TW202434251A

TW202434251A - 治療癌症之療法

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Publication number: TW202434251A
Application number: TW112142494A
Authority: TW
Inventors: 派翠克喬瑟夫蕭; 維若妮卡馬利歐提; 菲利普維托里諾; 麥可皮卡
Original assignee: 美商必治妥美雅史谷比公司
Priority date: 2022-11-04
Filing date: 2023-11-03
Publication date: 2024-09-01
Also published as: WO2024097940A1; US20240165112A1

Abstract

本發明提供治療及/或控制癌症之方法，其包含向患者投與化合物A。本文亦提供治療及/或控制癌症之方法，其包含向患者投與化合物A以及納武單抗(nivolumab)。另外，本文提供治療及/或控制癌症之方法，其包含向患者投與化合物A以及化學療法。

Description

治療癌症之療法

本文提供治療及/或控制癌症之療法，其包含向患者投與2-(三級丁基胺基)-4-((1R,3R,4R)-3-羥基-4-甲基環己基胺基)-嘧啶-5-甲醯胺(「化合物1」)或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、固體形式、同質異晶物、水合物、晶籠化合物或溶劑合物(在本文中統稱為「化合物A」)。本文亦提供治療及/或控制癌症之組合療法，其包含向患者投與2-(三級丁基胺基)-4-((1R,3R,4R)-3-羥基-4-甲基環己基胺基)-嘧啶-5-甲醯胺(「化合物1」)或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、固體形式、同質異晶物、水合物、晶籠化合物或溶劑合物(在本文中統稱為「化合物A」)以及化學療法。亦提供治療及/或控制癌症之組合療法，其包含向患者投與2-(三級丁基胺基)-4-((1R,3R,4R)-3-羥基-4-甲基環己基胺基)-嘧啶-5-甲醯胺(「化合物1」)或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、固體形式、同質異晶物、水合物、晶籠化合物或溶劑合物(在本文中統稱為「化合物A」)以及納武單抗(nivolumab)。本文亦提供2-(三級丁基胺基)-4-((1R,3R,4R)-3-羥基-4-甲基環己基胺基)-嘧啶-5-甲醯胺(「化合物1」)或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、固體形式、同質異晶物、水合物、晶籠化合物或溶劑合物(在本文中統稱為「化合物A」)，其係用於該等組合療法中。此外，本文提供化合物A之醫藥組合物及劑型。本文亦提供使用化合物A之醫藥組合物及劑型治療及/或控制癌症的方法。

癌症之主要特徵為自既定正常組織衍生之異常細胞的數目增加；此等異常細胞侵入鄰近組織；或惡性細胞向區域淋巴結及向遠端部位之淋巴性或血源性擴散(轉移)。臨床資料及分子生物學研究指示癌症為始於微小瘤前變化之多步過程，該等瘤前變化可在某些條件下發展為瘤形成。腫瘤病變可以選殖方式演化且尤其在贅生性細胞逃脫宿主之免疫監視的條件下發展出越來越強的侵入、生長、轉移及異質之能力。Roitt, I., Brostoff, J及Kale, D., Immunology, 17.1-17.12 (第3版., Mosby, St. Louis, Mo., 1993)。

存在醫學文獻中詳細描述的種類龐大的癌症。實例包括肺癌、結腸癌、直腸癌、前列腺癌、乳癌、腦癌及腸癌。隨著總人口老齡化、新癌症的出現以及易感人群(例如感染AIDS或過度曝露於日光之人)的增長，癌症之發病率持續攀升。因此，對於可用於治療癌症患者的新方法及組合物存在極大需求。

當前癌症療法可涉及手術、化學療法、激素療法及/或放射治療以根除患者中之贅生性細胞(參見例如Stockdale, 1998, Medicine, 第3卷, Rubenstein及Federman編, 第12章, 第IV節)。最近，癌症療法亦可涉及生物療法或免疫療法。對患者而言，所有此等方法可造成顯著的缺陷。舉例而言，手術可能由於患者健康狀況而被禁用或可能對於患者而言係不可接受的。另外，手術可能並未完全移除贅生性組織。放射療法僅在贅生性組織對放射展現出比正常組織更高的敏感性時有效。放射療法亦可時常誘發嚴重的副作用。激素療法很少作為單一藥劑提供。儘管激素療法可為有效的，但其通常在其他治療已移除大部分癌細胞之後用於預防或延遲癌症復發。某些生物療法及其他療法之數目有限且可能產生副作用，諸如皮疹或腫脹、流感樣症狀(包括發燒、發冷及疲勞)、消化道問題或過敏反應。

就化學療法而言，有多種化學治療劑可用於治療癌症。許多癌症化學治療劑藉由抑制DNA合成(直接抑制或藉由抑制三磷酸去氧核糖核苷酸前驅體之生物合成而間接地抑制)，從而阻止DNA複製及伴隨的細胞分裂來起作用。Gilman等人, Goodman and Gilman's: The Pharmacological Basis of Therapeutics, 第十版(McGraw Hill, New York)。

儘管多種化學治療劑可供使用，但化學療法具有許多缺點。Stockdale, Medicine, 第3卷, Rubenstein及Federman編, 第12章, 第10節, 1998。幾乎所有的化學治療劑係有毒的，且化學療法導致顯著且通常危險的副作用，包括嚴重噁心、骨髓細胞減少及免疫抑制。另外，即使投與化學治療劑之組合，許多腫瘤細胞仍對化學治療劑具有抗性或產生抗性。實際上，對治療方案中使用之特定化學治療劑具有抗性之彼等細胞通常經證明對其他藥物具有抗性，即使彼等藥劑藉由與特定治療中使用之藥物之機制不同的機制起作用。此現象稱為多藥抗性。由於藥物抗性，許多癌症難以由標準化學療法治療方案治療。

儘管多模式療法近期取得進展，但患有轉移性或難治性實體腫瘤之患者仍面臨不良預後，此突顯對改進治療之需求。此持續未滿足的需求為評估具有新穎作用機制之新藥劑提供了理由。大量患者無法對標準照護化學療法及化學免疫療法組合起反應。TME對免疫效應細胞之排斥及功能抑制係對此等標準療法產生抗性的關鍵決定因素。

c-Jun N端激酶(JNK)為有絲分裂原活化之蛋白激酶，其由3個家庭成員組成：JNK1、JNK2及JNK3。在癌症中，JNK1/2驅動免疫抑制及化學療法抗性腫瘤微環境(TME)。在人類中，JNK路徑活化係與胰臟癌、乳癌、肺癌、結腸直腸癌及其他癌症中之基質增加、化學療法抗性、T細胞功能下降以及不良預後相關(Insua-Rodríguez J等人. Stress signaling in breast cancer cells induces matrix components that promote chemoresistant metastasis. EMBO Mol Med2018;10:e9003；Semba T等人. Identification of the JNK-active triple-negative breast cancer cluster associated with an immunosuppressive tumor microenvironment. J Natl Cancer Inst2022;114:97-108；Lisanti MP等人. JNK1 stress signaling is hyper-activated in high breast density and the tumor stroma: connecting fibrosis, inflammation, and stemness for cancer prevention. Cell Cycle2014;13:580-99；Lipner MB等人. Irreversible JNK1-JUN inhibition by JNK-IN-8 sensitizes pancreatic cancer to 5-FU/FOLFOX chemotherapy. JCI Insight2020;5:e129905；Vasilevskaya IA等人. JNK1 inhibition attenuates hypoxiainduced authophagy and sensitizes to chemotherapy. Mol Cancer Res2016;14:753-63；Xu L等人. Cisplatin induces expression of drug resistance-related genes through c-jun N-terminal kinase pathway in human lung cancer cells. Cancer Chemother Pharmacol2017;80:235-42)。單獨地及與化學療法組合，JNK之藥理學抑制降低了乳房及胰臟模型中之腫瘤生長，且JNK抑制劑治療部分藉由減少巨噬細胞中趨化因子(C-C模體)配體2 (CCL2)之產生而引起腫瘤內分化簇8 (CD8) T細胞數目及活性之增強(Semba T等人. 2022；Sato T等人. c-Jun N-terminal kinase in pancreatic tumor stroma augments tumor development in mice. Cancer Sci2017;108:2156-65)。JNK路徑由於產生免疫抑制性及免疫排他性TME而成為對免疫療法(IO)之抗性的潛在驅動因素。已公開之非臨床資料支持JNK在促進腫瘤細胞之免疫逃避及調節TME方面之作用(Dong C等人. Signaling by the JNK group of MAP kinases. c-jun N-terminal, Kinase. J Clin Immunol2001;21:253-7)。

化學上命名為2-(三級丁基胺基)-4-((1R,3R,4R)-3-羥基-4-甲基環己基胺基)-嘧啶-5-甲醯胺(或者命名為2-[(1,1-二甲基乙基)胺基]-4-[[(1 R,3 R,4 R)-3-羥基-4-甲基環己基]胺基]-5-嘧啶甲醯胺)之化合物(「化合物1」)及其互變異構物揭示於美國專利第9,139,534號及國際公開案第WO2012/145569號中，其全部內容各自以引用之方式併入本文中。2-(三級丁基胺基)-4-((1R,3R,4R)-3-羥基-4-甲基環己基胺基)-嘧啶-5-甲醯胺(「化合物1」)或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、固體形式、同質異晶物、水合物、晶籠化合物或溶劑合物(在本文中統稱為「化合物A」)的調配物揭示於美國專利第9,796,685號及國際公開案第WO2016/100310號中，其全部內容各自以引用之方式併入本文中。

化合物1為JNK (c-Jun N端激酶)抑制劑，其已證實可減少纖維化生物標記物，諸如肌腱蛋白C (TNC)。在癌症中，纖維化生物標記物(如III型膠原蛋白前肽(PRO-C3)、VI型膠原蛋白前肽(PRO-C6)及TNC)升高預示著低存活率(例如在非小細胞肺癌(NSCLC)、轉移性三陰性乳癌(mTNBC)、結腸直腸癌(CRC)、胰腺癌(PAAD)及黑色素瘤中) (Giussani M等人. Tumor extracellular matrix remodeling: new perspectives as a circulating tool in the diagnosis and prognosis of solid tumors. Cells2019; 8:81；Willumsen N等人. Collagen fragments quantified in serum as measures of desmoplasia associate with survival outcome in patients with advanced pancreatic cancer. Sci Rep2019; 9:19761；Nissen NI等人. Prognostic value of blood-based fibrosis biomarkers in patients with metastatic colorectal cancer receiving chemotherapy and bevacizumab. Sci Rep2021; 11:865；Jensen C等人. Non-invasive biomarkers derived from the extracellular matrix associate with response to immune checkpoint blockade (anti-CTLA-4) in metastatic melanoma patients. J Immunother Cancer2018; 6:152)。

因此，可抑制JNK路徑活化之化合物可單獨或在組合療法中適用於治療及預防各種形式之癌症。

本文提供治療及控制癌症(包括新近診斷之癌症，以及為復發性、難治性或對習知化學療法具有抗性的癌症)之方法，其包含向患有該癌症之患者投與治療或預防有效量之2-(三級丁基胺基)-4-((1R,3R,4R)-3-羥基-4-甲基環己基胺基)-嘧啶-5-甲醯胺(或者命名為2-[(1,1-二甲基乙基)胺基]-4-[[(1 R,3 R,4 R)-3-羥基-4-甲基環己基]胺基]-5-嘧啶甲醯胺) (「化合物1」)，該化合物具有以下結構：化合物1 或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、固體形式、同質異晶物、水合物、晶籠化合物或溶劑合物(在本文中統稱為「化合物A」)。本文提供治療及控制癌症(包括新近診斷之癌症，以及為復發性、難治性或對習知化學療法具有抗性的癌症)之方法，其包含向患有該癌症之患者投與(i)治療或預防有效量之2-(三級丁基胺基)-4-((1R,3R,4R)-3-羥基-4-甲基環己基胺基)-嘧啶-5-甲醯胺(或者命名為2-[(1,1-二甲基乙基)胺基]-4-[[(1 R,3 R,4 R)-3-羥基-4-甲基環己基]胺基]-5-嘧啶甲醯胺) (「化合物1」)或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、固體形式、同質異晶物、水合物、晶籠化合物或溶劑合物(在本文中統稱為「化合物A」)及(ii)化學療法。本文提供3-(三級丁基胺基)-4-((1R,3R,4R)-3-羥基-4-甲基環己基胺基)-嘧啶-5-甲醯胺(或者命名為2-[(1,1-二甲基乙基)胺基]-4-[[(1 R,3 R,4 R)-3-羥基-4-甲基環己基]胺基]-5-嘧啶甲醯胺) (「化合物1」)或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、固體形式、同質異晶物、水合物、晶籠化合物或溶劑合物(在本文中統稱為「化合物A」)，其係用於此類治療及控制癌症(包括新近診斷之癌症，以及為復發性、難治性或對習知化學療法具有抗性的癌症)之方法中。

本文提供治療及控制癌症(包括新近診斷之癌症，以及為復發性、難治性或對習知化學療法具有抗性的癌症)之方法，其包含向患有該癌症之患者投與(i)治療或預防有效量之2-(三級丁基胺基)-4-((1R,3R,4R)-3-羥基-4-甲基環己基胺基)-嘧啶-5-甲醯胺(或者命名為2-[(1,1-二甲基乙基)胺基]-4-[[(1 R,3 R,4 R)-3-羥基-4-甲基環己基]胺基]-5-嘧啶甲醯胺) (「化合物1」)，該化合物具有以下結構：化合物1 或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、固體形式、同質異晶物、水合物、晶籠化合物或溶劑合物(在本文中統稱為「化合物A」)及(ii)納武單抗。本文提供3-(三級丁基胺基)-4-((1R,3R,4R)-3-羥基-4-甲基環己基胺基)-嘧啶-5-甲醯胺(或者命名為2-[(1,1-二甲基乙基)胺基]-4-[[(1 R,3 R,4 R)-3-羥基-4-甲基環己基]胺基]-5-嘧啶甲醯胺) (「化合物1」)或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、固體形式、同質異晶物、水合物、晶籠化合物或溶劑合物(在本文中統稱為「化合物A」)，其係用於此類治療及控制癌症(包括新近診斷之癌症，以及為復發性、難治性或對習知化學療法具有抗性的癌症)之方法中。

本文亦提供控制癌症(例如預防其復發或延長緩解時間)之方法，其包含向需要此類控制之患者投與治療或預防有效量之(i) 3-(三級丁基胺基)-4-((1R,3R,4R)-3-羥基-4-甲基環己基胺基)-嘧啶-5-甲醯胺(或者命名為2-[(1,1-二甲基乙基)胺基]-4-[[(1 R,3 R,4 R)-3-羥基-4-甲基環己基]胺基]-5-嘧啶甲醯胺) (「化合物1」)或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、固體形式、同質異晶物、水合物、晶籠化合物或溶劑合物(在本文中統稱為「化合物A」)及(ii)化學療法。本文提供(i) 3-(三級丁基胺基)-4-((1R,3R,4R)-3-羥基-4-甲基環己基胺基)-嘧啶-5-甲醯胺(或者命名為2-[(1,1-二甲基乙基)胺基]-4-[[(1 R,3 R,4 R)-3-羥基-4-甲基環己基]胺基]-5-嘧啶甲醯胺) (「化合物1」)或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、固體形式、同質異晶物、水合物、晶籠化合物或溶劑合物(在本文中統稱為「化合物A」)，其係用於此類控制癌症(例如預防其復發或延長緩解時間)之方法中。

本文亦提供控制癌症(例如預防其復發或延長緩解時間)之方法，其包含向需要此類控制之患者投與治療或預防有效量之(i) 3-(三級丁基胺基)-4-((1R,3R,4R)-3-羥基-4-甲基環己基胺基)-嘧啶-5-甲醯胺(或者命名為2-[(1,1-二甲基乙基)胺基]-4-[[(1 R,3 R,4 R)-3-羥基-4-甲基環己基]胺基]-5-嘧啶甲醯胺) (「化合物1」)或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、固體形式、同質異晶物、水合物、晶籠化合物或溶劑合物(在本文中統稱為「化合物A」)；及(ii)納武單抗。本文提供(i) 3-(三級丁基胺基)-4-((1R,3R,4R)-3-羥基-4-甲基環己基胺基)-嘧啶-5-甲醯胺(或者命名為2-[(1,1-二甲基乙基)胺基]-4-[[(1 R,3 R,4 R)-3-羥基-4-甲基環己基]胺基]-5-嘧啶甲醯胺) (「化合物1」)或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、固體形式、同質異晶物、水合物、晶籠化合物或溶劑合物(在本文中統稱為「化合物A」)，其係用於此類控制癌症(例如預防其復發或延長緩解時間)之方法中。

在某些實施例中，本文提供治療或控制癌症之方法。在一個實施例中，癌症為實體腫瘤(例如肺癌、乳癌、胰臟癌、腎細胞癌、結腸直腸癌、鱗狀細胞癌或肉瘤)。

在一個實施例中，實體腫瘤為晚期實體腫瘤。在一個實施例中，實體腫瘤為轉移性、復發性及/或難治性的。在一個實施例中，實體腫瘤對習知化學療法具有抗性。在一個實施例中，實體腫瘤對免疫療法(IO)具有抗性。

本文所提供之實施例涵蓋篩檢或鑑別癌症患者(例如患有肺癌、乳癌、頭頸部鱗狀細胞癌、胰腺癌、胰管腺癌、腎細胞癌、結腸直腸癌或肉瘤之患者)的方法，其係用於用3-(三級丁基胺基)-4-((1R,3R,4R)-3-羥基-4-甲基環己基胺基)-嘧啶-5-甲醯胺(或者命名為2-[(1,1-二甲基乙基)胺基]-4-[[(1 R,3 R,4 R)-3-羥基-4-甲基環己基]胺基]-5-嘧啶甲醯胺) (「化合物1」)或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、固體形式、同質異晶物、水合物、晶籠化合物或溶劑合物(在本文中統稱為「化合物A」)治療。本文提供篩檢或鑑別癌症(例如肺癌、乳癌、頭頸部鱗狀細胞癌、胰腺癌、胰管腺癌、腎細胞癌、結腸直腸癌或肉瘤)患者之方法，其係用於用(i) 3-(三級丁基胺基)-4-((1R,3R,4R)-3-羥基-4-甲基環己基胺基)-嘧啶-5-甲醯胺(或者命名為2-[(1,1-二甲基乙基)胺基]-4-[[(1 R,3 R,4 R)-3-羥基-4-甲基環己基]胺基]-5-嘧啶甲醯胺) (「化合物1」)或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、固體形式、同質異晶物、水合物、晶籠化合物或溶劑合物(在本文中統稱為「化合物A」)以及化學療法治療。

本文所提供之實施例涵蓋篩檢或鑑別癌症(例如肺癌、乳癌、頭頸部鱗狀細胞癌、胰腺癌、胰管腺癌、腎細胞癌、結腸直腸癌或肉瘤)患者之方法，其係用於用3-(三級丁基胺基)-4-((1R,3R,4R)-3-羥基-4-甲基環己基胺基)-嘧啶-5-甲醯胺(或者命名為2-[(1,1-二甲基乙基)胺基]-4-[[(1 R,3 R,4 R)-3-羥基-4-甲基環己基]胺基]-5-嘧啶甲醯胺) (「化合物1」)或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、固體形式、同質異晶物、水合物、晶籠化合物或溶劑合物(在本文中統稱為「化合物A」)以及納武單抗治療。

在一個實施例中，本文提供一種治療或控制實體腫瘤之方法，其包含： (i)鑑別患有對用化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、固體形式、同質異晶物、水合物、晶籠化合物或溶劑合物治療敏感之實體腫瘤的患者；及 (ii)向該患者投與治療有效量之化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、固體形式、同質異晶物、水合物、晶籠化合物或溶劑合物(在本文中統稱為「化合物A」)。本文提供3-(三級丁基胺基)-4-((1R,3R,4R)-3-羥基-4-甲基環己基胺基)-嘧啶-5-甲醯胺(或者命名為2-[(1,1-二甲基乙基)胺基]-4-[[(1 R,3 R,4 R)-3-羥基-4-甲基環己基]胺基]-5-嘧啶甲醯胺) (「化合物1」)或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、固體形式、同質異晶物、水合物、晶籠化合物或溶劑合物(在本文中統稱為「化合物A」)，其係用於此類治療或控制實體腫瘤之方法中。

在一個實施例中，本文提供一種治療或控制實體腫瘤之方法，其包含： (i)鑑別患有對用(a)化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、固體形式、同質異晶物、水合物、晶籠化合物或溶劑合物(在本文中統稱為「化合物A」)及(b)納武單抗治療敏感之實體腫瘤的患者；及 (ii)向該患者投與治療有效量之(a)化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、固體形式、同質異晶物、水合物、晶籠化合物或溶劑合物(在本文中統稱為「化合物A」)及(b)納武單抗。本文提供3-(三級丁基胺基)-4-((1R,3R,4R)-3-羥基-4-甲基環己基胺基)-嘧啶-5-甲醯胺(或者命名為2-[(1,1-二甲基乙基)胺基]-4-[[(1 R,3 R,4 R)-3-羥基-4-甲基環己基]胺基]-5-嘧啶甲醯胺) (「化合物1」)或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、固體形式、同質異晶物、水合物、晶籠化合物或溶劑合物(在本文中統稱為「化合物A」)，其係用於此類治療或控制實體腫瘤之方法中。

在一個實施例中，本文提供一種治療或控制實體腫瘤之方法，其包含： (i)鑑別患有對用(a)化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、固體形式、同質異晶物、水合物、晶籠化合物或溶劑合物及(b)化學療法治療敏感之實體腫瘤的患者；及 (ii)向該患者投與治療有效量之(a)化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、固體形式、同質異晶物、水合物、晶籠化合物或溶劑合物及(b)化學療法。本文提供3-(三級丁基胺基)-4-((1R,3R,4R)-3-羥基-4-甲基環己基胺基)-嘧啶-5-甲醯胺(或者命名為2-[(1,1-二甲基乙基)胺基]-4-[[(1 R,3 R,4 R)-3-羥基-4-甲基環己基]胺基]-5-嘧啶甲醯胺) (「化合物1」)或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、固體形式、同質異晶物、水合物、晶籠化合物或溶劑合物(在本文中統稱為「化合物A」)，其係用於此類治療或控制實體腫瘤之方法中。

在一個實施例中，本文提供醫藥組合物，其包含有效量的如本文所描述之化合物A及醫藥學上可接受之載劑、賦形劑或媒劑。在一些實施例中，醫藥組合物適用於經口、非經腸、經黏膜、經皮或局部投與。

本文亦提供醫藥組合物，其包含(i)約200至約800 mg本文所描述之化合物A及(ii)約300至約600 mg納武單抗。本文亦提供醫藥組合物，其包含(i)約900 mg本文所描述之化合物A及(ii)約300至約600 mg納武單抗。

本文亦提供醫藥組合物，其包含(i)約200至約800 mg本文所描述之化合物A及(ii)約50至約100 mg/m ²多西他賽(docetaxel)或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、固體形式、同質異晶物、水合物、晶籠化合物或溶劑合物。本文亦提供醫藥組合物，其包含(i)約900 mg如本文所描述之化合物A及(ii)約50至約100 mg/m ²多西他賽或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、固體形式、同質異晶物、水合物、晶籠化合物或溶劑合物。

本文亦提供醫藥組合物，其包含(i)約200至約800 mg如本文所描述之化合物A及(ii)約300至約2000 mg/m ²卡培他濱(capecitabine)或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、固體形式、同質異晶物、水合物、晶籠化合物或溶劑合物。本文亦提供醫藥組合物，其包含(i)約900 mg如本文所描述之化合物A及(ii)約300至約2000 mg/m ²卡培他濱或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、固體形式、同質異晶物、水合物、晶籠化合物或溶劑合物。本文亦提供醫藥組合物，其包含(i)約200至約800 mg如本文所描述之化合物A及(ii)每天約50 mg/m ²至約200 mg/m ²紫杉醇(paclitaxel)或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、固體形式、同質異晶物、水合物、晶籠化合物或溶劑合物。本文亦提供醫藥組合物，其包含(i)約900 mg如本文所描述之化合物A及(ii)每天約50 mg/m ²至約200 mg/m ²紫杉醇或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、固體形式、同質異晶物、水合物、晶籠化合物或溶劑合物。

本文亦提供醫藥組合物，其包含(i)約200至約800 mg如本文所描述之化合物A及(ii)每天約200 mg/m ²至約1,000 mg/m ²氟尿嘧啶(5-FU)或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、固體形式、同質異晶物、水合物、晶籠化合物或溶劑合物。本文亦提供醫藥組合物，其包含(i)約900 mg如本文所描述之化合物A及(ii)每天約200 mg/m ²至約1,000 mg/m ²氟尿嘧啶(5-FU)或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、固體形式、同質異晶物、水合物、晶籠化合物或溶劑合物。

本文亦提供如本文所描述的使用化合物A之醫藥組合物及劑型治療及控制實體腫瘤的方法。

本文亦提供化合物A之醫藥組合物，其係用於如本文所描述之治療及控制實體腫瘤的方法中。本文亦提供化合物A之劑型，其係用於如本文所描述之治療及控制實體腫瘤的方法中。

本文亦提供一種套組，其包含醫藥組合物，該醫藥組合物包含(i)如本文所描述之化合物A；及(ii)納武單抗。在一個實施例中，套組包含(i)約200至約800 mg如本文所描述之化合物A，及(ii)約300至約600 mg納武單抗。在一個實施例中，套組包含(i)約200至約800 mg如本文所描述之化合物A，及(ii)約900 mg納武單抗。在一個實施例中，套組包含(i)約200至約900 mg如本文所描述之化合物A，及(ii)約900 mg納武單抗。

本文亦提供一種套組，其包含醫藥組合物，該醫藥組合物包含(i)如本文所描述之化合物A；及(ii)多西他賽或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、固體形式、同質異晶物、水合物、晶籠化合物或溶劑合物。在一個實施例中，套組包含(i)約200至約800 mg如本文所描述之化合物A，及(ii)約50至約100 mg/m ²多西他賽或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、固體形式、同質異晶物、水合物、晶籠化合物或溶劑合物。在一個實施例中，套組包含(i) 900 mg如本文所描述之化合物A，及(ii)約50至約100 mg/m ²多西他賽或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、固體形式、同質異晶物、水合物、晶籠化合物或溶劑合物。

