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TW202432180A - 局部藥物組合物、其製備方法及其在醫藥上的用途 - Google Patents

局部藥物組合物、其製備方法及其在醫藥上的用途 Download PDF

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TW202432180A
TW202432180A TW112148612A TW112148612A TW202432180A TW 202432180 A TW202432180 A TW 202432180A TW 112148612 A TW112148612 A TW 112148612A TW 112148612 A TW112148612 A TW 112148612A TW 202432180 A TW202432180 A TW 202432180A
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TW
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cream
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TW112148612A
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馬志龍
于林芳
唐夢潔
繆鵬飛
孫煥亮
秦金潔
陳明
賈劍敏
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大陸商上海澤德曼醫藥科技有限公司
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Abstract

本案涉及一種局部藥物組合物和/或一種乳膏以及其作為治療劑的用途，特別涉及在製備用於治療和/或預防皮膚病或障礙的藥物中的用途，所述皮膚病或障礙包括但不限於銀屑病、異位性皮膚炎、痤瘡和皮膚搔癢；其中，所述局部組合物和/或乳膏的活性成分（API）包括本維莫德或其藥學上可接受的鹽以及一種或多種皮質類固醇。

Description

局部藥物組合物、其製備方法及其在醫藥上的用途
本案主張享有申請人2022年12月14日向中國國家知識產權局提交的申請號為202211611803.1，名稱為「一種局部藥物組合物及其在醫藥上的應用」的先申請案的優先權權益。該先申請案的全文以引用的方式結合至本文。
本案屬於醫藥領域，涉及一種局部藥物組合物和/或一種乳膏及其在醫藥上的應用，特別是在製備用於治療和/或預防皮膚病或障礙的藥物中的用途，所述皮膚病或障礙包括但不限於銀屑病、異位性皮膚炎、痤瘡和皮膚搔癢；所述局部組合物和/或乳膏的活性成分（API）包括本維莫德或其藥學上可接受的鹽以及一種或多種皮質類固醇。
自體免疫性疾病是以免疫系統對機體自身抗原耐受降低，大量自體抗體和免疫複合物產生，最終導致多種組織器官功能受損為特徵的一類疾病（Guan SY等，Inflammation，2017，40(1): 303-310）。早在1999年世界衛生組織就將自體免疫性疾病列為繼心血管疾病、癌症後威脅人類健康的第三大殺手，同時自體免疫性疾病也被列入中國中長期科技發展綱要的十類重大疾病之一（潘海峰等，中華疾病控制雜誌，2018，22(11): 1093-1095，1105）。自體免疫性疾病譜分佈廣泛，臨床表現各異，主要包括70多種疾病，如系統性紅斑性狼瘡、類風濕性關節炎、僵直性脊椎炎等（方心宇等，中華疾病控制雜誌，2021，25(8): 869-873）。
銀屑病是一種常見的慢性、炎症、免疫介導的皮膚病，其特點是上皮細胞快速增生和更新，表皮變厚，並產生覆蓋有銀白色鱗片的發炎腫大的皮膚損傷和隆起，發炎、變厚和鱗狀的受損處容易產生發癢發燙，刺痛和流血。作為最嚴重的非傳染病之一，全世界約有1.25億人有銀屑病，大大降低了患者的生活品質。異位性皮膚炎，是一種常見的慢性、復發性、發炎性皮膚病，通常以金黃色葡萄球菌的過度生長為特徵，然後引發表皮屏障的蛋白水解破壞和免疫失調。據報導該病是非致命性的疾病負擔最高的皮膚疾病（中華醫學會皮膚性病學分會銀屑病專業委員會，中華皮膚科雜誌，2019，52(10)，667-710）。
儘管對免疫、發炎性和自體免疫性疾病的患者而言有許多治療選擇，像銀屑病、異位性皮膚炎等慢性發炎性皮膚疾病，常規外用藥治療仍是臨床主要基礎治療，皮質類固醇作為一線用藥，長期使用具有較高的副作用，間歇性使用緩解期短，易復發。非激素外用藥物如維生素D3衍生物、維A酸和鈣調神經酶抑制劑等具有起效慢、療效有限、局部副作用普遍、患者依從性差等缺陷。現有的外用製劑只能暫時緩解，容易復發，療效不盡人意，仍需要更為有效的治療製劑以供臨床使用。
本維莫德乳膏是全球首創、擁有完整自主智慧財產權的中國國家1類新藥，是中國「重大新藥創制」科技重大專項成果，2019年5月在中國獲得批准上市，用於成人輕、中度尋常性銀屑病的局部治療。
本維莫德化學結構式如下：
本維莫德最初由Paul等人作為抗生素公開（Journal of Chemical Ecology，1981，7(3): 589-597）。WO1995003695A1（Agro-Biotech Corporation）揭露了該化合物的殺真菌活性。該化合物在WO2001042231A2（Welichem Biotech Inc.）中進一步被描述適用於治療包括銀屑病和炎症在內的各種重要皮膚病症。美國專利US7868047B2（Dermavant Sciences GmbH）的實施例3描述了活性成分被製備在Galax基質中的乳膏製劑。WO 2016/185428（GlaxoSmithKline Inc.）提供了涉及該化合物局部藥物乳液組合物的製備方法。已知皮質類固醇的免疫抑制作用對於抑制促炎性環境和T細胞活化至關重要；本維莫德可抑制潛在炎症和使皮膚穩態正常化、調節角質形成細胞增殖和分化以及提供免疫調節，並能對Th2、Th17和T-reg 細胞發揮免疫調節作用。
針對現有外用製劑療效不高、容易復發、依從性不高等問題，本案提供一種新型局部藥物組合物，可局部施用治療免疫、發炎性和自體免疫性疾病，有效提高臨床療效，降低疾病復發率，且能夠提高患者依從性。
有鑑於此，本案的目的在於提供一種局部藥物組合物，該局部藥物組合物的活性成分為本維莫德或其藥學上可接受的鹽和一種或多種皮質類固醇，為藥物聯用，經驗證其解決了目前單方用藥的某些難克服的缺陷，比如皮質類固醇屬於激素類藥物，容易引起皮膚萎縮，且容易產生耐藥性，不宜長期使用。
