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五、發明説明（丨) 經濟部中央標準局员工消費合作社印*'1取 J. Prakt. Cheraie 2,反1 (1895)描述各由 1—氣― »嗪與甲醇鈉及乙醇鈉製備化合物1 —甲氧酞嗪及1 —乙 氧—酞瞭。 U.s .P. 2，484，029 描述以 1-苯氧一 酞嗪作爲原料製備1 -伸肼-酞暸。 但沒有參考資料陳述此類化合物具藥效或使之顯著。 本發明有關申請專利範圍所定義之物質。 發明之化合物爲藥性者。尤其，發明化合物具有明顯 强效之止痛（例如周邊止痛，中樞止痛），抗炎，抗痙孿 及退燒效果。 因此本發明提出一種具優越藥性之化合物，其可，例 如，用於止痛及抗炎藥物中。 以下說明有實施例所提供之重要訊息： 式1中所示之烷基，烷氧基，〖完醯胺基或醯基可爲直 鏈或支鏈。烷基或烷氧基亦同，若此者爲不同組成之基因 的組份（例如單烷基，二烷基或三浣胺基，烷醯胺基或碳 烷氧基）。 本身或作爲不同組成物基團之組份之烷基或烷氧基具 1 - 4碳原子，較好1或2碳原子。烷醯基或烷醯胺基具 2 - 4 ，較好2 — 3碳原子。烷基吡啶基爲含一，二或三 個C ! — C e烷基，較好爲甲基之吡啶基。烷基較好位於吡 喷基之2 -，3 —，4 一及/或6 _位置。 吡啶基本身較好經2 —，4 一及/或6 -位置聯結於 C C6-烷基。此亦適用於.R示吡啶基時。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) i裝· 訂· 本纸張尺度通用中國國家標準（CNS〉甲4規格（21〇 X 297公釐） 82.3. 40,000 82. h.Zl A6 B6 經濟部中央標準局貝工消费合作社印¾ 五、發明説明（2 ) 經吡啶基或烷基吡啶基取代之C 1- C6-烷基較好爲 吡啶甲基，即較好含吡啶一（2 )—，吡啶一（4 )—基 或吡啶—（6 )基之甲基，其中吡啶基亦可隨意含一，二 或三個Ci 一 Ce—燒基，較好爲甲基。 _嚀環較好爲晻嚀一（3 )—基。 X較好爲氧。 已發現式I化合物，式中X爲氧且R爲苯基或較好在 4 一位置上含胺基或C2—C4 —烷醯胺基之苯基，特別有 效。 依製法條件及原料而定，得到游離型或鹽型之最終式 I化合物。最終物質（若含碱性氮原子）之鹽類可依已知 方式，例如使用碱或離子交換劑，轉化成碱。鹽類可藉後 者與有機酸，尤其是適於形成可用於治療之鹽者，得到。 式II及III化合物之反應製法係於溶劑或分散劑 中，2 0及2 0 0 °C間溫度，較好3 0及1 5 0°C，尤其 是4 0及8 0 °C間溫度下進行。可用之溶劑或分散劑爲低 脂醇（1一6碳原子諸如丙醇，異丙醇，丁醇），低脂魅 (二乙醚，二異丙醚），芳族烴（苯，甲苯，二甲苯）， 環醚（二噁烷，四氫呋喃），低脂羧酸與低脂醇之酯，月旨 族CT—C4羧酸之醯胺及N —烷基取代醯胺（二甲基甲醯 胺，二甲基乙醯胺），C:— C6二烷基硕（二甲基亞碩） 以及其他非質子試劑諸如N —甲基吡咯烷酮，0甲基脲， 六甲基磷酸三醯胺，乙腈。上述溶劑之各烷基含例如1 一 6，尤其是1 — 4碳原子。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝. 訂. 線. 本纸張又度通用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 82.3. 40,000 82. 5. 2 2 A6 B6 五、發明説明（3 ) 式II化合物如下所示：

經濟部中央標準局®:工消費合作社印製 式III化合物則如下所示： R - Y 111 該製法適合在縮合劑存在下進行。可用之此種縮合劑 爲例如：無機縮合劑諸如碱金屬或碱土金屬之氫氧化物， 碱氫化物，碱醯胺，碱碳酸鹽或碱土碳酸鹽或有機碱諸如 吡啶，三級胺，哌啶，碱醇化物，碱乙酸鹽，以及磷酸三 乙酯。碱金靥爲鈉或鉀。亦可在相轉移條件下進行（即添 加一或多種長鏈胺諸如苄基三丁銨一鹵化物，四丁基銨鹵 化物或笮基-三苯基鱗氯）。 通常先由含羥基或锍基之原料，使用上述碱化合物之 一製得對應鹽，然後令其與第二反應組份II反應。 若式I I I中Y爲Ci—Ce—烷基一磺醯，則此者之 院基部分較好具1 — 4碳原子（例如甲基磺醯氧基）。