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TW213450B - - Google Patents

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TW213450B
TW213450B TW081106051A TW81106051A TW213450B TW 213450 B TW213450 B TW 213450B TW 081106051 A TW081106051 A TW 081106051A TW 81106051 A TW81106051 A TW 81106051A TW 213450 B TW213450 B TW 213450B
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Bayer Ag
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Description

2134^0 Λ 6 η 6 經濟部屮央榀準灼β工消痄合作社印製 五、發明説明（1 ) 本發明係關於新穎之2 -芳基丙烯酸類、其衍生物、其 製法及其於S-酮基普羅吩之製備中之用途。 消旋之酮基普羅盼俗一種已知之止痛劑及解熱剤。 誠如利用其他之芳基丙烯酸類，例如：拿普洛辛及伊 標普羅盼，已知S -對映異構物與消旋物相較下，前者乃 具有特定之優點，例如：含有有效劑量及可加速效用之 開始（比較 Ε Ρ - A 4 , 9 6 2，1 2 4 )。 已知有許多合成消旋之芳基丙烯酸以及消旋之_基普 羅吩之途徑（可比較J. P. Rieu等人，Tetrahedron, 4_1，4095 (1986)),但純對映異構之（S) -酮基普羅吩 卻只能在困難、少量及低産率之情況下製得。有人擬對 2- ( 3-苄基苯基）-丙酸進行光’學離析作用及隨後之氣 化作用以獲得㈧卜酮基普羅盼（G. Comisso等人，Gazz Chim, Italy 1JJ , 1 2 3 ( 1 9 8 0 )),此處所得之産率 1 6 %已非常低，即使重覆此種方法，只可能獲得更低之産 率。 於美國專利3, 6 4 1,1 2 7中，傜將2- (2-硫、雜黃原醯）-丙酸光學離析及隨後經多重步驟以轉化為（S)-酮基普羅 盼，但此案可獲得之總産率乃實質上低於上述G. Comisso之方法所獲得者。 利用非對稱胺類對酮基普羅盼之醯胺類進行層析方式 之非對映異構物分離處理，在水解該醛胺後，R能獲得 若干毫克之（S)-酮基普羅吩（比較Abas等人，J. (請先閲讀背而之注意事項#填寫本頁) 裝. 訂_ 線- 本紙张尺度边用中S國家標毕（CNS)TM規格（210X297公:《：)
81. 7. 20.000ik (ID 2134^0_Λθ_ 五、發明説明（2 )
Pharmacol . Exp. Ther. 2 4 0 , 6 3 7 ( 1 9 8 7 ));於 DE二A 3,824, 353中所述之利用苯乙胺進行光學離析作用亦曾 作此喵試，但並未成功。 另一種可能途徑為利用非對稱性铑催化劑對脱氫酮基 普羅盼進行非對稱性氫化作用，但這些氫化作用乃顯示 出不良之對映異構選擇性。於上述G. Comisso之公開文 獻中，只有像60 %對映異構過量（此後稱作e.e.)之對 映異構選擇性。即使於EP-A 419,312所述之兩相条中進 行氫化作用，只逹到7 1 % e . e .對映異構選擇性。此處提 及之非對稱性氫化作用所具之一項明顯缺點為不易大規 模實施，因其只能在花費極高之情況下進行，再者，其 採用之非對稱催化劑之製備極困難。 總而言之，可以說迄今尚無任何技術性方法能夠生産 相當大量之（S)-酮基普羅盼β 本發明傜關於新穎之式（II )2-芳基丙烯酸類 (請先閲誚背而之注意事項#项寫本頁)
經濟部屮央#準·而员工消赀合作杜印魟 中 團 式 其 言 而 定 待 圍 基 之 基 m 為 化 轉 可 一 為 81. 7. 20.000¾ (II) 本紙張尺度边用中S困家楳準（CNS)lM規怙（210x297公；it) 2 Λ 6 15 6 經濟部屮央標準^;Α工消你合作社印5i ο 4 Γ,'^_ 五、發明説明（3) R1及R2為相同或相異且分別表氫、羥基、具至多達10 個硪原子之烷氣基、具5至10掴磺原子之環烷氣基 、具7至12個磺原子之芳烷氧基或具6至1G値磺原 子之芳氧基，其傜未經取代或經分別具1至5値碩 原子之烷基或烷氣基取代， 或表基圃〇2CR3 ,其中R3為氫、具至少多達1()個碩原 子之烷基、具5至10値碩原子之環烷基、具7至12値磺 原子之芳烷基或具6至10個磺原子之芳基，其俗未經取 代或經分別具1至5値磺原子之烷基或烷氣基取代， 或表基團OSiR4 Rs R6，其中R4、RS及Re各自獨立 地具有R 3之定義， 或表基園NR7R8.其中R7及R·8各自獨立地具有R3之 定義， 或表2 -四氫吡咯基， 或R1及R2 —起表具下列結構之基團： -Dl —(CH2)n -D2-CH2 其中 D1及D2各自獨立地表氣、硫或NR3基團，其中R3具 有前述之定義，且 η表1、2或3 。 較佳之式（Π)化合物為式中： (請先閲讀背而之注意事項#塡寫本頁) 裝- -線- 本紙張尺度逍用中ffl Η家你準（CNS) >fM規格（210x297公 8i. 7 . 20.000¾ (II) r*! d a 4 2 6 6 An 五、發明説明（4 ) R1及R2分別表氫、羥基、具1至4値磺原子之烷氣基 、苄氧基、乙醯氣基、苯甲醛氣基、於各烷基部分 分別具1至4個碩原子之三（烷基）甲矽烷基、於 各烷基部分分別具1至4値碩原子之二烷胺基或2-四氫吡咯基， 或 R1及R2 —起表基團- 〇(CH2 )n -CH2 -D2 -，其中n表 1、2或3,且D2表氣或具1至4櫥磺原子之烷胺基。 特別佳者為下列之代表性式（II )化合物： m ( R 1 =〇H, R 2 =H), 烷基醚（R 1 =OCH 3 、 OC 2 H 5 、 R 2 =H), 二氧基化合物（R1及R2 =-〇(CH2 )2 0 -或 -0(CH 2 ) a 〇-), 縮醛（R1 及 R2 = (- 〇C2Hs)2), m ( R 1 =00CCH a , R 2 =H), 三烷基甲矽烷氣基醚（R1 = (CH3 )3 SiO, R2 =H)。 經濟部屮央標準;0A工消"合作社印製 (請先閲讀背而之注意事項孙塥筠本頁) 本發明亦蘭於利用該新穎之式（II )化合物製備（S) -酮 基普羅吩之用途，其特擻在於該式（II)化合物係於包含 非對稱性過渡金屬複合物之催化劑之存在下且於惰性有 機溶劑存在或不存在下被氫化，生成式（I)化合物 R1 ch3 1入丨
Ph—C'n^X/c-COOH 1Xjh ⑴ -6- 本紙張尺度边用中® Η家楳準（CNS) ΤΊ規格（2】0Χ29Υ公:¾) 81. 7. 20.000^ (II) 五、發明説明（5 中 式 Λ 6 η 6 氫 為 時 同 不 但 義 定 之 述 前 有 具 2 R 及 其 且 基 酮 1 為 化 轉 法 方 知 習 0 後 随 圃 基 宜複 者銥 及及 提物 可合 物複 合釕 複 、 屬物 金合 渡複 過铑 性之 稱成 對形 非類 之瞵 劑雙 化性 KE tat· 催稱 為對 作非。 可與物 為合 得樣 9 製同,6 法物69 , > 3 方合 知複-A 習之 E 藉铑較 可及比 或銥ί 的、得 知釕製 已等法13 為該方8, 類。之39 瞵}知、 雙88習59 之1藉,9 用03可45 採4或2 可-Α的G、 處ΕΡ知39 此較已6’ 比為36 或 (請先閲ift背而之注意事項孙埙寫本頁) 或 乙 .， 或醇 醇甲 甲為 :宜 如 ， ί物 類合 醇混 级其 低或 為喃 劑呋G 溶氫質 之四物 用、始 作苯起 化、耳 氫苯莫 該甲每 於或為 用 、度 可 } 濃 醇其 * 至 升 每 為00 度ο 濃至 用01 使ο 之為 劑宜 化 ， 催耳 莫 酸 烯 丙 基 芳 耳 莫 至 耳 莫 經濟部屮央榣準而只工消赀合作社印驭 別壓 待氣 ，氫 劑之10 化應至 催反 5 铑該為 為。度 若類溫 胺， °c 三tn 第oa 之10 數至 量10 當為 .1宜 1A 至 S 1 t •a ο ο 加20 添至 宜 1 適為 為 間 時 應 反 且 °c ο 7 至 ο 為 宜 時 小 2 5 至 鐘 分 性 惰 之 氣 脱 經 在 下 況 。 «ίτ 之進 氣中 氣盪 除振 排或 於拌 宜攪 應於 反且 化 ， 氫中 該劑 溶 本紙張尺度边用中a Β家標準（CNS) ΤΊ規格（210x297公没） 81. 7. 20.000张（II) A 6 It 6 213450 五、發明説明（6 ) 本發明亦關於式（II )化合物之數種製法
