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299236 A6 B6 五、發明説明（/) 本發明和一或多棰活性成份的控制釋放B藥狙合物有闞 。特言之*本發明和112-拮抗劑、血淸素促效劑或是拮抗 劑的控制釋放B蕖姐合物有關。 英國專利說明害第1397436號揭示西姆吡啶 (CimeUdine)，N-氰基甲基-N”-[2-[[ (5-甲基-1H-眯唑-4-基）甲基]确代]乙基]胍，及其B槩可接受鹽類。 敢洲專利說明軎第431877則揭示西姆吡啶及其B蕖可接受 酸加成鹽之延遲釋放口服劑。西姆吡啶是一種姐銨H2-拮 抗劑。 雷尼吡啶（Ranitidine) * U-[2-[[[5-(二甲基胺）甲基-2-呋喃基]甲基]硫代]乙基]甲基-2-硝基-1,卜乙烯二 胺以及其路藥可接受鹽類描述於英國專利說明書第 156 5 966號中，而其特殊结晶形態雷尼吡啶邇酸鹽則描述 於GB-B-2084580中。該二說明書中揭示多種配方，包括口 眼、局部、腸寅外或是直腸投稱之配方。更進一步揭示雷 尼吡啶的口 服製劑（GB-B_2142820，GB-B- 2198352 ， GB-B-2218336 ， GB-B-2219940 ， GB-B-2222772和 GB-A-2229094) ° 笛尼吡啶是一種強效的姐胺H2-拮抗劑，其鹽酸鹽形式 被廣泛地用於治療欝降低琦酸之病症。這些病症包括十二 指腸和爾潰瘍，回流食管炎，以及左林格-艾利森 (Zollinger-Ellison)症候群。雷尼吡啶也可用在外科手 術做為預防之用•並用以治療姐織胺為已知介質之過敏和 炎症。 中 4(21〇X 297W 发) {請先聞讀背面之注意事項再填宵本頁) .沃· •打· .綠· A6 _B6 五、發明說明（1) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本百) 英國專利說明軎第21 62522號揭示血清素S2-促效劑速禺 特力丹（Sumatriptan) ，3- [2-(二甲基胺基）乙基]-N- 甲基-1IL-吲哚-5-甲磺醣胺，其係治療偏頭痛之高效能化 合物。速馬特力丹最好以它的琥珀酸鹽形式來腋用。 立即釋放和持讀釋放劑型的製備係為人热知的。最近， 在最初時間埋延之後能提供活性成份迅速釋放之劑型已被 揭示，其後來被稱為脈動釋放劑型。. 大英專利申請案第2230185 A號描述一種雙曆口服錠劑， 其一層包含立即釋放的第物•另一層則包含持續釋放的蕖 物。因此，這種錠劑本質上是由兩種結合在一起的劑形所 姐成。埴類型錠劑的問題在於無法Μ傳統的製錠機簡便有 效地製備。 •打· 歡洲専利申請案第3845 14號，係有Μ—種4‘錠劑中的錠 劑”醫藥姐合物•其在立即劑量活性成份之後提供持續劑 量活性成份。 •線. 舉例來說*大英專利說明書第22 30 441 Α號中揭示脈動傅 邋之劑型。所描述的劑形含有一種兩部份膠囊，其含有水 膨脹材料，可在膨脹時分離膠囊部分。這種劑形相當昂貴 ，而且難以製造。 一個主要的問題是提供使用習用賦形劑且可使用傳統式 製錠機製備之脈動釋故劑型。 當針對製造包含如笛尼吡啶之高水溶性活性成份的脈動 釋放劑型時*則產生另一問題。某些脈動釋放設備只依賴 著含有聚合物的一儸外曆，k接觸爾腸流麵時，水合形成 _ 4 «» 甲4(210X 297X发) ^99236 A6 B6 五、發明説明（‘> ) 一種膠基質。歐洲專利申請案第384514號描述此種設備。 在這種装置中* 一旦外蘑部分溶離*將形成一種鬆散的膠 網狀構造，宵腸流體將湄潤内錠劑。如果内錠劑含有一種 高水溶性的活化成份，該成份將烴由部分溶離之外膠層滲 漏，造成過早和未可預料之釋放和一種非區別性的脈膊* •结果導致吸收減少和血漿濃度不足。 在霈要相當大的活性成份劑量時*製備脈動釋放劑量也 有問題，尤以口眼劑為然。此種劑量的核心必須棰大*因 此若要維持吞嘿容易則外層的厚度將受限.制。如果活性成 份是水溶性的，問題就更多了，因為如果外蘑很薄，藥物 將經由薄外層滲漏•而造成不可預測和過早的釋放。 現在我們已經發現·可使用習用賦形劑和製錠機製備具 有下列功能的劑量，例如： i) 活性成份的脈動釋放； ii) 第一活性成份的立即釋放*接著是第二活性成份的哌 動釋放； iii) 活性成份的延埋持钃釋放； iv) 第一活性成份的持續釋放和第二活性成份的延遲持鑕 釋放； v) 第一活性成份的立即釋放*接著是第二活性成份的持 續釋放，可選擇性地接著更多活性成份的脈動釋放。 本發明醫藥姐合物具有和脈動釋放、持鑛釋放及/或延 遲釋放劑型有Μ的優點。因此本發明B藥姐合物容許活性 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) •装. .訂· •綠. 甲4(210X 297公发） A6 ____B6 五、發明說明（） 成份投藥次數縮減•增強病人的接受能力，且能在病人不 方便施予藥物治療時釋放，例如當病人在睡貴時，亦可在 症狀開始之前給與蕖物治療。再者，口眼此種劑型可控制 藥物傳遞之位置，而活性成份的最佳血漿濃度得K維持。 本發明劑型可结合脈動釋放，持續釋放及/或延遲釋放 劑型之優點。尤其是*本發明劑型可實施十分複雜的投藥 計劃而不痛眼用很多不同的劑型。這在要自行服用活性啤 份時特別有用，因無需仰賴病人記住在各種時段中眼用很 多不同劑型。 本發明S第姐合物也能提供一種沒有活性成份從核心中 過早滲漏的不同脈動，即使是在使用如雷尼吡啶之高度水 溶性活性成份時亦是如此。 本發明《藥姐合物也能迅速地調適，提供所霈要的特殊 “時間對脈動”值。具有相同姐成的錠劑批霣將具可K預 測的釋放性質而少有批虽間的變化。 