若 式I I I中Y爲芳磺醯氧基，則芳基較好爲苯基或棻基， 此者隨意由Cl 一 C4 —院基（尤其是甲基）取代（例如對 一甲苯磺醯氧基）。 式I I原料，式中Z = SH之製備： 此種化合物可由式I I化合物，式中Z爲鹵素原子（ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝. 訂. 線 本紙張尺度通用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公货） 82.3. 40,000 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A6 B6 五、發明説明（4 ) 氟，氣，溴，碘）與巯基鈉或巯基鉀在醇（甲醇，乙醇， 丙二醇）中在2 0及1 5 0Ό之溫度下或者在水性介質中 在1 0 0 — 1 5 0。(3下反應或與硫脲在低級醇（乙醇，異 丙醇）中在2 0及1 0 〇°C間溫度下反應，接著碱崩解（ 例如在蒸浴上使用碳酸鈉水溶液）得到。 另一種可行方法是式II化合物，式中Z爲羥基，與 五硫化二磷在5 0及2 0 0 °C，例如6 0 — 1 6 0 °C溫度 下加熱。此反應可用於Erwin Klingenberg, Pyridine and its Derivatives, Part IV (1964), pages 348-351 0 r i n p a g e 9 q f D E - 0 S 2 , 2 3 0 , 3 9 2 般進行。 式I I I原料，式中Y爲羥基，可依已知方式以碱水 解得自式I I I化合物，式中R爲鹵素，如C. Ferri, Reaktionen der organischen Synthese , 1 9 7 8, page 200, or in Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, vol. Vl/la, part: 1, p. 180-191所述0 由式I I I化合物，式中Y爲羥基，可藉與亞硫醯鹵 化物（氯、溴、碘）或磺酸氯在鹵代烴（氯仿）或芳族烴 (苯）或苯中在2 0及1 5 0°C (較好是所用溶劑之沸點 )間之溫度下反應，得到式III化合物，式中Y爲鹵素 原子。式III原料，式中Y爲烷基磺醯氧基或芳基磺醯 氧基，可例如由對應之羥基化合物（Y = OH)與C；i 一 C6-烷基磺酸氯或對應之芳基磺酸氯在惰性溶劑（苯， 甲苯，二甲苯，氯仿，二氯甲烷，二噁烷）中，2 0 — 1 5 0°C間之溫度下反應製得。適當地在酸鍵結物質（例 本紙張尺度通用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公龙） 82.3. 40,000 (請先《讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝· Α6 Β6 五、發明説明（5) (請先閲讀背面之注意事項再堉寫本頁) 如三級胺諸如三乙胺）存在下操作。 亦可例如由式I I I鹵化物（γ =鹵素）藉與碱硫化 物反應得到式I I I原料，式中γ爲巯基。此反應類似 C. Ferri, Reaktionen der organischen Synthese 1978 ,pages 205-209 or by analogy with for example pa-ge 9 of DE-OS 2,230，392 般進行。 烷基化及醯化 i裝. 線· 參考胺基（例如當Ri，1^2及/或R3基示胺基或單 烷基胺基或二烷基胺基時）之醢化或烷基化。烷基化爲例 如與式 R’Ha 义，Ar S〇2〇R’及 S〇2(OR’3) 2 ，式中Haj?爲鹵素原子（尤其是氯，溴或碘）且六2爲 芳基（例如苯基或某基，其隨意由一或多個低烷基取代） 且R ·爲Ci— 6烷基，反應。其例爲對一甲苯磺酸Ca — c6烷酯，Cx—Ce —二烷基硫酸酯，Ca—Ce烷基鹵化 物。 經濟部中央標準局员工消費合作社印製 烷基化及醯化反應隨意添加習用酸鍵結劑諸如碱氫氧 化物，碱碳酸鹽，碱碳酸氫鹽，碱土碳酸鹽，碱乙酸鹽， 三級胺（例如三烷胺諸如三乙胺），吡啶或碱氫化物在0 及2 0 0 °C，較好4 0及1 4 0 °C間之溫度下，惰性溶劑 或懸浮劑中進行。