TW411343B

TW411343B - A process for preparing 1-(3-trialkylsilylphenyl)-2,2,2-trifluoromethyl ethanone derivatives

Info

Publication number: TW411343B
Application number: TW085107356A
Authority: TW
Inventors: Roberto Gandolfi; Dennis Karl Klipa; Neal J Fetner
Original assignee: Hoechst Marion Roussel Inc
Priority date: 1995-06-21
Filing date: 1996-06-18
Publication date: 2000-11-11
Also published as: HUP9901070A2; MX9710414A; AR002510A1; EP0749972A1; NZ310793A; WO1997000877A1; JPH11508255A; HUP9901070A3; ZA965167B; NO975961L; NO975961D0; IL122433A0; CA2224598A1; US5760267A; EP0833829A1; AU6165696A

Description

411343 五、發明説明（1 ) 本發明背景資料本發明是有關於製備1-(3-三烷基甲矽烷基苯基）-2, ，2-三氟甲基乙酮的新穎方法，該酮類如Schirlin等人在歐洲專利申請公布案號碼0 409 676，1991年一月23日公布，所說明的可用來治療阿茲海默症及老人癡呆症。本發明概要本發明提供一種製備如化學式（I)化合物的新穎方法 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) #

化學式(I) R3—Si—R[ R2 訂. 經濟部中央標準局負工消費合作社印製

其中Ri、R2&R3在彼此無關下爲（^-%烷基該方法包含下列步驟： a) 將一當量如化學式（Π)的化合物化學式(Π): 其中X是Cl、Br或I :以及 Ri ' R2及Ra如前面定義的，加到過量鎂在適當有機溶劑的混合物中本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210x297公釐） -4 - 411343 A7 B7 五、發明説明（2 ) b) 接著加入過量的三氟醋酸鋰；以及 c) 接著加入適當的驟冷溶液。本發明另外提供一種純化如化學式（I)化合物的新穎方法：

化學式(I) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製其中Ri' R2&R3在彼此無關下爲Ci-C4烷基，該方法包含下.列步驟； (a) 以甲醇/水混合液來沖洗化學式（I)化合物的適當有機溶液，其中甲醇/水混合液爲約50容積％甲醇與50容積涔水的組成物； (b) 以甲醇/水混合液來萃取步驟（a)之適當有機溶液，其中甲醇/水混合液爲約80容積％甲醇與20容積％水的組成物； (c) 使步驟（b)之甲醇/水萃出液濃縮成濃度約爲13*® 量％至約18重量％的化學式（I)化合物； (d) *以適當的有機溶劑來萃取步驟（c)的濃縮混合物本發明詳細說明在此使用的術語"Ci-C 4烷基”是指碳數在一至四之經取代的直鏈或有分枝的鏈烴基團。包括在該術語範圍內的本紙張尺度適用中國國家標芈{ CNS ) A4规格（210X297公釐） (#先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 -線鯉濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 4USU-i- 五、發明説明（3 ) 有甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基等等。在使用的術語"鹵基"、"鹵素”或"崮化物"是指氯、溴或碗原子。在此使用的術語”法特拉型（Pfaudler)反應槽”是指具一般技藝人士所認知的搪玻璃（glass-lined)鋼反應槽。在使用的術語"檔板"（baffle)是指放在反應槽內增加渦流而可進而改良反應槽內之內容物混合效果的固定物體。如化學式（II)之起始物的製備方法通常是如圖表I所說明的*除非另外標明，否則所有的取代基都是如先前定 c 義的。試劑及起始物都是具備一般技藝人士能夠隨時取得的β

圖表I

r2 化學式(m) 化學式(H) 在圖表I中，化學式（I I)的化合物是在下列條件下由如化學式（I I I)的二阖素化合物製得。在鉋氣，比如氮氣*中使如化學式（III)的二鹵素化合物與鎂、ClSiR1R2R3々適當的芳族溶劑結合。基本上較宜所有的試劑及起始物都是無水的。如化學式（III)之二鹵素化合物例子有1,3-二溴苯、1，3 -二碘苯、1-氛-3-碘苯及卜溴-3-碘苯，較佳之如化學式（I I I )的二鹵素化合物爲1,3-二溴苯。圖表I方法所用鎂相對如化學式（III)之二本紙張尺度適用中國國家標皁（CNS ) A4規格（210X297公釐）一 6 _ <請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 411343 五、發明説明（4 ) 鹵素化合物的總當量數爲約0.9當量至約1.1當量，較宜爲約1當量。此外，鎂較宜爲適用於格林（Grignard)反應者 *比如鎂粉、鎂顆粒、鎂條（ribbon)、鎂旋條（turnings) 及之類的。最適宜爲鎂旋條。反應容器配備有攪拌器，比如後掠翼型（retreat curve)攪拌器。將攪拌器設定在足以產生良好混合的速度。圖表I方法所用ClSihl^Ra相對如化學式（III)之二鹵素化合物的總當量數爲約0.8當量至約1.2當量，較宜爲約1.1當量* CISiRiRzRs例子有氯三乙基矽烷，氯-三-正丙基矽烷，氯-三-正丁基矽烷，氣；二甲基乙基矽烷，氯二甲基異丙基矽烷，氯三甲基矽烷及之類的。圖表I方法所用適當芳族溶劑相對如化學式（III)之二鹵素化合物的質量比爲大約3至大約10，較宜爲大約4. 6。好比如第1表中所說明的，第2批中810磅的甲苯有用到176 磅的1,3-二溴苯而導致質量比爲4.6(810磅/176磅）。適當芳族溶劑的例子有苯、乙基苯、二甲苯、二乙基苯、甲苯及之類的。較.佳的適當芳族溶劑爲甲苯。使上述混合物加熱到約20 °C至約80 °C的溫度。較佳的混合物溫度爲約5 0A：。當混合物溫度開始往下掉時，開始加入適當的醚類。合適醚類侧子有二乙醚，四氫吡喃，四氫呋喃，及之類的。較佳的合適醚類爲四氫吡喃及四氫呋喃，最適宜爲四氫呋喃。圖表I方法所用合適醚類相對如化學式（ΠΙ)之二鹵素化合物的總當量數爲約1.8當量至約4當量，合適醚類較宜爲約2.5當量。較宜一開始就將一份佔總數約2¾至約15 %的合適醚類加到混合物中，其中合適醚類較宜以佔總數約1〇本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部中喪槁準局員工消費合作社印製 411343_Z_ 五、發明説明（5 ) %的起始量加到混合物中。然後總數中剩餘部份的合適醚類是以約0. 15當量/小時至約2當量/小時，較宜爲約0. 7當量/小時至約1. 2當量小時，和最適宜爲1. 13當量/小.時，的加入速率來加入適當醚類。總數中剩餘部份之適當醚類的經控制加入速率將允許反應溫度得以控制，以及基本上可維持在混合物溫度，比如較隹的50°C溫度。圖表I方法之溫度在加入適當醚類期間較宜維持在約5 0 °C。在全部量的合適醚類加入完全後，於約20 °C至約70°C的溫度，其中 c 較佳溫度爲約50 eC，下使反應攪拌約10小時至約15小時。然後在攪拌下，持續將.淤漿加到溫度爲約5°C至約50°C的水中。接著將化學式（II)的化合物分離出來，並以技藝上熟知的技術-比如萃取法、蒸餾法、色層分析法及之類的 -來純化。比如可在稍後使混合物攪拌約10分鐘至約1小時。然後使相分離開來，可選擇性地使有機相作第二次水洗。有機相接著以合適的乾燥劑，比如無水硫酸鎂，來乾燥，使過濾及.抽真空來濃縮以便提供如化學式（Π)的化合物，彼可以技藝上熟知的技術-比如色層分析法及/或寘空蒸餾法-來作進一步純化。本發*明方法如圖表I I所說明的。除非另外標明，否則所有的取代基都是如先前定義的。試劑及起始物都是具備 —般技藝人士能夠隨時取得的。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2!0X297公釐） —8胃 ^-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂_ .線 411343 五、發明説明( A7 B7 prx R3—Si—Rt r2 化學式(Π) I) , 合適的有機溶劑 a) CF3C02Li . 3敵 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

