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TW202448876A - 含芳環類衍生物拮抗劑的鹽、其製備方法和應用 - Google Patents

含芳環類衍生物拮抗劑的鹽、其製備方法和應用 Download PDF

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TW202448876A
TW202448876A TW113106648A TW113106648A TW202448876A TW 202448876 A TW202448876 A TW 202448876A TW 113106648 A TW113106648 A TW 113106648A TW 113106648 A TW113106648 A TW 113106648A TW 202448876 A TW202448876 A TW 202448876A
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李媛媛
咼臨松
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大陸商江蘇豪森藥業集團有限公司
大陸商上海翰森生物醫藥科技有限公司
大陸商常州恆邦藥業有限公司
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Abstract

本揭露涉及含芳環類衍生物拮抗劑的鹽、晶型及其製備方法和應用。具體地，本揭露涉及式(I)化合物鹽及晶型、製備方法和含有治療有效量的該鹽或晶型的醫藥組成物，及其作為蛋白酶抑制劑，在製備用於治療或預防雙重作用的血管緊張素依賴性和內皮素依賴性疾病藥物中的用途。

Description

含芳環類衍生物拮抗劑的鹽、其製備方法和應用
本揭露涉及生物醫藥領域，尤其涉及用於治療或預防雙重作用的血管緊張素依賴性和內皮素依賴性疾病的製劑的鹽、晶型及其製備方法和應用。
局灶節段性腎小球硬化(FSGS)是腎病綜合症的表現形式之一，是終末期腎病主要原因，發病機制複雜，至今尚未完全清楚。目前以糖皮質激素、免疫抑制劑為主的藥物治療，反應均較差，不能理想的控制FSGS的發生與進展，並且副作用明顯。目前沒有經批准的FSGS治療方法，FSGS治療完全緩解率不足30%，三分之一患者五年後進展至慢性腎衰竭，需要長期透析或者腎移植來維持生命，給家庭和社會帶來嚴重的經濟負擔，探尋新的治療方案成為重點。
除FSGS外，以腎小球損傷為特徵的其他腎臟疾病或病症包括IgA腎病和特發性膜性腎病。IgA腎病，也稱為Berger病，是由腎臟中免疫球蛋白A(IgA)的累積所引起的。腎臟中IgA的存在可能導致炎症、腎臟腎小球受損和腎功能受損，包括蛋白尿。在某些情況下，IgA腎病患者會進展為ESRD。IgA腎 病是世界上最常見的腎小球腎炎。在大約30%的患者中，觀察到腎小球濾過率在10年內降低約50%。IgA腎病患者形成IgG自身抗體對抗半乳糖缺乏的IgA1抗體。這導致這些抗體在系膜中沉積，並激活補體。對IgA腎病患者的基本治療包括藉由阻斷腎素-血管緊張素-醛固酮系統(RAAS)來消除危險因素，特別是高血壓。各種研究也對免疫抑制進行了研究，但未觀察到明顯的優勢。激素治療常見的副作用有升高血糖、骨質疏鬆、感染等。因此，仍然需要用於治療各種腎臟疾病或病症(例如FSGS、IgA腎病和IMN)的組成物和方法。
內源性血管活性肽血管緊張素II(AngII)和內皮素-1(ET-1)是兩種強有效的血管收縮素，且被認為在控制與多種疾病(包括糖尿病腎病、心衰竭、以及慢性或持續升高的血壓)相關的血管張力和病理組織重塑中發揮作用。腎素-血管緊張素-醛固酮系統(RAAS)調節血壓、液體和鈉平衡，過度激活RAAS可促進系統性和區域性腎小球毛細血管高壓，引起腎小球血流動力學損傷，藉由促纖維化和促炎途徑導致腎臟損傷和腎纖維化。RAAS系統藥物如血管緊張素受體阻斷劑(ARB)已被用於治療糖尿病腎病、心衰竭、慢性或持續升高的血壓。此外，越來越多的數據證明了ETA受體拮抗劑(ERAs)在高血壓和糖尿病腎病中潛在治療益處。
研究顯示ARB和ERA的組合產生協同效應，AngII和ET-1在血壓控制和病理組織重塑中共同工作。Ang II水平升高促進ET-1合成及血管收縮作用，ETA阻斷ET受體可以降低AngII誘導的血管收縮，可以降低血漿中的醛固酮。ARB不但阻斷AngII對其AT1受體的作用，而且還限制ET-1的產生。因此，同時阻斷AngII和ET-1活性可能比單獨阻斷任一種物質提供更好的效力。此外，雖然ARB是糖尿病腎病患者的標準治療，但是在II期臨床開發中已經報 導了雙拮抗劑(ARB和ERA)可以改善FSGS患者蛋白尿變化。所以具有AT1/ETA雙靶點拮抗機制藥物具有潛在的治療腎病功能，具有藥物開發的意義。
國際專利(申請號：PCT/CN2022/115068)中揭露了一系列含芳環類生物拮抗劑的結構，在後續的研發中，為了使產物易於處理、過濾、乾燥，便於儲存、產品長期穩定、生物利用度高等，本發明對上述物質的鹽和晶型進行了全面的研究，致力於得到最適合的晶型。
專利申請PCT/CN2022/115068涉及的所有內容均以引證的方式添加到本發明中。
本發明的目的在於提供一種通式(I)所示的化合物的酸式鹽：
Figure 113106648-A0202-12-0003-4
其中，
L1為-CH2或-CD2-；
X1為N或CR1；
X2為N或CR2；
X3為N或CR3；
R1、R2和R3各自獨立地選自氫、氘、鹵素、胺基、羥基、氰基、C1-3烷基、 C2-3烯基、C2-3炔基、C1-3氘代烷基、C1-3鹵烷基、C1-3羥烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、C1-3鹵烷氧基、C3-8環烷基、含1-3個N、O或S原子的3-8員雜環基、C6-10芳基或含1-3個N、O或S原子的5-10員雜芳基，該C1-3烷基、C2-3烯基、C2-3炔基、C1-3氘代烷基、C1-3鹵烷基、C1-3羥烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、C1-3鹵烷氧基、C3-8環烷基、含1-3個N、O或S原子的3-8員雜環基、C6-10芳基或含1-3個N、O或S原子的5-10員雜芳基，視需要地進一步被氘、鹵素、胺基、羥基、氰基、側氧基、硫代基、C1-3烷基、C2-3烯基、C2-3炔基、C1-3氘代烷基、C1-3鹵烷基、C1-3羥烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、C1-3鹵烷氧基、C3-8環烷基、含1-3個N、O或S原子的3-8員雜環基、C6-10芳基或含1-3個N、O或S原子的5-10員雜芳基中的一個或多個取代基所取代；
R1選自氫、C1-3烷基或-(CH2)n1O(CH2)n2RA2，該C1-3烷基視需要地進一步被氘、鹵素、胺基、羥基、氰基、側氧基、硫代基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3氘代烷基、C1-3鹵烷基、C1-3羥烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、C1-3鹵烷氧基、C3-6環烷基中的一個或多個取代基所取代；
RA2選自C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3鹵烷基、C3-6環烷基、4-7員雜環基、C3-6環烷基C1-3烷基或4-7員雜環基C1-3烷基；
R2、R3各自獨立地選自氫、氘、鹵素、胺基、羥基、氰基、C1-3烷基、C2-3烯基、C2-3炔基、C1-3氘代烷基、C1-3鹵烷基、C1-3羥烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、C1-3鹵烷氧基、C3-8環烷基、含1-3個N、O或S原子的3-8員雜環基、C6-10芳基或含1-3個N、O或S原子的5-10員雜芳基，該C1-3烷基、C2-3烯基、C2-3炔基、C1-3氘代烷基、C1-3鹵烷基、C1-3羥烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、C1-3鹵烷氧基、C3-8環烷基、含1-3個N、O或S原子的3-8員雜環基、C6-10芳基或含 1-3個N、O或S原子的5-10員雜芳基，視需要地進一步被氘、鹵素、胺基、羥基、氰基、側氧基、硫代基、C1-3烷基、C2-3烯基、C2-3炔基、C1-3氘代烷基、C1-3鹵烷基、C1-3羥烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、C1-3鹵烷氧基、C3-8環烷基、含1-3個N、O或S原子的3-8員雜環基、C6-10芳基或含1-3個N、O或S原子的5-10員雜芳基中的一個或多個取代基所取代；
或者，R2、R3與相連的原子鏈接形成C3-8環烷基或3-8員雜環基；
R7或R8各自獨立地選自氫、氘、鹵素、胺基、羥基、氰基、C1-3烷基、C2-3烯基、C2-3炔基、C1-3氘代烷基、C1-3鹵烷基、C1-3羥烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、C1-3鹵烷氧基、C3-8環烷基、3-8員雜環基、C6-10芳基或5-10員雜芳基；
當L1為-CH2-，R2和R3同時為氫時，R7和R8不同時為-CH3；
當L1為-CH2-，R2和R3同時為氫時，R1不為氫；
n1和n2各自獨立地為0、1、2或3；
酸式鹽的酸選自鹽酸、硫酸、硝酸、氫溴酸、氫氟酸、氫碘酸、磷酸、2,5-二羥基苯甲酸、1-羥基-2-萘甲酸、醋酸、二氯醋酸、三氯醋酸、乙醯氧肟酸、己二酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、苯甲酸、4-乙醯胺基苯甲酸、4-胺基苯甲酸、癸酸、己酸、辛酸、肉桂酸、檸檬酸、環己烷胺基磺酸、樟腦磺酸、天門冬胺酸、樟腦酸、葡萄糖酸、葡糖醛酸、谷胺酸、異抗壞血酸、乳酸、蘋果酸、扁桃酸、焦谷胺酸、酒石酸、十二烷基硫酸、二苯甲醯酒石酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙基磺酸、蟻酸、富馬酸、半乳糖酸、龍膽酸、戊二酸、2-酮戊二酸、乙醇酸、馬尿酸、羥乙基磺酸、乳糖酸、抗壞血酸、天冬胺酸、月桂酸、樟腦酸、馬來酸、丙二酸、甲磺酸、1,5-萘二磺酸、萘-2-磺酸、煙酸、油酸、乳清酸、草酸、棕櫚酸、雙羥萘酸、丙酸、水楊酸、4-胺基水楊酸、癸二酸、硬脂酸、丁二酸、硫氰酸、帕莫 酸、甲酸、十一碳烯酸、三氟乙酸、苯磺酸、對甲苯磺酸或L-蘋果酸；較佳甲磺酸、苯磺酸、羥乙基磺酸、乙基磺酸、鹽酸、硫酸、對甲苯磺酸、磷酸或氫溴酸。
在本發明較佳的實施方案中，
R1、R2和R3各自獨立地選自氫、氘、鹵素、胺基、羥基、甲基、乙基或丙基；
R1選自氫、-CH3、-CH2CH3、
Figure 113106648-A0202-12-0006-5
、
Figure 113106648-A0202-12-0006-6
、
Figure 113106648-A0202-12-0006-7
、
Figure 113106648-A0202-12-0006-8
、
Figure 113106648-A0202-12-0006-9
、
Figure 113106648-A0202-12-0006-10
或
Figure 113106648-A0202-12-0006-11
；
R2、R3各自獨立地選自氫、氘、氟、氯、溴、甲基、乙基或丙基；
或者，R2、R3與相連的原子鏈接形成環丙基、環丁基、環戊基或環己基；
R7選自氘、氟、氯、溴、甲基、乙基、丙基、氘代甲基、二氘代甲基或三氘代甲基；
R8選自甲基、乙基或丙基。
在本發明較佳的實施方案中，化合物為
4'-((2-丁基-4-側氧-1,3-二氮雜螺[4.4]非-1-烯-3-基)甲基-d2)-N-(4,5-二甲基異噁唑-3-基)-2'-(乙氧基甲基)-[1,1'-聯苯]-2-磺醯胺；
4’-((2-丁基-4-側氧-1,3-二氮雜螺[4.4]壬-1-烯-3-基)甲基-d2)-N-(4-氯-5-甲基異噁唑-3-基)-2’-(乙氧基甲基)-[1,1’-聯苯]-2-磺醯胺；
4’-((2-丁基-4-側氧-1,3-二氮雜螺[4.4]壬-1-烯-3-基)甲基-d2)-N-(4-氟-5-甲基異噁唑-3-基)-2’-(乙氧基甲基)-[1,1’-聯苯]-2-磺醯胺；
4'-((2-丁基-4-側氧-1,3-二氮雜螺[4.4]壬-1-烯-3-基)甲基)-N-(4-氯-5-甲基異噁唑-3-基)-2'-(乙氧基氘甲基)-[1,1'-聯苯]-2-磺醯胺；
2-[4-[(2-丁基-4-側氧-1,3-二氮雜螺[4.4]壬-1-烯-3-基)甲基]-2-(乙氧基甲基)苯基]-N-(4-氯-5-甲基-異噁唑-3-基)苯磺醯胺；
4'-((2'-丁基-5'-側氧螺環[雙環[3.1.0]己烷-3,4'-咪唑]-1'(5'H)-基)甲基)-N-(4,5-二甲基異噁唑-3-基)-2'-(乙氧基甲基)-[1,1'-聯苯]-2-磺醯胺；
酸式鹽中的酸選自甲磺酸、乙基磺酸、鹽酸、硫酸、對甲苯磺酸、苯磺酸、羥乙基磺酸或氫溴酸。
在本發明進一步佳的實施方案中，酸的個數為0.2-3；較佳0.2、0.5、1、1.5、2、2.5或3；更佳0.5、1、2或3，進一步佳1。
在本發明進一步佳的實施方案中，酸式鹽為水合物或無水物；當酸式鹽為水合物時，水的個數為0.2-3；較佳0.2、0.5、1、1.5、2、2.5或3；更佳0.5、1、2或3。
在本發明進一步佳的實施方案中，該酸式鹽為晶型；
較佳化合物4'-((2-丁基-4-側氧-1,3-二氮雜螺[4.4]非-1-烯-3-基)甲基-d2)-N-(4,5-二甲基異噁唑-3-基)-2'-(乙氧基甲基)-[1,1'-聯苯]-2-磺醯胺的酸式鹽晶型；
4’-((2-丁基-4-側氧-1,3-二氮雜螺[4.4]壬-1-烯-3-基)甲基-d2)-N-(4-氯-5-甲基異噁唑-3-基)-2’-(乙氧基甲基)-[1,1’-聯苯]-2-磺醯胺的酸式鹽晶型；
4’-((2-丁基-4-側氧-1,3-二氮雜螺[4.4]壬-1-烯-3-基)甲基-d2)-N-(4-氟-5-甲基異噁唑-3-基)-2’-(乙氧基甲基)-[1,1’-聯苯]-2-磺醯胺的酸式鹽晶型；
2-[4-[(2-丁基-4-側氧-1,3-二氮雜螺[4.4]壬-1-烯-3-基)甲基]-2-(乙氧基甲基)苯基]-N-(4-氯-5-甲基-異噁唑-3-基)苯磺醯胺的酸式鹽晶型；
4'-((2'-丁基-5'-側氧螺環[雙環[3.1.0]己烷-3,4'-咪唑]-1'(5'H)-基)甲基)-N-(4,5-二甲基異噁唑-3-基)-2'-(乙氧基甲基)-[1,1'-聯苯]-2-磺醯胺的酸式鹽晶型；
更佳甲磺酸鹽晶型、乙基磺酸鹽晶型、鹽酸鹽晶型、硫酸鹽晶型、對甲苯磺酸鹽晶型、苯磺酸鹽晶型、羥乙基磺酸鹽晶型或氫溴酸鹽晶型。
在本發明進一步佳的實施方案中，化合物4’-((2-丁基-4-側氧-1,3-二氮雜螺[4.4]壬-1-烯-3-基)甲基-d2)-N-(4-氯-5-甲基異噁唑-3-基)-2’-(乙氧基甲基)-[1,1’-聯苯]-2-磺醯胺的酸式鹽晶型為：
鹽酸鹽晶型A，其X-射線粉末衍射圖譜2θ在9.2±0.2°處具有衍射峰；或者在9.0±0.2°處具有衍射峰；或者在8.2±0.2°處具有衍射峰；或者在10.8±0.2°處具有衍射峰；或者在16.8±0.2°處具有衍射峰；或者在18.8±0.2°處具有衍射峰；或者在20.2±0.2°處具有衍射峰；或者在20.6±0.2°處具有衍射峰；或者在20.9±0.2°處具有衍射峰；或者在23.2±0.2°處具有衍射峰；或者在25.3±0.2°處具有衍射峰；或者在24.0±0.2°處具有衍射峰；較佳包含上述衍射峰中的任意2-5處，或者3-5處，或者3-6處，或者3-8處，或者5-8處，或者6-8處，更佳包含其中任意6處、7處或8處；
鹽酸鹽晶型B，其X-射線粉末衍射圖譜2θ在10.4±0.2°處具有衍射峰；或者在7.3±0.2°處具有衍射峰；或者在14.1±0.2°處具有衍射峰；或者在14.6±0.2°處具有衍射峰；或者在17.0±0.2°處具有衍射峰；或者在19.3±0.2°處具有衍射峰；或者在21.9±0.2°處具有衍射峰；或者在24.8±0.2°處具有衍射峰；或者在11.0±0.2°處具有衍射峰；或者在13.1±0.2°處具有衍射峰；或者在20.3±0.2°處具有衍射峰；或者在22.1±0.2°處具有衍射峰；或者在24.1±0.2°處具有衍射峰；較佳包含上述衍射峰中的任意2-5處，或者3-5處，或者3-6處，或者3-8處，或者5-8處，或者6-8處，更佳包含其中任意6處、7處或8處；
鹽酸鹽晶型C，其X-射線粉末衍射圖譜2θ在8.6±0.2°處具有衍射峰；或者在7.9±0.2°處具有衍射峰；或者在14.7±0.2°處具有衍射峰；或者在14.9±0.2°處具有衍射峰；或者在6.3±0.2°處具有衍射峰；或者在17.4±0.2°處具有衍射峰；或者在10.3±0.2°處具有衍射峰；或者在12.4±0.2°處具有衍射峰；或者在23.8±0.2°處具有衍射峰；或者在24.8±0.2°處具有衍射峰；或者在16.0±0.2°處具有衍射峰；或者在18.2±0.2°處具有衍射峰；較佳包含上述衍射峰中的任意2-5處，或者3-5處，或者3-6處，或者3-8處，或者5-8處，或者6-8處，更佳包含其中任意6處、7處或8處；
乙基磺酸鹽晶型A，其X-射線粉末衍射圖譜2θ在8.7±0.2°處具有衍射峰；或者在7.4±0.2°處具有衍射峰；或者在17.0±0.2°處具有衍射峰；或者在17.5±0.2°處具有衍射峰；或者在19.4±0.2°處具有衍射峰；或者在22.7±0.2°處具有衍射峰；或者在26.4±0.2°處具有衍射峰；或者在28.8±0.2°處具有衍射峰；或者在20.1±0.2°處具有衍射峰；或者在35.1±0.2°處具有衍射峰；或者在35.4±0.2°處具有衍射峰；或者在15.5±0.2°處具有衍射峰；較佳包含上述衍射峰中的任意2-5處，或者3-5處，或者3-6處，或者3-8處，或者5-8處，或者6-8處，更佳包含其中任意6處、7處或8處；
乙基磺酸鹽晶型B，其X-射線粉末衍射圖譜2θ在8.8±0.2°處具有衍射峰；或者在8.3±0.2°處具有衍射峰；或者在7.9±0.2°處具有衍射峰；或者在17.0±0.2°處具有衍射峰；或者在16.2±0.2°處具有衍射峰；或者在18.4±0.2°處具有衍射峰；或者在20.6±0.2°處具有衍射峰；或者在24.1±0.2°處具有衍射峰；或者在26.4±0.2°處具有衍射峰；或者在10.8±0.2°處具有衍射峰；或者在12.6±0.2°處具有衍射峰；或者在19.9±0.2°處具有衍射峰；較佳包含上述衍射峰中的任意2-5處，或者3-5 處，或者3-6處，或者3-8處，或者5-8處，或者6-8處，更佳包含其中任意6處、7處或8處；
對甲苯磺酸鹽晶型A，其X-射線粉末衍射圖譜2θ在5.8±0.2°處具有衍射峰；或者在6.2±0.2°處具有衍射峰；或者在18.6±0.2°處具有衍射峰；或者在23.2±0.2°處具有衍射峰；或者在29.1±0.2°處具有衍射峰；較佳包含上述衍射峰中的任意1處，或者1-2處，或者2-3處，更佳包含其中任意1處、2處、3處、4處或5處；
甲磺酸鹽晶型A，其X-射線粉末衍射圖譜2θ在8.1±0.2°處具有衍射峰；或者在8.4±0.2°處具有衍射峰；或者在4.1±0.2°處具有衍射峰；或者在20.8±0.2°處具有衍射峰；或者在22.3±0.2°處具有衍射峰；或者在18.9±0.2°處具有衍射峰；或者在24.5±0.2°處具有衍射峰；或者在20.0±0.2°處具有衍射峰；或者在24.3±0.2°處具有衍射峰；或者在11.1±0.2°處具有衍射峰；或者在12.6±0.2°處具有衍射峰；或者在16.5±0.2°處具有衍射峰；較佳包含上述衍射峰中的任意2-5處，或者3-5處，或者3-6處，或者3-8處，或者5-8處，或者6-8處，更佳包含其中任意6處、7處或8處；
硫酸鹽晶型A，其X-射線粉末衍射圖譜2θ在8.3±0.2°處具有衍射峰；或者在20.9±0.2°處具有衍射峰；或者在18.5±0.2°處具有衍射峰；或者在24.4±0.2°處具有衍射峰；或者在10.0±0.2°處具有衍射峰；或者在11.0±0.2°處具有衍射峰；或者在12.6±0.2°處具有衍射峰；或者在16.3±0.2°處具有衍射峰；或者在19.9±0.2°處具有衍射峰；或者在20.4±0.2°處具有衍射峰；或者在21.9±0.2°處具有衍射峰；或者在26.7±0.2°處具有衍射峰；較佳包含上述衍射峰中的任意2-5處，或者3-5處，或者3-6處，或者3-8處，或者5-8處，或者6-8處，更佳包含其中任意6 處、7處或8處；
苯磺酸鹽晶型A，其X-射線粉末衍射圖譜2θ在5.9±0.2°處具有衍射峰；或者在23.8±0.2°處具有衍射峰；或者在17.8±0.2°處具有衍射峰；或者在29.9±0.2°處具有衍射峰；較佳包含上述衍射峰中的任意1-3處，或者2-4處，更佳包含其中任意1處、2處、3處或4處；
羥乙基磺酸鹽晶型A，其X-射線粉末衍射圖譜2θ在9.9±0.2°處具有衍射峰；或者在19.9±0.2°處具有衍射峰；或者在8.3±0.2°處具有衍射峰；或者在20.5±0.2°處具有衍射峰；或者在18.2±0.2°處具有衍射峰；或者在23.9±0.2°處具有衍射峰；或者在10.6±0.2°處具有衍射峰；較佳包含上述衍射峰中的任意2-5處，或者3-5處，或者3-6處，或者3-7處，更佳包含其中任意2處、3處、4處或5處；
氫溴酸鹽晶型A，其X-射線粉末衍射圖譜2θ在30.0±0.2°處具有衍射峰；或者在22.3±0.2°處具有衍射峰；或者在25.9±0.2°處具有衍射峰；或者在29.7±0.2°處具有衍射峰；或者在17.0±0.2°處具有衍射峰；或者在35.7±0.2°處具有衍射峰；或者在33.3±0.2°處具有衍射峰；或者在23.4±0.2°處具有衍射峰；或者在28.6±0.2°處具有衍射峰；或者在28.8±0.2°處具有衍射峰；或者在18.1±0.2°處具有衍射峰；或者在26.6±0.2°處具有衍射峰；較佳包含上述衍射峰中的任意2-5處，或者3-5處，或者3-6處，或者3-8處，或者5-8處，或者6-8處，更佳包含其中任意6處、7處或8處。
在本發明進一步佳的實施方案中，
鹽酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜至少包含位於2θ為9.2±0.2°、9.0±0.2°、8.2±0.2°中的一處或多處衍射峰，較佳包含其中兩條，更佳包含三條；視需要的，進一步還可以包含位於2θ為10.8±0.2°、16.8±0.2°、18.8±0.2°、20.2±0.2°、 20.6±0.2°、20.9±0.2°、23.2±0.2°中的至少一條，較佳包含其中2條、3條、4條或5條；例如，
9.2±0.2°、9.0±0.2°；
9.2±0.2°、8.2±0.2°；
9.0±0.2°、8.2±0.2°；
9.2±0.2°、9.0±0.2°、8.2±0.2°；
9.2±0.2°、8.2±0.2°、10.8±0.2°；
9.0±0.2°、8.2±0.2°、10.8±0.2°；
9.2±0.2°、9.0±0.2°、8.2±0.2°、10.8±0.2°；
9.2±0.2°、8.2±0.2°、10.8±0.2°、16.8±0.2°；
9.0±0.2°、8.2±0.2°、10.8±0.2°、16.8±0.2°；
9.2±0.2°、9.0±0.2°、8.2±0.2°、10.8±0.2°、16.8±0.2°；
9.2±0.2°、8.2±0.2°、10.8±0.2°、16.8±0.2°、18.8±0.2°；
9.0±0.2°、8.2±0.2°、10.8±0.2°、16.8±0.2°、18.8±0.2°；
9.2±0.2°、9.0±0.2°、8.2±0.2°、10.8±0.2°、16.8±0.2°、18.8±0.2°；
9.2±0.2°、8.2±0.2°、10.8±0.2°、16.8±0.2°、18.8±0.2°、20.2±0.2°；
9.0±0.2°、8.2±0.2°、10.8±0.2°、16.8±0.2°、18.8±0.2°、20.2±0.2°；
9.2±0.2°、9.0±0.2°、8.2±0.2°、10.8±0.2°、16.8±0.2°、18.8±0.2°、20.2±0.2°、20.6±0.2°；
9.2±0.2°、8.2±0.2°、10.8±0.2°、16.8±0.2°、18.8±0.2°、20.2±0.2°、20.6±0.2°、20.9±0.2°；
9.0±0.2°、8.2±0.2°、10.8±0.2°、16.8±0.2°、18.8±0.2°、20.2±0.2°、20.6±0.2°、 20.9±0.2°；
9.2±0.2°、9.0±0.2°、8.2±0.2°、10.8±0.2°、16.8±0.2°、18.8±0.2°、20.6±0.2°、20.9±0.2°；
9.2±0.2°、8.2±0.2°、10.8±0.2°、16.8±0.2°、18.8±0.2°、20.2±0.2°、20.9±0.2°、23.2±0.2°；
9.0±0.2°、8.2±0.2°、10.8±0.2°、16.8±0.2°、18.8±0.2°、20.2±0.2°、20.9±0.2°、23.2±0.2°；
鹽酸鹽晶型B的X-射線粉末衍射圖譜至少包含位於2θ為10.4±0.2°、7.3±0.2°、14.1±0.2°中的一處或多處衍射峰，較佳包含其中兩條，更佳包含三條；視需要的，進一步還可以包含位於2θ為14.6±0.2°、17.0±0.2°、19.3±0.2°、21.9±0.2°、24.8±0.2°、11.0±0.2°、13.1±0.2°中的至少一條，較佳包含其中2條、3條、4條或5條；例如，
10.4±0.2°、7.3±0.2°；
10.4±0.2°、14.1±0.2°；
7.3±0.2°、14.1±0.2°；
10.4±0.2°、7.3±0.2°、14.1±0.2°；
10.4±0.2°、14.1±0.2°、14.6±0.2°；
7.3±0.2°、14.1±0.2°、14.6±0.2°；
10.4±0.2°、7.3±0.2°、14.1±0.2°、14.6±0.2°；
10.4±0.2°、14.1±0.2°、14.6±0.2°、17.0±0.2°；
7.3±0.2°、14.1±0.2°、14.6±0.2°、17.0±0.2°；
10.4±0.2°、7.3±0.2°、14.1±0.2°、14.6±0.2°、17.0±0.2°；
10.4±0.2°、14.1±0.2°、14.6±0.2°、17.0±0.2°、19.3±0.2°；
7.3±0.2°、14.1±0.2°、14.6±0.2°、17.0±0.2°、19.3±0.2°；
10.4±0.2°、7.3±0.2°、14.1±0.2°、14.6±0.2°、17.0±0.2°、19.3±0.2°；
10.4±0.2°、14.1±0.2°、14.6±0.2°、17.0±0.2°、19.3±0.2°、21.9±0.2°；
7.3±0.2°、14.1±0.2°、14.6±0.2°、17.0±0.2°、19.3±0.2°、21.9±0.2°；
10.4±0.2°、7.3±0.2°、14.1±0.2°、14.6±0.2°、17.0±0.2°、19.3±0.2°、21.9±0.2°、24.8±0.2°；
10.4±0.2°、14.1±0.2°、14.6±0.2°、17.0±0.2°、19.3±0.2°、21.9±0.2°、24.8±0.2°、11.0±0.2°；
7.3±0.2°、14.1±0.2°、14.6±0.2°、17.0±0.2°、19.3±0.2°、21.9±0.2°、24.8±0.2°、11.0±0.2°；
10.4±0.2°、7.3±0.2°、14.1±0.2°、14.6±0.2°、17.0±0.2°、19.3±0.2°、24.8±0.2°、11.0±0.2°；
10.4±0.2°、14.1±0.2°、14.6±0.2°、17.0±0.2°、19.3±0.2°、21.9±0.2°、11.0±0.2°、13.1±0.2°；
7.3±0.2°、14.1±0.2°、14.6±0.2°、17.0±0.2°、19.3±0.2°、21.9±0.2°、11.0±0.2°、13.1±0.2°；
鹽酸鹽晶型C的X-射線粉末衍射圖譜至少包含位於2θ為8.6±0.2°、7.9±0.2°、14.7±0.2°中的一處或多處衍射峰，較佳包含其中兩條，更佳包含三條；視需要的，進一步還可以包含位於2θ為14.9±0.2°、6.3±0.2°、17.4±0.2°、10.3±0.2°、12.4±0.2°、23.8±0.2°、24.8±0.2°中的至少一條，較佳包含其中2條、3條、4條或5條；例如，
8.6±0.2°、7.9±0.2°；
8.6±0.2°、14.7±0.2°；
7.9±0.2°、14.7±0.2°；
8.6±0.2°、7.9±0.2°、14.7±0.2°；
8.6±0.2°、14.7±0.2°、14.9±0.2°；
7.9±0.2°、14.7±0.2°、14.9±0.2°；
8.6±0.2°、7.9±0.2°、14.7±0.2°、14.9±0.2°；
8.6±0.2°、14.7±0.2°、14.9±0.2°、6.3±0.2°；
7.9±0.2°、14.7±0.2°、14.9±0.2°、6.3±0.2°；
8.6±0.2°、7.9±0.2°、14.7±0.2°、14.9±0.2°、6.3±0.2°；
8.6±0.2°、14.7±0.2°、14.9±0.2°、6.3±0.2°、17.4±0.2°；
7.9±0.2°、14.7±0.2°、14.9±0.2°、6.3±0.2°、17.4±0.2°；
8.6±0.2°、7.9±0.2°、14.7±0.2°、14.9±0.2°、6.3±0.2°、17.4±0.2°；
8.6±0.2°、14.7±0.2°、14.9±0.2°、6.3±0.2°、17.4±0.2°、10.3±0.2°；
7.9±0.2°、14.7±0.2°、14.9±0.2°、6.3±0.2°、17.4±0.2°、10.3±0.2°；
8.6±0.2°、7.9±0.2°、14.7±0.2°、14.9±0.2°、6.3±0.2°、17.4±0.2°、10.3±0.2°、12.4±0.2°；
8.6±0.2°、14.7±0.2°、14.9±0.2°、6.3±0.2°、17.4±0.2°、10.3±0.2°、12.4±0.2°、23.8±0.2°；
7.9±0.2°、14.7±0.2°、14.9±0.2°、6.3±0.2°、17.4±0.2°、10.3±0.2°、12.4±0.2°、23.8±0.2°；
乙基磺酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜至少包含位於2θ為8.7±0.2°、 7.4±0.2°、17.0±0.2°中的一處或多處衍射峰，較佳包含其中兩條，更佳包含三條；視需要的，進一步還可以包含位於2θ為17.5±0.2°、19.4±0.2°、22.7±0.2°、26.4±0.2°、28.8±0.2°、20.1±0.2°、35.1±0.2°中的至少一條，較佳包含其中2條、3條、4條或5條；例如，
8.7±0.2°、7.4±0.2°；
8.7±0.2°、17.0±0.2°；
