TW415936B - Fluorophenyl-substituted alkenylcarboxylic acid guanidides, process for their preparation, their use as a medicament or diagnostic, and medicament containing them - Google Patents

Description

415936 A7 B7 五、發明説明（1 ) 本發明係有關式I之帶氟苯基之烯基羧酸胍：

經濟部中央橾率局員工消費合作杜印製 其中 R(6)爲氩、（Ci -Cs )坑基、（C3 _Cs )環境基或苯基’ 苯基可未經取代或經1至3個選自：F、Cl、CF3、 甲基、甲氧基及NR(9)-R(10)之取代基取代， R(9)與R(10)爲氫、（C !气4 )-垸基或（C 1 -C4 )-全氟校 基； R(7)獨立如K(6)之定義；且 R(l)、R(2)、R(3)、R(4)與β(5)分别獨立爲氫或F ; 然而若必要時，R(l)、R(2)、R(3)、R(4)與R(5)中至 少一個自由基爲氣； 及其醫禁上可耐受之鹽。 較佳之式I化合物爲彼等其中： R(6)爲氩、（C i -C4 )_垸基或(C3 -C6 )-環垸基； R(7)獨立如R(6)之定義；且 R(l)、R(2)、R(3)、K(4)與R(5)分别獨立爲氫或F; 然而，若必要時，R(l)、R(2)、R(3)、R(4)與R(5)中 至少一個自由基爲氟； 本紙乐尺度適用中國國家操準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (请先閲讀背面之注意事項鼻填寫本筲) ，士 I . 訂 415936 及其醫镔上可耐受之鹽。 特别佳之式I化合物爲彼等其中： R(6>爲氫或CH3 ; 爲氫；且 R(l)、R(2)、R(3)、R(4)與R(5)分别獨立爲氫或F ; 然而若必要時，R(l)、K(2)、R(3)、R(4)與r(5)中至

I 少一個自由基爲氣； 及其脣藥上可对受之鹽。 I 若式I化合物含有一個或多個不對稱中心時，可呈s或 ；R组態。該等化合物可出現旋光異構物、非對映異構物、 消旋物或其混合物。 1 式I化合物之雙鍵幾何可呈E或Z。該等化合物可出現

J i 雙鍵異構物之混合物。 所指定之烷基可呈直健或分支° 本發明尚有關一種製播化合物I之方法’其包括由式® 化合物與胍反應

I 其中R(l)至R(7)如上述之定義，且L爲容易經親核性取代 之脱離基。 經濟部中央標準局負工消費合作社印^ 415936 A7 _：__B7______ 五、發明説明（3 ) 式肛活化酸衍生物，式中L爲狡氣基，以甲氧基較佳， 苯氧基，苯硫基，甲硫基或2-毗啶硫基，或爲氮雜環，以 卜咪唑基較佳，其製法宜依本身已知方式，由相應之羧酸 氣化物（式Η，L=Cl >製得，後者則#依本身已知方式由 其相應之羧酸（式Π，L=〇H>.製得，例如：使用亞硫醢氣 〇 除了式Π羧酸氣化物（L=CI)外，亦可製備其他式II活化 酸衍生物，其係依本身已知方式，直接由其相應之苯甲酸 衍生物（式I，L=〇H)製得，如，例如：製備式π中， L=〇CH3之甲醋時，以含HCi氣體之甲醇溶液處理，製備式 Π咪咬化物時’以获基二咪咕處理（L=卜咪咬基，staab, Angeff, Chem. Int. Ed. Engl. 1, 351-367 (1962)) » 製備混合酸酑時’以C1-C00C2 H5或甲苯磺醢氣於三乙胺 之存在下’於惰性溶劑中處理，及活化苯甲酸時，以二環 己基碳化二亞胺（DCC)或以0-〔（氰基-(乙氧默基）亞甲 基〉胺基〕-1,1,3,3-四甲基糖砝铋四氟硼酸鹽（"Τ0ΤΙΓ) 處理〔第21屆歐洲胜肽研討會記綠，胜肽〗990年，編輯者 :E‘奇拉特與D.安德魯，伊斯康，萊登，1991年（ Proceedings of the 21st European Peptide Symposiu® ,Peptide 1990, Editors E. Giralt and D. Andreu, Escom, Leiden, (199])〕。一系列製備式j[活化羧酸衍 生物之方法及其文獻來源示於j.馬奇立，，高級有機化學" ，第3版，強威利父子公司，1985年，第350頁（J, March ,Advanced Organic Chemistry, 3rd Edition, John 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4規格（210X297公楚）

