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TW202434547A - 一種四氫－１－萘胺及其衍生物的製備方法 - Google Patents

一種四氫－１－萘胺及其衍生物的製備方法 Download PDF

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TW202434547A
TW202434547A TW113102066A TW113102066A TW202434547A TW 202434547 A TW202434547 A TW 202434547A TW 113102066 A TW113102066 A TW 113102066A TW 113102066 A TW113102066 A TW 113102066A TW 202434547 A TW202434547 A TW 202434547A
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alkoxy
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TW113102066A
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姜威
黃慶
高軍峰
黃建
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大陸商上海森輝醫藥有限公司
大陸商江蘇恆瑞醫藥股份有限公司
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Abstract

本揭露涉及一種四氫-1-萘胺及其衍生物的製備方法。具體而言，本揭露涉及一種(1S,4S)-4-甲氧基-1,2,3,4-四氫萘-1-胺的製備方法，該方法包括化合物C-1在(R)-2-甲基-CBS-噁唑硼烷條件下反應形成化合物D-1的步驟。該方法操作簡單，適合於工業化生產。

Description

一種四氫-1-萘胺及其衍生物的製備方法
本揭露屬醫藥領域，涉及製備一種四氫-1-萘胺及其衍生物的製備方法。
手性胺是眾多具有重要生物活性化合物結構的組成部分或片段。例如(1S,4S)-4-甲氧基-1,2,3,4-四氫萘-1-胺是合成MOR激動劑(1S,4S)-4-乙氧基-N-(2-((R)-9-(吡啶-2-基)-6-氧雜螺[4.5]癸烷-9-基)乙基)-1,2,3,4-四氫萘-1-胺關鍵中間體。
WO2017063509揭露了以(S)-4-羰基-1,2,3,4-四氫萘-1-胺基甲酸三級丁酯為起始物，經手性還原劑條件下獲得(1S,4S)-4-羥基-1,2,3,4-四氫萘-1-胺基甲酸三級丁酯，隨後醚化、脫保護獲得目標產物，
Figure 113102066-A0202-12-0001-4
本揭露提供了一種製備式I所示化合物或其鹽的方法，
Figure 113102066-A0202-12-0002-5
，該方法包括式C所示化合物在(R)-2-甲基-CBS-噁唑硼烷條件下反應形成式D所示化合物的步驟，
Figure 113102066-A0202-12-0002-6
其中，R1選自鹵素、硝基、氰基、C1-6烷基或C1-6烷氧基，該烷基或烷氧基視需要被一個或多個選自鹵素、側氧、硝基、氰基、C1-6烷基或C1-6烷氧基所取代，n為0、1、2或3，R2選自氫、C1-6烷基、C3-6環烷基，該烷基或環烷基視需要被一個或多個選自鹵素、側氧、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基或C3-6環烷基所取代。
在一些實施方案中，該方法中(R)-2-甲基-CBS-噁唑硼烷與式C所示化合物的莫耳量比1：10~1：1，包括但不限於1：10、1：9、1：8、1：7、1：6、1：5、1：4、1：3、1：2、1：1或任意兩數之間值。在一些實施方案中，該方法中(R)-2-甲基-CBS-噁唑硼烷與式C所示化合物的莫耳量比1：10。
