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TW418192B - Method of preparing phosphodiesterase IV inhibitors - Google Patents

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TW418192B
TW418192B TW086107985A TW86107985A TW418192B TW 418192 B TW418192 B TW 418192B TW 086107985 A TW086107985 A TW 086107985A TW 86107985 A TW86107985 A TW 86107985A TW 418192 B TW418192 B TW 418192B
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TW
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Prior art date
Application number
TW086107985A
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English (en)
Inventor
Wood-Baeg Choi
Joseph E Lynch
Paul J Reider
Palph P Volante
Hywyn R D Churchill
Original Assignee
Merck & Co Inc
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Filing date
Publication date
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Description

經濟部中央標準局貝工消费合作社印裂 418 192 A7 B7 五、發明説明（1 ) 發明背景 本申請案係關於製造諸如描述於WO 94/14742 (1994年7 月7曰）之磷酸二酯酶IV抑制劑的改良方法。 許多激素與神經傳遞物質，係藉由提升細胞内環腺甞酸 (cAMP)之濃度，而調節组織之功能。環狀AMP (cAMP)作 爲第二信使之角色以相當確定。其負责傳導各種細胞外訊 號，包括激素與神經傳遞物質之作用*細胞内cAMP之濃 度係經由其由腺苷酸環化酶主導之合成作用，以及由環狀 核苷酸磷酸二酯酶（PED)主導之分解作用二者調節》PEDs 們形成一族至少含七種酵素同型之家族，其於對cAMP與/ 或cGMP之親和性、次細胞定位以及調節作用上相異（畢佛 (Beavo) J.A.與菜佛斯奈德（Reifsnyder) D.H· (1990)桌逻 存奪避 PAfirrmeco/. / / 150-155:康提（Conti) Μ.等人（1991)，片分;ίί·部龙Y/Tui/ocr/rte 7?evJ /2 218-234) β 許多藥劑之臨床作用，可以其對特定PED同型之選擇性爲 基礎加以説明〇例如，強心藥米利明與zaprinast分別爲PDE III與 PDE V抑制劑》(哈瑞森（Harrison) S.A.等人，（1986) # 子庚度學广Mo/. PAflfwiaco/J 2P 506-514 ;吉爾斯皮 (Gillespie) P.G,與畢佛（Beavo) J. (1989)^ 子庚度爹 0/0/. Pharmacol.) 36 773-781) ° it # # H rolipram^ ^ ^ ^ PDE IV抑制劑。許奈德（Schneider) Η.Η.等人，（1986)玟 洲藥理學期刊（Eur. J. Pharmacol·) 127 1Q5-115。
可利用PED同型選擇性抑制劑，以使能對PED於各種類 型細胞中所扮演之角色進行研究。尤其已確定，PDE IV 本紙張尺度適用中國困家榡準（CNS ) A4规格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項真/本頁) -裝' 訂 4 18 19^ a? B7 --------------—-- 五、發明説明（2 ) 於許多發炎細胞，如嗜鹼細胞（皮契爾（Peachell) P.T等 人.，（1992)名戎學虏疗(V. /mwwrto/.2503-2510)及嗜 伊紅細胞（丹特（Dent)G.等人，（1991)毐琢桌湮荸芴办⑺/·· X /Vjarflmco/J /03 1339-1346)中，控制cAMP之裂解，並 且此同型之抑制作用，與細胞活化之抑制作用相關。結 果，PDE IV抑制劑現今發展作爲有效之消炎藥，特別是用 於預防及治療氣喘》 一種先前技藝之方法係以下列反應流程圊表示
層析術（+)與(->鏡像異構物* 經濟部中央標準局男工消费合作社印掣 (锖先閱讀背面之注意事項真<本買) 此方法二包含_磨析成鏡.|異1物之作用作爲最後步驟， --------一________ -5- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )A4規格（210X297公釐） 416192 A7 B7 五、發明説明（3 ) 必定意指產物具有商業上無法接受之產率3 另一種先前技藝之方法利用，一種使用2S-硼烷-10,2-莕 迫磺内醯胺，作爲不對稱輔助劑之合成策略，其列式於 下：
OMe HO
K2C〇3 DMF CHO
Br a σ。' OMe
CHO (請先閏讀背面之注意事項我才本頁)
σ
AcOH,六氩吡啶 PhMe OMe
--β 1. NaOH aq 2. HCI aq. • σ OMe
co2h 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 SOCI2 "ch2ci2 OMe σ
6- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > Α4規格（210X297公釐） ο 第861〇7985號專利申請案 f文說明書修正頁(88年元月） 五、發明説明（4 ) A7 B7 翌.，多正 OMe
經*--部中央標準局F' Η消费合作.il-i;-u 因為以下諸項原因，此方法並不能增大規模：a)茶迫磺 内醜胺之價格昂貴，b)於酸氣化物之製備及/或其與茶迫績 内酿胺之偶合反應期間，容易發生其異構化作用， 興C)使 -7- 人轰用中a园家標準（CNS Μ4堤格（210Χ ?97公.4 (請先W讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 Α7 Β7 4 1 8 Ί 9 ^ 五、發明説明（5 用已硫純之蕃迫確内胺裂解/七箱 命、★ PJ猫妝权蛘，卞用，有產生相當臭味之問 題。 本發明所申請專利之新顆方法，係以下列策略排除問 題：am用立即可用之不對稱輔助劑’（1R，2S)·胺基氫 茚醇；b)羧酸與不對稱輔助劑採溫和之偶合條件，以消除 不希望之異構化作用；c)輔助劑以氫氧化鉀裂 序有效率且可増大规模。 發明概述 本發明係關於合成結構式νΠΙ(其爲 、开碍 種可用於預防及 治療氣喘之PDE IV抑制劑）的方法： 、' {請先閲讀背面之注f項且Y本頁) 裝-
Ν 訂 經濟部中央橾窣局貝工消費合作社印策 α 點在 ν ， / 土叫丨峄斤舄不對稱輔 劑之高非鏡像異構選擇性米契爾加成作用（Mi ^ addition) : b)提供有效率純化之高度結晶形中問物，e 最終化合物呈其具有優良鏡像異構純度之cAS s # 晶作用， 助 ael c)使 的結