即使在外部包衣的厚度被限制時•也就是說•當箱要大 量的活性成份時且此種活性成份是高度水溶性的狀況下本 發明B藥姐合物亦能夠提供可靠的脈動釋放。 因此*本發明提供一種醫蕖姐合物其包括： 一種外層，包含一個pH獨立親水性聚合物K及一或多 棰填料；及 (b) 一或多個内層，每層包含一個活性成份； 其中該外層在投藥之後逐漸經溶離和浸蝕移除，而内曆 甲 4 (210X297 公;*ί) {請先《讀背面之注竞事項再填寫本页) •装· •打· A6 ____B6 五、發明説明（） 逐漸經溶離和浸独移除或是在暴霣時迅速地崩解。 在一種較佳的或是選擇性情況中，内層在暴露時迅速地 崩解。較好的方式是*本發明翳槩姐合物有一或兩種含活 性成份的内核心層，或更佳為單一内核心層。 在一種較佳的或是選擇性情況中，本發明B蕖姐合物附 加地供應一種迅速崩解的外部包衣，圍繞著出獨立親水性 的聚合物層，其含有一種活性成份。 在一種較佳的或是埋擇性情況中，當含有一種活性成份 的附加性迅速崩解外部包衣存在時，或是當内曆在暴®時 逐漸經溶離和浸蝕而移除，這種外層包含一種出獨立性親 水性聚合物Μ及一或多種填料*堪有一種活性成份。 在一種較佳的或是選擇性情況中，外層包含一種出獨立 親水性聚合物以及一或多種填料•而且幾乎完全沒有任何 活性成份。 在一種較佳的或是選擇性情況中·本發明翳藥姐合物附 加地提供一種腸衣，圍繞著由獨立親水性聚合物曆。 本發明醫藥姐合物可能圼任何通合之劑型*尤其是通合 口眼、直腸或是陰道脹用的劑型，例如錠劑、栓劑和陰道 栓劑。 使用在本發明β蕖姐合物之合適活性成份包括止痛劑、 抗炎劑、支氣管擴張藥*例如舒喘寧（Ralbutamo 1)、安眠 藥、降血壓藥、類固酵、抗偏頭痛化合物，如血清素促效 劑，例如速馬特力丹和H2-拮抗劑。 他種通合的活性成份包括治療下爾臈管道疾病的藥劑， 甲4(21〇X 297乂发) (請先閏璜背面之注意事項再填寫本頁) •装· •打· •線· A6 ___B6 五、發明說明（） 例如過敏性腸症候群*如描述在EP-A-0501322的血淸素促 效劑*尤其是5 -氟-2-甲氧基-1H -吲哚-3-羧酸[1-[2-[(甲 基磺醯基）胺基]乙基]-4-六氫吡啶基]甲酯和其醫蕖可接 受鹽類及溶劑化物。 而他種合適的活性成份包括5HT3血清素拮抗劑翁丹塞特 陲（Ondansetron)和其轚第可接受鹽類及溶劑化物•例如 氫氛酸二水合物；2,3, 4, 5-四氫-5-甲基-2-[ (5-甲基-11_-咪唑-4-基）甲基]-111_-吡啶[4,31)]吲哚-1-酮和其«槩 可接受邇類及溶劑化物，例如氫氛鹽；（+)-1，2,3,9 -四 氫-9-甲基-3[(5-甲基-1H-咪唑-4-基）甲基]-4H-咔唑 -4-酮和其B销可接受鹽類和溶劑化物，例如氫氛酸鹽· 6 -氟- 2,3,4,5-四氫-5-甲基-2[(5-甲基-UL-咪唑-4-基）-甲基]-llL-吡啶[4,3-b]吲哚-l-_和其B藥可接受a!類及 溶劑化物。 本發明醫藥姐合物可含有5HT3拮抗劑，例如翁丹塞特隆 ，以及一或多種其它的止吐化合物，如地塞米松（ dexaaethasome) ° 較佳者本發明B藥姐合物包含舒喘寧•更佳的是包括一 種血清素促效劑，如速馬特力丹*血淸素拮抗劑*例如 5-氟-2-甲氧基-1H-吲哚-3-羧酸[1-[2-[(甲基磺醣基）胺 基]乙基]-4-六氫吡啶基]甲酯和其»蕖可接受鹽類及溶劑 化物。 因此•在一種較佳的或是選擇性方面*本發明提供一種 B蕖姐合物*其包含： 甲 4(210X 297 公发） (請先閑碛背面之注意事項再溪寫本頁) •装· -訂· •缘· A6 __B6 五、發明說明（） 一個外層，含有一種出獨立親水性聚合物Μ及一或多 種填料； b) 一個包含一種H2-抗劑的内層核心； 其中該外曆在投藥之後逐渐娌溶離和浸牲而移除•而內 層核心在暴裔時迅速地崩解。 在一種較佳的或是選擇性方面*本發明之包含H2-拮抗 劑的»藥姐合物另含迅速崩解的外部包衣*園繞著出獨立 親水性聚合物層》其包拮一種H2-拮抗劑以提供立即釋放 稱物。 在一種較佳的吠況中* h2-拮抗劑是雷尼吡啶、西姆％ 陡、睡氟耻唾（sufotidine)、發棋％桂（famotidine)、羅 莎阳；症（roxatidine)或是尼莎耻陡，較佳的是西姆％陡， 更佳的是雷尼吡啶。 “雷尼吡啶”乙詞包含其B蕖可接受之鹽類*埴種鹽類 包括與無機酸形式之鹽類·例如氫氯酸鹽、氢溴酸鹽、硫 酸鹽K及與有機酸形式之鼸，例如醋酸嫌、馬來酸鹽、號 珀酸鹽、富禺酸鹽、抗壞血酸鹽。特佳的鹽類是氳氱酸纽 〇 本發明含有Hz-拮抗劑的B蕖姐合物可呈任何遘當的爾 型，尤其是適合口眼的劑型*例如錠劑。 在一種較佳的或是選擇性情況中，本發明也提供一種路 藥姐合物，其包含： <a) 一種外層，含有一種出獨立親水性聚合物K及一或多 種填料； 甲 4(21〇X 297公发） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ^· •打· A6 B6 五、發明説明（） <b) 一種包含速馬特力丹的内層核心；. 其中該外曆在投槩之後逐漸烴溶蘼和浸蝕而移除•而内 餍核心在暴β時迅速地崩解。 在一種較佳的或是理擇性情況中，本發明含有速馬特力 丹的Β藥姐合物另含迅速崩解之外部包衣*圍練著出獨立 親水性聚合物層，其含有速馬特力丹* Κ提供立即釋放藥 物。 本發明含有速馬特力丹的《藥姐合物可圼任何通當的劑 型•尤其是通合口眼或是直腸投藥的劑型*例如錠劑和栓 劑。 當本發明姐合物中的®趿“逐漸地”被移除*埴意味著 這層級在一段期間内被除去，例如1到8小時内。如投蕖 後1到3 、5小時，2到5小時，或是4到6小時。 當本發明姐合物中的層级“迅速地”崩解，逭意味著這 層級在一段期間内崩解，例如在半小時Μ內，如暴露後 10分鐘内就崩解。 應認識的是*本發明姐合物迅速崩解的内層將只在外部 出獨立親水性聚合物曆已經被移除而使内曆的一部分或是 全部暴Κ時才開始崩解。 wcH獨立親水性聚合物”乙詞是熟諸此藝者所热雄。此 種聚合物在投蕖之後Μ和環繞流體的出值無闞的速率溶離 /浸蝕。 此類聚合物包括激維素醚、聚乙烯吡咯烷_、天然親水 性膠的混合物•如瓜爾膠、卡拉牙膠Uaraya)、西黄蓍膝 -10 - 甲 4(210X 297 公发） (請先W讀背面之注意事項再填寫本瓦) •裟. •打· •綠·