本文亦提供一種套組，其包含醫藥組合物，該醫藥組合物包含(i)如本文所描述之化合物A；及(ii)卡培他濱或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、固體形式、同質異晶物、水合物、晶籠化合物或溶劑合物。在一個實施例中，套組包含(i)約200至約800 mg如本文所描述之化合物A，及(ii)約300至約2000 mg/m ²卡培他濱或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、固體形式、同質異晶物、水合物、晶籠化合物或溶劑合物。在一個實施例中，套組包含(i)約900 mg如本文所描述之化合物A，及(ii)約300至約2000 mg/m ²卡培他濱或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、固體形式、同質異晶物、水合物、晶籠化合物或溶劑合物。

本文亦提供一種套組，其包含醫藥組合物，該醫藥組合物包含(i)如本文所描述之化合物A；及(ii)紫杉醇或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、固體形式、同質異晶物、水合物、晶籠化合物或溶劑合物。在一個實施例中，套組包含(i)約200至約800 mg如本文所描述之化合物A，及(ii)約50 mg/m ²至約200 mg/m ²紫杉醇或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、固體形式、同質異晶物、水合物、晶籠化合物或溶劑合物。在一個實施例中，套組包含(i)約900 mg如本文所描述之化合物A，及(ii)約50 mg/m ²至約200 mg/m ²紫杉醇或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、固體形式、同質異晶物、水合物、晶籠化合物或溶劑合物。

本文亦提供一種套組，其包含醫藥組合物，該醫藥組合物包含(i)如本文所描述之化合物A；及(ii)氟尿嘧啶(5-FU)或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、固體形式、同質異晶物、水合物、晶籠化合物或溶劑合物。本文亦提供一種套組，其包含醫藥組合物，該醫藥組合物包含(i)如本文所描述之化合物A；及(ii)氟尿嘧啶(5-FU)或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、固體形式、同質異晶物、水合物、晶籠化合物或溶劑合物。在一個實施例中，套組包含(i)約200至約800 mg如本文所描述之化合物A，及(ii)每天約200 mg/m ²至約1,000 mg/m ²氟尿嘧啶(5-FU)或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、固體形式、同質異晶物、水合物、晶籠化合物或溶劑合物。在一個實施例中，套組包含(i)約900 mg如本文所描述之化合物A，及(ii)每天約200 mg/m ²至約1,000 mg/m ²氟尿嘧啶(5-FU)或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、固體形式、同質異晶物、水合物、晶籠化合物或溶劑合物。

相關申請案之交叉參考

本申請案主張於2022年11月4日申請之美國臨時申請案第63/422,623號之權利，其揭示內容以全文引用之方式併入本文中。定義

如本文所使用，術語「或」應解釋為包括性的「或」，意謂任一者或任何組合。因此，「A、B或C」意謂以下中之任一者：「A；B；C；A及B；A及C；B及C；A、B及C」。只有當要素、功能、步驟或行為之組合在某種程度上本質上相互排斥時，才會出現此定義之例外。

如本文所使用且除非另外說明，否則術語「治療(treat)」、「治療(treating)」及「治療(treatment)」係指根除或改善疾病或病症或與疾病或病症相關的一或多種症狀。在某些實施例中，術語係指使由向患有此類疾病或病症之患者投與一或多種預防劑或治療劑所引起之疾病或病症擴散或惡化減至最小。在一些實施例中，該等術語係指在特定疾病之症狀發作之後與或不與其他額外活性劑一起投與本文所提供之化合物。

如本文所使用且除非另外說明，否則術語「預防(prevent)」、「預防(preventing)」及「預防(prevention)」係指預防疾病或病症或其一或多種症狀發作、復發或擴散。在某些實施例中，術語係指在症狀發作之前，尤其對處於本文所提供之疾病或病症風險下之患者，用本文所提供之化合物與或不與其他額外活性化合物一起治療，或與或不與其他額外活性化合物一起投與本文所提供之化合物。該等術語涵蓋特定疾病之症狀的抑制或減少。在某些實施例中，具有家族疾病史之患者尤其係預防方案之候選者。另外，具有復發症狀史之患者亦係預防之潛在候選者。就此而言，術語「預防」可與術語「預防治療」互換使用。

如本文所使用且除非另外說明，否則術語「控制(manage)」、「控制(managing)」及「控制(management)」係指預防或減緩疾病或病症或其一或多種症狀之進展、擴散或惡化。通常，患者自預防劑及/或治療劑獲得之有益效果並不會使疾病或病症治癒。就此而言，術語「控制」涵蓋治療罹患特定疾病之患者以試圖預防疾病復發或使疾病復發降至最低，或延長疾病保持緩解期間之時間。

如本文所使用且除非另外說明，否則化合物之「治療有效量」為足以在治療或控制疾病或病症時提供治療效益或使與疾病或病症相關之一或多種症狀延遲或減至最少的量。化合物之治療有效量意謂治療劑單獨地或與其他療法之組合在治療或控制疾病或病症時提供治療效益的量。術語「治療有效量」可涵蓋改進整體療法、減少或避免疾病或病症之症狀或病因或增強另一治療劑之治療功效的量。

組合療法或「與……組合」係指使用超過一種治療劑治療特定病症或病狀。「與……組合」並非意欲暗示治療劑必須同時投與及/或調配以一起遞送，但此等遞送方法係在本發明之範疇內。治療劑可與一或多種其他額外藥劑同時投與、在其之前(例如之前5分鐘、15分鐘、30分鐘、45分鐘、1小時、2小時、4小時、6小時、12小時、24小時、48小時、72小時、96小時、1週、2週、3週、4週、5週、6週、8週、12週或16週)投與，或在其之後(例如之後5分鐘、15分鐘、30分鐘、45分鐘、1小時、2小時、4小時、6小時、12小時、24小時、48小時、72小時、96小時、1週、2週、3週、4週、5週、6週、8週、12週或16週)投與。組合療法中之治療劑亦可在有或無停藥時段(例如在時程之某些天不投與治療劑)的情況下按交替給藥時程投與。治療劑「與另一治療劑組合」投與包括(但不限於)兩種藥劑之依序投與及同時投與。一般而言，各治療劑係以針對該特定藥劑所確定之劑量及/或時程來投與。

如本文所使用，術語「額外活性劑」、「活性劑」及「活性成分」係指可用於治療特定類型之癌症及與非所需血管生成相關或以非所需血管生成為特徵之某些疾病及病狀的藥理學活性化合物。活性劑可為大分子(例如蛋白質)或小分子(例如合成無機分子、有機金屬分子或有機分子)。大分子活性劑之實例包括(但不限於)造血生長因子、細胞介素以及單株抗體及多株抗體。在某些實施例中，大分子活性劑為生物分子，諸如天然存在或人工製備之蛋白質。尤其適用於本發明之蛋白質包括活體外或活體內刺激造血前驅細胞及免疫活性造血細胞存活及/或增殖之蛋白質。其他蛋白質刺激細胞中之定型紅血球系祖細胞在活體外或活體內分裂及分化。特定蛋白質包括(但不限於)：介白素，諸如IL-2 (包括重組IL-II (「rIL2」)及金絲雀痘IL-2)、IL-10、IL-12及IL-18；干擾素，諸如干擾素α-2a、干擾素α-2b、干擾素α-n1、干擾素α-n3、干擾素β-Ia及干擾素γ-Ib；GM-CF及GM-CSF；GC-CSF、BCG、癌症抗體及EPO。為小分子之活性劑亦可用於減輕與投與本文所提供之化合物相關的副作用。然而，如一些大分子一般，咸信許多分子在與本文所提供之化合物一起(例如之前、之後或同時)投與時能夠提供協同效應。小分子額外活性劑之實例包括(但不限於)抗癌劑、抗生素、免疫抑制劑及類固醇。

在某些實施例中，活性劑為至少一種化學治療劑、至少一種抗炎劑或至少一種免疫抑制劑及/或免疫調節劑。在一個實施例中，此類化學治療劑可選自抗代謝物，諸如胺甲喋呤、6-巰基嘌呤、6-硫鳥嘌呤、阿糖胞苷(cytarabine)、氟達拉濱(fludarabine)、5-氟尿嘧啶、達卡巴𠯤(decarbazine)、羥基尿素(hydroxyurea)、天們冬醯胺酶、吉西他濱、克拉屈濱(cladribine)、卡培他濱及類似藥劑。在一個實施例中，此類化學治療劑可選自烷化劑，諸如甲基二(氯乙基)胺、噻替哌(thioepa)、氯芥苯丁酸(chlorambucil)、美法侖(melphalan)、卡莫司汀(carmustine) (BSNU)、洛莫司汀(lomustine) (CCNU)、環磷醯胺、硫酸布他卡因(busulfan)、二溴甘露醇、鏈佐黴素(streptozotocin)、達卡巴𠯤(DTIC)、甲基苄肼(procarbazine)、絲裂黴素C (mitomycin C)、順鉑(cisplatin)、奧沙利鉑(oxaliplatin)及其他鉑衍生物，諸如卡鉑，以及類似藥劑。在一個實施例中，此類化學治療劑可選自抗生素，諸如更生黴素(dactinomycin) (先前放線菌素(actinomycin))、博萊黴素(bleomycin)、道諾黴素(daunorubicin) (先前柔紅黴素(daunomycin))、艾達黴素(idarubicin)、光神黴素(mithramycin)、絲裂黴素、米托蒽醌(mitoxantrone)、普卡黴素(plicamycin)、安麴黴素(anthramycin) (AMC)及類似藥劑。在一個實施例中，此類化學治療劑可選自抗有絲分裂劑，諸如紫杉烷(taxane)，例如多西他賽及紫杉醇。在一個實施例中，此類化學治療劑可選自拓樸異構酶(topoisomerase)抑制劑，諸如拓樸替康(topotecan)或SN-38。在一個實施例中，此類化學治療劑可選自生長因子抑制劑，諸如ErbB1 (EGFR)之抑制劑(諸如吉非替尼(gefitinib) (Iressa®)、西妥昔單抗(cetuximab) (Erbitux®)、埃羅替尼(erlotinib) (Tarceva®)、2F8 (揭示於WO 2002/100348中)及類似藥劑)、ErbB2 (Her2/neu)之抑制劑(諸如曲妥珠單抗(trastuzumab) (Herceptin®)及類似藥劑)以及類似藥劑。在一個實施例中，此類生長因子抑制劑可為法呢基轉移酶(farnesyl transferase)抑制劑，諸如SCH-66336及R115777。在一個實施例中，此類生長因子抑制劑可為血管內皮生長因子(VEGF)抑制劑，諸如貝伐單抗(bevacizumab) (Avastin®)。在一個實施例中，此類化學治療劑可為酪胺酸激酶抑制劑，諸如伊馬替尼(imatinib) (Glivec，Gleevec STI571)、拉帕替尼(lapatinib)、PTK787/ZK222584及類似藥劑。在一個實施例中，此類化學治療劑可為組蛋白脫乙醯基酶抑制劑。此類組蛋白脫乙醯基酶抑制劑之實例包括基於異羥肟酸之混合極性化合物，諸如SAHA (辛二醯苯胺(suberoylanilide)異羥肟酸)。在一個實施例中，此類化學治療劑可為P38a MAP激酶抑制劑，諸如SCIO-469。

在另一實施例中，本發明之組合療法進一步包括投與至少一種抗炎劑。在一個實施例中，此類抗炎劑可選自類固醇藥物及NSAID (非類固醇抗炎藥)。在一個實施例中，此類抗炎劑可選自阿司匹靈(aspirin)及其他水楊酸鹽、Cox-2抑制劑(諸如羅非考昔(rofecoxib)及塞內昔布(celecoxib))、NSAID (諸如布洛芬(ibuprofen)、非諾洛芬(fenoprofen)、萘普生(naproxen)、舒林酸(sulindac)、雙氯芬酸(diclofenac)、吡羅昔康(piroxicam)、酮洛芬(ketoprofen)、二氟尼柳(diflunisal)、萘丁美酮(nabumetone)、依託度酸(etodolac)、奧沙普𠯤(oxaprozin)及吲哚美辛(indomethacin))、抗IL6R抗體、抗IL8抗體(例如WO2004/058797中所描述之10F8)、抗IL15抗體、抗IL15R抗體、抗CD4抗體、抗CD11a抗體(例如艾法珠單抗(efalizumab))、抗α-4/β-1整合素(VLA4)抗體(例如那他珠單抗(natalizumab))、用於治療發炎性疾病之CTLA4-Ig、普賴蘇穠(prednisolone)、普賴松(prednisone)、疾病修復抗風濕藥物(DMARD)，諸如胺甲喋呤、羥氯奎(hydroxychloroquine)、柳氮磺胺吡啶(sulfasalazine)、嘧啶合成抑制劑(諸如來氟米特(leflunomide))、IL-1受體阻斷劑(諸如阿那白滯素(anakinra))、TNF-α阻斷劑(諸如依那西普(etanercept)、英夫利昔單抗(infliximab)及阿達木單抗(adalimumab))及類似藥劑。

在另一實施例中，本發明之組合療法進一步包括向有需要之個體投與至少一種免疫抑制劑及/或免疫調節劑。在一個實施例中，此類免疫抑制劑及/或免疫調節劑可選自環孢素、硫唑嘌呤(azathioprine)、黴酚酸(mycophenolic acid)、黴酚酸𠰌啉乙酯、皮質類固醇(諸如普賴松)、胺甲喋呤、金鹽、柳氮磺胺吡啶、抗瘧疾藥、布喹那(brequinar)、來氟米特、咪唑立賓(mizoribine)、15-去氧史帕胍淋(15-deoxyspergualine)、6-巰基嘌呤、環磷醯胺、雷帕黴素(rapamycin)、他克莫司(tacrolimus) (FK-506)、OKT3、抗胸腺細胞球蛋白、胸腺五肽、胸腺素-α及類似藥劑。

如本文所使用，且除非另外說明，否則化合物之「預防有效量」為足以預防疾病或病症或預防其復發之量。化合物之預防有效量意謂治療劑單獨地或與其他藥劑之組合在預防疾病時提供預防效益的量。術語「預防有效量」可涵蓋改善整體預防或增強另一預防劑之預防功效的量。

如本文所使用，且除非另外說明，否則術語「醫藥學上可接受之載劑」、「醫藥學上可接受之賦形劑」、「生理學上可接受之載劑」或「生理學上可接受之賦形劑」係指醫藥學上可接受之物質、組合物或媒劑，諸如液體或固體填充劑、稀釋劑、賦形劑、溶劑或囊封物質。在一個實施例中，各組分在以下意義上為「醫藥學上可接受的」：與醫藥調配物之其他成分相容且適合用於與人類及動物之組織或器官接觸而無過度毒性、刺激、過敏反應、免疫原性或其他問題或併發症，與合理益處/風險比相匹配。參見 Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 第21版; Lippincott Williams & Wilkins: Philadelphia, PA, 2005； Handbook of Pharmaceutical Excipients, 第5版; Rowe等人編, The Pharmaceutical Press and the American Pharmaceutical Association: 2005；及 Handbook of Pharmaceutical Additives, 第3版; Ash及Ash編, Gower Publishing Company: 2007； Pharmaceutical Preformulation and Formulation, Gibson編, CRC Press LLC: Boca Raton, FL, 2004。

如本文所使用，術語「患者」或「個體」在本文中定義為包括動物，諸如哺乳動物，包括(但不限於)靈長類(例如人類)、牛、綿羊、山羊、馬、犬、貓、兔、大鼠、小鼠、猴、雞、火雞、鵪鶉或天竺鼠(guinea pig)及其類似物，在一個實施例中，個體為哺乳動物，在另一實施例中，個體為人類。在一個實施例中，個體為患有實體腫瘤或處於患有實體腫瘤之風險下的人類。在另一實施例中，個體為患有實體腫瘤或處於患有實體腫瘤之風險下的人類，該實體腫瘤可藉由抑制JNK路徑或其症狀來治療或控制。在一個實施例中，個體禁食。在另一實施例中，個體進食。

如本文所使用，且除非另外說明，否則術語「腫瘤」係指所有贅生性細胞生長及增殖(無論惡性或良性)，以及所有癌前及癌細胞及組織。如本文所使用，「贅生性」係指任何形式的失調或不受調控之細胞生長(無論惡性或良性)導致組織生長異常。因此，「贅生性細胞」包括具有失調或不受調控之細胞生長的惡性及良性細胞。

如本文所使用，且除非另外說明，否則術語「復發性」係指療法之後癌症緩解之個體或哺乳動物的癌細胞復發之情況。

如本文所使用，且除非另外說明，否則「有效患者腫瘤反應」係指對患者之治療益處的任何增加。「有效患者腫瘤反應」可為例如腫瘤進展速率降低5%、10%、25%、50%或100%。「有效患者腫瘤反應」可為例如癌症之身體症狀減少5%、10%、25%、50%或100%。「有效患者腫瘤反應」亦可為例如藉由任何適合之方式(諸如基因表現、細胞計數、分析結果等)所量測的患者之反應增加5%、10%、25%、50%、100%、200%或更多。

如本文所使用，且除非另外說明，否則術語「可能性」通常係指事件之機率增加。當用於提及患者腫瘤反應之有效性時，術語「可能性」一般涵蓋腫瘤進展速率或腫瘤細胞生長速率將降低的機率增加。當用於提及患者腫瘤反應之有效性時，術語「可能性」亦可一般意謂指標(諸如mRNA或蛋白表現)之增加，此可證明治療腫瘤之進展增加。

如本文所使用，且除非另外說明，否則術語「預測」一般意謂預先判定或告知。舉例而言，當用於「預測」癌症治療之有效性時，術語「預測」可意謂癌症治療結果之可能性可在開始時、治療開始之前或在治療期實質上有進展之前判定。

如本文所使用，且除非另外說明，否則如本文所使用之術語「監測」通常係指對活動之監管、監督、調節、觀察、追蹤或監視。舉例而言，術語「監測化合物之有效性」係指追蹤治療患者或腫瘤細胞培養物中之癌症的有效性。類似地，當單獨地或在臨床試驗中與患者順應性結合使用時，「監測」係指追蹤或確認患者實際上正在按規定服用正在測試之免疫調節化合物。可例如藉由跟蹤mRNA或蛋白生物標記物之表現來進行監測。

癌症或癌症相關疾病之改善的特徵可為完全或部分反應。「完全反應」 (CR)係指所有標靶病變消失。任何病理學淋巴結(無論標靶或非標靶)必須具有約＜10 mm之短軸減小。「部分反應」 (PR)係指在不存在新病變之情況下，所有可量測腫瘤負荷至少減少約10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%或90% (亦即，標靶病變之直徑總和減少，以基線總直徑為參考)。術語「治療」涵蓋完全反應及部分反應兩者。「進行性疾病」 (PD)：係指標靶病變直徑總和至少增加約20%，以研究中最小的總和為參考(若基線總和為研究時之最小總和，則此包括該基線總和)。除約20%之相對增加以外，總和必須亦展現至少約5 mm之絕對增加。亦將一或多種新穎病變之出現視為進展。「穩定疾病」 (SD)係指既無足夠的收縮以符合PR亦無足夠的增加以符合PD，以研究時之最小直徑總和為參考。

如本文所使用，且除非另外說明，否則術語「難治性或抗性」係指個體或哺乳動物即使在密集治療之後在其體內仍具有殘餘癌細胞之情況。

如本文所使用，且除非另外說明，否則在腫瘤之情形下術語「晚期」包含轉移性、復發性及/或不可切除性腫瘤。如本文所使用，術語「晚期」亦涵蓋根據此項技術中熟知之方法的可量測疾病。

如本文所使用，且除非另外說明，否則術語「藥物抗性」係指疾病對一或多種藥物之治療無反應之情況。藥物抗性可為內源性(其意謂疾病從未對一或多種藥物起反應)，或其可為後天性(其意謂疾病停止對該疾病先前起反應之一或多種藥物起反應)。在某些實施例中，藥物抗性為內源性的。在某些實施例中，藥物抗性為後天性的。

如本文所使用，且除非另外說明，否則當提及用化合物治療時，術語「敏感性(sensitivity)」及「敏感性(sensitive)」係指化合物在減輕或減少腫瘤或所治療之疾病的進展方面之有效程度的相對術語。舉例而言，當用於提及與化合物相關之細胞或腫瘤的治療時，術語「敏感性增加」係指腫瘤治療之有效性增加至少5%或更多。

如本文所使用，且除非另外說明，否則如本文所使用之術語「測定」、「量測」、「評估」、「評定」及「分析」通常係指任何形式之量測，且包括測定元素是否存在。此等術語可包括定量及/或定性測定兩者。評定可以係相對的或絕對的。「評定……之存在」可包括測定某物之存在量以及測定其是否存在。

如本文所用，且除非另外說明，否則術語「醫藥學上可接受之鹽」涵蓋術語所指的化合物之無毒酸及鹼加成鹽。可接受之無毒酸加成鹽包括衍生自此項技術中已知之有機酸及無機酸或鹼的鹽，該等有機及無機酸包括例如鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸、甲烷磺酸、乙酸、酒石酸、乳酸、丁二酸、檸檬酸、蘋果酸、順丁烯二酸、山梨酸、烏頭酸(aconitic acid)、水楊酸、鄰苯二甲酸、栓塞酸(enanthic acid)、庚酸及其類似酸。

本質上為酸性之化合物能夠與各種醫藥學上可接受之鹼形成鹽。可用於製備此類酸性化合物之醫藥學上可接受之鹼加成鹽的鹼為形成無毒鹼加成鹽之鹽，亦即含有藥理學上可接受之陽離子的鹽，諸如(但不限於)鹼金屬鹽或鹼土金屬鹽，且特定言之，鈣鹽、鎂鹽、鈉鹽或鉀鹽。適合之有機鹼包括(但不限於) N,N-二苯甲基乙二胺、氯普魯卡因(chloroprocaine)、膽鹼、二乙醇胺、乙二胺、甲葡胺(meglumaine) (N-甲基葡糖胺)、離胺酸及普魯卡因(procaine)。

如本文所使用且除非另有指示，否則術語「溶劑合物」意謂本文所提供之化合物或其鹽，其進一步包括藉由非共價分子間力結合的化學計量或非化學計量之溶劑。在溶劑為水之情況下，溶劑合物為水合物。

如本文所使用且除非另有指示，否則術語「立體異構性純」意謂包含化合物之一種立體異構物且實質上不含該化合物之其他立體異構物的組合物。舉例而言，具有一個對掌性中心之化合物之立體異構性純組合物將實質上不含該化合物之相反鏡像異構物。具有兩個對掌性中心之化合物之立體異構性純組合物將實質上不含該化合物之其他非鏡像異構物。在某些實施例中，立體異構性純化合物包含大於約80重量%的化合物之一種立體異構物及小於約20重量%的化合物之其他立體異構物，大於約90重量%的化合物之一種立體異構物及小於約10重量%的化合物之其他立體異構物，大於約95重量%的化合物之一種立體異構物及小於約5重量%的化合物之其他立體異構物，或大於約97重量%的化合物之一種立體異構物及小於約3重量%的化合物之其他立體異構物。如本文所使用且除非另有指示，否則術語「立體異構性富集」意謂包含大於約60重量%的化合物之一種立體異構物、大於約70重量%或大於約80重量%的化合物之一種立體異構物的組合物。如本文所使用且除非另有指示，否則術語「鏡像異構性純」意謂具有一個對掌性中心之化合物的立體異構性純組合物。類似地，術語「立體異構性富集」意謂具有一個對掌性中心之化合物的立體異構性富集組合物。

如本文所使用，且除非另外說明，否則術語「約」或「大約」意謂由一般熟習此項技術者所測定之特定值的可接受誤差，其部分地視量測或測定該值之方式而定。在某些實施例中，術語「約」或「大約」意謂在1、2、3或4個標準差內。在某些實施例中，術語「約」或「大約」意謂在既定值或範圍之50%、20%、15%、10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%、1%、0.5%或0.05%內。 癌症批准之臨床試驗終點

「總存活期」(OS)定義為自第一次給藥直至因任何原因所致死亡之時間，且在意向治療群體中量測。應在隨機對照研究中評估總存活期。若毒性概況為可接受的，且通常支持新藥物批准，則總存活期在統計學上顯著改善之論證可被視為具有臨床意義。

若干終點係基於癌症評估。此等終點包括無疾病存活期(DFS)、客觀反應率(ORR)、進展時間(TTP)、無進展存活期(PFS)、無事件存活期(EFS)、反應持續時間(DOR)及治療失敗時間(TTF)。此等時間相依終點之資料的收集及分析係基於間接評估、計算及估計。

一般而言，「無疾病存活期」 (DFS)定義為自隨機分組直至癌症復發或因任何原因所致死亡的時間。儘管總存活期為大多數輔助治療環境之習知終點，但在存活期可延長之情況下DFS可為重要終點，此使得存活終點不切實際。DFS可為臨床益處之替代終點或其可提供臨床益處之直接證據。此判定係基於影響之大小、其風險-益處關係及疾病背景。DFS之定義可能係複雜的，尤其在先前無癌症進展記錄之情況下發現死亡時。此等事件可作為疾病復發或作為審查事件進行評分。儘管所有用於死亡之統計分析的方法均具有一些侷限性，但將所有死亡(因所有原因所致之死亡)視為復發可最大限度地減少偏差。可使用此定義過高估計DFS，尤其在較長一段時間無觀測之後而死亡的患者中。若研究組之間的長期隨訪之頻率不同，或若由於毒性而退出不係隨機的，則可能會引入偏差。

「客觀反應率」 (ORR)定義為實現完全及部分反應之患者的百分比之總和。反應持續時間通常由初始反應時間量測直至所記錄之癌症進展。一般而言，FDA已將ORR定義為部分反應加完成反應之總和。當以此方式定義時，ORR為藥物抗癌活性之直接量度，其可在單組研究中評估。若可用，則應使用標準化準則以確定反應。已將多種反應準則視為適當的(例如RECIST準則) (Therasse等人, (2000) J. Natl. Cancer Inst, 92: 205-16)。ORR之重要性係藉由其量值及持續時間及完全反應百分比(無癌症之可偵測證據)來評估。

「反應持續時間」 (DOR)為自實現反應直至復發或疾病進展之時間。

「進展時間」 (TTP)及「無進展存活期」 (PFS)已充當藥物批准之主要終點。TTP定義為自隨機分組直至客觀癌症進展之時間；TTP不包括死亡。PFS定義為自隨機分組直至客觀癌症進展或死亡之時間。與TTP相比，PFS為較佳監管終點。PFS包括死亡且因此可更佳地與總存活期相關。PFS假定患者死亡與癌症進展隨機相關。然而，在大部分死亡與癌症不相關之情況下，TTP可為可接受之終點。

