[go: up one dir, main page]

TW202440091A - Ｎａｍｐｔ調節劑 - Google Patents

Ｎａｍｐｔ調節劑 Download PDF

Info

Publication number
TW202440091A
TW202440091A TW112150149A TW112150149A TW202440091A TW 202440091 A TW202440091 A TW 202440091A TW 112150149 A TW112150149 A TW 112150149A TW 112150149 A TW112150149 A TW 112150149A TW 202440091 A TW202440091 A TW 202440091A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
ring
compound
phenyl
alkyl
alkylene
Prior art date
Application number
TW112150149A
Other languages
English (en)
Inventor
普平 盧
安東尼奧 羅梅羅
文月 王
阿爾弗雷多 加西亞
沈敏行
克里斯多福 埃文斯
史考特 考利比
栃本泰德
Original Assignee
美商胞質動力學公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 美商胞質動力學公司 filed Critical 美商胞質動力學公司
Publication of TW202440091A publication Critical patent/TW202440091A/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/421—1,3-Oxazoles, e.g. pemoline, trimethadione
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/439—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom the ring forming part of a bridged ring system, e.g. quinuclidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C201/00—Preparation of esters of nitric or nitrous acid or of compounds containing nitro or nitroso groups bound to a carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/04—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with radicals, containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/12—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/263—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms
    • C07D207/27—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/273—2-Pyrrolidones with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/273—2-Pyrrolidones with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms
    • C07D207/277—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/52—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring condensed with a ring other than six-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/54—Spiro-condensed
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/10—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
    • C07D211/16—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms with acylated ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/26—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/38—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/42—Oxygen atoms attached in position 3 or 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/48—Oxygen atoms attached in position 4 having an acyclic carbon atom attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/86—Oxygen atoms
    • C07D211/88—Oxygen atoms attached in positions 2 and 6, e.g. glutarimide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/56—Amides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/65—One oxygen atom attached in position 3 or 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/70—Sulfur atoms
    • C07D213/71—Sulfur atoms to which a second hetero atom is attached
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/18—One oxygen or sulfur atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/18—One oxygen or sulfur atom
    • C07D231/20—One oxygen atom attached in position 3 or 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/26—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/34—One oxygen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/06—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/08—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/12—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/20—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D241/38—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D261/18—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/18—Oxygen atoms
    • C07D263/20—Oxygen atoms attached in position 2
    • C07D263/22—Oxygen atoms attached in position 2 with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to other ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/34—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/30—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings
    • C07D265/32—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/06—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/10—1,3,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-oxadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D275/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings
    • C07D275/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/28—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/02—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements
    • C07D295/027—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements containing only one hetero ring
    • C07D295/03—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements containing only one hetero ring with the ring nitrogen atoms directly attached to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/205—Radicals derived from carbonic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/22—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/26—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D305/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D305/04—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D305/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/22—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D335/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D335/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/08—Bridged systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

提供式(I)化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽，其中環A、環B、L、R B、R C、n及p係如本文所定義。 亦提供醫藥學上可接受之組成物，其包含式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。 亦提供式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之使用方法。

