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TW202500157A - 一種苯並噻二氮卓化合物及其用途 - Google Patents

一種苯並噻二氮卓化合物及其用途 Download PDF

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TW202500157A
TW202500157A TW113119397A TW113119397A TW202500157A TW 202500157 A TW202500157 A TW 202500157A TW 113119397 A TW113119397 A TW 113119397A TW 113119397 A TW113119397 A TW 113119397A TW 202500157 A TW202500157 A TW 202500157A
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TW
Taiwan
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alkyl
cycloalkyl
membered
heterocyclic group
compound
Prior art date
Application number
TW113119397A
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English (en)
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高勇
趙大敏
嵇彥鵬
葛興楓
倪濤
Original Assignee
大陸商正大天晴藥業集團股份有限公司
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Abstract

本公開屬於醫藥技術領域，關於一種苯並噻二氮卓化合物及其用途，本公開還關於苯並噻二氮卓化合物的製備方法以及含有該化合物的藥物組合物。本公開具體關於式（I）化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽及其用途。

Description

一種苯並噻二氮卓化合物及其用途
本公開屬於醫藥技術領域，關於一種苯並噻二氮卓(benzothiadiazole)化合物及其用途，本公開還關於苯並噻二氮卓化合物的製備方法以及含有該化合物的藥物組合物。
NTCP (sodium taurocholate cotransportingpolypeptide)指鈉離子-牛磺膽酸共轉運蛋白，由SLC10A1基因編碼。NTCP是肝細胞膜上轉運Na離子和膽汁酸的主要蛋白，在膽汁酸的腸肝迴圈過程中發揮重要作用，是抗病毒和膽汁淤積適應症的潛在靶標。NTCP位於人、大鼠和其他物種的肝細胞的基底外側結構域（血液側），在其他任何組織中均為檢測到NTCP。
HBV包膜蛋白由3中蛋白質組成，分別為包膜大蛋白（LHBs）、包膜中蛋白（MHBs）和包膜小蛋白（SHBs），包括preS1、preS2和S區域。科學家發現HBV和HDV透過與具有HBV preS1表面蛋白結構域的NTCP結合而進入肝細胞。同時在體外，敲除NTCP蛋白能夠很好地抑制HBV/HDV感染肝細胞。因此，目前在研的NTCP抑制劑抗病毒作用機理是依賴於肝細胞表面蛋白NTCP的特異性結合與阻斷，介導的NTCP抑制作用能夠阻止HBV和HDV進入細胞，進而防止肝細胞受到感染。此外，在膽汁酸代謝方面，抑制NTCP能夠減少膽汁酸進入肝臟，從而使迴圈膽酸池升高。升高的膽酸池能夠起到FXR激動的作用。同時NTCP抑制顯著改善了肝臟脂肪聚集和脂肪變，緩解了肝損傷。
一方面，本公開關於式（I）化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽，
其中，
X選自C(R aR b)或NR c；
L選自鍵、O、S、(C(R aR b)) p、(NR c) q或(C(R aR b)) i-(NR c) j；
R 1和R 2各自獨立地選自氫、氘、鹵素、羥基、氨基、巰基、氰基、C 1-12烷基、C 1-12烷氧基、C 2-12烯基、C 2-12炔基、C 3-14環烷基、3-14元雜環基、6-14元芳基、5-14元雜芳基、-(CH 2) nR al、-(CH 2) nOR al、-(CH 2) nC(O)R al、-(CH 2) nC(O)OR al、-(CH 2) nS(O) mR al、-(CH 2) nNR a2R a3、-(CH 2) nNR a2C(O)OR a3、-(CH 2) nNR a2C(O)(CH 2) nlR a3、-(CH 2) nNR a2C(O)NR a2R a3、-(CH 2) nC(O)NR a2(CH 2) nlR a3、-OC(R alR a2) n(CH 2) nlR a3或-(CH 2) nNR a2S(O) mR a3，所述氨基、C 1-12烷基、C 1-12烷氧基、C 2-12烯基、C 2-12炔基、C 3-14環烷基、3-14元雜環基、6-14元芳基或5-14元雜芳基任選地可進一步被一個或多個取代基取代；
或者，R 1和R 2以及與它們相連的碳原子一起形成C 3-14環烷基或3-14元雜環基，所述C 3-14環烷基或3-14元雜環基任選地可進一步被一個或多個取代基取代；
或者，當X選自(NR c) q時，R 2和R c以及與它們相連的碳原子和氮原子一起形成3-14元雜環基，所述3-14元雜環基任選地可進一步被一個或多個取代基取代；
R a和R b各自獨立地選自氫、氘、鹵素、羥基、氨基、巰基、氰基、C 1-12烷基、C 1-12烷氧基、C 2-12烯基、C 2-12炔基、C 3-14環烷基或3-14元雜環基，所述氨基、C 1-12烷基、C 1-12烷氧基、C 2-12烯基、C 2-12炔基、C 3-14環烷基或3-14元雜環基任選地可進一步被一個或多個取代基取代；
R c選自氫、羥基、氨基、巰基、C 1-12烷基或C 1-12烷氧基，所述氨基、C 1-12烷基或C 1-12烷氧基任選地可進一步被一個或多個取代基取代；
或者，當L選自(C(R aR b)) p或(C(R aR b)) i-(NR c) j時，相同或不同碳原子上的R a和R b以及與它們相連的碳原子一起形成C 3-14環烷基或3-14元雜環基，所述C 3-14環烷基或3-14元雜環基任選地可進一步被一個或多個取代基取代；
或者，當L選自(NR c) q或(C(R aR b)) i-(NR c) j時，不同氮原子上的R c以及與它們相連的氮原子一起形成3-14元雜環基，所述3-14元雜環基任選地可進一步被一個或多個取代基取代；
或者，當L選自(C(R aR b)) i-(NR c) j時，碳原子上的R a以及與它相連的碳原子、氮原子上的R c以及與它相連的氮原子一起形成3-14元雜環基，所述3-14元雜環基任選地可進一步被一個或多個取代基取代；
R 3選自氫、氘、鹵素、硝基、羥基、氨基、巰基、氰基、C 1-12烷基、C 1-12烷氧基、C 2-12烯基、C 2-12炔基、C 3-14環烷基、3-14元雜環基、6-14元芳基、5-14元雜芳基、-(CH 2) nR al、-(CH 2) nOR al、-(CH 2) nC(O)R al、-(CH 2) nC(O)OR al、-(CH 2) nS(O) mR al、-(CH 2) nNR a2R a3、-(CH 2) nNR a2C(O)OR a3、-(CH 2) nNR a2C(O)(CH 2) nlR a3、-(CH 2) nNR a2C(O)NR a2R a3、-(CH 2) nC(O)NR a2(CH 2) nlR a3、-OC(R alR a2) n(CH 2) nlR a3或-(CH 2) nNR a2S(O) mR a3，所述氨基、C 1-12烷基、C 1-12烷氧基、C 2-12烯基、C 2-12炔基、C 3-14環烷基、3-14元雜環基、6-14元芳基或5-10元雜芳基任選地可進一步被一個或多個取代基取代；
A選自 、 、 、 、 、 或 ；
環B選自C 3-14環烷基、3-14元雜環基、6-14元芳基或5-14元雜芳基，所述C 3-14環烷基、3-14元雜環基、6-14元芳基或5-14元雜芳基任選地可進一步被一個或多個取代基取代；
R 4選自C 3-14環烷基、3-14元雜環基、6-14元芳基或5-14元雜芳基，所述C 3-14環烷基、3-14元雜環基、6-14元芳基或5-14元雜芳基任選地可進一步被一個或多個取代基取代；
R 5和R 5’各自獨立地選自氫、氘、鹵素、氨基、C 1-12烷基或C 1-12烷氧基；所述氨基、C 1-12烷基或C 1-12烷氧基任選地可進一步被一個或多個取代基取代；
R a1、R a2或R a3各自獨立地選自氫、氘、鹵素、硝基、羥基、疏基、氰基、氨基、C 1-12烷基、C 1-12烷氧基、C 2-12烯基、C 2-12炔基、C 3-14環烷基、3-14元雜環基、6-14元芳基或5-14元雜芳基，所述氨基、C 1-12烷基、C 1-12烷氧基、C 2-12烯基、C 2-12炔基、C 3-14環烷基、3-14元雜環基、6-104元芳基或5-14元雜芳基任選地可進一步被一個或多個取代基取代；
p、q、i或j分別獨立地選自1、2或3；
m選自0、1或2；
n和n1各自獨立地選自0、1、2、3或4；
條件是：
當A選自 ，L為鍵，且R 1和R 2各自獨立地選自氫或未取代C 1-12烷基時，R 4不為取代或未取代的苯基。
在一些實施方案中，式（I）化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽，
其中，
X選自C(R aR b)或NR c；
L選自鍵、O、S、(C(R aR b)) p、(NR c) q或(C(R aR b)) i-(NR c) j；
R 1和R 2各自獨立地選自氫、氘、鹵素、羥基、氨基、巰基、氰基、C 1-12烷基、C 1-12烷氧基、C 2-12烯基、C 2-12炔基、C 3-14環烷基、3-14元雜環基、6-14元芳基、5-14元雜芳基、-(CH 2) nR al、-(CH 2) nOR al、-(CH 2) nC(O)R al、-(CH 2) nC(O)OR al、-(CH 2) nS(O) mR al、-(CH 2) nNR a2R a3、-(CH 2) nNR a2C(O)OR a3、-(CH 2) nNR a2C(O)(CH 2) nlR a3、-(CH 2) nNR a2C(O)NR a2R a3、-(CH 2) nC(O)NR a2(CH 2) nlR a3、-OC(R alR a2) n(CH 2) nlR a3或-(CH 2) nNR a2S(O) mR a3，所述氨基、C 1-12烷基、C 1-12烷氧基、C 2-12烯基、C 2-12炔基、C 3-14環烷基、3-14元雜環基、6-14元芳基或5-14元雜芳基任選地可進一步被一個或多個R aa取代；
或者，R 1和R 2以及與它們相連的碳原子一起形成C 3-14環烷基或3-14元雜環基，所述C 3-14環環烷基或3-14元雜環基任選地可進一步被一個或多個R bb取代；
或者，當X選自(NR c) q時，R 2和R c以及與它們相連的碳原子和氮原子一起形成3-14元雜環基，所述3-14元雜環基任選地可進一步被一個或多個R bb取代；
R a和R b各自獨立地選自氫、氘、鹵素、羥基、氨基、巰基、氰基、C 1-12烷基、C 1-12烷氧基、C 2-12烯基、C 2-12炔基、C 3-14環烷基或3-14元雜環基，所述氨基、C 1-12烷基、C 1-12烷氧基、C 2-12烯基、C 2-12炔基、C 3-14環烷基或3-14元雜環基任選地可進一步被一個或多個R cc取代；
R c選自氫、羥基、氨基、巰基、C 1-12烷基或C 1-12烷氧基，所述氨基、C 1-12烷基或C 1-12烷氧基任選地可進一步被一個或多個R e取代；
或者，當L選自(C(R aR b)) p或(C(R aR b)) i-(NR c) j時，相同或不同碳原子上的R a和R b以及與它們相連的碳原子一起形成C 3-14環烷基或3-14元雜環基，所述C 3-14環烷基或3-14元雜環基任選地可進一步被一個或多個R d1取代；
或者，當L選自(NR c) q或(C(R aR b)) i-(NR c) j時，不同氮原子上的R c以及與它們相連的氮原子一起形成3-14元雜環基，所述3-14元雜環基任選地可進一步被一個或多個R d2取代；
或者，當L選自(C(R aR b)) i-(NR c) j時，碳原子上的R a以及與它相連的碳原子、氮原子上的R c以及與它相連的氮原子一起形成3-14元雜環基，所述3-14元雜環基任選地可進一步被一個或多個R d3取代；
R 3選自氫、氘、鹵素、硝基、羥基、氨基、巰基、氰基、C 1-12烷基、C 1-12烷氧基、C 2-12烯基、C 2-12炔基、C 3-14環烷基、3-14元雜環基、6-14元芳基、5-14元雜芳基、-(CH 2) nR al、-(CH 2) nOR al、-(CH 2) nC(O)R al、-(CH 2) nC(O)OR al、-(CH 2) nS(O) mR al、-(CH 2) nNR a2R a3、-(CH 2) nNR a2C(O)OR a3、-(CH 2) nNR a2C(O)(CH 2) nlR a3、-(CH 2) nNR a2C(O)NR a2R a3、-(CH 2) nC(O)NR a2(CH 2) nlR a3、-OC(R alR a2) n(CH 2) nlR a3或-(CH 2) nNR a2S(O) mR a3，所述氨基、C 1-12烷基、C 1-12烷氧基、C 2-12烯基、C 2-12炔基、C 3-14環烷基、3-14元雜環基、6-14元芳基或5-10元雜芳基任選地可進一步被一個或多個R f取代；
A選自 、 、 、 、 、 或 ；
環B選自C 3-14環烷基、3-14元雜環基、6-14元芳基或5-14元雜芳基，所述C 3-14環烷基、3-14元雜環基、6-14元芳基或5-14元雜芳基任選地可進一步被一個或多個R g取代；
R 4選自C 3-14環烷基、3-14元雜環基、6-14元芳基或5-14元雜芳基，所述C 3-14環烷基、3-14元雜環基、6-14元芳基或5-14元雜芳基任選地可進一步被一個或多個R h取代；
R 5和R 5’各自獨立地選自氫、氘、鹵素、氨基、C 1-12烷基或C 1-12烷氧基；所述氨基、C 1-12烷基或C 1-12烷氧基任選地可進一步被一個或多個R i取代；
R a1、R a2或R a3各自獨立地選自氫、氘、鹵素、硝基、羥基、疏基、氰基、 氨基、C 1-12烷基、C 1-12烷氧基、C 2-12烯基、C 2-12炔基、C 3-14環烷基、3-14元雜環基、6-14元芳基或5-14元雜芳基，所述氨基、C 1-12烷基、C 1-12烷氧基、C 2-12烯基、C 2-12炔基、C 3-14環烷基、3-14元雜環基、6-104元芳基或5-14元雜芳基任選地可進一步被一個或多個R j取代；
R aa、R bb、R cc、R d1、R d2、R d3、R e、R f、R g、R h、R i和R j各自獨立地選自氘、鹵素、羥基、氨基、硝基、氰基、巰基、=O、C 1-12烷基、C 1-12烷氧基、C 3-14環烷基、3-14元雜環基、-(CH 2) nR al、-(CH 2) nOR al、-(CH 2) nC(O)R al、-(CH 2) nC(O)OR al、-(CH 2) nS(O) mR al、-(CH 2) nO(CH 2) nS(O) mR al、-(CH 2) nP(O)R a2R a3、-(CH 2) nNR a2R a3、-(CH 2) nNR a2C(O)OR a3、-(CH 2) nNR a2C(O)(CH 2) nlR a3、-(CH 2) nNR a2C(O)NR a2R a3、-(CH 2) nC(O)NR a2(CH 2) nlR a3、-OC(R alR a2) n(CH 2) nlR a3或-(CH 2) nNR a2S(O) mR a3，所述C 1-12烷基、C 1-12烷氧基、C 3-14環烷基或3-14元雜環烷基任選地可進一步被一個或多個選自氘、=O、鹵素、羥基、氨基或氰基的取代基取代；
p、q、i或j分別獨立地選自1、2或3；
m選自0、1或2；
n和n1各自獨立地選自0、1、2、3或4；
條件是：
當A選自 ，L為鍵，且R 1和R 2各自獨立地選自氫或未取代C 1-12烷基時，R 4不為取代或未取代的苯基。
在一些實施方案中，式（I）化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽，
其中，
X選自C(R aR b)或NR c；
L選自鍵、O、S、(C(R aR b)) p、(NR c) q或(C(R aR b)) i-(NR c) j；
R 1和R 2各自獨立地選自氫、氘、鹵素、羥基、氨基、巰基、氰基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-12環烷基、3-12元雜環基、C 6-12芳基、5-12元雜芳基、-(CH 2) nR al、-(CH 2) nOR al、-(CH 2) nC(O)R al、-(CH 2) nC(O)OR al、-(CH 2) nS(O) mR al、-(CH 2) nNR a2R a3、-(CH 2) nNR a2C(O)OR a3、-(CH 2) nNR a2C(O)(CH 2) nlR a3、-(CH 2) nNR a2C(O)NR a2R a3、-(CH 2) nC(O)NR a2(CH 2) nlR a3、-OC(R alR a2) n(CH 2) nlR a3或-(CH 2) nNR a2S(O) mR a3，所述氨基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-12環烷基、3-12元雜環基、C 6-12芳基或5-12元雜芳基任選地可進一步被一個或多個R aa取代；
或者，R 1和R 2以及與它們相連的碳原子一起形成C 3-12環烷基或3-12元雜環基，所述C 3-12環烷基或3-12元雜環基任選地可進一步被一個或多個R bb取代；
或者，當X選自(NR c) q時，R 2和R c以及與它們相連的碳原子和氮原子一起形成3-12元雜環基，所述3-14元雜環基任選地可進一步被一個或多個R bb取代；
R a和R b各自獨立地選自氫、氘、鹵素、羥基、氨基、巰基、氰基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-12環烷基或3-12元雜環基，所述氨基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-12環烷基或3-12元雜環基任選地可進一步被一個或多個R cc取代；
R c選自氫、羥基、氨基、巰基、C 1-6烷基或C 1-6烷氧基，所述氨基、C 1-6烷基或C 1-6烷氧基任選地可進一步被一個或多個R e取代；
或者，當L選自(C(R aR b)) p或(C(R aR b)) i-(NR c) j時，相同或不同碳原子上的R a和R b以及與它們相連的碳原子一起形成C 3-12環烷基或3-12元雜環基，所述C 3-12環烷基或3-12元雜環基任選地可進一步被一個或多個R d取代；
或者，當L選自(NR c) q或(C(R aR b)) i-(NR c) j時，不同氮原子上的R c以及與它們相連的氮原子一起形成3-12元雜環基，所述3-12元雜環基任選地可進一步被一個或多個R d取代；
或者，當L選自(C(R aR b)) i-(NR c) j時，碳原子上的R a以及與它相連的碳原子、氮原子上的R c以及與它相連的氮原子一起形成3-12元雜環基，所述3-12元雜環基任選地可進一步被一個或多個R d取代；
R 3選自氫、氘、鹵素、硝基、羥基、氨基、巰基、氰基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-12環烷基、3-12元雜環基、C 6-12芳基、5-12元雜芳基、-(CH 2) nR al、-(CH 2) nOR al、-(CH 2) nC(O)R al、-(CH 2) nC(O)OR al、-(CH 2) nS(O) mR al、-(CH 2) nNR a2R a3、-(CH 2) nNR a2C(O)OR a3、-(CH 2) nNR a2C(O)(CH 2) nlR a3、-(CH 2) nNR a2C(O)NR a2R a3、-(CH 2) nC(O)NR a2(CH 2) nlR a3、-OC(R alR a2) n(CH 2) nlR a3或-(CH 2) nNR a2S(O) mR a3，所述氨基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-12環烷基、3-12元雜環基、C 6-12芳基或5-12元雜芳基任選地可進一步被一個或多個R f取代；
A選自 、 、 、 、 、 或 ；
環B選自C 3-12環烷基、3-12元雜環基、C 6-12芳基或5-12元雜芳基，所述C 3-12環烷基、3-12元雜環基、C 6-12芳基或5-12元雜芳基任選地可進一步被一個或多個R g取代；
R 4選自C 3-12環烷基、3-12元雜環基、C 6-12芳基或5-12元雜芳基，所述C 3-12環烷基、3-12元雜環基、C 6-12芳基或5-12元雜芳基任選地可進一步被一個或多個R h取代；
R 5和R 5’各自獨立地選自氫、氘、鹵素、氨基、C 1-6烷基或C 1-6烷氧基；所述氨基、C 1-6烷基或C 1-6烷氧基任選地可進一步被一個或多個R i取代；
R a1、R a2或R a3各自獨立地選自氫、氘、鹵素、硝基、羥基、疏基、氰基、 氨基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-12環烷基、3-12元雜環基、C 6-12芳基或5-12元雜芳基，所述氨基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-12環烷基、3-12元雜環基、C 6-12芳基或5-12元雜芳基任選地可進一步被一個或多個R j取代；
R aa、R bb、R cc、R d、R e、R f、R g、R h、R i和R j各自獨立地選自氘、鹵素、羥基、氨基、硝基、氰基、巰基、=O 、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-6環烷基、3-6元雜環基、-(CH 2) nR al、-(CH 2) nOR al、-(CH 2) nC(O)R al、-(CH 2) nC(O)OR al、-(CH 2) nS(O) mR al、-(CH 2) nO(CH 2) nS(O) mR al、-(CH 2) nP(O)R a2R a3、-(CH 2) nNR a2R a3、-(CH 2) nNR a2C(O)OR a3、-(CH 2) nNR a2C(O)(CH 2) nlR a3、-(CH 2) nNR a2C(O)NR a2R a3、-(CH 2) nC(O)NR a2(CH 2) nlR a3、-OC(R alR a2) n(CH 2) nlR a3或-(CH 2) nNR a2S(O) mR a3，所述C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-6環烷基、3-6元雜環基任選地可進一步被一個或多個選自氘、=O、鹵素、羥基、氨基或氰基的取代基取代；
p、q、i或j分別獨立地選自1、2或3；
m選自0、1或2；
n和n1各自獨立地選自0、1、2、3或4；
條件是：
當A選自 ，L為鍵，且R 1和R 2各自獨立地選自氫或未取代C 1-12烷基時，R 4不為取代或未取代的苯基。
在一些實施方案中，本公開所述的R d選自R d1、R d2或R d3。
在一些實施方案中，本公開所述的R d1、R d2或R d3可以是R d。
在一些實施方案中，R aa、R bb、R cc、R d1、R d2、R d3、R e、R f、R g、R h、R i和R j各自獨立地選自氘、鹵素、羥基、氨基、硝基、氰基、巰基、=O、C 1-12烷基、C 1-12烷氧基、C 3-14環烷基、3-14元雜環基、-(CH 2) nR al、-(CH 2) nOR al、-(CH 2) nC(O)R al、-(CH 2) nC(O)OR al、-(CH 2) nS(O) mR al、-(CH 2) nP(O)R a2R a3、-(CH 2) nNR a2R a3、-(CH 2) nNR a2C(O)OR a3、-(CH 2) nNR a2C(O)(CH 2) nlR a3、-(CH 2) nNR a2C(O)NR a2R a3、-(CH 2) nC(O)NR a2(CH 2) nlR a3、-OC(R alR a2) n(CH 2) nlR a3或-(CH 2) nNR a2S(O) mR a3，所述C 1-12烷基、C 1-12烷氧基、C 3-14環烷基或3-14元雜環烷基任選地可進一步被一個或多個選自氘、=O、鹵素、羥基、氨基或氰基的取代基取代。
在一些實施方案中，R aa、R bb、R cc、R d、R e、R f、R g、R h、R i和R j各自獨立地選自氘、鹵素、羥基、氨基、硝基、氰基、巰基、=O 、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-6環烷基、3-6元雜環基、-(CH 2) nR al、-(CH 2) nOR al、-(CH 2) nC(O)R al、-(CH 2) nC(O)OR al、-(CH 2) nS(O) mR al、-(CH 2) nP(O)R a2R a3、-(CH 2) nNR a2R a3、-(CH 2) nNR a2C(O)OR a3、-(CH 2) nNR a2C(O)(CH 2) nlR a3、-(CH 2) nNR a2C(O)NR a2R a3、-(CH 2) nC(O)NR a2(CH 2) nlR a3、-OC(R alR a2) n(CH 2) nlR a3或-(CH 2) nNR a2S(O) mR a3，所述C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-6環烷基、3-6元雜環基任選地可進一步被一個或多個選自氘、=O、鹵素、羥基、氨基或氰基的取代基取代。
在一些實施方案中，R aa、R bb、R cc、R d、R e、R f、R g、R h、R i和R j各自獨立地選自氘、鹵素、羥基、氨基、硝基、氰基、巰基、=O 、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-6環烷基、3-6元雜環基、-(CH 2) nR al、-(CH 2) nOR al、-(CH 2) nC(O)R al、-(CH 2) nC(O)OR al、-(CH 2) nS(O) mR al、-(CH 2) nNR a2R a3、-(CH 2) nNR a2C(O)OR a3、-(CH 2) nNR a2C(O)(CH 2) nlR a3、-(CH 2) nNR a2C(O)NR a2R a3、-(CH 2) nC(O)NR a2(CH 2) nlR a3、-OC(R alR a2) n(CH 2) nlR a3或-(CH 2) nNR a2S(O) mR a3，所述C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-6環烷基、3-6元雜環基任選地可進一步被一個或多個選自氘、=O、鹵素、羥基、氨基或氰基的取代基取代。
在一些實施方案中，所述「被一個或多個」各自獨立地選自被1、2、3、4、5或6個。
在一些實施方案中，所述「被一個或多個」各自獨立地選自被1、2、3、4或5個。
在一些實施方案中，所述「被一個或多個」各自獨立地選自被1、2、3或4個。
在一些實施方案中，所述「被一個或多個」各自獨立地選自被1、2或3個。
在一些實施方案中，所述「雜」各自獨立地選自氧、硫、氮和磷的雜原子，其中氮原子任選地被季銨化或被氧化為N(O)，硫原子任選被氧化為S(O)或S(O) 2，磷原子任選被氧化為P(O)或P(O) 2，其他變數如本公開所定義。
在一些實施方案中，所述「雜」各自獨立地選自氧、硫和氮的雜原子，其中氮原子任選地被季銨化或被氧化為N(O)，硫原子任選被氧化為S(O)或S(O) 2，其他變數如本公開所定義。
在一些實施方案中，R a和R b各自獨立地選自氫、氘、C 1-6烷基或C 1-6烷氧基，所述C 1-6烷基或C 1-6烷氧基任選地可進一步被一個或多個R cc取代。
在一些實施方案中，R a和R b各自獨立地選自氫、氘、C 1-3烷基或C 1-3烷氧基，所述C 1-3烷基或C 1-3烷氧基任選地可進一步被一個或多個R cc取代。
在一些實施方案中，R a和R b各自獨立地選自氫或C 1-3烷基，所述C 1-3烷基任選地可進一步被一個或多個R cc取代。
在一些實施方案中，R a和R b各自獨立地選自氫或甲基。
在一些實施方案中，R a選自氫，R b選自甲基；或者R a選自甲基，R b選自氫。
在一些實施方案中，R a和R b均選自氫。
在一些實施方案中，R a和R b均選自甲基。
在一些實施方案中，R c選自氫或C 1-6烷基，所述C 1-6烷基任選地可進一步被一個或多個R e取代。
在一些實施方案中，R c選自氫或C 1-3烷基，所述C 1-3烷基任選地可進一步被一個或多個R e取代。
在一些實施方案中，R c選自氫或任選被氘取代的甲基。
在一些實施方案中，R c選自氫、甲基或-CD 3。
在一些實施方案中，R c選自甲基。
在一些實施方案中，R c選自氫。
在一些實施方案中，當L選自(C(R aR b)) p或(C(R aR b)) i-(NR c) j時，相同或不同碳原子上的R a和R b以及與它們相連的碳原子一起形成C 3-6環烷基或3-6元雜環基，所述C 3-6環烷基或3-6元雜環基任選地可進一步被一個或多個R d或R d1取代。
在一些實施方案中，當L選自(C(R aR b)) p或(C(R aR b)) i-(NR c) j時，相同或不同碳原子上的R a和R b以及與它們相連的碳原子一起形成C 3-6環烷基，所述C 3-6環烷基任選地可進一步被一個或多個R d或R d1取代。
在一些實施方案中，當L選自(C(R aR b)) p或(C(R aR b)) i-(NR c) j時，相同或不同碳原子上的R a和R b以及與它們相連的碳原子一起形成環丙基、環丁基、環戊基、環己基、氧雜環丁基、硫雜環丁基、氮雜環丁基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氫噻吩基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、噻唑烷基、異噻唑烷基、噁唑烷基、異噁唑烷基、呱啶基、呱嗪基或嗎啉基，所述環丙基、環丁基、環戊基、環己基、氧雜環丁基、硫雜環丁基、氮雜環丁基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氫噻吩基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、噻唑烷基、異噻唑烷基、噁唑烷基、異噁唑烷基、呱啶基、呱嗪基或嗎啉基任選地可進一步被一個或多個R d或R d1取代。
在一些實施方案中，當L選自(C(R aR b)) p或(C(R aR b)) i-(NR c) j時，相同或不同碳原子上的R a和R b以及與它們相連的碳原子一起形成環丙基、環丁基、環戊基或環己基，所述環丙基、環丁基、環戊基或環己基任選地可進一步被一個或多個R d或R d1取代。
在一些實施方案中，當L選自(C(R aR b)) p或(C(R aR b)) i-(NR c) j時，相同或不同碳原子上的R a和R b以及與它們相連的碳原子一起形成環丙基、環丁基或氮雜環丁基，所述環丙基、環丁基或氮雜環丁基任選地可進一步被一個或多個R d或R d1取代。
在一些實施方案中，當L選自(C(R aR b)) p或(C(R aR b)) i-(NR c) j時，相同或不同碳原子上的R a和R b以及與它們相連的碳原子一起形成環丙基或環丁基，所述環丙基或環丁基任選地可進一步被一個或多個R d或R d1取代。
在一些實施方案中，當L選自(C(R aR b)) p或(C(R aR b)) i-(NR c) j時，相同碳原子上的R a和R b以及與它們相連的碳原子一起形成環丙基，所述環丙基任選地可進一步被一個或多個R d或R d1取代。
在一些實施方案中，當L選自(C(R aR b)) p或(C(R aR b)) i-(NR c) j時，不同碳原子上的R a和R b以及與它們相連的碳原子一起形成環丁基，所述環丁基任選地可進一步被一個或多個R d或R d1取代。
在一些實施方案中，當L選自(C(R aR b)) p或(C(R aR b)) i-(NR c) j時，所述「相同或不同碳原子」為「兩個相同或兩個不同碳原子」；或者，所述「相同碳原子」為「兩個相同碳原子」；或者，所述「不同碳原子」為「兩個不同碳原子」。
在一些實施方案中，當L選自(C(R aR b)) p或(C(R aR b)) i-(NR c) j時，所述「相同或不同碳原子」為「兩端的兩個相同或兩端的兩個不同碳原子」；或者，所述「相同碳原子」為「兩端的兩個相同碳原子」；或者，所述「不同碳原子」為「兩端的兩個不同碳原子」。
在一些實施方案中，當L選自(NR c) q或(C(R aR b)) i-(NR c) j時，不同氮原子上的R c以及與它們相連的氮原子一起形成3-6元雜環基，所述3-6元雜環基任選地可進一步被一個或多個R d或R d2取代。
在一些實施方案中，當L選自(NR c) q或(C(R aR b)) i-(NR c) j時，不同氮原子上的R c以及與它們相連的氮原子一起形成1,3-二氮雜環丁烷基、咪唑烷基或呱嗪基，所述1,3-二氮雜環丁烷基、咪唑烷基或呱嗪基任選地可進一步被一個或多個R d或R d2取代。
在一些實施方案中，當L選自(NR c) q或(C(R aR b)) i-(NR c) j時，不同氮原子上的R c以及與它們相連的氮原子一起形成1,3-二氮雜環丁烷基，所述1,3-二氮雜環丁烷基任選地可進一步被一個或多個R d或R d2取代。
在一些實施方案中，當L選自(NR c) q或(C(R aR b)) i-(NR c) j時，所述「不同氮原子」為「兩個不同氮原子」。
在一些實施方案中，當L選自(NR c) q或(C(R aR b)) i-(NR c) j時，所述「不同氮原子」為「兩端的兩個不同氮原子」。
在一些實施方案中，當L選自(C(R aR b)) i-(NR c) j時，碳原子上的R a以及與它相連的碳原子、氮原子上的R c以及與它相連的氮原子一起形成3-6元雜環基，所述3-6元雜環基任選地可進一步被一個或多個R d或R d3取代。
在一些實施方案中，當L選自(C(R aR b)) i-(NR c) j時，碳原子上的R a以及與它相連的碳原子、氮原子上的R c以及與它相連的氮原子一起形成氮雜環丁基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、噁唑烷基、異噁唑烷基、呱啶基或呱嗪基，所述氮雜環丁基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、噁唑烷基、異噁唑烷基、呱啶基或呱嗪基任選地可進一步被一個或多個R d或R d3取代。
在一些實施方案中，當L選自(C(R aR b)) i-(NR c) j時，碳原子上的R a以及與它相連的碳原子、氮原子上的R c以及與它相連的氮原子一起形成氮雜環丁基，所述氮雜環丁基任選地可進一步被一個或多個R d或R d3取代。
在一些實施方案中，當L選自(C(R aR b)) i-(NR c) j時，所述「碳原子上的R a以及與它相連的碳原子、氮原子上的R c以及與它相連的氮原子」為「一個碳原子上的R a以及與它相連的碳原子、一個氮原子上的R c以及與它相連的氮原子」。
在一些實施方案中，當L選自(C(R aR b)) i-(NR c) j時，所述「碳原子上的R a以及與它相連的碳原子、氮原子上的R c以及與它相連的氮原子」為「一端的一個碳原子上的R a以及與它相連的碳原子、另一端的一個氮原子上的R c以及與它相連的氮原子」。
在一些實施方案中，X選自NR c。
在一些實施方案中，X選自CH 2、CH(CH 3)、C(CH 3) 2或N(CH 3)，所述X任選被一個或多個氘取代。
在一些實施方案中，X選自CH 2、CH(CH 3)、C(CH 3) 2或N(CH 3)。
在一些實施方案中，X選自 。
在一些實施方案中，X選自NH、N(CH 2D)、N(CHD 2)或N(CD 3)。
在一些實施方案中，X選自NH或N(CD 3)。
在一些實施方案中，X選自CH 2、N(CH 3)、NH、N(CD 3)或 。
在一些實施方案中，X選自CH 2或N(CH 3)。