可用之溶劑或分散劑爲：芳族烴諸如苯 ，甲苯，二甲苯；脂族酮諸如丙酮，甲基乙基甲酮；鹵代 烴諸如氯仿，四氯化碳，氯苯，二氯甲烷：脂族醚諸如丁 基醚；環族醚諸如四氫呋喃，二噁烷；亞硕諸如二甲亞碩 82,3. 40,000 本纸張尺度適用中國B家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公*) 經濟部中央標準局"K工消費合作社印製 A6 B6 五、發明説明（6) :三級酸醯胺諸如二甲基甲醯胺，N-甲基吡咯烷酮，六 甲基磷酸三醯胺；脂族醇諸如甲醇，乙醇，異丙醇，戊醇 ，第三丁醇，環脂烴諸如環己烷等。亦可使用溶劑之水性 混合物。通常在所用溶劑或分散劑之回流溫度下操作。烷 基化反應組份通常是使用過量。烷基化亦可在四烷基銨鹽 (尤其是鹵化物）存在且同時存有碱氫氧化物之下在0 — 1 〇 〇 °C，較好2 0 — 8 0 °C間之溫度下，在非質子溶劑 或在氯仿或二氯甲烷中進行。尤其可用之非質子溶劑爲： 三級醯胺（二甲基甲醯胺，N —甲基吡咯烷酮，六甲基磷 酸三醯胺），二甲基亞碩，乙睛，二甲氧乙烷，丙酮，四 氫呋喃。 醢化時，將C2 — C6烷醯基例如導入含胺基或Μ Η基 之式I化合物中。 此者以本身已知之方式使用碳一C :一 C6—烷氧鹵化 物（或對應酐）或使用C2_C6—烷醯鹵化物（或對應酐 )進行。反應溫度較好在3 0及1 2 0°C間。 亦可隨意在烷基化及醯化時光使之在惰性溶劑諸如 二噁烷，二甲基甲醯胺，苯或甲苯中以碱金屬，碱氫化物 或碱醯胺（尤其是鈉或鈉化合物）或丁基鋰在0及1 5 0 °(：間之溫度下反應，製得欲烷基化或醯化之化合物之碱化 合物（例如鈉，鉀或鋰鹽），然後添加烷基化劑或醯化劑 而進行。 除了所列之烷基化及醯化劑外，亦可使用其他在化學 上相當之試劑（參見例如L. F. and Mary Fiser_'Reag- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS〉甲4規格（210 X 297公爱） 82.3. 40,000 ----------------^--------裝------tr-----f.«. (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 82· 5. 2 烴濟部中央標準局"K工消費合作社印製 A6 B6 五、發明説明（7) e n t s for Organic Synthesis" , John Wiley and Sons, Inc., New York, 1967, Vol. 1, pages 1303-4 and Vo-卜 2, page 471° 若式I化合物中R基含例如碳一 Ci — C6 —烷氧基或 C2 — C6 —烷醢基，則此類基可由溶劑裂解。此裂除依已 知方式，例如藉酸（無機酸諸如鹽酸，硫酸，尤其是澳氫 鹵酸諸如HB r /冰醋酸）或使用碱性物質（鉀碱，蘇打 ，碱水溶液，碱醇溶液，NHs水溶液）在1 0及1 0 5 °C間，尤其是2 0〜1 0 0 °C之溫度下皀化。 式I化合物，其含不對稱碳原子且通常爲消旋物，可 依本身已知方式裂解成光學活性異構物，例如使用光學活 性酸。但是，亦可在開始即使用光學活性原料，對應光學 活性或非對映異構型式，以得到該最終產物。 本發明在式I化合物含不對碳原子及二或多個不對稱 碳原子之情況下，亦包括D -型及L —型以及D L -混合 物，以及對應之非對映型式。 發明之化合物適於製備藥學組成物。藥學組成物或藥 物可含一或數種發明之化合物。習用藥學載體及輔劑可用 以製備該藥學配方。藥物可例如經腸，非經腸（例如靜脈 內，肌內，皮下）或經口使用。給藥型式可爲例如錠劑， 膠囊，丸劑，塗錠，栓劑或貼劑：油性或水性溶液或懸浮 液（例如芝麻油或橄攬油），懸浮，注射水或油溶液或懸 浮液。此外亦可例如製備乾安瓶，其含發明之式I化合物 爲活性物，此種乾安瓶之內容物在使用前溶於例如水，生 本紙張尺度通用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公笼） 82.3. 40,000 -裝------ΤΓ-----f 線 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 烴濟部中央標準局®:工消費合作社印製 ^2. 