Description

NAMPT調節劑
相關申請案之交叉引用
本申請案主張2022年12月22日提出申請之美國臨時專利申請案第63/434,849號之優先權及權益，該臨時專利申請案之揭示內容特此以全文引用的方式併入本文中。
本文提供胺基甲酸烷基酯化合物、包含此等化合物之醫藥組成物以及利用此等化合物治療由菸鹼醯胺磷酸核糖基轉移酶(nicotinamide phosphoribosyltransferase，NAMPT)介導之各種疾病及疾患之方法。
本揭示案係關於菸鹼醯胺磷酸核糖基轉移酶(NAMPT)調節劑及其衍生物以及NAMPT表現、NAMPT活性或NAMPT介導之訊息傳遞之增強劑或誘導劑之用途，其用於預防或治療多種病理狀況。
菸鹼醯胺腺嘌呤二核苷酸(Nicotinamide adenine dinucleotide，NAD+)係參與分解代謝及合成代謝之基本生物過程之必需輔酶(酶輔因子)。作為輔酶，NAD與許多參與能量代謝之氧化酶(通常為去氫酶)締合，充當通用電子載體。NAD以氧化態(NAD+及NADP+)及還原態(NADH及NADPH)存在於細胞中，作為一種化學手段以在分解代謝中自氧化過程捕獲並轉移自由能，或在合成代謝中提供小包能量以構造大分子。由碳水化合物、脂質及胺基酸氧化產生之NADH為粒線體之電子傳遞鏈提供還原當量，最終在氧化磷酸化中驅動ATP之合成。
超過200種酶使用NAD+或NADP+作為輔酶，且酶功能不限於能量代謝。現已瞭解，NAD+在調控包括以下在內之多種功能方面發揮作用：粒線體功能、呼吸容量及生體合成、粒線體-核訊息傳遞。此外，其控制細胞訊息傳遞、基因表現、DNA修復、造血、免疫功能、未摺疊蛋白質反應及自噬作用。此外，NAD具有抗發炎作用且係NADPH之前驅物，NADPH係用於對抗氧化壓力之還原能力之主要來源。大量文獻指示，提高NAD水準係預防或改善眾多種疾病狀態之有效策略(Strømland等人， Biochem Soc Trans. 2019，47(1):119-130；Ralto等人， Nat Rev Nephrol. 2019；Fang等人， Trends Mol Med. 2017，23(10):899-916；Yoshino等人， Cell Metab. 2011,14(4):528-36；Yang及Sauve， Biochim Biophys Acta. 2016，1864:1787-1800；Verdin， Science. 2015，350(6265):1208-13)。
NAD+及NADP+締合酶之水準在正常生理中起重要作用，且在包括衰老在內之各種疾病及壓力條件下發生改變。在人類(Massudi等人， PLoS ONE. 2012，7(7): e42357)及動物(Yang等人， Cell. 2007，130(6):1095-107；Braidy等人， PLoS One. 2011，26;6(4):e19194；Peek等人， Science. 2013，342(6158):1243417；Ghosh等人， J Neurosci. 2012，32(17):5821-32)中，細胞NAD+水準在衰老、代謝性疾病、發炎性疾病期間，在缺血/再灌注損傷期間以及在其他疾患期間降低，此表明細胞NAD+水準之調節影響身體機能衰退及惡化之速度及嚴重程度。因此，在衰老及與年齡相關之疾病之背景下，細胞NAD+濃度之增加可能有益。
細胞NAD+庫受NAD+合成酶與消耗酶活性之間的平衡控制。在哺乳動物中，NAD+係自多種膳食來源合成，包括其一或多種主要前驅物，包括：色胺酸(Trp)、菸鹼酸(NA)、菸鹼醯胺核糖苷(nicotinamide riboside，NR)、菸鹼醯胺單核苷酸(nicotinamide mononucleotide，NMN)及菸鹼醯胺(nicotinamide，NAM)。基於其前驅物之生物利用度，在細胞中存在三種NAD+合成路徑：(i)藉由從頭生物合成路徑或犬尿胺酸路徑自Trp合成，(ii)在Preiss-Handler路徑中自NA合成，及(iii)在補救路徑中自NAM、NR及NMN合成(Verdin等人， Science. 2015, 350(6265):1208-13)。在該等路徑中，主要之NAD+生物合成路徑涉及使用菸鹼醯胺及5'-磷酸核糖基-焦磷酸鹽藉由限速酶菸鹼醯胺磷酸核糖基轉移酶(NAMPT)合成菸鹼醯胺單核苷酸(NMN)之步驟，該NAMPT對決定壽命及對多種壓力之反應係關鍵的 (Fulco等人， Dev Cell. 2008, 14(5):661-73；Imai, Curr Pharm Des. 2009, 15(1):20-8；Revollo等人， J Biol Chem. 2004, 279(49):50754-63；Revollo等人， Cell Metab. 2007年11月; 6(5):363-75；van der Veer等人， J Biol Chem. 2007, 282(15):10841-5；Yang等人，Cell. 2007, 130(6):1095-107)。因此，藉由小分子活化劑增加NAMPT催化速率將係提高NAD水準之有效策略，且藉此解決廣泛範圍之疾病狀態。該等疾病狀態包括心臟疾病、化學療法誘發之組織損害、腎臟疾病、代謝性疾病、肌肉疾病、神經疾病及損傷、幹細胞功能受損引起之疾病、DNA損害及原發性粒線體病症，以及眼病。能夠進入CNS之NAMPT活化劑亦能夠提高腦中之NAD水準，此對於治療CNS相關之疾病係有利的。
在一態樣中，本文提供式(I)化合物： (I)， 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： 環A為：i) 視情況經1至4個R A取代之5員至6員雜芳基，或 ii) ； 每一R A獨立地選自由以下組成之群組： 鹵素； 氰基； 視情況經1至3個獨立選擇之鹵素或-OH取代之C 1-C 6烷基； 視情況經1至3個獨立選擇之鹵素取代之-O(C 1-C 6烷基)；及 -C(O)NR A1R A2，其中R A1及R A2各自獨立地為氫或C 1-C 6烷基； R D係選自由以下組成之群組： 鹵素； 氰基； 視情況經1至3個獨立選擇之鹵素或-OH取代之C 1-C 6烷基； 視情況經1至3個獨立選擇之鹵素取代之-O(C 1-C 6烷基)；及 -C(O)NR A1R A2，其中R A1及R A2各自獨立地為氫或C 1-C 6烷基； L係選自由以下組成之群組：鍵、C 1-C 6伸烷基、 #-O-(C 1-C 6伸烷基)-$、#-C(O)-(C 1-C 6伸烷基)-$、 #-(C 1-C 6伸烷基)-C(O)-$、#-N(R L)-(C 1-C 6伸烷基)-$、#-(C 1-C 6伸烷基)-N(R L)-$、 #-(C 1-C 6伸烷基)-N(R L)-(C 1-C 6伸烷基)-$、 #-C(O)-N(R L)-(C 1-C 6伸烷基)-$、#-(C 1-C 6伸烷基)-C(O)-N(R L)-$、 #-N(R L)-C(O)-CH 2-$、#-(C 1-C 6伸烷基)-N(R L)-C(O)-$、 #-(C 1-C 6伸烷基)-C(O)-N(R L)-(C 1-C 6伸烷基)-$、 #-(C 1-C 6伸烷基)-N(R L)-C(O)-(C 1-C 6伸烷基)-$、#-(C 1-C 6伸烷基)-N(R L)-S(O) 2-$、 #-N(R L)-S(O) 2-(C 1-C 6伸烷基)-$、#-(C 1-C 6伸烷基)-S(O) 2-N(R L)-$、#-S(O) 2-N(R L)-(C 1-C 6伸烷基)-$、#-S(O) 2-N(R L)-$及#-N(C 1-C 6烷基)-S(O) 2-$，其中#代表與環B之連接點，且$代表與分子之其餘部分之連接點； 其中L之每一C 1-C 6伸烷基視情況經1至3個獨立地選自由鹵素、-OH及C 1-C 6烷基組成之群組的取代基取代；且 其中每一R L獨立地為氫或C 1-C 6烷基； 環B為4員至10員雜環烷基、3員至8員環烷基、5員至6員雜芳基或苯基； 每一R B獨立地選自由以下組成之群組： 鹵素； -OH； 側氧基； 氰基； 視情況經苯基或1至3個獨立選擇之鹵素取代之-O(C 1-C 6烷基)； -C(O)(C 1-C 6烷基)； -C(O)O(C 1-C 6烷基)； 苯基； 5員至6員雜芳基； 4員至8員雜環烷基； 3員至8員環烷基； 視情況經1至3個獨立選擇之鹵素取代之-C(O)(3員至8員環烷基)； 視情況經1至3個獨立選擇之鹵素取代之-C(O)(4員至8員雜環烷基)； -S(O) 2(C 1-C 6烷基)； -S(O) 2(3員至8員環烷基)； -S(O) 2(4員至8員雜環烷基)； -C(O)NR B1R B2； -S(O) 2NR B1R B2； -NR C1S(O) 2NR B1R B2； -(C=N-R C1)-NR B1R B2； -NR C1-(C=N-R C1)-NR B1R B2； -NR C1-(C=N-CN)-NR B1R B2；及 視情況經1至5個獨立地選自由鹵素、-OH、4員至8員雜環烷基及-O(C 1-C 6烷基)組成之群組的取代基取代之C 1-C 6烷基； 其中R C1、R B1及R B2各自獨立地為氫或C 1-C 6烷基； m為0、1、2、3或4； n為0、1、2、3、4或5； R C為鹵素、氰基、C 1-C 6烷基、OH、-O(C 1-C 6烷基)或3員至8員環烷基；且 p為0、1、2、3或4； 其中： a) 當L為鍵時，環B係選自由以下組成之群組： 、 、 、 、 、 、 及 ； b) 當環B為吡啶-4-基且A為苯基時，R D係選自由以下組成之群組：胺甲醯基、氯、羥基甲基、二氟甲基、甲氧基及氰基；且 c) 當L為-CH 2-CH 2-時，n為0、1或2。
在一態樣中，本文提供式(I)化合物： (I)， 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： 環A為：i) 視情況經1至4個R A取代之5員至6員雜芳基，或 ii) ； 每一R A獨立地選自由以下組成之群組： 鹵素； 氰基； 視情況經1至3個獨立選擇之鹵素或-OH取代之C 1-C 6烷基； 視情況經1至3個獨立選擇之鹵素取代之-O(C 1-C 6烷基)；及 -C(O)NR A1R A2，其中R A1及R A2各自獨立地為氫或C 1-C 6烷基； R D係選自由以下組成之群組： 鹵素； 氰基； 視情況經1至3個獨立選擇之鹵素或-OH取代之C 1-C 6烷基； 視情況經1至3個獨立選擇之鹵素取代之-O(C 1-C 6烷基)；及 -C(O)NR A1R A2，其中R A1及R A2各自獨立地為氫或C 1-C 6烷基； L係選自由以下組成之群組：鍵、C 1-C 6伸烷基、 #-O-(C 1-C 6伸烷基)-$、#-C(O)-(C 1-C 6伸烷基)-$、 #-(C 1-C 6伸烷基)-C(O)-$、#-N(R L)-(C 1-C 6伸烷基)-$、#-(C 1-C 6伸烷基)-N(R L)-$、 #-(C 1-C 6伸烷基)-N(R L)-(C 1-C 6伸烷基)-$、 #-C(O)-N(R L)-(C 1-C 6伸烷基)-$、#-(C 1-C 6伸烷基)-C(O)-N(R L)-$、 #-N(R L)-C(O)-CH 2-$、#-(C 1-C 6伸烷基)-N(R L)-C(O)-$、 #-(C 1-C 6伸烷基)-C(O)-N(R L)-(C 1-C 6伸烷基)-$、 #-(C 1-C 6伸烷基)-N(R L)-C(O)-(C 1-C 6伸烷基)-$、#-(C 1-C 6伸烷基)-N(R L)-S(O) 2-$、 #-N(R L)-S(O) 2-(C 1-C 6伸烷基)-$、#-(C 1-C 6伸烷基)-S(O) 2-N(R L)-$、#-S(O) 2-N(R L)-(C 1-C 6伸烷基)-$、#-S(O) 2-N(R L)-$及#-N(C 1-C 6烷基)-S(O) 2-$，其中#代表與環B之連接點，且$代表與分子之其餘部分之連接點； 其中L之每一C 1-C 6伸烷基視情況經1至3個獨立地選自由鹵素、-OH及C 1-C 6烷基組成之群組的取代基取代；且 其中每一R L獨立地為氫或C 1-C 6烷基； 環B為4員至10員雜環烷基、3員至8員環烷基、5員至6員雜芳基或苯基； 每一R B獨立地選自由以下組成之群組： 鹵素； -OH； 側氧基； 氰基； 視情況經苯基或1至3個獨立選擇之鹵素取代之-O(C 1-C 6烷基)； -C(O)(C 1-C 6烷基)； -C(O)O(C 1-C 6烷基)； 苯基； 5員至6員雜芳基； 4員至8員雜環烷基； 3員至8員環烷基； -C(O)(3員至8員環烷基)； -C(O)(4員至8員雜環烷基)； -S(O) 2(C 1-C 6烷基)； -S(O) 2(3員至8員環烷基)； -C(O)NR B1R B2； -S(O) 2NR B1R B2； -NR C1S(O) 2NR B1R B2； -(C=N-R C1)-NR B1R B2； -NR C1-(C=N-R C1)-NR B1R B2； -NR C1-(C=N-CN)-NR B1R B2；及 視情況經1至5個獨立地選自由鹵素、-OH及-O(C 1-C 6烷基)組成之群組的取代基取代之C 1-C 6烷基； 其中R C1、R B1及R B2各自獨立地為氫或C 1-C 6烷基； m為0、1、2、3或4； n為0、1、2、3、4或5； R C為鹵素、氰基、C 1-C 6烷基、OH、-O(C 1-C 6烷基)或3員至8員環烷基；且 p為0、1、2、3或4； 其中： a) 當L為鍵時，環B係選自由以下組成之群組： 、 、 及 ； b) 當環B為吡啶-4-基且A為苯基時，R D係選自由以下組成之群組：胺甲醯基、氯、羥基甲基、二氟甲基、甲氧基及氰基；且 c) 當L為-CH 2-CH 2-時，n為0、1或2。
在另一態樣中，提供表1化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一態樣中，本文提供醫藥組成物，其包含至少一種式(I)化合物或表1化合物，或前述中任一者之醫藥學上可接受之鹽，視情況進一步包含醫藥學上可接受之賦形劑。
在另一態樣中，本文提供治療有需要之個體的由NAMPT活性介導之疾病或疾患之方法，該方法包括向該個體投予有效量的至少一種式(I)化合物(諸如表1化合物)或其醫藥學上可接受之鹽，或包含至少一種式(I)化合物之醫藥組成物。在一些實施例中，該疾病或疾患係選自由以下組成之群組：癌症、過度增殖性疾病或疾患、發炎性疾病或疾患、代謝性病症、心臟疾病或疾患、化學療法誘發之組織損害、腎臟疾病、代謝性疾病、神經疾病或損傷、神經退化性病症或疾病、幹細胞功能受損引起之疾病、DNA損害引起之疾病、原發性粒線體病症，或肌肉疾病或肌肉消耗病症。在一些實施例中，該疾病或疾患係選自由以下組成之群組：肥胖症、動脈粥樣硬化、胰島素抗性、2型糖尿病、心血管疾病、阿茲海默症(Alzheimer’s disease)、杭丁頓氏症(Huntington’s disease)、帕金森氏病(Parkinson's disease)、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症、抑鬱症、唐氏症候群(Down syndrome)、新生兒神經損傷、衰老、軸突變性、腕隧道症候群、格林-巴利症候群(Guillain-Barre syndrome)、神經損害、脊髓灰質炎(polio/poliomyelitis)及脊髓損傷。
根據以下詳細闡述且經由實踐本揭示案，本揭示案之其他實施例、特徵及優點將顯而易見。
為簡潔起見，本說明書中所引用之出版物(包括專利)之揭示內容係以引用的方式併入本文中。
定義
如本說明書中所用，以下詞語及片語通常意欲具有如下文所陳述之含義，除非在使用其之上下文中另有指示。
在整個本申請案中，除非上下文另有指示，否則對式(I)化合物之提及包括本文所定義之式(I)之所有子組，包括本文所定義及/或闡述之所有子結構、子屬、較佳者、實施例、實例及特定化合物。對式(I)化合物及其子組之提及包括其離子形式、多晶型物、假多晶型物、非晶形形式、溶劑合物、共晶體、螯合物、同分異構物、互變異構物、氧化物(例如N-氧化物、S-氧化物)、酯、前藥、同位素及/或受保護形式。在一些實施例中，對式(I)化合物及其子組之提及包括其多晶型物、溶劑合物、共晶體、同分異構物、互變異構物及/或氧化物。在一些實施例中，對式(I)化合物及其子組之提及包括其多晶型物、溶劑合物及/或共晶體。在一些實施例中，對式(I)化合物及其子組之提及包括其同分異構物、互變異構物及/或氧化物。在一些實施例中，對式(I)化合物及其子組之提及包括其溶劑合物。類似地，術語「鹽」包括化合物之鹽之溶劑合物。
「烷基」涵蓋具有指示碳原子數(例如1至20個碳原子、或1至8個碳原子、或1至6個碳原子)之直鏈及具支鏈碳鏈。舉例而言，C 1-6烷基涵蓋具有1至6個碳原子之直鏈烷基及具支鏈烷基二者。當命名具有具體碳數之烷基殘基時，意欲涵蓋具有該碳數之所有具支鏈及直鏈形式；因此，舉例而言，「丙基」包括正丙基及異丙基；且「丁基」包括正丁基、第二丁基、異丁基及第三丁基。烷基之實例包括(但不限於)甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、2-戊基、3-戊基、異戊基、新戊基、己基、2-己基、3-己基及3-甲基戊基。
如本文所用，術語「伸烷基(alkylene)」係指具有1至20個碳原子之如上文所定義之二價烷基。除非另有提供，否則伸烷基係指具有1至20個碳原子、1至16個碳原子、1至10個碳原子、1至7個碳原子或1至4個碳原子之部分。伸烷基包括(但不限於)亞甲基、伸乙基、伸正丙基、伸異丙基、伸正丁基、伸第二丁基、伸異丁基、伸第三丁基、伸正戊基、伸異戊基、伸新戊基、伸正己基、3-甲基伸己基、2,2-二甲基伸戊基、2,3-二甲基伸戊基、伸正庚基、伸正辛基、伸正壬基及伸正癸基。
當給出值之範圍(例如C 1-6烷基)時，該範圍內之每一值以及所有中間範圍均包括在內。舉例而言，「C 1-6烷基」包括C 1、C 2、C 3、C 4、C 5、C 6、C 1-6、C 2-6、C 3-6、C 4-6、C 5-6、C 1-5、C 2-5、C 3-5、C 4-5、C 1-4、C 2-4、C 3-4、C 1-3、C 2-3及C 1-2烷基。
「環烷基」指示具有指示碳原子數(例如3至10個、或3至8個或3至6個環碳原子)之非芳香族完全飽和碳環。環烷基可為單環或多環(例如雙環、三環)、螺合、分支及/或橋聯的。環烷基之實例包括環丙基、環丁基、環戊基及環己基，以及橋聯環基、籠形環基及螺環基團(例如降莰烷、雙環[2.2.2]辛烷、螺[3.3]庚烷)。另外，多環環烷基之一個環可為芳香族，前提條件為該多環環烷基經由非芳香族碳結合至母體結構。舉例而言，1,2,3,4-四氫萘-1-基(其中該部分經由非芳香族碳原子結合至母體結構)係環烷基，而1,2,3,4-四氫萘-5-基(其中該部分經由芳香族碳原子結合至母體結構)不視為環烷基。下文闡述由與芳香族環稠合之環烷基組成的多環環烷基之實例。
「環烯基」指示含有指示碳原子數(例如3至10個、或3至8個或3至6個環碳原子)及至少一個碳-碳雙鍵之非芳香族碳環。環烯基可為單環或多環的(例如雙環、三環)。環烯基之實例包括環丙烯基、環丁烯基、環戊烯基、環戊二烯基及環己烯基，以及橋聯環基及籠形環基(例如雙環[2.2.2]辛烯)。另外，多環環烯基之一個環可為芳香族，前提條件為該多環烯基經由非芳香族碳原子結合至母體結構。舉例而言，茚-1-基(其中該部分經由非芳香族碳原子結合至母體結構)視為環烯基，而茚-4-基(其中該部分經由芳香族碳原子結合至母體結構)不視為環烯基。下文闡述由與芳香族環稠合之環烯基組成的多環環烯基之實例。
「芳基」指示具有指示碳原子數(例如6至12個或6至10個碳原子)之芳香族碳環。芳基可為單環或多環的(例如雙環、三環)。在一些情況中，多環芳基之兩個環均為芳香族(例如萘基)。在其他情況中，多環芳基可包括與芳香族環稠合之非芳香族環，前提條件為該多環芳基經由芳香族環中之原子結合至母體結構。因此，1,2,3,4-四氫萘-5-基(其中該部分經由芳香族碳原子結合至母體結構)視為芳基，而1,2,3,4-四氫萘-1-基(其中該部分經由非芳香族碳原子結合至母體結構)不視為芳基。類似地，1,2,3,4-四氫喹啉-8-基(其中該部分經由芳香族碳原子結合至母體結構)視為芳基，而1,2,3,4-四氫喹啉-1-基(其中該部分經由非芳香族氮原子結合至母體結構)不視為芳基。然而，術語「芳基」不涵蓋或不與如本文所定義之「雜芳基」重疊，無論連接點如何(例如喹啉-5-基及喹啉-2-基均為雜芳基)。在一些情況中，芳基為苯基或萘基。在某些情況中，芳基為苯基。下文闡述包含與非芳香族環稠合的芳香族碳環之芳基之其他實例。
「雜芳基」指示含有指示原子數之芳香族環(例如5員至12員或5員至10員雜芳基)，該等原子由一或多個選自N、O及S之雜原子(例如1、2、3或4個雜原子)構成且其餘環原子為碳。雜芳基不含毗鄰S及O原子。在一些實施例中，雜芳基中之S及O原子總數不超過2。在一些實施例中，雜芳基中之S及O原子總數不超過1。除非另有指示，否則雜芳基可藉由碳或氮原子結合至母體結構，只要化合價允許即可。舉例而言，「吡啶基」包括2-吡啶基、3-吡啶基及4-吡啶基，且「吡咯基」包括1-吡咯基、2-吡咯基及3-吡咯基。
在一些情況中，雜芳基為單環。實例包括吡咯、吡唑、咪唑、三唑(例如1,2,3-三唑、1,2,4-三唑、1,2,4-三唑)、四唑、呋喃、異㗁唑、㗁唑、㗁二唑(例如1,2,3-㗁二唑、1,2,4-㗁二唑、1,3,4-㗁二唑)、噻吩、異噻唑、噻唑、噻二唑(例如1,2,3-噻二唑、1,2,4-噻二唑、1,3,4-噻二唑)、吡啶、嗒𠯤、嘧啶、吡𠯤、三𠯤(例如1,2,4-三𠯤、1,3,5-三𠯤)及四𠯤。
在一些情況中，多環雜芳基之兩個環均為芳香族。實例包括吲哚、異吲哚、吲唑、苯並咪唑、苯並三唑、苯並呋喃、苯並㗁唑、苯並異㗁唑、苯並㗁二唑、苯並噻吩、苯並噻唑、苯並異噻唑、苯並噻二唑、1H-吡咯並[2,3-b]吡啶、1H-吡唑並[3,4-b]吡啶、3H-咪唑並[4,5-b]吡啶、3H-[1,2,3]三唑並[4,5-b]吡啶、1H-吡咯並[3,2-b]吡啶、1H-吡唑並[4,3-b]吡啶、1H-咪唑並[4,5-b]吡啶、1H-[1,2,3]三唑並[4,5-b]吡啶、1H-吡咯並[2,3-c]吡啶、1H-吡唑並[3,4-c]吡啶、3H-咪唑並[4,5-c]吡啶、3H-[1,2,3]三唑並[4,5-c]吡啶、1H-吡咯並[3,2-c]吡啶、1H-吡唑並[4,3-c]吡啶、1H-咪唑並[4,5-c]吡啶、1H-[1,2,3]三唑並[4,5-c]吡啶、呋喃並[2,3-b]吡啶、㗁唑並[5,4-b]吡啶、異㗁唑並[5,4-b]吡啶、[1,2,3]㗁二唑並[5,4-b]吡啶、呋喃並[3,2-b]吡啶、㗁唑並[4,5-b]吡啶、異㗁唑並[4,5-b]吡啶、[1,2,3]㗁二唑並[4,5-b]吡啶、呋喃並[2,3-c]吡啶、㗁唑並[5,4-c]吡啶、異㗁唑並[5,4-c]吡啶、[1,2,3]㗁二唑並[5,4-c]吡啶、呋喃並[3,2-c]吡啶、㗁唑並[4,5-c]吡啶、異㗁唑並[4,5-c]吡啶、[1,2,3]㗁二唑並[4,5-c]吡啶、噻吩並[2,3-b]吡啶、噻唑並[5,4-b]吡啶、異噻唑並[5,4-b]吡啶、[1,2,3]噻二唑並[5,4-b]吡啶、噻吩並[3,2-b]吡啶、噻唑並[4,5-b]吡啶、異噻唑並[4,5-b]吡啶、[1,2,3]噻二唑並[4,5-b]吡啶、噻吩並[2,3-c]吡啶、噻唑並[5,4-c]吡啶、異噻唑並[5,4-c]吡啶、[1,2,3]噻二唑並[5,4-c]吡啶、噻吩並[3,2-c]吡啶、噻唑並[4,5-c]吡啶、異噻唑並[4,5-c]吡啶、[1,2,3]噻二唑並[4,5-c]吡啶、喹啉、異喹啉、噌啉、喹唑啉、喹喏啉、酞𠯤、萘啶(例如1,8-萘啶、1,7-萘啶、1,6-萘啶、1,5-萘啶、2,7-萘啶、2,6-萘啶)、咪唑並[1,2-a]吡啶、1H-吡唑並[3,4-d]噻唑、1H-吡唑並[4,3-d]噻唑及咪唑並[2,1-b]噻唑。
在其他情況中，多環雜芳基可包括與雜芳基環稠合之非芳香族環(例如環烷基、環烯基、雜環烷基、雜環烯基)，前提條件為該多環雜芳基經由芳香族環中之原子結合至母體結構。舉例而言，4,5,6,7-四氫苯並[d]噻唑-2-基(其中該部分經由芳香族碳原子結合至母體結構)視為雜芳基，而4,5,6,7-四氫苯並[d]噻唑-5-基(其中該部分經由非芳香族碳原子結合至母體結構)不視為雜芳基。下文闡述由與非芳香族環稠合之雜芳基環組成的多環雜芳基之實例。
「雜環烷基」指示具有指示原子數之非芳香族完全飽和環(例如3員至10員或3員至7員雜環烷基)，該等原子由一或多個選自N、O及S之雜原子(例如1、2、3或4個雜原子)構成且其餘環原子為碳。雜環烷基可為單環或多環(例如雙環、三環)、螺合、分支及/或橋聯的。雜環烷基之實例包括氧雜環丙烷基、氮雜環丙烯基、氮雜環丁烷基、吡咯啶基、咪唑啶基、吡唑啶基、六氫吡啶基、六氫吡𠯤基、嗎啉基及硫嗎啉基。實例包括硫嗎啉S-氧化物及硫嗎啉S,S-二氧化物。螺環雜環烷基之實例包括氮雜螺[3.3]庚烷、二氮雜螺[3.3]庚烷、二氮雜螺[3.4]辛烷及二氮雜螺[3.5]壬烷。另外，多環雜環烷基之一個環可為芳香族(例如芳基或雜芳基)，前提條件為該多環雜環烷基經由非芳香族碳或氮原子結合至母體結構。舉例而言，1,2,3,4-四氫喹啉-1-基(其中該部分經由非芳香族氮原子結合至母體結構)視為雜環烷基，而1,2,3,4-四氫喹啉-8-基(其中該部分經由芳香族碳原子結合至母體結構)不視為雜環烷基。下文闡述由與芳香族環稠合之雜環烷基組成的多環雜環烷基之實例。
「雜環烯基」指示具有指示原子數及至少一個雙鍵之非芳香族環(例如3員至10員或3員至7員雜環烷基)，該等原子由一或多個選自N、O及S之雜原子(例如1、2、3或4個雜原子)構成且其餘環原子為碳，且至少一個雙鍵係藉由自相應雜環烷基之毗鄰碳原子、毗鄰氮原子或毗鄰碳及氮原子去除一個氫分子而衍生。雜環烯基可為單環或多環的(例如雙環、三環)。雜環烯基之實例包括二氫呋喃基(例如2,3-二氫呋喃基、2,5-二氫呋喃基)、二氫噻吩基(例如2,3-二氫噻吩基、2,5-二氫噻吩基)、二氫吡咯基(例如2,3-二氫-1H-吡咯基、2,5-二氫-1H-吡咯基)、二氫咪唑基(例如2,3-二氫-1H-咪唑基、4,5-二氫-1H-咪唑基)、吡喃基、二氫吡喃基(例如3,4-二氫-2H-吡喃基、3,6-二氫-2H-吡喃基)、四氫吡啶基(例如1,2,3,4-四氫吡啶基、1,2,3,6-四氫吡啶基)及二氫吡啶(例如1,2-二氫吡啶、1,4-二氫吡啶)。另外，多環雜環烯基之一個環可為芳香族(例如芳基或雜芳基)，前提條件為該多環雜環烯基經由非芳香族碳或氮原子結合至母體結構。舉例而言，1,2-二氫喹啉-1-基(其中該部分經由非芳香族氮原子結合至母體結構)視為雜環烯基，而1,2-二氫喹啉-8-基(其中該部分經由芳香族碳原子結合至母體結構)不視為雜環烯基。下文闡述由與芳香族環稠合之雜環烯基組成的多環雜環烯基之實例。
由與非芳香族環(例如環烷基、環烯基、雜環烷基、雜環烯基)稠合之芳香族環(例如芳基或雜芳基)組成的多環之實例包括茚基、2,3-二氫-1H-茚基、1,2,3,4-四氫萘基、苯並[1,3]二氧雜環戊烯基、四氫喹啉基、2,3-二氫苯並[1,4]二氧雜環己烯基、吲哚啉基、異吲哚啉基、2,3-二氫-1H-吲唑基、2,3-二氫-1H-苯並[d]咪唑基、2,3-二氫苯並呋喃基、1,3-二氫異苯並呋喃基、1,3-二氫苯並[c]異㗁唑基、2,3-二氫苯並[d]異㗁唑基、2,3-二氫苯並[d]㗁唑基、2,3-二氫苯並[b]噻吩基、1,3-二氫苯並[c]噻吩基、1,3-二氫苯並[c]異噻唑基、2,3-二氫苯並[d]異噻唑基、2,3-二氫苯並[d]噻唑基、5,6-二氫-4H-環戊[d]噻唑基、4,5,6,7-四氫苯並[d]噻唑基、5,6-二氫-4H-吡咯並[3,4-d]噻唑基、4,5,6,7-四氫噻唑並[5,4-c]吡啶基、吲哚啉-2-酮、吲哚啉-3-酮、異吲哚啉-1-酮、1,2-二氫吲唑-3-酮、1H-苯並[d]咪唑-2(3H)-酮、苯並呋喃-2(3H)-酮、苯並呋喃-3(2H)-酮、異苯並呋喃-1(3H)-酮、苯並[c]異㗁唑-3(1H)-酮、苯並[d]異㗁唑-3(2H)-酮、苯並[d]㗁唑-2(3H)-酮、苯並[b]噻吩-2(3H)-酮、苯並[b]噻吩-3(2H)-酮、苯並[c]噻吩-1(3H)-酮、苯並[c]異噻唑-3(1H)-酮、苯並[d]異噻唑-3(2H)-酮、苯並[d]噻唑-2(3H)-酮、4,5-二氫吡咯並[3,4-d]噻唑-6-酮、1,2-二氫吡唑並[3,4-d]噻唑-3-酮、喹啉-4(3H)-酮、喹唑啉-4(3H)-酮、喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、喹喏啉-2(1H)-酮、喹喏啉-2,3(1H,4H)-二酮、噌啉-4(3H)-酮、吡啶-2(1H)-酮、嘧啶-2(1H)-酮、嘧啶-4(3H)-酮、嗒𠯤-3(2H)-酮、1H-吡咯並[3,2-b]吡啶-2(3H)-酮、1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2(3H)-酮、1H-吡咯並[2,3-c]吡啶-2(3H)-酮、1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-2(3H)-酮、1,2-二氫吡唑並[3,4-d]噻唑-3-酮及4,5-二氫吡咯並[3,4-d]噻唑-6-酮。如本文所論述，每一環是否視為芳基、雜芳基、環烷基、環烯基、雜環烷基或雜環烯基係由該部分結合至母體結構所經由之原子決定。
「鹵素」或「鹵基」係指氟、氯、溴或碘。
除非另有指示，否則本文所揭示及/或闡述之化合物包括所有可能之鏡像異構物、非鏡像異構物、內消旋異構物及其他立體異構物形式，包括其外消旋混合物、光學純形式及中間體混合物。鏡像異構物、非鏡像異構物、內消旋異構物及其他立體異構形式可使用手性合成子或手性試劑製備，或使用習用技術拆分。除非另有指定，否則當本文所揭示及/或闡述之化合物含有烯烴雙鍵或其他幾何不對稱性中心時，該等化合物意欲包括E及Z異構物二者。當本文所闡述之化合物含有能夠互變異構化之部分時，且除非另有指定，否則該等化合物意欲包括所有可能的互變異構物。
「保護基團」具有在有機合成中習用與其相關之含義，亦即選擇性地阻斷多官能化合物中之一或多個反應性位點之基團，使得化學反應可選擇性地在另一未經保護之反應性位點上進行，且使得該基團可在選擇性反應完成之後容易地去除。多種保護基團揭示於(例如) T.H. Greene及P. G. M. Wuts， Protective Groups in Organic Synthesis，第三版，John Wiley & Sons, New York (1999)中。舉例而言，「羥基保護形式」含有至少一個經羥基保護基團保護之羥基。同樣，胺及其他反應性基團可類似地受到保護。
術語「醫藥學上可接受之鹽」係指已知無毒且在醫藥文獻中常用之本文任一化合物之鹽。在一些實施例中，化合物之醫藥學上可接受之鹽保留本文所闡述化合物之生物有效性且在生物學上或其他方面並非不合意。醫藥學上可接受之鹽之實例可參見Berge等人，Pharmaceutical Salts, J. Pharmaceutical Sciences，1977年1月，66(1), 1-19。可利用無機酸及有機酸形成醫藥學上可接受之酸加成鹽。可衍生出鹽之無機酸包括(例如)鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸及磷酸。可衍生出鹽之有機酸包括(例如)乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、草酸、蘋果酸、馬來酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、苦杏仁酸、甲磺酸、乙磺酸、2-羥基乙基磺酸、對甲苯磺酸、硬脂酸及柳酸。可利用無機鹼及有機鹼形成醫藥學上可接受之鹼加成鹽。可衍生出鹽之無機鹼包括(例如)鈉、鉀、鋰、銨、鈣、鎂、鐵、鋅、銅、錳及鋁。可衍生出鹽之有機鹼包括(例如)一級胺、二級胺及三級胺；經取代胺，包括天然取代胺；環胺；及鹼性離子交換樹脂。有機鹼之實例包括異丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺及乙醇胺。在一些實施例中，醫藥學上可接受之鹼加成鹽選自銨鹽、鉀鹽、鈉鹽、鈣鹽及鎂鹽。
若本文所闡述之化合物係以酸加成鹽形式獲得，則可藉由使酸性鹽之溶液鹼化獲得游離鹼。相反，若化合物為游離鹼，則加成鹽、特定而言醫藥學上可接受之加成鹽可根據自鹼性化合物製備酸加成鹽之習用程序藉由將游離鹼溶解於適宜有機溶劑中並用酸處理溶液來產生(例如，參見Berge等人，Pharmaceutical Salts, J. Pharmaceutical Sciences，1977年1月，66(1), 1-19)。熟習此項技術者將認識到可用於製備醫藥學上可接受之加成鹽的各種合成方法。
「溶劑合物」係藉由溶劑與化合物之相互作用而形成。適宜溶劑包括(例如)水及醇(例如乙醇)。溶劑合物包括具有任何比率之化合物與水之水合物，諸如一水合物、二水合物及半水合物。
術語「經取代」意味著指定基團或部分帶有一或多個取代基，包括(但不限於)諸如以下等取代基：烷氧基、醯基、醯基氧基、羰基烷氧基、醯基胺基、胺基、胺基醯基、胺基羰基胺基、胺基羰基氧基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、芳基氧基、氰基、疊氮基、鹵基、羥基、硝基、羧基、硫醇、硫代烷基、環烷基、環烯基、烷基、烯基、炔基、雜環烷基、雜環烯基、芳烷基、胺基磺醯基、磺醯基胺基、磺醯基、側氧基、羰基伸烷基烷氧基及諸如此類。術語「未經取代」意味著指定基團不帶有取代基。倘若術語「經取代」用於描述結構系統，則取代意欲發生在系統上之任何化合價容許之位置，包括雜原子之化合價容許之位置。舉例而言，「視情況經取代之六氫吡𠯤-2-基」可在任何化合價容許之位置(包括氮)經取代。當繪示具有可變取代之基團(諸如 )時，所指示之取代基可在任何化合價容許之位置處，包括-NH-，如在 中。此外，當繪示具有可變取代之雙環基團時，所指示之取代基可在任一環或兩個環上之任何化合價容許之位置。舉例而言， 之R B取代基可在稠合系統之環戊基或環丙基組成部分上，或可同時在稠合系統之環戊基及環丙基組成部分上。當基團或部分帶有一個以上取代基時，應理解，該等取代基可彼此相同或不同。在一些實施例中，經取代之基團或部分帶有一至五個取代基。在一些實施例中，經取代之基團或部分帶有一個取代基。在一些實施例中，經取代之基團或部分帶有兩個取代基。在一些實施例中，經取代之基團或部分帶有三個取代基。在一些實施例中，經取代之基團或部分帶有四個取代基。在一些實施例中，經取代之基團或部分帶有五個取代基。
「視情況存在」或「視情況」意指隨後闡述之事件或情況可能發生或可能不發生，且該闡述包括發生該事件或情況之情形及不發生該事件或情況之情形。舉例而言，「視情況經取代之烷基」涵蓋如本文所定義之「烷基」及「經取代烷基」二者。熟習此項技術者將理解，對於含有一或多個取代基之任何基團而言，此等基團並不意欲引入任何在空間上不實際、在合成上不可行及/或固有不穩定之取代或取代模式。亦將理解，倘若基團或部分視情況經取代，則本揭示案包括該基團或部分經取代之實施例及該基團或部分未經取代之實施例二者。
本文所揭示及/或闡述之化合物可為經富集之同位素形式，例如富集 2H、 3H、 11C、 13C及/或 14C之含量。在一個實施例中，該化合物含有至少一個氘原子。此等氘化形式可(例如)藉由美國專利第5,846,514號及第6,334,997號中所闡述之程序來製得。此等氘化化合物可改良本文所揭示及/或闡述之化合物之功效且延長其作用持續時間。氘取代之化合物可使用各種方法來合成，諸如以下文獻中所闡述之彼等方法：Dean, D., Recent Advances in the Synthesis and Applications of Radiolabeled Compounds for Drug Discovery and Development, Curr. Pharm. Des., 2000; 6(10)；Kabalka, G.等人，The Synthesis of Radiolabeled Compounds via Organometallic Intermediates, Tetrahedron, 1989, 45(21), 6601-21；及Evans, E., Synthesis of radiolabeled compounds, J. Radioanal. Chem., 1981, 64(1-2), 9-32。
術語「醫藥學上可接受之載劑」或「醫藥學上可接受之賦形劑」包括任何及所有溶劑、分散介質、包衣、抗細菌劑及抗真菌劑、等滲劑及吸收延遲劑及諸如此類。此等介質及劑在醫藥活性物質中之使用為此項技術中所熟知。除非任何習用介質或劑與活性成分不相容，否則考慮其用於醫藥組成物中。補充性活性成分亦可併入至醫藥組成物中。
術語「患者」、「個體(individual)」及「個體(subject)」係指動物，諸如哺乳動物、鳥或魚。在一些實施例中，患者或個體為哺乳動物。哺乳動物包括(例如)小鼠、大鼠、狗、貓、豬、綿羊、馬、牛及人類。在一些實施例中，患者或個體為人類，例如已成為或將成為治療、觀察或實驗對象之人類。本文所闡述之化合物、組成物及方法可用於人類療法及獸醫應用二者。
如本文所用，術語「治療性」係指能夠調節菸鹼醯胺磷酸核糖基轉移酶(NAMPT)。如本文所用，「調節」係指相對於如本文所闡述之化學實體不存在下之活性，作為對該化學實體之存在的直接或間接反應之活性變化。該變化可為活性增加或活性降低，且可歸因於化學實體與標靶之直接相互作用，或歸因於化學實體與一或多種進而影響標靶活性之其他因子之相互作用。舉例而言，化學實體之存在可例如藉由以下來增加或降低標靶活性：藉由直接結合至標靶，藉由引起(直接或間接)另一因子增加或降低標靶活性，或藉由(直接或間接)增加或降低存在於細胞或生物體中之標靶之量。
術語「治療有效量」或「有效量」係指本文所揭示及/或闡述之化合物在投予給需要如本文所定義之治療之患者時足以影響該治療的量。化合物之治療有效量可為足以治療對調節菸鹼醯胺磷酸核糖基轉移酶(NAMPT)有反應之疾病的量。治療有效量將端視於(例如)所治療之個體及疾病病狀、個體之體重及年齡、疾病病狀之嚴重程度、具體化合物、欲遵循之投藥方案、投予時間、投予方式而變化，所有該等因素均可由熟習此項技術者容易地確定。治療有效量可以實驗方式(例如藉由分析化學實體之血液濃度)或以理論方式(藉由計算生物利用度)來確定。
「治療(treatment)」(及相關術語，諸如「治療(treat、treated、treating)」)包括以下中之一或多者：減緩或阻止疾病或病症之臨床症狀之發展；及/或減輕疾病或病症(亦即使臨床症狀緩解或消退)。該術語涵蓋完全及部分減少或預防疾患或病症，以及完全或部分減少疾病或病症之臨床症狀。因此，本文所闡述及/或揭示之化合物可防止現有疾病或病症惡化、有助於管控該疾病或病症、或減少或消除該疾病或病症。 化合物
本文中詳述化合物及其鹽(諸如醫藥學上可接受之鹽)，包括在發明內容中及在隨附申請專利範圍中。亦提供本文所闡述之所有化合物、包括任何及所有立體異構物、包括幾何異構物(順式/反式)、E/Z異構物、鏡像異構物、非鏡像異構物及其呈任何比率之混合物(包括外消旋混合物)、本文所闡述化合物之鹽及溶劑合物之用途，以及製備此等化合物之方法。本文所闡述之任何化合物亦可稱為藥物。
在一態樣中，本文提供式(I)化合物： (I)， 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： 環A為：i) 視情況經1至4個R A取代之5員至6員雜芳基，或 ii) ； 每一R A獨立地選自由以下組成之群組： 鹵素； 氰基； 視情況經1至3個獨立選擇之鹵素或-OH取代之C 1-C 6烷基； 視情況經1至3個獨立選擇之鹵素取代之-O(C 1-C 6烷基)；及 -C(O)NR A1R A2，其中R A1及R A2各自獨立地為氫或C 1-C 6烷基； R D係選自由以下組成之群組： 鹵素； 氰基； 視情況經1至3個獨立選擇之鹵素或-OH取代之C 1-C 6烷基； 視情況經1至3個獨立選擇之鹵素取代之-O(C 1-C 6烷基)；及 -C(O)NR A1R A2，其中R A1及R A2各自獨立地為氫或C 1-C 6烷基； L係選自由以下組成之群組：鍵、C 1-C 6伸烷基、 #-O-(C 1-C 6伸烷基)-$、#-C(O)-(C 1-C 6伸烷基)-$、 #-(C 1-C 6伸烷基)-C(O)-$、#-N(R L)-(C 1-C 6伸烷基)-$、#-(C 1-C 6伸烷基)-N(R L)-$、 #-(C 1-C 6伸烷基)-N(R L)-(C 1-C 6伸烷基)-$、 #-C(O)-N(R L)-(C 1-C 6伸烷基)-$、#-(C 1-C 6伸烷基)-C(O)-N(R L)-$、 #-N(R L)-C(O)-CH 2-$、#-(C 1-C 6伸烷基)-N(R L)-C(O)-$、 #-(C 1-C 6伸烷基)-C(O)-N(R L)-(C 1-C 6伸烷基)-$、 #-(C 1-C 6伸烷基)-N(R L)-C(O)-(C 1-C 6伸烷基)-$、#-(C 1-C 6伸烷基)-N(R L)-S(O) 2-$、 #-N(R L)-S(O) 2-(C 1-C 6伸烷基)-$、#-(C 1-C 6伸烷基)-S(O) 2-N(R L)-$、#-S(O) 2-N(R L)-(C 1-C 6伸烷基)-$、#-S(O) 2-N(R L)-$及#-N(C 1-C 6烷基)-S(O) 2-$，其中#代表與環B之連接點，且$代表與分子之其餘部分之連接點； 其中L之每一C 1-C 6伸烷基視情況經1至3個獨立地選自由鹵素、-OH及C 1-C 6烷基組成之群組的取代基取代；且 其中每一R L獨立地為氫或C 1-C 6烷基； 環B為4員至10員雜環烷基、3員至8員環烷基、5員至6員雜芳基或苯基； 每一R B獨立地選自由以下組成之群組： 鹵素； -OH； 側氧基； 氰基； 視情況經苯基或1至3個獨立選擇之鹵素取代之-O(C 1-C 6烷基)； -C(O)(C 1-C 6烷基)； -C(O)O(C 1-C 6烷基)； 苯基； 5員至6員雜芳基； 4員至8員雜環烷基； 3員至8員環烷基； 視情況經1至3個獨立選擇之鹵素取代之-C(O)(3員至8員環烷基)； 視情況經1至3個獨立選擇之鹵素取代之-C(O)(4員至8員雜環烷基)； -S(O) 2(C 1-C 6烷基)； -S(O) 2(3員至8員環烷基)； -S(O) 2(4員至8員雜環烷基)； -C(O)NR B1R B2； -S(O) 2NR B1R B2； -NR C1S(O) 2NR B1R B2； -(C=N-R C1)-NR B1R B2； -NR C1-(C=N-R C1)-NR B1R B2； -NR C1-(C=N-CN)-NR B1R B2；及 視情況經1至5個獨立地選自由鹵素、-OH、4員至8員雜環烷基及-O(C 1-C 6烷基)組成之群組的取代基取代之C 1-C 6烷基； 其中R C1、R B1及R B2各自獨立地為氫或C 1-C 6烷基； m為0、1、2、3或4； n為0、1、2、3、4或5； R C為鹵素、氰基、C 1-C 6烷基、OH、-O(C 1-C 6烷基)或3員至8員環烷基；且 p為0、1、2、3或4； 其中： a) 當L為鍵時，環B係選自由以下組成之群組： 、 、 、 、 、 、 及 ； b) 當環B為吡啶-4-基且A為苯基時，R D係選自由以下組成之群組：胺甲醯基、氯、羥基甲基、二氟甲基、甲氧基及氰基；且 c) 當L為-CH 2-CH 2-時，n為0、1或2。
在一態樣中，本文提供式(I)化合物： (I)， 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： 環A為：i) 視情況經1至4個R A取代之5員至6員雜芳基，或 ii) ； 每一R A獨立地選自由以下組成之群組： 鹵素； 氰基； 視情況經1至3個獨立選擇之鹵素或-OH取代之C 1-C 6烷基； 視情況經1至3個獨立選擇之鹵素取代之-O(C 1-C 6烷基)；及 -C(O)NR A1R A2，其中R A1及R A2各自獨立地為氫或C 1-C 6烷基； R D係選自由以下組成之群組： 鹵素； 氰基； 視情況經1至3個獨立選擇之鹵素或-OH取代之C 1-C 6烷基； 視情況經1至3個獨立選擇之鹵素取代之-O(C 1-C 6烷基)；及 -C(O)NR A1R A2，其中R A1及R A2各自獨立地為氫或C 1-C 6烷基； L係選自由以下組成之群組：鍵、C 1-C 6伸烷基、 #-O-(C 1-C 6伸烷基)-$、#-C(O)-(C 1-C 6伸烷基)-$、 #-(C 1-C 6伸烷基)-C(O)-$、#-N(R L)-(C 1-C 6伸烷基)-$、#-(C 1-C 6伸烷基)-N(R L)-$、 #-(C 1-C 6伸烷基)-N(R L)-(C 1-C 6伸烷基)-$、 #-C(O)-N(R L)-(C 1-C 6伸烷基)-$、#-(C 1-C 6伸烷基)-C(O)-N(R L)-$、 #-N(R L)-C(O)-CH 2-$、#-(C 1-C 6伸烷基)-N(R L)-C(O)-$、 #-(C 1-C 6伸烷基)-C(O)-N(R L)-(C 1-C 6伸烷基)-$、 #-(C 1-C 6伸烷基)-N(R L)-C(O)-(C 1-C 6伸烷基)-$、#-(C 1-C 6伸烷基)-N(R L)-S(O) 2-$、 #-N(R L)-S(O) 2-(C 1-C 6伸烷基)-$、#-(C 1-C 6伸烷基)-S(O) 2-N(R L)-$、#-S(O) 2-N(R L)-(C 1-C 6伸烷基)-$、#-S(O) 2-N(R L)-$及#-N(C 1-C 6烷基)-S(O) 2-$，其中#代表與環B之連接點，且$代表與分子之其餘部分之連接點； 其中L之每一C 1-C 6伸烷基視情況經1至3個獨立地選自由鹵素、-OH及C 1-C 6烷基組成之群組的取代基取代；且 其中每一R L獨立地為氫或C 1-C 6烷基； 環B為4員至10員雜環烷基、3員至8員環烷基、5員至6員雜芳基或苯基； 每一R B獨立地選自由以下組成之群組： 鹵素； -OH； 側氧基； 氰基； 視情況經苯基或1至3個獨立選擇之鹵素取代之-O(C 1-C 6烷基)； -C(O)(C 1-C 6烷基)； -C(O)O(C 1-C 6烷基)； 苯基； 5員至6員雜芳基； 4員至8員雜環烷基； 3員至8員環烷基； -C(O)(3員至8員環烷基)； -C(O)(4員至8員雜環烷基)； -S(O) 2(C 1-C 6烷基)； -S(O) 2(3員至8員環烷基)； -C(O)NR B1R B2； -S(O) 2NR B1R B2； -NR C1S(O) 2NR B1R B2； -(C=N-R C1)-NR B1R B2； -NR C1-(C=N-R C1)-NR B1R B2； -NR C1-(C=N-CN)-NR B1R B2；及 視情況經1至5個獨立地選自由鹵素、-OH及-O(C 1-C 6烷基)組成之群組的取代基取代之C 1-C 6烷基； 其中R C1、R B1及R B2各自獨立地為氫或C 1-C 6烷基； m為0、1、2、3或4； n為0、1、2、3、4或5； R C為鹵素、氰基、C 1-C 6烷基、OH、-O(C 1-C 6烷基)或3員至8員環烷基；且 p為0、1、2、3或4； 其中： a) 當L為鍵時，環B係選自由以下組成之群組： 、 、 及 ； b) 當環B為吡啶-4-基且A為苯基時，R D係選自由以下組成之群組：胺甲醯基、氯、羥基甲基、二氟甲基、甲氧基及氰基；且 c) 當L為-CH 2-CH 2-時，n為0、1或2。
在式(I)化合物之一些實施例中，環A為視情況經1至4個R A取代之5員至6員雜芳基，或環A為 。在一些實施例中，環A為視情況經1至4個R A取代之5員至6員雜芳基。在一些實施例中，環A為 。
在式(I)化合物之一些實施例中，環A為 。在一些實施例中，R D為鹵素或視情況經1至3個獨立選擇之鹵素取代之-O(C 1-C 6烷基)。在一些實施例中，R D為鹵素。在一些實施例中，R D為鹵素；氰基；視情況經1至3個獨立選擇之鹵素或-OH取代之C 1-C 6烷基；視情況經1至3個獨立選擇之鹵素取代之-O(C 1-C 6烷基)；或-C(O)NR A1R A2，其中R A1及R A2各自獨立地為氫或C 1-C 6烷基。在一些實施例中，R D為鹵素；氰基；視情況經1至3個獨立選擇之鹵素或-OH取代之C 1-C 3烷基；視情況經1至3個獨立選擇之鹵素取代之-O(C 1-C 3烷基)；或-C(O)NR A1R A2，其中R A1及R A2各自獨立地為氫或C 1-C 3烷基。在一些實施例中，R D為氯或氟；氰基；視情況經1至3個獨立選擇之氯、氟或-OH取代基取代之甲基；視情況經1至3個獨立選擇之氯或氟取代基取代之-OCH 3；或-C(O)NR A1R A2，其中R A1及R A2各自獨立地為氫或甲基。在一些實施例中，R D為氯或氟；氰基；-CH 3；經1至3個獨立選擇之氟或-OH取代基取代之甲基；視情況經1至3個氟取代基取代之-OCH 3；或-C(O)NH 2。在一些實施例中，R D為氯或氟；氰基；-CH 3；-CH 2OH；-CHF 2；-OCH 3；-OCHF 2；或-C(O)NH 2。在一些實施例中，R D為氯。在一些實施例中，R D為氟。在一些實施例中，R D為氰基。在一些實施例中，R D為-CH 2OH。在一些實施例中，R D為-CH 3。在一些實施例中，R D為-CH 2OH。在一些實施例中，R D為-CHF 2。在一些實施例中，R D為-OCH 3。在一些實施例中，R D為-OCHF 2。在一些實施例中，R D為-C(O)NH 2。
在式(I)化合物之一些實施例中，環A為 且R A為鹵素。在一些實施例中，環A為 。在一些實施例中，環A為 且R A為鹵素。在一些實施例中，環A為 。
在式(I)化合物之一些實施例中，環A、R A及R D一起形成選自由以下組成之群組的部分： 、 、 、 、 、 、 、 及 。在式(I)化合物之一些實施例中，環A、R A及R D一起形成 。在式(I)化合物之一些實施例中，環A、R A及R D一起形成 。在式(I)化合物之一些實施例中，環A、R A及R D一起形成 。在式(I)化合物之一些實施例中，環A、R A及R D一起形成 。在式(I)化合物之一些實施例中，環A、R A及R D一起形成 。在式(I)化合物之一些實施例中，環A、R A及R D一起形成 。在式(I)化合物之一些實施例中，環A、R A及R D一起形成 。在式(I)化合物之一些實施例中，環A、R A及R D一起形成 。在式(I)化合物之一些實施例中，環A、R A及R D一起形成 。
在式(I)化合物之一些實施例中，環A為視情況經1至4個R A取代之5員至6員雜芳基。
在式(I)化合物之一些實施例中，環A為視情況經1至4個R A取代之5員雜芳基。在一些實施例中，環A為㗁唑基、吡唑基、噻唑基、異噻唑基或異㗁唑基，其各自視情況經1至3個R A取代。在一些實施例中，環A為視情況經1至3個R A取代之㗁唑基。在一些實施例中，環A為視情況經1至2個R A取代之㗁唑基。在一些實施例中，環A為視情況經1至3個R A取代之吡唑基。在一些實施例中，環A為視情況經1至3個R A取代之噻唑基。在一些實施例中，環A為視情況經1至2個R A取代之噻唑基。在一些實施例中，環A為視情況經1至3個R A取代之異噻唑基。在一些實施例中，環A為視情況經1至3個R A取代之異㗁唑基。在一些實施例中，環A為1H-吡唑-4-基、異噻唑-4-基、異噻唑-5-基、異㗁唑-4-基、㗁唑-5-基或噻唑-5-基，其各自視情況經1至3個R A取代。在一些實施例中，環A為視情況經1至3個R A取代之1H-吡唑-4-基。在一些實施例中，環A為視情況經1至3個R A取代之異噻唑-4-基。在一些實施例中，環A為視情況經1至3個R A取代之異噻唑-5-基。在一些實施例中，環A為視情況經1至3個R A取代之異㗁唑-4-基。在一些實施例中，環A為視情況經1至3個R A取代之㗁唑-5-基。在一些實施例中，環A為視情況經1至2個R A取代之㗁唑-5-基。在一些實施例中，環A為視情況經1至3個R A取代之噻唑-5-基。在一些實施例中，環A為視情況經1至2個R A取代之噻唑-5-基。
在式(I)化合物之一些實施例中，環A為視情況經1至4個R A取代之5員雜芳基。在一些實施例中，環A為㗁唑基、吡唑基、噻唑基、異噻唑基或異㗁唑基，其各自視情況經1至3個R A取代。在一些實施例中，環A為視情況經1至3個R A取代之㗁唑基。在一些實施例中，環A為視情況經1至2個R A取代之㗁唑基。在一些實施例中，環A為視情況經1至3個R A取代之吡唑基。在一些實施例中，環A為視情況經1至3個R A取代之噻唑基。在一些實施例中，環A為視情況經1至3個R A取代之異噻唑基。在一些實施例中，環A為視情況經1至3個R A取代之異㗁唑基。在一些實施例中，環A為1H-吡唑-4-基、異噻唑-4-基、異噻唑-5-基、異㗁唑-4-基、㗁唑-5-基或噻唑-5-基，其各自視情況經1至3個R A取代。在一些實施例中，環A為視情況經1至3個R A取代之1H-吡唑-4-基。在一些實施例中，環A為視情況經1至3個R A取代之異噻唑-4-基。在一些實施例中，環A為視情況經1至3個R A取代之異噻唑-5-基。在一些實施例中，環A為視情況經1至3個R A取代之異㗁唑-4-基。在一些實施例中，環A為視情況經1至3個R A取代之㗁唑-5-基。在一些實施例中，環A為視情況經1至2個R A取代之㗁唑-5-基。在一些實施例中，環A為視情況經1至3個R A取代之噻唑-5-基。
在式(I)化合物之一些實施例中，環A為未經取代之5員雜芳基。在一些實施例中，環A為㗁唑基、吡唑基、噻唑基、異噻唑基或異㗁唑基，其各自未經取代。
在式(I)化合物之一些實施例中，環A為視情況經1至4個R A取代之6員雜芳基。在一些實施例中，環A為吡啶基、嗒𠯤基或嘧啶基，其各自視情況經1至4個R A取代。在一些實施例中，環A為視情況經1至4個R A取代之嗒𠯤基。在一些實施例中，環A為視情況經1至4個R A取代之吡啶基。在一些實施例中，環A為視情況經1至4個R A取代之嘧啶基。在一些實施例中，環A為嗒𠯤-4-基、吡啶-4-基或嘧啶-4-基，其各自視情況經1至4個R A取代。在一些實施例中，環A為視情況經1至4個R A取代之嗒𠯤-4-基。在一些實施例中，環A為視情況經1至4個R A取代之吡啶-4-基。在一些實施例中，環A為視情況經1至4個R A取代之嘧啶-4-基。
在式(I)化合物之一些實施例中，R A為鹵素或視情況經1至3個獨立選擇之鹵素取代之C 1-C 6烷基。在一些實施例中，R A為鹵素或C 1-C 6烷基。在一些實施例中，R A為鹵素。在一些實施例中，R A為鹵素；氰基；視情況經1至3個獨立選擇之鹵素或-OH取代之C 1-C 6烷基；視情況經1至3個獨立選擇之鹵素取代之-O(C 1-C 6烷基)；或-C(O)NR A1R A2，其中R A1及R A2各自獨立地為氫或C 1-C 6烷基。在一些實施例中，R A為鹵素；氰基；視情況經1至3個獨立選擇之鹵素或-OH取代之C 1-C 3烷基；視情況經1至3個獨立選擇之鹵素取代之-O(C 1-C 3烷基)；或-C(O)NR A1R A2，其中R A1及R A2各自獨立地為氫或C 1-C 3烷基。在一些實施例中，R A為氯或氟；氰基；視情況經1至3個獨立選擇之氯、氟或-OH取代基取代之甲基；視情況經1至3個獨立選擇之氯或氟取代基取代之-OCH 3；或-C(O)NR A1R A2，其中R A1及R A2各自獨立地為氫或甲基。在一些實施例中，R A為氯或氟；氰基；-CH 3；經1至3個獨立選擇之氟或-OH取代基取代之甲基；視情況經1至3個氟取代基取代之-OCH 3；或-C(O)NH 2。在一些實施例中，R A為氯或氟；氰基；-CH 3；-CH 2OH；-CHF 2；-OCH 3；-OCHF 2；或-C(O)NH 2。在一些實施例中，R A為氯。在一些實施例中，R A為氟。在一些實施例中，R A為氰基。在一些實施例中，R A為-CH 2OH。在一些實施例中，R A為-CH 3。在一些實施例中，R A為-CH 2OH。在一些實施例中，R A為-CHF 2。在一些實施例中，R A為-OCH 3。在一些實施例中，R A為-OCHF 2。在一些實施例中，R A為-C(O)NH 2。
在一些實施例中，R A1及R A1各自獨立地為氫或C 1-C 6烷基。在一些實施例中，R A1及R A1各自為氫。在一些實施例中，R A1及R A1各自為C 1-C 6烷基。在一些實施例中，R A1為氫。在一些實施例中，R A1為C 1-C 6烷基。在一些實施例中，R A1為氫。在一些實施例中，R A1為C 1-C 6烷基。
在式(I)化合物之一些實施例中，環A及R A一起形成選自由以下組成之群組的部分： 、 、 、 、 、 、 、 、 及 。在式(I)化合物之一些實施例中，環A及R A一起形成 。在式(I)化合物之一些實施例中，環A及R A一起形成 。在式(I)化合物之一些實施例中，環A及R A一起形成 。在式(I)化合物之一些實施例中，環A及R A一起形成 。在式(I)化合物之一些實施例中，環A及R A一起形成 。在式(I)化合物之一些實施例中，環A及R A一起形成 。在式(I)化合物之一些實施例中，環A及R A一起形成 。在式(I)化合物之一些實施例中，環A及R A一起形成 。在式(I)化合物之一些實施例中，環A及R A一起形成 。在式(I)化合物之一些實施例中，環A及R A一起形成 。
在式(I)化合物之一些實施例中，環B為4員至10員雜環烷基、3員至8員環烷基、5員至6員雜芳基或苯基。在一些實施例中，環B為4員至8員雜環烷基、3員至8員環烷基或5員至6員雜芳基。在式(I)化合物之一些實施例中，環B為4員至8員雜環烷基、3員至8員環烷基、5員至6員雜芳基或苯基。在一些實施例中，環B為4員至8員雜環烷基、3員至8員環烷基或5員至6員雜芳基。在一些實施例中，環B為4員至10員雜環烷基。在一些實施例中，環B為4員至8員雜環烷基。在一些實施例中，環B為3員至8員環烷基。在一些實施例中，環B為5員至6員雜芳基。在一些實施例中，環B為單環。在一些實施例中，環B為多環。在一些實施例中，環B為螺環。在一些實施例中，環B為橋聯雙環。在一些實施例中，環B為稠合雙環。
在式(I)化合物之一些實施例中，環B為吡啶基、六氫吡𠯤基、嗎啉基、六氫吡啶基、吡咯啶基、㗁唑基或吡唑基。在一些實施例中，環B為吡啶基、六氫吡𠯤基、嗎啉基、六氫吡啶基或吡咯啶基。在一些實施例中，環B為 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 。在一些實施例中，環B為 、 、 、 、 或 。
在式(I)化合物之一些實施例中，環B係選自由以下組成之群組：雙環[3.1.0]己烷基；[3.3]庚烷基；1,2,4-㗁二唑基；1,3,4-㗁二唑基；吡唑基；吡咯基；2,5-二氮雜雙環[4.1.0]庚烷基；2-氮雜雙環[3.1.0]己烷基；3-氮雜雙環[3.1.0]己烷基；5-氮雜螺[2.4]庚烷基；8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷基；2-氮雜螺[3.3]庚烷基；6-氮雜螺[3.4]辛烷基；8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷基；4-氮雜螺[2.5]辛烷基；3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷基；3-氮雜雙環[3.1.1]庚烷基；2-氮雜雙環[4.1.0]庚烷基；氮雜環丁烷基；環丁基；環己基；環戊基；環丙基；異噻唑基；異㗁唑基；嗎啉基；㗁唑基；㗁唑啶基；氧雜環丁烷基；苯基；六氫吡𠯤基；六氫吡啶基；吡𠯤基；嗒𠯤基；吡啶基；嘧啶基；吡咯啶基；四氫-2H-吡喃基；四氫-2H-噻喃基；四氫呋喃基；及噻唑基。在一些實施例中，環B為雙環[3.1.0]己烷基。在一些實施例中，環B為[3.3]庚烷基。在一些實施例中，環B為2-氮雜螺[3.3]庚烷基。在一些實施例中，環B為6-氮雜螺[3.4]辛烷基。在一些實施例中，環B為8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷基。在一些實施例中，環B為4-氮雜螺[2.5]辛烷基。在一些實施例中，環B為3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷基。在一些實施例中，環B為3-氮雜雙環[3.1.1]庚烷基。在一些實施例中，環B為2-氮雜雙環[4.1.0]庚烷基。在一些實施例中，環B為1,2,4-㗁二唑基。在一些實施例中，環B為1,3,4-㗁二唑基。在一些實施例中，環B為吡唑基。在一些實施例中，環B為吡咯基。在一些實施例中，環B為2,5-二氮雜雙環[4.1.0]庚烷基。在一些實施例中，環B為2-氮雜雙環[3.1.0]己烷基。在一些實施例中，環B為3-氮雜雙環[3.1.0]己烷基。在一些實施例中，環B為5-氮雜螺[2.4]庚烷基。在一些實施例中，環B為8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷基。在一些實施例中，環B為氮雜環丁烷基。在一些實施例中，環B為環丁基。在一些實施例中，環B為環己基。在一些實施例中，環B為環戊基。在一些實施例中，環B為環丙基。在一些實施例中，環B為異噻唑基。在一些實施例中，環B為異㗁唑基。在一些實施例中，環B為嗎啉基。在一些實施例中，環B為㗁唑基。在一些實施例中，環B為㗁唑啶基。在一些實施例中，環B為氧雜環丁烷基。在一些實施例中，環B為苯基。在一些實施例中，環B為六氫吡𠯤基。在一些實施例中，環B為六氫吡啶基。在一些實施例中，環B為吡𠯤基。在一些實施例中，環B為嗒𠯤基。在一些實施例中，環B為吡啶基。在一些實施例中，環B為嘧啶基。在一些實施例中，環B為吡咯啶基。在一些實施例中，環B為四氫-2H-吡喃基。在一些實施例中，環B為四氫-2H-噻喃基。在一些實施例中，環B為四氫呋喃基。在一些實施例中，環B為噻唑基。
在式(I)化合物之一些實施例中，環B係選自由以下組成之群組：雙環[3.1.0]己烷基；[3.3]庚烷基；1,2,4-㗁二唑基；1,3,4-㗁二唑基；吡唑基；吡咯基；2,5-二氮雜雙環[4.1.0]庚烷基；2-氮雜雙環[3.1.0]己烷基；3-氮雜雙環[3.1.0]己烷基；5-氮雜螺[2.4]庚烷基；8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷基；氮雜環丁烷基；環丁基；環己基；環戊基；環丙基；異噻唑基；異㗁唑基；嗎啉基；㗁唑基；㗁唑啶基；氧雜環丁烷基；苯基；六氫吡𠯤基；六氫吡啶基；吡𠯤基；嗒𠯤基；吡啶基；嘧啶基；吡咯啶基；四氫-2H-吡喃基；四氫-2H-噻喃基；四氫呋喃基；及噻唑基。在一些實施例中，環B為雙環[3.1.0]己烷基。在一些實施例中，環B為[3.3]庚烷基。在一些實施例中，環B為1,2,4-㗁二唑基。在一些實施例中，環B為1,3,4-㗁二唑基。在一些實施例中，環B為吡唑基。在一些實施例中，環B為吡咯基。在一些實施例中，環B為2,5-二氮雜雙環[4.1.0]庚烷基。在一些實施例中，環B為2-氮雜雙環[3.1.0]己烷基。在一些實施例中，環B為3-氮雜雙環[3.1.0]己烷基。在一些實施例中，環B為5-氮雜螺[2.4]庚烷基。在一些實施例中，環B為8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷基。在一些實施例中，環B為氮雜環丁烷基。在一些實施例中，環B為環丁基。在一些實施例中，環B為環己基。在一些實施例中，環B為環戊基。在一些實施例中，環B為環丙基。在一些實施例中，環B為異噻唑基。在一些實施例中，環B為異㗁唑基。在一些實施例中，環B為嗎啉基。在一些實施例中，環B為㗁唑基。在一些實施例中，環B為㗁唑啶基。在一些實施例中，環B為氧雜環丁烷基。在一些實施例中，環B為苯基。在一些實施例中，環B為六氫吡𠯤基。在一些實施例中，環B為六氫吡啶基。在一些實施例中，環B為吡𠯤基。在一些實施例中，環B為嗒𠯤基。在一些實施例中，環B為吡啶基。在一些實施例中，環B為嘧啶基。在一些實施例中，環B為吡咯啶基。在一些實施例中，環B為四氫-2H-吡喃基。在一些實施例中，環B為四氫-2H-噻喃基。在一些實施例中，環B為四氫呋喃基。在一些實施例中，環B為噻唑基。
在式(I)化合物之一些實施例中，環B係選自由以下組成之群組： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 及 。在式(I)化合物之一些實施例中，環B係選自由以下組成之群組： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 及 。
在一些實施例中，環B為 。在一些實施例中，環B為 。在一些實施例中，環B為 。在一些實施例中，環B為 。在一些實施例中，環B為 。在一些實施例中，環B為 。在一些實施例中，環B為 。在一些實施例中，環B為 。在一些實施例中，環B為 。在一些實施例中，環B為 。在一些實施例中，環B為 。在一些實施例中，環B為 。在一些實施例中，環B為 。在一些實施例中，環B為 。在一些實施例中，環B為 。在一些實施例中，環B為 。在一些實施例中，環B為 。在一些實施例中，環B為 。在一些實施例中，環B為 。在一些實施例中，環B為 。在一些實施例中，環B為 。在一些實施例中，環B為 。在一些實施例中，環B為 。在一些實施例中，環B為 。在一些實施例中，環B為 。在一些實施例中，環B為 。在一些實施例中，環B為 。在一些實施例中，環B為 。在一些實施例中，環B為 。在一些實施例中，環B為 。在一些實施例中，環B為 。在一些實施例中，環B為 。在一些實施例中，環B為 。在一些實施例中，環B為 。在一些實施例中，環B為 。在一些實施例中，環B為 。在一些實施例中，環B為 。在一些實施例中，環B為 。在一些實施例中，環B為 。在一些實施例中，環B為 。在一些實施例中，環B為 。在一些實施例中，環B為 。在一些實施例中，環B為 。在一些實施例中，環B為 。在一些實施例中，環B為 。在一些實施例中，環B為 。在一些實施例中，環B為 。在一些實施例中，環B為 。在一些實施例中，環B為 。在一些實施例中，環B為 。在一些實施例中，環B為 。在一些實施例中，環B為 。在一些實施例中，環B為 。在一些實施例中，環B為 。在一些實施例中，環B為 。在一些實施例中，環B為 。在一些實施例中，環B為 。
在式(I)化合物之一些實施例中，每一R B獨立地選自由以下組成之群組：鹵素；-OH；側氧基；氰基；視情況經苯基或1至3個獨立選擇之鹵素取代之-O(C 1-C 6烷基)；-C(O)(C 1-C 6烷基)；-C(O)O(C 1-C 6烷基)；苯基；5員至6員雜芳基；4員至8員雜環烷基；3員至8員環烷基；-C(O)(3員至8員環烷基)；-C(O)(4員至8員雜環烷基)；-S(O) 2(C 1-C 6烷基)；-S(O) 2(3員至8員環烷基)；-C(O)NR B1R B2；-S(O) 2NR B1R B2；-NR C1S(O) 2NR B1R B2；-(C=N-R C1)-NR B1R B2；-NR C1-(C=N-R C1)-NR B1R B2；-NR C1-(C=N-CN)-NR B1R B2；及視情況經1至5個獨立地選自由鹵素、-OH及-O(C 1-C 6烷基)組成之群組的取代基取代之C 1-C 6烷基；其中R B1及R B2各自獨立地為氫或C 1-C 6烷基。
在式(I)化合物之一些實施例中，每一R B獨立地選自由以下組成之群組：鹵素；側氧基；視情況經苯基或1至3個獨立選擇之鹵素取代之-O(C 1-C 6烷基)；視情況經1至5個獨立地選自鹵素、-OH、4員至8員雜環烷基及-O(C 1-C 6烷基)之取代基取代之C 1-C 6烷基；-S(O) 2(C 1-C 6烷基)；-S(O) 2(4員至8員雜環烷基)；-S(O) 2(3員至8員環烷基)；-S(O) 2NR B1R B2；-C(O)NR B1R B2；-C(O)(C 1-C 6烷基)；-C(O)O(C 1-C 6烷基)；視情況經1至3個獨立選擇之鹵素取代之-C(O)(3員至8員環烷基)；視情況經1至3個獨立選擇之鹵素取代之-C(O)(4員至8員雜環烷基)；4員至8員雜環烷基；及5員至6員雜芳基。在式(I)化合物之一些實施例中，每一R B獨立地選自由以下組成之群組：鹵素；側氧基；視情況經苯基或1至3個獨立選擇之鹵素取代之-O(C 1-C 6烷基)；視情況經1至5個獨立地選自鹵素、-OH及-O(C 1-C 6烷基)之取代基取代之C 1-C 6烷基；-S(O) 2(C 1-C 6烷基)；-S(O) 2NR B1R B2；-C(O)NR B1R B2；-C(O)(C 1-C 6烷基)；4員至8員雜環烷基；及5員至6員雜芳基。在式(I)化合物之一些實施例中，每一R B獨立地選自由以下組成之群組：視情況經苯基或1至3個獨立選擇之鹵素取代之-O(C 1-C 4烷基)；及視情況經1至5個獨立地選自鹵素、-OH、4員至8員雜環烷基及-O(C 1-C 4烷基)之取代基取代之C 1-C 4烷基。在一些實施例中，每一R B獨立地選自由以下組成之群組：氯、氟或溴；側氧基；未經取代之-O(C 1-C 3烷基)；經苯基取代之-O(C 1-C 3烷基)；經1至3個氟取代之-O(C 1-C 3烷基)；-S(O) 2(C 1-C 3烷基)；-S(O) 2NR B1R B2；未經取代之C 1-C 3烷基；經1至5個獨立地選自氯、氟、-OH及-O(C 1-C 3烷基)之取代基取代之C 1-C 3烷基； -C(O)NH 2；C(O)NMe 2；-C(O)(C 1-C 3烷基)；4員至6員雜環烷基；及6員雜芳基。在一些實施例中，每一R B獨立地選自由以下組成之群組：氯；氟；側氧基；視情況經1至3個氟取代之-OCH 3；-CH 3；-C(O)NH 2；C(O)NMe 2；-C(O)(C 1-C 3烷基)；4員至6員雜環烷基；及6員雜芳基。在一些實施例中，每一R B獨立地選自由以下組成之群組：側氧基、-C(O)(C 1-C 6烷基)、-C(O)NR B1R B2、-S(O) 2(C 1-C 6烷基)、-S(O) 2NR B1R B2、未經取代之C 1-C 6烷基、4員至8員雜環烷基及5員至6員雜芳基。在一些實施例中，每一R B獨立地選自由以下組成之群組：側氧基、-C(O)(C 1-C 3烷基)、-C(O)N(Me) 2、視情況經1至3個獨立選擇之鹵素取代之-C(O)(4員至8員雜環烷基)、視情況經1至3個獨立選擇之鹵素取代之-C(O)(3員至8員環烷基)；-S(O) 2(C 1-C 3烷基)、-S(O) 2N(Me) 2、-C(O)O(C 1-C 4烷基)、-S(O) 2(4員至8員雜環烷基)、-S(O) 2(3員至4員環烷基)、甲基、氧雜環丁烷基及吡啶基。在一些實施例中，每一R B獨立地選自由以下組成之群組：側氧基、-C(O)(C 1-C 3烷基)、-C(O)N(Me) 2、-S(O) 2Me、-S(O) 2N(Me) 2、甲基、氧雜環丁烷基及吡啶基。在一些實施例中，R B為側氧基。在一些實施例中，R B為-S(O) 2NR B1R B2。在一些實施例中，R B為-S(O) 2(C 1-C 3烷基)。在一些實施例中，R B為-S(O) 2(4員至6員雜環烷基)。在一些實施例中，R B為-C(O)O(C 1-C 3烷基)。在一些實施例中，R B為-C(O)(C 1-C 3烷基)。在一些實施例中，R B為-C(O)(C 3烷基)。在一些實施例中，R B為-C(O)(C 2烷基)。在一些實施例中，R B為-C(O)(Me)。在一些實施例中，R B為-C(O)N(Me) 2。在一些實施例中，R B為甲基。在一些實施例中，R B為氧雜環丁烷基。在一些實施例中，R B為吡啶基。在一些實施例中，R B為-S(O) 2N(Me) 2。在一些實施例中，R B為-S(O) 2Et。在一些實施例中，R B為-S(O) 2Me。
在式(I)化合物之一些實施例中，每一R B獨立地選自由以下組成之群組：鹵素；側氧基；視情況經苯基或1至3個獨立選擇之鹵素取代之-O(C 1-C 6烷基)；視情況經1至5個獨立地選自鹵素、-OH及-O(C 1-C 6烷基)之取代基取代之C 1-C 6烷基； -S(O) 2(C 1-C 6烷基)；-S(O) 2NR B1R B2；-C(O)NR B1R B2；-C(O)(C 1-C 6烷基)；4員至8員雜環烷基；及5員至6員雜芳基。在式(I)化合物之一些實施例中，每一R B獨立地選自由以下組成之群組：鹵素；側氧基；視情況經苯基或1至3個獨立選擇之鹵素取代之-O(C 1-C 6烷基)；視情況經1至5個獨立地選自鹵素、-OH及-O(C 1-C 6烷基)之取代基取代之C 1-C 6烷基；-S(O) 2(C 1-C 6烷基)；-S(O) 2NR B1R B2；-C(O)NR B1R B2；-C(O)(C 1-C 6烷基)；4員至8員雜環烷基；及5員至6員雜芳基。在一些實施例中，每一R B獨立地選自由以下組成之群組：氯、氟或溴；側氧基；未經取代之-O(C 1-C 3烷基)；經苯基取代之-O(C 1-C 3烷基)；經1至3個氟取代之-O(C 1-C 3烷基)；-S(O) 2(C 1-C 3烷基)；-S(O) 2NR B1R B2；未經取代之C 1-C 3烷基；經1至5個獨立地選自氯、氟、-OH及-O(C 1-C 3烷基)之取代基取代之C 1-C 3烷基； -C(O)NH 2；C(O)NMe 2；-C(O)(C 1-C 3烷基)；4員至6員雜環烷基；及6員雜芳基。在一些實施例中，每一R B獨立地選自由以下組成之群組：氯；氟；側氧基；視情況經1至3個氟取代之-OCH 3；-CH 3；-C(O)NH 2；C(O)NMe 2；-C(O)(C 1-C 3烷基)；4員至6員雜環烷基；及6員雜芳基。在一些實施例中，每一R B獨立地選自由以下組成之群組：側氧基、-C(O)(C 1-C 6烷基)、-C(O)NR B1R B2、-S(O) 2(C 1-C 6烷基)、-S(O) 2NR B1R B2、未經取代之C 1-C 6烷基、4員至8員雜環烷基及5員至6員雜芳基。在一些實施例中，每一R B獨立地選自由以下組成之群組：側氧基、-C(O)(C 1-C 3烷基)、-C(O)N(Me) 2、-S(O) 2Me、-S(O) 2N(Me) 2、甲基、氧雜環丁烷基及吡啶基。在一些實施例中，R B為側氧基。在一些實施例中，R B為-S(O) 2NR B1R B2。在一些實施例中，R B為-S(O) 2(C 1-C 3烷基)。在一些實施例中，R B為-C(O)(C 1-C 3烷基)。在一些實施例中，R B為-C(O)N(Me) 2。在一些實施例中，R B為甲基。在一些實施例中，R B為氧雜環丁烷基。在一些實施例中，R B為吡啶基。在一些實施例中，R B為-S(O) 2N(Me) 2。在一些實施例中，R B為-S(O) 2Me。
在一些實施例中，R B1及R B2各自獨立地為氫或C 1-C 6烷基。在一些實施例中，R B1及R B2各自為氫。在一些實施例中，R B1及R B2各自為C 1-C 6烷基。在一些實施例中，R B1為氫。在一些實施例中，R B1為C 1-C 6烷基。在一些實施例中，R B2為氫。在一些實施例中，R B2為C 1-C 6烷基。
在一些實施例中，R C1為氫或C 1-C 6烷基。在一些實施例中，R C1為氫。在一些實施例中，R C1為C 1-C 6烷基。在一些實施例中，R C1為甲基。在一些實施例中，R C1為乙基。
在式(I)化合物之一些實施例中，環B及R B一起形成選自由以下組成之群組的部分： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 及 。在式(I)化合物之一些實施例中，環B及R B一起形成選自由以下組成之群組的部分： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 及 。
在式(I)化合物之一些實施例中，環B及R B一起形成 。在式(I)化合物之一些實施例中，環B及R B一起形成 。在式(I)化合物之一些實施例中，環B及R B一起形成 。在式(I)化合物之一些實施例中，環B及R B一起形成 。在式(I)化合物之一些實施例中，環B及R B一起形成 。在式(I)化合物之一些實施例中，環B及R B一起形成 。在式(I)化合物之一些實施例中，環B及R B一起形成 。在式(I)化合物之一些實施例中，環B及R B一起形成 。在式(I)化合物之一些實施例中，環B及R B一起形成 。在式(I)化合物之一些實施例中，環B及R B一起形成 。在式(I)化合物之一些實施例中，環B及R B一起形成 。在式(I)化合物之一些實施例中，環B及R B一起形成 。在式(I)化合物之一些實施例中，環B及R B一起形成 。在式(I)化合物之一些實施例中，環B及R B一起形成 。在式(I)化合物之一些實施例中，環B及R B一起形成 。在式(I)化合物之一些實施例中，環B及R B一起形成 。在式(I)化合物之一些實施例中，環B及R B一起形成 。在式(I)化合物之一些實施例中，環B及R B一起形成 。在式(I)化合物之一些實施例中，環B及R B一起形成 。在式(I)化合物之一些實施例中，環B及R B一起形成 。在式(I)化合物之一些實施例中，環B及R B一起形成 。在式(I)化合物之一些實施例中，環B及R B一起形成 。在式(I)化合物之一些實施例中，環B及R B一起形成 。在式(I)化合物之一些實施例中，環B及R B一起形成 。在式(I)化合物之一些實施例中，環B及R B一起形成 。在式(I)化合物之一些實施例中，環B及R B一起形成 。在式(I)化合物之一些實施例中，環B及R B一起形成 。在式(I)化合物之一些實施例中，環B及R B一起形成 。在式(I)化合物之一些實施例中，環B及R B一起形成 。在式(I)化合物之一些實施例中，環B及R B一起形成 。在式(I)化合物之一些實施例中，環B及R B一起形成 。在式(I)化合物之一些實施例中，環B及R B一起形成 。在式(I)化合物之一些實施例中，環B及R B一起形成 。在式(I)化合物之一些實施例中，環B及R B一起形成 。在式(I)化合物之一些實施例中，環B及R B一起形成 。在式(I)化合物之一些實施例中，環B及R B一起形成 。在式(I)化合物之一些實施例中，環B及R B一起形成 。在式(I)化合物之一些實施例中，環B及R B一起形成 。在式(I)化合物之一些實施例中，環B及R B一起形成 。在式(I)化合物之一些實施例中，環B及R B一起形成 。在式(I)化合物之一些實施例中，環B及R B一起形成 。在式(I)化合物之一些實施例中，環B及R B一起形成 。在式(I)化合物之一些實施例中，環B及R B一起形成 。在式(I)化合物之一些實施例中，環B及R B一起形成 。在式(I)化合物之一些實施例中，環B及R B一起形成 。在式(I)化合物之一些實施例中，環B及R B一起形成 。在式(I)化合物之一些實施例中，環B及R B一起形成 。在式(I)化合物之一些實施例中，環B及R B一起形成 。在式(I)化合物之一些實施例中，環B及R B一起形成 。在式(I)化合物之一些實施例中，環B及R B一起形成 。在式(I)化合物之一些實施例中，環B及R B一起形成 。在式(I)化合物之一些實施例中，環B及R B一起形成 。在式(I)化合物之一些實施例中，環B及R B一起形成 。在式(I)化合物之一些實施例中，環B及R B一起形成 。在式(I)化合物之一些實施例中，環B及R B一起形成 。在式(I)化合物之一些實施例中，環B及R B一起形成 。在式(I)化合物之一些實施例中，環B及R B一起形成 。在式(I)化合物之一些實施例中，環B及R B一起形成 。在式(I)化合物之一些實施例中，環B及R B一起形成 。在式(I)化合物之一些實施例中，環B及R B一起形成 。在式(I)化合物之一些實施例中，環B及R B一起形成 。在式(I)化合物之一些實施例中，環B及R B一起形成 。在式(I)化合物之一些實施例中，環B及R B一起形成 。在式(I)化合物之一些實施例中，環B及R B一起形成 。在式(I)化合物之一些實施例中，環B及R B一起形成 。在式(I)化合物之一些實施例中，環B及R B一起形成 。在式(I)化合物之一些實施例中，環B及R B一起形成 。在式(I)化合物之一些實施例中，環B及R B一起形成 。在式(I)化合物之一些實施例中，環B及R B一起形成 。在式(I)化合物之一些實施例中，環B及R B一起形成 。在式(I)化合物之一些實施例中，環B及R B一起形成 。在式(I)化合物之一些實施例中，環B及R B一起形成 。在式(I)化合物之一些實施例中，環B及R B一起形成 。在式(I)化合物之一些實施例中，環B及R B一起形成 。在式(I)化合物之一些實施例中，環B及R B一起形成 。在式(I)化合物之一些實施例中，環B及R B一起形成 。在式(I)化合物之一些實施例中，環B及R B一起形成 。在式(I)化合物之一些實施例中，環B及R B一起形成 。在式(I)化合物之一些實施例中，環B及R B一起形成 。在式(I)化合物之一些實施例中，環B及R B一起形成 。在式(I)化合物之一些實施例中，環B及R B一起形成 。在式(I)化合物之一些實施例中，環B及R B一起形成 。在式(I)化合物之一些實施例中，環B及R B一起形成 。在式(I)化合物之一些實施例中，環B及R B一起形成 。在式(I)化合物之一些實施例中，環B及R B一起形成 。在式(I)化合物之一些實施例中，環B及R B一起形成 。在式(I)化合物之一些實施例中，環B及R B一起形成 。在式(I)化合物之一些實施例中，環B及R B一起形成 。在式(I)化合物之一些實施例中，環B及R B一起形成 。在式(I)化合物之一些實施例中，環B及R B一起形成 。在式(I)化合物之一些實施例中，環B及R B一起形成 。在式(I)化合物之一些實施例中，環B及R B一起形成 。在式(I)化合物之一些實施例中，環B及R B一起形成 。在式(I)化合物之一些實施例中，環B及R B一起形成 。在式(I)化合物之一些實施例中，環B及R B一起形成 。在式(I)化合物之一些實施例中，環B及R B一起形成 。在式(I)化合物之一些實施例中，環B及R B一起形成 。在式(I)化合物之一些實施例中，環B及R B一起形成 。在式(I)化合物之一些實施例中，環B及R B一起形成 。在式(I)化合物之一些實施例中，環B及R B一起形成 。在式(I)化合物之一些實施例中，環B及R B一起形成 。在式(I)化合物之一些實施例中，環B及R B一起形成 。在式(I)化合物之一些實施例中，環B及R B一起形成 。在式(I)化合物之一些實施例中，環B及R B一起形成 。在式(I)化合物之一些實施例中，環B及R B一起形成 。在式(I)化合物之一些實施例中，環B及R B一起形成 。在式(I)化合物之一些實施例中，環B及R B一起形成 。在式(I)化合物之一些實施例中，環B及R B一起形成 。在式(I)化合物之一些實施例中，環B及R B一起形成 。在式(I)化合物之一些實施例中，環B及R B一起形成 。在式(I)化合物之一些實施例中，環B及R B一起形成 。在式(I)化合物之一些實施例中，環B及R B一起形成 。在式(I)化合物之一些實施例中，環B及R B一起形成 。在式(I)化合物之一些實施例中，環B及R B一起形成 。在式(I)化合物之一些實施例中，環B及R B一起形成 。在式(I)化合物之一些實施例中，環B及R B一起形成 。在式(I)化合物之一些實施例中，環B及R B一起形成 。在式(I)化合物之一些實施例中，環B及R B一起形成 。在式(I)化合物之一些實施例中，環B及R B一起形成 。在式(I)化合物之一些實施例中，環B及R B一起形成 。在式(I)化合物之一些實施例中，環B及R B一起形成 。在式(I)化合物之一些實施例中，環B及R B一起形成 。在式(I)化合物之一些實施例中，環B及R B一起形成 。在式(I)化合物之一些實施例中，環B及R B一起形成 。在式(I)化合物之一些實施例中，環B及R B一起形成 。在式(I)化合物之一些實施例中，環B及R B一起形成 。在式(I)化合物之一些實施例中，環B及R B一起形成 。在式(I)化合物之一些實施例中，環B及R B一起形成 。在式(I)化合物之一些實施例中，環B及R B一起形成 。在式(I)化合物之一些實施例中，環B及R B一起形成 。在式(I)化合物之一些實施例中，環B及R B一起形成 。在式(I)化合物之一些實施例中，環B及R B一起形成 。在式(I)化合物之一些實施例中，環B及R B一起形成 。在式(I)化合物之一些實施例中，環B及R B一起形成 。在式(I)化合物之一些實施例中，環B及R B一起形成 。在式(I)化合物之一些實施例中，環B及R B一起形成 。在式(I)化合物之一些實施例中，環B及R B一起形成 。在式(I)化合物之一些實施例中，環B及R B一起形成 。在式(I)化合物之一些實施例中，環B及R B一起形成 。在式(I)化合物之一些實施例中，環B及R B一起形成 。在式(I)化合物之一些實施例中，環B及R B一起形成 。在式(I)化合物之一些實施例中，環B及R B一起形成 。在式(I)化合物之一些實施例中，環B及R B一起形成 。在式(I)化合物之一些實施例中，環B及R B一起形成 。在式(I)化合物之一些實施例中，環B及R B一起形成 。在式(I)化合物之一些實施例中，環B及R B一起形成 。在式(I)化合物之一些實施例中，環B及R B一起形成 。在式(I)化合物之一些實施例中，環B及R B一起形成 。在式(I)化合物之一些實施例中，環B及R B一起形成 。在式(I)化合物之一些實施例中，環B及R B一起形成 。在式(I)化合物之一些實施例中，環B及R B一起形成 。在式(I)化合物之一些實施例中，環B及R B一起形成 。在式(I)化合物之一些實施例中，環B及R B一起形成 。在式(I)化合物之一些實施例中，環B及R B一起形成 。在式(I)化合物之一些實施例中，環B及R B一起形成 。在式(I)化合物之一些實施例中，環B及R B一起形成 。在式(I)化合物之一些實施例中，環B及R B一起形成 。在式(I)化合物之一些實施例中，環B及R B一起形成 。在式(I)化合物之一些實施例中，環B及R B一起形成 。在式(I)化合物之一些實施例中，環B及R B一起形成 。在式(I)化合物之一些實施例中，環B及R B一起形成 。在式(I)化合物之一些實施例中，環B及R B一起形成 。在式(I)化合物之一些實施例中，環B及R B一起形成 。在式(I)化合物之一些實施例中，環B及R B一起形成 。在式(I)化合物之一些實施例中，環B及R B一起形成 。在式(I)化合物之一些實施例中，環B及R B一起形成 。在式(I)化合物之一些實施例中，環B及R B一起形成 。在式(I)化合物之一些實施例中，環B及R B一起形成 。在式(I)化合物之一些實施例中，環B及R B一起形成 。在式(I)化合物之一些實施例中，環B及R B一起形成 。在式(I)化合物之一些實施例中，環B及R B一起形成 。在式(I)化合物之一些實施例中，環B及R B一起形成 。在式(I)化合物之一些實施例中，環B及R B一起形成 。在式(I)化合物之一些實施例中，環B及R B一起形成 。在式(I)化合物之一些實施例中，環B及R B一起形成 。在式(I)化合物之一些實施例中，環B及R B一起形成 。在式(I)化合物之一些實施例中，環B及R B一起形成 。在式(I)化合物之一些實施例中，環B及R B一起形成 。在式(I)化合物之一些實施例中，環B及R B一起形成 。在式(I)化合物之一些實施例中，環B及R B一起形成 。在式(I)化合物之一些實施例中，環B及R B一起形成 。在式(I)化合物之一些實施例中，環B及R B一起形成 。在式(I)化合物之一些實施例中，環B及R B一起形成 。在式(I)化合物之一些實施例中，環B及R B一起形成 。在式(I)化合物之一些實施例中，環B及R B一起形成 。在式(I)化合物之一些實施例中，環B及R B一起形成 。在式(I)化合物之一些實施例中，環B及R B一起形成 。在式(I)化合物之一些實施例中，環B及R B一起形成 。在式(I)化合物之一些實施例中，環B及R B一起形成 。在式(I)化合物之一些實施例中，環B及R B一起形成 。在式(I)化合物之一些實施例中，環B及R B一起形成 。在式(I)化合物之一些實施例中，環B及R B一起形成 。在式(I)化合物之一些實施例中，環B及R B一起形成 。在式(I)化合物之一些實施例中，環B及R B一起形成 。在式(I)化合物之一些實施例中，環B及R B一起形成 。在式(I)化合物之一些實施例中，環B及R B一起形成 。在式(I)化合物之一些實施例中，環B及R B一起形成 。在式(I)化合物之一些實施例中，環B及R B一起形成 。在式(I)化合物之一些實施例中，環B及R B一起形成 。在式(I)化合物之一些實施例中，環B及R B一起形成 。在式(I)化合物之一些實施例中，環B及R B一起形成 。在式(I)化合物之一些實施例中，環B及R B一起形成 。在式(I)化合物之一些實施例中，環B及R B一起形成 。在式(I)化合物之一些實施例中，環B及R B一起形成 。在式(I)化合物之一些實施例中，環B及R B一起形成 。在式(I)化合物之一些實施例中，環B及R B一起形成 。在式(I)化合物之一些實施例中，環B及R B一起形成 。在式(I)化合物之一些實施例中，環B及R B一起形成 。在式(I)化合物之一些實施例中，環B及R B一起形成 。在式(I)化合物之一些實施例中，環B及R B一起形成 。在式(I)化合物之一些實施例中，環B及R B一起形成 。在式(I)化合物之一些實施例中，環B及R B一起形成 。在式(I)化合物之一些實施例中，環B及R B一起形成 。在式(I)化合物之一些實施例中，環B及R B一起形成 。在式(I)化合物之一些實施例中，環B及R B一起形成 。在式(I)化合物之一些實施例中，環B及R B一起形成 。在式(I)化合物之一些實施例中，環B及R B一起形成 。在式(I)化合物之一些實施例中，環B及R B一起形成 。在式(I)化合物之一些實施例中，環B及R B一起形成 。在式(I)化合物之一些實施例中，環B及R B一起形成 。在式(I)化合物之一些實施例中，環B及R B一起形成 。在式(I)化合物之一些實施例中，環B及R B一起形成 。在式(I)化合物之一些實施例中，環B及R B一起形成 。在式(I)化合物之一些實施例中，環B及R B一起形成 。在式(I)化合物之一些實施例中，環B及R B一起形成 。在式(I)化合物之一些實施例中，環B及R B一起形成 。在式(I)化合物之一些實施例中，環B及R B一起形成 。在式(I)化合物之一些實施例中，環B及R B一起形成 。在式(I)化合物之一些實施例中，環B及R B一起形成 。在式(I)化合物之一些實施例中，環B及R B一起形成 。在式(I)化合物之一些實施例中，環B及R B一起形成 。在式(I)化合物之一些實施例中，環B及R B一起形成 。在式(I)化合物之一些實施例中，環B及R B一起形成 。在式(I)化合物之一些實施例中，環B及R B一起形成 。在式(I)化合物之一些實施例中，環B及R B一起形成 。在式(I)化合物之一些實施例中，環B及R B一起形成 。在式(I)化合物之一些實施例中，環B及R B一起形成 。在式(I)化合物之一些實施例中，環B及R B一起形成 。在式(I)化合物之一些實施例中，環B及R B一起形成 。在式(I)化合物之一些實施例中，環B及R B一起形成 。在式(I)化合物之一些實施例中，環B及R B一起形成 。在式(I)化合物之一些實施例中，環B及R B一起形成 。在式(I)化合物之一些實施例中，環B及R B一起形成 。在式(I)化合物之一些實施例中，環B及R B一起形成 。在式(I)化合物之一些實施例中，環B及R B一起形成 。在式(I)化合物之一些實施例中，環B及R B一起形成 。
在式(I)化合物之一些實施例中，L係選自由以下組成之群組：鍵、C 1-C 6伸烷基、#-O-(C 1-C 6伸烷基)-$、#-C(O)-(C 1-C 6伸烷基)-$、 #-(C 1-C 6伸烷基)-C(O)-$、#-N(R L)-(C 1-C 6伸烷基)-$、#-(C 1-C 6伸烷基)-N(R L)-$、 #-(C 1-C 6伸烷基)-N(R L)-(C 1-C 6伸烷基)-$、#-C(O)-N(R L)-(C 1-C 6伸烷基)-$、 #-(C 1-C 6伸烷基)-C(O)-N(R L)-$、#-N(R L)-C(O)-CH 2-$、#-(C 1-C 6伸烷基)-N(R L)-C(O)-$、 #-(C 1-C 6伸烷基)-C(O)-N(R L)-(C 1-C 6伸烷基)-$、 #-(C 1-C 6伸烷基)-N(R L)-C(O)-(C 1-C 6伸烷基)-$、#-(C 1-C 6伸烷基)-N(R L)-S(O) 2-$、 #-N(R L)-S(O) 2-(C 1-C 6伸烷基)-$、#-(C 1-C 6伸烷基)-S(O) 2-N(R L)-$、 #-S(O) 2-N(R L)-(C 1-C 6伸烷基)-$、#-S(O) 2-N(R L)-$及#-N(C 1-C 6烷基)-S(O) 2-$，其中#代表與環B之連接點，且$代表與分子之其餘部分之連接點；其中L之每一C 1-C 6伸烷基視情況經1至3個獨立地選自由鹵素、-OH及C 1-C 6烷基組成之群組的取代基取代；且其中每一R L獨立地為氫或C 1-C 6烷基。
在一些實施例中，L係選自由以下組成之群組：鍵、C 1-C 3伸烷基、#-O-(C 1-C 3伸烷基)-$、#-C(O)-(C 1-C 3伸烷基)-$、 #-(C 1-C 3伸烷基)-C(O)-$、#-N(R L)-(C 1-C 3伸烷基)-$、#-(C 1-C 3伸烷基)-N(R L)-$、 #-(C 1-C 3伸烷基)-N(R L)-(C 1-C 3伸烷基)-$、#-C(O)-N(R L)-(C 1-C 3伸烷基)-$、 #-(C 1-C 3伸烷基)-C(O)-N(R L)-$、#-N(R L)-C(O)-CH 2-$、#-(C 1-C 3伸烷基)-N(R L)-C(O)-$、 #-(C 1-C 3伸烷基)-C(O)-N(R L)-(C 1-C 3伸烷基)-$、 #-(C 1-C 3伸烷基)-N(R L)-C(O)-(C 1-C 3伸烷基)-$、#-(C 1-C 3伸烷基)-N(R L)-S(O) 2-$、 #-N(R L)-S(O) 2-(C 1-C 3伸烷基)-$、#-(C 1-C 3伸烷基)-S(O) 2-N(R L)-$、 #-S(O) 2-N(R L)-(C 1-C 3伸烷基)-$、#-S(O) 2-N(R L)-$及#-N(C 1-C 3烷基)-S(O) 2-$，其中#代表與環B之連接點，且$代表與分子之其餘部分之連接點；其中L之每一C 1-C 3伸烷基視情況經1至3個獨立地選自由鹵素、-OH及C 1-C 3烷基組成之群組的取代基取代；且其中每一R L獨立地為氫或C 1-C 3烷基。
在一些實施例中，L係選自由以下組成之群組：鍵、C 1-C 6伸烷基、#-C(O)-N(R L)-(C 1-C 6伸烷基)-$、#-C(O)-(C 1-C 6伸烷基)-$及#-(C 1-C 6伸烷基)-C(O)-N(R L)-(C 1-C 6伸烷基)-$，其中#代表與環B之連接點，且$代表與分子之其餘部分之連接點；其中L之每一C 1-C 6伸烷基視情況經1至3個獨立地選自由鹵素、-OH及C 1-C 6烷基組成之群組的取代基取代；且其中每一R L獨立地為氫或C 1-C 6烷基。
在一些實施例中，L為鍵、C 1-C 3伸烷基、#-C(O)-N(R L)-(C 1-C 3伸烷基)-$、#-C(O)-(C 1-C 3伸烷基)-$或#-(C 1-C 3伸烷基)-C(O)-N(R L)-(C 1-C 3伸烷基)-$，其中#代表與環B之連接點，且$代表與分子之其餘部分之連接點；其中L之每一C 1-C 3伸烷基視情況經1至3個獨立地選自由鹵素、-OH及C 1-C 3烷基組成之群組的取代基取代；且其中每一R L獨立地為氫或C 1-C 3烷基。
在一些實施例中，L之每一C 1-C 6伸烷基經1至3個獨立地選自由鹵素、-OH及C 1-C 6烷基組成之群組的取代基取代。在一些實施例中，L之每一C 1-C 6伸烷基經1至3個獨立地選自由鹵素及C 1-C 6烷基組成之群組的取代基取代。在一些實施例中，L之每一C 1-C 6伸烷基經1至3個獨立地選自由氟及甲基組成之群組的取代基取代。在一些實施例中，L之每一C 1-C 6伸烷基未經取代。
在一些實施例中，L為鍵、C 1-C 3伸烷基或#-C(O)-N(R L)-(C 1-C 3伸烷基)-$，其中#代表與環B之連接點，且$代表與分子之其餘部分之連接點；其中L之每一C 1-C 6伸烷基視情況經1至3個獨立地選自由鹵素、-OH及C 1-C 6烷基組成之群組的取代基取代；且其中每一R L獨立地為氫或C 1-C 6烷基。在一些實施例中，L為鍵、-CH 2-、-CH 2CH 2-或 。
在一些實施例中，L係選自由以下組成之群組：鍵、#-(CO)CF 2-$、#C(O)CH(CH 3)-$、#C(O)CH 2-$、#-C(O)-N(CH 3)CH(CH 3)-$、#-C(O)-N(CH 3)CH 2-$、#-C(O)N(H)CH(CH 3)-$、#-C(O)N(H)CH 2-$、#-CH 2C(O)N(H)CH(CH 3)-$、#-CH 2C(O)N(H)CH 2-$、#-CH 2N(CH 3)SO 2-$、#-CH 2N(H)C(O)CH 2-$、#-CH 2SO 2N(H)-$、#-N(CH 2CH 3)SO 2-$、#-N(CH 3)SO 2-$、#-N(CH 3)C(O)CH 2-$、#-N(H)C(O)CH 2-$、#-N(H)CH 2-$、#-OCH 2-$、#-S(O) 2N(H)CH 2-$、#-C(CH 3)(OH)-$、伸乙基、亞甲基及#-S(O) 2-$。在一些實施例中，L為鍵。在一些實施例中，L為#-(CO)CF 2-$。在一些實施例中，L為#C(O)CH(CH 3)-$。在一些實施例中，L為#C(O)CH 2-$。在一些實施例中，L為#-C(O)-N(CH 3)CH(CH 3)-$。在一些實施例中，L為#-C(O)-N(CH 3)CH 2-$。在一些實施例中，L為#-C(O)N(H)CH(CH 3)-$。在一些實施例中，L為#-C(O)N(H)CH 2-$。在一些實施例中，L為#-CH 2C(O)N(H)CH(CH 3)-$。在一些實施例中，L為#-CH 2C(O)N(H)CH 2-$。在一些實施例中，L為#-CH 2N(CH 3)SO 2-$。在一些實施例中，L為#-CH 2N(H)C(O)CH 2-$。在一些實施例中，L為#-CH 2SO 2N(H)-$。在一些實施例中，L為#-N(CH 2CH 3)SO 2-$。在一些實施例中，L為#-N(CH 3)SO 2-$。在一些實施例中，L為#-N(CH 3)C(O)CH 2-$。在一些實施例中，L為#-N(H)C(O)CH 2-$。在一些實施例中，L為#-N(H)CH 2-$。在一些實施例中，L為#-OCH 2-$。在一些實施例中，L為#-S(O) 2N(H)CH 2-$。在一些實施例中，L為#-C(CH 3)(OH)-$。在一些實施例中，L為伸乙基。在一些實施例中，L為亞甲基。在一些實施例中，L為#-S(O) 2-$。
在式(I)化合物之一些實施例中，m為0、1、2、3或4。在一些實施例中，m為0。在一些實施例中，m為1。在一些實施例中，m為2。在一些實施例中，m為3。在一些實施例中，m為4。
在式(I)化合物之一些實施例中，n為0、1、2、3、4或5。在一些實施例中，n為0。在一些實施例中，n為1。在一些實施例中，n為2。在一些實施例中，n為3。在一些實施例中，n為4。在一些實施例中，n為5。
在式(I)化合物之一些實施例中，p為0、1、2、3或4。在一些實施例中，p為0。在一些實施例中，p為1。在一些實施例中，p為2。在一些實施例中，p為3。在一些實施例中，p為4。
在式(I)化合物之一些實施例中，p為0，m為0，且n為0、1或2。
在式(I)化合物之一些實施例中，R C為鹵素、氰基、C 1-C 6烷基或3員至8員環烷基。在一些實施例中，R C為鹵素。在一些實施例中，R C為氟、氯或溴。在一些實施例中，R C為氟。在一些實施例中，R C為氯。在一些實施例中，R C為溴。在一些實施例中，R C為氰基。在一些實施例中，R C為C 1-C 6烷基。在一些實施例中，R C為甲基。在一些實施例中，R C為乙基。在一些實施例中，R C為丙基。在一些實施例中，R C為環丙基。在一些實施例中，R C為環丁基。在一些實施例中，R C為環戊基。在一些實施例中，R C為環己基。在一些實施例中，R C為環戊基。在一些實施例中，R C為環辛基。
在式(I)化合物之一些實施例中： a) 當L為鍵時，環B係選自由以下組成之群組： 、 、 、 、 、 、 及 ； b) 當環B為吡啶-4-基且A為苯基時，R D係選自由以下組成之群組：胺甲醯基、氯、羥基甲基、二氟甲基、甲氧基及氰基；且 c) 當L為-CH 2-CH 2-時，n為0、1或2。 在式(I)化合物之一些實施例中，每一R B獨立地選自由以下組成之群組：鹵素；-OH；側氧基；氰基；視情況經苯基或1至3個獨立選擇之鹵素取代之-O(C 1-C 6烷基)；-C(O)(C 1-C 3烷基)；-C(O)O(C 1-C 6烷基)；苯基；5員至6員雜芳基；4員至8員雜環烷基；3員至8員環烷基；-C(O)(3員至8員環烷基)；-C(O)(4員至8員雜環烷基)；-S(O) 2(C 1-C 6烷基)；-S(O) 2(3員至8員環烷基)；-C(O)NR B1R B2；-S(O) 2NR B1R B2；-NR C1S(O) 2NR B1R B2；-(C=N-R C1)-NR B1R B2；-NR C1-(C=N-R C1)-NR B1R B2；-NR C1-(C=N-CN)-NR B1R B2；及視情況經1至5個獨立地選自鹵素、-OH及-O(C 1-C 6烷基)之取代基取代之C 1-C 6烷基；其中R B1及R B2各自獨立地為氫或C 1-C 6烷基。
在式(I)化合物之一些實施例中： a) 當L為鍵時，環B係選自由以下組成之群組： 、 、 及 ； b) 當環B為吡啶-4-基且A為苯基時，R D係選自由以下組成之群組：胺甲醯基、氯、羥基甲基、二氟甲基、甲氧基及氰基；且 c) 當L為-CH 2-CH 2-時，n為0、1或2。 在式(I)化合物之一些實施例中，每一R B獨立地選自由以下組成之群組：鹵素；-OH；側氧基；氰基；視情況經苯基或1至3個獨立選擇之鹵素取代之-O(C 1-C 6烷基)；-C(O)(C 1-C 3烷基)；-C(O)O(C 1-C 6烷基)；苯基；5員至6員雜芳基；4員至8員雜環烷基；3員至8員環烷基；-C(O)(3員至8員環烷基)；-C(O)(4員至8員雜環烷基)；-S(O) 2(C 1-C 6烷基)；-S(O) 2(3員至8員環烷基)；-C(O)NR B1R B2；-S(O) 2NR B1R B2；-NR C1S(O) 2NR B1R B2；-(C=N-R C1)-NR B1R B2；-NR C1-(C=N-R C1)-NR B1R B2；-NR C1-(C=N-CN)-NR B1R B2；及視情況經1至5個獨立地選自鹵素、-OH及-O(C 1-C 6烷基)之取代基取代之C 1-C 6烷基；其中R B1及R B2各自獨立地為氫或C 1-C 6烷基。
在式(I)化合物之一些實施例中，環B為4員至8員雜環烷基且R B為5員至6員雜芳基。在一些實施例中，環B為4員至8員雜環烷基且R B為-S(O) 2(C 1-C 6烷基)。在一些實施例中，環B為4員至8員雜環烷基且R B為-S(O) 2(C 1-C 3烷基)。在一些實施例中，環B為4員至8員雜環烷基且R B為-S(O) 2(Me)。在一些實施例中，環B為4員至8員雜環烷基且R B為-S(O) 2NR B1R B2。在一些實施例中，環B為4員至8員雜環烷基且R B為-S(O) 2NMe 2。在一些實施例中，環B為4員至8員雜環烷基且R B為-C(O)(C 1-C 6烷基)。在一些實施例中，環B為4員至8員雜環烷基且R B為-C(O)(C 1-C 3烷基)。在一些實施例中，環B為4員至8員雜環烷基且R B為-C(O)Me。在一些實施例中，環B為4員至8員雜環烷基且R B為-C(O)NR B1R B2。在一些實施例中，環B為4員至8員雜環烷基且R B為4員至8員雜環烷基。在一些實施例中，環B為4員至8員雜環烷基且R B為氧雜環丁烷基。在一些實施例中，環B為4員至8員雜環烷基且L為#-C(O)-N(R L)-(C 1-C 6伸烷基)-$。在一些實施例中，環B為4員至8員雜環烷基且L為C 1-C 6伸烷基。在一些實施例中，環B為4員至8員雜環烷基且L為鍵。在一些實施例中，環B為4員至8員雜環烷基且n為0。在一些實施例中，環B為4員至8員雜環烷基，n為2，一個R B為C 1-C 6烷基，且另一個 B為側氧基。在一些實施例中，環B為5員至6員雜芳基且R B為C 1-C 6烷基。在一些實施例中，環B為5員至6員雜芳基且R B為甲基。在一些實施例中，環B為5員至6員雜芳基且L為#-C(O)-N(R L)-(C 1-C 6伸烷基)-$。在一些實施例中，環B為5員至6員雜芳基且L為C 1-C 6伸烷基。在一些實施例中，環A為苯基且R D為氯。在一些實施例中，環A為5員至6員雜芳基且m為0。在一些實施例中，環A為噻唑基且m為0。在一些實施例中，環A為㗁唑基且m為0。在一些實施例中，環A為噻唑-5-基且m為0。在一些實施例中，環A為㗁唑-5-基且m為0。
在式(I)化合物之一些實施例中，環B為4員至8員雜環烷基且R B為5員至6員雜芳基。在一些實施例中，環B為4員至8員雜環烷基且R B為-S(O) 2(C 1-C 6烷基)。在一些實施例中，環B為4員至8員雜環烷基且R B為-S(O) 2(C 1-C 3烷基)。在一些實施例中，環B為4員至8員雜環烷基且R B為-S(O) 2NR B1R B2。在一些實施例中，環B為4員至8員雜環烷基且R B為-C(O)(C 1-C 6烷基)。在一些實施例中，環B為4員至8員雜環烷基且R B為-C(O)(C 1-C 3烷基)。在一些實施例中，環B為4員至8員雜環烷基且R B為-C(O)NR B1R B2。在一些實施例中，環B為4員至8員雜環烷基且R B為4員至8員雜環烷基。在一些實施例中，環B為4員至8員雜環烷基且L為#-C(O)-N(R L)-(C 1-C 6伸烷基)-$。在一些實施例中，環B為4員至8員雜環烷基且L為C 1-C 6伸烷基。在一些實施例中，環B為4員至8員雜環烷基且L為鍵。在一些實施例中，環B為4員至8員雜環烷基且n為0。在一些實施例中，環B為4員至8員雜環烷基，n為2，一個R B為C 1-C 6烷基，且另一個 B為側氧基。在一些實施例中，環B為5員至6員雜芳基且R B為C 1-C 6烷基。在一些實施例中，環B為5員至6員雜芳基且R B為甲基。在一些實施例中，環B為5員至6員雜芳基且L為#-C(O)-N(R L)-(C 1-C 6伸烷基)-$。在一些實施例中，環B為5員至6員雜芳基且L為C 1-C 6伸烷基。在一些實施例中，環A為苯基且R D為氯。在一些實施例中，環A為5員至6員雜芳基且m為0。在一些實施例中，環A為噻唑基且m為0。在一些實施例中，環A為㗁唑基且m為0。在一些實施例中，環A為噻唑-5-基且m為0。在一些實施例中，環A為㗁唑-5-基且m為0。
在一些實施例中，式(I)化合物係選自由以下組成之群組： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 及 ，或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，化合物為 ，或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，化合物為 ，或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，化合物為 ，或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，化合物為 ，或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，化合物為 ，或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，化合物為 ，或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，化合物為 ，或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，化合物為 ，或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，化合物為 ，或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，化合物為 ，或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，化合物為 ，或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，化合物為 ，或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，化合物為 ，或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，化合物為 ，或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，化合物為 ，或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，化合物為 ，或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，化合物為 ，或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，本文提供表1中所闡述之化合物及其鹽或其醫藥學上可接受之鹽。 表 1
編號 結構 名稱
1 (R)-(4-((2-(吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)甲基)苯基)胺基甲酸4-甲氧基苯甲基酯
2 (R)-(4-((2-(吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)甲基)苯基)胺基甲酸4-胺甲醯基苯甲基酯
3 (R)-(4-((2-(吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)甲基)苯基)胺基甲酸吡啶-4-基甲基酯
4 (4-(1-(二甲基胺甲醯基)六氫吡啶-4-基)苯基)胺基甲酸㗁唑-5-基甲基酯
5 (R)-(4-((2-(吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)甲基)苯基)胺基甲酸4-(羥基甲基)苯甲基酯
6 (R)-(4-((2-(吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)甲基)苯基)胺基甲酸㗁唑-5-基甲基酯
7 (4-(1-異丁醯基六氫吡啶-4-基)苯基)胺基甲酸㗁唑-5-基甲基酯
8 (4-(1-乙醯基六氫吡啶-4-基)苯基)胺基甲酸㗁唑-5-基甲基酯
9 (4-((6-甲基菸鹼醯胺基)甲基)苯基)胺基甲酸(1H-吡唑-4-基)甲基酯
10 (4-((1-(N-甲基胺磺醯基)六氫吡啶-4-基)甲基)苯基)胺基甲酸㗁唑-5-基甲基酯
11 4-(4-(((㗁唑-5-基甲氧基)羰基)胺基)苯甲基)六氫吡啶-1-甲酸甲基酯
12 (S)-(4-(1-(1,3,4-三甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺基)乙基)苯基)胺基甲酸4-氯苯甲基酯
13 (4-(2-(1-(氧雜環丁烷-3-羰基)六氫吡啶-4-基)乙基)苯基)胺基甲酸㗁唑-5-基甲基酯
14 (4-(吡啶-4-基甲基)苯基)胺基甲酸4-胺甲醯基苯甲基酯
15 (4-(1-乙醯基六氫吡啶-4-基)苯基)胺基甲酸4-氯苯甲基酯
16 (4-(((1-乙醯基氮雜環丁-3-基)氧基)甲基)苯基)胺基甲酸4-氯苯甲基酯
17 (4-((1-(N-甲基胺磺醯基)六氫吡啶-4-基)甲基)苯基)胺基甲酸4-氯苯甲基酯
18 (4-((1-(甲基磺醯基)六氫吡啶-4-基)甲基)苯基)胺基甲酸㗁唑-5-基甲基酯
19 (4-((1,3,4-三甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺基)甲基)苯基)胺基甲酸4-氯苯甲基酯
20 (S)-(4-(1-(1-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-5-甲醯胺基)乙基)苯基)胺基甲酸4-氯苯甲基酯
21 (4-((6-甲基菸鹼醯胺基)甲基)苯基)胺基甲酸4-氯苯甲基酯
22 (S)-(4-(1-(6,6-二氟螺[3.3]庚烷-2-甲醯胺基)乙基)苯基)胺基甲酸㗁唑-5-基甲基酯
23 4-(4-(((吡啶-4-基甲氧基)羰基)胺基)苯甲基)六氫吡啶-1-甲酸甲基酯
24 (4-((4-(吡𠯤-2-基)六氫吡𠯤-1-基)甲基)苯基)胺基甲酸4-氯苯甲基酯
25 (4-((6-甲基菸鹼醯胺基)甲基)苯基)胺基甲酸㗁唑-5-基甲基酯
26 (4-(2-(1-乙醯基六氫吡啶-4-基)乙基)苯基)胺基甲酸㗁唑-5-基甲基酯
27 (4-((1-(N,N-二甲基胺磺醯基)六氫吡啶-4-基)甲基)苯基)胺基甲酸㗁唑-5-基甲基酯
28 (4-((4-甲基-2-側氧基六氫吡𠯤-1-基)甲基)苯基)胺基甲酸4-氯苯甲基酯
29 (4-((4-(吡啶-2-基)六氫吡𠯤-1-基)甲基)苯基)胺基甲酸4-氯苯甲基酯
30 (4-((1-(二甲基胺甲醯基)六氫吡啶-4-基)甲基)苯基)胺基甲酸㗁唑-5-基甲基酯
31 (4-((1-乙醯基六氫吡啶-4-基)甲基)苯基)胺基甲酸㗁唑-5-基甲基酯
32 (4-(2-(1-(二甲基胺甲醯基)六氫吡啶-4-基)乙基)苯基)胺基甲酸㗁唑-5-基甲基酯
33 (4-((苯基甲基)磺醯胺基)苯基)胺基甲酸4-氯苯甲基酯
34 (4-((1-(N,N-二甲基胺磺醯基)六氫吡啶-4-基)甲基)苯基)胺基甲酸4-氯苯甲基酯
35 (4-((1-異丁醯基六氫吡啶-4-基)甲基)苯基)胺基甲酸㗁唑-5-基甲基酯
36 (4-((3-氟-N-甲基異菸鹼醯胺基)甲基)苯基)胺基甲酸4-氯苯甲基酯
37 (4-((6-甲基菸鹼醯胺基)甲基)苯基)胺基甲酸吡啶-4-基甲基酯
38 (4-((1-(甲基磺醯基)六氫吡啶-4-基)甲基)苯基)胺基甲酸4-氯苯甲基酯
39 (S)-(4-(1-(4-氟苯甲醯胺基)乙基)苯基)胺基甲酸㗁唑-5-基甲基酯
40 (4-((1-乙醯基六氫吡啶-4-基)甲基)苯基)胺基甲酸4-氯苯甲基酯
41 (4-((N-甲基-1H-吡唑-4-甲醯胺基)甲基)苯基)胺基甲酸4-氯苯甲基酯
42 (4-((4-甲氧基-N-甲基六氫吡啶-1-甲醯胺基)甲基)苯基)胺基甲酸4-氯苯甲基酯
43 (4-((1-(氧雜環丁-3-基)六氫吡啶-4-基)甲基)苯基)胺基甲酸4-氯苯甲基酯
44 (S)-(4-(1-(3-氟異菸鹼醯胺基)乙基)苯基)胺基甲酸4-氯苯甲基酯
45 (4-((1,4-二甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺基)甲基)苯基)胺基甲酸4-氯苯甲基酯
46 (S)-(4-(1-(3,4-二甲基異㗁唑-5-甲醯胺基)乙基)苯基)胺基甲酸4-氯苯甲基酯
47 (4-((R)-1-((S)-2-(羥基甲基)吡咯啶-1-基)-1-側氧基丙-2-基)苯基)胺基甲酸4-甲氧基苯甲基酯
48 (4-((1-(氧雜環丁烷-3-羰基)六氫吡啶-4-基)甲基)苯基)胺基甲酸㗁唑-5-基甲基酯
49 (4-((N-甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺基)甲基)苯基)胺基甲酸4-氯苯甲基酯
50 (4-((N,1-二甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺基)甲基)苯基)胺基甲酸4-氯苯甲基酯
51 (4-((6-甲基吡啶-3-基)甲基)苯基)胺基甲酸㗁唑-5-基甲基酯
52 (4-((1-(2,2-二氟乙基)六氫吡啶-4-基)甲基)苯基)胺基甲酸吡啶-4-基甲基酯
53 (4-((6-甲基菸鹼醯胺基)甲基)苯基)胺基甲酸4-甲氧基苯甲基酯
54 (S)-(4-(1-甲基-5-側氧基六氫吡𠯤-2-基)苯基)胺基甲酸4-氯苯甲基酯
55 (4-((3,5-二氟-N-甲基異菸鹼醯胺基)甲基)苯基)胺基甲酸4-氯苯甲基酯
56 (S)-(4-(1-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-5-甲醯胺基)乙基)苯基)胺基甲酸4-氯苯甲基酯
57 (S)-(4-(1-(3,5-二氟異菸鹼醯胺基)乙基)苯基)胺基甲酸4-氯苯甲基酯
58 (4-((1-(二甲基胺甲醯基)六氫吡啶-4-基)甲基)苯基)胺基甲酸4-氯苯甲基酯
59 (4-((1-(2,2-二氟乙基)六氫吡啶-4-基)甲基)苯基)胺基甲酸㗁唑-5-基甲基酯
60 (S)-(4-(1-(6-甲基菸鹼醯胺基)乙基)苯基)胺基甲酸4-氯苯甲基酯
61 (4-((苯基甲基)磺醯胺基)苯基)胺基甲酸4-甲氧基苯甲基酯
62 (4-((1-胺甲醯基六氫吡啶-4-基)甲基)苯基)胺基甲酸4-氯苯甲基酯
63 (4-((3-側氧基-2-氮雜雙環[3.1.0]己-2-基)甲基)苯基)胺基甲酸4-氯苯甲基酯
64 (4-(2-(((1r,4r)-4-甲氧基環己基)胺基)-2-側氧基乙基)苯基)胺基甲酸4-氯苯甲基酯
65 (4-((6-甲基吡啶-3-基)甲基)苯基)胺基甲酸(1H-吡唑-4-基)甲基酯
66 (4-((6-甲基菸鹼醯胺基)甲基)苯基)胺基甲酸噻唑-5-基甲基酯
67 (4-((1-(氧雜環丁-3-基)六氫吡啶-4-基)甲基)苯基)胺基甲酸4-甲氧基苯甲基酯
68 (4-((S)-1-((1R,3s,5S)-6,6-二氟雙環[3.1.0]己烷-3-甲醯胺基)乙基)苯基)胺基甲酸㗁唑-5-基甲基酯
69 (4-((5-氟-N-甲基-1H-吡唑-4-甲醯胺基)甲基)苯基)胺基甲酸4-氯苯甲基酯
70 (4-((1-(2,2,2-三氟乙基)六氫吡啶-4-基)甲基)苯基)胺基甲酸㗁唑-5-基甲基酯
71 (4-((4-氟-N-甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺基)甲基)苯基)胺基甲酸4-氯苯甲基酯
72 (S)-(4-(1-(4-甲氧基六氫吡啶-1-甲醯胺基)乙基)苯基)胺基甲酸4-氯苯甲基酯
73 (4-((4-(嘧啶-2-基)六氫吡𠯤-1-基)甲基)苯基)胺基甲酸4-氯苯甲基酯
74 (4-((1-環丁基-N-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺基)甲基)苯基)胺基甲酸4-氯苯甲基酯
75 (S)-(4-(1-(3,3-二氟環丁烷-1-甲醯胺基)乙基)苯基)胺基甲酸㗁唑-5-基甲基酯
76 (S)-(4-(1-(6-乙基菸鹼醯胺基)乙基)苯基)胺基甲酸4-氯苯甲基酯
77 (4-((1-(2-甲氧基乙基)-N-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺基)甲基)苯基)胺基甲酸4-氯苯甲基酯
78 (4-((3-氟異菸鹼醯胺基)甲基)苯基)胺基甲酸4-氯苯甲基酯
79 4-(4-(((㗁唑-5-基甲氧基)羰基)胺基)苯甲基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯
80 (4-((1-(氧雜環丁-3-基)六氫吡啶-4-基)甲基)苯基)胺基甲酸㗁唑-5-基甲基酯
81 (S)-(4-(1-甲基-5-側氧基六氫吡𠯤-2-基)苯基)胺基甲酸4-氯-2-氟苯甲基酯
82 (4-((6-乙基菸鹼醯胺基)甲基)苯基)胺基甲酸4-氯苯甲基酯
83 (4-((4-(吡啶-2-基)六氫吡𠯤-1-基)甲基)苯基)胺基甲酸4-甲氧基苯甲基酯
84 (4-((4-側氧基-5-氮雜螺[2.4]庚-5-基)甲基)苯基)胺基甲酸4-氯苯甲基酯
85 (4-((N,2-二甲基㗁唑-5-甲醯胺基)甲基)苯基)胺基甲酸4-氯苯甲基酯
86 (4-((3-側氧基嗎啉基)甲基)苯基)胺基甲酸4-氯苯甲基酯
87 (4-((1-異丁醯基六氫吡啶-4-基)甲基)苯基)胺基甲酸4-氯苯甲基酯
88 (4-(1-(2,2,2-三氟乙基)六氫吡啶-4-基)苯基)胺基甲酸㗁唑-5-基甲基酯
89 (S)-(4-(1-(N-甲基氮雜環丁烷-1-甲醯胺基)乙基)苯基)胺基甲酸4-氯苯甲基酯
90 (4-((3-甲氧基-N,1-二甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺基)甲基)苯基)胺基甲酸4-氯苯甲基酯
91 (4-((N-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺基)甲基)苯基)胺基甲酸4-氯苯甲基酯
92 (S)-(4-(1-(4-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺基)乙基)苯基)胺基甲酸4-氯苯甲基酯
93 (4-(((1-乙醯基六氫吡啶-4-基)氧基)甲基)苯基)胺基甲酸4-氯苯甲基酯
94 (4-((1-異丁基-N-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺基)甲基)苯基)胺基甲酸4-氯苯甲基酯
95 (S)-(4-(1-(3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺基)乙基)苯基)胺基甲酸4-氯苯甲基酯
96 (S)-(4-(1-(氮雜環丁烷-1-甲醯胺基)乙基)苯基)胺基甲酸4-氯苯甲基酯
97 (4-((1S)-1-(3,3-二氟環戊烷-1-甲醯胺基)乙基)苯基)胺基甲酸㗁唑-5-基甲基酯
98 4-(4-((((4-氯苯甲基)氧基)羰基)胺基)苯甲基)六氫吡啶-1-甲酸甲基酯
99 (4-(吡啶-4-基甲基)苯基)胺基甲酸(1H-吡唑-4-基)甲基酯
100 (S)-(4-(1-(6-甲氧基菸鹼醯胺基)乙基)苯基)胺基甲酸4-氯苯甲基酯
101 (S)-(4-(1-(1-乙基-1H-吡唑-5-甲醯胺基)乙基)苯基)胺基甲酸4-氯苯甲基酯
102 (4-((1-(環丁烷羰基)六氫吡啶-4-基)甲基)苯基)胺基甲酸4-氯苯甲基酯
103 (S)-(4-(1-(吡咯啶-1-甲醯胺基)乙基)苯基)胺基甲酸4-氯苯甲基酯
104 (4-((N,6-二甲基菸鹼醯胺基)甲基)苯基)胺基甲酸4-氯苯甲基酯
105 (S)-(4-(1-(異菸鹼醯胺基)乙基)苯基)胺基甲酸4-氯苯甲基酯
106 (4-(吡啶-4-基甲基)苯基)胺基甲酸4-(羥基甲基)苯甲基酯
107 (4-((4-(甲基磺醯基)六氫吡𠯤-1-基)甲基)苯基)胺基甲酸4-氯苯甲基酯
108 (4-((N,3-二甲基異㗁唑-4-甲醯胺基)甲基)苯基)胺基甲酸4-氯苯甲基酯
109 (4-((2-甲基嘧啶-5-甲醯胺基)甲基)苯基)胺基甲酸4-氯苯甲基酯
110 (S)-(4-(1-(5-甲氧基-6-甲基菸鹼醯胺基)乙基)苯基)胺基甲酸4-氯苯甲基酯
111 (4-(2-側氧基-2-(六氫吡啶-1-基)乙基)苯基)胺基甲酸4-氯苯甲基酯
112 (4-((N-甲基氮雜環丁烷-1-甲醯胺基)甲基)苯基)胺基甲酸4-氯苯甲基酯
113 (4-(1-(2,2-二氟乙基)六氫吡啶-4-基)苯基)胺基甲酸㗁唑-5-基甲基酯
114 (4-((6-甲基吡啶-3-基)甲基)苯基)胺基甲酸噻唑-5-基甲基酯
115 (4-((1-乙醯基六氫吡啶-4-基)甲基)苯基)胺基甲酸吡啶-4-基甲基酯
116 (4-(2-(4-羥基-4-甲基六氫吡啶-1-基)-2-側氧基乙基)苯基)胺基甲酸4-氯苯甲基酯
117 (S)-(4-(1-(四氫-2H-吡喃-4-甲醯胺基)乙基)苯基)胺基甲酸4-氯苯甲基酯
118 (S)-(4-(1-(菸鹼醯胺基)乙基)苯基)胺基甲酸4-氯苯甲基酯
119 (4-(2-(4-羥基六氫吡啶-1-基)-2-側氧基乙基)苯基)胺基甲酸4-氯苯甲基酯
120 4-(4-(((㗁唑-5-基甲氧基)羰基)胺基)苯乙基)六氫吡啶-1-甲酸甲基酯
121 4-(4-(((㗁唑-5-基甲氧基)羰基)胺基)苯乙基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯
122 (S)-(4-(1-(氧雜環丁烷-3-甲醯胺基)乙基)苯基)胺基甲酸4-氯苯甲基酯
123 (4-((3,3-二甲基-2-側氧基吡咯啶-1-基)甲基)苯基)胺基甲酸4-氯苯甲基酯
124 (4-((1-甲基-2-側氧基六氫吡啶-4-甲醯胺基)甲基)苯基)胺基甲酸4-氯苯甲基酯
125 (S)-(4-(1-(2,4-二甲基㗁唑-5-甲醯胺基)乙基)苯基)胺基甲酸4-氯苯甲基酯
126 (4-(異菸鹼醯胺基甲基)苯基)胺基甲酸4-氯苯甲基酯
127 (4-((N,1,3,4-四甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺基)甲基)苯基)胺基甲酸4-氯苯甲基酯
128 (4-((N-甲基吡咯啶-1-甲醯胺基)甲基)苯基)胺基甲酸4-氯苯甲基酯
129 (S)-(4-(1-(1-異丁基-1H-吡唑-5-甲醯胺基)乙基)苯基)胺基甲酸4-氯苯甲基酯
130 (4-((N-甲基㗁唑-5-甲醯胺基)甲基)苯基)胺基甲酸4-氯苯甲基酯
131 (4-((1-異丙基-N-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺基)甲基)苯基)胺基甲酸4-氯苯甲基酯
132 (4-(2-(1-(氧雜環丁-3-基)六氫吡啶-4-基)乙基)苯基)胺基甲酸㗁唑-5-基甲基酯
133 (4-((6-甲基菸鹼醯胺基)甲基)苯基)胺基甲酸4-(二氟甲基)苯甲基酯
134 (S)-(4-(1-(4-甲氧基-N-甲基六氫吡啶-1-甲醯胺基)乙基)苯基)胺基甲酸4-氯苯甲基酯
135 (4-((4-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺基)甲基)苯基)胺基甲酸4-氯苯甲基酯
136 (4-((5-甲基吡𠯤-2-甲醯胺基)甲基)苯基)胺基甲酸4-氯苯甲基酯
137 (S)-(4-(1-(3-乙基-1-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺基)乙基)苯基)胺基甲酸4-氯苯甲基酯
138 (4-((3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺基)甲基)苯基)胺基甲酸4-氯苯甲基酯
139 (S)-(4-(1-(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺基)乙基)苯基)胺基甲酸4-氯苯甲基酯
140 (4-((3,4-二甲基異㗁唑-5-甲醯胺基)甲基)苯基)胺基甲酸4-氯苯甲基酯
141 (S)-(4-(1-(4-氟-1,3-二甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺基)乙基)苯基)胺基甲酸4-氯苯甲基酯
142 (S)-(4-(1-(4-甲基異㗁唑-5-甲醯胺基)乙基)苯基)胺基甲酸4-氯苯甲基酯
143 (S)-(4-(1-(N-甲基吡咯啶-1-甲醯胺基)乙基)苯基)胺基甲酸4-氯苯甲基酯
144 (S)-(4-(1-(3-甲基氮雜環丁烷-1-甲醯胺基)乙基)苯基)胺基甲酸4-氯苯甲基酯
145 (S)-(4-(1-(4-甲基六氫吡啶-1-甲醯胺基)乙基)苯基)胺基甲酸4-氯苯甲基酯
146 (4-((5-氟-6-甲基菸鹼醯胺基)甲基)苯基)胺基甲酸4-氯苯甲基酯
147 (4-((3,5-二氟異菸鹼醯胺基)甲基)苯基)胺基甲酸4-氯苯甲基酯
148 4-(4-(((㗁唑-5-基甲氧基)羰基)胺基)苯基)六氫吡啶-1-甲酸甲基酯
149 (S)-(4-(1-(1-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺基)乙基)苯基)胺基甲酸4-氯苯甲基酯
150 (S)-(4-(1-(3-甲基異㗁唑-4-甲醯胺基)乙基)苯基)胺基甲酸4-氯苯甲基酯
151 (4-(1,1-二側氧基四氫-2H-噻喃-4-基)苯基)胺基甲酸4-氯苯甲基酯
152 (S)-(4-(1-(4-甲基㗁唑-5-甲醯胺基)乙基)苯基)胺基甲酸4-氯苯甲基酯
153 (4-(吡啶-4-基甲基)苯基)胺基甲酸㗁唑-5-基甲基酯
154 (S)-(4-(1-(嗎啉-4-甲醯胺基)乙基)苯基)胺基甲酸4-氯苯甲基酯
155 (4-((N,4-二甲基㗁唑-2-甲醯胺基)甲基)苯基)胺基甲酸4-氯苯甲基酯
156 4-(2-(4-((((4-氯苯甲基)氧基)羰基)胺基)苯基)乙醯基)六氫吡𠯤-1-甲酸甲基酯
157 (4-((2-甲基㗁唑-5-甲醯胺基)甲基)苯基)胺基甲酸4-氯苯甲基酯
158 (4-((6-甲氧基菸鹼醯胺基)甲基)苯基)胺基甲酸4-氯苯甲基酯
159 (S)-(4-(1-(5-氟菸鹼醯胺基)乙基)苯基)胺基甲酸4-氯苯甲基酯
160 (4-((N,3-二甲基異㗁唑-5-甲醯胺基)甲基)苯基)胺基甲酸4-氯苯甲基酯
161 (S)-(4-(2-(3-甲氧基六氫吡啶-1-基)-2-側氧基乙基)苯基)胺基甲酸4-氯苯甲基酯
162 (4-((2-甲氧基嘧啶-5-甲醯胺基)甲基)苯基)胺基甲酸4-氯苯甲基酯
163 (S)-(4-(1-(6-異丙基菸鹼醯胺基)乙基)苯基)胺基甲酸4-氯苯甲基酯
164 (S)-(4-(1-(6-(二氟甲基)菸鹼醯胺基)乙基)苯基)胺基甲酸4-氯苯甲基酯
165 (4-((4,6-二甲基菸鹼醯胺基)甲基)苯基)胺基甲酸4-氯苯甲基酯
166 (4-((1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-5-甲醯胺基)甲基)苯基)胺基甲酸4-氯苯甲基酯
167 (4-((1-乙基-1H-吡唑-5-甲醯胺基)甲基)苯基)胺基甲酸4-氯苯甲基酯
168 (4-((4-甲基-2-側氧基六氫吡𠯤-1-基)甲基)苯基)胺基甲酸4-甲氧基苯甲基酯
169 (4-(吡啶-4-基甲基)苯基)胺基甲酸吡啶-4-基甲基酯
170 (S)-(4-(1-(3-甲氧基氮雜環丁烷-1-甲醯胺基)乙基)苯基)胺基甲酸4-氯苯甲基酯
171 (S)-(4-(2-(3-羥基六氫吡啶-1-基)-2-側氧基乙基)苯基)胺基甲酸4-氯苯甲基酯
172 (4-(吡啶-3-基甲基)苯基)胺基甲酸4-氯苯甲基酯
173 (4-((2-甲基異菸鹼醯胺基)甲基)苯基)胺基甲酸4-氯苯甲基酯
174 (4-((3-側氧基嗎啉基)甲基)苯基)胺基甲酸4-甲氧基苯甲基酯
175 (4-((嘧啶-5-甲醯胺基)甲基)苯基)胺基甲酸4-氯苯甲基酯
176 (4-((4-乙基-N-甲基㗁唑-5-甲醯胺基)甲基)苯基)胺基甲酸4-氯苯甲基酯
177 (4-((4-(2-羥基-2-甲基丙基)六氫吡𠯤-1-基)甲基)苯基)胺基甲酸4-氯苯甲基酯
178 (4-(2-(5-甲基-2,5-二氮雜雙環[4.1.0]庚-2-基)-2-側氧基乙基)苯基)胺基甲酸4-氯苯甲基酯
179 (4-((3-甲基氧雜環丁烷-3-甲醯胺基)甲基)苯基)胺基甲酸4-氯苯甲基酯
180 (4-((2-側氧基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基)甲基)苯基)胺基甲酸4-氯苯甲基酯
181 (S)-(4-(1-(1-異丙基-1H-吡唑-5-甲醯胺基)乙基)苯基)胺基甲酸4-氯苯甲基酯
182 (4-((N,2,4-三甲基㗁唑-5-甲醯胺基)甲基)苯基)胺基甲酸4-氯苯甲基酯
183 (4-(2-(2,2-二甲基氮雜環丁-1-基)-2-側氧基乙基)苯基)胺基甲酸4-氯苯甲基酯
184 (4-((4-甲氧基六氫吡啶-1-甲醯胺基)甲基)苯基)胺基甲酸4-氯苯甲基酯
185 (4-((6-(二氟甲基)菸鹼醯胺基)甲基)苯基)胺基甲酸4-氯苯甲基酯
186 (4-((6-甲基吡啶-3-基)甲基)苯基)胺基甲酸吡啶-4-基甲基酯
187 (4-((㗁唑-5-甲醯胺基)甲基)苯基)胺基甲酸4-氯苯甲基酯
188 (4-((4-氟-N,1,3-三甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺基)甲基)苯基)胺基甲酸4-氯苯甲基酯
189 (S)-(4-(1-(3-甲基氧雜環丁烷-3-甲醯胺基)乙基)苯基)胺基甲酸4-氯苯甲基酯
190 (4-((N,3,4-三甲基異㗁唑-5-甲醯胺基)甲基)苯基)胺基甲酸4-氯苯甲基酯
191 (4-((4-乙醯基六氫吡𠯤-1-基)甲基)苯基)胺基甲酸4-氯苯甲基酯
192 (4-((2-甲基菸鹼醯胺基)甲基)苯基)胺基甲酸4-氯苯甲基酯
193 (4-((1-甲基-1H-吡唑-4-甲醯胺基)甲基)苯基)胺基甲酸4-氯苯甲基酯
194 (4-(2-(4-(氧雜環丁-3-基)六氫吡𠯤-1-基)-2-側氧基乙基)苯基)胺基甲酸4-氯苯甲基酯
195 (4-((5-甲氧基-6-甲基菸鹼醯胺基)甲基)苯基)胺基甲酸4-氯苯甲基酯
196 (4-(吡啶-4-基甲基)苯基)胺基甲酸4-(二氟甲基)苯甲基酯
197 (4-((N,3-二甲基-1H-吡唑-4-甲醯胺基)甲基)苯基)胺基甲酸4-氯苯甲基酯
198 (4-(1-(氧雜環丁-3-基)六氫吡啶-4-基)苯基)胺基甲酸4-氯苯甲基酯
199 (4-(2-((6-甲基吡啶-3-基)胺基)-2-側氧基乙基)苯基)胺基甲酸4-氯苯甲基酯
200 (S)-(4-(1-(3-甲基異㗁唑-5-甲醯胺基)乙基)苯基)胺基甲酸4-氯苯甲基酯
201 (4-(吡啶-4-基甲基)苯基)胺基甲酸噻唑-5-基甲基酯
202 (S)-(4-(2-(2-(羥基甲基)吡咯啶-1-基)-2-側氧基乙基)苯基)胺基甲酸4-氯苯甲基酯
203 (4-((4-氟-1,3-二甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺基)甲基)苯基)胺基甲酸4-氯苯甲基酯
204 (S)-(4-(1-甲基-5-側氧基六氫吡𠯤-2-基)苯基)胺基甲酸4-(二氟甲基)苯甲基酯
205 (4-((1-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺基)甲基)苯基)胺基甲酸4-氯苯甲基酯
206 (4-((N,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-甲醯胺基)甲基)苯基)胺基甲酸4-氯苯甲基酯
207 (4-((3-氟吡啶醯胺基)甲基)苯基)胺基甲酸4-氯苯甲基酯
208 (4-((3-乙基-1-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺基)甲基)苯基)胺基甲酸4-氯苯甲基酯
209 (4-((4-甲基㗁唑-5-甲醯胺基)甲基)苯基)胺基甲酸4-氯苯甲基酯
210 (S)-(4-(1-(1-環丁基-1H-吡唑-5-甲醯胺基)乙基)苯基)胺基甲酸4-氯苯甲基酯
211 (4-((2,4-二甲基㗁唑-5-甲醯胺基)甲基)苯基)胺基甲酸4-氯苯甲基酯
212 (4-(2-(4-氟六氫吡啶-1-基)-2-側氧基乙基)苯基)胺基甲酸4-氯苯甲基酯
213 (S)-(4-(1-(2-甲氧基-6-甲基菸鹼醯胺基)乙基)苯基)胺基甲酸4-氯苯甲基酯
214 (4-((5-甲基吡啶醯胺基)甲基)苯基)胺基甲酸4-氯苯甲基酯
215 (4-(2-(2-甲基吡咯啶-1-基)-2-側氧基乙基)苯基)胺基甲酸4-氯苯甲基酯
216 (4-(吡啶-4-基甲基)苯基)胺基甲酸4-氯苯甲基酯
217 (4-(((1-乙醯基六氫吡啶-4-基)氧基)甲基)苯基)胺基甲酸4-甲氧基苯甲基酯
218 (S)-(4-(1-(2-甲基㗁唑-5-甲醯胺基)乙基)苯基)胺基甲酸4-氯苯甲基酯
219 (4-(吡啶-4-基甲基)苯基)胺基甲酸異噻唑-5-基甲基酯
220 (4-(2-嗎啉基-2-側氧基乙基)苯基)胺基甲酸4-氯苯甲基酯
221 (4-(2-(((1r,4r)-4-(二氟甲氧基)環己基)胺基)-2-側氧基乙基)苯基)胺基甲酸4-氯苯甲基酯
222 (4-((3-(甲基磺醯基)氮雜環丁-1-基)甲基)苯基)胺基甲酸4-氯苯甲基酯
223 (4-((4-(氧雜環丁-3-基)六氫吡𠯤-1-基)甲基)苯基)胺基甲酸4-氯苯甲基酯
224 (S)-(4-(1-(2-(㗁唑-2-基)乙醯胺基)乙基)苯基)胺基甲酸4-氯苯甲基酯
225 (4-((1,3-二甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺基)甲基)苯基)胺基甲酸4-氯苯甲基酯
226 (4-((吡𠯤-2-甲醯胺基)甲基)苯基)胺基甲酸4-氯苯甲基酯
227 (4-((6-甲基菸鹼醯胺基)甲基)苯基)胺基甲酸4-氟苯甲基酯
228 (S)-(4-(((1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基)胺基)甲基)苯基)胺基甲酸4-氯苯甲基酯
229 (R)-(4-(2-(3-甲氧基六氫吡啶-1-基)-2-側氧基乙基)苯基)胺基甲酸4-氯苯甲基酯
230 (4-((S)-1-((1R,3r,5S)-6,6-二氟雙環[3.1.0]己烷-3-甲醯胺基)乙基)苯基)胺基甲酸㗁唑-5-基甲基酯
231 (4-(六氫吡啶-4-基甲基)苯基)胺基甲酸4-氯苯甲基酯
232 (4-(((1-(氧雜環丁-3-基)六氫吡啶-4-基)氧基)甲基)苯基)胺基甲酸4-氯苯甲基酯
233 (4-(吡啶-2-基甲基)苯基)胺基甲酸4-氯苯甲基酯
234 (4-((6-異丙基菸鹼醯胺基)甲基)苯基)胺基甲酸4-氯苯甲基酯
235 (4-(2-側氧基-2-(3-側氧基六氫吡𠯤-1-基)乙基)苯基)胺基甲酸4-氯苯甲基酯
236 (S)-(4-(1-環丁基-5-側氧基六氫吡𠯤-2-基)苯基)胺基甲酸4-氯苯甲基酯
237 (R)-(4-(2-(3-羥基六氫吡啶-1-基)-2-側氧基乙基)苯基)胺基甲酸4-氯苯甲基酯
238 (4-((1-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-5-甲醯胺基)甲基)苯基)胺基甲酸4-氯苯甲基酯
239 (4-((6-(三氟甲基)菸鹼醯胺基)甲基)苯基)胺基甲酸4-氯苯甲基酯
240 (4-(2-(4-甲基六氫吡啶-1-基)-2-側氧基乙基)苯基)胺基甲酸4-氯苯甲基酯
241 (S)-(4-(1-(5-甲基㗁唑-4-甲醯胺基)乙基)苯基)胺基甲酸4-氯苯甲基酯
242 (4-((2-側氧基㗁唑啶-3-基)甲基)苯基)胺基甲酸4-氯苯甲基酯
243 (S)-(4-(1-(4-甲基㗁唑-2-甲醯胺基)乙基)苯基)胺基甲酸4-氯苯甲基酯
244 (S)-(4-(2-(3-甲基吡咯啶-1-基)-2-側氧基乙基)苯基)胺基甲酸4-氯苯甲基酯
245 (4-((2-甲氧基-6-甲基菸鹼醯胺基)甲基)苯基)胺基甲酸4-氯苯甲基酯
246 (S)-(4-(1-(㗁唑-5-甲醯胺基)乙基)苯基)胺基甲酸4-氯苯甲基酯
247 (4-(1-羥基-1-(吡啶-4-基)乙基)苯基)胺基甲酸4-氯苯甲基酯
248 (4-((嗒𠯤-3-甲醯胺基)甲基)苯基)胺基甲酸4-氯苯甲基酯
249 (R)-(4-((2-側氧基-5-(吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)甲基)苯基)胺基甲酸4-氯苯甲基酯
250 (4-((5-氟-N-甲基菸鹼醯胺基)甲基)苯基)胺基甲酸4-氯苯甲基酯
251 (4-((3-甲基異㗁唑-4-甲醯胺基)甲基)苯基)胺基甲酸4-氯苯甲基酯
252 (4-(2-(六氫吡啶-4-基)乙基)苯基)胺基甲酸㗁唑-5-基甲基酯
253 (4-((4-甲氧基-N,1-二甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺基)甲基)苯基)胺基甲酸4-氯苯甲基酯
254 (4-((1-甲基-1H-吡咯-3-甲醯胺基)甲基)苯基)胺基甲酸4-氯苯甲基酯
255 (4-((1-甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺基)甲基)苯基)胺基甲酸4-氯苯甲基酯
256 (R)-(4-(2-(3-甲基六氫吡啶-1-基)-2-側氧基乙基)苯基)胺基甲酸4-氯苯甲基酯
257 (S)-(4-(2-(2-(羥基甲基)六氫吡啶-1-基)-2-側氧基乙基)苯基)胺基甲酸4-氯苯甲基酯
258 (4-((4-(2,2-二氟乙基)六氫吡𠯤-1-甲醯胺基)甲基)苯基)胺基甲酸4-氯苯甲基酯
259 (S)-(4-(1-(3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺基)乙基)苯基)胺基甲酸4-氯苯甲基酯
260 (S)-(4-(1-(4-乙基㗁唑-5-甲醯胺基)乙基)苯基)胺基甲酸4-氯苯甲基酯
261 (S)-(4-(2-(3-甲基六氫吡啶-1-基)-2-側氧基乙基)苯基)胺基甲酸4-氯苯甲基酯
262 (4-(吡啶-4-基甲基)苯基)胺基甲酸4-甲氧基苯甲基酯
263 (S)-(4-(1-甲基-5-側氧基六氫吡𠯤-2-基)苯基)胺基甲酸4-甲氧基苯甲基酯
264 (4-(2-(甲基(6-甲基吡啶-3-基)胺基)-2-側氧基乙基)苯基)胺基甲酸4-氯苯甲基酯
265 (4-((氮雜環丁烷-1-甲醯胺基)甲基)苯基)胺基甲酸4-氯苯甲基酯
266 (S)-(4-(1-(環丙烷甲醯胺基)乙基)苯基)胺基甲酸㗁唑-5-基甲基酯
267 (S)-(4-(1-(5-甲基㗁唑-2-甲醯胺基)乙基)苯基)胺基甲酸4-氯苯甲基酯
268 (4-((4-甲基異㗁唑-5-甲醯胺基)甲基)苯基)胺基甲酸4-氯苯甲基酯
269 (4-(2-(4-(氧雜環丁-3-基)六氫吡𠯤-1-基)乙基)苯基)胺基甲酸㗁唑-5-基甲基酯
270 (4-((嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯基)胺基甲酸4-氯苯甲基酯
271 (4-((5-氟菸鹼醯胺基)甲基)苯基)胺基甲酸4-氯苯甲基酯
272 (4-(吡啶醯胺基甲基)苯基)胺基甲酸4-氯苯甲基酯
273 (4-(2-((5-氟吡啶-3-基)胺基)-2-側氧基乙基)苯基)胺基甲酸4-氯苯甲基酯
274 (4-(2-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)-2-側氧基乙基)苯基)胺基甲酸4-氯苯甲基酯
275 (4-((6-甲基菸鹼醯胺基)甲基)苯基)胺基甲酸4-(二氟甲氧基)苯甲基酯
276 (4-((4-甲基㗁唑-2-甲醯胺基)甲基)苯基)胺基甲酸4-氯苯甲基酯
277 (4-((1-甲基-5-側氧基吡咯啶-3-甲醯胺基)甲基)苯基)胺基甲酸4-氯苯甲基酯
278 (S)-(4-(1-甲基-5-側氧基六氫吡𠯤-2-基)苯基)胺基甲酸4-氟苯甲基酯
279 (4-(嘧啶-2-基甲基)苯基)胺基甲酸4-氯苯甲基酯
280 (4-(2-(((1s,4s)-4-甲氧基環己基)胺基)-2-側氧基乙基)苯基)胺基甲酸4-氯苯甲基酯
281 (4-(4-乙醯基嗎啉-2-基)苯基)胺基甲酸4-氯苯甲基酯
282 (4-(2-(4-(2,2-二氟乙基)六氫吡𠯤-1-基)-2-側氧基乙基)苯基)胺基甲酸4-氯苯甲基酯
283 (4-(2-(4-甲氧基六氫吡啶-1-基)-2-側氧基乙基)苯基)胺基甲酸4-氯苯甲基酯
284 (4-((4-甲基-3-側氧基六氫吡𠯤-1-基)甲基)苯基)胺基甲酸4-氯苯甲基酯
285 (4-((四氫-2H-吡喃-4-甲醯胺基)甲基)苯基)胺基甲酸4-氯苯甲基酯
286 (4-((六氫吡啶-1-甲醯胺基)甲基)苯基)胺基甲酸4-氯苯甲基酯
287 (R)-(4-(2-(2-(羥基甲基)六氫吡啶-1-基)-2-側氧基乙基)苯基)胺基甲酸4-氯苯甲基酯
288 3-((4-((((4-氯苯甲基)氧基)羰基)胺基)苯甲基)氧基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁基酯
289 (4-((3-乙基-N,1-二甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺基)甲基)苯基)胺基甲酸4-氯苯甲基酯
290 (S)-(4-(1-(4-環丙基㗁唑-5-甲醯胺基)乙基)苯基)胺基甲酸4-氯苯甲基酯
291 (4-(((1-(氧雜環丁-3-基)六氫吡啶-4-基)氧基)甲基)苯基)胺基甲酸4-甲氧基苯甲基酯
292 (4-((6-甲基吡啶-3-基)甲基)苯基)胺基甲酸4-氯苯甲基酯
293 (4-((1-(2-甲氧基乙基)六氫吡啶-4-基)甲基)苯基)胺基甲酸㗁唑-5-基甲基酯
294 (4-((5-甲基㗁唑-2-甲醯胺基)甲基)苯基)胺基甲酸4-氯苯甲基酯
295 (4-((2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)乙醯胺基)甲基)苯基)胺基甲酸4-氯苯甲基酯
296 (4-(1-羥基-1-(吡啶-4-基)乙基)苯基)胺基甲酸㗁唑-5-基甲基酯
297 (4-((2-(㗁唑-2-基)乙醯胺基)甲基)苯基)胺基甲酸4-氯苯甲基酯
298 (4-((6-(二氟甲基)-N-甲基菸鹼醯胺基)甲基)苯基)胺基甲酸4-氯苯甲基酯
299 (4-(吡啶-4-基甲基)苯基)胺基甲酸異噻唑-4-基甲基酯
300 (4-(2-側氧基-2-((吡𠯤-2-基甲基)胺基)乙基)苯基)胺基甲酸4-氯苯甲基酯
301 (4-((1-異丙基-1H-吡唑-5-甲醯胺基)甲基)苯基)胺基甲酸4-氯苯甲基酯
302 (4-((1-異丁基-1H-吡唑-5-甲醯胺基)甲基)苯基)胺基甲酸4-氯苯甲基酯
303 (4-(吡𠯤-2-基甲基)苯基)胺基甲酸4-氯苯甲基酯
304 (S)-(4-(1-異丙基-5-側氧基六氫吡𠯤-2-基)苯基)胺基甲酸4-氯苯甲基酯
305 (4-((5-氟吡啶醯胺基)甲基)苯基)胺基甲酸4-氯苯甲基酯
306 (4-(吡啶-4-基甲基)苯基)胺基甲酸4-氰基苯甲基酯
307 (4-苯甲基苯基)胺基甲酸4-氯苯甲基酯
308 (4-(2-側氧基-2-((四氫-2H-吡喃-4-基)胺基)乙基)苯基)胺基甲酸4-氯苯甲基酯
309 (4-((4,4-二氟六氫吡啶-1-甲醯胺基)甲基)苯基)胺基甲酸4-氯苯甲基酯
310 (4-((氧雜環丁烷-3-甲醯胺基)甲基)苯基)胺基甲酸4-氯苯甲基酯
311 (4-((2-(㗁唑-5-基)乙醯胺基)甲基)苯基)胺基甲酸4-氯苯甲基酯
312 (4-(1,1-二氟-2-側氧基-2-(3-側氧基六氫吡𠯤-1-基)乙基)苯基)胺基甲酸4-氯苯甲基酯
313 (4-(1-(氧雜環丁-3-基)六氫吡啶-4-基)苯基)胺基甲酸㗁唑-5-基甲基酯
314 (4-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)苯基)胺基甲酸4-氯苯甲基酯
315 (4-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙醯胺基)甲基)苯基)胺基甲酸4-氯苯甲基酯
316 (4-((1-(氧雜環丁-3-基)六氫吡啶-4-基)甲基)苯基)胺基甲酸吡啶-4-基甲基酯
317 (R)-(4-(2-(3-羥基吡咯啶-1-基)-2-側氧基乙基)苯基)胺基甲酸4-氯苯甲基酯
318 (4-((4-(氧雜環丁-3-基)六氫吡𠯤-1-基)甲基)苯基)胺基甲酸4-甲氧基苯甲基酯
319 (S)-(4-(2-(3-羥基吡咯啶-1-基)-2-側氧基乙基)苯基)胺基甲酸4-氯苯甲基酯
320 (4-(六氫吡啶-4-基甲基)苯基)胺基甲酸㗁唑-5-基甲基酯
321 (4-((5-甲基㗁唑-4-甲醯胺基)甲基)苯基)胺基甲酸4-氯苯甲基酯
322 (4-((5-甲基-1,3,4-㗁二唑-2-基)甲基)苯基)胺基甲酸4-氯苯甲基酯
323 (4-(2-(((6-甲基吡啶-3-基)甲基)胺基)-2-側氧基乙基)苯基)胺基甲酸4-氯苯甲基酯
324 (4-((3-(甲基磺醯基)氮雜環丁-1-基)甲基)苯基)胺基甲酸4-甲氧基苯甲基酯
325 (4-((4-甲基-3-側氧基六氫吡𠯤-1-基)甲基)苯基)胺基甲酸4-甲氧基苯甲基酯
326 (4-(吡啶-4-基甲基)苯基)胺基甲酸嗒𠯤-4-基甲基酯
327 (4-((1-環丁基-1H-吡唑-5-甲醯胺基)甲基)苯基)胺基甲酸4-氯苯甲基酯
328 (4-((6-甲基吡啶-3-基)甲基)苯基)胺基甲酸4-(二氟甲基)苯甲基酯
329 (4-(1-羥基-1-(吡啶-4-基)乙基)苯基)胺基甲酸噻唑-5-基甲基酯
330 (4-((2-(異㗁唑-4-基)乙醯胺基)甲基)苯基)胺基甲酸4-氯苯甲基酯
331 (4-((6-甲基吡啶-3-基)甲基)苯基)胺基甲酸4-氟苯甲基酯
332 (4-(2-(4-甲基-3-側氧基六氫吡𠯤-1-基)-2-側氧基乙基)苯基)胺基甲酸4-氯苯甲基酯
333 (4-(吡啶-4-基甲基)苯基)胺基甲酸異㗁唑-4-基甲基酯
334 (4-((2-(1H-吡唑-1-基)乙醯胺基)甲基)苯基)胺基甲酸4-氯苯甲基酯
335 (4-(N-苯甲基-N-甲基胺磺醯基)苯基)胺基甲酸4-氯苯甲基酯
336 (4-(噻唑-2-基甲基)苯基)胺基甲酸4-氯苯甲基酯
337 (R)-(4-(N-甲基-N-(四氫呋喃-3-基)胺磺醯基)苯基)胺基甲酸4-氯苯甲基酯
338 (4-(2-側氧基-2-(((1r,4r)-4-(三氟甲氧基)環己基)胺基)乙基)苯基)胺基甲酸4-氯苯甲基酯
339 (4-(2-(氧雜環丁-3-基胺基)-2-側氧基乙基)苯基)胺基甲酸4-氯苯甲基酯
340 (4-((N,5-二甲基㗁唑-4-甲醯胺基)甲基)苯基)胺基甲酸4-氯苯甲基酯
341 (4-((S)-1-((S)-2-(羥基甲基)吡咯啶-1-基)-1-側氧基丙-2-基)苯基)胺基甲酸4-甲氧基苯甲基酯
342 (4-(N-甲基-N-(四氫呋喃-3-基)胺磺醯基)苯基)胺基甲酸4-氯苯甲基酯
343 (4-((4-環丙基㗁唑-5-甲醯胺基)甲基)苯基)胺基甲酸4-氯苯甲基酯
344 (4-((3-甲基-1,2,4-㗁二唑-5-基)甲基)苯基)胺基甲酸4-氯苯甲基酯
345 (4-((3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺基)甲基)苯基)胺基甲酸4-氯苯甲基酯
346 (S)-(4-(1-(氧雜環丁-3-基)-5-側氧基六氫吡𠯤-2-基)苯基)胺基甲酸4-氯苯甲基酯
347 (4-((4-乙基㗁唑-5-甲醯胺基)甲基)苯基)胺基甲酸4-氯苯甲基酯
348 (4-(1-(2-甲氧基乙基)六氫吡啶-4-基)苯基)胺基甲酸㗁唑-5-基甲基酯
349 (4-(吡啶-4-基甲基)苯基)胺基甲酸嘧啶-4-基甲基酯
350 (4-(異噻唑-5-基甲基)苯基)胺基甲酸4-氯苯甲基酯
351 (4-(噻唑-5-基甲基)苯基)胺基甲酸4-氯苯甲基酯
352 (4-(N-甲基-N-(氧雜環丁-3-基)胺磺醯基)苯基)胺基甲酸4-氯苯甲基酯
353 (4-(㗁唑-4-基甲基)苯基)胺基甲酸4-氯苯甲基酯
354 (4-(((1-(氧雜環丁-3-基)氮雜環丁-3-基)氧基)甲基)苯基)胺基甲酸4-氯苯甲基酯
355 (4-(吡啶-4-基甲基)苯基)胺基甲酸(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基酯
356 (4-(((6-甲基吡啶)-3-磺醯胺基)甲基)苯基)胺基甲酸4-氯苯甲基酯
357 (4-(2-異丁醯基-2-氮雜螺[3.3]庚-6-基)苯基)胺基甲酸㗁唑-5-基甲基酯
358 (4-(2-乙醯基-2-氮雜螺[3.3]庚-6-基)苯基)胺基甲酸㗁唑-5-基甲基酯
359 非鏡像異構物1
360 非鏡像異構物2
361 非鏡像異構物1
362 非鏡像異構物2
363 非鏡像異構物1
364 非鏡像異構物2
365 (R)-(4-(1-(甲基磺醯基)六氫吡啶-3-基)苯基)胺基甲酸㗁唑-5-基甲基酯
366 (R)-(4-(1-(N,N-二甲基胺磺醯基)六氫吡啶-3-基)苯基)胺基甲酸㗁唑-5-基甲基酯
367 (3-氟-4-((6-丙醯基-6-氮雜螺[3.4]辛-2-基)甲基)苯基)胺基甲酸㗁唑-5-基甲基酯
368 (3-氟-4-((6-異丁醯基-6-氮雜螺[3.4]辛-2-基)甲基)苯基)胺基甲酸㗁唑-5-基甲基酯
369 (3-氟-4-((6-(乙基磺醯基)-6-氮雜螺[3.4]辛-2-基)甲基)苯基)胺基甲酸㗁唑-5-基甲基酯
370 (3-氟-4-((6-(甲基磺醯基)-6-氮雜螺[3.4]辛-2-基)甲基)苯基)胺基甲酸㗁唑-5-基甲基酯
371 2-(2-氟-4-(((㗁唑-5-基甲氧基)羰基)胺基)苯甲基)-6-氮雜螺[3.4]辛烷-6-甲酸甲基酯
372 非鏡像異構物1
373 非鏡像異構物2
374 (4-((6-乙醯基-6-氮雜螺[3.4]辛-2-基)甲基)-3-氟苯基)胺基甲酸㗁唑-5-基甲基酯
375 (R)-(4-(1-乙醯基六氫吡啶-3-基)苯基)胺基甲酸㗁唑-5-基甲基酯
376 (R)-(4-(1-(二甲基胺甲醯基)六氫吡啶-3-基)苯基)胺基甲酸㗁唑-5-基甲基酯
377 2-(2-氟-4-(((㗁唑-5-基甲氧基)羰基)胺基)苯甲基)-6-氮雜螺[3.4]辛烷-6-甲酸第三丁基酯
378 (4-((6-氮雜螺[3.4]辛-2-基)甲基)-3-氟苯基)胺基甲酸㗁唑-5-基甲基酯
379 (4-((6-(二甲基胺甲醯基)-6-氮雜螺[3.4]辛-2-基)甲基)-3-氟苯基)胺基甲酸㗁唑-5-基甲基酯
380 (S)-(4-(1-(氧雜環丁-3-基)六氫吡啶-3-基)苯基)胺基甲酸㗁唑-5-基甲基酯
381 (S)-(4-(1-乙醯基六氫吡啶-3-基)苯基)胺基甲酸㗁唑-5-基甲基酯
382 (S)-(4-(1-(甲基磺醯基)六氫吡啶-3-基)苯基)胺基甲酸㗁唑-5-基甲基酯
383 (S)-3-(4-(((㗁唑-5-基甲氧基)羰基)胺基)苯基)六氫吡啶-1-甲酸甲基酯
384 (S)-(4-(1-(N,N-二甲基胺磺醯基)六氫吡啶-3-基)苯基)胺基甲酸㗁唑-5-基甲基酯
385 (S)-(4-(1-(二甲基胺甲醯基)六氫吡啶-3-基)苯基)胺基甲酸㗁唑-5-基甲基酯
386 (4-((2-(乙基磺醯基)-2-氮雜螺[3.3]庚-6-基)甲基)-3-氟苯基)胺基甲酸㗁唑-5-基甲基酯
387 (4-(2-(N,N-二甲基胺磺醯基)-2-氮雜螺[3.3]庚-6-基)-3-氟苯基)胺基甲酸㗁唑-5-基甲基酯
388 (3-氟-4-(2-(甲基磺醯基)-2-氮雜螺[3.3]庚-6-基)苯基)胺基甲酸㗁唑-5-基甲基酯
389 (4-((8-(嗎啉-4-羰基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)甲基)苯基)胺基甲酸㗁唑-5-基甲基酯
390 (4-((8-(六氫吡啶-1-羰基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)甲基)苯基)胺基甲酸㗁唑-5-基甲基酯
391 (4-((8-(吡咯啶-1-羰基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)甲基)苯基)胺基甲酸㗁唑-5-基甲基酯
392 (4-((8-(氮雜環丁烷-1-羰基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)甲基)苯基)胺基甲酸㗁唑-5-基甲基酯
393 (4-((8-(氮雜環丁-1-基磺醯基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)甲基)苯基)胺基甲酸㗁唑-5-基甲基酯
394 (4-((8-(環丁基磺醯基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)甲基)苯基)胺基甲酸㗁唑-5-基甲基酯
395 (4-((8-(環丙基磺醯基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)甲基)苯基)胺基甲酸㗁唑-5-基甲基酯
396 6-(2-氟-4-(((㗁唑-5-基甲氧基)羰基)胺基)苯甲基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸甲基酯
397 (3-氟-4-((2-(氧雜環丁-3-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-6-基)甲基)苯基)胺基甲酸㗁唑-5-基甲基酯
398 (4-((2-(二甲基胺甲醯基)-2-氮雜螺[3.3]庚-6-基)甲基)-3-氟苯基)胺基甲酸㗁唑-5-基甲基酯
399 (4-((2-(N,N-二甲基胺磺醯基)-2-氮雜螺[3.3]庚-6-基)甲基)-3-氟苯基)胺基甲酸㗁唑-5-基甲基酯
400 (4-(2-(二甲基胺甲醯基)-2-氮雜螺[3.3]庚-6-基)-3-氟苯基)胺基甲酸㗁唑-5-基甲基酯
401 (4-(2-乙醯基-2-氮雜螺[3.3]庚-6-基)-3-氟苯基)胺基甲酸㗁唑-5-基甲基酯
402 (3-氟-4-((2-丙醯基-2-氮雜螺[3.3]庚-6-基)甲基)苯基)胺基甲酸㗁唑-5-基甲基酯
403 (3-氟-4-((2-異丁醯基-2-氮雜螺[3.3]庚-6-基)甲基)苯基)胺基甲酸㗁唑-5-基甲基酯
404 (3-氟-4-((2-(甲基磺醯基)-2-氮雜螺[3.3]庚-6-基)甲基)苯基)胺基甲酸㗁唑-5-基甲基酯
405 (4-((8-(N,N-二甲基胺磺醯基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)甲基)苯基)胺基甲酸㗁唑-5-基甲基酯
406 (4-((8-(甲基磺醯基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)甲基)苯基)胺基甲酸㗁唑-5-基甲基酯
407 3-(4-(((㗁唑-5-基甲氧基)羰基)胺基)苯甲基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸甲基酯
408 (4-((8-(二甲基胺甲醯基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)甲基)苯基)胺基甲酸㗁唑-5-基甲基酯
409 (4-((8-異丁醯基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)甲基)苯基)胺基甲酸㗁唑-5-基甲基酯
410 (4-((8-乙醯基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)甲基)苯基)胺基甲酸㗁唑-5-基甲基酯
411 (4-(1-(二甲基胺甲醯基)六氫吡啶-4-基)-3-氟苯基)胺基甲酸㗁唑-5-基甲基酯
412 (3-氟-4-(1-丙醯基六氫吡啶-4-基)苯基)胺基甲酸㗁唑-5-基甲基酯
413 (4-(1-乙醯基六氫吡啶-4-基)-3-氟苯基)胺基甲酸㗁唑-5-基甲基酯
414 (3-氟-4-(1-異丁醯基六氫吡啶-4-基)苯基)胺基甲酸㗁唑-5-基甲基酯
