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五、發明説明（1) 本 發弓 月乃有 關 新 穎 ”喀牲1 '(t h ] l a z 〇 1 e s :) I • R, I 1 r5 ，f V U | 、 、/ ,C、 Rs C =IS 1- N〆 c； 'Re R2- -C 1 / 1 C — — 1 S ( I) r3 / N / 1 R4 式 中 R 1 及 R 4 傜 低 级 院 基 t 低 级 -2 -烯- 1 -基 或 低 级 -2 炔 -1 基 t R 2 及 R 3 各 白 獨 立 9 偽 氮 或 低 级 院基 * 或 — 起 形 成 低 级 院 叉’ 及 R 5 及 R 6 各 為 氫 或 低 级 烷 基 9 或 一起 為 氧 撐 9 及 R 5 1及R 6 和 R 5 及R 6 之 定 義 相 同， 但 R s 及 R 6 或 R 5 及 R ί » $ 中 至 少 有一 對 是 起 形 成 氣 經濟部中央標準局員工消費合作社印" 撐者，及其鹽；本化合物之製法，其藥劑組成物及做為 藥物活性成分之應用。 本文中以”低级’'形容基及化合物指含至c7 ,較佳為 至C 4。 低级-2-烯-1-基例如是c3 ― 5 -2 -烯-1-基，如尤指 丙烯基或甲基丙烯基。 低级-2 -炔-1 -基例如C 3 — s - 2 -炔-1 -基，例如尤指 丙-2-炔-1-基或丁 - 2-炔-1-基。 低级烷基例如Ci - 4烷基，如甲基、乙基，丙基或 丁基。 本紙張又度適用中S國家桴準（CNS)甲!規格（2U) X 297公笼） ------------------~--------裝------.玎------二 (-"閲"货而之注'4^,?!再塡寫本頁) 〆)_^_ 五、發明説明（2 ) 低級烷叉例如C 1 - 4烷叉，如尤指甲叉。 化合物I之藥理許可鹽例如衍生自合適的無機酸，如 氩鹵酸，硫酸或磷酸，例如是氫氮酸鹽，氫溴酸鹽，硫 酸鹽，硫酸氫鹽或磷酸鹽；衍生自合適脂族或芳族磺酸 或N -取代之胺磺酸，例如是甲磺酸鹽，苯磺酸鹽，對-甲苯磺酸鹽或N -環己基胺磺酸鹽；或衍生自有機羧酸， 如低级烷羧酸或飽和或不飽和或羥基化脂族二羧酸，例 如是醋酸鹽，草酸鹽，丙二酸鹽，反丁烯二酸鹽，酒石 酸鹽或檸樣酸鹽。亦即化合物I之鹽，例如是其加酸鹽 ，例如和合適無機酸，如氫鹵酸，硫酸或磷酸反應所得 之藥理許可鹽，如氫氛酸鹽，氫溴酸鹽，硫酸鹽，硫酸 氫鹽或磷酸鹽，或和合適脂族或芳族磺酸或N -取代之胺 磺酸反應所得之鹽，如甲磺酸鹽，苯磺酸鹽或N-環己基 胺磺酸鹽（cymates)e 化合物I及其藥理許可鹽具有價值的藥理活性，尤其 是顯著的抗關節炎活性。此等活性可在活體内證實，例 如口服或由腹膜内注入老鼠0.1至0.3毫克/仟克劑量， 依輔關節炎試法可說明之（參閲I. tfiesenberg等氏， "臨床實驗免疫療法"，7 8期，1 9 8 9年，2 4 5頁）。 -------------------------裝------訂 (^也閲.,'.··'!背而之;'t4:?pJfi再塡寫本頁} 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 尤他丨膠 ，其炎 ， 病及腸炎 疾痛迴節 型椎部關 濕脊局性 風直及應 療強炎反 治節腸及 來關結以 用 ，性， 可炎瘍炎 鹽節潰節 可關如關 許年，椎 理幼炎脊 藥，節之 其炎關起 及節椎引 I 關脊 } 物性性病 合濕陰氏 化風清隆 指血克 本紙張又度適用中國a家抒準（CNS)甲.4現烙（2U) X 297公坌〉 Λ6 Β6 2134Γ»3 五、發明説明（3 ) 原疾病，如紅斑性狼瘡，變性風濕症，關節外風濕症及 副風濕症，例如痛風及骨質疏鬆症。 