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TW304197B - - Google Patents

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TW304197B
TW304197B TW081100868A TW81100868A TW304197B TW 304197 B TW304197 B TW 304197B TW 081100868 A TW081100868 A TW 081100868A TW 81100868 A TW81100868 A TW 81100868A TW 304197 B TW304197 B TW 304197B
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acid
compound
hydroxy
amino
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TW081100868A
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English (en)
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Sankyo Co
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Description

Λ 6 It 6 經濟部屮央櫺準局Α工消f合作杜印製 五、發明説明（，） 發明背聚 本發明為有鬮待麻有用以治療道轉錄病毒滅染，尤其 愛滋病之一条列新績胺基羥基«酸衍生物，其 製法及其用途β 人免疫缺失症病毒（HIV)為多年來種種掰究目樣，但 仍無後天免疫缺失病候群（AIDS)之療法· 愛滋病療法之研究未明之一主«I應因為此病*乃羼逆 _錄型病毒，而不燫正常病毒一樣複製•正常病毒威染 生物而掠奪宿主细胞之機構，迫使宿主鑛膽大量庙生病 毒》 反覼逆轉錄病泰更進一步β侵入細醮畤第一作用為将 病籌之遣傅物質加入細胞之遺傅物霣中•於是二組遣傅 物質不能分两。故若被正常病毒珀染時，可能描_入《 者，若成染為逆轉錄病毒則無此可能，綦此病籌變成宿 主之一部分· 但逆轉錄病毒須用對逆轉錄病《為猜特之醇素，#将 其遣傅物霣插入宿主者之内，且當成熟病籌在細颴内聚 集時也須提供猜特産物》故遒《猜特産物提供一途悝， 藉此逆轉錄病毒可被攻擊β 在逆轉錄病毐之複裂由於製自此病籌之蛋白分解_而 涉及先臛多蛋白之廣泛後«嬅β對病籌聚集及功能箱為 重费之成熟病毒蛋白質為此轉嫌之结果*此轉嬅之中斷 對病«粒子之生産有抑制效果《 (請先閲讀背而之注意市項再填寫木頁) 本紙?fc尺度边用中國S家樣毕(CNS)T4規格(210X297公龙) 81. 2. 20,000 經濟部中央榀準局只工消炸合作社印3i 304192__^_ 五、發明説明（>) HIV萑白酶被P〇1基因9碼在HIV基因體·如同逆轉錄 酶 核酸内切酶及R N a s e Η —樣ρ在缺乏任一逭些醉素 時，HIV不能成功地複製。 叠®胸甘（ΑΖΤ)為周知之抗HI V»(，而推黼於AIDS?台 β AZT干涉HIV逆轉錄酶來作用。HIV之此功能對逆_錄 病毒很獨待，被病$用以使病$遣傳物質加人宿主 篇。干涉此功能後應遮斷戚染。但也周知AZT隨伴一些 副作用，如血骞，故仍須找更有用之抗HIV_e 當HIV-1蛋白W裂解先驅gag及pol蛋白質中特定鍵以 生産成熟蛋白質供生産威染病毒粒時，發生HIV樣製中 關鍵步驟。HIV蛋白酶被視為AIDS治療之可能之干涉IS ，而嘗試生産抑制之此蛋白_之化合物。 有HIV蛋白酶抑制活性之化合物見於如J.Med.Che·. 〔 3 3,2 6 8 7 ( 1 9 9 0 )〕。其中C2對稱均二聚物有离專一性 及在生钃外之優異抗HIV活性· J.Med.Che··〔 34,1222 (1991)〕中化合物包括從苯丙胺醯脯胺酸衍生之羥乙胺 有優異HI V蛋白_抑制活性β設計以縮小酪胺醯脯胺黢 或苯丙胺6_胺酸之四水解中間讎之羥乙胺二肽同位霣， (被HIV蛋白_裂解之部分序列）乃見於J.Med.Che·.〔33, 1285(1990)〕及 Science 〔 248,358(1990)]. 具有HIV蛋白_抑制活性之其他按基酸衍生物見於歎 洲專利 346,847, 356,223, 337,714, 374,098及 386,611* (請先閲1?背A之注意事項#项寫本灯) -裝- 線 本紙張尺度边用中a困家猱準(CNS)«P4規格(210父297公龙） 81. 2. 20,000 304197 Λ 6 Π 6 經濟部屮央榀準局β工消费合作社印 五、發明説明（4 ) 具有如腎醇索抑制爾之活性之已知較基黢衍生物在歟 洲専利357,332及374.094紀述為具有HI V蛋白_抑制活 性〇 具有BIV蛋白酶抑制活性之其他物質，如胃蛋白醻抑 制索A乃記述於日本特两平2- 4 2 0 48 ·平2-117615,平 2-145515,平 2-152949,平 2-202898,平 2-202839, 及平 2-209854, Μ β Proceedings of the National Acadeiy il, 6612(1988);生化及生物之理研究共報11? ,420(1988);生物化學 U, 264(1990),美_ Proceedings of the National Academy 8_β. 9752(198 9 ) ;Nature 343 ,90(1990), Science 2 4 6 ,1149(1 98 9);Science 2_4 7 , 4 5 4 ( 1 9 9 0 );及 Science 249,527(1990). 現在發現一糸列新願胺基羥基羧酸衍生物， 具有顧着之抑制HI V蛋白酶之活性，優良之醻橐専一性 ，且毒性低。 發明之要首 故本發明之目的為提供具有療效之一条利新顴办-胺 基-α -羥基-羧酸衍生物· 本發明之更待定目的為提供具有能抑Μ從人免疫缺失 病毒讓導之躉白Μ之一务列新穎/9-胺基-ύΤ -羥基駸酸 衍生物。 本發明之另一目的為提供用遒些化合物之方法及组成 物· 訂_ -5 - 本紙张尺度边用中困國家樣毕（CNS)Τ4規怙（210X297公;«：) —81. —2「20 000 Π 6 五、發明説明（斗） 本發明之其他目的由下文明白。 本發明之化合物為如下式<1>/?-胺基-0C - «基羧黢衍 生枚及其》麵赛許《及醮： f Ν 4r
CH R1
• Η 3 c IR Ν Η Η Η c 1ο
5 R 經濟部屮央標準局貝工消"合作社印製 式中R1為E(Z)X A-式中 R為氫，Ci — 6烷基，Ci - e «基而有至少一_ 邇自下述取代基（a>, C2_ 7烯基，C2_ 7烯基而有 至少一籲S自下述取代基（a), C2 - 7炔基，C2 - 7 快基而有至少一镰《自下述取代基（a), C3- 3〇琢烷基 ,C3- !〇琢烷基而有至少一禳麵自下述取代基（b), Ce- 14磺璨芳基，C3- 14磺琢芳基而有至少一儋邏自 下述取代基（b),或有蠹自Κ,Ο及S之1〜4鵪_應子之3〜 10員雜琛基而未取代或取代着至少一餹蠹自下述取代基 ⑴，或 Β為-0«*1^及1115及111·各*自氬· Ci- 4烷基· C3- 1〇琢烷基，C3- !〇琢烷基而可有至少一鑛«自下 述取代基（b),有蠹自Ν,Ο及S之1〜4値雜臞子之3〜10H 雜琢基而未取代或取代着至少一 β下述取代基（to, Ce- 14磺潭芳基，Ce- 14磺琿芳基而有至少一籲蠹自 下逑取代基（b), Ce - w芳C2 - 7烯基，及Ce_ 14芳 本紙張尺度边用中國國家標毕（CNS)規怙（210x297公;¢) 81. 2. 20,000 A 6 \\ 6 經濟部屮央標準局员工消费合作杜印製 五、發明説明（r ) C i - 3统基： z為氣或硫； A 為 _C0_, -COCO-, -SO-, -S 0 2 -或 _cs_, X為零或1 , R2為《· C i - 8烷基或Ci- ββ基而有至少一 β 下述取代基（a ), R3為氫，Ct - β烷基，Ci - e烷基而有至少一儀 下述取代基（C), C3- !〇«烷基，C3_扣琿统基而有 至少一镰下述取代基（b), C2 - 7烯基，C2 - 7烯基 而有至少一β下述取代基（a), C2 - 7炔基，C2 - 7 炔基而有至少一籲下述取代基（a), Ce- 14磺琛芳基， Ce- 14碩瑁芳基而有至少一 «下述取代基（b),或有邐 自Ν,Ο及S之1〜4籲雜原子之3〜10貝親琛基而未取代或 有至少一 β»自下述取代基（b>; B4為氳，Ci - β烷基，Ci - β烷基而有至少一 ft 遘自下述取代基（a), C3 - !〇環烷基，C3 - !〇璨熇基 而有至少一縝β自下述取代基（b), Ce_ μ «琛芳基， Ce- 14磺琢芳基而有至少一 «選自下述取代基（b),或 有遘自Η,Ο及S之1〜4鹤雑應子之3〜10貝_珊基而朱被 取代或取代着至少一 β下述取代基（b);
R s 為-B-(CO)-Y-R y 式中： B為有《自Ν,Ο及S之1〜4鵃雜黷子（其中至少一軀為N) 之3〜10M_璨基而未取代成取代着至少一籲C i - β熇 7 6紙張尺度边用中國困家標毕（〇旧）肀4規格（2丨0父297公龙） 81. 2. 20,000 (請先間讀背而之注愈事項洱堪寫本頁) 裝- ’tl _ 線_ S04197 Λ 6 η 6 經濟部中央標準而Α工消设合作杜印31 五、發明説明（ι) 基； Y為ο , N或S . y為1 U為0成S},成2 (Y為N朦子）， R c » β . c 1 _ e烷基，Ci - e烷基而有至少一籲 遘自下述取代基U}, c3- ]〇琢烷基，C3- 1〇琛烷基 而有至少一掴蠹自下逑取代基（b), c2 - 7烯基，c2 - 7 嫌基而有至少一鋦《I自下述取代基（a), c2- 7炔基， C2 - 7炔基而有至少一僱《自下述取代基（a), Ce_ Μ 播瓛芳基，Ce- M磺璨芳基而有至少一鲕蠹自下述取 代基（b>,或有選自H,0及S之1〜4軀雜廉子之3〜10貝雜 琢基而未被取代或取代着至少一籲遘自下述取代基（M, 若11<=有二俪畤可相间或相異， 取代基（a ); 羥基，C3 - ]〇琢烷基，Ci - β统氰基，Ci - β脂 族醯氧基，Ci - 6腰族醯基，羧基，C2 - β烷氣嫌基 ,磺馥基，崮素，胺基，C2 - 4鼸族醣胺基，Ci - β 院肢基，二Cl - 3院按基，Ce- 14联琢芳基，Ce- Μ W璨芳基而有至少一 β*自下述取代基<b), c0- 14« 薄芳氧基，Ce- M磺琢芳«基而有至少一鵪遍自下逑 取代基（b),及有1〜4籲蠹自N，0及Sli朦子之3〜10員雜 琢基而未被取代或取代着至少一籲麵自下述取代基（b); 取代基（b > ; Ci- β熇基而有0〜3傭取代基（ahCi- 烷基 -8 - (請先間讀背而之注意事項件堝朽木頁) 装_ 訂_ 本紙張尺度边用中國困家標準（CNS)T4規格（210x297公:¢) 81. 2. 20,000 304137 A 6 Η 6 經濟部屮央標準局貝工消费合作杜印製 五、發明説明（"7 ) ,Ci- e脂族β基而有0〜3鲕取代基（a), Ci_ 6 伸烷二氣基，C6- 14磺環芳Ci- 8烷基而有0〜3個| 取代基（b), Ce- 14«琿芳C2_ 7烷氣液基而有0〜3 傾取代基（b),羥基，Ci- β烷氣基，有0〜3镧取代 基（b)之C6 - 14磺琛芳基，有0〜3镧取代基（b)之 Ce- μ硕琛芳Ci- 6烷基，有〇〜3餡取代基（b)之 Ce- 14«琛芳氣基，有1〜4催苗自Ν,Ο及S之雜原子 之3〜10Μ雜琛基而未取代或取代著至少一 β取代基 (b),由素，硝基，氱基，羧基，C2 - 7烷氣羰基， 胺基，Ci - β烷胺基，二β烷胺基，脂族或碩 琢芳羧醒胺基，按甲睡基，Ci - 8烷基胺甲醯基， = - 6烷基胺甲S基，氫硫基，Ci - β烷硫基， C8 - μ磺琛芳硫基· （U - β烷磺醯基.Ce - 14硪 環芳Bf基而芳基部分有0〜3feCi - β烷基取代基； 胺磺醞基，（U- β烷亞礒醯基及Ce- 14磺琛芳亞磺 醯基而芳基部分有0〜_ β烷基取代基； 取代基（c ): 羥基，Ci- β烷«基，Ce- 琢芳基而有〇〜3值 取代基（b),有0〜3«取代基（b)2Ce- M磺琢芳Cj_- e 烷《基，有0〜3«取代基（b)之Ce- 14«琿芳氧基，有1〜 4籲苗自Ν,Ο及S雜原子之3〜10員雜琛基而未取代或取代 著至少一 «取代基（b),鹵索，硝基，氡基，羧基.C2_ 7 烷氣羰基，胺基，Ci - β烷胺基，二Ci - β烷胺基. 脂族或硪琛芳族羧醒胺基，胺甲醯基，（U- 6烷胺甲醯 基，二Ci - β烷胺甲醯基，氳硫基，Ci - 6烷硫基·〇6_14 -9 - (請先閲讀背而之注意事項#塡本頁) 裝. _ 線 本紙張尺度边用中國國家標準（CNS) Ή規格（210X297公:») 81. 2. 20,000 五、發明説明（《 ) 經濟部屮央標準局A工消费合作杜印31 W*芳«基 · Ci - β烷磺釀基，Ce - 1♦磺職芳磺 釀基而芳基部分有〇〜3儀Ci- β烷基取代基，瞭礒鼸 * * C 1 - β烷亞磺β*及Ce - 芳亞ϋβ基而芳 基部分有0〜8烷基取代基； 但若取代基（a>乃被取代基（b)取代，則取代基（b)不 再取代替取代基（a>,若取代基（b)被取代基（a)取代· 則取代基<a)不再取代蕾取代基（b),若取代基（b>為本 身再取代餐取代基（b),則再取代基（b)本身不被取代· 若取代基（Ο取代著取代基（b),則再取代基（b>本身不 被取代β 本發明也提供治療動tt·尤其人等晡乳類之後示免疫 缺失症候群之化合物（I)或其II蕖容許鼸之用途。 本發明也提供治療勳物•尤其人等囀乳類*滋病之醫 藥组成物•内含怡療有效量化合物（I)或其製麵容許· 或醣•摻和製藥容許載_，播釋Μ或赋形 本發明更提供用化合物（I)或其製藥容許鹽或曲製迪 愛滋病治療藥》 本發明更提供愛滋病之治療方法，包括投予無籌治療 董化合物（I)或其》藥容許豔或醣給動物，尤其人尊哺 乳類β 所蘭無籌乃指本發明化合Μ,若用以治療時可增強病 人生命之品霣* 本發明化合物可令二《鱅言鲔驅化合ft,—為有末蟥 (請先閱誚背而之注*事項#塥寫本|() 裝- -5 本紙张尺度逍用中困S家標準（CNS)甲4規怙（210x297公釐） 81. 2. 20,000 Λ 6 Η 6 304197 五、發明説明（<5 ) 羰基者或其反鼉性衍生物而另一為有末钃肢基者或其反 匾性衍生物·在肽合成上冒用條件下反謳來製道，其逵 宜之製法容後詳述· 面之簡單銳明 附鼷β實試驗之銪果，由於本發明化合物而抑制病* 從慢性SS染細跑株釋放》 本發明之詳述 本發明化合物中，若任一 R,Re ,Rb ,R2 ,β3 ,R4 ,RC 或取代基（M為烷基時，除另行規定者外，可為Ci- β •宜（U - s直或分枝烷基，如甲基，乙基•丙基，典 丙 基 9 丁 基 9 m 丁 基 * 第 二 丁基 9 第 三 丁 基， 戊 基 廖 興 戊 基 $ 新 戊 基 • 2- 甲 基 丁 基 ,1- 乙 基 丙 基 ,4 -甲 基 戊 基 9 3- 甲 基 戊 基 参 2- 甲 基 戊 基 ,1- 甲 基 戊 基 .3 .3 .二 甲 基 丁 基 » 2, 2- 二 甲 基 丁 基 • 1, 卜二 甲 基 丁 基 ,1 • 2- •二 Ψ 基 丁 基 • 1 . 3- '二 甲 基 丁 基 » 2 , 3-二 甲 基 丁 基 ,2 -乙 基 丁 基 » 己 基 及 典 己 基 ◊ 宜 C 3 L - 4 t烷基（隈 定 R 1 '及 R b 之 依 基 ),宜甲基•乙基，丙基，興丙基，丁基，第三丁基及 異丁基•最好之R,Re ,Rb ·Ι12 ,B3 或取代基（b)為 甲基，最好為第三丁基， 經濟部屮央標準局员工消奸合作社印51 包括在B,Ee ,Rb ,R2 ,RS ,114 ,EC或取代基（b>之定 «I之遽41烷基在B,R2 ·ΙΜ ,fte或取代基（1〇_可取 代着一以上取代基（《〇 ·或在B 3畤為取代基<c),兩者 如前規定·取代基U) , (b)及（c)之例包括： 81. 2. 20,000 本紙張尺度边用中困a家樣準(CNS) T4規格（210x297公址) ^041 304197 經濟部中央標準局Μ工消费合作杜印製 五、發明説明（I e) m 基 • 羧 基 » 磺 酸 基 « 按 基 • 磺基 t 氣 基 » m 甲 m 基 % 氳 硫 基 $ 胺 磺 m 基 ， 索 • 如 氟 » 氰 » 澳 及 m » 宜 氰， 氦 或 供 • 最 好 為 或 氰 » C 1 L - :直或分枝烷翥基， 如甲氣基， 乙氣基， 丙霣 基 » 興 丙 « 基 % 丁 氣 基 » 異 丁 氣 基， 第 二 丁 氧 基 • 第 丁 Μ 基 t 戊 氣 基 » 異 戊 氣 基 • 2- 甲基 丁 氣 基 • 新 戊 氧 基 $ 己 基 » 4 - 甲 基 戊 氣 基 » 3- 甲 基戊 氣 基 • 2- 甲 基 戊 基 » 3 , 3- 二 甲 基 丁 氣 基 » 2 , 2- 二 甲基 丁 氧 基 • 1 · 1- 二 甲 基 丁 氧 基 • 1 . 2 - 二 甲 基 丁 氧 基 , 1,3- 二 甲 基 丁 基 或 2 , 3- 二 甲 基 丁 « 基 • 尤 宜 C 3 L - < i直或分枝烷氣基， 最好 甲 氣 基 或 乙 氣 基 » Λ 烷 基 » 其 中 焼 基 部 分 為 C 3 L - 6 t 宜c ! 1 - 4 t 尤 宜 C 3 L - 1 > 直或分枝者， 如三氟甲基， 三氰甲基， 二瓤 甲 基 参 二 氰 甲 基 » 二 溴 甲 基 « m 甲基 » 氰 甲 基 • 溴 甲 基 • 礦 甲 基 • 2 , 2, 2- ,三 氰 乙 基 » 2. 2,2- 三 瓤 乙 基 9 2- 溴 乙 基 * 2- m 乙 基 » 2- 氟 乙 基 或 2 . 2- 二溴 乙 基 • • C ； L - { $臞羧醯基， 可銪和或未餹和（ 對 C- C鍵而言）· 宜 為 烷 歎 基 t 其 中 烷 基 為 c 1 L · 1 3 ,尤宜C 丨1 - 4 • 例 如 乙 釀 基 • 丙 醯 基 » 丙 烯 β 基 9 甲 基丙 供 醣 基 % 丙 m 基 参 巴 豆 醯 基 • 丁 醯 基 9 真 丁 釀 基 參 戊K 基 参 興 戊 釀 基 • 2- 甲 基 丁 醯 基 及 特 戊 醯 基 • 其 中 宜 乙醯 基 • •
Ci - 6騰族讀醯氣基，宜Ci - 4者，《甲醯氣基， -12- (請先閲請背而之注意节项再填寫本頁) -*» 線 本紙張尺度逍用中國國家樣毕(CNS)T4規格（210x297公；it) 81. 2. 20,000 Λ 6 116 經濟部屮央棵準局β工消^合作社印製 五、發明説明（u) 乙醯氣基•丙醻氣基•丁酾氣基，典丁 _氣基，戊麵氣 基，典戊醵《基，待戊釀氟基，己釀氣基.2-甲基戊賭 氣基及2-乙基丁蘭霣基•尤宜C2- a者； C 2 - 7烷氣《基（®Ci- e烷翥者 >,宜C2_ s, 如甲氧漦基，乙氣蒙基，丙氣蒙基•興丙氣藿基•丁氣 數基，颺丁《*基，第二丁氣《基·第三丁氣嫌基•戊 氣嫌基及己氧羰基； C2- 4臛族羧_胺基•此可為裒成分枝麯，宜為烷 釀胺基；例如乙β胺基•丙鼸較基•丁釅較基，異丁 _ 胺基，丙烯醻胺基•甲基丙烯醯胺基•丙醯胺基及巴豆 醯胺基，宜乙醯歧基及丙醯胺基： Ce- 14硪璋芳族羧醯胺基，如可被取代或朱取代苄 醒按基及萊甲黷按基•若被取代畤•可有一以上前述取 代基（b),但宜未取代； 烷胺基及二烷胺基，其中各烷基- β，宜Ci - 4 ，例如甲胺基，乙按基，丙躞基，興丙按基，二9味基 ，二乙胺基，B-丁基-H-甲胺基· N-第三丁基-K-VK基 ,N-甲基-B-丙胺基.U-乙基-M-丙胺基，二丙软基，二 典丙胺基，丁胺基，異丁胺基，二丁胺基及二興丁 R基 » 磺環芳«基•其芳基可參覿K,R3 ·Ε4 ,RC取代基U) • (b)及（c)所述者，例如若氣基，茚氣基，萘《基（1或 2-萊氣基）·麵氣基及魈飆基，宜苯《基及綦《基，尤 13- 本紙張尺度边用中a困家樣毕(CNS)甲4規格（210x297公;it) 81. 2. 20,000 (請先閲讀背而之注意事項再碭筠木頁) 裝- 線- Λ 6 l\6_ 五、發明説明（α) 宜苯氣基，取代基之例包括上述取代芳基之芳氣基相當 者，舉例於後； 伸烷二氰基，其中伸烷基為Cl - 4，宜Ci - 2者， 如亞甲二«基，伸乙二氣*,伸丙二氣基，三亞甲二« 基，四亞甲二*基，1-甲基三亞甲二«基，及乙亞甲二 氣基，宜亞甲二*基及伸乙二氧基； 芳烷基，其中烷基為Ci- β商芳基部分如阈在B,R3 ,R4 ,Re ,取代基（a), (b)或（c)所述者，例如苄基， 經濟部屮央標準局貝工消费合作杜印製 a -萊甲基， β - 萊 甲 基 » 2- 甲 苄 基 • 3- 甲 苄 基 9 4- 甲 苄 基 • 2 , 4 , 6- 三 甲 苄 基 » 3 . 4 · 5- 三 甲 苄 基 t 2- 甲 氣 苄 基 • 3- 甲 氣 苄 基 • 4 - 甲 ft 苄 基 « 3 . 4- 二 甲 氣 苄 基 参 2- m 苄 基 9 4 - 硝 苄 基 • 2- 氰 苄 基 » 3- 氨 苄 基 • 4 - 氰 苄 基 • 4 - 溴 苄 基 参 4- 氱 苄 基 > 萊 甲 基 • 二 苯 甲 基 t 三 苯 甲 基 » 2- 笨 乙 基 参 1 - 萊 乙 基 参 2- 萘 乙 基 参 1- 苯 丙 基 f 2- 苯 丙 基 • 3- 苯 丙 基 » 1- 黎 丙 基 • 2- W 丙 基 9 3- 萊 丙 基 » 1- 苯 丁 基 # 2- 苯 丁 基 » 3- 苯 丁 基 9 4 - 苯 丁 基 • 1- 萊 丁 基 » 1- 萊 丁 基 » 3- 萊 丁 基 • 4- 篥 丁 基 9 1- 苯 戊 基 参 2- 苯 戊 基 • 3- 苯 戊 基 » 4 · 苯 戊 基 参 5- 苯 戊 基 9 1- 黎 戊 基 • 2- m 戊 基 • 3- m 戊 基 » 4- m 戊 基 * 5- 萊 戊 基 f 1- 苯 己 基 » 2- 苯 己 基 • 8- 苯 己 基 » 4 · 苯 己 基 • 5- 苯 己 基 • 6 - 苯 己 基 » 1- 萘 己 基 参 2- m 己 基 9 3- 萊 己 基 • 4 - W 己 基 攀 5 黎 己 基 或 6 - m 已 基 « • 宜 苄 基 » a -萊甲基， β - 黎 甲 基 • 2- 甲 苄 基 » 3- 甲 苄 基 » 4- 甲 苄 基 9 2 , 4 · 6 - ,三 甲 苄 基 • 3, 4 . 5- _三 甲 苄 基 9 2- 甲 -14- 裝· -•5 - 線 本紙張尺度逍用中S圉家楳準（CNS) T4規格（210X297公;¢) 81. 2. 20,000 Λ 6 Π 6 經濟部屮央槛準局貝工消"合作社印製 五、發明説明（·々） 氣 苄 基 > 3- 甲 氣 苄 基 » 4- 甲 氣 苄 基 9 3. 4- 二 甲 4C 基 • 2- 硝 苄 基 • 4 - m 苄 基 • 2- 氰 苄 基 • 3- 氰 苄 基 • 4- 氨 苄 基 » 4 - 溴 苄 基 参 4 - 氱 苄 基 » 薷 甲 基 » 二 苯 甲 基 $ 三 苯 甲 基 • 2- 笨 乙 基 9 1- 黎 乙 基 或 2- 綦 乙 基 • 尤 宜 苄 基 9 2- 甲 苄 基 及 4- 甲 苄 基 » 又 取 代 基 乃 如 冊 前 R. R = • B 4 1 » R c :取代 基 (a )， (b)或（ C)之 芳 基 所 舉 例 者 芳 烷 氣 基 9 其 中 芳 院 基 部 分 為 C 1 - i » 可如前述者 » 例 如 苄 氣 基 • a -萊甲氧基， β - m Ψ 氣 基 9 2- 甲 苄 氣 基 9 3- 甲 苄 氧 基 » 4 - 甲 苄 氣 基 % 2. 4 , 6 - 三 甲 苄 氣 基 » 3 , 4 , 5- 三 甲 苄 氣 基 » 2- 甲 氣 苄 基 » 3- 甲 氣 苄 氣 基 • 4- 甲 « 苄 氧 基 » 3 , 4 - 二 甲 氣 苄 氣 基 % 2- 硝 苄 氤 基 9 4- m 苄 氣 基 » 2- 氰 苄 氣 基 • 3- 氯 苄 氣 基 9 4 - 氯 苄 氣 基 參 4- 溴 苄 氣 基 » 4- « 苄 « 基 • 2- 觚 甲 氣 基 9 二 苯 甲 氣 基 • 三 笨 甲 氣 基 • 2- 苯 乙 氣 基 • 1- 萊 乙 « 基 » 2- 萊 乙 m 基 » 1- 苯 丙 氣 基 9 2- 苯 丙 氧 基 参 3- 苯 丙 氧 基 費 1 - m 丙 氣 基 • 2- m 丙 氣 基 • 3- m 丙 氣 基 • 1- 苯 丁 基 $ 2- 苯 丁 氣 基 • 3- 苯 丁 氣 基 • 4 - 苯 丁 氣 基 » 1- m 丁 氣 基 » 2- 萊 丁 氣 基 • 3- 萊 丁 氣 基 • 4 - m 丁 氣 基 • 1- 苯 戊 氣 基 $ 2- 苯 戊 氣 基 • 5- 苯 戊 氣 基 • 4- 苯 戊 氣 基 9 δ- 苯 戊 氧 基 • 1- m 戊 氣 基 9 2- m 戊 氣 基 • 3- 萊 戊 氣 基 参 4- m 戊 基 8- 萊 戊 氣 基 » 1- 苯 己 氣 基 * 2- 苯 己 軀 基 • 3- 苯 己 氣 基 t 4- 苯 己 « 基 > 5- 苯 己 « 基 9 β ~ 苯 己 « 基 » 1- 萊 己 氣 基 » 2- 禁 己 氣 基 • 3- 桀 己 氣 基 • 4 - 萊 己 氣 基 » 5- m 己 氣 基 或 8 m 己 氣 基 • 宜 苄 氣 基 -15- (請先閲-背而之注-事項再堝朽木玎) 本紙張尺度边用中S國家樣毕(CNS)甲4規格(210x297公龙） 81. 2. 20,000 Λ 6η 6 五、發明説明（14) 9 a -萊甲氣基， β _ 萘 甲 氣 基 参 2- 甲 苄 « 基 • 3- 甲 苄 « 基 9 4- 甲 苄 氣 基 « 2 · 4 · 6 - ,*=： 甲 苄 氣 基 • 3. 4 . 