TW310327B

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Publication number: TW310327B
Application number: TW083104504A
Authority: TW
Original assignee: Bristol Myers Squibb Co
Priority date: 1993-06-18
Filing date: 1994-05-18
Publication date: 1997-07-11
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Description

310327 A7 B7 五、發明説明（1 ) 本發明係關於一種可用於製備具鉀管道活化活性化合物之中間體的新穎製法。本發明係關於一種製備式I化合物的新穎方法 (請先閲讀背而之注意事項再填寫本页) %裝^ 經濟部中央樣準局貝工消费合作社印製如式I及整個說明書中所用的，各符號具以下意義： a，b，d皆爲碳原子或a，b，d之一·爲氮原子或一 NO —而其餘爲碳原子； R1和R2各爲氫，烷基或芳烷基，或R1和R2與所連接之碳原子形成5 —至7員碳環； R3示氫，烷基，鹵烷基，烯基’炔基’環烷基’芳焼基，環焼基院基，—CN — ’ — NOz’ — COR， -C00R，- C0NHR，- C0NRR —， —CF3—，— s —院基，— so 焼基，—SO2 燒基， ' 0 〇鹵素*胺基，經取代基

—〇Η —，一〇一焼基 ’ 一0CF3’ 一 OCHzCF 本纸張尺度適用中SB家揉準（CNS ) Α4規洛（210Χ297公釐） 83. 3.10,000 訂線—κ! A7 B7 五、發明説明（2 ) 一〇C〇烷基，—OCONR 烷基，—NRCO 烷基，一 N R C 〇 0烷基或一N R C 0 N R R '，以上基團中R和 R ^各示氫，烷基，鹵烷基，芳基，芳烷基，環烷基或（環烷基）烷基： R4示氣’院基’ —0H ’ — 0 —垸基，胺基’經取代胺基，—NHC0R，— CN 或一 N〇2 :且 η示1至3之整數。式I化合物可藉式II之酚 ----------裝* . (請先閱讀背而之注意事項再填寫本頁) R3

OH

ST 經濟部中央梂準局員工消费合作社印製與式I I I之乙縮醛 R5 R5' 〇乂〇其中R 5和R5~爲相同之烷基或一起形成一二噁茂烷，在催化量之叔胺存在下，於惰性有機溶劑如甲苯或二甲苯中縮合，以形成式I化合物而得製備。本紙诛尺度逋用中國國家輮準（CNS ) Α4规格（210X297公釐） 83. 3.10,000 經濟部中央標準局貝工消费合作社印装 310327 五、發明説明（3 ) 本發明係關於一種式I化合物之新穎製法。以下所列者爲描述本發明化合物所用之名詞的定義。道些定義適用於名詞，當其獨立地或以大基國之一部分地用於整個說明書中時（除非在特別例子中另有限制）。烷基# 一詞係指直鏈或分枝，含1至8碳原子，較佳1至5碳原子於正鏈上之烴類，如甲基，乙基，丙基，丁基，戊基，其不同分枝鏈之異構物如異丙基，特丁基，異丁基，4 ，4 —二甲基戊基，2 ，2 ，4 -三甲基戊基等及包括鹵取代基如F，Bf ，CV，或I之基團，如 CC j? 3或C F3，包括烷氧基取代基，芳基取代基，烷基 -芳基取代基，鹵芳基取代基，環烷基取代基，烷基-環烷基取代基，烴基取代基，烷胺基取代基，烷醯胺基取代基，芳羰胺基取代基，硝基取代基，氰基取代基：硫赶取代基或烷硫基取代基之基團。 '烷氧基#或 ' 烷硫基'二詞係指分別連接於氧原子或硫原子之上述烷基。、烯基# 一詞係指另含有至少一碳一碳雙鍵之上述烷基。 ^炔基〃一詞係指另含有至少一碳一碳三鍵之上述烷基。本文中所用之、環烷基，包括含3至7碳原子之飽和環烴基，以環丙基，環戊基，環己基爲佳。 '鹵素#或、鹵基•二詞係指氯、溴、碘或氟。 %芳基，一詞係指苯基，1—菓基，2-菓基：或單本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4规格（2丨0X297公釐） 83. 3.10,000 (請先閲讀背而之注意事項再填寫本頁)

.裝I 訂 A7 B7 ____五、發明説明（4 ) 取代苯基，1_棻基，2 -茭基，其中該取代基是Ca — c4烷基，Ci— C4烷硫基，C, — C4烷氧基，鹵基，硝基，翔基’胺基’ —NH —院基，其中院基具1至4碳’ —N (烷基）2其中烷基具1至4碳，