在一些實施方案中，X選自N(CD 3)或N(CH 3)。
在一些實施方案中，X選自N(CH 3)。
在一些實施方案中，L選自鍵、(C(R aR b)) p或(C(R aR b)) i-(NR c) j。
在一些實施方案中，p、q、i或j分別獨立地選自1或2。
在一些實施方案中，i和j分別選自1。
在一些實施方案中，q為2。
在一些實施方案中，L選自鍵、-C(R aR b)-、-C(R aR b)-C(R aR b)-、-C(R aR b)-NR c-、-C(R aR b)-C(R aR b)-C(R aR b)-或C(R aR b)-C(R aR b)-NR c。
在一些實施方案中，L選自C(R aR b)、-C(R aR b)-C(R aR b)-或-C(R aR b)-NR c-。
在一些實施方案中，L選自鍵。
在一些實施方案中，L選自鍵、CH 2、CH(CH 3)、C(CH 3) 2、 、 、 、 或 ，其中每一個r各自獨立的選自1、2、3或4。在一些實施方案中，其中每一個r各自獨立的選自1或2。
在一些實施方案中，L選自鍵、CH 2、CH(CH 3)、C(CH 3) 2、 、 、 、 、 或 。
在一些實施方案中，L選自鍵、CH 2、C(CH 3) 2、 、 或 。
在一些實施方案中，結構片段L-R 4選自-R 4、-O-R 4、-S-R 4、-(C(R aR b)) p-R 4、-(NR c) q-R 4、-(C(R aR b)) i-(NR c) j-R 4或-(NR c) j-(C(R aR b)) i-R 4。
在一些實施方案中，結構片段L-R 4選自-R 4、-(C(R aR b)) p-R 4或-(C(R aR b)) i-(NR c) j-R 4。
在一些實施方案中，結構片段L-R 4選自-R 4、-CH 2R 4、-C(CH 3) 2R 4、 、 或 。
在一些實施方案中，R cc、R d1、R d2、R d3和R e各自獨立地選自氘、鹵素、羥基、氨基、氰基、C 1-3烷基或C 1-3烷氧基，所述C 1-3烷基或C 1-3烷氧基任選地可進一步被一個或多個選自氘、鹵素、羥基、氨基或氰基的取代基取代。
在一些實施方案中，R cc、R d1、R d2、R d3和R e各自獨立地選自氘、鹵素或羥基。
在一些實施方案中，R cc、R d1、R d2、R d3和R e各自獨立地選自F。
在一些實施方案中，R cc、R d和R e各自獨立地選自氘、鹵素、羥基、氨基、氰基、C 1-3烷基或C 1-3烷氧基，所述C 1-3烷基或C 1-3烷氧基任選地可進一步被一個或多個選自氘、鹵素、羥基、氨基或氰基的取代基取代。
在一些實施方案中，R cc、R d和R e各自獨立地選自氘、鹵素或羥基。
在一些實施方案中，R cc、R d和R e各自獨立地選自F。
在一些實施方案中，R 1和R 2各自獨立地選自氫、氘、鹵素、羥基、NH 2、巰基、氰基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基或-(CH 2) nOR al，所述C 1-6烷基或C 1-6烷氧基任選地可進一步被一個或多個R aa取代。在一些實施方案中，R 1和R 2各自獨立地選自-(CH 2) nR al。
在一些實施方案中，R 1和R 2各自獨立地選自氫、氘、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基或-(CH 2) nOR al，所述C 1-6烷基或C 1-6烷氧基任選地可進一步被一個或多個R aa取代。
在一些實施方案中，R 1和R 2各自獨立地選自氫、C 1-6烷基、-(CH 2) nR al或-(CH 2) nOR al，所述C 1-6烷基可進一步被一個或多個R aa取代。
在一些實施方案中，R 1和R 2各自獨立地選自氫、C 1-6烷基或-(CH 2) nOR al，所述C 1-6烷基可進一步被一個或多個R aa取代。
在一些實施方案中，n和n1各自獨立地選自0、1或2。
在一些實施方案中，n選自1或2。
在一些實施方案中，n選自0。
在一些實施方案中，R 1和R 2各自獨立地選自氫、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、-CH 2OR al、-CH 2CH 2OR al，所述甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基任選地可進一步被一個或多個R aa取代。在一些實施方案中，R 1和R 2各自獨立地選自-CH 2R al。
在一些實施方案中，R 1和R 2各自獨立地選自氫、正丁基、-CH 2R al、-CH 2OR al、-CH 2CH 2OR al，所述正丁基任選地可進一步被一個或多個R aa取代。
在一些實施方案中，R 1和R 2以及與它們相連的碳原子一起形成C 3-6環烷基或3-6元雜環基，所述C 3-6環烷基或3-6元雜環基任選地可進一步被一個或多個R bb取代。
在一些實施方案中，R 1和R 2以及與它們相連的碳原子一起形成環丙基、環丁基、環戊基、氧雜環丁基、硫雜環丁基、氮雜環丁基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氫噻吩基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、噻唑烷基、異噻唑烷基、噁唑烷基、異噁唑烷基、呱啶基、呱嗪基或嗎啉基，所述環丙基、環丁基、環戊基、氧雜環丁基、硫雜環丁基、氮雜環丁基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氫噻吩基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、噻唑烷基、異噻唑烷基、噁唑烷基、異噁唑烷基、呱啶基、呱嗪基或嗎啉基任選地可進一步被一個或多個R bb取代。
在一些實施方案中，R 1和R 2以及與它們相連的碳原子一起形成環戊基，所述環戊基任選地可進一步被一個或多個R bb取代。
在另一些實施方案中，當X選自(NR c) q時，R 2和R c以及與它們相連的碳原子和氮原子一起形成3-6元雜環基，所述3-6元雜環基任選地可進一步被一個或多個R bb取代。
在另一些實施方案中，當X選自(NR c) q時，R 2和R c以及與它們相連的碳原子和氮原子一起形成氮雜環丁基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、噁唑烷基、異噁唑烷基、呱啶基或呱嗪基，所述氮雜環丁基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、噁唑烷基、異噁唑烷基、呱啶基或呱嗪基任選地可進一步被一個或多個R bb取代。
在另一些實施方案中，當X選自(NR c) q時，R 2和R c以及與它們相連的碳原子和氮原子一起形成吡咯烷基或呱啶基，所述吡咯烷基或呱啶基任選地可進一步被一個或多個R bb取代。
在一些實施方案中，R a1、R a2或R a3各自獨立地選自氫、氘、鹵素、硝基、羥基、疏基、氰基、NH 2、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-6環烷基、3-6元雜環基，所述C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-6環烷基或3-6元雜環基任選地可進一步被一個或多個R j取代。在一些實施方案中，R a1、R a2或R a3各自獨立地選自苯基或5-6元雜芳基，所述苯基或5-6元雜芳基任選地可進一步被一個或多個R j取代。
在一些實施方案中，R a1、R a2或R a3各自獨立地選自氫、C 1-6烷基或C 3-6環烷基，所述C 1-6烷基或C 3-6環烷基任選地可進一步被一個或多個R j取代。在一些實施方案中，R a1、R a2或R a3各自獨立地選自苯基，所述苯基任選地可進一步被一個或多個R j取代。
在一些實施方案中，R a1、R a2或R a3各自獨立地選自C 1-6烷基、C 3-6環烷基或苯基，所述C 1-6烷基、C 3-6環烷基或苯基任選地可進一步被一個或多個R j取代。
在一些實施方案中，R a1、R a2或R a3各自獨立地選自氫、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、環丙基、環丁基、環戊基或苯基，所述甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、環丙基、環丁基、環戊基或苯基任選地可進一步被一個或多個R j取代。
在一些實施方案中，R a1、R a2或R a3各自獨立地選自甲基、乙基、環丙基或苯基，所述甲基、乙基、環丙基或苯基任選地可進一步被一個或多個R j取代。
在一些實施方案中，R a1、R a2或R a3各自獨立地選自氫、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、環丙基、環丁基或環戊基，所述甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、環丙基、環丁基或環戊基任選地可進一步被一個或多個R j取代。
在一些實施方案中，R a1、R a2或R a3各自獨立地選自氫、甲基、乙基、叔丁基或環戊基，所述甲基、乙基、叔丁基或環戊基任選地可進一步被一個或多個R j取代。
在一些實施方案中，R aa、R bb和R j各自獨立地選自氘、鹵素、羥基、氨基、氰基、C 1-3烷基或C 1-3烷氧基，所述C 1-3烷基或C 1-3烷氧基任選地可進一步被一個或多個選自氘、鹵素、羥基、氨基或氰基的取代基取代。
在一些實施方案中，R aa、R bb和R j各自獨立地選自氘、鹵素或羥基。在另一些實施方案中，R bb選自C 1-3烷基，所述C 1-3烷基可進一步被一個或多個選自氘、鹵素、羥基、氨基或氰基的取代基取代。在另一些實施方案中，R bb選自甲基或乙基。在另一些實施方案中，R bb選自乙基。
在一些實施方案中，R aa、R bb和R j各自獨立地選自F。
在一些實施方案中，R a1選自C 1-6烷基，所述C 1-6烷基任選地可進一步被一個或多個R j取代。
在一些實施方案中，R a1選自C 1-3烷基。
在一些實施方案中，R a1選自甲基、乙基、環丙基或苯基，所述甲基、乙基、環丙基或苯基任選地可進一步被一個或多個F取代。
在一些實施方案中，R a1選自甲基、乙基、環丙基或2-氟苯基。
在一些實施方案中，R a1選自甲基或乙基。
在一些實施方案中，R j選自F或-(CH 2) nS(O) mR al。
在一些實施方案中，R j選自F或-SR al。
在一些實施方案中，R j選自F或-SCH 3。
在一些實施方案中，R 1和R 2以及與它們相連的碳原子一起形成環戊基。
在另一些實施方案中，當X選自(NR c) q時，R 2和R c以及與它們相連的碳原子和氮原子一起形成吡咯烷基或呱啶基，所述吡咯烷基或呱啶基任選地可進一步被一個或多個甲基或乙基取代；R 1選自H。
在另一些實施方案中，當X選自(NR c) q時，R 2和R c以及與它們相連的碳原子和氮原子一起形成吡咯烷基或呱啶基，所述吡咯烷基或呱啶基任選地可進一步被一個乙基取代；R 1選自H。在另一些實施方案中，當X選自(NR c) q時，R 2和R c以及與它們相連的碳原子和氮原子一起形成 、 或 ；R 1選自H。在另一些實施方案中，當X選自(NR c) q時，R 2和R c以及與它們相連的碳原子和氮原子一起形成 或 ；R 1選自H。
在一些實施方案中，R 1和R 2各自獨立地選自氫、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、-CH 2OR al、-CH 2CH 2OR al，所述甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基任選地可進一步被一個或多個F取代，R a1選自甲基或乙基。
在一些實施方案中，R 1和R 2各自獨立地選自氫、正丁基、-CH 2R al、-CH 2OR al、-CH 2CH 2OR al，所述正丁基任選地可進一步被一個或多個F取代，R a1選自甲基、乙基或環丙基。
在一些實施方案中，R 1和R 2各自獨立地選自氫、正丁基、 、-CH 2OCH 2CH 3或-CH 2CH 2OCH 3，所述正丁基任選地可進一步被一個或多個F取代。
在一些實施方案中，R 1和R 2各自獨立地選自氫、正丁基、-CH 2OCH 2CH 3或-CH 2CH 2OCH 3，所述正丁基任選地可進一步被一個或多個F取代。
在一些實施方案中，R 1和R 2各自獨立地選自氫或正丁基，所述正丁基可進一步被一個或多個F取代。在一些實施方案中，R 1和R 2各自獨立地選自氫、正丁基、 、 、 、 、 、-CH 2OCH 2CH 3或-CH 2CH 2OCH 3。
在一些實施方案中，R 1和R 2各自獨立地選自氫、正丁基、 、 、 、 、-CH 2OCH 2CH 3或-CH 2CH 2OCH 3。
在一些實施方案中，R 1選自H。
在一些實施方案中，R 1選自H，R 2選自正丁基、 、 、 、 、 、-CH 2OCH 2CH 3或-CH 2CH 2OCH 3。
在一些實施方案中，R 1選自H，R 2選自正丁基、 、 、 、 、-CH 2OCH 2CH 3或-CH 2CH 2OCH 3。
在一些實施方案中，R 1選自H，R 2選自正丁基。
在一些實施方案中，R 1選自H，R 2選自 。
在一些實施方案中，R 3選自氫、氘、鹵素、羥基、氨基、氰基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基或-(CH 2) nS(O) mR al，所述氨基、C 1-6烷基或C 1-6烷氧基任選地可進一步被一個或多個R f取代。在另一些實施方案中，R 3選自C 3-6環烷基或-(CH 2) nNR a2R a3，所述C 3-6環烷基任選地可進一步被一個或多個R f取代。在一些實施方案中，R 3選自-(CH 2) nOR al。
在一些實施方案中，R 3選自鹵素、羥基、NH 2、氰基、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基或-(CH 2) nS(O) mR al，所述C 1-3烷基或C 1-3烷氧基任選地可進一步被一個或多個R f取代。
在一些實施方案中，R 3選自甲基、乙基、甲氧基、乙氧基或-(CH 2) nS(O) mR al，所述甲基、乙基、甲氧基、乙氧基任選地可進一步被一個或多個R f取代。在另一些實施方案中，R 3選自環丙基、環丁基或-(CH 2) nNR a2R a3，所述環丙基或環丁基任選地可進一步被一個或多個R f取代。
在一些實施方案中，R 3選自甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、環丙基、環丁基、-(CH 2) nOR al、-(CH 2) nNR a2R a3-(CH 2) nS(O) mR al，所述甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、環丙基或環丁基任選地可進一步被一個或多個R f取代。
在一些實施方案中，R 3選自甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、環丙基、環丁基、-OR al、-NR a2R a3、-S(O) mR al，所述甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、環丙基或環丁基任選地可進一步被一個或多個R f取代。
在一些實施方案中，R 3選自甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、環丙基、環丁基、-OR al、-NR a2R a3、-SR al，所述甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、環丙基或環丁基任選地可進一步被一個或多個R f取代。
在一些實施方案中，R 3選自甲基、乙氧基、環丙基、-OR al、-NR a2R a3、-SR al，所述甲基、乙氧基或環丙基任選地可進一步被一個或多個R f取代。
在一些實施方案中，R f選自氘、鹵素、羥基、氨基、氰基、C 1-3烷基或C 1-3烷氧基，所述C 1-3烷基或C 1-3烷氧基任選地可進一步被一個或多個選自氘、鹵素、羥基、氨基或氰基的取代基取代。
在一些實施方案中，R f選自氘、鹵素或羥基。
在一些實施方案中，R f選自F。
在一些實施方案中，R 3選自-(CH 2) nS(O) mR al。在另一些實施方案中，R 3選自環丙基或-(CH 2) nNR a2R a3。
在一些實施方案中，m選自0。
在一些實施方案中，R a1選自甲基。
在另一些實施方案中，R a2或R a3各自獨立地選自H或甲基。
在另一些實施方案中，R a2或R a3均選自甲基。
在一些實施方案中，R 3選自-SCH 3。在另一些實施方案中，R 3選自環丙基或-N(CH 3) 2。
在另一些實施方案中，R 3選自甲基、CF 3CH 2O-或 。
在另一些實施方案中，A選自 或 。
在一些實施方案中，A選自 。
在一些實施方案中，R 5和R 5’各自獨立地選自氫、氘、鹵素、氨基、C 1-3烷基或C 1-3烷氧基；所述氨基、C 1-3烷基或C 1-3烷氧基任選地可進一步被一個或多個R i取代。
在一些實施方案中，R 5和R 5’各自獨立地選自氫、氘、鹵素或C 1-3烷基；所述C 1-3烷基任選地可進一步被一個或多個R i取代。
在一些實施方案中，R 5和R 5’各自獨立地選自氫、氘、鹵素、NH 2、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基，所述甲基、乙基、甲氧基或乙氧基任選地可進一步被一個或多個R i取代。在另一些實施方案中，R 5和R 5’各自獨立地選自氫、氘、鹵素或甲基，所述甲基任選地可進一步被一個或多個R i取代。在另一些實施方案中，R 5和R 5’均選自甲基。
在一些實施方案中，R 5選自氫、氘或鹵素。
在一些實施方案中，R 5選自氫或F。在另一些實施方案中，R 5選自甲基，所述甲基任選地可進一步被一個或多個R i取代。
在一些實施方案中，R 5選自F。在另一些實施方案中，R 5選自CF 3。
在一些實施方案中，R i選自氘、鹵素、羥基、氨基、氰基、C 1-3烷基或C 1-3烷氧基，所述C 1-3烷基或C 1-3烷氧基任選地可進一步被一個或多個選自氘、鹵素、羥基、氨基或氰基的取代基取代。
在一些實施方案中，R i選自氘、鹵素或羥基。
在一些實施方案中，R i選自F。
在一些實施方案中，A選自 。在一些實施方案中，A選自 ，R 4不為 和 。
在一些實施方案中，A選自 。
在一些實施方案中，A選自 ，或在另一些實施方案中，A選自 、 或 ，環B選自C 3-10環烷基、3-10元雜環基、C 6-10芳基或5-10元雜芳基，所述C 3-10環烷基、3-10元雜環基、C 6-10芳基或5-10元雜芳基任選地可進一步被一個或多個R g取代。
在一些實施方案中，A選自 ，或在另一些實施方案中，A選自 、 或 ，環B選自C 3-6環烷基、3-6元雜環基、苯基或5-6元雜芳基，所述C 3-6環烷基、3-6元雜環基、苯基或5-6元雜芳基任選地可進一步被一個或多個R g取代。
在一些實施方案中，A選自 ，或在另一些實施方案中，A選自 、 或 ，環B選自苯基或5-6元雜芳基，所述苯基或5-6元雜芳基任選地可進一步被一個或多個R g取代。
在一些實施方案中，A選自 ，或在另一些實施方案中，A選自 、 或 ，環B選自苯基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑環、異噻唑基、三唑基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基或噠嗪基，所述苯基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑環、異噻唑基、三唑基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基或噠嗪基任選地可進一步被一個或多個R g取代。在另一些實施方案中，環B選自環丙基、環丁基、環戊基、環己基、氧雜環丁基、硫雜環丁基、氮雜環丁基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氫噻吩基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、噻唑烷基、異噻唑烷基、噁唑烷基、異噁唑烷基、呱啶基、呱嗪基或嗎啉基，所述環B任選地可進一步被一個或多個R g取代。
在一些實施方案中，A選自 ，或在另一些實施方案中，A選自 、 或 ，環B選自苯基、吡咯基、呋喃基、噻吩基或吡啶基，所述苯基、吡咯基、呋喃基、噻吩基或吡啶基任選地可進一步被一個或多個R g取代。在另一些實施方案中，環B選自環丙基、環丁基、環己基、氮雜環丁基、呱啶基或噻唑基，所述環B任選地可進一步被一個或多個R g取代。
在一些實施方案中，A選自 、 、 、 時，與環B相連的兩個鍵鍵合在不同的環原子上。或者，與環B相連的兩個鍵鍵合在同一個環原子上。
在一些實施方案中，A選自 ，或在另一些實施方案中，A選自 、 或 ，環B選自 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 ，所述環B任選地可進一步被一個或多個R g取代。在另一些實施方案中，環B選自 、 、 、 、 或 ，所述環B任選地可進一步被一個或多個R g取代。
在一些實施方案中，A選自 ，環B選自 、 、 、 、 、 、 或 ，所述環B任選地可進一步被一個或多個R g取代。   在另一些實施方案中，A選自 ，環B選自 、 或 ，所述環B任選地可進一步被一個或多個R g取代。
在另一些實施方案中，A選自 、 或 ，環B選自 、 、 或 ，所述環B任選地可進一步被一個或多個R g取代。
在一些實施方案中，A選自 ，環B選自 或 ，所述環B任選地可進一步被一個或多個R g取代。
在另一些實施方案中，A選自 或 。
在另一些實施方案中，A選自 或 。
在一些實施方案中，R g選自氘、鹵素、羥基、氨基、氰基、C 1-3烷基或C 1-3烷氧基，所述C 1-3烷基或C 1-3烷氧基任選地可進一步被一個或多個選自氘、鹵素、羥基、氨基或氰基的取代基取代。
在一些實施方案中，R g選自鹵素、羥基、NH 2、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基，所述甲基、乙基、甲氧基或乙氧基任選地可進一步被一個或多個選自氘、鹵素、羥基、氨基或氰基的取代基取代。
在一些實施方案中，R g選自鹵素、羥基、NH 2、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基，所述甲基、乙基、甲氧基或乙氧基任選地可進一步被一個或多個選自鹵素的取代基取代。
在一些實施方案中，R g選自鹵素、羥基、NH 2、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基，所述甲基、乙基、甲氧基或乙氧基任選地可進一步被一個或多個F取代。
在一些實施方案中，R g選自F、甲基或三氟甲基。
在一些實施方案中，R g選自F。
在一些實施方案中，A選自 ，環B選自 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 。
在另一些實施方案中，A選自 ，環B選自 、 或 。
在另一些實施方案中，A選自 、 或 ，環B選自 、 、 或 。
在一些實施方案中，A選自 ，環B選自 、 、 、 或 。
在一些實施方案中，A選自 ，結構單元 選自 、 、 、 、 、 、 、 或 ，所述環B任選地可進一步被一個或多個R g取代。在另一些實施方案中，A選自 ，結構單元 選自 、 或 ，所述環B任選地可進一步被一個或多個R g取代。
在一些實施方案中，A選自 ，結構單元 選自 、 或 ，所述環B任選地可進一步被一個或多個R g取代。
在一些實施方案中，A選自 ，結構單元 選自 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 。
在另一些實施方案中，A選自 ，結構單元 選自 、 或 。
在一些實施方案中，A選自 ，結構單元 選自 、 、 、 、 、 、 或 。
在另一些實施方案中，A選自 、 或 ，結構單元 、 或 分別選自 、 、 或 ，所述環B任選地可進一步被一個或多個R g取代。
在另一些實施方案中，A選自 、 或 ，結構單元 、 或 分別選自 、 、 或 。
在另一些實施方案中，A選自 或 ，結構單元 或 分別選自 或 。
在一些實施方案中，R 4選自C 3-10環烷基、3-10元雜環基、C 6-12芳基或5-10元雜芳基，所述C 3-10環烷基、3-10元雜環基、C 6-12芳基或5-10元雜芳基任選地可進一步被一個或多個R h取代。
在一些實施方案中，R 4選自C 5-8環烷基、5-8元雜環基、C 6-12芳基或5-10元雜芳基，所述C 5-8環烷基、5-8元雜環基、C 6-12芳基或5-10元雜芳基任選地可進一步被一個或多個R h取代。在一些實施方案中，R 4選自C 8-10環烷基，所述C 8-10環烷基任選地可進一步被一個或多個R h取代。在一些實施方案中，R 4選自C 8-10多環環烷基，所述C 8-10多環環烷基任選地可進一步被一個或多個R h取代。在一些實施方案中，R 4選自C 8-10多環環烷基，所述多環為二環、三環或四環，所述C 8-10多環環烷基任選地可進一步被一個或多個R h取代。
在一些實施方案中，R 4選自C 5-8環烷基、C 6-11芳基或5-10元雜芳基，所述C 5-8環烷基、C 6-11芳基或5-10元雜芳基任選地可進一步被一個或多個R h取代。
在一些實施方案中，R 4選自C 5-8環烷基、苯基、C 9-11芳基或5-10元雜芳基，所述C 5-8環烷基、苯基、C 9-11芳基或5-10元雜芳基任選地可進一步被一個或多個R h取代。
在一些實施方案中，R 4選自C 5-8環烷基、C 9-11芳基或5-10元雜芳基，所述C 5-8環烷基、C 9-11芳基或5-10元雜芳基任選地可進一步被一個或多個R h取代。
在一些實施方案中，R 4選自苯基、吲哚啉基、異吲哚啉基、苯並二氧戊環基、苯並吡唑烷環基、苯並咪唑烷環基、苯並四氫噻吩環基、苯並四氫呋喃環基、3H-螺[苯並呋喃-2,1'-環丙烷]、苯並四氫吡喃環基、苯並噻唑烷環基、苯並異噻唑烷環基、苯並噁唑烷環基、苯並異噁唑烷環基、苯並呱啶環基、苯並呱嗪環基、苯並嗎啉環基、苯並噻嗪烷環基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑環、異噻唑基、三唑基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、苯並呋喃環基、苯並噻吩環基、苯並噻唑環基、苯並噁唑環基、吲哚基、異吲哚基、苯並咪唑環基、吲唑基、吡咯並[2,3-b]吡啶環基、吡咯並[2,3-c]吡啶環基、吡咯並[3,2-c]吡啶環基、吡咯並[3,2-b]吡啶環基、咪唑並[4,5-b]吡啶環基、咪唑並[4,5-c]吡啶環基、咪唑並[1,2-a]吡啶環基、咪唑並[1,5-a]吡啶環基、吡唑並[4,3-d]吡啶環基、吡唑並[4,3-c]吡啶環基、吡唑並[3,4-c]吡啶環基、吡唑並[1,5-a]吡啶環基、噻吩並[3,2-b]吡啶環基、噻吩並[2,3-b]吡啶環基、嘌呤基、吲嗪基、喹啉基、異喹啉基、吡咯並[1,2-a]噠嗪環基、咪唑並[1,2-c]嘧啶環基、吡唑並[1,5-a]吡嗪環基、吡咯並[1,2-a]吡嗪環基、2,3-二氫呋喃並[2,3-b]吡啶環基、2,3-二氫呋喃並[3,2-b]吡啶環基、2,3-二氫呋喃並[3,2-c]吡啶環基、2,3-二氫呋喃並[2,3-c]吡啶環基、雙環[1.1.1]戊烷基或雙環[2.2.2]辛烷基，所述R 4任選地可進一步被一個或多個R h取代。在一些實施方案中，R 4選自2,3-二氫苯並[b][1,4]二噁英基、6,7-二氫-4H-吡唑[5,1-c][1,4]噁嗪基，所述R 4任選地可進一步被一個或多個R h取代。
在另一些實施方案中，R 4選自環丁基、環戊基、環己基、1,2-二氫吡啶基、金剛烷基、苯並環丁基、苯並環戊基或苯並環己基，所述R 4任選地可進一步被一個或多個R h取代。
在一些實施方案中，R 4選自苯基、吲哚啉基、異吲哚啉基、苯並吡唑烷環基、苯並四氫呋喃環基、3H-螺[苯並呋喃-2,1'-環丙烷]、苯並四氫吡喃環基、苯並呱啶環基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、苯並噻吩環基、苯並噻唑環基、苯並噁唑環基、吲哚基、苯並咪唑環基、噻吩並[3,2-b]吡啶環基、噻吩並[2,3-b]吡啶環基、喹啉基、異喹啉基、2,3-二氫呋喃並[2,3-b]吡啶環基、2,3-二氫呋喃並[3,2-b]吡啶環基、2,3-二氫呋喃並[3,2-c]吡啶環基或雙環[1.1.1]戊烷基，所述R 4任選地可進一步被一個或多個R h取代。
在另一些實施方案中，R 4選自環丁基、1,2-二氫吡啶基、金剛烷基或苯並環丁基，所述R 4任選地可進一步被一個或多個R h取代。
在一些實施方案中，R 4選自吲哚啉基、異吲哚啉基、苯並吡唑烷環基、苯並四氫呋喃環基、3H-螺[苯並呋喃-2,1'-環丙烷]、苯並四氫吡喃環基、苯並呱啶環基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、苯並噻吩環基、苯並噻唑環基、苯並噁唑環基、吲哚基、苯並咪唑環基、噻吩並[3,2-b]吡啶環基、噻吩並[2,3-b]吡啶環基、喹啉基、異喹啉基、2,3-二氫呋喃並[2,3-b]吡啶環基、2,3-二氫呋喃並[3,2-b]吡啶環基、2,3-二氫呋喃並[3,2-c]吡啶環基或雙環[1.1.1]戊烷基，所述R 4任選地可進一步被一個或多個R h取代。
在一些實施方案中，R 4選自環丁基、1,2-二氫吡啶基、金剛烷基、苯並環丁基、苯基、吲哚啉基、異吲哚啉基、苯並吡唑烷環基、苯並四氫呋喃環基、3H-螺[苯並呋喃-2,1'-環丙烷]、苯並四氫吡喃環基、苯並二氧戊環基、苯並四氫吡喃環基、苯並呱啶環基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、苯並噻吩環基、苯並噻唑環基、苯並噁唑環基、吲哚基、苯並咪唑環基、噻吩並[3,2-b]吡啶環基、噻吩並[2,3-b]吡啶環基、喹啉基、異喹啉基、2,3-二氫呋喃並[2,3-b]吡啶環基、2,3-二氫呋喃並[3,2-b]吡啶環基、2,3-二氫苯並[b][1,4]二噁英基、6,7-二氫-4H-吡唑[5,1-c][1,4]噁嗪基、2,3-二氫呋喃並[3,2-c]吡啶環基或雙環[1.1.1]戊烷基，所述R 4任選地可進一步被一個或多個R h取代。
在一些實施方案中，當R 4含有芳香環結構（例如苯基環結構）或雜芳香環（例如噻吩環結構）時，所述結構片段L-R 4中，L與R 4的芳香環或雜芳香環連接。
在一些實施方案中，R 4選自 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 ，所述R 4任選地可進一步被一個或多個R h取代。在一些實施方案中，R 4選自 、 、 或 ，所述R 4任選地可進一步被一個或多個R h取代。在另一些實施方案中，R 4選自 、 、 、 、 或 ，所述R 4任選地可進一步被一個或多個R h取代。
在一些實施方案中，R 4選自 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 ，所述R 4任選地可進一步被一個或多個R h取代。
在一些實施方案中，R 4選自 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 ，所述R 4任選地可進一步被一個或多個R h取代。
在一些實施方案中，R 4選自 ，所述R 4任選地可進一步被一個或多個R h取代，且L選自C(R aR b)或-C(R aR b)-C(R aR b)-。
在一些實施方案中，R h選自氘、鹵素、羥基、NH 2、=O 、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-6環烷基、3-6元雜環烷基、-(CH 2) nC(O)R al、-(CH 2) nNR a2C(O)(CH 2) nlR a3或-(CH 2) nC(O)NR a2(CH 2) nlR a3，所述C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-6環烷基或3-6元雜環烷基任選地可進一步被一個或多個選自氘、=O、鹵素、羥基、氨基或氰基的取代基取代。在另一些實施方案中，R h選自-(CH 2) nP(O)R a2R a3。在另一些實施方案中，R h選自-(CH 2) nO(CH 2) nS(O) mR al。
在一些實施方案中，R h選自鹵素、羥基、=O 、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、3-6元雜環烷基、-(CH 2) nC(O)R al、-(CH 2) nNR a2C(O)(CH 2) nlR a3、-(CH 2) nC(O)NR a2(CH 2) nlR a3、-(CH 2) nO(CH 2) nS(O) mR al或-(CH 2) nP(O)R a2R a3，所述C 1-6烷基、C 1-6烷氧基或3-6元雜環烷基任選地可進一步被一個或多個選自氘、=O、鹵素、羥基、氨基或氰基的取代基取代。
在一些實施方案中，R h選自鹵素、羥基、=O 、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、3-6元雜環烷基、-C(O)R al、-NR a2C(O)R a3、-OCH 2SR al或-P(O)R a2R a3，所述C 1-6烷基、C 1-6烷氧基或3-6元雜環烷基任選地可進一步被一個或多個選自氘、=O、鹵素、羥基、氨基或氰基的取代基取代。
在一些實施方案中，R h選自鹵素、=O 、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、3-6元雜環烷基、-(CH 2) nC(O)R al、-(CH 2) nNR a2C(O)(CH 2) nlR a3或-(CH 2) nC(O)NR a2(CH 2) nlR a3，所述C 1-6烷基或3-6元雜環烷基任選地可進一步被一個或多個選自氘、=O、鹵素、羥基、氨基或氰基的取代基取代。
在一些實施方案中，n1選自0。
在一些實施方案中，R h選自鹵素、=O 、甲基、乙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、氧雜環丁基、硫雜環丁基、氮雜環丁基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氫噻吩基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、噻唑烷基、異噻唑烷基、噁唑烷基、異噁唑烷基、呱啶基、呱嗪基、嗎啉基、-C(O)R al、-NR a2C(O)R a3或-C(O)NR a2R a3，所述甲基、乙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、氧雜環丁基、硫雜環丁基、氮雜環丁基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氫噻吩基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、噻唑烷基、異噻唑烷基、噁唑烷基、異噁唑烷基、呱啶基、呱嗪基、嗎啉基任選地可進一步被一個或多個選自氘、=O、鹵素、羥基、氨基或氰基的取代基取代。
在一些實施方案中，R h選自鹵素、羥基、=O 、甲基、甲氧基、吡咯烷基、-C(O)R al、-NR a2C(O)R a3、-OCH 2SR al或-P(O)R a2R a3，所述甲基、甲氧基或吡咯烷基任選地可進一步被一個或多個選自氘、=O、鹵素、羥基、氨基或氰基的取代基取代。
在一些實施方案中，R a2選自氫。
在一些實施方案中，R a3選自C 1-6烷基或C 3-6環烷基，所述C 1-6烷基或C 3-6環烷基任選地可進一步被一個或多個R j取代。
在一些實施方案中，R a3選自甲基、乙基、異丙基、叔丁基、環丙基、環丁基或環戊基，所述甲基、乙基、異丙基、叔丁基、環丙基、環丁基或環戊基任選地可進一步被一個或多個R j取代。
在一些實施方案中，R a3選自叔丁基或環戊基。
在一些實施方案中，R h選自F、=O 、甲基、吡咯烷基、-C(O)CH 3、 或-C(O)NHC(CH 3) 3，所述甲基或吡咯烷基任選地可進一步被一個或多個選自=O或鹵素的取代基取代。在另一些實施方案中，R h選自 或甲氧基，所述甲氧基任選地可進一步被一個或多個鹵素取代。在另一些實施方案中，R h選自羥基或-OCH 2SCH 3。
