TW202432547A - 釓顯影劑的製備方法 - Google Patents
釓顯影劑的製備方法 Download PDFInfo
- Publication number
- TW202432547A TW202432547A TW112140620A TW112140620A TW202432547A TW 202432547 A TW202432547 A TW 202432547A TW 112140620 A TW112140620 A TW 112140620A TW 112140620 A TW112140620 A TW 112140620A TW 202432547 A TW202432547 A TW 202432547A
- Authority
- TW
- Taiwan
- Prior art keywords
- formula
- compound
- mixture
- organic solvent
- water
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 314
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 28
- 230000008569 process Effects 0.000 title abstract description 16
- 229910052688 Gadolinium Inorganic materials 0.000 title abstract description 13
- UIWYJDYFSGRHKR-UHFFFAOYSA-N gadolinium atom Chemical compound [Gd] UIWYJDYFSGRHKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 13
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 720
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 358
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 76
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 55
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 claims abstract description 50
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 claims abstract description 47
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 461
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 299
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 223
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 129
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 118
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 89
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 60
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 50
- 230000005855 radiation Effects 0.000 claims description 44
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 21
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 21
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 20
- 239000013522 chelant Substances 0.000 abstract description 10
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 114
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical group CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 87
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 51
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 48
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 48
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 46
- 239000000047 product Substances 0.000 description 44
- BTJIUGUIPKRLHP-UHFFFAOYSA-N 4-nitrophenol Chemical compound OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 BTJIUGUIPKRLHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 40
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 34
- 239000000463 material Substances 0.000 description 34
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 34
- 238000001237 Raman spectrum Methods 0.000 description 32
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 29
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 28
- 238000005102 attenuated total reflection Methods 0.000 description 28
- 238000001157 Fourier transform infrared spectrum Methods 0.000 description 27
- -1 4-nitrophenyl ester Chemical class 0.000 description 26
- 229910003460 diamond Inorganic materials 0.000 description 26
- 239000010432 diamond Substances 0.000 description 26
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 24
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 19
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 19
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N Formic acid Chemical compound OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 17
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 16
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 14
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000002585 base Substances 0.000 description 13
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 13
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 13
- 239000012488 sample solution Substances 0.000 description 13
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 12
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 12
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 12
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 11
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 11
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 11
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 11
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 11
- 238000001757 thermogravimetry curve Methods 0.000 description 11
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 10
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 10
- 238000000108 ultra-filtration Methods 0.000 description 10
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 9
- 238000001938 differential scanning calorimetry curve Methods 0.000 description 9
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 9
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 9
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 9
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 9
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 9
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 9
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 8
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 8
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 8
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 8
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 8
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 8
- 239000003791 organic solvent mixture Substances 0.000 description 8
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 1,3-diisopropylcarbodiimide Chemical compound CC(C)N=C=NC(C)C BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical class C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 7
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 7
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 7
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 7
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 7
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 7
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 7
- 238000003109 Karl Fischer titration Methods 0.000 description 6
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 6
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 5
- 150000003936 benzamides Chemical class 0.000 description 5
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 5
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 5
- 238000011067 equilibration Methods 0.000 description 5
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 5
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 5
- 238000001728 nano-filtration Methods 0.000 description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000008057 potassium phosphate buffer Substances 0.000 description 5
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 5
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 5
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 5
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 5
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000004254 Ammonium phosphate Substances 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N Heavy water Chemical compound [2H]O[2H] XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 229910000148 ammonium phosphate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000019289 ammonium phosphates Nutrition 0.000 description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 4
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 4
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 4
- MNNHAPBLZZVQHP-UHFFFAOYSA-N diammonium hydrogen phosphate Chemical compound [NH4+].[NH4+].OP([O-])([O-])=O MNNHAPBLZZVQHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 4
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 4
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 4
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 4
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 4
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 4
- 238000002595 magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 4
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 4
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 4
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 4
- 230000004044 response Effects 0.000 description 4
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Substances CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 3
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 3
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 3
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 3
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 3
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 3
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 3
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 3
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 3
- 238000013060 ultrafiltration and diafiltration Methods 0.000 description 3
- KWHISWOYDCMPEJ-UHFFFAOYSA-N 2,2-bis(aminomethyl)propane-1,3-diamine tetrahydrochloride Chemical compound Cl.Cl.Cl.Cl.NCC(CN)(CN)CN KWHISWOYDCMPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 2
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical group [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005033 Fourier transform infrared spectroscopy Methods 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 238000003841 Raman measurement Methods 0.000 description 2
- 238000001069 Raman spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 241000270295 Serpentes Species 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008033 biological extinction Effects 0.000 description 2
- 239000012490 blank solution Substances 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 2
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012159 carrier gas Substances 0.000 description 2
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 2
- 238000013480 data collection Methods 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L dipotassium hydrogen phosphate Chemical compound [K+].[K+].OP([O-])([O-])=O ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910000396 dipotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019797 dipotassium phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 238000003821 enantio-separation Methods 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 238000000105 evaporative light scattering detection Methods 0.000 description 2
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 239000012216 imaging agent Substances 0.000 description 2
- 238000001095 inductively coupled plasma mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 2
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 2
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000004467 single crystal X-ray diffraction Methods 0.000 description 2
- 238000000373 single-crystal X-ray diffraction data Methods 0.000 description 2
- 238000000935 solvent evaporation Methods 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 2
- ILJSQTXMGCGYMG-UHFFFAOYSA-N triacetic acid Chemical compound CC(=O)CC(=O)CC(O)=O ILJSQTXMGCGYMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004704 ultra performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- DNISEZBAYYIQFB-PHDIDXHHSA-N (2r,3r)-2,3-diacetyloxybutanedioic acid Chemical compound CC(=O)O[C@@H](C(O)=O)[C@H](C(O)=O)OC(C)=O DNISEZBAYYIQFB-PHDIDXHHSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 125000005918 1,2-dimethylbutyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006218 1-ethylbutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004206 2,2,2-trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 description 1
- 125000004778 2,2-difluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C([H])(F)F 0.000 description 1
- DIGDKELVWZCLRO-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydroxy-2,3-bis(hydroxymethyl)butanedioic acid Chemical compound C(=O)(O)C(C(O)(CO)C(=O)O)(O)CO DIGDKELVWZCLRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006176 2-ethylbutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004777 2-fluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(F)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- LXBGSDVWAMZHDD-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1h-imidazole Chemical compound CC1=NC=CN1 LXBGSDVWAMZHDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 1
- 125000005916 2-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 2-methyltetrahydrofuran Chemical compound CC1CCCO1 JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropyl Chemical group [CH2]CCO QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003542 3-methylbutan-2-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005917 3-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001209435 Actus Species 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KSSJBGNOJJETTC-UHFFFAOYSA-N COC1=C(C=CC=C1)N(C1=CC=2C3(C4=CC(=CC=C4C=2C=C1)N(C1=CC=C(C=C1)OC)C1=C(C=CC=C1)OC)C1=CC(=CC=C1C=1C=CC(=CC=13)N(C1=CC=C(C=C1)OC)C1=C(C=CC=C1)OC)N(C1=CC=C(C=C1)OC)C1=C(C=CC=C1)OC)C1=CC=C(C=C1)OC Chemical compound COC1=C(C=CC=C1)N(C1=CC=2C3(C4=CC(=CC=C4C=2C=C1)N(C1=CC=C(C=C1)OC)C1=C(C=CC=C1)OC)C1=CC(=CC=C1C=1C=CC(=CC=13)N(C1=CC=C(C=C1)OC)C1=C(C=CC=C1)OC)N(C1=CC=C(C=C1)OC)C1=C(C=CC=C1)OC)C1=CC=C(C=C1)OC KSSJBGNOJJETTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000685 Carr-Purcell-Meiboom-Gill pulse sequence Methods 0.000 description 1
- 102100037709 Desmocollin-3 Human genes 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000968042 Homo sapiens Desmocollin-2 Proteins 0.000 description 1
- 101000880960 Homo sapiens Desmocollin-3 Proteins 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 1
