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TW202446365A - 作為il-17調節劑之咪唑并三𠯤衍生物 - Google Patents

作為il-17調節劑之咪唑并三𠯤衍生物 Download PDF

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TW202446365A
TW202446365A TW113114099A TW113114099A TW202446365A TW 202446365 A TW202446365 A TW 202446365A TW 113114099 A TW113114099 A TW 113114099A TW 113114099 A TW113114099 A TW 113114099A TW 202446365 A TW202446365 A TW 202446365A
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TW113114099A
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葛列格里威廉 哈斯雷特
詹姆斯托馬斯 魯伯森
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比利時商優稀美生物醫藥股份有限公司
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Abstract

此處定義的式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽為人類IL-17活性的有效調節劑,因此有益於治療及/或預防各種人類疾病,包括炎症性和自體免疫病症。

Description

作為IL-17調節劑之咪唑并三𠯤衍生物
本發明係關於雜環化合物及其在治療上的用途。更具體地,本發明係關於藥理活性的經取代的咪唑并[1,2- b][1,2,4]三𠯤衍生物。此等化合物可作為IL-17活性的調節劑,因此有益於作為用於治療及/或預防包括不良炎症性和自體免疫病症(disorder)的病理狀況的藥劑。
IL-17A (原先命名為CTLA-8,亦稱為IL-17)為一種促發炎細胞激素且為IL-17家族的創始成員(Rouvier et al., J. Immunol., 1993, 150, 5445-5456)。隨後,又鑑定該家族的另外五個成員(IL-17B至IL-17F),其中包括最密切相關的IL-17F (ML-1),其與IL-17A具有大約55%的胺基酸序列同源性(Moseley et al., Cytokine Growth Factor Rev., 2003, 14, 155-174)。IL-17A和IL-17F由最近定義的自體免疫相關T輔助細胞亞群Th17表現,Th17亦表現IL-21和IL-22特徵細胞激素 (Korn et al., Ann. Rev. Immunol., 2009, 27, 485-517)。IL-17A和IL-17F表現為同質二聚體,但亦可能表現為IL-17A/F異質二聚體(Wright et al., J. Immunol., 2008, 181, 2799-2805)。IL-17A和F係透過受體IL-17R、IL-17RC或IL-17RA/RC受體複合物傳遞訊號(Gaffen, Cytokine, 2008, 43, 402-407)。IL-17A 和 IL-17F 均與多種自體免疫疾病有關。
根據本發明的化合物是人類IL-17活性的有效調節劑,因此有益於治療及/或預防各種人類疾病(ailment),包括炎症性和自體免疫病症。
此外,根據本發明的化合物有益於作為用於開發新生物試驗和尋找新藥理學試劑的藥理學標準。因此,本發明的化合物可作為檢測藥理活性化合物之測定中的放射性配體。
WO 2023/275301以及WO 2020/261141描述稠合雙環咪唑衍生物,據稱其可作為IL-17活性調節劑,因此有益於治療包括不良炎症性和自體免疫病症的病理狀況。
然而,迄今為止可得到的現有技術都未揭示或建議如本發明提供的經取代咪唑并[1,2- b][1,2,4]三𠯤衍生物的精確結構類別。
除了作為人類IL-17活性的有效調節劑之外,根據本發明的化合物亦具有其它顯著的優點。特別是,本發明化合物顯示出有價值的代謝穩定性,如在微粒體或肝細胞培育中所測定的。本發明化合物亦顯示出有價值的滲透性,如藉由標準測定法所測定的,例如Caco-2滲透性測定。
本發明提供式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽, 其中R表示甲基。
根據本發明的化合物涵蓋在WO 2023/275301的一般範圍內。然而,其中並未具體揭露如上述所定義的式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽。
本發明亦提供如上述定義之式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽,其用於治療。
本發明亦提供如上述定義之式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽,其用於治療及/或預防需要投予IL-17功能調節劑之病症。
本發明亦提供如上述定義之式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽之用途,其係用於製備治療及/或預防需要投予IL-17功能調節劑之病症的藥物。
本發明亦提供治療及/或預防需要投予IL-17功能調節劑之病症的方法,其包含對需要此種治療之患者投予有效量的如上述定義之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽。