在一些實施方案中，R h選自F、=O 、甲基、吡咯烷基、-C(O)CH 3、 或-C(O)NHC(CH 3) 3，所述甲基或吡咯烷基任選地可進一步被一個或多個選自=O或F的取代基取代。在另一些實施方案中，R h選自 或甲氧基，所述甲氧基任選地可進一步被一個或多個F或Cl取代。在另一些實施方案中，R h選自 或甲氧基，所述甲氧基任選地可進一步被一個或多個F取代。
在一些實施方案中，R h選自F、羥基、=O 、甲基、甲氧基、吡咯烷基、-C(O)CH 3、-OCH 2SCH 3、 、-C(O)NHC(CH 3) 3、 ，所述甲基、甲氧基或吡咯烷基任選地可進一步被一個或多個選自=O、F或Cl的取代基取代。
在一些實施方案中，R h選自F、=O 、甲基、三氟甲基、 、-C(O)CH 3、 或-C(O)NHC(CH 3) 3。在另一些實施方案中，R h選自 或甲氧基。在另一些實施方案中，R h選自羥基、CH 3SCH 2O-或 。
在一些實施方案中，R 4選自 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 。
在另一些實施方案中，R 4選自 、 、 、 、 、 、 、 或 。
在一些實施方案中，R 4選自 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 。
在一些實施方案中，R 4選自 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 。
在一些實施方案中，R 4選自 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 。
在一些實施方案中，R 4選自 ，且L選自C(R aR b)或-C(R aR b)- C(R aR b)-。
在一些實施方案中，R 4選自 ，且L選自鍵。
在一些實施方案中，R 4選自 或 ，所述R 4任選地可進一步被一個或多個R h取代。
在一些實施方案中，R 4選自 或 ，所述R 4任選地可進一步被一個或多個R h取代，且L選自鍵。
在另一些實施方案中，R 4選自 或 。
在一些實施方案中，本公開的式（I）化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽選自式（I-1）化合物、式（I-2）化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽：
其中，R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、X和環B的定義如本公開所述。
在一些實施方案中，本公開的式（I）化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽選自式（II-1）化合物、式（II-2）化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽：
其中，R 2、R 3、R 4、R 5、X和環B的定義如本公開所述。
在一些實施方案中，本公開的式（I）化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽選自式（III-1）化合物、式（III-2）化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽：
其中，R 1、R 2、R 3、R 4、R 5和環B的定義如本公開所述。
在一些實施方案中，本公開的式（I）化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽選自式（IV-1）化合物、式（IV-2）化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽：
其中，R 1、R 2、R 4、R 5和環B的定義如本公開所述。
在一些實施方案中，本公開的式（I）化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽選自式（Ia）化合物、式（I-1a）化合物、式（I-2a）化合物、式（II-1a）化合物、式（II-2a）化合物、式（III-1a）化合物、式（III-2a）化合物、式（IV-1a）化合物、式（IV-2a）化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽：
其中，R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、X和環B的定義如本公開所述。
在一些實施方案中，本公開包含上述定義的變數及其實施方案，以及它們的任意組合。
在一些實施方案中，本公開的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽選自以下化合物、其立體異構體或其藥學上可接收的鹽： 。
在一些實施方案中，本公開的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽選自以下化合物、其立體異構體或其藥學上可接收的鹽： 。
另一方面，本公開提供了藥物組合物，其包含本公開的上述化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽。在一些實施方案中，本公開的藥物組合物還包括藥學上可接受的輔料。
另一方面，本公開提供了治療或預防疾病的方法，包括對需要該治療的哺乳動物，優選人類，給予治療有效量的上述化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽、或其藥物組合物。
另一方面，本公開提供了上述化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽、或其藥物組合物在製備治療或預防疾病的藥物中的用途。
另一方面，本公開提供了上述化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽、或其藥物組合物在治療或預防疾病中的用途。
另一方面，本公開提供了治療或預防疾病的上述化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽、或其藥物組合物。
在一些實施方案中，所述疾病選自與抑制牛磺膽酸鈉共轉運肽（NTCP）和/或抑制鈉依賴性膽汁酸轉運蛋白(ASBT)相關疾病。
在一些實施方案中，與抑制牛磺膽酸鈉共轉運肽（NTCP）和/或抑制鈉依賴性膽汁酸轉運蛋白(ASBT)相關疾病選自需要抑制膽汁酸迴圈的病症、障礙及疾病，諸如心血管疾病、脂肪酸代謝及葡萄糖利用病症、胃腸道疾病及肝病。
在一些實施方案中，抑制牛磺膽酸鈉共轉運肽（NTCP）和/或抑制鈉依賴性膽汁酸轉運蛋白(ASBT)選自選擇性抑制牛磺膽酸鈉共轉運肽（NTCP）、或同時抑制牛磺膽酸鈉共轉運肽（NTCP）和鈉依賴性膽汁酸轉運蛋白(ASBT)。
本公開化合物對NTCP和/或ASBT抑制活性較好，並且可選擇性抑制NTCP和/或ASBT，本公開化合物還具有良好的體內外藥效和體內外藥代動力學性質。
定義
除非另有說明，本文所用的下列術語和短語旨在具有下列含義。一個特定的術語或短語在沒有特別定義的情況下不應該被認為是不確定的或不清楚的，而應該按照普通的含義去理解。當本文中出現商品名時，意在指代其對應的商品或其活性成分。
這裡所採用的術語「藥學上可接受的」，是針對那些化合物、材料、組合物和/或劑型而言，它們在可靠的醫學判斷的範圍之內，適用於與人類和動物的組織接觸使用，而沒有過多的毒性、刺激性、過敏性反應或其它問題或併發症，與合理的利益/風險比相稱。
術語「藥學上可接受的鹽」是指本公開化合物的鹽，由本公開發現的具有特定取代基的化合物與相對無毒的酸或鹼製備。當本公開的化合物中含有相對酸性的功能團時，可以透過在純的溶液或合適的惰性溶劑中用足夠量的鹼與這類化合物接觸的方式得到鹼加成鹽。當本公開的化合物中含有相對鹼性的官能團時，可以透過在純的溶液或合適的惰性溶劑中用足夠量的酸與這類化合物接觸的方式得到酸加成鹽。本公開的某些特定的化合物含有鹼性和酸性的官能團，從而可以被轉換成任一鹼或酸加成鹽。
本公開的藥學上可接受的鹽可由含有酸根或鹼基的母體化合物透過常規化學方法合成。一般情況下，這樣的鹽的製備方法是：在水或有機溶劑或兩者的混合物中，經由游離酸或鹼形式的這些化合物與化學計量的適當的鹼或酸反應來製備。
本公開的化合物可以存在特定的立體異構體形式。本公開設想所有的這類化合物，包括順式和反式異構體、(-)- 和 (+)-對映體、( R)- 和 ( S)-對映體、非對映異構體、( D)-異構體、( L)-異構體，及其外消旋混合物和其他混合物，例如對映異構體或非對映體富集的混合物，所有這些混合物都屬於本公開的範圍之內。烷基等取代基中可存在另外的不對稱碳原子。所有這些異構體以及它們的混合物，均包括在本公開的範圍之內。
除非另有規定，用楔形實線鍵（ ）和楔形虛線鍵（ ）表示一個立體中心的絕對構型，用直形實線鍵（ ）和直形虛線鍵（ ）表示立體中心的相對構型。
本公開的化合物和中間體還可以不同的互變異構體形式存在，並且所有這樣的形式包含於本公開的範圍內。術語「互變異構體」或「互變異構體形式」是指可經由低能壘互變的不同能量的結構異構體。例如，質子互變異構體（也稱為質子轉移互變異構體）包括經由質子遷移的互變，如酮-烯醇及亞胺-烯胺異構化。質子互變異構體的具體實例是咪唑部分，其中質子可在兩個環氮間遷移。價互變異構體包括透過一些成鍵電子的重組的互變。
本公開的化合物可以在一個或多個構成該化合物的原子上包含非天然比例的原子同位素。例如，可用放射性同位素標記化合物，比如氚（ 3H），碘-125（ 125I）或C-14（ 14C）。又例如，可用重氫取代氫形成氘代藥物，氘與碳構成的鍵比普通氫與碳構成的鍵更堅固，相比於未氘化藥物，氘代藥物有降低毒副作用、增加藥物穩定性、增強療效、延長藥物生物半衰期等優勢。本公開的化合物的所有同位素組成的變換，無論放射性與否，都包括在本公開的範圍之內。
術語「任選」或「任選地」指的是隨後描述的事件或狀況可能但不是必需出現的，並且該描述包括其中所述事件或狀況發生的情況以及所述事件或狀況不發生的情況。
術語「被取代的」是指特定原子上的任意一個或多個氫原子被取代基取代，取代基可以包括重氫和氫的變體，只要特定原子的價態是正常的並且取代後的化合物是穩定的。當取代基為氧（即=O）時，意味著兩個氫原子被取代。氧取代不會發生在芳香基上。術語「任選被取代的」是指可以被取代，也可以不被取代，除非另有規定，取代基的種類和數目在化學上可以實現的基礎上可以是任意的。
術語「1個或多個取代」是指特定原子上的任意一個或多個氫原子被取代基取代，取代基可以包括重氫和氫的變體，取代基的數目包括1、2、3、4、5、6、7、8、9或10，以化學上可以實現為基礎。
本文所述的「取代基」包括但不限於上下文提及的術語「烷基」、「烯基」、「炔基」、「螺環烷基」、「稠環烷基」、「橋環烷基」、「雜環基」、「螺雜環基」、「稠雜環基」、「橋雜環基」、「烷氧基」、「環烷基」、「雜環烷基」、「雜芳基」、「烷環」、「雜烷環」、「雜芳環」等，及相應的非限制性或示例性基團，其中所述「取代基」一些非限制性實例包括氘、氚、-OH、-SH、鹵素、-NH 2、硝基、亞硝基、-CN、疊氮基團、亞碸基團、碸基團、磺醯胺基團、羧基、羧醛基團、亞胺基團、烷基、鹵代-烷基、環烷基、鹵代-環烷基、烯基、鹵代-烯基、環烯基、鹵代-環烯基、炔基、鹵代-炔基、環炔基、鹵代-環炔基、雜烷基、鹵代-雜烷基、烷氧基、烷硫基、芳基、芳基氧基、芳基硫基、芳烷基、芳基烷氧基、芳基烷硫基、雜芳基、雜芳基氧基、雜芳基硫基、雜芳烷基、雜芳基烷氧基、雜芳基烷硫基、雜環基、雜環基氧基、雜環基硫基、雜環基烷基、雜環基烷氧基、雜環基烷硫基、醯基、醯氧基、氨基甲酸酯基團、醯胺基團、脲基、環氧基團和酯基團等，所述基團任選地被一個或多個選自以下的取代基取代：氧代、羥基、氨基、硝基、鹵素、氰基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵代烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、鹵代烷基氨基、鹵代二烷基氨基、羧基、-C(O)O-烷基、- OC(O)-烷基、-C(O)NH 2、-C(O)NH-烷基、-C(O)N(烷基) 2、-NHC(O)-烷基、-C(O)-烷基、-S(O)-烷基、-S(O) 2-烷基、-S(O) 2NH 2、-S(O) 2NH-烷基、-S(O) 2N(烷基) 2、環烷基、環烷基烷基、環烷基氧基、雜環基、雜環基烷基、雜環基氧基、雜環烷基、雜環烷基烷基、雜環烷基氧基、雜芳基、雜芳基烷基、雜芳基氧基、芳基、芳基烷基或芳基氧基。
在本文的部分實施方案中，所述「取代基」選自氘、氚、羥基、巰基、鹵素、氨基、硝基、亞硝基、氰基、疊氮基團、亞碸基團、碸基團、磺醯胺基團、羧基、醛基、亞胺基團、C 1-12烷基、鹵代-C 1-12烷基、3-12元環烷基、鹵代-3-12元環烷基、C 2-12烯基、鹵代- C 2-12烯基、3-12元環烯基、鹵代-3-12元環烯基、C 2-12炔基、鹵代- C 2-12炔基、8-12元環炔基、鹵代-8-12元環炔基、C 1-12雜烷基、鹵代-C 1-12雜烷基、C 1-12烷氧基、C 1-12烷硫基、6-10元芳基、6-10元芳基氧基、6-10元芳基硫基、6-10元芳基C 1-12亞烷基、6-10元芳基C 1-12烷氧基、6-10元芳基C 1-12烷硫基、5-10元雜芳基、5-10元雜芳基氧基、5-10元雜芳基硫基、5-10元雜芳基亞烷基、5-10元雜芳基烷氧基、5-10元雜芳基烷硫基、3-12元雜環基、3-12元雜環基氧基、3-12元雜環基硫基、3-12元雜環基C 1-12亞烷基、3-12元雜環基C 1-12烷氧基、3-12元雜環基C 1-12烷硫基、C 1-12醯基、C 1-12醯氧基、氨基甲酸酯基團、C 1-12醯胺基、脲基、環氧基團、C 2-12酯基團和氧代，所述取代基任選地被一個或多個選自以下的取代基取代：氧代、羥基、氨基、硝基、鹵素、氰基、C 1-12烷基、C 2-12烯基、C 2-12炔基、C 1-12烷氧基、鹵代C 1-12烷氧基、C 1-12烷基氨基、二C 1-12烷基氨基、鹵代C 1-12烷基氨基、鹵代二C 1-12烷基氨基、羧基、-C(O)O- C 1-12烷基、-OC(O)- C 1-12烷基、-C(O)NH 2、-C(O)NH-C 1-12烷基、-C(O)N(C 1-12烷基) 2、-NHC(O)- C 1-12烷基、-C(O)- C 1-12烷基、-S(O)-C 1-12烷基、-S(O) 2-C 1-12烷基、-S(O) 2NH 2、-S(O) 2NH-C 1-12烷基、-S(O) 2N(C 1-12烷基) 2、3-12元環烷基、3-12元環烷基C 1-12亞烷基、3-12元環烷基氧基、3-12元雜環基、3-12元雜環基C 1-12亞烷基、3-12元雜環基氧基、3-12元雜環烷基、3-12元雜環烷基C 1-12亞烷基、3-12元雜環烷基氧基、5-10元雜芳基、5-10元雜芳基C 1-12亞烷基、5-10元雜芳基氧基、6-10元芳基、6-10元芳基C 1-12亞烷基或6-10元芳基氧基。
本文中的C m-n，是該部分具有給定範圍中的整數個碳原子。例如「C 1-6」是指該基團可具有1個碳原子、2個碳原子、3個碳原子、4個碳原子、5個碳原子或6個碳原子。例如C 1-3是指該基團可具有1個碳原子、2個碳原子、3個碳原子。
本文中的m-n元，是該部分具有給定範圍中的整數元。例如「3-12元」是指該基團可具有3元、4元、5元、6元、7元、8元、9元、10元、11元或12元。例如「5-10元」是指該基團可具有5元、6元、7元、8元、9元或10元。
當任何變數（例如R）在化合物的組成或結構中出現一次以上時，其在每一種情況下的定義都是獨立的。因此，例如，如果一個基團被0-2個R所取代，則所述基團可以任選地至多被兩個R所取代，並且每種情況下的R都有獨立的選項。此外，取代基和/或其變體的組合只有在這樣的組合會產生穩定的化合物的情況下才是被允許的。
當其中一個變數選自單鍵時，表示其連接的兩個基團直接相連，比如A-L-Z中L代表單鍵時表示該結構實際上是A-Z。
當所列舉的連接基團沒有指明其連接方向，其連接方向是任意的，例如， 中連接基團L為-M-W-，此時-M-W-既可以按與從左往右的讀取順序相同的方向連接環A和環B構成 ，也可以按照與從左往右的讀取順序相反的方向連接環A和環B構成 。所述連接基團、取代基和/或其變體的組合只有在這樣的組合會產生穩定的化合物的情況下才是被允許的。
除非另有規定，當某一基團具有一個或多個可連接位點時，該基團的任意一個或多個位點可以透過化學鍵與其他基團相連。當該化學鍵的連接方式是不定位的，且可連接位點存在H原子時，則連接化學鍵時，該位點的H原子的個數會隨所連接化學鍵的個數而對應減少變成相應價數的基團。所述位點與其他基團連接的化學鍵可以用直形實線鍵（ ）、直形虛線鍵（ ）、或波浪線（ ）表示。例如-OCH 3中的直形實線鍵表示通過該基團中的氧原子與其他基團相連； 中的直形虛線鍵表示透過該基團中的氮原子的兩端與其他基團相連； 中的波浪線表示透過該苯基基團中的1和2位碳原子與其他基團相連； 或 表示該呱啶基上的任意可連接位點可以透過1個化學鍵與其他基團相連，至少包括 、 、 、 這4種連接方式，即使-N-上畫出了H原子，但是 仍包括 這種連接方式的基團，只是在連接1個化學鍵時，該位點的的H會對應減少1個變成相應的一價呱啶基。
術語「鹵」或「鹵素」是指氟、氯、溴和碘。
術語「羥基」是指-OH基團。
術語「氨基」是指-NH 2基團。
術語「巰基」是指-SH基團。
術語「氰基」是指-CN基團。
術語「硝基」是指-NO 2基團。
術語「烷基」是指通式為C nH 2n+1的烴基。該烷基可以是直鏈或支鏈的。例如，術語「C 1- 6烷基」指含有1至6個碳原子的烷基（例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、新戊基、己基、2-甲基戊基等）。類似地，烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基磺醯基和烷硫基的烷基部分（即烷基）具有上述相同定義。
術語「烷氧基」是指-O-烷基。
術語「烷基氨基」是指-NH-烷基。
術語「二烷基氨基」是指-N(烷基) 2。
術語「烯基」是指由碳原子和氫原子組成的直鏈或支鏈的具有至少一個雙鍵的不飽和脂肪族烴基。烯基的非限制性實例包括但不限於乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、異丁烯基、1,3-丁二烯基等。
術語「炔基」是指由碳原子和氫原子組成的直鏈或支鏈的具有至少一個三鍵的不飽和脂肪族烴基。炔基的非限制性實例包括但不限於乙炔基（-C≡CH）、1-丙炔基（-C≡C-CH 3）、2-丙炔基（-CH 2-C≡CH）、1,3-丁二炔基（-C≡C-C≡CH）等。
術語「環烷基」指飽和或部分不飽和單環或多環環狀烴取代基，環烷基環包含3至20個碳原子，優選包含3至12個碳原子，更優選包含3至6個碳原子。單環環烷基的非限制性實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己基、環己烯基、環己二烯基、環庚基、環庚三烯基、環辛基等；多環環烷基包括螺環、稠環和橋環的環烷基；優選環丙基、環丁基、環己基、環戊基和環庚基。
術語「螺環烷基」指5至20元的單環之間共用一個碳原子(稱螺原子)的多環基團，其可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統。優選為6至14元，更優選為7至10元。根據環與環之間共用螺原子的數目將螺環烷基分為單螺環烷基、雙螺環烷基或多螺環烷基，優選為單螺環烷基和雙螺環烷基。更優選為4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元單螺環烷基。螺環烷基的非限制性實例包括： 、 、 、 和 。
也包含單螺環烷基與雜環烷基共用螺原子的螺環烷基，非限制性實例包括： 和 。
術語「稠環烷基」指5至20元，系統中的各環與體系中的其他環共用毗鄰的一對碳原子的全碳多環基團，其中一個或多個環可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統。優選為6至14元，更優選為7至10元。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環稠環烷基，優選為雙環或三環，更優選為5元/5元或5元/6元雙環烷基。稠環烷基的非限制性實例包括： 、 、 、 、 、 、 、 和 。
術語「橋環烷基」指5至20元，任意兩個環共用兩個不直接連接的碳原子的全碳多環基團，其可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統。優選為6至14元，更優選為7至10元。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環橋環烷基，優選為雙環、三環或四環，更有選為雙環或三環。橋環烷基的非限制性實例包括： 、 、 、 和 。
所述環烷基環可以稠合於芳基、雜芳基或雜環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為環烷基，非限制性實例包括茚滿基、四氫萘基、苯並環庚烷基等。環烷基可以是任選取代的或非取代的。
術語「雜環基」指飽和或部分不飽和單環或多環環狀烴取代基，其包含3至20個環原子，其中一個或多個環原子為選自氮、氧或S(O) m(其中m是整數0至2)的雜原子，但不包括‑O‑O‑、‑O‑S‑或‑S‑S‑的環部分，其餘環原子為碳；其中所述的環原子可以進一步為硼或P(O) p(其中p是整數0至2)。優選包含3至12個環原子，其中1～4個是雜原子；更優選包含3至8個環原子；最優選包含3至8個環原子。單環雜環基的非限制性實例包括吡咯烷基、咪唑烷基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、二氫咪唑基、二氫呋喃基、二氫吡唑基、二氫吡咯基、呱啶基、呱嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、高呱嗪基、吡喃基等，優選四氫呋喃基、吡唑烷基、嗎啉基、呱嗪基和吡喃基。多環雜環基包括螺環、稠環和橋環的雜環基；其中關於到的螺環、稠環和橋環的雜環基任選與其他基團透過單鍵相連接，或者透過環上的任意兩個或者兩個以上的原子與其他環烷基、雜環基、芳基和雜芳基進一步並環連接。雜環基的非限制性實例包括
術語「螺雜環基」指5至20元的單環之間共用一個原子(稱螺原子)的多環雜環基團，其中一個或多個環原子為選自氮、氧或S(O) m(其中m是整數0至2)的雜原子，其餘環原子為碳。其可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統。優選為6至14元，更優選為7至10元。根據環與環之間共用螺原子的數目將螺雜環基分為單螺雜環基、雙螺雜環基或多螺雜環基，優選為單螺雜環基和雙螺雜環基。更優選為4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元單螺雜環基。螺雜環基的非限制性實例包括：
術語「稠雜環基」指5至20元，系統中的各環與體系中的其他環共用毗鄰的一對原子的多環雜環基團，一個或多個環可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統，其中一個或多個環原子為選自氮、氧或S(O) m(其中m是整數0至2)的雜原子，其餘環原子為碳。優選為6至14元，更優選為7至10元。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環稠雜環基，優選為雙環或三環，更優選為5元/5元或5元/6元雙環稠雜環基。稠雜環基的非限制性實例包
術語「橋雜環基」指5至14元，任意兩個環共用兩個不直接連接的原子的多環雜環基團，其可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統，其中一個或多個環原子為選自氮、氧或S(O) m(其中m是整數0至2)的雜原子，其餘環原子為碳。優選為6至14元，更優選為7至10元。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環橋雜環基，優選為雙環、三環或四環，更有選為雙環或三環。橋雜環基的非限制性實例包括：
所述雜環基環可以稠合於芳基、雜芳基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為雜環基環，應當理解，稠合之後形成的稠合體系屬於本公開定義的「雜環基」的範疇，「雜環基」的其非限制性實例還包括：
術語「芳基」指具有共軛的π電子體系的6至14元全碳單環或稠合多環(也就是共用毗鄰碳原子對的環)的芳香環的基團，優選為6至10元，芳香環可以是苯基環和萘基環，更優選苯基環，所述芳香環可以稠合於雜芳基、雜環基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為芳香環，應當理解，稠合之後形成的稠合體系屬於本公開定義的「芳基」的範疇，「芳基」的非限制性實例包括：苯基、萘基、 、
術語「雜芳基」指包含1至4個雜原子、5至14個環原子的雜芳族體系，其中雜原子選自氧、硫和氮。雜芳基中的雜芳香環優選為5至10元，更優選為5元或6元，雜芳香環可以是例如咪唑基環、呋喃基環、噻吩基環、噻唑基環、吡唑基環、噁唑基環、吡咯基環、三唑基環、四唑基環、吡啶基環、嘧啶基環、噻二唑環、吡嗪基環等，優選為三唑基環、噻吩基環、咪唑基環、吡唑基環、嘧啶基環或噻唑基環；更有選三唑基環、吡咯基環、噻吩基環、噻唑基環或嘧啶基環。所述雜芳基環可以稠合於芳基、雜環基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為雜芳香環，應當理解，稠合之後形成的稠合體系屬於本公開定義的「雜芳基」的範疇，「雜芳基」的其非限制性實例包括：咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、噁唑基、吡咯基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、噻二唑、吡嗪基、
術語「治療」意為將本公開所述化合物或製劑進行給藥以改善或消除疾病或與所述疾病相關的一個或多個症狀，且包括：
（i）抑制疾病或疾病狀態，即遏制其發展；
（ii）緩解疾病或疾病狀態，即使該疾病或疾病狀態消退。
術語「預防」意為將本公開所述化合物或製劑進行給藥以預防疾病或與所述疾病相關的一個或多個症狀，且包括：預防疾病或疾病狀態在哺乳動物中出現，特別是當這類哺乳動物易患有該疾病狀態，但尚未被診斷為已患有該疾病狀態時。
術語「治療有效量」意指（i）治療特定疾病、病況或障礙，或（ii）減輕、改善或消除特定疾病、病況或障礙的一種或多種症狀。構成「治療有效量」的本公開化合物的量取決於該化合物、疾病狀態及其嚴重性、給藥方式以及待被治療的哺乳動物的年齡而改變，但可例行性地由本領域技術人員根據其自身的知識及本公開內容而確定。
術語「預防有效量」意指預防或延遲本文中所述的特定疾病、病況或障礙的本公開化合物的用量。構成「預防有效量」的本公開化合物的量取決於該化合物、疾病狀態及其嚴重性、給藥方式以及待被治療的哺乳動物的年齡而改變，但可例行性地由本領域技術人員根據其自身的知識及本公開內容而確定。
本公開化合物的治療或預防劑量可根據例如以下而定：治療或預防的具體用途、給予化合物的方式、 患者的健康和狀態，以及簽處方醫師的判斷。本公開化合物在藥用組合物中的比例或濃度可不固定，取決於多種因素，它們包括劑量、化學特性（例如疏水性）和給藥途徑。例如可透過含約0.1~10%w/v該化合物的生理緩衝水溶液提供本公開化合物，用於腸胃外給藥。某些典型劑量範圍為約0.001mg/kg〜約1000mg/kg體重/日。劑量很可能取決於此類變數，如疾病或病症的種類和發展程度、具體患者的一般健康狀態、所選擇的化合物的相對生物學效力、賦形劑製劑及其給藥途徑。可透過由體外或動物模型試驗系統匯出的劑量-反應曲線外推，得到有效劑量。
詞語"包括（comprise）"或"包含（comprise）"及其英文變體例如comprises或comprising 應理解為開放的、非排他性的意義，即「包括但不限於」。
「藥物組合物」表示含有一種或多種本公開所述化合物、其異構體或其藥學上可接受的鹽，以及其他組分例如生理學/可藥用的載體和賦形劑。藥物組合物的目的是促進對生物體的給藥，利於活性成分的吸收進而發揮生物活性。
本公開的藥物組合物可透過將本公開的化合物與適宜的藥學上可接受的輔料組合而製備。
在一些實施方案中，藥物組合物是口服形式。對於口服給藥，可以透過將活性化合物與本領域熟知的藥學上可接受的輔料混合，來配製該藥物組合物。
本公開的化合物可以透過本領域技術人員所熟知的多種合成方法來製備，包括下面列舉的具體實施方式、其與其他化學合成方法的結合所形成的實施方式以及本領域技術上人員所熟知的等同替換方式，優選的實施方式包括但不限於本公開的實施例。
本公開具體實施方式的化學反應是在合適的溶劑中完成的，所述的溶劑須適合於本公開的化學變化及其所需的試劑和物料。為了得到本公開的化合物，有時需要本領域技術人員在已有實施方式的基礎上對合成步驟或者反應流程進行修改或選擇。
本公開實施方式中所用原料或中間體可以透過市售得到或透過現有技術的方法製備得到。
本領域合成路線規劃中的一個重要考量因素是為反應性官能團（如本公開中的氨基）選擇合適的保護基，例如，可參考Greene's Protective Groups in Organic Synthesis (4th Ed). Hoboken, New Jersey: John Wiley & Sons, Inc。
在一些實施方案中，本公開的部分化合物可以由有機合成領域技術人員參考以下路線來製備：
路線1：
路線2：
路線3：
其中，R 2、R 4和環B的定義如本公開所述。
為清楚起見，進一步用實施例來闡述本發明，但是實施例並非限制本公開的範圍。對本領域的技術人員而言，在不脫離本發明精神和範圍的情況下，針對本發明具體實施方式進行各種改變和改進將是顯而易見的。本公開所使用的所有試劑是市售的，無需進一步純化即可使用。
本公開的化合物可以由有機合成領域技術人員參考以下實施例的路線或方法製備得到，所得化合物可以用已知的儀器或方法進行表徵，包括但不限於質譜，核磁等。
本公開採用下述縮略詞：
Boc代表叔丁氧羰基；
實施例1：化合物1的製備
0℃下，Boc-正亮氨酸 (25.00 g)、苯胺 (10.07 g)、 三乙胺 (21.88 g)、1-丙基磷酸酐(41.30 g)於N,N-二甲基甲醯胺(90 mL)中，加畢，室溫攪拌反應。反應完全，反應液倒入冰水中，乙酸乙酯萃取，有機相依次用水和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，得中間體1A (26.12 g)。MS (ESI): m/z 329.41 [M+Na] +。
中間體1A (26.12 g)於1,4-二氧六環(250 mL)和氯化氫的1,4-二氧六環溶液(4M , 106 mL)中，室溫攪拌反應。反應完全，反應液減壓蒸除溶劑，殘留物用飽和碳酸氫鈉水溶液調節至鹼性（pH值約為9），乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，得中間體1B (16.43 g)。MS (ESI): m/z 207.37 [M+H] +。
0℃下，中間體1B (10.00 g)、硼烷二甲硫醚絡合物的四氫呋喃溶液(2M , 60.5 mL)於四氫呋喃(100 mL)中，加畢，75℃攪拌反應。反應完全，向反應液中加入甲醇(50 mL)淬滅，60℃攪拌反應1小時，減壓蒸除溶劑，殘留物用飽和碳酸氫鈉水溶液調節至鹼性（pH值約為9），乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，經柱層析(洗脫體系：二氯甲烷/甲醇)分離得中間體1C (5.67 g)。MS (ESI): m/z 193.39 [M+H] +。
0℃下，中間體1C (1.00 g)、中間體K(2.27 g)、三乙胺(1.21 g)於四氫呋喃(50 mL)中，加畢，室溫攪拌反應。反應完全，反應液倒入水中，乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，經柱層析(洗脫體系：石油醚/乙酸乙酯) 分離得中間體1D(2.51 g)。MS (ESI): m/z 518.94 [M+H] +。
中間體1D (2.50 g)、碳酸鉀(1.24 g)、銅粉(0.31 g)於N,N-二甲基甲醯胺(25 mL)中，115℃攪拌反應。反應完全，過濾，濾液倒入水中，乙酸乙酯萃取，有機相依次用水和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，經柱層析(洗脫體系：石油醚/乙酸乙酯)分離得中間體1E (1.88 g)。MS (ESI): m/z 439.10 [M+H] +。
中間體1E (1.88 g)、碳酸銫(1.24 g)、碘甲烷(3.04 g)於N-甲基吡咯烷酮(10 mL)中，室溫攪拌反應。反應完全，反應液倒入水中，乙酸乙酯萃取，有機相依次用水和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮得中間體1F (2.07 g)。MS (ESI): m/z 452.98 [M+H] +。
中間體1F (2.07 g)、甲硫醇鈉(1.60 g)於N,N-二甲基甲醯胺(25 mL)，加畢，80℃攪拌反應。反應完全，反應液倒入水中，乙酸乙酯萃取，有機相依次用水和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，經柱層析(洗脫體系：石油醚/乙酸乙酯)分離得中間體1G (1.71 g)。MS (ESI): m/z 407.21 [M+H] +。
中間體1G (1.71 g)經用手性製備（CHIRALART Cellulose-SC柱（30*250mm，5μm），洗脫體系：乙醇/正己烷（15%/85%）），得中間體1H (RT = 1.787min，1.42 g)，MS (ESI): m/z 407.28 [M+H] +。和中間體1I ( RT = 1.073min，0.31 g)，MS (ESI): m/z 407.42 [M+H] +。
0℃下，中間體1H (0.50 g)、三乙胺 (0.19 g)、三氟甲磺酸酐 (0.42 g)於二氯甲烷(15 mL)中，0℃攪拌反應。反應完全，反應液倒入水中，二氯甲烷萃取，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，經柱層析(洗脫體系：石油醚/乙酸乙酯)分離得中間體1J (0.61 g)。MS (ESI): m/z 539.08 [M+H] +。
中間體1J (0.61 g)、(5-(甲氧羰基)噻吩-3-基)硼酸 (0.25 g)、磷酸三鉀 (0.48 g)、氯(2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯基)[2-(2'-氨基-1,1'-聯苯)]鈀(II) (0.09 g)於1,4-二氧六環(15 mL)和水(1.5 mL)中，氮氣保護下，100℃攪拌反應。反應完全，反應液減壓蒸除溶劑並透過柱層析(洗脫體系：二氯甲烷/甲醇)分離得中間體1K (0.52 g)。MS (ESI): m/z 531.25 [M+H] +。
中間體1K (200 mg)，氫氧化鋰一水合物(32 mg)於1,4-二氧六環(6 mL)和水(2mL)中，室溫攪拌反應。反應完全，反應液用1M稀鹽酸溶液調節至酸性（pH值約為3），二氯甲烷萃取，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，經柱層析(洗脫體系：二氯甲烷/甲醇)分離得化合物1 (160 mg)。MS (ESI): m/z 517.1289 [M+H] +。
1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 7.97 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.23-7.20 (m, 2H), 7.15 (s, 1H), 6.81-6.77 (m, 3H), 4.10 (d, J= 16.1 Hz, 1H), 3.82 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 3.28-3.10 (m, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 1.68-1.49 (m, 2H), 1.43-1.27 (m, 4H), 0.91 (t, J= 6.7 Hz, 3H).