OH

r2 Ο η2ο

化學式(I) 化學式(la)

CH3OH

經濟部中央標準局員工消費合作社印裝圖表II中，在鈍氣，比如氮氣，中對配備有後掠翼型攪拌器及擋板的合適反應容器，比如乾燥的2 0 0加侖法特拉型反臌槽，充填以適用於格林反應之過量的鎂。較宜對合適的反應容器充填以1.0當置的鎂，最適宜爲1.05當量的鎂。適用於格林反應的鎂例子有鎂粉、鎂顆粒、鎂條、鎂旋條及之類的。較宜爲鎂旋條。然後將約1()當量的合適醚類加到反應槽中。合適醚類的例子爲二乙醚、四氫吡喃、四氫呋喃、及之類的。較佳的合適醚類爲四氫呋喃。合本紙張尺度適用中國國家標準（CNS〉Α4规格{ 210Χ2?7公釐） -9 - 經濟部中央標準局員工消f合作社印装 411343 A7 _B7 五、發明説明（7 ) 適醚類必須基本上無水的。合適醚類的水含量較宜爲不超過1G0 ppm的水。使混合物加熱到約30°C至約55°C的溫度，較宜爲加熱到約45°C。然後將約0.Q2當量至約0.1Q當量的合適引發劑-比如1, 2 -二溴乙烷-加入混合物中。較宜在約45 °C時將約0.04當量的1，2-二溴乙烷加到混合物中。. 當在加入適當引發劑後有觀察到放熱現象時即反應閧始發生》當溫度穩定保持在約45 °C時，將一當量如化學式（π) 之合適的1-齒素-3-三烷基矽烷基-苯加到反應容器中。緩慢地將合適的1-鹵素-3-三烷基矽烷基-苯加入直到有放熱現象呈現出來爲止。然後以足以維持反應溫度低於約58 °C ，較宜低於50 °C，的速率來加入合適的1-鹵素-3-三烷基矽烷基-苯。合適的卜南素-3-三烷基矽烷基-苯例子有1-溴-3-三甲基矽烷基-苯、1-氯-3-三甲基矽烷基-苯、1-碘 -3-三甲基矽烷基-苯、1-溴-3-三乙基矽烷基-苯、1-溴-3 -三正丙基矽烷基-苯、：!-溴-3-二甲基乙基矽烷基-苯、卜溴-3-二甲基異丙基矽烷基-苯、；1-溴-3-三正丁基矽烷基-苯及之類的。合適的1-鹵素-3-三烷基矽烷基-苯較宜爲溴-3 —三甲基矽烷基_苯β另—種選擇則是可在不加入合適的引發劑下，小心且緩慢地將一當量如化學式（I I )的合適 1-鹵素-3-三烷基矽烷基-苯直接加進反應容器中的鎂/合適醚類混合物中。然而，當不使用合適的引發劑時要極度小心，因爲在開始放熱之前加入大量如化學式（I I )的卜鹵素-3〜三烷基矽烷基-苯會產生無法控制的反應》在合適的 1-鹵素-3-三烷基矽烷基-苯加入完全後，使反應混合物維本“張尺度適用中國國家標芈（CNS ) Α4規格（210X297公釐） ' -10 - (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 411343 A7 - — __B7 五、發明説明（8 ) 持在約45 °C的溫度達約2小時至約4小時，較宜維持約3小時。然後使反應混合物冷卻到約-12 t至約〇°C，較宜爲約〇°C。接著以使反應溫度維持在低於約i(TC的速率下將過量的三氟醋酸鋰加到反應混合物中。較宜將約1.3當量，最適宜爲約1.1當量，的三氟醋酸鋰加到反應混合物中。此外，約1.1當量的三氟醋酸鋰較宜在適當的加成反應槽 -比如乾燥的50加侖搪玻璃反應槽-中與約10當量的合適有機溶劑結合，並以約90 rpm來攪拌約2-4小時》合適的有機溶劑例子有四氫呋喃、二乙基醚、四氫吡喃、二D雩烷及之類的。合適的有機溶劑較宜爲四氫呋喃。最適宜使約 1.1當量的三氟醋酸鋰與合適的有機溶劑結合在一起。合適的有機溶劑/三氟醋酸鋰溶液在加到反應混合物之前較宜基本上無水的。這可藉著使合適的醚類/三氟醋酸鋰通過3A分子篩乾燥直到溶液中水分含量低於約20 0 ppm來達到。然後以可使反應溫度維持在低於約1(TC的速率下將溶液加到反應混合物中。接著使反應混合物在約12 °C時進行