式中 R1及R2具有前述之定義， 其特擻在於： A)藉習知方法將式（III )化合物脱水 (請先閲讀背而之注意亊項孙项寫本頁}
式中 R1及R2具有前述之定義， 或 B)藉習知方法將式（IV)化合物水解
經濟部屮央榀準而A工消"合作社印驭 式中 R1及R2具有前述之定義，且 81. 7. 20.000张（II) 本紙張尺度逍用中困Η家標準（CNS) TM規格（210X297公龙） Λ 6 li 6 五、發明説明（7) R 9 表具1至1〇個硪原子之烷氣基、具5至10個磺原 子之環烷氣基、具7至12個磺原子之芳烷氣基或 具6至10個磺原子之芳氣基，其俗未經取代或經 分別具1至5値碩原子之烷基或烷氣基取代。 A項 根據製法A)之將水去除之作用宜藉熱及/或酸之作用 ，在溶劑存在或不存在下，於5Q至250° (宜為70至150 °C)之間，尤其是在採用之溶劑之沸點下進行。 可採用之溶劑宜為醚類、烴類、氣化烴類、二甲基甲 醛胺、二甲亞碘、或其混合物。採用之酸宜為礦物酸、 磺酸或羧酸類，持別佳者為5至30%強度之鹽酸、多磷 酸、2至15%硫酸之二鸣烷溶液或0.1至5%對-甲苯磺 酸之甲苯或苯溶液。 r m 根據製法B)之水解式（IV)化合物之作用係藉習知方法 ，在惰性有機溶劑存在或不存在下，於20至15G°C (尤 其是4 0至1 2 0 °C )之溫度間進行。 經濟部中央標準而β工消"合作社印奴 本發明亦關於式（IV)化合物（式中R1、R2及R9具 有前述之定義）以及其製法，其待擻在於令式（V)化合 物 R1
-9 - 81. 7. 20.000ik(H) (請先閱讀背而之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度边用中困Η家標準（CNS) ΤΜ規格（210x297公;¢) r 五、發明説明（8 ) 經濟部屮央標準而ex工消tv·合作社印製 介前惰Ίο下參90三炔中 類 ·’ }法 宜允所此 在具子以在ί .19_之物 酵0C2)方 ，乃除合 ，^質邊存.法了{如用合 碩S96述 中劑免適 下Ξ性ί劑方3:60例採混 屬B(l前 應化而不 在其惰溫化之524丨.致應 金he,於 反催，種 存{於之催酸 .3’一有導反 之C83對 之等來 一 之9 、°0在稀9〇6含或由ftJ.2應 類該出為 碩R9酸0°碩丙19: 或備為 算，Γ 反 酯中離炭 化U物16化基 .pn鹽製因 計人ev些 其其分木 氣定礦 @ 氣芳t..J 屬經多 學等 R 這 或，地耙 一—加 2 12ec 金須許 化 eE ,。酸化易披 38 TL o C2 5 及 添於與及 S 、必致 與 oh 性性烯純簡知 ，以 在及類類 a •黑其導。類 α卩毒擇丙單極得 義炭 並下炔酯heem钯，或難炔 Hd 之選基作中中 定木下，在用酸cch為物，困出R.ir類的芳操物獻 之耙 應存利烯人 劑合類之示Εβ 醯正2-將合文 述披 反不示-pfll化複烯生掲見W.碩真成以混由 前之 類或掲2-OBU催鹽成産中參C.屬何生劑應 ， 有劑巴醇在己備ot，之屬原所獻丨；金任應化反題 具化ο 之存業製uln人用金還類文應8)該具反催由問 R2催20}之中以US等採之部瞵，反95於不類相劑之 SR為及義劑獻應Kma所瞵局出者種(1由並炔多化述 中1 作 1 定溶文反T.ya。基被離再各 ο 但言供角催前 式R1於於述性 之見Hi}芳類分 之23，而 採許有 (請先閲誚背而之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度边用中國Η家楳毕（CNS)lM規格（210x297公;¢) 81. 7. 20.000张（11} Λ β Β 6 2134^0 五、發明説明（9) 種反應之催化劑（G.P. Giusoli .A,Gazz.Chim· I t a 1 . , U 5 , 6 9 1 ( 1 9 8 5 ))。因此特別令人驚訝的是， 芳基丙烯酸酯類竟可於採用披耙木炭之情況下以高産率 製得。 披鈀木炭催化劑之使用量宜相對於採用之式（V )化合 物0.1至25%以重量計，宜為1至20 %以重量計，尤其 是5至1 5 %以重量計。 該反應宜於5至15D巴（尤其是10至100巴）之壓力下 進行。 尤其適合之醇類可提及者為具至多達6個（尤其是至 多達4値）磺原子之低级醇類，特別是甲醇及乙醇。確 物酸之添加量宜相對於使用之式（V )炔類為0.1至10莫 耳，尤其是〇 . 2至5莫耳，待別是0 . 5至2莫耳。尤其佳 之礦物酸為氫鹵化物，如：氳溴酸、氫氛酸及氫碘酸。 經證明，採用0.1至10莫耳（宜為0.2至5莫耳，尤其 (請先1¾]¾背而之注意事項孙塥寫本頁) 齡 之 耳 莫 2 至 5 ο 是 至 ο 5 是 { &其 物 物α尤 =Ρ 及 ο 屬“ 4 物1 ☆化至 氣40 了為 除宜 ，度 的溫 利應 有反 為其 類 炔 之 用 使 於 對 相 佳 亦 物 化 碘 反 而 經濟部屮央櫺準而只工消赀合作社印驭 如 例 化 純 。以 時予 小法 24方 至知 4 習 是據 其根 尤傜 ，物 時産 ) 8IV 4 ( 至式 1 之 為成 間生 時所 應 用 作物 晶合 結化 用 作式 皤於 蒸關 、亦 法明 析發 層本 0 81. 7. 20,000¾ (H) 本紙張尺度边用中國Η家棕毕（CNS) ΤΊ規怙（210x297公;¢) Λ 6 η 6 五、發明説明（10)
式中 R1及R2具有前述之定義。 式（m)化合物之製備僳藉式（VI)之葛林納化合物 (請先閱誚背而之注意事項孙填寫本頁) R1
裝· 經济部屮央標準而β工消赀合作社印製 式中 R1及R2具有前述之定義，且
Hal表氟、氯、溴或碘，尤其是溴或氛， 與式（W)丙酮酸金颶鹽
He® ® 0CC-C0-CH3 ( W ) 式中
Me表一驗金屬、鹼土金屬（1/2當量數）或MgBr. 於有機溶劑之存在下，在- l〇°C至+120°C之溫度間進 行反應。 作為起始化合物之式（VI)葛林納化合物為已知的或可 藉已知方法製得者（比較DE-A 26 13 8J7)。 式（VH)之丙酮酸金颶鹽亦為已知的且係商業上可取揖 -1 2 - 本紙張尺度逍用中a Η家榀毕（CNS)«f Ί規格（210x297公没）
81. 7. 20.000ik(ID A 6 B 6 2134^' 五、發明説明（11) (請先閲讀背而之注意事項孙塥寫本頁) 者。使用丙酮酸之鈉鹽為待別重要，除了金屬鹽以外， 相對之銨鹽亦可使用。 該反應宜藉混合式（VI)葛林纳化合物以及式（W)化合 物之方式進行，其選擇地可溶於或懸浮於醚類或惰性烴 或兩者之混合物之中；尤其適合者為二乙基醚、四氫呋 喃及二甲氧基乙烷。該反應宜於〇至100 -C之溫度間進 行。 本發明之將式（I )化合物轉化為（S) -酮基普羅盼之反 應偽藉習知方法根據可改變之取代基R1與R2之特性而 進行，下面提及之氧化方法可供作實例： 將第二苄基醇類之醚直接氣化為酮類，可提及之例子為： 四氟硼酸硝錨， 溴酸鈉 / (N1U )2 Ce(IV)(N03 )6、IF5、UF6、三苯 甲基四氟硼酸酯、鉻醛氛。 該烷基醚類（1^=〇1?3, R2=H)宜根據本發明在無 經沭部屮央標準^13:工消"合作社印31 消旋作用之情況下藉下列方式予以氧化：於惰性溶劑（ 例如四氣化碩）中，與1-2當量數（宜為1.05至1.2當里 數）之N -溴-琥珀醯亞胺或N -氣-琥珀醯亞胺（宜為N -溴 -琥珀醛亞胺）一起加熱，並添加習知之基園鏈起始劑 ，例如：苯甲醒過氣化物或偶氮-雙異丁腈，或予以曝 光；而宜採用苯甲醛過氣化物或予以曝光。 採用溴酸納/ (NH4 )2 Ce(lV)(N03 )6之氣化作用同 樣地亦適合。 -1 3 - 本紙張尺度边用中國國家標準（CNS) 規格（210父297公:《:) 81. 7. 20.000张（II) Λ (3 15 6 2134C0 五、發明説明（12) (請先閲讀背而之注意事項洱填窍本頁) 選擇地，採用文獻中己知之醚裂解作用，該醇類（ R 1 CR 2 =HCOH)可先被製得，然後根據下述之方法予以 氣化為酮基普羅盼。 選擇地，以文獻中之習知方法，該化合物可經氫解方 式（例如Pd/C; H2)被還原為苄基（R1 CR2=HCH),其 接著以下述之方法被氧化為酮基普羅盼。 