415 (3-氟-4-(1-(甲基磺醯基)六氫吡啶-4-基)苯基)胺基甲酸㗁唑-5-基甲基酯
416 (4-(1-(N,N-二甲基胺磺醯基)六氫吡啶-4-基)-3-氟苯基)胺基甲酸㗁唑-5-基甲基酯
417 4-(2-氟-4-(((㗁唑-5-基甲氧基)羰基)胺基)苯基)六氫吡啶-1-甲酸甲基酯
418 (4-((4-(乙基磺醯基)-4-氮雜螺[2.5]辛-7-基)甲基)苯基)胺基甲酸㗁唑-5-基甲基酯
419 (4-((4-(甲基磺醯基)-4-氮雜螺[2.5]辛-7-基)甲基)苯基)胺基甲酸㗁唑-5-基甲基酯
420 (4-((3-(甲基磺醯基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)甲基)苯基)胺基甲酸㗁唑-5-基甲基酯
421 8-(4-(((㗁唑-5-基甲氧基)羰基)胺基)苯甲基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-甲酸甲基酯
422 (4-((3-(二甲基胺甲醯基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)甲基)苯基)胺基甲酸㗁唑-5-基甲基酯
423 (4-((3-異丁醯基-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)甲基)苯基)胺基甲酸㗁唑-5-基甲基酯
424 (4-((3-乙醯基-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)甲基)苯基)胺基甲酸㗁唑-5-基甲基酯
425 (4-((3-(氧雜環丁-3-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)甲基)苯基)胺基甲酸㗁唑-5-基甲基酯
426 (4-((3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)甲基)苯基)胺基甲酸㗁唑-5-基甲基酯
427 (4-(1-(乙基磺醯基)六氫吡啶-4-基)苯基)胺基甲酸㗁唑-5-基甲基酯
428 (4-(1-(氮雜環丁-1-基磺醯基)六氫吡啶-4-基)苯基)胺基甲酸㗁唑-5-基甲基酯
429 (4-(1-(氮雜環丁烷-1-羰基)六氫吡啶-4-基)苯基)胺基甲酸㗁唑-5-基甲基酯
430 (4-(1-丙醯基六氫吡啶-4-基)苯基)胺基甲酸㗁唑-5-基甲基酯
431 (4-(1-(環丙烷羰基)六氫吡啶-4-基)苯基)胺基甲酸㗁唑-5-基甲基酯
432 (4-(1-(N,N-二甲基胺磺醯基)六氫吡啶-4-基)苯基)胺基甲酸㗁唑-5-基甲基酯
433 (4-((3-(N,N-二甲基胺磺醯基)-3-氮雜雙環[3.1.1]庚-6-基)甲基)苯基)胺基甲酸㗁唑-5-基甲基酯
434 (4-((3-(甲基磺醯基)-3-氮雜雙環[3.1.1]庚-6-基)甲基)苯基)胺基甲酸㗁唑-5-基甲基酯
435 6-(4-(((㗁唑-5-基甲氧基)羰基)胺基)苯甲基)-3-氮雜雙環[3.1.1]庚烷-3-甲酸甲基酯
436 (4-((3-(二甲基胺甲醯基)-3-氮雜雙環[3.1.1]庚-6-基)甲基)苯基)胺基甲酸㗁唑-5-基甲基酯
437 (4-((3-異丁醯基-3-氮雜雙環[3.1.1]庚-6-基)甲基)苯基)胺基甲酸㗁唑-5-基甲基酯
438 (4-((3-乙醯基-3-氮雜雙環[3.1.1]庚-6-基)甲基)苯基)胺基甲酸㗁唑-5-基甲基酯
439 (4-((3-(氧雜環丁-3-基)-3-氮雜雙環[3.1.1]庚-6-基)甲基)苯基)胺基甲酸㗁唑-5-基甲基酯
440 (4-((4-(N,N-二甲基胺磺醯基)-4-氮雜螺[2.5]辛-7-基)甲基)苯基)胺基甲酸㗁唑-5-基甲基酯
441 (4-((4-(氧雜環丁-3-基)-4-氮雜螺[2.5]辛-7-基)甲基)苯基)胺基甲酸㗁唑-5-基甲基酯
442 (4-((4-(二甲基胺甲醯基)-4-氮雜螺[2.5]辛-7-基)甲基)苯基)胺基甲酸㗁唑-5-基甲基酯
443 7-(4-(((㗁唑-5-基甲氧基)羰基)胺基)苯甲基)-4-氮雜螺[2.5]辛烷-4-甲酸甲基酯
444 (4-((4-乙醯基-4-氮雜螺[2.5]辛-7-基)甲基)苯基)胺基甲酸㗁唑-5-基甲基酯
445 (4-(3-乙醯基-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯基)胺基甲酸㗁唑-5-基甲基酯
446 4-(4-(((㗁唑-5-基甲氧基)羰基)胺基)苯甲基)六氫吡啶-1-甲酸異丙基酯
447 (4-((1-(N,N-二甲基胺磺醯基)六氫吡啶-4-基)甲基)-3-氟苯基)胺基甲酸㗁唑-5-基甲基酯
448 (3-氟-4-((1-(甲基磺醯基)六氫吡啶-4-基)甲基)苯基)胺基甲酸㗁唑-5-基甲基酯
449 (4-((1-(二甲基胺甲醯基)六氫吡啶-4-基)甲基)-3-氟苯基)胺基甲酸㗁唑-5-基甲基酯
450 4-(2-氟-4-(((㗁唑-5-基甲氧基)羰基)胺基)苯甲基)六氫吡啶-1-甲酸甲基酯
451 (4-((1-乙醯基六氫吡啶-4-基)甲基)-3-氟苯基)胺基甲酸㗁唑-5-基甲基酯
452 (3-氟-4-((1-(氧雜環丁-3-基)六氫吡啶-4-基)甲基)苯基)胺基甲酸㗁唑-5-基甲基酯
453 (4-((2-(甲基磺醯基)-2-氮雜雙環[4.1.0]庚-5-基)甲基)苯基)胺基甲酸㗁唑-5-基甲基酯
454 (4-((2-(二甲基胺甲醯基)-2-氮雜雙環[4.1.0]庚-5-基)甲基)苯基)胺基甲酸㗁唑-5-基甲基酯
455 (4-((2-(氧雜環丁-3-基)-2-氮雜雙環[4.1.0]庚-5-基)甲基)苯基)胺基甲酸㗁唑-5-基甲基酯
456 5-(4-(((㗁唑-5-基甲氧基)羰基)胺基)苯甲基)-2-氮雜雙環[4.1.0]庚烷-2-甲酸甲基酯
457 (4-((2-乙醯基-2-氮雜雙環[4.1.0]庚-5-基)甲基)苯基)胺基甲酸㗁唑-5-基甲基酯
458 (4-((1-(嗎啉-4-羰基)六氫吡啶-4-基)甲基)苯基)胺基甲酸㗁唑-5-基甲基酯
459 (4-((1-(環丁基磺醯基)六氫吡啶-4-基)甲基)苯基)胺基甲酸㗁唑-5-基甲基酯
460 (4-((1-(環丙基磺醯基)六氫吡啶-4-基)甲基)苯基)胺基甲酸㗁唑-5-基甲基酯
461 (4-((1-(六氫吡啶-1-羰基)六氫吡啶-4-基)甲基)苯基)胺基甲酸㗁唑-5-基甲基酯
462 (4-((1-(吡咯啶-1-羰基)六氫吡啶-4-基)甲基)苯基)胺基甲酸㗁唑-5-基甲基酯
463 (4-((1-(3,3-二氟氮雜環丁烷-1-羰基)六氫吡啶-4-基)甲基)苯基)胺基甲酸㗁唑-5-基甲基酯
464 (4-((1-(異丙基磺醯基)六氫吡啶-4-基)甲基)苯基)胺基甲酸㗁唑-5-基甲基酯
465 (4-((1-(氮雜環丁-1-基磺醯基)六氫吡啶-4-基)甲基)苯基)胺基甲酸㗁唑-5-基甲基酯
466 (4-((1-(氧雜環丁-3-基)六氫吡啶-4-基)甲基)苯基)胺基甲酸噻唑-5-基甲基酯
467 (4-((1-(2,2,2-三氟乙基)六氫吡啶-4-基)甲基)苯基)胺基甲酸噻唑-5-基甲基酯
468 (4-((1-(氮雜環丁烷-1-羰基)六氫吡啶-4-基)甲基)苯基)胺基甲酸㗁唑-5-基甲基酯
469 (4-((1-(環丁烷羰基)六氫吡啶-4-基)甲基)苯基)胺基甲酸㗁唑-5-基甲基酯
470 (4-((1-(3,3-二氟環丁烷-1-羰基)六氫吡啶-4-基)甲基)苯基)胺基甲酸㗁唑-5-基甲基酯
471 (4-((1-(氧雜環丁-2-基甲基)六氫吡啶-4-基)甲基)苯基)胺基甲酸㗁唑-5-基甲基酯
472 (4-((2-乙醯基-2-氮雜螺[3.3]庚-6-基)甲基)-3-氟苯基)胺基甲酸㗁唑-5-基甲基酯
在一些實施例中，本文提供式(I)化合物或其任何變化形式，或前述中任一者之醫藥學上可接受之鹽，其選自由以下組成之群組： (4-((2-(吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)甲基)苯基)胺基甲酸4-甲氧基苯甲基酯； (4-((2-(吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)甲基)苯基)胺基甲酸4-胺甲醯基苯甲基酯； (4-((2-(吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)甲基)苯基)胺基甲酸吡啶-4-基甲基酯； (4-((2-(吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)甲基)苯基)胺基甲酸4-(羥基甲基)苯甲基酯； (4-((2-(吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)甲基)苯基)胺基甲酸㗁唑-5-基甲基酯； (4-(1-(1,3,4-三甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺基)乙基)苯基)胺基甲酸4-氯苯甲基酯； (4-(1-(1-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-5-甲醯胺基)乙基)苯基)胺基甲酸4-氯苯甲基酯； (4-(1-(6,6-二氟螺[3.3]庚烷-2-甲醯胺基)乙基)苯基)胺基甲酸㗁唑-5-基甲基酯； (4-(1-(4-氟苯甲醯胺基)乙基)苯基)胺基甲酸㗁唑-5-基甲基酯； (4-(1-(3-氟異菸鹼醯胺基)乙基)苯基)胺基甲酸4-氯苯甲基酯； (4-(1-(3,4-二甲基異㗁唑-5-甲醯胺基)乙基)苯基)胺基甲酸4-氯苯甲基酯； (4-(1-(2-(羥基甲基)吡咯啶-1-基)-1-側氧基丙-2-基)苯基)胺基甲酸4-甲氧基苯甲基酯； (4-(1-甲基-5-側氧基六氫吡𠯤-2-基)苯基)胺基甲酸4-氯苯甲基酯； (4-(1-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-5-甲醯胺基)乙基)苯基)胺基甲酸4-氯苯甲基酯； (4-(1-(3,5-二氟異菸鹼醯胺基)乙基)苯基)胺基甲酸4-氯苯甲基酯； (4-(1-(6-甲基菸鹼醯胺基)乙基)苯基)胺基甲酸4-氯苯甲基酯； (4-(2-((4-甲氧基環己基)胺基)-2-側氧基乙基)苯基)胺基甲酸4-氯苯甲基酯； (4-(1-(6,6-二氟雙環[3.1.0]己烷-3-甲醯胺基)乙基)苯基)胺基甲酸㗁唑-5-基甲基酯； (4-(1-(4-甲氧基六氫吡啶-1-甲醯胺基)乙基)苯基)胺基甲酸4-氯苯甲基酯； (4-(1-(3,3-二氟環丁烷-1-甲醯胺基)乙基)苯基)胺基甲酸㗁唑-5-基甲基酯； (4-(1-(6-乙基菸鹼醯胺基)乙基)苯基)胺基甲酸4-氯苯甲基酯； (4-(1-甲基-5-側氧基六氫吡𠯤-2-基)苯基)胺基甲酸4-氯-2-氟苯甲基酯； (4-(1-(N-甲基氮雜環丁烷-1-甲醯胺基)乙基)苯基)胺基甲酸4-氯苯甲基酯； (4-(1-(4-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺基)乙基)苯基)胺基甲酸4-氯苯甲基酯； (4-(1-(3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺基)乙基)苯基)胺基甲酸4-氯苯甲基酯； (4-(1-(氮雜環丁烷-1-甲醯胺基)乙基)苯基)胺基甲酸4-氯苯甲基酯； (4-(1-(3,3-二氟環戊烷-1-甲醯胺基)乙基)苯基)胺基甲酸㗁唑-5-基甲基酯； (4-(1-(6-甲氧基菸鹼醯胺基)乙基)苯基)胺基甲酸4-氯苯甲基酯； (4-(1-(1-乙基-1H-吡唑-5-甲醯胺基)乙基)苯基)胺基甲酸4-氯苯甲基酯； (4-(1-(吡咯啶-1-甲醯胺基)乙基)苯基)胺基甲酸4-氯苯甲基酯； (4-(1-(異菸鹼醯胺基)乙基)苯基)胺基甲酸4-氯苯甲基酯； (4-(1-(5-甲氧基-6-甲基菸鹼醯胺基)乙基)苯基)胺基甲酸4-氯苯甲基酯； (4-(1-(四氫-2H-吡喃-4-甲醯胺基)乙基)苯基)胺基甲酸4-氯苯甲基酯； (4-(1-(菸鹼醯胺基)乙基)苯基)胺基甲酸4-氯苯甲基酯； (4-(1-(氧雜環丁烷-3-甲醯胺基)乙基)苯基)胺基甲酸4-氯苯甲基酯； (4-(1-(2,4-二甲基㗁唑-5-甲醯胺基)乙基)苯基)胺基甲酸4-氯苯甲基酯； (4-(1-(1-異丁基-1H-吡唑-5-甲醯胺基)乙基)苯基)胺基甲酸4-氯苯甲基酯； (4-(1-(4-甲氧基-N-甲基六氫吡啶-1-甲醯胺基)乙基)苯基)胺基甲酸4-氯苯甲基酯； (4-(1-(3-乙基-1-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺基)乙基)苯基)胺基甲酸4-氯苯甲基酯； (4-(1-(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺基)乙基)苯基)胺基甲酸4-氯苯甲基酯； (4-(1-(4-氟-1,3-二甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺基)乙基)苯基)胺基甲酸4-氯苯甲基酯； (4-(1-(4-甲基異㗁唑-5-甲醯胺基)乙基)苯基)胺基甲酸4-氯苯甲基酯； (4-(1-(N-甲基吡咯啶-1-甲醯胺基)乙基)苯基)胺基甲酸4-氯苯甲基酯； (4-(1-(3-甲基氮雜環丁烷-1-甲醯胺基)乙基)苯基)胺基甲酸4-氯苯甲基酯； (4-(1-(4-甲基六氫吡啶-1-甲醯胺基)乙基)苯基)胺基甲酸4-氯苯甲基酯； (4-(1-(1-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺基)乙基)苯基)胺基甲酸4-氯苯甲基酯； (4-(1-(3-甲基異㗁唑-4-甲醯胺基)乙基)苯基)胺基甲酸4-氯苯甲基酯； (4-(1-(4-甲基㗁唑-5-甲醯胺基)乙基)苯基)胺基甲酸4-氯苯甲基酯； (4-(1-(嗎啉-4-甲醯胺基)乙基)苯基)胺基甲酸4-氯苯甲基酯； (4-(1-(5-氟菸鹼醯胺基)乙基)苯基)胺基甲酸4-氯苯甲基酯； (4-(2-(3-甲氧基六氫吡啶-1-基)-2-側氧基乙基)苯基)胺基甲酸4-氯苯甲基酯； (4-(1-(6-異丙基菸鹼醯胺基)乙基)苯基)胺基甲酸4-氯苯甲基酯； (4-(1-(6-(二氟甲基)菸鹼醯胺基)乙基)苯基)胺基甲酸4-氯苯甲基酯； (4-(1-(3-甲氧基氮雜環丁烷-1-甲醯胺基)乙基)苯基)胺基甲酸4-氯苯甲基酯； (4-(2-(3-羥基六氫吡啶-1-基)-2-側氧基乙基)苯基)胺基甲酸4-氯苯甲基酯； (4-(1-(1-異丙基-1H-吡唑-5-甲醯胺基)乙基)苯基)胺基甲酸4-氯苯甲基酯； (4-(1-(3-甲基氧雜環丁烷-3-甲醯胺基)乙基)苯基)胺基甲酸4-氯苯甲基酯； (4-(1-(3-甲基異㗁唑-5-甲醯胺基)乙基)苯基)胺基甲酸4-氯苯甲基酯； (4-(2-(2-(羥基甲基)吡咯啶-1-基)-2-側氧基乙基)苯基)胺基甲酸4-氯苯甲基酯； (4-(1-甲基-5-側氧基六氫吡𠯤-2-基)苯基)胺基甲酸4-(二氟甲基)苯甲基酯； (4-(1-(1-環丁基-1H-吡唑-5-甲醯胺基)乙基)苯基)胺基甲酸4-氯苯甲基酯； (4-(1-(2-甲氧基-6-甲基菸鹼醯胺基)乙基)苯基)胺基甲酸4-氯苯甲基酯； (4-(1-(2-甲基㗁唑-5-甲醯胺基)乙基)苯基)胺基甲酸4-氯苯甲基酯； (4-(2-((-4-(二氟甲氧基)環己基)胺基)-2-側氧基乙基)苯基)胺基甲酸4-氯苯甲基酯； (4-(1-(2-(㗁唑-2-基)乙醯胺基)乙基)苯基)胺基甲酸4-氯苯甲基酯； (4-(((1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基)胺基)甲基)苯基)胺基甲酸4-氯苯甲基酯； (4-(2-(3-甲氧基六氫吡啶-1-基)-2-側氧基乙基)苯基)胺基甲酸4-氯苯甲基酯； (4-(1-(6,6-二氟雙環[3.1.0]己烷-3-甲醯胺基)乙基)苯基)胺基甲酸㗁唑-5-基甲基酯； (4-(1-環丁基-5-側氧基六氫吡𠯤-2-基)苯基)胺基甲酸4-氯苯甲基酯； (4-(1-(5-甲基㗁唑-4-甲醯胺基)乙基)苯基)胺基甲酸4-氯苯甲基酯； (4-(1-(4-甲基㗁唑-2-甲醯胺基)乙基)苯基)胺基甲酸4-氯苯甲基酯； (4-(2-(3-甲基吡咯啶-1-基)-2-側氧基乙基)苯基)胺基甲酸4-氯苯甲基酯； (4-(1-(㗁唑-5-甲醯胺基)乙基)苯基)胺基甲酸4-氯苯甲基酯； (4-((2-側氧基-5-(吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)甲基)苯基)胺基甲酸4-氯苯甲基酯； (4-(2-(3-甲基六氫吡啶-1-基)-2-側氧基乙基)苯基)胺基甲酸4-氯苯甲基酯； (4-(2-(2-(羥基甲基)六氫吡啶-1-基)-2-側氧基乙基)苯基)胺基甲酸4-氯苯甲基酯； (4-(1-(3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺基)乙基)苯基)胺基甲酸4-氯苯甲基酯； (4-(1-(4-乙基㗁唑-5-甲醯胺基)乙基)苯基)胺基甲酸4-氯苯甲基酯； (4-(2-(3-甲基六氫吡啶-1-基)-2-側氧基乙基)苯基)胺基甲酸4-氯苯甲基酯； (4-(1-甲基-5-側氧基六氫吡𠯤-2-基)苯基)胺基甲酸4-甲氧基苯甲基酯； (4-(1-(環丙烷甲醯胺基)乙基)苯基)胺基甲酸㗁唑-5-基甲基酯； (4-(1-(5-甲基㗁唑-2-甲醯胺基)乙基)苯基)胺基甲酸4-氯苯甲基酯； (4-(1-甲基-5-側氧基六氫吡𠯤-2-基)苯基)胺基甲酸4-氟苯甲基酯； (4-(2-((-4-甲氧基環己基)胺基)-2-側氧基乙基)苯基)胺基甲酸4-氯苯甲基酯； (4-(2-(2-(羥基甲基)六氫吡啶-1-基)-2-側氧基乙基)苯基)胺基甲酸4-氯苯甲基酯； (4-(1-(4-環丙基㗁唑-5-甲醯胺基)乙基)苯基)胺基甲酸4-氯苯甲基酯； (4-(1-異丙基-5-側氧基六氫吡𠯤-2-基)苯基)胺基甲酸4-氯苯甲基酯； (4-(2-(3-羥基吡咯啶-1-基)-2-側氧基乙基)苯基)胺基甲酸4-氯苯甲基酯； (4-(2-(3-羥基吡咯啶-1-基)-2-側氧基乙基)苯基)胺基甲酸4-氯苯甲基酯； (4-(N-甲基-N-(四氫呋喃-3-基)胺磺醯基)苯基)胺基甲酸4-氯苯甲基酯； (4-(2-側氧基-2-((4-(三氟甲氧基)環己基)胺基)乙基)苯基)胺基甲酸4-氯苯甲基酯； (4-(1-(2-(羥基甲基)吡咯啶-1-基)-1-側氧基丙-2-基)苯基)胺基甲酸4-甲氧基苯甲基酯； (3-氟-4-(6-(甲基磺醯基)-6-氮雜螺[3.4]辛-2-基)苯基)胺基甲酸㗁唑-5-基甲基酯； (3-氟-4-(6-異丁醯基-6-氮雜螺[3.4]辛-2-基)苯基)胺基甲酸㗁唑-5-基甲基酯； (4-(6-(二甲基胺甲醯基)-6-氮雜螺[3.4]辛-2-基)-3-氟苯基)胺基甲酸㗁唑-5-基甲基酯； (4-(1-(甲基磺醯基)六氫吡啶-3-基)苯基)胺基甲酸㗁唑-5-基甲基酯； (4-(1-(N,N-二甲基胺磺醯基)六氫吡啶-3-基)苯基)胺基甲酸㗁唑-5-基甲基酯； (3-氟-4-((6-丙醯基-6-氮雜螺[3.4]辛-2-基)甲基)苯基)胺基甲酸㗁唑-5-基甲基酯； (3-氟-4-((6-異丁醯基-6-氮雜螺[3.4]辛-2-基)甲基)苯基)胺基甲酸㗁唑-5-基甲基酯； (3-氟-4-((6-(乙基磺醯基)-6-氮雜螺[3.4]辛-2-基)甲基)苯基)胺基甲酸㗁唑-5-基甲基酯； (3-氟-4-((6-(甲基磺醯基)-6-氮雜螺[3.4]辛-2-基)甲基)苯基)胺基甲酸㗁唑-5-基甲基酯； 2-(2-氟-4-(((㗁唑-5-基甲氧基)羰基)胺基)苯甲基)-6-氮雜螺[3.4]辛烷-6-甲酸甲基酯； (4-(6-乙醯基-6-氮雜螺[3.4]辛-2-基)-3-氟苯基)胺基甲酸㗁唑-5-基甲基酯； (4-((6-乙醯基-6-氮雜螺[3.4]辛-2-基)甲基)-3-氟苯基)胺基甲酸㗁唑-5-基甲基酯； (4-(1-乙醯基六氫吡啶-3-基)苯基)胺基甲酸㗁唑-5-基甲基酯； 2-(2-氟-4-(((㗁唑-5-基甲氧基)羰基)胺基)苯甲基)-6-氮雜螺[3.4]辛烷-6-甲酸第三丁基酯； (4-((6-氮雜螺[3.4]辛-2-基)甲基)-3-氟苯基)胺基甲酸㗁唑-5-基甲基酯； (4-((6-(二甲基胺甲醯基)-6-氮雜螺[3.4]辛-2-基)甲基)-3-氟苯基)胺基甲酸㗁唑-5-基甲基酯； (4-(1-(氧雜環丁-3-基)六氫吡啶-3-基)苯基)胺基甲酸㗁唑-5-基甲基酯； 3-(4-(((㗁唑-5-基甲氧基)羰基)胺基)苯基)六氫吡啶-1-甲酸甲基酯； (4-(1-(二甲基胺甲醯基)六氫吡啶-3-基)苯基)胺基甲酸㗁唑-5-基甲基酯；及 (4-(1-(氧雜環丁-3-基)-5-側氧基六氫吡𠯤-2-基)苯基)胺基甲酸4-氯苯甲基酯， 或前述中任一者之醫藥學上可接受之鹽。
在一些變化形式中，本文所闡述之任何化合物(諸如式(I)化合物)、或其任何變化形式或表1化合物可經氘化(例如，一或多個氫原子經氘原子置換)。在該等變化形式中之一些變化形式中，化合物在單一位點經氘化。在其他變化形式中，化合物在多個位點經氘化。氘化化合物可以與相應非氘化化合物之製備類似之方式自氘化起始材料來製備。亦可使用此項技術中已知之其他方法用氘原子置換氫原子。
式(I)意欲代表具有由結構式繪示之結構之化合物，以及某些變化形式或形式。特定而言，本文所給出之任何式之化合物可具有不對稱中心，且因此以不同的鏡像異構或非鏡像異構形式存在。通式化合物之所有光學異構物及立體異構物以及其呈任何比率之混合物均視為在該式之範圍內。因此，本文所給出之任何式意欲代表外消旋物、一或多種鏡像異構形式、一或多種非鏡像異構形式、一或多種阻轉異構形式及其呈任何比率之混合物。在用特定立體化學構形繪示表1之化合物之情形下，本文亦提供該化合物之任何替代立體化學構形，以及該化合物之呈任何比率之立體異構物之混合物。舉例而言，倘若表1化合物具有呈「S」立體化學構形之立構中心，則本文亦提供該化合物之鏡像異構物，其中該立構中心呈「R」立體化學構形。同樣，當表1化合物具有呈「R」構形之立構中心時，本文亦提供呈「S」立體化學構形之化合物之鏡像異構物。亦提供具有「S」及「R」立體化學構形二者之化合物之混合物。另外，若表1化合物具有兩個或更多個立構中心，則亦提供該化合物之任何鏡像異構物或非鏡像異構物。舉例而言，若表1化合物含有分別具有「R」及「R」立體化學構形之第一立構中心及第二立構中心，則亦提供具有第一及第二立構中心之化合物之立體異構物，該等立構中心分別具有「S」及「S」立體化學構形，分別具有「S」及「R」立體化學構形且分別具有「R」及「S」立體化學構形。若表1化合物含有分別具有「S」及「S」立體化學構形之第一立構中心及第二立構中心，則亦提供具有第一及第二立構中心之化合物之立體異構物，該等立構中心分別具有「R」及「R」立體化學構形，分別具有「S」及「R」立體化學構形且分別具有「R」及「S」立體化學構形。若表1化合物含有分別具有「S」及「R」立體化學構形之第一立構中心及第二立構中心，則亦提供具有第一及第二立構中心之化合物之立體異構物，該等立構中心分別具有「R」及「S」立體化學構形，分別具有「R」及「R」立體化學構形且分別具有「S」及「S」立體化學構形。類似地，若表1化合物含有分別具有「R」及「S」立體化學構形之第一立構中心及第二立構中心，則亦提供具有第一及第二立構中心之化合物之立體異構物，該等立構中心分別具有「S」及「R」立體化學構形，分別具有「R」及「R」立體化學構形且分別具有「S」及「S」立體化學構形。此外，某些結構可以幾何異構物(亦即 順式及 反式異構物)、互變異構物或阻轉異構物之形式存在。另外，本文所給出之任何式均意欲亦指此類化合物之水合物、溶劑合物以及非晶形及多晶型形式以及其混合物中之任一者，即使未明確列出此類形式。在一些實施例中，溶劑為水且溶劑合物為水合物。
本文之表格中及別處繪示本文所詳述化合物之代表性實例(包括中間體及最終化合物)。應理解，在一態樣中，該等化合物中之任一者可用於本文所詳述之方法中，包括(適當時)可分離且投予給個體(individual或subject)之中間體化合物。
如熟習此項技術者所充分理解，即使未繪示鹽，本文所繪示之化合物亦可以鹽形式呈現，且應理解，本文所提供之組成物及方法囊括本文所繪示化合物之所有鹽及溶劑合物以及該化合物之非鹽及非溶劑合物形式。在一些實施例中，本文所提供化合物之鹽為醫藥學上可接受之鹽。
在一種變化形式中，本文化合物係經製備以用於向個體(individual或subject)投予之合成化合物。在另一變化形式中，提供含有呈實質上純之形式的化合物之組成物。在另一變化形式中，提供包含本文所詳述之化合物及醫藥學上可接受之載劑之醫藥組成物。在另一變化形式中，提供投予化合物之方法。化合物之純化形式、醫藥組成物及投予方法適於本文所詳述之任何化合物或其形式。
如本文所提供之環A、環B、L、R A、R B、R C、R D、m、n、p、R A1、R A2、R L、R C1、R B1及R B2之任何變化形式或實施例均可與環A、環B、L、R A、R B、R C、R D、m、n、p、R A1、R A2、R L、R C1、R B1及R B2之每種其他變化形式或實施例組合，如同每一組合已個別且明確地闡述一般。
熟習此項技術者根據以下詳細說明將明瞭其他實施例。
如本文所用，當任何變數在化學式中出現一次以上時，其每次出現時之定義均獨立於其在其他每種情況下出現時之定義。
本文(包括表1)中所提供之化合物名稱係由ChemBioDraw Professional提供。熟習此項技術者應理解，可使用各種公認之命名系統及符號來命名或鑑別化合物。舉例而言，可利用常見名稱、系統或非系統名稱來命名或鑑別化合物。化學領域中公認之命名系統及符號包括(例如) Chemical Abstract Service (CAS)、ChemBioDraw Ultra及International Union of Pure and Applied Chemistry (IUPAC)。 組成物
亦提供組成物(諸如醫藥組成物)，其包括本文所揭示及/或闡述之化合物及一或多種其他醫用劑、醫藥劑、佐劑、載劑、賦形劑及諸如此類。適宜醫用劑及醫藥劑包括本文所闡述之彼等劑。在一些實施例中，醫藥組成物包括醫藥學上可接受之賦形劑或佐劑及至少一種如本文所闡述之化學實體。醫藥學上可接受之賦形劑之實例包括(但不限於)甘露醇、乳糖、澱粉、硬脂酸鎂、糖精鈉、滑石、纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉、葡萄糖、明膠、蔗糖及碳酸鎂。在一些實施例中，提供組成物(諸如醫藥組成物)，其含有一或多種本文所闡述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，提供醫藥學上可接受之組成物，其包含式(I)化合物或表1化合物，或其醫藥學上可接受之鹽。在一些態樣中，組成物可含有可用於製備本文所闡述化合物之合成中間體。本文所闡述之組成物可含有任何其他適宜活性劑或非活性劑。
本文所闡述之任何組成物可為無菌的或含有無菌組分。可藉由此項技術中已知之方法達成滅菌。本文所闡述之任何組成物可含有一或多種實質上純之化合物或結合物。
亦提供包裝醫藥組成物，其包含如本文所闡述之醫藥組成物及使用該組成物治療患有本文所闡述疾病或疾患之患者之說明書。 使用方法
本文所詳述之化合物及組成物(諸如包含本文提供之任何式之化合物或其醫藥學上可接受之鹽以及醫藥學上可接受之載劑或賦形劑之醫藥組成物)可用於如本文所提供之投予及治療方法中。
不受理論束縛，據信，本文所揭示之化合物及醫藥組成物藉由調節菸鹼醯胺磷酸核糖基轉移酶(NAMPT)起作用。在一些實施例中，本文所揭示之化合物及醫藥組成物係NAMPT之活化劑。在一些實施例中，提供治療個體(individual或subject)之由NAMPT活性介導之疾病或疾患的方法，該等方法包括向有需要之個體(individual或subject)投予式(I)化合物或表1化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，提供治療個體(individual或subject)之癌症、過度增殖性疾病或疾患、發炎性疾病或疾患、代謝性病症、心臟疾病或疾患、化學療法誘發之組織損害、腎臟疾病、代謝性疾病、神經疾病或損傷、神經退化性病症或疾病、幹細胞功能受損引起之疾病、DNA損害引起之疾病、原發性粒線體病症或肌肉疾病或肌肉消耗病症之方法，該等方法包括向有需要之個體(individual或subject)投予式(I)化合物或表1化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，式(I)化合物或表1化合物或其醫藥學上可接受之鹽能夠進入CNS且能夠提高腦中之NAD水準，以用於CNS疾病之潛在治療。
在一些實施例中，本文所揭示之化合物及醫藥組成物可具有預防疾病或病症之能力(亦即，使該疾病或病症之臨床症狀不發展)。在一些實施例中，此涵蓋疾病或病症當前未經歷但預計會出現之情形。在一些實施例中，當以預防性方式使用時，本文所揭示及/或闡述之化合物及醫藥組成物可防止疾病或病症發展或減輕可能發展之疾病或病症之程度。
在一些實施例中，提供治療疾病或疾患之方法，該等方法包括向有需要之個體(individual或subject)投予式(I)化合物或表1化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，該疾病或疾患係選自由以下組成之群組： • 遺傳性運動-感覺神經病變，包括夏-馬-杜三氏疾病(Charcot-Marie Tooth Disease)及I型遺傳性感覺神經病變，以及誘發周圍神經病變之脂肪酸氧化病症之子集； • 粒線體腦肌病變(包括但不限於萊伯氏遺傳性視神經病變(Leber Hereditary Optic Neuropathy)、MELAS、萊氏症候群(Leigh Syndrome)、慢性進行性外部眼肌麻痺、基-塞二氏症候群(Kearn’s Sayre Syndrome)、阿爾珀氏病(Alper’s Disease)、體染色體顯性視神經萎縮、弗里德賴希共濟失調(Friedreich’s Ataxia)及先天性乳酸中毒)； • 震盪； • 共濟失調毛細血管擴張症； • 病毒感染(包括但不限於SARS-CoV-2)後多種組織(包括中樞及周圍神經系統、肌肉及免疫系統)之功能障礙； • 藉由提高下視丘及周圍組織中之NAD+來治療肥胖症； • 藉由全身性(包括在延腦及周圍血管系統中)提高NAD+來治療高血壓； • 阿茲海默症，包括輕度認知損害；及 • 由病毒(包括但不限於COVID-19、單純疱疹、水痘帶狀疱疹、腸病毒、黃病毒)或細菌感染、自體免疫性疾病或昆蟲叮咬(包括萊姆氏病(Lyme’s Disease))引起之腦炎。
本文亦提供式(I)化合物或表1化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其用於製造用以治療個體之由NAMPT活性介導之疾病或疾患之藥劑。在一些態樣中，提供如本文所闡述之化合物或組成物，其用於藉由療法治療人類或動物體之方法中。在一些實施例中，本文提供式(I)化合物或表1化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於藉由療法治療人類或動物體之方法中。在一些實施例中，本文提供式(I)化合物或表1化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於治療由NAMPT活性介導之疾病或疾患。在一些實施例中，該疾病或疾患係選自由以下組成之群組：癌症、過度增殖性疾病或疾患、發炎性疾病或疾患、代謝性病症、心臟疾病或疾患、化學療法誘發之組織損害、腎臟疾病、代謝性疾病、神經疾病或損傷、神經退化性病症或疾病、幹細胞功能受損引起之疾病、DNA損害引起之疾病、原發性粒線體病症，或肌肉疾病或肌肉消耗病症。
本文亦提供如本文所闡述之組成物(包括醫藥組成物)，其用於治療、預防及/或延遲本文所闡述疾病之發作及/或發展及本文所闡述之其他方法中。在某些實施例中，組成物包含以單位劑型存在之醫藥調配物。
在一些實施例中，個體為哺乳動物。在一些實施例中，個體為小鼠、大鼠、狗、貓、兔、豬、綿羊、馬、牛或人類。在一些實施例中，個體為人類。
在許多疾患中，小分子介導之提高NAD+水準之NAMPT活性刺激將可能在臨床上有益(Strømland等人， Biochem Soc Trans. 2019, 47(1):119-130；Ralto等人， Nat Rev Nephrol. 2019；Fang等人， Trends Mol Med. 2017, 23(10):899-916；Yoshino等人， Cell Metab. 2011,14(4):528-36；Yang及Sauve， Biochim Biophys Acta. 2016, 1864:1787-1800；Verdin, Science. 2015, 350(6265):1208-13)。該等疾患包括(但不限於)心臟疾病、化學療法誘發之組織損害、腎臟疾病、代謝性疾病、肌肉疾病、神經疾病及損傷、幹細胞功能受損引起之疾病，以及DNA損害及原發性粒線體病症。在一些實施例中，由NAMPT活性介導之疾病或疾患為心臟疾病、化學療法誘發之組織損害、腎臟疾病、代謝性疾病、肌肉疾病、神經疾病或損傷、幹細胞功能受損引起之疾病或DNA損害及原發性粒線體病症。
心臟疾病。在心臟衰竭之各種臨床前模型中，NAD以及NAMPT水準降低。在該等模型中，可藉由口服補充劑恢復NAD或過表現NAMPT來挽救心臟功能(Diguet等人， Circulation. 2018, 137:2256-2273；Zheng等人， Clin Sci (Lond). 2019, 133(13):1505-1521；Smyrnias等人， J Am Coll Cardiol. 2019, 73(14):1795-1806)。因此，利用小分子活化劑提高NAMPT之催化效率以補償降低之蛋白質水準係一種有希望的治療各種形式之心臟衰竭之策略。
化學療法誘發之組織損害。化學療法方案之使用經常受限於對健康組織之毒性，且認為嚴重氧化壓力起主要作用。已顯示NAD提高會觸發強烈抗氧化反應。因此，認為NAMPT活化劑可廣泛用於各種化學療法場景，以預防可逆及不可逆之繼發性病變。實例為蒽環(anthracycline)及曲妥珠單抗(trastuzumab)之心臟毒性、順鉑(cisplatin)誘發之腎臟損傷、順鉑、太平洋紫杉醇(paclitaxel)、長春新鹼(vincristine)及其他劑誘發之周圍神經病變。由NAMPT活化引起之神經保護亦可用於治療/預防化學療法相關之認知(「化療腦」)，該化療腦係在積極治療期間及治療停止後長時間內由於健康神經組織之破壞引起。舉例而言，參見Zheng等人， Clin Sci (Lond). 2019, 133(13):1505-1521。
腎臟疾病。腎臟疾病高度普遍，且係醫療需求迫切未滿足之領域。在大約3%之住院患者中，診斷出急性腎損傷(AKI)。一部分患者將進展成慢性腎病，可能需要長期透析或腎移植。腎臟功能障礙之關鍵特徵係SIRT1及SIRT3活性降低，其特徵在於慶生長壽酶(sirtuin)受質NAD減少，主要係由於從頭NAD+合成受損。NAMPT在腎損傷期間強勁表現，因此NAMPT之小分子活化視為預防AKI之有效措施。類似地，腎系膜細胞肥大展現出NAD+耗竭，且恢復細胞內NAD+水準視為有效的。舉例而言，參見Poyan Mehr等人， Nat Med. 2018年9月;24(9): 1351-9。
代謝性疾病。NAD+提高改善胰島素敏感性、異常血脂症、代謝性疾病中之粒線體功能，且在臨床前模型中保護免於/改善非酒精性及酒精性脂肪性肝炎。僅在美國，每年即有超過300萬人診斷為患有非酒精性脂肪性肝炎，且其係肝移植之主要原因之一。參見Guarino及Dufour， Metabolites. 2019年9月10日;9(9)，pii: E180；Yoshino等人， Cell Metab. 2011,14(4):528-36。
肌肉疾病。臨床前資料已表明，NAD+提高策略可緩和多種疾患(包括裘馨氏肌營養性萎縮症(Duchenne’s muscular dystrophy)及年齡相關之肌少症)中之骨骼肌功能障礙。參見Zhang等人， Clin Sci (Lond). 2019，133(13):1505-1521；Mohamed等人， Aging (Albany NY). 2014，6(10):820-34；Ryu等人， Sci Transl Med. 2016，8(361):361ra139。
神經疾病及損傷。藉助NAMPT活化來補充NAD具有神經保護作用，且在眾多種神經疾病及損傷之臨床前模型中具有治療益處，包括年齡相關之認知衰退、青光眼、缺血性中風及ALS。參見Johnson等人， NPJ Aging Mech Dis. 2018, 4:10；Harlan等人， J Biol Chem. 2016, 291(20):10836-46；Zhao等人， Stroke. 2015年7月;46(7):1966-74；Williams等人， Front Neurosci. 2017年4月25日;11:232；Blacher等人， Nature, 2019，第572卷，474-480；Harlan等人，2020. Experimental Neurology327:113219。
幹細胞功能受損引起之疾病。NAD提高促進幹細胞活化及造血，且可用於在幹細胞移植後加速幹細胞群體之擴增。參見Pi等人， Aging (Albany NY). 2019, 11(11):3505-3522。
DNA 損害病症及原發性粒線體病症。NAMPT活化劑亦將可用於治療與加速之衰老表型相關之DNA損害病症，諸如著色性乾皮病、柯凱因氏症候群(Cockayne syndrome)及毛細血管擴張性失調。類似地，存在若干種具有共有症狀及臨床表現之原發性粒線體病症，對於該等病症，經由NAMPT活化提高NAD可能係適宜之治療干預。參見Fang等人， Cell. 2014, 157(4):882-896；Khan等人， EMBO Mol Med. 2014年6月;6(6):721-31；Cerutti等人， Cell Metab. 2014, 19(6):1042-9。
在一些實施例中，提供治療有需要之個體的由NAMPT活性介導之疾病或疾患之方法，該等方法包括向有需要之個體(individual或subject)投予式(I)化合物或表1化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該疾病或疾患係選自由以下組成之群組：心臟疾病、化學療法誘發之組織損害、腎臟疾病、代謝性疾病、肌肉疾病、神經疾病及損傷、幹細胞功能受損引起之疾病，以及DNA損害及原發性粒線體病症。
小分子NAMPT活化劑之其他應用提供於表2中。 表2
癌症及化學療法誘發之組織損害 ●    蒽環及曲妥珠單抗之心臟毒性 ●    蛋白酶體抑制劑心臟毒性 ●    順鉑誘發之腎損傷 ●    預防/治療由化學療法引起的認知功能障礙(「化療腦」) ●    化學療法誘發之造血功能障礙及骨髓抑制 ●    癌症惡病質 ●    化學預防高風險患者之非黑色素瘤皮膚癌 ●    化學預防肝細胞癌
心血管疾病 ●    射血分數降低型心臟衰竭 ●    射血分數保留型心臟衰竭 ●    肥厚性心肌病變 ●    心律不整 ●    裘馨氏肌營養性萎縮症相關之心臟功能障礙 ●    與硬皮症、狼瘡、粒線體病症、川崎病(Kawasaki Disease)相關之心臟功能障礙 ●    高血壓 ●    心肌梗塞
腎臟疾病 ●    在包括心臟及血管手術在內之大手術後之急性腎損傷，包括腎病變 ●    低血壓、出血性休克或心跳停止後之急性腎損傷 ●    暴露於用於MRI、CT掃描或其他成像模式之造影成像劑後之急性腎損傷，尤其是在糖尿病背景下 ●    慢性腎病 ●    腎小球腎炎 ●    腎系膜細胞肥大 ●    動靜脈瘻管成熟
慢性發炎性及纖維變性疾病 ●    慢性阻塞性肺病 ●    氣喘 ●    硬皮症 ●    皮肌炎 ●    紅斑狼瘡 ●    類風濕性關節炎及脊椎關節病變 ●    幼年特發性關節炎 ●    克隆氏病(Crohn’s disease) ●    發炎性腸病 ●    濕疹 ●    乾癬及乾癬性關節炎 ●    特發性肺纖維化
血管疾病 ●    動脈及靜脈血栓形成 ●    缺血性中風 ●    動脈硬化症
代謝功能障礙 ●    肥胖症 ●    糖尿病 ●    代謝症候群 ●    酒精性脂肪性肝炎 ●    非酒精性脂肪性肝炎 ●    異常血脂症 ●    糖尿病性神經病變 ●    糖尿病性胃輕癱
肌肉疾病 ●    肌肉營養不良症，包括：裘馨氏肌營養性萎縮症、貝克氏肌肉營養不良症(Becker’s Muscular dystrophy)、先天性肌肉營養不良症、遠端性肌肉營養不良症、艾梅氏肌肉營養不良症(Emery-Dreifuss’ Muscular dystrophy)、面肩胛-肱骨肌肉營養不良症、肢帶型肌肉營養不良症、肌強直性肌肉營養不良症及眼咽肌少症 ●    脆弱性 ●    多發性肌炎 ●    在營養缺乏背景下發生之肌肉幹細胞衰老 ●    非粒線體肌病變，諸如遺傳性肌病變、肌強直、先天性肌病變(選自線樣肌病變、多核/小核肌病變、中央核肌病變及代謝性肌病變)、發炎性肌病變
神經疾病及損傷 ●    抑鬱症 ●    額顳葉失智症 ●    多發性硬化症 ●    肌肉萎縮性脊髓側索硬化症 ●    歸因於糖尿病、化學療法之周圍神經病變 ●    阿茲海默症，包括輕度認知損害 ●    帕金森氏病 ●    杭丁頓氏症 ●    脊髓性肌萎縮 ●    脊髓小腦性共濟失調 ●    痙攣性截癱 ●    青光眼 ●    年齡相關之黃斑變性 ●    年齡相關之認知衰退 ●    噪音誘發及年齡相關之聽力損失 ●    缺血性中風 ●    創傷性腦損傷 ●    新生兒神經損害 ●    視神經損傷 ●    脊髓損傷 ●    由順鉑、太平洋紫杉醇、長春新鹼、其他化學治療劑或輻射誘發之周圍神經病變或組織發炎。 ●    由以下引起的影響運動、感覺或自主神經之周圍神經病變(長度及非長度依賴性)：糖尿病、葡萄糖耐量異常、高血壓、感染、創傷、自體免疫性病症、血管炎、動脈硬化症、維生素缺乏(特定而言B6及B12)、酒精中毒、肝臟或腎臟疾病或暴露於毒素
DNA 損害病症及原發性粒線體病症 ●    著色性乾皮病 ●    柯凱因氏症候群 ●    毛細血管擴張性失調 ●    MEGDEL症候群 ●    夏-馬-杜三氏2型 ●    原發性粒線體疾病(病症)，包括NARP、MELAS、慢性進行性外部眼肌麻痹、萊氏病(Leigh’s disease)、萊伯氏遺傳性視神經病變、MERRF、巴氏症候群(Barth Syndrome)、勒夫特病(Luft Disease)、基-塞二氏症候群、體染色體顯性遺傳性視神經萎縮 ●    弗里德賴希共濟失調 ●    維爾納氏症候群(Werner syndrome)
一般應用 ●    身體創傷、出血性休克、組織移植、器官移植(包括心臟、肺、肝及腎)後之組織修復 ●    幹細胞療法，包括造血幹細胞轉移、用於以下疾病之同種異體間質幹細胞療法：急性移植物抗宿主病、歸因於損害角膜上皮正常周轉之遺傳或獲得性疾患之角膜緣幹細胞缺乏
在一些實施例中，由NAMPT活性介導之疾病或疾患為癌症及化學療法誘發之組織損害、心血管疾病、腎臟疾病、慢性發炎性及纖維變性疾病、血管疾病、代謝性功能障礙、肌肉疾病、神經疾病或損傷、或DNA損害病症或原發性粒線體病症。在一些實施例中，提供治療有需要之個體的由NAMPT活性介導之疾病或疾患之方法，該等方法包括向有需要之個體(individual或subject)投予式(I)化合物或表1化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，該疾病或疾患為癌症或化學療法誘發之組織損害、心血管疾病、腎臟疾病、慢性發炎性或纖維變性疾病、血管疾病、代謝性功能障礙、肌肉疾病、神經疾病或損傷、DNA損害病症或原發性粒線體病症，包括表2中所列示之任何疾病。 劑量
本文所揭示及/或闡述之化合物及組成物係以治療有效劑量投予，例如足以提供針對疾病狀態之治療之劑量。雖然尚未對本文所闡述之化學實體之人類劑量水準進行最佳化，但通常日劑量係在約0.01至100 mg/kg體重範圍內；在一些實施例中，在約0.05至10.0 mg/kg體重範圍內，且在一些實施例中，在約0.10至1.4 mg/kg體重範圍內。因此，對於向70 kg之人投予，在一些實施例中，劑量範圍將為約0.7至7000 mg/天；在一些實施例中，為約3.5至700.0 mg/天，且在一些實施例中，為約7至100.0 mg/天。所投予化學實體之量將取決於(例如)所治療之個體及疾病狀態、病痛之嚴重程度、投予方式及時間表以及開處醫師之判斷。舉例而言，用於經口投予之例示性劑量範圍為約5 mg/天至約500 mg/天，且例示性靜脈內投予劑量為約5 mg/天至約500 mg/天，各自端視於化合物之藥物動力學而定。
日劑量係在一天內投予之總量。日劑量可為(但不限於)每天、每隔一天、每週、每2週、每月或以不同間隔投予。在一些實施例中，日劑量之投予時間段在一天至個體一生範圍內。在一些實施例中，日劑量一天投予一次。在一些實施例中，日劑量係以多個分次劑量，諸如以2、3或4個分次劑量進行投予。在一些實施例中，日劑量係以2個分次劑量進行投予。
本文所揭示及/或闡述之化合物及組成物之投予可經由治療劑之任何接受之投予模式，包括(但不限於)經口、舌下、皮下、非經腸、靜脈內、鼻內、外用、經皮、腹膜內、肌內、肺內、經陰道、經直腸或眼內投予。在一些實施例中，經口或靜脈內投予該化合物或組成物。在一些實施例中，經口投予本文所揭示及/或闡述之化合物或組成物。
醫藥學上可接受之組成物包括固體、半固體、液體及氣溶膠劑型，諸如錠劑、膠囊、粉末、液體、懸浮液、栓劑及氣溶膠形式。本文所揭示及/或闡述之化合物亦可以持續或受控釋放劑型(例如受控/持續釋放丸劑、積存注射、滲透幫浦或經皮(包括電轉運)貼劑形式)投予，以用於以預定速率延長、定時及/或脈衝投予。在一些實施例中，組成物係以適於單次投予精確劑量之單位劑型提供。
本文所揭示及/或闡述之化合物可單獨投予或與一或多種習用醫藥載劑或賦形劑(例如甘露醇、乳糖、澱粉、硬脂酸鎂、糖精鈉、滑石、纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉、葡萄糖、明膠、蔗糖、碳酸鎂)組合投予。若期望，則醫藥組成物亦可含有少量無毒輔助性物質，諸如潤濕劑、乳化劑、增溶劑、pH緩衝劑及諸如此類(例如乙酸鈉、檸檬酸鈉、環糊精衍生物、去水山梨醇單月桂酸酯、三乙醇胺乙酸酯、三乙醇胺油酸酯)。通常，端視於預期投予模式而定，醫藥組成物將含有約0.005重量%至95重量%或約0.5重量%至50重量%之本文所揭示及/或闡述之化合物。熟習此項技術者已知或將明瞭製備此等劑型之實際方法；例如，參見 Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania。
在一些實施例中，組成物將採取丸劑或錠劑之形式，且因此組成物可含有本文所揭示及/或闡述之化合物以及以下中之一或多者：稀釋劑(例如乳糖、蔗糖、磷酸氫鈣)、潤滑劑(例如硬脂酸鎂)及/或黏合劑(例如澱粉、阿拉伯樹膠、聚乙烯基吡咯啶、明膠、纖維素、纖維素衍生物)。其他固體劑型包括囊封於明膠膠囊中之粉末、粒劑(marume)、溶液或懸浮液(例如於碳酸伸丙酯、植物油或甘油三酯中)。
醫藥學上可投予之液體組成物可(例如)藉由將本文所揭示及/或闡述之化合物及視情況存在之醫藥添加劑於載劑(例如水、鹽水、水性右旋糖、甘油、二醇、乙醇或諸如此類)中溶解、分散或懸浮等以形成溶液或懸浮液來製備。可注射物可以習用形式作為液體溶液或懸浮液、作為乳液或以適於在注射之前溶解或懸浮於液體中之固體形式來製備。此等非經腸組成物中所含化合物之百分比取決於(例如)化合物之物理性質、化合物之活性及個體之需要。然而，可在溶液中採用0.01%至10%之活性成分百分比，且若組成物為固體，則可更高，其隨後將稀釋至另一濃度。在一些實施例中，組成物將在溶液中包含約0.2%至2%之本文所揭示及/或闡述之化合物。
本文所揭示及/或闡述化合物之醫藥組成物單獨或與惰性載劑(諸如乳糖)組合亦可作為用於霧化器之氣溶膠或溶液向呼吸道投予，或作為微細粉末用於吹入。在此一情形下，醫藥組成物之顆粒直徑可小於50微米，或在一些實施例中，小於10微米。
另外，醫藥組成物可包括本文所揭示及/或闡述之化合物及一或多種其他醫用劑、醫藥劑、佐劑及諸如此類。適宜醫用劑及醫藥劑包括本文所闡述之彼等劑。 套組
亦提供含有本文所提供之化合物或醫藥組成物中之任一者之製品及套組。製品可包含帶有標籤之容器。適宜容器包括(例如)瓶、小瓶及試管。容器可由多種材料形成，諸如玻璃或塑膠。容器可容納本文所提供之醫藥組成物。容器上之標籤可指示醫藥組成物係用於預防、治療或抑制本文所闡述之疾患，且亦可指示活體內或活體外使用之說明書。
在一態樣中，本文提供套組，其含有本文所闡述之化合物或組成物及使用說明。套組可含有用於治療有需要之個體(individual或subject)之心臟病的說明書。套組可另外含有可用於投予化合物或組成物之任何材料或器材，諸如小瓶、注射器或IV袋。套組亦可含有無菌包裝。 組合
本文所闡述及/或揭示之化合物及組成物可單獨投予或與可用於治療上文所提及病症、疾病或疾患之其他療法及/或治療劑組合投予。 所列舉實施例
以下所列舉實施例代表本發明之一些態樣。
所列舉實施例1. 一種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽， (I)， 其中： 環A為：i) 視情況經1至4個R A取代之5員至6員雜芳基，或 ii) ； 每一R A獨立地選自由以下組成之群組： 鹵素； 氰基； 視情況經1至3個獨立選擇之鹵素或-OH取代之C 1-C 6烷基； 視情況經1至3個獨立選擇之鹵素取代之-O(C 1-C 6烷基)；及 -C(O)NR A1R A2，其中R A1及R A2各自獨立地為氫或C 1-C 6烷基； R D係選自由以下組成之群組： 鹵素； 氰基； 視情況經1至3個獨立選擇之鹵素或-OH取代之C 1-C 6烷基； 視情況經1至3個獨立選擇之鹵素取代之-O(C 1-C 6烷基)；及 -C(O)NR A1R A2，其中R A1及R A2各自獨立地為氫或C 1-C 6烷基； L係選自由以下組成之群組：鍵、C 1-C 6伸烷基、 #-O-(C 1-C 6伸烷基)-$、#-C(O)-(C 1-C 6伸烷基)-$、 #-(C 1-C 6伸烷基)-C(O)-$、#-N(R L)-(C 1-C 6伸烷基)-$、#-(C 1-C 6伸烷基)-N(R L)-$、 #-(C 1-C 6伸烷基)-N(R L)-(C 1-C 6伸烷基)-$、 #-C(O)-N(R L)-(C 1-C 6伸烷基)-$、#-(C 1-C 6伸烷基)-C(O)-N(R L)-$、 #-N(R L)-C(O)-CH 2-$、#-(C 1-C 6伸烷基)-N(R L)-C(O)-$、 #-(C 1-C 6伸烷基)-C(O)-N(R L)-(C 1-C 6伸烷基)-$、 #-(C 1-C 6伸烷基)-N(R L)-C(O)-(C 1-C 6伸烷基)-$、#-(C 1-C 6伸烷基)-N(R L)-S(O) 2-$、 #-N(R L)-S(O) 2-(C 1-C 6伸烷基)-$、#-(C 1-C 6伸烷基)-S(O) 2-N(R L)-$、#-S(O) 2-N(R L)-(C 1-C 6伸烷基)-$、#-S(O) 2-N(R L)-$及#-N(C 1-C 6烷基)-S(O) 2-$，其中#代表與環B之連接點，且$代表與分子之其餘部分之連接點； 其中L之每一C 1-C 6伸烷基視情況經1至3個獨立地選自由鹵素、-OH及C 1-C 6烷基組成之群組的取代基取代；且 其中每一R L獨立地為氫或C 1-C 6烷基； 環B為4員至10員雜環烷基、3員至8員環烷基、5員至6員雜芳基或苯基； 每一R B獨立地選自由以下組成之群組： 鹵素； -OH； 側氧基； 氰基； 視情況經苯基或1至3個獨立選擇之鹵素取代之-O(C 1-C 6烷基)； -C(O)(C 1-C 6烷基)； -C(O)O(C 1-C 6烷基)； 苯基； 5員至6員雜芳基； 4員至8員雜環烷基； 3員至8員環烷基； -C(O)(3員至8員環烷基)； -C(O)(4員至8員雜環烷基)； -S(O) 2(C 1-C 6烷基)； -S(O) 2(3員至8員環烷基)； -C(O)NR B1R B2； -S(O) 2NR B1R B2； -NR C1S(O) 2NR B1R B2； -(C=N-R C1)-NR B1R B2； -NR C1-(C=N-R C1)-NR B1R B2； -NR C1-(C=N-CN)-NR B1R B2；及 視情況經1至5個獨立地選自由鹵素、-OH及-O(C 1-C 6烷基)組成之群組的取代基取代之C 1-C 6烷基； 其中R C1、R B1及R B2各自獨立地為氫或C 1-C 6烷基； m為0、1、2、3或4； n為0、1、2、3、4或5； R C為鹵素、氰基、C 1-C 6烷基、OH、-O(C 1-C 6烷基)或3員至8員環烷基；且 p為0、1、2、3或4； 其中： a) 當L為鍵時，環B係選自由以下組成之群組： 、 、 及 ； b) 當環B為吡啶-4-基且A為苯基時，R D係選自由以下組成之群組：胺甲醯基、氯、羥基甲基、二氟甲基、甲氧基及氰基；且 c) 當L為-CH 2-CH 2-時，n為0、1或2。
所列舉實施例2. 如所列舉實施例1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環A為 。
所列舉實施例3. 如所列舉實施例1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R D為鹵素或視情況經1至3個獨立選擇之鹵素取代之-O(C 1-C 6烷基)。
所列舉實施例4. 如所列舉實施例1至3中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R D為鹵素。
所列舉實施例5. 如所列舉實施例1至4中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R D為氟。
所列舉實施例6. 如所列舉實施例1至4中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R D為氯。
所列舉實施例7. 如所列舉實施例1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環A為視情況經1至4個R A取代之5員至6員雜芳基。
所列舉實施例8. 如所列舉實施例1或7中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環A為視情況經1至4個R A取代之5員雜芳基。
所列舉實施例9. 如所列舉實施例1、7或8中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環A為㗁唑基、吡唑基、噻唑基、異噻唑基或異㗁唑基，其各自視情況經1至3個R A取代。
所列舉實施例10. 如所列舉實施例1或7至9中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環A為視情況經1至2個R A取代之㗁唑基。
所列舉實施例11. 如所列舉實施例1或7至10中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環A為視情況經1至2個R A取代之㗁唑-5-基。
所列舉實施例12. 如所列舉實施例1或7之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環A為視情況經1至4個R A取代之6員雜芳基。
所列舉實施例13. 如所列舉實施例1、7或12中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環A為吡啶基、嗒𠯤基或嘧啶基，其各自視情況經1至4個R A取代。
所列舉實施例14. 如所列舉實施例1、7、12或13中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環A為視情況經1至4個R A取代之吡啶基。
所列舉實施例15. 如所列舉實施例1、7或12至14中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環A為視情況經1至4個R A取代之吡啶-4-基。
所列舉實施例16. 如所列舉實施例1至15中任一項之化合物，其中每一R A獨立地選自由鹵素及C 1-C 6烷基組成之群組。
所列舉實施例17. 如所列舉實施例1至16中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環B為4員至8員雜環烷基、3員至8員環烷基或5員至6員雜芳基。
所列舉實施例18. 如所列舉實施例1至17中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環B為吡啶基、六氫吡𠯤基、嗎啉基、六氫吡啶基、吡咯啶基、㗁唑基或吡唑基。
所列舉實施例19. 如所列舉實施例1至18中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環B為吡啶基、六氫吡𠯤基、嗎啉基、六氫吡啶基或吡咯啶基。
所列舉實施例20. 如所列舉實施例1至19中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環B為 、 、 、 、 或 。
所列舉實施例21. 如所列舉實施例1至20中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中每一R B獨立地選自由以下組成之群組： 鹵素； 側氧基； 視情況經苯基或1至3個獨立選擇之鹵素取代之-O(C 1-C 6烷基)； 視情況經1至5個獨立地選自鹵素、-OH及-O(C 1-C 6烷基)之取代基取代之C 1-C 6烷基； -S(O) 2(C 1-C 6烷基)； -S(O) 2NR B1R B2； -C(O)NR B1R B2； -C(O)(C 1-C 6烷基)； 4員至8員雜環烷基；及 5員至6員雜芳基。
所列舉實施例22. 如所列舉實施例1至21中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中每一R B獨立地選自由以下組成之群組：側氧基、-C(O)(C 1-C 6烷基)、-C(O)NR B1R B2、-S(O) 2(C 1-C 6烷基)、-S(O) 2NR B1R B2、未經取代之C 1-C 6烷基、4員至8員雜環烷基及5員至6員雜芳基。
所列舉實施例23. 如所列舉實施例1至22中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中每一R B獨立地選自由以下組成之群組：側氧基、-C(O)(C 1-C 3烷基)、-C(O)N(Me) 2、-S(O) 2Me、-S(O) 2N(Me) 2、甲基、氧雜環丁烷基及吡啶基。
所列舉實施例24. 如所列舉實施例1至23中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中L為鍵、C 1-C 6伸烷基、#-C(O)-N(R L)-(C 1-C 6伸烷基)-$、#-C(O)-(C 1-C 6伸烷基)-$或#-(C 1-C 6伸烷基)-C(O)-N(R L)-(C 1-C 6伸烷基)-$，其中#代表與環B之連接點，且$代表與分子之其餘部分之連接點； 其中L之每一C 1-C 6伸烷基視情況經1至3個獨立地選自由鹵素、-OH及C 1-C 6烷基組成之群組的取代基取代；且 其中每一R L獨立地為氫或C 1-C 6烷基。
所列舉實施例25. 如所列舉實施例1至24中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中L之每一C 1-C 6伸烷基經1至3個獨立地選自由鹵素、-OH及C 1-C 6烷基組成之群組的取代基取代。
所列舉實施例26. 如所列舉實施例1至25中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中L之每一C 1-C 6伸烷基經1至3個獨立地選自由鹵素及C 1-C 6烷基組成之群組的取代基取代。
所列舉實施例27. 如所列舉實施例1至26中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中L之每一C 1-C 6伸烷基經1至3個獨立地選自由氟及甲基組成之群組的取代基取代。
所列舉實施例28. 如所列舉實施例1至24中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中L之每一C 1-C 6伸烷基未經取代。
所列舉實施例29. 如所列舉實施例1至24中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中L為鍵、C 1-C 3伸烷基或#-C(O)-N(R L)-(C 1-C 3伸烷基)-$，其中#代表與環B之連接點，且$代表與分子之其餘部分之連接點；其中L之每一C 1-C 6伸烷基視情況經1至3個獨立地選自由鹵素、-OH及C 1-C 6烷基組成之群組的取代基取代；且其中每一R L獨立地為氫或C 1-C 6烷基。
所列舉實施例30. 如所列舉實施例1至24或29中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中L為鍵、-CH 2-、-CH 2CH 2-或 。
所列舉實施例31. 如所列舉實施例1至6或16至30中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中m為1。
所列舉實施例32. 如所列舉實施例1至6或17至30中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中m為0。
所列舉實施例33. 如所列舉實施例1至32中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中n為0、1或2。
所列舉實施例34. 如所列舉實施例1至33中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R C為氟。
所列舉實施例35. 如所列舉實施例1至34中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中p為0。
所列舉實施例36. 一種選自由表1化合物組成之群組的化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
所列舉實施例37. 一種醫藥組成物，其包含如所列舉實施例1至36中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，以及醫藥學上可接受之賦形劑。
所列舉實施例38. 一種治療有需要之個體的由NAMPT活性介導之疾病或疾患之方法，該方法包括向該個體投予如所列舉實施例1至36中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或如所列舉實施例37之醫藥組成物。
所列舉實施例39. 如所列舉實施例38之方法，其中該疾病或疾患係選自由以下組成之群組：癌症、過度增殖性疾病或疾患、發炎性疾病或疾患、代謝性病症、心臟疾病或疾患、化學療法誘發之組織損害、腎臟疾病、代謝性疾病、神經疾病或損傷、神經退化性病症或疾病、幹細胞功能受損引起之疾病、DNA損害引起之疾病、原發性粒線體病症及肌肉疾病或肌肉消耗病症。
所列舉實施例40. 如所列舉實施例38之方法，其中該疾病或疾患係選自由以下組成之群組：肥胖症、動脈粥樣硬化、胰島素抗性、2型糖尿病、心血管疾病、阿茲海默症、杭丁頓氏症、帕金森氏病、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症、抑鬱症、唐氏症候群、新生兒神經損傷、衰老、軸突變性、腕隧道症候群、格林-巴利症候群、神經損害、脊髓灰質炎(polio/poliomyelitis)及脊髓損傷。 一般合成方法
現將藉由參考下文之其一般製備之說明性合成方案及隨後之具體實例來闡述式(I)化合物或其任何變化形式或實施例，或前述中任一者之鹽。熟習此項技術者將認識到，為獲得本文中之各種化合物，可適當地選擇起始材料，使得最終期望之取代基若適當將在經保護或不經保護之情形下在整個反應方案中攜帶以產生期望產物。或者，可能有必要或期望在最終期望取代基之位置採用適宜基團，該適宜基團可在整個反應方案中攜帶且若適當經期望取代基置換。另外，熟習此項技術者將認識到，保護基團可用於保護某些官能基(胺基、羧基或側鏈基團)免受反應條件之影響，且此等基團在適當時在標準條件下去除。除非另有指定，否則變數係如上文關於式(I)所定義。
倘若期望獲得化合物之特定鏡像異構物，則此可使用用於分離或拆分鏡像異構物之任何適宜習用程序自相應鏡像異構物混合物來完成。因此，舉例而言，非鏡像異構衍生物可藉由使鏡像異構物混合物(例如外消旋物)與適當手性化合物反應來產生。接著，可藉由任何便捷手段(例如藉由結晶)來分離非鏡像異構物，且回收期望鏡像異構物。在另一拆分製程中，可使用手性高效液相層析分離外消旋物。或者，若期望，則可在所闡述製程中之一者中藉由使用適當手性中間體來獲得特定鏡像異構物。
倘若期望獲得化合物之特定異構物或以其他方式純化反應產物，則亦可針對中間體或最終產物使用層析、再結晶及其他習用分離程序。
製備本文所闡述化合物之一般方法繪示於下文之例示方法中。本文所提供方案中之可變基團係如針對式(I)或其任何變化形式所定義。本文所闡述之其他化合物可藉由類似方法來製備。
在一些實施例中，本文所提供之化合物可根據方案A1、A2、A3或A4來合成，其中環A、環B、L、R B、R C、n及p係如針對本文所詳述之式(I)或其任何變化形式所定義。   方案 A1 ：中間體 A-3 之合成   方案 A2 ：中間體 A-3 之合成   方案 A3 ：中間體 A-3 之合成   方案 A4 ：中間體 A-3 之合成
在某些實施例中，本文所提供之化合物可根據方案A1a、A2a、A3a或A4a來合成，其中環A、環B、L、R B、R C、n及p係如針對本文所詳述之式(I)或其任何變化形式所定義。   方案 A1a ：中間體 A-3 之合成   方案 A2a ：中間體 A-3 之合成   方案 A3a ：中間體 A-3 之合成   方案 A4a ：中間體 A-3 之合成
在下文實例部分中提供特定非限制性實例。 實例
提供以下實例以說明但不限制本文所提供之組成物、用途及方法。使用上文或下文所闡述之一般方法來製備化合物。起始材料係自商業來源購得或根據文獻程序來製備。
在整篇實例中，使用以下縮寫： TEA (三乙胺)、DCM (二氯甲烷)、(Boc) 2O (二碳酸二第三丁基酯)、EA (乙酸乙酯)、PE (石油醚)、DMF (N,N-二甲基甲醯胺)、DIEA (N-乙基-N-異丙基丙-2-胺)、DMAP [4-(二甲基胺基)吡啶]、HATU (六氟磷酸1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑並[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物)、HOAt (1-羥基-7-氮雜苯並三唑)、HOBt (羥基苯並三唑)、EDCI (1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺)、MeOH (甲醇)、EtOH (乙醇)、iPrOH (丙-2-醇)、ACN (乙腈)、TFA (三氟乙酸)、DPPA (二苯基磷醯疊氮)、DBU (1,8-二氮雜雙環(5.4.0)十一-7-烯)、THF (四氫呋喃)、PPh 3(三苯基膦)、SM (起始材料)、Hex (己烷)、NCS (N-氯琥珀醯亞胺)、r.t.或rt (21℃至24℃左右之室溫)、DCE (二氯乙烷)、FA (甲酸)、CHCl 3(氯仿)、BnBr (苯甲基溴)、HCl (鹽酸)、equiv (當量)及DSC (碳酸雙(2,5-二側氧基吡咯啶-1-基)酯)、HBTU (六氟磷酸O-(苯並三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓)。 苯胺合成 實例 A苯胺中間體 1.1 、 1.2 及 1.3之合成 步驟 1 ： (S)-(4-(1- 環丁基 -5- 側氧基六氫吡 𠯤 -2- 基 ) 苯基 ) 胺基甲酸第三丁基酯之合成
在室溫下將酮(252 mg, 3.6 mmol)及乙酸(108 mg, 1.8 mmol)添加至(S)-(4-(5-側氧基六氫吡𠯤-2-基)苯基)胺基甲酸第三丁基酯(參考1) (252 mg, 1.8 mmol)於CH 2Cl 2(5 mL)中之攪拌溶液中，且將反應物攪拌30 min。添加三乙醯氧基硼氫化鈉(763 mg, 3.6 mmol)，且將反應物攪拌2 h，之後藉由LCMS確認完成。接著用飽和碳酸氫鈉(15 mL)淬滅反應物，用CH 2Cl 2(3 × 15 mL)萃取，將有機溶液合併，經硫酸鈉乾燥，過濾，且藉由旋轉蒸發去除溶劑。粗製材料不經額外純化即繼續使用。LRMS (ES) m/z：346.1 [M+H] +。 步驟 2 ： (S)-5-(4- 胺基苯基 )-4- 環丁基六氫吡 𠯤 -2- 酮之合成
在室溫下將HCl (4 M於二㗁烷中，2.5 mL, 10 mmol)添加至(S)-(4-(1-甲基-5-側氧基六氫吡𠯤-2-基)苯基)胺基甲酸第三丁基酯(1.8 mmol)之攪拌溶液中。6 h後，藉由旋轉蒸發濃縮反應物，與EtOAc一起研磨，過濾，且將所得固體在高真空下乾燥，得到呈灰白色固體之期望產物(400 mg, 70%，2步驟)。LCMS-APCI (正) m/z：246.1 [M+H] +。
使用如所列示之中間體及試劑，以與中間體 1.1類似之方式製備下表中之化合物。
中間體 試劑 結構、名稱及資料
1.2 氧雜環丁 -3- 酮 中間體 1.2 ： (S)-5-(4- 胺基苯基 )-4-( 氧雜環丁 -3- 基 ) 六氫吡 𠯤 -2- 酮。LCMS-ESI (正) m/z：248.1 [M+H] +。
1.3 丙酮 中間體 1.3 ： (S)-5-(4- 胺基苯基 )-4- 異丙基六氫吡 𠯤 -2- 酮。LCMS-APCI (正) m/z：234.1 [M+H] +。
1.4 甲醛 中間體 1.4 ： (S)-5-(4- 胺基苯基 )-4- 甲基六氫吡 𠯤 -2- 酮。LCMS-ESI (正) m/z：206.1 [M+H] +。
實例 B苯胺中間體 2.1之合成 步驟 1 ： (E)-4-(4- 硝基苯乙烯基 ) 六氫吡啶 -1- 甲酸第三丁基酯之合成
向4-乙烯基六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(5.71 g, 27 mmol, 1.80 equiv)、1-碘-4-硝基苯(3.74 g, 15 mmol, 1.00 equiv)、三乙胺(4.55 g, 45 mmol, 3.00 equiv)於DMF (50 mL)中之溶液中添加雙[三(鄰甲苯基)膦]氯化鈀(II) (0.59 g, 0.75 mmol, 0.05 equiv)。使反應混合物脫氣10 min。接著將其在130℃下加熱24 h。用乙醚/EtOAc (50 mL/50 mL)及H 2O (80 mL)萃取反應混合物。將有機層濃縮，且在矽膠上利用35% EtOAc/Hex純化殘餘物，得到呈黃紅色固體之期望產物(E)-4-(4-硝基苯乙烯基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(1.70 g, 34%)。LRMS (ES) m/z：333 [M+H] +。 步驟 2 ： 4-(4- 胺基苯乙基 ) 六氫吡啶 -1- 甲酸第三丁基酯之合成
向(E)-4-(4-硝基苯乙烯基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(0.83 g, 2.50 mmol)於MeOH (30 mL)中之溶液中添加10% Pd/C (0.27 g)。將反應混合物在60 psi H 2下攪拌30 min。過濾出觸媒且將濾液濃縮，得到呈黃色固體之期望產物4-(4-胺基苯乙基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(0.70 g, 92%)。LRMS (ES) m/z：305 [M+H] +。 實例 C苯胺中間體 3.1之合成 步驟 1 ： (4- 乙醯基苯基 ) 胺基甲酸第三丁基酯之合成
向1-(4-胺基苯基)乙酮(2.70 g, 20 mmol, 1.00 equiv)於無水二㗁烷(14 mL)中之溶液中添加Boc 2O (5.24 g, 24 mmol, 1.20 equiv)。將所得混合物在100℃下加熱5 h。蒸發溶劑，且使殘餘物吸收於EtOAc (100 mL)中。將有機層用1 M HCl (30 mL)洗滌三次且接著用鹽水(50 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥並蒸發，得到呈白色固體之期望產物(4乙醯基苯基)胺基甲酸第三丁基酯(3.60 g, 77%)。LRMS (ES) m/z：236 [M+H] +。 步驟 2 ： (4-(1- 羥基 -1-( 吡啶 -4- 基 ) 乙基 ) 苯基 ) 胺基甲酸第三丁基酯之合成
向(4乙醯基苯基)胺基甲酸第三丁基酯(3.53 g, 15 mmol, 2.00 equiv)於MTBE (30 mL)中之溶液中添加4-氰基吡啶(0.78 g, 7.50 mmol, 1.00 equiv)及雙-(頻哪醇)二硼(4.57 g, 18 mmol，2.40當量)。將所得混合物在90℃下加熱16 h。使反應物冷卻至室溫並用Na 2CO 3溶液(2 M, 50 mL)淬滅，且在空氣下攪拌15分鐘。添加鹽水(30 mL)。接著用EtOAc (3 × 50 mL)萃取反應混合物。使有機層經Na 2SO 4乾燥，濃縮，且在矽膠上純化，得到呈白色固體之期望產物(4-(1-羥基-1-(吡啶-4-基)乙基)苯基)胺基甲酸第三丁基酯(0.70 g, 30%)。LRMS (ES) m/z：315 [[M+H] +。 步驟 3 ： 1-(4- 胺基苯基 )-1-( 吡啶 -4- 基 ) 乙 -1- 醇之合成
在0℃下向(4-(1-羥基-1-(吡啶-4-基)乙基)苯基)胺基甲酸第三丁基酯(0.69 g, 2.20 mmol, 1.00 equiv)於MeOH (1 mL)中之溶液中添加4 N HCl/二㗁烷(5.50 mL, 22 mmol, 10 equiv)。將反應混合物在室溫下攪拌16 h。去除溶劑，且殘餘物直接用於下一步中。LRMS (ES) m/z：215 [M+H] +。 實例 D苯胺中間體 4.1 、 4.2 、 4.3 及 4.4之合成 步驟 1 ： 4-[(4- 硝基苯基 ) 甲氧基 ] 六氫吡啶 -1- 甲酸第三丁基酯之製備
向氧化銀(I) (4.61 g, 19.87 mmol, 2.0 eq)及TBAI (0.37 g, 0.99 mmol, 0.1 eq)於DCM (10 mL)中之溶液中添加4-羥基六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(2.0 g, 9.94 mmol, 1.0 eq)。添加硝基苯甲基溴(4.29 g, 19.87 mmol, 2.0 eq)，且將反應物在45℃下避光攪拌1 h。經矽藻土過濾粗製混合物，用DCM洗滌，且在減壓下濃縮。殘餘棕色油狀物不經純化即直接用於下一步中。假設定量產率(3.34 g, 9.94 mmol，定量產率)。LCMS-APCI (正) m/z：237.1 [M+H-Boc] +。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.25 (dd, J = 8.9, 2.1 Hz, 2H), 7.68 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.77 (s, 2H), 3.65 (ddt, J = 13.2, 8.6, 4.2 Hz, 4H), 2.95 (s, 2H), 1.68 (dt, J = 13.1, 4.0 Hz, 2H), 1.58 (s, 1H), 1.39 (s, 9H)。 步驟 2 ： 2,2- 二甲基丙酸 4-[(4- 胺基苯基 ) 甲氧基 ] 六氫吡啶 -1- 基酯之製備
使4-[(4-硝基苯基)甲氧基]六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(3.34 g, 9.94 mmol, 1.0 eq)及碳載鈀(1.06 g, 0.99 mmol, 0.2 eq)懸浮於甲醇(10 mL)中，且在氫氣(50 psi)下在室溫下攪拌1 h。經由矽藻土過濾反應混合物，濃縮，且利用急速層析在矽膠上純化(0-20% MeOH:DCM w/ 0.1%三乙胺)。分離出呈棕色油狀物之產物(1.357 g, 4.429 mmol，兩步產率44.6%)。LCMS-APCI (正) m/z：207.1 (M+H-Boc) +。1H NMR (400 MHz，甲醇-d4) δ 7.09 - 7.05 (m, 2H), 6.72 - 6.67 (m, 2H), 6.64 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.35 (s, 2H), 3.82 (dt, J = 13.6, 4.8 Hz, 3H), 3.75 (dq, J = 8.6, 4.3 Hz, 2H), 3.03 (s, 3H), 1.81 (dt, J = 10.3, 3.0 Hz, 3H), 1.45 (s, 3H), 1.38 (ddd, J = 13.2, 8.9, 3.9 Hz, 3H)。
使用如所列示之起始材料，以與中間體 4.1類似之方式製備下表中之化合物。
中間體 起始材料 結構、名稱及資料
4.2 3- 羥基氮雜環丁烷 -1- 甲酸第三丁基酯 3-((4- 胺基苯甲基 ) 氧基 ) 氮雜環丁烷 -1- 甲酸第三丁基酯。LCMS-APCI (正) m/z：179.1 [M+H-Boc] +。1H NMR (400 MHz，甲醇-d4) δ 7.08 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 6.70 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 4.34 (s, 2H), 4.31 (s, 1H), 4.01 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.70 (dd, J = 9.6, 4.1 Hz, 2H), 1.42 (s, 9H)。
4.3 1-( 氧雜環丁 -3- 基 ) 六氫吡啶 -4- 醇 4-({[1-( 氧雜環丁 -3- 基 ) 六氫吡啶 -4- 基 ] 氧基 } 甲基 ) 苯胺。LCMS-APCI (正) m/z：263.1 [M+H-Boc] +。1H NMR (400 MHz，甲醇-d4) δ 7.10 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.71 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 4.78 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 4.71 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 4.42 (s, 2H), 4.04 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.66 (s, 1H), 2.98 (t, J = 10.5 Hz, 2H), 2.73 (s, 2H), 1.97 (d, J = 10.4 Hz, 3H), 1.87 (s, 2H)。
4.4 1-(4- 羥基六氫吡啶 -1- 基 ) 乙 -1- 酮 1-(4-((4- 胺基苯甲基 ) 氧基 ) 六氫吡啶 -1- 基 ) 乙 -1- 酮。1H NMR (400 MHz，甲醇-d4) δ 7.09 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 6.70 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 4.42 (s, 2H), 3.89 (dt, J = 12.2, 4.6 Hz, 1H), 3.76 - 3.62 (m, 2H), 3.25 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 2.08 (s, 3H), 1.95 - 1.78 (m, 3H), 1.64 - 1.37 (m, 3H)。
實例 E中間體 5.1 至 5.5之合成 步驟 1 ： (R)-1-(4- 硝基苯甲基 )-5-( 吡啶 -3- 基 ) 吡咯啶 -2- 酮之合成
在0℃下向(5R)-5-(吡啶-3-基)吡咯啶-2-酮(80 mg, 0.493 mmol)於THF (1.5 mL)中之懸浮液中添加雙(三甲基矽基)胺基鋰 (83 mg, 0.49 mmol)，接著在室溫下攪拌1 h。使混合物冷卻至0℃，且在0℃下添加4-硝基苯甲基溴(109 mg, 0.503 mmol)於THF (1 mL)中之溶液。使混合物升溫至室溫並攪拌4.5 h。過濾混合物且藉由反相HPLC (0-50% MeCN/H 2O, 0.1% HCOOH)進行純化，得到(5R)-1-[(4-硝基苯基)甲基]-5-(吡啶-3-基)吡咯啶-2-酮(22 mg，15%產率)。LCMS-APCI (正) m/z：298.1 [M+H]+。 步驟 2 ： (R)-1-(4- 胺基苯甲基 )-5-( 吡啶 -3- 基 ) 吡咯啶 -2- 酮之合成
將(5R)-1-[(4-硝基苯基)甲基]-5-(吡啶-3-基)吡咯啶-2-酮(22 mg, 0.078 mmol)及氧化鉑(5 mg)於THF/MeOH (2 mL:1 mL)中之混合物在室溫下在氫氣(50 psi)下攪拌3 h。濃縮該混合物，得到(5R)-1-[(4-硝基苯基)甲基]-5-(吡啶-3-基)吡咯啶-2-酮(15 mg)，其不經進一步純化即用於下一步。LCMS-APCI (正) m/z：268.1 [M+H] +。
使用如所列示之起始材料，以與中間體 5.1類似之方式製備下表中之中間體。
中間體 起始材料 結構、名稱及資料
5.2 2- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -3- 酮 中間體 5.2 ： 2-(4- 胺基苯甲基 )-2- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -3- 酮。LCMS-ESI (正) m/z：203.1 [M+H] +。
5.3 5- 氮雜螺 [2.4] 庚 -4- 酮 中間體 5.3 ： 5-(4- 胺基苯甲基 )-5- 氮雜螺 [2.4] 庚 -4- 酮 。LCMS-ESI (正) m/z：217.1 [M+H] +。
5.4 3,3- 二甲基吡咯啶 -2- 酮 中間體 5.4 ： 1-(4- 胺基苯甲基 )-3,3- 二甲基吡咯啶 -2- 酮 。LCMS-ESI (正) m/z：219.1 [M+H] +。
5.5 3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -2- 酮 中間體 5.5 ： 3-(4- 胺基苯甲基 )-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -2- 酮。LCMS-ES (正) m/z：203.1 [M+H] +。
實例 R中間體 27.1 至 27.3之合成 步驟 1 ： 6-((( 三氟甲基 ) 磺醯基 ) 氧基 )-2- 氮雜螺 [3.3] 庚 -5- 烯 -2- 甲酸第三丁基酯之合成
在-78℃下向6-側氧基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸第三丁基酯(5 g, 1 equiv)於THF (200 mL, 0.118 M)中之溶液中逐滴添加雙(三甲基矽基)胺基鋰(71 mL, 1 M, 3 equiv)，將混合物在-78℃下攪拌1 h，之後逐滴添加於THF (100 mL)中之苯基三氟甲磺醯亞胺(phenyl triflimide) (16.9 g, 2 equiv)。將混合物攪拌3 h且用水淬滅。將有機部分濃縮，用水稀釋，且用乙酸乙酯萃取。使合併的有機層經硫酸鈉乾燥，濃縮，且藉由矽膠層析(0-20% EtOAc/己烷梯度)進行純化，得到6-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)-2-氮雜螺[3.3]庚-5-烯-2-甲酸第三丁基酯(4.7 g，57.8%產率)。LRMS (ES) 288.1 [M+H-Bu] +。 步驟 2 ： 6-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼雜環戊烷 -2- 基 )-2- 氮雜螺 [3.3] 庚 -5- 烯 -2- 甲酸第三丁基酯之製備
向6-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)-2-氮雜螺[3.3]庚-5-烯-2-甲酸第三丁基酯(2.7 g, 1 equiv)及乙酸鉀(2 equiv)於二㗁烷(22 mL)中之溶液中添加4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-雙(1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷) (1.3 equiv)及PdCl 2dppf (0.1 equiv)，將混合物在80℃下攪拌2小時直至反應完成為止，使混合物冷卻，經由矽藻土過濾，濃縮，且藉由矽膠層析(0-10% EtOAc/己烷梯度)進行純化，得到6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-5-烯-2-甲酸第三丁基酯(1.8 g，69.6%產率)。LRMS (ES) 266.1 [M+H-Bu] +。 步驟 3 ： 6-(2- 氟 -4- 硝基苯基 )-2- 氮雜螺 [3.3] 庚 -5- 烯 -2- 甲酸第三丁基酯之製備
向6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-5-烯-2-甲酸第三丁基酯(1.8 g, 1 equiv)及1-溴-2-氟-4-硝基苯(1.5 equiv)於DMF (30 mL)中之溶液中添加碳酸鉀(2 equiv)及PdCl 2dppf (0.1 equiv)。將混合物在80℃下攪拌2小時直至反應完成為止，使混合物冷卻，經由矽藻土過濾，濃縮且藉由矽膠層析(0-10% EtOAc/己烷梯度)進行純化，得到呈黃色固體之6-(2-氟-4-硝基苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚-5-烯-2-甲酸第三丁基酯(1.4 g，74.8%產率)。LRMS (ES) 279.1 [[M+H-Bu] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.14 (dd, J= 10.5, 2.2 Hz, 1H), 8.10 (dd, J= 8.5, 2.3 Hz, 1H), 7.59 (t, J= 8.1 Hz, 1H), 6.79 (d, J= 3.1 Hz, 1H), 4.12 - 4.03 (m, 4H), 3.07 (s, 2H), 1.39 (s, 9H)。 步驟 4 ： 6-(4- 胺基 -2- 氟苯基 )-2- 氮雜螺 [3.3] 庚烷 -2- 甲酸第三丁基酯之製備
將6-(2-氟-4-硝基苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚-5-烯-2-甲酸第三丁基酯(1.4 g, 1 equiv)於甲醇(8 mL)及二㗁烷(8 mL)中之溶液在氮氣下吹掃5分鐘，之後緩慢添加Pd/C (0.31 equiv)且再吹掃5分鐘。用充滿氫氣之氣囊填充混合物，在24℃下攪拌16 h，經由矽藻土過濾並濃縮，得到6-(4-胺基-2-氟苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸第三丁基酯(1.3 g，99.6%產率)。LRMS (ES) 251.1 [[M+H-Bu] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 6.90 (t, J= 8.6 Hz, 1H), 6.32 (dd, J= 8.3, 2.1 Hz, 1H), 6.24 (dd, J= 13.0, 2.2 Hz, 1H), 5.18 (s, 2H), 3.95 (s, 2H), 3.73 (s, 2H), 3.36 - 3.26 (m, 1H), 2.43 (td, J= 8.6, 2.9 Hz, 2H), 2.16 (td, J= 9.5, 3.0 Hz, 2H), 1.37 (s, 9H)。
使用如所列示之起始材料及試劑，以與中間體 27.1類似之方式製備下表中之中間體苯胺。
中間體 起始材料 及試劑 結構、名稱及資料
27.2 6-側氧基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸第三丁基酯 1-溴-4-硝基苯 中間體 27.2 ： 6-(4- 胺基苯基 )-2- 氮雜螺 [3.3] 庚烷 -2- 甲酸第三丁基酯LCMS-ES (正) m/z：231.1 [M+H-Bu] +。
27.3 2-側氧基-6-氮雜螺[3.4]辛烷-6-甲酸第三丁基酯 1-溴-2-氟-4-硝基苯 中間體 27.3 ： 2-(4- 胺基 -2- 氟苯基 )-6- 氮雜螺 [3.4] 辛烷 -6- 甲酸第三丁基酯LCMS-ES (正) m/z：265.1 [M+H-Bu] +。
實例 S中間體 28.1 至 27.8之合成 步驟 1 ： (2- 氟 -4- 硝基苯甲基 ) 膦酸二乙基酯之合成
將1-(溴甲基)-2-氟-4-硝基苯(3.01 g, 1 equiv)與亞磷酸三乙酯(2 equiv)混合，且將所得溶液在120℃下攪拌40分鐘，冷卻且藉由矽膠層析(10-100%% EtOAc/己烷梯度)進行純化，得到呈黃色油狀物之(2-氟-4-硝基苯甲基)膦酸二乙基酯(3.37 g，89.8%產率)。LRMS (ES) 292.1 [M+H]。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.15 - 8.06 (m, 2H), 7.69 - 7.63 (m, 1H), 4.03 - 3.97 (m, 4H), 3.42 (dd, J= 22.2, 1.2 Hz, 2H), 1.23 - 1.16 (m, 6H)。 步驟 2 ： 6-(2- 氟 -4- 硝基亞苯甲基 )-2- 氮雜螺 [3.3] 庚烷 -2- 甲酸第三丁基酯之合成：
在24℃下向(2-氟-4-硝基苯甲基)膦酸二乙基酯(2.2 g, 1 equiv)於THF (20 mL)中之溶液中添加6-側氧基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸第三丁基酯(2 equiv)，且在0℃下緩慢添加氫化鈉(4 equiv)，將混合物在0℃下攪拌1 h，用冰及水緩慢淬滅，且用DCM萃取。使合併的有機層經硫酸鈉乾燥，濃縮且藉由矽膠層析(0-20% EtOAc/己烷梯度)進行純化，得到呈黃色油狀物之6-(2-氟-4-硝基亞苯甲基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸第三丁基酯(0.31 g，11.6%產率)。LRMS (ES) 393.2 [M+H-Bu] +。 步驟 3 ： 6-(4- 胺基 -2- 氟苯甲基 )-2- 氮雜螺 [3.3] 庚烷 -2- 甲酸第三丁基酯之製備：
將6-(2-氟-4-硝基亞苯甲基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸第三丁基酯(0.85 g, 1 equiv)於甲醇(6 mL)及二㗁烷(6 mL)中之溶液在氮氣下吹掃5分鐘，緩慢添加Pd (0.42 equiv)，再吹掃5分鐘。用充滿氫氣之氣囊填充混合物且在24℃下攪拌4 h，經由矽藻土過濾並濃縮，得到6-(4-胺基-2-氟苯甲基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸第三丁基酯(0.72 g，92.8%產率)。LRMS (ES) 265.1 [M+H-Bu] +。
使用如所列示之起始材料及試劑，以與上文所闡述類似之方式製備下表中之中間體苯胺。
中間體 起始材料 結構、名稱及資料
28.2 2-側氧基-6-氮雜螺[3.4]辛烷-6-甲酸第三丁基酯 1-(溴甲基)-2-氟-4-硝基苯 中間體 28.2 ： 2-(4- 胺基 -2- 氟苯甲基 )-6- 氮雜螺 [3.4] 辛烷 -6- 甲酸第三丁基酯LCMS-ES (正) m/z：279.1 [M+H-Bu] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 6.83 (t, J= 8.6 Hz, 1H), 6.31 - 6.22 (m, 2H), 5.13 (s, 2H), 3.24 - 3.11 (m, 3H), 3.08 (d, J= 4.1 Hz, 1H), 2.48 (s, 1H), 2.45 - 2.30 (m, 1H), 2.01 - 1.85 (m, 2H), 1.84 - 1.57 (m, 4H), 1.37 (s, 9H), 1.22 (s, 1H)。
28.3 8-側氧基-3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-甲酸第三丁基酯 1-(溴甲基)-4-硝基苯 中間體 28.3 ： 8-(4- 胺基苯甲基 )-3- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛烷 -3- 甲酸第三丁基酯
28.4 6-側氧基-3-氮雜雙環[3.1.1]庚烷-3-甲酸第三丁基酯 1-(溴甲基)-4-硝基苯 中間體 28.4 ： 6-(4- 胺基苯甲基 )-3- 氮雜雙環 [3.1.1] 庚烷 -3- 甲酸第三丁基酯
28.5 7-側氧基-4-氮雜螺[2.5]辛烷-4-甲酸第三丁基酯 1-(溴甲基)-4-硝基苯 中間體 28.5 ： 7-(4- 胺基苯甲基 )-4- 氮雜螺 [2.5] 辛烷 -4- 甲酸第三丁基酯
28.6 5-側氧基-2-氮雜雙環[4.1.0]庚烷-2-甲酸第三丁基酯 1-(溴甲基)-4-硝基苯 中間體 28.6 ： 5-(4- 胺基苯甲基 )-2- 氮雜雙環 [4.1.0] 庚烷 -2- 甲酸第三丁基酯
28.7 4-(2-氟-4-硝基苯甲基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯 1-(溴甲基)-2-氟-4-硝基苯 中間體 28.7 ： 4-(4- 胺基 -2- 氟苯甲基 ) 六氫吡啶 -1- 甲酸第三丁基酯
28.8 3-側氧基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸第三丁基酯 1-(溴甲基)-4-硝基苯 中間體 28.8 ： 3-(4- 胺基苯甲基 )-8- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛烷 -8- 甲酸第三丁基酯LCMS-ES (正) m/z：261.1 [M+H-Boc] +。
胺基甲酸酯合成 方法 1 ：自苯胺及氯甲酸酯合成胺基甲酸酯 實例 F(4-((4-甲基-2-側氧基六氫吡𠯤-1-基)甲基)苯基)胺基甲酸4-氯苯甲基酯 ( 化合物 28)之製備
向苯胺(88 mg, 0.40 mmol)於DCM (2 mL)中之混合物中添加DIEA (104 mg, 0.80 mmol)、N,N-二甲基苯胺(DMAP, 23 mg, 0.20 mmol)，之後添加氯甲酸4-Cl-苯甲基酯(98 mg, 0.48 mmol)。將反應混合物攪拌隔夜且濃縮至乾燥。在Agilent RP-HPLC上，在Phenomenex, Gemini 5u C18 150 × 21.2 mm管柱上用40 min內10% ACN/水至100% ACN/水梯度溶析來純化殘餘物，得到呈灰白色固體之期望產物(40 mg，產率65%)。LRMS (ES) m/z：388.1 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz，甲醇- d 4) δ 7.47 - 7.24 (m, 6H), 7.22 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 5.17 (s, 2H), 4.57 (s, 2H), 3.34 - 3.26 (m, 2H), 3.17 (s, 2H), 2.68 (t, J= 5.6 Hz, 2H), 2.35 (s, 3H)。
使用如所列示之苯胺，以與 化合物 28類似之方式製備下表中之化合物。苯胺中間體係自商業來源購得，或根據上文或所公開之專利申請案WO 2021/159015之程序來製備。
化合物編號 苯胺 結構、名稱及資料
172 4-( 吡啶 -3- 基甲基 ) 苯胺 化合物 172 ： (4-( 吡啶 -3- 基甲基 ) 苯基 ) 胺基甲酸 4- 氯苯甲基酯。LRMS (ES) m/z：353.1 [[M+H] +。 1H NMR (400 MHz，甲醇- d 4) δ 8.44 (s, 1H), 7.67 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.38 (t, J= 7.7 Hz, 8H), 7.15 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 5.16 (s, 2H), 3.98 (s, 2H)。
216 4-( 吡啶 -4- 基甲基 ) 苯胺 化合物 216 ： (4-( 吡啶 -4- 基甲基 ) 苯基 ) 胺基甲酸 4- 氯苯甲基酯。LRMS (ES) m/z：353.1 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.75 (s, 1 H), 8.44 (d, J= 4.9 Hz, 2 H), 7.45 (s, 4 H), 7.39 (d, J= 8.2 Hz, 2 H), 7.21 (d, J= 5.1 Hz, 2 H), 7.16 (d, J= 8.2 Hz, 2 H), 5.13 (s, 2 H), 3.89 (s, 2 H)。
233 4-( 吡啶 -2- 基甲基 ) 苯胺 化合物 233 ： (4-( 吡啶 -2- 基甲基 ) 苯基 ) 胺基甲酸 4- 氯苯甲基酯。LRMS (ES) m/z：353.1 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz，甲醇- d 4) δ 8.49 - 8.42 (m, 1H), 7.76 (td, J= 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.40 (dd, J= 15.3, 9.2 Hz, 6H), 7.27 (dd, J= 10.6, 6.8 Hz, 2H), 7.18 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 5.16 (s, 2H), 4.10 (s, 2H)。
307 4- 苯甲基苯胺 化合物 307 ： (4-( 吡啶 -3- 基甲基 ) 苯基 ) 胺基甲酸 4- 氯苯甲基酯。LRMS (ES) m/z：352.1 [M+H]。 1H NMR (400 MHz，甲醇- d 4) δ 7.40 (d, J= 5.9 Hz, 1H), 7.41 - 7.19 (m, 6H), 7.22 - 7.08 (m, 6H), 5.16 (s, 2H), 3.92 (s, 2H)。
236 1.1 化合物 236 ： (S)-(4-(1- 環丁基 -5- 側氧基六氫吡 𠯤 -2- 基 ) 苯基 ) 胺基甲酸 4- 氯苯甲基酯。LRMS (ES) m/z：414.1 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz，甲醇- d 4) δ 7.48 - 7.25 (m, 8H), 5.16 (s, 2H), 3.66 - 3.50 (m, 2H), 3.44 - 3.34 (m, 1H), 3.06 - 2.88 (m, 2H), 2.00 - 1.88 (m, 2H), 1.75 - 1.40 (m, 4H), 1.29 (qd, J= 7.0, 3.2 Hz, 1H)。
346 1.2 化合物 346 ： (S)-(4-(1-( 氧雜環丁 -3- 基 )-5- 側氧基六氫吡 𠯤 -2- 基 ) 苯基 ) 胺基甲酸 4- 氯苯甲基酯。LRMS (ES) m/z：416.1 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz，氯仿- d) δ 7.39 (d, J= 17.3 Hz, 1H), 7.35 (s, 4H), 7.35 - 7.20 (m, 2H), 6.92 (s, 1H), 5.17 (s, 2H), 4.64 (t, J= 6.7 Hz, 1H), 4.46 (t, J= 6.6 Hz, 1H), 4.16 (t, J= 6.5 Hz, 1H), 3.68 (t, J= 6.6 Hz, 1H), 3.60 (ddd, J= 20.6, 12.7, 7.7 Hz, 2H), 3.46 (dd, J= 9.0, 3.7 Hz, 1H), 3.40 - 3.27 (m, 2H), 2.96 (d, J= 16.7 Hz, 1H)。
304 1.3 化合物 304 ： (S)-(4-(1- 異丙基 -5- 側氧基六氫吡 𠯤 -2- 基 ) 苯基 ) 胺基甲酸 4- 氯苯甲基酯。LRMS (ES) m/z：402.1 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz，氯仿- d) δ 8.11 (s, 1H), 7.45 - 7.24 (m, 7H), 6.98 (s, 1H), 6.52 (s, 1H), 5.19 (s, 2H), 3.73 (dd, J= 10.3, 3.7 Hz, 1H), 3.56 (d, J= 17.2 Hz, 1H), 3.44 (t, J= 11.1 Hz, 1H), 3.26 (t, J= 14.5 Hz, 2H), 2.93 (p, J= 6.7 Hz, 1H), 1.05 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 0.79 (d, J= 6.4 Hz, 3H)。
249 5.1 化合物 249 ： N-(4-{[(5R)-2- 側氧基 -5-( 吡啶 -3- 基 ) 吡咯啶 -1- 基 ] 甲基 } 苯基 ) 胺基甲酸酯。LCMS-APCI (正) m/z：436.1 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz，甲醇- d 4) δ 8.50 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.69 (dd, J= 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.50 - 7.28 (m, 7H), 7.01 - 6.88 (m, 2H), 5.16 (s, 2H), 4.80 (d, J= 14.8 Hz, 1H), 4.61 (t, J= 7.0 Hz, 1H), 3.71 (d, J= 14.8 Hz, 1H), 2.74 - 2.44 (m, 3H), 2.01 - 1.87 (m, 1H)。
63 5.2 化合物 63 ： N-[4-({3- 側氧基 -2- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -2- 基 } 甲基 ) 苯基 ] 胺基甲酸 (4- 氯苯基 ) 甲基酯 。LCMS-ESI (正) m/z：371.1 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz，甲醇- d 4) δ 7.37 - 7.17 (m, 6H), 7.09 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 5.01 (s, 2H), 4.36 - 4.17 (m, 2H), 2.87 (ddt, J= 7.0, 5.1, 1.8 Hz, 1H), 2.66 (dd, J= 18.1, 7.4 Hz, 1H), 2.22 (d, J= 18.1 Hz, 1H), 1.41 - 1.27 (m, 1H), 0.65 (dt, J= 8.4, 5.5 Hz, 1H)、-0.00 (td, J= 5.4, 2.1 Hz, 1H)。
84 5.3 化合物 84 ： N-[4-({4- 側氧基 -5- 氮雜螺 [2.4] 庚 -5- 基 } 甲基 ) 苯基 ] 胺基甲酸 (4- 氯苯基 ) 甲基酯 。LCMS-ESI (正) m/z：385.1 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz，甲醇- d 4) δ 7.33 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.30 - 7.21 (m, 4H), 7.08 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 5.06 (s, 2H), 4.33 (s, 2H), 3.28 (m, 2H), 2.00 (t, J= 7.4 Hz, 2H), 1.01 (q, J= 4.3, 3.8 Hz, 2H), 0.70 (t, J= 3.5 Hz, 2H)。
123 5.4 化合物 123 ： N-{4-[(3,3- 二甲基 -2- 側氧基吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 ] 苯基 } 胺基甲酸 (4- 氯苯基 ) 甲基酯 。LCMS-ESI (正) m/z：387.1 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz，甲醇- d 4) δ 7.37 - 7.19 (m, 6H), 7.10 - 7.01 (m, 2H), 5.06 (s, 2H), 4.28 (s, 2H), 3.09 (t, J= 6.9 Hz, 2H), 1.76 (t, J= 6.9 Hz, 2H), 1.06 (d, J= 1.6 Hz, 6H)。
180 5.5 化合物 180 ： N-[4-({2- 側氧基 -3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -3- 基 } 甲基 ) 苯基 ] 胺基甲酸 (4- 氯苯基 ) 甲基酯。LCMS-ES (正) m/z：371 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.79 (s, 1H), 7.49 - 7.38 (m, 6H), 7.06 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 5.13 (s, 2H), 4.15 (s, 2H), 3.32 - 3.28 (m, 1H), 3.08 (d, J= 10.5 Hz, 1H), 1.89 - 1.77 (m, 2H), 1.07 - 1.01 (m, 1H), 0.46 - 0.40 (m, 1H)。
方法 2 ：自苯胺及三光氣製備異氰酸鹽 實例 G (S)-(4-(1- 甲基 -5- 側氧基六氫吡 𠯤 -2- 基 ) 苯基 ) 胺基甲酸 4- 氯苯甲基酯 ( 化合物 54) 之製備
在氮氣大氣下向用冰浴冷卻之0℃的三光氣(60 mg, 0.20 mmol)於2 mL二氯甲烷中之溶液中逐滴添加(S)-5-(4-胺基苯基)-4-甲基六氫吡𠯤-2-酮2HCl鹽(中間體 1.0，139 mg, 0.5 mmol)及二異丙基乙胺(0.35 mL, 2.0 mmol)於二氯甲烷(4 mL)中之溶液，同時將內部溫度保持在5℃以下。在冰浴下攪拌0.5 h後，將所得混合物緩慢添加至4-氯苯甲醇(109 mg, 0.75 mmol)及DMAP (6 mg, 0.05 mmol)於二氯甲烷(2 mL)中之溶液中。使混合物升溫至室溫，且在室溫下攪拌隔夜並濃縮至乾燥。在Agilent RP-HPLC上，在Phenomenex, Gemini 5u C18 150 × 21.2 mm管柱上用40 min內10% ACN/水至100% ACN/水梯度來純化殘餘物，得到呈灰白色固體之期望產物(115 mg，產率62%)。LRMS (ES) m/z：374 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz，甲醇- d 4) δ 7.52 - 7.29 (m, 9H), 5.18 (s, 2H), 3.54 (d, J= 17.1 Hz, 1H), 3.42 (s, 2H), 3.50 - 3.37 (m, 1H), 3.29 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 3.05 (d, J= 17.0 Hz, 1H), 2.06 (s, 3H)。
使用如所列示之苯胺中間體及醇類，以與 化合物 54類似之方式製備下表中之化合物。苯胺中間體係自商業來源購得，或根據上文程序或所公開之專利申請案WO 2021/159015之程序來製備。
化合物編號 苯胺 醇類 結構、名稱及資料
263 1.4 (4- 甲氧基苯基 ) 甲醇 化合物 263 ： (S)-(4-(1- 甲基 -5- 側氧基六氫吡 𠯤 -2- 基 ) 苯基 ) 胺基甲酸 4- 甲氧基苯甲基酯。LRMS (ES) m/z：370.1 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz，甲醇- d 4) δ 8.16 (s, 1H), 7.48 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.40 - 7.24 (m, 4H), 6.97 - 6.87 (m, 2H), 5.12 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.54 (d, J= 17.1 Hz, 1H), 3.43 (s, 1H), 3.50 - 3.37 (m, 1H), 3.29 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 3.06 (d, J= 17.1 Hz, 1H), 2.06 (s, 3H)。
81 1.4 (4- 氯 -2- 氟苯基 ) 甲醇 化合物 81 ： (S)-(4-(1- 甲基 -5- 側氧基六氫吡 𠯤 -2- 基 ) 苯基 ) 胺基甲酸 4- 氯 -2- 氟苯甲基酯。LRMS (ES) m/z：392.1 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz，甲醇- d 4) δ 7.51 (dd, J= 10.6, 8.0 Hz, 3H), 7.33 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.29 - 7.21 (m, 2H), 5.23 (s, 2H), 3.57 (d, J= 17.0 Hz, 1H), 3.46 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 3.37 - 3.28 (m, 2H), 3.10 (d, J= 17.1 Hz, 1H), 2.08 (s, 3H)。
278 1.4 (4- 氟苯基 ) 甲醇 化合物 278 ： (S)-(4-(1- 甲基 -5- 側氧基六氫吡 𠯤 -2- 基 ) 苯基 ) 胺基甲酸 4- 氟苯甲基酯。LRMS (ES) m/z：358.1 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz，甲醇- d 4) δ 7.52 - 7.43 (m, 2H), 7.32 (dd, J= 8.5, 1.8 Hz, 1H), 7.16 - 7.07 (m, 1H), 5.18 (s, 2H), 3.58 - 3.41 (m, 1H), 3.41 (s, 1H), 3.29 (d, J= 9.5 Hz, 1H), 3.04 (d, J= 17.2 Hz, 1H), 2.05 (s, 3H)。
204 1.4 (4-( 二氟甲基 ) 苯基 ) 甲醇 化合物 204 ： (S)-(4-(1- 甲基 -5- 側氧基六氫吡 𠯤 -2- 基 ) 苯基 ) 胺基甲酸 4-( 二氟甲基 ) 苯甲基酯。LRMS (ES) m/z：390.1 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz，甲醇- d 4) δ 7.57 (s, 4H), 7.50 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.37 - 7.29 (m, 2H), 6.78 (t, J = 56 Hz, 1H), 5.26 (s, 2H), 4.62 (s, 1H), 3.54 (d, J= 17.0 Hz, 1H), 3.45 (d, J= 10.2 Hz, 1H), 3.42 (s, 2H), 3.29 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 3.04 (d, J= 17.0 Hz, 1H), 2.06 (s, 3H)。
33 N-(4- 胺基苯基 )-1- 苯基甲烷磺醯胺 (4- 氯苯基 ) 甲醇 化合物 33 ： (4-(( 苯基甲基 ) 磺醯胺基 ) 苯基 ) 胺基甲酸 4- 氯苯甲基酯。 1HNMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.75 (s, 1H), 7.51 - 7.31 (m, 9H), 7.26 (dd, J= 6.8, 2.9 Hz, 2H), 7.11 (d, J= 8.9 Hz, 2H), 5.14 (s, 2H), 4.38 (s, 2H)。
61 N-(4- 胺基苯基 )-1- 苯基甲烷磺醯胺 (4- 氯苯基 ) 甲醇 化合物 61 ： (4-(( 苯基甲基 ) 磺醯胺基 ) 苯基 ) 胺基甲酸 4- 甲氧基苯甲基酯。LRMS (ES) m/z：427 [M+H] +。 1HNMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.63 (d, J= 12.2 Hz, 2H), 7.47 - 7.28 (m, 7H), 7.25 (dd, J= 6.8, 2.9 Hz, 2H), 7.09 (d, J= 8.9 Hz, 2H), 6.98 - 6.87 (m, 2H), 5.05 (s, 2H), 4.36 (s, 2H), 3.74 (s, 3H)。
242 3-(4- 胺基苯甲基 ) 㗁唑啶 -2- 酮 (4- 氯苯基 ) 甲醇 化合物 242 ： N-{4-[(2- 側氧基 -1,3- 㗁唑啶 -3- 基 ) 甲基 ] 苯基 } 胺基甲酸 (4- 氯苯基 ) 甲基酯。LCMS-APCI (正) m/z：343.1 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz，甲醇- d 4) δ 7.40 - 7.25 (m, 6H), 7.17 - 7.12 (m, 2H), 5.08 (s, 2H), 4.27 (s, 2H), 4.26 - 4.20 (m, 2H), 3.42 - 3.34 (m, 2H)。
281 1-(2-(4- 胺基苯基 ) 嗎啉基 ) 乙 -1- 酮 (4- 氯苯基 ) 甲醇 化合物 281 ： N-[4-(4- 乙醯基嗎啉 -2- 基 ) 苯基 ] 胺基甲酸 (4- 氯苯基 ) 甲基酯。LCMS-APCI (正) m/z：389.1 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz，甲醇- d 4) δ 7.54 - 7.21 (m, 8H), 5.16 (s, 2H), 4.52 - 4.30 (m, 2H), 4.04 (dt, J= 11.3, 3.7 Hz, 1H), 3.90 - 3.76 (m, 1H), 3.66 (dtd, J= 28.2, 11.8, 2.8 Hz, 1H), 3.43 - 3.34 (m, 0.5H), 3.16 (dd, J= 13.4, 10.7 Hz, 0.5H), 2.88 (td, J= 12.8, 3.7 Hz, 0.5H), 2.69 (dd, J= 13.3, 10.7 Hz, 0.5H), 2.14, 2.13 (s, 3H)。
151 4-(4- 胺基苯基 ) 四氫 -2H- 噻喃 1,1- 二氧化物 (4- 氯苯基 ) 甲醇 化合物 151 ： (4-(1,1- 二側氧基四氫 -2H- 噻喃 -4- 基 ) 苯基 ) 胺基甲酸 4- 氯苯甲基酯。LCMS-APCI (正) m/z：394.1 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.75 (s, 1H), 7.43 (d, J= 27.0 Hz, 6H), 7.17 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 5.14 (s, 2H), 3.27 (s, 1H), 3.14 - 3.03 (m, 2H), 2.88 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 2.06 (td, J= 9.4, 8.3, 3.3 Hz, 4H)。
262 4-( 吡啶 -4- 基甲基 ) 苯胺 (4- 氯苯基 ) 甲醇 化合物 262 ： (4-( 吡啶 -4- 基甲基 ) 苯基 ) 胺基甲酸 4- 甲氧基苯甲基酯。LCMS-APCI (正) m/z：349.1 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.65 (s, 1 H), 8.44 (d, J= 6.0 Hz, 2 H), 7.39 (d, J= 8.4 Hz, 2 H), 7.36 (d, J= 8.6 Hz, 2 H), 7.21 (d, J= 6.0 Hz, 2 H), 7.15 (d, J= 8.4 Hz, 2 H), 6.94 (d, J= 8.6 Hz, 2 H), 5.05 (s, 2 H), 3.89 (s, 2 H), 3.75 (s, 3 H)。
306 4-( 吡啶 -4- 基甲基 ) 苯胺 (4- 氰基苯基 ) 甲醇 化合物 306 ： (4-( 吡啶 -4- 基甲基 ) 苯基 ) 胺基甲酸 4- 氰基苯甲基酯。LCMS-APCI (正) m/z：344.1 ([M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.83 (s, 1 H), 8.44 (d, J= 6.0 Hz, 2 H), 7.88 (d, J= 8.2 Hz, 2 H), 7.61 (d, J= 8.0 Hz, 2 H), 7.40 (d, J= 8.1 Hz, 2 H), 7.21 (d, J= 5.9 Hz, 2 H), 7.17 (d, J= 8.5 Hz, 2 H), 5.23 (s, 2 H), 3.90 (s, 2 H)。
86 4-(4- 胺基苯甲基 ) 嗎啉 -3- 酮 (4- 氯苯基 ) 甲醇 化合物 86 ： N-{4-[(3- 側氧基嗎啉 -4- 基 ) 甲基 ] 苯基 } 胺基甲酸 (4- 氯苯基 ) 甲基酯。LCMS-ESI (正) m/z：375.0 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.81 (s, 1H), 7.45 (d, J = 13.7 Hz, 6H), 7.27 - 7.07 (m, 2H), 5.14 (s, 2H), 4.47 (s, 2H), 4.10 (s, 2H), 3.79 (dd, J = 5.9, 4.3 Hz, 2H), 3.22 (dd, J = 6.0, 4.3 Hz, 2H)。
174 4-(4- 胺基苯甲基 ) 嗎啉 -3- 酮 (4- 甲氧基苯基 ) 甲醇 化合物 174 ： N-{4-[(3- 側氧基嗎啉 -4- 基 ) 甲基 ] 苯基 } 胺基甲酸 (4- 甲氧基苯基 ) 甲基酯。LCMS-ESI (正) m/z：371.0 [M+H] +。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.71 (s, 1H), 7.48 - 7.28 (m, 4H), 7.23 - 7.08 (m, 2H), 7.06 - 6.80 (m, 2H), 5.07 (s, 2H), 4.47 (s, 2H), 4.10 (s, 2H), 3.87 - 3.64 (m, 5H), 3.22 (dd, J = 6.0, 4.3 Hz, 2H)。
247 3.1 (4- 氯苯基 ) 甲醇 化合物 247 ： (4-(1- 羥基 -1-( 吡啶 -4- 基 ) 乙基 ) 苯基 ) 胺基甲酸 4- 氯苯甲基酯。LRMS (ES) m/z：383 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz，甲醇- d 4) δ 8.46 (d, J= 5.3 Hz, 2H), 7.53 (d, J= 5.2 Hz, 2H), 7.45 - 7.35 (m, 8H), 5.16 (s, 2H), 1.91 (s, 3H)。
296 3.1 㗁唑 -5- 基甲醇 化合物 296 ： (4-(1- 羥基 -1-( 吡啶 -4- 基 ) 乙基 ) 苯基 ) 胺基甲酸㗁唑 -5- 基甲基酯。LRMS (ES) m/z：340 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz，甲醇- d 4) δ 8.46 (d, J= 5.3 Hz, 2H), 8.23 (s, 1H), 7.53 (d, J= 5.0 Hz, 2H), 7.46 - 7.32 (m, 4H), 7.25 (s, 1H), 5.24 (s, 2H), 1.92 (s, 3H)。
329 3.1 噻唑 -5- 基甲醇 化合物 329 ： (4-(1- 羥基 -1-( 吡啶 -4- 基 ) 乙基 ) 苯基 ) 胺基甲酸噻唑 -5- 基甲基酯。LRMS (ES) m/z：356 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz，甲醇- d 4) δ 9.02 (s, 1H), 8.46 (d, J= 5.2 Hz, 2H), 7.96 (s, 1H), 7.53 (d, J= 5.2 Hz, 2H), 7.46 - 7.329 (m, 4H), 5.43 (s, 2H), 1.92 (s, 3H)。
4-(4- 胺基苯甲基 ) 六氫吡啶 -1- 甲酸第三丁基酯 (4- 氯苯基 ) 甲醇 中間體 6.1 ： 4-(4-((((4- 氯苯甲基 ) 氧基 ) 羰基 ) 胺基 ) 苯甲基 ) 六氫吡啶 -1- 甲酸第三丁基酯。LRMS (ES) m/z：403[M+H-tBu] +。 1H NMR (400 MHz，甲醇- d 4) δ 7.58 - 7.23 (m, 6H), 7.23 - 6.88 (m, 2H), 5.16 (s, 2H), 4.04 (d, J= 13.4 Hz, 2H), 2.69 (t, J= 12.8 Hz, 2H), 2.59 - 2.34 (m, 2H), 1.66 (dd, J= 33.1, 11.7 Hz, 3H), 1.46 (d, J= 3.3 Hz, 9H), 1.09 (q, J= 12.4 Hz, 2H)。
67 4-((1-( 氧雜環丁 -3- 基 ) 六氫吡啶 -4- 基 ) 甲基 ) 苯胺 (4- 甲氧基苯基 ) 甲醇 化合物 67 ： (4-((1-( 氧雜環丁 -3- 基 ) 六氫吡啶 -4- 基 ) 甲基 ) 苯基 ) 胺基甲酸 4- 甲氧基苯甲基酯。LCMS-ESI (正) m/z：411.0 [M+H] +。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.60 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 7.35 (s, 4H), 7.05 (s, 2H), 6.94 (s, 2H), 5.06 (s, 2H), 4.49 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 4.38 (s, 2H), 3.75 (t, J = 4.1 Hz, 3H), 2.61 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 2.42 (s, 3H), 1.64 (s, 2H), 1.52 (d, J = 12.6 Hz, 3H), 1.16 (s, 2H)。
4-(4- 胺基苯基 ) 六氫吡啶 -1- 甲酸第三丁基酯 (4- 氯苯基 ) 甲醇 中間體 7.1 ： 4-[4-({[(4- 氯苯基 ) 甲氧基 ] 羰基 } 胺基 ) 苯基 ] 六氫吡啶 -1- 甲酸第三丁基酯。LCMS-APCI (正) m/z：445.1 [M+H] +。
4-(4- 胺基苯甲基 ) 六氫吡啶 -1- 甲酸第三丁基酯 㗁唑 -5- 基甲醇 中間體 8.1 ： 4-(4-((( 㗁唑 -5- 基甲氧基 ) 羰基 ) 胺基 ) 苯甲基 ) 六氫吡啶 -1- 甲酸第三丁基酯。LRMS (ES) m/z：360 [M+H- tBu] +。 1H NMR (400 MHz，甲醇- d 4) δ 8.24 (s, 1H), 7.35 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.25 (s, 1H), 7.10 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 5.25 (s, 2H), 4.05 (d, J= 13.2 Hz, 2H), 2.70 (s, 2H), 2.51 (d, J= 7.0 Hz, 2H), 1.63 (d, J= 13.8 Hz, 3H), 1.46 (d, J= 1.4 Hz, 9H), 1.10 (qd, J= 12.5, 4.3 Hz, 2H)。
4-(4- 胺基苯基 ) 六氫吡啶 -1- 甲酸第三丁基酯 㗁唑 -5- 基甲醇 中間體 9.1 ： 4-(4-((( 㗁唑 -5- 基甲氧基 ) 羰基 ) 胺基 ) 苯基 ) 六氫吡啶 -1- 甲酸第三丁基酯。LRMS (ES) m/z：402.1 M+H] +。
4-(4- 胺基苯甲基 ) 六氫吡啶 -1- 甲酸第三丁基酯 吡啶 -4- 基甲醇 中間體 10.1 ： 4-(4-((( 吡啶 -4- 基甲氧基 ) 羰基 ) 胺基 ) 苯甲基 ) 六氫吡啶 -1- 甲酸第三丁基酯。LCMS-APCI (正) m/z：426.0 [M+H] +。
121 2.1 㗁唑 -5- 基甲醇 化合物 121 ： 4-(4-((( 㗁唑 -5- 基甲氧基 ) 羰基 ) 胺基 ) 苯乙基 ) 六氫吡啶 -1- 甲酸第三丁基酯。LRMS (ES) m/z：430 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz，甲醇- d 4) δ 8.24 (s, 1H), 7.34 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.25 (s, 1H), 7.12 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 5.24 (s, 2H), 4.06 (dt, J= 13.2, 2.8 Hz, 2H), 2.72 (m, 2H), 2.62 (dd, J= 9.0, 6.7 Hz, 2H), 1.86 - 1.69 (m, 2H), 1.66 - 1.45 (m, 3H), 1.47 (s, 9H), 1.10 (qd, J= 12.6, 4.3 Hz, 2H)。
4- 溴苯胺 (4- 氯苯基 ) 甲醇 中間體 12.1 ： (4- 溴苯基 ) 胺基甲酸 4- 氯苯甲基酯。LRMS (ES) m/z：341[M+H] +。
4.1 (4- 氯苯基 ) 甲醇 中間體 13.1 ： 4-{[4-({[(4- 氯苯基 ) 甲氧基 ] 羰基 } 胺基 ) 苯基 ] 甲氧基 } 六氫吡啶 -1- 甲酸第三丁基酯。LCMS-APCI (正) m/z：375.1 [M+H-Boc] +。 1H NMR (400 MHz，甲醇-d4) δ 7.45 - 7.34 (m, 6H), 7.26 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 5.15 (s, 2H), 4.50 (s, 2H), 3.73 (dt, J = 11.0, 4.5 Hz, 2H), 3.60 (tt, J = 8.0, 3.5 Hz, 1H), 3.11 (m, 2H), 1.90 - 1.81 (m, 2H), 1.51 (m, 2H), 1.45 (s, 9H)。
288 4.2 (4- 氯苯基 ) 甲醇 化合物 288 ： 3-{[4-({[(4- 氯苯基 ) 甲氧基 ] 羰基 } 胺基 ) 苯基 ] 甲氧基 } 氮雜環丁烷 -1- 甲酸第三丁基酯。LCMS-APCI (正) m/z：347.1 [M+H-Boc] +。 1H NMR (400 MHz，甲醇-d4) δ 7.48 - 7.23 (m, 8H), 5.16 (s, 2H), 4.42 (s, 2H), 4.34 (s, 2H), 4.09 - 3.97 (m, 2H), 3.79 - 3.68 (m, 2H), 1.42 (s, 9H)。
291 4.3 (4- 甲氧基苯基 ) 甲醇 化合物 291 ： (4-(((1-( 氧雜環丁 -3- 基 ) 六氫吡啶 -4- 基 ) 氧基 ) 甲基 ) 苯基 ) 胺基甲酸 4- 甲氧基苯甲基酯。LCMS- APCI (正) m/z：427.2 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz，甲醇-d4) δ 7.40 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.36 - 7.32 (m, 2H), 7.25 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.94 - 6.89 (m, 2H), 5.10 (s, 2H), 4.67 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 4.58 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 4.48 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.51 (p, J = 6.4 Hz, 2H), 2.66 - 2.57 (m, 2H), 2.11 (t, J = 9.9 Hz, 2H), 1.98 - 1.88 (m, 2H), 1.73 - 1.60 (m, 2H)。
217 4.4 (4- 甲氧基苯基 ) 甲醇 化合物 217 ： (4-(((1- 乙醯基六氫吡啶 -4- 基 ) 氧基 ) 甲基 ) 苯基 ) 胺基甲酸 4- 甲氧基苯甲基酯。LCMS- APCI (正) m/z：413.1 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz，甲醇- d 4) δ 7.41 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.34 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 7.26 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 6.91 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 5.09 (s, 2H), 4.50 (s, 2H), 3.92 - 3.83 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.76 - 3.62 (m, 2H), 3.31 - 3.23 (m, 2H), 2.08 (s, 3H), 1.94 - 1.79 (m, 2H), 1.65 - 1.48 (m, 2H)。
(4- 胺基苯甲基 ) 胺基甲酸第三丁基酯 4- 氯苯甲醇 中間體 15.1 ： N -(4-{[( 第三丁氧基羰基 ) 胺基 ] 甲基 } 苯基 ) 胺基甲酸 (4- 氯苯基 ) 甲基酯 。LCMS-ESI (負) m/z：389.0 [M-H] -。
(S)-(1-(4- 胺基苯基 ) 乙基 ) 胺基甲酸第三丁基酯 4- 氯苯甲醇 中間體 16.1 ： N-{4-[(1 S)-1-[( 第三丁氧基羰基 ) 胺基 ] 乙基 ] 苯基 } 胺基甲酸 (4- 氯苯基 ) 甲基酯。LCMS-APCI (正) m/z：405.1 [M+H] +。
(4- 胺基苯甲基 )( 甲基 ) 胺基甲酸第三丁基酯 4- 氯苯甲醇 中間體 17.1 ： N-(4-{[( 第三丁氧基羰基 )( 甲基 ) 胺基 ] 甲基 } 苯基 ) 胺基甲酸 (4- 氯苯基 ) 甲基酯。LCMS-ES (正) m/z：427.0 [M+Na] +。
(4- 胺基苯甲基 )( 甲基 ) 胺基甲酸第三丁基酯 4- 氯苯甲醇 中間體 18.1 ： (S)-(1-(4-((((4- 氯苯甲基 ) 氧基 ) 羰基 ) 胺基 ) 苯基 ) 乙基 )( 甲基 ) 胺基甲酸第三丁基酯。LCMS-ES (正) m/z：419.0 [M+H] +。
(4- 胺基苯甲基 ) 胺基甲酸第三丁基酯 1,3- 㗁唑 -5- 基甲醇 中間體 19.1 ： N-(4-{[( 第三丁氧基羰基 ) 胺基 ] 甲基 } 苯基 ) 胺基甲酸 1,3- 㗁唑 -5- 基甲基酯 。LCMS-ESI (正) m/z：348.1 [M+H] +。
(S)-(1-(4- 胺基苯基 ) 乙基 ) 胺基甲酸第三丁基酯 1,3- 㗁唑 -5- 基甲醇 中間體 20.1 ： N -{4-[(1 S)-1-[( 第三丁氧基羰基 ) 胺基 ] 乙基 ] 苯基 } 胺基甲酸 1,3- 㗁唑 -5- 基甲基酯。LCMS-APCI (正) m/z：362.2 [M+H] +。
322 4-[(5- 甲基 -1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 ) 甲基 ] 苯胺 4- 氯苯甲醇 化合物 322 ： N -{4-[(5- 甲基 -1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 ) 甲基 ] 苯基 } 胺基甲酸 (4- 氯苯基 ) 甲基酯。LCMS-APCI (正) m/z：358.3 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.80 (s, 1H), 7.49 - 7.44 (m, 4H), 7.42 (d, J= 7.9 Hz, 2H), 7.21 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 5.13 (s, 2H), 4.13 (s, 2H), 2.43 (s, 3H)。
2-(4- 胺基苯基 ) 乙酸乙基酯 (4- 氯苯基 ) 甲醇 中間體 21.1 ： 2-(4-((((4- 氯苯甲基 ) 氧基 ) 羰基 ) 胺基 ) 苯基 ) 乙酸乙基酯。LRMS (ES) m/z：348.1 [M+H] +。
4- 胺基苯磺醯氯 (4- 氯苯基 ) 甲醇 中間體 22.1 ： N-[4-( 氯磺醯基 ) 苯基 ] 胺基甲酸 (4- 氯苯基 ) 甲基酯。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.87 (s, 1H), 7.50 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.40 - 7.30 (m, 6H), 5.14 (s, 2H)。
27.2 1,3- 㗁唑 -5- 基甲醇 中間體 29.1 ： 6-(4-((2-( 㗁唑 -5- 基甲氧基 )-2- 側氧基乙基 ) 胺基 ) 苯基 )-2- 氮雜螺 [3.3] 庚烷 -2- 甲酸第三丁基酯LCMS-ESI (正) m/z：358.1 [M+H-Bu] +
27.3 1,3- 㗁唑 -5- 基甲醇 中間體 29.2 ： 2-(2- 氟 -4-((( 㗁唑 -5- 基甲氧基 ) 羰基 ) 胺基 ) 苯基 )-6- 氮雜螺 [3.4] 辛烷 -6- 甲酸第三丁基酯LCMS-ESI (正) m/z：390.1 [M+H-Bu] +
(R)-3-(4- 胺基苯基 ) 六氫吡啶 -1- 甲酸第三丁基酯 1,3- 㗁唑 -5- 基甲醇 中間體 29.3 ： (R)-3-(4-((( 㗁唑 -5- 基甲氧基 ) 羰基 ) 胺基 ) 苯基 ) 六氫吡啶 -1- 甲酸第三丁基酯LCMS-ESI (正) m/z：346.1 [M+H-Bu] +
28.2 1,3- 㗁唑 -5- 基甲醇 中間體 29.4 ： 2-(2- 氟 -4-((( 㗁唑 -5- 基甲氧基 ) 羰基 ) 胺基 ) 苯甲基 )-6- 氮雜螺 [3.4] 辛烷 -6- 甲酸第三丁基酯LCMS-ESI (正) m/z：460.1 [M+H] + 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.94 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.36 - 7.23 (m, 2H), 7.22 - 7.05 (m, 2H), 5.22 (s, 2H), 3.23 - 3.12 (m, 3H), 3.09 (s, 1H), 2.68 - 2.57 (m, 2H), 2.05 - 1.83 (m, 2H), 1.84 - 1.75 (m, 1H), 1.74 - 1.62 (m, 4H), 1.37 (s, 9H)。
(S)-3-(4- 胺基苯基 ) 六氫吡啶 -1- 甲酸第三丁基酯 1,3- 㗁唑 -5- 基甲醇 中間體 29.5 ： (S)-3-(4-((( 㗁唑 -5- 基甲氧基 ) 羰基 ) 胺基 ) 苯基 ) 六氫吡啶 -1- 甲酸第三丁基酯LCMS-ESI (正) m/z：346.1 [M+H-Bu] +
28.1 1,3- 㗁唑 -5- 基甲醇 中間體 29.6 ： 6-(2- 氟 -4-((( 㗁唑 -5- 基甲氧基 ) 羰基 ) 胺基 ) 苯甲基 )-2- 氮雜螺 [3.3] 庚烷 -2- 甲酸第三丁基酯LCMS-ESI (正) m/z：446.1 [M+H] +
27.1 1,3- 㗁唑 -5- 基甲醇 中間體 29.7 ： 6-(2- 氟 -4-((( 㗁唑 -5- 基甲氧基 ) 羰基 ) 胺基 ) 苯基 )-2- 氮雜螺 [3.3] 庚烷 -2- 甲酸第三丁基酯LCMS-ESI (正) m/z：376.1 [M+H-Bu] +
28.8 1,3- 㗁唑 -5- 基甲醇 中間體 29.8 ： 3-(4-((( 㗁唑 -5- 基甲氧基 ) 羰基 ) 胺基 ) 苯甲基 )-8- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛烷 -8- 甲酸第三丁基酯LCMS-ESI (正) m/z：386.1 [M+H-Bu] +
4-(4- 胺基 -2- 氟苯基 ) 六氫吡啶 -1- 甲酸第三丁基酯 1,3- 㗁唑 -5- 基甲醇 中間體 29.9 ： 4-(2- 氟 -4-((( 㗁唑 -5- 基甲氧基 ) 羰基 ) 胺基 ) 苯基 ) 六氫吡啶 -1- 甲酸第三丁基酯LCMS-ESI (正) m/z：420.1 [M+H] +
28.5 1,3- 㗁唑 -5- 基甲醇 中間體 29.10 ： 7-[(4-{[(1,3- 㗁唑 -5- 基甲氧基 ) 羰基 ] 胺基 } 苯基 ) 甲基 ]-4- 氮雜螺 [2.5] 辛烷 -4- 甲酸第三丁基酯LCMS-ESI (正) m/z：420.1 [M+H] +
28.3 1,3- 㗁唑 -5- 基甲醇 中間體 29.11 ： 8-(4-((( 㗁唑 -5- 基甲氧基 ) 羰基 ) 胺基 ) 苯甲基 )-3- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛烷 -3- 甲酸第三丁基酯LCMS-ESI (正) m/z：442.2 [M+H] +
28.4 1,3- 㗁唑 -5- 基甲醇 中間體 29.12 ： 6-(4-((( 㗁唑 -5- 基甲氧基 ) 羰基 ) 胺基 ) 苯甲基 )-3- 氮雜雙環 [3.1.1] 庚烷 -3- 甲酸第三丁基酯LCMS-ESI (正) m/z：428.2 [M+H] +
28.7 1,3- 㗁唑 -5- 基甲醇 中間體 29.15 ： 4-(2- 氟 -4-((( 㗁唑 -5- 基甲氧基 ) 羰基 ) 胺基 ) 苯甲基 ) 六氫吡啶 -1- 甲酸第三丁基酯。LCMS-ESI (正) m/z：378.1 [M+H-Boc] +
28.6 1,3- 㗁唑 -5- 基甲醇 中間體 29.16 ： 5-(4-((( 㗁唑 -5- 基甲氧基 ) 羰基 ) 胺基 ) 苯甲基 )-2- 氮雜雙環 [4.1.0] 庚烷 -2- 甲酸第三丁基酯LCMS-ESI (正) m/z：372.1 [M+H-Bu] +
377 28.2 1,3- 㗁唑 -5- 基甲醇 化合物 377 ： 2-(2- 氟 -4-((( 㗁唑 -5- 基甲氧基 ) 羰基 ) 胺基 ) 苯甲基 )-6- 氮雜螺 [3.4] 辛烷 -6- 甲酸第三丁基酯LCMS-ES (正) m/z：460.2 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.94 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.36 - 7.23 (m, 2H), 7.22 - 7.05 (m, 2H), 5.22 (s, 2H), 3.23 - 3.12 (m, 3H), 3.09 (s, 1H), 2.68 - 2.57 (m, 2H), 2.05 - 1.83 (m, 2H), 1.84 - 1.75 (m, 1H), 1.74 - 1.62 (m, 4H), 1.37 (s, 9H)。
4-(4- 胺基苯甲基 ) 六氫吡啶 -1- 甲酸第三丁基酯 噻唑 -5- 基甲醇 中間體 29.17 ： 4-(4-((( 噻唑 -5- 基甲氧基 ) 羰基 ) 胺基 ) 苯甲基 ) 六氫吡啶 -1- 甲酸第三丁基酯LCMS-ESI (正) m/z：376.1 [M+H-Bu] +
方法 3 ：經由庫爾提斯重排 (Curtius Rearrangement) 原位製備異氰酸鹽 實例 H(4-(吡啶-4-基甲基)苯基)胺基甲酸㗁唑-5-基甲基酯 ( 化合物 201)之製備 步驟 1A ： 4-( 吡啶 -4- 基甲基 ) 苯甲酸甲基酯之合成
向4-(氯甲基)吡啶鹽酸鹽(4.92 g, 30 mmol, 1.00 equiv)及4-(甲氧基羰基)苯基硼酸(7.02 g, 39 mmol, 1.30 equiv)於二㗁烷(70 mL)及H 2O (30 mL)中之溶液中添加碳酸銫(14.66 g, 45 mmol, 1.50 equiv)及 PdCl 2(dppf) (2.20 g, 3 mmol, 0.10 equiv)。將反應混合物於油浴中在110℃下加熱3 h。使混合物冷卻至室溫，且接著用EtOAc (100 mL)及H 2O (50 mL)萃取。乾燥有機層，濃縮且在矽膠上用50% EtOAc/Hex純化，得到呈白色固體之期望產物4-(吡啶-4-基甲基)苯甲酸甲基酯(1.70 g, 25%)。LRMS (ES) m/z：228[ M+H] +。 步驟 1B ： 4-((6- 甲基吡啶 -3- 基 ) 甲基 ) 苯甲酸甲基酯之合成
向5-(氯甲基)-2-甲基吡啶(3.00 g, 21 mmol, 1.00 equiv)及(4-(甲氧基羰基)苯基)硼酸(5.67 g, 31.50 mmol, 1.50 equiv)於二㗁烷(80 mL)及H 2O (40 mL)中之溶液中添加碳酸銫(13.68 g, 42 mmol, 2.00 equiv)及PdCl 2(dppf) (1.54 g, 2.10 mmol, 0.10 equiv)。將反應混合物於油浴中在110℃下加熱3 h。使混合物冷卻至室溫，且接著用EtOAc (100 mL)及H 2O (50 mL)萃取。乾燥有機層，濃縮且在矽膠上用50% EtOAc/Hex純化，得到呈白色固體之期望產物4-((6-甲基吡啶-3-基)甲基)苯甲酸甲基酯(3.87 g, 76%)。LRMS (ES) m/z：242[M+H]+。 1H NMR (400 MHz，甲醇- d 4) δ 8.30 (s, 1H), 7.92 (d, J= 7.9 Hz, 2H), 7.54 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.30 (d, J= 7.9 Hz, 2H), 7.20 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 4.00 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 2.48 (s, 3H)。 步驟 1C ： 4-((6- 甲基菸鹼醯胺基 ) 甲基 ) 苯甲酸乙基酯之合成
向6-甲基菸鹼酸(3.43 g, 25 mmol, 1.00 equiv)於DMF (100 mL)中之溶液中添加HBTU (12.32 g, 32.50 mmol, 1.30 equiv)、DIEA (6.77 g, 52.50 mmol, 2.10 equiv)。將混合物攪拌10 min。添加4-(胺基甲基)苯甲酸乙基酯(5.38 g, 30 mmol, 1.20 equiv)。將反應混合物攪拌1 h。接著向反應混合物中添加EtOAc (120 mL)及鹽水(150 mL)。用飽和NaHCO 3(150 mL)進一步洗滌有機層，經MgSO 4乾燥，濃縮且在矽膠上用100% EtOAc純化，得到呈棕色固體之期望產物4-((6-甲基菸鹼醯胺基)甲基)苯甲酸乙基酯(2.98 g, 40%)。LRMS (ES) m/z：299 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz，甲醇- d 4) δ 8.91 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 8.18 (dd, J= 8.2, 2.3 Hz, 1H), 8.00 (dd, J= 8.3, 2.3 Hz, 2H), 7.53 - 7.23 (m, 3H), 4.66 (d, J= 2.2 Hz, 2H), 4.36 (dd, J= 7.2, 2.2 Hz, 2H), 2.61 (d, J= 2.1 Hz, 3H), 1.39 (t, J= 7.1 Hz, 3H)。 步驟 2 ： 4-( 吡啶 -4- 基甲基 ) 苯甲酸之合成
向4-(吡啶-4-基甲基)苯甲酸甲基酯(1.70 g, 7.50 mmol, 1.00 equiv)於MeOH (10 mL)及THF (10 mL)中之溶液中添加NaOH (10 mL, 1.50 M, 2.00 equiv)。將反應混合物在室溫下攪拌16 h。去除THF及MeOH。藉由使用2N HCl (7.50 mL)將殘餘物調整為PH = 3-4。過濾沉澱物且用H 2O洗滌，經高真空乾燥，得到呈白色固體之期望產物4-(吡啶-4-基甲基)苯甲酸(1.35 g, 84%)。LRMS (ES) m/z：214 [M+H] +。 步驟 3 ： 4-( 吡啶 -4- 基甲基 ) 苯甲醯疊氮之合成
向4-(吡啶-4-基甲基)苯甲酸(1.75 g, 8.21 mmol, 1.00 equiv)於甲苯/THF (20 mL/20 mL)中之混合物中添加Et 3N (0.83 g, 8.21 mmol, 1.00 equiv)，之後添加二苯基磷醯疊氮(2.26 g, 8.21 mmol, 1.00 equiv)。將反應混合物在室溫下攪拌16 h。濃縮反應混合物，且藉由矽膠層析(0-100%乙酸乙酯/己烷)進行純化，得到呈白色固體之4-(吡啶-4-基甲基)苯甲醯疊氮(1.72 g, 88%)。LRMS (ES) m/z：239 [M+H] +。 步驟 4 ： (4-( 吡啶 -4- 基甲基 ) 苯基 ) 胺基甲酸噻唑 -5- 基甲基酯之合成
向4-(吡啶-4-基甲基)苯甲醯疊氮(29 mg, 0.12 mmol, 1.0 equiv)於甲苯(1 mL)中之混合物中添加1,3-噻唑-5-基甲醇(28 mg, 0.24 mmol, 2.00 equiv)。將反應混合物在110℃下加熱1 h。去除溶劑，且藉由製備型HPLC利用以下條件(管柱：XBridge Prep OBD C18管柱30×150 mm 5 um；移動相A：水(0.1%甲酸)，移動相B：MeCN (0.1%甲酸)；流量：20 mL/min)純化殘餘物，得到呈白色固體之期望產物(4-(吡啶-4-基甲基)苯基)胺基甲酸噻唑-5-基甲基酯(35 mg, 90%)。LRMS (ES) m/z：326 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz，甲醇- d 4) δ 9.02 (s, 1H), 8.42 (d, J= 5.2 Hz, 2H), 7.96 (s, 1H), 7.41 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.29 (d, J= 5.3 Hz, 2H), 7.17 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 5.43 (s, 2H), 4.00 (s, 2H)。
使用如所列示之起始材料及醇類，以與化合物 201類似之方式製備下表中之化合物。
化合物編號 起始材料 醇類 結構、名稱及資料
153 4-( 氯甲基 ) 吡啶 㗁唑 -5- 基甲醇 化合物 153 ： (4-( 吡啶 -4- 基甲基 ) 苯基 ) 胺基甲酸㗁唑 -5- 基甲基酯。LRMS (ES) m/z：310 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz，甲醇- d 4) δ 8.42 (s, 2H), 8.23 (s, 1H), 7.40 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.34 - 7.21 (m, 3H), 7.16 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 5.24 (s, 2H), 3.99 (s, 2H)。
355 4-( 氯甲基 ) 吡啶 (1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲醇 化合物 355 ： (4-( 吡啶 -4- 基甲基 ) 苯基 ) 胺基甲酸 (1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基酯。LRMS (ES) m/z：323 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz，甲醇- d 4) δ 8.41 (d, J= 5.1 Hz, 2H), 7.67 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.39 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.27 (d, J= 5.1 Hz, 2H), 7.14 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 5.06 (s, 2H), 3.97 (s, 2H), 3.87 (s, 3H)。
333 4-( 氯甲基 ) 吡啶 異㗁唑 -4- 基甲醇 化合物 333 ： (4-( 吡啶 -4- 基甲基 ) 苯基 ) 胺基甲酸異㗁唑 -4- 基甲基酯。LRMS (ES) m/z：310 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz，甲醇- d 4) δ 8.79 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.41 (d, J= 5.1 Hz, 2H), 7.40 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.28 (d, J= 5.1 Hz, 2H), 7.17 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 5.12 (s, 2H), 3.99 (s, 2H)。
219 4-( 氯甲基 ) 吡啶 異噻唑 -5- 基甲醇 化合物 219 ： (4-( 吡啶 -4- 基甲基 ) 苯基 ) 胺基甲酸異噻唑 -5- 基甲基酯LRMS (ES) m/z：326 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz，甲醇- d 4) δ 8.48 - 8.32 (m, 3H), 7.43 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.36 (s, 1H), 7.27 (d, J= 5.1 Hz, 2H), 7.17 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 5.50 (s, 2H), 3.99 (s, 2H)。
299 4-( 氯甲基 ) 吡啶 異噻唑 -4- 基甲醇 化合物 299 ： (4-( 吡啶 -4- 基甲基 ) 苯基 ) 胺基甲酸異噻唑 -4- 基甲基酯。LRMS (ES) m/z：326 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz，甲醇- d 4) δ 8.89 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.52 - 8.25 (m, 2H), 7.41 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.25 (d, J= 5.1 Hz, 2H), 7.15 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 5.29 (s, 2H), 3.97 (s, 2H)。
169 4-( 氯甲基 ) 吡啶 吡啶 -4- 基甲醇 化合物 169 ： (4-( 吡啶 -4- 基甲基 ) 苯基 ) 胺基甲酸吡啶 -4- 基甲基酯。LRMS (ES) m/z：320 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz，甲醇- d 4) δ 8.54 (d, J= 5.0 Hz, 2H), 8.42 (d, J= 5.1 Hz, 2H), 7.52 - 7.38(m, 4H), 7.29 (d, J= 5.0 Hz, 2H), 7.18 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 5.27 (s, 2H), 4.00 (s, 2H)。
349 4-( 氯甲基 ) 吡啶 嘧啶 -4- 基甲醇 化合物 349 ： (4-( 吡啶 -4- 基甲基 ) 苯基 ) 胺基甲酸嘧啶 -4- 基甲基酯。LRMS (ES) m/z：321 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz，甲醇- d 4) δ 9.13 (s, 1H), 8.79 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 8.42 (d, J= 5.2 Hz, 2H), 7.59 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 7.44 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.29 (d, J= 5.1 Hz, 2H), 7.18 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 5.28 (s, 2H), 4.00 (s, 2H)。