在一些實施方案中，式C所示化合物反應形成式D所示化合物過程中還含有還原劑，該還原劑選自但不限於硼烷。在一些實施方案中，該方法中硼烷用量為式C所示化合物的莫耳量的0.5~1當量(eq.)，包括但不限於0.5當 量、0.6當量、0.7當量、0.8當量、0.9當量、1.0當量或任意兩數之間值。在一些實施方案中，該方法中硼烷用量為式C所示化合物的莫耳量的0.8~1當量(eq.)。
在另一些實施方案中，式C所示化合物反應所用溶劑選自但不限於甲苯或四氫呋喃。在一些實施方案中，式C所示化合物反應所用溶劑為四氫呋喃。
另一方面，式C所示化合物反應溫度為-10~10℃，包括但不限於-10℃、-8℃、-6℃、-4℃、-2℃、0℃、2℃、4℃、6℃、8℃、10℃或任意兩數之間值。
進一步地，一些實施方案提供製備式I所示化合物或其鹽的方法還包括式B所示化合物在氧化劑條件下反應形成式C所示化合物，
Figure 113102066-A0202-12-0003-7
，其中R1和n如前述定義。
在一些實施方案中，該氧化劑選自但不限於高錳酸鉀或次氯酸鈉。在一些實施方案中，該方法中式B所示化合物在高錳酸鉀條件下反應形成式C所示化合物。在一些實施方案中，式B所示化合物反應溫度為0~30℃，包括但不限於0℃、6℃、10℃、16℃、20℃、26℃、30℃或任意兩數之間值。
在一些實施方案中，式B所示化合物反應所用溶劑為丙酮。在另一些實施方案中，該方法中氧化劑用量為式B所示化合物的莫耳量的1~6當量(eq.)，包括但不限於1當量、2當量、3當量、4當量、5當量、6當量或任意兩數之間值。
另一些實施方案提供製備式I所示化合物或其鹽的方法還包括式A所示化合物與鄰苯二甲酸酐反應形成式B所示化合物的步驟，
Figure 113102066-A0202-12-0004-8
，其中R1和n如前述定義。
在一些實施方案中，該方法中式A所示化合物與鄰苯二甲酸酐的莫耳量比1：1~1：3，包括但不限於1：1、1：1.2、1：1.4、1：1.6、1：1.8、1：2、1：2.2、1：2.4、1：2.6、1：2.8或任意兩數之間值。在一些實施方案中，該方法中式A所示化合物與鄰苯二甲酸酐的莫耳量比1：1。
在另一些實施方案中，式A所示化合物反應所用溶劑為甲苯。
在一些實施方案中，該方法包括以下步驟：
a)式A所示化合物與鄰苯二甲酸酐反應形成式B所示化合物，
b)式B所示化合物在氧化劑條件下反應形成式C所示化合物，
c)式C所示化合物在(R)-2-甲基-CBS-噁唑硼烷條件下反應形成式D所示化合物，
Figure 113102066-A0202-12-0004-9
，其中R1和n如前述定義。
在另一些實施方案中，該方法中式I所示化合物為式I-1所示化合物，
Figure 113102066-A0202-12-0005-11
，該方法包括化合物C-1在(R)-2-甲基-CBS-噁唑硼烷條件下反應形成化合物D-1的步驟
Figure 113102066-A0202-12-0005-12
在一些實施方案中，製備式I-1所示化合物的方法包括化合物B-1在氧化劑如高錳酸鉀條件下形成化合物C-1的步驟，
Figure 113102066-A0202-12-0005-13
在另一些實施方案中，製備式I-1所示化合物的方法包括化合物A-1在鄰苯二甲酸酐條件下形成化合物B-1的步驟，
Figure 113102066-A0202-12-0005-14
在一些實施方案中，製備式I-1所示化合物的方法包括以下步驟：
a)化合物A-1與鄰苯二甲酸酐反應形成化合物B-1，
b)化合物B-1在氧化劑條件下反應形成化合物C-1，
c)化合物C-1在(R)-2-甲基-CBS-噁唑硼烷條件下反應形成化合物D-1，
Figure 113102066-A0202-12-0006-15
在一些實施方案中，步驟a)化合物A-1與鄰苯二甲酸酐在加熱條件下反應形成化合物B-1。
在一些實施方案中，步驟a)化合物A-1與鄰苯二甲酸酐在三乙胺條件下反應形成化合物B-1。
在一些實施方案中，步驟b)化合物B-1在高錳酸鉀條件下反應形成化合物C-1。
在一些實施方案中，步驟c)化合物C-1在(R)-2-甲基-CBS-噁唑硼烷條件下還原形成化合物D-1。在一些實施方案中，化合物C-1還原所用還原劑為硼烷。