經濟部中央樣準局貝工消费合作杜印製 (其中Y示氫，Ca— C.1烷基，Ci— C4烷氧基，C!— C 4烷硫基，鹵基，羥基或—C F 3 )，— 0 — C Η 2 —環烷基或—S — C Η 2環烷基：或二取代之苯基，1 —棻基，2 —棻基其中該取代基選自甲基，甲氧基，甲硫基，鹵基，一 C F 3，硝基，胺基及—0 C H F 2。較佳之芳基包括未取代之苯基和單取代之苯基，其中取代基示硝基，鹵基，一CF3，烷基，氰基或甲氧基。雜環^或〜雜^二詞係指完全飽和或不飽和，含1 或2個氧和硫原子和/或1至4個氮原子之5或6原子環，條件是環中雜原子之總數是4或更少。雜環藉由可用之碳原子而連接。較佳之單環雜基包括2 -和3 -睡吩基， 2 —和3 —呋哺基，2 —，3 —和4 —吡啶基及咪唑基。、雜"一詞'亦包括雙環，其中5或6員環含有上述氧，硫和氮原子，與一苯環稠合，且雙環藉由一可用之碳原子連接。較佳之雙環雜基包括4 ，5 ，6或7 ~蚓跺基， 4 ，5 ，6或7 -異吲P朵基， (請先間讀背面之注意事項再填寫本頁) -t. 、-° 線K丨· 本紙張尺及逍用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公着） 83. 3.10,000 五、發明説明（5 ) Α7 Β7 經濟部中央標率局貝工消費合作社印繁 5，6，7或8 —喹啉基， 5，6 ，7或8 —異晻啉基， 4 ，5 ，6或7 —苯並卩$唑基， 4 ，5 ，6或7 —苯並噁唑基， 4 ，5 ，6或7 —苯並咪唑基， 4 ，5 ，6或7 -苯並噁二唑基和 4 ，5 ，6或7 —苯並呋咱基。雜環一詞亦包括單環和雙環基，其中―可用之碳原子被c i — c 4烷基，C i — C 4烷硫基，C】一 c 4焼氧基，齒基，硝基，酮基，氮基，羥基，胺基，一NH—院基（其中烷基具1 一4碳），—N (烷基）2(其中燒基具1 _ 4碳），一 C F3或一 0CHF2或單環和雙環’其中二或三個可用之碳具選自甲基，甲氧基，甲硫基*鹵基* — c F 3，硝基，羥基，胺基和_ () c H F 2。、取代之胺基，一詞係指式—Ν 2 1 Ζ 2之基’其中 Ζ 1示氫，烷基，環烷基，芳基，芳烷基，（環烷基）烷基或Ζ 1和Ζ 2與所連接之氮原子同示1 -吡咯烷基，1 一呢啶基，1 —吖庚因基，4 一嗎福啉基，4 —硫雜碼福啉基，1 一哌嗪基，4 一烷基—1—哌嗪基，4 —芳烷基— 1—哌嗪基，4 —二芳烷基—1—哌嗪基，經烷基，烷氧基，烷硫基，鹵基，三氟甲基或羥基取代之1 -吡咯烷基 ’ 1—呢陡基或1—卩丫庚因基。式I化合物可藉以下式製備：式I I酚類本紙張尺度適用中國國家梂準（CNS ) A4規格（21〇Χ；297公釐） 83. 3.10,000 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本覓) 線 U ! 310327 五、發明説明（6 ) Μ Β7

與式I I I乙縮醛 ΐ r

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、ye 其中R 5和R 5 —爲相同之烷基或可一起形咬# —嗯戌烷，在催化量之叔胺和晻啉，N _甲基嗎福咐，4 — m 胺基吡啶，1 ，4 —二氮雜雙環〔2 . 2 · 2〕辛燒，i ，8 —二氮雜雙環〔5 . 4 · 0〕+ 二碳—7-、燦，二丁胺，皮考啉，二甲基吡啶，較佳爲吡啶或3 -皮考咐存在下於惰性溶劑中如甲苯或二甲苯，較佳在約9 〇至約 1 5 0 °C溫度下縮合，以形成式I化合物。R 5和R 5 -以乙基爲佳。如上述製備式I化合物時，在反應時期可能需要以此技藝中已知的保護基團來保護任何胺基，羥基或硫赶基。式II化合物可購得或很容易地藉此技藝中已知方法製備。」！經濟部中央揉準局貝工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（2丨0X297公釐) 83.3. 10,000 A7 B7 ---—-—--—^—~-——____ ____ 五、發明説明（7 ) 式I I I化合物可藉揭示於文獻之方法製備。例如’ W. Hoepfrer e t a 1 . , Liebigs. Ann.C h e ro | 9 g ( 1986) .Also see J. R. Hwu et al., ；L_〇 r g . C： h p m 5 2 , 1 88 ( 1 987 ). 此外，R 5和R 5 —爲甲基之式I I I化合物可藉以下新穎方法製備：式I V化合物 0 H\ 以R 5 Ο Η (其中R 5是烷基）之醇類及酸觸媒如硫酸氫鈉，硫酸氫鉀或四級硫酸氫敍和脫水劑如式H C ( 〇 R 5 ) :化合物處理。式I化合物是製備式v哌喃基m基胍衍生物之關鍵中間體 --------k—裝|------.訂------I (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央揉準局員工消費合作社印製 R6

其中a ，b ，d ，R 1，R 2，R 3和R 4如式I中所定 81 3. 10,000 本紙張尺度適用中國國家樣準（CNS ) A4洗格（2丨0X297公鼇） -10 - A7 _B7五、發明説明（8 ) 義，且

