TW202448454A - 包含imu-856的發炎症狀之治療 - Google Patents

Abstract

本發明係關於長壽蛋白6 (sirtuin 6，SIRT6)調節劑IMU-856或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其用於預防、治療或改善發炎症狀，諸如胃腸道疾病，如乳糜瀉(CelD)的方法中，該方法包含向人類投與治療有效量之該SIRT6調節劑以及相應的預防、治療或改善發炎症狀之方法。

Description

包含IMU-856的發炎症狀之治療

本發明係關於用於預防、治療或改善發炎症狀之方法中的IMU-856或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，以及一種用長壽蛋白6 (sirtuin 6，SIRT6)調節劑IMU-856及/或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物預防、治療或改善發炎症狀(尤其胃腸道疾病，諸如乳糜瀉(CelD)、發炎性腸病(IBD)及其他涉及消化道障壁缺陷)之疾病的方法，其包含向人類投與治療有效量之SIRT6調節劑。

長壽蛋白為與該家族之創始成員釀酒酵母之沉默資訊調節因子2蛋白(Sir2p)相關的蛋白質家族，其為調節染色質沉默之菸鹼醯胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)依賴性組蛋白脫乙醯基酶(HDAC)。哺乳動物含有編號為SIRT1至SIRT7的至少七種長壽蛋白同源物，該等同源物之特徵在於顯著的序列同源性，尤其在其保守NAD+結合域內( Biochem . Biophys . Res . Commun .2000;273:793)。長壽蛋白通常具有NAD+依賴性去乙醯酶活性，可自組蛋白或非組蛋白受質之Ac-Lys移除乙醯基，同時產生菸鹼醯胺及乙醯基酯代謝物2'-O-及3'-O-乙醯基-ADP核糖(AADPR)。AADPR本身可在細胞中充當第二信使。其他長壽蛋白，例如SIRT6可有效地去乙醯化若干組蛋白H3乙醯化位點( J . Am . Chem . Soc. 2023;12:6811)，且展示穩健的NAD+依賴性ADP-核糖基轉移酶活性( J . Biol . Chem .2005;280:21313)。先前報導表明，一些長壽蛋白家族成員可對發炎反應進行負面調節。

WO2008/138943描述長壽蛋白調節劑，且特定言之靶向SIRT6之調節劑的防治及治療用途，其用於治療腫瘤壞死因子α (TNF α)介導之病變，諸如各種發炎性及自體免疫性病症(例如CelD)。

更特定言之，IMU-856為WO2019/054427中所描述的去乙醯酶活性及長壽蛋白6 (SIRT6)穩定劑的口服選擇性小分子抑制劑，化學式為 ， 化學名稱為6-(反式-4-(4-(反式-4-(4-甲基-5-(((4-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)環己基)-1H-吡唑-1-基)環己基)-1-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷，且CAS編號為2303528-97-2。

作為一種口服且全身作用之小分子調節劑，IMU-856靶向SIRT6，該SIRT6充當腸道屏障功能及腸上皮再生之轉錄調節因子。基於臨床前資料，該化合物代表一種獨特的治療方法，因為作用機制靶向罹患如下胃腸道疾病的患者，諸如乳糜瀉、非典型小麥過敏、麩質不耐症(例如非乳糜瀉麩質敏感(NCGS)、麩質共濟失調、疱疹樣皮炎(DH)及小麥過敏)、發炎性腸病(IBD) (例如克羅恩氏病(Crohn's disease)、潰瘍性結腸炎或IBD相關之腹瀉)、大腸急躁症(IBS) (尤其伴隨腹瀉之大腸急躁症(IBS-D))、顯微鏡性結腸炎(例如膠原性結腸炎及淋巴球性腸炎)，及嗜伊紅性食道炎(EoE)。

用IMU-856靶向SIRT6可在活體外無細胞及細胞系統中防止其配位體之一，組蛋白H3之乙醯化離胺酸(K) 56 (H3K56)去乙醯化，且顯著加速腫瘤壞死因子(TNF-α)或介白素(IL)-6炎症之後單層結腸直腸腺癌-2 (Caco-2)細胞之經上皮電阻(TEER)的恢復。在一個TEER模型中，研究了與緊密連接(TJ)相關之蛋白質，且觀察到TJ蛋白質(密連蛋白(Cldn)-1及密連蛋白-2)之正常化。此外，亦證實IMU-856在不同情況下對葡聚糖硫酸鈉(DSS)誘導之小鼠結腸炎模型均有療效，可降低疾病嚴重程度、改善腹瀉症狀、增加結腸長度及改善結腸黏膜組織學。IMU-856介導之抑制對SIRT6而非人類SIRT蛋白質家族之其他成員具有高度選擇性且不抑制其他組蛋白去乙醯基酶(HDAC)之酶活性。

本發明係關於IMU-856或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其用於預防、治療或改善發炎症狀的方法，以及預防、治療或改善發炎症狀，諸如胃腸道疾病樣乳糜瀉(CelD)或呈現臨床上分離症候群的方法中，該方法包含以約34至約1370 µmol IMU-856或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物之治療有效日劑量向個體或患者投與IMU-856或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，從而治療或保護人類患者。

在健康個體及CelD患者中，在首次用於人體、三部分、雙盲、隨機分組、安慰劑對照的IMU-856臨床試驗中對IMU-856進行了測試。CelD係一種嚴重的自體免疫性病症，發生在基因上遺傳易感性人群中，且該等人群攝入麩質會損傷小腸。估計全世界每100人中就有1人受CelD影響，但僅約30%得以正確確診。當乳糜瀉患者使用麩質(一種常見於小麥、黑麥及大麥中的蛋白質)時，其身體觸發攻擊小腸的免疫反應。此等攻擊損傷絨毛(其為在小腸上排列且幫助吸收養分之細小指狀突起物)。當絨毛受損時，人體無法正常吸收養分。CelD可在患者已開始食用麩質之後的任何年齡發生。若不接受治療，CelD可導致其他嚴重的健康問題。

在A部分中，健康個體隨機接受單一遞增劑量之IMU-856 (10 mg至160 mg)或安慰劑。在B部分中，健康個體隨機接受多個每日一次劑量之IMU-856 (40、80及160 mg)或安慰劑，為期14天。C部分為無麩質飲食之乳糜瀉患者，其隨機接受多個每日一次劑量之IMU-856 (80 mg及160 mg)或安慰劑，為期28天；在第14天引入每日一次麩質攻擊(6 g)且在第28天結束。71名健康個體參與A部分及B部分(N=19安慰劑且N=52 IMU-856)，且43名CelD患者參與C部分(N=14安慰劑；80 mg N=14，且160 mg N=15)。在A部分及B部分中，與接受安慰劑之6名(50%)及5名(71%)相比，分別有24名(73%)及15名(79%)接受任何劑量之IMU-856的個體出現治療引發不良事件(TEAE)。TEAE之嚴重程度為輕度。在C部分中，接受任何劑量之IMU-856後最常見的不良事件按照首選術語劃分為頭痛(13名[45%])、噁心(9名[31%])、腹瀉(8名[28%])及腹脹(7名[24%])。IMU-856治療中發生兩起嚴重不良事件(N=1 B部分，及N=1 C部分)，其皆與IMU-856不相關。在研究期間未出現劑量限制性毒性、系統性安全實驗室變化或死亡。在C部分中，自基線至第29天，接受80 mg及160 mg後絨毛高度平均變化分別為-20.9±34.8 μm及-22.5±51.1 μm，且接受安慰劑後為-60.3±52.2 μm。經IMU-856治療之兩名患者即使在麩質攻擊之後亦在第29天展示出一個Q-MARSH類別之改良。自基線至第14天(分別為2.4±6.2及6.1±5.9 μmol/L)及自基線至第29天(分別為2.8±7.6及2.2±5.3 μmol/L)，接受80 mg及160 mg後血漿瓜胺酸之平均變化增加，而接受安慰劑後未增加(-2.7±5.6及-4.0±6.5 μmol/L)。自基線至第29天，接受80 mg及160 mg後維生素B12含量平均增加45.8±94.4及74.2±99.9 pmol/L，而接受安慰劑後平均降低(-31.0±68.8 pmol/L)。自基線至第29天，接受80 mg及160 mg後鋅含量平均增加0.3±1.4及0.9±2.1 μmol/L，而接受安慰劑後平均降低(-0.9±2.1 μmol/L)。IMU-856亦減輕麩質誘導之症狀。藥物動力學(PK)分析展示，IMU-856在第一週內快速達到穩定的穩態血漿濃度，且在14天治療期內達到穩定的穩態谷值含量，其蓄積因子較小，從而允許在每日給藥期間可預測谷值含量。穩態時的PK參數揭示，t _max(達至最大血漿濃度之時間)為給藥後2至3小時，血漿半衰期為17.4至21.5小時，且C _max(最大血漿藥物濃度)及AUC (濃度-時間曲線下之面積)之增加與劑量成比例。

鑒於本文中所報導之此等研究結果，IMU-856或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物具有有效治療CelD之潛力，且具有潛在強的安全性及耐受性特徵。根據所獲得之結果，測定了治療上適合之有效日劑量為約34至約1370 µmol、較佳約137至約546 µmol，更佳約137至約273 µmol，IMU-856或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。對於IMU-856，此轉換為約20 mg至約800 mg、較佳約80 mg至約320 mg、更佳約60 mg至約320 mg、甚至更佳約80 mg至約160 mg、且最佳約60 mg至約240 mg之有效日劑量。

在某些實施例中，本發明係關於一種治療或改善發炎症狀(尤其如CelD之胃腸道疾病)的方法，如以下條項中所描述。應認識到，在各實施例中指定之特徵可與其他指定特徵組合，以提供本揭露之其他實施例。

1.一種預防、治療或改善罹患發炎症狀消化道障壁缺陷(諸如胃腸道疾病)之患者的方法，該方法包含以約34至約1370 µmol IMU-856及/或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物之日劑量向患者投與IMU-856及/或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物，從而治療或保護人類患者。

2.如條項1之方法，其中該患者罹患選自以下之胃腸道疾病：乳糜瀉、非典型小麥過敏、麩質不耐症(例如非乳糜瀉麩質敏感、麩質共濟失調、疱疹樣皮炎及小麥過敏)、發炎性腸病(例如克羅恩氏病、潰瘍性結腸炎或發炎性腸病相關之腹瀉)、大腸急躁症(尤其伴隨腹瀉之大腸急躁症)、顯微鏡性結腸炎(例如膠原性結腸炎及淋巴球性腸炎)、短腸症候群及嗜伊紅性食道炎。

3.如條項1至2中任一項之方法，其中患者罹患乳糜瀉。

4.如條項1至3中任一項之方法，其中日劑量為約137至約411 µmol，較佳為約137至約273 µmol IMU-856及/或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物。

5.如條項1至4中任一項之方法，其中IMU-856及/或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物係經口投與。

6.如條項1至5中任一項之方法，其中IMU-856及/或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物係每日投與一次或兩次、較佳每日一次。

7.如條項1至6中任一項之方法，其中日劑量為約80至240 mg、較佳約80至約160 mg IMU-856。

8.如條項1至7中任一項之方法，其中IMU-856及/或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物與至少一種額外治療標靶一起投與。

9.如條項1至8中任一項之方法，其中對胃腸道疾病之治療導致患者之血漿谷值含量高於20 ng/mL IMU-856。

10.如條項1至9中任一項之方法，其中對本文之胃腸道疾病之治療包含有利地改變一或多種生物標記物之含量。

11.如條項1至10中任一項之方法，其中對本文之胃腸道疾病之治療包含促進養分吸收。

12.一種化合物，其為式(I)之6-( 反式 -4-(4-( 反式 -4-(4-甲基-5-(((4-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)甲基)-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環己基)-1 H-吡唑-1-基)環己基)-1-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷 或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其係用作用於預防、改善或治療有需要之患者之發炎症狀的藥劑，其中式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物係以約34至約1370 µmol之日劑量向該患者投與。

13.如條項12之化合物，即式(I)之6-( 反式 -4-(4-( 反式 -4-(4-甲基-5-(((4-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)甲基)-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環己基)-1 H-吡唑-1-基)環己基)-1-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其係用作用於預防、改善或治療有需要之患者之發炎症狀的藥劑，其中該發炎症狀為胃腸道疾病。

14.如條項13之化合物，即式(I)之6-( 反式 -4-(4-( 反式-4-(4-甲基-5-(((4-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)甲基)-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環己基)-1 H-吡唑-1-基)環己基)-1-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其係用作用於預防、減緩或治療有需要之患者之發炎症狀的藥劑，其中胃腸道疾病係選自以下：乳糜瀉、非典型小麥過敏、麩質不耐症(例如非乳糜瀉麩質敏感、麩質共濟失調、疱疹樣皮炎及小麥過敏)、發炎性腸病(例如克羅恩氏病、潰瘍性結腸炎或發炎性腸病相關之腹瀉)、大腸急躁症(尤其伴隨腹瀉之大腸急躁症)、顯微鏡性結腸炎(例如膠原性結腸炎及淋巴球性腸炎)、短腸症候群及嗜伊紅性食道炎。