A B 五、發明説明（） ，和合成生物聚合膠•及其混合物。較佳的是使用纖雄索 醚•最佳的是羥基丙基甲基纖維素。 使用在本發明錠劑之填料是热諸此藝者所热知的填料。 此種填料可能是溶雕性或是非溶離性的，而且可能是膨 脹性或是非膨脹性，例如包括微結晶狀纖維素、二價磷酸 鈣、三價磷酸鈣、碳酸鈣、硫酸鹽鈣、右旋糖、高嶺土、 乳糖、粉末狀纖維素、預期化澱粉、澱粉、蔗糖K及其混 合物。較佳的填料包括微结晶吠嫌維素Μ及二價磷酸鈣。 其它可能使用在聚合物層的賦形劑包括此技藝習用的濶 滑劑，例如硬脂酸鎂、硬脂酸鋅、硬脂酸鈣、硬脂酸、硬 脂酸納富馬酸鹽、氫化蔬菜油、甘油棕櫊硬脂酸鹽、甘油 山葡酸鹽、苯酸納、納月桂疏酸鹽、鎂月桂硫酸纽、碾油 、滑石及其混合物；此技藝習用的滑動劑*如膠態二氧化 矽；此技苞習用的崩解劑，如羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖 雄素納、鎂鋁矽酸鹽、微结晶期維素、P〇lac「ilin鉀、預 先糊化的澱粉、藻酸納、納澱粉乙二酵鹽及其混合物；此 技蕕習使用的表面活性劑，如陰離子性（例如納月桂疏酸 鹽）、陽雛子性或是中性表面活性劑；此技»習用的雛子 鹽（例如氛化納）；堪有習用在製藥技藝的染料和顔料。 包含在聚合物靥中一種較佳的潤滑劑是硬脂酸納富馬酸 强。 包含在聚合物層中一種較佳的滑動劑是膠態二氧化矽。 在一種較佳的惝況中•外部聚合物層包含一種出獨立親 -11 - 甲 4(21〇Χ 297公发） {請先《讀背面之注意事項再填窩本頁) •装· •打· ，線· ^0236 五'發明說明（）

水性聚合物（例如羥丙基甲基纖維素）、一或多種填料（例 如微结晶狀雄維素，二價磷酸鈣）、一種潤滑劑（例如硬 脂酸納富馬酸鹽），以及一種滑動_(例如膠態二氧化砂 )° 較佳的是外«包含20到8 5重量百分比之出獨立親水性聚 合物，以羥丙基甲基纖維素較好•例如20到40重量百分比 〇 迅速崩解的内層Μ及迅速崩解的外層除了活性成份Μ外 可包含賦形劑•如填料、黏合劑、崩解劑和潤滑劑。埋合 的填料、崩解劑和潤滑劑如上所述。逋合的黏合劑包括甲 基期維素、羧甲基嫌維素納、羥丙基甲基纖雄素、薄酸、 乙基孅維素、阿拉伯膠、明膠、預膠化澱粉、蔗糖糖漿、 聚乙烯吡咯烷酮Κ及瓜爾膠。 在一種較佳情況中，迅速崩解的内層和迅速崩解的外層 除了活性成份Μ外•包含一或多棰填料（例如微结晶纖維 素、轧糖）、黏合劑（例如聚乙烯吡咯烷酮、預膠化澱粉 )、崩解劑（例如微结晶缠維素，預膠化澱粉）以及潤滑劑 (例如硬脂酸納富馬酸、硬脂酸鎂）。 迅速崩解的内層和迅速崩解的外部包衣可很方便地有相 同的姐成。 本發明《藥姐合物（即錠劑）呈含腸溶衣之形態時，將會 延遲内襯出獨立親水性聚合物層之浸蝕/崩解之開始·直 到這種錠劑達到胃腸管道有特別的出值普及之區域為止。 -12 - {請先《讀背面之注意事項再填窵本頁) •装· •打· 綠· 甲 4(210Χ 297公发） A6 _B6 五、發明説明（） (請先《讀背面之注意事項再填寫本頁) 此種腸溶衣錠劑容許蕖物檷定结腸*無論是直接局部作 用，或是傳邋藥物至較佳的位置。 使用在本發明錠劑之腸溶衣是熟諳此種技術人士所知的 包衣。此種包衣包括纖維素醋酸肽酸鹽、聚乙烯醋酸呔酸 a、蟲膠、苯乙烯馬來酸共聚物、異丁烯酸共聚物以及羥 丙基甲基嫌維素呔酸鹽。 本發明b藥姐合物包有腸溶衣時，可特別用來治療下w 腸管道疾病•例如剌激性腸炎症候。 因此•當本發明B藥姐合物包含描述在EP-A-0501322的 化合物為活性成份時*例如5-氟-2-甲氧基-1H-吲哚-3-羧酸[1-[2-[(甲基磺醢·基）胺基]乙基]-4-哌啶基]甲酯和 其B藥可接受邇類及溶劑化物*較佳的是其含有腸溶衣。 •打· 當本發明B藥姐合物含有H2-拮抗劑或是速馬特力丹時 •它們將不含腸溶衣。 .綠· 當內層逐漸溶離/浸姓時*除了活性成份外，可包含一 種出玀立親水性聚合物K及一或多棰如上述所界定的填料 ，此外*它更包含如Μ前界定的賦形劑*例如酒滑劑、崩 解劑，表面活性劑、離子鹽。 内層或是外層或是外部包衣中的活性成份之濃度依所用 的活性成份而定*且相對於此層中的其他賦形劑而言，為 30到100重量百分比。因此，舉例而言•在速馬特力丹的 案例中，逋合的湄度是50重量百分比（琥珀酸鹽）*對於 雷尼吡啶而言*適合的湄度是9 5里量百分比（氫氛酸鹽）。 -13 - 甲 4(210Χ 2971：；»**) A6 _____B6 五、發明説明（） (請先閑讀背面之注意事項再填寫本頁) 内層對外層聚合物的重量比率在1: 1到1: 5的範園内， 例如1: 1.3到1: 4.3。内層對外部迅速崩解包衣的重量比 率為是1 : 1。 本發明更大之優點是B藥姐合物（例如脈動釋放姐合物 )係製成具有可預測和均一之釋放性霣（亦即時間對脈動比 是可預测的，且不會由個別劑形而變化）。根據本發明， 對於一種固定之外層和內層姐成而言*製劑的釋放性質依 外部親水性聚合物包农的厚度而定。因此，如果醫藥姐合 物係製成具有一種均一釋放之性霣•重要的是 i )每一製劑之包衣厚度應該均一 *而且各個製劑之間有 效地保持不變；及 ii)每一製劑之聚合物包衣之重量應該在各個製劑之間有 •打· 效地保持不變。 可使用傳統的製錠方法把已知精確重量的聚合物方便地 包覆於本發明醫藥姐合物上。