進一步地，本案提供了一種局部藥物組合物，其特徵在於，以所述局部藥物組合物的總重量百分比計，所述局部藥物組合物包含： 本維莫德或其藥學上可接受的鹽，其含量按重量計為0.5%至2%； 一種或多種皮質類固醇，其含量按重量計分別為0.01%至2%；以及 藥學上可接受的適於局部使用的輔料，其中所述的輔料中不包含凡士林和單雙硬脂酸甘油酯。
在本案的一些實施例中，本案所述的局部藥物組合物，以所述局部藥物組合物的總重量百分比計，所述本維莫德或其藥學上可接受的鹽的含量按重量計為0.5%至1.75%，較佳為0.5%至1.5%，更佳為0.75%至1.25%；具體地，所述本維莫德或其藥學上可接受的鹽的含量可以為0.5%、0.75%、1%、1.25%和1.5%。
在本案的一些實施例中，本案所述的局部藥物組合物，以所述局部藥物組合物的總重量百分比計，所述皮質類固醇的含量按重量計為0.01%至1.5%，較佳為0.01%至1.25%，更佳為0.01%至1%，更佳為0.01%至0.75%，更佳為0.01%至0.5%，最佳為0.01%至0.25%；具體地，所述皮質類固醇的含量可以為0.01%、0.05%、0.075%、0.1%、0.125%、0.15%、0.175%、0.2%、0.25%、0.3%、0.5%、1%和1.5%。
在本案的一些實施例中，本案所述的局部藥物組合物，所述皮質類固醇選自阿氯米松或其衍生物、安西奈德或其衍生物、倍他米松或其衍生物、氯倍他索或其衍生物、氯可托龍或其衍生物、地奈德或其衍生物、去羥米松或其衍生物、雙氟拉松或其衍生物、氟輕鬆或其衍生物、氟替卡松或其衍生物、哈西奈德或其衍生物、烏倍他索或其衍生物、氫化可的松或其衍生物、莫米松或其衍生物、潑尼卡酯或其衍生物、曲安奈德或其衍生物、氟氫縮松或其衍生物、地塞米松或其衍生物和甲基強的松龍或其衍生物中的一種或多種； 較佳地，所述皮質類固醇選自倍他米松或其衍生物、氯可托龍或其衍生物、去羥米松或其衍生物、氟輕鬆或其衍生物、氟替卡松或其衍生物、氫化可的松或其衍生物、莫米松或其衍生物、潑尼卡酯或其衍生物、曲安奈德或其衍生物、氟氫縮松或其衍生物中的一種或多種； 更佳地，所述皮質類固醇選自倍他米松或其衍生物、氯可托龍或其衍生物、去羥米松或其衍生物、氟輕鬆或其衍生物、氟替卡松或其衍生物、氫化可的松或其衍生物、莫米松或其衍生物、潑尼卡酯或其衍生物和曲安奈德或其衍生物中的一種或多種； 更佳地，所述皮質類固醇選自倍他米松或其衍生物中的一種或多種； 更佳地，所述皮質類固醇選自倍他米松、丙酸倍他米松、二丙酸倍他米松、醋酸倍他米松和戊酸倍他米松中的一種或多種； 最佳地，所述皮質類固醇為倍他米松或丙酸倍他米松。
在本案的一些實施例中，本案所述的局部藥物組合物，所述皮質類固醇較佳為糖皮質激素類藥物，所述糖皮質激素類藥物按照作用時間，分為短效（如可的松、氫化可的松等）、中效（如潑尼松、甲潑尼龍等）和長效（如地塞米松、倍他米松等）三類。
在本案的一些實施例中，本案所述的局部藥物組合物為乳膏，較佳為水包油乳膏。
根據本案的實施例，所述局部藥物組合物包含；溶劑和/或促滲劑，其總含量按重量計為5%至30%。
根據本案的實施例，所述局部藥物組合物包含；表面活性劑，其總含量按重量計為0.1%至10%；且所述表面活性劑不包含單雙硬脂酸甘油酯。
根據本案的實施例，所述局部藥物組合物包含；pH調節劑，適量，且所述局部藥物組合物的pH為3-7；和其餘為水相。
根據本案的實施例，所述表面活性劑選自乳化蠟、硬脂醇聚醚類、聚山梨醇酯類（polysorbate）、西土馬哥（cetomacrogol）1000、脫水山梨醇脂肪酸酯類和聚乙二醇十六十八醚中的一種或多種，較佳為乳化蠟、硬脂醇聚醚類、聚山梨醇酯類（polysorbate）、西土馬哥1000、脫水山梨醇脂肪酸酯類和聚乙二醇十六十八醚中的至少兩種，更佳選自硬脂醇聚醚-2、硬脂醇聚醚-20、吐溫-80、吐溫-60、司盤-60和西土馬哥1000中的至少兩種，最佳選自吐溫-80、吐溫-60、司盤-60和西土馬哥1000中的兩種。
例如，所述表面活性劑包含吐溫-60和司盤-60，其中： 吐溫-60的含量按重量計為1.75%至4%，較佳為2%； 司盤-60的含量按重量計為0.25%至1.5%，較佳為0.75%。
根據本案的實施例，所述局部藥物組合物包含溶劑和/或促滲劑，所述溶劑和/或促滲劑選自丙二醇、二乙二醇單乙醚、甘油和PEG400中的一種或多種，較佳為丙二醇和/或二乙二醇單乙醚，更佳為二乙二醇單乙醚；和/或 所述局部藥物組合物包含pH調節劑，所述pH調節劑為緩衝劑，所述緩衝劑較佳選自檸檬酸鹽/檸檬酸、乙酸鹽/乙酸、磷酸鹽/磷酸、枸櫞酸鹽/枸櫞酸、丙酸鹽/丙酸、乳酸鹽/乳酸、和銨鹽/氨中的一種或多種；和/或 所述局部藥物組合物進一步包含穩定劑，其總含量按重量計為0.005%至2%，所述穩定劑較佳選自檸檬酸及其鹽、葡萄糖醛酸及其鹽、六偏磷酸鈉、六偏磷酸鋅、乙二胺四乙酸(EDTA)及其鹽和膦酸鹽中的一種或多種；和/或 所述局部藥物組合物進一步包含防腐劑，其總含量按重量計為0.005%至2%；和/或 所述局部藥物組合物進一步包含抗氧化劑，其總含量按重量計為0.005%至2%。
進一步地，本案涉及一種乳膏，其特徵在於，以所述乳膏的總重量百分比計，所述乳膏包含： 本維莫德或其藥學上可接受的鹽，其含量按重量計為0.5%至2%； 一種或多種皮質類固醇，其含量按重量計分別為0.01%至2%； 油相基質，其總含量按重量計為5%至30%；且所述油相基質不包含凡士林； 表面活性劑（乳化劑），其總含量按重量計為0.1%至10%；且所述表面活性劑（乳化劑）不包含單雙硬脂酸甘油酯； 溶劑和/或促滲劑，其總含量按重量計為5%至30%； pH調節劑，適量，且所述pH為3-7；和 其餘為水相。
在本案的一些實施例中，本案所述的乳膏，以所述乳膏的總重量百分比計，所述本維莫德或其藥學上可接受的鹽的含量按重量計為0.5%至1.75%，較佳為0.5%至1.5%，更佳為0.75%至1.25%；具體地，所述本維莫德或其藥學上可接受的鹽的含量可以為0.5%、0.75%、1%、1.25%和1.5%。
在本案的一些實施例中，本案所述的乳膏，以所述乳膏的總重量百分比計，所述皮質類固醇的含量按重量計為0.01%至1.5%，較佳為0.01%至1.25%，更佳為0.01%至1%，較佳為0.01%至0.75%，較佳為0.01%至0.5%，較佳為0.01%至0.25%，較佳為0.01%至0.2%，最佳為0.01%至0.1%；具體地，所述皮質類固醇的含量可以為0.01%、0.05%、0.075%、0.1%、0.125%、0.15%、0.175%、0.2%、0.25%、0.3%、0.5%、1%和1.5%。