15.如條項14之化合物，即式(I)之6-( 反式 -4-(4-( 反式-4-(4-甲基-5-(((4-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)甲基)-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環己基)-1 H-吡唑-1-基)環己基)-1-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其係用作用於預防、減緩或治療有需要之患者之發炎症狀的藥劑，其中該胃腸道疾病為乳糜瀉。

16.如條項12至15中任一項之化合物，即式(I)之6-( 反式 -4-(4-( 反式-4-(4-甲基-5-(((4-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)甲基)-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環己基)-1 H-吡唑-1-基)環己基)-1-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其係用作用於預防、改善或治療有需要之患者之發炎症狀的藥劑，其中該日劑量為約137至約411 µmol、較佳約137至約273 µmol。

17.如條項12至16中任一項之化合物，即式(I)之6-( 反式 -4-(4-( 反式-4-(4-甲基-5-(((4-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)甲基)-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環己基)-1 H-吡唑-1-基)環己基)-1-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其係用作用於預防、改善或治療有需要之患者之發炎症狀的藥劑，其中該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物係經口投與。

18.如條項12至17中任一項之化合物，即式(I)之6-( 反式 -4-(4-( 反式-4-(4-甲基-5-(((4-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)甲基)-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環己基)-1 H-吡唑-1-基)環己基)-1-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其係用作用於預防、改善或治療有需要之患者之發炎症狀的藥劑，其中該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物係每日投與一次或兩次，較佳每日一次。

19.如條項12至18中任一項之化合物，即式(I)之6-( 反式 -4-(4-( 反式-4-(4-甲基-5-(((4-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)甲基)-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環己基)-1 H-吡唑-1-基)環己基)-1-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其係用作用於預防、改善或治療有需要之患者之發炎症狀的藥劑，其中式(I)化合物係以約80至240 mg、較佳約80至約160 mg之日劑量投與。

20.如條項12至19中任一項之化合物，即式(I)之6-( 反式 -4-(4-( 反式-4-(4-甲基-5-(((4-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)甲基)-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環己基)-1 H-吡唑-1-基)環己基)-1-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其係用作用於預防、改善或治療有需要之患者之發炎症狀的藥劑，其中該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物與至少一種額外治療靶標一起投與。

21.如條項13至20中任一項之化合物，即式(I)之6-( 反式 -4-(4-( 反式-4-(4-甲基-5-(((4-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)甲基)-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環己基)-1 H-吡唑-1-基)環己基)-1-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其係用作用於預防、改善或治療有需要之患者之發炎症狀的藥劑，其中對胃腸道疾病之治療導致個體或患者之血漿谷值含量高於20 ng/mL之式(I)化合物。

22.如條項13至21中任一項之化合物，即式(I)之6-( 反式 -4-(4-( 反式-4-(4-甲基-5-(((4-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)甲基)-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環己基)-1 H-吡唑-1-基)環己基)-1-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其係用作用於預防、改善或治療有需要之患者之發炎症狀的藥劑，其中對胃腸道疾病之治療包含有利地改變一或多種生物標記物之含量。

23.如條項13至22中任一項之化合物，即式(I)之6-( 反式 -4-(4-( 反式-4-(4-甲基-5-(((4-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)甲基)-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環己基)-1 H-吡唑-1-基)環己基)-1-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其係用作用於預防、改善或治療有需要之患者之發炎症狀的藥劑，其中對胃腸道疾病之治療包含促進養分吸收。

在一些實施例中，本發明係關於IMU-856或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其係用於治療乳糜瀉之方法中。

在一些實施例中，本發明係關於IMU-856或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其係用於治療非典型小麥過敏之方法中。

在一些實施例中，本發明係關於IMU-856或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其係用於麩質不耐症(例如非乳糜瀉麩質敏感(NCGS)、麩質共濟失調、疱疹樣皮炎(DH)及小麥過敏)之方法中。

在一些實施例中，本發明係關於IMU-856或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其係用於治療發炎性腸病之方法中。

在一些實施例中，本發明係關於IMU-856或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其係用於治療IBD相關之腹瀉之方法中。

在一些實施例中，本發明係關於IMU-856或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其係用於治療克羅恩氏病之方法中。

在一些實施例中，本發明係關於IMU-856或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其係用於治療類固醇依賴性克羅恩氏病之方法中。

在一些實施例中，本發明係關於IMU-856或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其係用於治療潰瘍性結腸炎之方法中。

在一些實施例中，本發明係關於IMU-856或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其係用於治療類固醇依賴性潰瘍性結腸炎之方法中。

在一些實施例中，本發明係關於IMU-856或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其係用於治療大腸急躁症(尤其伴隨腹瀉之大腸急躁症)之方法中。

在一些實施例中，本發明係關於IMU-856或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其用於治療顯微鏡性結腸炎(例如膠原性結腸炎及淋巴球性腸炎)之方法中。

在一些實施例中，本發明係關於IMU-856或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其係用於治療嗜伊紅性食道炎之方法中。

在一些實施例中，本發明係關於IMU-856或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其係用於治療短腸症候群之方法中。

本發明係關於一種用於治療乳糜瀉之方法中的IMU-856或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，以及係關於一種用於治療乳糜瀉之方法，包括無麩質飲食(GFD)之個體或患者，包括儘管適當地或實質上依從GFD但仍有顯著症狀的患者。根據本發明，用IMU-856或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物治療患者。

乳糜瀉個體或患者可例如藉由量測抗肌內膜抗體、抗組織轉麩胺酸醯胺基酶抗體(抗tTG)及/或抗去醯胺化麥膠蛋白肽(抗DGP)之血清含量來鑑別、診斷或確診。乳糜瀉患者亦可例如藉由小腸切片檢查及/或膠囊內視鏡檢查診斷。另外，亦可對患者進行編碼人類白血球抗原HLA-DQ2及HLA-DQ8之基因篩選，該等基因在統計學上與乳糜瀉相關。最後，可經由Q-MARSH組織學評分來評估CelD患者(較佳具有持續活性(OACD) CelD，例如Q-Marsh評分為M3a或更差)。

在各種實施例中，乳糜瀉個體或患者可能不會適當地或實質上依從無麩質飲食，此意謂麩質暴露不僅僅具有無意性質。根據本發明，此等患者之乳糜瀉症狀可減輕、改善或預防，因而允許在一定程度上不依從GFD。在替代實施例中，乳糜瀉患者適當地或實質上依從無麩質飲食，此意謂任何顯著的麩質暴露係無意的或不頻繁的。舉例而言，在一些實施例中，在用IMU-856或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物治療之前，乳糜瀉患者已持續進行GFD至少約1週、至少約2週、至少約3週、至少約4週、至少約1個月、至少約2個月、至少約3個月、至少約4個月、至少約5個月或至少約6個月。在一些實施例中，乳糜瀉患者已持續進行GFD至少約1年、至少約2年、至少約3年、至少約4年或至少約5年。儘管已持續進行GFD一段時間，且儘管適當地依從GFD，但患者仍可經歷本文中所描述之乳糜瀉症狀。IMU-856或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物與GFD結合可減輕此等症狀，即使此等症狀明顯或實質性時，及/或即使出現或普遍存在非GI症狀時。

在各種實施例中，乳糜瀉對GFD無反應。患有非反應性乳糜瀉之個體或患者對無麩質飲食不展現組織學反應。該等患者在無麩質飲食期間繼續展現小腸黏膜絨毛萎縮，可藉由腸道切片檢查確診(Pulido等人, Can . J . Gastroenterol . Hepatol .2013;27:449，及Spatola等人, Aliment Pharmacol . Ther .2014;39:407)。儘管進行了無麩質飲食，但仍未恢復的最常見原因為持續攝入麩質(有意且無意)，因為麩質存在於許多食品及藥品中或作為污染物。舉例而言，患者可對麩質展現出高敏感度。其他可能原因包括例如發展出其他併發症，諸如大腸急躁症、小腸細菌過度生長、其他食物不耐性(諸如乳糖不耐)、顯微鏡性結腸炎、克羅恩氏病、潰瘍性結腸炎及胰臟消化酶不足。

因此，在一些實施例中，本發明治療持續有意及/或無意暴露於麩質的CelD患者。在一些實施例中，乳糜瀉患者對GFD無反應。在一些實施例中，確定患者患有大腸急躁症、小腸細菌過度生長或其他食物不耐性(諸如乳糖不耐)、胃食道逆流、顯微鏡性結腸炎、克羅恩氏病、潰瘍性結腸炎及胰臟消化酶不足。在其他實施例中，本發明減輕患有如下腸外疾病及/或病狀之乳糜瀉患者的症狀，包括(但不限於)疱疹樣皮炎、糖尿病(1型及2型)、自體免疫性甲狀腺疾病、貧血、牙釉質發育不全/牙齒變色、骨質減少或骨質疏鬆、肝功能測試異常、關節疼痛及/或關節疾病，及反覆流產或生育力問題。可用本文所描述之IMU-856療程部分地改善、避免或控制此等非GI病狀。

在各種實施例中，本發明係關於一種用於治療乳糜瀉之方法中的IMU-856或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，以及係關於一種用於治療患有難治性乳糜瀉之乳糜瀉患者的方法。難治性乳糜瀉定義為儘管嚴格遵守無麩質飲食至少六至十二個月，但在沒有無反應性乳糜瀉及明顯惡性病之其他病因存在的情況下，仍持續或反覆出現吸收不良症狀及腸道結構受損(參見例如Spatola等人, Aliment Pharmacol . Ther .2014;39:407；Rubio-Tapia等人, Gut2010;59:547)。一些此等患者從未對無麩質飲食有反應，而其他患者雖然最初對反應，但症狀及腸道發炎仍復發。除了維生素及礦物質缺乏、貧血、疲勞及不適之外，大部分患有難治性乳糜瀉之患者亦具有持續性腹瀉、腹痛、吸收障礙及非自主體重減輕。難治性乳糜瀉分為兩種類型。I型患者在腸道內壁中展現正常T細胞群體，且通常用積極性營養支持以及包括類固醇之藥理學療法加以治療。相比之下，II型患者在腸道內壁中展示異常T細胞群體。此等患者因其對類固醇治療反應不良而具有不良預後，且有較高機率發展出嚴重併發症，諸如腸病相關T細胞淋巴瘤(EATL)及潰瘍性空腸炎。因此，在一些實施例中，乳糜瀉為I型難治性乳糜瀉。在患者患有無反應性或難治性乳糜瀉之實施例中，患者可進行輔助療法。例示性輔助療法包括用本文中所描述之額外治療劑中之任一者進行治療。舉例而言，乳糜瀉患者可進行涉及消炎之輔助療法，諸如類固醇治療(例如普賴松(prednisone)、布地奈德(budesonide)、潑尼松龍(prednisolone)等)或NSAID治療。替代地，乳糜瀉患者可用免疫抑止劑及其他生物調節劑進行輔助療法，諸如硫唑嘌呤(azathioprine)、環孢素、英利昔單抗(infliximab)及阿侖單抗(alemtuzumab)治療。替代地，乳糜瀉患者可進行抗生素療法來控制胃腸道中之細菌過度生長。替代地或另外，患者可進行益生菌治療。

在各種實施例中，乳糜瀉患者儘管實質上依從GFD但仍出現症狀，或因不依從GFD而出現症狀。雖然症狀可由主治醫師透過患者之檢查/問診來確定，但亦可採用各種工具量化或評估患者症狀、健康情況及GFD依從性。此等工具包括(但不限於)乳糜瀉患者報導結果(CeD PRO)、胃腸症狀等級量表(GSRS)、乳糜瀉胃腸症狀等級量表(CeD GSRS)、布里斯托糞便型態量表(Bristol Stool Form Scale，BSFS)、一般健康問卷、簡明12項健康狀況調查表第2版(SF12V2)、乳糜瀉生活品質問卷(CeD-QoL)、臨床醫師對疾病活動性之整體評估(CGA)、乳糜瀉症狀影響問卷(ICDSQ)或乳糜瀉症狀日記(CDSD)，以後兩者較佳。可藉由例如乳糜瀉飲食依從性測試(CDAT)及無麩質飲食依從性問卷(GFDCQ)評估對無麩質飲食之遵守情況。相應地，在一些實施例中，乳糜瀉患者經歷了本文中所描述之其中一種量表所量測的一或多種症狀。