該伸甲基化合物（R1 , R2=H)可利用ΚΜη04及催化劑 (例如Co -環烷酸鹽或其他的過渡金屬鹽類）或利用02 /Co -環烷酸鹽被氧化為酮碁普羅吩（I )。 利用Cr03於冰醋酸中及於10至50°C下進行之氣化作 用同樣地亦適合。 在無消旋作用之情況下將醇類（ΡζΟΗ, R2=H)氣 化成（S) -酮基普羅盼（I)之反蹇傺採用氧化劑.例如 Cr(VI)鹽類、二氣化硒、溴、溴酸納/ (NH4)2Ce(IV) (H0 3 ) 6，宜為溴。 該氣化作用宜於室溫下在氣化烴中或在醇之中（宜於 甲醇中）採用1-10當量數之溴（宜採用1.5-3當量數） 而進行。 經濟部屮央標準，^工消作合作社印5i 式 II 之縮醛類（R1 ，R2 =-〇-CH2-(CH2 )η-〇-, η = 1, 2)可根據習知之方法，利用磺酸類或含水礦物酸， 在無消旋作用之情況下，被轉化為_基普羅盼（I)。 酯類（RisH, R2=00CR3)可根據習知之方法被轉化 為醇類。 -1 4 - 本紙張尺度逍用中a囤家楳準（CNS) ΊΜ規格（210父297公犮) 8L 7· 20.000张（H) 2 Λ 6 1 II 6 -- 五、發明説明（ 經濟部屮央#準而Α工消合作社印製 2R3物普787基對異 化種 止)-。持。支 0 RCR合基 7 酮差映 備各 種(S質支持以 持 0,02化化酮 .272得極對 製之 一的性以支予 支 S10=0轉基為02獲之之 模知 為純之予以10以 S3 1 解苄化 ο 以e.良 規己 作，進 3 予及 予 Me(R氣為轉-A應e.優 業今 俗中、增及6913 = 類被丨被 D 反%此 工迄 吩案有 2 及、 及 R29«可 <=法 於之4如 之於 羅此具、5812 (R。基H)-4方 ί 吩僅以。量對 普於乃 1、、 、 類類苄=Η400之 用羅僅可訝大物 基，者例4 711 醚醇，R2.4述 作普現物驚當合 酮4)前實例例 例 基為地RP上 化基發合人相化)-12,由實贲 實 烷化擇9,c,據 氫酮地化令種此(S2 下傑由由 由 矽轉選0R94/1根 性氫奇I)地一而 之6較備俗像 傜 甲被 ，=04可 稱脱驚(I常以，。得49相製備備 備 及法言 pol其 對至只式非計吩得製A物之製製 製 類方而UVO),非換，此乃允羅獲法P-旋吩之之 之 κ 之法類 ，Η 之轉中因化乃普易方(Ε消羅物物 物 基知方醚yl2=辛易程。氫法基不明劑與普合合 合 格習諸g-weR2洛簡過量被方酮乃發熱物基化化 化 批據述H)n~， 普}之過性明)-言本解構酮} } ) 氫根上2-ube=H。拿及吩構擇發(S而由及異)-(1(11(ΙΠ 四可對R0U1 盼由逑羅異選本物法藉劑映(S式式。式 Η ,{€羅 中普映構 合方 痛對 持 (請先閱讀背而之注意事項#塥寫本頁) 本紙張尺度边用中a B家標準（CNS)TM規格（210x297公；¢) 81. 7. 20,000张（11) Λ 6 2 β/}.〇_lie_ 五、發明説明（14) (請先閲讀背而之注意事項孙蜞寫本頁) 式（IV)化合物之製備僳由實例14、15及16予以支持。 若無另外敘述性說明，縮寫BINAP傜表下式：
「對映異構過量」乙詞之定義如下，其數據傜以％表 示： 對映異携物A之質量-對映異構物B之質量 e · e · = -x 10 0 對映異構物A之質量+對映異構物B之質量 對映異構過量之測定僳藉文獻（EP-A-0-379 917)中已知 之方法利用HP LC於非對稱相中進行。 hh較窨例 2-( (3-苯甲醯基）-苯基）-丙烯酸（脱氫酮基普羅吩 )之非對稱性氫化作用 於保護性氣體中將一由0.3克（1.2毫莫耳）2-( (3- 經濟部屮央#準局Α工消作合作杜印3i 苯甲酵基）-苯基）-丙烯酸（Gazz · Chin· Ital · 110, 1 2 3 ( 1 9 8 0 ))於5毫升無氣甲醇及10毫克（0·012毫莫 耳）Ru (S) -BINAP- (0 2 CCH a ) 2 (EP-A 0 2 4 5 9 5 9 )中 形成之溶液倒入1QQ -毫升壓熱器中，於lOQatm氫氣下反 應48小時後，移除溶劑，將殘餘物溶取於乙酸乙酯中， -1 6 - 本紙張尺度边用中a Η家楳毕（CNS) TM規IM210X297公;《：) 81. 7. 20,000ik (11) 2134C0 五、發明説明（15) 並於矽膠上過濾該混合物以移除催化劑。 産 量 : 0 . 2 8 7克 (95 % ) 對 映 異 構 過量 :47 % e . e . 1 H- NMR (250 Μ Ν ζ y CDC 1 3 )δ = (P Ρ Β ) 1 . 58 ( d , J = Hz )； 3 Η， CH a ), 3 . 8 5 ( q , J = 7 Η Ζ ; 1 Η , CHCH a ), 7 · 4 - 7 . 9 5 (π ; 9Η , 芳族Hh W 例 1 2 - ( 3- 苄 基-苯 基） - 丙烯 酸 之氣 化 作 用 將 1 克 (4.1 6毫 莫 耳） 實 例4 之 産 物 及 2 . 5克過 錳 鉀溶於80毫升水及20毫升IN NaOH之混合物中，並於室 溫下攪拌6小時；接著利用4毫升濃硫酸酸化該混合物 ，並令其與4G毫升飽和之亞硫酸鈉溶液一起攪拌10分鐘 。過濾該混合物，並以二氣甲烷萃取其濾液五次；將合 併之有機萃出物乾燥並趨除溶劑，以IN NaOH萃取該溶 取於乙醚中之殘餘物。利用IN HC1酸化其水相至pH 2並 以二氣甲烷萃取之；經乾燥後留下0.54克（51% )(S) -酮 基普羅盼。 對映異構過量：8 0 % e . e · 經沭部屮央#準"JA工消奸合作杜印5i 窗例2 2-(S) - (3 -甲氣基-苯基-甲基）-苯基）-丙酸 令3.00克（11.1毫莫耳）實例5之産物於45毫升四氣 化碩中形成之溶液與2. 2克（12.2¾莫耳）N -溴-琥珀醯 亞胺及一刮勺尖二苯甲醛過氣化物一起迴流，經3.5小 -1 7 - 81. 7. 20.000张⑻ (請先閲讀背而之注意事項#蜞窍本頁) 本紙ifc尺度边用中SH家楳毕(CNS)T4規格（210x297公；«：) Λ 6 Η 6 五、發明説明（16) 時後，過濾該經冷卻之溶液，將濾液趨除溶劑並將殘餘 物溶於乙酸乙酯中。WIN NaOH萃取其有機相三次，再 以乙酸乙酯萃取該經合併且經酸化之水相；利用飽和之 氛化鈉溶液及硫酸鎂乾燥其合併之有機相，並藉旋轉式 蒸發器濃縮之。産量2.59克（91% )(S)-銅基普羅吩， 對映異構過量：92%e.e.。
奮例.S 2-(3-(羥基-苯基-甲基）-苯基）-丙烯酸之氣化作 用 將6毫升1M溴（6毫莫耳）之甲醇溶液加入含有1.00 克（3. 9毫莫耳）實例6産物之5毫升甲醇中，並於室 溫下攪拌該混合物直至起始物質反應完全（約4小時） 。隨後以冰水及0.948克（6毫莫耳）硫代硫酸納處理該 反應溶液，並於旋轉式蒸發器中濃縮之。以乙酸乙酯萃 取其含水殘餘物，乾燥其有機相並於矽膠上進行管柱層 析，獲得0.694毫克（70% )(S) -酮基普羅吩。 對映異構過量：8 4 % e . e . g例4a 經濟部屮央榀準而貝工消"合作社印虹 2- ( 3-苄基-苯基）-丙烯酸之非對稱性氫化作用 於保護性氣體中，將一由0.440克（1.64毫其耳）2-(3 -苄基-苯基）-丙烯酸（實例7或8之産物）於5毫 升無氣甲醇及1 〇毫克（〇 · 0 1 2毫契耳）R u - ( ( S ) - B I N A P-〇2 CCH3 )2中形成之溶液倒入100 -毫升壓熱器中，於 -1 8 - 81. 7. 20,000ik (Η) (請先閲讀背而之注意事項#蜞寫本頁) 本紙尺度边用中a Η家標毕（CHS)T4規格（2]0X297公;¢) 叫 Q /i Π'、‘ Λρ- 五、發明説明（1乃 A G Π 6 10 0 a t m 氫 氣下反 應 4 8小 時 後， 移 除 溶 劑 > 將 殘 餘 物溶 取 於 乙酸 乙 酯中， 並 於 矽 膠 上過濾 以 移 除 催 化 劑 〇 産量 • 0 . 42克 (9 5 % ) 〇 對 映異 構 過量： 8 0 % e . e · 1 H-NM R ( 2 5 0 Μ Hz 9 CD C ] L 3 ) δ = (P p η ) 1 · 4 2 ( d , J = 7 Hz ;3 Η CH 3 ), 3 .6 2 (q , J =7 _ 5 Hz ； 1 Η 9 CH CH 3 )， 3 . 