TW214554B - - Google Patents

Description

Λ 6 Π 6 五、發明説明（（） 本發明乃有蘭新穎Ν-取代"丨f啉"（quinoline)衍生物 ,其製法，所得新穎中間體，做為藥物之應用及含此成 分之藥_组成物。 本發明乃提供産物ID : (½) 式中 、閲 讀 、背 而 之 >主 意 事 項 再 % 杰

經濟部十央肽準而A工消讣合作社印51

Dif 中甲 式或 基 炔 及 及 相 2 是 K 0 ，兩 B K 有 U3被多 ，意最 2 任中 U可4 同 不 或KR原 同 讯 子 至 含 枝 分 或 鏈 直 子 原 氫 基 烷 琛 甲 子 原 氮 偽 而 代 取 或 ， 基代 烯取 ，被 基意 烷任 之可 6 均 r-- 基 等 此 有 所 本紙張尺度边用中a Η家標準（CNS)例規岱（210父297公没） 81. 2. 20,000 Λ 6 Π 6

五、發明説明（> ) 或傺匿基，氰基，自由，鹽化，酯化或醯胺化羧基；R B . R2B及R3B相同或不同，像 a) 氫原子，鹵原子，&基，魏基，«基，硝基，磺基， 甲匿，苯醯，含至之C!2匿基，自由、鹽化或酯化羧 基，c3 - 7環烷基，含至CJ2之酵氣基， b) 含至C6 ,且可任意被取代之直鐽或分枝烷基，烯基，快基 Λ ，烷氣基或烷硫基； C)芳基，芳烷基，芳烯基，芳氧基或芳硫基，其中直鏈 或分枝烷基及烯基含至c6 ,其中芳基係5-或6-員單 環，或傜8至1Q員稠合環，可任意含一值或多個雜原 子，S自氣、氮及硫原子，及可任意被取代， d： -CO-N

R

6B

I I R7B' 17 -CO-

"6Β :或

R

R

9B 原由至 中氳自含 式 --- 17 子 & 7 R 及 或 傜 同 不 或 同 相 6 9 R 及 基 羧 化 胺 0 或 化 酯 化 0 基 羥 及 子 原 鹵 白 盔 基 個 多 或 個1 被 意 任 且 r 經浒部屮央lisi-而Α工消资合作社印51 之 代 £取 r 或烷 基之 烷 6 之 C 代至 取含 所被 基 烯 或 基 烷 £琛¢¢ 5S f或枝一« #員、 或-ί氣 鏈10自 直至選 中8-- 其或子 ，琛原 基單雜 烷貝值 芳6-多 或或或 基5-1 芳傜含 基意 芳任 » 可 6基 C 等 此 至 含 1 被 意 任 及 子 .原 本紙張尺度逍用中® «家標毕（CNS)IM規格（210x29/公;《：) 81. 2. 20,000 Λ 6 η 6 五、發明説明（>) ifl 、背 而 之 注 意 事 項 寫 本 或多值基選自鹵原子，羥基，氰基，三氟甲基，硝基 ，烷基，烯基，烷氧基，烷硫基及匿基（此等基含至 C 6 ),自由，鹽化或酯化羧基所取代； -a- (CH 2 ) mi -S (0) m2 -Z-R14，其中 Bl你整數 0 至 4 臟2傜整數0至2 ,較佳為2 ; -Z-Ri4 係- ΝΗ2» 或 · Z ^-N(Rib )-, -N-(Rib )-C0~, -N(Ris )-C0-N(Ri6 )-或單鍵；

Rw傜任意被取代之烷基，烷氣基，烯基或芳基；

Ris及Rib相同或不同，係氫原子或1114如前述；或 R6 &及R7&,或R8&及R9B分別和其所連接之氮原子 形成5 -或6 -員單琛或8至10 -員稠合琛，此等基可任意含 有一或多值雜原子，選自氣、氮及硫原子，任意被一或 多個基S自鹵原子，羥基，氰，三氟甲基，硝基，烷基 ，烯基，烷《基，烷硫基及酵基（此等基含至C6), 自由，鹽化或酯化羧基；或 ΚθΡ及ίΪ9β相同或不同，或ϋββ及R7B之一偽衍生自 含至c6之羧酸之匿基； 經濟部屮央標準杓A工消"合作社印31 e)a-(CH 2 ) mi -S (0) -Z I - R，14，式中·1傜整數 0 至 4 ,Β2係整數0至2 ,較佳為2 ,使得 若bi不是ο ,則z'-r_14像任意被一或兩傾基選自含 至〇6之烷基及烯基以及苯基取代之胺基，而取代基本 身可任意被一或多個鹵原子，羥基，含至（：4之烷基及 本紙張尺度边用中ffl a家從準（CNS) Ή規tM21(lx29V公甘） 81. 2. 20,000 A 6 Π 6 R'i4^-N (R,i5)-S(0)m3 五、發明説明（4 ) 烷氣基，或三氟甲基，自由、鹽化或酯化羧基，氰基或 四畦基所取代；或 無論Bl值為何， —f 14傜含C6之烷基或烯基，或芳基，此等基本身可 任意被一或多鏟基選自由原子，羥基，含至c4烷基 及烷氣基，三氟甲基，自由、鹽化，酯化或醯胺化羧 基，氰基或四唑基取代， Z1 像單鍵，或-N(R'is)*"，_N (R'i3)_C0-， -N (R'is )-C〇2 -，-N iR'as )-CO-N(R'ie )-或 -N ( R * is ) - S 0 ( 0 ) m 3 -;或 /^R6B、 <R : % -先 •閲 in .背 而 之 注 意 事 項 再 % K7B- 14 R 或 氫 同’ 不述 或前 同如 相 e 7 ^ R R 及 及 B 6 15R R 中 2 式至 數 整 僳

X 子 原 子4>fi 原R4是 硫C-不 或或la 子子R1 原原則 氣氫 ， 係俱CH 或 子

A 中 其 同 4 原 氮 俗 A 若 但 經濟部屮央伐準而A工消介合作杜印¾ 0 β 直 2 • Υ 之-Β 4 - C 至 1 Υ 含Τ 5 Β 琛 單 貝 - 6 或 - 5 係 撐 烷 價 兩 枝 分 等 此 琛 合 稠 Μ 子 原 6 雜 2 Ϊ R 0 多， B 或 R 一 0 含多 意或 任一 可被 基意 及 任 子 原 硫 或 «Η « 至自 8-落 取 本紙張尺度边用中國®家楳毕（CNS) Ή規格（210x297公没） 81. 2. 20,000 -a Λ 6 Η 6 五、發明説明（r ) B偽Yie與Y2&間之單鍵，或S自下列兩價基：-(：0-,-NH-CO-, -CO-NH-, -0-(CH2 )n -^ -S-( CΗ 2 )η -, 其中η偽Ο至4之值； 若Β像單鍵，則 Υ2Β你氫或鹵原子，羥基，氰基，硝基，三氟甲基， 自由、鹽化或酯化羧基，四唑基或異噁唑基，或 無論Β為何基，Υ2β可和Υ1Β相同或不同，但Υιβ不 是式I D，其中

閲 in -背 而 之 注 意 事 項 填 % A

V

X 係 •Sb

"3B 式中Rb係氫原子，Di, D2,卩3及1)4係甲川， X係氣原子，及 A像被甲基取代之CH基，該甲基本身被自由或酯化羧 基取代；R1&, R2B及R3e均相同，均為氫原子，及 -Rs -Yb俗被氟原子取代之苄基；或 A mCH基；Rie , R26及R3B相同，均為甲基， 經濟部十央標準而A工消t合作杜印¾ 基烷或 胺為基 或一氣 基S烷 氰 ，， 、子基 基原烷 羧氫被 化傜意 酯一任 或之傜 由 BB 3 Y 自 R I .被及 5 t R 俱 B -2 或 β R ，或 R ;基 ， 基；基苯基 ¥ 子乙或苄 你原之基之 Β«代氣代 -Υ係取烷取 s A S -基 -R甲基苯 本紙張尺度边用中® Η家標毕（CNS)TM規格（210X297公放） 81. 2. 20,000

五、發明説明（) 像 以及A和Rie之定義傜使得 A傜被烷基取代之甲川，IU6像氫，或 A ‘像甲川，而R i &僳烷基，

Rs像CH2, Yb係在琛上不連接Rs之鄰位被羧基或 四唑基取代之聯笨基； 該産物D4可里所有可能的消旋物，對映體及非對映體 異構物之形式，及産物ID和無機及有機酸，或和無機 及有機齡所形成之加成鹽。 於是本發明提供之産物Id包含化合物IE : ‘先 閲 in Jf 而 之 >主 意 事 項 /h 艰 % Λ

本紙張尺度边用中® Η家4JUMCNS)*iM«US(210x29YA:^) 81. 2. 20,000 4 5 5 4 66 五、發明説明（7 ) 其中Ds及De相同或不同，像氮原子，甲川或甲撐，此 等基可任意被Rb, R2e及Rae取代，而至少有一個D5 及D 6係氣原子，

Ri&傜氫原子，含至C6之直鐽或分枝之烷基，烯基 或炔基，C3 - 7環烷基（所有此等基均可被取代）， 或傜匿基，氱基，自由、鹽化，酯化或酵胺化羧基， Rb, R2B及Rae相同或不同，像： a) 氫原子，鹵原子，羥基，縈基，氱基，硝基，磺基， 甲酵，苯醯，含至C〇2之酵基，自由，鹽化或酯化羧 基，C3 - 7環烷基，含至C!2之酵氣基， b) 含至C6、直鏈或分枝，可任意被取代之烷基，烯基 ，炔基，烷氣基或烷硫基， c) 芳基，芳烷基，芳烯基，芳氧基或芳硫基，其中直鏈 或分枝烷基及烯基含至C6 ,芳基俗5-或6-員單琛基 ，先 閲 ΪΜ -背 而 之 意 事 再 m % .Λ： )/ d 氣 10自 至選 8-子 或原 ，雜 琛 合 稠 Μ 健 多 或 1 有 含 意 任 可 基 等 此 子 原 硫 及 €t 代 取 被 意 任 可 且 a 經濟部屮央標準而A工消贽合作社印31 中 式 及 6 烯 子C6或 原至基 氳含烷

或 或 及

之 代 取 基 羥 及 子 原 鹵 個 多 或 0 1 被 意 任 可 且 基 本紙法尺度边用中囲《家i?半（CNS)T4規IM210X297公¢) 81. 2. 20,000 邮〜_ili_ 五、發明説明（s ) (請先閱誚潸而之注意事項#项寫氣 —被含至c6烷氣基取代之c2 - 6烷基或烯基， 一芳基或芳烷基，其中直鏈或分枝烷基舍至C β ,而芳基 為5 -或6 -員單環，或8 -至1 0 -員稠合環，此等基可任 意含一或多值雜原子，選自氣、氮及硫原子，及任意 被一或多侮齒原子，羥基，氛基，三氟甲基，硝基， 烷基，烯基，烷氣基，烷硫基及醢基（此等基含至 C 6 ),自由，鹽化或酯化羧基取代； -a- (CH2 )mi -S(0)m2 -Z-R14 ,式中 El 像整數 0 至 4 , m2係整數0至2 ,較佳為2 ,及 -Z - R 14 係-N Η 2 ,或 Z m-NiRoB)-, -NiRisJ-CO-, -NfRisJ-CO-NiRis)-或單鍵，

Rw傜可任意被取代之烷基，烯基或芳基，Ris及Rob 相同或不同，傜氫原子或R14如前述，或 經濟部屮央標準^A工消价合作社印5i

Rse及,或Ree及R9B分別和其所連接的氮原子 形成5 -或6 -貝單琛，或8 -至1 Q -員稠合琛，此等基可任 意含一個或多個雜原子，S自氧、氰及硫原子，可任意 被一或多個齒原子，羥基，《基，三氟甲基，硝基，烷 基，烯基，烷《基，烷硫基及醯基（此等基含至C6) ，自由，鹽化或酯化羧基，

Rse及R9&相同或不同，或R8&或R7&偽衍生自 C 1 - 6羧酸之E基， e) a-( C Η 2 ) mi -S (0 ) m2 -Z-R14 如前述 -1 0 - 本紙張尺度边用中國國家i?UMCNS)lM規格（210x297公及） 81. 2. 20,000 214554 五、發明説明（9 X傜氣原子或硫原子， A傜氮原子或C-R4 ,式中R4可為Rib ,但若A傜眾 原子或C Η基，則Ri&不是氫原子， RS偽直鏈或分枝含至C4之烷撐， Y1&像5-或6-員單琛芳基，或8-至10-員稠合環，任 意含一或多值雜原子，選自氣、氮或硫原子，可任意被 一或多値Rb, R2b或R3 &所代表的基取代， B係Yu及Υ2β間之單鍵，或傜一偁下列之兩價基； -CO- , -NH-C0- , -C0-NH- , -0- ( CH 2 )η -或-S-(CH2 )n ，式中η為0至4 , Y 2B ^ (若B為單鍵）單鍵，氫或豳原子，羥基，氰 基，硝基，三氟甲基，自由，鹽化或酯化羧基，四唑基 或異噁唑基，或無論B為何，Υ2 &可和Υι&相同或不同 請 先 閲 In -背 而 之 >主 意 事 項 寫 I, 0 了及檐 巧 有 IE式或 物形M 産物IK 此構和 異或 呈 有 所 産 物 所 映 對 非 及 鳢 0 映，式 對酸形 ，機之 物有H 旋或成 消機加 之無之 能和成 可 E 形 若 僳 6 經濟部屮央栉準杓只工消伢合作社印5i 或 基 I 硝物 -産 基之 氰明 ，發 基本 统 6 f 2 R 子 T原 , 鹵 B 自 R N 0 I 不 為 D 佳 或較 5 & D 3 R ’及 基 磺 基 « 0 及 基 羧 物 合 化 含 包 亦 本紙張尺度边用中S Η家烊毕（CNS)TM規格（210X297公) 81. 2. 20,000 Μ 五、發明説明（ΙΟ)

3 B B 經濟部屮央標準杓：^工消作合作社印31 氳原子，任意被取代含至Ce之直鏈或分枝烷基 ，烯基或炔基，或僳醻基，氮基，自由，鹽化或酯化羧 基， R2P及ϋ3β相同或不同，偽： a) 氫原子，豳原子，羥基，铕基，氰基，硝基，磺基， 甲S,苯酵，含至Ci2之醯基，自由，鹽化或酯化羧 基，C3 - 7琛烷基，含至C〇2之β氧基， b) 任意被取代，含至Ce之烷基，烯基，炔基，烷《基 或烷硫基， c) 芳基，芳烷基，芳货基，芳氣基或芳硫基，其中直鏈 -1 2 - 本紙張尺度边用中0ΙΚ家橒毕（CNS)*fM規枋（210X297公幻 81. 2. 20,000 ΫΛ 4554_:_lie_ 五、發明説明（u ) 或分枝烷基，烯基含至C6，芳基偽5-或6-員單琛基 ，或8 -至1 Q -貝拥合琛，此等基任意含有一或多催雜 原子，選自氣，氮及硫原子，且可任意被取代，

(·請先閲讀潸而之注意事項#艰寫矣 R8B'、 \

P 式中R6b及或尺8 &及R9B相同或不同，偽 —氫原子， —任憲被，一值或多値基選自豳原子及羥基取代之含至 之院基或嫌基， —芳基或芳烷基，其中直鏈或分枝烷基含至c6 ,芳基 係5-或6-員單琛基，8-至10-員稠合琛，此等基可任 意含有一或多值雜原子苗自氣，氮及硫原子，可任意 被一或多催基選自齒原子，羥基，《基，三氟甲基， 硝基，烷基，烯基，烷《基，烷硫基，醯基（此等基 含至C6),或自由、鹽化或酯化羧基所取代， —a- (CH2)mi_S(0)m2_Z-Ri4,式中·1 像整數 0 至 4 , m2係整數0至2 ,較佳為2 ,

經濟部屮央標準·/!;A工消赀合作社印M -Z-Ri4 偽- ΝΗ2，或 Z 係-N ( R is ) - , - N ( R is ) - C 0 - , - N ( R is ) 7 C 0 - N ( R 16 )- 或單鍵， R14僳可任意被取代之烷基，烯基或芳基，Ris及Rie 相同或不同，像氫原子或前述之r14,或 -13- 本紙張尺度边用中國®家標毕（CNS)T4規岱（210X297公放) 81. 2. 20,000 Ιϊ 6 五、發明説明（丨>〇 ih 先 閲 ifi •背 而 之 注 意 事 項 孙 填 % 及R7& ,或Rse及R9B分別和其所連接的氮原子 形成5 -或6 -員單琛基，或8 -至1 0 -貝稠合琢，此等基可 任意含有一或多館雜原子，S自氣、氮及硫原子，且可 任意被一或多值基選自鹵原子，羥基，氡基，三氰甲基 ，硝基，烷基，烯基，烷氣基，烷硫基，醯基（此等含 至Ce),及自由、《化或酯化羧基所取代，或 &及相同或不同，或R6 &及之一像衍生自 含至C 6羧酸之酵基， e)前述之 _(CH2 )m! _S(0)m2 _Z-Ri4 , X僳氣原子或硫原子， A傜氮原子或C-R4 ,其中1U同Ri ,但若A係氮原 子或CH基，則1^不是氫原子， 傜含至C4直鏈或分枝之兩價烷撐，

Yb 係-YlB -B-Y2& ，其中 γ1β傜5-或6-員單琛芳基，或8-至10-員稠合琛基， 此等基可任意含一或多個雜原子，選自«、氰或硫原子 ，任意被一或多個R2&或R3 &所代表的基取代， 經濟部屮央標準·-5 Π工消设合作杜印¾ B像Yie及Y2&間之單鍵，或傜- CO-, -RH-CO-, -CO-NH-, -0-(CH2 )η -或-S-(CH2 其中η 偽 0 至4 , Υ 26 ^ (若Β俗單鍵）氫或凼原子，羥基，氡基，硝 基，三«甲基，自由、鹽化或酯化羧基，四唑基或異《 唑基，或無SSB為何，Υ2 &可和Υ1Β相同或不同， -14- 本紙尺度边用中困困家4S毕（CNS) 規ίΜ210χ297公放） 81. 2. 20,000 Λ 6 Π 6 五、發明説明（G ) 但不包含産物Ιβ,式中

(請先閲ί?ί背而之注意亊項孙艰寫毛 係 X像氣原子，及 Α你被甲基取代之CH基，該甲基本身可被自由或酯化 羧基取代；Ri, R2 &及R3&相同，均為氫原子，及 -R5-YB傜被氟原子取代之苄基，或 A ^ CH ; R 1 , R2&及R3B相同，均為甲基及- ϋς-ΥΒ 傈苄基，或 Α傜氡原子；Ri像被自由或酯化羧基、氰基或胺基 甲匿取代之乙基；R2P及R3&之一你氫原子，另一係烷 基，烷氣基或苯基；-Rs-Υβ傺任意被烷基，烷氣基或 苯基； 該産物可呈所有可能之消旋物，對映醴及非對映醴異 構物形式，及産物IB和無機或有機酸，或和無機或有 機鹺所形成之加成鹽之形式。 本發明主要提供靥於前述産物ID及1£：之化合物I今： -15- 本紙張尺度逍用中H S家榣準（CNS)^規格（210X297公；¢) 81. 2. 20,000 五、發明説明（>)

Ρ X

Y R, Λ 6 Π 6 (IG) 請 先 閲 ΐΛ Af 而 之 注 意 事 項 孙 % 氱基，硝基，磺基， 自由，鹽化或酯化之 經濟部屮央«準：：Γ A工消合作杜印3i 式中05及06相同或不同，你氮原子或任意被R, 112或 R 3取代之甲川； R1&像氫原子，含至C6之直鏈或分枝烷基，烯基或 炔基，C3 - 7琛烷基（所有此等基均可任意被取代） ，或傜酵基，氮基，自由，鹽化，酯化或醯胺化羧基， R , R2及Ra相同或不同，偽 a) 氫原子，鹵原子，羥基，统基 甲醯，苯醛，含至Ci2之醯基， 羧基，C 3 - 7琛烷基； b) 任意被取代，直鰱或分枝之含至C6之烷基，烯基， 炔基，烷氣基或烷硫基， c) 芳基，芳烷基，芳烯基，芳氧基或芳硫基，其中直鏈 或分枝烷基及烯基，芳基供5-或6-負單環基，或8-或 10-貝稠合琛，此等基可含一或多侮雜原子苗自氧、 «及硫原子，且可任意被取代， -16 本紙張尺度逍用中國B家標毕（CNS)IM規格（2]0x297公犮） 81. 2. 20,000

Si 4554 Λ 6 Ιί 6

-CO - N

五、發明説明（ir) d)

式中R6及R7,或118及1^9相同或不同，僳 一氫原子， 一任葸被一傾或多值鹵原子或羥基取代之含至C6之烷 基或烯基， 一被含至c6之烷氧基取代之c2 - 6烷基或烯基， 一芳基或芳烷基，其中直鐽或分枝烷基含至c6 ,芳基 係5-或6-員單環基，或8-至10-員稠合環，此等基任 意含有一或多催雜原子，選自氣、氮及硫原子，且可 任意被一或多值豳原子，羥基，氰基，三氟甲基，硝 基，烷基，烯基，烷«基，烷硫基及S基（此等含至 C 6 )、自由、馥化或酯化羧基， 閲 ifi •背 而 之 注 意 事 項 再 % 或 及 成 或 或基 ，琛 7 單 R 員 及 形 子 原 «; 之 接 I 所 其 和 別 分 或 至 任 可 基 等 此 琛 合 稠 員 被基 意烷 任， 可基 且硝 * · 子基 原甲 硫氟 及三 、基 氧氰 自 ， 選基 子羥 原 ， 雜子 催原 多鹵 或傾 1 多 含或 意一 經濟部屮央栉準而A工消坨合作社印31 基 0 及 基 ， 硫基 烷羧 ，化 基酯 «或 烷化 ，鹽 基 . 烯由 , 自 至 含 基 等 此 至

同 ， 不 子 或 原 同’硫 if 1 2 相 或 9 >- 子 R 之 — 原 及Ku g氧 8 竣 R 僳 6 或 C

X 含 白 生 衍 偽 1 之 7 R 及 6 R 或 本紙張尺度逍用中國®家榣半（CHS) ΊΜ規格（210x297公ΐ) 81. 2. 20,000 Λ 6 Π 6 五、發明説明（|<0 (_請先閲讀贲而之注意事項孙堝寫本 A像氮原子或C-R4基，其中R4同R1&,若A傜氮原 子或CH,則R1&不是氫原子， RS僳直鍵或分枝含至C4之兩價烷撐， Y係-Y丄-B-Y 2 ,其中

Yi偽5-或6-員單環芳基，或8-至10-員拥合琛，此等 基可任意含一或多傾雜原子，選自氡、氮或软原子，且 可任意被一或多俚R, R2或^所代表之基； B 及¥2間之單鍵，或下列兩價基之一 ：-C0-, -NH-C0-, -C0-NH-, - 0 - (C Η 2 )η -或- S- (CH2 )η -，其 中η為0至4 , Υ2僳（若Β為單鍵）氫，豳原子，羥基，氰基，硝 基，三氟甲基，自由，鹽化或酯化羧基，四唑基或異唆 唑基，或無論Β為何，¥2同¥1，或不同於Υι , 但産物U不包含式中X偽氣原子，Ds及De各為甲川 ,R傜氫原子者，而且 A係被甲基取代之CH基，該甲基本身被自由或酯化竣 基取代；Ri, R2及R3相同，均為氫原子，-Rs-Y像 被氟原子取代之苄基，或 經濟部中央標準灼A工消赀合作社印31 A傜CH基；Ri、及2及113相同，均為甲基及- Rs-Y 供苄基，或 A偽氣原子；Ri像被自由或酯化羧基，氰基或胺基 甲醯取代之乙基；R2及1?3之一偽氫原子，另一傜烷基 ，烷《基或苯基，-R 5 -Y傜任意被烷基，烷氣基或苯基 _ 1 8 _ 本紙張尺度边用中a困家楳iMCHS) 1M規格（210x297公;《:) 81. 2. 20,000 五、發明説明（9) A 6 \\ 6