因此在更進一步或是選擇性情況中*本發明提供多種B 蕖製劑*其外部聚合物層重量之最大變化不超過外部聚合 物®平均重董的±5% (例如±2 % )。 ♦ 在更進一步或是選擇性情況中•本發明也提供多種醫藥 製劑，其外部聚合物層厚度之最大變化不超過外部聚合物 層平均厚度的±5 %(例如士 2 %)。 多種S蕖製劑意謂著此種製劑的生產理作•或是由執業 B師開處方的方式，或是瓶装，箱裝•小包装或是束裝方 -14- 甲 4 (210X297 i：发）

6 6 A B 五、發叼說明（） 式之製劑。 使用傅統製錠方法，本發明B藥姐合物可以很方便地製 得·而其每個個別B藥製劑的外部聚合物層能夠均勻地分 佈在製劑的表面上。 因此·本發明進一步提供一種翳藥姐合物，其外層的最 薄部分和外層的最厚部分之厚度差異不超過平均外層厚度 的5 % (例如2 % )。 懕該要認識的是*如此可獲得可預測的和均一的釋放性 霣*即使是B销製劑外部之聚合物層並未均勻地分佈在製 劑的表面上，例如裝置的核心可能從中心偏移*此時•時 間對脈動比值將依在最薄點的外部聚合物層之厚度而定。 因此•本發明進一步提供多棰B藥姐合物，其外曆最薄 部分之厚度最大變化不超遇外層最薄部分平均厚度之士5 % (例如土 2 % )。 在進一步或是選擇性情況中，本發明提供多種脈動釋放 劑形，其時間對脈動的最大變化不超過平均時間對脈動的 ±5 % (例如 ±2 %)。 在較佳悄況下•本發明赈動釋放醫蕖姐合物提供一種不 同的脈動，也就是說，在最初預先決定的時間延遲之後， 在一段相當短的期間內發生（即是少於30分鐘•例如10分 鐘以內）來自核心的活性成份釋放·而且沒有活性成份従 核心過早滲漏。 本發明醫第姐合物可依據活性成份、投蕖途徑、病人的 *15" 甲 4(210X 297W；¥) (請先閑讀背面之注意事項再填鸾本頁) .51· •訂· •緣· A6 B6 五、發明説明（） {請先W讀背面之注意事項再填宵本頁) 年龄和狀況來調整，以便提供種種單位劑量•適合的劑曇 將立即為那些热諸此種技術人士所知曉。 因此，在速馬特力丹的案例中，適合的單位劑置是0.1 奄克到100奄克，例如每單位劑量2奄克到40¾克的活性 成份，例如50毫克速馬特力丹琥珀酸强。此種單位劑量可 能毎天投蕖1到4次•較佳的是2次。 當本發明B藥姐合物含有雷尼吡啶時•雷尼吡啶的方便 單位劑量是50到800奄克，較佳的是75到600奄克，例如 150奄克游離鹼。此種單位劑量可能每夭投藥1到4次 ，較佳的是每天2次。 當本發明醫蕖姐合物含有西姆吡啶時*西姆吡啶的方便 單位劑量是20 0毫克或40 0毫克游離鐮。 •打· 當根據本發明的B槩姐成包含一種描述在EP-A-0501322的化合物時，活性成份的方便單位劑量是1奄克 到100毫克游離鹼，其可每天投蕖1到4次。 •綠· 本發明醫蕖姐合物可設計以傳遞多種單位麵量*例如， 本發明脈動釋放轚蕖組合物可提供一種活性成份的立即劑 S，接著在一段預先決定的時間延遲之後，提供後來的劑 量•因此可減少投藥次數。 時間對脈動比值依所用的活性成份和待治療狀況而定。 因此，在速馬特力丹的系例中，本發明B蕖姐合物方便 地提供一種速馬特力丹的立即劑量••在1到6小時的時間 延埋之後（例如1到3.5小時）接著有更多的劑量。或者， -16 - 甲 4(210X 297 云发）

6 6 A B 五、發明說明（） 脈動釋放的速馬特力丹劑量可以和傳统式速馬特力丹錠劑 同時服用，以得到相同之立即/延埋釋放方式性質。 本發明速馬特力丹脈動釋放姐合物可特別用於治療罹患 可預测的夜間群集頭痛之病人*可投予此病人脈動釋放劑 量形式* K在夜間的適當時間傳埋速馬特力丹劑量•例如 在投蕖後6小時。 當本發明的翳销姐合物包含雷尼吡啶時，其可設計Μ遞 送（例如立即）通當單位劑量的雷尼吡啶（例如150奄克）* 接著在一預先決定的時間延遲之後（例如2到5小時）·有 一通當單位劑置的雷尼吡啶（例如另一 150毫克劑量）。 當本發明路藥姐合物包含西姆吡啶時，其可提供立即劑 霣的西姆吡啶（例如200或400奄克）*接著在一預先設定 的時間延埋之後，提供更多劑虽的西姆吡啶（例如200或 400奄克 ）。 本發明含有Η2-拮抗劑的Β藥姐合物在治療回流食管炎 或是引起霣酸高度分泌之疾病（例如左林格-艾利森症候 群）特別有效。 當本發明醫藥姐合物包含治療下Μ腸管道疾病的蕖劑時 *例如描述在ΕΡ-Α-0501322的.化合物，尤其是5-氟-2-甲 氧基-1Η-吲哚-3-狻酸[1- [2-[(甲基磺醢基）胺基]乙基 ]-4-六氫吡啶基]甲酯和其翳藥可接受鹽類及溶劑化物， 其可被設計以在一段預定的時間延遲之後•可傳遞通當的 單位劑量，若其業經腸溶衣包覆，則時間延埋為（例如6 -17 - 甲 4(210X 297公发） (請先聞續背面之注意事項再填寫本頁) •装. •打· •線· A6 ____B6 五、發明說明（） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 到δ小時），或是若其未經腸溶衣包覆則時間延埋為4到 6個小時。 為調整活性成份釋放的速率和方法，下述因素係（設計 本發明劑型）重要之因素： 1. 聚合物水合速率。一種出獨立聚合物將被方便地埋取 •它將會迅速弄湄來形成一種膠層*快的足Μ保護劑最形 式的内部免於溶化或崩解。如果遑種聚合物太慢而無法水 合，流體可能會滲透到核心·造成蕖物的遇早釋放。