I I it J , I I ^ n-ϋ n n n ^ /s (請先閲讀背面之注項再填寫本頁) 415936 A7 B7 --------- 五、發明説明（4 )

Wiley & Sons, 1985， p‘ 350)。 式H活化绞酸衍生物與胍之反應係依本身已知方 質子性或非質子性之極性但惰性有機溶劑中進行。於 證實甲醇，異两醉或THP，於20¾至此等溶劑之沸軚^已 下，適用於苯甲酸甲酷（I，L=〇MF)與胍之反應。 物I與無鹽胍之大多數反應宜使用非質子性惰性溶劑如' THF、二甲氧乙垸或二氧陸園進行。然而，與胍之反應· 中亦可使用水作爲溶劑’與鹼例如：Na〇H組合使用。 當L=C丨時，適宜添加一種"捕酸劑"，例如：以過量胍之 形式，以與氳由酸結合。 有些式Η之相應苯甲酸衍生物係已知者，且説明於文獻 中。未知之式Π化合物可依文獻上已知方法製備。所得到 之烯基羧酸則根據上迷一種方法轉化成根據本發明化合物 卜 有些取代基可採用文獻上已知方法引進，其涉及由芳基 自化物或芳基三氟甲磺酸里與例如：有機錫酸鹽、有機二 羥硼酸、有機硼垸或有機銅或有機鋅化合物進行鈀調節之 交又偶合反應。 經濟部中央揉準局員工消费合作社印製 羧酸版類I通常爲弱驗，且可與酸結合，形成蘯。任何 醫藥上可耐受之酸之鹽類，例如：鹵化物（特定言之鹽酸 簠），乳酸鹽，硫酸鹽，檸檬酸鹽，酒石酸鹽，乙酸鹽， 磷酸里，甲磺酸鹽，及纣甲苯磺酸鹽均爲合適之酸加成籮 〇 化合物I爲經取代之醢基胍。最具代表性之砝基胍爲σ比 本紙張尺度通用中國國家標率（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 415936 A7 B7 五、發明説明（5 ) 畊衍生物艾莫德（amiloride)，其在酱療上用爲保留鉀之 利尿劑。文獻中亦曾説明許多其他艾莫德類化合物，其實 例爲二甲基艾莫德或乙基異丙基艾莫德。

〇 NH

Λ1 II II

Ck^N^ X. .C^ ?. NC NH、NH2 ^ N 、nh2 艾莫德：R’，R"=H 二甲基艾莫德：R’，r=CH3 乙基異丙基艾莫德：R，=CH2 H5 , R"=CH(CH3 )2 此外’已有研究發現艾莫德具有抗節律不整性質 (Circulation 79，1257至 1263 (1989) >。然而，反對廣 泛使用艾莫德作爲抗節律不整射的因素爲此效應表現微弱 且伴随出現血歷過低及促尿排泄氣化辦之效應，此等副效 應係當治療心律不整時不期望者。 在單離之動物心臟上進行實驗時，亦得到艾莫德具有抗 節律不整性質之現象（Eur‘ Heart J· 9 (suppl. I)? 167 (1988)(摘要本1 )。因此發現，使用例如：老鼠心臟時 ，艾莫德可以完全抑制人工誘發之心室緘維麵動。上述艾 莫德衍生物，乙基異丙基艾莫德在此模式系统上甚至比 莫德更有效力〇 ^