326 4-( 氯甲基 ) 吡啶 嗒 𠯤 -4- 基甲醇 化合物 326 ： (4-( 吡啶 -4- 基甲基 ) 苯基 ) 胺基甲酸嗒 𠯤 -4- 基甲基酯。LRMS (ES) m/z：321 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz，甲醇- d 4) δ 9.28 (s, 1H), 9.20 (d, J= 5.3 Hz, 1H), 8.42 (d, J= 5.1 Hz, 2H), 7.84 - 7.71 (m, 1H), 7.43 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.29 (d, J= 5.1 Hz, 2H), 7.19 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 5.32 (s, 2H), 4.00 (s, 2H)。
106 4-( 氯甲基 ) 吡啶 1,4- 苯二甲醇 化合物 106 ： (4-( 吡啶 -4- 基甲基 ) 苯基 ) 胺基甲酸 4-( 羥基甲基 ) 苯甲基酯。LRMS (ES) m/z：349 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz，甲醇- d 4) δ 8.40 (d, J= 5.0 Hz, 2H), 7.47 - 7.31 (m, 6H), 7.27 (d, J= 5.0 Hz, 2H), 7.14 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 5.17 (s, 2H), 4.61 (s, 2H), 3.96 (s, 2H)。
196 4-( 氯甲基 ) 吡啶 (4-( 二氟甲基 ) 苯基 ) 甲醇 化合物 196 ： (4-( 吡啶 -4- 基甲基 ) 苯基 ) 胺基甲酸 4-( 二氟甲基 ) 苯甲基酯。LRMS (ES) m/z：369 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz，甲醇- d 4) δ 8.47 - 8.24 (m, 2H), 7.68 - 7.45 (m, 4H), 7.42 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.35 - 7.25 (m, 2H), 7.25 - 7.09 (m, 2H), 6.76 (t, J= 56 Hz, 1H), 5.23 (s, 2H), 3.98 (s, 2H)。
14 4-( 氯甲基 ) 吡啶 4-( 羥基甲基 ) 苯甲醯胺 化合物 14 ： (4-( 吡啶 -4- 基甲基 ) 苯基 ) 胺基甲酸 4- 胺甲醯基苯甲基酯。LRMS (ES) m/z：362 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz，甲醇- d 4) δ 8.42 (d, J= 5.1 Hz, 2H), 7.90 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.53 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.42 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.30 (d, J= 5.2 Hz, 2H), 7.17 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 5.25 (s, 2H), 4.00 (s, 2H)。
99 (1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲醇 化合物 99 ： (4-( 吡啶 -4- 基甲基 ) 苯基 ) 胺基甲酸 (1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基酯LRMS (ES) m/z：309 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz，甲醇- d 4) δ 8.51 - 8.29 (m, 2H), 7.70 (s, 2H), 7.40 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.34 - 7.23 (m, 2H), 7.16 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 5.12 (s, 2H), 3.99 (s, 2H)。
51 5-( 氯甲基 )-2- 甲基吡啶 㗁唑 -5- 基甲醇 化合物 51 ： (4-((6- 甲基吡啶 -3- 基 ) 甲基 ) 苯基 ) 胺基甲酸㗁唑 -5- 基甲基酯。LRMS (ES) m/z：324 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz，甲醇- d 4) δ 8.29 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.60 (dd, J= 8.1, 2.0 Hz, 1H), 7.38 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.26 (d, J= 11.2 Hz, 2H), 7.14 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 5.23 (s, 2H), 3.93 (s, 2H), 2.51 (s, 3H)。
114 5-( 氯甲基 )-2- 甲基吡啶 噻唑 -5- 基甲醇 化合物 114 ： (4-((6- 甲基吡啶 -3- 基 ) 甲基 ) 苯基 ) 胺基甲酸噻唑 -5- 基甲基酯。LRMS (ES) m/z：340[M+H] 1H NMR (400 MHz，甲醇- d 4) δ 9.01 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.61 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.39 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.26 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.14 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 5.41 (s, 2H), 3.93 (s, 2H), 2.51 (s, 3H)。
186 5-( 氯甲基 )-2- 甲基吡啶 吡啶 -4- 基甲醇 化合物 186 ： (4-((6- 甲基吡啶 -3- 基 ) 甲基 ) 苯基 ) 胺基甲酸吡啶 -4- 基甲基酯。LRMS (ES) m/z：334 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz，甲醇- d 4) δ 8.53 (d, J= 5.0 Hz, 2H), 8.30 (s, 1H), 7.62 (dd, J= 8.1, 2.0 Hz, 1H), 7.47 (d, J= 5.1 Hz, 2H), 7.42 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.27 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.15 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 5.26 (s, 2H), 3.94 (s, 2H), 2.52 (s, 3H)。
331 5-( 氯甲基 )-2- 甲基吡啶 (4- 氟苯基 ) 甲醇 化合物 331 ： (4-((6- 甲基吡啶 -3- 基 ) 甲基 ) 苯基 ) 胺基甲酸 4- 氟苯甲基酯。LRMS (ES) m/z：351 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz，甲醇- d 4) δ 8.26 (s, 1H), 7.54 (dd, J= 8.1, 2.0 Hz, 1H), 7.45 (dd, J= 8.1, 5.6 Hz, 2H), 7.38 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.21 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.18 - 6.99 (m, 4H), 5.15 (s, 2H), 3.92 (s, 2H), 2.49 (s, 3H)。
328 5-( 氯甲基 )-2- 甲基吡啶 (4-( 二氟甲基 ) 苯基 ) 甲醇 化合物 328 ： (4-((6- 甲基吡啶 -3- 基 ) 甲基 ) 苯基 ) 胺基甲酸 (4-( 二氟 -l3- 甲基 ) 苯基 ) 甲基酯LRMS (ES) m/z：383 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz，甲醇- d 4) δ 8.27 (s, 1H), 7.60 - 7.50 (m, 5H), 7.39 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.17 - 7.06 (m, 2H), 6.77 (d, J= 56 Hz, 1H), 5.23 (s, 2H), 3.93 (s, 2H), 2.50 (s, 3H)。
65 5-( 氯甲基 )-2- 甲基吡啶 (1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲醇 化合物 65 ： (4-((6- 甲基吡啶 -3- 基 ) 甲基 ) 苯基 ) 胺基甲酸 (1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基酯。LRMS (ES) m/z：323 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz，甲醇- d 4) δ 8.31 (s, 1H), 7.70 (s, 2H), 7.66 (dd, J= 8.1, 2.0 Hz, 1H), 7.38 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.30 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.13 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 5.11 (s, 2H), 3.94 (s, 2H), 2.53 (s, 3H)。
292 5-( 氯甲基 )-2- 甲基吡啶 (4- 氯苯基 ) 甲醇 化合物 292 ： (4-((6- 甲基吡啶 -3- 基 ) 甲基 ) 苯基 ) 胺基甲酸 4- 氯苯甲基酯。LRMS (ES) m/z：367 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz，甲醇- d 4) δ 8.27 (s, 1H), 7.55 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.46 - 7.30 (m, 6H), 7.23 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.14 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 5.16 (s, 2H), 3.93 (s, 2H), 2.50 (s, 3H)。
25 6- 甲基菸鹼酸 㗁唑 -5- 基甲醇 化合物 25 ： (4-((6- 甲基菸鹼醯胺基 ) 甲基 ) 苯基 ) 胺基甲酸㗁唑 -5- 基甲基酯。LRMS (ES) m/z：367 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz，甲醇- d 4) δ 8.88 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.15 (dd, J= 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.42 (t, J= 7.1 Hz, 3H), 7.38 - 7.28 (m, 2H), 7.25 (s, 1H), 5.25 (s, 2H), 4.54 (s, 2H), 2.60 (s, 3H)。
66 6- 甲基菸鹼酸 噻唑 -5- 基甲醇 化合物 66 ： (4-((6- 甲基菸鹼醯胺基 ) 甲基 ) 苯基 ) 胺基甲酸噻唑 -5- 基甲基酯。LRMS (ES) m/z：383 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz，甲醇- d 4) δ (s δ 9.03 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.16 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.42 (q, J= 6.7 Hz, 3H), 7.31 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 5.43 (s, 2H), 4.54 (s, 2H), 2.61 (s, 3H)。
227 6- 甲基菸鹼酸 (4- 氟苯基 ) 甲醇 化合物 227 ： (4-((6- 甲基菸鹼醯胺基 ) 甲基 ) 苯基 ) 胺基甲酸 4- 氟苯甲基酯。LRMS (ES) m/z：[M+H] +。 1H NMR (400 MHz，甲醇- d 4) δ 8.88 (s, 1H), 8.16 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.55 - 7.37 (m, 5H), 7.30 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 7.11 (t, J= 8.6 Hz, 2H), 5.16 (s, 2H), 4.54 (s, 2H), 2.60 (s, 3H)。
53 6- 甲基菸鹼酸 (4- 甲氧基苯基 ) 甲醇 化合物 53 ： N-(4-{[(6- 甲基吡啶 -3- 基 ) 甲醯胺基 ] 甲基 } 苯基 ) 胺基甲酸 (4- 甲氧基苯基 ) 甲基酯。LCMS-ESI (正) m/z：406.0 [M+H] +。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.65 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.92 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.16 - 8.07 (m, 1H), 7.46 - 7.31 (m, 5H), 7.28 - 7.19 (m, 2H), 7.00 - 6.90 (m, 2H), 5.06 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 4.42 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.76 (d, J = 1.9 Hz, 3H), 2.50 (s, 3H)。
133 6- 甲基菸鹼酸 (4-( 二氟甲基 ) 苯基 ) 甲醇 化合物 133 ： (4-((6- 甲基菸鹼醯胺基 ) 甲基 ) 苯基 ) 胺基甲酸 (4-( 二氟 -l3- 甲基 ) 苯基 ) 甲基酯LRMS (ES) m/z：426 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz，甲醇- d 4) δ 8.89 (s, 1H), 8.21 - 8.08 (m, 1H), 7.56 (m, 4H), 7.43 (t, J= 9.0 Hz, 3H), 7.31 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 6.77 (t, J = 56 Hz, 1H), 5.25 (s, 2H), 4.54 (s, 2H), 2.61 (s, 3H)。
275 6- 甲基菸鹼酸 (4-( 二氟甲氧基 ) 苯基 ) 甲醇 化合物 275 ： (4-((6- 甲基菸鹼醯胺基 ) 甲基 ) 苯基 ) 胺基甲酸 (4-( 二氟 -l3- 甲基 ) 苯基 ) 甲基酯LRMS (ES) m/z：442 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz，甲醇- d 4) δ 8.89 (s, 1H), 8.21 - 8.08 (m, 1H), 7.56 (m, 5H), 7.43 (t, J= 9.0 Hz, 2H), 7.31 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 6.77 (t, J = 56 Hz, 1H), 5.25 (s, 2H), 4.54 (s, 2H), 2.61 (s, 3H)。
9 6- 甲基菸鹼酸 (1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲醇 化合物 9 ： (4-((6- 甲基菸鹼醯胺基 ) 甲基 ) 苯基 ) 胺基甲酸 (1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基酯。LRMS (ES) m/z：366 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz，甲醇- d 4) δ 8.88 (s, 1H), 8.15 (dd, J= 8.1, 2.3 Hz, 1H), 7.70 (s, 2H), 7.41 (t, J= 6.3 Hz, 3H), 7.29 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 5.12 (s, 2H), 4.54 (d, J= 5.0 Hz, 2H), 2.60 (d, J= 2.1 Hz, 3H)。
37 6- 甲基菸鹼酸 吡啶 -4- 基甲醇 化合物 37 ： (4-((6- 甲基菸鹼醯胺基 ) 甲基 ) 苯基 ) 胺基甲酸吡啶 -4- 基甲基酯。LRMS (ES) m/z：377 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz，甲醇- d 4) δ 8.9 (s, 1H), 8.54 (d, J= 5.0 Hz, 2H), 8.16 (dd, J= 8.1, 2.0 Hz, 1H), 7.58 - 7.37 (m, 5H), 7.31 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 5.26 (s, 2H), 4.54 (s, 2H), 2.60 (s, 3H)。
方法 4 ：藉由酚置換合成胺基甲酸酯 實例 I(R)-(4-((2-(吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)甲基)苯基)胺基甲酸㗁唑-5-基甲基酯( 化合物 6)之製備 步驟 1 ： N-(4- 甲醯基苯基 ) 胺基甲酸苯基酯之合成
在-5℃下向4-胺基苯甲醛(5 g, 41.28 mmol, 1.00 eq.)於THF (100 mL)及H 2O (10 mL)中之溶液中經15 min逐滴添加K 2CO 3(11.4 g, 82.49 mmol, 2.00 eq.)及氯甲酸苯酯(9.7 g, 61.96 mmol, 1.50 eq.)。將所得混合物在40℃下攪拌1 h。使所得混合物冷卻至室溫，添加水(50 mL)，用EtOAc (40 mL)萃取兩次。將合併的有機層用鹽水(40 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，在減壓下濃縮，藉由矽膠管柱層析純化，且用己烷/ EtOAc (10:1)溶析，得到呈黃色固體之N-(4-甲醯基苯基)胺基甲酸苯基酯(10.9 g, 93.1%)。LRMS (ES) m/z：242 [M+H] +。 步驟 2 ： N-(4-{[(2R)-2-( 吡啶 -3- 基 ) 吡咯啶 -1- 基 ] 甲基 } 苯基 ) 胺基甲酸苯基酯之合成
向N-(4-甲醯基苯基)胺基甲酸苯基酯(720 mg, 2.99 mmol, 1.1 eq.)及(R)-3-(吡咯啶-2-基)吡啶(402 mg, 2.71 mmol, 1 eq.)於DCE (8 mL)中之攪拌溶液中添加STAB (1150 mg, 5.43 mmol, 2 eq.)。將所得混合物在室溫下攪拌2 h。向所得混合物中添加水(10 mL)，用CH 2Cl 2(20 mL)萃取兩次。將合併的有機層用鹽水(20 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，在減壓下濃縮，藉由矽膠管柱層析純化，用己烷/ EtOAc (5:1)溶析，得到呈黃色固體之N-(4-{[(2R)-2-(吡啶-3-基)吡咯啶-1-基]甲基}苯基)胺基甲酸苯基酯(700 mg, 67.0%)。LRMS (ES) m/z：374 [M+H] +。 步驟 3 ： (R)-(4-((2-( 吡啶 -3- 基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 ) 苯基 ) 胺基甲酸㗁唑 -5- 基甲基酯之合成
在室溫下向N-(4-{[(2R)-2-(吡啶-3-基)吡咯啶-1-基]甲基}苯基)胺基甲酸苯基酯(70 mg, 0.19 mmol, 1 equiv)於THF (1 mL)中之攪拌溶液中添加1,3-㗁唑-5-基甲醇(22 mg, 0.22 mmol, 1.18 equiv)及TEA (56 mg, 0.55 mmol, 2.95 equiv)。將所得混合物在60℃下攪拌隔夜。使混合物冷卻至室溫。藉由製備型HPLC利用以下條件(2#SHIMADZU (HPLC-01))純化粗產物：管柱，XBridge Prep OBD C18管柱，30*150 mm, 5 μm；移動相，水(10 mmol/L NH4HCO 3+ 0.1% NH3.H 2O)及ACN (在8 min內33% ACN至47%)；偵測器，uv 254nm，得到5.1 mg呈白色固體之N-(4-{[(2R)-2-(吡啶-3-基)吡咯啶-1-基]甲基}苯基)胺基甲酸1,3-㗁唑-5-基甲基酯。LRMS (ES) m/z：379 [M+H] +。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.75 (s, 1H), 8.59 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.50 - 8.39 (m, 2H), 7.84 (dt, J = 7.9, 2.0 Hz, 1H), 7.43 - 7.33 (m, 3H), 7.30 (s, 1H), 7.14 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 5.20 (s, 2H), 3.58 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.43 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 3.05 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 2.96 (td, J = 9.2, 8.3, 3.0 Hz, 1H), 2.20 (q, J = 8.7 Hz, 2H), 1.77 (d, J = 9.9 Hz, 2H), 1.60 (dq, J = 18.0, 10.1, 8.1 Hz, 1H)。
使用如所列示之胺及醇類，以與 化合物 6類似之方式製備下表中之化合物。
化合物編號 胺 醇類 結構、名稱及資料
1 (R)-3-( 吡咯啶 -2- 基 ) 吡啶 (4- 甲氧基苯基 ) 甲醇 化合物 1 ： N-(4-{[(2R)-2-( 吡啶 -3- 基 ) 吡咯啶 -1- 基 ] 甲基 } 苯基 ) 胺基甲酸 (4- 甲氧基苯基 ) 甲基酯。LCMS-ESI (正) m/z：418.0 [M+H] +。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.64 (s, 1H), 8.59 (dd, J = 2.3, 0.8 Hz, 1H), 8.46 (dd, J = 4.7, 1.7 Hz, 1H), 7.84 (dt, J = 7.8, 2.0 Hz, 1H), 7.43 - 7.30 (m, 5H), 7.12 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.00 - 6.90 (m, 2H), 5.05 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.58 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.43 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 3.04 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.00 - 2.89 (m, 1H), 2.18 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 1.76 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 1.58 (d, J = 9.0 Hz, 1H)。
3 (R)-3-( 吡咯啶 -2- 基 ) 吡啶 吡啶 -4- 基甲醇 化合物 3 ： N-(4-{[(2R)-2-( 吡啶 -3- 基 ) 吡咯啶 -1- 基 ] 甲基 } 苯基 ) 胺基甲酸吡啶 -4- 基甲基酯。LCMS-ESI (正) m/z：389.0 [M+H] +。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.85 (s, 1H), 8.63 - 8.54 (m, 3H), 8.46 (dd, J = 4.7, 1.7 Hz, 1H), 7.84 (dt, J = 7.8, 2.0 Hz, 1H), 7.43 - 7.33 (m, 5H), 7.15 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.19 (s, 2H), 3.59 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.43 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 3.05 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 2.96 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 2.20 (q, J = 8.9 Hz, 2H), 1.78 (s, 2H), 1.69 - 1.53 (m, 1H)。
2 (R)-3-( 吡咯啶 -2- 基 ) 吡啶 4-( 羥基甲基 ) 苯甲醯胺 化合物 2 ： N-(4-{[(2R)-2-( 吡啶 -3- 基 ) 吡咯啶 -1- 基 ] 甲基 } 苯基 ) 胺基甲酸 (4- 胺甲醯基苯基 ) 甲基酯。LCMS-ESI (正) m/z：431.0 [M+H] +。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.75 (s, 1H), 8.63 - 8.56 (m, 1H), 8.46 (dd, J = 4.7, 1.7 Hz, 1H), 8.01 - 7.94 (m, 1H), 7.93 - 7.79 (m, 3H), 7.52 - 7.43 (m, 2H), 7.43 - 7.32 (m, 4H), 7.14 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.19 (s, 2H), 3.58 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.43 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 3.05 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.01 - 2.89 (m, 1H), 2.20 (q, J = 8.8 Hz,2H), 1.78 (s, 2H), 1.69 - 1.50 (m, 1H)。
5 (R)-3-( 吡咯啶 -2- 基 ) 吡啶 1,4- 苯二甲醇 化合物 5 ： N-(4-{[(2R)-2-( 吡啶 -3- 基 ) 吡咯啶 -1- 基 ] 甲基 } 苯基 ) 胺基甲酸 [4-( 羥基甲基 ) 苯基 ] 甲基酯。LCMS-ESI (正) m/z：418.0 [M+H] +。 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 9.68 (s, 1H), 8.59 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 8.46 (dd, J= 4.7, 1.7 Hz, 1H), 7.84 (dt, J= 7.9, 2.0 Hz, 1H), 7.43 - 7.28 (m, 7H), 7.13 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 5.19 (t, J= 5.7 Hz, 1H), 5.11 (s, 2H), 4.49 (d, J= 5.7 Hz, 2H), 3.58 (d, J= 13.1 Hz, 1H), 3.43 (t, J= 8.1 Hz, 1H), 3.04 (d, J= 13.1 Hz, 1H), 2.95 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 2.20 (q, J= 8.8 Hz, 2H), 1.78 (m, 2H), 1.59 (m, 1H)。
168 1-(4- 胺基苯甲基 )-4- 甲基六氫吡 𠯤 -2- 酮 (4- 甲氧基苯基 ) 甲醇 化合物 168 ： N-{4-[(4- 甲基 -2- 側氧基六氫吡 𠯤 -1- 基 ) 甲基 ] 苯基 } 胺基甲酸 (4- 甲氧基苯基 ) 甲基酯。LCMS-ESI (正) m/z：384.0 [M+H] +。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.69 (s, 1H), 7.39 (dd, J = 15.0, 8.1 Hz, 4H), 7.13 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.95 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 5.07 (s, 2H), 4.43 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.15 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.99 (s, 2H), 2.55 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 2.20 (s, 3H)。
222 3-( 甲基磺醯基 ) 氮雜環丁烷 (4- 氯苯基 ) 甲醇 化合物 222 ： N-{4-[(3- 甲烷磺醯基氮雜環丁 -1- 基 ) 甲基 ] 苯基 } 胺基甲酸 (4- 氯苯基 ) 甲基酯。LCMS-ESI (正) m/z：410.0 [M+H] +。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.76 (s, 1H), 7.42 (d, J = 21.8 Hz, 6H), 7.17 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 5.13 (s, 2H), 4.13 (p, J = 7.2 Hz, 1H), 3.44 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.38 - 3.28 (m, 4H), 2.94 (s, 3H)。
324 3-( 甲基磺醯基 ) 氮雜環丁烷 (4- 甲氧基苯基 ) 甲醇 化合物 324 ： N-{4-[(3- 甲烷磺醯基氮雜環丁 -1- 基 ) 甲基 ] 苯基 } 胺基甲酸 (4- 甲氧基苯基 ) 甲基酯。LCMS-ESI (正) m/z：405.1 [M+H] +。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.67 (s, 1H), 7.36 (m, 4H) 7.15 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 5.06 (s, 2H), 4.13 (p, J = 7.2 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.54-3.40 (m, 4H), 3.35 (m, 2H), 2.94 (s, 3H)。
228 (S)-3- 胺基 -1- 甲基吡咯啶 -2- 酮 (4- 氯苯基 ) 甲醇 化合物 228 ： (S)-(4-(((1- 甲基 -2- 側氧基吡咯啶 -3- 基 ) 胺基 ) 甲基 ) 苯基 ) 胺基甲酸 4- 氯苯甲基酯。LRMS (ES) m/z：388 [M+H] +。 1HNMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.72 (s, 1H), 7.42 (m, 6H), 7.23 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 5.13 (s, 2H), 3.71 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 3.29 - 3.11 (m, 3H), 2.71 (s, 3H), 2.27 (s, 1H), 2.20 - 2.05 (m, 1H), 1.63 (dq, J= 12.1, 8.7 Hz, 1H)。
284 1- 甲基六氫吡 𠯤 -2- 酮 (4- 氯苯基 ) 甲醇 化合物 284 ： N-{4-[(4- 甲基 -3- 側氧基六氫吡 𠯤 -1- 基 ) 甲基 ] 苯基 } 胺基甲酸 (4- 氯苯基 ) 甲基酯。LCMS-ESI (正) m/z：388.0 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.80 (s, 1H), 7.45 (d, J = 10.6 Hz, 5H), 7.30 (s, 1H), 7.21 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 5.14 (s, 2H), 3.44 (s, 2H), 3.23 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 2.91 (s, 2H), 2.80 (s, 3H), 2.59 (t, J = 5.5 Hz, 2H)。
325 1- 甲基六氫吡 𠯤 -2- 酮 (4- 甲氧基苯基 ) 甲醇 化合物 325 ： N-{4-[(4- 甲基 -3- 側氧基六氫吡 𠯤 -1- 基 ) 甲基 ] 苯基 } 胺基甲酸 (4- 甲氧基苯基 ) 甲基酯。LCMS-ESI (正) m/z：384.0 [M+H] +。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.69 (s, 1H), 7.39 (dd, J = 15.4, 8.4 Hz, 4H), 7.20 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.99 - 6.90 (m, 2H), 5.06 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.44 (s, 2H), 3.33 - 3.18 (m, 2H), 2.90 (s, 2H), 2.80 (s, 3H), 2.59 (t, J = 5.6 Hz, 2H)。
六氫吡 𠯤 -1- 甲酸第三丁基酯 (4- 氯苯基 ) 甲醇 中間體 25.1 ： 4-(4-((((4- 氯苯甲基 ) 氧基 ) 羰基 ) 胺基 ) 苯甲基 ) 六氫吡 𠯤 -1- 甲酸第三丁基酯。LRMS (ES) m/z：404 [M+H-tBu] +。
六氫吡 𠯤 -1- 甲酸第三丁基酯 (4- 甲氧基苯基 ) 甲醇 中間體 26.1 ： 4-(4-((((4- 甲氧基苯甲基 ) 氧基 ) 羰基 ) 胺基 ) 苯甲基 ) 六氫吡 𠯤 -1- 甲酸第三丁基酯。LRMS (ES) m/z：400 [M+H-tBu] +。
341 (S)- 吡咯啶 -2- 基甲醇 (4- 甲氧基苯基 ) 甲醇 化合物 341 ： N-{4-[(2S)-1-[(2S)-2-( 羥基甲基 ) 吡咯啶 -1- 基 ]-1- 側氧基丙 -2- 基 ] 苯基 } 胺基甲酸 (4- 甲氧基苯基 ) 甲基酯LCMS-ESI (正) m/z：413.0 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.64 (s, 1H), 7.36 (dd, J = 8.7, 3.3 Hz, 4H), 7.21 - 7.09 (m, 2H), 6.99 - 6.90 (m, 2H), 5.06 (s, 2H), 4.70 (dd, J = 6.3, 4.7 Hz, 1H), 3.98 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 3.90 - 3.78 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.53 - 3.34 (m, 2H), 3.05 (dd, J = 9.9, 6.0 Hz, 2H), 1.76 (d, J = 3.9 Hz, 3H), 1.24 (dd, J = 15.6, 6.9 Hz, 3H)。
47 (S)- 吡咯啶 -2- 基甲醇 (4- 甲氧基苯基 ) 甲醇 化合物 47 ： {[4-(1,1- 二側氧基硫雜環丁 -3- 基 ) 苯基 ] 胺基 }-N-[(4- 甲氧基苯基 ) 甲基 ] 甲醯胺。LCMS-ESI (正) m/z：413.0 [M+H] +。 1HNMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.64 (s, 1H), 7.41 - 7.31 (m, 4H), 7.15 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.99 - 6.90 (m, 2H), 5.05 (s, 2H), 4.77 (dt, J = 20.2, 5.7 Hz, 1H), 3.89 (s, 1H), 3.80 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.51 (dd, J = 9.9, 5.4 Hz, 2H),3.29(d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.06 (q, J = 8.2 Hz, 1H), 1.88 - 1.76 (m, 2H), 1.63 (d, J = 8.2 Hz, 3H), 1.25 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。
鈴木偶合 (Suzuki Coupling) 實例 J(4-(噻唑-2-基甲基)苯基)胺基甲酸4-氯苯甲基酯( 化合物 336)之製備 步驟 1 ： (4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼雜環戊烷 -2- 基 ) 苯基 ) 胺基甲酸 4- 氯苯甲基酯之合成
向(4-溴苯基)胺基甲酸4-氯苯甲基酯(2.04 g, 6.00 mmol, 1.00 equiv)、雙(頻哪醇)二硼(2.29 g, 9.00 mmol, 1.50 equiv)於二㗁烷(20 mL)中之混合物中添加KOAc (0.88 g, 9.00 mmol, 1.50 equiv)、PdCl 2(dppf) (0.44 g, 0.60 mmol, 0.10 equiv)。使所得混合物脫氣10 min。接著將其在MW下在130℃下加熱60 min。用EtOAc (100 mL)及鹽水(50 mL)萃取反應混合物。將有機層濃縮且在矽膠上用25% EtOAc/Hex純化，得到呈黃色固體之期望產物(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基)胺基甲酸4-氯苯甲基酯(1.25 g, 54%)。LRMS (ES) m/z：388 [M+H] +。 步驟 2 ： (4-( 噻唑 -2- 基甲基 ) 苯基 ) 胺基甲酸 4- 氯苯甲基酯之合成
向(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基)胺基甲酸4-氯苯甲基酯(78 mg, 0.20 mmol, 1.00 equiv)、2-(氯甲基)噻唑(40 mg, 0.30 mmol, 1.50 equiv)、Cs 2CO 3(77 mg, 0.24 mmol, 1.20 equiv)於二㗁烷(2 mL)及H 2O (1 mL)中之混合物中添加PdCl 2(dppf) (15 mg, 0.02 mmol, 0.10 equiv)。使所得混合物脫氣2 min。接著將其在MW下在130℃下加熱30 min。用EtOAc(10 mL)及鹽水(3 mL)萃取混合物。濃縮有機層，且藉由製備型HPLC利用以下條件(管柱：XBridge Prep OBD C18管柱30×150 mm 5 um；移動相A：水(0.1%甲酸)，移動相B：MeCN(0.1%甲酸；流量：20 mL/min)進行純化，得到呈白色固體之(4-(噻唑-2-基甲基)苯基)胺基甲酸4-氯苯甲基酯(21 mg, 29%)。LRMS (ES) m/z：359 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz，甲醇- d 4) δ 7.70 (d, J= 3.4 Hz, 1H), 7.52 - 7.33 (m, 6H), 7.33 - 7.16 (m, 2H), 5.17 (s, 2H), 4.31 (s, 2H)。
使用如所列示之中間體及氯化物，以與 化合物 336類似之方式製備下表中之化合物。
化合物編號 中間體 氯化物 結構、名稱及資料
314 27.1 5-(氯甲基)-1-甲基-1H-吡唑 化合物 314 ： (4-((1- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 基 ) 甲基 ) 苯基 ) 胺基甲酸 4- 氯苯甲基酯LRMS (ES) m/z：356[M+H]+。 1H NMR (400 MHz，甲醇- d 4) δ 7.48 - 7.34 (m, 7H), 7.21 - 6.93 (m, 2H), 6.05 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 5.17 (s, 2H), 4.01 (s, 2H), 3.71 (s, 3H)。
351 27.1 5-(氯甲基)噻唑 化合物 351 ： (4-( 噻唑 -5- 基甲基 ) 苯基 ) 胺基甲酸 4- 氯苯甲基酯LRMS (ES) m/z：359 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz，甲醇- d 4) δ 8.85 (s, 1H), 7.75 - 7.65 (m, 1H), 7.48 - 7.32 (m, 6H), 7.30 - 7.07 (m, 2H), 5.17 (s, 2H), 4.18 (s, 2H)。
303 27.1 2-(氯甲基)吡𠯤 化合物 303 ： (4-( 吡 𠯤 -2- 基甲基 ) 苯基 ) 胺基甲酸 4- 氯苯甲基酯LRMS (ES) m/z：354 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz，甲醇- d 4) δ 8.53 (d, J= 1.6 Hz, 2H), 8.45 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 7.50 - 7.33 (m, 6H), 7.33 - 6.99 (m, 2H), 5.16 (s, 2H), 4.14 (s, 2H)。
350 27.1 5-(氯甲基)異噻唑 化合物 350 ： (4-( 異噻唑 -5- 基甲基 ) 苯基 ) 胺基甲酸 4- 氯苯甲基酯LRMS (ES) m/z：359 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz，甲醇- d 4) δ 8.37 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.41 (m, 6H), 7.24 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 7.13 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 5.18 (s, 2H), 4.28 (s, 2H)。
353 27.1 4-(氯甲基)㗁唑 化合物 353 ： (4-( 㗁唑 -4- 基甲基 ) 苯基 ) 胺基甲酸 4- 氯苯甲基酯LRMS (ES) m/z：343 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz，甲醇- d 4) δ 8.14 (s, 1H), 7.62 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 7.38 (dd, J= 9.6, 5.2 Hz, 6H), 7.19 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 5.16 (s, 2H), 3.84 (s, 2H)。
279 27.1 2-(氯甲基)嘧啶 化合物 279 ： (4-( 嘧啶 -2- 基甲基 ) 苯基 ) 胺基甲酸 4- 氯苯甲基酯。LRMS (ES) m/z：354.1 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz，甲醇- d 4) δ 8.73 (d, J= 5.0 Hz, 2H), 7.45 - 7.31 (m, 7H), 7.24 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 5.15 (s, 2H), 4.21 (s, 2H)。
胺去保護 實例 K(4-(六氫吡啶-4-基甲基)苯基)胺基甲酸4-氯苯甲基酯鹽酸鹽( 化合物 231/中間體 6.2)之製備
在0℃下向4-(4-((((4-氯苯甲基)氧基)羰基)胺基)苯甲基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(1.30 g, 2.84 mmol, 1.00 equiv)於MeOH (2 mL)中之溶液中緩慢添加4 M HCl/二㗁烷(8.52 mL, 34.08 mmol, 12 equiv)。使所得混合物升溫至室溫並攪拌1 h。去除溶劑，且殘餘物(4-(六氫吡啶-4-基甲基)苯基)胺基甲酸4-氯苯甲基酯鹽酸鹽不經進一步純化即直接用於下一步中。LRMS (ES) m/z：359 [M+H] +。
使用如所列示之中間體，以與 化合物 231/中間體 6.2類似之方式製備下表中之化合物。
化合物編號 中間體 結構、名稱及資料
7.1 中間體 7.2 ： (4-( 六氫吡啶 -4- 基 ) 苯基 ) 胺基甲酸 4- 氯苯甲基酯。LCMS-APCI (正) m/z：345.1 [M+H]+。
320 8.1 化合物 320 / 中間體 8.2 ： (4-( 六氫吡啶 -4- 基甲基 ) 苯基 ) 胺基甲酸㗁唑 -5- 基甲基酯。LRMS (ES) m/z：316.1 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz，甲醇- d 4) δ 8.46 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.38 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.25 (s, 1H), 7.13 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 5.25 (s, 2H), 3.37 (d, J= 12.5 Hz, 2H), 2.93 (td, J= 13.0, 2.7 Hz, 2H), 2.58 (d, J= 6.6 Hz, 2H), 2.00 - 1.79 (m, 2H), 1.43 (qd, J= 11.9, 6.0 Hz, 2H)。
9.1 中間體 9.2 ： (4-( 六氫吡啶 -4- 基 ) 苯基 ) 胺基甲酸㗁唑 -5- 基甲基酯。LRMS (ES) m/z：302.1 [M+H] +。
10.1 中間體 10.2 ： (4-( 六氫吡啶 -4- 基甲基 ) 苯基 ) 胺基甲酸吡啶 -4- 基甲基酯。LCMS-APCI (正) m/z：326.1 [M+H]+。
252 11.1 化合物 252 / 中間體 11.2 ： (4-(2-( 六氫吡啶 -4- 基 ) 乙基 ) 苯基 ) 胺基甲酸㗁唑 -5- 基甲基酯鹽酸鹽。LRMS (ES) m/z：330.1 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.73 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.35 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.30 (s, 1H), 7.18 - 7.02 (m, 2H), 5.21 (s, 2H), 3.21 (d, J= 12.6 Hz, 2H), 2.79 (q, J= 12.0 Hz, 2H), 2.53 (m, 2H), 1.82 (d, J= 13.6 Hz, 2H), 1.49 (t, J= 6.5 Hz, 3H), 1.41 - 1.24 (m, 2H)。
13.1 中間體 13.2 ： (4-(( 六氫吡啶 -4- 基氧基 ) 甲基 ) 苯基 ) 胺基甲酸 4- 氯苯甲基酯。LCMS-APCI (正) m/z：375。[M+H] +。
14.1 中間體 14.2 ： (4-(( 氮雜環丁 -3- 基氧基 ) 甲基 ) 苯基 ) 胺基甲酸 4- 氯苯甲基酯。LCMS-APCI (正) m/z：347.1 [M+H] +。
15.1 中間體 15.2 ： N -[4-( 胺基甲基 ) 苯基 ] 胺基甲酸 (4- 氯苯基 ) 甲基酯。LCMS-ESI (負) m/z：289.0 [M-H] -。
16.1 中間體 16.2 ： (1 S)-1-[4-({[(4- 氯苯基 ) 甲氧基 ] 羰基 } 胺基 ) 苯基 ] 氯化乙銨。LCMS-APCI (正) m/z：288.0 [M+H-NH 3] +。
17.1 中間體 17.2 ： N-{4-[( 甲基胺基 ) 甲基 ] 苯基 } 胺基甲酸 (4- 氯苯基 ) 甲基酯。LCMS-ES (正) m/z：305.0 [M+H] +。
18.1 中間體 18.2 ： (S)-(4-(1-( 甲基胺基 ) 乙基 ) 苯基 ) 胺基甲酸 4- 氯苯甲基酯。LCMS-ES (正) m/z：319.0 [M+H] +。
19.1 中間體 19.2 ： N-[4-( 胺基甲基 ) 苯基 ] 胺基甲酸 1,3- 㗁唑 -5- 基甲基酯。LCMS-ESI (正) m/z：231.0 [M+H-NH 3] +。
20.1 中間體 20.2 ： N -{4-[(1 S)-1- 胺基乙基 ] 苯基 } 胺基甲酸 1,3- 㗁唑 -5- 基甲基酯。LCMS-APCI (正) m/z：245.1 [M+H-NH 3] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.93 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.35 (s, 3H), 7.48 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.41 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.31 (s, 1H), 5.22 (s, 2H), 4.32 (p, J= 6.5 Hz, 1H), 1.48 (d, J= 6.7 Hz, 3H)。
25.1 中間體 25.2 ： (4-( 六氫吡 𠯤 -1- 基甲基 ) 苯基 ) 胺基甲酸 4- 氯苯甲基酯。LRMS (ES) m/z：360.1[M+H]
26.1 中間體 26.2 ： (4-( 六氫吡 𠯤 -1- 基甲基 ) 苯基 ) 胺基甲酸 4- 甲氧基苯甲基酯。LRMS (ES) m/z：356.1[M+H] +。
29.1 中間體 31.1 ： (4-(2- 氮雜螺 [3.3] 庚 -6- 基 ) 苯基 ) 胺基甲酸㗁唑 -5- 基甲基酯LRMS (ES) m/z：314.1 [M+H] +
29.2 中間體 30.1 ： (3- 氟 -4-(6- 氮雜螺 [3.4] 辛 -2- 基 ) 苯基 ) 胺基甲酸㗁唑 -5- 基甲基酯LRMS (ES) m/z：346.1[M+H] +。
29.3 中間體 30.2 ： (R)-(4-( 六氫吡啶 -3- 基 ) 苯基 ) 胺基甲酸㗁唑 -5- 基甲基酯LRMS (ES) m/z：301.1[M+H] +。
378 29.4 化合物 378 ： (4-((6- 氮雜螺 [3.4] 辛 -2- 基 ) 甲基 )-3- 氟苯基 ) 胺基甲酸㗁唑 -5- 基甲基酯LRMS (ES) m/z：360.1[M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.98 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.35 - 7.29 (m, 2H), 7.21 - 7.13 (m, 2H), 5.25 (s, 2H), 3.20 (s, 2H), 3.09 - 3.05 (m, 2H), 2.97 (s, 1H), 2.03 - 1.87 (m, 4H), 1.85 - 1.69 (m, 4H)。
29.5 中間體 30.3 ： (S)-(4-( 六氫吡啶 -3- 基 ) 苯基 ) 胺基甲酸㗁唑 -5- 基甲基酯LRMS (ES) m/z：302.1[M+H] +。
29.6 中間體 30.4 ： (4-((2- 氮雜螺 [3.3] 庚 -6- 基 ) 甲基 )-3- 氟苯基 ) 胺基甲酸㗁唑 -5- 基甲基酯LRMS (ES) m/z：346.1[M+H] +。
29.7 中間體 30.4-a ： (3- 氟 -4-(2- 氮雜螺 [3.3] 庚 -6- 基 ) 苯基 ) 胺基甲酸㗁唑 -5- 基甲基酯LRMS (ES) m/z：332.1[M+H] +。
29.8 中間體 30.5 ： (3- 氟 -4-(2- 氮雜螺 [3.3] 庚 -6- 基 ) 苯基 ) 胺基甲酸㗁唑 -5- 基甲基酯LRMS (ES) m/z：342.1[M+H] +。
29.9 中間體 30.6 ： (3- 氟 -4-( 六氫吡啶 -4- 基 ) 苯基 ) 胺基甲酸㗁唑 -5- 基甲基酯LRMS (ES) m/z：320.1[M+H] +。
29.10 中間體 30.7 ： (4-((4- 氮雜螺 [2.5] 辛 -7- 基 ) 甲基 ) 苯基 ) 胺基甲酸㗁唑 -5- 基甲基酯鹽酸鹽LRMS (ES) m/z：342.1[M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.22 (s, 1H), 7.35 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.23 (s, 1H), 7.11 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 5.23 (s, 2H), 4.58 (s, 2H), 3.04 (td, J= 12.7, 2.90 Hz, 1H), 2.59 (d, J= 7.2 Hz, 2H), 2.12 - 1.77 (m, 3H), 1.41 (qd, J= 12.5, 4.0 Hz, 1H), 1.32 - 1.22 (m, 1H), 1.00 - 0.87 (m, 2H), 0.85 - 0.77 (m, 1H), 0.75 - 0.65 (m, 1H)。
426 29.11 化合物 426 ： (4-((3- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -8- 基 ) 甲基 ) 苯基 ) 胺基甲酸㗁唑 -5- 基甲基酯LRMS (ES) m/z：342.1[M+H] +。
29.12 中間體 30.8 ： (4-((3- 氮雜雙環 [3.1.1] 庚 -6- 基 ) 甲基 ) 苯基 ) 胺基甲酸㗁唑 -5- 基甲基酯LRMS (ES) m/z：328.1[M+H] +。
9.1 中間體 30.9 ： (4-( 六氫吡啶 -4- 基 ) 苯基 ) 胺基甲酸㗁唑 -5- 基甲基酯LRMS (ES) m/z：302.1[M+H] +。
8.1 中間體 30.10 ： (4-( 六氫吡啶 -4- 基甲基 ) 苯基 ) 胺基甲酸㗁唑 -5- 基甲基酯鹽酸鹽LRMS (ES) m/z：316.1[M+H] +。
29.15 中間體 30.10 ： (3- 氟 -4-( 六氫吡啶 -4- 基甲基 ) 苯基 ) 胺基甲酸㗁唑 -5- 基甲基酯鹽酸鹽LRMS (ES) m/z：334.1[M+H] +。
29.16 中間體 30.11 ： (4-((2- 氮雜雙環 [4.1.0] 庚 -5- 基 ) 甲基 ) 苯基 ) 胺基甲酸㗁唑 -5- 基甲基酯鹽酸鹽LRMS (ES) m/z：328.1[M+H] +。
29.17 中間體 30.12 ： (4-( 六氫吡啶 -4- 基甲基 ) 苯基 ) 胺基甲酸噻唑 -5- 基甲基酯。LRMS (ES) m/z：332.1[M+H] +。
胺衍生化 實例 L方法A：(4-((1-(氧雜環丁-3-基)六氫吡啶-4-基)甲基)苯基)胺基甲酸4-氯苯甲基酯( 化合物 43)之合成
向(4-(六氫吡啶-4-基甲基)苯基)胺基甲酸4-氯苯甲基酯鹽酸鹽(79 mg, 0.20 mmol, 1.00 equiv)、3-氧雜環丁烷酮(29 mg, 0.40 mmol, 1.00 equiv)於DCM (1 mL)中之混合物中添加Na(OAc) 3BH (93 mg, 0.44 mmol, 2.20 equiv)。將反應混合物攪拌30 min，接著在減壓下濃縮，藉由製備型HPLC利用以下條件(管柱：XBridge Prep OBD C18管柱30×150 mm 5 um；移動相A：水(0.1%甲酸)，移動相B：MeCN (0.1%甲酸)；流量：20 mL/min)進行純化，得到呈白色固體之(4-((1-(氧雜環丁-3-基)六氫吡啶-4-基)甲基)苯基)胺基甲酸4-氯苯甲基酯(80 mg, 96%)。LRMS (ES) m/z：415 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz，甲醇- d 4) δ 7.39 (dd, J= 15.4, 7.0 Hz, 6H), 7.11 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 5.17 (s, 2H), 4.77 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 4.69 (t, J= 6.6 Hz, 2H), 3.92 (p, J= 6.5 Hz, 1H), 3.12 (d, J= 12.0 Hz, 2H), 2.57 (d, J= 6.9 Hz, 2H), 2.44 - 2.25 (m, 2H), 1.81 (d, J= 14.9 Hz, 3H), 1.41 (qd, J= 12.8, 11.8, 3.7 Hz, 2H)。 方法B：(4-((1-乙醯基六氫吡啶-4-基)甲基)苯基)胺基甲酸4-氯苯甲基酯( 化合物 40)之合成
向(4-(六氫吡啶-4-基甲基)苯基)胺基甲酸4-氯苯甲基酯鹽酸鹽(0.20 g, 0.50 mmol, 1.00 equiv)於DCM (2 mL)中之混合物中添加DIEA (0.19 g, 1.50 mmol, 3.00 equiv)，之後添加乙酸酐(0.10 g, 1.00 mmol, 2.00 equiv)。將反應混合物攪拌30 min，接著在減壓下濃縮，藉由製備型HPLC利用以下條件(管柱：XBridge Prep OBD C18管柱30×150 mm 5 um；移動相A：水(0.1%甲酸)，移動相B：MeCN (0.1%甲酸)；流量：20 mL/min)進行純化，得到呈白色固體之(4-((1-乙醯基六氫吡啶-4-基)甲基)苯基)胺基甲酸4-氯苯甲基酯(138 mg, 69%)。LRMS (ES) m/z：401[M+H] +。 1H NMR (400 MHz，甲醇- d 4) δ 7.48 - 7.28 (m, 6H), 7.10 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 5.17 (s, 2H), 4.49 (ddt, J= 13.4, 4.6, 2.4 Hz, 1H), 3.89 (dp, J= 13.6, 2.3 Hz, 1H), 3.04 (td, J= 13.0, 2.7 Hz, 1H), 2.66 - 2.46 (m, 3H), 2.08 (s, 3H), 1.94 - 1.63 (m, 3H), 1.14 (dqd, J= 37.1, 12.6, 4.3 Hz, 2H)。 方法C. (4-((1-異丁醯基六氫吡啶-4-基)甲基)苯基)胺基甲酸4-氯苯甲基酯( 化合物 87)之合成
遵循與上文相同之程序。獲得呈白色固體之期望產物(4-((1-異丁醯基六氫吡啶-4-基)甲基)苯基)胺基甲酸4-氯苯甲基酯(30 mg, 70%)。LRMS (ES) m/z：429 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz，甲醇- d 4) δ 7.53 - 7.20 (m, 6H), 7.10 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 5.17 (s, 2H), 4.52 (d, J= 13.4 Hz, 1H), 4.03 (d, J= 13.9 Hz, 1H), 3.13 - 2.79 (m, 2H), 2.68 - 2.42 (m, 3H), 1.96 - 1.57 (m, 3H), 1.23 - 0.96 (m, 8H)。 方法D. 4-(4-((((4-氯苯甲基)氧基)羰基)胺基)苯甲基)六氫吡啶-1-甲酸甲基酯( 化合物 98)之合成
向(4-(六氫吡啶-4-基甲基)苯基)胺基甲酸4-氯苯甲基酯鹽酸鹽(79 mg, 0.20 mmol, 1.00 equiv)於DCM (2 mL)中之混合物中添加DIEA (52 mg, 0.40 mmol, 2.00 equiv)，之後添加氯甲酸甲酯(19 mg, 0.20 mmol, 1.00 equiv)。將反應混合物攪拌30 min，接著在減壓下濃縮，藉由製備型HPLC利用以下條件(管柱：XBridge Prep OBD C18管柱30×150 mm 5 um；移動相A：水(0.1%甲酸)，移動相B：MeCN (0.1%甲酸)；流量：20 mL/min)進行純化，得到呈白色固體之4-(4-((((4-氯苯甲基)氧基)羰基)胺基)苯甲基)六氫吡啶-1-甲酸甲基酯(76 mg, 91%)。LRMS (ES) m/z：417 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz，甲醇- d 4) δ 7.53 - 7.23 (m, 6H), 7.21 - 6.97 (m, 2H), 5.17 (s, 2H), 4.08 (d, J= 13.1 Hz, 2H), 3.67 (s, 3H), 2.76 (s, 2H), 2.51 (d, J= 7.1 Hz, 2H), 1.64 (d, J= 13.7 Hz, 3H), 1.12 (qd, J= 12.6, 4.4 Hz, 2H)。 方法E. (4-((1-(甲基磺醯基)六氫吡啶-4-基)甲基)苯基)胺基甲酸4-氯苯甲基酯( 化合物 38)之合成
遵循與上文相同之程序。獲得呈白色固體之期望產物(4-((1-(甲基磺醯基)六氫吡啶-4-基)甲基)苯基)胺基甲酸4-氯苯甲基酯(60 mg, 69%)。LRMS (ES) m/z：437 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz，甲醇- d 4) δ 7.39 (dq, J= 11.5, 8.3, 7.9 Hz, 6H), 7.22 - 6.98 (m, 2H), 5.17 (s, 2H), 3.70 (d, J= 11.5 Hz, 2H), 2.80 (s, 3H), 2.68 (td, J= 12.0, 2.5 Hz, 2H), 2.55 (d, J= 7.1 Hz, 2H), 1.75 (d, J= 14.0 Hz, 3H), 1.38 - 1.16 (m, 2H)。 方法F. (4-((1-(N,N-二甲基胺磺醯基)六氫吡啶-4-基)甲基)苯基)胺基甲酸4-氯苯甲基酯( 化合物 34)之合成
遵循與上文相同之程序。獲得呈白色固體之期望產物(4-((1-(N,N-二甲基胺磺醯基)六氫吡啶-4-基)甲基)苯基)胺基甲酸4-氯苯甲基酯(77 mg, 83%)。LRMS (ES) m/z：466 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz，甲醇- d 4) δ 7.49 - 7.24 (m, 6H), 7.20 - 7.04 (m, 2H), 5.17 (s, 2H), 3.65 (dp, J= 12.4, 1.9 Hz, 2H), 2.79 (s, 8H), 2.53 (d, J= 6.7 Hz, 2H), 1.76 - 1.51 (m, 3H), 1.34 - 1.12 (m, 2H)。 方法G. (4-((1-(二甲基胺甲醯基)六氫吡啶-4-基)甲基)苯基)胺基甲酸4-氯苯甲基酯( 化合物 58)之合成
遵循與上文相同之程序。獲得呈白色固體之期望產物(4-((1-(二甲基胺甲醯基)六氫吡啶-4-基)甲基)苯基)胺基甲酸4-氯苯甲基酯(30 mg, 70%)。LRMS (ES) m/z：430 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz，甲醇- d 4) δ 7.52 - 7.26 (m, 6H), 7.10 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 5.17 (s, 2H), 3.65 (d, J= 13.1 Hz, 2H), 2.83 (d, J= 1.2 Hz, 6H), 2.73 (td, J= 12.7, 2.3 Hz, 2H), 2.53 (d, J= 6.9 Hz, 2H), 1.81 - 1.53 (m, 3H), 1.21 (qd, J= 12.3, 4.0 Hz, 2H)。 方法H. (4-((1-(2,2-二氟乙基)六氫吡啶-4-基)甲基)苯基)胺基甲酸㗁唑-5-基甲基酯( 化合物 59)之合成
向(4-(六氫吡啶-4-基甲基)苯基)胺基甲酸㗁唑-5-基甲基酯鹽酸鹽(70 mg, 0.20 mmol, 1.00 equiv)、DIEA (77 mg, 0.60 mmol, 3.00 equiv)於DMF (2 mL)中之溶液中添加三氟甲磺酸2,2-二氟乙基酯(86 mg, 0.40 mmol, 2.00 equiv)。將反應混合物在室溫下攪拌4 h。藉由製備型HPLC利用以下條件(管柱：XBridge Prep OBD C18管柱30×150 mm 5 um；移動相A：水(0.1%甲酸)，移動相B：MeCN (0.1%甲酸)；流量：20 mL/min)純化混合物，得到呈白色固體之期望產物(4-((1-(2,2-二氟-2l3-乙基)六氫吡啶-4-基)甲基)苯基)胺基甲酸㗁唑-5-基甲基酯(35 mg, 46%)。LRMS (ES) m/z：380 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz，甲醇- d 4) δ 8.23 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 7.35 (d, J= 7.9 Hz, 2H), 7.25 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.15 - 6.98 (m, 2H), 6.09 (t, J= 56 Hz, 1H), 5.24 (d, J= 2.2 Hz, 2H), 3.12 (d, J= 11.7 Hz, 2H), 2.96 (tt, J= 15.4, 2.9 Hz, 2H), 2.52 (d, J= 6.9 Hz, 2H), 2.40 (t, J= 12.0 Hz, 2H), 1.81 - 1.49 (m, 3H), 1.37 (q, J= 12.0 Hz, 2H)。 方法I. N-(4-{[4-(吡𠯤-2-基)六氫吡𠯤-1-基]甲基}苯基)胺基甲酸(4-氯苯基)甲基酯( 化合物 24)之製備
將N-[4-(六氫吡𠯤-1-基甲基)苯基]胺基甲酸(4-氯苯基)甲基酯;三氟乙酸(0.17 g, 0.348 mmol)、2-氯吡𠯤(0.08 g, 0.70 mmol)及碳酸鉀(0.24 g, 1.74 mmol) 於1 ml DMF中之混合物在80度下攪拌。18 h後，用EtOAc稀釋混合物，用H 2O洗滌，乾燥(Na 2SO 4)，濃縮且藉由製備型HPLC (5%-70% ACN/H 2O)純化，得到透明泡沫(44 mg, 0.10 mmol, 29%)。LCMS-ES (正) m/z：438 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.78 (s, 1H), 8.30 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.18 - 7.91 (m, 2H), 7.83 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.44 (m,, 5H), 7.24 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 5.15 (s, 2H), 3.68 - 3.01 (m, 9H), 2.45 (m,, 3H)。 方法J. (4-((1-胺甲醯基六氫吡啶-4-基)甲基)苯基)胺基甲酸4-氯苯甲基酯( 化合物 62)之合成
向(4-(六氫吡啶-4-基甲基)苯基)胺基甲酸4-氯苯甲基酯鹽酸鹽(79 mg, 0.20 mmol, 1.00 equiv) 於DMF (1 mL)及H 2O (1 mL)中之混合物中添加氰酸鉀(49 mg, 0.60 mmol, 3.00 equiv)。將反應混合物在60℃下攪拌16 h。向混合物中添加H 2O (10 mL)。過濾沉澱物且用H 2O (5 mL)洗滌，接著經高真空乾燥，得到呈白色固體之期望產物(4-((1-胺甲醯基六氫吡啶-4-基)甲基)苯基)胺基甲酸4-氯苯甲基酯(55 mg, 68%)。LRMS (ES) m/z：402 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.69 (s, 1H), 7.46 (s, 4H), 7.36 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.07 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 5.82 (s, 2H), 5.14 (s, 2H), 3.88 (d, J= 13.1 Hz, 2H), 2.57 (d, J= 12.5 Hz, 1H), 2.43 (d, J= 7.0 Hz, 3H), 1.76 - 1.39 (m, 3H), 1.15 - 0.76 (m, 2H)。 方法K. (4-(2-(1-(氧雜環丁烷-3-羰基)六氫吡啶-4-基)乙基)苯基)胺基甲酸㗁唑-5-基甲基酯( 化合物 13)之合成
向氧雜環丁烷-3-甲酸(20 mg, 0.20 mmol, 2.00 equiv)於DMF (1 mL)中之溶液中添加HBTU (57 mg, 0.15 mmol, 1.50 equiv)、DIEA (30 mg, 0.23 mmol, 2.30 equiv)。將混合物攪拌10 min。添加(4-(2-(六氫吡啶-4-基)乙基)苯基)胺基甲酸㗁唑-5-基甲基酯鹽酸鹽(37 mg, 0.12 mmol, 1.0 equiv)。將反應混合物攪拌30 min。藉由製備型HPLC利用以下條件(管柱：XBridge Prep OBD C18管柱30×150 mm 5 um；移動相A：水(0.1%甲酸)，移動相B：MeCN (0.1%甲酸)；流量：20 mL/min)純化混合物，得到呈白色固體之期望產物(4-(2-(1-(氧雜環丁烷-3-羰基)六氫吡啶-4-基)乙基)苯基)胺基甲酸㗁唑-5-基甲基酯(20 mg, 48%)。LRMS (ES) m/z：414 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz，甲醇- d 4) δ 8.23 (s, 1H), 7.34 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.25 (s, 1H), 7.20 - 7.07 (m, 2H), 5.24 (s, 2H), 4.85 - 4.70 (m, 4H), 4.51 (ddt, J= 13.2, 4.6, 2.5 Hz, 1H), 4.16 (h, J= 7.7 Hz, 1H), 3.44 (ddt, J= 13.6, 4.5, 2.4 Hz, 1H), 2.96 (ddd, J= 13.6, 12.5, 2.8 Hz, 1H), 2.72 - 2.54 (m, 3H), 1.80 (ddt, J= 13.2, 8.1, 2.2 Hz, 2H), 1.68 - 1.45 (m, 3H), 1.18 - 1.01 (m, 2H)。
使用如所列示之中間體與烷基化/醯化試劑及方法，以與上文實例化合物類似之方式製備下表中之化合物。
化合物編號 中間體 烷基化 / 醯化試劑 方法 結構、名稱及資料
17 6.2 MeNHSO 2Cl F 化合物 17 ： (4-((1-(N- 甲基胺磺醯基 ) 六氫吡啶 -4- 基 ) 甲基 ) 苯基 ) 胺基甲酸 4- 氯苯甲基酯LRMS (ES) m/z：452 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz，甲醇- d 4) δ 7.46 - 7.32 (m, 6H), 7.14 - 7.05 (m, 2H), 5.16 (s, 2H), 3.62 (dt, J= 12.1, 2.6 Hz, 2H), 2.69 (td, J= 12.2, 2.4 Hz, 2H), 2.62 (s, 3H), 2.52 (d, J= 6.9 Hz, 2H), 1.76 - 1.54 (m, 3H), 1.36 - 1.14 (m, 2H)。
102 6.2 c-BuCOCl C 化合物 102 ： (4-((1-( 環丁烷羰基 ) 六氫吡啶 -4- 基 ) 甲基 ) 苯基 ) 胺基甲酸 4- 氯苯甲基酯。LRMS (ES) m/z：441 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz，甲醇- d 4) δ 7.56 - 7.26 (m, 6H), 7.10 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 5.17 (s, 2H), 4.47 (d, J= 13.3 Hz, 1H), 3.85 - 3.67 (m, 1H), 3.46 - 3.35 (m, 1H), 2.94 (t, J= 12.4 Hz, 1H), 2.68 - 2.48 (m, 3H), 2.41 - 2.10 (m, 4H), 2.10 - 1.91 (m, 1H), 1.91 - 1.56 (m, 4H), 1.16 - 1.03 (m, 2H)。
313 7.2 氧雜環丁-3-酮 A 化合物 313. N-{4-[1-( 氧雜環丁 -3- 基 ) 六氫吡啶 -4- 基 ] 苯基 } 胺基甲酸 1,3- 㗁唑 -5- 基甲基酯。LCMS-ES (正) m/z：358 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.73 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.40 - 7.28 (m, 3H), 7.16 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 5.21 (s, 2H), 4.54 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 4.44 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.39 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 2.78 (d, J = 10.9 Hz, 2H), 2.43 (t, J = 12.0 Hz, 1H), 1.83 (t, J = 11.3 Hz, 2H), 1.76 - 1.67 (m, 1H), 1.70 (s, 1H), 1.63 (td, J = 11.9, 11.4, 3.3 Hz, 2H)。
15 7.2 Ac 2O B 化合物 15 ： N-[4-(1- 乙醯基六氫吡啶 -4- 基 ) 苯基 ] 胺基甲酸 (4- 氯苯基 ) 甲基酯LCMS-APCI (正) m/z：387.1 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz，甲醇- d 4) δ 7.44 - 7.25 (m, 6H), 7.14 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 5.14 (s, 2H), 4.68 - 4.60 (m, 1H), 3.98 (m, 1H), 3.21 (td, J= 13.2, 2.6 Hz, 1H), 2.72 (m, 2H), 1.98 - 1.78 (m, 2H), 1.60 (m, 2H)。
198 7.2 氧雜環丁-3-酮 A 化合物 198 ： N-{4-[1-( 氧雜環丁 -3- 基 ) 六氫吡啶 -4- 基 ] 苯基 } 胺基甲酸 (4- 氯苯基 ) 甲基酯。LCMS-APCI (正) m/z：447.1 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.70 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.46 (s, 4H), 7.38 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.24 - 7.05 (m, 2H), 5.13 (s, 2H), 4.54 (t, J= 6.5 Hz, 2H), 4.44 (t, J= 6.1 Hz, 2H), 3.39 (p, J= 6.4 Hz, 1H), 2.78 (d, J= 10.9 Hz, 2H), 2.43 (ddt, J= 11.9, 7.7, 3.9 Hz, 1H), 1.83 (td, J= 11.6, 2.4 Hz, 2H), 1.77 - 1.51 (m, 4H)。
31 8.2 MeCOCl C 化合物 31 ： (4-((1- 乙醯基六氫吡啶 -4- 基 ) 甲基 ) 苯基 ) 胺基甲酸㗁唑 -5- 基甲基酯LRMS (ES) m/z：359 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz，甲醇- d 4) δ 8.24 (s, 1H), 7.35 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.25 (s, 1H), 7.11 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 5.25 (s, 2H), 4.49 (dq, J= 14.2, 2.6 Hz, 1H), 3.94 - 3.78 (m, 1H), 3.10 - 2.94 (m, 1H), 2.66 - 2.42 (m, 3H), 2.09 (s, 3H), 1.88 - 1.62 (m, 3H), 1.26 - 1.02 (m, 2H)
35 8.2 i-PrCOCl C 化合物 35 ： (4-((1- 異丁醯基六氫吡啶 -4- 基 ) 甲基 ) 苯基 ) 胺基甲酸㗁唑 -5- 基甲基酯LRMS (ES) m/z：386 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz，甲醇- d 4) δ 8.23 (s, 1H), 7.36 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.25 (s, 1H), 7.10 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 5.24 (s, 2H), 4.58 - 4.42 (m, 1H), 4.10 - 3.90 (m, 1H), 3.10 - 2.99 (m, 1H), 2.93 (h, J= 6.8 Hz, 1H), 2.67 - 2.36 (m, 3H), 1.91 - 1.59 (m, 3H), 1.29 - 0.92 (m, 9H)。
30 8.2 Me 2NCOCl G 化合物 30 ： (4-((1-( 二甲基胺甲醯基 ) 六氫吡啶 -4- 基 ) 甲基 ) 苯基 ) 胺基甲酸㗁唑 -5- 基甲基酯LRMS (ES) m/z：387[M+H] +。 1H NMR (400 MHz，甲醇- d 4) δ 8.24 (s, 1H), 7.35 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.25 (s, 1H), 7.18 - 6.98 (m, 2H), 5.24 (s, 2H), 3.64 (d, J= 13.0 Hz, 2H), 2.82 (d, J= 1.4 Hz, 6H), 2.72 (td, J= 12.8, 2.3 Hz, 2H), 2.52 (d, J= 6.9 Hz, 2H), 1.76 - 1.56 (m, 3H), 1.28 - 1.12 (m, 2H)。
11 8.2 MeOCOCl D 化合物 11 ： 4-(4-((( 㗁唑 -5- 基甲氧基 ) 羰基 ) 胺基 ) 苯甲基 ) 六氫吡啶 -1- 甲酸甲基酯LRMS (ES) m/z：374 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz，甲醇- d 4) δ 8.24 (s, 1H), 7.35 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.25 (s, 1H), 7.10 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 5.25 (s, 2H), 4.08 (d, J= 13.1 Hz, 2H), 3.68 (s, 3H), 2.86 - 1.67 (m, 2H), 2.52 (d, J= 7.0 Hz, 2H), 1.81 - 1.51 (m, 3H), 1.22 - 1.05 (m, 2H)。
18 8.2 MeSO 2Cl E 化合物 18 ： (4-((1-( 甲基磺醯基 ) 六氫吡啶 -4- 基 ) 甲基 ) 苯基 ) 胺基甲酸㗁唑 -5- 基甲基酯LRMS (ES) m/z：394 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz，甲醇- d 4) δ 8.24 (s, 1H), 7.36 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.25 (s, 1H), 7.11 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 5.24 (s, 2H), 3.69 (d, J= 11.2 Hz, 2H), 2.80 (s, 3H), 2.66 (td, J= 12.1, 2.5 Hz, 2H), 2.54 (d, J= 7.1 Hz, 2H), 1.84 - 1.52 (m, 3H), 1.38 - 1.20 (m, 2H)。
10 8.2 MeNHSO 2Cl F 化合物 10 ： (4-((1-(N- 甲基胺磺醯基 ) 六氫吡啶 -4- 基 ) 甲基 ) 苯基 ) 胺基甲酸㗁唑 -5- 基甲基酯。LRMS (ES) m/z：409 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz，甲醇- d 4) δ 8.23 (s, 1H), 7.35 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.25 (s, 1H), 7.10 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 5.24 (s, 2H), 3.62 (d, J= 12.3 Hz, 2H), 2.69 (td, J= 12.2, 2.3 Hz, 2H), 2.62 (s, 3H), 2.52 (d, J= 6.9 Hz, 2H), 1.74 - 1.50 (m, 3H), 1.35 - 1.19 (m, 2H)。
27 8.2 Me 2NSO 2Cl F 化合物 27 ： (4-((1-(N,N- 二甲基胺磺醯基 ) 六氫吡啶 -4- 基 ) 甲基 ) 苯基 ) 胺基甲酸㗁唑 -5- 基甲基酯LRMS (ES) m/z：409 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz，甲醇- d 4) δ 8.23 (s, 1H), 7.35 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.25 (s, 1H), 7.14 - 6.96 (m, 2H), 5.24 (s, 2H), 3.64 (dq, J= 12.5, 2.4 Hz, 2H), 2.79 (s, 6H),2.80 -2.69 (m, 2H), 2.52 (d, J= 6.7 Hz, 2H), 1.77 - 1.47 (m, 3H), 1.42 - 1.04 (m, 2H)。
80 8.2 氧雜環丁-3-酮 A 化合物 80 ： (4-((1-( 氧雜環丁 -3- 基 ) 六氫吡啶 -4- 基 ) 甲基 ) 苯基 ) 胺基甲酸㗁唑 -5- 基甲基酯LRMS (ES) m/z：372 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz，甲醇- d 4) δ 8.36 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.36 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.25 (s, 1H), 7.16 - 7.02 (m, 2H), 5.25 (s 2H), 4.75 (t, J= 7.1 Hz, 2H), 4.69 (t, J= 6.7 Hz, 2H), 3.86 (p, J= 6.7 Hz, 1H), 3.07 (d, J= 11.8 Hz, 2H), 2.56 (d, J= 6.9 Hz, 2H), 2.26 (t, J= 12.0 Hz, 2H), 1.86 - 1.60 (m, 2H), 1.50 - 1.26 (m, 2H)。
48 8.2 氧雜環丁烷-3-甲醯氯 C 化合物 48 ： (4-((1-( 氧雜環丁烷 -3- 羰基 ) 六氫吡啶 -4- 基 ) 甲基 ) 苯基 ) 胺基甲酸㗁唑 -5- 基甲基酯LRMS (ES) m/z：400 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz，甲醇- d 4) δ 8.24 (s, 1H), 7.35 (d, J= 7.9 Hz, 2H), 7.25 (s, 1H), 7.17 - 7.00 (m, 2H), 5.24 (s, 2H), 4.86 - 4.73 (m, 4H), 4.49 (dq, J= 13.0, 2.2 Hz, 1H), 4.15 (p, J= 7.8 Hz, 1H), 3.47 - 3.36 (m, 1H), 2.93 (td, J= 13.1, 2.5 Hz, 1H), 2.61 (td, J= 12.9, 2.7 Hz, 1H), 2.55 - 2.34 (m, 2H), 1.90 - 1.55 (m, 3H), 1.20 - 0.99 (m, 2H)。
293 8.2 MeOCH 2CH 2Br H 化合物 293 ： (4-((1-(2- 甲氧基乙基 ) 六氫吡啶 -4- 基 ) 甲基 ) 苯基 ) 胺基甲酸㗁唑 -5- 基甲基酯LRMS (ES) m/z：374 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz，甲醇- d 4) δ 8.24 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 7.37 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.25 (s, 1H), 7.12 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 5.25 (s, 2H), 3.67 (s, 2H), 3.51 - 3.38 (m, 2H), 3.40 (s, 3H), 3.15 (t, J= 5.2 Hz, 2H), 2.78 (t, J= 12.5 Hz, 2H), 2.57 (d, J= 6.4 Hz, 2H), 1.88 - 1.73 (m, 3H), 1.58 - 1.41 (m, 2H)。
70 8.2 F 2CHCH 2OTf H 化合物 70 ： (4-((1-(2,2,2- 三氟乙基 ) 六氫吡啶 -4- 基 ) 甲基 ) 苯基 ) 胺基甲酸㗁唑 -5- 基甲基酯LRMS (ES) m/z：398 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz，甲醇- d 4) δ 8.24(s, 1H), 7.34 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.25 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 7.18 - 6.98 (m, 2H), 5.24 (s, 2H), 3.10 - 2.90 (m, 4H), 2.50 (dd, J= 7.0, 2.2 Hz, 2H), 2.29 (t, J= 11.7 Hz, 2H), 1.68 - 1.40 (m, 3H), 1.38 - 1.22 (m, 2H)。
115 10.2 MeOCOCl D 化合物 115 ： (4-((1- 乙醯基六氫吡啶 -4- 基 ) 甲基 ) 苯基 ) 胺基甲酸吡啶 -4- 基甲基酯。LCMS-ES (正) m/z：368.1 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.80 (s, 1H), 8.58 (d, J= 4.9 Hz, 2H), 7.41 - 7.34 (m, 4H), 7.08 (d, J= 7.9 Hz, 2H), 5.19 (s, 2H), 4.32 (d, J= 13.2 Hz, 1H), 3.75 (d, J= 13.6 Hz, 1H), 3.22 - 3.12 (m, 1H), 2.92 (t, J= 12.9 Hz, 1H), 2.44 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 1.95 (s, 3H), 1.75 - 1.63 (m, 1H), 1.55 (t, J= 13.0 Hz, 2H), 1.14 - 1.00 (m, 1H), 1.00 - 0.88 (m, 1H)。
23 10.2 MeOCOCl D 化合物 23 ： 4-(4-((( 吡啶 -4- 基甲氧基 ) 羰基 ) 胺基 ) 苯甲基 ) 六氫吡啶 -1- 甲酸甲基酯。LCMS-ES (正) m/z：384.1 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz，甲醇- d 4) δ 8.53 (d, J= 3.4 Hz 2H), 7.47 (d, J= 5.0 Hz, 2H), 7.36 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.09 (d, J= 8.5, Hz, 2H), 5.25 (s, 2H), 4.06 (d, J= 13.2 Hz, 2H), 3.66 (s, 3H), 2.83 - 2.65 (m, 2H), 2.50 (d, J= 7.1 Hz, 2H), 1.79 - 1.55 (m, 3H), 1.11 (qd, J= 12.3, 6.7 Hz, 2H)。
316 10.2 3-氧雜環丁烷酮 A 化合物 316 ： N-[4-( 六氫吡啶 -4- 基 ) 苯基 ] 胺基甲酸 1,3- 㗁唑 -5- 基甲基酯。LCMS-ES (正) m/z：382 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 9.80 (s, 1H), 8.58 (d, J= 4.9 Hz, 2H), 8.15 (s, 1H), 7.42 - 7.33 (m, 4H), 7.07 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 5.20 (s, 2H), 4.49 (t, J= 6.7 Hz, 2H), 4.38 (t, J= 5.9 Hz, 2H), 3.70 (d, J= 9.5 Hz, 1H), 3.49 (d, J= 12.2 Hz, 1H), 2.64 (d, J= 11.1 Hz, 2H), 2.44 (d, J= 6.7 Hz, 1H), 1.65 (t, J= 11.4 Hz, 2H), 1.53 (d, J= 12.9 Hz, 2H), 1.18 (t, J= 11.4 Hz, 2H)。
52 10.2 F 2CHCH 2OTf H 化合物 52 ： N-[4-( 六氫吡啶 -4- 基 ) 苯基 ] 胺基甲酸 1,3- 㗁唑 -5- 基甲基酯。LCMS-ES (正) m/z：390 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.68 (s, 1H), 9.72 (s, 1H), 8.42 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.14 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.33 (dd, J= 22.8, 5.0 Hz, 3H), 7.22 - 7.03 (m, 2H), 6.16 (s, 1H), 5.21 (s, 2H), 4.10 (s, 1H), 3.18 (s, 1H), 3.00 (d, J= 11.1 Hz, 2H), 2.91 - 2.63 (m, 2H), 2.42 (t, J= 12.1 Hz, 1H), 2.26 (t, J= 11.5 Hz, 2H), 1.96 - 1.52 (m, 4H)。
7 9.2 i-PrCOCl C 化合物 7 ： N-{4-[1-(2- 甲基丙醯基 ) 六氫吡啶 -4- 基 ] 苯基 } 胺基甲酸 1,3- 㗁唑 -5- 基甲基酯。LCMS-ES (正) m/z：372.1 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.73 (s, 1H), 8.42 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.49 - 7.26 (m, 2H), 7.16 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 5.21 (s, 2H), 4.55 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 4.16 - 3.91 (m, 1H), 3.09 (t, J = 13.0 Hz, 1H), 2.90 (p, J = 6.8 Hz, 1H), 2.71 (t, J = 12.3 Hz, 1H), 2.58 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 1.78 (s, 2H), 1.60 - 1.25 (m, 2H), 1.25 - 0.89 (m, 6H)。
8 9.2 Ac 2O B 化合物 8 ： N-[4-(1- 乙醯基六氫吡啶 -4- 基 ) 苯基 ] 胺基甲酸 1,3- 㗁唑 -5- 基甲基酯LCMS-ES (正) m/z：344 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.74 (s, 1H), 7.49 - 7.22 (m, 3H), 7.16 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 5.21 (s, 2H), 4.64 - 4.39 (m, 1H), 3.90 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.10 (t, J = 12.9 Hz, 1H), 2.69 (t, J = 12.2 Hz, 1H), 2.57 (d, J = 13.0 Hz, 2H), 2.02 (s, 3H), 1.74 (t, J = 13.8 Hz, 2H), 1.47 (dtt, J = 57.2, 12.5, 6.3 Hz, 2H)。
88 9.2 F 3CCH 2OTf H 化合物 88： N-{4-[1-(2,2,2- 三氟乙基 ) 六氫吡啶 -4- 基 ] 苯基 } 胺基甲酸 1,3- 㗁唑 -5- 基甲基酯。LCMS-ES (正) m/z：384 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.73 (s, 1H), 8.42 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 23.5, 5.0 Hz, 3H), 7.21 - 6.90 (m, 2H), 5.21 (s, 2H), 3.11 (d, J = 74.1 Hz, 2H), 3.38 (m, 2H), 2.44 (s, 2H), 1.67 (d, J = 15.8 Hz, 4H)。
113 9.2 F 2CHCH 2OTf H 化合物 113 ： N-{4-[1-(2,2- 二氟乙基 ) 六氫吡啶 -4- 基 ] 苯基 } 胺基甲酸 1,3- 㗁唑 -5- 基甲基酯。LCMS-ES (正) m/z：366 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.72 (s, 1H), 8.42 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 22.8, 5.0 Hz, 3H), 7.22 - 7.03 (m, 2H), 6.16 (s, 1H), 5.21 (s, 2H), 4.10 (s, 1H), 3.18 (s, 1H), 3.00 (d, J = 11.1 Hz, 2H), 2.91 - 2.63 (m, 1H), 2.42 (t, J = 12.1 Hz, 1H), 2.26 (t, J = 11.5 Hz, 2H), 1.96 - 1.52 (m, 2H)。
148 9.2 MeOCOCl D 化合物 148. 4-(4-((( 㗁唑 -5- 基甲氧基 ) 羰基 ) 胺基 ) 苯基 ) 六氫吡啶 -1- 甲酸甲基酯LCMS-ES (正) m/z：360 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.74 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.43 - 7.26 (m, 2H), 7.16 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 5.21 (s, 2H), 4.09 (s, 2H), 3.61 (s, 3H), 2.86 (m, 3H), 2.64 (t, J = 12.3 Hz, 1H), 1.72 (d, J = 12.9 Hz, 2H), 1.47 (qd, J = 12.7, 4.2 Hz, 2H)。
4 9.2 Me 2NCOCl G 化合物 4 ： (4-(1-( 二甲基胺甲醯基 ) 六氫吡啶 -4- 基 ) 苯基 ) 胺基甲酸㗁唑 -5- 基甲基酯。LCMS-ES (正) m/z：373 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.73 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.36 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.30 (s, 1H), 7.15 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 5.20 (s, 2H), 3.63 (d, J= 12.7 Hz, 2H), 2.80 - 2.70 (m, 2H), 2.74 (s, 6H), 2.59 (t, J= 12.1 Hz, 1H), 1.75 - 1.67 (m, 2H), 1.54 (qd, J= 12.5, 3.5 Hz, 2H)。
348 9.2 MeOCH 2CH 2Br H 化合物 348 ： N-{4-[1-(2- 甲氧基乙基 ) 六氫吡啶 -4- 基 ] 苯基 } 胺基甲酸 1,3- 㗁唑 -5- 基甲基酯。LCMS-ES (正) m/z：360 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.74 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.37 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.31 (s, 1H), 7.16 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 5.21 (s, 2H), 3.64 (d, J= 12.7 Hz, 2H), 2.75 (s, 8H), 2.60 (t, J= 12.1 Hz, 1H), 1.72 (d, J= 12.2 Hz, 2H), 1.55 (m, 2H)。
26 11.2 Ac 2O B 化合物 26 ： (4-(2-(1- 乙醯基六氫吡啶 -4- 基 ) 乙基 ) 苯基 ) 胺基甲酸㗁唑 -5- 基甲基酯  LRMS (ES) m/z：372 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz，甲醇- d 4) δ 8.24 (s, 1H), 7.34 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.25 (s, 1H), 7.20 - 7.01 (m, 2H), 5.24 (s, 2H), 4.50 (ddt, J= 13.1, 4.5, 2.5 Hz, 1H), 3.91 (ddt, J= 13.5, 4.5, 2.4 Hz, 1H), 3.17 - 3.00 (m, 1H), 2.67 - 2.53 (m, 3H), 2.10 (s, 3H), 1.91 - 1.75 (m, 2H), 1.66 - 1.47 (m, 3H), 1.30 - 0.99 (m, 2H)。
32 11.2 Me 2NCOCl G 化合物 32 ： (4-(2-(1-( 二甲基胺甲醯基 ) 六氫吡啶 -4- 基 ) 乙基 ) 苯基 ) 胺基甲酸㗁唑 -5- 基甲基酯LRMS (ES) m/z：372 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz，甲醇- d 4) δ 8.24 (s, 1H), 7.34 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.25 (s, 1H), 7.18 - 7.02 (m, 2H), 5.34 - 5.12 (m, 2H), 3.66 (dt, J= 13.0, 2.5 Hz, 2H), 2.83 (s, 6H), 2.75 (td, J= 12.8, 2.5 Hz, 2H), 2.67 - 2.51 (m, 2H), 1.83 - 1.69 (m, 2H), 1.69 - 1.52 (m, 2H), 1.52 - 1.40 (m, 1H), 1.31 - 1.09 (m, 2H)。
120 11.2 MeOCOCl D 化合物 120 ： 4-(4-((( 㗁唑 -5- 基甲氧基 ) 羰基 ) 胺基 ) 苯乙基 ) 六氫吡啶 -1- 甲酸甲基酯LRMS (ES) m/z：388 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz，甲醇- d 4) δ 8.24 (s, 1H), 7.34 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.25 (s, 1H), 7.20 - 6.98 (m, 2H), 5.23 (s, 2H), 4.10 (d, J= 13.3 Hz, 2H), 3.68 (s, 3H), 2.86 - 2.68 (m, 2H), 2.62 (dd, J= 9.0, 6.6 Hz, 2H), 1.84 - 1.70 (m, 2H), 1.64 - 1.38 (m, 3H), 1.20 - 1.05 (m, 2H)。
132 11.2 氧雜環丁-3-酮 A 化合物 132 ： (4-(2-(1-( 氧雜環丁 -3- 基 ) 六氫吡啶 -4- 基 ) 乙基 ) 苯基 ) 胺基甲酸㗁唑 -5- 基甲基酯：LRMS (ES) m/z：386 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz，甲醇- d 4) δ 8.24 (s, 1H), 7.34 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.25 (s, 1H), 7.20 - 7.03 (m, 2H), 5.25 (s, 2H), 4.73 (t, J= 7.0 Hz, 2H), 4.66 (t, J= 6.5 Hz, 2H), 3.80 - 3.63 (m, 1H), 2.97 (d, J= 11.7 Hz, 2H), 2.67 - 2.54 (m, 2H), 2.19 - 2.04 (m, 2H), 1.92 - 1.78 (m, 2H), 1.66 - 1.52 (m, 2H), 1.46 - 1.30 (m, 3H)。
223 25.2 氧雜環丁-3-酮 A 化合物 223 ： N-(4-{[4-( 氧雜環丁 -3- 基 ) 六氫吡 𠯤 -1- 基 ] 甲基 } 苯基 ) 胺基甲酸 (4- 氯苯基 ) 甲基酯。LCMS-ESI (正) m/z：416.0 [M+H]+。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.76 (s, 1H), 7.42 (d, J = 28.2 Hz, 6H), 7.18 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.13 (s, 2H), 4.45 (dt, J = 43.6, 6.3 Hz, 4H), 3.36 (d, J = 14.6 Hz, 4H), 2.24 (s, 7H)。
318 26.2 氧雜環丁-3-酮 A 化合物 318 ： N-(4-{[4-( 氧雜環丁 -3- 基 ) 六氫吡 𠯤 -1- 基 ] 甲基 } 苯基 ) 胺基甲酸 (4- 甲氧基苯基 ) 甲基酯。LCMS-ESI (正) m/z：412.0 [M+H] +。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.66 (s, 1H), 7.37 (t, J = 8.4 Hz, 4H), 7.17 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.94 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 5.06 (s, 2H), 4.45 (dt, J = 32.7, 6.3 Hz, 4H), 3.75 (s, 3H), 2.33 (d, J = 10.8 Hz, 9H)。
29 25.2 2-氯吡啶 I 化合物 29 ： N-(4-{[4-( 吡啶 -2- 基 ) 六氫吡 𠯤 -1- 基 ] 甲基 } 苯基 ) 胺基甲酸 (4- 氯苯基 ) 甲基酯。LCMS-ESI (正) m/z：437.0 [M+H] +。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.77 (s, 1H), 8.09 (dd, J = 5.0, 1.9 Hz, 1H), 7.54 - 7.38 (m, 7H), 7.23 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.79 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.62 (dd, J = 7.0, 4.9 Hz, 1H), 5.14 (s, 2H), 3.44 (d, J = 5.2 Hz, 6H), 2.42 (t, J = 5.1 Hz, 4H)。
83 26.2 2-氯吡啶 化合物 83 ： N-(4-{[4-( 吡啶 -2- 基 ) 六氫吡 𠯤 -1- 基 ] 甲基 } 苯基 ) 胺基甲酸 (4- 甲氧基苯基 ) 甲基酯。LCMS-ESI (正) m/z：433.0 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.69 (s, 1H), 8.09 (dd, J = 5.1, 1.9 Hz, 1H), 7.55 - 7.46 (m, 1H), 7.41 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.95 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.79 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.62 (dd, J = 7.2, 4.9 Hz, 1H), 5.07 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.48 - 3.40 (m, 6H), 2.42 (d, J = 5.1 Hz, 4H)。
73 25.2 2-氯嘧啶 I 化合物 73 ： (4-((4-( 嘧啶 -2- 基 ) 六氫吡 𠯤 -1- 基 ) 甲基 ) 苯基 ) 胺基甲酸 4- 氯苯甲基酯。LCMS-ES (正) m/z：438 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.76 (s, 1H), 8.33 (d, J = 4.7 Hz, 2H), 7.49 - 7.44 (m, 4H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.60 (t, J = 4.7 Hz, 1H), 5.14 (s, 2H), 3.73 - 3.67 (m, 4H), 3.43 (s, 2H), 2.41 - 2.35 (m, 4H)。
107 25.2 MeSO 2Cl E 化合物 107 ： N-{4-[(4- 甲烷磺醯基六氫吡 𠯤 -1- 基 ) 甲基 ] 苯基 } 胺基甲酸 (4- 氯苯基 ) 甲基酯LCMS-ES (正) m/z：438 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.78 (s, 1H), 7.50 - 7.37 (m, 6H), 7.29 - 7.15 (m, 2H), 5.14 (s, 2H), 3.51 - 3.39 (m, 2H), 3.14 - 3.04 (m, 4H), 2.95 - 2.81 (m, 4H), 2.42 (bs, 3H)。
177 25.2 2,2-二甲基氧雜環丙烷 I 化合物 177 ： (4-((4-(2- 羥基 -2- 甲基丙基 ) 六氫吡 𠯤 -1- 基 ) 甲基 ) 苯基 ) 胺基甲酸 4- 氯苯甲基酯LCMS-ES (正) m/z：432 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.75 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.49 - 7.42 (m, 4H), 7.42 - 7.35 (m, 2H), 7.22 - 7.15 (m, 2H), 5.13 (s, 2H), 3.42 (s, 1H), 3.38 (s, 2H), 3.34 (dd, J= 10.0, 5.1 Hz, 1H), 2.57 - 2.48 (m, 3H), 2.42 - 2.23 (m, 4H), 2.18 (s, 1H), 1.06 (s, 6H)。
191 25.2 Ac 2O B 化合物 191 ： N-{4-[(4- 乙醯基六氫吡 𠯤 -1- 基 ) 甲基 ] 苯基 } 胺基甲酸 (4- 氯苯基 ) 甲基酯。LCMS-ES (正) m/z：402 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.85 (s, 1H), 7.55 - 7.39 (m, 6H), 7.33 - 7.18 (m, 2H), 5.14 (s, 2H), 3.86 - 3.09 (m, 9H), 2.45 - 2.22 (m, 1H), 1.98 (s, 3H)。
269 氧雜環丁-3-酮 A 化合物 269 ： N-(4-{2-[4-( 氧雜環丁 -3- 基 ) 六氫吡 𠯤 -1- 基 ] 乙基 } 苯基 ) 胺基甲酸 1,3- 㗁唑 -5- 基甲基酯。LCMS-ES (正) m/z：387 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.71 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.34 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.30 (s, 1H), 7.12 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 5.20 (s, 2H), 4.51 (t, J= 6.5 Hz, 2H), 4.41 (t, J= 6.1 Hz, 2H), 3.44 - 3.34 (m, 3H), 2.69 - 2.62 (m, 2H), 2.55 - 2.40 (m, 4H), 2.35 - 2.15 (m, 4H)。
232 13.2 氧雜環丁-3-酮 A 化合物 232 ： (4-(((1-( 氧雜環丁 -3- 基 ) 六氫吡啶 -4- 基 ) 氧基 ) 甲基 ) 苯基 ) 胺基甲酸 4- 氯苯甲基酯。LCMS- APCI (正) m/z：431.1 [M+H] +。1H NMR (400 MHz，甲醇-d4) δ 8.44 (s, 1H), 7.30 (p, J = 8.1 Hz, 6H), 7.18 (t, J = 9.3 Hz, 2H), 5.06 (s, 2H), 4.57 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 4.49 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 4.43 (s, 1H), 4.39 (s, 1H), 3.66 (s, 1H), 2.99 (dd, J = 12.3, 5.9 Hz, 2H), 2.52 (s, 1H), 2.03 - 1.74 (m, 5H), 1.58 (s, 1H), 1.19 (s, 1H)。
93 13.2 Ac 2O B 化合物 93 ： (4-(((1- 乙醯基六氫吡啶 -4- 基 ) 氧基 ) 甲基 ) 苯基 ) 胺基甲酸 4- 氯苯甲基酯。(LCMS- APCI (正) m/z：417.1 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz，甲醇- d 4) δ 7.44 - 7.35 (m, 6H), 7.28 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 5.16 (s, 2H), 4.52 (s, 2H), 3.93 - 3.85 (m, 1H), 3.77 - 3.64 (m, 2H), 2.09 (s, 3H), 2.07 - 1.99 (m, 2H), 1.97 - 1.83 (m, 2H), 1.66 - 1.50 (m, 2H)。
354 14.2 氧雜環丁-3-酮 A 化合物 354 ： (4-(((1-( 氧雜環丁 -3- 基 ) 氮雜環丁 -3- 基 ) 氧基 ) 甲基 ) 苯基 ) 胺基甲酸 4- 氯苯甲基酯。(LCMS- APCI (正) m/z：403.1 [M+H] +。1H NMR (400 MHz，甲醇-d4) δ 7.36 - 7.25 (m, 6H), 7.17 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 5.06 (s, 2H), 4.62 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.35 (dd, J = 7.0, 4.9 Hz, 2H), 4.32 (s, 2H), 4.17 (p, J = 5.9 Hz, 1H), 3.73 (ddd, J = 11.5, 6.6, 5.0 Hz, 1H), 3.53 (td, J = 6.5, 1.9 Hz, 2H), 3.09 - 3.03 (m, 2H)。
16 14.2 Ac 2O B 化合物 16 ： (4-(((1- 乙醯基氮雜環丁 -3- 基 ) 氧基 ) 甲基 ) 苯基 ) 胺基甲酸 4- 氯苯甲基酯。LCMS-APCI (正) m/z：389.1 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz，甲醇- d 4) δ 7.47 - 7.34 (m, 6H), 7.31 - 7.25 (m, 2H), 5.16 (s, 2H), 4.59 - 4.52 (m, 1H), 4.45 (s, 1H), 4.42 - 4.36 (m, 1H), 4.35 - 4.28 (m, 1H), 4.10 (dd, J= 10.7, 6.6 Hz, 1H), 4.02 (dd, J= 9.6, 3.8 Hz, 1H), 3.77 (dd, J= 10.9, 4.0 Hz, 1H), 1.85 (s, 3H)。
357 31.1 異丁醯氯 化合物 357 ： (4-(2- 異丁醯基 -2- 氮雜螺 [3.3] 庚 -6- 基 ) 苯基 ) 胺基甲酸㗁唑 -5- 基甲基酯LCMS-ESI (正) m/z：384.1 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.73 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.36 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.30 (s, 1H), 7.13 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 5.20 (s, 2H), 4.26 (s, 1H), 4.05 (s, 1H), 3.94 (s, 1H), 3.73 (s, 1H), 2.67 (s, 1H), 2.25 - 2.16 (m, 3H), 1.72 (s, 1H), 1.50 (s, 1H), 0.95 (t, J= 6.7 Hz, 6H)。
358 31.1 乙酸酐 化合物 358 ： (4-(2- 乙醯基 -2- 氮雜螺 [3.3] 庚 -6- 基 ) 苯基 ) 胺基甲酸㗁唑 -5- 基甲基酯LCMS-ESI (正) m/z：356.1 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.70 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.34 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.27 (s, 1H), 7.11 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 5.18 (s, 3H), 4.20 (s, 1H), 3.98 (s, 1H), 3.91 (s, 1H), 3.70 (s, 1H), 2.18 (ddd, J= 12.0, 9.5, 2.4 Hz, 3H), 1.71 (d, J= 10.3 Hz, 4H)。
359 30.1 甲磺醯氯 化合物 359分離後獲得非鏡像異構物1 LCMS-ESI (正) m/z：424.1 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.96 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.31 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 7.30 - 7.24 (m, 2H), 7.18 (dd, J= 8.5, 2.1 Hz, 1H), 5.22 (s, 2H), 3.59 (p, J= 9.1 Hz, 1H), 3.29 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 3.17 (s, 2H), 2.86 (s, 3H), 2.26 (td, J= 8.9, 2.0, 2H), 2.17 (td, J= 9.6, 2.5 Hz, 2H), 2.06 (t, J= 6.7 Hz, 2H)。
360 30.1 甲磺醯氯 化合物 360分離後獲得非鏡像異構物2 LCMS-ESI (正) m/z：424.1 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.96 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.30 - 7.23 (m, 2H), 7.18 (dd, J= 8.3, 2.1 Hz, 1H), 5.22 (s, 2H), 3.61 (p, J= 9.1 Hz, 1H), 3.39 (s, 2H), 3.21 (t, J= 6.9 Hz, 2H), 2.91 (s, 3H), 2.36 (td, J= 8.9, 2.4 Hz, 2H), 2.11 (td, J= 9.6, 2.7 Hz, 2H), 1.87 (t, J= 7.0 Hz, 2H)。
361 30.1 異丁醯氯 化合物 361分離後獲得非鏡像異構物1 LCMS-ESI (正) m/z：416.1 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.96 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.30 - 7.24 (m, 2H), 7.21 - 7.14 (m, 1H), 5.22 (s, 2H), 3.67 - 3.56 (m, 1H), 3.53 (t, J= 6.8 Hz, 1H), 3.41 (s, 1H), 3.35 - 3.30 (m, 1H), 3.22 (s, 1H), 2.68 - 2.54 (m, 1H), 2.25 (dd, J= 8.6, 2.1 Hz, 2H), 2.20 - 2.10 (m, 2H), 2.08 (t, J= 6.9 Hz, 1H), 1.98 (t, J= 6.9 Hz, 1H), 0.98 (d, J= 2.3 Hz, 3H), 0.97 (d, J= 2.3 Hz, 3H)。
362 30.1 異丁醯氯 化合物 362分離後獲得非鏡像異構物2 LCMS-ESI (正) m/z：416.1 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.96 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.30 - 7.23 (m, 2H), 7.18 (dt, J= 8.4, 1.7 Hz, 1H), 5.22 (s, 2H), 3.70 - 3.54 (m, 2H), 3.48 - 3.41 (m, 2H), 3.25 (t, J= 7.1 Hz, 1H), 2.74 - 2.61 (m, 1H), 2.34 - 2.25 (m, 2H), 2.13 - 2.06 (m, 2H), 1.88 (t, J= 7.0 Hz, 1H), 1.78 (t, J= 7.1 Hz, 1H), 1.01 (d, J= 6.7 Hz, 3H), 0.99 (d, J= 6.7 Hz, 3H)。
363 30.1 二甲基胺甲醯氯 化合物 363分離後獲得非鏡像異構物1 LCMS-ESI (正) m/z：417.1 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.96 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.30 - 7.24 (m, 2H), 7.17 (dd, J= 8.5, 2.1 Hz, 1H), 5.22 (s, 2H), 3.58 (p, J= 9.1 Hz, 1H), 3.33 - 3.28 (m, 2H), 3.19 (s, 2H), 2.71 (s, 6H), 2.23 (td, J= 8.7, 2.7 Hz, 2H), 2.09 (td, J= 9.5, 2.6 Hz, 2H), 1.94 (t, J= 6.7 Hz, 2H)。
364 30.1 二甲基胺甲醯氯 化合物 364分離後獲得非鏡像異構物2 LCMS-ESI (正) m/z：417.1 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.96 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.30 - 7.21 (m, 2H), 7.17 (dd, J= 8.5, 2.1 Hz, 1H), 5.22 (s, 2H), 3.59 (p, J= 9.1 Hz, 1H), 3.41 (s, 1H), 3.33 - 3.29 (m, 1H), 3.24 (t, J= 6.9 Hz, 2H), 2.74 (s, 6H), 2.26 (td, J= 9.0, 2.4 Hz, 2H), 2.07 (td, J= 9.6, 2.7 Hz, 2H), 1.75 (t, J= 6.9 Hz, 2H)。
372 30.1 乙酸酐 化合物 372分離後獲得非鏡像異構物1 LCMS-ESI (正) m/z：388.1 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.96 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.30 - 7.24 (m, 2H), 7.18 (ddd, J= 8.2, 5.1, 2.0 Hz, 1H), 5.22 (s, 2H), 3.65 - 3.54 (m, 1H), 3.47 (t, J= 6.8 Hz, 1H), 3.36 (s, 1H), 3.34 - 3.29 (m, 1H), 3.21 (s, 1H), 2.25 (td, J= 10.0, 8.8, 2.1 Hz, 2H), 2.19 - 2.03 (m, 3H), 1.98 (t, J= 7.0 Hz, 1H), 1.92 - 1.87 (m, 3H)。
373 30.1 乙酸酐 化合物 373分離後獲得非鏡像異構物2 LCMS-ESI (正) m/z：388.1 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.97 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.31 - 7.24 (m, 2H), 7.19 (dt, J= 8.6, 2.0 Hz, 1H), 5.23 (s, 2H), 3.68 - 3.54 (m, 2H), 3.45 (s, 1H), 3.40 (t, J= 7.0 Hz, 1H), 3.25 (t, J= 7.1 Hz, 1H), 2.35 - 2.22 (m, 2H), 2.16 - 2.07 (m, 2H), 1.98 - 1.92 (m, 3H), 1.88 (t, J= 7.0 Hz, 1H), 1.79 (t, J= 7.1 Hz, 1H)。
375 30.2 乙酸酐 化合物 375 ： (R)-(4-(1- 乙醯基六氫吡啶 -3- 基 ) 苯基 ) 胺基甲酸㗁唑 -5- 基甲基酯LCMS-ESI (正) m/z：344.1 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.76 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.44 - 7.34 (m, 2H), 7.31 (s, 1H), 7.26 - 7.13 (m, 2H), 5.22 (s, 2H), 4.41 (dd, J= 20.2, 12.0 Hz, 1H), 3.79 (dd, J= 30.9, 14.0 Hz, 1H), 3.18 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 3.11 - 2.99 (m, 1H), 2.02 (d, J= 5.6 Hz, 3H), 1.88 (d, J= 12.4 Hz, 1H), 1.79 - 1.58 (m, 2H), 1.57 - 1.29 (m, 2H)。
365 30.2 甲磺醯氯 化合物 365 ： (R)-(4-(1-( 甲基磺醯基 ) 六氫吡啶 -3- 基 ) 苯基 ) 胺基甲酸㗁唑 -5- 基甲基酯LCMS-ESI (正) m/z：380.1 [M+H] + 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.76 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.39 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 7.30 (s, 1H), 7.26 - 7.18 (m, 2H), 5.21 (s, 2H), 3.55 (dd, J= 22.8, 9.7 Hz, 2H), 2.87 (s, 3H), 2.78 - 2.65 (m, 3H), 1.89 - 1.78 (m, 2H), 1.68 - 1.49 (m, 2H)。
366 30.2 二甲基胺磺醯氯 化合物 366 ： (R)-(4-(1-(N,N- 二甲基胺磺醯基 ) 六氫吡啶 -3- 基 ) 苯基 ) 胺基甲酸㗁唑 -5- 基甲基酯。LCMS-ESI (正) m/z：409.1 [M+H] + 。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.77 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.39 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.31 (s, 1H), 7.21 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 5.22 (s, 2H), 3.66 - 3.47 (m, 2H), 2.93 - 2.81 (m, 2H), 2.75 (s, 6H), 2.68 (s, 1H), 1.91 - 1.73 (m, 2H), 1.63 - 1.51 (m, 2H)。
368 378 異丁醯氯 化合物 368 ： (3- 氟 -4-((6- 異丁醯基 -6- 氮雜螺 [3.4] 辛 -2- 基 ) 甲基 ) 苯基 ) 胺基甲酸㗁唑 -5- 基甲基酯。LCMS-ESI (正) m/z：430.1 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.95 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.34 - 7.27 (m, 2H), 7.20 - 7.10 (m, 2H), 5.23 (s, 2H), 3.50 - 3.38 (m, 2H), 3.30 - 3.16 (m, 2H), 2.70 - 2.54 (m, 3H), 2.04 - 1.88 (m, 3H), 1.86 - 1.63 (m, 4H), 0.97 (dd, J= 6.7, 1.8 Hz, 6H)。
379 378 二甲基胺甲醯氯 化合物 379 ： (4-((6-( 二甲基胺甲醯基 )-6- 氮雜螺 [3.4] 辛 -2- 基 ) 甲基 )-3- 氟苯基 ) 胺基甲酸㗁唑 -5- 基甲基酯LCMS-ESI (正) m/z：431.1 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.94 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.35 - 7.23 (m, 2H), 7.21 - 7.06 (m, 2H), 5.22 (s, 2H), 3.25 - 3.17 (m, 3H), 3.12 (s, 1H), 2.69 (s, 6H), 2.66 - 2.59 (m, 2H), 2.47 - 2.39 (m, 1H), 1.97 - 1.86 (m, 2H), 1.76 (t, J= 6.7 Hz, 1H), 1.73 - 1.60 (m, 3H)。
374 378 乙酸酐 化合物 374 ： (4-((6- 乙醯基 -6- 氮雜螺 [3.4] 辛 -2- 基 ) 甲基 )-3- 氟苯基 ) 胺基甲酸㗁唑 -5- 基甲基酯LCMS-ESI (正) m/z：402.1 [M+H] + 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.95 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.33 - 7.27 (m, 2H), 7.18 - 7.10 (m, 2H), 5.22 (s, 2H), 3.42 - 3.35 (m, 2H), 3.29 (s, 1H), 3.27 - 3.18 (m, 2H), 3.16 (s, 1H), 2.68 - 2.61 (m, 3H), 1.91 - 1.97 (m, 4H), 1.85 - 1.77 (m, 1H), 1.75 - 1.67 (m, 2H)。
371 378 氯甲酸甲酯 化合物 371 ： 2-(2- 氟 -4-((( 㗁唑 -5- 基甲氧基 ) 羰基 ) 胺基 ) 苯甲基 )-6- 氮雜螺 [3.4] 辛烷 -6- 甲酸甲基酯LCMS-ESI (正) m/z：418.1 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.93 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.31 - 7.25 (m, 2H), 7.17 - 7.08 (m, 2H), 5.21 (s, 2H), 3.54 (s, 3H), 3.27 - 3.18 (m, 4H), 3.14 (s, 2H), 1.99 - 1.89 (m, 2H), 1.86 - 1.79 (m, 2H), 1.75 - 1.64 (m, 3H)。
367 378 丙醯氯 化合物 367 ： (3- 氟 -4-((6- 丙醯基 -6- 氮雜螺 [3.4] 辛 -2- 基 ) 甲基 ) 苯基 ) 胺基甲酸㗁唑 -5- 基甲基酯。LCMS-ESI (正) m/z：416.1 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.95 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.33 - 7.27 (m, 2H), 7.20 - 7.08 (m, 2H), 5.23 (s, 2H), 4.10 (q, J= 5.3 Hz, 2H), 3.18 (d, J= 5.3 Hz, 3H), 2.35 - 2.31 (m, 1H), 2.18 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 2.01 - 1.88 (m, 3H), 1.86 - 1.78 (m, 2H), 1.76 - 1.66 (m, 3H), 0.96 (t, J= 7.4 Hz, 2H)。
370 378 甲磺醯氯 化合物 370 ： (3- 氟 -4-((6-( 甲基磺醯基 )-6- 氮雜螺 [3.4] 辛 -2- 基 ) 甲基 ) 苯基 ) 胺基甲酸㗁唑 -5- 基甲基酯。LCMS-ESI (正) m/z：438.1 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.95 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.31 (s, 2H), 7.20 - 7.07 (m, 2H), 5.22 (s, 2H), 3.24 - 3.15 (m, 3H), 3.11 (s, 1H), 2.88 - 2.81 (m, 3H), 2.68 - 2.60 (m,, 2H), 2.09 - 2.00 (m, 1H), 1.97 - 1.86 (m, 3H), 1.84 - 1.65 (m, 3H)。
369 378 乙磺醯氯 化合物 369 ： (3- 氟 -4-((6-( 乙基磺醯基 )-6- 氮雜螺 [3.4] 辛 -2- 基 ) 甲基 ) 苯基 ) 胺基甲酸㗁唑 -5- 基甲基酯。LCMS-ESI (正) m/z：452.1 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.93 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.31 - 7.25 (m, 2H), 7.19 - 7.07 (m, 2H), 5.21 (s, 2H), 3.25 - 3.18 (m, 3H), 3.12 (s, 1H), 3.02 (q, J= 7.6 Hz, 3H), 2.05 - 1.85 (m, 4H), 1.84 - 1.78 (m 1H), 1.77 - 1.64 (m, 3H), 1.17 (td, J= 7.3, 1.0 Hz, 3H)。
385 30.3 二甲基胺甲醯氯 化合物 385 ： (S)-(4-(1-( 二甲基胺甲醯基 ) 六氫吡啶 -3- 基 ) 苯基 ) 胺基甲酸㗁唑 -5- 基甲基酯。LCMS-ESI (正) m/z：373.1 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.75 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.38 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.31 (s, 1H), 7.18 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 5.21 (s, 2H), 3.55 (dd, J= 22.6, 11.9 Hz, 2H), 2.73 (s, 8H), 1.87 (d, J= 11.2 Hz, 1H), 1.70 (d, J= 11.3 Hz, 1H), 1.57 (p, J= 13.9, 13.1 Hz, 3H)。
384 30.3 二甲基胺磺醯氯 化合物 384 ： (S)-(4-(1-(N,N- 二甲基胺磺醯基 ) 六氫吡啶 -3- 基 ) 苯基 ) 胺基甲酸㗁唑 -5- 基甲基酯。LCMS-ESI (正) m/z：409.1 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.76 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.38 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.30 (s, 1H), 7.20 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 5.21 (s, 2H), 3.52 (dd, J= 11.7 Hz, 2H), 2.86 (t, J= 11.5 Hz, 2H), 2.74 (s, 6H), 2.71 - 2.61 (m, 1H), 1.88 - 1.71 (m, 2H), 1.65 - 1.48 (m, 2H)。
383 30.3 氯甲酸甲酯 化合物 383 ： (S)-3-(4-((( 㗁唑 -5- 基甲氧基 ) 羰基 ) 胺基 ) 苯基 ) 六氫吡啶 -1- 甲酸甲基酯。LCMS-ESI (正) m/z：360.1 [M+H] + 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.76 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.39 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.31 (s, 1H), 7.18 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 5.21 (s, 2H), 3.98 (s, 2H), 3.60 (s, 3H), 2.81 (s, 2H), 2.57 (d, J= 11.5 Hz, 1H), 1.86 (d, J= 12.8 Hz, 1H), 1.71 (d, J= 13.1 Hz, 1H), 1.62 (q, J= 11.7, 11.3 Hz, 1H), 1.45 (d, J= 12.8 Hz, 1H)。
382 30.3 甲磺醯氯 化合物 382 ： (S)-(4-(1-( 甲基磺醯基 ) 六氫吡啶 -3- 基 ) 苯基 ) 胺基甲酸㗁唑 -5- 基甲基酯。LCMS-ESI (正) m/z：380.1 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.77 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.40 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.31 (s, 1H), 7.22 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 5.22 (s, 2H), 3.59 (d, J= 12.2 Hz, 1H), 3.32 (s, 2H), 2.88 (s, 2H), 2.71 (dd, J= 13.8, 10.2 Hz, 3H), 1.84 (s, 1H), 1.89 - 1.79 (m, 1H), 1.59 (s, 1H), 1.54 (d, J= 11.3 Hz, 1H)。
381 30.3 乙酸酐 化合物 381 ： (S)-(4-(1- 乙醯基六氫吡啶 -3- 基 ) 苯基 ) 胺基甲酸㗁唑 -5- 基甲基酯。LCMS-ESI (正) m/z：344.1 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.75 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.44 - 7.34 (m, 2H), 7.30 (s, 1H), 7.20 (dd, J= 21.5, 8.2 Hz, 2H), 5.21 (s, 2H), 4.47 - 4.33 (m, 1H), 3.78 (dd, J= 30.2, 13.3 Hz, 1H), 3.10 - 2.96 (m, 1H), 2.71 - 2.55 (m, 1H), 2.01 (d, J= 5.6 Hz, 3H), 1.87 (d, J= 12.9 Hz, 1H), 1.79 - 1.56 (m, 2H), 1.56 - 1.29 (m, 2H)。
397 30.4 氧雜環丁-3-酮 化合物 397 ： (3- 氟 -4-((2-( 氧雜環丁 -3- 基 )-2- 氮雜螺 [3.3] 庚 -6- 基 ) 甲基 ) 苯基 ) 胺基甲酸㗁唑 -5- 基甲基酯LCMS-ESI (正) m/z：402.1 [M+H] +。
30.4 乙酸酐 化合物 472 ： (4-((2- 乙醯基 -2- 氮雜螺 [3.3] 庚 -6- 基 ) 甲基 )-3- 氟苯基 ) 胺基甲酸㗁唑 -5- 基甲基酯LCMS-ESI (正) m/z：388.1 [M+H] + 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.95 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.33 - 7.26 (m, 2H), 7.19 - 7.06 (m, 2H), 5.22 (s, 2H), 4.07 (s, 1H), 3.98 (s, 1H), 3.79 (s, 1H), 3.69 (s, 1H), 2.58 (d, J= 7.5 Hz, 2H), 2.37 - 2.27 (m, 1H), 2.24 - 2.12 (m, 2H), 1.88 - 1.80 (m, 2H), 1.69 (s, 3H)。
403 30.4 異丁醯氯 化合物 403 ： (3- 氟 -4-((2- 異丁醯基 -2- 氮雜螺 [3.3] 庚 -6- 基 ) 甲基 ) 苯基 ) 胺基甲酸㗁唑 -5- 基甲基酯。LCMS-ESI (正) m/z：416.1 [M+H] + 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.95 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.33 - 7.27 (m, 2H), 7.18 - 7.09 (m, 2H), 5.22 (s, 2H), 4.11 (s, 1H), 4.02 (s, 1H), 3.80 (s, 1H), 3.70 (s, 1H), 2.58 (d, J= 7.5 Hz, 2H), 2.41 - 2.35 (m, 1H), 2.34 - 2.27 (m, 1H), 2.24 - 2.12 (m, 2H), 1.89 - 1.80 (m, 2H), 0.93 (s, 3H), 0.92 (s, 3H)。
404 30.4 甲磺醯氯 化合物 404 ： (3- 氟 -4-((2-( 甲基磺醯基 )-2- 氮雜螺 [3.3] 庚 -6- 基 ) 甲基 ) 苯基 ) 胺基甲酸㗁唑 -5- 基甲基酯LCMS-ESI (正) m/z：425.1 [M+H] + 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.95 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.33 - 7.26 (m, 2H), 7.18 - 7.10 (m, 2H), 5.22 (s, 2H), 3.84 (s, 2H), 3.75 (s, 2H), 3.30 - 3.28 (m, 1H), 2.92 (s, 3H), 2.69 - 2.65 (m, 1H), 2.58 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 2.37 - 2.27 (m, 2H), 2.25 - 2.15 (m, 1H), 1.89 - 1.81 (m, 1H)。
386 30.4 乙磺醯氯 化合物 386 ： (4-((2-( 乙基磺醯基 )-2- 氮雜螺 [3.3] 庚 -6- 基 ) 甲基 )-3- 氟苯基 ) 胺基甲酸㗁唑 -5- 基甲基酯LCMS-ESI (正) m/z：438.1 [M+H] + 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.95 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.32 - 7.26 (m, 2H), 7.18 - 7.08 (m, 2H), 5.22 (s, 2H), 3.83 (s, 2H), 3.75 (s, 2H), 3.29 (s, 2H), 3.05 (q, J= 7.4 Hz, 3H), 2.66 (s, 1H), 2.57 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 2.35 - 2.30 (m, 2H), 1.18 (t, J= 7.4 Hz, 3H)。
402 30.4 丙醯氯 化合物 402 ： (3- 氟 -4-((2- 丙醯基 -2- 氮雜螺 [3.3] 庚 -6- 基 ) 甲基 ) 苯基 ) 胺基甲酸㗁唑 -5- 基甲基酯LCMS-ESI (正) m/z：402.1 [M+H] + 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.95 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.33 - 7.27 (m, 2H), 7.18 - 7.11 (m, 2H), 5.23 (s, 2H), 4.06 (s, 1H), 3.98 (s, 1H), 3.80 (s, 1H), 3.71 (s, 1H), 3.30 (s, 2H), 2.70 - 2.65 (s, 1H), 2.59 (d, J= 7.5 Hz, 2H), 2.35 - 2.31 (m, 1H), 2.23 - 2.14 (m, 1H), 1.99 (q, J= 7.5 Hz, 3H), 1.89 - 1.81 (m, 2H)。
399 30.4 二甲基胺磺醯氯 化合物 399 ： (4-((2-(N,N- 二甲基胺磺醯基 )-2- 氮雜螺 [3.3] 庚 -6- 基 ) 甲基 )-3- 氟苯基 ) 胺基甲酸㗁唑 -5- 基甲基酯LCMS-ESI (正) m/z：453.1 [M+H] + 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.95 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.34 - 7.26 (m, 2H), 7.18 - 7.09 (m, 2H), 5.22 (s, 2H), 3.78 (s, 2H), 3.69 (s, 2H), 2.72 - 2.64z (m, 6H), 2.57 (d, J= 7.5 Hz, 2H), 2.35 - 2.27 (m, 1H), 2.23 - 2.14 (m, 2H), 1.84 (t, J= 9.8 Hz, 2H)。
398 30.4 二甲基胺甲醯氯 化合物 398 ： (4-((2-( 二甲基胺甲醯基 )-2- 氮雜螺 [3.3] 庚 -6- 基 ) 甲基 )-3- 氟苯基 ) 胺基甲酸㗁唑 -5- 基甲基酯LCMS-ESI (正) m/z：417.1 [M+H] + 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.95 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.33 - 7.26 (m, 2H), 7.19 - 7.09 (m, 2H), 5.76 (s, 1H), 5.22 (s, 2H), 3.84 (s, 2H), 3.75 (s, 2H), 2.67 (s, 1H), 2.57 (d, J= 7.5 Hz, 2H), 2.36 - 2.24 (m, 2H), 2.16 (t, J= 9.9 Hz, 3H), 1.86 - 1.75 (m, 3H), 1.23 (s, 1H)。
396 30.4 氯甲酸甲酯 化合物 396 ： 6-(2- 氟 -4-((( 㗁唑 -5- 基甲氧基 ) 羰基 ) 胺基 ) 苯甲基 )-2- 氮雜螺 [3.3] 庚烷 -2- 甲酸甲基酯LCMS-ESI (正) m/z：404.1 [M+H] + 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.94 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.33 - 7.26 (m, 2H), 7.16 - 7.08 (m, 2H), 5.22 (s, 2H), 3.88 (s, 2H), 3.78 (s, 2H), 3.51 (s, 4H), 3.29 (s, 2H), 2.67 (s, 2H), 3.35 - 2.25 (m, 2H)。
401 30.4-a 乙酸酐 化合物 401 ： (4-(2- 乙醯基 -2- 氮雜螺 [3.3] 庚 -6- 基 )-3- 氟苯基 ) 胺基甲酸㗁唑 -5- 基甲基酯LCMS-ESI (正) m/z：404.1 [M+H] + 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.97 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.30 - 7.15 (m, 3H), 5.22 (s, 2H), 4.23 (s, 1H), 4.01 (s, 1H), 3.95 (s, 1H), 3.73 (s, 1H), 3.45 (p, J= 8.9 Hz, 1H), 2。56 - 2.50 (m, 2H), 2.30 - 2.22 (m, 2H), 1.73 (d, J= 10.8 Hz, 3H)。