在本案的一些實施例中，本案所述的乳膏，所述皮質類固醇選自阿氯米松或其衍生物、安西奈德或其衍生物、倍他米松或其衍生物、氯倍他索或其衍生物、氯可托龍或其衍生物、地奈德或其衍生物、去羥米松或其衍生物、雙氟拉松或其衍生物、氟輕鬆或其衍生物、氟替卡松或其衍生物、哈西奈德或其衍生物、烏倍他索或其衍生物、氫化可的松或其衍生物、莫米松或其衍生物、潑尼卡酯或其衍生物、曲安奈德或其衍生物、氟氫縮松或其衍生物、地塞米松或其衍生物和甲基強的松龍或其衍生物中的一種或多種； 較佳地，所述皮質類固醇選自倍他米松或其衍生物、氯可托龍或其衍生物、去羥米松或其衍生物、氟輕鬆或其衍生物、氟替卡松或其衍生物、氫化可的松或其衍生物、莫米松或其衍生物、潑尼卡酯或其衍生物、曲安奈德或其衍生物、氟氫縮松或其衍生物中的一種或多種； 更佳地，所述皮質類固醇選自倍他米松或其衍生物、氯可托龍或其衍生物、去羥米松或其衍生物、氟輕鬆或其衍生物、氟替卡松或其衍生物、氫化可的松或其衍生物、莫米松或其衍生物、潑尼卡酯或其衍生物和曲安奈德或其衍生物中的一種或多種； 更佳地，所述皮質類固醇選自倍他米松或其衍生物中的一種或多種； 更佳地，所述皮質類固醇選自丙酸倍他米松、二丙酸倍他米松、醋酸倍他米松和戊酸倍他米松中的一種或多種； 更加地，所述皮質類固醇選自丙酸倍他米松、二丙酸倍他米松、醋酸倍他米松和戊酸倍他米松中的一種； 最佳地，所述皮質類固醇為倍他米松或丙酸倍他米松。
在本案的一些實施例中，本案所述的乳膏，所述皮質類固醇較佳為糖皮質激素類藥物，所述糖皮質激素類藥物按照作用時間，分為短效（如可的松、氫化可的松等）、中效（如潑尼松、甲潑尼龍等）和長效（如地塞米松、倍他米松等）三類。
在本案的一些實施例中，本案所述的乳膏，以所述乳膏的總重量百分比計，所述油相基質的總含量為5%至30%，較佳為5%至25%，更佳為5%至20%，最佳為10%至20%。
在本案的一些實施例中，本案所述的乳膏，所述油相基質選自硬脂酸、石蠟、肉豆蔻酸異丙酯、蜂蠟、中鏈甘油三酯、高級醇和羊毛脂中的一種或多種，較佳選自硬脂酸、肉豆蔻酸異丙酯、中鏈甘油三酯、十六醇、十八醇和十六十八醇中的一種或多種。
在本案的一些實施例中，本案所述的乳膏，所述油相基質選自硬脂酸、肉豆蔻酸異丙酯、中鏈甘油三酯、十六醇、十八醇和十六十八醇中的一種或多種，每一種油相基質的含量為5%至25%，所述含量較佳為5%至20%，更佳為5%至15%，最佳為5%至10%。
在本案的一些實施例中，本案所述的乳膏，所述油相基質不包含凡士林（較佳不包含白凡士林）。
在本案的一些實施例中，本案所述的乳膏，所述表面活性劑選自乳化蠟、硬脂醇聚醚類、聚山梨醇酯類（ polysorbate）、西土馬哥1000、脫水山梨醇脂肪酸酯類和聚乙二醇十六十八醚中的一種或多種，較佳選自乳化蠟、硬脂醇聚醚類、聚山梨醇酯類（ polysorbate）、西土馬哥1000、脫水山梨醇脂肪酸酯類和聚乙二醇十六十八醚中的至少兩種，更佳選自硬脂醇聚醚-2、硬脂醇聚醚-20、吐溫-80、吐溫-60、司盤-60和西土馬哥1000中的至少兩種，最佳選自吐溫-80、吐溫-60、司盤-60和西土馬哥1000中的兩種。
在本案的一些實施例中，本案所述的乳膏，所述表面活性劑不包含單雙硬脂酸甘油酯。
在本案的一些實施例中，本案所述的乳膏，以所述乳膏的總重量百分比計，所述表面活性劑的總含量按重量計為0.1%至10%，較佳為0.5%至8%，更佳為0.5%至6%，最佳為0.75%至6%；具體地，所述表面活性劑的總含量可以為0.1%、0.25%、0.5%、0.75%、1%、1.5%、2%、3%、4%、5%和6%。
在本案的一些實施例中，本案所述的乳膏，所述表面活性劑選自硬脂醇聚醚-2、硬脂醇聚醚-20、吐溫-80、吐溫-60、司盤-60和西土馬哥1000中的至少兩種，每一種所述表面活性劑的含量按重量計為0.1%至4.25%；較佳地，所述表面活性劑選自硬脂醇聚醚-20、吐溫-80、吐溫-60、司盤-60和西土馬哥1000中的至少兩種，每一種所述表面活性劑的含量按重量計為0.1%至4%；更佳地，所述表面活性劑中的一種為吐溫-60，其含量按重量計為1.75%至4%；較佳地，吐溫-60的含量為2%。更佳地，所述表面活性劑中的一種為司盤-60，其含量按重量計為0.25%至1.5%，較佳為0.75%。
更佳地，所述表面活性劑包含吐溫-60和司盤-60，其中：吐溫-60的含量按重量計為1.75%至4%，較佳為2%；司盤-60的含量按重量計為0.25%至1.5%，較佳為0.75%。
在本案的一些實施例中，本案所述的乳膏，所述表面活性劑中的一種為吐溫-60，其含量按重量計大於1.5%。
在本案的一些實施例中，本案所述的乳膏，所述溶劑和/或促滲劑選自丙二醇、二乙二醇單乙醚、甘油和PEG400中的一種或多種，較佳為丙二醇、二乙二醇單乙醚和PEG400中的一種或多種，更佳為丙二醇和/或二乙二醇單乙醚，最佳為二乙二醇單乙醚。
在本案的一些實施例中，本案所述的乳膏，以所述乳膏的總重量百分比計，所述溶劑和/或促滲劑的總含量按重量計為5%至30%，較佳為5%至25%，更佳為5%至20%，更佳為10%至20%，最佳為10%至15%；具體地，所述表面活性劑的含量可以為5%、10%、15%、20%、25%和30%。
在本案的一些實施例中，本案所述的乳膏，所述溶劑和/或促滲劑選自丙二醇、二乙二醇單乙醚和PEG400中的一種或多種，每一種所述溶劑和/或促滲劑的含量按重量計為5%至25%；較佳地，所述溶劑和/或促滲劑為丙二醇和/或二乙二醇單乙醚，每一種所述溶劑和/或促滲劑的含量按重量計為10%至25%；最佳地，所述溶劑和/或促滲劑為二乙二醇單乙醚，其含量按重量計為10%至20%。
在本案的一些實施例中，本案所述的乳膏，所述pH調節劑為緩衝劑，所述緩衝劑較佳選自檸檬酸鹽/檸檬酸、乙酸鹽/乙酸、磷酸鹽/磷酸、枸櫞酸鹽/枸櫞酸、丙酸鹽/丙酸、乳酸鹽/乳酸、和銨鹽/氨中的一種或多種，較佳為檸檬酸鹽/檸檬酸。
在本案的一些實施例中，本案所述的乳膏，所述pH調節劑的含量為適量，調節所述乳膏的pH值至3-7；較佳地，所述乳膏的pH值至3-6；更佳地，所述乳膏的pH值至4-6；最佳地，所述乳膏的pH值至4.5-5.5；具體地，所述乳膏的pH值可以為4、4.5、5、5.5和6。
在本案的一些實施例中，所述pH調節劑的含量按重量計為0.01%至5%，較佳為0.1%至3%，更佳為0.1%至2%，更佳為0.1%至1%，最佳為0.1%至0.5%。
在本案的一些實施例中，本案所述的乳膏，所述pH調節劑為檸檬酸鹽/檸檬酸或枸櫞酸鹽/枸櫞酸，其含量為0.01%至5%；較佳地，所述pH調節劑為枸櫞酸鹽/枸櫞酸，其含量為0.1%至1%；最佳地，所述pH調節劑為枸櫞酸鹽/枸櫞酸，其含量為0.1%至0.5%。
在本案的一些實施例中，本案所述的乳膏，所述乳膏進一步包含穩定劑，其含量按重量計為0.005%至2%，較佳為0.01%至2%，更佳為0.05%至2%，更佳為0.075%至1.5%，最佳為0.1%至1%。