實施例2：化合物2的製備
參照實施例1化合物1的製備方法，用中間體1I替換中間體1H得化合物2 (80 mg)。MS (ESI): m/z 517.1289 [M+H] +。
1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 7.90 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.23-7.20 (m, 2H), 7.14 (s, 1H), 6.81–6.77 (m, 3H), 4.09 (d, J= 16.1 Hz, 1H), 3.83 (s, 1H), 3.26-3.08 (m, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 1.69-1.49 (m, 2H), 1.44-1.28 (m, 4H), 0.91 (t, J= 6.8 Hz, 3H).
實施例3：化合物3的製備
0℃下，Boc-D-正亮氨酸(3.0 g)、3-氨基噻吩鹽酸鹽(1.8 g)、O-(7-氮雜苯並三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽(5.9 g)、三乙胺(7.2 mL)於 N,N-二甲基甲醯胺(80 mL)中，加畢，室溫攪拌反應。反應完全，將反應液中倒入冰水中，攪拌，過濾，濾餅用水洗滌後乾燥得中間體3A (4.0 g)。MS (ESI): m/z 313.09 [M+H] +。
0℃下，中間體3A (4.0 g)、三氟乙酸(10 mL)於二氯甲烷(30 mL)中，加畢，室溫攪拌反應。反應完全，減壓蒸除溶劑，冰水浴下，殘留物用飽和碳酸氫鈉水溶液調節至鹼性（pH值約為9），乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮得中間體3B (3.3 g)。MS (ESI): m/z 213.11 [M+H] +。
0℃下，中間體3B (3.3 g)、硼烷二甲硫醚絡合物的四氫呋喃溶液(2M , 22 mL)於四氫呋喃(60 mL)中，加畢，75℃攪拌反應。反應完全，向反應液中加入甲醇(20 mL)淬滅，60℃攪拌反應1小時，減壓蒸除溶劑，殘留物用飽和碳酸氫鈉水溶液調節至鹼性（pH值約為9），乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，經柱層析(洗脫體系：石油醚/乙酸乙酯)分離得中間體3C (1.2 g)。MS (ESI): m/z 199.15 [M+H] +。
0℃下，中間體3C (1.20 g)、中間體K(2.45 g)、N,N-二異丙基乙胺(2.1 mL)於四氫呋喃(60 mL)中，加畢，室溫攪拌反應。反應完全，反應液倒入水中，乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，經柱層析(洗脫體系：石油醚/乙酸乙酯) 分離得中間體3D(2.10 g)。MS (ESI): m/z 524.91 [M+H] +。
中間體3D (2.10 g)、碳酸鉀(0.99 g)、銅粉(0.25 g)於N,N-二甲基甲醯胺(50 mL)中，115℃攪拌反應。反應完全，過濾，濾液倒入水中，乙酸乙酯萃取，有機相依次用水和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，經柱層析(洗脫體系：石油醚/乙酸乙酯)分離得中間體3E (1.30 g)。MS (ESI): m/z 445.02 [M+H] +。
中間體3E (1.30 g)、碳酸銫(1.90 g)、碘甲烷(2.00 g)於N-甲基吡咯烷酮(40 mL)中，室溫攪拌反應。反應完全，反應液倒入水中，乙酸乙酯萃取，有機相依次用水和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，經柱層析(洗脫體系：石油醚/乙酸乙酯)分離得中間體3F (1.30 g)。MS (ESI): m/z 459.01 [M+H] +。
中間體3F (1.30 g)、甲硫醇鈉(0.98 g)於N,N-二甲基甲醯胺(30 mL)，加畢，80℃攪拌反應。反應完全，反應液倒入水中，乙酸乙酯萃取，有機相依次用水和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，經柱層析(洗脫體系：石油醚/乙酸乙酯)分離得中間體3G (0.80 g)。MS (ESI): m/z 413.13 [M+H] +。
0℃下，中間體3G (200 mg)於N,N-二甲基甲醯胺 (10 mL)中，緩慢加入氫化鈉 (97 mg，60% w/w)，加畢，0℃攪拌10分鐘。滴加3-溴-2,2-二氟丙酸乙酯(263 mg)的N,N-二甲基甲醯胺（1 mL）溶液，加畢，70℃攪拌反應。反應完全，向反應液中依次加入飽和氯化銨水溶液，乙酸乙酯萃取，有機相依次用水和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，經柱層析(洗脫體系：石油醚/乙酸乙酯) 分離得中間體3H (160 mg)。MS (ESI): m/z 529.17 [M+H] +。
中間體3H (160.0 mg)、氫氧化鋰一水合物(32 mg)於1,4-二氧六環(8 mL)和水(2 mL)中，室溫攪拌反應。反應完全，將反應液倒入乙酸乙酯，用1M 稀鹽酸溶液調節至酸性（pH值約為4）,分相，水相用乙酸乙酯萃取，有機相依次用水和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，經柱層析（C18層析柱，洗脫體系：乙腈/水）分離得化合物3 (70 mg)。MS (ESI): m/z 501.0980 [M+H] +。
1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 7.55 (d, J= 18.5 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.36 (dd, J= 3.1, 5.1 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.57 (d, J= 4.5 Hz, 1H), 6.39 (s, 1H), 3.86 (d, J= 15.0 Hz, 2H), 3.33-3.31 (m, 1H), 2.51 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 1.66-1.45 (m, 2H), 1.43-1.27 (m, 4H), 0.93-0.89 (m, 3H).
實施例4：化合物4的製備
參照實施例3化合物3的製備方法，用Boc-L-正亮氨酸替換Boc-D-正亮氨酸得化合物4 (60 mg)。MS (ESI): m/z 501.0987 [M+H] +。
1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 7.36-7.35 (m, 2H), 7.21 (d, J= 18.3 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.55 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 6.35 (s, 1H), 3.86-3.83 (m, 2H), 3.33-3.31 (m, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 1.62-1.47 (m, 2H), 1.41-1.29 (m, 4H), 0.92-0.90 (m, 3H).
實施例5：化合物5的製備
參照實施例3化合物3的製備方法，用4-甲氧基苄胺替換3-氨基噻吩鹽酸鹽得化合物5 (100 mg)。MS (ESI): m/z 539.1686 [M+H] +。
1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 7.48 (d, J= 18.7 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.32 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 6.92 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 6.84 (s, 1H), 4.66 (d, J= 14.4 Hz, 1H), 4.43 (d, J= 14.4 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.63-3.55 (m, 1H), 3.24 (m, 1H), 3.09-3.06 (m, 1H), 2.56 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 1.52-1.41 (m, 1H), 1.20 (m, 3H), 1.11 (m, 2H), 0.80 (t, J= 7.1 Hz, 3H).
實施例6：化合物6的製備
參照實施例3化合物3的製備方法，用2,3-二氫苯並呋喃-5-胺替換3-氨基噻吩鹽酸鹽得化合物6 (30 mg)。MS (ESI): m/z 537.1530 [M+H] +。
1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 7.33 (s, 1H), 7.20 (d, J= 18.2 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.64 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 6.58 (d, J= 9.1 Hz, 1H), 4.46 (t, J= 8.6 Hz, 2H), 3.93 (d, J= 15.8 Hz, 1H), 3.72 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 3.21 (m, 1H), 3.11 (t, J= 8.6 Hz, 2H), 2.56 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.55-1.49 (m, 2H), 1.39-1.27 (m, 4H), 0.89 (t, J= 6.6 Hz, 3H).
實施例7：化合物7的製備
參照實施例3化合物3的製備方法，用雙環[1.1.1]戊烷-1-胺鹽酸鹽替換3-氨基噻吩鹽酸鹽得化合物7 (60 mg)。MS (ESI): m/z 485.1579 [M+H] +。
1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 7.49 (d, J= 18.6 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 3.66 (s, 1H), 3.39 (m, 2H), 2.54 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), 2.45 (s, 1H), 2.11 (d, J= 8.6 Hz, 3H), 1.94 (d, J= 8.5 Hz, 3H), 1.57-1.43 (m, 2H), 1.40-1.31 (m, 4H), 0.92 (t, J= 6.0 Hz, 3H).
實施例8：化合物8的製備
參照實施例3化合物3的製備方法，用雙環[1.1.1]戊烷-1-胺鹽酸鹽替換3-氨基噻吩鹽酸鹽，用Boc-L-正亮氨酸替換Boc-D-正亮氨酸得化合物8 (10 mg)。MS (ESI): m/z 485.1579 [M+H] +。
1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 7.26 (s, 1H), 7.21-7.17 (m, 1H), 6.98 (s, 1H), 3.66 (s, 1H), 3.39 (m, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 2.44 (s, 1H), 2.09 (d, J= 8.6 Hz, 3H), 1.93 (d, J= 8.3 Hz, 3H), 1.57-1.43 (m, 2H), 1.40-1.30 (m, 4H), 0.92 (t, J= 6.9 Hz, 3H).
實施例9：化合物9的製備
參照實施例3化合物3的製備方法，用2,3-二氫苯並呋喃-6-胺替換3-氨基噻吩鹽酸鹽得化合物9 (40 mg)。MS (ESI): m/z 537.1533 [M+H] +。
1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 13.58 (brs, 1H), 7.74 (d, J= 18.6 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.99 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 6.11 (s, 2H), 4.49-4.45 (m, 2H), 3.99 (d, J= 16.0 Hz, 1H), 3.83-3.82 (m, 1H), 3.21 (m, 1H), 3.05 (t, J= 8.6 Hz, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 1.62-1.56 (m, 1H), 1.53-1.47 (m, 1H), 1.39-1.29 (m, 4H), 0.91 (t, J= 6.8 Hz, 3H).
實施例10：化合物10的製備
0℃下，氫化鈉(2.28 g，60% w/w)緩慢加入Boc-D-高絲氨酸 (5.00 g)的N,N-二甲基甲醯胺(50 mL)溶液中，0℃攪拌反應0.5小時。加入碘甲烷 (9.71 g)，加畢，室溫攪拌反應。反應完全，反應液倒入飽和氯化銨水溶液中，乙酸乙酯萃取，有機相依次用水和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，得中間體10A (5.60 g)。MS (ESI): m/z 248.10 [M+H] +。
0℃下，中間體10A (5.60 g)、三氟乙酸 (20mL)於二氯甲烷(80 mL)中，加畢，室溫攪拌反應。反應完全，反應液減壓蒸除溶劑後得中間體10B (5.91 g)。MS (ESI): m/z 148.15 [M+H] +。
0℃下，中間體10B (3.94 g)、中間體K(5.00 g)、三乙胺(6.94 g)於四氫呋喃(150 mL)中，加畢，室溫攪拌反應。反應完全，反應液倒入水中，乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，經柱層析(洗脫體系：石油醚/乙酸乙酯)分離得中間體10C (3.11 g)。MS (ESI): m/z 472.00 [M+H] -。
中間體10C (2.50 g)、氫氧化鈉(0.53 g)於四氫呋喃(40 mL)和水(10 mL)中，室溫攪拌反應。反應完全，反應液用1M 稀鹽酸溶液調節至酸性（pH值約為3），乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，得中間體10D (2.30 g)。MS (ESI): m/z 457.97 [M+H] -。
中間體10D (2.30 g)、苯胺 (0.47 g)、N,N-二異丙基乙胺 (1.93 g)、2-(7-偶氮苯並三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(2.28 g)於N,N-二甲基甲醯胺(45 mL)中，室溫攪拌反應。反應完全，反應液倒入飽和氯化銨水溶液中，乙酸乙酯萃取，有機相依次用水和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，經柱層析(洗脫體系：石油醚/乙酸乙酯)分離得中間體10E (1.08 g)。MS (ESI): m/z 534.87 [M+H] +。
0℃下，中間體10E (1.08 g)、硼烷二甲硫醚絡合物的四氫呋喃溶液(2M , 2.5 mL)於四氫呋喃(40 mL)中，加畢，75℃攪拌反應。反應完全，向反應液中加入甲醇(20 mL)淬滅，60℃攪拌反應1小時，減壓蒸除溶劑，殘留物用飽和碳酸氫鈉水溶液調節至鹼性（pH值約為9），乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，經柱層析(洗脫體系：石油醚/乙酸乙酯)分離得中間體10F (1.04 g)。MS (ESI): m/z 520.94 [M+H] +。
參照實施例3化合物3的製備方法，用中間體10F替換中間體3D得化合物10 (25 mg)。MS (ESI): m/z 497.1213 [M+H] +。
1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 7.43 (s, 1H), 7.37 (d, J= 18.3 Hz, 1H), 7.19-7.15 (m, 3H), 6.74 (t, J= 7.3 Hz, 1H), 6.67 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 4.12 (d, J= 16.2 Hz, 1H), 4.01 (s, 1H), 3.50-3.43 (m, 3H), 3.29 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 1.88-1.82 (m, 1H), 1.80-1.73 (m, 1H)。
實施例11：化合物11的製備
常溫下，1-苄基-2-甲基-(R)-氮雜環丙烷-1,2-二羧酸酯（4.50 g）於氯仿 (40 ml)中，攪拌下依次加入乙醇（67 ml）和三氟化硼乙醚（2.4 ml），加畢，室溫攪拌反應。反應完全，將反應液倒入冰水中，二氯甲烷萃取，有機相依次用水和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮得中間體11A (5.10 g)。
中間體11A (5.10 g)，鈀碳（2.00 g，鈀含量10%，含水量50%）於甲醇(40 mL)中，氫氣置換3次後，室溫攪拌反應。反應完全，過濾，濃縮得中間體11B (2.89 g)。
參照實施例10化合物10的製備方法，用中間體11B替換中間體10B得化合物11（100 mg）。MS (ESI): m/z 497.1219 [M+H] +。
1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 7.74 (d, J= 18.6 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.23-7.15 (m, 3H), 6.76 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 6.70 (d, J= 8.00 Hz, 2H), 4.04 (s, 2H), 3.66-3.58 (m, 2H), 3.51-3.47 (m, 3H), 2.59 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 1.16 (t, J= 6.9 Hz, 3H).
實施例12：化合物12的製備
中間體3E (1.00 g)、碳酸銫(1.10 g)、對甲氧基溴苄(0.80 g)於N-甲基吡咯烷酮(20 mL)中，室溫攪拌反應。反應完全，將反應液倒入水中，乙酸乙酯萃取，有機相依次用水和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，經柱層析(洗脫體系：石油醚/乙酸乙酯)分離得中間體12A (1.00 g)。MS (ESI): m/z 565.12 [M+H] +。
中間體12A (1.00 g)、甲硫醇鈉(0.62 g)於N,N-二甲基甲醯胺(35 mL)，加畢，80℃攪拌反應。反應完全，反應液倒入水中，乙酸乙酯萃取，有機相依次用水和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，經柱層析(洗脫體系：二氯甲烷/甲醇)分離得中間體12B (0.90 g)。MS (ESI): m/z 519.20 [M+H] +。
0℃下，中間體12B (900 mg)於N,N-二甲基乙醯胺 (20 mL)中，緩慢加入氫化鈉 (347 mg，60% w/w)，加畢，0℃攪拌10分鐘。滴加3-溴-2,2-二氟丙酸乙酯(941 mg)的N,N-二甲基甲醯胺（2 mL）溶液，加畢，70℃攪拌反應。反應完全，將反應液倒入飽和氯化銨水溶液中，乙酸乙酯萃取，有機相依次用水和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，經柱層析(洗脫體系：石油醚/乙酸乙酯) 分離得中間體12C (560 mg)。MS (ESI): m/z 635.27 [M+H] +。
中間體12C (560 mg)、氫氧化鋰一水合物(93 mg)於1,4-二氧六環(20 mL)和水(5 mL)中，室溫攪拌反應。反應完全，將反應液倒入乙酸乙酯中，用1M稀鹽酸溶液調節至酸性（pH值約為4），分相，水相用乙酸乙酯萃取，有機相依次用水和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮得中間體12D (460 mg)。MS (ESI): m/z 607.20 [M+H] +。
中間體12D (460 mg)於三氟乙酸(40 mL)中，55℃攪拌反應。反應完全，將反應液倒入乙酸乙酯，用碳酸氫鈉溶液調節至弱酸性（pH值約為5），分相，水相用乙酸乙酯萃取，有機相依次用水和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，經柱層析（C18層析柱，洗脫體系：乙腈/水）分離得化合物12 (140 mg)。MS (ESI): m/z 487.0831 [M+H] +。
1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 13.61 (brs, 1H), 7.54-7.51 (m, 2H), 7.40 (d, J= 9.3 Hz, 1H), 7.37-7.35 (m, 1H), 7.19 (s, 1H), 6.59-6.56 (m, 1H), 6.37 (s, 1H), 4.14 (d, J= 15.2 Hz, 1H), 3.49–3.39 (m, 1H), 3.00-2.92 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 1.62-1.51 (m, 1H), 1.51-1.25 (m, 5H), 0.90 (t, J= 7.2 Hz, 3H).
實施例13：化合物13的製備
參照實施例1化合物1的製備方法，用4-(甲氧基羰基)噻吩-2-硼酸頻哪醇酯替換(5-(甲氧羰基)噻吩-3-基)硼酸得化合物13（80 mg）。MS (ESI): m/z 517.1304 [M+H] +。
1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 12.89 (s, 1H), 8.39 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.62 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 7.24 (t, J= 7.9 Hz, 2H), 7.13 (s, 1H), 6.84 (dd, J= 8.2, 4.9 Hz, 3H), 4.11 (d, J= 16.0 Hz, 1H), 3.79 (d, J= 11.6 Hz, 1H), 3.44 (s, 1H), 2.57 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 1.63-1.54 (m, 2H), 1.41-1.28 (m, 4H), 0.91 (t, J= 6.9 Hz, 3H).
實施例14：化合物14的製備
參照實施例1化合物1的製備方法，用(4-氟-5-(甲氧基羰基)噻吩-3-基)硼酸替換(5-(甲氧羰基)噻吩-3-基)硼酸得化合物14（80 mg）。MS (ESI): m/z 535.1201 [M+H] +。
1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 7.95 (d, J= 4.2 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.24 (dd, J= 8.5, 7.1 Hz, 2H), 7.15 (s, 1H), 6.86-6.78 (m, 3H), 4.11 (d, J= 16.1 Hz, 1H), 3.81 (d, J= 11.4 Hz, 1H), 3.41 (s, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 1.65-1.52 (m, 2H), 1.41-1.30 (m, 4H), 0.91 (t, J= 6.8 Hz, 3H).
實施例15：化合物15的製備
參照實施例1化合物1的製備方法，用2-甲氧羰基吡啶-4-硼酸頻哪醇酯替換(5-(甲氧羰基)噻吩-3-基)硼酸得化合物15 (100 mg)。MS (ESI): m/z 510.1530 [M+H] -。
1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 8.85 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.72-7.68 (m, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.24 (t, J= 7.8 Hz, 2H), 7.18 (s, 1H), 6.86-6.83 (m, 3H), 4.13 (d, J= 16.2 Hz, 1H), 3.81 (s, 1H), 3.45 (s, 1H), 2.58 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 1.68-1.48 (m, 2H), 1.47-1.28 (m, 4H), 0.91 (t, J= 6.8 Hz, 3H).
實施例16：化合物16的製備
參照實施例10化合物10的製備方法，用D-正亮氨酸甲酯鹽酸鹽替換中間體10B，用1-甲基-5-氨基吲哚替換苯胺得化合物16（40 mg）。MS (ESI): m/z 548.1699 [M+H] +。
1H NMR (500 MHz, Methanol- d 4) δ 7.45 (s, 1H), 7.37-7.31 (m, 3H), 7.18-7.14 (m, 1H), 6.97 (dd, J= 8.7, 2.2 Hz, 1H), 6.60 (s, 1H), 6.38 (d, J= 3.0 Hz, 1H), 4.03-3.93 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.72 (s, 1H), 2.84 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 1.50-1.43 (m, 2H), 1.36-1.29 (m, 4H), 0.90 (t, J= 7.0 Hz, 3H).
實施例17：化合物17的製備
參照實施例16化合物16的製備方法，用6-氨基-1-甲基苯並咪唑替換1-甲基-5-氨基吲哚，得化合物17（18 mg）。MS (ESI): m/z 549.1651 [M+H] +。
1H NMR (500 MHz, Methanol- d 4) δ 8.49 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.56 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 7.38 (d, J= 17.5 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.02-6.98 (m, 1H), 6.91 (dd, J= 9.0, 2.3 Hz, 1H), 4.20 (d, J= 16.0 Hz, 1H), 4.02-3.99 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.49 (s, 1H), 2.62 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 1.67-1.61 (m, 2H), 1.51-1.36 (m, 4H), 0.95 (t, J= 7.0 Hz, 3H).
實施例18：化合物18的製備
中間體1H（100 mg）、反式-3-羥基環丁烷羧酸甲酯（35 mg）、偶氮二甲酸二乙酯（129 mg）、三苯基膦（194 mg）於四氫呋喃（5 mL）中，微波60℃反應。反應完全，反應液濃縮，經柱層析(洗脫體系：石油醚/乙酸乙酯)分離得中間體18A (140 mg)。MS (ESI): m/z 519.19 [M+H] +。
參照實施例3化合物3的製備方法，用中間體18A替換中間體3H得化合物18（78 mg）。MS (ESI): m/z 505.1832 [M+H] +。
1H NMR (500 MHz, Methanol- d 4) δ 7.24 (s, 1H), 7.17-7.14 (m, 2H), 7.02 (s, 1H), 6.75-6.72 (m,  1H), 6.65-6.63 (m, 2H), 4.80-4.74 (m, 1H), 4.06-3.97 (m, 2H), 3.27 (m, 1H), 2.93-2.86 (m, 1H), 2.83-2.75 (m, 2H), 2.53 (s, 3H), 2.42-2.37 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 1.61-1.54 (m, 2H), 1.48-1.33 (m, 4H), 0.96 (t, J= 7.10 Hz, 3H).
實施例19：化合物19的製備
參照實施例18化合物18的製備方法，用順式-3-羥基環丁烷羧酸甲酯替換反式-3-羥基環丁烷羧酸甲酯得化合物19（56 mg）。MS (ESI): m/z 505.1836 [M+H] +。
1H NMR (500 MHz, Methanol- d 4) δ 7.17-7.14 (m, 3H), 7.03 (s, 1H), 6.75-6.72 (m,  1H), 6.65-6.63 (m, 2H), 5.03-4.98 (m, 1H), 4.06-3.97 (m, 2H), 3.27 (m, 1H), 3.22-3.16 (m, 1H), 2.82-2.74 (m, 2H), 2.53 (s, 3H), 2.53-2.46 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 1.61-1.53 (m, 2H), 1.49-1.34 (m, 4H), 0.96 (t, J= 7.10 Hz, 3H).
實施例20：化合物20的製備
參照實施例3化合物3的製備方法，用2-甲基-6-氨基苯並噁唑替換3-氨基噻吩鹽酸鹽，用氫化鋁鋰的四氫呋喃溶液（2.5 mol/L）替換硼烷二甲硫醚絡合物的四氫呋喃溶液（2.0 mol/L）得化合物20（15 mg）。MS (ESI): m/z 550.1487 [M+H] +。
1H NMR (500 MHz, Methanol- d 4) δ 7.60 (s, 1H), 7.51 (d, J= 17.4 Hz, 1H), 7.41 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.77 (dd, J= 1.8, 8.8 Hz, 1H), 4.14-4.11 (m, 1H), 3.98-3.97 (m, 1H), 3.49-3.37 (m, 1H), 2.61 (s, 3H), 2.57 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 1.65-1.56 (m, 2H), 1.49-1.38 (m, 4H), 0.96 (t, J= 7.15 Hz, 3H).
實施例21：化合物21的製備
參照實施例19化合物19的製備方法，用中間體3G替換中間體1H得化合物21（18 mg）。MS (ESI): m/z 511.1390 [M+H] +。
1H NMR (500 MHz, Methanol- d 4) δ 7.24-7.22 (m, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.52 (d, J= 5.15 Hz, 1H), 6.21 (s, 1H), 5.00-4.95 (m, 1H), 3.98 (m, 1H), 3.86 (d, J= 15.75 Hz, 1H), 3.35 (m, 1H), 3.21-3.15 (m, 1H), 2.79-2.73 (m, 2H), 2.56 (s, 3H), 2.52-2.49 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 1.62-1.51 (m, 2H), 1.50-1.35 (m, 4H), 0.96 (t, J= 7.00 Hz, 3H).
實施例22：化合物22的製備
參照實施例3化合物3的製備方法，用4-氨基-1-甲基吡啶-乙酮替換3-氨基噻吩鹽酸鹽得化合物22 (15 mg)。MS (ESI): m/z 526.1489 [M+H] +。
1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 13.61 (s, 1H), 7.79 (d, J= 18.5 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.37 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 5.45 (d, J= 61.2 Hz, 2H), 4.18-3.75 (m, 2H), 3.27 (s, 3H), 3.22-3.13 (m, 1H), 2.48 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 1.74-1.59 (m, 1H), 1.50-1.44 (s, 1H), 1.39-1.30 (s, 4H), 0.93-0.90 (m, 3H).