作為支持藥物批准之終點，PFS可反映癌症生長且在測定存活益處之前進行評估。其測定不會因後續療法而混淆。對於既定樣品大小，對PFS之影響程度可能大於對總存活期之影響。然而，正式驗證PFS作為許多不同存在的惡性腫瘤之存活期的替代終點可能係困難的。資料有時不足以對存活期影響及PFS之間的相關性進行穩健評估。癌症試驗通常較小，且現有藥物之證實存活益處通常適中。PFS作為支持許可批准之終點的作用在不同癌症環境中有所不同。PFS之改善是否代表直接的臨床益處或臨床益處之替代，視新治療與可用療法相比之效果及風險-益處之程度而定。

「無事件存活期」 (EFS)為自進入研究直至任何治療失敗之時間，包括疾病進展、出於任何原因之治療中斷或死亡。

「治療失敗時間」 (TTF)定義為量測自隨機分組至出於任何原因(包括疾病進展、治療毒性及死亡)中斷治療之時間的複合終點。不建議將TTF作為藥物批准之監管終點。TTF並不充分區別功效與此等額外變數。監管終點應明確區分藥物之功效與毒性、患者或醫師停藥或患者不耐受。

在某些實施例中，本文所提供之方法可用於在患者中實現此等臨床試驗終點中之一或多者。在某些實施例中，本文所提供之方法可用於改善患者中之此等臨床試驗終點中之一或多者。 化合物

在某些實施例中，用於本文提供之組合物及方法中之化合物為2-(三級丁基胺基)-4-((1R,3R,4R)-3-羥基-4-甲基環己基胺基)-嘧啶-5-甲醯胺(或者命名為2-[(1,1-二甲基乙基)胺基]-4-[[(1 R,3 R,4 R)-3-羥基-4-甲基環己基]胺基]-5-嘧啶甲醯胺) (「化合物1」)，其具有以下結構：化合物1 或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、固體形式、同質異晶物、水合物、晶籠化合物或溶劑合物(在本文中統稱為「化合物A」)。

化合物1可根據美國專利第9,139,534號及國際公開案第WO2012/145569號中所描述之方法製備；該美國專利案及國際公開案之全部內容各自以引用之方式併入本文中。化合物A之調配物揭示於美國專利第9,796,685號及國際公開案第WO2016/100310號中，其全部內容各自以引用之方式併入本文中。基於此等公開案之教示，該化合物亦可根據對熟習此項技術者而言顯而易見之其他方法合成。

本文所提供之化合物顯著抑制JNK家族。在癌症中，JNK1/2驅動免疫抑制及化學療法抗性腫瘤微環境(TME)。在人類中，JNK路徑活化與胰臟癌、乳癌、肺癌、結腸直腸癌及其他癌症中之基質增加、化學療法抗性、T細胞功能降低以及不良預後相關。在不受理論限制的情況下，由本文所提供之化合物發揮的生物作用之一為減少纖維化生物標記物，諸如肌腱蛋白C (TNC)。本文所提供之化合物抑制JNK路徑活化，導致免疫介導之腫瘤生長減少。本文所提供之化合物具有增強患有晚期實體腫瘤之患者對化學療法或納武單抗之反應的能力。

在某些實施例中，在不受理論限制的情況下，由本文所提供之化合物發揮的生物作用包括(但不限於)增強化學療法或免疫療法(IO)之活性以提高患有實體腫瘤之患者的反應率及反應持久性。在一個實施例中，本文所揭示之化合物(例如化合物A)提高對化學療法之敏感性。在一個實施例中，本文所揭示之化合物(例如化合物A)提高對紫杉醇之敏感性。

本文所提供之化合物1含有超過一個對掌性中心，且可以立體異構物之混合物形式存在。本發明涵蓋此類化合物之立體異構性純形式之用途，以及彼等形式之混合物的用途。舉例而言，包含等量或不等量的本文所提供之化合物1之立體異構物的混合物可用於本文所揭示之方法及組合物中。此等異構物可使用諸如對掌性管柱或對掌性解析劑之標準技術進行不對稱合成或解析。參見例如Jacques, J.等人, Enantiomers, Racemates and Resolutions(Wiley Interscience, New York, 1981)；Wilen, S. H.等人, Tetrahedron33:2725 (1977)；Eliel, E. L., Stereochemistry of Carbon Compounds(McGraw-Hill, NY, 1962)；及Wilen, S. H., Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions第268頁(E.L. Eliel編, Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN, 1972)。

在某些實施例中，用於本文提供之組合物及方法中之化合物為2-苯甲酸乙酸1,7β,10β-三羥基-9-側氧基-5β,20-環氧基紫杉-11-烯-2α,4,13α-三基4-酯13-{(2R,3S)-3-[(三級丁氧基羰基)胺基]-2-羥基-3-苯基丙酸酯}(亦稱為多西他賽及Taxotere®)，其具有以下結構：多西他賽或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、固體形式、同質異晶物、水合物、晶籠化合物或溶劑合物。

在一個實施例中，化合物為2-苯甲酸4-乙酸1,7β,10β-三羥基-9-側氧基-5β,20-環氧基紫杉-11-烯-2α,4,13α-三基酯13-{(2R,3S)-3-[(三級丁氧基羰基)胺基]-2-羥基-3-苯基丙酸酯}。在一個實施例中，化合物為多西他賽之醫藥學上可接受之鹽。

在一個實施例中，用於本文提供之組合物及方法中之化合物為[1-(3,4-二羥基-5-甲基四氫呋喃-2-基)-5-氟-2-側氧基-1H-嘧啶-4-基]胺基甲酸戊酯(亦稱為卡培他濱及Xeloda®)，其具有以下結構：或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、固體形式、同質異晶物、水合物、晶籠化合物或溶劑合物。

在一個實施例中，化合物為[1-(3,4-二羥基-5-甲基四氫呋喃-2-基)-5-氟-2-側氧基-1H-嘧啶-4-基]胺基甲酸戊酯。在一個實施例中，化合物為卡培他濱之醫藥學上可接受之鹽。

在某些實施例中，用於本文提供之組合物及方法中之化合物為阻斷PD-1之單株抗體。特定言之，抗PD-1抗體為納武單抗(亦稱為Opdivo®)。

在一個實施例中，用於本文提供之組合物及方法中之化合物為rel-苯甲酸(1S,2S,3R,4S,7R,9S,10S,12R,15S)-4,12-二乙醯氧基-15-{[(2R,3S)-3-(苯甲醯胺基)-2-羥基-3-苯丙醯基]氧基}-1,9-二羥基-10,14,17,17-四甲基-11-側氧基-6-氧雜四環[11.3.1.0~3,10~.0~4,7~]十七-13-烯-2-基酯(亦稱為紫杉醇或Taxol®)。

應注意，若所描繪結構與賦予該結構之名稱之間存在不一致，則以所描繪之結構為準。另外，若結構或結構的一部分之立體化學性未用例如粗體或虛線指示，則該結構或該結構之部分應解釋為涵蓋該結構之所有立體異構物。 治療方法及用於此類方法之化合物 單一療法

化合物A具有作為治療、控制或改善動物或人類中之癌症之藥物的實用性。此外，化合物A對蛋白激酶，尤其JNK1及/或JNK2具有活性。因此，本文提供化合物A之用途，包括治療或控制下文所闡述之彼等疾病。

本文提供治療及/或控制癌症之方法，其包含向患有該癌症之患者投與治療或預防有效量之化合物A。在一個實施例中，癌症為實體腫瘤。在一個實施例中，癌症為晚期實體腫瘤。在一個實施例中，實體腫瘤為轉移性、難治性、復發性及/或不可切除性的。在一個此類實施例中，實體腫瘤為免疫療法(IO)難治性的。

在一個實施例中，實體腫瘤為肺癌、乳癌、頭頸部鱗狀細胞癌、胰腺癌、胰管腺癌、腎細胞癌、結腸直腸癌或肉瘤。在一個此類實施例中，實體腫瘤為非小細胞肺癌、三陰性乳癌或微衛星穩定性結腸直腸癌。在一個實施例中，實體腫瘤為轉移性三陰性乳癌。在一個實施例中，實體腫瘤為免疫療法(IO)難治性非小細胞肺癌。

本文所提供之方法涵蓋篩檢或鑑別癌症患者(例如患有肺癌、乳癌、頭頸部鱗狀細胞癌、胰腺癌、胰管腺癌、腎細胞癌、結腸直腸癌或肉瘤之患者)之方法，其係用於用化合物A治療。特定言之，本文提供選擇對含有化合物A之療法具有或可能具有更高反應率之患者的方法。

在一個此類實施例中，患者患有可量測疾病(例如實體腫瘤)，其可藉由此項技術中熟知之方法鑑別。在一個實施例中，患者難以用已知為患者之病狀提供臨床益處之一或多種現有療法治療，不為其之候選者或對其不耐受。在一個此類實施例中，患者患有轉移性、復發性及/或不可切除性非小細胞肺癌、轉移性三陰性乳癌、頭頸部鱗狀細胞癌、胰腺癌、胰管腺癌、腎細胞癌、微衛星穩定性結腸直腸癌或肉瘤。在一個此類實施例中，患者患有可量測疾病。在一個此類實施例中，患者患有可量測疾病之晚期非小細胞肺癌或轉移性三陰性乳癌。

在一個特定實施例中，患者經確認患有晚期非小細胞肺癌。在一個此類實施例中，晚期非小細胞肺癌具有鱗狀或非鱗狀組織學，其對基於抗程式化細胞死亡1 (PD-1)或基於抗程式化細胞死亡配體1 (PD-L1)之治療具有抗性或難治性。在一個實施例中，患者在接受治療時已經歷進行性疾病。在一個實施例中，患者在抗PD-1或抗PD-L1療法之最後一次給藥之後長達三個月已經歷進行性疾病。

在一個實施例中，患者經確認患有轉移性三陰性乳癌。在一個實施例中，患者已進展、為不耐受、難治性或不為已知在晚期環境中提供臨床益處之至少兩種治療線的候選者。在一個實施例中，藉由免疫組織化學(IHC)及人類表皮生長因子受體2 (HER2)陰性，乳癌為雌激素受體及黃體酮受體≤1%。

本文提供治療或控制實體腫瘤之方法，其包含：(i)鑑別患有對用化合物A治療敏感之實體腫瘤的患者；及(ii)向患者投與治療有效量之化合物A。本文提供適用於此類治療或控制實體腫瘤之方法中的化合物A。

本文提供治療癌症(例如實體腫瘤)之方法，其使得患者之總存活期改善。在一些實施例中，在對用化合物A治療敏感之患者群體中觀測到患者之總存活期改善。

在一個實施例中，本文提供治療癌症(例如實體腫瘤)之方法，其導致患者之無疾病存活期。在一些實施例中，在對用化合物A治療敏感之患者群體中觀測到患者之無疾病存活期。

在一個實施例中，本文提供治療癌症(例如實體腫瘤)之方法，其使得患者之客觀反應率改善。在一些實施例中，在對用化合物A治療敏感之患者群體中觀測到患者之客觀反應率改善。

在一些實施例中，化合物A係與習知用於治療或控制癌症之療法組合投與。此類習知療法之實例包括(但不限於)手術、化學療法、放射療法、激素療法、生物療法及免疫療法。

本文提供治療此前已接受癌症治療但對標準療法無反應之患者，以及此前未接受治療之彼等患者的方法。本文提供治療此前已接受實體腫瘤治療但對標準療法無反應之患者以及此前未接受治療之彼等患者的方法。本發明亦涵蓋與患者年齡無關的治療患者之方法，儘管一些疾病或病症在某些年齡組中更常見。本發明進一步涵蓋治療已進行手術以嘗試治療具有爭議之疾病或病狀的患者以及未進行手術之彼等患者的方法。由於癌症患者具有異質的臨床表現及不同的臨床結果，因此向患者所提供之治療可視其預後而變化。有經驗的臨床醫師將無需過度實驗就能夠輕易地判定可有效用於治療患有癌症之個別患者的特定第二藥劑、手術類型以及基於非藥物之標準療法的類型。

在某些實施例中，化合物A可以約0.005毫克/公斤個體體重至約15毫克/公斤個體體重之劑量一天向個體投與一至四次，但以上劑量可視個體之年齡、體重及醫學病狀以及投與類型而定適當地改變。在一個實施例中，劑量為約0.01毫克/公斤個體體重至約10毫克/公斤個體體重、約0.01毫克/公斤個體體重至約5毫克/公斤個體體重、約0.05毫克/公斤個體體重至約1毫克/公斤個體體重、約0.1毫克/公斤個體體重至約0.75毫克/公斤個體體重，或約0.25毫克/公斤個體體重至約0.5毫克/公斤個體體重。在一個實施例中，每天提供一次劑量。在任何給定情況下，所投與之化合物A之量將視諸如活性組分之溶解度、所用調配物及投與途徑之因素而定。

在另一實施例中，治療或預防有效量之化合物A為約0.375毫克/天至約800毫克/天、約0.75毫克/天至約600毫克/天、約0.75毫克/天至約500毫克/天、約0.75毫克/天至約400毫克/天、約0.75毫克/天至約375毫克/天、約0.75毫克/天至約200毫克/天、3.75毫克/天至約75毫克/天、約7.5毫克/天至約55毫克/天、約18毫克/天至約37毫克/天、約100毫克/天至約800毫克/天、約100毫克/天至約700毫克/天、約100毫克/天至約600毫克/天、約100毫克/天至約500毫克/天、約100毫克/天至約400毫克/天、約100毫克/天至約300毫克/天、約200毫克/天至約800毫克/天、約200毫克/天至約700毫克/天、約200毫克/天至約600毫克/天、約200毫克/天至約500毫克/天、約200毫克/天至約400毫克/天、約200毫克/天至約300毫克/天之化合物A。在另一實施例中，化合物A之治療或預防有效量為約900毫克/天。

在另一實施例中，治療或預防有效量之化合物A為約1毫克/天至約1200毫克/天、約10毫克/天至約1200毫克/天、約100毫克/天至約1200毫克/天、約400毫克/天至約1200毫克/天、約600毫克/天至約1200毫克/天、約200毫克/天至約800毫克/天、約200毫克/天至約600毫克/天、約200毫克/天至約400毫克/天、約400毫克/天至約800毫克/天、約400毫克/天至約600毫克/天或約600毫克/天至約800毫克/天之化合物A。在一個特定實施例中，治療或預防有效量之化合物A為200毫克/天、400毫克/天、600毫克/天或800毫克/天之化合物A。在一個特定實施例中，治療或預防有效量之化合物A為約200毫克/天、約300毫克/天、約400毫克/天、約500毫克/天、約600毫克/天、約700毫克/天、約800毫克/天或約900毫克/天之化合物A。在一個特定實施例中，化合物A之治療或預防有效量為900毫克/天。

在另一實施例中，本文提供單位劑量調配物，其包含約1 mg與200 mg、約35 mg與約1400 mg、約125 mg與約1000 mg、約250 mg與約1000 mg、約500 mg與約1000 mg或約200 mg與約800 mg之間的化合物A。

在一個特定實施例中，本文提供單位劑量調配物，其包含約100 mg、200 mg、400 mg或600 mg之化合物A。在一個特定實施例中，本文提供單位劑量調配物，其包含約800 mg或900 mg之化合物A。

在另一實施例中，本文提供單位劑量調配物，其包含1 mg、5 mg、10 mg、15 mg、20 mg、30 mg、35 mg、50 mg、70 mg、100 mg、125 mg、140 mg、175 mg、200 mg、250 mg、280 mg、300 mg、350 mg、375 mg、400 mg、450 mg、500 mg、560 mg、600 mg、700 mg、750 mg、800 mg、900 mg、1000 mg或1400 mg之化合物A。

化合物A可每日投與一次、兩次、三次、四次或更多次。在一個特定實施例中，600 mg或更少之劑量係以每日一次劑量投與，且超過600 mg之劑量係以等於每日總劑量之一半的量每日兩次投與。在一個特定實施例中，化合物A係以每天200 mg之劑量投與。在一個特定實施例中，化合物A係以每天300 mg之劑量投與。在一個特定實施例中，化合物A係以每天400 mg之劑量投與。在一個特定實施例中，化合物A係以每天500 mg之劑量投與。在一個特定實施例中，化合物A係以每天600 mg之劑量投與。在一個特定實施例中，化合物A係以每天700 mg之劑量投與。在一個特定實施例中，化合物A係以每天800 mg之劑量投與。在一個特定實施例中，化合物A係以每天900 mg之劑量投與。

出於方便之原因，化合物A可經口投與。在一個實施例中，當經口投與時，化合物A係與食物及水一起投與。在另一實施例中，化合物A分散於水或果汁(例如蘋果汁或橙汁)中且以懸浮液形式經口投與。

化合物A亦可皮內、肌肉內、腹膜內、經皮、靜脈內、皮下、經鼻內、硬膜外、舌下、腦內、陰道內、經皮、經直腸、經黏膜、藉由吸入或局部向耳朵、鼻子、眼睛或皮膚投與。投與模式由健康照護從業者之判斷決定，且部分可視醫學病狀之部位而定。

化合物A之醫藥組合物及劑型亦涵蓋於本文中且進一步描述於下文中。 組合療法

本文提供治療及/或控制癌症之方法，其包含向患有該癌症之患者投與治療或預防有效量之化合物A作為組合療法之一部分。本文提供適用於此類治療及/或控制癌症之方法中的化合物A。

本文提供治療及/或控制癌症之方法，其包含向患有該癌症之患者投與治療或預防有效量之化合物A及納武單抗。本文提供適用於此類方法中之化合物A。

本文提供治療及/或控制癌症之方法，其包含向患有該癌症之患者投與治療或預防有效量之化合物A及化學療法。本文提供適用於此類治療及/或控制癌症之方法中的化合物A。

在一個實施例中，癌症為實體腫瘤。在一個實施例中，癌症為晚期實體腫瘤。在一個實施例中，實體腫瘤為轉移性、難治性、復發性及/或不可切除性的。在一個此類實施例中，實體腫瘤為免疫療法(IO)難治性的。

在一個實施例中，實體腫瘤為肺癌、乳癌、頭頸部鱗狀細胞癌、胰腺癌、胰管腺癌、腎細胞癌、結腸直腸癌、結腸癌或肉瘤。在一個實施例中，實體腫瘤為胰臟癌。在一個此類實施例中，實體腫瘤為非小細胞肺癌、三陰性乳癌或微衛星穩定性結腸直腸癌。在一個實施例中，實體腫瘤為非小細胞肺癌(鱗狀亞型)。在一個實施例中，實體腫瘤為非小細胞肺癌(腺癌亞型)。在一個實施例中，實體腫瘤為轉移性三陰性乳癌。在一個實施例中，實體腫瘤為免疫療法(IO)難治性非小細胞肺癌。

在一個實施例中，化學療法包含多西他賽或卡培他濱。在一個實施例中，化學療法包含紫杉醇、5-FU、SN38、奧沙利鉑、卡鉑或吉西他濱。在一個實施例中，化學療法包含紫杉醇。

在一個實施例中，本文提供治療及/或控制癌症之方法，其包含向患有該癌症之患者投與治療或預防有效量之化合物A及多西他賽或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、固體形式、同質異晶物、水合物、晶籠化合物或溶劑合物。本文提供適用於此類治療及/或控制癌症之方法中的化合物A。

在一個實施例中，本文提供治療及/或控制癌症之方法，其包含向患有該癌症之患者投與治療或預防有效量之化合物A及卡培他濱或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、固體形式、同質異晶物、水合物、晶籠化合物或溶劑合物。本文提供適用於此類治療及/或控制癌症之方法中的化合物A。

本文所提供之方法涵蓋篩檢或鑑別癌症患者(例如患有肺癌、乳癌、頭頸部鱗狀細胞癌、胰腺癌、胰管腺癌、腎細胞癌、結腸直腸癌、結腸癌或肉瘤之患者)之方法，其係用於用化合物A治療。特定言之，本文提供選擇對含有化合物A以及納武單抗之療法具有或可能具有更高反應率之患者的方法。特定言之，本文提供選擇對含有化合物A以及納武單抗之療法具有或可能具有更高反應率之患者的方法。

本文所提供之一些方法涵蓋篩檢或鑑別癌症患者(例如患有肺癌、乳癌、頭頸部鱗狀細胞癌、胰腺癌、胰管腺癌、腎細胞癌、結腸直腸癌、結腸癌或肉瘤之患者)之方法，其係用於用化合物A治療。特定言之，本文提供選擇對含有化合物A以及化學療法之療法具有或可能具有更高反應率之患者的方法。特定言之，本文提供選擇對含有化合物A以及化學療法之療法具有或可能具有更高反應率之患者的方法。

在一個此類實施例中，患者患有可量測疾病(例如實體腫瘤)，其可藉由此項技術中熟知之方法鑑別。在一個實施例中，患者難以用已知為患者之病狀提供臨床益處之一或多種現有療法治療，不為其之候選者或對其不耐受。在一個此類實施例中，患者患有轉移性、復發性及/或不可切除性非小細胞肺癌、轉移性三陰性乳癌、頭頸部鱗狀細胞癌、胰腺癌、胰管腺癌、腎細胞癌、微衛星穩定性結腸直腸癌、結腸癌或肉瘤。在一個實施例中，患者患有胰臟癌。在一個此類實施例中，患者患有可量測疾病。在一個此類實施例中，患者患有可量測疾病之晚期非小細胞肺癌或轉移性三陰性乳癌。

在一個特定實施例中，患者經確認患有晚期非小細胞肺癌。在一個此類實施例中，晚期非小細胞肺癌具有鱗狀或非鱗狀組織學，其對基於抗程式化細胞死亡1 (PD-1)或基於抗程式化細胞死亡配體1 (PD-L1)之治療具有抗性或難治性。在一個實施例中，患者患有非小細胞肺癌(腺癌亞型)。在一個實施例中，患者在接受治療時已經歷進行性疾病。在一個實施例中，患者在抗PD-1或抗PD-L1療法之最後一次給藥之後長達三個月已經歷進行性疾病。

本文提供治療或控制實體腫瘤之方法，其包含：(i)鑑別患有對用化合物A治療敏感之實體腫瘤的患者；及(ii)向該患者投與治療有效量之(a)化合物及(b)納武單抗。本文提供適用於此類治療或控制實體腫瘤之方法中的化合物A。

本文亦提供一種治療或控制實體腫瘤之方法，其包含：(i)鑑別患有對用化合物A治療敏感之實體腫瘤的患者；及(ii)向該患者投與治療有效量之(a)化合物及(b)化學療法。本文提供適用於此類治療或控制實體腫瘤之方法中的化合物A。

本文亦提供一種治療或控制實體腫瘤之方法，其包含：(i)鑑別患有對用化合物A治療敏感之實體腫瘤的患者；及(ii)向該患者投與治療有效量之(a)化合物及(b)多西他賽或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、固體形式、同質異晶物、水合物、晶籠化合物或溶劑合物。本文提供適用於此類治療或控制實體腫瘤之方法中的化合物A。

本文亦提供一種治療或控制實體腫瘤之方法，其包含：(i)鑑別患有對用化合物A治療敏感之實體腫瘤的患者；及(ii)向該患者投與治療有效量之(a)化合物A及(b)卡培他濱或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、固體形式、同質異晶物、水合物、晶籠化合物或溶劑合物。本文提供適用於此類治療或控制實體腫瘤之方法中的化合物A。

本文提供治療或控制癌症(例如實體腫瘤)之方法，其使得患者之總存活期改善。在一些實施例中，在對用(i)化合物A及(ii)納武單抗治療敏感之患者群體中觀測到患者之總存活期改善。

本文亦提供治療癌症(例如實體腫瘤)之方法，其使得患者之總存活期改善。在一些實施例中，在對用(i)化合物A及(iii)化學療法治療敏感之患者群體中觀測到患者之總存活期改善。在一個實施例中，化學療法包含多西他賽及卡培他濱。在一個實施例中，化學療法包含紫杉醇、5-FU、SN38、奧沙利鉑、卡鉑或吉西他濱。在一個實施例中，化學療法包含紫杉醇。

在其他實施例中，本文提供治療癌症(例如實體腫瘤)之方法，其引起患者之無疾病存活期。在一些實施例中，在對用(i)化合物A及(ii)納武單抗治療敏感之患者群體中觀測到患者之無疾病存活期。

在其他實施例中，本文提供治療癌症(例如實體腫瘤)之方法，其引起患者之無疾病存活期。在一些實施例中，在對用(i)化合物A及(ii)化學療法治療敏感之患者群體中觀測到患者之無疾病存活期。在一個實施例中，化學療法包含多西他賽及卡培他濱。在一個實施例中，化學療法包含紫杉醇、5-FU、SN38、奧沙利鉑、卡鉑或吉西他濱。在一個實施例中，化學療法包含紫杉醇。

在其他實施例中，本文提供治療癌症(例如實體腫瘤)之方法，其使得患者群體中之客觀反應率改善。在一些實施例中，患者群體對用(i)化合物A及(ii)納武單抗治療敏感。

在其他實施例中，本文提供治療癌症(例如實體腫瘤)之方法，其使得患者群體中之客觀反應率改善。在一些實施例中，患者群體對用(i)化合物A及(ii)化學療法治療敏感。在一個實施例中，化學療法包含多西他賽及卡培他濱。在一個實施例中，化學療法包含紫杉醇、5-FU、SN38、奧沙利鉑、卡鉑或吉西他濱。在一個實施例中，化學療法包含紫杉醇。

在一個實施例中，本文所提供之方法包含多西他賽或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、固體形式、同質異晶物、水合物、晶籠化合物或溶劑合物。在一個實施例中，本文所提供之方法包含卡培他濱或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、固體形式、同質異晶物、水合物、晶籠化合物或溶劑合物。在一個實施例中，本文所提供之方法包含紫杉醇或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、固體形式、同質異晶物、水合物、晶籠化合物或溶劑合物。

在一個實施例中，實體腫瘤為肺癌、乳癌、頭頸部鱗狀細胞癌、胰腺癌、胰管腺癌、腎細胞癌、結腸直腸癌、結腸癌或肉瘤。在一個實施例中，實體腫瘤為胰臟癌。在一個此類實施例中，實體腫瘤為非小細胞肺癌、三陰性乳癌或微衛星穩定性結腸直腸癌。在一個實施例中，實體腫瘤為轉移性三陰性乳癌。在一個實施例中，實體腫瘤為免疫療法(IO)難治性非小細胞肺癌。

在一些實施例中，化合物A及納武單抗係與習知用於治療或控制癌症之療法組合投與。在一些實施例中，化合物A及多西他賽或卡培他濱係與習知用於治療或控制癌症之療法組合投與。此類習知療法之實例包括(但不限於)手術、化學療法、放射療法、激素療法、生物療法及免疫療法。