5- IT 甲 苄 氣 基 » 2 - 甲 氣 苄 氣 基 • 3- 甲 氧 苄 « 基 9 4- 甲 氣 苄 氣 基 • 3, 4 - 二 甲 氣 苄 氣 基 • 2- m 苄 C 基 參 4 - 硝 苄 基 » 2- 氰 苄 氟 基 » 3- 氰 苄 氣 基 # 4 - 氰 苄 氣 基 • 4 - 澳 苄 氣 基 » 4- 银 苄 镇 基 » m 甲 氧 基 • 二 苯 甲 氣 基 • 三 笨 甲 基 9 2- 苯 乙 氣 基 » 1-萊 乙 氧 基 » 2- 萊 乙 氣 基 » 尤 宜 未 取 代 苄 « 基 或 2- 苯 乙 氧 基 参 芳 烷 m 嫌 基 f 其 中 芳 烷 氣 基 如 同 前 述 者 9 烷 胺 甲 m 基 及 二 院 胺 甲 醯 基 • 其 中 各 烧 基 m 白 C 3 L - 6 • 宜 C 3 < t者， 如甲胺甲鼸基， 乙胺甲醯基， 丙胺甲齡 基 參 興 丙 胺 甲 醯 基 參 二 甲 胺 甲 m 基 • 二 乙 躞 甲 酿 基 9 H- (請先閲-背而之注-事項典填艿木兑) 裝· 經濟部中央標準局ΚΧ工消1Ϊ·合作杜印製 丁基-Ν-甲胺甲醯基，Ν-第三丁基-Ν-甲胺甲麵基，H-甲 基-N-丙胺甲醯基，N-乙基丙胺甲醯基，二丙胺甲醯 基，二異丙胺甲釀基，丁 β甲醯基，興丁胺甲爾基，二 丁胺甲醣基及二異丁胺甲Κ基； Ci - β直或分枝鍵烷硫基，例如甲硫基，乙碱基， 丙«基，異丙硫基，丁破基，異丁磯基，第二丁硫基， 第三丁硫基，戊《基，興戊硫基，2-甲基丁《基，新戊 «Ε基，卜乙基丙硫基，己碡基，4-甲基戊硫基，3-甲基 戊«基，2-甲基戊硫基.1-甲基戊硫基，S,3-二甲基丁 硓基，2,2-二甲基丁破基· 1,1-二甲基丁硫基，1,2-二 甲基丁硫基，1,3-二甲基丁硫基，2,3-二甲基丁破基， -16- 本紙張尺度逍用中國困家標準（CNS)規怙（210X297公龙） 81. 2. 20,000 訂 線_ Λ 6 Η 6 經濟部中央標準局κχ工消费合作杜印5i 3041 _ 五、發明説明（π) 及2-乙基丁硫基，宜甲破基及乙破基； 芳破基，其中芳基如raR,R3 ·ΙΜ ,Re取代基（a),(b) 或（c)所舉之芳基： 直或分枝«iCi- β烷磺釀基，例如甲_蘭基，乙《( β基，丙磺釀基，異丙碰釀基，丁磺醯基，興丁磺酿基 ，第二丁磺釀基，第三丁磺釀基，戊猶釅基，異戊磺醣 基，2-甲基丁礙醯基，新戊磺_基，1-乙基丙磺酸基， 己磺釅基，4-甲基戊磺釀基，3-甲基戊職鼸基，2-甲基 戊磺醯基，1 -甲基戊_豔基，3，3 -二甲基丁磺酺基，2 , 2-二甲基丁磺S基，1,1-二甲基丁磺醯基，1,2-二甲基 丁磺酵基，1,3-二甲基丁磺酸基，2,3-二甲基丁磺醯基 ，及2-乙基丁職Β基，宜甲磺酿基及乙磺Η基； 芳磺S基，其中芳基如闻在R,Ba ,R4 ,Re取代基（a) ,(b)或（c)所述而可任意再取代替0〜3«如前述Ci- β 烧基，供如苯磯酿基，4-甲苯磺醜基，3,4-二甲苯磺釀 基，2,3-二甲苯磺Β*, 3,5-二甲苯磺醯基，2,4-二甲 苯礒醯基，4-乙苯磺釅基，4-丙苯磺醯基及黎磺醒基， 宜苯磺臁基或禁磺醯基； 直或分枝鑪Ci- β烷亜磺醯基，例如甲亜磺醯基， 乙亞磺麵基，丙亞磺_基，興丙亞磺酸基，丁亜磺醯基 ，員丁亞磺β基，第二丁亞磺醯基，第三丁亞磺釅基， 戊亞磺醯基，興戊亞磯醯基，2-甲基丁亜豳醱基，新戊 亞磺醯基，1-乙基丙亜_醯基，己亞鞴赌基，4-甲基戊 (請先閲讀背而之注意事項再填，??本頁) 裝· 訂 線 -17- 本紙張尺度边用中國國家樣準(CNS)肀4規格（210x297公;«：) 81. 2. 20,000 3〇4197 A 6 H 6 經濟部屮央標準局员工消识合作社印製 五、發明説明（士） 亞職醯基，3-甲基戊亞磺醻基· 2-甲基戊亜磺醒基，1- 甲基戊亞礙醯基· 3,3-二甲基丁亞磺醯基· 2,2-二甲基 丁亞磺麵基· 1,1-二¥基丁亞磺醯基，1,2-二甲基丁亞 磯釀基，1.3-二甲基丁亞磺醣基，2,3-二甲基丁亞磺醯 基，及2-乙基丁亞磺醯基，宜甲亞磺费基及乙亜磺醣基， 芳亞磺B基，其中芳基如間R,R3 ,BC取代基（a) ,(b)或（c)所述者而任意再取代替着0〜β烷基 ，例如苯亞磺醯基，4-甲基苯亞職醏基，3,4-二甲基苯 亞磺醯基，2,3-二甲苯涵職醒基，3, 5-二甲苯亞礙醯基 ,2,4-二甲苯亞磺Η基，4-乙苯亞磺醯基，4-丙苯亞磺 Β基及萊亞磺醯基，宜苯亞磺醯基或綦亞磺藤基： 在本發明化合物中，R3宜Ci — β烷基，或Ci - β 院基而有至少一籲取代基蠹自：気基，羥基，羧基，胺 甲醯基，Ci - β單或二烷胺甲醯基，Ci - β烷硫基， Ci - β烷_醯基及胺磺醯基，例如胺甲醯甲基，2-銨 甲S乙基，二甲胺甲醯甲基，羥甲基，2-羥乙基，氣年 基，2-気乙基，羧甲基，2-羧乙基，甲硫甲基，2-甲硫 乙基，甲礒醯甲基，2-甲磺酸乙基，胺磺醯甲基及2-胺 磯麵乙基，宜胺甲醯甲基，2-胺甲醣乙基，二甲按甲鼸 甲基，羥甲基，氱甲基，羧甲基，甲硫甲基，甲磺醯甲 基及胺磺β甲基β 在取代基（a)内之環烷基，及在取代基U), (b>及（c) 内之磺環芳基及《I璨基均如後在B,R3 ,K4 ,Re所述者β (請先閲讀背而之注意事项洱堝宂本頁) 訂 本紙张尺度边用中困困家標準（CNS)*H規格（210X297公:it) 81. 2. 20,000 經浒部屮央櫺準局A工消作合作社印製 A 6 ______Π β _ 五、發明説明（〇) 在本發明化合物中，任一,Rb JJ3 ,JJ4 或 取代基（a)為藿烷基畤，此為3〜10,宜5〜10«環磺應 子之飽和璨狀ft基•而可為睪璨或攘璨（包括某《藿狀 «基），或可形成至少二_合璨，如琢丙基，璨丁基， 環戊基，珊己基，環庚基•去甲莰基及金_烷基，宜瓛 戊基及環己基· 逭種包括在i,Ra ,Rb ,R3 ,84或11°之定義内之《烷 基可有一以上前述取代基（b)«若此基被取代時，適宜 之取代基為烷基，尤其甲基，但宜為未取代· 在本發明化合物中，若R,,R3 ,R4 ,Ba ,Eb ,RC，取 代基<a),<b)或（c)為磺璨芳基時，此為單琢，如苯，或 共6〜14,宜β〜10。最好β或10« «磺顦子之·合璣条 。此_合燦糸可由一芳琢輿S —芳《«合而成，如茂苓 基，萊基，想基，菲基，霣基，羡苓基，不對稱茚申基 ，對稱茚申基及聒萊基，宜萊基，麵基成艄基，或樨合 至少一芳璨典至少一環烷基或_瓛基，如部基，赛基 ,萑基魅基，宜2-萊满基，但宜苯基及黎基（α-或泠-黎基）。 包括在 R , R 3 · H 4 · R a , H b · R。·取代基（J〇 · (b > 或 (c)之逋種磺琢芳基可被取代，在,l4 ,Ra ,Rk , Bc取代基（ίΟ及（c)畤•可取代替一以上取代基（b),苕 在取代基（b>時，可取代着一以上取代基（a>,所有定義 同前•逭翟取代基之例扣冊在烷基之取代基•磺職芳基 (請先閲-背而之注意事項再艰寫本玎) -d _ 線- -19- 本紙張尺度边用中S BI家楳毕(CNS) T4規格（210x297公*) 81. 2. 20,000 Λ 6 Η 6 五、發明説明（j) 之 特 定 瘇 種 取 代 基 包 括 1 取 基 9 α -萊甲基， β m 甲 基 甲 苄 基 • 2 · 4 . 6 - .三 甲 苄 基 參 基 9 3- 甲 苄 基 » 4 - 甲 ft 苄 苄 基 • 4 - 碥 苄 基 • 2- 氯 苄 基 溴 苄 基 • 4 - % 苄 基 t m 甲 基 苯 乙 基 9 1- η 乙 基 » 2- 萊 乙 3- 苯 丙 基 % 1- 萊 丙 基 9 2- m > 2- 苯 丁 基 参 3- 苯丁 基 » 4- 基 » 3- m 丁 基 • 4 - 莆 丁 基 * 戊 基 t 4 - 苯 戊 基 % 5- 苯 戊 基 萊 戊 基 $ 4 - 萊 戊 基 t 5- m 戊 3- 苯 己 基 • 4- 苯 己 基 • 5- 苯 » 2- m 己 基 • 3- m 己 基 • 4 · 基 • 烷 胺 甲 醯 基 • 如 甲 胺 甲 醯 基 多 異 丙 胺 甲 醯 基 参 丁 按 三 丁 胺 甲 醯 基 9 戊 胺 甲 醯 基 胺 甲 醯 基 % 新 戊 胺 甲 m 基 $ m 基 • 3- 甲 基 戊 胺 甲 m 基 及 甲 B 基 9 如 3, 3- 二 甲 基 丁 胺 醯 基 • 1 , 1- 二 甲 基 丁 胺 甲 釀 参 1 , 3- 二 甲 基 丁 胺 甲 醯 基 • 甲 胺 甲 m 基 • 二 乙 胺 甲 醯 基 經濟部屮央標準局Μ工消价合作杜印製 裝- 線_ -20 代及未取代芳烷基，例如苄 .2-甲苄基.3-甲苄基，4-3,4,5-三甲苄基，2-甲氣苄 基，3 , 4-二甲氣苄基，2-W • 3-氰苄基，4-氯苄基，4-，二苯甲基，三笨甲基.2-基，1-苯丙基，2-苯丙基， 丙基，3-黎丙基，1-苯丁基 苯丁基，卜萊丁基，2-萊丁 1- 苯戊基· 2-苯戊基，3-苯
,1-萊戊基，2-萊戊基，3-基，1-苯己基，2-苯己基， 己基，6-苯己基，1-萊己基 萊己基，5-萊己基或6-萊己 醯基，乙胺甲醯基，丙胺甲 甲醯基，興丁較甲醯基，第 ，異戊胺甲S基，2-甲基丁 己Κ甲酿基，4-甲基戊味IP 2- 甲基戊胺甲_基；二烷胺 甲醯基，2,2-二甲基丁胺甲 基，1,2-二甲基丁肢甲醯基 2 , 3-二甲基丁胺申鼸基，二 ,二丙胺甲麵基，二興丙胺 本紙張尺度边用中®國家標準（CNS)肀4規格（210x297公龙） 81. 2. 20,000 經濟部中央標準局员工消许合作杜印製 * Λ 6 _ll_6_ 五、發明説明（< 9) 甲_基，二丁按甲醯基，二興丁胺甲Β基，二第二丁胺 甲醯基及二第三丁味甲醣基：龜素；如前逑Ci- β烷 基，如前述Ci - 4烷氣基，如後述芳烷氣基；Cl - 6 ，宜Ci- 4,尤宜Ci- 2由烷基而宜有1〜3镰癯索， 例如三氟甲基，三氰甲基，二氟甲基，二氱甲基，二澳 甲基·瓤甲基，2,2,2-三氛乙基，2,2,2-三瓤乙基，2-溴乙基，2-«乙基，2-瓤乙基，及2,2-二溴乙基，如拥 述脂族S基，例如甲釅基，乙醯基.丙醒基，丁醯基， 異丁醯基，特戊醯基，戊醯基及異戊醯基；di化烷黷基 ,例如氯乙醯基，二氯乙醯基，三氰乙醯基及三瓤乙醯 基；烷《烷歎基，如甲«乙醯基；烯嫌基，如（E)-2-甲 基-2-丁烯基，丙烯醒基，甲基丙烯醯基及巴豆醯基； 或（；1- 4伸烷二氣基，如亞甲二氣基，伸乙二氣基， 伸丙二氣基，亞乙二氣基及亞丙二《基，瘇種取代基宜 為（^ - β烷基，Ci - β烷氣基或鹵素， R,R3，R4 ,Re取代基（a>,(b>«(c>所代表之芳基之 例包括：芳基，如苯基或萊基；取代瞽至少一籲«素之 芳基，如2-瓤苯基，3-氟苯基，4-氟苯基，2-氨苯基， 3-氰苯基，4-氰苯基，2-溴苯基，3-溴苯基，4-溴苯基 ,3,5-二氟苯基，2, 5-二氟苯基，2,6-二觎苯基，2,4-二氟苯基，3,5-二溴苯基，2,5-二溴苯基，2,6-二氰苯 基，2,4-二氩苯基，2,3.6-三氟苯基，2,3,4-三觎苯基 ，3,4,5-三瓤苯基，2,5,β-三氰苯基，2,4,β-三氟苯基 -2 1- 本紙張尺度边用中®國家橒準（CNS) 規格（2】0X297公龙) 81. 2. 20,000 (請先閲i-'ll背而之注;&事項冉碣寫本灯) 装- 線 經濟部中央橾準局ΚΧ工消奸合作社印51 Λ 6 Π 6_ 五、發明説明（>〇) ,2,3,6-三溴苯基，2,3,4-三溴苯基，3,4,5-三溴苯基 ,2 , 5 , 6-三氯苯基，2 , 4 , 6-三氰苯基，1-瓤-2-萊基，2 卜萊基，3-Λ-1-萊基· 1-氰-2-萘基，2-氰-1-莆 基，3-溴-卜萘基，3·8-二瓤-卜萊基，2,3-二氟-卜萊 基，4,8-二氟-1-萊基· 5.6-二氟-1-黎基，3,8-二氰-1 -萊基· 2,3-二氯-1-萊基，4,8-二溴-1-萊基，5.6-二 澳-卜萊基，2 , 3 , β -三氟-1 -萊基，2 , 3 , 4 -三氟-卜萊基， 3.4.5- 三氟-1-萊基，4,5,6-三氟-1-萊基，或2,4,8-三 籲-卜萊基；取代着Ci- β鹵烷基之芳基，如2-三觎甲 苯基，3-三氟甲苯基，4-三氟甲苯基，2-三氯甲苯基， 3-二氛甲苯基，4-三氯甲苯基，2-三溴甲苯基，3-二溴 甲苯基，4-二溴甲苯基，3,5-雙三氟甲苯基，2,5-雙三 籲甲苯基，2,6-雙三氟甲苯基，2,4-雙三氟甲苯基，3, 5-雙-三溴甲苯基，2,5-雙二溴甲苯基，2,6-雙二氯甲 苯基，2, 4-雙二氰甲苯基，2,3,6-參-三氟甲苯基，2,3 ,4-參-三氟甲苯基，3,4,5-參-三氱甲苯基，2,5,6-參-三氟甲苯基，2,4,6-參-三氟甲苯基，2,3,6-參-三溴甲 苯基，2, 3,4-參-二溴甲苯基，3,4,5-參-三溴甲苯基， 2.5.6- 參-二氯甲苯基，2,4,6-參-二翥甲苯基，1-三瓤 甲基-2-萊基，2-三氟甲基-l-萊基，3-三氟甲基-卜箒 基，3,8-雙-三瓤甲基-卜黎基，2,3-雙-三氟甲基-卜萊 基· 4,8 -雙-三籲甲基-1-萊基，5,6 -雙-三氣甲基-1-菜 基，3,8-雙-三氨甲基-1-萊基，2,3-雙-二氰甲基-1-萊 (請先閲背而之;.1总卞項再碭寫本|1) 裝· V—* •\5 線 -22- 本紙張尺度边用中國Η家樣準(CNS)甲4規格（210x297公龙） 81. 2. 20,000 經濟部中央標準局只工消合作杜印奴 Λ 6 _Π6_ 五、發明説明（>l) 基，4,8-雙-二溴甲基-卜萊基，5,6-雙-三溴甲基-1-萊 基，2,3,6-參-三氟甲基-1-葉基，2,3,4-參-三氟甲基-1-萊基，3,4,5-參-三氟甲基-1-#基，4,5,6-參-三氟 甲基-1-蔡基，2,4,8-參-三氟甲基-卜萊基；取代箸至 少一翎Ci_ 6烷基之芳基，如2-甲苯基，3-甲苯基， 4-甲苯基，2-乙苯基，3-丙苯基，4-乙苯基，2-丁苯基 ,3-戊苯基，4-戊苯基，3, 5-二甲苯基，2,5-二甲苯基 ,2,6-二甲苯基，2,4-二甲苯基，3,5-二丁苯基，2,5-二戊苯基，2,6-二丙甲苯基，2,4-二丙苯基，2,3,6-三 甲苯基，2,3,4-三甲苯基，3,4,5-三甲苯基，2,5,6-三 甲苯基，2,4,6-三甲苯基，2,3,6-三丁苯基，2,3,4-三 戊苯基，3,4,5-三丁苯基，2,5,6-三丙-甲苯基，2,4,β -三丙苯基，1-甲基-2-萊基，2-甲基-卜萊基，3-甲基-1-紫基，1-乙基-2-萊基，2-丙基-1-策基，3-丁基-1-萘基，3,8-二甲基-1-萊基，2,3-二甲基-卜萊基，4,8-二甲基-卜萊基，5, 6-二甲基-卜萊基，3,8-二乙基-1-萊基· 2,3-二丙基-1-萊基，4,8-二戊基-1-萊基，5,6 -二丁基-1-萊基，2,3,6-三甲基-卜萊基，2,3,4-三甲 基-1-萘基· 3,4,5-三甲基-1-莱基，4,5,6-三甲基-1- 萊基或2,4,8-三甲基-1-萊基，取代著至少一 «Ci- β 烷氣基之芳基，如2 -甲氣苯基，3 -甲氣苯基，4 -甲氣苯 基，2-乙«苯基，3-丙氧苯基，4-乙《苯基，2-丁氣苯 基.3-戊氣苯基，4-戊氣苯基，3,5-二甲氣苯基.2,5- (請先間-背而之注-事項^填艿木灯) 裝_ 訂 線_ -23- 本紙張尺度边用中國困家標毕(CNS) Ή規格（210x297公货） 81. 2. 20,000 3〇4ί 的 Λ () I? 6 五、發明説明（ 二甲氣苯基，2,6-二甲氣苯基，2,4-二甲«苯基，3,5-二丁氧苯基，2,5-二戊氣苯基，2,6-二丙氣甲氣苯基. 2.4- 二丙氣苯基，2,3,6-三甲氣苯基，2,3,4-三甲氧苯 基，3, 4,5-三甲«苯基，2,5,6-三甲氣苯基.2, 4,6-三 甲氣苯基，2,3,6-三丁氧苯基，2,3,4-三戊氧苯基，3, 4.5- 三丁氣苯基，2,5,6-三丙氧苯基，2,4，β-三丙*苯 (請先閱請背而之注意卞項再填寫本頁) 經濟部中央標準局Α工消费合作杜印製 基，1-甲氣基-2-萊基，2-甲氣基-卜萊基，3-甲氣基-1-萊基，1-乙«基-2-萊基，2-丙氣基-1-萊基，3-丁氣 基-1-萊基，3,8-二甲氣基-1-萊基· 2,3-二甲«基-1- 萊 基，4 • 8 - 二 甲 氣基- 1 - 萊 基 » 5 , 6-二甲氣基- 1- m 基 t 3, 8-二乙氣 基 -1 -萊基 « 2 , 3- 二 丙 氣基- 1-萊基 t 4, 8 - 戊 氧基- 1-萊基， 5,6- 二 丁 氣 基 -1 -m 基 参 2,3, 6- 三 甲 氣 基 基， 2 ,3 ,4-三 甲 氧 基 -1 -萊基 » 3 . 4,5- 三 甲 氣 基 -1 -萊基 .4 ,5 ,6 -三甲 氣 基 -1 -萊基或 2 . 4· 8 -三 甲 « 基 -1 -萊基， 取代替至少一 催 胺 基 之 芳 基， 如2 -胺笨基， 3 -胺 苯 基》4 _肢 苯 基 ,3,5 -二胺苯基. 2 , 5- 二 胺苯 基 9 2 , 6- 二 胺苯基， 2 , 4 - —1 fctt Jtl Ik · 2 ,3 .6 « — 按 苯 基. 2 , 3 , 4 - 二 胺 苯基， 3 , 4 , 5- 三胺苯基， 2 ,5 .6 -三 胺 苯 基. 2 , 4 · 6 - — 胺 苯基， 1- 胺 基 -2-萊 基 « 2- 胺 基 -1- 萊 基 t 3 - 按 基 -1 -萊 基 .3,8 -二 胺 基 -1-萊 基 $ 2, 3- 二 胺基- 1- 萊基 » 4 , 8 - 二 按 基-1- 萊基， 5 · 6 -二 胺 基 -1 -萊基， 2 . 3 , 6 -三 胺 基 -1 - 萊 基· 2 ,3 , 4 - 三 胺基- 1- 黎 基 3 , 4 , 5 -三按基- 1- η 基 » 4, 5，β -三胺 基 -1 -黎基 或 2 , 4 · 8- 三 胺基- 1- 黎基 $ 取 代 着 "24~ 81. 2. 20,000 装· 線 經濟部屮央標準局Μ工消费合作杜印¾. Λ β η 6_ 五、發明説明U各） 至少一镳羥基之芳基，如2-«苯基，3-羥苯基，4-羥苯 基，3,5-二羥苯基，2,5-二羥苯基，2,6-二羥苯基.2, 4- 二羥苯基，2,3,6-三羥苯基，2,3,4-三羥苯基，3,4, 5- 三羥笨基，2,5,6-三羥苯基，2,4,6-三羥苯基，1-羥 基-2-萊基，2-羥基-卜桊基，3-羥基-卜萊基，3.8-二 翔基-1-萊基，2,3-二羥基-1-萘基，4,8-二羥基-卜桀 基，5,6-二羥基-1-桀基，2,3,8-三羥基-1-莆基，2,3, 4- 三羥基-1-萊基，3,4,5-三羥基-1-黎基，4,5,β-三理 基-1-萊基或2,4,8-三«基-卜萊基，取代箸至少一锢氯 基之芳基，如2-氱苯基，3-儀苯基，4-氱苯基，3,5-二 氛苯基，2,5-二氱苯基，2,6-二氰苯基，2,4-二気苯基 ,2,3,6-三氱苯基，2,3,4-三氯苯基，3,4,5-三氱苯基 .2,5,6-三氡苯基，2,4,β-三«苯基.1-気基-2-萊基， 2-氡基-1-萊基，3-«基-1-萊基，3,8-二镢基-卜黎基， 2 ,3 -二氣基-1-萊基，4 ,8 -二気基Μ -萊基，5,6 -二氣基 -1_萊基，2 ,3,6 -三氣基-1-萊基，2,3,4 -三氰基-1-萊 基，3,4,5-三氱基-1-萊基，4,5,6-三氱基-1-萊基或2, 4,8-三氱基-1-萊基，取代箸至少一籲膳族Κ基之芳基 ，如2-乙醯苯基，3-乙酸苯基，4-乙醯苯基，3, 5-二乙 Β苯基，2,5-二乙醒苯基，2,6-二乙β苯基，2,4-二乙 醒苯基，2, 3,6-三丙麵苯基，2, 3,4-三丙醣苯基，3,4, 5- 三丙醯苯基，2,5,6-三丁醯苯基，2,4,6-三丁 Β苯基 ，卜乙釀基-2-萊基，2-乙醒基-卜萊基，3-乙醯基-1-黎 裝_ 訂 線- -2 5- 本紙張尺度边用中®國家標準(CNS) T4規格（210X297公龙） 81. 2. 20,000 經试部中央櫺準局ΚΧ工消费合作杜印^ Λ 6 Η 6 五、發明説明（·>·♦) 基 • 二乙醯基- 1-萘 基 9 2· 3- 二丙鼸基_1_ -mm, 4, 8- 二 丁 B 1 S -1-黎基 .5, 6- 二 丁 醻 基-1-萊基· 2 . 3 , β-三 乙 醣 * -1- 萊基，2, 3,4- 三 乙 蠢 基 -1-萊基，3! ,4,5-三丙 m 基 小萊 基 * 4，δ · 6 ·三 丁 Β 基 -1 -黎基或2,4, ,8-三丁釀 基 -1 -萊基 ,取代着 至少 —* 鲡 嫌 基 之芳基，如： 2-羧苯基， 3-羧苯基，4-羧笨基，3,5-二羧苯基· 2,5-二羧苯基， 2·β-二羧笨基或2,4-二羧苯基；取代著至少一 *肢甲醏 基之芳基•如2-胺甲醯苯基，3-胺甲醯苯基，4_歧甲醯 苯基，3,5-二按甲醯苯基，2,5-二按甲醯苯基，2,8-二 按甲β苯基或2,4-二胺甲醯苯基；或取代着至少一鶴伸 院二氣基之芳基，如3,4-亞甲二氣苯基· 在本發明，化合物中若Β為雜璨基時•此雜瓛基有3〜10 琛原子，其中1〜4值為選自Ν,Ο及S之艨廉子•至少—価 為Νβ此基可未取代或取代著至少一 β烷基，如 前述者•若有4籲雜黡子畤，宜皆為》·若有3籲_原 子時•宜至少一镇（尤宜2餾 >為8,而一或二«為》· 〇 或S(若有二鹤畤，可相同或相興若有二顧_廉子時 •可相同或相興，遘自Ν,Ο及S,當然•尤宜一為》«〇而 S —籲U,0或S·若有一雜應子畤•可為N,〇及S之任一· 谊種基之例包括吖丁啶基，《啉基，I#晦#基，毗咯啶 基•吡咯W基，畔踺《基•醣踺啉基·毗醯«基，毗醺 _基•瞎醣啶基，丨9β啶基，噘啶基，_阱基·》«基 •興》解基，1Β,2Β·3Η,4Η-四氫羶_基•十氳》«基， -26- (請先間1?背而之注意卞項再堝寫本；30 裝· -3 _ 本紙張尺度逍用中a Η家橒準(CNS) Τ4規格（2丨0x297公;«：) 81. 2. 20,000 經濟部肀央標準局员工消费合作杜印製 Λ 6 __ 五、發明説明（>〇 1 Η , 2 Η , 3 B , 4 Η -四氫興It畔基，十氫興》基，4 -甲基吖 丁啶基，4 -甲基《«：基，4 -甲淋基，2 -甲毗咯啶基 ,2 -甲毗咯啉基，4 -甲味睡啶基，4 -甲_睡啉基，4 -甲 毗睡啶基，4 -甲毗銼«基，4 -甲瞎唑啶基，4 -甲19 _啶 基，4 -甲醱«基，4 -甲嚒畊基及5,5 -二甲It»啶基β此 雜璨宜有4〜6璨原子，此基宜為毗咯啶基，瞎畦啶基或 I辱睡啶基β 在本發明化合物中，若R,R3 ,Re ,Rb ,Re ,取 代基（a),(b>或（c>之任一為雑琢基時，此為3〜10M而 有1〜4β3Β自Ν,Ο及S雜原子之飽和或不飽和雜璨基，尤 宜有fl~3籲Ν,Ο〜2«0及0〜2«S,但總雜原子數不少於 1而不超《4β若此基為不飽和時，可為非芳族或芳族 »此基可為單環或稠合1〜2籲芳基，雜環基或琛烷基而 成為雙琛或三琛基，其中雜環部分可為芳族或非芳族β 逭種基之例包括呋_基，瞎吩基，吡晴基，毗咯基，吖 庚因基，味睡基，丨«睡基，毗醴基，瞎_基，異瞎睡基 ,1,2,3-1|二瞌基•三銼基，四睡基，典埒矬基，毗啶 基，吡阱基，««基，塔畊基，毗咯啶基，畔_啶基， 吡銼啶基，吡唑啉基，瞅啶基，V»畊基或«啉基；宜吡 咯基，吖庚因基，吡噠基，崞睡基，丨§畦基，異丨«麴基 ,瞎唑基，興瞎睡基，1,2, 3-丨9二躔基，三醣基，西_ 基，瞎二睡基，毗啶基，堪畊基，_啶基，吡畊基，笨 翳呋_基，苯翳昧矓基，色烯基，^基，啡MMt基，吲 裝· 訂 線 -27- 本紙張尺度逍用中國Η家標準（CNS)T4規格（210X297公龙） 81. 2. 20,000 經濟部中央標準局员工消#合作杜印製 Λ 6 _Π6_ 五、發明説明（>ι〇 肼基，吲昤基，吲麴基，興吲昤基，睞«基，瞎«基， 輿β啉基·呔畊基，《喏林基·η鵷«基基，色 滿基，1,2, 3, 4-四氳興《»基，十氫興》啉基，1,2,3, 4 -四氫赶啉基，十氫技«基，興吲哚啉基，吲呤啉基， 噸昤基或味啶基，尤宜毗啶基，苯駢呋醣基，苯駢昧β 基，吲昤基，If啉基，異技«：基及《略囀基，最好為苯 期呋贿基，吲昤基，R啉基及B喏啉基。 包括在R,R 3 ,R 4 .Re ,取代基U) · (b)或（c)之定義 内之道種雜琢基可被取代，R,i3 ,R4 ,Re ,取代基（a) 及（c)時被一以上取代基（b)取代，取代基（b)畤被一以 上取代基（a)取代，均如上所述。逭種取代基之例如同 在烷基之取代基β 在本發明之化合物中，若R,R3或Re^烯基畤，可為 直或分枝鰱C2 - 7,宜C3_ β者，如2-丙烯基，1-甲 基-2-丙烯基，2-甲基-2-丙烯基，2-乙基-2-丙烯基， 2-丁烯基，2-甲基-2-丁烯基，1-乙基-2-丁烯基，3-丁 嫌基，1-甲基-3-丁烯基，2-甲基-3-丁烯基· 1-乙基-3 -丁烯基，2-戊烯基，1-甲基-2-戊烯基，2-甲基-2-戊 嫌基，3-戊烯基· 1-甲基-3-戊烯基，2-甲基-3-戊烯基 ,4-戊烯基，1-甲基-4-戊烯基，2-甲基-4-戊烯基，4-己烯基，3-己烯基，4-己烯基，5-己烯基，3-庚烯基， 1-甲基-3-己烯基，2-甲基-3-己烯基，1-乙基-3-戊烯 基，2-庚烯基，1-甲基-2-己烯基，2-甲基-2-己烯基， 裝- V—* ,-5° 線- -28- 本紙張尺度逍用中國Η家標準（CNS) T4規格（210X297公龙） 81. 2. 20,000 Λ 6 η 6 3〇4ΐ _ 五、發明説明（>?) N 4-庚烯基，1-甲基-3-己烯基，2-甲基-3-戊烯基.5-庚 烯基，1-甲基-4-庚烯基，2-甲基-4-庚烯基及6-庚嫌基《 在R,Ra及11°之定義中谊種烯基可取代着一以上前述 取代基（a),例如前在烷基所舉者β 本發明化合物中，當R,!l3或任一為炔基畤，此 可為直或分枝«C2 - 7,宜C3 - 6,例如乙炔基，炔 丙基（2-丙炔基），1-丙炔基，卜丁炔基，2-丁炔基，3-丁炔基，卜戊炔基，2-戊炔基，3-戊炔基及4-戊炔基# 在R，83或11°之定義内之遒種炔基可未取代或取代著 一以上前述取代基（a),例如前在烷基所舉者《 本發明化合物中，雷為芳烷基畤，可如同前 在取代基（b)例示之芳烷基β 裝· 經濟部屮央#準局員工消代合作社印製 本 發 明 化 合 物 中， 笛R £ 1或R b為 芳 烷 基 時 • 其 中 烯 基 為 C ： > 7而芳基可如前述者β 例如2 -苯乙烯基， 1 -萊 乙 烯 基 » 2- 萊 乙 烯基 1-苯 丙 烯 基. 2- 苯 丙 烯 基 » 3- 苯 丙 烯 基 9 1- 萊 丙 烯 基， 2-黎 丙 烯 基， 3- 萊 丙 烯 基 » 1 - 苯 丁 烯 基 f 2- 苯 丁 烯 基. 3-苯 丁 烯 基， 4 · 苯 丁 烯 基 • 1- 萊 丁 烯 基 » 2- 桊 丁 烯 基， 3-萊 丁 烯 基. 4 - 黎 丁 嫌 基 » 1 - 苯 戊 烯 基 » 2- 苯 戊 烯 基. 3-苯 戊 嫌 基· 4 * 苯 戊 烯 基 9 5- 苯 戊 嫌 基 • 1- •萊 戊 烯 基， 2-萊 戊 烯 基， 3， m 戊 烯 基 • 4 - 萊 戊 烯 基 * 5- .萊 戊 烯 基. 1-苯 己 嫌 基. 2- 苯 己 嫌 基 • 3- 苯 己 烯 基 » 4 - 苯 己 烯 基， 5-苯 己 烯 基， β - 苯 己 烯 基 % 1- m 己 嫌 基 會 2- .莱 己 烯 基， 3-萊 己 嫌 基. 4- 黎 己 烯 基 » 5- 綦 己 -29- 本紙張尺度逍用中國困家樣準(CNS)Τ4規格(2)0x297公;¢) 81. 2. 20,000 訂 線_ Λ 6 Η 6 五、發明説明（>8) 供 基， 6-萊 己 嫌 基， 1-苯 庚 烯 基 ，2-苯 庚 m 基· 3 -苯 庚 m 基， 4-苯 庚 嫌 基· 5-苯 庚 烯 基 • 6 -笨 庚 烯 基· 7 •苯 庚 m 基， 1-萊 庚 m 基· 2-萊 庚 烯 基 • 3-萘 庚 烯 m . 