在本案的一些實施例中，本案所述的乳膏，所述穩定劑選自檸檬酸及其鹽、葡萄糖醛酸及其鹽、六偏磷酸鈉、六偏磷酸鋅、乙二胺四乙酸(EDTA)及其鹽和膦酸鹽中的一種或多種；較佳地，所述穩定劑為乙二胺四乙酸(EDTA)及其鹽；更佳地，所述穩定劑為EDTA-2Na。
在本案的一些實施例中，本案所述的乳膏，所述穩定劑為乙二胺四乙酸(EDTA)及其鹽，其含量按重量計為0.01%至2%；較佳地，所述穩定劑為乙二胺四乙酸(EDTA)及其鹽，其含量按重量計為0.05%至2%；更佳地，所述穩定劑為乙二胺四乙酸(EDTA)及其鹽，其含量按重量計為0.1%至1%。
在本案的一些實施例中，本案所述的乳膏進一步包含防腐劑。
如現有技術所知，可以使用有效量的防腐劑如苯紮氯銨、聚已亞甲基鹽酸（PHMB）、山梨酸、羥苯乙酯、羥苯甲酯、羥苯丙酯、水楊酸甲酯、苄醇和苯氧基乙醇等中的一種或多種。
在本案的一些實施例中，本案所述的乳膏，以所述乳膏的總重量百分比計，所述防腐劑的總含量為0.005%至1%，較佳為0.01%至0.5%，更佳為0.01%至0.25%；具體地，所述防腐劑的含量可以為0.01%、0.05%、0.1%、0.15%、0.2%和0.25%。
在本案的一些實施例中，本案所述的乳膏進一步包含抗氧化劑。
如現有技術所知，可以使用有效量的抗氧化劑如二丁基羥基甲苯（BHT）、乙二胺四乙酸二鈉（EDTA-2Na）、丁基羥基茴香醚（BHA）、維生素E、維生素E醋酸酯和維生素E菸鹼酸酯等中的一種或多種。
在本案的一些實施例中，本案所述的乳膏，以所述乳膏的總重量百分比計，所述抗氧化劑的總含量為0.001%至1%，較佳為0.01%至0.5%，更佳為0.01%至0.1%；具體地，所述抗氧化劑的含量可以為0.01%、0.05%、0.1%、0.15、0.2、0.3%、0.5%和1%。
在本案的一些實施例中，本案所述的乳膏粒徑小於10 μm，較佳為1-5 μm，更佳為1-3 μm。
在本案的一些實施例中，本案所述的乳膏，以所述乳膏的總重量百分比計，所述本維莫德或其藥學上可接受的鹽的含量為0.5%至1.5%；所述皮質類固醇（較佳為倍他米松或其衍生物）的含量為0.01%至0.25%；所述油相基質不包含凡士林（較佳為不包含白凡士林）；所述表面活性劑不包含單雙硬脂酸甘油酯且選自硬脂醇聚醚-2、硬脂醇聚醚-20、吐溫-80、吐溫-60、司盤-60和西土馬哥1000中的至少兩種，所述表面活性劑的總含量為0.5%至6%；所述溶劑和/或促滲劑選自丙二醇、二乙二醇單乙醚和PEG400中的一種或多種，其總含量按重量計為5%至25%；所述pH調節劑為檸檬酸鹽/檸檬酸或枸櫞酸鹽/枸櫞酸，其含量為0.01%至5%；所述穩定劑為乙二胺四乙酸(EDTA) 及其鹽，其含量按重量計為0.01%至2%；所述防腐劑（較佳為羥苯甲酯或羥苯乙酯）的總含量為0.01%至0.5%；且所述抗氧化劑（較佳為BHT）的總含量為0.01%至0.5%。
本案的另一方面涉及一種如上所述乳膏的製備方法，所述製備方法包括以下步驟： 1）配製油相：向合適大小的容器中加入油相基質、溶劑和/或促滲劑、表面活性劑以及任選地防腐劑和抗氧化劑，開始混合並加熱至65-80 ℃以將上述成分攪拌溶解；然後加入活性成分，攪拌溶解，保溫備用； 2）配製水相：將pH調節劑、穩定劑以及任選地防腐劑和抗氧化劑加入純化水中，65-80 ℃加熱攪拌以使所有物質溶解，保溫備用； 3）乳化：將油相加入水相中或將水相加入油相中，保持溫度65-80 ℃，開啟攪拌，攪拌均勻後開啟均質，均質完成後將所有物質轉移至儲存容器中冷卻，得到所述乳膏。
本案進一步涉及一種如上所述的局部藥物組合物或乳膏在製備用於治療和/或預防皮膚病或障礙的藥物中的用途，所述皮膚病選自銀屑病、異位性皮膚炎、痤瘡和皮膚搔癢。
本案進一步涉及一種如上所述的局部藥物組合物或乳膏在製備用於治療和/或預防銀屑病的藥物中的用途。
本案還涉及一種治療和/或預防皮膚病或障礙的方法，其包括給予所需患者治療有效量的如上所述的局部藥物組合物或乳膏，所述皮膚病或障礙選自銀屑病、異位性皮膚炎、痤瘡和皮膚搔癢。
本案還涉及一種治療和/或預防銀屑病的方法，其包括給予所需患者治療有效量的如上所述的局部藥物組合物或乳膏。
本案還涉及一種如上所述的局部藥物組合物或乳膏用作藥物，例如局部藥物。
本案還涉及一種如上所述的局部藥物組合物或乳膏用作治療和/或預防皮膚病或障礙的藥物，所述的皮膚病或障礙選自銀屑病、異位性皮膚炎、痤瘡和皮膚搔癢。
本案還涉及一種如上所述的局部藥物組合物或乳膏用作治療和/或預防銀屑病的藥物。
較佳地，本案所述的皮膚病或障礙為銀屑病。
用語定義和說明
除非另有說明，本案說明書和發明申請專利範圍中記載的用語定義，包括其作為實例的定義、示例性的定義、較佳的定義、表格中記載的定義、實施例中具體成分的定義等，可以彼此之間任意組合和結合。這樣的組合和結合應當屬於本案說明書記載的範圍內。
針對藥物或藥理學活性劑而言，用語「治療有效量」是指無毒的但能達到預期效果的藥物或藥劑的足夠用量。有效量的確定因人而異，取決於受體的年齡和一般情況，也取決於具體的活性物質，個案中合適的有效量可以由該發明所屬技術領域中具有通常知識者根據常規試驗確定。
用語「患者」是指需要預防或治療皮膚病或障礙的患者，其中患者為哺乳動物，例如選自齧齒類、牛、豬、狗、貓和靈長類動物，較佳為人。
為避免歧義，本文中所涉及的某一類型輔料如油性基質的含量是指總的含量。若該類型輔料含有不止一種成分時，是指所有成分含量的總和，並非每一種成分單獨的含量。若明確註明為「每一種」的含量即是每一種成分單獨的含量。
本文所使用的，單數形式的「一個」、「一種」和「該」包括複數引用，反之亦然，除非上下文另外明確指出。
當將用語「約」應用於諸如pH、濃度、溫度等的參數時，表明該參數可以變化±10%，並且有時更佳地在±5%之內。 如該發明所屬技術領域中具有通常知識者將理解的，當參數不是關鍵時，通常僅出於說明目的給出數字，而不是限制。
有益效果
本案提供的局部藥物組合物或乳膏，其在對銀屑病、異位性皮膚炎或其他免疫、發炎性和自體免疫性疾病個體施用過程中，對疾病療效具有協同作用，高於各個單活性成分藥物的療效，並有利於減輕皮質類固醇的副作用，提高個體的使用依從性。具體如下：
1、較單藥有療效的提升—協同作用
銀屑病的治療重點在於實現銀屑病斑塊的完全清除，其干預路徑包括抑制炎症過程，恢復和維持角質形成細胞的正常增殖和分化，調節機體免疫，維持皮膚穩態。針對銀屑病的關鍵致病因素，本文揭露的局部藥物組合物或乳膏（較佳為本維莫德-丙酸倍他米松複方製劑）預期能產生協同和互補效應，可覆蓋銀屑病病理過程的多個環節，實現多管齊下、取長補短，達到優於單藥的目的。