VIII 該整體方法由由八個涉及五項分離之化學步碌彳且成 於35%之總產率下製備得標題化合物，亏女 ’ β万去又重點 於：a)笨基鋰使用（1R，2S)頌-胺基氫茚醇作爲不對稱 之高非鏡像異構選擇性米契齒& & & -e - 本紙張X·度適用中國國家榡準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 418192 五、發明説明（e ) 發明詳述 本發明之新穎方法可由以下列反應流程圖敘述： (請先閱讀背面之注意事項美v本頁)
，11 線
經濟部中央標牟局負工消費合作杜印製 其中R3爲：
Ο NH -9- 本紙張尺度適用中國困家標毕（CNS ) A4規格（210X297公釐） 418192 ^ ^ 第86107985號I利申請案 中文說明書修正頁(88年2月） A7 B7 五、發明说明（ 〇 楚1：以蒼正 —·>***η)尤
R3a為 Μθ Me
X ；ιΡ R1為 苯基，其係未經取代或經一或二個可為相同 或相異，選自R2與AlkkR^jni取代基取氏’ 其中： R2為 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 1) -鹵基， 2) -N(R4)2. 3) -NO〗， 4) -CN， 5) -OR4， 6) -C3_6環烷氧·基 7) -CO(R4)， 8) -COOR4， 9) -SR4 > 10) -SO3H， 1 1)-S02(R4)， 12) -S02N(R4)2， 13) -CON(R4)2， 14) -NHS02R4 *- 15) -N(S02R4)2 * 16) -NHS02N(R4)2 17) -NHCOR4，或 -10- 本紙乐尺度適用中國國家櫺準（CNS > A4規格（210X297公釐） (請先83¾爭項真填筠本萸)
1T 4 18 19 2 A7 B7 五、發明説明（8 ) 18)-NHCOOR4 :其中
Alkl爲： 直鏈或支鏈Ci_6亞烷基，C2_6亞烯基或C2_6亞 炔基，視需要經一，二或三個-0-，-S-，-s(o)p 或-N(R勺-間斷； R4爲： 氩或(^_6燒基； m爲： 零或選自1，2與3之整數； p爲： 選自1.與2之整數。 該新穎方法包含下列步驟： (a)將式III化合物： —：--------1 — • - (請先閲讀背面之注意事項真V本頁)
*11 與（1R,2S)順-胺基氫茚醇於非質子性溶劑中，於一或多 種醢胺偶合劑存在下偶合，而產生式IV化合物： 線 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製
IV -11 - 本纸乐尺度適用中國國家標华（CNS > A4現格（21〇X297公釐） 4 18 192 a? ____B7 五、發明説明（9 ) 其中R3爲：
經濟部中央橾準局負工消費合作社印製 爲達本説明書之目的’該非質子性溶劑包括（但非限定 於）醚性溶劑如三乙誕，二正亍鼓輿二異戎·鍵，甲，氧辈， 環狀瞇類如四氩旅喃，4 -甲基-1，3-二崎坑，四氫p·夫哺基甲 基瞇，呋喃與四氩呋喃，以及酯類溶劑如故基酯讀， 包括乙酸乙酯與乙酸異丙酯。 爲達本説明書之目的，該醢胺“合劑係定義爲包括（但 非限定於）羥基苯幷三唑（HOBT)與二環己基羰二亞胺 (DCC)= 使反應步躁（a)於5至25小時内持續進行專到實質上達完 全β化合物III對順-胺基氫茚醇之莫耳分率，及化合物ΠΙ 對各醢胺偶合劑之莫耳分率代表性地爲0.5:1至〗：1 »通常 以過量之順-胺基氩印醇及盛胺偶合劑爲較佳·»較佳地， 共同使用DCC與ΗΟΒΊ>於該實例中，DCC對ΗΟ.ΒΤ之比例 代表性地爲0.8:1至1:0.8。反應可於5至5(TC下進行：較佳 係 15 至 25eC。 (b)將式IV化合物與2-甲氧基丙烯及甲磺酸於非質子性 溶劑中反應，而產生式IV化合物： (請先閱讀背面之注意事項五'本頁) .裝. 訂 線 __ -12- 本紙張尺度適用中國國家榡率（CNS ) A4規格（210X297公釐） 418192 其中R3a為
v Ο 1θ- Me 一 ΜθΧ
NrO ο {請先Μ讀背面之注意事項再填寫本頁) 五 中文說明書修正頁(88年2月） ^ Β7 88_ 2· ί 輅 j ，丨，备-U-".丄·^ 二一 、發明説明（1G) 補充 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 為達本說明書之目的，該非質子性溶劑包括（但非限定 於）如上所述之謎性溶劑。 使反應步驟（b)於1 5分破至2小時内持續進行直到實質上 達完全。化合物IV對2-甲氧基丙烯及甲磺酸之莫耳分率， 為0.8:1至1:1.2。通常以過量之甲磺酸為較佳。反應可於5 至50°C下進行；較佳係15至25°C。 (c)將式V化合物與式：' (a) LiRl ， (b) RlMgX，其中X為鹵基， (c) Li(Rl)2Cu，或
(d) Li2R1CuCnX 於非質子性溶劑中反應，經酸化作用後而產生式VI化合 物： -13 本紙伕尺度適用中國國家橾準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 4 1 8 19 2 A7 B7 五、發明説明（11
爲達本説明書之目的，該非質子性溶銅包括 於）如上所述之琏性溶劑。 、12非限定 使反應步驟（c)於5分鐘至30分錢内持續進 達完全》化合物V對 - τ直到實質上 (a) LiRl， (b) RlMgX，其中X爲鹵基， (c) Li(Rl)2Cu，或 (d) Li2R1CuCnX 之莫耳分率，爲0.8:1至1:1,2。通常以過量之赶化合物爲 較佳°反應可於-70至-3 5BC下進行；較佳係_45至-50eC。 (d)將式VI化合物與強酸於水解溶劑中反應，而於中和作 用後產生式VII化合物： (請先閱讀背面之注意事項Hr' f本頁) 裝· -* 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製
VII -14 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（2丨0X297公« ) A7 B7 418192 五、發明说明（12 ) 爲達本説明書之目的，該強酸係定義爲包括無機酸類如 HC1與H2S〇4 ’以及強有機酸類如CFfOOH與績酸類包括 甲磺酸，芴磺酸與苯磺酸。爲達本説明:書之目:.的r ϋ解 溶劑應包括Η]◦與醇類如C丨_6垸醇類》中和作用可藉由添 加任何適宜之鹼’包括鈉或鉀之氫氧化物.，&酸鹽，.凌酸 氫鹽及氫氧化銨而完成.》 使反應於15分鐘至3小時内持績進行直到實質上^完. 全。反應係於0至50*C下進行。式VI對酸（啟絵）之莫耳 分率’爲1:1至1:6»通常使用過量之酸及檢。 (e)將化合物VII與譯蟀，於非反應水溶性有機溶劑中 解，後而產生式⑽匕合物厂· ^ . .卞水
VIII 經濟部中央榡準局貞工消费合作社印裝 爲達本説明書之目的，該鹼包括有機鹼，包括吡咬三 Cw坡胺類’以及無機鹼類’包括氫氧化鈉，氫氧化卸了 妓酸鈉或碳酸氫鈉，或碟酸坪或唉酸氩卸f 爲達本説明書之目的，該非反應水溶性有機溶劑意欲包 括〈但非限定於）乙二醇，C N6烷醇類如甲醇，乙醇，異 丙醇及第三-丁醇= * -15 私紙張尺度適用中8困家揉準（CNS )八4麟（2IGX297公釐）
經濟部中央標準局貝工消费合作社印$L 4 18 丨 9 2 at B7 五、發明説明（13 ) 使反應於5至25小時内持續進行直到實質上達完全。代 表性地使用過量的鹼，以使化合物VII對鹼之莫耳分率， 達約1:5至1:10 »反應可於25至200°C下進行。較佳係140 至 170°C » 下列縮語具有所指定之意義： AA = 花生四烯酸