在一個實施例中，乳糜瀉患者在開始使用IMU-856或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物治療時，出現由CDSD 2.1版 ^©(ImmunogenX LLC)評估的一或多種症狀。CDSD問卷係為了評估患有乳糜瀉之個體在臨床試驗中的症狀嚴重程度而開發的。CDSD包括五種症狀(腹瀉、腹痛、腹脹、噁心、疲勞)，詢問參與者每日經歷乳糜瀉症狀之嚴重程度。個體按5分等級評定其症狀嚴重程度(1=無，2=輕度，3=中度，4=重度，5=極重度)。在各種實施例中，在IMU-856或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物治療開始時，乳糜瀉患者經歷一或多個明顯或嚴重症狀日(基於CDSD)。

在各種實施例中，投與IMU-856或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物有效地改善乳糜瀉患者之症狀及幸福感。改善情況可使用本文中所描述之各種量表評估，或由主治醫師對患者進行評估來確定。舉例而言，症狀及幸福感之改善情況可藉由(但不限於) CeD PRO、GSRS、CeD GSRS、BSFS、一般健康問卷、SF12V2、CeD-QoL、CGA、ICDSQ及CDSD評分來評估。

在各種實施例中，投與IMU-856或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物使得CDSD評分降低，亦即投與IMU-856引起症狀減輕，其係由CDSD評分自基線之變化來量測。舉例而言，投與IMU-856可使CDSD評分降低至少約20%、至少約30%、至少約40%、至少約50%、至少約60%、至少約70%、至少約75%、至少約80%、至少約85%、至少約90%、至少約95%或至少約100%。

在各種實施例中，投與IMU-856或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物使得CDSD腹痛評分降低。在一實施例中，投與IMU-856引起症狀減輕，其係由CDSD腹痛評分自基線之變化所量測。舉例而言，投與IMU-856可使CDSD腹痛評分降低至少約20%、至少約30%、至少約40%、至少約50%、至少約60%、至少約70%、至少約75%、至少約80%、至少約85%、至少約90%、至少約95%或至少約100%。

在各種實施例中，投與IMU-856或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物使得CDSD腹瀉評分降低。在一實施例中，投與IMU-856引起症狀減輕，其係由CDSD腹瀉評分自基線之變化所量測。舉例而言，投與IMU-856可使CDSD腹瀉評分降低至少約20%、至少約30%、至少約40%、至少約50%、至少約60%、至少約70%、至少約75%、至少約80%、至少約85%、至少約90%、至少約95%或至少約100%。

在各種實施例中，投與IMU-856或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物使得CDSD腹脹評分降低。在一實施例中，投與IMU-856引起症狀減輕，其係由CDSD腹脹評分自基線之變化所量測。舉例而言，投與IMU-856可使CDSD腹脹評分降低至少約20%、至少約30%、至少約40%、至少約50%、至少約60%、至少約70%、至少約75%、至少約80%、至少約85%、至少約90%、至少約95%或至少約100%。

在各種實施例中，投與IMU-856或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物使得CDSD噁心評分降低。在一實施例中，投與IMU-856引起症狀減輕，其係由CDSD噁心評分自基線之變化所量測。舉例而言，投與IMU-856可使CDSD噁心評分降低至少約20%、至少約30%、至少約40%、至少約50%、至少約60%、至少約70%、至少約75%、至少約80%、至少約85%、至少約90%、至少約95%或至少約100%。

在各種實施例中，投與IMU-856或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物使得CDSD疲勞評分降低。在一實施例中，投與IMU-856引起症狀減輕，其係由CDSD疲勞評分自基線之變化所量測。舉例而言，投與IMU-856可使CDSD疲勞評分降低至少約20%、至少約30%、至少約40%、至少約50%、至少約60%、至少約70%、至少約75%、至少約80%、至少約85%、至少約90%、至少約95%或至少約100%。

在各種實施例中，投與IMU-856或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物使得乳糜瀉患者之症狀及健康情況改善，其係由平均治療期一般健康問卷評分所量測。

在各種實施例中，投與IMU-856或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物使得乳糜瀉患者之症狀及健康情況改善，其係由SF12V2問卷所量測。

在各種實施例中，投與IMU-856或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物使得乳糜瀉患者之症狀及健康情況改善，其係由乳糜瀉-生活品質問卷(CeD-QoL)所量測。

在各種實施例中，投與IMU-856或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物使得乳糜瀉患者之症狀及健康情況改善，其係由臨床醫師對疾病活動度之整體評估(CGA)所量測。

IMU-856或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物可以單位劑型(例如錠劑或膠囊)投與。如本文中所示，出現實質上乳糜瀉症狀之個體或患者以及鑑定為對GFD無反應或患有難治性乳糜瀉之患者即使在低劑量IMU-856下仍可展示相當大的改善。舉例而言，可投與約20 mg至約800 mg、或約80 mg至約320 mg、約60 mg至約240 mg、或約60 mg至約160 mg IMU-856或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。例示性單位劑量包括約20 mg、約40 mg、約60 mg、約80 mg、約100 mg、約120 mg、約150 mg、約160 mg、約200 mg、約240 mg、約280 mg、約300 mg、約320 mg、約400 mg、約480 mg、約500 mg或約600 mg。在鹽及/或溶劑合物之情況下，根據IMU-856游離鹼調整該量。

IMU-856或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物可以單位劑型(例如錠劑或膠囊)投與。如本文中所示，經歷實質上乳糜瀉症狀之個體或患者以及鑑定為對GFD無反應或患有難治性乳糜瀉之患者即使在低劑量IMU-856下仍可展示相當大的改善。舉例而言，可投與約34 µmol至約1370 µmol、或約137 µmol至約546 µmol、約137 µmol至約411 µmol、或約137 µmol至約273 µmol IMU-856或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。例示性單位劑量包括約34 μmol、約68 μmol、約102 μmol、約137 μmol、約171 μmol、約204 μmol、約255 μmol、約273 μmol、約342 μmol、約478 μmol、約513 μmol、約546 μmol、約684 μmol、約819 μmol、約855 μmol、約1026 μmol。

在各種實施例中，對胃腸道疾病之治療導致個體或患者之血漿谷值含量在穩態下高於20 ng/mL IMU-856。舉例而言，投與IMU-856可導致血漿谷值含量高於20 ng/mL、高於40 ng/mL、高於60 ng/mL、高於80 ng/mL、高於100 ng/mL、高於120 ng/mL、高於140 ng/mL、高於160 ng/mL、高於180 ng/mL、高於200 ng/mL、高於240 ng/mL、高於280 ng/mL、高於320 ng/mL、高於400 ng/mL或高於500 ng/mL。

在各種實施例中，對胃腸道疾病之治療導致個體或患者之血漿谷值含量在穩態下高於20 ng/mL IMU-856。舉例而言，投與IMU-856可導致血漿谷值含量在約20 ng/mL至1000 ng/mL、約40 ng/mL至500 ng/mL、約60 ng/mL至320 ng/mL、約60 ng/mL至200 ng/mL、約60 ng/mL至200 ng/mL、約160 ng/mL至320 ng/mL、約60 ng/mL至90 ng/mL、約70 ng/mL至85 ng/mL、約140 ng/mL至200 ng/mL或約150 ng/mL至190 ng/mL範圍內。

在各種實施例中，在週期性或定期投與視情況以每日一次給藥之藥物、治療組合或醫藥劑型後約3至14天、約5至10天之間或約8天實現穩態。

在各種實施例中，藥物、治療組合或醫藥劑型之血漿濃度為：(a)藥物、治療組合或醫藥劑型在第二劑量或下一劑量投與之前達到的最低含量或谷值濃度(C _谷值)或最低濃度，或(b)在最後一次給與或投與藥物、治療組合或醫藥劑型之後約2小時至24小時、或4至12小時、或1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多小時採集的血液樣品中測定。

在各種實施例中，對胃腸道疾病之治療包含有利地改變絨毛高度:腺管深度比之程度。在實施例中，對胃腸道疾病之治療包含提高絨毛高度:腺管深度比。舉例而言，絨毛高度:腺管深度比係經由切片檢查測定。舉例而言，相較於未經治療之患者或相較於治療開始之前，投與IMU-856可將絨毛高度:腺管深度比改善至少約20%、至少約30%、至少約40%、至少約50%、至少約60%、至少約70%、至少約75%、至少約80%、至少約85%、至少約90%、至少約95%或至少約100%。

在各種實施例中，對胃腸道疾病之治療包含有利地改變絨毛高度之程度。在實施例中，對胃腸道疾病之治療包含增加絨毛高度。舉例而言，絨毛高度係經由切片檢查測定。舉例而言，相較於未經治療之患者或相較於治療開始之前，投與IMU-856可將絨毛高度改善至少約20%、至少約30%、至少約40%、至少約50%、至少約60%、至少約70%、至少約75%、至少約80%、至少約85%、至少約90%、至少約95%或至少約100%。

在各種實施例中，對胃腸道疾病之治療包含有利地改變一或多種生物標記物之含量。在實施例中，對胃腸道疾病之治療包含降低IL-2含量。舉例而言，生物標記物IL-2之含量係自獲自個體之血清測定。舉例而言，相較於未經治療之患者或相較於治療開始之前，投與IMU-856可將IL-2含量降低至少約20%、至少約30%、至少約40%、至少約50%、至少約60%、至少約70%、至少約75%、至少約80%、至少約85%、至少約90%、至少約95%或至少約100%。在實施例中，對胃腸道疾病之治療包含提高瓜胺酸含量。舉例而言，生物標記物瓜胺酸之含量係自獲自個體之血漿測定。舉例而言，投與IMU-856可將瓜胺酸含量提高至少約20%、至少約30%、至少約40%、至少約50%、至少約60%、至少約70%、至少約75%、至少約80%、至少約85%、至少約90%、至少約95%或至少約100%。

在各種實施例中，對胃腸道疾病之治療包含改善紅血球功能。在實施例中，改善之紅血球功能係經由平均紅血球血紅素濃度(MCHC)測定。舉例而言，MCHC係自獲自個體之血清測定。舉例而言，投與IMU-856可將MCHC改善至少約20%、至少約30%、至少約40%、至少約50%、至少約60%、至少約70%、至少約75%、至少約80%、至少約85%、至少約90%、至少約95%或至少約100%。

在一個實施例中，對本文之胃腸道疾病之治療包含促進養分吸收。在實施例中，該養分為維生素B12。舉例而言，維生素B12之含量係自獲自個體之血清測定。舉例而言，投與IMU-856可將維生素B12之含量提高至少約20%、至少約30%、至少約40%、至少約50%、至少約60%、至少約70%、至少約75%、至少約80%、至少約85%、至少約90%、至少約95%或至少約100%。在實施例中，該養分為鋅。舉例而言，鋅之含量係自獲自個體之血清測定。舉例而言，投與IMU-856可將鋅之含量提高至少約20%、至少約30%、至少約40%、至少約50%、至少約60%、至少約70%、至少約75%、至少約80%、至少約85%、至少約90%、至少約95%或至少約100%。在實施例中，該養分為鐵蛋白。舉例而言，鐵蛋白之含量係自獲自個體之血清測定。舉例而言，投與IMU-856可將鐵蛋白之含量提高至少約5%、至少約10%、至少約20%、至少約30%、至少約40%、至少約50%、至少約60%、至少約70%、至少約75%、至少約80%、至少約85%、至少約90%、至少約95%或至少約100%。

根據本發明之某些實施例，IMU-856或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物係每日投與一次或超過一次。舉例而言，IMU-856或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物可每日一次、每日兩次或每日三次投與。在一些實施例中，在餐食之前、與餐食同時或在餐食之後投與IMU-856，以降低麩質暴露之影響。在一實施例中，在餐食之前(諸如在餐食之前約15分鐘)投與IMU-856。在此等實施例中，在餐食之前約2小時、約90分鐘、約60分鐘、約55分鐘、約45分鐘、約40分鐘、約35分鐘、約30分鐘、約25分鐘、約20分鐘、約15分鐘、約10分鐘、約9分鐘、約8分鐘、約7分鐘、約6分鐘、約5分鐘、約4分鐘、約3分鐘、約2分鐘或約1分鐘投與IMU-856。

在另一實施例中，在餐食之後投與IMU-856或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。在此等實施例中，在餐食之後約2小時、約90分鐘、約60分鐘、約55分鐘、約45分鐘、約40分鐘、約35分鐘、約30分鐘、約25分鐘、約20分鐘、約15分鐘、約10分鐘、約9分鐘、約8分鐘、約7分鐘、約6分鐘、約5分鐘、約4分鐘、約3分鐘、約2分鐘或約1分鐘投與IMU-856。