約3 0分鐘的攪拌。然後將合適的驟冷溶液充填到合適的I 冷反應槽，比如配備有後掠翼型攪拌器及擋板的300加侖法特拉型反應槽，中。合適的驟冷溶液例子有含水氫氯酸 •含水硫酸，含水氫氯酸/庚烷，水/37¾氫氯酸/冰醋酸/ 庚烷及之類的。較佳的合適驟冷溶液爲水/ 37¾氫氯酸/冰醋酸/庚烷。此外，水/ 37%氫氯酸/冰醋酸/庚烷驟冷溶液特別適宜是由約73重量％水、2重量％氫氯酸（37%)、6¾冰醋酸及19%庚烷所構成的組成物。在加入反應混合物之前先本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（210X297公釐) 1丨丨丨 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 -11 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 411343_^_ 五、發明説明（9 ) 使合適的驟冷溶液冷卻到低於5°C。然後以可維持驟冷反應槽混合物的溫度低於約15 °C的速率下將反應混合物加到合適的驟冷溶液中。在完成加入動作後，以合適的有機溶劑-比如四氫呋喃-來潤濕2 00加侖的反應槽，並將有機潤濕液加到驟冷反應槽中。然後使驟冷反應槽中的混合物在約15°C下攪拌約15分鐘。然後停止攆拌，並使混合物靜置約40分鐘。將驟冷反應槽底部的水層倒掉。然後將上層的有機層轉移到合適的反應槽，比如用作製程中貯存槽的 c 20 0加侖搪玻璃反應槽|中。如具備一般技藝人士所了解的，如果圖表II所用化學式（II)的起始物爲不希望有的有機鹵化物-比如二鹵素苯，像1,3-二溴苯、1,3-二氯苯、卜氯-3-溴苯、1，3_二捵苯、：!-氯-3-碘苯及1-溴-3-碘苯+ -所汙染時，則圖表I I方法對存在於起始物中之每當量不希望有的二_素苯必須在步驟a中使用另外兩當量的鎂和在步驟b中使用另外兩當量的三氟醋酸鋰。舉例來說，如果包含1莫耳卜溴-3-三甲基矽烷基-苯的起始物爲另外0.10莫耳1, 3-二溴苯汙染的話，那麼在最適宜的條件下在步驟a必須使用1.25莫耳的鎂和在步驟b必須使用1.30莫耳的三氟醋酸鋰。不希望有的二鹵素苯數量可隨時由技藝上爲人熟知的技術及方法，比如氣相層析法，來測定》和各種合成方法一樣，各種不希望有的副產物會連同所需求的化合物一起被製備出來。於是較宜對所得粗產物進行純化以便將不希望有的副產物移除掉。比如化學式（I 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（210X297公釐> {請先閲讀背面之注土華項再填寫本頁)

、1T -12 - A7 B7 411343 五、發明説明（10 ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) )的粗產物可依照圖表III公布的新穎萃取程序來純化。除非另外標明，否則所有的取代基都是如先前定義的。用以進行萃取的物質都是具備一般技藝人士能夠隨時取得的》圖表Π ΐ 费驟A· 以合適的有機溶劑來對水溶液遨Ϊ萃取使與有機相結合並力似濃縮 0

+ R2 以50/50, Wv,甲酸水沖洗有機濃縮物

r2 化學式(V) 化學式00 化學式(V) +化學式(ί) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製以80/20, v/v，甲醒水萃取有機濃縮物

化學式(D 使甲醇冰萃出液濃縮及以合適的有機溶劑 +來萃取化學式(I) 本紙張尺度通用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 13 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（u ) 步驟A中，將圖表II所得之倒掉的水層重新填料進驟冷反應槽中，並以合適的有機溶劑萃取。合適有_溶劑的例子有庚烷、二乙基醚、己烷、甲苯、二甲苯及之類的。將驟冷反應槽中較底下的水層倒掉，以及使較上層的有機萃出液在20 0加侖反應槽中與第一個有機層（在圖表II中獲得）結合。在抽真空下使結合的有機層濃縮成約在合適有機溶劑*比如庚烷，中之濃度爲30-35重量％的化學式（I ) 化合物。步驟B中以甲醇/水混合液-其中甲醇/水混合液爲約50容積％甲醇和50容積!《水的組成物-對有機溶液沖洗 2至3次，較宜爲3次》該沖洗步驟可將如化學式（IV)之不希望有的副產物移除掉。步驟C中以甲醇/水混合液-其中甲醇/水混合液爲約80容積％甲醇和20容積％水的齟成物-對有機溶液萃取3至7次，較宜萃取5次。步驟C可將化學式 (I)的化合物萃取出而與如化學式（V)之不希望有的副產物分開。甲醇/水混合液然後結合及抽真空來濃縮成溶液中有濃度約13至18%如化學式（I)的化合物（在此濃度可生成兩個相）。步驟D中以合適的有機溶劑萃取濃縮甲醇/水層Ί 至2次。合適的有機溶劑例子有庚烷、二乙基醚、甲苯、己烷及之*類的β庚烷爲較佳之合適的有機溶劑。較宜總共進行2次萃取》然後使有機萃出液結合及抽真空來濃縮以提供如化學式（I)的1-(3-三烷基甲矽烷基苯基）2, 2, 2-三氟甲基乙酮衍生物。化學式（I)化合物與化學式（la)之水合物及化學式（lb)之半縮醛在上述萃取及純化方法的各個階段都有成平衡存在。平衡狀態可以技藝上熟知的技術’ 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) A4規格（210X：297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

-14 — 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 4113A3 A7 ____B7 _ 五、發明説明（12 ) 比如分子篩、蒸餾法、共沸蒸餾法及在各種壓力下加熱-來驅向幾乎完全形成化學式（I)。如化學式（I)之所需求化合物相對如化學式（la)之水合物及如化學式（lb)之半縮醛的比值可以技藝中一般的技巧-比如氣相層析故-來測定。如有需要，如化學式（I)的化合物可以技藝中具備一般 §術人士熟知的技術-比如層析法及/或蒸餾法-來作進一步純化。以下的實施例呈現了在圖表I及圖表II中說明的典型合成法。吾人了解這些實施例只作說明用，而絕非用來局限本發明範圍的。如在此使用的，以下的術語具有所指示的意義："ppm11是指每百萬分之份；"g11是指克：是指毫莫耳；"L·”是指升；nmlN是指毫升；"bp"是指沸點；" mp"是指熔點；"°C"是指.攝氏度數：是指毫米汞柱 ;n # L"是指微升；μ g"是指微克；"# M"是指微莫耳；” eq”是指當量；是指分鐘；"rpm"是指每分3鐘轉數；n THF"是指四氫呋喃；"Li TFA"是三氟醋酸鋰：以及"lb”是指磅。實施例1 ]_浪三申某矽烷某-笨的小規模製備 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 裝_ 、ΤΓ.