W0 84/00875曾揭示肉桂酸胍（Ra與Rb或Rb*R 本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS ) A4規格（210X29"?公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 415936 A7 _B7_____ 五、發明説明（6 ) 雙鍵；R(l) =經取代之苯基）；然而此等情形均爲於胍上 另經垸基取代，因此不具NHE抑制作用。此外，作爲苯環 上取代基之_素僅以通稱名稱説明，且即使其定義爲••所 有四種由素”，亦未單獨提出氟取代之賞例。 US 2,734,904 ( 1956年頒佈）曾揭示肉桂酸胍（R=經取 代之笨基，垸基=伸烯基>，但苯環上之由素取代基僅述 及氣、溴與碘，而非氟；其申請專利範園中不包括氟（原 子數>9及<53之由素）。 德國公開説明書44 21 536.3提出肉桂酸胍（χ=〇,尸〇) ，但其中取代基R(l)、R(2)、R(4)、R(5)、R(C)與R(D)中 一者必須爲全氟烷基。 因此驚人地發現，根據本發明化合物具有極1好之抗節 律不整性序，但不具有任何不期望或不利之利尿排鹽性質 。因此這種醫禁性質使該等化合物極適用爲具有保護心臟 成份之抗節律不整镔劑，供預防及治療梗塞，及治療狹心 症，該等化合物亦保護性地抑制或強力減低與絶血誘發傷 害現象有關之病理生理病變，尤指與絶血誇發心律不整有 關之病理生理病變。就其對抗病理性缺氧輿絶血狀態之保 護效果而言’根據本發明式I化合物由於可抑制知胞如+ /H+交換機轉，因此可作爲治療所有因絶血引發之急性或 慢性傷害，或因該傷害而原發性或續發性誘發之疾病0此 點使其適用爲外科手術之藥劑，例如：與器官移植有關之 手術上，可在摘除器官之前及期間保護在供給者體内之器 官’並保護已摘除之器官，例如：當以生理浸泡液雜處理 -8 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4現格（210Χ297公釐〉 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、'ιτ 線. 415936 經濟部中央標隼局貝工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（7 ) 時，或當存放在此等液體中時；及用於植入受體中之過程 。當在例如：心臟或周邊血管上進行血管造形手術時，此 等化合物同樣地爲有價値之保護性藥劑。根據其對抗絶血 性誘發傷害之保護作用，該等化合物亦適用爲治療神經系 统（特定之CNS)絶血之樂則，且適合例如治療中風或 腦水腫。此外，根據本發明式I化合物同樣地適用於治療 各種休克形式，如，例如，過敏性休克，心臟性休克，血 容積減少性休克及細菌性休克。 根據本發明式I化合物之另一項特色爲對細胞增殖作用 具有強烈抑制效果，例如：對抗纖維織母細胞之増殖及血 管平滑肌細胞之增殖。因此式I化合物適用爲以細胞增殖 代表原發性或續發性病因之疾病之有償値醫療劑，且因此 可作爲抗動脈硬化劑，及作爲對抗後期糖尿病併發症，癌 症病變’纖維變性病變如：辟纖维變性，肝纖維變性或贤 織維變性，及對抗器官肥大及器官增殖性肥大，特定言 之攝護腺之祀大及增殖性肥大等之殡刺。 根據本發明化合物爲細胞鈉/質子交換劑（Na+ /η+交 換劑）之有效抑制劑’在許多種病變中（基本上指高血麼 ，動脈硬化，糖尿病’等等），Na+ /H+交換制在‘，例 如：紅血球’血小板或白血球等細胞中之含量會増加很 容易測得。因此根據本發明化合物適用爲優秀且簡便之科 學工具，例如：可用爲判斷及分辨特定形式高血壓之診斷 劑，亦可診斷動脈硬化，糖尿病，増殖性病變，等等。此 外，式I化合物適用於預防療法，供預防形成高血壓例如 -9 - 本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS ) Λ4規格（21 〇 X 297公釐} (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .?τ 線 — *__ 1 * — — *__ 1 * — 415936 A7 B7 五、發明説明（8 ) ，自發性高血恩。 -................ί II ϋ-( (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 含化合物I之禁劑可經口，非經腸式，經靜脈内，經直 腸式，或吸入式投殡，較佳投禁途徑尚依病變之特性而定 。化合物I可單獨使用或與蓋倫製劑輔助物賀併w，不論 用於默醫或人類醫學皆然。 相關技藝專家們憑其專業知識即熟悉那一種輔助物質適 合所需之醫樂調配物。除了溶劑、凝膠形成制、栓劑基質 、錠劑輔助物質，及其他活性物質賦形劑外，尚可使用例 如：抗氧化劑’句散粥’乳化刺，消泡制，口味改良劑， 防腐劑，溶解劑或著色劑。 線， 爲了製備口服用形式，活性化合物與適用之添加物混合 ，如：賦形劑，安定劑或惰性稀釋劑，且依習知方法轉化 成適合投禁之形式’如：鍵劑’包衣狡齊J，硬明勝囊或水 性，酒精性或油性溶液。可使用之惰性賦形劑爲例如：阿 拉伯樹膠，氧化鎂，碳酸鎂，磷酸鉀，乳糖，葡萄糖或我 粉，特定言之玉米溉粉。製品可製成乾性或濕性顆粒。油 性賦形劑或溶劑實例爲植物油或動物油，例如，如蔡花油 或韓魚油。 經濟部中央揉準局員工消費合作社印製 供經皮下或靜脈内投禁時，活性化合物若需要時，與此 目的常用之物質，如：溶解劑，乳化劑，或其他輔助物質 共同形成溶液’懸浮液或乳液。合適溶劑實例爲：水，生 理食鹽溶液，或醇類，例如：乙醇，丙醇或甘油，及糖溶 液’如：葡萄糖或甘露糖醇溶液，或該等不同溶制之混合 物0 -10 - 本紙張尺度適用中國國家棣準（CNS > A4規格（210X297公釐） 415936 A7 B7 - _ 1 ~ ~" ~ - 五、發明説明（9 ) 適合呈氣溶膠或噴霧液形式投殡之臀禁調配物實例爲含 於醫察上可接受之溶劑如，特定言之：乙酵或水，或此等 溶劑混合物中之式I活性物質之溶液’懸浮液或乳液。 調配物中依需要而定亦可包含其他鹫蒂輔助物貨，如： 界面活性琍，乳化劑與安定劑，及推進劑氣體。這種調配 物之一般活性物質含量濃度爲約0.1至10,特定言之約0.3 至3重量％。 式I活性物質之投藥劑量及投镔頻率依所使用化合物作 用之強度及延續時間長短而定；此外亦依待處理疾病之性 質及嚴重性而定，及依待處理哺乳動物之性别，年齡，體 重及個别反應程度而定。 平均而言，體重約75公斤患者之式I化合物每曰劑量爲 每公斤雜重至少0,001毫先，以0,01毫克至10毫克較佳， 以1毫克較佳。若出現急性病症時’例如：心肌梗塞後， 立即投與甚至更高劑量，且特定言之，更頰繁劑量亦可能 有必要，例如：每曰至高4次單獨劑量β特别當經靜脈内 投琯使用時，例如：需積極照料之梗塞患者，可能有必要 至高每日投藥200毫克。 缩寫列表： ^ (請先閱讀背面之注^'項再填寫本頁) -線 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