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N Vilsmeier-Haack reagent Natural products CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- VQLODVNDDHYECU-UHFFFAOYSA-N carbonic acid;4-nitrophenol Chemical compound OC(O)=O.OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1.OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 VQLODVNDDHYECU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 231100000481 chemical toxicant Toxicity 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- RKTYLMNFRDHKIL-UHFFFAOYSA-N copper;5,10,15,20-tetraphenylporphyrin-22,24-diide Chemical compound [Cu+2].C1=CC(C(=C2C=CC([N-]2)=C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC(N=2)=C(C=2C=CC=CC=2)C2=CC=C3[N-]2)C=2C=CC=CC=2)=NC1=C3C1=CC=CC=C1 RKTYLMNFRDHKIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- 238000003869 coulometry Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- DEZRYPDIMOWBDS-UHFFFAOYSA-N dcm dichloromethane Chemical compound ClCCl.ClCCl DEZRYPDIMOWBDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012483 derivatization solution Substances 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 description 1
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N dmso dimethylsulfoxide Chemical compound CS(C)=O.CS(C)=O CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000132 electrospray ionisation Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- LYQGMALGKYWNIU-UHFFFAOYSA-K gadolinium(3+);triacetate Chemical compound [Gd+3].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CC([O-])=O LYQGMALGKYWNIU-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000003988 headspace gas chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002013 hydrophilic interaction chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003253 isopropoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(O*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000011031 large-scale manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- XLSZMDLNRCVEIJ-UHFFFAOYSA-N methylimidazole Natural products CC1=CNC=N1 XLSZMDLNRCVEIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005580 one pot reaction Methods 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 125000006340 pentafluoro ethyl group Chemical group FC(F)(F)C(F)(F)* 0.000 description 1
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000010963 scalable process Methods 0.000 description 1
- 238000013341 scale-up Methods 0.000 description 1
- 125000003548 sec-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000004441 surface measurement Methods 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 125000001973 tert-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran thf Chemical compound C1CCOC1.C1CCOC1 WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N tfa trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003440 toxic substance Substances 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 239000006200 vaporizer Substances 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
- A61K49/08—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by the carrier
- A61K49/10—Organic compounds
- A61K49/12—Macromolecular compounds
- A61K49/124—Macromolecular compounds dendrimers, dendrons, hyperbranched compounds
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Radiology & Medical Imaging (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
本發明係關於一種製備式(I)釓螯合化合物或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑化物或其鹽或其混合物之方法。
Description
本發明係關於表徵於專利申請專利範圍中之項目，即係關於一種用於製備式(I)釓螯合化合物或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑化物或其鹽或其混合物之方法。
。
此外，本發明亦係關於該式(I)釓螯合物之結晶形式、一種用於製備該等結晶形式之方法以及該式(I)釓螯合化合物及/或其結晶形式以及其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑化物或其鹽或其混合物之合成中的中間化合物。
Gd基顯影劑在使用磁共振成像(MRI)科技進行診斷時發揮至關重要的作用。一種此類Gd基藥劑係描述於WO2016/193190 (BAYER AG)中之式(I)化合物。然而，先前技術中所述之用於製備式(I)化合物之合成方法雖然獲得所需產物，但是涵蓋若干不利於其大規模合成之障礙。
例如，先前技術(WO 2001051095 A2)中所述之式(II)化合物，即羧酸(IV)之4-硝基苯酯之製造很難修改用於公噸級規模擴大。此係根據該途徑涉及在水中使用劇毒吡啶形成羧酸(IV)之吡啶鹽，接著經由凍乾分離(WO 2001051095 A2，21d，第44頁)的事實。之後，將該鹽與過量雙(4-硝基苯酚)碳酸酯在純吡啶中反應，3天長時間反應後，其經由過濾，接著劇毒化學品吡啶及二氯甲烷之洗滌分離，得到相應式(II)之活化酯。
此外，僅在高度稀釋及使用大量過量式(II)之有價值的中間體來製備式(I)化合物之情况下對式(III)之四胺或其鹽與活化酯(II)之片段聯合進行描述。在蒸餾大部分高沸點之溶劑二甲亞碸(即一種需要低壓及高溫之過程)時，藉由添加大量過量乙酸乙酯來沉澱粗材料，從而使大規模生產複雜化。經由在水溶液中滲濾/超濾移除低分子雜質後，將滲餘物凍乾且進行層析，得到非晶形固體。總而言之，該序列之產率低。高度稀釋、試劑過量及繁瑣之程序(即層析法及凍乾法)係該方法成本高及效率低之最可能的因素。
因此，存在提供一種用於製備通式(I)化合物之方法之未滿足的需要，該方法：
- 在規模上係可靠及可修改的，
- 具成本效益且提供高整體產率，
- 涵蓋一種用於式(II)化合物之製造之可靠及可改變規模之方法，
- 能夠提供呈高化學純度之結晶材料之通式(I)化合物，從而便於符合臨床試驗及市場供應所必需的監管要求，
- 控制及允許監測通式(I)化合物之强吸濕性，從而便於運輸及出於分析目的之處理以及用於藥物產品製造，且同時允許根據監管要求保持殘留乙醇之含量。
令人驚奇的是，現已發現一種方法且其構成本發明之基礎，該方法允許通式(I)化合物之製備且其克服先前所述方法之上述缺點。此外，本發明亦係關於式(I)釓螯合物之新穎結晶形式、一種用於製備該等結晶形式之方法以及該式(I)釓螯合化合物及/或其結晶形式之合成中的中間化合物。
此外，已令人驚奇地發現，在本發明之內文中，可
- 為式(IV)化合物至式(II)化合物之反應構想一鍋計劃，該計劃避免使用劇毒及環境有害型溶劑吡啶，其包含分離呈結晶材料之式(IV)化合物。其係一種需要在反應中所涉及之不同變數之間取得良好平衡的方法。
- 提供一種以允許在隨後對式(I)化合物之反應中减少等價物以及以高(得多)之濃度進行反應的方式製造式(II)化合物的方法。令人驚奇的是，該計劃能够將式(I)化合物以呈表現良好之固體之粗材料分離，而無需蒸餾高沸點之溶劑二甲亞碸。
- 製備呈高純度，即純度為至少50% (w/w)且較佳為至少為70% (w/w)之粗材料的式(I)化合物及極少量之殘留有機溶劑。
- 製備呈結晶形式之式(I)化合物，從而避免製備型HPLC之繁瑣、昂貴及低效之使用且能够製造高化學純度及呈結晶形式之標題化合物。
- 藉由明確定義之參數及條件分離呈不同固態形式之式(I)化合物，從而為其製造及處理提供可靠及可控的方法。
本發明係關於一種用於製備式(I)釓螯合化合物之方法以及該式(I)釓螯合物之結晶形式、一種用於製備該結晶形式之方法以及該式(I)釓螯合化合物及/或其結晶形式之合成中的中間化合物。
定義
術語「經取代」意謂指定原子或基團上之一個或多個氫原子經選自指示基團之一者置換，限制條件為指定原子在現有情况下之正常價不被超過。取代基及/或變數之組合係允許的。
術語「視需要經取代」意謂取代基之量可等於零或不為零。
除非另有說明，否則當根據本發明之化合物中之基團經取代時，該等基團可經取代基單取代或多取代。在本發明之範疇內，重複出現之所有基團之含義彼此獨立。根據本發明之化合物中之基團可經一個、兩個或三個相同或不同取代基，特定言之經一個取代基取代。
若複合取代基係由超過一種部分組成，例如(C
1-C
3-烷氧基)-(C
2-C
6-烷基)-，則給定部分之位置可位於該複合取代基之任何合適位置，即C
1-C
3-烷氧基部分可連接至該(C
1-C
3-烷氧基)-(C
2-C
6-烷基)-基團之C
2-C
6-烷基部分的任何碳原子上。在此複合取代基之開始或結束處之連字號指示該複合取代基與分子之其餘部分之連接點。
術語「包括」用於本說明書中時包含「由……組成」。
如在本文中將任何項目稱為「如本文所述」，則意謂其可在本文本中之任何地方提及。
在本發明之內文中，術語「相對濕度」可定義為根據以下方程式計算之濕度
其中，pw表示水分壓且pwL表示液相之水蒸氣壓。
該相對濕度隨溫度及蒸氣壓變化顯示於例如：Klaus Sattler之Thermische Trennverfahren – Grundlagen, Auslegung, Apparate (K. Sattler，Thermische Trennverfahren – Grundlagen, Auslegung, Apparate，Wiley-VCH，Weinheim，Germany，第2版，1995，第415頁)中。
在「液-氣」系統中，氣相之水分子與液相之水分子處於平衡狀態。氣相中水分子之濃度係由水分壓表示。在100%水大氣壓下，該水分壓係等於總壓。在水與另一氣體組分(例如氮氣)之混合物之情況下，水分壓係等於總壓乘以氣相中水之莫耳分率(道爾頓定律(Dalton's law))。液相之水蒸氣壓係物質之溫度依賴性性質。
在「固-氣」系統中，氣相之水分子與固相中/上吸收/吸附之水分子處於平衡狀態。氣相中水分子之濃度係由水分壓表示。在100%水大氣壓下，該水分壓係等於總壓。在水與另一氣體組分(例如氮氣)之混合物之情況下，水分壓係等於總壓乘以氣相中水之莫耳分率(道爾頓定律)。液相之水蒸氣壓係物質之溫度依賴性性質。在「動態蒸汽吸附」以及生產過程中設定之相對濕度係指「液-氣」系統中之水。
如本文本中提及之術語具有以下含義：
術語「鹵素原子」意謂氟、氯、溴或碘原子，特定言之氟、氯或溴原子。
術語「C
1-C
6-烷基」意謂具有1、2、3、4、5或6個碳原子之直鏈或分支鏈飽和單價烴基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、第二丁基、異丁基、第三丁基、戊基、異戊基、2-甲基丁基、1-甲基丁基、1-乙基丙基、1,2-二甲基丙基、新戊基、1,1-二甲基丙基、己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1,1-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基或1,3-二甲基丁基或其異構體。特定言之，該基團具有1、2、3或4個碳原子(「C
1-C
4-烷基」)，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、第二丁基異丁基或第三丁基，更特定言之具有1、2或3個碳原子(「C
1-C
3-烷基」)，例如甲基、乙基、正丙基或異丙基。
術語「C
1-C
3-鹵烷基」意謂直鏈或分支鏈飽和單價烴基，其中術語「C
1-C
3-烷基」係如上文所定義，且其中一個或多個氫原子相同或不同地經鹵素原子置換。特定言之，該鹵素原子係氟原子。該C
1-C
3-鹵烷基係例如氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、五氟乙基、3,3,3-三氟丙基或1,3-二氟丙-2-基。
術語「C
2-C
6-羥烷基」意謂直鏈或分支鏈飽和單價烴基，其中術語「C
2-C
6-烷基」係如上文所定義，且其中1、2或3個氫原子經羥基置換，例如：2-羥乙基、3-羥丙基、2-羥丙基、1-羥丙-2-基、2,3-二羥丙基、1,3-二羥丙-2-基、1,3-二羥基-2-(羥甲基)丙-2-基、3-羥基-2-甲基丙基、2-羥基-2-甲基丙基。
術語「C
1-C
3-烷氧基」意謂式(C
1-C
3-烷基)-O-之直鏈或分支鏈飽和單價基團，其中該術語「C
1-C
3-烷基」係如上文所定義，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基或異丙氧基。
術語「C
3-C
6-環烷基」意謂含有3、4、5或6個碳原子之飽和單價單環或雙環烴環(「C
3-C
6-環烷基」)。該C
3-C
6-環烷基係例如單環烴環(例如環丙基、環丁基、環戊基或環己基)。
如本文本中，例如在「C
1-C
6-烷基」之定義之內文中所用之術語「C
1-C
6」意謂具有1至6個有限數量之碳原子，即1、2、3、4、5或6個碳原子的烷基。
此外，如本文中所用，如本文本中，例如在「C
3-C
6-環烷基」之定義之內文中所用之術語「C
3-C
6」意謂具有3至6個有限數量之碳原子，即3、4、5或6個碳原子的環烷基。
當給定值範圍時，該範圍涵蓋該範圍內之各值及子範圍。
例如：
「C
1-C
6」涵蓋C
1、C
2、C
3、C
4、C
5、C
6、C
1-C
6、C
1-C
5、C
1-C
4、C
1-C
3、C
1-C
2、C
2-C
6、C
2-C
5、C
2-C
4、C
2-C
3、C
3-C
6、C
3-C
5、C
3-C
4、C
4-C
6、C
4-C
5及C
5-C
6；
「C
1-C
4」涵蓋C
1、C
2、C
3、C
4、C
1-C
4、C
1-C
3、C
1-C
2、C
2-C
4、C
2-C
3及C
3-C
4；
「C
1-C
3」涵蓋C
1、C
2、C
3、C
1-C
3、C
1-C
2及C
2-C
3；
「C
2-C
6」涵蓋C
2、C
3、C
4、C
5、C
6、C
2-C
6、C
2-C
5、C
2-C
4、C
2-C
3、C
3-C
6、C
3-C
5、C
3-C
4、C
4-C
6、C
4-C
5及C
5-C
6；
「C
3-C
6」涵蓋C
3、C
4、C
5、C
6、C
3-C
6、C
3-C
5、C
3-C
4、C
4-C
6、C
4-C
5及C
5-C
6。
本發明之化合物可含有一個或多個不對稱中心，其取決於各種所需取代基之位置及性質。不對稱碳原子可以(R)或(S)構型存在，其在單不對稱中心之情况下可形成外消旋混合物，且在多個不對稱中心之情况下可形成非鏡像異構體混合物。在某些情况下，不對稱亦可由於圍繞給定鍵(例如，與指定化合物之兩個經取代芳環相鄰的中心鍵)之受限旋轉而存在。
在本發明之內文下，該式(I)化合物可以不同立體異構體存在，即非鏡像異構體及/或鏡像異構體形式，因為其含有四個不對稱中心(下文標記*)：
熟習此項技術者將理解該式(I)化合物可以不同構型，即(R, R, R, R)、(S, S, S, S)、(R, S, S, S)、(S, R, R, R)、(S, S, R, R)，或以純形式或以兩個或多個不同構型之混合物存在。較佳地，根據本發明之方法所製備之式(I)化合物係以非鏡像異構體之混合物獲得。更佳地，根據本發明之方法所製備之式(I)化合物係以呈從60:30:10之比率至從30:60:10之比率，更佳呈從50:40:10之比率至從40:50:10之比率的(S, S, R, R)、(S, R, R, R) + (R, S, S, S)及(R, R, R, R) + (S, S, S, S)非鏡像異構體之混合物獲得。亦更佳地，根據本發明之方法所製備之式(I)化合物係以呈從30:60:10之比率至從75:25:0之比率，或呈從40:55:5之比率至從65:35:0之比率的(S, S, R, R)、(S, R, R, R) + (R, S, S, S)及(R, R, R, R) + (S, S, S, S)非鏡像異構體之混合物獲得。
較佳化合物係彼等生產更期望之生物活性者。本發明之化合物之分離、純或經部分純化之異構體及立體異構體或外消旋體或非鏡像異構體混合物亦包含於本發明之範疇內。此等材料之純化及分離可藉由此項領域中已知之標準技術來完成。
光學異構體可根據習知方法藉由外消旋混合物之分離獲得，例如，藉由使用光學活性酸或鹼形成非鏡像異構體鹽或形成共價非鏡像異構體。合適酸之實例係酒石酸、二乙醯酒石酸、二甲苯甲醯基酒石酸及樟腦磺酸。非鏡像異構體之混合物可根據其物理及/或化學差異藉由此項領域中已知方法，例如藉由層析法或分步結晶分離成其個別非鏡像異構體。然後將該等光學活性鹼或酸自所分離之非鏡像異構體鹽釋放。光學異構體之不同分離方法涉及有無習知衍生化之對掌性層析法(例如，對掌性HPLC管柱)之使用，視需要選擇以最大化鏡像異構體之分離。合適對掌性HPLC管柱係由Daicel製造，例如，Chiracel OD及Chiracel OJ及其他，所有均為常規可選。有無習知衍生化之酶分離亦係有用的。本發明之光學活性化合物同樣可使用光學活性起始材料藉由對掌性合成獲得。
為限制不同類型之異構體，參考IUPAC規則第E節(Pure Appl Chem 45, 11-30, 1976)。
本發明包含本發明之化合物之所有可能立體異構體，呈單一立體異構體或呈該等立體異構體(例如R-或S-異構體)之呈任何比率之任何混合物。本發明之化合物之單一立體異構體，例如單一鏡像異構體或單一非鏡像異構體之分離可藉由任何合適最新技術方法，諸如層析法，特別是(例如)對掌性層析法來達成。
本發明亦係關於本文中所揭示之化合物之有用形式，諸如代謝物、水合物、溶劑化物、鹽，特定言之醫藥上可接受之鹽及共沉澱物。
本發明之化合物可呈水合物或呈溶劑化物或呈其混合物，即混合水合物及/或混合溶劑化物的形式存在，特定言之當本發明之化合物含有極性溶劑，特定言之水、甲醇或乙醇，例如作為該等化合物之晶格之結構元素。極性溶劑(特定言之水)之量可以化學計量或非化學計量比率存在。在化學計量溶劑化物之情况下，例如，分別為水合物、半-(hemi-/semi-)、單-、倍半-、二-、三-、四-、五-等溶劑化物或水合物係可能的。本發明包含所有此等水合物或溶劑化物或其混合物，即混合水合物及/或混合溶劑化物。
此外，本發明之化合物可以鹽之形式存在。該鹽可為無機或有機加成鹽，特定言之通常用於藥劑學中之任何醫藥上可接受之無機或有機加成鹽。
術語「醫藥上可接受之鹽」係指本發明之化合物之相對無毒、無機或有機酸加成鹽。例如，參見S. M. Berge，「Pharmaceutical Salts」，J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19。特別是中性鹽之生產描述於US 5,560,903中。
根據本發明之化合物之醫藥上可接受之鹽包含礦酸及羧酸之鹽，例如但不限於鹽酸、硫酸、磷酸、乙酸、丙酸、乳酸、酒石酸、蘋果酸、檸檬酸、富馬酸、馬來酸、天冬胺酸及麩胺酸之鹽。
熟習此項技術者將進一步認識到，所主張化合物之酸加成鹽可經由許多已知方法中之任一者藉由該等化合物與合適無機或有機酸之反應來製備。
本發明包含本發明之化合物呈單一鹽或呈該等鹽之呈任何比率之任何混合物的所有可能鹽。
在本文本中，特定言之在實驗部分中，對於中間體之合成及本發明之實例而言，當以具有相應鹼或酸之鹽形式提及一化合物時，如藉由個別製備及/或純化方法所獲得之該鹽形式之確切化學計量組成在大多數情况下係未知。
此類似地適用於藉由所述製備及/或純化方法獲得呈溶劑化物，諸如具有(若定義)未知化學計量組成的水合物之合成中間體或實例化合物或其鹽的情况。
式(I)化合物之分離
根據第一態樣，本發明係關於一種用於分離通式(I)化合物，
或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑化物或其鹽或其混合物之方法，該方法包括
(i) 提供包括式(I)化合物、水及至少第一有機溶劑之混合物，
(ii) 自(i)中所提供之混合物中移除水，
(iii) 添加第二有機溶劑，
(iv) 視需要添加第三有機溶劑，
(v) 分離該式(I)化合物。
在該第一態樣之另外實施例中，本發明係關於一種用於製備上述通式(I)化合物或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑化物或其鹽或其混合物之方法，該方法包括
(i) 提供包括式(I)化合物、水及至少第一有機溶劑之混合物，
(ii) 自(i)中所提供之混合物中移除水，
(iii) 添加第二有機溶劑，
(iv) 添加第三有機溶劑，
(v) 分離該式(I)化合物。
在該第一態樣之另外實施例中，本發明係關於一種用於製備上述通式(I)化合物或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑化物或其鹽或其混合物之方法，該方法包括
(i) 提供包括式(I)化合物、水及至少第一有機溶劑之混合物，
(ii) 自(i)中所提供之混合物中移除水，直至該混合物之水含量在10重量%與20重量% (w/w)之間，
(iii) 添加第二有機溶劑，
(iv) 添加第三有機溶劑，
(v) 分離該式(I)化合物。
在該第一態樣之另外實施例中，本發明係關於一種用於製備上述通式(I)化合物或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑化物或其鹽或其混合物之方法，該方法包括
(i) 提供包括式(I)化合物、水及至少第一有機溶劑之混合物，
(ii) 自(i)中所提供之混合物中移除水，
(iii) 添加第二有機溶劑，其中該第二有機溶劑係C
1-C
4醇，
(iv) 添加第三有機溶劑，
(v) 分離該式(I)化合物。
在該第一態樣之另外實施例中，本發明係關於一種用於製備上述通式(I)化合物或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑化物或其鹽或其混合物之方法，該方法包括
(i) 提供包括式(I)化合物、水及至少第一有機溶劑之混合物，
(ii) 自(i)中所提供之混合物中移除水，
(iii) 添加第二有機溶劑，其中該第二有機溶劑係C
1-C
4醇，
(iv) 添加第三有機溶劑，其中該第三有機溶劑係丙酮，
(v) 分離該式(I)化合物。
在該第一態樣之另外實施例中，本發明係關於一種用於製備上述通式(I)化合物或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑化物或其鹽或其混合物之方法，該方法包括
(i) 提供包括式(I)化合物、水及至少第一有機溶劑之混合物，其中該至少第一有機溶劑係DMSO，
(ii) 自(i)中所提供之混合物中移除水，
(iii) 添加第二有機溶劑，其中該第二有機溶劑係C
1-C
5醇，
(iv) 添加第三有機溶劑，其中該第三有機溶劑係丙酮，
(v) 分離該式(I)化合物。
在該第一態樣之另外實施例中，本發明係關於一種用於製備上述通式(I)化合物或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑化物或其鹽或其混合物之方法，該方法包括
(i) 提供包括式(I)化合物、水及至少第一有機溶劑之混合物，
(ii) 自(i)中所提供之混合物中移除水，
(iii) 添加第二有機溶劑，其中該第二有機溶劑係選自由乙醇、正丙醇及異丙醇所組成之清單的醇，
(iv) 添加第三有機溶劑，其中該第三有機溶劑係丙酮，
(v) 分離該式(I)化合物。
在該第一態樣之另外實施例中，本發明係關於一種用於製備上述通式(I)化合物或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑化物或其鹽或其混合物之方法，該方法包括
(i) 提供包括式(I)化合物、水及至少第一有機溶劑之混合物，其中該至少第一有機溶劑係DMSO，
(ii) 自(i)中所提供之混合物中移除水，
(iii) 添加第二有機溶劑，其中該第二有機溶劑係選自由乙醇、正丙醇及異丙醇所組成之清單的醇，
(iv) 添加第三有機溶劑，其中該第三有機溶劑係丙酮，
(v) 分離該式(I)化合物。
在該第一態樣之另外實施例中，本發明係關於一種用於製備上述通式(I)化合物或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑化物或其鹽或其混合物之方法，該方法包括
(i) 提供包括式(I)化合物、水及至少第一有機溶劑之混合物，
(ii) 自(i)中所提供之混合物中移除水，直至該混合物之水含量在10重量%與20重量% (w/w)之間，
(iii) 添加第二有機溶劑，其中該第二有機溶劑係選自由乙醇、正丙醇及異丙醇所組成之清單的醇，
(iv) 添加第三有機溶劑，其中該第三有機溶劑係丙酮，
(v) 分離該式(I)化合物。
在該第一態樣之另外實施例中，本發明係關於一種用於製備上述通式(I)化合物或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑化物或其鹽或其混合物之方法，該方法包括
(i) 提供包括式(I)化合物、水及至少第一有機溶劑之混合物，
(ii) 自(i)中所提供之混合物中移除水，直至該混合物之水含量在10重量%與20重量% (w/w)之間，
(iii) 添加第二有機溶劑，其中該第二有機溶劑係乙醇，
(iv) 添加第三有機溶劑，其中該第三有機溶劑係丙酮，
(v) 分離該式(I)化合物。
在該第一態樣之另外實施例中，本發明係關於一種用於製備上述通式(I)化合物或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑化物或其鹽或其混合物之方法，該方法包括
(i) 提供包括式(I)化合物、水及至少第一有機溶劑之混合物，其中該至少第一有機溶劑係DMSO，
(ii) 自(i)中所提供之混合物中移除水，直至該混合物之水含量在10重量%與20重量% (w/w)之間，
(iii) 添加第二有機溶劑，其中該第二有機溶劑係乙醇，
(iv) 添加第三有機溶劑，其中該第三有機溶劑係丙酮，
(v) 分離該式(I)化合物。
根據本發明之方法之步驟(i)包括提供包括式(I)化合物、水及至少第一有機溶劑之混合物。較佳地，該至少第一有機溶劑係DMSO。更佳地，包括式(I)化合物、水及至少第一有機溶劑之混合物係在導致該式(I)化合物之形成之反應中所獲得的混合物。
在步驟(ii)中，將水自步驟(i)中所提供之混合物中移除。較佳地，將水自該混合物中移除，直至該混合物之水含量在10重量%與20重量% (w/w)之間。
在步驟(iii)中，將第二有機溶劑添加至該混合物中。較佳地，該第二有機溶劑係選自由乙醇、正丙醇及異丙醇所組成之清單的醇。更佳地，該第二有機溶劑係乙醇。
在步驟(iv)中，將第三有機溶劑添加至該混合物中。較佳地，該第三有機溶劑係選自由丙酮、甲基乙基酮及甲基第三丁醚所組成之清單。更佳地，該第三有機溶劑係丙酮。添加該第三有機溶劑後，較佳在步驟(iv)後獲得包括呈粗材料之式(I)化合物的固體。另外及/或可選步驟，諸如滲濾、超濾、奈米過濾、萃取、活性炭處理、溶劑蒸發、交換樹脂處理、離子交換樹脂處理及諸如此類可為必要的，且可在於步驟(iv)中添加該第三有機溶劑之後及於步驟(v)中分離之前進行，或其可作為步驟(v)中分離方法中之一部分包括於其中。
在步驟(v)中，分離該式(I)化合物。較佳地，將該式(I)化合物分離為固體。在本發明之內文中，該式(I)化合物之分離可視需要包括另外步驟，諸如滲濾、超濾、奈米過濾、萃取、活性炭處理、溶劑蒸發、交換樹脂處理、離子交換樹脂處理及諸如此類。在一特別佳實施例中，將該式(I)化合物在步驟(v)中藉由包括在水中滲濾/超濾之方法分離。
在該第一態樣之另外實施例中，本發明係關於一種用於製備上述通式(I)化合物或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑化物或其鹽或其混合物之方法，該方法包括
(i) 提供包括式(I)化合物、水及至少第一有機溶劑之混合物，
(ii) 自(i)中所提供之混合物中移除水，直至該混合物之水含量在10重量%與20重量% (w/w)之間，
(iii) 添加第二有機溶劑，其中該第二有機溶劑係選自由乙醇、正丙醇及異丙醇所組成之清單的醇，
(iv) 添加第三有機溶劑，其中該第三有機溶劑係丙酮，
(v)藉由包括滲濾、超濾或使用離子交換樹脂之方法分離式(I)化合物。
在該第一態樣之另外實施例中，本發明係關於一種用於製備上述通式(I)化合物或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑化物或其鹽或其混合物之方法，該方法包括
(i) 提供包括式(I)化合物、水及至少第一有機溶劑之混合物，其中該至少第一有機溶劑係DMSO，
(ii) 自(i)中所提供之混合物中移除水，直至該混合物之水含量在10重量%與20重量% (w/w)之間，
(iii) 添加第二有機溶劑，其中該第二有機溶劑係乙醇，
(iv) 添加第三有機溶劑，其中該第三有機溶劑係丙酮，
(v)藉由包括滲濾、超濾或使用離子交換樹脂之方法分離式(I)化合物。
式(I)化合物之結晶形式I及II
令人驚訝地發現，式(I)化合物以結晶形式，即呈結晶材料，即呈結晶固體存在。因此，本發明係關於呈結晶形式，即呈結晶材料，即呈結晶固體之式(I)化合物。已發現式(I)化合物可以至少兩種結晶形式I及II，或以純形式，或以其呈任何比率之混合物存在。