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411343 A7 B7 1 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（13) 圓表1:使一個帶有熱電偶溫度計套管的5〇〇 ffiL圓底三頸凹瓶配備有加入漏斗、機械攪拌器、回流加熱冷凝管及熱電偶記錄器。對瓶子通以氮氣。然後加入鎂（4. 84 g， 0.199 raole)’ 氯三甲基矽烷（45.9 g，0.422 mole)1 甲苯（214 g)及 1,3-二溴苯（46.5 g, 0.197 mole)。以加熱填來使混合物加熱到50 °C，然後使緩慢冷卻。當溫度開始往下掉時’加入四氫呋喃（38. 1 g)。溫度會持續掉到42°C ，溫度在此會穩住然後開始回升，在將溫度控制在5〇±eC 的同時，以2小時期間來逐滴（5至8秒1滴）加入剩餘的四氫呋喃（342.9 g)。當已加入約60-70¾的四氫呋喃時，放熱現象開始消失’並且有鬆軟的固體形成。在經證明沒有放熱現象下迅速將剩餘的四氫呋喃加入。淤漿以真空方式轉移到內有已加熱到5 0 °C以使溫度上升的一升燒瓶中。使混合物攪拌10分鐘，以及使相分離（分離時的混合物溫度爲 45°C)。有機相以水（50 raL)沖洗，經由無水硫i鎂/硫酸鈉來乾燥，使.過濾，使抽真空濃縮及經由15 mm Hg之理論塔板數爲40的同心管蒸餾管柱來進行蒸餾。然後在94°C至 105°C的溫度收集標題化合物以提供無色的油（32.7 g， 76·8¾)。使用日立（Hitachi) L-6200型梯度幫浦、波金-艾瑪（ Perkin-Elroer)二極排列235偵測儀、光譜-物理（Spectra-physics) 4270型積分儀、日立AS-2000型自動取樣器、及配備有20/i L樣品迴路（loop)及4.〇X 80mm羅巴斯（Zorbax )ODS (5#m顆粒）管柱的瑞丹（RheodynehHS型注射器來 [ 「！ m In n K 1 j= 1— 丨：1 m. I -11 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（210X297公釐） -16 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 411343 A7 __; B7 五、發明説明（14 ) 進行對標題化合物的逆相HPLC (高效能液相層析法）分析。將偵測儀設定在255 nm，移動相爲90: 10的丙烯睛/水，以及將流速設定在2 mL/min以使標題化合物的滯留時間（Rt) 爲約G. 92至0. 95分鐘。，使用配備有吉爾森（Gilson) 805型壓力計模組（Manom ttric Module)的吉爾森305型窜浦、萊尼爾（Linear) UV-106型（ 25 4 nro)偵測儀、沙俊-魏須（Sargent-Welch) SRG-2型圖表記錄器、及配備有1. 0 inL樣品迴路及歐技（All tec h) 22·5Χ 250 mm Econosphere C18 (10 顆粒）管柱的瑞丹7125注射器來對標題化合物進行製備物LC (液相層析）。在注射前先使原料溶解在丙烯腈中•將偵測儀設定在 254 nm，移動相爲90:10或85:15的丙烯睛/水，以及將流速設定在15〇^/|11111以使標題化合物的1?"»：在約8.5至11分鐘之間。可使用惠普（Hewlett Packard) 5890Α氣相層析儀、配備有10# L注射器的惠普7573A自動取樣注射器、火焰離子化偵測儀、具有941型A/D數據系統的PE-奈遜（Nelson) AccessChrom第1.9版、帶有1. ju薄膜厚度之蘇普可（Supelc 〇) SPB-1 30 m X內徑0.32 mm管柱（由60 m管柱切割下來 )及用氦氣作攜帶氣體來對標題化合物作氣相層析。所用條件爲10 psi的管柱頭壓力1 105 mL/rain的分流，1.8 mL /min的管柱流量，20 mL/min的偵測儀補充氣體（氮氣）， 20 mL/min的偵測儀氫氣流量，300 mL/rain的偵測儀空氣流量，偵測儀範圍=2，275°C的注射器溫度和3 0 0°C的偵測本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210X297公釐) ------1--—裝-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 -17 - 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 411343 A7 ____B7 五、發明説明（15 ) 儀溫度。使用溫度梯度程式爲起始溫度60 °C，以約16 °C/ rain的速率上升到130 °C，然後固定在130 °C達12 min，以及最後以約22 °C /min的速率上升到320 °C，此時停止程式運轉。1-溴-3-三甲基矽烷基-苯的滯留時間大敉爲16分鐘〇 _ 實施例la提供了供1Q個個別批來大規模製備1-溴- 3-三甲基矽烷基-苯依循的一般程序。在實施例la後面的第1 表提供所用試劑及起始物的個別數量，以及各個10批獲得的結果。眚施例1 a 1-溴-3-三甲某矽烷某-苯的大規樽製備圖表I:將鎂旋條（18. 25 lb)填料進配備有後掠翼型攪拌器的200加侖搪玻璃反應槽中。將反應槽密封起來，作壓力測試和通以氮氣。然後將1，3-二溴苯（lf6 lb)真空填料進反應槽中，接著真空填料進甲苯（806. 6 lb)。將攪拌器設定在130 rpm以便獲得良好的混合》然後接著對氯三甲基矽烷圓筒加以氮壓及開啓接到反應槽頂部空間的圓筒來將氯三甲基矽烷（180 lb)填料進反應槽中。在將氯三甲基矽烷填料進後，以氮氣將轉送管路吹乾淨。對反應槽的溫控系統加以設定以便維持反應槽內部溫度爲50 °C。當反應槽的內部溫度及夾層溫度穩定在50 eC時，以幫浦將四氫呋喃（14 lb)打進反應槽頂部空間》監控反應槽溫度以便決定（放熱）反應何時開始。當反應槽內部溫度與夾層溫 :氏張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐) ~ (請先閲讀货面之注意事項再填寫本頁) 訂 .線 -18 - 411343 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 A7 五、發明説明（16 ) 度間的差異比5-10 °C大時》可判定反應已開始了。在反應開始後，用幫浦以約0.7 ed/小時至約1.2 eci/小時的速率將四氫呋喃（130 lb)打進反應槽內。在四氫呋喃加入完成後，使反應槽內容物在50 °C下作另外10-15小時的攪拌。然後將反應槽內容物轉移到配備有螺葉攪拌器及內含杏（約100加侖5-ltTC的水）的300加侖搪玻璃反應槽中。將甲苯（約20 lb)以真空填料進原先的200加侖反應槽中，並用來沖洗在20 0加侖及300加侖反應槽之間的轉送管路。使 3 0 0加侖反應槽攪拌約一小時，然後停止攪拌，並使內容物靜置約30-60分鐘》然後將水相由30 0加侖反應槽中排掉，並再度加入水（25加侖），接著使攪拌30分鐘。然後停止攪拌，並使內容物靜置約3 0 - 9 0分鐘，以及將水.層由300加侖反應槽中排掉。然後將有機相排到55加侖的圓筒中。接著對300加侖反應槽作壓力測試，通以氮氣，並由 55加侖圓筒將約1600-2000 lb的上述有機溶液貪空填料進反應槽中。將攪拌器設在約100 rpm，以及設定夾層系統爲可保持夾層溫度比使揮發物質開始蒸餾到餾出液收集槽之內部溫度要高出1G-20°C v隨著反應槽液量降低，將另外的有機溶液由55加侖圓筒中填料進來直到已有5批被填料進反應槽中爲止。持續蒸餾直到反應槽內部溫度達到68 -72°C »然後將夾層溫度設定爲約2 5°C，並以氮氣來破真空·•當反應槽內部溫度低於約3 5 °C時，打開分枝管（manwa y)以使矽藻土（約2Qlb)及硫酸鎂（約20 lb)經由分枝管來填料進反應槽內。然後關閉分枝管，以及對反應槽作壓力私紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨公釐） -19 一 -----,I-裝------訂-----.)線 (請先閲讀背面之注項再填寫本頁) 411343 A7 B7 五、發明説明（17 ) 測試及通以氮氣。然後使反應槽內容物經由吸濾瓶（Nutsc he)過濾器（將新的過濾膜衣放在底部來製備）來排進55加侖的圓筒以便提供標題化合物。 I-----1--裝------訂-----—線 {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局負工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（210X 297公釐) -20 - 411343 A7 B7 五、發明説明（18 經濟部中央標準局員工消費合作社印製命it M «5 S5 横押器速度（rpm) 水沖洗量（加命）甲苯充洗M. (lb) 淬火水量(加命）加入最終TFH的時間（min) T1 IF總數（lb) 最終的THF (lb) _ 起始的THF (lb) 氮三甲基矽烷（lb) 甲苯（lb) | 1,3-二溴苯（lb)] 鎂（lb) * 6158 130,4 SJ ΐ-Λ Li1—5」 100 j 〇\ S) OQ σί 806.6 j 〇ί 18.25 68.78 ! 130.8 to o g 1< s 810 18.25 1 63.93 1 »1* U) Ο c N) Uy o 吾 Ui Ο So 00 ίβ oi 18.25 % u> 64.90 i W i-Λ 〇 o Xk Lr\ u> Ο Ln \〇 812 5\ 18.25 i 63.53 丨. 110 s> o z έ 3 Ο : C\' 810 Si 18.25 S ! 64.39 ! UJ L/\ Si ί>Λ g o U) j>- μ* 一 UJ ρ 00 18.25 〇\ zi 64.35 s NJ Lri o o g u> 〇二 172 810 .5 18.3 ON Ui •么 Ο w S3 K3 00 o ·-* έ o 215 810 si 18.5 66.20 1_ 1 Ϊ32.5 . S3 t-A s o 2(0 ± ί3 o Ξ --j --j 814 176.3 18,3 66.04 to K) ί-Λ to o N? KJ\ 138.3 KJ V-Λ Π.3 oo 780 -1 168.9 | La //10 65.0 250 j 211 1000 1434.5 127! Ln LJ 1742 8075 1753 00 ro 總數 Μ Λ π>_ 違 m πηη通雠茬商 m窗洄垂. ^7+-戔 fHD -r^ + . ή i |FJ知 Μ裔 > k釦 Z ym I UJ ||| _ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本買) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210><297公釐） -21 411343 A7 B7 五、發明説明（ig 經濟部中央標準局員工消費合作社印製實施例2 氯-3-三甲某矽烷某苯的製備