經濟部中央標準局貝工消费合作社印¾ R7示氫，羥基或一〇CCH3: II 〇 R8和R9各示氫，烷基，烯基，芳基，（雜環）烷基，雜環，芳烷基，環烷基，（環烷基）烷基或經取代之烷基（其中取代基是烷氧基，烷硫基和經取代胺基）：或 R 8和R 9與所連接之氮原子一同形成1 -吡咯烷基，i 一哌啶基，1 —吖庚因基，4 —嗎福啉基，4 -硫雜嗎福啉基，1—哌嗪基，4 一烷基—1—哌嗪基或4 —芳烷基一 1 —哌嗪基，其中每一個所形成之基團可由院基，焼氧基，烷硫基，鹵素或三氟甲基取代：且 R1。和R11各示氫，烷基，烯基，芳基，芳院基，環烷基或（環烷基）烷基：或R11可爲稠合至氰基胍環部分之2碳原子之芳基。式V化合物及其製法描述於美國專利 5 ，1 4 0 ，0 3 1 ，所揭示者併入本文作參考。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（2丨OX297公ϋ 83. 3. 10,000 -11 - (請先閱请背面之注意事項再填寫本萸) .¾. 訂線 A7 B7 五、發明説明（9 ) 式V之較佳化合物爲其中 R9 R 6示

NCN R1 ，R8示單或二取代苯基者其中R 6示

NCN 經濟部中央標準局員工消費合作社印製之式V化合物之製法例（其使用如本文所揭示者所製備之式I中間體）包括，可選擇地在4 —苯基吡啶N —氧化物存在下，使式I化合物與氧化物之反應，如使用式V ：[對掌鎂觸媒之金屬觸媒之商用漂白作用 (請先閱讀背而之注意事項再填寫本頁)

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 83.3.10,000 12 - .吻，嶋喇晰w酬轉_關_聊.晒ι:Μΐ晒晒丨丨<__脚ni瞷· .晒____⑽晒丨|丨丨 310327 五、發明説明（10 )

(此係如 E . Jacobsen .等人在 liLLLa h e d r ο n , L〇 U, ej^_» 32 ，5 0 5 5 - 5 0 5 8 ( 1 9 9 1 )中所述），以提供式V 1 1環氧化物

經濟部中央標準局貞工消費合作社印製式VII環氧化物而後可用胺如氧處理’以提供式 V I I I之胺類 nh2

此胺類而後可轉變成甲磺酸塩，而後於含叔胺如二異本紙張尺度適用中國國家梂準（CNS ) Α4此格（210Χ297公嫠） 83. 3.10,000 -----------裝f-----訂------線」ί (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -13 - 經濟部中央樣準局貝工消费合作社印製 A7 B7 五、發明説明（11 ) 丙基乙基胺之溶劑如二氯甲烷，1 ，2 -二氯乙烷，乙腈，乙酸乙酯或較佳在醇溶劑如異氣化二氯處理 R 9 — N 二 C ( X ) 2 (其中R 9非氫，且X示鹵素，較佳爲氯），以形成式X 化合物

或者，以式X I異硫代氣酸塩 R 9 - N = C = S 如4 一氯苯基異硫代氛酸塩處理式V I I I化合物，以提供式X I I硫脲本紙張尺度逍用中國國家梂準（CNS ) A4规格（210X297公釐） 83. 3.10,000 (請先閱續背面之注意事項再填寫本頁)

14 五、發明説明（12 ) A7 B7

HN

經濟部中央樣準局負工消費合作社印装隨後以碳化二亞胺如1 一乙基一3 -（ 3 —二甲胺丙基）碳化二亞胺搐酸塩處理式XII之硫脲，提供式X之化合物。在溶劑如醇或乙睛中，可選擇性地在鹸如三乙胺或2 ，6 -二甲基吡啶存在下，以氨睛處理式X化合物’提供式V化合物，其中R7示羥基。R7爲—0C (〇) CH3 之式V化合物可藉R 7爲羥基之式V化合物的乙醯化而製備。R 7爲氫之式V化合物可藉R 7爲羥基之式V化合物的脫水作用，接著以此技藝中已知之步驟還原而製備。式I X之較佳化合物包括經取代之烷基和芳基異氰化二鹵如經取代之苯基異紙化二氯。式I X之最佳化合物是 4 —氯苯基異氛化二氣。經取代之烷基和芳基異氰化二鹵爲已知的（E. Klihle， ^Carbonic Acid Derivatives form Formamides^ ，A n g e w ^..__ Giig m . lot, Ed . , ( 1 9 6 2 )， 1,647-652; D. Ferchland et al., ' process for the Preparation of Aryl Isocya ηide-Dιch1orides^ , U . S . Parent No. 4.4 0 1,6 0 3; and E , K ii h I e et al·, (請先閱讀背而之注意寧項再填寫本頁) -ml I mu ·

訂I _良」！本紙張尺j史適用中國國家梂準（CNS ) A4规格（2丨0X297公釐） 83. 3.10,000 15 經濟部中央樣準局員工消費合作社印袈 A7 B7 五、發明説明（13 )