式(I)化合物之結晶形式可藉由醫藥行業領域中用於表徵固體之眾所周知之分析方法來表徵。此等方法包括但不限於粉末X射線繞射(PXRD/XRPD)、傅立葉(Fourier)轉換紅外線(FTIR)光譜術、示差掃描熱量法(DSC)、熱重分析(TGA)及動態蒸汽吸附(DVS)。式(I)化合物之結晶形式可藉由上述方法中之一者或藉由組合其中之兩者或更多者來表徵。特定言之，式(I)化合物之結晶形式可藉由以下實施例中之一者或藉由組合以下實施例中之兩者或更多者來表徵。
式(I)化合物之結晶形式I
式(I)化合物之結晶形式I之特徵在於在室溫下用具有0.15419 nm之波長之Cu-Kα
1輻射測量時具有包括(6.8 ± 0.2)°、(9.1 ± 0.2)°及(11.4 ± 0.2)°之2θ角之反射的粉末X射線繞射圖。較佳地，式(I)化合物之結晶形式I之特徵在於在室溫下用具有0.15419 nm之波長之Cu-Kα
1輻射測量時具有包括(6.8 ± 0.2)°、(9.1 ± 0.2)°、(10.1 ± 0.2)°、(11.4 ± 0.2)°及(12.0 ± 0.2)°之2θ角之反射的粉末X射線繞射圖。較佳地，式(I)化合物之結晶形式I之特徵在於在室溫下用具有0.15419 nm之波長之Cu-Kα
1輻射測量時具有包括(6.8 ± 0.2)°、(9.1 ± 0.2)°、(10.1 ± 0.2)°、(11.4 ± 0.2)°、(12.0 ± 0.2)°、(14.4 ± 0.2)°及(23.5 ± 0.2)°之2θ角之反射的粉末X射線繞射圖。較佳地，式(I)化合物之結晶形式I之特徵在於在室溫下用具有0.15419 nm之波長之Cu-Kα
1輻射測量時具有包括(6.8 ± 0.2)°、(9.1 ± 0.2)°、(10.1 ± 0.2)°、(11.4 ± 0.2)°、(12.0 ± 0.2)°、(13.6 ± 0.2)°、(14.4 ± 0.2)°、(17.2 ± 0.2)°、(23.5 ± 0.2)°及(29.0 ± 0.2)°之2θ角之反射的粉末X射線繞射圖。
替代地或另外，式(I)化合物之結晶形式I之特徵在於在室溫下用具有0.15419 nm之波長之Cu-Kα
1輻射測量時具有與本發明之圖3中所示基本上相同的粉末X射線繞射圖。
替代地或另外，式(I)化合物之結晶形式I之特徵在於在室溫下用鑽石ATR元件測量時具有包括波數為(1083 ± 2) cm
-1、(1383 ± 2) cm
-1及(1594 ± 2) cm
-1之譜帶的傅立葉轉換紅外線光譜。較佳地，式(I)化合物之結晶形式I之特徵在於在室溫下用鑽石ATR元件測量時具有包括波數為(713 ± 2) cm
-1、(1083 ± 2) cm
-1、(1383 ± 2) cm
-1、(1557 ± 2) cm
-1及(1594 ± 2) cm
-1之峰的傅立葉轉換紅外線光譜。較佳地，式(I)化合物之結晶形式I之特徵在於在室溫下用鑽石ATR元件測量時具有包括波數為(494 ± 2) cm
-1、(564 ± 2) cm
-1、(713 ± 2) cm
-1、(1083 ± 2) cm
-1、(1383 ± 2) cm
-1、(1557 ± 2) cm
-1及(1594 ± 2) cm
-1之譜帶的傅立葉轉換紅外線光譜。較佳地，式(I)化合物之結晶形式I之特徵在於在室溫下用鑽石ATR元件測量時具有包括波數為(494 ± 2) cm
-1、(564 ± 2) cm
-1、(713 ± 2) cm
-1、(935 ± 2) cm
-1、(1083 ± 2) cm
-1、(1383 ± 2) cm
-1、(1557 ± 2) cm
-1、(1594 ± 2) cm
-1、(1661 ± 2) cm
-1及(3313 ± 2) cm
-1之譜帶的傅立葉轉換紅外線光譜。
或者，式(I)化合物之結晶形式I之特徵在於在室溫下用鑽石ATR元件測量時具有與本發明之圖4中所示基本上相同的傅立葉轉換紅外線光譜。
替代地或另外，式(I)化合物之結晶形式I之特徵在於在室溫下用波長為1064 nm之雷射測量時具有包括波數為(938 ± 2) cm
-1、(1460 ± 2) cm
-1及(2890 ± 2) cm
-1之峰的拉曼光譜。較佳地，式(I)化合物之結晶形式I之特徵在於在室溫下用波長為1064 nm之雷射測量時具有包括波數為(387 ± 2) cm
-1、(834 ± 2) cm
-1、(938 ± 2) cm
-1、(1460 ± 2) cm
-1及(2890 ± 2) cm
-1之譜帶的拉曼光譜。較佳地，式(I)化合物之結晶形式I之特徵在於在室溫下用波長為1064 nm之雷射測量時具有包括波數為(387 ± 2) cm
-1、(834 ± 2) cm
-1、(938 ± 2) cm
-1、(1305 ± 2) cm
-1、(1460 ± 2) cm
-1、(2890 ± 2) cm
-1及(2965 ± 2) cm
-1之峰的拉曼光譜。較佳地，式(I)化合物之結晶形式I之特徵在於在室溫下用波長為1064 nm之雷射測量時具有包括波數為(387 ± 2) cm
-1、(834 ± 2) cm
-1、(938 ± 2) cm
-1、(1241 ± 2) cm
-1、(1305 ± 2) cm
-1、(1393 ± 2) cm
-1、(1422 ± 2) cm
-1、(1460 ± 2) cm
-1、(2890 ± 2) cm
-1及(2965 ± 2) cm
-1之峰的拉曼光譜。
或者，式(I)化合物之結晶形式I之特徵在於在室溫下用波長為1064 nm之雷射測量時具有與本發明之圖5中所示基本上相同的拉曼光譜。
式(I)化合物之結晶形式II
式(I)化合物之結晶形式II之特徵在於在室溫下用具有0.15419 nm之波長之Cu-Kα
1輻射測量時具有包括(10.2 ± 0.2)°、(10.8 ± 0.2)°及(11.3 ± 0.2)°之2θ角之反射的粉末X射線繞射圖。較佳地，式(I)化合物之結晶形式II之特徵在於在室溫下用具有0.15419 nm之波長之Cu-Kα
1輻射測量時具有包括(7.3 ± 0.2)°、(10.2 ± 0.2)°、(10.8 ± 0.2)°、(11.3 ± 0.2)°及(13.3 ± 0.2)°之2θ角之反射的粉末X射線繞射圖。較佳地，式(I)化合物之結晶形式II之特徵在於在室溫下用具有0.15419 nm之波長之Cu-Kα
1輻射測量時具有包括(7.1 ± 0.2)°、(7.3 ± 0.2)°、(10.2 ± 0.2)°、(10.8 ± 0.2)°、(11.3 ± 0.2)°、(13.3 ± 0.2)°及(15.1 ± 0.2)°之2θ角之反射的粉末X射線繞射圖。較佳地，式(I)化合物之結晶形式II之特徵在於在室溫下用具有0.15419 nm之波長之Cu-Kα
1輻射測量時具有包括(5.4 ± 0.2)°、(7.1 ± 0.2)°、(7.3 ± 0.2)°、(10.2 ± 0.2)°、(10.8 ± 0.2)°、(11.3 ± 0.2)°、(13.3 ± 0.2)°、(14.8 ± 0.2)°、(15.1 ± 0.2)°及(15.6 ± 0.2)°之2θ角之反射的粉末X射線繞射圖。
或者，式(I)化合物之結晶形式II之特徵在於在室溫下用具有0.15419 nm之波長之Cu-Kα
1輻射測量時具有與本發明之圖8中所示基本上相同的粉末X射線繞射圖。
替代地或另外，式(I)化合物之結晶形式II之特徵在於在室溫下用鑽石ATR元件測量時具有包括波數為(1082 ± 2) cm
-1、(1380 ± 2) cm
-1及(1596 ± 2) cm
-1之譜帶的傅立葉轉換紅外線光譜。較佳地，式(I)化合物之結晶形式II之特徵在於在室溫下用鑽石ATR元件測量時具有包括波數為(716 ± 2) cm
-1、(1082 ± 2) cm
-1、(1380 ± 2) cm
-1、(1557 ± 2) cm
-1及(1596 ± 2) cm
-1之譜帶的傅立葉轉換紅外線光譜。較佳地，式(I)化合物之結晶形式II之特徵在於在室溫下用鑽石ATR元件測量時具有包括波數為(495 ± 2) cm
-1、(716 ± 2) cm
-1、(1082 ± 2) cm
-1、(1316 ± 2) cm
-1、(1380 ± 2) cm
-1、(1557 ± 2) cm
-1及(1596 ± 2) cm
-1之譜帶的傅立葉轉換紅外線光譜。較佳地，式(I)化合物之結晶形式II之特徵在於在室溫下用鑽石ATR元件測量時具有包括波數為(495 ± 2) cm
-1、(716 ± 2) cm
-1、(933 ± 2) cm
-1、(1082 ± 2) cm
-1、(1316 ± 2) cm
-1、(1380 ± 2) cm
-1、(1557 ± 2) cm
-1、(1596 ± 2) cm
-1、(1660 ± 2) cm
-1及(3291 ± 2) cm
-1之譜帶的傅立葉轉換紅外線光譜。
或者，式(I)化合物之結晶形式II之特徵在於在室溫下用鑽石ATR元件測量時具有與本發明之圖9中所示基本上相同的傅立葉轉換紅外線光譜。
替代地或另外，式(I)化合物之結晶形式II之特徵在於在室溫下用波長為1064 nm之雷射測量時具有包括波數為(935 ± 2) cm
-1、(1472 ± 2) cm
-1及(2888 ± 2) cm
-1之譜帶的拉曼光譜。較佳地，式(I)化合物之結晶形式II之特徵在於在室溫下用波長為1064 nm之雷射測量時具有包括波數為(390 ± 2) cm
-1、(833 ± 2) cm
-1、(935 ± 2) cm
-1、(1472 ± 2) cm
-1及(2888 ± 2) cm
-1之譜帶的拉曼光譜。較佳地，式(I)化合物之結晶形式II之特徵在於在室溫下用波長為1064 nm之雷射測量時具有包括波數為(390 ± 2) cm
-1、(833 ± 2) cm
-1、(935 ± 2) cm
-1、(1277 ± 2) cm
-1、(1472 ± 2) cm
-1、(2888 ± 2) cm
-1及(2951 ± 2) cm
-1之譜帶的拉曼光譜。較佳地，式(I)化合物之結晶形式II之特徵在於在室溫下用波長為1064 nm之雷射測量時具有包括波數為(390 ± 2) cm
-1、(833 ± 2) cm
-1、(935 ± 2) cm
-1、(1244 ± 2) cm
-1、(1277 ± 2) cm
-1、(1390 ± 2) cm
-1、(1429 ± 2) cm
-1、(1472 ± 2) cm
-1、(2888 ± 2) cm
-1及(2951 ± 2) cm
-1之譜帶的拉曼光譜。
或者，式(I)化合物之結晶形式II之特徵在於在室溫下用波長為1064 nm之雷射測量時具有與本發明之圖10中所示基本上相同的拉曼光譜。
呈結晶形式I之式(I)化合物之分離
在步驟(v)中，分離式(I)化合物。在本發明之內文中，步驟(v)可理解為係亦包括步驟(i)、(ii)、(iii)及(iv)之更廣泛方法的一部分以及包括下文所述之個別子步驟(v-1)至(v-3)之獨立方法，此等步驟導致式(I)化合物之分離，較佳導致呈結晶形式I或結晶形式II之式(I)化合物之選擇性分離。
在一較佳實施例中，步驟(v)中式(I)化合物之分離包括以下步驟：
(v-1) 提供包括式(I)化合物之水性混合物，
(v-2) 添加有機溶劑，
(v-3) 乾燥(v-2)中所獲得之固體。
在一另外較佳實施例中，步驟(v)中式(I)化合物之分離包括以下步驟：
(v-1) 提供包括式(I)化合物之水性混合物，
(v-2) 添加選自由乙醇、正丙醇及異丙醇或其混合物所組成之群的有機溶劑，
(v-3) 乾燥(v-2)中所獲得之固體。
在一另外較佳實施例中，步驟(v)中式(I)化合物之分離包括以下步驟：
(v-1) 提供包括式(I)化合物之水性混合物，
(v-2) 添加乙醇，
(v-3) 乾燥(v-2)中所獲得之固體。
在步驟(v-1)中，提供包括式(I)化合物之水性混合物。較佳地，包括式(I)化合物之水性混合物中之唯一溶劑係水。較佳地，式(I)化合物完全溶解於該水性混合物中。因此，較佳地，在步驟(v-1)中，包括式(I)化合物之水性混合物係式(I)化合物在水中之水性溶液。為了達成式(I)化合物之完全溶解及/或獲得適於分離呈結晶形式I或呈結晶形式II之式(I)化合物之水性混合物或水性溶液，諸如過濾、滲濾、超濾、奈米過濾、離子交換樹脂處理及諸如此類之方法可為必要的。較佳地，步驟(v-1)中提供之水性混合物中之式(I)化合物之含量係在30重量%至70重量% (w/w)，更佳40重量%至60重量% (w/w)，甚至更佳45重量%至55重量% (w/w)範圍內。
在步驟(v-2)中，將選自由乙醇、正丙醇及異丙醇或其混合物所組成之群之有機溶劑添加至步驟(v-1)中提供的混合物中。較佳地，該溶劑係乙醇或異丙醇或其混合物。更佳地，該溶劑係乙醇。較佳地，添加該有機溶劑，直至該混合物之水含量係在5重量%至25重量% (w/w)，更佳7重量%至20重量% (w/w)範圍內。
在一另外較佳實施例中，步驟(v)中式(I)化合物之分離包括以下步驟：
(v-1) 提供在水中包括式(I)化合物之混合物，
(v-2) 添加乙醇，
(v-3) 乾燥(v-2)中所獲得之固體。
在一另外較佳實施例中，步驟(v)中式(I)化合物之分離包括以下步驟：
(v-1) 提供式(I)化合物在水中之溶液，
(v-2) 添加乙醇，
(v-3) 乾燥(v-2)中所獲得之固體。
步驟(v-2)中，該有機溶劑較佳在45℃至75℃，更佳50℃至70℃，更佳55℃至65℃之溫度下添加。特別佳係添加乙醇，其係在如上所述之溫度下進行。添加該有機溶劑後，該混合物之水含量較佳係在5重量%至25重量% (w/w)，更佳7重量%至20重量% (w/w)範圍內。
在步驟(v-2)中添加該有機溶劑後，獲得固體，將其在步驟(v-3)中乾燥。
在一個實施例中，將式(I)化合物在步驟(v)中以結晶材料，即呈結晶形式(形式I)之固體分離，其特徵在於在室溫下用具有0.15419 nm之波長之Cu-Kα1輻射測量時，具有包括(6.8 ± 0.2)°、(9.1 ± 0.2)°、(10.1 ± 0.2)°、(11.4 ± 0.2)°及(12.0 ± 0.2)°之2θ角之反射的粉末X射線繞射圖。
在一個實施例中，將該固體在18%至70%，較佳30%至65%之相對濕度下乾燥，由此獲得呈結晶形式I之式(I)化合物。因此，步驟(v-3)包括將步驟(v-2)之所得固體在18%至70%，較佳30%至65%之相對濕度下乾燥以得到呈結晶形式I之式(I)化合物。另外或替代地，步驟(v-3)包括在相對濕度為18%至70%，較佳30%至65%之相對濕度下乾燥步驟(v-2)之所得固體，以得到呈結晶形式I之式(I)化合物，其在室溫下用具有0.15419 nm之波長之Cu-Kα1輻射測量時包括(6.8 ± 0.2)°、(9.1 ± 0.2)°、(10.1 ± 0.2)°、(11.4 ± 0.2)°及(12.0 ± 0.2)°之2θ角之反射。較佳地，該乾燥過程係在上述相對濕度下進行1 h至48 h之時間。
在一較佳實施例中，步驟(v)包括藉由以下對呈結晶形式I之式(I)化合物進行分離：
(v-1) 提供包括式(I)化合物之水性混合物，
(v-2) 添加乙醇，
(v-3) 在18%至70%，較佳30%至65%之相對濕度下乾燥(v-2)中所獲得之固體。
在一另外較佳實施例中，步驟(v)包括藉由以下對呈結晶形式I之式(I)化合物進行分離：
(v-1) 提供式(I)化合物之水性溶液，
(v-2) 添加乙醇，
(v-3) 在18%至70%，較佳30%至65%之相對濕度下乾燥(v-2)中所獲得之固體。
在一另外較佳實施例中，步驟(v)包括藉由以下對呈結晶形式I之式(I)化合物進行分離：
(v-1) 提供包括在30重量%至70重量% (w/w)，更佳40重量%至60重量% (w/w)，甚至更佳45重量%至55重量% (w/w)範圍內之式(I)化合物之水性混合物，
(v-2) 添加乙醇，
(v-3) 在18%至70%，較佳30%至65%之相對濕度下乾燥(v-2)中所獲得之固體。
在一另外較佳實施例中，步驟(v)包括藉由以下對呈結晶形式I之式(I)化合物進行分離：
(v-1) 提供包括在30重量%至70重量% (w/w)，更佳40重量%至60重量% (w/w)，甚至更佳45重量%至55重量% (w/w)範圍內之式(I)化合物之水性混合物，
(v-2) 添加乙醇直至該混合物之水含量係在5重量%至25重量% (w/w)，更佳7重量%至20重量% (w/w)範圍內，
(v-3) 在18%至70%，較佳30%至65%之相對濕度下乾燥(v-2)中所獲得之固體。
在一另外較佳實施例中，步驟(v)包括藉由以下對呈結晶形式I之式(I)化合物進行分離：
(v-1) 提供包括在30重量%至70重量% (w/w)，更佳40重量%至60重量% (w/w)，最佳45重量%至55重量% (w/w)範圍內之式(I)化合物之水性混合物，
(v-2) 添加乙醇直至該混合物之水含量係在5重量%至25重量% (w/w)，最佳7重量%至20重量% (w/w)範圍內，
(v-3) 將(v-2)中所獲得之固體在18%至70%，較佳30%至65%之相對濕度下乾燥1 h至48 h之時間。
在一另外較佳實施例中，步驟(v)包括藉由以下對呈結晶形式I之式(I)化合物進行分離：
(v-1) 提供式(I)化合物在30重量%至70重量% (w/w)，更佳40重量%至60重量% (w/w)，最佳45重量%至55重量% (w/w)範圍內之水性溶液，
(v-2) 添加乙醇直至該混合物之水含量係在5重量%至25重量% (w/w)，最佳7重量%至20重量% (w/w)範圍內，
(v-3) 將(v-2)中所獲得之固體在18%至70%，較佳30%至65%之相對濕度下乾燥1 h至48 h之時間。
呈結晶形式II之式(I)化合物之分離
在一另外實施例中，在步驟(v)中分離呈結晶材料，即呈結晶形式(形式II)之固體的式(I)化合物，其特徵在於在室溫下用具有0.15419 nm之波長之Cu-Kα1輻射測量時，具有包括(7.3 ± 0.2)°、(10.2 ± 0.2)°、(10.8 ± 0.2)°、(11.3 ± 0.2)°及(13.3 ± 0.2)°之2θ角之反射的粉末X射線繞射圖。
在一另外實施例中，首先將該固體在0%至25%，較佳2%至18%，更佳5%至16%之相對濕度下乾燥，且然後藉由調整該相對濕度進一步乾燥，直至達到18%至70%，較佳25%至70%，更佳30%至70%之最終值，由此獲得呈結晶形式II之式(I)化合物。
因此，步驟(v-3)包括首先將步驟(v-2)之所得固體在0%至25%，較佳2%至18%，更佳5%至16%之相對濕度下乾燥，接著藉由調整該相對濕度直至達到18%至70%，較佳25%至70%，更佳30%至70%之最終值的第二乾燥過程，由此獲得呈結晶形式II之式(I)化合物。
另外或替代地，步驟(v-3)包括首先將步驟(v-2)之所得固體在0%至25%，較佳2%至18%，更佳5%至16%之相對濕度下乾燥，接著藉由調整該相對濕度直至達到18%至70%，較佳25%至70%，更佳30%至70%之最終值的第二乾燥過程，由此獲得呈結晶形式II之式(I)化合物，其在室溫下用具有0.15419 nm之波長之Cu-Kα1輻射測量時包括(7.3 ± 0.2)°、(10.2 ± 0.2)°、(10.8 ± 0.2)°、(11.3 ± 0.2)°及(13.3 ± 0.2)°之2θ角之反射。
在一些情况下，在低相對濕度下之第二乾燥過程中觀察到結晶材料之形成，此不可分配至形式I及形式II。此材料之X射線粉末繞射圖顯示於圖33中。此結晶形式可在該第一及/或第二乾燥過程中形成或可不形成，且若形成，則可以不同量形成且與其他物質(諸如式(I)化合物之結晶形式II)同時形成，取決於各情况中之特定條件。儘管如此，調整該第二乾燥過程之相對濕度直至達到18%至70%，較佳25%至70%，更佳30%至70%之最終值，確保可靠轉化為式(I)化合物之結晶形式II及其製備。
較佳地，該第一乾燥過程係在上述相對濕度下進行0.5 h至24 h之時間，且該第二乾燥過程係在上述相對濕度下進行0.5 h至48 h之時間。
在一較佳實施例中，步驟(v)包括藉由以下對呈結晶形式II之式(I)化合物進行分離：
(v-1) 提供包括式(I)化合物之水性混合物，
(v-2) 添加乙醇，
(v-3) 首先將(v-2)中所獲得之固體在0%至25%，較佳2%至18%，更佳5%至16%之相對濕度下乾燥，接著藉由調整該相對濕度直至達到18%至70%，較佳25%至70%，更佳30%至70%之最終值的第二乾燥過程。
在一較佳實施例中，步驟(v)包括藉由以下對呈結晶形式II之式(I)化合物進行分離：
(v-1) 提供式(I)化合物之水性溶液，
(v-2) 添加乙醇，
(v-3) 首先將(v-2)中所獲得之固體在0%至25%，較佳2%至18%，更佳5%至16%之相對濕度下乾燥，接著藉由調整該相對濕度直至達到18%至70%，較佳25%至70%，更佳30%至70%之最終值的第二乾燥過程。
在一另外較佳實施例中，步驟(v)包括藉由以下對呈結晶形式II之式(I)化合物進行分離：
(v-1) 提供包括在30重量%至70重量% (w/w)，更佳40重量%至60重量% (w/w)，甚至更佳45重量%至55重量% (w/w)範圍內之式(I)化合物之水性混合物，
(v-2) 添加乙醇，
(v-3) 首先將(v-2)中所獲得之固體在0%至25%，較佳2%至18%，更佳5%至16%之相對濕度下乾燥，接著藉由調整該相對濕度直至達到18%至70%，較佳25%至70%，更佳30%至70%之最終值的第二乾燥過程。
在一另外較佳實施例中，步驟(v)包括藉由以下對呈結晶形式II之式(I)化合物進行分離：
(v-1) 提供包括在30重量%至70重量% (w/w)，更佳40重量%至60重量% (w/w)，甚至更佳45重量%至55重量% (w/w)範圍內之式(I)化合物之水性混合物，
(v-2) 添加乙醇直至該混合物之水含量係在5重量%至25重量%(w/w)，更佳7重量%至20重量% (w/w)範圍內，
(v-3) 首先將(v-2)中所獲得之固體在0%至25%，較佳2%至18%，更佳5%至16%之相對濕度下乾燥，接著藉由調整該相對濕度直至達到18%至70%，較佳25%至70%，更佳30%至70%之最終值的第二乾燥過程。
在一另外較佳實施例中，步驟(v)包括藉由以下對呈結晶形式II之式(I)化合物進行分離：
(v-1) 提供式(I)化合物在30重量%至70重量% (w/w)，更佳40重量%至60重量% (w/w)，甚至更佳45重量%至55重量% (w/w)範圍內之水性溶液，
(v-2) 添加乙醇直至該混合物之水含量係在5重量%至25重量%(w/w)，更佳7重量%至20重量% (w/w)範圍內，
(v-3) 首先將(v-2)中所獲得之固體在0%至25%，較佳2%至18%，更佳5%至16%之相對濕度下乾燥，接著藉由調整該相對濕度直至達到18%至70%，較佳25%至70%，更佳30%至70%之最終值的第二乾燥過程。
在一另外較佳實施例中，步驟(v)包括藉由以下對呈結晶形式II之式(I)化合物進行分離：
(v-1) 提供包括在30重量%至70重量% (w/w)，更佳40重量%至60重量% (w/w)，甚至更佳45重量%至55重量% (w/w)範圍內之式(I)化合物之水性混合物，
(v-2) 添加乙醇直至該混合物之水含量係在5重量%至25重量% (w/w)，更佳7重量%至20重量% (w/w)範圍內，
(v-3) 首先將(v-2)中所獲得之固體在0%至25%，較佳2%至18%，更佳5%至16%之相對濕度下乾燥0.5 h至24 h之時間，接著藉由調整該相對濕度直至達到18%至70%，較佳25%至70%，更佳30%至70%之最終值之第二乾燥過程進行0.5 h至48 h的時間。
用於製備式(I)化合物之結晶形式I之方法
本發明提供一種用於選擇性製備呈結晶形式I之式(I)化合物之方法。根據上述步驟(i)至(iv)之方法之細節適用於在此所述之方法，根據上述步驟(v-1)至(v-3)之用於分離式(I)化合物之結晶形式I之方法之細節亦適用於在此所述之方法。
在該第一態樣之較佳實施例中，本發明係關於一種用於製備上述通式(I)化合物或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑化物或其鹽或其混合物之方法，該方法包括
(i) 提供包括式(I)化合物、水及至少第一有機溶劑之混合物，
(ii) 自(i)中所提供之混合物中移除水，
(iii) 添加第二有機溶劑，
(iv) 添加第三有機溶劑，
(v) 藉由一種方法分離呈結晶形式I之式(I)化合物，該方法包括：
(v-1) 提供包括式(I)化合物之水性混合物，
(v-2) 添加乙醇，
(v-3) 在18%至70%，較佳30%至65%之相對濕度下乾燥(v-2)中所獲得之固體。
在該第一態樣之較佳實施例中，本發明係關於一種用於製備上述通式(I)化合物或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑化物或其鹽或其混合物之方法，該方法包括
(i) 提供包括式(I)化合物、水及至少第一有機溶劑之混合物，
(ii) 自(i)中所提供之混合物中移除水，
(iii) 添加第二有機溶劑，
(iv) 添加第三有機溶劑，
(v) 藉由一種方法分離呈結晶形式I之式(I)化合物，該方法包括：
(v-1) 提供式(I)化合物之水性溶液，
(v-2) 添加乙醇，
(v-3) 在18%至70%，較佳30%至65%之相對濕度下乾燥(v-2)中所獲得之固體。
在該第一態樣之另外較佳實施例中，本發明係關於一種用於製備上述通式(I)化合物或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑化物或其鹽或其混合物之方法，該方法包括
(i) 提供包括式(I)化合物、水及至少第一有機溶劑之混合物，
(ii) 自(i)中所提供之混合物中移除水，
(iii) 添加第二有機溶劑，
(iv) 添加第三有機溶劑，
(v) 藉由一種方法分離呈結晶形式I之式(I)化合物，該方法包括：
(v-1) 提供包括式(I)化合物之水性混合物，
(v-2) 添加乙醇，
(v-3) 在18%至70%，較佳30%至65%之相對濕度下乾燥(v-2)中所獲得之固體。
在該第一態樣之另外實施例中，本發明係關於一種用於製備上述通式(I)化合物或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑化物或其鹽或其混合物之方法，該方法包括
(i) 提供包括式(I)化合物、水及至少第一有機溶劑之混合物，
(ii) 自(i)中所提供之混合物中移除水，直至該混合物之水含量在10重量%與20重量% (w/w)之間，
(iii) 添加第二有機溶劑，其中該第二有機溶劑係選自由乙醇、正丙醇及異丙醇所組成之清單的醇，
(iv) 添加第三有機溶劑，其中該第三有機溶劑係丙酮，
(v) 藉由一種方法分離呈結晶形式I之式(I)化合物，該方法包括：
(v-1) 提供包括式(I)化合物之水性混合物，
(v-2) 添加乙醇，
(v-3) 在18%至70%，較佳30%至65%之相對濕度下乾燥(v-2)中所獲得之固體。
在該第一態樣之另外實施例中，本發明係關於一種用於製備上述通式(I)化合物或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑化物或其鹽或其混合物之方法，該方法包括
(i) 提供包括式(I)化合物、水及至少第一有機溶劑之混合物，
(ii) 自(i)中所提供之混合物中移除水，直至該混合物之水含量在10重量%與20重量% (w/w)之間，
(iii) 添加第二有機溶劑，其中該第二有機溶劑係乙醇，
(iv) 添加第三有機溶劑，其中該第三有機溶劑係丙酮，
(v) 藉由一種方法分離呈結晶形式I之式(I)化合物，該方法包括：
(v-1) 提供包括式(I)化合物之水性混合物，
(v-2) 添加乙醇，
(v-3) 在18%至70%，較佳30%至65%之相對濕度下乾燥(v-2)中所獲得之固體。
在該第一態樣之另外實施例中，本發明係關於一種用於製備上述通式(I)化合物或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑化物或其鹽或其混合物之方法，該方法包括
(i) 提供包括式(I)化合物、水及至少第一有機溶劑之混合物，其中該至少第一有機溶劑係DMSO，
(ii) 自(i)中所提供之混合物中移除水，直至該混合物之水含量在10重量%與20重量% (w/w)之間，
(iii) 添加第二有機溶劑，其中該第二有機溶劑係乙醇，
(iv) 添加第三有機溶劑，其中該第三有機溶劑係丙酮，
(v) 藉由一種方法分離呈結晶形式I之式(I)化合物，該方法包括：
(v-1) 提供包括式(I)化合物之水性混合物，
(v-2) 添加乙醇，
(v-3) 在18%至70%，較佳30%至65%之相對濕度下乾燥(v-2)中所獲得之固體。
在該第一態樣之另外實施例中，本發明係關於一種用於製備上述通式(I)化合物或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑化物或其鹽或其混合物之方法，該方法包括
(i) 提供包括式(I)化合物、水及至少第一有機溶劑之混合物，其中該至少第一有機溶劑係DMSO，
(ii) 自(i)中所提供之混合物中移除水，直至該混合物之水含量在10重量%與20重量% (w/w)之間，
(iii) 添加第二有機溶劑，其中該第二有機溶劑係乙醇，
(iv) 添加第三有機溶劑，其中該第三有機溶劑係丙酮，
(v) 藉由一種方法分離呈結晶形式I之式(I)化合物，該方法包括：
(v-1) 提供包括式(I)化合物之水性混合物，
(v-2) 添加乙醇，
(v-3) 在18%至70%，較佳30%至65%之相對濕度下乾燥(v-2)中所獲得之固體。
在該第一態樣之另外實施例中，本發明係關於一種用於製備上述通式(I)化合物或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑化物或其鹽或其混合物之方法，該方法包括
(i) 提供包括式(I)化合物、水及至少第一有機溶劑之混合物，其中該至少第一有機溶劑係DMSO，
(ii) 自(i)中所提供之混合物中移除水，直至該混合物之水含量在10重量%與20重量% (w/w)之間，
(iii) 添加第二有機溶劑，其中該第二有機溶劑係乙醇，
(iv) 添加第三有機溶劑，其中該第三有機溶劑係丙酮，
(v) 藉由一種方法分離呈結晶形式I之式(I)化合物，該方法包括：
(v-1) 提供式(I)化合物之水性溶液，
(v-2) 添加乙醇，
(v-3) 在18%至70%，較佳30%至65%之相對濕度下乾燥(v-2)中所獲得之固體。
用於製備式(I)化合物之結晶形式II之方法
本發明提供一種用於選擇性製備呈結晶形式II之式(I)化合物之方法。根據上述步驟(i)至(iv)之方法之細節適用於在此所述之方法，根據上述步驟(v-1)至(v-3)之用於分離式(I)化合物之結晶形式II之方法之細節亦適用於在此所述之方法。
因此，在該第一態樣之另外較佳實施例中，本發明係關於一種用於製備上述通式(I)化合物或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑化物或其鹽或其混合物之方法，該方法包括
(i) 提供包括式(I)化合物、水及至少第一有機溶劑之混合物，
(ii) 自(i)中所提供之混合物中移除水，
(iii) 添加第二有機溶劑，
(iv) 添加第三有機溶劑，
(v) 藉由一種方法分離呈結晶形式II之式(I)化合物，該方法包括：
(v-1) 提供包括式(I)化合物之水性混合物，
(v-2) 添加乙醇，
(v-3) 首先將(v-2)中所獲得之固體在0%至25%，較佳2%至18%，更佳5%至16%之相對濕度下乾燥，接著藉由調整該相對濕度直至達到18%至70%，較佳25%至70%，更佳30%至70%之最終值的第二乾燥。
因此，在該第一態樣之另外較佳實施例中，本發明係關於一種用於製備上述通式(I)化合物或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑化物或其鹽或其混合物之方法，該方法包括
(i) 提供包括式(I)化合物、水及至少第一有機溶劑之混合物，
(ii) 自(i)中所提供之混合物中移除水，
(iii) 添加第二有機溶劑，
(iv) 添加第三有機溶劑，
(v) 藉由一種方法分離呈結晶形式II之式(I)化合物，該方法包括：
(v-1) 提供式(I)化合物之水性溶液，
(v-2) 添加乙醇，
(v-3) 首先將(v-2)中所獲得之固體在0%至25%，較佳2%至18%，更佳5%至16%之相對濕度下乾燥，接著藉由調整該相對濕度直至達到18%至70%，較佳25%至70%，更佳30%至70%之最終值的第二乾燥。