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圖表I:以和實施例1及la說明之步驟類似的方式使用氯三甲基矽烷及以卜氯-3-溴苯作爲如化學式（I 1 I )的二鹵素化合物來製備1-氯-3-三甲基矽烷基-苯。眚施例3 卜溴-3-三甲基矽烷基-苯的製備 Br

圖表I:以和實施例1及la說明之步驟類似的方式使用氯三甲基矽烷及以1-溴-3-碘苯作爲如化學式（III)的二鹵素化合物來製備1-溴-3-三甲基矽烷基-苯。眚施例4 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）：---裝----- I訂-------線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -22 - 4113α Α7 ____Β7 五、發明説明（2〇 ) 卜氯-3-三甲基矽烷甚-茏的靱備 α

圖表I:以和實施例1及la說明之步驟類似的方式使用氯三甲基矽烷及以卜氯-3_碘苯作爲如化學式（π的二鹵素化合物來製備卜氯-3-三甲基矽烷基-苯。 ------11—! (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂實施例 1-碘-3-三甲基矽烷某-苯的製備 ·

.線經濟部中央標準局負工消費合作社印製圖表I :以和實施例1及〗a說明之步驟類似的方式使用氯三甲基矽烷及以1，3-二碘苯作爲如化學式（I I I )的二鹵素化合物來製備1-碘-3-三甲基矽烷基-苯。啻施例fi 1-滇-3-三乙基矽烷某-苯的韌備本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4规格（210X297公釐） -23 - 411343 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印褽五、發明説明（21

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^ 圓表I :以和實施例1及la說明之步驟類似的方式使用 1，3-二溴苯及氯三乙基矽烷作爲CiSiRihlU化合物來製備 1-溴-3-三乙基矽烷基-苯。實施例7 -溴-3-三芷丙某矽烷某-苯的製備

圖表I:以和實施例1及la說明之步驟類似的方式使用 1，3 -二溴苯及氯三正丙基矽烷作爲ciSiRihRs化合物來製備卜溴-3-三正丙基矽烷基-苯》眚施例8 1-溴-3-二申某乙基矽烷某-苯的製備私紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) A4規格（2IOX297公釐） ------:--.-ίϊ-裝------訂-----線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -24 - 411343 A7 B7 經濟部中央榇準局貝工消費合作社印製五、發明説明（22 )

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CH3 圓表I:以和實施例1及la說明之步驟類似的方式使用 13_二溴苯及氯二甲基乙基矽烷作爲ClSihlUR3化合物來製備卜溴_3_二甲基乙基矽烷基-苯。啻施例9 j-滇-3-二甲某晶丙某矽烷基-苯的製備 ΒΓ

圖表I:以和實施例1及la說明之步驟類似的方式使用 1>3_二溴苯及氯二甲基異丙基矽烷作爲ClSihRzRs化合物來製備1-溴-3-二甲基異丙基矽烷基-苯。眚施例1 fl 卜海-3-三-正T某矽烷某-苯的製備衣紙張尺度通用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） --------裝------訂-----...線 (請先閲讀背面之注<1^項再填寫本頁) -25 - 411343