不足 夠的聚合物水合速度之另一種後果可能是聚合物層中水溶 性賦形劑的加速溶化，造成劑量形式的過早崩解。 聚合物水合速率可Κ利用改變聚合物的甲氧基Μ及羥丙 基比率來操縱。 •打· 例如*在羥丙基甲基纖維素族群中•聚合物水合速率有 重大的差異。這是因為附在HP MC、羥丙基和甲氧基取代物 的纖維素主鍵之兩種化學成份的不同比例所致。逭棰甲氧 基取代物是一種相當怕水性的成份，並且不成為聚合物的 親水性質之有力因素，以及構成它的水合速率。然而，經 丙基卻是構成聚合物水合作用速率的有力因索·因此，藉 著改變聚合物的甲氧基和羥丙基比率，聚合物的水合速率 就能被改變。 2. 粒子尺寸。聚合物的粒子尺寸能夠重大地影響聚合物 水合的速率。通常較佳的方式是使用小粒子尺寸的出獨立 -18 - 甲 4(210X 297W 发) A6 ____B6 五、發明說明（） 聚合物（例如羥丙基甲基期維素）來確保迅速的聚合物水合 作琊畫福淹琊瑯琊笮特性將容許對劑量形式的壓縮特性做 某些控制。 在聚合物層中的填料或是任何附加的賦形劑之粒子尺寸 可能對釋放特性有重大的影響。通常不溶性填料的微细粒 子尺寸將較佳，而且幫助聚合物層做更均一的浸蝕。 3. 聚合物溶液黏度。表面膠層滲透到劑量内部的速率被 膠的黏度Μ及浸牲支配到某種程度，活性成份的釋放能夠 藉著選擇出獨立親水性具有不同的鍵長和差異的黏度之聚 合物來加以控制。較高黏度聚合物造成更多活性成份的延 遲釋放。在水中有2 %濃度•正常黏度大約是100 cps的 聚合物是較佳的（CPS :釐泊）。 4. 聚合物濃度。增加相對於外層的其它成份之出獮立親 水性聚合物的濃度，就會增加形成於劑量表面的膠黏度。 因此，增加使用的聚合物水準通常將會導致活性成份更大 的延遲釋放。 增加聚合物的濃度也傾向於減少配方對於粒子尺寸或是 聚合物的水合速率改變之敏感度。 5. 溶雛性/非溶離性以及膨脹性/非膨脹性填料的存在 。聚合物層中的溶離性填料可能會影響劑董表面的膠黏度 。埴種溶雛性材料將會和聚合物競逐供應的水。 -19 - 甲 4(210Χ 297公尨） (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) •装· .訂· •綠· A6 B6 五、發明説明（） 非溶性填料的釋放經由一種浸牲歷程發生。當聚合物溶 化暴K 了新層级時，不溶性填料將被釋放。在外部聚合物 層中膨脹性和非膨脹性填料的结合將被控制Μ避免應力破 裂發生在聚合物層上，等致核心的遇早崩解，埴是較佳的 方式。通常非溶性填料懕該在相當低的湄度中使用*例如 依劑量的重量計少於15%。 較方梗的方式是使用非溶性但膨脹性的填料*例如微结 晶狀纖維素•因此釋放的特性被修正了，埴是因為膨脹速 率的改變，但是沒有懕力破裂會發生。 6. 表面活性劑和離子鹽的存在。當離子鹽被使用在聚合 物層的配方時，它們和聚合物競逐改變聚合物水合作用速 率的水。 表面活性劑含有陰維子表面活性劑，例如納月桂硫酸鹽 ，它能提高其它可能期盼的較高黏度和較慢的釋放。 7. 外部聚合物層的厚度。當外部聚合物層的厚度增加時 ，在内核心的活性成份之釋放延埋時間也增加了。劑量的 表面對體積比值之修正也可能幾乎完全改變釋放特性。 本發明翳藥姐合物可使用傳统製錠機，Μ此技藝已知的 傳統方法來製備。 •因此*例如，可使出獨立親水性聚合物和一或多種填料 以及選擇性的其它賦形劑混合，並壓縮到一或多個各包含 活性成份之內曆的核心上。 -20 - 甲4(21〇X 297公;¥) (請先《讀背面之注意事項再填"本页) .装· •打. .綠. A6 B6 五、發明説明（） 可懕縮以乾燥接雜、濕潤造粒或是乾堍混合所製的材料 以製備活性成份核心。 迅速崩解外部包衣的混合物可以相同的方法製備，並且 壓縮到經出獨立親水性聚合物包覆之核心上。 本發明更進一步以下列非限制性實例來說明*下列的實 例特別和口服錠劑有瞄，然而，賴著改變劑董的形狀*通 合於直腸和陰道投藥的栓劑和陰道栓劑可藉著使用相同的 核心和包衣姐成而取得。 實例1 脈動釋放錠劑 重量百分比 Μ氟吡啶 20 微结晶體谶維素 59 預膠化澱粉 15 聚乙烯吡咯啶酮 5 硬脂酸納富馬酸賵 1 使用聚丙烯酵做為膠化流體，使锤氟吡啶和微结晶狀嫌 維素、預膠化狠粉、聚乙烯吡咯啶酮以及粒狀混合物乾燦 混合。以空氣乾煉粒狀物*加Μ篩選，並且壓縮前在合適 的錠劑壓製機中和硬脂酸納富馬酸鹽混合* Κ便生產含有 10毫克薩氟吡啶的50奄克核心片劑•其直徑為4.76公釐， 而厚度為3 . 0公釐。 -21 - 甲 4(21〇X 297W发) (請先閑磺背面之注意事項再填寫本頁) .装· •打. •綠· A6 B6 五、發明說明（） 外層 重置百分比 羥丙基甲基雄維素》 35 微结晶狀纖維素 40 二價磷_鈣 23 膠態二氧化矽 1 硬脂酸納富馬酸》 1 β在水中2 %的正常黏度= =100 CPS (釐泊） (請先《讀背面之注意事項再填寫本頁) 賦形劑要K乾嫌混合K及使用合成混合的核心片劑壓縮 包衣來製造265奄克的片劑•其直徑為8.7公釐而厚度為 .打. 4.0公釐。 使用符合USP規定的溶離測試機來監視錠劑中之藥物釋 放*在此處，50 0奄升的蒸餵水或是人工爾液或是人工臈 液要維持在371，並且做為溶離介質。USP 1的溶離方法 在轉速毎分鐘250轉時使用。 •綠. 大約3.5小時之後測得薩氟吡啶在每種溶雛介霣中的脈 動釋放。 在下示實例2至9中•錠劑核心和聚合物包衣的體積和 實例1相似。 實例2 -22 - 甲 4(210X 297W 发） A6 B6 五、發明說明（） 脈動釋放的錠劑 薩氟吡啶 20 微結晶狀纖雄素 59 預膠化澱粉 15 聚乙烯吡咯烷酮 5 硬脂酸納富馬酸鹽 1 (請先閑讀背面之注意事項再填窩本頁) .