本發明尤有關化合物I， 式中Rl係C3 - 5 -2-稀_1-基或C3 - S--2 -炔-1-基及 R4 傺 Ci — 4 烷基，C3 - 5-2-烯-1-基或 C3 - 5- 2-炔-1-基， R2及R3各自獨立，係氫或Ci - 4烷基或一起形成 C 1 - 4院叉及， 1£5及1?6 ,和Rs ’及R6 '各自獨立或Ci - 4烷基或 一起形成氣撐， 但Rs及Rs ,或Rs ’及Re '中至少有一對取代基一起形 成氣撐者，及其鹽，尤指藥理許可鹽。 本發明更有關化合物工， 式中1^係（：3 _ 5-2-烯-1-基，如丙烯基或甲基丙烯基 ，或C3 - 5 _2 -炔-1-基，如丙-2-炔-2-基，及 — 4烷基，如甲基，或C3 一 5-2-烯-1-基 ，如丙烯基或甲基丙烯基， R2及R3均為氫或相同之（^ - 4烷基，如甲基，或 一起形成烷叉，如甲叉，及 R5及Re ,和Rs '及Re '各為氫或一起形成氧撐， 但R5及R6 ,或Rs '及R6 1中至少有一對取代基一起形 成氣撐者，及其鹽，尤指藥理許可鹽。 本發明尤有關化合物I , 本纸張尺度適用中國國家桴準（CNS)甲4規恪（210 X 297公釐） ----------------^ ——^----裝------ΤΓ-----( t (諳t閱‘»'!背面之注悉菸項再埸寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 2134 Γ"* c Λ 6 Β6 五、發明説明（4 基 烯 丙 基 甲 或 基 烯 丙 係 1 R 中 式 基 甲 或 氫 為 均 3 R 及 基 6 甲 R 係及 4 5 及 基 烯 丙 基 甲 或 基 烯 丙 及 5 R 基 代 取 但 及或 形 ，起 撐 一 氧對 成一 形有 起少 1 至 或中 氫丨 6 為 R 各及 指 尤 鹽 其 及 I 。物 鹽合 可化 許之 理述 藥所 指中 尤例 -施 鹽實 其關 及有 。 ，尤鹽 者明可 撐發許 氧本理 成 藥 在 m 物 合 化 和 物 合 化 使 下合 如縮 法行 製進 之下 物在 合存 化劑 明合 發縮 本性 驗 ο 、/

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P6P6„ - Γ 1CICIR-I XI XI 經濟部中央標準局R工消費合作社印製 低或 三啶 如吡 例如 鹼鹼 機氮 有機 三有 第或 如e) S , a 劑b v s 合 i nm η 縮 u Η 性 { 鹼鹼 >在克 1 述像尼 IX前應赫 如反， Χ16'合胺 中R6縮烷 式及 级 基 羥 化 酯 性 應 反 為 各 本纸張尺度適用中國a家桴準（CNS)甲4規格（210 X 297公笼） 2134^3 Λ 6 Β6 經濟部中央標準局員工消費合作社印t 五、發明説明（5 ) 喹啉之存在下，及/或初期加以冷卻，較佳為在約+15至 -7 0 °C，如（TC至-6 0°C，尤其是-4 0至-6 0 °C進行，然後 加熱至+ 2 0 °C至+ 6 0 °C ,尤指+ 3 0至+ 4 0。(：。 化合物II及其製法（基於已知之方法）為己知，例如 記載於英國專利1，3 2 5 , ϋ 6 1號，美國專利4 , 6 9 7 , 0 2 G號， 德國專利2 , 4 Q 5 , 3 9 5號或德國專利2，6 3 2，7 4 5號，可做為 製造腫瘤抑制藥物活性成分之中間體。 在開始物質ΠΙ式中可移除之基XiSXi '例如是反應 性酯化羥基，尤指鹵原子，如氣或溴。化合物ΠΙ為己知 ，例如是草醯氣或鹵乙醯鹵，如溴乙醯-氛或溴，均可 購得。 化合物II和化合物ΠΙ之縮合可依常法進行，較佳為在 懷性溶劑，如脂族鹵化烴，例如二氣甲烷，或脂族或環 脂族隧，如四氫呋喃或二噁烷中進行。較佳製法之體糸 乃在三乙胺或吡啶之存在下，於做為溶劑之二氛甲烷或 四氫呋喃中，使化合物π和化合物m,如草醯氮或齒乙 醯鹵，如溴乙醯-氣或溴，先於-40至- 60°C進行反應， 然後加熱反應混合物至+ 20至+ 60 °C ,尤其是+ 30至+ 40-C 完成之。 依本發明製法所得呈異構物混合物形式之化合物I必 要時可分離成個別的異構物，及/或依本發明所得的自 由化合物可轉變成鹽，或依本發明所得的鹽可轉變成自 由化合物或不同的鹽。 (-"問^背而之注-?項再填寫本頁) 1 .