A7 B7 五、發明説明（23 圖表I:以和實施例1及la說明之步驟類似的方式使用 1,3-二溴苯及氯-三-正丁基矽烷作爲CISiRilURa化合物來製備卜溴-3-三-正丁基矽烷基-苯。實施例1 1 a 1-(3 -三甲基甲.矽烷基苯基）-2. 2. 2 -三氟甲基乙酮的製備 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 丨 Λ .一 0

經濟部中央標隼局員工消費合作社印製圖表II :對配備有機械攪拌器、溫度探針及氮氣起泡機（bubbler)的一升三頸圓底瓶燒杯通以氮氣。加入鎂旋條〔11.9 g，0.49 mol)和無水四氫呋喃（ 2 5 0 g)。將1,2-二溴乙烷（2. 4 g，0. 0 1 28 mol，DBE) —次加到該混合物中。隨著溫度上升到29°C就幾乎立刻偵測到有放熱反應。當溫度掉到25°C，以30分鐘來將卜溴-3-三甲基矽烷基-苯（ 80. 63g，0.352 mol，80. 63%)加入》在加入當中，溫度會本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 411343 A7 B7 五、發明説明（24 ) 再度上升，並以冰浴來使溫度維持在50±2°C。在完成加入後，放熱反應會消失，然後在整夜攪拌下使混合物在45 °C加熱。然後使混合物溫度下降到0°C，並以30分鐘來將三氟醋酸鋰（352 g，0·575 mol，200 ppm水）的玛氫呋喃（ 25 0 g)溶液加入。接著使混合物回溫到室溫。然後在維持溫度爲約10-15 °C的同時將彼真空轉移到由水（583 g)、冰醋酸（51 g)、含水氫氯酸（27 g，37%)及庚烷（142 g)構成的攪拌混合液中。在完成加入後，使混合物回溫到20 °C。然後使層分離，以及以庚烷（50 g)來萃取水層。使有機萃出液結合並抽真空（45°(：，45 111111^)濃縮到濃度爲38.5%。然後以甲醇/水（50/50，v/v，4X185 g)來沖洗該溶液* 該溶液接著以甲醇/水（80/20，v/v，5X185 g).萃取。使結合好的萃出液在真空下（45°C，45 mmHg)局部濃縮。然後以庚烷（150 g)來萃取該兩相混合物。接著使有機萃出液通過無水硫酸鎂來乾燥，使過濾和抽真空（4 | 45 nunHg)來乾燥以便提供淡黃色油的檫題化合物（78.2 g*總產率爲77. 5¾) β該標題化合物可經由40理論塔板的同心管蒸餾管柱（94-105 °C，15 mmHg)作進一步純化以便提供無色油的標題化合物β 實施例lib提供了供1Q個個別批來大規模製備1-(3-三甲基甲矽烷基苯基）-2,2,2-三氟甲基乙酮時依循的一般程序。在實施例1 a後面的第2表提供各個個別批以類似方式依循實施例lib敘述步驟在10個個別批之反應條件及1-(3_ 三甲基甲矽烷基苯基）-2,2, 2-三氟甲基乙酮的產率％的概氏張尺度適用中國國家標準（CNS_) A4規格（210X297公釐> ------：--裝------訂-----^ 】線 {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -27 - 經濟部中央樣準局員工消費合作社印製 411343 A7 __B7 五、發明説明（25 ) 要說明。啻施例Π h 1-(3-三申某甲矽烷某苯某）-2. 2.?,-三氟申某乙酮製備的批量放大程序 ^ 圖表II:使配備有後掠翼型攪拌器及擋板（標成反應槽A)的2GQ加侖搪玻璃法特拉型反應槽，及50加侖搪玻璃反應槽（標成反應槽B)抽真空及對反應槽吹掃以氮氣的同時，使彼在80°C乾燥。經由分枝管將鎂旋條（15. 2 lb)填料進反應槽A中，接著加入四氬呋喃（3901b)。先對四氫呋喃加以取樣，並分析其中水含量，所允許的四氫呋喃水份上限爲100 ppra。將反應槽A的攪拌器設定爲100. ppm。反應槽A夾層以內部溫度設定點爲45 °C下來設定主/從式（ master/slave)控制。當反應槽A內部溫度在45°C穩定時，將約2. 8至3. 6 lb的1，2-二溴乙烷填料進反應槽A中。填料管路以3 lb的四氫呋喃沖洗，並監控夾層溫度看是否有代表反應開始的放熱現象。當反應開始時，將剩餘的1-溴-3 -三甲基矽烷基-苯（120-122. lb)填料進內部溫度維持在低於約50°C的反應槽A中。在完成加入後*以四氫呋喃（5 lb )來沖洗填料管路。然後使混合物維持在約4 5 °C的溫度達約3小時。接著使混合物冷卻到0X：。將三氟醋酸鋰（約88 lb * LITFA)及四氫呋喃（約30 0 lb)填料進反應槽Β，並使以9 0 r pm攪拌約2-4小時》然後在使反應槽A的內部溫度維持在低於約1(TC的同時將三氟醋酸鋰/四氫呋喃溶液轉移本紙張尺度適Λ+國:國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ' -28 - I-------裝------訂------線 {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 411843 、 A7 B7 經濟部中央標準局貝工消費合作杜印製五、發明説明（26 ) 到反應槽A中》可依需要停止移液動作以便維持反應槽A內部溫度比約10 °C低。在完成加入後，將四氫呋喃（約64 lb )填料進反應槽B中。然後將該四氫呋喃潤濕液轉移到反應槽A中，並使混合物在約12°C下攪拌約30分鐘 > 睽由水C約 751 lb)、37%含水氫氯酸（約221b)、冰醋酸（65 lb)和庚壞（190 lb)構成的驟冷溶液充填進配備有後掠翼型攪拌器及擋板的30 0加侖搪玻璃法特拉型反應槽（標成反應槽C)中。使驟冷溶液冷卻到低於5°C，並將反應槽A中的反應混合物轉移到反應槽C中-維持反應槽C的內部溫度比約15°C低〇在完成加入後，將四氫呋喃（約60 lb)加到反應槽A中，然後再轉移到反應槽C中。接著使反應槽C中的混合物在約 1 5 °C下攪拌至少15分鐘。然後停止攪拌，並使溶液靜置至少40分鐘。將底部的水層倒入圓筒中β而上層的有機層則被轉移到2 0 0加侖搪玻璃反應槽（標成反應槽D)中，彼被用作餾出液接收筒及製程中貯存槽。將早先移走的水層重新填料進反應槽C中*並以庚烷（100 lb)來萃取。將較低的水層排到圓筒中，以及將上層的有機層轉移到反應槽D中並與第一個有機層結合。結合的有機層在幫浦入口爲約25 ramHg及內部溫度爲25-30 °C和夾層溫度爲約40-45 °C下抽真空來使濃縮。使溶液濃縮成約40加侖。然後將該濃縮過的溶液轉移到反應.槽B中，並進一步濃縮成在庚烷中之約30-35重量％標題化合物。可依需要填料進另外的.庚烷來達到在庚烷之所需求重量百分比的標題化合物。然後該有機溶液以甲醇/水（50/50，v/v，180 lb)混合液沖洗三次。有氏張尺度適用+國國家標準（CNS > A4規格（210X297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝. 訂線 —29 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 "411343 A7 ____B7 五、發明説明（27 ) 機溶液接著以甲醇/水（8G/2G，v/v，19() lb)混合液萃取五次。使甲醇/水萃出液結合並在約25 mmHg的真空度及約 20-25 °C的內部壓力濃縮成有約13至18¾標題化合物的溶液，此時可生成兩個相。經濃縮的甲醇/水層可以唐烷（25 0 lb)萃取兩次。結合的庚烷萃出液然後抽真空來提供標題化合物。標題化合物可經由蒸餾來作進一步純化。比如上面分離出來的標題化合物（436 lb)可真空填料進100加侖搪玻璃反應槽中，彼爲蒸餾容器及再沸器。將含有4英呎結構填充物的蒸餾管往連接到蒸餾容器的餾頭空間，並配備有回流加熱分隔器（splitter)來對餾出液作回流加熱或加以收集。使用28平方英呎的耐蝕合金（Hastalloy)C管形熱交換器來作冷凝管。使用5 0加侖搪玻璃反應槽來作餾出液收集槽。將蒸餾容器攪拌器設定爲約80 rpm。將蒸餾容器夾層溫度設定爲150°C，以便夾層與內部溫度之間；的最大溫差爲3G°C。輕餾分在約1 5 0-2.00 mmHg時收集，直到蒸餾容器內部溫度達到140 eC爲止。然後將餾出液收集槽內容物排掉，並使蒸餾容器溫度掉到低於5 0 °C。使壓力降到約1 5 mmHg。將蒸餾容器夾層溫度設定爲150°C，以便夾層與內部溫度之間的最大溫差爲3 (TC。將回流加熱分隔器的回流加熱比值設定在3:1至10:1，沸點低的雜質會被蒸餾掉直到塔頂溫度在約100 °C至105 °C時不再增加爲止。然後將餾出液收集槽排掉。接著將回流加熱比值設定爲1:1或不到，以及將標題化合物蒸餾掉直到沒有另外的物質會被蒸餾本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（2)0X297公釐〉 " -30 - I-----^--*-3-裝------訂-----V、線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 411343 A7 _B7_ 五、發明説明（28 ) 出來。然後將餾出液收集槽中的產物餾分經由0.1微米抛光過濾器來轉移到運送圓筒以便提供經進一步純化的標題化合物。如有需要，該物質可由具備一般技藝人士以類似上述條件下來重新蒸餾。 t (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝訂線. 經濟部中央標準局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210Χ；Ζ97公釐) 31 A7 411343 __B7 五、發明説明（29 ) 經濟部中央標率局貝工消費合作社印製 U- -E mi cT f u > =π* Η X ^ϋ£ m >r ί=Γ 1 曹· 筘. i Ui -O s? Q 茶 ..fe H! a H I Γ Zi Π > s f > :: i r* -H > U) ΰ Ή- iSam irr 'to II 洚 IN 筘 is® >t» liaa 1^1 w as 〇\ Ιλ p g to 〇\ UJ to to g g L0 o 00 00 00 u> o Ln LJ it μ ο 5? fO LA s ON V» ω to 2 o LJ o 00 00 ON NJ 00 ίο U) Ln U) SO 0Q U\ isj 竑 N> ϊο ''Ο g NJ 〇\ is> M £ LA o W o 00 bo ΙΟ 00 b OJ ’NJ U) v〇 00 t-rt W % U) .^ yi s S5 ί-Λ s 〇\ S> to £ o 00 00 b l>J CO '〇 U) 二 UJ v〇 oo 3： •to 艺 ·〇\ oo to s σ\ ro to 2 2 g UJ o 90 00 o M OQ o Ul o OQ i〇 % CN 00 一 *u> s W s ON to NI S g u» o 00 00 b to oo o U) GS w o 00 hJ α\ Ln On 1° g NJ 〇v ί-Λ M ts3 £ ON k<rt U) 念 oe 00 b w 00 o to 05 C-J N〇 00 3： l〇 00 g bo o ί3 g σ\ Ui NJ to u* C^s Ln g o oo 00 〇 Ni ΰ〇〇 LJ La UJ Ό ««ft to % 00 «^1 UJ --j g 5 i σ·\ w> N3 NJ CJ V» L>i 〇 00 oo o f〇 <30 LpJ UJ o 00 Lrt NJ 芸 oo ΚΪ g \〇 σ\ Ln IO N) OS C\ g o 00 卜 o NJ 00 o Jx o <-A Vo % o

