[go: up one dir, main page]

TW202430558A - 人類免疫球蛋白重鏈長cdr3轉殖基因構築體及其用途 - Google Patents

人類免疫球蛋白重鏈長cdr3轉殖基因構築體及其用途 Download PDF

Info

Publication number
TW202430558A
TW202430558A TW113101300A TW113101300A TW202430558A TW 202430558 A TW202430558 A TW 202430558A TW 113101300 A TW113101300 A TW 113101300A TW 113101300 A TW113101300 A TW 113101300A TW 202430558 A TW202430558 A TW 202430558A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
transgenic
fusion
human
transgenic construct
construct
Prior art date
Application number
TW113101300A
Other languages
English (en)
Inventor
丹尼爾 羅爾
彼德 布萊姆斯
Original Assignee
美商基利科學股份有限公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 美商基利科學股份有限公司 filed Critical 美商基利科學股份有限公司
Publication of TW202430558A publication Critical patent/TW202430558A/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/46—Hybrid immunoglobulins
    • C07K16/461—Igs containing Ig-regions, -domains or -residues form different species
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
    • C12N15/09—Recombinant DNA-technology
    • C12N15/63—Introduction of foreign genetic material using vectors; Vectors; Use of hosts therefor; Regulation of expression
    • C12N15/79—Vectors or expression systems specially adapted for eukaryotic hosts
    • C12N15/85—Vectors or expression systems specially adapted for eukaryotic hosts for animal cells
    • C12N15/8509—Vectors or expression systems specially adapted for eukaryotic hosts for animal cells for producing genetically modified animals, e.g. transgenic
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01K—ANIMAL HUSBANDRY; AVICULTURE; APICULTURE; PISCICULTURE; FISHING; REARING OR BREEDING ANIMALS, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; NEW BREEDS OF ANIMALS
    • A01K67/00—Rearing or breeding animals, not otherwise provided for; New or modified breeds of animals
    • A01K67/027—New or modified breeds of vertebrates
    • A01K67/0275—Genetically modified vertebrates, e.g. transgenic
    • A01K67/0278—Knock-in vertebrates, e.g. humanised vertebrates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
    • C12N15/09—Recombinant DNA-technology
    • C12N15/11—DNA or RNA fragments; Modified forms thereof; Non-coding nucleic acids having a biological activity
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N9/00—Enzymes; Proenzymes; Compositions thereof; Processes for preparing, activating, inhibiting, separating or purifying enzymes
    • C12N9/14—Hydrolases (3)
    • C12N9/16—Hydrolases (3) acting on ester bonds (3.1)
    • C12N9/22—Ribonucleases RNAses, DNAses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01K—ANIMAL HUSBANDRY; AVICULTURE; APICULTURE; PISCICULTURE; FISHING; REARING OR BREEDING ANIMALS, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; NEW BREEDS OF ANIMALS
    • A01K2207/00—Modified animals
    • A01K2207/15—Humanized animals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01K—ANIMAL HUSBANDRY; AVICULTURE; APICULTURE; PISCICULTURE; FISHING; REARING OR BREEDING ANIMALS, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; NEW BREEDS OF ANIMALS
    • A01K2217/00—Genetically modified animals
    • A01K2217/07—Animals genetically altered by homologous recombination
    • A01K2217/072—Animals genetically altered by homologous recombination maintaining or altering function, i.e. knock in
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01K—ANIMAL HUSBANDRY; AVICULTURE; APICULTURE; PISCICULTURE; FISHING; REARING OR BREEDING ANIMALS, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; NEW BREEDS OF ANIMALS
    • A01K2217/00—Genetically modified animals
    • A01K2217/20—Animal model comprising regulated expression system
    • A01K2217/206—Animal model comprising tissue-specific expression system, e.g. tissue specific expression of transgene, of Cre recombinase
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01K—ANIMAL HUSBANDRY; AVICULTURE; APICULTURE; PISCICULTURE; FISHING; REARING OR BREEDING ANIMALS, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; NEW BREEDS OF ANIMALS
    • A01K2227/00—Animals characterised by species
    • A01K2227/10—Mammal
    • A01K2227/105—Murine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01K—ANIMAL HUSBANDRY; AVICULTURE; APICULTURE; PISCICULTURE; FISHING; REARING OR BREEDING ANIMALS, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; NEW BREEDS OF ANIMALS
    • A01K2267/00—Animals characterised by purpose
    • A01K2267/01—Animal expressing industrially exogenous proteins
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
    • C07K2317/21—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin from primates, e.g. man
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
    • C07K2317/565—Complementarity determining region [CDR]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
    • C12N15/09—Recombinant DNA-technology
    • C12N15/63—Introduction of foreign genetic material using vectors; Vectors; Use of hosts therefor; Regulation of expression
    • C12N15/79—Vectors or expression systems specially adapted for eukaryotic hosts
    • C12N15/85—Vectors or expression systems specially adapted for eukaryotic hosts for animal cells
    • C12N15/8509—Vectors or expression systems specially adapted for eukaryotic hosts for animal cells for producing genetically modified animals, e.g. transgenic
    • C12N2015/8518—Vectors or expression systems specially adapted for eukaryotic hosts for animal cells for producing genetically modified animals, e.g. transgenic expressing industrially exogenous proteins, e.g. for pharmaceutical use, human insulin, blood factors, immunoglobulins, pseudoparticles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/10—Type of nucleic acid
    • C12N2310/20—Type of nucleic acid involving clustered regularly interspaced short palindromic repeats [CRISPRs]

Landscapes

  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Environmental Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Animal Husbandry (AREA)
  • Biodiversity & Conservation Biology (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Abstract

提供編碼長CDR3區之人類免疫球蛋白重鏈轉殖基因構築體。該等重鏈轉殖基因包含複數個比平均值長之VH區，可操作地連接至複數個D-D融合區段。亦提供包含該轉殖基因之基因轉殖動物。亦提供使用該等基因轉殖動物之方法。

Description

人類免疫球蛋白重鏈長CDR3轉殖基因構築體及其用途
無
免疫療法已革新各式各樣的疾病之治療，包括癌症及自體免疫疾病。雖然已經成功地針對大量抗原產出治療性抗體，但已證明，某些類型的目標對於藉由標準方法在囓齒動物中之抗體生成仍具有挑戰性。此等包括具有由一般CDR無法接近或極少結合之表位的目標（例如，具有裂隙或最小表面接近的目標），諸如多程膜蛋白(multipass membrane protein)（例如，G蛋白偶聯受體(GPCR)及離子通道），以及酶活性位點及異位表位(allosteric epitope)。此類目標作為免疫原製劑也可能難以穩定，此增加其成功用作抗原之挑戰。
儘管有此等障礙，但是針對諸如跨膜受體之頑固性抗原的抗體已有所描述，包括針對A型流行性感冒之M2離子通道(Wei et al. (2011) PLoS One6:e28309)、甲醯基肽受體1 (FPR1) GPCR (Douthwaite et al. (2015) MABS7:152-66)、電位閘控鉀通道Kv1.3 (Wang et al. (2016) Proc. Natl. Acad. Sci. USA113:11501-11506)、及5-羥色胺2B (5HT2B) GPCR (Ishchenko et al. (2017) Proc. Natl. Acad. Sci. USA114:8223-8228)。觀察到此等抗體具有或經修飾以具有非常長的CDR H3區。
此等抗體中之一些係在牛或駱駝中產出，該等動物已知具有替代的免疫球蛋白基因座支架結構，其可產生比在嚙齒動物或人類中典型的CDR H3區更長的CDR H3區（綜述於de los Rios et al. (2015) Curr. Opin. Struct. Biol. 33:27-41；亦參見De Genst et al. (2006) Proc. Natl. Acad. Sci. USA103:4586-4591；Wang et al. (2013) Cell153:1379-1393；Sok et al. (2017) Nature548:108-111）。舉例而言，牛Ig基因座因僅具有12個VH區而具有有限的組合多樣性可能，但其可生成可達到超過60個胺基酸長之長度的非常長CDR H3區，而人類CDR H3區一般僅為8至16個胺基酸長度。駱駝科動物Ig基因座可產生具有專用可變結構域及長CDR H3區的僅有重鏈之抗體(heavy chain-only antibody)。
已描述利用長CDR H3區進行抗體生成之方法，包括具有長CDR H3區之基因轉殖雞（美國專利公開案第20210230253號）及具有長CDR H3區之基因封裝之文庫（美國專利公開案第20200399785號）。
雖然已取得一些進展，但對於設計、製備、及使用重鏈長CDR3轉殖基因，特別是用於產出針對頑固性抗原的抗體仍需要額外的方法及組成物。
本揭露提供編碼長CDR H3區之人類免疫球蛋白重鏈轉殖基因構築體。延長之CDR H3區由在轉殖基因中包括的D-D融合區段產生，該等區段包含兩個連接在一起之D區。本揭露之長CDR H3重鏈轉殖基因可引入到動物宿主中以產出抗體，特別是針對頑固性抗原，諸如多程跨膜受體（例如GPCR及離子通道），該等抗原可能更容易地被含長CDR H3之抗體所結合。
因此，在一個態樣中，本揭露係關於編碼免疫球蛋白重鏈可變區之轉殖基因構築體，其包含： (a)  複數個人類未經重整之免疫球蛋白重鏈可變區段(VH)，其中各VH係在98與101個胺基酸長度之間；可操作地連接至 (b)  複數個人類D-D融合區段；可操作地連接至 (c)  複數個人類J區段。
在一實施例中，複數個人類D-D融合區段包含至少一個天然存在之人類D-D融合對。在一實施例中，複數個人類D-D融合區段包含至少一個合成之人類D-D融合對。在一實施例中，複數個人類D-D融合區段包含至少一個合成之人類D-D融合對及至少一個天然存在之人類D-D融合對。
在一實施例中，轉殖基因構築體編碼至少五個、至少十個、至少十五、至少二十個、或至少二十五個VH區。在一實施例中，轉殖基因構築體以5'至3'方向編碼人類VH區如下：3-73、3-72、2-70D、1-69、4-61、5-51、3-49、3-43、4-39、4-32、2-26、1-24、3-23、3-15、3-9、1-8、2-5、7-4-1、1-2、及6-1。
在一實施例中，轉殖基因構築體編碼合成之1-1/2-8 D-D融合體或合成之2-8/1-1 D-D融合體。在一實施例中，轉殖基因構築體編碼合成之1-1/2-8 D-D融合體及合成之2-8/1-1 D-D融合體。
在一實施例中，轉殖基因構築體編碼至少一個選自由下列所組成之群組的天然存在之D-D融合對：2-2/3-3；5-12/4-17；5-5/3-22；6-6/3-10；6-6/6-19；5-12/5-5；6-13/6-19；2-2/6-13；5-12/6-19；6-13/2-21；5-5/3-10；2-15/3-22；5-12/2-15；2-15/5-24；6/19-1/26；2-15/5-5；5-12/3-22；2-15/4-17；5-5/6-13；6-19/3-22；2-15/2-21及3-3/3-10。
在一實施例中，轉殖基因構築體編碼天然存在之D-D融合對：2-2/3-3；5-12/4-17；5-5/3-22；6-6/3-10；6-6/6-19；5-12/5-5；6-13/6-19；2-2/6-13；5-12/6-19；6-13/2-21；5-5/3-10；2-15/3-22；5-12/2-15；2-15/5-24；6/19-1/26；2-15/5-5；5-12/3-22；2-15/4-17；5-5/6-13；6-19/3-22；2-15/2-21及3-3/3-10。
在一實施例中，轉殖基因構築體進一步編碼至少一個天然D區段。
在一實施例中，轉殖基因構築體以5'至3'方向編碼D區段及D-D融合體如下：1-1/2-8；2-2/3-3；3-3；5-12/4-17；5-5/3-22；6-6/3-10；6-6/6-19；2-8；5-12/5-5；6-13/6-19；2-2/6-13；5-12/6-19；6-13/2-21；5-5/3-10；2-15/3-22；3-16；5-12/2-15；2-15/5-24；6/19-1/26；2-15/5-5；5-12/3-22；2-15/4-17；5-5/6-13；6-19/3-22；2-15/2-21；3-3/3-10及2-8/1-1。
在一實施例中，轉殖基因構築體編碼J1至J6區段。
在一實施例中，轉殖基因構築體進一步編碼位在複數個J區段下游(3')之恆定區（例如小鼠或人類Ig恆定區）。
在一實施例中，轉殖基因構築體進一步包含lox位點以促進cre/lox介導之RMCE（重組酶介導之匣式交換(recombinase mediated cassette exchange)）。在一實施例中，轉殖基因構築體進一步包含引導重組序列(guide recombination sequence, GRS)以促進CRISPR/CAS介導之重組。
在一實施例中，轉殖基因構築體包含SEQ ID NO: 1中所示之序列。
在一實施例中，轉殖基因構築體經攜帶於細菌人工染色體(bacterial artificial chromosom, BAC)上。
在另一態樣中，本揭露係關於包含本揭露之轉殖基因構築體之基因轉殖動物。在一實施例中，基因轉殖動物係小鼠。在一實施例中，基因轉殖小鼠進一步包含編碼免疫球蛋白輕鏈之轉殖基因構築體，使得小鼠表現的抗體包含與包含長CDR3區之重鏈配對的輕鏈。
在另一態樣中，本揭露係關於一種生成針對感興趣之抗原的抗體之方法，該方法包含向基因轉殖動物（例如小鼠）投予該感興趣之抗原，使得生成與該感興趣之抗原結合的抗體。在一實施例中，該方法進一步包含自該動物中單離出所關注抗體並判定其重鏈CDR3序列。
相關申請案之交互參照
本申請案依據35 U.S.C. § 119(e)主張於2023年1月18日申請之美國臨時專利申請案第63/439,797號之優先權，其全文出於所有目的特此以引用方式併入本文中。 序列表
本申請案含有以.XML檔案格式電子提交之序列表，且其全文特此以引用方式併入本文中。該.XML副本（建立於2023年11月26日）係命名為ZL8017-WO-PCT_SL.xml，且檔案大小為104,166位元組。
本揭露之長CDR3重鏈轉殖基因構築體編碼比平均值長之VH區及D-D融合體之組合，如 圖 4中示意性地說明。以下進一步詳細描述本揭露之各種態樣。
除非另有定義，否則本文中所使用之所有技術用語、符號、及其他科學用語意欲具有本揭露所屬技術領域中具有通常知識者普遍理解的含義。在一些情況下，為了清楚起見及/或便於參考，本文中定義具有普遍理解的含義之用語，且本文中包括此類定義不一定應被解讀為代表與所屬技術領域所通常理解者的差異。本文所描述或引用之技術及程序通常係所屬技術領域中具有通常知識者充分理解的且常使用習知方法採用，諸如例如下列中所述之廣泛使用的分子選殖方法：Sambrook el al., Molecular Cloning: A Laboratory Manual 4th ed. (2012) Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, NY。若適當，除非另有說明，否則涉及使用市售套組及試劑之程序通常係根據製造商定義之規程及/或參數進行。 I. 構築體設計
實例1中詳細描述長CDR3人類重鏈轉殖基因之設計及構築。如 圖 4中所示，該構築體編碼比平均值長之VH區及D-D融合體之組合。因此，在一個態樣中，本揭露係關於編碼免疫球蛋白重鏈可變區之轉殖基因構築體，其包含： (a)  複數個人類未經重整之免疫球蛋白重鏈可變區段(VH)，其中呈其未經重整之形式之各VH係在98與101個胺基酸長度之間；可操作地連接至 (b)  複數個人類D-D融合區段；可操作地連接至 (c)  複數個人類J區段。
在98與101個胺基酸長度之間的人類VH區之非限制性實例包括區域：6-1、2-5、2-26、2-70、2-70D、3-15、3-49、3-72、3-73、3-9、3-23、3-43、4-30-2、4-30-4、4-31、4-32、4-39、4-61、5-51、7-4-1、1-2、1-3、1-8、1-18、1-24、1-38-4、1-45、1-46、1-58、及1-69。在一實施例中，轉殖基因構築體編碼至少五個、至少十個、至少十五、至少二十個、或至少二十五個VH區，例如選自上述之清單。
在一實施例中，轉殖基因構築體以5'至3'方向編碼人類VH區如下：3-73、3-72、2-70D、1-69、4-61、5-51、3-49、3-43、4-39、4-32、2-26、1-24、3-23、3-15、3-9、1-8、2-5、7-4-1、1-2、及6-1。
在一實施例中，複數個人類D-D融合區段包含至少一個天然存在之人類D-D融合對。在一實施例中，複數個人類D-D融合區段包含至少一個合成之人類D-D融合對。在一實施例中，複數個人類D-D融合區段包含至少一個合成之人類D-D融合對及至少一個天然存在之人類D-D融合對。天然存在及合成之人類D-D融合對之非限制性實例顯示於 圖 1、 圖 2、及 圖 3（於實例1中進一步詳細描述）中。所屬技術領域中亦已描述天然存在之D-D融合對，諸如於Larimore et al. (2012) J. Immunol. 189:3221-3230；Briney et al. (2012) Immunol.137:56-64；Yu and Guan (2014) Front. Immunol. 5:250；Safonova and Pevzner (2019) Front. Immunol.10:987；及Safonova and Pevzner (2020) Genome Res. 30:1547-1558中，其各自內容係以引用方式具體地全文併入本文中。
在一實施例中，轉殖基因構築體編碼合成之1-1/2-8 D-D融合體或合成之2-8/1-1 D-D融合體。在一實施例中，轉殖基因構築體編碼合成之1-1/2-8 D-D融合體及合成之2-8/1-1 D-D融合體。
在一實施例中，轉殖基因構築體編碼至少一個、至少二個、至少三個、至少四個、或至少五個、至少六個、至少七個、至少八個、至少九個、至少十個、或更多個天然存在之D-D融合對，其係選自由下列所組成之群組：2-2/3-3；5-12/4-17；5-5/3-22；6-6/3-10；6-6/6-19；5-12/5-5；6-13/6-19；2-2/6-13；5-12/6-19；6-13/2-21；5-5/3-10；2-15/3-22；5-12/2-15；2-15/5-24；6/19-1/26；2-15/5-5；5-12/3-22；2-15/4-17；5-5/6-13；6-19/3-22；2-15/2-21及3-3/3-10。
在一實施例中，轉殖基因構築體編碼天然存在之D-D融合對：2-2/3-3；5-12/4-17；5-5/3-22；6-6/3-10；6-6/6-19；5-12/5-5；6-13/6-19；2-2/6-13；5-12/6-19；6-13/2-21；5-5/3-10；2-15/3-22；5-12/2-15；2-15/5-24；6/19-1/26；2-15/5-5；5-12/3-22；2-15/4-17；5-5/6-13；6-19/3-22；2-15/2-21及3-3/3-10。
在一實施例中，轉殖基因構築體進一步編碼至少一個人類天然D區段（亦即，不是D-D融合體的D區段）。在實施例中，轉殖基因構築體進一步編碼至少二個、至少三個、至少四個、至少五個、至少六個、至少七個、至少八個、至少九個、至少十個、或更多個天然D區段。在一實施例中，（多個）天然D區段係比平均值長，例如編碼≥9 a.a.、≥10 a.a.、≥11 a.a.、或係9至12個胺基酸長度之轉譯序列。9至12個胺基酸長度之人類天然D區段之非限制性實例包括區段2-2、2-8、2-15、2-21、3-3、3-9、3-10、3-16、及3-22。在一實施例中，轉殖基因構築體包含天然人類D區段3-3、2-8、及3-16。
在一實施例中，轉殖基因構築體以5'至3'方向編碼D區段及D-D融合體如下：1-1/2-8；2-2/3-3；3-3；5-12/4-17；5-5/3-22；6-6/3-10；6-6/6-19；2-8；5-12/5-5；6-13/6-19；2-2/6-13；5-12/6-19；6-13/2-21；5-5/3-10；2-15/3-22；3-16；5-12/2-15；2-15/5-24；6/19-1/26；2-15/5-5；5-12/3-22；2-15/4-17；5-5/6-13；6-19/3-22；2-15/2-21；3-3/3-10及2-8/1-1。
在一實施例中，轉殖基因構築體編碼人類J1至J6區段。
在一實施例中，轉殖基因構築體進一步編碼位在複數個J區段下游(3')之恆定區（例如小鼠或人類Ig恆定區）。