Ac — 乙臨基 AIBN = 2.2-偶氮雙異丁腈
Bn = 节基 CMC = 1-環己基-3-(2-馬福啉基乙基）羰二亞胺甲基- 對-芴磺酸酯 ' DBU= 二氮雙環[5.4.0]十一-7-烯 DCC= 二環己羰二亞胺 DMAP = 4-(二甲胺基）吡啶 DMF= Ν，Ν·二甲基甲醢胺 DMSO= 二甲亞域
Et3N= 三乙胺 HOBT= 羥基苯并三唑 KHMDS = 六甲基二矽氮烷 LDA = 二異丙醯胺鋰 mCPBA= 間氣苯甲酸 MMPP= 單過氧酞酸鎂
Ms= 甲珙基=甲磺醢基（mesyl)
MsO = 甲續酸番（=mesylate) -16- 本纸張尺度適用中國®家梯芈（CNS ) Α4说格（210X297公釐） I:--------ΐ衣-- • * (請先閲讀背面之注意事項真\ν本頁) 訂 線 五、發明説明（14 NBS = NCS = NIS = Oxone® PCC = PDC = r.t.= rac.= Tf = TFAA = THF 二 TLC = TMPD = Ts = TsO = Tz = 坑基繪語 Me = A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印装
Et = n-Pr ： i-Pr = n-Bu i-Bu : N-溴琥珀醢亞胺 N-氣琥珀醯亞胺 Ν·碘琥珀醯亞胺 過氧單硫酸鉀 氣鉻酸吡啶 二路酸吡啶 室溫 消旋混合物 三氟甲磺醢基（=triflyl) 三氟己酸酐 三氣甲續酸鹽（=triflate) 四氫呋喃 薄層層析術 Ν，Ν,Ν·,Ν'·四甲基-對-伸苯二胺 對-甲苯颯基=芴磺醢基（tosyl) 對-甲苯項酸曼（=tosylate) 1H(或2H)-四唑-5-基 甲基 乙基 正丙基 異丙基 正丁基 異丁基 -17 本紙張尺度適用中國®家標芈（CNS ) A4現格（210X297公釐） 裝-- * 脅 * (請先閲讀背面之注意事項五' i本頁) A7 B7 418 192 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 五、發明説明（15 ) s-Bu = 第二丁基 t-Bu = 第三丁基 c-Pr = 環丙基 c-Bu = 環丁基 c-Pen = 環戊基 c-Hex = 環己基 劑量縮語 bid = bis in die = 每曰 二次 qid = quarer in die = 每曰 四次 tid = ter in die = 每曰 三次 爲達本説明書之目的，”烷基：意指含有所指定數目碳 原子之直線或分歧結構。烷基之實例包括甲基，乙基，丙 基，異丙基，丁基，第二與第三丁基，戊基及己基。 爲達本説明書之目的，"鹵基”意指F，C]，Br或I。 以下實施例説明.（但非限制）.如本文所揭示之發明： •- ... . 實施例1 步驟1 :環戊基化/缩合作用
CH^O
QH CHO I C02Et Π Mw = 152.15 Mw = 367.45 〇βΗ8〇3 C22H2SN04 -18-
本紙張尺度適用中國固家橾隼（CNS ) A4現格（21〇X297公釐） I.--------Μ-- • « (請先閱讀背面之注意事項一if <本頁) -* 線 4 18 彳 92 Α7 Β7 五、發明説明（16 ) 異香草醛(Μ\ν=152·15) 碳酸鉀（Mw=138.21) 溴化環戊基（149,04/1.3 90) DMF 甲苯 鹽酸，1 N (aq.) 水 4-吡啶基乙酸乙酯（Mw=165.19) 150克 醋酸（60.05/1.05) 六氫吡啶（85.15/0.861) 飽和破酸氫鈉（aq.) 乙酸乙酯 THF 吸附劑florisil 活性碳，達可（Darco) KB 己烷 Π8.Ϊ5克 0.91莫耳 238.5克 1.72莫耳 185毫升 0.8升 1.5升 0.8升 2.4升 1.72莫耳 1.90 eq. 1.90 eq. KF=100 0.91莫耳 30.8毫升 0.54莫耳 0.6 eq. 10.3毫升 0.104莫耳 0.11 eq. 1.0升 0.6升 0.1升 20克 15 克 5 W% 2.4升 (請先閱讀背面之注意事項真y本頁) 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 於室溫下，將異香草醛與碳酸鉀以逐份加至DMF(0.8升） 中。將混合物加熱至60°C，並將溴化環戊基於60°C下經30 分鐘加入。將混合物於60°C下陳化14小時》 將混合物冷卻至室溫，並將水（1.2升）以一部分加入&將 溶液攪拌30分鐘。混合物以甲苯（1升，0.5升）萃取。將组 合得之有機層以鹽酸（0,8升）及以兩次水（0.6升X 2)萃洗》 將有機層濃缩至體積爲1升《將此溶液直接用於下一步 驟。 -19 - 本紙張尺度適用中國國家標皁（CNS ) A4規格（210X297公嫠} A7 418:92 B7 五、發明説明（17 ) (請先閱讀背面之注意事項五^本萸) 於室溫下，將4-吡啶基乙酸乙瘅，醋酸（21.S毫升，0.38 莫耳）與六氫p比！¢£(7.3毫升，0.074莫耳）依序加入兹/甲.苯溶 液中。將溶液以迪恩-史塔克（Dean-Stark)凝汽管运流4小 時。將另外的墙酸（9毫升）與六氫说咬（3毫升）加入，並將 該溶液再另迴流14小時。 』 使溶液冷卻至35eC，並以碳酸氫鈉溶液<1,〇升）萃洗 '，接· 著以水萃洗兩次（9.6升x 2)。將所成之溶液與活性叙（15克） 於室溫下攪拌1小時。 於萃取期間將乙酸乙酯（0.6升）與THF(0.1升）力σ入，以使 所有產物安定。 ..· .: .· - . .... · . 將漿液通過一層吸附劑;florisi〗過遽，並濃结至體積·爲〇,9 升。於室溫下將己烷（1.4升）加入，將混合物冷卻至〇·(：， 並於〇eC下陳化30分鐘。將呈黃褐色固體之產物以抽氣過 濾收集，以己烷（1升）洗滌，並於50eC下乾燥24小時，而 得 254.9克（0.694莫耳，產率 76.3%)。 產物於濃縮期間結晶化》 經估計於濃缩後之甲苯體積约爲毫升。 總結晶链積·· 2.3升。 於°C下之上清液濃度：25克/升 經濟部中央標準局貝工消费合作社印策 分析產率： 93%。 母液流失： 17%， 步驟2 :乙基酯水铥作用 -20- 本紙乐尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐} 五、發明説明C18 )
Π Mw = 367.45 C22H25NO4 A7 B7
ΠΙ
Mw = 339.39 C20H21NO4 乙基酯（11) 254.9 克 0.694莫耳 氫氧化鈉，5 N (叫.） 257毫升 • ， ·.·:·· - · 1.28莫耳 * . > f..· THF 1.5升 鹽酸，2 N (aq.) 640毫升 1.28莫耳 乙酸乙酯 1.7升 己烷 1.5升 水 0.75 升 (請先閲讀背面之注意事項Js-y本頁) 裝' 經濟部中央標準局負工消費合作社印褽 於室溫下，將乙基酯溶於THF (1.5升）中。將氫氧化鈉7jc 溶液（5Ν·，257毫升）逐份於室溫下加入。將溶液加熬至迴 流4-6小時。 將溶液冷卻至30°C，並以鹽酸（2Ν，640毫升）中和至pH 6 ° .絵加成作用係稍微放熱。 將氩氧化鈉（2毫升）加入，以將pH値調整至6 = 將内部溫度維持於30°C至40°C之間，以使大部分產物保 持存在於溶液中3 21 - 本紙張尺度適用中國國家樣率（CNS > A4说格（2I0X297公釐） A7 B7 4 18 192 五、發明説明（伯） 將溶液以乙酸乙酯（1 5升，〇_2升）萃取兩次°將組合得 义有機層以水（0:75升）奉洗，並於.大氣·壓力下濃縮至约〇 9 升0 於接近濃縮結束時，沸點突然從66»c上升至76°C，且於 濃縮期間發生結晶作用。 將混合物冷卻至30*C，並將己烷（0 9毫升）加入。使漿液 冷卻至室溫並陳化過，夜。將呈:‘紅:色晶;形固體之‘物以抽 氣過濾收集，以1:3乙酸乙酯：己烷（〇 8升）洗滌，並於眞 空中於50*C下乾燥6小時，而得235.3克（0.693莫耳，產率 100%) » ' 母液流失： 0.7%。 · 步敌3 :胺基氛益醇偶合作用 (請先聞讀背面之注意事項五f本頁) 裝- 經濟部中央標準局負工消費合作社印聚