4 -萊 庚 烯 基， 5-黎 庚 燦 基， 6-« 庚 m 基 及7-箒 庚 烯 基β 本發 明化 合 物 之镰 宜组 包 活 式 (I)中 A 為- C0-或 -so 2 經濟部屮央楳準局Μ工消费合作社印製 尤其- CO -之化合物》本發明化合物之其他鏟宜组如下化合物及其製蕖《許 flf 及 S : I . R 1 為 R(z> x A-式中 R為«, Ci - β烷基，（U - β铳基而取代着至少 一儀下述取代基U·)· Ce— 芳基· Ce- 環 芳基而有至少一籲下述取代基（b·),或有1〜4«邐自N, 0及S雜廉子之3〜10員雜環基而未取代或取代着至少一 «下述取代基（b ’）；Z為氣， A 為-C0-或-S〇2 X為零或1, 取代基（a · > : 羥基，Cs - ίο琢烷基，Ci - β烷«基，Ci - β臌 族醯《基· Ci - β脂族醣基，羧基，C2 - β烷氣駸基 ，磺黢基，β素，胺基，C2 - 4膽族醯銨基· Ci - 3 烷胺基，二Ci - 3烷胺基，Ce - μ磺珊芳基· Ce - Μ磺琢芳氣基而取代着至少一鲡下述取代基（b’），及有1 -30- 裝· 線 本紙張尺度逍用中a S家螵準(CNS) Τ4規怙(210父297公龙) 81. 2. 20,000 A 6η 6 經濟部屮央標準局A工消费合作杜印製 五、發明説明（>9) 〜4僱蠹自Ν,Ο及S之1〜4雜朦子之3〜10貝雜琛基而未取 代或取代鬌至少一 «下述取代基（b’>; 取代基（b '): 有〇〜3«取代基（a'iiCi- β烷基，Ci- 2<Τ烷基 ，有〇〜3镰取代基（aliCi— β臌族羧齡基，羥基， Ci- β烷氣基，有0〜3鵪取代基（bl之Ce- 14磺琛芳 基，索，硝基，«基，羧基，胺基，胺甲醯基.氫醯 基，Ci - 6烷硫基，Cl - β烷磺醻基及按磺醯基； 但若取代基（a ' >取代着取代基（b ’），則取代基（b ·)不 再取代著取代基U1)又若取代基（b·)取代着取代基（a·) ，則取代基（a _ )不再取代著取代基（b ');若取代基（b ·) 本身再取代替取代基<b_),則再取代基（by本身無取代 〇 II . R 1為R(Z) X A-之化合物，式中 R為C i - 6烷基而有至少一籲上述取代基（a 1 > , C8 - μ磺璨芳基，Ce — 14 «琛芳基而有腰自Ci_ β 烷基，Ci- β烷氣基及羥基之至少一儋取代基，有1〜 4籲S自Ν,Ο及S雜原子之3〜10員繼琛基而未取代或取代 著至少一籲蠹自Ci - β烷基，β烷《基及羥基之 取代基， Ζ為《 , Α 為-C0-或-S0 2 -· X為零或19 -31- (請先閲-背'¾之汶意市項#艰¾木J,) 裝· 訂 線_ 本紙張尺度逍用中國國家標毕(CNS) T4規格(210x297公龙) 81. 2. 20,000 經濟部中央標準局只工消t合作社印51 3041 ίϊγ____ι11__ 五、發明说明 III . R 1為BU) X A-之合物，式中 R為- !UeRb, ^及^各麵自有*自》·〇及S之 1~ 4鲴雑縻子之3〜10貝雜琿基而未取代成取代著至少 —ft C 1 - 6烷基，Cl - β烷氧基或羥基；Ce - Μ磺 琛芳基；及Ce - 14芳Ci - 3烷麄； A 為-C 0 *， X為零《 IV. R1為MZ)XA-之化合物•式中 ^為^- β烷基而有至少一镰取代基»自苯基· 萊基，苯《基及萊氣基•及苯基，萊基，苯氣基及萊氣 基取代著fi自甲基•《基•甲氣基及苯氣 基之至少 禳取代基· Ce- 14磺璨芳基•有1〜4隹龌自Ν,Ο及S*| 廉子之3〜10貝雜環基而未取代或取代著至少一锢取代 基選自Ci - β烷基，（U- 6烷氣基及羥基， A 為-CO-， Z為氣， X為零或 U V. R 1為R(Z> x A-之化合物•式中 R為Ci- e烷基而有至少一儀《自苯基，苯氣基 ,4-甲氣苯基.4-甲氧苯軀基，3-苯基苯氣基，篥基及 黎《基之取代基· Ce- M磺琢芳基·蠹自苯駢玦嚙· 矧I»基，技琳基及醱蟮啉基之雑]i基而未取代或取代着 至少一 _取代基趣自Ci· e烷基，Ci- e烷氣基及嫌 裝< 線 -32- 本紙張尺度边用中a B家樣準(CNS)肀4規格（2丨0x297公*) 81. 2. 20,000 A 6 Η 6 經濟部屮央標準局员工消费合作杜印¾ 五、發明説明（w) 基， A 為-C 0 -, Z為氣， X為零或 1· VI. R2為為氫，Ci- 4烷基，有至少一禳上述取代基 (a’）之Ci- 4烷基之化合物，尤宜R2為氳之化合物· VII R 3為C i - e烷基或有至少一僱下述取代基（c ’） 之^- 6烷基之化合物； 取代基（c | ) ·· 羥基，Ci- 6烷氣基，有0〜3鵪取代基（b’）之Ce_ 14 破瓖芳基，有選自Ν,Ο及S之1〜4«雜原子之3〜10M雜 琛基而未取代或取代箸至少一 β取代基（b_>, _索，氯 基，羧基，胺基，Ci - β烷胺基•二Ci - β烷胺基· 按甲β基· Cl - 6烷按甲Κ基.二Ci - β烷胺甲醯基 ,Ci - β烷硫基，Ce - 14磺琢芳硫基，Ci - β烷職 匾基，Ce— M磺琢芳_醣基而其中芳基有0〜3鵪Ci- β 筑基取代，胺«Ifi基，Ci - β烷亞磺釀基及Ce - M磺 環芳亞磺醯基而其中芳基有0〜3ACi- β烷基取代； 但若取代（cM取代著取代基（bM,則再取代基（bl本 身無取代〇 VIII R3為Ci - β烷基•或ci - e烷基而有Μ少一籲 取代基慝自«基，胺甲酿基，C3 - !〇琛烷基，Ce - 14 W琢芳基，有*自U，0及S之1〜4俪雜顦子之3〜10員雜 -33- 本紙張尺度边用中困國家樣毕（CNS)T4規格（210x297公货) 81. 2. 20,000 (請先閲讀背而之注*卞項洱艰'艿木页) 裝_ 訂 線 經濟部中央標準局cx工消奸合作杜印製 Λ 6 Η 6_ 五、發明説明u>) 琢基，羥基，β索，胺基，ci - β烷硫基，（u - e m 磁醯基，胺職醒基及羧基者β 尤宜式中RSACi- β烷基而有至少一籲取代基醒自 氣基，經基，胺甲fi基，單-或雙- Ci- β烷基肢甲釅 基，cx _ β烷硫基，Cl - β烷磺釀基，R礒釀基及羧 m 〇 IX R4為Ci- β烷基或Ci- 6烷基而有至少一镰上 述取代基（8_)者。 X - β烷基而有至少一籲取代基選自（；3 - !〇 環烷基，Ce- 14磺環芳基，有慝自Ν.0及S之1〜4籲雜 原子之3〜10貝雜琢基，羥基，鹵素及胺基。 XI 兄^為^- β烷基而有至少一軀取代基*自C3- j 琛烷基，Ce- 14磺琛芳基，及有1〜4籲有遘自Ν,Ο及S 雜原子之3〜10Μ雜琛基。 XII ^為^- β烷基而有至少一 ft取代基邏自（；3- !〇 琛烷基，及Ce - 14硪環芳基•尤其^為^ - β烷基 而取代替Ce - Μ磺琛芳基，尤其^為^- β烷基而 取代著Ce- :^磺璨芳基，尤其為苄基或環己基甲基 之化合物。 XIII R s 為-B-(C0)-Ϊ-R ° ,式中 B為有1〜4««[自》,0及S(其中至少一籲為（I)餹雜原 子之3〜10員雑琢基而未取代或取代著至少一 ftCi- β 烷基； 装. 訂 -34- 本紙?艮尺度逍用中8 S家標準（CNS) 規格（210x297公;¢) 83. 2. 20,000 經濟部屮央標準局KX工消费合作社印¾. Λ 6 Η 6_五、發明説明（W) Υ為〇或Ν, y為1 (Υ為0時），或2 (Υ為Ν時）， κ c Μ » Ci_ 6規基，Ci- e结基而有至少一 β 上述取代基（al,若有2^Re ,則可相同或相具。 XIV R s 為-B-(CO>-Y-R。，式中 B為有1〜4僱S自Ν,Ο及S(其中至少一 «為H)雜廉子 之3〜10Μ雜琛基而未取代或取代着至少一 ttCi - β烷 基； Υ為〇 . ^為^ - 6烷基，或Ci - β烷基而有至少一籲取 代基«自C3 - !〇琢烷基，Ce - 14磺琿芳基.有1〜4瘺 8自Ν,β及S雑原子之3〜10貝雜琢基，及羥基^ XV R 5 為-Β-(CO)-Y-R c ,式中 B為有1〜4籲遘自Ν,Ο及S(其中至少一籲為JO雜原子 之3〜10員雜琛基而未取代或取代着至少一 feCi- e烷 基； Y為N , y為2, ^為^- β烷基，或Ci - β烷基而有至少一籲取 代基衋自c3 - ]〇瓛烷基，Ce - 14磺琢芳基，有1〜4« 蠹自Ν,Ο及S«|廉子之3〜10員雜璨基，及羥基·若有二籲時，可相同或相興。 XVI. R1 為 R(Z)x A-,式中
(請先閲謅背而之注意f項.Φ堝寫太灯) 裝· 訂 線， -35- 本紙张尺度逍用中a困家搮毕(CNS)〒4規格（210X297公:tt) 81. 2. 20,000 經濟部屮央榣準而A工消费合作社印製 A 6 _Π_6_ 五、發明説明（x) κ » « , Cl- β烷基，Ci - 6烷基而取代着至少 一 β下述取代基（a'), Ce- M«骤芳基，Ce- !♦磺珊 芳基而取代藿至少一値下述取代基（b1),或有1〜4籲籩 自Ν,Ο及S雜原子之3〜10貝鶫琿基而未取代«取代著至 少一籲下述取代基（IT); A 為-C 0 -, Z為氣， X為零或1 , R 2為氳， ^為^- 6烷基，及Ci- 6烷基而有至少一鵪上 述取代基（c ’）， RAgCi- e烷基而有至少一俪取代基《自C6- 14 磺職芳基及Ce- M磺琢芳基而取代着至少一儀Ci- β 烷基； ϋ 5 為-Β - ( C 0 ) - Υ - R e ,式中 B為有1〜4値蠹自Β,Ο及S(其中至少一顧為Μ)雜顧子 之3〜10貝雜環基而未取代或取代著至少一《Ci- β烷 基； Υ為〇或Ν. y為1 U為0時），或2 (Υ為Η畤} · 1^為（：1- β烷基，或Ci- β嫌基而有至少一籲取 代基蠹@C3- !〇琢烷基，Ce- μ磺環芳基，有1〜4«) «自Ν,Ο及S之1〜4軀應子之3〜10負鵜瓖基，及羥基， 線 -36- 本紙張尺度边用中國困家標準（CNS) T4規格（210x297公龙） 81. 2. 20,000 ^041 A 6 Π 6 五、發明説明 «Τ橐及胺基， 若有二fiRc時可相同或相興。 其分子必含若干不對稱磺原子故可 ai_以單一分子式表示，但本發明包 括各單及其包括消旋之混合物。若用立體專— 合光學活性化合物為原料則可直接製迪各 異合之異構物則可依習用解離技術製 得各異構物β 經濟部屮央標準局貞工消作合作杜印製 (請先ril^VT·.?之.?:* 节項 ίί Κ·太卩) 線 it会可形成_•逭些鹽之性質無特別限制， 但##?台《!_1· β為製II容許者β若供非治療用，如製 造#性者時之中間體，則甚至此限制也無β 物I含一酸性基.則可與籲形成ϋβ建麵鹽 之例包括：輿如ft,押或鋰等齡金羼之鹽；輿如鋇或0 等齡土金屬之鹽；舆如钱及鋁等其他金羼之鼴；如輿二 琢己肢之Η等有機_(醣；及輿如離胺醸或魚靖胺酸等_ 性胺基酸之· β若本發明化合物在其分子内含一麯性基 ，則可形成酸加成邇β埴種酸加成*之例包括：輿硫酸 •尤其氳曲酸（如氳氟酸，氫溴酸，氯磺酸或鹽酸），磺 鹽，磺酸，硫酸或爵酸之鹽；輿如甲磺酸.三籲甲雄酸 或乙磺酸等低烷磷酸之麴；與如苯磁酸或對甲苯磺酸等 芳磺酸之鹽；輿如乙酸•反丁烯二酸，酒石酸，草酸· 順丁烯二酸，蘋果酸•丁二酸或擰様醵等有機薄酸之鹽 ，及與如麩胺酸或天冬胺酸等胺基酸之*# -37- 本紙張尺度边用中a Β家糅準（CNS)肀4規格（210x297公釐) 81. 2. 20,000 Λ 6 Π 6 五、發明説明（从） 本發明化合物之待例里如下式：
Η IN
4 R
CH
1 R
• Η 3 c I R Ν Η .Η Η c——ο
5 R 上逑各取代基之意義如下表，表中用下列簡寫： 經濟部屮央標準局员工消奸合作社印tt4
Ac 乙 m 基 A z t 吖 丁 啶 基 t B o c 第 三 丁 氧 激 基 B o z 苄 m 基 Bu 丁 基 i B u 異 丁 基 t Bu 第 三 丁 基 B f ur 苯 駢 呋 m 基 B z 苄 基 B z c 苄 氣 嫌 基 B z hy 二 苯 甲 基 B z i 苯 駢 味 m 基 Car 胺 甲 醣 基 Et 乙 基 c Hx m 己 基 D h i q 十 氳 興 醴 m 基 _ 3 8 _ 本紙張尺度边用中國B家樣準（CNS)甲4規格(210X297公龙） 81. 2. 20,000 裝- 線_ Λ 6 Π 6 經？^部屮央標準局Α工消评合作杜印製 五、發明説明（4夕) laid 味 疃 基 Ind 吲1# 基 Indi 吲呤 基 Me 甲 基 Mes 甲 磺 m 基 K o r m 啉 基 Nph 對 甲 « 苯 基 HP 某 基 N p o 萊 甲 m 基 Ph 苯 基 Pip m 啶 基 Pr 丙 基 iPr 異 丙 基 P r c 丙 氣 羰 基 P y r 毗 啶 基 P y r d 毗 咯 啶 基 P y z 毗 畊 基 Q u i x 枝 格 m 基 S a· 胺 磺 m 基 S f o m 酸 基 Thi 1» 盼 基 T h i z It 醯 基 Thiq 四 ft 真 枝 «基 Thz 1» 畦 啶 基 -39- 本紙張尺度边用中國S家標準（CNS)甲4規格（210X297公货) 81. 2. 20,000 (請先閱-背而之：.-'--事項^艰"太灯) 裝- 線- 五、發明説明（邡） 表 1 Λ 6 Π 6 化合物 編號 R1 R3 R4 r5 經濟部屮央標準局A工消仲合作杜印奴 1 Bzc 2 2-Pyr.CO- 3 2-Quin.CO- 4 3-Quin.CO- 5 4-Quin.C0- 6 4-MeO-2-Quin.C0- 7 2-Np.CO- 8 2-Bfur·C0- 9 2-Ind.C0- 10 2-Quix.CO- 11 5-Bu-2-Pyr.CO- 12 2-Pyz.CO- 13 4-OH-2-Quin.CO- 14 3-OH-2-Quix.CO- 15 2-Np-Sf〇- 16 Boz 17 Bz-NHCO- 18 Bz-NHCS- 19 Bzc 20 2-Quin.CO- 21 3-Quin.CO- 22 2-Np.CO- 23 2-Quix.CO- 24 2-Bfur.CO- 25 2-Inci.CO- 26 Bzc 27 2-Quin.CO- 28 3-Quin.CO- 29 2-Bfur.CO-
CarCH2- Bz CarCH2- Bz CarCH2- Bz CarCH2- Bz CarCH2- Bz CarCH2- Bz CarCH2- Bz CarCH2- Bz CarCH2- Bz CarCH2- Bz CarCH2- Bz ChitCH^ ~ Bz CarCH2- Bz CarCH〇- Bz CarCH2- Bz CarCH2~ Bz CarCH2- Bz CarCHn- 2 Bz CarCH2- Bz CarCH2- Bz CarCH2- Bz CarCH2- Bz CarCH2- Bz CarCH2- Bz CarCH2- Bz 2 - C3.3T* 1 - Et ~ Bz 2 ~ Cd.v~ 1 ~ Et - Bz 2 - Car* -1 * Et - Bz 2-Car-l-Et- Bz 2-tBoc-l-Pyrd 2 -tBoc-1-Pyrd 2-tBoc-l-Pyrd 2-tBoc-1-Pyrd 2 -tBoc-1-Pyrd 2-tBoc-1-Pyrd 2-tBoc-1-Pyrd 2-tBoc-1-Pyrd 2-tBoc-1-Pyrd 2-tBoc-1-Pyrd 2-tBoc-1-Pyrd 2-t.Boc-l-Pyrd 2-tBoc-1-Pyrd 2-tBoc-1-Pyrd 2-tBoc-1-Pyrd 2 -tBoc-1-Pyrd 2-tBoc-1-Pyrd 2-tBoc-1-Pyrd 2-tBuNHCO-1-Pyrd 2-tBuNHCO-1-Pyrd 2-tBuNHCO-1-Pyrd 2-tBuNHCO-1-Pyrd 2-tBuNHCO-1-Pyrd 2-tBuNHCO-1-Pyrd 2-tBuNHCO-1-Pyrd 2-tBoc-1-Pyrd 2-tBoc-1-Pyrd 2-tBoc-1-Pyrd 2-tBoc-1-Pyrd (請先間-背而之汶-市項冲塡寫木钉) ^· V—* *· 本紙张尺度边用中國Η家標毕（CNS)T4規怙（210x297公:¢) 81. 2. 20,000 -40 - Λ 6 Π6 經濟部中央橾準局貝工消费合作杜印¾ 五、發明説明（>9) 表 ： L (續） * 化合物 编號 R1 R3 R4 R5 30 2-Np.CO- 2 * C3.3T - 1 - E t - Bz 2 -tBoc-1-Pyrd 31 2-Np-Sfo 2 - C3.3T- 1 - Et - Bz 2 -tBoc-1-Pyrd 32 2-Ind.C0- 2 -Car-1_ Et- Bz 2-tBoc-1-Pyrd 33 2-Quix.CO- 2-Car-l-Et- Bz 2-t,Boc-l-Pyrd 34 Bzc cnch2- Bz 2-tBoc-1-Pyrd 35 2-Quin.CO- cnch2- Bz 2-tBoc-1-Pyrd 36 3-Quin.CO- cnch2- Bz 2-tBoc-1-Pyrd 37 2-Bfur.CO- cnch2- Bz 2 -tBoc-1-Pyrd 38 2-Np.CO- cnch2- Bz 2-tBoc-1-Pyrd 39 2-Ind.CO- cnch2- Bz 2-tBoc-1-Pyrd 40 2-Quix.CO- CNCH2- Bz 2-tBoc-1-Pyrd 41 Bzc CarCH2- 4-BrBz 2-tBoc-1-Pyrd 42 2-Quin.CO- CarCH2- 4-MeOBz 2 - t,Boc -1 - Pyrd 43 2-Quin.CO- CarCH2- 4-MeBz 2-tBoc-l-Pyrd 44 Bzc CarCHg- Bz 2-iPrc-l-Pyrd 45 2-Quix.CO- CarCH2- Bz 2-iPrc-l-Pyrd 46 2-Bfur.CO- CarCH2_ Bz 2 -iPrc-1-Pyrd 47 Bzc CarCH2- Bz 2 -cHxCH2〇CO-1-Pyrd 48 2-Quin.CO- CarCH2- Bz 2 -cHxCH2〇CO-1-Pyrd 49 Bzc CarCH2- Bz 2-(2-MeBu)OCO-l-Pyrd 50 2-Quix.CO- CarCH2- Bz 2-(2-MeBu)OCO-l-Pyrd 51 Bzc CarCH2- Bz 2-(2-MeBu)NHCO-l-Pyrd 52 2-Quin.CO- CarCH2- Bz 2-(2-MeBu)NHCO-l-Pyrd 53 2-Bfur.CO- CarCH2- Bz 2-(2-MeBu)NHCO-l-Pyrd 54 Bzc CarCH2- Bz 2 -gHxCH2NHCO-1-Pyrd 55 2-Quix.CO- CarCH2- Bz 2 -cHxCH2NHCO-1-Pyrd 56 2-Quix,CO- CarCH2- Bz 2-BzNHCO-l-Pyrd 57 2-Quix,CO- CarCH2- Bz 2-tBoc-1-Pip 58 2-Quin.CO- CarCH2- Bz 2 -£.Boc -1 - Pip (請先閲讀背而之注恋事項洱墒寫木w) 裝- 訂 線 本紙5JL尺度边用中®困家橒準（CNS)甲4規格（210X297公釐） 81. 2. 20,000 -41 - Λ 6 Π 6
經濟部屮央標準鈞β工消费合作社印51 五、發明説明（4^) 表 1 ( 續） . 化合物 編號 R1 R3 R4 R5 59 2-Bfur.CO- CarCH2- Bz 2 -tBoc Ί- Pip 60 Bzc CarCH2- Bz 3-tBuNHCO-2-Dhiq 61 2-Quin.CO- CarCH2- Bz 3-iBuNHCO-2-Thiq 62 2-Quin.CO- CarCH2- Bz 3 -tBoc-2-Dhiq 63 2-Quix.CO- CarCH2- Bz 3 -tBoc-2-Dhiq 64 2-Bfur.CO- CarCH2- Bz 3 -tBoc-2-Dhiq 65 2-Bfur.CO- CarCH2- Bz 3 -tBuNHCO- 2 -Dhiq 66 2-Quix·CO- CarCH2- Bz 3-tBuNHCO-2-Dhiq 67 2-Quix.CO- CarCH2- Bz 2 -tBoc-1-Azt 68 2-Quin.CO- CarCH2- Bz 2 -tBoc-1-Azt 69 2-Quin.CO- iPr Bz 2f -MorEtNHCO-l-Pyrd 70 Bzc iPr Bz 2 #-MorEtNHCO-1-Pyrd 71 BZC tBu Bz 2-(2-MeBu)NHCO-l-Pyrd 72 2-Quin.CO- tBu t Bz 2-(2-MeBu)NHCO-l-Pyrd 73 2-Quin.CO- DiMeCarCH2- Bz 2-tBoc-1-Pyrd 74 Bzc DiMeCarCH2- Bz 2-tBoc-1-Pyrd 75 BZC MorCOCH2- Bz 2-tBoc-1-Pyrd 76 BZC PipCOCH2- Bz 2-tBoc-1-Pyrd 77 2-Quin.CO- CarCH2- Bz 2-tBoc-l-Indi 78 2-Quix.CO- CarCH2- Bz 2-tBoc-l-Indi 79 2-Quix.CO- CarCH2- Bz 2 -BuNHCO-1-Pyrd 80 2-Bfur.CO- CarCH2- Bz 2-BuNHCO-1-Pyrd 81 Bzc CarCH2- Bz 2 -BuNHCO-1-Pyrd 82 Bzc CarCH2- Bz 2 - (2 -Pyr}CH2NHCO-1-Pyrd 83 2-Quin,CO- CarCH2- Bz 2-(2-Pyr)CH2NHCO-l-Pyrd 84 Bzc CarCH2- Bz 2-(2-Pyr)CH2〇CO-l-Pyrd 85 2-Quin.CO- CarCH2- Bz 2-(2-Pyr)CH2〇CO-l-Pyrd -42 - (請先間讀汴而之注恋事項再项艿木页) 裝· X -5 線 本紙張尺度边用中a Η家標準(CHS) Τ4規格（210X297公;¢) 81. 2. 20,000 Λ 6 Π 6 經濟部屮央榣準局Α工消"合作社印31 五 、發明説明〇») 表 1 (續 r ) 化合物 编號 R1 R3 R4 R5 86 Bzc CarCH2- cHxCH2- 2 -tBuNHCO-1-Pyrd 87 2-Quin.CO- CarCH2- cHxCH2- 2 -tBuNHCO-1-Pyrd 88 tBoc CarCH2- Bz 2-tBuNHCO-l-Pyrd 89 2-Pyrd.CO- CarCH2- Bz 2 - t.Boc -1 - Pyrd 90 2-Pip.CO- CarCH2- Bz 2 - t.Boc -1 - Pyrd 91 2-Pyr.CO- CarCH2- Bz 2 - t.Boc -1 - Pyrd 92 3-Pyr. CO- CarCH2- Bz 2-tBoc-1-Pyrd 93 2-Thi.CO- CarCH2- Bz 2-tBoc-1-Pyrd 94 Bzc 2-H2NEt- Bz 2-tBoc-1* Pyrd 95 Bzc 3-H2NPr- Bz 2 -tBoc-1-Pyrd 96 Bzc MeCarCH2- Bz 2-tBoc-1-Pyrd 97 Bzc EtCarCH2- Bz 2-tBoc-1-Pyrd 98 Bzc H Bz 2-tBoc-1-Pyrd 99 Bzc Bz Bz 2-tBoc-1-Pyrd 100 Bzc h〇ch2- Bz 2-tBoc-1-Pyrd 101 Bzc 4-ThizCH2- Bz 2 - t,Boc -1 - Pyrd 102 Bzc 4 -ImidCH^- Bz 2-tBoc-1-Pyrd 103 Bzc CarCH2- Bz 2-(1-HOMe- 2 -MeBuNHCO) -1-Pyrd 104 2-Quin.CO- CarCH2- Bz 2-(1-HOMe- 2 -MeBuNHCO) -1-Pyrd 105 Bzc CarCH2- Bz 2 -DiMeCar-1-Pyrd 106 Bzc CarCH2- Bz 2-BzNHCO-l-Pyrd 107 2-Quix.CO- CarCH2- Bz 2-BzNHCO-l-Pyrd 108 2-Indi.CO- CarCH2- Bz 2-tBoc-1-Pyrd 109 Bzc CarCH2- Bz 2-BzOCO-1-Pyrd 110 Bzc CarCH2- Bz 2-Car-1-Pyrd 111 Bzc CarCH2- Bz 2-COOH-l-Pyrd 112 Bzc CarCH2- Bz 2 -MeOCO Ί-Pyrd 本紙張尺度边用中困國家標準（CNS)甲4規格(210x297公;¢) -43 - 裝- 訂_ 線_ 81. 2. 20,000 66 ΛΠ 五、發明説明（4i)表 1 ( 續） 經濟部t央標準而员工消费合作杜印奴 化合物 编號 R1 R3 R4 R5 113 MeOCOCO- CarCH2- Bz 2-tBoc-l-Pyrd 114 Bzc CarCH2- Bz 2 -EtOCO-1-Pyrd 115 PhOAc CarCH2- Bz 2 -tBoc-1-Pyrd 116 MphOAc CarCH2- Bz 2-tBuNHCO-l-Pyrd 117 5-MeO-2-Ind.CO- CarCH2- Bz 2-tBuNHCO-l-Pyrd 118 5-HO-2-Ind.CO- CarCH2- Bz 2-tBuNHCO-l-Pyrd 119 5 -AcO- 2 -Ind. CO- CarCH2- Bz 2 -1BuNHCO-1-Pyrd 120 5-H2NAcO- -2 -工nd·CO- CarCH2- Bz 2 -tBuNHCO-1-Pyrd 121 Bzc CarCH2- Bz 2-(2-PhEt)NHCO-l-Pyrd 122 Bzc CarCH2- Bz 2-BzhyNHCO-1-Pyrd 123 Bzc CarCH2- Bz 2 -PhCH(Me)NHCO-1-Pyrd 124 Bzc CarCH2- Bz 2-[N(Me)BuCO]-1-Pyrd 125 Bzc CarCH2- / Bz 2- (3-Pyr> CH2NHCO- 126 Bzc CarCH2- Bz -1-Pyrd 2-(4-Pyr)CH2NHCO- 127 Bzc CarCH2- Bz -1-Pyrd 2- (l-Et-2-Pyrd)- 128 Bzc CarCH2- Bz -CH2NHCO-1-Pyrd 2-(3-HOPr)NHCO-l-Pyrd 129 Bzc hoocch2- Bz 2-tBoc-1-Pyrd 130 Bzc 2-HOOCEt- Bz 2-tBoc-1-Pyrd 131 5-Bzim.CO- CarCH2- Bz 2-£Boc-1-Pyrd 132 Bzc CarCH2- Bz 2-(1,l-DiMe-2-HOEt)- 133 Bzc CarCH2- Bz -NHCO-1-Pyrd 2-(l-Me-2-HOEt)NHCO- 134 Bzc CarCH2- Bz 1-Pyrd 2-(l,l-DiHOMe-2- HOEt)NHCO-l-Pyrd (請先閲'-背而之汶意事项再填艿本灯) 裝_ 訂 線_ 本紙張尺度边用中國B家樣準（CNS)<f4規怙（210><297公釐) _ 44 · ' 81. 