400 30.4-a 二甲基胺甲醯氯 化合物 400 ： (4-(2-( 二甲基胺甲醯基 )-2- 氮雜螺 [3.3] 庚 -6- 基 )-3- 氟苯基 ) 胺基甲酸㗁唑 -5- 基甲基酯LCMS-ESI (正) m/z：403.1 [M+H] + 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.97 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.31 - 7.14 (m, 3H), 5.23 (s, 2H), 4.01 (s, 2H), 3.79 (s, 2H), 3.45 (p, J= 8.8 Hz, 1H), 2.74 (s, 6H), 2.48 - 2.45 (m, 2H), 2.27 - 2.20 (m, 2H)。
388 30.4-a 甲磺醯氯 化合物 388 ： (3- 氟 -4-(2-( 甲基磺醯基 )-2- 氮雜螺 [3.3] 庚 -6- 基 ) 苯基 ) 胺基甲酸㗁唑 -5- 基甲基酯LCMS-ESI (正) m/z：410.1 [M+H] + 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.97 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.30 - 7.14 (m, 3H), 5.22 (s, 2H), 4.00 (s, 2H), 3.78 (s, 2H), 3.46 (p, J= 8.8 Hz, 1H), 2.96 (s, 3H), 2.57 - 2.52 (m, 2H), 2.27 (td, J= 9.7, 2.8 Hz, 2H)。
387 30.4-a 二甲基胺磺醯氯 化合物 387 ： (4-(2-(N,N- 二甲基胺磺醯基 )-2- 氮雜螺 [3.3] 庚 -6- 基 )-3- 氟苯基 ) 胺基甲酸㗁唑 -5- 基甲基酯LCMS-ESI (正) m/z：439.1 [M+H] + 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.96 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.30 - 7.12 (m, 3H), 5.22 (s, 2H), 3.95 (s, 2H), 3.72 (s, 2H), 3.45 (p, J= 9.0 Hz, 1H), 2.72 (s, 6H), 2.56 - 2.51 (m, 2H), 2.30 - 2.23 (m, 2H)。
405 30.5 二甲基胺磺醯氯 化合物 405 ： (4-((8-(N,N- 二甲基胺磺醯基 )-8- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 基 ) 甲基 ) 苯基 ) 胺基甲酸㗁唑 -5- 基甲基酯LCMS-ESI (正) m/z：449.1 [M+H] + 1H NMR (400 MHz，甲醇- d 4) δ 8.24 (s, 1H), 7.35 (t, J= 7.4 Hz, 2H), 7.25 (s, 1H), 7.11 (t, J= 8.4 Hz, 2H), 5.25 (s, 2H), 4.12 - 3.95 (m, 2H), 2.79 (d, J= 4.5 Hz, 6H), 2.72 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 2.48 (d, J= 7.1 Hz, 1H), 2.26 - 1.97 (m, 4H), 1.91 (t, J= 7.1 Hz, 1H), 1.69 (t, J= 7.0 Hz, 1H), 1.66 - 1.56 (m, 1H), 1.56 - 1.39 (m, 2H)。
406 30.5 甲磺醯氯 化合物 406 ： (4-((8-( 甲基磺醯基 )-8- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 基 ) 甲基 ) 苯基 ) 胺基甲酸㗁唑 -5- 基甲基酯LCMS-ESI (正) m/z：420.1 [M+H] +
407 30.5 氯甲酸甲酯 化合物 407 ： 3-(4-((( 㗁唑 -5- 基甲氧基 ) 羰基 ) 胺基 ) 苯甲基 )-8- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛烷 -8- 甲酸甲基酯LCMS-ESI (正) m/z：400.1 [M+H] +
408 30.5 二甲基胺甲醯氯 化合物 408 ： (4-((8-( 二甲基胺甲醯基 )-8- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 基 ) 甲基 ) 苯基 ) 胺基甲酸㗁唑 -5- 基甲基酯LCMS-ESI (正) m/z：413.1 [M+H] +
409 30.5 異丁醯氯 化合物 409 ： (4-((8- 異丁醯基 -8- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 基 ) 甲基 ) 苯基 ) 胺基甲酸㗁唑 -5- 基甲基酯LCMS-ESI (正) m/z：412.1 [M+H] +
410 30.5 乙酸酐 化合物 410 ：(4-((8-乙醯基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)甲基)苯基)胺基甲酸㗁唑-5-基甲基酯 LCMS-ESI (正) m/z：384.1 [M+H] +
389 30.5 嗎啉-4-甲醯氯 化合物 389 ： (4-((8-( 嗎啉 -4- 羰基 )-8- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 基 ) 甲基 ) 苯基 ) 胺基甲酸㗁唑 -5- 基甲基酯LCMS-ESI (正) m/z：455.1[M+H] +
390 30.5 六氫吡啶-1-甲醯氯 化合物 390 ： (4-((8-( 六氫吡啶 -1- 羰基 )-8- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 基 ) 甲基 ) 苯基 ) 胺基甲酸㗁唑 -5- 基甲基酯LCMS-ESI (正) m/z：453.1[M+H] +
391 30.5 吡咯啶-1-甲醯氯 化合物 391 ： (4-((8-( 吡咯啶 -1- 羰基 )-8- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 基 ) 甲基 ) 苯基 ) 胺基甲酸㗁唑 -5- 基甲基酯LCMS-ESI (正) m/z：439.1[M+H] +
392 30.5 氮雜環丁烷-1-甲醯氯 化合物 392 ： (4-((8-( 氮雜環丁烷 -1- 羰基 )-8- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 基 ) 甲基 ) 苯基 ) 胺基甲酸㗁唑 -5- 基甲基酯LCMS-ESI (正) m/z：425.1[M+H] +
393 30.5 氮雜環丁烷-1-磺醯氯 化合物 393 ： (4-((8-( 氮雜環丁 -1- 基磺醯基 )-8- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 基 ) 甲基 ) 苯基 ) 胺基甲酸㗁唑 -5- 基甲基酯LCMS-ESI (正) m/z：461.1[M+H] +
394 30.5 環丁烷磺醯氯 化合物 394 ： (4-((8-( 環丁基磺醯基 )-8- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 基 ) 甲基 ) 苯基 ) 胺基甲酸㗁唑 -5- 基甲基酯LCMS-ESI (正) m/z：460.1[M+H] +
395 30.5 環丙烷磺醯氯 化合物 395 ： (4-((8-( 環丙基磺醯基 )-8- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 基 ) 甲基 ) 苯基 ) 胺基甲酸㗁唑 -5- 基甲基酯LCMS-ESI (正) m/z：446.1[M+H] + 1H NMR (400 MHz，甲醇- d 4) δ 8.24 (s, 1H), 7.35 (t, J= 7.7 Hz, 2H), 7.11 (t, J= 9.0 Hz, 2H), 5.25 (s, 2H), 4.16 (q, J= 3.4 Hz, 2H), 2.73 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 2.57 - 2.38 (m, 2H), 2.26 - 1.87 (m, 5H), 1.80 - 1.70 (m, 1H), 1.70 - 1.57 (m, 2H), 1.48 (td, J= 12.7, 2.7 Hz, 2H), 1.14 - 0.86 (m, 4H)。
411 30.6 二甲基胺甲醯氯 化合物 411 ：(4-(1-(二甲基胺甲醯基)六氫吡啶-4-基)-3-氟苯基)胺基甲酸㗁唑-5-基甲基酯 LCMS-ESI (正) m/z：391.1[M+H] +
412 30.6 丙醯氯 化合物 412 ： (3- 氟 -4-(1- 丙醯基六氫吡啶 -4- 基 ) 苯基 ) 胺基甲酸㗁唑 -5- 基甲基酯LCMS-ESI (正) m/z：376.1[M+H] +
413 30.6 乙酸酐 化合物 413 ： (4-(1- 乙醯基六氫吡啶 -4- 基 )-3- 氟苯基 ) 胺基甲酸㗁唑 -5- 基甲基酯LCMS-ESI (正) m/z：362.1[M+H] +
414 30.6 異丁醯氯 化合物 414 ： (3- 氟 -4-(1- 異丁醯基六氫吡啶 -4- 基 ) 苯基 ) 胺基甲酸㗁唑 -5- 基甲基酯LCMS-ESI (正) m/z：390.1[M+H] + 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.97 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.31 (d, J= 6.1 Hz, 2H), 7.23 (t, J= 8.5 Hz, 1H), 7.18 - 7.11 (m, 1H), 5.22 (s, 2H), 4.55 (d, J= 12.9 Hz, 1H), 4.04 (d, J= 13.2 Hz, 1H), 3.12 (t, J= 12.9 Hz, 1H), 3.04 - 2.83 (m, 2H), 2.58 (t, J= 12.4 Hz, 1H), 1.74 (t, J= 17.4 Hz, 2H), 1.63 - 1.37 (m, 2H), 1.00 (dd, J= 10.9, 6.6 Hz, 6H)。
415 30.6 甲磺醯氯 化合物 415 ： (3- 氟 -4-(1-( 甲基磺醯基 ) 六氫吡啶 -4- 基 ) 苯基 ) 胺基甲酸㗁唑 -5- 基甲基酯LCMS-ESI (正) m/z：398.1[M+H] +
416 30.6 二甲基胺磺醯氯 化合物 416 ： (4-(1-(N,N- 二甲基胺磺醯基 ) 六氫吡啶 -4- 基 )-3- 氟苯基 ) 胺基甲酸㗁唑 -5- 基甲基酯LCMS-ESI (正) m/z：427.1[M+H] +
417 30.6 氯甲酸甲酯 化合物 417 ： 4-(2- 氟 -4-((( 㗁唑 -5- 基甲氧基 ) 羰基 ) 胺基 ) 苯基 ) 六氫吡啶 -1- 甲酸甲基酯LCMS-ESI (正) m/z：378.1[M+H] +
444 30.7 乙酸酐 化合物 444 ： (4-((4- 乙醯基 -4- 氮雜螺 [2.5] 辛 -7- 基 ) 甲基 ) 苯基 ) 胺基甲酸㗁唑 -5- 基甲基酯LCMS-ESI (正) m/z：384.1[M+H] +
443 30.7 氯甲酸甲酯 化合物 443 ： 7-(4-((( 㗁唑 -5- 基甲氧基 ) 羰基 ) 胺基 ) 苯甲基 )-4- 氮雜螺 [2.5] 辛烷 -4- 甲酸甲基酯LCMS-ESI (正) m/z：400.1[M+H] + 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.70 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.33 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.30 (s, 1H), 7.06 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 5.20 (s, 2H), 3.87 (d, J= 15.2 Hz, 1H), 3.57 (s, 3H), 2.81 (t, J= 12.6, 2.0 Hz, 1H), 2.46 - 2.36 (m, 2H), 1.95 - 1.82 (m, 1H), 1.57 - 1.44 (m, 2H), 1.13 - 0.95 (m, 2H), 0.86 (dd, J= 13.0, 3.8 Hz, 1H), 0.78 (dt, J= 9.6, 6.2 Hz, 1H), 0.48 - 0.40 (m, 1H), 0.36 - 0.28 (m, 1H)。
442 30.7 二甲基胺甲醯氯 化合物 442 ： (4-((4-( 二甲基胺甲醯基 )-4- 氮雜螺 [2.5] 辛 -7- 基 ) 甲基 ) 苯基 ) 胺基甲酸㗁唑 -5- 基甲基酯LCMS-ESI (正) m/z：413.1[M+H] + 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.70 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.33 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.29 (s, 1H), 7.06 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 5.20 (s, 2H), 3.41 (ddd, J= 13.1, 4.1, 2.2 Hz, 1H), 2.87 (td, J= 13.3, 2.3 Hz, 1H), 2.68 (s, 6H), 2.44 - 2.36 (m, 2H), 1.88 - 1.75 (m, 2H), 1.49 (d, J= 12.7 Hz, 1H), 0.97 (qd, J= 12.3, 4.1 Hz, 1H), 0.86 - 0.74 (m, 1H), 0.69 - 0.58 (m, 2H), 0.36 - 0.29 (m, 1H), 0.27 - 0.20 (ddd, J= 9.2, 6.5, 4.1 Hz, 1H)。
419 30.7 甲磺醯氯 化合物 419 ： (4-((4-( 甲基磺醯基 )-4- 氮雜螺 [2.5] 辛 -7- 基 ) 甲基 ) 苯基 ) 胺基甲酸㗁唑 -5- 基甲基酯LCMS-ESI (正) m/z：420.1[M+H] + 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.71 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.34 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.30 (s, 1H), 7.07 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 5.20 (s, 2H), 3.79 - 3.70 (m, 1H), 2.97 - 2.88 (m, 1H), 2.94 (s, 3H), 2.47 - 2.38 (m, 2H), 1.94 - 1.82 (m, 1H), 1.71 (t, J= 12.4 Hz, 1H), 1.54 - 1.47 (m, 1H), 1.44 - 1.37 (m, 1H), 1.29 (qd, J= 12.9, 3.8 Hz, 1H), 0.88 - 0.80 (m, 1H), 0.79 - 0.71 (m, 1H), 0.52 - 0.44 (m, 1H), 0.40 - 0.32 (m, 1H)。
418 30.7 乙磺醯氯 化合物 418 ： (4-((4-( 乙基磺醯基 )-4- 氮雜螺 [2.5] 辛 -7- 基 ) 甲基 ) 苯基 ) 胺基甲酸㗁唑 -5- 基甲基酯LCMS-ESI (正) m/z：434.1[M+H] + 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.71 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.33 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.30 (s, 1H), 7.07 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 5.20 (s, 2H), 3.69 - 2.61 (m, 1H), 3.03 - 2.89 (m, 3H), 2.46 - 2.40 (m, 2H), 1.93 - 1.81 (m, 1H), 1.67 (t, J= 12.3 Hz, 1H), 1.56 - 1.48 (m, 1H), 1.35 - 1.19 (m, 2H), 1.09 (t, J= 7.3 Hz, 3H), 0.87 (dd, J= 13.4, 2.9 Hz 1H), 0.74 (dt, J= 9.6, 6.5 Hz, 1H), 0.51 - 0.45 (m, 1H), 0.40 - 0.33 (m, 1H)。
440 30.7 二甲基胺磺醯氯 化合物 440 ： (4-((4-(N,N- 二甲基胺磺醯基 )-4- 氮雜螺 [2.5] 辛 -7- 基 ) 甲基 ) 苯基 ) 胺基甲酸㗁唑 -5- 基甲基酯LCMS-ESI (正) m/z：449.1[M+H] + 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.71 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.33 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.30 (s, 1H), 7.07 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 5.20 (s, 2H), 3.61 - 3.53 (m, 1H), 3.00 - 2.91 (m, 1H), 2.58 (s, 6H), 2.46 - 2.40 (m, 2H), 1.92 - 1.82 (m, 1H), 1.73 (td, J= 11.8, 1.3 Hz, 1H), 1.51 - 1.43 (m, 1H), 1.37 (td, J= 12.5, 4.2 Hz, 1H), 1.22 (dt, J= 10.2, 5.8 Hz, 1H), 0.87 - 0.81 (m, 1H), 0.71 (dt, J= 9.6, 6.2 Hz, 1H), 0.55 - 047 (m, 1H), 0.40 - 0.32 (m, 1H)。
420 426 甲磺醯氯 化合物 420 ： (4-((3-( 甲基磺醯基 )-3- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -8- 基 ) 甲基 ) 苯基 ) 胺基甲酸㗁唑 -5- 基甲基酯LCMS-ESI (正) m/z：420.1[M+H] +
421 426 氯甲酸甲酯 化合物 421 ： 8-(4-((( 㗁唑 -5- 基甲氧基 ) 羰基 ) 胺基 ) 苯甲基 )-3- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛烷 -3- 甲酸甲基酯LCMS-ESI (正) m/z：400.1[M+H] +
422 426 二甲基胺甲醯氯 化合物 422 ： (4-((3-( 二甲基胺甲醯基 )-3- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -8- 基 ) 甲基 ) 苯基 ) 胺基甲酸㗁唑 -5- 基甲基酯LCMS-ESI (正) m/z：413.1[M+H] + 1H NMR (400 MHz，甲醇- d 4) δ 8.24 (s, 1H), 7.36 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.25 (s, 1H), 7.19 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 5.25 (s, 2H), 3.51 - 3.39 (m, 4H), 2.96 (d, J= 7.4 Hz, 2H), 2.81 (s, 6H), 2.04 - 1.91 (m, 3H), 1.78 - 1.56 (m, 4H)。
423 426 異丁醯氯 化合物 423 ：(4-((3-異丁醯基-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)甲基)苯基)胺基甲酸㗁唑-5-基甲基酯 LCMS-ESI (正) m/z：412.1[M+H] +
424 426 乙酸酐 化合物 424 ： (4-((3- 乙醯基 -3- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -8- 基 ) 甲基 ) 苯基 ) 胺基甲酸㗁唑 -5- 基甲基酯LCMS-ESI (正) m/z：384.1[M+H] + 1H NMR (400 MHz，甲醇- d 4) δ 8.24 (s, 1H), 7.37 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.25 (s, 1H), 7.25 - 7.15 (m, 2H), 5.25 (s, 2H), 4.08 - 3.92 (m, 1H), 3.66 (d, J= 12.7 Hz, 1H), 3.47 (dd, J= 12.7, 2.8 Hz, 1H), 3.17 (d, J= 13.3 Hz, 1H), 2.92 (d, J= 6.9 Hz, 2H), 2.11 (s, 3H), 2.10 - 1.97 (m, 3H), 1.88 - 1.71 (m, 2H), 1.65 - 1.45 (m, 2H)。
427 30.9 乙磺醯氯 化合物 427 ： (4-(1-( 乙基磺醯基 ) 六氫吡啶 -4- 基 ) 苯基 ) 胺基甲酸㗁唑 -5- 基甲基酯LCMS-ESI (正) m/z：394.1[M+H] +
428 30.9 氮雜環丁烷-1-磺醯氯 化合物 428 ：(4-(1-(氮雜環丁-1-基磺醯基)六氫吡啶-4-基)苯基)胺基甲酸㗁唑-5-基甲基酯 LCMS-ESI (正) m/z：421.1[M+H] +
429 30.9 氮雜環丁烷-1-甲醯氯 化合物 429 ： (4-(1-( 氮雜環丁烷 -1- 羰基 ) 六氫吡啶 -4- 基 ) 苯基 ) 胺基甲酸㗁唑 -5- 基甲基酯LCMS-ESI (正) m/z：385.1[M+H] +
430 30.9 丙醯氯 化合物 430 ： (4-(1- 丙醯基六氫吡啶 -4- 基 ) 苯基 ) 胺基甲酸㗁唑 -5- 基甲基酯LCMS-ESI (正) m/z：358.1[M+H] +
431 30.9 環丙烷甲醯氯 化合物 431 ： (4-(1-( 環丙烷羰基 ) 六氫吡啶 -4- 基 ) 苯基 ) 胺基甲酸㗁唑 -5- 基甲基酯LCMS-ESI (正) m/z：370.1[M+H] +
432 30.9 二甲基胺磺醯氯 化合物 432 ：(4-(1-(N,N-二甲基胺磺醯基)六氫吡啶-4-基)苯基)胺基甲酸㗁唑-5-基甲基酯 LCMS-ESI (正) m/z：409.1[M+H] +
433 30.8 二甲基胺磺醯氯 化合物 433 ： (4-((3-(N,N- 二甲基胺磺醯基 )-3- 氮雜雙環 [3.1.1] 庚 -6- 基 ) 甲基 ) 苯基 ) 胺基甲酸㗁唑 -5- 基甲基酯LCMS-ESI (正) m/z：435.1[M+H] +
434 30.8 甲磺醯氯 化合物 434 ： (4-((3-( 甲基磺醯基 )-3- 氮雜雙環 [3.1.1] 庚 -6- 基 ) 甲基 ) 苯基 ) 胺基甲酸㗁唑 -5- 基甲基酯LCMS-ESI (正) m/z：406.1[M+H] + 1H NMR (400 MHz，甲醇- d 4) δ 8.24 (s, 1H), 7.35 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.25 (s, 1H), 7.16 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 5.25 (s, 2H), 3.67 (d, J= 10.4 Hz, 2H), 3.54 (d, J= 10.7, 1.9 Hz, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.71 (d, J= 7.7 Hz, 2H), 2.54 (q, J= 7.1 Hz, 1H), 2.51 - 2.37 (m, 2H), 2.15 - 2.05 (m, 1H), 1.45 (d, J= 9.6 Hz, 1H)。
435 30.8 氯甲酸甲酯 化合物 435 ： 6-(4-((( 㗁唑 -5- 基甲氧基 ) 羰基 ) 胺基 ) 苯甲基 )-3- 氮雜雙環 [3.1.1] 庚烷 -3- 甲酸甲基酯LCMS-ESI (正) m/z：386.1[M+H] +
436 30.8 二甲基胺甲醯氯 化合物 436 ： (4-((3-( 二甲基胺甲醯基 )-3- 氮雜雙環 [3.1.1] 庚 -6- 基 ) 甲基 ) 苯基 ) 胺基甲酸㗁唑 -5- 基甲基酯LCMS-ESI (正) m/z：399.1[M+H] +
437 30.8 異丁醯氯 化合物 437 ： (4-((3- 異丁醯基 -3- 氮雜雙環 [3.1.1] 庚 -6- 基 ) 甲基 ) 苯基 ) 胺基甲酸㗁唑 -5- 基甲基酯LCMS-ESI (正) m/z：398.1[M+H] +
438 30.8 乙酸酐 化合物 438 ： (4-((3- 乙醯基 -3- 氮雜雙環 [3.1.1] 庚 -6- 基 ) 甲基 ) 苯基 ) 胺基甲酸㗁唑 -5- 基甲基酯LCMS-ESI (正) m/z：370.1[M+H] +
449 30.10 二甲基胺甲醯氯 化合物 449 ： (4-((1-( 二甲基胺甲醯基 ) 六氫吡啶 -4- 基 ) 甲基 )-3- 氟苯基 ) 胺基甲酸㗁唑 -5- 基甲基酯LCMS-ESI (正) m/z：405.1[M+H] + 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.96 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.36 - 7.24 (m, 2H), 7.21 - 7.07 (m, 2H), 5.22 (s, 2H), 3.49 (d, J= 13.1 Hz, 2H), 2.69 (s, 6H), 2.58 (t, J= 12.3 Hz, 2H), 2.47 (d, J= 6.7 Hz, 2H), 1.66 - 1.57 (m, 1H), 1.51 (d, J= 13.1 Hz, 2H), 1.21 - 1.01 (m, 2H)。
445 化合物426 乙酸酐 化合物 445 ： (4-(3- 乙醯基 -3- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -8- 基 ) 苯基 ) 胺基甲酸㗁唑 -5- 基甲基酯LCMS-ESI (正) m/z：370.1 [M+H] +
448 30.10 甲磺醯氯 化合物 448 ： (3- 氟 -4-((1-( 甲基磺醯基 ) 六氫吡啶 -4- 基 ) 甲基 ) 苯基 ) 胺基甲酸㗁唑 -5- 基甲基酯 LCMS-ESI ( 正 ) m/z ： 412.1[M+H] + 1H NMR (400 MHz，氯仿- d) δ 7.92 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.18 - 6.90 (m, 2H), 6.66 (s, 2H), 5.24 (d, J= 10.9 Hz, 2H), 3.77 (d, J= 11.6 Hz, 2H), 2.75 (s, 3H), 2.65 - 2.50 (m, 4H), 1.73 (d, J= 13.4 Hz, 2H), 1.38 (t, J= 12.5 Hz, 2H)。
447 30.10 二甲基胺磺醯氯 化合物 447 ： (4-((1-(N,N- 二甲基胺磺醯基 ) 六氫吡啶 -4- 基 ) 甲基 )-3- 氟苯基 ) 胺基甲酸㗁唑 -5- 基甲基酯LCMS-ESI (正) m/z：441.1[M+H] +
450 30.10 氯甲酸甲酯 化合物 450 ： 4-(2- 氟 -4-((( 㗁唑 -5- 基甲氧基 ) 羰基 ) 胺基 ) 苯甲基 ) 六氫吡啶 -1- 甲酸甲基酯LCMS-ESI (正) m/z：392.1[M+H] +
451 30.10 乙酸酐 化合物 451 ： (4-((1- 乙醯基六氫吡啶 -4- 基 ) 甲基 )-3- 氟苯基 ) 胺基甲酸㗁唑 -5- 基甲基酯LCMS-ESI (正) m/z：376.1[M+H] +
457 30.11 乙酸酐 化合物 457 ： (4-((2- 乙醯基 -2- 氮雜雙環 [4.1.0] 庚 -5- 基 ) 甲基 ) 苯基 ) 胺基甲酸㗁唑 -5- 基甲基酯LCMS-ESI (正) m/z：370.1[M+H] + 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.72 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.40 - 7.32 (m, 2H), 7.30 (s, 1H), 7.19 - 7.03 (m, 2H), 5.20 (s, 2H), 4.74 - 3.88 (m, 1H), 3.71 - 2.71 (m, 1H), 2.44 - 2.11 (m, 1H), 2.08 - 1.84 (m, 4H), 1.75 - 1.61 (m, 1H), 1.58 - 1.40 (m, 1H), 1.27 - 0.95 (m, 3H), 0.89 - 0.70 (m, 1H), 0.42 - 0.17 (m, 1H)。
456 30.11 氯甲酸甲酯 化合物 456 ： 5-(4-((( 㗁唑 -5- 基甲氧基 ) 羰基 ) 胺基 ) 苯甲基 )-2- 氮雜雙環 [4.1.0] 庚烷 -2- 甲酸甲基酯LCMS-ESI (正) m/z：386.1[M+H] + 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.71 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.39 - 7.31 (m, 2H), 7.30 (s, 1H), 7.19 - 7.03 (m, 2H), 5.20 (s, 2H), 3.76 - 3.51 (m, 4H), 2.85 - 2.32 (m, 1H), 2.18 -1.82 (m, 1H), 1.77 - 1.37 (m, 2H), 1.25 - 0.83 (m, 4H), 0.76 - 0.62 (m, 1H), 0.37 - 0.16 (m, 1H)。
454 30.11 二甲基胺甲醯氯 化合物 454 ： (4-((2-( 二甲基胺甲醯基 )-2- 氮雜雙環 [4.1.0] 庚 -5- 基 ) 甲基 ) 苯基 ) 胺基甲酸㗁唑 -5- 基甲基酯LCMS-ESI (正) m/z：399.1[M+H] + 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.71 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.40 - 7.32 (m, 2H), 7.30 (s, 1H), 7.18 - 7.02 (m, 2H), 5.20 (s, 2H), 3.31 - 3.24 (m, 1H), 2.83 - 2.62 (m, 7H), 2.43 - 2.30 (m, 1H), 2.15 - 2.03 (m, 1H), 1.51 - 1.37 (m, 1H), 1.31 - 1.18 (m, 1H), 1.14 - 1.02 (m, 2H), 1.01 - 0.89 (m, 1H), 0.88 - 0.71 (m, 1H), 0.38 - 0.24 (m, 1H)。
453 30.11 甲磺醯氯 化合物 453 ： (4-((2-( 甲基磺醯基 )-2- 氮雜雙環 [4.1.0] 庚 -5- 基 ) 甲基 ) 苯基 ) 胺基甲酸㗁唑 -5- 基甲基酯LCMS-ESI (正) m/z：406.1[M+H] + 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.72 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.35 (d, J= 7.7 Hz, 2H), 7.30 (s, 1H), 7.19 - 7.04 (m, 2H), 5.20 (s, 2H), 3.63 - 3.07 (m, 1H), 2.93 - 2.55 (m, 5H), 1.91 - 1.39 (m, 2H), 1.27 - 0.95 (m, 4H), 0.89 - 0.64 (m, 1H), 0.60 - 0.44 (m, 1H)。
458 320 嗎啉-4-甲醯氯 化合物 458 ： (4-((1-( 嗎啉 -4- 羰基 ) 六氫吡啶 -4- 基 ) 甲基 ) 苯基 ) 胺基甲酸㗁唑 -5- 基甲基酯LCMS-ESI (正) m/z：429.1[M+H] +
459 320 環丁烷磺醯氯 化合物 459 ： (4-((1-( 環丁基磺醯基 ) 六氫吡啶 -4- 基 ) 甲基 ) 苯基 ) 胺基甲酸㗁唑 -5- 基甲基酯LCMS-ESI (正) m/z：434.1[M+H] +
460 320 環丙烷磺醯氯 化合物 460 ： (4-((1-( 環丙基磺醯基 ) 六氫吡啶 -4- 基 ) 甲基 ) 苯基 ) 胺基甲酸㗁唑 -5- 基甲基酯LCMS-ESI (正) m/z：420.1[M+H] +
461 320 六氫吡啶-1-甲醯氯 化合物 461 ： (4-((1-( 六氫吡啶 -1- 羰基 ) 六氫吡啶 -4- 基 ) 甲基 ) 苯基 ) 胺基甲酸㗁唑 -5- 基甲基酯LCMS-ESI (正) m/z：427.1[M+H] +
462 320 吡咯啶-1-甲醯氯 化合物 462 ： (4-((1-( 吡咯啶 -1- 羰基 ) 六氫吡啶 -4- 基 ) 甲基 ) 苯基 ) 胺基甲酸㗁唑 -5- 基甲基酯LCMS-ESI (正) m/z：413.1[M+H] +
464 320 丙烷-2-磺醯氯 化合物 464 ： (4-((1-( 異丙基磺醯基 ) 六氫吡啶 -4- 基 ) 甲基 ) 苯基 ) 胺基甲酸㗁唑 -5- 基甲基酯LCMS-ESI (正) m/z：422.1[M+H] +
465 320 氮雜環丁烷-1-磺醯氯 化合物 465 ： (4-((1-( 氮雜環丁 -1- 基磺醯基 ) 六氫吡啶 -4- 基 ) 甲基 ) 苯基 ) 胺基甲酸㗁唑 -5- 基甲基酯LCMS-ESI (正) m/z：435.1[M+H] +
469 320 環丁烷甲酸 化合物 469 ： (4-((1-( 環丁烷羰基 ) 六氫吡啶 -4- 基 ) 甲基 ) 苯基 ) 胺基甲酸㗁唑 -5- 基甲基酯LCMS-ESI (正) m/z：398.1[M+H] +
470 320 3,3-二氟環丁烷-1-甲酸 化合物 470 ： (4-((1-(3,3- 二氟環丁烷 -1- 羰基 ) 六氫吡啶 -4- 基 ) 甲基 ) 苯基 ) 胺基甲酸㗁唑 -5- 基甲基酯LCMS-ESI (正) m/z：334.1[M+H] +
471 320 2-(溴甲基)氧雜環丁烷 化合物 471 ： (4-((1-( 氧雜環丁 -2- 基甲基 ) 六氫吡啶 -4- 基 ) 甲基 ) 苯基 ) 胺基甲酸㗁唑 -5- 基甲基酯LCMS-ESI (正) m/z：386.1[M+H] +
380 30.3 氧雜環丁-3-酮 化合物 380 ： (S)-(4-(1-( 氧雜環丁 -3- 基 ) 六氫吡啶 -3- 基 ) 苯基 ) 胺基甲酸㗁唑 -5- 基甲基酯LCMS-ESI (正) m/z：358.1[M+H] + 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.72 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.39 - 7.28 (m, 3H), 7.17 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 5.21 (s, 2H), 4.57 - 4.39 (m, 4H), 3.39 (p, J= 6.5 Hz, 1H), 2.74 - 2.63 (m, 3H), 1.77 (s, 3H), 1.72 (d, J= 13.7 Hz, 1H), 1.58 (q, J= 12.4 Hz, 1H), 1.41 (td, J= 12.2, 3.8 Hz, 1H)。
441 30.7 氧雜環丁-3-酮 化合物 441 ： (4-((4-( 氧雜環丁 -3- 基 )-4- 氮雜螺 [2.5] 辛 -7- 基 ) 甲基 ) 苯基 ) 胺基甲酸㗁唑 -5- 基甲基酯LCMS-ESI (正) m/z：398.1[M+H] + 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.69 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.32 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.29 (s, 1H), 7.08 - 7.00 (m, 2H), 5.19 (s, 2H), 4.45 - 4.39 (m, 3H), 4.34 (dd, J= 7.2, 5.6 Hz, 1H), 4.19 (p, J= 7.1 Hz, 1H), 2.69 - 2.60 (m, 1H), 2.44 - 2.36 (m, 2H), 1.80 - 1.69 (m, 1H), 1.64 (td, J= 12.1, 11.6, 1.8 Hz, 1H), 1.28 - 1.12 (m, 3H), 0.58 (dd, J= 12.4, 3.3 Hz, 1H), 0.55 - 0.48 (m, 1H), 0.37 - 0.29 (m, 1H), 0.25 - 0.18 (m, 1H), 0.10 - 0.03 (m, 1H)。
425 426 氧雜環丁-3-酮 化合物 425 ： (4-((3-( 氧雜環丁 -3- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -8- 基 ) 甲基 ) 苯基 ) 胺基甲酸㗁唑 -5- 基甲基酯LCMS-ESI (正) m/z：398.1[M+H] +
439 30.8 氧雜環丁-3-酮 化合物 439 ： (4-((3-( 氧雜環丁 -3- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.1.1] 庚 -6- 基 ) 甲基 ) 苯基 ) 胺基甲酸㗁唑 -5- 基甲基酯LCMS-ESI (正) m/z：384.1[M+H] +
452 30.10 氧雜環丁-3-酮 化合物 452 ： (3- 氟 -4-((1-( 氧雜環丁 -3- 基 ) 六氫吡啶 -4- 基 ) 甲基 ) 苯基 ) 胺基甲酸㗁唑 -5- 基甲基酯LCMS-ESI (正) m/z：390.1[M+H] +
455 30.11 氧雜環丁-3-酮 化合物 455 ： (4-((2-( 氧雜環丁 -3- 基 )-2- 氮雜雙環 [4.1.0] 庚 -5- 基 ) 甲基 ) 苯基 ) 胺基甲酸㗁唑 -5- 基甲基酯LCMS-ESI (正) m/z：384.1[M+H] + 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.71 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.34 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.30 (s, 1H), 7.14 - 7.02 (m, 2H), 5.20 (s, 2H), 4.62 - 4.33 (m, 4H), 3.85 - 3.76 (m, 1H), 2.47 - 2.00 (m, 3H), 1.85 - 0.69 (m, 7H), 0.34 - 0.24 (m, 1H)。
446 30.10 氯甲酸異丙酯 化合物 446 ： 4-(4-((( 㗁唑 -5- 基甲氧基 ) 羰基 ) 胺基 ) 苯甲基 ) 六氫吡啶 -1- 甲酸異丙基酯 LCMS-ESI ( 正 ) m/z ： 402.1[M+H] +
468 30.10 三光氣 氮雜環丁烷 化合物 468 ： (4-((1-( 氮雜環丁烷 -1- 羰基 ) 六氫吡啶 -4- 基 ) 甲基 ) 苯基 ) 胺基甲酸㗁唑 -5- 基甲基酯。 LCMS-ESI ( 正 ) m/z ： 399.1[M+H] +
463 30.10 三光氣 3,3-二氟氮雜環丁烷 化合物 463 ： (4-((1-(3,3- 二氟氮雜環丁烷 -1- 羰基 ) 六氫吡啶 -4- 基 ) 甲基 ) 苯基 ) 胺基甲酸㗁唑 -5- 基甲基酯。LCMS-ESI (正) m/z：435.1[M+H] +
467 30.10 F 3CCH 2OTf 化合物 467 ： (4-((1-(2,2,2- 三氟乙基 ) 六氫吡啶 -4- 基 ) 甲基 ) 苯基 ) 胺基甲酸噻唑 -5- 基甲基酯。LCMS-ESI (正) m/z：414.1[M+H] +
466 30.10 氧雜環丁-3-酮 化合物 466 ： (4-((1-( 氧雜環丁 -3- 基 ) 六氫吡啶 -4- 基 ) 甲基 ) 苯基 ) 胺基甲酸噻唑 -5- 基甲基酯。LCMS-ESI (正) m/z：388.1[M+H] +
醯胺偶合 實例 M N-(4-{[(2-甲基吡啶-4-基)甲醯胺基]甲基}苯基)胺基甲酸(4-氯苯基)甲基酯 ( 化合物 173)之製備
向 N-[4-(胺基甲基)苯基]胺基甲酸(4-氯苯基)甲基酯鹽酸鹽(100 mg, 0.31 mmol)及 N, N-二異丙基乙胺(0.21 mL, 1.2 mmol)於二甲基甲醯胺(1 mL)中之溶液中添加2-甲基吡啶-4-甲酸(96.4 mg, 0.71 mmol)、六氟磷酸1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1 H-1,2,3-三唑並[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物(151.1 mg, 0.40 mmol)，且在室溫下攪拌2.5 h，用水、飽和碳酸氫鈉稀釋並用DCM萃取。使合併的有機層經硫酸鈉乾燥，濃縮，且藉由矽膠層析使用0-10% MeOH/DCM梯度純化，濃縮，且藉由矽膠層析使用0-100% EtOAc/Hex梯度再次純化，產生 N-(4-{[(2-甲基吡啶-4-基)甲醯胺基]甲基}苯基)胺基甲酸(4-氯苯基)甲基酯(21.0 mg, 0.05 mmol，17%產率)。LCMS-APCI (正) m/z：410.1 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.76 (s, 1H), 9.19 (t, J= 6.1 Hz, 1H), 8.57 (d, J= 5.1 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.56 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 7.48 - 7.44 (m, 4H), 7.41 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 7.23 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 5.13 (s, 2H), 4.41 (d, J= 5.9 Hz, 2H), 2.53 (s, 3H)。
使用如所列示之中間體及酸，以與 化合物 173類似之方式製備下表中之化合物。
化合物編號 中間體胺 酸 結構、名稱及資料
21 15.2 6-甲基吡啶-3-甲酸 化合物 21 ： N-(4-{[(6- 甲基吡啶 -3- 基 ) 甲醯胺基 ] 甲基 } 苯基 ) 胺基甲酸 (4- 氯苯基 ) 甲基酯。LCMS-ESI (正) m/z：410.0 [M+H] +。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.74 (s, 1H), 9.06 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.90 (m, J = 2.3, 0.8 Hz, 1H), 8.09 (m, J = 8.1, 2.3 Hz, 1H), 7.50 - 7.30 (m, 7H), 7.28 - 7.18 (m, 2H), 5.12 (s, 2H), 4.40 (d, J = 5.9 Hz, 2H),2.50 (s, 3H)。
272 15.2 吡啶甲酸 化合物 272 ： N -{4-[( 吡啶 -2- 基甲醯胺基 ) 甲基 ] 苯基 } 胺基甲酸 (4- 氯苯基 ) 甲基酯 。LCMS-APCI (正) m/z：396.1 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.74 (s, 1H), 9.24 (t, J= 6.2 Hz 1H), 8.64 (d, J= 4.7 Hz, 1H), 8.08 - 7.94 (m, 2H), 7.60 (t, J= 6.1 Hz, 1H), 7.49 - 7.42 (m, 4H), 7.39 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.24 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 5.12 (s, 2H), 4.42 (d, J= 6.4 Hz, 2H)。
248 15.2 嗒𠯤-3-甲酸 化合物 248 ： N -{4-[( 嗒 𠯤 -3- 基甲醯胺基 ) 甲基 ] 苯基 } 胺基甲酸 (4- 氯苯基 ) 甲基酯。LCMS-APCI (正) m/z：397.1 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.80 - 9.70 (m, 2H), 9.41 (d, J= 4.9 Hz, 1H), 8.21 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.91 (dd, J= 8.4, 5.1 Hz, 1H), 7.48 - 7.42 (m, 4H), 7.40 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 7.27 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 5.12 (s, 2H), 4.46 (d, J= 6.3 Hz, 2H)。
162 15.2 2-甲氧基嘧啶-5-甲酸 化合物 162 ： N -(4-{[(2- 甲氧基嘧啶 -5- 基 ) 甲醯胺基 ] 甲基 } 苯基 ) 胺基甲酸 (4- 氯苯基 ) 甲基酯 。LCMS-APCI (正) m/z：427.1 [M+H]+。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.76 (s, 1H), 9.11 (t, J= 5.9 Hz, 1H), 9.02 (s, 2H), 7.49 - 7.44 (m, 4H), 7.41 (d, J= 19.7 Hz, 2H), 7.25 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 5.13 (s, 2H), 4.42 (d, J= 5.8 Hz, 2H), 3.98 (s, 3H)。
185 15.2 6-(二氟甲基)菸鹼酸 化合物 185 ： N -[4-({[6-( 二氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ] 甲醯胺基 } 甲基 ) 苯基 ] 胺基甲酸 (4- 氯苯基 ) 甲基酯 。LCMS-APCI (正) m/z：446.1 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.76 (s, 1H), 9.30 (d, J= 5.3 Hz, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.40 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.82 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.48 - 7.43 (m, 4H), 7.42 (d, J= 17.5 Hz, 2H), 7.26 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.03 (t, J= 55.0 Hz, 1H), 5.13 (s, 2H), 4.44 (d, J= 5.7 Hz, 2H)。
211 2,4-二甲基㗁唑-5-甲酸 化合物 211 ： N -(4-{[(2,4- 二甲基 -1,3- 㗁唑 -5- 基 ) 甲醯胺基 ] 甲基 } 苯基 ) 胺基甲酸 (4- 氯苯基 ) 甲基酯 。LCMS-APCI (正) m/z：414.2 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.75 (s, 1H), 8.76 (t, J= 6.6 Hz, 1H), 7.49 - 7.42 (m, 4H), 7.39 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.20 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 5.12 (s, 2H), 4.30 (d, J= 6.1 Hz, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.30 (s, 3H)。
140 15.2 3,4-二甲基異㗁唑-5-甲酸 化合物 140 ： N -(4-{[(3,4- 二甲基 -1,2- 㗁唑 -5- 基 ) 甲醯胺基 ] 甲基 } 苯基 ) 胺基甲酸 (4- 氯苯基 ) 甲基酯 。LCMS-APCI (正) m/z：414.1 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.79 (s, 1H), 8.45 (t, J= 6.0 Hz, 1H), 7.50 - 7.45 (m, 4H), 7.43 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.24 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 5.14 (s, 2H), 4.36 (d, J= 5.8 Hz, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.29 (s, 3H)。
234 15.2 6-異丙基菸鹼酸 化合物 234 ： N -(4-{[(6- 異丙基吡啶 -3- 基 ) 甲醯胺基 ] 甲基 } 苯基 ) 胺基甲酸 (4- 氯苯基 ) 甲基酯 。LCMS-APCI (正) m/z：438.2 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.76 (s, 1H), 9.10 (t, J= 5.6 Hz, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.16 (d, J= 8.1 Hz 1H), 7.48 - 7.44 (m, 4H), 7.41 (d, J= 8.1 Hz, 3H), 7.23 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 5.13 (s, 2H), 4.42 (d, J= 5.8 Hz, 2H), 3.08 (sept, J= 7.0 Hz, 1H), 1.24 (d, J= 6.9 Hz, 6H)。
294 15.2 5-甲基㗁唑-2-甲酸 化合物 294 ： N -(4-{[(5- 甲基 -1,3- 㗁唑 -2- 基 ) 甲醯胺基 ] 甲基 } 苯基 ) 胺基甲酸 (4- 氯苯基 ) 甲基酯 。LCMS-APCI (正) m/z：400.1 [M+H]+。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.75 (s, 1H), 9.27 (t, J= 6.4 Hz, 1H), 7.49 - 7.42 (m, 4H), 7.39 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.21 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 7.06 (s, 1H), 5.13 (s, 2H), 4.33 (d, J= 6.3 Hz, 2H), 2.37 (s, 3H)。
297 15.2 2-(㗁唑-2-基)乙酸 化合物 297 ： N -(4-{[2-(1,3- 㗁唑 -2- 基 ) 乙醯胺基 ] 甲基 } 苯基 ) 胺基甲酸 (4- 氯苯基 ) 甲基酯 。LCMS-APCI (正) m/z：400.2 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.76 (s, 1H), 8.63 (t, J= 5.1 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.49 - 7.43 (m, 4H), 7.41 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.18 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.14 (s, 1H), 5.13 (s, 2H), 4.22 (d, J= 5.7 Hz, 2H), 3.73 (s, 2H)。
315 15.2 2-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)乙酸 化合物 315 ： N -(4-{[2-(1- 甲基吡唑 -4- 基 ) 乙醯胺基 ] 甲基 } 苯基 ) 胺基甲酸 (4- 氯苯基 ) 甲基酯 。LCMS-APCI (正) m/z：413.2 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.74 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.48 - 7.42 (m, 4H), 7.38 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 7.25 (s, 1H), 7.13 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 5.13 (s, 2H), 4.17 (d, J= 5.8 Hz, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.26 (s, 2H)。
295 15.2 2-(1-甲基-1 H-吡唑-3-基)乙酸 化合物 295 ： N -(4-{[2-(1- 甲基吡唑 -3- 基 ) 乙醯胺基 ] 甲基 } 苯基 ) 胺基甲酸 (4- 氯苯基 ) 甲基酯 。LCMS-APCI (正) m/z：413.2 [M+H]+。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.74 (s, 1H), 8.34 (t, J= 6.0 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.49 - 7.42 (m, 4H), 7.38 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.15 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 6.07 (s, 1H), 5.13 (s, 2H), 4.18 (d, J= 5.7 Hz, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.39 (s, 2H)。
334 15.2 2-(1 H-吡唑-1-基)乙酸 化合物 334 ： N -(4-{[2-( 吡唑 -1- 基 ) 乙醯胺基 ] 甲基 } 苯基 ) 胺基甲酸 (4- 氯苯基 ) 甲基酯 。LCMS-APCI (正) m/z：399.2 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.76 (s, 1H), 8.48 (t, J= 6.0 Hz 1H), 7.71 (s, 1H), 7.49 - 7.43 (s, 5H), 7.40 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.17 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 6.25 (s, 1H), 5.13 (s, 2H), 4.83 (s, 2H), 4.22 (d, J= 5.6 Hz, 2H)。
209 4-甲基㗁唑-5-甲酸 化合物 209 ： N -(4-{[(4- 甲基 -1,3- 㗁唑 -5- 基 ) 甲醯胺基 ] 甲基 } 苯基 ) 胺基甲酸 (4- 氯苯基 ) 甲基酯 。LCMS-APCI (正) m/z：400.1 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.74 (s, 1H), 8.90 (t, J= 5.8 Hz 1H), 8.41 (s, 1H), 7.48 - 7.42 (m, 4H), 7.39 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.21 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 5.13 (s, 2H), 4.33 (d, J= 6.1 Hz, 2H), 2.36 (s, 3H)。
268 15.2 4-甲基異㗁唑-5-甲酸 化合物 268 ： N -(4-{[(4- 甲基 -1,2- 㗁唑 -5- 基 ) 甲醯胺基 ] 甲基 } 苯基 ) 胺基甲酸 (4- 氯苯基 ) 甲基酯。LCMS-APCI (正) m/z：400.1 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.75 (s, 1H), 9.30 (t, J= 6.2 Hz 1H), 8.62 (s, 1H), 7.49 - 7.43 (m, 4H), 7.40 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.22 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 5.13 (s, 2H), 4.35 (d, J= 6.1 Hz, 2H), 2.22 (s, 3H)。
271 15.2 5-氟菸鹼酸 化合物 271 ： N -(4-{[(5- 氟吡啶 -3- 基 ) 甲醯胺基 ] 甲基 } 苯基 ) 胺基甲酸 (4- 氯苯基 ) 甲基酯 。LCMS-APCI (正) m/z：414.1 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.76 (s, 1H), 9.25 (t, J= 5.5 Hz, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.11 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 7.48 - 7.44 (m, 4H), 7.42 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.25 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 5.13 (d, J= 2.2 Hz, 2H), 4.43 (d, J= 6.0 Hz, 2H)。
205 15.2 1-甲基-1 H-吡唑-5-甲酸 化合物 205： N -(4-{[(2- 甲基吡唑 -3- 基 ) 甲醯胺基 ] 甲基 } 苯基 ) 胺基甲酸 (4- 氯苯基 ) 甲基酯 。LCMS-APCI (正) m/z：399.1 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.75 (s, 1H), 8.94 (t, J= 5.7 Hz 1H), 7.49 - 7.43 (m, 5H), 7.41 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.22 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 6.88 (s, 1H), 5.13 (s, 2H), 4.36 (d, J= 5.9 Hz, 2H), 4.05 (d, J= 2.5 Hz, 3H)。
311 15.2 2-(㗁唑-5-基)乙酸 化合物 311 ： N -(4-{[2-(1,3- 㗁唑 -5- 基 ) 乙醯胺基 ] 甲基 } 苯基 ) 胺基甲酸 (4- 氯苯基 ) 甲基酯 。LCMS-APCI (正) m/z：400.3 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.76 (s, 1H), 8.53 (t, J= 5.6 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.49 - 7.43 (m, 4H), 7.40 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.16 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 6.96 (s, 1H), 5.13 (s, 2H), 4.21 (d, J= 5.6 Hz, 2H), 3.64 (s, 2H)。
126 15.2 異菸鹼酸 化合物 126 ： N -{4-[( 吡啶 -4- 基甲醯胺基 ) 甲基 ] 苯基 } 胺基甲酸 (4- 氯苯基 ) 甲基酯 。LCMS-APCI (正) m/z：396.4 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.76 (s, 1H), 9.27 (t, J= 5.9 Hz, 1H), 8.73 (s, 2H), 7.79 (s, 2H), 7.49 - 7.44 (m, 4H), 7.41 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.24 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 5.13 (s, 2H), 4.42 (d, J= 5.8 Hz, 2H)。
321 15.2 5-甲基㗁唑-4-甲酸 化合物 321 ： N -(4-{[(5- 甲基 -1,3- 㗁唑 -4- 基 ) 甲醯胺基 ] 甲基 } 苯基 ) 胺基甲酸 (4- 氯苯基 ) 甲基酯 。LCMS-APCI (正) m/z：400.3 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.73 (s, 1H), 8.62 (t, J= 6.5 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.48 - 7.41 (m, 4H), 7.38 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.21 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 5.12 (s, 2H), 4.32 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 2.56 (d, J= 2.5 Hz, 3H)。
330 15.2 2-(異㗁唑-4-基)乙酸 化合物 330 ： N -(4-{[2-(1,2- 㗁唑 -4- 基 ) 乙醯胺基 ] 甲基 } 苯基 ) 胺基甲酸 (4- 氯苯基 ) 甲基酯 。LCMS-APCI (正) m/z：400.3 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.75 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.53 - 8.42 (m, 2H), 7.50 - 7.43 (m, 4H), 7.40 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.16 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 5.13 (s, 2H), 4.20 (d, J= 4.1 Hz, 2H), 3.38 (s, 2H)。
225 15.2 1,3-二甲基-1 H-吡唑-5-甲酸 化合物 225 ： N -(4-{[(2,5- 二甲基吡唑 -3- 基 ) 甲醯胺基 ] 甲基 } 苯基 ) 胺基甲酸 (4- 氯苯基 ) 甲基酯 。LCMS-APCI (正) m/z：413.3 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.76 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 7.49 - 7.44 (m, 4H), 7.41 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.21 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 6.64 (s, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.34 (d, J= 4.8 Hz, 2H), 3.97 (s, 3H), 2.15 (s, 3H)。
45 15.2 1,4-二甲基-1 H-吡唑-5-甲酸 化合物 45 ： N -(4-{[(2,4- 二甲基吡唑 -3- 基 ) 甲醯胺基 ] 甲基 } 苯基 ) 胺基甲酸 (4- 氯苯基 ) 甲基酯 。LCMS-APCI (正) m/z：413.4 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.77 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 7.49 - 7.44 (m, 4H), 7.42 (d, J= 7.6 Hz, 2H), 7.27 - 7.21 (m, 3H), 5.13 (s, 2H), 4.38 (d, J= 5.5 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H), 2.09 (s, 3H)。
167 15.2 1-乙基-1 H-吡唑-5-甲酸 化合物 167 ： N -(4-{[(2- 乙基吡唑 -3- 基 ) 甲醯胺基 ] 甲基 } 苯基 ) 胺基甲酸 (4- 氯苯基 ) 甲基酯 。LCMS-APCI (正) m/z：413.3 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.76 (s, 1H), 8.93 (t, J= 7.3 Hz, 1H), 7.49 - 7.44 (m, 5H), 7.41 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.22 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 6.86 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 5.13 (s, 2H), 4.50 (q, J= 7.5 Hz, 2H), 4.36 (d, J= 5.8 Hz, 2H), 1.29 (t, J= 6.8 Hz, 3H)。
82 15.2 6-乙基菸鹼酸 化合物 82 ： N -(4-{[(6- 乙基吡啶 -3- 基 ) 甲醯胺基 ] 甲基 } 苯基 ) 胺基甲酸 (4- 氯苯基 ) 甲基酯 。LCMS-APCI (正) m/z：424.4 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.75 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.15 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.49 - 7.43 (m, 4H), 7.43 - 7.36 (m, 3H), 7.23 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 5.13 (s, 2H), 4.42 (s, 2H), 2.81 (q, J= 8.0 Hz, 2H), 1.28 - 1.20 (m, 3H)。
195 15.2 5-甲氧基-6-甲基菸鹼酸 化合物 195 ： N -(4-{[(5- 甲氧基 -6- 甲基吡啶 -3- 基 ) 甲醯胺基 ] 甲基 } 苯基 ) 胺基甲酸 (4- 氯苯基 ) 甲基酯 。LCMS-ESI (正) m/z：440.1 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.75 (s, 1H), 9.09 (t, J= 5.9 Hz, 1H), 8.52 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 7.73 (d, J= 1.7 Hz, 1H), 7.48 - 7.43 (m, 4H), 7.41 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 7.24 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 5.13 (s, 2H), 4.43 (d, J= 5.8 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 2.40 (s, 3H)。
301 15.2 1-異丙基-1 H-吡唑-5-甲酸 化合物 301 ： N -(4-{[(2- 異丙基吡唑 -3- 基 ) 甲醯胺基 ] 甲基 } 苯基 ) 胺基甲酸 (4- 氯苯基 ) 甲基酯 。LCMS-ESI (正) m/z：427.1 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.75 (s, 1H), 8.76 (t, J= 6.0 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.48 - 7.42 (m, 4H), 7.40 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 7.21 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 5.24 (p, J= 6.7 Hz, 1H), 5.13 (s, 2H), 4.34 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 1.41 (s, 3H), 1.39 (s, 3H)。
343 15.2 4-環丙基㗁唑-5-甲酸 化合物 343 ： N -(4-{[(4- 環丙基 -1,3- 㗁唑 -5- 基 ) 甲醯胺基 ] 甲基 } 苯基 ) 胺基甲酸 (4- 氯苯基 ) 甲基酯 。LCMS-APCI (正) m/z：426.3 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.74 (s, 1H), 8.86 (t, J= 6.2 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.48 - 7.42 (m, 4H), 7.40 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 7.22 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 5.13 (s, 2H), 4.34 (d, J= 6.1 Hz, 2H), 2.62 (td, J= 8.3, 4.3 Hz, 1H), 0.98 - 0.92 (m, 2H), 0.86 - 0.80 (m, 2H)。
345 15.2 3-(二氟甲基)-1-甲基-1 H-吡唑-5-甲酸 化合物 345 ： N -[4-({[5-( 二氟甲基 )-2- 甲基吡唑 -3- 基 ] 甲醯胺基 } 甲基 ) 苯基 ] 胺基甲酸 (4- 氯苯基 ) 甲基酯 。LCMS-APCI (正) m/z：449.3 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.76 (s, 1H), 9.10 (t, J= 6.0 Hz, 1H), 7.48 - 7.44 (m, 4H), 7.42 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 7.23 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 7.15 (t, J= 1.0 Hz, 1H), 7.01 (t, J= 54.6 Hz, 1H), 5.13 (s, 2H), 4.37 (d, J= 5.9 Hz, 2H), 4.09 (s, 3H)。
158 15.2 6-甲氧基菸鹼酸 化合物 158 ： N -(4-{[(6- 甲氧基吡啶 -3- 基 ) 甲醯胺基 ] 甲基 } 苯基 ) 胺基甲酸 (4- 氯苯基 ) 甲基酯 。LCMS-APCI (正) m/z：426.3 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.76 (s, 1H), 8.98 (t, J= 6.0 Hz, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.15 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.49 - 7.44 (m, 4H), 7.41 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.23 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 6.89 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 5.13 (s, 2H), 4.40 (d, J= 5.8 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H)。
245 15.2 2-甲氧基-6-甲基菸鹼酸 化合物 245 ： N -(4-{[(2- 甲氧基 -6- 甲基吡啶 -3- 基 ) 甲醯胺基 ] 甲基 } 苯基 ) 胺基甲酸 (4- 氯苯基 ) 甲基酯 。LCMS-APCI (正) m/z：440.2 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.75 (s, 1H), 8.63 (t, J= 8.1 Hz 1H), 8.06 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.49 - 7.43 (m, 4H), 7.40 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.23 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 6.97 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 5.13 (s, 2H), 4.42 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 3.95 (s, 3H), 2.44 (s, 3H)。
214 15.2 5-甲基吡啶-2-甲酸 化合物 214 ： N-(4-{[(5- 甲基吡啶 -2- 基 ) 甲醯胺基 ] 甲基 } 苯基 ) 胺基甲酸 (4- 氯苯基 ) 甲基酯。LCMS-APCI (正) m/z：410.1 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.74 (s, 1H), 9.16 (t, J= 6.5 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.94 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.80 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.50 - 7.43 (m, 4H), 7.39 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.24 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 5.13 (s, 2H), 4.41 (d, J= 6.4 Hz, 2H), 2.38 (s, 3H)。
255 15.2 1-甲基吡唑-3-甲酸 化合物 255 ： N-(4-{[(1- 甲基吡唑 -3- 基 ) 甲醯胺基 ] 甲基 } 苯基 ) 胺基甲酸 (4- 氯苯基 ) 甲基酯。LCMS-APCI (正) m/z：399.1 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.73 (s, 1H), 8.54 (t, J= 6.3 Hz, 1H), 7.77 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 7.48 - 7.44 (m, 4H), 7.38 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.21 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 6.61 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 5.13 (s, 2H), 4.33 (d, J= 6.3 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H)。
207 15.2 3-氟吡啶-2-甲酸 化合物 207 ： N-(4-{[(3- 氟吡啶 -2- 基 ) 甲醯胺基 ] 甲基 } 苯基 ) 胺基甲酸 (4- 氯苯基 ) 甲基酯。LCMS-APCI (正) m/z：413.9 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.76 (s, 1H), 9.15 (t, J= 6.3 Hz, 1H), 8.48 (d, J= 4.5 Hz, 1H), 7.87 (t, J= 9.7 Hz, 1H), 7.72 - 7.62 (m, 1H), 7.49 - 7.38 (m, 6H), 7.25 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 5.14 (s, 2H), 4.40 (d, J= 6.3 Hz, 2H)。
305 15.2 5-氟吡啶-2-甲酸 化合物 305 ： N-(4-{[(5- 氟吡啶 -2- 基 ) 甲醯胺基 ] 甲基 } 苯基 ) 胺基甲酸 (4- 氯苯基 ) 甲基酯。LCMS-APCI (正) m/z：414.0 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.74 (s, 1H), 9.23 (t, J= 6.5 Hz, 1H), 8.68 - 8.62 (m, 1H), 8.12 (dd, J= 8.8, 4.7 Hz, 1H), 7.91 (td, J= 8.6, 4.6 Hz, 1H), 7.46 (s, 4H), 7.39 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.24 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 5.13 (s, 2H), 4.41 (d, J= 6.3 Hz, 2H)。
109 15.2 2-甲基嘧啶-5-甲酸 化合物 109 ： N-(4-{[(2- 甲基嘧啶 -5- 基 ) 甲醯胺基 ] 甲基 } 苯基 ) 胺基甲酸 (4- 氯苯基 ) 甲基酯。LCMS-ES (正) m/z：412.0 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.77 (s, 1H), 9.27 - 9.22 (m, 1H), 9.09 (s, 2H), 7.51 - 7.38 (m, 6H), 7.26 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 5.14 (s, 2H), 4.44 (d, J= 5.9 Hz, 2H), 2.68 (s, 3H)。
193 15.2 1-甲基吡唑-4-甲酸 化合物 193 ： N-(4-{[(1- 甲基吡唑 -4- 基 ) 甲醯胺基 ] 甲基 } 苯基 ) 胺基甲酸 (4- 氯苯基 ) 甲基酯。LCMS-ES (正) m/z：398.9 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.74 (s, 1H), 8.51 (t, J= 6.2 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.49 - 7.37 (m, 6H), 7.20 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 5.13 (s, 2H), 4.34 (d, J= 5.9 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H)。
136 15.2 5-甲基吡𠯤-2-甲酸 化合物 136 ： N-(4-{[(5- 甲基吡 𠯤 -2- 基 ) 甲醯胺基 ] 甲基 } 苯基 ) 胺基甲酸 (4- 氯苯基 ) 甲基酯。LCMS-ES (負) m/z：409.0 [M-H] -。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.74 (s, 1H), 9.33 (t, J= 6.6 Hz, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 7.48 - 7.43 (m, 4H), 7.39 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.24 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 5.13 (s, 2H), 4.42 (d, J= 6.3 Hz, 2H), 2.60 (s, 3H)。
254 15.2 1-甲基吡咯-3-甲酸 化合物 254 ： N-(4-{[(1- 甲基吡咯 -3- 基 ) 甲醯胺基 ] 甲基 } 苯基 ) 胺基甲酸 (4- 氯苯基 ) 甲基酯。LCMS-ES (正) m/z：398.0 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.73 (s, 1H), 8.21 (t, J= 5.2 Hz, 1H), 7.46 (s, 4H), 7.39 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.26 (s, 1H), 7.18 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 6.72 - 6.67 (m, 1H), 6.49 - 6.43 (m, 1H), 5.13 (s, 2H), 4.31 (d, J= 5.9 Hz, 2H), 3.62 (s, 3H)。
175 15.2 嘧啶-5-甲酸 化合物 175 ： N-{4-[( 嘧啶 -5- 基甲醯胺基 ) 甲基 ] 苯基 } 胺基甲酸 (4- 氯苯基 ) 甲基酯。LCMS-ES (正) m/z：397.0 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.77 (s, 1H), 9.37 - 9.30 (m, 2H), 9.20 (s, 2H), 7.50 - 7.36 (m, 6H), 7.27 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 5.14 (s, 2H), 4.45 (d, J= 5.9 Hz, 2H)。
226 15.2 吡𠯤酸 化合物 226 ： N-{4-[( 吡 𠯤 -2- 基甲醯胺基 ) 甲基 ] 苯基 } 胺基甲酸 (4- 氯苯基 ) 甲基酯。LCMS-APCI (正) m/z：397.1 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.75 (s, 1H), 9.41 (t, J= 6.0 Hz, 1H), 9.20 (s, 1H), 8.90 - 8.85 (m, 1H), 8.74 (s, 1H), 7.48 - 7.36 (m, 6H), 7.25 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 5.13 (s, 2H), 4.44 (d, J= 6.3 Hz, 2H)。
179 15.2 3-甲基氧雜環丁烷-3-甲酸 化合物 179 ： N-(4-{[(3- 甲基氧雜環丁 -3- 基 ) 甲醯胺基 ] 甲基 } 苯基 ) 胺基甲酸 (4- 氯苯基 ) 甲基酯。LCMS-APCI (正) m/z：389.1 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.76 (s, 1H), 8.33 - 8.28 (m, 1H), 7.49 - 7.37 (m, 6H), 7.16 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 5.14 (s, 2H), 4.73 (d, J= 5.9 Hz, 2H), 4.25 (t, J= 7.2 Hz, 4H), 1.51 (s, 3H)。
192 15.2 2-甲基吡啶-3-甲酸 化合物 192 ： N-(4-{[(2- 甲基吡啶 -3- 基 ) 甲醯胺基 ] 甲基 } 苯基 ) 胺基甲酸 (4- 氯苯基 ) 甲基酯。LCMS-APCI (正) m/z：410.1 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz，甲醇-d 4) δ 9.37 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.93 - 7.86 (m, 1H), 7.49 - 7.36 (m, 7H), 7.33 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 5.18 (d, J= 2.3 Hz, 2H), 4.52 (s, 2H), 2.62 (s, 3H)。兩個N-H氫。一個氫與溶劑交換。
165 15.2 4,6-二甲基吡啶-3-甲酸 化合物 165 ： N-(4-{[(4,6- 二甲基吡啶 -3- 基 ) 甲醯胺基 ] 甲基 } 苯基 ) 胺基甲酸 (4- 氯苯基 ) 甲基酯。LCMS-APCI (正) m/z：424.1 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz，甲醇-d 4) δ 8.45 (s, 1H), 7.49 - 7.36 (m, 7H), 7.33 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 5.18 (s, 2H), 4.52 (s, 2H), 3.56 - 3.45 (m, 2H), 2.58 (s, 3H), 2.48 (s, 3H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.77 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.44 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.50 - 7.40 (m, 6H), 7.29 - 7.20 (m, 3H), 5.14 (s, 2H), 4.42 - 4.35 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.34 (s, 3H)。
239 15.2 6-(三氟甲基)吡啶-3-甲酸 化合物 239 ： N-[4-({[6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ] 甲醯胺基 } 甲基 ) 苯基 ] 胺基甲酸 (4- 氯苯基 ) 甲基酯。LCMS-APCI (正) m/z：464.1 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.77 (s, 1H), 9.41 - 9.36 (m, 1H), 9.18 (s, 1H), 8.49 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 8.06 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.53 - 7.36 (m, 6H), 7.27 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 5.14 (s, 2H), 4.49 - 4.43 (m, 2H)。
146 15.2 5-氟-6-甲基吡啶-3-甲酸 化合物 146 ： N-(4-{[(5- 氟 -6- 甲基吡啶 -3- 基 ) 甲醯胺基 ] 甲基 } 苯基 ) 胺基甲酸 (4- 氯苯基 ) 甲基酯。LCMS-APCI (正) m/z：428.1 [M+H]+。 1H NMR (400 MHz，甲醇-d 4) δ 8.75 (s, 1H), 7.96 (d, J= 10.1 Hz, 1H), 7.50 - 7.35 (m, 6H), 7.31 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 5.17 (s, 2H), 4.60 (s, 1H), 4.54 (s, 2H), 2.57 (s, 3H)。兩個N-H氫。一個氫與溶劑交換。
157 15.2 2-甲基-1,3-㗁唑-5-甲酸 化合物 157 ： N-(4-{[(2- 甲基 -1,3- 㗁唑 -5- 基 ) 甲醯胺基 ] 甲基 } 苯基 ) 胺基甲酸 (4- 氯苯基 ) 甲基酯。LCMS-APCI (正) m/z：400.1 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.76 (s, 1H), 8.97 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.49 - 7.37 (m, 6H), 7.21 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 5.13 (s, 2H), 4.35 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 2.47 (s, 3H)。
187 15.2 1,3-㗁唑-5-甲酸 化合物 187 ： N-{4-[(1,3- 㗁唑 -5- 基甲醯胺基 ) 甲基 ] 苯基 } 胺基甲酸 (4- 氯苯基 ) 甲基酯。LCMS-APCI (正) m/z：386.1 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.78 (s, 1H), 9.13 (t, J= 6.1 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.49 - 7.38 (m, 6H), 7.22 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 5.13 (s, 2H), 4.37 (d, J= 6.0 Hz, 2H)。
251 15.2 3-甲基-1,2-㗁唑-4-甲酸 化合物 251 ： N-(4-{[(3- 甲基 -1,2- 㗁唑 -4- 基 ) 甲醯胺基 ] 甲基 } 苯基 ) 胺基甲酸 (4- 氯苯基 ) 甲基酯。LCMS-APCI (正) m/z：400.3 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.77 (s, 1H), 9.26 (s, 1H), 8.80 (t, J= 5.9 Hz, 1H), 7.49 - 7.39 (m, 6H), 7.23 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 5.14 (s, 2H), 4.35 (d, J= 5.6 Hz, 2H), 2.39 (s, 3H)。
347 15.2 4-乙基-1,3-㗁唑-5-甲酸 化合物 347 ： N-(4-{[(4- 乙基 -1,3- 㗁唑 -5- 基 ) 甲醯胺基 ] 甲基 } 苯基 ) 胺基甲酸 (4- 氯苯基 ) 甲基酯。LCMS-APCI (正) m/z：414.4 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.75 (s, 1H), 8.91 (t, J= 6.1 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.51 - 7.37 (m, 6H), 7.25 - 7.18 (m, 2H), 5.13 (s, 2H), 4.34 (d, J= 6.2 Hz, 2H), 2.82 (q, J= 7.5 Hz, 2H), 1.14 (t, J= 7.5 Hz, 3H)。
78 15.2 3-氟吡啶-4-甲酸 化合物 78 ： N-(4-{[(3- 氟吡啶 -4- 基 ) 甲醯胺基 ] 甲基 } 苯基 ) 胺基甲酸 (4- 氯苯基 ) 甲基酯。LCMS-APCI (正) m/z：414.4 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.78 (s, 1H), 9.13 (t, J= 5.9 Hz, 1H), 8.72 - 8.67 (m, 1H), 8.53 (d, 1H), 7.61 (t, J= 5.4 Hz, 1H), 7.51 - 7.40 (m, 6H), 7.26 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 5.14 (s, 2H), 4.41 (d, J= 5.9 Hz, 2H)。
147 15.2 3,5-二氟吡啶-4-甲酸 化合物 147 ： N-(4-{[ 15.2(3,5- 二氟吡啶 -4- 基 ) 甲醯胺基 ] 甲基 } 苯基 ) 胺基甲酸 (4- 氯苯基 ) 甲基酯。LCMS-ES (正) m/z：433.0 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.80 (s, 1H), 9.43 (t, J= 5.8 Hz, 1H), 8.65 (s, 2H), 7.51 - 7.29 (m, 6H), 7.25 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 5.15 (s, 2H), 4.44 (d, J= 5.9 Hz, 2H)。
166 15.2 2-(2-甲氧基乙基)吡唑-3-甲酸 化合物 166 ： N-[4-({[2-(2- 甲氧基乙基 ) 吡唑 -3- 基 ] 甲醯胺基 } 甲基 ) 苯基 ] 胺基甲酸 (4- 氯苯基 ) 甲基酯。LCMS-APCI (正) m/z：443.1 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.77 (s, 1H), 8.96 (s, 1H) 7.52 - 7.14 (m, 8H), 6.85 (s, 2H), 5.14 (s, 2H), 4.67 (t, J= 5.4 Hz, 2H), 4.36 (d, J= 6.1 Hz, 2H), 3.64 (t, J= 5.6 Hz, 2H), 3.17 (s, 3H)。
327 15.2 2-環丁基吡唑-3-甲酸 化合物 327 ： N-(4-{[(2- 環丁基吡唑 -3- 基 ) 甲醯胺基 ] 甲基 } 苯基 ) 胺基甲酸 (4- 氯苯基 ) 甲基酯。LCMS-ES (正) m/z：439.1 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.77 (s, 1H), 8.94 (t, J= 6.0 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.52 - 7.36 (m, 6H), 7.22 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 6.84 (s, 1H), 5.72 - 5.65 (m, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.35 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 2.32 - 2.26 (m, 2H), 1.85 - 1.66 (m, 4H)。
203 15.2 4-氟-2,5-二甲基吡唑-3-甲酸 化合物 203 ： N-(4-{[(4- 氟 -2,5- 二甲基吡唑 -3- 基 ) 甲醯胺基 ] 甲基 } 苯基 ) 胺基甲酸 (4- 氯苯基 ) 甲基酯。LCMS-ES (正) m/z：431.1 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.77 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.49 - 7.21 (m, 8H), 5.14 (s, 2H), 4.38 (d, J= 6.1 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 2.14 (s, 3H)。
208 15.2 5-乙基-2-甲基吡唑-3-甲酸 化合物 208 ： N-(4-{[(5- 乙基 -2- 甲基吡唑 -3- 基 ) 甲醯胺基 ] 甲基 } 苯基 ) 胺基甲酸 (4- 氯苯基 ) 甲基酯。LCMS-APCI (正) m/z：427.1 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.76 (s, 1H), 8.87 (d, J= 6.2 Hz, 1H), 7.50 - 7.18 (m, 8H), 6.69 (s, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.34 (d, J= 5.9 Hz, 2H), 3.98 (s, 3H), 2.57 - 2.52 (m, 2H), 1.16 (t, J= 7.6 Hz, 3H)。 1H NMR (400 MHz，甲醇-d 4) δ 8.10 (s, 1H), 7.41 (q, J= 8.2 Hz, 5H), 7.28 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 6.61 (s, 1H), 5.17 (s, 2H), 4.47 (d, J= 4.9 Hz, 2H), 4.06 (s, 3H), 2.62 (q, J= 7.8 Hz, 2H), 1.25 (t, J= 7.7 Hz, 3H)。兩個N-H氫。兩個氫與溶劑交換。
302 15.2 2-(2-甲基丙基)吡唑-3-甲酸 化合物 302 ： N-[4-({[2-(2- 甲基丙基 ) 吡唑 -3- 基 ] 甲醯胺基 } 甲基 ) 苯基 ] 胺基甲酸 (4- 氯苯基 ) 甲基酯。LCMS-ES (正) m/z：441.1 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.76 (s, 1H), 8.95 (t, J= 5.8 Hz, 1H), 7.51 - 7.38 (m, 7H), 7.21 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 6.87 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.39 - 4.30 (m, 4H), 2.08 (dt, J= 13.9, 6.8 Hz, 1H), 0.78 (d, J= 6.6 Hz, 6H)。
138 15.2 5-甲氧基-2-甲基吡唑-3-甲酸 化合物 138 ： N-(4-{[(5- 甲氧基 -2- 甲基吡唑 -3- 基 ) 甲醯胺基 ] 甲基 } 苯基 ) 胺基甲酸 (4- 氯苯基 ) 甲基酯。LCMS-ES (正) m/z：429.1 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.77 (s, 1H), 8.89 (t, J= 4.7 Hz, 1H), 7.49 - 7.38 (m, 6H), 7.22 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 6.30 (s, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.34 (d, J= 5.8 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.76 (s, 3H)。
135 15.2 4-甲氧基-2-甲基吡唑-3-甲酸 化合物 135 ： N-(4-{[(4- 甲氧基 -2- 甲基吡唑 -3- 基 ) 甲醯胺基 ] 甲基 } 苯基 ) 胺基甲酸 (4- 氯苯基 ) 甲基酯。LCMS-ES (正) m/z：429.0 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.76 (s, 1H), 7.86 (t, J= 5.7 Hz, 1H), 7.54 - 7.34 (m, 7H), 7.23 (d, J= 7.9 Hz, 2H), 5.14 (s, 2H), 4.41 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.84 (s, 3H)。
19 15.2 三甲基吡唑-3-甲酸 化合物 19 ： N-(4-{[(2,4,5- 三甲基吡唑 -3- 基 ) 甲醯胺基 ] 甲基 } 苯基 ) 胺基甲酸 (4- 氯苯基 ) 甲基酯。LCMS-APCI (正) m/z：429.2 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.77 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.52 - 7.39 (m, 6H), 7.28 - 7.21 (m, 2H), 5.14 (d, J= 2.3 Hz, 2H), 4.38 (d, J= 5.9 Hz, 2H), 3.76 (d, J= 2.2 Hz, 3H), 2.07 (d, J= 2.3 Hz, 3H), 2.00 (d, J= 2.2 Hz, 3H)。
238 15.2 2-(㗁烷-4-基)吡唑-3-甲酸 化合物 238 ： N-[4-({[2-( 㗁烷 -4- 基 ) 吡唑 -3- 15.2 基 ] 甲醯胺基 } 甲基 ) 苯基 ] 胺基甲酸 (4- 氯苯基 ) 甲基酯。LCMS-APCI (正) m/z：470.3 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.76 (s, 1H), 8.98 (t, J= 5.4 Hz, 1H), 7.57 - 7.18 (m, 9H), 6.87 (s, 1H), 5.40 - 5.31 (m, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.37 (d, J= 5.9 Hz, 2H), 3.95 (d, J= 11.5 Hz, 2H), 3.42 (t, J= 11.9 Hz, 2H), 2.04 (dd, J= 22.8, 11.9 Hz, 2H), 1.82 (d, J= 12.2 Hz, 2H)。
124 15.2 1-甲基-2-側氧基-4-六氫吡啶甲酸 化合物 124 ： N-(4-{[(1- 甲基 -2- 側氧基六氫吡啶 -4- 基 ) 甲醯胺基 ] 甲基 } 苯基 ) 胺基甲酸 (4- 氯苯基 ) 甲基酯。實例：LCMS-ES (正) m/z：430 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.76 (s, 1H), 8.35 (d, J= 6.4 Hz, 1H), 7.43 (m, 6H), 7.15 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 5.14 (s, 2H), 4.20 (m, 2H), 3.27 - 3.21 (m, 2H), 2.79 (s, 3H), 2.69 (d, J= 9.8 Hz, 1H), 2.31 (d, J= 7.8 Hz, 2H), 1.99 - 1.89 (m, 1H), 1.78 (s, 1H)。
276 15.2 4-甲基-1,3-㗁唑-2-甲酸 化合物 276： N-(4-{[(4- 甲基 -1,3- 㗁唑 -2- 基 ) 甲醯胺基 ] 甲基 } 苯基 ) 胺基甲酸 (4- 氯苯基 ) 甲基酯。LCMS-ES (正) m/z：400 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.76 (s, 1H), 9.37 (d, J= 6.6 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.46 (d, J= 2.1 Hz, 4H), 7.40 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.22 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 5.13 (s, 2H), 4.33 (d, J= 6.3 Hz, 2H), 2.16 (s, 3H)。
277 15.2 4-羧基-1-甲基吡咯啶-2-酮 化合物 277： N-(4-{[(1- 甲基 -5- 側氧基吡咯啶 -3- 基 ) 甲醯胺基 ] 甲基 } 苯基 ) 胺基甲酸 (4- 氯苯基 ) 甲基酯。LCMS-ES (正) m/z：416 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.76 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.50 - 7.38 (m, 6H), 7.16 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 5.14 (s, 2H), 4.21 (d, J= 5.7 Hz, 2H), 3.51 (t, J= 9.3 Hz, 1H), 3.39 - 3.34 (m, 1H), 3.20 - 3.09 (m, 1H), 2.70 (s, 3H), 2.41 (d, J= 8.8 Hz, 2H)。
310 15.2 3-氧雜環丁烷甲酸 化合物 310： N-{4-[( 氧雜環丁 -3- 基甲醯胺基 ) 甲基 ] 苯基 } 胺基甲酸 (4- 氯苯基 ) 甲基酯。LCMS-ES (正) m/z：375 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.75 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.43 (d, J= 28.0 Hz, 6H), 7.16 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 5.14 (s, 2H), 4.62 (d, J= 7.6 Hz, 3H), 4.22 (d, J= 5.8 Hz, 2H), 3.78 (q, J= 7.4 Hz, 1H), 3.17 (d, J= 5.2 Hz, 1H)。
285 15.2 4-羧基四氫-2h-吡喃 化合物 285： N-{4-[( 㗁烷 -4- 基甲醯胺基 ) 甲基 ] 苯基 } 胺基甲酸 (4- 氯苯基 ) 甲基酯LCMS-ES (正) m/z：403 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.74 (s, 1H), 8.24 (t, J= 6.0 Hz, 1H), 7.49 - 7.43 (m, 4H), 7.39 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.14 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 5.14 (s, 2H), 4.19 (d, J= 5.9 Hz, 2H), 3.90 - 3.81 (m, 2H), 3.32 - 3.26 (m, 2H), 2.39 (p, J= 7.7 Hz, 1H), 1.64 - 1.55 (m, 4H)。
356 15.2 6-甲基-3-吡啶磺醯氯 實例356： N-{4-[(6- 甲基吡啶 -3- 磺醯胺基 ) 甲基 ] 苯基 } 胺基甲酸 (4- 氯苯基 ) 甲基酯。LCMS-ES (正) m/z：446 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.77 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.02 - 7.94 (m, 1H), 7.46 (s, 2H), 7.42 (d, J= 8.5 Hz, 4H), 7.34 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.11 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 5.14 (s, 2H), 3.95 (d, J= 6.2 Hz, 2H), 2.54 (s, 3H)。
76 16.2 6-乙基菸鹼酸 化合物 76 ： N -{4-[(1 S)-1-[(6- 乙基吡啶 -3- 基 ) 甲醯胺基 ] 乙基 ] 苯基 } 胺基甲酸 (4- 氯苯基 ) 甲基酯 。LCMS-ESI (正) m/z：438.1 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.73 (s, 1H), 8.93 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 8.85 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.13 (dd, J= 8.1, 2.4 Hz, 1H), 7.49 - 7.43 (m, 4H), 7.38 (dd, J= 12.0, 8.3 Hz, 3H), 7.29 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 5.13 (s, 2H), 5.10 (p, J= 7.2 Hz, 1H), 2.80 (q, J= 7.6 Hz, 2H), 1.45 (d, J= 7.0 Hz, 3H), 1.23 (t, J= 7.6 Hz, 3H)。
110 16.2 5-甲氧基-6-甲基菸鹼酸 化合物 110 ： N -{4-[(1 S)-1-[(5- 甲氧基 -6- 甲基吡啶 -3- 基 ) 甲醯胺基 ] 乙基 ] 苯基 } 胺基甲酸 (4- 氯苯基 ) 甲基酯 。LCMS-ESI (正) m/z：454.1 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.74 (s, 1H), 8.84 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.51 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 7.68 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 7.48 - 7.43 (m, 4H), 7.40 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.30 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 5.17 - 5.09 (m, 3H), 3.87 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 1.47 (d, J= 7.0 Hz, 3H)。
181 16.2 1-異丙基-1 H-吡唑-5-甲酸 化合物 181 ： N -{4-[(1 S)-1-[(2- 異丙基吡唑 -3- 基 ) 甲醯胺基 ] 乙基 ] 苯基 } 胺基甲酸 (4- 氯苯基 ) 甲基酯 。LCMS-ESI (正) m/z：441.2 [M+H]+。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.73 (s, 1H), 8.54 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.63 (d, J= 1.0 Hz, 1H), 7.48 - 7.43 (m, 4H), 7.39 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 7.27 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 5.17 (sept, J= 6.8 Hz, 1H), 5.13 (s, 2H), 5.04 (p, J= 7.1 Hz, 1H), 1.41 (d, J= 7.0 Hz, 3H), 1.38 (d, J= 6.7 Hz, 3H), 1.36 (d, J= 6.7 Hz, 3H)。
290 16.2 4-環丙基㗁唑-5-甲酸 化合物 290 ： N -{4-[(1 S)-1-[(4- 環丙基 -1,3- 㗁唑 -5- 基 ) 甲醯胺基 ] 乙基 ] 苯基 } 胺基甲酸 (4- 氯苯基 ) 甲基酯 。LCMS-APCI (正) m/z：440.3 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.73 (s, 1H), 8.69 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 8.35 (d, J= 0.6 Hz, 1H), 7.48 - 7.42 (m, 4H), 7.39 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.29 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 5.13 (s, 2H), 5.08 (p, J= 7.1 Hz, 1H), 2.58 (ddd, J= 10.0, 8.5, 4.9 Hz, 1H), 1.44 (d, J= 7.0 Hz, 3H), 0.98 - 0.88 (m, 2H), 0.86 - 0.76 (m, 2H)。
259 16.2 3-(二氟甲基)-1-甲基-1 H-吡唑-5-甲酸 化合物 259 ： N -[4-({[5-( 二氟甲基 )-2- 甲基吡唑 -3- 基 ] 甲醯胺基 } 甲基 ) 苯基 ] 胺基甲酸 (4- 氯苯基 ) 甲基酯 。LCMS-APCI (正) m/z：463.3 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.74 (s, 1H), 8.87 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.48 - 7.42(m, 4H), 7.40 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 7.28 (d, J= 8.7, 2H), 7.24 (s, 1H), 7.02 (t, J= 54.7, 1H), 5.13 (s, 2H), 5.06 (p, J= 7.0 Hz, 1H), 4.05 (s, 3H), 1.43 (d, J= 7.0 Hz, 3H)。
100 16.2 6-甲氧基菸鹼酸 化合物 100 ： N -{4-[(1 S)-1-[(6- 甲氧基吡啶 -3- 基 ) 甲醯胺基 ] 乙基 ] 苯基 } 胺基甲酸 (4- 氯苯基 ) 甲基酯 。LCMS-APCI (正) m/z：440.2 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.74 (s, 1H), 8.73 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.14 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 7.49 - 7.42 (m, 4H), 7.39 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 7.29 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 6.88 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 5.15 - 5.05 (m, 3H), 3.90 (s, 3H), 1.44 (d, J= 7.0 Hz, 3H)。
213 16.2 2-甲氧基-6-甲基菸鹼酸 化合物 213 ： N -{4-[(1 S)-1-[(2- 甲氧基 -6- 甲基吡啶 -3- 基 ) 甲醯胺基 ] 乙基 ] 苯基 } 胺基甲酸 (4- 氯苯基 ) 甲基酯 。LCMS-APCI (正) m/z：454.2 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.75 (s, 1H), 8.37 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.97 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.48 - 7.44 (m, 4H), 7.41 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.30 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 6.96 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 5.13 (s, 2H), 5.06 (p, J= 7.1 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 1.43 (d, J= 6.9 Hz, 3H)。
218 16.2 2-甲基-1,3-㗁唑-5-甲酸 化合物 218 ： N-{4-[(1S)-1-[(2- 甲基 -1,3- 㗁唑 -5- 基 ) 甲醯胺基 ] 乙基 ] 苯基 } 胺基甲酸 (4- 氯苯基 ) 甲基酯。LCMS-APCI (正) m/z：414.1 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.74 (s, 1H), 8.78 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.67 - 7.62 (m, 1H), 7.51 - 7.34 (m, 6H), 7.28 (d, J= 7.7 Hz, 2H), 5.13 (s, 2H), 5.06 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 2.47 (s, 3H), 1.43 (d, J= 7.0 Hz, 3H)。
149 16.2 2-甲基吡唑-3-甲酸 化合物 149 ： N-{4-[(1S)-1-[(2- 甲基吡唑 -3- 基 ) 甲醯胺基 ] 乙基 ] 苯基 } 胺基甲酸 (4- 氯苯基 ) 甲基酯。LCMS-APCI (正) m/z：413.4 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.75 (s, 1H), 8.71 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.48 - 7.37 (m, 7H), 7.28 (d, J= 7.7 Hz, 2H), 6.95 (s, 1H), 5.13 (s, 2H), 5.10 - 5.03 (m, 1H), 4.01 (s, 3H), 1.44 (d, 3H)。
159 16.2 5-氟吡啶-3-甲酸 化合物 159 ： N-{4-[(1S)-1-[(5- 氟吡啶 -3- 基 ) 甲醯胺基 ] 乙基 ] 苯基 } 胺基甲酸 (4- 氯苯基 ) 甲基酯。LCMS-APCI (正) m/z：428.3 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.75 (s, 1H), 9.02 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.12 (d, J= 9.7 Hz, 1H), 7.48 - 7.38 (m, 6H), 7.31 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 5.14 (s, 2H), 5.13 - 5.08 (m, 1H), 1.47 (d, J= 7.0 Hz, 3H)。
150 16.2 3-甲基-1,2-㗁唑-4-甲酸 化合物 150 ： N-{4-[(1S)-1-[(3- 甲基 -1,2- 㗁唑 -4- 16.2 基 ) 甲醯胺基 ] 乙基 ] 苯基 } 胺基甲酸 (4- 氯苯基 ) 甲基酯。LCMS-APCI (正) m/z：414.4 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.75 (s, 1H), 9.32 (s, 1H), 8.62 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.51 - 7.38 (m, 6H), 7.31 - 7.24 (m, 2H), 5.14 (s, 2H), 5.03 (p, J= 7.1 Hz, 1H), 2.35 (s, 3H), 1.42 (d, J= 7.0 Hz, 3H)。
241 16.2 5-甲基-1,3-㗁唑-4-甲酸 化合物 241 ： N-{4-[(1S)-1-[(5- 甲基 -1,3- 㗁唑 -4- 基 ) 甲醯胺基 ] 乙基 ] 苯基 } 胺基甲酸 (4- 氯苯基 ) 甲基酯。LCMS-ES (正) m/z：415.0 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.73 (s, 1H), 8.37 - 8.29 (m, 2H), 7.51 - 7.35 (m, 6H), 7.34 - 7.26 (m, 2H), 5.13 (s, 2H), 5.05 (p, J= 7.3 Hz, 1H), 2.54 (s, 3H), 1.45 (d, J= 7.1 Hz, 3H)。
260 16.2 4-乙基-1,3-㗁唑-5-甲酸 化合物 260 ： N-{4-[(1S)-1-[(4- 乙基 -1,3- 㗁唑 -5- 基 ) 甲醯胺基 ] 乙基 ] 苯基 } 胺基甲酸 (4- 氯苯基 ) 甲基酯。LCMS-ES (正) m/z：428.1 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.74 (s, 1H), 8.74 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.51 - 7.36 (m, 6H), 7.33 - 7.25 (m, 2H), 5.13 (s, 2H), 5.06 (p, J= 7.2 Hz, 1H), 2.79 (q, J= 7.5 Hz, 2H), 1.44 (d, J= 7.0 Hz, 3H), 1.12 (t, J= 7.5 Hz, 3H)。
152 16.2 4-甲基-1,3-㗁唑-5-甲酸 化合物 152 ： N-{4-[(1S)-1-[(4- 甲基 -1,3- 㗁唑 -5- 基 ) 甲醯胺基 ] 乙基 ] 苯基 } 胺基甲酸 (4- 氯苯基 ) 甲基酯。LCMS-APCI (正) m/z：414.3 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.74 (s, 1H), 8.74 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.48 - 7.43 (m, 4H), 7.39 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 7.33 - 7.25 (m, 2H), 5.13 (s, 2H), 5.06 (p, J= 7.3 Hz, 1H), 2.34 (s, 3H), 1.44 (d, J= 7.1 Hz, 3H)。
142 16.2 4-甲基-1,2-㗁唑-5-甲酸 化合物 142 ： N-{4-[(1S)-1-[(4- 甲基 -1,2- 㗁唑 -5- 基 ) 甲醯胺基 ] 乙基 ] 苯基 } 胺基甲酸 (4- 氯苯基 ) 甲基酯。LCMS-APCI (正) m/z：414.4 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.74 (s, 1H), 8.74 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.48 - 7.43 (m, 4H), 7.39 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 7.33 - 7.25 (m, 2H), 5.13 (s, 2H), 5.06 (p, J= 7.3 Hz, 1H), 2.34 (s, 3H), 1.44 (d, J= 7.1 Hz, 3H)。
44 16.2 3-氟吡啶-4-甲酸 化合物 44 ： N-{4-[(1S)-1-[(3- 氟吡啶 -4- 基 ) 甲醯胺基 ] 乙基 ] 苯基 } 胺基甲酸 (4- 氯苯基 ) 甲基酯。LCMS-APCI (正) m/z：428.1 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.77 (s, 1H), 9.05 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 8.68 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 8.52 (dd, J= 4.8, 1.2 Hz, 1H), 7.55 (t, J= 5.9, 4.8 Hz, 1H), 7.51 - 7.39 (m, 6H), 7.34 - 7.26 (m, 2H), 5.14 (s, 2H), 5.07 (p, J= 7.1 Hz, 1H), 1.42 (d, J= 7.0 Hz, 3H)。
57 16.2 3,5-二氟吡啶-4-甲酸 化合物 57 ： N-{4-[(1S)-1-[(3,5- 二氟吡啶 -4- 基 ) 甲醯胺基 ] 乙基 ] 苯基 } 胺基甲酸 (4- 氯苯基 ) 甲基酯。LCMS-APCI (正) m/z：446.3 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.79 (s, 1H), 9.37 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 8.64 (s, 2H), 7.49 - 7.38 (m, 7H), 7.28 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 5.15 (s, 2H), 1.41 (d, J= 6.9 Hz, 3H)。
56 16.2 2-(2-甲氧基乙基)吡唑-3-甲酸 化合物 56 ： N-{4-[(1S)-1-{[2-(2- 甲氧基乙基 ) 吡唑 -3- 基 ] 甲醯胺基 } 乙基 ] 苯基 } 胺基甲酸 (4- 氯苯基 ) 甲基酯。LCMS-APCI (正) m/z：457.2 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.75 (s, 1H), 8.75 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.51 - 7.23 (m, 9H), 6.89 (s, 1H), 5.14 (s, 2H), 5.10 - 5.02 (m, 1H), 4.61 (d, J= 5.7 Hz, 2H), 3.60 (t, J= 5.8 Hz, 2H), 3.14 (s, 3H), 1.44 (d, J= 6.8 Hz, 3H)。
210 16.2 2-環丁基吡唑-3-甲酸 化合物 210 ： N-{4-[(1S)-1-[(2- 環丁基吡唑 -3- 基 ) 甲醯胺基 ] 乙基 ] 苯基 } 胺基甲酸 (4- 氯苯基 ) 甲基酯。LCMS-ES (正) m/z：453.1 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.75 (s, 1H), 8.72 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.48 - 7.37 (m, 6H), 7.27 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 6.89 (s, 1H), 5.62 - 5.55 (m, 1H), 5.14 (s, 2H), 5.09 - 5.00 (m, 1H), 2.27 (s, 2H), 1.78 - 1.70 (m, 2H), 1.43 (d, J= 6.9 Hz, 3H), 1.01 (s, 2H)。
141 16.2 4-氟-2,5-二甲基吡唑-3-甲酸 化合物 141 ： N-{4-[(1S)-1-[(4- 氟 -2,5- 二甲基吡唑 -3- 基 ) 甲醯胺基 ] 乙基 ] 苯基 } 胺基甲酸 (4- 氯苯基 ) 甲基酯。LCMS-APCI (正) m/z：445.2 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.76 (s, 1H), 8.52 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.49 - 7.37 (m, 6H), 7.29 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 5.14 (s, 2H), 5.06 (p, J= 7.2 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 1.43 (d, J= 6.9 Hz, 3H)。
137 16.2 5-乙基-2-甲基吡唑-3-甲酸 化合物 137 ： N-{4-[(1S)-1-[(5- 乙基 -2- 甲基吡唑 -3- 基 ) 甲醯胺基 ] 乙基 ] 苯基 } 胺基甲酸 (4- 氯苯基 ) 甲基酯。LCMS-APCI (正) m/z：441.2 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.74 (s, 1H), 8.64 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.48 - 7.37 (m, 6H), 7.28 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 6.77 (s, 1H), 5.14 (s, 2H), 5.05 (t, J= 7.3 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 2.56 (d, J= 7.8 Hz, 2H), 1.42 (d, J= 7.0 Hz, 3H), 1.17 (t, J= 8.4, 6.8 Hz, 3H)。
129 16.2 2-(2-甲基丙基)吡唑-3-甲酸 化合物 129 ： N-{4-[(1S)-1-{[2-(2- 甲基丙基 ) 吡唑 -3- 基 ] 甲醯胺基 } 乙基 ] 苯基 } 胺基甲酸 (4- 氯苯基 ) 甲基酯。LCMS-ES (正) m/z：455.1 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.74 (s, 1H), 8.73 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.50 - 7.22 (m, 9H), 6.91 (s, 1H), 5.14 (s, 2H), 5.10 - 5.02 (m, 1H), 4.35 - 4.22 (m, 2H), 2.07 - 1.99 (m, 1H), 1.43 (d, J= 7.1 Hz, 3H), 0.75 (t, J= 7.4 Hz, 6H)。
95 16.2 5-甲氧基-2-甲基吡唑-3-甲酸 化合物 95 ： N-{4-[(1S)-1-[(5- 甲氧基 -2- 甲基吡唑 -3- 基 ) 甲醯胺基 ] 乙基 ] 苯基 } 胺基甲酸 (4- 氯苯基 ) 甲基酯。LCMS-APCI (正) m/z：443.1 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.75 (s, 1H), 8.65 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.51 - 7.34 (m, 6H), 7.27 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 6.38 (s, 1H), 5.14 (s, 2H), 5.04 (t, J= 7.5 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 1.42 (d, J= 7.1 Hz, 3H)。
92 16.2 4-甲氧基-2-甲基吡唑-3-甲酸 化合物 92 ： N-{4-[(1S)-1-[(4- 甲氧基 -2- 甲基吡唑 -3- 基 ) 甲醯胺基 ] 乙基 ] 苯基 } 胺基甲酸 (4- 氯苯基 ) 甲基酯。LCMS-APCI (正) m/z：443.1 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.77 (s, 1H), 7.56 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.49 - 7.39 (m, 7H), 7.29 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 5.14 (s, 2H), 5.06 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 1.44 (d, J= 7.0 Hz, 3H)。
12 16.2 三甲基吡唑-3-甲酸 化合物 12 ： N-{4-[(1S)-1-[(2,4,5- 三甲基吡唑 -3- 基 ) 甲醯胺基 ] 乙基 ] 苯基 } 胺基甲酸 (4- 氯苯基 ) 甲基酯。LCMS-APCI (正) m/z：441.1 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.76 (s, 1H), 8.57 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.49 - 7.38 (m, 6H), 7.33 - 7.26 (m, 2H), 5.14 (s, 2H), 5.06 (p, J= 7.4, 6.8 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H), 2.07 (s, 3H), 1.98 (s, 3H), 1.42 (d, J= 6.9 Hz, 3H)。
20 16.2 2-(㗁烷-4-基)吡唑-3-甲酸 化合物 20 ： N-{4-[(1S)-1-{[2-( 㗁烷 -4- 基 ) 吡唑 -3- 基 ] 甲醯胺基 } 乙基 ] 苯基 } 胺基甲酸 (4- 氯苯基 ) 甲基酯。LCMS-ES (正) m/z：483.1 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.75 (s, 1H), 8.79 - 8.72 (m, 1H), 7.55 - 7.49 (m, 1H), 7.49 - 7.37 (m, 6H), 7.32 - 7.24 (m, 2H), 6.93 (s, 1H), 5.29 - 5.21 (m, 1H), 5.14 (s, 2H), 5.10 - 5.03 (m, 1H), 3.93 (s, 2H), 3.44 - 3.35 (m, 2H), 2.02 (q, J= 12.6 Hz, 2H), 1.80 (t, J= 12.2 Hz, 2H), 1.44 (d, J= 6.8 Hz, 3H)。 1H NMR (400 MHz，二氯甲烷-d 2) δ 7.52 (s, 1H), 7.45 - 7.31 (m, 8H), 6.82 (s, 1H), 6.56 (s, 1H), 6.28 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 5.34 - 5.28 (m, 1H), 5.22 - 5.17 (m, 3H), 4.11 - 4.01 (m, 2H), 3.54 (q, J= 11.2 Hz, 2H), 2.31 - 2.18 (m, 2H), 1.93 (d, J= 13.1 Hz, 2H), 1.58 (d, J= 7.1 Hz, 3H)。
164 16.2 6-(二氟甲基)菸鹼酸 化合物 164 ： N -{4-[(1 S)-1-{[6-( 二氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ] 甲醯胺基 } 乙基 ] 苯基 } 胺基甲酸 (4- 氯苯基 ) 甲基酯。LCMS-APCI (正) m/z：460.2 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.74 (s, 1H), 9.11 - 9.05 (m, 2H), 8.39 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.81 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.48 - 7.43 (m, 4H), 7.41 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.31 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.03 (t, J= 54.6 Hz, 1H), 5.17 - 5.08 (m, 1H), 5.13 (s, 2H), 1.47 (d, J= 7.0 Hz, 3H)。
163 16.2 6-異丙基菸鹼酸 化合物 163 ： N -{4-[(1 S)-1-[(6- 異丙基吡啶 -3- 基 ) 甲醯胺基 ] 乙基 ] 苯基 } 胺基甲酸 (4- 氯苯基 ) 甲基酯 。LCMS-APCI (正) m/z：452.2 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.73 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.85 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 8.15 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.48 - 7.43 (m, 4H), 7.42 - 7.37 (m, 3H), 7.29 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 5.16 - 5.07 (m, 3H), 3.08 (p, J= 6.9 Hz, 1H), 1.45 (d, J= 7.0 Hz, 3H), 1.25 (s, 3H), 1.23 (s, 3H)。
60 16.2 6-甲基吡啶-3-甲酸 化合物 60 ： (S)-(4-(1-(6- 甲基菸鹼醯胺基 ) 乙基 ) 苯基 ) 胺基甲酸 4- 氯苯甲基酯。LCMS- APCI (正) m/z：424.1 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.74 (s, 1H), 8.93 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.89 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.45 (s, 3H), 7.44 - 7.37 (m, 3H), 7.30 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 5.13 (s, 2H), 2.54 (s, 3H), 1.45 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.26 (t, J = 6.0 Hz, 2H)。
117 16.2 四氫-2H-吡喃-4-甲酸 化合物 117 ： (S)-(4-(1-( 四氫 -2H- 吡喃 -4- 甲醯胺基 ) 乙基 ) 苯基 ) 胺基甲酸 4- 氯苯甲基酯。LCMS- APCI (正) m/z：417.1 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.72 (s, 1H), 8.13 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.45 (s, 4H), 7.37 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.21 - 7.16 (m, 2H), 5.13 (d, J = 1.9 Hz, 2H), 4.83 (p, J = 7.2 Hz, 1H), 3.85 (dd, J = 10.4, 5.0 Hz, 2H), 3.26 (dd, J = 10.9, 3.8 Hz, 2H), 1.55 (pd, J = 10.7, 4.3 Hz, 5H), 1.29 (d, J = 7.0 Hz, 3H)。
122 16.2 氧雜環丁烷-3-甲酸 化合物 122 ： (S)-(4-(1-( 氧雜環丁烷 -3- 甲醯胺基 ) 乙基 ) 苯基 ) 胺基甲酸 4- 氯苯甲基酯。LCMS- APCI (正) m/z：389.0 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.73 (s, 1H), 8.23 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.45 (s, 4H), 7.38 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.19 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 5.13 (s, 2H), 4.88 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.63 - 4.57 (m, 2H), 4.54 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 3.79 - 3.70 (m, 1H), 3.38 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 1.30 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.09 (t, J = 7.1 Hz, 1H)。
189 16.2 3-甲基氧雜環丁烷-3-甲酸 化合物 189 ： (S)-(4-(1-(3- 甲基氧雜環丁烷 -3- 甲醯胺基 ) 乙基 ) 苯基 ) 胺基甲酸 4- 氯苯甲基酯。LCMS- APCI (正) m/z：403.1 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.73 (s, 1H), 8.13 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.45 (s, 4H), 7.39 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 5.13 (s, 2H), 4.88 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 4.69 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.24 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 1.48 (s, 3H), 1.33 (d, J = 7.0 Hz, 3H)。
246 16.2 㗁唑-5-甲酸 化合物 246 ： (S)-(4-(1-( 㗁唑 -5- 甲醯胺基 ) 乙基 ) 苯基 ) 胺基甲酸 4- 氯苯甲基酯。LCMS- APCI (正) m/z：400.1 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.75 (s, 1H), 8.94 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.45 (s, 4H), 7.40 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.28 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 5.13 (s, 2H), 5.06 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 1.43 (d, J = 7.0 Hz, 3H)。
125 16.2 2,4-二甲基㗁唑-5-甲酸 化合物 125 ： (S)-(4-(1-(2,4- 二甲基㗁唑 -5- 甲醯胺基 ) 乙基 ) 苯基 ) 胺基甲酸 4- 氯苯甲基酯。LCMS- APCI (正) m/z：428.1 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.74 (s, 1H), 8.58 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.45 (s, 4H), 7.38 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.28 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 5.12 (s, 2H), 5.03 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 1.42 (d, J = 7.1 Hz, 3H)。
46 16.2 3,4-二甲基異㗁唑-5-甲酸 化合物 46 ： (S)-(4-(1-(3,4- 二甲基異㗁唑 -5- 甲醯胺基 ) 乙基 ) 苯基 ) 胺基甲酸 4- 氯苯甲基酯。LCMS- APCI (正) m/z：428.1 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.77 (s, 1H), 8.38 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.45 (s, 4H), 7.41 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.28 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.13 (s, 2H), 5.02 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.40 (d, J = 7.0 Hz, 3H)。
200 16.2 3-甲基異㗁唑-5-甲酸 化合物 200 ： (S)-(4-(1-(3- 甲基異㗁唑 -5- 甲醯胺基 ) 乙基 ) 苯基 ) 胺基甲酸 4- 氯苯甲基酯。LCMS- APCI (正) m/z：414.0 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.76 (s, 1H), 9.22 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.45 (s, 4H), 7.40 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.28 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.93 (s, 1H), 5.13 (s, 2H), 5.05 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 2.28 (s, 3H), 1.44 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。
267 16.2 5-甲基㗁唑-2-甲酸 化合物 267 ： (S)-(4-(1-(5- 甲基㗁唑 -2- 甲醯胺基 ) 乙基 ) 苯基 ) 胺基甲酸 4- 氯苯甲基酯。LCMS- APCI (正) m/z：414.0 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.73 (s, 1H), 9.11 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 2.3 Hz, 4H), 7.38 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.29 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.06 (s, 1H), 5.13 (s, 2H), 5.04 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 2.36 (s, 3H), 1.44 (d, J = 7.0 Hz, 3H)。
224 16.2 2-(㗁唑-2-基)乙酸 化合物 224 ： (S)-(4-(1-(2-( 㗁唑 -2- 基 ) 乙醯胺基 ) 乙基 ) 苯基 ) 胺基甲酸 4- 氯苯甲基酯。LCMS- APCI (正) m/z：414.1 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.74 (s, 1H), 8.59 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.45 (s, 4H), 7.39 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.12 (s, 1H), 5.13 (s, 2H), 4.87 - 4.81 (m, 1H), 3.71 (s, 2H), 1.34 (d, J = 7.1 Hz, 3H)。
243 16.2 4-甲基㗁唑-2-甲酸 化合物 243 ： (S)-(4-(1-(4- 甲基㗁唑 -2- 甲醯胺基 ) 乙基 ) 苯基 ) 胺基甲酸 4- 氯苯甲基酯。LCMS- APCI (正) m/z：414.0 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.73 (s, 1H), 9.20 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.45 (s, 4H), 7.38 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.29 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 5.12 (s, 2H), 5.06 - 5.00 (m, 1H), 2.16 (s, 3H), 1.44 (d, J = 7.0 Hz, 3H)。
206 17.2 3,5-二甲基-1 H-吡唑-4-甲酸 化合物 206 ： N -(4-{[1-(3,5- 二甲基 -1 H- 吡唑 -4- 基 )- N- 甲基甲醯胺基 ] 甲基 } 苯基 ) 胺基甲酸 (4- 氯苯基 ) 甲基酯 。LCMS-APCI (正) m/z：427.3 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.44 (bs, 1H), 9.80 (s, 1H), 7.50 - 7.39 (m, 6H), 7.14 (bs, 2H), 5.13 (s, 2H), 4.49 (bs, 2H), 2.77 (s, 3H), 2.12 (s, 6H)。