丨裝. .ϊτ. 本紙張尺/t適用t國國家楞準（CNS)甲'1规格（210 X 297公笼） 21345^ Λ 6 Β6 五、發明説明（6 ) (諳先閲^背而之注^声項再塡寫本1) 依製程所得之化合物可按常法轉變成不同的化合物I。 所得的鹽可按已知方法轉變成自由化合物，例如用鹸 ，如鹼金屬氫氣化物，金屬磺酸鹽或磺酸氫鹽，或氛， 或說明書Μ始處所提之其他能形成鹽之鹼處理，或用酸 ，如無機酸，例如氫氛酸，或開始處所提之其他能形成 鹽之酸處理》 所得的鹽可按已知方法轉變成不同的鹽，例如加酸鹽 可用合適的不同酸之金屬鹽，如納，鋇或銀鹽，於所形 成之無機鹽不溶之合適溶劑中處理，於是該不溶之無機 鹽可自反應平衡中去除，由於釋出自由酸，鹾性鹽可又 轉變成鹽。 所得之化合物I,包含其鹽，亦可呈水合物或和用於 結晶之溶劑所形成之溶劑化物之形式。 由於自由形式及鹽形式之新穎化合物醑係密切，故本 文中提及自由化合物及其鹽時，在合適及方便的場合下 ，亦包含對應的鹽及化合物。 所得的消旋物亦可依已知的方法解析成光學對映髏， 經濟部中央標準局員工消費合作社印焚 例如由光學活性溶劑中再結晶，《助於徹生物，或使所 得非對映異構物混合物和光學活性輔肋化合物反應，例 如依照存在於化合物I中之酸性，鹼性或官能改質之基 而定，和光學活性酸，鹼或光學活性醇反應，而形成非 對映異構鹽，或官能衍生物，如酯，之混合物，分離非 對映異構物，然後以合適的常法釋出所欲的對映體。適 本紙張尺度適用中國S家標準（CNS)甲4規烙（2U> X 297公货）

Λ 6 BG 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（7 ) 用於此目的之鹼，酸及醇例如是光學活性生物鹼，如番 木繁鹼，金雞納寧或馬錢子鹼，D -或L-(l -苯）乙胺， 3 -甲基吡啶，麻黃鹼，安非他命及類似的合成鹼，光學 活性羧酸或磺酸„，如金雞納酸，D -或L -酒石酸，D -或L-雙-鄰-甲苯醯酒石酸，D-或L-蘋果酸，D-或L-扁桃酸， 或D -或L -樟腦磺酸，或光學活性醇，如冰片，或D -或L-(1-苯）乙醇。 本發明亦有關直接以製程任一階段所得之中間體，而 進行其餘步驟，或開始物質里鹽形式或尤指在反應條件 下形成之體条。 本發明亦有關待別開發用來製造本發明化合物，尤其 是可産生開始時所述較佳之化合物I的新穎開始物質， 其製法，及以其為中間體之應用。 包含本發明化合物或其藥理許可鹽本身或配用藥理許 可攜體之本發明藥劑組成物可供溫血動物腸内用，如口 服，及腸外用。活性成分每曰之劑量端賴於年齡及各別 條件和服用之方式。 本新穎藥劑組成物例如含約1 0 %至約8 0 % ,較佳為約 20%至約60 %活性成分。本發明之賭内或腸外用藥劑組 成物例如是呈單位劑型，如糖衣九，錠片，膠囊或栓劑 ，以及安瓿β此等組成物可依己知方法製造，例如利用 普通的混合，製粒，加糖，溶解或凍乾等步驟。例如口 服劑乃由活性成分和固態攜體混合，任意使所得混合物 i;^t閱*-!·#而之注*?声哨再填寫本頁) 裝. 'ΤΓ. 本紙張尺度適用中國國家桴準（CN'S)甲4規烙（210 X 297公译）

五、發明説明（8 ) 製粒，及必要時加入合適的輔劑，加工此混合物或顆粒 而成錠片或糖衣丸核心。 合適的攜體尤指填充料，如糖，例如乳糖，蔗糖，甘 露糖醇或山梨糖醇，纖維素製劑及/或磷酸鹽，如磷酸 三鈣或磷酸氫鈣，及粘合劑，如漿糖，例如玉米，小麥 ，稻米或馬鈐薯澱粉，明膠，黃薯膠，甲基纖雒素及/ 或必要時，聚乙烯吡咯烷酮，及必要時崩解劑，如前述 澱粉，及羧甲基澱粉，交連之聚乙烯毗咯烷酮，瓊脂， 藻朊酸或其鹽，如藻朊酸納。賦形剤尤指流動劑，流動 調節劑及潤滑劑，如矽酸，滑石，硬脂酸或其鹽，如硬 脂酸鎂或鈣，及/或聚乙二醇。糖衣丸之核心可塗覆合 適、任意腸内用塗料，尤指濃糖溶液，其中尚可含有阿 拉伯樹膠，滑石，聚乙烯吡咯院酮，聚乙二醇及/或二 氧化鈦，或在合適有機溶劑或溶劑混合物中之塗料溶液 ,或為製得腸内用塗料，可摻入合適纖維製劑，如乙醯 缕維素酞酸酯或羥丙基纖維素酞酸酯之溶液。