〇. 2 y A6 B6 五、發明説明（8) 理食鹽水及二甲亞砚中。 發明化合物在例如乙酸扭轉試驗（acetic acid wri-thin g t e s t), R a n d a 1 1 · S e 1 i 11 〇 疼 痛試驗 及酵母 熱試驗 中顯示良好之止痛，抗炎及退燒效果。抑制5 Ο %扭轉症 狀（動物疼痛之特性拉伸）在乙酸扭轉試驗中在老鼠身上 以5 . 6mg/kg體重之劑量達成。 乙酸扭轉試驗中最低有效口服劑量爲例如3 m g/kg Ο 一般有效之劑量範圍（動物試驗如上）爲例如： 5 — 3 Omg/kg 口服或 3 — 2 Omg/kg靜脈內給藥。 發明化合物效用之指標相當於已知之藥學活性物paracetamol 或 乙醯基 水楊酸 ，雖然存有以 下差異 ： 較强且 較長效用，無腸胃副作用。發明化合物有效者爲：疼痛、 發燒、癲癎。 藥學配方通常含2 5及5 0 0間，較好1 〇 〇至 2 5 Omg之發明活性組份。 可例如製成錠劑、膠囊、丸劑、塗錠、栓劑、油資、 凝膠、乳霜、粉末、粉塵、氣溶膠或液體。可用之液體型 式爲：油或醇或水溶液以及懸浮液及乳液。較佳應用形式 爲含1 0 0及2 5 Omg間之錠劑或1及1 0重量百分比 活性物之溶液。 發明活性組份之單一劑量爲例如 a ) 口服型式，5 0及4 0 Omg間，較好10 0 — ---------------γ--------裝------ΤΓ----η 0 (請先閲讀背面之注意ί項再填寫本頁) 本纸張尺度適用中國Β家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 10 82.3. 40,000 經濟部中央標準局8工消費合作社印奴 A6 B6 五、發明説明（9) 2 5 0 m g ° b ) 非經腸藥物型式（例如靜脈內，肌內），2 5及 2 5 Omg 間，較好 5 0 — 1 2 5mg。 c ) 吸入藥物型式（溶液或氣溶膠），1及1 〇%間， 較好2 - 5 %。 d ) 直腸或陰道應用之藥物型式，5 0及5 〇 〇mg間 ，較好 1 2 5 — 5 0 Omg。 e ) 局部施用於皮膺及粘膜之藥物型式（例如溶液，洗 劑，乳液，油育等），1及1 0%間，較好2 — 5 %。 - (各情況下之劑量爲游離碱）- 亦可每日給予1至2旋含5 0至2 5 Omg活性物之 錠或若爲靜脈內注射，則可爲每日1至2次含2 5至 2 5 Omg物質之3至之安瓶。若爲口服，則最低 日劑量爲例如1 5 Omg ;最大之口服日劑量應不超過 1 5 0 0 m g 0 發明化合物對老鼠之劇毒性（UMillerandTainte-r：Proc. Soc. Exper. Bio. a. Med. b]_ (1944) 261)方 法之LD 5 Omg/kg表示），若爲口服，則超過 6 0 Omg/kg每 o s。 該藥物可用爲人類藥物，獸類藥物及園藝藥物，其可 單獨或與其他藥學活性物混合使用。 以下實施例說明本發明。 本纸張尺度通用中國囷家標準（CNS)甲4埤格（210 X 2耵公釐） 82.3. 40,000 (請先閲讀背面之注意事項再瑣寫本頁) 丨裝. 訂. 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 2U 乂』 ^^22 A6 _ B6 五、發明説明（1〇) 實施例： 依表1之實施例1 一 1 5之通論： 〇 · 3 Omoi式I I I化合物溶於1 〇 Om芡二甲 基乙醯胺（簡稱DMA)並在冷卻（冰水）下逐滴添加於 在7 OmjDMA中之0 . 3 3m〇j?氣化銷懸浮液中。 該裝®先以氬淋洗。放熱反應完成（1·5—2小時）後 ，在2 0至4 0°C以2小時逐滴添加2 3 0DMA中之 0 . 30moi2l—氯酞嗪（95%)溶液。反應混合物 在4 0 — 8 0 °C之浴溫撹拌約5小時。 反應完全後，在以冰冷卻下，在反應混合物中逐滴添 加5 Omj水，然後在室溫下噴水眞空中之旋轉蒸發器中 蒸發成約1 5 體積。依此方式濃縮之反應混合物接 著在劇烈搅拌下倒入1升冰水中。沉澱之反應產物抽氣過 濾並水洗，然後隨意以石油醚洗滌。 依此方式所得之原產物以習用方式再結晶，隨意添加 活性炭及/或矽藻土。 所製之化合物列於表1。