Y 式中Ri偽氫原子，任意被取代且含至Ce之直鏈或分枝 院基、烯基或炔基，或傜醯基，氰基，自由，鹽化或酿 化羧基， R 氫甲基 a) 及 原醛

基 统 係’ ，基 同羥 C 不，至 或子含 同原 ， 相 S S-7 3 ，苯 Ίί 3 子 ，C 基0 之 12 基 磺 基 0 基 氡 羧 化 酯 或 化0 由 白 基 烷 琛 經濟部屮央#準而Α工消价合作杜印5i 基 烯 基 烷 枝 分 或 鏈 直 之 β C 基 至硫 含烷 且或 ，基 代氧 取烷 被， 意基 任炔 \1/ 基及 烷基10 芳烷至 ，枝8-基分，或 芳或 ， 基至 烯含 芳基 ，烯 琛 合 稠 Μ 基 硫 芳 或 基氣 芳 或含 5-.意 係任 基可 芳基 ，等 •6此 鏈 直 中 其 基雜 琛値 單多 员或 本紙張尺度边用中國ffl家標毕（CHS)IH規格（210x297公犮） 81. 2. 20,000 214^-

214^- -CO - N

或 五、發明説明（（β) 原子，選自氣、氮及硫原子，並且可任意被取代， d) N： 'Hr 式中R6及R7,或R8及R9相同或不同，傜 一氫原子， 一任意被一或多傾豳原子及羥基取代且含至（：6之烷基 或烯基， —被含至（：6之烷氣基取代之C2 - 6烷基或烯基， -芳基或芳烷基，其中直鏡及分枝烷基含至C6，芳基 偽5-或6-員單琛基，或8-至10-員稠合環，此等基可 任意含一或多餹氣、氮及硫原子，且可任意被一或多 傾鹵原子，羥基，氰基，三氣甲基，硝基，烷基，烯 基，烷氧基，烷硫基及醛基（此等基含至Ce),自 由，鹽化或酯化羧基，或 後 •先 in .背 而 之 注 意 事 項 再 塡 % 及

7 R 或 或基 ，環 S. ο〇Γ 員 成 形 子 原 之 接 teE 所 其 和 別 分 9 R 及 含 意 任 可 等 此 環 合 稠 員- ο 1 至 經濟部屮央找準而A工消许合作社印3i 或硝 1 , 被基 意甲 任氟 且三 而 ， ，基 子氛 原 ， 硫基 及羥 氣， 、子 氣原 自由 選之 ，代 子取 原基 雜列 値下 多個 或多 基0 及 基 硫 烷 基 氧 烷 基 烯 基 烷 基 至 含 基 等 此 由 白 基 羧 化 酯 或 化0 含 白 生 衍 像1 之 7 R 及 6 R 或 同 不 或 同 ， Sr基 相0 9 R 之 及酸 8 竣 R 6 或 C 至 本紙張尺度边用中a ®家烊半（CNS) Ή規格（2丨0x297公货） 81. 2. 20,000

五、發明説明（·9) .(請•先沏¾背而之注意事項再艰窍次 X係氣或硫原子， A係氮原子或C-R4基，其中114同1?1，但若A像氮 原子或CH基，則Ri不是氫原子， R5傜含至C4直鏈或分枝兩價烷撐， Y僳-Y丄-B-Y 2，式中 Υι傜5-或6-員單環 基，或8-至1 0-員稠合琛，此等 基可任意含一或多値雜原子選自氣、氮或硫原子，而且 可任意被一或多值R2或R3所代表的基取代， B像¥1及丫2間之單鍵，或一種下列兩價基：-C0-, -Ο C0-, -C0-NH-, -0-(CH2 )n -或-S-(CH2 )n 式 中η為0至4之值， Υ2係（若Β為單鍵）氫或齒原子，羥基，氰基，硝 基，三氟甲基，自由，S化或酯化羧基，四牲基或異噁 唑基，或無論B為何，Y2可和Υι相同或不同， 但不包含下列定義之化合物I : X係«原子及， A係被甲基取代之CH基，該甲基本身被自由或酯化羧 基取代，Ri , R2及均同，均為氫原子，-Rs-Y -偽 被氟原子取代之苄基，或 經濟部屮央標準杓U工消你合作社印Μ

A俗CH基；Ri , 1?2及卩3均同，均為甲基，而- Rs-Y 偽苄基，或 A係氮原子；Ri傜被自由或酯化羧基氰基或胺基甲 匿取代之乙基；或R2及R3之一偽氫原子，S —傜烷基 ，烷氣基或苯基；-Rs-Y係任意被烷基，烷氧基或苯基 -2 1 - 本紙張尺度逍用中® S家«iMCNS) Ή規格（210x297公放） 81. 2. 20,000 Λ 6 η 6 五、發明説明（=·*〇 取代之苄基者； 産物I可呈所有可能之消旋物，對映體及非對映體異 構物之形式，以及産物I和無機或有機酸，或和無機酸 或有機鹺所形成之加成鹽形式。 在産物Id,Ie,Ib,I&及I式中： -直雄或分枝烷基較佳為甲基，乙基，正丙基，異丙基 ,正丁基，異丁基，另丁基，及第三丁基，亦可為戊基 或己基，尤指異戊基及異己基， -直鐽或分枝烯基較佳為乙烯基，丙烯基，卜丙烯基， 丁烯基及尤指丁烯-1-基或戊烯基， 一直鍵或分枝炔基較佳為乙炔基、丙炔基，丁炔基或戊 炔基， 一匿基指癸醯，十二烷酵或苯e,亦可為戊醯，己酵， 丙烯酵，丁烯S或胺基甲酵，以及甲匿； 一酯化羧基較佳為本文中所述之任意被取代之低级烷氣 羰基，如甲《羰基，乙氣羰基，胺烷氣羰基，如胺丁氣 羰基，其中胺基可被取代，或琛化成本文中所述之 請 先 閲 iti -背 而 之 注 意 事 項 m % K % 經濟部屮央橒準；：fc：:工消作合作社印31 、、、，\ 基 R6 R7 激\ / « ^ - 或較 基基 «化 丁胺 三醯 第 - 本紙張尺度边用中Η Η家標準（CNS)TM規格（2丨0X297公放） 81. 2. 20,000

A 6 II 6 五、發明説明（d)

-CO-N 式中R6B及R7B如前述， -鹵原子較佳為氛原子，亦可為氟、溴或碘原子； -琛烷基較佳為環丙基，琛戊基或琛己基，亦可為環丁 基， -醯氣基中之S基如前述，例如是乙醯氣基及丙匿氣基 請 % UI ifi .背 而 之 注 意 事 項 填 % -直鏈或分枝烷 氣基，異丙氣基 -直鏈或分枝烷 乙硫基，亦可為 基，第三丁硫基 _芳基指碩琛或 而雜環 等雜琛 則含一或 含一值以 氧基較佳為 ，直鏈、第 硫基中之烷 丙硫基，異 ，異戊硫基 雜環之單琛 多個雜原子 上之雜原子 甲氣基或乙氣基， 二或第三丁氣基， 基如前述，例如是 丙硫基，正丁硫基 或異己硫基， 基，或稠合琛所形 選自氣、氮或硫原 ，則此等雜琛基中 可為相同或不同 經濟部屮央標準χ;π工消你合作杜印3i —單琛基含5-或6-員，苯基 呋喃基，吡 吡阱基，嘧 吡咯啉基， 咩嗯基， Itt啶基， 呋咱基， 可為磺琛單環基， 喃基，吡咯基，咪 啶基，噠阱基，喀 如<y - 2 -吡咯啉基， 例如是 唑基， 唑基， 基，如-2 -味唑啉基，吡唑啉基，如-3 -吡 亦可為丙 甲硫基， ,另丁硫 成的基， 子，若此 之雜原子 而雜琛基 唑基，吡 唑基，噁 眯唑啉 唑啉基， — 23- 本紙張尺度边用中® S家標毕（CNS)«H規岱（210x297公没〉 81. 2. 20,000 Λ 6 Β 6 214554 五、發明説明（>>) 請- •先 閲 •背 而 之 /i 意 事 項 以及此等基所含雜原子之位置異構物，如四唑基，異It 唑基或異噁唑基；一稠合環較佳為含8 -至14 -員，如萘 基及菲基；稠合雜琛例如是苯並瞎嗶基，萘並〔2, 3-b —s 〕咩唯基，茚谋基，節基，喀蒽基，異苯並呋咱基，色 烯基，阽噸基，吩噁咩基，吲呤阱基，異吲哚基，3 Η -吲哚基，β引呤基，吲唑基，嗦昤基，授阱基，異授啉基 ,技啉基，酞阱基，萘啶基，技噁啉基，丨f唑啉基，嶒 啉基，蝶啶基，tt唑基，>8 啉基，吖啶基，盼阱基 ，吩瞎阱基，盼噁阱基，吲呤谋基，異吲IS谋基，咪唑 吡啶基，咪唑嘧啶基或由前述雜琛單環所構成的稠合多 琛基，如呋喃並〔2, 3-b〕吡>»4或並〔2, 3-b〕呋喃 ;此顯芳基例如有苯基，萘基，喀嗶基，如瞜嗯-2-基 及咩«-3 -基，呋喃基，如呋喃-2-基，吡啶基，如吡啶 -3 -基，嘧啶基，吡咯基。喀唑基，異喀唑基，二唑基 ，三唑基，四唑基，咩二唑基，瞎三唑基，噁唑基，噁 二唑基，3 -或4 -異噁唑基，含至少一锢雜原子選自硫、 氮及氣之稠合雜琛，如苯並喀咱基，例如苯並喀唯-3-基，苯並呋喃基，苯並吡咯基，苯並眯唑基，苯並噁唑 經濟部屮央標準而卩工消仰合作杜印舣 可， 基基 芳咯 等吡 此基 ;甲 基N-昤如 5 明--或基芳 基咯3-呤吡如 «I之， ，代基 基取唑 蔡N-ii t? 如異 ，例4-基，或 基 s 異 基 甲 取之 被代 意取 任被 如 例 基 芳 該

述 前 有 具 別 分 基 芳 及 基 烯 基 烷 之 中 ;基 基烯 苯芳 曲及 或基 基烷 苯芳 是 I 本紙張尺度边用中8«家楳平（〇旧）例規枋（21〇父297公放） 81. 2. 20,000 五、發明説明（4) 之定義 甲基， 基，如 本發明 乙基； ¥換， 之苯基 ;芳烷基例 茚甲基，喀 棟基，νϋ啶 例子中之烷 芳烯基和前 如苯乙烯基 亦可用蔡基 中之任一種芳基置 一芳氣基及芳硫基 圍之芳氣基及芳硫 ，苯硫基及萘硫基 在産物I D , I Ε 基及稠合琛 —單環 雜琛可 雜琛含 相同或 ,吼唑 含一或多艏 一艏以上雜 Λ 6 Π 6 經濟部屮央標準工消讣合作社印3i 不同；飽和 烷基，昵啶 的飽和雜環例如是 一直鏈或分枝烷撐 異丙撐，正丁撐， 一胺基甲匿指非被 胺基甲β : 如是苄基，二苯甲基，三苯甲基，萘 嗶甲基，如咩嗯-2-基甲基，呋喃甲 甲基，嘧啶甲基或吡咯甲基，非限制 基，例如是乙基，丙基或丁基，如苯 述芳烷基一樣，其中之烷基像以烯基 或苯丙烯基，須瞭解的是在此等基中 或毗啶基或前面非限制範圍之芳烷基 換。 中之芳基 . 如前述；非限制範 基例子有苯氣基，萘氣基，吡啶氧基 〇 ,I β , I分及I式中： 基指芳基，如前述的碩琛或雜環基， 雜原子選自氧、氮或磺原子，若此等 原子，則此等雜環基中之雜原子可為 雜琛單琛例如是吡咯烷基，眯唑烷基 基，呢阱基或嗎啉基；稠合琛所構成 二 ίΤ _1， 10-想-4-基， 較佳為甲撐或乙撐，亦可為正丙掙， 異丁掙，另丁撐及第三丁撐， 取代之胺基甲ES或如下述之被取代之 m ifi •背 而 之 >主 意 事 項 m % -CO-N： R. -25- 本紙張尺度边用中國®家榣毕（CNS) 規格（210x297公犮） 81. 2. 20,000 五、發明説明（外） .{請.先閲.1?嘴而之注意事項/1-堝寫」 尤指低级N-單烷胺基甲匿，如N-甲基胺基甲匿，N-乙基 胺基甲匿，低级N, N-二烷胺基甲酵，如N,卜二甲基胺 基甲匿，N, N-二乙基胺基甲(低级羥烷）胺基 甲匿，如N-(羥甲基）胺基甲醯，N-(羥乙基）胺基甲 酵；低级胺基甲酵烷基，如胺基甲醯甲基，胺基甲匿乙 基。 存在於産物ID, IE, IB, 1&及1式中之胺基本身 是或具有尤其是下列基： 产' \ .· R9， 其中連接在氮原子上的兩基可為相同或不同，選自氫原 子及前述較佳之烷基，而形成單烷胺基或«烷胺基，其 中直鰱或分枝烷基含有（^ - 6 ,尤指甲基、乙基、異 經濟部屮央標準而^:工消#合作杜印3i -N-CO-N: 及

-CO-R 、r7/ 、R7

R 17 丙基，三氟甲基，五氟乙基，羥甲基，羥乙基，甲氣甲 基，甲氧乙基，乙氣甲基；烯基如前述，較佳為乙烷基 及丙烯基；芳基或芳烷基如前述，碩琛或雜璟尤指苯基 ,四唑基，苄基，苯乙基，萘基，吲呤基，吲呤滿基， 咩嗯基，呋喃基，毗咯基，吡啶基，吡咯烷基，哌啶基 ，嗎啉基，哌阱基，此等基可如前述地被取代，如甲基 哌畊基，氟甲基哌阱基，乙基哌阱基，丙基畎阱基，苯 哌阱基或苄哌阱基。 非限制範靨之前述基有- NH -芳基如- NH -四唑基；-NH- -2 6 - 本紙尺度边用中S®家標毕（CNS)»M垛格（210><297公犮） 81. 2. 20,000

Si 五、發明説明（3i) 經濟部屮央榣準一5只工消仲合作社印奴 烷基，-N (烷基）2 , -HH-CO-NH-烷基，如-HH-CO-NH-第三丁基，-NH-C0-NH-正丙基，-HH-C0-NH-芳基，如 -NH-C0-NH -四唑基或- NH-CO-Nfl -吡啶基，或-N (烷基） -C0-NH-四唑基，須瞭解的是所有此等基中，烷基及芳 基如前述，而且可如前述地被取代β 若R6及R7,或Rs及β9和氮原子形成雜環，則例如 是吡咯基，咪唑基，吡啶基，吡阱基，嘧啶基，吲呤基 ，吲昤谋基，嗦昤基，丨f啉基，吡咯烷基，哌啶基，1 -派啶基，嗎啉基，哌阱基；此等基可如前述任意地被取 代，尤其是被一或多個氛，氟原子，甲基，乙基，異丙 基，第三丁基，甲氣基，乙氣基，丙氣基，苯S,甲氣 欺基，乙《羰基取代，如甲基哌阱基或苄峤畊基，在剛 剛提到之兩基中，苯基及苄基均可如前面芳基，芳烷基 及芳烯基中那樣地被取代。 R8及R9所代表的醯基如前述，例如是乙醯，丙匿， 丁酵，戊酵或胺基甲匿。 ?1及？2可代表前述之單琛芳基，或稠合琛所形成之 基，若B傜單鍵，則¥2亦可為非琛基，如氫原子，氰 基，或自由，鹽化或酯化羧基，此酯化羧基較佳為低级 院《羰基，如甲氧羰基，乙《羰基或苄《羰基。 丫1或1^2相同或不同，可為芳基，其可任意被下列基 取代之由原子及 -CO-N" r7. -N-CO-N. I R17

•N

Rr {請先閱^#而之注恁事项再艰寫1 -(CH2)nl-S(0)n2-Z.-R_14; 2 7- 本紙張尺度边用中SH家榀iMCNS)*H規格（210X297公没） 81. 2. 20,000 Λ 6 Π 6 羥基； ;酵基 如本文 産物 ,酯化 一為得 、鋰、， 二乙胺 甲烷， 胺，普 胺， 一為得 基，第 鹵原子 或芳基 甲基， 一為得 2.14354 五、發明説明 硝基；四唑基；異《唑基；烷基； ,及自由、鹽化、酯化或醻胺化羧 中所述。 工中之羧基可依行家所知之各種化 ，或醯胺化，該化學劑例如是： 鹽化之産物，化學劑為無機如 鈣、_或銨或有機鹺，如甲胺，丙 ，三乙胺，N, N-二甲乙醇胺，三-乙醇胺，丨ft难，甲基吡啶，二環己 魯卡因，賴胺酸，精胺酸，组胺酸 酯化産物，形成烷氣羰基，如甲氣 三丁氣羰基或苄氣羰基之烷基可被 ，羥基，烷氣基，酵基，匿氣基， ;例如形成氯甲基，羥丙基，甲氧 甲硫甲基，二甲胺乙基，苄基或苯 酵胺化産物，要採用下列基：-C0: -C〇2 -NH-COO-芳基；-C02 -NH-COO -烷基 烯基；烷氣基 基，此等基均 學劑進行鹽化 當董的納、鉀 胺，三甲胺， (羥甲基）胺 胺，暍啉，苄 ,N-甲基«糖 羰基，乙氧羰 下列基取代： 炫硫基，肢基 甲基，丙醯氣 乙基， -NH-COOH : 請— •先 m ifi •背 而 之 注 意 項 再 m % 經濟部屮央«準而Π工消作合作杜印31 :意 ， --E 2 2 I ο ο^0 s S , 1 - 逑基 Hu uu D N N 前挫 I -如四物 2 2 Ο ο 可或産 c C _ -且基 基 烷 2 )/ 述 ;前 基如 芳基 0-芳 -及 2 ο 基 -S烷 NH中 -其 苯 之 化 0 意 任 為 要 主 基 芳 而 代 _基取 烷被

B 酸 機 有 或 機 無 列 下 和 可 I 及 本紙張尺度边用中SH家標毕（CNS) Ή規格（210x297公及） 81. 2. 20,000

Ιί 6 五、發明説明（β) 形成加酸鹽：£氯酸，氫溴酸、氫磺酸，硝酸，硫酸， 磷酸，丙酸，乙酸，甲酸，苯酸，顒丁烯二酸，反丁烯 二酸，琥珀酸，酒石酸，檸檬酸，草酸，乙醛酸，門冬 胺酸，抗壤血酸，烷單磺酸，如甲磺酸，乙磺酸，丙磺 酸；烷二磺酸，如甲烷二磺酸，a, 乙烷二磺酸； 芳單磺酸，如苯磺酸；及芳二磺酸。 産物ID, IE, Ib, 1&及1之羧基可用下列齡進行 鹽化：無機驗，如當量的納，鉀，鋰，鈣，鎂或銨或有 機鹼，如甲胺，丙胺，三甲胺，二乙胺，三乙胺，N, N -二.甲基乙醇胺，三（羥甲基）胺甲烷，乙酵胺，吡啶 ,甲基吡啶，二環己胺，嗎啉，苄胺，普魯卡因，賴胺 酸，精胺酸，組胺酸及N -甲基葡糖胺。 前述之烷基，烯基，炔基，和烷硫基，芳烷基及芳烯 基中之烷基或烯基未被取代，或具一或多值取代基選自 鹵原子，如氯或溴，例如是2-溴乙基；羥基；前述芳基 ，單琛或稠合琛，碩環或雜環；須瞭解的是前述雜環基 含一或多個雜原子，選自《、氮或硫原子；若雜琛含一

Tt .先 閲 ifi .背 而 之 注 意 事 項 m % 經濟部十央標準/(.Jn工消tv·合作社印3i 雜之琛 氧ί .，中；Ξ«丙如 同基基異 ， 不烷己 W或基 或芳琛 Μ 基氣 同；或氧烷 相子基，丙之 子原戊卩正代 原 m 琛1’ -取 雜在、如基被 之接基，氧 .， 基-丙代乙基 琛時琛取，乙 雜要如被基氣 等必例意 «乙 此或基任甲1-則子烷可如或 ，原琛烯，基 子碩；己基甲 原在述琛氣氣 雜接前如烷甲 上可如例述如 以基基基前 ， 値琛芳烯；基 本紙張尺度边用中困國家《準（CNS) 規格（210x297公没） 81. 2. 20,000

Λ 6 Β 6 五、發明説明（》8) 三鹵烷）m基，如三氣甲氣基；芳氣基，如苯氧基；（ 芳烷）氧基，如苄氣基；巯基；烷硫基，如甲硫基或乙 硫基；被取代之烷硫基，如三鹵烷硫基如三氟甲硫基； 芳硫基；芳烷硫基；胺基，如2-胺乙基；被一或多鏟烷 基，烯基，芳基及芳烷基取代之胺基，如單烷胺基，例 如甲胺基或乙胺基，如二烷胺基，例如二甲胺基；硝基 ,«基；β氮基，羧基；酯化羧基，如甲《羰基或乙氣 羰基；甲醛；匿基，如乙s,丙匿或苯醛；被前述胺基 ,或以氮原子連接在匿基之環基取代之酵基，該環基如 前述可任意含一或多個雜原子選自氮、氣或硫原子；醯 氧基，如乙匿氣基或丙醛氣基；胺基甲醛；被取代之胺 基甲酵，如低级Ν-單烷胺基甲匿，例如Ν-甲基胺基甲匿 ,Ν-乙基胺基甲醯，低级Ν, Ν-二烷胺基甲匿，如Ν, Ν-二甲基胺基甲醛，Ν, Ν-二乙基胺基甲酵；Ν-(低级羥 烷）胺基甲如Ν-(羥甲基）胺基甲匿，Ν-(羥乙基 )胺基甲醛，低级胺基甲醛烷基，如胺基甲匿甲基，胺 基甲酵乙基；酞醯亞胺基；匿胺基，如乙匿胺基，或苯 酵胺基；烷氣羰胺基，如甲氣羰胺基，或乙氧羰胺基； •先 m in .背 而 之 事 項 m %

—N 經濟部十央伐準灼：c：工消合作杜印¾ 未及 π 或 基基 δ 基 芳烯4乙 被 中基7¾基 基烷W甲 。烯述^如 基芳.前’， 胺及自 W 基 羰基 烷 «烷基-*级 苄芳代鄰低 如和取 4如 値如 , » Au , 基基多 i 基 胺氧或，烷 欺烷 一基： 氣及有代代 } 基具取取 基芳或意基 院之，任烴 芳述代之列 ί 前取基下 或 被炔個 本紙張尺度边用中國Η家標半（CNS)甲>1規岱（2丨0x297公¢) 81. 2. 20,000 五、發明説明（β) 6 zf 基如 烷 ， 齒基 三炔 如 ， ，基 基烯 烷丙 之或 代基 取烯 被乙 ;如 基 ， 烯基 ;0 基 丁基 三甲 第氟 或三 。 基如基 丙例炔 異，丙 及 &· · I帶 ’攜 所 ，基 E 列 I下 ，被 D TA * 物同 産不 之或 述同 前相 供基 提代 要取 主是 明徵 發特 本其

B

基 烯 基 烷 的 基;, 炔彳 ^所 3 基 R 烯及 / 2 R 基 烷R’ 之 ， 表 & 3 代 R 所 ， 1 B R 2 R 及 & 1 B 基 硫 烷 及 基 氣 烷 V 基 炔 Β 基 2烯 R 芳

烷 芳 基 芳 的 表 代 所 3 R 及 2 R R 基 硫 芳 及 基 .氣 ί方 基 芳 及 基 烯 基 氣 烷 基 烷 的 的 表 代 所 14 自0 基 代 取 0 甲 基 硝 基 氰 基 羥 * 子 原 鹵 至 至 含 之 化 酯 或 化 顎 由 自 基 芣 含 ， {基 基羧 «之 0 6 或：0 C 代 至取 含基 I 代 基 烯 及 基 烷 之 子 原 0 基 羧 化 酯 6 或 C 由至 自含 基唑 羥四 取酵 列甲 下基 値胺 多 ， 或基 饀氣 1 烷 被 6 意： 任 可 至 含 基 基 硫 烷 及 基 氣 烷 枝 分 及 鐽 直 之 經濟部十央51準/(οβ工消1V合作社印31 或1( 鏈至 、 直 00« 中或自 其，苗 ，基子 基環原 烷單雜 芳貝值 及 6 多 基或或 芳5-一 I 為有 基基 羥罾 代基 取氧 基烷 列， 下基 個烯 多 ， 或基 含S , 琛 合 β 枝 分j及 基 6 甲 C «至 三含 ，基 基等 氮氰此 基含 芳意 -任 6 可 可 且 一 烷 被， 意基 任硝 由 白 本紙張尺度边用中困S家樣毕（CNS) ΤΜ規格（210X297公犮） 81. 2. 20,000 21 Λ 6 Π 6 五、發明説明（>°) 鹽化或酯化羧基，