C2〇H21N04 Mw =470.57 C29H30N2O4 線 22- 本紙张尺度適用中國國家樣率（CNS ) A4規格（2ΪΟΧ297公釐） 經濟部t央標準局貝工消费合作杜印製 418192 五、發明説明（2〇 ) 酸(Ιίΐ) 235.5 克 0.6S»4莫耳 1R，2S-順胺基氫茚醇 124,1 克 0-833莫耳 1.2 eq. HOBT (Mw=135.13) 112.5 克 〇.8：?3莫耳 1.2 eq. DCC (Mw=206.33) 157.5 克 〇·763莫耳 1.1 eq. THF 2.7升 乙酸乙酯 5.05 升 碳酸鈉 106克 1莫耳 於1.5升 水 飽和氣化鈉（aq.) 0.5升 水 2.5升 己燒· 3弄 於室溫下，將酸懸浮於THF (2.5升）中，並將順-胺基氫 茚醇以一部分加入。將HOBT逐份加入，並陳化10分鐘° 最後將DCC加入，並將溶液於室溫下陳化16小時。 將混合物冷卻至〇eC，陳化30分鐘，並過濾。將固體以 冰THF (0.2升）及乙酸乙蓊（0.3升）洗滌。將濾液以乙酸乙 酯（1升）稀釋，並以碳酸氫鈉溶液（1.5升），及以水（1升x 2) 萃洗。將反應混合物於〇°C下過濾，以去除副產物〇(：11。 將更多的乙酸乙酯（1升）加入有機層中，而於第二次水萃 洗期間使各層分離。 將有機層於分批濃縮器中濃縮至體積爲约1升。此溶液 含有些許固體（DCU)與水滴。因此，將混合物以半费水（0.5 升水與0.5升飽和璺水）洗滌，並通過燒結玻璃漏斗過滅° 然後將有機層濃缩至體積約爲1并。 -23- 本纸張尺度適用中g[國家標準（CNS )六4^格（2丨0Χ297公釐> —：--------^------,玎------^ Μ « (請先閲讀背面.之注意事項再y本頁) "！
418 ί 92五、發明説明P A7 B7 將乙酸乙酯（1.5升）與己烷（1升）加入，並將混合物於室溫 下陳化過夜=將另外的己烷2 ;5并）加入，.並將漿液.於室 溫下陳化卜丨、時》將混合物冷卻至_6”1〇.c，益陳化1小時。 將呈白色晶形固體之產物以過濾收集，以1:3乙酸乙酯： 己烷（1升）洗滌，並於眞空中於50乇下乾燥72小時，而得 259.85克（0_ 552莫耳，產率79.6%) e母液流失爲8 % »
'ΘΗ
V IV Mw =470.57 C29H30N2O4 I，--------^------1r------0一 (請先閱讀背面之注意事項«' <本頁) j 經濟部中央標準局負工消費合作社印裝 未飽和之醢胺-醇（IV) 2-甲氧基丙烯 甲磺酸 THF 氫氧化鈉，5 N (aq.)
Mw =510.632 〇32^34Ν2〇4 235.3克 〇·5莫耳 240毫升 5·〇莫耳 32.4毫升 0.5莫耳 3.5升 0.1升 0.5莫耳 10 1 eq. eq- -24 - 本紙依尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X 297公釐） 4 1 8丨S乙 A7 B7 * ----—_____________ 五、發明説明P ) 水 4.5升 甲苯 3.9升 於室溫下’將醯胺-酵溶於THF (3·5升）中。依序將2-甲 氧基丙烯與甲靖酸逐份加入。將溶液陳化3〇分鐘。 酸加成作用係稍微放熱，需要冷卻浴以使溫度维持低於 30°C。以HPLC條件1監測反應，並持續進行至達完全（< 〇.5A% SM)。 需要劇烈攪拌，以維持可攪拌之漿液。 將濃稠之漿液於室溫下逐份轉移至氫氧化鈉/水（0_ 5升） 中。將混合物以甲苯（3.5升）萃取，並將卷層分離s將有機 層以水（1.5升）萃洗，並於眞空中*濃缩至約1.2升，且保持 用於下一反應。 該鹼性驟止溶液必須將其ρίί値維持> 8，以避免丙飼化 物水解β該樣止不放熱。 經濃缩溶液之KF爲380微克/毫升（4 mol%水）。 步驟5 :苯基加成作用 J:--------β------ir------.^- <- (请先閱请背*之注意事項氏'^本莨) 經濟部中央橾準局負工消費合作社印製
C
本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS>A4此格（210X297公釐） 418192 五、發明説明（23 )
Mw =510.632 C32H34N2O4 Mw =588.745 〇3δΗ40Ν2〇4 存於甲苯之烯烴-丙酮化物 约1.2升 约0.5莫丰 苯基鋰，1.8M溶於環己烷: 乙醚305毫升 0.55莫耳 (7:3)之溶液 - 、 THF 1_25 升 鹽酸，2 N (aq·) 325毫升 〇·65莫耳 水 4.0升 甲苯 2.0升 甲醇 ..t . 5,7升 將存於甲苯之丙酮化物以THF (3.5升）稀釋，並冷却至 °C。將笨基鋰溶液經分鐘加入，内部溫度維持低-35X：。 将溶液於°C下陳化分鐘》 苯基鋰爲自燃性且與水劇烈地反應！以HPLC條件2監 測反應，並持績進行至達完全（< 〇.2A% SM)。 將溶液以鹽酸中和至pH 7 將水（1,5升）加入，並將現合 物陳化30分鐘β將混合物以甲苯（3.5升）萃取，並將各層分 離。將有機層以水（1.5升）萃洗，並轉移至分批濃縮器中， 使用THF (3.5升）做爲洗滌液。將溶液於眞空中，藉由加成 /蒸餾於"C下濃縮至約1升〇使用甲醇（5升）將甲苯藉甴共缔 蒸餾去除。批份於蒸餾後之最终體積爲約1升。锊另外的 甲醇（5升〉加入，並將溶液保持用於下一反應。 最終溶液含有< 5%甲笨。 最終體積： 2.5升" -25 本纸伕尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4現格（210X297公疫） 418192 A7 B7 五、發明説明P4 ) 步驟6:去丙萌化作ffi
(請先閱讀背面之注意事項孓 —裝-- i本頁)
Mw =588.745 ^38^4〇Ν2〇4
Mw =548.683 C35H35N2O4 存於甲醇之加成產物 2.5升 约0.5莫耳 氛氣酸（g) ; (Mw=35.5) 120克 3.30莫耳 6.6 eq. 氫氧化鈉，5 N (aq·) 610毫升 3.30莫耳 6,0 eq· 水 2.5升 訂 於<.4〇C下’將氫氣酸氣經30分鐘，趙劇烈地通入米契 爾加成產物-丙辆化物/甲醇溶液中。將溶.液於室溫下陳化i 小時。 該酸通氣爲放熱，需要冰/水浴以使溫度維持低於4(rc。 以HPLC條件1監測反應，並持續進行至達完全（< 〇 5A% SM)- 於低於30°C下，將漿液以氫氧化鈉溶液（5N，6〗〇毫升） 中和至p Η 6.5。 -27 本紙張尺度適用中國庳家標华（CNS ) Α4洗格（210Χ297公釐） 線 經濟部中央標华局貝Η消費合作社印製 418192 A7 B7
五、發明説明P 該中和作用爲放熱’需要外部之冷卻浴以使溫度維持低 於 40°C » 將水（2.5升）加入，並將漿液陳化！小時、*呈紅黃色 固體之產物以過滅收集’以水5斗).▲務，’显4眞_.空中.於 6〇°C下乾燥48小時，而得29〇·5克（產率79%)。 該產物含有25 氣ϋ β 查真克。‘:: (79%)對於上三步驟。 母液流失爲0.5 % s
、0H 少...