因此，在該第一態樣之另外較佳實施例中，本發明係關於一種用於製備上述通式(I)化合物或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑化物或其鹽或其混合物之方法，該方法包括
(i) 提供包括式(I)化合物、水及至少第一有機溶劑之混合物，
(ii) 自(i)中所提供之混合物中移除水，
(iii) 添加第二有機溶劑，
(iv) 添加第三有機溶劑，
(v) 藉由一種方法分離呈結晶形式II之式(I)化合物，該方法包括：
(v-1) 提供包括式(I)化合物之水性混合物，
(v-2) 添加乙醇，
(v-3) 首先將(v-2)中所獲得之固體在0%至25%，較佳2%至18%，更佳5%至16%之相對濕度下乾燥，接著藉由調整該相對濕度直至達到18%至70%，較佳25%至70%，更佳30%至70%之最終值的第二乾燥過程。
在該第一態樣之另外實施例中，本發明係關於一種用於製備上述通式(I)化合物或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑化物或其鹽或其混合物之方法，該方法包括
(i) 提供包括式(I)化合物、水及至少第一有機溶劑之混合物，
(ii) 自(i)中所提供之混合物中移除水，直至該混合物之水含量在10重量%與20重量% (w/w)之間，
(iii) 添加第二有機溶劑，其中該第二有機溶劑係選自由乙醇、正丙醇及異丙醇所組成之清單的醇，
(iv) 添加第三有機溶劑，其中該第三有機溶劑係丙酮，
(v) 藉由一種方法分離呈結晶形式II之式(I)化合物，該方法包括：
(v-1) 提供包括式(I)化合物之水性混合物，
(v-2) 添加乙醇，
(v-3) 首先將(v-2)中所獲得之固體在0%至25%，較佳2%至18%，更佳5%至16%之相對濕度下乾燥，接著藉由調整該相對濕度直至達到18%至70%，較佳25%至70%，更佳30%至70%之最終值的第二乾燥過程。
在該第一態樣之另外實施例中，本發明係關於一種用於製備上述通式(I)化合物或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑化物或其鹽或其混合物之方法，該方法包括
(i) 提供包括式(I)化合物、水及至少第一有機溶劑之混合物，
(ii) 自(i)中所提供之混合物中移除水，直至該混合物之水含量在10重量%與20重量% (w/w)之間，
(iii) 添加第二有機溶劑，其中該第二有機溶劑係乙醇，
(iv) 添加第三有機溶劑，其中該第三有機溶劑係丙酮，
(v) 藉由一種方法分離呈結晶形式II之式(I)化合物，該方法包括：
(v-1) 提供包括式(I)化合物之水性混合物，
(v-2) 添加乙醇，
(v-3) 首先將(v-2)中所獲得之固體在0%至25%，較佳2%至18%，更佳5%至16%之相對濕度下乾燥，接著藉由調整該相對濕度直至達到18%至70%，較佳25%至70%，更佳30%至70%之最終值的第二乾燥過程。
在該第一態樣之另外實施例中，本發明係關於一種用於製備上述通式(I)化合物或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑化物或其鹽或其混合物之方法，該方法包括
(i) 提供包括式(I)化合物、水及至少第一有機溶劑之混合物，其中該至少第一有機溶劑係DMSO，
(ii) 自(i)中所提供之混合物中移除水，直至該混合物之水含量在10重量%與20重量% (w/w)之間，
(iii) 添加第二有機溶劑，其中該第二有機溶劑係乙醇，
(iv) 添加第三有機溶劑，其中該第三有機溶劑係丙酮，
(v) 藉由一種方法分離呈結晶形式II之式(I)化合物，該方法包括：
(v-1) 提供包括式(I)化合物之水性混合物，
(v-2) 添加乙醇，
(v-3) 首先將(v-2)中所獲得之固體在0%至25%，較佳2%至18%，更佳5%至16%之相對濕度下乾燥，接著藉由調整該相對濕度直至達到18%至70%，較佳25%至70%，更佳30%至70%之最終值的第二乾燥過程。
在該第一態樣之另外實施例中，本發明係關於一種用於製備上述通式(I)化合物或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑化物或其鹽或其混合物之方法，該方法包括
(i) 提供包括式(I)化合物、水及至少第一有機溶劑之混合物，其中該至少第一有機溶劑係DMSO，
(ii) 自(i)中所提供之混合物中移除水，直至該混合物之水含量在10重量%與20重量% (w/w)之間，
(iii) 添加第二有機溶劑，其中該第二有機溶劑係乙醇，
(iv) 添加第三有機溶劑，其中該第三有機溶劑係丙酮，
(v) 藉由一種方法分離呈結晶形式II之式(I)化合物，該方法包括：
(v-1) 提供式(I)化合物之水性溶液，
(v-2) 添加乙醇，
(v-3) 首先將(v-2)中所獲得之固體在0%至25%，較佳2%至18%，更佳5%至16%之相對濕度下乾燥，接著藉由調整該相對濕度直至達到18%至70%，較佳25%至70%，更佳30%至70%之最終值的第二乾燥過程。
在該第一態樣之另外實施例中，本發明係關於一種用於製備上述通式(I)化合物或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑化物或其鹽或其混合物之方法，該方法包括
(i) 提供包括式(I)化合物、水及至少第一有機溶劑之混合物，
(ii) 自(i)中所提供之混合物中移除水，直至該混合物之水含量在10重量%與20重量% (w/w)之間，
(iii) 添加第二有機溶劑，其中該第二有機溶劑係選自由乙醇、正丙醇及異丙醇所組成之清單的醇，
(iv) 添加第三有機溶劑，其中該第三有機溶劑係丙酮，
(v) 藉由一種方法分離呈結晶形式II之式(I)化合物，該方法包括：
(v-1) 提供包括式(I)化合物之水性混合物，
(v-2) 添加乙醇，
(v-3) 首先將(v-2)中所獲得之固體在0%至25%，較佳2%至18%，更佳5%至16%之相對濕度下乾燥0.5 h至24 h之時間，接著藉由調整該相對濕度直至達到18%至70%，較佳25%至70%，更佳30%至70%之最終值之第二乾燥過程進行0.5 h至48 h的時間。
在該第一態樣之另外實施例中，本發明係關於一種用於製備上述通式(I)化合物或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑化物或其鹽或其混合物之方法，該方法包括
(i) 提供包括式(I)化合物、水及至少第一有機溶劑之混合物，
(ii) 自(i)中所提供之混合物中移除水，直至該混合物之水含量在10重量%與20重量% (w/w)之間，
(iii) 添加第二有機溶劑，其中該第二有機溶劑係乙醇，
(iv) 添加第三有機溶劑，其中該第三有機溶劑係丙酮，
(v) 藉由一種方法分離呈結晶形式II之式(I)化合物，該方法包括：
(v-1) 提供包括式(I)化合物之水性混合物，
(v-2) 添加乙醇，
(v-3) 首先將(v-2)中所獲得之固體在0%至25%，較佳2%至18%，更佳5%至16%之相對濕度下乾燥0.5 h至24 h之時間，接著藉由調整該相對濕度直至達到18%至70%，較佳25%至70%，更佳30%至70%之最終值之第二乾燥過程進行0.5 h至48 h的時間。
在該第一態樣之另外實施例中，本發明係關於一種用於製備上述通式(I)化合物或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑化物或其鹽或其混合物之方法，該方法包括
(i) 提供包括式(I)化合物、水及至少第一有機溶劑之混合物，其中該至少第一有機溶劑係DMSO，
(ii) 自(i)中所提供之混合物中移除水，直至該混合物之水含量在10與20重量% (w/w)之間，
(iii) 添加第二有機溶劑，其中該第二有機溶劑係乙醇，
(iv) 添加第三有機溶劑，其中該第三有機溶劑係丙酮，
(v) 藉由一種方法分離呈結晶形式II之式(I)化合物，該方法包括：
(v-1) 提供包括式(I)化合物之水性混合物，
(v-2) 添加乙醇，
(v-3) 首先將(v-2)中所獲得之固體在0%至25%，較佳2%至18%，更佳5%至16%之相對濕度下乾燥0.5 h至24 h之時間，接著藉由調整該相對濕度直至達到18%至70%，較佳25%至70%，更佳30%至70%之最終值之第二乾燥過程進行0.5 h至48 h的時間。
式(I)化合物之形式I之結晶
本發明亦提供一種用於製備式I化合物之結晶形式I之方法，即該結晶形式I之特徵在於在室溫下用具有0.15419 nm之波長之Cu-Kα1輻射測量時，具有包括(6.8 ± 0.2)°、(9.1 ± 0.2)°、(10.1 ± 0.2)°、(11.4 ± 0.2)°及(12.0 ± 0.2)°之2θ角之反射的粉末X射線繞射圖。
因此，在一個實施例中，本發明提供一種用於製備式(I)化合物之結晶形式I之方法
該方法包括：
(i) 提供包括式(I)化合物之水性混合物，
(ii) 添加有機溶劑，
(iii) 將(ii)中所獲得之固體在18%至70%，較佳30%至65%之相對濕度下乾燥。
在一另外實施例中，本發明提供一種用於製備上述式(I)化合物之結晶形式I之方法，該方法包括：
(i) 提供包括式(I)化合物之水性混合物，
(ii) 添加選自由乙醇、正丙醇及異丙醇或其混合物所組成之群的有機溶劑，
(iii) 在18%至70%，較佳30%至65%之相對濕度下乾燥(ii)中所獲得之固體。
在一另外實施例中，本發明提供一種用於製備上述式(I)化合物之結晶形式I之方法，該方法包括：
(i) 提供包括式(I)化合物之水性混合物，
(ii) 添加乙醇，
(iii) 將(ii)中所獲得之固體在18%至70%，較佳30%至65%之相對濕度下乾燥。
在步驟(i)中，提供包括式(I)化合物之水性混合物。較佳地，包括式(I)化合物之水性混合物中之唯一溶劑係水。較佳地，式(I)化合物完全溶解於該水性混合物中。因此，較佳地，在步驟(i)中，包括式(I)化合物之水性混合物係式(I)化合物在水中之水性溶液。為了達成式(I)化合物之完全溶解及/或獲得適於分離呈結晶形式I或呈結晶形式II之式(I)化合物之水性混合物或水性溶液，諸如過濾、滲濾、超濾、奈米過濾、離子交換樹脂處理及諸如此類之方法可為必要的。較佳地，步驟(i)中提供之水性混合物中之式(I)化合物之含量係在30重量%至70重量% (w/w)，更佳40重量%至60重量% (w/w)，甚至更佳45重量%至55重量% (w/w)範圍內。
在步驟(ii)中，將該有機溶劑添加至步驟(i)中提供之混合物中。較佳地，該有機溶劑係選自由乙醇、正丙醇及異丙醇或其混合物所組成之群。較佳地，該溶劑係乙醇或異丙醇或其混合物。更佳地，該溶劑係乙醇。較佳地，添加該有機溶劑，直至該混合物之水含量係在5重量%至25重量% (w/w)，更佳7重量%至20重量% (w/w)範圍內。
在步驟(ii)中，該有機溶劑較佳在45℃至75℃，更佳50℃至70℃，更佳55℃至65℃之溫度下添加。特別佳係添加乙醇，此係在如上所述之溫度下進行。添加該有機溶劑後，該混合物之水含量較佳係在5重量%至25重量% (w/w)，更佳7重量%至20重量% (w/w)範圍內。
在步驟(ii)中添加該有機溶劑後，獲得固體，將其在步驟(iii)中在18%至70%，較佳30%至65%之相對濕度下乾燥，由此獲得呈結晶形式I之式(I)化合物。因此，步驟(iii)包括將步驟(ii)之所得固體在18%至70%，較佳30%至65%之相對濕度下乾燥以得到呈結晶形式I之式(I)化合物。另外或替代地，步驟(iii)包括在18%至70%之相對濕度，較佳30%至65%之相對濕度下乾燥步驟(ii)之所得固體，以得到呈結晶形式I之式(I)化合物，其在室溫下用具有0.15419 nm之波長之Cu-Kα1輻射測量時包括(6.8 ± 0.2)°、(9.1 ± 0.2)°、(10.1 ± 0.2)°、(11.4 ± 0.2)°及(12.0 ± 0.2)°之2θ角之反射。較佳地，該乾燥過程係在上述相對濕度下進行1 h至48 h時間。
在一較佳實施例中，本發明提供一種用於製備上述式(I)化合物之結晶形式I之方法，該方法包括：
(i) 提供包括式(I)化合物之水性混合物，
(ii) 添加乙醇，
(iii) 將(ii)中所獲得之固體在18%至70%，較佳30%至65%之相對濕度下乾燥。
在一較佳實施例中，本發明提供一種用於製備上述式(I)化合物之結晶形式I之方法，該方法包括：
(i) 提供式(I)化合物之水性溶液，
(ii) 添加乙醇，
(iii) 將(ii)中所獲得之固體在18%至70%，較佳30%至65%之相對濕度下乾燥。
在一另外較佳實施例中，本發明提供一種用於製備上述式(I)化合物之結晶形式I之方法，該方法包括：
(i) 提供包括在30重量%至70重量% (w/w)、更佳40重量%至60重量% (w/w)、甚至更佳45重量%至55重量% (w/w)範圍內之式(I)化合物之水性混合物，
(ii) 添加乙醇，
(iii) 將(ii)中所獲得之固體在18%至70%，較佳30%至65%之相對濕度下乾燥。
在一另外較佳實施例中，本發明提供一種用於製備上述式(I)化合物之結晶形式I之方法，該方法包括：
(i) 提供包括在30重量%至70重量% (w/w)、更佳40重量%至60重量% (w/w)、甚至更佳45重量%至55重量% (w/w)範圍內之式(I)化合物之水性混合物，
(ii) 添加乙醇直至該混合物之水含量係在5重量%至25重量% (w/w)，更佳7重量%至20重量% (w/w)範圍內，
(iii) 將(ii)中所獲得之固體在18%至70%，較佳30%至65%之相對濕度下乾燥。
在一另外較佳實施例中，本發明提供一種用於製備上述式(I)化合物之結晶形式I之方法，該方法包括：
(i) 提供式(I)化合物在30重量%至70重量% (w/w)、更佳40重量%至60重量% (w/w)、甚至更佳45重量%至55重量% (w/w)範圍內之水性溶液，
(ii) 添加乙醇直至該混合物之水含量係在5重量%至25重量% (w/w)，更佳7重量%至20重量% (w/w)範圍內，
(iii) 將(ii)中所獲得之固體在18%至70%，較佳30%至65%之相對濕度下乾燥。
在一另外較佳實施例中，本發明提供一種用於製備上述式(I)化合物之結晶形式I之方法，該方法包括：
(i) 提供包括在30重量%至70重量% (w/w)、更佳40重量%至60重量% (w/w)、甚至更佳45重量%至55重量% (w/w)範圍內之式(I)化合物之水性混合物，
(ii) 添加乙醇直至該混合物之水含量係在5重量%至25重量% (w/w)，更佳7重量%至20重量% (w/w)範圍內，
(iii) 將(ii)中所獲得之固體在18%至70%，較佳30%至65%之相對濕度下乾燥1 h至48 h之時間。
式(I)化合物之形式II之結晶
本發明亦提供一種用於製備式(I)化合物之結晶形式II之方法，即該結晶形式II之特徵在於在室溫下用具有0.15419 nm之波長之Cu-Kα1輻射測量時，具有包括(7.3 ± 0.2)°、(10.2 ± 0.2)°、(10.8 ± 0.2)°、(11.3 ± 0.2)°及(13.3 ± 0.2)°之2θ角之反射的粉末X射線繞射圖。
因此，在一個實施例中，本發明提供一種用於製備式(I)化合物之結晶形式II之方法
該方法包括：
(i) 提供包括式(I)化合物之水性混合物，
(ii) 添加有機溶劑，
(iii) 首先將(ii)中所獲得之固體在0%至25%，較佳2%至18%，更佳5%至16%之相對濕度下乾燥，接著藉由調整該相對濕度直至達到18%至70%，較佳25%至70%，更佳30%至70%之最終值的第二乾燥過程。
在一另外實施例中，本發明提供一種用於製備上述式(I)化合物之結晶形式II之方法，該方法包括：
(i) 提供包括式(I)化合物之水性混合物，
(ii) 添加選自由乙醇、正丙醇及異丙醇或其混合物所組成之群的有機溶劑，
(iii) 首先將(ii)中所獲得之固體在0%至25%，較佳2%至18%，更佳5%至16%之相對濕度下乾燥，接著藉由調整該相對濕度直至達到18%至70%，較佳25%至70%，更佳30%至70%之最終值的第二乾燥過程。
在一另外實施例中，本發明提供一種用於製備上述式(I)化合物之結晶形式II之方法，該方法包括：
(i) 提供包括式(I)化合物之水性混合物，
(ii) 添加乙醇，
(iii) 首先將(ii)中所獲得之固體在0%至25%，較佳2%至18%，更佳5%至16%之相對濕度下乾燥，接著藉由調整該相對濕度直至達到18%至70%，較佳25%至70%，更佳30%至70%之最終值的第二乾燥過程。
在一另外實施例中，本發明提供一種用於製備上述式(I)化合物之結晶形式II之方法，該方法包括：
(i) 提供式(I)化合物之水性溶液，
(ii) 添加乙醇，
(iii) 首先將(ii)中所獲得之固體在0%至25%，較佳2%至18%，更佳5%至16%之相對濕度下乾燥，接著藉由調整該相對濕度直至達到18%至70%，較佳25%至70%，更佳30%至70%之最終值的第二乾燥過程。
在步驟(i)中，提供包括式(I)化合物之水性混合物。較佳地，包括式(I)化合物之水性混合物中之唯一溶劑係水。較佳地，式(I)化合物完全溶解於該水性混合物中。因此，較佳地，在步驟(i)中，包括式(I)化合物之水性混合物係式(I)化合物在水中之水性溶液。為了達成式(I)化合物之完全溶解及/或獲得適於分離呈結晶形式I或呈結晶形式II之式(I)化合物之水性混合物或水性溶液，諸如過濾、滲濾、超濾、奈米過濾、離子交換樹脂處理及諸如此類之方法可為必要的。較佳地，步驟(i)中提供之水性混合物中之式(I)化合物之含量係在30重量%至70重量% (w/w)，更佳40重量%至60重量% (w/w)，甚至更佳45重量%至55重量% (w/w)範圍內。
在步驟(ii)中，將該有機溶劑添加至步驟(i)中提供之混合物中。較佳地，該有機溶劑係選自由乙醇、正丙醇及異丙醇或其混合物所組成之群。較佳地，該溶劑係乙醇或異丙醇或其混合物。更佳地，該溶劑係乙醇。較佳地，添加該有機溶劑直至該混合物之水含量係在5重量%至25重量% (w/w)，更佳7重量%至20重量% (w/w)範圍內。
在步驟(ii)中，該有機溶劑較佳在45℃至75℃，更佳50℃至70℃，更佳55℃至65℃之溫度下添加。特別佳係添加乙醇，此係在如上所述之溫度下進行。添加該有機溶劑後，該混合物之水含量較佳係在5重量%至25重量% (w/w)，更佳7重量%至20重量% (w/w)範圍內。
在步驟(ii)中添加該有機溶劑後，獲得固體，首先將其在步驟(iii)中在0%至25%，較佳2%至18%，更佳5%至16%之相對濕度下乾燥，且然後藉由調整該相對濕度進一步乾燥，直至達到18%至70%，較佳25%至70%，更佳30%至70%之最終值，由此獲得呈結晶形式II之式(I)化合物。
因此，步驟(iii)包括首先將步驟(ii)之所得固體在0%至25%，較佳2%至18%，更佳5%至16%之相對濕度下乾燥，接著藉由調整該相對濕度直至達到18%至70%，較佳25%至70%，更佳30%至70%之最終值的第二乾燥過程，由此得到呈結晶形式II之式(I)化合物。
另外或替代地，步驟(iii)包括首先將步驟(ii)之所得固體在0%至25%、較佳2%至18%、更佳5%至16%之相對濕度下乾燥，接著藉由調整該相對濕度直至達到18%至70%，較佳25%至70%，更佳30%至70%之最終值的第二乾燥過程，得到呈結晶形式II之式(I)化合物，其在室溫下用具有0.15419 nm之波長之Cu-Kα1輻射測量時包括(7.3 ± 0.2)°、(10.2 ± 0.2)°、(10.8 ± 0.2)°、(11.3 ± 0.2)°及(13.3 ± 0.2)°之2θ角之反射。
較佳地，該第一乾燥過程係在上述相對濕度下進行0.5 h至24 h之時間，且該第二乾燥過程係在上述相對濕度下進行0.5 h至48 h之時間。
在一較佳實施例中，本發明提供一種用於製備上述式(I)化合物之結晶形式II之方法，該方法包括：
(i) 提供包括式(I)化合物之水性混合物，
(ii) 添加乙醇，
(iii) 首先將(ii)中所獲得之固體在0%至25%，較佳2%至18%，更佳5%至16%之相對濕度下乾燥，接著藉由調整該相對濕度直至達到18%至70%，較佳25%至70%，更佳30%至70%之最終值的第二乾燥過程。
在一另外較佳實施例中，本發明提供一種用於製備上述式(I)化合物之結晶形式II之方法，該方法包括：
(i) 提供包括在30重量%至70重量% (w/w)、更佳40重量%至60重量% (w/w)、甚至更佳45重量%至55重量% (w/w)範圍內之式(I)化合物之水性混合物，
(ii) 添加乙醇，
(iii) 首先將(ii)中所獲得之固體在0%至25%，較佳2%至18%，更佳5%至16%之相對濕度下乾燥，接著藉由調整該相對濕度直至達到18%至70%，較佳25%至70%，更佳30%至70%之最終值的第二乾燥過程。
在一另外較佳實施例中，本發明提供一種用於製備上述式(I)化合物之結晶形式II之方法，該方法包括：
(i) 提供包括在30重量%至70重量% (w/w)、更佳40重量%至60重量% (w/w)、甚至更佳45重量%至55重量% (w/w)範圍內之式(I)化合物之水性混合物，
(ii) 添加乙醇直至該混合物之水含量係在5重量%至25重量% (w/w)，更佳7重量%至20重量% (w/w)範圍內，
(iii) 首先將(ii)中所獲得之固體在0%至25%，較佳2%至18%，更佳5%至16%之相對濕度下乾燥，接著藉由調整該相對濕度直至達到18%至70%，較佳25%至70%，更佳30%至70%之最終值的第二乾燥過程。
在一另外較佳實施例中，本發明提供一種用於製備上述式(I)化合物之結晶形式II之方法，該方法包括：
(i) 提供在30重量%至70重量% (w/w)、更佳40重量%至60重量% (w/w)、甚至更佳45重量%至55重量% (w/w)範圍內之式(I)化合物之水性溶液，
(ii) 添加乙醇直至該混合物之水含量係在5重量%至25重量% (w/w)，更佳7重量%至20重量% (w/w)範圍內，
(iii) 首先將(ii)中所獲得之固體在0%至25%，較佳2%至18%，更佳5%至16%之相對濕度下乾燥，接著藉由調整該相對濕度直至達到18%至70%，較佳25%至70%，更佳30%至70%之最終值的第二乾燥過程。
在一另外較佳實施例中，本發明提供一種用於製備上述式(I)化合物之結晶形式II之方法，該方法包括：
(i) 提供包括在30重量%至70重量% (w/w)，更佳40重量%至60重量% (w/w)，最佳45重量%至55重量% (w/w)範圍內之式(I)化合物之水性混合物，
(ii) 添加乙醇直至該混合物之水含量係在5重量%至25重量% (w/w)，更佳7重量%至20重量% (w/w)範圍內，
(iii) 首先將(ii)中所獲得之固體在0%至25%、較佳2%至18%、更佳5%至16%之相對濕度下乾燥0.5 h至24 h之時間，接著藉由調整該相對濕度直至達到18%至70%，較佳25%至70%，更佳30%至70%之最終值之第二乾燥過程進行0.5 h至48 h的時間。
經由式(II)化合物進行式(I)化合物之製備
在一另外實施例中，本發明係關於一種用於製備式(I)化合物之方法，該方法包括：
(i-1) 提供式(II)化合物或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑化物或鹽或其混合物，
(i-2) 及使式(II)化合物與式(III)化合物或其鹽反應
。
如第一態樣中所述，用於製備上述通式(I)化合物或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑化物或其鹽或其混合物之方法之步驟(i)包括提供包括式(I)化合物、水及至少第一有機溶劑之混合物。根據一另外態樣，該步驟(i)中之提供包括
(i-1) 提供式(II)化合物或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑化物或鹽或其混合物，
(i-2) 及使式(II)化合物與式(III)化合物或其鹽反應
。
因此，本發明之另外實施例係關於一種用於製備上述通式(I)化合物或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑化物或其鹽或其混合物之方法，該方法包括
(i) 藉由一種方法提供包括式(I)化合物、水及至少第一有機溶劑之混合物，該方法包括
(i-1) 提供式(II)化合物或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑化物或鹽或其混合物，
(i-2) 及使式(II)化合物與式(III)化合物或其鹽反應
，
(ii) 自(i)中所提供之混合物中移除水，
(iii) 添加第二有機溶劑，
(iv) 添加第三有機溶劑，
(v) 分離式(I)化合物。
在步驟(i-1)中，提供式(II)化合物或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑化物或鹽或其混合物。較佳地，在步驟(i-1)中提供呈固體之式(II)化合物。更佳地，在步驟(i-1)中，提供呈結晶固體，即結晶形式之式(II)化合物。更佳地，提供呈結晶形式I之結晶固體之式(II)化合物。更佳地，提供呈如下文所述之結晶形式I之結晶固體之式(II)化合物。更佳地，提供呈結晶形式I之結晶固體之式(II)化合物，其特徵在於在室溫下用具有0.15419 nm之波長之Cu-Kα1輻射測量時具有包括(8.0 ± 0.2)°、(9.0 ± 0.2)°及(12.8 ± 0.2)°之2θ角之反射的粉末X射線繞射圖。
因此，本發明之另外實施例係關於一種用於製備上述通式(I)化合物或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑化物或其鹽或其混合物之方法，該方法包括
(i) 藉由一種方法提供包括式(I)化合物、水及至少第一有機溶劑之混合物，該方法包括
(i-1) 提供呈固體(較佳呈結晶固體)之式(II)化合物或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑化物或鹽或其混合物，
(i-2) 及使式(II)化合物與式(III)化合物或其鹽反應
，
(ii) 自(i)中所提供之混合物中移除水，
(iii) 添加第二有機溶劑，
(iv) 添加第三有機溶劑，
(v) 分離式(I)化合物。
因此，本發明之另外實施例係關於一種用於製備上述通式(I)化合物或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑化物或其鹽或其混合物之方法，該方法包括
(i) 藉由一種方法提供包括式(I)化合物、水及至少第一有機溶劑之混合物，該方法包括
(i-1) 提供呈固體(較佳呈結晶形式I之結晶固體)之式(II)化合物或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑化物或鹽或其混合物，
(i-2) 及使式(II)化合物與式(III)化合物或其鹽反應
，
(ii) 自(i)中所提供之混合物中移除水，
(iii) 添加第二有機溶劑，
(iv) 添加第三有機溶劑，
(v) 分離式(I)化合物。
在本發明之內文中，藉由提供式(II)化合物且使該式(II)化合物與式(III)化合物反應而在步驟(i)中提供包括上述式(I)化合物、水及至少第一有機溶劑之混合物可適用於包含該步驟(i)之上述或下述本發明之實施例中任一者。
在本發明之內文中，根據本發明之方法之步驟(i)包括藉由提供式(II)化合物且使該式(II)化合物與式(III)化合物反應而提供包括式(I)化合物、水及至少第一有機溶劑之混合物。
式(II)化合物與式(III)化合物之反應較佳係在水中或有機溶劑中進行。若該反應係在有機溶劑中進行，則該有機溶劑係選自二甲亞碸、甲基咪唑、二甲基乙醯胺、環丁碸及N-甲基吡咯啶酮。更佳地，用於式(II)化合物與式(III)化合物之間之反應之有機溶劑與用於本發明之方法之步驟(i)中之至少第一有機溶劑相同。最佳地，用於式(II)化合物與式(III)化合物之間之反應之有機溶劑係二甲亞碸(DMSO)。
式(II)化合物與式(III)化合物之反應較佳係在鹼之存在下進行。此鹼較佳係有機鹼，更佳三級胺鹼。更佳地，該鹼係選自三乙胺、三丁胺及N,N-二異丙基乙胺之三級胺鹼。最佳地，該鹼係N,N-二異丙基乙胺。此鹼較佳過量使用。較佳地，過量鹼相對於式(III)化合物之量係在4.2至8.0當量範圍內。
式(II)化合物與式(III)化合物之反應較佳係在20℃至60℃之溫度下進行。為了確保順利轉換，該溫度較佳在40℃至60℃，更佳45℃至55℃範圍內。
式(II)化合物與式(III)化合物之反應較佳係使用過量化學當量之式(II)化合物進行。較佳地，過量式(II)化合物係在4.0至6.0當量，更佳4.0至4.6當量範圍內。
在式(II)化合物與式(III)化合物之反應後，在分離式(I)化合物前，將水添加至該反應混合物中。較佳地，將水添加至步驟(i-2)中由式(II)化合物與式(III)化合物之反應獲得之混合物中，且然後將該混合物用鹼(較佳無機鹼，諸如例如氫氧化鈉)處理，用諸如例如鹽酸之礦酸中和，且視需要用有機溶劑萃取。用於可選萃取之較佳有機溶劑係甲基第三丁醚(MTBE)。因此，較佳地，在步驟(ii)前，將水添加至步驟(i-2)中由式(II)化合物與式(III)化合物之反應獲得之混合物中，且然後將該混合物用鹼(較佳無機鹼，諸如例如氫氧化鈉)處理，用諸如例如鹽酸之礦酸中和，且視需要用有機溶劑萃取。若包含萃取步驟，則在分離式(I)化合物時，使水相進行步驟(ii)。
關於步驟(ii)、(iii)、(iv)及(v)，應瞭解此等步驟可根據本發明之用於製備式(I)化合物之方法(包含步驟(v-1)、(v-2)及(v-3))進行，如本文件整篇中所述。
式(II)化合物之結晶形式I、II及III
在上述步驟(i-1)中，提供式(II)化合物或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑化物或鹽或其混合物。較佳地，在步驟(i-1)中提供呈固體之式(II)化合物。更佳地，在步驟(i-1)中，提供呈結晶固體，即結晶形式之式(II)化合物。
式(II)化合物之結晶形式I之特徵在於在室溫下用具有0.15419 nm之波長之Cu-Kα1輻射測量時具有包括(8.0 ± 0.2)°、(9.0 ± 0.2)°及(12.8 ± 0.2)°之2θ角之反射的粉末X射線繞射圖。較佳地，式(II)化合物之結晶形式I之特徵在於在室溫下用具有0.15419 nm之波長之Cu-Kα1輻射測量時具有包括(8.0 ± 0.2)°、(9.0 ± 0.2)°、(11.7 ± 0.2)°、(12.8 ± 0.2)°及(14.9 ± 0.2)°之2θ角之反射的粉末X射線繞射圖。較佳地，式(II)化合物之結晶形式I之特徵在於在室溫下用具有0.15419 nm之波長之Cu-Kα1輻射測量時具有包括(8.0 ± 0.2)°、(9.0 ± 0.2)°、(10.4 ± 0.2)°、(11.7 ± 0.2)°、(12.8 ± 0.2)°、(14.9 ± 0.2)°及(17.4 ± 0.2)°之2θ角之反射的粉末X射線繞射圖。較佳地，式(II)化合物之結晶形式I之特徵在於在室溫下用具有0.15419 nm之波長之Cu-Kα1輻射測量時具有包括(8.0 ± 0.2)°、(9.0 ± 0.2)°、(10.4 ± 0.2)°、(11.7 ± 0.2)°、(12.8 ± 0.2)°、(14.9 ± 0.2)°、(17.4 ± 0.2)°、(22.7 ± 0.2)°、(23.0 ± 0.2)°及(28.3 ± 0.2)°之2θ角之反射的粉末X射線繞射圖。
或者，式(II)化合物之結晶形式I之特徵在於在室溫下用具有0.15419 nm之波長之Cu-Kα1輻射測量時具有與本發明之圖18中所示基本上相同的粉末X射線繞射圖。
替代地或另外，式(II)化合物之結晶形式I之特徵在於在室溫下用鑽石ATR元件測量時具有包括波數為(1085 ± 2) cm
-1、(1343 ± 2) cm
-1及(1598 ± 2) cm
-1之譜帶的傅立葉轉換紅外線光譜。較佳地，式(II)化合物之結晶形式I之特徵在於在室溫下用鑽石ATR元件測量時具有包括波數為(715 ± 2) cm
-1、(1085 ± 2) cm
-1、(1343 ± 2) cm
-1、(1522 ± 2) cm
-1及(1598 ± 2) cm
-1之譜帶的傅立葉轉換紅外線光譜。較佳地，式(II)化合物之結晶形式I之特徵在於在室溫下用鑽石ATR元件測量時具有包括波數為(715 ± 2) cm
-1、(1085 ± 2) cm
-1、(1343 ± 2) cm
-1、(1390 ± 2) cm
-1、(1522 ± 2) cm
-1、(1598 ± 2) cm
-1及(1688 ± 2) cm
-1之譜帶的傅立葉轉換紅外線光譜。較佳地，式(II)化合物之結晶形式I之特徵在於在室溫下用鑽石ATR元件測量時具有包括波數為(715 ± 2) cm