2. 20,000 Λ 6 Π 6 五、發明説明（W) 表 1 ( 續 化合物 編 號R1 R3 R4 R5 135 2-Quix,CO- CarCH2- Bz 2-(1,l-DiMe-2-HOEt)- -NHCO-1-Pyrd 136 (2-NpO)Ac CarCH2- Bz 2 -tBuNHCO-1-Pyrd 137 2-Quin.CO- CarCH2- Bz 4-tBuNHCO Ί-Thz 138 3-Quin.CO- CarCH2- Bz 4-tBuNHCO-1-Thz 139 2-Quix.CO- CarCH2- Bz 4 -TBuNHCO-1-Thz 140 2-Npo CarCH2- Bz 4-tLBuNHCO-l-Thz 141 2-Bfur.CO- CarCH2- Bz 4 -tBuNHCO-1-Thz 142 2-Ind.CO- CarCH2- Bz 4-tBuNHC0-l-Thz (請先閲誚背啲之;»-*妒項巩堝寫本11 裝. 經濟部中央標芈局β工消份合作杜印製 143 (2-NpO)Ac CarCH2- Bz 144 MphOAc CarCH2- Bz 145 2-Quin.CO- CarCH2- Bz 146 3-Quin.CO- CarCH2- Bz 147 s-Quix.CO- CarCH2- Bz 148 2-Npo CarCH2- Bz 149 2-Bfur.CO- CarCH2- Bz 150 2-Ind.CO- CarCH2- Bz 151 (2-NpO)Ac CarCH2- Bz 152 MphOAc CarCH2- Bz 153 (3-PhPhO)Ac CarCH2- Bz 154 (3-PhPhO)Ac CarCH2- Bz 155 Bzc MeSCH2- Bz 156 2-Quin.CO- MeSCH2- Bz 157 2-Quin·CO- MeSCH2- Bz 158 2-Quin.CO- MeSCH2- Bz 159 3-Quin.CO- MeSCH2- Bz 160 3-Quin.CO- MeSCH2- Bz 161 S-Quin.CO- MeSCH2- Bz 162 2-Quix.CO- MeSCH2- Bz 本紙張尺度逍用中困困家標準(CNS) Τ4規格（2丨0X25)7公;«：) 4-t.BuNHCO-1-Thz 4-tBuNHCO-1-Thz 5.5- DiMe-4-tBuNHCO-l-Thz 5.5- DiMe-4-tBuNHCO-l-Thz 弓，5-DiMe-4-tBuNHCO-l-Thz 5.5- DiMe-4-tBuNHCO-l-Thz 5.5- DiMe-4 -tBuNHCO-1-Thz 5.5- DiMe-4-tBuNHCO-l-Thz 5.5- DiMe-4-tBuNHCO-l-Thz 5.5- DiMe-4-tBuNHCO-1-Thz 2 -tBuNHCO-1-Pyrd 4-TBuNHCO-1-Thz 2-tBuNHCO-1-Pyrd 2-TBuNHCO-1-Pyrd 4-TBuNHCO-1-Thz 5,5 -DiMe- 4-tBuNHCO-1-Thz 5.5- DiMe-4-tBuNHCO-l-Thz 4-tBuNHCO-1-Thz 2-TBuNHCO-1-Pyrd 2 -tBuNHCO-1-Pyrd -45 - 81. 2. 20,000 線 五、發明説明（44) A 1 ( ^ \ Λ 6Π 6 化合物 編號 R1 R3 R4 R5 經濟部屮央揲準而爲工消汾合作杜印製 163 2-Quix*CO- MeSCH2- Bz 164 2-Quix.CO* MeSCH2- Bz 165 2-lnd-CO- MeSCH2- Bz 166 2-Ind.CO- MeSCH2- Bz 167 (1-NpO)Ac MeSCH2- Bz 168 MphOAc MeSCH2- Bz 169 MphOAc MeSCH2- Bz 170 MphOAc MeSCH2- BZ 171 MphOAc MesCH2- Bz 172 MphOAc MesCH2- Bz 173 MphOAc MesCH2- Bz 174 (l-NpO)Ac MesCH2- Bz 175 (1-NpO) Ac MesCH2- Bz 176 2-Ind.CO- MesCH2- Bz 177 2-Ind.CO- MesCH2- Bz 178 2-Ind.CO- MesCH2- Bz 179 2-Quix.CO- MesCH2- Bz 180 2-Quix.CO- MesCH2- Bz 181 2-Quix.CO- MesCH2- Bz 182 2-Quin.CO- MesCH2- Bz 183 2-Quin.CO- MesCH2· Bz 184 2-Quin.CO- MesCH2- Bz 185 3-Quin.CO- MesCH2- Bz 186 3-Quin.CO- MesCH2- Bz 187 3-Quin.CO- MesCH2- Bz 188 (3-PhPhO)Ac MesCH2- Bz 189 (3-PhPhO)Ac MesCH2- Bz 190 (3-PhPhO)Ac SamCH2_ Bz 191 (3-PhPhO)Ac SamCH2- Bz 5.5- DiMe- 4 -tBuNHCO-1-Thz 4-tBuNHCO-l-Thz 4-£BuNHCO-l-Thz 5.5 -D iMe- 4 -tBuNHCO-1-Thz 2-tBuNHCO-1-Pyrd 2-tBuNHCO-1-Pyrd 4-tBuNHCO-l-Thz 2 -TBuNHCO-1-Pyrd 2 -tBuNHCO-1-Pyrd 4-TBuNHCO-1-Thz 5.5 -DiMe- 4 -tBuNHCO- 1-Thz 4 -tBuNHCO-1-Thz 2 -tBuNHCO-1-Pyrd 2-tBuNHCO-1-Pyrd 4-tBuNHCO-1-Thz 5 # 5 -DiMe-4 -tBuNHCO-1-Thz 5.5 -DiMe-4 -tBuNHCO-1-Thz 4-tBuNHCO-1-Thz 2 -tBuNHCO-1-Pyrd 2 -tBuNHCO-1-Pyrd 4-tBuNHCO-1-Thz 5.5- DiMe-4 -tBuNHCO-1-Thz 5.5 -DiMe- 4 -tBuNHCO-1Thz 4-tBuNHCO-1-Thz 2-tBuNHCO-1-Pyrd 2 «tBuNHCO-1-Pyrd 4«tBuNHCO-l-Thz 5.5 -DiMe-4 -tBuNHCO-1-Thz 4*tBuNHCO-1-Thz (請先閱讀背而之注意事項再木页) 裝_ 訂- 線_ 本紙?艮尺度遇用中國困家樣準（CHS)T4規格(2]0><297公龙） -46 - 81. 2. 20,000 £ i J r" s 66 ΛΠ
經濟部屮央榣準局β工消设合作杜印製 化合物 編號 r1 R3 R4 R5 192 (3-PhPhO)Ac SamCH2- Bz 2-tBuNHCO-l-Pyrd 193 MphOAc SamCH2- Bz 2-tLBuNHCO-l-Pyrd 194 MphOAc San\CH2 - Bz 4-tBuNHCO-l-Thz 195 MphOAc SamCH2- Bz 5,5-DiMe-4-tBuNHCO-l-Thz 196 (1-NpO)AC SamCH2_ Bz 5,5-DiMe-4-tBuNHCO-l-Thz 197 (1-NpO)AC SamCH2- Bz 4-tBuNHCO-l-Thz 198 (1-NpO)AC SamCH2- Bz 2-tBuNHCO-l-Pyrd 199 2-Quix.CO- SamCHg- Bz 2-tBuNHCO-l-Pyrd 200 2-Quix.CO- SamCH2- Bz 4-tBuNHCO-l-Thz 201 2-Quix.CO- SamCH^- Bz 5,5-DiMe-4-tBuNHCO-l-Thz 202 MphOAc CarCH2- Bz 2-(1,l-DiMe-2-HOEt)NHCO-1-Pyrd 203 (1-NpO)AC CarCH2_ Bz 2-(1,l-DiMe-2-HOEt)NHCO-l-Pyrd 204 (1-NpO)AC MeSCH2- Bz 2-(1,l-DiMe-2-HOEt)NHCO-l-Pyrd 205 (1-NpO)AC MesCH2- Bz 2-(l,l-DiMe-2-HOEt)NHCO-l-Pyrd 206 MphOAc MesCH2- Bz 2-^1,1-DiMe-2-HOEt)NHCO-1-Pyrd 207 MphOAc MeSCH2- Bz 2-(1,l-DiMe-2-HOEt)NHCO-l-Pyrd 208 2-Quix.CO- hoocch2- Bz 2-tBuNHCO-1-Pyrd 209. Bzc CarCH2- Bz 3-iBuNHCO-2-Thiq 210 2-Ind.CO- CarCH2- Bz 2-tBuSCO-1-Pyrd 211 2-Quix.CO- CarCH2- Bz 2-tBuSCO-1-Pyrd 212 MphOAc CarCH2- Bz 2-tBuSCO-1-Pyrd 213 2-Quix.CO- CarCH2- Bz 4-tBuSCO-1-Thz 214 MphOAc MesCH2- Bz 2-tBuSCO-1-Pyrd 215 2-Quix.CO- MesCH2- Bz 5,5-DiMe-4-tBuNHCO-l-Thz -47- 本紙張尺度边用中®困家橒準(CNS) Τ4規格（210x297公釐） 81. 2. 20,000 ih 先 間 in 背 之 汶 卞 項:¾ 木 裝 裝 if 玎 線 線 Λ 6 Π6 ； •-一 ---------------------------*--- >6 3. 10 五、發明説明（Λί?) ’ ^ f】兀 上列化合物中•宜化合物：1，3·4·β,7·8·9·10·11,13 ,20,21,22,23,24.25,27,28,29,30,32.33,43,44.46,48 ,49,50.51.52,53,79,80,81.114,115.116.117.118.128 ,129, 130,1 畚2,133, 135及 139〜21δ; 尤宜化合物：I·3*4,7·8·9·10·19·20·21·22·23·24.25· 44,45,46.50,82,58,79.81,114,118,128,129,180,132, 135·及 133〜215; 又宜化合物：1.3,4,7,8,9 , 1 0 , 19 , 2 0 , 2 1 , 22 , 23 , 24· 25,116,132,135,142,147,150,155,156,157,166.167, 170,171,172,173,174,178,181,182,183, 184,191,192,196, 202,205¾ 207; 最佳之化合物為： 3. 〔3-N-2’-»f咻嫌基-L-天冬B按K基）胺基-2-羥基 -4-苯丁醯基〕-L-脯胺酸第三丁酯， 線 4. 〔 3-N-3 ·-技啉羰基-L-天冬醒按醯基）胺基-2-羥基 -4-苯丁醯基〕-L-脯胺酸第三丁醋， 8. 〔 3-N-2 '-苯駢呋喃羰基-L-天冬醯胺醯基）胺基-2-羥基-4-苯丁醯基〕-L-醣胺酸第三丁® , 經濟部屮央標準局CX工消赀合作杜印製 9. 〔 3-N-21-吲呤羧基-L-天冬路胺S基）胺基-2-羥基 -4-苯丁 β基〕-L-脯胺酸第三丁酯， 20. N{ 〔3-(丨-2'-技啉羰基-L-天冬醯胺醯基 > 胺基-2-羥 基苯丁 S基〕-L-_胺醯基} 第三丁胺， 21. N { 〔3-(Ν-3·-技«羰基-L-天冬醯胺醒基 > 胺基-2-羥 -48- 本紙張尺度边用中Η Η家樣準(CNS)乎4規怙（210x297公;tt) 81. 2. 20,000 經濟部中央標準局A工消货合作社印製 Λ 6 ; η 61 -----η-Γ——— 五、發明説明（4 ?) η: . °一 -:: 基-4-苯丁 B基〕-L-_胺醯基} -N-第三丁胺， 23.Ν{〔3-(Ν-2·-Κ喏啉蒙基-L-天冬Η按B基）按基- 2-羥基-4-苯丁 Β基〕-L-黼按醯基} -Ν-第三丁胺， 116.Ν { 〔3-(Η -對甲氣苯氣乙醯*2|-L -天冬醯肢Β基）胺 基-2-羥基-4-苯丁 B基〕-L-脯胺匿基} -N-第三丁胺， 135.H { [3-(ίί-β喏啉-2…羰基-L-天冬β胺S基）按基 -2-羥基-4-苯丁醯基〕-L-脯胺醯基）-2-甲基丙胺酵， 142.4- 第三丁胺羰基-1-〔3-(«-2^吲呤羰基-1^-天冬醯 胺匿基）胺基-2-羥基-4-苯丁 B基〕if唑啶， 147.4- 第三丁胺羰基-5,5-二甲基-1-〔3-(»(-技喏啉-2’ -羰基-L-天冬S胺匿基）胺基-2-羥基-4-苯丁酵基〕 喀畦啶， 150.4- 第三丁胺羰基-5,5-二甲基-1-〔3-(^1-2_-吲呤羰 基-L-天冬醒胺截基）胺基-2-羥基-4-苯丁 β基〕咩銼 啶， 165.4- 第三丁胺玻基-1-〔3-(»1-2|-吲1呆羰基-1^3-甲硫 丙胺匿基）胺基-2-«基-4-苯丁醯基〕咩畦啶， 171.Η { 〔2-羥基- 3-(Ν-對甲苯氣乙醯基- L-3-甲磺醒丙 胺醯基}按基-4-苯丁醯基〕-L-脯胺醒基} -Ν-第三丁 胺， 182.Ν { 〔2-羥基-4-苯 丁醯基- 3-(Ν-2·-« 啉软基- L-3-甲磺醯丙胺匿基）胺基〕-L-脯胺醯基} -Η-第三丁胺· 183.4- 第三丁胺嫌基-1-〔 2-羥基-4-苯丁醯基- 3-(11-2^ (請先間讀背而之注-卞項再项艿本頁) 裝- 訂_ 線_ ~49~ 本紙乐尺度边用中Η B家標準(CNS) T4規tM210x297公:¢) 81. 2. 20,000 6 6 ΑΠ 五、發明説明（本？）
If啉羰基- L-3-甲磺醣丙胺醯基）絞基〕It喻«，及 196.4-第三丁胺歎基-5,5-二甲基-卜{3-〔》-(1-萊氣 基）乙醯基-L-3-胺磺釅丙胺醯基〕胺基-2-羥基-4-苯 丁醯基}哮唑啶。 本發明化合物可依種種裂法《造（其中有些為習知製 进此型化合物者）。例如·依如下列方法A及B製造，此 為新潁方法而形成本發明之部分β
方法 A 4r
CH o ye H-R5 (HI) 4r
—CH o Hue
Η H c丨〇 /N H I 6 R
OH
I I 製程A1
Η H CIO /N H 冊 6 R
5 R
IV 訂 4r (IV) 製程A2
CH o =c 線 hnh
CH—OH
5 R
V
2 R 經濟部中央標準局A工消费合作社印製
V
(/1 R
N o uuc 程 裂
3 A CH—R3
OH
I V B 中 式
保 此 於 由 基 0 保 基 胺 為 6 R 前 同 5 R 50 本紙張尺度边用中® Η家標準（CNS)甲4規格（210x297公货） 81. 2. 20,000 經濟部屮央標準局只工消费合作杜印製 η 6_ 五、發明説明（4-9) 基不留在最後産物，故其性質不重要，可僅依其在反鼴 之官能性從已知谊種保護基選擇，追種基之例包括： 脂族醒基，宜Ci - 25烷Κ基，尤宜Cl - 30,最好 c 1 - 8者（如甲醯基，乙醯基，丙醯基，丁醯基，異丁 釀基，女特成醯基，戊醯基，異戊醯基，己醒基，庚醯 基，辛睡基，十二醯基，十四醯基，十三醯基，十六B 基及十八醯基）；鹵化c2_ β烷醯基，尤其鹵化乙醯基 (如氯乙酵基，二氯乙醯基，三氰乙醯基及三瓤乙Β基） ；C 1 - 3低烷氣C2 - 6烷睡基，宜如甲«乙醯基；及 逭種基之不飽和同条物，尤其Cb- e烯醯基或炔醯基 〔如丙烯酵基，甲基丙烯醏基，丙炔睡基，巴豆醯基， 異巴豆醯基及（E)-2 -甲基-2-丁烯匿基]; 芳族酵基，宜芳羰基，其中芳基有6〜14,尤宜6〜10 ，最好6或10钿琛碩原子，為不飽和或有1〜5,宜1〜3 傾取代基之硪琢基，宜為未取代基（如节醯基，α-#甲 醯基及/5-萘甲醯基）；豳化芳羰基（如2 -溴苄醯基及4-氮苄醛基），低^- 4烷基取代芳羰基，（如2,4,6-三 甲苄醯基及4 -甲苄醯基）；低（^ - 4烷氣基取代芳羧基 (如4-甲氣苄酵基 >;硝基取代芳羰基（如4-硝苄醒基及 2-硝苄醯基）；低C2- 5烷氣羰基取代芳羰基[如2-( 甲氣羰基）苄醯基〕；及芳基取代芳羰基，其中芳基取 代基同前，惟若其更被芳基取代時，此芳基本身無取代 著芳基（如4-苯苄醯基）； (請先間^背而之注*卞項再所艿木玎) 裝. 故 -51- 本紙張尺度边用中國國家標準(CNS) T4規格（210X297公龙) 81. 2. 20,000 經沭部中央橾準扃员工消费合作杜印製 A 6 ______ It 6_ 五、發明説明（r。） c 2 _ 7 , ^ ®： c 2 _ 5烷氣黷基，此可未取代（如甲 «I»基，乙氣璇基，第三丁氣嶔基及異丁氣數基）或取 代着β索或三取代矽炫基，例如三（低烷矽烷基）（如2， 2，2 -三氯乙«Ϊ嫌[基，2 _三甲基砂烷乙氣羰基）； C2 - 6，宜C2_ 4烯氣竅基（如乙烯氣嫌基及烯丙 氧玻基）； 芳烷氣玻基，其中芳烷基如前述，而芳琛若被取代畤 ，宜有1或2甸低烷氣基或硪基取代基《如苄覦羰基， 4-甲氣苄氧歎基，3,4_二甲氣苄氣數基，卜磺苄氧蒙基 及4-硝苄氣被基）； 三取代矽烷基，其中三或二或一取代基為Ci- 4烷 基，而無或一或二鴒取代基為如前述芳基，但宜為苯基 或取代苯基.宜三（低烷基）矽烷基（如三甲矽烷基，三 乙秒烷基，異丙基二甲矽烷基，第三丁基二甲矽烷基， 甲基二異丙矽烷基，甲二第三丁矽烷基及三異丙矽烷基 及三（低烷基）矽烷基，其中一或二烷基以芳基更換（ 如二苯甲矽烷基·二苯丁矽烷基，二苯第三丁矽烷基， 二苯異丙矽烷基及苯二異丙矽烷基）； 芳烷基，其中烷基宜SCi - 4,尤宜Ci - 3,最好
Cl - 2而取代著1〜3錮前逑芳基•此可来取代（如苄基 ，<*-萊甲基· /?-萊甲基，二苯甲基•三笨甲基，α- «二苯甲基及9-¾甲基）或在芳基部分取代蓿飫烷基， 低烷氣基，礴基，β索•氣基•或Ci - 3伸烷二氣基 -52- 本紙張尺度边用中8國家榣準(CHS)甲4規格（210x297公釐) 81. 2. 20,000 (請先間讀背·？之汶意卞項孙蜞寫本_A) -•a ' 線 經濟部屮央梂準局κχ工消费合作杜印Μ Λ (ί Π_6_ 五、發明説明（Η) ,其中烷基及烷氣基如《述，而伸烷二氣基宜為亞甲二 氣基·〔如4-甲苄基，2,4,6-三甲苄基，3,4,5-三甲苄 基· 2-甲氣苄基，3-甲«苄基，4-甲氣〒基，3,4-二甲 氣苄基，4-甲氣苯基-二苯甲基，2-碉苄基· 4-硝苄基， 2- 氛苄基，3-«苄基，4-氰苄基，4-溴苄基，4-氱苄基 ,2-苯乙基，1-萊乙基，2-萊乙基，1-苯丙基，2-苯丙 基，3-苯丙基，卜萊丙基，2-萊丙基，3-萘丙基，卜苯 丁基，2-苯丁基，3-苯丁基，4-苯丁基，卜萊丁基.2-萊丁基，3-萊丁基，4-萊丁基，1-苯戊基，2-苯戊基， 3- 苯戊基，4-苯戊基，5-苯戊基，1-萊戊基，2-萊戊基 ,3-萊戊基，4-萊戊基，5-萊戊基，1-苯己基，2-苯己 基，3-苯己基，4-苯己基，5-苯己基，6-苯己基，1-黎 己基，2-萊己基，3-萊己基，4-萊ν基，5-黎己基或6-萊己基，4-気苄二苯甲基，雙（2-硝苯基）甲基及向日葵 基〕及 能形成對應許夫_之取代亞甲基〔如Ν,Ν-二甲按亞甲 基，亞苄基，4-甲氣亞苄基，4-碉亞苄基，亞櫛酸基， 5-氰亞檷釀*,二苯亞甲基或（5-氛-2-羥笨基）苯邇甲 基]. 其中宜烷氧羧基或芳烷氣嫌基，最好第三丁氣駸基， 苄氧蒙基或4-甲氣苄氣竅基。 此方法之製程Α1中，化合物（IV)乃在化合物（II)輿 (IIU之間形成肽鍵而得。此反應涉及習用於肽合成之 裝· 訂 線 -53- 本紙張尺度边用中國國家樣準(CNS)以規格（210x297公：¢) 81. 2. 20,000 Λ 6 Η 6 經濟部屮央橾準局Α工消1Ϊ'合作杜印5i
- 五、發明説明（ρ) 此型《準》合反癦，可依任何習知肽合成技術鰌行，拥 如餐《ft法•活性酯法•餛合SF法成鐮合法·用於遒些 反應之反應性衍生物為習用於逭種方法者β若干瘇些方 法詳述如下β 馨愾Vk法 先將羧«MlUttlfc或更常以其對竈烷酯，在惰性游劑 中用》處91，ί·ι^«ίβ»β所用丨容靖之性霣無鑀格隈定 •R要對反應無不良彩則任何鼙用於此型反應之溶 爾均可•但一般宜用極性溶繭，尤其脂族鼷按，如二甲 基甲釅胺。反應租度也無鼗格限定，可在廣泛粗度反應 ，一般宜在〇ec〜約室溫進行。 次将所得胼輿亞fifi酸《I反應而轉褰成疊氲化_後，輿 肢（III)反應· 可用亞磺酸_之例包括：亞碩酸_金颺嬲，如亜磺酺 納，及亞硝酸烷籲，如亞硝酸異成曲β β肼輿亞硝酸鹽之反應，及所得裊溉«輿胺（III)之 反應常在同一反應溶液進行，不中闻犟醵疊氪物β _反 應宜在惟性溶_中進行e溶_之性黧不重要，只要不干 擾反應即可•供逭些反應之鱅當溶_包括如薩胺，尤其 脂族麵肢，如Ν,Η-二甲基甲蘭胺或N,H-二甲基乙釀K ; 亞隳•如二甲亞及毗咯啶麵，知N_甲基吡咯啶 反應湛度濉無鼗格限定，但輿硝黻_之反匾宜在如-50〜 〇*C之較低祖進行，叠氰物典胺之反應則宜在-10〜+ l〇*C (請先閲1?背-？之注意f项in-堝巧氺Λ) 装· 線_ 本紙張尺度边用中《81家標毕仰5)<?4規格(2丨0父297公》) 81. 2. 20,000 Λ 6 __ Η()_ 五、發明説明（〇) 進行》逋些反應所爵時閜乃视反應兩之性質及反應翟度 而興，但在上述遽當條件下，對輿亞硝酸《之反隳及墨 «物典胺之反應分别為5分〜1小畤，及10小時〜5曰 即足。 活袢曲方法 此方法中，_酸（II)先輿産生活性酿之適當反鼴_反 鼴來轉變成活性酯後，典胺（IIU反鏖。 活性酯之形成宜令羧酸（II)輿例如H-羥醯亞胺化合物 ，如Ν-羥丁二醯亞胺，1-羥苯駢三牲，Ν-羥基-5-去甲 祅烯-2,3 -二羧醣亞胺，1,1' -吒唑二眯睡；二硫化2,2*-二吡啶基；《酸Ν，Ν_ -二丁二醯亞胺酯· H,N' -雙（2 -氣 -3-_等畦啶基）瞵醯氯；Ν,Ν1-黷基二味睡；草酸Ν,Μ· -二 丁二醯亞胺酯；草酸Ν,Ν’-二肽酸亞胺；草黻Ν,Ν'-雙（ 去甲莰«丁二醯亞R基 >;草酸1·1_-雙（苯駢三tt基）； 草酸1,1’-雙（6-氰苯駢三畦基）；或草酸1,1·-雙<6-三 觎甲基苯翳三睡基形成活性膽之反應在鳙合如 二琢己基磺化二亞胺或羧基二味《之存在下進行。 經濟部肀央櫺準而A工消赀合作社印製 形成活性酯之反應也宜在情性溶Μ中進行，其性質無 駸格限定，只饔對反蠹無不良彩礬印可。鏞當之溶Μ包 括例如曲化烀，尤其AT化黼族痒，如二氨甲烷或氰仿Τ 醚類，如乙醚或四氫呋及釀胺，如Ν,Ν-二甲基甲醣 胺或Ν , Ν-二甲基乙醒败。 反應》度無駸格限定，可在如-10*C~ +25*C||泛反鼴 -55- 81. 2. 20,000 (請先閱-背而之汶-事项再填寫氺灯) 線 本紙張尺度逍用中a Η家標毕（CNS) T4規格（210x297公;it) 經濟部屮央標準局β工消"合作社印级 A 6 Η 6 五、發明説明（ϋ) 。反應時間也可廣泛變化，取決於許多因素，如反應爾 之性質，反應瀣度，但一般以30分〜10小時®足。 此反«性酯輿胺（III)之反謳可有或無中圚單離活性 酯來進行。活性_輿胺之反應宜在«性溶_之存在下進 行，其例如间製迪活性酯本身所舉者β反應灌度無待规 限定，一般宜在約室《，但其他反應粗度也同樣可成功 。反蠹時間乃視許多因素而廣泛變化，但一般以30分〜 1 〇小時邸足。 温合酐法 混合酐之製造令酸（11>輿適當反應爾，宜在惰性溶雨 中反慝β適笛之反鼸剤包括齒甲酸低烷酯，如氰甲_乙 酯或氯甲酸異丁醣，及氡睥酸二低烷如振騎酸二乙 酯》適當之惟性溶劑包括如在活性酯法所逑之醴胺及醚 類》 此反*宜在如三乙胺或Ν-甲基《啉等有檐胺之存在下 谁行。反應溫度無鼗格限定，可竇泛變化，如- l〇*C〜 25Ό。反鼴時間也竇泛變化，取決於如反蠹爾之性霣及 反應溫度等因素，但一般以30分〜5小時卽足。 所得混合酐輿胺（III)之反謳宜在慯性» «之存在下 進行，其性質無鼹格限削，只要不干擾反鼸邸可〇適當 之溶劑包括前在活性_法所舉之β胺及醚類》反應可在 廣泛租度進行，但一般宜在〇*〇〜約室粗反應。反應時 間可廣泛變化，取決於許多因索，如反應_之性霣及反 -56- 本紙張尺度边用中國國家榀準（CNS)甲4規格（210x297公:«：) 81. 2. 20,000 (讀先間-竹而之注-卞項再蜞"本钉) 訂_ 線 Λ 6 \\6 抑4197 五、發明説明（过） 軀粗度，但一般以1〜24小時即足。 嫌会法 本法將羧酸（II)輿胺（III)直接反應，逭種反軀宜在 如二琛己基《化二亞胺或竅基二眯銼等縮合_之存在下 進行。另反軀條件及溶剤與活性_法者相似《 在方法Α之製程Α2,從化合物（IV)去除銨基保謹基來 裂造化合物（V)。保護基之去除可依常法遒行，選择特 別去除反應對本發明不重要，取決於保腰基之性質。 裝. 線_ 例如，若胺基保護基為矽烷基，則此基可用能形成氣 陰離子（如氟化四丁銨）之化合物處理來除去β逭種反應 宜在惰性溶劑中進行β溶劑之性質無黢格R定，只饔對 反應無不良彩響即可，適當溶Μ之例包括醚類，如二廣馨 院及四氫呋喃。反應可在竇泛漘度進行，準確覼度對本 發明不重要，一般宜在如室粗進行。反應畤間可廣.泛變 化，取決於許多因素，尤其溶《(之性霣及反應》度，但 在上述適宜條件下，一般以10〜18小時即足。 經濟部屮央榀準"JA工消费合作杜印^ 若胺基保護基為烷氣羰基時，此基可用酸（如鹽酸或 ft氟酸等確酸，如三氟乙酸等有機酸，或»易士酸，如 三氟化硼，宜錯合物，如二乙基乙醚理來除去》逭 種反應宜在情性溶_中進行。溶耀之性霣鼈嚴格限定， 只要對反鼴無不良彩礬即可，溶_之適例包括：醒胺， 如Ν,Ν-二甲基甲醯胺或Ν,Ν-二甲基乙Β胺，醚類，如乙 異丙醚，四氫呋醣，二I署烷.二甲氣乙烷或二乙二 -57- 本紙張尺度逍用中國國家標準(CNS) T4規格（210X297公货) 81. 2. 20,000 Λ 6 Μ 6 五、發明説明 酵二甲》·或飫碩酵，如甲酵，乙酵，丙酵，興丙酵， 丁»·興丁®•第三丁酵，異戊醇，二乙二酵，甘油， 辛S· «IBS或2-甲氣乙酵，反應可在廣泛*度進行， 準確《度對本發明不重要。一般宜在如〇〜30*0反*· 反鼴時間可赛泛變化，取決於反*條件，但一般以20分 〜1小畤即足<» 丁 若胺基保護基為脂族醯基，芳族釀基，烯氧竅基或能 形成許夫鹹之取代亞甲基時，此基可在含水瀋劑中以酸 或鐮K理來除去。可用於反蠹之酸為無機酸，如鹽釀， 硫酸.羁醵或氬溴酸。任何鐮可用於反鼴，只要所遍用 之麯對反鼴無不良影礬卽可。若用鹼來水解畤可能發生 異構化。it!之例包括金屬烷氣化物，如甲酵Μ ;鹹金羼 硪酸鹽，如磺_納或硪酸鉀：齡金属氫氣化物，如NaOB 或K0H;或氨化合物，如《水或濃氨-甲辭β溶_之性霣 無鼗格限制。只要對反鼴無不良彩響邸可，溶Μ之適例 包括水，有檐溶Μ,如酵類，如甲酵，乙酵或丙酵；或 醸類，如氬呋喃或二啤烷；或其與水之混液•一般宜在 〇〜150*0反瓤，惟無嚴格限制。反應畤間可廣泛變化， 視反應條件而異，但一般以1〜10小畤邸足。 經濟部中央楳準局员工消价合作杜印製 若胺基保護基為烯丙氧羰基時，此基可仿上處瑁來除 去，但更用把，三苯R或四黢基練，以避免不ΛΜ作用 〇 若胺基被芳烷《駸基保鼷，朗保護基可將被保護化合 -58- 本紙張尺度逍用中困Η家標毕(CNS) Τ4規格（210X297公龙) 81. 2. 20,000 Λ 6 II 6 304197 五、發明説明（太>) 物在氫（例如1〜10大氣靨之篁）及如Pd-C· «5熏成Κ來 鐮等適當氰化鷗媒之存在下觸媒邐應來除去•此反軀宜 在情性溶繭之性霣無鼹格限制•只饔對反軀無不良影礬 即可，溶_之鳙例包括：低硪鰱.如甲酵，乙酵.興丙 酵，丁酵，異丁酵，第三丁酵·興戊酵，二乙二醇，甘 油，辛酵，璨己酵或2-甲氣乙酵.及_類.如乙異 丙醎，二丨等烷•二甲氧乙烷，二乙二酵二¥醚或四氫呋 C—般宜在室》反應，惟無嚴格隈反應畤两可 廣泛變化，取決於反蠹條件•但一般以1〜8小時即足· 若胺基被芳基保護基時，此保謹基可将保謹化合《在 如1~10大氣B氫及如Pd-C, β黑，氣化鉑，》颺，铑-氣化鋁，三苯鱗-«化姥•把-碱酸鋇或阮來鐮等鳙當氫 化《媒之存在下觸媒邐原來除去•此反應宜在情性溶爾 之存在下進行.其性質無鼗格限制，只要對反應無不良 影瓛即可•溶Μ之適例包括··飫磺酵，如甲酵，乙酵， 異丙酵；醚類·如乙醚，二吒烷或Β氫呋_，芳族霣， 如己烷或琛己烷；酯類·如乙酸乙酯或乙酸丙醣；臢肪 酸，如甲酸，乙酸；其輿水之混液，或臢肪酸輿酵之爨 «•—般宜在0〜100*0反應，惟無*格限制•反應醣間 可廣泛變化.取決於反鼴條件，但一般以5分〜24小畤 即足。 若胺基保護基為芳烷時，此也可以氣化劑（扣遍硫酸 錚· β硫酸納•磺酸歸銨或2 , 3 -二氰-5 , 6 -二佩對醒）處 -59- 本紙张尺度逍用中® Η家標準(CKS)肀4規格（210x297公;«：) 81. 2. 20,000 裝 訂 線 經洧部屮央標準局貝工消合作杜印51 Λ ^ . A 6 〇u4j；i7_Lie_ 五、發明説明（^) 理來除去•反蠹宜在惰性溶痛中遒行，其性質無鼹格隈 制.只要對反鏖無不良膨籌邸可，適當之溶Μ包括：_ 類，如丙酮；ί!化《，如二氰甲«,氰仿或四氰化W; »類，如乙醚，四氫呋_成二枵烷；醯胺，如N,H-二甲 基甲醯胺，Ν,Β-二甲基乙醯胺或六甲基《釀三胺；或亞 Μ類，如二甲亞反應可在廣泛租度進行，準確溫度 辑本發明不重要，一般宜在如0〜150*0。反應時間可廣 泛變化，取決於許多因素，尤其反應_之性質，及反廳 粗度，但在上述適宜條件下，一般以10分〜24小畤卽足。 在方法Α之製程A3,將從上述除保護製程所得之化合 物（V)與化合物（VI)反應生成化合物（I)。此反應也為習 用於呔合成之標準型縮合反應，此可用類似反應及條件 依方法A之製程A 1之任一方法施行。