實施例23：化合物23的製備
參照實施例3化合物3的製備方法，用順式-3-甲氧基環丁胺鹽酸鹽替換3-氨基噻吩鹽酸鹽得化合物23 (45 mg)。MS (ESI): m/z 503.1688 [M+H] +。
1H NMR (500 MHz, Methanol- d 4) δ 7.26 (s, 1H), 7.04 (d, J= 19.3 Hz, 1H), 6.74 (s, 1H), 4.45-4.39 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.82-3.75 (m, 1H), 3.23-3.16 (m, 1H), 3.07 (s, 1H), 2.86-2.81 (m, 2H), 2.53 (s, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.30-2.15 (m, 1H), 1.95 (s, 1H), 1.65-1.35 (m, 8H), 0.97 (t, J= 6.7 Hz, 3H).
實施例24：化合物24的製備
中間體1H (200 mg)、三苯基膦 (380 mg)、偶氮二甲酸二乙酯 (257 mg)、1-(羥甲基)環丙烷甲酸甲酯 (147 mg)於四氫呋喃(2 mL)中，微波80℃反應。反應完全，反應液減壓蒸除溶劑並透過柱層析(洗脫體系：石油醚/乙酸乙酯)分離得中間體24A (250 mg)。MS (ESI): m/z 519.47 [M+H] +。
中間體24A (250 mg)，氫氧化鋰一水合物(60 mg)於1,4-二氧六環(20 mL)和水(5 mL)中，室溫攪拌反應。反應完全，反應液用1M稀鹽酸溶液調節至酸性（pH值約為4），二氯甲烷萃取，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，經柱層析(洗脫體系：二氯甲烷/甲醇)分離得化合物24 (243 mg)。MS (ESI): m/z 505.1840 [M+H] +。
1H NMR (500 MHz, Methanol- d 4) δ 7.37 (s, 1H), 7.20-7.09 (m, 2H), 7.02 (s, 1H), 6.73 (t, J= 7.3 Hz, 1H), 6.63 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 4.33-4.25 (m, 2H), 4.08-3.94 (m, 2H), 3.28-3.25 (m, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 1.70-1.54 (m, 2H), 1.49-1.37 (m, 4H), 1.35-1.33 (m, 2H), 1.17-1.14 (m, 2H), 0.96 (t, J= 6.9 Hz, 3H).
實施例25：化合物25的製備
參照實施例3化合物3的製備方法，用2-甲基-5-氨基-2,3-二氫苯並呋喃替換3-氨基噻吩鹽酸鹽得化合物25（170 mg）。MS (ESI): m/z 551.1690 [M+H] +。
1H NMR (500 MHz, Methanol- d 4) δ 7.46 (s, 1H), 7.37 (d, J= 17.6 Hz, 1H), 6.92 (dd, J= 6.3, 2.4 Hz, 1H), 6.81 (dt, J= 8.6, 2.5 Hz, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.65 (dd, J= 8.5, 1.0 Hz, 1H), 4.93-4.88 (m, 1H), 3.90 (d, J= 13.6 Hz, 1H), 3.74 (s, 2H), 3.30-3.23 (m, 1H), 2.82-2.77 (m, 1H), 2.75 (s, 3H), 2.23 (d, J= 1.2 Hz, 3H), 1.71-1.63 (m, 1H), 1.48-1.34 (m, 8H), 0.93 (t, J= 7.0 Hz, 3H).
實施例26：化合物26的製備
中間體1J（550 mg）、(S)-呱啶-3-羧酸甲酯（219 mg）、氯(2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯基)[2-(2'-氨基-1,1'-聯苯)]鈀(II)（160 mg）、2-二環己基磷-2,4,6-三異丙基聯苯（146 mg）、碳酸銫（998 mg）於1,4-二氧六環（20 mL）中，氮氣置換後，微波110℃反應。反應完全，過濾，濃縮，經柱層析(洗脫體系：石油醚/乙酸乙酯)分離得中間體26A (67 mg)。MS (ESI): m/z 532.49 [M+H] +。
中間體26A (67 mg)，氫氧化鋰一水合物(53 mg)於1,4-二氧六環(20 mL)和水(5 mL)中，室溫攪拌反應。反應完全，反應液用1M稀鹽酸溶液調節至酸性（pH值約為4），乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，經柱層析(洗脫體系：二氯甲烷/甲醇)分離得化合物26 (18 mg)。MS (ESI): m/z 518.2147 [M+H] +。
1H NMR (500 MHz, Methanol- d 4) δ 7.53 (s, 1H), 7.21-7.15 (m, 2H), 7.00 (s, 1H), 6.78 (t, J= 7.3 Hz, 1H), 6.71 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 4.07 (d, J= 16.0 Hz, 1H), 3.94 (s, 1H), 3.45 (d, J= 11.2 Hz, 1H), 3.35-3.32 (m, 1H), 3.10 (d, J= 11.4 Hz, 1H), 2.81 (t, J= 10.5 Hz, 1H), 2.76-2.69 (m, 2H), 2.56 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.09-2.06 (m, 1H), 1.90-1.85 (m, 1H), 1.80-1.71 (m, 1H), 1.66-1.55 (m, 3H), 1.48-1.33 (m, 4H), 0.96 (t, J= 6.9 Hz, 3H).
實施例27：化合物27的製備
中間體1J（2.00 g）、[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷絡合物（0.61 g）、三乙胺（0.75 g）於1,4-二氧六環（50 mL）中，通入一氧化碳至15個大氣壓，100℃反應。反應完全，過濾，濃縮，經柱層析(洗脫體系：石油醚/乙酸乙酯)分離得中間體27A (1.20 g)。MS (ESI): m/z 449.45 [M+H] +。
中間體27A（0.80 g）、氫氧化鋰一水合物（0.75 g）於1,4-二氧六環(40 mL)和水(10 mL)中，室溫攪拌反應。反應完全，反應液用1M稀鹽酸溶液調節至酸性（pH值約為4），乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮得中間體27B (0.73 g)。MS (ESI): m/z 435.46 [M+H] +。
中間體27B (200 mg)、1-氨基環丙基甲酸甲酯(64 mg)、O-(7-氮雜苯並三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽(262 mg)、三乙胺(233 mg)於 N,N-二甲基甲醯胺(20 mL)中，加畢，室溫攪拌反應。反應完全，將反應液中倒入冰水中，攪拌，過濾，濾餅用水洗滌後乾燥得中間體27C (240 mg)。MS (ESI): m/z 532.45 [M+H] +。
中間體27C (240 mg)，氫氧化鋰一水合物(189 mg)於1,4-二氧六環(20 mL)和水(5 mL)中，室溫攪拌反應。反應完全，反應液用1M稀鹽酸溶液調節至酸性（pH值約為4），乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，經柱層析(洗脫體系：二氯甲烷/甲醇)分離得化合物27 (120 mg)。MS (ESI): m/z 518.1789 [M+H] +。
1H NMR (500 MHz, Methanol- d 4) δ7.99 (s, 1H), 7.30 (t, J= 7.9 Hz, 2H), 7.00-6.97 (m, 3H), 6.91 (s, 1H), 4.09 (d, J= 14.9 Hz, 1H), 3.80-1.71 (m, 2H), 2.73 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 1.73-1.66 (m, 1H), 1.58-1.34 (m, 7H), 1.25-1.23 (m, 2H), 0.94 (t, J= 7.0 Hz, 3H).
實施例28：化合物28的製備
參照實施例27化合物27的製備方法，用2-氨基-2-甲基丙酸甲酯替換1-氨基環丙基甲酸甲酯得化合物28（80 mg）。MS (ESI): m/z 520.1943 [M+H] +。
1H NMR (500 MHz, Methanol- d 4) δ 7.91 (s, 1H), 7.28 (t, J= 7.9 Hz, 2H), 6.98-6.96 (m, 3H), 6.93 (s, 1H), 4.10 (d, J= 15.5 Hz, 1H), 3.82-3.63 (m, 2H), 2.71 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 1.72-1.65 (m, 1H), 1.58 (d, J= 4.9 Hz, 6H), 1.55-1.34 (m, 5H), 0.94 (t, J= 7.0 Hz, 3H).
實施例29：化合物29的製備
參照實施例26化合物26的製備方法，用(R)-呱啶-3-羧酸甲酯替換(S)-呱啶-3-羧酸甲酯得化合物29 (18 mg)。MS (ESI): m/z 518.2154 [M+H] +。
1H NMR (500 MHz, Methanol- d 4) δ 7.54 (s, 1H), 7.19-7.16 (m, 2H), 7.00 (s, 1H), 6.78 (t, J= 7.3 Hz, 1H), 6.71 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 4.07 (d, J= 16.0 Hz, 1H), 3.94 (s, 1H), 3.40-3.37 (m, 1H), 3.35-3.32 (m, 1H), 3.16 (d, J= 10.8 Hz, 1H), 2.80-2.68 (m, 3H), 2.56 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.10-2.07 (m, 1H), 1.91-1.87 (m, 1H), 1.80-1.71 (m, 1H), 1.64-1.54 (m, 3H), 1.49-1.38 (m, 4H), 0.96 (t, J= 6.9 Hz, 3H).
實施例30：化合物30的製備
參照實施例24化合物24的製備方法，用(1S,2S)-2-(羥甲基)環丙烷甲酸乙酯替換1-(羥甲基)環丙烷甲酸甲酯得化合物30 (200 mg)。MS (ESI): m/z 505.1831 [M+H] +。
1H NMR (500 MHz, Methanol- d 4) δ 7.34 (s, 1H), 7.17-7.14 (m, 2H), 7.03 (s, 1H), 6.74 (t, J= 7.25 Hz, 1H), 6.64(t, J= 8.15 Hz, 2H), 4.22-4.19 (m, 1H), 4.06-3.98 (m, 3H), 3.28-3.22 (m, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 1.91-1.84 (m, 1H), 1.76-1.72 (m, 1H), 1.60-1.53 (m, 2H), 1.50-1.34 (m, 4H), 1.25-1.21 (m, 1H), 1.13-1.09 (m, 1H), 0.96 (t, J= 7.10 Hz, 3H).
實施例31：化合物31的製備
參照實施例26化合物26的製備方法，用甲基 3-氟吖丁啶-3-甲酸基酯鹽酸替換(S)-呱啶-3-羧酸甲酯得化合物31 (235 mg)。MS (ESI): m/z 508.1748 [M+H] +。
1H NMR (500 MHz, Methanol- d 4) δ 7.22-7.07 (m, 4H), 6.72 (t, J= 7.30 Hz, 1H), 6.62 (d, J= 8.15 Hz, 2H), 4.57-4.48 (m, 2H), 4.33-4.24 (m, 2H), 4.05-3.97 (m, 2H), 3.28-3.22 (m, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 1.61-1.55 (m, 2H), 1.48-1.33 (m, 4H), 0.96 (t, J= 7.10 Hz, 3H).
實施例32：化合物32的製備
參照實施例24化合物24的製備方法，用(1S,2R)-2-(羥甲基)環丙烷甲酸甲酯替換1-(羥甲基)環丙烷甲酸甲酯得化合物32 (150 mg)。MS (ESI): m/z 505.1833 [M+H] +。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.23 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.14 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 7.03 (s, 1H), 6.69 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 6.56 (d, J= 7.6 Hz, 2H), 4.42-4.39 (m, 1H), 4.20 (t, J= 8.7 Hz, 1H), 4.01 (d, J= 15.9 Hz, 1H), 3.94-3.82 (m, 1H), 3.19 (s, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 1.83-1.75 (m, 2H), 1.62-1.59 (m, 1H), 1.53-1.46 (m, 1H), 1.39-1.30 (m, 4H), 1.20-1.16 (m, 1H), 1.02-0.99 (m, 1H), 0.91 (t, J= 6.50 Hz, 3H).
實施例33：化合物33的製備
參照實施例24化合物24的製備方法，用(1R,2R)-2-(羥甲基)環丙烷甲酸乙酯替換1-(羥甲基)環丙烷甲酸甲酯得化合物33 (250 mg)。MS (ESI): m/z 505.1836 [M+H] +。
1H NMR (500 MHz, Methanol- d 4) δ 7.35 (s, 1H), 7.18-7.14 (m, 2H), 7.03 (s, 1H), 6.74 (t, J= 7.3 Hz, 1H), 6.64(d, J= 6.6 Hz, 2H), 4.24-4.21 (m, 1H), 4.07-3.98 (m, 3H), 3.28-3.22 (m, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 1.91-1.85 (m, 1H), 1.76-1.73 (m, 1H), 1.61-1.54 (m, 2H), 1.49-1.35 (m, 4H), 1.25-1.21 (m, 1H), 1.13-1.09 (m, 1H), 0.96 (t, J= 7.1 Hz, 3H).
實施例34：化合物34的製備
參照實施例1化合物1的製備方法，用D-Boc-正亮氨酸替換Boc-正亮氨酸得化合物34F (1.00 g)。MS (ESI): m/z 453.39 [M+H] +。
中間體34F (1.00 g)、環丙基三氟硼酸鉀 (0.55 g)、碳酸鉀 (0.76g)、四三苯基膦鈀 (0.51 g)於1,4-二氧六環(50 mL)和水(10 mL)中，氮氣保護下，100℃攪拌反應。反應完全，反應液先減壓蒸除大部分後，再用二氯甲烷萃取，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，經柱層析(洗脫體系：石油醚/乙酸乙酯)分離得中間體34G (0.91 g)。MS (ESI): m/z 415.32 [M+H] +。
中間體34G (914 mg)於二氯甲烷中(50 mL)中，-5℃冷卻下，向反應液中緩慢滴加三溴化硼乙醚溶液(3.0 mL，2 mol/L)。加畢，室溫攪拌。反應完全，用20 mL甲醇淬滅，減壓濃縮，經柱層析(洗脫體系：石油醚/乙酸乙酯)分離得中間體34H (200 mg)。MS (ESI): m/z 401.51 [M+H] +。
0℃下，中間體34H (200 mg)於N,N-二甲基甲醯胺 (10 mL)中，緩慢加入氫化鈉 (140 mg，60% w/w)，加畢，0℃攪拌10分鐘。滴加3-溴-2,2-二氟丙酸乙酯(650 mg)的N,N-二甲基甲醯胺（1 mL）溶液，加畢，85℃攪拌反應。反應完全，向反應液中依次加入飽和氯化銨水溶液，乙酸乙酯萃取，有機相依次用水和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，經柱層析(洗脫體系：石油醚/乙酸乙酯) 分離得中間體34I (178 mg)。MS (ESI): m/z 517.49 [M+H] +。
中間體34I (178.0 mg)、氫氧化鋰一水合物(58mg)於1,4-二氧六環(10 mL)和水(2.5 mL)中，室溫攪拌反應。反應完全，將反應液倒入乙酸乙酯，用1M 稀鹽酸溶液調節至酸性（pH值約為4）,分相，水相用乙酸乙酯萃取，有機相依次用水和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，經柱層析（C18層析柱，洗脫體系：乙腈/水）分離得化合物34 (60 mg)。MS (ESI): m/z 489.1868 [M+H] +。
1H NMR (500 MHz, Methanol- d 4) δ 7.59 (s, 1H), 7.53 (d, J= 17.6 Hz, 1H), 7.20-7.17 (m, 2H), 6.83 (s, 1H), 6.80 (t, J= 7.3 Hz, 1H), 6.69 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 4.07 (d, J= 16.0 Hz, 1H), 3.92 (s, 1H), 2.59 (s, 3H), 2.22-2.16 (m, 1H), 1.63-1.53 (m, 2H), 1.48-1.34 (m, 4H), 1.06-1.04 (m, 1H), 0.95 (t, J= 6.9 Hz, 3H), 0.91-0.86 (m, 2H), 0.70-0.64 (m, 2H).
實施例35：化合物35的製備
參照實施例24化合物24的製備方法，用順式-4-羥基環己烷羧酸甲酯替換1-(羥甲基)環丙烷甲酸甲酯得化合物35 (140 mg)。MS (ESI): m/z 533.2151 [M+H] +。
1H NMR (500 MHz, Methanol- d 4) δ 7.37 (s, 1H), 7.17-7.14 (m, 2H), 7.02 (s, 1H), 6.74 (t, J= 7.30 Hz, 1H), 6.64 (d, J= 8.15 Hz, 2H), 4.45-4.39 (m, 1H), 4.05-3.98 (m, 2H), 3.27 (m, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.44-2.37 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.21-2.15 (m, 2H), 2.11-2.08 (m, 2H), 1.69-1.56 (m, 6H), 1.51-1.33 (m, 4H), 0.96 (t, J= 7.10 Hz, 3H).
實施例36：化合物36的製備
參照實施例24化合物24的製備方法，用反式-4-羥基環己烷羧酸甲酯替換1-(羥甲基)環丙烷甲酸甲酯得化合物36 (180 mg)。MS (ESI): m/z 533.2150 [M+H] +。
1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 12.08 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.18-7.11 (m, 2H), 7.04 (s, 1H), 6.69 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 6.57 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 4.76 (s, 1H), 3.89 (s, 1H), 3.21 (s, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.39-2.35 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 1.93-1.59 (m, 9H), 1.52-1.45 (m, 1H), 1.36-1.30 (m, 3H), 0.93-0.90 (m, 3H).
實施例37：化合物37的製備
中間體1J（1.00 g）、聯硼酸頻哪醇酯（0.94 g）、1,1-雙(二苯基膦)二荗鐵二氯化鈀（0.27 g）、乙酸鉀（0.36 g）於1,4-二氧六環（50 Ml）中，氮氣置換後，100℃反應。反應完全，過濾，濃縮，經柱層析(洗脫體系：石油醚/乙酸乙酯)分離得中間體37A (0.69 g)。MS (ESI): m/z 517.28 [M+H] +。
參照實施例1化合物1的製備方法，用2-溴噻唑-5-甲酸甲酯替換(5-(甲氧羰基)噻吩-3-基)硼酸與中間體37A反應後，繼續轉化得化合物37（33 mg）。MS (ESI): m/z 518.1247 [M+H] +。
1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 8.44 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.35 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 7.11 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.06 (t, J= 7.4 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 4.10 (d, J= 15.4 Hz, 1H), 3.93-3.88 (m, 1H), 3.75 (m, 1H), 2.80 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 1.75-1.70 (m, 1H), 1.56-1.33 (m, 5H), 0.94 (t, J= 7.0 Hz, 3H).
實施例38：化合物38的製備
冰浴氮氣保護下，三苯基膦 (3.76 g)、四溴化碳 (2.38 g)於二氯甲烷（40 ml）中，然後緩慢滴加3,3,3-三氟丙酮酸乙酯（1.00 g），加畢，冰浴下攪拌反應。反應完全，反應液濃縮，經柱層析(洗脫體系：石油醚/乙酸乙酯)分離得中間體38A (1.20 g)。
-50 oC氮氣保護下，異丙基氯化鎂（2M, 1.8 mL）緩慢加入到中間體38A (1.20 g)的乙醚（40 ml）溶液中，攪拌15min，然後加入甲醇（6 ml）。緩慢升至室溫攪拌。反應完全，加水淬滅反應，乙醚萃取，有機相依次用水和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，經柱層析(洗脫體系：石油醚/乙酸乙酯)分離得中間體38B (0.28 g)。
碳酸鉀（67 mg），四三苯基膦鈀（56 mg），中間體38B（100 mg），中間體37A（460mg）於二氧六環（15ml）和水（3 ml）中，氮氣保護，油浴100℃反應。反應完全，反應液濃縮，經柱層析(洗脫體系：石油醚/乙酸乙酯)分離得中間體38C (117 mg)。MS (ESI): m/z 557.30 [M+H] +。
中間體38C (115 mg)、氫氧化鋰一水合物(20mg)於1,4-二氧六環(10 mL)和水(2.5 mL)中，室溫攪拌反應。反應完全，將反應液倒入乙酸乙酯，用1M 稀鹽酸溶液調節至酸性（pH值約為4）,分相，水相用乙酸乙酯萃取，有機相依次用水和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，經柱層析（C18層析柱，洗脫體系：乙腈/水）分離得化合物38 (30 mg)。MS (ESI): m/z 529.1430 [M+H] +。
1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 7.96 (d, J= 84.0 Hz, 1H), 7.72-7.42 (m, 1H), 7.27-7.21 (m, 2H), 7.12 (d, J= 4.2 Hz, 1H), 6.88-6.80 (m, 3H), 4.08 (d, J= 16.1 Hz, 1H), 3.86-3.73 (m, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.42 (d, J= 3.9 Hz, 3H), 1.61-1.53 (m, 2H), 1.34 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 1.24 (d, J= 6.7 Hz, 3H), 0.90 (t, J= 6.5 Hz, 3H).
實施例39：化合物39的製備
參照實施例37化合物37的製備方法，用5-溴噻吩-2-甲酸甲酯替換2-溴噻唑-5-甲酸甲酯，得到化合物39（130 mg）。MS (ESI): m/z 517.1292 [M+H] +。
1H NMR (500 MHz, Methanol- d 4) δ 7.80 (s, 1H), 7.75 (d, J= 3.8 Hz,1H), 7.30-7.27 (m, 3H), 6.98-6.94 (m, 4H), 4.12 (d, J= 15.3 Hz, 1H), 3.80 (s, 1H), 3.66-3.65 (m, 1H), 2.71 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.72-1.65 (m, 1H), 1.59-1.48 (m, 1H), 1.48-1.33 (m , 4H), 0.94 (t, J= 7.0 Hz, 3H).
實施例40：化合物40的製備
參照實施例3化合物3的製備方法，用2-(二甲基氧磷基)苯胺替換3-氨基噻吩鹽酸鹽得化合物40 (300 mg)。MS (ESI): m/z 571.1525 [M+H] +。
1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 13.52 (s, 1H), 8.04 (dd, J= 12.4, 7.7 Hz, 1H), 7.81 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.59-7.53 (m, 4H), 5.88 (s, 1H), 4.24-4.22 (m, 1H), 3.99 (d, J= 13.5 Hz, 1H), 3.42 (d, J= 14.4 Hz, 1H), 2.64 (s, 3H), 1.94 (s, 3H), 1.73 (t, J= 13.1 Hz, 4H), 1.43-1.14 (m, 7H), 0.97-0.73 (m, 3H).
實施例41：化合物41的製備
參照實施例3化合物3的製備方法，用4-(二甲基氧磷基)苯胺替換3-氨基噻吩鹽酸鹽得化合物41 (80 mg)。MS (ESI): m/z 571.1501 [M+H] +。
1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 13.63 (s, 1H), 7.77 (d, J= 18.5 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.52 (dd, J= 10.9, 8.5 Hz, 2H), 7.28 (s, 1H), 6.69 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 4.10 (d, J= 16.1 Hz, 1H), 3.94-3.88 (m, 1H), 3.25 (s, 1H), 2.47 (d, J= 11.1 Hz, 6H), 1.72-1.62 (m, 1H), 1.58-1.48 (M, 7H), 1.40-1.31 (m, 4H), 0.93 (d, J= 6.9 Hz, 3H).
實施例42：化合物42的製備
中間體3E（800 mg）、環丙基硼酸（617 mg）、無水醋酸銅（391 mg）、2,2’-聯吡啶（1400 mg）、碳酸鈉（381 mg）於1,2-二氯乙烷中，在敞口環境中，80℃反應。反應完全，過濾反應液，濾液濃縮，經柱層析(洗脫體系：石油醚/乙酸乙酯)分離得中間體42A (250 mg)。MS (ESI): m/z 485.21 [M+H] +。
參照實施例3化合物3的製備方法，用中間體42A替換中間體3F得化合物42 (12 mg)。MS (ESI): m/z 527.1141 [M+H] +。
1H NMR (500 MHz, Methanol- d 4) δ 7.37 (s, 1H), 7.31-7.26 (m, 2H), 6.86 (s, 1H), 6.82 (d, J= 5.15 Hz, 1H), 4.18-4.13 (m, 1H), 3.98-3.95 (m, 1H), 3.68 (s, 1H), 2.38 (s, 1H), 2.20 (s, 3H), 1.79-1.71 (m, 1H), 1.47-1.40 (m, 1H), 1.35-1.62 (m,5H), 0.84-0.78 (m, 4H), 0.69-0.63 (m, 1H), 0.57-0.45 (m, 2H).
實施例43：化合物43的製備
中間體27B(100 mg)，牛磺酸（57.6 mg），三乙胺（70 mg），O-(7-氮雜苯並三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽（131 mg）溶於DMF中，加畢，室溫攪拌反應。反應完全，反應液倒入水中，用1M 稀鹽酸溶液調節至酸性（pH值約為4）,分相，水相用二氯甲烷萃取，有機相依次用水和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，經柱層析（C18層析柱，洗脫體系：乙腈/水）分離得化合物43 (75 mg)。MS (ESI): m/z 542.1463[M+H] +。
1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.84 (s, 1H), 7.20 (t, J= 7.8 Hz, 2H), 6.89-6.87 (m, 3H), 6.83 (s, 1H), 3.99 (d, J= 14.2 Hz, 1H), 3.69-3.54 (m, 4H), 3.03 (s, 2H), 2.62 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 1.22 – 1.15 (m, 6H), 0.84 (t, 3H).
實施例44：化合物44的製備
參照實施例3化合物3的製備方法，用1-金剛烷胺替換3-氨基噻吩鹽酸鹽得化合物44 (65 mg)。MS (ESI): m/z 553.2203 [M+H] +。
1H NMR (500 MHz, Methanol- d 4) δ 7.44 (s, 1H), 7.38 (d, J= 17.6 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 3.91-3.87 (m, 1H), 3.43 (d, J= 15.9 Hz, 1H), 2.54-2.48 (m, 4H), 2.37 (s, 3H), 2.13-2.07 (m, 6H), 1.79-1.77 (m, 3H), 1.72-1.65 (m, 6H), 1.52-1.36 (m, 6H), 0.97 (t, J= 6.4 Hz, 3H).
實施例45：化合物45的製備
2-金剛烷酮（10.00g）、鹽酸羥胺（9.30g）、醋酸鈉（10.90 g）於甲醇（200 mL）中，加畢，65℃攪拌反應。反應完全，減壓蒸除溶劑，殘留物用乙酸乙酯溶解，依次用水和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，得中間體45A (11.10 g)。
0℃下，45A（11.00 g）於四氫呋喃（250 mL）中，緩慢加入四氫鋁鋰的四氫呋喃溶液（2.5 M，80 mL）,加畢，65℃攪拌反應。反應完全，冰浴下，向反應液中依次緩慢加入冰水（8 mL）、氫氧化鈉水溶液（8 mL，15%）和冰水（24 mL），攪拌10分鐘後，加入無水硫酸鈉（30 g），然後經矽藻土過濾，濾液濃縮得得中間體45B (8.80 g)。MS (ESI): m/z 152.31 [M+H] +。
0℃下，Boc-正亮氨酸 (8.80 g)、中間體45B (6.33 g)、 三乙胺 (15.40 g)、O-(7-氮雜苯並三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽（21.70 g）於N,N-二甲基甲醯胺(100 mL)中，加畢，室溫攪拌反應。反應完全，反應液倒入冰水中，乙酸乙酯萃取，有機相依次用水和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，得中間體45C (12.11 g)。MS (ESI): m/z 365.31 [M+H] +。
中間體45C（7.00 g），三氟乙酸（20 mL）於二氯甲烷（100 mL）中，室溫攪拌反應。反應完全，反應液減壓蒸除溶劑，殘留物用飽和碳酸氫鈉水溶液調節至鹼性（pH值約為9），乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，得中間體45D（4.60 g）。MS (ESI): m/z 265.25 [M+H] +。
0℃下，中間體45D（3.99 g）、中間體K（5.50 g）、三乙胺（6.11 g）於四氫呋喃（100 mL）中，加畢，室溫攪拌反應。反應完全，反應液倒入水中，乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，得中間體45E（7.40 g）。MS (ESI): m/z 591.06 [M+H] +。
0℃下，中間體45E (7.40 g)、硼烷二甲硫醚絡合物的四氫呋喃溶液(2M , 18.9 mL)於四氫呋喃(50 mL)中，加畢，75℃攪拌反應。反應完全，向反應液中加入甲醇(50 mL)淬滅，60℃攪拌反應1小時，減壓蒸除溶劑，殘留物用飽和碳酸氫鈉水溶液調節至鹼性（pH值約為9），乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮得中間體45F（5.30 g）。MS (ESI): m/z 579.05 [M+H] +。
中間體45F (2.00 g)、叔丁醇鉀(0.97 g)、銅粉(1.32 g)於N,N-二甲基乙醯胺(100 mL)中，95℃攪拌反應。反應完全，過濾，濾液倒入水中，乙酸乙酯萃取，有機相依次用水和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，經柱層析(洗脫體系：石油醚/乙酸乙酯)分離得中間體45G (0.81 g)。MS (ESI): m/z 497.08 [M+H] +。
中間體45G (0.40 g)、碳酸銫(0.31 g)、碘甲烷(0.33 g)於N-甲基吡咯烷酮(10 mL)中，室溫攪拌反應。反應完全，反應液倒入水中，乙酸乙酯萃取，有機相依次用水和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮得中間體45H (0.22 g)。MS (ESI): m/z 511.02 [M+H] +。
中間體45H(0.18 g)、甲硫醇鈉(0.74 g)於N,N-二甲基甲醯胺(25 mL)，加畢，80℃攪拌反應。反應完全，反應液倒入飽和氯化銨水溶液中，乙酸乙酯萃取，有機相依次用水和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，經柱層析(洗脫體系：石油醚/乙酸乙酯)分離得中間體45I (0.15 g)。MS (ESI): m/z 465.21 [M+H] +。
0℃下，中間體45I（120 mg）於N,N-二甲基乙醯胺（6 mL）中，緩慢加入氫化鈉（62 mg，60% w/w），加畢，0℃攪拌10分鐘。滴加3-溴-2,2-二氟丙酸乙酯（280 mg）的N,N-二甲基乙醯胺（6 mL）溶液，加畢，80 ℃攪拌反應。反應完全，將反應液倒入飽和氯化銨水溶液中，乙酸乙酯萃取，有機相依次用水和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，經柱層析（洗脫體系：石油醚/乙酸乙酯）分離得中間體45J（100 mg）。MS (ESI): m/z 581.23 [M+H] +。
中間體45J (100 mg)、氫氧化鋰一水合物(108.4 mg)於1,4-二氧六環(8 mL)和水(4 mL)中，室溫攪拌反應。反應完全，將反應液倒入乙酸乙酯，用1M稀鹽酸溶液調節至酸性（pH值約為4）,分相，水相用乙酸乙酯萃取，有機相依次用水和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，經柱層析（C18層析柱，洗脫體系：乙腈/水）分離得化合物45 (70 mg)。MS (ESI): m/z 553.2208 [M+H] +。
1H NMR (500 MHz, Methanol- d 4) δ 7.40 (s, 1H), 7.29 (d, J= 17.6 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 4.06-4.00 (m, 1H), 3.60 (s, 1H), 3.20-3.18 (m, 1H), 2.46-2.41 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.23-2.18 (m, 2H), 2.04-2.01 (m, 2H), 1.91-1.88 (m, 1H), 1.79-1.71 (m, 4H), 1.68-1.60 (m, 3H), 1.48-1.45 (m, 1H), 1.40-1.27 (m, 6H), 1.11-1.08 (m, 1H), 0.86 (t, J= 6.8 Hz, 3H).