9 0 ( s ; 2 Η , CH 2 ), 7 . ,1-7 .3 (» 9H 9 芳 族 Η) • 例4b _ ( 具體範 例 ) 此反 應 像以類 似 實 例 4 a之方式 進 行 > 但 像 採 用 1 〇毫 克 [( P-(CH a ) 2 CH -C 6 Η 4 -CH a )R u( S) -B IN ΑΡ I ]+ I - ( 0 _ 0 0 9 0 毫 莫耳） ( E P -A 3 6 6 3 9 0 ) 作 為 催 化 劑 0 産 量： 0 . 4 2 5 克（ 96 % ) 對 映異 構 過量： 85 % e . e _ w 例4 c ί 具體範 例 ) 將7 . 8毫克（0 .0 11 毫 莫 耳） (S )- B I NAP 及 3 .5 7毫克 ( 0 . 0 1 1毫莫耳）[ (P -( CH 3 )2 CH- C 6 ；H 4 -CH ξ 丨） Ru C1 2 ] 加 入3 毫 升DMF中， 並加熱至 10 0 °c 1 0分 鐘 9 接 著 於泵 唧 真·空中移除溶劑，其殘餘物乃以如同實例4 a所述方式用 (請先閲請背而之注意事項再填寫本頁) 經濟部屮央標準局只工消作合作社印驭 克量 2 IU. 0 4 過 劑。構. 化：異 5 催置映例 作産對 《 % % 稱 對 非 之 酸 烯 丙 1 基 苯 I \J/ 基 甲 I 基 苯 I 基 氣 甲 本紙張尺度边用中8 Η家標毕(CNS)>|M規格（2丨0X297公龙) 81. 7. 20,000ik(H) r Λ 6 Β 6 五、發明説明（18) (請先閲讀背而之注意事項#项寫本頁) 性氫化作用 令實例1D之産物以類似實例4之方式進行反應，由 0.44克起始物質製得0.42克（94% )2-(S)- (3-(甲氣基 -苯基-甲基）-苯基-丙酸。 對 映 異構 物之 分析 係 於 酮基 普 羅 盼階 段 進 行 ( 參 見 實 2 ) 1 H- NMR (250 MHz 9 CD C 1 3 )<： ^ = (ΡΡΒ ) 1 . 4 8 ( 2 X d , J Hz ； 3H , CH a ),3 .38 (S ; 0CH Ξ ))9 3 . 7 2 (q 9 J = 7 . Hz ) CHCH 3 )， 5.2 1 (s ；1Η 9 HC CH 3 )， 7 .1 -7 .4 ( m ； 9H S 芳族 Η). w 例 _β_ 2- ( 3-( 羥基 -苯基- 甲 基） -苯基）- 丙 烯 酸 之 非 對 稱 氫 化 作用 令 實例 9之 産物 以 類 似實 例 4 之方 式 進 行 反 應 9 由 0 . 44克起 始物 質製 得 0 . 42克 (9 4 % ) 2 - (s )- ( 3 - ( 羥 基 苯 基 -甲基）- 苯基 ) -丙酸。 對 映 異構 物之 分析 係 於 酮基 普 羅 吩階 段 進 行 ( 參 見 實 3 ) 0 1 H- NHR (2 50 MHz 9 CD C 1 3 )δ - (ppm) 1.49 ( d， J =7 Hz ； 3Η , C H a ),3 .7 3 (q , j = 7 . 5 Hz 9 1 Η 9 CHCH 3 )， 5 · 8 1 (s ; 1Η， HOC H) f 7.1- 7 . 4 (π ; 9Β % 芳 族 Η). 蓄 例 7 2 - ( 3 -苄 基-苯基） - 丙 烯酸 之 製 備 經濟部屮央標準;0Α工消价合作社印驭 -20- 81. 7. 20.000張（II) 本紙張尺度边用中國S家標毕（CNS) ΊΜ規格（2丨0X297公龙) Λ 6 Π 6 五、發明説明（19) 令1 3 6克（Q . 5 3 1莫耳）2 -羥基-2 - ( 3 -苄基-苯基）-丙酸（實例11之産物）於3升二枵烷及180毫升濃硫酸 之混合物中迴流，當該混合物濃縮至約50(]毫升後，加 入水並以乙醚萃取該混合物三次。利用飽和之NaCl及硫 酸鎂乾燥其有機相之後，留下褐色油狀物，藉過濾作用 於1公斤矽膠上純化之（乙酸乙酯/環己烷5: 1)。 産量：83克（66% ) 1 H-NMR ( 2 5 0 MHz, CDC13 ) ί = (ppm) 3.99 (s； 2H,
Ar CH 2 A r ) ,5 .95 (d ；1H ，C = CH 2 ), 6 • 47 (d ; 1 CH 2 )， 7 . 1-7 .5 ( π ； 9H , H-芳族）. G C/MS/C I (異 丁烷 ) H / Z =239 (100%, M + + 1 ) » (80% M + ), 16 1 (9 0 % , m+ -C-6 H ^ ), 9 1 (80% , CH 2 Ph+ ). 奮例8 2- (3-苄基-苯基）-丙烯酸之製備 經濟部屮央標準^β工消作合作社印製 利用機械式攪拌器將一由3.48克（13.80毫莫耳）2-(3-苄基-苯基）-丙烯酸甲酯（實例14 a之産物）於 2.70克氫氣化鋰、25毫升水、27毫升乙腈及27毫升庚烷 中形成之混合物密集攪拌過夜；接著分離乙腈/水相並 予濃縮，令其生成之殘餘物溶取於乙酸乙酯中，並以氫 氣化鈉溶液萃取之。利用鹽酸酸化該鹼性萃出物，並以 乙酸乙酯萃取之，且乾燥及濃縮之。 産量：1.87克（8_00毫莫耳）（佔理論值之57.0%) -2 1 - 81. 7. 20,000张（II) (請先閲請背而之注意事項洱填寫本頁) 本紙張尺度边用中國困家榣毕（CNSiT^規格（210X297公;《：) Λ 6 W 6 五、發明説明（2〇) 其光譜資料乃與實例7化合物所具者相同。 营例9 2- (3-(羥基-苯基-甲基）-苯基）-丙烯酸之製備 利用機械式搜拌器將一由2.40克（8·96毫莫耳）2-( 3- (羥基-苯甲基）-苯基）-丙烯酸甲酯（實例15a之産 物）於1.76克氫氣化鋰、16毫升水、18毫升乙腈及18毫 升庚烷中形成之混合物密集攪拌過夜；然後分離乙腈/ 水相並予濃縮，令其生成之殘餘物溶取於乙酸乙酯中， 並以氫氧化鈉溶液萃取之β利用鹽酸酸化該鹺性萃出物 並以乙酸乙酯萃取之，且乾燥及濃缩之。 産量：1.87克（7.36毫莫耳）（佔理論值之82.1%) 啻例1 0 2 -（3-(甲氣基苯基-甲基）-苯基）-丙烯酸之製備 利用機械式攙拌器將一由97.26克（345.00毫莫耳） (請先閲請背而之注意事項#填寫本頁) 酯 甲 酸 烯 丙 - 基 苯 I 基 甲 - 基 苯 I 基 氧 甲 物 産 之 οα 6 1 例 I 鋰 化 氣 氫 克 水 升 毫 及腈 腈乙 乙將 升後 拌 携' 密 物 合 混 之 成 形 中 烷 庚 升 毫 縮 濃 並 離 分 相 水 取 天溶 ij 物 餘 殘 之 成 生 其 令 經濟部屮央櫺準灼Μ工消价合作社印5i 化酸 氣乙 氫以 以並 並 ， ，物 中出.9 酯萃45 乙性： 酸鹺量 乙該産 克 酸縮 酸濃 鹽及 用燥 利乾 0 且 之 ， 取之 萃取 液萃 溶酯 鈉乙 耳 莫 毫 之 值 論 m: 理 佔 實毫然於化之 % 81. 7. 20.000张（II) 本紙张尺度逍用中困Η家樣毕（CNS)'fM規怙（210x2974*) Λ (5 It 6 < 1 ^ - 五、發明説明（21) (請先閲讀背而之注意事項孙塡寫本頁) =CH 2 )，6.48 (s, 1 Η; =CH 2 ) , 7.15-7.46 (b, 9H;芳族 Η), 11.47 (s， br, lfl; -COOH ) MS-CI : (異丁烷，70 eV) B/e= 2 6 9 ( 1 0 ¾ , M + H+ )， 2 3 7 ( 1 0 0 %) , 211 (65¾) , 191 (10%), 121 (1 0¾ ) 音例1 1 2-羥基-2-(3-苄基-苯基）-丙酸藉丙酮酸鹽方法之製 備 以維持混合物刺烈沸騰之速度，將15克（60. 7毫莫耳 )3-苄基-溴苯（J · Chem · Soc · 1 9 6 1 , 1 4 0 5 )於 30毫 經濟部屮央榀準而A工消赀合作社印5i 升THF中形成之溶液逐滴加入含有1.62克（67. 5毫莫耳 )鎂之90毫升THF中，並令該混合物再沸騰2小時β於 〇°C下將該經冷卻之溶液逐滴加入一由6.68克（71毫莫 耳）丙酮酸納於20毫升THF中形成之懸浮液中，於此溫 度下再攪拌1小時並於迴流下攪拌2小時。添加IN HC1 之後，大幅濃縮該混合物並添加乙酸乙醋；分離出有機 相並以1 N N a 0 Η萃取兩次。利用濃鹽酸將合併之水溶液調 至ΡΗ 2,並以乙酸乙酯萃取兩次；經以飽和之氣化納溶 液及硫酸鎂乾燥其有機相之後，蒸除溶劑並留下12.5克 (8 1 % )標題産物。 1 H-NMR ( 2 5 0 HHz, CD C1 3 ) δ = (ppm) 1.81 (s; 3H , C C H a ), 4 0.1 (s; 3 H, A r C H 2 Ar) , 7.1-7.5 ( m ; 9 H , -2 3 - 81. 