方法 R ^- 4r hn-h
CH—OH
7 I R I ον \ /IV (v
R2—N
4 R
CH IB1 R1 CH—R3
N
CHIOH R7
V 線 經濟部中央標準局β工消奸合作社印製
R IN o He
R4—QH o Mnc (VIII)
Rl CH丨R3
N H
CH—OH
OH Η
X 程 製 -60- 本紙張尺度边用中國國家標準（CNS) Τ4規格（210x297公龙） 81. 2. 20,000 A 6 Η 6 經濟部屮央榀準局KX工消你合作杜印虹 五、發明説明（巧） 在上式中R1 ,R2 ,R3 ,R4及R5两前，R7為氫或羧 基保護基。由於此保謹基不留在最後産物，故其性質不 重要，可只鐮其在反應中官能性從廣泛己知疸程保護基 S擇β例如： 低烷基，宜直或分枝6烷基，如甲基，乙基 ，丙基，異丙基，丁基，異丁基，第二丁基.第三丁基 ，戊基，異戊基，2-甲基丁基，新戊基，1-乙基丙基， 己基，4-甲基戊基，3-甲基戊基，2-甲基戊基，卜甲基 戊基，3,3-二甲基丁基，2,2-二甲基丁基，1,1-二甲基 丁基，1,2-二甲基丁基，1,3-二甲基丁基，2,3-二甲基 丁基或2-乙基丁基：宜直或分枝鰱Ci- 4烷基β _烷基，宜直或分枝- β者，如三氟甲基，三 氨甲基，三溴甲基，二氟甲基，二氰甲基，二溴甲基， 氰甲基，2,2,2-三氰乙基，2,2,2-三氟乙基，2-溴乙基 ,2-氰乙基，2-氟乙基或2,2-二溴乙基；及 芳烷基，宜Ci_ 4,尤宜Ci — 3,最好Ci - 2烷 基而取代替1〜3鵪上逑芳基，此可未取代 <如苄基，a -萊甲基，萊甲基，二苯甲基，三苯甲基.α-萊二 苯甲基及9-想甲基 > 或在芳基上取代著低烷基，低烷氧 基，碩基，β索，氣基，或Ci - 3伸烷二氣基，其中 烷基，飫烷氣基，磷基，由素，氛基，戒Cl - 3伸烷 二氣基，其中烷基及烷《基如前述，伸烷二ft基宜為亞 甲二氧基〔如4-甲苄基，2, 4,6-三甲苄基，3,4,5-三甲 -6 1- 本紙張尺度边用中國困家標毕(CNS)T4規格（210X297公；it) 81. 2. 20,000 裝- 訂 線. A 6 Μ 6 五、發明説明 苄基，2-甲氣苄基，3-¥氣苄基，4-甲氟卞基，3,4-二 甲飆苄基，4-甲氣苯基-二苯甲基，2-«苄基，4-¾苄 經濟部屮央標準局员工消费合作杜印5i 基 ρ 2- 氰 苄 基 9 3- 氰 苄 基 » 节 基 • 2- 苯 乙 基 • 1- 黎 乙 基 苯 丙 基 » 3- 苯 丙 基 9 1 - m 丙 1- 苯 丁 基 • 2- 苯 丁 基 • 3- 苯 9 2- 萊 丁 基 9 3- 萊 丁 基 » 4 - 基 « 3- 苯 戊 基 t 4 苯 戊 基 f 戊 基 • 3- 萊 戊 基 9 4 - 萊 戊 基 苯 己 基 • 3- 苯 己 £ 9 4 ~ 苯 己 1- 萊 己 基 ， 2- m 己 基 $ 3- 萊 或 6 萊 己 基 * 4- 氡 苄 二 苯 甲 葵 基 3 〇 逋 些 中 宜 低 院 基 或 芳 烷 基 此 方 法 之 製 程 B1 中 9 化 合 而 得 化 合 物 (VII D ❶ 此 反 m 縮 合 反 應 • 可 依 上 述 方 法 A m m 及 條 件 施 行 • 在 方 法 B 之 裂 程 B2 9 酋 Β Ί 基 可 從 化 合 物 (VII 去 除 t m 之 蠹 m 乃 取 決 於 保 護 基 之 若 羧 基 保 護 基 為 低 烷 基 t % 如 Η m • 碱 酸 » 磷 酸 或 氫 4- «苄基· 4-溴苄基，卜佩 ,2-萊乙基，1-苯丙基，2-基，2-黎丙基，3-萊丙基· 丁基，4-苯丁基，1-萊丁基 萊丁基，1-苯戊基，2-苯戊 5- 苯戊基，1-萘戊基，2-黎 ,5-萊戊基，1-苯己基，2-基，5-苯己基，6-苯己基， 己基，4-黎己基，5-萊己基 基，雙（2-硝苯基）甲基及向 物（VIU輿化合物（VI)反應 也為習用於呔合成之__型 之製程A1中任方法用類似反 為薄基保護基畤，此保嫌 可依常法施行，待定去酴反 性ft,此對本發明不重饔》 其去除可用酸（例如嫵機黻 溴酸）或鐮（例如錶金鼷磺酸 訂 線- -62 本紙张尺度边用中a S家標毕(CNS)甲4規格(210X297公；it) 81. 2. 20,000 Λ 6 Π6 〇〇41；^__ 五、發明説明（w) 鹽，如碩酸Μ或磺酸繹；鐮金臛氫氣化物，如NaOB或ΚΟΒ :或濃Α -甲酵液）.反匾一般在情性溶_中耋行•其性 質無駸格限制•只要對反鼴無不良赛響即可，包括水瑰 有檐溶如甲酵，乙酵或丙醣；或醚•如四氳呋_成 二啤烷，與水之篇液•反K瀝度殲無鼹格隈定，但宜為 0〜150*0以免不良副反應。反應畤閜乃視反*_之性簧 及反應《度而興*在上述適宜條件下，一《以1〜10小 時即足。 若羧基保護基為如二苯甲基等芳烷基時，此可用酸（ 例如觎化有機酸，如三《乙酸）在溶_中處理來去除β 溶劑之性質無鼗格限定，只要對反應無不良彩響邸可a 適當之溶A包括芳族烀，如甲氧苯•反鏖溫度無嚴格限 定，宜在室漏進行.反應畤間乃視反應刪及條件而典， 一般以30分〜10小時即足， 若保嫌羧基之基為芳烷基或«烷基畤·其去除可在溶 _中用觸媒邇原·當羧基保護基為«饪基畤遽用之鳙嫌 為鋅-乙酸》若羧基保護基為芳成基時，適用之觴媒為 Pd-C或鉑，或_金屬硫化物，如破化押或碱化納*溶_ 之性霣無駸格限定，只要對反鼴無不良影礬邸可，包括 酵類•如甲酵，乙酵；K類，如四《呋_，二丨9烷；謄 肪酸，如乙或逭《溶雨典水之想液*反應溫度可廣 泛變化，對本發明不重饗，反應宜在〇*〇〜室《進行《 反蠹畤η乃視反瓤爾之性質而異，在上述適宜條件下， -63- (請先閲讀背叫之：/.'1'-意节項再碣筘木'») 裝· 線 經濟部屮央標準局ΚΧ工消作合作杜印Μ 本紙張尺度逍用中Η困家樣毕(CNS) Τ4規格（210X297公; 81. 2. 20,000 五、發明説明 Λ 6 η 6 經濟部屮央標準局A工消伢合作杜印¾. 一般以5分〜12小時即足· 方法Β之製程Β3為化合物（IX)輿如方法冉所述化合物 (III)之反應。此反應為此二化合物間販鍵之形成，可 依習用於肽合成之方式進行，依方法八之製程A1中任 一方法用類似反臁及條件施行。 包括任何取代基R1 ，R3，R4或R5之肢基可經此反匾 保護。上述胺基保護基適用以保護。當任何道些胺基被 保護於如化合物（VI)時•此保護基可在製程A3&B3完成 後從最後化合物（I)去除。 化合物（I)必要時可依常法轉變成其裂藥容許鹽或其 製藥容許酯。例如欲形成製蕖容許釅，將化合物（1)溶 在有機溶劑，如乙酸乙酯或二氛甲烷而可加等契耳董或 過置酸，如HC1-二啤烷後，蒸除溶劑，而在如乙K或異 丙醚等有機溶劑中結晶或固化•則得化合物之鹽❶ 完成任一上述反應或最後反應後•依常法從反應混合 物單離目的物。例如，適當之回收程序包括：將反應混 合物必要時中和，必要時濾除不溶物，然後蒸除溶爾， 得目的物。必要時將目的物再精裂以常法，如再结晶， 再沈澱或種種層析，如柱層靥析或製備薄層層析。 原料之製備 化合物（II), (III), (VI)及（VII)為己知，或無任何 困難依已知方法製as 〔如Synthesis ,703-706, (1989)及 Tetrahedron Letters., 2 9 , 3 2 9 5 - 3 2 98 ( 1 988 )〕。 本發明化合物對從人免疫缺失病毒衍生之蛋白_有優 異之抑制活性，也對此酶呈良好専一性，故可當作愛滋 病治療劑》 (請先閲讀背而之/.i-'-s卞項孙填寫本 本紙张尺度边用中《8家樣準（〇胳）〒4規格（2丨0；<25)7公龙） 81. 2. 20,000 304197 Λ 6 Η 6 五、發明説明（W) 本發明化合物可»需要而口服或非口服，必要畤可依 所望投予途徑而製成臁當II _處方β侧如，口雇時製成 箱，0囊，顙粒，粉_或糖槳•供非口服畤，可製成可 注射溶掖或憝浮液，或製成栓_〇遒些製阐可依常法用 習用於此领域之佐劑，如赋形_，稀釋分敗粘 合痛，崩散IN,濶滑劑，安定Μ,播味劑等》 投予黼ft及次數乃視病人之症狀，年龄及鱷簠，以投 予途徑而異，一般本發明化合物口服畤，成人毎日_量 為0.1〜lOOig,此可作一次或次投予， 下面舉例玫明，但本發明不限於此。試驗例1及2以 不同分析證實本發明化合物之活性。 (請先閲讀背而之：/.):£.事项再项艿本卩) 線 經？^部屮央標準而员工消仰合作社印51 -65- 本紙張尺度边用中困困家楳準（CNS)中4規格（210X297公:«：) 81. 2. 20,000 Η 6 五、發明説明（U)
Ml (28, 3S> 苄氣蒙基-L-天冬釀胺酿基 > 胺蘿 -2-羥基-4-苯丁 B基〕-L-臃胺酸第三丁酿（化合»1) (la> (2S , 3S) - ( 3-苄《嫌胺基-2-* 基-4-苯丁 _ 基）" L-齣胺酸第三丁酯 将 105ig ( 0.61··〇1)脯胺醸第三 丁鏽及 183·β ( 〇·6β 〇l(2S, 3S) -3·苄氣鑀胺基-2-羥基-4-苯丁酸〔依 R. Herranz, J. Castro-Pichel ft T. 8arcia-L〇pez ( 1 989 } 7 0 3 - 7 0 6之方法《迪〕溶在5·1 Ν, Ν-二甲基甲 酿胺，而在冷浴冷卻後，加107ig(0.61iaol)供基鹣 酸二乙酯，次滴加62*g (0.61 ^0 1)三乙R*拌3小時 後，減壓濃縮而加1N硫酸•所分_之油狀物以乙酸乙醸 萃取而以水，5% v/v硪酸氳鐫及鉋和食璧水洗灌後· 以無水確黼納乾嫌而滅B蒸除禳劃，得260lg目的物· 無色耱橐狀β 霣譜：483 (Μ+ )· (lb)(2S· 3S) -〔3-(H-苄氣《基-L-天冬鼸胺醣*) 胺基-2-羥基-4-苯丁 B基〕-L-_K酸第三丁醣 将 2 6 0 ·β(0.54·ιο1) (1&)之癔 «溶在 20·1Ζ>_，而 經濟部屮央標準^Α工消设合作杜印奴 加0.6·1 1Ν_酸及80ag 10% κ/ν Pd-C後•通人氫氣： 5小時後•濾除Μ媒，滅壓蒸乾》将金部所得（2S, 3S > -(3-胺基-2-羥基-4-笨丁醯基）-L-_胺酸鹽__之 第三丁 tt及217·β(〇.56··ο1)丨-苄氣黷基-L-天冬醒R酸 —66 — 81. 2. 20,000 本紙張尺度边用中as家樣準(CNS)肀4規格（2】0χ297公龙） 經濟部屮央櫺準局β工消伢合作杜印製 Λ fi Π 6_ 五、發明説明Uj) 對硝苯酯溶在5·1 Ν · fi-二甲基甲釀胺，而在冰浴加63 β(0.62··〇1)三乙胺β在室瀛攪拌5小畴後，在闻灞放 置通夜β減壓濃鏞後，加1丨磯_·所分離之油狀杨以乙 酸乙酯萃取而依序以10Χ ν/ν磺酸水及供和食蠢水洗 灌後，以無水碱酸納乾嫌，滅S蒸除溶_ •加乙得 2 15ig目的物，無色粉狀结晶，熔K 10 9-112*0。 7Π 索分析 CaiH4〇H4〇8 · 1/2 H2〇 計算值：C 61.47X; Η 6.82Χ; Ν 9.2SX . 實拥值：C 61.25Χ; Η 6 . 62X ; Ν 9.32X. 分子曇6 0 5 . 7 例2 (2R, 3S> -〔3-(N-苄«嫌基-L-天冬臁胺«基）朦基 -2-羥基-4-苯丁醯基〕-L-脑胺酸第三丁酯（化合物1) 仿例1之（1 a),從腩胺酸第三丁 ft及（2 S , 3 S ) - 3 -肀 ««按基-2-羥基-4-苯丁酸製樗（2B, 3S> -(3-苄氣 嫌胺基-2-羥基-4-苯丁釀基）-L-躕胺酸第三丁曲•次 仿例 1 之（lb),以 171·8(〇.52··〇1) (2R, 3S) (3-苄 «黢R*-2-«基-4-苯丁醮基> -L-騮胺酸第三丁酯為 原料得50ag目的物· _色粉狀结ft,熔K188-193X；。 元索分析 C31H40N4 〇β · 1/2 Ha 0 計 H[值：C 6 1 . 47X ; Η 6.82Χ; R 9.25X. 實籣值：C 61.74X; Η 6.56X; Ν 9.46Χ. 分子Λ 60 5 . 7 裝_ 訂 線 —67 — 本紙張尺度边用中8困家標毕(CNS)T4規格（210x297公;¢) 81. 2. 20,000 3〇41j7 Λ 6 Π6 經济部屮央梂準^Ex工消价合作社印^ 五、發明説明 例3 (2S, 3S> -〔3-(Ν-2·-« «皺基-L-天冬釀胺釀基） 按基-2-«基-4-苯丁鼸基〕-L-_胺酸第三丁酯（化合 物3 ) {3a> (2S· 38> (3-L-天冬酸胺醯基-2-羥基-4-苯丁醣 基）腩胺酸第三丁膽«酸鹽 »215Μ (〇·35··〇1)依例 1» 造之（2S· 3S) -〔3-(Ν-苄氣玻基-L-天冬釀胺鼷基 > 胺基-2-羥基-4-苯丁 醯基〕-L-脯胺酸第三丁 ΒΘ濬在10·1乙霽，而加0·4·1 1Η*酸及10% w/ti Pd/C後，通入氳氣3小時以去 除苄«蒙基•然後濾除》媒，減E濃縮，得179«g(2S ,3S) -(3L-天冬醯RK胺基-2-羥基-4-苯丁鼸基> - L-脯胺酸第三丁酯Η酸鹽，固讎。 (3b)(2S, 3S) 嫌基-L-天冬鼸蒙醣 基）胺基-2-«基-4-苯丁醯基〕-L-躕胺_第三丁 m 将 90ig (〇.18*·ο1)如上 U>之産物及 33·8(β·19··ο1) 2-H啉甲酸溶在3· 1 N, R-二甲基甲釀胺•而在冰浴加 35·β (0.2··〇1> 供基膦酸二乙麵及 38·β (〇·38··〇1> 三乙按，纜拌3小畤後.滅壓濃鑣而加10% V/V磺_ Μ 水•将所析出之黄色沉醱以乙酸乙_荦取而以水及梅和 食_水洗灌後，以無水硫釀蝤乾嫌，減壓蒸|»禳_ •將 黃色残潼精製以製備薄層靥析（二氣甲烷/甲酵=10/1 訂_ 線 -68- 本紙張尺度逷用中國國家樣準（CNS)f4規格（2]0χ297公«：) 81. 2. 20,000 Λ 6 Η 6 經濟部中央標準局KX工消份合作社印¾ 五、發明説明（Ο) ν / ν > ,得9 8 g目的ft ,無色粉末，熔黠1 Ο 9 - 11 2 *C · 兀索分析 Ο·? · Ha Ο 計算值：C 62.35Χ; Η 6.50X; Ν 11.02Χ 實拥值：C 6 2 . 2 9Χ; B 6.50X; Η ΙΟ.βΟΧ 分子量6 3 5 . 7 2 霣譜：6 17 (H+ ) 例4 (2S, 3S) -〔3-(N-2'-莱甲醣基-L-天冬鼸胺»基〉 胺基-2-羥基-4-笨丁醯基〕-L-脯胺酸第三丁酯（化合 物7 ) 仿例 3 之（3b),惟用 89以（0.18_iol)(2S, 3S)-( 3-L-天冬B胺醯胺基-2-羥基-4-苯丁醯基）-L-脯胺酸 第三丁酯鹽酸窗（如例3(3&)裂造）及33|8(0.19|醒〇1 > 2-黎甲酸•得90ig目的物，無色粉末，熔»134-140 *C 〇 元素分析 Cb4H4〇N4 07 ·Η20 計算值：C 6 4 . 3 4 Χ ; Η 6 . 67X ; Ν 8.83Χ. 實澍值：C 64 . 53X: Η 6 . 47Χ ; Ν 8.84Χ. 分子量β34 . 74 質譜：616 (Μ + )β 例5 (28, 3S> -〔3-(Κ-2’-β 琳敷基-L-天冬薩»[_基> 按基-2-羥基-4-苯丁醯基〕-L-2-明；啶甲酸第三丁醣（ -69- (請先間讀背而之汶意f項吓項寫木A) 裝- 訂 線 本紙張尺度边用中困S家楳準（CNS)f4規怙（210x297公龙） 81. 2. 20,000 五、發明説明（w) 化合» 58) <5a>(2S, 3S> -(3-苄氣竅R基-2-緬基-4-笨丁醒基 )-L-2-毗«爭K第三丁 * 將 329«g (1··〇Π (2S· 3S) -3-苄氣蒙胺基-2-«*-4-苯丁酸及222ig(li1〇l)L-2-吡啶甲酸第三丁_鱷豔鑾 溶在10·1 N, N-二甲基甲醯胺，而在冰浴加210*g (1.2 騰〇1)供基驊酸二乙醱及2 2 3ig(2.2羅賺〇1>三乙較·霪 拌3小時後•仿例1 〇a}處理.樗230ag目的物•嫵色 耱漿狀· 質譜：497 (Μ+ )· (5b)(2S· 3S> -〔3-(U-苄孃羧基-L-天冬 BRB 基〉 胺基-2-羥基-4-苯丁酸基〕-L-2-lft啶甲酸第三丁 酯 線. 經濟部中央標準而员工消赀合作社印製 将（5a)之産物全部溶在10·1乙黷，而加0.46·1 1N窗 醸及50ig 10% w/w Pd-C後，通入氫氣β 5小時後，雒 除觸媒，減壓濃缩·所得（2S, 3S) -(3-胺基-2-理基 -4-苯丁醯基）-L-2-毗啶甲酸第三丁酯鹽酸_及267*g (0·β9··ο1> N-苄氣黷基-L-天冬醯胺酸對礴笨醯溶在 5飄1 H, Ν-二甲基甲醯胺，而在冰浴加50·β(〇.5«ι〇1) 三乙胺後，仿例1 (lb)處理，得e〇ig目的麹色粉末 e (5c)(2S, 3S) -〔3-(11-2，-鼸_：*基-1-天冬醸胺釀 基）較基-2-«基-4-苯丁鼸基〕-L-2-毗錠甲酸第 -70- 81. 2. 20,000 本紙張尺度边用中a 8家標準（CNS)甲4規格（210x297公龙） Λ 6 Η 6 經才部屮央榣準劝员工消费合作杜印奴 五、發明説明（b)三丁® 將6〇·β(〇·〇8··ο1)<5〇之窳tt溶在5_1乙孵，两加 (J.08臟 1 1»__及10·* 10Xw/w Pd-C後，通人氳氣 5 小 時以去除节氧嫌基•然後濾除觸媒而減歷濃鳙•所得固 艨典 2 〇 β ( 0 . 1 2 a ο 1) 2 -1« 啉甲酸溶在 3 1 N , N -二甲 基甲醯胺，而放在冰浴加20·β(0·12··ο1)儀基膦黻二乙 酯及40·8(0.40··〇1)三乙»·蠹拌3小踌後，仿例3 (3 b )製得目的物2 9 g ,無色粉末.赠ft 8 8 - 8 8 Ό 元素分析 Cb4H41Ns07 · 3 1/2 H20 計算值：C 58 . 7 7 X; Η 6 . 96Χ; N 10.08X 寅测值：C 58.83X; Η 6 . 62Χ ; N 8.95% 分子董β94 . 7 64。 例6卜{ (2S, 3S> -[3-(H-2，-«W：蒙基-L-戊 RBI 基） K基-2-«基-4-苯丁鼸基〕-L-脯K鼸基} 乙基）胺（化合物69) (ea)H-C (2S, 3S) -(3-苄《«按基-2-羥基-4-苯丁 _基> -L-_胺B基〕乙基）躞 彷例 l(la>,惟以 100·8(0.30··〇1> ( 2S. SS) -3- 节氧嫌胺基-2-羥基-4-苯丁酸及99·β ( 〇.33··〇1> L-_ 胺酿基-N-(2-囑«乙基 > 胺鼸醣蠻為顧料•得目的_ 100臟β· 資譜：538 (tr )· -71- 本紙張尺度边用中國困家榀準(CNS)甲4規格（210x297公;tt) 81. 2. 20,000 (請先間-背而之汶意卞項典墒寫木“) ^- 訂- 線- S04137 經濟部中央橾準局A工消"合作杜印製 五、發明説明（八_) <eb)N-{ (2S, 38) -〔3-(Ν-第三丁 飆蒙基-L-戊 Κ 釀 基）R基-2-«基-4-笨丁薩基〕-L-_胺釅基）( 2-« «乙基）胺 仿例1 <lb)來除去保護基，將如上（6a)之唐物1〇〇·β (0 . 1 8 β ο 1)轉變成 Ν - [ ( 2 S · 3 S ) - ( 3 -按基-2 -羥基- 4-苯丁画基）-L-胺R赌基〕（2-«啉乙基）胺酸瘺 •将此·及48eg(〇.22 ·ΐο1) Ν -第三丁氣嫌基-L -戊胺酸 溶在5 ·1二氰甲烷·而放在冰浴加36·8<〇·22··〇1)镇 基鰣酸二乙難後，加111·β(1.1··ο1)三乙按•在室渥檯 拌5小畤後，以10% w/v椁樣酸，10% «/V*磺酸《水 及飽和食鹽水洗灌，以無水硫酸納乾嫌，減壓蒸除溶_ ,精製以裂備薄層層析（二氰甲烷/甲酵=10/1 ν/ν) ，得80«g目的物，嫵色粉末，熔黏202-204*Ce 兀素分析 CaiH/^ 霣 s 〇7 · 1/2 H2 〇 計算值：C 6 0 . 7 6X; Η 8 . 22Χ ; Ν 11 . 43Χ . 實测值：C 80.70Χ; Η 8 .08%; Ν 1 1 .4 it . 分子 Λ : 612.78β 質譜：603 (Η+ )· (6c>N-{ (2S, 3S) -C3-(K-2_-«#« 基-L-戊胺醻 基> 胺基-2-*基-4-苯丁醯基〕-L-驢胺赌基} -M-(2-«啉乙基 > 胺 將 40·β(0.006··ο1)如上 <6b)之鏖 ft 溶在 5·1 4N HC1-二19烷，而攪拌30分後._歷鶸纗，而加14·β( -72- 本紙張尺度边用中a Β家楛準(CNS) Τ4規格（210x297公；«：) 81. 2. 20,000 Λ (> Η 6 經濟部屮央標準局A工消作合作杜印31 五、發明説明（7/) 0.080"〇1) 甲酸，次加δ·1二氯甲院作成驗浮液 後•放在冰浴加13·8(0·080*Β〇1)氡基_酸二乙酯及 40ig(0.40**〇l)三乙較·在室鬣攪拌1β小畤後•先後 以10 96 «"棒様酸· 10%重磺酸銷水及《和食蘧水洗灌 ，以無水硫酸納乾嫌·ΜΚ蒸除溶贿•精製以薄層層析 (二氯甲烷/甲醇=10/1 ν/ν),得25Η目的物，嫵色 粉末，熔 » 98-103-C · 元索分析C^6fl4βli6 〇β · Η2〇 計算值：C 6 3.89Χ; Η 7 . 1 5Χ ; Ν 12.42Χ. 實拥值：C 64.15Χ; Β β . 90X ; N 12.10*. 分子量：6 7 6 · 83。 質譜：6 5 8 ( Μ + ) 例7 N-{ (2S· 3S) -[3-(N-2，-«_ 蒙基-L-第三白胺_ 基）胺基-2-«基-4-苯丁醯基} -L-_胺醯基 } -N-〔 (2S)-2-甲基丁基〕胺（化合72) (7a)H-{ (2S, 3S) -(3-苄氣靉 R 基·2_« 基-4-苯丁 睡基）-L-腩胺醯基} -N-〔（2S}-甲基丁基〕胺 仿例1 (la),惟以100ig(2S, 3S) -3-苄螟嫌胺基_ 2-羥基-4-苯丁酸及72.6|£(0.33»〇1>1<-脯躞_基-11-(2-«啉乙基 > 胺鹽酗鹽為蹏料，得100«g目的 質譜：4 95 (IT (7b>B-{ (2S· 3S) -[3-(»-第三丁 氤蒙基-L-绾三白 -73- 本紙張尺度边用中國Η家標準(CNS) «Ρ4規怙（2〗0父297公龙） 81 · 2. 20,000 訂 Λ () Η 6 經淨部屮央標準而只工消设合作杜印製 五、發明説明（？>) 胺β基）胺基-2-«基-4-苯丁醯基〕-卜脯較豳基 } -H- [ (2S) -2-甲基 丁基〕K 仿例 1 (lb),從 100·8(0.20··〇Π <7*)之産·去除保 護基•得(2S. 3S) -〔3-(卜第三丁氣蒙釋-L-第 三白胺β基）胺基-2-«基-4-笨丁醯基〕-L-_按釀基 } -N-〔（2S)-2-甲基 丁基〕R·將此仿例 6(6b)以 δδ·Ε (0·238··ο1)ϋ-第三丁氣黷基-L-第三白胺酸處理•得 1 0 0 g 目的物，熔黏 2 4 0 - 2 4 2 *C β 元索分析C3iHs〇N4 〇β 計算值：C 64.78Χ; Η 8.771; Ν 9.75%. 寘拥值：C 64.92% ; Η 8.87Χ; Ν 9.61%. 分子量：57 4 . 7 7。 質譜：575 (Κ+Β)+ (7c)H-{ (2S· 3S) -〔3-(Ν-2·-技 1» 靉基-L-第三白 胺基-2-羥基-4-苯丁麵基〕-L-脯胺釀基）〔<2S) -2-甲基丁基〕胺 仿供6(6c),惟用50ig(0.fl87·纖〇1> (7b>之産物及 18·£(0.10··〇1)2-Κ啉甲酸，得53ag目的物•痛色粉末 ，熔點 1 0 6 - 1 0 9*0 兀索分析· ^2 〇 計算值：C 66.75X; B 7.62X; Ν 10.81X. 實期值：C 66.58X; B 7 . 