7.4±0.2°、17.0±0.2°；
8.7±0.2°、7.4±0.2°、17.0±0.2°；
8.7±0.2°、17.0±0.2°、17.5±0.2°；
7.4±0.2°、17.0±0.2°、17.5±0.2°；
8.7±0.2°、7.4±0.2°、17.0±0.2°、17.5±0.2°；
8.7±0.2°、17.0±0.2°、17.5±0.2°、19.4±0.2°；
7.4±0.2°、17.0±0.2°、17.5±0.2°、19.4±0.2°；
8.7±0.2°、7.4±0.2°、17.0±0.2°、17.5±0.2°、19.4±0.2°；
8.7±0.2°、17.0±0.2°、17.5±0.2°、19.4±0.2°、22.7±0.2°；
7.4±0.2°、17.0±0.2°、17.5±0.2°、19.4±0.2°、22.7±0.2°；
8.7±0.2°、7.4±0.2°、17.0±0.2°、17.5±0.2°、19.4±0.2°、22.7±0.2°；
8.7±0.2°、17.0±0.2°、17.5±0.2°、19.4±0.2°、22.7±0.2°、26.4±0.2°；
7.4±0.2°、17.0±0.2°、17.5±0.2°、19.4±0.2°、22.7±0.2°、26.4±0.2°；
8.7±0.2°、7.4±0.2°、17.0±0.2°、17.5±0.2°、19.4±0.2°、22.7±0.2°、26.4±0.2°、28.8±0.2°；
8.7±0.2°、17.0±0.2°、17.5±0.2°、19.4±0.2°、22.7±0.2°、26.4±0.2°、28.8±0.2°、 20.1±0.2°；
7.4±0.2°、17.0±0.2°、17.5±0.2°、19.4±0.2°、22.7±0.2°、26.4±0.2°、28.8±0.2°、20.1±0.2°；
8.7±0.2°、7.4±0.2°、17.0±0.2°、17.5±0.2°、19.4±0.2°、22.7±0.2°、28.8±0.2°、20.1±0.2°；
8.7±0.2°、17.0±0.2°、17.5±0.2°、19.4±0.2°、22.7±0.2°、26.4±0.2°、20.1±0.2°、35.1±0.2°；
7.4±0.2°、17.0±0.2°、17.5±0.2°、19.4±0.2°、22.7±0.2°、26.4±0.2°、20.1±0.2°、35.1±0.2°；
乙基磺酸鹽晶型B的X-射線粉末衍射圖譜至少包含位於2θ為8.8±0.2°、8.3±0.2°、7.9±0.2°中的一處或多處衍射峰，較佳包含其中兩條，更佳包含三條；視需要的，進一步還可以包含位於2θ為17.0±0.2°、16.2±0.2°、18.4±0.2°、20.6±0.2°、24.1±0.2°、26.4±0.2°、10.8±0.2°中的至少一條，較佳包含其中2條、3條、4條或5條；例如，
8.8±0.2°、8.3±0.2°；
8.8±0.2°、7.9±0.2°；
8.3±0.2°、7.9±0.2°；
8.8±0.2°、8.3±0.2°、7.9±0.2°
8.8±0.2°、7.9±0.2°、17.0±0.2°；
8.3±0.2°、7.9±0.2°、17.0±0.2°；
8.8±0.2°、8.3±0.2°、7.9±0.2°、17.0±0.2°；
8.8±0.2°、7.9±0.2°、17.0±0.2°、16.2±0.2°；
8.3±0.2°、7.9±0.2°、17.0±0.2°、16.2±0.2°；
8.8±0.2°、8.3±0.2°、7.9±0.2°、17.0±0.2°、16.2±0.2°；
8.8±0.2°、7.9±0.2°、17.0±0.2°、16.2±0.2°、18.4±0.2°；
8.3±0.2°、7.9±0.2°、17.0±0.2°、16.2±0.2°、18.4±0.2°；
8.8±0.2°、8.3±0.2°、7.9±0.2°、17.0±0.2°、16.2±0.2°、18.4±0.2°；
8.8±0.2°、7.9±0.2°、17.0±0.2°、16.2±0.2°、18.4±0.2°、20.6±0.2°；
8.3±0.2°、7.9±0.2°、17.0±0.2°、16.2±0.2°、18.4±0.2°、20.6±0.2°；
8.8±0.2°、8.3±0.2°、7.9±0.2°、17.0±0.2°、16.2±0.2°、18.4±0.2°、20.6±0.2°、24.1±0.2°；
8.8±0.2°、7.9±0.2°、17.0±0.2°、16.2±0.2°、18.4±0.2°、20.6±0.2°、24.1±0.2°、26.4±0.2°；
8.3±0.2°、7.9±0.2°、17.0±0.2°、16.2±0.2°、18.4±0.2°、20.6±0.2°、24.1±0.2°、26.4±0.2°；
8.8±0.2°、8.3±0.2°、7.9±0.2°、17.0±0.2°、16.2±0.2°、18.4±0.2°、24.1±0.2°、26.4±0.2°；
8.8±0.2°、7.9±0.2°、17.0±0.2°、16.2±0.2°、18.4±0.2°、20.6±0.2°、26.4±0.2°、10.8±0.2°；
8.3±0.2°、7.9±0.2°、17.0±0.2°、16.2±0.2°、18.4±0.2°、20.6±0.2°、26.4±0.2°、10.8±0.2°；
對甲苯磺酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜至少包含位於2θ為5.8±0.2°處衍射峰，視需要的，進一步還可以包含位於2θ為6.2±0.2°、18.6±0.2°、23.2±0.2°、29.1±0.2°中的至少一條，較佳包含其中1條、2條、3條或4條；例如，
5.8±0.2°；
5.8±0.2°、6.2±0.2°；
5.8±0.2°、18.6±0.2°；
5.8±0.2°、23.2±0.2°；
5.8±0.2°、29.1±0.2°；
5.8±0.2°、6.2±0.2°、18.6±0.2°；
5.8±0.2°、18.6±0.2°、23.2±0.2°；
5.8±0.2°、23.2±0.2°、29.1±0.2°；
5.8±0.2°、6.2±0.2°、18.6±0.2°、23.2±0.2°；
5.8±0.2°、18.6±0.2°、23.2±0.2°、29.1±0.2°；
5.8±0.2°、6.2±0.2°、18.6±0.2°、23.2±0.2°、29.1±0.2°；
甲磺酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜至少包含位於2θ為8.1±0.2°、8.4±0.2°、4.1±0.2°中的一處或多處衍射峰，較佳包含其中兩條，更佳包含三條；視需要的，進一步還可以包含位於2θ為20.8±0.2°、22.3±0.2°、18.9±0.2°、24.5±0.2°、20.0±0.2°、24.3±0.2°、11.1±0.2°中的至少一條，較佳包含其中2條、3條、4條或5條；例如，
8.1±0.2°、8.4±0.2°；
8.1±0.2°、4.1±0.2°；
8.4±0.2°、4.1±0.2°；
8.1±0.2°、8.4±0.2°、4.1±0.2°；
8.1±0.2°、4.1±0.2°、20.8±0.2°；
8.4±0.2°、4.1±0.2°、20.8±0.2°；
8.1±0.2°、8.4±0.2°、4.1±0.2°、20.8±0.2°；
8.1±0.2°、4.1±0.2°、20.8±0.2°、22.3±0.2°；
8.4±0.2°、4.1±0.2°、20.8±0.2°、22.3±0.2°；
8.1±0.2°、8.4±0.2°、4.1±0.2°、20.8±0.2°、22.3±0.2°；
8.1±0.2°、4.1±0.2°、20.8±0.2°、22.3±0.2°、18.9±0.2°；
8.4±0.2°、4.1±0.2°、20.8±0.2°、22.3±0.2°、18.9±0.2°；
8.1±0.2°、8.4±0.2°、4.1±0.2°、20.8±0.2°、22.3±0.2°、18.9±0.2°；
8.1±0.2°、4.1±0.2°、20.8±0.2°、22.3±0.2°、18.9±0.2°、24.5±0.2°；
8.4±0.2°、4.1±0.2°、20.8±0.2°、22.3±0.2°、18.9±0.2°、24.5±0.2°；
8.1±0.2°、8.4±0.2°、4.1±0.2°、20.8±0.2°、22.3±0.2°、18.9±0.2°、24.5±0.2°、20.0±0.2°；
8.1±0.2°、4.1±0.2°、20.8±0.2°、22.3±0.2°、18.9±0.2°、24.5±0.2°、20.0±0.2°、24.3±0.2°；
8.4±0.2°、4.1±0.2°、20.8±0.2°、22.3±0.2°、18.9±0.2°、24.5±0.2°、20.0±0.2°、24.3±0.2°；
8.1±0.2°、8.4±0.2°、4.1±0.2°、20.8±0.2°、22.3±0.2°、18.9±0.2°、20.0±0.2°、24.3±0.2°；
8.1±0.2°、4.1±0.2°、20.8±0.2°、22.3±0.2°、18.9±0.2°、24.5±0.2°、24.3±0.2°、11.1±0.2°；
8.4±0.2°、4.1±0.2°、20.8±0.2°、22.3±0.2°、18.9±0.2°、24.5±0.2°、24.3±0.2°、11.1±0.2°；
硫酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜至少包含位於2θ為8.3±0.2°、 20.9±0.2°、18.5±0.2°中的一處或多處衍射峰，較佳包含其中兩條，更佳包含三條；視需要的，進一步還可以包含位於2θ為24.4±0.2°、10.0±0.2°、11.0±0.2°、12.6±0.2°、16.3±0.2°、19.9±0.2°、20.4±0.2°中的至少一條，較佳包含其中2條、3條、4條或5條；例如，
8.3±0.2°、20.9±0.2°；
8.3±0.2°、18.5±0.2°；
20.9±0.2°、18.5±0.2°；
8.3±0.2°、20.9±0.2°、18.5±0.2°；
8.3±0.2°、18.5±0.2°、24.4±0.2°；
20.9±0.2°、18.5±0.2°、24.4±0.2°；
8.3±0.2°、20.9±0.2°、18.5±0.2°、24.4±0.2°；
8.3±0.2°、18.5±0.2°、24.4±0.2°、10.0±0.2°；
20.9±0.2°、18.5±0.2°、24.4±0.2°、10.0±0.2°；
8.3±0.2°、20.9±0.2°、18.5±0.2°、24.4±0.2°、10.0±0.2°；
8.3±0.2°、18.5±0.2°、24.4±0.2°、10.0±0.2°、11.0±0.2°；
20.9±0.2°、18.5±0.2°、24.4±0.2°、10.0±0.2°、11.0±0.2°；
8.3±0.2°、20.9±0.2°、18.5±0.2°、24.4±0.2°、10.0±0.2°、11.0±0.2°；
8.3±0.2°、18.5±0.2°、24.4±0.2°、10.0±0.2°、11.0±0.2°、12.6±0.2°；
20.9±0.2°、18.5±0.2°、24.4±0.2°、10.0±0.2°、11.0±0.2°、12.6±0.2°；
8.3±0.2°、20.9±0.2°、18.5±0.2°、24.4±0.2°、10.0±0.2°、11.0±0.2°、12.6±0.2°、16.3±0.2°；
8.3±0.2°、18.5±0.2°、24.4±0.2°、10.0±0.2°、11.0±0.2°、12.6±0.2°、16.3±0.2°、 19.9±0.2°；
20.9±0.2°、18.5±0.2°、24.4±0.2°、10.0±0.2°、11.0±0.2°、12.6±0.2°、16.3±0.2°、19.9±0.2°；
8.3±0.2°、20.9±0.2°、18.5±0.2°、24.4±0.2°、10.0±0.2°、11.0±0.2°、16.3±0.2°、19.9±0.2°；
8.3±0.2°、18.5±0.2°、24.4±0.2°、10.0±0.2°、11.0±0.2°、12.6±0.2°、19.9±0.2°、20.4±0.2°；
20.9±0.2°、18.5±0.2°、24.4±0.2°、10.0±0.2°、11.0±0.2°、12.6±0.2°、19.9±0.2°、20.4±0.2°；
苯磺酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜至少包含位於2θ為5.9±0.2°、23.8±0.2°、17.8±0.2°、29.9±0.2°中的一處或多處衍射峰，較佳包含其中兩條，更佳包含三條，進一步佳包含四條，例如，
5.9±0.2°；
5.9±0.2°、23.8±0.2°；
5.9±0.2°、17.8±0.2°；
5.9±0.2°、29.9±0.2°；
5.9±0.2°、23.8±0.2°、17.8±0.2°；
5.9±0.2°、17.8±0.2°、29.9±0.2°；
5.9±0.2°、23.8±0.2°、17.8±0.2°、29.9±0.2°；
羥乙基磺酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜至少包含位於2θ為9.9±0.2°、19.9±0.2°、8.3±0.2°中的一處或多處衍射峰，較佳包含其中兩條，更佳包含三條；視需要的，進一步還可以包含位於2θ為20.4±0.2°、18.3±0.2°、23.9±0.2°、10.6±0.2° 中的至少一條，較佳包含其中2條、3條或4條；例如，
9.9±0.2°、19.9±0.2°；
9.9±0.2°、8.3±0.2°；
19.9±0.2°、8.3±0.2°；
9.9±0.2°、19.9±0.2°、8.3±0.2°；
9.9±0.2°、8.3±0.2°、20.4±0.2°；
19.9±0.2°、8.3±0.2°、20.4±0.2°；
9.9±0.2°、19.9±0.2°、8.3±0.2°、20.4±0.2°；
9.9±0.2°、8.3±0.2°、20.4±0.2°、18.2±0.2°；
19.9±0.2°、8.3±0.2°、20.4±0.2°、18.2±0.2°；
9.9±0.2°、19.9±0.2°、8.3±0.2°、20.4±0.2°、18.2±0.2°；
9.9±0.2°、8.3±0.2°、20.4±0.2°、18.2±0.2°、23.9±0.2°；
19.9±0.2°、8.3±0.2°、20.4±0.2°、18.2±0.2°、23.9±0.2°；
9.9±0.2°、19.9±0.2°、8.3±0.2°、20.4±0.2°、18.2±0.2°、23.9±0.2°；
9.9±0.2°、8.3±0.2°、20.4±0.2°、18.2±0.2°、23.9±0.2°、10.6±0.2°；
19.9±0.2°、8.3±0.2°、20.4±0.2°、18.2±0.2°、23.9±0.2°、10.6±0.2°；
9.9±0.2°、19.9±0.2°、8.3±0.2°、20.4±0.2°、18.2±0.2°、23.9±0.2°、10.6±0.2°；
氫溴酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜至少包含位於2θ為30.0±0.2°、22.3±0.2°、25.9±0.2°中的一處或多處衍射峰，較佳包含其中兩條，更佳包含三條；視需要的，進一步還可以包含位於2θ為29.7±0.2°、17.0±0.2°、35.7±0.2°、33.3±0.2°、23.4±0.2°、28.6±0.2°、28.8±0.2°中的至少一條，較佳包含其中2條、3條、4條或5條；例如，
30.0±0.2°、22.3±0.2°；
30.0±0.2°、25.9±0.2°；
22.3±0.2°、25.9±0.2°；
30.0±0.2°、22.3±0.2°、25.9±0.2°；
30.0±0.2°、25.9±0.2°、29.7±0.2°；
22.3±0.2°、25.9±0.2°、29.7±0.2°；
30.0±0.2°、22.3±0.2°、25.9±0.2°、29.7±0.2°；
30.0±0.2°、25.9±0.2°、29.7±0.2°、17.0±0.2°；
22.3±0.2°、25.9±0.2°、29.7±0.2°、17.0±0.2°；
30.0±0.2°、22.3±0.2°、25.9±0.2°、29.7±0.2°、17.0±0.2°；
30.0±0.2°、25.9±0.2°、29.7±0.2°、17.0±0.2°、35.7±0.2°；
22.3±0.2°、25.9±0.2°、29.7±0.2°、17.0±0.2°、35.7±0.2°；
30.0±0.2°、22.3±0.2°、25.9±0.2°、29.7±0.2°、17.0±0.2°、35.7±0.2°；
30.0±0.2°、25.9±0.2°、29.7±0.2°、17.0±0.2°、35.7±0.2°、33.3±0.2°；
22.3±0.2°、25.9±0.2°、29.7±0.2°、17.0±0.2°、35.7±0.2°、33.3±0.2°；
30.0±0.2°、22.3±0.2°、25.9±0.2°、29.7±0.2°、17.0±0.2°、35.7±0.2°、33.3±0.2°、23.4±0.2°；
30.0±0.2°、25.9±0.2°、29.7±0.2°、17.0±0.2°、35.7±0.2°、33.3±0.2°、23.4±0.2°、28.6±0.2°；
22.3±0.2°、25.9±0.2°、29.7±0.2°、17.0±0.2°、35.7±0.2°、33.3±0.2°、23.4±0.2°、28.6±0.2°；
30.0±0.2°、22.3±0.2°、25.9±0.2°、29.7±0.2°、17.0±0.2°、35.7±0.2°、23.4±0.2°、 28.6±0.2°；
30.0±0.2°、25.9±0.2°、29.7±0.2°、17.0±0.2°、35.7±0.2°、33.3±0.2°、28.6±0.2°、28.8±0.2°；
22.3±0.2°、25.9±0.2°、29.7±0.2°、17.0±0.2°、35.7±0.2°、33.3±0.2°、28.6±0.2°、28.8±0.2°。
在本發明進一步佳的實施方案中，
鹽酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜包含位於2θ為9.2±0.2°、9.0±0.2°、8.2±0.2°、10.8±0.2°、16.8±0.2°、18.8±0.2°、20.2±0.2°、20.6±0.2°、20.9±0.2°、23.2±0.2°、25.3±0.2°、24.0±0.2°中的一處或多處衍射峰，較佳的，包含其中視需要的4處、5處、6處、8處或10處有衍射峰；例如，
9.2±0.2°、9.0±0.2°、16.8±0.2°、18.8±0.2°；
9.2±0.2°、8.2±0.2°、16.8±0.2°、18.8±0.2°；
9.2±0.2°、9.0±0.2°、16.8±0.2°、18.8±0.2°、20.2±0.2°、20.6±0.2°；
9.2±0.2°、8.2±0.2°、16.8±0.2°、18.8±0.2°、20.2±0.2°、20.6±0.2°；
9.2±0.2°、9.0±0.2°、16.8±0.2°、18.8±0.2°、20.2±0.2°、20.6±0.2°、20.9±0.2°、23.2±0.2°；
9.2±0.2°、8.2±0.2°、16.8±0.2°、18.8±0.2°、20.2±0.2°、20.6±0.2°、20.9±0.2°、23.2±0.2°；
9.2±0.2°、9.0±0.2°、16.8±0.2°、18.8±0.2°、20.2±0.2°、20.6±0.2°、20.9±0.2°、23.2±0.2°、25.3±0.2°、24.0±0.2°；
9.2±0.2°、8.2±0.2°、16.8±0.2°、18.8±0.2°、20.2±0.2°、20.6±0.2°、20.9±0.2°、23.2±0.2°、25.3±0.2°、24.0±0.2°；
9.2±0.2°、9.0±0.2°、8.2±0.2°、10.8±0.2°、16.8±0.2°、18.8±0.2°、20.2±0.2°、20.6±0.2°、20.9±0.2°、23.2±0.2°；
9.2±0.2°、8.2±0.2°、10.8±0.2°、16.8±0.2°、18.8±0.2°、20.2±0.2°、20.6±0.2°、20.9±0.2°、23.2±0.2°、25.3±0.2°；
9.0±0.2°、8.2±0.2°、10.8±0.2°、16.8±0.2°、18.8±0.2°、20.2±0.2°、20.6±0.2°、20.9±0.2°、23.2±0.2°、25.3±0.2°；
9.2±0.2°、9.0±0.2°、8.2±0.2°、10.8±0.2°、16.8±0.2°、18.8±0.2°、20.6±0.2°、20.9±0.2°、23.2±0.2°、25.3±0.2°；
9.2±0.2°、8.2±0.2°、10.8±0.2°、16.8±0.2°、18.8±0.2°、20.2±0.2°、20.9±0.2°、23.2±0.2°、25.3±0.2°、24.0±0.2°；
9.0±0.2°、8.2±0.2°、10.8±0.2°、16.8±0.2°、18.8±0.2°、20.2±0.2°、20.9±0.2°、23.2±0.2°、25.3±0.2°、24.0±0.2°；
鹽酸鹽晶型B的X-射線粉末衍射圖譜包含位於2θ為10.4±0.2°、7.3±0.2°、14.1±0.2°、14.6±0.2°、17.0±0.2°、19.3±0.2°、21.9±0.2°、24.8±0.2°、11.0±0.2°、13.1±0.2°、20.3±0.2°、22.1±0.2°、24.1±0.2°中的一處或多處衍射峰，較佳的，包含其中視需要的4處、5處、6處、8處或10處有衍射峰；例如，
10.4±0.2°、7.3±0.2°、17.0±0.2°、19.3±0.2°；
10.4±0.2°、14.1±0.2°、17.0±0.2°、19.3±0.2°；
10.4±0.2°、7.3±0.2°、17.0±0.2°、19.3±0.2°、21.9±0.2°、24.8±0.2°；
10.4±0.2°、14.1±0.2°、17.0±0.2°、19.3±0.2°、21.9±0.2°、24.8±0.2°；
10.4±0.2°、7.3±0.2°、17.0±0.2°、19.3±0.2°、21.9±0.2°、24.8±0.2°、11.0±0.2°、13.1±0.2°；
10.4±0.2°、14.1±0.2°、17.0±0.2°、19.3±0.2°、21.9±0.2°、24.8±0.2°、11.0±0.2°、13.1±0.2°；
10.4±0.2°、7.3±0.2°、17.0±0.2°、19.3±0.2°、21.9±0.2°、24.8±0.2°、11.0±0.2°、13.1±0.2°、20.3±0.2°、22.1±0.2°；
10.4±0.2°、14.1±0.2°、17.0±0.2°、19.3±0.2°、21.9±0.2°、24.8±0.2°、11.0±0.2°、13.1±0.2°、20.3±0.2°、22.1±0.2°；
10.4±0.2°、7.3±0.2°、14.1±0.2°、14.6±0.2°、17.0±0.2°、19.3±0.2°、21.9±0.2°、24.8±0.2°、11.0±0.2°、13.1±0.2°；
10.4±0.2°、14.1±0.2°、14.6±0.2°、17.0±0.2°、19.3±0.2°、21.9±0.2°、24.8±0.2°、11.0±0.2°、13.1±0.2°、20.3±0.2°；
7.3±0.2°、14.1±0.2°、14.6±0.2°、17.0±0.2°、19.3±0.2°、21.9±0.2°、24.8±0.2°、11.0±0.2°、13.1±0.2°、20.3±0.2°；
10.4±0.2°、7.3±0.2°、14.1±0.2°、14.6±0.2°、17.0±0.2°、19.3±0.2°、24.8±0.2°、11.0±0.2°、13.1±0.2°、20.3±0.2°；
10.4±0.2°、14.1±0.2°、14.6±0.2°、17.0±0.2°、19.3±0.2°、21.9±0.2°、11.0±0.2°、13.1±0.2°、20.3±0.2°、22.1±0.2°；
7.3±0.2°、14.1±0.2°、14.6±0.2°、17.0±0.2°、19.3±0.2°、21.9±0.2°、11.0±0.2°、13.1±0.2°、20.3±0.2°、22.1±0.2°；
鹽酸鹽晶型C的X-射線粉末衍射圖譜包含位於2θ為8.6±0.2°、7.9±0.2°、14.7±0.2°、14.9±0.2°、6.3±0.2°、17.4±0.2°、10.3±0.2°、12.4±0.2°、23.8±0.2°、24.8±0.2°、16.0±0.2°、18.2±0.2°中的一處或多處衍射峰，較佳的，包含其中視需要的4處、5處、6處、8處或10處有衍射峰；例如，
8.6±0.2°、7.9±0.2°、14.7±0.2°、6.3±0.2°；
8.6±0.2°、7.9±0.2°、17.4±0.2°、10.3±0.2°；
8.6±0.2°、7.9±0.2°、14.7±0.2°、6.3±0.2°、17.4±0.2°、10.3±0.2°；
8.6±0.2°、7.9±0.2°、17.4±0.2°、10.3±0.2°、12.4±0.2°、23.8±0.2°；
8.6±0.2°、7.9±0.2°、14.7±0.2°、6.3±0.2°、17.4±0.2°、10.3±0.2°、12.4±0.2°、23.8±0.2°；
8.6±0.2°、7.9±0.2°、17.4±0.2°、10.3±0.2°、12.4±0.2°、23.8±0.2°、24.8±0.2°、16.0±0.2°；
8.6±0.2°、7.9±0.2°、14.7±0.2°、6.3±0.2°、17.4±0.2°、10.3±0.2°、12.4±0.2°、23.8±0.2°、24.8±0.2°、16.0±0.2°；
8.6±0.2°、7.9±0.2°、17.4±0.2°、10.3±0.2°、12.4±0.2°、23.8±0.2°、24.8±0.2°、16.0±0.2°、18.2±0.2°；
8.6±0.2°、7.9±0.2°、14.7±0.2°、14.9±0.2°、6.3±0.2°、17.4±0.2°、10.3±0.2°、12.4±0.2°、23.8±0.2°、24.8±0.2°；
8.6±0.2°、14.7±0.2°、14.9±0.2°、6.3±0.2°、17.4±0.2°、10.3±0.2°、12.4±0.2°、23.8±0.2°、24.8±0.2°、16.0±0.2°；
7.9±0.2°、14.7±0.2°、14.9±0.2°、6.3±0.2°、17.4±0.2°、10.3±0.2°、12.4±0.2°、23.8±0.2°、24.8±0.2°、16.0±0.2°；
乙基磺酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜包含位於2θ為8.7±0.2°、7.4±0.2°、17.0±0.2°、17.5±0.2°、19.4±0.2°、22.7±0.2°、26.4±0.2°、28.8±0.2°、20.1±0.2°、35.1±0.2°、35.4±0.2°、15.5±0.2°中的一處或多處衍射峰，較佳的，包含其中視需要的4處、5處、6處、8處或10處有衍射峰；例如，
8.7±0.2°、7.4±0.2°、19.4±0.2°、22.7±0.2°；
8.7±0.2°、17.0±0.2°、19.4±0.2°、22.7±0.2°；
8.7±0.2°、7.4±0.2°、19.4±0.2°、22.7±0.2°、26.4±0.2°、28.8±0.2°；
8.7±0.2°、17.0±0.2°、19.4±0.2°、22.7±0.2°、26.4±0.2°、28.8±0.2°；
8.7±0.2°、7.4±0.2°、19.4±0.2°、22.7±0.2°、26.4±0.2°、28.8±0.2°、20.1±0.2°、35.1±0.2°；
8.7±0.2°、17.0±0.2°、19.4±0.2°、22.7±0.2°、26.4±0.2°、28.8±0.2°、20.1±0.2°、35.1±0.2°；
8.7±0.2°、7.4±0.2°、19.4±0.2°、22.7±0.2°、26.4±0.2°、28.8±0.2°、20.1±0.2°、35.1±0.2°、35.4±0.2°、15.5±0.2°；
8.7±0.2°、17.0±0.2°、19.4±0.2°、22.7±0.2°、26.4±0.2°、28.8±0.2°、20.1±0.2°、35.1±0.2°、35.4±0.2°、15.5±0.2°；
8.7±0.2°、7.4±0.2°、17.0±0.2°、17.5±0.2°、19.4±0.2°、22.7±0.2°、26.4±0.2°、28.8±0.2°、20.1±0.2°、35.1±0.2°；
8.7±0.2°、17.0±0.2°、17.5±0.2°、19.4±0.2°、22.7±0.2°、26.4±0.2°、28.8±0.2°、20.1±0.2°；
7.4±0.2°、17.0±0.2°、17.5±0.2°、19.4±0.2°、22.7±0.2°、26.4±0.2°、28.8±0.2°、20.1±0.2°、35.1±0.2°、35.4±0.2°；
8.7±0.2°、7.4±0.2°、17.0±0.2°、17.5±0.2°、19.4±0.2°、22.7±0.2°、28.8±0.2°、20.1±0.2°、35.1±0.2°、35.4±0.2°；
8.7±0.2°、17.0±0.2°、17.5±0.2°、19.4±0.2°、22.7±0.2°、26.4±0.2°、20.1±0.2°、35.1±0.2°、35.4±0.2°、15.5±0.2°；
7.4±0.2°、17.0±0.2°、17.5±0.2°、19.4±0.2°、22.7±0.2°、26.4±0.2°、20.1±0.2°、35.1±0.2°、35.4±0.2°、15.5±0.2°；
乙基磺酸鹽晶型B的X-射線粉末衍射圖譜包含位於2θ為8.8±0.2°、8.3±0.2°、7.9±0.2°、17.0±0.2°、16.2±0.2°、18.4±0.2°、20.6±0.2°、24.1±0.2°、26.4±0.2°、10.8±0.2°、12.6±0.2°、19.9±0.2°中的一處或多處衍射峰，較佳的，包含其中視需要的4處、5處、6處、8處或10處有衍射峰；例如，
8.8±0.2°、8.3±0.2°、16.2±0.2°、18.4±0.2°；
8.8±0.2°、7.9±0.2°、16.2±0.2°、18.4±0.2°；
8.8±0.2°、8.3±0.2°、16.2±0.2°、18.4±0.2°、20.6±0.2°、24.1±0.2°；
8.8±0.2°、7.9±0.2°、16.2±0.2°、18.4±0.2°、20.6±0.2°、24.1±0.2°；
8.8±0.2°、8.3±0.2°、16.2±0.2°、18.4±0.2°、20.6±0.2°、24.1±0.2°、26.4±0.2°、10.8±0.2°；
8.8±0.2°、7.9±0.2°、16.2±0.2°、18.4±0.2°、20.6±0.2°、24.1±0.2°、26.4±0.2°、10.8±0.2°；