在錠片或 糖衣九之塗層中可加入着色劑或顔料，以便例如用來鑑 別不同劑量之活性成分。 其他的口服劑包含明膠所製之乾式充填膠囊，及明膠 (^t!y‘，.T 背而之;t.5:pJi!再塡寫本頁) -4 .裝. -έ 涇濟部中央標準局員工消費合作社印製 乾，脂佳 。料硬較 囊充或分 膠填石成 封用滑性 密配如活 軟如，， 柔例劑中 之，滑囊 製分或膠 所成 \ 質 醇性及軟 糖活，在 梨狀粉。 山粒澱劑 或顆如定 油有，安 甘含劑之 如可合意 ，囊粘任 劑膠，及 塑填糖 ， 肋充乳鎂 及式如酸 本紙張又度適用中國0家桴準（CNS)甲'1峴烙（210 X 297公坌） 2134^1： Λ 6 Β6 五、發明説明（9 ) 為溶解或懸浮於合適液體，如脂肪油，石蠘油或液態聚 乙二醇，其中亦可加入安定劑。 合適的直腸用劑例如是栓劑，其中含有活性成分和栓 劑基體《合適的栓劑基體例如天然或合成甘油三酸酯，^ 石蠘烴，聚乙二醇或高级烷醇。亦可用明膠直腸膠囊， 其中包含活性成分和基體物質。合適的基體物質例如是 液態甘油三酸酯，聚乙二醇或石蠟烴。 腸外用劑尤指呈水溶性形式，如水溶性鹽形式之活性 成分之合適水溶液，及活性成分之懸浮液，如對應之油 性注射懸浮液，其中採用合適的親脂溶劑或播體，如脂 肪油，例如芝麻油，或合成脂肪酸酯，例如油酸乙酯或 甘油三酸酯，或水性注射懸浮液，其中含有增加粘性之 物質，如羧甲基缕雒素鈉，山梨糖醇及/或葡聚糖，及 必要時，安定劑。 (請t:y-.'.?#面之注4务項再場寫本頁) 經濟部中央標準局S工消費合作社印¾ 式年患 1 指 ， 形，之約!o尤 位 用 之類斤指 g , 單 物種公尤 Μ 克 為 成之75," 毫 Ρ 組物約克g4Q 氏 劑動重毫^25攝 藥血體00M 約 以 呈溫常10M 至 度 為於通約 溫 佳賴 C至Η約 中 較端式5 Μ 含 例 {量方約可 。， I 劑用為 中分明 物之服量 Η 物成發 合分及劑J1成性本 。 劑 化成以服卩組活明位 ¾ 關性 ，口 .，劑克説單 有活件的 t 藥毫例為 亦。條略 4之50施巴 明用別約 h 型約實毫 發應各日20劑至以以 本之及每約位10H力 > 龄者至單約 壓 本纸張尺度適用中阀®家桴準（CNS〉甲4規烙（210 X 297公釐） 2134 η Λ 6 Β6 五、發明説明（10) -''''""-•τ 片而之;t-pJi!再填·寫本頁) 例1 : 於-40°(：攪拌，於4.9克3-丙烯瞜_唑烷-2,4-二_-2- (4 -甲基-3-硫縮按膝）及6.2毫升三乙胺/ 100毫升 無水四氫呋喃之混合物中滴入1.9毫升溴乙溴，歴5分 鐘。在相同溫度攪拌混合物15分鐘。使懸浮液升至室溫 ,然後在4 (TC攪拌3 0分鐘。 移除溶劑後，使混合物分配於水及二氛甲烷之間。萃 取水相兩次，收集有機相，以硫酸鈉乾燥並濃縮之。由 冷乙醇中結晶，得1- (3 -丙烯-4-氣瞎唑烷-2-叉）-卜 胺-2-甲基亞胺瞎唑烷-5- _，為無色結晶，熔點100-C。 iJJ-NMR (核磁共振譜）：3.15 (s，3H)，3·9 (2xs,4H) ,4.5 (d, 2H), 5.2-5.4 ( ib , 2H), 5.95 (in, 1H). 例2 仿例1,由6克3 -甲基丙烯-5, 5 -二甲基瞎唑烷-2,4 -二酮-2 - ( 4 -丙烯-3 -硫縮胺P )及4 . 4克溴乙醯溴， 可得1- (3 -甲基丙烯-5, 5 -二甲基-4-氣喀唑烷-2-叉） -1-胺-2-丙烯亞胺哮唑烷-5- _，由乙醇中結晶， 熔點 6 5°C。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 1 Η-N M R : 1.65 (s, 6 Η) , 1.8 (s, 3 Η ) , 3.8 ( s , 2 Η ), 3.95 (d, 2H), 4.45 (s, 2H), 4.85 (s, 1H), 4.95 (s , 1 H )，5 . 1 - 5 . 2 5 ( m , 2 H ) , 5 · 9 ( m , 1 H )。 