MeOH 甲酵 DMF 二甲基甲硪胺 Ei 電子撞擊 DC I 解吸-化學離子化 RT 室溫 -11 - 本紙悵尺度適用中_家標準（CNS >从祕（2取297公 經濟部中央標率局負工消費合作社印製 415936 A7 B7 五、發明説明（10 ) EE 乙酸乙酯（EtOAc) Dip 熔點 HEP 正庚炫 DME 二甲氧乙垸 ES 電子喷灑 FAB 快速原子撞擊 CH2 Cl 2 二氣甲垸 THF 四氫〇夫喃 eq . 實驗部份 當量 烯基羧酸胍（I )製法之一般説明 1A項：由烯基羧酸（Π，l^OH)製備 使l.Oeq.式Η羧酸衍生物溶於或懸浮於無水THF ( 5毫升 /毫莫耳 > 中，然後添加l.leq.较基二咪唑。於RT下攪拌 2小時後’添加5eq胍至反應溶液中。攪拌一夜後，減展 蒸餾排除THF (旋轉蒸發器），加水，使用2NHC1調至pH 6至7，過濾排除相應之胍化合物（式I)。所得之羧酸胍經 鹽酸或其他醫祭上可耐受之酸之水溶液，甲醉溶液或醚溶 液處理，轉化成相應鹽酸。 ’ 1B項：由烯基羧酸烷基醏（1丨，L=0-垸基）製備 使l.Oeq.式Π羧酸垸基醏及5.0eq.胍（游離鹼）溶於異丙 醉中或懸浮於THF中，回流至完全轉化爲止（以薄層層析法 檢測）（典型反應時間2至5小時）。於旋轉蒸發器中減壓 蒸餾溶劑，殘質溶於EE中，以NaHCO 3溶液洗滌3次。以 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格Ul〇X：W公釐） -?丢 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