3 4 X ; Η 10.53X. 分子置：647.83β -74 — 本紙張尺度边用中Β Η家標準(CNS)«f 4規格（2丨0X297公;¢) 81. 2. 20,000 (請先間讀背，？之汰意卞項外堝.?-?本订) -*0 線 經濟部屮央標準局β工消赀合作杜印製 Λ fi W G_ 五、發明説明（X) 質譜：629 (M+ ) 例8 (2S, 3S> -〔3-(N-2i-苯駢呋鵰黻基-L-天冬蘼按醯 基> 胺基-2-羥基-4-苯〕醏基〕-L-鯆胺酸第三丁酯（ 化合物8 ) 仿例3(31)),惟以60_£(0.12^鼸〇1) ( 2S, 3S)-( 3-L-天冬醯胺醯胺基-2-羥基-4-苯丁醯基> -L-_胺酸 第三丁酯鹽酸鹽〔例3 (3a)之産物〕及20·β<0.14··ο1 )薰草酸為原料，得目的物65ag,無急粉末，熔黏114- 1 1 6 -C 〇 元素分析 CazHgefU 08 · H2 0 計算值：C 61.52X; Η 6 . 4 5Χ ; Ν 8.97%. 實測值：C 61.53Χ; Β 6 . 1 5Χ ; Ν 8.85Χ. 分子量：624.67。 例9 (2S, 3S) -〔 3- ( Η-2 '-吲昤羧基-L-天冬醯胺醯基> 胺基-2-羥基-4-苯丁隹[基〕-L-脯胺酸第三丁酯（化合 物9 ) 仿例3(31)),惟用60_笆（0.12__〇1) ( 2S , 3S)-( 3-L-天冬S胺S胺基-2-羥基-4-苯丁醒基）-L-脯胺酸 第三丁酯91酸〔例3 (3a)之産物〕及20·β(0·14··ο1 )吲昤-2-羥酸，得13·8目的物，無色粉末，熔黏140-143°C 〇 (請先間^背而之注悉卞項再埸寫本兑) 訂 線 -75- 本紙張尺度逷用中S國家標準(CNS) 規格（210x297公釐) 81. 2. 20,000 A 6 Π 6 經濟部+央櫺準局ΕΧ工消赀合作社印製 五、發明説明（x) 兀素分析 C32H39H5O7 · 3 1/2 Βζ〇 計算值：C 57 . 47Χ; Η 6 . 9 3Χ ; Ν 10 . 47Χ . 實澜值：C 57.23Χ; Η 6.27*; N 10.06¾. 分子 Λ : 668.728。 例10 N-{ (2S，3S) -〔3-(Ν-苄氡羧基-L-天冬醯胺醯基） 胺基-4-琛己基-2-羥丁醯基〕-L-脯胺醯基} -Ν-第三丁 胺（化合物8 6 > (10a)N- [ (2S, 3S)- (3-第三丁氣嫌肢基_4-琛己基- 2- 羥丁睡基）-L-脯胺醯基]第三丁胺 將 200^g(1.0flBH〇l) (2S, 3S) -3 -按基-4-琛己基- 2 -羥丁酸〔原田等，C h e . P h a r . B u 11 . 3 7，2 5 7 0 ( 1 989 }〕及 84ig (1.00··〇1)重硪酸納溶在 1〇·1 1: 1 ν/ν二枵烷/水，而放在冰浴0.5小時後•加218ig ( 1.00··〇1)二碩酸二第三丁酸。在室»*拌14小畤後， 減壓濃缩而加5%w/v檸檬酸。將所析出之油狀物以乙酸 乙酯荦取而以鉋和食鹽水洗灌後，以無水硫酸銷乾嫌， 減壓蒸除溶_ •得2 7 0 «g(2S, 3S) -3-第三丁 ««MR基 -4-環己基-2-羥丁酸，無色非晶質。 將此 160ag (0·53··〇1)及 143ag(0.69»〇l} N-躕較醸 基-N-第三丁胺》酸溶在2·1 Ν, N-二甲基甲醯胺，而 放在冰浴加1〇2·β (0.58··〇1}«基ΒΙ酸二乙_後，淌加 129*g (1.27··ο1)三乙胺•攪拌7小畤後，減Κ*縮而 (請先閣-背',|;之汶*事項科填'?5木订) 裝_ 訂_ 線_ 本紙張尺度边用中a Η家樣準(CNS)肀4規格（210x297公；¢) 81. 2. 20,000 ^〇41j7 Λ 6 Η 6 經濟部屮央橾準而Μ工消设合作杜印製 五、發明説明（W) 加乙酸乙酯。將有機層先後以5X w/v#樣酸，5X v/v重 硪酸銷水及飽和食薩水洗灌，以無水破酸納乾嫌，滅壓 蒸除溶層析於矽謬柱（二氰甲烷：甲醉=30: lv/v ),得17〇*g目的物，無色粉末，熔點69-7 1*Ce 兀索分析 Cz4H4^N3〇5 · 1/4 H2O 計算值：C 62.92X; Η 9.57X; Ν 9.17Χ. 實测值：C 62.76Χ; Η 9.49Χ; Ν 9.04Χ. 分子量：4 58 . 1 1。 (10b) N-{ (2S· 3S) -[3-(Ν-苄氣嫌基-L-天冬釀胺 Β基）胺基-4-琛己基-2-羥丁 β基〕-L-酺肢醒 基} -H-第三丁胺 將 120·β(0.27··ο1)上（10b)産物溶在 3 ·1 4Ν HC1-二 枵烷，而在室》放置2D分後，減壓濃鏞β所得N-{ (2S ,3S) -(3-按基-4-環己基-2-羥丁 Β基）-L-脯胺釀基 )-N-第三丁胺蠢酸*全部及154·β (0·40··〇1) N-苄氣 羰基-L-天冬Β胺酸對《苯酸溶在2·1 H, Η-二甲基甲釀 按，而放在冰冷加67·8(0.ββ··ο1)三乙按。在室拌 15小畤後，減壓濃鏞而加乙酸乙酯。將有機層以5Χ w/v 重硪酸納水，1Ν鹽酸及飽和食饔水依序洗»，以無水硫 酸納乾嫌，減懕蒸除溶劑，加乙》,樗lieig目的物， 無色粉末，熔貼11 2 - 1 1 4 »0 β 元索分析 Ca!B47iU〇7 · 1 1/2 Η20 計算值：C 59.21Χ; Η 8.02Χ; N 11.14X. -77- 本紙5艮尺度边用中國國家榣準（CNS)T4規格（210x297公龙) 81. 2. 20,000 訂 線 Λ 6 Π 6 經濟部屮央標準局员工消费合作杜印51 五、發明説明（外） 實拥值：C 59.18Χ; Η 7.85Χ ; Ν 11.04Χ. 分子 Λ : β28.75β Mil N-{ (2S· 3S> -〔3-(ϋ-2·-β 啉 «基-L-天冬釀胺 B 基）R基-4 -琛己基-2 -羥丁醯基〕-L -鼸胺醯基}-丨-第 二丁胺（化合物87) (¾ e〇^g (0.10··〇1) Ν- { ( 2S. 3S) -(3-( H-ψ M 嫌基-L-天冬醯胺醯基）胺基-4-環己基-2-羥丁醯基〕-L-脯胺醯基} -S-第三丁胺〔例lO(lOb)産物〕仿例3 (3a)去除苄氣蒙基。所得N-〔（2S, 3S)-(3-L-天冬β 胺醯胺基-4-琛己基-2-翔丁醯基）-L-腩胺醯基〕-Ν-第 三丁胺酸«(輿23Bg(0.13aaol)2-lf啉甲酸反應後，仿 例3 (3b)處理，得31ig目的物，無色粉末，熔黏135-137*0 〇 元素分析CaaH铽Νβ06 · Η 2 〇 計算值：C 61.85Χ; Η 7.55Χ; H 13.121 實拥值：C β1·68Χ; Η 7.33%; Ν 12.77X. 分子量：640.76· 例12 N-{ (2S, 3S) -〔3-(Ν-第三丁氣靉基-L-天冬醴按醒 基）胺基-2-羥基-4-苯丁 Κ基〕-L-_胺醣基）-Ν-第三 丁胺（化合物88) (12a) N-〔 （2S· 3S) -(3-苄氣靉胺基-2-羥基-4-苯 -78- 本紙張尺度边用中a國家樣準（CNS)肀4規怙（210x297公婕） 81. 2. 20,000 裝_ 訂 線 Λ 6 η 6 經濟部屮央標準而员工消费合作社印製 五、發明説明（η) 丁醯基> -L-_胺醣基〕-U-第三丁胺 仿例 1 (la),惟用 329ig(li_ol) (2S, 3S> -3-苄 氣羧胺基-2-羥基-4-笨丁酸及204·β(1··〇1) N-齣胺酸 -Ν-第三丁胺(酸Η.得目的物410«g,無色糖槳狀β 質譜：479 (Μ+ )· (12b) N-{ (2S. 3S) -〔3-(R-第三丁 «竅基-L-天冬 醯肢醒基）胺基-2-羥基-4-苯丁醯基〕-L-M胺 醯基} -N-第三丁胺 仿例 l(lb),從 410·β(0·8β··ο1)Ν-〔 （2S, 3S)-( 3-苄氣嫌肢基-2-羥基-4-苯丁釀基）-L-_胺醯基〕-Ν-第三丁胺〔上（12a>産物〕去除苄氣靉基β將全部所得 N-〔 （2S, 3S) -(3-胺基-2-羥基-4-苯丁 Β 基）-L-_ 胺醯基〕-N-第三丁胺窗酸及0.36*g(1.03uol) K-苄氣 嫌基-L-天冬醯胺酸對《苯酯仿例1 (lb)反鼴，得0.14 克目的物，無色粉末，熔點1 0 8 - 1 1 0 *0 β 元素分析 CjsHyNsO·? · 1/2 Η20 計算值：C 58.93Χ; Η 7.77X; Η 12.27Χ. 實拥值：C 58.74Χ·· Η 7 . 84Χ ; N 1 1 . 90X . 分子量：570.7。 例13 H-{ (2S· 3S) -〔3-(Β-2·-β 啉嫌基-L-天冬 IIR 醣 基）胺基-2-羥基-4-苯丁醯基〕-L-鼸胺釀基）-Ν-第三 丁胺（化合物20) 訂 線 本紙張尺度逍用中國Η家樣準（CNS)Τ4規格（210x297公;¢) 81. 2. 20,000 --j··^· 補允 年月曰 五、發明説明（7容） 将 6“g(0.11uol}H-( (2S, 3S> -〔3-(H-第三丁
氣嫌基-1-天冬B胺醯基）胺基-2-羥基-4-苯丁鼸基〕-L-鋪肢醯基} -N-第三丁胺〔例12(1210産物〕以2·1 4N HC1-二丨β烷處理來除去第三丁氣謖基，所得之H-〔 （2S ,3S) - ( 3-L-天冬醯胺K胺基-2-羥基-4-苯丁醯基）- L-臃胺醯基〕-N-第三丁胺》黢鼸以21*g ( 0. 12··ο1) 2 -If啉甲酸«理，得<6ag目的物，無色粉末.《黏133-1 35*C . 元素分析 CaaH^oNe 〇e · Η 2 〇 計算值：C 62.44Χ; Η 6 . 67Χ ; N 18.2 4 X. 實測值：C 62.16X; Η β . 49X; Ν IS . 15Χ. 分子量：6 3 4 . 7 β 例14 Η-{ (2S· 3S) -〔3-(11-2，-晻喏啉羰基-卜天冬8[胺醯 基）胺基-2-羥基-4-苯丁醯基〕-L-腩按醯基} -N-第三 丁胺（化合物23) 仿例13,將6418(0.111鼸〇1)1)-{(23,33)-〔3-( N-第三丁 ft嫌基-L-天冬醯胺醯基〉胺基-2-羥基-4-苯 丁 B基〕-L-_胺醯基} -H-第三丁胺〔例12 <12b)之産 物〕以21ig ( 0 · lliiol) 2-喹喏啉-3-羧酸處理，得56_g目的 物，無色粉末，熔》1 2 9 - 1 3 1 *0 β 元素分析 C32H39ll70e ·Η20 計算值：C 60.46Χ; Η 6.50X; R 1δ . 42X. —80— 裝- 訂 線_ 經濟部屮央標準局员工消汾合作社印^ 本紙张尺度边用中ffl ffi家榀毕（CNS〉T4規怙（2】0χ297公¢) 81. 2. 20,000 Λ 6 Β 6 經濟部屮央櫺準局爲工消伢合作杜印製 五、發明説明（7¾) 實拥值：C β0·70Χ; Η 6 . 2βΧ ; Ν 1 δ .43Χ . 分子量：β35.7· 例15 (2S· 3S) -[3-(|-3·-β_蒙基-L-天冬黷胺釀基> 胺基-2-*基-4-苯丁醣基〕-L-_胺酸第三丁醣（化合 物4 > 仿例 3 (3b), |fe〇ig(0.12_iol) (2S, 3S> -(3-L-天冬β胺釀胺基-2-羥基-4-苯丁釀基）-L-_胺酸第三 丁酯豔酸窗C例3 (3a)之産物〕以20ig(0 . 14··ο1)ϋ «； -3-羧酸處理，得目的化合物I5lg, »» 1 22- 124"0· 兀素分析 CioHagNsO·? · 計算值：C 62.35X; Η 6.50X; R 1 1 . 02X. 實澜值：C 62.10X; Η β.40Χ; R 10.92Χ. 分子董：635 . 7β 例1β (2S, 3S) -[3-(Η-4·-β#« 基-L-天冬鼸胺醯基） 胺基-2-羥基-4-苯丁醸基〕-L-_胺_第三丁 ffi (化合 物5 ) 仿例3(31»),将70臟8(0.15醒謙〇1>(28, 38)-(3-1<-天冬鼸RBK基-2-«基-4-苯丁確基〕-L-請銨難第三 丁酯酸豔〔例3 (3a)之窳物〕以30·β(0·18··ο1>睹秣 -4-羧酸處理.得目的化合物27ig, _色粉末，馆Κ138 -140X3 . (·='*.··:先^1?背.''.';之;'.?*.节-^再珥艿太玎) 裝. 訂 故 -81- 本紙張尺度边用中SB家樣準(CHS)甲4規格(210x297公ft) 81. 2. 20,000 Λ (» Π 6 經濟部中央標準而Μ工消设合作杜印3i 五、發明説明（V) 兀素分析〇33丑39丨5〇7 · 3Η2〇 計算值：C 59.00Χ; Β 6.75»; R 10.43Χ. 實澜值：C 58.83Χ; Η 6 . 1ΘΧ ; Ν 9.79Χ. 分子量：β71 . 7。 例17 (2S, 3S) -〔3-(Ν-4’-甲氣《_-2·-羥基-L-天冬醯 胺睡基 > 胺基-2-羥基-4-苯丁醯基〕-L-脑胺酸-第三丁 酯（化合物6 > 仿例 3(3b>,将 30·β (0.05_iol)(2S, 3S) -(3-L-天冬醯按醯胺基-2-羥基-4-苯丁醯基）-L-鼸胺酸第三 丁醮鹽酸鹽〔例3 (3a)之産物〕以16·β(0·08··ο1)4-甲 氣基-2-睹啉羧酸處理，得目的杨27lg,無色粉末，熔 點 1 18- 1 19*0 〇 元素分析· H20 計算值：C 61·34Χ; Η 6 . 5 IX ; Ν 10 . 52Χ . 實拥值：C 61.15Χ; Β 6 . 30X ; Ν 10.29X. 分子量：86 5 . 7 β 例18 (2S, 3S) -〔3-(Η-4’-羥基《啉-2_-禊基-L-天冬釀 胺醯基）胺基-2-羥基-4-苯丁醯基]-L-騰胺酸第三丁 酯（化合》13) 仿例3(31>),將7(1臟8<0.15疆腫〇1)(23,33)-<3-[1-天冬醯胺醯胺基-2-羥基-4-苯丁麵基）-L-M胺酸第三 -82- 装- 訂 線 本紙張尺度边用中a S家標準(CNS) 規格（210x297公:tt) 81. 2. 20,000 Λ 6 Π 6 五、發明説明（？1) 丁醋邇酸邇〔例3 (3a>之産物〕用30*g(G.18"ol)4-羥 基》*啉-2-羧酸處理，得目的物18lg,無色粉末，熔點 1 0 0 - 1 0 3。。〇 元素分析 C33H3gHs 08 · 3 1/2H 2 0 計算值：C 56.88X; Η 6.66%; Ν 10.0 5Χ. 實澜值：C 5 6 . 9 2 3； ; Η 6 . 3 1 X ; N 8.87X. 分子量：6 9 6 . 7。 例19 (2S, 3S) -〔3-(Ν-2· -枝喏啉羰基-L-天冬匿胺醒基 )胺基-2-羥基-4-苯丁匿基〕-L-脯胺酸第三丁酯（化 合物1 0) 仿例3(31)),將70醒£(0.15_«1〇1)(28,38)-(3-11-天冬醯胺醯胺基-2-羥基-4-苯丁醯基〕-L-脯胺酸第三 丁酯鹽酸鹽〔例3(3&)之産物〕用30*8(0.181«〇1)枝 喏啉-2-羧酸處理，得目的物47*g,無色粉末，熔點116- 1 1 8 °C。 (請先閱^背而之注悉科項洱堝寫本頁) 裝· 訂 線 經濟部+央標準^JA工消作合作杜印製 本紙張尺度逍用中SS家樣準（CNS)肀4規tS(210x297公；》) 81. 2. 20,000 經濟部中央櫺準而员工消作合作社印奴 Λ (ί l\ 6_ 五、發明説明（《0 元素分析 CazHasHeO? ·Η20 計算值：C 60.36Χ; Η 6 . 3 3Χ ; Ν 13.20Χ. 實澜值：C 60.31Χ; Η 5.92X; Ν 13.06X. 分子董：6 3 6 . 7。 例20 (2S, 3S) -〔3-(N-3' -羥基 If 喏啉- 2' -羰基-L-天冬 S胺匿基）胺基-2-羥基-4-苯丁 S基〕-L-脯胺酸第三 丁酯（化合物1 4 ) 仿例 3(3b),將 7〇Bg (0.15bbio1)(2S, 3S) -(3-L- 天冬醯胺醯胺基-2 -羥基-4 -苯丁醯基）-L - _胺酸第三 丁酯邇酸鹽〔例3 ( 3 a )之産物〕用3 0 t g ( 0 . 1 8 Β β ο 1 ) 3 -羥 基-2-if喏啉羧酸處理，得3Qig目的物，無色粉末，熔 點 1 6 卜 1 6 4〇 兀素分析 C32H38N6 〇8 · 3^2 0 計算值：C 5 5.8 0 X; Η 6.4 4Χ; N 12.20¾. 實測值：C 5 5 . 5 13； ; Η 5.75%; N 12.25¾. 分子量：6 88 . 7。 例2 1 (2S, 3S) -〔3-(Ν-5· -丁基吡啶甲基-L-天冬酵胺醯 基）胺基-2-羥基-4-苯丁酵基〕-L-脯胺酸第三丁酯（ 訂- 線· 本紙5fc尺度边用中國困家楳準（CNS)T4規格（210X297公;it) 81. 2. 20,000 304197 Λ 6 It 6 經濟部中央榣準局EX工消代合作杜印ft,,4 五、發明説明（W) 化合物1U 仿例3(31)).用60鼸理（0.12鼸鼸〇1>( 28, 38)-( 3-1·- 天冬醯胺釀肢基-2-羥基-4-苯丁鼸基）-L-騸胺鼸第三 丁酸 Bf 酸〔例 3 (3a)之産 ft〕而以 28·β(0.1β··ο1) 丁 基毗碇甲酸代替2-技啉甲酺，得56ig目的物•嫵色粉末 ，«黏 83-85*C 元素分析 C3gH 斗 ςϋδ 〇7 · I/2H2 〇 計算值：c β2·β4Χ; Η 7. 33Χ; Ν 1 1 . 07Χ. 實拥值：C 62.55X: Η 7.24*; Η 10.98Χ. 分子量：β32 . 7· 例22 (2S· 3S> -[3-(Ν-« «甲基-L-天冬 _R 醯基）R 基 -2-羥基-4-苯丁酸基〕-L-鼸胺酸第三丁酸（化合ft2) 仿例3(31)).用（$0衫（0.12_臟〇1 )( 28, 38)-( 3-1^ 天冬釀胺釀胺基-2-羥基-4-苯丁 B基> -L-_R黢第三 丁酶鹽酸〔例3 (3&)之産«〕而以18·β(〇.14··ο1)毗 啶甲酸代替2-«琳甲酸•得目的物，_色粉末•焴 黏 104- 1〇6*〇 . 元索分析 C29H?7lls07 · 1/4H20 針算值：C 60·88X: Η 6.61Χ; Μ 12.24Χ. 實测值：C β0·80Χ; Η β.β&Χ; Ν 11.97Χ· 分子量：δ72. 1· 例23 -85- 本紙張尺度逍用中η Η家«毕(CNS)T4規怙（2丨0X297公龙） 81. 2. 2〇,〇〇〇 (請先間-背而之注意市項孙埙寫木β) 裝· 線 經濟部屮央標準局CX工消炸合作杜印製 Λ 6 Π 6 五、發明説明（S4.) - (2S_ 3S) _〔3_ (卜葙蜍醸基•天冬鼸較醯基）技基 -2-理基-4-笨丁鼸基〕-L__躞酸第三丁醣（化合_92> 仿例3(31)),用7〇隱8(〇.15鼸_〇1)(28,38>-(3-11- 天冬醯按醣胺基_2_羥基-4-苯丁臞基）-L-躕肢酸第三 丁酯酸[例3 (3a)之康物〕而以20·Μ〇·ιβ··〇1)箱 錄酸代蒈2-枝咻甲酸，得5β·β目的ft,鑛色粉末•《酤 109-1 1 1Ό . 元索分析 〇7 1.1/2H2 0 計算值：C 58.57X; Η β. 78Χ; N 11.78X. 實瀰值：C 58.28X; Β 8 . 37Χ; N 1 1 . 50X. 分子 Jl : 594.7。 例24 (2S, 3S> -〔3-(N-吡阱蒙基-L-天冬釀胺釀基 > 較基 -2-羥基-4-苯丁醻基〕-L-躕胺酸第三丁醣（化合物12) 仿例3(31〇,用70醒莒（0.15_臟〇1)(23,38>-(3-1<-天冬酸胺醣胺基-2-羥基-4-苯丁醯基）-L-脯按酸第三 丁膽{酸豔〔例3 (3a)之産物〕而以20·8(0·1β··ο1>吡 畊-2-羧酸代替2-晻啉甲酸•得41·β目的«I,無色粉末 ，熔黏 1 0 7 · 11 0 ·0 * 7C 索分析 CaeBaeHe 0? · 1/2丨 2 〇 計算值：C 58.22X; Η 6.46Χ; R 14.55Χ. 實 _憧：C 57.88Χ: Η 6 . 2 IX ; Μ 14.53Χ. 分子董：577 . β· —86 — 本紙張尺度边用中Η Β家樣毕(CNS) ΤΜ規怙（210x297公*) 81. 2. 20,000 (^先閲^背'0;之注&卞項孙质'??木^ 訂 線 ____Π6_ 五、發明説明（er) 例25 (28，3S) -(3-(11-(2-¾粉咿酿基）-L-天冬_較醯 基〕R基-2-羥基-4-苯丁 Β基〕-L-腩胺酸第三丁醣（ 化合物33> 仿#9 3(31>),用70鼸8(0.15鼸繼〇1)(28,33)-(3-1<-天冬麵胺βΚ基-2-羥基-4-苯丁釀基）-L-騮較酸第三 丁 S·酸蠢〔例3 (3a)之産物〕而以20ag(0.18ii〇m-lt盼甲酸代替2-睡_ Φ _ ·得50·β目的«•麹色粉末， 熔黏 1 Η- 1 15*0 · 元索分析 CasBaeJU 〇7 S· Β2 0
計算值：C 56.93Χ: Η 6.48Χ; Ν 9.49Χ; S S.43X 實澜值：C 57.22Χ; Η 6.09Χ: Ν 9.42Χ; S 5.42Χ 分子量：590 . 7· 例26 (2S, 3S> -〔3-(Ν-苄醒基-L-天冬醯按鼸基）胺基-2 -羥基-4-苯丁釀基〕-L-_胺酸第三丁 ft (化合物ιβ> 仿例 3(3b),用 β0·8 (〇.12aaol)(2S· 3S> -(3-L-天冬猶胺B肢基-2-«基-4-苯丁 B基）-L-_胺酸第三 丁 __酸鑒〔侧3 (3&)之産输〕而以leag(O.Uiaol)苯 甲釀代替2-ϋ啉甲酸•得目的ft· _色粉末•焴K 109-1 10*C . 元素分析 Cao H* JU 〇 7 · 1/2B 2 0 計算值：C β2·59Χ; Η 6.83Χ; Ν 9.73Χ. -87- 裝- 訂 線- 經濟部屮央橾準局员工消"合作杜印ft,,4 本紙張尺度逍用中a Η家樣準(CHS)〒4規格(210x297公；¢) 81. 2. 20,000 Λ 6 Η 6 3041^7 五、發明説明 實测值：C 62.51Χ: Η 6.85Χ; Μ 9.56Χ. 分子量：57 5 . ββ 例27 (2S· 3S) -〔3-(1·苄R破黷基-L-天冬鼸孩醯基> - 味基-2-羥基-4-苯丁釀基〕-L-_胺酸第三丁雕（化合 物18> 將 e〇ag(〇.12»〇l)(2S, 3S) -(3-L-天冬醒 KH 較 基-2-羥基-4-苯丁醣基）-L-鋪胺酸第三丁 _鑒_竇[ 例3a産«Μ及23·β(0·1β··〇1)興硫氣酸苄麵溶在1 ·ΐ DMF,而放在冰浴加16Bg (0·16··〇1>三乙胺•在室》攪 拌14小畤後，減Κ濃鏞，精製於製備_曆層析（二氰甲 烷：甲酵=10: 1V/V),得84μ目的ft,無色粉末，焴 K 1 0 7- 1 0 9*0 . 元索分析 CaiH^iNs 0β S· 1/4H2 〇 計算值：C 60.42Χ; B 6.79X ; R 11 . 37X ; 3 5 . 20X 實拥值：C 66.34%; B 7.70X; N 11.I3X; S 5.04X 分子量：βίβ . 3β 例28 (2S· 3S> -[3-(Μ-苄Κ數基-L-天冬HRB基）胺基 -2-«基-4-苯丁醯基〕-L-鋪胺酸第三丁醣（化合物17) 仿例3(31>),用60騰8(0.12鼸颶〇1)<23»38)-(3-1(-天冬醯胺Β胺基-2-羥基-4-苯丁 Β基> -L-脯R酸第三 丁釀flf酸鹽〔例3 (3a)之産物〕而以Ι8·β(0.13··ο1)ϋ 一 88— (請先閲飱背而之注:&事項#艰寫木灯) 裝- 線
經濟部中央櫺準局β工消仲合作杜印M 卜紙张尺度逍用中SH家標毕(CNS)〒4規怙(210x297公；«：) 81. 2. 20,000 A 6 η 6 經濟部屮央榣準而员工消扑合作社印奴 五、發明説明（w) 氣酸苄醣代替2-技«；甲酸•得β6·β目的ft,麵色粉末， 熔黏 179-180 °C · 元索分析CaiH41Ns 0β 計算值：C 62 . 50Χ; Η β . 94Χ; R 11 . 76X. 實测值：C β2.19Χ; Η 6 . 9 3 X ; Μ 11.59%. 分子置：595 . 7β 例29 (2S· 3S) -{3-[Ν-(2-黎磺麵基）-L-天冬BR酿基 〕胺基-2-«基-4-苯丁醯基）-L-鯆R酸第三丁酯（化 合物15) 仿例3(31>),用60疆8(0.12靈_〇1)(23,38)-(3-11-天冬醯胺醣胺基-2-羥基-4-苯丁醯基）-L-_胺酸第三 丁酸鹽酸〔例3 ( 3 a )之産物〕而以3 0 g ( 0 . 1 3 ο 1) 2-萊磺醣氯代替2-技啉甲酸，得69ag目的物，餹色结«, 熔黏 115-117Ό β 元素分析 C^H4〇iU 〇8 S· 1/4Η2 〇 計算值：C 59.89X; Η 7.25X; Η 8.47Χ S 4.85X 實拥值：C 69.86X; Η 6.19%; Η 8.32Χ S 4.85Χ 分子量：ββΐ .8· m 30 (2S, 38> -〔3-(H-甲氣撇蒙基-L-天冬_較釀基> 味 基-2-«基-4-苯丁醯基〕-L-躕R酸第三丁® (化合物 113) —89 — 本紙張尺度边用中國Η家標準(CNS)甲4規格（210x297公龙) 81. 2. 20,000 (請先間-背而之注-事项再填"木灯) 裝- 訂_ 線_ A 6 η 6 經濟部中央標準而Α工消赀合作杜印製 五、發明説明（μ) 仿例 3(3b).用 60ig(0.12·臟ol)(2S,. 3S) -(3-L-天冬醒胺酿胺基-2-羥基-4-苯丁釀基> -L-腩胺豔第三 丁醸·酸〔例3 (3a)之産物〕而以1β·Ε(0.14··ο1>甲 草麵氰代替2-H «甲酸.得54ig目的物，_色«ft,熔 黏 98- 1 00*0 · 兀索分析 CasHaeH* 〇9 · l/2Bz 〇 計 Μ[值：C 56.00X: Η 6.69Χ; Ν 10.05Χ. 實测值：C 56.00Χ; Η 6.52Χ; Ν 10.03Χ. 分子量：5 57 . 6, 例31 (2S, 3S) -〔3-(L-M胺醯基-L-天冬豔胺蘭基）胺基 -2-羥基-4-苯丁醯基〕-L-_胺酸第三丁酯（化合物89> (a)(2S· 3S) (苄氣數基-L-驢胺釀基 > -L- 天冬醯胺β基〕胺基-2-羥基-4-苯丁釀基〕-L-鼸 胺酸第三丁酯 仿例3(31>),用80麗8(0.16鼸靈〇1)<28,33)-(3-11-天冬S胺醯胺基-2-羥基-4-苯丁釀基）-1-_胺_第三 丁_ «(酸〔例 3 (3a)之産物〕而以 52·Μ〇.21··〇1)Η-苄氣觐基-L-論胺酸代替2-β «:甲得90ig目的物， 無色粉末，熔黏9 7 - 9 9 *C β 元素分析 C3eH47Ns03 ·Β20 計算值：C 60.74Χ; Η 6.94Χ; Ν 9.84Χ. 實澜值：C 60.97Χ; Η 6.78Χ; Ν 9.80Χ. -90- 本紙張尺度边用中國困家樣準(〇贬）平4規格（210X297公龙） 81. 2. 20,000 (請先閱讀背而之汶意事項#木Ά) 裝. -5 線 經濟部屮央標準局Μ工消作合作杜印¾.