Methods of Preparative Organic Chemistry- reactions of Isocyanide Dihalides and their Deri'^atives^ , A π g e w , C h e m , 1 n t , Ed . ( 1 9 6 9 ,) , 8,2 0 - 3 4 )。以下實例及製備描述製備及使用本發明之較佳實體的方式和方法，且爲說明性的而非限制性。應了解可能有其它實體係在本發明之精神和範圍內，如申請專利範圍所定義者。實例1 2 ，2—二甲基—2H — 1 —苯並脈喃一 6 —甲睛 A. 1 ，1 一二乙氬某一3 —甲基一2 — 丁烯在氬氣壓下，備有攬拌棒之2 5 0毫升圓底瓶中倒入絕對乙醇（52毫升，892毫莫耳，5 . Oeq)。瓶在冰浴中冷卻至4 °C (內部）。加入原甲酸三乙酯（ 29 . 7毫升，178毫莫耳，1 · Oeq)，接著加入 3 —甲基一2 — 丁烯二醛（1 7 . 2毫升，1 7 8毫莫耳，：L . 0 e q )。所得之澄清無色溶液進一步冷卻至2 °C (內部）。而後逐步地加入硫酸氫鉀（1 . 2 7 7克， 9 . 38毫莫耳，0 · 05eq)，結果立即放熱至10 °C。在4 5分鐘內（在2 0分鐘內，混合物變得有些混濁 )，不均勻混合物加溫至2 1 °C (內部），而後搅拌另外的1 5分鐘。而後過濾反應混合物，殘餘固體以絕對乙醇 (5毫升）清洗。無水碳酸鉀（2 . 6 1 5克，本紙張尺度逋用中國國家揉準（CNS ) Λ4規格（2丨0X297公釐> 83.3.10,000 -16 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T 線 A7 B7 310327 五、發明说明（Μ ) 1 8 . 9 2毫莫耳）加入所得澄清無色溶液中。在過濾碳酸氫辨前，携祥混合物1小時。固體以絕對乙醇（5毫升 )清洗，且減液經由 V i K e r e u X管柱（1 3 . 5 c m )眞空蒸餾（172mmHg)，以產生24 . 14克（85 %產量）標題化合物（沸點1 1 5 — 1 1 9 °c )。 r . ?. ，2 —二甲基一2 Η — 1 —苯並丨派喃—6 —甲腈 5 0 〇毫升3頸圓底瓶（頂部置有蒸餾頭，內部溫度探針/氬入口，和頂部攬拌器）中順序地倒入標題Α化合物1 ，1 —二乙氧基一3 —甲基一2 — 丁烯（2 6 . 5 9 克，1 6 8 . 0 0毫莫耳），對二甲苯（3 0 0毫升）， 4—氰基酚（15 . 00克，1 25 . 92毫莫耳）及3 一皮考啉（3 · 0毫升，2 · 870克，30 . 83毫莫耳）。反應混合物迅速地攪拌。內部溫度快速地提升至 1 1 5 °C，而後緩慢地提升以蒸出反應期所形成之乙醇。 2 4小時後，反應混合物爲澄清金黃色溶液。所收集之餾液爲澄清無色液體（4 . 9 6克）且1H NMR分析測得爲約9 8%乙醇和約2 %對二甲苯。反應混合物冷卻至室溫，倒入乙酸乙酯（1 5 0毫升）和1 Nm氯酸（ 4 0 0毫升）之混合物，遽烈攪拌後，分離各層。有機相再次以1 N氫氯酸（2 0 0毫升）清洗。結合酸性水層且以乙酸乙醋（1 0 0毫升）萃取。結合有機溶液，且以 1N氫氧化鈉（1X400毫升，1X20Q毫升）清洗。結合碱性水層且以乙酸乙酯（1 0 0毫升）萃取。結合 1紙張尺度逍用中國國家揉準（€奶）八4洗格（210><297公鼇) 83.3. 10,000 -】7 - I----‘-----裝(-----訂------線J! (請先閱讀背而之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央揉準局貝工消费合作社印策經濟部中央揉準局貝工消费合作社印製 A7 __ _B7 五、發明説明（is) 有機溶液，以飽和氯化鈉溶液（3 0 0毫升）清洗，乾燥 (硫酸鎂），過濾，濃縮成含少量固體（2 0.8 5克， 8 9 %粗產率）之金黃色液體。己烷（2 0 . 0毫升）加入一部分此物質（ 2 0 . 2 2克〉中。極混濁黃色混合物加熱回流（混濁黃色），冷卻至室溫’植種’而後靜置9小時。而後混合物冷卻至且保持在5 °C歷1 4小時。傾析上清液且過濾。移除結晶，頂上置相同濾器，以0 °C己烷（1 X 6毫升，2 X 7毫升）快速清洗。結晶被空氣乾燥（3 〇分鐘），置於高度眞空（小於1 m m H g〉下直到得到恆定重量，以產生灰白色結晶產物（1 4 . 9 1克）。賨例2 2 ，2 —二甲基一2H— 1—苯並呢喃—fi —甲睛在一7 8 °C，氬氣下，添加三甲基甲矽烷基三氟甲烷磁酸酯（TMSOTf) (0.2毫升，1毫莫耳）於一乾燥2 5 0實施瓶中，接著添加1 ，2 -雙（三甲基甲砂氧基）乙烷（BTSE) (30 . 5毫升，1 2 5毫莫耳 )及3 —甲基一2_ 丁烯醛（1 〇毫升，1 〇 4毫莫耳）。所得亮黃色溶液在—7 8 °C下撹拌3 . 3小時。隨著時間消逝，溶液變成橙色。添加三乙胺（7 . 2毫升，5 2 毫莫耳）終止反應。所得黃色調的溶液移入一含有飽和碳酸氣納溶液（1 5 0毫升）之分離漏斗中。收集有機層，以二氯甲焼（1 X 5 0奄升）萃取水層。結合有機層，以本紙張纽適用中關家標準（CNS ) A4祕（210X297公釐） 83.3.10,〇〇〇 -18 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