在一些實施例中，IMU-856或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物可持續長時段投與。連續IMU-856方案可表現出隨時間改善之症狀。舉例而言，可如本文所描述將IMU-856投與至少約1週、至少約2週、至少約3週、至少約4週、至少約5週、至少約6週、至少約7週、至少約8週、至少約9週、至少約10週、至少約11週、至少約12週或至少約26週。舉例而言，可將IMU-856投與至少約8週、至少約9週、至少約10週、至少約11週或至少約12週。在一些實施例中，將IMU-856投與至少約1個月、至少約2個月、至少約3個月、至少約4個月、至少約5個月、至少約6個月、至少約7個月、至少約8個月、至少約9個月、至少約10個月、至少約11個月或至少約12個月。舉例而言，將IMU-856投與至少約6個月。在一些實施例中，可將IMU-856投與至少約1年、至少約2年、至少約3年、至少約4年或至少約5年。舉例而言，可將IMU-856投與至少約1年。

在一些實施例中，含有IMU-856或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物的醫藥組合物可藉由多種投與途徑中之任一者投與個體，包括(例如)經口(例如於水性或非水性溶液或懸浮液中之大劑量藥液、錠劑、膠囊(包括微丸型膠囊及明膠膠囊)、大丸劑、散劑、顆粒劑、施用於舌頭之糊劑)；透過口腔黏膜(例如舌下)吸收；靜脈內；皮下；經皮(例如作為施用於皮膚之貼劑)；及局部(例如作為塗覆於皮膚之乳霜、軟膏或噴霧)。化合物亦可經調配用於吸入。在一較佳實施例中，投與途徑為經口。

在一些實施例中，IMU-856或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物組合物係藉由接觸胃腸道之黏膜組織投與個體。舉例而言，IMU-856可經調配用於遞送至小腸及大腸中之一或多者。藉由在受影響區域(例如十二指腸、空腸及迴腸、橫結腸、降結腸、升結腸、乙狀結腸及盲腸)靶向釋放IMU-856，可改善GI道任何部分處之緊密連接完整性。

在一些實施例中，諸如對於患有短腸症候群之患者，IMU-856或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物組合物係經靜脈內投與個體。

在各種實施例中，醫藥組合物可經調配以具有延遲釋放概況，亦即在攝入後不立即釋放一或多種活性成分；而是直至組合物在胃腸道中較下部處才延期釋放一或多種活性成分；例如在小腸(例如十二指腸、空腸、迴腸中之一或多者)或大腸(例如盲腸、結腸之升部分、橫部分、降部分或乙狀部分中之一或多者)中釋放。

在一些實施例中，諸如對於患有非反應性或難治性乳糜瀉或IBS之患者，患者可接受輔助療法，其在一些實施例中與IMU-856治療協同作用。在一些實施例中，額外治療劑為消炎劑，諸如類固醇消炎劑或非類固醇消炎劑(NSAID)。類固醇，尤其腎上腺皮質類固醇及其合成類似物在此項技術中眾所周知。皮質類固醇之實例包括(但不限於)羥基曲安西龍(hydroxyltriamcinolone)、α-甲基地塞米松(alpha-methyl dexamethasone)、β-甲基倍他米松(beta-methyl betamethasone)、二丙酸倍氯米松(beclomethasone dipropionate)、戊酸倍氯松(clobetasol valerate)、地奈德(desonide)、去羥米松(desoximethasone)、地塞米松、二乙酸二氟拉松(diflorasone diacetate)、戊酸二氟可龍(diflucortolone valerate)、氟氫縮松(fluadrenolone)、氟氯奈德(fluclorolone acetonide)、特戊酸氟米松(flumethasone pivalate)、氟西龍奈德(fluosinolone acetonide)、氟洛奈皮質醇(fluocinonide)、氟可丁酯(flucortine butylester)、氟可龍(fluocortolone)、乙酸氟潑尼定(fluprednidene (fluprednylidene) acetate)、氟若卓龍(fluradrenolone)、哈西奈德(halcinonide)、甲基潑尼松龍(methylprednisolone)、曲安奈德(triamcinolone acetonide)、可的松(cortisone)、可托多松(cortodoxone)、氟塞托德(flucetonide)、氟氫可的松、二乙酸二氟洛松(difluorosone diacetate)、縮丙酮化氟若卓龍(fluradrenolone acetonide)、甲羥松(medrysone)、阿莫西芬(amcinafel)、安西非特(amcinafide)、倍他米松(betamethasone)及其酯平衡物、氯潑尼松(chloroprednisone)、氯可托龍(clocortelone)、氯西龍(clescinolone)、二氯松(dichlorisone)、二氟潑尼酯(difluprednate)、氟氯奈德(flucloronide)、氟尼縮松(flunisolide)、氟米龍(fluoromethalone)、氟培龍(fluperolone)、氟潑尼龍(fluprednisolone)、氫化可的松(hydrocortisone)、甲潑尼松(meprednisone)、帕拉米松(paramethasone)、潑尼松龍(prednisolone)、普賴松(prednisone)及布地奈德(budesonide)。可用於本發明之NSAID包括(但不限於)水楊酸、乙醯基柳酸、水楊酸甲酯、水楊酸乙二醇酯、水楊醯胺、苯甲基-2,5-二乙醯氧基苯甲酸、布洛芬(ibuprofen)、舒林酸(sulindac)、萘普生(naproxen)、酮基布洛芬、依託芬那酯(etofenamate)、苯基丁氮酮及吲哚美辛(indomethacin)。

在一個實施例中，額外治療劑為免疫抑制劑，諸如硫唑嘌呤、環孢素、英利昔單抗(infliximab)及阿侖單抗(alemtuzumab)。

在一些實施例中，額外治療劑為止瀉劑。適用於本發明之止瀉劑包括(但不限於) DPP-IV抑制劑、天然類鴉片(諸如鴉片酊劑、鴉片樟腦酊及可待因)、合成類鴉片(諸如苯乙哌啶、地芬諾新及洛哌丁胺)、次水楊酸鉍、蘭瑞肽(lanreotide)、伐普肽(vapreotide)及奧曲肽(octreotide)、胃動素拮抗劑、COX2抑制劑(如塞內昔布(celecoxib))、麩醯胺酸，及傳統的止瀉藥劑(諸如高嶺土、果膠、小蘖鹼、及蕈毒鹼劑)。

在一些實施例中，額外治療劑為抗菌劑，諸如抗生素。適用於本發明之抗生素包括(但不限於)頭孢菌素抗生素(頭孢胺苄(cefalexin)、頭孢呋辛(cefuroxime)、頭孢羥胺苄(cefadroxil)、頭孢唑林(cefazolin)、頭孢噻吩(cefalotin)、頭孢克洛(cefaclor)、頭孢孟多(cefamandole)、頭孢西丁(cefoxitin)、頭孢丙烯(cefprozil)及頭孢吡普(ceftobiprole))；氟喹諾酮抗生素(塞普沙辛(ciprofloxacin)、左氧氟沙星(levofloxacin)、莫西沙星(moxifloxacin)、加替沙星(gatifloxacin)及諾氟沙星(norfloxacin))；四環素抗生素(四環素、二甲胺四環素、土黴素(oxytetracycline)及多西環素(doxycycline))；青黴素抗生素(阿莫西林(amoxicillin)、安比西林、(ampicillin)、青黴素、二氯噻青黴素、羧苄青黴素、萬古黴素(vancomycin)及甲氧西林(meticillin))；單環內醯胺抗生素(安曲南(aztreonam))；及碳青黴烯抗生素(厄他培南(ertapenem)、多尼培南(doripenem)、亞胺培南(imipenem)/西司他汀(cilastatin)及美羅培南(meropenem))。

在一些實施例中，額外治療劑為益生菌。適用於本發明之益生菌包括(但不限於)鮑氏酵母菌( Saccharomyces boulardii)；鼠李糖乳桿菌GG ( Lactobacillus rhamnosus GG)；植物乳桿菌299v ( Lactobacillus plantarum 299v)；丁酸梭菌M588 ( Clostridium butyricum M588)；難養芽胞梭菌VP20621 ( Clostridium difficile VP20621) (非產毒性難養芽胞梭菌菌株)；乾酪乳桿菌( Lactobacillus casei)、嗜酸乳桿菌( Lactobacillus acidophilus)之組合(Bio-K + CL1285)；乾酪乳桿菌、保加利亞乳桿菌( Lactobacillus bulgaricus)、嗜熱鏈球菌( Streptococcus thermophilus)之組合(Actimel)；嗜酸乳桿菌、兩歧雙歧桿菌( Bifidobacterium bifidum)之組合(Florajen3)；嗜酸乳桿菌、德氏保加利亞乳桿菌保加利亞亞種 ( Lactobacillus bulgaricus delbrueckii subsp. bulgaricus)、乾酪保加利亞乳桿菌( Lactobacillus bulgaricus casei)、植物保加利亞乳桿菌( Lactobacillus bulgaricus plantarum)、長雙歧桿菌( Bifidobacterium longum)、嬰兒雙歧桿菌( Bifidobacterium infantis)、短雙歧桿菌( Bifidobacterium breve)及唾液鏈球菌嗜熱亞種( Streptococcus salivarius subsp . thermophilus)之組合。

在一些實施例中，IMU-856或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物可單獨投與或與用於輔助療法之額外治療劑組合投與，該等額外治療劑係選自 (a)二氫乳清酸去氫酶抑制劑，較佳維多氟地莫鈣(vidofludimus calcium)； (b)改質麩質或中和麩質之化合物，例如latiglutenase、zamaglutenase、AGY 010或GliadinX ^®； (c)轉麩胺酸醯胺基酶2抑制劑，例如ZED1227/TAK-227或GSK3915393； (d)適用於耐受誘導策略之化合物，例如TAK-101、TPM502或KAN-101； (e)靶向IL-15之化合物，例如奧司奇單抗(ordesekimab)、CALY-002、TEV-53408或EQ102； (f)T細胞活化抑制劑，例如DONQ52； (g)淋巴細胞遷移之調節劑，例如PTG-100； (h)詹納斯激酶(Janus Kinase，JAK)抑制劑，例如利特昔替尼(ritlecitinib)或托法替尼(tofacitinib)； (i)緊密連接調節劑，例如乙酸酯拉瑞唑來(larazotide acetate)；及 (j)維生素及膳食補充劑。

定義術語「IMU-856」係指經口生物可用SIRT6調節劑6-[ 反式 -4-[4-[ 反式 -4-[4-甲基-5-[[[4-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]甲基]-4H-1,2,4-三唑-3-基]環己基]-1 H-吡唑-1-yl]環己基]-1-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷(CAS登記號：2303528-97-2)，具有以下化學式： ， 或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物，尤其水合物。

術語「醫藥學上可接受之鹽」係指由醫藥學上可接受之無毒酸(包括無機酸及有機酸)製備之鹽。因此，本揭露化合物含有鹼基且可根據本揭露使用，例如用作鹽酸鹽、天冬胺酸鹽、麩胺酸鹽、 L-酒石酸鹽、丙二酸鹽、反丁烯二酸鹽、檸檬酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、乳酸鹽、葡糖酸鹽、苯甲酸鹽、丁二酸鹽、乙酸鹽、磷酸鹽、硫酸鹽、萘磺酸鹽、苯磺酸鹽、甲苯磺酸鹽或甲磺酸鹽。各別鹽可藉由熟習此項技術者已知之習用方法獲得，例如藉由使此等在溶劑或分散劑中與有機或無機酸接觸，或藉由與其他鹽陰離子交換。本揭露亦包括本揭露之化合物的所有鹽，該等鹽由於較低生理相容性而並不直接適用於藥品，但可作為例如中間物用於化學反應或用於製備醫藥學上可接受之鹽。

「醫藥學上可接受」意謂適用於人類個體。

術語「溶劑合物」係指分子之結晶形式，其進一步包含併入至晶格結構中之一或多種溶劑的分子。因此，本揭露之化合物可以溶劑合物形式存在，諸如包括作為溶劑合物水之溶劑合物，或醫藥學上可接受之溶劑合物，諸如醇，尤其乙醇。化學計量或非化學計量之量的溶劑係藉由非共價分子間力結合。當溶劑為水時，「溶劑合物」為「水合物」。應瞭解，「醫藥學上可接受之鹽」另外可視情況含有「溶劑合物」。

如本文所使用，術語「多晶型物」係指化合物或其鹽或溶劑合物(尤其水合物)或其鹽之溶劑合物(尤其水合物)以特定晶體堆積排列的結晶形式。所有多晶型物具有相同的元素組成。如本文所使用，術語「結晶」係指由有序排列的結構單元組成之固態形式。相同化合物或其鹽或溶劑合物(尤其水合物)或其鹽之溶劑合物(尤其水合物)之不同結晶形式係由呈固態之分子之不同堆積產生，其產生不同的結晶對稱性及/或單位晶胞參數。不同結晶形式通常具有不同X射線繞射圖、紅外光譜、熔點、密度、硬度、晶體形狀、光學及電學特性、穩定性以及溶解性。