415936 A7 B7 五、發明説明（11 )

Na 2 SO4脱水，眞空蒸餾排除溶劑，殘質於矽膠上以合適 之溶離液（例如：EE/MeOH 5:1 )層析。 (參見A項之鹽形成法）。 實例1 :E-3-(3-氟苯基 > 兩烯酸胍鹽酸鹽

X HC 〇 NH2 其係根據1A項，由間氟肉桂酸製得。 «»Ρ 148*0 MS ： 208 (M+l) + 實例2 : E-3- ( 2,5-二氟苯基）丙烯酸胍鹽酸鹽 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

HH HCt 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

其係根據1A項，由2,5-二氟肉桂酸製得。 «Ρ 230¾ MS : 226 (M+l)+ 實例3 : E-3- ( 3,5-二氟苯基）丙烯酸胍鹽酸鹽

X HCI 其係根據1A項’由3,5-二氟肉桂酸製得。 13 - 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS 規格（210X297公釐） A7 B7 415936 五、發明説明（u) mP 235*η , ^ MS : 226 (M+l)+ 4 _ E-3- (2-氟苯基 > 丙烯酸胍鹽酸鹽

KP 243.C

x HCI 實MS : 208 (Μ+1)τ5 . E 3- (3,5-二氟苯基）_2-甲基两烯酸胍鹽酸」

x HCI (請先閲讀背面之注意事項再填寫本f) a)取1當量2_亞磷羧基丙酸三乙酯於下經i當量 丁基鋰於己垸中處理，然後於RT下，以1當量3,5-二象 甲醛處理，脱除保護基圏。待醛己完全反應後，以水操 混合物，以甲苯振盪萃取3次。合併之有機相經硫酸錢 脱水後’眞空排除溶剜，殘留之粗產物經矽膠使用E“HEf 混合物爲溶離液層析分離。分離出£_3_ (3 5_二氟苯基）-2'甲基两烯酸乙醏。 得自5a)之醏根據18項反應，產生e_3-(3,5-二氟苯基）-2-甲基两埽酸胍，並轉化成重酸盪。 mp 178，C MS : 240 (M+l)+ 14 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS>A4規格（2丨0X297公釐） -線ί 經濟部中央榡準局員工消費合作杜印裝 %1〇υ〇Ό Α7 __ -_Β7 五、發明巧明（丨3 ) 實例6 :E-3- (2-氟苯基）-2-甲基丙烯酸胍鹽酸盥 類似實例5，由2-氟苯甲醛合成E-3- ( 2-氟苯基）-2-甲基丙烯酸胍，並呈鹽酸鹽單離出。 fflp 130*C MS : 222 (M+l)+ 實例7 : E-3- ( 4-氟苯基）-2-甲基丙烯酸胍鹽酸鹽 類似實例5，由4-氟苯甲醛合成E-3- ( 4-氟苯基）-2-甲基丙烯酸胍，並呈鹽酸鹽單離出。 mp Π1*〇 MS : 222 (M+l) + 實例8 : E-3- ( 2，3,6-三氟苯基> -2-甲基丙烯酸胍鹽酸 鹽 類似實例5，由2,3,6-三氟苯基苯甲醛合成ε-3-( 2,3, 6_三氟苯基〉甲基丙烯酸胍，並呈鹽酸鹽單離出。 ffip 152*G MS : 258 (M+l)+ 實例9 : E-3- ( 2,3,5,6-四氟苯基〉-2-甲基丙烯酸胍鹽 酸鹽 類似實例5，由2,3,5,6-四氟苯甲醛合成e-3-(2,3,5, 6-四氟笨基> -2-甲基两烯酸胍，並呈鹽酸鹽單雜出。 mP 138，C MS : 276 (M+l)+ 實例10 : E-3- ( 2，3,4,5,6-五氟苯基）-2-甲基丙騎胍 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 鹽酸鹽 類似實例5，由2,3,4,5,6-五氟苯基甲醛合成£-3-(2, 3,4,5,6-五氟苯基）-2-甲基两烯酸胍，並呈簠酸鹽單離 出。 fflp 140*c MS : 294 (M+l)+ ~ 15 - 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210X297公董） 415936 經濟部中央梯準局员工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（14 ) 實例11 : E-3- ( 2,4,6-三氟苯基）-2-甲基两烯酸胍鹽酸 ，鹽 類似實例5，由2,4,6-三氟苯甲醛合成E-3-( 2,4,6-三 氟苯基）-2-甲基丙烯酸胍，並呈II酸鹽單離出。 