實施例46：化合物46的製備
中間體45G (0.40 g)、碳酸銫(0.30 g)、4-甲氧基氯苄(0.11 g)於DMF(10 mL)中，室溫攪拌反應。反應完全，反應液倒入水中，乙酸乙酯萃取，有機相依次用水和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，經柱層析(洗脫體系：石油醚/乙酸乙酯)分離得中間體46A (0.21 g)。MS (ESI): m/z 617.14 [M+H] +。
參照實施例12化合物12的製備方法，用中間體46A替換中間體12A得化合物46（80 mg）。MS (ESI): m/z 539.2056 [M+H] +。
1H NMR (500 MHz, Methanol- d 4) δ 7.46 (s, 1H), 7.26 (d, J= 17.6 Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 3.57-3.49 (m, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.32 (d, J= 12.3 Hz, 1H), 2.20-2.15 (m, 2H), 2.09-2.06 (m, 1H), 2.02 (d, J= 12.5 Hz, 1H), 1.91-1.88 (m, 1H), 1.80-1.70 (m, 4H), 1.68-1.61 (m, 3H), 1.46-1.44 (m, 1H), 1.40-1.21 (m, 7H), 1.11-1.08 (m, 1H), 0.84 (t, J= 7.2 Hz, 3H).
實施例47：化合物47的製備
參照實施例45化合物45的製備方法，用3,4-(亞甲二氧基)苯胺替換中間體45B得化合物47（100 mg）。MS (ESI): m/z 539.1331 [M+H] +。
1H NMR (500 MHz, Methanol- d 4) δ 7.42 (s, 1H), 7.30 (d, J= 17.6 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.64 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.40 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 6.30 (dd, J= 2.2, 8.4 Hz, 1H), 5.80 (dd, J= 1.0, 7.3 Hz, 2H), 3.86-3.83 (m, 1H), 3,76-3.71 (m, 1H), 3.45-3.39 (m, 1H), 2.58 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 1.59-1.52 (m, 1H), 1.46-1.25 (m, 5H), 0.85 (t, J= 7.0 Hz, 3H).
實施例48：化合物48的製備
參照實施例45化合物45的製備方法，用4-氨基苯並環丁烯替換中間體45B得化合物48（190 mg）。MS (ESI): m/z 521.1568 [M+H] +。
1H NMR (500 MHz, Methanol- d 4) δ 7.41 (s, 1H), 7.32 (d, J= 17.6 Hz, 1H), 6.80 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.63 (dd, J= 1.6, 8.0 Hz, 1H), 6.57 (s, 1H), 3.92 (d, J= 15.6 Hz, 2H), 3. 71 (m, 1H), 3.45-3.39 (m, 1H), 3.00 (s, 3H), 2.57 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.58-1.51 (m, 1H), 1.44-1.21 (m, 5H), 0.84 (t, J= 7.0 Hz, 3H).
實施例49：化合物49的製備
參照實施例24化合物24的製備方法，用羥基三甲基乙酸甲酯替換1-(羥甲基)環丙烷甲酸甲酯得化合物49（200 mg）。MS (ESI): m/z 507.1981 [M+H] +。
1H NMR (500 MHz, Methanol- d 4) δ 7.38 (s, 1H), 7.22-7.15 (m, 2H), 7.04 (s, 1H), 6.77-6.74 (m, 1H), 6.66 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 4.15 (s, 2H), 4.13-3.96 (m, 2H), 3.32-3.17 (m, 1H), 2.57 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 1.64-1.57 (m, 2H), 1.52-1.40 (m, 4H), 1.39 (d, J= 2.7 Hz, 6H), 0.99 (t, J= 7.2 Hz, 3H).
實施例50：化合物50的製備
參照實施例3化合物3的製備方法，用4-氟苯胺替換3-氨基噻吩鹽酸鹽得中間體50G (1.04 g)。MS (ESI): m/z 425.16 [M+H] +。
再參照實施例24化合物24的製備方法，用羥基三甲基乙酸甲酯替換1-(羥甲基)環丙烷甲酸甲酯得化合物50（230 mg）。MS (ESI): m/z 525.1878 [M+H] +。
1H NMR (500 MHz, Methanol- d 4) δ 7.24 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.84-6.78 (m, 2H), 6.55-6.53 (m, 2H), 4.02 (s, 2H), 3.91-3.85 (m, 2H), 3.20-3.11 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 1.51-1.42 (m, 2H), 1.38-1.28 (m, 4H), 1.26 (d, J= 2.2 Hz, 6H), 0.86 (t, J= 7.0 Hz, 3H).
實施例51：化合物51的製備
參照實施例45化合物45的製備方法，用1-金剛烷甲胺替換中間體45B得化合物51 (29 mg)。MS (ESI): m/z 567.2375 [M+H] +。
1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 13.53 (s, 1H), 7.49 (d, J= 18.7 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 3.98 (s, 1H), 3.77 (d, J= 14.7 Hz, 1H), 3.09-3.01 (m, 2H), 2.72 (d, J= 14.8 Hz, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 1.90-1.86 (m, 3H), 1.62-1.54 (m, 6H), 1.48-1.28 (m, 12H), 0.92-0.90 (m, 3H).
實施例52：化合物52的製備
參照實施例46化合物46的製備方法，用中間體51E替換中間體45G得化合物52（30 mg）。MS (ESI): m/z 553.2209 [M+H] +。
1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 13.50 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.36 (d, J= 18.7 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 6.98 (d, J= 9.4 Hz, 1H), 3.81 (d, J= 14.8 Hz, 1H), 3.51-3.44 (m, 1H), 3.38-3.35 (m, 1H), 2.70-2.64 (m, 2H), 2.52 (s, 3H), 1.87 (s, 3H), 1.62-1.53 (m, 6H), 1.51-1.27 (m, 12H), 0.89 (t, J= 7.2 Hz, 3H).
實施例53：化合物53的製備
0℃下，BOC-D-脯氨酸(7.00 g)、苯胺(13.48 g)、O-(7-氮雜苯並三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽(18.55 g)、三乙胺(18.2 mL)於 N,N-二甲基甲醯胺(80 mL)中，加畢，室溫攪拌反應。反應完全，將反應液中倒入冰水中，攪拌，過濾，濾餅用水洗滌後乾燥得中間體53A (7.60 g)。MS (ESI): m/z 291.13 [M+H] +。
0℃下，中間體53A (7.60 g)、三氟乙酸(30 mL)於二氯甲烷(100 mL)中，加畢，室溫攪拌反應。反應完全，減壓蒸除溶劑，冰水浴下，殘留物用飽和碳酸氫鈉水溶液調節至鹼性（pH值約為9），乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮得中間體53B (5.0 g)。MS (ESI): m/z 191.12 [M+H] +。
0℃下，中間體53B (5.0 g)、硼烷二甲硫醚絡合物的四氫呋喃溶液(2M , 38 mL)於四氫呋喃(100 mL)中，加畢，75℃攪拌反應。反應完全，向反應液中加入甲醇(30 mL)淬滅，60℃攪拌反應2小時，減壓蒸除溶劑，殘留物用飽和碳酸氫鈉水溶液調節至鹼性（pH值約為9），乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，經柱層析(洗脫體系：石油醚/乙酸乙酯)分離得中間體53C (4.5 g)。MS (ESI): m/z 177.14 [M+H] +。
0℃下，中間體53C (3.0 g)、中間體K(1.6 g)、N,N-二異丙基乙胺(3.44 mL)於四氫呋喃(100 mL)中，加畢，室溫攪拌反應。反應完全，反應液倒入水中，乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，經柱層析(洗脫體系：石油醚/乙酸乙酯) 分離得中間體53D(3.0 g)。MS (ESI): m/z 502.96 [M+H] +。
中間體53D (3.0 g)、叔丁醇鉀 (1.67g)、銅粉(2.27 g)於N,N-二甲基甲醯胺(25 mL)中，115℃微波加熱攪拌反應。反應完全，過濾，濾液倒入水中，乙酸乙酯萃取，有機相依次用水和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，經柱層析(洗脫體系：石油醚/乙酸乙酯)分離得中間體53E (0.25 g)，MS (ESI): m/z 388.25 [M+H] +；53F (2.0 g)，MS (ESI): m/z 423.10 [M+H] +。
中間體53F (2.0 g)、甲硫醇鈉 (3.32 g)於N,N-二甲基甲醯胺 (30 mL)，加畢，100℃攪拌反應。反應完全，反應液倒入水中，乙酸乙酯萃取，有機相依次用水和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，經柱層析(洗脫體系：石油醚/乙酸乙酯)分離得中間體53G (1.50 g)。MS (ESI): m/z 377.18 [M+H] +。
0℃下，中間體53G (400 mg)於N,N-二甲基甲醯胺 (25 mL)中，緩慢加入氫化鈉 (255 mg，60% w/w)，加畢，0℃攪拌10分鐘。滴加3-溴-2,2-二氟丙酸乙酯(1.2 g)的N,N-二甲基甲醯胺（1 mL）溶液，加畢，90℃攪拌反應。反應完全，向反應液中依次加入飽和氯化銨水溶液，乙酸乙酯萃取，有機相依次用水和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，經柱層析(洗脫體系：石油醚/乙酸乙酯) 分離得中間體53H (250 mg)。MS (ESI): m/z 493.16 [M+H] +。
中間體53H (250 mg)、氫氧化鋰一水合物(64 mg)於1,4-二氧六環(20 mL)和水(5 mL)中，室溫攪拌反應。反應完全，將反應液倒入乙酸乙酯，用1M 稀鹽酸溶液調節至酸性（pH值約為4）,分相，水相用乙酸乙酯萃取，有機相依次用水和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，經柱層析（C18層析柱，洗脫體系：乙腈/水）分離得化合物53 (55 mg)。MS (ESI): m/z 465.0953 [M+H] +。
1H NMR (500 MHz, Methanol- d 4) δ 7.49 (s, 1H), 7.38 (d, J= 17.4 Hz, 1H), 7.11 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 7.02 (s, 1H), 6.74-6.68 (m, 3H), 4.18 (dd, J= 15.8, 2.4 Hz, 1H), 4.06-4.03 (m, 1H), 3.45-3.40 (m, 1H), 3.06-2.99 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.18-2.10 (m, 1H), 1.96-1.79 (m, 2H), 1.71-1.65 (m, 1H).
實施例54：化合物54的製備
參照實施例53化合物53的製備方法，用中間體53E替換中間體53F得化合物54 (100 mg)。MS (ESI): m/z 462.1497 [M+H] +。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 7.59 (d, J= 18.5 Hz, 1H), 7.11 (t, J= 7.7 Hz, 2H), 7.03 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 6.93 (d, J= 2.9 Hz, 1H), 6.67 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 6.45 (s, 2H), 4.24-3.96 (m, 2H), 3.44-3.29 (m, 1H), 3.15-2.95 (m, 2H), 2.69 (s, 6H), 2.20-2.10 (m, 1H), 2.03-1.88 (m, 2H), 1.84-1.67 (m, 1H).
實施例55：化合物55的製備
參照實施例53化合物53的製備方法，用BOC-D-高脯氨酸替換BOC-D-脯氨酸得化合物55 (30 mg)。MS (ESI): m/z 479.1112 [M+H] +。
1H NMR (500 MHz, Methanol- d 4) δ 7.56 (s, 1H), 7.49 (d, J= 17.4 Hz, 1H), 7.19-7.13 (m, 3H), 6.79-6.68 (m, 3H), 4.18-4.06 (m, 2H), 3.68-3.60 (m, 1H), 3.49-3.47 (m, 1H), 2.63-2.57 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 1.96-1.85 (m, 1H), 1.79-1.75 (m, 1H), 1.66-1.54 (m, 2H), 0.91-0.87 (m, 2H).
實施例56：化合物56的製備
0℃下，中間體55F (100 mg)、三乙胺 (233 mg)、三氟甲磺酸酐 (520 mg)於二氯甲烷(15 mL)中，0℃攪拌反應。反應完全，反應液倒入水中，二氯甲烷萃取，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，分離得中間體56A (120 mg)。MS (ESI): m/z 523.08 [M+H] +。
中間體56A (120 mg)、4-(4,4,5,5-四甲基-2-1,3,-二噁硼烷基)噻吩2-甲酸甲酯 (85 mg)、磷酸三鉀 (89 mg)、氯(2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯基)[2-(2'-氨基-1,1'-聯苯)]鈀(II) (16 mg)於1,4-二氧六環(20 mL)和水(4 mL)中，氮氣保護下，100℃攪拌反應。反應完全，反應液減壓蒸除溶劑並透過柱層析(洗脫體系：石油醚/乙酸乙酯)分離得中間體56B (45 mg)。MS (ESI): m/z 515.16 [M+H] +。
中間體56B (45 mg)，氫氧化鋰一水合物(15 mg)於1,4-二氧六環(20 mL)和水(5 mL)中，室溫攪拌反應。反應完全，反應液用1M稀鹽酸溶液調節至酸性（pH值約為4），二氯甲烷萃取，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，經柱層析(洗脫體系：二氯甲烷/甲醇)分離得化合物56 (27 mg)。MS (ESI): m/z 501.0972 [M+H] +。
1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.76 (dd, J= 47.3, 1.5 Hz, 2H), 7.63 (s, 1H), 7.16-7.04 (m, 3H), 6.79-6.56 (m, 3H), 4.10-4.01 (m, 2H), 3.59 (dd, J= 16.0, 10.7 Hz, 1H), 3.39-3.34 (m, 1H), 2.57-2.52 (m, 1H), 2.23 (s, 3H), 1.91-1.75 (m, 2H), 1.73-1.63 (m, 1H), 1.60-1.47 (m, 2H), 1.42-1.29 (m, 1H).
實施例57：化合物57的製備
0℃下，BOC-D-高脯氨酸(3.07 g)、2-甲基-5-氨基-2,3-二氫苯並呋喃（2.00 g）、O-(7-氮雜苯並三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽（6.63 g）、三乙胺（4.07 g）於 N,N-二甲基甲醯胺（100 mL）中，加畢，室溫攪拌反應。反應完全，將反應液中倒入冰水中，乙酸乙酯萃取，有機相依次用水和飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮得中間體得中間體57A（4.10 g）。MS (ESI): m/z 361.15 [M+H] +。
0℃下，中間體57A（4.10 g）、三氟乙酸（10 mL）於二氯甲烷（50 mL）中，加畢，室溫攪拌反應。反應完全，減壓蒸除溶劑，冰水浴下，殘留物用飽和碳酸氫鈉水溶液調節至鹼性（pH值約為9），乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮得中間體57B（3.00 g）。MS (ESI): m/z 261.17 [M+H] +。
0℃下，中間體57B（3.00 g）、中間體K（5.00 g）、三乙胺（4.66 g）於四氫呋喃（80 mL）中，加畢，室溫攪拌反應。反應完全，反應液倒入水中，乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，得中間體57C（6.25 g）。MS (ESI): m/z 587.00 [M+H] +。
中間體57C（500 mg）、碳酸銫（830 mg）、碘化亞銅（16 mg）、(1R,2R)-(-)-N,N'-二甲基-1,2-環己二胺（12 mg）於N,N-二甲基甲醯胺（30 mL）中，100℃攪拌反應。反應完全，反應液倒入水中，乙酸乙酯萃取，有機相依次用水和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，得中間體57D（380 mg）。MS (ESI): m/z 506.99 [M+H] +。
0℃下，中間體57D（250 mg）、硼烷二甲硫醚絡合物的四氫呋喃溶液（2M , 4.6 mL）於四氫呋喃（3 mL）中，加畢，75 ℃攪拌反應。反應完全，向反應液中加入甲醇(5 mL)淬滅，65 ℃攪拌反應1小時，減壓蒸除溶劑，殘留物用飽和碳酸氫鈉水溶液調節至鹼性（pH值約為9），乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮得中間體57E（230 mg）。MS (ESI): m/z 492.88 [M+H] +。
中間體57E（200 mg）、甲硫醇鈉（850 mg）於N,N-二甲基甲醯胺（10 mL），加畢，80 ℃攪拌反應。反應完全，反應液倒入水中，乙酸乙酯萃取，有機相依次用水和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，經柱層析(洗脫體系：石油醚/乙酸乙酯)分離得中間體57F (120 mg)。MS (ESI): m/z 447.11 [M+H] +。
0℃下，中間體57F (100 mg)於N,N-二甲基乙醯胺 (6 mL)中，緩慢加入氫化鈉 (43 mg，60% w/w)，加畢，0℃攪拌10分鐘。滴加3-溴-2,2-二氟丙酸乙酯（194 mg）的N,N-二甲基甲醯胺（6 mL）溶液，加畢，70 ℃攪拌反應。反應完全，向反應液中依次加入飽和氯化銨水溶液，乙酸乙酯萃取，有機相依次用水和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，經柱層析(洗脫體系：石油醚/乙酸乙酯) 分離得中間體57G（90 mg）。MS (ESI): m/z 563.22 [M+H] +。
中間體57G (90 mg)、氫氧化鋰一水合物(132 mg)於1,4-二氧六環（8 mL）和水（4 mL）中，室溫攪拌反應。反應完全，將反應液倒入乙酸乙酯，用1M 稀鹽酸溶液調節至酸性（pH值約為4）,分相，水相用乙酸乙酯萃取，有機相依次用水和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，經柱層析（C18層析柱，洗脫體系：乙腈/水）分離得化合物57（35 mg）。MS (ESI): m/z 535.1390 [M+H] +。
1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.40 (s, 1H), 7.30 (d, J= 17.5 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.71-6.69 (m, 1H), 6.61-6.59 (m, 1H), 6.50 (dd, J= 8.5, 2.0 Hz, 1H), 4.77-4.74 (m, 1H), 3.99-3.95 (m, 1H), 3.88 (d, J= 15.5 Hz, 1H), 3.59 (dd, J= 15.6, 10.4 Hz, 1H), 3.38-3.34 (m, 1H), 3.17-3.11 (m, 1H), 2.68-2.58 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 1.81-1.74 (m, 2H), 1.68-1.64 (m, 1H), 1.58-1.48 (m, 2H), 1.30-1.25 (m, 4H).
實施例58：化合物58的製備
4-溴吡啶甲酸甲酯（12.00 g）、乙烯三氟硼酸鉀（11.16 g）、磷酸鉀（35.40 g）、雙三苯基磷二氯化鈀（3.90 g）、水（20 mL）於1,4-二氧六環（100 mL）中，加畢，100℃攪拌反應。反應完全，反應液倒入水中，乙酸乙酯萃取，有機相依次用水和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，經柱層析(洗脫體系：石油醚/乙酸乙酯)分離得中間體58A (8.40 g)。MS (ESI): m/z 164.02 [M+H] +。
中間體58A (4.00 g)、甲酸銨（6.18 g）、冰醋酸（7.36 g）、氫氧化鈀碳（12.05 g，鈀含量10%，含水量50%，w/w）於四氫呋喃（40 mL）和甲醇（40 mL）中，室溫在氫氣氛圍下反應。反應完全，過濾反應液，濾液用飽和飽和碳酸氫鈉水溶液調pH~8，乙酸乙酯萃取，有機相依次用水和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，經柱層析(洗脫體系：石油醚/乙酸乙酯) 分離得中間體58B（2.20 g）。MS (ESI): m/z 172.30 [M+H] +。
0℃下，中間體中間體58B（2.00 g）、中間體K（5.07 g）、三乙胺（5.91 g）於四氫呋喃（60 mL）中，加畢，室溫攪拌反應。反應完全，反應液倒入水中，乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮經柱層析(洗脫體系：石油醚/乙酸乙酯)分離得中間體58C（4.61 g）。MS (ESI): m/z 497.89 [M+H] +。
中間體58C（4.60 g）、氫氧化鋰一水合物（3.87 g）於1,4-二氧六環（20 mL）和水（20 mL）中，室溫攪拌反應。反應完全，將反應液倒入乙酸乙酯，用1M 稀鹽酸溶液調節至酸性（pH值約為4）,分相，水相用乙酸乙酯萃取，有機相依次用水和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，得化合物58D（4.41 g）。MS (ESI): m/z 483.90 [M+H] +。
0℃下，中間體58D（4.40 g）、苯胺（0.85 g）、O-(7-氮雜苯並三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽（4.48 g）、三乙胺（2.75 g）於 N,N-二甲基甲醯胺（100 mL）中，加畢，室溫攪拌反應。反應完全，將反應液中倒入冰水中，乙酸乙酯萃取，有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮經柱層析(洗脫體系：石油醚/乙酸乙酯)分離得中間體58E（3.05 g）。MS (ESI): m/z 558.93 [M+H] +。
參照實施例57化合物57的製備方法，用中間體58E替換中間體57C得化合物58（48 mg）。MS (ESI): m/z 507.1416. [M+H] +。
1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 13.59 (brs, 1H), 7.73 (d, J= 18.6 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.19-7.13 (m, 2H), 6.71 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 6.67-6.61 (m, 2H), 4.14-4.08 (m, 2H), 3.56 (dd, J= 16.2, 11.0 Hz, 1H), 3.39-3.37 (m, 1H), 2.59-2.51 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.04 (d, J= 13.6 Hz, 1H), 1.73 (d, J= 12.7 Hz, 1H), 1.44-1.37 (m, 1H), 1.33-1.25 (m, 1H), 1.23-1.17 (m, 2H), 1.16-1.07 (m, 1H), 0.86 (t, J= 7.4 Hz, 3H)。
實施例59：化合物59的製備
(2R,4R)-4-甲基-2-呱啶甲酸 (1.50 g)、二碳酸二叔丁酯 (2.52g)、三乙胺(3.18g)於二氯甲烷(15 mL)中，加畢，室溫攪拌反應。反應完全，用稀鹽酸（1 mol/L）調節pH至3-5，乙酸乙酯萃取，有機相依次用水和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，得中間體59A (2.45 g)。MS (ESI): m/z 244.14 [M+H] +。
參照實施例45化合物45的製備方法，用中間體59A替換Boc-D-正亮氨酸，用苯胺替換中間體45B得化合物59 (26 mg)。MS (ESI): m/z 493.1260 [M+H] +。
1H NMR (500 MHz, Methanol- d 4) δ 7.47 (s, 1H), 7.35 (d, J= 17.3 Hz, 1H), 7.11-7.01 (m, 3H), 6.67 (t, J= 7.3 Hz, 1H), 6.59 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 4.12 (dd, J= 10.9, 4.3 Hz, 1H), 4.03 (d, J= 16.0 Hz, 1H), 3.50 (dd, J= 16.0, 10.8 Hz, 1H), 3.44-3.39 (m, 1H), 2.54-2.47 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 1.82 (d, J= 10.1 Hz, 1H), 1.69-1.62 (m, 1H), 1.51-1.42 (m, 3H), 0.85 (d, J= 5.2 Hz, 3H).
實施例60：化合物60的製備
4-溴-2-(三氟甲基)噻吩（970 mg）、醋酸鈀（181 mg）、碳酸銫（3.94 g）、4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽（466 mg）、二苯甲酮亞胺（730 mg）於1,4-二氧六環（40 mL）中，氮氣置換後，微波110℃反應。反應完全，過濾，濃縮，經柱層析(洗脫體系：石油醚/乙酸乙酯)分離得中間體60A (630 mg)。
中間體60A (630 mg)、鹽酸的二氧六環溶液（4.5 ml，4 mol/L）於1,4-二氧六環（20 mL）和水（4 mL）中，室溫攪拌反應。反應完全，減壓蒸除溶劑，二氯甲烷打漿，過濾，得中間體60B (370 mg)。
參照實施例45化合物45的製備方法，用中間體60B替換中間體45B，用(R)-1-N-Boc-呱啶-2-甲酸替換Boc-D-正亮氨酸得化合物60（20 mg）。MS (ESI): m/z 553.0558 [M+H] +。
1H NMR (500 MHz, Methanol- d 4) δ 7.55 (s, 1H), 7.47 (d, J= 17.4 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.47 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 4.33-4.20 (m, 1H), 3.93-3.90 (m, 1H), 3.76-3.71 (m, 1H), 3.52-3.44 (m, 1H), 2.61-2.55 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 1.99-1.89 (m, 2H), 1.65-1.60 (m, 2H), 1.40-1.35 (m, 2H).
實施例61：化合物61的製備
參照實施例45化合物45的製備方法，用苯並二氫吡喃-7-胺替換中間體45B，得化合物61（60 mg）。MS (ESI): m/z 551.1680 [M+H] +。
1H NMR (500 MHz, Methanol- d 4) δ 7.44 (s, 1H), 7.37 (d, J= 17.4 Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.77 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.17 (dd, J= 2.0, 8.3 Hz, 1H), 6.07 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 4.03-3.97 (m, 2H), 3.90 (d, J= 15.6 Hz, 1H), 3.79 (s, 1H), 3.28 (s, 1H), 2.58 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 2.51 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.87-1.82 (m, 2H), 1.57-1.49 (m, 1H), 1.48-1.41 (m, 1H), 1.38-1.28 (m, 4H), 0.86 (t, J= 7.0 Hz, 3H).
實施例62：化合物62的製備
參照實施例3化合物3的製備方法，用苯並二氫吡喃-6-胺鹽酸鹽替換3-氨基噻吩鹽酸鹽得化合物62 (90 mg)。MS (ESI): m/z 551.1699 [M+H] +。
1H NMR (500 MHz, Methanol- d 4) δ 7.47 (s, 1H), 7.35 (d, J= 17.6 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.77-6.69 (m, 2H), 6.67 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 4.20-4.04 (m, 2H), 3.93 (d, J= 15.4 Hz, 1H), 3.75 (s, 1H), 3.64 (d, J= 13.6 Hz, 1H), 2.77-2.68 (m, 5H), 2.25 (s, 3H), 2.00-1.90 (m, 2H), 1.73-1.59 (m, 1H), 1.56-1.31 (m, 5H), 0.93 (t, J= 6.9 Hz, 3H).
實施例63：化合物63的製備
參照實施例12化合物12的製備方法，用中間體62E替換中間體3E得化合物63（45 mg）。MS (ESI): m/z 537.1516 [M+H] +。
1H NMR (500 MHz, Methanol- d 4) δ 7.42 (s, 1H), 7.26 (d, J= 17.5 Hz, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.65-6.54 (m, 3H), 4.14 (d, J= 15.3 Hz, 1H), 4.02 (dd, J= 5.9, 4.4 Hz, 2H), 3.40-3.30 (m, 1H), 3.13 (d, J= 14.1 Hz, 1H), 2.63 (dd, J= 7.6, 5.7 Hz, 2H), 2.17 (s, 3H), 1.96-1.78 (m, 2H), 1.51-1.34 (m, 2H), 1.34-1.25 (m, 4H), 0.82 (t, J= 7.2 Hz, 3H).
實施例64：化合物64的製備
參照實施例12化合物12的製備方法，用中間體47E替換中間體3E得化合物64（32 mg）。MS (ESI): m/z 525.1168 [M+H] +。
1H NMR (500 MHz, Methanol- d 4) δ 7.45 (s, 1H), 7.30 (d, J= 17.5 Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.62 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.39 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 6.29 (dd, J= 2.3, 8.4 Hz, 1H), 5.79 (dd, J= 1.0, 6.6 Hz, 2H), 4.15 (d, J= 15.4 Hz, 1H), 3.41-3.36 (m, 1H), 3,07-3.03 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 1.45-1.38 (m, 3H), 1.37-1.22 (m, 3H), 0.83 (t, J= 7.2Hz, 3H).
實施例65：化合物65的製備
參照實施例3化合物3的製備方法，用4-氨基-1,3-苯並二惡茂替換3-氨基噻吩鹽酸鹽得化合物65 (90 mg)。MS (ESI): m/z 539.1313 [M+H] +。
1H NMR (500 MHz, Methanol- d 4) δ 7.38 (s, 1H), 7.30 (d, J= 17.5 Hz, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.66 (t, J= 8.1 Hz, 1H), 6.47 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 6.32 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 5.83 (d, J= 1.1 Hz, 1H), 5.77 (s, 1H), 4.12-4.06 (m, 1H), 3.63 (s, 2H), 2.64 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 1.61-1.53 (m, 1H), 1.42-1.33 (m, 2H) , 1.32-1.16 (m, 3H), 0.86-0.76 (m, 3H).
實施例66：化合物66的製備
參照實施例45化合物45的製備方法，用6-氟苯並[d][1,3]二羥基-5-胺替換中間體45B得化合物66（90 mg）。MS (ESI): m/z 557.1222 [M+H] +。
1H NMR (500 MHz, Methanol- d 4) δ 7.35 (s, 1H), 7.24 (d, J= 17.7 Hz, 1H), 6.77-6.71 (m, 2H), 6.38 (s, 1H), 5.94-5.89 (m, 2H), 3.97-3.89 (m, 1H), 3.58-3.54 (m, 2H), 2.75 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 1.64-1.57 (m, 1H), 1.40-1.21 (m, 5H), 0.83 (t, J= 7.0 Hz, 3H).
實施例67：化合物67的製備
參照實施例45化合物45的製備方法，用2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烷-6-胺替換中間體45B，得化合物67（16 mg）。MS (ESI): m/z 553.1478[M+H] +。
1H NMR (500 MHz, Methanol- d 4) δ 7.37 (s, 1H), 7.18 (d, J= 17.6 Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.62 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 6.29-6.22 (m, 2H), 4.12-4.07 (m, 4H), 3.83 (d, J= 15.7 Hz, 1H), 3.72 (s, 1H), 3.34 (s, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 1.53 (d, 1H), 1.57-1.49 (m, 1H), 1.43-1.23 (m, 5H), 0.85 (t, J= 6.9 Hz, 3H).
實施例68：化合物68的製備
參照實施例45化合物45的製備方法，用5-氨基-2,2-二氟-1,3-苯並二噁茂替換中間體45B，得化合物68（68 mg）。MS (ESI): m/z 575.1135[M+H] +。
1H NMR (500 MHz, Methanol- d 4) δ 7.46 (s, 1H), 7.30 (d, J= 17.4 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.90 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 6.51 (s, 1H), 6.34 (dd, J= 2.0, 8.8 Hz, 1H), 3.93-3.84 (m, 2H), 3.30-3.24 (m, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.51-1.47 (m, 2H), 1.40-1.28 (m, 4H), 0.86 (t, J= 7.0 Hz, 3H).
實施例69：化合物69的製備
鈉氫（2.68 g）、5-硝基二氫吲哚（5.00 g）、碘甲烷（6.48 g）於N,N-二甲基甲醯胺（40 mL）中，0℃反應。反應完全，反應液倒入水中，乙酸乙酯萃取，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液製砂，經柱層析(洗脫體系：石油醚/乙酸乙酯)分離得中間體69A (3.50 g)。MS (ESI): m/z 179.02[M+H] +。
中間體69A(3.50 g)、鈀碳（2.00 g，鈀含量10%，含水量50%）於甲醇（20 mL）中，氫氣置換後室溫攪拌反應。反應完全，過濾，濃縮，得中間體69B (3.0 g)。MS (ESI): m/z 148.95[M+H] +。
參照實施例45化合物45的製備方法，用中間體69B替換中間體45B得化合物69（12.5 mg）。MS (ESI): m/z 550.1485 [M+H] +。
實施例70：化合物70的製備
參照實施例3化合物3的製備方法，用2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烷-5-胺替換3-氨基噻吩鹽酸鹽得化合物70 (240 mg)。MS (ESI): m/z 553.22 [M+H] +。
1H NMR (500 MHz, Methanol- d 4) δ 7.30 (s, 1H), 7.20 (d, J= 17.7 Hz, 1H), 6.79-6.76 (m, 1H), 6.73-6.69 (m, 2H), 6.23 (s, 1H), 4.20-4.10 (m, 5H), 3.65 (dd, J= 15.7, 3.7 Hz, 1H), 3.54-3.48 (m, 1H), 2.85 (s, 3H), 2.03 (s, 3H), 1.67-1.61 (m, 1H), 1.41-1.21 (m, 5H), 0.82 (t, J= 7.0 Hz, 3H).