經濟部中央樣犖局員工消费合作社印11
Mw =605.794 G2SH27NO2-CSA νπ
Mw =548.683 C35H36N2O4 米契爾加成產物-醢胺，75 \V% 273.9克 0.374莫耳25W%
NaCl 氫氧化鉀 〇lw=56.11) 210克 3.74莫耳 10 eq. -28- 本紙罹尺度適用中困國家標準（CNS)A4現格（210X297公釐） 經濟部中央橾準局負工消费合作社印裝 4 18 192 A7 _ B7 五、發明説明（26 ) 乙二醇 2·66 升 里酸，2 N (aq.) 1.8升 3.6莫耳 氫氧化鈉，5 N (aq.) 120毫升 莫耳 6.0 eq. 乙酸乙酯 6.0升 水 7.0升 活性破，達可（Darco)KB 40克 20 W% 吸附劑florisil 480克 晶種 5克 2% (1R)-10-CSA (Mw=35.5) 87克 G.374莫耳 己烷 1.65 升 將醢胺與氩氧化鉀丸粒 ’於室溫下懸浮於二乙醇中。將 混合物加熱至16CTC，並陳化15小時》將溶液冷卻至4〇。〇， 並中和至pH 6.5。 反應以HPLC條件2監測，並持續進行至達完全β(< 〇 5A% SM)。 首先’將HC1 aq.溶液（2N，1.8升）加入，使pH爲1。因此， 將氩氧化Maq·溶液（5 Ν’ 120毫升）加入，而將ppj植調整至 6.5。驗量之差異無法計量β HC】之添加爲放煞’需要冰/水浴以使溫度維持低於4〇 V 〇 ' 蔣混合物以水（3升）與乙酸乙酯（4升）稀釋。於混合15分 鐘後，將各層分離。將有機層以水（2升X 2)萃洗*將活性 碳加入有基層中，並將溶液加熱至60。〇，並陳化1小時。 將溶液冷卻至35Ό，並通過一層吸附劑fl〇risi丨過濾，使用 . _-29- 本紙張尺度適财家料（CNS ) (2丨GX297公旋） ~ -- I-Μ-------#------IT------0 *- (請先閱讀背面之注意事項再 i頁) ' A7 B7 經涛部中央標準局負工消费合作社印^ 五、發明説明（27 ) 乙酸乙醋（2升）洗縣·。將溶液於眞空中於4〇 下濃辕至約 0.75升》 該碳處理可將固體與極性雜質去除，但不會導致無色之 溶液。 於7CTC下，锊（R)-CSA溶於乙酸乙酯（0.7升）中，並以一 部分加至產物溶液中。於70*C下將燒瓶以乙酸乙酯（〇. 1升） 沖洗，並將混合物加入。將溶液冷卻皇ϋ，種入晶括(5 ._ . .，- •二. 克），並令其經72，]、時結晶。然後將漿液4·钿至〇^:，並再 另陳化20小時=將已烷（0.15升）加入，並將漿液陳化20小 時。將另外的己從（0.3升）加入，並將漿液陳化4小時。將 另外的己坡（0·45升）加入，並將漿液陳化20小時β將呈白 色晶形固體之Α物以抽氣過遽收集，以1:1乙酸乙薛：己 烷（0.5升），隨後以己烷（0.5升）洗滌，並於5〇*C/27 inHg下 乾燥48小時，而得163.8克€〇?-840/〇5八鹽（產率72.3%， 99.6% ee)。 最終之溶劑组合物爲1:1乙酸乙酯/己烷= 以不對稱HPLC.評:怯蟑像異構純度。. 分析產率’ 95%。 母液流失： 23%。 步驟S : F.H9S〇£鹽形成 I;--------^ ! ** (請先閱請背面之注意事項真"y本頁) 、-* 線 -30- 本紙張尺度適用中國國家搞準（CNS ) A4洗格（2IOX 297公釐） A7 B7 五、發明説明p )
N
(請先閏讀背面之注意事項本頁) 裝_
Mw =605.794 G25H27N02-CSA
Mw =471.574 C25H27NCVH2SO4 CSA鹽 0.25 M aq. NaOH MTBE 絕對EtOH 濃 H2S〇4 15.2 克 200毫升 200毫升 180毫升 1.4毫升 25莫耳 50莫耳 26.3莫耳 訂 經濟部中央標準局貞工消費合作社印褽 將 CSA鹽置於 aq· NaOH (0.25N，200毫升）與 MTBE (200 毫升）之間進行分配。將有機層分離，以水（100毫升X 2) 萃洗，並濃縮至乾。將此步驟重複兩次。將所成之由溶於 EtOH (50毫升）中，並將溶液以濃硫酸（0.7毫升，0.5 eq.) 處理，種入晶種（50毫克），並於室溫下陳化2小時。將另 外的濃硫酸（0.7毫升）加入，並將混合物陳化2小時。將所 成之固體以過濾收集，以乙醇（30毫升）洗滌，乾燥而得白 色固體（10.67克，21.21 毫莫耳，產率 83%，R:S 99.73:0.27) -31 - 本紙俅尺度適用令國國家標準（CNS ) A<)規格（2IOX29?公釐） 418192 A7 B7 五、發明説明（29 ) 呈6.3 We/〇乙醇溶劑合物。 '實施例2 · 4-f2-(3-環戌氧基-4-甲氳苯基VI-M-胺笨基）乙基上^
(請先閱讀背面之注意事項W' ^本瓦) -裝· ,\3β 經濟部中央標隼局負工消费合作祍印裝
Mw =470.57 C29H30N2O4 Mw =510.632 C32H34N2O4 未飽和之赌胺-醇 23.53 克 50毫莫耳 2-甲氧基丙烯 24毫升 500毫莫耳1〇 e(J 甲磺酸 上J完，7f 50毫莫耳leq. THF 3 50毫升 氫氧化鈉，5 N (叫.） 10毫升 50毫莫耳 水 450毫升 甲苯 500毫升 於室溫下，將醢胺-醇溶於THF (350毫升）中s浓序將2-甲氧基丙烯與甲磺酸逐份加入。將溶液於室溫下陳化30 -32 - 本紙張尺度通用中ffl國家樣隼（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 線 經濟部中央標準局貝工消費合作社印繁
4 18 ! 3 2 A7 _B7__ 五、發明説明P ) 分鐘。 酸之添加係稍微放熱，需要冷卻浴以使溫度維择低於3〇 •C 41以HPLC條件1益測反應，並持績.違.行至▲.完全（< 0.5A% SM) » 需要劇烈攪拌，以維持可攪拌之漿液^ : 將濃稠之漿液於室溫下逐份轉移至氫氧化鈉/永（50¾升） 中〇將混合物以甲苯（4〇〇毫升）萃取，並將各層分離。將有 機層以水（150毫升）萃洗’並於真空中濃缩至乾，而用於下 一反應。 該检性驟止溶液必須將其pH値維持> 8，以避免丙明化 物水解。該驟止不放熱。 ‘
Mw =510.632 Mw =603.7681 C32H34N2O4 C38H4lN304 3-(雙三甲矽靛基)胺苯基氯化鎂100毫升 1〇〇莫毫耳 (1.0M 存於 THF) -33- 本紙張尺度適用中國国家梯準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公趁） 1· g------、1T------0 ·* {讀先閏讀背面之注意事項气 <本頁) /^ A7 B7 418192 五、發明説明P ) THF 300毫升 建酸㈤ _毫升100毫莫耳‘ 水 300毫升 乙酸乙窗 600毫升· 將丙飼化物以THF⑽料）稀釋，並冷卻至·2rc。將 格任亞溶液經10分鐘加入，内部溫度維持低_2〇ec β將溶 液於-20ec下陳化4小時。 格任亞爲自燃性且與水劇烈地反應！以HPLC條件2監 測反應’並持績進行至達车舍。 • > ，- · 將溶液溫熱至oc，並以鹽酸中和至ρΗ7β將水（100毫升） 加入’並將混合物陳化丨5分鐘β將混合物以乙酸乙酯（500 免升）萃取，並將各層分離。將有機層以水（2〇〇毫升）萃洗， 並於眞空中濃縮至乾，而用於下一反應。 步驟3:丙明化物去除作用 1· 袭-- ** (请先閱婧背面之注意事項本瓦)