在一些實施例中，本文所提供之治療及/或控制實體腫瘤之方法可用於對標準治療無反應之患者中。在一個實施例中，實體腫瘤為轉移性、難治性、復發性及/或不可切除性的。

在其他實施例中，本文所提供之治療實體腫瘤之方法可用於未經治療之患者，亦即，尚未接受治療之患者中。

本文提供治療此前已接受癌症治療但對標準療法無反應之患者，以及此前未接受治療之彼等患者的方法。本文提供治療此前已接受實體腫瘤治療但對標準療法無反應之患者以及此前未接受治療之彼等患者的方法。本文提供治療此前已接受實體腫瘤治療但對免疫療法無反應之患者的方法。本發明亦涵蓋與患者年齡無關的治療患者之方法，儘管一些疾病或病症在某些年齡組中更常見。本發明進一步涵蓋治療已進行手術以嘗試治療具有爭議之疾病或病狀的患者以及未進行手術之彼等患者的方法。由於癌症患者具有異質的臨床表現及不同的臨床結果，因此向患者所提供之治療可視其預後而變化。有經驗的臨床醫師將無需過度實驗就能夠輕易地判定可有效用於治療患有癌症之個別患者的特定第二藥劑、手術類型以及基於非藥物之標準療法的類型。

本文提供使用至少兩種先前的療法線來治療此前已接受過癌症治療之患者的方法。本文亦提供治療此前已接受過轉移性乳癌至少兩種先前的療法線治療之患者的方法。本文亦提供治療此前尚未用卡培他濱治療轉移性癌症之患者的方法。

在某些實施例中，納武單抗之治療或預防有效量為每天約0.5至約2,000 mg/kg、每天約1至約1,000 mg/kg、每天約1至約500 mg/kg、每天約1至約250 mg/kg、每天約5至約250 mg/kg、每天約7.5至約250 mg/kg、每天約10至約250 mg/kg、每天約16至約250 mg/kg、每天約16至約200 mg/kg、每天約1至約100 mg/kg、每天約1至約50 mg/kg、每天約0.5至約25 mg/kg或每天約0.5至約10 mg/kg。在一些實施例中，納武單抗之治療或預防有效量為每天約0.5至約2,000 mg/kg。在一些實施例中，納武單抗之治療或預防有效量為每天約1至約1,000 mg/kg。在一些實施例中，納武單抗之治療或預防有效量為每天約1至約500 mg/kg。在一些實施例中，納武單抗之治療或預防有效量為每天約1至約250 mg/kg。在一些實施例中，納武單抗之治療或預防有效量為每天約5至約250 mg/kg。在一些實施例中，納武單抗之治療或預防有效量為每天約7.5至約250 mg/kg。在一些實施例中，納武單抗之治療或預防有效量為每天約10至約250 mg/kg。在一些實施例中，納武單抗之治療或預防有效量為每天約16至約250 mg/kg。在一些實施例中，納武單抗之治療或預防有效量為每天約16至約200 mg/kg。在一些實施例中，納武單抗之治療或預防有效量為每天約1至約100 mg/kg。在一些實施例中，納武單抗之治療或預防有效量為每天約1至約50 mg/kg。在一些實施例中，納武單抗之治療或預防有效量為每天約0.5至約25 mg/kg。在一些實施例中，納武單抗之治療或預防有效量為每天約0.5至約10 mg/kg。

在某些實施例中，納武單抗之治療或預防有效量為每天約0.5、約1、約2、約3、約5、約10、約15、約20、約25、約30、約40、約45、約50、約60、約70、約80、約90、約100、約150或約200 mg/kg。在某些實施例中，治療或預防有效量為每天約0.5、約1、約2、約5、約10、約15、約20、約25、約30、約40、約45、約50、約60、約70、約80、約90、約100、約150或約200 mg/kg。在一些實施例中，納武單抗之治療或預防有效量為每天約0.5 mg/kg。在一些實施例中，納武單抗之治療或預防有效量為每天約1 mg/kg。在一些實施例中，納武單抗之治療或預防有效量為每天約2 mg/kg。在一些實施例中，納武單抗之治療或預防有效量為每天約3 mg/kg。在一些實施例中，納武單抗之治療或預防有效量為每天約5 mg/kg。在一些實施例中，納武單抗之治療或預防有效量為每天約10 mg/kg。在一些實施例中，納武單抗之治療或預防有效量為每天約15 mg/kg。在一些實施例中，納武單抗之治療或預防有效量為每天約20 mg/kg。在一些實施例中，納武單抗之治療或預防有效量為每天約25 mg/kg。在一些實施例中，納武單抗之治療或預防有效量為每天約30 mg/kg。在一些實施例中，納武單抗之治療或預防有效量為每天約40 mg/kg。在一些實施例中，納武單抗之治療或預防有效量為每天約45 mg/kg。在一些實施例中，納武單抗之治療或預防有效量為每天約50 mg/kg。在一些實施例中，納武單抗之治療或預防有效量為每天約60 mg/kg。在一些實施例中，納武單抗之治療或預防有效量為每天約70 mg/kg。在一些實施例中，納武單抗之治療或預防有效量為每天約80 mg/kg。在一些實施例中，納武單抗之治療或預防有效量為每天約90 mg/kg。在一些實施例中，納武單抗之治療或預防有效量為每天約100 mg/kg。在一些實施例中，納武單抗之治療或預防有效量為每天約150 mg/kg。在一些實施例中，納武單抗之治療或預防有效量為每天約200 mg/kg。

在一個實施例中，納武單抗之推薦日劑量範圍在每天約0.5 mg/kg至約100 mg/kg之範圍內，較佳以一天一次的單次劑量或一天中分次劑量之形式給藥。在一些實施例中，劑量範圍介於每天約1 mg/kg至約100 mg/kg。在其他實施例中，劑量範圍介於每天約0.5至約20 mg/kg。每天特定劑量包括每天0.5、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、60、70、80、90或100 mg/kg。

在某些實施例中，納武單抗之治療或預防有效量為每天約0.1至約100 mg/kg、每天約0.1至約50 mg/kg、每天約0.1至約20 mg/kg、每天約0.1至約10 mg/kg。每天特定劑量包括每天約0.5、0.3、1或約3 mg/kg。在另一實施例中，納武單抗係以1 mg/kg或更多之劑量，諸如1至20 mg/kg之劑量，例如5至20 mg/kg之劑量，例如8 mg/kg之劑量投與。在一些實施例中，納武單抗之治療或預防有效量為每天約0.1至約100 mg/kg。在一些實施例中，納武單抗之治療或預防有效量為每天約0.1至約50 mg/kg。在一些實施例中，納武單抗之治療或預防有效量為每天約0.1至約20 mg/kg。在一些實施例中，納武單抗之治療或預防有效量為每天約0.1至約10 mg/kg。每天特定劑量包括每天約0.5 mg/kg。在一些實施例中，每天特定劑量包括每天約0.3 mg/kg。在一些實施例中，每天特定劑量包括每天約1 mg/kg。在一些實施例中，每天特定劑量包括每天約3 mg/kg。在一些實施例中，每天特定劑量包括每天約4 mg/kg。在一些實施例中，每天特定劑量包括每天約4.5 mg/kg。

在一個實施例中，納武單抗係以約10至約500 mg，諸如約300至約400 mg之劑量藉由輸注投與。在一個實施例中，納武單抗係以200至400 mg之劑量藉由輸注每兩週一次投與。在一個實施例中，納武單抗係以約300至約400 mg之劑量藉由輸注每三週一次投與。在一個實施例中，納武單抗係以約300至約500 mg之劑量藉由輸注每四週一次投與。在一個實施例中，納武單抗係以約240 mg之劑量藉由輸注每兩週一次投與。在一個實施例中，納武單抗係以約360 mg之劑量藉由輸注每三週一次投與。在一個實施例中，納武單抗係以約480 mg之劑量藉由輸注每四週一次投與。可藉由在30分鐘至24小時，諸如1至12小時之時段內連續輸注進行投與。在一個實施例中，納武單抗係在約30分鐘之時段內投與。在一個實施例中，納武單抗係藉由在長時段內，諸如在1小時內緩慢連續輸注投與以便減少毒副作用。

在一個實施例中，每週一次、每兩週一次或每四週一次投與納武單抗。在一個特定實施例中，每三週一次投與納武單抗。在一個實施例中，納武單抗係藉由維持療法投與，諸如每三週一次持續6個月或更長之時段。在一個實施例中，納武單抗係每三週一次投與持續至多2年之時段。在一個實施例中，納武單抗係每三週一次投與持續6個月直至2年之時段。在一個特定實施例中，納武單抗係以約360 mg之劑量每三週一次投與持續約6個月之時段。在一個特定實施例中，納武單抗係以約360 mg之劑量每三週一次投與持續約6個月直至兩年之時段。

作為非限制性實例，根據本發明之治療可在第1天、第2天、第3天、第4天、第5天、第6天、第7天、第8天、第9天、第10天、第11天、第12天、第13天、第14天、第15天、第16天、第17天、第18天、第19天、第20天、第21天、第22天、第23天、第24天、第25天、第26天、第27天、第28天、第29天、第30天、第31天、第32天、第33天、第34天、第35天、第36天、第37天、第38天、第39天或第40天中之至少一天，或者在開始治療之後第1週、第2週、第3週、第4週、第5週、第6週、第7週、第8週、第9週、第10週、第11週、第12週、第13週、第14週、第15週、第16週、第17週、第18週、第19週或第20週中之至少一週或其任何組合，使用每24小時、12小時、8小時、6小時、4小時或2小時之單次或分次劑量或其任何組合以每天約0.1至100 mg/kg (諸如0.5、0.9、1.0、1.1、1.5、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、40、45、50、60、70、80、90或100 mg/kg)之量的納武單抗之日劑量提供。

在一個實施例中，本文所提供之治療或控制癌症的方法包含向患有該癌症之患者投與(i)每天約200 mg至約800 mg之量的化合物A，及(ii)每三週約300 mg至約400 mg之量的納武單抗。在一個實施例中，本文所提供之治療或控制癌症的方法包含向患有該癌症之患者投與(i)每天約400 mg之量的化合物A，及(ii)每三週約360 mg之量的納武單抗。在一個實施例中，本文所提供之治療或控制癌症的方法包含向患有該癌症之患者投與(i)每天約600 mg之量的化合物A，及(ii)每三週約360 mg之量的納武單抗。在一個實施例中，本文所提供之治療或控制癌症的方法包含向患有該癌症之患者投與(i)每天約200 mg至約900 mg之量的化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、固體形式、同質異晶物、水合物、晶籠化合物或溶劑合物，及(ii)每三週約300 mg至約400 mg之量的納武單抗。在一個實施例中，本文所提供之治療或控制癌症的方法包含向患有該癌症之患者投與(i)每天約900 mg之量的化合物A，及(ii)每三週約360 mg之量的納武單抗。

在某些實施例中，多西他賽之治療或預防有效量為每天約50 mg/m ²至約100 mg/m ²、每天約55 mg/m ²至約85 mg/m ²、或每天約65 mg/m ²至約80 mg/m ²或每天約70 mg/m ²至約75 mg/m ²。

在某些實施例中，多西他賽之治療或預防有效量為每天約50、約55、約60、約65、約70、約75、約80、約85、約90、約95、約100 mg/m ²。在一個實施例中，多西他賽之治療或預防有效量為每天約60、約61、約62、約63、約64、約65、約66、約67、約68、約69、約70、約71、約72、約73、約74、約75、約76、約77、約78、約79、約80 mg/m ²。在一個實施例中，多西他賽之治療或預防有效量為每天約50 mg/m ²。在一個實施例中，多西他賽之治療或預防有效量為每天約60 mg/m ²。在一個實施例中，多西他賽之治療或預防有效量為每天約70 mg/m ²。在一個實施例中，多西他賽之治療或預防有效量為每天約75 mg/m ²。

在一個實施例中，針對本文所描述之病狀，多西他賽或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、固體形式、同質異晶物、水合物、晶籠化合物或溶劑合物之推薦日劑量範圍在每天約50 mg/m ²至約100 mg/m ²之範圍內，較佳以一天一次的單次劑量或一天中分次劑量之形式給藥。在一些實施例中，劑量範圍介於每天約60 mg/m ²至約80 mg/m ²。在其他實施例中，劑量範圍介於每天約60 mg/m ²至約75 mg/m ²。特定劑量包括每天60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80 mg/m ²。

在一個實施例中，多西他賽係以約50 mg/m ²至約100 mg/m ²，諸如55 mg/m ²至85 mg/m ²或約65 mg/m ²至約80 mg/m ²或約70 mg/m ²至約75 mg/m ²之每週劑量藉由輸注投與。可藉由在1至24小時，諸如1至12小時之時段內連續輸注進行投與。在一個實施例中，多西他賽係藉由在至少1小時之時段內連續輸注投與。在一個實施例中，多西他賽係藉由在長時段(諸如12小時)內緩慢連續輸注投與以便減少毒副作用。

在一個實施例中，多西他賽係每三週一次以約50 mg/m ²至約100 mg/m ²，諸如55 mg/m ²至85 mg/m ²或約65 mg/m ²至約80 mg/m ²或約70 mg/m ²至約75 mg/m ²之劑量藉由輸注投與。在一個實施例中，多西他賽係每三週一次以約60 mg/m ²之劑量藉由輸注投與。在一個實施例中，多西他賽係每三週一次以約70 mg/m ²之劑量藉由輸注投與。在一個實施例中，多西他賽係每三週一次以約75 mg/m ²之劑量藉由輸注投與。可藉由在1至24小時，諸如1至12小時之時段內連續輸注進行投與。在一個實施例中，多西他賽係藉由在至少1小時之時段內連續輸注投與。在一個實施例中，多西他賽係藉由在長時段(諸如12小時)內緩慢連續輸注投與以便減少毒副作用。在一個實施例中，多西他賽係藉由維持療法投與，諸如每三週一次持續6個月或更長之時段。在一個實施例中，多西他賽係藉由維持療法投與，諸如每三週一次持續至多2年之時段。在一個實施例中，多西他賽係藉由維持療法投與，諸如每三週一次持續6個月直至2年之時段。

在一個實施例中，本文所提供之治療或控制癌症的方法包含向患有該癌症之患者投與(i)每天約200 mg至約800 mg之量的化合物A，及(ii)每三週約50 mg/m ²至約100 mg/m ²之量的多西他賽。在一個實施例中，本文所提供之治療或控制癌症的方法包含向患有該癌症之患者投與(i)每天約400 mg之量的化合物A，及(ii)每三週約75 mg/m ²之量的多西他賽。在一個實施例中，本文所提供之治療或控制癌症的方法包含向患有該癌症之患者投與(i)每天約600 mg之量的化合物A，及(ii)每三週約75 mg/m ²之量的多西他賽。在一個實施例中，本文所提供之治療或控制癌症的方法包含向患有該癌症之患者投與(i)每天約200至約900 mg之量的化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、固體形式、同質異晶物、水合物、晶籠化合物或溶劑合物，及(ii)每三週約50至約100 mg/m ²之量的多西他賽。在一個實施例中，本文所提供之治療或控制癌症的方法包含向患有該癌症之患者投與(i)每天約900 mg之量的化合物A，及(ii)每三週約75 mg/m ²之量的多西他賽。

在某些實施例中，卡培他濱之治療或預防有效量為每天約600 mg/m ²至約4000 mg/m ²、約700 mg/m ²至約3000 mg/m ²、約800 mg/m ²至約2000 mg/m ²、每天約900 mg/m ²至約1000 mg/m ²。

在某些實施例中，卡培他濱之治療或預防有效量為每天約600、約650、約700、約750、約800、約850、約900、約950、約1000、約1150、約1250、約1350、約1450、約1550、約1650、約1750、約1850、約1950、約2000、約2250、約2500、約3000、約3250、約3500、約4000 mg/m ²。在一個實施例中，卡培他濱之治療或預防有效量為每天約600 mg/m ²。在一個實施例中，卡培他濱之治療或預防有效量為每天約1000 mg/m ²。在一個實施例中，卡培他濱之治療或預防有效量為每天約1250 mg/m ²。在一個實施例中，卡培他濱之治療或預防有效量為每天約1500 mg/m ²。在一個實施例中，卡培他濱之治療或預防有效量為每天約1800 mg/m ²。在一個實施例中，卡培他濱之治療或預防有效量為每天約1900 mg/m ²。在一個實施例中，卡培他濱之治療或預防有效量為每天約2000 mg/m ²。在一個實施例中，卡培他濱之治療或預防有效量為每天約2500 mg/m ²。在一個實施例中，卡培他濱之治療或預防有效量為每天約4000 mg/m ²。

在一個實施例中，針對本文所描述之病狀，卡培他濱或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、固體形式、同質異晶物、水合物、晶籠化合物或溶劑合物之推薦日劑量範圍在約300 mg/m ²至約2000 mg/m ²之範圍內，較佳以一天兩次的劑量或一天中分次劑量之形式給藥。在一些實施例中，劑量範圍介於一天兩次約300 mg/m ²至約1500 mg/m ²。在其他實施例中，劑量範圍介於一天兩次約350 mg/m ²至約1250 mg/m ²。特定劑量包括一天兩次300、325、350、375、380、385、390、395、400、425、450、475、500、525、550、575、600、625、650、675、700、725、750、775、800、825、850、875、900、925、950、975、1000、1025、1050、1100、1150、1200、1250、1300、1350、1400、1450、1500、1550、1600、1650、1700、1750、1800、1850、1900、1950或2000 mg/m ²。在一個實施例中，特定劑量包括一天兩次1000及/或1250 mg/m ²。

在一個實施例中，卡培他濱係以約300 mg/m ²至約2000 mg/m ²、約300 mg/m ²至約1500 mg/m ²或約350 mg/m ²至約1250 mg/m ²之劑量以一天兩次的劑量形式經口投與。在一個實施例中，卡培他濱係以約300 mg/m ²之劑量一天兩次經口投與。在一個實施例中，卡培他濱係以約500 mg/m ²之劑量一天兩次經口投與。在一個實施例中，卡培他濱係以約620 mg/m ²之劑量一天兩次經口投與。在一個實施例中，卡培他濱係以約625 mg/m ²之劑量一天兩次經口投與。在一個實施例中，卡培他濱係以約750 mg/m ²之劑量一天兩次經口投與。在一個實施例中，卡培他濱係以約930 mg/m ²之劑量一天兩次經口投與。在一個實施例中，卡培他濱係以約950 mg/m ²之劑量一天兩次經口投與。在一個實施例中，卡培他濱係以約1000 mg/m ²之劑量一天兩次經口投與。在一個實施例中，卡培他濱係以約1250 mg/m ²之劑量一天兩次經口投與。在一個實施例中，卡培他濱係一天兩次投與持續兩至四週。在一個實施例中，卡培他濱係一天兩次投與持續兩週。在一個實施例中，卡培他濱係一天兩次投與持續三週。在一個實施例中，卡培他濱係一天兩次投與持續四週。

在一個實施例中，本文所提供之治療或控制癌症的方法包含向患有該癌症之患者投與(i)每天約200 mg至約800 mg之量的化合物A，及(ii)每日兩次約300 mg/m ²至約2000 mg/m ²之量的卡培他濱。在一個實施例中，本文所提供之治療或控制癌症的方法包含向患有該癌症之患者投與(i)每天約400 mg之量的化合物A，及(ii)每日兩次約1250 mg/m ²之量的卡培他濱。在一個實施例中，本文所提供之治療或控制癌症的方法包含向患有該癌症之患者投與(i)每天約600 mg之量的化合物A，及(ii)每日兩次約1250 mg/m ²之量的卡培他濱。

在一個實施例中，本文所提供之治療或控制癌症的方法包含向患有該癌症之患者投與(i)每天約200 mg至約900 mg之量的化合物A，及(ii)每日兩次約300 mg/m ²至約2000 mg/m ²之量的卡培他濱。在一個實施例中，本文所提供之治療或控制癌症的方法包含向患有該癌症之患者投與(i)每天約200 mg、約300 mg、約400 mg、約500 mg、約600 mg、約800 mg或約900 mg之量的化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、固體形式、同質異晶物、水合物、晶籠化合物或溶劑合物，及(ii)每日兩次約300、約400、約500、約600、約700、約800、約900、約1000、約1100、約1200或約1250 mg/m ²之量的卡培他濱。在一個實施例中，本文所提供之治療或控制癌症的方法包含向患有該癌症之患者投與(i)每天約800 mg之量的化合物A，及(ii)每日兩次約1000 mg/m ²之量的卡培他濱。在一個實施例中，本文所提供之治療或控制癌症的方法包含向患有該癌症之患者投與(i)每天約900 mg之量的化合物A，及(ii)每日兩次約1000 mg/m ²之量的卡培他濱。

在某些實施例中，紫杉醇之治療或預防有效量為每天約50 mg/m ²至約200 mg/m ²、每天約100 mg/m ²至約200 mg/m ²、或每天約120 mg/m ²至約180 mg/m ²或每天約125 mg/m ²至約175 mg/m ²。

在某些實施例中，紫杉醇之治療或預防有效量為每天約50、約55、約60、約65、約70、約75、約80、約85、約90、約95、約100、約110、約120、約130、約140、約150、約160、約170、約180、約190、約200 mg/m ²。在一個實施例中，紫杉醇之治療或預防有效量為每天約130、約131、約132、約133、約134、約135、約136、約137、約138、約139、約140 mg/m ²。在一個實施例中，紫杉醇之治療或預防有效量為每天約160、約161、約162、約163、約164、約165、約166、約167、約168、約169、約170、約171、約172、約173、約174、約175、約176、約177、約178、約179、約180 mg/m ²。在一個實施例中，紫杉醇之治療或預防有效量為每天約135 mg/m ²。在一個實施例中，紫杉醇之治療或預防有效量為每天約175 mg/m ²。

在一個實施例中，針對本文所描述之病狀，紫杉醇或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、固體形式、同質異晶物、水合物、晶籠化合物或溶劑合物之推薦日劑量範圍在每天約120 mg/m ²至約180 mg/m ²之範圍內，較佳以一天一次的單次劑量或一天中分次劑量之形式給藥。在一些實施例中，劑量範圍介於每天約130 mg/m ²至約180 mg/m ²。在其他實施例中，劑量範圍介於每天約135 mg/m ²至約175 mg/m ²。特定劑量包括每天135、136、137、138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149、150、151、152、153、154、155、156、157、158、159、160、161、162、163、164、165、167、168、169、170、171、172、173、174、175 mg/m ²。

在一個實施例中，紫杉醇係以約120 mg/m ²至約180 mg/m ²，諸如約130 mg/m ²至約180 mg/m ²或約135 mg/m ²至約175 mg/m ²之每週劑量藉由輸注投與。可藉由在1至24小時，諸如1至12小時之時段內連續輸注進行投與。在一個實施例中，紫杉醇係藉由在至少1小時或至少3小時之時段內連續輸注投與。在一個實施例中，紫杉醇係藉由在長時段(諸如12小時)內緩慢連續輸注投與以便減少毒副作用。

在一個實施例中，紫杉醇係每三週一次以約120 mg/m ²至約180 mg/m ²，諸如約130 mg/m ²至約180 mg/m ²或約135 mg/m ²至約175 mg/m ²之劑量藉由輸注投與。在一個實施例中，紫杉醇係每三週一次以約135 mg/m ²之劑量藉由輸注投與。在一個實施例中，紫杉醇係每三週一次以約175 mg/m ²之劑量藉由輸注投與。可藉由在1至24小時，諸如1至12小時之時段內連續輸注進行投與。在一個實施例中，紫杉醇係藉由在至少1小時或至少3小時之時段內連續輸注投與。在一個實施例中，紫杉醇係藉由在長時段(諸如12小時)內緩慢連續輸注投與以便減少毒副作用。在一個實施例中，紫杉醇係藉由維持療法投與，諸如每三週一次持續6個月或更長之時段。在一個實施例中，紫杉醇係藉由維持療法投與，諸如每三週一次持續至多2年之時段。在一個實施例中，紫杉醇係藉由維持療法投與，諸如每三週一次持續6個月直至2年之時段。

在一個實施例中，本文所提供之治療或控制癌症的方法包含向患有該癌症之患者投與(i)每天約200 mg至約800 mg之量的化合物A，及(ii)每三週約120 mg/m ²至約180 mg/m ²之量的紫杉醇。在一個實施例中，本文所提供之治療或控制癌症的方法包含向患有該癌症之患者投與(i)每天約400 mg之量的化合物A，及(ii)每三週約135 mg/m ²之量的紫杉醇。在一個實施例中，本文所提供之治療或控制癌症的方法包含向患有該癌症之患者投與(i)每天約600 mg之量的化合物A，及(ii)每三週約175 mg/m ²之量的紫杉醇。

在某些實施例中，欲用本文所提供之方法中之一者治療的患者在投與化合物A及納武單抗之前尚未用抗癌療法治療。在某些實施例中，欲用本文所提供之方法中之一者治療的患者在投與化合物A及納武單抗之前已用抗癌療法治療。在某些實施例中，欲用本文所提供之方法中之一者治療的患者已對抗癌療法出現藥物抗性。

在某些實施例中，欲用本文所提供之方法中之一者治療的患者在投與化合物A及多西他賽或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、固體形式、同質異晶物、水合物、晶籠化合物或溶劑合物之前尚未用抗癌療法治療。在某些實施例中，欲用本文所提供之方法中之一者治療的患者在投與化合物A及多西他賽或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、固體形式、同質異晶物、水合物、晶籠化合物或溶劑合物之前已用抗癌療法治療。在某些實施例中，欲用本文所提供之方法中之一者治療的患者已對抗癌療法出現藥物抗性。

在某些實施例中，欲用本文所提供之方法中之一者治療的患者在投與化合物A及卡培他濱或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、固體形式、同質異晶物、水合物、晶籠化合物或溶劑合物之前尚未用抗癌療法治療。在某些實施例中，欲用本文所提供之方法中之一者治療的患者在投與化合物A及卡培他濱或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、固體形式、同質異晶物、水合物、晶籠化合物或溶劑合物之前已用抗癌療法治療。在某些實施例中，欲用本文所提供之方法中之一者治療的患者已對抗癌療法出現藥物抗性。

本文所提供之方法涵蓋治療患者而與患者之年齡無關，儘管一些疾病或病症在某些年齡組中更常見。本文亦提供一種用於治療已進行手術以嘗試治療具有爭議之疾病或病狀的患者以及未進行手術之患者的方法。由於患有癌症之個體具有異質的臨床表現及不同的臨床結果，因此向特定個體所提供之治療可視其預後而變化。有經驗的臨床醫師將無需過度實驗就能夠輕易地判定可有效用於治療患有癌症之個別個體的特定第二藥劑、手術類型以及基於非藥物之標準療法的類型。