為了用於藥物,式(I)化合物的鹽將是醫藥上可接受的鹽。然而,其它鹽亦可用於製備式(I)化合物或它們的醫藥上可接受的鹽。選擇和製備醫藥上可接受的鹽的標準原理已描述於例如 Handbook of Pharmaceutical Salts Properties, Selection and Use,ed. P.H. Stahl & C.G. Wermuth, Wiley-VCH, 2002中。式(I)化合物的適宜的醫藥上可接受的鹽包括酸加成鹽,其可例如藉由將式(I)化合物的溶液與醫藥上可接受的酸的溶液混合而形成。
除另有說明或顯示外,式(I)和在下文所描述的化學式意圖在表示所有個別獨立的立體異構物及其所有可能的混合物。此外,式(I)化合物可以互變異構物存在,例如醯胺(NHC=O)↔羥基亞胺(N=COH)互變異構物。除另有說明或顯示外,式(I)和在下文中描述的化學式意圖代表所有個別的互變異構物及其所有可能的混合物。
應當理解,在式(I)中或在下文所描述的化學式中存在的每個個別原子事實上可以其天然存在之同位素中的任一形式存在,最豐富的同位素是較佳的。因此,作為實例,在式(I)中或在下文所描述的化學式中存在的每個個別之氫原子可以 1H、 2H(氘,D)或 3H(氚,T)原子存在,較佳為 1H。類似地,作為實例,在式(I)中或在下文所述的化學式中存在的每個個別的碳原子可以 12C、 13C或 14C原子存在,較佳為 12C。
合適地,R表示CH 3或CD 3
在第一具體實施例中,R表示CH 3。在第二具體實施例中,R表示CD 3
根據本發明之化合物有益於治療及/或預防各種人類疾病,包括炎症性和自體免疫病症。
根據本發明的化合物用於治療及/或預防由促發炎IL-17細胞激素介導的或與促發炎IL-17細胞激素之濃度增加有關的病理學病症。一般而言,病理學病症選自由下列所組成之群組:感染(病毒、細菌、真菌和寄生蟲)、與感染有關的內毒素休克、關節炎、類風濕性關節炎、牛皮癬性關節炎、全身發作性幼年特發性關節炎(JIA)、全身性紅斑狼瘡(SLE)、哮喘、慢性阻塞性呼吸道病(COAD)、慢性阻塞性肺病(COPD)、急性肺損傷、盆腔發炎性疾病、阿茲海默症(Alzheimer’s Disease)、克隆氏症(Crohn’s disease)、發炎性腸病、腸躁症候群、潰瘍性結腸炎、卡斯爾曼氏病(Castleman’s disease)、中軸性脊椎關節炎(axial spondyloarthropathy)、僵直性脊柱炎和其它脊椎關節病、皮膚肌炎、心肌炎、眼色素層炎、突眼、自體免疫性甲狀腺炎、佩羅尼氏病(Peyronie’s Disease)、乳糜瀉(coeliac disease)、膽囊病,潛毛性疾病(Pilonidal disease)、腹膜炎、牛皮癬、異位性皮膚炎、化膿性汗腺炎、血管炎、手術黏合、中風、自體免疫性糖尿病、第I型糖尿病、萊姆關節炎、腦膜腦炎、免疫媒介的中樞和周圍神經系統發炎性病症(諸如多發性硬化症和格-巴二氏症候群(Guillain-Barr syndrome)、其它自體免疫性病症)、胰臟炎、創傷(手術)、移植物抗宿主病、移植排斥、纖維化病症(包括肺纖維化、肝纖維化、腎纖維化、硬皮病或全身性硬化症)、癌症(實體腫瘤,諸如黑色素瘤、肝胚細胞瘤、肉瘤、鱗狀細胞癌、移行細胞癌、卵巢癌和血液學惡性腫瘤,且尤其是急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、慢性淋巴性白血病、胃癌和大腸癌)、心臟病(包括缺血疾病,諸如心肌梗塞及動脈粥樣硬化)、血管內凝血、骨吸收、骨質疏鬆症、牙周炎、胃酸過少和疼痛(特別是與炎症有關的疼痛)。
WO 2009/089036揭示可投予IL-17活性的調節劑而抑制或或降低眼部發炎性病症的嚴重性,尤其是眼表發炎性病症,包括乾眼症(DES)。因此,依據本發明的化合物係有用於治療及/或預防IL-17介導的眼部發炎性病症,特別是IL-17介導的眼表面發炎性病症,包括乾眼症。眼表面發炎性病症包括乾眼症、全層角膜成形術、角膜移植、層間或部分厚度移植、選擇性內皮移植、角膜新血管形成、角膜彌補物手術(keratoprosthesis surgery)、角膜眼表發炎性病況、結膜瘢痕形成病症、眼自體免疫性病況、類天皰瘡症候群(Pemphigoid syndrome)、史-約二氏症候群(Stevens-Johnson syndrome),眼過敏、嚴重過敏性(異位性)眼病、結膜炎和微生物性角膜炎。具體類別的乾眼症包括乾性角結膜炎(KCS)、斯耶葛籣氏症候群(Sjögren syndrome)、斯耶葛籣氏症候群相關性乾性角結膜炎、非斯耶葛籣氏症候群相關性乾性角結膜炎、乾性角膜炎、乾燥症候群、乾眼症、淚膜障礙、淚液產生減少、淚液缺乏性乾眼症(ATD)、瞼板腺功能障礙和蒸發損失。
例示性地,本發明化合物可用於治療及/或預防選自由下列所組成的病理學疾病:關節炎、類風濕性關節炎、牛皮癬、牛皮癬性關節炎、全身發作性幼年特發性關節炎(JIA),全身性紅斑狼瘡(SLE)、哮喘、慢性阻塞性呼吸道病、慢性阻塞性肺病、異位性皮膚炎、化膿性汗腺炎、硬皮症、全身性硬化症、肺纖維化,發炎性腸病(包括克隆氏病和潰瘍性結腸炎)、中軸性脊椎關節炎、僵直性脊柱炎和其它脊椎關節病,癌症和疼痛(特別是與炎症有關的疼痛)。
合適地,本發明化合物係有用於治療及/或預防牛皮癬,牛皮癬性關節炎、化膿性汗腺炎、中軸性脊椎關節炎或僵直性脊柱炎。
本發明亦提供一種醫藥組成物,其包含如上所述的根據本發明之化合物或其醫藥上可接受的鹽以及一種或多種醫藥上可接受的載劑。
根據本發明的醫藥組成物可適合於經口、頰、腸胃外、鼻、局部、眼部或直腸投予的形式,或適合於吸入或吹入法投予的形式。