a）皮質類固醇（較佳為丙酸倍他米松）具有強大的抗發炎、抗過敏和免疫抑制作用，可抑制銀屑病皮膚損傷局部的炎症，恢復皮膚組織的正常結構和功能，從而達到治療銀屑病的目的。
b）本維莫德能夠啟動AhR，促進皮膚細胞正常分化，抑制角質形成細胞異常角化；對Th1、Th2、Th17和T-reg細胞具有調節作用；並能上調絲聚蛋白等皮膚屏障蛋白的表達，促進破損皮膚的修復和皮膚屏障功能完整，並透過Nrf2調節皮膚細胞抗氧化蛋白的表達，從而緩解氧化應激並恢復皮膚穩態。
c）本文揭露的局部藥物組合物或乳膏（較佳為本維莫德-丙酸倍他米松複方製劑）預期能夠以協同的方式抑制發炎性細胞及其細胞因子，如抑制Th1和Th17及其細胞因子的釋放，抑制角質形成細胞啟動及其異常增殖和分化，有助於炎症消退並保持角質形成細胞的持續穩態。
d）皮質類固醇（較佳為丙酸倍他米松）在單獨應用的時候可以抑制Th1、Th2和Th17，而本維莫德可抑制CD4 +T細胞的增殖，提高免疫調節因子IL-10的水平，提高機體的免疫耐受。
因此，本文揭露的局部藥物組合物或乳膏（較佳為本維莫德-丙酸倍他米松複方製劑）預期能夠起到協同作用，加強抗發炎作用。
2、降低單藥治療相關的副作用—安全性
皮質類固醇長期持續單獨使用可能導致皮膚厚度減少，經皮水分流失增加，進而造成皮膚萎縮、毛細血管擴張、皮膚屏障功能受損等。其引起的真皮萎縮常常發生在用藥部位，主要源自於其結合特殊的受體後降低膠原蛋白的合成。對於皮膚萎縮，目前除微創手術注射相關皮膚組織外，尚無較好的治療方式。本維莫德可以透過啟動AhR調節角質形成細胞的分化，增加屏障相關蛋白基因的表達，改善皮膚屏障的完整性，防止經表皮水分流失，減輕皮質類固醇導致的皮膚萎縮的發生，降低與皮質類固醇治療相關的風險，提供更好的安全性。
另一方面，兩種活性成分的藥理作用機制不同，作用靶點不同，本維莫德是局部起效，進入體內循環系統的濃度極低，在藥物的吸收、分佈、代謝和排泄各環節不和皮質類固醇發生相互作用，也不存在相同或相似的靶器官毒性或不良反應，兩者聯合不會導致毒性的疊加而導致明顯的毒理學擔憂。
3、依從性
本案利用了皮質類固醇治療病灶的快速反應，以及使用本維莫德緩解期長的特點，大大提高患者對治療的接受度，可為患者提供良好的便利性，並有助於促進患者在長期管理期間適應治療，將有助於提升患者對治療的接受度和治療信心。搔癢是銀屑病患者的重要症狀，本文揭露的局部藥物組合物或乳膏（較佳為本維莫德-丙酸倍他米松複方製劑）有望實現快速止癢功效，從而更快且更好地改善患者的生活品質，對患者治療依從性具有正向意義。
4、配方獨特性
本案所揭露的配方與上市單方產品本維莫德乳膏和丙酸倍他米松乳膏的配方有很大的不同，包括每種輔料的配比均有其獨特性，衝破了常規的技術思維。經過申請人創造性的勞動，本案揭露的配方成分及配方配比製成的局部藥物組合物和/或乳膏具有十分優異的穿皮效果。
以下結合實施例用於進一步描述本案，但這些實施例並非限制著本案的範圍。下述實施例中製備的乳膏均按照上述記載的製備方法製得。若未註明具體條件的實驗方法，通常按照常規條件進行。
實施例1 初始配方的確定
透過對比市售單方產品本維莫德乳膏和丙酸倍他米松乳膏的說明書揭露的配方（表1），兩者均為常見的乳膏劑，分別由水相、油相、乳化劑、溶劑、防腐劑組成。兩者輔料功能類似，均選擇丙二醇作為溶劑，油相基質類似，均包含白凡士林、液體石蠟等，水相均為純化水，僅乳化劑種類稍有差異。
根據表1，初步配方組成見表2和表3，並製得製劑1、製劑2、製劑3、製劑4、製劑5和製劑6。
從製劑1至製劑3的製備中，發現5%丙二醇可以很好溶解兩個活性成分，故調整丙二醇用量為5%，並調整兩者活性成分的含量，適當調整乳化劑，製得製劑4、製劑5和製劑6。
表1：
本維莫德乳膏 丙酸倍他米松乳膏
輔料 溶劑 丙二醇 丙二醇、肉豆蔻酸異丙酯、聚乙二醇
乳化劑 單雙硬脂酸甘油酯、聚山梨醇酯80 甘油脂肪酸酯、聚二甲基矽氧烷、聚乙二醇硬脂酸酯
油相 十六醇、白凡土林、輕質液體石蠟 凡士林、白蠟、羧乙烯基聚合物、十六醇
水相 純化水 純化水
其他 羥苯乙酯 冰醋酸、乙酸鈉 磷酸二氫鉀、D-山梨糖醇、羥苯甲酯、羥苯丁酯
表2：
製劑編號 1 2 3 配方作用
配方組成 比例% （重量比） 比例% 比例%
本維莫德 1.00 1.00 1.00 API
丙酸倍他米松 0.064 0.064 0.064 API
丙二醇 15.00 5.00 5.00 溶劑
十六醇 8.50 8.50 8.50 油相基質
白凡士林 9.00 9.00 7.00
輕質液體石蠟 6.00 6.00 6.00
單雙硬脂酸甘油酯 5.00 5.00 5.00 乳化劑
聚山梨醇酯80 1.00 1.00 2.00
羥苯甲酯 0.10 0.10 0.10 防腐劑
檸檬酸鈉 0.19 0.19 0.19 pH調節劑
檸檬酸 0.08 0.08 0.08
純化水 54.066 64.066 65.066 水相
總計 100.00 100.00 100.00 N/A
表3：
製劑編號 4 5 6 配方作用
配方組成 比例% 比例% 比例%
本維莫德 0.5 1.00 2.00 API
丙酸倍他米松 0.032 0.064 0.128 API
丙二醇 5.00 5.00 5.00 溶劑
十六醇 8.50 8.50 8.50 油相基質
白凡士林 12.00 9.00 15.00
輕質液體石蠟 6.00 6.00 6.00
單雙硬脂酸甘油酯 5.00 5.00 5.00 乳化劑
聚二甲基矽氧烷 1.00 1.00 2.00
甘油脂肪酸酯 1.00 1.00 1.00
羥苯甲酯 0.10 0.10 0.10 防腐劑
檸檬酸鈉 0.19 0.19 0.19 pH調節劑
檸檬酸 0.08 0.08 0.08
純化水 60.598 63.066 55.002 水相
總計 100.00 100.00 100.00 N/A
實施例2 製劑1至製劑7的理化性質研究
透過顯微鏡觀察實施例1製得的6個乳膏的粒徑，發現實施例製得的6批乳膏的乳滴粒徑均較大並且不均勻。且乳膏成品外觀成霜狀，顏色偏灰。另外，上述6批乳膏在製備過程中均出現油水分離的現象。相關顯微圖（400倍）詳見圖1至圖6。
實施例3 配方優化
根據製劑1至製劑6的粒徑結果，考慮繼續優化配方。透過調整油相基質並同步調整適宜的乳化劑。具體調整見表4。
表4：
製劑 7 製劑 8 製劑 9 製劑 10 作用
配方組成 比例 % 配方組成 比例 % 配方組成 比例 % 配方組成 比例 %
本維莫德 1.00 本維莫德 1.00 本維莫德 1.00 本維莫德 1.00 API
丙酸倍他米松 0.064 丙酸倍他米松 0.064 丙酸倍他米松 0.064 丙酸倍他米松 0.064 API
丙二醇 5.00 丙二醇 5.00 丙二醇 5.00 丙二醇 5.00 溶劑