A 6 ________Π6_ 五、發明説明（β) 分子 II : 711.8· (b)(2S· 3S) -C3-(L-_ 胺釀基-L-天冬 _胺_ 基） «8基-2-羥基-4-苯丁 _基〕-L-腩R酸第三丁 酸flf 将50ig(0.07"ol)如上（a)之窳物浓在2·1甲酵，而加 0.08·1 1H_ 酸及 20·β ΐ〇χ w/κ Pd-C, » 人氫氣 1 小畤 後，濾除騰媒•滅S蒸乾·加乙醚，樗4〇Μ目的《)·無 色结晶•熔ftl4 8-151*Ce 元索分析 CaeH41Ns 07 · 5/2B2 〇 HC1 計算值：C 52.45X; Η 7.39Χ ; Ν 10.92Χ . 實澜值：C 52.27Χ; Η 6.7IX; Ν 10.84Χ. 分子簷641 . 2。 例32 (2S, 3S) -〔3-(L-2-lft«甲基-L-天冬醯胺醯基 > 胺 基-2-羥基-4-苯丁醯基〕-L-脑R酸第三丁酸麵酸鱷（ 化合物90> 仿例 3 (3b),用 80ig(0.16uol) (2S· 3S> - (3-L-天冬醯胺醯胺基-2-羥基-4-苯丁 _基> -L-騙K黼第三 丁酯酸[例 3 (3a)之産物〕而以 61ag(0.19iiol)N-苄««基-L-2-毗啶甲酸代替2-lt W甲黼，得50 M ( 2S • 3S) -{3·(ϋ-苄氣嫌基-L-2-吡啶甲基> -L-天冬_ 胺醯基〕胺基-2-羥基-4-苯丁 »基} -L-_R_第三丁 酯•鏟色鏑矗•從此45ag仿锊1去除苄《澴基，得34M (請先閲背.而之注意事項再项寫本K) 裝· 訂 線 -91- 本紙張尺度边用中S Η家樣毕(CNS) T4規格（210x297公;¢) 81, 2. 20,000 Λ 6 η 6 經濟部屮央標準易貝工消仰合作社印^ 五、發明説明（9C') 目的物，無色鏑晶，熔*i 1 7 1 - 1 7 3 *0 * 元素分析 C29lU3Bs07 · 5/2B20 HC1 計算值：C 53.16X; Η 7 . 54X; N 10.69X. 實 9)值：C 52 · 97X ; B 6.93X; I 10.62X. 分子量：655·2· 例33 (2S· 3S> -〔3-(Β-苄氧戡基-L-«胺醣基）胺基-2-«基-4-苯丁釀基〕-L-脯胺敢第三丁酯（化合物26) 仿例1(11>).惟用100«8(0.26臟_〇1)(28.38)-3-胺 基-2-«基-4-苯丁 B基-L-牖胺酸第三丁 _酸麵〔仿 例1 (la)産製〕•以157·β(〇.39··ο1)Ν-苄氣躞基-L-艷 胺酸對磺苯酿代替卜苄氣羰基-L-天冬釀胺醸财碥苯醋 ，得11 7 g目的物，無色粉末•熔貼9 2〜9 4 Ό · 元素分析 Caz IU 〇 β · 1/2H 2 0 計算值：C 62 . 0 2Χ; Η 6. 99Χ; R 9 . Θ4Χ . 實测值：C 61.89X; Η 6.65Χ; Ν 8.82Χ. 分子量：β19 . 7· 例34 (2S· 38> -[3-(Η-苄氣羧基-L-苯丙胺Β基）按基-2 -羥基-4-苯丁蘭基〕-L-膽胺酸第三丁 * (化合«99) 仿例 3 (3b)·惟用 77μ (0·20··〇1} (2S· 38) -3-按 基-2-羥基-4-苯丁醯基-L-脯胺酸第三丁®籠酸(仿 侧1産製> 及60·β(0.20··ο1}Ν-苄氟嫌基-L-笨丙R_ -92- 本紙張尺度边用中圉Η家標準（CNS)肀4規格（210x297公：ft) 81. 2. 20,000 (-先閲-背而之注*节項#埙"-灯) 經濟部屮央櫺準而员工消你合作杜印奴 A 6 W 6_ 五、發明説明（9i) (仿例3 (3a)製诰）代瞽2-枝_甲_·得100鼸8目的物 ，無色粉末，熔》ββ〜6 9*0· 元索分析Cge Η43 Ν 3 0 7 計算值：C 68 . 66Χ; Η 6.88Χ; Ν 6.67Χ. 資拥值：C 68 · 75Χ ; Η 7. 17Χ; Ν 6.44Χ. 分子量：629 . 8β 仿例34製得如下例35〜40之化合物， 例35 (2s· 3S> -〔3-(R-苄氣皺基-L-»胺_基> 胺基-2-羥基-4-苯丁醣基〕-L-脯按酸第三丁® (化合物100) 熔黏：83-65*0 · 元素分析 CaoHagNaOe ·Η20 計算值：C 61.32Χ; Η 7.03Χ; Ν 7.15Χ. 實拥值：C 61.42X: Η 6.63Χ; Ν 7.41Χ. 分子量：58 7 . 7 β 例3β (2S. 3S) -〔3-(Ν-苄氧數甘按醒基）胺基-2-羥基-4 -苯丁 Β基〕-L-鯆胺酸第三丁 ft (化合物98) 熔黏：65-68Ό 元素分析 C » Η π » 3 0 7 · 1 / 2 Η 2 0 計算值：C 63.49Χ; Η 6.98Χ; R 7.66Χ. 實澜值：C 63.β5Χ; Η β. 90Χ; Ν 7.70Χ. 分子量：548 . 7β (請先閱-背而之注总事項再項寫木頁) 裝· 訂_ 線_ -93- 本紙張尺度逍用中國困家楳毕(CHS) Τ4規格（2丨0x297公;«：) 81. 2. 20,000 ^041j7 A 6 Π 6 經濟部屮央標準局ΚΧ工消"合作杜印鼓 五、發明説明（9>) 例37 (2S, 3S> -{3-〔N-苄氣蒙基-3-(4-瞎疃基> -L-丙 胺酿基〕胺基2-羥基-4-苯丁醯基）-L-騸胺酸第三丁酯 (化合物101) 熔點：84 -86*0 元索分析CaaH^olU 〇7 S 計算值：C 6 2 . 2 5X; Η 6 .33*; Ν 8.80Χ. S 5 . 04Χ 實测值：C 62.19Χ: Η 6 . 3IX ; Ν 8.83Χ. S 5.03Χ 分子 Λ : 63β . 8β 例38 (2S, 3S) -{3-〔Ν-苄氣黷基-(3-二甲胺甲釅基> -L -丙胺醯基〕胺基-2-羥基-4-苯丁鼸基）-L-_胺酸第三 丁酯（化合物74) 熔黏：59-62*0 元索分析C3bH44N4 08 計算值：C 63.44X; Η 7.10Χ; Ν 8.97Χ. 實澜值：C 63.10Χ; Β 7 . 24Χ ;丨 8.54Χ. 分子量：6 2 4 . 7 · 例39 (2S· 3S> -{3-〔Β-苄氣蒙基-3-(1-醱啶漦基> -L-丙胺醯基〕按基-2-羥基-4-苯丁釀基} -L-脯胺豔第三 丁 _ (化合物7β) 供黏：64-66*0 (請先閲讀背而之注意事項孙埙艿本页) 裝· 訂 線 本紙張尺度边用中S Β家樣準(CNS) Τ4規格（210X297公龙） 81. 2. 20,000 Λ Π 6 經淨部中央標準；cs:工消作合作杜印製 五、發明説明（W) 元 素 分 析 C 36 H Ν 4 0 8 · 1/2Η 2 0 計 算 值 :C 64 .1 7Χ ；Η 7 . 33X ; N 8.3 1 X . 實 测 值 :C 64 .0 U ；Η 7 · 37X ; Ν 8.09X. 分 子 量 • • 673 • 8. 例 40 ( 2S f 3S)- C 3 -(» -苄氣 羰 基-L -组胺鼸基）胺 基_ 2 羥 基 _ 4 -苯丁 醯基〕- L-鋪胺酸第三丁酯（化合物 102) 熔 貼 ： 94 -98*C 元 索 分 析 C 33 Η λι N s 0 7 計 算 值 :C 63 .96Χ ；Β 6 . 67X ; Ν 1 1 . 30X. 實 m 值 :C 63 .74* ；Η 6 . 63X ; Ν 1 1 .44X. 分 子 董 619 • 7 . 例 4 1 ( 2S » 3S)- C 3 -(« -苄氣 m 基-D -天冬醯肢β基 >胺 -2 _羥基· 4-苯 :丁 醣基 ]-L- Μ 胺酸 第三丁磨（化合物1 熔 黏 87 -89*0 元 索 分 析 C 31 Η 40 Ν 4 〇 8 · 1/2Η 2 〇 計 算 值 :C 6 1 .47Χ ;Η 6 . 82X; R 9.25Χ. 實 m 值 :C 61 .78Χ ；Η β . 84% ; Ν 9 . 22Χ. 分 子 量 • 805 .69 • 例 42 ( 2S 参 3S)- C 3 -(Ν -苄氧 wt 基-L -氱丙胺醯基> 按基 -羥基- 4- 苯丁 '醯 基〕 -L-H 胺 酸第 三丁酯（化合物34) -95- 本紙張尺度边用中國國家標準（CNS)甲4規怙（210X297公；¢) 81. 2. 20,000 (請先閲-背而之汶意事項洱頊寫木订) 裝· 訂 Λ 6 I? 6 五、發明説明（94) 熔》: 7 6 - 7 7 *0 兀索分析 CaLHaeN·* 〇7 · 2B2 〇 計算值：C 6 4 . 5 7X: Η 6.89Χ; Ν 9 . 12Χ . 實测值：C 64.34Χ; Η 6 . 62Χ; Ν 9 . 68Χ. 分子量：614 . 68。 例43 (2S· 3S> -〔3-(Η-苄氰靉基-3-驪蝣*基-L-丙按釀 基）胺基-2-羥基-4-苯丁醯基〕-L-騰胺酸第三丁酯（ 化合物75) 熔黏：7 3 - 7 6*0 元素分析C3BH4fcN4 〇9 (請先閲-背而之注-卞項再碣"木頁) 計 * 值 ： C 63 . 05Χ ；Η 6 . 95Χ ; Ν 8 . 40Χ . 實 拥 值 ： C 62.86Χ ；Η 7. 16Χ ; Ν 8 . 22%. 分 子 Μ • • 666.78. 例 44 ( 2S • 3S) - C 3- (» -苄氣 嫌基-3- -甲胺甲Β基- L-丙 按 釀 基 ) 胺 基 1 2-羥 基- 4-苯丁釀基〕 -L-論 胺酸第 三丁 m 訂 線 經7^部中央標準局员工消费合作社印製 (化合物9β> 熔黏：162-164Ό 7Π 索分析 CazH42 霣 4〇8 · 1/2Ηζ〇 計算值：C 62.02Χ; Η 6.99Χ; Ν 9.04Χ. 資测值：C 62.14Χ; Η 6.91Χ; R 9.02X. 分子量：619 . 79。 —96 — 本紙張尺度边用中國國家樣準(CNS)甲4規格(210父297公龙) 81. 2. 20,000 經试部中央標準局A工消作合作社印级 A 6 Π 6 _ 五、發明説明（9〇 例45 (2S· 3S) -〔3-(»-苄氣蒙基-3-乙胺甲醒基-L-丙胺 醒基）胺基-2-羥基-4-苯丁醯基〕-L-脯按酸第三丁 ® (化合物97) 熔酤：149-152*0 元素分析C33U4 〇β · 4H2 0 計算值：C 56.88X; Η 7.52X; Η 8.Θ4Χ. 實测值：C 56.79Χ; Η 7.26Χ; Ν 7.80Χ. 分子量：89β.78· 例46 (2S, 3S) -[3-(Ν-苄氣靉基-L-天冬醣胺醒基 > 胺基 -2-«基-4-苯丁醯基〕-L-_胺_第三丁 **酸謹（化 合物1 14) 仿上，惟用L-蘭胺酸之乙醮樗目的物《 熔點：133-135 eC 兀素分析C29HaeN4 〇8 計算值：C 61.26X; Η 6 . 38Χ; Ν 9.85Χ. 實测值：C 61.11Χ; Η 6.40Χ; Η 9.78Χ. 分子量：568.83, 例47 (2S· 3S) -[3-(11-18«#-2^«基-11-天冬醯肢黼基 >較基-2·*基-4-苯丁釀基〕-L-蘭R_第三丁酯乙酸 (化合《Μ08) -97- 本紙張尺度边用中S 8家橒準（CNS) T4規格（210x297公；¢) 81. 2. 20,000 (請先閱-背'"之汶意事项再蜞寫木灯) 訂_ 線_ 經濟部屮央梂準局Α工消贤合作杜印製 A 6 η 6_ 五、發明説明（外） 仿侧32,惟以氩仿：甲酵；乙醯>=16: 4: 1 ν/ν為展 两溶Μ ,得目的物β 熔 ft : 215-218Ό (分解）· 兀素分析 〇7 · Cz Η4 〇2 · Ηί 〇 計算值：C 5 9 . 5 5X; Η β . 91Χ; Ν 10.21Χ. 實瀏值：C 59.83Χ : Η 6 . 62Χ; Ν 10.03Χ. 分子量：685.8。 例48 (2S· 3S) -〔3-(Ν-苯氣乙醯基-L-天冬鼸胺酸基）按 基-2-羥基-4-苯丁醯基〕-L-_胺酸第三丁麵（化合物 115) 仿例3製得目的物β 熔貼：8 7-90*0。 元索分析 Ca!H4〇IU 〇8 · 1/2Η2 0 計算值：C 61.47Χ; Η 6.82Χ; Ν 9.25Χ. 實澜值：C 61.53Χ; Η β . 76Χ ; Ν 9 . 08Χ . 分子量：6 0 5 . 7 · 例49 N-{ (2S· 3S> -〔3-(»-4’-甲氣苯氣乙酿基-L-天冬 醯胺酸基）胺基-2-羥基-4-苯丁醒基〕-L-驢胺醒基}-N-第三丁按（化合物11β) 仿例13製得目的物β 熔貼：9 7- 9 9Ό (請先間讀背而之注意事項孙蜞寫本釘) 裝- -·«_ 線- -98- 本紙張尺度边用中困國家標準（CNS) Ή規格（210x29·/公龙) 81. 2. 20,000 經濟部屮央標準而员工消"合作社印製 ^04137 a 6 _B6_ 五、發明説明（今？） 元素分析 CbeBwBs 〇8 · H2 〇 計算值：C 5 9 . 7 0 X; Η 7 . ΟδΧ; Ν 10.88Χ. 實商值：C 59 . 62Χ; B 6 . 93X ; N 10.86X. 分子董：643 . 7β 例50 Ν-{ (2S· 3S> -〔3-(15’-甲««丨1輋-2|-»基-卜天 冬醒胺醣基）胺基-2-羥基-4-苯丁醯基〕-L-_胺赌基 } -H-第三丁按（化合物117) 仿例13製得目的ft。 熔貼：1 4 6 - 1 4 9*C 元素分析 CaaHoNe 〇7 · H2 〇 計算值：C 60 . 72X; Η β.79Χ; Ν 12.88Χ. 實澜值：C 6 0 . 7 6t; B 6.80% ; Ν 12.65X. 分子量：6 5 2 . 7 · 例51 N-{ (2S· 3S) -〔3·(Ν-5·-羥吲呤-2·-靉基-L-天冬 醯胺醒基）胺基-2-羥基-4-苯丁 β基〕-L-M胺醣基}-N-第三丁胺（化合物118) 仿例13製得目的物β 熔《I : 166-168*0 元素分析 C32H4〇Ne07.B20 計 H[值：C 60 . 17X: Η 6.63Χ; Η 13 . 16Χ . 實测值：C 59.85Χ; Η 6.86X; Ν 12.93Χ. 裝· 線 —99— 本紙張尺度逷用中國國家樣準(CNS)Τ4規格（210X297公龙） 81. 2. 20,000 經濟部中央櫺準局Α工消费合作杜印製 Λ 6 _________Π6_ 五、發明説明（9δ·) 分子黴：638,7· m 52 卜{ (28· 3S) -〔3-(B-5，-乙蘭氣矧呤-2，-數基-L-天冬醵胺釀«>胺基-2_羥基-4-苯丁醯基〕-L-_肢鼸 基} -H-第三丁胺（化合物119) 將 50·8(0·081··ο1)例 51 之産物溶在 1·1 Η· K-二-基 甲 If 按•而加 10鼸豸（0.097羅臟〇1)乙 Rf 及 8·5·8(0.081··〇1 )磺酸Μ·在室湛遢拌14小畤後•減Κ蒸除溶兩，輿乙 酸乙麵髭合·分取有機層而依序以5X n/v_様黢水，5X ν/ν蕙硪酸Μ水及鉋和食鹽水洗騮•以麵水磯黢Μ乾嫌 ，減Ε蒸除溶_，靖裂於製備薄層JS析（二氯甲烷：平 爾=7: lv/v),得23ig目的物，嫵色粉末，熔》151-15 2*0 . 元索分析 C34H4iNe 08 · B2 〇 計算值：C 59.98X; Η 6 . 52Χ; Ν 12 . 35Χ . 實澜值：C 6 0 . 0 5 Χ; Β 6 . 34%; Ν 12.30Χ. 分子置：680 . 7。 例53 (2S· 3S) -〔3-(Ν-5·-胺乙釅氣吲呤-2·-蒙基-1-天卑麵胺釀基}胺基-2-羥基-4-苯丁釀基〕-L-M胺 醯基}-丨-第三丁胺（化合物120) 將70ag (0·11··〇1)例51之廒物溶在1·1 Ν, Ν-二甲基 甲醣胺•而加37·8(0·14··〇1)卜第三丁氣觐基甘較酸Ν- (砧先閲讀背而之注意事項#项寫本玨) 裝· 訂- 線 —100—
本紙張尺度边用中a Η家樣準(CNS) T4規格(210x297公;SH 81. 2. 20,000 304197 Λ 6 Η 6
經濟部屮央標準局KX工消赀合作杜印M 五、發明説明（明） «丁二醯3¾險又35#1 <〇.25··〇1)三乙Κ·在室瞿攪拌《8 小時後•滅Β蒸除溶爾，輿乙酸乙酯篇合·依序以5% ν/ν檸檬酸水，5Χ w/v重磺釀銷水及齙和食麵水洗灌， 以無水《[酸«I乾燥，滅Β蒸除溶Μ,精製以製備》層層 析（二氣甲烷：甲酵=7: 1 ν/ν)得 41·β M-{ (2S· 3S) -〔 3- ( Ν-5·-第三丁《蒙R乙醯氣吲栈-2·-*基-L -天冬B胺B基）按基-2-羥基-4-苯丁醣基〕-L-脯齩爾 基} -N-第三丁胺，無色粉末，産量20·β(0.02β··ο1)* 將此全部溶在1 ·1甲酵，而放在冰浴攪拌加2·1 4Ν HC1 -二枵烷·檯拌30分後，減壓蒸除溶爾而加乙_·得1β g目的物之豔耋·,無色粉末，熔點186-188*0· 兀素分析 C 34 H w N? 〇8 · 3 Η 2 0 · HC1 計算值：C 53.15Χ; Η 6 . 56Χ ; Ν 12.76Χ ; Cl 4.62X ; - 實拥值：C 5 3 . 0 4X; Η β . 07Χ ; Ν 1 2 . 4 IX ; Cl 4 . 98Χ 分子置：768.3« 例54 U-{ (2S· 3S> -[3-(M-苄«蒙基-L-天冬醯銨黷基> 按基-2-羥基-4-苯丁醣基〕-L-躕胺醯基}-丨-苄胺（化 合物106) 將 88鼸塞(0.13鼸鼸〇1)(38· 6S. 1 * S) - 3 - C 1 ' - ( Η -¥ ««基-L-天冬_胺釀基）按基2·-苯乙基〕-卜吖·4-Ι等 -101- 本紙張尺度边用中a困家楳準（CNS)甲4規格（210x297公龙) 81. 2. 20,000 (請先閲讀背r?之注意事項再填寫木页} 裝- _ 線· 經淨部屮央標準局ΚΧ工消"合作杜印製 A 6 It 6__ 五、發明説明d 雙琢〔4·».0〕壬-2, 5-二钃（製嫌例1裂備）溶在1麵1 N , N -二甲基甲®胺，而加7 1// 1 ( 0 · 6 5 ο 1 )苄胺•在室 溫放置14小時後，減壓蒸除溶而輿乙酸乙ft混合β 分取有機層而依序以5% w/v擰椒酸水，596 w/v重磺酸銪 水及飽和食鹽水洗灌，以無水硫酸納乾燥，減壓蒸除溶 劑，精裂以製備薄IBIB析（二氰甲烷：甲酵=8: 1 v/vr ),得52ig目的物，無色粉末，熔點97〜99°Ce 元素分析C34H39fU 07 計算值：C 6 4 . 8 5X; Η 6 . 24J： ; N 11.12*. 實澜值：C 64.80X; Η 6.18%; Ν 1 1 . 18Χ . 分子 * : 6 2 9 . 7。 仿上製得例55〜67之化合物。 例55 N-{ (2, 3S) -〔3-(Ν-苄氣羰基-L-天冬醯胺醒基> 胺基-2-羥基-4-苯丁酵基〕-L-脯胺醯基} -Ν-丁胺（化 合物81) 熔黏：9卜93°C 元素分析 CaiH41H5 07 · 1/4H2 0 計算值：C 62.033：; Η 6.97%; Η 11.67%. 實测值：C 61.98Χ; Η 6 . 87Χ ; Ν 1 1.53Χ . 分子量：6 0 0 . 2。 例56 N-〔 （2S, 3S) -[3-(N-苄氣羰基-L-天冬醒胺醯基） (-先閱-背而之注意事項#蜞^木钉) 裝- *?τ- 線_ -102- 本紙張尺度边用中S困家標準（CNS)肀4規格（210X297公龙） 81. 2. 20,000 經濟部中央標準局ΚΧ工消费合作社印製 Λ 6 It 6_ 五、發明説明（|。<) 胺基-2-羥基-4-苯丁醯基〕-L-脯胺醯基）-Η, N-二甲 胺（化合物105) 熔點：1 0 0 - 1 0 2 °C 兀素分析 C29Hsr?Hs 〇7 · 3/2H2 〇 計算值：C 5 8 . 5 7 X ; Η β.78*; Ν 1 1 .78Χ. 實拥值：C 58.91Χ; Η 6.42Χ; Ν 11.43Χ. 分子量：5 94 . 7。 例57 (2 S , 3 S ) -〔 3 - ( Ν -苄氛羰基-L -天冬釀胺醯基 > 胺基 -2-羥基-4-苯丁醯基〕-L-脯胺醯基-L-異白胺酵（化合 物 103) 熔點：1 0 0 - 1 0 3 *0 元素分析 · 1/2Η20 計算值：C 8 1 . 0 93： ; Η 7.15X; Η 1 0 . 80Χ . 實拥值：C 60.99X; Η 7.16%;丨 10.39Χ. 分子量：648 . 7β 例58 H-{ (2S, 3S) -〔3-(Η-苄氣羰基-L-天冬醯肢醯基） 胺基-2-羥基-4-苯丁醯基〕-L-脯胺醣基} -Η-羥乙胺（ 化合物121) 熔黏：9 9- 9 5Ό 元素分析C3sH41Ns 07 計算值：C 65.38X; Η 6.42Χ; Ν 10.88Χ. 裝. -\*ϊ*- 線 -103- 本紙張尺度边用中ffl國家楳毕（CNS)T4規格（210x297公*) 81. 2. 20,000 A 6 Η 6 經濟部屮央標準局Μ工消1Ϊ-合作杜印製 五、發明説明Oc>) 實拥值：C 65.28X; Η β . 39Χ ; Ν 10.94Χ. 分子量：6 4 3 . 7。 例59 N-{ (2S· 3S) -〔3-(Ν-苄氣嫌基-L-天冬醯胺釀基） 胺基-2-羥基-4-苯丁醒基〕-L-酺胺鼷基} -Ν-二苯甲按 (化合物122) 熔點：1 0 5 - 1 0 7 *0 兀素分析 〇7 * 5/2Η2 〇 計算值：C 63.98X; Η β . 44Χ ; R 9.33Χ.實埔值：C 63.90Χ; Η 6 . 1 3Χ ; Ν 9 . 5 0 X . 分子量：7 5 0 . 8。 例60 H-{ (28，3S· KR) -〔3-(H-苄氣《基-L-天冬醯胺 B基）胺基-2-羥基-4-苯丁酸基〕-L-脯胺醯基} -N-( 1-苯乙#基）胺（化合物123) 熔黏：1 0 0 - 1 0 2 *0 元索分析 CasBcNs 07 · H2 0 計算值：C 63.52X; Η 6 . 55Χ; Ν 10 . 58Χ . 實测值：C 63.35Χ; Β β.20Χ; Ν 10.40Χ. 分子量：661 . 7e 例61 N-{ (2S, 3S· l’S) -〔3-(N-苄 «羰基-L-天冬釀胺 釀基）胺基-2-羥基-4-苯丁鼷基〕-L-脯胺酿基} -N-( -104- 本紙張尺度边用中a國家標準（CNS) Ή規怙（210X297公:¾) 81. 2. 20,000 (請先間讀背而之注意事項孙填寫本頁) 裝- ,一5 - 線1 304197 Λ 6 It 6 經濟部屮央櫺準局KX工消份合作杜印51 五、發明説明 1-苯乙基）胺（化合物123) 熔點：98-99°C 元素分析 CafeHcNs 〇7 · 1/2H2 0 計算值：C M.40X; Η 6 . 49Χ ; Κ 10.73Χ. 實测值：C 6 4.2 9Χ; Η 6 . 50Χ ; Ν 10.55Χ . 分子量：8 5 2 . 7 β 例62 K-{ (2S, 3S) -〔3-(Ν-苄氣靉基-L-天冬醯技釀基） 胺基-2-羥基-4-苯丁醯基〕-L-_按鼸基}-丨-丁基-Η-甲胺（化合物124) 熔點：84 -86*0 7C 素分析 CaH+jNfe 〇7 · H2 0 計算值：C 61.22X; Η 7.23X: Ν 11 . 16Χ . 實澜值：C 6119Χ; Η 7.03Χ; Ν 11.19Χ. 分子量：6 2 7 . 7。 例63 H-{ (2S, 3S) -[3-(Μ-^氣嫌基-L-天冬Β按薩基） 胺基-2-羥基-4-苯丁醯基〕-L-蘭胺醯基）-丨-(2-吡麻 基）甲肢（化合物82) 熔 Κ : 97-99*0 元素分析 CsHaeNe 07 · 1/2Β2 0 計算值：C 61.96Χ; Η 8.07%; R 13.14X. 實测值：C 61.73X; B 6 . 29X; Ν 13.08X. -105- 本紙張尺度边用中S S家標準（CNS)平4規格（210x297公龙） 81. 2. 20,000 (請先閲讀背而之注恋事項孙填寫木頁) 訂_ 線 經濟部屮央標準而κχ工消押合作杜印¾ A 6 Π 6_ 五、發明説明（IM) 分子量：6 3 9 . 7 β 例64 N-{ (2S, 3S) -〔3-(Ν-苄氣羰基-L-天冬醯胺醯基） 胺基-2-羥基-4-苯丁醯基〕-L-脯胺醯基} -H-(3-吡啶 基）甲胺（化合物125) 熔黏：1 0 9 - 1 1 1 °C 兀素分析 CagHagNe 〇7 . H2 〇 計算值：C 61.10X; B 6 . 2 2¾; N 12.96X. 實澜值：C 61.20X; Η 6.28X; Ν 1 2 . 64Χ . 分子量：6 4 8 . 7。 例65 N-{ (2S, 3S) -〔3-(Ν-苄氣羰基-L-天冬醯胺醯基） 胺基-2-羥基-4-苯丁醯基〕-L-脯胺酵基} -Ν-(4-吡啶 基）甲胺（化合物126) 熔貼：109- 1 1 1*C 元素分析 CasHaeNeO·? · Η 2 0 計算值：C 61.10Χ; Η 6.22Χ; Ν 1 2 . 96Χ . 實拥值：C 61.41Χ; Η 6 . 37* ; Ν 12.67*. 分子量：6 4 8 . 7。 例66 N-{ (2S, 3S) -〔3-(Ν-苄氣羰基-L-天冬醯胺醯基） 胺基-2-羥基-4-苯丁醒基〕-L-脯胺醯基} 乙基 吡咯啶-2-基）甲胺（化合物127) 熔點：1 18- 120°C 兀素分析 C 34 Η# Νβ〇7 · 3Ηζ〇 計算值：C 57 · 9 4 3! ; Η 7.44Χ; Ν 11 . 93Χ . 實拥值：C 5 7.5 7 Χ; Η 7 . 00X ; Ν 11.69X. 分子量：7 0 4 . 8。 -丄 (請先間^背而之注*事項再填寫本豇} 裝· 訂 線 本紙張尺度边用中困國家標準（CNS) 規格（210x297公;》：) 81. 2. 20,000 五、發明説明（ιβΌ 例β7 N-{ (23, 3S> -[3-(ϋ-苄氣* 基-L-天冬 BR 鼸基） 胺基-2-蠼基-4-苯丁 β基〕-L-脯胺醣基} -R-<3-«丙 基）肢（化合物128) 熔 U : 90-92*0 元素分析 CgoBagHsOe · H20 計算值：C 58.52X; Η 8.71*; Ν 11,38*. 實 W 值：C 58.72Χ; Η 6 . 57X; N 11.49*. 分子量：615.7· 例68 N-( <2S· 3S) -[3-(N-苄氣蒙基-L-天冬醯胺釀基> 胺基-2-羥基-4-苯丁酿基〕-L-_胺醯基}-丨-第三丁胺 (化合供19) 将67_8(0.151醒〇1>(28,33>-3-(卜苄氣*基-1-天 冬醣胺醯基）胺基2-羥基-4-苯丁酸（如製備供2製进 ),47ag(0.23iiol)L-按胺 _ 第三 丁醯胺及 24 臟 g (0.18··〇1) 1-羥基苯麝三躔溶在1·1 N, N-二甲基甲釀 經濟部中央櫺準局貝工消费合作社印51 肢·暹拌加 83// 1(0.60··〇1)三乙胺及 35·β(0·18··ο1) 1-乙基-3-(3-二甲R丙基）磺化二亞胺鹽酸··雄持 4 *0 ft拌24小醣後，滅壓蒸除溶_ •典乙_乙_鼸合· 分取有機層而依序以5% w/v棒樣酸水· 5% v/v重磺酸 納水及鉋和食水洗以無水碱酸銷輅嫌•減歷蒸除 溶爾•精》以薄層層析（二氰甲烷：甲醇=1〇: lv/v) -107- 81. 2. 20,000 (請先閲讀背而之注意事項#填寫木頁) 本紙張尺度边用中a困家楳毕(CNS) 1M規格(210x297公;¢) ' Λ Λ 6 Π 6 經濟部屮央標準局Α工消作合作社印製 五、發明説明 ，得52 Bg目的物，無色粉末，嬸黏101〜102*0, 元索分析 CaiH+1Hs 07 · 3/2Η2 〇 計算值：C 59.79X; H 7.12X; R 11.25X. 實 Μ值：C βΟ.ΟΟΧ; Η 6.83Χ; Ν 11.30Χ. 分子董：6 2 2 . 7· 例β9 N-{ (2S· 3S> -〔3-(Ν-苄氧蒙基-L-天冬酿按醣基） 胺基-2-羥基-4-苯丁 β基〕-D-黼R酸第三丁胺（化合 物19) 仿例68,惟用Ν-D-腩胺酸-Ν-第三丁胺得目 的物。 熔黏 110-112*0 兀素分析 CaiH^^Ns 〇7 · 3/2Η2 〇 計 U[值：C 59.79X; Η 7.12X; R 11.25Χ. 實餚值：C 59.88Χ; Η 6 . 63Χ ; Ν 11.14Χ. 分子置：6 2 2 . 7 β 例70 U-{ (2S, 3S) -〔3-(Ν-苄氧蒙基-L-天冬醸胺醒基} 胺基-2-羥基-4-苯丁 B基〕-L-躕胺醯基} -H-胺（化合 物 11〇> 仿例68,惟用L-鼸銨醯較酸鑒，得目的物β 熔黏：1 2 2 - 1 2 4*0 元索分析 C^pHaaNs 〇7 · 2Hz 〇 -108- 本紙張尺度边用中S Η家橒準(CNS)T4規格(210X297公;ϊ) 81. 2. 20,000 (請先閱讀背而之注意事項洱填寫本玎) 裝· 訂 A 6 \\6 經濟部屮央標準局Α工消仲合作社印51 五、發明説明（i〇) 計算值：C 55.47X; B 6.55X; R 11.98X. 實 M 值：C 55.07X: fl 6.62X; N 11.69X . 分子 Jl : 584.64· 例71 N-{ (2S, 3S> -〔3-(R-l§|IS-2·-* 基-L-天冬醣較酺 基）胺基-2-羥基-4-苯丁醯基〕-L-_R釀基}-丨-第三 丁 K (化合物25) 仿例13,惟用吲呤-2-羧酸·得目的《· 熔 K : 152-154*0 7Π 索分析 CgzH^oNe 〇β · Bji 〇 計算值：C 61.72X; Η β . 80Χ ; Ν 13 . 50Χ . 實 Η 值：C 62.03Χ; Η 6 . 6 IX ; Ν 13.30Χ. 分子 Μ : β 1 3 . 7· 例72 (2S, 3S) -〔3-(Β-苄氰鳜基-卜天冬R酾基）R基-2 -«基-4-丁 _基〕-L-_R_第三丁醣（化合#129> 72(a) (2S· 3S> -〔3-(Β-苄氣蒙基-在-苄基-L-天冬 胺醣基 > 胺基-2-羥基·4·苯丁釀基〕-L-MK酸 第三丁酯 仿例 3,惟用 115ag(0.3aiol)(2S· 3S) -(3-Κ 基- 2-羥基-4-苯丁醣基）-L-驢銨醵第三丁 __!(如例 1製造）及1 2 9 g { 0 . 3 6 _ ο 1)苄氣蒙基-L -天冬胺黢沒-苄醣•得ie〇ig目的物，無色粉末•其结構由 -109 (請先閲讀背而之注意^項洱填窍本頁) 裝- 訂 線 本紙張尺度逍用中國因家標毕(CNS)T4規格(210X297公；it) 81. 2. 20,000 Λ 6 Β 6 S04197 五、發明説明（1叫 NHR (C D C1 a )ό ΡΡ·: 1.43 (9Η·單鑲 > ; 1.89-2 · 32 (4Η,多線）； 2.60-2.93 (4H,多線 > ; 3.56-3.92 (3B,多線 > ; 4.31-4.62 (3H,多嫌）； 5.09 (4fl.雙線.J“Bz> : 5.