實施例71：化合物71的製備
0℃下，鈉氫（3.21 g，60% w/w）於二甲基亞碸（30 mL）中，將乙基三苯基溴化鏻（29.8 g）的二甲基亞碸（80 mL）溶液緩慢滴加至上述溶液中，加畢，室溫攪拌反應1.5小時。將(S)-1-(叔丁氧基羰基)-4-氧代呱啶-2-羧酸（6.50 g）的二甲基亞碸（30 mL）溶液加入至上述攪拌液中，加畢，油浴攪拌反應。反應完全，用碳酸氫鈉水溶液（5%）淬滅，用甲苯洗滌萃取，水相用稀鹽酸（1 mol/L）調節至酸性（pH值約為3），甲基叔丁基醚萃取，有機相依次用水和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮得中間體71A（9.00 g）。MS (ESI): m/z 256.34 [M+H] +。
0℃下，71A (6.00 g)、苯胺（2.30 g）、O-(7-氮雜苯並三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽（9.50 g）、三乙胺（13.40 g）於 N,N-二甲基甲醯胺（100 mL）中，加畢，室溫攪拌反應。反應完全，將反應液中倒入冰水中，乙酸乙酯萃取，有機相依次用水和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，經柱層析(洗脫體系：石油醚/乙酸乙酯)分離得中間體71B (5.8 g)。MS (ESI): m/z 331.20 [M+H] +。
中間體71B (5.80 g)、氫氧化鈀碳（6.5 g，鈀含量10%，含水量50%，w/w）於四氫呋喃（20 mL）和甲醇（20 mL）中，氫氣置換，室溫攪拌反應。反應完全，過濾，濃縮，經柱層析(洗脫體系：石油醚/乙酸乙酯)分離得中間體71C（3.5 g）。MS (ESI): m/z 333.20 [M+H] +；71C’（1.9 g）。MS (ESI): m/z 333.22 [M+H] +。
0℃下，中間體71C（3.50 g）、三氟乙酸（15 mL）於二氯甲烷（80 mL）中，加畢，室溫攪拌反應。反應完全，減壓蒸除溶劑，冰水浴下，用飽和碳酸氫鈉水溶液調節至鹼性（pH值約為9），乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮得中間體71D（2.40 g）。MS (ESI): m/z 233.23 [M+H] +。
0℃下，中間體71D（2.40 g）、中間體K（4.00 g）、三乙胺（3.00 g）於四氫呋喃（70 mL）中，加畢，室溫攪拌反應。反應完全，反應液倒入水中，乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，得中間體71E（5.30 g）。MS (ESI): m/z 559.03 [M+H] +。
中間體71E（3.00 g）、磷酸三鉀（3.40 g）、碘化亞銅（102 mg）、(1R,2R)-(-)-N,N'-二甲基-1,2-環己二胺（76 mg）於N,N-二甲基甲醯胺（70 mL）中，110℃攪拌反應。反應完全，反應液倒入水中，乙酸乙酯萃取，有機相依次用水和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，經柱層析(洗脫體系：石油醚/乙酸乙酯)分離得中間體71F（750 mg）。MS (ESI): m/z 479.35 [M+H] +。
0℃下，中間體71F（750 mg）、硼烷二甲硫醚絡合物的四氫呋喃溶液（1 mL，10 mol/L）於四氫呋喃（25 mL）中，加畢，75 ℃攪拌反應。反應完全，向反應液中加入甲醇(5 mL)淬滅，65 ℃攪拌反應1小時，減壓蒸除溶劑，殘留物用飽和碳酸氫鈉水溶液調節至鹼性（pH值約為9），乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮得中間體71G（700 mg）。MS (ESI): m/z 465.12 [M+H] +。
中間體71G（700 mg）、甲硫醇鈉（740 mg）於N,N-二甲基甲醯胺（20 mL）中，加畢，80 ℃攪拌反應。反應完全，反應液倒入水中，乙酸乙酯萃取，有機相依次用水和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，經柱層析(洗脫體系：石油醚/乙酸乙酯)分離得中間體71H(650 mg)。MS (ESI): m/z 419.25 [M+H] +。
0℃下，中間體71H(650 mg)於N,N-二甲基乙醯胺(40 mL)中，緩慢加入氫化鈉 (373 mg，60% w/w)，加畢，0℃攪拌10分鐘。滴加3-溴-2,2-二氟丙酸乙酯（1.7 g）的N,N-二甲基甲醯胺（6 mL）溶液，加畢，90 ℃攪拌反應。反應完全，向反應液中加入飽和氯化銨水溶液，乙酸乙酯萃取，有機相依次用水和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，經柱層析(洗脫體系：石油醚/乙酸乙酯) 分離得中間體71I（300 mg）。MS (ESI): m/z 535.24 [M+H] +。
中間體71I (300 mg)、氫氧化鋰一水合物(118 mg)於1,4-二氧六環（25 mL）和水（5 mL）中，室溫攪拌反應。反應完全，將反應液倒入乙酸乙酯，用稀鹽酸（1 mol/L）調節至酸性（pH值約為4）,分相，水相用乙酸乙酯萃取，有機相依次用水和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，經柱層析（C18層析柱，洗脫體系：乙腈/水）分離得化合物71（100 mg）。MS (ESI): m/z 507.1421 [M+H] +。
1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 13.66 (brs, 1H), 7.67 (dd, J= 18.6, 1.9 Hz, 1H), 7.52 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 7.23 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 7.17-7.13 (m, 2H), 6.71 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 6.64 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 4.19-4.06 (m, 2H), 3.59-3.53 (m, 1H), 3.38 (d, J= 12.1 Hz, 1H), 2.58-2.52 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.04 (d, J= 13.2 Hz, 1H), 1.73 (d, J= 12.8 Hz, 1H), 1.47-1.38 (m, 1H), 1.33-1.26 (m, 1H), 1.25-1.18 (m, 2H), 1.17-1.08 (m, 1H), 0.86 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
實施例72：化合物72的製備
參照實施例71化合物71的製備方法，用(R)-1-(叔丁氧基羰基)-4-氧代呱啶-2-羧酸替換(S)-1-(叔丁氧基羰基)-4-氧代呱啶-2-羧酸得化合物72 (240 mg)。MS (ESI): m/z 507.1422 [M+H] +。
1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 7.48-7.45 (m, 2H), 7.22 (s, 1H), 7.20-7.08 (m, 2H), 6.71 (t, J= 7.3 Hz, 1H), 6.63 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 4.16-4.03 (m, 2H), 3.56 (dd, J= 16.1, 11.0 Hz, 1H), 3.40-3.35 (m, 1H), 2.61-2.52 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.11-1.98 (m, 1H), 1.78-1.68 (m, 1H), 1.43-1.35 (m, 1H), 1.25-1.18 (m, 2H), 1.16-1.08 (m, 1H), 0.86 (t, J= 7.4 Hz, 3H).
實施例73：化合物73的製備
參照實施例72化合物72的製備方法，從中間體72C’開始製備得化合物73 (90 mg)。MS (ESI): m/z 507.1428 [M+H] +。
1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 13.55 (brs, 1H), 7.67 (d, J= 18.6 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.26-7.16 (m, 2H), 7.09 (s, 1H), 6.82-6.79 (m, 3H), 4.19 (d, J= 14.2 Hz, 1H), 3.68-3.46 (m, 2H), 3.21 (s, 1H), 2.97 (s, 1H), 2.37 (s, 3H), 1.96-1.85 (m, 1H), 1.85-1.72 (m, 1H), 1.52-1.44 (m, 1H), 1.45-1.34 (m, 1H), 1.33-1.19 (m, 3H), 0.86 (t, J= 7.4 Hz, 3H).
實施例74：化合物74的製備
參照實施例72化合物72的製備方法，從中間體71C’開始製備得化合物74（195 mg）。MS (ESI): m/z 507.1420 [M+H] +。
1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 13.56 (brs, 1H), 7.67 (d, J= 18.6 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.21 (dd, J= 8.8, 7.1 Hz, 2H), 7.09 (s, 1H), 6.80 (d, J= 7.8 Hz, 3H), 4.19 (d, J= 14.2 Hz, 1H), 3.60-3.48 (m, 2H), 3.21 (s, 1H), 2.97 (s, 1H), 2.37 (s, 3H), 1.92 (d, J= 12.3 Hz, 1H), 1.83-1.76 (m, 1H), 1.52-1.45 (m, 1H), 1.42-1.36 (m, 1H), 1.32-1.23 (m, 3H), 0.86 (t, J= 7.4 Hz, 3H).
實施例75：化合物75的製備
參照實施例45化合物45的製備方法，用5-氟苯並[d][1,3]二氧雜-4-胺替換中間體45B得中間體75F（600 mg）。MS (ESI): m/z 515.2 [M+H] +。
中間體75F (0.60 g)、甲硫醇鈉(0.45 g)於N,N-二甲基甲醯胺(15 mL)，加畢，100℃攪拌反應。反應完全，反應液倒入水中，乙酸乙酯萃取，有機相依次用水和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，經柱層析(洗脫體系：二氯甲烷/甲醇)分離得中間體75G (0.40 g)。MS (ESI): m/z 517.3 [M+H] +。
參照實施例66化合物66的製備方法，用中間體75G替換中間體66G得化合物75（120 mg）。MS (ESI): m/z 605.1287 [M+H] +。
1H NMR (500 MHz, CDCl 3) δ 7.86 (brs, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.35 (d, J= 16.8 Hz, 1H), 6.92 (dd, J= 9.1, 5.3 Hz, 1H), 6.74-6.66 (m, 2H), 5.20 (s, 2H), 4.14 (s, 1H), 3.49-3.29 (m, 2H), 2.60 (s, 3H), 2.26-2.23 (m, 6H), 1.53-1.29 (m, 7H), 0.92 (t, J= 6.8 Hz, 3H)。
實施例76：化合物76的製備
參照實施例45化合物45的製備方法，用2,2-二甲基苯並-1,3-二氧雜環戊烯-5-胺替換中間體45B，得化合物76（130 mg）。MS (ESI): m/z 567.1636[M+H] +。
1H NMR (500 MHz, Methanol- d 4) δ 7.39 (s, 1H), 7.31 (d, J= 17.6 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.54 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.34 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 6.29 (dd, J= 2.2, 8.4 Hz, 1H), 3.86-3.65 (m, 2H), 3.53-3.42 (m, 1H), 2.59 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 1.58-1.51 (m, 7H), 1.44-1.24 (m, 5H), 0.84 (t, J= 7.0 Hz, 3H).
實施例77：化合物77的製備
參照實施例72化合物72的製備方法，用苯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-胺替換苯胺，從中間體77B’開始製備得化合物77（180 mg）。MS (ESI): m/z 551.1323[M+H] +。
1H NMR (500 MHz, Methanol- d 4) δ 7.55 (s, 1H), 7.48 (d, J= 17.4 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.70 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.41 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 6.30 (dd, J= 2.4, 8.5 Hz, 1H), 5.88 (dd, J= 0.8, 7.3 Hz, 2H), 4.22-4.18 (m, 1H), 4.02-3.99 (m, 1H), 3.63-3.51 (m, 2H), 2.70-2.56 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 1.95-1.92 (m, 1H), 1.86-1.83 (m, 1H), 1.59-1.49 (m, 1H), 1.38-1.21 (m, 4H), 0.94 (t, J= 7.4 Hz, 3H).
實施例78：化合物78的製備
參照實施例72化合物72的製備方法，從中間體77A開始製備得化合物78 (280 mg)。MS (ESI): m/z 551.1321 [M+H] +。
1H NMR (500 MHz, Methanol- d 4) δ 7.50 (s, 1H), 7.36 (d, J= 17.4 Hz, 1H), 6.82 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 6.70-6.67 (m, 2H), 6.62 (dd, J= 1.8, 8.2 Hz, 1H), 5.97 (s, 2H), 4.18-4.14 (m, 1H), 4.04-3.96 (m, 1H), 3.88-3.80 (m, 1H), 3.46-3.39 (m, 1H), 2.89 (t, J= 10.4 Hz, 1H), 2.25 (s, 3H), 1.88-1.84 (m, 1H), 1.75-1.72 (m, 1H), 1.52-1.44 (m, 1H), 1.43-1.26 (m, 4H), 0.92 (t, J= 7.4 Hz, 3H).
實施例79：化合物79的製備
參照實施例12化合物12的製備方法，用中間體70E替換中間體3E得化合物79（88 mg）。MS (ESI): m/z 539.1322 [M+H] +。
1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 13.47 (brs, 1H), 7.78 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.49-7.24 (m, 2H), 6.85-6.81 (m, 2H), 6.79-6.74 (m, 1H), 6.26 (s, 1H), 4.32-4.24 (m, 4H), 3.91 (d, J= 15.2 Hz, 1H), 3.56 (dd, J= 15.9, 8.1 Hz, 1H), 2.13 (s, 3H), 1.71-1.45 (m, 1H), 1.46-1.31 (m, 2H), 1.33-1.09 (m, 4H), 0.83 (q, J= 6.8 Hz, 3H).
實施例80：化合物80的製備
參照實施例70化合物70的製備方法，用氘代碘甲烷替換碘甲烷得化合物80（50 mg）。MS (ESI): m/z 556.1666 [M+H] +。
1H NMR (500 MHz, Methanol- d 4) δ 7.28 (s, 1H), 7.11 (d, J= 17.8 Hz, 1H), 6.77 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 6.72-6.68 (m, 2H), 6.24 (s, 1H), 4.21-4.04 (m, 5H), 3.65 (dd, J= 15.7, 3.6 Hz, 1H), 3.54-3.47 (m, 1H), 2.03 (s, 3H), 1.68-1.58 (m, 1H), 1.41-1.30 (m, 2H), 1.29-1.21 (m, 3H), 0.83 (t, J= 6.9 Hz, 3H).
實施例81：化合物81的製備
參照實施例47化合物47的製備方法，用氘代碘甲烷替換碘甲烷得化合物81（250 mg）。MS (ESI): m/z 542.11 [M+H] +。
1H NMR (500 MHz, Methanol- d 4) δ 7.53 (s, 1H), 7.43 (d, J= 17.6 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.75 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.52 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 6.42 (dd, J= 8.4, 2.4 Hz, 1H), 5.92 (dd, J= 7.5, 1.2 Hz, 2H), 3.96 (d, J= 15.8 Hz, 1H), 3.84 (s, 1H), 3.59-3.49 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 1.70-1.60 (m, 1H), 1.57-1.34 (m, 5H), 0.96 (t, J= 6.8 Hz, 3H).
實施例82：化合物82的製備
D-3-(環丙基)丙氨酸(3.25 g)、二碳酸二叔丁酯 (3.85g)、碳酸鉀(6.37g)於THF(35 mL)和H 2O(35mL)中，加畢，室溫攪拌反應。反應完全，用稀鹽酸（1 mol/L）調節反應液pH為3-5，乙酸乙酯萃取，有機相依次用水和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，得中間體82A (6.44 g)。MS (ESI): m/z 230.13 [M+H] +。
0℃下，中間體82A (6.13g)、苯胺(3.00 g)、N,N-二異丙基乙胺 (6.92g)、O-(7-氮雜苯並三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽（15.26 g）於N,N-二甲基甲醯胺(50mL)中，加畢，室溫攪拌反應。反應完全，反應液倒入冰水中，乙酸乙酯萃取，有機相依次用水和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，得中間體82B (7.39 g)。MS (ESI): m/z 305.18 [M+H] +。
中間體82B (4.00 g)，三氟乙酸（15.00g）於二氯甲烷（50mL）中，室溫攪拌反應。反應完全，反應液減壓蒸除溶劑，殘留物用飽和碳酸氫鈉水溶液調節至鹼性（pH值約為9），乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，得中間體82C (2.68 g)。MS (ESI): m/z 205.16 [M+H] +。
0℃下，中間體82C（2.68g）、中間體K（4.76g）、三乙胺（5.32 g）於四氫呋喃（50 mL）中，加畢，室溫攪拌反應。反應完全，反應液倒入水中，乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，得中間體82D（5.50 g）。MS (ESI): m/z 530.95 [M+H] +。
中間體82D（3.00g）、磷酸三鉀（3.60g）、碘化亞銅（216 mg）、(1R,2R)-(-)-N,N'-二甲基-1,2-環己二胺（160 mg）於N,N-二甲基甲醯胺（60 mL）中，110℃攪拌反應。反應完全，反應液倒入水中，乙酸乙酯萃取，有機相依次用水和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，經柱層析(洗脫體系：石油醚/乙酸乙酯)分離得中間體82E（2.00g）。MS (ESI): m/z 450.98[M+H] +。
中間體82E(2.00 g)、碳酸銫(2.90 g)、碘甲烷(1.26 g)於N-甲基吡咯烷酮(20 mL)中，室溫攪拌反應。反應完全，反應液倒入水中，乙酸乙酯萃取，有機相依次用水和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮得中間體82F (1.27 g)。MS (ESI): m/z 464.99 [M+H] +。
0℃下，中間體82F (1.27 g)、硼烷二甲硫醚絡合物的四氫呋喃溶液(10 mol/L , 4 mL)於四氫呋喃(25 mL)中，加畢，75℃攪拌反應。反應完全，向反應液中加入甲醇(14mL)淬滅，60℃攪拌反應2小時，減壓蒸除溶劑，殘留物用飽和碳酸氫鈉水溶液調節至鹼性（pH值約為9），乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮得中間體82G（0.43g）。MS (ESI): m/z 451.13[M+H] +。
中間體82G(0.43 g)、甲硫醇鈉(1.34 g)於N,N-二甲基甲醯胺(20 mL)，加畢，60℃攪拌反應。反應完全，反應液倒入飽和氯化銨水溶液中，乙酸乙酯萃取，有機相依次用水和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，經柱層析(洗脫體系：石油醚/乙酸乙酯)分離得中間體82H (0.31 g)。MS (ESI): m/z 405.19 [M+H] +。
0℃下，中間體82H（160 mg）於N,N-二甲基乙醯胺（12 mL）中，緩慢加入氫化鈉（166 mg，60% w/w），加畢，0℃攪拌10分鐘。滴加3-溴-2,2-二氟丙酸乙酯（550 mg）的N,N-二甲基乙醯胺（4 mL）溶液，加畢，80 ℃攪拌反應。反應完全，將反應液倒入飽和氯化銨水溶液中，乙酸乙酯萃取，有機相依次用水和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，經柱層析（洗脫體系：石油醚/乙酸乙酯）分離得中間體82I（130 mg）。MS (ESI): m/z 521.23 [M+H] +。
中間體82I (130 mg)、氫氧化鋰一水合物(63 mg)於1,4-二氧六環(15 mL)和水(5 mL)中，室溫攪拌反應。反應完全，將反應液倒入乙酸乙酯，用稀鹽酸(1 mol/L)調節至酸性（pH值約為4）,分相，水相用乙酸乙酯萃取，有機相依次用水和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，經柱層析（C18層析柱，洗脫體系：乙腈/水）分離得化合物82 (60 mg)。MS (ESI): m/z 493.1270 [M+H] +。
1H NMR (500 MHz, Methanol- d 4) δ 7.37 (s, 1H), 7.28 (d, J= 17.5 Hz, 1H), 7.07-6.98 (m, 2H), 6.89 (s, 1H), 6.69-6.61 (m, 3H), 4.05 (d, J= 15.9 Hz, 1H), 3.81 (d, J= 9.1 Hz, 1H), 3.33-3.21 (m, 1H), 2.48 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 1.61-1.55 (m, 1H), 1.14-1.07 (m, 1H), 0.72-0.65 (m, 1H), 0.42-0.34 (m, 2H), 0.02- -0.05 (m, 2H).
實施例83：化合物83的製備
參照實施例1化合物1的製備方法，用中間體47G替換中間體1H，用(4-氟-5-(甲氧基羰基)噻吩-3-基)硼酸替換(5-(甲氧羰基)噻吩-3-基)硼酸得化合物83 (106 mg)。MS (ESI): m/z 579.1091 [M+H]+。
1H NMR (500 MHz, Methanol- d 4) δ 7.61 (d, J= 4.3 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 6.73-6.66 (m, 2H), 6.58 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 6.49 (dd, J= 8.3, 2.3 Hz, 1H), 5.85 (dd, J= 7.0, 1.2 Hz, 2H), 3.84 (d, J= 15.1 Hz, 1H), 3.76-3.71 (m, 1H), 3.67-3.62 (m, 1H), 2.68 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 1.64-1.56 (m, 1H), 1.44-1.23 (m, 5H), 0.84 (t, J= 6.9 Hz, 3H).
實施例84：化合物84的製備
參照實施例82化合物82的製備方法，用4 - (氯二氟甲氧基)苯胺替換苯胺，用Boc-D-正亮氨酸替換中間體82A得化合物84（85 mg）。MS (ESI): m/z 595.0961 [M+H] +。
1H NMR (500 MHz, Methanol- d 4) δ 7.50 (s, 1H), 7.41 (d, J= 17.4 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 7.01 (d, J= 9.0 Hz, 2H), 6.67-6.61 (m, 2H), 3.99-3.90 (m, 2H), 3.30-3.23 (m, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 1.54-1.48 (m, 2H), 1.41-1.26 (m, 4H), 0.86 (t, J= 7.0 Hz, 3H).
實施例85：化合物85的製備
參照實施例72化合物72的製備方法，用5-氨基-1,4-苯並二惡烷替換苯胺，從中間體71C’開始製備得化合物85（146 mg）。MS (ESI): m/z 565.1460 [M+H] +。
1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 13.42 (brs, 1H), 7.48-7.40 (m, 2H), 6.96-6.86 (m, 2H), 6.79 (dd, J= 7.1, 2.3 Hz, 1H), 6.05 (s, 1H), 4.33-4.16 (m, 5H), 4.01 (s, 1H), 3.89 (d, J= 12.6 Hz, 1H), 2.84 (t, J= 12.1 Hz, 1H), 2.07 (s, 3H), 1.78 (d, J= 13.0 Hz, 1H), 1.57 (d, J= 11.5 Hz, 1H), 1.48-1.30 (m, 2H), 1.29-1.14 (m, 2H), 1.13-1.04 (m, 1H), 0.82 (t, J= 7.4 Hz, 3H).
實施例86：化合物86的製備
參照實施例72化合物72的製備方法，從中間體85C’開始製備得化合物86（80 mg）。MS (ESI): m/z 565.1461 [M+H] +。
1H NMR (500 MHz, Methanol- d 4) δ 7.36 (s, 1H), 7.25 (d, J= 17.6 Hz, 1H), 6.68-6.61 (m, 3H), 6.57 (s, 1H), 4.26-4.14 (m, 4H), 4.09-4.06 (m, 1H), 3.68-3.63 (m, 1H), 3.58-3.54 (m, 1H), 3.49-3.45 (m, 1H), 2.64-2.59 (m, 1H), 2.12 (s, 3H), 1.76-1.69 (m, 2H), 1.46-1.39 (m, 1H), 1.25-1.09 (m, 4H), 0.79 (t, J= 7.4 Hz, 3H).實施例87：化合物87的製備
參照實施例72化合物72的製備方法，用N-Boc-4-氧代-D-脯氨酸替換(R)-1-(叔丁氧基羰基)-4-氧代呱啶-2-羧酸，從中間體87C’開始製備得化合物87（150 mg）。MS (ESI): m/z 493.1274 [M+H] +。
1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 13.64 (brs, 1H), 7.66 (d, J= 18.5 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.19 (td, J= 7.3, 1.8 Hz, 2H), 7.14 (s, 1H), 6.84-6.68 (m, 3H), 4.23 (dd, J= 15.9, 2.4 Hz, 1H), 4.10-4.00 (m, 1H), 3.63-3.49 (m, 1H), 3.23-3.02 (m, 1H), 2.63 (t, J= 9.7 Hz, 1H), 2.47-2.41 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.27-2.15 (m, 1H), 1.38-1.27 (m, 2H), 1.23-1.14 (m, 1H), 0.83 (t, J= 7.4 Hz, 3H).
實施例88：化合物88的製備
參照實施例72化合物72的製備方法，從中間體87C開始製備得化合物88 (90 mg)。MS (ESI): m/z 493.1257 [M+H] +。
1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 13.58 (brs, 1H), 7.72 (d, J= 18.6 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.20-7.09 (m, 2H), 6.74-6.65 (m, 3H), 4.24 (dd, J= 15.8, 2.3 Hz, 1H), 4.07 (t, J= 9.3 Hz, 1H), 3.26 (t, J= 9.5 Hz, 1H), 3.09-2.94 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.26-2.13 (m, 1H), 1.99-1.87 (m, 1H), 1.84-1.73 (m, 1H), 1.46-1.31 (m, 2H), 0.83 (t, J= 7.4 Hz, 3H).
實施例89：化合物89的製備
參照實施例1化合物1的製備方法，用70G代替1I，用(4-氟-5-(甲氧基羰基)噻吩-3-基)硼酸替換(5-(甲氧羰基)噻吩-3-基)硼酸得化合物89（100 mg）。MS (ESI): m/z 593.1241 [M+H] +。
1H NMR (500 MHz, Methanol- d 4) δ 7.66 (d, J= 4.1 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 6.98-6.91 (m, 1H), 6.91-6.80 (m, 2H), 6.32 (s, 1H), 4.47 (dd, J= 15.7, 11.6 Hz, 1H), 4.35-4.16 (m, 4H), 3.77 (dd, J= 15.7, 4.0 Hz, 1H), 3.65-3.53 (m, 1H), 3.03 (s, 3H), 2.08 (s, 3H), 1.88-1.74 (m, 1H), 1.59-1.33 (m, 5H), 0.95 (t, J= 7.0 Hz, 3H).
實施例90：化合物90的製備
中間體47F (500 mg)、碳酸鉀(417 mg)、環丙基硼酸(130 mg)、四(三苯基膦)鈀(232 mg)、水(2 mL)於1,4-二氧六環 (10 mL)中，氮氣置換後，油浴100℃反應。反應完全，將反應液倒入水中，乙酸乙酯萃取，有機相依次用水和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，經柱層析(洗脫體系：石油醚/乙酸乙酯)分離得中間體90A (367 mg)。MS (ESI): m/z 459.22 [M+H] +。
中間體90A (300 mg)、甲硫醇鈉(321 mg)於N,N-二甲基甲醯胺(20 mL)，加畢，微波90℃攪拌反應。反應完全，反應液倒入水中，乙酸乙酯萃取，有機相依次用水和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，經柱層析(洗脫體系：石油醚/乙酸乙酯)分離得中間體90B (180 mg)。MS (ESI): m/z 445.24 [M+H] +。
參照實施例3化合物3的製備方法，用中間體90B替換中間體3G得化合物90（87 mg）。MS (ESI): m/z 533.1759. [M+H] +。
1H NMR (500 MHz, Methanol- d 4) δ 7.53 (s, 1H), 7.49 (d, J= 17.7 Hz, 1H), 6.70 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.41 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 6.31 (dd, J= 8.4, 2.4 Hz, 1H), 5.88 (dd, J= 8.0, 1.2 Hz, 2H), 3.92 (d, J= 15.8 Hz, 1H), 3.82 (m, 1H), 3.45 (m, 1H), 2.66 (s, 3H), 2.18-2.12 (m, 1H), 1.69-1.60 (m, 1H), 1.56-1.33 (m, 5H), 1.08-0.99 (m, 2H), 0.94 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 0.68-0.58 (m, 2H).
實施例91：化合物91的製備
參照實施例90化合物90的製備方法，用三甲基環三硼氧烷替換環丙基硼酸得化合物91（50 mg）。MS (ESI): m/z 507.1591 [M+H] +。
1H NMR (500 MHz, Methanol- d 4) δ 7.44 (s, 1H), 7.37 (d, J= 17.6 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.61 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.34 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 6.27 (dd, J= 8.4, 2.4 Hz, 1H), 5.78 (dd, J= 8.0, 1.2 Hz, 2H), 3.82 (d, J= 15.8 Hz, 1H), 3.73 (m, 1H), 3.43-3.33 (m, 1H), 2.56 (s, 3H), 2.15 (s, 3H),1.60-1.46 (m, 1H), 1.45-1.22 (m, 5H), 0.84 (t, J = 6.9 Hz, 3H).
實施例92：化合物92的製備
參照實施例45化合物45的製備方法，用6-氨基-3H-螺環[苯並呋喃-2,1'-環丙烷]-3-酮替換中間體45B得化合物92（25 mg）。MS (ESI): m/z 563.1676 [M+H] +。
1H NMR (500 MHz, Methanol- d 4) δ 7.45 (s, 1H), 7.32 (d, J= 17.5 Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.92 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 6.18 (dd, J= 8.1, 2.3 Hz, 1H), 6.08-6.04 (m, 1H), 3.91 (d, J= 16.1 Hz, 1H), 3.82 (m, 1H), 3.27 (m, 1H), 3.11 (s, 2H), 2.51 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 1.57-1.40 (m, 2H), 1.37-1.25 (m, 4H), 1.02-0.94 (m, 2H), 0.86 (t, J= 6.8 Hz, 3H), 0.64-0.58 (m, 2H).
實施例93：化合物93的製備
參照實施例82化合物82的製備方法，用7-甲基-5-氨基-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧六環替換苯胺，用Boc-D-正亮氨酸替換中間體82A得化合物93（50 mg）。MS (ESI): m/z 567.1626 [M+H] +。
1H NMR (500 MHz, Methanol- d 4) δ 7.27 (s, 1H), 7.11 (d, J= 17.7 Hz, 1H), 6.54-6.50 (m, 2H), 6.26 (s, 1H), 4.15-4.04 (m, 5H), 3.63 (dd, J= 15.6, 3.6 Hz, 1H), 3.51 (s, 1H), 2.82 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 2.04 (s, 3H), 1.45-1.19 (m, 6H), 0.82 (t, J= 6.8 Hz, 3H).
實施例94：化合物94的製備
參照實施例82化合物82的製備方法，用7-氟-5-氨基-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧六環替換苯胺，用Boc-D-正亮氨酸替換中間體82A得化合物94（80 mg）。MS (ESI): m/z 571.1382 [M+H] +。
1H NMR (500 MHz, Methanol- d 4) δ 7.33 (s, 1H), 7.24 (d, J= 17.6 Hz, 1H), 6.50-6.44 (m, 2H), 6.37 (s, 1H), 4.20-4.07 (m, 4H), 3.93 (t, J= 13.6 Hz, 1H), 3.74 (dd, J= 15.8, 3.4 Hz, 1H), 3.54 (s, 1H), 2.78 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 1.67-1.56 (m, 1H), 1.44-1.22 (m, 5H), 0.83 (t, J = 6.9 Hz, 3H).