例·？： 仿例1,由1.7克3 -甲基丙烯-5， 5 -二甲基lit唑烷-2 -1 2 -本紙張適用中aa家桴準（civs)甲!規格m〇 X 297公釐） Λ 6 Β6 五、·發明説明（11 ) ,4-二酮-2-(4-甲基-3-硫縮胺脲）及1.2克溴乙醯溴， 可得1- (3 -甲基丙燔-5, 5 -二甲基-4-氣喀唑烷-2-叉） -1-胺-3-甲基亞胺哮唑烷-5-酮，由乙醇中再結晶， 熔點 1 3 5 - 1 3 8 °C。 1 H-NMR : 1 . 6 5 ( s , 6H) , 1.8 (s, 3 Η) , 3.15 ( s , 3H), 4.45 (s, 2H) , 4.85 (s, 1H) , 4.95 (s, 1H). 例4 ： 仿例1,由2.0克3 -丙烯喀唑烷-2, 4 -二酮-2- (4 -丙 烯-3-硫縮胺脾）及0.72毫升溴乙醯溴，可得1-(3 -丙 烯-4-氧喈唑烷-2-叉）-卜胺-3-丙烯亞胺瞎唑-5-酮， 熔點 1 1 3 - 1 1 4 °C。 1 Η - N M R : 3 . 8 5 ( s，3 Η ) , 3 · 9 5 ( d , 2 Η ) , 4 · 5 ( d，2 Η )， 5.1(d,2H),5.15-5.3 (d, 2H), 5.35 (d, 1H),5.85-6.0 (m，2H)〇 例： (^tST-.'.τίϊ面之;.t.t菸項再填寫本I) 例 仿 由 P 烷 P 胺唑11 縮瞎-1 硫氣09 一 I 1X 3 4 I - 點 基烯熔 0 得 二可 I 4 , ，溴 2 -0 烷乙 唑溴 if升 基毫 丙55 1 — 3 ο 克及 甲 丙 叉 唑 瞎 胺 亞 基 甲 I 2 I 胺 _ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 6 例 下 如 法 «9 片 錠 之 物 合 化 克 毫 ο 1 含 粒 每 本紙張尺度適用中國國家tf準（CNS)甲.1規格（210 X 297公坌） 2134^^ Λ 6 B6 五、發明説明（12 ) 成 ( 10 • 000粒綻N ) 活 性 成 分 10 0. .〇克 乳 糖 4 5 0, .〇克 馬 鈴 薯 粉 3 5 0. .〇克 明 膠 10 . .〇克 滑 石 6 0 _ ,〇克 硬 脂 酸 m 10 , .〇克 二 氣 化 矽 (高分散性） 2 0 . .0克 乙 醇 適 量 (^叫"".:'''··许而之注"疾項再塡寫本1) 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 使活性成分和乳耱及2 9 2克馬鈴薯粉混合，以明膠的 乙醇溶液潤濕，經筛子製粒。乾燥後，混入其餘的馬鈴 薯粉，硬脂酸鎂，滑石及二氧化矽；將混合物壓製成錠 片，每粒重1 00 . 0毫克，其中含5 0 . 0毫克活性成分；必 要時，錠片上可提供折斷成更少的劑量用之凹溝。 例7 ： 每粒含20毫克化合物I之硬質明膠膠囊之製法例如如 下 組 成 ( 1 , 000粒腰轟） 活 性 成 分 2 0 _ .〇克 乳 糖 2 4 0 , .〇克 徹 晶 m m 素 3 0 _ .0克 月 桂 硫 酸 m 2 , .0克 硬 脂 酸 鎂 8 _ .0克 -14- 衣纸張尺_度適用中S國家標準（CN'S)甲4規丨各（2U) X 297公延） 於3 4。。 Λ 6 Β6 五、發明説明（13) 使月桂硫酸鈉經〇 . 2毫米篩眼之篩子加入凍乾之活性 成分中。充分混合此兩成分。然後使乳糖經0.6毫米篩 眼 的 篩 子 加 入，接著使徹 晶纖維素經0 .9毫米篩眼的篩 子 加 入 〇 又 密切混合混合 物10分Μ。 最後，使硬脂酸鎂 經 0 . 8毫米篩眼之筛子加入。又混合 3 分鐘後，在每顆 0 號 硬 質 明 膠膠囊中加入 300毫克所 得 配方。 Μ. 」 * 每 粒 含 1 0 〇毫克化合物I 之硬質明 膠 膠囊之製法例如如 下 成 ( 1 000粒_驀） 活 性 成 分 1 0 0 .0克 乳 糖 2 5 0 • 〇克 微 晶 m 維 素 3 0 .