* .裝C 訂 A7 B7 五、發明説明（16 ) 煊水（1 X 1 〇 0毫升）清洗，在硫酸鎂上乾燥，眞空漢縮得黃色油狀物（17 .37克）° 油狀物溶解在甲醇（7 4毫升）中，冷卻至0 °C。氬氣下加入碳酸鉀（〇 . ]. 1 9克，0 · 8 6毫莫耳），混合物在0 °C下攪拌1 . 5小時。眞空濃縮混合物，以乙酸

乙酯（2 0毫升）稀釋殘餘物。所得溶液以塩水（1 X 6 5毫升）清洗。收集有機層，在硫酸鎂上乾燥，眞空濃縮得1 I . 3克黃色油狀物。眞空蒸餾（νΊ g e r e u X管柱， 7 6 — 8 0 °C，2 4 — 2 6罨米）得到澄清無色油狀之所求二噁茂烷（9 · 0克，6 8 % )。在氬氣壓下，順序地結合4 一氛基酚（0 . 1 8 6克，1. 56毫莫耳），對二甲苯（1毫升），上述製得之二噁茂烷（0 . 2克，1 . 5 6毫莫耳）和吡啶（〇 . 1 2毫升，1 . 5 6奄莫耳）。混合物加熱至1 4 0 經濟部中央棣準局貝工消费合作社印製 °C (內部溫度）° 2 4小時後，以乙酸乙酯（3毫升）稀釋反應混合物，以1 0 %氫氯酸清洗。收集有機層，以 1 N氫氧化鈉塩水清洗，在硫酸鎂上乾燥，眞空澳縮得暗棕色油狀的標題化合物（0 . 0 8 5克，3 Q %產率）。實例3 _( 3S —反式）一N — ( 4 —氮苯某）-N"-氟基—N， n__(__6__:氰基—3，4 —二氣—3 —翔基-，2 —二甲基—2 Η — 1 —苯並哌喃—4 —基）胍 83.3. 10,000 UK 4H m n 士^^气 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 線U! 本紙張尺变逍用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210X297公ΪΠ" -19 - 經濟部中央橾準局負工消費合作社印製 3l〇3^7 B7 _______ 五、發明説明（17 ) A . (laS -順式）—la，7b 一 ...·Ξ....氫——…一2—，2 —二甲某一 2 Η—環氣丙烯並〔c〕___〔 ...L_i二.......苯並哌喃— 6 -甲睛

NaOC 又（1 1,0 . 7 0¾ 莫耳，2 0 5 毫升 0 · 5 4 Μ溶液）之緩衝溶液冷卻至1 之內部溫度。以 1N氫氧化鈉調節新製得之C1 〇 r ο X ®漂白劑（由新開之瓶中所倒出之2 5 0毫升：5 . 2 5 % N a (〕C 水溶液