8.8±0.2°、8.3±0.2°、16.2±0.2°、18.4±0.2°、20.6±0.2°、24.1±0.2°、26.4±0.2°、10.8±0.2°、12.6±0.2°、19.9±0.2°；
8.8±0.2°、7.9±0.2°、16.2±0.2°、18.4±0.2°、20.6±0.2°、24.1±0.2°、26.4±0.2°、10.8±0.2°、12.6±0.2°、19.9±0.2°；
8.8±0.2°、8.3±0.2°、7.9±0.2°、17.0±0.2°、16.2±0.2°、18.4±0.2°、20.6±0.2°、24.1±0.2°、26.4±0.2°、10.8±0.2°；
8.8±0.2°、7.9±0.2°、17.0±0.2°、16.2±0.2°、18.4±0.2°、20.6±0.2°、24.1±0.2°、26.4±0.2°；
8.3±0.2°、7.9±0.2°、17.0±0.2°、16.2±0.2°、18.4±0.2°、20.6±0.2°、24.1±0.2°、26.4±0.2°、10.8±0.2°、12.6±0.2°；
8.8±0.2°、8.3±0.2°、7.9±0.2°、17.0±0.2°、16.2±0.2°、18.4±0.2°、24.1±0.2°、26.4±0.2°、10.8±0.2°、12.6±0.2°；
8.8±0.2°、7.9±0.2°、17.0±0.2°、16.2±0.2°、18.4±0.2°、20.6±0.2°、26.4±0.2°、10.8±0.2°、12.6±0.2°、19.9±0.2°；
8.3±0.2°、7.9±0.2°、17.0±0.2°、16.2±0.2°、18.4±0.2°、20.6±0.2°、26.4±0.2°、10.8±0.2°、12.6±0.2°、19.9±0.2°；
對甲苯磺酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜包含位於2θ為5.8±0.2°、6.2±0.2°、18.6±0.2°、23.2±0.2°、29.1±0.2°中的一處或多處衍射峰，較佳的，包含其中視需要的4處、5處或6處有衍射峰；例如，
5.8±0.2°、6.2±0.2°、23.2±0.2°、29.1±0.2°；
5.8±0.2°、6.2±0.2°、18.6±0.2°、29.1±0.2°；
甲磺酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜包含位於2θ為8.1±0.2°、8.4±0.2°、4.1±0.2°、20.8±0.2°、22.3±0.2°、18.9±0.2°、24.5±0.2°、20.0±0.2°、24.3±0.2°、11.1±0.2°、12.6±0.2°、16.5±0.2°中的一處或多處衍射峰，較佳的，包含其中視需要的4處、5處、6處、8處或10處有衍射峰；例如，
8.1±0.2°、8.4±0.2°、22.3±0.2°、18.9±0.2°；
8.1±0.2°、4.1±0.2°、22.3±0.2°、18.9±0.2°；
8.1±0.2°、8.4±0.2°、22.3±0.2°、18.9±0.2°、24.5±0.2°、20.0±0.2°；
8.1±0.2°、4.1±0.2°、22.3±0.2°、18.9±0.2°、24.5±0.2°、20.0±0.2°；
8.1±0.2°、8.4±0.2°、22.3±0.2°、18.9±0.2°、24.5±0.2°、20.0±0.2°、24.3±0.2°、 11.1±0.2°；
8.1±0.2°、4.1±0.2°、22.3±0.2°、18.9±0.2°、24.5±0.2°、20.0±0.2°、24.3±0.2°、11.1±0.2°；
8.1±0.2°、8.4±0.2°、22.3±0.2°、18.9±0.2°、24.5±0.2°、20.0±0.2°、24.3±0.2°、11.1±0.2°、12.6±0.2°、16.5±0.2°；
8.1±0.2°、4.1±0.2°、22.3±0.2°、18.9±0.2°、24.5±0.2°、20.0±0.2°、24.3±0.2°、11.1±0.2°、12.6±0.2°、16.5±0.2°；
8.1±0.2°、8.4±0.2°、4.1±0.2°、20.8±0.2°、22.3±0.2°、18.9±0.2°、24.5±0.2°、20.0±0.2°、24.3±0.2°、11.1±0.2°；
8.1±0.2°、4.1±0.2°、20.8±0.2°、22.3±0.2°、18.9±0.2°、24.5±0.2°、20.0±0.2°、24.3±0.2°、11.1±0.2°、12.6±0.2°；
8.4±0.2°、4.1±0.2°、20.8±0.2°、22.3±0.2°、18.9±0.2°、24.5±0.2°、20.0±0.2°、24.3±0.2°、11.1±0.2°、12.6±0.2°；
8.1±0.2°、8.4±0.2°、4.1±0.2°、20.8±0.2°、22.3±0.2°、18.9±0.2°、20.0±0.2°、24.3±0.2°、11.1±0.2°、12.6±0.2°；
8.1±0.2°、4.1±0.2°、20.8±0.2°、22.3±0.2°、18.9±0.2°、24.5±0.2°、24.3±0.2°、11.1±0.2°、12.6±0.2°、16.5±0.2°；
8.4±0.2°、4.1±0.2°、20.8±0.2°、22.3±0.2°、18.9±0.2°、24.5±0.2°、24.3±0.2°、11.1±0.2°、12.6±0.2°、16.5±0.2°；
硫酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜包含位於2θ為8.3±0.2°、20.9±0.2°、18.5±0.2°、24.4±0.2°、10.0±0.2°、11.0±0.2°、12.6±0.2°、16.3±0.2°、19.9±0.2°、20.4±0.2°、21.9±0.2°、26.7±0.2°中的一處或多處衍射峰，較佳的，包含其中視需 要的4處、5處、6處、8處或10處有衍射峰；例如，
8.3±0.2°、20.9±0.2°、10.0±0.2°、11.0±0.2°；
8.3±0.2°、18.5±0.2°、10.0±0.2°、11.0±0.2°；
8.3±0.2°、20.9±0.2°、10.0±0.2°、11.0±0.2°、12.6±0.2°、16.3±0.2°；
8.3±0.2°、18.5±0.2°、10.0±0.2°、11.0±0.2°、12.6±0.2°、16.3±0.2°；
8.3±0.2°、20.9±0.2°、10.0±0.2°、11.0±0.2°、12.6±0.2°、16.3±0.2°、19.9±0.2°、20.4±0.2°；
8.3±0.2°、18.5±0.2°、10.0±0.2°、11.0±0.2°、12.6±0.2°、16.3±0.2°、19.9±0.2°、20.4±0.2°；
8.3±0.2°、20.9±0.2°、10.0±0.2°、11.0±0.2°、12.6±0.2°、16.3±0.2°、19.9±0.2°、20.4±0.2°、21.9±0.2°、26.7±0.2°；
8.3±0.2°、18.5±0.2°、10.0±0.2°、11.0±0.2°、12.6±0.2°、16.3±0.2°、19.9±0.2°、20.4±0.2°、21.9±0.2°、26.7±0.2°；
8.3±0.2°、20.9±0.2°、18.5±0.2°、24.4±0.2°、10.0±0.2°、11.0±0.2°、12.6±0.2°、16.3±0.2°、19.9±0.2°、20.4±0.2°；
8.3±0.2°、18.5±0.2°、24.4±0.2°、10.0±0.2°、11.0±0.2°、12.6±0.2°、16.3±0.2°、19.9±0.2°、20.4±0.2°、21.9±0.2°；
20.9±0.2°、18.5±0.2°、24.4±0.2°、10.0±0.2°、11.0±0.2°、12.6±0.2°、16.3±0.2°、19.9±0.2°、20.4±0.2°、21.9±0.2°；
8.3±0.2°、20.9±0.2°、18.5±0.2°、24.4±0.2°、10.0±0.2°、11.0±0.2°、16.3±0.2°、19.9±0.2°、20.4±0.2°、21.9±0.2°；
8.3±0.2°、18.5±0.2°、24.4±0.2°、10.0±0.2°、11.0±0.2°、12.6±0.2°、19.9±0.2°、 20.4±0.2°、21.9±0.2°、26.7±0.2°；
20.9±0.2°、18.5±0.2°、24.4±0.2°、10.0±0.2°、11.0±0.2°、12.6±0.2°、19.9±0.2°、20.4±0.2°、21.9±0.2°、26.7±0.2°；
羥乙基磺酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜包含位於2θ為9.9±0.2°、19.9±0.2°、8.3±0.2°、20.5±0.2°、18.2±0.2°、23.9±0.2°、10.6±0.2°中的一處或多處衍射峰，較佳的，包含其中視需要的4處、5處或6處有衍射峰；例如，
9.9±0.2°、19.9±0.2°、20.4±0.2°、18.2±0.2°；
9.9±0.2°、8.3±0.2°、20.5±0.2°、18.2±0.2°；
9.9±0.2°、19.9±0.2°、20.5±0.2°、18.2±0.2°、23.9±0.2°、10.6±0.2°；
9.9±0.2°、8.3±0.2°、20.5±0.2°、18.2±0.2°、23.9±0.2°、10.6±0.2°；
氫溴酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜包含位於2θ為30.0±0.2°、22.3±0.2°、25.9±0.2°、29.7±0.2°、17.0±0.2°、35.7±0.2°、33.3±0.2°、23.4±0.2°、28.6±0.2°、28.8±0.2°、18.1±0.2°、26.6±0.2°中的一處或多處衍射峰，較佳的，包含其中視需要的4處、5處、6處、8處或10處有衍射峰；例如，
30.0±0.2°、22.3±0.2°、17.0±0.2°、35.7±0.2°；
30.0±0.2°、25.9±0.2°、17.0±0.2°、35.7±0.2°；
30.0±0.2°、22.3±0.2°、17.0±0.2°、35.7±0.2°、33.3±0.2°、23.4±0.2°；
30.0±0.2°、25.9±0.2°、17.0±0.2°、35.7±0.2°、33.3±0.2°、23.4±0.2°；
30.0±0.2°、22.3±0.2°、17.0±0.2°、35.7±0.2°、33.3±0.2°、23.4±0.2°、28.6±0.2°、28.8±0.2°；
30.0±0.2°、25.9±0.2°、17.0±0.2°、35.7±0.2°、33.3±0.2°、23.4±0.2°、28.6±0.2°、28.8±0.2°；
30.0±0.2°、22.3±0.2°、17.0±0.2°、35.7±0.2°、33.3±0.2°、23.4±0.2°、28.6±0.2°、28.8±0.2°、18.1±0.2°、26.6±0.2°；
30.0±0.2°、25.9±0.2°、17.0±0.2°、35.7±0.2°、33.3±0.2°、23.4±0.2°、28.6±0.2°、28.8±0.2°、18.1±0.2°、26.6±0.2°；
30.0±0.2°、22.3±0.2°、25.9±0.2°、29.7±0.2°、17.0±0.2°、35.7±0.2°、33.3±0.2°、23.4±0.2°、28.6±0.2°、28.8±0.2°；
30.0±0.2°、25.9±0.2°、29.7±0.2°、17.0±0.2°、35.7±0.2°、33.3±0.2°、23.4±0.2°、28.6±0.2°、28.8±0.2°、18.1±0.2°；
22.3±0.2°、25.9±0.2°、29.7±0.2°、17.0±0.2°、35.7±0.2°、33.3±0.2°、23.4±0.2°、28.6±0.2°、28.8±0.2°、18.1±0.2°；
30.0±0.2°、22.3±0.2°、25.9±0.2°、29.7±0.2°、17.0±0.2°、35.7±0.2°、23.4±0.2°、28.6±0.2°、28.8±0.2°、18.1±0.2°；
30.0±0.2°、25.9±0.2°、29.7±0.2°、17.0±0.2°、35.7±0.2°、33.3±0.2°、28.6±0.2°、28.8±0.2°、18.1±0.2°、26.6±0.2°；
22.3±0.2°、25.9±0.2°、29.7±0.2°、17.0±0.2°、35.7±0.2°、33.3±0.2°、28.6±0.2°、28.8±0.2°、18.1±0.2°、26.6±0.2°。
在本發明進一步佳的實施方案中，
化合物4’-((2-丁基-4-側氧-1,3-二氮雜螺[4.4]壬-1-烯-3-基)甲基-d2)-N-(4-氯-5-甲基異噁唑-3-基)-2’-(乙氧基甲基)-[1,1’-聯苯]-2-磺醯胺的鹽酸鹽晶型A的熔點為155-176℃；
化合物4’-((2-丁基-4-側氧-1,3-二氮雜螺[4.4]壬-1-烯-3-基)甲基-d2)-N-(4-氯-5-甲基異噁唑-3-基)-2’-(乙氧基甲基)-[1,1’-聯苯]-2-磺醯胺的鹽酸鹽晶型B的熔點為169.4~174.9；
化合物4’-((2-丁基-4-側氧-1,3-二氮雜螺[4.4]壬-1-烯-3-基)甲基-d2)-N-(4-氯-5-甲基異噁唑-3-基)-2’-(乙氧基甲基)-[1,1’-聯苯]-2-磺醯胺的甲磺酸鹽晶型A的熔點為209-217℃；
化合物4’-((2-丁基-4-側氧-1,3-二氮雜螺[4.4]壬-1-烯-3-基)甲基-d2)-N-(4-氯-5-甲基異噁唑-3-基)-2’-(乙氧基甲基)-[1,1’-聯苯]-2-磺醯胺的硫酸鹽晶型A的熔點為195-209℃；
化合物4’-((2-丁基-4-側氧-1,3-二氮雜螺[4.4]壬-1-烯-3-基)甲基-d2)-N-(4-氯-5-甲基異噁唑-3-基)-2’-(乙氧基甲基)-[1,1’-聯苯]-2-磺醯胺的氫溴酸鹽晶型A的熔點為158-165℃。
在本發明進一步佳的實施方案中，
化合物4’-((2-丁基-4-側氧-1,3-二氮雜螺[4.4]壬-1-烯-3-基)甲基-d2)-N-(4-氯-5-甲基異噁唑-3-基)-2’-(乙氧基甲基)-[1,1’-聯苯]-2-磺醯胺的鹽酸鹽晶型A，使用Cu-Kα輻射，以2θ角和晶面間距d值表示的X-射線特徵衍射峰如表1所示。
表1
Figure 113106648-A0202-12-0037-12
本發明所述的化合物4’-((2-丁基-4-側氧-1,3-二氮雜螺[4.4]壬-1-烯-3-基)甲基-d2)-N-(4-氯-5-甲基異噁唑-3-基)-2’-(乙氧基甲基)-[1,1’-聯苯]-2-磺醯胺的鹽酸鹽晶型A，其X-射線粉末衍射圖譜基本如圖1所示；其DSC圖譜基本如圖2所示。
化合物4’-((2-丁基-4-側氧-1,3-二氮雜螺[4.4]壬-1-烯-3-基)甲基-d2)-N-(4-氯-5-甲基異噁唑-3-基)-2’-(乙氧基甲基)-[1,1’-聯苯]-2-磺醯胺的鹽酸鹽 晶型B，使用Cu-Kα輻射，以2θ角和晶面間距d值表示的X-射線特徵衍射峰如表2所示。
表2
Figure 113106648-A0202-12-0038-13
本發明所述的化合物4’-((2-丁基-4-側氧-1,3-二氮雜螺[4.4]壬-1-烯-3-基)甲基-d2)-N-(4-氯-5-甲基異噁唑-3-基)-2’-(乙氧基甲基)-[1,1’-聯苯]-2-磺醯胺的鹽酸鹽晶型B，其X-射線粉末衍射圖譜基本如圖3所示；其DSC圖譜基本 如圖4所示。
化合物4’-((2-丁基-4-側氧-1,3-二氮雜螺[4.4]壬-1-烯-3-基)甲基-d2)-N-(4-氯-5-甲基異噁唑-3-基)-2’-(乙氧基甲基)-[1,1’-聯苯]-2-磺醯胺的乙基磺酸鹽晶型A，使用Cu-Kα輻射，以2θ角和晶面間距d值表示的X-射線特徵衍射峰如表3所示。
表3
Figure 113106648-A0202-12-0039-14
本發明所述的化合物4’-((2-丁基-4-側氧-1,3-二氮雜螺[4.4]壬-1-烯-3-基)甲基-d2)-N-(4-氯-5-甲基異噁唑-3-基)-2’-(乙氧基甲基)-[1,1’-聯苯]-2-磺醯胺的乙基磺酸鹽晶型A，其X-射線粉末衍射圖譜基本如圖5所示。
化合物4’-((2-丁基-4-側氧-1,3-二氮雜螺[4.4]壬-1-烯-3-基)甲基-d2)-N-(4-氯-5-甲基異噁唑-3-基)-2’-(乙氧基甲基)-[1,1’-聯苯]-2-磺醯胺的乙基磺酸鹽晶型B，使用Cu-Kα輻射，以2θ角和晶面間距d值表示的X-射線特徵衍射峰如表4所示。
表4
Figure 113106648-A0202-12-0040-15
本發明所述的化合物4’-((2-丁基-4-側氧-1,3-二氮雜螺[4.4]壬-1-烯-3-基)甲基-d2)-N-(4-氯-5-甲基異噁唑-3-基)-2’-(乙氧基甲基)-[1,1’-聯苯]-2-磺醯胺的乙基磺酸鹽晶型B，其X-射線粉末衍射圖譜基本如圖6所示。
化合物4’-((2-丁基-4-側氧-1,3-二氮雜螺[4.4]壬-1-烯-3-基)甲基-d2)-N-(4-氯-5-甲基異噁唑-3-基)-2’-(乙氧基甲基)-[1,1’-聯苯]-2-磺醯胺的對甲苯 磺酸鹽晶型A，使用Cu-Kα輻射，以2θ角和晶面間距d值表示的X-射線特徵衍射峰如表5所示。
表5
Figure 113106648-A0202-12-0041-16
本發明所述的化合物4’-((2-丁基-4-側氧-1,3-二氮雜螺[4.4]壬-1-烯-3-基)甲基-d2)-N-(4-氯-5-甲基異噁唑-3-基)-2’-(乙氧基甲基)-[1,1’-聯苯]-2-磺醯胺的對甲苯磺酸鹽晶型A，其X-射線粉末衍射圖譜基本如圖7所示。
化合物4’-((2-丁基-4-側氧-1,3-二氮雜螺[4.4]壬-1-烯-3-基)甲基-d2)-N-(4-氯-5-甲基異噁唑-3-基)-2’-(乙氧基甲基)-[1,1’-聯苯]-2-磺醯胺的對甲磺酸鹽晶型A，使用Cu-Kα輻射，以2θ角和晶面間距d值表示的X-射線特徵衍射峰如表6所示。
表6
Figure 113106648-A0202-12-0042-17
本發明所述的化合物4’-((2-丁基-4-側氧-1,3-二氮雜螺[4.4]壬-1-烯-3-基)甲基-d2)-N-(4-氯-5-甲基異噁唑-3-基)-2’-(乙氧基甲基)-[1,1’-聯苯]-2-磺醯胺的甲磺酸鹽晶型A，其X-射線粉末衍射圖譜基本如圖8所示，其DSC圖譜基本如圖9所示。
化合物4’-((2-丁基-4-側氧-1,3-二氮雜螺[4.4]壬-1-烯-3-基)甲基-d2)-N-(4-氯-5-甲基異噁唑-3-基)-2’-(乙氧基甲基)-[1,1’-聯苯]-2-磺醯胺的硫酸鹽 晶型A，使用Cu-Kα輻射，以2θ角和晶面間距d值表示的X-射線特徵衍射峰如表7所示。
表7
Figure 113106648-A0202-12-0043-18
本發明所述的化合物4’-((2-丁基-4-側氧-1,3-二氮雜螺[4.4]壬-1-烯-3-基)甲基-d2)-N-(4-氯-5-甲基異噁唑-3-基)-2’-(乙氧基甲基)-[1,1’-聯苯]-2-磺醯 胺的硫酸鹽晶型A，其X-射線粉末衍射圖譜基本如圖10所示，其DSC圖譜基本如圖11所示。
化合物4’-((2-丁基-4-側氧-1,3-二氮雜螺[4.4]壬-1-烯-3-基)甲基-d2)-N-(4-氯-5-甲基異噁唑-3-基)-2’-(乙氧基甲基)-[1,1’-聯苯]-2-磺醯胺的苯磺酸鹽晶型A，使用Cu-Kα輻射，以2θ角和晶面間距d值表示的X-射線特徵衍射峰如表8所示。
表8
Figure 113106648-A0202-12-0044-19
本發明所述的化合物4’-((2-丁基-4-側氧-1,3-二氮雜螺[4.4]壬-1-烯-3-基)甲基-d2)-N-(4-氯-5-甲基異噁唑-3-基)-2’-(乙氧基甲基)-[1,1’-聯苯]-2-磺醯胺的苯磺酸鹽晶型A，其X-射線粉末衍射圖譜基本如圖12所示。
化合物4’-((2-丁基-4-側氧-1,3-二氮雜螺[4.4]壬-1-烯-3-基)甲基-d2)-N-(4-氯-5-甲基異噁唑-3-基)-2’-(乙氧基甲基)-[1,1’-聯苯]-2-磺醯胺的羥乙基磺酸鹽晶型A，使用Cu-Kα輻射，以2θ角和晶面間距d值表示的X-射線特徵衍射峰如表9所示。
表9
Figure 113106648-A0202-12-0045-20
本發明所述的化合物4’-((2-丁基-4-側氧-1,3-二氮雜螺[4.4]壬-1-烯-3-基)甲基-d2)-N-(4-氯-5-甲基異噁唑-3-基)-2’-(乙氧基甲基)-[1,1’-聯苯]-2-磺醯胺的羥乙基磺酸鹽晶型A，其X-射線粉末衍射圖譜基本如圖13所示，其DSC圖譜基本如圖14所示。
化合物4’-((2-丁基-4-側氧-1,3-二氮雜螺[4.4]壬-1-烯-3-基)甲基-d2)-N-(4-氯-5-甲基異噁唑-3-基)-2’-(乙氧基甲基)-[1,1’-聯苯]-2-磺醯胺的氫溴酸鹽晶型A，使用Cu-Kα輻射，以2θ角和晶面間距d值表示的X-射線特徵衍射峰如表10所示。
表10
Figure 113106648-A0202-12-0046-21
本發明所述的化合物4’-((2-丁基-4-側氧-1,3-二氮雜螺[4.4]壬-1-烯-3-基)甲基-d2)-N-(4-氯-5-甲基異噁唑-3-基)-2’-(乙氧基甲基)-[1,1’-聯苯]-2-磺醯胺的氫溴酸鹽晶型A，其X-射線粉末衍射圖譜基本如圖15所示。
本發明所述的化合物4’-((2-丁基-4-側氧-1,3-二氮雜螺[4.4]壬-1-烯-3-基)甲基-d2)-N-(4-氯-5-甲基異噁唑-3-基)-2’-(乙氧基甲基)-[1,1’-聯苯]-2-磺醯胺的鹽酸鹽晶型C，其X-射線粉末衍射圖譜基本如圖16所示。
在本發明進一步佳的實施方案中：
鹽酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜中相對峰強度為前十強的衍射峰位置與圖1對應位置衍射峰的2θ誤差為±0.2°~±0.5°，較佳±0.2°~±0.3°，最佳±0.2°；
鹽酸鹽晶型B的X-射線粉末衍射圖譜中相對峰強度為前十強的衍射峰位置與圖3對應位置衍射峰的2θ誤差為±0.2°~±0.5°，較佳±0.2°~±0.3°，最佳±0.2°；
乙基磺酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜中相對峰強度為前十強的衍射峰位置與圖5對應位置衍射峰的2θ誤差為±0.2°~±0.5°，較佳±0.2°~±0.3°，最佳±0.2°；
乙基磺酸鹽晶型B的X-射線粉末衍射圖譜中相對峰強度為前十強的衍射峰位置與圖6對應位置衍射峰的2θ誤差為±0.2°~±0.5°，較佳±0.2°~±0.3°，最佳±0.2°；
對甲苯磺酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜中相對峰強度為前六強的衍射峰位置與圖7對應位置衍射峰的2θ誤差為±0.2°~±0.5°，較佳±0.2°~±0.3°，最佳±0.2°；
甲磺酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜中相對峰強度為前四強的衍射峰位置與圖8對應位置衍射峰的2θ誤差為±0.2°~±0.5°，較佳±0.2°~±0.3°，最佳±0.2°；
硫酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜中相對峰強度為前十強的衍射峰位置與圖10對應位置衍射峰的2θ誤差為±0.2°~±0.5°，較佳±0.2°~±0.3°，最佳±0.2°；
苯磺酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜中相對峰強度為前十強的衍射峰位置與圖12對應位置衍射峰的2θ誤差為±0.2°~±0.5°，較佳±0.2°~±0.3°，最佳±0.2°；
羥乙基磺酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜中相對峰強度為前七強的衍射峰位置與圖13對應位置衍射峰的2θ誤差為±0.2°~±0.5°，較佳±0.2°~±0.3°，最佳±0.2°；
氫溴酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜中相對峰強度為前五強的衍射峰位置與圖15對應位置衍射峰的2θ誤差為±0.2°~±0.5°，較佳±0.2°~±0.3°，最佳±0.2°；
鹽酸鹽晶型C的X-射線粉末衍射圖譜中相對峰強度為前五強的衍射峰位置與圖16對應位置衍射峰的2θ誤差為±0.2°~±0.5°，較佳±0.2°~±0.3°，最佳±0.2°。
在本發明進一步佳的實施方案中，酸式鹽晶型為水合物或無水物，當酸式鹽晶型為水合物時，水的個數為0.2-3，較佳0.2、0.5、1、1.5、2、2.5或3，更佳0.5、1、2或3；進一步地，水合物中的水為管道水或結晶水或兩者的結合。
本發明提供一種化合物酸式鹽的製備方法，包括如下步驟：
1)稱取適量的游離鹼，用良性溶劑溶解；
2)稱取適量的反離子酸，用有機溶劑溶解；反離子酸的量較佳1.0~1.5當量；
3)把上述兩種溶液合併，攪拌析出或滴加不良溶劑後攪拌析出；
4)快速離心或靜置吹乾得目標產物；
其中，
該良性溶劑選自丙酮、四氫呋喃、甲酸乙酯、乙酸乙酯、2-甲基-四氫呋喃、2-丁酮、正丁醇、1,4-二噁烷、異丁醇、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、正丙醇或三級丁醇中的一種或多種；較佳2-甲基-四氫呋喃、乙酸乙酯、2-丁酮、丙酮或甲酸乙酯中的一種或多種。
該有機溶劑選自甲醇、乙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、丙酮、正己烷、石油醚、苯、甲苯、氯仿、乙腈、四氯化碳、二氯乙烷、四氫呋喃、2-甲基-四氫呋喃、2-丁酮、3-戊酮、庚烷、甲基三級丁基醚、異丙醚、1,4-二噁烷、三級丁醇或N,N-二甲基甲醯胺中的一種或多種；較佳甲醇、乙醇或乙腈中的一種或多種；上述良性溶劑和有機溶液使用時需互溶；
該不良溶劑選自庚烷、水、甲基三級丁基醚、環己烷、甲苯、異丙醚或乙酸乙酯中的一種或多種；較佳水、甲基三級丁基醚或異丙醚中的一種或多種；
該反離子酸選自鹽酸、硫酸、硝酸、氫溴酸、氫氟酸、氫碘酸、磷酸、2,5-二羥基苯甲酸、1-羥基-2-萘甲酸、醋酸、二氯醋酸、三氯醋酸、乙醯氧肟酸、己二酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、苯甲酸、4-乙醯胺基苯甲酸、4-胺基苯甲酸、癸酸、己酸、辛酸、肉桂酸、檸檬酸、環己烷胺基磺酸、樟腦磺酸、天門冬胺酸、樟腦酸、葡萄糖酸、葡糖醛酸、谷胺酸、異抗壞血酸、乳酸、蘋果酸、扁桃酸、焦谷胺酸、酒石酸、十二烷基硫酸、二苯甲醯酒石酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙基磺酸、羥乙基磺酸、蟻酸、富馬酸、半乳糖酸、龍膽酸、戊二酸、2-酮戊二酸、乙醇酸、馬尿酸、羥乙基磺酸、乳糖酸、抗壞血酸、天冬胺酸、月桂酸、樟腦酸、馬來酸、丙二酸、甲磺酸、1,5-萘二磺酸、萘-2-磺酸、煙酸、油酸、乳清酸、草酸、棕櫚酸、雙羥萘酸、丙酸、水楊酸、4-胺基水楊酸、癸二酸、硬脂酸、丁二酸、硫氰酸、帕莫酸、甲酸、十一碳烯酸、三氟乙酸、對甲苯磺酸或L-蘋果酸；較佳甲磺酸、乙基磺酸、鹽酸、硫酸、對甲苯磺酸、苯磺酸、羥乙基磺酸或氫溴酸。
本發明提供一種化合物酸式鹽的製備方法，包括如下步驟：
1)稱取適量的游離鹼，用不良性溶劑混懸；
2)稱取適量的反離子酸，用有機溶劑溶解；反離子酸的量較佳1.0~1.5當量；
3)將上述溶液加入上述混懸液中，攪拌2小時；
4)快速離心或靜置吹乾得通式(I)所示化合物的鹽；
其中，
該不良性溶劑選自乙醇、乙酸乙酯、甲酸乙酯、異丙醇、醋酸異丙酯、甲基三級丁基醚、二氯甲烷、甲醇、乙腈、氯苯、苯、甲苯、正丁醇、異丁醇或3-戊酮中的一種或多種；較佳乙醇、乙酸乙酯、異丙醇、醋酸異丙酯中的一種或多種。
該有機溶劑選自甲醇、乙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、丙酮、正己烷、石油醚、苯、甲苯、氯仿、乙腈、四氯化碳、二氯乙烷、四氫呋喃、2-甲基-四氫呋喃、2-丁酮、3-戊酮、庚烷、甲基三級丁基醚、異丙醚、1,4-二噁烷、三級丁醇或N,N-二甲基甲醯胺中的一種或多種；較佳甲醇、乙醇或乙腈中的一種或多種；上述良性溶劑和有機溶液使用時需互溶；
該反離子酸選自鹽酸、硫酸、硝酸、氫溴酸、氫氟酸、氫碘酸、磷酸、2,5-二羥基苯甲酸、1-羥基-2-萘甲酸、醋酸、二氯醋酸、三氯醋酸、乙醯氧肟酸、己二酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、苯甲酸、4-乙醯胺基苯甲酸、4-胺基苯甲酸、癸酸、己酸、辛酸、肉桂酸、檸檬酸、環己烷胺基磺酸、樟腦磺酸、天門冬胺酸、樟腦酸、葡萄糖酸、葡糖醛酸、谷胺酸、異抗壞血酸、乳酸、蘋果酸、扁桃酸、焦谷胺酸、酒石酸、十二烷基硫酸、二苯甲醯酒石酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙基磺酸、羥乙基磺酸、蟻酸、富馬酸、半乳糖酸、龍膽酸、戊二酸、2-酮戊二酸、乙醇酸、馬尿酸、羥乙基磺酸、乳糖酸、抗壞血酸、天冬胺酸、月桂酸、樟腦酸、馬來酸、丙二酸、甲磺酸、1,5-萘二磺酸、萘-2-磺酸、煙酸、油酸、乳清酸、草酸、棕櫚酸、雙羥萘酸、丙酸、水楊酸、4-胺基水楊酸、癸二酸、硬脂酸、丁二酸、硫氰酸、帕莫酸、甲酸、十一碳烯酸、三氟乙酸、對甲苯磺酸或L-蘋果酸；較佳甲磺酸、乙基磺酸、鹽酸、硫酸、對甲苯磺酸、苯磺酸、羥乙基磺酸或氫溴酸。
本發明進一步涉及一種醫藥組成物，其包括治療有效劑量的通式(I)化合物酸式鹽或晶型以及一種或多種藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。
本發明所述的醫藥組成物包括適於口服和注射等給藥途徑，較佳口服給藥途徑。劑型包括片劑，膠囊，分散劑和混懸劑，較佳片劑。
在本發明某些實施方案中，該醫藥組成物中，通式(I)所示化合物的重量百分比為0.1%~95%，較佳0.5%~85%，更佳1%~60%，進一步佳10%~50%，更進一步佳15-40%，再進一步佳20-30%，最佳20-25%。