mp 155*〇 MS ： 258 (M+l)+ 實例12·· E-3- (2,6-二氟苯基）-2-甲基丙烯酸胍鹽酸鹽 類似實例5，由2,6-二氟苯甲醛合成E-3-( 2,6-二氟苯 基）-2-甲基丙烯酸胍，並呈霣酸鹽單離出。 mp 155*C MS ： 240 (M+l)+ 藥理數據： 兔子紅血球之Na+ /H+交換劑之抑制劑： 使紐西蘭白兔（Ivanovas)接受含2¾贍固醇之標準飼料6 週，活化Na+ /H+交換作用，並得以利用火焰光度計測定 經由Na+ /H+交換而流入紅血球之Na+。自耳動脈取血樣 ，使用25 IU/毫升肝素鉀避免血樣凝固。各取一部份血 樣離心，測定血球容積重覆2次。各取100微升液體測定 紅血球最初之Na+含量。 爲了測定對艾莫德敏感之鈉流入量，各取100微升血樣 ’於pH 7.4及37t!下，於5毫升過滲透性鹽/蔗糖介f質中 (毫莫耳/升：140 NaCl，3 KC1, 150蔗糖，0.1烏本茌 (ouabain)，20參（羥甲基）胺基甲烷）培養。隨後以冰冷 之MgCl 2 /烏本菩溶液（毫莫耳/升：112 MgC丨2，0.1 烏本芬）洗滌紅血球3次，於2 _0毫升蒸餾水中溶血。利 用火焰光度計測定細胞内鈉含量。 * 16 " 本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS ) A4規格（21〇κ297公釐） (請先聞讀背面之注意事項再埴；寫本頁) 'π 415936 A7 B7 五、發明説明（15 ) 由初鈉含量値與紅血球培養後之鈉含量之間差異計算 Na+淨流入量。由使用及不使用艾莫德3X10-4莫耳/升 培養紅血球後之鈉含量差異計算艾莫德所抑制之鈉流入量 。此方法亦用於分析根據本發明化合物。 對Na+ /H+交換劑之抑制作用結果： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 線， 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 實例 ICs〇 [其^f] 2 <1 3 <1 4 <1 5 <1 9 <1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（210 X 297公釐）

Claims (1)

1. 415936 Λ8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 專利申請案第85107133號 ROC Patent Appln. No. 85107133 修正之申請專利竑圍中文本-附件（一） Amended Claims in Chinese - Enel.(I) (民國 88 年 9 ^ 23 "日 i〇T) 一 (Submitted on September 23 , 1999) ι· 一種式i之帶有氣苯基之稀基缓酸胍

   Η i (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R(6)為氫或(C「C6)烷基； R(7)獨立如R(6)之定義；且 R(l)、R(2)、R(3)、R(4)與 R(5)分別獨立為氫或 F ; 然而R(l)、R(2)、R(3)、R(4)與R(5)中需至少一個 為氟， 及其醫藥上可耐受之鹽。 2.根據申請專利範圍第1項之式I帶有氟苯基之烯基羧酸 胍，其中 R(6)為氫或(CVQ)-烷基； R(7)獨立如R(6)之定義；且 R(l)、R(2)、R(3)、R(4)與 R(5)分別獨立為氫或 F ; 然而R(l)、R(2)、R(3)、R(4)與R(5)中需至少一個 -18 - 85189b 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨OX29?公釐） 415936 Λ8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 專利申請案第85107133號 ROC Patent Appln. No. 85107133 修正之申請專利竑圍中文本-附件（一） Amended Claims in Chinese - Enel.(I) (民國 88 年 9 ^ 23 "日 i〇T) 一 (Submitted on September 23 , 1999) ι· 一種式i之帶有氣苯基之稀基缓酸胍