-1、(1085 ± 2) cm
-1、(1154 ± 2) cm
-1、(1343 ± 2) cm
-1、(1390 ± 2) cm
-1、(1522 ± 2) cm
-1、(1557 ± 2) cm
-1、(1598 ± 2) cm
-1、(1688 ± 2) cm
-1及(1779 ± 2) cm
-1之譜帶的傅立葉轉換紅外線光譜。
或者，式(II)化合物之結晶形式I之特徵在於在室溫下用鑽石ATR元件測量時具有與本發明之圖19中所示基本上相同的傅立葉轉換紅外線光譜。
替代地或另外，式(II)化合物之結晶形式I之特徵在於在室溫下用波長為1064 nm之雷射測量時具有包括波數為(1111 ± 2) cm
-1、(1346 ± 2) cm
-1及(1594 ± 2) cm
-1之譜帶的拉曼光譜。較佳地，該式(II)化合物之結晶形式I之特徵在於在室溫下用波長為1064 nm之雷射測量時具有包括波數為(1111 ± 2) cm
-1、(1213 ± 2) cm
-1、(1346 ± 2) cm
-1、(1594 ± 2) cm
-1及(2884 ± 2) cm
-1之譜帶的拉曼光譜。較佳地，該式(II)化合物之結晶形式I之特徵在於在室溫下用波長為1064 nm之雷射測量時具有包括波數為(374 ± 2) cm
-1、(865 ± 2) cm
-1、(1111 ± 2) cm
-1、(1213 ± 2) cm
-1、(1346 ± 2) cm
-1、(1594 ± 2) cm
-1及(2884 ± 2) cm
-1之譜帶的拉曼光譜。較佳地，該式(II)化合物之結晶形式I之特徵在於在室溫下用波長為1064 nm之雷射測量時具有包括波數為(374 ± 2) cm
-1、(865 ± 2) cm
-1、(1111 ± 2) cm
-1、(1213 ± 2) cm
-1、(1346 ± 2) cm
-1、(1396 ± 2) cm
-1、(1463 ± 2) cm
-1、(1594 ± 2) cm
-1、(2884 ± 2) cm
-1及(2987 ± 2) cm
-1之譜帶的拉曼光譜。
或者，式(II)化合物之結晶形式I之特徵在於在室溫下用波長為1064 nm之雷射測量時具有與本發明之圖20中所示基本上相同的拉曼光譜。
替代地或另外，式(II)化合物之結晶形式I之特徵在於具有如本發明之圖21中所示之差示掃描量熱法曲線。
替代地或另外，式(II)化合物之結晶形式I之特徵在於具有如本發明之圖22中所示之TGA曲線。
式(II)化合物之結晶形式II之特徵在於在室溫下用具有0.15419 nm之波長之Cu-Kα1輻射測量時具有包括(6.6 ± 0.2)°、(10.3 ± 0.2)°及(11.1 ± 0.2)°之2θ角之反射的粉末X射線繞射圖。較佳地，式(II)化合物之結晶形式II之特徵在於在室溫下用具有0.15419 nm之波長之Cu-Kα1輻射測量時具有包括(6.6 ± 0.2)°、(10.3 ± 0.2)°、(11.1 ± 0.2)°、(11.5 ± 0.2)°及(11.7 ± 0.2)°之2θ角之反射的粉末X射線繞射圖。較佳地，式(II)化合物之結晶形式II之特徵在於在室溫下用具有0.15419 nm之波長之Cu-Kα1輻射測量時具有包括(6.0 ± 0.2)°、(6.6 ± 0.2)°、(10.3 ± 0.2)°、(11.1 ± 0.2)°、(11.5 ± 0.2)°、(11.7 ± 0.2)°及(12.2 ± 0.2)°之2θ角之反射的粉末X射線繞射圖。較佳地，式(II)化合物之結晶形式II之特徵在於在室溫下用具有0.15419 nm之波長之Cu-Kα1輻射測量時具有包括(6.0 ± 0.2)°、(6.6 ± 0.2)°、(8.3 ± 0.2)°、(10.3 ± 0.2)°、(11.1 ± 0.2)°、(11.5 ± 0.2)°、(11.7 ± 0.2)°、(12.2 ± 0.2)°、(12.6 ± 0.2)°及(13.0 ± 0.2)°之2θ角之反射的粉末X射線繞射圖。
或者，式(II)化合物之結晶形式II之特徵在於在室溫下用具有0.15419 nm之波長之Cu-Kα1輻射測量時具有與本發明之圖23中所示基本上相同的粉末X射線繞射圖。
替代地或另外，式(II)化合物之結晶形式II之特徵在於在室溫下用鑽石ATR元件測量時具有包括波數為(1085 ± 2) cm
-1、(1346 ± 2) cm
-1及(1612 ± 2) cm
-1之譜帶的傅立葉轉換紅外線光譜。較佳地，式(II)化合物之結晶形式II之特徵在於在室溫下用鑽石ATR元件測量時具有包括波數為(713 ± 2) cm
-1、(1085 ± 2) cm
-1、(1321 ± 2) cm
-1、(1346 ± 2) cm
-1及(1612 ± 2) cm
-1之譜帶的傅立葉轉換紅外線光譜。較佳地，式(II)化合物之結晶形式II之特徵在於在室溫下用鑽石ATR元件測量時具有包括波數為(713 ± 2) cm
-1、(1085 ± 2) cm
-1、(1153 ± 2) cm
-1、(1321 ± 2) cm
-1、(1346 ± 2) cm
-1、(1612 ± 2) cm
-1及(1774 ± 2) cm
-1之峰的傅立葉轉換紅外線光譜。較佳地，式(II)化合物之結晶形式II之特徵在於在室溫下用鑽石ATR元件測量時具有包括波數為(713 ± 2) cm
-1、(1085 ± 2) cm
-1、(1153 ± 2) cm
-1、(1213 ± 2) cm
-1、(1321 ± 2) cm
-1、(1346 ± 2) cm
-1、(1521 ± 2) cm
-1、(1612 ± 2) cm
-1、(1683 ± 2) cm
-1及(1774 ± 2) cm
-1之譜帶的傅立葉轉換紅外線光譜。
或者，式(II)化合物之結晶形式II之特徵在於在室溫下用鑽石ATR元件測量時具有與本發明之圖24中所示基本上相同的傅立葉轉換紅外線光譜。
替代地或另外，式(II)化合物之結晶形式II之特徵在於在室溫下用波長為1064 nm之雷射測量時具有包括波數為(1335 ± 2) cm
-1、(1348 ± 2) cm
-1及(1592 ± 2) cm
-1之峰的拉曼光譜。較佳地，式(II)化合物之結晶形式II之特徵在於在室溫下用波長為1064 nm之雷射測量時具有包括波數為(1111 ± 2) cm
-1、(1335 ± 2) cm
-1、(1348 ± 2) cm
-1、(1592 ± 2) cm
-1及(2935 ± 2) cm
-1之峰的拉曼光譜。較佳地，式(II)化合物之結晶形式II之特徵在於在室溫下用波長為1064 nm之雷射測量時具有包括波數為(864 ± 2) cm
-1、(1461 ± 2) cm
-1、(1111 ± 2) cm
-1、(1335 ± 2) cm
-1、(1348 ± 2) cm
-1、(1592 ± 2) cm
-1及(2935 ± 2) cm
-1之譜帶的拉曼光譜。較佳地，式(II)化合物之結晶形式II之特徵在於在室溫下用波長為1064 nm之雷射測量時具有包括波數為(864 ± 2) cm
-1、(1461 ± 2) cm
-1、(1111 ± 2) cm
-1、(1215 ± 2) cm
-1、(1295 ± 2) cm
-1、(1335 ± 2) cm
-1、(1348 ± 2) cm
-1、(1592 ± 2) cm
-1、(2885 ± 2) cm
-1及(2935 ± 2) cm
-1之譜帶的拉曼光譜。
或者，式(II)化合物之結晶形式II之特徵在於在室溫下用波長為1064 nm之雷射測量時具有與本發明之圖25中所示基本上相同的拉曼光譜。
替代地或另外，式(II)化合物之結晶形式II之特徵在於具有如本發明之圖26中所示之差示掃描量熱法曲線。
替代地或另外，式(II)化合物之結晶形式II之特徵在於具有如本發明之圖27中所示之TGA曲線。
式(II)化合物之結晶形式III之特徵在於在室溫下用具有0.15419 nm之波長之Cu-Kα1輻射測量時具有包括(5.8 ± 0.2)°、(10.2 ± 0.2)°及(11.1 ± 0.2)°之2θ角之反射的粉末X射線繞射圖。較佳地，式(II)化合物之結晶形式III之特徵在於在室溫下用具有0.15419 nm之波長之Cu-Kα1輻射測量時具有包括(5.8 ± 0.2)°、(9.6 ± 0.2)°、(10.2 ± 0.2)°、(11.1 ± 0.2)°及(11.3 ± 0.2)°之2θ角之反射的粉末X射線繞射圖。較佳地，式(II)化合物之結晶形式III之特徵在於在室溫下用具有0.15419 nm之波長之Cu-Kα1輻射測量時具有包括(5.6 ± 0.2)°、(5.8 ± 0.2)°、(9.6 ± 0.2)°、(10.2 ± 0.2)°、(11.1 ± 0.2)°、(11.3 ± 0.2)°及(12.1 ± 0.2)°之2θ角之反射的粉末X射線繞射圖。較佳地，式(II)化合物之結晶形式III之特徵在於在室溫下用具有0.15419 nm之波長之Cu-Kα1輻射測量時具有包括(5.6 ± 0.2)°、(5.8 ± 0.2)°、(7.7 ± 0.2)°、(9.6 ± 0.2)°、(10.2 ± 0.2)°、(11.1 ± 0.2)°、(11.3 ± 0.2)°、(12.1 ± 0.2)°、(13.0 ± 0.2)°及(14.3 ± 0.2)°之2θ角之反射的粉末X射線繞射圖。
或者，式(II)化合物之結晶形式III之特徵在於在室溫下用具有0.15419 nm之波長之Cu-Kα1輻射測量時具有與本發明之圖28中所示基本上相同的粉末X射線繞射圖。
替代地或另外，式(II)化合物之結晶形式III之特徵在於在室溫下用鑽石ATR元件測量時具有包括波數為(1083 ± 2) cm
-1、(1329 ± 2) cm
-1及(1607 ± 2) cm
-1之譜帶的傅立葉轉換紅外線光譜。較佳地，式(II)化合物之結晶形式III之特徵在於在室溫下用鑽石ATR元件測量時具有包括波數為(1083 ± 2) cm
-1、(1291 ± 2) cm
-1、(1329 ± 2) cm
-1、(1521 ± 2) cm
-1及(1607 ± 2) cm
-1之譜帶的傅立葉轉換紅外線光譜。較佳地，式(II)化合物之結晶形式III之特徵在於在室溫下用鑽石ATR元件測量時具有包括波數為(1083 ± 2) cm
-1、(1131 ± 2) cm
-1、(1291 ± 2) cm
-1、(1329 ± 2) cm
-1、(1347 ± 2) cm
-1、(1521 ± 2) cm
-1及(1607 ± 2) cm
-1之譜帶的傅立葉轉換紅外線光譜。較佳地，式(II)化合物之結晶形式III之特徵在於在室溫下用鑽石ATR元件測量時具有包括波數為(709 ± 2) cm
-1、(1083 ± 2) cm
-1、(1131 ± 2) cm
-1、(1291 ± 2) cm
-1、(1329 ± 2) cm
-1、(1347 ± 2) cm
-1、(1521 ± 2) cm
-1、(1607 ± 2) cm
-1、(1688 ± 2) cm
-1及(1777 ± 2) cm
-1之譜帶的傅立葉轉換紅外線光譜。
或者，式(II)化合物之結晶形式III之特徵在於在室溫下用鑽石ATR元件測量時具有與本發明之圖29中所示基本上相同的傅立葉轉換紅外線光譜。
替代地或另外，式(II)化合物之結晶形式III之特徵在於在室溫下用波長為1064 nm之雷射測量時具有包括波數為(1113 ± 2) cm
-1、(1332 ± 2) cm
-1及(1350 ± 2) cm
-1之譜帶的拉曼光譜。較佳地，式(II)化合物之結晶形式III之特徵在於在室溫下用波長為1064 nm之雷射測量時具有包括波數為(1113 ± 2) cm
-1、(1295 ± 2) cm
-1、(1332 ± 2) cm
-1、(1350 ± 2) cm
-1及(1592 ± 2) cm
-1之譜帶的拉曼光譜。較佳地，式(II)化合物之結晶形式III之特徵在於在室溫下用波長為1064 nm之雷射測量時具有包括波數為(864 ± 2) cm
-1、(1113 ± 2) cm
-1、(1295 ± 2) cm
-1、(1332 ± 2) cm
-1、(1350 ± 2) cm
-1、(1592 ± 2) cm
-1及(2932 ± 2) cm
-1之譜帶的拉曼光譜。較佳地，式(II)化合物之結晶形式III之特徵在於在室溫下用波長為1064 nm之雷射測量時具有包括波數為(864 ± 2) cm
-1、(1113 ± 2) cm
-1、(1215 ± 2) cm
-1、(1295 ± 2) cm
-1、(1332 ± 2) cm
-1、(1350 ± 2) cm
-1、(1463 ± 2) cm
-1、(1592 ± 2) cm
-1、(2883 ± 2) cm
-1及(2932 ± 2) cm
-1之譜帶的拉曼光譜。
或者，式(II)化合物之結晶形式III之特徵在於在室溫下用波長為1064 nm之雷射測量時具有與本發明之圖30中所示基本上相同的拉曼光譜。
替代地或另外，式(II)化合物之結晶形式III之特徵在於具有如本發明之圖31中所示之差示掃描量熱法曲線。
替代地或另外，式(II)化合物之結晶形式III之特徵在於具有如本發明之圖32中所示之TGA曲線。
用於製備呈結晶形式之式(II)化合物之方法
在一另外態樣中，本發明係關於一種用於製備呈結晶形式之式(II)化合物之方法，該方法包括
(a) 提供式(IV)化合物
(b) 使式(IV)化合物與對硝基苯酚在偶合劑之存在下反應
(c) 及分離呈結晶形式之式(II)化合物。
在一較佳實施例中，分離呈如上所述之結晶形式之式(II)化合物。在一較佳實施例中，分離呈如上描述及表徵之結晶形式I之式(II)化合物。
在一較佳實施例中，式(II)化合物係以結晶形式分離，該結晶形式的特徵在於在室溫下用具有0.15419 nm之波長之Cu-Kα1輻射測量時，具有包括(8.0 ± 0.2)°、(9.0 ± 0.2)°、(11.7 ± 0.2)°、(12.8 ± 0.2)°及(14.9 ± 0.2)°之2θ角之反射的粉末X射線繞射圖。
在一較佳實施例中，式(II)化合物係以結晶形式分離，該結晶形式的特徵在於在室溫下用具有0.15419 nm之波長之Cu-Kα1輻射測量時具有與本發明之圖18中所示基本上相同的粉末X射線繞射圖。
在一較佳實施例中，式(II)化合物係以結晶形式分離，該結晶形式的特徵在於在室溫下用鑽石ATR元件測量時具有包括波數為(715 ± 2) cm
-1、(1085 ± 2) cm
-1、(1343 ± 2) cm
-1、(1522 ± 2) cm
-1及(1598 ± 2) cm
-1之譜帶的傅立葉轉換紅外線光譜。
在一較佳實施例中，式(II)化合物係以結晶形式分離，該結晶形式的特徵在於具有與本發明之圖19中所示基本上相同的傅立葉轉換紅外線光譜。
在一較佳實施例中，式(II)化合物係以結晶形式分離，該結晶形式的特徵在於具有包括波數為(1111 ± 2) cm
-1、(1213 ± 2) cm
-1、(1346 ± 2) cm
-1、(1594 ± 2) cm
-1及(2884 ± 2) cm
-1之譜帶的拉曼光譜。
在一較佳實施例中，式(II)化合物係以結晶形式分離，該結晶形式的特徵在於具有與本發明之圖20中所示基本上相同的拉曼光譜。
在一較佳實施例中，式(II)化合物係以結晶形式分離，該結晶形式的特徵在於具有與本發明之圖21中所示基本上相同的差示掃描量熱法曲線。
在一較佳實施例中，式(II)化合物係以結晶形式分離，該結晶形式的特徵在於具有與本發明之圖22中所示基本上相同的TGA曲線。
在一較佳實施例中，步驟(b)中式(IV)化合物與對硝基苯酚在偶合劑之存在下之反應較佳係在有機溶劑或在有機溶劑之混合物中進行。較佳地，該有機溶劑係乙腈、甲醯胺、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃或其混合物。更佳地，步驟(b)中式(IV)化合物與對硝基苯酚在偶合劑之存在下之反應係在乙腈與甲醯胺之混合物中或在四氫呋喃與甲醯胺之混合物中進行。更佳地，用於式(IV)化合物與對硝基苯酚之反應之溶劑混合物包括比率為以重量計2:1至5:1 (w/w)，較佳以重量計2.3:1至4.0:1(w/w)的乙腈及甲醯胺。
在一較佳實施例中，步驟(d)中式(IV)化合物與對硝基苯酚之反應係在偶合劑(較佳選自DIC (N,N-二異丙基碳二亞胺)、DCC (N,N-二環己基碳二亞胺)、EDCI (1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳二亞胺)及CDI (羰基二咪唑)之偶合劑)之存在下進行。較佳地，該反應係使用DIC (N,N-二異丙基碳二亞胺)作為偶合劑進行。較佳地，在添加該偶合劑前，將式(IV)化合物與對硝基苯酚之混合物在合適或較佳有機溶劑或溶劑混合物中攪拌0.5 h至5 h，更佳1 h至3 h之時間。較佳地，在添加該偶合劑前，將式(IV)化合物與對硝基苯酚之混合物在合適或較佳有機溶劑或溶劑混合物中在-5℃至5℃，更佳-3℃至3℃之溫度下攪拌。甚至更佳地，在添加該偶合劑前，將式(IV)化合物與對硝基苯酚之混合物在合適或較佳有機溶劑或溶劑混合物中在-5℃至5℃之溫度下攪拌0.5 h至5 h。甚至更佳地，在添加該偶合劑前，將式(IV)化合物與對硝基苯酚之混合物在合適或較佳有機溶劑或溶劑混合物中在-3℃至3℃之溫度下攪拌1 h至3 h。
在一較佳實施例中，步驟(d)中式(IV)化合物與對硝基苯酚在偶合劑之存在下之反應較佳係在15℃至40℃，更佳20℃至26℃之溫度下進行。
在一較佳實施例中，步驟(d)中式(IV)化合物與對硝基苯酚在偶合劑之存在下之反應較佳係進行6 h至72 h，更佳10 h至43 h，最佳12 h至19 h。
在一較佳實施例中，步驟(d)中式(IV)化合物與對硝基苯酚在偶合劑之存在下之反應較佳係在15℃至40℃，更佳20℃至26℃之溫度下進行6 h至72 h，更佳10 h至43 h，最佳12 h至19 h。
在一較佳實施例中，步驟(e)中式(IV)化合物之分離包括將水與選自四氫呋喃及乙腈或其混合物之有機溶劑的混合物添加至該反應混合物中。較佳地，該有機溶劑係乙腈。
較佳地，選擇水與有機溶劑之混合物中所添加之水之量，使得該完整反應混合物之最終水含量在0重量%至6重量% (w/w)，更佳2重量%至5重量% (w/w)範圍內。
在一較佳實施例中，本發明係關於一種用於製備呈結晶形式之式(II)化合物之方法，該方法包括
(a) 提供式(IV)化合物
(b) 使式(IV)化合物與對硝基苯酚在偶合劑之存在下反應，其中攪拌式(IV)化合物及對硝基苯酚後，將該偶合劑添加至該反應混合物中，
(c) 及分離呈結晶形式之式(II)化合物。
在一較佳實施例中，本發明係關於一種用於製備呈結晶形式之式(II)化合物之方法，該方法包括
(a) 提供式(IV)化合物
(b) 使式(IV)化合物與對硝基苯酚在偶合劑N,N-二異丙基碳二亞胺之存在下反應，其中攪拌式(IV)化合物及對硝基苯酚後，將該偶合劑添加至該反應混合物中，
(c) 及分離呈結晶形式之式(II)化合物。
在一較佳實施例中，本發明係關於一種用於製備呈結晶形式之式(II)化合物之方法，該方法包括
(a) 提供式(IV)化合物
(b) 使式(IV)化合物與對硝基苯酚在偶合劑之存在下反應，其中攪拌式(IV)化合物及對硝基苯酚0.5 h至5 h，較佳1 h至3 h後，將該偶合劑添加至該反應混合物中，
(c) 及分離呈結晶形式之式(II)化合物。
在一較佳實施例中，本發明係關於一種用於製備呈結晶形式之式(II)化合物之方法，該方法包括
(a) 提供式(IV)化合物
(b) 使式(IV)化合物與對硝基苯酚在偶合劑N,N-二異丙基碳二亞胺之存在下反應，其中攪拌式(IV)化合物及對硝基苯酚0.5 h至5 h，較佳1 h至3 h後，將該偶合劑添加至該反應混合物中，
(c) 及分離呈結晶形式之式(II)化合物。
在一較佳實施例中，本發明係關於一種用於製備呈結晶形式之式(II)化合物之方法，該方法包括
(a) 提供式(IV)化合物
(b) 使式(IV)化合物與對硝基苯酚在偶合劑之存在下反應，其中在-3℃至3℃之溫度下攪拌式(IV)化合物及對硝基苯酚0.5 h至5 h，較佳1 h至3 h後，將該偶合劑添加至該反應混合物中，
(c) 及分離呈結晶形式之式(II)化合物。
在一較佳實施例中，本發明係關於一種用於製備呈結晶形式之式(II)化合物之方法，該方法包括
(a) 提供式(IV)化合物
(b) 使式(IV)化合物與對硝基苯酚在偶合劑之存在下反應，其中在-3℃至3℃之溫度下攪拌式(IV)化合物及對硝基苯酚0.5 h至5 h，較佳1 h至3 h後，將該偶合劑添加至該反應混合物中，
(c) 及分離呈結晶形式之式(II)化合物，其特徵在於在室溫下用具有0.15419 nm之波長之Cu-Kα1輻射測量時具有包括(8.0 ± 0.2)°、(9.0 ± 0.2)°及(12.8 ± 0.2)°之2θ角之反射的粉末X射線繞射圖。
在一較佳實施例中，本發明係關於一種用於製備呈結晶形式之式(II)化合物之方法，該方法包括
(a) 提供式(IV)化合物
(b) 使式(IV)化合物與對硝基苯酚在偶合劑N,N-二異丙基碳二亞胺之存在下反應，其中在-3℃至3℃之溫度下攪拌式(IV)化合物及對硝基苯酚0.5 h至5 h，較佳1 h至3 h後，將該偶合劑添加至該反應混合物中，
(c) 及分離呈結晶形式之式(II)化合物，其特徵在於在室溫下用具有0.15419 nm之波長之Cu-Kα1輻射測量時具有包括(8.0 ± 0.2)°、(9.0 ± 0.2)°及(12.8 ± 0.2)°之2θ角之反射的粉末X射線繞射圖。
在一較佳實施例中，本發明係關於一種用於製備呈結晶形式之式(II)化合物之方法，該方法包括
(a) 提供式(IV)化合物
(b) 使式(IV)化合物與對硝基苯酚在偶合劑之存在下反應，其中在-3℃至3℃之溫度下攪拌該式(IV)化合物及對硝基苯酚0.5 h至5 h，較佳1 h至3 h後，將該偶合劑添加至該反應混合物中，
(c) 及分離呈結晶形式之式(II)化合物，其特徵在於在室溫下用具有0.15419 nm之波長之Cu-Kα1輻射測量時具有包括(8.0 ± 0.2)°、(9.0 ± 0.2)°及(12.8 ± 0.2)°之2θ角之反射的粉末X射線繞射圖，其中該分離包括水與有機溶劑之混合物之使用，較佳其中該有機溶劑係乙腈，使得該完整反應混合物之最終水含量在0重量%至6重量% (w/w)，更佳2重量%至5重量% (w/w)範圍內。
應瞭解，本發明亦係關於上述實施例之任何組合。
又更特定言之，本發明涵蓋下文實例部分中揭示之中間化合物。
一般合成
根據本發明之方法之式(III)及式(IV)化合物可如文獻中所述製備。
式(III)化合物可由四溴異戊四醇根據W. Hayes等人，
Tetrahedron59 (2003)，7983 – 7996製備。
式(IV)化合物可如Schering AG之DE 19652386中所述自10-四氮雜環十二烷起始製備。
實驗部分
縮寫
| ACN | 乙腈 |
| AUC | 曲缐下面積 |
| bw | 體重 |
| CDCl 3 | 氯仿-d |
| CPMG | Carr-Purcell-Meiboom-Gill (MRI序列) |
| C Gd | 經過釓標準化之化合物之濃度 |
| Cl tot | 總清除率 |
| d | 天數(s) |
| D 2O | 氧化氘 |
| DAD | 二極體陣列偵測器 |
| DCM | 二氯甲烷 |
| DMSO | 二甲亞碸 |
| DMSO-d 6 | 經氘化二甲亞碸 |
| DSC | 差示掃描量熱法 |
| DVS | 動態蒸汽吸附 |
| ECCM | 細胞外顯影劑 |
| EI | 電子電離 |
| ELSD | 蒸發光散射偵測器 |
| ESI | 電噴霧電離 |
| FBS | 胎牛血清 |
| h | 小時 |
| HCOOH | 甲酸 |
| HPLC | 高效液相層析法 |
| HU | 亨式單位(Hounsfield unit) |
| IR | 反轉回復 |
| kDa | 千道爾頓(kilo Dalton) |
| LC-MS | 液相層析-質譜法 |
| ICP-MS | 電感耦合電漿質譜法 |
| MRI | 磁共振成像 |
| MRT | 平均滯留時間 |
| MS | 質譜法 |
| m | 多重態 |
| min | 分鐘(s) |
| NMR | 核磁共振光譜術：化學位移(δ)以ppm計。 |
| q | 四重峰 |
| r i | (其中i=1、2)鬆弛度以L mmol -1s -1計 |
| R t | 滯留時間 |
| s | 單峰 |
| RC | 參考化合物 |
| R i | (其中i=1、2)弛豫率(1/T 1,2) |
| R i(0) | 各別溶劑之弛豫率 |
| T 1,2 | 弛豫時間 |
| T | 特士拉(Tesla) |
| t | 三重峰 |
| t½ α | 血漿半衰期，隔室V1 |
| t½ β | 血漿半衰期，隔室V2 |
| t½ γ | 血漿半衰期，隔室V3 |
| TFA | 三氟乙酸 |
| TGA | 熱重分析 |
| THF | 四氫呋喃 |
| TI | 反轉時間 |
| UPLC | 超高效液相層析法 |
| V1 + V2 | 體積，隔室V1+V2 |
| V c(V1) | 體積，中央隔室V1 |
| V d,ss | 在穩定狀態下之分布體積 |
| XRPD | X射線粉末繞射 |
材料及儀器配置
除非另有說明，否則用於合成工作之化學品均為試劑級品質且一獲得即可使用。
實驗部分中未描述合成之所有試劑係市售或已知化合物或可由熟習此項技術者藉由已知方法自已知化合物形成。
XRPD測量之儀器裝置(式(I)化合物非晶形)
X射線粉末繞射(XRPD)資料記錄於使用CuK
α輻射、位置靈敏偵測器，發電機設置為40 kV及40 mA之Panalytical X-Pert PRO繞射儀上。樣品係在過渡模式下收集，經製備成兩層箔之間之薄層。掃描範圍係在2°與38° 2θ之間，步長為0.013°，25秒/步。
XRPD測量之儀器裝置(式(I)化合物結晶形式I及II，其包含瞬態結晶形式)
X射線粉末繞射(XRPD)資料記錄於使用單色源CuK
α 1輻射、位置靈敏偵測器，發電機設置為40 kV及40 mA之STOE STADI P繞射儀上。該等樣品係在過渡模式下收集，經製備成兩層箔之間之薄層。掃描範圍係在2°與38° 2θ之間，步長為0.2°，15秒/步。
XRPD測量之儀器裝置(式(II)化合物結晶形式I、II及III)
X射線粉末繞射(XRPD)資料記錄於使用單色源CuK
α 1輻射、位置靈敏偵測器，發電機設置為40 kV及40 mA之STOE STADI P繞射儀上。樣品係在過渡模式下收集，經製備成兩層箔之間之薄層。掃描範圍係在2°與40° 2θ之間，步長為0.5°，15秒/步。
SCD測量之儀器裝置(式(I)化合物非鏡像異構體1)
式(I)化合物之非鏡像異構體1之結晶資料以及描述該結構之熱橢圓體及編號之圖係如表4及圖16中所示。無色晶體係藉由在60℃下將100 mg式(I)化合物非鏡像異構體1 (參見實例5)溶解於150 mg水中，緩慢添加700 mg乙醇，且最後將乙醇蒸汽緩慢擴散至該60℃之溶液中來獲得。
單晶X射線繞射資料係在配備dualflex源(零銅)、HyPix-6000HE偵測器及Oxford Cryosystems Cobra冷卻器件之Rigaku Oxford繞射XtaLAB Synergy-S繞射儀上收集。資料係使用CuKα輻射收集。結構係使用Shelx程式套進行求解及精修，且將OLEX2用作查看該結構之界面且生成圖。除非另有說明，否則連接至碳之氫原子以幾何放置，且允許用一加騎各向同性位移參數(riding isotropic displacement parameter)進行精修。連接至雜原子之氫原子係以差分傅立葉合成圖(difference Fourier synthesis map)定位，且允許用各向同性位移參數自由精修。發現不對稱單元含有¼式(I)化合物非鏡像異構體1，其中一完全佔用之Gd
3+離子與該配位體配位。其亦含有1個完全佔用之水分子，1個完全佔用之EtOH分子及2個部分佔用之EtOH分子，各精修至75%及80%佔用率(參見圖x)。式(I)化合物分子含有四個Gd配位體單元，中心碳原子(C21)位於特殊位置(旋轉反伸軸)。晶體結構屬於對稱同形空間群I-4，且旋轉反伸軸對稱元素-4意指所研究之式(I)化合物樣品(實例5)實際上係R,S,R,S (或S,R,S,R)非鏡像異構體，從而證實式(I)非鏡像異構體1之結構。
SCD測量之儀器裝置(式(I)化合物非鏡像異構體3)
式(I)化合物之非鏡像異構體3之結晶資料以及描述該結構之熱橢圓體及編號之圖係如表5及圖17中所示。無色晶體係藉由在60℃下將50 mg式(I)化合物非鏡像異構體3 (參見實例7)溶解於36 mg水中，緩慢添加100 mg乙醇，且最後將異丙醇蒸汽緩慢擴散至該60℃之溶液中來獲得。
單晶X射線繞射資料係在配備dualflex源(零銅)、HyPix-6000HE偵測器及Oxford Cryosystems Cobra冷卻器件之Rigaku Oxford繞射XtaLAB Synergy-S繞射儀上收集。資料係使用CuKα收集。結構係使用Shelx程式套進行求解及精修，且將OLEX2用作查看該結構之界面且生成圖。除非另有說明，否則連接至碳之氫原子以幾何放置，且允許用一加騎各向同性位移參數進行精修。連接至雜原子之氫原子係以差分傅立葉合成圖定位，且允許用各向同性位移參數自由精修。發現不對稱單元含有一個式(I)化合物非鏡像異構體3之分子(參見圖17)。在該晶體結構中，存在大量擴散電子密度，其對應於重度無序及部分佔用之溶劑分子，位於式(I)化合物非鏡像異構體3之相鄰分子之間之大空隙中。在使用Olex2實施Platon Squeeze常程式之結構精修期間消除該擴散電子密度。該方法顯著改進最終模型且允許最小二乘法精修收斂。由於電子密度之重度擴散性質，因此位於雜原子上之所有氫原子均在計算位置(AFIX 47)上精修為加騎於其母原子。在該結構中，一個無序羧酸基團在兩個位點上建模，且以0.60:0.40比率精修。在該結構中，50%式(I)化合物分子具有所有立構中心(C15、C36、C45、C76)呈R構型，且另外50%呈S構型(中心對稱空間群P21/n)。此意謂式(I)化合物之樣品之晶體結構(實例7)含有(R,R,R,R)及(S,S,S,S)非鏡像異構體之等莫耳混合物，且證實式(I)非鏡像異構體3之結構。
IR測量之儀器裝置
IR測量係用Bruker α光譜儀在衰減全反射(ATR)幾何中進行。不進行樣品製備，且各個別測量由32次掃描組成。
拉曼測量之儀器裝置
拉曼測量係用Bruker MultiRAM光譜儀進行。不進行樣品製備，且各個別測量由使用300 mW之雷射功率之64次掃描組成。
TGA測量之儀器裝置(式(I)化合物結晶形式I及I)
熱重分析(TGA)係使用Mettler Toledo TGA/DSC 3+進行。將該儀器用氮氣以50 ml.min
-1之流率吹掃。將約3至10 mg之各樣品放入鋁坩堝中，且以10℃.min
-1之加熱速率從25℃加熱至350℃。
TGA測量之儀器裝置(式(II)化合物結晶形式I、II及III)
熱重分析(TGA)係使用Mettler Toledo TGA/DSC 3+進行。將該儀器用氮氣以10或20 ml.min
-1之流率吹掃。將約1至15 mg之各樣品放入鋁或氧化鋁坩堝中，且以10℃.min
-1之加熱速率從25℃開始加熱。
DSC測量之儀器裝置
差示掃描量熱法(DSC)係使用Mettler Toledo DSC3+進行。將該量熱計用氮氣以50 ml.min
-1之流率吹掃。將約3至10 mg之各樣品放入鋁坩堝中，且以20℃.min
-1之速率從-10℃加熱至250℃。
DVS測量之儀器裝置(式(I)化合物結晶形式I及II)
水吸附等溫線係使用Surface Measurement Systems Ltd DVS1重量吸附分析儀測定。將10至20 mg樣品在50%相對濕度下平衡且記錄重量。然後該等溫線係藉由以10%之步長改變濕度來記錄。將平衡標準設置為相對質量變化dm / dt = 0.002% / 分鐘。
分析方法
HPLC層析法
HPLC-UV 方 法 a ：儀器：Agilent系列1260，泵：G1312B，自動進樣器：G1329B，脫氣器：G4225A，管柱烘箱：G1316C，偵測器：G1314F；偵測波長：198 nm，頻寬：8 nm；資料傳輸率：40 Hz；管柱溫度：40℃，管柱：YMC Triart Phenyl C18 100 mm x 3 mm，3 μm，溶離劑A：0.1 wt-%甲酸水溶液；溶離劑B：乙腈，流率：1.20 mL/min；梯度(A)：0 min：98%；1 min：98%；9 min：20%；11 min：20%；平衡時間：3 min，注射體積：10 μL。