例1至1 4之化合物中，X 皆爲氧。例1 5中，X=硫。在1 一位置含醚或硫醚基之 新穎酞嗪及彼之製法。 ---------------I--------$------、玎-----.^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度迺用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 12 82.3. 40,000 '1 A6 B6 五、發明説明（"） 表1 實施例1 一 1 5 實施例编號 熔點 再结晶所用之溶劑 産率 2 3 4 5 6 7 8 9 C ffH 5-4 - C Η 3〇一C 4 - Ν Η 2- C ffH A-CHa-CO-NH — CiHi-S-CH^-CO-NH-C^H^-C 2H ¢- 5 7 t： 2 , 3 , 4 - (C H 3〇) 3- C tfH 3 1 8 3 t； C ffH s- C H 2— 棕色液體 105 — 106*C 2 —丙醪 1 4 9 — 1 5 1 *C 乙酵 1 9 5 - 1 9 6 t： 乙酵 2 1 3 乙酵 232-234^ 乙酵 石油醚 乙酵 使用管柱靥析清潔 4-CH30-C0-CfiH4 ' 1 6 8 - 1 6 9。 甲酵 4- (N H 3-C Η C 0 - N Η ) > 2 4 8 t： (disint)在 MeOH 以 -C eH4 2 —吡啶基—C H3-(2 —吡啶甲基） 镅酸强 9 9 — 1 0 2 t)(碱） 1 14-1 15*0 (馬來酸a)

H C L/2丙醇形成豔 ⑽八/水〃在丙酮中以馬來酸/ 丙酮形成馬來酸SS 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 2 4 —社捉基一C Hj — 13 4- 1 3 SV DMA/水〃 (4 一吡啶甲基） 3 1 一®雜二琿2 , 2 , 2 —辛一 2 3 0 - 2 3 1 Ό 在2 _丙酵中以: 3—基一 （3—喹嚀基） 鹽酸锂 一丙酵形成强 4 4 - F - C ffH . 14 1- 1 4 4 t) 2 —丙酵 γ ‘ 5 C «Η 3 (X = S ) 12 9- 1 3 2 T3 DM八/水』， I在反應溶液中添加水以沉澱 本紙張尺度迺用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） “--------------一-------裝------、玎------.# (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁)

Claims (1)

1. 經濟部中央標準局S工消费合作社印製 六、申請專利範圍 附件三A : 第81109717號申請專利案 中文申請專利範圍修正本 民國82年5月修正 1 ·—種具以下通式之化合物

   式中X爲氧或硫且R基示喹嚀基，Ci— C6烷基，苯基， 吡啶基，經Ri，1^2及/或R3基取代之苯基，經吡啶基 取代之Cx— C6烷基，或經苯基取代之Ci— C6烷基，其 中各苯基亦可由Ri，R2及/或R3基取代，Ra，尺2及 R3基相同或相異且示氫，鹵素，Ci— C6烷基，Ci — c6烷氧基，羧基，Cz— c6烷氧羰基，胺基，c2_c6 烷醯胺基或在烷基中含一或多個胺基之c2 — c6烷醯胺 基，及其生理上可接受之酸加成鹽，除了 1 一甲氧酞嗪， 1 —乙氧—酞嗪及1 —苯氧一酞嗪之外。 2 · —種具以下通式之化合物的製法，

   式中X爲氧或硫且R基示喹嚀基，Ca— C6烷基，苯基， 吡啶基，經Ra，1^2及/或R3基取代之苯基，經吡啶基 取代之Ca-Cs烷基，或經苯基取代之Ca— Ce烷基，其 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS>甲4規格（210 X 297公釐） --------------J---------^------#---~Ji^ (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) A7 B7 C7 D7 六、申請專利範園 中各苯基亦可由Ri，尺2及/或R3基取代，R:，尺2及 R3基相同或相異且示氫，鹵素，Cl — C6燒基，Cl — c6烷氧基，羧基，（：1-(：6烷氧羰基，胺基，c2— c6 烷醯胺基或在烷基中含一或多個胺基之C2 - 〇6烷醯胺基 ，以及其生理上可接受之酸加成鹽，除了 1 一甲氧—酞嗪 ，1 —乙氧一酞嗪及1 —苯氧一酞嗪之外，其特徵爲、 以下通式之化合物