進一步地，製備式I-1所示化合物的方法還包括化合物D-1與鹵乙烷反應形成式E-1所示化合物，隨後化合物E-1脫保護基形成式I-1化合物或其鹽的步驟，
Figure 113102066-A0202-12-0007-16
在一些實施方案中，該方法中鹵乙烷選自碘乙烷或溴乙烷。在另一些實施方案中，化合物D-1在氧化銀條件下與鹵乙烷如碘乙烷反應形成化合物E-1。
在一些實施方案中，化合物E-1在甲胺條件下反應形成式I-1化合物。相關實驗操作可參見《Protective Groups in Organic Synthesis》，5Th Ed.T.W.Greene & P.G.M.Wuts中所述，並將相關內容引入本文本以示說明。
本揭露還提供式D所示化合物或其可藥用鹽，
Figure 113102066-A0202-12-0007-17
，其中，R1選自鹵素、硝基、氰基、C1-6烷基或C1-6烷氧基，該烷基或烷氧基視需要被一個或多個選自鹵素、側氧、硝基、氰基、C1-6烷基或C1-6烷氧基所取代，n為0、1、2或3。
在一些實施方案中，式D所示化合物為化合物D-1，
Figure 113102066-A0202-12-0007-18
本揭露還提供式C所示化合物或其可藥用鹽，
Figure 113102066-A0202-12-0008-19
，其中，R1選自鹵素、硝基、氰基、C1-6烷基或C1-6烷氧基，該烷基或烷氧基視需要被一個或多個選自鹵素、側氧、硝基、氰基、C1-6烷基或C1-6烷氧基所取代，n為0、1、2或3。
在一些實施方案中，式C所示化合物為化合物C-1，
Figure 113102066-A0202-12-0008-20
本揭露還提供製備化合物AA的方法，該方法包括前述製備式I所示化合物的步驟，
Figure 113102066-A0202-12-0008-21
在一些實施方案中，製備化合物AA的方法還包括式I-1化合物與化合物F反應形成化合物AA的步驟，
Figure 113102066-A0202-12-0009-22
。相關實驗操作可參見WO2019062804中所述，並將相關內容引入本文本以示說明。
另一方面，本揭露所述製備方法還包括過濾、濃縮、經管柱層析純化和乾燥中一步或多步操作。
本揭露“形成”和“轉化為”並不特指兩個受質間的轉化反應為單步驟的，可為兩個受質間的單步驟或多步驟的反應。如中間體含有保護基，該中間體經過一步脫除保護劑，隨後再與相應受質反應以獲得相應目標產物。
本揭露中數值為儀器測量值，存在一定程度的誤差，一般而言，正負10%均屬合理誤差範圍內。當然需要考慮該數值所用之處的上下文，例如，活性成分的粒徑，該數值為測量後誤差變化不超過正負10%，可以為正負9%、正負8%、正負7%、正負6%、正負5%、正負4%、正負3%、正負2%或正負1%，較佳正負5%。
本揭露中所述化合物可藥用鹽或其鹽可選自無機鹽或有機鹽。包括“酸”加成鹽和“鹼”加成鹽。例如，藉由與鹼性基團(胺基)的酸-鹼反應形成的鹽，該酸包括有機酸或無機酸。在一些實施方案中，式I所示化合物的鹽為草酸鹽。
本揭露所述化合物的化學結構中，鍵“
Figure 113102066-A0202-12-0009-39
”表示未指定構型，即如果化學結構中存在手性異構體，鍵“
Figure 113102066-A0202-12-0009-41
”可以為“
Figure 113102066-A0202-12-0009-42
”或“
Figure 113102066-A0202-12-0009-43
”，或者同時包含“
Figure 113102066-A0202-12-0009-44
”和“
Figure 113102066-A0202-12-0009-45
”兩種構型。
術語“烷基”指飽和的脂族烴基團，包括有1至6個碳原子的烷基。非限制性實施例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基。烷基可以是視需要取代的或非取代的。
術語“烷氧基”指-O-(烷基)，其中烷基的定義如上所述。烷氧基的非限制性實例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基。烷氧基可以是視需要取代的或非取代的。