71 17.2 4-氟-1 H-吡唑-3-甲酸 化合物 71 ： N -(4-{[1-(4- 氟 -1 H- 吡唑 -3- 基 )- N- 甲基甲醯胺基 ] 甲基 } 苯基 ) 胺基甲酸 (4- 氯苯基 ) 甲基酯 。LCMS-APCI (正) m/z：417.3 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, 80℃, DMSO- d 6) δ 12.93 (s, 1H), 9.52 (s, 1H), 7.83 (bs, 1H), 7.52 - 7.33 (m, 6H), 7.25 - 7.12 (m, 2H), 5.15 (s, 2H), 4.64 (bs, 2H), 2.95 (bs, 3H)。
91 17.2 1 H-吡唑-5-甲酸 化合物 91 ： N -{4-[( N- 甲基 -1-2 H- 吡唑 -3- 基甲醯胺基 ) 甲基 ] 苯基 } 胺基甲酸 (4- 氯苯基 ) 甲基酯 。LCMS-APCI (正) m/z：399.3 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, 80℃, DMSO- d 6) δ 12.95 (bs, 1H), 9.50 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.47 - 7.39 (m, 6H), 7.19 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 6.58 (s, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.69 (bs, 2H), 3.00 (bs, 3H)。
85 17.2 2-甲基-1,3-㗁唑-5-甲酸 化合物 85 ： N-(4-{[N- 甲基 -1-(2- 甲基 -1,3- 㗁唑 -5- 基 ) 甲醯胺基 ] 甲基 } 苯基 ) 胺基甲酸 (4- 氯苯基 ) 甲基酯。LCMS-APCI (正) m/z：414.1 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ，溫度= 354K) δ 9.54 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.47 - 7.42 (m, 6H), 7.19 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 5.16 (s, 2H), 4.64 (s, 2H), 3.05 (s, 3H), 2.47 (s, 3H)。
50 17.2 2-甲基吡唑-3-甲酸 化合物 50 ： N-(4-{[N- 甲基 -1-(2- 甲基吡唑 -3- 基 ) 甲醯胺基 ] 甲基 } 苯基 ) 胺基甲酸 (4- 氯苯基 ) 甲基酯。LCMS-APCI (正) m/z：413.3 [M+H]+。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.82 (s, 1H), 7.49 - 7.44 (m, 6H), 7.28 - 7.23 (m, 1H), 7.10 - 7.05 (m, 1H), 6.56 (s, 1H), 6.37 (s, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.57 (d, J= 26.7 Hz, 2H), 3.84 (d, J= 16.7 Hz, 3H), 2.93 (s, 3H)。
250 17.2 5-氟吡啶-3-甲酸 化合物 250 ： N-(4-{[1-(5- 氟吡啶 -3- 基 )-N- 甲基甲醯胺基 ] 甲基 } 苯基 ) 胺基甲酸 (4- 氯苯基 ) 甲基酯。LCMS-ES (正) m/z：428.0 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6，溫度= 354K) δ 9.55 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.81 (d, J= 9.3 Hz, 1H), 7.51 - 7.42 (m, 6H), 7.22 (s, 2H), 5.16 (s, 2H), 4.55 (s, 2H), 2.89 (s, 3H)。
108 17.2 3-甲基-1,2-㗁唑-4-甲酸 化合物 108 ： N-(4-{[N- 甲基 -1-(3- 甲基 -1,2- 㗁唑 -4- 基 ) 甲醯胺基 ] 甲基 } 苯基 ) 胺基甲酸 (4- 氯苯基 ) 甲基酯。LCMS-APCI (正) m/z：414.3 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6溫度= 354K) δ 9.54 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 7.51 - 7.42 (m, 6H), 7.18 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 5.16 (s, 2H), 4.58 (s, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.30 (s, 3H)。
340 17.2 5-甲基-1,3-㗁唑-4-甲酸 化合物 340 ： N-(4-{[N- 甲基 -1-(5- 甲基 -1,3- 㗁唑 -4- 基 ) 甲醯胺基 ] 甲基 } 苯基 ) 胺基甲酸 (4- 氯苯基 ) 甲基酯。LCMS-APCI (正) m/z：414.8 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz，DMSO-d 6溫度= 354K) δ 9.51 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.46 - 7.40 (m, 6H), 7.19 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 5.16 (s, 2H), 4.72 (bs, 2H), 3.00 (bs, 3H), 2.48 (s, 3H)。
176 17.2 4-乙基-1,3-㗁唑-5-甲酸 化合物 176 ： N-(4-{[1-(4- 乙基 -1,3- 㗁唑 -5- 基 )-N- 甲基甲醯胺基 ] 甲基 } 苯基 ) 胺基甲酸 (4- 氯苯基 ) 甲基酯。LCMS-APCI (正) m/z：428.3 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6，溫度= 354K) δ 9.53 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.49 - 7.42 (m, 6H), 7.19 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 5.16 (s, 2H), 4.59 (s, 2H), 2.97 (s, 3H), 2.71 (q, J= 7.5 Hz, 2H), 1.18 (t, J= 7.5 Hz, 3H)。
36 17.2 3-氟吡啶-4-甲酸 化合物 36 ： N-(4-{[1-(3- 氟吡啶 -4- 基 )-N- 甲基甲醯胺基 ] 甲基 } 苯基 ) 胺基甲酸 (4- 氯苯基 ) 甲基酯。LCMS-APCI (正) m/z：428.3 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6，溫度= 354K) δ 9.56 (s, 1H), 8.69 - 8.64 (m, 1H), 8.52 (d, J= 13.6 Hz, 1H), 7.52 - 7.43 (m, 7H), 7.27 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.07 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.66 (s, 1H), 4.33 (s, 1H), 2.95 (s, 1H), 2.77 (s, 2H)。 NB：觀察到旋轉異構物。4.66及4.33係帶有2H之亞甲基，2.95及2.77係帶有3H之N-甲基。
55 17.2 3,5-二氟吡啶-4-甲酸 化合物 55 ： N-(4-{[1-(3,5- 二氟吡啶 -4- 基 )-N- 甲基甲醯胺基 ] 甲基 } 苯基 ) 胺基甲酸 (4- 氯苯基 ) 甲基酯。LCMS-ES (正) m/z：446.1 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.58 (s, 1H), 8.62 (d, J= 14.5 Hz, 2H), 7.52 - 7.42 (m, 6H), 7.26 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.05 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 5.19 - 5.13 (m, 2H), 4.68 (s, 1H), 4.38 (s, 1H), 2.99 (s, 1H), 2.81 (s, 2H)。 NB：觀察到旋轉異構物。2.99及2.81處之峰一起構成N-甲基。
131 17.2 2-異丙基吡唑-3-甲酸 化合物 131 ： N-(4-{[1-(2- 異丙基吡唑 -3- 基 )-N- 甲基甲醯胺基 ] 甲基 } 苯基 ) 胺基甲酸 (4- 氯苯基 ) 甲基酯。LCMS-APCI (正) m/z：441.3 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6，溫度= 353K) δ 9.56 (s, 1H), 7.51 - 7.40 (m, 7H), 7.18 (s, 2H), 6.38 (s, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.67 (p, J= 6.6 Hz, 1H), 4.58 (s, 2H), 2.92 (s, 3H), 1.40 (d, J= 6.7 Hz, 6H)。
77 17.2 2-(2-甲氧基乙基)吡唑-3-甲酸 化合物 77 ： N-[4-({1-[2-(2- 甲氧基乙基 ) 吡唑 -3- 基 ]-N- 甲基甲醯胺基 } 甲基 ) 苯基 ] 胺基甲酸 (4- 氯苯基 ) 甲基酯。LCMS-APCI (正) m/z：457.1 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.81 (s, 1H), 7.54 - 7.43 (m, 6H), 7.26 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.18 - 7.12 (m, 1H), 6.54 (s, 2H), 5.15 (s, 2H), 4.56 (d, J= 31.0 Hz, 2H), 4.39 (s, 2H), 3.65 - 3.55 (m, 2H), 3.15 (d, J= 37.7 Hz, 3H), 2.91 (s, 3H)。觀察到旋轉異構物。
74 17.2 2-環丁基吡唑-3-甲酸 化合物 74 ： N-(4-{[1-(2- 環丁基吡唑 -3- 基 )-N- 甲基甲醯胺基 ] 甲基 } 苯基 ) 胺基甲酸 (4- 氯苯基 ) 甲基酯。LCMS-APCI (正) m/z：453.2 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6，溫度= 353K) δ 9.55 (s, 1H), 7.53 - 7.42 (m, 7H), 7.17 (s, 2H), 6.41 (s, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.94 - 4.85 (m, 1H), 4.55 (s, 2H), 2.90 (s, 3H), 2.61 - 2.52 (m, 2H), 2.36 - 2.26 (m, 2H), 1.80 (q, J= 9.3 Hz, 2H)。
188 17.2 4-氟-2,5-二甲基吡唑-3-甲酸 化合物 188 ： N-(4-{[1-(4- 氟 -2,5- 二甲基吡唑 -3- 基 )-N- 甲基甲醯胺基 ] 甲基 } 苯基 ) 胺基甲酸 (4- 氯苯基 ) 甲基酯。LCMS-ES (正) m/z：445.1 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6，溫度= 353K) δ 9.55 (s, 1H), 7.50 - 7.42 (m, 5H), 7.27 - 7.08 (m, 3H), 5.16 (s, 2H), 4.58 (s, 2H), 3.72 (s, 3H), 2.93 (s, 3H), 2.15 (s, 3H)。
289 17.2 5-乙基-2-甲基吡唑-3-甲酸 化合物 289 ： N-(4-{[1-(5- 乙基 -2- 甲基吡唑 -3- 基 )-N- 甲基甲醯胺基 ] 甲基 } 苯基 ) 胺基甲酸 (4- 氯苯基 ) 甲基酯。LCMS-ES (正) m/z：441.1 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6，溫度= 354K) δ 9.55 (s, 1H), 7.50 - 7.42 (m, 6H), 7.22 - 7.13 (m, 2H), 6.24 (s, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.58 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 2.94 (s, 3H), 2.60 - 2.54 (m, 2H), 1.17 (t, J= 7.6 Hz, 3H)。
94 17.2 2-(2-甲基丙基)吡唑-3-甲酸 化合物 94 ： N-[4-({N- 甲基 -1-[2-(2- 甲基丙基 ) 吡唑 -3- 基 ] 甲醯胺基 } 甲基 ) 苯基 ] 胺基甲酸 (4- 氯苯基 ) 甲基酯。LCMS-ES (正) m/z：455.1 [M+H]+。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.55 (s, 1H), 7.50 - 7.42 (m, 7H), 7.24 - 7.19 (m, 2H), 6.44 (s, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.59 (s, 2H), 4.02 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 2.93 (s, 3H), 2.14 - 2.01 (m, 1H), 0.82 (d, J= 6.7 Hz, 6H)。
90 17.2 5-甲氧基-2-甲基吡唑-3-甲酸 化合物 90 ： N-(4-{[1-(5- 甲氧基 -2- 甲基吡唑 -3- 基 )-N- 甲基甲醯胺基 ] 甲基 } 苯基 ) 胺基甲酸 (4- 氯苯基 ) 甲基酯。LCMS-APCI (正) m/z：443.1 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6，溫度= 353K) δ 9.55 (s, 1H), 7.50 - 7.42 (m, 6H), 7.18 (s, 2H), 5.87 (s, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.58 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 2.93 (s, 3H)。
253 17.2 4-甲氧基-2-甲基吡唑-3-甲酸 化合物 253 ： N-(4-{[1-(4- 甲氧基 -2- 甲基吡唑 -3- 基 )-N- 甲基甲醯胺基 ] 甲基 } 苯基 ) 胺基甲酸 (4- 氯苯基 ) 甲基酯。LCMS-ES (正) m/z：443.1 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6，溫度= 344K) δ 9.59 (s, 1H), 7.49 - 6.99 (m, 9H), 5.16 (s, 2H), 3.86 - 3.68 (m, 6H), 3.20 (s, 2H), 2.89 (s, 3H)。
127 17.2 三甲基吡唑-3-甲酸 化合物 127 ： N-(4-{[N- 甲基 -1-(2,4,5- 三甲基吡唑 -3- 基 ) 甲醯胺基 ] 甲基 } 苯基 ) 胺基甲酸 (4- 氯苯基 ) 甲基酯。LCMS-APCI (正) m/z：441.2 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6，溫度= 343K) δ 9.61 (s, 1H), 7.53 - 6.96 (m, 8H), 5.16 (s, 2H), 4.56 (s, 2H), 3.63 (s, 3H), 2.92 - 2.74 (m, 3H), 2.13 - 2.05 (m, 3H), 1.89 (s, 3H)。
298 17.2 6-(二氟甲基)菸鹼酸 化合物 298 ： N -[4-({1-[6-( 二氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ]- N- 甲基甲醯胺基 } 甲基 ) 苯基 ] 胺基甲酸 (4- 氯苯基 ) 甲基酯。LCMS-APCI (正) m/z：460.2 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, 80℃, DMSO- d 6) δ 9.55 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.05 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.74 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.50 - 7.40 (m, 6H), 7.21 (s, 2H), 6.94 (t, J= 55.3 Hz, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.54 (s, 2H), 2.94 - 2.80 (m, 3H)。
41 17.2 1 H-吡唑-4-甲酸 化合物 41 ： N -{4-[( N- 甲基 -1-1 H- 吡唑 -4- 基甲醯胺基 ) 甲基 ] 苯基 } 胺基甲酸 (4- 氯苯基 ) 甲基酯 。LCMS-APCI (正) m/z：399.1 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 13.10 (bs, 1H), 9.78 (s, 1H), 7.95 (bs, 2H), 7.51 - 7.36 (m, 6H), 7.17 (s, 2H), 5.13 (s, 2H), 4.59 (s, 2H), 3.12 - 2.81 (m, 3H)。
49 17.2 1 H-吡唑-3-甲酸 化合物 49 ： N-{4-[(N- 甲基 -1-1H- 吡唑 -3- 基甲醯胺基 ) 甲基 ] 苯基 } 胺基甲酸 (4- 氯苯基 ) 甲基酯 。LCMS-APCI (正) m/z：399.1 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, 80℃, DMSO- d 6) δ 12.95 (s, 1H), 9.50 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.48 - 7.38 (m, 6H), 7.19 (d, J= 7.8 Hz, 2H), 6.58 (s, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.67 (bs, 2H), 3.05 (s, 3H)。
69 17.2 5-氟-1 H-吡唑-4-甲酸 化合物 69 ： N-(4-{[1-(3- 氟 -2H- 吡唑 -4- 基 )-N- 甲基甲醯胺基 ] 甲基 } 苯基 ) 胺基甲酸 (4- 氯苯基 ) 甲基酯 。LCMS-APCI (正) m/z：417.3 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, 80℃, DMSO- d 6) δ 12.62 (bs, 1H), 9.53 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.48 - 7.41 (m, 6H), 7.16 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 5.15 (s, 2H), 4.55 (s, 2H), 2.92 (s, 3H)。
101 16.2 1-乙基-1 H-吡唑-5-甲酸 化合物 101 ： N -{4-[(1 S)-1-[(2- 乙基吡唑 -3- 基 ) 甲醯胺基 ] 乙基 ] 苯基 } 胺基甲酸 (4- 氯苯基 ) 甲基酯 。LCMS-APCI (正) m/z：427.1 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.74 (s, 1H), 8.71 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.50 - 7.42 (m, 5H), 7.40 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.27 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 6.92 (s, 1H), 5.13 (s, 2H), 5.07 (p, J= 7.9 Hz, 1H), 4.44 (q, J= 7.9 Hz, 2H), 1.47 - 1.43 (d, J= 5.3 Hz, 3H), 1.25 (t, J= 6.3 Hz, 3H)。
104 17.2 6-甲基菸鹼酸 化合物 104 ： N -(4-{[ N- 甲基 -1-(6- 甲基吡啶 -3- 基 ) 甲醯胺基 ] 甲基 } 苯基 ) 胺基甲酸 (4- 氯苯基 ) 甲基酯 。LCMS-APCI (正) m/z：424.1 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, 80℃, DMSO- d 6) δ 9.53 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.72 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.49 - 7.41 (m, 6H), 7.29 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.22 - 7.15 (m, 2H), 5.15 (s, 2H), 4.53 (s, 2H), 2.88 (s, 3H), 2.49 (s, 3H)。
105 16.2 異菸鹼酸 化合物 105 ： N-{4-[(1S)-1-( 吡啶 -4- 基甲醯胺基 ) 乙基 ] 苯基 } 胺基甲酸 (4- 氯苯基 ) 甲基酯 。LCMS-APCI (正) m/z：410.1 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.74 (s, 1H), 9.02 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.71 (s, 2H), 7.77 (s, 2H), 7.49 - 7.43 (m, 4H), 7.40 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.30 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 5.17 - 5.06 (m, 3H), 1.46 (d, J= 7.0 Hz, 3H)。
118 16.2 菸鹼酸 化合物 118 ： N -{4-[(1 S)-1-( 吡啶 -3- 基甲醯胺基 ) 乙基 ] 苯基 } 胺基甲酸 (4- 氯苯基 ) 甲基酯 。LCMS-APCI (正) m/z：410.1 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.74 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.94 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 8.70 (d, J= 4.6 Hz, 1H), 8.20 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.54 - 7.48 (m, 1H), 7.47 - 7.43 (m, 4H), 7.40 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.30 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 5.17 - 5.07 (m, 3H), 1.46 (d, J= 7.0 Hz, 3H)。
130 17.2 㗁唑-5-甲酸 化合物 130 ： N-{4-[(N- 甲基 -1-1,3- 㗁唑 -5- 基甲醯胺基 ) 甲基 ] 苯基 } 胺基甲酸 (4- 氯苯基 ) 甲基酯 。LCMS-APCI (正) m/z：400.1 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, 80℃, DMSO- d 6) δ 9.53 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.48 - 7.40 (m, 6H), 7.19 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 5.15 (s, 2H), 4.64 (s, 2H), 3.05 (s, 3H)。
139 16.2 1,3-二甲基-1 H-吡唑-5-甲酸 化合物 139 ： N-{4-[(1S)-1-[(2,5- 二甲基吡唑 -3- 基 ) 甲醯胺基 ] 乙基 ] 苯基 } 胺基甲酸 (4- 氯苯基 ) 甲基酯 。LCMS-APCI (正) m/z：427.4 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.73 (s, 1H), 8.62 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.49 - 7.43 (m, 4H), 7.39 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.26 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 6.71 (s, 1H), 5.13 (s, 2H), 5.09 - 4.99 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 1.41 (d, J= 7.0 Hz, 3H)。
155 17.2 4-甲基㗁唑-2-甲酸 化合物 155 ： N-(4-{[N- 甲基 -1-(4- 甲基 -1,3- 㗁唑 -2- 基 ) 甲醯胺基 ] 甲基 } 苯基 ) 胺基甲酸 (4- 氯苯基 ) 甲基酯 。LCMS-APCI (正) m/z：414.2 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.82 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.49 - 7.41 (m, 6H), 7.20 (dd, J= 13.3, 8.3 Hz, 2H), 5.13 (s, 2H), 4.77 (d, J= 143.0 Hz, 2H), 3.04 (d, J= 141.6 Hz, 3H), 2.15 (d, J= 8.6 Hz, 3H)。
160 17.2 3-甲基異㗁唑-5-甲酸 化合物 160 ： N -(4-{[ N- 甲基 -1-(3- 甲基 -1,2- 㗁唑 -5- 基 ) 甲醯胺基 ] 甲基 } 苯基 ) 胺基甲酸 (4- 氯苯基 ) 甲基酯 。LCMS-APCI (正) m/z：414.1 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, 80℃, DMSO- d 6) δ 9.56 (s, 1H), 7.50 - 7.41 (m, 6H), 7.19 (bs, 2H), 6.75 (bs, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.59 (s, 2H), 2.98 (bs, 3H), 2.29 (s, 3H)。
182 17.2 2,4-二甲基㗁唑-5-甲酸 化合物 182 ： N-(4-{[1-(2,4- 二甲基 -1,3- 㗁唑 -5- 基 )-N- 甲基甲醯胺基 ] 甲基 } 苯基 ) 胺基甲酸 (4- 氯苯基 ) 甲基酯 。LCMS-APCI (正) m/z：428.2 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, 80℃, DMSO- d 6) δ 9.53 (s, 1H), 7.47 - 7.40 (m, 6H), 7.18 (d, J= 7.7 Hz, 2H), 5.15 (s, 2H), 4.58 (s, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.24 (s, 3H)。
190 17.2 3,4-二甲基異㗁唑-5-甲酸 化合物 190 ： N-(4-{[1-(3,4- 二甲基 -1,2- 㗁唑 -5- 基 )-N- 甲基甲醯胺基 ] 甲基 } 苯基 ) 胺基甲酸 (4- 氯苯基 ) 甲基酯 。LCMS-APCI (正) m/z：428.2 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, 80℃, DMSO- d 6) δ 9.55 (s, 1H), 7.48 - 7.41 (m, 6H), 7.16 (d, J= 6.4 Hz, 2H), 5.15 (s, 2H), 4.52 (s, 2H), 2.85 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.17 (s, 3H)。
197 17.2 3-甲基-1 H-吡唑-4-甲酸 化合物 197 ： N -(4-{[ N- 甲基 -1-(3- 甲基 -1 H- 吡唑 -4- 基 ) 甲醯胺基 ] 甲基 } 苯基 ) 胺基甲酸 (4- 氯苯基 ) 甲基酯 。LCMS-APCI (正) m/z：413.3 [M+H]+。 1H NMR (400 MHz, 80℃, DMSO- d 6) δ 12.59 (bs, 1H), 9.51 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.47 - 7.41 (m, 6H), 7.16 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 5.15 (s, 2H), 4.56 (s, 2H), 2.92 (s, 3H), 2.29 (s, 3H)。
266 16.2 環丙烷甲酸 化合物 266 ： N -{4-[(1 S)-1-( 環丙基甲醯胺基 ) 乙基 ] 苯基 } 胺基甲酸 1,3- 㗁唑 -5- 基甲基酯。LCMS-APCI (正) m/z：330.2 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.76 (s, 1H), 8.46 - 8.37 (m, 2H), 7.38 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.31 (s, 1H), 7.22 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 5.22 (s, 2H), 4.87 (p, J= 7.2 Hz, 1H), 1.59 (p, J= 6.3 Hz, 1H), 1.32 (d, J= 6.9 Hz, 3H), 0.70 - 0.57 (m, 4H)。
75 16.2 3,3-二氟環丁烷-1-甲酸 化合物 75 ： N -{4-[(1 S)-1-[(3,3- 二氟環丁基 ) 甲醯胺基 ] 乙基 ] 苯基 } 胺基甲酸 1,3- 㗁唑 -5- 基甲基酯 。LCMS-APCI (正) m/z：380.2 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.76 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.38 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.37 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.30 (s, 1H), 7.20 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 5.21 (s, 2H), 4.86 (p, J= 6.9 Hz, 1H), 2.90 (p, J= 8.9 Hz, 1H), 2.74 - 2.57 (m, 4H), 1.31 (d, J= 6.9 Hz, 3H)。
39 16.2 4-氟苯甲酸 化合物 39 ： N -{4-[(1 S)-1-[(4- 氟苯基 ) 甲醯胺基 ] 乙基 ] 苯基 } 胺基甲酸 1,3- 㗁唑 -5- 基甲基酯 。LCMS-APCI (正) m/z：384.2 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.76 (s, 1H), 8.75 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.99 - 7.86 (m, 2H), 7.38 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.33 - 7.22 (m, 5H), 5.20 (s, 2H), 5.09 (p, J= 7.4 Hz, 1H), 1.44 (d, J= 7.0 Hz, 3H)。
97 16.2 3,3-二氟環戊烷-1-甲酸 化合物 97 ： N -{4-[(1 S)-1-[(3,3- 二氟環戊基 ) 甲醯胺基 ] 乙基 ] 苯基 } 胺基甲酸 1,3- 㗁唑 -5- 基甲基酯 。LCMS-APCI (正) m/z：394.2 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.76 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.33 - 8.26 (m, 1H), 7.37 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.30 (s, 1H), 7.20 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 5.21 (s, 2H), 4.83 (p, J= 7.5 Hz, 1H), 2.90 (p, J= 9.0 Hz, 1H), 2.31 - 1.91 (m, 5H), 1.88 - 1.66 (m, 1H), 1.31 (d, J= 6.9 Hz, 3H)。
22 16.2 6,6-二氟螺[3.3]庚烷-2-甲酸 化合物 22 ： N -{4-[(1 S)-1-({6,6- 二氟螺 [3.3] 庚 -2- 基 } 甲醯胺基 ) 乙基 ] 苯基 } 胺基甲酸 1,3- 㗁唑 -5- 基甲基酯 。LCMS-APCI (正) m/z：420.2 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.75 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.07 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.36 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.30 (s, 1H), 7.18 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 5.20 (s, 2H), 4.83 (p, J= 7.0, 6.5 Hz, 1H), 2.95 (p, J= 8.6 Hz, 1H), 2.62 (t, J= 12.7 Hz, 2H), 2.49 - 2.42 (m, 2H), 2.30 - 2.21 (m, 1H), 2.20 - 2.10 (m, 3H), 1.28 (d, J= 6.9 Hz, 3H)。
230 16.2 (1 R,3 r,5 S)-6,6-二氟雙環[3.1.0]己烷-3-甲酸 化合物 230 ： N -{4-[(1 S)-1-{[(1 R,3 r,5 S)-6,6- 二氟雙環 [3.1.0] 己 -3- 基 ] 甲醯胺基 } 乙基 ] 苯基 } 胺基甲酸 1,3- 㗁唑 -5- 基甲基酯 。LCMS-ESI (正) m/z：406.1 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.75 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.08 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.36 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.30 (s, 1H), 7.17 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 5.20 (s, 2H), 4.82 (p, J= 7.4 Hz, 1H), 3.13 (p, J= 9.6 Hz, 1H), 2.18 (d, J= 12.3 Hz, 4H), 1.86 (t, J= 10.5 Hz, 1H), 1.78z (t, J= 10.6 Hz, 1H), 1.29 (d, J= 6.9 Hz, 3H)。
68 16.2 (1 R,3 s,5 S)-6,6-二氟雙環[3.1.0]己烷-3-甲酸 化合物 68 ： N -{4-[(1 S)-1-{[(1 R,3 s,5 S )-6,6- 二氟雙環 [3.1.0] 己 -3- 基 ] 甲醯胺基 } 乙基 ] 苯基 } 胺基甲酸 1,3- 㗁唑 -5- 基甲基酯 。LCMS-ESI (正) m/z：406.1 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.75 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.30 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.36 (d, J= 7.6 Hz, 2H), 7.30 (s, 1H), 7.18 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 5.20 (s, 2H), 4.82 (p, J= 7.2 Hz, 1H), 2.70 - 2.57 (m, 1H), 2.18 - 1.96 (m, 6H), 1.28 (d, J= 6.9 Hz, 3H)。
脲合成 實例 N N-{4-[(嗎啉-4-羰基胺基)甲基]苯基}胺基甲酸(4-氯苯基)甲基酯 ( 化合物 270) 之製備。
向 N-[4-(胺基甲基)苯基]胺基甲酸(4-氯苯基)甲基酯鹽酸鹽(100 mg, 0.31 mmol)及 N, N-二異丙基乙胺(0.21 mL, 1.22 mmol)於乙腈(1 mL)及DCM (1 mL)中之溶液中添加嗎啉(0.14 mL, 1.83 mmol)、羰基二咪唑(178.4 mg, 1.1 mmol)，將混合物在24℃下攪拌15 h，濃縮且藉由反相製備型HPLC使用含有0.1%甲酸之3%至40%水/乙腈梯度進行純化，產生產物 N-{4-[(嗎啉-4-羰基胺基)甲基]苯基}胺基甲酸(4-氯苯基)甲基酯(61.0 mg, 0.15 mmol，49%產率)。LCMS-APCI (正) m/z：404.2 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.71 (s, 1H), 7.49 - 7.42 (m, 4H), 7.37 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.16 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.02 (t, J= 6.2 Hz, 1H), 5.13 (s, 2H), 4.16 (d, J= 5.6 Hz, 2H), 3.56 - 3.51 (m, 4H), 3.30 - 3.24 (m, 4H)。
使用如所列示之中間體及胺，以與 化合物 270類似之方式製備下表中之化合物。
化合物編號 中間體 胺 結構、名稱及資料
184 15.2 4-甲氧基六氫吡啶 化合物 184 ： N -{4-[(4- 甲氧基六氫吡啶 -1- 羰基胺基 ) 甲基 ] 苯基 } 胺基甲酸 (4- 氯苯基 ) 甲基酯 。LCMS-APCI (正) m/z：432.2 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.70 (s, 1H), 7.49 - 7.42 (m, 4H), 7.37 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.14 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 6.98 (t, J= 5.2 Hz, 1H), 5.13 (s, 2H), 4.14 (d, J= 5.6 Hz, 2H), 3.66 (d, J= 13.5 Hz, 2H), 3.31 - 3.36 (m, 1H), 3.24 (s, 3H), 2.95 (dd, J= 13.2, 9.8 Hz, 2H), 1.86 - 1.69 (m, 2H), 1.35 - 1.18 (m, 2H)。
96 16.2 氮雜環丁烷 化合物 96 ： N-{4-[(1S)-1-( 氮雜環丁烷 -1- 羰基胺基 ) 乙基 ] 苯基 } 胺基甲酸 (4- 氯苯基 ) 甲基酯。LCMS-APCI (正) m/z：388.1 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.70 (s, 1H), 7.46 (d, J= 1.9 Hz, 4H), 7.37 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.21 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 6.51 - 6.47 (m, 1H), 5.13 (s, 2H), 4.70 (t, J= 7.5 Hz, 1H), 3.78 (t, J= 7.8 Hz, 4H), 2.14 - 2.06 (m, 2H), 1.30 (d, J= 7.3 Hz, 3H)。
144 16.2 3-甲基氮雜環丁烷 化合物 144 ： N-{4-[(1S)-1-(3- 甲基氮雜環丁烷 -1- 羰基胺基 ) 乙基 ] 苯基 } 胺基甲酸 (4- 氯苯基 ) 甲基酯。LCMS-APCI (正) m/z：402.1 [M+H] +。1H NMR (400 MHz，甲醇-d4) δ 7.50 - 7.35 (m, 6H), 7.33 - 7.22 (m, 2H), 5.17 (s, 2H), 4.60 (s, 1H), 4.06 (t, J= 8.1 Hz, 2H), 3.50 (t, J= 6.6 Hz, 2H), 2.73 - 2.64 (m, 1H), 1.43 (d, J= 6.9 Hz, 3H), 1.25 (d, J= 6.8 Hz, 3H)。兩個N-H氫。兩個氫與溶劑交換。
170 16.2 3-甲氧基氮雜環丁烷 化合物 170 ： N-{4-[(1S)-1-(3- 甲氧基氮雜環丁烷 -1- 羰基胺基 ) 乙基 ] 苯基 } 胺基甲酸 (4- 氯苯基 ) 甲基酯。LCMS-APCI (正) m/z：418.2 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.71 (s, 1H), 7.46 (d, J= 2.5 Hz, 4H), 7.37 (d, J= 7.5 Hz, 2H), 7.21 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 6.62 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.70 (t, J= 7.9 Hz, 1H), 4.11 (s, 1H), 3.96 (s, 2H), 3.64 - 3.56 (m, 2H), 3.18 (d, J= 2.6 Hz, 3H), 1.31 (d, J= 7.2 Hz, 3H)。
265 15.2 氮雜環丁烷 化合物 265 ： N-{4-[( 氮雜環丁烷 -1- 羰基胺基 ) 甲基 ] 苯基 } 胺基甲酸 (4- 氯苯基 ) 甲基酯。LCMS-ES (正) m/z：374 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.75 (s ,1H), 7.46 (s, 4H), 7.38 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.15 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 6.71 (s, 1H), 5.13 (s, 2H), 4.10 (d, J= 5.1 Hz, 2H), 3.79 (t, J= 7.3 Hz, 3H), 2.11 (dd, J= 15.4, 7.7 Hz, 3H)。
286 15.2 六氫吡啶 化合物 286 ： N-{4-[( 六氫吡啶 -1- 羰基胺基 ) 甲基 ] 苯基 } 胺基甲酸 (4- 氯苯基 ) 甲基酯。LCMS-ES (正) m/z：402 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.72 (s, 1H), 7.52 - 7.44 (m, 4H), 7.37 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.15 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 6.92 (t, J= 6.0 Hz, 1H), 5.13 (s, 2H), 4.15 (d, J= 5.7 Hz, 2H), 3.31 - 3.25 (m, 4H), 1.57 - 1.49 (m, 2H), 1.45 - 1.37 (m, 4H)。
309 15.2 3,3-二氟六氫吡啶 化合物 309 ： N-{4-[(4,4- 二氟六氫吡啶 -1- 羰基胺基 ) 甲基 ] 苯基 } 胺基甲酸 (4- 氯苯基 ) 甲基酯。LCMS-ES (正) m/z：438 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.74 (s, 1H), 7.46 (s, 2H), 7.51 - 7.35 (m, 4H), 7.24 - 7.13 (m, 3H), 5.13 (s, 2H), 4.17 (d, J= 5.7 Hz, 2H), 3.34 (s, 3H), 1.89 (dt, J= 14.5, 8.5 Hz, 5H)。
258 15.2 六氫吡𠯤- 1-甲酸第三丁基酯 化合物 258 ： N-(4-{[4-(2,2- 二氟乙基 ) 六氫吡 𠯤 -1- 羰基胺基 ] 甲基 } 苯基 ) 胺基甲酸 (4- 氯苯基 ) 甲基酯。LCMS-ES (正) m/z：467 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.73 (s, 1H), 7.46 (s, 4H), 7.38 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.15 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.02 (t, J= 5.9 Hz, 2H), 6.17 (m, 1H) 5.13 (s, 2H), 4.16 (d, J= 5.6 Hz, 2H), 3.30 (t, J= 4.8 Hz, 3H), 2.73 (td, J= 15.7, 4.4 Hz, 2H), 2.46 (d, J= 5.4 Hz, 4H)。
154 16.2 嗎啉 化合物 154 ： (S)-(4-(1-( 嗎啉 -4- 甲醯胺基 ) 乙基 ) 苯基 ) 胺基甲酸 4- 氯苯甲基酯。LCMS- APCI (正) m/z：418.1 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.69 (s, 1H), 7.45 (d, J = 2.3 Hz, 4H), 7.36 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.21 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.71 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.13 (s, 2H), 4.77 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 3.52 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 3.26 (t, J = 4.7 Hz, 4H), 1.32 (d, J = 7.1 Hz, 3H)。
145 16.2 4-甲基六氫吡啶 化合物 145 ： (S)-(4-(1-(4- 甲基六氫吡啶 -1- 甲醯胺基 ) 乙基 ) 苯基 ) 胺基甲酸 4- 氯苯甲基酯。LCMS- APCI (正) m/z：430.1 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.68 (s, 1H), 7.45 (d, J = 2.2 Hz, 4H), 7.35 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.59 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.13 (s, 2H), 4.79 - 4.73 (m, 1H), 3.95 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 2.59 (s, 3H), 1.54 (d, J = 13.7 Hz, 2H), 1.31 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.93 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 0.88 (d, J = 6.3 Hz, 3H)。
103 16.2 吡咯啶 化合物 103 ： (S)-(4-(1-( 吡咯啶 -1- 甲醯胺基 ) 乙基 ) 苯基 ) 胺基甲酸 4- 氯苯甲基酯。LCMS- APCI (正) m/z：402.1 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.69 (s, 1H), 7.46 (d, J = 2.1 Hz, 4H), 7.36 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.23 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.13 (s, 2H), 4.78 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 3.23 (d, J = 6.2 Hz, 4H), 1.79 (d, J = 6.2 Hz, 4H), 1.33 (d, J = 7.2 Hz, 3H)。
72 16.2 4-甲氧基六氫吡啶 化合物 72 ： (S)-(4-(1-(4- 甲氧基六氫吡啶 -1- 甲醯胺基 ) 乙基 ) 苯基 ) 胺基甲酸 4- 氯苯甲基酯。LCMS- APCI (正) m/z：446.1 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.69 (s, 1H), 7.45 (d, J = 2.2 Hz, 4H), 7.35 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.67 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.13 (s, 2H), 4.75 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 3.67 (d, J = 13.8 Hz, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.93 (t, J = 11.4 Hz, 2H), 1.76 (d, J = 12.1 Hz, 2H), 1.31 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.25 (d, J = 10.2 Hz, 2H), 1.09 (m, 1H)。
112 17.2 氮雜環丁烷 化合物 112 ： (4-((N- 甲基氮雜環丁烷 -1- 甲醯胺基 ) 甲基 ) 苯基 ) 胺基甲酸 4- 氯苯甲基酯。LCMS- APCI (正) m/z：388.1 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.76 (s, 1H), 7.45 (s, 4H), 7.41 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.14 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.13 (s, 2H), 4.27 (s, 2H), 3.88 (t, J = 7.6 Hz, 4H), 2.64 (s, 3H), 2.17 - 2.07 (m, 2H)。
128 17.2 吡咯啶 化合物 128 ： (4-((N- 甲基吡咯啶 -1- 甲醯胺基 ) 甲基 ) 苯基 ) 胺基甲酸 4- 氯苯甲基酯。LCMS- APCI (正) m/z：402.1 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.76 (s, 1H), 7.45 (s, 4H), 7.41 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.18 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 5.13 (s, 2H), 4.25 (s, 2H), 3.26 (d, J = 6.5 Hz, 4H), 2.64 (s, 3H), 1.75 (d, J = 6.0 Hz, 4H)。
42 17.2 4-甲氧基-六氫吡啶 化合物 42 ： (4-((4- 甲氧基 -N- 甲基六氫吡啶 -1- 甲醯胺基 ) 甲基 ) 苯基 ) 胺基甲酸 4- 氯苯甲基酯。LCMS- APCI (正) m/z：446.1 [M+H]+。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.77 (s, 1H), 7.45 (s, 4H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 5.13 (s, 2H), 4.22 (s, 2H), 3.45-3.3 (m, 3H), 3.24 (s, 3H), 2.87 (s, 2H), 2.63 (s, 3H), 1.87 - 1.77 (m, 2H), 1.38 (d, J = 10.6 Hz, 2H)。
89 18.2 氮雜環丁烷 化合物 89 ： (S)-(4-(1-(N- 甲基氮雜環丁烷 -1- 甲醯胺基 ) 乙基 ) 苯基 ) 胺基甲酸 4- 氯苯甲基酯。LCMS- APCI (正) m/z：402.1 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.78 (s, 1H), 7.46 (s, 4H), 7.42 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.19 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 5.23 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 5.14 (s, 2H), 3.89 (t, J = 7.7 Hz, 4H), 2.41 (s, 3H), 2.18 - 2.09 (m, 2H), 1.39 (d, J = 7.1 Hz, 3H)。
143 18.2 吡咯啶 化合物 143 ： (S)-(4-(1-(N- 甲基吡咯啶 -1- 甲醯胺基 ) 乙基 ) 苯基 ) 胺基甲酸 4- 氯苯甲基酯。LCMS- APCI (正) m/z：416.5 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.77 (s, 1H), 7.46 (s, 4H), 7.41 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 5.13 (s, 2H), 5.08 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 3.26 (d, J = 6.3 Hz, 4H), 2.42 (s, 3H), 1.75 (s, 4H), 1.42 (d, J = 7.4 Hz, 3H)。
134 18.2 4-甲氧基-六氫吡啶 化合物 134 ： (S)-(4-(1-(4- 甲氧基 -N- 甲基六氫吡啶 -1- 甲醯胺基 ) 乙基 ) 苯基 ) 胺基甲酸 4- 氯苯甲基酯。LCMS- APCI (正) m/z：460.1 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.77 (s, 1H), 7.45 (s, 4H), 7.41 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.19 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 5.13 (s, 2H), 5.00 (s, 1H), 3.24 (s, 3H), 2.85 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 1.82 (d, 3H), 1.42 (d, J = 7.1 Hz, 4H), 1.37 (m, 2H), 1.23 (s, 1H)。
酯水解及醯胺合成 實例 ON-{4-[2-(4-羥基-4-甲基六氫吡啶-1-基)-2-側氧基乙基]苯基}胺基甲酸(4-氯苯基)甲基酯( 化合物 116)之製備 步驟 1 ： [4-({[(4- 氯苯基 ) 甲氧基 ] 羰基 } 胺基 ) 苯基 ] 乙酸之製備
將2-[4-({[(4-氯苯基)甲氧基]羰基}胺基)苯基]乙酸乙基酯、150 mL EtOH及150 mL 1 N NaOH之混合物在室溫下攪拌18 h。濃縮該混合物，用2N HCl酸化至pH = 2，過濾且在真空中乾燥，得到灰白色固體(5.96 g, 67%)。LCMS-ES (正) m/z：320 [M+H] +。 步驟 2 ： N-{4-[2-(4- 羥基 -4- 甲基六氫吡啶 -1- 基 )-2- 側氧基乙基 ] 苯基 } 胺基甲酸 (4- 氯苯基 ) 甲基酯之製備
將[4-({[(4-氯苯基)甲氧基]羰基}胺基)苯基]乙酸(150 mg, 0.47 mmol, 1 equiv)、4-甲基六氫吡啶-4-醇(54 mg, 0.47 mmol, 1 equiv)、HATU (214 mg, 0.563 mmol, 1.2 equiv)、DIEA (0.123 mL, 0.704 mmol, 1.5 equiv)及DMF (1 mL)之混合物在室溫下攪拌1 h。藉由製備型HPLC純化該混合物，得到淺棕色固體。LCMS-ES (正) m/z：417 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.73 (s, 1H), 7.46 (d, J= 1.8 Hz, 4H), 7.38 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.12 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 5.14 (s, 2H), 4.34 (s, 1H), 3.91 (d, J= 13.1 Hz, 1H), 3.57 (d, J= 13.3 Hz, 1H), 3.33 (s, 2H), 3.33 - 3.25 (m, 1H), 3.04 (t, J= 11.9 Hz, 1H), 1.41 (d, J= 15.1 Hz, 1H), 1.38 - 1.17 (m, 2H), 1.09 (s, 2H)。
使用如所列示之中間體 21.2及胺，以與 化合物 116類似之方式製備下表中之化合物。
化合物編號 胺 結構、名稱及資料
64 (1R,4R)-4-甲氧基環己-1-氯化銨 化合物 64 ： N-[4-({[(1R,4R)-4- 甲氧基環己基 ] 胺甲醯基 } 甲基 ) 苯基 ] 胺基甲酸 (4- 氯苯基 ) 甲基酯。LCMS-ES (正) m/z：431 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.71 (s, 1H), 7.53 - 7.22 (m, 6H), 7.14 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 5.14 (d, J= 2.6 Hz, 2H), 3.33 - 3.50 (m, 6H), 3.09 (s, 1H), 1.96 (s, 2H), 1.76 (s, 2H), 1.16 (q, J= 9.9, 9.5 Hz, 4H)。
156 六氫吡𠯤-1- 甲酸第三丁基酯 化合物 156 ： 4-(2-(4-((((4- 氯苯甲基 ) 氧基 ) 羰基 ) 胺基 ) 苯基 ) 乙醯基 ) 六氫吡 𠯤 -1- 甲酸甲基酯。LCMS-ES (正) m/z：446 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.75 (s, 1H), 7.46 (d, J= 1.7 Hz, 4H), 7.42 - 7.30 (m, 2H), 7.13 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 5.14 (s, 2H), 3.68 - 3.58 (m, 5H), 3.46 (t, J= 5.8 Hz, 3H), 3.27 (d, J= 5.0 Hz, 2H), 1.26 (q, J= 7.3, 6.6 Hz, 3H)。
111 六氫吡啶 化合物 111 ： N-{4-[2- 側氧基 -2-( 六氫吡啶 -1- 基 ) 乙基 ] 苯基 } 胺基甲酸 (4- 氯苯基 ) 甲基酯實例：。LCMS-ES (正) m/z：387 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.75 (s, 1H) 7.46 (s, 4H), 7.39 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.13 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 5.14 (s, 2H), 3.65 (s, 2H), 3.41 (dt, J= 10.1, 5.4 Hz, 4H), 1.53 (p, J= 6.0 Hz, 2H), 1.35 (m, 4H)。
119 4-羥基六氫吡啶 化合物 119 ： N-{4-[2-(4- 羥基六氫吡啶 -1- 基 )-2- 側氧基乙基 ] 苯基 } 胺基甲酸 (4- 氯苯基 ) 甲基酯。LCMS-ES (正) m/z：403 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.74 (s, 1H), 7.42 (d, J= 33.5 Hz, 5H), 7.13 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 5.14 (s, 2H), 4.12 - 3.78 (m, 2H), 3.62 (m, 5H), 3.13 (td, J= 10.5, 10.0, 5.0 Hz, 1H), 2.97 (m, 1H), 1.61 (dd, J= 27.8, 12.1 Hz, 2H), 1.25 (m, 2H)。
161 (s)-3-甲氧基六氫吡啶 化合物 161 ： (S)-(4-(2-(3- 甲氧基六氫吡啶 -1- 基 )-2- 側氧基乙基 ) 苯基 ) 胺基甲酸 4- 氯苯甲基酯。LCMS-ES (正) m/z：417 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.74 (s, 1H), 7.47 (s, 4H), 7.39 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.13 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 5.14 (s, 2H), 3.79 - 3.67 (m, 3H), 3.63 (m, 2H), 3.34 (s, 3H), 3.27 - 3.09 (m, 2H), 1.81 (s, 1H), 1.56 (s, 1H), 1.45 (s, 1H), 1.22 (d, J= 18.0 Hz, 1H)。
171 (s)-3-羥基六氫吡啶 化合物 171 ： (S)-(4-(2-(3- 羥基六氫吡啶 -1- 基 )-2- 側氧基乙基 ) 苯基 ) 胺基甲酸 4- 氯苯甲基酯 。 LCMS-ES (正) m/z：403 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.74 (s, 1H), 7.46 (d, J= 2.1 Hz, 4H), 7.38 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.16 - 7.08 (m, 2H), 5.14 (s, 2H), 3.64 (q, J= 13.1, 11.2 Hz, 4H), 3.01 (d, J= 15.8 Hz, 2H), 1.78 (s, 1H), 1.58 (d, J= 18.2 Hz, 1H), 1.38 (d, J= 10.6 Hz, 1H), 1.22 (dt, J= 43.8, 11.7 Hz, 3H)。
339 3-胺基氧雜環丁烷 化合物 339 ： (4-(2-( 氧雜環丁 -3- 基胺基 )-2- 側氧基乙基 ) 苯基 ) 胺基甲酸 4- 氯苯甲基酯。LCMS-ES (正) m/z：375 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.73 (s, 1H), 8.77 (d, J= 6.4 Hz, 1H), 7.46 (s, 4H), 7.38 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.16 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 5.14 (s, 2H), 4.72 (dt, J= 21.7, 7.0 Hz, 3H), 4.40 (t, J= 6.0 Hz, 2H), 3.33 (s, 1H)。
183 2,2-二甲基氮雜環丁烷 化合物 183 ： N-{4-[2-(2,2- 二甲基氮雜環丁 -1- 基 )-2- 側氧基乙基 ] 苯基 } 胺基甲酸 (4- 氯苯基 ) 甲基酯。LCMS-ES (正) m/z：387 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.73 (s, 1H), 7.46 (d, J= 2.1 Hz, 4H), 7.38 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.12 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 5.76 (d, J= 1.8 Hz, 2H), 5.14 (s, 2H), 3.98 (m, 1H), 3.23 (s, 1H), 1.99 (dt, J= 23.9, 7.8 Hz, 2H), 1.51 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 1.41 (s, 5H)。
194 六氫吡𠯤-1-甲酸第三丁基酯 化合物 194 ： N-(4-{2-[4-( 氧雜環丁 -3- 基 ) 六氫吡 𠯤 -1- 基 ]-2- 側氧基乙基 } 苯基 ) 胺基甲酸 (4- 氯苯基 ) 甲基酯。LCMS-ES (正) m/z：444 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.74 (s, 1H), 7.46 (s, 4H), 7.38 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.12 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 5.14 (s, 2H), 4.51 (s, 2H), 4.41 (s, 2H), 3.64 (s, 2H), 3.48 (s, 3H), 2.16 (m, 5H)。
199 3-胺基-6-甲吡啶 化合物 199 ： N-(4-{[(6- 甲基吡啶 -3- 基 ) 胺甲醯基 ] 甲基 } 苯基 ) 胺基甲酸 (4- 氯苯基 ) 甲基酯。LCMS-ES (正) m/z：410 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 10.71 (s, 1H), 9.77 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.19 (dd, J= 8.7, 2.4 Hz, 1H), 7.65 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.46 (s, 4H), 7.42 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.24 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 5.76 (d, J= 1.7 Hz, 2H), 5.14 (s, 2H), 2.58 (d, J= 1.9 Hz, 3H)。
202 (S)-(+)-脯胺醇 實例 202 ： N-(4-{2-[(2S)-2-( 羥基甲基 ) 吡咯啶 -1- 基 ]-2- 側氧基乙基 } 苯基 ) 胺基甲酸 ( 4- 氯苯基 ) 甲基酯。LCMS-ES (正) m/z：403 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.73 (s, 1H), 7.46 (s, 4H), 7.38 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.20 - 7.05 (m, 2H), 5.14 (s, 2H), 3.93 (s, 1H), 3.54 - 3.18 (m, 8H), 1.83 (dq, J= 31.0, 7.9 Hz, 4H)。
212 4-氟六氫吡啶 化合物 212 ： N-{4-[2-(4- 氟六氫吡啶 -1- 基 )-2- 側氧基乙基 ] 苯基 } 胺基甲酸 (4- 氯苯基 ) 甲基酯。LCMS-ES (正) m/z：405 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.75 (s, 1H), 7.46 (s, 4H), 7.39 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.14 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 5.14 (s, 2H), 4.82 (d, J = 48 Hz, 1H), 3.65 (s, 1H), 3.56 (s, 1H), 3.32 (s, 4H), 1.73 (s, 2H), 1.59 (s, 2H), 1.53 (s, 1H)。
215 2-甲基吡咯啶 化合物 215 ： N-{4-[2-(2- 甲基吡咯啶 -1- 基 )-2- 側氧基乙基 ] 苯基 } 胺基甲酸 (4- 氯苯基 ) 甲基酯。LCMS-ES (正) m/z：387 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.73 (s, 2H), 7.46 (d, J= 2.2 Hz, 2H), 7.38 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.12 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 5.14 (s, 2H), 4.01 (s, 1H), 3.51 (s, 1H), 3.43 (dd, J= 18.0, 8.9 Hz, 2H), 1.93 - 1.88 (m, 2H), 1.81 (s, 2H), 1.49 (s, 1H), 1.16 - 1.04 (m, 4H)。
220 嗎啉 化合物 220 ： N-{4-[2-( 嗎啉 -4- 基 )-2- 側氧基乙基 ] 苯基 } 胺基甲酸 (4- 氯苯基 ) 甲基酯LCMS-ES (正) m/z：389 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.74 (s, 1H), 7.46 (s, 4H), 7.39 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.13 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 5.14 (s, 2H), 3.64 (s, 2H), 3.52 (d, J= 4.7 Hz, 8H)。
221 (1R,4R)-4-(二氟甲氧基)環己-1-胺 化合物 221 ： N-[4-({[(1r,4r)-4-( 二氟甲氧基 ) 環己基 ] 胺甲醯基 } 甲基 ) 苯基 ] 胺基甲酸 (4- 氯苯基 ) 甲基酯 。 LCMS-ES (正) m/z：467 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.74 (s, 2H), 7.72 - 6.97 (m, 7H), 5.14 (s, 2H), 4.20 (t, J= 15.2 Hz, 1H), 3.78 (d, J= 13.6 Hz, 1H), 3.62 (s, 2H), 2.63 (d, J= 11.9 Hz, 1H), 2.27 (t, J= 11.8 Hz, 1H), 1.82 - 0.94 (m, 5H), 0.80 (dd, J= 19.9, 6.6 Hz, 3H)。
229 (R)-3-甲氧基六氫吡啶 化合物 229 ： N-(4-{2-[(3R)-3- 甲氧基六氫吡啶 -1- 基 ]-2- 側氧基乙基 } 苯基 ) 胺基甲酸 (4- 氯苯基 ) 甲基酯 。 LCMS-ES (正) m/z：417 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.74 (s, 1H), 7.46 (s, 4H), 7.39 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.17 - 7.09 (m, 2H), 5.14 (s, 2H), 3.71 - 3.50 (m, 2H), 3.39 (m, 3H), 3.24 (s, 3H), 3.16 (d, J= 13.0 Hz, 2H), 1.81 (s, 1H), 1.56 (s, 1H), 1.45 (s, 1H), 1.22 (d, J= 16.3 Hz, 1H)。
235 2-側氧基六氫吡𠯤 化合物 235 ： N-{4-[2- 側氧基 -2-(3- 側氧基六氫吡 𠯤 -1- 基 ) 乙基 ] 苯基 } 胺基甲酸 (4- 氯苯基 ) 甲基酯。LCMS-ES (正) m/z：402 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.75 (s, 1H), 7.46 (s, 4H), 7.39 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.13 (t, J= 9.3 Hz, 2H), 5.14 (s, 2H), 4.04 (s, 1H), 3.94 (s, 1H), 3.68 - 3.56 (m, 3H), 3.32 (s, 2H), 3.13 (d, J= 14.6 Hz, 2H)。
237 (3R)-3-六氫吡啶醇 化合物 237 ： N-(4-{2-[(3R)-3- 羥基六氫吡啶 -1- 基 ]-2- 側氧基乙基 } 苯基 ) 胺基甲酸 (4- 氯苯基 ) 甲基酯LCMS-ES (正) m/z：403 (M+H) 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.74 (s, 1H), 7.46 (d, J= 2.3 Hz, 4H), 7.38 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.11 (dd, J= 8.3, 3.8 Hz, 2H), 5.14 (s, 2H), 4.83 (s, 1H), 4.13 (d, J= 12.0 Hz, 1H), 3.64 (q, J= 13.3, 11.2 Hz, 3H), 2.99 (s, 1H), 2.55 (m, 1H), 1.78 (s, 1H), 1.58 (d, J= 18.0 Hz, 1H), 1.38 (d, J= 10.6 Hz, 1H), 1.27 (t, J= 11.4 Hz, 1H), 1.15 (d, J= 12.4 Hz, 1H)。
240 4-甲基六氫吡啶 化合物 240 ： N-{4-[2-(4- 甲基六氫吡啶 -1- 基 )-2- 側氧基乙基 ] 苯基 } 胺基甲酸 (4- 氯苯基 ) 甲基酯 。 LCMS-ES (正) m/z：401 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.73 (s, 1H), 7.55 - 6.97 (m, 86H), 5.14 (s, 2H), 4.34 (d, J= 13.0 Hz, 1H), 3.88 (d, J= 13.5 Hz, 1H), 3.34 (s, 3H), 2.92 (t, J= 13.1 Hz, 1H), 1.69 - 1.46 (m, 3H), 0.86 (m,5H)。
244 (3S)-3-甲基吡咯啶 化合物 244 ： N-(4-{2-[(3S)-3- 甲基吡咯啶 -1- 基 ]-2- 側氧基乙基 } 苯基 ) 胺基甲酸 (4- 氯苯基 ) 甲基酯LCMS-ES (正) m/z：387 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.73 (s, 1H), 7.46 (d, J= 2.2 Hz, 4H), 7.38 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.13 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 5.14 (s, 2H), 3.69 - 3.54 (m, 1H), 3.51 - 3.37 (m, 1H), 3.35 (s, 2H), 3.20 (q, J= 9.8, 9.3 Hz, 1H), 2.96 (t, J= 9.2 Hz, 1H), 2.25 - 2.13 (m, 1H), 1.99 - 1.91 (m, 1H), 1.57 - 1.39 (m, 1H), 0.99 (m, 3H)。
256 (3R)-3-甲基六氫吡啶 化合物 256 ： N-(4-{2-[(3R)-3- 甲基六氫吡啶 -1- 基 ]-2- 側氧基乙基 } 苯基 ) 胺基甲酸 (4- 氯苯基 ) 甲基酯。LCMS-ES (正) m/z：401 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.74 (s, 1H), 7.46 (s, 4H), 7.38 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.13 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 5.14 (s, 2H), 4.20 (t, J= 15.2 Hz, 1H), 3.78 (d, J= 13.6 Hz, 1H), 3.62 (s, 2H), 2.61 (t, J= 12.4 Hz, 1H), 2.27 (t, J= 11.8 Hz, 1H), 1.68 (d, J= 12.3 Hz, 1H), 1.54 (dd, J= 27.6, 12.6 Hz, 1H), 1.24 (s, 1H), 1.06 (d, J= 12.4 Hz, 1H), 0.80 (m, 4H)。
257 (2S)-2-六氫吡啶甲醇 化合物 257 ： N-(4-{2-[(2S)-2-( 羥基甲基 ) 六氫吡啶 -1- 基 ]-2- 側氧基乙基 } 苯基 ) 胺基甲酸 (4- 氯苯基 ) 甲基酯 。 LCMS-ES (正) m/z：417 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.73 (s, 1H), 7.46 (d, J= 2.3 Hz, 4H), 7.39 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.12 (s, 2H), 5.14 (s, 1H), 4.83 (s, 1H), 4.64 (m, 1H), 4.53 (m, 1H), 4.35 (d, J= 13.8 Hz, 1H), 3.97 (s, 1H), 3.75 (t, J= 17.3 Hz, 2H), 3.46 (s, 1H), 3.32 (d, J= 2.2 Hz, 3H), 1.59 (s, 1H), 1.46 (s, 1H), 1.22 (s, 2H)。
261 (S)-3-甲基六氫吡啶 化合物 261. N-(4-{2-[(3S)-3- 甲基六氫吡啶 -1- 基 ]-2- 側氧基乙基 } 苯基 ) 胺基甲酸 (4- 氯苯基 ) 甲基酯LCMS-ES (正) m/z：401 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.74 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.46 (s, 3H), 7.39 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.13 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 5.14 (s, 2H), 3.79 - 3.67 (m, 1H), 3.63 (s, 1H), 3.34 (s, 2H), 3.27 - 3.09 (m, 3H), 1.81 (s, 1H), 1.56 (s, 1H), 1.45 (s, 1H), 1.22 (d, J= 18.0 Hz, 1H), 0.8 (m, 3H)。
274 4,4-二氟六氫吡啶 化合物 274 ： N-{4-[2-(4,4- 二氟六氫吡啶 -1- 基 )-2- 側氧基乙基 ] 苯基 } 胺基甲酸 (4- 氯苯基 ) 甲基酯。LCMS-ES (正) m/z：423 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.75 (s, 1H), 7.46 (s, 4H), 7.40 (d, J= 8.0 Hz,2H), 7.14 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 5.14 (s, 2H), 3.70 (s, 2H), 3.56 (d, J= 6.1 Hz, 4H), 1.91 - 1.81 (m, 4H)。
280 (1S,4S)-4-甲氧基環己胺 化合物 280 ： N-[4-({[(1s,4s)-4- 甲氧基環己基 ] 胺甲醯基 } 甲基 ) 苯基 ] 胺基甲酸 (4- 氯苯基 ) 甲基酯。LCMS-ES (正) m/z：431 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.71 (s, 1H), 7.88 (d, J= 7.7 Hz, 2H), 7.46 (d, J= 2.3 Hz, 4H), 7.36 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.15 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 5.14 (s, 2H), 3.57 (s, 1H), 3.33 (s, 3H), 3.21 (d, J= 2.5 Hz, 2H), 1.74 (s, 2H), 1.46 (d, J= 6.0 Hz, 6H)。
282 六氫吡𠯤-1-甲酸第三丁基酯 化合物 282 ： N-(4-{2-[4-(2,2- 二氟乙基 ) 六氫吡 𠯤 -1- 基 ]-2- 側氧基乙基 } 苯基 ) 胺基甲酸 (4- 氯苯基 ) 甲基酯。LCMS-ES (正) m/z：452 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.74 (s, 1H), 7.46 (d, J= 2.5 Hz, 4H), 7.39 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.12 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 6.17 (m, 1H), 5.14 (s, 2H), 3.44 (m, 8H), 3.63 (s, 2H), 2.80 (d, J= 18.4 Hz, 1H), 2.72 (s, 1H)。
283 4-甲氧基六氫吡啶 化合物 283 ： N-{4-[2-(4- 甲氧基六氫吡啶 -1- 基 )-2- 側氧基乙基 ] 苯基 } 胺基甲酸 (4- 氯苯基 ) 甲基酯 。LCMS-ES (正) m/z：417 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.74 (s, 1H), 7.46 (s, 4H), 7.39 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.13 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 5.14 (s, 2H), 3.90 - 3.73 (m, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.32 (s, 2H), 3.20 - 3.12 (m, 1H), 3.06 (td, J= 10.0, 9.3, 5.1 Hz, 1H), 2.70 (d, J= 1.3 Hz, 2H), 1.84 - 1.56 (m, 2H), 1.38 - 1.02 (m, 2H)。
287 (2R)-2-六氫吡啶甲醇 化合物 287 ： N-(4-{2-[(2R)-2-( 羥基甲基 ) 六氫吡啶 -1- 基 ]-2- 側氧基乙基 } 苯基 ) 胺基甲酸 (4- 氯苯基 ) 甲基酯。LCMS-ES (正) m/z：417 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.74 (s, 1H), 7.46 (d, J= 2.3 Hz, 4H), 7.39 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.11 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 5.14 (s, 2H), 4.83 (s, 1H), 4.53 (s, 1H), 4.35 (d, J= 13.9 Hz, 1H), 3.97 (s, 1H), 3.73 (dd, J= 33.2, 14.4 Hz, 1H), 3.62 (s, 2H), 3.55 (d, J= 16.3 Hz, 1H), 3.46 (s, 1H), 1.59 (s, 1H), 1.46 (s, 2H) 1.24 (m, 2H)。
300 (吡𠯤-2-基甲基)胺 化合物 300 ： N-(4-{[( 吡 𠯤 -2- 基甲基 ) 胺甲醯基 ] 甲基 } 苯基 ) 胺基甲酸 (4- 氯苯基 ) 甲基酯LCMS-ES (正) m/z：411 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.74 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.51 (d, J= 10.0 Hz, 2H), 7.46 (s, 4H), 7.39 (d, J= 7.9 Hz, 2H), 7.19 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 5.14 (s, 2H), 4.41 (d, J= 5.8 Hz, 2H), 3.44 (s, 2H)。
308 4-胺基四氫吡喃 化合物 308 ： N-(4-{[( 㗁烷 -4- 基 ) 胺甲醯基 ] 甲基 } 苯基 ) 胺基甲酸 (4- 氯苯基 ) 甲基酯LCMS-ES (正) m/z：403 (M+H)。 1H NMR (400 MHz，氯仿- d) δ 7.29 (d, J= 6.8 Hz, 4H), 7.19 (s, 3H), 7.12 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 6.61 (s, 1H), 5.10 (s, 2H), 3.81 (d, J= 12.2 Hz, 1H), 3.45 (s, 2H), 3.36 (t, J= 11.6 Hz, 2H), 1.53 (s, 4H), 1.34 - 1.16 (m, 2H)。
317 (R)-(+)-3-羥基吡咯啶 化合物 317 ： N-(4-{2-[(3R)-3- 羥基吡咯啶 -1- 基 ]-2- 側氧基乙基 } 苯基 ) 胺基甲酸 (4- 氯苯基 ) 甲基酯LCMS-ES (正) m/z：389 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.73 (s, 1H), 7.46 (s, 4H), 7.38 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.13 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 5.14 (s, 2H), 4.99 (s, 1H), 4.23 (s, 1H), 3.33 (m, 5H), 3.31 - 3.21 (m, 1H), 1.82 (m, 1H), 1.73 (s, 1H)。
319 (S)-(-)-3-羥基吡咯啶 化合物 319 ： N-(4-{2-[(3S)-3- 羥基吡咯啶 -1- 基 ]-2- 側氧基乙基 } 苯基 ) 胺基甲酸 (4- 氯苯基 ) 甲基酯。LCMS-ES (正) m/z：389 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.73 (s, 1H), 7.46 (s, 4H), 7.38 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.13 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 5.14 (s, 2H), 4.99 (s, 1H), 4.89 (s, 1H), 4.29 (s, 1H), 4.23 (s, 1H), 3.33 (s, 5H), 3.31 - 3.21 (m, 1H), 1.73 (s, 1H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.73 (s, 1H), 7.46 (s, 4H), 7.38 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.13 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 5.14 (s, 2H), 4.99 (s, 1H), 4.23 (s, 1H), 3.33 (m, 5H), 3.31 - 3.21 (m, 1H), 1.82 (m, 1H), 1.73 (s, 1H)。
323 (6-甲基-3-吡啶基)甲胺 化合物 323 ： N-[4-({[(6- 甲基吡啶 -3- 基 ) 甲基 ] 胺甲醯基 } 甲基 ) 苯基 ] 胺基甲酸 (4- 氯苯基 ) 甲基酯 。LCMS-ES (正) m/z：424 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz，甲醇- d 4) δ 9.33 (s, 1H), 8.61 (d, J= 6.4 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.28 (dd, J= 8.3, 1.9 Hz, 1H), 7.81 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.37 (t, J= 7.5 Hz, 6H), 7.20 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 5.15 (s, 2H), 4.48 (d, J= 4.6 Hz, 2H), 3.52 (s, 2H), 2.72 (s, 3H)。
332 1-甲基-2-六氫吡𠯤酮 化合物 332 ： N-{4-[2-(4- 甲基 -3- 側氧基六氫吡 𠯤 -1- 基 )-2- 側氧基乙基 ] 苯基 } 胺基甲酸 (4- 氯苯基 ) 甲基酯LCMS-ES (正) m/z：416 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.75 (s, 1H), 7.46 (s, 4H), 7.39 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.13 (dd, J= 13.4, 8.2 Hz, 2H), 5.76 (d, J= 1.3 Hz, 1H), 5.14 (s, 2H), 3.99 (s, 1H), 3.78 - 3.56 (m, 3H), 3.28 (d, J= 5.8 Hz, 1H), 3.21 - 3.09 (m, 1H), 2.84 (d, J= 4.9 Hz, 1H), 1.26 (q, J= 7.3, 6.6 Hz, 3H)。
338 (1R,4R)-4-(三氟甲氧基)環己-1-胺 化合物 338 ： N-[4-({[(1r,4r)-4-( 三氟甲氧基 ) 環己基 ] 胺甲醯基 } 甲基 ) 苯基 ] 胺基甲酸 (4- 氯苯基 ) 甲基酯LCMS-ES (正) m/z：485 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.72 (s, 1H), 7.94 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.46 (d, J= 2.6 Hz, 4H), 7.36 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.14 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 5.14 (s, 2H), 4.37 (s, 1H), 3.36 (s, 2H), 3.30 (s, 1H), 2.03 - 1.94 (m, 2H), 1.85 - 1.76 (m, 2H), 1.55 (q, J= 12.0 Hz, 2H), 1.31 (q, J= 12.3 Hz, 2H)。
264 N,6-二甲基吡啶-3-胺 化合物 264 ： N -(4-{[ 甲基 (6- 甲基吡啶 -3- 基 ) 胺甲醯基 ] 甲基 } 苯基 ) 胺基甲酸 (4- 氯苯基 ) 甲基酯。LCMS-APCI (正) m/z：424.1 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, 60℃，甲醇- d 6) δ 8.25 (s, 1H), 7.58 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.43 - 7.27 (m, 7H), 6.94 (s, 2H), 5.15 (s, 2H), 3.52 (bs, 2H), 3.27 (s, 3H), 2.56 (d, J= 1.9 Hz, 3H)。
178 2-甲基-2,5-二氮雜雙環[4.1.0]庚烷 化合物 178 ： (4-(2-(5- 甲基 -2,5- 二氮雜雙環 [4.1.0] 庚 -2- 基 )-2- 側氧基乙基 ) 苯基 ) 胺基甲酸 4- 氯苯甲基酯。LCMS-APCI (正) m/z：414 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.73 (s, 1H), 7.46 (m, 4H), 7.39 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.13 (dd, J= 18.3, 8.1 Hz, 2H), 5.14 (s, 2H), 4.05-3.60 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 2.96 (d, J= 9.9 Hz, 1H), 2.61 (s, 2H), 2.35 - 2.26 (m, 2H), 2.03 (t, J= 10.9 Hz, 1H), 1.24 (s, 1H), 0.63 (m, 1H)。
273 5-氟吡啶-3-胺 化合物 273 ： N -(4-{[(5- 氟吡啶 -3- 基 ) 胺甲醯基 ] 甲基 } 苯基 ) 胺基甲酸 (4- 氯苯基 ) 甲基酯 。LCMS-APCI (正) m/z：414.0 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 10.60 (s, 1H), 9.76 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.05 (d, J= 11.4 Hz, 1H), 7.49 - 7.44 (m, 4H), 7.41 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.23 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 5.13 (s, 2H), 3.62 (s, 2H)。
312 2-六氫吡𠯤酮 化合物 312 ： N-{4-[1,1- 二氟 -2- 側氧基 -2-(3- 側氧基六氫吡 𠯤 -1- 基 ) 乙基 ] 苯基 } 胺基甲酸 (4- 氯苯基 ) 甲基酯。LCMS-ES (正) m/z：438 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz，甲醇- d 4) δ 7.62 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.49 (d, J= 7.9 Hz, 2H), 7.39 (q, J= 8.2 Hz, 4H), 5.17 (s, 2H), 4.23 (s, 1H), 4.06 (s, 1H), 3.87 (s, 1H), 3.66 (s, 1H), 3.09 (s, 2H)。
實例 P N-{4-[(3-甲基-1,2,4-㗁二唑-5-基)甲基]苯基}胺基甲酸(4-氯苯基)甲基酯 ( 化合物 344)之製備
向[4-({[(4-氯苯基)甲氧基]羰基}胺基)苯基]乙酸(148 mg, 0.46 mmol)及 N, N-二異丙基乙胺(0.32 mL, 1.85 mmol)於DMF (1.5 mL)中之溶液中添加( Z)- N'-羥基乙脒(44.6 mg, 0.60 mmol)及六氟磷酸1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1 H-1,2,3-三唑並[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物(228.8 mg, 0.60 mmol)。將混合物在室溫下攪拌1.5 h，用水、飽和碳酸氫鈉稀釋，且用DCM萃取。使合併的有機層經硫酸鈉乾燥，濃縮，且不經進一步純化即使用。向( Z)-2-[4-({[(4-氯苯基)甲氧基]羰基}胺基)苯基]乙酸(1-胺基亞乙基)胺基酯(173.9 mg, 0.46 mmol)於THF (3 mL)中之粗製溶液中添加DBU (0.21 mL, 1.39 mmol)。將混合物在50℃下攪拌16 h，冷卻，過濾，且藉由反相製備型HPLC使用含有0.1%甲酸之3%-40%水/乙腈梯度進行純化，經2步驟產生產物 N-{4-[(3-甲基-1,2,4-㗁二唑-5-基)甲基]苯基}胺基甲酸(4-氯苯基)甲基酯(13 mg, 0.04 mmol，8%產率)。LCMS-APCI (正) m/z：358.4 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.80 (s, 1H), 7.49 - 7.44 (m, 4H), 7.43 (d, J= 7.6 Hz, 2H), 7.23 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 5.13 (s, 2H), 4.21 (s, 2H), 2.29 (d, J= 2.4 Hz, 3H)。 LHS 磺醯胺合成 實例 Q(4-(N-甲基-N-(氧雜環丁-3-基)胺磺醯基)苯基)胺基甲酸4-氯苯甲基酯 ( 化合物 352)之製備
將N-[4-(氯磺醯基)苯基]胺基甲酸(4-氯苯基)甲基酯(50 mg, 0.14 mmol, 1.0 eqiv)、三乙胺(0.028 g, 0.27 mmol, 2.0 eq)及胺(1.5 eqiv)之混合物在DCM (1 mL)中攪拌30 min。將反應混合物濃縮，重新懸浮於MeOH中，且在反相HPLC上用含有0.1%甲酸之0-95%乙腈：水進行純化，得到期望產物LCMS- APCI (正) m/z：411.1 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.33 (s, 1H), 7.68 (s, 4H), 7.47 (d, J = 2.1 Hz, 4H), 5.18 (s, 2H), 4.54 (s, 4H), 3.17 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 2.66 (s, 3H)。
使用如所列示之中間體 22.1及胺，以與 化合物 352類似之方式製備下表中之化合物。
化合物編號 胺 結構、名稱及資料
335 N-甲基-1-苯基甲胺 化合物 335 ： (4-(N- 苯甲基 -N- 甲基胺磺醯基 ) 苯基 ) 胺基甲酸 4- 氯苯甲基酯。LCMS- APCI (正) m/z：444.0 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.32 (s, 1H), 7.80 - 7.69 (m, 4H), 7.48 (s, 4H), 7.36 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 7.7 Hz, 3H), 5.19 (s, 2H), 4.08 (s, 2H)。
337 (R)-N-甲基四氫呋喃-3-胺 化合物 337 ： (R)-(4-(N- 甲基 -N-( 四氫呋喃 -3- 基 ) 胺磺醯基 ) 苯基 ) 胺基甲酸 4- 氯苯甲基酯。LCMS- APCI (正) m/z：427.0 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.31 (s, 1H), 7.70 (q, J = 8.5 Hz, 4H), 7.47 (d, J = 1.9 Hz, 4H), 5.18 (s, 2H), 4.50 (s, 2H), 3.75 (s, 2H), 2.61 (d, J = 1.7 Hz, 3H), 1.88 (s, 2H), 1.49 (s, 1H)。
342 N-甲基四氫呋喃-3-胺 化合物 342 ： (4-(N- 甲基 -N-( 四氫呋喃 -3- 基 ) 胺磺醯基 ) 苯基 ) 胺基甲酸 4- 氯苯甲基酯。LCMS- APCI (正) m/z：424.1 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.31 (s, 1H), 7.70 (q, J = 8.7 Hz, 4H), 7.48 (d, J = 2.0 Hz, 4H), 5.19 (s, 2H), 4.50 (s, 2H), 3.76 (s, 2H), 2.62 (s, 3H), 1.87 (s, 1H), 1.50 (s, 1H)。
實例 R(4-((1-(二甲基胺甲醯基)六氫吡啶-4-基)甲基)苯基)胺基甲酸㗁唑-5-基甲基酯( 化合物 30)之製備 步驟 1 ： 4-(4-((( 㗁唑 -5- 基甲氧基 ) 羰基 ) 胺基 ) 苯甲基 ) 六氫吡啶 -1- 甲酸第三丁基酯之製備：
在0℃下向三光氣(2.38 g, 8.0 mmol)於DCM (100 mL)中之溶液中添加4-(4-胺基苯甲基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(5.81 g, 20.0 mmol)、DIEA (5.68 g, 44.0 mmol)、DMAP (2.22 g, 20.0 mmol)於DCM (100 mL)中之混合物。將混合物在0℃下攪拌5 min，且添加㗁唑-5-基甲醇(2.58 g, 26.0 mmol)。將所得混合物在24℃下攪拌1 h並濃縮。藉由矽膠層析用EtOAc/己烷(1：1)溶析純化殘餘物，得到呈白色固體之期望產物(7.1 g, 85.4%)。LRMS (ES) 416.1 [M+H] +。 步驟 2 ： (4-( 六氫吡啶 -4- 基甲基 ) 苯基 ) 胺基甲酸㗁唑 -5- 基甲基酯鹽酸鹽之製備
向4-(4-(((㗁唑-5-基甲氧基)羰基)胺基)苯甲基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(7.1 g, 17.1 mmol)於MeOH (10 mL)中之混合物中添加4 M HCl/二㗁烷(36 mL, 144 mmol)。將反應混合物在24℃下攪拌2 h且濃縮至乾燥，得到呈白色固體之粗產物(6.01 g, 100%)。LRMS (m/z)：316.1 [M+H] +。 步驟 3 ： (4-((1-( 二甲基胺甲醯基 ) 六氫吡啶 -4- 基 ) 甲基 ) 苯基 ) 胺基甲酸㗁唑 -5- 基甲基酯之製備
在0℃下向(4-(六氫吡啶-4-基甲基)苯基)胺基甲酸㗁唑-5-基甲基酯鹽酸鹽(1.97 g, 5.6 mmol)及DIEA (1.81 g, 14.0 mmol)於DCM中之混合物中逐滴添加二甲基胺甲醯氯(0.66 g, 6.16 mmol)。使反應混合物升溫至24℃且攪拌1 h。濃縮該混合物且藉由矽膠層析用EtOAc溶析純化殘餘物，得到呈白色固體之期望產物(1.66 g, 76.7%)。LRMS (m/z)：387.1 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz，甲醇- d 4) δ 8.24 (s, 1H), 7.35 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.25 (s, 1H), 7.18 - 6.98 (m, 2H), 5.24 (s, 2H), 3.64 (d, J= 13.0 Hz, 2H), 2.82 (d, J= 1.4 Hz, 6H), 2.72 (td, J= 12.8, 2.3 Hz, 2H), 2.52 (d, J= 6.9 Hz, 2H), 1.76 - 1.56 (m, 3H), 1.28 - 1.12 (m, 2H)。 實例 S(R)-(4-(1-(二甲基胺甲醯基)六氫吡啶-3-基)苯基)胺基甲酸㗁唑-5-基甲基酯( 化合物 376)之製備 步驟 1 ： (R)-3-(4-((( 㗁唑 -5- 基甲氧基 ) 羰基 ) 胺基 ) 苯基 ) 六氫吡啶 -1- 甲酸第三丁基酯之製備：
在0℃下向三光氣(0.715 g, 2.41 mmol)於60 mL乙腈中之混合物中添加(R)-3-(4-胺基苯基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(2.00 g, 7.24 mmol)及N,N-二異丙基乙胺(1.87 g, 14.47 mmol)於40 mL MeCN中之混合物。將混合物在0℃下攪拌15 min，升溫至24℃，之後添加DMAP (44 mg, 0.362 mmol, 0.05 equiv)及1,3-㗁唑-5-基甲醇(790 mg, 8.00 mmol)於MeCN (10 mL)中之混合物。將混合物在24℃下攪拌16 h且在50℃下攪拌1 h。使反應混合物冷卻並濃縮。將混合物溶解於150 mL二氯甲烷中，用0.5 N HCl、鹽水洗滌，乾燥(Na 2SO 4)並濃縮，得到呈灰白色泡沫狀物之粗產物(2.91 g)，其不經進一步純化即用於下一反應中。LRMS (ES) 402.2 [M+H] +。 步驟 2 ： (R)-(4-( 六氫吡啶 -3- 基 ) 苯基 ) 胺基甲酸㗁唑 -5- 基甲基酯鹽酸鹽之製備
向(R)-3-(4-(((㗁唑-5-基甲氧基)羰基)胺基)苯基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(2.90 g, 7.20 mmol)於THF (36 mL)中之混合物中添加4 M HCl/二㗁烷(36 mL, 144 mmol)。將反應混合物在24℃下攪拌16 h，過濾，用EtOAc (2 × 30 mL)洗滌，以定量產率得到呈灰白色固體之粗產物。LRMS (m/z)：302.1 [M+H] +。 步驟 3 ： (R)-(4-(1-( 二甲基胺甲醯基 ) 六氫吡啶 -3- 基 ) 苯基 ) 胺基甲酸㗁唑 -5- 基甲基酯之製備
向氯化(3R)-3-(4-{[(1,3-㗁唑-5-基甲氧基)羰基]胺基}苯基)六氫吡啶-1-鎓(243 mg, 0.72 mmol, 1 equiv)、N,N-二異丙基乙胺(0.5 mL, 2.88 mmol, 4 equiv)及DCM (5 mL)之混合物中逐滴添加二甲基胺甲醯氯(1.17 mmol)，將混合物在24℃下攪拌2 h，用5 mL DCM稀釋，用0.5 N HCl、飽和NaHCO 3及鹽水洗滌，乾燥(Na 2SO 4)並濃縮。藉由製備型HPLC利用以下條件(管柱：XBridge Prep OBD C18管柱30×150 mm 5 um；移動相A：水(0.1%甲酸)，移動相B：MeCN (0.1%甲酸；流量：20 mL/min)純化殘餘物，得到呈白色固體之(R)-(4-(1-(二甲基胺甲醯基)六氫吡啶-3-基)苯基)胺基甲酸㗁唑-5-基甲基酯(0.15 g, 56%)。LRMS (m/z)：373.1 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.76 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.38 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.31 (s, 1H), 7.18 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 5.21 (s, 2H), 3.55 (dd, J= 22.5, 12.0 Hz, 2H), 2.73 (s, 6H), 2.74 - 2.66 (m, 2H), 2.64 (d, J= 12.0 Hz, 1H), 1.87 (d, J= 11.0 Hz, 1H), 實例 T(4-(1-異丁醯基六氫吡啶-4-基)苯基)胺基甲酸㗁唑-5-基甲基酯( 化合物 7)之製備 步驟 1 ： 4-(4-((( 㗁唑 -5- 基甲氧基 ) 羰基 ) 胺基 ) 苯基 ) 六氫吡啶 -1- 甲酸第三丁基酯之製備
在0℃下向三光氣(1.48 g, 5.00 mmol)於150 mL乙腈中之混合物中添加4-(4-胺基苯基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(4.15 g, 15.0 mmol)及N,N-二異丙基乙胺(3.88 g, 30.0 mmol)於100 mL乙腈中之混合物。將混合物在0℃下攪拌15 min，接著升溫至24℃，之後添加DMAP (92 mg, 0.75 mmol)及1,3-㗁唑-5-基甲醇(1.82 g, 18.0 mmol)於MeCN (25 mL)中之混合物。將混合物在24℃下攪拌16 h，接著在50℃下攪拌1 h，接著濃縮。將混合物溶解於350 mL二氯甲烷中，用0.5 N HCl、鹽水洗滌，乾燥(Na 2SO 4)並濃縮，得到呈灰白色泡沫狀物之粗產物(6.00 g)，其不經進一步純化即用於下一反應中。LRMS (ES) 402.2 [M+H] +。 步驟 2 ： (4-( 六氫吡啶 -4- 基 ) 苯基 ) 胺基甲酸㗁唑 -5- 基甲基酯鹽酸鹽之製備
向4-(4-(((㗁唑-5-基甲氧基)羰基)胺基)苯基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(5.80 g, 14.4 mmol)於THF (72 mL)中之混合物中添加4 M HCl/二㗁烷(72 mL, 288 mmol)。將反應混合物在24℃下攪拌16 h，過濾，且用EtOAc (2 × 60 mL)洗滌，以定量產率得到作為灰白色固體獲得之期望粗產物。LRMS (m/z)：302.1 [M+H] +。 步驟 3 ： (4-(1- 異丁醯基六氫吡啶 -4- 基 ) 苯基 ) 胺基甲酸㗁唑 -5- 基甲基酯之製備
向 (4-(六氫吡啶-4-基)苯基)胺基甲酸㗁唑-5-基甲基酯鹽酸鹽(0.74 mmol)及N,N-二異丙基乙胺(05 mL, 2.88 mmol)於二氯甲烷(5 mL)中之混合物中逐滴添加異丁基氯(0.095 g, 0.89 mmol)。將混合物在24下攪拌2 h，用5 mL DCM稀釋，分別用0.5 N HCl、飽和NaHCO 3及鹽水洗滌，乾燥(Na 2SO 4)並濃縮。藉由製備型HPLC利用以下條件(管柱：XBridge Prep OBD C18管柱30×150 mm 5 um；移動相A：水(0.1%甲酸)，移動相B：MeCN (0.1%甲酸)；流量：20 mL/min)純化殘餘物，得到呈白色固體之(4-(1-異丁醯基六氫吡啶-4-基)苯基)胺基甲酸㗁唑-5-基甲基酯(0.15 g, 55%)。LRMS (m/z)：372.1 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.73 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.37 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.30 (s, 1H), 7.16 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 5.21 (s, 2H), 4.55 (d, J= 12.8 Hz, 1H), 4.05 (d, J= 13.4 Hz, 1H), 3.09 (t, J= 12.9 Hz, 1H), 2.90 (p, J= 6.7 Hz, 1H), 2.69 (d, J= 12.1 Hz, 1H), 2.58 (d, J= 12.7 Hz, 1H), 1.78 (t, J= 17.1 Hz, 2H), 1.52 - 1.34 (m, 2H), 1.01 (d, J= 6.6 Hz, 6H)。 比較物脲之合成 實例 U1-(4-氯苯甲基)-3-(4-((1-(氧雜環丁-3-基)六氫吡啶-4-基)甲基)苯基)脲( 比較物 1)之製備 步驟 1 ： 4-(4-(3-(4- 氯苯甲基 ) 脲基 ) 苯甲基 ) 六氫吡啶 -1- 甲酸第三丁基酯之製備
將4-(4-胺基苯甲基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(0.55 g, 1 equiv)及1-氯-4-(異氰酸基甲基)苯(1.5 equiv)於DCM (3 mL)中之混合物在24℃下攪拌1 h，且藉由矽膠層析(50% EtOAc/己烷)進行純化，得到4-(4-(3-(4-氯苯甲基)脲基)苯甲基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(0.84 g，96.8%產率)。LRMS (ES) 403.1 288.1 [M+H-Bu] +。 步驟 2 ： 1-(4- 氯苯甲基 )-3-(4-( 六氫吡啶 -4- 基甲基 ) 苯基 ) 脲鹽酸鹽之製備
在0℃下向4-(4-(3-(4-氯苯甲基)脲基)苯甲基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(0.84 g, 1 equiv)於MeOH (1 mL)中之混合物中添加於二㗁烷中之4 M HCl (12 equiv)，將混合物在24℃下攪拌1 h並濃縮，得到1-(4-氯苯甲基)-3-(4-(六氫吡啶-4-基甲基)苯基)脲鹽酸鹽(0.72 g，99.6%產率)，其不經進一步純化即用於下一反應中。LRMS (ES) 358.1 [M+H]。 equivequiv 步驟 3 ： 1-(4- 氯苯甲基 )-3-(4-((1-( 氧雜環丁 -3- 基 ) 六氫吡啶 -4- 基 ) 甲基 ) 苯基 ) 脲 之製備
向1-(4-氯苯甲基)-3-(4-(六氫吡啶-4-基甲基)苯基)脲鹽酸鹽(0.47 g, 1 equiv)及氧雜環丁-3-酮(2 equiv)於DCM (3 mL)中之混合物中添加Na(OAc) 3BH (2.2 equiv)及DIPEA (1 equiv)。將反應混合物在24℃下攪拌16小時，用 飽和NaHCO 3(5 mL)淬滅，用DCM (5 mL)萃取兩次。將有機層合併，濃縮，且在HPLC (10% AcCN)上純化，得到1-(4-氯苯甲基)-3-(4-((1-(氧雜環丁-3-基)六氫吡啶-4-基)甲基)苯基)脲(0.27 g，53.3%產率)。LRMS (ES) 414.1 [M+H]。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.48 (s, 1 H), 7.39 (d, J= 8.5 Hz, 2 H), 7.31 (d, J= 8.4 Hz, 2 H), 7.29 (d, J= 8.3 Hz, 2 H), 7.00 (d, J= 8.3 Hz, 2 H), 6.59 (t, J= 6.0 Hz, 1 H), 4.49 (t, J= 6.4 Hz, 2 H), 4.38 (t, J= 6.1 Hz, 2 H), 4.27 (d, J= 6.0 Hz, 2 H), 3.30 (p, J= 6.5 Hz, 1 H), 2.63 (d, J= 11.0 Hz, 2 H), 2.41 (d, J= 6.9 Hz, 2 H), 1.64 (t, J= 11.2 Hz, 2 H), 1.53 (d, J= 11.4 Hz, 2 H), 1.48-1.35 (m, 1 H), 1.15 (qd, J= 12.1, 3.7 Hz, 2 H)。
使用如所列示之中間體與烷基化/醯化試劑及方法，以與 比較物 1類似之方式製備下表中之化合物。
苯胺 烷基化 / 醯化試劑 結構、名稱及資料
4-(4-胺基苯甲基)六氫吡啶-1-甲酸酯 乙酸酐 比較物 2 ： 1-(4-((1- 乙醯基六氫吡啶 -4- 基 ) 甲基 ) 苯基 )-3-(4- 氯苯甲基 ) 脲(0.23 g，71.9%產率)。LRMS (ES) 400.1 [M+H]。 1H NMR (400 MHz，甲醇- d 4) δ 7.42 - 7.20 (m, 6H), 7.19 - 7.00 (m, 2H), 4.49 (d, J= 13.1 Hz, 1H), 4.38 (s, 2H), 3.89 (d, J= 13.8 Hz, 1H), 3.05 (t, J= 13.3 Hz, 1H), 2.64 - 2.44 (m, 3H), 2.09 (s, 3H), 1.88 - 1.62 (m, 3H), 1.26 - 1.02 (m, 2H)。
4-((4-胺基苯甲基)氧基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯 氧雜環丁-3-酮 比較物 3 ： 1-(4- 氯苯甲基 )-3-(4-(((1-( 氧雜環丁 -3- 基 ) 六氫吡啶 -4- 基 ) 氧基 ) 甲基 ) 苯基 ) 脲。LRMS (ES) 430.1 [M+H]。 1H NMR (400 MHz，甲醇- d 4) δ 7.39 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.32 (s, 4H), 7.27 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 4.88 - 4.72 (m, 4H), 4.49 (s, 2H), 4.37 (s, 2H), 4.24 (p, J= 6.6 Hz, 1H), 3.73 (tt, J= 6.1, 3.3 Hz, 1H), 3.20 - 3.04 (m, 2H), 3.04 - 2.89 (m, 2H), 2.19 - 1.61 (m, 4H)。
實例 V1-(㗁唑-5-基甲基)-3-(4-((1-(氧雜環丁-3-基)六氫吡啶-4-基)甲基)苯基)脲 ( 比較物 4)之製備 步驟 1 ： 4-(4- 異氰酸基苯甲基 ) 六氫吡啶 -1- 甲酸第三丁基酯之製備
將4-(4-胺基苯甲基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(2.4 g, 1 equiv)及飽和NaHCO 3於DCM (50 mL)中之混合物在0℃下攪拌。添加於DCM (10 mL)中之三光氣(0.33 equiv)，且將混合物在0℃下攪拌15分鐘。乾燥有機層，得到4-(4-異氰酸基苯甲基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯且其不經進一步純化即用於下一反應中。 步驟 2 ： 4-(4-(3-( 㗁唑 -5- 基甲基 ) 脲基 ) 苯甲基 ) 六氫吡啶 -1- 甲酸第三丁基酯之製備
向4-(4-異氰酸基苯甲基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(2.6 g, 1 equiv)於DCM中之混合物中添加㗁唑-5-基甲胺鹽酸鹽(1.5 equiv)及DIPEA (1.5 equiv)。將混合物在24℃下攪拌1 h，用1 N HCl、鹽水洗滌且經Na 2SO 4乾燥並濃縮，得到4-(4-(3-(㗁唑-5-基甲基)脲基)苯甲基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯。LRMS (ES) 359.1 [M+H]。 步驟 3 ： 1-( 㗁唑 -5- 基甲基 )-3-(4-( 六氫吡啶 -4- 基甲基 ) 苯基 ) 脲鹽酸鹽之製備
使4-(4-(3-(㗁唑-5-基甲基)脲基)苯甲基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯於MeOH中之混合物冷卻至0℃，之後添加於二㗁烷中之4 M HCl (12 equiv)，在24℃下攪拌1 h並濃縮，得到1-(㗁唑-5-基甲基)-3-(4-(六氫吡啶-4-基甲基)苯基)脲鹽酸鹽且其不經進一步純化即用於下一反應中。LRMS (ES) 315.1 [M+H]。 步驟 4 ： 1-( 㗁唑 -5- 基甲基 )-3-(4-((1-( 氧雜環丁 -3- 基 ) 六氫吡啶 -4- 基 ) 甲基 ) 苯基 ) 脲之製備
將1-(㗁唑-5-基甲基)-3-(4-(六氫吡啶-4-基甲基)苯基)脲鹽酸鹽(150 mg, 1 equiv)及氧雜環丁-3-酮(1 equiv)於DMF (1 mL)中之混合物在24℃下攪拌20分鐘。添加三乙醯氧基硼氫化鈉(2.2 equiv)，且將混合物攪拌1 h。過濾混合物且藉由製備型HPLC進行純化，得到1-(㗁唑-5-基甲基)-3-(4-((1-(氧雜環丁-3-基)六氫吡啶-4-基)甲基)苯基)脲(49 mg，31%產率)。LRMS (ES) 371.1 [M+H]。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.46 (s, 1H), 7.27 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.00 (d, J= 7.7 Hz, 3H), 6.55 (t, J= 5.9 Hz, 1H), 4.48 (t, J= 6.5 Hz, 2H), 4.43 - 4.29 (m, 4H), 3.29 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 2.62 (d, J= 11.1 Hz, 2H), 2.41 (d, J= 6.9 Hz, 2H), 1.64 (t, J= 11.4 Hz, 2H), 1.52 (d, J= 12.9 Hz, 2H), 1.41 (s, 1H), 1.16 (t, J= 11.9 Hz, 2H)。
使用如所列示之中間體與烷基化/醯化試劑及方法，以與 比較物 4類似之方式製備下表中之化合物。
苯胺 胺封端試劑 結構、名稱及資料
4-(4-胺基苯甲基)六氫吡啶-1-甲酸酯 乙酸酐 比較物 5 ： 1-(4-((1- 乙醯基六氫吡啶 -4- 基 ) 甲基 ) 苯基 )-3-( 㗁唑 -5- 基甲基 ) 脲。LRMS (ES) 357.1 [M+H]。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.46 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.29 (d, J= 7.8 Hz, 2H), 7.05 - 6.96 (m, 3H), 6.55 (s, 1H), 4.40 - 4.27 (m, 3H), 3.75 (d, J= 13.6 Hz, 1H), 2.92 (t, J= 12.9 Hz, 1H), 2.43 (t, J= 9.2 Hz, 3H), 1.95 (s, 3H), 1.67 (s, 1H), 1.55 (t, J= 12.8 Hz, 2H), 1.01 (dt, J= 50.0, 12.6 Hz, 2H)。
4-(4-胺基苯甲基)六氫吡啶-1-甲酸酯 二甲基胺甲醯氯 比較物 6 ： N,N- 二甲基 -4-(4-(3-( 㗁唑 -5- 基甲基 ) 脲基 ) 苯甲基 ) 六氫吡啶 -1- 甲醯胺。LRMS (ES) 386.1 [M+H]。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.46 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.28 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.00 (d, J= 7.9, 4.8 Hz, 3H), 6.57 (s, 1H), 4.35 (d, J= 5.8 Hz, 2H), 3.49 (d, J= 13.3 Hz, 2H), 2.69 (s, 6H), 2.58 (t, J= 12.3 Hz, 2H), 2.42 (d, J= 6.9 Hz, 2H), 1.69 - 1.47 (m, 3H), 1.08 (q, J= 12.1 Hz, 2H)。
生物實例1 NMN螢光生物化學分析 人類重組酶分析
分析本文所闡述之化合物藉由酶NAMPT刺激菸鹼醯胺單核苷酸(NMN)合成之能力。人類重組酶分析在經緩衝之無細胞系統中使用重組酶及受質量測化合物對酶活性之活化。分析條件密切模擬細胞環境。使用偵測菸鹼醯胺單核苷酸形成之分析來量測劑量反應。所有實驗均係以384孔格式來實施。通常，將含有不同濃度測試化合物之0.5 μL DMSO與10 μL酶試劑溶液混合。藉由添加10 μL含有受質之溶液起始酶反應。最終分析條件如下：含6 nM人類NAMPT、2.5 mM ATP、20 μM PRPP及150 μM菸鹼醯胺之50 mM HEPES，pH 7.2，1 mM DTT、1 mM CHAPS 50 mM NaCl、100 mM MgCl 2。在環境溫度下培育60 min後，添加10 μL於DMSO中之20%苯乙酮，之後添加10 μL 2 M KOH及40 μL甲酸。在環境溫度下培育40 min後，使用EnVision讀板儀讀取板之螢光(激發/發射= 355 nm/460 nm)。對化合物之效能量測進行量化且呈現為AC 1.4(產生較基礎活性高40%活性之化合物濃度)及EC 50(得到半最大活化之化合物濃度)。表A顯示測試化合物之AC 1.4及EC 50數據。 表 A
化合物編號 AC 1.4 人類 (μM) EC 50 人類 (μM)
1 0.03 0.44
2 0.05 0.96
3 0.05 0.31
4 0.06 21.81
5 0.07 0.29
6 0.07 0.55
7 0.11 20.81
8 0.14 32.56
9 0.15 16.00
10 0.16 11.19
11 0.21 22.51
12 0.22 0.34
13 0.22 44.66
14 0.23 10.74
15 0.24 2.16
16 0.25 3.50
17 0.25 0.90
18 0.25 16.18
19 0.26 0.59
20 0.29 2.57
21 0.30 2.00
22 0.32 10.08
23 0.32 2.76
24 0.34 1.88
25 0.35 7.80
26 0.35 27.47
27 0.36 5.25
28 0.36 3.01
29 0.37 1.51
30 0.37 25.14
31 0.37 21.68
32 0.38 20.97
33 0.38 1.01
34 0.38 0.82
35 0.39 37.92
36 0.40 1.00
37 0.41 3.67
38 0.42 1.22
39 0.43 19.17
40 0.43 2.40
41 0.44 3.48
42 0.44 5.66
43 0.45 4.56
44 0.45 4.19
45 0.46 1.88
46 0.48 2.58
47 0.49 9.61
48 0.49 31.01
49 0.50 2.02
50 0.50 0.89
51 0.50 40.31
52 0.50 5.38
53 0.51 5.89
54 0.51 8.45
55 0.51 1.82
56 0.53 2.80
57 0.54 1.29
58 0.55 1.73
59 0.56 48.93
60 0.57 1.91
61 0.57 2.62
62 0.57 2.64
63 0.57 4.93
64 0.58 4.22
65 0.58 37.12
66 0.59 5.12
67 0.59 21.33
68 0.59 11.05
69 0.59 3.07
70 0.61 22.95
71 0.61 2.51
72 0.62 5.27
73 0.62 1.76
74 0.64 1.42
75 0.64 26.31
76 0.64 0.89
77 0.65 1.67
78 0.65 7.44
79 0.66 23.59
80 0.66 28.98
81 0.66 3.41
82 0.66 3.90
83 0.66 8.11
84 0.66 3.12
85 0.67 6.38
86 0.68 6.21
87 0.68 1.75
88 0.69 37.44
89 0.71 9.40
90 0.72 7.32
91 0.74 3.80
92 0.75 3.22
93 0.75 6.80
94 0.75 2.36
95 0.75 3.11
96 0.75 3.47
97 0.76 23.61
98 0.78 1.49
99 0.79 51.18
100 0.81 1.22
101 0.82 4.14
102 0.82 1.89
103 0.83 4.31
104 0.85 5.06
105 0.85 1.94
106 0.86 26.38
107 0.89 10.81
108 0.89 8.17
109 0.90 4.71
110 0.91 3.46
111 0.91 5.33
112 0.93 5.53
113 0.94 50.96
114 0.94 19.66
115 0.94 3.13
116 0.95 6.77
117 0.95 8.14
118 0.95 3.13
119 0.95 21.72
120 0.96 44.85
121 0.97 14.49
122 0.97 6.46
123 0.98 5.01
124 0.98 15.29
125 0.98 6.02
126 0.99 4.06
127 1.00 7.30
128 1.03 4.75
129 1.03 2.22
130 1.03 8.13
131 1.05 2.55
132 1.06 41.14
133 1.07 8.60
134 1.07 13.74
135 1.07 3.28
136 1.09 2.23
137 1.11 3.83
138 1.11 8.41
139 1.11 13.06
140 1.15 4.51
141 1.17 2.24
142 1.17 7.35
143 1.18 10.78
144 1.18 7.67
145 1.19 8.23
146 1.20 2.35
147 1.22 5.21
148 1.23 11.53
149 1.23 7.00
150 1.24 4.31
151 1.25 5.89
152 1.27 10.58
153 1.27 33.82
154 1.30 11.95
155 1.31 5.80
156 1.31 9.45
157 1.32 9.11
158 1.32 1.27
159 1.33 4.30
160 1.33 5.32
161 1.33 10.11
162 1.36 4.50
163 1.37 0.68
164 1.38 1.60
165 1.38 7.53
166 1.38 5.87
167 1.39 4.54
168 1.40 13.86
169 1.41 6.11
170 1.41 9.33
171 1.43 9.75
172 1.43 3.54
173 1.46 4.39
174 1.47 28.00
175 1.47 8.92
176 1.47 4.56
177 1.49 38.27
178 1.50 14.72
179 1.50 22.42
180 1.52 15.13
181 1.53 15.60
182 1.54 10.95
183 1.57 15.15
184 1.58 14.88
185 1.59 2.04
186 1.61 3.38
187 1.62 11.25
188 1.62 6.85
189 1.64 18.62
190 1.64 9.00
191 1.69 21.95
192 1.70 6.45
193 1.71 12.71
194 1.73 26.66
195 1.73 8.13
196 1.75 7.22
197 1.75 11.77
198 1.76 8.59
199 1.77 5.28
200 1.78 2.12
201 1.78 26.42
202 1.82 24.46
203 1.82 7.14
204 1.83 21.14
205 1.84 10.06
206 1.85 14.65
207 1.85 9.34
208 1.87 17.36
209 1.88 21.61
210 1.91 3.82
211 1.91 10.57
212 1.93 10.19
213 1.95 2.92
214 1.96 9.59
215 1.96 8.35
216 1.98 5.81
217 1.98 24.43
218 1.99 9.06
219 2.03 20.58
220 2.03 32.47
221 2.04 2.16
222 2.05 27.60
223 2.05 17.62
224 2.08 10.13
225 2.08 9.10
226 2.09 6.14
227 2.11 3.47
228 2.11 21.43
229 2.13 12.84
230 2.13 15.30
231 2.13 33.82
232 2.17 20.77
233 2.18 7.80
234 2.19 3.38
235 2.22 44.87
236 2.25 50.62
237 2.25 32.27
238 2.29 10.63
239 2.32 1.89
240 2.33 2.73
241 2.37 11.77
242 2.38 19.79
243 2.38 26.27
244 2.39 5.67
245 2.39 6.35
246 2.43 6.14
247 2.45 16.53
248 2.51 2.40
249 2.55 15.80
250 2.58 21.30
251 2.59 10.95
252 2.60 26.21
253 2.62 17.89
254 2.64 15.10
255 2.65 31.65
256 2.69 10.52
257 2.70 31.24
258 2.74 7.62
259 2.75 13.87
260 2.77 14.54
261 2.83 9.46
262 2.83 11.87
263 2.92 39.09
264 2.93 19.66
265 2.94 23.23
266 2.98 14.94
267 3.04 36.49
268 3.05 13.78
269 3.13 44.12
270 3.14 47.20
271 3.15 4.80
272 3.18 10.90
273 3.21 14.41
274 3.32 6.15
275 3.32 12.58
276 3.32 18.30
277 3.36 39.88
278 3.40 17.41
279 3.43 29.04
280 3.51 14.48
281 3.56 46.88
282 3.57 19.12
283 3.61 47.93
284 3.72 19.21
285 3.78 9.55
286 3.79 14.18
287 3.81 20.55
288 3.88 3.45
289 3.95 50.31
290 3.95 16.89
291 3.97 38.19
292 4.12 20.01
293 4.16 18.43
294 4.19 46.46
295 4.57 28.03
296 4.62 14.30
297 4.65 19.81
298 4.66 20.45
299 4.67 11.64
300 4.81 26.35
301 4.81 26.79
302 4.86 17.24
303 4.87 19.44
304 4.93 23.54
305 4.95 22.95
306 4.97 13.94
307 5.02 5.55
308 5.08 8.69
309 5.19 14.87
310 5.29 32.75
311 5.40 26.77
312 5.55 39.08
313 5.55 25.57
314 5.75 38.33
315 5.91 7.32
316 6.04 28.62
317 6.19 32.43
318 6.26 56.84
319 6.50 40.75
320 6.60 34.24
321 6.86 55.67
322 7.23 39.27
323 7.41 13.33
324 7.47 50.87
325 7.87 51.06
326 8.05 31.95
327 8.21 21.07
328 8.56 36.33
329 8.65 33.56
330 8.66 46.26
331 8.67 11.86
332 8.89 50.59
333 9.58 38.57
334 9.87 9.33
335 10.05 7.94
336 10.07 24.30
337 10.15 26.38
338 10.44 18.36
339 10.65 45.48
340 10.65 45.63
341 11.08 55.56
342 11.54 11.46
343 11.85 21.90
344 13.04 34.03
345 13.49 20.31
346 13.52 45.34
347 13.92 34.75
348 14.47 35.85
349 15.55 26.02
350 20.27 44.44
351 22.18 37.34
352 22.88 46.27
353 23.63 24.33
354 23.64 38.76
355 25.86 4.96
356 29.04 18.15
357 1.09 39.93
358 0.25 28.93
359 0.104 3.50
360 0.07 2.33
361 0.08 10.84
362 0.05 4.60
363 0.03 4.49
364 0.07 3.97
365 0.33 38.65
366 0.15 10.16
367 0.07 4.77
368 0.09 2.93
369 0.16 4.36
370 0.13 5.80
371 0.27 4.57
372 0.09 5.64
373 0.013 0.24
374 0.08 4.17
375 1.32 53.78
376 0.06 2.02
377 1.08 9.37
378 0.38 18.64
379 0.12 2.96
380 0.84 41.54
381 3.37 16.99
382 0.35 22.41
383 2.58 20.27
384 0.24 23.30
385 1.69 20.76
386 0.14 14.12
387 0.08 2.76
388 0.13 10.17
389 0.09 3.75
390 0.13 1.80
391 0.05 5.50
392 0.13 6.90
393 0.13 3.84
394 0.19 4.62
395 0.12 3.20
396 0.11 6.78
397 0.98 42.55
398 0.08 3.29
399 0.15 3.88
400 0.11 15.39
401 0.04 3.37
402 0.07 12.41
403 0.15 7.47
404 0.10 14.35
405 0.11 3.42
406 0.13 6.01
407 0.26 8.55
408 0.05 3.44
409 0.20 26.77
410 0.13 4.19
411 0.04 19.03
412 0.05 48.29
413 0.10 25.63
414 0.03 26.18
415 0.18 11.94
416 0.07 2.58
417 0.18 27.01
418 0.18 5.97
419 0.32 12.70
420 0.12 6.55
421 0.13 2.33
422 0.07 11.49
423 0.18 15.42
424 0.04 1.13
425 0.57 51.95
426 1.62 32.44
427 0.16 2.64
428 0.07 2.94
429 0.19 41.64
430 0.11 19.84
431 0.17 27.49
432 0.07 4.73
433 0.21 7.43
434 0.06 2.11
435 0.08 7.52
436 0.08 6.04
437 0.27 9.67
438 0.04 2.70
439 1.47 25.62
440 0.21 3.53
441 0.17 10.73
442 0.12 3.78
443 0.22 6.45
444 0.13 6.31
445 0.56 33.52
446 0.73 19.28
447 0.08 2.31
448 0.13 4.50
449 0.10 2.93
450 0.13 4.97
451 0.16 7.79
452 0.18 13.03
453 0.35 43.95
454 0.14 16.15
455 0.84 32.43
456 0.23 17.80
457 0.250 21.55
458 0.13 15.17
459 0.18 7.06
460 0.24 12.18
461 0.13 9.34
462 0.18 13.26
463 0.42 43.64
464 0.14 3.07
465 0.14 7.25
466 1.19 14.54
467 1.07 14.51
468 0.13 14.51
469 0.24 26.09
470 0.98 37.45
471 0.50 15.00
472 0.11 5.63
生物實例2 MDR1-MDCK雙向滲透性分析
血腦障壁(BBB)係由腦毛細血管內皮細胞構成，其特徵在於高度發達之緊密連接。BBB在藥物之腦滲透中起關鍵作用，且係發現藥物標靶位於中樞神經系統(CNS)中之藥物之障礙。P-糖蛋白(P-gp, MDR1)在BBB處高度表現，且作用為主動將藥物排出腦，且因此可能限制藥物對期望標靶之腦滲透。使用表現多藥物抗性基因1之馬丁達比犬肾細胞(Madin Darby canine kidney cell, MDCK-MDR1)進行的雙向滲透性分析常規用於評估發現化合物之BBB滲透性及藥物排出，以促進發現具有腦滲透之化合物。
MDCK-MDR1細胞(NIH細胞株)係自美國國立衛生研究院(National Institutes of Health)獲得。利用培養基將MDCK-MDR1細胞稀釋至156萬個細胞/mL (NIH)，且將50 μL細胞懸浮液分配至96孔HTS Transwell板之濾孔中。將細胞在細胞培養培育器中於37℃、5% CO 2、95%相對濕度下培養4-8天。每隔一天更換細胞培養基，更換開始時間不得晚於初始平鋪後24小時。滲透性分析所用之緩衝液為含有10 mM HEPES之漢克氏平衡鹽溶液(Hanks’ balanced salt solution)，pH為7.4。分析緩衝液中檢品之投藥溶液濃度為1 μM。在細胞單層之頂端側(A至B)或基底外側(B至A)投藥，且於加濕培育器中在5% CO 2大氣下在37℃下培育。在120分鐘時自供給室及接收室中獲取樣品。每次測定以重複兩次實施。在120 min轉運期後，亦量測每一單層之螢蝦黃通量，以確保在轉運期期間不對細胞單層造成損害。藉由LC-MS/MS (Waters XSelect HSS T3 C18, 2.5 μm, 2.1 x 50 mm)，使用電噴霧電離，以0.1%甲酸水溶液(移動相A)及0.1%甲酸乙腈溶液(移動相B)作為移動相分析所有樣品。使用以下方程式計算MDCK-MDR1細胞(NIH細胞株)藥物轉運分析之表觀滲透係數(Papp)，單位為厘米/秒： Papp = (V A× [藥物] 受體) / (面積×時間× [藥物] 初始，供體) 其中V A係受體孔中之體積(mL)，面積係膜表面積(對於Transwell-96孔可滲透支持物為0.143 cm 2)，且時間係以秒計之總轉運時間。 排出比(ER)定義為P app(B至A)/P app(A至B)。
以百分比(%)為單位之螢蝦黃(LY)滲漏可使用以下方程式來計算： LY滲漏% = 100×[LY] 受體/([LY] 供體+[LY] 受體) LY滲漏＜1%係可接受的，指示MDCK-MDR1(NIH)單層性能良好。
以下比較化合物係使用上文所闡述之程序製得。 比較物1： 比較物2： 比較物3： 比較物4： 比較物5： 比較物6： 結果示於表B中。 表 B
化合物編號 PappAB 排出比
43 5.4 0.92
比較物1 1.85 14.7
40 3.4 1.9
比較物2 0.77 21.4
232 9.8 1.5
比較物3 2.1 24.5
80 13.3 2.8
比較物4 1.0 19.7
31 6.6 7.2
比較物5 0.7 27.2
234 9.80 1.52
8 9.77 5.41
452 9.47 4.01
7 9.16 3.09
464 9.11 2.19
70 9.10 1.04
35 8.31 2.90
376 8.06 4.11
26 7.93 3.82
27 7.68 1.99
31 6.63 7.25
30 6.31 4.07
比較物 6 0.5 64
54 5.76 5.79
23 6.30 2.00
452 5.82 4.44
32 5.57 3.32
43 5.39 0.92
5 5.32 7.02
414 4.58 3.96
18 4.52 7.34
65 3.89 6.09
469 3.72 4.04
449 3.53 5.74
40 3.38 1.93
424 3.37 7.46
395 2.81 5.02
21 2.79 3.74
51 13.82 1.23
132 13.54 2.26
59 13.26 1.11
4 11.11 3.27
生物實例3 小鼠中之腦暴露分析
此方案用於測定口服投予測試化合物後小鼠活體內之腦-血漿比率。小鼠(C57BL/6JNIFDC，雄性，非禁食，18-30 g體重，每一時間點3隻小鼠)以100 mg/kg (10 mg測試化合物/mL調配物，10 mL投藥體積/kg)經口投藥，在投予後2小時及6小時獲得血漿及腦組織。所用之口服投藥調配物組成為10%之N,N-二甲基乙醯胺:20%之丙二醇:70%之40% 2-羥基丙基-β-環糊精水溶液。
為了自投藥動物中分離小鼠血漿，藉由眶竇放血收集大約0.3 mL血液並離心(4000 g，5分鐘，4℃)。將血漿樣品在-75±15℃下冷凍儲存，直至進一步處理。
為了自投藥動物中分離腦組織，自安樂死且完全放血之小鼠中收集全腦組織。用蒸餾水快速沖洗組織，用吸水紙乾燥，之後在乾冰上快速冷凍，且接著儲存在-75±15℃下直至進一步處理。將自冷凍全腦獲得之腦組織樣品稱重，且使用三當量蒸餾水(每克腦組織3 mL)將樣品均質化。
藉由向空白血漿(30 μL)及空白腦均質物等分試樣(30 μL)中添加3 μL測試化合物二甲亞碸(DMSO)原液來製備標準及品質控制樣品。在1至1,000 ng/g測試化合物濃度範圍內生成腦及血漿之標準曲線。為自血漿及腦組織均質物樣品中抽出測試化合物，將含有內標準品之乙腈溶液(400 μL)添加至30 μL添加有3 μL DMSO之樣品中。接著將樣品渦旋混合，之後以4000 rpm離心(4℃，15分鐘)。將所得上清液用蒸餾水稀釋5倍。最後，將10 μL經稀釋之上清液注射至LC-MS/MS儀器上，以供定量分析測試化合物。
藉由將在均質化腦組織樣品中偵測到之藥物濃度乘以稀釋因子4來計算腦組織濃度。
藉由關係式腦-血漿比= C 腦/ C 血漿來計算腦-血漿比；其中 C b為腦組織中之濃度且 C p為相應時間點血漿中之濃度。
Kp為總的腦-血漿濃度比；K p= C 腦/C 血漿。
Kp, uu為未結合之腦-血漿分配係數(K p,uu, 腦)。其係化合物在腦及血漿中未結合(游離)級分之間的分佈平衡程度之量度；K p, uu 腦= C u, 腦/C u, 血漿。
若化合物之腦-血漿濃度比＞0.04，則估計該化合物為「腦滲透劑」，此乃因據估計腦血容量為總腦容量之4% (Shaffer CL (2010), Defining Neuropharmacokinetic Parameters in CNS Drug Discovery to Determine Cross-Species Pharmacologic Exposure-Response Relationships, Annual Reports in Medicinal Chemistry, 45:55-70, https://doi.org/10.1016/S0065-7743(10)45004-6)。
化合物 編號 PPB ( 小鼠 ) 未結合 % 腦組織結合 ( 小鼠 ) 未結合 % C 血漿，總 (μM) ， 100 mg/kg ， 2 小時， 6 小時 C 腦，總 (μM) ， 100 mg/kg ， 2 小時， 6 小時 C 血漿，游離 (μM) ， 100 mg/kg ， 2 小時， 6 小時 C 腦，游離 (μM) ， 100 mg/kg ， 2 小時， 6 小時 K p2 小時， 6 小時 K p, uu2 小時， 6 小時
54 4.5 2.2 43.0, 8.3 27.3, 4.6 1.94, 0.77 0.60, 0.01 0.63, 0.55 0.32, 0.27
80 20 27 25.7, 5.3 14.1, 3.0 5.14, 1.06 3.8, 0.81 0.55, 0.57 0.74, 0.77
30 4.9 8.5 45.0, 11.8 18.3, 4.8 2.20, 0.58 1.56, 0.41 0.41, 0.41 0.71, 0.71
18 7.6 14.8 75.3, 25.4 9.4, 3.4 5.72, 1.93 1.41, 0.51 0.12, 0.13 0.25, 0.25
27 3.7 5.3 42.1, 5.9 12.0, 1.5 1.55, 0.22 0.64, 0.07 0.29, 0.25 0.41, 0.32
7 5.7 20.4 89.5, 20.2 20.8, 4.0 5.10, 1.15 4.24, 0.82 0.23, 0.20 0.83, 0.71
449 2.2 3.3 59.4, 18 25.0, 8.4 1.30, 0.39 0.83, 0.28 0.42, 0.47 0.64, 0.72
376 2.4 13.2 104, 45.5 16.5, 7.5 2.48, 1.09 2.2, 1.0 0.16, 0.16 0.89, 0.92
400 4.3 5.4 13.5, 3.1 5.8, 1.4 0.58, 0.14 0.31, 0.08 0.43, 0.43 0.53, 0.57
399 1.0 1.2 44, 26.8 19.5, 11.5 0.44, 0.27 0.23, 0.14 0.44, 0.43 0.52, 0.52
424 16.5 9.2 11.7, 1.9 2.6, 0.5 1.94, 0.31 0.24, 0.05 0.22, 0.26 0.12, 0.16
51 6.5 7.8 48.8, 11.0 18.5, 4.5 3.17, 0.72 1.44, 0.35 0.38, 0.41 0.45, 0.49
80 19.5 26.9 25.7, 5.3 14.1, 3.0 5.01, 1.03 3.8, 0.81 0.55, 0.57 0.74, 0.77
比較物4 52.3 51.8 40.1, 7.3 3.2, 0.7 20.6, 3.82 1.66, 0.40 0.08, 0.10 0.08, 0.10
本文中所提及之所有出版物、專利申請案、專利及其他參考文獻均係以全文引用的方式明確併入，其併入程度如同每一者均個別地以引用方式併入一般。
應理解，儘管已結合上述實施例闡述本文所提供之揭示內容，但前述闡述及實例意欲說明而非限制本揭示案之範圍。本揭示案範圍內之其他態樣、優點及修改形式對於熟習本揭示案所屬領域技術者而言將為顯而易見的。