，〇·757Μ NaOC又）及0.05M N a 2Η Ρ Ο 4 ( 1 0 0毫升）之散裝溶液的Ρ Η至由約 1 〇 · 3至1 1 . 3 0。（緩衝溶液應在製備後3 0分鐘內使用）。第二瓶中順序地倒入實例1之標題化合物（ 10 · 053克，54 · 27毫莫耳），二氯甲烷（50 毫升），（（1 S -反式）—氯〔2 ，2 — —〔 1 ，2 — 環己烷二基雙（亞胺甲基）〕雙〔4 ，6 —雙（1 ，1 — 二甲基乙基）酚塩基—，0，〇/〕〕鎂）（〇 . 3 7 8克，〇 . 54毫莫耳）和4 —苯基耻啶N -氧化物（94毫克，〇 . 55毫莫耳）。室溫下攪拌約5分鐘後，溶液冷卻至0 T，而後添加至快速撹拌（頂部搅拌器）之N a 0 C i?溶液中。黑色不均勻混合物在〇 °C下遽烈攪拌。在不同時間，由有機相中抽出一部分，且藉GC 分析，用來測定轉化百分率。〇 °C至5 °C下搅拌2 2小時後，藉G C分析完成反應。棕色不均勻混合物由Cel ite 5 4 5 ®濾過。餘留在濾墊上之棕色殘餘物以二氯甲烷清洗（約3 0 〇毫升）。結合濾液，分離各層，以二氯甲烷本紙張尺度適用中國鬮家揉準（CNS ) M洗格（2丨OX297公釐） 83. 3.10,000 ----------—¾-----ir------.iiu _ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 20 - 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製五、發明説明 (18 ) ( 約 5 0 毫升 ) 萃取水層 0 結合有機溶液 > 以飽和氯化鈉溶液 ( 1 X 3 0 0 毫升 ) 清洗，乾燥 ( 硫酸鈉 ) 過濾濃縮成黃色固 Mitt 體 ( 1 1 2 1 9 克 ί 9 4 0 0 % e • e 藉對掌 G C 分析 ) 〇此物質之 — 部分 ( 1 0 • 7 1 2 克 ) 分散於異丙醇 ( 3 1 毫升 ) 中〇攪拌 4 小時後，經由過濾分離固體以異丙醇清洗 ( 3 X 1 0 毫升 ) ’空氣乾燥 ( 1 5 分鐘 ) 高眞空下乾 ( 3 5 小時在小於 1 m m Η g 下 ) 產生 8 8 7 3 克白色固態標題化合物 ( 大於 9 9 9 % 藉對掌 G C 分析 ) 0 ( a ) D -8 ί )ϋ (( )ί ) Μ e 〇 Η ) 〇 Β 3 S M. 式 ) 4 胺革 3 4 二氣 3 1 華 _ 2 2 二甲華 2 Η 峤喃 6 甲睛 9 甲磺酸 ϋ_ 標題化合物 ( 8 0 克，3 9 8 毫莫耳 ) 被稱重 9 cca 入 5 0 0 毫升二頸瓶中 ( 其備有水冷凝器溫度探針和氣體分散管 ) 0 1 1 之乙醇（ 1 9 0 標準强度 9 8 0 毫升 ) 和澳縮氣氧化銨 ( 8 0 毫升 ) 混合物被加入漿狀物在油浴中撹拌加熱至內部溫度爲 5 0 V 同時噴以 N Η 3氣c >在此溫度下反應混合物之起始ρ Η爲 1 2 • 2 5 漿狀物逐漸溶解成澄清黃色溶液 0 反應混合物持績噴以 Ν Η 3氣且在反應過程間p Η保持在約 1 2 2 — 1 2 1 0 5 小時後藉 Τ L C 測得有大於本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21 OX297公釐） 83. 3_ !〇,〇〇〇經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（19 ) 9 5 %之起始環氧化物被消耗。冷卻反應，且噴以N 2，以移除N Η 3 (約4 5分鐘），且眞空濃縮以移除Ν Η 3和乙醇。殘餘水性混合物（ρ Η 9〉冷卻至〇 °c，以乙酸乙醋（8 〇毫升）稀釋，p Η以4 N氫氧化鈉（約3 . 5毫升）提升至1 0 . 4。所得黃色溶液轉倒入分離漏斗，加入額外的乙酸乙醋（7 5毫升）和水（7 5毫升）以達成相分離。混合物被搖撤，各層被分離。以額外乙酸乙酯（ 4 X 7 5毫升）萃取水層。結合之乙酸乙酯萃取液以塩水清洗，乾燥（硫酸鎂），過濾’眞空濃縮。添加己烷於所得油狀物中。蒸發，接著在高眞空下乾燥，產生9 . 1 5 克（1 0 0%產率，以殘餘溶劑校正）白色沬狀粗製胺類 0 此胺類（8 . 9 5克）在氬氣下，分散於乙睛中，此乙睛係在備有機械撹拌器，溫度探針和水冷凝器之2 5 0 毫升三頸瓶中。懸浮液加熱至6 2 °C之內部溫度，在此溫度下，大部分之固體已溶解。在1 〇分鐘內，緩慢加入甲礙酸（4 1 . 8毫莫耳，2 . 7 1毫升），以使內部溫度保持在6 2 t至7 0。(：間。所得:結晶漿狀物在6 2 °C下搜拌1小時，而後緩慢地冷卻至室溫，攬拌過夜。白色結晶使新鮮乙睛（2 0毫升）過濾，以助輸送。產物以額外乙睛（2X2 0毫升）及己烷（2X2 0毫升）清洗，且眞空乾燥至1 1 0 · 0 5克之恆定重量（9 0 %產率，由標題A化合物）。本紙張尺度遙用中國國家橾準（CNS ) A4洗格（210X297公釐） 83. 3.10,000 I 裝 { 訂線」I (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 22 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 A? B7 五、發明説明（20 ) C . ( 3S —反式）—2 —〔（ 4 —氯苯基）胺基 j — 3 of — 4 . 9/? —二氣一4 ，_4_ —二甲基―2 Η ~~ (_1_ 〕苯並哌喃並〔4 ，3 — d ]—噁唑—8 —甲睛在標題B化合物（1 . 0克，3 . 1 8毫莫耳）之絕對乙醇（5毫升）溶液中，於室溫氬氣下，加入二異丙胺 (2 · 4 0 毫升），1 3 · 7 8 毫莫耳，4 . 3 3 e q ) 。在所得溶液中加入4 —氯苯基異氰化二氯（1 . 0克， 4 . 8 0毫莫耳，1 . 5 0 e q )。在4 3 °C下加熱24 小時後，所得混合物以甲苯（約8 0毫升）稀釋，以水5 % 含水 N a H S 0 4 ( 2 5 毫升），1 N H a H C 0 3 和塩水清洗。乾燥（硫酸鎂）後，眞空移除溶劑，得淡黃色固體。固體而後分散在庚烷（10毫升）中。過濾收集固體，以庚烷清洗，乾燥得精製產物（1 . 1 4克， Η P L C Η I二9 4 . 0 % ) 。Η I是樣品純度之估計數，且由主要成份之峰面積相對於樣品所有成份之整個峰面積而計算得。此粗製產物（1 . 9 7克）由乙酸乙酯（ 3毫升）和庚烷（5毫升）中再結晶，得無色固體產物： 7 5 4 毫克（6 9 % ) ； Η P L C Η I = 9 9 . 5 %。