試驗例1 FITC-preS1多肽結合實驗
Huh-7D-NTCP細胞在補充10％FBS(Gibco，2409126CP)的DMEM培養基(VivaCell，C3113-0500)中37℃下5％ CO 2的條件下培育。
將50,000個Huh-7D-NTCP細胞接種於96孔板(Eppendorf，30730119)中，37℃下5％ CO 2的條件下培育24小時。使用DMSO(Sigma，D2650)配置化合物母液，DMEM培養基(VivaCell，C3113-0500)進行化合物稀釋，共設置8個濃度點，最高濃度點為20μM，3倍倍比稀釋。棄去培養上清，隨後將90μL含有化合物的DMEM培養基添加至孔中，同時90μL DMEM培養基添加至孔中設為陰性對照， 37℃孵育1小時。DMEM培養基(VivaCell，C3113-0500)稀釋Myrcludex B-FITC (合肥科生景肽生物科技有限公司，C-端具有賴氨酸(K)的HBV/2-48 myr(C)-FITC)至加入孔板後濃度為100nM。隨後將10μL含Myrcludex B-FITC的DMEM培養基添加至所有孔中，37℃孵育1小時。
棄去上清，使用200μL PBS(Gibco，C20012500BT)洗滌。將50μL胰酶(Gibco，12604-021)添加至孔中，並將該板在CO 2培育箱中在37℃下孵育消化15min後，添加150μL含5% FBS(Gibco，2409126CP) 的PBS(Gibco，C20012500BT)終止消化，吹吸混勻後將重懸細胞轉移至96U底板(Nunc，249944)，離心機(Thermo，ST8R)1500rpm離心3min後，去除上清，加入40μL PBS(Gibco，C20012500BT)重懸細胞，隨後使用流式細胞儀（賽多利斯，IQue3）收集細胞並檢測細胞FITC幾何平均螢光強度，計算化合物與Huh-7D-NTCP細胞的親和力。計算公式：抑制率（%）=（1-化合物（GMFI）/陰性對照（GMFI））×100% ，GraphPad prism曲線擬合計算IC 50值。
實驗結果見表一，其中A代表：0 nM＜IC 50≤500 nM；B代表：500 nM＜IC 50≤1000 nM；C代表：1000 nM＜IC 50≤5000 nM；D代表：5000 nM＜IC 50。
表一：化合物與Huh-7D-NTCP細胞親和力FACS檢測
化合物 NTCP抑制劑與Huh-7D-NTCP細胞親和力FACS檢測 IC 50（nM）
1 A
3 A
5 A
6 A
7 A
9 A
10 A
11 A
12 A
14 A
15 A
16 A
19 A
20 A
24 A
25 A
31 A
34 A
35 A
37 A
39 A
44 A
45 A
46 A
47 A
48 A
49 A
50 A
51 A
52 A
57 A
58 A
59 A
60 A
61 A
62 A
63 A
64 A
65 A
66 A
67 A
68 A
70 A
72 A
73 A
75 A
76 A
77 A
78 A
79 A
80 A
81 A
82 A
83 A
84 A
85 A
87 A
88 A
90 A
92 A
93 A
94 A
試驗例2：體外CYP450酶抑制活性
人肝微粒體溫孵體系製備為混合PBS緩衝液（pH7.4），肝微粒體溶液（0.2mg/ml），混合CYP450特異性底物，受試化合物及NADPH+ MgCl 2溶液，於37℃及300rpm孵育0.5小時。另設陽性對照組與陰性對照組。陽性對照組為上述體系中用特異性抑制劑代替受試化合物，陰性對照組為上述體系中用溶劑代替受試化合物。孵育後的樣本加入含內標的乙腈溶液經蛋白沉澱製備上清液，稀釋後用於LC/MS/MS測定特異性底物的代謝產物。採用公式 (1–(受試組/陰性對照組))×100%計算抑制率。本公開化合物具有較好的人肝微粒體穩定性，60min剩餘量＞80%。
實驗結果見表二。 表二 人肝微粒體穩定性
實施例 60min剩餘量（%）
3 82.8
7 87.4
11 84.8
12 96.2
20 85.1
59 83.5
64 80.3
83 84.1
試驗例3：小鼠藥代動力學
ICR小鼠，體重18~22 g，適應3~5天後，隨機分組，每組9隻，按10mg/kg劑量灌胃受試化合物溶液。
採血時間點15min、0.5h、1h、2h、4h、6h、8h、10h、24h，於眼眶取血製備待測血漿樣品。
吸取30µL待測血漿樣品和標曲樣品，加入含內標的乙腈溶液經蛋白沉澱得到上清液，稀釋後用於LC/MS/MS測定。採用非房室模型擬合。本公開化合物具有良好的藥代動力學性質，生物利用度較高，相對生物利用度達到75%以上。
試驗結果見表三。
表三 小鼠藥代動力學
實施例 小鼠體內PK mg/kg
IV 1mg/kg 灌胃 10mg/kg F%
AUC(0-24) t1/2 AUC(0-24) t1/2
3 54.8 1.42 542 98.97%
7 48.8 1.23 409 83.87%
12 98.2 2.46 766 77.98%
14 67.9 1.71 1477 187.08%
47 202 2.14 2562 126.93%
試驗例4：hNTCP轉運體體外試驗和hASBT轉運體體外試驗
hNTCP轉運體體外試驗
用含有10%胎牛血清（Gibco，10099-141）、200μg/ml G418（Gbico，10131-027）的DMEM（Viva Cell，C3113-0500）完全培養基於37°C在含有5%CO 2/95%空氣的培養箱中培養HEK293-hNTCP細胞（人NTCP過表達細胞）。取對數生長期細胞進行胰酶（Gbico，12604-021）消化鋪板，調整細胞密度4×10 5cells/ml，細胞懸液500μL/孔，37°C、5% CO 2飽和濕度培養箱中貼壁培養，細胞貼壁生長24h，融合度≧90%時便可開展實驗。
次日，棄細胞上清，各孔加入250μL預孵育液（陰性組為空白溶媒組、受試組為化合物組。終濃度如下：100nM、30nM、10nM、5nM、3nM、1nM、0.3nM）混勻，37°C預孵育30min，除去預孵育液。各孔加入250μL孵育液（陰性組為空白溶媒組，受試組為化合物組，且均含5μM氘代牛磺酸鈉（廣州譜恩科學儀器有限公司，MD-1020-10mg）），混勻，37°C預孵育2min，除去孵育液。加入500μL冰PBS（Gbico，C20012500BT）終止反應，再洗滌2次，共洗滌3次。每孔加入150μL細胞裂解液（Thermo，89900），冰上裂解20min。裂解完畢後將裂解液全部轉入1.5mL離心管（AXYGEN，MCT-150-C-S）中，離心機（Thermo，ST8R）4°C、4000rpm、10min離心，分離獲取上清液。吸取100 μl上清，加入400 μL含內標的冰乙腈沉澱得到上清液，稀釋後用於LC-MS/MS分析。
hASBT轉運體體外試驗
用含有10%胎牛血清（Gibco，10099-141）、200μg/ml G418（Gbico，10131-027）的DMEM（Viva Cell，C3113-0500）完全培養基於37°C在含有5%CO 2/95%空氣的培養箱中培養HEK293-hASBT細胞（人ASBT過表達細胞）。取對數生長期細胞進行胰酶（Gbico，12604-021）消化鋪板，調整細胞密度4×10 5cells/ml，細胞懸液500μL/孔，37°C、5% CO 2飽和濕度培養箱中貼壁培養，細胞貼壁生長24h，融合度≧90%時便可開展實驗。
次日，棄細胞上清，各孔加入250μL預孵育液（陰性組為空白溶媒組、受試組為化合物組。終濃度如下：30μM 、10μM、3μM、2μM、1μM、300nM、100nM。）混勻，37°C預孵育30min，除去預孵育液。各孔加入250μL孵育液（陰性組為空白溶媒組，受試組為化合物組，且均含5μM氘代牛磺酸鈉（廣州譜恩科學儀器有限公司，MD-1020-10mg）），混勻，37°C預孵育2min，除去孵育液。加入500μL冰PBS（Gbico，C20012500BT）終止反應，再洗滌2次，共洗滌3次。每孔加入150μL細胞裂解液（Thermo，89900），冰上裂解20min。裂解完畢後將裂解液全部轉入1.5mL離心管（AXYGEN，MCT-150-C-S）中，離心機（Thermo，ST8R）4°C、4000rpm、10min離心，分離獲取上清液。吸取100 μl上清，加入400 μL含內標的冰乙腈沉澱得到上清液，稀釋後用於LC-MS/MS分析。
hNTCP轉運體體外試驗和hASBT轉運體體外試驗結果見表四，其中A代表0 nM＜IC 50≤10 nM；B代表：10 nM＜IC 50≤100 nM；C代表：100 nM＜IC 50≤1000 nM；D代表：1000 nM＜IC 50。
表四 hNTCP轉運體體外試驗和hASBT轉運體體外試驗
實施例 hNTCP轉運體抑制活性IC 50（nM） hASBT轉運體抑制活性IC 50（nM）
3 A D
7 A D
12 A D
47 A C
64 A D
70 A C
。
相關申請的交叉引用
本公開要求向中國智慧財產權局提交的第202310608988.9號中國專利申請、第202410160508.1號中國專利申請和第202410622891.8號中國專利申請的優先權和權益，上述中國專利申請的全部內容透過援引併入本文。
無
無。
無。

Claims (15)

  1. 式（I）化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽， 其中， X選自C(R aR b)或NR c； L選自鍵、O、S、(C(R aR b)) p、(NR c) q或(C(R aR b)) i-(NR c) j； R 1和R 2各自獨立地選自氫、氘、鹵素、羥基、氨基、巰基、氰基、C 1-12烷基、C 1-12烷氧基、C 2-12烯基、C 2-12炔基、C 3-14環烷基、3-14元雜環基、6-14元芳基、5-14元雜芳基、-(CH 2) nR al、-(CH 2) nOR al、-(CH 2) nC(O)R al、-(CH 2) nC(O)OR al、-(CH 2) nS(O) mR al、-(CH 2) nNR a2R a3、-(CH 2) nNR a2C(O)OR a3、-(CH 2) nNR a2C(O)(CH 2) nlR a3、-(CH 2) nNR a2C(O)NR a2R a3、-(CH 2) nC(O)NR a2(CH 2) nlR a3、-OC(R alR a2) n(CH 2) nlR a3或-(CH 2) nNR a2S(O) mR a3，所述氨基、C 1-12烷基、C 1-12烷氧基、C 2-12烯基、C 2-12炔基、C 3-14環烷基、3-14元雜環基、6-14元芳基或5-14元雜芳基任選地可進一步被一個或複數取代基取代； 或者，R 1和R 2以及與它們相連的碳原子一起形成C 3-14環烷基或3-14元雜環基，所述C 3-14環烷基或3-14元雜環基任選地可進一步被一個或複數取代基取代； 或者，當X選自(NR c) q時，R 2和R c以及與它們相連的碳原子和氮原子一起形成3-14元雜環基，所述3-14元雜環基任選地可進一步被一個或複數取代基取代； R a和R b各自獨立地選自氫、氘、鹵素、羥基、氨基、巰基、氰基、C 1-12烷基、C 1-12烷氧基、C 2-12烯基、C 2-12炔基、C 3-14環烷基或3-14元雜環基，所述氨基、C 1-12烷基、C 1-12烷氧基、C 2-12烯基、C 2-12炔基、C 3-14環烷基或3-14元雜環基任選地可進一步被一個或複數取代基取代； R c選自氫、羥基、氨基、巰基、C 1-12烷基或C 1-12烷氧基，所述氨基、C 1-12烷基或C 1-12烷氧基任選地可進一步被一個或複數取代基取代； 或者，當L選自(C(R aR b)) p或(C(R aR b)) i-(NR c) j時，相同或不同碳原子上的R a和R b以及與它們相連的碳原子一起形成C 3-14環烷基或3-14元雜環基，所述C 3-14環烷基或3-14元雜環基任選地可進一步被一個或複數取代基取代； 或者，當L選自(NR c) q或(C(R aR b)) i-(NR c) j時，不同氮原子上的R c以及與它們相連的氮原子一起形成3-14元雜環基，所述3-14元雜環基任選地可進一步被一個或複數取代基取代； 或者，當L選自(C(R aR b)) i-(NR c) j時，碳原子上的R a以及與它相連的碳原子、氮原子上的R c以及與它相連的氮原子一起形成3-14元雜環基，所述3-14元雜環基任選地可進一步被一個或複數取代基取代； R 3選自氫、氘、鹵素、硝基、羥基、氨基、巰基、氰基、C 1-12烷基、C 1-12烷氧基、C 2-12烯基、C 2-12炔基、C 3-14環烷基、3-14元雜環基、6-14元芳基、5-14元雜芳基、-(CH 2) nR al、-(CH 2) nOR al、-(CH 2) nC(O)R al、-(CH 2) nC(O)OR al、-(CH 2) nS(O) mR al、-(CH 2) nNR a2R a3、-(CH 2) nNR a2C(O)OR a3、-(CH 2) nNR a2C(O)(CH 2) nlR a3、-(CH 2) nNR a2C(O)NR a2R a3、-(CH 2) nC(O)NR a2(CH 2) nlR a3、-OC(R alR a2) n(CH 2) nlR a3或-(CH 2) nNR a2S(O) mR a3，所述氨基、C 1-12烷基、C 1-12烷氧基、C 2-12烯基、C 2-12炔基、C 3-14環烷基、3-14元雜環基、6-14元芳基或5-10元雜芳基任選地可進一步被一個或複數取代基取代； A選自 、 、 、 、 、 或 ； 環B選自C 3-14環烷基、3-14元雜環基、6-14元芳基或5-14元雜芳基，所述C 3-14環烷基、3-14元雜環基、6-14元芳基或5-14元雜芳基任選地可進一步被一個或複數取代基取代； R 4選自C 3-14環烷基、3-14元雜環基、6-14元芳基或5-14元雜芳基，所述C 3-14環烷基、3-14元雜環基、6-14元芳基或5-14元雜芳基任選地可進一步被一個或複數取代基取代； R 5和R 5’各自獨立地選自氫、氘、鹵素、氨基、C 1-12烷基或C 1-12烷氧基；所述氨基、C 1-12烷基或C 1-12烷氧基任選地可進一步被一個或複數取代基取代； R a1、R a2或R a3各自獨立地選自氫、氘、鹵素、硝基、羥基、疏基、氰基、氨基、C 1-12烷基、C 1-12烷氧基、C 2-12烯基、C 2-12炔基、C 3-14環烷基、3-14元雜環基、6-14元芳基或5-14元雜芳基，所述氨基、C 1-12烷基、C 1-12烷氧基、C 2-12烯基、C 2-12炔基、C 3-14環烷基、3-14元雜環基、6-104元芳基或5-14元雜芳基任選地可進一步被一個或複數取代基取代； p、q、i或j分別獨立地選自1、2或3； m選自0、1或2； n和n1各自獨立地選自0、1、2、3或4； 條件是： 當A選自 ，L為鍵，且R 1和R 2各自獨立地選自氫或未取代C 1-12烷基時，R 4不為取代或未取代的苯基。
  2. 根據請求項1所述的式（I）化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽，其中， X選自C(R aR b)或NR c； L選自鍵、O、S、(C(R aR b)) p、(NR c) q或(C(R aR b)) i-(NR c) j； R 1和R 2各自獨立地選自氫、氘、鹵素、羥基、氨基、巰基、氰基、C 1-12烷基、C 1-12烷氧基、C 2-12烯基、C 2-12炔基、C 3-14環烷基、3-14元雜環基、6-14元芳基、5-14元雜芳基、-(CH 2) nR al、-(CH 2) nOR al、-(CH 2) nC(O)R al、-(CH 2) nC(O)OR al、-(CH 2) nS(O) mR al、-(CH 2) nNR a2R a3、-(CH 2) nNR a2C(O)OR a3、-(CH 2) nNR a2C(O)(CH 2) nlR a3、-(CH 2) nNR a2C(O)NR a2R a3、-(CH 2) nC(O)NR a2(CH 2) nlR a3、-OC(R alR a2) n(CH 2) nlR a3或-(CH 2) nNR a2S(O) mR a3，所述氨基、C 1-12烷基、C 1-12烷氧基、C 2-12烯基、C 2-12炔基、C 3-14環烷基、3-14元雜環基、6-14元芳基或5-14元雜芳基任選地可進一步被一個或複數R aa取代； 或者，R 1和R 2以及與它們相連的碳原子一起形成C 3-14環烷基或3-14元雜環基，所述C 3-14環環烷基或3-14元雜環基任選地可進一步被一個或複數R bb取代； 或者，當X選自(NR c) q時，R 2和R c以及與它們相連的碳原子和氮原子一起形成3-14元雜環基，所述3-14元雜環基任選地可進一步被一個或複數R bb取代； R a和R b各自獨立地選自氫、氘、鹵素、羥基、氨基、巰基、氰基、C 1-12烷基、C 1-12烷氧基、C 2-12烯基、C 2-12炔基、C 3-14環烷基或3-14元雜環基，所述氨基、C 1-12烷基、C 1-12烷氧基、C 2-12烯基、C 2-12炔基、C 3-14環烷基或3-14元雜環基任選地可進一步被一個或複數R cc取代； R c選自氫、羥基、氨基、巰基、C 1-12烷基或C 1-12烷氧基，所述氨基、C 1-12烷基或C 1-12烷氧基任選地可進一步被一個或複數R e取代； 或者，當L選自(C(R aR b)) p或(C(R aR b)) i-(NR c) j時，相同或不同碳原子上的R a和R b以及與它們相連的碳原子一起形成C 3-14環烷基或3-14元雜環基，所述C 3-14環烷基或3-14元雜環基任選地可進一步被一個或複數R d1取代； 或者，當L選自(NR c) q或(C(R aR b)) i-(NR c) j時，不同氮原子上的R c以及與它們相連的氮原子一起形成3-14元雜環基，所述3-14元雜環基任選地可進一步被一個或複數R d2取代； 或者，當L選自(C(R aR b)) i-(NR c) j時，碳原子上的R a以及與它相連的碳原子、氮原子上的R c以及與它相連的氮原子一起形成3-14元雜環基，所述3-14元雜環基任選地可進一步被一個或複數R d3取代； R 3選自氫、氘、鹵素、硝基、羥基、氨基、巰基、氰基、C 1-12烷基、C 1-12烷氧基、C 2-12烯基、C 2-12炔基、C 3-14環烷基、3-14元雜環基、6-14元芳基、5-14元雜芳基、-(CH 2) nR al、-(CH 2) nOR al、-(CH 2) nC(O)R al、-(CH 2) nC(O)OR al、-(CH 2) nS(O) mR al、-(CH 2) nNR a2R a3、-(CH 2) nNR a2C(O)OR a3、-(CH 2) nNR a2C(O)(CH 2) nlR a3、-(CH 2) nNR a2C(O)NR a2R a3、-(CH 2) nC(O)NR a2(CH 2) nlR a3、-OC(R alR a2) n(CH 2) nlR a3或-(CH 2) nNR a2S(O) mR a3，所述氨基、C 1-12烷基、C 1-12烷氧基、C 2-12烯基、C 2-12炔基、C 3-14環烷基、3-14元雜環基、6-14元芳基或5-10元雜芳基任選地可進一步被一個或複數R f取代； A選自 、 、 、 、 、 或 ； 環B選自C 3-14環烷基、3-14元雜環基、6-14元芳基或5-14元雜芳基，所述C 3-14環烷基、3-14元雜環基、6-14元芳基或5-14元雜芳基任選地可進一步被一個或複數R g取代； R 4選自C 3-14環烷基、3-14元雜環基、6-14元芳基或5-14元雜芳基，所述C 3-14環烷基、3-14元雜環基、6-14元芳基或5-14元雜芳基任選地可進一步被一個或複數R h取代； R 5和R 5’各自獨立地選自氫、氘、鹵素、氨基、C 1-12烷基或C 1-12烷氧基；所述氨基、C 1-12烷基或C 1-12烷氧基任選地可進一步被一個或複數R i取代； R a1、R a2或R a3各自獨立地選自氫、氘、鹵素、硝基、羥基、疏基、氰基、 氨基、C 1-12烷基、C 1-12烷氧基、C 2-12烯基、C 2-12炔基、C 3-14環烷基、3-14元雜環基、6-14元芳基或5-14元雜芳基，所述氨基、C 1-12烷基、C 1-12烷氧基、C 2-12烯基、C 2-12炔基、C 3-14環烷基、3-14元雜環基、6-104元芳基或5-14元雜芳基任選地可進一步被一個或複數R j取代； R aa、R bb、R cc、R d1、R d2、R d3、R e、R f、R g、R h、R i和R j各自獨立地選自氘、鹵素、羥基、氨基、硝基、氰基、巰基、=O、C 1-12烷基、C 1-12烷氧基、C 3-14環烷基、3-14元雜環基、-(CH 2) nR al、-(CH 2) nOR al、-(CH 2) nC(O)R al、-(CH 2) nC(O)OR al、-(CH 2) nS(O) mR al、-(CH 2) nO(CH 2) nS(O) mR al、-(CH 2) nP(O)R a2R a3、-(CH 2) nNR a2R a3、-(CH 2) nNR a2C(O)OR a3、-(CH 2) nNR a2C(O)(CH 2) nlR a3、-(CH 2) nNR a2C(O)NR a2R a3、-(CH 2) nC(O)NR a2(CH 2) nlR a3、-OC(R alR a2) n(CH 2) nlR a3或-(CH 2) nNR a2S(O) mR a3，所述C 1-12烷基、C 1-12烷氧基、C 3-14環烷基或3-14元雜環烷基任選地可進一步被一個或複數選自氘、=O、鹵素、羥基、氨基或氰基的取代基取代； p、q、i或j分別獨立地選自1、2或3； m選自0、1或2； n和n1各自獨立地選自0、1、2、3或4； 條件是： 當A選自 ，L為鍵，且R 1和R 2各自獨立地選自氫或未取代C 1-12烷基時，R 4不為取代或未取代的苯基。
  3. 根據請求項1或2所述的式（I）化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽，R a和R b各自獨立地選自氫、氘、C 1-6烷基或C 1-6烷氧基，所述C 1-6烷基或C 1-6烷氧基任選地可進一步被一個或複數R cc取代；優選的，R a和R b各自獨立地選自氫、氘、C 1-3烷基或C 1-3烷氧基，所述C 1-3烷基或C 1-3烷氧基任選地可進一步被一個或複數R cc取代；優選的，R a和R b各自獨立地選自氫或甲基。
  4. 根據請求項1-3任一項所述的式（I）化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽，R c選自氫或C 1-6烷基，所述C 1-6烷基任選地可進一步被一個或複數R e取代；優選的，R c選自氫或C 1-3烷基，所述C 1-3烷基任選地可進一步被一個或複數R e取代；優選的，R c選自氫、甲基或-CD 3。
  5. 根據請求項1-4任一項所述的式（I）化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽，當L選自(C(R aR b)) p或(C(R aR b)) i-(NR c) j時，相同或不同碳原子上的R a和R b以及與它們相連的碳原子一起形成C 3-6環烷基或3-6元雜環基，所述C 3-6環烷基或3-6元雜環基任選地可進一步被一個或複數R d取代；優選的，當L選自(C(R aR b)) p或(C(R aR b)) i-(NR c) j時，相同或不同碳原子上的R a和R b以及與它們相連的碳原子一起形成環丙基或環丁基，所述環丙基或環丁基任選地可進一步被一個或複數R d取代； 或者，當L選自(NR c) q或(C(R aR b)) i-(NR c) j時，不同氮原子上的R c以及與它們相連的氮原子一起形成3-6元雜環基，所述3-6元雜環基任選地可進一步被一個或複數R d取代；優選的，當L選自(NR c) q或(C(R aR b)) i-(NR c) j時，不同氮原子上的R c以及與它們相連的氮原子一起形成1,3-二氮雜環丁烷基，所述1,3-二氮雜環丁烷基任選地可進一步被一個或複數R d取代； 或者，當L選自(C(R aR b)) i-(NR c) j時，碳原子上的R a以及與它相連的碳原子、氮原子上的R c以及與它相連的氮原子一起形成3-6元雜環基，所述3-6元雜環基任選地可進一步被一個或複數R d取代；優選的，當L選自(C(R aR b)) i-(NR c) j時，碳原子上的R a以及與它相連的碳原子、氮原子上的R c以及與它相連的氮原子一起形成氮雜環丁基，所述氮雜環丁基任選地可進一步被一個或複數R d取代； 或者，L選自鍵、C(R aR b)、-C(R aR b)-C(R aR b)-、-C(R aR b)-NR c-、-C(R aR b)-C(R aR b)-C(R aR b)-或C(R aR b)-C(R aR b)-NR c；優選的，L選自C(R aR b)、-C(R aR b)-C(R aR b)-或-C(R aR b)-NR c-；優選的，L選自鍵；或者優選的，L選自鍵、CH 2、C(CH 3) 2、 、 或 。
  6. 根據請求項1-5任一項所述的式（I）化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽，X選自CH 2、N(CH 3)、NH、N(CD 3)或 ；優選的，X選自N(CH 3)。
  7. 根據請求項1-6任一項所述的式（I）化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽，R 1和R 2各自獨立地選自氫、氘、鹵素、羥基、NH 2、巰基、氰基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、-(CH 2) nR al或-(CH 2) nOR al，所述C 1-6烷基或C 1-6烷氧基任選地可進一步被一個或複數R aa取代；優選的，R 1和R 2各自獨立地選自氫、氘、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、-(CH 2) nR al或-(CH 2) nOR al，所述C 1-6烷基或C 1-6烷氧基任選地可進一步被一個或複數R aa取代；優選的，R 1和R 2各自獨立地選自氫、C 1-6烷基、-(CH 2) nR al或-(CH 2) nOR al，所述C 1-6烷基可進一步被一個或複數R aa取代；優選的，R 1和R 2各自獨立地選自氫、正丁基、-CH 2R al、-CH 2OR al、-CH 2CH 2OR al，所述正丁基任選地可進一步被一個或複數F取代，R a1選自甲基、乙基或環丙基；優選的，R 1和R 2各自獨立地選自氫、正丁基、 、-CH 2OCH 2CH 3或-CH 2CH 2OCH 3，所述正丁基任選地可進一步被一個或複數F取代；優選的，R 1和R 2各自獨立地選自氫或正丁基，所述正丁基可進一步被一個或複數F取代；優選的，R 1和R 2各自獨立地選自氫、正丁基、 、 、 、 、 、-CH 2OCH 2CH 3或-CH 2CH 2OCH 3； 或者，R 1和R 2以及與它們相連的碳原子一起形成C 3-6環烷基或3-6元雜環基，所述C 3-6環烷基或3-6元雜環基任選地可進一步被一個或複數R bb取代；優選的，R 1和R 2以及與它們相連的碳原子一起形成環戊基，所述環戊基任選地可進一步被一個或複數R bb取代； 或者，當X選自(NR c) q時，R 2和R c以及與它們相連的碳原子和氮原子一起形成3-6元雜環基，所述3-6元雜環基任選地可進一步被一個或複數R bb取代；優選的，當X選自(NR c) q時，R 2和R c以及與它們相連的碳原子和氮原子一起形成吡咯烷基或呱啶基，所述吡咯烷基或呱啶基任選地可進一步被一個或複數R bb取代。
  8. 根據請求項1-7任一項所述的式（I）化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽，R 3選自氫、氘、鹵素、羥基、氨基、氰基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-6環烷基、-(CH 2) nOR al、-(CH 2) nNR a2R a3或-(CH 2) nS(O) mR al，所述氨基、C 1-6烷基或C 1-6烷氧基任選地可進一步被一個或複數R f取代；優選的，R 3選自鹵素、羥基、NH 2、氰基、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、C 3-6環烷基、-(CH 2) nOR al、-(CH 2) nNR a2R a3或-(CH 2) nS(O) mR al，所述C 1-3烷基或C 1-3烷氧基任選地可進一步被一個或複數R f取代；優選的，R 3選自甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、環丙基、環丁基、-(CH 2) nOR al、-(CH 2) nNR a2R a3-(CH 2) nS(O) mR al，所述甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、環丙基或環丁基任選地可進一步被一個或複數R f取代；優選的，R 3選自-(CH 2) nS(O) mR al；優選的，R 3選自-SCH 3。
  9. 根據請求項1-8任一項所述的式（I）化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽，R 5和R 5’各自獨立地選自氫、氘、鹵素、氨基、C 1-3烷基或C 1-3烷氧基；所述氨基、C 1-3烷基或C 1-3烷氧基任選地可進一步被一個或複數R i取代；優選的，R 5和R 5’各自獨立地選自氫、氘、鹵素、NH 2、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基，所述甲基、乙基、甲氧基或乙氧基任選地可進一步被一個或複數R i取代；優選的，R 5選自氫或F；優選的，A選自 。
  10. 根據請求項1-9任一項所述的式（I）化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽，A選自 、 、 或 ，環B選自C 3-10環烷基、3-10元雜環基、C 6-10芳基或5-10元雜芳基，所述C 3-10環烷基、3-10元雜環基、C 6-10芳基或5-10元雜芳基任選地可進一步被一個或複數R g取代；優選的，A選自 、 、 或 ，環B選自C 3-6環烷基、3-6元雜環基、苯基或5-6元雜芳基，所述C 3-6環烷基、3-6元雜環基、苯基或5-6元雜芳基任選地可進一步被一個或複數R g取代。
  11. 根據請求項1-10任一項所述的式（I）化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽，R 4選自C 3-10環烷基、3-10元雜環基、C 6-12芳基或5-10元雜芳基，所述C 3-10環烷基、3-10元雜環基、C 6-12芳基或5-10元雜芳基任選地可進一步被一個或複數R h取代；優選的，R 4選自C 5-8環烷基、5-8元雜環基、C 6-12芳基或5-10元雜芳基，所述C 5-8環烷基、5-8元雜環基、C 6-12芳基或5-10元雜芳基任選地可進一步被一個或複數R h取代；優選的，R 4選自C 5-8環烷基、C 6-11芳基或5-10元雜芳基，所述C 5-8環烷基、C 6-11芳基或5-10元雜芳基任選地可進一步被一個或複數R h取代；優選的，R 4選自C 5-8環烷基、苯基、C 9-11芳基或5-10元雜芳基，所述C 5-8環烷基、苯基、C 9-11芳基或5-10元雜芳基任選地可進一步被一個或複數R h取代；優選的，R 4選自C 5-8環烷基、C 9-11芳基或5-10元雜芳基，所述C 5-8環烷基、C 9-11芳基或5-10元雜芳基任選地可進一步被一個或複數R h取代； 或者，R 4選自環丁基、1,2-二氫吡啶基、金剛烷基、苯並環丁基、苯基、吲哚啉基、異吲哚啉基、苯並吡唑烷環基、苯並四氫呋喃環基、3H-螺[苯並呋喃-2,1'-環丙烷]、苯並四氫吡喃環基、苯並二氧戊環基、苯並四氫吡喃環基、苯並呱啶環基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、苯並噻吩環基、苯並噻唑環基、苯並噁唑環基、吲哚基、苯並咪唑環基、噻吩並[3,2-b]吡啶環基、噻吩並[2,3-b]吡啶環基、喹啉基、異喹啉基、2,3-二氫呋喃並[2,3-b]吡啶環基、2,3-二氫呋喃並[3,2-b]吡啶環基、2,3-二氫苯並[b][1,4]二噁英基、6,7-二氫-4H-吡唑[5,1-c][1,4]噁嗪基、2,3-二氫呋喃並[3,2-c]吡啶環基或雙環[1.1.1]戊烷基，所述R 4任選地可進一步被一個或複數R h取代；優選的，R 4選自 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 ，所述R 4任選地可進一步被一個或複數R h取代。
  12. 根據請求項1-11任一項所述的式（I）化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽，選自式（I-1）化合物、式（I-2）化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽： 其中，R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、X和環B的定義如請求項1-10任一項所述； 或者，選自式（II-1）化合物、式（II-2）化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽： 其中，R 2、R 3、R 4、R 5、X和環B的定義如請求項1-10任一項所述； 或者，選自式（III-1）化合物、式（III-2）化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽： 其中，R 1、R 2、R 3、R 4、R 5和環B的定義如請求項1-10任一項所述； 或者，選自式（IV-1）化合物、式（IV-2）化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽： 其中，R 1、R 2、R 4、R 5和環B的定義如請求項1-10任一項所述。
  13. 以下化合物、其立體異構體或其藥學上可接收的鹽： ； 優選的，選自以下化合物、其立體異構體或其藥學上可接收的鹽： 。
  14. 藥物組合物，其包含請求項1-13任一項所述化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽。
  15. 請求項1-13任一項所述化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽、請求項14所述的藥物組合物在製備治療或預防疾病的藥物中的用途，所述疾病選自與抑制牛磺膽酸鈉共轉運肽（NTCP）和/或抑制鈉依賴性膽汁酸轉運蛋白(ASBT)相關疾病。
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