化合物A可藉由經口、非經腸(例如肌肉內、腹膜內、靜脈內、CIV、腦池內注射或輸注、皮下注射或植入)、吸入、經鼻、經陰道、經直腸、舌下或局部(例如經皮或局部)投與途徑來投與。化合物A可單獨或以適合之劑量單位與適用於各投與途徑的醫藥學上可接受之賦形劑、載劑、佐劑及媒劑一起調配。

在一個實施例中，化合物A係經口投與。在另一實施例中，化合物A係非經腸投與。在另一實施例中，化合物A係靜脈內投與。

化合物A可以單次劑量，諸如單次推注注射或口服錠劑或丸劑遞送；或隨時間推移，諸如隨時間推移連續輸注或隨時間推移分次推注劑量遞送。若需要，可重複投與化合物A及納武單抗，例如直至患者經歷穩定疾病或消退為止，或直至患者經歷疾病進展或不可接受之毒性為止。舉例而言，關於實體腫瘤之穩定疾病通常意謂可量測病變之垂直直徑相對於上次量測未增加25%或更多。實體腫瘤反應評估準則指南(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) Guidelines), Journal of the National Cancer Institute92(3): 205-216 (2000)。藉由此項技術中已知之方法來測定穩定疾病或其之缺乏，該等方法諸如評估患者症狀、體檢、觀測已使用X射線、CAT、PET或MRI掃描成像之腫瘤以及其他通常公認的評估模態。

化合物A可以單次劑量，諸如單次推注注射或口服錠劑或丸劑遞送；或隨時間推移，諸如隨時間推移連續輸注或隨時間推移分次推注劑量遞送。若需要，可重複投與化合物A及多西他賽或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、固體形式、同質異晶物、水合物、晶籠化合物或溶劑合物，例如直至患者經歷穩定疾病或消退為止，或直至患者經歷疾病進展或不可接受之毒性為止。若需要，可重複投與化合物A及卡培他濱或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、固體形式、同質異晶物、水合物、晶籠化合物或溶劑合物，例如直至患者經歷穩定疾病或消退為止，或直至患者經歷疾病進展或不可接受之毒性為止。舉例而言，關於實體腫瘤之穩定疾病通常意謂可量測病變之垂直直徑相對於上次量測未增加25%或更多。實體腫瘤反應評估準則指南(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) Guidelines), Journal of the National Cancer Institute92(3): 205-216 (2000)。藉由此項技術中已知之方法來測定穩定疾病或其之缺乏，該等方法諸如評估患者症狀、體檢、觀測已使用X射線、CAT、PET或MRI掃描成像之腫瘤以及其他通常公認的評估模態。

化合物A可每日一次(QD)投與，或分成每日多次劑量，諸如每日兩次(BID)、每日三次(TID)及每日四次(QID)。另外，投藥可為連續性的(亦即，每日持續連續數日或每天)、間歇的，例如以週期(亦即，包括數天、數週或數月無藥物的休息時間)方式。

如本文所使用，術語「每日」意欲意謂治療化合物(諸如化合物A)每天投與一次或超過一次，持續例如一段時間。術語「連續」意欲意謂治療化合物(諸如化合物A)係每日投與持續至少10天至52週之不間斷時段。如本文所使用，術語「間歇」或「間歇地」意欲意謂以規則或不規則時間間隔停止及起始。舉例而言，化合物A之間歇投與為每週投與一至六天，以週期方式投與(例如每日投與持續連續兩至八週，隨後為持續至多一週的不投藥之停藥時段)，或隔天投與。如本文所使用，術語「週期的」意欲意謂治療化合物(諸如化合物A)係每日或連續地投與但具有停藥時段。

在一些實施例中，投與頻率在約日劑量至約月劑量之範圍內。在某些實施例中，投與為一天一次、一天兩次、一天三次、一天四次、隔日一次、一週兩次、每週一次、每兩週一次、每三週一次或每四週一次。

在一個實施例中，一天一次投與化合物A。在另一實施例中，一天兩次投與化合物A。在另一實施例中，一天三次投與化合物A。在另一實施例中，一天四次投與化合物A。

在一個實施例中，一天一次投與納武單抗。在另一實施例中，一天兩次投與納武單抗。在另一實施例中，一天三次投與納武單抗。在另一實施例中，一天四次投與納武單抗。在另一實施例中，每三週一次投與納武單抗。

在一個實施例中，一天一次投與多西他賽或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、固體形式、同質異晶物、水合物、晶籠化合物或溶劑合物。在另一實施例中，一天兩次投與多西他賽或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、固體形式、同質異晶物、水合物、晶籠化合物或溶劑合物。在另一實施例中，一天三次投與多西他賽或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、固體形式、同質異晶物、水合物、晶籠化合物或溶劑合物。在另一實施例中，一天四次投與多西他賽或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、固體形式、同質異晶物、水合物、晶籠化合物或溶劑合物。在另一實施例中，每三週一次投與多西他賽或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、固體形式、同質異晶物、水合物、晶籠化合物或溶劑合物。

在一個實施例中，一天一次投與卡培他濱或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、固體形式、同質異晶物、水合物、晶籠化合物或溶劑合物。在另一實施例中，一天兩次投與卡培他濱或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、固體形式、同質異晶物、水合物、晶籠化合物或溶劑合物。在另一實施例中，一天三次投與卡培他濱或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、固體形式、同質異晶物、水合物、晶籠化合物或溶劑合物。在另一實施例中，一天四次投與卡培他濱或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、固體形式、同質異晶物、水合物、晶籠化合物或溶劑合物。

在某些實施例中，每天一次投與化合物A持續一天至兩年、一天至六個月、一週至三個月、一週至四週、一週至三週或一週至兩週。在某些實施例中，每天一次投與化合物A持續一週、兩週、十週、二十週、四十週、五十週、六十週、七十週、八十週、九十週或一百及四週。在一個實施例中，每天一次投與化合物A持續一週。在另一實施例中，每天一次投與化合物A持續兩週。在另一實施例中，每天一次投與化合物A持續三週。在另一實施例中，每天一次投與化合物A持續四週。在另一實施例中，每天一次投與化合物A持續十週。在另一實施例中，每天一次投與化合物A持續二十週。在另一實施例中，每天一次投與化合物A持續6個月。在另一實施例中，每天一次投與化合物A持續一年。在另一實施例中，每天一次投與化合物A持續兩年。

在某些實施例中，在各個21天週期中每天一次投與化合物A持續21天。在某些實施例中，投與化合物A持續至少一個週期。在某些實施例中，投與化合物A持續一個週期。在某些實施例中，投與化合物A持續兩個週期。在某些實施例中，投與化合物A持續三個週期。在某些實施例中，投與化合物A持續四個週期。在某些實施例中，投與化合物A持續五個週期。在某些實施例中，投與化合物A持續七個或更多個週期。

在某些實施例中，在各個21天週期中之第1天、第8天及第15天每天一次投與納武單抗。在某些實施例中，投與納武單抗持續至少一個週期。在某些實施例中，投與納武單抗持續至少兩個週期。在某些實施例中，在各個21天週期中之第1天每天一次投與納武單抗。在某些實施例中，投與納武單抗持續一個週期。在某些實施例中，投與納武單抗持續兩個週期。在某些實施例中，投與納武單抗持續三個週期。在某些實施例中，投與納武單抗持續四個週期。在某些實施例中，投與納武單抗持續五個週期。在某些實施例中，投與納武單抗持續七個或更多個週期。

在某些實施例中，在各個21天週期中之第1天、第8天及第15天每天一次投與多西他賽或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、固體形式、同質異晶物、水合物、晶籠化合物或溶劑合物。在某些實施例中，投與多西他賽或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、固體形式、同質異晶物、水合物、晶籠化合物或溶劑合物持續一個週期。在某些實施例中，投與多西他賽或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、固體形式、同質異晶物、水合物、晶籠化合物或溶劑合物持續兩個週期。在某些實施例中，在各個21天週期中之第1天每天一次投與多西他賽或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、固體形式、同質異晶物、水合物、晶籠化合物或溶劑合物。在某些實施例中，投與多西他賽或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、固體形式、同質異晶物、水合物、晶籠化合物或溶劑合物持續一個週期。在某些實施例中，投與多西他賽或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、固體形式、同質異晶物、水合物、晶籠化合物或溶劑合物持續兩個週期。在某些實施例中，投與多西他賽或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、固體形式、同質異晶物、水合物、晶籠化合物或溶劑合物持續三個週期。在某些實施例中，投與多西他賽或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、固體形式、同質異晶物、水合物、晶籠化合物或溶劑合物持續四個週期。在某些實施例中，投與多西他賽或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、固體形式、同質異晶物、水合物、晶籠化合物或溶劑合物持續五個週期。在某些實施例中，投與多西他賽或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、固體形式、同質異晶物、水合物、晶籠化合物或溶劑合物持續七個或更多個週期。在某些實施例中，投與多西他賽或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、固體形式、同質異晶物、水合物、晶籠化合物或溶劑合物持續四至六個週期。

在某些實施例中，在各個21天週期中之第1天、第8天及第15天每天兩次投與卡培他濱或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、固體形式、同質異晶物、水合物、晶籠化合物或溶劑合物。在某些實施例中，投與卡培他濱或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、固體形式、同質異晶物、水合物、晶籠化合物或溶劑合物持續一個週期。在某些實施例中，投與卡培他濱或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、固體形式、同質異晶物、水合物、晶籠化合物或溶劑合物持續兩個週期。在某些實施例中，在各個週期中每天兩次投與卡培他濱或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、固體形式、同質異晶物、水合物、晶籠化合物或溶劑合物兩週且之後停藥一週。在某些實施例中，在各個21天週期中之第1天及第8天每天兩次投與卡培他濱或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、固體形式、同質異晶物、水合物、晶籠化合物或溶劑合物。在某些實施例中，投與卡培他濱或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、固體形式、同質異晶物、水合物、晶籠化合物或溶劑合物持續一個週期。在某些實施例中，投與卡培他濱或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、固體形式、同質異晶物、水合物、晶籠化合物或溶劑合物持續兩個週期。在某些實施例中，投與卡培他濱或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、固體形式、同質異晶物、水合物、晶籠化合物或溶劑合物持續三個週期。在某些實施例中，投與卡培他濱或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、固體形式、同質異晶物、水合物、晶籠化合物或溶劑合物持續四個週期。在某些實施例中，投與卡培他濱或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、固體形式、同質異晶物、水合物、晶籠化合物或溶劑合物持續五個週期。在某些實施例中，投與卡培他濱或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、固體形式、同質異晶物、水合物、晶籠化合物或溶劑合物持續七個或更多個週期。

在一個實施例中，以初始劑量投與本文所揭示之化合物。在一個實施例中，以自初始劑量遞增之劑量投與本文所揭示之化合物。在一個實施例中，以自初始劑量減少之劑量投與本文所揭示之化合物。在一個實施例中，以自初始劑量遞增之劑量投與化合物A。在一個實施例中，化合物A係以每天400 mg之初始劑量投與且遞增至每天600 mg。在一個實施例中，化合物A係以每天600 mg之初始劑量投與且遞增至每天800 mg。在一個實施例中，化合物A係以每天600 mg之初始劑量投與且遞增至每天900 mg。在一個實施例中，化合物A係以每天800 mg之初始劑量投與且遞增至每天900 mg。

在一個實施例中，以初始劑量投與本文所揭示之化合物。在一個實施例中，以自初始劑量遞增之劑量投與本文所揭示之化合物。在一個實施例中，以自初始劑量減少之劑量投與本文所揭示之化合物。在一個實施例中，以每天75 mg/m ²之初始劑量投與多西他賽。在一個實施例中，以自初始劑量每天減少至60 mg/m ²之劑量投與多西他賽。在一個實施例中，以自75 mg/m ²之初始劑量每天減少至60 mg/m ²之劑量投與多西他賽。

在一個實施例中，以初始劑量投與本文所揭示之化合物。在一個實施例中，以自初始劑量遞增之劑量投與本文所揭示之化合物。在一個實施例中，以自初始劑量減少之劑量投與本文所揭示之化合物。在一個實施例中，以1250 mg/m ²之初始劑量一天兩次投與卡培他濱。在一個實施例中，以1000 mg/m ²之初始劑量一天兩次投與卡培他濱。在一個實施例中，以1250 mg/m ²之初始劑量一天兩次投與卡培他濱持續兩週。在一個實施例中，以1000 mg/m ²之初始劑量一天兩次投與卡培他濱持續兩週。在一個實施例中，以1250 mg/m ²之初始劑量一天兩次投與卡培他濱持續兩週且之後停藥一週。在一個實施例中，以1000 mg/m ²之初始劑量一天兩次投與卡培他濱持續兩週且之後停藥一週。在一個實施例中，卡培他濱係以1250 mg/m ²之初始劑量一天兩次投與且降至1000 mg/m ²之劑量一天兩次。在一個實施例中，以75%之減少劑量投與卡培他濱。在一個實施例中，以初始劑量之75%的減少劑量投與卡培他濱。在一個實施例中，以50%之減少劑量投與卡培他濱。在一個實施例中，以初始劑量之50%的減少劑量投與卡培他濱。在一個實施例中，以初始劑量之75%的第一次減少劑量投與卡培他濱。在一個實施例中，以自第一次劑量減少50%之第二次減少劑量投與卡培他濱。在一個實施例中，以自初始劑量每天減少至950 mg/m ²之劑量投與卡培他濱。在一個實施例中，以自初始劑量每天減少至650 mg/m ²之劑量投與卡培他濱。在一個實施例中，以自初始劑量每天減少至750 mg/m ²之劑量投與卡培他濱。在一個實施例中，以自初始劑量每天減少至500 mg/m ²之劑量投與卡培他濱。醫藥組合物及劑型

在一個實施例中，本文提供醫藥組合物及劑型，其包含化合物A及一或多種賦形劑。

在一個實施例中，本文提供醫藥組合物及劑型，其包含(i)化合物A及(ii)納武單抗。在另一實施例中，醫藥組合物及劑型進一步包含一或多種賦形劑。

在一個實施例中，本文提供醫藥組合物及劑型，其包含(i)化合物A及(ii)多西他賽。在另一實施例中，醫藥組合物及劑型進一步包含一或多種賦形劑。

在一個實施例中，本文提供醫藥組合物及劑型，其包含(i)化合物A及(ii)卡培他濱。在另一實施例中，醫藥組合物及劑型進一步包含一或多種賦形劑。

在一個實施例中，本文提供醫藥組合物及劑型，其包含(i)化合物A及(ii)紫杉醇。在另一實施例中，醫藥組合物及劑型進一步包含一或多種賦形劑。

在某些實施例中，本文所提供之醫藥組合物及劑型亦包含一或多種額外活性劑，其有效量可實現對疾病或疾病症狀(包括本文所描述之疾病或疾病症狀)之調節。視情況選用之額外活性劑之實例揭示於本文中(參見例如定義章節)。

在某些實施例中，本文所提供之醫藥組合物可經口、非經腸、藉由吸入噴霧、局部、經直腸、經鼻、經頰、經陰道或經由植入式貯器投與，較佳藉由經口投與或藉由注射投與。經口遞送形式包括(但不限於)錠劑、膠囊、膠囊型錠劑、溶液、懸浮液及糖漿，且亦可包含複數個可能經囊封或可能未經囊封之顆粒、珠粒、散劑或丸粒。在一個實施例中，醫藥組合物可含有任何習知無毒的醫藥學上可接受之載劑、佐劑或媒劑。在一些情況下，可用醫藥學上可接受之酸、鹼或緩衝液調節調配物之pH，以增強調配之化合物或其遞送形式的穩定性。如本文所使用之術語非經腸包括皮下、皮內、靜脈內、肌肉內、關節內、動脈內、滑膜內、胸骨內、鞘內、病灶內及顱內注射或輸注技術。

在某些實施例中，本文所提供之化合物A之劑型適合於向患者經口、經黏膜(例如經鼻、舌下、經陰道、經頰或經直腸)、非經腸(例如皮下、靜脈內、推注注射、肌肉內或動脈內)、局部(例如滴眼劑或其他眼用製劑)、透皮或經皮投與。劑型之實例包括(但不限於)：錠劑；膠囊型錠劑；膠囊，諸如軟彈性明膠膠囊；扁囊劑；糖衣錠；口含錠；分散液；栓劑；散劑；氣溶膠(例如經鼻噴霧或吸入劑)；凝膠；適用於向患者經口或經黏膜投與之液體劑型，包括懸浮液(例如水性或非水性液體懸浮液、水包油乳液或油包水液體乳液)、溶液及酏劑；適用於向患者非經腸投與之液體劑型；適用於局部投與之滴眼劑或其他眼用製劑；及可經復原以提供適用於向患者非經腸投與之液體劑型的無菌固體(例如結晶或非晶形固體)。

在一個實施例中，化合物A如美國專利第9,796,685號；第10,131,639號；第10,590,089號；及國際公開案第WO2016/100310號中所揭示調配，該等美國專利案及國際公開案之全部內容各自以引用之方式併入本文中。

在一個實施例中，納武單抗如OPDIVO®之藥品說明書中所描述調配。如該藥品說明書中所描述，OPDIVO®係靜脈內注射。OPDIVO®在單劑量小瓶中可以40 mg/4 ml (10 mg/ml)、100 mg/10 ml (10 mg/ml)、120 mg/12 ml (10 mg/ml)或240 mg/24 ml (10 mg/ml)之溶液形式供使用。各OPDIVO®單劑量小瓶含有納武單抗、甘露醇、三胺五乙酸、聚山梨醇酯80、氯化鈉、二水合檸檬酸鈉及注射用水。單劑量小瓶可含有鹽酸及/或氫氧化鈉以將pH調節至6。單劑量小瓶用0.9%氯化鈉注射液或5%葡萄糖注射液稀釋以製備最終濃度在1 mg/ml至10 mg/ml之範圍內的輸注液。

在一個實施例中，多西他賽如TAXOTERE®之藥品說明書中所描述調配。如該藥品說明書中所描述，TAXOTERE®係靜脈內注射。TAXOTERE®在單劑量小瓶中可以20 mg/ml、80 mg/4 ml、160 mg/8 ml之溶液形式供使用。或者，TAXOTERE®在多劑量小瓶中可以20 mg/2 ml、80 mg/8 ml、160 mg/16 ml之溶液形式供使用。各單劑量小瓶含有聚山梨醇酯80/無水酒精。20 mg/ml之單劑量小瓶無需用稀釋劑稀釋。

在一個實施例中，本文所提供之卡培他濱係經口投與。在一個實施例中，卡培他濱在本文中以錠劑形式提供。在一個實施例中，卡培他濱如XELODA®之藥品說明書中所描述調配。如該藥品說明書中所描述，XELODA®可以150 mg及500 mg錠劑形式供使用，各錠劑包覆薄膜衣。各錠劑含有無水乳糖、交聯羧甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素、微晶纖維素、硬脂酸鎂及純化水。薄膜衣含有羥丙基甲基纖維素、滑石、二氧化鈦及合成的黃色及紅色氧化鐵。

在一個實施例中，紫杉醇如TAXOL®之藥品說明書中所描述調配。如該藥品說明書中所描述，TAXOL®係靜脈內注射。TAXOL®可以30 mg (5 mL)、100 mg (16.7 mL)及300 mg (50 mL)多劑量小瓶供使用。各毫升之無菌無熱原溶液含有6 mg紫杉醇、527 mg純化Cremophor® EL* (聚氧乙基化蓖麻油)及49.7% (v/v)無水酒精USP。

特定賦形劑是否適合於併入本文所提供之醫藥組合物或劑型中視多種因素而定，包括(但不限於)投與途徑。舉例而言，諸如錠劑之口服劑型可含有不適用於非經腸劑型之賦形劑。特定賦形劑之適合性亦可視劑型中之特定活性成分而定。舉例而言，一些活性成分之分解可因一些賦形劑(諸如乳糖)或在暴露於水時而加速。包含一級胺或二級胺之活性成分尤其容易發生此類加速分解。因此，本文涵蓋含有極少(若存在)乳糖之醫藥組合物及劑型。如本文所使用，術語「無乳糖」意謂所存在之乳糖(若存在)的量不足以實質上增加活性成分之降解速率。

本文所提供之無乳糖組合物可包含例如 美國藥典( U.S. Pharmacopeia；USP) 25-NF20 (2002)中所列之賦形劑。在某些實施例中，無乳糖組合物包含醫藥學上相容及醫藥學上可接受之量的活性成分、黏合劑/填充劑及潤滑劑。在某些實施例中，無乳糖劑型包含活性成分、微晶纖維素、預膠凝化澱粉及硬脂酸鎂。

本文進一步涵蓋包含活性成分之無水醫藥組合物及劑型，因為水可加速一些化合物降解。舉例而言，添加水(例如5%)在醫藥技術中被廣泛接受作為模擬長期儲存的方式以便確定調配物隨時間存在之特徵，諸如存放期或穩定性。參見例如Jens T.Carstensen, Drug Stability: Principles & Practice, 第2版, Marcel Dekker, NY, NY, 1995, 第379-80頁。實際上，水及熱加速一些化合物分解。因此，水對調配物之影響可能極其顯著，此係因為在製造、加工、封裝、儲存、裝運及使用調配物期間通常會遇到水分及/或濕氣。

本文所提供之無水醫藥組合物及劑型可使用無水或含有較低水分之成分及低水分或低濕度條件來製備。若預期在製造、封裝及/或儲存期間與水分及/或濕氣實質性接觸，則包含乳糖和至少一種包含一級胺或二級胺之活性成分的醫藥組合物及劑型較佳為無水的。

應製備及儲存無水醫藥組合物以維持其無水性質。因此，在某些實施例中，本文提供使用防止暴露於水之材料進行封裝的無水組合物，以使得其可包括於適合之處方集套組中。適合的封裝之實例包括(但不限於)氣密密封式箔、塑膠、單位劑量容器(例如小瓶)、泡殼包裝及條帶封裝。

本文涵蓋包含一或多種降低活性成分分解之速率之化合物的醫藥組合物及劑型。在本文中稱為「穩定劑」之此類化合物包括(但不限於)諸如抗壞血酸之抗氧化劑、pH緩衝液或鹽緩衝液。 口服劑型

在某些實施例中，本文所提供之適用於經口投與之醫藥組合物調配為離散劑型，其實例包括(但不限於)錠劑(例如咀嚼錠劑)、膠囊型錠劑、膠囊及液體(例如調味糖漿)。此類劑型含有預定量之活性成分且可藉由一些已知藥劑學方法來製備。通常參見 Remington's Pharmaceutical Sciences, 第18版, Mack Publishing, Easton PA (1990)。

在某些實施例中，本文所提供之口服劑型係藉由根據習知醫藥混配技術將活性成分與至少一種賦形劑以緊密摻合形式組合來製備。視投藥所需之製劑形式而定，賦形劑可呈多種形式。舉例而言，適用於口腔液體或氣溶膠劑型之賦形劑包括(但不限於)水、二醇、油、醇、調味劑、防腐劑及著色劑。適用於固體口服劑型(例如散劑、錠劑、膠囊及膠囊型錠劑)之賦形劑之實例包括(但不限於)澱粉、糖、微晶纖維素、稀釋劑、成粒劑、潤滑劑、黏合劑及崩解劑。

因為錠劑及膠囊容易投與，所以其代表最有利的口服單位劑型，在此情況下採用固體賦形劑。若需要，錠劑可藉由標準水性或非水性技術來包覆。此類劑型可藉由一些已知藥劑學方法來製備。在某些實施例中，醫藥組合物及劑型係藉由將活性成分與液體載劑、細粉狀固體載劑或其兩者均勻且緊密地摻合，且隨後必要時使產物成形為所需呈現形式來製備。

在某些實施例中，錠劑係藉由壓縮或模製來製備。在某些實施例中，藉由在適合之機器中將呈自由流動形式之活性成分(例如散劑或顆粒)視情況與賦形劑混合壓縮來製備壓縮錠劑。在某些實施例中，可藉由在適合之機器中模製用惰性液體稀釋劑潤濕的粉末狀化合物之混合物來製成模製錠劑。

可用於本文所提供之口服劑型中的賦形劑之實例包括(但不限於)黏合劑、填充劑、崩解劑及潤滑劑。適用於本文所提供之醫藥組合物及劑型中之黏合劑包括(但不限於)玉米澱粉、馬鈴薯澱粉或其他澱粉、明膠、天然及合成膠(諸如阿拉伯膠(acacia))、海藻酸鈉、海藻酸、其他海藻酸鹽、粉末狀黃蓍(tragacanth)、瓜爾膠(guar gum)、纖維素及其衍生物(例如乙基纖維素、乙酸纖維素、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉)、聚乙烯吡咯啶酮、甲基纖維素、預膠凝化澱粉、羥丙基甲基纖維素(例如第2208號、第2906號、第2910號)、微晶纖維素及其混合物。

微晶纖維素之適合形式包括(但不限於) AVICEL-PH-101、AVICEL-PH-103 AVICEL RC-581、AVICEL-PH-105 (FMC Corporation, American Viscose Division, Avicel Sales, Marcus Hook, PA)及其混合物。特定黏合劑為微晶纖維素與羧甲基纖維素鈉之混合物(例如AVICEL RC-581)。適合之無水或低水分賦形劑或添加劑包括AVICEL-PH-103™及Starch 1500 LM。

適用於本文所提供之醫藥組合物及劑型的填充劑之實例包括(但不限於)滑石、碳酸鈣(例如顆粒或散劑)、微晶纖維素、粉末狀纖維素、葡萄糖結合劑、高嶺土(kaolin)、甘露醇、矽酸、山梨糖醇、澱粉、預膠凝化澱粉及其混合物。在某些實施例中，本文所提供之醫藥組合物中之黏合劑或填充劑係以醫藥組合物或劑型之約50重量%至約99重量%存在。

崩解劑用於本文所提供之組合物中以使錠劑在暴露於水性環境時能夠崩解。含有過多崩解劑之錠劑可能在儲存期間崩解，而含有過少崩解劑之錠劑可能無法以所需速率或在所需條件下崩解。因此，應使用足夠量之崩解劑來形成本文所提供之固體口服劑型，該崩解劑既不過多亦不過少而不會不利地改變活性成分釋放。所使用崩解劑之量基於調配物之類型而變化。在某些實施例中，本文所提供之醫藥組合物包含約0.5重量%至約15重量%或約1重量%至約5重量%之崩解劑。