〇克 月 桂 硫 酸 納 2 .0克 硬 脂 酸 m 8 .0克 使月桂硫酸鈉經Q.2毫米篩眼之篩子加入凍乾之活性 成分中《密切混合此兩成分。其後先使乳糖經0.6亳米 篩眼之篩子加入，接著使徹晶纖雒素經Q.9毫米篩眼之 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 米 ο 毫顆 〇〇 每 ο在 經 > 後後 。 最鐘方 。分配 鐘 3 得 分合所 10混克 物又毫 合 * ο 混鎂39 合酸入 混腊加 分硬中 充入囊 又加膠 。子膠 入篩明 加之質 子眼硬 筛篩號 Μ. 下 如 法 製 的 片 錠 膜 塗 之 I 物 合 化 克 毫 ο 5 含 粒 每 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲·4規丨各（210 X 297公缝） 經濟部中央標準局員工消費合作社印-*'1代 ^ A 6 Β6 五、發明説明（14) 名目 成 ( 1 OOOiffv ψ 膜 綻 Η ) 活 性 成 分 5 0.0 克 乳 糖 1 0 0.0 克 玉 米 粉 7 0.0 克 滑 石 10.0 克 硬 脂 酸 鈣 2.0 克 羥 丙 基 甲 基 m 維 素 2 _ 3 6克 蟲 膠 0 . 64 克 水 6 適 量 二 氣 甲 烷 適 量 使 活 性 成 分 N 乳 糖 及 4 0 克 玉 米 粉 m 合， 以1 5克玉 米 粉 和 水 加 熱 所 得 之 漿 糊 潤 濕 〇 乾 燥 顆 粒 ,混 入其餘玉 米 粉 9 滑 石 及 硬 脂 酸 鈣 〇 壓 製 混 合 物 成 為 錠片 ,每粒重 2 4 0 毫 克 i 然 後 塗 以 羥 丙 基 甲 基 m 維 素 及 蟲膠 於二氮甲 烷 中 之 溶 液 9 最 後 所 得 塗 膜 之 錠 片 重 量 為 2 8 3毫克。 例 1 〇 ： 含 0 . 2 %化合物I 之注射或灌注溶液製法例如如下： 紺 成 ( 1000 克 安 JL ) 活 性 成 分 5 · 0克 氛 化 鈉 2 2 . 5克 m 酸 鹽 緩 衝 液 (P H = 7 . 4 ) 3 0 0 . 0克 脱 礦 質 水 加 至 2 5 0 〇 . 〇毫升 在 1 0 0 0 毫 升 水 中 溶 Λ77 m 活 性 成 分 及 氯 化鈉 ,經徹濾 器 過 -16- ------------------^---^----裝------訂-----f'^* (請也閱-背而之汰-一^項再塡寫本頁) 本紙張又度適用中國國家桴準（CN'S)甲4規格（210 X 297公釐） _B： 五、發明説明（15 ) 濾。加入缓衝溶液，加水至全體積為2500毫升。為製得 單位劑型，在每克安瓿中分別灌入1 . Q或2 . 5毫升，則得 含2 . 0或5 . 0毫克活性成分之針劑。 例1 1 : 含0 . 1 %化合物I之軟膏（油在水中之乳化液）具有下 列組成： 活性成分 1 . 〇克 十六烷醇 3.0克 甘油 6 · 0克 對羥苯甲酸甲酯 0 · 18克 對羥苯甲酸丙酯 0.05克

Arlacel® 60 (脱水山梨醇酯） 0.6克 T u e e η ® 6 0 (聚氣乙烯脱水山梨酵單硬脂酸酯） 4.4克 硬脂酸 9 . 0克 棕櫊酸異丙酯 2 . 0克 粘稠石蟠油 1 0 . 0克 脱礦質水，加至 1 0 0 . 0克 例1 2 : 含U活性成分化合物I之凝膠劑的組成如下： {---；----裝-------*訂-----{ f f 請"'"-:1·背面之'•'--^.項再塥钙本7ί、) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -17- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297 ） 81.9.20,000 A7 B7 C7