7. 20,000张（II) 本紙張尺度边用中a H家楳iMCNS) Ή規格（210X297公;!1:) Λ 6 Ιϊ 6 ο Λ 34^* 心._ 五、發明説明（22) (請先閲讀背而之注意事項#填窍本頁) 芳族Η). M S / C I (異丁烷）m / z = 2 5 7 ( 5 %，Μ + + 1 )，2 3 9 ( 1 Ο 0 S：， 2 5 7 -Η 2 〇)，211 (60% , 2 5 7 -C0-H 2 〇). 啻例1 2 a 2-羥基-2-(3-(甲氣基-苯基-甲基）-苯基）-丙酸藉 丙酮酸鹽方法之製備 以保持混合物劇烈沸騰之速度，將3Q克（1Q8毫莫耳 )3 -溴-二苯基-甲氣基甲烷（實例16d之産物）於60毫 升THF中形成之溶液逐滴加入含有3. 14克（0.131毫莫耳 ).鎂之20G毫升THF中，並令該混合物再沸騰2小時。於 〇°C下，將該經冷卻之溶液逐滴加入21克（190毫莫耳） 丙酮酸納之憨浮液中，並於50 °C下再攪拌24小時 經添 加氣化銨溶液之後，大幅濃缩該混合物並添加乙酸乙酷 :分離出有機相並以IN NaOH萃取兩次。利用濃鹽酸將 合併之水溶液調至PH 2,並以乙酸乙酯萃取兩次。經以 飽和之氯化納溶液及硫酸鎂乾燥其有機相之後，蒸除溶 劑，留下27.5克（88. 7%)標題産物。 、 1 H-NMR ( 2 5 0 MHz , CDC1 3 ) ά = (PPm) 1.77 (s; 3H, 經沭部屮央標準而员工消仲合作社印^ C-CH a ) , 3.36 (s; 3 H, 0 C H 3 ) , 5.26 (s; 1H,
ArCH 2 Ar) , 7.2-7.7 (m ; 9H , H- Ar ). M S / C I (異 丁烷）π / z = 2 6 9 ( 5 (U , M + + 1 - H 2 0 )，2 5 5 (10 0%, M + + 1 - 0 C H a ), 2 4 1 ( 4 0 %, 2 5 5 - C 0 ). S. M. 12J3 (選擇性製程） -2 4 - 81. 7. 20.000ik (II) 本紙张尺度逍用中國困家楳毕（CNS)fM規格（210x297公址） Π 6 五、發明説明（？3) 2-羥基-2-(3-(甲氣基-苯基-甲基）-苯基）-丙酸藉 丙酮酸鹽方法/ZnCl2之製備 以保持混合物劇烈沸騰之速度，將2. 77克（10.0毫莫 耳）3 -溴-二苯基-甲氣基甲烷（實例16d之産物）於60 毫升THF中形成之溶液逐滴加入含有0.290克（11.9毫奠 耳）鎂之15毫升THF中，並令該混合物再沸騰2小時。 潷析該經冷卻之溶液，並令其於室溫下與0.68克（4.99 毫莫耳）無水氯化鋅（Π) —起攪拌。於0 °C下，將該 反應混合物逐滴加入一由1.1克（10.0毫莫耳）丙掘酸 納於200毫升THF中形成之懸浮液中，並於50 °C下再攪拌 24小時。經添加氛化銨溶液之後，大幅濃縮該混合物並 添加乙酸乙酯。分離出有機相並以IN HaO Η萃取兩次； 利用濃鹽酸將合併之水溶液調至ΡΗ 2,並以乙酸乙酯萃 取兩次〇利用飽和之氣化鈉溶液及硫酸鎂乾燥其有機相 之後，蒸除溶劑，留下1.99克（70%)標題産物。 官例1 ·? a 2 -羥基-2- (3-(羥基-苯基-甲基）-苯基1-丙酸藉丙 嗣酸鹽方法之製備 經濟部屮央標準工消«合作社印51 (請先閲讀背而之注意事項再填寫本頁) 以保持混合物劇烈沸騰之速度，將3. 3 5克（10毫莫耳 )3-溴-二苯基-三甲基甲矽烷氣基甲烷於10毫升四氫呋 喃中形成之溶液逐滴加入含有0.228克（9.5毫莫耳）鎂 之30毫升THF中，並令該混合物再沸騰2小時。於40 °C 下，將該經冷卻之溶液加入1.1克（10毫莫耳）丙酮酸 -2 5 - 本紙张尺度逍用中S Η家標毕（CNS) ΤΜ規格（210x297公;¢) 81. 7. 20,000¾ (II) — Λ)op 經濟部屮央榀準局A工消作合作社印3i Λ 6 It 6 五、發明説明豕4) 鈉之懸浮液中，並於此溫度下攪拌1小時，且於迴流下 攛拌2 4小時》 經添加15毫升IN HC1之後，攪拌該混合物1小時，並 將其大幅濃缩，且加入乙酸乙酯》分離出有機相並以1H NaOH萃取兩次；利用濃鹽酸將合併之水溶液調至pH 2, 並以乙酸乙酯萃取兩次。經以飽和之氣化鈉溶液及硫酸 鎂乾燥其有機相之後，蒸除溶劑並於矽膠上層析其殘餘 物。 産量：1.5克（55%)標題化合物 1 H-NMR ( 2 5 0 MHz , CDC1 3 ) δ = ( ρρΒ ) 1.72 (s; 3H, CCH3 ), 5.79 (s; 1H, HOCH.), 7.2-7.7 (a; 9H, H- 芳族）· g 例 1 3 h 3-溴-二苯基-三甲基甲矽烷氣基甲院之製備 令一由50克（0.19莫耳）3-溴-二苯基-甲醇（Synth· CoBBun . , 1 2, 8 8 1 ( 1 9 8 2 )) 、 2 6.8¾ ( 0 . 2 5 Μ 5 )三 甲基甲矽烷基氣化物、26. 9克三乙胺、1克二甲胺基吡 啶於600毫升二氣甲烷中形成之溶液於室溫下攪拌48小 時，以1¾ HC1、13； NaHC03及以飽和之氛化納溶液萃取 之，並以MgS04乾燥之。經移除溶劑之後，藉梯度矽膠 過濾作用（乙酸乙酯於環己烷中，0-3 %)純化其産物 。産量：54 克（85 % )。 1 H-NHR ( CDC 1 3 , 2 5 0 Μ Ηζ) ί = (ppm) 0.10 (s, 9 Η , -2 6- (請先閲讀背而之注意事項#埙寫本頁) 裝· 訂_ 本紙張尺度逍用中國困家楳毕（CNS) Ή規格（210X297公;¢) 81. 7. 20,000¾ (II)
66 AH 五、發明説明@5 ) (CH 3)3 C) , 5 .7 (S s 1 H , A r 2 CH ), 7 . 1-7.5 (m, 9H ) GC/MS/E I (70 eV) m / Z = 336/334 ( 20% H+ + 1),319/ 3 2 1 (30% ,Μ + + 1 - CH 3 ) f 2 5 5 (40 % , M + -B r ) ,2 4 3 / 24 5 (80% ,PhCHC e H 4 B r + ), 16 5 ( 10 0 % , C 6 H a C C 6 Η 4 + ) » 7 3 (9 0% , Si ( CH 3 ) 3 + ) 奮例1 4 a 2-(3-苄基-苯基）-丙烯酸甲酯之製備 令一由2.25克（11.80毫莫耳）3-乙炔基-二苯基-甲 烷（實例14b或14d之産物）、0.71克碘化鈉、0.224克 濃鹽酸及〇_13克氫醌於15毫升甲醇中形成之溶液於0.1-升銷製壓熱器中在20巴一氣化碩及60°C下處理24小時； (請先閲讀背而之注意事項孙塡寫本頁) 經濟部屮央標準而β工消"合作社印奴 當 壓 熱 器 減壓 後 > 蒸 發該 混 合 物 至 乾， 並 藉 層 析 法 於 矽 膠 上 純 化 其殘 餘 物 〇 産 量 ： 0 . 48克 ( 1 . 9 2 毫莫 耳 ) ( 佔 理論 值 之 16 .3 % ) MS /C I ：C'i ' 0 e V i 異 丁 院）Β / e =2 5 3 (1 0 0 % » K + H + ) 9 2 2 1 (6%), 1 7 5 ( 8%), 9 1 (6X) 9 1 H- NHR :(CD Cl 3 » 2 0 0 ΜΗ z ) δ =3 • 74 (S ，' 3H 1 -0 CH 3 ) ,3 .9 9 (S ,2 Η -C Η 2 ~ ),5 .8 5 (s 9 1 Η S =CH 2 )， 6 .33 (s » 1 Η 9 =CH 2 ), 6.85 =7 .3 5 (π， 9 Η ; 芳族 Η) 除 了 該 産 物外 » 回 收 1.10 克 ( 5 . 7 6 毫莫 耳 ) ( 佔 理 論 值 之 4 8 .9 % )起 始 物 質 〇 音例1 4 h -27- 81. 7. 20,000張（II) 本紙張尺度逍用中S困家楳毕（CNS)TM規格（2丨0X297公；《：) Λ 6 Β 6 五、發明説明（26) 3-乙炔基-二苯基甲烷之製備 將0.97克氟化鉀加入一由4.00克（15.00毫莫耳）3-(三甲基甲矽烷基乙炔基）-二苯基甲烷於2 0 0毫升乙酵 中形成之溶液中，並於室溫下攪拌該混合物過夜β以吸 引法過濾該混合物，濃缩之並於矽騵上藉層析法予以純 化（環己烷：乙酸乙酯50: 1 ν:ν)。 産量·· 2.25克（11.70毫莫耳）（佔理論值之78.0%) MS-CI: (70 eV,異丁烷）m/e=193 (10〇χ， Μ+Η+ )， 157 (6%), 115 (35%), 91 (100%) 1 H-NMR : ( CD C 1 3 , 2 0 0 MHz)d =3.03 ( s , 1 H ; = C-H ), 3.96 (s, 2fl; -CH 2 ) , 7.10-7.40 ( m , 9H ; 芳族H)