術語“環烷基”指飽和或部分不飽和單環或多環環狀烴取代基，環烷基環包含3至6個碳原子。非限制性實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己基、環己烯基、環己二烯基等。環烷基可以是取代的或未取代的，當被取代時，取代基可以在任何可使用的連接點上被取代。
術語“鹵素”指氟、氯、溴或碘。
術語“氰基”指-CN。
術語“胺基”指-NH2。
術語“硝基”指-NO2。
術語“側氧”指=O取代基。
本揭露官能團當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，如鹵素、側氧、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基或C3-6環烷基。
以下結合實施例進一步描述本揭露中，但這些實施例並非限制本揭露中的範圍。
本揭露中實施例中未註明具體條件的實驗方法，通常按照常規條件，或按照原料或商品製造廠商所建議的條件。未註明具體來源的試劑，為市場購買的常規試劑。
化合物的結構是藉由核磁共振(NMR)或/和質譜(MS)來確定的。 NMR位移(δ)以10-6(ppm)的單位給出。
NMR的測定是用Bruker AVANCE-400核磁儀，測定溶劑為氘代氯仿(CDCl3)。
MS的測定用Waters Micromass Quattro micro API三重四級杆質譜儀，以正/負離子模式掃描，質量掃描範圍為120~1300。
HPLC色譜管柱：YMC-Pack ODS-A(3μm,4.6mmx 150mm)
薄層層析矽膠板使用煙臺黃海HSGF254矽膠板，薄層色譜法(TLC)使用矽膠板採用規格是0.2mm±0.03mm，薄層層析分離純化產品採用的規格是0.4mm-0.5mm。
實施例1：
步驟1)(S)-2-(1,2,3,4-四氫萘-1-基)異二氫吲哚-1,3-二酮的製備
Figure 113102066-A0202-12-0011-23
向1L燒瓶中加入原料1(100.0g,1.0eq.)、鄰苯二甲酸酐(100.0g,1.0eq.)，升溫至140℃左右，保溫反應，HPLC檢測反應結束，緩慢降溫；異丙醇(600mL,6.0V)結晶，過濾乾燥得類白色固體166.0g，收率88.3%，純度98.8%。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 7.84-7.89(t.,4H),7.12-7.19(m,2H),7.01-7.06(m,1H),6.93-6.94(d,1H),5.36-5.40(m,1H),2.80-2.87(m,2H),2.24-2.30(m,1H),2.02-2.05(m,2H),1.79-1.83(m,1H)。
LCMS(ESI)：m/z 278[M+1]+
步驟2)(S)-2-(4-側氧-1,2,3,4-四氫萘-1-基)異二氫吲哚-1,3-二酮的製備
Figure 113102066-A0202-12-0012-24
向5L燒瓶中加入化合物3(60.0g,1.0eq.)、水(600mL,10.0V)、丙酮(1200mL,20.0V)、硫酸鎂(52.1g,2.0eq.)；0~10℃加入高錳酸鉀(170.6g,5.0eq.)；加畢，自然升至室溫，反應過夜，HPLC檢測反應結束；加入EA(1000mL,16.7V)，加入水(1000mL,16.7V)，冰浴下，飽和硫代硫酸鈉水溶液淬滅反應；過濾，EA淋洗濾餅；所得濾液分液，有機相用1000mL水洗1次；有機相無水硫酸鈉乾燥；過濾，濃縮得到粗品；向粗品中加入EA(180mL，3.0V)，石油醚(540mL，9.0V)，打漿，過濾，真空乾燥，得到產物4，類白色固體48.5g，收率77.0%，純度98.4%。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 7.87-7.95(t.,5H),7.51-7.55(m,1H),7.41-7.45(m,1H),7.24-7.26(d,1H),5.71-5.75(m,1H),2.91-2.95(m,1H),2.71-2.76(m,2H),2.28-2.30(m,1H)。
LCMS(ESI)：m/z 292[M+1]+。