HPLC-UV
方
法
b:(
式
(II)
化合物之分析
)
藉由水解成4-硝基苯酚之評估，樣品製備計劃：
樣品溶液1：將約0.2 mg/mL樣品溶解於85%乙腈+15%水(v/v)之混合物中。該樣品必須僅在分析前直接溶解(樣品溶解及注射之間之最大持續時間：15 min)。
樣品溶液2：將約0.2 mg/mL樣品溶解於50%所需體積之14 mmol/L磷酸氫二鈉溶液中，且在50℃下振盪2 h。冷卻後，加滿至體積(在室溫下儲存24 h內使用樣品溶液)。
式(II)化合物之分析係經由水解該樣品後之4-硝基苯酚含量間接測定(由於式(II)化合物在水性介質/HPLC條件下之固有不穩定性，無法直接測定)。分析之評估係經由對4-硝基苯酚標準品進行外部標準校準來進行。測定樣品溶液1 (水解前)及樣品溶液2 (水解後)之4-硝基苯酚之含量。隨後，從針對樣品溶液2測定之4-硝基苯酚之含量减去自樣品溶液1測定之4-硝基苯酚之含量。差值係用於式(II)化合物之分析計算。式(II)化合物之分析係根據考量式(II)化合物對4-硝基苯酚之分子量分率之因數進行反向計算。
HPLC-UV參數：
儀器：例如Agilent系列1290，偵測波長：316 nm，頻寬：6 nm；資料傳輸率：10 Hz；管柱溫度：40℃，管柱：Acquity BEH Phenyl 100 mm x 3 mm，1.7 μm，溶離劑A：10 mmol/L磷酸銨緩衝液，pH 2.4至1 L；溶離劑B：乙腈，流率：1.0 mL/min；梯度：0 min：0 % B；1.0 min：0 % B；9.0 min：50% B；11.0 min：75% B；11.5 min：0% B；15.0 min：0% B；平衡時間：含於梯度中，注射體積：1 μL。
HPLC-UV
方
法
b-2 (
式
(II)
化合物中甲醯胺之測定
)
樣品溶液：於50 ml容量瓶中，將約5 mg樣品溶於B/A(參見HPLC-UV參數)9/1中，且補足體積。使用甲醯胺參考標準品藉由在合適線性回歸上進行多層校準法(multilevel calibration)來評估。
HPLC-UV參數
儀器：例如Agilent系列1290；偵測波長：195 nm；頻寬：4 nm；資料傳輸率：10 Hz；管柱溫度：40℃，管柱：Nucleodur HILIC，125 mm x 4.6 mm，3 µm，等濃度，10% A / 90% B；A：5 mM磷酸銨緩衝液pH 2.4，B：乙腈；流率：1 mL/min；運行時間：5 min；注射體積：20 µL。
HPLC-UV 方 法 c ( 經由式 (IV) 化合物之苯甲醯胺衍生物之式 (II) 化合物之分析 ) ：藉由式(II)化合物衍生為式(IV)化合物之苯甲醯胺衍生物來評估，樣品製備計劃：
衍生試劑：含於DMSO中之苯甲胺(例如1.75 µL/1 mL)
空白反應溶液之製備：用滴管吸取2 mL衍生試劑於小反應容器中且在40℃之控溫磁板上攪拌30 min。
空白溶液之製備：用1410 µL水稀釋90 µL空白反應溶液。
樣品之反應溶液之製備：使用衍生試劑作為溶劑製備約10 mg/mL樣品溶液(例如稱取20 mg物質於小反應容器中，添加2 mL衍生試劑)，且在40℃之控溫磁板上攪拌30 min以完成反應。
樣品溶液之製備：用1410 µL水稀釋90 µL樣品反應溶液 (樣品濃度約為0.6 mg/mL)
分析法之評估係經由對式(IV)化合物標準品之苯甲醯胺衍生物進行外部標準校準來進行。式(II)化合物之分析係基於考量式(IV)化合物之苯甲醯胺衍生物對式(II)化合物之分子量分率之因數來計算。
HPLC-UV參數：
儀器：例如Agilent系列1260；偵測波長：200 nm；頻寬：4 nm；資料傳輸率：5 Hz；管柱溫度：25℃；管柱：Waters Atlantis Premier BEH C18AX，100 mm x 4.6 mm，2.5 μm；溶離劑A：0.1 %甲酸+ 0.5 %乙腈水溶液，溶離劑B：0.1 %甲酸與30 %乙腈水溶液；流率：1.0 mL/min；梯度：0 min：0 % B，2.0 min：0 % B；14.0 min：40 % B；23.0 min：100 % B；30.0 min：100 % B，平衡時間：0 % B下5 min；注射體積：5 μL。
HPLC-UV 方 法 c-1 ( 即 ， 式 (II) 化合物中之式 (IV) 化合物 ) ：HPLC-UV方法c之衍生溶液之評估，樣品製備計劃：
空白反應溶液之製備：同「HPLC方法c (新穎，分析)」。
空白溶液之製備：將該空白反應溶液用水1:1稀釋。
樣品反應溶液之製備：同「HPLC方法c (新穎，分析)」。
樣品溶液之製備：用水1:1稀釋該樣品反應溶液(使用約5 mg/mL之樣品濃度)。
HPLC-UV 參數 ：同HPLC方法c
HPLC 方 法 d-1 ：儀器：例如Agilent系列1290，偵測波長：198 nm，頻寬：4 nm；資料傳輸率：5 Hz；管柱溫度：35℃，管柱：Acquity BEH Phenyl 100 mm x 3 mm，1.7 μm，溶離劑A：30 mL乙腈，用10 mmol/L水性磷酸銨緩衝液，pH 2.4加滿至1 L；溶離劑B：600 mL乙腈+ 400 mL水性磷酸銨緩衝液，pH 2.4，流率：0.4 mL/min；梯度：0 min：100% A；2.0 min：100% A；32.0 min：93.0 % A；37.0 min：0% A；47.0 min：0 % A；平衡時間：5 min，注射體積：5 μL。
HPLC 方 法 d-2 (d-1 之替代方法 ) ：儀器：Agilent 1260或1290；偵測波長：200 nm，頻寬：6 nm；資料傳輸率：10 Hz；管柱溫度：20℃，管柱：YMC Triart C18 150 mm x 3 mm，3 μm，水性磷酸鉀緩衝液：1.36 g磷酸氫鉀+ 640 µL磷酸(85%)，用水補足至1 L；溶離劑A：99%水性磷酸鉀緩衝液+ 1%乙腈v/v；溶離劑B：35 %水性磷酸鉀緩衝液+ 65%乙腈v/v，流率：0.4 mL/min；梯度：0 min：100 % A，27.0 min：95 % A，37.0 min：50 % A，50 min：0% A；60 min：0%；平衡時間：至少10 min，注射體積：10 μL。
HPLC 方 法 e ：儀器：Agilent系列1260，泵：G1312B，自動進樣器：G1329B，脫氣器：G4225A，管柱烘箱：G1316C，偵測器：G1314F；偵測波長：200 nm，頻寬：6 nm；資料傳輸率：10 Hz；管柱溫度：20℃，管柱：YMC Triart C18 150 mm x 3 mm，3 μm，1.36 g磷酸氫鉀+ 640 µL磷酸(85%)，用水補足至1 L；溶離劑A：99%水性磷酸鉀緩衝液+ 1%乙腈v/v；溶離劑B：95%水性磷酸鉀緩衝液+ 5%乙腈v/v，流率：0.4 mL/min；梯度：0 min：100 % A，27.0 min：95 % A，37.0 min：50 % A，50 min：0% A；60 min：0%；平衡時間：至少10 min，注射體積：10 μL。
殘留溶劑之測定
甲醯胺含量(方法a；GC)：
儀器：Agilent GC HP 7890A o GC HP 7890B，自動進樣器：Agilent GC頂空進樣器7693，注射溫度：220℃，注射體積：0.5 μL；偵測溫度：300℃；資料傳輸率：10 Hz；管柱：Rxi-624 Sil MS 22 m x 0.18 mm x 1 μm，管柱流量：0.7 mL/min，分流流量：3.5 mL/min，分流比：5；氣化管(liner)：SLG Focus-Liner零件編號092219；分析方法：50℃，初始時間2.0 min，加熱斜率10℃/min至150℃，加熱斜率70℃/min至250℃，保持時間2.57 min；載體氣體：氫氣。
殘留溶劑含量(即乙醇)經由GC-頂空(方法a)測定
儀器：Agilent GC HP 7890A或相似儀器，自動進樣器：Perkin-Elmer HS 40 XL進樣器或Agilent GC頂空進樣器7697 A，注射溫度：160℃，注射體積：80 μL；偵測溫度：300℃；資料傳輸率：20 Hz；管柱：Rxi-624 Sil MS 20 m x 0.18 mm x 1 μm，管柱流量：1.2 mL/min，分流流量：21.6 mL/min，分流比：18；氣化管(liner)：傳輸氣化管(transfer liner)Agilent零件編號18740-80200；分析方法：40℃，初始時間4.5 min，加熱斜率14℃/min至70℃，加熱斜率90℃/min至220℃，保持時間1.69 min；載體氣體：氫氣。
乙醇含量(方法b)
基於USP ＜467＞之頂空氣相層析法。
水含量測定
水含量(方法a)：
儀器：870 KF-Titrino Plus、Metrohm AG、瑞士Herisau；溶劑：用於根據卡爾費歇爾(Karl-Fischer)測定體積水含量之Hydranal®溶劑；滴定劑：Hydranal®-滴定劑5。
水含量(方法b)：
根據Pharm. Eur. 2.5.32 (卡爾費歇爾法；電量式)
實例1 – 式(II)化合物之合成
2,2',2''-[10-(1-{2-(4-硝基苯氧基)-2-側氧基乙基)胺基}-1-側氧基丙-2-基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基]三乙酸釓之合成
反應方案
在36 L反應器中裝入4-硝基苯酚(0.994 kg，CAS：100-02-7，購自印度Amarjyot Chemical Corporation)且添加乙腈(11.0 kg)。將該混合物在25℃ (夾套溫度)下攪拌15 min，獲得透明溶液，並添加呈固體之10-[4-羧基-1-甲基-2-側氧基-3-氮雜丁基]-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三乙酸釓(2.25 kg，CAS：208252-78-2，參見DE 19652386，Schering AG，以二水合物形式提供，5.6 wt-%水)。將源容器及添加漏斗用乙腈(1.29 kg)沖洗。將該混合物在25℃(夾套溫度)下再攪拌15 min，且隨後冷卻至0℃(內部溫度)。添加甲醯胺(4.21 kg)，將管道用乙腈(0.890 kg)沖洗且將該混合物在該溫度下攪拌3 h。然後，在8分鐘內添加N,N-二異丙基碳二亞胺(0.676 kg，CAS：693-13-0，購自匈牙利Kemilabs)在乙腈(0.670 kg)中之溶液。將該源容器及該管道用乙腈(0.630 kg)沖洗。將該混合物升溫至23℃ (內部溫度)，且隨後攪拌19 h。添加乙腈(4.56 kg)及水(0.810 kg)之溶液，且將該混合物攪拌3 h。過濾該混合物，且用乙腈洗滌產物(3次，3.51 kg，3.99 kg，3.51 kg)。將固體在減壓及高溫下乾燥，得到呈無色至微黃色結晶固體之標題化合物(2.33 kg，87%)。
分析
HPLC (方法a)，R
t：4.23 min。
HPLC (方法b)，R
t：4.52 min。
分析(方法b)：78.3 wt-%
質譜法：
甲醯胺(方法b)：11.9 wt-%
水(方法b)：2.2 wt-%
固態形式：形式I
| 化合物 | MW [Da] | RT [min] | m/z偵測 | 加成物 | 偏差[ppm] |
| C 25H 33N 6O 11Gd (式(II)化合物) | 751 | 1.74 | 750.1379 | [M-H]− | 1 |
以下實例已與上述相似地進行：
** 不同添加順序：在該反應器中裝入4-硝基苯酚及10-[4-羧基-1-甲基-2-側氧基-3-氮雜丁基]-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三乙酸釓；然後添加乙腈以獲得懸浮液，將該懸浮液如上所述用於以下步驟中。
*** 添加甲醯胺後，用1 wt-% 2,2',2''-[10-(1-{2-(4-硝基苯氧基)-2-側氧基乙基)胺基}-1-側氧基丙-2-基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基]三乙酸釓(形式I)對該反應接種。
****不添加乙腈及水之溶液，而是按順序添加該兩個組分。在45至60 min內添加水。
§實際產率更高。由於生產線受阻，並非所有物質可得到分離。
$添加所有試劑、溶劑及水後之混合物之水含量：3.2 wt-%
| 實例 | 式(IV)化合物[kg] | 產率[%] | 分析 [wt-%，方法b或c] | 甲醯胺含量[wt-%，方法a (GC)或b-2] | 固態形式[所有結晶] |
| 1.1** , $ | 28.3 | 77 | 69.5 [b] | 8.9 [b-2] | 形式III |
| 1-2** | 28.3 | 78 | 66.6 [b] | 8.8 [b-2] | 形式III |
| 1-3** | 28.3 | 81 | 65.7 [b] | 7.7 [b-2] | 形式III |
| 1.4 | 2.25 | 65 | 73.1 [b] | 5.6 [a] | 形式II |
| 1.5 | 2.25 | 86 | 75.9 [b] | 11.5 [a] | 形式I |
| 1.6 | 2.25 | 86 | 77.7 [b] | 10.4 [a] / 12.0 [b-2] | 形式I |
| 1.7 | 2.25 | 86 | 76.5 [b] | 12.6 [a] | 形式I |
| 1.8 | 2.25 | 87 | 77.3 [b] | 10.2 [a] | 形式I |
| 1.9 | 2.25 | 88 | 79.6 [b] | 11.8 [a] | 形式I |
| 1.10*** | 15.0 | 84 | 80.3 [c] | 11.7 [b-2] | 形式I |
| 1.11***/**** | 15.0 | 86 | 79.4 [c] | 12.0 [b-2] | 形式I |
| 1.12***/**** | 440 | 76 § | 83.2 [c] | 12.0 [b-2] | 形式I |
| 1.13***/**** | 440 | 89 | 83.9 [c] | 11.5[b-2] | 形式I |
| 1.14 | 0.130 | 88 | 82.5 [c] | 10.9 [a] | 形式I |
實例2 – 式(I)化合物粗品之合成
[4,10-雙(羧根基甲基)-7-{3,6,12,15-四側氧基-16-[4,7,10-參-(羧根基甲基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1-基]-9,9-雙({[({2-[4,7,10-參-(羧根基甲基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1-基]丙醯基}胺基)乙醯基]-胺基}甲基)-4,7,11,14-四氮雜十七烷-2-基}-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1-基]乙酸鹽
反應方案：
在26 L反應器中裝入二甲亞碸(7.26 kg)。添加2,2-雙(胺基甲基)丙烷-1,3-二胺四鹽酸鹽(0.148 kg，參見W. Hayes等人，
Tetrahedron2003，
59，7983)且攪拌該混合物15 min。添加2,2’,2’’-[10-(1-{2-(4-硝基苯氧基)-2-側氧基乙基)胺基}-1-側氧基丙-2-基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基]三乙酸釓(2.20 kg | 77 wt-%)且攪拌該混合物30 min。隨後，添加N,N-二異丙基乙胺(0.303 kg)。將該混合物加熱至50℃(內部溫度)且攪拌4 h。將該反應冷卻至23℃且緩慢加水(6.6 kg)，保持內溫低於40℃。藉由緩慢添加氫氧化鈉水溶液(7.38 wt-%，3.63 kg)將pH調整至12.5，且將該混合物在20℃下攪拌1 h。藉由緩慢添加鹽酸水溶液(10 wt-%，2.1 kg)將pH調整至6.5至7.5。將該混合物用甲基第三丁基醚(2 × 4.88 kg)連續洗滌，且棄除各洗滌之有機層。過濾水層且隨後在減壓(50 mbar)下濃縮，直到達到~58℃之內部溫度。經體積卡爾費歇爾滴定法測定水含量為~16 wt-%。將該混合物冷卻至室溫，且添加乙醇(含~1%甲基乙基酮，5.5 kg)。隨後，在2 h內添加丙酮(11 kg)。將所得懸浮液攪拌30 min且過濾。將所得固體用丙酮洗滌(兩次，各2.75 kg)，且隨後在減壓及高溫下乾燥。獲得標題化合物，呈無色固體(2.13 kg，基於所使用之2,2-雙(胺基甲基)丙烷-1,3-二胺四鹽酸鹽為155%，94%分析校正)。
通常而言，此材料之分析結果為50至80%。除源自式(II)化合物之式(IV)化合物之主要雜質及其他有機雜質外，該材料亦含有無機鹽(諸如氯化鈉)、殘留溶劑(諸如二甲亞碸、甲醯胺及水)。
式(I)化合物基於所示合成路線之合成得到三種異構體類型之混合物：(RRRR/SSSS)、(RRRS/SSSR)、(RRSS)，其選擇性分離描述於實例5、6及7中。根據反應機理，在(RRRR/SSSS):(RRRS/SSSR):(RRSS)方面，異構體之統計學分布預計將產生~1:5:4之比率，其在該批次中概述之反應混合物中大致觀察到。
分析：
純度(面積-%，方法d-1)：89.2%
分析HPLC (方法d-1)：60.6%
非鏡像異構體分布：非鏡像異構體1 (R
t：20.3 min)：40.5%
非鏡像異構體2 (R
t：20.9 min)：50.2%
非鏡像異構體3 (R
t：22.4 min)：9.3 %
水(KF-費歇爾(Fischer)，體積，方法a)：4 wt-%
以下實例已與上述相似地進行；式(IV)化合物/式(III)化合物之比率如下所示。
* 製造之不同之處在於，在添加二甲亞碸前，在反應器中裝入式(III)化合物及式(II)化合物之固體。
** 反應係與上述相似地進行，但不用氫氧化鈉水溶液及鹽酸水溶液處理。
*** 反應係與上述相似地進行，但添加氫氧化鈉水溶液後在50℃及pH = 8.5下進行鹼性處理
$反應係與上述相似地進行，但添加氫氧化鈉水溶液後在50℃及pH = 9.5下進行鹼性處理
$$反應係與上述相似地進行，但使用三乙胺代替二異丙基乙胺
$$$反應係與上述相似地進行，但使用三丁胺代替二異丙基乙胺
$$$$反應係與上述相似地進行，但沒有使用第三丁基甲醚洗滌。
$$$$$反應係與上述相似地進行，但添加氫氧化鈉水溶液後在50℃及pH = 9下進行鹼性處理；沒有用第三丁基甲醚洗滌。
§蒸餾係在75 mbar下進行直至內部溫度達到66℃。經測定，水含量為16.9 wt-%。
| 實例 | 式(II)化合物[kg] |分析[wt-%] | 式(III)化合物[kg] | 產率[kg | %基於式(III)化合物] | 分析 [wt-% ，方法d-1] | 基於式(III)化合物校正之產率[%] | HPLC純度[面積-%，方法d-1] |
| 2.1 | 3.00 | 68 | 0.186 | 2.38 | 139 | 55.8 [d-1] | 84 | 75.7 [d-1] |
| 2.2* | 25.5 | 70 | 1.45 | 21.4 | 158 | 50.7 [d-1] | 80 | 70.3 [d-1] |
| 2.3* | 25.5 | 67 | 1.45 | 23.5 | 174 | 51.2 [d-1] | 89 | 69.2 [d-1] |
| 2.4* | 25.5 | 66 | 1.45 | 23.7 | 176 | 50.8 [d-1] | 89 | 70.3 [d-1] |
| 2.5 | 2.20 | 76 | 0.148 | 2.03 | 148 | 67.1 [d-1] | 99 | 88.8 [d-1] |
| 2.6 | 2.20 | 77 | 0.148 | 2.06 | 150 | 61.1 [d-1] | 95 | 89.7 [d-1] |
| 2.7 | 1.00 | 73 1.20 | 78 | 0.148 | 1.92 | 141 | 62.9 [d-1] | 88 | 87.5 [d-1] |
| 2.8 | 2.20 | 77 | 0.155 | 2.17 | 150 | 64.0 [d-1] | 96 | 92.8 [d-1] |
| 2.9** | 0.025 | 78 | 1.68 10 -3 | 15*10 -3| 96 | 80.5 [d-1] | 78 | 91.9 [d-1] |
| 2.10*** | 0.025 | 77 | 1.68 10 -3 | 19.3*10 -3| 124 | 72.3 [d-1] | 89 | 89.3 [d-1] |
| 2.11 $ | 0.025 | 77 | 1.68 10 -3 | 18.5*10 -3| 119 | 74.7 [d-1] | 88 | 89.1 [d-1] |
| 2.12 | 0.025 | 83 | 1.85 10 -3 | 20.7*10 -3| 121 | 70.7 [d-1] | 85 | 95.3 [d-1] |
| 2.13 $$ | 0.025 | 77 | 1.68 10 -3 | 21.9*10 -3| 140 | 65.9 [d-1] | 92 | 89.1 [d-1] |
| 2.14 $$$ | 0.025 | 77 | 1.68 10 -3 | 20.6*10 -3| 132 | 66.9 [d-1] | 88 | 87.8 [d-1] |
| 2.15 $$$$ | 0.025 | 77 | 1.68 10 -3 | 22.2*10 -3| 142 | 66.0 [d-1] | 94 | 87.7 [d-1] |
| 2.16 $$$$$ | 0.050 | 81 | 3.44 10 -3 | 38.6*10 -3| 121 | 74.9 [d-1] | 91 | 89.5 [d-1] |
| 2.17 § | 400 | 83 | 27.5 | 372 | 146 | 62.8 [d-1] | 92 | 89.8 [d-1] |
| 2.18 | 400 | 81 | 27.5 | 391 | 148 | 63.6 [d-1] | 99 | 90.9 [d-1] |
實例3：式(I)化合物|水性溶液之合成：[4,10-雙(羧根基甲基)-7-{3,6,12,15-四側氧基-16-[4,7,10-參-(羧根基甲基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1-基]-9,9-雙({[({2-[4,7,10-參-(羧根基甲基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1-基]丙醯基}胺基)乙醯基]-胺基}甲基)-4,7,11,14-四氮雜十七烷-2-基}-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1-基]乙酸鹽|水性溶液之合成
反應方案：
將式(I)化合物粗品(32.5 kg，~51 wt-%分析，16.5 kg式(I)化合物)總共分4份溶解於水(190 kg)中。過濾各份且將其儲存於容器中。總體而言，將反應器及管道用水(14 kg)洗滌。將混合物經由過濾器轉移至第二反應器，且將該等容器及該管道用水(21 kg)沖洗。將溶液使用2 kDa膜(12 m
2表面，Hydrosart®，購自德國Satorius AG)進行滲濾，總共交換滲餘物之水體積7次，且在滲餘物容器中保持恆定質量。完成後，藉由超濾濃縮滲餘物之質量，將混合物儲存於容器中，且將該系統用水沖洗。總體而言，獲得127.9 kg溶液，其中分析結果為~12.2 wt-%式(I)化合物(~95%產率)。
分析：
純度(面積-%，方法d-1)：92.5%
非鏡像異構體含量(面積-%，方法d-1)：
非鏡像異構體1 (R
t：20.7 min)：36.5面積-%
非鏡像異構體2 (R
t：21.4 min)：46.0面積-%
非鏡像異構體3 (R
t：23.1 min)：9.0面積-%
以下實例已與上述相似地進行；按比率調整膜尺寸。
**由於式(I)化合物粗品之純度高，在濃縮水性溶液前僅進行四次滲濾循環。
*** UF/DF係在40℃下進行。
$由於式(I)化合物粗品之純度高，在濃縮水性溶液前僅進行五次滲濾循環。
$$UF/DF係在35℃下進行。
$$$僅進行三次滲濾循環
§將水性溶液收集於配備塡充位準感測器但沒有天平之容器中。對該溶液進行進一步加工。此外，管道及容器仍有殘留。因此，產率為＞95%。
| 實例 | 稱量式(I)化合物粗品[kg] | 式(I)化合物粗品或起始水溶液之純度[面積-%] |方法d-1或d-2 | 產率[校正分析，%] | 完成UF/DF後之式(I)化合物之HPLC純度[面積-% / wt-%，|方法d-1或d-2] |
| 3.1 | 9.4 (在水中~15 wt-%，) 2.83 2.10 | 64 66 68 [d-2] | 88 | 95.4 / 17.6 [d-2] |
| 3.2 | 32.5 | 77 [d-1] | 95 | 91.8 / 13.1 [d-1] |
| 3.3 | 0.118 | 89 [d-1] | 88 | 96.8 / 14.6 [d-1] |
| 3.4** | 0.123 | 89 [d-1] | 99 | 97.0 / 16.8 [d-1] |
| 3.5** | 0.165 | 89 [d-1] | 99 | 97.5 /15.0 [d-1] |
| 3.6** | 0.159 | 87 [d-1] | 98 | 96.3 / 15.4 [d-1] |
| 3.7*** | 5.1 | 76 [d-1] | 93 | 95.9 / 15.4 [d-1] |
| 3.8***| $ | 4.4 | 90 [d-1] | 93 | 98.8 / 16.0 [d-1] |
| 3.9 $| $$ | 4.9 | 86 [d-1] | 93 | 98.7 [d-1] |
| 3.10 $$$ | 0.089 | 86 [d-1] | 91 | 95.4 / 12.2 [d-1] |
| 3.11 $|$$ | 500 | 87 [d-1] | ＞95 § | 97.3 / 14.4 [d-1] [d-1] |
| 3.12 $|$$ | 500 | 91 [d-1] | ＞95 § | 97.8 / 14.4 [d-1] |
實例4. 式(I)化合物之合成
[4,10-雙(羧根基甲基)-7-{3,6,12,15-四側氧基-16-[4,7,10-參-(羧根基甲基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1-基]-9,9-雙({[({2-[4,7,10-參-(羧根基甲基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1-基]丙醯基}胺基)乙醯基]-胺基}甲基)-4,7,11,14-四氮雜十七烷-2-基}-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1-基]乙酸鹽
反應方案：
將容器中式(I)化合物在水中之溶液(128 kg，分析：~12.3 wt-%，~15.7 kg式(I)化合物)轉移至250 L反應器中，且將該等容器以及管道用水(總共10.0 kg)沖洗。將所得溶液在減壓(50至70 mbar)下在高溫(夾套溫度：75℃)下濃縮，得到~20 wt-%式(1)化合物在水中之溶液。將該溶液轉移至第二反應器，且將該源反應器及該管道用水(5.2 kg)沖洗。添加活性炭(0.830 kg，型號為Norit A Supra DAB)且將混合物加熱至60℃且攪拌1 h。將該混合物冷卻至20℃且隨後過濾且轉移至第三反應器。將該源反應器及該管道用水(12.4 kg)洗滌。將所得水性溶液在減壓(50至70 mbar)及高溫(夾套溫度：75℃)下濃縮，得到式(I)化合物在水中之~50 wt-%溶液。將該混合物升溫至60℃，且在2 h內添加乙醇(含有~1%甲基乙基酮，78.5 kg)。經體積卡爾費歇爾滴定法測定該混合物之水含量為~13.5 wt-%。將所得懸浮液在該溫度下再攪拌2 h，且隨後在90 min內冷卻至20℃。將該混合物攪拌15 min，過濾且用乙醇(含~1%甲基乙基酮，兩次，29.9 kg，16.1 kg)洗滌。將所得固體在攪動Nutsch乾燥機中在高溫及減壓下乾燥。將此材料轉移至含有兩個裝滿水之托盤之烤箱中。將該材料在減壓(30 mbar)及稍高溫度(36℃，等於~50%相對濕度)下平衡20 h，得到呈無色結晶固體之標題化合物(14.7 kg，94%，83%分析校正)。
分析：
HPLC純度(方法d-1，面積-%)：99.8%
HPLC (方法d-1)：
非鏡像異構體分布：非鏡像異構體1 (R
t：20.1 min)：46.4%
非鏡像異構體2 (R
t：20.7 min)：52.6%
非鏡像異構體3 (R
t：22.3 min)：1.0%
分析：86.9 wt-%。
質譜法[LC-MS，使用甲酸代替磷酸鹽緩衝液之經改進方法d-1]：
所偵測之質量符合式(I)化合物非鏡像異構體之總式
水(方法b)：12.5 wt-%
乙醇(方法b)： ＜0.050 wt-%
固態：混合物；形式II及形式I
| 化合物 | MW [Da] | RRT | 偵測的m/z | 加成物 | 偏差[ppm] |
| 式(I)化合物，非鏡像異構體1 總式： C 81H 128N 24O 32Gd 4 | 2579 | 1.00 | 861.2130 | [M+3H] 3+ | 3 |
| 式(I)化合物，非鏡像異構體2 總式： C 81H 128N 24O 32Gd 4 | 2579 | 1.03 | 861.2128 | [M+3H] 3+ | 3 |
| 式(I)化合物，非鏡像異構體3 總式： C 81H 128N 24O 32Gd 4 | 2579 | 1.12 | 861.2112 | [M+3H] 3+ | 4 |
實例4.1：形式II之選擇性製造
將容器中式(I)化合物在水中之溶液(8.6 kg，~15.7 wt-%，~1.35 kg式(I)化合物)轉移至26 L反應器中且將管道用式(I)化合物在水中之溶液(1.05 kg，~2.6 wt-%，~0.027 kg式(I)化合物)沖洗。將活性炭(0.059 kg，型號為Norit SX Plus 20)懸浮於式(I)化合物在水中之溶液(1.5 kg，~2.6 wt-%，~0.039 kg式(I)化合物)中，且添加至該混合物中。將該混合物加熱至60℃，且攪拌1 h。將該混合物冷卻至22℃且隨後過濾。將該源反應器及過濾器用水(1.35 kg)洗滌。將所得溶液(11.9 kg)轉移至50 L反應器，且隨後在減壓(75 mbar)及高溫(夾套溫度：80℃)下濃縮，得到式(I)化合物在水中之~50 wt-%溶液(收集的餾出液：9.68 kg)。將該混合物升溫至60℃且在2 h內添加乙醇(含有~1%甲基乙基酮，6.8 kg)。經體積卡爾費歇爾滴定法測定該混合物之水含量為~8至9 wt-%。將所得懸浮液在該溫度下再攪拌2 h且隨後在45 min內冷卻至25℃。將該混合物攪拌30 min，過濾，且用乙醇(含~1%甲基乙基酮，兩次，各次1.35 kg)洗滌。將所得固體在攪動Nutsch乾燥機中在高溫(初始夾套溫度：80℃)及降低壓力(泵壓力：20 mbar)下乾燥。在達到27 mbar壓力(該乾燥機中之內部壓力)及47.5℃之產物溫度時，施用水蒸氣。
§將該材料在約25至29 mbar (該乾燥機中之壓力)及64至68℃之產物溫度(等於~9至12%之r.H.)下乾燥3 h。在水蒸氣之存在下在25至29 mbar (該乾燥機中之壓力)下繼續乾燥。將夾套溫度降低至30℃且逐漸將該產物溫度在4.5 h內降低至最終產物溫度，30℃(等於~66%之r.H.)，得到呈無色結晶固體之化合物(1.2 kg，89%，78%分析校正)。
§水蒸氣在壓力反應器中在130℃夾套溫度| 1200至1500 mbar，abs下產生。熱水蒸氣使用經加熱軟管進入nutsch乾燥機。流率由閥門控制。
分析：
HPLC純度(方法d-1，面積-%)：99.9%
HPLC (方法d-1)：
非鏡像異構體分布：非鏡像異構體1 (R
t：20.1 min)：46.7%
非鏡像異構體2 (R
t：20.7 min)：52.3%
非鏡像異構體3 (R
t：22.3 min)：1.1%
分析：87.2 wt-%。
水(方法b)：13.2 wt-%
乙醇(方法b)：n.d.