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釐一公 97 2X 經濟部中央標準局貝工消費合作社印繁 411343 A7 ___B7_ 五、發明説明（30 ) 最終分離出來之標題化合物氣相層析可以惠普5890A 氣相層析儀、配備有10# L注射器的惠普7573A自動取樣機、惠普76 73A自動取樣盤、火焰離子化偵測儀、奈遜Acce-ssChrom數據系統、帶有1从薄膜厚度之蘇普可SP,B-1 30m X內徑0. 32 mm及以氦氣作爲載體氣體來進行*所用條件爲10 psi的柱頭壓力，105 mL/min的split流量’ 1.8 mlw ffiin的管柱流量，20 mL/min的偵測儀補充氣體量（氮氣）， 2 0〇^/11^11偵測儀氫氣流量，30〇111以111丨11的偵測儀空氣流量，275 °C的注射器溫度和3 00 °C的偵測儀溫度。使用溫度梯度程式是起始溫度爲120°C，並使保持22分鐘，然後以約 20 °C /min的速率升溫到320 °C的最終溫度，此時終止運轉第3表使用上诚分析方法的約略港留時間化合物 .滯留時閭(min) 三氟苯乙酮 3.1 2,氯-對-二甲苯 6.0 H3-三甲基甲矽院基苯基>2,2,2-三氟甲基乙酮 10.0 1-(3-三甲基甲砂院基苯基)_2,2,2_三氣甲基乙酮半縮酸 20.5 1-(3-三甲基甲_矽院基苯基)_2,2,2-三氟甲基乙嗣水合物 21.7 本紙張尺度適用中國國家樣準（CNS ) a4規格（210X297公釐） I----·!·-#-裝------訂-----線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