對於口服投予,醫藥組成物可採取例如藉由習知方式用醫藥上可接受的賦形劑製備成例如錠劑、菱形錠或膠囊形式,該賦形劑諸如黏合劑(如預膠化的玉米澱粉、聚乙烯吡咯啶酮或羥丙基甲基纖維素);填充劑(如乳糖、微晶纖維素或磷酸氫鈣);潤滑劑(如硬脂酸鎂、滑石或二氧化矽);崩解劑(如馬鈴薯澱粉或乙醇酸鈉);或潤濕劑(如月桂基硫酸鈉)。錠劑可藉由本領域熟知的方法塗覆。口服投予的液體製劑可呈例如溶液、糖漿劑或懸浮液形式,或它們可作為在使用前用水或其它合適媒劑構造的乾燥產物存在。此類液體製劑可藉由習知方式以醫藥上可接受的添加劑而製備,該添加劑諸如懸浮劑、乳化劑、非水媒劑或防腐劑。製劑亦可酌情含有緩衝劑鹽、調味劑、著色劑或甜味劑。
可適當地調配用於經口投予的製劑以提供活性化合物的控制釋放。
對於口頰投予,該組成物可採取由習知方式調配的錠劑或菱形錠形式。
本發明化合物可調配成用於藉由注射的胃腸外投予,例如藉由快速推注(bolus injection)或輸注。用於注射的調配物可以單位劑型呈現,如在玻璃安瓿,或在多劑量容器中,如玻璃小瓶中。用於注射的組成物可呈例如油性或水性媒劑中的懸浮液、溶液或乳液形式,並可含有配方劑,諸如懸浮劑、穩定劑、防腐劑及/或分散劑。或者,活性成分可呈粉末形式,用於在使用前以如無菌無熱原之水的合適媒劑組成。
除了上述的調配物之外,亦可將本發明化合物調配為積存製劑(depot preparation)。此類長效調配物可藉由植入或藉由肌肉內注射投予。
對於經鼻投予或藉由吸入投予,根據本發明的化合物可利用合適的推進劑,如二氯二氟甲烷、氟三氯甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它合適的氣體或氣體混合物,以加壓包或噴霧器所用的氣溶膠噴霧形式方便地遞送。
如果需要,組成物可存在於包裝或分配裝置中,其可含有一個或多個含活性成分的單位劑型。包裝或分配裝置可伴隨投予說明。
對於局部投予,根據本發明的化合物可以方便地調配成合適的軟膏劑,其含有懸浮或溶解於一種或多種醫藥學上可接受的載劑中的活性成分。特定的載劑包括例如礦物油、液化石油、丙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯、乳化蠟及水。或者,根據本發明的化合物可調配成合適的洗劑,其含有懸浮或溶解於一種或多種醫藥上可接受的載劑中的活性成分。特定的載劑包括例如礦物油、山梨糖醇酐單硬脂酸酯、聚山梨醇酯60、鯨蠟基酯蠟、鯨蠟硬脂醇、苯甲醇、2-辛基十二烷醇和水。
對於眼部投予,根據本發明的化合物可方便地調配為在等張的、經調整pH的無菌食鹽水中的微粉化混懸液,具有或不具有防腐劑,諸如殺細菌劑或殺真菌劑,例如硝酸苯汞、苯紮氯銨(benzylalkonium chloride)或乙酸氯己定(chlorhexidine acetate)。或者,對於眼部投予,可將本發明化合物調配於軟膏劑中,諸如石油脂中。
對於直腸投予,根據本發明的化合物可方便地調配為栓劑。此等可藉由將活性成分與合適的非刺激性賦形劑混合而製備,該賦形劑在室溫下為固體,但是在直腸溫度下為液體,因此將在直腸中融化以釋放活性成分。此類物質包括例如可可脂、蜂蠟及聚乙二醇。
預防或治療特定病況所需之根據本發明的化合物的量將依據選擇的化合物和要治療的患者的病況而變化。然而,一般而言,對於經口投予或口頰投予,每日劑量可在約10 ng/kg至1000 mg/kg體重的範圍內,通常從100 ng/kg至100 mg/kg體重,例如約0.01 mg/kg至40 mg/kg體重;對於胃腸外投予,從約10 ng/kg至50 mg/kg體重;且對於經鼻投予或藉由吸入或吹入法投予,從約0.05 mg至約1000 mg,例如從約0.5 mg至約1000 mg。
如果需要,根據本發明之化合物可與另一種醫藥活性劑(例如抗炎分子)一起共同投予。
上述式(I)化合物可藉由包含下列之製程製備:將(2 S)-5,5-二氟四氫哌喃-2-甲酸與式(II)化合物反應製備: 其中R如上述定義。
反應在偶合劑和鹼的存在下方便地完成。合適的偶合劑包括1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1 H-1,2,3-三唑并[4,5- b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(HATU);及2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三膦環烷-2,4,6-三氧化物(2,4,6-tripropyl-1,3,5,2,4,6-trioxatriphosphorinane-2,4,6-trioxide);及2-氯-1-甲基吡啶鎓碘化物。合適的鹼包括有機胺,如三烷基胺,諸如 N,N-二異丙基乙胺;或吡啶。反應在環境溫度或升高的溫度下於合適的溶劑中方便地進行,如環醚,諸如四氫呋喃;或在偶極性非質子性溶劑中,諸如 N,N-二甲基甲醯胺或 N,N-二甲基乙醯胺;或在氯化的溶劑中,諸如二氯甲烷;或在有機酯溶劑中,諸如乙酸乙酯。
上述式(II)中間體可藉由從式(III)化合物中移除 N-保護基R q而製備: 其中R如上述定義,而R q代表 N-保護基。
N-保護基R q合適地可為三級丁氧基羰基(BOC),在此情況下,可方便地藉由酸,如無機酸,諸如鹽酸,或有機酸,諸如三氟乙酸處理而將其移除。
可藉由將式(IV)與式(V)化合物反應而製備上述式(III)中間體: 其中R與R q如上述定義;在過渡金屬催化劑存在下進行。
用於該反應的合適的過渡金屬催化劑包括[4,4’-雙(1,1-二甲基乙基)-2,2’-聯吡啶- N1, N1’]雙-{3,5-二氟-2-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基- N]苯基-C}銥(III)六氟磷酸鹽;及三[2-苯基吡啶-C 2, N]銥(III)。該反應通常藉由將反應物暴露於明亮的光源而進行。合適的明亮光源通常包括敘述於 ACS Cent. Sci., 2017, 3, 647-653的「積體光反應器(integrated photoreactor)」;或Penn Photoreactor M2或M1系統。在環境溫度中於合適的溶劑中,如偶極性非質子性溶劑,諸如 N,N-二甲基甲醯胺,或有機二硫化物,諸如二甲亞碸,可方便地進行該反應。