r3 r4 式中R l及β 4俗C!— <煩基，Cs_s _2 -雜-1-基或cs_ 2 -炔-1 -基， 'R 2及R 3各自獨立，傺氩或Ci—烷基•或一起形成 C.JL一烷叉，及 R s及R 6各為氫或(：：_<烷基，或一起為氣撐.，及 Rs 1及Re 和1及116之定義相同， 但Rs及Re，或Rs ·及R6 |中至少有1對是一起形成 氣撐者。 2.根據申諳專利範圍第1項之式I化合物或其發[, 式中Ri係C3 - s _2_稀-1-基或C3 - s -2-炔-1-基 及 R 4 fife C 1 - 4 院基，C3 - s_2-播-1-基或 C3 - s -2 -炔-1-基， \/1?2及R3各自獨立，偽氫或Ci - 4烷基剪一起形 成Cl-4院叉及， 113及1?6，和Rs ·及Re '各自獨立或Ci - 4烷基 或一起形成氣掙， (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) 裝------訂----{ 1“' «濟部中央標準馮R工消費合作杜印« 六、申請專利範团 及 B R 但 或 及 A7 B7 C7 D7 起 1 基 代 取 對1 有 少 至 中 鹽 其 或 物 合 化 I 式 之 項 IX 第 圍 範 。利 者專 撐請 氣申 成據 形根 烯1- I * » -2炔基 S2-烷 I * 4 5 3-C - 1 #3 C y JJ R或 4 中 ， 式基 基 如 烯 -丙 1-1 及 基 烯 甲，2~ $ 基-2 -3 * οώ 5 基-2 烯炔_ I 3 丙 2 C 如!-或 丙 基Φ基 -丨 甲 基 如 及 基之 烯同 丙相 基或 甲氫 或為 基均 烯 3 Ύί 丙 基 甲 如 基 烷 起 一 或 及及 S5 R R 但 ，起 撐一 氣基 成代 形取 起對 一 一 或有 氫少 為至 及各中 6 6 叉 R R 甲及及 如· S 5 I R R 叉和或 烷 ，， 成 形 6 6 撐請 1 氣 *R1 成據中 形根式 鹽 其 或 物 合 化 _—_ 式 之 項 X 第 圍 範 。利 者專 基 烯 丙 基 甲 或 基 烯 丙 傺 基 3 R 甲 及偽 基 甲 或 氫 為 均 及 基 烯 丙 基 甲 或 基 烯 丙 -----------^ I ------ 裝------ 訂---^ I. (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) 及 和 «濟部中央樣準房貝工消费合作杜印製 R 者烯 基撐丙 代氣3-取成< 但形1- 烷丨胺 唑1-1- 及 ，起 撐 一 氣對 成一 形有 起少 一 至 或中 氫， 6 為 R 各及 6 5 R R 及或 烷 唑 ί$ 氣 胺 烯 或Θ烯 ]rS § 酮P丙-Ψ - 叉 喀 胺 亞 基 甲 漏 3 編 胺 叉 Ρ 2-SI 可 許 mt- 理 藥 其 -4或 基酮 90甲5-S 二-可-烷 許 '"唑 理5,喀 藥 其 烷 唑 ϊΐ 氧

Claims (1)

1. 六、申請專利範圍 烯 丙 基 甲 胺 亞 基 甲 叉。 2-鹽 -可 許 it 理 藥 其 4 - 或 基酮 甲7-一二 5唑 5.喀 -胺 烷 唑 氣 烯 丙 酮- 5 I 烷 唑 - 鹽 烷可 唑許 喀理 氣藥 4-淇 -或 叉 胺 亞 烯 丙 I 2 - 胺 - 鹽 烷可 唑許· 喀理 氯藥 - ί 0 4其.， _ 曳·治· 二於， 丙-r用 I 5 3 - 種 ί烷一 1-唑. 叉 胺 亞 基 甲 * 2- 胺 有 含 中 其 物 成 组 學 藥 之 病 疾 型 濕 風 藥 用 其 傜 或.c 其 物劑 合形， 化賦 的物合 項藥殳 一 之 任用I 之常式 項及之 9 ，項 至分1 1 成第 第性圍 .圍活範 範為利 利做專 專鹽諸 請可申 申許如 如理. 物 方 之 物 合 化 ο I 劑式 藥之 性項 活 1 種第 1 圍 之範 病利 疾專 型請 濕申 風如 療備 治製 為種 做一 於 . 