装· 羥 丙 基 甲 基 缴 維 素* 77 微 結 晶 狀 潘 維 素 12 二 價 磷 酸 鈣 9 膠 態 二 氧 化 矽 1 硬 脂 酸 納 富 馬 酸 鹽 1 •打· •綠. β在水中2 %的正常黏度= 100釐泊 脈動釋放錠劑的製備和測試和實例1相同。 在人工腸液之中活性成份的脈動釋放中大約9.2小時之 後測得*而在蒸餾水或是人工宵活性成份的脈動釋放大約 在6.2小時之後測得。 -23 - 甲 4(210X 297公;*#) A6 B6 五、發明説明（） 實例3 延遲持續釋放錠劑 羥 丙 基 甲 基 嫌 維 素* 35 微 结 晶 狀 繼 維 素 40 二 價 磷 酸 鈣 23 膠 態 二 氧 化 矽 1 硬 脂 酸 納 富 馬 酸 鹽 1 {請先《讀背面之注意事項再填寫本页) k. -在水中2 %的正常黏度= 100釐泊 •打. 根據實例所述壓縮包覆實例1之錠劑核心*並且根據其 中描述的方式法加Μ測試。 在人士爾液中活性成份的持續釋放在3小時的延邇期間 之後取得。 •線. 實例4 脈動釋放的錠雨 錠劑核心 重量百分比 -24* 甲 4(210X297 公发） A6 B6 、發明説明（) 舒喘寧硫酸鹽 19.28 微结晶狀雄維素 64.72 預膠化澱粉 15.00 硬脂酸納富馬酸鹽 1.00 混合舒喘寧碕酸鹽和賦形劑，在通當錠劑壓製檐中壓縮 混合物以便生產含有8毫克舒喘寧碱基的錠劑核心。 外層 (請先聞讀背面之注意事項再填艿本頁) 重量百分比 羥丙基甲基級維素 30 微結晶狀孅維素 43 . 二價磷酸鈣 25 膠態二氧化矽 1 硬脂酸納富馬酸鹽 1 •装. •打. •在水中2 %的正常黏度= 100釐泊 •綠. 舒喘寧在每種溶鐮介質中之脈動釋放大約在3小時之後 測得。 實例5 第一活性成份持續釋放和第二活性成份延遲持績釋放之淀 劑 將第一活性成份分散在整個聚合物基《中*該聚合物基 -2 5 - 甲 4(210Χ 297 公;Ϊ) A6 B6 五、發明說明（） 體包括羥丙基甲基雄維素（在水中2 %的正常黏度= 100 釐泊）（重量百分比30% )·微结晶狀嫌維素（重量百分比 43% )，二價磷酸鈣（重量百分比25% )»膠狀二氧化矽（ 重量百分比1 % )和硬脂酸納富馬酸鹽（重董百分比1 % )。以該混合物壓縮包覆如實例1描述的方法所製備包含 第二活性物成份之核心片劑。 測得第一活性成份的持績釋放和第二活性成份的延理持 續釋放。 實例6 第一活性成份脈動釋放和第二活性成份持續釋放之錠劑 將第一活性成份分散在整個聚合物基體中，該聚合物基 體包括羥丙基甲基嫌維素（在水中2 %的正常黏度= 100 釐泊）（重量百分比30% )，微结晶狀孅維素（重量百分比 17%)· Μ及二價的磷酸鈣（重量百分比13%)。 將第二活性物分散在整個賦形劑基霣中*該聚合物基體 包括羥丙基甲基纖維素（在水中2 %的正常黏度= 100釐 泊）（重量百分比77% )·微结晶狀雄維素（重量百分比 12% )，二價磷酸鈣（重量百分比9 %)，膠態二氧化矽（ 重量百分比1 % )Μ及硬脂酸納富馬酸鹽（重量百分比1 %)。壓縮該混合物* Κ包覆第一活性成份之聚合物基體 進一步壓縮包覆所得錠劑。 測得第一活性成份的脈動釋放和第二活性成份的持續釋 放 -26 - 甲 4(210X 297 公;ί) {請先«讀背面之注意事項再滇寫本页) .装. •打. •緣· 明 议 明 發 五 7 劑 錠 放 釋制 控 之份 成性活 例種 實三

A B 並. 覆 包 縮 壓 層 間 中 M 是 置 装 劑 錠 心 。 核餍 有外 含上 種包 一 後 造最 製在 且 基更 劑做 形層 賦體 Μ基 初物 最合 劑聚 片Μ 種式 這方 ，的 劑述 錠描 、yu6 核例 備實 製著 述接。 所，衣 1衣包 例包的 實縮步 如壓一 做進 放 釋 動 脈 得 獲 後 最 放 釋 續 持 是 著 接 放 釋 即 立 會 物 藥 (請先«璜背面之注意事項再瑱寫本页) •装. 藉著選擇一種適當的賦形劑混合物I這種核心片劑也能 夠製造，因此它可取代核心崩解，它產生膨脹，造成最後 活性物的持纗釋放•而不是脈動釋放。 打 實例8 綠 薩氟吡啶核心錠劑（製造方法如實例1所述）是颳縮包衣 ，它使用一種由74.4%重量百分比的HP MC (標稱黏度，在 水中2 % = 100籣泊）· 11.6%重量百分比微结晶狀雄維 素* 8.2 %重悬百分比二價磷酸鈣· 3.3 %重量百分比吡 K西康（Piroxicam) ，0.97%重量百分比膠態二氧矽Μ及 0.97%重量百分比硬脂酸納富馬酸鹽。

藥物從錠劑中釋放使用符合USP規定的溶離測試器來監 視，在此處* 5 00奄升的棋擬胃流體要保持在37度，並且 用做溶離介霣。在旋轉速度為每分鐘250轉使用這種USP 27 - 甲 4(210X 297 2发) A6 B6 五、發明説明（） 1溶離方法。 獲得吡露西康的持續釋放和薩氟吡啶的鼷動釋放。 賁例9 薩氟吡啶脈動釋放錠劑是K實例1描述的方法製備。埴 些錠劑藉著把一種含有甲基丙烯酸聚合物和三醋精（90: 10 )的溶液哦灑到在異丙酵的錠劑中來賦與一雇腸衣。埴 種腸衣在出值6.0M下是不溶性的•在天然的或是棋擬的 爾流體中也是如此。然而，這種包衣在出值高於7的消化 管道區域是溶離性的。 藥物從錠劑中釋放利用符合USP規定的溶雕測試機來監 視*在此處*模擬的甭流體（出1.2)或腸流體（pH 7.2)要 保持在37度。在旋耨速度每分鐘2 50轉時使用USP 1溶雛 方法。 當它在棋擬的爾流體（出1.2)測試時•在整個測試期間 内（6 . 5小時）防止蕖物從裝置中釋放。/然而當它轉移到棋 擬腸流體時（出7.2)铒在4.5小時K後1$氟吡啶的脈動釋 放。 