固態：形式II
實例4.2：形式I之選擇性製造
將容器中式(I)化合物在水中之溶液(15.2 kg，~16.0 wt-%，~2.43 kg式(I)化合物)轉移至26 L反應器中且將管道用式(I)化合物在水中之溶液(3.05 kg，~4.4 wt-%，~0.134 kg式(I)化合物)沖洗。將活性炭(0.106 kg，型號為Norit A Supra DAB)懸浮於式(I)化合物在水中之溶液(1.6 kg，~4.4 wt-%，~0.070 kg式(I)化合物)中，且添加至該混合物中。將該混合物加熱至60℃，且攪拌1 h。將該混合物冷卻至22℃且隨後過濾。將該源反應器及過濾器用水(1.2 kg)洗滌。將所得溶液(20.8 kg)轉移至50 L反應器，且隨後在減壓(75 mbar)及高溫(夾套溫度：80℃)下濃縮，得到式(I)化合物在水中之~50 wt-%溶液(收集的餾出液：~16 kg)。將該混合物升溫至60℃且在2 h內添加乙醇(含有~1%甲基乙基酮，12 kg)。經體積卡爾費歇爾滴定法測定該混合物之水含量為~15 wt-%。將所得懸浮液在該溫度下再攪拌2 h且隨後在45 min內冷卻至25℃。將該混合物攪拌30 min，過濾，且用乙醇(含~1%甲基乙基酮，兩次，各次2.4 kg)洗滌。將濕材料在攪動Nutsch乾燥機中在水蒸氣
§之存在下在29至32 mbar (該乾燥機中之壓力)及31至38℃之產物溫度(等於~44至69%之r.H.)下乾燥24 h，最終產物溫度在29 mbar (該乾燥機中之壓力，等於~65%之r.H.)下為31℃，得到呈無色結晶固體之化合物(2.28 kg，87%，71%分析校正)
§§。
§水蒸氣在壓力反應器中在130℃夾套溫度| 1200至1500 mbar，abs下產生。熱水蒸氣使用經加熱軟管進入nutsch乾燥機。流率由閥門控制。
§§實際產量更高，但攪動nutsch乾燥機不能完全倒空。將剩餘材料溶解於水中。
分析：
HPLC純度(方法d-1，面積-%)：＞99%
HPLC (方法d-1)：
非鏡像異構體分布：非鏡像異構體1 (R
t：20.1 min)：48.7%
非鏡像異構體2 (R
t：20.7 min)：50.4%
非鏡像異構體3 (R
t：22.3 min)：0.9%
分析：82.4 wt-%
水(KF-費歇爾(Fischer)，方法b)：17.2 wt-%
乙醇(方法b)：0.222 wt-%
固態：形式I
以下實例已與上述相似地進行。乾燥|平衡條件部分與上述者不同。
* 結晶及分離程序略有不同：在真空下濃縮後，將混合物冷卻至室溫。然後添加乙醇且將該混合物加熱至60℃，導致產物結晶。將該產物分離，用乙醇洗滌，且在減壓下乾燥。由於乙醇含量超過規格限制(偵測為~2 wt-%)，因此使該產物暴露於空氣中數小時，導致吸水。將該產物再次在減壓下乾燥，然而，在沒有水之存在下，得到最終化合物。
** 標準化產率。不是全部濕產物均平衡
*** 將該濕產物直接在水之存在下，在30℃夾套溫度|~30℃產物溫度|20 mbar泵壓(等於~48 %之r.H.)下，在玻璃滾筒式乾燥機中平衡。由於技術設置，沒有測量該乾燥機內之壓力。
**** 乾燥係在水之存在下在玻璃滾筒式乾燥機中直接進行。首先在70℃夾套溫度|~62℃產物溫度|20 mbar泵壓(等於~9%之r.H.)下1.75 h，接著在30℃夾套溫度|20 mbar泵壓下2.25 h(冷卻)+ 1.25 h(停留時間)，最終產物溫度為29℃(等於~50%之r.H.)。由於技術設置，沒有測量該乾燥機內之壓力。
§在達到所需參數後，乾燥係在水之存在下在攪動nutsch乾燥機中直接進行。首先在80℃夾套溫度|68至73℃產物溫度|20 mbar泵壓力|該乾燥機內~32 mbar壓力(等於~9至11%之r.H.)下4.5 h，接著在31至40℃夾套溫度|20 mbar泵壓力|該乾燥機內~30 mbar壓力下5 h，最終產物溫度為31℃(等於~67%之r.H.)。
§§在達到所需參數後，乾燥係在水之存在下在攪動nutsch乾燥機中直接進行。首先在72℃夾套溫度|61至65℃產物溫度|20 mbar泵壓力|該乾燥機內22至24 mbar壓力(等於9至11%之r.H.)下3 h，接著在30℃夾套溫度|20 mbar泵壓力|該乾燥機內~21 mbar壓力下4.5 h，最終產物溫度為31℃ (等於~48%之r.H.)。
§§§在達到所需參數後，乾燥係在水之存在下在攪動nutsch乾燥機中直接進行。首先在63℃夾套溫度|55至57℃產物溫度|20 mbar泵壓力|該乾燥機內30至31 mbar壓力(等於18至19%之r.H.)下3 h，接著在30℃夾套溫度|20 mbar泵壓力|該乾燥機內~28 mbar壓力下1.5 h，最終產物溫度為38℃ (等於~43%之r.H.)以獲得混合物(形式I及形式II)。乾燥係在水之存在下繼續，首先在72℃夾套溫度|60至63℃產物溫度|20 mbar泵壓力|該乾燥機內27至31 mbar壓力(等於12至15%之r.H.)下2 h，接著在30℃夾套溫度|20 mbar泵壓力|該乾燥機內~27 mbar壓力下2.5 h，最終產物溫度為33℃ (等於~54%之r.H.)以獲得形式II。
§§§§在達到所需參數後，乾燥係在水之存在下在攪動nutsch乾燥機中直接進行。首先在93至95℃夾套溫度|78至82℃產物溫度|21至24 mbar泵壓力|該乾燥機內29至33 mbar壓力(等於6至7%之r.H.)下3 h，接著在30℃夾套溫度|20 mbar泵壓力|該乾燥機內~27 mbar壓力下4 h，最終溫度為32℃ (等於~56%之r.H.)以獲得混合物(形式I及形式II)。乾燥係在水之存在下繼續，首先在80℃夾套溫度|58至71℃產物溫度|20 mbar泵壓力|該乾燥機內30至31 mbar壓力(等於9至17 %之r.H.)下3 h，接著在30℃夾套溫度|20 mbar泵壓力|該乾燥機內~28 mbar壓力下2.5 h，最終產物溫度為33℃ (等於~55 %之r.H.)以獲得形式II。
§平衡係在攪動nutsch乾燥機中進行。水蒸氣在壓力反應器中在125至130℃夾套溫度| 1200至1500 mbar，abs下產生。熱水蒸氣使用經加熱軟管進入該nutsch乾燥機。流率由閥門控制。
§§實際產量更高，但該攪動nutsch乾燥機不能完全倒空。將剩餘材料溶解於水中。
$$$在達到所需參數後，乾燥係在水之存在下在玻璃滾筒式乾燥機中直接進行。首先在65至68℃夾套溫度|54至63℃產物溫度|20 mbar泵壓(等於~9至13%之r.H.)下2 h，接著在~30℃夾套溫度|20 mbar泵壓下3 h(冷卻)+ 2 h(停留時間)，最終產物溫度為29℃(等於~50%之r.H.)以獲得混合物(形式I及形式II)。由於技術設置，沒有測量該乾燥機內之壓力。
$$$$反應係與上述相似地進行，但結晶係藉由在2 h內緩慢添加乙醇與異丙醇之混合物(w/w = 4:1)進行。因此，所分離之濕產物之洗滌係用乙醇與異丙醇之混合物(w/w = 4:1)進行。在水蒸氣之存在下不進行乾燥。除乙醇外，亦偵測到0.16 wt-%異丙醇。固態形式未確定。
$$$$$反應係與上述相似地進行，但結晶係藉由在2 h內緩慢添加乙醇與異丙醇之混合物(w/w = 3:2)進行。因此，所分離之濕產物之洗滌係用乙醇與異丙醇之混合物(w/w = 3:2)進行。在水蒸氣之存在下不進行乾燥。除乙醇外，亦偵測到0.73 wt-%異丙醇。固態形式未確定。
#在充分添加乙醇進行結晶後，經體積卡爾費歇爾滴定法測定水含量為~14 wt-%。在達到所需參數(產物溫度為45℃|該乾燥機內之壓力＜40 mbar)後，乾燥係在水蒸氣(~15 kg/h)之存在下在攪動nutsch乾燥機中用夾套溫度進行，直至在35 mbar(等於~15%之r.H.)下達到64℃之產物溫度，且在水蒸氣中全面暴露~12 h。將該夾套溫度降至38℃且乾燥係在水蒸氣之存在下繼續，直至在~7 h內在35 mbar(等於~35%之r.H.)下達到45℃之產物溫度。在全過程中，在~30至45 mbar之壓力範圍中施加水蒸氣。在常規頻率(~20至40 min)下，關閉水蒸氣，對蒸氣過濾器進行清洗~8 min之時間段，以降低相對濕度。實際產量更高，但該攪動nutsch乾燥機不能完全倒空。將剩餘材料溶解於水中。
##在充分添加乙醇進行結晶後，經體積卡爾費歇爾滴定法測定水含量為23 wt-%。在達到所需參數(產物溫度為45℃|該乾燥機內之壓力＜40 mbar)後，乾燥係在水蒸氣(~15 kg/h)之存在下在攪動nutsch乾燥機中用夾套溫度進行，直至在45 mbar(等於~18%之r.H.)下達到65℃之產物溫度，且在水蒸氣中全面暴露~500 min。將該夾套溫度降低至43℃且乾燥係在水蒸氣之存在下繼續，直至在~330 min內在45 mbar(等於~37%之r.H.)下達到50℃之產物溫度。在全過程中，在~35至55 mbar之壓力範圍中施加水蒸氣。在常規頻率(~20至40 min)下，關閉水蒸氣，對蒸氣過濾器進行清洗~8 min之時間段，以降低相對濕度。實際產量更高，但該攪動nutsch乾燥機不能完全倒空。將剩餘材料溶解於水中。
###在達到所需參數(產物溫度為50℃|該乾燥機內之壓力＜50 mbar)後，乾燥係在水蒸氣(~15 kg/h)之存在下在攪動nutsch乾燥機中用夾套溫度進行，直至在45 mbar(等於~18%之r.H.)下達到65℃之產物溫度，且在水蒸氣中全面暴露~430 min。將該夾套溫度降至43℃且乾燥係在水蒸氣之存在下繼續，直至在~300 min內在45 mbar(等於~37%之r.H.)下達到50℃之產物溫度。在全過程中，在~40至55 mbar之壓力範圍中施加水蒸氣。在常規頻率(~20至40 min)下，關閉水蒸氣，對蒸氣過濾器進行清洗~8 min之時間段，以降低相對濕度。實際產量更高，但該攪動nutsch乾燥機不能完全倒空。將剩餘材料溶解於水中。
| 實例 | 式(I)化合物之稱量[kg，基於在水中之wt-%] | 產率[%] |產率[校正分析，%] | HPLC純度[面積-% / wt-%，| 方法d-1或d-2] | 非鏡像異構體含量[面積-%，非鏡像異構體1 | 非鏡像異構體2 | 非鏡像異構體3] | 水含量[wt-%，方法a |方法b] | 乙醇含量[wt-%] |方法a或方法b | 固態 |
| 4.3* | 4.05 | 70 | 67 | 99.8 / 95.6 [d-2] | 46.5 | 52.3 | 1.2 [d-2] | 2.7 [b] | 0.122 [b] | 形式II |
| 4.4 | 15.7 | 83 | 76 | 99.8 / 87.0 [d-1] | 46.0 | 52.9 | 1.1 [d-1] | 12.6 [b] | n.d. [b] | 混合物；形式I及形式II |
| 4.5 $$$ | 0.100 | 73** | 65 | ＞99.9 / 88.2 [d-1] | 49.2 | 50.2 |0.6 [d-1] | 12.5 [a] | 0.003 [a] | 混合物；形式I及形式II |
| 4.6*** | 0.123 | 81 |未確定分析 | ＞99.9 / 78.7 [d-1] | 52.2 | 47.1 | 0.6 [d-1] | 19.4 [b] | n.d. [b] | 形式I |
| 4.7**** | 0.100 | 93**| 82 | 99.8 / 88.4 [d-1] | 48.0 | 51.3 | 10.6 [d-1] | 12.1 [a] | 0.003 [a] | 形式II |
| 4.8*** | 0.115 | 82** | 66 | 99.8 / 80.3 [d-1] | 50.2 | 48.9 | 0.7 [d-1] | 20.0 [a] | n.d. [a] | 形式I |
| 4.9 $, § | 2.56 | 84 $$| 75 | 99.8 / 86.7 [d-1] | 48.1 | 50.8 | 1.1 [d-1] | 12.6 [b] | ＜0.050 [b] | 形式II |
| 4.10 $, §§ | 1.35 | 84 | 73 | ＞99.9 / 86.8 [d-1] | 48.9 | 50.3 |0.9 [d-1] | 13.2 [b] | ＜0.050 [b] | 形式II |
| 4.11 $, §§§ | 1.27 | 87 | 77 | ＞99.9 / 88.5 [d-1] | 48.8 | 50.3 | 0.8 [d-1] | 11.7 [b] | n.d. [b] | 形式II |
| 4.12 $, §§§§ | 1.27 | 88 | 76 | ＞99.9 / 86.3 [d-1] | 48 | 51 | 1 [d-1] | 14.3 [b] | n.d. [b] | 形式II |
| 4.13 $$$$ | 0.025 | 91 | 81 | 99.9 / 88.8 [d-1] | 45.3 | 53.6 | 1.1 [d-1] | n/a | 0.16 [a] | - |
| 4.14 $$$$$ | 0.025 | 86 | 78 | 99.7 / 92.0 [d-1] | 43.1 | 54.0 | 2.6 [d-1] | n/a | 0.84 [a] | - |
| 4.15 # | 289 | 71 | 63 | ＞99.9 / 89.3 [d-1] | 47.8 | 51.5 | 0.8 [d-1] | 9.42 [b] | 0.004 [b] | 形式II |
| 4.16 ## | 360 | 58 | 52 | ＞99.9 / 89.9 [d-1] | 60.3 | 39.4 | 0.4 [d-1] | 9.75 [b] | 0.003 [b] | 形式II |
| 4.17 ### | 290 | 68 | 61 | 100.0 / 89.3 [d-1] | 47.8 | 51.5 | 0.8 [d-1] | 10.18 [b] | 0.006 [b] | 形式II |
可將式(I)化合物之異構體如下所述分離以獲得用於表徵之材料：
實例5：式(I)化合物非鏡像異構體1 (RRSS)之分離
實例5.1、5.2及5.3描述材料向式(I)非鏡像異構體1之富集：
實例5.1：將式(I)化合物(38 g，藉由如上所述結晶獲得，HPLC純度＞99%，非鏡像異構體1 = ~50%，非鏡像異構體2 = ~ 48.5%，非鏡像異構體3 = 1%)溶解於水(38 mL)中。添加乙醇(含有~1%甲基乙基酮，38 mL)，且將該混合物在回流下加熱。將另外乙醇(含有~1%甲基乙基酮，342 mL)分三份添加且將該混合物回流4 h，使其冷卻至室溫且攪拌18 h。過濾掉所得沉澱物且用乙醇(含有~1%甲基乙基酮，10 mL)洗滌，得到濕產物(50 g)。
將如此獲得之濕產
物溶解於水(50 mL)中。添加乙醇(含有~1%甲基乙基酮，500 mL)且將該混合物在回流下加熱2 h。使所得懸浮液冷卻至室溫且過濾掉沉澱物且用乙醇(含有~1%甲基乙基酮)洗滌，得到濕產物(47 g)。
將如此獲得之濕產物溶解於水(50 mL)中。添加乙醇(含有~1%甲基乙基酮，500 mL)且將該混合物在回流下加熱2 h。使所得懸浮液冷卻至室溫且攪拌18 h。過濾掉沉澱物且用乙醇(含有~1%甲基乙基酮)洗滌，得到濕產物(42 g)。
HPLC純度(方法e，面積-%)：＞99 %
非鏡像異構體1 = ~54%
非鏡像異構體2 = ~46%
非鏡像異構體3 = 未偵測到。
將如此獲得之濕產物溶解於水(126 mL)中。添加乙醇(含有~1%甲基乙基酮，230 mL)且將該混合物在回流下加熱2 h。由於未觀察到結晶，因此添加另外乙醇(含有~1%甲基乙基酮，230 mL)且將該混合物在回流下加熱2 h。使所得懸浮液冷卻至室溫且攪拌18 h。過濾掉沉澱物且用乙醇(含有~1%甲基乙基酮)洗滌，得到濕產物(27 g)。
HPLC純度(方法e，面積-%)：＞99 %
非鏡像異構體1 = ~69%
非鏡像異構體2 = ~31%
非鏡像異構體3 = 未偵測到。
將如此獲得之濕產物溶解於水(126 mL)中。添加乙醇(含有~1%甲基乙基酮，230 mL)且將該混合物在回流下加熱2 h。由於未觀察到結晶，因此添加另外乙醇(含有~1%甲基乙基酮，230 mL)且將該混合物在回流下加熱2 h。使所得懸浮液冷卻至室溫且攪拌18 h。過濾掉沉澱物且用乙醇(含有~1%甲基乙基酮)洗滌，得到濕產物，將其在減壓及高溫下乾燥得到呈無色固體之式(I)化合物(27 g，HODA 6004-2-9)。
HPLC純度(方法e，面積-%)：＞99 %
非鏡像異構體1 = ~82%
非鏡像異構體2 = ~18%
非鏡像異構體3 = 未偵測到。
實例5.2. 與針對實例5.1所述相似，將式(I)化合物(21.3 g，藉由如上所述結晶獲得，HPLC純度＞98%，非鏡像異構體1 = ~49%，非鏡像異構體2 = ~ 48%，非鏡像異構體3 = ~1%)自乙醇(含有~1%甲基乙基酮)與水之混合物中重複再結晶，得到無色固體(7.1 g)。
HPLC純度(方法e，面積-%)：＞98 %
非鏡像異構體1 = ~87%
非鏡像異構體2 = ~11%
非鏡像異構體3 = 未偵測到
實例5.3. 與針對實例5.1所述相似，將式(I)化合物(26 g濕產物，藉由如上所述結晶獲得，HPLC純度＞99%，非鏡像異構體1 = ~59%，非鏡像異構體2 = ~ 40%，非鏡像異構體3 = ~1%)自乙醇(含有~1%甲基乙基酮)與水之混合物中重複再結晶，得到無色固體(18.8 g)。
HPLC純度(方法e，面積-%)：＞98 %
非鏡像異構體1 = ~77%
非鏡像異構體2 = ~23%
非鏡像異構體3 = 未偵測到
標題化合物之製備：
組合上述三個批次且溶解於水(100 mL)中。添加乙醇(含有~1%甲基乙基酮，500 mL)且將該混合物在回流下加熱4 h。使該混合物冷卻至室溫且攪拌1 h。過濾該懸浮液且用乙醇(含有~1%甲基乙基酮，50 mL)洗滌固體。將殘留物在減壓及高溫下乾燥，得到呈無色固體之式(I)化合物之非鏡像異構體之混合物(41.6 g)。
HPLC純度(方法e，面積-%)：＞99 %
非鏡像異構體1 = ~81%
非鏡像異構體2 = ~19%
非鏡像異構體3 = 未偵測到。
將此材料(41.5 g)溶解於水(120 mL)中。添加乙醇(含有~1%甲基乙基酮，420 mL)且將該混合物在回流下加熱4 h。使該混合物冷卻至室溫且攪拌1 h。過濾該懸浮液且用乙醇(含有~1%甲基乙基酮，50 mL)洗滌固體。將殘留物在減壓及高溫下乾燥，得到呈無色固體之式(I)化合物之非鏡像異構體之混合物(36.5 g)。
HPLC純度(方法e，面積-%)：＞99 %
非鏡像異構體1 = ~88%
非鏡像異構體2 = ~12%
非鏡像異構體3 = 未偵測到。
將此材料(36.5 g)溶解於水(90 mL)中且過濾。將過濾器用水(18 mL)沖洗。添加乙醇(含有~1%甲基乙基酮，360 mL)且將該混合物在回流下加熱4 h。使該混合物冷卻至室溫且攪拌1 h。過濾該懸浮液且用乙醇(含有~1%甲基乙基酮，50 mL)洗滌固體。將殘留物在減壓及高溫下乾燥，得到標題化合物(32.6 g)。
分析：
在分析表徵前，將該材料藉由在乾燥器中在碳酸鉀飽和溶液上儲存至少48 h來平衡。
HPLC純度(方法d-2，面積-%)：＞99.9%
HPLC (方法d-2)：
非鏡像異構體分布
非鏡像異構體D1：94.1%
非鏡像異構體D2：5.9%
非鏡像異構體D3：n.d.
水含量(方法b)：11.2 wt-%
殘留乙醇：(方法b) n.d.
弛豫度R1 [在水中]：10.3 [L / (mmol*秒)]
弛豫度R2 [在水中]：11.7 [L / (mmol*秒)]
在水中之溶解度：＞=593 mg/mL
固態：形式II
立體化學構型及分子結構係藉由單晶x射線繞射得到進一步驗證。詳細資訊參見儀器配置及方法及表4/圖16。
實例6：式(I)化合物非鏡像異構體2 (RRRS及SSSR)之分離
由於式(I)化合物之非鏡像異構體2及3比式(I)化合物之非鏡像異構體1在結晶介質水及乙醇中之可溶性更好，因此，組合以與上述實例5相似之方法進行結晶實驗以富集式(I)化合物之非鏡像異構體1之幾種母液且將其在減壓及高溫下濃縮至乾燥。
將式(I)化合物(69.4 g)之異構體之混合物溶解於水(150 mL)中。添加乙醇(含有~1%甲基乙基酮，250 mL)且將該混合物在回流下加熱。添加另外乙醇(含有~1%甲基乙基酮，250 mL)。隨後，蒸餾出100 mL溶劑且將該混合物在回流下攪拌2 h。將該混合物冷卻至室溫且攪拌1 h。過濾該懸浮液且用乙醇(含有~1%甲基乙基酮，70 mL)洗滌固體。將殘留物在減壓及高溫下乾燥，得到呈無色固體之式(I)化合物之異構體之混合物(32.5 g)。
HPLC純度(方法e，面積-%)：＞99 %
非鏡像異構體1 = ~25%
非鏡像異構體2 = ~75%
非鏡像異構體3 = 未偵測到。
濃縮母液得到殘留物(36.7 g)。
HPLC純度(方法e，面積-%)：＞99 %
非鏡像異構體1 = 未偵測到
非鏡像異構體2 = ~92%
非鏡像異構體3 = ~8%。
向此材料(36.7 g)中添加乙醇(含有~1%甲乙基酮，50 mL)且將該混合物在60℃下攪拌2 h，形成白色懸浮液。將該混合物冷卻至室溫且攪拌1 h。過濾該懸浮液且在減壓及高溫下乾燥該固體，得到呈無色固體之式(I)化合物之異構體之混合物(25.4 g)。
HPLC純度(方法d-2，面積-%)：98.7 %
非鏡像異構體1 = 1.9%
非鏡像異構體2 = 95.3%
非鏡像異構體3 = 1.6%。
為了降低此材料之高乙醇含量(~5 wt-%)，將其在環境氣氛下儲存24 h且隨後在減壓及高溫下乾燥，得到標題化合物(23.8 g)。
分析：
在分析表徵前，將該材料藉由在乾燥器中在碳酸鉀飽和溶液上儲存至少48 h來平衡。
HPLC純度(方法d-2，面積-%)：99.4%
HPLC (方法d-2)：
非鏡像異構體分布
非鏡像異構體D1：1.9 %
非鏡像異構體D2：96.0%
非鏡像異構體D3：1.6%。
水含量(方法b)：15.1 wt-%
殘留乙醇：(方法b) n.d.