奮俐1 4C (請先閲讀背而之注意事項#艰寫本頁) 裝- } 克克 9 } 基22701 瞵 快 2 3 C% 乙將由so苯 基 ，一 ·三 院中人emi 砂體加ch雙 甲氣炔 .} 基性乙(J耳 甲護基烷莫 三保烷甲毫 {於砂基 5 3 甲苯 1
基二 i 甲溴 { 克 備三3-克58 9 1 ^))1 . 之耳耳.lQ 院莫莫1 甲毫毫、 基5000W 苯 2 5 T 線- 經濟部屮央榣準劝！3:工消奸合作杜印製 0 基 苯 三 \1/ 耳 莫 毫 1 耳 ο 莫 、毫 物20 化ο 氣< 二克 把29 化 碘 該把 流以 迴予 並具 ， 用 中藏 液冷 溶藉 之下 成°c 形-8 中於 胺僳 乙器 三凝 水冷 無集 升密 毫 ， 20夜 於過 \\/ 物 I ( 合 鋦混 鹽法 之析 澱層 沉藉 出上 濾膠 法矽 引於 吸 ； 以之 ，縮 物濃 合並 混燥 該乾 釋 ， 稀次 烷兩 甲滌 氣洗 二水 以以 ο ) 持類 81. 7. 20.000张（II) 本紙張尺度边用中a Η家標毕（CNS)>fM規格（210x297公《:) 經濟部屮央標準局13：工消作合作杜印5i Λ 6 η 6 五、發明説明（27) (乙酸乙酯：環己烷1: 20 v:v)純化其粗産物。 産量：4.05克（15_30毫莫耳）（佔理論值之100%) MS-EI : (70 eV) m/e = 2 6 4 ( 2 6 ¾ , M+ )，2 4 9 ( 1 0 0 %), 12 4 (6 X) , 9 1 ( 8 % ) 1 H- NM R : ：( CD C 1 3 » 2 0 0 MH z ) δ =0 .7 5 (S '9 9Η -S i - ( CH 彐 )Ξ 1 - ), 3 “ 9 6 (S 9 2Η ； -CH ： 2 -), 7 .10- 7 _ 4 0 (ffl 9 9H ； 芳 族 Η) W 例 1 4d 3- 乙 基 二 苯 基 甲 院 由 3- 羥 基 -3 _甲基- 丁 炔 基 -二苯基甲 院 之 製 備 將 0 . 06克 氫 化 納 ( 80 % 強 度 > 貯 於 輕 油 中 ) 添 加 至一 由 2 . 5 0 克 ( 9 . 54 毫 莫 耳 ) 3- 羥 基 -3 -甲基- 丁 炔 基 -二苯 基 甲 院 於 2 0 毫 升 甲 苯 中 形 成 之 溶 液 中 9 並 加 熱 該 混 合物 過 夜 9 僅 蒸 除 少 許 甲 苯 〇 随 後 過 濾 該 混 合 物 t 溶 取 於二 氯 甲 院 中 並 以 鹽 酸 N 碩 酸 鈉 及 水 洗 滌 之 9 令 經 乾 燥 及濃 縮 後 獲 得 之 粗 産 物 於 矽 膠 上 以 乙 酸 乙 酯 / 環 己 烷 (1/20 V/ V) % 统 進 行 層 析 予 以 純 化 〇 産 量 ： 1 . 54克 ( 8 . 0 2 毫 荑 耳 ) ( 佔 理 論 值 之 84 .1 % ) 光 请 資 料 見 實 例 14 b 啻例1 3-(3-羥基-3-甲基-丁炔基）-二苯基甲烷之製備 於氮氣及95 °C下，添加3. 06克（36.45毫莫耳）2 -甲 基-3-丁炔-2-醇至一由6.00克（ 2 4.3 0毫莫耳）3-溴二 -29- 本紙5民尺>«：逍用中SH家榣準（CNS)'JM規格（210X297公放） 81. 7. 20,000i(c (II) (請先閲讀背而之注意事項再填寫本頁) 裝· 線·
Q Π 6 五、發明説明（28) 苯基甲烷（J. CheB· Soc_ 1_6J_, 1405)、0.170 克（0.24 毫莫耳）雙（三苯基勝）-把二氣化物、0.25克（9.72 毫莫耳）三苯基膦及0.046克（0.24毫莫耳）碘化銅（I 於25毫升無水三乙胺中形成之溶液中，並迴流該混合物 過夜》以二氨甲烷稀釋該混合物，以吸引法濾出沉澱之 鹽類，以水洗滌兩次，乾燥及濃縮之；於矽謬上藉層析 法純化其粗産物。 産量：5.19克（20.76毫荚耳）（佔理論值之85.4%) M S - C I :(異丁烷，7 0 e V ) b / e = 2 5 1 ( 8 3；，M + Η + )，2 5 0 (18%, Η+ )，2 3 3 ( 1 0 0 %) , 193 (12%), 173 (10Χ) , 91 (21¾). 奮例1 5 a 經濟部屮央標準而A工消作合作杜印製 2- (3-(甲氣基-苯基-甲基）-苯基）丙烯酸甲酸及2-(3-(羥基-苯基-甲基）-苯基）-丙烯酸甲酯之製備 令一由22.50克（ 109.00毫莫耳）3 -乙炔基-二苯基申 醇（實例15b或15 d之産物）、6.60克碘化鈉、2. 12克潺 鹽酸及1.19克氫醞於132毫升甲酵中形成之、溶液於0 . 3 -升銷製壓熱器中，在6Q°C及2G巴一氣化碩下處理24小時 。將壓熱器減壓後，蒸發該混合物至乾，並於矽謬上藉 層析法（乙酸乙酯：環己烷1: 50—1: 1 v:v)純化其 殘餘物。 2-(3-(甲氣基-苯基-甲基）-苯基）-丙烯酸甲酯 3 0- 81. 7. 20.000伥（II) (請先閱讀背而之注意事項#堺寫本頁) 本紙張尺度逍用中Η Η家標毕（〇吣）肀4規格（210x297公；«:)
Λ 6 Β 6 五、發明説明（29) 産置：3·22克（11.41毫契耳）（佔理論值之10.5%) 1 H-NHR ： (CDC 1 3 , 2 0 0 ΜΗζ)ί =3.77 (s , 3 Η ; -OCH3 ) ,3.93 (s, 3H; -0CH a ), 5.25 (s, 1H; -CH-0CH 3 ) , 7.20 至 7·57 (m，9H;芳族 H) MS-EI : (El, 70 eV) m / e = 2 8 2 ( 2 8 %, M+ ), 2 5 1 ( 1 0 0 ¾) ,250 (80X), 222 (20¾). 205 (82%), 191 (100%), 189 (52%), 178 (12%), 165 (24%), 121 (85¾). 105 (44%). 2-(3-羥基-苯基-甲基）-苯基）-丙烯酸甲酯 (請先閲讀背而之注意事項洱蜞寫本頁) 裝· 産量：2. 50克（9. 33毫莫耳）（佔理論值之8_6%) MS-EI : (EI, 70 eV) m/e = 2 6 8 (28¾. M+ ), 2 5 0 ( 1 2 %), 236 (22%), 208 (80X), 191 (26%), 189 (87¾) ,1 6 3 ( 8 4 ¾) , 131 (78¾) , 1 0 5 ( 9 6 3!) , 103 (100¾). 除了該等産物外，回收2.80克（13.46毫其耳）（佔 理論值之12.3%)之起始物質，並分離出2、.99克3-溴二 線< 經濟部屮央榀準而貝工消1Ϊ·合作社印製 烷 甲 基 氣 甲 基 J 苯» 備 製 之 酵 甲 基 笨二 攪 下 由}溫 一 基室 至炔於 鉀乙並 化基， 氟烷中 克矽液 44甲溶 基1.基之 炔加甲成 乙添三形 3 /中 3 醇 > 乙 耳升 契毫 奄50 00於 2.醇 2 <甲 基 夜 過 物 合 0 該 克1拌 苯二 吸 以 81 · 7. 20.000張（II) 本紙張尺度边用中a Η家榀毕(CNS) Ή規格(2】0χ297公放）