〔a〕D=—106.9° (c=0.55，CH3〇H )° D (3S —反式）—N—(4—氛苯基）—Ν’’—氣基 —N 1 ~ (6 — 氣基—3 ，4 --二氣一 3 —經基—2 ，2 —二甲基—2H— 1—苯並哌喃—4 —基）胍本紙張尺度適用中國阃家揉準（匚奶）八4规格（2丨0乂297公釐） 83. 3.10,000 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂

線L -23 - 經濟部中央標準局負工消費合作社印袈 A7 B7 五、發明説明（21 ) 標題C化合物（4 . (30克）和氨基氟（1 . 4 2克 )於異丙醇（2 2毫升）中之混合物在氫氣下於〜丨〇〇毫升瓶中製得，該瓶備有磁搅拌器和冷凝器。一些2 ，6 —二甲基吡啶（1 . 2 8克）被加入，混合物在9 5。(：浴中加熱，得澄清無色溶液。溶液在9 5 °C浴中加熱，且以 Η P L C偵測。溶液以乙酸乙酯（1 5 0毫升）稀釋，並以含1 Ν氫氯酸（1 4毫升）之水（5 0毫升）清洗。乙酸乙酯溶液以乙酸乙酯（2 5毫升）稀釋，且以5 : 2之水/塩水（7 0毫升）清洗，而後以飽和碳酸氫鈉和塩水清洗。有機層在硫酸鎂上乾燥，過濾，眞空澳縮，得灰白色不定形固體，4 . 9 1克，Η P L C Η I = 9 7 . 8%°此物質溶解在熱9 5%乙醇（6 0毫升）中，以熱水稀釋（6 2毫升），且在63 X浴中攪拌4小時，得白色固體沈澱物。混合物過濾，固體以水（3 X 2 0 毫升）清洗，且乾燥（8小時在空氣中，1 6小時在氮氣中），得4 . 0 7克’（9 0 ，6 %，以0 . 1莫耳e q水校正），：Η P L C Η I = 9 9 . 2 %,，〔a〕D =-33 . 3。（c = 0 · 5 > C Η 3 Ο Η ) 〇再結晶：固體樣品（1 · 4克）溶解在熱9 5%乙醇（1 5毫升）中，以熱水（1 5 . 5毫升）稀釋，在開放瓶之6 3 °(：浴中搅拌3小時。混合物在室溫下搅拌過夜。混合物過濾，分離之固體以3 0%乙醇（1 〇奄升）水，和水（3 本纸張尺度逍用中國國家梂率（CNS ) A4规格（210X297公釐） 83.3. 10,000 24 - -----*--I (請先閲讀背面之注意事項再填离本頁)

'1T 固 1 。ο ，％洗物 6 清合 7 _ } 化 · 明升題 9 説毫標 9 今明 ο 體 -I 泛發1固I Η - X 色 Η丰五

7 7 B

A 2 2 乾 C 下 L 壓 P 氣H 氮，溫克室在體 3 3

5 8 5 9 3 5 C 2 〇 5 Ν 8 1 Η ο 2 C 8 6 5 0 6 9 6 9 0 8 0 8 6 πχ 6 ΟΛ c c c C 値値算測計實 8 5 4- Γ1 l· Η 6 白得夜過

忻分素元 1 之 N 6 Ν 7 9 5 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝I--- 丁線經濟部中央標準局員工消費合作社印裝本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21 OX297公釐） 83. 3. 10,000 -25 -

Claims

公告本 A8 B8 C8 D8 ‘it 申請專利範圍附件A 第83 1 045 04號專利申請案中文申請專利範圔修正本民國8 5年2月呈種製備式I化合物之方法 nn nn I— i. -.....I- - - - j nn 11 !— 一 HI n (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、-** R4-