「一週」較佳地係指約5、約6或約7天之一段時間。其可為約5至8天。

「一月」較佳地係指約28、約29、約30或約31天之一段時間。其可為約26至33天。

術語「治療(treating/treatment)」意謂減輕與疾病、病症或病狀相關之症狀，或使彼等症狀停止進一步發展或惡化。視個體之疾病及病狀而定，本文中所使用之術語「治療」可包括治癒性、緩解性及防治性治療中之一或多者。治療亦可包括投與本揭露之醫藥調配物與其他療法的組合。

術語「改善」意謂減緩、遏制或減輕疾病或其臨床症狀中之至少一者之發展。另外，彼等術語係指改善至少一個生理參數，包括可能無法由患者辨別的彼等參數，以及在身體上(例如使可辨別症狀穩定)、生理上(例如使生理參數穩定)或兩者上有益地調節疾病或病症的彼等參數。

術語「預防」意謂藉由服用IMU-856，疾病或其臨床症狀中之至少一者完全不會發生或得以減緩。

術語「防治」係指為防止疾病或感染發作而採取的預防性治療或措施。此可包括使用旨在降低感染特定疾病之風險的藥品或其他干預措施。

「日劑量」較佳係指IMU-856或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物之總劑量，較佳每天向個體或患者經口投與。日劑量可透過每天單次或數次投與來達到，諸如一天一次、一天兩次或一天三次。較佳地，日劑量係藉由每天單次投與來達到或實現，較佳地由一或多個錠劑或膠囊組成，較佳地由本文中所描述之錠劑或膠囊組成。

如本文所使用，術語「有效量」包括足以使指定病症、病狀或精神狀態產生所需結果的劑量。所需結果可包括主觀或客觀改善劑量之接受者。

如本文所使用，術語「投與」包括與向患者提供一定量IMU-856或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物相關之活動。投與包括向有需要之患者提供單位劑量的本文所闡述之組合物。投與包括提供有效量之化合物(例如IMU-856或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物)，持續指定的時間段，例如約6、9、12、15或更多個月，或約1、2、3、4、5年或更多年。

如本文所使用，術語「患者」或「個體」係指活哺乳動物生物體。在一個實施例中，患者為人類個體。

如本文所使用，術語「作為輔助療法投與」包括依序或同時投與兩種或更多種結構上不同之化合物。舉例而言，兩種或更多種結構上不同之醫藥活性化合物可藉由投與適於經口投與含有兩種或更多種結構上不同之活性醫藥活性化合物的醫藥組合物來共同投與。作為另一實例，兩種或更多種結構上不同之化合物可藉由投與一種化合物且接著投與另一種化合物來共同投與。在一些情況下，所共同投與之化合物係藉由相同途徑投與。在其他情況下，所共同投與之化合物係經由不同途徑投與。舉例而言，一種化合物可經口投與，且另一種化合物可經由靜脈內或腹膜內注射，例如依序或同時投與。

如本文所使用，關於數字、圖、範圍及/或量之術語「約(about)」較佳意指「大約(circa)」及/或「約略(approximately)」。彼等術語之含義在此項技術中熟知且較佳包括各別數字、數值、範圍及/或量加/減15%且尤其加/減10%的差異、偏差及/或變化。

組合物可進一步包含一或多種醫藥學上可接受之額外成分，諸如明礬、穩定劑、抗菌劑、緩衝劑、著色劑、調味劑、佐劑及其類似者。

組合物可呈以習知方式調配之錠劑或口含錠形式。舉例而言，用於經口投與之錠劑及膠囊可含有習知賦形劑，包括(但不限於)結合劑、填充劑、潤滑劑、崩解劑及濕潤劑。結合劑包括(但不限於)糖漿、阿拉伯膠、明膠、山梨糖醇、黃蓍膠、澱粉膠漿及聚乙烯吡咯啶酮。填充劑包括(但不限於)乳糖、糖、微晶纖維素、玉米澱粉、磷酸鈣及山梨糖醇。潤滑劑包括(但不限於)硬脂酸鎂、硬脂酸、滑石、聚乙二醇及二氧化矽。崩解劑包括(但不限於)馬鈴薯澱粉及澱粉乙醇酸鈉。潤濕劑包括(但不限於)月桂基硫酸鈉。錠劑可藉由此項技術中熟知之方法包覆包衣。

組合物亦可為包括(但不限於)以下之液體調配物：水性或油狀懸浮液、溶液、乳液、糖漿及酏劑。組合物亦可調配為乾燥產物，在使用之前用水或其他適合媒劑復原，該等液體製劑可含有添加劑，包括(但不限於)懸浮劑、乳化劑、非水性媒劑及防腐劑。懸浮劑包括(但不限於)山梨糖醇糖漿、甲基纖維素、葡萄糖/糖漿、明膠、羥基乙基纖維素、羧甲基纖維素、硬脂酸鋁凝膠及可食用氫化脂肪。乳化劑包括(但不限於)卵磷脂、脫水山梨糖醇單油酸酯及阿拉伯膠。非水性媒劑包括(但不限於)可食用油、杏仁油、分餾椰子油、油酯、丙二醇及乙醇。防腐劑包括(但不限於)對羥基苯甲酸甲酯或對羥基苯甲酸丙酯及山梨酸。

實例 實例 1A ：不同劑量IMU-856之含量 如上文所描述，IMU-856可以游離鹼或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物形式給藥。IMU-856之較佳多晶型物(作為游離鹼)描述於WO2019/054427中，亦即由在13.2°、15.8°、16.5°、17.8°、18.1°、20.3°、20.8°、21.4°及27.9°2θ (±0.2°)處具有特徵峰之X射線粉末繞射圖表徵。實施例及申請專利範圍中陳述之數量係指活性部分(亦即游離鹼)之量。對於視情況選用之鹽及/或溶劑合物，必須調整該量。在下表中，將化合物之活性部分之量(以mg為單位)轉換為µmol。

mg IMU-856	µmol IMU-856 (游離鹼)
320	546
240	411
160	273
80	137
40	68
20	34

實例 2 ：活體外腸道屏障功能模型 CaCo2細胞株來源於人類結腸之上皮細胞。其經常用於模擬腸道障壁功能，以觀察藥物之滲透性或功能性耐藥性。對於本實驗，CaCo2細胞用於模擬2,4,6-三硝基苯磺酸(TNBS)攻擊細胞時其障壁功能之損失，且用於藉由量測經上皮電阻(TEER)來研究IMU-856對此之作用。TNBS係一種化學物質，在活體內模型中經常用於在人類中誘發一種與克羅恩氏病相似的疾病。將此CaCo2細胞培養於膜頂部之6孔transwell培養盤中，該膜具有防止細胞通過但允許分子及養分通過之小孔。3週後，當TEER穩定時，用0.25% TNBS刺激對單層攻擊4小時。接著，洗滌細胞且給與具有媒劑或IMU-856之新鮮培養基。在不同時間點攻擊之前及之後量測TEER。為了正確量測，將較短電極插入transwell腔室中(不觸碰細胞)，且將較長電極插入外孔中。

結果展示，相較於媒劑對照組，經IMU-856治療之細胞的TEER及恢復率均更高。此指示用IMU-856治療可誘導障壁收緊，且因此IMU-856對腸道障壁功能降低之疾病(如IBD、IBS及CelD)有積極作用。

實例 3 ：治療性聚葡萄糖硫酸鈉(DSS)誘發之結腸炎小鼠模型 此模型為一種常用的IBD活體內模型，在飲用水中加入2.8% DSS來治療雄性C57BL/6小鼠，持續5天。在疾病發作時(DSS處理開始後第4天)，用媒劑(PEG400)、60 mg/kg柳氮磺胺吡啶(陽性對照)或1 mg/kg IMU-856治療，以經口管飼之方式，每日一次，持續5天。每日評估腹瀉評分(正常稠度；軟；糊狀、不成形、未黏附於肛門；腹瀉、黏附於肛門；腹瀉伴隨肉眼可見的出血)。在研究結束時，處死小鼠且收集結腸。基於蘇木精及伊紅染色之組織切片評估由結構評分(0至3)及浸潤評分(0至3)組成之結腸組織學評分。

此模型展示，飲用DSS導致腹瀉評分上調，此亦反映在增加之組織學評分中。陽性對照展示腹瀉評分降低，但未觀察到組織學評分之改善。IMU-856亦展示腹瀉評分之改善，與陽性對照類似或甚至更佳。另外，IMU-856亦展示能夠降低組織學評分。

此等結果表明，IMU-856在DSS-結腸炎模型中具有積極作用，此指示其在缺陷性腸道屏障功能及腸道發炎起重要作用的人類疾病(諸如UC、CD、CelD、IBS或IBS-D)中有潛在的積極作用。

實例 4 ：在健康志願者及乳糜瀉患者中，針對單個及多個遞增劑量之IMU-856之安全性、耐受性及藥物動力學進行一項三部分、雙盲、安慰劑對照、隨機分組、I/Ib期研究。