Claims (44)

  1. 一種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽， (I)， 其中： 環A為：i) 視情況經1至4個R A取代之5員至6員雜芳基，或 ii) ； 每一R A獨立地選自由以下組成之群組： 鹵素； 氰基； 視情況經1至3個獨立選擇之鹵素或-OH取代之C 1-C 6烷基； 視情況經1至3個獨立選擇之鹵素取代之-O(C 1-C 6烷基)；及 -C(O)NR A1R A2，其中R A1及R A2各自獨立地為氫或C 1-C 6烷基； R D係選自由以下組成之群組： 鹵素； 氰基； 視情況經1至3個獨立選擇之鹵素或-OH取代之C 1-C 6烷基； 視情況經1至3個獨立選擇之鹵素取代之-O(C 1-C 6烷基)；及 -C(O)NR A1R A2，其中R A1及R A2各自獨立地為氫或C 1-C 6烷基； L係選自由以下組成之群組：鍵、C 1-C 6伸烷基、 #-O-(C 1-C 6伸烷基)-$、#-C(O)-(C 1-C 6伸烷基)-$、 #-(C 1-C 6伸烷基)-C(O)-$、#-N(R L)-(C 1-C 6伸烷基)-$、#-(C 1-C 6伸烷基)-N(R L)-$、 #-(C 1-C 6伸烷基)-N(R L)-(C 1-C 6伸烷基)-$、 #-C(O)-N(R L)-(C 1-C 6伸烷基)-$、#-(C 1-C 6伸烷基)-C(O)-N(R L)-$、 #-N(R L)-C(O)-CH 2-$、#-(C 1-C 6伸烷基)-N(R L)-C(O)-$、 #-(C 1-C 6伸烷基)-C(O)-N(R L)-(C 1-C 6伸烷基)-$、 #-(C 1-C 6伸烷基)-N(R L)-C(O)-(C 1-C 6伸烷基)-$、#-(C 1-C 6伸烷基)-N(R L)-S(O) 2-$、 #-N(R L)-S(O) 2-(C 1-C 6伸烷基)-$、#-(C 1-C 6伸烷基)-S(O) 2-N(R L)-$、#-S(O) 2-N(R L)-(C 1-C 6伸烷基)-$、#-S(O) 2-N(R L)-$及#-N(C 1-C 6烷基)-S(O) 2-$，其中#代表與環B之連接點，且$代表與分子之其餘部分之連接點； 其中L之每一C 1-C 6伸烷基視情況經1至3個獨立地選自由鹵素、-OH及C 1-C 6烷基組成之群組的取代基取代；且 其中每一R L獨立地為氫或C 1-C 6烷基； 環B為4員至10員雜環烷基、3員至8員環烷基、5員至6員雜芳基或苯基； 每一R B獨立地選自由以下組成之群組： 鹵素； -OH； 側氧基； 氰基； 視情況經苯基或1至3個獨立選擇之鹵素取代之-O(C 1-C 6烷基)； -C(O)(C 1-C 6烷基)； -C(O)O(C 1-C 6烷基)； 苯基； 5員至6員雜芳基； 4員至8員雜環烷基； 3員至8員環烷基； 視情況經1至3個獨立選擇之鹵素取代之-C(O)(3員至8員環烷基)； 視情況經1至3個獨立選擇之鹵素取代之-C(O)(4員至8員雜環烷基)； -S(O) 2(C 1-C 6烷基)； -S(O) 2(3員至8員環烷基)； -S(O) 2(4員至8員雜環烷基)； -C(O)NR B1R B2； -S(O) 2NR B1R B2； -NR C1S(O) 2NR B1R B2； -(C=N-R C1)-NR B1R B2； -NR C1-(C=N-R C1)-NR B1R B2； -NR C1-(C=N-CN)-NR B1R B2；及 視情況經1至5個獨立地選自由鹵素、-OH、4員至8員雜環烷基及-O(C 1-C 6烷基)組成之群組的取代基取代之C 1-C 6烷基； 其中R C1、R B1及R B2各自獨立地為氫或C 1-C 6烷基； m為0、1、2、3或4； n為0、1、2、3、4或5； R C為鹵素、氰基、C 1-C 6烷基、OH、-O(C 1-C 6烷基)或3員至8員環烷基；且 p為0、1、2、3或4； 其中： a) 當L為鍵時，環B係選自由以下組成之群組： 、 、 、 、 、 、 及 ； b) 當環B為吡啶-4-基且A為苯基時，R D係選自由以下組成之群組：胺甲醯基、氯、羥基甲基、二氟甲基、甲氧基及氰基；且 c) 當L為-CH 2-CH 2-時，n為0、1或2。
  2. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環A為 。
  3. 如請求項1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R D為鹵素或視情況經1至3個獨立選擇之鹵素取代之-O(C 1-C 6烷基)。
  4. 如請求項1至3中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R D為鹵素。
  5. 如請求項1至4中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R D為氟。
  6. 如請求項1至4中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R D為氯。
  7. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環A為視情況經1至4個R A取代之5員至6員雜芳基。
  8. 如請求項1或7中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環A為視情況經1至4個R A取代之5員雜芳基。
  9. 如請求項1、7或8中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環A為㗁唑基、吡唑基、噻唑基、異噻唑基或異㗁唑基，其各自視情況經1至3個R A取代。
  10. 如請求項1或7至9中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環A為視情況經1至2個R A取代之㗁唑基。
  11. 如請求項1或7至10中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環A為視情況經1至2個R A取代之㗁唑-5-基。
  12. 如請求項1或7至9中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環A為視情況經1至2個R A取代之噻唑基。
  13. 如請求項1或7之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環A為視情況經1至4個R A取代之6員雜芳基。
  14. 如請求項1、7或13中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環A為吡啶基、嗒𠯤基或嘧啶基，其各自視情況經1至4個R A取代。
  15. 如請求項1、7、13或14中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環A為視情況經1至4個R A取代之吡啶基。
  16. 如請求項1、7或13至15中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環A為視情況經1至4個R A取代之吡啶-4-基。
  17. 如請求項1至16中任一項之化合物，其中每一R A獨立地選自由鹵素及C 1-C 6烷基組成之群組。
  18. 如請求項1至17中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環B為4員至8員雜環烷基、3員至8員環烷基或5員至6員雜芳基。
  19. 如請求項1至18中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環B為吡啶基、六氫吡𠯤基、嗎啉基、六氫吡啶基、吡咯啶基、㗁唑基或吡唑基。
  20. 如請求項1至19中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環B為吡啶基、六氫吡𠯤基、嗎啉基、六氫吡啶基或吡咯啶基。
  21. 如請求項1至18中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環B為 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 。
  22. 如請求項1至21中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中每一R B獨立地選自由以下組成之群組： 鹵素； 側氧基； 視情況經苯基或1至3個獨立選擇之鹵素取代之-O(C 1-C 6烷基)； 視情況經1至5個獨立地選自鹵素、-OH、4員至8員雜環烷基及-O(C 1-C 6烷基)之取代基取代之C 1-C 6烷基； -S(O) 2(C 1-C 6烷基)； -S(O) 2(4員至8員雜環烷基)； -S(O) 2(3員至8員環烷基)； -S(O) 2NR B1R B2； -C(O)NR B1R B2； -C(O)(C 1-C 6烷基)； -C(O)O(C 1-C 6烷基)； 視情況經1至3個獨立選擇之鹵素取代之-C(O)(3員至8員環烷基)； 視情況經1至3個獨立選擇之鹵素取代之-C(O)(4員至8員雜環烷基)； 4員至8員雜環烷基；及 5員至6員雜芳基。
  23. 如請求項1至22中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中每一R B獨立地選自由以下組成之群組：側氧基、-C(O)(C 1-C 6烷基)、-C(O)NR B1R B2、-S(O) 2(C 1-C 6烷基)、-S(O) 2NR B1R B2、未經取代之C 1-C 6烷基、4員至8員雜環烷基及5員至6員雜芳基。
  24. 如請求項1至22中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中每一R B獨立地選自由以下組成之群組：視情況經苯基或1至3個獨立選擇之鹵素取代之-O(C 1-C 4烷基)；及視情況經1至5個獨立地選自鹵素、-OH、4員至8員雜環烷基及-O(C 1-C 4烷基)之取代基取代之C 1-C 4烷基。
  25. 如請求項1至22中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中每一R B獨立地選自由以下組成之群組：側氧基、-C(O)(C 1-C 3烷基)、-C(O)N(Me) 2、視情況經1至3個獨立選擇之鹵素取代之-C(O)(4員至8員雜環烷基)、視情況經1至3個獨立選擇之鹵素取代之-C(O)(3員至8員環烷基)；-S(O) 2(C 1-C 3烷基)、-S(O) 2N(Me) 2、-C(O)O(C 1-C 4烷基)、-S(O) 2(4員至8員雜環烷基)、-S(O) 2(3員至4員環烷基)、甲基、氧雜環丁烷基及吡啶基。
  26. 如請求項1至25中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中L為鍵、C 1-C 6伸烷基、#-C(O)-N(R L)-(C 1-C 6伸烷基)-$、#-C(O)-(C 1-C 6伸烷基)-$或#-(C 1-C 6伸烷基)-C(O)-N(R L)-(C 1-C 6伸烷基)-$，其中#代表與環B之連接點，且$代表與分子之其餘部分之連接點； 其中L之每一C 1-C 6伸烷基視情況經1至3個獨立地選自由鹵素、-OH及C 1-C 6烷基組成之群組的取代基取代；且 其中每一R L獨立地為氫或C 1-C 6烷基。
  27. 如請求項1至26中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中L之每一C 1-C 6伸烷基經1至3個獨立地選自由鹵素、-OH及C 1-C 6烷基組成之群組的取代基取代。
  28. 如請求項1至27中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中L之每一C 1-C 6伸烷基經1至3個獨立地選自由鹵素及C 1-C 6烷基組成之群組的取代基取代。
  29. 如請求項1至28中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中L之每一C 1-C 6伸烷基經1至3個獨立地選自由氟及甲基組成之群組的取代基取代。
  30. 如請求項1至26中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中L之每一C 1-C 6伸烷基未經取代。
  31. 如請求項1至26中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中L為鍵、C 1-C 3伸烷基或#-C(O)-N(R L)-(C 1-C 3伸烷基)-$，其中#代表與環B之連接點，且$代表與分子之其餘部分之連接點； 其中L之每一C 1-C 6伸烷基視情況經1至3個獨立地選自由鹵素、-OH及C 1-C 6烷基組成之群組的取代基取代；且 其中每一R L獨立地為氫或C 1-C 6烷基。
  32. 如請求項1至26或31中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中L為鍵、-CH 2-、-CH 2CH 2-或 。
  33. 如請求項1至6或17至32中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中m為1。
  34. 如請求項1至6或18至32中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中m為0。
  35. 如請求項1至34中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中n為0、1或2。
  36. 如請求項1至35中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R C為氟。
  37. 如請求項1至36中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中p為0。
  38. 一種選自由表1之化合物1至356組成之群組的化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
  39. 一種選自由表1化合物組成之群組的化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
  40. 一種化合物，其係選自由以下組成之群組： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 及 ，或其醫藥學上可接受之鹽。
  41. 一種醫藥組成物，其包含如請求項1至40中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，以及醫藥學上可接受之賦形劑。
  42. 一種治療有需要之個體的由NAMPT活性介導之疾病或疾患之方法，該方法包括向該個體投予如請求項1至40中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或如請求項41之醫藥組成物。
  43. 如請求項42之方法，其中該疾病或疾患係選自由以下組成之群組：癌症、過度增殖性疾病或疾患、發炎性疾病或疾患、代謝性病症、心臟疾病或疾患、化學療法誘發之組織損害、腎臟疾病、代謝性疾病、神經疾病或損傷、神經退化性病症或疾病、幹細胞功能受損引起之疾病、DNA損害引起之疾病、原發性粒線體病症及肌肉疾病或肌肉消耗病症。
  44. 如請求項42之方法，其中該疾病或疾患係選自由以下組成之群組：肥胖症、動脈粥樣硬化、胰島素抗性、2型糖尿病、心血管疾病、阿茲海默症(Alzheimer’s disease)、杭丁頓氏症(Huntington’s disease)、帕金森氏病(Parkinson's disease)、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症、抑鬱症、唐氏症候群(Down syndrome)、新生兒神經損傷、衰老、軸突變性、腕隧道症候群、格林-巴利症候群(Guillain-Barre syndrome)、神經損害、脊髓灰質炎(polio/poliomyelitis)及脊髓損傷。
TW112150149A 2022-12-22 2023-12-21 Ｎａｍｐｔ調節劑 TW202440091A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US202263434849P 2022-12-22 2022-12-22
US63/434,849 2022-12-22