'1T 經濟部中央標準局K3C工消费合作枉印製
線
Mw =603.7681 〇38日41 N3O4
Mw =563.6976 C35H37N3O4 -34 本紙法尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4说格（210X297公釐>
經濟部中央榡準局貝工消费合作社印製 五、發明説明（32 ) 250毫升 20.8克 590毫莫耳114eq 90毫升 450莫耳 650毫升 250毫升 200毫升 250毫升 於<4(TC下，將氫氯酸氣體經15小時’劇烈地通入米契 爾加成產物-丙酮化物/甲醇溶液中。將溶液於室溫下陳化i 小時。 該酸通氣爲放熱，需要冰/水浴*以使溫度維持低於4〇χ： β 以HPLC條件1監測反應，並持續進行至達完全β 於低於30eC下，將漿液以氫氧化鈞溶液（5Ν , 90毫升）中 和至pH 7。 該中和作用爲放熱，需要外部之冷卻浴以使溫度維持低 於40°C。 將水（250毫升）加入，隨後將乙酸乙酯（500毫升）及 THF(l〇〇毫升）加入。將各層分離，且水層以乙酸乙酯（1〇〇 毫升）反萃取。將組合得之有機層以5% aq· NaCl (200毫升） 萃洗，並於眞空中濃縮至乾，以乙酸乙酯（300毫升）沖洗。 將固禮於乙酸乙酯（200毫升 >中成爲漿液，並將己烷（200 毫升）加入。將漿液於室溫下陳化30分鐘β將呈紅黃_褐色 固雜之產物以抽氣過濾收集，以1:1乙酸乙酯：己烷（100 毫升）洗滌’並於真空中於3〇*C下乾燥24小時，而對於三 __ -35- 本紙法尺度適用fgf國家標準（CNS ) A4规格（210X297公楚· > 甲醇氫氣酸(g) ; (Mw=35.5) 氩氣化納，5 N (aq.> 乙酸乙酯 水氣化鈉，5% (aq·) 己烷 —·--------^-- ** (請先閱讀背面之注意事項A y本1) 訂 線 A7 B7 五、發明説明（33 ) 步驟-轉化作用得22.5克（產率80%)。 步驟4 :胺氫茚醇永解作用
(請先閲讀背面之注意事項w.'V本頁) •裝. 經濟部中央標準局負工消費合作社印製
Mw =388.514 Mw =563.6976 C35H37N3O4 ^25^2θ^2〇2 米契爾加成羞物·•趋胺 5_63 克 10毫莫耳 氫氧化钟（Mw=56.11) 5.61 克 100毫莫耳10, eq. 乙二醇 100毫升 鹽酸，2 N (aq.) 40毫升 80毫莫耳 乙酸乙酯 350毫升 水 200毫升 活姓碳，達可（Darco) KB 1克 17 W% 吸附劑fi oris il 16克 將臨胺與氣氧化钟丸粒’於室温下懸序於乙二势中.。將 混合物加熱至Ϊ 60°C，並陳化】5小時。將溶液冷卻至40°C， 並中和至pH 6.5。
、1T 線
-36 - { CNS ) A4*US- ( 210X297^ ) A7 B7
°C 經濟部中央標準局負工消費合作.社印製 五、發明説明（34 反應以HPLC條件1監測，並持續進行至達完全。 HC1夂添加爲放熱，需要冰/水洛以使溫度維持低於仂 將混合物以水（1〇0毫升）與乙酸乙酯（15〇毫升）稀释。於 混合15分鐘後，將各層分離。將有機層以水（τ 〇〇毫升）萃 洗。將活性碳加入有機$中，並將溶液加熱至6〇,c，並陳 化I小時。_溶液;^卻皇35*亡，一 K附劑 過濾，使用乙酸乙酯（2〇〇毫升）洗滌。將溶液於眞空中濃 縮至乾，而得3.5克（產率90%)之粗產物。 該碳處理可將固體與極性雜質去除，但不會導豉無备之 溶液。 · 分析產率爲85-90% » 自由態胺之鏡像異構純度爲95-96% ee。 本紙乐尺度適用中困囷家標隼（CNS ) A4規格（210X297公釐）

Claims (10)

  1. 中文申請專利範圍修正本(88年2月 A8 B8 C8
    六、申請專利範圍 1. 一種製備結構式VIII化合物的方法：
    經濟部中央榡準局—工消費合作社印裝 其中 RI為 苯基，其係未經取代或經一或二個可為相同 或相異，選自R2與Aik l(R2)mt取代基取代， 其中： R2為： 1) -鹵基， 2) -N(R4)2> 3) -NO〗， 4) -CN， 5) -0R4， 6) -C3_6環烷氧基， 7) -C0(R4)， 8) -COOR4，' 9) -SR4 - 10) -SO3H， l i)-so2(r4)， 本紙伕尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（2I0X297公釐） (請先E讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 線 92申請專利範圍 Λ8 B8 C8 D8 12) -S02N(R4)2 ' 13) -C0N(R4)2 * 14) -NHS02R4 * 15) -N(S02R4)2， 16) -NHS02N(R4)2， 17) -NHCOR4，或 18) -NHCOOR4 ;其中 Alkl為：直鏈或支鍵Gy亞燒基，C2-6亞締基或C2-6亞 炔基，視需要經一，二或三個-0-，-S-，-S(0)f 或-N(R4)·間斷； 氫或<：μ6烷基； 零或選自I，2與3之整數； 選自1與2之整數，其包含下列步驟： R·4為 m為 P為 (a)將式III化合物： (請先《讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
    III 與（1R，2S)順-胺基氫茚醇於醚性溶劑中，认_ s ^ —王承 二亞胺（DCC)存在下5至50°C偶合5至25小時 化合物： 基碳 而產生式IV -2- 本紙伕^度適用中國國家桴準（CNS ) A4说格（2丨OX297公釐） ο Α8 Β8 C8 D8 申請專利範圍
    IV 其中R3為： Ο NH 0H (請先«讀背面之注意Ϋ項再填寫本頁) 、1T 經濟部中央#隼局舅工消費合作社印褽 (b)將式IV化合物與2-甲氧基丙烯及甲磺酸於醚性溶劑 中在5至50°C反應15分至2小時，而產生式V化合物：
    V 線 本紙張尺度速用中國®家橾準（CNS ) Α4規格（210X2S·7公釐） 申請專利範圍 0 Me Me X 8 888 ABCD (C)藉由共軛加成作用，將式ν化合物與式： (a) LiR1 ， (b) RlMgX，其中X為鹵基， (c) Li(Rl)2Cu，或 (d) l^R^CuCnX 於醚性溶劑申在-70至·2〇Χ：反應，經酸化作用後而產 生式VI化合物： (請先Μ讀背面之注意事項再填寫本頁)
    Ν 訂 VI (d)將式VI化合物與強酸於烷醇中在〇至50 °C反應 中和作用後產生式VII化合物： 而於 經濟部中央標準局員工消f合作社印策
    -4 本紙張尺度逋用中國國家標率（CNS ) A4規格（210X297公釐）
    (e)將化合物VII與強鹼’於貌醇中在25至2〇〇。〇水解5至 25小時，而產生式νΙΠ化合物：
    2.柜據申請專利範圍第！項之方法，其中Rl為苯基或胺基 3 —種製備結構式VIII化合物的方法：