物 合 化 和 I I 物 合 化 ： 使合 : 缩 含行 包進 ，下 法在 存 劑 合 縮 性 0 在 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂. •線. ο. CIC. HN/ R4 C. 3 ή Λ濟部t央梂毕房β:工消貧含作杜印11 A7 B7 C7 D7_ 六、中請專利範团 ,?5' + X/ — c 一 R6 1 | ΠΙ Xi — C — Rs j 式中Xi及叉1 '各為反應性酯化羥基，Rs，R 6 . R5 ^及Re ·如申請專細範圍第1項所述者，接著加熱·必要時，使本發明所 得之異構物混合物分離成各別的異構物而取出所欲之 異構物，及/或使本發明所得的自由化合物轉變成鹽 ，或使本發明所得的鹽轉變成自由化合物或不同的鹽。 (請先閲讀背面之注意事項再磺窝本頁) 丨裝. 訂- 蛵濟部中央抹年局R工消費合作杜印《 ® \t c 2 r /fmw I 2ΐ34ί» 修芷82.丨: 衣年補尤 14 月 Β Α6 Β6 五、發明説明（） 活 性 成 分 1 . .0 克 Ca r b 0 P 〇 1 9348 (聚羧乙烯） 1 . .0 克 甘 油 3 . .0 克 異 丙 酵 25 . .0 克 So ft i 8 e η 767 0 . .2 克 脱 礦 質 水， 加至 100 . .0 克 例 13 ： 抗 關節 炎活性之測試 (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 經濟部中央標準局8工消费合作社印製 將以下諸化合物作抗關節炎活性之测試，其為： I . 1-(3 -丙烯-4-氣噻唑烷-2 -叉）-ΐ -胺-3-甲基亞胺唾 唑烷-5-酮； π. 1-(3-丙烯-4-氣噻唑烷-2-叉）-1-胺-2-丙烯亞胺噻 唑烷-5-酮； III. 1-(3-甲基丙烯-5,5-二甲基-4-隹噻唑烷-2 -叉）-1-胺-3-甲基亞胺噻唑烷-7-酮；及 IV. 1-(3-甲基丙烯-5 ,5-二甲基-4-氣噻唑烷-2-叉）-1-胺-2-丙烯亞胺曛唑烷-5-酮。 根據I. Wiesenberg等在1989年期刊“臨床實驗免疫 療法” 78期，245〜249頁中所描述者，進行佐劑性關節 炎之實驗。將路易斯老鼠（LEW/TIF, SPF,毎5隻一組） 以弗式完全佐劑（每0.05毫升石蟠油中含有0.2毫克熱 殺處理之酪結核捍菌.Difco lab.産品）在其後足掌注 -1 8 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐）

   A6 B6 五、發明説明（） 射 » 以 進 行 免 疫 ( 此 為 第 0 天 ) 〇 病 程 之 發 展 是 以 足 掌 醱 積 描 記 器 * 對 其 注 射 過 ( 一 级 損 害 ) 及 未 注 射 ( 二 级 損 害 ) 之 後 足 掌 作 水 腫 量 度 以 為 評 估 〇 被 測 試 之 化 合 物 以 10 毫 升 / 公 斤 劑 置 之 0 . 75¾ 甲 基 繼 維 素 ， 白 第 0 天 至 30 天 予 以 □ 服 〇 在 患 病 期 間 之 第 21 及 32 天 ♦ 量 度 其 注 射 及 未 注 射 足 掌 之 水 腫 t 且 藥 物 引 發 之 抑 制 作 用 > 則 以 施 藥 組 與 控 制 組 水 腫 值 的 比 較 來 作 評 估 〇 ED 4 〇 值 (- -级及二级水腫的40¾ 之抑制作用） 則 根 據 劑 量 對 醮 曲 線 而 估 計 • 列 於 下 表 〇 被 測 試 之 化 合 物 第20天 第32天 I 5 . 5 0 • 06 II > 1 -1 I I I 1 0 .5 IV -2 0 .4 由 以 上 結 果 顯 示 • 所 有 被 測 試 的 I〜IV 化 合 物 t 在 所 予 劑 董 範 圍 内 於 第 21 天 現 其 抗 關 節 炎 藥 劑 活 性 * 且 在 第 32天表現極強之活性。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· .π. 線_ 經濟部中央樣準局员工消费合作社印S -18A- 本紙張尺度通用中國國家標準（CNS)甲4規格（21» X 297公犛)