   Η i (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R(6)為氫或(C「C6)烷基； R(7)獨立如R(6)之定義；且 R(l)、R(2)、R(3)、R(4)與 R(5)分別獨立為氫或 F ; 然而R(l)、R(2)、R(3)、R(4)與R(5)中需至少一個 為氟， 及其醫藥上可耐受之鹽。 2.根據申請專利範圍第1項之式I帶有氟苯基之烯基羧酸 胍，其中 R(6)為氫或(CVQ)-烷基； R(7)獨立如R(6)之定義；且 R(l)、R(2)、R(3)、R(4)與 R(5)分別獨立為氫或 F ; 然而R(l)、R(2)、R(3)、R(4)與R(5)中需至少一個 -18 - 85189b 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨OX29?公釐） 415936 A8 B8 C8 _ D8 六、申請專利範圍 為氟。 3·根據申請專利範圍第1或2項之式I帶有氟苯基之烯基 羧酸胍，其中 R(6)為氫或CH3 ; R(7)為氫；且 R(l)、R(2)、R(3)、R(4)與 R(5)分別獨立為氫或 F ; 然而R(l)、R(2)、R(3)、R(4)與R(5)中需至少一個 為氟。 4_ 一種製備根據申請專利範圍第1項之式I帶有氟笨基之 烯基緩酸胍之方法，其包括於惰性有機溶劑中，於20 °C至有機溶劑沸點之溫度下，將式II化合物與胍反應

   R⑴至R(7)如上述定義’且L為容易經親核性取代之 脫離基。 5,根據申請專利範圍第1項之式I帶有氟笨基之烯基羧酸 胍，其係用於製備治療節律不整之藥物。 6·根據申請專利範圍第1項之式I帶有氟苯基之烯基羧酸 胍，其係用於製備治療或預防心肌梗塞之藥物。 7.根據申請專利範圍第1項之式I帶有氟苯基之烯基叛酸 .二 胍，其係用於製備治療或預防狹心症之藥物。 -19 - 本紙張尺度適用中國國家樣準（CNS ) A4规搞T210X2974Htl " ~~~ •.裝-------訂--------^ I . /|\ .( ./1.. f\ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ^15936

   申請專利範圍 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 8 i ‘很據申請專利範圍第i項之式！帶有氟笨基之烯基羧酸 狐’其係用於製備治療或預防心臟絕血病症之藥物。 •根據申請專利範圍第1項之式I帶有氟笨基之烯基羧酸 m ’其係用於製備治療或預防周邊及中樞神經系統之 絕血病症及中風之藥物。 10·概據申請專利範圍第1項之式I帶有氟苯基之烯基羧酸 狐’其係用於製備治療(或預防周邊器官及四肢絕血病 症之藥物。 U.根據申請專利範圍第1項之式I帶有氟苯基之烯基羧酸 脈’其係用於製備治療休克病症之藥物。 12·根據申請專利範圍第1項之式I帶有氟苯基之烯基羧酸 脈’其係用於製備用於外科手術及器官移植之藥物。 13·根據申請專利範圍第1項之式I帶有氟笨基之烯基羧酸 胍’其係用於製備用於防腐及保存施行手術之移植物 之藥物。 H‘根據申請專利範圍第1項之式I帶有氟苯基之烯基羧酸 胍’其係用於製備治療以細胞增殖作用為原發性或續 發性病因之疾病之藥物。 15·根據申請專利範圍第1項之式I帶有氟苯基之烯基羧酸 胍’其係用於製備供抑制Na+/H+交換劑及供镎斷高血 壓與增殖性病變之科學工具p 16·—種供治療由Na+/H+交換劑增加所引起之疾病的醫藥 組合物’其係包括有效量根據申請專利範圍第1項之 式I帶有氟苯基之烯基羧酸胍做為活性成份。 -20 - 本紙張尺度適用中國圃家捸準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） --------ά----^---.玎---,---千. /'./ι· ./V /1. (請先W讀背面之注意事項再填寫本頁)