十六醇 8.50 單雙硬脂酸甘油酯 3.00 十六醇 7.00 十六十八醇 6.00 油相基質
白凡士林 7.00 中鏈甘油三酯 5.00 白凡士林 7.00 肉豆蔻酸異丙酯 5.00
輕質液體石蠟 6.00 / / 輕質液體石蠟 6.00 中鏈甘油三酯 8.00
單雙硬脂酸甘油酯 5.00 聚乙二醇-7 硬脂酸酯 12 聚乙二醇硬脂酸酯 8.00 吐溫60 3 乳化劑
西土馬哥1000 2.00 油醯聚氧乙烯甘油酯 4 吐溫80 1.50 司盤60 0.75
羥苯甲酯 0.10 羥苯甲酯 0.10 羥苯甲酯 0.10 羥苯甲酯 0.14 防腐劑
檸檬酸鈉 0.19 檸檬酸鈉 0.19 檸檬酸鈉 0.19 枸櫞酸鈉 0.19 pH調節劑
檸檬酸 0.08 檸檬酸 0.08 檸檬酸 0.08 枸櫞酸 0.08
純化水 65.066 純化水 69.566 純化水 64.066 純化水 70.776 水相
總計 100.00 總計 100.00 總計 100.00 總計 100.00 N/A
對各種配方進行無數次逐一分析和組合後，發現當乳膏配方中不含白凡士林和單雙硬脂酸甘油酯（製劑10）時，均質後的乳滴粒徑均勻，且粒徑均在10微米以下（圖7）；而製劑7、製劑8和製劑9在均質後，乳滴粒徑不均一並偏大，且呈現油水分離的現象（圖8至圖10）。因此，把製劑10的配方作為最優配方繼續研究。
實施例4 乳化劑研究
以製劑10的配方為基礎，考察不同乳化劑對乳膏乳滴粒徑的影響，考察的乳化劑包含吐溫60和司盤60、聚氧乙烯(54)氫化蓖麻油、聚乙二醇-7 硬脂酸酯和油醯聚氧乙烯甘油酯以及西土馬哥1000，透過該研究進一步選擇最佳的乳化劑。不同乳化劑考察的配方見表5。
表5：
製劑 10 製劑 11 製劑 12 製劑 13 作用
配方組成 比例 % 配方組成 比例 % 配方組成 比例 % 配方組成 比例 %
本維莫德 1.00 本維莫德 1.00 本維莫德 1.00 本維莫德 1.00 API
丙酸倍他米松 0.064 丙酸倍他米松 0.064 丙酸倍他米松 0.064 丙酸倍他米松 0.064 API
丙二醇 5.00 丙二醇 5.00 丙二醇 5.00 丙二醇 5.00 溶劑
十六十八醇 6.00 十六十八醇 6.00 十六十八醇 6.00 十六十八醇 6.00 油相基質
肉豆蔻酸異丙酯 5.00 肉豆蔻酸異丙酯 5.00 肉豆蔻酸異丙酯 5.00 肉豆蔻酸異丙酯 5.00
中鏈甘油三酯 8.00 中鏈甘油三酯 8.00 中鏈甘油三酯 8.00 中鏈甘油三酯 8.00
吐溫60 2.00 聚氧乙烯(54)氫化蓖麻油 2.00 聚乙二醇-7 硬脂酸酯 3.00 西土馬哥1000 2.00 乳化劑
司盤60 0.75 / / 油醯聚氧乙烯甘油酯 1.00 / /
羥苯甲酯 0.14 羥苯甲酯 0.14 羥苯甲酯 0.14 羥苯甲酯 0.14 防腐劑
檸檬酸鈉 0.19 檸檬酸鈉 0.19 檸檬酸鈉 0.19 檸檬酸鈉 0.19 pH調節劑
檸檬酸 0.08 檸檬酸 0.08 檸檬酸 0.08 檸檬酸 0.08
純化水 71.776 純化水 72.526 純化水 70.526 純化水 72.526 水相
總計 100.00 總計 100.00 總計 100.00 總計 100.00 N/A
經驗證，按照上述配方製得的製劑11至製劑13大部分乳滴粒徑分佈不均一，個別大於10微米，大多分佈在6微米左右，具體可從圖11至圖13中看出。而製劑10仍然是乳化效果最好的配方，見圖14。
實施例5 乳化劑比例研究
確定製劑10配方為最優配方後，申請人擬透過調整吐溫60與司盤60的比例，研究該因素對製劑理化性質的影響，所製得的製劑配方及比例如下表6。
表6：
製劑編號 10 10-1 10-2 10-3 10-4 作用
配方組成 比例% 比例% 比例% 比例% 比例%
本維莫德 1.00 1.00 1.00 1.00 1.00 API
丙酸倍他米松 0.064 0.064 0.064 0.064 0.064 API
丙二醇 5.00 5.00 5.00 5.00 5.00 溶劑
十六十八醇 6.00 6.00 6.00 6.00 6.00 油相基質
肉豆蔻酸異丙酯 5.00 5.00 5.00 5.00 5.00
中鏈甘油三酯 8.00 8.00 8.00 8.00 8.00
吐溫60 2.00 1.5.00 1.5.00 1.5.00 1.5.00 乳化劑
司盤60 0.75 0.75 1.00 1.50 2.00
EDTA-2Na / / 0.10 0.10 0.10 螯合劑
羥苯甲酯 0.14 0.14 0.14 0.14 0.14 防腐劑
檸檬酸鈉 0.19 適量 0.19 0.19 0.19 pH調節劑
檸檬酸 0.08 適量 0.08 0.08 0.08
純化水 71.776 加至100 71.926 71.426 70.926 水相
總計 100.00 100.00 100.00 100.00 100.00 N/A
經驗證，製劑10-1、製劑10-2、製劑10-3和製劑10-4均質後乳滴粒徑不均一並增大，且均質後乳液迅速油水分離，並有大於10微米的大乳滴，隨著均質時間延長或者隨著均質轉速提高，乳滴粒徑及均一性均沒有明顯改善，具體可見圖15-18。而製劑10的乳滴粒徑均一，在5微米以下，見圖19。因此，乳化劑的配方及比例為：吐溫60，用量2%；和司盤60，用量0.75%。
實施例6 穩定性研究
將製劑10得到的乳膏進行穩定性研究，透過對比放置0天、30 ℃放置1個月和40 ℃放置3個月後，發現製得的乳膏沒有原料藥析出，pH值和乳滴粒徑均穩定（粒徑圖對比見圖20至圖22），且在穩定性過程中雜質含量無明顯區別。
實施例7 穿皮實驗
基於製劑10的配方製備成多規格樣品，分別是製劑14、製劑15和製劑16，三個製劑的區別僅在於本維莫德和丙酸倍他米松的含量不同。
穿皮實驗步驟如下：
取製劑14、製劑15和製劑16進行體外穿皮試驗，評估皮內滯留量和滲透性。將豬皮（厚度0.8~1.0 mm）安裝在LOGAN System 918垂直型擴散池上，暴露1.77 cm 2的表面積。將擴散池連接到多通道泵上，轉速600 rpm，受藥端媒液為pH 7.4的PBS（磷酸鹽緩衝液）。將每個池放置在加熱歧管中平衡溫度，確保皮膚表面溫度為32 ℃（在給藥前至少30 min）。以每平方釐米10 mg試驗樣品的劑量加樣。在4、8、12、16、20、24 h收集受藥端媒液，以測量滲透皮膚的活性成分。24 h取樣結束後，用棉簽擦拭皮膚，除去任何被認為不滲透皮膚的殘留樣品。將皮膚層剪碎加入甲醇超音波提取藥物，以高效能液相層析檢測本維莫德和丙酸倍他米松的濃度。回收的藥物濃度用於計算本維莫德和丙酸倍他米松的皮膚滯留量。本維莫德成分的穿皮檢測結果見表7，滯留量比較見圖23；丙酸倍他米松成分的穿皮檢測結果見表8，其滯留量比較見圖24。