適用於本文所提供之醫藥組合物及劑型的崩解劑包括(但不限於)瓊脂-瓊脂、海藻酸、碳酸鈣、微晶纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉、交聯聚維酮(crospovidone)、波拉克林鉀(polacrilin potassium)、羥基乙酸澱粉鈉、馬鈴薯或木薯澱粉、其他澱粉、預膠凝化澱粉、其他澱粉、黏土、其他褐藻素、其他纖維素、膠及其混合物。

適用於本文所提供之醫藥組合物及劑型的潤滑劑包括(但不限於)硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、礦物油、輕質礦物油、甘油、山梨糖醇、甘露醇、聚乙二醇、其他二醇、硬脂酸、月桂基硫酸鈉、滑石、氫化植物油(例如花生油、棉籽油、葵花籽油、芝麻油、橄欖油、玉米油及大豆油)、硬脂酸鋅、油酸乙酯、月桂酸乙酯、瓊脂及其混合物。額外潤滑劑包括(但不限於)賽羅德矽膠(syloid silica gel) (AEROSIL200, W.R. Grace Co., Baltimore, MD)、合成二氧化矽之凝固氣溶膠(Degussa Co. of Plano, TX)、CAB-O-SIL (熱解二氧化矽，Cabot Co. of Boston，MA)及其混合物。在某些實施例中，若完全使用，則潤滑劑以低於其所併入之醫藥組合物或劑型之約1重量%之量使用。

在某些實施例中，本文提供一種固體口服劑型，其包含化合物A及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑或載劑，各自獨立地選自甘露醇、纖維素、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羧甲基纖維素及硬脂酸鎂。在一個實施例中，固體口服劑型調配成單一單位劑型。在一個特定實施例中，單一單位劑型為30 mg、100 mg、200 mg、400 mg或600 mg錠劑。在一個特定實施例中，單一單位劑型為200 mg或400 mg錠劑。

在某些實施例中，本文提供一種固體口服劑型，其包含化合物A及甘露醇、纖維素、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羧甲基纖維素及硬脂酸鎂。在一個實施例中，固體口服劑型調配成單一單位劑型。在一個特定實施例中，單一單位劑型為200 mg或400 mg錠劑。在一個實施例中，固體口服劑型調配成單一單位劑型。在一個特定實施例中，單一單位劑型為30 mg、100 mg、200 mg或400 mg錠劑。在一個特定實施例中，單一單位劑型為200 mg或400 mg錠劑。 延遲釋放劑型

在某些實施例中，本文所提供之活性成分係藉由控制釋放方式或藉由遞送裝置投與。實例包括(但不限於)美國專利：第3,845 770號；第3,916,899號；第3,536,809號；第3,598,123號；第4,008,719號、第5,674,533號、第5,059,595號、第5,591,767號、第5,120,548號、第5,073 543號、第5,639,476號、第5,354,556號及第5,733,566號中所描述之控制釋放方式或遞送裝置，該等美國專利案中之各者以全文引用之方式併入本文中。在某些實施例中，使用例如羥丙基甲基纖維素、其他聚合物基質、凝膠、滲透膜、滲透系統、多層包衣、微粒、脂質體、微球或其組合，此類劑型係用於提供一或多種活性成分之緩慢或控制釋放，以提供變化比例之所需釋放概況。本文涵蓋適用於經口投與之單一單位劑型，包括(但不限於)適合於控制釋放之錠劑、膠囊、膠囊錠及膠囊型錠劑。

所有控制釋放型醫藥產物均具有一個共同目標，即改善藥物療法，使其優於非控制釋放型醫藥產物所實現的。理想地，在醫學治療中使用最佳設計之控制釋放型製劑的特徵在於使用最少的原料藥以最少時間量治癒或控制病狀。控制釋放型調配物之優點包括延長藥物活性、降低給藥頻率及增加患者順應性。此外，控制釋放型調配物可用於影響起始作用時間或其他特徵(諸如藥物之血液含量)，且可因此影響副作用(例如不良反應)之出現。

大部分控制釋放型調配物設計成首先釋放迅速產生所需治療效果之量的藥物(活性成分)，且逐漸及持續地釋放其餘量之藥物以在延長的時段期間維持此水平之治療或預防效果。為了維持體內此恆定的藥物含量，藥物必須以置換自身體代謝及分泌之藥物量的速率自劑型中釋放。活性成分之控制釋放可藉由各種條件刺激，包括(但不限於) pH值、溫度、酶、水或其他生理條件或化合物。 非經腸劑型

非經腸劑型可藉由各種途徑向患者投與，該等途徑包括(但不限於)皮下、靜脈內(包括推注注射)、肌肉內及動脈內。因為其投與通常繞過患者針對污染物之天然防禦，所以非經腸劑型較佳為無菌的或能夠在向患者投與之前殺菌。非經腸劑型之實例包括(但不限於)即用型注射溶液、待溶解或懸浮於醫藥學上可接受之媒劑中以用於注射的即用型乾燥產物、即用型注射懸浮液及乳液。

可用於提供本文所提供之非經腸劑型的一些適合之媒劑包括(但不限於)：注射用水USP；水性媒劑，諸如(但不限於)氯化鈉注射液、林格氏注射液(Ringer's Injection)、葡萄糖注射液、葡萄糖及氯化鈉注射液以及乳酸林格氏注射液；水混溶性媒劑，諸如(但不限於)乙醇、聚乙二醇及聚丙二醇；及非水性媒劑，諸如(但不限於)玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、油酸乙酯、十四烷酸異丙酯及苯甲酸苯甲酯。 局部及經黏膜劑型

本文所提供之局部及經黏膜劑型包括(但不限於)噴霧劑、氣溶膠、溶液、乳液、懸浮液、滴眼劑或其他眼用製劑或熟習此項技術者已知之其他形式。參見例如 Remington's Pharmaceutical Sciences, 第16版及第18版, Mack Publishing, Easton PA (1980及1990)；及 Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms, 第4版, Lea & Febiger, Philadelphia (1985)。適用於治療口腔內之黏膜組織的劑型可調配為漱口水或口腔凝膠。

可用於提供本文所涵蓋之局部及經黏膜劑型的適合之賦形劑(例如載劑及稀釋劑)及其他材料視將施用給定醫藥組合物或劑型之特定組織而定。事實上，在某些實施例中，賦形劑包括(但不限於)水、丙酮、乙醇、乙二醇、丙二醇、丁烷-1,3-二醇、十四烷酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯、礦物油及其混合物，以形成無毒且醫藥學上可接受之溶液、乳液或凝膠。若需要，亦可向醫藥組合物及劑型中添加增濕劑或保濕劑。此類成分之其他實例可見於例如 Remington's Pharmaceutical Sciences, 第16版及第18版, Mack Publishing, Easton PA (1980及1990)中。

醫藥組合物或劑型之pH亦可經調整以改善一或多種活性成分之遞送。類似地，可調節溶劑載體之極性、其離子強度或滲性以改善遞送。亦可將諸如硬脂酸酯之化合物添加至醫藥組合物或劑型中以有利地改變一或多種活性成分之親水性或親脂性，從而改善遞送。就此而言，硬脂酸酯可充當調配物之脂質媒劑，充當乳化劑或界面活性劑，且充當遞送增強劑或穿透增強劑。活性成分之不同鹽、水合物或溶劑合物可用於進一步調節所得組合物之特性。套組

在某些實施例中，本文所提供之活性成分不同時或不藉由相同投與途徑向患者投與。因此，本文涵蓋套組，其在由開業醫師使用時可簡化向患者投與適當量之活性成分。

在某些實施例中，本文所提供之套組包含化合物A之劑型。在某些實施例中，本文所提供之套組進一步包含納武單抗。在某些實施例中，本文所提供之套組進一步包含一或多種額外活性成分，包括(但不限於)本文所揭示之活性成分。

在某些實施例中，本文所提供之套組包含化合物A之劑型。在某些實施例中，本文所提供之套組進一步包含多西他賽或卡培他濱。在某些實施例中，本文所提供之套組進一步包含一或多種額外活性成分，包括(但不限於)本文所揭示之活性成分。

在某些實施例中，本文所提供之套組進一步包含用於投與活性成分之裝置。此類裝置之實例包括(但不限於)注射器、滴液袋、貼片及吸入器。

在某些實施例中，本文所提供之套組進一步包含用於移植之細胞或血液以及可用於投與一或多種活性成分的醫藥學上可接受之媒劑。舉例而言，若活性成分以必須經復原以用於非經腸投與之固體形式提供，則套組可包含適合媒劑之密封容器，活性成分可溶解於該密封容器中以形成適合於非經腸投與之不含微粒的無菌溶液。醫藥學上可接受之媒劑之實例包括(但不限於)：注射用水USP；水性媒劑，諸如(但不限於)氯化鈉注射液、林格氏注射液、葡萄糖注射液、葡萄糖及氯化鈉注射液以及乳酸林格氏注射液；水混溶性媒劑，諸如(但不限於)乙醇、聚乙二醇及聚丙二醇；及非水性媒劑，諸如(但不限於)玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、油酸乙酯、十四烷酸異丙酯及苯甲酸苯甲酯。

本發明之實施例包括：實施例1.一種治療或控制癌症之方法，其包含向患有該癌症之患者投與治療有效量之化合物1 化合物1 或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、固體形式、同質異晶物、水合物、晶籠化合物或溶劑合物。實施例2.一種治療或控制癌症之方法，其包含向患有該癌症之患者投與治療有效量之(i)化合物1 化合物1 或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、固體形式、同質異晶物、水合物、晶籠化合物或溶劑合物及(ii)納武單抗。實施例3.一種治療或控制癌症之方法，其包含向患有該癌症之患者投與治療有效量之(i)化合物1 化合物1 或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、固體形式、同質異晶物、水合物、晶籠化合物或溶劑合物及(ii)化學療法。實施例4.如實施例1至3中任一項之方法，其中該癌症為實體腫瘤。實施例5.如實施例4之方法，其中該實體腫瘤為肺癌、乳癌、頭頸部鱗狀細胞癌、胰腺癌、胰管腺癌、腎細胞癌、結腸直腸癌或肉瘤。實施例6.如實施例4之方法，其中該實體腫瘤為非小細胞肺癌、三陰性乳癌或微衛星穩定性結腸直腸癌。實施例7.如實施例6之方法，其中該三陰性乳癌為轉移性三陰性乳癌。實施例8.如實施例4之方法，其中該實體腫瘤為轉移性、難治性、復發性及/或不可切除性的。實施例9.如實施例4或5之方法，其中該實體腫瘤為免疫療法難治性的。實施例10.如實施例3至9中任一項之方法，其中該化學療法為多西他賽或卡培他濱。實施例11.一種治療或控制實體腫瘤之方法，其包含： (i)鑑別患有對用化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、固體形式、同質異晶物、水合物、晶籠化合物或溶劑合物治療敏感之實體腫瘤的患者；及 (ii)向該患者投與治療有效量之化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、固體形式、同質異晶物、水合物、晶籠化合物或溶劑合物。實施例12.一種治療或控制實體腫瘤之方法，其包含： (i)鑑別患有對用(a)化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、固體形式、同質異晶物、水合物、晶籠化合物或溶劑合物及(b)納武單抗治療敏感之實體腫瘤的患者；及 (ii)向該患者投與治療有效量之(a)化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、固體形式、同質異晶物、水合物、晶籠化合物或溶劑合物及(b)納武單抗。實施例13.一種治療或控制實體腫瘤之方法，其包含： (i)鑑別患有對用(a)化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、固體形式、同質異晶物、水合物、晶籠化合物或溶劑合物及(b)化學療法治療敏感之實體腫瘤的患者；及 (ii)向該患者投與治療有效量之(a)化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、固體形式、同質異晶物、水合物、晶籠化合物或溶劑合物及(b)化學療法。實施例14.如實施例11至13中任一項之方法，其中該實體腫瘤為轉移性、難治性、復發性及/或不可切除性的。實施例15.如實施例11至13中任一項之方法，其中該實體腫瘤為肺癌、乳癌、頭頸部鱗狀細胞癌、胰腺癌、胰管腺癌、腎細胞癌、結腸直腸癌或肉瘤。實施例16.如實施例15之方法，其中該實體腫瘤為非小細胞肺癌、三陰性乳癌或微衛星穩定性結腸直腸癌。實施例17.如實施例13至16中任一項之方法，其中該化學療法為多西他賽或卡培他濱。實施例18.如實施例12至17中任一項之方法，其中該實體腫瘤為免疫療法難治性非小細胞肺癌。實施例19.如實施例12至17中任一項之方法，其中該實體腫瘤為轉移性三陰性乳癌。實施例20.如實施例1至19中任一項之方法，其中化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、固體形式、同質異晶物、水合物、晶籠化合物或溶劑合物係以每天約200 mg至約800 mg之量投與。實施例21.如實施例1至19中任一項之方法，其中(i)化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、固體形式、同質異晶物、水合物、晶籠化合物或溶劑合物係以每天約200 mg至約800 mg之量投與，且(ii)納武單抗係以約300 mg至約400 mg之量每三週投與。實施例22.如實施例1至19中任一項之方法，其中(i)化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、固體形式、同質異晶物、水合物、晶籠化合物或溶劑合物係以每天約200至約800 mg之量投與，且(ii)多西他賽係以約50至約100 mg/m ²之量每三週投與。實施例23.如實施例1至19中任一項之方法，其中(i)化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、固體形式、同質異晶物、水合物、晶籠化合物或溶劑合物係以每天約200至約800 mg之量投與，且(ii)卡培他濱係以約300至約2000 mg/m ²之量每日兩次投與。實施例24.如實施例21之方法，其中(i)化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、固體形式、同質異晶物、水合物、晶籠化合物或溶劑合物係以每天約200、約300、約400、約500或約600 mg之量投與，且(ii)納武單抗係以約360 mg之量每三週投與。實施例25.如實施例21之方法，其中(i)化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、固體形式、同質異晶物、水合物、晶籠化合物或溶劑合物係經口投與，且(ii)納武單抗係靜脈內投與。實施例26.如實施例21之方法，其中(i)化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、固體形式、同質異晶物、水合物、晶籠化合物或溶劑合物係藉由膠囊或錠劑投與，且(ii)納武單抗係藉由注射或輸注投與。實施例27.如實施例26之方法，其中(i)化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、固體形式、同質異晶物、水合物、晶籠化合物或溶劑合物係以200 mg或400 mg錠劑形式投與，且(ii)納武單抗係以40 mg/4 ml、100 mg/10 ml、240 mg/24 ml單劑量小瓶之靜脈內輸注形式投與。實施例28.如實施例22之方法，其中(i)化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、固體形式、同質異晶物、水合物、晶籠化合物或溶劑合物係以每天約200、約300、約400、約500或約600 mg之量投與，且(ii)多西他賽係以約60、約70或約75 mg/m ²之量每三週投與。實施例29.如實施例22之方法，其中(i)化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、固體形式、同質異晶物、水合物、晶籠化合物或溶劑合物係經口投與，且(ii)多西他賽係靜脈內投與。實施例30.如實施例22之方法，其中(i)化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、固體形式、同質異晶物、水合物、晶籠化合物或溶劑合物係藉由膠囊或錠劑投與，且(ii)多西他賽係藉由注射或輸注投與。實施例31.如實施例30之方法，其中(i)化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、固體形式、同質異晶物、水合物、晶籠化合物或溶劑合物係以200 mg或400 mg錠劑形式投與，且(ii)多西他賽係以20 mg/2 ml、80 mg/8 mL或160 mg/16 mL多劑量小瓶之靜脈內輸注形式投與。實施例32.如實施例23之方法，其中(i)化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、固體形式、同質異晶物、水合物、晶籠化合物或溶劑合物係以每天約200、約300、約400、約500或約600 mg之量投與，且(ii)卡培他濱係以約300、約400、約500、約600、約700、約800、約900、約1000、約1100、約1200或約1250 mg/m ²之量每日兩次投與。實施例33.如實施例23之方法，其中(i)化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、固體形式、同質異晶物、水合物、晶籠化合物或溶劑合物係經口投與，且(ii)卡培他濱係經口投與。實施例34.如實施例23之方法，其中(i)化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、固體形式、同質異晶物、水合物、晶籠化合物或溶劑合物係藉由膠囊或錠劑投與，且(ii)卡培他濱係以膠囊或錠劑形式投與。實施例35.如實施例23之方法，其中(i)化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、固體形式、同質異晶物、水合物、晶籠化合物或溶劑合物係以200 mg或400 mg錠劑形式投與，且(ii)卡培他濱係以150 mg或500 mg錠劑形式投與。實施例36.如實施例1至35中任一項之方法，其中該實體腫瘤為轉移性、難治性、復發性及/或不可切除性的。實施例37.如實施例22之方法，其中該多西他賽係以約75 mg/m ²之量每三週投與。實施例38.如實施例37之方法，其中投與該多西他賽至少4至6個週期。實施例39.如實施例23之方法，其中該卡培他濱係以約1250 mg/m ²之量每日兩次投與。實施例40.如實施例39之方法，其中投與該卡培他濱2週且之後停藥1週。實施例41.如實施例1至40中任一項之方法，其中該等化合物係以21天之週期投與。實施例42.如實施例21或22之方法，其中該實體腫瘤為免疫療法難治性非小細胞肺癌。實施例43.如實施例23之方法，其中該實體腫瘤為轉移性三陰性乳癌。實例

藉由以下非限制性實例來說明本發明之某些實施例。實例 1 ： 化合物 A 單獨及與化學療法或納武單抗之組合在晚期實體腫瘤中的 1 期研究

此研究旨在建立化合物A在患有晚期實體腫瘤之參與者中之初步安全性及功效資料，其中認為JNK路徑在疾病生物學中起關鍵作用。另外，將評估化合物A在人類腫瘤中之藥效學(PD)概況。

資料表明化合物A可在臨床上可耐受劑量下實現所需PD概況，且最終增強患有晚期實體腫瘤之患者對化學療法或納武單抗之反應。 I. 總體設計

此為單獨投與及與化學療法或納武單抗組合投與的化合物A在患有以下所選晚期實體腫瘤之參與者中的一項1期、開放標籤、多中心研究：非小細胞肺癌(NSCLC)、轉移性三陰性乳癌(mTNBC)、胰腺癌(PAAD)、頭頸部鱗狀細胞癌(SCCHN)、腎細胞癌(RCC)、微衛星穩定性結腸直腸癌(MSS CRC)及肉瘤。該研究包含2個部分：

第1部分包括單獨化合物A在以下晚期實體腫瘤適應症中之劑量遞增：免疫療法(IO)難治性NSCLC、mTNBC、PAAD、SCCHN、RCC、MSS CRC及肉瘤，且將告知研究之第2部分的一或多個推薦劑量。

第2部分包括兩個部分：

第2A部分：在患有IO難治性NSCLC之參與者中，化合物A與多西他賽或納武單抗之組合的劑量遞增，接著為化合物A單獨或與多西他賽或納武單抗之組合的擴展群組。

第2B部分：在患有mTNBC之參與者中，化合物A與卡培他濱之組合的劑量遞增，接著為其擴展群組。各擴展群組中待評估之劑量將基於來自第1部分中之所有參與者及第2部分中之劑量遞增群組的安全性、藥物動力學(PK)及PD資料之總體。

對單獨化合物A、化合物A與多西他賽或卡培他濱之組合或化合物A與納武單抗之組合之抗腫瘤活性的功效評估將基於腫瘤量測，使用實體腫瘤反應評估準則(RECIST) v1.1，視需要使用電腦斷層攝影術(CT)及/或磁共振成像(MRI)。將在基線及每9週(±7天)進行評估。

研究之第2部分中之所有參與者均需要進行兩次腫瘤活體組織切片：一次在開始治療之前，且第二次活體組織切片在開始治療後第3週期第1天(C3D1；±5天)。在第1部分中視情況進行活體組織切片。 II. 參與者數目

此研究中參與者之總數目將為至多約220名參與者。第1部分中所治療之參與者的總數目將為至多24名參與者(每個劑量組至多12名參與者)。若一個組過早地關閉，則可能入選剩餘參與者以回填剩餘或潛在的新開放群組以獲得額外的安全性、PK及PD資料。

在第2部分中，將入選至多約196名參與者，如下文所示。在每組入選至少17名且至多21名參與者之後將進行單獨的中期分析。

IO後NSCLC單一療法(劑量待定[TBD])：40名參與者

IO後NSCLC化合物A (劑量TBD)加多西他賽(每3週[Q3W] 75 mg/m ²)：52名參與者

IO後NSCLC化合物A (劑量TBD)加納武單抗(360 mg Q3W)：52名參與者

第二線或之後(2L+) mTNBC化合物A (劑量TBD)加卡培他濱(每日兩次[BID] 1250 mg/m2，給藥2週且之後停藥1週)：52名參與者 III. 研究群體 關鍵納入準則

在簽署知情同意書(ICF)時，參與者必須為18歲或更大。

第1部分中之參與者必須具有NSCLC、mTNBC、SCCHN、PAAD、RCC、MSS CRC或肉瘤之組織學或細胞學確認，該等腫瘤為晚期的(轉移性、復發性及/或不可切除性的)，根據RECIST v1.1為可量測疾病。在第2部分中，僅患有組織學確認為晚期NSCLC或mTNBC且根據RECIST v1.1為可量測疾病的參與者係符合條件的。

在第2部分中，在篩檢之3個月內收集未接受干預療法(福馬林(formalin)固定、石蠟包埋[FFPE]塊或具有相關病理學報導的至少20張新鮮切割之未染色FFPE切片)之存檔活體組織切片，或在篩檢時收集新鮮活體組織切片且在C3D1 (±5天)時收集新鮮活體組織切片係強制的，同時強烈鼓勵在病情進展時收集活體組織切片，但此為視情況選用之。因此，如研究者所判斷，第2部分中之參與者必須具有適用於活體組織切片程序之腫瘤病變以便符合研究條件。

東部腫瘤協作組(Eastern Cooperative Oncology Group；ECOG)體能狀態為0或1。

第1部分中之參與者必須已接受一或多種現有療法、難以用一或多種現有療法治療、不為一或多種現有療法之候選者或對一或多種現有療法不耐受，已知該一或多種現有療法可針對參與者之病狀提供臨床益處。

根據第8屆國際肺癌研究協會(IASLC)鱗狀或非鱗狀組織學分類，第1部分及第2部分中患有NSCLC之參與者必須具有經組織學確認之晚期NSCLC，該鱗狀或非鱗狀組織學對基於抗程式化細胞死亡1 (PD-1)或基於抗程式化細胞死亡配體1 (PD-L1)之治療具有抗性或難治性。細胞學確認在研究之第1部分中為可接受的。在接受治療期間或抗PD-1或抗PD-L1療法之最後一次給藥之後至多3個月，第2A部分中患有NSCLC之參與者必須已經歷放射學記錄之進行性疾病。

研究之第1部分及第2B部分中患有mTNBC之參與者必須已進展、對至少2種治療線不耐受、難以用至少2種治療線治療或不為至少2種治療線之候選者，該至少2種治療線已知在晚期環境中提供臨床益處。第2B部分中之參與者不得在轉移性環境中接觸過卡培他濱。根據美國臨床腫瘤學會/美國病理學家學會(American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists；ASCO/CAP)指南，藉由免疫組織化學(IHC)及人類表皮生長因子受體2 (HER2)陰性將三陰性狀態定義為雌激素受體及黃體酮受體≤1%。 關鍵排除準則

將排除患有原發性中樞神經系統(CNS)疾病或以CNS轉移為唯一疾病部位之腫瘤的參與者。然而，患有受控腦轉移之參與者將允許入選。受控腦轉移定義為在放射及/或手術治療後持續至少4週(或若不存在臨床干預指徵，則4週觀察期)之無放射進展，且在研究干預之第一次給藥前至少2週不再服用類固醇，且不存在新的或進行性神經病徵及症狀。

除非在隨機分組之前至少2年完成治療且參與者不具有疾病之證據，否則排除2年內同時患有惡性腫瘤或先前惡性腫瘤活性史之參與者(除早期基底/鱗狀細胞皮膚癌或已接受決定性治療之非侵入或原位癌之病史以外)。

在第1部分及第2A部分中患有活性、已知或疑似自體免疫疾病之參與者。患有1型糖尿病、僅需要激素替代之甲狀腺功能低下、不需要全身治療之皮膚病症(諸如白斑病、牛皮癬或禿髮症)或在無外部觸發存在下預期不會復發之病狀的參與者將允許入選。

患有需要在隨機分組之14天內用皮質類固醇(＞10 mg每日普賴松(prednisone)當量)全身治療或隨機分組之30天內用其他免疫抑制藥物全身治療之病狀的參與者。在不存在活性自體免疫疾病之情況下，允許吸入或局部類固醇及腎上腺替代類固醇劑量＞10 mg每日普賴松當量。

排除患有具有已知表皮生長因子受體(EGFR)或V-raf鼠類肉瘤病毒癌基因同源物B1 (BRAF) V600E突變或對可用靶向抑制劑療法敏感之間變性淋巴瘤激酶(ALK)或受體酪胺酸激酶(ROS1)易位之NSCLC的參與者。所有具有非鱗狀組織學之參與者必須針對上述突變及易位已進行測試(例如用美國[US]食品及藥物管理局(Food and Drug Administration) [FDA]批准之測試)。排除具有非鱗狀組織學及未知突變狀態之參與者。

患有CRC之參與者必須已接受MSS狀態測試，該MSS狀態定義為藉由IHC進行的MutL蛋白同源物1 (MLH1)、MutS同源物2 (MSH2)、MutS同源物6 (MSH6)、PMS1同源物2 (PMS2)之表現，或基於聚合酶連鎖反應(PCR)之微衛星不穩定性(MSI)測試或藉由當地實驗室所測定之PCR測定微衛星標記不存在不穩定性。排除具有高MSI或去氧核糖核酸(DNA)錯配修復(MMR)缺陷之參與者。應記錄基爾斯滕大鼠肉瘤病毒癌基因同源物(Kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog；KRAS)及BRAF狀態(若已知)。若未知，則參與者必須同意測試其提交之存檔腫瘤組織樣品(塊狀或未染色切片，在篩檢之3個月內收集，且無干預療法)。 干預組及持續時間：

第1部分將評估連續群組中經口投與(PO)之化合物A單一療法(每日一次[QD] 400 mg及600 mg QD)的增加劑量。

第2部分中之參與者將接受在第1部分中發現安全的一或多個所選劑量的化合物A。

在第2A部分中，參與者將接受化合物A QD單一療法或與75 mg/m ²Q3W多西他賽之組合，在1小時內靜脈內投與(IV)，繼之以60分鐘觀察期；或與360 mg Q3W納武單抗之組合，在30分鐘內IV投與，繼之以60分鐘觀察期。