研究目標 (主要)：	評估當向健康成人志願者投與單一經口劑量、向健康志願者投與14天重複經口劑量及向CelD患者投與28天重複劑量時，IMU-856之安全性及耐受性。
研究目標 (次要)：	評估在向健康成人志願者投與單一、14天重複劑量及向CelD患者投與28天重複劑量之後，IMU-856之藥物動力學(PK)。 評估用28天重複劑量方案治療之CelD患者中IMU-856之谷值血漿濃度含量。 評估在CelD患者之無麩質飲食(GFD)及麩質攻擊期間，以28天重複劑量方案投與IMU-856的安全性及耐受性。 研究在CelD患者之GFD及麩質攻擊週期期間，IMU-856對胃腸道結構及發炎之作用。
研究目標 (探索性)：	研究向健康志願者及CelD患者投與IMU-856後相關的藥效學(PD)標記物變化。 鑑定血漿中IMU-856之代謝物(B部分，僅第9N組)。 透過患者報導之問卷評估治療滿意度及安全性。
參與者數目：	A 部分 ：48名健康志願者將參與總共6個群組。各群體將招募8名志願者，其中6名志願者隨機接受IMU-856，且2名志願者隨機接受安慰劑。 B 部分 ：24名健康志願者將參與總共3個群組。各群體將招募8名志願者，其中6名志願者隨機接受IMU-856，且2名志願者隨機接受安慰劑。 C 部分 ：大約42名CelD患者將參與2個群組。低劑量群組將招募大約18名患者，其中12名患者隨機接受IMU-856，且6名患者隨機接受安慰劑。高劑量群組將招募大約24名患者，其中16名患者隨機接受IMU-856，且8名患者隨機接受安慰劑。
研究治療：	A 部分 ：IMU-856錠劑(10、20、40、80、120或160 mg)。 B 部分 ：IMU-856錠劑(40、80或160 mg)。 C 部分 ：IMU-856錠劑(80或160 mg)。
比較劑：	安慰劑錠劑(所有研究部分)。
投與途徑：	經口。
各治療之劑量數目：	部分 A ：一個劑量。 B 部分 ：將有總共14天給藥日，其中各日劑量係每日一次投與。 C 部分 ：將有總共28天給藥日。各日劑量係每日一次投與。
研究持續時間：	A部分中志願者之總最長研究持續時間為44天。 B部分中志願者之總最長研究持續時間為58天。 C部分中患者之總最長研究持續時間為84天。
研究限制期：	對於參與A部分之各志願者，限制期將在第-1天開始，在第1天給藥且在第4天離開。 對於參與B部分之各志願者，限制期將在第-1天開始，在第1至14天每日一次給藥且在第17天離開。 若志願者在限制期期間出現任何臨床上顯著之不良事件(AE)，則由首席研究員(PI)決定其可繼續留在臨床設施中以進一步觀測。 在C部分中，CelD患者無限制期。然而，第1天、第8天及第14天(麩質攻擊之第一天)將對CelD患者進行全天的現場監測，但無需隔夜。
C部分(CelD患者)之招募準則-納入準則：	若CelD患者滿足所有以下準則，則其將包括於研究之C部分中。 1.成年男性或女性患者，在篩選隨訪1 (SV1)時18至65歲(包括端點)； 2.在隨機分組之前至少12個月已診斷患有CelD之患者，初始診斷由十二指腸切片檢查證實； 3.在SV1時，透過免疫球蛋白A (IgA)-轉麩胺酸醯胺基酶2 (TG2)血清學成陰性證實在隨機分組之前成功遵守GFD至少12個月； 4.在SV1時，尿液麩質免疫原性肽(GIP)測試呈陰性；若在SV1時GIP測試呈陽性，參與者應繼續嚴格執行GFD且在SV2時重複GIP測試。 5.患者必須在進行任何研究相關活動之前已簽署書面知情同意書且必須能夠理解試驗之完整性質及目的，包括可能的風險及不良作用； 6.在SV1時，身體質量指數≥18.0且≤35.0 kg/m 2； 7.在SV1時，無以下臨床上顯著之異常： a.在仰臥位5分鐘後，收縮血壓在90至160 mm Hg (包括端點)範圍內，且舒張血壓在50至95 mmHg (包括端點)範圍內(若第一次量測顯示數值在參考範圍外，則可重複量測一次)；及/或 b.在仰臥位休息5分鐘之後，心跳速率在45至100次/分鐘(包括端點)範圍內；及/或 c.體溫在35.5℃與37.7℃ (包括端點)之間；及/或 d.篩查的12導聯ECG必須在正常範圍內(PR時間間隔：120 ms-220 ms (包括端點)，QRS持續時間＜120 ms，QTcF男性≤450 ms；女性≤470 ms；及/或 e.如研究者所判定，血清化學、血液學、凝血及尿分析檢查無臨床上相關結果； 8.願意嚴格依從GFD，且願意在研究過程中食用規定量之麩質； 9.具有適合靜脈以進行血液取樣； 10.願意且能夠依從所有研究評估且遵守協定排程及限制條件； 11.女性患者必須： a.無生育可能，亦即以手術方式絕育(在SV1之前至少6週進行子宮切除術、雙側輸卵管切除術、雙側卵巢切除術)或停經後(其中停經後定義為在無其他醫學病因的情況下12個月內無月經)，或 b.若有生育可能，則在SV1時(血液測試)及第一次投與研究藥物之前(第1天進行尿液測試)，妊娠測試必須呈陰性。該等女性患者必須同意不試圖懷孕，必須不捐獻卵子，且必須同意： •在簽署同意書、研究期間及最後一次給與研究療法後至少30天之間，使用2種高效避孕方法；或 •在簽署同意書、研究期間及最後一次給與研究療法後至少30天之間，使用1種高效避孕方法及另一種屏障避孕方法。可接受的屏障方法包括： i.女性避孕隔膜 ii.男性伴侶使用避孕套 c.有生育潛力的女性與同性性伴侶以戒絕陰莖陰道性交為首選及慣常的生活方式，則符合條件； 12.男性患者必須同意不捐獻精子，且若與可能懷孕之女性伴侶發生性關係，則必須同意在簽署同意書、研究期間及最後一次給與研究療法後至少64天期間使用避孕套，此外，女性伴侶使用高效避孕方法。
排除準則：	若在篩選隨訪時或第1天，即在研究藥物投與之前，證明存在以下中之任一者，則將CelD患者排除在C部分外： 1.選擇性IgA缺乏症，其係由SV1期間血清IgA含量＜0.07 g/L所量測； 2.小麥或麩質過敏，與CelD不同； 3.吸收障礙跡象，其係由SV1時之以下指標所量測： a.貧血，女性血紅素＜110 g/L且男性血紅素＜120 g/L，及/或 b.缺乏白蛋白，其係由白蛋白＜35 g/L所定義及/或 c.缺乏葉酸，其係由葉酸＜6.1 nmol/L所定義； 4.曾患有或患有難治性CelD，其定義為：儘管嚴格遵守GFD超過12個月，但持續或反覆出現吸收不良症狀，且最近的切片檢查顯示絨毛萎縮； 5.曾患有或患有嚴重的CelD併發症(例如腸病相關之T細胞淋巴瘤(EATL)、潰瘍性空腸炎、穿孔)； 6.在任何時候曾患有或患有CelD之皮膚表現，如疱疹性皮炎； 7.在任何時候曾有或出現了CelD之神經表現，如共濟失調或神經病變； 8.除CelD之外，還有任何臨床上顯著之腸道併發症(例如克羅恩氏病、潰瘍性結腸炎、其他形式之發炎性腸病、嚴重的及治療上不可控的大腸急躁症、顯微鏡性結腸炎、原發性硬化性膽管炎)； 9. 曾患有或患有顯著的心臟血管、肺、肝、腎臟、血液、胃腸道(除CelD之外)、內分泌、免疫、皮膚、神經或精神疾病，包括過去3個月內任何由研究員確定的急性疾病或手術； 10.已知有1型或2型糖尿病病史； 11.已知有臨床上顯著之肝病(包括肝硬化、門靜脈高血壓)病史，及/或在SV1時ALT及AST升高(＞1.5×正常上限[ULN])； 12.已知有臨床上顯著之腎病及/或腎功能損傷病史，其係由在SV1時腎小球濾過率≤60 mL/min/1.73m 2評估； 13.存在迴腸造口術或結腸造口術或全直腸結腸切除術、短腸症候群、胃腸道手術或其他大型胃腸道手術後出現的營養不良跡象； 14.目前受感染，需要經口及/或全身性使用抗生素、抗真菌、抗寄生蟲或抗病毒藥物；在隨機分組4週內經口及/或全身性使用抗生素、抗真菌、抗寄生蟲或抗病毒藥物；或經研究員評估具有臨床上顯著的定期復發的感染； 15.在SV1之前6個月內，有慢性全身性感染病史，包括(但不限於) HIV、B型或C型肝炎； 16.在SV1時，HBsAg、HBcAb (B型肝炎核心抗體)陽性、HCV及/或HIV-抗原抗體(HIV-Ag/Ab)測試呈陽性； 17.患有或曾患有免疫功能不全宿主的典型感染及/或免疫功能不全宿主發病率增高的感染(包括(但不限於)卡氏肺囊蟲肺炎(pneumocystis jirovecii pneumonia)、組織漿菌病或球黴菌病)；或已知持續存在免疫缺乏； 18.除初始診斷CelD時的簡單細菌過度生長以外，具有臨床上診斷的小腸細菌過度生長；  19.在研究期間或在第一次試驗用藥品(IMP)投與之前7天接受或計劃接受益生菌(諸如優格(yogurt)或克菲爾(kefir)食品係可接受的)； 20.在近10年內有惡性疾病病史，以下除外： a.經治癒之子宮頸原位癌(在基線之前5年內無復發跡象)，可參與本研究 b.經治癒之非黑色素瘤皮膚癌無復發跡象(亦即以手術方式移除基底細胞癌瘤或鱗狀細胞癌瘤) 21.已知或在SV1時對乳糖/甘露糖醇測試出現不耐受； 22.研究員認為患者不適合此研究的任何其他病狀或先前療法，包括無法完全配合研究方案之要求或可能不順從任何研究要求； 23.在SV2篩選切片檢查取樣前的過去3個月期間，攝入皮質類固醇或免疫調節劑(例如經口或全身性糖皮質激素，包括經口布地奈德(budesonide)、環孢靈(cyclosporine)、甲胺喋呤、抗腫瘤壞死因子-α療法、抗整合素療法、詹納斯激酶抑制劑)； 24.在SV2篩選切片檢查取樣前的過去2個月期間，攝入(至少3次/週)非類固醇消炎藥(NSAID；若日劑量≤350 mg之乙醯水楊酸除外)； 25.患者接受抗血小板療法(亦即乙醯水楊酸±與噻吩并吡啶[氯格雷(clopidogrel)；普拉格雷(prasugrel)；噻氯匹定(ticlopidine)；或替卡格雷(ticagrelor)]或經口抗凝劑(亦即華法林(warfarin)、達比加群(dabigatran)、達比加群酯(etexilate)、利伐沙班(rivaroxaban)、阿哌沙班(apixaban))之組合)； 26.已知患有出血病症或臨床上相關之長期出血的患者，其係由研究員在SV1時判定； 27.在篩選期間及在研究期間不願意進行上內視鏡檢查及切片檢查； 28.已知對IMP及具有類似化學結構或藥理學概況之賦形劑或藥物具有不耐受性/過敏性/耐藥性； 29.懷疑患者是否配合，例如此係因為已知或疑似酒精或毒品成癮(不包括大麻)； 30.在研究藥物投與之前，在SV1時尿液藥物及酒精呼吸測試呈陽性，或在第1天酒精呼吸測試時呈陽性； 31.研究藥物投與之前30天內接種任何活疫苗(基於信使核糖核酸[mRNA]之疫苗及腺病毒載體疫苗不視為活疫苗)； 32.在第一次研究藥物投與之前60天或5倍於各別半衰期(以時間較長者為準)內同時參與任何其他使用IMP或醫療裝置之臨床試驗，或使用任何IMP； 33.在隨機分組之前30天內獻血或血漿，或在隨機分組之前30天內損失超過500 mL之全血，或在本研究第一次計劃給藥之1年內接受輸血； 34.因精神障礙或病症不能給出知情同意書； 35.研究員或試驗委託者之雇員或研究員之直系親屬； 36.因司法或行政命令而進入精神病院之患者。
C部分之研究評估：
臨床： 醫療史及伴隨藥物使用； 評估研究中出現的任何AE； 身高及體重； 體檢； 生命徵象(仰臥收縮壓及舒張壓、心率、呼吸率、體溫)； 12導聯ECG。 血液及尿液實驗室評估： 抗體：總IgA、IgA-TG2、IgG-去醯胺化麥膠蛋白肽(DGP) (血清)； 人類白血球抗原(HLA)篩選：基因型HLAL-DQ (血液)： DQB1*0201-DQA1*0501 (DQ2異二聚體)； DQB1*0202 (具有延長DR7單倍型的DQ2之β鏈)； DQB1*0302 (DQ8之β鏈，A1始終為*0301)； 病毒學：HIV、HBsAg、HBcAb及HCV抗體； 血漿：瓜胺酸血清發炎標記物：包括(但不限於)介白素(IL)-2； 血漿及尿液：乳糖/甘露糖醇比率； 血清化學(吸收不良參數)：鐵、鐵蛋白、運鐵蛋白飽和度、葉酸、鋅、維生素B6、維生素B12。 肝臟安全性生物標記物(探索性)：將在本研究期間或完成後的任何時間進行miR-122分析。 腎損傷生物標記物(尿液) (探索性)：將評估尿液中之KIM-1蛋白含量，以監測腎近端小管損傷。 違禁藥物篩查：篩查內容將包括甲基安非他命(methamphetamine)、鴉片劑、可卡因、苯環己哌啶、苯二氮平類藥物、巴比妥酸鹽類、美沙酮(methadone)、三環類抗抑鬱劑和安非他命； 妊娠測試：血清人類絨毛膜激性腺素(hCG)，適用於WOCBP； 尿液妊娠測試：針對WOCBP (在現場進行本地檢測)； 尿液麩質免疫原性肽(GIP)測試(在現場進行本地檢測)。 安全實驗室： 血液學：血紅素、血球比容、紅血球(RBC)計數、RBC指數、血小板計數、網狀紅血球計數、白血球計數及差異(包括中性嗜中性白血球、嗜酸性白血球、嗜鹼性球、淋巴細胞及單核球)； 血清化學：鈉、鉀、氯、碳酸氫鹽、磷酸鹽、鈣、葡萄糖、澱粉酶、脂肪酶、尿酸、白蛋白、球蛋白、總蛋白、乳酸去氫酶、肌酸激酶、肌酐(包括使用Cockcroft-Gault式計算的肌酐清除率)、用慢性腎臟病流行病學合作(Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration，CKD-EPI)肌酐方程式計算的GFR、尿素、鹼性磷酸酶、ALT、AST、GGT、總膽紅素、結合及未結合的膽紅素、總膽固醇、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、甘油三酯、C反應蛋白； 凝血：PT、INR、aPTT (中央實驗室)； 尿樣分析：pH、比重、蛋白質、葡萄糖、酮、膽紅素、血液、亞硝酸鹽、尿膽素原、白血球酯酶。將在尿樣分析結果異常時(除膽紅素、尿膽素原及酮之異常結果以外的所有異常結果)，將進行尿沉積物顯微鏡檢術。 切片檢查評估(在中央病理實驗室進行)： 定量黏膜組織學評分演算法規則(Q-MARSH)； 上皮內淋巴細胞(IEL)密度(CD3免疫組織化學[IHC]染色)； 絨毛高度(Vh)、腺管深度(Cd)及Vh/Cd比。 根據臨床試驗結果進行其他評估(在中心實驗室進行)： 血液： - 基因分型：包括(但不限於) CYP3A4及長壽蛋白(SIRT) 6切片檢查評估： - IEL密度(CD8、Ki67 IHC 染色)； - 固有層漿細胞密度(干擾素調節因子4 [IRF-4] IHC染色)， - 脂蛋白元A4 (APOA4)及Ki67之mRNA表現比 安全性及耐受性： 除臨床實驗室試驗之外，評估治療安全性之其他特定評估包括以下：AE監測、體檢、體重、12導聯ECG、生命徵象。 藥效學： 血液(血清及血漿)、尿液及組織樣品將收集用於分析及鑑別IMU-856誘導之PD標記物變化。 患者報導結果： 將確定乳糜瀉症狀日記(CDSD)問卷及乳糜瀉症狀調查表之影響(ICDSQ)。 藥物動力學： 將在給藥之前及在給藥後若干時間點(在第8天)收集用於PK分析之血液樣品。
C部分之研究終點：
安全性： 安全性終點包括AE之發生率、嚴重程度及因果關係、臨床實驗室參數之變化(例如血清化學、血液學、凝血及尿樣分析參數)、體重、體檢結果、生命徵象、12導聯ECG及切片檢查。將量測CelD患者中之miR-122，以作為潛在的藥物誘發性肝損傷之指標(血液，探索性)。將量測CelD患者中之KIM-1，以作為潛在的藥物誘發性腎臟近端小管損傷之指標(尿液，探索性)。 組織學及IHC評估(例如Vh、Cd、Vh:Cd比、IEL)將用於評估在GFD及15天麩質攻擊期期間IMU-856投與之安全性。 藥物動力學： 給藥後指定時間點的IMU-856血漿濃度將用於計算CelD患者之PK參數。此外，將評估血漿濃度資料(給藥前的研究藥物谷值濃度)。 在第8天，將根據A部分及B部分所描述的IMU-856個別血液濃度-時間資料來計算PK參數(亦即AUC0-inf、Cmax、kel、t1/2、Tmax、CL/f、Vd/f、AUC0-tlast、AUC0-24)。 若認為合適，則可計算額外參數。 探索性終點： 藥效學：將使用在給藥之前(基線)及給藥後多個時間點獲得之血液及尿液樣品進行PD標記物分析，且將包括以下： 血清學標記物：IgA-TG2、IgG-DGP； 上皮損傷的非侵入性標記物：瓜胺酸、血漿； 發炎的非侵入性標記物，包括(但不限於)IL-2、血清； 腸道滲透的非侵入性標記物：乳糖/甘露糖醇比、尿液及血漿； 麩質攝入的非侵入性標記物：尿液麩質免疫原性肽(GIP)； 吸收障礙參數：鐵、鐵蛋白、運鐵蛋白飽和度、葉酸、鋅、維生素B6、維生素B12；血清。 患者報導結果：將根據AE率及各別患者報導問卷(CDSD問卷及ICDSQ)之變化來評估CelD患者之探索性治療滿意度及安全性終點。 探索性終點：將根據臨床試驗之結果，使用在給藥前(基線)及給藥後多個時間點獲得的十二指腸組織樣品進行額外PD標記物分析，包括以下： IEL密度(CD8、Ki67 IHC染色)； 固有層漿細胞密度(IRF-4 IHC 染色)； APOA4及Ki67之mRNA表現比。
資料分析：
安全性及耐受性： 治療引發之AE (TEAE)及嚴重TEAE之數目，以及具有TEAE及嚴重TEAE之參與者之數目及百分比，將按照監管活動醫學詞典系統器官類(SOC)及首選術語彙總，且以表格形式列出各劑量程度。亦將按照嚴重程度及關係進行彙總。因TEAE而中斷治療之參與者之百分比將按照各劑量程度進行彙總及列表。在麩質攻擊期間出現之症狀事件將由研究員評估其是否預期因麩質所致，且該等預期的麩質相關症狀將不視為AE，除非其嚴重程度、持續時間或出現方式出人意料。 對於組織學及IHC評估(例如Vh、Cd、Vh:Cd比率、IEL)，原始資料及自基線之變化將按照劑量程度、使用敍述統計進行彙總，且視需要以圖形方式呈現。 生命徵象、體重、ECG及臨床實驗室參數之原始資料及自基線之變化按照劑量程度、使用敍述統計進行彙總，異常情況將按照治療組以表格形式列出，展示參與者計數及百分比。 將列出體檢結果。 對於尿液KIM-1及血漿miR-122生物標記物含量，原始資料及自基線之變化將按照劑量程度、使用敍述統計進行彙總，且視需要以圖形方式呈現。 藥物動力學： 各劑量群組之平均及個別IMU-856血漿濃度將以圖形方式呈現，其中濃度以線性及對數標度顯示。各時間點之血漿濃度資料將按照各劑量群組、使用敍述統計進行彙總。藥物動力學參數，包括各時間間隔排出的藥物量(僅A部分)，將按照劑量組群、使用敍述統計進行確定及彙總。將使用線性模型進行分析以評估劑量比例(單一劑量及多個劑量)、時間相關性、累積及達到穩態(多個劑量)。 藥效學： 藥效學標記物-所觀察資料及自基線之變化-將視需要按照劑量群組、治療臂及時間間隔；使用敍述統計及曲線圖(平均值Å} SEM)來彙總。 患者報導結果： 對於C部分，將按照治療組，針對各參數彙總各別時間點的CDSD及ICDSQ評分。將對平均評分進行共變數分析，且將計算低劑量與安慰劑、高劑量與安慰劑之間IMU-856與安慰劑在95%信賴區間下的估計差異。 中期分析(C部分)： 在此研究期間，計劃對選定的安全性及疾病評估資料進行兩次視情況選用的組級非盲中期分析，以便試驗委託者規劃IMU-856之進一步研發步驟。此等可發生在以下時間點處： 1.第10組中之參與者在第29天隨訪完成之後。將不基於此資訊做出研究招募決定(第11組之篩選、招募及給藥可與中期分析同時進行)。 2.第11組中之參與者在第29天隨訪完成之後 將盡一切努力限制只有準備分析之統計人員及試驗委託者瞭解組級非盲中期結果。此等視情況選用之中期分析的全部細節(包括評估細節)將在統計分析計劃中進行描述。