寶例10 立即釋故和脈動釋故錠劑 錠劑核心 重量百分比％ 速馬特力丹（做為琥珀酸鹽） 50 -28 - 甲 4(210X 297 公发） (請先《讀背面之注意事項再填寫本页) •装. •訂· .線· 五、發明說明（ 微结晶狀纖維素 乳糖 聚乙烯吡咯烷鋼 硬脂酸納富馬酸邇 β異丙酵 A6 B6 23 23 2 2 q s "在最後產物中沒有出現 速禺特力丹K微结晶狀纖維素和乳糖來乾煉混合，這種 混合物使用一種由聚乙烯吡咯烷酮所姐成的粒狀流體來製 粒，這種聚乙烯吡咯烷酮可溶於異丙酵。這種粒狀物在流 道床乾燥器乾燥，加K篩選，並且要在一部適當的錠劑壓 製機壓縮之前以硬脂酸納富馬酸鹽混合以便製造含有50毫 克的速馬特力丹（做為琥珀酸鹽）的100毫克之核心錠劑， 它的直徑是5 . 5公釐而厚度是3 . 0公釐。 中間聚合物層 〃羥丙基甲基纖維素 微結晶狀缴維素 二價磷酸鈣 膠態二氧化矽 硬脂酸納富馬酸鹽 重量百分比％ 35 40 23 1 1 =*在水中2 96的正常黏度= 100 »泊 -29 - (請先《讀背面之注意事項再淇寫本頁) .裝. •打· 甲 4(210X 297 公;¥) A6 B6 五、發明説明（） {請先«讀背面之注意事項再填寫本11) 中間層所用的賦形劑要乾堍混合*而核心錠劑要使用合 成混合物來做壓縮包衣，製造230毫克的錠劑*其直徑為 8.7公釐，厚度為4 . 0公釐。 速馬特力丹外層 和核心绽劑有相同的K方。 這種壓縮包衣錠劑要更進一步利用壓縮包上100 «克的 錠劑核心混合物。 藥物的釋放要使用符合USP規定的溶離設備來監視，在 此處900毫升的模擬爾流體要保持在37t： *並且用做溶離 介質。這種USP 1溶離方法要在轉速每分鐘250轉時使用 .打· 0 取得了速馬特力丹的最初立即釋放》在大約1.5小時Μ 後•接著是蕖物的脈動釋動。 •綠· 描述於上的核心錠劑也包上前述的中間聚合物混合物· Κ便製成直徑11.0公麓的錠劑，此種錠劑更進一步包衣外 部速馬特力丹層混合物（100毫克）。這種合成錠劑（7 20奄 克）使速馬特力丹做最初立即釋放，在3小時以後》是藥 物的脈動釋放。 實例11 脈動釋放的錠劑 -30 - 甲4(210X 297公发） A6 B6 五、發明說明（） 錠劑核心 重量百分比％ 速馬特利丹（做為琥珀酸》) 50 微结晶吠纖維素 23 乳糖 23 聚乙烯吡咯烷酮 2 硬脂酸納富馬酸鹽 2 *聚丙酵 qs (請先閑請背面之注意事項再堪寫本頁) .装. *在最後產品中不出現 .打· 速馬特力丹Μ微结晶狀級維素和乳糖乾堍混合，而且此 種混合物使用一種由溶於異丙酵的聚乙烯吡咯烷嗣所姐成 之粒狀流賴來粒化。這種粒狀物在一流道床乾煉器中乾堍 *加Μ篩選，並且要在一部適當的錠劑懕製機壓縮之前Κ 硬脂酸納富馬酸混合Κ便製造含有50毫克速馬特力丹（做 為琥珀酸鹽）的100奄克核心錠劑*它的直徑為5.5公釐 而厚度為3.0公釐。 聚合物層 重量百分比％ «羥丙基甲基纖維素 35 微结晶狀纖維素 40 二價磷酸鈣 23 膠態二氧化矽 1 -31 - 甲 4(210X 297公;*#) A6 B6 五、發明說明（） 硬脂酸納富馬酸鹽 1 =*在水中2 %的正常黏度= 100釐泊 聚合物靥賦形劑要乾嫌混合，而核心錠劑要使用合成混 合物做壓縮包衣來製造340毫克的錠劑•其直徑為9.0公 K，而厚度為4 . 1公釐。 槩物的釋放要使用符合USP規定的溶離設備來監視，在 此處，蒸皤水、模擬腸流髓或是模擬宵流體都要保持在 37它，並且用做溶離介質。逭種USP 1溶雛方法要在轉速 每分鐘250轉時使用。 在每一種溶雛介質大約2.5小時之後，就可取得速馬特 力丹的脈動釋放。 描述於上的核心錠劑也要以上述的聚合混合物包衣來製 造460毫克的錠劑，其直徑為11公釐而厚度為4.5公簠。 在每一種上述的介質大約3.5小時以後，取得速馬特力 丹的脈動釋放。 實例12 脈動釋放錠劑 绽劑核心 重量百分比％ 曾尼吡啶氫氯物 95 聚乙烯吡咯烷酮 4 -32 - 甲4(21〇X 297公;1ί) (請先《讀背面之注意事項再瑱寫本頁) .¾. _訂· •線·

五、發明說明（）

硬脂酸镁 1 異丙酵 QS w在最後產品中不出現 雷尼吡啶氫氯物使用一種溶於異丙酵的聚乙烯吡咯烷酮 所姐成之粒吠流«來製粒。逭種粒化物要在一種流道床乾 堍劑乾煉，加以篩選，並且在一部適當的片劑®製機懕縮 之前以硬脂酸鎂混合來製造含有150奄克雷尼吡啶（做為 基底）的177奄克核心片劑，它的直徑是7.5公釐•而厚 度為4 . 5公釐。 (請先閑讀背面之注意事項再填寫本頁) •装· 外層 重霣百分比％ =*羥丙基甲基纖維素 23.0 微结晶吠钃維素 40.6 二價磷酸鈣 35.0 膠態二氧化矽 0.7 硬脂酸納富馬酸盟 0.7 •打. •綠. •在水中2 96的正常黏度= 100釐泊 外層的賦形劑以乾堍混合，而且核心錠劑要使用合成混 合物做壓縮包衣來製造7 30奄克錠劑•其直徑為12公釐， 厚度為5.6公簷。 -33 - 重量百分比％ 95 A6 _B6 五.發明説明（) 藥物的釋放要使用符合USP規定的溶離設備來監視•在 此處9 00毫升的模擬胃流體保持在37 t：，並且用做溶離介 質。USP 1溶雔方法在轉速每分鐘250轉時使用，在大約 3小時之後取得槩物的脈動釋放。 實例13 立即釋放和脈動釋放錠劑 含有雷尼吡啶的脈動傳遞裝置如實例1描述的方法製造 〇 這種懕縮包衣錠劑更進一步利用在一部適當的錠劑壓製 機壓縮來包上177毫克的錠劑核心混合物。 槩物的釋放要使用符合USP規定的溶離設備來監視*在 此處，900毫升的模擬胃流髁要保持在371：，並且用做溶 雛介質。在轉速為每分鐘250轉時使用（JSP 1溶離方法。 獲得雷尼吡啶最初立即釋放•在3小時以後，接著是藥 物的脈動釋放。 