弛豫度R1 [在水中]：10.3 [L / (mmol*秒)]
弛豫度R2 [在水中]：11.9 [L / (mmol*秒)]
在水中之溶解度＞=548 mg/mL
固態：具有非晶形含量之形式II
實例6.1
該實例係與上述相似地進行，藉由母液之重複再結晶及組合來獲得式(I)化合物非鏡像異構體2。
HPLC純度(方法d-1，面積-%)：99.8 %
HPLC (方法d-1)：
非鏡像異構體分布
非鏡像異構體D1：4.6%
非鏡像異構體D2：95.2%
非鏡像異構體D3：0.05%。
水含量(方法a)：9.3 wt-%
殘留乙醇：(方法a) 0.2 wt-%
實例7：式(I)化合物非鏡像異構體3 (RRRR及SSSS)之分離
將與上述相似地進行(在2.5 kg規模上進行)之結晶之母液及洗滌液在減壓下濃縮成高黏性殘留物(~2至3 L)。將該殘留物分成兩部分且向各部分添加乙醇(含有~1%甲基乙基酮，500 mL)。將該等混合物在減壓在60℃下濃縮，得到糖漿。添加另外乙醇(含有~1%甲基乙基酮，1 L)，且將該混合物在減壓下濃縮，得到結晶物質及非晶形聚結物之混合物。兩個試驗之結晶材料均為手動分離(~600 g)且不繼續使用。
將上述一部分之剩餘非晶形聚結物溶解於水(25 mL)中。添加乙醇(含有~1%甲基乙基酮，1 L)且將該混合物加熱至回流。由於未觀察到結晶，因此添加接種材料(5 g，濕產物，純度(方法e)= ~99%，非鏡像異構體1 = ~26%，非鏡像異構體2 = ~70%，非鏡像異構體3 = ~3%)且將該混合物加熱至回流5 h，共蒸餾出250 mL溶劑。將該混合物緩慢冷卻至室溫且攪拌72 h。過濾掉沉澱物且用乙醇(含有~1%甲基乙基酮，25 mL)洗滌。將濾液在減壓及高溫下濃縮。向所獲得之殘留物中添加丙酮(1 L)且將所得懸浮液在室溫下攪拌1 h。過濾掉沉澱物，用丙酮洗滌且隨後在減壓及高溫下乾燥，得到無色固體(207 g)。
HPLC純度(方法d-2，面積-%)：64.4 %
非鏡像異構體1 = 2.1%
非鏡像異構體2 = 14.8%
非鏡像異構體3 = 47.5 %。
將此材料溶解於水(500 mL)中且添加離子交換樹脂(211 g，型號為MB 6113，購自德國Merck KGaA)。將該源容器用水(250 mL)沖洗且將該混合物在室溫下攪拌3 h。過濾掉該樹脂且用水洗滌。將濾液在減壓下濃縮。向所得殘留物中添加乙醇(含有~1%甲基乙基酮，250 mL)且將該混合物加熱至60℃。然後添加丙酮(250 mL)且將該混合物攪拌1 h，形成懸浮液。使該混合物冷卻至室溫。過濾掉沉澱物，用丙酮洗滌且在減壓及高溫下乾燥，得到固體(71.5 g)。
HPLC純度(方法d-2，面積-%)：76.5 %
非鏡像異構體1 = 2.6%，
非鏡像異構體2 = 19.4%
非鏡像異構體3 = 54.5%。
此材料係藉由製備型HPLC進一步純化
儀器：Agilent系列1260 Infinity，泵：G1361A，自動進樣器：G2260A，餾分收集器：G1364C，偵測器：G1315D；管柱：YMC Triart Actus C18，管柱尺寸：250 x 30 mm，5 μm，頻寬：12 nm，偵測：DAD，波長：210 nm；流率：36 mL/min；溶離劑A：0.1%甲酸水溶液；溶離劑B：0.1%甲酸水溶液:乙腈 = 9:1；梯度：等濃度，65% A，35% B。
總共進行140次操作，在2 mL水中添加0.2 g材料。
將來自層析之含有組合產物之餾分在減壓及高溫(槽溫：60℃)下濃縮，得到殘留物，隨後將其溶解於水(50 mL)中，由於層析產生甲酸，因此顯示略微酸性pH。添加離子交換樹脂(16 g，型號IRA 67，購自德國Merck KGaA)且將該混合物攪拌1 h，調整pH至~7。過濾掉該樹脂且用水沖洗。將濾液在減壓及高溫下濃縮，得到無色泡沫樣固體(13.1 g)。
分析：
在分析表徵前，將該材料藉由在乾燥器中在碳酸鉀飽和溶液上儲存至少48 h來平衡。
HPLC純度(方法d-2，面積-%)：96.2 %
HPLC (方法d-2)：
非鏡像異構體分布：
非鏡像異構體D1：＜0.03%
非鏡像異構體D2：0.4%
非鏡像異構體D3：99.6%。
水含量(方法b)：17.8 wt-%
殘留乙醇：(方法b) n.d.
弛豫度R1 [在水中]：10.3 [L / (mmol*秒)]
弛豫度R2 [在水中]：11.8 [L / (mmol*秒)]
在水中之溶解度＞=565 mg/mL
固態：非晶形
式(I)化合物非鏡像異構體3之滯留時間與經由專利EP3303307B1實例3-1及3-2中所述之選擇性化學合成製備之樣品的滯留時間相匹配。
立體化學構型及分子結構係藉由單晶x射線繞射得到進一步驗證。詳細資訊參見儀器配置及方法及表5/圖17。
結晶形式
式(I)化合物之結晶形式
表1. 式(I)化合物之結晶形式I及形式II之XRPD資料
表2. 式(I)化合物之結晶形式I及II之IR資料
表3. 式(I)化合物之結晶形式I及II之拉曼資料
| 繞射角(2θ，°) | |
| 形式I | 形式II |
| 6.4 6.8 9.1 10.1 11.4 12.0 12.9 13.6 14.4 15.9 16.4 17.2 17.7 18.3 19.5 20.3 22.5 22.9 23.4 23.5 25.2 25.5 26.0 27.5 28.0 29.0 30.5 30.9 31.2 32.0 32.7 33.4 33.9 34.9 35.8 36.5 | 5.4 7.1 7.3 9.1 10.2 10.8 11.3 13.3 14.8 15.1 15.6 17.0 17.7 19.4 20.6 21.0 21.8 22.9 24.1 24.8 25.4 26.2 28.7 29.5 30.5 33.2 34.8 36.0 |
| 譜帶最大值(cm -1) | |
| 形式I | 形式II |
| 438 494 564 608 713 789 832 906 935 1002 1083 1129 1153 1238 1278 1309 1383 1455 1557 1594 1661 2868 2986 3313 | 406 430 447 495 508 549 562 633 667 716 790 832 882 905 933 994 1082 1107 1153 1239 1277 1316 1380 1435 1472 1557 1596 1660 2871 2983 3291 |
| 譜帶最大值(cm -1) | |
| 形式I | 形式II |
| 208 238 280 311 356 387 412 435 441 453 478 500 512 547 568 611 659 725 773 791 804 834 846 866 909 938 982 1003 1020 1060 1086 1110 1138 1159 1191 1222 1241 1305 1336 1371 1393 1422 1460 1488 1550 1614 1668 2736 2890 2948 2965 2979 3061 3309 | 225 275 311 355 375 390 452 497 512 561 614 632 658 722 769 792 833 868 907 935 981 1035 1085 1110 1137 1161 1191 1207 1244 1277 1297 1308 1317 1327 1371 1390 1429 1472 1485 1557 1624 2738 2888 2938 2951 2978 3068 |
式(I)化合物之非鏡像異構體之結晶形式
如上所述，式(I)化合物可以不同構型，即(R, R, R, R)及(S, S, S, S)(非鏡像異構體3)；(R, S, S, S)及(S, R, R, R)(非鏡像異構體2)；(S, S, R, R)(消旋型，非鏡像異構體1))以純形式或此等非鏡像異構體構型中之兩者或更多者之混合物存在。
式(I)化合物之非鏡像異構體1及3之絕對構型經單晶繞射(SCD)測定。對於非鏡像異構體1而言，晶胞之不對稱部分如圖16中所示。晶體資料及結構精修如表4中所示。對於非鏡像異構體3而言，晶胞之不對稱部分如圖17中所示。晶體資料及結構精修如表5中所示。
_______________________________________________________________________
實驗式(不對稱部分) C
25.35H
49.30GdN6O
11.5化學式(長成) C
81H
128Gd
4N
24O
32, 10.2 (C
2H
6O), 4(H
2O)
式量 780.25
溫度 100(2) K
波長 1.54184 Å
晶體尺寸 0.120 x 0.080 x 0.030 mm
晶系 四方
空間群
I 晶胞尺寸
a= 19.31424(12) Å α= 90°
b= 19.31424(12) Å β= 90°
c= 17.61367(16) Å γ = 90°
體積 6570.60(10) Å
3Z 8
密度(經計算) 1.578 Mg/m
3吸收係數 13.620 mm
-1 F(000) 3198
資料收集方法 Ω掃描
資料收集之θ範圍 3.396至68.217°
指數範圍 -23 ≤
h≤ 22, -23 ≤ k ≤ 23, -21 ≤ l ≤ 21
所收集之反射 127661
獨立反射 6022 [R(int) = 0.0718]
獨立反射之覆蓋率 100.0 %
資料/限制/參數 6022 / 22 / 418
基於
F 2之擬合優度 1.107
最終R指數
5999資料；I＞2σ(I) R1 = 0.0307,
wR2 = 0.0861
所有資料 R1 = 0.0308,
wR2 = 0.0862
絕對結構參數 0.0010(18)
消光係數 n/a
最大繞射峰及谷 0.809及-0.480
eÅ
-3表4. 式(I)化合物之非鏡像異構體1之晶體資料及結構精修。
_______________________________________________________________________
實驗式 C
81H
128Gd
4N
24O
32式量 2579.07
溫度 100(2) K
波長 1.54184 Å
晶體尺寸 0.170 x 0.150 x 0.040 mm
晶系 單斜
空間群
P2
1/
n晶胞尺寸
a= 18.7196(3) Å α= 90°
b= 17.06182(19) Å β= 90.3934(14)°
c= 43.4523(6) Å γ = 90°
體積 13877.9(3) Å
3Z 4
密度(經計算) 1.234 Mg/m
3吸收係數 12.718 mm
-1 F(000) 5176
資料收集之θ範圍 2.564至68.251°
指數範圍 -22 ≤
h≤ 22, -14 ≤
k≤ 20, -52 ≤
l≤ 52
所收集之反射 253873
獨立反射 25376 [R(int) = 0.1197]
獨立反射之覆蓋率 99.7 %
資料/限制/參數 25376 / 2659 / 1293
基於
F 2之擬合優度 1.082
最終R指數
18704資料；I＞2σ(I) R1 = 0.0678,
wR2 = 0.1904
所有資料 R1 = 0.0870,
wR2 = 0.2034
絕對結構參數 n/a
消光係數 0.000084(11)
最大繞射峰及谷 1.099及-1.385 eÅ
-3______________________________________________________________________
表5. 式(I)化合物之非鏡像異構體3之晶體資料及結構精修。
式(II)化合物之結晶形式
表6. 式(II)化合物之結晶形式I、II及III之XRPD資料
表7. 式(II)化合物之結晶形式I、II及III之IR資料
表8. 式(II)化合物之結晶形式I、II及III之拉曼資料
| 繞射角(2θ，°) | ||
| 形式I | 形式II | 形式III |
| 8.0 9.0 10.4 11.7 12.8 14.9 17.0 17.4 18.6 18.9 19.3 22.7 23.0 23.5 24.5 24.8 25.8 26.4 26.9 28.3 29.8 30.4 30.9 32.6 | 4.2 5.5 6.0 6.6 7.0 8.3 10.3 10.7 11.1 11.5 11.7 12.2 12.6 13.0 13.3 13.9 14.9 16.0 16.6 17.1 20.3 22.5 23.2 23.9 24.3 25.0 25.8 26.1 28.0 28.7 29.8 30.4 30.9 31.3 31.7 32.3 33.2 33.8 35.4 35.7 37.8 38.6 | 5.6 5.8 7.2 7.7 9.6 10.2 11.1 11.3 12.1 12.5 13.0 14.3 15.1 16.3 16.7 19.8 20.5 21.4 22.0 25.4 26.3 27.0 27.6 29.0 30.4 33.8 34.8 39.3 |
| 譜帶最大值(cm -1) | ||
| 形式I | 形式II | 形式III |
| 451 503 531 562 569 634 647 667 715 775 835 854 864 907 936 996 1019 1085 1137 1154 1211 1241 1317 1343 1390 1447 1522 1557 1598 1652 1688 1779 2872 2992 3120 | 438 447 496 530 614 713 790 822 862 928 1019 1085 1131 1153 1213 1321 1346 1489 1521 1612 1683 1774 2854 2976 3070 | 439 494 612 709 747 756 789 854 925 1019 1083 1111 1131 1152 1208 1291 1329 1347 1489 1521 1558 1569 1575 1607 1652 1688 1694 1699 1777 2873 2981 3076 3243 |
| 譜帶最大值(cm -1) | ||
| 形式I | 形式II | 形式III |
| 283 317 374 502 629 748 836 865 937 999 1047 1111 1139 1166 1213 1346 1396 1463 1488 1525 1594 2884 2987 3087 | 313 382 449 495 627 750 783 823 864 899 929 1016 1053 1111 1168 1215 1295 1335 1348 1461 1478 1491 1518 1592 2885 2935 2960 3085 | 235 300 383 448 499 636 823 864 933 1113 1167 1215 1295 1332 1350 1463 1522 1592 2883 2932 2964 3078 |
圖1 相對濕度隨溫度及蒸氣壓變化。
圖2 式(I)化合物—非晶形材料之X射線粉末繞射光譜。
圖3 式(I)化合物—形式I之X射線粉末繞射光譜。
圖4 式(I)化合物—形式I之IR光譜。
圖5 式(I)化合物—形式I之拉曼光譜(Raman Spectrum)。
圖6 式(I)化合物—形式I之DSC曲線。
圖7 式(I)化合物—形式I之TGA曲線。
圖8 式(I)化合物—形式II之X射線粉末繞射光譜。
圖9 式(I)化合物—形式II之IR光譜。
圖10 式(I)化合物—形式II之拉曼光譜。
圖11 式(I)化合物—形式II之DSC曲線。
圖12 式(I)化合物—形式II之TGA曲線。
圖13 式(I)化合物之結晶形式(形式I至形式II)在20℃下轉化之DVS等溫線圖50-0-90-50。
圖14 式(I)化合物之結晶形式(形式I至形式II)在20℃下轉化之DVS等溫線圖50-0-50。
圖15 式(I)化合物之結晶形式(形式I至形式II)在40℃下轉化之DVS等溫線圖50-0-50。
圖16. 式(I)化合物之非鏡像異構體1之晶胞之不對稱部分
圖17. 式(I)化合物之非鏡像異構體3之晶胞之不對稱部分
圖18. 式(II)化合物—形式I之X射線粉末繞射光譜。
圖19. 式(II)化合物—形式I之IR光譜。
圖20. 式(II)化合物—形式I之拉曼光譜。
圖21. 式(II)化合物—形式I之DSC曲線。
圖22. 式(II)化合物—形式I之TGA曲線。
圖23. 式(II)化合物—形式II之X射線粉末繞射光譜。
圖24. 式(II)化合物—形式II之IR光譜。
圖25. 式(II)化合物—形式II之拉曼光譜。
圖26. 式(II)化合物—形式II之DSC曲線。
圖27. 式(II)化合物—形式II之TGA曲線。
圖28. 式(II)化合物—形式III之X射線粉末繞射光譜。
圖29. 式(II)化合物—形式III之IR光譜。
圖30. 式(II)化合物—形式III之拉曼光譜。
圖31. 式(II)化合物—形式III之DSC曲線。
圖32. 式(II)化合物—形式III之TGA曲線。
圖33. 式(I)化合物之結晶形式II之製備中之第二次乾燥過程期間式(I)化合物之瞬態結晶形式的X射線粉末繞射光譜。
圖34a. 經由水解成4-硝基苯酚來分析式(II)化合物之樣品溶液1 (HPLC-UV方法b)。
圖34b. 經由水解成4-硝基苯酚來分析式(II)化合物之樣品溶液2 (經水解) (HPLC-UV方法b)。
圖35a. 經由衍生化為式(IV)化合物之苯甲醯胺衍生物來分析式(II)化合物之SST溶液(HPLC-UV方法c)。
圖35b. 式(IV)化合物在式(II)化合物中之SST溶液(HPLC-UV方法c-1)。
圖36a. 式(I)化合物粗品之SST溶液1 (HPLC-UV方法d-1)。
圖36b. 式(I)化合物粗品之SST溶液2 (HPLC-UV方法d-1)。
圖36c. 式(I)化合物之SST溶液(HPLC-UV方法d-1)。
圖37. 經分離之材料，實例2，式(I)化合物粗品之HPLC層析圖(HPLC-UV方法d-1)。
圖38. 經分離之材料，實例4，式(I)化合物之HPLC層析圖(HPLC-UV方法d-1)。
圖39. 經分離之材料，實例4.1，式(I)化合物之HPLC層析圖(HPLC-UV方法d-1)。
Claims (13)
- 一種用於分離通式(I)化合物 或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑化物或其鹽或其混合物之方法，該方法包括 (i) 提供包括式(I)化合物、水及至少第一有機溶劑之混合物， (ii) 自(i)中所提供之混合物中移除水， (iii) 添加第二有機溶劑， (iv) 視需要添加第三有機溶劑， (v) 分離該式(I)化合物。
- 如請求項1之方法，其中步驟(iii)中之該第二有機溶劑係選自由乙醇、正丙醇及異丙醇所組成之清單的醇，且其中步驟(iv)中之該第三有機溶劑係丙酮。
- 如請求項1或2中任一項之方法，其中步驟(iii)中之該第二有機溶劑係乙醇。
- 如請求項1至3中任一項之方法，其中步驟(ii)包括自(i)中所提供之混合物中移除水，直至該混合物之水含量在10重量%與20重量% (w/w)之間。
- 如請求項1或4中任一項之方法，其中步驟(i)中之該至少第一有機溶劑係DMSO。
- 如請求項1至5中任一項之方法，其中步驟(v)中該式(I)化合物之分離包括以下步驟： (v-1) 提供包括該式(I)化合物之水性混合物， (v-2) 添加有機溶劑， (v-3) 乾燥(v-2)中所獲得之固體。
- 如請求項6之方法，其中(v-2)中之該有機溶劑係乙醇，且其中(v-3)中乾燥(v-2)中所獲得之固體係在18%至70%，較佳30%至65%之相對濕度下進行。
- 如請求項6或7中任一項之方法，其中(v-2)中之該有機溶劑係乙醇，且其中(v-3)中乾燥(v-2)中所獲得之固體係首先在0%至25%，較佳2%至18%，更佳5%至16%之相對濕度下進行，接著為藉由調整該相對濕度直至達到18%至70%，較佳25%至70%，更佳30%至70%之最終值的第二乾燥過程。
- 一種該式(I)化合物之結晶形式I，其特徵在於在室溫下用具有0.15419 nm之波長之Cu-Kα1輻射測量時具有包括(6.8 ± 0.2)°、(9.1 ± 0.2)°及(11.4 ± 0.2)°之2θ角之反射，較佳包括(6.8 ± 0.2)°、(9.1 ± 0.2)°、(10.1 ± 0.2)°、(11.4 ± 0.2)°及(12.0 ± 0.2)°之2θ角之反射，更佳包括(6.8 ± 0.2)°、(9.1 ± 0.2)°、(10.1 ± 0.2)°、(11.4 ± 0.2)°、(12.0 ± 0.2)°、(14.4 ± 0.2)°及(23.5 ± 0.2)°之2θ角之反射的粉末X射線繞射圖。
- 一種該式(I)化合物之結晶形式II，其特徵在於在室溫下用具有0.15419 nm之波長之Cu-Kα1輻射測量時具有包括(10.2 ± 0.2)°、(10.8 ± 0.2)°及(11.3 ± 0.2)°之2θ角之反射，較佳包括(7.3 ± 0.2)°、(10.2 ± 0.2)°、(10.8 ± 0.2)°、(11.3 ± 0.2)°及(13.3 ± 0.2)°之2θ角之反射，更佳包括(7.1 ± 0.2)°、(7.3 ± 0.2)°、(10.2 ± 0.2)°、(10.8 ± 0.2)°、(11.3 ± 0.2)°、(13.3 ± 0.2)°及(15.1 ± 0.2)°之2θ角之反射的粉末X射線繞射圖。
- 一種製備如請求項9之式(I)化合物之結晶形式I之方法 該方法包括： (i) 提供包括該式(I)化合物之水性混合物， (ii) 添加有機溶劑， (iii) 將(ii)中所獲得之固體在18%至70%，較佳30%至65%之相對濕度下乾燥。
- 一種製備如請求項10之式(I)化合物之結晶形式II之方法 該方法包括： (i) 提供包括該式(I)化合物之水性混合物， (ii) 添加有機溶劑， (iii) 首先將(ii)中所獲得之固體在0%至25%，較佳2%至18%，更佳5%至16%之相對濕度下乾燥，接著為藉由調整該相對濕度直至達到18%至70%，較佳25%至70%，更佳30%至70%之最終值的第二乾燥過程。
- 如請求項11或12中任一項之方法，其中步驟(ii)中之該有機溶劑係乙醇。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP22203296.3 | 2022-10-24 | ||
| EP22203296.3A EP4360660A1 (en) | 2022-10-24 | 2022-10-24 | Process for the preparation of a gadolinium contrast agent |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| TW202432547A true TW202432547A (zh) | 2024-08-16 |
Family
ID=83995077
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| TW112140620A TW202432547A (zh) | 2022-10-24 | 2023-10-24 | 釓顯影劑的製備方法 |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP4360660A1 (zh) |
| AR (1) | AR130817A1 (zh) |
| AU (1) | AU2023369987A1 (zh) |
| TW (1) | TW202432547A (zh) |
| WO (1) | WO2024088910A1 (zh) |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5560903A (en) | 1981-07-24 | 1996-10-01 | Schering Aktiengesellschaft | Method of enhancing paramagnetism in chelates for MRI |
| DE19652386A1 (de) | 1996-12-04 | 1998-06-10 | Schering Ag | Verfahren zur Herstellung von Metallkomplexcarbonsäureamiden |
| DE10002939C1 (de) | 2000-01-13 | 2001-09-20 | Schering Ag | Paramagnetische DOTA-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung für die Herstellung von pharmazeutischen Mitteln |
| EP3101012A1 (en) | 2015-06-04 | 2016-12-07 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | New gadolinium chelate compounds for use in magnetic resonance imaging |
| EP3883613A1 (en) * | 2018-11-23 | 2021-09-29 | Bayer Aktiengesellschaft | Formulation of contrast media and process of preparation thereof |
-
2022
- 2022-10-24 EP EP22203296.3A patent/EP4360660A1/en active Pending
-
2023
- 2023-10-19 AR ARP230102803A patent/AR130817A1/es unknown
- 2023-10-20 WO PCT/EP2023/079322 patent/WO2024088910A1/en active Application Filing
- 2023-10-20 AU AU2023369987A patent/AU2023369987A1/en active Pending
- 2023-10-24 TW TW112140620A patent/TW202432547A/zh unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU2023369987A1 (en) | 2025-04-10 |
| EP4360660A1 (en) | 2024-05-01 |
| WO2024088910A1 (en) | 2024-05-02 |
| AR130817A1 (es) | 2025-01-22 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US8372822B2 (en) | Polymorphs of eltrombopag and eltrombopag salts and processes for preparation thereof | |
| TW202002969A (zh) | 製備方法 | |
| US11242341B2 (en) | Solid state forms of valbenazine | |
| JP6554617B2 (ja) | １−（５−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（（３−フルオロフェニル）スルホニル）−４−メトキシ−１ｈ−ピロール−３−イル）−ｎ−メチルメタンアミン塩の新規な結晶形 | |
| JP6632127B2 (ja) | トロンボポエチン受容体アゴニスト作用を有する光学活性な化合物およびその中間体の製造方法 | |
| TWI444360B (zh) | An asymmetric azine compound and a method for producing the same | |
| TW202432547A (zh) | 釓顯影劑的製備方法 | |
| CN110214139A (zh) | 用于生产三唑并吡啶化合物的方法 | |
| CN117843615A (zh) | 1,3,5-三嗪衍生物或其溶剂合物的晶体及其制造方法 | |
| TWI480281B (zh) | 三環性苯并哌喃化合物的新穎結晶形態及其製造方法 | |
| US20050272821A1 (en) | Levalbuterol hydrochloride Polymorph A | |
| CN109516973A (zh) | 取代嘧啶类化合物、其制备方法及用途 | |
| JP2024546195A (ja) | １ｈ－フロ［３，２－ｂ］イミダゾ［４，５－ｄ］ピリジン化合物の合成方法 | |
| CN111902406B (zh) | 氮杂双环基取代的三唑类衍生物的可药用盐、晶型及制备方法 | |
| KR20200036867A (ko) | 다사티닙의 다형체 | |
| CN118894857A (zh) | 2-氨基-6-氯-9-(2-乙氧羰基丁酸乙酯-4-基)嘌呤丁二酸共晶及其制备方法和应用 | |
| KR20240135640A (ko) | 뉴로키닌-1 길항제 전구약물 화합물의 결정형 | |
| TW202440125A (zh) | 水解磷脂酸合成脢抑制劑化合物的新穎晶形 | |
| CN113845530A (zh) | 一种便捷的2-苯基苯并咪唑[2,1-b]噻唑的Michal加成反应 | |
| CN118206543A (zh) | 一种苯并[c][1,2,5]噁二唑化合物的结晶形式及其制备方法 | |
| BR112012029374B1 (pt) | método para preparar um complexo ácido | |
| US20090062546A1 (en) | Dolasetron trifluoroacetate, polymorphs of dolasetron trifluoroacetate and process for preparation thereof | |
| CN102285998A (zh) | 氟氯西林钠无定形和三种多晶型物的制备方法 | |
| Avestro et al. | Formation of a hetero [3] rotaxane by a dynamic component-swapping strategy | |
| MX2008009879A (en) | Process for preparing an a2a-adenosine receptor agonist and its polymorphs |