上述式(V)中間體可藉由包含下列之製程製備:將1-甲基-1 H-吡唑-5-甲酸與式(VI)化合物反應製備: 在類似於上述式(III)化合物與(2 S)-5,5-二氟四氫哌喃-2-甲酸之間的反應的條件下進行。
上述式(VI)中間體可藉由WO 2023/275301中所述的程序或藉由與其類似之方法製備。
可藉由式(VII)的羧酸衍生物反應而製備上述式(IV)中間體: 其中R如上述定義;與 N-羥基鄰苯二甲醯亞胺。
該反應可以在偶合劑存在下方便地完成,諸如 N-(3-二甲基胺基丙基)- N’-乙基碳二亞胺鹽酸鹽。該反應合適地在環境溫度下進行,可選擇地在4-(二甲基胺基)吡啶存在下,並在合適的溶劑中進行,如氯化溶劑,諸如二氯甲烷。
若它們無法在市面上獲得,式(VII)的起始材料可藉由類似於在所附實施例中描述的方法,或藉由本領域熟知的標準方法而製備。
在從上文關於根據本發明的化合物的製備所描述的任何方法得到產物的混合物的情況下,可在適當的階段藉由習知方法從其分離所需的產物,該習知方法諸如製備型HPLC;或利用例如與適當的溶劑系統結合的二氧化矽及/或氧化鋁的管柱層析法。
在任一個上述合成順序中,可能必須及/或需要保護任何相關分子上的敏感或反應基團。這可藉由習知保護基團實現,諸如描述於 Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis, ed. P.G.M. Wuts, John Wiley & Sons, 5 thedition, 2014中的那些。利用本領域已知的方法,可在任何方便的後續階段除去保護基。
本發明化合物有效地抑制IL-17誘導的IL-6從人類真皮纖維母細胞釋放。因此,在下文所述的HDF細胞株測定中測試時,本發明化合物一般呈現6.5或更高的pIC 50值,通常為7.0或更高,典型為7.2或更高,合適地為7.5或更高,理想上為7.8或更高,且較佳為8.0或更高(pIC 50等於-log 10[IC 50],其中IC 50表示為莫耳濃度,因此本領域技術人員將理解 更高的pIC 50數值表示 更活化的化合物)。 抑制 IL-17A 誘導的 IL-6 從真皮纖維母細胞株釋放
此測試的目的是試驗在人類初代細胞系統中對IL-17蛋白質的中和能力。以IL-17單獨刺激正常人類真皮纖維母細胞(HDF)僅產生很弱的訊號,但與某些其它細胞激素(諸如TNFα)組合進行刺激則能觀察到在發炎性細胞激素(即IL-6)的產生中的協同效果。
以IL-17A (50 pM)組合TNF-α (25 pM)刺激HDF。然後使用來自Cisbio的均勻時間分辨FRET套組測量所產生的IL-6反應。該套組使用兩種單株抗體,一種以Eu-Crypate標記(供體)而第二種以d2或XL665標記(受體)。訊號強度與樣品中存在的IL-6濃度成比(比率以665/620 x 104計算)。
在此測試中測量化合物抑制IL-17誘導的IL-6從人類真皮纖維母細胞釋放的能力。
HDF細胞(Sigma #106-05n)使用標準技術在完全培養基(DMEM+10%FCS+2 mM L-麩醯胺酸)中培養和保持在組織培養燒瓶中。在測試的上午以TrypLE (Invitrogen #12605036)從組織培養燒瓶收穫細胞。TrypLE以完全培養基(45 mL)中和,細胞於300 x g離心3分鐘。將細胞再懸浮於完全培養基(5 mL),計數並調整至3.125x10 4個細胞/mL的濃度,隨後以每孔40 μL添加至384孔測試盤(Corning #3701)。在37℃/5%CO 2下將細胞放置最少3小時,使之附著於盤上。
化合物在DMSO中系列稀釋,隨後接受水性稀釋而進入384孔稀釋盤(Greiner #781281),其中將5 μL從滴定盤轉移至45 μL完全培養基並混合以提供含有10% DMSO的溶液。
在完全培養基中製備TNFα及IL-17細胞激素的混合物,最終濃度為TNFα 25 pM/IL-17A 50 pM,然後將30 μL該溶液加至384孔試劑盤(Greiner #781281)。
將10 μL從水性稀釋盤轉移至含有30 μL稀釋之細胞激素的試劑盤,提供2.5% DMSO溶液。將化合物與細胞激素混合物在37℃下培育5小時。在培育之後,將10 μL轉移至測試盤,提供0.5% DMSO溶液,然後在37℃/5% CO 2培育18-20小時。
將Cisbio IL-6 FRET套組(Cisbio #62IL6PEB)中銪穴狀化合物和Alexa 665在回溶緩衝劑中稀釋並1:1混合,按照套組說明進行。向白色低體積384孔盤(Greiner #784075)加入FRET試劑(10 μL),然後將上清液(10 μL)從測試板轉移至Greiner試劑盤。混合物在室溫下培育3小時並溫和搖動(<400 rpm),隨後在Synergy Neo 2平盤讀取機(激發:330 nm;發射:615/645 nm)上讀取。
當以上述HDF細胞株測定中進行測試時,發現伴隨實施例之化合物呈現下列pIC 50值。
實施例 pIC 50
1(峰值1) 7.4
2(峰值2) 8.4
3(峰值1) 7.4
4(峰值2) 8.5
比較數據
作爲比較,WO 2023/275301的 實施例 4647的標題化合物在其中分別顯示出7.9和6.2的pIC 50值。
以下實施例說明根據本發明之化合物的製備。 實施例
縮寫
DCM:二氯甲烷 DMSO:二甲亞碸
DIPEA: N,N-二異丙基乙胺 DMF: N,N-二甲基甲醯胺
EtOAc:乙酸乙酯 TFA:三氟乙酸
MeOH:甲醇 THF:四氫呋喃
EDCI.HCl: N-(3-二甲基胺基丙基)- N’-乙基碳二亞胺鹽酸鹽
HATU:1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1 H-1,2,3-三唑并[4,5- b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽
{Ir[dF(CF 3)ppy] 2(dtbpy)}PF 6:[4,4’-雙(1,1-二甲基乙基)-2,2’-聯吡啶- N1, N1’]雙-{3,5-二氟-2-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基- N]苯基-C}銥(III)六氟磷酸鹽
h:小時 r.t.:室溫
M:質量;莫耳 RT:滯留時間
HPLC:高效液相層析法
LCMS:液相層析質譜法
SFC:超臨界流體層析法
LED:發光二極體
TOF-MS:飛行時間質譜法
分析和分離方法 方法 1
固定相: Phenomenex Gemini NX-C18 2 x 20 mm,3 μm
管柱溫度: 40°C
移動相A: 含10 mM甲酸銨之水+0.1%氨溶液
移動相B: 乙腈+5%水+0.1%氨溶液
流速: 1 mL/分鐘
梯度方案: 時間 A% B%
0.00 95.00 5.00
1.50 5.00 95.00
2.25 5.00 95.00
2.50 95.00 5.00
方法 2
固定相: Phenomenex Gemini NX-C18 2 x 20 mm,3 μm
管柱溫度: 40°C
移動相A: 含10 mM甲酸銨之水+0.1%氨溶液
移動相B: 乙腈+5%水+0.1%氨溶液
流速: 1 mL/分鐘
梯度方案: 時間 A% B%
0.00 95.00 5.00
4.00 5.00 95.00
5.00 5.00 95.00
5.10 95.00 5.00
方法 3
固定相: Waters Acquity UPLC BEH C18 2.1 x 50 mm,1.7 μm
移動相A: 含10 mM甲酸銨之水+0.1%氨溶液
移動相B: 乙腈+5%水+0.1%氨溶液
流速: 1.5 mL/分鐘
梯度方案: 時間 A% B%
0.00 95.00 5.00
0.10 95.00 5.00
3.50 5.00 95.00
4.00 5.00 95.00
4.05 95.00 5.00
方法 4使用SFC (Lux Cellulose-1, 150 x 4.6 mm,3 µm柱,流速3 mL/分鐘,120巴,管柱溫度35°C)進行手性分析,以3-40% MeOH (+0.1% NH 4OH)方法洗提,在Waters UPC 2Acquity系統上運行6.5分鐘。
中間體 1 N-[( S)-(4,4-二氟環己基)(咪唑并[1,2- b][1,2,4]三𠯤-6-基)甲基]-2-甲基-吡唑-3-甲醯胺 將( S)-(4,4-二氟環己基)(咪唑并[1,2- b][1,2,4]三𠯤-6-基)甲胺(WO 2023/275301, 中間體 20)(4.5 g,15 mmol)及1-甲基-1 H-吡唑-5-甲酸(2.9 g,23 mmol)溶解於DMF (70 mL),然後以DIPEA (4.0 mL,23 mmol) 及HATU (8.8 g,23 mmol)處理。將混合物攪拌18小時,然後在乙酸乙酯(100 mL)和鹽水(100 mL)之間分離。將有機層以鹽水(4 x 40 mL)洗滌,然後通過相分離器並於 真空中蒸發。粗製殘餘物藉由快速柱色譜法純化,以1-100% EtOAc之己烷的梯度洗提,提供呈黃色/橙色固體的 標題化合物(4.2 g,70%)。LCMS(方法2):[M+H] + m/z376.2,RT 1.53分鐘。
中間體 21-三級丁氧基羰基-4-羥基哌啶-2-甲酸 於氮氣下,將( R)-1-三級丁氧基羰基-4-側氧基哌啶-2-甲酸(2.00 g,8.22 mmol)和THF (10 mL)裝入烘乾的100 mL三頸圓底燒瓶中。將攪拌的溶液冷卻至-72℃(內部溫度)並逐滴添加三-第二丁基硼氫化鋰(1.0M於THF)(12 mL,12 mmol),保持內部溫度低於-60℃。完全加入後,將反應混合物升溫至-5°C並攪拌於-10°C至0°C(內部溫度)3小時。將冷卻的反應混合物以1M氫氧化鈉水溶液(20 mL)中止反應,之後謹慎添加過氧化氫溶液(30%於水)(10 mL),保持內部溫度低於25℃。將反應混合物於室溫下攪拌1小時,然後添加乙酸乙酯(20 mL)與水(20 mL)。將混合物於室溫攪拌隔夜。分離水層並以1M鹽酸水溶液酸化至pH 1-2,然後以乙酸乙酯(2 x 100 mL)萃取。將合併的有機萃取物以水(2 x 100 mL)與鹽水(100 mL)洗滌,然後通過相分離器並於 真空中濃縮。將粗製物質溶解於熱乙酸乙酯(5 mL)中,然後添加異己烷(20 mL)並使溶液於室溫下靜置1小時。向沉澱的固體中進一步添加異己烷(20 mL)。濾出固體,然後以異己烷洗滌並在真空下乾燥,得到呈白色固體之 標題化合物(立體異構物比例約為9:1)(1.40g,69%)。δ H(400 MHz, DMSO-CDCl 3)(僅報告主要立體異構物之峰值) 6.00 (br s, 1H), 4.90 (dd, J31.8, 6.6 Hz, 1H), 4.23-4.12 (m, 1H), 3.95-3.69 (m, 1H), 3.48-3.24 (m, 1H), 2.52-2.34 (m, 1H), 1.821.91 (m, 2H), 14.6 (tdd, J13.6, 1.83, 2.6 Hz, 1H), 1.44-1.30 (m, 9H)。