β6 (1H,霣雙線，J = 8.5 Hz); β.87 UH,寬雙鎳，J = 8.5 Hz> ; 7·12-7.40 (15H,多線 >· 72(b>(2S· 3S) -〔3-(M-苄 «蒙基-L-天冬 R 鼸基） 按基-2-理基-4-苯丁釀基〕-L-躕胺6基} -R-第 三丁胺 為去除苄氣蒙基及苄基，將上（a)之康物全部16〇lg( 0·23··〇1)溶在 5·1 甲醇，而在 20ag 10% w/n Pd-C 鼸媒 氫解5小畤後，濾除觸媒，滅醱蒸乾，溶在5 ·1乙酸乙 篇•加 57·β<0·23··ο1)Ν-(苄 «臢基 > 丁二{亜胺及 23 {：(0.23雇醒〇1>11-甲基««：*在室瀛«拌11.5小時後，水 洗而以無水碗酸錯乾嫌，滅齷蒸_溶薄，»«_«層析 (矽黷•二氰甲烷：甲酵=β: 1 ν/ν) ·得55_g目的物 ,_色粉末，熔貼1 2 1 - 1 2 3 *0 · 元索分析 C3iH39N3 〇9 * 2 Η 2 0 針算值：C 58.75Χ; Η 6.84Χ; Ν 6 . 63Χ. -110- 本紙5fc尺度逍用中國困家橒準(CNS)甲4規格(210X297公龙） (請先間讀背而之注意事項#場荇本貝) 裝< 訂 經濟部屮央櫺準局貝工消费合作杜印製 81. 2. 20,000 Λ 6 l\6 經濟部屮央標準局A工消"合作社印製 五、發明説明（ι叫） 實獮值：C 58.91Χ; Η β . 33Χ ; Ν β . 52Χ . 分子量：6S3 . 68β 例73 (2S· 3S> -〔3-(Ν-苄 «蒙基-L-猶»·[基）按基-2-«基-4-苯丁 B基〕-L-_胺酸第三丁醱（化合《130) 仿例72,惟用《-苄氣數基-L-黠胺豔苄酯，得目的物 .無色粉末，熔黏8 0 - 8 2 *0。 元素分析 CazHuNg 〇9 · 1/2H2 〇 計算值：C 61.92X; Η 6.82Χ; Ν 6.77Χ. 實测值：C 61.99Χ; Η 6 . 83Χ ; Ν 6.8SX . 分子量：6 2 0 . 68, 例74 (2S, 3S> -〔3-(H-苯餅味睡-5'-蒙基-L-天冬釀R釀 基）胺基-2-羥基-4-苯丁釀基〕-L-躕胺酸第三丁酯（ 化合物131) 仿例3·惟用苯駢咪醯-5-羧酸，得目的物，無色粉 末，熔點 1 6 2 - 1 6 4 eC · 元素分析 CaiHgeNeO? · 2Η20 計算值：C 57.96Χ; Η 6.59Χ; Ν 13.08Χ. 實測值：C 58.14Χ; Η β . 65Χ ; Ν 12.S4X. 分子置：64 2 . 4 2 · 例75 (2S, 3S> -R-{〔3-(Ν-苄氧蒙基-L-天冬釀肢_基> (請先閲讀背-¾之注意事項再填寫本页} 裝- -"Ϊ _ 線_ -111- 本紙5»C尺度逍用中國困家標準（CNS)<F4規格（210x297公;it) . 81. 2. 20,000 S04137 Λ 6 Η 6 五、發明説明（“c) 胺基-2-«基-4-苯丁酸基〕-L-_RHi基）-2-甲基丙按 酵（化合» 132> 75(a) Ν-(Ν·第三丁氣靉基-L-驢软[基> -2-甲基丙胺 醇 2.15克（10»〇1)卜第三丁氣靉基_胺酸溶在30^1乾四 氫呋_ •加1.11克（11··〇1) Β-甲基冷部至-20*0 ，加1.5克（ιι··〇ι)氯甲酸異丁醣，在-βοτ;攪拌20分後 •加0.98克（11··ο1) 2-胺-2-甲基-1-丙醇•在-10*C攪 拌5小時後•仿例68收拾，得2.0 8克目的《·無色鎗暴 •熔 ft 147-149*0 · 75<b)(2S· 3S) -H-{ [3-(N-苄氣* 基-L-天冬[胺 釀基）胺基-2-«基-4-苯丁醯基〕-L·脯肢B基 } -2-甲基丙肢酵 仿例 68,將 34 4 ag(l.2aaol)N- (N-第三丁 镇籯基-L-脯胺酿基）-2 -甲基丙胺酵〔扣上（〇製進〕以5 1 4 N HC卜二啤烷*理•得L-醵按醣基-2-甲基丙R醇·將此 典 443«g(lniol>(2S, 2S) ·3-(Η-苄氣皺基-L-天冬醒 胺_基）胺基-2-«基-4-苯丁豔（如« 拥2製进 > 反 應，得3 2 3ig目的物•無色粉末•靖黏112-114X3· (請先閲讀背而之注意事項再填窍本頁} 裝- -•S - 線· 經濟部屮央標準局CX工消费合作杜印製 元素分析 CaiH41IJs 〇8 · 3/2H2 〇 計算值 :C 58.30Χ; e 6.94%; Η 10.96Χ. 實Μ值 :C 58 . 14Χ ; Η β . 54Χ ; Ν 1β.79Χ. 分子量： 638.72« -112- 本紙張尺度逍用中國國家標準（CNS)甲4規格（210x297公；¢) 81. 2. 20,000 Λ 6 Π 6 304197 五、發明説明（川） 例76 (2S· 3S) -Η-〔 3- ( »-苄«蒙基-L-天冬釀R釀基）按 基-2-羥基-4-苯丁醣基〕-L-騙胺釀基-L-丙胺酵（化合 物 133) 76(a) Ν-第三丁氣靉基-L-躕胺蘭基-L-丙按酵 仿例75(a),惟用L-丙胺酵，製得目的ft,其銪構由 NMR確炫· NMK (CDC1 a )δ ρρι : 1.17 (3Η,雙纗，J = e . 4 Hz); 1.48 (9Η·單線）； 1 . 83 - 2 . 3 5 (5H,多線）； 3.32-3 · 60 (3H,多線）； 3 . 6 3 - 3 . 7 3 ( 1 H,多嫌）； 3 . 96-4 . 12 (1B·多線）； 4 . 2 5 (111,寬犟嫌）· 76(b) (2S, 3S卜N-[3-(N-苄氣«基-L-天冬鼷孩釀基 )胺基-2-羥基-4-苯丁醣基〕-L-脯R醒基-L-丙 胺酵 仿例75(b),惟用全部如上（a)廉物，得目的無色 粉末，熔 ft : 1 0 3 - 1 0 5 *0 · 元素分析 C» Η» N s 0 8 · 3/2B 2 0 計算.值：C 57.68X: Η β.78Χ ; Ν 11.21Χ. 實澜值：C 57.88Χ: Η 6.67X; N 10.96X. 本紙张尺度逍用中困國家樣準(CNS)T4規格(210x297公；¢) (請先閲讀背而之注意事項再填寫本頁) 裝_ 訂 經濟部中央榣準而貝工消饨合作杜印¾ 81. 2. 20,000 -113- 1 ο 3 7 66 經濟部屮央標準扃货工消"合作社印製 五、發明説明（f/>) 分子量：β24·7* 例” 2，2-雙（《V 基 > -2-{ 〔 （2S· 38> -3-(β-苄《« 基-L-天冬釀肢釀基）胺基-2-«基-4-苯丁釀基〕-L-驢 胺_R基）乙醇（化合嫌134) 77(a) 2· 2-雙（« 甲基）-2-(β-苄氣靉基·Ι·-_Κβί 胺基）乙解 將0.36克（3臟·ο1>參（理甲基）R甲烷溶在10腸1 Ν,画 -二甲基甲醣胺，而加1.0 4克（3謙麗〇1>卜苄讓澴基_較酸 Ν-«丁二醯亞胺•在室覼攪拌24小畤後，減Β濃鏞，在 矽_11備ϋ層層析（二氯甲烷•·甲lv/v> ，得 0.52克目的物，無色粉末•熔》122-123*0· 質譜：Μ+ 352 (C17H24N2 0β > 77(b) 2· 2-雙（羥甲基）-2-{ 〔 （2S, 3S) 苄氣嫌基-L-天冬醯胺醯基 > 按基-2-«基·4-苯 丁醯基〕-L-黼胺醯按基}乙β 從70.5衫（0.2«〇1)如上（8)之産«依例3(3»)去除苄 «康基，得2, 2-雙（羥甲基）-2-(L-M胺鼸胺基）乙 酵鱺酸•將此全部仿例75<1〇處理，得27*g目的 嫵色粉末， 熔黏：113-115*0 7C 索分析 C 31 Η 41 Us 〇ID · ^2 〇 針算值：C 56.27X; H 6.5SX; Ν 10.58Χ. -114- 本紙張尺度逍用中《 Β家樣毕(CNS) >f 4規格（210x297公;¢) 81. 2. 20,000 (請先閲讀背而之注意事項再填窩本頁) 經濟部屮央標準局β工消伢合作杜印Μ Λ 6 Η 6_ 五、發明説明（W) 實拥值：C 55.84Χ; Η 6 . 64Χ ; Μ 10.58Χ. 分子 Μ : ββ1.72 . m 78 (2S, 3S) -H-{羥基-L-天冬» B基> R基-2-羥基-4-苯丁醒基〕-L-脯銨釀基} -2-甲 基丙按酵（化合《 135) 從 3〇e^g(0.5iiol)(2S, 3S) -[3-(Ν·苄氣* 基-L-天冬醯胺醯基）胺基-2-羥基-4-苯丁醒基〕-L-脯胺醯 基-2-甲基丙按酵（如例75»迪> 仿例3(3a)除苄氣駸 基，得240*g(2S· 3S) -〔 （3-L-天冬黯胺鼸按基-2-羥基-4-苯丁釀基）〕-L-_胺釀基-2-甲基丙胺醇鑾_ •將此所得無色粉末139·β(0·27··ο1>典Κ罐啉-2-羧 酸 52ag(0.27iiol)仿例3反謳，得79·β目的物.淡黄 色粉末，熔貼1 2 4 - 1 2 β Ό · 兀索分析 C32H39 丨 7 〇7 · 3/2Η2 〇 計算值：C 58.17Χ; Η 6.41Χ; Ν 14.84Χ. 實 Μ 值：C 58.60Χ: Η 8.42Χ; Ν 14 . 47Χ. 分子 Μ : ββΟ . 7· 例79 N-{ (2S, 3S) -〔3-(Η-苄氧«基-L-天冬[胺醯基〕 R基-2-羥基-4-苯丁酸基〕-(3S, 4aS, 8aS> ·十氫典 »_：-3-«基} -K-第三丁胺（化合物60) 仿例68製得目的物β (請先閲讀背而之注意事項再项^本頁) 裝· •一5 -115- 本紙張尺度边用中a國家標準(CNS)T4規格(210X297公；¢) 81. 2. 20,000 經濟部屮央榣準局A工消t合作杜印製 五、發明説明（"4) 熔貼：110-115*0 兀素分析 CaeHAgHs 〇7 · l/2Ha 0 計算值：C 64.27X; Η 7.49%; Ν 10.4 IX . 實测值：C 64.41Χ: Η 7.63Χ; Ν 10.22Χ. 分子量：672.84. 例80 B-{ (2S, 38) -〔3-(Ν-2’-«« 啉蒙基-L-天冬胺醒 基）胺基-2-羥基-4-苯丁醯基〕-L-躕胺醒基}-丨-第三 丁胺（化合tt 2 08) 彷例3製得目的物β 熔》: 1 3 6 - 1 3 8 *C 7C 素分析 CazHaeNe 〇7 · H2 〇 計算值：C 6 0 . 37X; Η 6 . 33Χ; Ν 13.20Χ. 實醣值：C 60.53Χ; Η β.60Χ; Ν 13.12Χ. 分子 Λ : 636 . 7 1 . 製備例1 (3S, 6S· l'S) 苄氣 «基-L-天冬醯胺醯 基）胺基-2·-苯乙基*〕-卜吖-4-丨署雙珊〔4.3.0〕壬-2 ,5-二 _ 1 將380譏{；(0.64»〇1)(28,38}-[3-(11-苄«蒙基-1> -天冬醯胺_基）胺基-2-羥基-4-苯丁酿基〕-L-M胺酸 第三丁酸（如侧1«迪）放在冰上而加0.21·1 (1·81 ΐ〇1>甲氧苯及5·1三氟乙醱·在室瀛»拌4.5小時後， -116- 本紙張尺度边用中國國家標準(CNS) T4規格（210X297公tf) 81. 2. 20,000 (請先閲讀背而之注总事項#碼寫本頁) A 6 li 6 經濟部中央標準局员工消"合作杜印製 五、發明説明（<»/) 減 B 蒸 除溶 « ,輿乙酿 翯合•得300·(!目的物，麵色粉 末 熔 貼 2 60 - 2 6 2 X! · 元 素 分 析C 2 7 Η 30 丨 4 〇 7 • 1/4Η 2 0 計 算 值： C 61 . S3X ； Η 5.83Χ; Ν 1 0 . 63Χ. 實 嬲 值： C 61 .37X ； Η 5.78%;丨 10.51Χ. 分 子 JK :527. 0 . 備 例 2 ( 2S » 38) -3 -(R-苄氣蒙基-L-天冬鼸胺釀基 > 較基-2 -羥基- 4-苯 丁 酸 将 9 0 0 ag(3 . 9··ο 1 > ( 2S, 3S) -3-胺基-2-羥基-4-苯 丁 酸 之 耋酸 m 溶在15·1 R, Ν-二甲基甲釀JR,而在冰浴 加 2 . 2β克（5 .8 »〇1)苄《戳基-L-天冬鼸孩酸鬌碥笨麵及 1 . 89 1 (13. 6··ο1)三乙 胺•在4 *0攪拌2日後，滅壓蒸 除 溶 m .加 IN 豔酸•濾 集路Α而依序以水及乙酸乙醯洗 淨 • 得 1 . 52克 目的物， 無色粉末，》» 2 2 5 - 2 2 7 *C , 元 索 分 析c2 ι Η 2S H 3 0 7 • Η 2 0 計 算 值： C 57 . 26Χ ; Η 5.90%; Ν 9.11Χ. 實 獮 值： C 57.33%; Β 5.61t;丨 9. 181. 分 子 JK :461.5. 試 驗 例 1 BIV pol褒1白_之抑制之分析 本 發 明化 合 ft抑制8IV pol褒白繭活性之繼力可用合 成 受 質 在大 鼸 舖表霣之 BIV躉白_分析來表示β Ν抑刺 _ 後 合 物之 解 離常數I 乃依下述«定 -117- (請先閲請背.而之注恋，項#堝寫本頁) 本紙张尺度返用中國Η家«準(CNS) Ή規格(2〗0χ297公:Jt> 81. 2. 20,000 五、發明説明（，士）
Ki = iEl[I] (請先閱讀背而之注意事項孙填窵木頁) [El] 〔式中[£]為_之濃度· 〔I〕為撺__之濃度·【ΕΠ 為E+I之濃度〕，此為本發明化合物活性之测度· a)表現《讎之構築 用鏟當之限__，從克鼴BH10切取eag B中Clal位典 Ρ〇1Β 中 EcoRI位闔之序列。BH10克 RtFlossie Vong-Staal等，Nature ( 1 985 ) , 3 1 3 , 2 7 7 - 284 】含有 ΗTLV ΙΠΒ前病籌之主要部分β將所得片斷《{植在對驩限刺位 (Clal-EcoRI)之霣fl|pBR322中，刪除在該位之PBR322中 現存斷Η ^ 用適當限鲥_切取BaiHI輿CUI位两之序列，Cliil至 EcoRI醣Η之上流，而膊此襄解質讎典合成核甘豔序列 ΤΕ-1粘路，断ΗΤΕ-1有下列齡基序列/含有如所示轉鐸 起始密碼子》 ΤΕ-1 經濟部中央櫺準局员工消t合作社印製 GATCCTACCA AGTGATGGGT GCGAGAGCGT CAGTATTAAG CGGGGGAGAA TTAGATGATG GTTCACTACC CACGCTCTCG CAGTCATAAT TCGCCCCCTC TTAATCTAGC , · 次在所得質鱺之BaaHI位插人Τ7啓動子Β【Barbara A. Moffatt等.J. Nol. Biol . (1 98β) . 1 89 . 1 1 3- 1 30 I之
Bgin至Βλ·ΗΙ»Η· #位於TE-1序列之上淹· -118- 本紙張尺度边用中國Η家標準(CNS)肀4規格(210父297公龙) 81. 2. 20,000 經濟部中央標準局貝工消奸合作杜印製 ____nj_ 五、發明説明（η〉） 為增強gag及polffi之表現，次耨移《突變導人如下霣 鼸•而以Belli消化霣讎後，用KlenowK片充熵凹所3' 纗·將所得嫌狀質醢之麴《用T4 DN A粘结_再粘錶，得 含HIV gag及polH之部分之表現載黼ΡΤ7Ηΐν.βΡ(-)· b>在大鼸麯之表現 用槺_程序，|»ρΤ7Βΐν.βΡ(->導人含T7蟹合_基因之 大颺醣[(DE-3) Barbara A. Moffatt 等，J. Mol. Biol. (198β), 189· 113-130〕·所得轉形株在 37*0 含 200 /<g/al安比西林之M9CA-10%LB培餐基〔9份N9CA垴 (請先閲讀背而之注意事項#瑱寫本頁) 餐 基 ( Na ,2 H P 0 4 · 12H 2 0 .42 Η; ΚΗ 2 t0λ , 22 Ms Na iCl » 8 . 6 ·Ν: ΝΗ 4 C1. 18.7 Μ; C&sn^inofll 2 . 0 g/1 擊 » NgSO 4 ,2 ·Μ ; CaC 1 2 ,0.1 Ν ;蕕萄糖，0.2Χ w/v ) 及 1 份 LB培餐基 (B a c t 〇-腕化臃，IQ g/1, B ac to-醣 母 汁 t 5 g/1; NaC 1 , 10 g/1) 〕培餐至在600η 騰之吸光 度 建 2 為 止· 次 在 培 餐基加0 . 異丙碗基 -彡-D-半乳甘而 再 培餐 3 小 畤 後 ，收集β 讎而保 存於- 80*C . OM 之 姹 化 由 大 諝 宿主表 現ff讎 之路果形成包含HIV豪 白 _之 多 蛋 白 • 此在tt讎 内自行 消化而産生HIV驀白_ • Η 從 2 公升培餐 諛所得 之粒化ttfll再II浮於β〇· 1鍰衡 « A C 50·Μ tris HC1 (ρΒ7.5)· 1·!(二確蘇耱酵· 0.7« ν/ν 洛 βϋ, 10>ug/al aprotinin, 6 霞Μ 乙二較-四乙酸 -119- 本紙张尺度遑用中困困家楳準（CNS)肀4規格（210x29’/公龙） 81. 2. 20,000 Λ 6 Η 6 304197 五、發明説明（·β) (請先間讀背而之注意事項#蜞舄本S) ,l〇#g/_l苄釀胺，1 ·ϋ« 苯 ¥磺_，10% V/V甘油〕 ，而在 0 *C 放置 10 分後，加 Triton 1-100 <0.1Xw/v)· 而在〇 ·〇放置10分· 然後予以冷凍及解凍4次後，加DNase (0.lag)及10 Μ氛化《以分解所有存在之DNAe 次以10,000 X g離心15分後，所得上淸通入預先以下 述緩衡液B平衡之DEAE Seplnidex <商品名）A25JI析柱 < 20«··Χ 50··内 β ) Μ 用 ϋ ft ft Β 〔 50·Μ HEPES ( H-2-羥乙基噘供-Ν_-2-乙磺酸）pH 7.8. 1 ·Μ二硫蘇糖鼸. 10)ug/臟 1 aprotinin, 5 ·Μ 乙二技四乙釀，10/<β/·1 节 醒胺· 1 ·Μ氰苯甲磺酸，10%甘油〕溶難· 收集生物學活性溶離份，而加破酸銨使蛋白霣沉麯至 最後濃度為βΟ%Η/ν·将沉濉溶在2·1緩衝液C〔50aH tris HC1 (pH 7.5), 1·Μ 二硫蘇鑛釀· 1 ·Μ 乙二 KB 乙 酸，2 0 0 ·Μ氦化納〕而通入TSK 62000 SV (商品名）飙0 遇濾柱（ 6 0 0··Χ7.5··内徑），日本柬京To-So公司） ，而以鍰衢液C作0.5·1/分流速溶離β 經濟部中央榀準局β工消"合作社印31 收集所得生物學活性溶離份，用10kD超濾濃繡至朦赛 量之一半。所得_液在-80*0貯存· d>活性分析 将含 1·!(或 1·5·Μ受質（18-2;丨(；-861*-6111-4811-1}^-Pro-Ile-Val-HB2) · 1#1供試化合物所望囊度（濬在 20% V/V水之二甲邇驪），2//1如上c>製備之_液，及 -120- 81. 2. 20,000 本紙張尺度边用中因國家橒毕（CNS)甲4規怙（210X297公釐） 經濟部中央櫺準局貝工消"合作社印製 ___nj__ 五、發明説明（〃?） 雄衝液〔50aN tris HC1 <ΡΒ β.Ο), 0.25N HftCl. 0.1 蘿H,乙二胺四乙酸，0.1·Μ Triton Χ-100〕共 10#1 之 反應翯液保》37*0 30分· 次加250/11 0.1%«f/v三觎乙繭及ΐ〇Χν/ν乙釀來停止 反應·而通以Sep-pek light,(美Η麻州MUford Waters公司商品名），tt集通此柱之薄鏽份。 TE-2由HIV蛋白酶分解形成四胺基釅之短胜肽（TE-3 ;A c - S e r - β 1 n - A s n - T y r) ·所生成 T E - 3 之定量乃用 Η P L C [0DS-120T (商品名）柱，4.6··内徑 Χ 2 5 0 ··, To-So 公司••溶M : 9X乙臃- 0.0596三瓤乙_〕· Ki乃依Michaelis-Menten法用前式以nM算出 化合物 Ki (nM> (請先間讀背而之注意事項#项"木頁) 3 6 . 3 試驗例2 抗逆（I錄病《活性之分析 本發明胜肽衍生物之抗逆轉錄病_活性乃分析其在 NIH3T3細»中竄逆轉錄病籌Mo-MSV之焦ft形成之抑刺能 力來测定· HIB3T3細膽在補充10% v/v牛胎龠清之Dulbecco氏修 改Eagle氏培餐基生長在35·臟！·毎一培餐皿放入1.5X 10s 鑛胞，而在含5% C02之大氣壓下保瀛37”钃夜•次曰 接種病籌（在Dulbecco氏修改Eagle氏培餐基«備）效 力為50焦ft /皿，而加Polybrene (商品名-溴化 本紙張尺度逍用中a S家«準(CNS)甲4規格（210x297公*) 81. 2. 20,000 Λ 6 Η 6 五、發明説明（iw) hexadiaethrine-預先製備為2 ·β/·1貯存水液）至最後 鶸度1〇#β/·1,繼鑛培餐6小時後•以含供試ftfc樣品 之新培餐基更換*再培餐4日後，在顏擻鏡下《定_形__之焦》形成計算抑《焦黏形成50%所需樣品囊度（SDso),如下表 ，抗逆轉錄病毒活性 化合 «D BDso (μ Μ) (請先閲讀背而之注意事項#碭寫本頁) 3 0.15 4 0 . 50 經濟部+央榣準局KX工消"合作社印51 試驗例3 抗HIV活性 抑《β HIV gag多驀白之瘇製 建立被811^1118慢性臧染之1(〇114_齙条<)(〇114/0117 ΙΠΒ),而以生長培餐基（含10%7/v熱不活化牛K血淸 之RPHI- 1640培餐基）洗2次後，接瞿在生長培餐基2X 在所蠹*度供試化合物之存在下，於37 *0 · 5Χ C0 2大氣中培餐· 48小畤後.以1 000 Χβϋ心3分·收集上淸而加《乙二 蘑60 0 0至最後濃度為10% Ν/ν·在冰上放置β小畤後， 以lOOOXg離心3 0分，所得粒狀病《沉鼸依常法〔 Laeuli, V. K. Nature ( 1970〉· 227 · 680〕予以 SDS- -122- 本紙張尺度边用中國Η家樣準(CNS) T4規格（210x297公龙) 81. 2, 20,000 3041^7 Λ 6 Η 6 五、發明説明（^1) PAGE·將從P55 gag多蠆白經解蠆白形成之P17用抗P17 犟獗抗讎（杜邦公司>_免疫》漬來分析· 以I C i «>〇 (由免疫» «麋定之足以充全B止P 1 7生產之 供《化合最飫鸛度）笛作抗HIV活性。结果如下表。表 化合物編號 ICi〇〇 bg/ml) 14 (ki, llnM) 13 Oci, 27nM) 3 (ki, 36nM) Ro 31-8959 (ki, 58nM) 0.6 18 20 (請先閱讀背而之注意事項再碼寫本頁) R〇 31-8359為 3-第丁胺* 基-2-{ (2R· 3S> -3-〔（ N-2'-技#靉基-L-天冬黼基）胺基〕-2-*基-4-苯 丁基} ( 3S · 4aS , 8aS)-十氳典H琳，其式如下： 經濟部屮央標準局β工消"合作社印製
RO 31-Θ959 -123- 本紙張尺度边用中a Η家《準(CHS)甲4規格(210父297公龙) 81. 2. 20,000 Λ 6 Π 6 3 (ΜΙ將 五、發明説明（^) b)抑刺病《粒子，放 仿上a)»備慢性*5染HUVffl B之Molt4鑛》上淸•次用 市售_遽结免疫級牧分析条（HIV抗朦EIA組件· Abbott >瀰定HIV抗黡· 在本Λ中抗HIV活性之商定為ICbo· ICeo為依分析务 濟定減少HIV抗朦《度50%所钃最飫_度· 结果如下表* 表 (請先閱1?背而之注*事項#璜筠本頁) 化合ft ICeo (# 8/·1 14 0.56 Ro 31-8959 >20 裝- 經濟部屮央標準局貝工消作合作杜印製 c)HIV增殖之抑制 CEM 接種在如a>所述生畏培養基至2ΧΠ»4Λβ / ·1後，接種冊容量病_貯存液1: 3»釋条列 製備之Kolt4/HTLCffl B纗_之48小時培養上澝之® 118 ** 成〕*次在37Ό, 5ί (；02大氣下有1 供化合( 化合物14>之存在下培餐一邐後，離心而收集上Λ·16 上Μ测定上淸中之BIV抗廉。 结果如附中口為典供試化合物保纖之 124 h紙張尺度逍用中a Η家標準(CHS)甲4規格(210x297公；Hr) 81. 2. 20,000 線 A 6 Π 6 五、發明説明（Μ) 之病毒•而〇為無輿供拭化合物保瀛之鑛__放之病籌 〇 可見1>uH (Ο.β/ig/il)供試化合ft足以幾乎完全建醑 HIV«[散在CEM細胞· (請先間讀背而之注意事項再填寫木頁) 經濟部中央標準局A工消份合作社印^ -125 - 本紙張尺度边用中a困家樣毕(CNS) T4規格(210X297公龙) 81. 2. 20,000 30^197 Λ 6 Β 6 五、發明説明（α+·) 序《表 繙號：（ΤΕ-1) 型：核甘酸 畏：117核甘黻 子 0 密 狀始 線成啓 Κ:合含 *畢：： :換覼質 股拓來性 Η 断 之 6ATCCTACCA ΑβΤβΑΤβββΤ eCGAGAGCST CAflTATTAAfl ΟβββββΑβΑΑ (50 TIAGATGATG STTCACTACC CACGCTCTC8 CA€TCATAAT TCGCCCCCTC (100 TTAATCTAGC ⑴〇 tt It ： ( T E - 2 ) 塱：胺基酸 長：7 «肢基酸 性Λ : HIV *白鼸受霣
Ac-Ser Gin Asn Tyr Pro lie Val-RB % 5 鏽號：（TE-3) 型：胺基難 畏：4籲胺基酸 性質：消化産物 Ac-Ser Gin Asn Tyr 4 (請先閲讀背而之注意事項#塡荇本頁)
T 經濟部+央標準局β工消赀合作杜印31 -126- 本紙張尺度边用中S H家樣準（CNS)TM規格（210X297公釐） 81. 2. 20,000

Claims (1)

  1. 304197 Α8 Β8 C8 D8 ί〇..，修正 年 η ^ ..... 々、申請專利範圍 第81100868號「新穎/3-胺基- α-羥基羧酸及其用途」 專利案 (86年3月1〇日修正） 六申請專利範圍： 1. 一種如下式（I)化合物及其製藥容許鹽及其酯： R ΪΝ one 、NH _Ή 3 cIR οπ^ 4 HV RIC R ' / Η Η cI〇 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 式中R1為R(Z)x A-式中 R為（^ - 6烷基，Ci - 6烷基而有至少一個選 自下述取代基（a )，苯基，或選自苯駢呋喃，吲哚基， 唾啉基及喹喏啉基之雜環基而未取代或取代著至少一 個選自下述取代基（b)，或 R為-NRa Rb及1^及！^各選自氫及苯基； Z為氧； A 為-C0_， _S〇2 -或- CS-, X為零或1， R2為氳， R3為氫，Ci - β烷基而有至少一値下述取代基 (C); R4為苄基或環己基甲基， R5 為-Β- (CO) -Y-R》，式中： --------—^------、1T-----線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 A8 B8 C8 D8 #、申請專利範圍 B為吡咯啶基； Y為0或N ; y為1 (當Y為0原子），或2 (當Υ為Ν原子）， Re為氣，Cl - 6院基，Cl - 6院基而有至少一 個選自下述取代基（a)，有二個時可相同或相異， 取代基（a ): 羥基，苯基，€啉基，毗啶基及Ci - 6烷基取代 之吡咯啶基； 取代基（b ): 甲氧基，羥基及胺甲羧基； 取代基（c ): 苯基，嗎啉羰基，咪唑基，噻唑基，氰基，胺甲醯基， Ci - 6烷胺甲醯基，二Ci - 3烷胺甲醯基。 2.如申請專利範圍第1項之化合物，其中A為-CO -或S〇2 -c s 3 .如申請專利範圍第1項之化合物，其中A為-C Ο -。 4.如申請專利範圍第1 、2或3項之化合物，其中R1為 R (Ζ) X Α-式中 R為匕-β烷基而有至少一個選自苯基，4-甲氣苯 氧基之取代基，苯基，選自苯駢呋喃.吲哚基，BS啉基 及唼喏啉基之雜環基而未取代或取代著至少一個取代基 選自甲氣基及羥基， Α 為-C 0 ~， Z為氣， -2- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4現格（210 X 297公釐〉 --------I裝------訂-----線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 7 ϋ ABCD 7T、申請專利範圍 χ為零或 1。 5.如申請專利範圍第1、2或3之化合物，其中Rs為 -B- (CO) -Y-R5 ,式中 B為選自4咯啶基； Y為氮； y為整數2 ; Re為氫，Ci - 6院基，Ci - θ院基而有至少一 個取代基選自羥基，苯基，嗎啉基，毗啶基及有 Ci - e烷基取代之吡咯啶基， 若有二個Re時，可相同或相異。 6 .如申請專利範圍第1項之化合物， 〔3-N-2’-唼啉羰基-L-天冬醯胺醯基）胺基-2-羥基 -4 -苯丁醯基〕-L -脯胺駿第三丁酯。 7 .如申請專利範圍第1項之化合物， 〔3-N-3’-喹BW羧基-L-天冬醯胺醛基）胺基-2-羥基 -4 -苯丁醯基〕-L -脯胺酸第三丁酯。 8 .如申請專利範圍第1項之化合物， 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 〔3-N-2’-苯駢呋喃羰基-L-天冬醯胺醯基）胺基- 2-羥基-4-苯丁醯基〕-L-脯胺酸第三丁酯。 9 .如申請專利範圍第1項之化合物， 〔3-N-2’-吲唉羰基-L-天冬醯胺醯基）胺基-2 -羥基 -4 -苯丁醯基〕-L -脯胺酸第三丁酯。 1 0 .如申請專利範圍第1項之化合物， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4現格（210Χ；297公釐） 3〇4ί97 Μ C8 D8 Γ、申請專利範圍 Ν { [3-(Ν-2’_唼啉羰基-L-天冬醛胺醯基）胺基-2-羥 基-4-苯丁醯基]-L-脯胺醯基} -N-第三丁胺。 11如申請專利範圍第1項之化合物. N ( [3-(N-2’-喹琳羰基-L-天冬醯胺醯基）胺基-2-羥 基-4-苯丁醛基]-L、-酺胺醛基} -N-第三丁胺。 12如申請專利範圍第1項之化合物， H { [3-(N-對甲氧苯氣乙醯基-L-天冬醒胺醯基）胺基 -2-羥基-4-苯醛基]-L-脯胺K基）-N-第三丁胺。 13如申請專利範菌第1項之化合物，係 N { [3-(N -喹gq^-2’-羰基-L-天冬醛胺醯基）胺基-2-羥基-4 -苯丁醛_ -脯胺醯基} - 2 -甲基丙胺醇。 14 一種抑制HI V病毒增殖之醫藥組成物，内含治療有效量 如申請專利範圍第1項之化合物（I)或其製藥容許鹽或酯 ，摻和製藥容許載體，稀釋劑或賦形劑。 m ^^^1 —^ϋ nn m ^n. 一 J 1^1 nn —i - tm t— . 0¾ 、-tv (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -/1 — 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐）
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