在本發明某些實施方案中，該醫藥組成物中，以游離鹼計，通式(I)所示化合物的重量百分比為0.1-99%、0.2-98.5%、0.3-98%、0.4-97.5%、0.5-97%、0.6-96.5%、0.7-96%、0.8-95.5%、0.9-95%、1-94.5%、1.1-94%、1.2-93.5%、1.3-93%、1.4-92.5%、1.5-92%、1.6-91.5%、1.7-91%、1.8-90.5%、1.9-90%、2-89.5%、2.1-89%、2.2-88.5%、2.3-88%、2.4-87.5%、2.5-87%、2.6-86.5%、2.7-86%、2.8-85.5%、2.9-85%、3-84.5%、3.1-84%、3.2-83.5%、3.3-83%、3.4-82.5%、3.5-82%、3.6-81.5%、3.7-81%、3.8-80.5%、3.9-80%、4-79.5%、4.1-79%、4.2-78.5%、4.3-78%、4.4-77.5%、4.5-77%、4.6-76.5%、4.7-76%、4.8-75.5%、4.9-75%、5-74.5%、5.1-74%、5.2-73.5%、5.3-73%、5.4-72.5%、5.5-72%、5.6-71.5%、5.7-71%、5.8-70.5%、5.9-70%、6-69.5%、6.1-69%、6.2-68.5%、6.3-68%、6.4-67.5%、6.5-67%、6.6-66.5%、6.7-66%、6.8-65.5%、6.9-65%、7-64.5%、7.1-64%、7.2-63.5%、7.3-63%、7.4-62.5%、7.5-62%、7.6-61.5%、7.7-61%、7.8-60.5%、7.9-60%、8-59.5%、8.1-59%、8.2-58.5%、8.3-58%、8.4-57.5%、8.5-57%、8.6-56.5%、8.7-56%、8.8-55.5%、8.9-55%、9-54.5%、9.1-54%、9.2-53.5%、9.3-53%、9.4-52.5%、9.5-52%、9.6-51.5%、9.7-51%、9.8-50.5%、9.9-50%、10-49.5%、10.1-49%、10.2-48.5%、10.3-48%、10.4-47.5%、10.5-47%、10.6-46.5%、10.7-46%、10.8-45.5%、10.9-45%、11-44.5%、11.1-44%、11.2-43.5%、11.3-43%、11.4-42.5%、11.5-42%、11.6-41.5%、11.7-41%、11.8-40.5%、11.9-40%、12-39.5%、12.1-39%、12.2-38.5%、12.3-38%、12.4-37.5%、12.5-37%、12.6-36.5%、12.7-36%、12.8-35.5%、12.9-35%、13-34.5%、 13.1-34%、13.2-33.5%、13.3-33%、13.4-32.5%、13.5-32%、13.6-31.5%、13.7-31%、13.8-30.5%、13.9-30%、14-29.5%、14.1-29%、14.2-28.5%、14.3-28%、14.4-27.5%、14.5-27%、14.6-26.5%、14.7-26%、14.8-25.5%、14.9-25%、15-24.5%、15.1-24%、15.2-23.5%、15.3-23%、15.4-22.5%、15.5-22%、15.6-21.5%、15.7-21%、15.8-20.5%、15.9-20%、16-19.5%、16.1-19%、16.2-18.5%、16.3-18%、16.4-17.5%或16.5-17%。
在本發明某些實施方案中，該醫藥組成物中，以游離鹼計，通式(I)所示化合物的重量百分比為15-30%、15.1-29.9%、15.2-29.8%、15.3-29.7%、15.4-29.6%、15.5-29.5%、15.6-29.4%、15.7-29.3%、15.8-29.2%、15.9-29.1%、16-29%、16.1-28.9%、16.2-28.8%、16.3-28.7%、16.4-28.6%、16.5-28.5%、16.6-28.4%、16.7-28.3%、16.8-28.2%、16.9-28.1%、17-28%、17.1-27.9%、17.2-27.8%、17.3-27.7%、17.4-27.6%、17.5-27.5%、17.6-27.4%、17.7-27.3%、17.8-27.2%、17.9-27.1%、18-27%、18.1-26.9%、18.2-26.8%、18.3-26.7%、18.4-26.6%、18.5-26.5%、18.6-26.4%、18.7-26.3%、18.8-26.2%、18.9-26.1%、19-26%、19.1-25.9%、19.2-25.8%、19.3-25.7%、19.4-25.6%、19.5-25.5%、19.6-25.4%、19.7-25.3%、19.8-25.2%、19.9-25.1%、20-25%、20.1-24.9%、20.2-24.8%、20.3-24.7%、20.4-24.6%、20.5-24.5%、20.6-24.4%、20.7-24.3%、20.8-24.2%、20.9-24.1%、21-24%、21.1-23.9%、21.2-23.8%、21.3-23.7%、21.4-23.6%、21.5-23.5%、21.6-23.4%、21.7-23.3%、21.8-23.2%、21.9-23.1%、22-23%、22.1-22.9%、22.2-22.8%、22.3-22.7%或22.4-22.6%。
另一方面，本發明的目的還在於提供一種包含通式(I)所述的化合物酸式鹽或晶型、或其醫藥組成物在製備治療和/或預防血管緊張素II(AT)依賴性。
另一方面，本發明的目的還在於提供一種包含通式(I)所述的化合物酸式鹽或晶型、或其醫藥組成物在製備治療和/或預防內皮素(ET)依賴性疾病的藥物中的用途。
另一方面，本發明的目的還在於提供一種包含通式(I)所述的化合物酸式鹽或晶型、或其醫藥組成物在製備治療和/或預防雙重作用的血管緊張素依賴性和內皮素(DARA)依賴性疾病的藥物中的用途。
另一方面，本發明的目的還在於提供一種包含通式(I)所述的化合物酸式鹽或晶型、或其醫藥組成物在製備治療和/或預防疼痛、性功能障礙、缺氧和缺血性疾病、癡呆症、神經疾病、肝臟疾病、癌症、高血壓、糖尿病或腎臟疾病等相關疾病的藥物中的用途。
本發明的還涉及一種治療和/或預防疼痛、性功能障礙、缺氧和缺血性疾病、癡呆症、神經疾病、肝臟疾病、癌症、高血壓、糖尿病或腎臟疾病等相關疾病的方法。
另一方面，本發明的目的還在於提供包含通式(I)所述的化合物酸式鹽或晶型、或其醫藥組成物在治療和/或預防疼痛、性功能障礙、缺氧和缺血性疾病、癡呆症、神經疾病、肝臟疾病、癌症、高血壓、糖尿病或腎臟疾病等相關疾病中的用途。
在以上技術方案中，該腎臟相關疾病選自腎、腎小球或腎小球系膜細胞功能相關疾病或病症，更佳局灶節段性腎小球硬化或IgA腎病。
除非另有指明，本文提到“式(I)化合物”或“本發明的化合物”時也涵蓋該化合物中任一個立體異構體。
除非另有指明，本文提到“式(I)化合物”或“本發明的化合物”時也涵蓋該化合物中任一個原子被其同位素原子代替而得到的同位素標記化合物。本發明包括式(I)化合物的所有藥學上可接受的同位素標記化合物，其中，一個或者多個原子被具有與通常在自然界中所發現的原子相同原子序數但是不同原子質量或者質量數的原子所替換。
適用於包含在本發明的化合物中的同位素的實例包括氫的同位素，諸如2H(D)和3H(T)，碳的同位素，諸如11C、13C和14C，氯的同位素，諸如36Cl，氟的同位素，諸如18F，碘的同位素，諸如123I和125I，氮的同位素，諸如13N和15N，氧的同位素，諸如15O、17O和18O，以及硫的同位素，諸如35S。
式(I)的同位素標記化合物一般可以藉由所屬技術領域中具有通常知識者已知的常規技術或者藉由使用合適的同位素標記試劑代替先前使用的非標記試劑以類似於在本文所附的實例和製備中所描述的方法，來進行製備。
發明的詳細說明
除非有相反陳述，在說明書和申請專利範圍中使用的術語具有下述含義。
術語“烷基”指飽和脂肪族烴基團，其為包含1至20個碳原子的直鏈或支鏈基團，較佳含有1至12個碳原子的烷基，更佳含有1至8個碳原子的烷基，進一步佳1至6個碳原子的烷基，最佳1至3個碳原子的烷基。非限制性實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、三級丁基、二級丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、正庚基、4-庚基、1-丙基丁基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2,2-二乙基戊基、正癸基、3,3-二乙基己基、2,2-二乙基己基，及其各種支鏈異構體等。更佳的是含有1至6個碳原子的低級烷基，非限制性實施例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、三級丁基、二級丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基 丁基、正己基、正庚基、4-庚基、1-丙基丁基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基等。烷基可以是取代的或非取代的，當被取代時，取代基可以在任何可使用的連接點上被取代，該取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、側氧基、羧基或羧酸酯基，本發明較佳甲基、乙基、異丙基、三級丁基、鹵烷基、氘代烷基、烷氧基取代的烷基和羥基取代的烷基。
術語“環烷基”指飽和或部分不飽和單環或多環環狀烴取代基，環烷基環包含3至20個碳原子，較佳包含3至12個碳原子，更佳包含3至6個碳原子。單環環烷基的非限制性實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己基、環己烯基、環己二烯基、環庚基、環庚三烯基、環辛基等；多環環烷基包括螺環、稠環和橋環的環烷基，較佳環丙基、環丁基、環己基、環戊基和環庚基。
該環烷基環可以稠合於芳基、雜芳基或雜環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為環烷基，非限制性實例包括茚滿基、四氫萘基、苯并環庚烷基等。環烷基可以是視需要取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、側氧基、羧基或羧酸酯基。
術語“雜環基”指飽和或部分不飽和單環或多環環狀烴取代基，其包含3至20個環原子，其中一個或多個環原子為選自氮、氧、C(O)或S(O)m(其 中m是整數0至2)的雜原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的環部分，其餘環原子為碳。較佳包含3至12個環原子，其中1~4個是雜原子；更佳包含3至8個環原子；最佳包含3至8個環原子；進一步佳包含1-3氮原子的3-8員雜環基，視需要地，被1-2個氧原子、硫原子、側氧基取代，包括含氮單環雜環基、含氮螺雜環基或含氮稠雜環基。
單環雜環基的非限制性實例包括氧雜環丁基、氮雜環丁烷基、硫雜環丁基、吡咯烷基、咪唑烷基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、四氫吡喃基、二氫咪唑基、二氫呋喃基、二氫吡唑基、二氫吡咯基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫嗎啉基、高哌嗪基、吖庚基、1,4-二氮雜環庚基、吡喃基或四氫噻喃二氧化物基等；較佳氧雜環丁基、氮雜環丁烷基、硫雜環丁基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、四氫噻吩基、四氫噻喃基、四氫噻喃二氧化物基、吡咯烷基、嗎啉基、哌啶基、哌嗪基、六氫吡嗪基、六氫嘧啶基、吖庚基、1,4-二氮雜環庚基和哌嗪基；更佳哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、嗎啉基、氮雜環丁烷基、二氫四氮唑基、嘧啶-4(3H)-酮、1,2,4-噁二唑-5(2H)-酮或5,6-二氫-4H-環戊[d]異噁唑。多環雜環基包括螺環、稠環和橋環的雜環基；其中涉及到的螺環、稠環和橋環的雜環基視需要與其他基團藉由單鍵相連接，或者藉由環上的任意兩個或者兩個以上的原子與其他環烷基、雜環基、芳基和雜芳基進一步并環連接。
雜環基可以是視需要取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、驗基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、側氧基、羧基或羧酸酯基。
術語“芳基”指具有共軛的π電子體系的6至14員全碳單環或稠合多環(也就是共享毗鄰碳原子對的環)基團，較佳為6至12員，例如苯基和萘基。更佳苯基。
芳基可以是取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、羧基或羧酸酯基。
術語“雜芳基”指包含1至4個雜原子、5至14個環原子的雜芳族體系，其中雜原子選自氧、硫和氮。雜芳基較佳為5至12員，更佳為5員或6員，例如咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、噁唑基、吡咯基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、噻二唑、吡嗪基等，較佳吡啶基、吡嗪基、噁二唑基、三唑基、四氮唑基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、嘧啶基或噻唑基；更佳吡啶基、噁二唑基、吡唑基、吡嗪基、異噁唑基、三唑基、四氮唑基、吡咯基、噻唑基和噁唑基。
雜芳基可以是視需要取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、羧基或羧酸酯基。
術語“烷氧基”指-O-(烷基)和-O-(非取代的環烷基)，其中烷基的定義如上所述該。烷氧基的非限制性實例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、環丙氧基、環丁氧基、環戊氧基或環己氧基；烷氧基可以是視需要取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯 基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、羧基或羧酸酯基。
“鹵烷基”指被一個或多個鹵素取代的烷基，其中烷基如上所定義。
“鹵烷氧基”指被一個或多個鹵素取代的烷氧基，其中烷氧基如上所定義。
“羥烷基”指被一個或多個羥基取代的烷基，其中烷基如上所定義。
“羥基”指-OH基團。
“鹵素”指氟、氯、溴或碘。
“胺基”指-NH2。
“氰基”指-CN。
“DMF”指N,N-二甲基甲醯胺。
“TFA”指三氟乙酸。
“MeCN”指乙晴。
“DCM”指二氯甲烷。
“X選自A、B、或C”、“X選自A、B和C”、“X為A、B或C”、“X為A、B和C”等不同用語均表達了相同的意義，即表示X可以是A、B、C中的任意一種或幾種。
本發明所述的氫原子均可被其同位素氘所取代，本發明涉及的實施例化合物中的任一氫原子也均可被氘原子取代。
“視需要”或“視需要地”意味著隨後所描述的事件或環境可以但不必發生，該說明包括該事件或環境發生或不發生的場合。例如，“視需要被烷基 取代的雜環基團”意味著烷基可以但不必須存在，該說明包括雜環基團被烷基取代的情形和雜環基團不被烷基取代的情形。
“取代的”指基團中的一個或多個氫原子，較佳為最多5個，更佳為1~3個氫原子彼此獨立地被相應數目的取代基取代。不言而喻，取代基僅處在它們的可能的化學位置，所屬技術領域中具有通常知識者能夠在不付出過多努力的情況下確定(藉由實驗或理論)可能或不可能的取代。例如，具有游離氫的胺基或羥基與具有不飽和(如烯屬)鍵的碳原子結合時可能是不穩定的。
“醫藥組成物”表示含有一種或多種本文所述化合物或其生理學上/可藥用的鹽或前體藥物與其他化學組分的混合物，以及其他組分例如生理學/可藥用的載體和賦形劑。醫藥組成物的目的是促進對生物體的給藥，利於活性成分的吸收進而發揮生物活性。
“可藥用鹽”是指本發明化合物的鹽，這類鹽用於哺乳動物體內時具有安全性和有效性，且具有應有的生物活性。
X-射線粉末衍射圖譜(XRPD)，是指實驗觀測到的衍射圖或源自其的參數，藉由峰位置(橫坐標)及峰強度(縱坐標)表徵X-射線粉末衍射圖譜。所屬技術領域中具有通常知識者能夠理解，其中的實驗誤差取決於儀器的條件、樣品的準備和樣品的純度。特別是，所屬技術領域中具有通常知識者公知，X射線衍射圖通常會隨著儀器的條件而有所改變，所屬技術領域中具有通常知識者應理解XRPD合適的誤差容限可以為：2θ±0.5°、2θ±0.4°、2θ±0.3°、2θ±0.2°。特別需要指出的是，X射線衍射圖的相對強度也可能隨著實驗條件的變化而變化，所以峰強度的順序不能作為唯一或決定性因素。另外，由於樣品高度等實驗因素的影響，會造成峰角度的整體偏移，通常允許一定的偏移。因而，所屬技術領域中具 有通常知識者可以理解的是，任何具有與本發明圖譜的特徵峰相同或相似的晶型均屬於本發明的範疇之內。
“DSC”是指差示掃描量熱法(DSC)實驗。
附圖是用來提供對本發明的進一步理解，並且構成說明書的一部分，與下面的具體實施方式一起用於解釋本發明，但並不構成對本發明的限制。
圖1為化合物4’-((2-丁基-4-側氧-1,3-二氮雜螺[4.4]壬-1-烯-3-基)甲基-d2)-N-(4-氯-5-甲基異噁唑-3-基)-2’-(乙氧基甲基)-[1,1’-聯苯]-2-磺醯胺的鹽酸鹽晶型A的XRPD圖示。
圖2為化合物(4’-((2-丁基-4-側氧-1,3-二氮雜螺[4.4]壬-1-烯-3-基)甲基-d2)-N-(4-氯-5-甲基異噁唑-3-基)-2’-(乙氧基甲基)-[1,1’-聯苯]-2-磺醯胺的鹽酸鹽晶型A的DSC圖示。
圖3為化合物化合物(4’-((2-丁基-4-側氧-1,3-二氮雜螺[4.4]壬-1-烯-3-基)甲基-d2)-N-(4-氯-5-甲基異噁唑-3-基)-2’-(乙氧基甲基)-[1,1’-聯苯]-2-磺醯胺的鹽酸鹽晶型B的XRPD圖示。
圖4為化合物化合物(4’-((2-丁基-4-側氧-1,3-二氮雜螺[4.4]壬-1-烯-3-基)甲基-d2)-N-(4-氯-5-甲基異噁唑-3-基)-2’-(乙氧基甲基)-[1,1’-聯苯]-2-磺醯胺的鹽酸鹽晶型B的DSC圖示。
圖5為化合物(4’-((2-丁基-4-側氧-1,3-二氮雜螺[4.4]壬-1-烯-3-基)甲基-d2)-N-(4-氯-5-甲基異噁唑-3-基)-2’-(乙氧基甲基)-[1,1’-聯苯]-2-磺醯胺的乙基磺酸鹽晶型A的XRPD圖示。
圖6為化合物4’-((2-丁基-4-側氧-1,3-二氮雜螺[4.4]壬-1-烯-3-基)甲基-d2)-N-(4-氯-5-甲基異噁唑-3-基)-2’-(乙氧基甲基)-[1,1’-聯苯]-2-磺醯胺的乙基磺酸鹽晶型B的XRPD圖示。
圖7為化合物4’-((2-丁基-4-側氧-1,3-二氮雜螺[4.4]壬-1-烯-3-基)甲基-d2)-N-(4-氯-5-甲基異噁唑-3-基)-2’-(乙氧基甲基)-[1,1’-聯苯]-2-磺醯胺的對甲苯磺酸鹽晶型A的XRPD圖示。
圖8為化合物4’-((2-丁基-4-側氧-1,3-二氮雜螺[4.4]壬-1-烯-3-基)甲基-d2)-N-(4-氯-5-甲基異噁唑-3-基)-2’-(乙氧基甲基)-[1,1’-聯苯]-2-磺醯胺的甲磺酸鹽晶型A的XRPD圖示。
圖9為化合物化合物4’-((2-丁基-4-側氧-1,3-二氮雜螺[4.4]壬-1-烯-3-基)甲基 -d2)-N-(4-氯-5-甲基異噁唑-3-基)-2’-(乙氧基甲基)-[1,1’-聯苯]-2-磺醯胺的甲磺酸鹽晶型A的DSC圖示。
圖10為化合物4’-((2-丁基-4-側氧-1,3-二氮雜螺[4.4]壬-1-烯-3-基)甲基-d2)-N-(4-氯-5-甲基異噁唑-3-基)-2’-(乙氧基甲基)-[1,1’-聯苯]-2-磺醯胺的硫酸鹽晶型A的XRPD圖示。
圖11為化合物4’-((2-丁基-4-側氧-1,3-二氮雜螺[4.4]壬-1-烯-3-基)甲基-d2)-N-(4-氯-5-甲基異噁唑-3-基)-2’-(乙氧基甲基)-[1,1’-聯苯]-2-磺醯胺的硫酸鹽晶型A的DSC圖示。
圖12為化合物4’-((2-丁基-4-側氧-1,3-二氮雜螺[4.4]壬-1-烯-3-基)甲基-d2)-N-(4-氯-5-甲基異噁唑-3-基)-2’-(乙氧基甲基)-[1,1’-聯苯]-2-磺醯胺的苯磺酸鹽晶型A的XRPD圖示。
圖13為4’-((2-丁基-4-側氧-1,3-二氮雜螺[4.4]壬-1-烯-3-基)甲基-d2)-N-(4-氯-5-甲基異噁唑-3-基)-2’-(乙氧基甲基)-[1,1’-聯苯]-2-磺醯胺的羥乙基磺酸鹽晶型A的XRPD圖示。
圖14為4’-((2-丁基-4-側氧-1,3-二氮雜螺[4.4]壬-1-烯-3-基)甲基-d2)-N-(4-氯-5-甲基異噁唑-3-基)-2’-(乙氧基甲基)-[1,1’-聯苯]-2-磺醯胺的羥乙基磺酸鹽晶型A的DSC圖示。
圖15為化合物4’-((2-丁基-4-側氧-1,3-二氮雜螺[4.4]壬-1-烯-3-基)甲基-d2)-N-(4-氯-5-甲基異噁唑-3-基)-2’-(乙氧基甲基)-[1,1’-聯苯]-2-磺醯胺的氫溴酸鹽晶型A的XRPD圖示。
圖16為化合物4’-((2-丁基-4-側氧-1,3-二氮雜螺[4.4]壬-1-烯-3-基)甲基-d2)-N-(4-氯-5-甲基異噁唑-3-基)-2’-(乙氧基甲基)-[1,1’-聯苯]-2-磺醯胺的鹽酸鹽晶型 C的XRPD圖示。
以下結合實施例進一步描述本發明，但這些實施例並非限制著本發明的範圍。
實施例
本發明的化合物結構是藉由核磁共振(NMR)或/和液質聯用色譜(LC-MS)來確定的。NMR化學位移(δ)以百萬分之一(ppm)的單位給出。NMR的測定是用Bruker AVANCE-400核磁儀，測定溶劑為氘代二甲基亞碸(DMSO-d 6 )，氘代甲醇(CD3OD)和氘代氯仿(CDCl3)，內標為四甲基矽烷(TMS)。
液質聯用色譜LC-MS的測定用Agilent 1200 Infinity Series質譜儀。HPLC的測定使用安捷倫1200DAD高壓液相色譜儀(Sunfire C18 150×4.6mm色譜管柱)和Waters 2695-2996高壓液相色譜儀(Gimini C18 150×4.6mm色譜管柱)。
薄層層析矽膠板使用煙臺黃海HSGF254或青島GF254矽膠板，TLC採用的規格是0.15mm~0.20mm，薄層層析分離純化產品採用的規格是0.4mm~0.5mm。管柱層析一般使用煙臺黃海矽膠200~300目矽膠為載體。
本發明實施例中的起始原料是已知的並且可以在市場上買到，或者可以採用或按照本領域已知的方法來合成。
在無特殊說明的情況下，本發明的所有反應均在連續的磁力攪拌下，在乾燥氮氣或氬氣氛下進行，溶劑為乾燥溶劑，反應溫度單位為攝氏度。
中間體1
2-溴-N-(4-氯-5-甲基異噁唑-3-基)-N-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)苯磺醯胺
Figure 113106648-A0202-12-0064-22
第一步
2-溴-N-(4-氯-5-甲基異噁唑-3-基)苯磺醯胺的製備
4-氯-5-甲基異噁唑-3-胺(5.0g,37.8mmol)溶解於四氫呋喃(50mL)，反應液冷卻至-78℃，隨後將三級丁醇鉀(8.43g,75.3mmol)加入反應液，反應液於-78℃下攪拌反應0.5h。中間體1a(10.0g,39.4mmol)加入反應液，後反應液於室溫下攪拌1小時。加水和二氯甲烷(3x20mL)萃取。合併有機層，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮得到目標產物中間體1b(12.5g，產率：88.5%)。
MS m/z(ESI)：351.2[M+1]+.
第二步
2-溴-N-(4-氯-5-甲基異噁唑-3-基)-N-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)苯磺醯胺的製備
中間體1b(12.5g,35.7mmol)和碳酸鉀(9.8g,71.4mmol)溶解N,N-二甲基甲醯胺(20mL)，隨後2-(三甲矽烷基)乙氧甲基氯(8.9g,53.6mmol)加入反應液，反應於室溫下攪拌16小時。加水和二氯甲烷(3x20mL)萃取。合併有機層，無水 硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，管柱純化(石油醚/乙酸乙酯體系)得到目標產物中間體1(17.2g，產率：98.5%)。
實施例1
4'-((2-丁基-4-側氧-1,3-二氮雜螺[4.4]非-1-烯-3-基)甲基-d2)-N-(4,5-二甲基異噁唑-3-基)-2'-(乙氧基甲基)-[1,1'-聯苯]-2-磺醯胺
Figure 113106648-A0202-12-0065-23
第一步
N-(4,5-二甲基異噁唑-3-基)-2'-(乙氧基甲基)-4'-((羥基-d)-甲基-d2)-N-(甲氧基甲基)-[1,1'-聯苯]-2-磺醯胺的製備
將實施例1-1(80mg，0.17mmol)(製備方法參照WO2010114801A1)和氘代四氫鋁鋰(11mg，0.26mmol)溶於四氫呋喃(5mL)中，反應液冷卻到0℃攪拌反應2h。向反應液中加入飽和的食鹽水(10mL)，用乙酸乙酯(2 x 10mL)萃取。有機相合併，無水硫酸鈉乾燥後濃縮，經矽膠色譜管柱純化(石油醚/乙酸乙酯體系)得到實施例1-2(50mg,70%)。
MS m/z(ESI)：464.2[M+1]+.
第二步
(2'-(N-(4,5-二甲基異噁唑-3-基)-N-(甲氧基甲基)胺磺醯基)-2-(乙氧基甲基)-[1,1'-聯苯]-4-基)甲基-d2甲磺酸的製備
冰浴條件下，向實施例1-2(50mg，0.11mmol)的二氯甲烷(4mL)溶液中加入甲基磺醯氯(14.8mg，0.13mmol)和二異丙基乙基胺(41.8mg，0.32mmol)，反應液升至室溫攪拌1h。反應液濃縮，得到粗品實施例1-3(60mg,98%)，直接用於下步反應。
MS m/z(ESI)：541.2[M+1]+.
第三步
4'-((2-丁基-4-側氧-1,3-二氮雜螺[4.4]非-1-烯-3-基)甲基-d2)-N-(4,5-二甲基異噁唑-3-基)-2'-(乙氧基甲基)-N-(甲氧基甲基)-[1,1'-聯苯]-2-磺醯胺的製備
將實施例1-3(60mg，0.11mmol)溶於DMF(4mL)中，冰浴條件下加入碳酸鉀(30.7mg，0.24mmol)和2-丁基-1,3-二氮雜螺環-[4,4]壬-1-烯-4酮(25.8mg,0.13mmol)，反應液於室溫條件下攪拌2h。反應液濃縮，粗品經HPLC純化得到實施例1-4(42mg,72%)。
MS m/z(ESI)：639.3[M+1]+.
第四步
4'-((2-丁基-4-側氧-1,3-二氮雜螺[4.4]非-1-烯-3-基)甲基-d2)-N-(4,5-二甲基異噁唑-3-基)-2'-(乙氧基甲基)-[1,1'-聯苯]-2-磺醯胺的製備
將實施例1-4(42mg，0.07mmol)溶於乙醇(2mL)中，加入6N的鹽酸，加熱回流1h，用碳酸鈉調pH 8，然後調pH 5，用乙酸乙酯(2 x 10mL)萃取。有機相合併，經無水硫酸鈉乾燥後濃縮，經反向HPLC純化得到實施例1(10mg,26%)。
MS m/z(ESI)：595.3[M+1]+.
實施例2
4’-((2-丁基-4-側氧-1,3-二氮雜螺[4.4]壬-1-烯-3-基)甲基-d2)-N-(4-氯-5-甲基異噁唑-3-基)-2’-(乙氧基甲基)-[1,1’-聯苯]-2-磺醯胺
Figure 113106648-A0202-12-0067-24
方法一：
實施例2的合成方法，參考實施例1的合成方法，以4-氯-5-甲基異噁唑胺代替4,5-二甲基異噁唑胺，得到實施例2(51mg)，產率：50.3%。
方法二：
Figure 113106648-A0202-12-0067-25
第一步
(4-溴-3-(乙氧基甲基)苯基)-d2甲醇的製備
將實施例2-1(1.0g，3.48mmol)(製備方法參照WO2010114801A1)和氘代四氫鋁鋰(219.3mg，5.22mmol)溶於四氫呋喃(20mL)中，反應液冷卻到0℃攪拌反應2h。向反應液中加入飽和的食鹽水(50mL)，用乙酸乙酯(2 x 100mL)萃取。 有機相合併，無水硫酸鈉乾燥後濃縮，經矽膠色譜管柱純化(石油醚/乙酸乙酯體系)得到實施例2-2(850mg,98%)。
MS m/z(ESI)：248.1[M+1]+.
第二步
4-溴-3-(乙氧基甲基)苄基-d2甲磺酸酯的製備
冰浴條件下，向實施例2-2(50mg，3.44mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中加入甲基磺醯氯(433.4mg，3.78mmol)和二異丙基乙基胺(1.33g，10.32mmol)，反應液升至室溫攪拌1h。反應液濃縮，得到粗品實施例2-3(1.1g,98%)，直接用於下步反應。
MS m/z(ESI)：326.2[M+1]+.
第三步
3-(4-溴-3-(乙氧基甲基)苯基)甲基-d2)-2-丁基-1,3-二氮雜阿司匹林[4.4]非1-烯-4-酮的製備
將實施例2-3(1.1g，3.38mmol)溶於DMF(15mL)中，冰浴條件下加入碳酸鉀(1.03g，7.44mmol)和2-丁基-1,3-二氮雜螺[4,4]壬-1-烯-4酮(858.4mg,3.72mmol)，反應液於室溫條件下攪拌2h。反應液濃縮，粗品經HPLC純化得到實施例2-4(1.2g,86%)。
MS m/z(ESI)：424.4[M+1]+.
第四步
2-丁基-3-((3-(乙氧基甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基)甲基-d2)-1,3-二氮雜螺[4.4]非1-烯-4-酮的製備
將化合物2-4(1.2g，2.86mmol)溶於15mL 1,4二噁烷，加入雙聯頻哪醇硼酸酯(0.87g，3.4mmol)，1,1'-二(二苯膦基)二茂鐵二氯化鈀(102.9mg，0.14mmol)和醋酸鉀(0.84g，8.56mmol)。混合物在氮氣保護下加熱至80℃，攪拌反應3小時。反應液冷卻至室溫，加飽和氯化鈉溶液(50mL)，乙酸乙酯(100mL×3)萃取合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮。殘餘物經矽膠層析法以沖提劑體系(乙酸乙酯/石油醚=10~50%)純化得實施例2-5(1.0g，80.0%)。
MS m/z(ESI)：471.5[M+1]+.
第五步
4’-(2-丁基-4-側氧-1,3-二氮雜螺[4.4]非1-烯-3-基甲基-d2)-n-(4-氯-5-甲基異噁唑-3-基)-2’-(乙氧基甲基)-n-(2-三甲基矽基乙氧基)甲基)-[1,1’-聯苯基]-2-磺醯胺的製備
將實施例2-5(0.5g，1.07mmol)溶於20mL 1,4二噁烷和水(2ml)，加入中間體1(0.4g，1.07mmol)，1,1'-二(二苯膦基)二茂鐵二氯化鈀(0.039g，0.053mmol)和碳酸鉀(0.3g，3.2mmol)。混合物在氮氣保護下加熱至90℃，攪拌反應16小時。反應液冷卻至室溫，加飽和氯化鈉溶液(50mL)，乙酸乙酯(100mL×3)萃取合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮。殘餘物經矽膠層析法以沖提劑體系(乙酸乙酯/石油醚=10~50%)純化得實施例2-6(0.45g)，產率：66.0%。
MS m/z(ESI)：746.4[M+1]+.