Claims

41 帅C A8 B8 C8 D8 . . —1·· -ΐ·Ι 六、申請專利範圍公告恭附件1(a) 第85107356號專利申請案中文申請專利範圍修正本民國87年9月修正一種製備如化學式（I)化合物的方法：燧請委員明示，本槳修正後是否變更原實質 Q

化學式(I) R;——Si—R[ I . Rz 其中Ri、1?2及1?3在彼此無關下爲“-“烷基，彼包含下列步驟： (a)在溫度低於約58°C下，—當量如化學式（II)的化合物 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 参訂

Ri—Si—R, 經濟部中央標準局—工消費合作社印製 X 化學式(Π) 其中X是Cl、Br或I;以及 Ri、R2及R3如前面定義的，加到至少1.0至1.39當量鎂於選自二乙醚，四氫吡喃及四氫呋喃之有機溶劑的混合物中；本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) Λ4规格（210X297公釐） 1 41 帅C A8 B8 C8 D8 . . —1·· -ΐ·Ι 六、申請專利範圍公告恭附件1(a) 第85107356號專利申請案中文申請專利範圍修正本民國87年9月修正一種製備如化學式（I)化合物的方法：燧請委員明示，本槳修正後是否變更原實質 Q

化學式(I) R;——Si—R[ I . Rz 其中Ri、1?2及1?3在彼此無關下爲“-“烷基，彼包含下列步驟： (a)在溫度低於約58°C下，—當量如化學式（II)的化合物 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 参訂

Ri—Si—R, 經濟部中央標準局—工消費合作社印製 X 化學式(Π) 其中X是Cl、Br或I;以及 Ri、R2及R3如前面定義的，加到至少1.0至1.39當量鎂於選自二乙醚，四氫吡喃及四氫呋喃之有機溶劑的混合物中；本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) Λ4规格（210X297公釐） 1 UHm 韶 …·-. C8 D8 六、申請專利範圍 (b) 接著在約-12°C至1(TC間，加入至少1. 1至1.6當量三氟醋酸鋰；以及 (c) 接著加入選自含水氫氯酸，含水硫酸，含水氫氯酸/庚烷以及水/3 7%氫氯酸/冰醋酸/庚烷之驟冷溶液。 2. 如申請專利範圍第1項的方法，彼旯外包含在步驟 (a)中加入化學式（I I)化合物之前先將合適的引發劑加到過量鎂在適當有機溶劑的混合物中。 3. 如申請專利範圍第2項的方法，其中合適的引發劑爲1，2-二溴乙烷。 4. 如申請專利範圍第3項的方法，其中h、]?2及1?3各爲甲基。 . · * 5. 如申請專利範圍第4項的方法*其中X是Br。 6. 如申請專利範圍第5項的方法，其中步驟（a)中的有機溶劑爲四氫呋喃。 7. 如申請專利範圍第6項的方法，其中步驟（a)中使 1.05當量的鎂與四氫呋喃結合。鋰濟部中央標準局肩工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 8. 如申請專利範圍第7項的方法，其中步驟（b)中加入 1.1當量的三氟醋酸鋰》 9. 如申請專利範圍第8項的方法，在步驟（b)中加入三氟醋酸鋰之前有先使彼與四氫醯喃結合》 10. 如申請專利範圍第9項的方法，其中三氣醋酸鋰/ 四氫呋喃溶液中的水含量低於約200 ppm。 _1 1 - 如由請真利範圓第in項的方法，：g：中輝冷浓被钮本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A8 B8 ϋδ D8 六、申請專利範圍含有水/3796氫氯酸/冰醋酸/庚烷。 12. 如申請專利範圍第11項的方法’其中驟冷溶液是由73¾水、2¾氫氯酸（37¾)、6 %冰醋酸及19%庚烷構成的組成物。 13. —種將如化學式（I)化合物純化的方法： 0

化學式(I) Ri 其中Ri、R2及R3在彼此無關下爲（^-(：4烷基，彼包含下列步驟= (a) 以甲醇/水混合液來沖^化學式（I)化合物的適當有機溶液，其中甲醇/水混合液爲約50容積％甲醇與50容積 %水的組成物； (b) 以甲醇/水混合液來萃取步驟（a)之適當有機溶液 *其中甲醇/水混合液爲約80容積％甲醇與20容積％水的組經濟部中央標华局員工消费合作社印製 (请先閲讀背面之注意事項再填寫本育) 成物； (c) 使步驟（b)之甲醇/水萃出液濃縮成濃度約爲13重 .量％至約18重量％的化學式（I)化合物： (d) 以選自庚烷，二乙醚，甲苯及己烷的有機溶劑來萃取步驟（c)的濃縮混合物： (e) 濃縮步驟（d)之萃取液。本紙珉尺度適用中國國家榇準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 3 笔iii4» A8 B8 CS D8 六、申請專利範圍 14.如申請專利範圍第13項的方法，其中如化學式（ )的化合物是以包含下列步驟的方法來製備： (a)將一當量如化學式（II)的化合物：

_穴3—Si—R, 化學式⑼ 其中X是Cl、Br或I ;以及 I、1?2及1?3如前面定義的，加到至少1. 0至1. 39當量鎂在適當有機溶劑的混合物中經濟部中央揣準局員工消費合作社印製 (b) 接著加入至少1.0至1.6會量三氟醋酸鋰；以及 (c) 接著加入選自含水氫氯酸，含水硫酸，含水氫氯酸/庚烷以及水/ 3 7 %氫氯酸/冰醋酸/庚烷之驟冷溶液。 15. 如申請專利範圍第14項的方法，其中及R3 爲甲基，以及X是Br。 16. 如申請專利範圍第15項的方法，其中步驟（a)中化學式（1)化合物的適當有機溶液爲如化學式（I)化合物的庚烷溶液。 + 1 7.如申請專利範圍第1 6項的方法1其中如化學式（I )化合物的庚烷溶液是庚烷中具有濃度爲3(3重量％至35重量 %的化學式（I )化合物。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

本紙張尺度逋用中國國家榡準（CNS > A4規格（210X297公釐）一 4 — A8 B8 C8 D8 4t%*4$ _、申請專利範圍 1 8 .如< 申請專利範圍第1 7項的方法的適當有機溶劑爲庚烷。其中步驟（d)中經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ---------------訂· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -5 -