,R 10

R 12' -CO-N；

R 11·

'R 13- 式中Rio及Rll,或Rl2及Ria相同或不同，像 一氫原子， ~ -含至C6 ,且可任意被一或多傾鹵原子及羥基取代之 烷基或烯基， 一被含至（：8烷氣基取代之C2 - 6烷基或烯基， -芳基或芳烷基，其中直鏈或分枝烷基含至c6，芳基 為5或6-員單琛基，或8-至10-員稠合琛基，此等基 可任意含一或多值雜原子選自氣、氮及硫原子，任意 被一或多傾下列基取代：豳原子，羥基，氰基，三氟 甲基，硝基，烷基， 烯基，烷氣基及匿基（此 等基含至C6),自由，鹽化或酯化羧基，或 Rid及R11,或Ria及Rib分別和其所連接的氮原子形成 5-或6-員單琛，或8-至10-員稠合琛，此等基可任意含 請 洗; 閲 ifi •背 而 之 注 意 事 項 孙 經濟部屮央栉準而Η工消价合作社印3i 被基 可甲 且氟 ,三 子 ， 原基 硫氰 及. 氮基 '羥 氣’ 自子 選原 子豳 原： 雜代 個取 多基 或列 一 下 有個 基 0 及或 基 ， 氧基 烷羧 . 化 基酯 烯或 , 化 基鹽 烷， , 由 至 含 基 等 此 至 含 像 一 之 1 R 及 Ιο R 或 同 不 或 ， 同物 相生 衍 基 醯 之 酸 多基 或硝 白 13 R 及 12 羧 本紙張尺度边用中a®家《UMCNS) Ή規格（210x297公放) 81. 2. 20,000 五、發明説明（〜） 此等産物I D , 可分別為 -CO-N= Λ (5 Π 6 前述之 -CO-N: ，I B，] &及I可 呈所有可能的消 映體異構 物之形式 ，以及産物ID 和無機及有機酸 或和無機及有 形式。 R10' y ，R12、' 1 m - \ / r13/ Rl〆 先 m in •背 而 之 事 項 % 6' 只8'、

• R 及

•N 〆 R9 經濟部屮央榀準幻Π工消*合作社印31 芳，，佳.，胺基苯基被枝異如 ，溴醯較基烷氣聯苄可分，例 基及己，羰單烷，如身或基 . 硫 基氣如；基，本》 氧基 烷如is羧苄，基苯基其直甲胺 ,，戊化或基胺如烷，、，烷 基子，酯基胺甲-芳述基基二 氣原匿；羰之二基；前羥丁及 烷鹵丁酵氣代或芳基如：三基 ，指，苯乙取基.，谋，代第胺 基尤醯；，被胺基½基取，烷 块基丙酵基：乙氣吲芳基基單 ，代，甲羰基-丙或及列乙如 基取醯基氣胺基異基基下 ，， 嫌之乙胺甲·，胺或呤氣的基基 ，基如或如基甲基吲烷同甲胺 基烯，，，乙如氣，，不如之 院芳基匿基或，乙基基或，代 述及醯烯羰基基，西烷同基取 前基 ，丁氣甲胺基，；相氧被 於烷基.烷如烷氣基基個烷； 含芳羥 e 级-雙甲萊乙多及基 可.，及烯低基及如，苯或基氣 基以丙為烷基，.基或 一烷丙 ( 本紙乐尺度边用中國困家棕毕（CNS) ΤΊ規格（210X29/公放） 81. 2. 20,000 s. Λ 6 Η 6 甲胺基，乙 如苯基，毗 哌啶基，锨 單琛基，如 基，異喀唑 烷基；碩環 ，嗦呤基， 授啉基。 若此雜琛 取代或被前 甲基、乙基 基或苄基取 之取代基所 丙基哌阱基 待佳之此 基，吡阱基 因此，此 啉衍生物，

五、發明説明（V 胺基或二甲胺基；6-員碘環或雜琛軍琛基， 喃基，吡啶基，嘧啶基，轾阱基，毗阱基， 阱基，1-峤啶基及瞟啉基；5-員磺琛或雜環 呋喃基，枇咯基，吡咯啉基，咪唑基或吡唑 基，異噁唑基，吡咯烷基，咪唑烷基，毗唑 或雜琛稠合環基，如萊基，吲呤基，睹啉基 及雜基子如氮之位置異構物，如吲唑基或異 含一或多值氮原子，則此（等）氮原子未被 述之直鏈或分枝Ci - s烷基或烷氣基，如 、異丙基、第三丁基，甲氣基或乙氣基，苯 代，此等取代基本身可被前述芳基及芳烷基 取代；例如形成甲基哌阱基，乙基哌阱基， ，苯基哌阱基或苄呢阱基。 等基為苯基，萊基，吡啶基，哌阱基，嘧啶 及噠阱基。 等産物Ib及I可為式中A偽前述C-R4之if 及A係《原子之楢啉衍生物。 ih 先- m iii 背 而 之 意 事 項 塡 寫 k本 經濟部屮央ιΐ準灼β工消价合作社印驭 本

物 合 化 之 Β I 物 産 述 本紙張尺度边用中S Κ家烊毕（CNS)*H規格（210x297公犮） 81. 2. 20,000 五、發明説明 中 式 傜 Λ 6 Β 6 或 正 烯 丙 正 基 丙 正 T«^ 交 ，化硫I I 基酯烷变4 6基基 C 烷 《»g 至 U 院可， 含 W β基基 ’ S 塞等翔 0 m 烯Itfc’ 苯 ϋ Λ ，子 直 ， ’ 之 基S原 0 4 ^ ^ 0 同 甲 CKί3苯： , 不 ，至 Μ及代 基或 基含 U基取 乙 同 硝 被 ，Η苄基 ， 相 ， 或基Μ ,列 基30基 化唑 U 基下 甲R3，， 氡»四45策的 俗 及子子 ， ， ， ，C4, 同 la.2C原原基基，由基至基不 R1,0^氫^羥琬基自羧含苯或 基 1111 I | ;同 自 0 之 化 酯 所 基 烷 枝 分 或 鐽 直 之 4 C 至 含 被 ， 或基 化唑 鹽四 基 硫 烷 及 基 氣 烷 基 烯 基 烷 枝 分 或 鍵 直 之 烷 之

-f請先1«--;*?背而之注意事項#项寫L 經濟部+央栉準而Μ工消价合作社印¾ 唑基 四等 ，此 基 ί 羧基 化苯 酯及 或基 化羰 鹽烷 ，咯 由吡 S , ，基 基烷 氰咯 ,毗 基， 甲基 氟唑 三噁 ，異 基， 氣基

C 0 至 甲 含 基 , 胺 基 ， 羥 基 , 胺 子 烷 原 燹 凼 或 個 基 多 胺 或，烷 一 }單 被代， 可取基 身基胺 本氣 I 烷 及 基 烷 之 嗎 基 咯 fit 本紙張尺度边用中®困家棕平（CNS)*iM規tS(2Klx297公没） 81. 2. 20,000 Λ fi Π 6 五、發明説明（从） 啉基，哌阱基，吡咯甲基，暍啉甲基，噘阱甲基，吡咯 羰基，嗎啉羧基，eft咯烷羰基，噘阱羰基，所有的醑阱 基在其第二氮原子上可任意被一或多催羥基，鹵原子， 硝基，含至C 4烷基或烷《基，三氣甲基，氰基，自由 ，鹽化或酯化羧基，四唑基及異嗦唑基所取代，

Aa係氣原子，C-R4A,其中R4i像氫原子，含至Cs 之烷基；氰基；自由，鹽化或被含至C4烷基所酯化之 羧基；任意被一或多値羥基及鹵原子取代之含至C6之 烷基， X係氣原子或硫原子，

Rs傜直鏈或分枝之含至C4兩價烷撐，

Yc僳苯基或聯苯基，任意被一或多値下列基取代： 羥基，鹵原子，含至（：4烷基及烷氣基；三氟甲基，氰 基，硝基，自由、鹽化或酯化羧基；四唑基，異噁唑基

:-(CH 2 )P -SO 請 it' 閲 ifi •背 1¾ 之 注 意 事 項 寫 乙 基 甲 傜 C 14 R 鍵 單 或 I Η Ν 甲 ’啶 基吡 基 烯 乙 基 丙 基 烯 丙 基 苯 基 啶 β 基 苄 硝 基 乙 啶 Bit 基 經濟郯十央標準灼β工消作合作社印3ί 啶基 呢喃 烷呋 ，氫 基西 啶基 哌甲 基基 唑喃 二呋 述Μ * rl烯 ®及S 兩£列14«® 被C4多 意至或 代 取 代 取 基 啶 吡， 基基 基 啶 嘧 基 唑 四 氫任 四可 ，其 基 ， 唑醯 咩甲 烷基 ，胺 基或 唑基 喀胺 P \J/

R 含 及 子 原 鹵 1 烯 被及 意基 任烷 可 4 r ·ϊ 身 本 基 烯 及 基 烷 該 至 含 基 羥 本紙張尺度边用中國國家榀毕（CNS) 1Μ規ΙΜ210Χ297公;¢) 81. 2. 20,000 五、發明説明（w) Λ f) Π 6 基，三氟甲基，«基，自由，鹽化或酯化羧基或四唑基 9 此等産物Ic可呈所有可能的消旋物，對映g及非對 映體異構物之形式，以及産物Ic和無機或有機酸，或 和無機或有機齡所形成之加成鹽形式。 -(ch2 )rai -S(0)m2 -Z’-R'14 式中（CH2 )mi 偽烷撐 ，如甲撐，乙撐，正丙撐或正丁撐，r'14僳前述烷基或 烯基，或前述之苯基，毗啶基，聯苯基，萘基，四唑基 R 14所代表的烷基及烯基可任意被前述芳基取代，而 形成芳烷基或芳烯基。 此等烷基，烯基，芳基，芳烷基及芳烯基本身可如前 述地被取代。 非限制範圍之例子有： -ch2-s〇2-nh2, ch2-s〇2-nh-c6h5, s〇2-nh-co-nh-ch3-, -S〇2-NH-CO-NH-C6H5-, S〇2-NH-CO-NH-CF3-, S02-NH-C0-NH-alkyl, -S〇2-NH-CO-NH-tBu, -S〇2-NH-CO-NH-CH2-C6H5, -S〇2-NH-CO-NH-CeHs-Cl, S〇2-NH-CO-NH-aryl, S〇2~NH-CO-NH-四唑基， .Cl ih 先— m ifi •背 而 之 >主 意 事 項 % 經濟部十央標準而Α工消价合作社印3i

-S02 -nh-co-nh-ch2 -s〇2-nh-co-nh-ch2-c=ch A B • s〇2-nh-co-nh-ch=ch-ch3 其中A及B相同或不同，選自氫原子，苯基，吡啶基及 3 7 本紙張尺度边用中國國家從準（CNS) 規格（210X297公犮） 81. 2. 20,000 五、發明説明〇<〇 哺啶基； Λ 6 Π 6 -s〇2 nh-co-nh-ch2 -ch2 ;-s〇2-nh-四唉基 -s〇2 -nh-co-nh-ch2 ·

-S02-NH-CO-NH -CH，； d -S〇2-NH-CO-NH-(CH2) •o 經浒部十央栉準而G工消疗合作社印3i -S Ο 2 - H Η - S Ο 2 -四唑基； -S Ο 2 -Ν Η -S Ο 2 ~ Ν Η 2 ; ~ S Ο 2 -Ν Η -S Ο ι -NH(tBu); -S Ο 2 -Ν Η-S Ο 2 -tBu ; 以及非限制範圍之例子：-ΝΗ-(烷基）， -Ν Η -芳基，-H Η -四唑基，-S Ο 2 - Ν Η - C Ο 2 -烷基， -so2-nh-co2-芳基，-S〇2-NH-C02-四唑基， -NH-CO-NH-芳基，-HH-CO-NH-四 I® 基，-C02-NH-C02- 芳基，-co2-nh-co2-四唑基，co2-nh-so2-o-芳基， -C 0 2 - Ν Η - S 0 2 -N(alk) 2，C Ο 2 - Ν Η - S Ο 2 ~ Ν Υι所代表之芳基可被一或多個下列基取代：1?2及 R 3 ,尤指- NH-(CH2 ) m -so 2 -z-r14 R - CO-NH(CH2 ) rn -S 0 2 - Z -· R 14 ,其中（C H 2 ) m - S 0 2 - Z - R 14 如前述 e 非限制範匾之例子有： -nh-s〇2-ch3, -nh-s〇2-c6h5, -nh-s〇2-cf3, -nh-ch2-s〇2-nh-c6h5, -CO-NH-S〇2-C2H5, -co-nh-s〇2-ch3, -co-nh-s〇2-ch2-c6h5. 本紙5良尺度边用中H困家標毕（CMS) 規w(210x297公没） 81. 2. 20,000 \\6 五、發明説明（y) 本發明待別有關屬於前述産物IB, I及Ic之化合物

X

式中Ria係甲基，乙基，正丙基，正丙烯，正丁基或丁 烯， R2i及R3a相同或不同，選自 —氫原子， —豳原子， —羥基， 一殲基，氰基，硝基，甲醛，苯K,含至C6匿基，磺 基， 一自由，鹽化或被含至C4之直鏈或分枝烷基，四唑基 所酯化之羧基， 經沭部屮央標準^d:工消"合作杜印51 (請先閱11-嘴而之注意事項孙碼寫 —含至Ce直鐽或分枝烷基，烷氣基，烷硫基；苯基， 萊基，苄基及苯硫基，所有此等基均可任意被一或多個 相同或不同的下列p取代：豳原子，羥基，含至（：4烷 氣基，三氟甲基，氰基，自由，鹽化或酯化羧基，四唑 基及異噁唑基， -39- 本紙張尺度边用中ISH家·)？準（CNS)TM規IM210X297公犮) 81. 2. 20,000 214554 五、發明説明‘（#) 一胺基，單烷胺基或燹烷胺基，胺基甲醯，吡咯基，嗎 啉基，哌阱基，吡咯甲基，嗎啉甲基，呢阱甲基，吡咯 羰基，嗎啉羰基，哌阱羰基，所有的哌阱基均可在其第 二氮原子被烷基或苯基取代，該取代基本身又可任意被 一或多偁羥基，豳原子，硝基，含至C4烷基或烷氣基 ，三氟甲基，気基，自由，鹽化或酯化羧基，四唑基及 異噁唑基取代，

Aa係氮原子或C-R4a,其中1U4傜氳原子，含至C6 醛基，氰基，自由，鹽化或被含至〇4烷基，或任意被 一或多侮羥基及豳原子取代之含至C6烷基所酯化之羧 基， X条氣或硫原子，

Rs係含至C4直鐽或分枝兩價烷撐，

Ya#苯基或聯苯基，任意被一或多個羥基，鹵原子 ，含至c4烷基及烷氣基，三氟甲基，氰基，硝基，自 由，鹽化或酯化羧基，四唑基及異噁唑基取代， 經濟部屮央伐準而A工消"合作社印3i 該産物la可呈所有可能的消旋物，對映體及非對映 髏異構物之形式，或産物la和無機或有機酸，或和無 機或有機鹼所形成之加成鹽形式。 本發明尤其是提供前述之産物ID ,式中 D 1 , D2及至少一値D3或D4係任意被Rb, R2s及 甲川， R 1 傑甲基，乙基，正丙基，正丙烯基，正丁基，琛 -40- 本紙張尺度逍用屮Η囷家從準（CHS) 規格（210x297公犮） 81. 2. 20,000 Λ 6 Π 6 五、發明説明（的） 丙基，自由或酯化羧基； R B , R2&及R3B相同或不同，選自 —氫原子，豳原子， 一镟基及烷硫基， —含至C6之直鏈或分枝烷基及烯基，任意被一或多値 相同或不同的下列基取代：鹵原子，羥基，Ci -4烷 氣基，Cl - 4院硫基，苯硫基，批症硫基（該硫原子 可任意氣化成亞Μ或碩之形式），胺基，單烷胺基及雙 烷胺基，吡咯烷基，嗎啉基，哌啶基，苯基， 一自由，鹽化或被含至（：4之直鐽或分枝烷基所酯化之 羧基，該烷基可任意如前述地被取代， 一苯基，吡啶基，吡咯烷基， 一吡咯烷羰基，嗎啉羰基，胺基甲匿，二烷胺基甲匿， 哌啶羰基， .在 先 -'W .it 背 而 之 注 意 事 項 再 堝 %

基 Η C 或 子 原· 之 代 取 所 基 羧 化.， 酯子 或原 由硫 自或 被子 意原 任氣 係係 A X 撐 甲 傜

Y 經濟部屮央標準杓β工消费合作杜印3i 基 羧 化 酯 及 化 ， 鹽基 -苯 由聯 自或 ，基 基苯 氰之 餾代 多取 或基 1 唑 被噁 葸異 任及 係基 唑 四 物式 産形 此之 體 映有 對或 非機 及無 體和 映或 對 ， ，酸 物機 旋有 消或 之機 能無 可和 有 〇 rL 所 呈 可 物 産 及 物 0 産 式之 形述 鹽前 成供 加提 之別 成持 形明 所發 齡本 機

及 & I B I E 本紙張尺度逍用中S Η家if準（CNS) 規格（2丨0X297公货) 81. 2. 20,000 _ 五、發明説明 ，式中：Rb或Ri傜甲基，乙基，正丙基，正丙烯基， 正丁基， R2 &及R3B或R2及R3相同或不同，選自： —氫原子， 一巯基及烷硫基， 一含至C6之直鐽或分枝烷基，其可任蕙被一或多個相 同或不同的下列基取代：齒原子，羥基，胺基，單烷胺 基及雙烷胺基，吡咯烷基，嗎啉基，昵啶基， -自由，鹽化或被含至C4直鏈或分枝烷基所酯化之羧 基， I m iti •背 而 之 ±· 事 項 再 艰 % 、毛、 0 甲 基 胺 烷 二0 甲 基 胺 基 羰 啉 嗎 基 幾 ’ 院基 格羰 批啶 I 哌 子子 彳基 原原Μ 唑 甲 Υ ®^偽及Ε 偽供 , 5 Β A X R Υ£ 羧 ，子 基原 CH硫 或或 化 酯 及 化 鹽 由 自 基 氰 値 多 或1 被 意 任 苯 聯 或 基 苯 之 代 取 基 唑 噁 異 及 經濟部屮央ιΐ準而只工消赀合作杜印5i 消物 的産 能等 可此 有及 所以 呈 ， 可式 I 形 及之 &物 I 構 ，異 B I 體 -映 E 對 I fe· τη\ ’及 D I 體 物映 産對 等 ， 此物 旋 及 機 無 和 或 酸 機 有 及 機 0 無式 和形 I 之 及鹽 G成 I 加 β>之 I 成 ，形 Ε 所 I齡 •棟 D I 有 物 産 之 列 下 有 的 提1 別 持 得 值 中 物 産 明 發 本 等 此 在

I 本紙5fc尺度边用中8 8家標华呀5)咧規格（2丨〇父297公没） 81· 2· 20,000 Λ 6 Π 6 五、發明説明（斗ί) 4_-〔 （3 -丁基-1，4 -二氫-4-氣- l-陉啉）-甲基〕-( 請-•先 阳 in *背 而 之 意 事 項 % 1 , 1 ’ -聯苯）-2-羧酸， 4'-〔 （3-丁基-1，4-二氫-4-硫代-1-授啉）甲基〕-( 1 , 1 '-聯苯）-2-羧酸， 3-丁基-l-〔 羧-(1， 1'-聯苯）-4-基）甲基〕- 1，4 -二氫-4-氣-7-if啉羧酸， 4’ -〔 （3 -丁基-1，4 -二氫-8-溴-4-氣- l- β 啉）甲基〕 -(1，1 ’ -聯苯）-2-羧酸， 4'-〔 （3 -丁基-1，4 -二氫- 7-(羥甲基）-4 -氣-1-Β奎啉 )甲基〕-(1, 1 聯苯）-2-羧酸， 4' -〔 （3 -丁基-1，4 -二氫-4-氣-7-〔（卜吡咯烷）羰 〕-：1 -陉啉）甲基〕-(1 , 1，-聯苯）-2 -羧酸， 4，-〔 （3-丁基-1, 4, 5, 6, 7, 8-六氫-4-氧-1-〔（ 1-技啉）甲基〕-(1, I1-聯苯）-2 -羧酸， 4'-〔 （3-丁基-1，4， 5，6, 7, 8-六氫-6-甲基-4-氣- 卜1¾啉）甲基〕（1 , 1 '-聯苯）-2-羧酸， 3-丁基-1, 4 -二氳-1-〔 〔2，-(1Η -四唑-5-基）-(1, 1'-聯苯）-4-基〕甲基〕-8-US啉羧酸， 經濟部屮央標準杓A工消作合作社印3i 1, 4 -二氫-3-甲基-4-氣-1-〔 〔2'-(1Η -四睡-5-基）- (1, 1'-聯苯）-4 -基〕甲基〕-8 -P至啉羧酸， · 1, 4-二抵-3 -乙基-4-氣-1-〔 〔 2' - ( 1H -四睡-5-基）- (1,厂-聪笨）-4 -基〕甲基〕-8-«啉羧酸。 本發明亦有關本發明産物之製法，例如是依下列製程 -43- 本紙張尺度边用中Η國家標準（CNS)TM規tM21〇x297公犮） 81. 2. 20,000

Gw

Λ 6 Π 6 五、發明説明（4·>) 得之。 • .....—》 A.轾無特別註明，則基X， R1&， A, Rs, YB, Di, D 2 . D s , D a , D 4 , R b » Κϊβ 及 & 和 ϋ·4 均如前 面式I D中所述。 前述之化合物ID可由化合物II或其被保護之衍生物 X-

經濟部十央榀準而只工消贽合作社印51 和化合物m或其被保護之衍生物 H a 1 - R 5 - Y B ( m ) (式中Hal係凼原子），反應而得前述之化合物ID ,或 其被保護之衍生物，必要時，使所得化合物ID或其被 保護之衍生物轉變成化合物ID或其被保護之衍生物， 及必要時，移除任何保護基。 合物II和ΠΙ之反K方便上是在弱觳._ J0说.酸Μ或押 ,或亦在氫化納存在下，於溶劑，如丙酮，醚或四氫呋 -4 4 - 本紙張尺度边用中困®家從华（〇吣）〒4規格（210x297公:《：) 81. 2. 20,000 _ 五、發明説明（4多） 被成 要完 基可 羰即 此熱 則加 ，的 子單 原簡 氣加 係要 X 只 中應 式反 〇 Π 之 之物 m 行合及 進化 Π 流的物 回用合 熱所化 加在， 中若護. 喃 保 若和 〇物 生 衍 之 護 保 被 其 和 a I 物 合 化 得 則 護 保 被

1B R

A 乂Μ/f先阳讀背而之注意事項再艰寫^/

R 變 轉 物 生 衍 0 保 被 其 或 D 0 I 物物 合 合 混化 之之 物得 生獲 衍先 護原 保使 被要 其若 及

何 任 依 如 例 可 則 物 生 衍 護 保. 被 其 或 ： D I 驟 物步 合列 化下 他做 其序使 成順 I 經濟部屮央榀準XJEC工消听合作社印3i

係

中 式 得 而 化 氫 行 進 物 生 衍 之 護 保 被 其 或 D I 物 合 化 之 本紙張尺度边用中S K家榀毕（CNS) Ή規格（210x297公放） 81. 2. 20,000

五、發明説明（才4)

像

•R 物 生 衍 之 護 保 被 其 或 D I 物 合. 化 之 成 變 轉 ο = C 使 -(請先閱筇啃而之注意事項再项寫4 ,，或 基基 ，。 酸羥基基 ，成成酸醇 化化變成戊 酯皂轉變原 之之基轉還 基基氣基基 酸酯烷氰羧 行 依 是 上 便 方 化 氫 之 物 生 衍 之 護 保 被 其 或 D I 物 .合 化 酯 乙 酸 醋 酵 乙 醇 甲 如 劑 溶 在 如 例 法 常 之 知 所 家 fcs 進 下 在 存 之 炭\ 姥 或 炭\ 0 鉑 化 氣 在 及 中 酸 醋 行 經濟部屮央標準工消价合作社印31 森酵

努或 "苯 用甲 利如 如 ， 例劑 ，溶 法於 常， 依磷 是化 上硫 便五 方或 應剤 反應 之反 S ), I- η C ο 成SS 變we 轉La ο /V 之 行 進 流 回 熱 加 中 酵 乙 如 可或 亦納 .酸 化硪 皂用 之利 基即 酯亦 ο ·. 行解 進水 法之 常 _ 用或 利酸 如用 例利 可如 化例 酷 ， 之法 基常 酸用 利 進 酸 硫 或 酸 氯 £, 用 利 或 中 酵 甲 如 質 介 酵 於 押。 酸之 硪行 本紙張尺度边用中a S家標毕（CNS)IM規格（210X297公犮） 81. 2. 20,000 0¾