表7：
體外穿皮檢測結果 — 本維莫德
製劑編號 規格 （本維莫德 / 丙酸倍他米松） 滯留量μg/g 滲透率%
14 0.5% / 0.032% 6.121 0.00274
15 1% / 0.064% 9.579 0.00250
16 2% / 0.128% 10.83 0.00392
本維莫德乳膏 1% 本維莫德 4.893 0.00760
表8：
體外穿皮檢測結果 — 丙酸倍他米松
製劑編號 規格 （本維莫德 / 丙酸倍他米松） 滯留量μg/g 滲透率%
14 0.5% / 0.032% 0.3062 0.00963
15 1% / 0.064% 0.4615 0.00589
16 2% / 0.128% 0.6392 0.00774
丙酸倍他米松乳膏 0.064% 丙酸倍他米松 1.284 0.0241
由表7可知，製劑14、製劑15和製劑16中本維莫德的滯留量均高於單方本維莫德乳膏；而由表8可知，上述三種製劑中，丙酸倍他米松的滯留量均低於單方丙酸倍他米松。因此，為提高丙酸倍他米松的滯留量，需要進一步優化配方。
實施例8 溶劑和/或促滲劑研究
為提高丙酸倍他米松的滯留量，考察了不同溶劑和/或促滲劑的種類和用量，見下表中製劑17、製劑18、製劑19和製劑20的成分和比例。
表9：
製劑編號 17 18 19 20 作用
配方組成 比例% 比例% 比例% 比例%
本維莫德 1.00 1.00 1.00 1.00 API
丙酸倍他米松 0.064 0.064 0.064 0.064 API
丙二醇 15.00 5.00 N/A N/A 溶劑
二乙二醇單乙醚 N/A 5.00 10.00 15.00 溶劑、促滲劑
十六十八醇 5.00 5.00 5.00 5.00 油相基質
肉豆蔻酸異丙酯 5.00 5.00 5.00 5.00
中鏈甘油三酯 5.00 5.00 5.00 5.00
吐溫60 2.00 2.00 2.00 2.00 乳化劑
司盤60 0.75 0.75 0.75 0.75
EDTA-2Na 0.10 0.10 0.10 0.10 穩定劑
二丁基羥基甲苯 0.10 0.10 0.10 0.10 抗氧化劑
羥苯甲酯 0.14 0.14 0.14 0.14 防腐劑
檸檬酸鈉 0.19 0.19 0.19 0.19 pH調節劑
檸檬酸 0.08 0.08 0.08 0.08
純化水 65.576 70.576 70.576 65.576 水相
總計 100.00 100.00 100.00 100.00 N/A
經驗證，製劑20大部分乳滴粒徑較大（見圖25），不均一，並出現油水分離。製劑17至製劑19粒徑較小並且較均勻，大部分分佈在1~5 µm，個別在8 µm左右（見圖26至圖28）。
製劑17和製劑18的本維莫德成分的穿皮檢測結果見表10，滯留量比較見圖29；製劑17和製劑18的丙酸倍他米松成分的穿皮檢測結果見表11，其滯留量比較見圖30。
製劑19和製劑20的本維莫德成分的穿皮檢測結果見表12，滯留量比較見圖31；製劑19和製劑20的丙酸倍他米松成分的穿皮檢測結果見表13，其滯留量比較見圖32。
表10：
製劑 17 與製劑 18 的體外穿皮檢測結果 — 本維莫德
製劑編號 滯留量μg/g 滲透率% 備註
17 32.36 0.00438 丙二醇用量增加至15%
18 36.75 0.00683 丙二醇5%、二乙二醇單乙醚5%
1% 本維莫德乳膏 30.39 0.00639
表11：
製劑 17 與製劑 18 的體外穿皮檢測結果 — 丙酸倍他米松
製劑編號 滯留量μg/g 滲透率% 備註
17 1.160 0.007567 丙二醇用量增加至15%
18 1.585 0.006902 丙二醇5%、二乙二醇單乙醚5%
0.064% 丙酸倍他米松乳膏 2.865 0.011114
表12：
製劑 19 與製劑 20 的體外穿皮檢測結果 — 本維莫德
製劑編號 滯留量μg/g 滲透率% 備註
19 52.38 0.00447 二乙二醇單乙醚10%
20 55.27 0.00500 二乙二醇單乙醚15%
1% 本維莫德乳膏 68.33 0.00266
表13：
製劑 19 與製劑 20 的體外穿皮檢測結果 — 丙酸倍他米松
製劑編號 滯留量μg/g 滲透率% 備註
19 1.730 0.0285 二乙二醇單乙醚10%
20 2.011 0.0349 二乙二醇單乙醚15%
0.064% 丙酸倍他米松乳膏 1.837 0.0209
根據以上內容可分析得到，
1）丙二醇用量增加至15%的樣品（製劑17），體外穿皮實驗中本維莫德的滯留量與本維莫德乳膏接近；但丙酸倍他米松的滯留量低於丙酸倍他米松乳膏；
2）丙二醇用量5%、二乙二醇單乙醚用量5%的樣品（製劑18），體外穿皮實驗中本維莫德成分的滯留量與本維莫德乳膏接近；但丙酸倍他米松的滯留量低於丙酸倍他米松乳膏；
3）二乙二醇單乙醚作為促滲劑，且二乙二醇單乙醚用量為10%的樣品（製劑19）體外穿皮實驗中本維莫德成分的滯留量與本維莫德乳膏接近；丙酸倍他米松的滯留量與丙酸倍他米松乳膏接近；
4）二乙二醇單乙醚作為促滲劑，且二乙二醇單乙醚用量為15%的樣品（製劑20），體外穿皮實驗中本維莫德成分的滯留量與本維莫德乳膏接近；丙酸倍他米松的滯留量與丙酸倍他米松乳膏接近。
但製劑20乳滴大小不均一，因此，二乙二醇單乙醚，用量為10%是比較理想的溶劑和/或促滲劑。
對比例10：按照表14處方製備製劑
表14：
處方組成 比例% 處方量（g）
本維莫德 1 1
二丙酸倍他米松 0.064 0.064
薄荷醇 0.5 0.5
丁基化羥基苯甲醚（BHA） 0.1 0.1
丙二醇 15 15
聚山梨醇酯80 10 10
單雙硬脂酸甘油酯 10 10
十六十八醇 10 10
0.1M HCl 適量 適量
0.1M NaOH 適量 適量
純化水 53.336 53.336
總計 100.00 100.00
製備步驟如下：
油相：稱取處方量的丙二醇、置於水浴鍋中加熱至60 ℃，加入本維莫德、二丙酸倍他米松、BHA、薄荷醇攪拌至溶解，加入單硬脂酸甘油酯、十六十八醇攪拌至熔融，保溫20 min備用。
水相：稱取處方量的聚山梨醇酯80加入處方量的純化水中，攪拌使溶解，完全溶解後使用0.1 mol HCl和0.1 mol NaOH調節pH至6.0~7.0，保溫備用。
攪拌：保持溫度60 ℃，將水相加入到油相中，攪拌1 min，後於室溫下攪拌1 min，靜置產品至室溫。
結果：乳膏在室溫下攪拌一分鐘後變黏稠，停止攪拌靜置至室溫後使用顯微觀察顯示乳滴粒徑分佈不均，小者在5微米左右，大者在10微米以上；使用顯微鏡偏光查看發現有針狀及簇狀晶體樣析出，如圖33所示。