中間體 31-三級丁氧基羰基-4-(三氚甲氧基)哌啶-2-甲酸 於0°C的氮氣下,將氫化鈉(60質量%於礦物油中)(983 mg,24.6 mmol)添加至 中間體 2(立體異構物比例約為9:1)(2.74 g,11.18 mmol)之THF (112 mL)溶液中。冰浴移除,並將反應混合物在室溫下攪拌1小時。將反應混合物冷卻至0℃並逐滴添加碘甲烷-d 3(1.53 mL,24.6 mmol)。將反應混合物升溫至5℃ (使冰浴中的冰融化)攪拌3小時,然後在室溫下再攪拌19小時。將反應混合物以水(100 mL)終止反應並以DCM (70 mL)洗滌。將DCM層丟棄。以2M鹽酸水溶液(約8 mL)將水層酸化至pH 1-2,然後以DCM (5 x 70 mL)萃取。將有機萃取物合併,然後通過相分離器並於 真空中濃縮,得到呈黃色油狀的 標題化合物 (立體異構物比例約為8:1)(2.99 g,定量的),其無需進一步純化即可使用。δ H(400 MHz, DMSO-d 6)(僅報告主要異構物之峰值) 12.44 (br s, 1H), 4.41 (dd, J31.8, 6.6 Hz, 1H), 3.69-3.57 (m, 1H), 3.50-3.44 (m, 1H), 3.27-2.99 (m, 1H), 2.47-2.31 (m, 1H), 1.82-1.65 (m, 2H), 1.49 (tdd, J13.6, 5.3, 2.6 Hz, 1H), 1.44-1.30 (m, 9H)。
中間體 4 O 1 -三級丁基 O 2 -(1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基) 4-(三氚甲氧基)哌啶-1,2-二甲酸酯 將EDCI.HCl (2.356 g,12.29 mmol)添加至 中間體 3(立體異構物比例約為8:1)(2.99 g,11.17 mmol)及 N-羥基鄰苯二甲醯亞胺(2.06 g,12.29 mmol)之DCM (56 mL)溶液中。將反應混合物於室溫下攪拌2小時,然後添加另外的 N-羥基鄰苯二甲醯亞胺(0.564 g,3.35 mmol)及EDCI.HCl (0.643 g,3.35 mmol)並將反應混合物於室溫下再攪拌1.5小時。添加水(100 mL),並分離各層。以DCM (2 x 25 mL)萃取水層。將有機萃取物合併,通過相分離器並於 真空中濃縮。粗製殘餘物藉由快速柱色譜法純化,以0-60% EtOAc之己烷的梯度洗提,得到兩批次呈白色油狀泡沫的 標題化合物(批次1:2.14 g,46%,立體異構物比例約為4:1;批次2:1.20 g,26%,立體異構物比例約為25:1)。LCMS(方法1):[M-BOC+H] + m/z308.2,RT 1.18分鐘。
中間體 52-(6-{( S)-(4,4-二氟環己基)[(2-甲基吡唑-3-羰基)胺基])-甲基}咪唑并[1,2- b][1,2,4]三𠯤-3-基)-4-(三氚甲氧基)哌啶-1-甲酸三級丁酯 於氮氣下,將 中間體 4(立體異構物比例約為25:1)(1.20 g,2.95 mmol)的DMSO (17.3 mL)溶液添加至含有 中間體 1(100質量%)(650 mg,1.73 mmol)和{Ir[dF(CF 3)ppy] 2(dtbpy)}PF 6(38.9 mg,0.0347 mmol)的40 mL螺旋蓋小瓶中。接著添加TFA (0.20 mL,2.6 mmol),並迅速蓋上瓶蓋。在藉由氮氣冒泡將溶液脫氣10分鐘同時拔出針頭,然後移除針頭並將蓋子封口(parafilm)。在Merck Penn PhD M2光反應器(設定:風扇= 6800 rpm,攪拌= 800 rpm,LED= 100%)中以450 nm照射21.5小時。將反應混合物以EtOAc (60 mL)稀釋並用水(3 x 60 mL)洗滌。以EtOAc (25 mL)萃取合併的水層。將有機層合併並以鹽水(60 mL)洗滌,然後通過相分離器並於 真空中濃縮。粗製殘餘物藉由快速柱色譜法純化,以0-100% EtOAc之己烷的梯度洗提,得到呈橙色油狀的 標題化合物(670 mg,65%)。LCMS(方法1):[M+H] + m/z592.4,RT 1.12分鐘。
中間體 62-(6-{( S)-(4,4-二氟環己基)[(2-甲基吡唑-3-羰基)胺基])-甲基}咪唑并[1,2- b][1,2,4]三𠯤-3-基)-4-甲氧基哌啶-1-甲酸三級丁酯 由 中間體 1O 1 -三級丁基 O 2 -(1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基) 4-甲氧基哌啶-1,2-二甲酸酯以類似於 中間體 5所述的方法製備。
實施例 1&2 N-[( S)-(4,4-二氟環己基)(3-{(2 R,4 S或2 S,4 R)-1-[(2 S)-5,5-二氟四氫-哌喃-2-羰基]-4-(三氚甲氧基)哌啶-2-基}咪唑并[1,2- b][1,2,4]三𠯤-6-基)甲基]-甲基吡唑-3-甲醯胺 N-[( S)-(4,4-二氟環己基)(3-{(2 S,4 S或2 R,4 R)-1-[(2 S)-5,5-二氟四氫-哌喃-2-羰基]-4-(三氚甲氧基)哌啶-2-基}咪唑并[1,2- b][1,2,4]三𠯤-6-基)甲基]-甲基吡唑-3-甲醯胺 於氮氣下,將 中間體 5(670 mg,1.13 mmol)溶解於鹽酸(4M之1,4-二㗁𠮿)(10.3 mL,41.2 mmol)中。將反應混合物於室溫下攪拌10分鐘,然後添加DCM (22.7 mL)以幫助溶解。於室溫下再攪拌50分鐘後,添加乙醚(150 mL)。將所產生的懸浮液劇烈攪拌5分鐘,然後在真空下過濾混合物。將所產生的淡黃色固體以乙醚(4 x 20 mL)洗滌。將所產生的淡黃色固體溶解於DMF (11.3 mL),並轉移至含有(2 S)-5,5-二氟四氫哌喃-2-甲酸(226 mg,1.36 mmol)的燒瓶中。添加DIPEA (0.98 mL,5.6 mmol),然後添加HATU (517 mg,1.36 mmol)。將反應混合物於室溫空氣下攪拌0.5小時,然後以EtOAc (50 mL)稀釋並以水(3 x 50 mL)洗滌。以EtOAc (30 mL)萃取合併的水層。將有機層合併並以鹽水(30 mL)洗滌,然後通過相分離器並於 真空中濃縮。粗製殘餘物藉由快速柱色譜法純化,以0-100% EtOAc之己烷的梯度洗提,然後經手性SFC (Lux Cellulose-1,250 x 21.2 mm,5 µm,以3-40% MeOH洗提,流速100 mL/分鐘,運行時間7.5分鐘)。