Λ 6 Η 6 五、發明説明hr) 烷氧基轉變成羥基之反臁方便上可依 三溴化硼，於溶劑，如二氣甲烷中；利 或氬氨酸鹽，或利用氫溴酸或氩氮酸， 熱回流進行之。 氰.基轉變成酸基之反應方便上是在常 件，例如利用在酸介質，如硫酸，冰醋 此之成分較佳為依等比率混合），或在 水混合物中加熱回流，進行雙水解。 羧基或酯化羧基還原成醇基之反應是 例如利用氫化鋁鋰，於溶劑，如四氫呋 醚中進行。 式中X係硫原子之化合物II可例如由 之化合物II，例如按照前述式中X傜氧 Id轉變成式中X係硫之化合物ID之反 化合物II X,或其被保護之衍生物， 常法， 用啶........... 於水或 用於文 酸及水 碩酸納 依普通 喃或二 式中X 原子之 應條件 例如利用 氫溴酸鹽 醋酸中加 獻中之條 混合物（ 、乙醇及 的方法， 噁烷或乙 傜氧原子 化合物 製備之。 iff iti 背 而 之 注 意 事 項 填 % 绵 經濟部屮央標準而员工消费合作社印？4

R

R 1B (ΙΙχ) 可例如由化合物II y或其被保護之衍生物， -47 本紙尺度边用中S®家榣準規格（210X297公没） 81. 2. 20,000 Λ β Β 6 4^54 五、發明説明（▲㈠

R

R 1Β iff 叫 ifi 背 而 之 >主 意 事 項 再 % (Ily) 在前述化合物ID氫化之條件下進行氫化而得。 式中A係氮原子之化合物II y或其被保護之衍生物可 例如由化合物IV或其被保護之衍生物，

1B (IV) 進行環化而得。 化合物IV或其被保護之衍生物之琛化方便上是利用現 場形成之亞硝酸（例如在酸介質，如氫氣酸中，於亞硝 酸納或押存在下得之）。

化合物IV及其被保護之衍生物可例如由化合物V 經濟部屮央標準"JA工消贽合作社印^

V 本紙張尺度边用中國困家楳毕（CNS)^^規tft(210x297公没） 81. 2. 20,000

五、發明説明（4乃

(式中Hal僳鹵原子）或其被保護之衍生物和化合物VI

R 15 -C = CH

VI

或其被保護之衍生物反應得之。 化合物V及VI之反應方便上是利用例如在銅鹽，如碘 化銅，及觸媒如耙觸媒之存在下進行。 式中A係= C- R4之化合物Π y及其被保護之衍生物可 例如由化合物W

R C〇2alk

-R 先 Ni ifi 背 而 之 >主 意 事 項 %

R

1B 經濟部屮央標準XJA工消费合作杜印¾

R (VII)

R3B H (式中alk傜含至Ce烷基）或其被保護之衍生物進行環 化而得。 ， 化合物W或其被保護之衍生物之琛化可利用加熱該化 合物至其熔點，或在溶劑，如氣化聯苯或氣化苯及氣化 聯苯混合物之存在下，加熱至约100至250 eC。 化合物VII及其被保護之衍生物可由化合物VD1

R (VIII)

3B -49 本紙張尺度边用中HH家4J準（CNS)*fM規tM210x297公甘） 81. 2. 20,000 Λ fi Π 6 214554 五、發明説明（4 ) {請先闖讀背而之注意事項#填寫」

或其被保護之衍生物和化合K R 1b-HC-C=0 alk〇2C R 4 (IX) (式中alk如前述）或其被保護之衍生物反應而得。 化合物VB和IX之反窸方便上是在溶劑，如甲苯或醇， 如乙醇或醋酸之存在下加熱回流進行之。本反應亦可不 用溶劑，而任意在矽石乾燥劑（如Siliporite®)之存 在下加熱混合物至熔點進行之。 開始物質m, V, VI及IX可購得，或依行家所熟知的 方法製得。 市售之化合物VB例如是式中R2B或R3 &傜胺基之某些 化合物VBI ,如yg -胺苯酸甲酯（例如L A N C A S T E R公司出品 者）。 笋他市售的化合物VO例如是R2B或R3e像硝基之某些 化合物V1D,如鄰硝基苯胺（如UCB公司出品者）。 開始物質VB例如是哥倫比亞公司出品的 經濟部屮央榣準而β工消费合作社印31

或是Aldrich公司出品之： -50- 本紙張尺度边用中as家榀毕（CNS)T4規格（210X297公¢) 81. 2. 20,000

d 經濟部屮央伐準而β工消t合作社印1i X 五、發明説明（的）

及

化合物κ乃衍生自甲醯醋酸之酯。 化合物IX之製備例可參閲下列文獻： J. Hel. Chen . 2Q, p. 6 2 3 二 6 2 8 ( 1 9 8 3 ) Liebigs Ann. Chen. 6 9 7 , p . 6 2 - 6 8 ( 1 9 6 6 ) 開始化合物IX亦可例如是：

C0,Et

{請先閲誚背而之注意事項#填寫太 ·"_ 其乃按下列反應式得之：

Et〇2C、^^R + C〇2Et

EtONa

Et〇2C、 C〇2Et

C0，Et (J. of Het· Chem· 20_ p . 6 2 3, 1 9 8 3 ) 以及Aldrich公司出品的 •C〇2Et (草酸丙酸二乙酯 0, C〇2Et -5 1 - 本紙張尺度边用中®國家榣準（CNSj^fM規格（210x29/公放） 81. 2. 20,000 Λ 6 η 6 五、發明説明 化合物V待別是鄰鹵苯胺之衍生物β 在記載化合物V之裂備例之文獻中，特別值得一提的 為 Ann. Chin 1 9 6 2, 5_2 , p . 7 2 7 〇 化合物VI尤指乙炔之衍生物β 在記載化合物VI之製備例之文獻中，特別值得一提的 為"美國,化學協會期刊"，1 3 3 7年，U期，1 4 3 0頁。 化合物m及其製備例尤其可參閲美國專利4,880,804 號及歐洲專利0，2 5 3 , 3 1.0號。 某些前述化合物m之製法可由碘苯酸甲酯受到碘甲苯 之作用，於銅粉存在下，在約1DQ°C至3Q(TC之溫度反應 而得産物ΙΠ c , ih 先 m ifi 背 而 之 意 事 項 %

I 之自 述出 前釋 或 ， 中基 獻烷 文除 之脱 知而 所解 家水 行之 可龄 基或 羧酸 化用 酯利 之如 中例 式 ， ，法 時方 要準 必樣 依 且正 ; 用 基利 羧如 由例 化 溴 行 進 基 甲 對 法 方 準 0 之 知 所 家 行 胺 亞 醛 珀 琥 溴 碩 化 氯 四

中 程 製 列 下 在 B

R 及 明 註 別物 特合 無化 若如

B 則

YB 述 所 中 式 本紙張尺度边用中國囤家榀毕（CNS) 規W(2K1X297公没） 81. 2. 20,000

Λ 6 [\ 6 五、發明説明（幻） 化合物IB之較佳製法乃由化合物II B或其被保護之 衍生物， γ

(II

B 請 先 m if! if 而 之 事 項 再 寫 -Li. 式中

R R 38 經濟部屮央桴準而A工消仰合作社印31 和化合物m Β

Hal-Rg -Yb ( ΙΠ b ) (式中Hal如前述）或其被保護之衍生物反應得之，必 要時，使所得化合物IB或其被保護衍生物轉變成丼他 化合物IB或被保護之衍生物，及必要時，移除任何保 護基。 顯然地，化合物IB之較佳裂法和化合物ID相同。 化合物II β例如可按照化合物II之製法得之，亦即： -53- 本紙張尺度边用中國國家榀毕（CNS)lM規格（210x297公没） 81. 2. 20,000 及 (V I 述 V前 ’如 B 1 la V Η ，及 k B 1

經濟部屮央桴準而A工消价合作社印ft''4

中 式 應 反 的 面 前 在

, 中 B 式 V Ti , * 的 B 0 η I 保 物經 合是 化 B X , I 時及 要 B 必II 合 化 如 本紙張尺度边用中國89家標準（[化）*^規岱（210父297公没） 81. 2. 20,000 Λ β Π 6 五、發明説明（β) 物I Β中所逑。 C.在下列製程中，若無待別註明，R5，ΥΒ, X, Ru » R Β » R 2 & , R B » R B B » Ds 及 D6 如化合物 Ie 式 中所述。 依較佳之製法，化合物Iep(為式中A係= C-IUF , / R4P傜氬原子或-C02alk, alk像含至C6之烷基之前述 化合物IE)可由化合物ΠΕ 1-請先附讀背而之注意事項再艰寫\

R

Η "_

R

3B R 或

3B 經濟部屮央標準而只工消仰合作杜印^ (式中如前述，及

R 俗

或其被保護之衍生物和化合物ΠΙΕ ,

Hal-Rs -Yb ( ΙΠ e ) (式中Hal如前述）或其被保護之衍生物反應而得前逑 之化合物IEF，或其被保護之衍生物，必要時，使所得 55 本紙張尺度边用中S S家烊毕（CNS) 規彷（210x297公延） 81. 2. 20,000 五、發明説明（以） 物物 生合 衍化 之 ， 護 物保 合被 化其 Λ 6 Π 6

或 U. & I 物 合 化 他 其 成 變 轉 物 生 衍 之 護 保 被 其 或 6F 基 護 保 何 任 除 移 時 要 必 及 地。 然似 顯類 法 製 之 D I 物 合 化 述 前 和 法 裂 佳 較 之 可 物中 生式 衍述 之前 護在 保如 被例 其 ε 及 Π Ε 物ο Π 合之 物化造 合之製 化子下 之原件 子氣條 原傜備 硫 ►< 裂 偽中之 X 式子 中由原 式如硫 例偽

X f請先1¾¾背而之注意事項再娘-寫

f 經濟部屮央ιΐ準而貝工消费合作杜印驭 述 前 如

物 合 化 由 如 本紙張尺度边用中國S家榀準（CNS) «Η規格（210x297公:¾) 81. 2. 20,000 Π 6 Π 6 五、發明説明（π) (式中alk及

如前述），或具被保護之衍生物進行皂化及脱羧基而得 〇 皂化及脱羧基方便上是依常法進行，例如在鹼，如氫 氣化納或鉀之存在下窖化，接著酸化然後在約150-250 °C,於溶劑（如Dowthern®)中加熱完成之。 化合物及其被保護之衍生物

R

1B (ΙΙΕχ) (式中alk如前述）可例如由化合物IIf 經濟部屮央榀準杓Α工消扑合作杜印驭

1B -57

(II

Ey) 6紙張尺度边用+國B家從準（CNS) Ή規格（210x297公竑） 81. 2. 20,000 2145^4 Λ 6 Η 6

五、發明説明（Jrt) (式中alk如前述）或其被保護之衍生物例如在前述化 合物Id之氫化條件下進行氫化得之。 化合物IIEy及其被保護之衍生物可例如由化合物IV , 或IVe^或其被保護之衍生物環化而得， (工V

乂請光拟請背而之注意事項孙堝寫i

Uv’E) 式中alk及alki相同或不同，如前面alk所述。 此項環化方便上是在250-35D°C之熱媒（Dowtherm® ) 或石嫌中加熱化合物IVE及IVe^ ,或其被保護之衍生 物而完成之。 化合物IV e及其被保護之衍生物例如可由化合物V E 經濟部屮央桴準而A工消仿合作杜印3i

-58- 本紙尺度边用中SB家棕华（CNS)TM規ffi(210X2i)7公龙） 81. 2. 20,000

(VI

E 五、發明説明（G) 或其被保護之衍生物和化合物VI Ε R ib~h^-c=o alkl°2C C°2alk (式中alk及alki如前述）或其被保護之衍生物反應而 得。 化合物及其被保護之衍生物可例如由化合物 V E'

Tf 先 ML- in 背 而 之 注 意 事 項 -fb 碼 ε>

經浒部屮央標準而只工消价合作社印^

R 3B (νΕ·) 或其被保護之衍生物和前述之化合物VI E或其被保護之 衍生物反應而得。 化合物V E或V〆和VIE之反應方便上是在前述化 合物VI及IX之反應條件進行。 D .在下列製程中，若無待別註明，則X , R 1& , R s , Y B > R 2 B . R 3 B . Ds及D6如^b合物Ie式中所述。 在另一較佳之製法中，化合物工Ee 本紙張尺度边用中H ffl家樣华（CNS) Ή規格（210x297公犮) 81. 2. 20,000 4^54. Λ 6 Π 6 五、發明説明（t?)

I /IV Υ

乂請先11¾¾背而之注意事項再堝寫γ'

化 由 可

I /(\ Ε. 經濟部屮央ιΐ準而R工消设合作社印製 Υ 所物 使 合 可化 ，他 時其 al要成 中必變 式，轉 ί 得物 述 前 如 傜

而生箸 化衍接 皂之及 行護， 進保物 物被生 生其衍 衍或之 之£&護 ΙΙ3Ι保 物 保4被« ^ « 其自f S 得 I 本紙張尺度边用中囷Η家從準（CNS) 1Μ規格（21C1X297公祛） 81. 2. 20,000 ,必要 由前 析成所 依前 或無機 可依行 需要 當保護 非限 一羥基 時，移 述製程 欲之對 述製程 或有機 家所知 保護的 基保護 制範圍 可用烷 —胺基可被乙 酵亞胺基或 一酵基如甲匿 或二乙基缩 五、發明説明（丈9) 除任何保護基。 所得的化合物ID及IB或Ie&可依常法解 映體或非對映鳢。 所得的化合物可任意利用無機或有機酸， 鹾，待別是對其羧基進行鹽化，此等反應 之常法進行。 基有羥基，芳基，自由羧基，以及可用適 之胺基及單烷胺基。 之反應性官能基之保護基如下： 基，如第三丁基，三烷矽基，二氫吡喃基 氣甲i或四氫吡喃基保護， 酵，三苯甲基，苄基，第三丁氣羰基，酞 其他常用於呔化學之基保護， 可被保護成琛形或非環形縮酮，如二甲基 酮，或乙撐二氣绾酮之形式， .先 -如 ifi *背 之 意 事 項 再 堝 寫 胺 仲 或 伯 用 可 時 — 要| \ 3 必 - 基基 酸乙 之1- 中於 物， 産中 述烷 前甲 氯二 在 如 例 基 丙 胺 甲二 氫 胺 亞二 化 硝 經濟部十央榀準而A工消你合作杜印製 或 酯 丁 三 0 或 0 。苄 化如 胺 ， 醯酯 行之 進裂〇 溫分式 室易形 於容酯 ,成.之 下護學 在保化 存被呔 鹽可於 酸基用 氯酸常 知 熟對 所或 家酸 行磺 用苯 利， 可酸。 基氯解 護氳水 保如行 等，進 此酸酸 用醋 除 去 法 常 的 利 為 要 主 酸 磺 苯 甲 氟 三 或 酸 甲 本紙張尺度逍用中國®家榣毕（CNS)*iM規格（210x297公没) 81. 2. 20,000 Π 6 五、發明説明（(?。） 酞醛亞胺基脱除可利用肼。不同之適用的保護基例如 列於英國專利2 , 4 9 9 , 9 9 5號中》 化合物II及VI及其被保護之衍生物為新穎，亦靨本發 明之範圍。依本發明較佳之中間體為化合物II b, WB 及Π e,及其被保護之衍生物。化合物IVE亦為新穎， 亦屬本發明之範圍。 本發明亦有鼷前述化合物II之製法。 前述之化合物ID, IE, IB, 1&及1 ,以及其加酸 鹽具有價值之藥理活性。 ! Ml ifi •背 而 之 意 事 項 寫 做胞 是細 要肌 主及 是以 於’ ，應 性效 抗缩 之收 體管 受血 Π 指 素尤 缩及 緊果 管效 血 Π 有素 具缩 物緊 産管 本血 為 劑 制 抑 之 應 效 養 營 之 度 程 可 之 要 力 主 識 此 認 因 善 , 改 性 有 抗 具 有。亦 體 m I 受抗 素之 皮應I 内效B> 對縮 I 亦收， 物管 E 産血I 明之DI 發素ID 本皮物 些内合 某為化 做 及 & 質 性 劑0 於 用 可 物： 産， D 本 I 示物 顯産 質之 性物 等蕖 此為 做 關可 有物 亦産 明等 發此 本， 此 I 因及 經濟部屮央標準/i.jA工消1\··合作杜印¾ 或形 C 旋所1C 消酸物 的機合 能有化 可或之 有機述 所無前 呈之 可 許 fmi 理 藥 和 及 以 » 0 G物式 i構形 ’異邇 1B性酸 ，活加 E 學之 i光成 物0 為 做 合 適 別 特 鹽 可 許 mit 理 藥 其 及 物 合 化 之 I 物 産 述 前 於 屬 物 藥 為 做 開 有 別 持 明 發 本 本紙張尺度边用中Η國家標〗MCNS) Ή規IM210X29V公犮） 81. 2. 20,000 五、發明説明·（Μ)

R. 6 ff \J a 中 式

或

丁 或 基 丁 正 基 烯 丙 正 基 丙 正 基 乙 基 甲 傜 入界先-Μ,·*,?.背而之注意事項再艰'窍# 經濟部屮央標準而A工消作合作社印製 . 枝 0 分 甲 或 鐽 基 直 硝 被 , 或 基 化， R ,, 氰 鹽基 及子子，， ，羧 ,2a原原基基 ·由之 基R2.氫由羥 K 基自代 烯 .I I - I - 同 不 或 同 柑 a 3 白0 0 苯 磺 及 基0 取 基 唑 四 基 烷 基 苯 基 硫 烷 及 基 氣 烷 基 烷 枝 分 或 鏈 直 本紙?fc尺度边用中國困家規tM21〇x297公足） 81. 2. 20,000 Λ η 6 萘基，苄基及苯硫基；此等基可任意被一或多值相同 或不同的下列基取代：鹵原子，羥基，含至C4烷氣 基，三氟甲基，気基，自由，鹽化或酯化羧基，四唑 基及異噁唑基， -胺基，單-或雙-烷胺基，胺基甲醯，吡咯基，媽啉基 ,哌阱基，吡咯甲基，嗎啉甲基，哌阱甲基，吡咯羰 基，嗎啉羰基，哌阱羰基；所有的派阱基均可任意在 第二氮原子被烷基或苯基取代，此等烷基及苯基本身 可任意被一或多値下列基取代：羥基，鹵素，硝基， Ci - 4烷基或烷氣基，三氟甲基，氯基，自由，鹽 化或酯化羧基，四唑基及異噁唑基；

Aa傜氮原子或C-lUa,其中氫原子，Ci - 6 匿基，氡基，自由，鹽化或被Ci - 4烷基所酯化之羧 基，任意被一或多餾羥基及鹵原子取代之烷基； X係氣原子或硫原子； ί Η] if! 背 而 之 注 意 事 項 % if 烷 基 苯 聯 或 基 苯 之 代 取 4基 列 1 C 下 價個 兩多 枝或 分一 或被 鍵意 直任 係係 經濟部屮央標準而β工消作合作社印3i 基 羧 化 酯 或 化 4 C 鹽 至 ， 含由 * 自 素 . 囱基 ，硝 基 ，； 羥基者 氰 基 甲 0 三 基 氣 烷 及 基 烷 之 基 唑 噁 異 及 基 唑 四 酸 機 有 及 機 無 C 之式 可形 許之 理鹽 藥成 和加 I'其之 物及成 産，形 該式所 映 對 旋 消 能 可 有 所 呈 可 形 物 構 異 映 對 br ττκ 鹺 機 有 及 機 無 或 本紙張尺度边用中S Η家榣準（CNS) Ή規格（2丨0x297公使） 81. 2. 20,000

Λ 6 Ιϊ 6 五、發明説明（bd 可 其 撐 甲 或 1/ 甲 傜 4 D ，及 D 3 I D 物種 産一 之少 逑至 前及 其 尤D 明， 發D1 本中 式 2 環 基 丁 正 基 烯 丙 正 代基 取丙 B 正 彐 R * 及基 & 乙 2 R ， ，基 B 甲 R係 意R1 任 基 羧 化 酯 或 由 白 基 丙 及 B 2 自 選 同 不 或 同 相 由基 基 硫 0 ^ ^ 及i , « ^ S 烷JS硫 6另烷 下 - 4 , 的 基clIgl-硫枝不cl ，，烷分或， 子子或或同基 原原基趙相氣 氫豳统直值烷 可 其 子 原 ift 被£基 任 啶 多 或 中 其 烷 I 雙 及 - 單 ， ，基 基苯 胺， ，基 } 啶 S 瞅 或， S 基 亞啉 成嗎 化 ， 氣基 意烷 任啶 可吡 子， 原基 硫胺 中 其 基 羧 之 化 酯 所 基 烷 枝 分 或 鏈 直被， 4 或 j 化 鹽C1 ，含 由基 自院 代 取 被 意 任 地 述 前 如 可 沏 ifi 背 而 之 注 意 事 項 % 經濟部屮央標準而A工消作合作社印¾ 0 甲 基 胺 烷 二 0 甲 基 ，胺 基 ， 烷基 咯羰 吡啉 ，暍 基 -啶基 ， 吡羰基 ，烷羰 基咯啶 苯吡哌