結果 ：圖1繪示乳糜瀉(CelD) C部分之流程圖，其旨在用麩質攻擊試驗進行概念驗證研究。C部分計劃包括控制良好的乳糜瀉患者群體：該等患者為100%血清陰性，指示不存在持續的實質性麩質暴露，在澳大利亞及新西蘭之研究機構進行。C部分旨在評估IMU-856之安全性、耐受性及藥物動力學，且亦量測組織學變化、血液生物標記物、養分吸收及疾病相關症狀。圖2展示在研究CelD患者之C部分中，各治療組之患者情況。

在健康人類個體內獲得了良好的藥物動力學，證實了A+B部分之資料，即快速達成穩態及線性藥物動力學，其中血漿C _max及AUC之增加與劑量成比例：

第8天
值(平均值)	IMU-856 80 mg	IMU-856 160 mg
C max(ng/mL)	354.5	765.6
T max(hr)	1.9	1.5
AUC 0-t last(hr*ng/mL)	1568	3613
C max：最大血漿藥物濃度；hr：小時；T max：達至最大血漿濃度之時間；AUC：曲線下面積

圖3展示C部分中IMU-856之平均谷值含量，在整個給藥期內，快速達成穩態且隨後保持恆定的暴露。

如下表所繪示，Q-MARSH組織學評分在基線處之分佈顯示，大約60%經IMU-856治療之患者已屬於FDA要求的2/3期群體類別：

Q-MARSH N (%)	IMU-856 80 mg (N=14)	IMU-856 160 mg (N=15)	所有有效藥物組 (N=29)	所有安慰劑組 (N=14)
M0	1 (7.1)	1 (6.7)	2 (6.9)	0
M1	1 (7.1)	2 (13.3)	3 (10.3)	3 (21.4)
M2	2 (14.3)	5 (33.3)	7 (24.1)	8 (57.1)
持續活性乳糜瀉(OACD)	M3a	10 (71.4)	6 (40.0)	16 (55.2)	3 (21.4)
M3b	0	1 (6.7)	1 (3.4)	0
M3c	0	0	0	0
Vh:Cd (平均值)	1.71	1.86	1.79	2.01

本研究之患者群體在臨床上定義為控制良好的乳糜瀉患者，其血清陰性以及不存在指示持續活性乳糜瀉(OACD)的徵象及症狀。切片檢查結果並非此研究之納入準則。IMU-856治療臂展示，疾病更嚴重(Q-Marsh評分為M3a或更差)的患者比例更高，對於該等患者而言，Stamnaes等人對此做了如下說明(medRxiv; doi.org/10.1101/2020.05.04.20090977)：更嚴重的基線炎症(例如絨毛高度:腺管深度(Vh:Cd)之比率較低)會導致麩質攻擊期間組織學及症狀惡化更嚴重。

如圖4中所示，與安慰劑相比，IMU-856可保護絨毛高度，此客觀讀數達至統計顯著性(IMU-856集合組與安慰劑之間的Wilcoxon雙樣本檢驗比較，作為事後探索性統計分析。疾病分析集：組織學分析集中包括N=35/43。8名患者由於提前終止而不納入此分析中，所有與IMP無關)，而眾所周知的是，絨毛高度與乳糜瀉將來的醫療併發症有關：該資料由中央病理實驗室和盲法病理閱讀器進行評估。圖5展示基線與第29天之間Q-MARSH評分之變化，IMU-856展示可防止組織損傷(Q-MARSH)之信號。

如圖6中所示，用IMU-856治療亦改善患者之症狀：如經由乳糜瀉症狀日記(CDSD)所評估，經IMU-856治療之患者在麩質攻擊之第一天(第14天)後比安慰劑患者報導的症狀(噁心、腹痛或腹瀉)少。症狀較少包括具有症狀的患者較少或症狀嚴重程度較輕。如圖中7A及圖7B所繪示，經IMU-856治療之患者在麩質攻擊期間繼續接受治療後，腹脹症狀及疲勞症狀的恢復程度更高。

此外，亦評估了用IMU-856治療CelD後的生物標記物反應。如藉由IL-2釋放所量測，IMU-856以劑量依賴性方式減弱麩質誘發之急性免疫反應。IL-2反應之個體間差異較大，導致較大的SD，尤其在安慰劑組中。如圖8中所繪示，IL-2反應之個體間差異隨著劑量程度之增加而減小(IL-2分析集中包括N=39/43。3名患者由於提前終止而不納入此分析中，且1名患者因位置錯誤而導致IL-2取樣不完整。用於IL-2分析之方法：Milliplex ^®人類高靈敏度T細胞磁珠板、3 plex (Luminex ^®)及Simoa ^®CorPlexTM人類IL-2套組(Quanterix))。瓜胺酸係一種非蛋白胺基酸，主要由腸上皮細胞產生，因此血漿中瓜胺酸之含量可代表腸上皮細胞之合成功能(Singh等人, J . Clin . Med . 2019:8;885)。已知血漿瓜胺酸含量與絨毛萎縮有關：瓜胺酸含量隨著無麩質飲食及腸病改善而增加(Fragkos等人, United Eur . Gastroenterol . J . 2018:6;181)，且IMU-856按劑量比例增加瓜胺酸含量，而在經安慰劑治療之乳糜瀉患者中則減少。

亦發現，用IMU-856治療之CelD以劑量依賴性方式促進養分吸收，如維生素B12 (圖10A)及鋅(圖10B)：此外，治療改善麩質誘發之鐵吸收障礙，如各別鐵蛋白含量所例示(圖10C)。由於用IMU-856治療改善了鐵吸收，因此紅血球功能亦得以改善，其係由平均紅血球血紅素濃度較高(MCHC)所證明，而MCHC為紅血球中血紅素濃度之量度。由於血紅素為氧氣附著之分子，因此MCHC為體內循環的紅血球之平均攜氧能力之量度(https://www.verywellhealth.com/mean-cell-hemoglobin-concentration-4584155)。

用適合劑量之IMU-856治療，在麩質攻擊之第一天展示出防止急性麩質誘發之症狀的初始信號，此表明IMU-856可預防性地投與處於麩質不耐風險下的人類(例如，若個人不能確定餐館中的食物是否含有麩質)：

麩質攻擊前最後一日至麩質攻擊之第一天的平均變化
症狀	IMU-856 80 mg (N=13) 平均值(SD)	IMU-856 160 mg (N=13) 平均值(SD)	所有有效藥物組 (N=26) 平均值(SD)	所有安慰劑組 (N=12) 平均值(SD)
噁心	0.2 (0.69)	0.7 (1.03)	0.4 (0.90)	0.8 (1.22)
腹痛	0.5 (0.78)	0.4 (0.87)	0.5 (0.81)	0.8 (1.06)
腹瀉	0.5 (0.97)	0.6 (1.12)	0.6 (1.03)	0.8 (1.36)