   (請先閲讀背面之注意事項再項寫本頁) .裝. 經濟部中央標準局員工消f合作社印*'1*· 與以下通式之化合物反應 R-Y III 式中，R具上示定義，若Y示羥基，Ci—Cs —烷基磺醯 氧基或芳基磺醢氧基或锍基，則Z爲鹵素原子，或若γ示 鹵素，則Z爲羥基或毓基，並隨意將所得化合物烷基化或 酸化且/或轉化成酸鹽。 3 · —種用於止痛、抗炎、抗痙孿或退燒之醫藥組合 物，其含至少一種具以下通式之化合物爲活性物

   本紙張尺度適用中國國家標準（Ch'S)甲4规格（210 X 297公釐） 2 •線. % Α7 Β7 C7 D7 六、申請專利範園 式中X爲氧或硫且R基示喹嚀基，Ci— c6烷基，苯基， 吡啶基，經Ri，尺2及/或R3基取代之苯基，經吡啶基 取代之Ci— C6烷基，或經苯基取代之Cz— C6烷基，其 中各苯基亦可由Rp R2及/或1?3基取代，R：l，R2及 R3基相同或相異且示氫，鹵素，Ci-Ce烷基，Ci — c6—烷氧基，羧基，Cl— C 6烷氧羰基，胺基，c2-c6烷醯胺基或在烷基中含一或多個胺基之C2 — c6烷醯 胺基，及其生理上可接受之酸加成鹽。 --------------^ --------裝------#----'1^, (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 經濟部中央標準局8工消費合作社印製 本紙張尺·度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐）

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   50%杻轉症狀之劑量（EDso)。 方法：乙酸溶液俗用於在小鼠腹膜腔中誘導一剌激，其導 致了特性杻曲/擴張蓮動，稱為杻轉症狀。在腹膜 内注射〇.3mL 1%乙酸溶液前30分鐘，將測試化合物 經口強行餵入。各動物身體擴張之基線值偽在乙酸 注身寸前，光電蓮動言己錄导罢(photoelectronic motility recorder)自動地損1】定，女口 Sch we i tzer 等人所述的⑵。注射後立即將動物放回裝置中，記 、錄ί丑曲蓮動腔3 ◦分鐘。測試化合物之抗傷害作用 表為：t目較於受載體處理之對照動物，抑制扭曲數 之百分比。 參考資肀斗：（dr. K〇ster , M. AndersonlfilE . J . de Beer , Fed- PrOc. 1&, 412 (1959) 〇 (2) A. Schwe i zer , R. Brom與H Scherrer， Agents & Actions，22., 29-31 (.1988) 〇 生物研究藥理學（BFP) 楔型：於大鼠中對鹿角素（carrageenan)誘發腳掌水腫 之抑制 目的：根據Winter等人之方法⑴，於大鼠中以測試化合物 ίΠΤ制鹿角素誘發掌水腫。抑制作用之測定傷於固 定靜j量下，以百分比表之，或是測定可抑制5 0 %發 炎性水腫之靜j量（ED50)。 方法：於Ϋί!性Sp「ague_Dawley大鼠中誘發一局部#515¾。令 這些動物—後掌足底被注射以於NaC1中之1 %入一 甲 4 (210 X 297公 ¢) 1 鹿角素第1乂型懸浮液。在鹿角素注射前1小時， 將測試化合物強行經口餓入。腳掌體積係用體積描 記計（Plethysmometer)以排水法測之。腳掌之基 線值於測試化合物之處理（〇小時）前測定。腳掌 5 聽積之第二次測定在作為對照之鹿角素注射（1小 時）後立刻測得。第三次測定水腫之體積描記偽於 誘發後3小時進行，亦即在口服處理後4小時。發 炎性水腫定義為第一次（Ο小時）與第三次（4小 時）聊掌體積測量之差。測試化合物之抗發炎作用 10 表為：相較於受載體處理之對照大鼠•抑制水腫之 1§Γ θ b匕。 參考資料：（OC.A. Winter等人，Proc. Soc. Exp. Biol . (N.Y.)