將含有分離的立體異構物的餾分於 真空中濃縮,並自乙腈/水(約1:1)中凍乾,得到呈淡黄色無定形固體的 標題化合物(峰值1,61 mg,8%;峰值2,180 mg,25%)。 峰值1 (任意指定為2 R,4 S):δ H(400 MHz, DMSO-d 6)(觀察到旋轉異構物比例為0.6:0.4) 8.83 (s, 0.4H), 8.81 (d, J6.9 Hz, 0.6H), 8.79 (d, J6.8 Hz, 0.4H), 8.64 (s, 0.6H), 8.24 (d, J6.7 Hz, 1H), 7.46 (d, J2.1 Hz, 1H), 7.06-7.02 (m, 1H), 5.66 (dd, J6.8, 3.1 Hz, 0.6H), 5.52 (d, J6.1 Hz, 0.4H), 5.235.18 (m, 1H), 4.65 (dd, J9.0, 3.7 Hz, 0.6H), 4.33-4.17 (m, 0.8H), 4.07-3.97 (m, 3.6H), 3.94-3.70 (m, 2H), 3.66-3.54 (m, 1.6H), 3.06-2.88 (m, 0.8H), 2.76-2.65 (m, 0.6H), 2.31-1.48 (m, 14H), 1.46-1.21 (m, 2H)。 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -90.20 (d, J232.2 Hz, 1F), -99.40 (d, J233.4 Hz, 1F), -103.06至-109.27 (m, 2F)。LCMS(方法3):[M+H] + m/z640.4,RT 1.74分鐘。TOF-MS (正 m/z):C 29H 34D 3N 8O 4F 4之[M+H] +計算值:640.3060;發現值:640.3060。手性分析(方法4):RT 3.64分鐘(94.5%)。 峰值2 (任意指定為2 R,4 S):δ H(400 MHz, DMSO-d 6)(觀察到旋轉異構物比例為0.7:0.3) 8.82 (d, J9.0 Hz, 0.3H), 8.80 (d, J9.0 Hz, 0.7H), 8.56 (s, 1H), 8.29 (s, 0.3H), 8.27 (s, 0.7H), 7.47 (d, J2.0 Hz, 1H), 7.06-7.04 (m, 1H), 5.95 (d, J4.5 Hz, 0.7H), 5.65 (d, J5.6 Hz, 0.3H), 5.22-5.14 (m, 1H), 4.64-4.57 (m, 1H), 4.47 (d, J13.6 Hz, 0.3H), 4.02 (d, J0.9 Hz, 3.7H), 3.96-3.79 (m, 1.4H), 3.75-3.62 (m, 0.6H), 3.55 (dq, J10.5, 5.3 Hz, 0.7H), 3.46 (dq, J10.9, 5.5 Hz, 0.3H), 3.19-3.09 (m, 0.7H), 2.90-2.76 (m, 1.3H), 2.32-1.50 (m, 13H), 1.47-1.11 (m, 3H)。 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -90.26 (d, J232.4 Hz, 1F), -99.31 (d, J233.2 Hz, 1F), -104.21至-105.39 (m, 2F)。LCMS(方法3):[M+H] + m/z640.4,RT 1.72分鐘。TOF-MS (正 m/z):C 29H 34D 3N 8O 4F 4之[M+H] +計算值:640.3062;發現值:640.3059。手性分析(方法4):RT 4.22分鐘(99.8%)。
實施例 3&4 N-[( S)-(4,4-二氟環己基)(3-{(2 R,4 S或2 S,4 R)-1-[(2 S)-5,5-二氟四氫-哌喃-2-羰基]-4-甲氧基哌啶-2-基}咪唑并[1,2- b][1,2,4]三𠯤-6-基)甲基]-甲基吡唑-3-甲醯胺 N-[( S)-(4,4-二氟環己基)(3-{(2 S,4 S或2 R,4 R)-1-[(2 S)-5,5-二氟四氫-哌喃-2-羰基]-4-甲氧基哌啶-2-基}咪唑并[1,2- b][1,2,4]三𠯤-6-基)甲基]-甲基吡唑-3-甲醯胺 於氮氣下,將 中間體 6(206 mg,0.350 mmol)溶解於鹽酸(4M之1,4-二㗁𠮿)(3.2 mL,13 mmol)中,並添加DCM (1.8 mL)以幫助溶解。將反應混合物於室溫下攪拌0.5小時,然後添加乙醚(50 mL)使產物完全沉澱。將混合物劇烈攪拌5分鐘,然後在真空下過濾。將所產生的淡黃色固體以乙醚(4 x 5 mL)洗滌。將所產生的淡黃色固體溶解於DMF (3.5 mL),並將所產生的溶液添加至含有(2 S)-5,5-二氟四氫哌喃-2-甲酸(70 mg,0.42 mmol)的燒瓶中。添加DIPEA (0.30 mL,1.7 mmol),然後添加HATU (160 mg,0.420 mmol)。將反應混合物於室溫下攪拌0.5小時,然後以EtOAc (50 mL)稀釋並以水(3 x 50 mL)洗滌。將有機層通過相分離器並於 真空中濃縮。粗製殘餘物藉由快速柱色譜法純化,以0-100% EtOAc之己烷的梯度洗提,然後經手性SFC (Lux Cellulose-1, 250 x 21.2 mm,5 µm,以3-40% MeOH洗提,流速100 mL/分鐘,運行時間7.5分鐘)。將含有分離的立體異構物的餾分於 真空中濃縮,並自乙腈/水(約1:1)中凍乾,得到呈淡黄色固體的 標題化合物(峰值1,18 mg,8%;峰值2,180 mg,38%)。 