實例14 脈勖釋放錠劑 Η劑核心 雷尼吡啶氫氯物 聚乙烯吡咯烷酮 -3 4 - f 4(21〇X 297乂发） (請先《讀背面之注意事項再填寫本頁) •装· •打· 五、發明説明（ A6 B6 硬脂酸鎂 0.5 *異丙酵 qs -在最後產品中不出現 雷尼吡啶氫氯物使用一種溶於異丙酵的聚乙烯吡咯烷酮 所姐成的粒狀流體來製粒。這種粒狀物要在流道床乾煉器 乾煉，加以篩選，並且在一部通當的片劑壓榨機懕縮之前 和硬脂酸鎂混合來製造含有150奄克的笛尼吡啶（做為基 底）的177奄克核心錠劑，其直徑為9.0公釐而厚為3.4 公釐。 外層 «羥丙基甲基纖維素 微结晶狀孅維素 二價磷酸鈣 膠態二氧化矽 硬脂酸納富馬酸鹽 重量百分比％ 35.0 40.0 23.0 (請先《讀背面之注意事項再填窵本頁) •打- .綠. β在水中2 %的正常黏度= 100釐泊 外曆的賦形劑要Μ乾堍混合*而且逭種核心錠劑要使用 合成混合物做壓熥包衣來製造530毫克的錠劑，其直徑為 12公釐而厚度為5.1公釐。 -35 甲 4(210X 297 公发） A6 _B6 五、發明説明（） f請先閑讀背面之注意事項再填窵本頁) 藥物的釋放要使用符合USP規定的溶雛設傲來監視•在 此處，900毫升的棋擬霣流髓要保持在371，並且當做溶 離介質。在轉速每分鐘2 50轉時使用USP 1溶離方法。在 大約2小時Μ後得藥物的脈動釋放。 實例15 脈動釋放錠劑 錠劑核心 重量百分比％ 雷尼吡啶氫氯物 95 聚乙烯吡咯烷酮 4.5 硬脂酸鎂 0.5 *異丙酵 qs -打· =*在最後產品中不出現 ·" 雷尼吡啶氫氯物使用一種溶離於異丙酵的聚乙烯吡咯烷 酮所姐成的粒狀流體來製粒。這種粒狀物要在流道床乾堍 器乾堍*加以篩選，並且在一部通當的片劑壓製機壓縮之 前和硬脂酸鎂混合來製造含有150奄克的笛尼吡啶（做為 基底）的177毫克核心片劑，其直徑為7.5公釐而厚為 4. 5公釐。 外層 重量百分比％ -36 - 甲 4(210X 297'a'；*!) ^^9236 五、發明說明（） 羥 丙 基 甲 基 激 維素 33.3 微 結 晶 狀 纖 維 素 38.1 二 價 磷 酸 鈣 26.7 膠 態 二 氧 化 矽 0.95 硬 脂 酸 納 富 馬 酸 鹽 0.95 -在水中2 %的正常黏度= 100釐泊 外層的賦形劑被乾嫌混合*而核心錠劑要用合成混合物 做壓縮包衣來製造530奄克的片劑，其直徑為12公釐而厚 度為5 . 1公簾。 槩物的釋放要使用符合USP規定的溶離設備來監視*在 此處，900毫升的模擬胃流體要保持在311C，並且用做溶 雔介質。在轉速為每分鐘250轉時使用USP 1溶離方法。 在大約3小時之後得藥物的脈動釋放。 (請先閑碛背面之注意事項再填窵本页) •装· .打· •綠. 甲 4(210X 2971'发）

Claims (1)

1. 第8U〇8R15號專利由請案 Α8 Β8 由文由諝專利範圍再修ίΕ太（85年1用^ D8 公仓本 、申請專利範圍 修ι£ 補充 一種酹蓽姐合物，其包括： iai —外两，其含有2 3-77¾ w/w之羥丙基甲基激維素與 選自”-“^尤以^之微結晶纖維素或^:^:^以货之 磷酸氫鈣或其混合物之填料；及 及 而層 迅。，。 0 ，外 個PH2類 效 除與 一 U該鹽 共 移層 有Μ中受 素 漸内 具Η其接 清 逐中 其Η ,可 血；而其 ，W物藥 、份蝕且 物Μ合醫 劑成浸 * 合,¾組其 抗·性和解 組層蕖或 括活離崩 藥外强e) • 之溶速 S著之1 η Η2種纆迅。之繞項id 自一 後内圍項環3542lt 選任之舞範1衣lssaη 有中藥分之第包第(Γ 含劑投30:5圍部画啶 其抗在後^1範外範吡 ， 拮層莪 ΐ 利加利尼 屬素外曝1:專附專雷 内清該在於請的請是 一 血中刖介申解申劑 其層比據崩揀抗 (b)内之根速根Μ (請先閱讀背面之注意事項再塡寫衣頁) 4. 根據申謫專利範圍第1或2項之》蕖姐合物*其中該血清 素共效劑是速馬特力丹（Runatriptan)或其《藥可接受 鹽類，而血清素桔抗劑是5-氟-2-甲氧基-1H-吲哚-3-羧 .酸[1- [2-[(甲基磺醯基）胺基]乙基]-4-六垣吡啶基]甲 酯；翁丹寒特隆（ondansetron); 2,3,4,5-四氫-5-甲基 -2-Π5 -甲基- Id-眯唑-4-基）甲基]-1L-吡啶[4,3bl吲 fl朵-1-酮；（+)-1，2,3,9-四氫-9-申基_3-[<5-甲基 -1H_-眯啤-4-基）甲基]-4 H_-咔唑-4-酮；6 -氟-2,3,4.5-四領-5-甲萆- 2- [(5 -甲基-1L-咪唑-4-基）甲基]-ld_-吡 啶[4 , 3 - b ]吲哚-卜銅；或其》藥可接受薷類K溶鐦化 物。 衣纸張尺度適用中S國家標羋（CNS)A4峴格UUI X m公穿） A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 5 . 根楝由請專利範圍第1項之醫藥組合物，其中該羥丙基 甲基瀨維素在水中2%灃度時正常黏度為100鼸泊。 6 . 根撺申請專利範圍第1項之醫藥姐合物，其中該外層另 外包含一種潤滑劑和滑動劑。 7. 一種製備根據申請專利範圍第1項之醫藥組合物之方法 . ，其中含有羥丙基甲基纖維素與選"自结晶嫌维素及磷酸 氫鈣或其混合物之填料之外層摻合物被壓縮包覆於一個 含活性成份之内層核心上。 8. 根楝申請專利範圍第7項之方法》其中該S藥姐合物更 進一步Μ含活性成份之摻合物懕縮包覆。 本纸張尺度適用中S國家懍苹（CNS )八4规烙（2 ΙΟ X 21)7公笙） -------^ 裝---------訂------丄-線 (請先閉讀背面之注意事項再塡寫本頁)