， 11±, 544-547 (1962)〇 生物研究藥理學（BFP) 15模型：於大鼠中對酵母誘發發炎性發熱之抑制 目的：根據B i i ch之方法⑴，於大鼠中以測試化合物抑制 酵母誘發之發炎性發熱。抑制作兩之測定偽於固定 劑量下，以百分比表之，或是測定減少5 ◦%發熱 之劑量（EDso) 〇 方法：於雌性S p r、a g u e - D a w 1. e y大iSi中β秀1·^㈢丨生炎。’令 這些動物~後腿被注射以]_ 5 母懸浮1液（醫用 酵母，lmL/l〇〇g體重，配於1 %Meth〇Ce】/NaC1中 )。在酵母注射後14-16小時，百於試驗前1小時 ，將測試化合物強行經口餓入。施用藥物後，毎小 肀4 (210父297公变） 時以溫度探針（thermoprobe)由直腸測量體溫， 共5小時。發熱定義為未經處理對照大鼠與經載體 處理及經酵母注射對照組之體溫差。測試化合物之 解熱作用表為：相較於受載體處理與經酵母注射對 照組（=〇%效應）以及具生理體溫之未處理對照 大鼠（=1 〇〇%效應），降低體溫之百分比。 蟲'考資料：COO. Buch, Arch. Int. .Pharmacodyn.，123·， 140-147 ¢1959)〇 最大電擊試驗（MES) 10 在寰入角膜電極之前，將1滴電解液（〇.5% 丁基卡因半 (butacaine hem i su 1 fate)方 $0.9% NaCl 之溶液） &，而大鼠為150mA, 60Hz)歷0.2秒，即類似於 uy與Davenp〇rt ( 1952)及Swinyard (1972) 述 跑’用垄各動物之眼睛。使用一刺激器電剌激（小鼠為5〇mA * δ〇Η； W〇〇db, 15 兹考鸯料： S v/ ] yar^ E. A. Laboratory evaluation of ^r> t x · ePUeptic drUgs.EPiiepsia 1969，1〇.pp.107-119。 S w * n^ard Ε·Α· Electrically induced convulsions· 2〇 In ； p rPura D.P., Penry J.K., Woodbury D.M., Tower D* B * Walter R.D.(eds)Expermenta1 models of ^f> I I ^t>sy-amanua 1 f〇p the laboratory worker. Raven w y 〇rk，1972,pp·433-4580 H.S., Wodhead J.H., Skeen G.A., Tiet2 E.K* i s 97公紱） Wolf Η . H. and Swinyard E. A. Cornea 1k i nd1i ng in rats * a new model for evaluating anticonvulsants. Epilepsy Res . 1991〇 Woodbury L.Δ* , Dowenport V.D. Design and use of a new electroshock seizure apparatus. and analysis of factors altering seizure threshold and pattern. Arch. Int. Pharmacodyn. Ther. 1952, 92,pp. 97-104* 甲4 (210x297公.¾) 6 — %jE 82. 5. 22 x 本导月a 補宄* --------—1 附件二A * 第81109717號專利申請案中文補充光譜貨科 民國82年5月呈 化合物8 (編號：D—21594 ) ]H-NMR· C500MHZ.CDCL) 0 5(ppm>= 5.7 (s. 2H, 0-CH2)； 7.2-7.9 Cm. 8 ar.H); δ.2 (m, 1 ar.H); 9.2 (s. IH. =C-H) 化合物10 (編號：.D — 2 1 641) h-NMR- C500 MHz, d,-DMSO) o «(ppm) = 3.85d2H,-CH2-);7.3(d,2〇r.H):7.75(<12cir.H); 8.08.4 Cm. 7H, 4 or.H + NH3+)； 9.4 ($. ]H. =C-H); 11.0(br.s, ΙΗ,ΝΗ)