基 Η C 或 子 原 氡 之 代 取 基 羧 化， 酯子 或原 由硫 自或 被子 意原 任氧 係傜 A X 撐 甲 偽

基 羧 化 酯 及 化0 ' 由 白 基 氰 値 多 或 1 被 意 任 係 Y 本紙張尺度逍用中a國家《準（CNS)IM規格（210x297公没） 81. 2. 20,000 五、發明説明（k) 基 苯 聯 或 基 苯 之 代 取 基 唑 噁 異 D 及 I 基物 唑産 四該 旋 消 可 有 所 呈 可 之 物 構 異 映 對 非 及 映 對 33 0 機 有 及 楢 無 或 酸 機 有 及 機 無。 可式 許形 理之 藥馥 和成 其加 及之 ，成 式形 形所 明 1 發R1 本中 式 其 尤 基 丁 正 傜 及 相 B I 物 産 述 前 之 自 物 選 藥 ， 為 同 做 不 ®基$ 有 同 或 鍵 直 之 代 取 基 列 下 的 同 不 或 同 相 個 ，多 基或 硫一 ，烷被 子及意 原基任 氫巯可 X請.先.朋1^背而之注意事項#塥寫1 咯或 6 吡化 1-> 0 C 基 , 枝胺由 ， 分烷自基 基 烷 子 原 鹵 基枝 啉分 媽或 ，鏈 基直 烷被 羧 之 化 單 酯 , 所 基 基 胺，烷 基 , 4 S啶 基派-羥 I 1 雙 及 0 甲 基 按 烷 二 胺 醯 甲 基 胺 基 羰 啉 嗎 基 ， 羰基 烷羰 咯啶 吡哌 經濟部十央標準/ί·;Α工消作合作社印51 基 羧 化 酯 及 ， 化基 0 苯 、頼 由或 自基 ，苯 基之 ’ 氮代 ，子 値取 基原 多所 CH硫 或基 或或 一唑 子子ft,被噁 原原W意異 氮氣 任及 係係 # 係基 5 A X R Y 四 物式 産形 該之 物 構 異 映 對 JLU. 及 映 對 旋 消 的 能 可 有 所 呈 可 Β 齡 機 有 及 機 無 或 酸 機 有 及 機 無 可 許 mc 理 藥 和 其 及 本紙張尺度边用中as家榀準（CNS) Ή規格（210x297公及） 81. 2. 20,000 Λ fi It 6 gi[4^54 五、發明説明（以） 所形成之加成鹽之形式。 本發明最有鼷下面實施例所述之産物，主要為下列産 物I : —4' -〔 （3 -丁基-1，4 -二氫-4-氣-1-ϋί 啉）甲基〕-( 1，1 _ -聯苯）-2-羧酸， —4_-〔 （3-丁基-1，4 -二氫-4-硫代-1-技啉）甲基〕- (1 , 1 ’ -睇苯）-2-羧酸， -3-丁基-卜〔（2’-羧-(1，1·-聯苯）-4-基）甲基〕 -1, 4 -二氫-4-氣-7-β啉羧酸， _4^〔 （3 -丁基-1, 4 -二氫-8-溴-4-氣- Ι-Bf 啉）甲基 〕（1， 1'-聯苯）-2-羧酸， -4·-〔 （3 -丁基-1，4 -二氫- 7-(羥甲基）-4 -氣-1-¾ 啉）甲基〕-（1 , 1 '-聯苯）-2-羧酸， 一 4'-〔 （3 -丁基-1，4 -二氫-4-氣- 7-〔 （1-毗咯烷） 羰〕-1-iS啉）甲基〕-(1, 1’-聯苯）-2 -羧酸， -4·-〔 （3-丁基-1，4, 5, 6, 7, 8-六氳-4-氣-1-〔 (卜技啉）甲基]-(1, 1·-聯苯）-2-羧酸， —4'-〔 （3-丁基-1, 4, 5, 6，7，8-六氫-6-甲基-4- 氣-1-ίϊ啉）甲基〕-(1, 1’-聪苯）-2-羧酸， 一 3-丁基-1 , 4-二氫-1-〔 （ 2 ' - ( 1Η-四唑-5-基）（1 ,I1-聯苯）-4 -基〕甲基〕-8-BS啉羧酸， -1, 4-二氫-3-甲基-4-氧-1-〔 〔2，-(1Η-四唑-5-基 )-(1 , 1 ’ -聯苯）-4 -基〕甲基〕-8 - Β至啉羧酸， -6 7 - (請先切讀背而之注意事項洱埙寫 f 經濟部屮央榀準而cx工消你合作社印¾ 本紙張尺度边用中HS家標準（CNSi^fM規tM210x29+/公犮） 81. 2. 20,000 Λ 6 Β 6 214^54 五、發明説明（«) -1，4-二氫-3-乙基-4-氣-卜〔〔2· - (1Η-四唑-5-基 )-(1, I1-聯苯）-4-基〕甲基〕-8-技啉羧酸， 及其和藥理許可無機或有機酸之加成鹽。 本發明之藥物可用來治療因血管舒缩力改變而引起的 心臓及血管之疾病：心肌梗塞，心臓官能不足，腎臓官 能不足，胸氣塞，腦血管痙孿，雷諾氏病，動脈高血壓 及絶血後所産生的所有其他的疾病。本藥物亦可用來治 療青光眼，動脈硬化，氣喘及各種類型的内臓痙孿，以 及做為神經單位保護物質或防止血管成形術後之再狹化 請- •先 ifi .背 而 之 t- 事 項 孙 % 經濟部屮央標準而Η工消作合作社印3i 是 抑 之 ί 徑 人，摻， 陚 別 ’ 分 途 為劑可膠 待 慮 成 α 部 用栓’分樹 , 焦 性a/局 常，成伯 病 ， 活 或 成粒性拉 疾 礙 為 U 徑 配賴活阿 之 障 做U 途 法 ，。， 科 能 含 外 ，常囊劑石 婦 功。包 腸 依膠蓀滑 及 誔症中 ， 可，噴如 腸 認氏其丨 徑 ，錠及 ， 胃 及黙 -!§途。態衣膠劑 些。億海物FB腸膜液糖凝形 某果記滋成 直粘或，，賦 療效療耳组 Μ 或及態片劑之 治的治阿劑 ί 含虜固錠乳物 Mr 來鬆來’及藥 W 口 皮呈如，成 用放用症供0¾經於可，音組 可效能呆提ID可用物型軟劑 亦有也寂亦物 物施成劑，藥 物宮物人明合 藥部组之劑於 藥子藥老發化。等局等藥射用 本使本，本述劑此如此 «注常 能 鬱 前形 ， 類可入 本紙張尺度边用中a®家標半（CNS)IM規tM21〇x2(J7公犮） 81. 2. 20,000

Λ 6 Π 6 五、發明説明U?) 乳糖，澱粉，硬脂酸lit，椰子油，水性或非水性攜劑， 動物性或植物性脂肪物質，石蠟衍生物，二醇類，各種 潤濕剤，分散劑或乳化劑，及防腐劑。 通常之劑置端賴於産物種類，患者及病症而定，例如 成人之每日口服劑量為1至1D0毫克。 於是本發明乃有翻屬於前述化合物ID之産物F: (F) Y, 式中 乂請先閱筇背而之注意事項孙填寫

或

經濟部屮央梂準局β工消贽合作社印3i R1&傜氫原子，h - 8直鏈或分枝烷基，烯基或炔 基，C3 - 7琛烷基（此等基均可任意被取代），酵基 ,氰基，自由，a化、酯化或s胺化羧基； R2B及R3B相同或不同，係 a)tE原子，凼原子.羥基，鰱基，氰基，硝基，磺基， -69 本紙張尺度边用中8«家標毕（〇«5)叩4規怙（2丨0父297公足） 81. 2. 20,000 Λ 6 \\ 6 五、發明説明（β) 甲酵，苯醯，Ci - rz酵基，自由，鹽化或酯化羧基， C3 - 7環院基，Cl -12匿氣基， b) 可任意被取代之直鐽或分枝Ci - 6烷基，烯基，炔 基，烷氣基或烷硫基， c) 芳基，芳烷基，芳烯基，芳氣基或芳硫基，其中直鏈 或分枝烷基及烯基含至C6 ,而芳基指5-或6-員單環， 或8至10員稠合環基，可任意含有一或多偁雜原子選自 氧、氮及硫原子且可任意被取代， -先 m ifi .背 而 之 注 意 事 項 % d)

R 6B'、、

R -CO-N^ 或 8B' N： R, 烷基 經濟部屮央榀準^只工消作合作社印31 R7B， λ9Β 式中R66及R7e,或κ86及R9b相同或不同，俱 —氫原子， -可任意被一或多値齒原子及羥基取代之Cl - £ 或烯基， ―被^ - 6烷《基取代之C2 - 6烷基或烯基， —芳基或芳烷基，其中直鏈或分枝烷基含Ci - 6，芳 基指5 -或6 -貝單琛，或8至10M稠合琛基，可任意含 一或多傾雜原子選自«、氰及硫原子，且可任意被一 或多個豳原子，羥基，氱基，三氟甲基，硝基，含 Ci - 6之院基，稀基，院氧基，院硫基及E[基，以 及自由！鹽化或酯化羧基， (CH 2 ) ml -S (0) m 2 - Ζ-Rw ,式中 ml 偽整數 0 至 4 , -70 本紙張尺度边用中ffl®家標率（CNS)IM規格（2】〇><297公犮） 81. 2. 20,000 214554 Λ 6 Π 6 五、發明説明（b9) ffl2 係整數 0 至 2, -Z-R14 俱-NH2 » 或 Z 係-N(Ris)-, -N(Ris)-CO-, -NUosbCO-NUoB) -或單一鍵，R14 傜 可任意被取代之烷基， % 烯基或芳基，Ris及Rie相同或不同，偽氫原子或Ri4 ;或 ^6&及1^7&或R8&及R9&分別和其所連接的氮原子形 成5-或6-員單環，或8至10員稠合環基，其可任意含一 或多锢氣，氮及硫原子，且可任意被一或多個豳原子， 羥基，氰基，三氟甲基，硝基，含C.i - 6之烷基，烯 基，烷氣基，烷硫基及醛基，以及自由、鹽化或酯化羧 基；或

Rse及R9&相同或不同，傜衍生gCi _ 6羧酸之匿 基； C)前述之 _(CH2 )mi _S(0)m2 -Z-Ri4， X係氣或硫原子； A係氮原子或= C-R4 ,其中1^4同1?1&，但若A俗氣原 子或=C - Η ,則R ! B不代表氮原子； R 5 ^ C 1 - 4直鐽或分枝之兩價烷撐； 經濟部屮央伐準/t'JA工消贽合作杜印Μ ,-(沐.先初讀.背而之注意事項洱塥寫气)

Ya «fe-YiB -β-υ2& ,其中 Y1B傜5-或6-貝單琛芳基或8至1Q貝稠合琛基，其可 任意含有一或多値雜原子苗自氣、坑及硫原子.及任意 被一或多個R2&及R3b所代表的基取代， B俱Y1B及Υ2β間之單鍵，或下列兩價基之一：-C0- -7 1 - 本紙張尺度边用中國Η家標準（CNS) Ή規彷（2丨0x29/公坺) 81. 2. 20,000 Λ 6 Π 6 五、發明説明 .-NH-CO- , -CO-NH- , -0- ( CH 2 )n -或-S-(CH2 )n -, -W! in 背 而 之 注 意 事 項 m 寫 n為0至4之值； Y 2 6 (若Β為單鍵），傜氫，鹵原子，羥基，氰基， 硝基，三氟甲基，自由，鹽化或酯化羧基，四唑基或異 噁唑基；或無論Β為何，Υ2 &同Υ1&, 該産物F及Id呈所有可能消旋，對映及非對映異構物 形式，以及産物F和無機及有機酸，或無機及有機齡所 形成之加成鹽之形式； 其可用來製備藥物，以便 _治療動昵高血壓，心臟官能不全，腎臓官能不全及防 止血管形成術後之血管再狹化，或 一治療某些贾賭或婦科之疾病，或 一治療記億力及認識力官能障礙，焦盧，抑鬱，老年β 呆症及阿耳滋海黙氏症。 本發明尤有關前述之應用，亦印以産物1〇及卩製備藥 物以治療動脈高血壓，心臓官能不全，聚臓官能不全， 防止血管成形術後之再狹化，以及治療各種形式的血管 痙孿之應用。 經濟部屮央榀準而只工消伢合作社印3i 億耳 記阿 療及 治症 以呆 ’ β 物年 藥老 備， 裂« F抑 及 - D I 廬 物焦 産’ 以礙。 關障用 有能應 別官之 持力症 明雜氏 發認黙 本及海 力滋 用 應 之 述 關 有 其 尤物 明合 發化 本之 述 Ε Β 物 産 中 其 前 含 包 F 及 及 本紙张尺度边用中國Η家標準（CNS)叩4規格（210x297公犮) 81. 2. 20,000 五、發明説明（〜） .{沐.先-閲¾.背而之注意事項#项窍^ Η以非限制本發明範匾之實施例說明： 例1庖料：> 靱法：丁某 開始物質及中間體之製法如下：、 & 步想A : 2-丁某- 3-ST二酴二7.酷 Λ 在乙醇鈉（由2. 3克納及150厘米3乙酵在4(TC攪拌1 小時，然後蒸發除未溶劑得之）/100厘米3乙醚之懇 浮液中，加入13.55厘米3草酸二乙酯。加熱回流混合 物15分鐘，慢慢冷卻下來，並加入己酸乙酯。携拌，加 熱回流3小時，又在3 0 - 3 5 °C 1 6小時。加入5 0厘米3水， 傾析分離水相，以乙»洗兩次，以2N氫氣酸進行酸化。 以乙醚萃取三次，使有機相以序以水及飽和氮化納水溶 液洗，乾燥及蒸發至乾固《得9. 5克産物，可直接用於 下一步驟。 步想B : 2-丁甚-3-(荣胺）-2 -丁烯二酴二Z·酯 在75 °C攢拌1克苯胺及2.65克前面步驟A産物和150 毫克矽石乾燥劑（Sili porite®) NK10混合物3天，然 後冷卻反應混合物，在矽膠層析，以己烷及醋酸乙酯9 :1洗提，可得1.55克所欲産物。 經濟部屮央榀準·-工消费合作杜印5i IR (红外線光进）（CHC13)

3 2 6 0 c π -1 1 7 3 3 - 1 6 5 6 c '1 16 10 cm·1 ( JS ) 1 5 9 6 c b -1 -7 3 - 本紙張尺度边用中困®家標毕（CNS)*fM規怙（210父297公没） 81. 2. 20,000 Λ 6 Π 6 五、發明説明（7>) 芳基 1584cm·1 1 5 0 0 c a -1 t

iti 背 之 注 意 事 項 项 % X 步抵C :3-T某-4 -揮-2 -梓lit羧醴乙酯及3-T某_1· 4 二 M-4-親-2-ffPM：筠酴 Z.酯 在250 eC浴溫加熱2.5克步驟B所得之産物和30厘米3 二苯醚之混合物30分鐘。使混合物放置冷卻至室溫，分 離，以戊烷洗，得1.82克所欲産物。 IR (红外線光譜）（CHC13) = C-NH C = 0 其他C = 0 C = C + 芳基 3 4 2 5 - 3 3 8 3 cm·1 1 7 4 6 - 1 7 0 6 cb·1 (F) 1 6 2 4 c -1 1 6 0 5 c··1 1 5 8 5 c π -l 1 5 7 2 cm-1 1 5 3 2 cm-1 步想D ： 丁甚-1. 4 -二氩- 4- ~g-2-Pf酞筠酚 經濟部屮央桴準：^ A工消作合作社印5i 在60 °C加熱1.8克前面步思C所得之酯和25厘米3 lfi 联酸納1小時。冷卻混合物，以IN氫氯酸進行酸化，過 路，以水洗殘餘物，在6ITC减壓乾燥。得1.58克所欲産 物。 NMR (核磁共振》) 60 MHz (D.M.S.O.二甲基亞明）ppm C Η 3 -CH2 -CH2 -CH2 " 0.89 (t) C - C_- C_- C 1.39(b) -7 4 - 本紙張尺度边用中國囷家標半（CNS) TM規岱（210x297公没） 81. 2. 20,000

2.78 7.30 (t) - 7.63 (t) 7.80 (d) - 8.08 (d) 11.64 Λ 6 Π 6 五、發明説明（W) c-c-c-_c- H e 及 Η 7 Η 5 及 Η 8 可移動質子 步抵F： : 丁甚-4(1Η) -梓酞酾 在250 "C加熱1.55克前面步驟D産物及10厘米3二苯 »混合物30分鐘。冷卻混合物，過濾，以戊烷洗殘留物 ，減壓乾燥。在80厘米3乙醇中溶解1.17克産物，在活 性炭存在下，加熱回流15分鐘。以矽藻土助濾劑 (Hyflosupercel)過濾，蒸發乙醇至乾固，以戊烷收集 殘餘物，過濾，以戊烷洗，在5QeC減壓乾燥。得971毫 克所欲産物。 IR (CHC1 a ): ,--.+.. .、' (烯多ά酮兩型之混合物） .先 :閲 in •背 而 之 事 項 I寫 ·»

C-NH 經濟部屮央標準杓只工消费合作社印21 芳基 m

:4- ( 3-T 3K 3440 cm·1 + — 般吸收 1 6 3 2 ca -1 1 5 9 0 cm-1 1570 cm' 1 5 5 8 cm-1 1 5 2 4 cm'1 1 5 0 6 cm*1 氩-4-«哼酞甲甚）荣腈 (J53 在2.3克例1原料製法步® E所得的産物/50厘米3 -75- 紙張尺度边用中國®家標準（CNS)*H規格（2]0Χ297公犮） 81. 2. 20,000 Π 6 五、發明説明（％) 修正 δ1· i〇Ti 9 1 本年 g a補充 ： 丙_之懸浮液中，加入3. 3克活化磺酸鉀。在遢拌10分 鐘後，加入4 . 7克4-溴甲基苯_，又加熱回流4小時。蒸發丙 酮，以100厘米3水收集殘餘物。以醋酸乙酯萃取，以 飽和氯化銨溶液洗萃取液，乾燥，蒸發至乾固。在矽膠 層析純製4.1克所欲産物，以二氯甲烷及甲醇98: 2洗提 ，得3. 3克所欲産物，熔點168 °C。 IR (CHC1 a )

無NH (-先閱讀背而之注意事項卉艰寫木页) ·>— _ C = 0 芳基 2 2 3 5 cm-1 1 6 3 0 cm·1 1 5 8 7 cm'1 1 5 5 8 cm'1 15 10 cm·1 1 4 9 0 cm-1 -4-氣-1-Hfltt)田甚 Ί 0 荣 厘 6 1X 及 醇 乙 3 米 厘 ΟΌ 物 産 IX 例 克 5 ο 拌 流 回 熱 加 經浒部屮央榀芈而C；：工消件合作杜印3i 氫乾 嬝 ， 以洗 -水 P 以 ο > 至離 卻分 冷 . 。夜 時一 小伴 4 « 物又 合 P 混 ο 液在 溶 。 納化 酸酸 碩行 5N進 3 酸 米氣 p 4 2 2 點 熔 0 物 連 欲 所 克。β 固51 乾27 至得 發 ， 蒸晶 ，結 燥再 使 得 中 醇 乙 3 米 厘 ο 2 由 物 産 克 析 分 素 元 % C 算 計 21 Η 21 c Η 本紙法尺度边用中S «寒焓半（CNSMMyHM210x297公从） 81. 2. 20,000

81.10.19 A 6 Π 6 五、發明説明〇·〇 實測： 7 5.3 6.3 IR (红外结光譜）（CHC13 無C = N 酸Ο Η型吸收錯合峰 -C = C + 芳基 其他 c = 0 _ s 例·？ ： 4 ' - Γ ( 3 - 丁甚 1 6 6 9 cm-1 1 6 2 3 cm'1 16 14 c η -1 1 5 6 2 cm'1 1 5 3 5 cm-1 1 4 9 4 cm'1 ,4-二氩-4-氛-1-技申某 1 -閲 ifi 背 而 之 it 意 事 項 再 % 本 聪笨）-2-筠酯田酷 仿例1,採用4.02克例1原料製法步g[E所得之化合 物，5.52克碩酸鉀及6·2克歐洲專利0,253,310號桥得之 漠甲基-1 -( 聯苯）-2-羧酸甲酯。在矽膠層析， 以二氣甲烷及甲醇98: 2洗提，可得8克所欲之産物 IR (红外線光薄）（CHC13) 經濟部十央榀準^JA工>vi费合作杜印¾ 0 -C - C Η 3 其他C = 0c = c + 芳基 1 7 2 3 cm'1 1 4 3 7 cm·1 1 6 2 8 cm'1 1 5 8 3 cm'1 1 5 5 6 cm'1 1 4 9 2 cm·1 7 7- 本紙張尺度边爪中《Ηί榀平（CNS)lM規格⑵0x297公从） 81. 2. 20,000 五、發明説明 例 4:4'-「 （·？-丁某-1-4 -二氳- 酞） 田甚 '-艏荣）-2-筠酴 仿例2 ,但採用0 . 48克例3所得産物 晶，可得0.240克所欲産物。熔點214 T 元素分析：CzpHzsNOa = 411.51 計算：C3： 78 . 8 HX 6.12 NX 3.403 簧測： 78.7 6.1 3.4 IR (红外線光辮）（CHC13) 吸收錯合峰OH/ N,Η區 由乙醇中再结 ih m 'in .背 而 之 意 事 項 %

C = C 芳基 例 5 : 4 ’ - r (3-丁 甚-1 1665-1615 car1 1 6 0 2 c b -1 1 5 6 0 c B 一1 1 5 3 0 cm·1 4 -二氲-4 -碴代m 基] 聪芏）-2-筠酴申酯 在400毫克例3所得産物/20毫升甲苯之溶液中，加 入210¾克"努森反應劑"（Lawessen reagent),加熱回 經濟部屮央栉準/('Jn工消作合作杜印3i 應酸得 ， 反醋所提 流以使洗 混乙 红 得外 酯 合取 K 熔} 混翠V。 3 將洗$物01。水 u SCD 鐘以?£欲 分 ，b 所 } ο 物 3 取 — 克进 物萃光 合酯 6 Q 综 1 燥 入乾 倒 ， 物液j點 甲 〇 疚 C 二58 以丨 厘M烷 中 水：：酮 丙 米U及 固 乾 至 發 本紙張尺度逍用中國囷家標毕（CNS) 規格（210X297公甘) 81. 2. 20,000 Ιϊ 6 Ιϊ 6 16 16 cm·1 2 1 6 0 2 c b -1 1 5 4 8 cm·1 1 4 9 9 c 麗-1 4 -二值-4-碴-l-晻酞）田甚 五、發明説明（π) 共轭糸统 + 芳基 例 fi :4，-「 （3-丁甚-1 請 先 閲 in ，背 xSj 之 注 意 事 項 % 基 芳 fflDB c c c 經濟部屮央標準而Λ工消扑合作社印11 法0 夕0 0 7 例 aa 酞 pf A 0 步 m 7·. 二 胺 τβ 栄 碴 甲 3 米 厘 2 及 物 産 得 所 A 思 步 之 法 製 料 原 1 例 克 3 4 在 本紙張尺度逍用中SB家榀毕（CNS)IM規格（210x297公Λ) 81. 2. 20,000 1 ( 1 . 1 ’ -聪荣）按酷 2 仿例2,但採用400毫克例5産物及15厘米3濃碩酸 納溶液，可得0.35克粗産物，熔點>260 °Ce由乙醇中再 結晶，得270毫克所欲産物。熔點260 °C。 元素分析：Cz7H25N02 S = 427.57 計算：CX 75.85 Η% 5.89 NX 3.27 S% 7.5 實測： 75.7 5.8 3.2 7.5 IR (红外線光逬）（Nujol: —種溶劑） 酸OH區吸收 3 c = 0 1701-1675 c·'1 1612 cd 五、發明説明（7«?) Λ 6 Π 6 甲统苯胺/100厘米3甲苯溶液中，加入5 0毫克對甲苯 磺酸。加熱回流攪拌4小時，去除所形成的水。蒸發至 乾固，使殘餘物在矽驂層析，以含30%己烷之二氣甲烷 洗提，得5.1克所欲産物。熔點55 °Ce IR (红外線光譜）（CHC13) C-NH錯合物

芳基 步想R 丁某 3 2 4 0 cb -1 1 7 3 2 - 1 6 5 8 c··1 1 5 9 8 cm-* 1 5 8 3 cm'1 1 4 88 cm -1 4-二氫- 5-(甲碴）-4-S - 2-Pf «* _c請洗-«11?背而之注意15:項再塡寫本、. 筠酴7. as 在250 °C加熱1克步S5A所得産物45分鐘。冷卻後， 使粗産物在矽鏐層析，以二«甲烷洗提，得700毫克所 欲産物。熔點8 (TC。IR (红外線光譜）（CHC13) 3 3 3 0 c a -l ( F ) 1 7 4 3 c ο -1 NH錯合物 經濟部屮央榀準而工消贽合作社印3i 基 芳 ), ----F m B n Q --- c c c c 本紙張尺度边用中國S家毕（CNS)IM規格（2]0x297公放） 81. 2. 20,000 6 五、發明説明（乃) 步想C : -丁甚 4 筠酚-M氡酴篇 加熱回流攪盪Q.63克步驟B所得産物/10厘米3 1ΝξΚ 酸納溶液2小時《將混合物倒入冰冷的水中，以濃氫氛 酸進行酸化，分離，以水洗，乾燥，摻入100厘米3醋 酸乙酯中，成為漿狀。得495毫克所欲産物。熔點240。0

ik 先 如 in •背 而 之 注 意 事 項 # 堝 % '木 —S IR (紅外線光譜）（Nujol) 0H/NH吸收 C = 0 c=〇 芳基 3 3 2 8 cm'1 1 7 4 4 cm -1 16 10 c π -1 1 5 9 2 cm.1 1 5 6 0 cn -l 1 5 4 0 cm'1 15 16 cm'1 步斑 D ： -T Ά - 5-(申硫）-4 - ( 1 H ) - Pf j* Hil 在260 °C加熱390毫克步揉C所得産物，得300毫克所 欲産物。熔點1 4 4。0。 經濟部屮央榀準而Π工消赀合作社印3i 譜 光 線 外 紅

c c C 本紙張尺度边用中Η國家榣毕（CNS) Ή規格（210x29/公殳） 81. 2. 20,000 214554 si. ία. 19 Λ Γ) Η 6 五、發明説明（ίσ) 芳基 例7 ： 4 「 r 2-τ 甚 1 5 6 0 c a 'ι 1 5 2 0 c b -1 4-=. M -5-(申疏）-4-氙-1-g辛 PM: Ί 电某 1 ( 1 . 仿例1 ,但採用1.1克例7原料製法步驟D所得産物 ,1.63克歐洲專利0,253,310¾所得之4 -溴甲基（1, 1' -聯苯）-2-羧酸甲酯，及1.2克碩酸鉀。在矽膠層析， 以醋酸乙酯及己烷5: 5洗提，得270毫克所欲産物。 NHR (CDC1 a ) 2 5 0 MHz •閲 ,ifi 背 而 之 注 意 事 項 m 寫 '本