步驟3)2-((1S,4S)-4-羥基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)異二氫吲哚-1,3-二酮的製備
Figure 113102066-A0202-12-0013-25
向1L反應瓶中加入化合物4(95.0g,1.0eq.)、(R)-2-甲基-CBS-噁唑硼烷(9.0g,0.1eq.)、THF(475.0mL,5.0V)，攪拌溶清；冰浴下，滴加1M的硼烷/四氫呋喃(176mL,0.54eq.)；滴加完畢，0℃左右保溫反應，HPLC檢測反應結束；緩慢滴乙酸20mL淬滅反應；加入EA(500mL)，水(500mL)，萃取分液；水相用EA(300mL)反萃；合併有機相，300mL水洗1次，再用5%碳酸氫鈉300mL洗1次，分液，有機相用無水硫酸鈉乾燥；過濾，濃縮得到產物5，類白色固體93.7g，收率97.9%，HPLC檢測產物93.6%(非對映異構體為2.6%)。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 7.86-7.89(m,4H),7.54-7.56(d,1H),7.20-7.24(t,1H),7.08-7.11(t,1H),6.91-6.93(d,1H),5.38-5.42(m,2H),4.70-4.73(m,1H),2.31-2.35(m,1H),2.19-2.23(m,1H),2.06-2.19(m,1H),1.71-1.75(m,1H)。
LCMS(ESI)：m/z 276[M-17]+(EM=293)。
步驟4)2-((1S,4S)-4-乙氧基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)異二氫吲哚-1,3-二酮的製備
Figure 113102066-A0202-12-0013-26
向反應瓶中依次加入化合物5(83.27g,1.0eq.)、氧化銀(131.6g,2.0eq.)、4A粉狀分子篩(249.8g,3.0wt)、四丁基碘化銨(209.7g,2.0eq.)、二氯甲烷(832mL,10.0V)，最後加入碘乙烷(398.5g,9.0eq.)，外溫升至40℃反應；HPLC中控原料小於1.0%；降溫至室溫，墊矽藻土過濾，濾餅用二氯甲烷(249mL，3V)淋洗，將濾液濃縮至乾；加入乙酸乙酯(832mL，10V)室溫打漿，過濾，濾餅用乙酸乙酯(249mL,3V)淋洗；濾液用純化水(416mL*2，5V*2)洗2次，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮乾得到92.8g粗品，純度93.6%，粗品直接用於下一步。
1HNMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.81-7.85(m,2H),7.71-7.75(m,2H),7.55-7.57(d,1H),7.23-7.26(t,1H),7.11-7.15(t,1H),6.92-6.94(d,1H),5.56-5.60(m,1H),4.69-4.72(m,1H),3.71-3.80(m,2H),2.36-2.46(m,2H),2.21-2.26(m,1H),1.85-1.88(m,1H),1.30-1.33(t,3H)。
LCMS(ESI)：m/z 276[M-45]+(EM=321)。
步驟5)(1S,4S)-4-乙氧基-1,2,3,4-四氫-1-萘胺的製備
Figure 113102066-A0202-12-0014-27
在1L三口瓶中加入化合物6(80.0g)和甲醇(640mL,8V)，加熱至50℃，攪拌使其溶解。向其中加入30%甲胺水溶液(411.5g)，保持內溫45-55℃攪拌反應20-24h，反應結束。冷卻至室溫，墊矽藻土過濾，減壓濃縮濾液得粗品，管柱層析純化得化合物7(37.7g，類白色固體)，HPLC純度98.6%，手性純度99.7%，兩步收率：80.6%。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 7.46(d,J=7.34Hz,1H),7.29(d,J=7.34Hz,1H),7.12-7.26(m,2H),4.37(s,1H),3.83(s,1H),3.60(d,J=6.85Hz,1H),3.48(d,J=6.85Hz,1H),2.01-2.19(m,2H),1.87(br,2H),1.65-1.75(m,1H),1.39-1.52(m,1H),1.14(d,J=6.97Hz,3H)。