    (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 fcl?濟部中央標牟局員工消費合作社印製 其中 R1為 苯基，其係.未經取代或經一或二個可為相同 或相異’選自R2與Alkl(R2)n^取代基取代， 其中： R· 2為： 本紙法尺度適用中國國家標準（CNS ) A4«WM 210XW7公釐） A8 B8 C8 D8 經濟部中央標準局貝工消費合作社印繁 Alkl 為： 直鏈或支鏈C ]_6亞烷基’（：2_6亞烯基或c2_6亞 炔基’視需要經一 ’-或二個·〇_，_s_，-S(〇) 或-N(R4)_間斷； R4為： 氫或C丨_6燒基； m為： 零或選自1，2與3之整數； p為· 選自1與2之整數’其包含下列步驟： 4 J 8 丨 9 2 夂、申請專利範園 1 )-鹵基， 2) -N(R4)2， 3) -N〇2，
  2. 4) -CN > 5) -0R4， 6) -C3_6環烷氧基>
  3. 7) -CO(R4)， 8) -C00R4，
  4. 9) -SR4，
  5. 10) -SO3H， 1 l)-S〇2(R4)， 12) -S02N(R4)2，
  6. 13) -CON(R4)2，
  7. 14) -NHS02R4 ： 15) -N(S02R4)2，
  8. 16) -NHS02N(R4)2 >
  9. 17) -NHCOR4，或
  10. 18) -NHCOOR4 ;其中 -6- 本紙浪尺度逋用中國國家橾準（CNS ) A4洗格（2丨0X297公釐） (請先w讀背面之注意事項再填寫本頁)
    4 18 192 六、申請專利範圍 (b)將式IV化合物 Asp
    IV 其中R3為：
    (請先《讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標窣局員工消費合作社印製 與2-甲氧基丙烯及甲磺酸於醚性溶劑中在5至50 °C反 應15分至2小時，而產生，式V化合物：
    V 其中R3ag : 本紙伕尺度逋用中國國家橾準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 418192 一------- 六、申請專利範圍 A8 BS C8 D8 Me Me ίχΡ (C)藉由共概加成作用’將式V化合物與式： (a) LiRl， 、 (b) RlMgX，其中X為自基， (c) Li(Rl)2Cu，或 (d) Li2R1CuCnX 於醚性溶劑中在-70至-20°C反應， 生式VI化合物： 經酸化作用後而產
    VI (d)將式VI化合物與強酸於烷醇中在〇至50°C反應，而於 中和作用後產生式VII化合物： 經濟部中央標隼局肩工消免合作社¥製
    VII 本紙银尺度通用中國躅家揉率（CNS > A4*l格（210XM7公釐 <请先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
    418192申請專利範圍 A8 B8 C8 D8 (e)將化合物VII與強鹼，於烷醇中在25至200°C水解5至 25小時，而產生式VIII化合物：
    VIII 4. 根據申請專利範圍第3項之方法其中Rl為苯基或胺基 苯基。 5. —種製備結構式VIII化合物的方法： (請先閱讀背面之注意Ϋ項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局員工消费合作.杜印製 其中 R1為
    苯基，其係未經取代或經一或二個可為相^ 或相異’選自R2與Aik ^以^之取代基取代， 其中： 線 ------ 本紙铁尺度逍用中國國家揉準（CNS ) A4见格（2丨Ο X 297公釐） 經濟部4-央標準局員工消費合作社印5ί 4 18 ί 9 2_ D8_六、申請專利範圍 R2為： 1) -鹵基， 2) -N(R4)2 ’ 3 ) - N 0 2 ’ 4) -CN， 5) -OR4， . 6) -C3_6環烷氧基， 7) -CO(R4)， 8) -COOR4 > 9) -SR4， 10) -SO3H， 1 1)-S02(R4)， 12) -S02N(R4)2， 13) -CON(R4)2， 14) -NHS02R4 ' 15) -N(S02R4)2， 16) -NHS02N(R4)2， 17) -NHCOR4，或 18) -NHCOOR4';其中 Aik 1為：直鏈或支鏈(：丨_6亞烷基，（：2_6亞烯基或C2_6亞 炔基，視需要經一，二或三個-0-，-S-，-S(0)p 或-N(R4)-間斷； R4為： 氫或(：丨_6烷基； m為： 零或選自1，2與3之整數；-10 - (請先Η讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 本紙伕又度適用中國國家搮率（CNS) Α4规格（210Χ297公釐） A8 B8 C8 D8 申請專利範丨 p為 選自1與2之整數，其包含τ列步驟 (C)稭由共軛加成作用，將式v化合物 ' · - - - -I k 其中R3a為
    V (碕先W讀背面之注意事項再填寫本頁) 0X Ο N Μθ-^/ Me八 與式： (a) LiRl ， (b) RjMgX，其中X為鹵基， (c) Li(Rl)2Cu，或 (d) Li2R1CuCnX . 於醚性溶劑中在-70至-20°C反應，經酸化作用後而產 生式VI化合物： -11 - 本紙铁尺度逍用中國國家搮率（CNS > A4洗格（210X297公釐） 訂 經濟部中央梯率局貝工消費合作社印策 18 Ϊ92申請專利範圍 A8 B8 C8 D8
    N VI (d)將式VI化合物與強酸於烷醇中在〇至50°C反應，而於 中和作用後產生式VII化合物： 其中R3為：
    Ο NH
    λ〇Η (请先a讀背面之注意事項再埃寫本X ) 經濟部中央#準局員工消費合作，杜印製 (e)將化合物VII與強鹼，於烷醇中在”至之㈧艽水解5至 25小時，後而產生式V丨II化合物： -12 本紙張尺度逋用中國a家揉準（CNS ) A4^ ( 210X297公釐） A84丨請> .?88 ____D8々、申請專利範圍
    經濟部令央標华局W5C：工消費合作社印製 6. 根據申請專利範圍第5項之方法，其中Rl為苯基或胺基 苯基β 7. —種製備結構式VIII彳匕合物的方法：
    其中 - R 1為 苯基，其係未經取代或經一或二個可為相同 或相異，選自R2與Alkl(R2)m之取代基取代， 其中： R 2為· . 1) ·由基’ 2) -N(R4)2， -13 - 本紙張尺度適用中® Η家揉準（CNS ) A4規格（2〗0X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填窝本頁)
    ab,cd 經濟部中央糅準局員工消費合作社印裝 六、申請專利範圍3) ·Ν〇2， 4) -CN， 5) -OR4， 6) -C3_6環烷氧基， 7) -CO(R4)， 8) -COOR4， 9) -SR4， 10) -SO3H， 11) -S〇2(R4)， 12) -S02N(R4)2， 13) -CON(R4)2， 14) -NHS02R4， 15) -N(S02R4)2 ’ 16) -NHS02N(R4)2 1 17) -NHCOR4，-或 1S)-NHC00R4 ;其中 Alkl為：直鏈或支鏈Ck亞烷基，（：2_6亞烯基或(：2_6亞 炔基，視需要經一，二或三個-0-，-S-，-S(0)p 或-N(R4)-間斷； R4為： 氫或C卜6烷基； m為： 零或選自1，2與3之整數； p為： 選自1與2之整數，其包含下列步驟： (d)將式VI化合物 -14- 本紙張尺度適用中國®家標準（CNS > Α4现格（2丨〇X 297公釐） <請先Μ讀背面之注意事項再填寫本育) 418192 A8 B8 C8 D8 申請專利範圍