峰值1 (任意指定為2 R,4 S):δ H(400 MHz, DMSO-d 6)(觀察到旋轉異構物比例為0.6:0.4) 8.83 (s, 0.4H), 8.81 (d, J7.1 Hz, 0.6H), 8.79 (d, J7.0 Hz, 0.4H), 8.64 (s, 0.6H), 8.24 (d, J6.7 Hz, 1H), 7.46 (d, J2.1 Hz, 1H), 7.06-7.02 (m, 1H), 5.66 (dd, J6.7, 3.1 Hz, 0.6H), 5.52 (d, J6.1 Hz, 0.4H), 5.23-5.14 (m, 1H), 4.65 (dd, J9.0, 3.7 Hz, 0.6H), 4.31-4.19 (m, 0.8H), 4.07-3.97 (m, 3.6H), 3.94-3.70 (m, 2H), 3.66-3.54 (m, 1.6H), 3.05-2.89 (m, 3.8H), 2.76-2.66 (m, 0.6H), 2.31-1.48 (m, 14H), 1.46-1.21 (m, 2H)。 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -90.22 (d, J232.2 Hz, 1F), -99.40 (d, J231.9 Hz, 1F), -102.05至-108.45 (m, 2F)。LCMS(方法3):[M+H] + m/z637.4,RT 1.75分鐘。TOF-MS (正 m/z):C 29H 37D 3N 8O 4F 4之[M+H] +計算值:637.2874;發現值:637.2881。手性分析(方法4):RT 3.68分鐘(100%)。 峰值2 (任意指定為2 R,4 S):δ H(400 MHz, DMSO-d 6)(觀察到旋轉異構物比例為0.7:0.3) 8.83 (d, J8.8 Hz, 0.3H), 8.81 (d, J9.1 Hz, 0.7H), 8.56 (d, J1.2 Hz, 1H), 8.29 (s, 0.3H), 8.27 (s, 0.7H), 7.47 (d, J2.0 Hz, 1H), 7.07-7.03 (m, 1H), 5.98-5.92 (m, 0.7H), 5.65 (d, J5.7 Hz, 0.3H), 5.22-5.14 (m, 1H), 4.65-4.57 (m, 1H), 4.47 (d, J13.7 Hz, 0.3H), 4.05-3.97 (m, 3.7H), 3.94-3.79 (m, 1.4H), 3.76-3.63 (m, 0.6H), 3.62-3.52 (m, 0.7H), 3.51-3.42 (m, 0.3H), 3.26 (s, 2.1H), 3.23 (s, 0.9H), 3.19-3.09 (m, 0.7H), 2.90-2.76 (m, 1.3H), 2.32-1.50 (m, 13H), 1.47-1.11 (m, 3H)。 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -90.26 (d, J231.9 Hz, 1F), -99.31 (d, J233.9 Hz, 1F), -102.40至-107.50 (m, 2F)。LCMS(方法3):[M+H] + m/z637.4,RT 1.72分鐘。TOF-MS (正 m/z):C 29H 37N 8O 4F 4之[M+H] +計算值:637.2874;發現值:637.2878。手性分析(方法4):RT 4.28分鐘(99.4%)。
無。
無。

Claims (11)

  1. 一種式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽, 其中R表示甲基。
  2. 如請求項1之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽,其中R表示CH 3
  3. 如請求項1之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽,其中R表示CD 3
  4. 如請求項1之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽,其用於治療。
  5. 如請求項1之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽,其用於治療及/或預防需要投予IL-17功能調節劑的病症。
  6. 如請求項1之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽,其用於治療及/或預防炎症性和自體免疫病症。
  7. 一種醫藥組成物,其包含如請求項1之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽與醫藥上可接受之載劑組合。
  8. 一種如請求項1之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽之用途,其係用於製備治療及/或預防需要投予IL-17功能調節劑之病症的藥物。
  9. 一種如請求項1之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽之用途,其係用於製備治療及/或預防炎症性和自體免疫病症的藥物。
  10. 一種治療及/或預防需要投予IL-17功能調節劑之病症的方法,其包含對需要此種治療之患者投予有效量的如請求項1之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽。
  11. 一種治療及/或預防炎症性和自體免疫病症的方法,其包含對需要此種治療之患者投予有效量的如請求項1之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽。
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