在第2B部分中，參與者將接受化合物A QD以及卡培他濱錠劑(1250 mg/m ²)，該等錠劑將在用餐後30分鐘內用水整個吞服BID (早晨及晚上)，持續2週隨後為1週的停藥時段。

表 1 ：研究干預

研究干預
干預名稱	單位劑量強度
化合物A	200 mg、400 mg
多西他賽	20 mg/2 mL、80 mg/8 mL、160 mg/16 mL
納武單抗	40 mg/4 mL、100 mg/10 mL、240 mg/24 mL
卡培他濱	150 mg、500 mg

統計方法：

預期單獨投與及與化學療法或納武單抗組合投與之化合物A將展現足夠的安全性及耐受性以及有利的益處/風險概況以支持進一步的臨床測試。未正式評估前瞻性假設。

除與納武單抗之組合之外，將對所有治療之主要終點(不良事件[AE]、嚴重AE [SAE]、劑量限制性毒性[DLT]、導致中斷之AE及死亡的發生率)進行至多30天之分析，該與納武單抗之組合將在研究治療之最後一次給藥之後進行至多100天之分析。將使用最高國家癌症研究所(National Cancer Institute；NCI)通用不良事件術語準則(Common Terminology Criteria for Adverse Events；CTCAE) v5.0等級，根據所治療的具有AE之參與者的劑量水平及頻率分佈來分析DLT率。

在第2部分中，在獲得足夠的隨訪以調查客觀反應率(ORR)之後，將對每組至少17名且至多21名參與者進行中期分析。統計分析計劃(SAP)將進一步描述計劃之中期分析。 簡明概述：

此研究之目的為評估化合物A作為單一療法及與化學療法或納武單抗之組合在患有晚期實體腫瘤之參與者中的安全性及耐受性。研究詳情包括：

研究干預持續時間：將向每名參與者投與治療持續至多2年。

研究持續時間：自第1部分中之第一名參與者第一次訪視(FPFV)至第2部分中之所有參與者隨訪結束，研究將持續約6年。

研究訪視頻率：參與者將每週進行訪視直至第7週。隨訪將在研究治療之最後一次給藥之後的第30天及第100天進行。實例 2 ：化合物 1 對腫瘤細胞之化學療法劑敏感性之藥理學影響I. 目標：

此研究之目標為評估化合物1處理對紫杉醇及5-氟尿嘧啶(5-FU)化學療法劑在一組腫瘤細胞株中之效能的影響。 II. 研究設計

在二甲亞碸(DMSO)、5 μM化合物1或20 μM化合物1存在下，用一系列濃度之紫杉醇或5-FU處理五種腫瘤細胞株(4T1.2、A549、EMT6、NCI-H460及HT29)。在處理之後4天對細胞進行成像且藉由影像定量來評估匯合百分比。使用細胞匯合之EC50值評估化學療法效能。將十一種源自患者之腫瘤類器官(MAXFTN449、MAXFTN2990、PAXF1657、PAXF2131、CXF1256、CXF2129、CXF2061、LXFE2478、LXFE690、LXFA677、LXFA644)接種於3D基質中，且在DMSO、5 μM化合物1或20 μM化合物1存在下用一系列濃度之紫杉醇、5-FU、SN38、吉西他濱、奧沙利鉑及卡鉑處理。在培養物中8至13天之後，對群落進行染色、成像及計數。生成單獨化學療法或與5 μM化合物1或20 μM化合物1之組合化學療法的劑量反應曲線。組合活性定義為化合物1組合組之化學療法劑量反應曲線(cAUC)下面積與單獨化學療法之cAUC相比的百分比。

表 2 ：腫瘤細胞株

細胞株	類型
4T1.2	乳房(鼠類)
EMT6	乳房(鼠類)
NCI-H460	肺(人類)
HT-29	結腸直腸(人類)
A549 Nuclight紅色	肺(人類)

表 3 ：類器官細胞株

細胞株	類型	部位
LXFE2478	NSCLC (鱗狀亞型)	轉移(腦)
LXFE690	NSCLC (鱗狀亞型)	原發性
LXFA677	NSCLC (腺癌亞型)	原發性
LXFA644	NSCLC (腺癌亞型)	原發性
MAXFTN2990	乳癌(三陰性)	轉移(肺)
MAXFTN449	乳癌(三陰性)	原發性
CXF1256	結腸癌	復發性
CXF2061	結腸癌	轉移(肝臟)
CXF2129	結腸癌	轉移(肝臟)
PAXF1657	胰臟癌	轉移(肺)
PAXF2131	胰臟癌	原發性

縮寫：NSCLC，非小細胞肺癌

類器官存活率評估

化合物處理

對於組合實驗，在DMSO中製備所有化合物之工作儲備溶液，其濃度為所用最高測試濃度之660倍且儲存在-20℃下。在各個處理日新鮮製備鉑化合物。在各實驗當天，在處理之前及在處理期間，使用等分試樣之工作儲備溶液且在室溫下儲存。首先，在DMSO中製備660倍濃縮工作儲備液之1:2稀釋液(在單一療法對照之情況下)，或混合等量之化合物工作儲備液(在藥物組合之情況下)。隨後，在DMSO中製備此等330倍濃縮溶液之不同稀釋液以在多種條件下得到8×2基質組合佈局。在中間稀釋盤中，將DMSO稀釋液以1:22進一步稀釋至細胞培養基(IMDM，補充有20% (v/v)胎牛血清及50 µg/mL慶大黴素(gentamicin))中。最終，將自中間稀釋盤中取出之10 μL轉移至最終分析盤之每孔140 μL細胞及培養基中。因此，用於單一處理及組合處理之DMSO稀釋液以1:660稀釋，且分析中之DMSO濃度為0.3% v/v。

自人類腫瘤異種移植物製備單細胞懸浮液

腫瘤以皮下異種移植物形式在NMRI nu/nu小鼠中繼代。在腫瘤體積達到400至1000 mm ³時，將攜帶腫瘤之小鼠處死，且立即在無菌條件下收集腫瘤。將腫瘤以機械方式分解且隨後與由IV型膠原蛋白酶(41 U/mL)、去氧核糖核酸酶I (125 U/mL)、III型玻尿酸酶(100 U/mL)及分散酶II (1 U/mL)組成之酶混合物一起在RPMI 1640培養基中在37℃下培育60至120分鐘。使細胞通過100 µm及40 µm篩孔尺寸之篩，且用RPMI 1640培養基洗滌。使用錐蟲藍排除法在Neubauer血球計中測定活細胞之百分比。將細胞之等分試樣冷凍且儲存於液氮氣相中。在各實驗當天，將腫瘤細胞的冷凍之等分試樣解凍且用於製備分析盤。

3D 細胞群落分析

使用超低附著盤以96孔盤形式進行細胞群落分析。對於各測試，盤製備如下：各測試孔含有一層具有腫瘤細胞之半固體培養基(50 µL)，及第二層具有或不具有測試化合物之培養基上清液(100 µL)。細胞層係由每孔7.5×103至12.5×103個腫瘤細胞組成，該等腫瘤細胞接種於50微升/孔之細胞培養基(IMDM，補充有20% (v/v)胎牛血清、50 µg/mL慶大黴素及0.4% (w/v)瓊脂)中。24小時後，在實驗期間用90 µL不含瓊脂之相同培養基及10 µL對照培養基或在DMSO中連續稀釋後之測試化合物覆蓋軟瓊脂層(連續暴露，100 µL藥物覆蓋)。各盤在佈局中包括六個未處理對照孔及藥物處理組。培養物在37℃及7.5% CO ₂下在潮濕氛圍中培育8至13天且使用倒置顯微鏡密切監測群落生長。在此時段內，離體腫瘤生長導致形成直徑＞50 µm (面積＞2000 µm ²)之群落。在最大群落形成時，用氯化2-(4-碘苯基)-3-(4-硝基苯基)-5-苯基四唑鎓之無菌水溶液(INT，1 mg/mL，25微升/孔)將活體群落染色48小時，且用自動影像分析系統進行群落計數。

資料分析

對於2D存活率分析，將存活率資料相對於未經處理之樣品(100%)及不含細胞之培養基(0%)正規化。使用GraphPad Prism 8中對數變換值之非線性曲線擬合來測定EC50曲線。對於3D群落形成分析，將群落數目相對於未經處理之樣品(100%)及用100 μM舒尼替尼(sunitinib)處理之樣品(0%)正規化。使用GraphPad Prism 8中之曲線下面積功能測定化學療法劑量反應曲線下面積(cAUC)。化合物1處理之cAUC減少定義為相對於單獨化學療法之減少百分比。 III. 結果A. 2D細胞株存活率分析中紫杉醇與化合物1之組合

在藥物處理後4天藉由細胞匯合所量測的化合物1對紫杉醇在4T1.2、A549、EMT6、NCI-H460及HT29中之效能的影響概述於圖 4A 至圖 4E中。選擇5 μM及20 μM劑量之化合物1以近似於在人類中400 mg劑量下化合物1在Cmax (14 μM)及Cavg (4 μM)下之血漿濃度。在4T1.2中，在不存在化合物1之情況下，紫杉醇之EC50值為0.048 μM。在5 μM或20 μM化合物1存在下，紫杉醇於4T1.2中之EC50值分別降至0.016 μM及0.0034 μM。在A549中，在不存在化合物1之情況下，紫杉醇之EC50值為0.0016 μM。在5 μM或20 μM化合物1存在下，紫杉醇於A549中之EC50值保持類似，分別為0.0016 μM及0.0010 μM。在EMT6中，在不存在化合物1之情況下，紫杉醇之EC50值為0.019 μM。在5 μM或20 μM化合物1存在下，紫杉醇於EMT6中之EC50值分別降至0.0055 μM及0.0019 μM。在NCI-H460中，在不存在化合物1之情況下，紫杉醇之EC50值為0.0065 μM。在5 μM或20 μM化合物1存在下，紫杉醇於NCI-H460中之EC50值分別降至0.0029 μM及0.0023 μM。在HT29中，在不存在化合物1之情況下，紫杉醇之EC50值為0.0018 μM。在5 μM或20 μM化合物1存在下，紫杉醇於HT29中之EC50值保持類似，分別為0.0019 μM及0.0018 μM。在所測試之5種細胞株中之3種中，相對於在不存在化合物1之情況下接受紫杉醇之細胞，5 μM化合物1使細胞株對紫杉醇之敏感性增加2.2至3.4倍。在所測試之5種細胞株中之3個種，相對於在不存在化合物1之情況下接受紫杉醇之細胞，20 μM化合物1使細胞株對紫杉醇之敏感性增加2.9至11倍。 B. 2D細胞株存活率分析中5-FU與化合物1之組合

在藥物處理後4天藉由細胞匯合所量測的化合物1對5-FU在4T1.2、A549、EMT6、NCI-H460及HT29中之效能的影響概述於圖 5A 至圖 5E中。在4T1.2中，在不存在化合物1之情況下，5-FU之EC50值為0.57 μM。在5 μM或20 μM化合物1存在下，5-FU於4T1.2中之EC50值保持類似，分別為0.50 μM及0.49 μM。在A549中，在不存在化合物1之情況下，5-FU之EC50值為2.4 μM。在5 μM或20 μM化合物1存在下，5-FU於A549中之EC50值保持類似，分別為2.6 μM及1.5 μM。在EMT6中，在不存在化合物1之情況下，5-FU之EC50值為2.7 μM。在5 μM或20 μM化合物1存在下，5-FU於EMT6中之EC50值保持類似，分別為2.5 μM及2.6 μM。在NCI-H460中，在不存在化合物1之情況下，5-FU之EC50值為2.6 μM。在5 μM或20 μM化合物1存在下，5-FU於NCI-H460中之EC50值保持類似，分別為1.6 μM及1.7 μM。在HT29中，在不存在化合物1之情況下，5-FU之EC50值為2.5 μM。在5 μM或20 μM化合物1存在下，5-FU於HT29中之EC50值保持類似，分別為2.5 μM及1.6 μM。在所有5種細胞株中，在化合物1存在下之5-FU效能保持為在不存在化合物1共處理下之5-FU效能的2倍以內。 C. 3D細胞群落分析結果 1. 化合物1在源自患者之類器官之細胞群落分析中的單一療法活性

細胞接種後8至13天，用5 μM或20 μM化合物1處理之患者類器官培養物相對於DMSO處理之對照的群落減少百分比的平均值及標準差概述於表4中。藉由司徒頓t檢定計算相對於媒劑對照之各量測結果的統計顯著性，且亦在表4中列出P值。在用5 μM化合物1處理後，11種類器官培養物中之8種具有大於20%之平均群落減少百分比，其中相對於DMSO，平均減少39%。在用20 μM化合物1處理後，11種類器官培養物中之10種具有大於20%之平均群落減少百分比，其中相對於DMSO，平均減少34%。

表 4 ：化合物 1 對源自患者之腫瘤類器官中群落形成的影響

與DMSO 相比，使用化合物1 之群落形成之減少%
類器官	化合物1 ，5 μM		化合物1 ，20 μM
平均值	標準差	P 值 ( 相對於 DMSO)	平均值	標準差	P 值
MAXFTN449	56%	7%	2.9×10 ¹²	54%	4%	2.1×10 ^-12
MAXFTN2990	-8%	7%	1.2×10 ^-02	34%	4%	1.8×10 ^-11
PAXF1657	31%	6%	1.1×10 ^-05	27%	7%	7.0×10 ^-05
PAXF2131	62%	4%	1.1×10 ^-08	68%	4%	3.2×10 ^-09
CXF1256	90%	1%	2.7×10 ^-16	92%	3%	2.0×10 ^-16
CXF2129	56%	12%	3.7×10 ^-08	49%	6%	1.1×10 ^-07
CXF2061	8%	7%	5.9×10 ^-02	9%	7%	3.3×10 ^-02
LXFE2478	39%	9%	6.2×10 ^-09	28%	8%	1.2×10 ^-06
LXFE690	73%	3%	5.1×10 ^-15	79%	3%	8.7×10 ^-16
LXFA677	27%	3%	1.9×10 ^-06	32%	8%	1.3×10 ^-06
LXFA644	12%	7%	9.5×10 ^-03	24%	6%	3.1×10 ^-05

縮寫：DMSO，二甲亞碸；Std Dev，標準差。 2. 在源自乳房、肺、胰臟及結腸直腸患者之類器官之細胞群落分析中化學療法與化合物1之組合

在3D培養物中生長的多種源自患者之類器官中，向紫杉醇、5-FU、SN38、奧沙利鉑、卡鉑或吉西他濱之劑量滴定中添加5 μM或20 μM化合物1時觀測到的對腫瘤群落形成之組合活性概述於表5中。在培養物中8至13天之後，對群落進行染色、成像及計數。生成單獨化學療法或與5 μM化合物1或20 μM化合物1之組合化學療法的劑量反應曲線( 圖 6A 至圖 6H)。組合活性定義為化合物1組合組之cAUC與單獨化學療法之cAUC相比的減少百分比，其中值為0指示無組合活性且值為100指示強組合活性。在所測試之29種組合處理中，與單獨化學療法之cAUC相比，23種組合處理在5 μM或20 μM化合物1組合組中引起cAUC減少超過20% (表5)。在化學療法組合中，紫杉醇與20 μM化合物1頻繁在類器官中展現組合活性，其中與單獨化學療法相比，MAXFTN449、MAXFTN2990、PAXF1657、PAXF2131、LXFE2478及LXFE690之cAUC分別減少42%、77%、64%、71%、45%及94% (表5、圖 6A、圖 6C、圖 6E、圖 6F)。值得注意地，在MAXFTN2990、PAXF1657及LXFE690中觀測到的與紫杉醇之組合活性顯著高於單獨用單一藥劑化合物1所預測之活性(表4、表5、圖 6A、圖 6C、圖 6F)。在MAXFTN449、MAXFTN2990、CXF1256、CXF2129及CXF2061中，SN38與20 μM化合物1誘導之組合活性係相對於單獨化學療法，cAUC分別減少46%、74%、91%、33%及26% (表5、圖 6B、圖 6G)。在MAXFTN2990中，與SN38之組合活性顯著高於單獨用單一藥劑化合物1所預測之活性(表4、表5、圖 6B)。在LXFE2478中，吉西他濱在5 μM化合物1劑量下展現組合活性，其中cAUC減少41%(表5、圖 6D)。對於對化合物1單一療法高度敏度之類器官(諸如CXF1256)，即使在低化學療法濃度下亦能偵測到極小群落，此係由於即使在較低5 μM化合物1劑量下亦有較強抗腫瘤活性(表5、圖 6G)。在此等設定下，必須在較低化合物1濃度下評估組合活性。對於一些組合，例如在LXFA644中之卡鉑與5 μM化合物1，cAUC減少%為5% (表5、圖 6H)。總體而言，化合物1在多種化學療法及癌症類型中顯示出廣泛活性。

表 5 ：在源自患者之類器官之細胞群落分析中化學療法與化合物 1 之組合

類器官	組合化學療法	組合活性 5 μM 化合物1 (cAUC 減少 %)	組合活性 20 μM 化合物 1 (cAUC 減少 %)
MAXFTN449	紫杉醇	57%	42%
SN38	58%	46%
5-FU	29%	14%
MAXFTN2990	紫杉醇	63%	77%
SN38	57%	74%
5-FU	-25%	8%
PAXF1657	紫杉醇	50%	64%
5-FU	32%	32%
PAXF2131	紫杉醇	58%	71%
5-FU	52%	67%
CXF1256	SN38	90%	91%
5-FU	78%	79%
奧沙利鉑	70%	63%
CXF2129	SN38	44%	33%
5-FU	42%	31%
奧沙利鉑	37%	9%
CXF2061	SN38	22%	26%
5-FU	25%	18%
奧沙利鉑	13%	-18%
LXFE2478	吉西他濱	41%	30%
紫杉醇	46%	45%
卡鉑	27%	3%
LXFE690	吉西他濱	59%	61%
紫杉醇	87%	94%
卡鉑	73%	80%
LXFA677	吉西他濱	7%	15%
卡鉑	7%	14%
LXFA644	吉西他濱	3%	20%
卡鉑	5%	19%

化學療法之所測試劑量範圍如下：紫杉醇(0.00095-3 μM)；5-FU (00.0316-100 μM)；SN38 (0.000316-1 μM)；奧沙利鉑(0.0316-100 μM)；吉西他濱(0.00095-3 μM)；卡鉑(0.00095-3 μM)。縮寫：5-FU，5-氟尿嘧啶；cAUC，化學療法劑量反應曲線下面積。 IV. 結論

化合物1在2D及3D培養物中持續使腫瘤細胞株及源自患者之腫瘤類器官對化學療法敏感。觀測到所有所測試之化學療法劑均具有組合活性，尤其在源自患者之類器官中。紫杉醇似乎最頻繁且最顯著地受化合物1處理影響。此等資料表明化合物1可直接影響腫瘤細胞以增強患有乳房腫瘤、肺腫瘤及結直腸腫瘤之患者中化學療法之活性。實例 3 ：化合物 1 在纖維母細胞、腫瘤細胞及巨噬細胞中之活體外藥理學特徵I. 目標

此研究之目標為評估化合物1處理對纖維母細胞、腫瘤細胞及巨噬細胞之功能性影響。 II. 研究設計

用不同濃度之化合物1處理來自正常肺或非小細胞肺癌之初代人類纖維母細胞且用轉型生長因子β (TGF-β)刺激。藉由定量聚合酶連鎖反應(qPCR)評估纖維母細胞活化之轉錄標記物。用不同濃度之化合物1處理人類腫瘤細胞株且用TGF-β刺激。藉由qPCR評估上皮向間葉細胞轉化之轉錄標記物。將初代人類單核球分化成巨噬細胞且用不同濃度之化合物1處理。藉由酶聯免疫吸附測定(ELISA)量測C-C模體趨化因子配體2 (CCL2)分泌。

方法

纖維母細胞活化分析

毛細管 Western 技術

將正常人類肺纖維母細胞(NHLF)及肺癌相關纖維母細胞(CAF)維持在其各自供應商推薦之培養基中。出於比較兩種細胞株之目的，在用於活化分析之前，NHLF及肺CAF均適應於DMEM + 10%胎牛血清(FBS)及RPMI + 10% FBS。將細胞(150,000個NHLF及肺CAF細胞)接種於12孔盤中且使其在37℃、5% CO ₂下黏附隔夜。次日，在37℃下用30 μM、7.5 μM、1.875 μM、0.469 μM、0.117 μM、0.029 μM及0.007 μM之DMSO或化合物1預處理細胞30分鐘。用10 ng/mL重組TGF-β刺激細胞且在兩小時之後收集蛋白質溶解物。在磷酸鹽緩衝生理鹽水(PBS)沖洗步驟之後，向經處理之細胞中添加由M-PER™及磷酸酶抑制劑PhosSTOP™及cOmplete™小型不含EDTA之蛋白酶抑制劑混合物組成的新鮮溶解緩衝液。將溶解物轉移至1.5 mL微量離心管中，且在4℃下以10,000×g離心10分鐘。使用Pierce™ BCA蛋白質分析套組進行細胞溶解物之蛋白質定量，且使用SpectraMax®微量盤讀取器讀取吸光度。將樣品稀釋五倍以維持在分析之準確度範圍內。使用M-PER™溶解緩衝液將細胞溶解物正規化至0.4 μg/μL。根據供應商方案，使用WES/JESS分離模組12-230 kDa 8×25濾筒及WES或JESS Simple Western儀器上之抗兔偵測模組進行WES/JESS毛細管Western分析。儀器參數如下：12-230 kDa範圍之供應商尺寸分析方案、25個樣品筒、25分鐘之分離時間、375 V之分離電壓、5分鐘之抗體稀釋時間、30分鐘之初步稀釋時間、30分鐘之二級抗體時間以及高動態範圍(HDR)化學冷光之偵測概況。使用以下初級抗體：1:50磷酸化-c-Jun (Ser73) (D47G9) XP兔mAb、1:50 c-Jun (60A8)兔mAb及1:200 GAPDH (14C10)兔mAb。Compass for Simple Western軟體(ProteinSimple，版本6.0.0，San Jose，CA)用於資料分析。收集峰面積資料且相對於總c-Jun正規化，且繪製比率。

用於核糖核酸之 NHLF 及肺 CAF 樣品

將細胞(75,000個NHLF及肺CAF細胞)接種於具有RPMI + 10% FBS之12孔盤中且使其在37℃、5% CO ₂下黏附隔夜。在血清饑餓一天之後，用30 μM、10 μM、3 μM、1 μM或0.3 μM之DMSO或化合物1預處理細胞1小時，且隨後用10 ng/mL TGF-β刺激。收集經24小時化合物1處理之樣品以用於核糖核酸(RNA)提取。

RNA 提取

將細胞直接溶解於添加有1% 2-巰基乙醇之Qiagen™緩衝液RLT Plus中。根據製造商之方案，使用Qiagen™ AllPrep® DNA/RNA 96套組自腫瘤樣品及細胞株分離總RNA。用NanoDrop™ ONE分光光度計分析經分離之RNA的濃度。亦在Agilent TapeStation 4200上分析RNA完整性。

逆轉錄

使用Invitrogen™ SuperScript™ III第一股合成超混合液來製備互補去氧核糖核酸(cDNA)以用於qRT-PCR。根據製造商之方案，使用Applied Biosystems™ Veriti™ 96孔熱循環儀製備至多1 μg RNA。用於cDNA合成之逆轉錄(RT)程式：

1.25℃，10分鐘

2. 50℃，30分鐘

3. 85℃，5分鐘

4.添加大腸桿菌(E. Coli) RNase H，37℃，20分鐘

5.保持在4℃下進行定量逆轉錄聚合酶連鎖反應(qRT-PCR)。

將cDNA以1:3倍在無核酸酶水中稀釋以用於定量聚合酶連鎖反應(qPCR)設定。經由Applied Biosystems™依序進行目標基因之人類及小鼠TaqMan™分析。TaqMan™分析選擇係基於製造商之建議。根據製造商之方案，使用Applied Biosystems™ TaqMan™ Fast Advanced主混合物設定qRT-PCR。qRT-PCR在QuantStudio™ 12 Flex上以快速運行模式運行：

1. 95℃，20秒

2. 95℃，1秒

3. 60℃，20秒

4.重複步驟2-3，39次

分析qPCR資料，且將所有循環臨限值(Ct)相對於甘油醛-3-磷酸脫氫酶(GAPDH)正規化(ΔCt)。使用GraphPad Prism (GraphPad，版本8.4.1，San Diego，CA)繪製且呈現分析。

用 TGF-β 刺激之腫瘤細胞中的間葉細胞轉錄物的評估

將細胞(100,000個來自縫匠肌(Sartorius)之A549核紅血球)接種於具有F-12K培養基+10% FBS之12孔盤中且使其黏附隔夜。在血清饑餓一天之後，用30 μM、15 μM或5 μM之DMSO或化合物1預處理F-12K培養基中之細胞1小時，且隨後用10 ng/mL TGF-β刺激。收集經24小時化合物1處理之樣品以用於RNA提取。

巨噬細胞中之趨化因子分泌分析

自血液產生初代人類巨噬細胞

使用無菌條件自人類血液分離周邊血液單核細胞(PBMC)。使用Miltenyi Biotech套組(使用CD14微珠)自PBMC富集CD14+單核球。使用具有50 ng/mL之最終濃度之M-CSF重組人類蛋白質的完整RPMI1640培養基將新鮮CD14+單核球分化成巨噬細胞。在第3天至第4天，將含有M-CSF之培養基添加在單核球/巨噬細胞上且在37℃下在5% CO ₂培育箱中培育6至7天。將10 mL 10 mM EDTA或Detachin添加至含有巨噬細胞之培養皿中，且靜置20至30分鐘，或直至細胞在室溫下自培養皿解離。收集巨噬細胞且在50 mL錐形管中洗滌，且在室溫下以300至400×g離心4至5分鐘。丟棄上清液，且將初代巨噬細胞(30至50k)個/100微升/孔接種於U形底96孔盤上。用DMSO或化合物1處理此等細胞。

巨噬細胞培養物上清液中人類 CCL2 之 ELISA

用各種濃度之DMSO或化合物1處理人類巨噬細胞48小時。根據製造商說明書，使用人類CCL2/MCP-1 Quantikine ELISA套組收集且分析上清液。使用Cell titer glow (CTG)偵測化合物1對初代人類巨噬細胞之存活率的影響。添加100 μL CTG (Promega，#G8461)且根據製造商說明書進行分析。