本紙張尺度边用中《 S家i?半（CNS)，丨，Ί坝w (210 X 297公:《：) 81. 2. 20,000 Λ 6 Β 6 五、發明説明 攪拌，加熱回流2 7 Ο毫克例7所得産物，5厘米a 5 υ碩 酸鈉溶液/ 5厘米3乙醇混合物2小時。將混合物倒入 水中，以磷酸氫納進行酸化，以醋酸乙酯萃取，以水洗 萃取液，乾燥，蒸發至乾固。在矽謬層析殘餘物，以二 氛甲烷及甲醇3: 1洗提。將産物摻入5厘米3醋酸乙酯 及5厘米3異丙醚混合液中，形成漿體。如此收集到_g〇 毫克所欲産物。熔點155 °Ce 兀素分析 C28H27NO3 S = 457.60 計算：CX 73·5 ΗΧ 5.95 Ν% 3.06 SX 7.00 實測： 73.5 5.8 3.2 6.8 IR (红外線光譜）（CHC13) (sh)酸 (n a x ) 1 5 7 7 c b -1 1728 cb 1 6 9 8 cl'1 C = Ο + 1 6 2 4 c a -1 C = C + 1 6 0 4 c· 芳基 1542c··1 例 9 原料夕斟法：3-T 4 -二筠醅 申酷 經 漸 十 央 準 人h A x 消 fi. 合 Vf- 杜 印 5i .-(請.先，則-!·*/.'*背而之注意事項#艰寫'Λ' 步思A :2-丁某- 3-f Γ3-(甲氩迸）荣1 枋1 -丁《 二酚二7.酯 製備3.02克間胺苯酸甲酯及4.9克例1原料製法步驟 A所得之2 -丁基- 3-« 丁二酸二乙酯/100厘米3甲苯溶 液，加入20毫克對甲苯磺酸。加熱回流Μ盪约4小時β -8 3 - 本紙汝尺度边用中as家樣毕（CNS)fM規怙（210X297公:《:) 81. 2. 20,000 A 6 B 6 五、發明説明（9>) 蒸發至乾固，在矽謬層析純製殘餘物，以醋酸乙酯及己 烷（2: 8)洗提，得6. 5克所欲産物。 IR (红外線光譜）（CHC13) C-NH錯合物 其中C-OCH 3之CH II 0 C = C + 芳基 步想R : 3-丁甚 約 3 2 5 0 c m 1 7 2 5 c m ^共軛酯 1 4 3 8 cm·1 1 6 5 5 c π ―1蝥合酯 1 5 9 6 cm-1 ( F) 1 4 9 3 cm -1 簠- 4- S- 2. 二筠酴？ z, as 甲酷 經沭部屮央榀準杓β工消讣合作社印ft,,4 = C-NH C = 0錯合物 C - Ο GS c = c + 芳基 仿例7原料製法步费iB,但採用6克前面步想A所得 之産物。在矽膠《析，以醋酸乙酯及己烷4: 6洗提，得 1.8克所欲産物。熔點21ITC。 IR (红外線光辮）（CHC13) 3 4 2 2 cm·1 3 3 7 7 cm-1 最大：1 7 2 4 c b -1 (酯） 16 3 1 cm·1 1 6 0 5 cm·1 1 5 6 9 cm'1 1 5 3 7 cm-1 8 4- 本紙張尺度边用中國國家標準（CNS) 規格（210x2974:«：) 81. 2. 20,000 五、發明説明（8句 CO 2 CH 3 之 CH3 击斑C : 3-丁甚 1 4 3 9 cm-1 .4- — Μ - 4- Μ . 7-ff 辛酞-二羧酷 仿例7原料製法步g[C,但採用1.8克前面步驟B所 得産物。可得1.27克所欲産物，熔點260 °C^ I R (红外線光譜）（N u j ο 1 ) OH/ NH區：最大 芳基 步囲Π 丁基 IR (红外線光譜）（Nujol) 0H/NH匾錯合物吸收 C = 0 經济部屮央標準而A工消奸合作社印3i 芳基 3 3 8 5 cm·1 3 2 8 0 cm'1 + —般吸收 1688 c m -1錯合物 16 3 1 cm'1 15 9 3 cm"1 15 5 0 c π "l 1 5 2 0 cm'1 -4~M - 7~P3 Itt ίδ BS? 但採 用1 . 23克前面步驟 。熔 黏 2 6 0 *C 0 17 10 C B 'x 16 9 2 cm-1 1640 cm"1 16 19 cm'1 15 9 4 cm"1 15 7 0 cm-1 15 17 cm'1 5 - 本紙張尺度边用中困B家详準（CNS) TM規格（210x297公犮） 81. 2. 20,000 經濟部屮央榣準·和只工消费合作杜印11 五、發明説明（私） 步BfR : 3-丁某-1. 4-二氲-4-氳-7-梓酞筠敌甲醸 在前面步驟D所得産物/二氯甲烷溶液中加入重氮甲 \ 烷，直到獲得恆定的黃色。以K酸破壊過剩的二重氮甲 烷。蒸發介質至乾固，收集所欲産物。 例 9 丁甚-1-Γ 「2·-(甲氮撖）（1. 1'-聪荣）-4 -某~|甲某1 -1. 4 -二氫-4-垣-7-晻酞筠酚甲酷 仿例1，但採用220毫克前面原料製法步思E所得的 産物及285毫克歐洲專利0,253 ,310號所得之（1， 1'-聯 苯）-2-羧酸甲基溴甲酯。 在矽膠層析 毫克所欲産物 IR ( CHC 1 3 ): 芳基 1¾] β 背 而 之 意 事 項 />- % ''主 以二氣甲烷及乙腈87: 13洗提，得340 1 7 2 3 ca -1 16 3 1 cb -1 1 5 9 0 cm·1 1 5 4 8 c η -1 15 14 cm·1 1 4 9 5 cm -l (P)酯 例 10:3-丁甚-1-「 Γ2’ —筠 艏荣）-4-某·]甲 * 4 氫- 4-« -7-抒酞筠酴 仿例2 ,但採用290毫克例9所得産物及5厘米3 5Ν碩 酸納溶液。得210毫克所欲産物β熔點>260 °C。 元素分析：C28H2sN0s=455.515 8 6 本紙張尺度边用中國國家從毕（CNS)IM規格（210X297公没) 81. 2. 20,000 五、發明説明 計算：CX 73.83 Ηϊ 5.53 NX 3.07 Κ測： 73.7 5.5 3.0 IR (Nujol) OH/NH —般吸收 1706 c< 1 6 2 8 c 臟-1 1 5 9 0 c -1 1 5 7 6 ci -1 1 5 4 0 c a 1 4 9 8 cb --(¾-閲請背而之注意事項#项寫4/ ί

C = 0 C = C

H 芳基 例1 1鹿料：> 餺法：3-丁某-7-鄉^申某-4- (1 H) -1¾ fefc 在240毫克例9原料製法步费[E所得産物/ 50厘米3 四氫呋喃溶液中，加入35¾克氫化鋁鋰，在室溫携拌30 分鐘。加入含10%水之四氳玦喃，然後加入50厘米3水 。以醋酸乙酯萃取，以水洗萃取液，乾燥，蒸發至乾固 。在矽膠層析，以二氯甲烷及甲醇9: 1洗提。得170毫 克所欲産物。熔點2Q(TC。 IR (Nujol) 無C = 0酯 錯合吸收OH/ NH區 芳基 16 4 0c··1 C = C 16 16c··1 C = 0 1558c··1 1526cm 一1 1503cm 例 11:4，- Γ 「?-丁某-1. 4 -二氫-7-(掷申甚）-4-ffi - -8 7 - 本紙张尺度边用中® Η家標準（CNS)TM規格（210x297公款） 81. 2. 20,000 Λ 6 Π 6 五、發明説明（找） ， 桂酞~1甲某1 (1. Ι’-Κ荣）-2 -探酴田酯 仿例1,但採用160毫克前面原料製法所得産物，260 毫克歐洲專利0,253,310號所得之（1, 1'-聯苯）-2 -羧 酸甲酯溴甲酯。在矽膠層析，以二氯甲烷及甲醇95: 5 洗提，得2 8 0毫克所欲産物。熔點14Q°C^ IR (红外線光譜）（CHC13) 0H 3 6 10 cm"1 + 组合 的（強） c = o 17 19 cm-1 酯 1628 cm-1 共軛 酮 c = c + 1583 C Dl _1 1548 C B < 芳基 15 18 cm"1 150 1 cm-1 例 12:4’ - r Γ - T * - 1 . 4-二氬 -7-( 掷申甚）-4- 梓Λ* 1 申某1 (1 聪荣）-2-雄酴 m ifi *背 而 之 注 意 事 項 孙 % 經濟部屮央標準而A工消合作社印¾ 仿例 磺酸納 所欲産 元素分 計算： 實潮： I R (红 一般吸 2 ,但採用280 «克例11所得産物 溶液。由含50%水之乙醇中再结晶 物。熔點2 1 2 °C。 析：C 28 Η 27 N 0 4 = 4 4 1 . 5 C% 7 6.17 Η% 6.16 Ν % 3.17 76.4 6.0 3.1 外線光薄）（C H C 1 3 ) 收 OH/NH 1 7 2 7 cm·1 ( F ) 17 14 cm 1 6 2 6 cm'1 5厘米3 1N 得2 0 Q毫克 88 本紙張尺度边用中SS家«毕（CNS)IM垛格（21(1父297公龙） 81. 2. 20,000

Η 6 五、發明説明（s·7) 1618 cm 1527 cm 1492 cm 1506 cm 共轭 C = 0 + 芳基 經濟部十央ιΐ準·-ΤΑ工消作合作社印Μ -C 6 H 4 - N H 2 N H 2 d e f + 芳基 步斑 R : 丁某-4 -郷 Mitt 本紙張尺度边用中國國家烊毕（CNS)叩4規仂（2】0><297公犮） 81. 2. 20,000 Λ 6 Η 6 五、發明説明（8?) 分離，以水洗，以經濃氫氣化较進行鹺化之100厘米3 水收集濕粗産物，分離，以水洗，在7(TC乾燥，得1.47 克所欲産物。熔點 IR (紅外線光譜）（Nujol) NH/0H吸收區

C 芳基 例 1·Ί:4- Γ Γ3 -丁某-1 1 6 3 6 cm-1 1 6 0 4 c n _1 1 5 8 0 c ϋ -1 1 5 7 8 cb -l 1 4 98 c _1 二氫-4 -氣 噌麻]甲基 .(請.先wl-ift·背而之注意事項-pi-Jft寫矣 • ------ / 荣腈 仿例1,但採用406毫克例13原料製法步驟B, 430¾ 克4-溴甲基苯腈及830毫苐磺酸鉀。在矽膠層析，以二 氛甲烷及甲醇98: 2洗提，可得460¾克所欲産物。熔點 180.C 〇 IR (红外線光譜）（CHC13)

無 OH 經濟部+央肽準而A工消合作社印¾ 扼 共 基 芳 c c 本紙張尺度边用中國囷家從準（CNS)TM^UM210x297公没） 81. 2. 20,000 五、發明説明（矜） Λ fi I? 6 | 15 10 c -* 例 14: 4-「「?·丁甚-1. 4 -二氩- 甲甚 Ί 茱醵 彷例2,但採用400毫克例13産物，4厘米3 5N碩酸 納溶液。可得4 0 0毫克所欲産物。由50厘米3乙腈中再 結晶，得270毫克纯製産物。熔點220 °C。 元素分析 C2〇H2〇N2 03 =336.393 計算：C% 71.41 HX 5.99 NX 8.33 實測： 71.3 6.0 8.3 IR (紅外综光譜）（Nujol) 無C = N 1 7 0 0 cm-1 1 6 0 9 cur1 (肩） 1 5 9 6 c a _1 醆之c = 〇 芳基 + 雜原子 例 15:4，- f Γ3-ΤΚ-1 1 5 7 7 cm·1 1 5 2 3 cm'1 1 4 9 0 cm'1 4 -二 «-4 -氛一7-Γ (1-Ptt 略 .(請·先初讀.背而之注意市項孙项寫杰> 經濟部屮央標準工消奸合作杜印驭 0 酯 田 甚 丁- 0Λ A0 步 if

£ 甲 1. 财 IS 0 - 2- ¾ 聪 7 - 氮 I 4 - «:二- 4 0 V) 烷 咯0 箸 浮 懸 中 喃 呋 氫 四 3 米 厘 ο ο 在 法 製 料 原 9 例 克 2 5 本紙張尺度边用中® H家榣準（CNS) ΤΊ規怙（2]0x297公;《:) 81. 2. 20,000 Λ fi Π 6 五、發明説明（和） 步驟D産物，加入0.65厘米3吡咯烷，冷卻反應介質至 〇°C,依序加入1厘米3三乙胺，100厘米3二氛甲烷， 1克羥苯並三唑及1.82克1- (3-二甲胺丙基）-3-乙基 磺化二亞胺氫氛酸鹽。 在室溫攛拌介質3小時。加入冰冷的水，接著以0.1N 氫氯酸進行酸化之PH 5-6。以水洗有機相，乾燥，蒸發 至乾固β在矽繆層吁殘餘物，以二氣甲烷及甲醇9: 1洗 提。得1 . 8克所欲産物。 IR (红外線光譜）（CHC13) NH吸收錯合峰 3 4 3 0 cm'1 3 2 4 0 cm、1 3 1 9 0 c 踵-1 3 13 0 c ·ι 3 0 9 0 cn -1 C = 0 + 1 6 3 8 c -1 芳基 +雜琛 16Q5CIT1 (錯合物） 步思 R : 4^「「3-丁某- 4 氣一 4 - fit _ 7 - Γ ( 1 ~ ϊΗ*» 播 V) 甚 甲 1 Μ 聪 經濟部屮央標準而Α工消价合作社印5i 酣 甲 醅 斑

箝 光 ，點線 3 熔外 例，红 仿物ί 産IR 酯 得 可 物 産 A 斑 步 面 前 用 採 但

後 化 漿 中 醚 丙 異 入 摻 /IN P 欲 所 克 本紙張尺度逍用中國囷家楳準（CNS)IM規格（210X29/公坺） 81. 2. 20,000

-ai 10.1¾ Λ Π 6 五、發明説明（⑴） 其他 c = 0 + 經濟部十央lJA準而工消作合作社印3i 芳基+雜環 俐 1 6 : 4 ' - 「 （ ·？ - 丁某 1 6 1 8 c η ^ (錯合物 1 5 8 8 cm'1 1 5 4 3 c π -1 1 4 9 8 cm'1 立一二氣一4-g-7-f ( λ - m. 院 )捃 1 -1 -Hf ΡΜ：) 甲甚Ί (1 , 1 '- 聯 苄 -2-W p 仿例 2 ,但採用 1 . 1克例 1 5産物 〇由 乙醇 中 再 結晶1 得0 . 6 7克所欲産物 。熔點 2 6 (TC。 IR (红 外 综光譜） (N u j ο 1 ) 0Η/ΝΗ 吸 收區 c = o 17 14 cm'1 (肩 ) » 16 9 5 C B (最 大 ) 16 18 cm-1 (扃 ) 16 0 7 cm'1 (最大 ) 芳基 15 9 8 cm"1 + 15 6 3 cm'1 雜芳基 15 2 4 cm'1 15 0 0 cm"1 元素分 析 :c 32 Η 32 N 2 〇 4 = .5 0 8.6 2 計算： C% 7 5.57 Η% 6.34 NX 5 .51 s測： 7 5.4 6 . 2 5 .3 你Μ 7鹿 料 ；>拟法： 4- r r .? _丁甚_ 8 -4 - H1 ffi Ί 苄笨 击既A . ?-丁甚 -r r - vS ^ Ί 盹1 -? - T 忧- :酚一 乙

.請 先 -WJ 背 而 之 注 意 事 項 η- m % '本 IT 本紙張尺度边用中珀S家4ί】Μ〔Ν5)ΐΜ规格（210x297公龙） 81. 2. 20,000 Λ 6 η 6

NH 芳基 步思R : - 丁某 五、發明説明（9>) fig_ 加熱回流S拌5克溴苯胺，7.9克2 -丁基-3-氣丁二酸 二乙酯/100厘米3甲苯及100毫克對甲苯磺酸溶液4小 時。蒸發至乾固，在矽膠層析殘餘物，以二氯甲烷及己 烷6: 4洗提。得7. 2克所欲産物。 IR (红外線光譜）（CHC13) 3 2 3 0 .cm-1 1 7 3 2 - 1 6 5 8 cm'1 1 6 0 0 cm'1 1 5 7 2 cm -1 1 4 9 0 cm'1 « - 8-7$ - 4-fi - ?-gf m w m Z.

I 仿例7原料裂法步驟B,但採用7克步IKA産物。在 矽謬層析，以二氛甲烷洗提，得6. 3克所得産物。熔點 8 8。0 〇 I R (红外.線光辑）（CHC 1 3 ) :先 -w ifi .背 1¾ 意 事 項 再 寫 '矣 C - N Η M濟部屮央榣準，/t.JE:::工消作合作社印5i C = 0 芳基 3398 - 3350 cm 1744 - 1708 CD 1 6 2 0 c π -l 1 5 9 8 cm'1 1 5 5 8 cm'1 1 5 3 0 cm"1 94 - 本紙張尺度边用中國S家详iMCNS)f 4規岱（210x297公没） 81. 2. 20,000 %

41 \/o VU A 6 I? 6 五、發明説明（衫） 3 - 丁基-1 ,_4-二氣-8-淖-4-氢-2-抟舦筠酷 仿例7原料製法步驟C ,但採用6. 3克前面步驟B産 物。可得6克所欲産物。熔點220 °C。 I R (红外線光譜）（N u «j ο 1 ) 0Η/ΝΗ吸收 -C = 0 芳基 3376 - 3316 cia'1 1 7 3 4 - 1 7 0 4 cm·1 16 18 cm'1 1 5 9 0 cm—1 1 5 6 0 cm'1 1 5 4 2 cm-1 15 18 c π 'l 步想 D : 3-丁某 仿例7原料製法步驟D,但採用6克前面步驟C所得 産物。可得3.4克所欲産物，熔點172^0 IR (红外線光譜）（Nujol) :0 (請先閲請背而之注意事項#填哀本頁) 經濟部屮央lJA^-XJn工消作合作社印3i 芳基 1 6 3 8 cm·1 1 6 2 6 cm'1 16 10 cm-1 1 5 8 0 c m 1 5 4 6 cm"1 1 5 2 0 cm·1 加熱回流镅通2克前面步软ED産物/100厘米3丙酮 95- 本从5良反度边用中《Β家详平（CNS)‘Myi格（2丨0X2<JV公if) 81. 2. 20,000 Η 6 ，和1厘米3苄溴及2克碩酸押5小時 以二氣甲烷洗提，得2. 12克所欲産物》 j (紅外線光譜）（c H C 1 3 ) 五、發明説明（94) 在矽膠層析， Ρ 丨芳基 1 5 9 8 cm·1 1 5 5 4 c a -1 1 4 9 8 c 盥-1 m μ ： 4' - r 「3 -十某-1. 4 -二 m;-4-s-i-u辛酞！ / V 甲某1 M. 1'-暇荣）-2-筠酷甲酯 在13(TC保持500毫克例17原料製法步驟E産物及500 毫克（1,厂-聯苯）2 -羧酸甲酯溴甲酯混合物15小時。 在矽瞟層析，以二氛甲烷-甲醇95: 5洗提，可得490毫 克所欲産物。 I R (红外線光譜）（C B C 1 3 ) * 閲 背 而 之 注 意 事 項 # % C = 0 芳基 1 7 2 0 cm·1 1 6 2 5 cm'1 16 14 cm·1 1 5 8 3 cm*1 1540 cm 例 18:4' -「（3-丁甚 4_ 二氣 _8_7单 _1_ 挖财) 經濟部屮央ίέ準·-工消fr合作社印51 珥某1 (1. 1-聪荣）-2-雄酚 仿例2 ,但採用380毫克例17産物，10厘米3 1N硪酸 納及5厘米3乙酵，可得120毫克所欲産物。熔點180 °C (由醋酸乙酯中再結晶）。 元素分析：C27H24N03 Br = 490.45 -96 本紙張尺度边用中S围家榣毕（CNS) TM規格（210X297公没） 81. 2. 20,000 五、發明説明（9·〇 % c 算測 計實 + 基 芳 δΐ

% N 譜 光 線 外 红 法0 料0 9 1 例 ί卞 c c 甚 甲 1, 氩 V)· Itt 挖 - 4 I 某 3 、 米»04 厘»2 0Γ乙質 25m 介 / 米流 } 厘回 次5熱 三 \加 洗酯 。 烷乙阑 己酸己 以磺克 ，克30 8 中 .入 酷油70加 Z,於入， 酴%加鐘 串 5 ，分 氛〜中10 3-克液物 :.3浮合 <:27懸混 覎在艇拌 含 入 加 後. 然 ，至 時液 厘沐 2Γ厘 1 6 之 醇 乙 酸 醋 溶 1 卻入 冷加 〇 又 醚， 乙水 3 彐 米米 厘厘 (請先閲靖背而之注意事項外艰寫木頁) 經濟部屮央榀準而只工消代合作社印1ί

^ ^ ^ -S産 取10欲 萃使所 醚。克 J ] 5 乙固 . 以乾 3 ，至得 液發 ， 溶蒸皤} 納壓蒸HZ 氫減力Μ 酸，壓50 硝濾巴(2 和過毫 3 β 1 资 · 3 C m 燥及CD 米乾 PR 厘.70NM 物 取 萃 洗 水 在 體 油 得 諸 央 中 本紙張尺度逍用中W Β家ii ^(CNS)>HyitM210x2(J7公让） 81. 2. 20,000 li 6 li 6 CO 2 Et C-CH a -C II K 0 0 五、發明説明 1.28 ppm ( t ) 4.20 ppm (q) 3.44 ppm ( s) 步思R : (荣胺）-2-串烯酴Z. as 在5克活性3111?〇1^6^存在下，攪通17.9克苯胺， 45克步驟A所得3-氣庚酸乙酯混合物。在矽膠層析反應 混合物，以己烷及醋酸乙酯95: 5洗提。得28.7克所欲 産 物 〇 I R ( 红 外線 光譜 ) (CHC 1 3 ) NH 3 2 6 0 CD -1 > C = 0 1648 cm -1 c = C 16 12 C B -1 + 15 9 4 CD -1 芳 基 15 8 8 cm -1 步 S c ：2- 丁基 -4 (1 η ) nf pf* m 在 2 5 〇eC加熱2 8 . 7克前面 步驟B 所 得化合物/ 6 0厘米3 二苯醚溶液45分鐘。冷卻溶液，摻入4QQ厘米3戊烷中 漿化，分離，以戊烷洗。得16.95克所欲産物。熔點140 。〇。 I R (红外線光箝）（C H C 1 3 ) = C-NH 3 4 2 8 cm'1 -98-

閲 讀 *背 而 之 注 意 事 項 孙 % 本紙张尺度边用中a B家標準（CNS) TM規IM210x297公¢) 81. 2. 20,000 c A 4 Λ fi Π 6 五、發明説明（<5?) 芳基

步既D 4- r r ( 3 1 6 3 6 cm'1 1 6 0 6 cm'1 1 5 9 6 cm·1 1 5 4 7 cm.1 1 5 0 2 cm'1 基-4-胯酞）氫1 甲某1 爷1

加熱 克磺酸 米3水 及甲醇 IR (红 無0H 回流攪盪3克步驟C産物，2.8厘米3苄溴及4.1 鉀/ 70厘米3丙酮5小時。將混合物倒入1〇〇厘 中，以醋酸乙酯萃取。在矽膠層析，以二氣甲烷 95: 5層析，得3.2克所欲産物。 外線光譜）（C H C 1 3 )

.先 m Jn 背 而 之 注 事 項 孙 % 本JI 基 芳 甚 氮- 4 1 氣二 甚 串 \1» 啉 杗 艏 酯 甲 醅 經濟部屮央找準.An工消价合作社印31 在基溴 丁酯 得 所 D 琢 步 法 製 料 原 9 IX 例 克一 1 « 熱} nu UA. 力 醉 pBf 克 苯 聯 甲 酸 羧 物 合 化 欲 所 克 3 1A \J, 得 3, IX 析HC 層(C 0 ) 矽箝 在光 。線 8 rr 01夕 甲红 本紙法尺度边用中HQW家详半（CNS)T4規仿（210X297公没） 81. 2. 20,000 五、發明説明（衫） 共轭条统 + 芳基 例 2 0 : 4 '- (2-丁某 Λ fi Π 6 1 6 2 3 c -1 1 6 0 2 cm'1 1 5 7 5 cm-1 1 5 5 5 cm'1 4 -二氫梓酞）S甚

_L_L 仿例2操作，但採用例19産物，3厘米3 IN碩酸鈉及 2厘米3乙醇。由二甲基甲匿胺中再結晶，得155毫克所 欲産物（熔點>260 °C)。 元素分析：C27H25NO3 =411.48 計算：C3： 78 · 80 Η% 6.12 Ν% 3 . 4 實測： 78.6 6.0 3.3 IR (红外線光譜）（Nujol) C = 0 1 6 9 2 cm-1 16 16 cm'1 1 5 9 6 cm -1 1 5 5 0 cm-1 經濟部屮央標準杓π工消价合作杜印5i 芳基 俐2 1庖料：> 斛法：3 1 5 3 2 c η 1 4 9 6 c η 4 .fi . 7 六氫-4 g - 1 -盹 BM： 在60厘米3甲酵中加入1克例1原料製法步防E産物 加入約10毫克氧化鉑，在約200毫巴壓力進行氫化。 10 0- 本紙張尺度边用中國Η家榣毕（CNS)TM規彷（210x297公;it) 81. 2. 20,000 Λ 6 It 6 五、發明説明（99) 在室溫攪拌約3小時後，又加入1G毫克《化鉑，在200 毫巴氫氣下，攪盪16小時。過濾溶液，蒸發。層析，以 二氛甲烷及甲酵38: 2洗提，得0.6克所欲産物。熔點 2 2 3。。0 IR (紅外線光譜）（《仿） = C-N-H 3 4 3 0 c a -1 > =〇 ' 1 6 3 2 c a -1 共轭糸统 1538cm< 15 10 c b -1 ^ 21A ： 4 ' - Γ (3-丁某-1. 4 , 5. 6· 7· 8-六氫-4-S- 1-桂财）甲某Ί Μ. Ι’-Β荃-2-雜酴审ffi).