另外，用IMU-856治療亦展示出防止慢性麩質誘發之症狀的初始信號：

	第 13 天至第 14 天之平均變化	第 14 天至第 29 天之平均變化
	N	腹脹 平均值(SD)	疲勞 平均值(SD)	N	腹脹 平均值(SD)	疲勞 平均值(SD)
IMU-856 80 mg	13	0.3 (0.85)	0.2 (0.60)	9	-0.4 (1.01)	-0.1 (0.33)
IMU-856 160 mg	13	0.5 (0.88)	0.5 (0.66)	11	-0.5 (1.04)	-0.5 (1.04)
所有有效藥物組	26	0.4 (0.85)	0.3 (0.63)	20	-0.5 (1.00)	-0.3 (0.80)
所有安慰劑組	12	0.5 (0.67)	0.8 (1.14)	8	0.1 (0.83)	0.1 (0.64)

乳糜瀉病理生理學及結果之四個關鍵維度的資料概述如下： 保護腸結構及降低麩質誘發之腸道損傷 ：在試驗過程中，安慰劑組(N=11)之絨毛高度在四週治療及兩週6 g/天麩質攻擊後降低60.3 μm。相比之下，對於80 mg (N=11)及160 mg (N=13) IMU-856組，分別僅降低20.9 μm及22.5 μm (p=0.04)。絨毛為小腸內腔中之細小指狀突起物，其在吸收經消化之養分中起關鍵作用。絨毛高度之降低係公認的乳糜瀉中麩質誘發之損傷的量度，且係吸收障礙之徵象及症狀的主要原因。對於絨毛高度與腺管深度比，亦發現類似結果，其為用於乳糜瀉之另一常見量度。備受關注的是，在試驗過程期間，兩個經IMU-856治療之患者在連續15日暴露於麩質攻擊的情況下，Q-Marsh評分亦改善了1個類別。而安慰劑治療未出現類似改善。 麩質暴露之臨床症狀改善 ：在麩質攻擊之第一天，安慰劑組(N=12)之症狀平均顯著改善，其係由使用5分等級之乳糜瀉症狀日記所評估，噁心為0.8分，腹痛為0.8分且腹瀉為0.8分。相比之下，在IMU-856集合臂(N=26)中，噁心、腹痛及腹瀉之平均增加分別僅為0.4、0.5、0.6。在麩質攻擊期間，用IMU-856繼續治療亦改善與疾病相關之症狀，諸如腹脹及疲勞，以及患者報導之日常活動能力。 生物標記物反應之劑量依賴性變化 ：在第14天開始麩質攻擊之後，與安慰劑相比，用IMU-856治療之患者展現出急性免疫反應之劑量依賴性減輕，其係由血清介白素-2 (IL-2)釋放所量測。IL-2係一種公認的急性麩質暴露生物標記物，獨立第三方已將其與麩質暴露後症狀出現之時間及嚴重程度相關聯。此外，在兩個活性藥物治療組中，瓜胺酸(一種腸壁細胞之適當功能的生物標記物)之平均含量增加，而在經安慰劑治療之患者中觀察到含量降低，此反映IMU-856對腸內壁之保護作用。 與吸收障礙相關之參數的校正 ：在試驗過程中，安慰劑組(N=11)之維生素B12含量減少31.0 pmol/L。相比之下，80 mg (N=11)及160 mg (N=13) IMU-856組之維生素B12含量分別增加45.8 pmol/L及74.2 pmol/L。維生素B12係形成紅血球以及大腦及神經系統正常運作所必需之養分，乳糜瀉患者自胃腸道對該維生素B12之吸收常常受到減弱。亦觀察到鋅對治療之類似反應。自基線至第29天，鐵蛋白之平均濃度降低至更小程度。

實例 5 ：在類固醇依賴性克羅恩氏病(CD)及潰瘍性結腸炎(UC)中的強制減量研究設計(參見圖12)

主要納入準則：	類固醇依賴性CD或緩解期患者(a)在開始類固醇3個月內無法完全減量類固醇，或在停止類固醇之後2個月內預先復發；(b)不允許同時使用與IBD相關之藥物
主要終點：	(a)對IMU-856具有反應(完全及部分反應)之患者數目； (b)完全反應定義為在第12週時無類固醇之臨床緩解； (c)部分反應定義為在任何類固醇劑量等於或低於個別患者之個別復發閾劑量的情況下緩解； (d)閾劑量定義為患者病史中出現復發的個別類固醇劑量； (e)緩解定義為克羅恩氏病活動指數CDAI≤150 (CD)或臨床活性指數CAI≤4 (UC)，而復發定義為CDAI＞220 (CD)或CAI＞6 (UC)。
次要終點：	次要終點包括在每次隨訪時的CDAI/CAI、C反應蛋白(CRP)、紅血球沉降速率(ESR)、鈣衛蛋白及在第12週或在復發時潑尼松龍閾劑量之變化。

總之，此資料提供第一臨床證據，表明IMU-856在臨床前研究中觀察到的重建適當腸細胞更新的能力可轉化為對乳糜瀉患者之臨床益處。最重要的是，所觀察到的保護腸道絨毛免受麩質誘發之破壞的作用與針對乳糜瀉特異性疾病機制的作用無關，此在所提出之治療方法中似乎是獨一無二的[且可將此概念應用於其他胃腸道疾病，諸如潰瘍性結腸炎、克羅恩氏病或伴隨腹瀉之大腸急躁症]。觀察到IMU-856在此試驗中為安全且耐受良好的。未出現與試驗用藥(IMP)相關之嚴重或治療引發不良事件，亦未出現劑量依賴性不良事件。此外，活性藥物治療組與安慰劑組在非疾病相關之參數方面的治療引發不良事件率相當。

圖 1繪示乳糜瀉(CelD) C部分之流程圖。 圖 2展示在研究CelD患者之C部分中，各治療組之患者情況及提前終止之原因。 圖 3展示C部分中IMU-856之平均谷值含量(ng/mL)。 圖 4繪示基線與第29天之間絨毛高度(μm)之絕對變化(SD：標準差)，與安慰劑相比，IMU-856保護絨毛高度。 圖 5展示基線與第29天之間Q-MARSH評分之變化，IMU-856展示可防止組織損傷之信號(Q-MARSH)。惡化/改善定義為與基線相比，在第29天Q-MARSH評分至少減少/增加1個類別。 圖 6展示經IMU-856治療之患者在麩質攻擊第一天之後報導較少症狀(噁心、腹痛或腹瀉) (SD：標準差)。 圖 7展示經IMU-856治療之患者在麩質攻擊期間繼續治療時，腹脹症狀( A 部分)或疲勞症狀( B 部分)亦具有更高程度的恢復(第13天：麩質攻擊之前最後一天。第14天：麩質攻擊之第一天。第29天：麩質攻擊完成後第一天；SD：標準差)。 圖 8繪示在麩質攻擊第一天，血清IL-2 (以pg/mL為單位)自麩質前至麩質後4小時的平均絕對變化及最大變化(IL：介白素；SD：標準差)。 圖 9展示，如在麩質攻擊第一天，血清IL-2 (以pg/mL為單位)自麩質前至麩質後4小時的平均絕對變化及最大變化所概述，IMU-856在麩質攻擊第一天減弱急性IL-2免疫反應(患者數目：安慰劑：N=13，基線至第14天之平均變化，N=11，基線至第29天之平均變化；IMU-856 80 mg: N=14，基線至第14天之平均變化，N=11，基線至第29天之平均變化；IMU-856 160 mg: N=13，基線至第14天之平均變化，N=13，基線至第29天之平均變化；SD：標準差)。 圖 10繪示維生素B12 (pmol/L) (部分A)、鋅(µmol/L) (部分B)及鐵蛋白(µg/L) (部分C)自基線至第29天之平均變化。 圖 11展示平均紅血球血紅素濃度(g/L)自基線至第29天之平均變化，指示IMU-856治療改善了鐵吸收，從而改善了紅血球功能。 圖 12繪示在類固醇依賴性克羅恩氏病及潰瘍性結腸炎中的強制減量研究設計。

Claims (12)

1. 一種化合物，其為式(I)之6-( 反式 -4-(4-( 反式 -4-(4-甲基-5-(((4-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)甲基)-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環己基)-1 H-吡唑-1-基)環己基)-1-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷 或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其係用作用於預防、改善或治療有需要之患者之發炎症狀的藥劑，其中該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物係以約34至約1370 µmol之日劑量向該患者投與。
2. 如請求項1之化合物，即式(I)之6-( 反式 -4-(4-( 反式 -4-(4-甲基-5-(((4-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)甲基)-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環己基)-1 H-吡唑-1-基)環己基)-1-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其係用作用於預防、改善或治療有需要之患者之發炎症狀的藥劑，其中該發炎症狀為胃腸道疾病。
3. 如請求項2之化合物，即式(I)之6-( 反式 -4-(4-( 反式-4-(4-甲基-5-(((4-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)甲基)-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環己基)-1 H-吡唑-1-基)環己基)-1-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其係用作用於預防、改善或治療有需要之患者之發炎症狀的藥劑，其中該胃腸道疾病選自乳糜瀉、非典型小麥過敏、麩質不耐症(例如非乳糜瀉麩質敏感、麩質共濟失調、疱疹樣皮炎及小麥過敏)、發炎性腸病(例如克羅恩氏病(Crohn's disease)、潰瘍性結腸炎或發炎性腸病相關之腹瀉)、大腸急躁症(尤其伴隨腹瀉之大腸急躁症)、顯微鏡性結腸炎(例如膠原性結腸炎及淋巴球性腸炎)、短腸症候群及嗜伊紅性食道炎。
4. 如請求項3之化合物，即式(I)之6-( 反式 -4-(4-( 反式-4-(4-甲基-5-(((4-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)甲基)-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環己基)-1 H-吡唑-1-基)環己基)-1-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其係用作用於預防、改善或治療有需要之患者之發炎症狀的藥劑，其中該胃腸道疾病為乳糜瀉。
5. 如請求項1至4中任一項之化合物，即式(I)之6-( 反式 -4-(4-( 反式-4-(4-甲基-5-(((4-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)甲基)-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環己基)-1 H-吡唑-1-基)環己基)-1-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其係用作用於預防、改善或治療有需要之患者之發炎症狀的藥劑，其中該日劑量為約137至約411 µmol、較佳約137至約273 µmol。
6. 如請求項1至5中任一項之化合物，即式(I)之6-( 反式 -4-(4-( 反式-4-(4-甲基-5-(((4-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)甲基)-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環己基)-1 H-吡唑-1-基)環己基)-1-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其係用作用於預防、改善或治療有需要之患者之發炎症狀的藥劑，其中該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物係經口投與。
7. 如請求項1至6中任一項之化合物，即式(I)之6-( 反式 -4-(4-( 反式-4-(4-甲基-5-(((4-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)甲基)-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環己基)-1 H-吡唑-1-基)環己基)-1-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其係用作用於預防、改善或治療有需要之患者之發炎症狀的藥劑，其中該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物係每日投與一次或兩次，較佳每日一次。
8. 如請求項1至7中任一項之化合物，即式(I)之6-( 反式 -4-(4-( 反式-4-(4-甲基-5-(((4-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)甲基)-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環己基)-1 H-吡唑-1-基)環己基)-1-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其係用作用於預防、改善或治療有需要之患者之發炎症狀的藥劑，其中該式(I)化合物係以約80至240 mg、較佳約80至約160 mg之日劑量投與。
9. 如請求項1至8中任一項之化合物，即式(I)之6-( 反式 -4-(4-( 反式-4-(4-甲基-5-(((4-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)甲基)-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環己基)-1 H-吡唑-1-基)環己基)-1-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其係用作用於預防、改善或治療有需要之患者之發炎症狀的藥劑，其中該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物與至少一種額外治療靶標一起投與。
10. 如請求項2至9中任一項之化合物，即式(I)之6-( 反式 -4-(4-( 反式-4-(4-甲基-5-(((4-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)甲基)-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環己基)-1 H-吡唑-1-基)環己基)-1-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其係用作用於預防、改善或治療有需要之患者之發炎症狀的藥劑，其中對該胃腸道疾病之治療導致該個體或患者之血漿谷值含量為高於20 ng/mL之該式(I)化合物。
11. 如請求項2至10中任一項之化合物，即式(I)之6-( 反式 -4-(4-( 反式-4-(4-甲基-5-(((4-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)甲基)-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環己基)-1 H-吡唑-1-基)環己基)-1-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其係用作用於預防、改善或治療有需要之患者之發炎症狀的藥劑，其中對該胃腸道疾病之治療包含有利地改變一或多種生物標記物之含量。
12. 如請求項2至11中任一項之化合物，即式(I)之6-( 反式 -4-(4-( 反式-4-(4-甲基-5-(((4-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)甲基)-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環己基)-1 H-吡唑-1-基)環己基)-1-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其係用作用於預防、改善或治療有需要之患者之發炎症狀的藥劑，其中對該胃腸道疾病之治療包含加強營養分吸收。