資料分析

Compass for Simple Western軟體(ProteinSimple，版本6.0.0，San Jose，CA)用於毛細管western分析資料之資料分析。使用高斯分佈(Gaussian distribution)計算磷酸化-c-Jun (Ser73)峰面積值且將其相對於總c-Jun之峰面積值正規化。繪製經正規化之磷酸化-c-Jun峰面積，且使用GraphPad Prism (GraphPad，版本8.4.1，San Diego，CA)中之「log(抑制劑)與經正規化之反應之間關係」的非線性回歸方程式獲得EC50值。使用雙尾司徒頓t檢定進行統計分析。 III. 結果A. 化合物1對用TGF-β處理之正常纖維母細胞及癌症相關纖維母細胞中纖維母細胞活化之轉錄標記物的藥理學影響

在DMSO或不同濃度之化合物1存在下，回應於TGF-β之NHLF及非小細胞肺CAF中磷酸化-c-Jun之水平概述於圖 7中。用DMSO或化合物1處理細胞1小時，隨後用10 ng/mL TGF-β再處理2小時。藉由西方墨點分析測定磷酸化-c-Jun水平且將其相對於經DMSO處理之樣品正規化。在化合物1處理之情況下觀測到磷酸化-c-Jun之劑量依賴性降低。在NHLF及CAF中，化合物1對磷酸化-c-Jun水平之EC50分別為0.35及0.33 μM。在DMSO或不同濃度之化合物1存在下，回應於TGF-β之NHLF及肺CAF中纖維母細胞活化標記物之相對表現概述於圖 8A 至圖 8C及圖 9A 至圖 9C中。用DMSO或化合物1處理細胞2小時，隨後用10 ng/mL TGF-β處理。在TGF-β處理之後24小時評估RNA表現。相對於管家基因GAPDH量測纖維母細胞活化標記物TNC、ACTA2及PAI-1，且將其相對於TGF-β處理後所觀測之表現正規化。

在DMSO存在下，與未接受TGF-β之細胞(基線)相比，在來自肺之正常及CAF中，所有三種活化標記物TNC、ACTA2及PAI-1在TGF-β刺激後24小時顯著增加。在化合物1存在下，TGF-β誘導之基因轉錄物之增加呈劑量依賴性減少。對於NHLF，TNC誘導係自3 μM化合物1開始顯著減少，其中相對於基線，自峰活化減少48%。在最高30 μM劑量下，NHLF中之TNC低於從未接受TGF-β之樣品。對於CAF，TNC誘導係自0.3 μM化合物1開始顯著減少，其中相對於基線，自峰活化減少34%。在最高30 μM劑量下，CAF中之TNC相對於基線自峰活化減少97%。對於NHLF，ACTA2誘導僅在最高30 μM化合物1劑量下顯著減少，其中相對於基線，自峰活化減少95%。對於CAF，ACTA2誘導係自10 μM化合物1開始顯著減少，其中相對於基線，自峰活化減少71%。在最高30 μM劑量下，CAF中之ACTA2低於在不存在TGF-β之情況下的樣品。對於NHLF，PAI-1誘導係自10 μM化合物1開始顯著減少，其中相對於基線，自峰活化減少20%。在最高30 μM劑量下，NHLF中之PAI-1相對於基線自峰活化減少57%。對於CAF，PAI-1誘導係自1 μM化合物1開始顯著減少，其中相對於基線，自峰活化減少25%。在最高30 μM劑量下，CAF中之PAI-1相對於基線自峰活化減少98%。 B. 化合物1對A549腫瘤細胞中TGF-β誘導之轉錄物的藥理學影響

在DMSO或不同濃度之化合物1存在下，A549肺癌細胞中TGFβ反應性轉錄物之相對表現概述於圖 10A 至圖 10D中。用DMSO或化合物1處理細胞2小時，隨後用10 ng/mL TGF-β處理。在TGF-β處理之後24小時評估RNA表現。相對於管家基因GAPDH量測TGF-β反應性轉錄物PAI-1及COL1A1、TNC及LRRC15，且將其相對於TGF-β處理後所觀測之表現正規化。在DMSO存在下，與未接受TGF-β之細胞(基線)相比，在A549中，所有四種活化標記物COL1A1、PAI-1、TNC及LRRC15在TGF-β刺激後24小時顯著增加。化合物1以劑量依賴性方式降低用TGF-β處理的A549細胞中COL1A1及PAI-1之表現( 圖 10A及圖 10B)。肌腱蛋白C在TGF-β處理之情況下上調且被所測試的所有劑量之化合物1抑制( 圖 10C)。LRRC15在TGF-β處理之情況下上調，但被化合物1以劑量依賴性方式減少( 圖 10D)。在最大30 μM劑量之化合物1下，相對於僅存在DMSO之情況下的TGF-β刺激，COL1A1、PAI-1、TNC及LRRC15分別減少56%、64%、90%及57%。 C. 化合物1對初代巨噬細胞中CCL2分泌之藥理學影響

用DMSO或不同濃度之化合物1處理之初代人類巨噬細胞之上清液的CCL2蛋白水平繪製於圖 11中。化合物1以劑量依賴性方式減少巨噬細胞之CCL2分泌。在1 μM化合物1下，CCL2減少8%。在更高的7.4及20 μM劑量之化合物1下，CCL2水平分別減少36%及43%。實驗結束時之巨噬細胞的細胞存活率藉由Cell Titer Glo評估且繪製於圖 12中。在任何所測試劑量下，未觀測到經化合物1處理之細胞相對於DMSO的細胞存活率之變化。

表 6 ：活體外非臨床藥理學研究結果之概述

研究類型	測試系統	偵測方法	值得注意的發現
TGF-β誘導之c-Jun磷酸化	來自正常肺或NSCLC之初代人類纖維母細胞	西方墨點法：磷酸化-c-Jun	在NHLF及CAF中，化合物1對磷酸化-c-Jun水平之EC50分別為0.35及0.33 μM。
TGF-β誘導之基因轉錄	來自正常肺或NSCLC之初代人類纖維母細胞	RT-PCR：TNC、 ACTA2、PAI-1	化合物1以劑量依賴性方式減少正常纖維母細胞及癌症相關纖維母細胞中TGF-β誘導之基因PAI-1、TNC及ACTA2。在用TGFβ刺激之NHLF中，相對於DMSO，在10 μM化合物1下，PAI-1、ACTA2及TNC分別減少20%、4.1%及66%。在用TGFβ刺激之CAF中，相對於DMSO，在10 μM化合物1下，PAI-1、ACTA2及TNC分別減少71%、71%及77%。
TGF-β誘導之基因轉錄	A549肺腫瘤	RT-PCR： COL1A1、PAI-1、 TNC、LRRC15	化合物1以劑量依賴性方式減少正常纖維母細胞及癌症相關纖維母細胞中TGF-β誘導之基因COL1A1、PAI-1、TNC及LRRC15。在最大30 μM劑量之化合物1下，相對於僅存在DMSO之情況下的TGF-β刺激，COL1A1、PAI-1、TNC及LRRC15分別減少56%、64%、90%及57%。
細胞介素分泌	初代人類巨噬細胞	ELISA：CCL2	在1 μM化合物1下，CCL2減少8%。在更高的7.4及20 μM劑量之化合物1下，CCL2水平分別減少36%及43%。

縮寫：ACTA2，平滑肌肌動蛋白；CAF，癌症相關纖維母細胞；CCL2，C-C模體趨化因子配體2；COL1A1，膠原蛋白1α1；DMSO，二甲亞碸；ELISA，酶聯免疫吸附測定；LRRC15，富含白胺酸之重複蛋白15；NHLF，正常人類肺纖維母細胞；NSCLC，非小細胞肺癌；PAI-1，纖維蛋白溶酶原活化抑制劑1；RT-PCR，逆轉錄聚合酶連鎖反應；TGF-β，轉型生長因子β；TNC，肌腱蛋白C。 IV. 結論

化合物1在藥理學上抑制正常肺纖維母細胞、肺CAF及A549腫瘤細胞中之誘導TGF-β反應性轉錄物。TME中之TGF-β活性為已知的腫瘤纖維化之驅動因素，腫瘤纖維化係與對免疫及化學療法之抗性相關之特徵。在初代人類巨噬細胞中，化合物1亦以劑量依賴性方式減少CCL2之分泌，CCL2為一種募集調節性T細胞以抑制細胞毒性T細胞之活性的趨化因子。總體而言，化合物1減少腫瘤細胞、纖維母細胞及巨噬細胞上之免疫抑制之介體，支持使用化合物1作為單一療法或與免疫或化學療法之組合療法。

提供上文所闡述之實例以向一般熟習此項技術者提供製備及使用所主張之實施例之方法的完全揭示內容及描述，且不意欲限制本文中所揭示之內容之範疇。對熟習此項技術者而言顯而易見之修改意欲在以下申請專利範圍之範疇內。本說明書中所引用之所有公開案、專利及專利申請案均以引用之方式併入本文中，如同各此類公開案、專利或專利申請案特定地且個別地指示以引用之方式併入本文中一般。

圖 1繪示研究設計，第1部分。所使用縮寫如下：IO，免疫療法；MSS CRC，微衛星穩定性結腸直腸癌；mTNBC，轉移性三陰性乳癌；n，參與者數目；NSCLC，非小細胞肺癌；PAAD，胰腺癌；QD，每日；RCC，腎細胞癌；SCCHN，頭頸部鱗狀細胞癌。

圖 2繪示研究設計，第2部分及第2A部分。所使用縮寫如下：approx.，約；DL1，劑量水平1；DL2，劑量水平2；Doce，多西他賽；IO，免疫療法；mTNBC，轉移性三陰性乳癌；n，參與者數目；Nivo，納武單抗；NSCLC，非小細胞肺癌；Q3W，每3週；QD，每日；R，隨機化；TBD，待定。

圖 3繪示研究設計，第2B部分。所使用縮寫如下：2L+，第二線或之後；BID，每日兩次；Cape，卡培他濱；DL1，劑量水平1；DL2，劑量水平2；mTNBC，轉移性三陰性乳癌；TBD，待定。

圖 4A 至圖 4E繪示在2D細胞株存活率分析中化合物1對紫杉醇之效能的影響。圖表示在DMSO、5 μM化合物1或20 μM化合物1存在下，在紫杉醇處理後4天的2D細胞匯合之化學療法劑量反應曲線。資料點指示2次生物重複實驗之平均值及標準差。圖代表至少2個獨立實驗。圖 4A展示4T1.2細胞株中之結果。圖 4B展示A549細胞株中之結果。圖 4C展示EMT6細胞株中之結果。圖 4D展示NHI-H460細胞株中之結果。圖 4E展示HT29細胞株中之結果。縮寫：DMSO，二甲亞碸。

圖 5A 至圖 5E繪示在DMSO、5 μM化合物1或20 μM化合物1存在下，在5-FU處理後4天的2D細胞匯合之化學療法劑量反應曲線。資料點指示2次生物重複實驗之平均值及標準差。圖代表至少2個獨立實驗。圖 5A展示4T1.2細胞株中之結果。圖 5B展示A549細胞株中之結果。圖 5C展示EMT6細胞株中之結果。圖 5D展示NHI-H460細胞株中之結果。圖 5E展示HT29細胞株中之結果。縮寫：5-FU，5-氟尿嘧啶；DMSO，二甲亞碸。

圖 6A 至圖 6H繪示化學療法組合化合物1在源自患者之類器官中的劑量反應。在DMSO、5 μM化合物1或20 μM化合物1存在下，在指定化學療法處理後8至13天的3D類器官群落形成之化學療法劑量反應曲線。資料點指示2次生物重複實驗之平均值及標準差。此等資料代表表5中定量之資料。縮寫：Conc，濃度；DMSO，二甲亞碸；Std Dev，標準差。圖 6A展示在MAXFT2990中與紫杉醇之組合活性。圖 6B展示在MAXFT2990中與SN-38之組合活性。圖 6C展示在PAXF1657中與紫杉醇之組合活性。圖 6D展示在LXFE2478中與吉西他濱(gemcitabine)之組合活性。圖 6E展示在LXFE2478中與紫杉醇之組合活性。圖 6F展示在LXFE690中與紫杉醇之組合活性。圖 6G展示在CXF1256中與SN-38之組合活性。圖 6H展示在LXFA644中與卡鉑(carboplatin)之組合活性。

圖 7繪示在DMSO或不同濃度之化合物1存在下，NHLF及非小細胞肺CAF中回應於TGF-β之磷酸化-c-Jun之水平。將正常人類肺纖維母細胞(NHLF，黑色圓形)或肺癌相關纖維母細胞(CAF，黑色正方形)與一系列濃度之化合物1一起預培育1小時之後，用10 ng/mL TGF-β處理，且細胞在2小時之後溶解。藉由西方墨點法(western blot)評估磷酸化-c-Jun水平。縮寫：CAF，癌症相關纖維母細胞；NHLF，正常人類肺纖維母細胞；TGF-β，轉型生長因子β。

圖 8A 至圖 8C繪示在用TGF-β處理之正常纖維母細胞中，化合物1對纖維母細胞活化之轉錄標記物的影響。圖 8A展示對TNC之影響。圖 8B展示對ACTA2之影響。圖 8C展示對PAI-1之影響。將正常人類肺纖維母細胞(NHLF，黑色條)與一系列濃度之化合物1一起預培育1小時之後，用10 ng/mL TGF-β處理，且細胞在24小時之後溶解。藉由RT-PCR相對於GAPDH評估指定基因轉錄物。將資料相對於在僅DMSO存在下用TGF-β處理之後的表現正規化。資料以3次生物重複實驗之平均值呈現，且誤差條指示標準差。圖代表至少2個獨立實驗。根據司徒頓t檢定(student's t-test)，*P＜0.05；**P＜0.01，***P＜0.001；****P＜0.0001。縮寫：ACTA2，平滑肌肌動蛋白；CAF，癌症相關纖維母細胞；DMSO，二甲亞碸；GAPDH，甘油醛-3-磷酸脫氫酶；NHLF，正常人類肺纖維母細胞；PAI-1，纖維蛋白溶酶原活化抑制劑1；RNA，核糖核酸；RT-PCR，逆轉錄聚合酶連鎖反應；TGF-β，轉型生長因子β；TNC，肌腱蛋白C。

圖 9A 至圖 9C繪示在用TGF-β處理之肺癌相關纖維母細胞中，化合物1對纖維母細胞活化之轉錄標記物的影響。圖 9A展示對TNC之影響。圖 9B展示對ACTA2之影響。圖 9C展示對PAI-1之影響。將肺癌相關纖維母細胞(CAF，黑色條)與一系列濃度之化合物1一起預培育1小時之後，用10 ng/mL TGF-β處理，且細胞在24小時之後溶解。藉由RT-PCR相對於GAPDH評估指定基因轉錄物。將資料相對於在僅DMSO存在下用TGF-β處理之後的表現正規化。資料以3次生物重複實驗之平均值呈現，且誤差條指示標準差。圖代表至少2個獨立實驗。根據司徒頓t檢定，*P＜0.05；**P＜0.01，***P＜0.001；****P＜0.0001。縮寫：ACTA2，平滑肌肌動蛋白；CAF，癌症相關纖維母細胞；DMSO，二甲亞碸；GAPDH，甘油醛-3-磷酸脫氫酶；NHLF，正常人類肺纖維母細胞；PAI-1，纖維蛋白溶酶原活化抑制劑1；RNA，核糖核酸；RT-PCR，逆轉錄聚合酶連鎖反應；TGF-β，轉型生長因子β；TNC，肌腱蛋白C。

圖 10A 至圖 10D繪示化合物1對A549腫瘤細胞中TGF-β誘導之轉錄物的影響。圖 10A展示COL1A1中之影響。圖 10B展示PAI-1中之影響。圖 10C展示TNC中之影響。圖 10D展示LRRC15中之影響。將A549細胞與一系列濃度之化合物1一起預培育1小時之後，用10 ng/mL TGF-β處理，且細胞在24小時之後溶解。藉由RT-PCR相對於GAPDH評估指定基因轉錄物。將資料相對於在僅DMSO存在下用TGF-β處理之後的表現正規化。資料以3次生物重複實驗之平均值呈現，且誤差條指示標準差。圖代表至少2個獨立實驗。根據司徒頓t檢定，*P＜0.05；**P＜0.01，***P＜0.001；****P＜0.0001。縮寫：CAF，癌症相關纖維母細胞；COL1A1，膠原蛋白1α1；DMSO，二甲亞碸；GAPDH，甘油醛-3-磷酸脫氫酶；LRRC15，富含白胺酸之重複蛋白15；NHLF，正常人類肺纖維母細胞；ns，不顯著；PAI-1，纖維蛋白溶酶原活化抑制劑1；RNA，核糖核酸；RT-PCR，逆轉錄聚合酶連鎖反應；TGF-β，轉型生長因子β；TNC，肌腱蛋白C。

圖 11繪示化合物1處理對初代人類巨噬細胞中CCL2分泌之影響。將初代人類單核球分化成巨噬細胞且用不同劑量之DMSO或化合物1處理。在藥物處理之後24小時藉由ELISA量測細胞上清液中之CCL2水平。將CCL2分泌水平相對於等效DMSO濃度正規化。資料繪製為3個供體之平均值及標準差且代表2個獨立實驗。根據司徒頓t檢定，*P＜0.05；**P＜0.01，***P＜0.001；****P＜0.0001。縮寫：CCL2，C-C模體趨化因子配體2；DMSO，二甲亞碸；ELISA，酶聯免疫吸附測定。

圖 12繪示化合物1對初代巨噬細胞存活率之影響。將初代人類單核球分化成巨噬細胞且用不同劑量之DMSO或化合物1處理。在藥物處理之後24小時藉由Cell Titer Glo評估細胞存活率。將藥物處理組中之存活率相對於等效DMSO濃度正規化。資料繪製為3個供體之平均值及標準差且代表2個獨立實驗。縮寫：DMSO，二甲亞碸。

Claims

一種治療或控制癌症之方法，其包含向患有該癌症之患者投與治療有效量之化合物1 化合物1 或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、固體形式、同質異晶物、水合物、晶籠化合物或溶劑合物。
一種治療或控制癌症之方法，其包含向患有該癌症之患者投與治療有效量之(i)化合物1 化合物1 或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、固體形式、同質異晶物、水合物、晶籠化合物或溶劑合物及(ii)納武單抗(nivolumab)。
一種治療或控制癌症之方法，其包含向患有該癌症之患者投與治療有效量之(i)化合物1 化合物1 或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、固體形式、同質異晶物、水合物、晶籠化合物或溶劑合物及(ii)化學療法。
如請求項1至3中任一項之方法，其中該癌症為實體腫瘤。
如請求項4之方法，其中該實體腫瘤為肺癌、乳癌、頭頸部鱗狀細胞癌、胰腺癌、胰管腺癌、腎細胞癌、結腸直腸癌或肉瘤。
如請求項4之方法，其中該實體腫瘤為非小細胞肺癌、三陰性乳癌或微衛星穩定性結腸直腸癌。
如請求項6之方法，其中該三陰性乳癌為轉移性三陰性乳癌。
如請求項4之方法，其中該實體腫瘤為轉移性、難治性、復發性及/或不可切除性的。
如請求項4或5之方法，其中該實體腫瘤為免疫療法難治性的。
如請求項3至9中任一項之方法，其中該化學療法為多西他賽(docetaxel)或卡培他濱(capecitabine)。
一種治療或控制實體腫瘤之方法，其包含： (i)鑑別患有對用化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、固體形式、同質異晶物、水合物、晶籠化合物或溶劑合物治療敏感之實體腫瘤的患者；及 (ii)向該患者投與治療有效量之化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、固體形式、同質異晶物、水合物、晶籠化合物或溶劑合物。
一種治療或控制實體腫瘤之方法，其包含： (i)鑑別患有對用(a)化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、固體形式、同質異晶物、水合物、晶籠化合物或溶劑合物及(b)納武單抗治療敏感之實體腫瘤的患者；及 (ii)向該患者投與治療有效量之(a)化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、固體形式、同質異晶物、水合物、晶籠化合物或溶劑合物及(b)納武單抗。
一種治療或控制實體腫瘤之方法，其包含： (i)鑑別患有對用(a)化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、固體形式、同質異晶物、水合物、晶籠化合物或溶劑合物及(b)化學療法治療敏感之實體腫瘤的患者；及 (ii)向該患者投與治療有效量之(a)化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、固體形式、同質異晶物、水合物、晶籠化合物或溶劑合物及(b)化學療法。
如請求項11至13中任一項之方法，其中該實體腫瘤為轉移性、難治性、復發性及/或不可切除性的。
如請求項11至13中任一項之方法，其中該實體腫瘤為肺癌、乳癌、頭頸部鱗狀細胞癌、胰腺癌、胰管腺癌、腎細胞癌、結腸直腸癌或肉瘤。
如請求項15之方法，其中該實體腫瘤為非小細胞肺癌、三陰性乳癌或微衛星穩定性結腸直腸癌。
如請求項13至16中任一項之方法，其中該化學療法為多西他賽或卡培他濱。
如請求項12至17中任一項之方法，其中該實體腫瘤為免疫療法難治性非小細胞肺癌。
如請求項12至17中任一項之方法，其中該實體腫瘤為轉移性三陰性乳癌。
如請求項1至19中任一項之方法，其中化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、固體形式、同質異晶物、水合物、晶籠化合物或溶劑合物係以每天約200 mg至約900 mg之量投與。
如請求項1至19中任一項之方法，其中(i)化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、固體形式、同質異晶物、水合物、晶籠化合物或溶劑合物係以每天約200 mg至約900 mg之量投與，且(ii)納武單抗係以約300 mg至約400 mg之量每三週投與。
如請求項1至19中任一項之方法，其中(i)化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、固體形式、同質異晶物、水合物、晶籠化合物或溶劑合物係以每天約200至約900 mg之量投與，且(ii)多西他賽係以約50至約100 mg/m ²之量每三週投與。
如請求項1至19中任一項之方法，其中(i)化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、固體形式、同質異晶物、水合物、晶籠化合物或溶劑合物係以每天約200至約900 mg之量投與，且(ii)卡培他濱係以約300至約2000 mg/m ²之量每日兩次投與。
如請求項21之方法，其中(i)化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、固體形式、同質異晶物、水合物、晶籠化合物或溶劑合物係以每天約200 mg、約300 mg、約400 mg、約500 mg、約600 mg、約700 mg、約800 mg或約900 mg之量投與，且(ii)納武單抗係以約360 mg之量每三週投與。
如請求項21之方法，其中(i)化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、固體形式、同質異晶物、水合物、晶籠化合物或溶劑合物係經口投與，且(ii)納武單抗係靜脈內投與。
如請求項21之方法，其中(i)化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、固體形式、同質異晶物、水合物、晶籠化合物或溶劑合物係藉由膠囊或錠劑投與，且(ii)納武單抗係藉由注射或輸注投與。
如請求項26之方法，其中(i)化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、固體形式、同質異晶物、水合物、晶籠化合物或溶劑合物係以200 mg或400 mg錠劑形式投與，且(ii)納武單抗係以40 mg/4 ml、100 mg/10 ml、240 mg/24 ml單劑量小瓶之靜脈內輸注形式投與。
如請求項26之方法，其中(i)化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、固體形式、同質異晶物、水合物、晶籠化合物或溶劑合物係以600 mg或800 mg或900 mg錠劑形式投與，且(ii)納武單抗係以40 mg/4 ml、100 mg/10 ml、240 mg/24 ml單劑量小瓶之靜脈內輸注形式投與。
如請求項22之方法，其中(i)化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、固體形式、同質異晶物、水合物、晶籠化合物或溶劑合物係以每天約200 mg、約300 mg、約400 mg、約500 mg、約600 mg、約800 mg或約900 mg之量投與，且(ii)多西他賽係以約60、約70或約75 mg/m ²之量每三週投與。
如請求項22之方法，其中(i)化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、固體形式、同質異晶物、水合物、晶籠化合物或溶劑合物係經口投與，且(ii)多西他賽係靜脈內投與。
如請求項22之方法，其中(i)化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、固體形式、同質異晶物、水合物、晶籠化合物或溶劑合物係藉由膠囊或錠劑投與，且(ii)多西他賽係藉由注射或輸注投與。
如請求項31之方法，其中(i)化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、固體形式、同質異晶物、水合物、晶籠化合物或溶劑合物係以600 mg或800 mg或900 mg錠劑形式投與，且(ii)多西他賽係以20 mg/2 ml、80 mg/8 mL或160 mg/16 mL多劑量小瓶之靜脈內輸注形式投與。
如請求項32之方法，其中(i)化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、固體形式、同質異晶物、水合物、晶籠化合物或溶劑合物係以200 mg或400 mg錠劑形式投與，且(ii)多西他賽係以20 mg/2 ml、80 mg/8 mL或160 mg/16 mL多劑量小瓶之靜脈內輸注形式投與。
如請求項23之方法，其中(i)化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、固體形式、同質異晶物、水合物、晶籠化合物或溶劑合物係以每天約200 mg、約300 mg、約400 mg、約500 mg、約600 mg、約800 mg或約900 mg之量投與，且(ii)卡培他濱係以約300、約400、約500、約600、約700、約800、約900、約1000、約1100、約1200或約1250 mg/m ²之量每日兩次投與。
如請求項23之方法，其中(i)化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、固體形式、同質異晶物、水合物、晶籠化合物或溶劑合物係經口投與，且(ii)卡培他濱係經口投與。
如請求項23之方法，其中(i)化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、固體形式、同質異晶物、水合物、晶籠化合物或溶劑合物係藉由膠囊或錠劑投與，且(ii)卡培他濱係以膠囊或錠劑形式投與。
如請求項23之方法，其中(i)化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、固體形式、同質異晶物、水合物、晶籠化合物或溶劑合物係以200 mg或400 mg錠劑形式投與，且(ii)卡培他濱係以150 mg或500 mg錠劑形式投與。
如請求項1至37中任一項之方法，其中該實體腫瘤為轉移性、難治性、復發性及/或不可切除性的。
如請求項22之方法，其中該多西他賽係以約75 mg/m ²之量每三週投與。
如請求項39之方法，其中投與該多西他賽至少4至6個週期。
如請求項23之方法，其中該卡培他濱係以約1250 mg/m ²之量每日兩次投與。
如請求項23之方法，其中該卡培他濱係以約1000 mg/m ²之量每日兩次投與。
如請求項41或42之方法，其中該卡培他濱投與2週且停藥1週。
如請求項1至43中任一項之方法，其中該等化合物係以21天之週期投與。
如請求項21或22之方法，其中該實體腫瘤為免疫療法難治性非小細胞肺癌。
如請求項23之方法，其中該實體腫瘤為轉移性三陰性乳癌。