以上描述揭露了本案較佳的實施例。本案的實施例將只是說明性的，而非旨在以任何方式限制本發明的範圍。在本案精神的範圍內，該發明所屬技術領域中具有通常知識者對本案具體揭露的實施例所作出的修改和改進，均應涵蓋在本案發明申請專利範圍所限定的保護範圍內。該發明所屬技術領域中具有通常知識者可以使用上文的描述最大限度地利用本案。
無
圖1為製劑1的粒徑顯微圖（400倍）。 圖2為製劑2的粒徑顯微圖（400倍）。 圖3為製劑3的粒徑顯微圖（400倍）。 圖4為製劑4的粒徑顯微圖（400倍）。 圖5為製劑5的粒徑顯微圖（400倍）。 圖6為製劑6的粒徑顯微圖（400倍）。 圖7為製劑10的粒徑顯微圖（400倍）。 圖8為製劑7的粒徑顯微圖（400倍）。 圖9為製劑8的粒徑顯微圖（400倍）。 圖10為製劑9的粒徑顯微圖（400倍）。 圖11為製劑11的粒徑顯微圖（400倍）。 圖12為製劑12的粒徑顯微圖（400倍）。 圖13為製劑13的粒徑顯微圖（400倍）。 圖14為製劑10的粒徑顯微圖（400倍）。 圖15為製劑10-1的粒徑顯微圖（400倍）。 圖16為製劑10-2的粒徑顯微圖（400倍）。 圖17為製劑10-3的粒徑顯微圖（400倍）。 圖18為製劑10-4的粒徑顯微圖（400倍）。 圖19為製劑10的粒徑顯微圖（400倍）。 圖20為製劑10放置0天的粒徑顯微圖（400倍）。 圖21為製劑10在30 ℃放置1個月的粒徑顯微圖（400倍）。 圖22為製劑10在40 ℃放置3個月的粒徑顯微圖（400倍）。 圖23為體外穿皮實驗中製劑14、製劑15和製劑16中本維莫德成分的滯留量對比。 圖24為體外穿皮實驗中製劑14、製劑15和製劑16中丙酸倍他米松成分的滯留量對比。 圖25為製劑20的粒徑顯微圖（400倍）。 圖26為製劑17的粒徑顯微圖（400倍）。 圖27為製劑18的粒徑顯微圖（400倍）。 圖28為製劑19的粒徑顯微圖（400倍）。 圖29為體外穿皮實驗中製劑17和製劑18中本維莫德成分的滯留量對比。 圖30為體外穿皮實驗中製劑17和製劑18中丙酸倍他米松成分的滯留量對比。 圖31為體外穿皮實驗中製劑19和製劑20中本維莫德成分的滯留量對比。 圖32為體外穿皮實驗中製劑19和製劑20中丙酸倍他米松成分的滯留量對比。 圖33為對比例的粒徑顯微圖（400倍）。

Claims (10)

  1. 一種局部藥物組合物，其特徵在於，以該局部藥物組合物的總重量百分比計，該局部藥物組合物包含： 本維莫德或其藥學上可接受的鹽，其含量按重量計為0.5%至2%，較佳為0.5%至1.5%，較佳為0.5%至1.25%，更佳為0.75%至1%； 一種或多種皮質類固醇，其含量按重量計分別為0.01%至2%，較佳為0.01%至0.25%；以及 藥學上可接受的適於局部使用的輔料，其中該輔料不包含凡士林和單雙硬脂酸甘油酯； 較佳地，該皮質類固醇為倍他米松或其衍生物中的一種或多種。
  2. 如請求項1所述的局部藥物組合物，其特徵在於，該局部藥物組合物為乳膏，較佳為水包油乳膏。
  3. 如請求項2所述的局部藥物組合物，其特徵在於，該局部藥物組合物更包含： 油相基質，其總含量按重量計為5%至30%；且該油相基質不包含凡士林。
  4. 如請求項2或3所述的局部藥物組合物，其特徵在於，該局部藥物組合物更包含： 溶劑和/或促滲劑，其總含量按重量計為5%至30%。
  5. 如請求項3或4所述的局部藥物組合物，其特徵在於，該局部藥物組合物更包含： 表面活性劑，其總含量按重量計為0.1%至10%；且該表面活性劑不包含單雙硬脂酸甘油酯。
  6. 如請求項5所述的局部藥物組合物，其特徵在於，該局部藥物組合物更包含： pH調節劑，適量，且該局部藥物組合物的pH為3-7；和 其餘為水相。
  7. 如請求項5或6所述的局部藥物組合物，其特徵在於，該表面活性劑選自乳化蠟、硬脂醇聚醚類、聚山梨醇酯類、西土馬哥1000、脫水山梨醇脂肪酸酯類和聚乙二醇十六十八醚中的一種或多種，較佳為乳化蠟、硬脂醇聚醚類、聚山梨醇酯類、西土馬哥1000、脫水山梨醇脂肪酸酯類和聚乙二醇十六十八醚中的至少兩種，更佳為選自硬脂醇聚醚-2、硬脂醇聚醚-20、吐溫-80、吐溫-60、司盤-60和西土馬哥1000中的至少兩種，最佳為選自吐溫-80、吐溫-60、司盤-60和西土馬哥1000中的兩種； 例如，該表面活性劑包含吐溫-60和司盤-60，其中： 吐溫-60的含量按重量計為1.75%至4%，較佳為2%； 司盤-60的含量按重量計為0.25%至1.5%，較佳為0.75%。
  8. 如請求項2至7中任一項所述的局部藥物組合物，其特徵在於： 該局部藥物組合物更包含溶劑和/或促滲劑，該溶劑和/或促滲劑選自丙二醇、二乙二醇單乙醚、甘油和PEG400中的一種或多種，較佳為丙二醇和/或二乙二醇單乙醚，更佳為二乙二醇單乙醚；和/或 該局部藥物組合物更包含pH調節劑，該pH調節劑為緩衝劑，該緩衝劑較佳為選自檸檬酸鹽/檸檬酸、乙酸鹽/乙酸、磷酸鹽/磷酸、枸櫞酸鹽/枸櫞酸、丙酸鹽/丙酸、乳酸鹽/乳酸、和銨鹽/氨中的一種或多種；和/或 該局部藥物組合物更包含穩定劑，該穩定劑總含量按重量計為0.005%至2%，該穩定劑較佳為選自檸檬酸及其鹽、葡萄糖醛酸及其鹽、六偏磷酸鈉、六偏磷酸鋅、乙二胺四乙酸(EDTA)及其鹽和膦酸鹽中的一種或多種；和/或 該局部藥物組合物更包含防腐劑，其總含量按重量計為0.005%至2%；和/或 該局部藥物組合物更包含抗氧化劑，其總含量按重量計為0.005%至2%。
  9. 一種如請求項3至8中任一項所述的局部藥物組合物的製備方法，其特徵在於，包括以下步驟： 1）配製油相：向合適大小的容器中加入油相基質、溶劑和/或促滲劑、表面活性劑以及任選地防腐劑和抗氧化劑，開始混合並加熱至65-80 ℃以將該油相基質、該溶劑和/或該促滲劑、該表面活性劑以及任選地該防腐劑和該抗氧化劑攪拌溶解；然後加入活性成分，攪拌溶解，保溫備用； 2）配製水相：將pH調節劑、穩定劑以及任選地防腐劑和抗氧化劑加入純化水中，65-80 ℃加熱攪拌使該pH調節劑、該穩定劑以及任選地該防腐劑和該抗氧化劑溶解，保溫備用； 3）乳化：將該油相加入該水相中或將該水相加入該油相中，保持溫度65-80 ℃，開啟攪拌，攪拌均勻後開啟均質，均質完成後將所得均質物轉移至儲存容器中冷卻，得到該局部藥物組合物。
  10. 一種如請求項1至8中任一項所述的局部藥物組合物在製備用於治療和/或預防一皮膚病或障礙的藥物中的用途，該皮膚病或障礙選自銀屑病、異位性皮膚炎、痤瘡和皮膚搔癢，較佳為銀屑病。
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