    VI 其中R3aS 〇 X NxP 與強酸於烷醇中在0至50°C反應，而於中和作用後產生 式VII化合物：
    VII (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) S1T 線 經濟部中央揉率局員工消費合作社印裝 其中R3為： Ο NH
    OH 本纸浪尺度適用中困國家標準（CNS )八4規^格（210X297公釐） A8 B8 C8 D8 4 18 申請專利範圍 (e)將化合物VII與強鹼，於烷醇中在25至2〇〇1：水解5至 25小時，後而產生式VIII化合物·
    8. 根據中請專利範圍第7項之方法，其中R1為苯基或胺基 本基。 9. —種製備結構式VIII化合物的方法： {請先κ讀背面之注意Ϋ項再填寫本頁)
    、1T 绂 經濟部t央標準局工消f合作社印策 其中 Rl為 R2為： 表基’其係未經取代或經一或二個可為相同 或相異，選自R2與Antl(R2)m之取代基取代， 其中： 16- 本纸佚尺度逍用中國困家標準（CNS ) A4規格（2〖0Χ2Ϊ>7公釐） Λ8 BS C8 D8 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 六、申請專利範圍 1) -鹵基， 2) -N(R4)2， 3) -N〇2， 4) -CN， 5) -OR4， 6) -C3_6環烷氧基， · 7) -CO(R4)， 8) -COOR4， 9) -SR4， 10) -SO3H， 1 l)-S〇2(R4)， 12) -S02N(R4)2， 13) -CON(R4)2， 14) -NHS02R4 ： 15) -N(S〇2R4)2， 16) -NHS02N(R4)2， 17) -NHCOR4，或 18) -NHCOOR4 ;其中 Alkl為：直鏈或支鏈（：1_6亞烷基，（：2_6亞烯基或C2_6亞 炔基，視需要經一，二或三個-0-，-S-，-S(0)p 或-N(R4)-間斷； R4為： 氫或(：丨_6烷基； m為： 零或選自1，2與3之整數； p為： 選自1與2之整數，其包含下列步驟： • - 17- (請先Μ讀背面之注意事項再填寫本頁) 丁 --° 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4*t格（210X297公釐） 、申請專利範圍 (e)將化合物vii 其中R3為 8 8 8 8 ABCD --—
    VII 0X 〇 NH OH 與強鹼，於烷醇中在25至200。(：水解 產生式VIII化合物： 5至25小時，後而 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央榡準局員工消f合作社印$L
    10.根據申請專利範圍第9項之方法，其中Rl為苯基或胺基 苯基。 ‘ -18 - 本紙乐尺度適用中困國家榇车（CNS ) Μ洗樁（2I0X297公釐） 訂-------線 ο 第861〇7985號專利申請案 f文說明書修正頁(88年元月） 五、發明説明（4 ) A7 B7 翌.，多正 OMe
    經*--部中央標準局F' Η消费合作.il-i;-u 因為以下諸項原因，此方法並不能增大規模：a)茶迫磺 内醜胺之價格昂貴，b)於酸氣化物之製備及/或其與茶迫績 内酿胺之偶合反應期間，容易發生其異構化作用， 興C)使 -7- 人轰用中a园家標準（CNS Μ4堤格（210Χ ?97公.4 (請先W讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 418192 ^ ^ 第86107985號I利申請案 中文說明書修正頁(88年2月） A7 B7 五、發明说明（ 〇 楚1：以蒼正 —·>***η)尤
    R3a為 Μθ Me X ；ιΡ R1為 苯基，其係未經取代或經一或二個可為相同 或相異，選自R2與AlkkR^jni取代基取氏’ 其中： R2為 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 1) -鹵基， 2) -N(R4)2. 3) -NO〗， 4) -CN， 5) -OR4， 6) -C3_6環烷氧·基 7) -CO(R4)， 8) -COOR4， 9) -SR4 > 10) -SO3H， 1 1)-S02(R4)， 12) -S02N(R4)2， 13) -CON(R4)2， 14) -NHS02R4 *- 15) -N(S02R4)2 * 16) -NHS02N(R4)2 17) -NHCOR4，或 -10- 本紙乐尺度適用中國國家櫺準（CNS > A4規格（210X297公釐） (請先83¾爭項真填筠本萸) 1T 418192 其中R3a為
    v Ο 1θ- Me 一 ΜθΧ NrO ο {請先Μ讀背面之注意事項再填寫本頁) 五 中文說明書修正頁(88年2月） ^ Β7 88_ 2· ί 輅 j ，丨，备-U-".丄·^ 二一 、發明説明（1G) 補充 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 為達本說明書之目的，該非質子性溶劑包括（但非限定 於）如上所述之謎性溶劑。 使反應步驟（b)於1 5分破至2小時内持續進行直到實質上 達完全。化合物IV對2-甲氧基丙烯及甲磺酸之莫耳分率， 為0.8:1至1:1.2。通常以過量之甲磺酸為較佳。反應可於5 至50°C下進行；較佳係15至25°C。 (c)將式V化合物與式：' (a) LiRl ， (b) RlMgX，其中X為鹵基， (c) Li(Rl)2Cu，或 (d) Li2R1CuCnX 於非質子性溶劑中反應，經酸化作用後而產生式VI化合 物： -13 本紙伕尺度適用中國國家橾準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 中文申請專利範圍修正本(88年2月 A8 B8 C8
    六、申請專利範圍 1. 一種製備結構式VIII化合物的方法：
    經濟部中央榡準局—工消費合作社印裝 其中 RI為 苯基，其係未經取代或經一或二個可為相同 或相異，選自R2與Aik l(R2)mt取代基取代， 其中： R2為： 1) -鹵基， 2) -N(R4)2> 3) -NO〗， 4) -CN， 5) -0R4， 6) -C3_6環烷氧基， 7) -C0(R4)， 8) -COOR4，' 9) -SR4 - 10) -SO3H， l i)-so2(r4)， 本紙伕尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（2I0X297公釐） (請先E讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 線
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