Btr-r ( (3 -丁某-1. 4. R . R . 7. 8 -六氫-4 -牦舦 )氮]甲基Ί ( 1 1 ·-¾荣）-2-筠酞田ffi 經濟部屮央標準而：^工消费合作社印ft,l4

i (請ib閲讀·背而之注意事項#堺寫次 ) ---i I 在10厘米3無水丙酮中加入0.4克例21原料裂法所得 産物β加入0 . 5 2克硪酸鉀及0 · 6克（1 , 1 ’ -聯苯）-2 -羧 酸甲酯溴甲酷。加熱回流反應混合物過夜後，倒入100 厘米3水中，以3X50厘米3贿酸乙酯萃取水相。乾燥 宰取液，蒸發至乾固。以二氯甲烷及甲酵98: 2洗提層 析，得0.45克所欲産物Α及0.15克産物Β。 産物A : IR (红外線光箝）（氯仿） > =〇 1 7 2 6 cm'1 -1 0 1 - 本紙張尺度边用中國國家標準（CNS) 規格（210X297公没） 81. 2. 20,000 554 五、發明説明 芳基 産物Β : IR (红外線光譜）（《仿 > =0 芳基 Λ 6 Π 6 1 6 3 7 cm'1 1 5 9 5 cm·1 1 5 4 7 cn -1 1 4 9 5 cm -1 1 7 2 0 c η -1 16 17 cm -1 1 6 0 0 cm'1 1 5 8 9 cm-1 15 19 cm -1 1 4 8 2 c -1 ^6 . 8_六氣—氛 經沭部屮央標準Acs:工消价合作社印31 -¾啉）甲某1 ή. 1'-聪栄）-2 -筠酷 在10厘米3 1Ν磺酸銷溶液中，加入0.43克例21産物A 〇 在6 Q°C加熱混合物1小時，攪通約1小時及加入1厘 米3乙酵。又在約4(TC抿通過夜後，冷卻至室溫，慢慢 加入冰醋酸，直到結晶析出酸。»通約1小時後，分離 ，依序以水及乙醚洗。由80厘米3乙酵中再結晶，得 0.310克所欲産物。熔點260 °C。IR (红外線光箝）（Nujol):> C = 0 1 6 7 2 cm'1 -1 0 2 - 本紙張尺度边用中®國家«準（〇心）〒4規格（210父297公龙) 81. 2. 20,000 δί^δ5*·ι Λ β η 6 五、發明説明（<ϋ/) 共轭条统C = 0 1630c··1 C = C 1 6 0 0 c··1 芳基 1 5 3 5 c··1 1 5 2 0 cn'1 同法，由例21産物B,可得4’ -〔 （ （3 -丁基-1, 4, 5, 6，7, 8 -六氫-4-氣-l-技啉）氧）甲基〕（1,1'- 騵苯）2-羧酸。 例23庖料：> 斛法： 步思A ： 2 -丁某- fi -甲某3-丁某-4 -揮-2- R-P奎咻二 w m a)2-T 某-·Ί-「（4-(申 Μ 撖）芏）胺1 -丁烯二敌二 7·酷 混合27.8克4-胺苯酸甲酯及47克2-丁基-3:氧丁二酸 二乙酯，加入2克活化矽石。在6(TC攪盪約30小時^層 析（以己烷及醋酸乙酯95: 5洗提），得70克所欲産物 〇 匕）3-丁某-4-卸_2· fi-gfltt 二筠 -田 S& 經濟部屮央榀準杓π工消价合作社印31 混合70克前面U)所得産物及70厘米3熱媒（Dow therm ®>)β在約25QeC加熱混合物30分鏡，冷卻，摻入乙醚而 漿化，分離。得45克所欲産物。熔點16Q°Ce I R (红外線光箝）（氯仿） = C-NH- 3 4 2 2 c a -1 3 3 8 0 c -1 -1 0 3 - 本紙張尺度边用中8國家楳毕（CNS) *fM規格（210父297公没） 81. 2. 20,000 214554 Λ fi Π 6 五、發明説明（1^) 1 7 4 2 cm -1 17 15 cm·1 16 3 1 cm-1 芳基 1 6 0 3 cm*1 1 5 7 7 cm'1 1 5 2 5 cn -1 步思R : 丁某-4-邾-fi-Piltt坊酴 a)3 -丁某. 4·-二氣-4-揮-2. fi -授 Itt 在150厘米3濃碩酸納溶液中加入40克前面步驟A産 物及15厘米3乙醇β在約80"C加熱混合物约4小時，加 入100厘米3冰及水混合物，以濃氫氣酸進行酸化，分 離，以水洗，乾燥。得24克所欲産物。熔點260 °C。 M3 -丁基-4-羥- 6-Pf啉羧酸 在3 5 0厘米3熱媒（D 〇 w t h e r π ® )中，加入2 4克前面（a ) 所得産物。在約25Q°C加熱混合物5小時，冷卻至室溫， 摻入乙醚形成漿體，分離，以水洗，乾燥，得17.8克所 欲産物。熔點2 6 CTC。 IR (红外線光譜）（Nujol) 經潦部屮央標準而：^工消作合作社印奴 基 芳

c c c c C 本紙張尺度边用中01國家榣準（CNS)規tM210x297公犮） 81. 2. 20,000 2ίί.㈣ Λ 6 Η 6 五、發明説明（ι4) 1 5 6 8 c -1 1 4 9 2 c 臟-1 步 SC : 丁甚- fi -揮田某-4-ΠΙΠ -梓 AM: 在800厘米3四氫呋喃中，加入3克前面步驟B所得 産物及1.8克四氫化鋁鋰，然後在室溫抿盪約5小時。 加入约5厘米3四氫呋喃及水80: 20,慢慢加入酒石酸 複鹽飽和溶液，過濾，以四氫呋喃洗沉澱，乾燥。得 2 . 5克所欲産物。 IR (红外線光譜）（氯仿） 共轭糸統 芳基 1 6 3 8 car1 1 6 2 0 c a -1 1 5 6 8 c π -1 1 5 5 0 c a '1 1 5 0 8 c a 1 4 9 0 c π -1 . 步覎D : (1)3 -丁某-1. 4. fi . fi . 7 . 8 -六氩-fi -甲某-4-(1H)-PfPM: ⑵ 3 - 丁某-1 . 4 5 . 6 . 7 . 8-六氯-6-锊甲® 經濟部屮央捣準乃Η工消费合作杜印¾ 0 pf 毫 ο 1X 及 物 産 C 驟 步 面 前 克 5 ο 入 加 中 酵 甲 3 米 厘 ο ο 1A 在 醇得 甲 ， 以析 , 層 濾提 過洗 5 t5: 、 9 4,]酵 r-o 甲 及26 烷約 甲點 氯熔 二 C 3 以 .：：：一 約。物 在燥産 ，乾欲 鉑，所 化液克 氣濾47 克洗G· 约 化 «£ 巴 毫 °c 本紙張尺度边用中國困家棕準（CNS)T4規格（2]0x297公tf) 81. 2. 20,000 Λ 6 Μ 6 五、發明説明 譜 光 線 外 红 统 条 轭 共

M 甚 氣 六 瞅 if I 11- 氩 I 4 某 甲 甚 甲 荣 瞌 i(請.洗閲讀.背而之注意亊項孙填寫·γ 75 酷 田 0 0 基 甚 甲- 6 - 氩 六 -4-BfBM：) Μ)甲某1 (1. 1-齡荣）-2 -筠酴酯 仿例21,但採用0.45克例23克例23原料製法步费[D産 物/20厘米3無水丙嗣，並加入0.55克磺酸鉀及0.61克 (1, 1'-聯苯）2-羧酸甲酯溴甲酯。加熱回流反應介質

3小時後，倒入1 〇 〇厘米3水中，以3 X 5 0厘米3醋酸乙 酷萃取水相，乾燥有機相，蒸發。層析（以二氛甲烷及 甲醇95: 5洗提），得0.58克所欲産物A及0.1克産物B Μί濟部-5-央標準而A工.消玢合作社印¾

仿 氯 /V \17 0 光 線 : 外 Α 红 物ί R 産 I

c C 本紙张尺度边用中國國家《準（CNS)Ή規格（210X297公从） 81. 2. 20,000 A 6 Η 6 五、發明説明（<〇·0 芳基 1 5 4 5 cm-1 1 4 9 4 cm"1 例 24:4，-「 （3 -丁某-1. 4 . 5 . β . 7. 8 -六氩- ft-g 某 -4 -氬- Ί-陉财）甲某Ί (1. 1'-艏荣）2 -雜醅 仿例22,但梃用0.4克例23産物A/10厘米3 2N碩酸 納。在约60 °C攪盪過夜，冷卻至室盪，以冰醋酸進行酸 化，傾析，摻入2N氫氛酸溶液而得漿體，分離，乾燥， 由50厘米3乙醇及水49: 1混合物中再結晶，得0.220克 所欲産物。熔點255 °C。 IR (红外線光譜）（Nujol) 1 6 7 5 cm·1 1 6 2 8 cm'1 1 6 0 0 cm -1 芳基 1 5 3 3 c ΠΤ1 15 17 cm-1 仿例23由産物A之條件， f m ifi •背 νίί) 之 注 意 事 項 % A.次 由例23所得之産物B可得4' -〔〔（3 -丁基-1， 4， 5, 6, 7, 8-六氫-6-甲基-4-技 啉）«〕甲基〕（1 , 1 '-聯苯）-2-羧酸。 經濟部屮央標芈·-工消作合作杜印31 物得 産可 由， 23(2) 例物 仿産 I 得 所 D 驟 步 法 裂 料 原 3 2 例 用 利 法 製 之 基 6

酯 2 6 1 _ 甲例 氫酸仿 六羧 I 基 甲 羥 啉 物 ΒΪ産 -4-述 前 由 氧 及 基 甲 苯 聯 得 可 別 分 本紙张尺度边用中S Η家樣毕（CNS) ΤΊ規格（210x297公没） 81. 2. 20,000 214554 Λ 6 Π 6 五、發明説明（·A) 基 -1 , 4 , 5 , 6 , 7 , 8-六氫-6-羥甲基- 4 - .氣 -1 - BS 啉） 甲 基〕 (1 , 1 '-聯苯）-2-羧酸及4 ’〔 C (3 -丁基-1， 4 , 5 , 6 , 7 ; 8 -六氫-6-羥甲基- ) 氣 甲基〕（ 1 9 1 ’ -聯苯）2 -羧酸。 同法 可得非 限制本發明範圔之例25至 5 2 産 物·前述化 合 物 I B , 式中X 係氣原子，正丁基 » R 5 ,-Υ偽 -CH2< X3 ,式中 R2 , R 3 , R 4 及 Η 如下表中 所 示 ； 經濟部屮央栉準而Η工消价合作杜印3i 本紙5fc尺度逍用中围困家標毕（CNS)»H規格（2丨0X297公使） 81. 2. 20,000 Λ fi Π 6 五、發明説明（I A) 基-1，4， 5，6， 7，8 -六氫-6-羥甲基-4-氣- l-SfPN：) 甲基〕（1， I1-聯苯）-2-羧酸及4，〔 〔 （3-丁基-1， 4， 5, 6， 7; 8 -六氫-6-羥甲基-4-Ilf啉）氣甲基〕（1 ,1 ’ -聯苯）2-羧酸。 同法可得非限制本發明範圍之例2 5至5 2産物且對應於 下式： 中 式 經濟部十央標-劝：3:工>/(作合作社印51 Ο

義 意 的 示 所 中 表 後 如 有 具 均 Μ 及 本从張尺度边用中明公从〉 81. 2. 20,000 bl. Λ Gπ η 五、發明説明（ι〇) 經濟部十央捣準而只工消作合作杜印5|

例 1 r2 _j_ I R3 J__ 1 Rx f Μ 25 1 1 6-COOCH3 I | H 十 1 -(- H 1 C〇2CII 26 [6-COOH I If 1 "1 COOH 2 7 1 6-CH2〇H I " 1 "1 C〇2 CH 28 I »1 { " 1 ，' 1 COOH 29 1 H | 8—C〇〇CH3 1 ·， 1 C〇2CH 30 I " | 8-COOH 1 1 COOH 31 I tt | H 1 COOEt 1 c〇2ch 32 I 11 | ir 1 COOH 1 COOH 33 1 6-CON 1 \t 1 H 1 c〇2ch 34 1 if 1 «t 1 ，，1 COOH 35 1 H i 7-CHO 1 ，，1 c〇2ch 36 I 11 I tt 1 "1 COOH 3 7 I " 1 7(ch2)2cooch3 1 ，· 1 co2ch 38 I 1 7(ch2)2cooh 1 -，1 COOH 39 1 6-CH=CH-C00CHs 1 η .- 1 " 1 co2ch 40 1 6-CH=CH-C00H 1 " 1 •丨1 COOH 41 1 6-CHO 1 " 1 ，，1 co2ch 42 I " 1 " 1 "1 COOH 43 1 6-(CH2)2-Ph 1 .· 1 "1 co2ch 44 I ti 1 " 1 "1 COOH 45 1 H 1 7-CH=CH-COOCH3 1 "1 co2ch 46 I 11 1 7-CH=CH-C00H 1 ，丨1 COOH 47 I " 1 g-cf3 1 "1 co2ch 48 | if 1 11 1 "1 COOH 49 I ” 1 7-CH2-C〇OCH3 1 ，，1 co2ch 50 I " I 1 7-CH2-COOH 1 I "1 I COOH -N-N M〇^N- N-N 51 I " I j 7-CON 1 1 1 ，，1 1 52 I " I 1 it 1 1 ! "1 1 /〇 \ M^NII 本认法尺度边川中S W家從中（CNS) Ί，Ί AKtft (2丨〇 X 297公从） 81. 2. 20,000 五、發明説明 例 8 8 8 4 5 Λ 6 l\6 ο 4 4 4 表 下 於 列 0C 男 结 之 析 分量撤學 化 及點 熔 之 物 産 2 5 及

1 1 1 1 1 微量 分析 例 |熔點 1 計算 實 測 1 _J_ 1 _L c% H% N% C% f H% N% 26 1 | > 260*C 1 1 73,83 5,53 3,07 73,1 ~r i 5,4 3,0 28 1 258eC 1 76,17 6,16 3,14 76,1 1 6,2 3,1 30 1 219#C 1 73,83 5,53 3,07 73,7 1 5,2 2,9 32 1 248*C 1 73,83 5,53 3,07 73,9 1 5,5 3,1 34 1 150-C 1 75,57 6,3 5,5 75,7 I 6,2 5,4 36 1 225*C 1 76,51 5,73 3,18 76,7 1 5,7 3,0 38 1 210-C 1 74,52 6,04 2,90 74 f 4 1 5,9 2,9 40 | > 260*C 1 74,83 5,-65 2,9 74,6 1 5,6 2,7 42 | > 260*C 1 76,5 5,73 3,18 7<5,1 1 5,8 3 44 1 250*C 1 81,5 6,45 2,72 81,2 1 6,4 2,6 46 | > 260*C 1 74,83 5,65 2,91 74,6 1 5,9 3,1 48 1 196*C 1 70,14 5,04 70,2 1 5,1 50 1 245*C 1 74,18 5,80 2,98 74,0 1 5,9 2,9 52 | dec .190- 1 72,16 6,05 15,7 8 71,9 1 6,1 1 15,1 1 1 195*C 1 I 1 1 1 1 | I (請先Mlift背而之注意事項#堝寫」 經濟部屮央標準β工消代合作社印^ 例53至128産物如下列通式所不，列於下表中： Λ 〇

- 1 1 0 ~~ 本紙張尺度边用中a國家樣準（CNS)IM規格（210X297公犮） 81. 2. 20,000 Λ (5 Η 6 式中A, Β及C之定義及其在環上的位置（5, 6, 7或8-位 置）列於下表中；L以1, 2, 3, 4, 5，6，7或8表示 ，具有下列意義： —1至6表示I»苯基： 數字 1 指 L 1 代表-C H = CH-C〇2 -ch3， 數字2指L1代表-CH = CH-CO 2 Η , 數字3指L 1代表-C 0 2 C Η 3， 數字4指L1代表- C〇2 Η, 數字5指L1代表被三苯甲基所鹽化之四唑基， 數字6指L1代表下列四唑基： 請 先 m ifi 背 而 之 意 事 項 再 填 % % 經濟部十央標準杓卩工沾^合作社印^ 表 ： 代基 L1苯 指表 7 代 二 數8ί 本紙法尺度边用中國因家«準（CNS)IM規格（210x297公犮） 81. 2. 20,000 五、發明説明（|<°) •數字 8 指 L2代表-CH 2 -CO 2 CH 3， •數字9指L2代表- CH2 -C02 Η, Κ如下表所示， 而 係 或

Λ 6 Π 6 (請先閲誚背而之注意事項#碣寫矣 (即#3 H中之Q) (即期H中之TQ) 得 製 法 前 依 可 均 物 合 化 等 此 點 熔 之 物 合 化 表 代 經濟部十央標準而β工消1Ϊ-合作杜印1i

本紙張尺度边用中®困家橒率（CNS)IM規格（210X297公:«：) 81. 2. 20,000 五、發明説明（…）

號I

A

B 53

H 吡咯烷基 Ο

7-C-ii O

i55 56 57 58 9 5 o 6 έ cno 6 6-CH- Η ο

H

H

H 62 ^63 Η 7-C〇2CH3 64 65 6-CH2-S-C6H5

7-C〇2H

H 66 Λ 6 B6 經濟部中央抆£ A工消ft合作杜印3i Η 68 70 7 2 6-CH2-〇-C2H5

8-CH

H 3

K nBu

L i N丨熔點°C (3) (4) (〇) (9) (3) (4) (5)(6) (3)⑷ (3) (4) (3)⑷(1) (2) (3) ⑷ (3)

Q

TQ

Q 166 215 > 260 191 236 210 140 dec . 201 17 5 ' (-請先-«1_^说而之注意事項再填窍木「 本紙張尺度边用中®國家榣準（CNS)TM規格（2]0x297公:a：) 81. 2. 20,000 Λ (5 Π 6 經濟部屮央標準;/订工消作合作社印¾

(-請先閲讀背而之注意事項再塥寫L 本紙張尺度边用中a Η家榀準（CNS) *FM規彷（210X297公犮） 81. 2. 20,000 妗4½4 Λ 6 Π 6 例號!

A Β 93 Η

ο I CMHO 94 96 98 19 9/ iOO] 102 103' 104

,6-CH2-S pyridine

〇·Ν

2 Η C Η Ν -cno Ο 3 Η C 2ο C I 8

8-C〇2H 6-CH=CH-C6Hs (E) Η 經浒邓屮央標準杓Α工消#合作社印51 (E) l103 106 /' .A ,107) 108 ^-ch2-s-c6h5 6-CH2-S-C6H5 o N( 1 | c 1 1 i K 1 1 ：L 1 i Ν 1 1 i熔點°c 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 ( 1. - 1 1 J_ _ Η nBu (5) Q II «1 (6) If 190 ff ft (5) " η " (6) ft 182 If If (3) Μ M ⑷ 160 tf C2H5 (5) It «( «1 (6) 1( ” (5) «1 ft (6) ft > 260 " nBu (3) If If ⑷ 24^1 11 ff (5) …_—*— 一—— «1 ft (6) ft > 2 60 II a (5) · 1t M «1 (6) tf >260 (請先閱讀背而之注意事項孙项寫」 本紙张尺度边用中a H家榀準（[吣）^規ίΜ210χ297公放） 81. 2. 20,000 _81.10. 6 6 ΛΠ 214554 、發明説明 經濟郝屮央榀半而=；：工消设合作社印3i

本《·法尺度边用中W H 〗MCNS)，丨MAHW (2】(1X297公放） 81. 2. 20,000 Λ 6 Π 6 ^1.4554 五、發明説明（"*0

J 同法可得前逑本發明範圍之産物ID ,尤指下列之産 物例1 2 9至1 4 6 : 例129 例130 Ο

例131 〇

請 IVi in 背 而 之 注 意 事 項 %

H，CO, C

nBu 例132

nBu 經濟部屮.央標準而A工消#合作社印3i

本紙張尺度边用中a ffl家烊準（CNS) 規W(210x297公犮） 81. 2. 20,000 Λ 6 Π 6

經濟部屮央標準而A工消合作社印31

本紙張尺度边用中a Η家槔準（CNS)IM規格（210X29/公殳） 81. 2. 20,000 Λ (5 W 6 五、發明説明 例137

V 、Ν Ν ηΒυ

例138 Ό

(請先-閲請背而之注意事項#艰寫」 仿例1 3 1至1 3 8 ,可得氮原子在"Hi諾酮"（q u i η ο 1 ο n e ) 之8 -位置而非7-位置，且取代基在8 -位置而非7-位置之 化合，例1 3 9至1 4 6。 ........ 例147 :義劑組成物 、 由下列組成可得錠片： 例1 〇産物 1 0毫克 > 賦形劑（乳糖，滑石，澱粉，硬脂酸鎂）加至1〇〇毫克 雈理試貽 M濟部屮央標準而A工消*:合作杜印3i