LCMS(ESI)：m/z 192[M+H]+。
Figure 113102066-A0202-11-0002-3

Claims (11)

  1. 一種製備式I所示化合物或其鹽的方法，
    Figure 113102066-A0202-13-0001-28
    ，該方法包括式C所示化合物在(R)-2-甲基-CBS-噁唑硼烷條件下反應形成式D所示化合物的步驟，
    Figure 113102066-A0202-13-0001-48
    其中，R1選自鹵素、硝基、氰基、C1-6烷基或C1-6烷氧基，該烷基或烷氧基視需要被一個或多個選自鹵素、側氧、硝基、氰基、C1-6烷基或C1-6烷氧基所取代，n為0、1、2或3，R2選自氫、C1-6烷基、C3-6環烷基，該烷基或環烷基視需要被一個或多個選自鹵素、側氧、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基或C3-6環烷基所取代。
  2. 如請求項1所述的方法，其中(R)-2-甲基-CBS-噁唑硼烷與式C所示化合物的莫耳量比1：10~1：1，較佳1：10。
  3. 如請求項1或2所述的方法，其還包括式B所示化合物在氧化劑條件下反應形成式C所示化合物，
    Figure 113102066-A0202-13-0002-30
    ，其中R1和n如請求項1中定義。
  4. 如請求項3所述的方法，其中該氧化劑選自高錳酸鉀或次氯酸鈉。
  5. 如請求項1至4中任一項所述的方法，其還包括式A所示化合物與鄰苯二甲酸酐反應形成式B所示化合物的步驟，
    Figure 113102066-A0202-13-0002-31
    ，其中R1和n如請求項1中定義。
  6. 如請求項1至5中任一項所述的方法，其包括以下步驟：
    a)式A所示化合物與鄰苯二甲酸酐反應形成式B所示化合物，
    b)式B所示化合物在氧化劑條件下反應形成式C所示化合物，
    c)式C所示化合物在(R)-2-甲基-CBS-噁唑硼烷條件下反應形成式D所示化合物，
    Figure 113102066-A0202-13-0002-32
    ，其中R1和n如請求項1中定義。
  7. 如請求項1至6中任一項所述的方法，其中式I所示化合物為式I-1所示化合物，
    Figure 113102066-A0202-13-0003-33
    ，該方法包括化合物C-1在(R)-2-甲基-CBS-噁唑硼烷條件下反應形成化合物D-1的步驟
    Figure 113102066-A0202-13-0003-49
  8. 如請求項7所述的方法，還包括化合物D-1與鹵乙烷反應形成化合物E-1，隨後化合物E-1脫保護基形成式I-1化合物的步驟，
    Figure 113102066-A0202-13-0003-50
  9. 一種式D所示化合物或其可藥用鹽，
    Figure 113102066-A0202-13-0004-36
    ，其中，R1選自鹵素、硝基、氰基、C1-6烷基或C1-6烷氧基，該烷基或烷氧基視需要被一個或多個選自鹵素、側氧、硝基、氰基、C1-6烷基或C1-6烷氧基所取代，n為0、1、2或3。
  10. 一種式C所示化合物或其可藥用鹽，
    Figure 113102066-A0202-13-0004-37
    ，其中，R1選自鹵素、硝基、氰基、C1-6烷基或C1-6烷氧基，該烷基或烷氧基視需要被一個或多個選自鹵素、側氧、硝基、氰基、C1-6烷基或C1-6烷氧基所取代，n為0、1、2或3。
  11. 一種製備化合物AA的方法，該方法包括如請求項1至8中任一項所述的方法步驟，
    Figure 113102066-A0202-13-0004-38
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