A A 6 Π 6 五、發明説明（30) —I! PC 物 ：1 合50ί 混酯克 該乙45 濾酸3. 過乙 .. 法：量 引烷産 己 環 /(\ 上0 矽 於 法 析 層 藉 並 之 縮 濃 之 ， 值} 論M+ m: 理 ， 。佔4% 之 <(8 化 } 8 純耳 2 >Me= :毫» % 例 奮 備 製 之 醇 甲 基 苯二 J %)/ 基 炔 乙 基 烷 矽 甲 基 甲 三 加 7 添由 ,1 下至 氣炔 氮乙 於基 烷 克 (請先閲誚背而之注意事項#埙寫本頁) 克 砂甲 甲基 基苯 甲二 三溴 - ) 3 耳} 莫耳 毫莫 00毫 ο ο 耳 、、奠 ))物毫 2 匕 ο 8/13 9 Ί . 1 氯 ο /V二 ί οο83克 8 一 7 5 J XI/ ο 121 睽。 .基 、 Un苯瞵 tDD三基 ο ( έ-C 澤 •雙三 h t )/ yn耳耳 {莫莫 醇毫毫 克克 I /(V 銅 化 碘 物。 合持 混維 該以 流予 迺具 並用 ，藏 中冷 液藉 溶下 之 P 成-8 形於 中係 胺器 乙凝 三冷 水集 無密 升其 毫， 30夜 於過 混乾 該， 釋次 稀兩 烷滌 甲洗 氣水 二用 以利 類 鹽 之 澱 沉 出 濾 法 引 吸 以 物 合 上 膠 矽 於 析 層0 之 縮 濃 及 燥 裝_ 經濟部中央標準：^貝工消赀合作社印製 ! - 4. S 5*5 物之 M C 産值， s’ -粗論οχH, 其理(1丨251 化 佔 9 5 o S ¢(7( = ( 謎 2 = 3 ΛΟ 8 \1/ \1/ 6 0〇 \)# CSJ V Ϊ / 1 Z - :写 a Η 2 V 莫}),Μ , 20毫烷0%00} ο 12 3 : ο Τ ( ) Ϊ12.異 1 ’3 452 ο 3 Η 己 ί V’ 2cl(c 環克 e),CDsi 5 ο % ( -*•375 指 · ((^ s 6 R J : M κι·. I N 酸量 ϊ as 乙産Ms1 % 本紙張尺度边用中Η Η家標毕（CNS)T4規ft(21 〇X297公) 81. 7. 20.000張（II) Λ. G6 ΛΠ 五、發明説明（31) (請先閲讀背而之注意事項洱填窍本頁) 5.77 (s, 1H; -CH-OH), 7 . 2 0 - 7 . 5 7 (m , 9H; 芳族Η) 窗例1 fi d 3-乙炔基二苯基甲酵由3- (3-羥基-3-甲基-丁炔基）-二苯基甲烷之製備 添加0.36克氫化納（60%強度，貯於輕油中）至一由 10.00克（35. 97毫莫耳）3- (3-羥基-3-甲基-丁炔基） -二苯基甲醇於甲苯中形成之溶液中，並以只有少量甲 苯蒸除之方式加熱該混合物過夜。然後過濾該混合物， 令其溶取於二氣甲烷中，並以碩酸納及水洗滌之。令乾 燥及濃缩後獲得之粗産物於矽膠上藉層析法（乙酸乙酯 :環己烷1: 10 v:v)予以純化、 産量：〇_78克（3.59毫莫耳）（佔理論值之10%) 其光譜資料乃相當於實例15b化合物所具者。 啻例1 h 3-(3-羥基-3-甲基-丁炔基）-二苯基-甲醇之製備 經濟部屮央棍準局β工消作合作杜印¾ 於保護性氣體及95 °C下，添加8.62克（、0 2. 60毫莫耳 )2-甲基-3-丁炔-2-醇至一由18. 00克（ 6 8.4 0毫莫耳） 3-溴二苯基甲醇（Synth. Comaiun. U, 8 8 1 ( 1 98 2 ))、 0.48克（0.68毫莫耳）雙（三苯基勝）-耙二氮化物、 0.71克（2.70毫契耳）三苯基瞵及0·13克（0.68毫莫耳 )碘化銅（I)於20«升無水三乙胺中形成之溶液中，並 迴流該混合物過夜。以二氣甲烷稀釋該混合物，以吸引 -33- 81. 7. 20.000张（II) 本紙張尺度边用中困困家榣毕（CHS) TM規格（210x297公放）
五、發明説明（32 ) 法濾出沉澱之鹽類，利用水洗滌兩次，乾燥及濃縮之； 於矽膠上_層析法（流動相：乙酸乙酯：環己烷1: 3 v/v)純化其粗産物。 産量：20.10克（15.4毫莫耳）（定量的） M S - C I :(異 丁烷，7 0 e V ) b / e = 2 6 6 ( 1 2 X , M + Η + )，2 4 9 (10 0¾) , 191 (33%). 奮例1 2- (3-(甲氣基-苯基-甲基）-苯基）-丙烯酸甲酯之製 備 令一由1 0 4.8 0克（ 0 . 4 7 2莫耳）3-乙炔基-二苯基-甲 氣基甲烷、28.60克碘化納、9. 18克濃鹽酸及5. 15克氫 醌於570毫升甲醇及250毫升甲苯中形成之溶液於1.3 -升 銷製壓熱器中在60 °C及20巴一氣化碩中處理12小時。當 壓熱器減壓後，蒸發該混合物至乾並於矽謬上藉層析法 (乙酸乙酯：環己烷1: 50—v:v)純化其殘餘物。 産畺：27.60克（97.87毫莫耳）（佔理論值之20_7%) 其光譜資料相當於實例1 5 a化合物所具者。、 經濟部屮央標準^ocx工消作合作社印5i 除了該産物外，回收25.32克（114.05毫荚耳）（佔理 論值之24.2%)之起始物質。 奮例1 fi h 3- 乙快基-二苯基甲氣基甲烷由3- (3-羥基-3-甲基-丁 炔基）-二苯基甲氣基甲烷之製備 令一由2 2 5.2 0克（0.80莫耳）3-(3-羥基-3-甲基-丁 -3 4 - 81. 7. 20.000張⑻ (請先閲讀背而之注意事項孙碼寫本頁) 本紙張尺度边用中a國家榀準(CNS) Ή規格（2]0X297公；《:) 五、發明説明（33) 炔基）-二苯基甲氣基甲烷及32.80克粉末狀氫氣化納於 3000毫升無水甲苯中形成之懸浮液於氮氣下迴流16小時 ，然後以吸引法濾出粉末狀氫氣化納，並利用水洗滌該 混合物兩次，乾燥且濃縮之。 其粗産物俗藉層析法於矽膠上（流動相：乙酸乙酯： 環己烷1 : 1 0 v : v )予以純化。 産量：439.68克（1_57莫耳）（佔理論值之83.0%) 1 H-NMR : ( CD C 1 a , 2 0 0 Η Ηz) ί =2.34 ( s , 1 Η ; = C- Η ), 3.36 ( s , 3H; -0 CH a ) , 5.19 (s, 1 H ; -C H -)，7.10 至 7.45 (η, 9H; arosi· H). 奮例1 3- (3-羥基-3-甲基-丁炔基）-二苯基甲氣基甲烷之製 備 經濟部屮央楛準工消价合作社印製 於氮氣及95 °C下，添加237. 17克（2.85莫耳）2 -甲基 -3-丁炔-2-醇至一由5 2 4 . 6 5克（1.90莫耳）3-溴-二苯 基甲氧基甲醇、13.30克（19.00毫莫耳）雙（三苯基瞵 )耙二氣化物、19.76克（76.00毫莫耳）三苯基膀及 3.59克（19.00毫冥耳）碘化銅（I)於20毫升無水三乙 胺中形成之溶液中，並迴流該混合物過夜。以二氣甲烷 稀釋該混合物，以吸引法濾出沉澱之鹽類，以水洗滌兩 次，乾燥及濃縮之；令其粗産物於矽膠上藉層析法（流 動相：乙酸乙酯：環己烷1: 10 v:v)予以純化。 産量·· 439.68克（1.57莫耳）（佔理論值之83.0%) -3 5 -
81. 7. 20.000¾ (ID (請先閲讀背而之注意事項#構窍本頁) 本紙张尺度边用中a Η家標準（CNS)甲Ί規枋（210x297公;it) 經濟部屮央標準局C5工消扑合作杜印3i Λ 6 Ιϊ 6 五、發明説明（34) 1 H-NMR : (CDC 1 3 , 2 0 0 ΜΗζ) δ =1.40 (s, 6H; -CH 3 ) ,2.10 ( s , br , 1H; -OH), 3.37 (s, 3 H; -〇CH a ) , 5.19 (s, 1H, -CH) , 7.2 0 - 7 . 4 6 ( 班，9H ;芳族H) MS-CI:(異丁烷，70 ev) m/e=281 (6X， M+H+ ), 280 (18%, M+ ), 263 (100%), 249 (64¾). 191 (94%), 121 (40%) 奮例1 fi d 3-溴-二苯基甲氣基甲烷之製備 於約15 °C下，將總量42.00克氫化納（80%強度，貯 於輕油中）逐份添加至一由272.00克（1.03莫耳）3 -溴 -二苯基甲醇（J. Chem. Soc., .1 9 6 1 , 1405)於 2500 毫升 '無水四氫呋喃中形成於溶液中；當氫氣之産生結束後， 於室溫下再攪拌該混合物1小時，接著維持於50-60 °C 並逐滴加入98. 0毫升甲基碘。當添加完全後，於迴流下 加熱該混合物4小時，接箸於冷卻下添加2N鹽酸，加入 1250毫升乙酸乙酯，並利用水举取該混合物兩次。經乾 燥及濃縮後獲得之粗産物經蒸餾後，獲得淺黃色油狀物。 産量：165. 65克（0.59莫耳）（佔理論值之58.1%) 1 H-NMR : (CDC 1 a , 2 0 0 Μ Ηz) ί =3.36 (s, 3 Η; -0CH 3 ) ,5.18 (s, 1 Η; -CH-), 7.10-7.55 (η, 9Η ; 芳族Η) MS-EI: (ΕΙ, 70 eV) n/e=222 (82¾. Μ+ ), 207 (26%) -3 6 - 本紙張尺度边用中圉Η家榣準(CNS) TM規格（210x297公；《:) 81. 7. 20_000张（1〇 (請先閲請背而之注意事項#場寫本頁) 裝- 線- w Λ Ο _li®- 五、發明説明05 ) ,191 (100%) , 1 8 9 ( 5 8 ¾) , 1 4 5 ( 5 0 %) , 129 (24¾) , 121 (70%) , 115 (8%) , 1 0 5 ( 2 8 %), 101 (14%) (請先閲讀背而之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂 經濟部屮央標準^A工消赀合作杜印製 本紙張尺度边用中國困家標準（CNS) Ή規格（210X297公;«：) 81. 7. 20,000张（II)