子或_ N〇經濟部中央標準局貝工消費合作社印製其中a ，b和d皆爲碳原子或a ，b和c之一爲氮原其餘爲碳原子； R1和R2各示氫.C, — C8烷基； R3示氫，烷基，鹵烷基，烯基1炔基*環烷基院基’環院基院基’ —CN — ’ — Ν〇2» — COR -COOR，-CONHR，-CONRR /， —CF3—，S —烷基，—SO烷基，—so2烷基， f? ο η___tII II/°Z1R -P(0-alkyl)2，_P、 | R，〇" V )n 芳鹵素，胺基，經取代之胺基本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4规格（210X297公釐） A8 B% C8 D8 六、申請專利範圍 ’ -Ο Η - ’ 一 0 —烷基，-〇cf3，- 0 C Η 2 C F 3 ’一〇C〇烷基，—〇c〇NR 烷基 > —NRC0 烷基， —NRc〇〇烷基或一 NRC0NRR/ ，其中上述基團中R和R"各示氫，烷基，鹵烷基，芳基，芳烷基，環院基或（環烷基）烷基； R4示氫，烷基，—0H，- 0 -烷基，胺基，經取代基胺基，—NHC0R，-CN或一 N02;且 η是整數1至3 ;其包括在催化量之叔胺存在下，該叔胺係選自晻啉、Ν -甲基嗎福啉、4—二甲胺基吡啶、 1 ，4 —二氮雜雙環〔2 · 2 . 2〕辛烷、1 » 8 —二氮雜雙環〔5 . 4 . 0〕十二碳—7 -烯，三丁胺、皮考啉、二甲基吡啶、吡啶及3 —皮考啉；於選自甲苯及二甲苯的惰性有機溶劑中；在9 0°C至1 5 0°C的溫度下；使式 I I之酚 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂經濟部中央標準局具工消费合作社印裝

與式III之乙縮醛縮合，以形成式I化合物

310327 —-—六、申請專利範團 AB B8 C8 D8 其中’ R5及RS -係相同地示Cl — c8焼基或可一同形成二噁茂烷。 2 .如申請專利範圍第1項之方法，其中叔胺是吡淀或3 ~皮考啉。 3 種製備式I I丨化合物之方法

其中R 5和R 5 -爲相同之^ ι — ^ 8烷基，其包括以 R5〇h之醇，酸觸媒和脫水劑，處理式〗v

I V (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂經濟部中央梯準局貝工消費合作社印製 4 ·如申請專利範翻第3項之方法酸氫鈉’硫酸氫鉀或四級硫酸氫銨， 5 .如申請專利範圍第3項之方法 H C ( 0 R 5 ) 3之化合物。 6 .—種製備式V化合物之方法，其中酸觸媒是硫其中脫水劑是式本紙張尺度逋用中國國家椟準（CNS ) Α4現格（210Χ297公釐）經濟部中央標準局男工消费合作社印製

六、申請專利範圍其中a ，b和d皆爲碳原子或a ，b和d之一爲氮原子或 —NO —，其餘爲碳原子： R1和R2各示氫，烷基，或芳烷基，或R1和R2與所連接之碳原子一同形成5 —至7 -員碳環； R3示氫，烷基，齒烷基，烯基，炔基，環烷基’芳烷基，環烷基烷基，—CN —，— N02，— COR ’ -COOR，-CONHR，-CONRR>，一 CF3—，S -烷基’ —SO烷基，—so2烷基， V ，鹵素，胺基，經取代胺基，—0H -，— ◦—烷基，—0CF3，-0CH2CF3 ，一 0C0 烷基，—OCONR 烷基，—NRCO 烷基， —NRCOO烷基或一 NRCONRR—，在每一上述基團中R和R >各示氫，烷基，鹵烷基，芳基，芳烷基，環烷基或（環烷基）烷基：本紙張尺逋用中國國家橾率（CNS ) A4規你（210X297公釐) ~ " —A — (請先閱讀背面之注意事項再填寫本I) 訂

A8 BB C8 D8 申請專利範圍 R4示氫，烷基，—OH，-0烷基，胺基，經取代基胺基 ’ —NHCOR，— CN 或—Ν02: R 6示 R8、/R9 R9 V=NCN or Ru—Γ~ Rio.i/ (1^- -N ^=NCN; (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) " R 7示氫，羥基 0 C C Η 訂經濟部中央檫率局貞工消费合作社印策 0 R8和R9各示氫，烷基，烯基，芳基，（雜環）烷基 ’雜環1芳烷基，環烷基，（環烷基）烷基或經取代烷基其中取代基示烷氧基，烷硫基和經取代胺基；或R8和R9 與所連接之氮原子一同形成1-吡咯烷基，1 -哌啶基， 1 —吖庚因基，4 —嗎福啉基，4 —硫雜嗎福啉基，1 — 哌嗪基，4 一烷基-1 —哌嗪基或4 —芳烷基一 1 -哌嗪基，其中每一所形成之基團可被烷基，烷氣基，烷硫基，鹵素或三氟甲基取代：且 Λ 各示氫，烷基，烯基•芳基，芳烷基，環烷基或（環烷基）烷基；或R11可爲稠合至胍環部分之二本紙張尺度適用中國國家橾率（CNS ) Α4规格（2丨0X297公釐） -5 - 3l〇S27 I D8 六、申請專利範圍碳原子上之芳基；η示整數1至3;其包括 (A )依申請專利範圍第1項之方法製備式I化合物

I (B )將步驟（A.)所製之式I化合物轉變成式V化合物，其條件是該式I化合物如申請專利範園第1項中所定義，且以其方法所製備。 7 .如申請專利範圔第6項之方法，其中製備式V化合物 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、va 經濟部中央標準局員工消费合作社印製其中 R β示

本紙張尺度逋用中國困家揉準（CNS > A4規格（210X297公釐） 310327 as BS C8 D8 六、申請專利範圍，且R8是單或二取代之苯基。 -------」ΐ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂經濟部中央標準局員工消費合作社印製本紙張尺度逋用中國國家糅準（CNS ) A4規格（210X297公釐）