第六步
4’-(2-丁基-4-側氧-1,3-二氮雜螺[4.4]非1-烯-3-基甲基-d2)-n-(4-氯-5-甲基異噁唑-3-基)-2’-(乙氧基甲基)-[1,1’-聯苯]-2-磺醯胺的製備
將實施例2-6(0.45g，0.7mmol)溶於10mL的4M HCl/dioxane，混合物加熱至70℃，攪拌反應2小時。反應液冷卻至室溫，加飽和氯化鈉溶液(50mL)，乙酸乙酯(100mL×3)萃取合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮。殘餘物經矽膠層析法以沖提劑體系p-HPLC(FA)得實施例2(0.2g，50.0%)。
MS m/z(ESI)：615.2[M+1]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.05-7.97(m,1H),7.54(s,2H),7.22-7.12(m,2H),6.99(s,2H),4.08(d,J=13.1Hz,1H),3.99(d,J=13.1Hz,1H),3.21(ddd,J=9.4,7.0,3.6Hz,2H),2.35(t,J=7.5Hz,2H),2.25(s,3H),1.85(d,J=8.5Hz,6H),1.69(d,J=8.8Hz,2H),1.50(q,J=7.7Hz,2H),1.28(d,J=7.6Hz,2H),1.01(t,J=6.9Hz,3H),0.82(t,J=7.3Hz,3H).
實施例3
4’-((2-丁基-4-側氧-1,3-二氮雜螺[4.4]壬-1-烯-3-基)甲基-d2)-N-(4-氟-5-甲基異噁唑-3-基)-2’-(乙氧基甲基)-[1,1’-聯苯]-2-磺醯胺
Figure 113106648-A0202-12-0070-26
實施例3的合成方法，參考實施例1的合成方法，以4-氟-5-甲基異噁唑胺代替4,5-二甲基異噁唑胺，得到實施例3(11mg，固體)，產率：40.3%。
MS m/z(ESI)：599.3[M+1]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.05-7.97(m,1H),7.54(s,2H),7.22-7.12(m,2H),6.99(s,2H),4.08(d,J=13.1Hz,1H),3.99(d,J=13.1Hz,1H),3.21(ddd,J=9.4,7.0,3.6Hz,2H),2.35(t,J=7.5Hz,2H),2.25(s,3H),1.85(d,J=8.5Hz,6H), 1.69(d,J=8.8Hz,2H),1.50(q,J=7.7Hz,2H),1.28(d,J=7.6Hz,2H),1.01(t,J=6.9Hz,3H),0.82(t,J=7.3Hz,3H).
實施例4
4'-((2-丁基-4-側氧-1,3-二氮雜螺[4.4]壬-1-烯-3-基)甲基)-N-(4-氯-5-甲基異噁唑-3-基)-2'-(乙氧基氘甲基)-[1,1'-聯苯]-2-磺醯胺
Figure 113106648-A0202-12-0071-27
第一步
2-溴-5-(溴甲基)苯甲酸甲酯的製備
將N-溴琥珀醯亞胺(854.68mg,4.80mmol)，實施例4-1(1.0g,4.37mmol)溶於四氯化碳(5mL)中，隨後將過氧化苯甲醯(105.74mg,436.55μmol)加入反應液，後將反應液於80℃條條件下攪拌反應16h.飽和氯化鈉(10mL)加入反應液，二氯甲烷(10mL x 3)萃取，有機相合併，乾燥，濃縮得粗品，粗品管柱純化(石油醚/乙酸乙酯體系)得實施例4-2(1.1g,3.57mmol,81.82%收率)目標分子。
第二步
(2-溴-5-(溴甲基)苯基)氘甲烷-醇的製備
將氘代四氫鋁鋰(104.72mg,2.44mmol)溶於四氫呋喃(3mL)中，隨後加入實施例4-2(500mg,1.62mmol)，反應液於室溫條件下攪拌反應1h水(0.1mL)， 15%氫氧化鈉溶液(0.1mL)和水(0.3mL)依次加入反應液，攪拌0.5h後過濾，濾餅用二氯甲烷(10mL x 3)洗滌，濾液乾燥，濃縮得實施例4-3(310mg,1.10mmol,67.72%收率)目標分子。
第三步
3-(4-溴-3-(羥甲基的2)苄基)-2-丁基-1,3-二氮雜螺[4.4]壬-1-烯-4-酮的製備
將2-丁基-1,3-二氮雜螺[4.4]壬-1-烯-4-酮(62.01mg,319.18μmol)和實施例4-3溶於乙腈(2mL中，隨後加入碳酸鉀(29.36mg,212.79μmol)，反應液於80℃條件下攪拌反應3h。待反應結束後加入飽和氯化鈉(10mL)溶液，用二氯甲烷(10mL x 3)萃取，有機相合併，乾燥，濃縮得粗品，粗品管柱純化(石油醚/乙酸乙酯體系)得實施例4-4(18mg,45.53μmol,21.40%收率)目標分子。
MS m/z(ESI)：395.2[M+1]+.
第四步
3-(4-溴-3-(乙氧基甲基D2)苄基)-2-丁基-1,3-二氮雜螺[4.4]壬-1-烯-4-酮的製備
將實施例4-4(500mg,1.26mmol)溶於四氫呋喃(2mL)中，隨後加入氫化鈉(151.76mg,3.79mmol,60%純度)，反應液於室溫條件下攪拌反應0.5h後加入碘乙烷(986.30mg,6.32mmol)，反應液於室溫條件下攪拌反應1.5h。反應結束後加入飽和氯化鈉(10mL)溶液，用二氯甲烷(10mL x 3)萃取，有機相合併，乾燥，濃縮得粗品，粗品管柱純化(石油醚/乙酸乙酯體系)得實施例4-5(210mg,496.01μmol,39.22%收率)目標分子。
MS m/z(ESI)：423.2[M+1]+.
第五步
2-丁基-3-(3-(乙氧基甲基-d2)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苄基)-1,3-二氮雜螺[4.4]壬-1-烯-4-酮的製備
將實施例4-5(100mg,236.19μmol)，聯硼酸頻那醇酯(71.97mg,283.43μmol)，[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷絡合物(19.27mg,23.62μmol)和醋酸鉀(45.35mg,472.39μmol)溶於二噁烷(5mL)中，反應液於90℃條件下攪拌反應16h。加入飽和氯化鈉(10mL)水溶液，用二氯甲烷(10mL x 3)萃取，有機相合併，乾燥，濃縮得粗品實施例4-6(105mg,223.19μmol,94.50%收率)目標分子。粗品未純化直接用於下一步.
MS m/z(ESI)：471.2[M+1]+.
第六步
4'-((2-丁基-4-側氧-1,3-二氮雜螺[4.4]壬-1-烯-3-基)甲基)-N-(4-氯-5-甲基異噁唑-3-基)-2'-(乙氧基甲基-d2)-N-(((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-[1,1'-聯苯]-2-磺醯胺的製備
將中間體1(93mg,235.05μmol)，實施例4-6(110.58mg,235.05μmol)，[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷絡合物(21.53mg,23.51μmol)和碳酸銫(229.88mg,705.16μmol)溶於二噁烷和水(2.5mL,4：1)中，反應液於100℃條件下攪拌反應1h。加入飽和氯化鈉(10mL)水溶液，用二氯甲烷(10mL x 3)萃取，有機相合併，乾燥，濃縮得粗品，粗品管柱純化(石油醚/乙酸乙酯體系)得實施例4-7(106mg,160.79μmol,68.41%收率)目標分子。
MS m/z(ESI)：745.3[M+1]+.
第七步
4'-((2-丁基-4-側氧-1,3-二氮雜螺[4.4]壬-1-烯-3-基)甲基)-N-(4-氯-5-甲基異噁唑-3-基)-2'-(乙氧基氘甲基)-[1,1'-聯苯]-2-磺醯胺
實施例4的合成方法，參考實施例2的合成方法，以實施例4-7為原料，得到標題化合物實施例4(32mg，33.5%)。
MS m/z(ESI)：615.2[M+1]+.
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 8.01(dd,J=16.0,14.4Hz,1H),7.60(t,J=29.2Hz,2H),7.15(d,J=11.1Hz,2H),7.00(s,2H),4.83-4.66(m,2H),3.28-3.13(m,2H),2.36(t,J=7.5Hz,2H),2.28(s,3H),1.86(d,J=6.4Hz,6H),1.71(d,J=8.0Hz,2H),1.52(dt,J=15.2,7.5Hz,2H),1.34-1.25(m,2H),1.01(t,J=7.0Hz,3H),0.88-0.75(m,3H).
實施例5
4'-((2-丁基-4-側氧-1,3-二氮雜螺[4.4]非-1-烯-3-基)甲基)-N-(4-氯-5-甲基異噁唑-3-基)-2'-(((甲氧基-d3)甲基)-[1,1'-聯苯]-2-磺醯胺
Figure 113106648-A0202-12-0074-28
第一步
2-溴-5-(溴甲基)苯甲酸甲酯的製備
氮氣保護下向實施例5-1(10g,43.65mmol)的MeCN(80mL)溶液中加入溴代琥珀醯亞胺(8.16g,45.84mmol)，混合物25℃過夜攪拌12小時。反應液濃縮 後用100mL乙酸乙酯稀釋，50mL水洗滌三次，有機相合併乾燥濃縮，殘渣用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系B純化得到實施例5-2(10g)，產率：74.3%。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ 7.82(d,J=2.3Hz,1H),7.64(d,J=8.3Hz,1H),7.36(dd,J=8.3,2.4Hz,1H),4.44(s,2H),3.94(s,3H).
第二步
(2-溴-5-(溴甲基)苯基)甲醇的製備
氮氣保護0℃下向實施例5-2(10g,31.06mmol)的DCM溶液中加入二異丁基氫化鋁(1M,62.11mL)，混合物20℃攪拌1小時。反應液加冰水(200mL)淬滅，二氯甲烷萃取(100mL*3)，有機相合併乾燥濃縮，得到實施例5-3(6.0g，固體)，直接用於下一步。
第三步
3-(4-溴-3-(羥甲基)苄基)-2-丁基-1,3-二氮雜螺[4.4]壬-1-烯-4-酮的製備
向實施例5-3(1.25g,4.46mmol)和2-丁基-1,3-二氮雜螺[4.4]壬-1-烯-4-酮鹽酸鹽(1.03g,4.46mmol)的MeCN(15mL)溶液中加入碳酸鉀(1.23g,8.93mmol)，混合物80℃攪拌12小時。反應液加水(10mL)淬滅，二氯甲烷萃取(10mL*3)，有機相合併乾燥濃縮，殘渣用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系B純化得到實施例5-4(1.0g，固體)，產率：56.9%。
MS m/z(ESI)：493.0[M+1]+.
第四步
4’-((2-丁基-4-側氧-1,3-二氮雜螺[4.4]壬-1-烯-3-基)甲基)-N-(4-氯-5-甲基異噁唑-3-基)-2’-(羥甲基)-N-(甲氧基甲基)-[1,1’-聯苯]-2-磺醯胺的製備
向反應器中加入實施例5-4(400mg,1.05mmol)，(2-(N-(4-氯-5-甲基異噁唑-3-基)-N-(甲氧基甲基)胺磺醯)苯基)硼酸(380mg,1.06mmol)，[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷絡合物(85mg,105.1μmol)，K2CO3(285mg,2.10mmol)，1'4-Dioxane(5mL)和H2O(1mL)。混合物在氮氣保護下100℃攪拌12小時。反應液冷卻後，加水8mL淬滅，乙酸乙酯萃取(10mL*3)，有機相合併乾燥濃縮，殘渣用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系B純化得到實施例5-5(500mg，固體)，產率：75.3%。
MS m/z(ESI)：715.3[M+1]+.
第五步
2'-(溴甲基)-4'-(2-丁基-4-側氧-1,3-二氮雜螺[4.4]壬-1-烯-3-基)甲基)-N-(4-氯-5-甲基異噁唑-3-基)-N-(甲氧基甲基)-[1,1'-聯苯]-2-磺醯胺的製備
氮氣保護0℃下向實施例5-5(500mg,0.79mmol)的DCM(10mL)溶液中加入四溴化碳(525mg,1.58mmol)和三苯基磷(310mg,1.18mmol)，混合物20℃攪拌1小時。反應液加水(10mL)淬滅，二氯甲烷萃取(10mL*3)，有機相合併乾燥濃縮，殘渣用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系B純化得到實施例5-6(520mg，固體)，產率：95.3%。
MS m/z(ESI)：778.2[M+1]+.
第六步
4'-((2-丁基-4-側氧-1,3-二氮雜螺[4.4]壬-1-烯-3-基)甲基)-N-(4-氯-5-甲基異噁唑-3-基)-2'-(((三氟甲氧基)甲基)-N-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-[1,1'-聯苯]-2-磺醯胺的製備
將氘代甲醇(11.6mg，0.33mmol)，氟化銀(48mg，0.33mmol)溶於乙腈(5mL)，反應液冷卻到-30℃攪拌反應2h，後將溶於5mL乙腈的實施例實施例5-6(125mg，0.16mmol)加入反應液，反應液於室溫條件下攪拌反應24h。飽和的食鹽水(10mL)加入反應液液，用乙酸乙酯(3x10mL)萃取。有機相合併，乾燥後濃縮，管柱純化(石油醚/乙酸乙酯體系)得到實施例5-7(85mg,69.1%)。
MS m/z(ESI)：783.2[M+1]+.
第七步
4'-((2-丁基-4-側氧-1,3-二氮雜螺[4.4]壬-1-烯-3-基)甲基)-N-(4-氯-5-甲基異噁唑-3-基)-2'-((三氟甲氧基)甲基)-[1,1'-聯苯]-2-磺醯胺的製備
實施例5的合成方法，參考實施例2的合成方法，以實施例5-7為原料，得到標題化合物實施例5(26mg，產率：56.3%)。
MS m/z(ESI)：602.2[M+1]+.
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 8.09-7.93(m,1H),7.53(s,2H),7.14(d,J=21.2Hz,2H),6.98(dd,J=16.8,7.7Hz,2H),4.73(s,2H),4.00(dd,J=31.4,13.0Hz,2H),2.36(t,J=7.5Hz,2H),2.25(s,3H),1.85(d,J=7.1Hz,6H),1.69(d,J=7.5Hz,2H),1.52(dt,J=15.2,7.6Hz,2H),1.29(dt,J=22.4,7.5Hz,2H),0.82(t,J=7.3Hz,3H).
實施例6
4'-(2-丁基-4-側氧-1,3-二氮雜螺[4.4]非-1-烯-3-基)甲基)-2'-(乙氧基甲基)-N-(5-甲基-4-(甲基-d 3)異噁唑-3-基)-[1,1'-聯苯]-2-磺醯胺
Figure 113106648-A0202-12-0077-29
實施例6的合成方法，參考實施例1的合成方法，以5-甲基-4-(氘代甲基)異噁唑-3-胺代替4,5-二甲基異噁唑胺，得到實施例6(6.8mg，產率：14.0%)。
MS m/z(ESI)：596.3[M+1]+.
實施例7
2-(4-((2-丁基-4-側氧-1,3-二氮雜螺[4.4]非-1-烯-3-基)甲基-d2)-2-(乙氧基甲基)苯基)-N-(4-氟-5-甲基異噁唑-3-基)吡啶-3-磺醯胺
Figure 113106648-A0202-12-0078-30
實施例7的合成方法，參考實施例1的合成方法，以4-氟-5-甲基異噁唑胺代替4,5-二甲基異噁唑胺，得到實施例7(19mg，產率：50.3%)。
MS m/z(ESI)：600.3[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 8.79(t,J=9.8Hz,1H),8.41(d,J=8.1Hz,1H),7.64(dd,J=8.0,4.8Hz,1H),7.22(s,1H),7.05(dt,J=42.2,21.0Hz,3H),4.09(s,2H),3.22(dd,J=13.9,7.0Hz,2H),2.36(t,J=7.5Hz,2H),2.28(s,3H),1.87(s,6H),1.71(s,2H),1.52(dt,J=15.2,7.5Hz,2H),1.30(dt,J=14.7,7.4Hz,2H),0.99(t,J=7.0Hz,3H),0.83(t,J=7.3Hz,3H).
實施例8
2-[4-[(2-丁基-4-側氧-1,3-二氮雜螺[4.4]壬-1-烯-3-基)甲基]-2-(乙氧基甲基)苯基]-N-(4-氯-5-甲基-異噁唑-3-基)苯磺醯胺
Figure 113106648-A0202-12-0079-31
方法一：
實施例8的合成方法，參考實施例1的合成方法，以4-氯-5-甲基異噁唑胺代替4,5-二甲基異噁唑胺，得到實施例8(56.6mg，白色固體)，產率：45.8%。
方法二：
Figure 113106648-A0202-12-0079-32
第一步
4’-(2-丁基-4-側氧-1,3-二氮雜螺[4.4]非1-烯-3-基甲基)-n-(4-氯-5-甲基異噁唑-3-基)-2’-(乙氧基甲基)-n-(2-三甲基矽基乙氧基)甲基)-[1,1’-聯苯基]-2-磺醯胺的製備
將實施例8-1(0.3g，0.64mmol)(製備方法參照WO2010114801A1)溶於10mL 1,4二噁烷和水(1ml)，加入中間體1(0.24g，0.64mmol)，1,1'-二(二苯膦基)二茂鐵二氯化鈀(0.023g，0.032mmol)和碳酸鉀(0.18g，1.9mmol)。混合物在氮氣保護下加熱至90℃，攪拌反應16小時。反應液冷卻至室溫，加飽和氯化鈉溶液(50mL)，乙酸乙酯(100mL×3)萃取合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮。殘餘物經矽膠層析法以沖提劑體系(乙酸乙酯/石油醚=10~50%)純化得實施例8-2(0.27g，固體)，產率：66.0%。
MS m/z(ESI)：744.4[M+1]+.
第二步
4’-(2-丁基-4-側氧-1,3-二氮雜螺[4.4]非1-烯-3-基甲基)-n-(4-氯-5-甲基異噁唑-3-基)-2’-(乙氧基甲基)-[1,1’-聯苯]-2-磺醯胺的製備
將實施例8-2(0.27g，0.7mmol)溶於10mL的4M HCl/dioxane，混合物加熱至70℃，攪拌反應2小時。反應液冷卻至室溫，加飽和氯化鈉溶液(50mL)，乙酸乙酯(100mL×3)萃取合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮。殘餘物經矽膠層析法以沖提劑體系p-HPLC(FA)得實施例8(0.12g，54.5%)。
MS m/z(ESI)：612.8[M+1]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.97-7.95(m,1H),7.37-7.31(m,2H),7.09(s,1H),6.97(d,J=7.6Hz,1H),6.93-6.88(m,2H),4.70(s,2H),4.08(d,J=13.2Hz,1H),3.93(d,J=13.2Hz,1H),3.24-3.15(m,2H),2.36(t,J=7.6Hz,2H),2.12(s,3H),1.88-1.81(m,6H),1.72-1.65(m,2H),1.57-1.49(m,2H),1.33-1.27(m,2H),1.01(t,J=6.8Hz,3H),0.83(t,J=7.2Hz,3H).
實施例9
4'-((2'-丁基-5'-側氧螺環[雙環[3.1.0]己烷-3,4'-咪唑]-1'(5'H)-基)甲基)-N-(4,5-二甲基異噁唑-3-基)-2'-(乙氧基甲基)-[1,1'-聯苯]-2-磺醯胺
Figure 113106648-A0202-12-0080-33
實施例9的合成方法參考實施例1的合成方法2'-丁基螺[雙環[3.1.0]己烷-3,4'-咪唑]-5'(1'H)-酮替代2-丁基-1,3-二氮雜螺[4,4]壬-1-烯-4酮，四氫鋁鋰替代氘代四氫鋁鋰合成實施例9(11mg，產率36%)。
MS m/z(ESI)：605.2[M+1]+.
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 8.06(dd,J=7.4,1.9Hz,1H),7.66-7.57(m,2H),7.21-7.14(m,2H),7.03-6.92(m,2H),4.68(s,2H),4.00(s,2H),3.21(d,J=6.8Hz,2H),2.32(d,J=7.5Hz,2H),2.20(s,4H),1.86(d,J=13.5Hz,2H),1.66(s,3H),1.50(dq,J=9.2,5.5Hz,5H),1.33-1.26(m,2H),1.08-0.98(m,4H),0.82(t,J=7.3Hz,3H),0.56(q,J=4.0Hz,1H).
生物學測試評價
以下結合測試例進一步描述解釋本發明，但這些實施例並非意味著限制本發明的範圍。
一、細胞功能實驗
測試例1、本發明化合物在穩定表達AT1受體細胞對鈣流影響的測定
1.實驗目的：
測試化合物對HEK293-AT1細胞活性的拮抗作用
2.實驗儀器和試劑：
2.1 儀器：
384孔-試驗板(Corning：3764)；
384孔-Echo化合物板(Labcyte：LP-0200)；
384孔-化合物板(PE：6008590)；
Bravo Tip(Agilent：10734-202)；
FLIPR Tip(Molecular Device：9000-0764)；
讀板儀FLIPR Tetra(Molecular Device)；
移液工作站Bravo(Agilent)；
ECHO 550(LABCYTE)；
液體加樣器Multidrop Combi(ThermoFisher)。
2.2 試劑：
DMEM，high glucose(Gibco：12100)；
胎牛血清(Biosera：FB-1058/500)；
P/S(Biosera：XC-A4122)；
5X Matrigel(Corning：354230)；
HBSS(Sigma：H1387)；
HEPES(Invitrogen：15630080)；
Fluo-8 AM(AAT Bioquest：21080)；
Probenecid(Sigma：P8761)；
Pluronic F-127(Sigma：P2443-250G)；
Angiotensin III TFA(MCE：HY-113035A)；
Irbesartan(MCE：HY-B0202)；
1000X Fluo-8 AM(2mM)：Fluo-8 AM溶於DMSO，振盪1-2min，分裝後於-20℃保存；
完全培養基：DMEM+10% FBS+1X P/S；
細胞接種培養基：DMEM+10% FBS+1X PS；
實驗緩衝液1：1X HBSS+20mM HEPES+1mM Probenecid+0.025% Pluronic F-127；
實驗緩衝液2：1X HBSS+20mM HEPES+0.075% Pluronic F-127；1X Matrigel：用DMEM稀釋5X Matrigel；
細胞株：HDB HEK293-AT1。
3.實驗方法：
1)HEK293-AT1細胞株培養於完全培養基中，37℃，5% CO2至70%~90%融合度。
2)用1X Matrigel包被384孔-細胞板，每孔包被5μL，室溫10~30分鐘。
3)將細胞消化處理重新懸浮於細胞接種培養基中，接種8,000個細胞/孔/20μL至384孔-細胞培養板中，於37℃，5% CO2培養24小時。
4)將細胞培養板從CO2培養箱取出，於室溫平衡10分鐘。
5)取出1000X Fluo-8 AM，用平衡至室溫的實驗緩衝液1稀釋成1X Fluo-8 AM，濃度2μM。
6)去除細胞培養板的培養基，每孔加入20μL 1X Fluo-8 AM，室溫300rpm離心60秒後，於室溫避光孵育1小時。
7)配製陽性對照化合物和待測化合物工作液(3X)：
Figure 113106648-A0202-12-0083-77
用儀器Bravo在384孔-Echo化合物板(LABCYTE：LP-0200)上稀釋化合物11個濃度點；
Figure 113106648-A0202-12-0083-78
用儀器ECHO轉移每孔90nL化合物(化合物儲存濃度，比如最高濃度點10mM)至384孔-化合物板(PE：6008590)；
Figure 113106648-A0202-12-0084-79
用Multidrop Combi加入30uL實驗緩衝液2至384孔-化合物板(PE：6008590)，將陽性對照化合物和待測化合物稀釋至30μM(3X)，置於室溫待用。
8)用FLIPR Tetra將10μL稀釋的3X化合物加入相應384-孔細胞板的實驗孔中，室溫下化合物和細胞孵育10分鐘，再加入10μL稀釋的4X激動劑，同時讀取收集數據。
4.實驗數據處理方法：
FLIPR Tetra讀取收集螢光信號值(RFU)，取最大RFU值，根據Low control(DMSO對照物)和High control(100nM陽性化合物)實驗組的讀值，計算百分比激活的數據{%激活率=(RFUsample-RFUlow control)/(RFUhigh control-RFUlow control)×100}，待測化合物的濃度經過反應體系稀釋3倍後的11個濃度為10uM至0.17nM，使用XLFit擬合百分比激活率和11個點濃度數據至參數非線性邏輯公式計算出化合物的IC50值。
5.實驗結果：
表11化合物在穩定表達AT1受體細胞對鈣流的IC50值
Figure 113106648-A0202-12-0084-34
6.實驗結論：
從表中數據可以看出，本發明所示的實施例化合物在穩定表達AT1受體細胞對鈣流影響實驗中顯示出良好的拮抗作用。
測試例2、本發明化合物在穩定表達ETA受體細胞對鈣流影響的測定
1.實驗目的：
測試化合物對HEK293-ETA細胞活性的拮抗作用。
2.實驗儀器和試劑：
2.1 儀器：
384孔-試驗板(Corning：3764)；
384孔-Echo化合物板(Labcyte：LP-0200)；
384孔-化合物板(PE：6008590)；
Bravo Tip(Agilent：10734-202)；
FLIPR Tip(Molecular Device：9000-0764)
讀板儀FLIPR Tetra(Molecular Device)；
移液工作站Bravo(Agilent)和ECHO 550(LABCYTE)；
液體加樣器Multidrop Combi(ThermoFisher)。
2.2 試劑：
DMEM,high glucose(Gibco：12100)；
胎牛血清(Biosera：FB-1058/500)；
P/S(Biosera：XC-A4122)；
5X Matrigel(Corning：354230)；
HBSS(Sigma：H1387)；
HEPES(Invitrogen：15630080)；
Fluo-8 AM(AAT Bioquest：21080)；
Probenecid(Sigma：P8761)；
Pluronic F-127(Sigma：P2443-250G)；
Endothelin 1(MCE：HY-P0202)；
Zibotentan(MCE：HY-10088)；
1000X Fluo-8 AM(2mM)：Fluo-8 AM溶於DMSO，振盪1-2min，分裝後於-20℃保存；
完全培養基：DMEM+10% FBS+1X P/S；
細胞接種培養基：DMEM+10% FBS+1X PS；
實驗緩衝液1：1X HBSS+20mM HEPES+1mM Probenecid+0.025% Pluronic F-127；
實驗緩衝液2：1X HBSS+20mM HEPES+0.075% Pluronic F-127；1X Matrigel：用DMEM稀釋5X Matrigel；
細胞株：HDB HEK293-ETA。
3.實驗方法：
1)HEK293-ETA細胞株培養於完全培養基中，37℃，5% CO2至70%~90%融合度。
2)用1X Matrigel包被384孔-細胞板，每孔包被5μL，室溫10~30分鐘。
3)將細胞消化處理重新懸浮於細胞接種培養基中，接種8,000個細胞/孔/20μL至384孔-細胞培養板中，於37℃，5% CO2培養24小時。
4)將細胞培養板從CO2培養箱取出，於室溫平衡10分鐘。
5)取出1000X Fluo-8 AM，用平衡至室溫的實驗緩衝液1稀釋成1X Fluo-8 AM，濃度2μM。
6)去除細胞培養板的培養基，每孔加入20μL 1X Fluo-8 AM，室溫300rpm離心60秒後，於室溫避光孵育1小時。
7)配製陽性對照化合物和待測化合物工作液(3X)：
Figure 113106648-A0202-12-0087-80
用儀器Bravo在384孔-Echo化合物板(LABCYTE：LP-0200)上稀釋化合物11個濃度點；
Figure 113106648-A0202-12-0087-81
用儀器ECHO轉移每孔90nL化合物(化合物儲存濃度，比如最高濃度點10mM)至384孔-化合物板(PE：6008590)；
Figure 113106648-A0202-12-0087-82
用Multidrop Combi加入30μL實驗緩衝液2至384孔-化合物板(PE：6008590)，將陽性對照化合物和待測化合物稀釋至30μM(3X)，置於室溫待用。
8)用FLIPR Tetra將10μL稀釋的3X化合物加入相應384-孔細胞板的實驗孔中，室溫下化合物和細胞孵育10分鐘，再加入10μL稀釋的4X激動劑，同時讀取收集數據。
4.實驗數據處理方法：
FLIPR Tetra讀取收集螢光信號值(RFU)，取最大RFU值，根據Low control(DMSO對照物)和High control(100nM陽性化合物)實驗組的讀值，計算百分比激活的數據{%激活率=(RFUsample-RFUlow control)/(RFUhigh control-RFUlow control)×100}，待測化合物的濃度經過反應體系稀釋3倍後的11個濃度為10μM至0.17nM，使用XLFit擬合百分比激活率和11個點濃度數據至參數非線性邏輯公式計算出化合物的IC50值。
5.實驗結果：
表12化合物在穩定表達ETA受體細胞對鈣流的IC50值
Figure 113106648-A0202-12-0088-35
6.實驗結論：
從表中數據可以看出，本發明所示的實施例化合物在穩定表達ETA受體細胞對鈣流影響實驗中顯示出良好的拮抗作用。
二、大鼠藥物代謝動力學評價試驗
1.研究目的：
以SD大鼠為受試動物，研究本發明化合物，在5mg/kg劑量下口服給藥在大鼠體內(血漿)的藥物代謝動力學行為。
2.實驗方案：
2.1 實驗藥品：
本發明實施例化合物，自製。
2.2 實驗動物：
SD大鼠每組3隻，雄性，上海傑思捷實驗動物有限公司，動物生產許可證號(SCXK(滬)2013-0006 N0.311620400001794)。
2.3 製劑處方：
0.5%CMC-Na(1%Tween80)，超聲溶解，配製為澄清溶液或均一混懸液。
2.4 給藥：
大鼠禁食一夜後分別p.o.；
p.o.劑量為5mg/kg，給藥體積10mL/kg。
2.5 樣品採集：
大鼠口服給藥後0.25h、0.5h、1.0h、2.0h、4.0h頸靜脈採血0.2mL，置於EDTA-2K試管中，4℃ 6000rpm離心6min分離血漿，於-80℃保存；給藥後4h進食。