*)/ IX fN S 专 I ¾ 编 管 器 磨 研 在 0 劑 堡製 膜 薄 的 鮮 新 得 肝 的 £ 老 由 ，中 後物 磨積 研沉 〇 之 磨液 研衝 中缓 液由 衝， .4分 7 5 1A Η Ρ 嫌 烷組 甲離 胺分 甲心 羥離 。 三克體 Μ ο Β ο 間 OOP 5 ， tt" 之30集 中依收 本紙張尺度边用中國國家烊毕（CNS)T4規怙（210X297公没） 81. 2. 20,000 五、發明説明（·*?) -ir* f I—\ 此烷鎂} 將甲化清 胺氛血 在 浮 懸 物 積 1 氟 ，匿 物磺 化甲 氣苯 中 Λ 6 Π 6 甲 θ 白 羥10蛋 三，牛 Μ % a 糖 2 2 萄 ο[0 ( 液ηΜκν 衝 5iii 缓，桿 έ甲ί 育 孕 之 鉀 化 氛 素之 缩先 緊最 管 { 血物 1 産 125之 入究 加研 ，欲 中及 管} 血管 溶 \ 於鐘 配分 分 \ 樣變 試衰 升00 毫o’ 5 2 2 取ί 制決 抑以 物 ， 合驗 化試 驗度 試濃 若種 〇 7 }照 次按 三又 覆， 重性 Μ射-5¾ ο 之 XI生 3 産 為所 度體 濃受 驗 ％ ptv ( 試 5 % ο 5 得 測 此 如 0 度 濃 的 性 射 放 之 生 産 所 βΒ 受 % 〇 5 度 制濃 抑制 定抑 Μ 驗 試 S 照 - 對 10為 入做 加物 産回 中 浴 水 ρ 鐘 分 放 Η Ρ 又(Ρ1 ，烷 31鐘甲 3 分胺 5 ο 2 5 甲 ο- Μ ^ 物 利Η Η 漬 專LS以二， )C ® 覆5°空 重Ε2真 次$ , 三 例 號 .(請·先«!讀·背而之注意事項再项w.-t·) 器 爍 閃 在 洗 清 性 射 放 數 計 中 度 濃 I { 之 示物 表産 度究 濃研 制需 抑所 % % ο ο 5 5 以性 接射 直放 果定 結持 上 50 體} 受位 除單 移為 snM 亦以 經濟部屮央標準·/(·;Α工消价合作杜印3i 本紙張尺度边用中SH家烊準（CNS)IM規ΙΜ210Χ297公tf) 81. 2. 20,000 Q 發 r 五 ("<?) 结 Λ 6 Π 6 産物（例號） I C5〇 (·Μ : 10 — 9 莫耳） 10 9 2 4 18 0 • 6 4 0 0 16 79 18 7 4 2 2 9 0 3 0 5 4 52 8,7 .(請.先彻-;*»(1_背而之注意事項孙项窍^ aLJ %·1/ 2 經濟部屮央標準而^工消伢合作社印^. t 1ΗΠ S/Γ·· f 自}液溶氯納，，缩 克溶理DHlip 克收 #剌雔夕門酹膈hrfn管緊缩袤：> 抗袢 老鼠（Wister，IFFA Credo Fr ance,體積约 3 5 0 雔之頸部取出門靜脈，迅速放入下述室溫之生理 。取約1毫米的琛架在浴中的裝有20毫升下述生 之分離室中，該生理溶液含118. 3»M氯化納，4.1 鉀，1.2πΜ硫酸鎂，1.2ΒΜ«!ί酸二氫押，25πΜ碩酸 11.1^涵萄糖，2.5πΜ氱化鈣。將介霣保持在37 95%氧及53；二《化硪進行《化。初期的壓力為1 諸琢形門靜脈放置60至90分鐘。為避免自發性的 在孕育浴中加入IX 10 - e Μ的"戊脈安" -1 2 1 - 本紙张尺度遑用中8困家規格（2丨0x297公tf) 81. 2. 20,000 Λ 6 II 6 五、發明説明（ι>·°) (verapamil) 〇 經放置期後，在孕育浴中加入3X IQ - 8 Μ的血管緊缩 素II (CIBA公司的Hypertensin®),和門靜脈接觴1分 鐘。每30分鐘重覆此操作一次，在兩次的血管緊縮素刺 瀲之中間，洗组鏟3或4次。在毎一次要加入血管緊缩 素之前15分鐘，在浴中加入欲研究的化合物。逐漸提升 化合物的分子濃度，以求得ICso,亦即抑制50%血管緊 縮素反應之濃度，單位為10·9其耳UM) 結果： 産物（例號） I Cbo (nM) 10 3 1 4 9 6,5 6 6 6 12 4 9 16 3 1,7 經濟部屮央標準杓只工消费合作杜印3i 桦 杭 Π0 缩 管 rfn 對 驗 sf, K ¾ 的 0 Φ 关 以 納 妥 tb 巴 戊 的 克 仟 \ 克 毫 ο 6 入 注 内 膜 腹 經 克 管 導 E0 使8685 , 賊 ：：$以 a〇 t t .1 醉} b ο Γ 麻 5 OM之|£ 25過之 重理司 體處公 d , 脂 1 e ^ ο W1肝(G Da人 _ tim e 0 gu脈 ra動 SP頸 /—\ 左 計 力 壓 著 接 1- 逋 器 本紙5)ί尺度边用中S Η家標半（CNS) f Ί規怙（210x297公龙） 81. 2. 20,000 玉 Λ 6 Π 6 五、發明説明（〜ο 合 兩 緊 {。血 入50 化 之 管 Π 應入 注得 的 經 血 素反注 獨测 究 神 對 缩力要。單可 研 的 物tto緊壓次物以此 欲 胃 合K管的毎合應如 入 及 化 W 血定，化效。 注 肺 究 的安中的力示 便 開 研®)次的期究壓表 以 切 法In三現射研之率 。 。 ， 。 下si入再注欲 Π 分 值 壓管 中 依en注可之入素百 照 脈導 統。，4缠得£=3注縮之 對 劻入 糸發後pe連而素，緊應 之 張插 吸骨期Hy,，编鐘管效 身 舒脈 呼的化的中}緊分血力 自 錄靜 助鼠定司程克管 5 之壓 為 記頸 輔雄安公遇仟血前下之 做 ，右 在除的BA的 \ 的 Π 在 Π 。就 }的 放去長CI鐘克鐘素存素童鼠 儀鼠 鼠後夠ί分撤分缩劑缩劑雄 理雄 雄然足 Π157515緊抗緊制隻 處在。將-經素在0.在管在管抑毎 力 物 饀 绾1.2.血% .(請.¾¾¾•背而之注意事項#艰寫木 ) 經濟部屮央標準而β工消仰合作社印3i 本紙張尺度边用中國S家樣毕（CNS) Ή規格（2丨0X297公及） 81. 2. 20,000 6 1> 五、發明説明（ι*>) 结 産物（例號） 5 0 %抑制劑量 (毫克/仟克） 10 4 6 12 16 18 50 5 2 2 2 3 0 1,27 7,55 6,65 3,76 1,2 3,9 0,61 0,23 1 0,21 {請先^1-;**||*^而之注意事項再塥寫-<. 试 擗 洒 動 被 )/ 4 經濟部十央榀準而只工消汾合作杜印魟 S 體 入 放 中 室 亮)( 之er 中IV Γ- R 室 兩es 之rl Μ 通ha I c 孔Dl J c 開 { 以鼠 在白 雄 閲 參 刊 期 ml·- 理 0 固 英 ε 氏 之 克 及 之鼠 罰白 處 ， 箪確 足的 其 〇 擊訓 ® 教 以之 即罰 立處 就取 ,記 室 a 過 暗白穿 入使敢 咆，不 室中就 亮法 ， 由試後 鼠種室 白此亮 若在回 0 放 室 暗 入 進 再 孔 開 本紙張尺度边《中囷困家楳毕（CNS) 規«(210X297公犮） 81. 2. 20,000 五、發明説明（叫) 失 喪 億 記 使 為 前 驗 實 習 學 在 的 克 仟\ 克 毫 0 菪 莨 東 Λ 6 Π 6 入依 注且 内並 膜 ， ί 1/ 0 6 ϊ η 由 i m ,a 鐘01 分op \ 克 撤 忘 遣 治 之 後 時 小 4 2 物 — 産 本 用 。服 。鼠估 物白評 産 5 ， 本至 服10 口試 量置 劑劑 之種 克毎 仟 驗 實 習 學 CDC 種 此 用 間 時 ， 之 下 。 室 件室 暗 條暗 回 驗之 跑 實掌 。鼠 。同足 果白數相擊 效以參在電 之之會 為 訂 長 最 估 評 為 做 \1/ 秒 經 約 鼠 白 之 照 對 回 抱 就 秒 物 list 産 之 期 伏 潛 高 提 幅 大 可 中 線 曲 形 鐘 之。 應物 效産 置性 劑.活 在為 即 率 分 百 期 伏 潛 鼠 白 照 對 之 應 對 於 對 長 ： 延示 期所 伏表 潛下 以如 男 ， 結示 表

經濟部屮央標準·-? A工消仰合作社印M 本紙張尺度边用中SSI家烊率（CNS)lM規岱（2】(1父297公犮） 81. 2. 20,000

經液部十央栉準而W工消作合作社印3i | looo 1 (20) V 〇 OJ (10) o' (N n._- 1 127 VO CN rH i 158 I 04 OJ «—4 250 1 (20) (20) 〇 rH CNJ 128 I 144 [......... o r—< tn o «Η loo. 1 1 .. ] o" OJ o" n (20) ..................] 〇 OJ <N o' <N s VO \D 131 CO o 149 <J\ 04 rH 帕 m 出 in <N o CM o r〇 < (20) | ...................[… o' fNJ Ci fNJ 舜 a< v£) OJ in v〇 132 σ\ in <N (N o rH t-H m •N m •m it \ ο 〇 <N (20) | (30) I ..................i. (20) ! o' <N o' n 轻 00 118 5 〇 CTv rM OJ r-H m h—— — — — — 寐 葙 劑量 in OJ 93 (20) i............................. 掛 f—H (20) (10) (30) o <N n <N S <J\ CM N 踩 a< m tn <N 〇 31 (20) j !...............................1... rH o ! i do) ；........................j 〇 CNJ o 04 ro ί 1}昆 <N <N 00 n in S CO tn 本紙5良尺度边用中國S家標毕（CNS) ΤΊ垛tM210x29V公犮) 一,i 厶一 81. 2. 20,000

Claims (1)

1. 第8110118 1.號「N -取代的垵唞衍生物，其製備方法，所得 之新潁中間産物，使用為S藥品及含此成份之蕖學組成物 J專利案 （8 2年9月修正） A申諳專利範圍 . 1. 一種式（I )化合物： D

   !; ^ (請先閲讀背面之注意事項再埸寫本頁) -----裝------訂----^ —^i . 經濟部中央棣準馮β：工消费合作杜印W 式中 RlB你fi原子•直雄或分枝Ci-e筑基，Ca-e嫌基或 Ca-e炔基·自由或鹽化的羧基•或被烷基曲化或 夂紙ft/Ot適m tB麟家怵季（CNS>甲Ο見丨#· (210 X 297公釐> Gy Λ7 B7 C7 D7 六、申請專利範園 酯化或挺化胺的羧基； X偽氣或疏； Α傜H或C-IU · 1U係S原子•直鏈或分枝c 或 CO* Η 或 C0a (Ci-4 烷基）； Rs偽Ci 烷撐； YB係被下列之基園任意取代之苯基或聯苯基 院基 CH,自 «濟部中央樣*1-廣Λ工消费含作枝印V 由或鹽化的四哇基烷為,, -GH-CH^OVi, -CH»CH-C02e 及-〇Η=ατ-ς〇2(〇^、炫基】； R *Β . R Β及Ίί ,Β相同或不同，傷苗自下列基画.者： (a) .&, -CHO, -(CH2)n_C00H, -(C^)nC〇2* 虱一(^^)„<：〇2(<^.4-雖·)' (其中η供0〜3)»其可任意被Ci_4單一或雙烷胺基取 代：或任意被羥基或Ci_4烷氣基取代的Ci-4烷基；或 鹵原子••或 (b)(c。—-烷基）-S(0)· R·.其中 B = 0. 1 或 2 ，R< 俱铤.烷基，苯基或毗啶基；或 (幻苯基-(Ct-4烷基），苯基烯基）或苯基-(Ct-4炔基）：或 (<n -(ai2)ri0H2)q 或其中 P 俱 β 至6 , i偽4至8 : 但下列情況的式（ID>化合物除外，式中R B供® ¥ 本紙ΛΛ/ΙϋΛ t «•家丨(CNS)甲 < 規•樁（210 X 297 «穿）

   _______________A-- ----------訂 — I I ^ —«^:.、*~ <請先聞f面之注意事9=再填寫本頁)

   A7 B7 C7 D7 六、中請專利範團

   乂像氧原子.A傜CH基：R 1B . R ίΒ，及R 3B均柑同 均為甲基•及-Rs -YB係苄基； 孩式（1&)化合物可里所有可能的消旋格，對映鼸及非對 映鼸異構物之形式，及式（10)化合物和無機酸及有檐酸、 或無檐齡及有機齡所形成之加成留。 2·根據申請専利範鼸第1項的式（Id)化合物，其中： RlB偽甲基，乙基•正丙基，正丙烯基，正丁基•自 由或酷化的羧基； 含 • 基 同 烷 不.，中 或子其 同原 丨 相素基 SB鹵硫 R 或烷 及子或 SB原基 ^00 分 成 列 下 自0 均 原 硫 及 子 原 硪 個 4 至 I I. I — — — — — — — III I I # ._1 I — I I I I — I I I 訂 I I · ί請先閱讀背面之注意事項再項寫表頁) ^νγ · 係 子 »濟部中央樣率局Λ工消费含作枝印轚 任 且 純U自 二 ® $灼® 双 ％ 0 ^ - 帛|»'被 直 任)1意 態 形 之 子 原 硪0 4 多 最 有 .含 其 基 烯 基 代 取 冏 不 或0 相 的0 基 列 下 基 氧 烷 之 子 原 磺 傾 4 至 14 含 或 基 0 代 取 所 馥 基 烷 枝 分 或 雄 直 之 子 原0 4 多 至 含 波 £> 羧 由 商 (cns) y H» (210 X 297 t'lf ) A 7 B7 C7 D7 »濟邾中央攆箏场員工消#含作枝印蚁 六、申請專利範圓 化或酯化的羧基，該烷基可任意被C ^ 取代： (e)毗咯烷基，毗咯烷羰基，哌啶基或哌啶羰基； A偽任意被自由或酯化羧基所取代之氮原子或CH基； X係氣原子或硫原子； Rs偽甲撐； YB係任E被一或多艢氰基，自由、鹽化及酯化羧基-及： 四唑基取代之苯基或聯苯基； 此式（ID )化合物可呈所有可能之消旋物、對映饞及非對 映艚異構物之形式，及式（Is)化合物和無檐酸或有機酸、 或和無機籲或有機_所形成之加成鹽形式。 3.根據申餹専利範園第1項之式（ID Mb合物：其中： R B你氫原子； RlB供甲基，乙基，正丙基，正丙烯基或正丁基，Si ： Z ο « Ο -S原子， -頸基及烷硫基， ._直鏈或分枝烷基，其β多含4傾硪原子且任意披羥 基取代； 由羧基、被含最多4傾硪原子之直鰱或分枝烷基 所《化或酯化之羧基， -毗咯烷玻基或岍啶嫌基： 單—或雙烷胺基 -;--Μ------------一-------裝 -----—訂----{ I ^./1 . (請先閲讀背面之;1意事項再祕寫本頁) 本紙ΛΛΛ遍Λ t»緬家«(率（CNJ5) Τ 4現格（210 X 297 «釐） 娩濟郜中夹標準场Λ工Λ费合作杜印奴 4¾ Ύ玉 Β7 C7 _ D7_ 六、申請專利範園 A偽筘原子或C Η基， X偽氣原子或硫原子，R ;偽甲挖基， ΥΒ傜任意被一艏或多餹氰基.自由、鹽化及酯化羧 基及四唑基取代之苯基或聯苯基， 此式（Ia)化合物可呈所有可能的消旋物、對映讎及非對 映钃異構物之形式，以及此式（ID)化合物和無機酸及有檐 酸、或和無機鹹及有機鹹所形成之加成醱之形式。 4根镰申請專利範鼷第1項之式（ID)化合物，换為下列者： 4’-[(3-丁基-1,4-二氫-4-氣-卜喹啉）-甲基]-(1,1·-聯 苯）-2-羧酸， 4 ·-[( 3-丁基-1,4-二氫-4-硫代《 -1-哇啉）甲基]-(1,1· -聯苯）-2-羧酸， 3-丁基-1-[(2·-羧基- (1,1·-聯苯）-4-基）甲基]-1,4-二 氫-4-氣-7-唼啉羧酸， 4 · - [ (3-丁基-1，4-二氫-8-溴-4-氣-1-咤啉）甲基]-(1，1 ' -聯苯）-2-羧酸， 4·-[(3-丁基-1,4-二氫-7-(羥甲基）-4-氧-卜吨呦）甲基 卜（1,1·-聯苯）-2-羧酸. 4 4*-[(3-丁基-1,4-二氫-4-氣-7-[(1-毗咯烷）羰基]-1-晻 啉）甲基]-(1,1· -脚苯）-2 -羧酸· 4,-[(3-丁基-1,4,5.6,7,8-六氳-4-氣-1-[(卜〇赛唞）平基 .!—-!----------(丨L-----裝------ir----^-樓.、 (琦先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 本蛾张又度適》!十《_家HIMCNS) f 4現格（210 X 2W > 六、申請專利範圍 Λ7 B7 C7 D7 ]-Π，P -聯苯）-2-羧酸， 4,- [(3-丁基-1.4,5,6,7,8-六氫-6 -甲基-4-氣-1-唼啉） 甲基](1 , 1’-聯苯）-2-羧酸， 3-丁基-1,4-二氫-卜[[2·-(1Η-四唑-5-基）-(l,l，U 聯苯 )-4-基]甲基]-8-晻啉羧酸，1,4-二氫-3-甲基-4-菊：- ；L-[[2’-(lH-四唑-5-基）-(1,1， -聯苯）-4-基]甲基]-8-唼啉羧酸. - _···_ .1,4-二氫-3-乙基-4-氧-1-[[2'·(1Η-四唑-5-基）-(1,1， -聯苯）-4-基]甲基]-8-唼啉羧酸，及此等化合物之鹽。 5. 根摊申請専利範園第1至4項任一項之式（ID)化合物之藥 學許可*。 6. -種製迪申請専利範園第1項之式（Ij))化合物之方法，其 包括將式（I )化合物或其被保護之衍生物

   木紙ΛΑΛ適相t困獼家你學（CNS) f 4現格（210 X 297公梦 ----------------------裝------訂---{ r ' γ ^ ~· (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) Α7 Β7 C7 D7 六、申請專利範園 %

   % 或

   (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 式中RB，R 2B及R 3B均如申請專利範圍第1項定義，---和式（1 )化合物或其被保護之衍生物 - Hal-R s -Y b (m)| (式中Hal係曲原子，RS和％如申請專利範圃第1項 定義），反應而得式（ID)化合物， 或其被保護之衍生物，必要時，使所得式（ID)化合物或其 被保護之衍生物轉變成另一式（ID)化合物或其被保謹之衍 生物，及必要時，移除任何保護基。 7.—種製造式（I% )化合物之方法：

   鳗濟邾中喪棣準局β:工消费含作杜印奴

   0 Η 2 ο 本紙張人度適用中《«家栊毕（CNS> r 4現樁（210 X 2<17 VUM 八7 B7 C7 D7 六、申請專利範圓 B R 圃 X 基 中列 式下 ( 及 專 請 申 如 均 B 義 定 項 1 圃 範

   £

   或 2B Rr

   及 均如申請專利範圍第1項定義），其包 括從式（I )化合物 X

   經濟部中夹櫺準局R工消费合作社印製 (式中X, RB, R1B. RiB· HSB. Rs及均如上述定莪 ,a 1 k偽C 烷基）；或其被保雄之衍生物進行皂化， 而得式<IEe)化合物或其被保護之衍生物，必饗時使式 (IE(J)化合物或其被保嫌之衍生》轉變成其他式（IB(J)化合 物或其被保護之衍生物•接着必要時，移除任何保**基。 表紙恨人度遴州t國困家棵苹<CNS> f 4現格（210 X 297公分） A7 B7 C7 D7 六、申請專利範圍

   % 4¾¾4 Λ7 B7 C7 D7 六、申請專利範園 A 偽 CIU (R< 偽 烷基）；RlBmH 或 Ci-4 烷基： 及X, R0, R2B和R3B均如申請專利範圍第1項定義。 10.—種式（\Λ)化合物及其被保護衍生物：

   式中R1B, 1U ,RB, RiB及R3B均如申諳專利範圍第1項定 義，及a 1 Ci- β烷基。 11. 一種具有血管緊编素II拮抗活性之藥學组成物，其包括 以至少一種如申請專利範園第1至4項任一項式（ID)K 合物或其藥學許可鹽為活性成分K用藥學許可搞麵及/ 或赋形_。 12. 如申請專利範園第11項之蕖學組成物，係用以治療下列 疾病： 動脈离血颸，心臓官能不金，靑光眼，瞀議官能不全及 防止血管成形術後之再狹化 * 13. 如申請専利範函第11項之蕖學組成物，傈用以治療下列 疾病： 需使19腸鬆弛之19腸疾病，两使子宮轘弛、停經撖兆及 -10- (請先閱讀背面之注意事項再瑣寫本頁) ----^ * 裝------訂----) 衣紙堆Μ適州♦*«家撑苹（CNS) f 4吡格<2丨Ο X 2耵公货 A7 A7 ^.1. 經濟邾中央標準局R工消费合作杜印製 8 ____D7 _ 六、申請專利範团 經痛之嬋科疾病β 14. 如申誚専利範園第11項之藥學組成物，你用以治療下列 疾病： 記憶力及認谶力官能障礙•焦慮，抑鬱，老年痴呆症及 阿耳滋海教氏症β 15. 根據申請専利範圃第1項的式（lD)化合物，或其蕖學可接 受鹽以製備用以治療下列疾病的藥物： 動脈高血壓，心臟官能不全，青光眼，腎臓官能不金及 防止血管成形術後之再狹化。 16. 根據申請專利範圃第1項的式（iD)化合物及其藥學可接 受鹽，供製備用以治療下列疾病的_物： 需使费腸鬆弛之霣腸疾病，需使子宮箱弛、停經擻兆及 經痛之婦科疾病。 17. 根據申請専利範園第1項的式（Id)化合物及其蕖學可接 受鹽，僳製備用以治療下列疾病的藥物·· 記憶力及認識力官能障礙，焦盧，抑鬱，老年痴呆症及 阿耳滋海戥氏症。 18. 根據申餹専利範園第1項的式（ID)化合物及其蕖學可接 受蠻，僳用以治寒下列疾病： 動脈离血壓，心臓官能不全·靑光眼•腎臟官能不金及 « 防止血管成形術後之再狹化。 19. 根據申請専利鮪第1項的式（、）化合物及其麵學可接 受鹽，供用以治療下列疾病： -11 - 本紙張尺度適用中Η國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再蜞寫本頁) .丨裝. 訂· ^. C.1 A7 B7 4554 c? _*_D7 _ 六、申請專利範園 需使»腸鬆弛之B腸疾病•需使子宮鬆弛、停經撤兆及 經痛之婦科疾病。 20. 根據申請専利範讕第1項的式（Id)化合物及其藥學可接 受像用以治療下列疾病： 記值力及認識力官能障礙，焦盧，抑鸞•老年痴呆症及 阿耳滋海默氏症。 21. 根據申誚專利範園第1項的式（Id)化合物：

   R1B 偽 H, CHa . CaHe，正丙基，正丁基· （：0:11或（：0,(^3 ; A 偽 H, CH, C-Bu , C-CO:Η 或 C-CO*CH: CH3 ; RB，R 及R SB相同或不同· & 28自下列基園： -12 - 本紙張尺度適用中Β國家標準（CNS)甲4規《格（210 X 297公釐） Γ」---·-----------{-------裝------訂----- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局R工消费合作社印製 A7 B7 C7 D7 六、申請專利範圓 H, CHO, co2h, co2ch3, ch2oh, ch2co2ch3, (ch2)2co2h, (ch2)2co2ch3, ch=chco2h, ch=chco2ch3/ F, Br, ch3, (CH2)2Ph, CH2OC2H5, CF3, CH=CHPh, SCH3/ CH2SPh, CH2SOPh, CH2S02Ph, ch2sch3, co2(ch2)2n(ch3)2, ch2s—^ ' CH2—' (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .「· ch2c〇—j

   R5 偽 CH2 : X 偽0或s ; YB係 -丨裝· 訂- -p * CH2c〇2H

   _C〇2h (X- C〇2h, C〇2CH3< X CH-CHCqiH,四唑基），. 經濟部中與糯準局R工消♦合作杜印製 ,CH2C02CH3 (X- CH-OiCQjCHj, 鹽化四唑塞）i -13 - 本紙張尺度適用中《國家螵準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） Si ❻ 54 六、申請專利範困 22.根雄申鯖専利範園第1項的式（1^化合物：

   f ^ ft·— n 11 MB— n n#^ I n IV ^^1 ^^1 n *n n (請先Η?*之注意事項具填寫各賈) A 偽 N, CH, C-Bu·或 C-CO, Η ; R1B换Η· CH3 , C,HS,正丙基，正丁基或CO:H; X 係0或S ; Re 嫌濟部中央螵筚局興工消#合作杜印製 RB , R,B& R SB相同或_不同，傑選自下列基園： .hV'cho, co2h, co2ch3, ch2oh, ch2co2h, (CH2)C02H/) j .CH=CHC02H, F, Br, CH3, (CHj)—雜CF3, ch=ch，雜,' sch3, ch2s^, ch2so辞，ch2so^雜,ch2sch3 , C02(CHJ)'lN(CH3)2, I -14 - 本纸張又度適《中ΒΒ家櫺準（CNS)甲4規格（21〇 χ 297公着） 六、申請專利範困 CH.

   ,ch2

   CO—1/ ] , CH2c〇—N % 或 A7 B7 C7 D7 ' ~^〇^~cn * -^〇)- C〇2h ch2co2h (X- C〇2h, C〇aCH3, X CH-CHCQjH，四 .1-------_-----------1--------装------訂-----一'.-4ί (請先閲讀背面之注意事項再埃寫本頁) 經濟部中央標準局β:工消费合作杜印製 15 衣紙張尺度適用t國國家嫌準（CNS)甲4現格（210 X 2耵公釐）