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TW202440091A true TW202440091A (zh) 2024-10-16

Family

ID=89768549

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW112150149A TW202440091A (zh) 2022-12-22 2023-12-21 Ｎａｍｐｔ調節劑
TW112150312A TW202440529A (zh) 2022-12-22 2023-12-22 Ｎａｍｐｔ調節劑

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW112150312A TW202440529A (zh) 2022-12-22 2023-12-22 Ｎａｍｐｔ調節劑

Country Status (3)

Country Link
US (1) US20240279215A1 (zh)
TW (2) TW202440091A (zh)
WO (1) WO2024137981A1 (zh)

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP3142638B2 (ja) * 1991-06-21 2001-03-07 三井化学株式会社 感熱記録材料およびフェノール化合物
DE69535592T2 (de) 1994-03-25 2008-06-12 Isotechnika, Inc., Edmonton Verbesserung der effektivität von arzneimitteln duren deuterierung
US6334997B1 (en) 1994-03-25 2002-01-01 Isotechnika, Inc. Method of using deuterated calcium channel blockers
US8354441B2 (en) * 2009-11-11 2013-01-15 Hoffmann-La Roche Inc. Oxazoline derivatives
CN103709096B (zh) * 2013-12-24 2017-01-18 中国人民解放军第二军医大学 一种作为烟酰胺磷酸核糖转移酶抑制剂的脲类衍生物及其制备方法与应用
EP3568390B1 (en) * 2017-01-10 2024-03-06 Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute Small molecule activators of nicotinamide phosphoribosyltransferase (nampt) and uses thereof
CN115515934A (zh) 2020-02-07 2022-12-23 赛特凯恩蒂克公司 Nampt调节剂

Also Published As

Publication number Publication date
WO2024137981A1 (en) 2024-06-27
TW202440529A (zh) 2024-10-16
US20240279215A1 (en) 2024-08-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2017222958B2 (en) Glycosidase inhibitors
RU2684641C1 (ru) Производные пиразолопиридина в качестве модуляторов активности tnf
US11952381B2 (en) Cardiac sarcomere inhibitors
RU2686117C1 (ru) Конденсированные производные имидазола и пиразола в качестве модуляторов активности tnf
RU2679914C1 (ru) Конденсированные трициклические производные имидазола в качестве модуляторов активности tnf
RU2689777C1 (ru) Конденсированные трициклические производные бензимидазолов в качестве модуляторов активности tnf
RU2679609C1 (ru) Производные имидазопиридазина в качестве модуляторов активности tnf
US10703748B2 (en) Diazanaphthalen-3-yl carboxamides and preparation and use thereof
CA3071825A1 (en) Heterocyclic compound
RU2684635C1 (ru) Производные тетрагидроимидазопиридина в качестве модуляторов активновти tnf
AU2009316786A1 (en) Inhibitors of diacylglycerol acyltransferase
US11981644B2 (en) Bicyclic 1,4-diazepanones and therapeutic uses thereof
EA036965B1 (ru) Ингибиторы деацетилаз гистонов и композиции и способы их применения
US10961238B2 (en) Modulators of hedgehog (Hh) signaling pathway
EP4518968A1 (en) Bicyclic piperazinones and therapeutic uses thereof
TW202440091A (zh) Ｎａｍｐｔ調節劑
CA3181351A1 (en) Nampt modulators
EA048404B1 (ru) Модуляторы nampt
WO2023245137A1 (en) Slow skeletal troponin activators
EP4526292A1 (en) Heterocyclic compounds for treating huntington's disease
TW202334135A (zh) 化合物、組合物及方法