2.6 樣品處理：
1)血漿樣品40μL加入160μL乙腈沉澱，混合後3500×g離心5~20分鐘。
2)取處理後上清溶液進行LC/MS/MS分析待測化合物的濃度，LC/MS/MS分析儀器：AB Sciex API 4000 Qtrap。
2.7 液相分析：
●液相條件：Shimadzu LC-20AD泵
●色譜管柱：Agilent ZORBAX XDB-C18(50×2.1mm,3.5μm)移動相：A液為0.1%甲酸水溶液，B液為乙腈
●流速：0.4mL/min
●沖提時間：0-4.0分鐘，沖提液如下：
Figure 113106648-A0202-12-0089-36
3.試驗結果與分析
藥物代謝動力學主要參數用WinNonlin 6.1計算得到，大鼠藥物代謝實驗結果見下表13所示：
表13：本發明化合物的大鼠口服給藥藥物代謝動力學參數
Figure 113106648-A0202-12-0090-37
3.4 實驗結論：
表中數據顯示，在大鼠藥物代謝動力學評價實驗中，本發明實施例化合物口服給藥後顯示出較高的暴露量。
三、體外ADMET評價試驗
測試例1、肝微粒體代謝穩定性試驗
1.實驗目的：
本實驗的目的是檢測實施例化合物在大鼠、犬和人肝微粒體中的穩定性情況。
2.實驗步驟：
2.1 配製化合物工作液
化合物的工作液配製：將化合物儲備溶液加入磷酸緩衝液，終濃度為20μM。
2.2 配製肝微粒體工作液
用100mM磷酸緩衝液稀釋至終濃度為0.625mg/mL。
2.3 準備NADPH和UDPGA
稱取NADPH(還原型煙醯胺腺嘌呤二核苷酸磷酸)和UDPGA(尿苷二磷酸葡萄糖醛酸)，加入100mM磷酸緩衝液，終濃度均為20mM。
2.4 準備打孔劑
稱取1mg Alamethicin(丙甲菌素)加入200μL DMSO，配製成5mg/mL的溶液。再用磷酸緩衝液稀釋至終濃度為50μg/mL。
2.5 配製反應終止液
終止液：含有100ng/mL的鹽酸拉貝洛爾和400ng/mL甲苯磺丁脲為內標的冷乙腈。
2.6 孵育流程
在96孔板中依次加入400μL配製好的肝微粒體、25μL化合物工作液和25μL Alamethicin，於37℃預孵育10min。隨後加入50μL配製好的NADPH/UDPGA啟動反應，37℃孵育，反應體系的總體積為500μL，各成分最終含量如下：
Figure 113106648-A0202-12-0091-38
2.7 樣品分析
2.7.1 色譜條件：
儀器：島津LC-30 AD；
色譜管柱：XBridge® C18(50*4.6mm，5μm粒徑)；
流動相：A：0.1%甲酸溶液，B：甲醇
沖洗梯度：0.2~1.6min 5%A到95%A，3.0~3.1min 95%A到5%A
運行時間：4.0min。
2.7.2 質譜條件：
儀器：API5500型液相色譜質譜聯用儀，AB Sciex公司；
離子源：電噴霧離子化源(ESI)；
乾燥氣體：N2，溫度500℃；
電噴霧電壓：5000V；
檢測方式：正離子檢測；
掃描方式：反應監測(MRM)方式。
3.實驗結果：
表14實施例化合物肝微粒體代謝穩定性結果
Figure 113106648-A0202-12-0092-39
4.實驗結論：
以上數據顯示，本發明實施例化合物在大鼠、犬和人的肝微粒體中代謝穩定性良好。
測試例2、CYP酶單點抑制試驗
1.實驗目的
採用人肝微粒體孵育體系，利用單點法快速預測化合物對CYP450酶亞型(1A2、2C19、2D6、3A4-M、3A4-T)的抑制情況。
2.實驗步驟
2.1 溶液配製
2.5mM NADPH，稱重4.165mg NADPH(還原型煙醯胺腺嘌呤二核苷酸磷酸)加100mM磷酸緩衝液至2mL。0.25mg/mL微粒體，50μL 20mg/mL微粒體，加4mL 100mM磷酸緩衝液，混勻。
待測化合物反應液的配製：
稱取待測實施例化合物，用DMSO稀釋至10mM，再用100mM磷酸緩衝液稀釋至100μM。
2.2 實驗流程：
1.在96孔板中，加入40μL肝微粒體、10μL受質、10μL待測化合物，預孵育3min。
2.加入NADPH 40μL。
3.在20min時加入300μL含有內標的乙腈終止液。
4.離心進樣。
3.實驗結果：
表15實施例化合物CYP酶單點抑制結果
Figure 113106648-A0202-12-0094-40
4.實驗結論：
以上數據顯示，本發明實施例化合物對各CYP酶亞型沒有強抑制，均屬於弱抑制，DDI風險小。
四、化合物對自發性高血壓模型大鼠血壓的藥效評價
1.實驗目的：
本實驗採用自髮型高血壓大鼠(SHR)模型，評價待測化合物對其血壓和心率的藥效影響。
2.實驗主要儀器和材料
Kent Scientific CODA無創血壓系統。
3.實驗動物：
自發性高血壓模型大鼠(Spontaneously Hypertensive Rats，SHR)，北京維通利華實驗動物技術有限公司提供，雄性，150-200g，13~15週齡，50隻。
4.實驗方法：
4.1 適應期：動物到達實驗設施後，適應動物設施5-7天。4.2適應期後，動物適應尾套袖保定3天，每天尾套袖保定2次，最後一次保定適應後檢測基礎血壓，根據基礎血壓隨機分組。每組動物收縮壓平均值間無顯著性差 異，每組動物數符合統計學檢驗的要求及藥效學指導原則的要求。4.3分組後第2天，按實驗設計及分組給藥(P.O,5mL/kg)，用尾套袖方法測定動物給藥前，及給藥後1，2，4，6，8，24小時的收縮壓(SBP)、舒張壓(DBP)、平均動脈壓(MAP)和心率(HR)。
5.數據的處理與分析
經Two-way ANOVA檢驗進行組與組之間的統計學差異分析。其中，P<0.05表示呈現顯著的差異，P<0.01表示呈現極為顯著的差異。
6.實驗結果
結果顯示，在自發性高血壓模型中，與vehicle組比，本發明實施例化合物44，45和49，30mpk給藥組，給藥後1-8h血壓(收縮壓，舒張壓，平均動脈壓)顯著性降低(P<0.05)；且各給藥組未發現對心率有顯著性影響，安全性良好。
化合物的鹽及其晶型研究
所屬技術領域中具有通常知識者所熟知的是，上述實施例化合物被證明對穩定表達ETA受體的細胞具有良好的拮抗作用，其藥學上可接受的鹽往往會具有同樣的藥理藥效活性。在此基礎上，發明人進一步研究了相應化合物的鹽型及晶型理化性質，但下述具體鹽型或晶型的製備與表徵並不代表對本發明保護範圍範圍的限定，所屬技術領域中具有通常知識者可以以本發明為基礎，藉由常規的成鹽或析晶手段獲得本發明化合物更多的鹽型和晶體，這些鹽型和晶體均為本發明所保護的方案。具體如下：
1.實驗儀器
1.1 物理化學檢測儀器的一些參數
Figure 113106648-A0202-12-0096-41
1.2 儀器與液相分析條件
1.2.1 儀器與設備
Figure 113106648-A0202-12-0096-42
1.2.2 色譜條件
Figure 113106648-A0202-12-0097-43
2.化合物鹽型的研究
2.1 實施例2化合物的鹽型篩選
2.1.1 實驗目的：
篩選化合物的鹽型。
2.1.2 實驗步驟：
1)操作程序
Figure 113106648-A0202-12-0097-86
揮乾法鹽型篩選
稱化合物4’-((2-丁基-4-側氧-1,3-二氮雜螺[4.4]壬-1-烯-3-基)甲基-d2)-N-(4-氯-5-甲基異噁唑-3-基)-2’-(乙氧基甲基)-[1,1’-聯苯]-2-磺醯胺游離鹼0.1748g加入3500μL乙醇，超聲溶清，過濾，作為貯備溶液。取貯備液200μL，按莫耳比1：1.2加入反離子酸溶液，混勻觀察並記錄現象後，緩慢揮乾，揮乾所得固體。
Figure 113106648-A0202-12-0098-44
Figure 113106648-A0202-12-0098-88
溶劑打漿成鹽
稱化合物4’-((2-丁基-4-側氧-1,3-二氮雜螺[4.4]壬-1-烯-3-基)甲基-d2)-N-(4-氯-5-甲基異噁唑-3-基)-2’-(乙氧基甲基)-[1,1’-聯苯]-2-磺醯胺游離鹼0.1748g加入3500μL乙醇，超聲溶清，過濾，作為貯備溶液。取貯備液200μL，按莫耳比1：1.2加入反離子酸溶液，混勻觀察並記錄現象後，緩慢揮乾，加入反溶劑乙酸乙酯和MTBE室溫繼續攪拌。
Figure 113106648-A0202-12-0098-45
2.1.3 實驗結果：
藉由鹽型篩選實驗，化合物4’-((2-丁基-4-側氧-1,3-二氮雜螺[4.4]壬-1-烯-3-基)甲基-d2)-N-(4-氯-5-甲基異噁唑-3-基)-2’-(乙氧基甲基)-[1,1’-聯苯]-2-磺醯胺 游離鹼能夠與鹽酸、對甲苯磺酸、甲磺酸、苯磺酸、羥乙基磺酸、磷酸、酒石酸、檸檬酸、氫溴酸、硫酸、草酸、馬來酸、乙基磺酸或富馬酸成鹽。
如上所述，所屬技術領域中具有通常知識者在本發明的基礎上，運用常規的方法可以獲得更多的可藥用鹽。
3.化合物及其鹽的晶型研究
3.1 化合物的晶型研究
3.1.1 實驗目的：
篩選實施例2化合物的晶型。
3.1.2 實驗步驟：
1)操作程序
Figure 113106648-A0202-12-0099-89
揮乾法鹽晶型的製備
稱化合物4’-((2-丁基-4-側氧-1,3-二氮雜螺[4.4]壬-1-烯-3-基)甲基-d2)-N-(4-氯-5-甲基異噁唑-3-基)-2’-(乙氧基甲基)-[1,1’-聯苯]-2-磺醯胺游離鹼0.1748g加入3500μL乙醇，超聲溶清，過濾，作為貯備溶液。取貯備液200μL，按莫耳比1：1.2加入反離子酸溶液，混勻觀察並記錄現象後，緩慢揮乾，揮乾所得固體，真空乾燥後進行XRD、DSC表徵。
Figure 113106648-A0202-12-0099-46
Figure 113106648-A0202-12-0099-90
溶劑打漿成鹽晶型
稱化合物4’-((2-丁基-4-側氧-1,3-二氮雜螺[4.4]壬-1-烯-3-基)甲基-d2)-N-(4-氯-5-甲基異噁唑-3-基)-2’-(乙氧基甲基)-[1,1’-聯苯]-2-磺醯胺游離鹼0.1748g加入3500μL乙醇，超聲溶清，過濾，作為貯備溶液。取貯備液200μL，按莫耳比1：1.2加入反離子酸溶液，混勻觀察並記錄現象後，緩慢揮乾，加入反溶劑乙酸乙酯和MTBE室溫繼續攪拌，析出固體後，真空乾燥後進行XRD、DSC表徵。
Figure 113106648-A0202-12-0100-47
3.1.3 實驗結果
經過化合物4’-((2-丁基-4-側氧-1,3-二氮雜螺[4.4]壬-1-烯-3-基)甲基-d2)-N-(4-氯-5-甲基異噁唑-3-基)-2’-(乙氧基甲基)-[1,1’-聯苯]-2-磺醯胺鹽的晶型研究實驗，化合物4’-((2-丁基-4-側氧-1,3-二氮雜螺[4.4]壬-1-烯-3-基)甲基-d2)-N-(4-氯-5-甲基異噁唑-3-基)-2’-(乙氧基甲基)-[1,1’-聯苯]-2-磺醯胺的氫溴酸鹽、硫酸鹽、對甲苯磺酸鹽、甲磺酸鹽、乙基磺酸鹽和苯磺酸鹽均成晶型。
3.2 化合物的晶型製備
3.2.1 實驗目的：
製備化合物及其鹽的晶型。
3.2.2 實驗步驟：
1)操作程序
I、鹽酸鹽晶型A的製備
稱取20.48mg化合物4’-((2-丁基-4-側氧-1,3-二氮雜螺[4.4]壬-1-烯-3-基)甲基-d2)-N-(4-氯-5-甲基異噁唑-3-基)-2’-(乙氧基甲基)-[1,1’-聯苯]-2-磺醯胺鹽酸鹽晶型B，加入0.2mL乙醇，40℃溶解，加入600ul的反溶劑正庚烷，析出固體，置於室溫金屬浴磁力攪拌，室溫保持過夜，快速離心，去除上清液，固體在40℃條件下真空乾燥至恆重，得到化合物4’-((2-丁基-4-側氧-1,3-二氮雜螺[4.4]壬-1-烯-3-基)甲基-d2)-N-(4-氯-5-甲基異噁唑-3-基)-2’-(乙氧基甲基)-[1,1’-聯苯]-2-磺醯胺鹽酸鹽晶型A。
經檢測分析，其具有基本如圖1所示的XRPD圖、基本如圖2所示的DSC圖。
II、鹽酸鹽晶型B的製備
稱取11mg化合物4’-((2-丁基-4-側氧-1,3-二氮雜螺[4.4]壬-1-烯-3-基)甲基-d2)-N-(4-氯-5-甲基異噁唑-3-基)-2’-(乙氧基甲基)-[1,1’-聯苯]-2-磺醯胺游離鹼，加入0.2mL二氯甲烷，溶清，過濾，按莫耳比1：1.2加入鹽酸溶液，室溫緩慢揮乾，加入1.4mL乙醇，析出固體，離心，去除上清液，固體在40℃條件下真空乾燥至恆重，得到化合物4’-((2-丁基-4-側氧-1,3-二氮雜螺[4.4]壬-1-烯-3-基)甲基-d2)-N-(4-氯-5-甲基異噁唑-3-基)-2’-(乙氧基甲基)-[1,1’-聯苯]-2-磺醯胺鹽酸鹽晶型B。
經檢測分析，其具有基本如圖3所示的XRPD圖、基本如圖4所示的DSC圖。
III、乙基磺酸鹽晶型A的製備
稱取11mg化合物4’-((2-丁基-4-側氧-1,3-二氮雜螺[4.4]壬-1-烯-3-基)甲基-d2)-N-(4-氯-5-甲基異噁唑-3-基)-2’-(乙氧基甲基)-[1,1’-聯苯]-2-磺醯胺游離鹼，加 入0.2mL乙醇，超聲使溶清，過濾，按莫耳比1：1.2加入乙基磺酸溶液，室溫緩慢揮乾，僅得到玻璃態固體，加入100μL乙酸乙酯繼續打漿，轉為固體，快速離心，去除上清液，固體在40℃條件下真空乾燥至恆重，得到化合物4’-((2-丁基-4-側氧-1,3-二氮雜螺[4.4]壬-1-烯-3-基)甲基-d2)-N-(4-氯-5-甲基異噁唑-3-基)-2’-(乙氧基甲基)-[1,1’-聯苯]-2-磺醯胺乙基磺酸鹽晶型A。
經檢測分析，其具有基本如圖5所示的XRPD圖。
IV、乙基磺酸鹽晶型B的製備
稱取20mg化合物4’-((2-丁基-4-側氧-1,3-二氮雜螺[4.4]壬-1-烯-3-基)甲基-d2)-N-(4-氯-5-甲基異噁唑-3-基)-2’-(乙氧基甲基)-[1,1’-聯苯]-2-磺醯胺游離鹼，加入100μL乙酸乙酯，室溫下攪拌，按莫耳比1：1.2加入乙基磺酸溶液，未析出固體，繼續加入異丙醚，逐漸貼壁成油，然後轉為固體，快速離心，去除上清液，固體在40℃條件下真空乾燥至恆重，得到化合物4’-((2-丁基-4-側氧-1,3-二氮雜螺[4.4]壬-1-烯-3-基)甲基-d2)-N-(4-氯-5-甲基異噁唑-3-基)-2’-(乙氧基甲基)-[1,1’-聯苯]-2-磺醯胺乙基磺酸鹽晶型B。
經檢測分析，其具有基本如圖6所示的XRPD圖。
V、對甲苯磺酸鹽晶型A的製備
稱取11mg化合物4’-((2-丁基-4-側氧-1,3-二氮雜螺[4.4]壬-1-烯-3-基)甲基-d2)-N-(4-氯-5-甲基異噁唑-3-基)-2’-(乙氧基甲基)-[1,1’-聯苯]-2-磺醯胺游離鹼，加入0.2mL乙醇，超聲溶清，過濾，按莫耳比1：1.2加入對甲苯磺酸溶液，室溫緩慢揮乾，僅得到玻璃態固體，加入100μL乙酸乙酯繼續打漿，轉為固體，快速離心，去除上清液，固體在40℃條件下真空乾燥至恆重，得到化合物4’-((2-丁 基-4-側氧-1,3-二氮雜螺[4.4]壬-1-烯-3-基)甲基-d2)-N-(4-氯-5-甲基異噁唑-3-基)-2’-(乙氧基甲基)-[1,1’-聯苯]-2-磺醯胺對甲苯磺酸鹽晶型A。
經檢測分析，其具有基本如圖7所示的XRPD圖。
VI、甲磺酸鹽晶型A的製備
稱取11mg化合物4’-((2-丁基-4-側氧-1,3-二氮雜螺[4.4]壬-1-烯-3-基)甲基-d2)-N-(4-氯-5-甲基異噁唑-3-基)-2’-(乙氧基甲基)-[1,1’-聯苯]-2-磺醯胺游離鹼，加入0.2mL乙醇，超聲溶清，過濾，按莫耳比1：1.2加入甲磺酸溶液，室溫緩慢揮乾，僅得到玻璃態固體，加入100μL乙酸乙酯繼續打漿，轉為固體，快速離心，去除上清液，固體在40℃條件下真空乾燥至恆重，得到化合物4’-((2-丁基-4-側氧-1,3-二氮雜螺[4.4]壬-1-烯-3-基)甲基-d2)-N-(4-氯-5-甲基異噁唑-3-基)-2’-(乙氧基甲基)-[1,1’-聯苯]-2-磺醯胺甲磺酸鹽晶型A。
經檢測分析，其具有基本如圖8所示的XRPD圖、基本如圖9所示的DSC圖。
VII、硫酸鹽晶型A的製備
稱取11mg化合物4’-((2-丁基-4-側氧-1,3-二氮雜螺[4.4]壬-1-烯-3-基)甲基-d2)-N-(4-氯-5-甲基異噁唑-3-基)-2’-(乙氧基甲基)-[1,1’-聯苯]-2-磺醯胺游離鹼，加入0.2mL乙醇，超聲溶清，過濾，按莫耳比1：1.2加入硫酸水溶液，室溫緩慢揮乾，僅得到玻璃態固體，加入100μL乙酸乙酯繼續打漿，轉為固體，快速離心，去除上清液，固體在40℃條件下真空乾燥至恆重，得到化合物4’-((2-丁基-4-側氧-1,3-二氮雜螺[4.4]壬-1-烯-3-基)甲基-d2)-N-(4-氯-5-甲基異噁唑-3-基)-2’-(乙氧基甲基)-[1,1’-聯苯]-2-磺醯胺硫酸鹽晶型A。
其經檢測分析，其具有基本如圖10所示的XRPD圖、基本如圖11所示的DSC圖。
VIII、苯磺酸鹽晶型A的製備
稱取11mg化合物4’-((2-丁基-4-側氧-1,3-二氮雜螺[4.4]壬-1-烯-3-基)甲基-d2)-N-(4-氯-5-甲基異噁唑-3-基)-2’-(乙氧基甲基)-[1,1’-聯苯]-2-磺醯胺游離鹼，加入0.2mL乙醇，超聲溶清，過濾，按莫耳比1：1.2加入苯磺酸溶液，室溫緩慢揮乾，僅得到玻璃態固體，加入100μL乙酸乙酯繼續打漿，轉為固體，快速離心，去除上清液，固體在40℃條件下真空乾燥至恆重，得到化合物4’-((2-丁基-4-側氧-1,3-二氮雜螺[4.4]壬-1-烯-3-基)甲基-d2)-N-(4-氯-5-甲基異噁唑-3-基)-2’-(乙氧基甲基)-[1,1’-聯苯]-2-磺醯胺苯磺酸鹽晶型A。
經檢測分析，其具有基本如圖12所示的XRPD圖。
IX、羥乙基磺酸鹽晶型A的製備
稱取20mg化合物4’-((2-丁基-4-側氧-1,3-二氮雜螺[4.4]壬-1-烯-3-基)甲基-d2)-N-(4-氯-5-甲基異噁唑-3-基)-2’-(乙氧基甲基)-[1,1’-聯苯]-2-磺醯胺游離鹼，加入100μL乙酸乙酯，室溫下攪拌，按莫耳比1：1.2加入羥乙基磺酸溶液，未析出固體，繼續加入異丙醚，逐漸貼壁成油，然後轉為固體，快速離心，去除上清液，固體在40℃條件下真空乾燥至恆重，得到化合物4’-((2-丁基-4-側氧-1,3-二氮雜螺[4.4]壬-1-烯-3-基)甲基-d2)-N-(4-氯-5-甲基異噁唑-3-基)-2’-(乙氧基甲基)-[1,1’-聯苯]-2-磺醯胺羥乙基磺酸鹽晶型A。
經檢測分析，其具有基本如圖13所示的XRPD圖、基本如圖14所示的DSC圖。
X、氫溴酸鹽晶型A的製備
稱取11mg化合物4’-((2-丁基-4-側氧-1,3-二氮雜螺[4.4]壬-1-烯-3-基)甲基-d2)-N-(4-氯-5-甲基異噁唑-3-基)-2’-(乙氧基甲基)-[1,1’-聯苯]-2-磺醯胺游離鹼，加入0.2mL乙醇，超聲溶清，過濾，按莫耳比1：1.2加入氫溴酸溶液，室溫緩慢揮乾，僅得到玻璃態固體，加入100μL乙酸乙酯繼續打漿，轉為固體，快速離心，去除上清液，固體在40℃條件下真空乾燥至恆重，得到化合物4’-((2-丁基-4-側氧-1,3-二氮雜螺[4.4]壬-1-烯-3-基)甲基-d2)-N-(4-氯-5-甲基異噁唑-3-基)-2’-(乙氧基甲基)-[1,1’-聯苯]-2-磺醯胺氫溴酸鹽晶型A。
經檢測分析，其具有基本如圖15所示的XRPD圖。
XI、鹽酸鹽晶型C的製備
稱取化合物4’-((2-丁基-4-側氧-1,3-二氮雜螺[4.4]壬-1-烯-3-基)甲基-d2)-N-(4-氯-5-甲基異噁唑-3-基)-2’-(乙氧基甲基)-[1,1’-聯苯]-2-磺醯胺游離鹼1g，加入乙醇(2mL)，加入正庚烷(4mL)，室溫攪拌2小時，過濾，固體用正庚烷淋洗，得600mg白色固體，即化合物4’-((2-丁基-4-側氧-1,3-二氮雜螺[4.4]壬-1-烯-3-基)甲基-d2)-N-(4-氯-5-甲基異噁唑-3-基)-2’-(乙氧基甲基)-[1,1’-聯苯]-2-磺醯胺鹽酸鹽晶型C。
經檢測分析，其具有基本如圖16所示的XRPD圖。
4.固體穩定性實驗
4.1 化合物4’-((2-丁基-4-側氧-1,3-二氮雜螺[4.4]壬-1-烯-3-基)甲基-d2)-N-(4-氯-5-甲基異噁唑-3-基)-2’-(乙氧基甲基)-[1,1’-聯苯]-2-磺醯胺不同鹽晶型的固定穩定性實驗
4.1.1 實驗目的：
考察化合物晶型在高溫、高濕、高溫高濕及光照條件下，晶型的物理化學穩定性，為晶型篩選和貯存提供依據。
4.1.2 儀器和液相分析條件
Figure 113106648-A0202-12-0106-48
4.1.3 實驗方案
4.1.3.1 稱取化合物4’-((2-丁基-4-側氧-1,3-二氮雜螺[4.4]壬-1-烯-3-基)甲基-d2)-N-(4-氯-5-甲基異噁唑-3-基)-2’-(乙氧基甲基)-[1,1’-聯苯]-2-磺醯胺的鹽酸鹽晶型B、甲磺酸鹽晶型A、硫酸鹽晶型A、氫溴酸鹽晶型A適量，分別在光照(5000±500lux)、高濕(25℃、92.5%)、高溫(60℃)、50℃±2℃/RH75%±5%條件下處理一定時間後，測其XRPD、純度、雜質含量數據。
4.1.4.1 實驗結果：
Figure 113106648-A0202-12-0107-49
鹽酸鹽晶型B、甲磺酸鹽晶型A、硫酸鹽晶型A最大單雜為第20天與0天比較的增加情況，氫溴酸鹽晶型A最大單雜為第10天與0天比較的增加情況。結果表明，化合物4’-((2-丁基-4-側氧-1,3-二氮雜螺[4.4]壬-1-烯-3-基)甲基-d2)-N-(4-氯-5-甲基異噁唑-3-基)-2’-(乙氧基甲基)-[1,1’-聯苯]-2-磺醯胺鹽酸鹽晶型B、甲磺酸鹽晶型A、硫酸鹽晶型A和氫溴酸鹽晶型A比較穩定。
5 引濕性實驗
5.1 實驗目的
考察化合物4’-((2-丁基-4-側氧-1,3-二氮雜螺[4.4]壬-1-烯-3-基)甲基-d2)-N-(4-氯-5-甲基異噁唑-3-基)-2’-(乙氧基甲基)-[1,1’-聯苯]-2-磺醯胺的鹽酸鹽晶型B在不同相對濕度條件下的引濕性，為化合物晶型篩選與貯存提供依據。
5.2 實驗方案：
將化合物4’-((2-丁基-4-側氧-1,3-二氮雜螺[4.4]壬-1-烯-3-基)甲基-d2)-N-(4-氯-5-甲基異噁唑-3-基)-2’-(乙氧基甲基)-[1,1’-聯苯]-2-磺醯胺鹽酸鹽晶型B置於不同相對濕度的飽和水蒸氣中，使化合物與水蒸氣達到動態平衡，並計算平衡後化合物吸濕增重的百分數。
動態水分吸附儀(DVS)儀器參數
Figure 113106648-A0202-12-0108-50
5.3 實驗結果：
5.3.1 化合物鹽酸鹽晶型B的引濕性。
化合物4’-((2-丁基-4-側氧-1,3-二氮雜螺[4.4]壬-1-烯-3-基)甲基-d2)-N-(4-氯-5-甲基異噁唑-3-基)-2’-(乙氧基甲基)-[1,1’-聯苯]-2-磺醯胺鹽酸鹽晶型B在RH80%條件下吸濕增重0.378%，略有引濕性。且經0-95%相對濕度條件下吸濕與解吸濕循環2次，鹽酸鹽晶型B的XRPD譜圖未發生改變，即晶型未轉變。
Figure 113106648-A0202-11-0002-3

Claims (12)

  1. 一種通式(I)所示化合物的酸式鹽，
    Figure 113106648-A0202-13-0001-51
    其中，
    L1為-CH2或-CD2-；
    X1為N或CR1；
    X2為N或CR2；
    X3為N或CR3；
    R1、R2和R3各自獨立地選自氫、氘、鹵素、胺基、羥基、氰基、C1-3烷基、C2-3烯基、C2-3炔基、C1-3氘代烷基、C1-3鹵烷基、C1-3羥烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、C1-3鹵烷氧基、C3-8環烷基、含1-3個N、O或S原子的3-8員雜環基、C6-10芳基或含1-3個N、O或S原子的5-10員雜芳基，該C1-3烷基、C2-3烯基、C2-3炔基、C1-3氘代烷基、C1-3鹵烷基、C1-3羥烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、C1-3鹵烷氧基、C3-8環烷基、含1-3個N、O或S原子的3-8員雜環基、C6-10芳基或含1-3個N、O或S原子的5-10員雜芳基，視需要地進一步被氘、鹵素、胺基、羥基、氰基、側氧基、硫基、C1-3烷基、C2-3烯基、C2-3炔基、C1-3氘代烷基、C1-3鹵烷基、C1-3羥烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、C1-3鹵烷氧基、C3-8環烷基、含1-3個N、O或S原子的3-8員雜環基、C6-10芳基或含1-3個N、O或S原子的 5-10員雜芳基中的一個或多個取代基取代；
    R1選自氫、C1-3烷基或-(CH2)n1O(CH2)n2RA2，該C1-3烷基視需要地進一步被氘、鹵素、胺基、羥基、氰基、側氧基、硫基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3氘代烷基、C1-3鹵烷基、C1-3羥烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、C1-3鹵烷氧基或C3-6環烷基中的一個或多個取代基所取代；
    RA2選自C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3鹵烷基、C3-6環烷基、4-7員雜環基、C3-6環烷基C1-3烷基或4-7員雜環基C1-3烷基；
    R2、R3各自獨立地選自氫、氘、鹵素、胺基、羥基、氰基、C1-3烷基、C2-3烯基、C2-3炔基、C1-3氘代烷基、C1-3鹵烷基、C1-3羥烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、C1-3鹵烷氧基、C3-8環烷基、含1-3個N、O或S原子的3-8員雜環基、C6-10芳基或含1-3個N、O或S原子的5-10員雜芳基，該C1-3烷基、C2-3烯基、C2-3炔基、C1-3氘代烷基、C1-3鹵烷基、C1-3羥烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、C1-3鹵烷氧基、C3-8環烷基、含1-3個N、O或S原子的3-8員雜環基、C6-10芳基或含1-3個N、O或S原子的5-10員雜芳基，視需要地進一步被氘、鹵素、胺基、羥基、氰基、側氧基、硫基、C1-3烷基、C2-3烯基、C2-3炔基、C1-3氘代烷基、C1-3鹵烷基、C1-3羥烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、C1-3鹵烷氧基、C3-8環烷基、含1-3個N、O或S原子的3-8員雜環基、C6-10芳基或含1-3個N、O或S原子的5-10員雜芳基中的一個或多個取代基所取代；
    或者，R2、R3與相連的原子鏈接形成C3-8環烷基或3-8員雜環基；
    R7或R8各自獨立地選自氫、氘、鹵素、胺基、羥基、氰基、C1-3烷基、C2-3烯基、C2-3炔基、C1-3氘代烷基、C1-3鹵烷基、C1-3羥烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、C1-3鹵烷氧基、C3-8環烷基、3-8員雜環基、C6-10芳基或5-10員雜芳基；
    n1和n2各自獨立地為0、1、2或3；
    當L1為-CH2-，R2和R3同時為氫時，R7和R8不同時為-CH3；
    當L1為-CH2-，R2和R3同時為氫時，R1不為氫；
    酸式鹽的酸選自鹽酸、硫酸、硝酸、氫溴酸、氫氟酸、氫碘酸、磷酸、2,5-二羥基苯甲酸、1-羥基-2-萘甲酸、醋酸、二氯醋酸、三氯醋酸、乙醯氧肟酸、己二酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、苯甲酸、4-乙醯胺基苯甲酸、4-胺基苯甲酸、癸酸、己酸、辛酸、肉桂酸、檸檬酸、環己烷胺基磺酸、樟腦磺酸、天門冬胺酸、樟腦酸、葡萄糖酸、葡糖醛酸、谷胺酸、異抗壞血酸、乳酸、蘋果酸、扁桃酸、焦谷胺酸、酒石酸、十二烷基硫酸、二苯甲醯酒石酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙基磺酸、蟻酸、富馬酸、半乳糖酸、龍膽酸、戊二酸、2-酮戊二酸、乙醇酸、馬尿酸、羥乙基磺酸、乳糖酸、抗壞血酸、天冬胺酸、月桂酸、樟腦酸、馬來酸、丙二酸、甲磺酸、1,5-萘二磺酸、萘-2-磺酸、煙酸、油酸、乳清酸、草酸、棕櫚酸、雙羥萘酸、丙酸、水楊酸、4-胺基水楊酸、癸二酸、硬脂酸、丁二酸、硫氰酸、帕莫酸、甲酸、十一碳烯酸、三氟乙酸、苯磺酸、對甲苯磺酸或L-蘋果酸；較佳甲磺酸、苯磺酸、羥乙基磺酸、乙基磺酸、鹽酸、硫酸、對甲苯磺酸、磷酸或氫溴酸。
  2. 如請求項1所述的式(I)化合物的酸式鹽，其中，
    R1、R2和R3各自獨立地選自氫、氘、鹵素、胺基、羥基、甲基、乙基或丙基；
    R1選自氫、-CH3、-CH2CH3、
    Figure 113106648-A0202-13-0003-52
    、
    Figure 113106648-A0202-13-0003-53
    、
    Figure 113106648-A0202-13-0003-54
    、
    Figure 113106648-A0202-13-0003-55
    、
    Figure 113106648-A0202-13-0003-56
    、
    Figure 113106648-A0202-13-0003-57
    或
    Figure 113106648-A0202-13-0003-58
    ；
    R2或R3各自獨立地選自氫、氘、氟、氯、溴、甲基、乙基或丙基；
    或者，R2、R3與相連的原子鏈接形成環丙基、環丁基、環戊基或環己基；
    R7選自氘、氟、氯、溴、甲基、乙基、丙基、氘代甲基、二氘代甲基或三氘代甲基；
    R8選自甲基、乙基或丙基。
  3. 如請求項1所述的式(I)化合物的酸式鹽，其中，化合物選自：
    Figure 113106648-A0202-13-0004-59
  4. 如請求項1所述的式(I)化合物的酸式鹽，其中，化合物為
    4'-((2-丁基-4-側氧-1,3-二氮雜螺[4.4]非-1-烯-3-基)甲基-d2)-N-(4,5-二甲基異噁唑-3-基)-2'-(乙氧基甲基)-[1,1'-聯苯]-2-磺醯胺；
    4’-((2-丁基-4-側氧-1,3-二氮雜螺[4.4]壬-1-烯-3-基)甲基-d2)-N-(4-氯-5-甲基異噁唑-3-基)-2’-(乙氧基甲基)-[1,1’-聯苯]-2-磺醯胺；
    4’-((2-丁基-4-側氧-1,3-二氮雜螺[4.4]壬-1-烯-3-基)甲基-d2)-N-(4-氟-5-甲基異噁唑-3-基)-2’-(乙氧基甲基)-[1,1’-聯苯]-2-磺醯胺；
    4'-((2-丁基-4-側氧-1,3-二氮雜螺[4.4]壬-1-烯-3-基)甲基)-N-(4-氯-5-甲基異噁唑-3-基)-2'-(乙氧基氘甲基)-[1,1'-聯苯]-2-磺醯胺；
    2-[4-[(2-丁基-4-側氧-1,3-二氮雜螺[4.4]壬-1-烯-3-基)甲基]-2-(乙氧基甲基)苯基]-N-(4-氯-5-甲基-異噁唑-3-基)苯磺醯胺；
    4'-((2'-丁基-5'-側氧螺環[雙環[3.1.0]己烷-3,4'-咪唑]-1'(5'H)-基)甲基)-N-(4,5-二甲基異噁唑-3-基)-2'-(乙氧基甲基)-[1,1'-聯苯]-2-磺醯胺；
    酸式鹽中的酸選自甲磺酸、乙基磺酸、鹽酸、硫酸、對甲苯磺酸、苯磺酸、羥乙基磺酸或氫溴酸。
  5. 如請求項1所述的式(I)化合物的酸式鹽，其中，酸的個數為0.2-3；較佳0.2、0.5、1、1.5、2、2.5或3；更佳0.5、1、2或3，進一步佳1；
    較佳地，酸式鹽為水合物或無水物；當酸式鹽為水合物時，水的個數為0.2-3；較佳0.2、0.5、1、1.5、2、2.5或3；更佳0.5、1、2或3。