Claims (1)

  1. atent Appln. Ho. 81106051 申請專利範圍中文本-附件一 ROC Patent , 修正之 · ， j 1 Amendend CI a i.ksl in Chinese - Enel· I 1 8## 8 ϋ 日送呈) 丨 1 (Submitted op August 10 , 1993) 、申請專利範園 1·具式（II )之2-芳基丙烯酸頚 Ph-C
    -COOH (II ) 式中 其囷-c- 為一可鞞化為嗣基之基国，持定而言 逹烷 多環 至之 具子 、原 基碩 羥健 ο 、 1 氫至 表 5 別具 分、 且基 異氣 相烷 或之 同子 相原 為碩 2 茴 R ο 及1 至具 65> 具分 或钽 基或 氣代 烷取 芳趕 之未 子偽 原二其 职.， 傾基 12瓴 至芳 7 之 具子 、原 基頊 SM 5K 0 ο 速 多 —少 代至 収具 基 、 烷為 或 3 7\ S 烷 之 子， 3 原 R 明C 2 0 ο 5 HE 至基 表 或 中 其 12傜 至其 7 I 具基 '茺 基之 烷子 ia原 之职 子値 原10 职至 囱 6 10具 至或 5 基 具烷 、 芳 基之 烷子 之原 子頊 原 ® -----------------{------^.------trf _ (請先閲讀背面之注意事項再堉寫本頁) 烴濟部中央標準局"Κ工消費合作杜印¾ 有 具 地 立 is 白 各 Θ R 及 7 R e.中 1 6 i. R - 其 具 < 別 C 分 4 经:η $ S 3 R 耷 ο R Ν 代S有国， 取 ，S 具基遂 绖代表地表定 未取或立或之 基 氣 烷 或 基 烷 之 子 原 膣 5 至 中 其 白 各 Θ R 及 接 定 之 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐）
    A7 B7 C7 -D7 六、申請專利範圍 或表2 -四g Γά咯蕋， 或R1及R2 —起表具下列结構之基園： -D^ —(CH2)n ' · -D2-1-CH2 其中 D1.及D2客自筠立地表氣、硫或HR3基囷，其中R3 具有莳迖之定義，且 η 表1、2或3 。 2.根眩申訪專莉钜園第1項之式（丨丨）化合物，其中 R 1及R 2分别表坑、烴基、再1 3! Ί卸明抓子之烷饥 菸、〒S笠、乙屘狃^、苯φ陷m笠、於各烷芨 '部分分钧具1至4傾δίί原子-之三（烷基）甲矽烷 基、於各烷基部分分別具1至Ί仞碘照子之二烷 胺基或2-四SPH;咯基， 或 R1 及 R2 —起表基国- 〇(CH2)n -CH2-D2.-,其中 η 表1、2¾ 3 ,且D 2表组或具.1至4钽职原子之灯 技基《· 3 . —種裂備如申請專利範圍第1項之式（丨丨）化合物之方法， (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) .裝. 訂‘ 經濟部中央標準局R工消費合作社印製 水 脱 物 合 化 \ly m /fv 式 将 : 法 於方 在知 ®習 特¾ 其Λ) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 六、申請專利範圍 HJ CH·
    式中 或 A7 B7 C7 D7 (III) 11及R2具有如申誚專利範圍第i项之定義 )砧罟知方法將式（IV )化合物水解 RJ 匚H·^| 丨丨2 p h _ - c 〇 r ^ (IV ) 烴濟部中央標準局R工消費合作社印製 式中 .·=~ _ R1及R2具有如前迷之定義，且 Re 表具1至10値硪原子之烷切：基、具5至10値职 原子之琛烷氣基、具7至12值碩原子之芳烷氣 基或具6至10値碩原子之芳铤基，其係未经取 代或绖分別具1至5個碩原子之烷基或烷瓴基 取代。 ' -一 —裡使用根撺申請專利範圍第1項之式（II )化合物Μ裂倌（S)-Κ基皆羅吩之方法.其持漱在於该式（Π)化合物傜於 包含非對稱性遇渡金^複合物之催化劑之存在下且於 馅性有槌溶劑存在或不存在下被g化，生成式（I)化 4 0 本紙張又度適用中國囷家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公笼） -----------------^------裝------ir (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 六、申請專利範圍 【合物 R* CH 3 Ph* COOH Α7 Β7 C7 D7 (I ) 式中 R1及R2具贫如申詖專利範圃笫1項之定輓·.但不冏時焱篦 且其CR1 R2基囷随後话習知方法鞞化為—阑基。 具式（I )之化合物 RJ CH- Ph—7^V^C-C0〇hR^kj H (I ) 式中 R1及R2具有如同申諮專利範圍第1項中所述之定義 ，但不同時為g。 6·具式（冚）之化合物 R· CH 3 Ph-C\^\^c-COOH;2〇1 (III) — ^--------------(------裝------.玎------ί (請先閲讀背面之注意事項再堉寫本頁) R4 OH 煙濟部中央標準局S工消贽合作社印製 式 R 茬 定 之 述 所 中 項 1 第 圍 範 利. 專 申 同 如 有 具 2 R 本纸張尺度適用中园國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公坌） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Α7 Β7 C7 一 D7 六、申請專利範園 :7.具式（IV )之化合物
    式中 R1及R2具有如同申諳専利範困第1項中所述之定孩 ，且 R 9 表具1至10傾5員原子之烷筮基、具5至1Q傾5只原_ .子之璟烷氣基、具7至12鹤碩原子之芳烷氣基或 具6至10囪δΚ原子之芳瓴基，其偽未绖取代或绖 分別具1至5傾碩原子之烷S或烷氣基取代。 8 . —拙裂備根捣申訊古利範囤第7項的式（IV )化合物之方法’ 其特猷在於令式（V )化合物 R1
    式中 R1及R2具有如囘申諳專利範囡第1項中所述之定筏 在作為賭化劑之波耙木炭及一氣化职之存在下.於1 至2 Q Q巴之間之®力下，且於添加砌物酸之悄況下. 在惚性質子愔性溶劑之存在_或不存在下.於25至100 -4 2 - 本纸張尺度適用中囷國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） -----------------{------裝------tr------( (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) Α7 Β7 C7 D7 六、申請專利範圍 •C之溫度開與醇反胚。 9.—很製仰根婶申詰珲利盹圍第6項的式（m )化合物之7J法， 其特拟在於令式（VI)之思林纳化合物
    式中 R1及R2具有如同申諳專利範囡第1項中所述之定義‘ ..且' Hal表氮、孩、氮或涘， 與式（VI)之丙阑駿金屬鹽 __ He® ® OCC-CO-CH 3 · (W ) 式中 He表一絵会S、飪土金屬（一半當毋）或HgBr, 於有槻溶筇之存在下，在-1 Q 至+ 1 2 CTC之間進行反 匣。 m如申請專利範圍第5項之式（I)化合物，其係用來製備（s)-嗣 *普羅吩。 ^ -----------------1------«:------tr------( (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 烴濟部中央標準局βα工消费合作社印製 -4 3- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公坌）
TW081106051A 1991-08-30 1992-07-31 TW213450B (zh)

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