  6. 如請求項1所述的式(I)化合物的酸式鹽，其中，該酸式鹽為晶型；
    較佳化合物4'-((2-丁基-4-側氧-1,3-二氮雜螺[4.4]非-1-烯-3-基)甲基-d2)-N-(4,5-二甲基異噁唑-3-基)-2'-(乙氧基甲基)-[1,1'-聯苯]-2-磺醯胺的酸式鹽晶型；
    4’-((2-丁基-4-側氧-1,3-二氮雜螺[4.4]壬-1-烯-3-基)甲基-d2)-N-(4-氯-5-甲基異噁唑-3-基)-2’-(乙氧基甲基)-[1,1’-聯苯]-2-磺醯胺的酸式鹽晶型；
    4’-((2-丁基-4-側氧-1,3-二氮雜螺[4.4]壬-1-烯-3-基)甲基-d2)-N-(4-氟-5-甲基異噁唑-3-基)-2’-(乙氧基甲基)-[1,1’-聯苯]-2-磺醯胺的酸式鹽晶型；
    2-[4-[(2-丁基-4-側氧-1,3-二氮雜螺[4.4]壬-1-烯-3-基)甲基]-2-(乙氧基甲基)苯基]-N-(4-氯-5-甲基-異噁唑-3-基)苯磺醯胺的酸式鹽晶型；
    4'-((2'-丁基-5'-側氧螺環[雙環[3.1.0]己烷-3,4'-咪唑]-1'(5'H)-基)甲基)-N-(4,5-二甲基異噁唑-3-基)-2'-(乙氧基甲基)-[1,1'-聯苯]-2-磺醯胺的酸式鹽晶型；
    更佳甲磺酸鹽晶型、乙基磺酸鹽晶型、鹽酸鹽晶型、硫酸鹽晶型、對甲苯磺酸鹽晶型、苯磺酸鹽晶型、羥乙基磺酸鹽晶型或氫溴酸鹽晶型。
  7. 如請求項6所述的式(I)化合物的酸式鹽，其中，化合物4’-((2-丁基-4-側氧-1,3-二氮雜螺[4.4]壬-1-烯-3-基)甲基-d2)-N-(4-氯-5-甲基異噁唑-3-基)-2’-(乙氧基甲基)-[1,1’-聯苯]-2-磺醯胺的酸式鹽晶型為：
    鹽酸鹽晶型A，其X-射線粉末衍射圖譜2θ在9.2±0.2°處具有衍射峰；或者在9.0±0.2°處具有衍射峰；或者在8.2±0.2°處具有衍射峰；或者在10.8±0.2°處具有衍射峰；或者在16.8±0.2°處具有衍射峰；或者在18.8±0.2°處具有衍射峰；或者在20.2±0.2°處具有衍射峰；或者在20.6±0.2°處具有衍射峰；或者在20.9±0.2°處具有衍射峰；或者在23.2±0.2°處具有衍射峰；或者在25.3±0.2°處具有衍射峰；或者在24.0±0.2°處具有衍射峰；較佳包含上述衍射峰中的任意2-5處，或者3-5處，或者3-6處，或者3-8處，或者5-8處，或者6-8處，更佳包含其中任意6處、7處或8處；
    較佳地，鹽酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜至少包含位於2θ為9.2±0.2°、9.0±0.2°、8.2±0.2°中的一處或多處衍射峰，較佳包含其中兩條，更佳包含三條；視需要的，進一步還可以包含位於2θ為10.8±0.2°、16.8±0.2°、18.8±0.2°、20.2±0.2°、20.6±0.2°、20.9±0.2°、23.2±0.2°中的至少一條，較佳包含其中2條、3條、4條或5條；例如，
    9.2±0.2°、9.0±0.2°；
    9.2±0.2°、8.2±0.2°；
    9.0±0.2°、8.2±0.2°；
    9.2±0.2°、9.0±0.2°、8.2±0.2°；
    9.2±0.2°、8.2±0.2°、10.8±0.2°；
    9.0±0.2°、8.2±0.2°、10.8±0.2°；
    9.2±0.2°、9.0±0.2°、8.2±0.2°、10.8±0.2°；
    9.2±0.2°、8.2±0.2°、10.8±0.2°、16.8±0.2°；
    9.0±0.2°、8.2±0.2°、10.8±0.2°、16.8±0.2°；
    9.2±0.2°、9.0±0.2°、8.2±0.2°、10.8±0.2°、16.8±0.2°；
    9.2±0.2°、8.2±0.2°、10.8±0.2°、16.8±0.2°、18.8±0.2°；
    9.0±0.2°、8.2±0.2°、10.8±0.2°、16.8±0.2°、18.8±0.2°；
    9.2±0.2°、9.0±0.2°、8.2±0.2°、10.8±0.2°、16.8±0.2°、18.8±0.2°；
    9.2±0.2°、8.2±0.2°、10.8±0.2°、16.8±0.2°、18.8±0.2°、20.2±0.2°；
    9.0±0.2°、8.2±0.2°、10.8±0.2°、16.8±0.2°、18.8±0.2°、20.2±0.2°；
    9.2±0.2°、9.0±0.2°、8.2±0.2°、10.8±0.2°、16.8±0.2°、18.8±0.2°、20.2±0.2°、20.6±0.2°；
    9.2±0.2°、8.2±0.2°、10.8±0.2°、16.8±0.2°、18.8±0.2°、20.2±0.2°、20.6±0.2°、20.9±0.2°；
    9.0±0.2°、8.2±0.2°、10.8±0.2°、16.8±0.2°、18.8±0.2°、20.2±0.2°、20.6±0.2°、20.9±0.2°；
    更佳地，鹽酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜包含位於2θ為9.2±0.2°、9.0±0.2°、8.2±0.2°、10.8±0.2°、16.8±0.2°、18.8±0.2°、20.2±0.2°、20.6±0.2°、 20.9±0.2°、23.2±0.2°、25.3±0.2°、24.0±0.2°中的一處或多處衍射峰，較佳的，包含其中視需要的4處、5處、6處、8處或10處有衍射峰；例如，
    9.2±0.2°、9.0±0.2°、16.8±0.2°、18.8±0.2°；
    9.2±0.2°、8.2±0.2°、16.8±0.2°、18.8±0.2°；
    9.2±0.2°、9.0±0.2°、16.8±0.2°、18.8±0.2°、20.2±0.2°、20.6±0.2°；
    9.2±0.2°、8.2±0.2°、16.8±0.2°、18.8±0.2°、20.2±0.2°、20.6±0.2°；
    9.2±0.2°、9.0±0.2°、16.8±0.2°、18.8±0.2°、20.2±0.2°、20.6±0.2°、20.9±0.2°、23.2±0.2°；
    9.2±0.2°、8.2±0.2°、16.8±0.2°、18.8±0.2°、20.2±0.2°、20.6±0.2°、20.9±0.2°、23.2±0.2°；
    9.2±0.2°、9.0±0.2°、16.8±0.2°、18.8±0.2°、20.2±0.2°、20.6±0.2°、20.9±0.2°、23.2±0.2°、25.3±0.2°、24.0±0.2°；
    9.2±0.2°、8.2±0.2°、16.8±0.2°、18.8±0.2°、20.2±0.2°、20.6±0.2°、20.9±0.2°、23.2±0.2°、25.3±0.2°、24.0±0.2°；
    進一步佳地，鹽酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜基本如圖1所示；
    更進一步佳地，鹽酸鹽晶型A具有如圖2所示的DSC圖譜；
    鹽酸鹽晶型B，其X-射線粉末衍射圖譜2θ在10.4±0.2°處具有衍射峰；或者在7.3±0.2°處具有衍射峰；或者在14.1±0.2°處具有衍射峰；或者在14.6±0.2°處具有衍射峰；或者在17.0±0.2°處具有衍射峰；或者在19.3±0.2°處具有衍射峰；或者在21.9±0.2°處具有衍射峰；或者在24.8±0.2°處具有衍射峰；或者在11.0±0.2°處具有衍射峰；或者在13.1±0.2°處具有衍射峰；或者在20.3±0.2°處具有衍射峰；或者在22.1±0.2°處具有衍射峰；或者在24.1±0.2°處具有衍射峰；較佳包含上述 衍射峰中的任意2-5處，或者3-5處，或者3-6處，或者3-8處，或者5-8處，或者6-8處，更佳包含其中任意6處、7處或8處；
    較佳地，鹽酸鹽晶型B的X-射線粉末衍射圖譜至少包含位於2θ為10.4±0.2°、7.3±0.2°、14.1±0.2°中的一處或多處衍射峰，較佳包含其中兩條，更佳包含三條；視需要的，進一步還可以包含位於2θ為14.6±0.2°、17.0±0.2°、19.3±0.2°、21.9±0.2°、24.8±0.2°、11.0±0.2°、13.1±0.2°中的至少一條，較佳包含其中2條、3條、4條或5條；例如，
    10.4±0.2°、7.3±0.2°；
    10.4±0.2°、14.1±0.2°；
    7.3±0.2°、14.1±0.2°；
    10.4±0.2°、7.3±0.2°、14.1±0.2°；
    10.4±0.2°、14.1±0.2°、14.6±0.2°；
    7.3±0.2°、14.1±0.2°、14.6±0.2°；
    10.4±0.2°、7.3±0.2°、14.1±0.2°、14.6±0.2°；
    10.4±0.2°、14.1±0.2°、14.6±0.2°、17.0±0.2°；
    7.3±0.2°、14.1±0.2°、14.6±0.2°、17.0±0.2°；
    10.4±0.2°、7.3±0.2°、14.1±0.2°、14.6±0.2°、17.0±0.2°；
    10.4±0.2°、14.1±0.2°、14.6±0.2°、17.0±0.2°、19.3±0.2°；
    7.3±0.2°、14.1±0.2°、14.6±0.2°、17.0±0.2°、19.3±0.2°；
    10.4±0.2°、7.3±0.2°、14.1±0.2°、14.6±0.2°、17.0±0.2°、19.3±0.2°；
    10.4±0.2°、14.1±0.2°、14.6±0.2°、17.0±0.2°、19.3±0.2°、21.9±0.2°；
    7.3±0.2°、14.1±0.2°、14.6±0.2°、17.0±0.2°、19.3±0.2°、21.9±0.2°；
    10.4±0.2°、7.3±0.2°、14.1±0.2°、14.6±0.2°、17.0±0.2°、19.3±0.2°、21.9±0.2°、24.8±0.2°；
    10.4±0.2°、14.1±0.2°、14.6±0.2°、17.0±0.2°、19.3±0.2°、21.9±0.2°、24.8±0.2°、11.0±0.2°；
    7.3±0.2°、14.1±0.2°、14.6±0.2°、17.0±0.2°、19.3±0.2°、21.9±0.2°、24.8±0.2°、11.0±0.2°；
    10.4±0.2°、7.3±0.2°、14.1±0.2°、14.6±0.2°、17.0±0.2°、19.3±0.2°、24.8±0.2°、11.0±0.2°；
    10.4±0.2°、14.1±0.2°、14.6±0.2°、17.0±0.2°、19.3±0.2°、21.9±0.2°、11.0±0.2°、13.1±0.2°；
    7.3±0.2°、14.1±0.2°、14.6±0.2°、17.0±0.2°、19.3±0.2°、21.9±0.2°、11.0±0.2°、13.1±0.2°；
    更佳地，鹽酸鹽晶型B的X-射線粉末衍射圖譜包含位於2θ為10.4±0.2°、7.3±0.2°、14.1±0.2°、14.6±0.2°、17.0±0.2°、19.3±0.2°、21.9±0.2°、24.8±0.2°、11.0±0.2°、13.1±0.2°、20.3±0.2°、22.1±0.2°、24.1±0.2°中的一處或多處衍射峰，較佳的，包含其中視需要的4處、5處、6處、8處或10處有衍射峰；例如，
    10.4±0.2°、7.3±0.2°、17.0±0.2°、19.3±0.2°；
    10.4±0.2°、14.1±0.2°、17.0±0.2°、19.3±0.2°；
    10.4±0.2°、7.3±0.2°、17.0±0.2°、19.3±0.2°、21.9±0.2°、24.8±0.2°；
    10.4±0.2°、14.1±0.2°、17.0±0.2°、19.3±0.2°、21.9±0.2°、24.8±0.2°；
    10.4±0.2°、7.3±0.2°、17.0±0.2°、19.3±0.2°、21.9±0.2°、24.8±0.2°、11.0±0.2°、13.1±0.2°；
    10.4±0.2°、14.1±0.2°、17.0±0.2°、19.3±0.2°、21.9±0.2°、24.8±0.2°、11.0±0.2°、13.1±0.2°；
    10.4±0.2°、7.3±0.2°、17.0±0.2°、19.3±0.2°、21.9±0.2°、24.8±0.2°、11.0±0.2°、13.1±0.2°、20.3±0.2°、22.1±0.2°；
    10.4±0.2°、14.1±0.2°、17.0±0.2°、19.3±0.2°、21.9±0.2°、24.8±0.2°、11.0±0.2°、13.1±0.2°、20.3±0.2°、22.1±0.2°；
    10.4±0.2°、7.3±0.2°、14.1±0.2°、14.6±0.2°、17.0±0.2°、19.3±0.2°、21.9±0.2°、24.8±0.2°、11.0±0.2°、13.1±0.2°；
    10.4±0.2°、14.1±0.2°、14.6±0.2°、17.0±0.2°、19.3±0.2°、21.9±0.2°、24.8±0.2°、11.0±0.2°、13.1±0.2°、20.3±0.2°；
    7.3±0.2°、14.1±0.2°、14.6±0.2°、17.0±0.2°、19.3±0.2°、21.9±0.2°、24.8±0.2°、11.0±0.2°、13.1±0.2°、20.3±0.2°；
    10.4±0.2°、7.3±0.2°、14.1±0.2°、14.6±0.2°、17.0±0.2°、19.3±0.2°、24.8±0.2°、11.0±0.2°、13.1±0.2°、20.3±0.2°；
    10.4±0.2°、14.1±0.2°、14.6±0.2°、17.0±0.2°、19.3±0.2°、21.9±0.2°、11.0±0.2°、13.1±0.2°、20.3±0.2°、22.1±0.2°；
    7.3±0.2°、14.1±0.2°、14.6±0.2°、17.0±0.2°、19.3±0.2°、21.9±0.2°、11.0±0.2°、13.1±0.2°、20.3±0.2°、22.1±0.2°；
    進一步佳地，鹽酸鹽晶型B的X-射線粉末衍射圖譜基本如圖3所示；
    更進一步佳地，鹽酸鹽晶型B具有如圖4所示的DSC圖譜；
    鹽酸鹽晶型C，其X-射線粉末衍射圖譜2θ在8.6±0.2°處具有衍射峰；或者在7.9±0.2°處具有衍射峰；或者在14.7±0.2°處具有衍射峰；或者在14.9±0.2°處 具有衍射峰；或者在6.3±0.2°處具有衍射峰；或者在17.4±0.2°處具有衍射峰；或者在10.3±0.2°處具有衍射峰；或者在12.4±0.2°處具有衍射峰；或者在23.8±0.2°處具有衍射峰；或者在24.8±0.2°處具有衍射峰；或者在16.0±0.2°處具有衍射峰；或者在18.2±0.2°處具有衍射峰；較佳包含上述衍射峰中的任意2-5處，或者3-5處，或者3-6處，或者3-8處，或者5-8處，或者6-8處，更佳包含其中任意6處、7處或8處；
    較佳地，鹽酸鹽晶型C的X-射線粉末衍射圖譜至少包含位於2θ為8.6±0.2°、7.9±0.2°、14.7±0.2°中的一處或多處衍射峰，較佳包含其中兩條，更佳包含三條；視需要的，進一步還可以包含位於2θ為14.9±0.2°、6.3±0.2°、17.4±0.2°、10.3±0.2°、12.4±0.2°、23.8±0.2°、24.8±0.2°中的至少一條，較佳包含其中2條、3條、4條或5條；例如，
    8.6±0.2°、7.9±0.2°；
    8.6±0.2°、14.7±0.2°；
    7.9±0.2°、14.7±0.2°；
    8.6±0.2°、7.9±0.2°、14.7±0.2°；
    8.6±0.2°、14.7±0.2°、14.9±0.2°；
    7.9±0.2°、14.7±0.2°、14.9±0.2°；
    8.6±0.2°、7.9±0.2°、14.7±0.2°、14.9±0.2°；
    8.6±0.2°、14.7±0.2°、14.9±0.2°、6.3±0.2°；
    7.9±0.2°、14.7±0.2°、14.9±0.2°、6.3±0.2°；
    8.6±0.2°、7.9±0.2°、14.7±0.2°、14.9±0.2°、6.3±0.2°；
    8.6±0.2°、14.7±0.2°、14.9±0.2°、6.3±0.2°、17.4±0.2°；
    7.9±0.2°、14.7±0.2°、14.9±0.2°、6.3±0.2°、17.4±0.2°；
    8.6±0.2°、7.9±0.2°、14.7±0.2°、14.9±0.2°、6.3±0.2°、17.4±0.2°；
    8.6±0.2°、14.7±0.2°、14.9±0.2°、6.3±0.2°、17.4±0.2°、10.3±0.2°；
    7.9±0.2°、14.7±0.2°、14.9±0.2°、6.3±0.2°、17.4±0.2°、10.3±0.2°；
    8.6±0.2°、7.9±0.2°、14.7±0.2°、14.9±0.2°、6.3±0.2°、17.4±0.2°、10.3±0.2°、12.4±0.2°；
    8.6±0.2°、14.7±0.2°、14.9±0.2°、6.3±0.2°、17.4±0.2°、10.3±0.2°、12.4±0.2°、23.8±0.2°；
    7.9±0.2°、14.7±0.2°、14.9±0.2°、6.3±0.2°、17.4±0.2°、10.3±0.2°、12.4±0.2°、23.8±0.2°；
    更佳地，鹽酸鹽晶型C的X-射線粉末衍射圖譜包含位於2θ為8.6±0.2°、7.9±0.2°、14.7±0.2°、14.9±0.2°、6.3±0.2°、17.4±0.2°、10.3±0.2°、12.4±0.2°、23.8±0.2°、24.8±0.2°、16.0±0.2°、18.2±0.2°中的一處或多處衍射峰，較佳的，包含其中視需要的4處、5處、6處、8處或10處有衍射峰；例如，
    8.6±0.2°、7.9±0.2°、14.7±0.2°、6.3±0.2°；
    8.6±0.2°、7.9±0.2°、17.4±0.2°、10.3±0.2°；
    8.6±0.2°、7.9±0.2°、14.7±0.2°、6.3±0.2°、17.4±0.2°、10.3±0.2°；
    8.6±0.2°、7.9±0.2°、17.4±0.2°、10.3±0.2°、12.4±0.2°、23.8±0.2°；
    8.6±0.2°、7.9±0.2°、14.7±0.2°、6.3±0.2°、17.4±0.2°、10.3±0.2°、12.4±0.2°、23.8±0.2°；
    8.6±0.2°、7.9±0.2°、17.4±0.2°、10.3±0.2°、12.4±0.2°、23.8±0.2°、24.8±0.2°、16.0±0.2°；
    8.6±0.2°、7.9±0.2°、14.7±0.2°、6.3±0.2°、17.4±0.2°、10.3±0.2°、12.4±0.2°、23.8±0.2°、24.8±0.2°、16.0±0.2°；
    8.6±0.2°、7.9±0.2°、17.4±0.2°、10.3±0.2°、12.4±0.2°、23.8±0.2°、24.8±0.2°、16.0±0.2°、18.2±0.2°；
    進一步佳地，鹽酸鹽晶型C的X-射線粉末衍射圖譜基本如圖16所示；
    乙基磺酸鹽晶型A，其X-射線粉末衍射圖譜2θ在8.7±0.2°處具有衍射峰；或者在7.4±0.2°處具有衍射峰；或者在17.0±0.2°處具有衍射峰；或者在17.5±0.2°處具有衍射峰；或者在19.4±0.2°處具有衍射峰；或者在22.7±0.2°處具有衍射峰；或者在26.4±0.2°處具有衍射峰；或者在28.8±0.2°處具有衍射峰；或者在20.1±0.2°處具有衍射峰；或者在35.1±0.2°處具有衍射峰；或者在35.4±0.2°處具有衍射峰；或者在15.5±0.2°處具有衍射峰；較佳包含上述衍射峰中的任意2-5處，或者3-5處，或者3-6處，或者3-8處，或者5-8處，或者6-8處，更佳包含其中任意6處、7處或8處；
    較佳地，乙基磺酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜至少包含位於2θ為8.7±0.2°、7.4±0.2°、17.0±0.2°中的一處或多處衍射峰，較佳包含其中兩條，更佳包含三條；視需要的，進一步還可以包含位於2θ為17.5±0.2°、19.4±0.2°、22.7±0.2°、26.4±0.2°、28.8±0.2°、20.1±0.2°、35.1±0.2°中的至少一條，較佳包含其中2條、3條、4條或5條；例如，
    8.7±0.2°、7.4±0.2°；
    8.7±0.2°、17.0±0.2°；
    7.4±0.2°、17.0±0.2°；
    8.7±0.2°、7.4±0.2°、17.0±0.2°；
    8.7±0.2°、17.0±0.2°、17.5±0.2°；
    7.4±0.2°、17.0±0.2°、17.5±0.2°；
    8.7±0.2°、7.4±0.2°、17.0±0.2°、17.5±0.2°；
    8.7±0.2°、17.0±0.2°、17.5±0.2°、19.4±0.2°；
    7.4±0.2°、17.0±0.2°、17.5±0.2°、19.4±0.2°；
    8.7±0.2°、7.4±0.2°、17.0±0.2°、17.5±0.2°、19.4±0.2°；
    8.7±0.2°、17.0±0.2°、17.5±0.2°、19.4±0.2°、22.7±0.2°；
    7.4±0.2°、17.0±0.2°、17.5±0.2°、19.4±0.2°、22.7±0.2°；
    8.7±0.2°、7.4±0.2°、17.0±0.2°、17.5±0.2°、19.4±0.2°、22.7±0.2°；
    8.7±0.2°、17.0±0.2°、17.5±0.2°、19.4±0.2°、22.7±0.2°、26.4±0.2°；
    7.4±0.2°、17.0±0.2°、17.5±0.2°、19.4±0.2°、22.7±0.2°、26.4±0.2°；
    8.7±0.2°、7.4±0.2°、17.0±0.2°、17.5±0.2°、19.4±0.2°、22.7±0.2°、26.4±0.2°、28.8±0.2°；
    8.7±0.2°、17.0±0.2°、17.5±0.2°、19.4±0.2°、22.7±0.2°、26.4±0.2°、28.8±0.2°、20.1±0.2°；
    7.4±0.2°、17.0±0.2°、17.5±0.2°、19.4±0.2°、22.7±0.2°、26.4±0.2°、28.8±0.2°、20.1±0.2°；
    更佳地，乙基磺酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜包含位於2θ為8.7±0.2°、7.4±0.2°、17.0±0.2°、17.5±0.2°、19.4±0.2°、22.7±0.2°、26.4±0.2°、28.8±0.2°、20.1±0.2°、35.1±0.2°、35.4±0.2°、15.5±0.2°中的一處或多處衍射峰，較佳的，包含其中視需要的4處、5處、6處、8處或10處有衍射峰；例如，
    8.7±0.2°、7.4±0.2°、19.4±0.2°、22.7±0.2°；
    8.7±0.2°、17.0±0.2°、19.4±0.2°、22.7±0.2°；
    8.7±0.2°、7.4±0.2°、19.4±0.2°、22.7±0.2°、26.4±0.2°、28.8±0.2°；
    8.7±0.2°、17.0±0.2°、19.4±0.2°、22.7±0.2°、26.4±0.2°、28.8±0.2°；
    8.7±0.2°、7.4±0.2°、19.4±0.2°、22.7±0.2°、26.4±0.2°、28.8±0.2°、20.1±0.2°、35.1±0.2°；
    8.7±0.2°、17.0±0.2°、19.4±0.2°、22.7±0.2°、26.4±0.2°、28.8±0.2°、20.1±0.2°、35.1±0.2°；
    8.7±0.2°、7.4±0.2°、19.4±0.2°、22.7±0.2°、26.4±0.2°、28.8±0.2°、20.1±0.2°、35.1±0.2°、35.4±0.2°、15.5±0.2°；
    8.7±0.2°、17.0±0.2°、19.4±0.2°、22.7±0.2°、26.4±0.2°、28.8±0.2°、20.1±0.2°、35.1±0.2°、35.4±0.2°、15.5±0.2°；
    進一步佳地，乙基磺酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜基本如圖5所示；
    乙基磺酸鹽晶型B，其X-射線粉末衍射圖譜2θ在8.8±0.2°處具有衍射峰；或者在8.3±0.2°處具有衍射峰；或者在7.9±0.2°處具有衍射峰；或者在17.0±0.2°處具有衍射峰；或者在16.2±0.2°處具有衍射峰；或者在18.4±0.2°處具有衍射峰；或者在20.6±0.2°處具有衍射峰；或者在24.1±0.2°處具有衍射峰；或者在26.4±0.2°處具有衍射峰；或者在10.8±0.2°處具有衍射峰；或者在12.6±0.2°處具有衍射峰；或者在19.9±0.2°處具有衍射峰；較佳包含上述衍射峰中的任意2-5處，或者3-5處，或者3-6處，或者3-8處，或者5-8處，或者6-8處，更佳包含其中任意6處、7處或8處；
    較佳地，乙基磺酸鹽晶型B的X-射線粉末衍射圖譜至少包含位於2θ為8.8±0.2°、8.3±0.2°、7.9±0.2°中的一處或多處衍射峰，較佳包含其中兩條，更佳 包含三條；視需要的，進一步還可以包含位於2θ為17.0±0.2°、16.2±0.2°、18.4±0.2°、20.6±0.2°、24.1±0.2°、26.4±0.2°、10.8±0.2°中的至少一條，較佳包含其中2條、3條、4條或5條；例如，
    8.8±0.2°、8.3±0.2°；
    8.8±0.2°、7.9±0.2°；
    8.3±0.2°、7.9±0.2°；
    8.8±0.2°、8.3±0.2°、7.9±0.2°
    8.8±0.2°、7.9±0.2°、17.0±0.2°；
    8.3±0.2°、7.9±0.2°、17.0±0.2°；
    8.8±0.2°、8.3±0.2°、7.9±0.2°、17.0±0.2°；
    8.8±0.2°、7.9±0.2°、17.0±0.2°、16.2±0.2°；
    8.3±0.2°、7.9±0.2°、17.0±0.2°、16.2±0.2°；
    8.8±0.2°、8.3±0.2°、7.9±0.2°、17.0±0.2°、16.2±0.2°；
    8.8±0.2°、7.9±0.2°、17.0±0.2°、16.2±0.2°、18.4±0.2°；
    8.3±0.2°、7.9±0.2°、17.0±0.2°、16.2±0.2°、18.4±0.2°；
    8.8±0.2°、8.3±0.2°、7.9±0.2°、17.0±0.2°、16.2±0.2°、18.4±0.2°；
    8.8±0.2°、7.9±0.2°、17.0±0.2°、16.2±0.2°、18.4±0.2°、20.6±0.2°；
    8.3±0.2°、7.9±0.2°、17.0±0.2°、16.2±0.2°、18.4±0.2°、20.6±0.2°；
    8.8±0.2°、8.3±0.2°、7.9±0.2°、17.0±0.2°、16.2±0.2°、18.4±0.2°、20.6±0.2°、24.1±0.2°；
    8.8±0.2°、7.9±0.2°、17.0±0.2°、16.2±0.2°、18.4±0.2°、20.6±0.2°、24.1±0.2°、26.4±0.2°；
    8.3±0.2°、7.9±0.2°、17.0±0.2°、16.2±0.2°、18.4±0.2°、20.6±0.2°、24.1±0.2°、26.4±0.2°；
    更佳地，乙基磺酸鹽晶型B的X-射線粉末衍射圖譜包含位於2θ為8.8±0.2°、8.3±0.2°、7.9±0.2°、17.0±0.2°、16.2±0.2°、18.4±0.2°、20.6±0.2°、24.1±0.2°、26.4±0.2°、10.8±0.2°、12.6±0.2°、19.9±0.2°中的一處或多處衍射峰，較佳的，包含其中視需要的4處、5處、6處、8處或10處有衍射峰；例如，
    8.8±0.2°、8.3±0.2°、16.2±0.2°、18.4±0.2°；
    8.8±0.2°、7.9±0.2°、16.2±0.2°、18.4±0.2°；
    8.8±0.2°、8.3±0.2°、16.2±0.2°、18.4±0.2°、20.6±0.2°、24.1±0.2°；
    8.8±0.2°、7.9±0.2°、16.2±0.2°、18.4±0.2°、20.6±0.2°、24.1±0.2°；
    8.8±0.2°、8.3±0.2°、16.2±0.2°、18.4±0.2°、20.6±0.2°、24.1±0.2°、26.4±0.2°、10.8±0.2°；
    8.8±0.2°、7.9±0.2°、16.2±0.2°、18.4±0.2°、20.6±0.2°、24.1±0.2°、26.4±0.2°、10.8±0.2°；
    8.8±0.2°、8.3±0.2°、16.2±0.2°、18.4±0.2°、20.6±0.2°、24.1±0.2°、26.4±0.2°、10.8±0.2°、12.6±0.2°、19.9±0.2°；
    8.8±0.2°、7.9±0.2°、16.2±0.2°、18.4±0.2°、20.6±0.2°、24.1±0.2°、26.4±0.2°、10.8±0.2°、12.6±0.2°、19.9±0.2°；
    進一步佳地，乙基磺酸鹽晶型B的X-射線粉末衍射圖譜基本如圖6所示；
    對甲苯磺酸鹽晶型A，其X-射線粉末衍射圖譜2θ在5.8±0.2°處具有衍射峰；或者在6.2±0.2°處具有衍射峰；或者在18.6±0.2°處具有衍射峰；或者在23.2±0.2°處具有衍射峰；或者在29.1±0.2°處具有衍射峰；較佳包含上述衍射峰中的任意 1處，或者1-2處，或者2-3處，更佳包含其中任意1處、2處、3處、4處或5處；
    較佳地，對甲苯磺酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜至少包含位於2θ為5.8±0.2°處衍射峰，視需要的，進一步還可以包含位於2θ為6.2±0.2°、18.6±0.2°、23.2±0.2°、29.1±0.2°中的至少一條，較佳包含其中1條、2條、3條或4條；例如，
    5.8±0.2°；
    5.8±0.2°、6.2±0.2°；
    5.8±0.2°、18.6±0.2°；
    5.8±0.2°、23.2±0.2°；
    5.8±0.2°、29.1±0.2°；
    5.8±0.2°、6.2±0.2°、18.6±0.2°；
    5.8±0.2°、18.6±0.2°、23.2±0.2°；
    5.8±0.2°、23.2±0.2°、29.1±0.2°；
    5.8±0.2°、6.2±0.2°、18.6±0.2°、23.2±0.2°；
    5.8±0.2°、18.6±0.2°、23.2±0.2°、29.1±0.2°；
    5.8±0.2°、6.2±0.2°、18.6±0.2°、23.2±0.2°、29.1±0.2°；
    更佳地，對甲苯磺酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜包含位於2θ為5.8±0.2°、6.2±0.2°、18.6±0.2°、23.2±0.2°、29.1±0.2°中的一處或多處衍射峰，較佳的，包含其中視需要的4處、5處或6處有衍射峰；例如，
    5.8±0.2°、6.2±0.2°、23.2±0.2°、29.1±0.2°；
    5.8±0.2°、6.2±0.2°、18.6±0.2°、29.1±0.2°；
    進一步佳地，對甲苯磺酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜基本如圖7所示；
    甲磺酸鹽晶型A，其X-射線粉末衍射圖譜2θ在8.1±0.2°處具有衍射峰；或者在8.4±0.2°處具有衍射峰；或者在4.1±0.2°處具有衍射峰；或者在20.8±0.2°處具有衍射峰；或者在22.3±0.2°處具有衍射峰；或者在18.9±0.2°處具有衍射峰；或者在24.5±0.2°處具有衍射峰；或者在20.0±0.2°處具有衍射峰；或者在24.3±0.2°處具有衍射峰；或者在11.1±0.2°處具有衍射峰；或者在12.6±0.2°處具有衍射峰；或者在16.5±0.2°處具有衍射峰；較佳包含上述衍射峰中的任意2-5處，或者3-5處，或者3-6處，或者3-8處，或者5-8處，或者6-8處，更佳包含其中任意6處、7處或8處；
    較佳地，甲磺酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜至少包含位於2θ為8.1±0.2°、8.4±0.2°、4.1±0.2°中的一處或多處衍射峰，較佳包含其中兩條，更佳包含三條；視需要的，進一步還可以包含位於2θ為20.8±0.2°、22.3±0.2°、18.9±0.2°、24.5±0.2°、20.0±0.2°、24.3±0.2°、11.1±0.2°中的至少一條，較佳包含其中2條、3條、4條或5條；例如，
    8.1±0.2°、8.4±0.2°；
    8.1±0.2°、4.1±0.2°；
    8.4±0.2°、4.1±0.2°；
    8.1±0.2°、8.4±0.2°、4.1±0.2°；
    8.1±0.2°、4.1±0.2°、20.8±0.2°；
    8.4±0.2°、4.1±0.2°、20.8±0.2°；
    8.1±0.2°、8.4±0.2°、4.1±0.2°、20.8±0.2°；
    8.1±0.2°、4.1±0.2°、20.8±0.2°、22.3±0.2°；
    8.4±0.2°、4.1±0.2°、20.8±0.2°、22.3±0.2°；
    8.1±0.2°、8.4±0.2°、4.1±0.2°、20.8±0.2°、22.3±0.2°；
    8.1±0.2°、4.1±0.2°、20.8±0.2°、22.3±0.2°、18.9±0.2°；
    8.4±0.2°、4.1±0.2°、20.8±0.2°、22.3±0.2°、18.9±0.2°；
    8.1±0.2°、8.4±0.2°、4.1±0.2°、20.8±0.2°、22.3±0.2°、18.9±0.2°；
    8.1±0.2°、4.1±0.2°、20.8±0.2°、22.3±0.2°、18.9±0.2°、24.5±0.2°；
    8.4±0.2°、4.1±0.2°、20.8±0.2°、22.3±0.2°、18.9±0.2°、24.5±0.2°；
    8.1±0.2°、8.4±0.2°、4.1±0.2°、20.8±0.2°、22.3±0.2°、18.9±0.2°、24.5±0.2°、20.0±0.2°；
    8.1±0.2°、4.1±0.2°、20.8±0.2°、22.3±0.2°、18.9±0.2°、24.5±0.2°、20.0±0.2°、24.3±0.2°；
    8.4±0.2°、4.1±0.2°、20.8±0.2°、22.3±0.2°、18.9±0.2°、24.5±0.2°、20.0±0.2°、24.3±0.2°；
    更佳地，甲磺酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜包含位於2θ為8.1±0.2°、8.4±0.2°、4.1±0.2°、20.8±0.2°、22.3±0.2°、18.9±0.2°、24.5±0.2°、20.0±0.2°、24.3±0.2°、11.1±0.2°、12.6±0.2°、16.5±0.2°中的一處或多處衍射峰，較佳的，包含其中視需要的4處、5處、6處、8處或10處有衍射峰；例如，
    8.1±0.2°、8.4±0.2°、22.3±0.2°、18.9±0.2°；
    8.1±0.2°、4.1±0.2°、22.3±0.2°、18.9±0.2°；
    8.1±0.2°、8.4±0.2°、22.3±0.2°、18.9±0.2°、24.5±0.2°、20.0±0.2°；
    8.1±0.2°、4.1±0.2°、22.3±0.2°、18.9±0.2°、24.5±0.2°、20.0±0.2°；
    8.1±0.2°、8.4±0.2°、22.3±0.2°、18.9±0.2°、24.5±0.2°、20.0±0.2°、24.3±0.2°、 11.1±0.2°；
    8.1±0.2°、4.1±0.2°、22.3±0.2°、18.9±0.2°、24.5±0.2°、20.0±0.2°、24.3±0.2°、11.1±0.2°；
    8.1±0.2°、8.4±0.2°、22.3±0.2°、18.9±0.2°、24.5±0.2°、20.0±0.2°、24.3±0.2°、11.1±0.2°、12.6±0.2°、16.5±0.2°；
    8.1±0.2°、4.1±0.2°、22.3±0.2°、18.9±0.2°、24.5±0.2°、20.0±0.2°、24.3±0.2°、11.1±0.2°、12.6±0.2°、16.5±0.2°；
    進一步佳地，甲磺酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜基本如圖8所示；
    更進一步佳地，甲磺酸鹽晶型A具有如圖9所示的DSC圖譜；
    硫酸鹽晶型A，其X-射線粉末衍射圖譜2θ在8.3±0.2°處具有衍射峰；或者在20.9±0.2°處具有衍射峰；或者在18.5±0.2°處具有衍射峰；或者在24.4±0.2°處具有衍射峰；或者在10.0±0.2°處具有衍射峰；或者在11.0±0.2°處具有衍射峰；或者在12.6±0.2°處具有衍射峰；或者在16.3±0.2°處具有衍射峰；或者在19.9±0.2°處具有衍射峰；或者在20.4±0.2°處具有衍射峰；或者在21.9±0.2°處具有衍射峰；或者在26.7±0.2°處具有衍射峰；較佳包含上述衍射峰中的任意2-5處，或者3-5處，或者3-6處，或者3-8處，或者5-8處，或者6-8處，更佳包含其中任意6處、7處或8處；
    較佳地，硫酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜至少包含位於2θ為8.3±0.2°、20.9±0.2°、18.5±0.2°中的一處或多處衍射峰，較佳包含其中兩條，更佳包含三條；視需要的，進一步還可以包含位於2θ為24.4±0.2°、10.0±0.2°、11.0±0.2°、12.6±0.2°、16.3±0.2°、19.9±0.2°、20.4±0.2°中的至少一條，較佳包含其中2條、3條、4條或5條；例如，
    8.3±0.2°、20.9±0.2°；
    8.3±0.2°、18.5±0.2°；
    20.9±0.2°、18.5±0.2°；
    8.3±0.2°、20.9±0.2°、18.5±0.2°；
    8.3±0.2°、18.5±0.2°、24.4±0.2°；
    20.9±0.2°、18.5±0.2°、24.4±0.2°；
    8.3±0.2°、20.9±0.2°、18.5±0.2°、24.4±0.2°；
    8.3±0.2°、18.5±0.2°、24.4±0.2°、10.0±0.2°；
    20.9±0.2°、18.5±0.2°、24.4±0.2°、10.0±0.2°；
    8.3±0.2°、20.9±0.2°、18.5±0.2°、24.4±0.2°、10.0±0.2°；
    8.3±0.2°、18.5±0.2°、24.4±0.2°、10.0±0.2°、11.0±0.2°；
    20.9±0.2°、18.5±0.2°、24.4±0.2°、10.0±0.2°、11.0±0.2°；
    8.3±0.2°、20.9±0.2°、18.5±0.2°、24.4±0.2°、10.0±0.2°、11.0±0.2°；
    8.3±0.2°、18.5±0.2°、24.4±0.2°、10.0±0.2°、11.0±0.2°、12.6±0.2°；
    20.9±0.2°、18.5±0.2°、24.4±0.2°、10.0±0.2°、11.0±0.2°、12.6±0.2°；
    8.3±0.2°、20.9±0.2°、18.5±0.2°、24.4±0.2°、10.0±0.2°、11.0±0.2°、12.6±0.2°、16.3±0.2°；
    8.3±0.2°、18.5±0.2°、24.4±0.2°、10.0±0.2°、11.0±0.2°、12.6±0.2°、16.3±0.2°、19.9±0.2°；
    20.9±0.2°、18.5±0.2°、24.4±0.2°、10.0±0.2°、11.0±0.2°、12.6±0.2°、16.3±0.2°、19.9±0.2°；
    更佳地，硫酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜包含位於2θ為8.3±0.2°、 20.9±0.2°、18.5±0.2°、24.4±0.2°、10.0±0.2°、11.0±0.2°、12.6±0.2°、16.3±0.2°、19.9±0.2°、20.4±0.2°、21.9±0.2°、26.7±0.2°中的一處或多處衍射峰，較佳的，包含其中視需要的4處、5處、6處、8處或10處有衍射峰；例如，
    8.3±0.2°、20.9±0.2°、10.0±0.2°、11.0±0.2°；
    8.3±0.2°、18.5±0.2°、10.0±0.2°、11.0±0.2°；
    8.3±0.2°、20.9±0.2°、10.0±0.2°、11.0±0.2°、12.6±0.2°、16.3±0.2°；
    8.3±0.2°、18.5±0.2°、10.0±0.2°、11.0±0.2°、12.6±0.2°、16.3±0.2°；
    8.3±0.2°、20.9±0.2°、10.0±0.2°、11.0±0.2°、12.6±0.2°、16.3±0.2°、19.9±0.2°、20.4±0.2°；
    8.3±0.2°、18.5±0.2°、10.0±0.2°、11.0±0.2°、12.6±0.2°、16.3±0.2°、19.9±0.2°、20.4±0.2°；
    8.3±0.2°、20.9±0.2°、10.0±0.2°、11.0±0.2°、12.6±0.2°、16.3±0.2°、19.9±0.2°、20.4±0.2°、21.9±0.2°、26.7±0.2°；
    8.3±0.2°、18.5±0.2°、10.0±0.2°、11.0±0.2°、12.6±0.2°、16.3±0.2°、19.9±0.2°、20.4±0.2°、21.9±0.2°、26.7±0.2°；
    進一步佳地，硫酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜基本如圖10所示；
    更進一步佳地，硫酸鹽晶型A具有如圖11所示的DSC圖譜；
    苯磺酸鹽晶型A，其X-射線粉末衍射圖譜2θ在5.9±0.2°處具有衍射峰；或者在23.8±0.2°處具有衍射峰；或者在17.8±0.2°處具有衍射峰；或者在29.9±0.2°處具有衍射峰；較佳包含上述衍射峰中的任意1-3處，或者2-4處，更佳包含其中任意1處、2處、3處或4處；
    較佳地，苯磺酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜至少包含位於2θ為 5.9±0.2°、23.8±0.2°、17.8±0.2°、29.9±0.2°中的一處或多處衍射峰，較佳包含其中兩條，更佳包含三條，進一步佳包含四條，例如，
    5.9±0.2°；
    5.9±0.2°、23.8±0.2°；
    5.9±0.2°、17.8±0.2°；
    5.9±0.2°、29.9±0.2°；
    5.9±0.2°、23.8±0.2°、17.8±0.2°；
    5.9±0.2°、17.8±0.2°、29.9±0.2°；
    5.9±0.2°、23.8±0.2°、17.8±0.2°、29.9±0.2°；
    進一步佳地，苯磺酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜基本如圖12所示；
    羥乙基磺酸鹽晶型A，其X-射線粉末衍射圖譜2θ在9.9±0.2°處具有衍射峰；或者在19.9±0.2°處具有衍射峰；或者在8.3±0.2°處具有衍射峰；或者在20.5±0.2°處具有衍射峰；或者在18.2±0.2°處具有衍射峰；或者在23.9±0.2°處具有衍射峰；或者在10.6±0.2°處具有衍射峰；較佳包含上述衍射峰中的任意2-5處，或者3-5處，或者3-6處，或者3-7處，更佳包含其中任意2處、3處、4處或5處；
    較佳地，羥乙基磺酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜至少包含位於2θ為9.9±0.2°、19.9±0.2°、8.3±0.2°中的一處或多處衍射峰，較佳包含其中兩條，更佳包含三條；視需要的，進一步還可以包含位於2θ為20.4±0.2°、18.3±0.2°、23.9±0.2°、10.6±0.2°中的至少一條，較佳包含其中2條、3條或4條；例如，
    9.9±0.2°、19.9±0.2°；
    9.9±0.2°、8.3±0.2°；
    19.9±0.2°、8.3±0.2°；
    9.9±0.2°、19.9±0.2°、8.3±0.2°；
    9.9±0.2°、8.3±0.2°、20.4±0.2°；
    19.9±0.2°、8.3±0.2°、20.4±0.2°；
    9.9±0.2°、19.9±0.2°、8.3±0.2°、20.4±0.2°；
    9.9±0.2°、8.3±0.2°、20.4±0.2°、18.2±0.2°；
    19.9±0.2°、8.3±0.2°、20.4±0.2°、18.2±0.2°；
    9.9±0.2°、19.9±0.2°、8.3±0.2°、20.4±0.2°、18.2±0.2°；
    9.9±0.2°、8.3±0.2°、20.4±0.2°、18.2±0.2°、23.9±0.2°；
    19.9±0.2°、8.3±0.2°、20.4±0.2°、18.2±0.2°、23.9±0.2°；
    9.9±0.2°、19.9±0.2°、8.3±0.2°、20.4±0.2°、18.2±0.2°、23.9±0.2°；
    9.9±0.2°、8.3±0.2°、20.4±0.2°、18.2±0.2°、23.9±0.2°、10.6±0.2°；
    19.9±0.2°、8.3±0.2°、20.4±0.2°、18.2±0.2°、23.9±0.2°、10.6±0.2°；
    9.9±0.2°、19.9±0.2°、8.3±0.2°、20.4±0.2°、18.2±0.2°、23.9±0.2°、10.6±0.2°；
    更佳地，羥乙基磺酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜包含位於2θ為9.9±0.2°、19.9±0.2°、8.3±0.2°、20.5±0.2°、18.2±0.2°、23.9±0.2°、10.6±0.2°中的一處或多處衍射峰，較佳的，包含其中視需要的4處、5處或6處有衍射峰；例如，
    9.9±0.2°、19.9±0.2°、20.4±0.2°、18.2±0.2°；
    9.9±0.2°、8.3±0.2°、20.5±0.2°、18.2±0.2°；
    9.9±0.2°、19.9±0.2°、20.5±0.2°、18.2±0.2°、23.9±0.2°、10.6±0.2°；
    9.9±0.2°、8.3±0.2°、20.5±0.2°、18.2±0.2°、23.9±0.2°、10.6±0.2°；
    進一步佳地，羥乙基磺酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜基本如圖13所 示；
    更進一步佳地，羥乙基磺酸鹽晶型A具有如圖14所示的DSC圖譜；
    氫溴酸鹽晶型A，其X-射線粉末衍射圖譜2θ在30.0±0.2°處具有衍射峰；或者在22.3±0.2°處具有衍射峰；或者在25.9±0.2°處具有衍射峰；或者在29.7±0.2°處具有衍射峰；或者在17.0±0.2°處具有衍射峰；或者在35.7±0.2°處具有衍射峰；或者在33.3±0.2°處具有衍射峰；或者在23.4±0.2°處具有衍射峰；或者在28.6±0.2°處具有衍射峰；或者在28.8±0.2°處具有衍射峰；或者在18.1±0.2°處具有衍射峰；或者在26.6±0.2°處具有衍射峰；較佳包含上述衍射峰中的任意2-5處，或者3-5處，或者3-6處，或者3-8處，或者5-8處，或者6-8處，更佳包含其中任意6處、7處或8處；
    較佳地，氫溴酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜至少包含位於2θ為30.0±0.2°、22.3±0.2°、25.9±0.2°中的一處或多處衍射峰，較佳包含其中兩條，更佳包含三條；視需要的，進一步還可以包含位於2θ為29.7±0.2°、17.0±0.2°、35.7±0.2°、33.3±0.2°、23.4±0.2°、28.6±0.2°、28.8±0.2°中的至少一條，較佳包含其中2條、3條、4條或5條；例如，
    30.0±0.2°、22.3±0.2°；
    30.0±0.2°、25.9±0.2°；
    22.3±0.2°、25.9±0.2°；
    30.0±0.2°、22.3±0.2°、25.9±0.2°；
    30.0±0.2°、25.9±0.2°、29.7±0.2°；
    22.3±0.2°、25.9±0.2°、29.7±0.2°；
    30.0±0.2°、22.3±0.2°、25.9±0.2°、29.7±0.2°；
    30.0±0.2°、25.9±0.2°、29.7±0.2°、17.0±0.2°；
    22.3±0.2°、25.9±0.2°、29.7±0.2°、17.0±0.2°；
    30.0±0.2°、22.3±0.2°、25.9±0.2°、29.7±0.2°、17.0±0.2°；
    30.0±0.2°、25.9±0.2°、29.7±0.2°、17.0±0.2°、35.7±0.2°；
    22.3±0.2°、25.9±0.2°、29.7±0.2°、17.0±0.2°、35.7±0.2°；
    30.0±0.2°、22.3±0.2°、25.9±0.2°、29.7±0.2°、17.0±0.2°、35.7±0.2°；
    30.0±0.2°、25.9±0.2°、29.7±0.2°、17.0±0.2°、35.7±0.2°、33.3±0.2°；
    22.3±0.2°、25.9±0.2°、29.7±0.2°、17.0±0.2°、35.7±0.2°、33.3±0.2°；
    30.0±0.2°、22.3±0.2°、25.9±0.2°、29.7±0.2°、17.0±0.2°、35.7±0.2°、33.3±0.2°、23.4±0.2°；
    30.0±0.2°、25.9±0.2°、29.7±0.2°、17.0±0.2°、35.7±0.2°、33.3±0.2°、23.4±0.2°、28.6±0.2°；
    22.3±0.2°、25.9±0.2°、29.7±0.2°、17.0±0.2°、35.7±0.2°、33.3±0.2°、23.4±0.2°、28.6±0.2°；
    更佳地，氫溴酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜包含位於2θ為30.0±0.2°、22.3±0.2°、25.9±0.2°、29.7±0.2°、17.0±0.2°、35.7±0.2°、33.3±0.2°、23.4±0.2°、28.6±0.2°、28.8±0.2°、18.1±0.2°、26.6±0.2°中的一處或多處衍射峰，較佳的，包含其中視需要的4處、5處、6處、8處或10處有衍射峰；例如，
    30.0±0.2°、22.3±0.2°、17.0±0.2°、35.7±0.2°；
    30.0±0.2°、25.9±0.2°、17.0±0.2°、35.7±0.2°；
    30.0±0.2°、22.3±0.2°、17.0±0.2°、35.7±0.2°、33.3±0.2°、23.4±0.2°；
    30.0±0.2°、25.9±0.2°、17.0±0.2°、35.7±0.2°、33.3±0.2°、23.4±0.2°；
    30.0±0.2°、22.3±0.2°、17.0±0.2°、35.7±0.2°、33.3±0.2°、23.4±0.2°、28.6±0.2°、28.8±0.2°；
    30.0±0.2°、25.9±0.2°、17.0±0.2°、35.7±0.2°、33.3±0.2°、23.4±0.2°、28.6±0.2°、28.8±0.2°；
    30.0±0.2°、22.3±0.2°、17.0±0.2°、35.7±0.2°、33.3±0.2°、23.4±0.2°、28.6±0.2°、28.8±0.2°、18.1±0.2°、26.6±0.2°；
    30.0±0.2°、25.9±0.2°、17.0±0.2°、35.7±0.2°、33.3±0.2°、23.4±0.2°、28.6±0.2°、28.8±0.2°、18.1±0.2°、26.6±0.2°；
    進一步佳地，氫溴酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜基本如圖15所示。
  8. 如請求項7所述的式(I)化合物的酸式鹽，其中，
    鹽酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜中相對峰強度為前十強的衍射峰位置與圖1對應位置衍射峰的2θ誤差為±0.2°~±0.5°，較佳±0.2°~±0.3°，最佳±0.2°；
    鹽酸鹽晶型B的X-射線粉末衍射圖譜中相對峰強度為前十強的衍射峰位置與圖3對應位置衍射峰的2θ誤差為±0.2°~±0.5°，較佳±0.2°~±0.3°，最佳±0.2°；
    乙基磺酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜中相對峰強度為前十強的衍射峰位置與圖5對應位置衍射峰的2θ誤差為±0.2°~±0.5°，較佳±0.2°~±0.3°，最佳±0.2°；
    乙基磺酸鹽晶型B的X-射線粉末衍射圖譜中相對峰強度為前十強的衍射峰位置與圖6對應位置衍射峰的2θ誤差為±0.2°~±0.5°，較佳±0.2°~±0.3°，最佳±0.2°；
    對甲苯磺酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜中相對峰強度為前六強的衍射峰位置與圖7對應位置衍射峰的2θ誤差為±0.2°~±0.5°，較佳±0.2°~±0.3°，最佳±0.2°；
    甲磺酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜中相對峰強度為前四強的衍射峰位置與圖8對應位置衍射峰的2θ誤差為±0.2°~±0.5°，較佳±0.2°~±0.3°，最佳±0.2°；
    硫酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜中相對峰強度為前十強的衍射峰位置與圖10對應位置衍射峰的2θ誤差為±0.2°~±0.5°，較佳±0.2°~±0.3°，最佳±0.2°；
    苯磺酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜中相對峰強度為前十強的衍射峰位置與圖12對應位置衍射峰的2θ誤差為±0.2°~±0.5°，較佳±0.2°~±0.3°，最佳±0.2°；
    羥乙基磺酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜中相對峰強度為前七強的衍射峰位置與圖13對應位置衍射峰的2θ誤差為±0.2°~±0.5°，較佳±0.2°~±0.3°，最佳±0.2°；
    氫溴酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜中相對峰強度為前五強的衍射峰位置與圖15對應位置衍射峰的2θ誤差為±0.2°~±0.5°，較佳±0.2°~±0.3°，最佳±0.2°；
    鹽酸鹽晶型C的X-射線粉末衍射圖譜中相對峰強度為前五強的衍射峰位置與圖16對應位置衍射峰的2θ誤差為±0.2°~±0.5°，較佳±0.2°~±0.3°，最佳±0.2°。
  9. 如請求項7所述的式(I)化合物的酸式鹽，其中，酸式鹽晶型為水合物或無水物，當酸式鹽晶型為水合物時，水的個數為0.2-3，較佳0.2、0.5、1、1.5、2、2.5或3，更佳0.5、1、2或3；進一步地，水合物中的水為管道水或結晶水或兩者的結合。
  10. 一種製備如請求項1至9中任一項所述的式(I)化合物的酸式鹽，包括如下步驟：
    1)稱取適量的游離鹼，用良性溶劑溶解；
    2)稱取適量的反離子酸，用有機溶劑溶解；反離子酸的量較佳1.0~1.5當量；
    3)把上述兩種溶液合併，攪拌析出或滴加不良溶劑後攪拌析出；
    4)快速離心或靜置吹乾得目標產物；
    其中，
    該良性溶劑選自丙酮、四氫呋喃、甲酸乙酯、乙酸乙酯、2-甲基-四氫呋喃、2-丁酮、正丁醇、1,4-二噁烷、異丁醇、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、正丙醇或三級丁醇中的一種或多種；較佳2-甲基-四氫呋喃、乙酸乙酯、2-丁酮、丙酮或甲酸乙酯中的一種或多種；
    該有機溶劑選自甲醇、乙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、丙酮、正己烷、石油醚、苯、甲苯、氯仿、乙腈、四氯化碳、二氯乙烷、四氫呋喃、2-甲基-四氫呋喃、2-丁酮、3-戊酮、庚烷、甲基三級丁基醚、異丙醚、1,4-二噁烷、三級丁醇或N,N-二甲基甲醯胺中的一種或多種；較佳甲醇、乙醇或乙腈中的一種或多種；
    該不良溶劑選自庚烷、水、甲基三級丁基醚、環己烷、甲苯、異丙醚或乙酸乙酯中的一種或多種；較佳水、甲基三級丁基醚或異丙醚中的一種或多種；
    該反離子酸選自鹽酸、硫酸、硝酸、氫溴酸、氫氟酸、氫碘酸、磷酸、2,5-二羥基苯甲酸、1-羥基-2-萘甲酸、醋酸、二氯醋酸、三氯醋酸、乙醯氧肟酸、己二酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、苯甲酸、4-乙醯胺基苯甲酸、4-胺基苯甲酸、癸酸、己酸、辛酸、肉桂酸、檸檬酸、環己烷胺基磺酸、樟腦磺酸、天門冬胺酸、樟腦酸、葡萄糖酸、葡糖醛酸、谷胺酸、異抗壞血酸、乳酸、蘋果酸、扁桃酸、焦谷胺酸、酒石酸、十二烷基硫酸、二苯甲醯酒石酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙基磺酸、羥乙基磺酸、蟻酸、富馬酸、半乳糖酸、龍膽酸、戊二酸、2-酮戊二酸、乙醇酸、 馬尿酸、羥乙基磺酸、乳糖酸、抗壞血酸、天冬胺酸、月桂酸、樟腦酸、馬來酸、丙二酸、甲磺酸、1,5-萘二磺酸、萘-2-磺酸、煙酸、油酸、乳清酸、草酸、棕櫚酸、雙羥萘酸、丙酸、水楊酸、4-胺基水楊酸、癸二酸、硬脂酸、丁二酸、硫氰酸、帕莫酸、甲酸、十一碳烯酸、三氟乙酸、對甲苯磺酸或L-蘋果酸；較佳甲磺酸、乙基磺酸、鹽酸、硫酸、對甲苯磺酸、苯磺酸、羥乙基磺酸或氫溴酸；
    或者，包括如下步驟：
    1)稱取適量的游離鹼，用不良性溶劑混懸；
    2)稱取適量的反離子酸，用有機溶劑溶解；反離子酸的量較佳1.0~1.5當量；
    3)將上述溶液加入上述混懸液中，攪拌2小時；
    4)快速離心或靜置吹乾得通式(I)所示化合物的鹽；
    其中，
    該不良性溶劑選自乙醇、乙酸乙酯、甲酸乙酯、異丙醇、醋酸異丙酯、甲基三級丁基醚、二氯甲烷、甲醇、乙腈、氯苯、苯、甲苯、正丁醇、異丁醇或3-戊酮中的一種或多種；較佳乙醇、乙酸乙酯、異丙醇或醋酸異丙酯中的一種或多種；
    該有機溶劑選自甲醇、乙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、丙酮、正己烷、石油醚、苯、甲苯、氯仿、乙腈、四氯化碳、二氯乙烷、四氫呋喃、2-甲基-四氫呋喃、2-丁酮、3-戊酮、庚烷、甲基三級丁基醚、異丙醚、1,4-二噁烷、三級丁醇或N,N-二甲基甲醯胺中的一種或多種；較佳甲醇、乙醇或乙腈中的一種或多種；
    該反離子酸選自鹽酸、硫酸、硝酸、氫溴酸、氫氟酸、氫碘酸、磷酸、2,5-二羥基苯甲酸、1-羥基-2-萘甲酸、醋酸、二氯醋酸、三氯醋酸、乙醯氧肟酸、己二酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、苯甲酸、4-乙醯胺基苯甲酸、4-胺基苯甲酸、癸酸、己酸、辛酸、肉桂酸、檸檬酸、環己烷胺基磺酸、樟腦磺酸、天門冬胺酸、樟腦 酸、葡萄糖酸、葡糖醛酸、谷胺酸、異抗壞血酸、乳酸、蘋果酸、扁桃酸、焦谷胺酸、酒石酸、十二烷基硫酸、二苯甲醯酒石酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙基磺酸、羥乙基磺酸、蟻酸、富馬酸、半乳糖酸、龍膽酸、戊二酸、2-酮戊二酸、乙醇酸、馬尿酸、羥乙基磺酸、乳糖酸、抗壞血酸、天冬胺酸、月桂酸、樟腦酸、馬來酸、丙二酸、甲磺酸、1,5-萘二磺酸、萘-2-磺酸、煙酸、油酸、乳清酸、草酸、棕櫚酸、雙羥萘酸、丙酸、水楊酸、4-胺基水楊酸、癸二酸、硬脂酸、丁二酸、硫氰酸、帕莫酸、甲酸、十一碳烯酸、三氟乙酸、對甲苯磺酸或L-蘋果酸；較佳甲磺酸、乙基磺酸、鹽酸、硫酸、對甲苯磺酸、苯磺酸、羥乙基磺酸或氫溴酸。
  11. 一種醫藥組成物，其含有治療有效量的如請求項1至9中任一項所述的式(I)化合物的酸式鹽以及一種或多種藥學上可接受的載體或賦形劑；
    較佳地，式(I)所示化合物的重量百分比為0.1%~95%，較佳0.5%~85%，更佳1%~60%，進一步佳10%~50%，更進一步佳15-40%，再進一步佳20-30%，最佳20-25%。
  12. 一種如請求項1至9中任一項所述的式(I)化合物的酸式鹽及如請求項11所述的醫藥組成物在製備治療血管緊張素II依賴性或內皮素依賴性疾病的藥物中的用途；特別地，在製備治療雙重作用的血管緊張素依賴性和內皮素依賴性疾病的藥物中的用途；
    或者，在製備治療疼痛、性功能障礙、缺氧和缺血性疾病、癡呆症、神經疾病、肝臟疾病、癌症、高血壓、糖尿病或腎臟疾病藥物中的用途；該腎臟疾病選自腎、腎小球或腎小球系膜細胞功能相關疾病或病症，較佳局灶節段性腎小球硬化或IgA腎病。
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