在一實施例中，轉殖基因構築體進一步包含lox位點以促進cre/lox介導之RMCE（重組酶介導之匣式交換(recombinase mediated cassette exchange)）。在一實施例中，轉殖基因構築體進一步包含引導重組序列(guide recombination sequence, GRS)以促進CRISPR/CAS介導之重組。
轉殖基因構築體之核苷酸序列可針對預期目的進一步最佳化。例如，可改變構築體以進行密碼子最佳化（例如，以增加編碼區之表現）。額外地或替代地，可改變構築體以避免過度的體細胞超突變(somatic hypermutation, SHM)，例如藉由分析重鏈可變區之CDR1、CDR2、及CDR3中之高變區(hypermutable region)並消除可能增強SHM之（多個）序列。密碼子最佳化及SHM降低之方法在所屬技術領域中已良好建立。
轉殖基因構築體可進一步包含允許將轉殖基因靶向插入特定基因座（例如內源性小鼠重鏈基因座）之序列。用經靶向轉殖基因置換內源性基因座之敲入技術在所屬技術領域中已充分建立。在一較佳實施例中，轉殖基因構築體包含重組序列（引導重組序列(Guide Recombination Sequence)或GRS），使轉殖基因能夠被敲入內源性小鼠重鏈基因座。
在一實施例中，長CDR3重鏈構築體包含SEQ ID NO: 1中所示之核苷酸序列。 II. 構築體製備
本揭露之轉殖基因構築體可使用標準重組DNA技術製備。含有多連接子之選殖載體可用作用於插入所關注DNA片段之起始載體。合適的選殖載體在所屬技術領域中已充分建立。此外，所屬技術領域中已描述攜帶人類未經重整之輕鏈免疫球蛋白序列的質體或其他載體（例如YAC）（參見例如美國專利第5,545,806號；第5,569,825號；第5,625,126號；第5,633,425號；第5,789,650號；第5,877,397號；第5,661,016號；第5,814,318號；第5,874,299號；及第5,770,429號；皆屬於Lonberg及Kay；及美國專利第5,939,598號；第6,075,181號；第6,114,598號；第6,150,584號及第6,162,963號，皆屬於Kucherlapati等人），且可用作重鏈V、D、及J區序列之來源。替代地，可以藉由標準方法來合成所欲之序列。接著，透過連接將適當的DNA片段可操作地連接至選殖載體中，接著表徵載體（例如，藉由限制性片段分析或定序或類似者）以確保片段之正確排列。
在一實施例中，細菌人工染色體(BAC)上攜帶轉殖基因構築體。用於攜帶Ig轉殖基因之BAC技術在所屬技術領域中已充分建立。
圖5中示意性地說明本揭露之長CDR3重鏈載體之非限制性實例。
為了製備用於顯微注射、或其他基因轉殖技術之轉殖基因構築體，可藉由用適當的限制酶切割以釋放轉殖基因構築體片段，將轉殖基因構築體自攜帶其的載體中單離出來。片段可使用標準技術單離，諸如藉由在瓊脂糖凝膠上進行脈衝場凝膠電泳，接著諸如藉由β-瓊脂酶消化或藉由電洗脫(electroelution)自瓊脂糖凝膠中單離出片段。例如，可使用標準方法自凝膠中切下含有轉殖基因構築體片段之瓊脂糖凝膠切片，且可將瓊脂糖用β-瓊脂酶（例如，來自Takara）消化。替代地，用於敲入目的之轉殖基因之製備可藉由標準BAC或質體純化技術進行，單離出閉合環狀形式以用於直接轉染或引入受體小鼠細胞或胚胎中。 III. 基因轉殖動物之製備
本揭露之另一態樣係關於一種包含本揭露之轉殖基因構築體的基因轉殖非人類宿主動物（亦即該轉殖基因構築體係整合到宿主動物之基因組中），使得該動物表現包含使用包含長CDR3區之重鏈之抗體的免疫組庫。本揭露之基因轉殖非人類宿主動物係使用所屬技術領域中已知用於將外源性核酸引入到非人類動物之基因組中之標準方法來製備。在一較佳實施例中，使用敲入技術將轉殖基因構築體插入到宿主動物之基因組中，以用該轉殖基因（例如人類重鏈轉殖基因）置換內源性重鏈基因座（例如，內源性小鼠重鏈基因座）之所有或一部分。替代地，轉殖基因構築體可藉由例如用於隨機基因組插入之原核顯微注射(pronuclear microinjection)、或轉染到小鼠胚胎幹(mES)細胞中來引入到宿主動物之基因組中。
對於敲入方法，一般將 loxP側翼位點包括在構築體中，使得此等位點在Cre重組酶之表現後促進宿主 loxP側翼位點與轉殖基因供體中之 loxP側翼位點之間的重組。重組係在胚胎幹細胞（例如小鼠胚胎幹細胞）中進行，然後將具有所關注之修飾的胚胎幹細胞植入到活的胚泡(blastocyst)中，胚泡接著生長成成熟的嵌合動物（例如小鼠），其中一些細胞具有原始胚胞細胞遺傳資訊，而其他細胞具有引入胚胎幹細胞之修飾。接著，對嵌合動物之後續後代進行基因敲入。敲入技術係彙總於例如Manis (2007) New Engl. J. Med.357:2426-2429中。
作為替代的敲入方法，構築體可進一步包括側翼引導重組序列(GRS)以促進CRISPR/CAS介導之重組。此等係側接轉殖基因插入物之500至1500 bp序列，且與小鼠基因體中鄰接特定CRISPR/CAS切割位點之內源性小鼠序列具有特定同源性。將相同的CRISPR/CAS切割位點附加至GRS側翼序列之末端，允許CRISPR/CAS介導之消化同時切割內源性小鼠基因組以及環狀BAC轉殖基因供體。以此方式，小鼠CRISPR/CAS位點之切割末端經由類似地切割及線性化轉殖基因供體插入片段而獲得同源重組介導之修復，產生位點特異性敲入。
在一較佳實施例中，轉殖基因構築體係使用敲入技術插入到小鼠之基因組中以置換內源性重鏈基因座之所有或一部分。在一較佳實施例中，轉殖基因構築體係人類重鏈構築體，其係藉由同源重組插入到內源性小鼠重鏈基因座中，從而刪除小鼠VH、DH、及JH、及CH序列中之至少一些部分。在另一實施例中，將缺少恆定區之重鏈轉殖基因插入到內源性重鏈基因座中，使得VH、DH、及JH序列中之至少一些部分被刪除，但CH序列保持完整且可操作地連接至轉殖基因之功能性重鏈可變區，從而在小鼠中產生嵌合抗體（其可經反向工程改造成完全人類的）。
用於製備基因轉殖非人類動物，特別是基因轉殖小鼠之另一種方法係原核顯微注射。此技術在所屬技術領域中已良好建立（參見例如Wagner, T.E. et al. (1981) Proc. Natl. Acad. Sci. USA78:6376-6380；Wagner及Hoppe的美國專利第4,873,191號）。通常，該方法涉及藉由顯微注射將外源性基因材料引入到哺乳動物受精卵（例如小鼠受精卵）之原核中，以獲得經基因轉形之受精卵，然後將經基因轉形之受精卵移植到假懷孕的雌性動物中。然後使胚胎發育至足月，並分析所得後代之基因組，以確定轉殖基因材料之存在。
使用南方墨點分析、PCR、或其他用於分析基因體DNA之此類技術，以偵測不存在於非基因轉殖動物中、但存在於基因轉殖動物中的獨特核酸片段之存在。基因轉殖後代之選擇性育種允許達成轉殖基因之同型接合性(homozygosity)。
若將長CDR3重鏈轉殖基因隨機插入到基因組中，較佳地亦使內源性重鏈基因座去能(disable)，以完成限制的重鏈變體(heavy chain options)組庫的動物（例如小鼠）。內源性重鏈基因座可藉由標準剔除技術來工程改造，使其無法操作，例如藉由剔除內源性重鏈V、D、J、及C區之所有或一部分，使得其無功能。
儘管本揭露之較佳實施例包含基因轉殖小鼠，但本發明涵蓋其他非人類宿主動物，包括但不限於大鼠、兔、豬、山羊、綿羊、牛、及雞。所屬技術領域中已有描述用於生產出此等物種之各者之基因轉殖動物的技術。例如，基因轉殖大鼠之製備係描述於Tesson, L. et al. (2005) Transgenic Res. 14:531-546中，其包括藉由諸如DNA顯微注射、慢病毒載體介導之DNA轉移至早期胚胎中、及精子介導之基因轉殖的技術。在大鼠中之基因轉殖之方法亦描述於Mullin, L. J. et al. (2002) Methods MoI. Biol. 180:255-270。基因轉殖兔之製備係描述於例如Fan, J. et al. (1999) Pathol. Int.49:583-594；Fan, J. and Watanabe, T. (2000) J. Atheroscler. Thromb.7:26-32；Bosze, Z. et al (2003) Transgenic Res..12:541-553中。基因轉殖豬之製備係描述於例如Zhou, CY. et al. (2002) Xenotransplantation9:183-190；Vodicka, P. et al. (2005) Ann. N. Y. Acad. Sci.1049:161-171中。
豬中之原核顯微注射之替代基因轉殖技術包括腺病毒介導之將DNA引入到豬精子中（參見例如Farre, L. et al. (1999) Mol. Reprod. Dev.53:149-158）及基於連接子之精子介導之基因轉移(Chang, K. et al. (2002) BMC Biotechnol. 2:5)。基因轉殖山羊之製備係描述於例如Ebert, K.M. et al. (1991) Biotechnology(NY) 9:835-838；Baldassarre, H. et al. (2004) Reprod. Fertil. Dev. 16:465-470中。山羊中之體細胞核轉移係描述於例如Behboodi, E. et al. (2004) Transgenic Res. 11:215-224中。基因轉殖綿羊之製備係描述於例如Ward, K.A. and Brown, B.W. (1998) Reprod. Fertil. Dev.10:659-665中。基因轉殖牛之製備係描述於例如Donovan, D.M. et al. (2005) Transgenic Res.14:563-567中。用於牛胚胎之核轉移之供體細胞的基因轉染係描述於例如Lee S. L. et al. (2005) Mol. Reprod. Dev. 72:191-200中。基因轉殖家養農畜之製備亦綜述於Niemann, H. et al. (2005) Rev. Sci. Tech.24:285-298中。基因轉殖雞之製備係描述於例如Pain, B. et al. (1999) Cells Tissues Organs165:212-219；Lillico, S.G. et al. (2005) Drug Discov. Today10:191-196；及Ishii, Y. et al. (2004) Dev. Dyn.229:630-642中。
攜帶長CDR3重鏈轉殖基因構築體之本揭露之動物（例如小鼠）可與攜帶免疫球蛋白輕鏈轉殖基因之動物（例如小鼠）雜交，從而產生表現包含與包含長CDR3區之重鏈配對的輕鏈的抗體的小鼠。免疫球蛋白輕鏈基因轉殖動物（例如小鼠）在所屬技術領域中已良好建立。 IV. 基因轉殖動物之使用
本揭露之基因轉殖動物可用於生成針對各式各樣的所關注抗原的抗體。對於僅攜帶長CDR3重鏈轉殖基因及內源性輕鏈基因座之動物，該動物將產生嵌合輕鏈/重鏈抗體，若有需要，可經逆向工程改造以使長CDR3重鏈與相同物種之輕鏈配對。替代地，對於攜帶長CDR3重鏈Ig轉殖基因（例如人類）及輕鏈Ig轉殖基因（例如人類）兩者之動物（例如小鼠），可在該宿主基因轉殖動物中製備完全異源抗體（例如完全人類抗體）。對於攜帶嵌合Ig轉殖基因基因座（例如將人類可變區附加至小鼠重鏈及/或輕鏈之恆定區）之動物，該人源化基因座之組合可與其他人源化基因座、或替代地與其野生型小鼠對應物功能性配對。
因此，在另一態樣中，本揭露係關於一種生成針對所關注抗原的抗體之方法，該方法包含向本揭露之基因轉殖動物投予該感興趣之抗原。在一實施例中，動物係基因轉殖小鼠，而將抗原投予至小鼠，使得在小鼠中生成結合至所關注抗原的抗體。在一實施例中，動物係攜帶人類Ig長CDR3重鏈轉殖基因及人類Ig輕鏈轉殖基因兩者之轉殖基因小鼠，而將抗原投予至小鼠，使得在小鼠中生成結合至所關注抗原的人類或人類-小鼠嵌合抗體。在一實施例中，抗原係GPCR或離子通道蛋白質。在一實施例中，該方法進一步包含自該宿主動物（例如小鼠）中單離感興趣之抗體並測定抗體之重鏈CDR3序列。
基因轉殖動物可藉由所屬技術領域中已知的標準方法用（多種）所關注抗原免疫，且亦可藉由已建立的標準方法將動物中產生之抗體單離及表徵。多株抗體可直接自宿主動物中單離出來，且單株抗體可藉由諸如融合瘤技術之標準方法製備。使用融合瘤製造單株抗體之程序在所屬技術領域中已充分建立（參見例如美國專利第4,977,081號、PCT公開案WO 97/16537、及歐洲專利第491057Bl號，其等之揭露以引用方式併入本文中）。替代地，自經選殖cDNA分子在體外產生單株抗體亦係所屬技術領域中已建立的（參見例如Andris-Widhopf et al. (2000) J. Immunol. Methods242:159；及Burton (1995) Immunotechnology1:87，其揭露係以引用之方式併入本文中）。可單離來自免疫之基因轉殖動物之B細胞殖株並可單離編碼抗體之cDNA，並且藉由標準分子生物學技術將cDNA選殖至表現載體中。經選殖Ig cDNA之進一步重組工程改造亦係可能的，且在所屬技術領域中已充分建立。 V. 定義
如本文中所使用，用語「D-D融合區段(D-D fusion segment)」意指兩個不同免疫球蛋白重鏈D區核酸序列之直接連結。例如，5-12D區段及4-17D區段之D-D融合區段在本文中稱為5-12 + 4-17 D-D融合區段（或簡稱為「D-D融合體(D-D fusion)」）。「天然存在之D-D融合對(naturally-occurring D-D fusion pair)」係指一種D-D融合體，其二個成分D區段在自然界中已被觀察到由V(D-D)J重組事件所產生。所屬技術領域中亦已描述此種天然存在之D-D融合對，諸如於Larimore et al. (2012) J. Immunol. 189:3221-3230；Briney et al. (2012) Immunol.137:56-64；Yu and Guan (2014) Front. Immunol. 5:250；Safonova and Pevzner (2019) Front. Immunol.10:987；及Safonova and Pevzner (2020) Genome Res. 30:1547-1558中。「合成之D-D融合對(synthetic D-D fusion pair)」係指一種D-D融合體，其在自然界中未被觀察到由V(D-D)J重組事件所產生。無論D-D融合對是否為「天然存在」（亦即在自然界中被觀察到）或「合成」（亦即在自然界中未被觀察到），在本揭露之轉殖基因中所使用之（多個）D-D融合區段可藉由標準方法藉由遺傳學方式連接二個D區段之序列來離體工程改造。
如本文中所使用，「長CDR3 (long CDR3)」、「長H CDR3 (long H CDR3)」、「長CDR H3 (long CDR H3)」、或「長HCDR3 (long HCDR3)」係指比人類重鏈CDR3區之典型或平均長度長的重鏈CDR3區，例如一般比8至16個胺基酸長度長。本揭露之轉殖基因在VDJ重組之後生成具有各種長度之CDR3之重鏈可變區，且當顯著部分，例如至少25%、至少30%、至少35%、至少40%、至少45%、或至少50%、或更多的生成之HCDR3比HCDR3之一般或平均長度長時，被認為係編碼長CDR3之轉殖基因。
如本文中所使用，用語「可操作地連接(operationally linked)」意欲描述與另一核酸序列建立功能關係之核酸序列的構形。例如，若啟動子或增強子影響序列之轉錄，則該啟動子或增強子係可操作地連接至編碼序列。關於兩個蛋白質編碼區之連結，可操作地連接意指所連接之核酸序列係連續的且在閱讀框內。針對剪接供體/接受者及RSS序列，可操作地連接意指序列能夠實現其功能目的。
如本文中所使用，用語「轉殖基因(transgene)」係指作為外源性來源引入宿主基因體內之位點（例如小鼠重鏈Ig基因座）的基因。
如本文中所使用，用語「轉殖基因構築體(transgene construct)」係指適用於引入宿主動物基因體中之核酸製劑。
如本文中所使用，用語「基因轉殖小鼠(transgenic mouse)」係指包含具有如本文所定義之轉殖基因之細胞的小鼠。轉殖基因可存在於小鼠的全部或一些細胞中。
如本文中所使用，關於免疫球蛋白V區段之用語「未經重排(unrearranged)」係指呈其生殖系構形之免疫球蛋白V區段，其中V區段未經重組以緊鄰D或J區段。
本發明係藉由下列實例進一步說明，該等實例不應被解讀為造成進一步限制。圖式及本申請案通篇引用之所有參考文獻、專利、及公開之專利申請案之內容以引用方式明確併入本文中。 實例 實例1 ： 人類長CDR3 重鏈構築體之製備
在此實例中，描述人類免疫球蛋白重鏈轉殖基因構築體之製備，其中該構築體之CDR3結構域在平均上大（長）於在正常未成熟人類B細胞重鏈CDR3中發現的結構域。此方法之基本原理係某些抗原可能具有功能上重要的表位，該等表位在正常長度的重鏈CDR3結構域抗體中係無法接近或難以找到的。藉由使用一組長（大）於平均值的CDR3結構域來使抗體與此類表位相互作用之可能性增加。 概念框架
所屬技術領域中已有報導，長CDR3對困難的膜目標具有潛力。特定而言，GPCR、離子通道、及其他具有裂隙或有限表面接近之膜目標可能受益於長CDR3 mAb而更好地接近功能位點（參見例如Douthwaite et al. (2015) MAbs7:152-166；Corti et al. (2013) Annu. Rev. Immunol.31:705-742；Wei et al. (2011) PLoS One6:e28309；Wang et al. (2016) Proc. Natl. Acad. Sci. USA113:11501-11506；Ishchenko et al. (2017) Proc. Natl. Acad. Sci. USA114:8223-8228）。具有長CDR3結構域之駱駝科動物及牛抗體已被用於此目的（參見例如Wang et al. (2013) Cell153:1379-1393；de los Rios et al. (2015) Curr. Opin. Struct. Biol.33:27-41；Sok et al. (2017) Nature548:108-111）。 構築體設計及轉殖基因製備
使用CDR3延長之機制，轉殖基因經設計使其偏斜表現成較長結構域。首先，鑑別出最長的VH及D區段並設計轉殖基因，以選擇性地使用一些較長VH區段及較長D區段。此外，還包括使用一些較短D區段之D-D融合體，以便保留一些天然存在之D胺基酸序列，同時亦保持較長長度的CDR3。
VH區段之選擇係基於長度及獨特性。選擇可能包括在構築體中的98至101個胺基酸長度之VH區段。
亦選擇可能包括在構築體中的在野生型組態中所使用之天然長D區段，其之實例包括：2-02、2-08、2-15、2-21、3-03、3-09、3-10、3-16、及3-22。
關於D-D融合體，在重組期間，D-D融合體之天然形成可藉由所謂的「隱藏的九聚體(cryptic nonamer)」之存在來解釋，該等隱藏的九聚體係九聚體序列（通常為促成VDJ重組之RSS基序之部分），該等九聚體序列即使異於其正常序列情境(normal context)但仍能夠支持重組(Safonova and Pevzner (2020) Genome Res.30:1547-1558)。在允許重組的間隔中，一些D區段具有非典型九聚體之機率更高，其之實例包括：2-02、2-15、3-03、3-09、3-10、3-16、3-22、6-06、6-19、及6-25。並且，經驗上看出，D-D融合體之外觀通常遵循其生殖系順序（5' D融合至3' D），使得3' D區段較不常融合至5'區段。
例示性天然D區段、合成之D-D融合體及天然存在之D-D融合體之序列顯示於 圖 1中。總計，在 圖 1中所示之27個不同D或D-D組分包含47個不同ORF，將其在 圖 2中進行比對，其中F1、F2、及F3對應於不同的閱讀框。此等說明可包括在轉殖基因中之元件的總體結構及序列。然而，亦應注意，作為V-D-J重組序列之部分的重組之D區段可以逆向方向存在（例如，參見Meek, et al (1989) J Exp Med. 170: 39–57）。因此，出於本揭露之目的，本文中所包括之所有的D及D-D區段均意欲涵蓋其順向方向以及其逆向方向。
用於將各種D及D-D融合體放置到構築體中之策略（按優先順序）係：(i)若可能，將D-D融合體放置在其中D-D對中之一者在D結構域內通常佇留的位置；(ii)若其自身基因座無法放置，則嘗試使天然存在之D區段在那裡的表現與在該D-D融合體中存在之D區段中之一者的表現水平相匹配；及(iii)在可能的情況下找到剩餘的槽位。將D區段及D-D融合體（及其相關之核苷酸及胺基酸序列）按基因組以 圖 3中所示之內源性D位置放置到轉殖基因構築體中。 圖 3之最後兩列比較了內源性D區段表現排序（如於IMGT資料庫中所報告；https://www.imgt.org/genefrequency/query）與如Safonova and Pevzner (2019) Front. Immunol.10:987中所報告之D-D融合對之表現水平。雖然兩者之間存在一些相關性，但將D-D融合卡匣放入其「天然」位置之主要目的意指兩個參數之排序順序無法匹配。
代表性長CDR3構築體之示意圖顯示於 圖 4中且構築體之代表性核苷酸序列顯示於SEQ ID NO: 1中。
此構築體按5 '至3 '順序包含以下天然VH區段：3-73、3-72、2-70D、1-69、4-61、5-51、3-49、3-43、4-39、4-32、2-26、1-24、3-23、3-15、3-9、1-8、2-5、7-4-1、1-2、及6-1。VH區段各自為98至101個胺基酸長度且使用天然RSS及八聚體位點。
此構築體亦包含三個天然DH序列（3-3、2-8、及3-16），兩個新穎合成之D-D融合體（1-1/2-8及2-8/1-1）及22個天然存在之D-D融合對（2-2/3-3；5-12/4-17；5-5/3-22；6-6/3-10；6-6/6-19；5-12/5-5；6-13/6-19；2-2/6-13；5-12/6-19；6-13/2-21；5-5/3-10；2-15/3-22；5-12/2-15；2-15/5-24；6/19-1/26；2-15/5-5；5-12/3-22；2-15/4-17；5-5/6-13；6-19/3-22；2-15/2-21及3-3/3-10）。該等長D區係9至20個胺基酸長度，盡可能使其保持天然定位並使RSS位點保持完整。構築體中之D區段及D-D融合體之5'至3'順序如下：1-1/2-8；2-2/3-3；3-3；5-12/4-17；5-5/3-22；6-6/3-10；6-6/6-19；2-8；5-12/5-5；6-13/6-19；2-2/6-13；5-12/6-19；6-13/2-21；5-5/3-10；2-15/3-22；3-16；5-12/2-15；2-15/5-24；6/19-1/26；2-15/5-5；5-12/3-22；2-15/4-17；5-5/6-13；6-19/3-22；2-15/2-21；3-3/3-10及2-8/1-1。
插入到構築體中之D-D融合區段使用 圖 1中所示之DNA序列。將此等序列貼上並置換天然D區段編碼序列，其之胺基酸序列顯示於 圖 2中。對於此置換操作，將編碼序列直接放置在用於該區段之CDS之任一側上的側翼RSS位點之間。RSS序列未進行任何改變。
LoxP在5'端處側接插入片段。於5'端處亦有ADAM/IGHD GRS1位點及於3'端處亦有J-Mu GRS位點，以促進供體轉殖基因及小鼠宿主基因組重組。GRS供體敲入遞送已被驗證有一定水平的成功，使此成為位點特異性供體轉殖基因遞送之較佳機制。PGK-Puro卡匣係由FRT位點所側接，其在GRS供體基因遞送之後允許移除該卡匣。
如 圖 4中所示，除了最後的D-D融合體(2-8/1-1)之外，自「長DH」末端至J區段(J1-J6)之區段係相對於人類GenBank參考序列沒有改變之生殖系組態，該D-D融合體係放置在J序列內之內源性7-27 D等位基因通常佇留的區域。
如 圖 4及 圖 5中所示之長CDR3細菌人工染色體(BAC)轉殖基因供體係經由GRS序列用於CRISPR/Cas介導之轉殖基因之一步刪除/遞送。 圖 6提供當BAC供體與小鼠Ig特異性CRISPR/CAS試劑在能夠介導同源重組事件之小鼠ES細胞中配合使用時的GRS敲入策略之圖形說明及所得之敲入等位基因。可對含有長CDR3重鏈轉殖基因之小鼠進行繁殖以達同型接合性(homozygosity)。小鼠可與輕鏈基因轉殖小鼠雜交，以生產出表現該長CDR3轉殖基因組庫之HC/LC基因轉殖小鼠。 序列表之彙總
# 序列
1 GCGGCCGCACCATCATGATATCCCACAAGTATGGAAGATACATAAGTAGATGGCCAGACTATACAGGAAAGAAGCAAAACTTGGGCTAACAGAAGAGCAAACACAGAGCTCAGACAGAACTACCTGGCAATGCGACTGGGCACACTGAAAGCACTGGGCATCAGCACTGAGCCCCAAATATGCACTCAGGATCCTCTGCATAATAATGTGACATAACAGGAAGGTTAGAACAGGCCAAAAGAGGAAACAGAACAAATGCCCCCAACCAAAGAAGTATAAACAAATTGGGAAGAGTAAAGAAGGATTGTAAGGATTGAGTACCACACAGAACATGCTCTTAATGGCCTCAATGCTGAAGCTAGGAAGAACTAAGTTAAAAGAAACATGTTCAACGGGATTCCCTGTCACTGGACTTCACAACAAGCAAAATTCAATCTTTCTGTTAAGGAGATGAGAAGAGAATATCTGAACCTTGTGTTGACAGTGCCCCACCCCGACTGTCAGGCTGTGGGAAATGCCAGAGCAATCACTAGGAACACACAAGGATGAGGGAGACGAGGGTTAGGACACAATTCTCGAGAAGTTCCTATTCTCTAGAAAGTATAGGAACTTCCTGATCACTCGATCTCGTGCTACGATAACTTCGTATAGCATACATTATACGAAGTTATCGCGCCGCACACAAAAACCAACACACAGATCATGAAAATAAAGCTCTTTTATTGGTACCGAATTCGCCAGGGAGCTCTCAGACGTCGCTTGGTCGGTCTTTATTCGAACCCCAGAGTCCCGCTCAGGCACCGGGCTTGCGGGTCATGCACCAGGTGCGCGGTCCTTCGGGCACCTCGACGTCGGCGGTGACGGTGAAGCCGAGCCGCTCGTAGAAGGGGAGGTTGCGGGGCGCGGAGGTCTCCAGGAAGGCGGGCACCCCGGCGCGCTCGGCCGCCTCCACTCCGGGGAGCACGACGGCGCTGCCCAGACCCTTGCCCTGGTGGTCGGGCGAGACGCCGACGGTGGCCAGGAACCACGCGGGCTCCTTGGGCCGGTGCGGCGCCAGGAGGCCTTCCATCTGTTGCTGCGCGGCCAGCCGGGAACCGCTCAACTCGGCCATGCGCGGGCCGATCTCGGCGAACACCGCCCCCGCTTCGACGCTCTCCGGCGTGGTCCAGACCGCCACCGCGGCGCCGTCGTCCGCGACCCACACCTTGCCGATGTCGAGCCCGACGCGCGTGAGGAAGAGTTCTTGCAGCTCGGTGACCCGCTCGATGTGGCGGTCCGGGTCGACGGTGTGGCGCGTGGCGGGGTAGTCGGCGAACGCGGCGGCGAGGGTGCGTACGGCCCGGGGGACGTCGTCGCGGGTGGCGAGGCGCACCGTGGGCTTGTACTCGGTCATGGTTTAGTTCCTCACCTTGTCGTATTATACTATGCCGATATACTATGCCGATGATTAATTGTCAACACGTGCTGCTGCAGGTCGAAAGGCCCGGAGATGAGGAAGAGGAGAACAGCGCGGCAGACGTGCGCTTTTGAAGCGTGCAGAATGCCGGGCCTCCGGAGGACCTTCGGGCGCCCGCCCCGCCCCTGAGCCCGCCCCTGAGCCCGCCCCCGGACCCACCCCTTCCCAGCCTCTGAGCCCAGAAAGCGAAGGAGCAAAGCTGCTATTGGCCGCTGCCCCAAAGGCCTACCCGCTTCCATTGCTCAGCGGTGCTGTCCATCTGCACGAGACTAGTGAGACGTGCTACTTCCATTTGTCACGTCCTGCACGACGCGAGCTGCGGGGCGGGGGGGAACTTCCTGACTAGGGGAGGAGTGGAAGGTGGCGCGAAGGGGCCACCAAAGAACGGAGCCGGTTGGCGCCTACCGGTGGATGTGGAATGTGTGCGAGCCAGAGGCCACTTGTGTAGCGCCAAGTGCCCAGCGGGGCTGCTAAAGCGCATGCTCCAGACTGCCTTGGGAAAAGCGCCTCCCCTACCCGGTAGGAAGTTCCTATTCTCTAGAAAGTATAGGAACTTCAATTTCTTGAAAAAAATCAGTGCTATTTTGGGGTCAGAACAATCCTCAAAAATGGTCCCCGGAAAGAAGCCCAAATTTAATTGCACCAGATTGTTGAACGATTTATGCTACAAAACAGTGTCACATGTCAGAAATGAGCACAGTGTAACATCTACATGGTTTGTTAAGAGACACAAATGGTCAAGTAGAACAATCAGGTAATTAGGCTGTCGAAGGCAACACTGCCAAATGACAGCATTTCCGTGGAAACTGCGTGTACATCCAGGACTGCACCTGTGAACGATGACATCATACCCTTCACAGTGTCGAGGAAAGAGACATCACTCAAACAGACAAGCCAAGGGACTTCAGAAAATATAAGGGGAAATACAGTGTGCAAATATGTAAAAAATGCAATAAGATGATTACTCCTAAATGAATATCAAGACACAATCACATAATATGAAATTAAATTTTCCTGAATGATAGGATTACTACCAATCACCCCCCAGGACACCCTCATCTACTCTGTGCACAGCCTTCTCGTCAGGCGTCCCAGCCCAGACCTTGCTATGTAGCAGAAGACATGCAAATAAGACCCCCCTTTTTGCTGATGAAAAGCAGCCCAGCCCTGACCCTGCAGCTCTGGGAGAGGAGCTCCAGCCTTGGGATTCCCAGCTGTCTCCACTCGGTGATCGGCACTGAATACAGGAGACTCACCATGGAGTTTGGGCTGAGCTGGGTTTTCCTTGTTGCTATTTTAAAAGGTGATTCATGGGGAACTAGAGATACTGAGTGTGAGTGGACATGAGTGAGAGAAACAGTGGACGTGTGTGGCACTTTCTGACCAGGGTGTCTCTGTGTTTGCAGGTGTCCAGTGTGAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTCCAGCCTGGGGGGTCCCTGAAACTCTCCTGTGCAGCCTCTGGGTTCACCTTCAGTGGCTCTGCTATGCACTGGGTCCGCCAGGCTTCCGGGAAAGGGCTGGAGTGGGTTGGCCGTATTAGAAGCAAAGCTAACAGTTACGCGACAGCATATGCTGCGTCGGTGAAAGGCAGGTTCACCATCTCCAGAGATGATTCAAAGAACACGGCGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAAAACCGAGGACACGGCCGTGTATTACTGTACTAGACACACAGTGAGGGGAGGTCAGTGTGAGCCCGGACACAAACCTCCCTGCAGGGGCGCGCGGGGCTACCAGGGGGCGCTCGGGACTCACTGAGGGCGGGACAGGTCCCAGGAACAGGTGCAGCGGTAGGTTTTCTTTCTCCTCAGCTGGAGAAGTCAGGTTTGTGTTTTCAGAACTCTGGAGTCTTACAGGTTGCTACATTTTCATACAGTTATTAGTATGTATTTATTATCATTGGTATTTAAGTTTTAATAATTTTAAACCTTTTATGTAGTGTTATTTTTTAAAACTGTTTACTTTCATTTGCAGTTATTCTTCCAGAGTTTCATTAACATCTATTGCTATGAGCAACTACATAGCTATGAGAGCATAAATTTACACCTGTAGACGTAGGTCTAAATGCCACAAACCTGTGCATAAATGTATAGTGACTTATATTTAACATTATAATAAGATAATTTTTAAAATATATCCTAAACGATCAAACTTACTGATGAACTAAATATAAATTATCAGAGTAATGCATAATTGATTTCAATAATTTTATATTGTTTATATTAATTAATATCTATTTCTTTACTGAAACATAATATATTGGTCATTTCAAAATAGCTACGATACATTTCAAATGGCCTTGATGCTAATAATGAAAAGATTTTGAGGTGATTAATATGCTAATTAGTTATATTTAATTATTCCATATTGGGTCCCACACACTGTTAAACAACCAAATCTCATGAGAACTCATTTACTATCATAGCAAGGGGACCGTGCTAACCATTATTCATAAATCCGGACCCACGATACAACCACCGGGCCCCGCCTCAAACATTAGGGAAGCAAAATCACATACAGTTGTTATGACAGGTGGGACATCCTGAAAACCTCTCTAGGCATGTCCCACACGGCCCTGGAGCTGTCTCAGGGGAGCAGTCTCCTCCAGTGTTTAGACGCACAGGCACGGATAATAGGGCTAAGTCTGGCCAGATGTGTGATATTCAACACATTGCACAACTGCTCTGTTCTGTATGTAATTTATCTTCTCTACAAATGTAACATTGATGGTTGCATTAAATATATTCTGCAAATATGTAAAAATAAAATAAGATGATGATTGCTAAATGATTATCAAGGCACAATCACATAATCCGAAGTTACAATTTCCTGAGAGATAGGATTACTGCCCATGCTTACCAGGACACTCACATCTGCTCTGGGCACTGCCTTCTCCTCAGGCGTCCCACCCCAGAGCTTGCTATATAGTAGGAGACATGCAAATAGGGTCCTCCCTCTGCTGATGAAAACCAGCCCAGCCCTGACCCTGCAGCTCTGAGAGCGGAGCCCCAGCCCCAGAATTCCCAGGTGTTTTCATTTGGTGATCAGCACTGAACACAGAGGACTCACCATGGAGTTTGGGCTGAGCTGGGTTTTCCTTGTTGTTATTTTACAAGGTGATTTATGGAGAACTAGAGATGTTAAGTGTGAGTGGACGTGAGTGAGAGAAACAGTGGATTTGTGTGACAGTTTCTGACCAGGGTGTCTCTGTGTTTGCAGGTGTCCAGTGTGAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTCCAGCCTGGAGGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCCTCTGGATTCACCTTCAGTGACCACTACATGGACTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGGTTGGCCGTACTAGAAACAAAGCTAACAGTTACACCACAGAATACGCCGCGTCTGTGAAAGGCAGATTCACCATCTCAAGAGATGATTCAAAGAACTCACTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAAAACCGAGGACACGGCCGTGTATTACTGTGCTAGAGACACAGCGAGGGGAGGTCAGTGTGAGCCCGGACACAAACCTCCCTGCAGGGGCGCGTGGGGCCACCAGGGGGCGGTCGGGAACCACTGAGGACGGGACAGGTCCCAGGAGCAGGTGCAGGGGGCGGTTTCCTGTCAGCTGCAGGAGGCGGGTTTGTTTTTGCAGGACTCTGGAGCCTTATGAGGTTGCACTATTTTATTATGGTTATTTATCATGTGTTTTTTATTGATATTTGTGTTTTAGTAATTTTTACATTTATATGTAGGGGTATTTTTTAAAAATACATAACTTCAAGAAATAATTCTTCCTAGTAATTTACACCTATTCCTCTAAAGTTTTATTAACACCTGTTGATATCAGCAACTACATAGCTATGCAACATTAATTTACATCTATAAACATATGTGTGAATACATGAAACTATGCATACATGTGTAGTCATTTATATTTAACATTATAATAAAATAATAAATTAAATAAAATAATTGAATTAAATTAAAAGAATTAAACTTAATGATGAACTAAATATAAATTAGAGTAATCCATAATTGATTTCAATCCTTCTCTATGGTTTACATAAATCGATGTCTACTTGTAAGCTTAAGTATAGTGAATTGGTCATTTTAAAATAGCCAAGAACAAATTTCAAATGTTCTTGTCACCAAAAAATGATAAGGATTTGAAGATTTGAGGTGATATATAAGGAGTCTTCCAATTCCCTTGTCCAAAGCATCCGCTCATTCATGGGCTGAGAAAAGGGAAGTCATTCATGCAGTCTACTCTCTCCACAGAACTGACGGGGCACAAGGACAACATCGATTTTTCATGGAACATGCCTCTAGGAATGCAGCTGTGTGCACACACACTGCTAAGCACACACTTCTTTACATAATTACTTGTAACTGTATTTTCTTATTTATTCTCTCCAATTTTTTTACACAAATTCATCACTTTTCCCCATAATCAAAGAGGATTTTGATCAGAATGCTTGTGGGGAGCCCCTTGCCTGCCAGATGCCCAACATCACTACTCTTGAAGGGAGGAGGAACGGCAGCTCTCTTGATTTCTACTCTAATCCTCTAGGACTAAAACCAGAAGGTTGCATGTCCAGTGCGGGAGCATCGAAGAAGATCCTGTCTGTAGAAGCAGGAGCGTCAAGACTTGACTGAGAGCCATGGTGCTGAAATGAGATAGATTCCCTGATGGAGAGCACACGTGGACCCCCACACCTGAGGGCTCACTGCTCCTCACCACAGATGCACTCCCCTACTGAGTCCTGAGACCTGAGTGCACCCCATAGAGTAGGGCTCAGATGAGGGGATGCAAATCTCCACCAGCTCCACCCTCCCCTGGGTTCAAAAGACGAGGACAGGGCCTCGCTCAGTGAATCCTGCTCTCCACCATGGACATACTTTGTTCCACGCTCCTGCTACTGACTGTCCCGTCCTGTGAGTGCTGTGGTCAGGTAGTACTTCAGAAGCAAAAAATCTATTCTCTCCTTTGTGGGCTTCATCTTCTTATGTCTTCTCCACAGGGGTCTTATCCCAGGTCACCTTGAAGGAGTCTGGTCCTGCGCTGGTGAAACCCACACAGACCCTCACACTGACCTGCACCTTCTCTGGGTTCTCACTCAGCACTAGTGGAATGCGTGTGAGCTGGATCCGTCAGCCCCCAGGGAAGGCCCTGGAGTGGCTTGCACGCATTGATTGGGATGATGATAAATTCTACAGCACATCTCTGAAGACCAGGCTCACCATCTCCAAGGACACCTCCAAAAACCAGGTGGTCCTTACAATGACCAACATGGACCCTGTGGACACGGCCGTGTATTACTGTGCACGGATACCACAGAGACACAGCCCAGGGCGCCTCCTGTACAAGAACCCAGGCTGCTTCTCAGTGGTGCTCCCTCCCCACCTCTGCAGAACAGGATAGTGTGGCTGAGATGCCATTTCCTGCCAGGGCCTGCGTTTCCCATCCCCATCTGACTCAGAGCCTTGTTTTCCTCCCTCTTCTTTACTAATAAATGGCATGTCCCCTGTTAGTGGTTCGTGCAAGCAGAAGCTGTATCCTGTTTGACAAAGATTCAGCATGAAAGGTTCCTGTTACCTAAAAAAAAATAGACAGATGAGACTTAATTAACCTAAATAATTTTTTTCACAACAACAGAGTGAATACACAATTTGCAGAATGACAGAAAACTTTTGCACACTTTGTCTGTGACAGGGAACTAATATGAAGAATTTGCAAGGAACTCAAACAACTCTACAACAACAACAGCAACGAGAACCAAATAACCCCATTAAAATGAGCAAAGAACATGAGTAGACATTTTCAAAAGAACACATAGAAATGGATAATAAATATATAAACAATGCTCAACATCACTAACCATCAGGGAAATGCAAATTAAAACCACAATAAGATATCATCTTCCACCAGTCACAATGACTGTTACTAAAAACTCAAATAATATCAGATGTTGCTGAGGATGGGAAATAAAGGCAACTCTTAGACATTGTTGATGAGGATGTAGACGAGTACAAACTCAAATTCCTATTTCTATTTCAACCCCTGATTCCTACTGTCAATGGGAGGGAAGTCTCAGAACCAATCACACATCAGACGGCAAATCTGTCAACCAAGAGTCTTTCCACTGAAGGACCTGGGAGGTCAGGACCCTCAGGAAAGTGCTGGGGACCCTGTCTTGGGAGTGCCCAGCAGATCTCAGAACTCTCCATGGGTCCTGCTGGACACTCATGTAGGGTAACGAGTGGCCACCTTTTCAGTGTTACCAGTGAGCTCTGAGTGTTCCTAATGGGACCAGGATGGGTCTAGGTGCCTGCTCAATGTCAGAGACAGCAATGGTCCCACAAAAAACCCAGGTAATCTTTAGGCCAATAAAATGTGGGTTCACAGTGAGGAGTGCATCCTGGGGTTGGGGTTTGTTCTGCAGCGGGAAGAGCGCTGTGCACAGAAAGCTTAGAAATGGGGCAAGAGATGCTTTTCCTCAGGCAGGATTTAGGGCTTGGTCTCTCAGCATCCCACACTTGTACAGCTGATGTGGCATCTGTGTTTTCTTTCTCATCCTAGATCAGGCTTTGAGCTGTGAAATACCCTGCCTCATGCATATGCAAATAACCTGAGGTCTTCTGAGATAAATATAGATATATTGGTGCCCTGAGAGCATCACATAACAACCACATTCCTCCTCTGAAGAAGCCCCTGGGAGCACAGCTCATCACCATGGACTGGACCTGGAGGTTCCTCTTTGTGGTGGCAGCAGCTACAGGTAAGGGGCTTCCTAGTCCTAAGGCTGAGGAAGGGATCCTGGTTTAGTTAAAGAGGATTTTATTCACCCCTGTGTCCTCTCCACAGGTGTCCAGTCCCAGGTGCAGCTGGTGCAGTCTGGGGCTGAGGTGAAGAAGCCTGGGTCCTCGGTGAAGGTCTCCTGCAAGGCTTCTGGAGGCACCTTCAGCAGCTATGCTATCAGCTGGGTGCGACAGGCCCCTGGACAAGGGCTTGAGTGGATGGGAGGGATCATCCCTATCTTTGGTACAGCAAACTACGCACAGAAGTTCCAGGGCAGAGTCACGATTACCGCGGACGAATCCACGAGCACAGCCTACATGGAGCTGAGCAGCCTGAGATCTGAGGACACGGCCGTGTATTACTGTGCGAGAGACACAGTGTGAAAACCCACATCCTGAGAGTGTCAGAAACCCTGAGGGAGAAGGCAGCTGTGCCGGGCTGAGGAGATGACAGGGGTTATTAGGTTTAAGGCTGTTTACAAAATGGGTTATATATTTGAGAAAAAAAGAACAGTAGAAACAAGTACATACTCTAATTTTAAGATAAATATTCCATTCAAGAGTCGTAATATAAGCCAAATTCACAGAGTGGAAAAGGCCACACTCTATAACGTTGATACAAACATTCCATGAAGGTGCTACTGTGAACAAGTTTTCAAATTGGATGAATACATGATTTGGAGCAAGGTTATTTGATCATGTGGTGAGACTAAGAATGATTCTTAAAAAGTGCCAAAAGTTTCCTTCAAATGTTTCTGTCACTCCTTATCATAAAGTTTATTTTACAGCAGTTTTAGGATTACAAAGAAATTGCACAGGAGGCGTGAGAATTCCCATGACTCCCTGCCCTACACAGGCACAGCCTCCTCCACTACGACCATCCTGCACCGCAGTCACAAATCAGTTACAATGGAGGAATCTCCAAGGACGCTTGGTTCTTTCTTTTTCTGGTGATCTCCTAATATAACAAGCCTAAGTATCTCAAGATTCCACGGTTTTTTCAGTGTTTTCTAGAACTGATATTAGTCAGAGGGAAAGTGGGTAAGGCTATTACTATTTGAACTCTTTCTTCCATACATATTTTCAATCAGAAGTGTTTAGAGGCCAGGACATATCTTCACGGTCACACATTGAGAAGGATGTAGATATGTCCCACTACCTTCTCCTGAGATCTCAGACAGAATCCCAGATTTCAAAAGGACACAGAAGGACAGCTCTCAGGTGCTTTTAAAAAATGACCCACTTCCAGGGACAGGGAGCTTCCCTATAACCATGGTGGATGTTCTGAACTACAATAAACATTGGATGGATCCAGGATTGTTTGAAGTCACTGTCATTATTACATTCAGCTGCTGTTTCAATGTGTCTGAAGTAGTAAATGACAATTTAGATGACAATTTATATGAATCTTCAAGGGTAGAACAATATTGACCATATTCCAAAATCTGTCCTTGATCCATGATCACACTCATCTCCCAGACCAGGTCCTTCAGCACGTCTCTTTACCTGAAAGAAGAGGACTCTGGGCTTGGAGAGGGGAGACCCCAAGAAGACAACTGAGTTCTCAAAGGGCACAGCCAGCATCCTACTCCCAGGGCGAGCCCAAAAGACTGGGGCCTCCCTCCTCCTTTTTCACCTCTCCGTACAAAGGCACCACCCACATGCAAATCCTTACTTAAGCACCCACAGGAAACCACCACACATTTCCTTAAATTCAGGTTCCAGCTCACATGGGAAATACTTTCTGAGAGTCCTGGACCTCCTGTGCAAGAACATGAAACACCTGTGGTTCTTCCTCCTCCTGGTGGCAGCCCCGAGATGTGAGTGTCTCAGGGATCCAGACATGGGGGTATGGGAGGTGCCTCTGATCCCAGGGCTCACTGTGGGTCTCTCTGTTCACAGGGGTCCTGTCCCAGGTGCAGCTGCAGGAGTCGGGCCCAGGACTGGTGAAGCCTTCGGAGACCCTGTCCCTCACCTGCACTGTCTCTGGTGGCTCCGTCAGCAGTGGTAGTTACTACTGGAGCTGGATCCGGCAGCCCCCAGGGAAGGGACTGGAGTGGATTGGGTATATCTATTACAGTGGGAGCACCAACTACAACCCCTCCCTCAAGAGTCGAGTCACCATATCAGTAGACACGTCCAAGAACCAGTTCTCCCTGAAGCTGAGCTCTGTGACCGCTGCGGACACGGCCGTGTATTACTGTGCGAGAGACACAGTGAGGGGAGGTGAGTGTGAGCCCAGACACAAACCTCCCTGCATGGACGCGGAGGGGACCGGCGCAGGTGCTGCTCAGGACCAGCAGGTGGCGCGCGGGGCCCCCAGAGCATGAGGCCGGGTCAGGAGCAGGTGCAGGGAGGGCGGGGCTTCCTCATCTGCTCAGTGGTCTCCGTCCTCGCCAGCACCTCGCTGTCACCAGGGCTCCTCTTTCTTTATTATCTGTGGTTCTGCTTCCTCACATTCTTGTGCCAGGAAAGAAACGAGGAAGACAAATTTTCGTCTATAGTTGAAGCTTCACCAATTACTAGGAACTTGCCTACAAGTTCCTGCATGACCCATTATAACTTATCGATTAAAAAATATATATTCTAATGCTTCTCACCATCTCTTGATTTGTATCATCAACTGAATTGTACCCTCTTTGAAATTCATATGATGAAACCTTAAATTCAATGGATCTATATTGGAATTTTAATGAAATAATTAAGGTTAAATGTGGTCATAATTGTAAGACCCTAATGCAATAGACGTGTTGTCTTTATAAGAAGAGGAAGAGACACCAGAGACCTCTCACTTTTCACGTGCAGGCAGAGAAGAGGCCATGTGGAGACATAGTGCACTAGAAGGTGGCCCAGTGCAAGCCAGGAAGAAGCCGCGCCAAGAACCAGCCCTGCCAGCACACTAATCTTCAACATTGGGTGCAGCAATGGGCATCCCTTCAGGTCCATCAGCAAGTCAGAGACCTAAACAAATATTCCCTATTCATGTTGAATTGGCAGAGTGTAAAAATCTAGAAGACAAAATGGCCAGGAAAAATGTGCGATTTTGCATGGGTGAAGGTCTGGCAAGTTAATCATCTTGAGGACTGTTGAGGTCCTGAGGTGGTCCTGCCCTTGCTTGATGCCCAGGCCGTAGTCCAACTCACACGAAATTGCCAGGGAATAGACAGTAGTTTTTTTAGTAGTTCTTGTTATCAGGCATAAGTGCATTTGAATTTTCTCTTCATGGCCTTTCCTGGCACTATTTCTCATTTTTTTTAACACACATAGTTTCAACTAGATTTATCACCTTCACAGGGTCACAGAGAAGGGTGGAAGAAGGGAGGCCCTGTATGGGTCTCGAAGAAACATGGAAAAGAGTGGAGAGGGACAATAGCAGGGTGTAAGGAATTATTGAGACCTTACTCTGCCCCTCCCAGGAGGCTCAGGCCAGCCTTTTTCTGCATTTGAGGTTCTGGGTTATAAACGCTGTAGACTCCTCCCTTCAGGGCAGGGTGACAACTATGCAAATGCAAGTGGGGGCCTCCCCACTTAAACCCAGGGCTCCCCTCCACAGTGAGTCTCCCTCACTGCCCAGCTGGGATCTCAGGGCTTCATTTTCTGTCCTCCACCATCATGGGGTCAACCGCCATCCTCGCCCTCCTCCTGGCTGTTCTCCAAGGTCAGTCCTGCCGAGGGCTTGAGGTCACAGAGGAGAACGGGTGGAAAGGAGCCCCTGATTCAAATTTTGTGTCTCCCCCACAGGAGTCTGTTCCGAGGTGCAGCTGGTGCAGTCTGGAGCAGAGGTGAAAAAGCCCGGGGAGTCTCTGAAGATCTCCTGTAAGGGTTCTGGATACAGCTTTACCAGCTACTGGATCGGCTGGGTGCGCCAGATGCCCGGGAAAGGCCTGGAGTGGATGGGGATCATCTATCCTGGTGACTCTGATACCAGATACAGCCCGTCCTTCCAAGGCCAGGTCACCATCTCAGCCGACAAGTCCATCAGCACCGCCTACCTGCAGTGGAGCAGCCTGAAGGCCTCGGACACCGCCATGTATTACTGTGCGAGACACACAGTGAGAGAAACCAGCCCCGAGCCCGTCTAAAACCCTCCACACCGCAGGTGCAGAATGAGCTGCTAGAGACTCACTCCCCAGGGGCCTCTCTATTCATCCGGGGAGGAAACACTGGCTGTTTGTGTCCTCAGGAGCAAGAACCAGAGAACAATGTGGGAGGGTTCCCAGCCCCTAAGGCAACTGTATAGGGGACCTGACCATGGGAGGTGGATTCTCTGACGGGGCTCTTGTGTGTTCTACAAGGTTGTTCATGGTGTATATTAGATGGTTAACATCAAAAGGCTGCCTAACAGGCACCTCTCCAATATGACAGTATTTTAATTAGTGAAAATTTTACACAGTTCATCATTGCTTGCTTGCCTTCCTCCCTCCTGTCCACTCTCACTCACTCCTTCTTTTATTTTCTACTTAATTTTACAAAATCATTTAACCCCTTTTTGAACTATTAATAGGTTATCTTTGTTTGGTGATTGTTTTCCTTTCAATAATATGTACTGAATAATTCATCTTTGTGCCAATTCATAAGTATTCTGGTGTAATAAAGACTTCTTTCATAAAAATTGGATAAATTAAAATAAAGATAAATTTTTAAAAACATACGATCTATCAAAACTGAACCATAAAGAAATAAAAACTCTGGGTTGGGTGTGTTTGCTCATTCCTGTAATCCCAGCACTTTGGGAGGCCATGGCCGGTTTACAAGCAAAAATTGAAAGTTAGACAAGAAGGAGTGATAGAAAGAGAAAATGTATATTAAATTTCAGAAATATTTAAGAATGTATCTGCCTGAACCCTAGTTCTCACCATATCTTTAGGTGAATGCTAAAATGCAGCAAAATCACGCATGTTCTCACTACAGAAAGTGGGTTCTACAAACCACACTCGGCACATTTAGCTTTGTCCTGGAGTTGGTTCAGGGAGTTATTGGGGCCAGTGATGAGGAGCACAGGCCAAGATACCAGCGATCACTTATCCCAAACATGAGCTCTAACATACACACTTAGTCCCTTTTCCGTGTGTGGTTTACTTCCACATCTGTACATGGAGAGACCACTGACTGACAAAATATAATTTATACAAATATGTAAAATTAAATAGGGTGATCAGTTCAAGGTGTTTATCACAGCATAATTTTACAATAAGACAGCATATTTCCCAAATACCATCATTGTCACCAAACTCCTTCAAGGCACAGTCATCTTATCTGGGCCCCGTCCTCTCCTCAGGTGTCCCACCCCAGAGCTTGGTATATAGTAGGAGACATGCAAATAAGGCCCTCCCTCTGCTGATGAAAATGAGCCCAGCCCTGACCCTGCAGCTCTGGGAGAGGAGCCCCAGCCGTGAGATTCCCAGGAGTTTCCACTTGGTGATCAGCACTGAACACAGACCACCAACCATGGAGTTTGGGCTTAGCTGGGTTTTCCTTGTTGCTATTTTAAAAGGTAATTCATGGTGTACTAGAGATACTGAGTGTGAGGGGACATGAGTGGTAGAAACAGTGGATATGTGTGGCAGTTTCTGACCTTGGTGTTTCTGTGTTTGCAGGTGTCCAATGTGAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTACAGCCAGGGCGGTCCCTGAGACTCTCCTGTACAGCTTCTGGATTCACCTTTGGTGATTATGCTATGAGCTGGTTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGGTAGGTTTCATTAGAAGCAAAGCTTATGGTGGGACAACAGAATACACCGCGTCTGTGAAAGGCAGATTCACCATCTCAAGAGATGGTTCCAAAAGCATCGCCTATCTGCAAATGAACAGCCTGAAAACCGAGGACACAGCCGTGTATTACTGTACTAGAGACACAGTGAGGGGAGGTCAGTGTGAGCCCAGACACAAACCTCCCTGCAGGGGCGCACAGAGCCACCAGGGGGCGCTAGGGACCGACTGAGTACGGGACAGGTCCCAGGAGCAGGTGCAGGGGGAGGTTTCCTTTTTCCTTGGCTGGAAAAGTCACCTTTATCTTCCCAGGACTCGAGCCTTCTAGGCTGTGATATTTTATTACTTGTATTTACTGTTCATTTATTATCATTAGTTTTTAAATTTTGGTAATTTTTACAACTCTATGGATATATTTTTAAGTGTATACTTTCAAGAAATAAACATTCCTAATTATTTGCACTGATTCTCCCAGAGTTTTATTAACATTTGTTGACATCAGCAACTACATAGCTATAGGGACAAACACTTTTAACGATAGACAGTTGTTTAGGCCTGAAACCCCGTTTATACTAAAAATTTACAAAAATTAGCCTGGCGTGGTGAGGGGCGCCTGTAATCCCAGCTACTCGGGAGGCTGAGCAAGGAGAATTGCTTGAATCCGGGAAGCGGAAGTCACAGTGAGTGGAGTGGACTGCCACTACACTCCAGCCTGGCGACAGAGCGAGACTTTGTATGAAAGAAAGAAAAGAAAAGGAAGAAAGGAAGAAAGGAAGGAAGGAAGGAAGGAAGGAAGGAAGGAAGGAAGGAAGGAAGGAAGGAAAAGAGAGAAAGAAAGAGAGAGAATGTTTGTCAAATGGTGAACATATTGTGTGAAGATTATATGTCTGTATTACTTCATTAAAGCTATTATAAATAAAAGTCTAATGTGGTAGAAAAAGATGAAGAGAGAAATAAAAATAATACAAGAAAAGTCATGAACTCCTGAATGAATTAACCCTTAGTTTTTCTCTATTACTTATAAAAACACCAAGATACAGCCAAATAATATCACGATATCATTATAAGAAGAGTGTTTTGTAAACCTCACTGGGAATTTATAGCTCTTTCCTAGAGTTAATTTTGGGAACAGTTGGATCCAATTGTGAGAAATGCAGGCTGGACACTGAGACTGGCTCTTATGAGATGTGAGCTCTTGTCTATGTCACATGGTCCTTCCATACTTGGGGGTTTACATTCACATCTGTAAATGAAGGAAACATTGACTCTCAAAGAACATATTTCATGTGCATGTAAAAGTATGAATGCTAGTGAGAATTAATTACTTATGAAGTATAATCACCCACATCCACTCTTGGACACAGCCCACTCTGAGGCATCTGTTACAGAACTCATTATATAGTAGGAGACATGCAAATAGGGTCCTCCCTCTGCTGATGAAAACCAGCCCAGCCCTGACCCTGCAGCTCTGGGAGAGGAGCCCCAGCCCTGAGATTCCCAGGTGTTTCCATTCGGTGATCAGCACTGAACACAGAGAACGCACCATGGAGTTTGGACTGAGCTGGGTTTTCCTTGTTGCTATTTTAAAAGGTGATTCATGGATAAATAGAGATGTTGAGTGTGAGTGAACATGAGTGAGAGAAACAGTGGATATGTGTGGCAGTGTCTGACCAGGGTGTCTCTGTGTTTGCAGGTGTCCAGTGTGAAGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGTCGTGGTACAGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCCTCTGGATTCACCTTTGATGATTATACCATGCACTGGGTCCGTCAAGCTCCGGGGAAGGGTCTGGAGTGGGTCTCTCTTATTAGTTGGGATGGTGGTAGCACATACTATGCAGACTCTGTGAAGGGCCGATTCACCATCTCCAGAGACAACAGCAAAAACTCCCTGTATCTGCAAATGAACAGTCTGAGAACTGAGGACACCGCCTTGTATTACTGTGCAAAAGATACACAGTGAGGGGAAGTCAGCGAGAGCCCAGACAAAAACCTTGCTGCAGGAAGACAGGAGGGGCCTGGGCTGCAGAGGCCACTCAAGACACACTGAGCATAGGGTTAACTCTGGGACAAGTTGCTCAGGAAGGTTAAGAGCTGGTTTCCTTTCAGAGTCTTCACAATTTCTCCATCTAACAGTTTCCCCAGGAACCCTGTCTAGATCTGTGATCTGGATCTGCTGAAACTGCCTGTGTCACCTTCCTCACCTGTGACTTTGGGGGAGCTGATTGTGGACACTCCAGTGTGTGGGATTTCTTGGTGACAGCAATTGTGTCTTCTGTCTAGGCATGTCTAGGGCTGGCCATCAGGAAGGGCAGGCTGGAATTTTTGGAAAGAGGCGCACCTGCCATCCACCAGGAAATTTTGTTGTCTTTTGTTCTGCTAGAATTAAATCAGACACACCAAGGTTAACTAGCACTATCTTCCTAGCTTGAGAAACTTGATGGCAGGCTTGAATAACACCTGTATGAAGCCATCAGAGCAACAACTAGATTAATGTCTGCTAGAATTAAATCAGGCACACCAAGGTTAACTAGCACTATCTTCCTAGCTCGAGAAACTTGATAGCAGGCTTGAATAACACTTGTATGAAACCATCAGAGCAACACCTAGAATAGTGTCTGATTTAATAATTGAGACTATGGTCTAGCCAAGGAGCAGAAGTGTTTAGAGGCCAGGACACATCTTCAAGGTCACACATTGAGAAGGATGGAGATATGTCCCACTACCTTCTCCTACGATCTCAGACAGAATCCCAAATTTCAAAAGGACACAGAAGGACAGCTCTCAGGTGCTTTTAAAAAATGACCCACTTCCAGGGACAGTGAGCTTCCCTGTAACCATGGTGGATGTTCTGAACTACAATAAACATTGGATGGATCCAGTATTGTTTGAAGTCACTGTCATTATTACATTCAGCTGTTGTTTCAATGTGTCTGAAAGGGTAAATGACTATTTAGATGGCCTGGGTGTGTGGTTGGTTTTATATGAATCTTTAAGGGTTGAACAGTACTGACCCTATTCCAAAATCTGTCCTTGATCCAGGATCACACTCATCTCTCAGACCAGCTCCTTCAGCACATCTCTTTACCTGGAAGAAGAGGACTCTGGGCTTGGAGAGGGGAGGCCCCAAGAAGAGAACTGAGTTCTCAAAGGGCACAGCCAGCATTCTCCTCCCAGGGTGAGCTCAAAAGACTGGCGCCTCTCTCATCCCTTTTCACTGCTCCGTACAAACGCACCACCCCCATGCAAATCCTCACTTAGGCGCCCACAGGAAGCCACCACACATTTCCTTAAATTCAGGTCCAACTCATAAGGGAAATGCTTTCTGAGAGTCATGGATCTCATGTGCAAGAAAATGAAGCACCTGTGGTTCTTCCTCCTGCTGGTGGCGGCTCCCAGATGTGAGTGTTTCTAGGATGCAGACATGGAGATATGGGAGGCTGCCTCTGATCCCAGGGCTCACTGTGGGTTTTTCTGTTCACAGGGGTCCTGTCCCAGCTGCAGCTGCAGGAGTCGGGCCCAGGACTGGTGAAGCCTTCGGAGACCCTGTCCCTCACCTGCACTGTCTCTGGTGGCTCCATCAGCAGTAGTAGTTACTACTGGGGCTGGATCCGCCAGCCCCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGATTGGGAGTATCTATTATAGTGGGAGCACCTACTACAACCCGTCCCTCAAGAGTCGAGTCACCATATCCGTAGACACGTCCAAGAACCAGTTCTCCCTGAAGCTGAGCTCTGTGACCGCCGCAGACACGGCTGTGTATTACTGTGCGAGACACACAGTGAGGGGAGGTGAGTGTGAGCCCAGACAAAAACCTCCCTGCAGGGAGGCTGAGGGGGCGGGCGCAGGTGCAGCTCAGGGCCAGCAGGGGGCGTGCGGAGCTCACGGAATACAAGGCCGGGTCAGGAGCAGGTGCAGGGTGAGCGGGGCTTGCTCATCTTCTCAGAGATCATCATCTCCCTCCTCGCCAGCACCTCAGCTTTCCGTAGAGGTCCTCTTTCTTTATTGTGTGTGGTTCTACTTCCTCACATCCTTGTGCCAGGAAAGAAAGGAGTAAGGCAAATTTTCCTGTTACAATTGAAGTTTCACCAATTACTAAGAACTTTCCTGCAAGTACCTGCACAGCCCATTATACCTTATTTATATATGTATATATTCTAATGCTTCTCACCATCTCTTGATTTGTGTCATCAATTTAATTGTGCCCTTTTTGAAATTCATATGCTGAAACTTTAAATCCAATGGATCTATATCGGAATTTTAATGGTATAATTAATGTTAAATGTGGTCATAAATGAGACCCTAATGCAATAGAGCTGTTGTCTTTATAAGAAGAGGAAGAGACACCAGATACCTCTCACTTCTCACATGCACTCAGAGAAGAGGCCACGTGGAGACATAGTGCACTAGAAGGTGGGCCTCTGCAAGCCAGGAAGAAGCCGCACCAAGAACCAACCCTGCCAGCACCTTGATCTTCTTTCATTACAGGAAGAAAGTTCTGAAAATGTCACTGGGGTGAACCACATTGTGCTGGGCTTGGTTCAGGGAGCAGTCAGGCCCAGTGTTGTGACCTTCAACCACAGAATCCTGAGGCTGCCTCAAAGTCCCCATCAGTTCCCGGACTCGCTATGTTTCTCGATCGTATCAGTGCATCCGGAGCTCCCTGGTGGCTTTAGTGATTCCTTGCTTGCCATGCTGAGGTCTCGCTGTAGATTATGTTGGGTTTTCTAAGACCGTTTTGCTATTGTAAGATCCACTCCCTGGGACAGAGCGATTCCCTCTAAACCTGATGGAGGTTCTGAACTACAAATAACGTTAAGTGAATCCTGGTGTGTCTGAACTCAAGTGATTGTTACATTAAGCTGCTGTTGCAATCTGTTTCCTCACCTGGGAAAAGAGGAGCCAGGACATAGTGAGTTGAGGCCCCAGGAAGATAACTGAATTCTCAGAGGGCACAGCCAGCATCCTCTTCCCAGGGAGAGTCTAAAAGACTGGGGCCTCCCTCATCCCTTTTCACCTGTCCATACAGAGGCACCACCCACATGCAAATCTCACTTAGGCACCCACAGAAAACCACCACACATTTCCTTAAATTCAGGGTCCTGCTCACATGGGAAATACTTTCTGAGAGTCCTGGACCTCCTGTGCAAGAACATGAAACACCTGTGGTTCTTCCTCCTGCTGGTGGCAGCTCCCAGATGTGAGTGTCTCAAGGCTGCAGACATGGAGATATGGGAGGTGCCTCTGATCCCAGGGCTCACTGTGTGTCTCTCTGTTCACAGGGGTCCTGCCCCAGGTGCAGCTGCAGGAGTCGGGCCCAGGACTGGTGAAGCCTTCACAGACCCTGTCCCTCACCTGTACTGTCTCTGGTGGCTCCATCAGCAGTGGTGGTTACTACTGGAGCTGGATCCGCCAGCACCCAGGGAAGGGCCTGGAGTGGATTGGGTACATCTATTACAGTGGGAGCACCTACTACAACCCGTCCCTCAAGAGTCGAGTTACCATATCAGTAGACACGTCTAAGAACCAGTTCTCCCTGAAGCTGAGCTCTGTGACTGCCGCGGACACGGCCGTGTATTACTGTGCGAGAGACACAATGAGGGGAGGTGAGTGTGAGCCCAGACACAAACCTCCCTGCAGGGAGGCGGAGGGGACCGGCGCAGTTGCTGCTCAGGACCAGCAGGGGGTGCGCGGGGCCCACAGAGCATGAGGCCGGGTCAGGAGCAGGTGCAGGGAGGGCGGGGCTTCCTCATCTGCTCAGTGCTCTCCCTCCTCGCCAGCACCTCAGCTGTCCCCAGGGCTCCTCTTTCTTTATTATCTGTGGTTCTGCTTCCTCACATCCTTGTGGTAGGAAAGGAAAGAGGAAGGCAAATTTTCCTCTTAGAGTCAAAGTGTCACTAATTACTAGGAACTTTCCTACAAGTTCCTGAATGTCCCATTTTTCCTTCTTAATTAAAAAAAATATATATTCTAATACTTCTCACCATCTCTTGATTTGTGTCATCAGTTGAATTGTGCTGTCTTTGAAATTCAAATGCTGAAACCTTAAATCCAATTGATCTATATTGGAATTTTAAGGATGGAATTAAGGTTAAATGTGATCATAAGTCTGAGATTCTAATGCAATAGATCTGTTGTCTTTATAAGAAGTGGAAGAGTCACCAGAGACCTCTCACTTTTCCCGTGCACGCAGAGAAGAGGCCATGTGGAGACATAGTGGACTAGAAGGTGCAAGCCAAGAAGAAGCCGCACCAAGAACCAACCCTGCCAGCACCTGGACCTTGGACATTCATGCTCACTCATGCGCTGGAAGAGGGATGTCAGAGATGCAGTCTACTCTTCCTAAAGGGCTGACAGGGCATAAAGACAAGACTGATTATCCATGGAACATTCCTATAGGAATGCACCTATGTGCAGACACACAAATAAGCTGTGTGTCTTGCAGTGTGTAAATGGCTGAGATGCCATTTACACTTCTTTACACAATACATTTTTAAATGTTTTGTTGATGTATTCTCTATCATTCAAAAAAATCATCACTTTCCCCCTAAACAAAGAGGATTTTTATCAGAACACTTATGGGAAGCCCCTTGCTCTCCCAGATTCCCACCCTCATTTCTCCTGAAGGAAGAAAGAAAACCATCTCTATTGATTTCCACTCTCATCCTCTAGGACTAAAACCAGAAAGCTGCATGCTCCCTGGGTGAGCCTTAGAGAAGACCCTGTCTGTAGGAGCAGGAATCTCAGAGCCTTGGCTGAGAGGCATGGTCCTGAAATGAGATGGAGTCCCCCATGGAGATCCCACGTGGACGCCCACACCTGAGGGCTCACTGCTCCTCACCACAGATGCACTCCCCTACTGAGTCCTGAGACCTGAGTGCACCCCATAGAGTAGGACTCAGATGAGGGAATGCAAATCTCCACCAGCTCCACCCTCCTCTGGGTTCAAAAGCTGAGCACGGGGCCTCGCTCAGTGACTCCTGTGCCCCACCATGGACACACTTTGCTACACACTCCTGCTGCTGACCACCCCTTCCTGTGAGTGCTGTGGTCAGGGACTTCCTCAGAAGTGAAACATCAGTTGTCTCCTTTGTGGGCTTCATCTTCTTATGTCTTCTCCACAGGGGTCTTGTCCCAGGTCACCTTGAAGGAGTCTGGTCCTGTGCTGGTGAAACCCACAGAGACCCTCACGCTGACCTGCACCGTCTCTGGGTTCTCACTCAGCAATGCTAGAATGGGTGTGAGCTGGATCCGTCAGCCCCCAGGGAAGGCCCTGGAGTGGCTTGCACACATTTTTTCGAATGACGAAAAATCCTACAGCACATCTCTGAAGAGCAGGCTCACCATCTCCAAGGACACCTCCAAAAGCCAGGTGGTCCTTACCATGACCAACATGGACCCTGTGGACACAGCCACATATTACTGTGCACGGATACCACAGAGACACAGCCCAGGATGCCTCCTGTACAAGAACCTAGCTGCATCTCAGTGGTGCTCCCTCCCTACCTCTGCAGAACAGGAAAGTGTGACTGAGATGCCATTTCCTGCCAGGGCTTGTGTTTCCTATACCAACCAGACTCAGAGCCCTGTCTGTTTTCCTATTCTGTACTATTAAATGGCATGTTCCCTGTTAGTGATTCACGCAAGCAGAGGCTGTATCCTGTTTGACAAAGATTGAGCATGAAAGATTCCCATTACCTGGGCCACATGCATCACTGATATGTGGCCACTTATTTCTTGAGCTCATATCCTTCCAAGGGGCTGAATACAAATATCTATAACATAGGCCATCTTAAACTGCAGGAAGTAATGTTGGAGAAGAATGTGGAGATAAAAGAGCAGGATGATTAATTAAAATCCAGATACCATCTTTTTTTGCAGAGAAAAATTTACACTAATAAAGTAATTTTATGAAACAACAAGAAAGATGGAATGTGTCCTCATCATGGAGTGTCTCACTTGCAGTGCACAAATAAATTTCTAAAAATTTTATAGGGAAGGTGTGATAGATGAGGCTGATTTCCACACAGGGAGTGATTAAATACCCAGGTAAGTATAAAATCCAACACTTGGAAAGGAAAATGCCTCAGCTTGACATCAGAAACCCAGCTCAGTAAGTCTGAGGAGCAATGCGGACAGGGAGCACCCAGCACAGGACCCAGCCCTGGGGCAGGTGCACAGGAGGCTGGGGCAGGGTTTTCTCTCAGGAATTGAATGTTCCTTATTTCAAAGCAATAATGACCTAACATTTAAATAAGAATTTAGCAAGTACTGATGTGCCTGTAAGTATTTTATTGTATACGCAGCCTATACCTAACCCAATAATTTAATGCAAACCGGATTTAAAAGGAGAAATGTCTAGGTCTTTCAAATGTATTTCTAGTTAGGAATTGAGGGGTGGTTTTATTAATTCAATGGGTGTTACTGTCCGGAGACACACTCATCCCAGAAGTTAGATGTGCAGAGGGCAAGGCTCAGGAAAAGTTCAGGTAGACAGTGAGCCATATGAACAGGGAATCACATTGAGGACCATGTCCTGTGAGATTCTGGGTTTCTGTGAGAGGAGTTCTGTCTTCATGGACTTCTGGGCATGTCAGAGGACAAATATTAAACAAAGTTCAGGGCAGGGAGCTCAGCATCCCACTGTGGCGTGGTCCACATGTCACCTATCTTCTTCCTCAGGGTGGCGTGGCCTGAGCTATGAAAAACCTGCCTCATGAATATGCAAATGCACTGCTGTCTACCGAGGTAAATACAGATCTTTCCTTGCCCAGAGACCATCACACAACAGCCACATCCCTCCCCTACAGAAGCCCCCAGAGCGCAGCACCTCACCATGGACTGCACCTGGAGGATCCTCTTCTTGGTGGCAGCAGCTACAGGCAAGAGAATCCTTAGTTCCAGGGCTGATGAGGGGACTGGGTCCAGTTAAGTGGTGTCTCATCCACTCCTCTGTCCTCTCCACAGGCACCCACGCCCAGGTCCAGCTGGTACAGTCTGGGGCTGAGGTGAAGAAGCCTGGGGCCTCAGTGAAGGTCTCCTGCAAGGTTTCCGGATACACCCTCACTGAATTATCCATGCACTGGGTGCGACAGGCTCCTGGAAAAGGGCTTGAGTGGATGGGAGGTTTTGATCCTGAAGATGGTGAAACAATCTACGCACAGAAGTTCCAGGGCAGAGTCACCATGACCGAGGACACATCTACAGACACAGCCTACATGGAGCTGAGCAGCCTGAGATCTGAGGACACGGCCGTGTATTACTGTGCAACAGACACAGTGTGAAAACCCACATCCTGAGAGCGTCAGAAACCCTGAGGAATGAGGCAGCTGTGCTGAGGCTGAGGAGATGACAGGATTTATGAAGTTTAAATCTGTTTAGAAAATGGGTTGAGTAATTGAGTAAAACAGCAATGGAAAGATGTGTACACTGTCATTATGTAGGAAATAGTATTTTCAACTGTCACCCTATAAGTAACACTCACAGAGTGGGAAAGGCAGCCATCAATCAAGCTGATGCAAACATTCCCATGGGGGCTTTGTGGGGACATACATTTTATAATTGGATCTATAAATCATTAGAAACAGGATTGCTTGATCTCATGGTAAGACTAAATATAATTTCCAAGAAGTGGCCGAAATTTCTTCCAAAATGTCTTTGCCCTTCCTTTTACACTGAATTTATTTTAAAGGAGTTTTAGGATCACAACAAGTTTGAGTAGAAGAAACAGAGTTCCCATGCACTCCTGCCCCCCGACGCTCAGCCTTCTCTGCTATCAACACCCTGCACCAGTGTCATAAATCGGTTACAGAGGATGAATCTCCACAGACACATTGGTTGTTTCCTTTTCTGGTGGTCCCTGGTATAACAAGCCTCAACTATCTTGAAGCACCCCAGGTTCAAGTGGATTCTTCAAGTGGGTTACTGGGAATGATGCCAGGTAGAAGGAAAGTGGGTGGGACCATTCCTCTTTGTGCTTTTCTTTATATTTGTTAGGTAATCACCACAGTGTGTACACATCACACCATGTTCCCATTACAGAGAAAAGGTTCTGCGAACCTCACGAGCTGTGACCCCTGTGTGCTGGGCTTGGTTCAGGGAGAAGTCAGGTCCAGTGGTGAGAAGCACAGGCCCAGATGCCCAGGCTCACTCTGACCAAATGTGAGCACTGGGGACATTGTAAAACCCACCTGTGCTTTTGCTGATAATTTTTCATCTTTAACATGGAAATAATATTGATACTATATACCATGGTTTCTCTGCGTATGTAAAAATAAAAGATGATTGGTGCTAACTTTAAAAATATGCAGTTTATGTAGATCTATGGTACCTCAATAAAACTGTTTTAAAATAAAAATTACAAAATTATAAGATTTTTAGGTTTTAAGGTTTAAGTTTATCACAAAACAAACTGACAATAGGAAAGCACAATTTCCCAATGCTTTCAATATCACAGATCTCCCCGAGGACATTCTGACATGCTCTGAGCCCCACTATCTCCAAAGGCCTCTCACCCCAGAGCTTACTATATAGTAGGAGATATGCAAATAGAGCCCTCCGTCTGCTGATGAAAACCAGCCCAGCCCTGACCCTGCAGCTCTGAGAGAGGAGCCCAGCCCTGGGATTTTCAGGTGTTTTCATTTGGTGATCAGGACTGAACAGAGAGAACTCACCATGGAGTTTGGGCTGAGCTGGCTTTTTCTTGTGGCTAAAATAAAAGGTAATTCATGGAGAAATAGAAAAATTGAGTGTGAATGGATAAGAGTGAGAGAAACAGTGGATACGTGTGGCAGTTTCTGACCAGGGTTTCTTTTTGTTTGCAGGTGTCCAGTGTGAGGTGCAGCTGTTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTACAGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCCTCTGGATTCACCTTTAGCAGCTATGCCATGAGCTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGGTCTCAGCTATTAGTGGTAGTGGTGGTAGCACATACTACGCAGACTCCGTGAAGGGCCGGTTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCCGTATATTACTGTGCGAAAGACACAGTGAGGGGAAGTCATTGTGAGCCCAGACACAAACCTCCCTGCAGGAACGATGGGGGGGAAATCAGCGGCAGGGGGCGCTCAGGACCCGCTGATCAGAGTCATCCCCAGAGGCAGGTGCAGATGGAGGCTGTTTCCTGTCAGGGTGTGGGACTTCATCTTCTTCTGACAGTTTCTCTAGTGAACCTCTCTAACCTCAGAATTCTGTGCTTACTAATGTCATCTCTACGTATTTTTTAAAAGATCATTTTAATATGAGCACCTATTCTCACACGCACCAAATGCAGATTGACGCTTACAGAGATGAAAAGTTCTCAACCATGGTCACCAGGATGAGAGTCCTGAGGAAACTCAGGGGTGCCTGGTGACTCTTCCGCAATCAGTCCTGGGACAGAAACCTCAGGGACAGCCTTTATGAGTTTTGATCACATCTAACAGAGAGGATGGGCCAGGGCCAGAGTCATGTAGAACCTCACAGGTTCCACGTCTGACCCTTCTCCTGACACTAAAGCCAATCAGCATCAGCACTGACCTGGTGCTCCTTTTGCTCCCAATCCATGTTCTTTCTTTGGAGAGTTTCTTCTCCCTTTTTTATTTGCTTTTCCTGTTTCCTGAAAAAGAAACAGATGGTCCCCTTGGTCCACATTCCAGGGCTCAAGGCATTTTCTTGGAGCTCAGGTGGGGCTCAGGCTGTGGCTCAGCAAACAAATGAAAACTTGCACAAGAAATAAGTGACATAAAGATAGAAAAAATATTAAATTTCAGAAACACCTAATAATTTATCTTCGTGAACCCTAGTTCTCACCATATTTTTAGGTGAATGCTAGAATGCAGCAAAATTACACATGCTCTCAATACAGAAAGTGGGTTTCACAAACCACACTAGGCATGCTCAGCTCTGTCCTGGAGTTGGGTTAGGGAGTAATATAGGGCCAGTGGATGAGGAGCACAGGCCTAGATACTGGGGCTCACTAACCTCAGGTATGAGCTCTTAGATACATACAAAGCCCCTCCACGCATGGGTTTACTTCCCCATCTGTAAATTGAGAAACCATTGACCCCTAAAAATATGATTTACACAAATATGTAAAAATGTAAGAGAGTGATTAGTGCAAAGTGTTTATCACAGCACAATTTCATAACAAGACAGCAAGTTTTCCAAACAGCATCATTGTCATTAGATTCCTGCAGGGCATCATTACCTTATCTGGGCCCTGCCCTCTGCTCAGGCATCCCACCCCAGAGCTTGCTATATAGTAGGTGACATGCAAATAGGGCCCTCCCTCTCCTGATGAAAACCAGCCCAGTCCTGACCCTGCAGCTCTGGGAGAGGAGCCCCAGCCTTGGGATTCCCAAGTGTTTTCATTCAGTGATCAGGACTGAACACAGAGGACTCACCATGGAGTTTGGGCTGAGCTGGATTTTCCTTGCTGCTATTTTAAAAGGTGATTTATGGAGAACTAGAGAGATTAAGTGTGAGTGGACGTGAGTGAGAGAAACAGTGGATATGTGTGGCAGTTTCTGATCTTAGTGTCTCTGTGTTTGCAGGTGTCCAGTGTGAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTAAAGCCTGGGGGGTCCCTTAGACTCTCCTGTGCAGCCTCTGGATTCACTTTCAGTAACGCCTGGATGAGCTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGGTTGGCCGTATTAAAAGCAAAACTGATGGTGGGACAACAGACTACGCTGCACCCGTGAAAGGCAGATTCACCATCTCAAGAGATGATTCAAAAAACACGCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAAAACCGAGGACACAGCCGTGTATTACTGTACCACAGACACAGTGAGGGGAGGTCAGTGTGAGCCCGGACACAAACCTCCCTGCAGGGGCGCGCGGGGCCACCAGGGGGCGCTCGTGACCCACTGAGGGCGGGACAGGTCCCAGGAGCAGGTGCCGGGAGAGGTTTCCTTTCTCCTCAGCTGGAAAAGTCAGGTTTATCTTCGCAGGACTCTGGAGTCTTCTAGGCTGTGATATTTTGTTACTTATATTTATTATGAATTTTATCATTAATACTTAAATTTTAGTAATTATTAACATTCTACATATTATTATATTTTTAAGTATATACTTTCAAGAAATAAACATTCCTAATTGCATAATAATTATTGTAACATAATTATTGTAACATATAATTATATCCTAAATGCATAATAATTATTGTAACAATCACATTCTCATTTTGTATTTGAATTTTCATATTTATTTTACTAAGATTTTAATTTTAATATAAAATATTTTTCTACAATTGTCTGTTTTCCATTTTTGTGAGATAAAATTAGCATATACAAAAATGCACAGATTCTCCAGGTACAGTTAGAGGGTTTCAGGCAAATGTGCACATACTTGTCTACAGCAGCTAAGTGAGGGTGAGGAACAGGTGAGGTCCATCTCCCCACAAAGTGTCCTCTTAGTGCTTCCAGTTAGTTCTCACATAAGGATTTTTTTTTATTTCAACTTTATAATTTAGATACAGAGGGTTCAAATTTTGAATGTATTGTTTGAAGATTGTTATTTGTCAATATTACCTCATTAAAACTATTAAAAATGGAAGTGTATAATTTGGTAGAAAAGGATTAAAAGAAAGATAAAAATAATACAAGAAAAGTCACAGACTCCTGAATCCACATGTGAATTAGCACTCAGTTTTTCTATATTATTTATAAAAACACTAAGATACAGCCAAATAATATCATGATATCCTTATAAGAAGAGTGTTTCGTAAACCTCACTGGGAATTTCTAGCTCTGTCCTAGAGTTAATTTAGGGAGCAGTCGGATCCAGTCCTGAGCAACACAGGCCAGACACTGAGACTTACCACATCTTACCAGATGTGAGCTCTTAGACACGTCACATGGCCTCTCCATGCTTGGGGGTTTACCTTCACATCTGTAAATGAAGGAAACATTGACTGCCACAGAACATACTTCATGTGCATCTATACAGTAGAAATGCTAATAAGAATTAATTGTTTATGAAGTGTAATCACTCTGGGACACAGCCCACTCAGAGGCATCCCTTCCAGAACCCGCTATATAGTAGGAGACATGCAAATAGGGCCCTCCCTCTGCTGATGAAAACCAGCCCAGCCCTGACCCTGCAGCTCTGGGAGAGGAGCCCCAGCCCTGAGATTCCCAGGTGTTTCCATTCAGTGATCAGCACTGAACACAGAGGACTCACCATGGAGTTGGGACTGAGCTGGATTTTCCTTTTGGCTATTTTAAAAGGTGATTCATGGAGAAATAGAGAGATTGAGTGTGAGTGGACATGAGTGGATTTGTGTGGCAGTTTCTGACCTTGGTGTCTCTGTGTTTGCAGGTGTCCAGTGTGAAGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTACAGCCTGGCAGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCCTCTGGATTCACCTCTGATGATTATGCCATGCACTGGGTCCGGCAAGCTCCAGGGAAGGGCCTGGAGTGGGTCTCAGGTATTAGTTGGAATAGTGGTAGCATAGGCTATGCGGACTCTGTGAAGGGCCGATTCACCATCTCCAGAGACAACGCCAAGAACTCCCTGTATCTGCAAATGAACAGTCTGAGAGCTGAGGACACGGCCTTGTATTACTGTGCAAAAGATACACAGTGAGGGGAAGTCAGCGAGAGCCCAGACAAAAACCTCCTGCAGGAAGACAGGAGGGGCCTGGGCTGCAGAGGGCACTCAAGACACACTGAAAACACGGTTAACACTGGGACAAGTTGCTCAGGAAGGTTAAGGGCTGGTTTCCTTTCAGAGTCTTTGCTGTTTCTGTATCTAACAGTTTCCCCAGGAACCCTGTCTAGATTTGCGATCTTGATCTGCTTAAACTGTCTCTGTGTCATTTTTCTTACCTGTGACTTTAGGGGAGCTGATCGTGGACACTCCAGTGTGTGGAGATTTCCTGGTGACAGCAATTGTGTGTTCTGTCTAAGCATGTCTAGGGCCGGTCATCAGGAAGGACAGGAAGGACAGGCTGGAATTCTTGGAAACAGCTGCACCTGCCATCCACCAGGGAACTTTATTGTCTTCTGTTCTGCTAAAATTAAATCAGGCACACCAAGTTTAACTAGCACTATCTTCCTAGCTTAAGAAAATTGATGGCAGGTTTCAATAACACCTATATTAAACCTTCAGAGCAACACCTACATTAGTGTCTGATTTGATAATTGAGACTATGTTCTAGCCAAGCAGACACATAAAACTGGTGATTGCCATGCTTAGTTCATATTTCATATTTATCAATAGAATCTGGCTGGTGTTATAAACAGATTTGCCAACACATGTGTGTTAGTGTTTGTCTTCAAATTCCTATTTCTATTTAAACTCCCGATTCCTACTCTCAGTGGGAGGGAAAACTCACAGCCAATCACACATCACAGGACAAATCTGTAAACGAAGAGTCATTCCTCTGAAGGTCCTGGGTGTTCAGGACTCTCAGGCAGGTGCTGAGGACCCTGTCTTGGGAGTGCCCAGCAGATCTCAGAACCCTACATGGGGCCTGCTGGACACTCATGTGGGATAACTAGTCGCCACTTATTCAGAGTTACCAGTGAGCTTTGACTGTTCCGAATGGGACCAGCATGGAGTCAAGGTGCCTGCTCAATGTCAGAGACAGCGATGGTCTCAGAAACAATCCAGGTAATCTCTAGGCCAATAAAATGTGGATTCACAGTGAGAAGTACATCCTGGAGGTGGAGCTTGTTCTTCAGTGGGAAGAGTGCTGTGCACAGAAAGCTTAGAAATGGGGAAGGGGGTGCGTTTCCTCAGGCAGGATTAGGGCTTCGTCCCTCAGCGTCCCACTCTTGTATGGCTGATGTGGCATCTGTGTTTTCTTTCTCATACTAGATAAGGCTTTGAGCTGTGAAATACCCTGCCTCATGAATATGCAAATAACCTGAGCTCTTCTGAGGTAAATATAGGTATATTGGTGCCCTGAGAGCATCACTCAACAACCACATCTGTCCTCTAGAGAAAACCCTGTGAGCACAGCTCCTCACCATGGACTGGACCTGGAGGATCCTCTTCTTGGTGGCAGCAGCTACAAGTAAGGGGCTTCCTAGTCTCAAAGCTGAGGAACGGATCCTGGTTCAGTCAAAGAGGATTTTATTCTCTCCTGTGTTCTCTCCACAGGTGCCCACTCCCAGGTGCAGCTGGTGCAGTCTGGGGCTGAGGTGAAGAAGCCTGGGGCCTCAGTGAAGGTCTCCTGCAAGGCTTCTGGATACACCTTCACCAGTTATGATATCAACTGGGTGCGACAGGCCACTGGACAAGGGCTTGAGTGGATGGGATGGATGAACCCTAACAGTGGTAACACAGGCTATGCACAGAAGTTCCAGGGCAGAGTCACCATGACCAGGAACACCTCCATAAGCACAGCCTACATGGAGCTGAGCAGCCTGAGATCTGAGGACACGGCCGTGTATTACTGTGCGAGAGGCACAGTGTGAAAAACCACATCCTCAGAGAGTCAGAAACCCTAGGGGAGAAGGCAGCTGTGCTGGGCTGAGGAGATGACAGGGGTTATCAGGTTTAAGGCTTTTTTGAAAATGGGTTATATATTTGAGAAAAAAATAACAATAGAAACAAGTACACACTCTAATTTTAAGAGATATATTCAATTCAAGAATTGTAGAAGCCGAATTCACAGTGGGAAAGGCCACACTCAATAAAGTTGATAAAAACATTCCAGGAAGGTGCTACTGTGAACAAGTTTTCAAATTAGATGAATAAATAATTTGGAGCAATGTTATTTGATCATGAGGTGAGACAGTATGATTCTTAAAAAGTGGAAAAAATTCTTTCAAATGTTTCTGCCACTCTTTATCATAAAATTAATTTTAGAGCAGTTTTAGGATTACAATGAAATTGCACAGAAGGCATGAGAATTCCCATGACTCCCTGCCCTACACAGGCAGAGCCTCCTCCACTATGACCATCCAGCACCACAGTCACAAATCAGTTACAATGGAGGAATCTCCAAGGACATTTGATTCTTTCTTTTTTGGTGATGCCCTAATATAACAAGCCTAATTTATCTCGGAATACCACAAGTTTTGTTCAGTGGATTTCTAGGAATCATATTAGTTAGAGGGAAAGTTGGTGAGGCTCTTACTATTTGAACTCATTCTTCCAAAATCCACAATGGAAAAGGTAAATGTGGTCTCCGTGACCTCAATTCAAGGGCTGAAGCCCTTTCCCTGTAGCTCAGCTGGGGCTCAGGCTGTGGCTACTGCAGCCATGTGGAAGAGGCTGAAGGGACTTTCTTCACTCTCCTTGCTCAGGACCATCCACTGTATTGTGTATAGGCTTCTCTGGAAATGCAAGTGGCCATTTGTAGTGAAAGAAATATGTTTGTCTGGTTAAAATGGGAGGTGGATGTAGAGTTAATTGGCTGCTACATAAACTGTCCTTCTCCACCAGTGCTTTTAGGATGAGATTGTGAAATTTGTAAGAATCAAAATGGAGTCACATATGTTAAAACCCTGACAAATGGATTCAGGAAGTGTAGGGAGAATTCTTACACACATATCCCTGACAACAAGAACTATCATAAAATAGTTCTTGCAAAAAGACCAACATGACCTCATAATCATGACTTCTGCAAAGACTTCTACTCAGAATCTACTTGCCCAGCCTTAGATTAATGCCATCTGAATTACACTGATCATGTTACTATCACTGCTCCTCACCACAGATGCAACACCCTCCTGAGTCCTGAAACCTGACTCCATCCCATAGAGTAGGGCACAGATGAGGGGAATGCAAATCTCCACCAGCTCCACCCTCCTCTGGGTTGAAAAAGCCGAGCACAGGTCCCAGCTCAGTGACTCCTGTGCCCCACCATGGACACACTTTGCTCCACGCTCCTGCTGCTGACCATCCCTTCATGTGAGTGCTGTGGTCAGGGACTCCTTCACGGGTGAAACATCAGTTTTCTTGTTTGTGGGCTTCATCTTCTTATGCTTTCTCCACAGGGGTCTTGTCCCAGATCACCTTGAAGGAGTCTGGTCCTACGCTGGTGAAACCCACACAGACCCTCACGCTGACCTGCACCTTCTCTGGGTTCTCACTCAGCACTAGTGGAGTGGGTGTGGGCTGGATCCGTCAGCCCCCAGGAAAGGCCCTGGAGTGGCTTGCACTCATTTATTGGGATGATGATAAGCGCTACAGCCCATCTCTGAAGAGCAGGCTCACCATCACCAAGGACACCTCCAAAAACCAGGTGGTCCTTACAATGACCAACATGGACCCTGTGGACACAGCCACATATTACTGTGCACACAGACCACAAAGACACAGCCCAGGGCACCTCCTGTACAAAAACCCAGGCTGCTTCTCATTGGTGCTCCCTCCCCACCTCTGCAGAACAGGAAAGTGCAGCTGAGATACGTTTTCCTGCCAGGGCCTGCATTTCCCATCCCCATTAGACTCAGAGCCCTGTCTTCCTCCTTCTTCTTTAATAATAAATGGCATGACTCCTGTTAATAGTTCATAGAAGCAGAAGCTGAGTCCTGTTTGTCAAACATTCAGCATGAAATGTTCATGTTACCTGGGCCAGATGCATCACTGGTATGTGGCCGCCAGTTTAATGGGCTCATACTACTCCAAGCGGCCGAATACAAAACAGCAGAACATATGCCTTTATTAAACTGCAGGAAATGACACTGGAGAAAAATGTGGGGATAAGGGAGCAGGAGGAATTGTGAAAATTCAGATAATAGCTTTTCTCGTAGAGAGAAAGGTGCGTTAATAAAATAATTTTATAAAACAATAAAACAGATGGAATGTGTCCCCATCACGGAGTGTCTCACAGTAACAGTGCAGAAATAAATTTCTAAAAATGTCGTAGGGTAGGTGTGATAGACAAGGCTTATTTCCACACAGGGAGCCCATAAATACCCATGTAATTAAAAATCCAGCTCTTAGAAAGGGAGTGCCTCAACTTGACATCAGAAACCCACGTCAGTGAGTCTGAGGAGCAATGTGCTCTGCAGTGCAAGGGCTGGGCTGCAGGGGACGCTCAAAGCCCACCCAGTACAAGTTTCAGCCCCAGAGCAGGTGCACAGGAGGCTGGGGAGGGATTCCTCTCGAGATCTGTGTCATTCTTTAAAAAATCTAAAATACATATTTGACAACTGAACATTCTATAAATATCCTATTCAATTGCGAGCATTTATCAAACTTGATGTTGTAATGAGAACCACTTTTACACTGGAGATTTCTAACCCTTCTAGATATCTTAATAGTATGCAGCTGGAGGTTAAGGAAACTACTTTTCTTTTCTATAAATAAGTGAAACTTTTGGAGAAACACACTCATCCCCCAAATAATACATTCATGTATTAAAGCCTAGAAATGCTTATATTACCTCTGAGCCATTTGAGTGTGGGTTCCCAGTGAAGTCCTGTTCTAGGGAAAATTGTTAGCCAATGGGAGAAGCTCTGTCAACATAGAGCTTAGGGATATGGCAGGGCTCACATGGCCTCTAAGGGGATTACAGCTTGAACCTTGAGCATCCTCCGTGTGTCATCTCTCTGCTCTTTCTCATGCAATATCAGGTATGAAATAGGATCACTCATGAATATGCAAATAACTGAGGTAAATATAGCTATCTTTGGGCCCTGAGAGCATCACCCAACAACCACACCCCTCCTAAGAAGAAGCCCCTAGACCACAGCTCCACACCATGGACTGGACCTGGAGGATCCTCTTCTTGGTGGCAGCAGCAACAGGTAAGGGGCTCCCCAGTCACTGGGCTGAGGGAGAAACCAGCACAGTCAAGTGAGACTTCATGCACTCCCATCTCCTCTCCACAGGTGCCCACTCCCAGGTGCAGCTGGTGCAATCTGGGTCTGAGTTGAAGAAGCCTGGGGCCTCAGTGAAGGTTTCCTGCAAGGCTTCTGGATACACCTTCACTAGCTATGCTATGAATTGGGTGCGACAGGCCCCTGGACAAGGGCTTGAGTGGATGGGATGGATCAACACCAACACTGGGAACCCAACGTATGCCCAGGGCTTCACAGGACGGTTTGTCTTCTCCTTGGACACCTCTGTCAGCACGGCATATCTGCAGATCAGCAGCCTAAAGGCTGAGGACACTGCCGTGTATTACTGTGCGAGAGACACAGTGTGGAAACCCACATCCTGAGAGTGTCAAAAACCCTGTGGGAGGAGGCAGCTGTGCTGAGCTGAGGCAGTGACAGGGACAACGTGGCTGCACCCTTTGTAGGGTTATAAACATACATATATATGCACCCAACAGTGGAGTACCCAGATATATCAAGCAAACATTATTAGAGCTAAACAGAGAGATAGACCCAATACAGTAAAAGCTGGAGACTTTAACACCCCACCCTCAGCATTGGACAGATCTTCCAGACAGAAAATTAACAATGAAATCTTAGACTAAATGTACATGACAGACCAAATGGACATAATGGATATTGACAGAACACTTCATCCAATGGCTGTAGAGTGCACAGTCTTTTCCTAAACATATGGATCAGTCTCAAGGATAGACCATATAGTAGACCAGAAAATTAGTCATTTTTTAATTGAGAAGATATCAAGTACCTTCTCTGATCATAATGGAAGAAAACTAAATTAATAAGAGGAATCTTGGAAAACTATGCAAACACATGGAAATTAAACAATATGCTCCCTAATTAAACAATGTGCTCCCAAATTGAACCACATGCTCCAAAATGGGTTAATAAAGACATAAAAAATTTTAAAATTTATTGAAAGAAATGATAAAGAAGACAAAGCATATGAAAACCTATGAAATACAGTGAAAGCAGTATTAAGAGGAAAGTTTATAGCTCACAGGCTGCAGCCCTGGAGCAGGTGCAAGGGAGGCTGGGGAGGGGTTCCTCCCAGGGTCTGATGTCTTCCTTTTCTCGGACAAACATGCTTTAATAAGTTAAACAAGACTTTAGTAAAGACTATTGATGTGTCTTTGTGTCTTTCAGTATACAGTTCTATTTGTAGGATTTATCTAACCTAACAAGTCAATGAGAATCACATGTAAAAGGAGAAATTTCTAGGATTTTCAGATATCTTAATAGGTAGGAGATGGAGAAAAGGGATGGTTTTATTAATTCAGTGCTTGCCAATCTTAACAGAGACAGTAGTAAGACATGCAGAAAGCAAAGCCCAGAAAAGTATGAAGGTGTCAAAGTGCCATTTAAGTATGGGTTCACTTGGAGGACCATGTTCTGCGGGAACTTGTTTTCAGCAGACAATCTATTTTAGCAGAGTTCTGGGCATACAAGGGGACACACATCATTAAACAAGGATTGGGACAGGGACTTCAGCGTCCCACTGTTGCATGGCCCATAAATTATGTGTGTTCTCTTTCTCATCTTGGATCAAGTCTAGAGCTATGAAATAGTATCCCTCATGAATATGCAAATAACCTGAGATTTACTGAAGTAAATACAGATCTGTCCTGTGCCCTGAGAGCATCACCCAGCAACCACATCTGTCCTCTAGAGAATCCCCTGAGAGCTCCGTTCCTCACCATGGACTGGACCTGGAGGATCCTCTTCTTGGTGGCAGCAGCCACAGGTAAGAGGCTCCCTAGTCCCAGTGATGAGAAAGAGATTGAGTCCAGTCCAGGGAGATCTCATCCACTTCTGTGTTCTCTCCACAGGAGCCCACTCCCAGGTGCAGCTGGTGCAGTCTGGGGCTGAGGTGAAGAAGCCTGGGGCCTCAGTGAAGGTCTCCTGCAAGGCTTCTGGATACACCTTCACCGGCTACTATATGCACTGGGTGCGACAGGCCCCTGGACAAGGGCTTGAGTGGATGGGACGGATCAACCCTAACAGTGGTGGCACAAACTATGCACAGAAGTTTCAGGGCAGGGTCACCAGTACCAGGGACACGTCCATCAGCACAGCCTACATGGAGCTGAGCAGGCTGAGATCTGACGACACGGTCGTGTATTACTGTGCGAGAGACACAGTGTGAAAACCCACATCCTGAGGGTGTCAGAAACCCCAGGGAGGAGGCAGCTGTGCTGGGGCTGAGAAATGAAAGGGATTACTATTTTTAATGTTGTTTACAGTATGTCATTAATAAATTGAAAAAAAGTAACAATAGAAGTATATACTCTAATTATATGGGAACTTTGTTTTTTCAGTTTTTTCATTTTTTTTTTTTTTTTTGGTTTGTTTGTGACAGAGTCTCACTCTGCCACCCAGGCTGGAGTGTAACGGCACAATCTCAGCTCACTACAACCTCCACCTCCCAGGTTCAAGCAATTCTCCTGCCTCGGCCTCCAGAGTAGTTGGGATTACAGGCACCCGCCACCATGCCCGGTGAATTTTTGTATTTTTAGTAGAGACGGGGTTTCACCATGTTAGCTAGGCTGGTCTCAAACTGCTGATCTCAGGTGATCTACCCTCCTCAGCCTCCCAAAGTCCTGGGATTACAGGCGTGAGCCACTGCGCCTGGCCCAATTATATGGGAATTGTTTATATAATTATCACCCTATAAGCAAAATTCATGGAGGAGGAAAAGCTCTACTGAAGAAAGCTGATACCGGCATTCCCATGAAAGTATCTGTGTAGAAGTAAGTATTAAAATCAGTTGAATAGGCAAGGCATGGTGGCTCACGCCTATAATCCCAGCACTTTGGGAGACCGAGGCAGGTGGATCCCCTTGGGGTTTGGGATGAGCTGCCCTTGCCCACTGTGCTCTGTGGACCTCCCTTTAGAAGCTCACAGCTCCCTGCACTCGGCTCCATCCTGCCCCACCACACAGAAGCAAAACCCCTCTCCTTTCCACTGCAGGCTTTTCCTGGACCAGAATGCTGACCTGCTGCCCTTCACTCCCGAAGTGGTGGGACTGCCTGGGGTGGTGTGGGTGTTGAGCCTTCTTACTCTAGGGACCTGGCACCTGGCCCCAGGGGCACAGGGATGGTGCATCTGCCTAGGGATGCCTCCTCATGCCAGGGGGTGGGGGTTAGTACCATCGGCCCTCAGGATTTGTTGCATGAATGAGTGAATGGGTGAATAAATGAAGGGGATCTGATCTATGAATAAGGGTATATAGACTTTGGTTGATGTAGGACGCCAAATGCTGGAATTTCAGAGTCATCACACCCAGGGGCCCTGCCTCTGAGCTCCTCTTTGCATCCAATCTGCTGAAGAACATGGCTCTAGGGAAACCCAGTTGTAGACCTGAGGGCCCCGGCTCTTCAATGAGCCATCTCCGTCCCGGGGCCTTATATCAGCAAGTGACGCACACATGCAAATGCCAGGGTGTGGTTTCCTGTTTAAATGTAGCCTCCCCCGCTGCAGAACTGCAGAGCCTGCTGAATTCTGGCTGACCAGGGCAGTCACCAGAGCTCCAGACAATGTCTGTCTCCTTCCTCATCTTCCTGCCCGTGCTGGGCCTCCCATGGGGTCAGTGTCAGGGAGATGCCGTATTCACAGCAGCATTCACAGACTGAGGGGTGTTTCACTTTGCTGTTTCCTTTTGTCTCCAGGTGTCCTGTCACAGGTACAGCTGCAGCAGTCAGGTCCAGGACTGGTGAAGCCCTCGCAGACCCTCTCACTCACCTGTGCCATCTCCGGGGACAGTGTCTCTAGCAACAGTGCTGCTTGGAACTGGATCAGGCAGTCCCCATCGAGAGGCCTTGAGTGGCTGGGAAGGACATACTACAGGTCCAAGTGGTATAATGATTATGCAGTATCTGTGAAAAGTCGAATAACCATCAACCCAGACACATCCAAGAACCAGTTCTCCCTGCAGCTGAACTCTGTGACTCCCGAGGACACGGCTGTGTATTACTGTGCAAGAGACACAGTGAGGGGAAGTCAGTGTGAGCCCAGACACAAACCTCCCTGCAGGGATGCTCAGGACCCCAGAAGGCACCCAGCACTACCAGCGCAGGGCCCAGACCAGGAGCAGGTGTGGAGTTAAGCAAAAATGGAACTTCTTGCTGTGTCTTAAACTGTTGTTGTTTTTTTTTTTTTTTTGGCTCAGCAACAGAGATCATAGAAAACCCTTTTTCATATTTTTGAAATCTGTTCTTAGTCTAATGGAGATTCTCTAATATGTGACAATGTTTTTCTCTTGCTGTTTTTGGAATTCTTTGTCTTTGACTTTTGACAACTTGACTTTTGACAGTGTGCCTCAAAGAAGTTCTATTTTGGGTTCTGTGAACCTCCTGGATCTGGGAAGTTTTCAGCTATGATTTCATTAAACGTGTTTTCTACACCATTTCCCTACTCTTTTGGAATACCCATAATGCAAATATTTGTTCACTTAATTGTGTCCCATAAATGCTGGGGATTTTCTTCATTCCTTTTTACTCTTTTTTTCTTTTTATTCATCTGCCTGAATTATTTCAAAAGATCTGTCTTCAACTTCAGAAACTCTTTTGCTTGGCCTAGTCTAATCTTGAAGGTCTCAATTGTACTTTTAATTTCATTCATTGAATTCTTCAACTCTGGAATTTCTGTTGGTTCTTTTTTATGATACTTATCTCTTTGTTGAATTCGAACACAAAATAGTGACAGCAGAGATGACGGCAAGTTGGCATTTTTCTTTTCTAGCAATAAAACTTAAAGCTGACTCAAGGAGAAATGGAAATCATAATTGGAACAGTAATCCTCAAGAAAGCATTAAGATTATTAAATAATTGCCCTCACAGATGACTTCAGGCCAAGATGGCTTTATGGGTGAAGTTTAGACTTTCACAAAACTAATCAGTTCCCATAAGAACTGCTCCAGGATTTGGAGGAACATGGGAAAGTCTATTAAAGGGATCACAATTCACAGTCCCCAGAGTAAAACATGGGCTAACTTGCATTTTGGCAAAGAGCCAAATGTTATAAATGACATCCTAGAAGGCCAAATTCTGTCCATCTCGTTGAACAAGGACTTACACCAGGAATTTAGAACTATTTATAGCTCATCCCACCACTCAGGCCAATGATGACCCATGATCATCTCACCAGAAATGGAAAGACTCAGATGATTAATAGAGTCTCAATTTCTCTGAGACATCTAAGAGCCCAGCCCAAGCCCAGACCCAGGAGGGCACCCAGGCCTGGACAGAGAACACTGATATCACACCAGCCCTCCAGAGGGAAGCAGAGACTCCTTCAAGCTCTGGAAACACAGGCCCAGACAGCTGCCTAAAGTTGGGCAGGCTTCACTGCAAACCCAAATCATGAAGCTAGGTAACACCTTTACAGATTCTTTACATTTAAAAATCATCAAAACAAGAGTAAATAATAAACTCAAATAATATTAATCTAATATGTAAAGGTCTTGTACCATTATTATGCAAACAACATACATAAGCTAATAAGAAAAAGAACAAATCCCTTAAGAAATCGGCAAAAAGGATATAACACAATTTCTAAAAGAAAACAAATGGCTAGCACACATAAGGAAAACACTTTGTGAACAGACATTCTTCAGAACATTATTTATAATTATAAAATAGTTGAAAGCAAGATAGTGCCTGAAGAAATTATGGTGCATACATTAGTGGGACTATTCTGCAAACATTCCCAATTATACTTGTCACATATCTGTGATAACGTGACAGCCAGCATTCATGGGGTGACCTCATTTGGTAAAAGGGTGCAAAGCTCAACACGCATTGTGAGATGACTGTGGTGTAAAATTAGTGGGATTATTCCGCAAACATTCCCAATTATACTTACCGCATATCTGTGATAACATGACAGCATTCATGGGGTGACCTCATTTGGTAAAAGGGTGCAAAGCTCAACACGCATTGTGAGATGACTGGTGTAAATACAAAGACCAAACTGTGAAAAGGAGTCCATCAATTAATCGATGCTTACCTTCAGTTTTGGGCTAATTTTTAAAGTATGCTATAAGCATATGCTCCTGTTATAACAGAATGGAGGGATTATGAGAGATGATGCAGGTGTGTCCTGGGCCTCCCCTGGCCCACTGGGCCCTAGAGATGCCTTCCCAGGCATCGCTGTCAGGGCTTCCCTCAGAGGGAGTCCTGTATTGACCTCACCACCAAGGTCTGGAGCAGGGGATCCTTAGATATTGGTTGGGGTTATCTCACCTTAGGTCTGAATTTGGGGTTGTCTTAGACTGTTTTGTGCTGTTAGAATAGAATACCCAAGACTGGGAAATTTATACTGAACGGAAATTTATTTCTCACAGTTCTAGAGGCTGTGAAGTCCAAGAGCACAGGTGCCAGAGCAAGTCCAAGAGCAAGGGAAAGTCCAAAGCAAGTCCAGGAGCATCTGGCGAGGACCTTCTTGCTGTGTCATCACATGGCGGAAGGCAAGAAAGAGAGCAAGAGGGGGCCGAACTCACCCTTTTATAACAGCACCAATCCCACCCATGAGGTGGGGACCTTATGACCTAATCACTCTTCATACTGTTACAATGGCAATGAAATTTCAACATGAGTTTTGGAGGAGAGAAGCATTCAAACCACAGCAAGGGTGCTCCTACCTCCTCTCTCAGGGCATCTGCAGAAAGAGCTGCAACTGCACGTCCTTCCTCCGTCCATCCTCCATCCCTTCCCAATGTCCGTGCATATCCTGTGACCCAGGAGGTCTGGCATAGGGGGTGCTCCTGCCTTAGGTCTGAGGCCCTGTCTGAAGAGGGGTAGGTGAGGAGGCCATCTGATGGTCTGGGCCAAGACAGTCACAGGACGCATCATTTATCATCAAGGAGGCTGAGGGTTGAGTCTCCAGGTCCAGGGAACTCCCCACAAAGTGGGAACCCTGCCCAGCTCCACACAGCCTCTGCTGGGGGACCCTGCTCTGGTGCAGAGCCTGGGGACAGGTCTTGAGCTCAGCCAGAGTCTGCCTCCCTGTCATTTAGGAACTAAACCAAGCGGCAGGATGCTGGAGCCCAGCCCCCATCTGACCTTACAGGGCCAAGGCTGGGGCCCTGGGTTCCCCTCAAGGCGCAGCAGGACTGGAGCCCCAGGCAGTGCAGGAGTGGCCAAAGCTGGGGCTTCCTCCAGAGCCCCCAAGCATCACGGCACCAAGAAGGGTAGGACCCTGGCCTGAGGAATTGGCACCAAAGCCCCAGAAACTACCCTGGACACCATGGAGAGAGGCCTGGAGGGGAAGCACCAGGCACTGCCTCCCCTTCTGATCCCACCTGAGGTGGCTGCCAAGCCCAGAGAGCCGCTCTGATGTCCCCCAGCCCTGCAGCCCAGGGATACCTGTACTGTGCCCCTGGGGGACCCCTGGCCAGTCTGTGCAAAGAAGTCACCACCCTACACTCAGAGACAGTGGGGGTCCTCGTCCCACATCCTCAGAGCATGGCCCGGCTGCTGCAGGGATGGTCTCCTGGTCCTCAGAGCATGGCCCGGCTGCTGCAGGGATGGTCTCCTGGTCCTCAGAGCATGGCCCAGCTGCTGCAGGGATGGTCTCCTGGAGGCCCCCCAGTGCTCTATTGTCAGGGCTCCCTCCACCCCCCGCACCAAGAGAGAGCCAGACCCCAGCAAGGCTTCCAGTGGCTTCAGGTCACACCCCTAGGCTGACCCCAGCCCCATTAACACCTGCCTGAGAAAGCTCCACGCACCAGAACTGACCGTCTGCTCCAACTCTTGACCTCCCGTTCTCAGGGCGTCTGCTGAAAAGGCTGCAACTGCACATCCTTCCTCCGTCCGTTCCCGATGTCCGTGTGTCTCCTGTGGCCAGGAAGGTCTTTCTCGGGACCTGAGAGCCGCTCCCTGAAGTGTCCCCATTGGGAAGGATGGGGCCTGTGTCTCCAGGCTCTGGGAGGACAGAATCCTGACCTCAACAGTGGCCGGCACGGACACAACTGGCCCCATCCCGGGGACGCTGACCAGCGCTGGGCAACTTTTCCCTTCCCCGACGACTGAGCCCCGAGCACCCTCCCTGCTCCCCTACCACCTCCCTTTACAAGGCTGTGGCCTCTGCACAGATGATAATGGAGCTTGGCTCATTCCCCTAGAGTCGGTAGGGAGTTAAGGACAAAACTCAGTTTCCTCCACCTGAACTCAAGTCTGCCTATGTTTACCTAATCACACCTGGTGGACAGTTTGGACAAACTTGCACACTCAGAGACACAGACACTTCTAGAAATCATTATCTCCCTGCCCCGGGGACCCCACTCCAGCAGAAGTCTGCTAGGCACTGGCCTGGGCCCTCCTGCTGTCCTAGGAGGCTGCTGACCTCCTGCCTGGCTCCTGTCCCCAGGTCCAGAGTCAGAGCAGACTCCAGGGACGCTGCAGGCTAGGAAGCCGCCCCCTCCAGGCGAGGGTCTAGTGCAGGTGCCCAGGACAAGAAAGATTGTGAATGCAGGAATGACTGGGCCACACCCCTCCCGTGCACGCCCCCTCCTGCCCTGCACCCCACAGCCCAGCCCCCCGTGCTGGATGCCCCCCCACAGCAGAGGTGCTGTTCTGTGATCCCCTGGGAAAGACGCCCTCAACCTCCACCCTGTCCCACGGCCCAAGGAAGACAAGACACAGGCCCTCTCCTCACAGTCTCCCCACCTGGCTCCTGCTGGGACCCTCAAGGTGTGAACAGGGAGGATGGTTGTCTGGGTGGCCCCTAGGAGCCCAGATCTTCACTCCACAGACCCCAACCCAAGCACCCCCTTCTGCAGGGCCCAGCTCATCCCCCTCCTCCTCCCTCTGCTCTCCTCTCGTCGCCTCTACGGGAAATCCGGGACTCAGCAGTAACCCTCAGGAAGCAGGGCCCAGGCGCCGTTTAATAGGAGGCTTCCTCACAATGAAACTTTTAGAAAGCCTTGACTACAATGATGACCTTGGTGTGGCTGTGAACACTGTCAGCTCCCACAGCTGCTGCAGCAAAAAATGTCCATAGACAGGGTGGGGGCCCGGGGTCGTCTGCTGTCCTGCTCAGCCCACAGCACGCATGGAGGATCTGAGGTGCCACACCTGACGCCCAGGCCAGAACATGCCTCCCTCCAGGGTGACCTGCCATGTCCTGCATTGCTGGAGGGACAGGGGCAGCCTATGAGGATCTGGGGCCAGGAGATGAATCCTATTAACCCAGAGGAAAACTAACAGGACCCAAGCACCCTCCCCGTTGAAGCTGACCTGCCCAGAGGGGCCTGGGCCCACCCCACACACCGGGGCGGAATGTGTACAGGCCCCGGTCTCTGTGGGTGTTCCGCTAACTGGGGCTCCCAGTGCTCACCCCACAACTAAAGCGAGCCCCAGCCTCCAGAGCCCCCGAAGGAGATGCCGCCCACAAGCCCAGCCCCCATCCAGGAGGCCCCAGAGCTCAGGGCGCCGGGGCAGATTCTGAACAGCCCCGAGTCACGGTGGGTACAACTGGAACGACAGGATATTGTACTGGTGGTGTATGCTATACCCACCGTGAGAAAAACTGTGTCCAAAACTCTCTCCTGGCCCCTGCTGGAGGCCGCGCCAGAGAGGGGAGCAGCCGCCCCGAACCTAGGTCCTGCTCAGCTCACACGACCCCCAGCAGCCAGAGCACAGTGGAGTCCCCACTGAACCCCACTGAATGGTGAGGACGGGGACCAGGGCTCCAGGGGGTCATGGAAGGGGCTGGACCCCATCCTACTGCTATGGTCCCAGTGCTCCTGGCCAGAACTGACCCTACCACCGACAAGAGTCCCTCAGGGAAACGGGGGTCACTGGCACCTCCCAGCATCAACCCCAGGCAGCACAGGCATAAACCCCACATCCAGAGCCGACTCCAGGAGCAGAGACACCCCAGTACCCTGGGGGACACCGACCCTGATGACTCCCCACTGGAATCCACCCCAGAGTCCACCAGGACCAAAGACCCCGCCCCGGTCTCTGTCCCTCACTCAGGACCTGCTGCGGGGCGGGCCATGAGACCAGACTCGGGCTTAGGGAACACCACTGTGGCCCCAACCTCGACCAGGCCACAGGCCCTTCCTTCCTGCCCTGCGGCAGCACAGACTTTGGGGTCTGTGCAGAGAGGAATCACAGAGGCCCCAGGCTGAGGTGGTGGGGGTGGAAGACCCCCAGGAGGTGGCCCACTTCCCTTCCTCCCAGCTGGAACCCACCATGACCTTCTTAAGATAGGGGTGTCATCCGAGGCAGGTCCTCCATGGAGCTCCCTTCAGGCTCCTCCCTGGTCCTCACTAGGCCTCAGTCCCGGCTGTGGGAATGCAGCCACCACAGGCACACCAGGCAGCCCAGACCCAGCCAGCCTGCAGTGCCCAAGCCCACATTCTGGAGCAGAGCAGGCTGTGTCTGGGAGAGTCTGGGCTCCCCACCGCCCCCCGCACACCCCACCCACCCCTGTCCAGGCCCTATGCAGGAGGGTCAGAGCCCCCCATGGGGTATGGACTTAGGGTCTCACTCACGCGGCTCCCCTCCTGGGTGAAGGGGTCTCATGCCCAGATCCCCACAGCAGAGCTGGTCAAAGGTGGAGGCAGTGGCCCCAGGGCCACCCTGACCTGGACCCTCAGGCTCCTCTAGCCCTGGCTGCCCTGCTGTCCCTGGGAGGCCTGGACTCCACCAGACCACAGGTCCAGGGCACCGCCCATAGGTGCTGCCCACACTCAGTTCACAGGAAGAAGATAAGCTCCAGACCCCCAAGACTGGGACCTGCCTTCCTGCCACCGCTTGTAGCTCCAGACCTCCGTGCCTCCCCCGACCACTTACACACGGGCCAGGGAGCTGTTCCACAAAGATCAACCCCAAACCGGGACCGCCTGGCACTCGGGCCGCTGCCACTTCCCTCTCCATTTGCTCCCAGCACCTCTGTGCTCCCTCCCTCCTCCCTCCTTCAGGGGAACAGCCTGTGCAGCCCCTCCCTGCACCCCACACCCTGGGGAGGCCCAACCCTGCCTCCAGCCCTTTCTCCCCCGCTGCTCTTCCTGCCCATCCAGACAACCCTGGGGTCCCATCCCTGCAGCCTACACCCTGGTCTCCACCCAGACCCCTGTCTCTCCCTCCAGACACCCCTCCCAGGCCAACCCTGCACATGCAGGCCCTCCCCTTTTCTGCTGCCAGAGCCTCAGTTTCTACCCTCTGTGCCTACCCCCTGCCTCCTCCTGCCCACAACTCGAGCTCTTCCTCTCCTGGGGCCCCTGAGCCATGGCACTGACCGTGCACTCCCACCCCCACACTGCCCATGCCCTCACCTTCCTCCTGGACACTCTGACCCTGCTCCCCTCTTGGACCCAGCCCTGGTATTTCCAGGACAAAGGCTCACCCAAGTCTTCCCCATGCAGGCCCTTGCCCTCACTGCCCGGTTACACGGCAGCCTCCTGTGCACAGAAGCAGGGAGCTCAGCCCTTCCACAGGCAGAAGGCACTGAAAGAAATCGGCCTCCAGCACCCTGATGCACGTCCGCCTGTGTCTCTCACTGCCCGCACCTGCAGGGAGGCTCGGCACTCCCTGTAAAGACGAGGGATCCAGGCAGCAACATCATGGGAGAATGCAGGGCTCCCAGACAGCCCAGCCCTCTCGCAGGCCTCTCCTGGGAAGAGACCTGCAGCCACCACTGAACAGCCACGGAGCCCGCTGGATAGTAACTGAGTCAGTGACCGACCTGGAGGGCAGGGGAGCAGTGAACCGGAGCCCAGACCATAGGGACAGAGACCAGCCGCTGACATCCCGAGCCCCTCACTGGCGGCCCCAGAACACCGCGTGGAAACAGAACAGACCCACATTCCCACCTGGAACAGGGCAGACACTGCTGAGCCCCCAGCACCAGCCCTGAGAAACACCAGGCAACGGCATCAGAGGGGGCTCCTGAGAAAGAAAGGAGGGGAGGTCTCCTTCACCAGCAAGTACTTCCCTTGACCAAAAACAGGGTCCACGCAACTCCCCCAGGACAAAGGAGGAGCCCCCTGTACAGCACTGGGCTCAGAGTCCTCTCCAACACACCCTGAGTTTCAGACAAAAACCCCCTGGAAATCATAGTATCAGCAGGAGAACTAGCCAGAGACAGCAAGAGGGGACTCAGTGACTCCCGCGGGGACAGGAGGATTTTGTGGGGGCTCGTGTCACTGTGAGGATATTGTAGTAGTACCAGCTGCTATGCCGTATTACGATTTTTGGAGTGGTTATTATACCCACAGTGACACAGCCCCATTCCCAAAGCCCTGCTGTAAACGCTTCCACTTCTGGAGCTGAGGGGCTGGGGGGAGCGTCTGGGAAGTAGGGCCTAGGGGTGGCCATCAATGCCCAAAACGCACCAGACTCCCCCCCAGACATCACCCCACTGGCCAGTGAGCAGAGTAAACAGAAAATGAGAAGCAGCTGGGAAGCTTGCACAGGCCCCAAGGAAAGAGCTTTGGCGGGTGTGCAAGAGGGGATGCGGGCAGAGCCTGAGCAGGGCCTTTTGCTGTTTCTGCTTTCCTGTGCAGATAGTTCCATAAACTGGTGTTCAAGATCGATGGCTGGGAGTGAGCCCAGGAGGACAGTGTGGGAAGGGCACAGGGAAGGAGAAGCAGCCGCTATCCTACACTGTCATCTTTCAAGAGTTTGCCCTGTGCCCACAATGCTGCATCATGGGATGCTTAACAGCTGATGTAGACACAGCTAAAGAGAGAATCAGTGAAATGGATTTGCAGCACAGATCTGAATAAATTCTCCAGAATGTGGAGCCACACAGAAGCAAGCACAAGGAAAGTGCCTGATGCAAGGGCAAAGTACAGTGTGTACCTTCAGGCTGGGCACAGACACTCTGAAAAGCCTTGGCAGGAACTCCCTGCAACAAAGCAGAGCCCTGCAGGCAATGCCAGCTCCAGAGCCCTCCCTGAGAGCCTCATGGGCAAAGATGTGCAGAACATATGTTTGTCATAGCCCCAAACTGAGAATGAAGCAAACAGCCATCTGAAGGAAAACAGGCAAATAAACGATGGCAGGTTCATGAAATGCAAACCCAGACAGCCAGAAGGACAACAGTGAGGGTTACAGGTGACTCTGTGGTTGAGTTCATGACAATGCTGAGTAATTGGAGTAACAAAGGAAAGTCCAAAAAATACTTTCAATGTGATTTCTTCTAAATAAAATTTACAGCCGGCAAAATGAACTATCTTCTTAAGGGATAAACTTTCCACTAGGAAAACTATAAGGAAAATCAAGAAAAGGATGATCACATAAACACAGTGGTCGTTACTTCTACTGGGGAAGGAAGAGGGTATGAACTGAGACACACAGGGTTGGCAAGTCTCCTAACAAGAAGAGAACAAATACATTACAGTACCTTGAAAACAGCAGTTAAAATTCTAAATTGCAAGAAGAGGAAAATGCACACAGCTGTGTTTAGAAAATTCTCAGTCCAGCACTGTTCATAATAGCAAAGACATTAACCCAGGTTGGATAAATAAACGATGACACAGGCAATTGCACAATGATACAGACATACATTCAGTATATGAGACATTGATGATGTATCCCCAAAGAAATGACTTTAAAGAGAAAAGGCCTGATATGTGGTGGCACTCACCTCCCTGGGCATCCCCGGACAGGCTGCAGGCACACTGTGTGGCAGGGCAGGCTGGTACCTGCTGGCAGCTCCTGGGGCCTGATGTGGAGCAGGCACAGAGCCGTATCCCCCCGAGGACATATACCCCCAAGGACGGCACAGTTGGTACATTCCGGAGACAAGCAACTCAGCCACACTCCCAGGCCAGAGCCCGAGAGGGACGCCCATGCACAGGGAGGCAGAGCCCAGCTCCTCCACAGCCAGCAGCACCTGTGCAGGGGCCGCCATCTGGCAGGCACAGAGCATGGGCTGGGAGGAGGGGCAGGGACACCAGGCAGGGTTGGCACCAACTGAAAATTACAGAAGTCTCATACATCTACCTCAGCCTTGCCTGACCTGGGCCTCACCTGACCTGGACCTCACCTGGCCTGGACCTCACCTGGCCTAGACCTCACCTCTGGGCTTCACCTGAGCTCGGCCTCACCTGACTTGGACCTTGCCTGTCCTGAGCTCACATGATCTGGGCCTCACCTGACCTGGGTTTCACCTGACCTGGGCTTCACCTGACCTGGGCCTCATCTGACCTGGGCCTCACTGGCCTGGACCTCACCTGGCCTGGGCTTCACCTGGCCTCAGGCCTCATCTGCACCTGCTCCAGGTCTTGCTGGAACCTCAGTAGCACTGAGGCTGCAGGGGCTCATCCAGGGTTGCAGAATGACTCTAGAACCTCCCACATCTCAGCTTTCTGGGTGGAGGCACCTGGTGGCCCAGGGAATATAAAAAGCCTGAATGATGCCTGCGTGATTTGGGGGCAATTTATAAACCCAAAAGGACATGGCCATGCAGCGGGTAGGGACAATACAGACAGATATCAGCCTGAAATGGAGCCTCAGGGCACAGGTGGGCACGGACACTGTCCACCTAAGCCAGGGGCAGACCCGAGTGTCCCCGCAGTAGACCTGAGAGCGCTGGGCCCACAGCCTCCCCTCGGTGCCCTGCTACCTCCTCAGGTCAGCCCTGGACATCCCGGGTTTCCCCAGGCCTGGCGGTAGGTTTGGGGTGAGGTCTGTGTCACTGTGGTATTACGATTTTTGGAGTGGTTATTATACCCACAGTGTCACAGAGTCCATCAAAAACCCATCCCTGGGAACCTTCTGCCACAGCCCTCCCTGTGGGGCACCGCTGCGTGCCATGTTAGGATTTTGACTGAGGACACAGCACCATGGGTATGGTGGCTACCGCAGCAGTGCAGCCTGTGACCCAAACACACAGGGCAGCAGGCACAACAGACAAGCCCACAAGTGACCACCCTGAGCTCCTGCCTGCCAGCCCTGGAGACCATGAAACAGATGGCCAGGATTATCCCATAGGTCAGCCAGACCTCAGTCCAACAGGTCTGCATCGCTGCTGCCCTCCAATACCAGTCCGGATGGGGACAGGGCCGGCCCACATTACCATTTGCTGCCATCCGGCCAACAGTCCCAGAAGCCCCTCCCTCAAGGCTGGGCCACATGTGTGGACCCTGAGAGCCCCCCATGTCTGAGTAGGGGCACCAGGAAGGTGGGGCTGGCCCTGTGCACTGTCACTGCCCCTGTGGTCCCTGGCCTGCCTGGCCCTGACACCTGGGCCTCTCCTGGGTCATTTCCAAGACAGAAGACATTCCCAGGACAGCTGGAGCTGGGAGTCCATCATCCTGCCTGGCCATCCTGAGTCCTGCGCCTTTCCAAACCTCACCCGGGAAGCCAACAGAGGAATCACCTCCCACAGGCAGAGACAAAGACCTTCCAGAAATCTCTGTCTCTCTCCCCAGTGGGCACCCTCTTCCAGGGCAGTCCTCAGTGATATCACAGTGGGAACCCACATCTGGATCGGGACTGCCCCCAGAACACAAGATGGCCCACAGGGACAGCCCCACAGCCCAGCCCTTCCCAGACCCCTAAAAGGCGTCCCACCCCCTGCATCTGCCCCAGGGCTCAAACTCCAGGAGGACTGACTCCTGCACACCCTCCTGCCAGACATCACCTCAGCCCCTCCTGGAAGGGACAGGAGCGCGCAAGGGTGAGTCAGACCCTCCTGCCCTCGATGGCAGGCGGAGAAGATTCAGAAAGGTCTGAGATCCCCAGGACGCAGCACCACTGTCAATGGGGGCCCCAGACGCCTGGACCAGGGCCTGCGTGGGAAAGGCCTCTGGGCACACTCAGGGGCTTTTTGTGAAGGGTCCTCCTACTGTGGTGGATATAGTGGCTACGATTACTGACTACGGTGACTACCACAGTGATGAACCCAGCAGCAAAAACTGACCGGACTCCCAAGGTTTATGCACACTTCTCCGCTCAGAGCTCTCCAGGATCAGAAGAGCCGGGCCCAAGGGTTTCTGCCCAGACCCTCGGCCTCTAGGGACATCTTGGCCATGACAGCCCATGGGCTGGTGCCCCACACATCGTCTGCCTTCAAACAAGGGCTTCAGAGGGCTCTGAGGTGACCTCACTGATGACCACAGGTGCCCTGGCCCCTTCCCCGCCAGCTGCACCAGACCCCGTCCTGACAGATGCCCCGATTCCAACAGCCAATTCCTGGGGCCAGGAATCGCTGTAGACACCAGCCTCCTTCCAACACCTCTTGCCAATTGCCTGGATTCCCATCCCGGTTGGAATCAAGAGGACAGCATCCCCCAGGCTCCCAACAGGCAGGACTCCCACACCCTCCTCTGAGAGGCCGCTGTGTTCCGTAGGGCCAGGCTGCAGACAGTCCCCCTCACCTGCCACTAGACAAATGCCTGCTGTAGATGTCCCCACCTGGAAAAGACCACTCATGGAGCCCCCAGCCCCAGGTACAGCCATAGAGAGAGTCTCTGAGGCCCCTAAGAAGTAGCCATGCCCAGTTCTGCCGGGACCCTCGGCCAGGCTGACAGGAGTGGACGCTGGAGCTGGGCCCACACTGGGCCACATAGGAGCTCACCAGTGAGGGCAGGAGAGCACATGCCGGGGAGCACCCAGCCTCCTGCTGACCAGAGGCCCGTCCCAGAGCCCAGGAGGCTGCAGAGGCCTCTCCAGGGGGACACTGTGCATGTCTGGTCCCTGAGCAGCCCCCCATGTCCCCAGTCCTGGGGGCCCCTGGCACAGCTGTCTGGACCCTCTCTATTCCCTGGGAAGCTCCTCCTGACAGCCCCGCCTCCAGTTCCAGGTGTGGTTATTGTCAGGGGGTGTCAGACTGTGGTGGATACAGCTATGGTTACGTATTACTATGATAGTAGTGGTTATTACTACCACAGTGGTGCTGCCCATAGCAGCAACCAGGCCAAGTAGACAGGCCCCTGCTGTGCAGCCCCAGGCCTCCAGCTCACCTGCTTCTCCTGGGGCTCTCAAGGCTGCTGTTTTCTGCACTCTCCCCTCTGTGGGGAGGGTTCCCTCAGTGGGAGATCTGTTCTCAACATCCCAGGGCCTCATTCCTGCAAGGAAGGCCAATGGATGGGCAACCTCACATGCCGCGGCTAAGATAGGGTGGGCAGCCTGGCGGGGACAGGACATCCTGCTGGGGTATCTGTCACTGTGCCTAGTGGGGCACTGGCTCCCAAACAACGCAGTCCTCGCCAAAATCCCCACGGCCTCCCCCGCTAGGGGCTGGCCTGATCTCCTGCAGTCCTAGGAGGCTGCTGACCTCCAGAATGGCTCCGTCCCCAGTTCCAGGGCGAGAGCAGATCCCAGGCCGGCTGCAGACTGGGAGGCCACCCCCTCCTTCCCAGGGTTCACTGCAGGTGACCAGGGCAGGAAATGGCCTGAACACAGGGATAACCGGGCCATCCCCCAACAGAGTCCACCCCCTCCTGCTCTGTACCCCGCACCCCCAAGGCCAGCCCATGACATCCGACAACCCCACACCAGAGTCACTGCCCGGTGCTGCCCTAGGGAGGACCCCTCAGCCCCCACCCTGTCTAGAGGACTGGGGAGGACAGGACACGCCCTCTCCTTATGGTTCCCCCACCTGGCTCTGGCTGGGACCCTTGGGGTGTGGACAGAAAGGACGCTTGCCTGATTGGCCCCCAGGAGCCCAGAACTTCTCTCCAGGGACCCCAGCCCGAGCACCCCCTTACCCAGGACCCAGCCCTGCCCCTCCTCCCATCTGCTCTCCTCTCATCACCCCATGGGAATCCAGAATCCCCAGGAAGCCATCAGGAAGGGCTGAGGGAGGAAGTGGGGCCACTGCACCACCAGGCAGGAGGCTCCGTCTTTGTGAACCCAGGGAGGTGCCAGCCTCCTAGAGGGTATGGTCCACCCTGCCTATGGCTCCCACAGTGGCAGGCTGCAGGGAAGGACCAGGGACGGTGTGGGGGAGGGCTCAGGGCCCCGCGGGTGCTCCATCTTGGATGAGCCCATCTCTCTCACCCACGGACTCACCCACCTCCTCTCCACCCTGGCCACACGTCGTCCACACCATCCTAAGTCCCACCTACACCAGAGCCGGCACAGCCAGTGCAGACAGAGGCTGGGGTGCAGGGGGGCCGCCAGGGCAGCTTTGGGGAGGGAAGGATGGAGGAAGGGGAGTTCAGTGAAGAGGCCCCCCTCCCCTGGGTCCAGGATCCTCCTCTGGGACCCCCGGATCCCATCCCCTCCAGGCTCTGGGAGGAGAAGCAGGATGGGAGAATCTGTGCGGGACCCTCTCACAGTGGAATACCTCCACAGCGGCTCAGGCAAGACCCAAAAGCCCCTCAGTGAGCCCTCCACTGCAGTCCTGGGCCTGGGTAGCAGCCCCTCCCACAGAGGATGAACCCAGCACCCCGAGGATGTCCTGCCAGGGGGAGCTCAGAGCCATGAAGGAGCAGGATATGGGACCCCCGATACAGGCACAGACCTCAGCTCCATTCAGGACTGCCACGTCCTGCCCTGGGAGGAACCCCTTTCTCTAGTCCCTGCAGGCCAGGAGGCAGCTGACTCCTGACTTGGACGCCTATTCCAGACACCAGACAGAGGGGCAGGCCCCCCAGAACCAGGGATGAGGACGCCCCGTCAAGGCCAGAAAAGACCAAGTTGTGCTGAGCCCAGCAAGGGAAGGTCCCCAAACAAACCAGGAAGTTTCTGAAGGTGTCTGTGTCACAGTGGAGTATAGCAGCTCGTCCGTATTACTATGGTTCGGGGAGTTATTATAACCACAGTGACACTCGCCAGGCCAGAAACCCCATCCCAAGTCAGCGGAATGCAGAGAGAGCAGGGAGGACATGTTTAGGATCTGAGGCCGCACCTGACACCCAGGCCAGCAGACGTCTCCTGTCCATGGCACCCTGCCATGTCCTGCATTTCTGGAAGAACAAGGGCAGGCTGAAGGGGGTCCAGGACCAGGAGATGGGTCCCCTCTACCCAGAGAAGGAGCCAGGCAGGACACAAGCCCCCTCCCCATTGAGGCTGACCTGCCCAGAGGGTCCTGGGCCCACCCCACACACCGGGGCGGAATGTGTGCAGGCCTCGGTCTCTGTGGGTGTTCCGCTAGCTGGGGCTCACAGTGCTCACCCCACACCTAAAACGAGCCACAGCCTCAGAGCCCCTGAAGGAGACCCCGCCCACAAGCCCAGCCCCCACCCAGGAGGCCCCAGAGCACAGGGCGCCCCGTCGGATTCTGAACAGCCCCGAGTCACAGTGGAGTATAGCAGCTCGTCCGGGTATAGCAGTGGCTGGTACCACTGTGAGAAAAGCTTCGTCCAAAACGGTCTCCTGGCCACAGTCGGAGGCCCCGCCAGAGAGGGGAGCAGCCACCCCAAACCCATGTTCTGCCGGCTCCCATGACCCCGTGCACCTGGAGCCCCACAGTGTCCCCACTGGATGGGAGGACAAGGGCCGGGGGCTCCGGCGGGTCGGGGCAGGGGCTTGATGGCTTCCTTCTGCCGTGGCTCCAGTGCCCCTGGCTGGAGTTGACCCTTCTGACAAGTGTCCTCAGAGAGTCAGGGATCAGTGGCACCTCCCAACATCAACCCCACGCAGCCCAGGCACAAACCCCACATCCAGGGCCAACTCCAGGAACAGAGACACCCCAATACCCTGGGGGACCCCAACCCTGATGACTCCCGTCCCATCTCTGTCCCTCACTTGGGGCCTGCTGCGGGGCGAGCACTTGGGAGCAAACTCAGGCTTAGGGGACACCACTGTGGGCCTGACCTCGAGCAGGCCACAGACCCTTCCCTCCTGCCCTGGTGCAGCACAGACTTTGGGGTCTGGGCAGGGAGGAACTTCTGGCAGGTCACCAAGCACAGAGCCCCCAGGCTGAGGTGGCCCCAGGGGGAACCCCAGCAGGTGGCCCACTACCCTTCCTCCCAGCTGGACCCCATGTCTTCCCCAAGATAGGGGTGCCATCCAAGGCAGGTCCTCCATGGAGCCCCCTTCAGGCTCCTCTCCAGACCCCACTGGGCCTCAGTCCCCACTCTAGGAATGCAGCCACCACGGGCACACCAGGCAGCCCAGGCCCAGCCACCCTGCAGTGCCCAAGCCCACACCCTGGAGGAGAGCAGGGTGCGTCTGGGAGGGGCTGGGCTCCCCACCCCCACCCCCACCTGCACACCCCACCCACCCTTGCCCGGGCCCCCTGCAGGAGGGTCAGAGCCCCCATGGGATATGGACTTAGGGTCTCACTCACGCACCTCCCCTCCTGGGAGAAGGGGTCTCATGCCCAGATCCCCCCAGCAGCGCTGGTCACAGGTAGAGGCAGTGGCCCCAGGGCCACCCTGACCTGGCCCCTCAGGCTCCTCTAGCCCTGGCTGCCCTGCTGTCCCTGGGAGGCCTGGGCTCCACCAGACCACAGGTCTAGGGCACCGCCCACACTGGGGCCGCCCACACACAGCTCACAGGAAGAAGATAAGCTCCAGACCCCCAGGCCCGGGACCTGCCTTGCTGCTACGACTTCCTGCCCCAGACCTCGTTGCCCTCCCCCGTCCACTTACACACAGGCCAGGAAGCTGTTCCCACACAGACCAACCCCAGACGGGGACCACCTGGCACTCAGGTCACTGCCATTTCCTTCTCCATTCACTTCCAATGCCTCTGTGCTTCCTCCCTCCTCCTTCCTTCGGGGGAGCACCCTGTGCAGCTCCTCCCTGCAGTCCACACCCTGGGGAGACCCGACCCTGCAGCCCACACCCTGGGGAGACCTGACCCTCCTCCAGCCCTTTCTCCCCCGCTGCTCTTGCCACCCACCAAGACAGCCCTGGGGTCCTGTCCCTACAGCCCCCACCCAGTTCTCTACCTAGACCCGTCTTCCTCCCTCTAAACACCTCTCCCAGGCCAACCCTACACCTGCAGGCCCTCCCCTCCACTGCCAAAGACCCTCAGTTTCTCCTGCCTGTGCCCACCCCCGTGCTCCTCCTGCCCACAGCTCGAGCTCTTCCTCTCCTAGGGCCCCTGAGGGATGGCATTGACCGTGCCCTCGCACCCACACACTGCCCATGCCCTCACATTCCTCCTGGCCACTCCAGCCCCACTCCCCTCTCAGGCCTGGCTCTGGTATTTCTGGGACAAAGCCTTACCCAAGTCTTTCCCATGCAGGCCTGGGCCCTTACCCTCACTGCCCGGTTACAGGGCAGCCTCCTGTGCACAGAAGCAGGGAGCTCAGCCCTTCCACAGGCAGAAGGCACTGAAAGAAATCGGCCTCCAGCGCCTTGACACACGTCTGCCTGTGTCTCTCACTGCCCGCACCTGCAGGGAGGCTCGGCACTCCCTCTAAAGACGAGGGATCCAGGCAGCAGCATCACAGGAGAATGCAGGGCTACCAGACATCCCAGTCCTCTCACAGGCCTCTCCTGGGAAGAGACCTGAAGACGCCCAGTCAACGGAGTCTAACACCAAACCTCCCTGGAGGCCGATGGGTAGTAACGGAGTCATTGCCAGACCTGGAGGCAGGGGAGCAGTGAGCCCGAGCCCACACCATAGGGCCAGAGGACAGCCACTGACATCCCAAGCCACTCACTGGTGGTCCCACAACACCCCATGGAAAGAGGACAGACCCACAGTCCCACCTGGACCAGGGCAGAGACTGCTGAGACCCAGCACCAGAACCAACCAAGAAACACCAGGCAACAGCATCAGAGGGGGCTCTGGCAGAACAGAGGAGGGGAGGTCTCCTTCACCAGCAGGCGCTTCCCTTGACCGAAGACAGGATCCATGCAACTCCCCCAGGACAAAGGAGGAGCCCCTTGTTCAGCACTGGGCTCAGAGTCCTCTCCAAGACACCCAGAGTTTCAGACAAAAACCCCCTGGAATGCACAGTCTCAGCAGGAGAGCCAGCCAGAGCCAGCAAGATGGGGCTCAGTGACACCCGCAGGGACAGGAGGATTTTGTGGGGGCTCGTGTCACTGTGAGGATATTGTACTAATGGTGTATGCTATACCCACAGTGACACAGCCCCATTCCCAAAGCCCTACTGCAAACGCATTCCACTTCTGGGGCTGAGGGGCTGGGGGAGCGTCTGGGAAATAGGGCTCAGGGGTGTCCATCAATGCCCAAAACGCACCAGACTCCCCTCCATACATCACACCCACCAGCCAGCGAGCAGAGTAAACAGAAAATGAGAAGCAAGCTGGGGAAGCTTGCACAGGCCCCAAGGAAAGAGCTTTGGCGGGTGTGTAAGAGGGGATGCGGGCAGAGCCTGAGCAGGGCCTTTTGCTGTTTCTGCTTTCCTGTGCAGAGAGTTCCATAAACTGGTGTTCGAGATCAATGGCTGGGAGTGAGCCCAGGAGGACAGCGTGGGAAGAGCACAGGGAAGGAGGAGCAGCCGCTATCCTACACTGTCATCTTTCGAAAGTTTGCCTTGTGCCCACACTGCTGCATCATGGGATGCTTAACAGCTGATGTAGACACAGCTAAAGAGAGAATCAGTGAGATGGATTTGCAGCACAGATCTGAATAAATTCTCCAGAATGTGGAGCAGCACAGAAGCAAGCACACAGAAAGTGCCTGATGCAAGGACAAAGTTCAGTGGGCACCTTCAGGCATTGCTGCTGGGCACAGACACTCTGAAAAGCCCTGGCAGGAACTCCCTGTGACAAAGCAGAACCCTCAGGCAATGCCAGCCCCAGAGCCCTCCCTGAGAGCCTCATGGGCAAAGATGTGCACAACAGGTGTTTCTCATAGCCCCAAACTGAGAGCAAAGCAAACGTCCATCTGAAGGAGAACAGGCAAATAAACGATGGCAGGTTCATGAAATGCAAACCCAGACAGCCACAAGCACAAAAGTACAGGGTTATAAGCGACTCTGGTTGAGTTCATGACAATGCTGAGTAATTGGAGTAACAAAGTAAACTCCAAAAAATACTTTCAATGTGATTTCTTCTAAATAAAATTTACACCCTGCAAAATGAACTGTCTTCTTAAGGGATACATTTCCCAGTTAGAAAACCATAAAGAAAACCAAGAAAAGGATGATCACATAAACACAGTGGTGGTTACTTCTGCTGGGGAAGGAAGAGGGTATGAACTGAGATACACAGGGTGGGCAAGTCTCCTAACAAGAACAGAACGAATACATTACAGTACCTTGAAAACAGCAGTTAAACTTCTAAATTGCAAGAAGAGGAAAATGGACACAGTTGTGTTTAGAAAATTCTCAGTCCAGCACTGTTCATAATAGCAAAGACATTAACCCAGGTCGGATAAATAAGCGATGACACAGGCAATTGCACAATGATACAGACATATATTTAGTATATGAGACATCGATGATGTATCCCCAAATAAACGACTTTAAAGAGATAAAGGGCTGATGTGTGGTGGCATTCACCTCCCTGGGATCCCCGGACAGGTTGCAGGCTCACTGTGCAGCAGGGCAGGCGGGTACCTGCTGGCAGTTCCTGGGGCCTGATGTGGAGCAAGCGCAGGGCCATATATCCCGGAGGACGGCACAGTCAGTGAATTCCAGAGAGAAGCAACTCAGCCACACTCCCCAGGCAGAGCCCGAGAGGGACGCCCACGCACAGGGAGGCAGAGCCCAGCACCTCCGCAGCCAGCACCACCTGTGCACGGGCCACCACCTTGCAGGCACAGAGTGGGTGCTGAGAGGAGGGGCAGGGACACCAGGCAGGGTGAGCACCCAGAGAAAACTGCAGACGCCTCACACATCCACCTCAGCCTCCCCTGACCTGGACCTCACTGGCCTGGGCCTCACTTAACCTGGGCTTCACCTGACCTTGGCCTCACCTGACTTGGACCTCGCCTGTCCCAAGCTTTACCTGACCTGGGCCTCAACTCACCTGAACGTCTCCTGACCTGGGTTTAACCTGTCCTGGAACTCACCTGGCCTTGGCTTCCCCTGACCTGGACCTCATCTGGCCTGGGCTTCACCTGGCCTGGGCCTCACCTGACCTGGACCTCATCTGGCCTGGACCTCACCTGGCCTGGACTTCACCTGGCCTGGGCTTCACCTGACCTGGACCTCACCTGGCCTCGGGCCTCACCTGCACCTGCTCCAGGTCTTGCTGGAGCCTGAGTAGCACTGAGGGTGCAGAAGCTCATCCAGGGTTGGGGAATGACTCTAGAAGTCTCCCACATCTGACCTTTCTGGGTGGAGGCAGCTGGTGGCCCTGGGAATATAAAAATCTCCAGAATGATGACTCTGTGATTTGTGGGCAACTTATGAACCCGAAAGGACATGGCCATGGGGTGGGTAGGGACATAGGGACAGATGCCAGCCTGAGGTGGAGCCTCAGGACACAGGTGGGCACGGACACTATCCACATAAGCGAGGGATAGACCCGAGTGTCCCCACAGCAGACCTGAGAGCGCTGGGCCCACAGCCTCCCCTCAGAGCCCTGCTGCCTCCTCCGGTCAGCCCTGGACATCCCAGGTTTCCCCAGGCCTGCCGGTAGGTTTAGAATGAGGTCTGTGTCACTGTGGTGGATATAGTGGCTACGATTACGTGGATACAGCTATGGTTACCACAGTGTCACAGAGTCCATCAAAAACCCATGCCTGGAAGCTTCCCGCCACAGCCCTCCCCATGGGGCCCTGCTGCCTCCTCAGGTCAGCCCCGGACATCCCGGGTTTCCCCAGGCTGGGCGGTAGGTTTGGGGTGAGGTCTGTGTCACTGTGGGGTATAGCAGCAGCTGGTACGGGTATAGCAGTGGCTGGTACCACAGTGTCACAGAGTCCATCAAAAACCCATCCCTGGGAGCCTCCCGCCACAGCCCTCCCTGCAGGGGACCGGTACGTGCCATGTTAGGATTTTGATCGAGGAGACAGCACCATGGGTATGGTGGCTACCACAGCAGTGCAGCCTGTGACCCAAACCCGCAGGGCAGCAGGCACGATGGACAGGCCCGTGACTGACCACGCTGGGCTCCAGCCTGCCAGCCCTGGAGATCATGAAACAGATGGCCAAGGTCACCCTACAGGTCATCCAGATCTGGCTCCGAGGGGTCTGCATCGCTGCTGCCCTCCCAACGCCAGTCCAAATGGGACAGGGACGGCCTCACAGCACCATCTGCTGCCATCAGGCCAGCGATCCCAGAAGCCCCTCCCTCAAGGCTGGGCCACATGTGTGGACACTGAGAGCCCTCATGTCTGAGTAGGGGCACCAGGAGGGAGGGGCTGGCCCTGTGCACTGTCCCTGCCCCTGTGGTCCCTGGCCTGCCTGGCCCTGACACCTGAGCCTCTCCTGGGTCATTTCCAAGACAGAAGACATTCCTGGGGACAGCCGGAGCTGGGCGTCGCTCATCCTGCCCGGCCGTCCTGAGTCCTGCTCATTTCCAGACCTCACCGGGGAAGCCAACAGAGGACTCGCCTCCCACATTCAGAGACAAAGAACCTTCCAGAAATCCCTGCCTCTCTCCCCAGTGGACACCCTCTTCCAGGACAGTCCTCAGTGGCATCACAGCGGCCTGAGATCCCCAGGACGCAGCACCGCTGTCAATAGGGGCCCCAAATGCCTGGACCAGGGCCTGCGTGGGAAAGGTCTCTGGCCACACTCGGGCTTTTTGTGAAGGGCCCTCCTGCTGTGAGGATATTGTAGTAGTACCAGCTGCTATGCCGGGTATAGCAGCAGCTGGTACCATAGTGATGAACCCAGTGGCAAAAACTGGCTGGAAACCCAGGGGCTGTGTGCACGCCTCAGCTTGGAGCTCTCCAGGAGCACAAGAGCCGGGCCCAAGGATTTGTGCCCAGACCCTCAGCCTCTAGGGACACCTGGGCCATCTCAGCCTGGGCTGGTGCCCTGCACACCATCTTCCTCCAAATAGGGGCTTCAGAGGGCTCTGAGGTGACCTCACTCATGACCACAGGTGACCTGGCCCTTCCCTGCCAGCTATACCAGACCCTGTCTTGACAGATGCCCCGATTCCAACAGCCAATTCCTGGGACCCTGAATAGCTGTAGACACCAGCCTCATTCCAGTACCTCCTGCCAATTGCCTGGATTCCCATCCTGGCTGGAATCAAGAAGGCAGCATCCGCCAGGCTCCCAACAGGCAGGACTCCCGCACACCCTCCTCTGAGAGGCCGCTGTGTTCCGCAGGGCCAGGCCCTGGACAGTTCCCCTCACCTGCCACTAGAGAAACACCTGCCATTGTCGTCCCCACCTGGAAAAGACCACTCGTGGAGCCCCCAGCCCCAGGTACAGCTGTAGAGAGAGTCCTCGAGGCCCCTAAGAAGGAGCCATGCCCAGTTCTGCCGGGACCCTCGGCCAGGCCGACAGGAGTGGACGCTGGAGCTGGGCCCACACTGGGCCACATAGGAGCTCACCAGTGAGGGCAGGAGAGCACATGCCGGGGAGCACCCAGCCTCCTGCTGACCAGAGGCCTGCCCCAGAGCCCAGGAGGCTGCAGAGGCCTCTCCAGGGAGACACTGTGCATGTCTGGTACCTAAGCAGCCCCCCACGTCCCCAGTCCTGGGGGCCCCTGGCTCAGCTGTCTGGACCCTCCCTGTTCCCTGGGAAGCTCCTCCTGACAGCCCCGCCTCCAGTTCCAGGTGTGGTTATTGTCAGGCGATGTCAGACTGTGGTGGATATAGTGGCTACGATTACGGGTATAGCAGTGGCTGGTACCACAGTGGTGCCGCCCATAGCAGCAACCAGGCCAAGTAGACAGGCCCCTGCTGCGCAGCCCCAGGCATCCACTTCACCTGCTTCTCCTGGGGCTCTCAAGGCTGCTGTCTGTCCTCTGGCCCTCTGTGGGGAGGGTTCCCTCAGTGGGAGGTCTGTGCTCCAGGGCAGGGATGATTGAGATAGAAATCAAAGGCTGGCAGGGAAAGGCAGCTTCCCGCCCTGAGAGGTGCAGGCAGCACCACGGAGCCACGGAGTCACAGAGCCACGGAGCCCCCATTGTGGGCATTTGAGAGTGCTGTGCCCCCGGCAGGCCCAGCCCTGATGGGGAAGCCTGTCCCATCCCACAGCCCGGGTCCCACGGGCAGCGGGCACAGAAGCTGCCAGGTTGTCCTCTATGATCCTCATCCCTCCAGCAGCATCCCCTCCACAGTGGGGAAACTGAGGCTTGGAGCACCACCCGGCCCCCTGGAAATGAGGCTGTGAGCCCAGACAGTGGGCCCAGAGCACTGTGAGTACCCCGGCAGTACCTGGCTGCAGGGATCAGCCAGAGATGCCAAACCCTGAGTGACCAGCCTACAGGAGGATCCGGCCCCACCCAGGCCACTCGATTAATGCTCAACCCCCTGCCCTGGAGACCTCTTCCAGTACCACCAGCAGCTCAGCTTCTCAGGGCCTCATCCCTGCAAGGAAGGTCAAGGGCTGGGCCTGCCAGAAACACAGCACCCTCCCTAGCCCTGGCTAAGACAGGGTGGGCAGACGGCTGTGGACGGGACATATTGCTGGGGCATTTCTCACTGTCACTTCTGGGTGGTAGCTCTGACAAAAACGCAGACCCTGCCAAAATCCCCACTGCCTCCCGCTAGGGGCTGGCCTGGAATCCTGCTGTCCTAGGAGGCTGCTGACCTCCAGGATGGCTCCGTCCCCAGTTCCAGGGCGAGAGCAGATCCCAGGCAGGCTGTAGGCTGGGAGGCCACCCCTGCCCTTGCCGGGGTTGAATGCAGGTGCCCAAGGCAGGAAATGGCATGAGCACAGGGATGACCGGGACATGCCCCACCAGAGTGCGCCCCTTCCTGCTCTGCACCCTGCACCCCCCAGGCCAGCCCACGACGTCCAACAACTGGGCCTGGGTGGCAGCCCCACCCAGACAGGACAGACCCAGCACCCTGAGGAGGTCCTGCCAGGGGGAGCTAAGAGCCATGAAGGAGCAAGATATGGGGCCCCCGATACAGGCACAGATGTCAGCTCCATCCAGGACCACCCAGCCCACACCCTGAGAGGAACGTCTGTCTCCAGCCTCTGCAGGTCGGGAGGCAGCTGACCCCTGACTTGGACCCCTATTCCAGACACCAGACAGAGGCGCAGGCCCCCCAGAACCAGGGTTGAGGGACGCCCCGTCAAAGCCAGACAAAACCAAGGGGTGTTGAGCCCAGCAAGGGAAGGCCCCCAAACAGACCAGGAGGTTTCTGAAGGTGTCTGTGTCACAGTGGGGTATAGCAGCAGCTGGTACAGCATATTGTGGTGGTGATTGCTATTCCCACAGTGACACTCACCCAGCCAGAAACCCCATTCCAAGTCAGCGGAAGCAGAGAGAGCAGGGAGGACACGTTTAGGATCTGAGACTGCACCTGACACCCAGGCCAGCAGACGTCTCCCCTCCAGGGCACCCCACCCTGTCCTGCATTTCTGCAAGATCAGGGGCGGCCTGAGGGGGGGTCTAGGGTGAGGAGATGGGTCCCCTGTACACCAAGGAGGAGTTAGGCAGGTCCCGAGCACTCTCCCCATTGAGGCTGACCTGCCCAGAGAGTCCTGGGCCCACCCCACACACCGGGGCGGAATGTGTGCAGGCCTCGGTCTCTGTGGGTGTTCCGCTAGCTGGGGCTCACAGTGCTCACCCCACACCTAAAATGAGCCACAGCCTCCGGAGCCCCCGCAGGAGACCCCGCCCACAAGCCCAGCCCCCACCCAGGAGGCCCCAGAGCTCAGGGCGCCCCGTCGGATTCCGAACAGCCCCGAGTCACAGCGGTGGATACAGCTATGGTTACGTATTACTATGGTTCGGGGAGTTATTATAACCACTGTCAGAATAGCTACGTCAAAAACTGTCCAGTGGCCACTGCCGGAGGCCCCGCCAGAGAGGGCAGCAGCCACTCTGATCCCATGTCCTGCCGGCTCCCATGACCCCCAGCACGCGGAGCCCCACAGTGTCCCCACTGGATGGGAGGACAAGAGCTGGGGATTCCGGCGGGTCGGGGCAGGGGCTTGATCGCATCCTTCTGCCGTGGCTCCAGTGCCCCTGGCTGGAGTTGACCCTTCTGACAAGTGTCCTCAGAGAGACAGGCATCACCGGCGCCTCCCAACATCAACCCCAGGCAGCACAGGCACAAACCCCACATCCAGAGCCAACTCCAGGAGCAGAGACACCCCAATACCCTGGGGGACCCCGACCCTGATGACTTCCCACTGGAATTCGCCGTAGAGTCCACCAGGACCAAAGACCCTGCCTCTGCCTCTGTCCCTCACTCAGGACCTGCTGCCGGGCGAGGCCTTGGGAGCAGACTTGGGCTTAGGGGACACCAGTGTGACCCCGACCTTGACCAGGACGCAGACCTTTCCTTCCTTTCCTGGGGCAGCACAGACTTTGGGGTCTGGGCCAGGAGGAACTTCTGGCAGGTCGCCAAGCACAGAGGCCACAGGCTGAGGTGGCCCTGGAAAGACCTCCAGGAGGTGGCCACTCCCCTTCCTCCCAGCTGGACCCCATGTCCTCCCCAAGATAAGGGTGCCATCCAAGGCAGGTGCTCCTTGGAGCCCCATTCAGACTCCTCCCTGGACCCCACTGGGCCTCAGTCCCAGCTCTGGGGATGAAGCCACCACAAGCACACCAGGCAGCCCAGGCCCAGCCACCCTGCAGTGCCCAAGCACACACTCTGGAGCAGAGCAGGGTGCCTCTGGGAGGGGCTGAGCTCCCCACCCCACCCCCACCTGCACACCCCACCCACCCCTGCCCAGCGGCTCTGCAGGAGGGTCAGAGCCCCACATGGGGTATGGACTTAGGGTCTCACTCACGTGGCTCCCATCATGAGTGAAGGGGCCTCAAGCCCAGGTTCCCACAGCAGCGCCTGTCGCAAGTGGAGGCAGAGGCCCGAGGGCCACCCTGACCTGGTCCCTGAGGTTCCTGCAGCCCAGGCTGCCCTGCTGTCCCTGGGAGGCCTGGGCTCCACCAGACCACAGGTCCAGGGCACCGGGTGCAGGAGCCACCCACACACAGCTCACAGGAAGAAGATAAGCTCCAGACCCCCAGGGCCAGAACCTGCCTTCCTGCTACTGCTTCCTGCCCCAGACCTGGGCGCCCTCCCCCGTCCACTTACACACAGGCCAGGAAGCTGTTCCCACACAGAACAACCCCAAACCAGGACCGCCTGGCACTCAGGTGGCTGCCATTTCCTTCTCCATTTGCTCCCAGCGCCTCTGTCCTCCCTGGTTCCTCCTTCGGGGGAACAGCCTGTGCAGCCAGTCCCTGCAGCCCACACCCTGGGGAGACCCAACCCTGCCTGGGGCCCTTCCAACCCTGCTGCTCTTACTGCCCACCCAGAAAACTCTGGGGTCCTGTCCCTGCAGTCCCTACCCTGGTCTCCACCCAGACCCCTGTGTATCACTCCAGACACCCCTCCCAGGCCAACCCTGCACCTGCAGGCCCTGTCCTCTTCTGTCGCTAGAGCCTCAGTTTCTCCCCCCTGTGCCCACACCCTACCTCCTCCTGCCCACAACTCTAACTCTTCTTCTCCTGGAGCCCCTGAGCCATGGCATTGACCCTGCCCTCCCACCACCCACAGCCCATGCCCTCACCTTCCTCCTGGCCACTCCGACCCCGCCCCCTCTCAGGCCAAGCCCTGGTATTTCCAGGACAAAGGCTCACCCAAGTCTTTCCCAGGCAGGCCTGGGCTCTTGCCCTCACTTCCCGGTTACACGGGAGCCTCCTGTGCACAGAAGCAGGGAGCTCAGCCCTTCCACAGGCAGAAGGCACTGAAAGAAATCGGCCTCCAGCACCTTGACACACGTCCCCCCGTGTCTCTCACTGCCCGCACCTGCAGGGAGGCTCCGCACTCCCTCTAAAGACAAGGGATCCAGGCAGCAGCATCACGGGAGAATGCAGGGCTCCCAGACATCCCAGTCCTCTCACAGGCCTCTCCTGGGAAGAGACCTGCAGCCACCACCAAACAGCCACAGAGGCTGCTGGATAGTAACTGAGTCAATGACCGACCTGGAGGGCAGGGGAGCAGTGAGCCGGAGCCCATACCATAGGGACAGAGACCAGCCGCTGACATCCCGAGCTCCTCAATGGTGGCCCCATAACACACCTAGGAAACATAACACACCCACAGCCCCACCTGGAACAGGGCAGAGACTGCTGAGCCCCCAGCACCAGCCCCAAGAAACACCAGGCAACAGTATCAGAGGGGGCTCCCGAGAAAGAGAGGAGGGGAGATCTCCTTCACCATCAAATGCTTCCCTTGACCAAAAACAGGGTCCACGCAACTCCCCCAGGACAAAGGAGGAGCCCCCTATACAGCACTGGGCTCAGAGTCCTCTCTGAGACACCCTGAGTTTCAGACAACAACCCGCTGGAATGCACAGTCTCAGCAGGAGAACAGACCAAAGCCAGCAAAAGGGACCTCGGTGACACCAGTAGGGACAGGAGGATTTTGTGGGGGCTCGTGTCACTGTGAGGATATTGTAGTGGTGGTAGCTGCTACTCCGTATTACTATGATAGTAGTGGTTATTACTACCACAGTGACACAGACCCATTCCCAAAGCCCTACTGCAAACACACCCACTCCTGGGGCTGAGGGGCTGGGGGAGCGTCTGGGAAGTAGGGTCCAGGGGTGTCTATCAATGTCCAAAATGCACCAGACTGCCCGCCAAACACCACCCCACCAGCCAGCGAGCAGGGTAAACAGAAAATGAGAGGCTCTGGGAAGCTTGCACAGGCCCCAAGGAAAGAGCTTTGGCGGGTGTGCAAGAGGGGATGCAGGCAGAGCCTGAGCAGGGCCTTTTGCTGTTTCTGCTTTCCTGTGCAGAGAGTTCCATAAACTGGTGTTCAAGATCAGTGGCTGGGAATGAGCCCAGGAGGGCAGTCTGTGGGAAGAGCACAGGGAAGGAGGAGCAGCCGCTATCCTACACTGTCATCTTTCAAAAGTTTGCCTTGTGACCACACTATTGCATCATGGGATGCTTAAGAGCTGATGTAGACACAGCTAAAGAGAGAATCAGTGAGATGAATTTGCAGCATAGATCTGAATAAACTCTCCAGAATGTGGAGCAGTACAGAAGCAAACACACAGAAAGTGCCTGATGCAAGGACAAAGTTCAGTGGGCACCTTCAGGCATTGCTGCTGGGCACAGACACTCTGAAAAGCCCTGGCAGGATCTCCCTGCGACAAAGCAGAACCCTCAGGCAATGCCAGCCCCAGAGCCCTCCCTGAGAGCGTCATGGGGAAAGATGTGCAGAACAGCTGATTATCATAGACTCAAACTGAGAACAGAGCAAACGTCCATCTGAAGAACAGTCAAATAAGCAATGGTAGGTTCATGCAATGCAAACCCAGACAGCCAGGGGACAACAGTAGAGGGCTACAGGCGGCTTTGCGGTTGAGTTCATGACAATGCTGAGTAATTGGAGTAACAGAGGAAAGCCCAAAAAATACTTTTAATGTGATTTCTTCTAAATAAAATTTACACCAGGCAAAATGAACTGTCTTCTTAAGGGATAAACTTTCCCCTGGAAAAACTACAAGGAAAATTAAGAAAACGATGATCACATAAACACAGTTGTGGTTACTTCTACTGGGGAAGGAAGAGGGTATGAGCTGAGACACACAGAGTCGGCAAGTCTCCAAGCAAGCACAGAACGAATACATTACAGTACCTTGAATACAGCAGTTAAACTTCTAAATCGCAAGAAGAGGAAAATGCACACAGCTGTGTTTAGAAAATTCTCAGTCCAGCACTATTCATAATAGCAAAGACATTAACCCAGGTTGGATAAATAAATGATGACACAGGCAATTGCACAATGATACAGACATACATTTAGTACATGAGACATCGATGATGTATCCCCAAAGAAATGACTTTAAAGAGAAAAGGCCTGATGTGTGGTGGCACTCACCTCCCTGGGATCCCCGGACAGGTTGCAGGCACACTGTGTGGCAGGGCAGGCTGGTACATGCTGGCAGCTCCTGGGGCCTGATGTGGAGCAAGCGCAGGGCTGTATACCCCCAAGGATGGCACAGTCAGTGAATTCCAGAGAGAAGCAGCTCAGCCACACTGCCCAGGCAGAGCCCGAGAGGGACGCCCACGCACAGGGAGGCAGAGCCCAGCTCCTCCACAGCCACCACCACCTGTGCACGGGCCACCACCTTGCAGGCACAGAGTGGGTGCTGAGAGGAGGGGCAGGGACACCAGGCAGGGTGAGCACCCAGAGAAAACTGCAGAAGCCTCACACATCCACCTCAGCCTCCCCTGACCTGGACCTCACCTGGTCTGGACCTCACCTGGCCTGGGCCTCACCTGACCTGGACCTCACCTGGCCTGGGCTTCACCTGACCTGGACCTCACCTGGCCTCCGGCCTCACCTGCACCTGCTCCAGGTCTTGCTGGAACCTGAGTAGCACTGAGGCTGCAGAAGCTCATCCAGGGTTGGGGAATGACTCTGGAACTCTCCCACATCTGACCTTTCTGGGTGGAGGCATCTGGTGGCCCTGGGAATATAAAAAGCCCCAGAATGGTGCCTGCGTGATTTGGGGGCAATTTATGAACCCGAAAGGACATGGCCATGGGGTGGGTAGGGACATAGGGACAGATGCCAGCCTGAGGTGGAGCCTCAGGACACAGTTGGACGCGGACACTATCCACATAAGCGAGGGACAGACCCGAGTGTTCCTGCAGTAGACCTGAGAGCGCTGGGCCCACAGCCTCCCCTCGGTGCCCTGCTGCCTCCTCAGGTCAGCCCTGGACATCCCGGGTTTCCCCAGGCCAGATGGTAGGTTTGAAGTGAGGTCTGTGTCACTGTGGTATTATGATTACGTTTGGGGGAGTTATCGTTATACCCACAGCATCACACGGTCCATCAGAAACCCATGCCACAGCCCTCCCCGCAGGGGACCGCCGCGTGCCATGTTACGATTTTGATCGAGGACACAGCGCCATGGGTATGGTGGCTACCACAGCAGTGCAGCCCATGACCCAAACACACAGGGCAGCAGGCACAATGGACAGGCCTGTGAGTGACCATGCTGGGCTCCAGCCCGCCAGCCCCGGAGACCATGAAACAGATGGCCAAGGTCACCCCACAGTTCAGCCAGACATGGCTCCGTGGGGTCTGCATCGCTGCTGCCCTCTAACACCAGCCCAGATGGGGACAAGGCCAACCCCACATTACCATCTCCTGCTGTCCACCCAGTGGTCCCAGAAGCCCCTCCCTCATGGCTGAGCCACATGTGTGAACCCTGAGAGCACCCCATGTCAGAGTAGGGGCAGCAGAAGGGCGGGGCTGGCCCTGTGCACTGTCCCTGCACCCATGGTCCCTCGCCTGCCTGGCCCTGACACCTGAGCCTCTTCTGAGTCATTTCTAAGATAGAAGACATTCCCGGGGACAGCCGGAGCTGGGCGTCGCTCATCCCGCCCGGCCGTCCTGAGTCCTGCTTGTTTCCAGACCTCACCAGGGAAGCCAACAGAGGACTCACCTCACACAGTCAGAGACAAAGAACCTTCCAGAAATCCCTGTCTCACTCCCCAGTGGGCACCTTCTTCCAGGACATTCCTCGGTCGCATCACAGCAGGCACCCACATCTGGATCAGGACGGCCCCCAGAACACAAGATGGCCCATGGGGACAGCCCCACAACCCAGGCCTTCCCAGACCCCTAAAAGGCGTCCCACCCCCTGCACCTGCCCCAGGGCTAAAAATCCAGGAGGCTTGACTCCCGCATACCCTCCAGCCAGACATCACCTCAGCCCCCTCCTGGAGGGGACAGGAGCCCGGGAGGGTGAGTCAGACCCACCTGCCCTCGATGGCAGGCGGGGAAGATTCAGAAAGGCCTGAGATCCCCAGGACGCAGCACCACTGTCAATGGGGGCCCCAGACGCCTGGACCAGGGCCTGCGTGGGAAAGGCCGCTGGGCACACTCAGGGGCTTTTTGTGAAGGCCCCTCCTACTGTGGTGGATATAGTGGCTACGATTACAGGATATTGTAGTGGTGGTAGCTGCTACTCCCACAGTGATGAAACTAGCAGCAAAAACTGGCCGGACACCCAGGGACCATGCACACTTCTCAGCTTGGAGCTCTCCAGGACCAGAAGAGTCAGGTCTGAGGGTTTGTAGCCAGACCCTCGGCCTCTAGGGACACCCTGGCCATCACAGCGGATGGGCTGGTGCCCCACATGCCATCTGCTCCAAACAGGGGCTTCAGAGGGCTCTGAGGTGACTTCACTCATGACCACAGGTGCCCTGGCCCCTTCCCCGCCAGCTACACCGAACCCTGTCCCAACAGCTGCCCCAGTTCCAACAGCCAATTCCTGGGGCCCAGAATTGCTGTAGACACCAGCCTCGTTCCAGCACCTCCTGCCAATTGCCTGGATTCACATCCTGGCTGGAATCAAGAGGGCAGCATCCGCCAGGCTCCCAACAGGCAGGACTCCCGCACACCCTCCTCTGAGAGGCCGCTGTGTTCCGCAGGGCCAGGCCCTGGACAGTTCCCCTCACCTGCCACTAGAGAAACACCTGCCATTGTCGTCCCCACCTGGAAAAGACCACTCGTGGAGCCCCCAGCCCCAGGTACAGCTGTAGAGAGACTCCCCGAGGGATCTAAGAAGGAGCCATGCGCAGTTCTGCCGGGACCCTCGGCCAGGCCGACAGGAGTGGACACTGGAGCTGGGCCCACACTGGGCCACATAGGAGCTCACCAGTGAGGGCAGGAGAGCACATGCCGGGGAGCACCCAGCCTCCTGCTGACCAGAGGCCCGTCCCAGAGCCCAGGAGGCTGCAGAGGCCTCTCCAGGGGGACACTGTGCATGTCTGGTCCCTGAGCAGCCCCCCACGTCCCCAGTCCTGGGGGCCCCTGGCACAGCTGTCTGGACCCTCCCTCTTCCCTGGGAAGCTCCTCCTGACAGCCCCGCCTCCAGTTCCAGGTGTGGTTATTGTCAGGGGGTGTCAGACTGTGAGGATATTGTAGTGGTGGTAGCTGCTACTCCGTAGAGATGGCTACAATTACCACAGTGGTGCTGCCCATAGCAGCAACCAGGCCAAGTAGACAGGCCCCTGCTGTGCAGCCCCAGGCCTCCAGCTCACCTGCTTCTCCTGGGGCTCTCAAGGTCACTGTTGTCTGTACTCTGCCCTCTGTGGGGAGGGTTCCCTCAGTGGGAGGTCTGTTCTCAACATCCCAGGGCCTCATGTCTGCACGGAAGGCCAATGGATGGGCAACCTCACATGCCGCGGCTAAGATAGGGTGGGCAGCCTGGCGGGGGACAGTACATACTGCTGGGGTGTCTGTCACTGTGCCTAGTGGGGCACTGGCTCCCAAACAACGCAGTCCTCGCCAAAATCCCCACAGCCTCCCCTGCTAGGGGCTGGCCTGATCTCCTGCAGTCCTAGGAGGCTGCTGACCTCCAGAATGTCTCCGTCCCCAGTTCCAGGGCGAGAGCAGATCCCAGGCCGGCTGCAGACTGGGAGGCCACCCCCTCCTTCCCAGGGTTCACTGGAGGTGACCAAGGTAGGAAATGGCCTTAACACAGGGATGACTGCGCCATCCCCCAACAGAGTCAGCCCCCTCCTGCTCTGTACCCCGCACCCCCCAGGCCAGTCCACGAAAACCAGGGCCCCACATCAGAGTCACTGCCTGGCCCGGCCCTGGGGCGGACCCCTCAGCCCCCACCCTGTCTAGAGGACTTGGGGGGACAGGACACAGGCCCTCTCCTTATGGTTCCCCCACCTGCCTCCGGCCGGGACCCTTGGGGTGTGGACAGAAAGGACACCTGCCTAATTGGCCCCCAGGAACCCAGAACTTCTCTCCAGGGACCCCAGCCCGAGCACCCCCTTACCCAGGACCCAGCCCTGCCCCTCCTCCCCTCTGCTCTCCTCTCATCACCCCATGGGAATCCGGTATCCCCAGGAAGCCATCAGGAAGGGCTGAAGGAGGAAGCGGGGCCGTGCACCACCGGGCAGGAGGCTCCGTCTTCGTGAACCCAGGGAAGTGCCAGCCTCCTAGAGGGTATGGTCCACCCTGCCTGGGGCTCCCACCGTGGCAGGCTGCGGGGAAGGACCAGGGACGGTGTGGGGGAGGGCTCAGGGCCCTGCGGGTGCTCCTCCATCTTCGGTGAGCCTCCCCCTTCACCCACCGTCCCGCCCACCTCCTCTCCACCCTGGCTGCACGTCTTCCACACCATCCTGAGTCCTACCTACACCAGAGCCAGCAAAGCCAGTGCAGACAAAGGCTGGGGTGCAGGGGGGCTGCCAGGGCAGCTTCGGGGAGGGAAGGATGGAGGGAGGGGAGGTCAGTGAAGAGGCCCCCTTCCCCTGGGTCCAGGATCCTCCTCTGGGACCCCCGGATCCCATCCCCTCCTGGCTCTGGGAGGAGAAGCAGGATGGGAGAATCTGTGCGGGACCCTCTCACAGTGGAATATCCCCACAGCGGCTCAGGCCAGACCCAAAAGCCCCTCAGTGAGCCCTCCACTGCAGTCCTGGGCCTGGGTAGCAGCCCCTCCCACAGAGGACAGACCCAGCACCCCGAAGAAGTCCTGCCAGGGGGAGCTCAGAGCCATGAAAGAGCAGGATATGGGGTCCCCGATACAGGCACAGACCTCAGCTCCATCCAGGCCCACCGGGACCCACCATGGGAGGAACACCTGTCTCCGGGTTGTGAGGTAGCTGGCCTCTGTCTCGGACCCCACTCCAGACACCAGACAGAGGGGCAGGCCCCCCAAAACCAGGGTTGAGGGATGATCCGTCAAGGCAGACAAGACCAAGGGGCACTGACCCCAGCAAGGGAAGGCTCCCAAACAGACGAGGAGGTTTCTGAAGCTGTCTGTATCACAGTGGGGTATAGCAGTGGCTGGTACGGTATAGTGGGAGCTACTACCACAGTGACACTCGCCAGGCCAGAAACCCCGTCCCAAGTCAGCGGAAGCAGAGAGAGCAGGGAGGACACGTTTAGGATCTGAGGCCGCACCTGACACCCAGGGCAGCAGACGTCTCCCCTCCAGGGCACCCTCCACCGTCCTGCGTTTCTTCAAGAATAGGGGCGGCCTGAGGGGGTCCAGGGCCAGGCGATAGGTCCCCTCTACCCCAAGGAGGAGCCAGGCAGGACCCGAGCACCGTCCCCATTGAGGCTGACCTGCCCAGACGGGCCTGGGCCCACCCCACACACCGGGGCGGAATGTGTGCAGGCCCCAGTCTCTGTGGGTGTTCCGCTAGCTGGGGCCCCCAGTGCTCACCCCACACCTAAAGCGAGCCCCAGCCTCCAGAGCCCCCTAAGCATTCCCCGCCCAGCAGCCCAGCCCCTGCCCCCACCCAGGAGGCCCCAGAGCTCAGGGCGCCTGGTCGGATTCTGAACAGCCCCGAGTCACAGTGAGGATATTGTAGTGGTGGTAGCTGCTACTCCGTGGATACAGCTATGGTTACCACCGTGAGAAAAACTGTGTCCAAAACTGACTCCTGGCAGCAGTCGGAGGCCCCGCCAGAGAGGGGAGCAGCCGGCCTGAACCCATGTCCTGCCGGTTCCCATGACCCCCAGCACCCAGAGCCCCACGGTGTCCCCGTTGGATAATGAGGACAAGGGCTGGGGGCTCCGGTGGTTTGCGGCAGGGACTTGATCACATCCTTCTGCTGTGGCCCCATTGCCTCTGGCTGGAGTTGACCCTTCTGACAAGTGTCCTCAGAAAGACAGGGATCACCGGCACCTCCCAATATCAACCCCAGGCAGCACAGACACAAACCCCACATCCAGAGCCAACTCCAGGAGCAGAGACACCCCAACACTCTGGGGGACCCCAACCGTGATAACTCCCCACTGGAATCCGCCCCAGAGTCTACCAGGACCAAAGGCCCTGCCCTGTCTCTGTCCCTCACTCAGGGCCTCCTGCAGGGCGAGCGCTTGGGAGCAGACTCGGTCTTAGGGGACACCACTGTGGGCCCCAACTTTGATGAGGCCACTGACCCTTCCTTCCTTTCCTGGGGCAGCACAGACTTTGGGGTCTGGGCAGGGAAGAACTACTGGCTGGTGGCCAATCACAGAGCCCCCAGGCCGAGGTGGCCCCAAGAAGGCCCTCAGGAGGTGGCCACTCCACTTCCTCCCAGCTGGACCCCAGGTCCTCCCCAAGATAGGGGTGCCATCCAAGGCAGGTCCTCCATGGAGCCCCCTTCAGACTCCTCCCGGGACCCCACTGGACCTCAGTCCCTGCTCTGGGAATGCAGCCACCACAAGCACACCAGGAAGCCCAGGCCCAGCCACCCTGCAGTGGGCAAGCCCACACTCTGGAGCAGAGCAGGGTGCGTCTGGGAGGGGCTAACCTCCCCACCCCCCACCCCCCATCTGCACACAGCCACCTACCACTGCCCAGACCCTCTGCAGGAGGGCCAAGCCACCATGGGGTATGGACTTAGGGTCTCACTCACGTGCCTCCCCTCCTGGGAGAAGGGGCCTCATGCCCAGATCCCTGCAGCACTAGACACAGCTGGAGGCAGTGGCCCCAGGGCCACCCTGACCTGGCATCTAAGGCTGCTCCAGCCCAGACAGCACTGCCGTTCCTGGGAAGCCTGGGCTCCACCAGACCACAGGTCCAGGGCACAGCCCACAGGAGCCACCCACACACAGCTCACAGGAAGAAGATAAGCTCCAGACCCCAGGGCGGGACCTGCCTTCCTGCCACCACTTACACACAGGCCAGGGAGCTGTTCCCACACAGATCAACCCCAAACCGGGACTGCCTGGCACTAGGGTCACTGCCATTTCCCTCTCCATTCCCTCCCAGTGCCTCTGTGCTCCCTCCTTCTGGGGAACACCCTGTGCAGCCCCTCCCTGCAGCCCACACGCTGGGGAGACCCCACCCTGCCTCGGGCCTTTTCTACCTGCTGCACTTGCCGCCCACCCAAACAACCCTGGGTACGTGACCCTGCAGTCCTCACCCTGATCTGCAACCAGACCCCTGTCCCTCCCTCTAAACACCCCTCCCAGGCCAACTCTGCACCTGCAGGCCCTCCGCTCTTCTGCCACAAGAGCCTCAGGTTTTCCTACCTGTGCCCACCCCCTAACCCCTCCTGCCCACAACTTGAGTTCTTCCTCTCCTGGAGCCCTTGAGCCATGGCACTGACCCTACACTCCCACCCACACACTGCCCATGCCATCACCTTCCTCCTGGACACTCTGACCCCGCTCCCCTCCCTCTCAGACCCGGCCCTGGTATTTCCAGGACAAAGGCTCACCCAAGTCTTCCCCATGCAGGCCCTTGCCCTCACTGCCTGGTTACACGGGAGCCTCCTGTGCGCAGAAGCAGGGAGCTCAGCTCTTCCACAGGCAGAAGGCACTGAAAGAAATCGGCCTCCAGTGCCTTGACACACGTCCGCCTGTGTCTCTCACTGCCTGCACCTGCAGGGAGGCTCCGCACTCCCTCTAAAGATGAGGGATCCAGGCAGCAACATCACGGGAGAATGCAGGGCTCCCAGACAGCCCAGCCCTCTCGCAGGCCTCTCCTGGGAAGAGACCTGCAGCCACCACTGAACAGCCACGGAGGTCGCTGGATAGTAACCGAGTCAGTGACCGACCTGGAGGGCAGGGGAGCAGTGAACCGGAGCCCATACCATAGGGACAGAGACCAGCCGCTAACATCCCGAGCCCCTCACTGGCGGCCCCAGAACACCCCGTGGAAAGAGAACAGACCCACAGTCCCACCTGGAACAGGGCAGACACTGCTGAGCCCCCAGCACCAGCCCCAAGAAACACTAGGCAACAGCATCAGAGGGGGCTCCTGAGAAAGAGAGGAGGGGAGGTCTCCTTCACCATCAAATGCTTCCCTTGACCAAAAACAGGGTCCACGCAACTCCCCCAGGACAAAGGAGGAGCCCCCTGTACAGCACTGGGCTCAGAGTCCTCTCTGAGACAGGCTCAGTTTCAGACAACAACCCGCTGGAATGCACAGTCTCAGCAGGAGAGCCAGGCCAGAGCCAGCAAGAGGAGACTCGGTGACACCAGTCTCCTGTAGGGACAGGAGGATTTTGTGGGGGTTCGTGTCACTGTGGTGGATATAGTGGCTACGATTACGTATTACTATGATAGTAGTGGTTATTACTACCACAGTGACACAACCCCATTCCTAAAGCCCTACTGCAAACGCACCCACTCCTGGGACTGAGGGGCTGGGGGAGCATCTGGGAAGTATGGCCTAGGGGTGTCCATCAATGCCCAAAATGCACCAGACTCTCCCCAAGACATCACCCCACCAGCCAGTGAGCAGAGTAAACAGAAAATGAGAAGCAGCTGGGAAGCTTGCACAGGCCCCAAGGAAAGAGCTTTGGCAGGTGTGCAAGAGGGGATGTGGGCAGAGCCTCAGCAGGGCCTTTTGCTGTTTCTGCTTTCCTGTGCAGAGAGTTCCATAAACTGGTATTCAAGATCAATGGCTGGGAGTGAGCCCAGGAGGACAGTGTGGGAAGAGCACAGGGAAGGAGGAGCAGCCGCTATCCTACACTGTCATCTTTTGAAAGTTTGCCCTGTGCCCACAATGCTGCATCATGGGATGCTTAACAGCTGATGTAGACACAGCTAAAGAGAGAATCAGTGAAATGCATTTGCAGCACAGATCTGAATAAATCCTCCAGAATGTGGAGCAGCACAGAAGCAAGCACACAGAAAGTGCCTGATGCCAAGGCAAAGTTCAGTGGGCACCTTCAGGCATTGCTGCTGGGCACAGACACTCTGAAAAGCACTGGCAGGAACTGCCTGTGACAAAGCAGAACCCTCAGGCAATGCCAGCCCTAGAGCCCTTCCTGAGAACCTCATGGGCAAAGATGTGCAGAACAGCTGTTTGTCATAGCCCCAAACTATGGGGCTGGACAAAGCAAACGTCCATCTGAAGGAGAACAGACAAATAAACGATGGCAGGTTCATGAAATACAAACTAGGACAGCCAGAGGACAACAGTAGAGAGCTACAGGCGGCTTTGCGGTTGAGTTCATGACAATGCTGAGTAATTGGAGTAACAGAGGAAAGCCCAAAAAATACTTTTAATGTGATTTCTTCTAAATAAAATTTACACCCGGCAAAATGAACTATCTTCTTAAGGGATAAACTTTCCCCTGGAAAAACTATAAGGAAAATCAAGAAAACGATGATCACATAAACACAGTGGTGGTTACTTCTACTGGGGAAGGAAGAGGGTATGAGCTGAGACACACAGAGTCGGCAAGTCTCCTAACAAGAACAGAACAAATACATTACAGTACCTTGAAAACAGCAGTTAAACTTCTAAATCGCAAGAAGAGGAAAATGCACACACCTGTGTTTAGAAAATTCTCAGTCCAGCACTGTTCATAATAGCAAAGACATTAACCCAGGTTGGATAAATAAGCGATGACACAGGCAATTGCACAATGATACAGACATACATTCAGTATATGAGACATCGATGATGTATCCCCAAAGAAATGACTTTAAAGAGAAAAGGCCTGATGTGTGGTGGCAATCACCTCCCTGGGCATCCCCGGACAGGCTGCAGGCTCACTGTGTGGCAGGGCAGGCAGGCACCTGCTGGCAGCTCCTGGGGCCTGATGTGGAGCAGGCACAGAGCTGTATATCCCCAAGGAAGGTACAGTCAGTGCATTCCAGAGAGAAGCAACTCAGCCACACTCCCTGGCCAGAACCCAAGATGCACACCCATGCACAGGGAGGCAGAGCCCAGCACCTCCGCAGCCACCACCACCTGCGCACGGGCCACCACCTTGCAGGCACAGAGTGGGTGCTGAGAGGAGGGGCAGGGACACCAGGCAGGGTGAGCACCCAGAGAAAACTGCAGAAGCCTCACACATCCACCTCAGCCTCCCCTGACCTGGACCTCACCTGGCCTGGGCCTCACCTGACCTGGACCTCACCTGGCCTGGGCTTCACCTGGCCTGGGCTTCACCTGACCTGGACCTCACCTGGCCTCGGGCCTCACCTGGCCTGGGCTTCACCTGGCCTGGGCTTCACCTGACCTGGACCTCACCTGGCCTGGGCCTCACCTGACCTGGACCTCACCTGGCCTGGGCTTCACCTGGCCTGGGCTTCACCTGGCCTGGGCTTCACCTGACCTGGACCTCACCTGGCCTGGGCTTCACCTGACCTGGACCTCACCTGGCCTCGGGCCTCACCTGCACCTGCTCCAGGTCTTGCTGGAGCCTGAGTAGCACTGAGGCTGTAGGGACTCATCCAGGGTTGGGGAATGACTCTGCAACTCTCCCACATCTGACCTTTCTGGGTGGAGGCACCTGGTGGCCCAGGGAATATAAAAAGCCCCAGAATGATGCCTGTGTGATTTGGGGGCAATTTATGAACCCGAAAGGACATGGCCATGGGGTGGGTAGGGACAGTAGGGACAGATGTCAGCCTGAGGTGAAGCCTCAGGACACAGGTGGGCATGGACAGTGTCCACCTAAGCGAGGGACAGACCCGAGTGTCCCTGCAGTAGACCTGAGAGCGCTGGGCCCACAGCCTCCCCTCGGGGCCCTGCTGCCTCCTCAGGTCAGCCCTGGACATCCCGGGTTTCCCCAGGCCTGGCGGTAGGTTTGAAGTGAGGTCTGTGTCACTGTGAGGATATTGTAGTGGTGGTAGCTGCTACTCCTGACTACGGTGACTACCACAGTGTCACAGAGTCCATCAAAAACTCATGCCTGGGAGCCTCCCACCACAGCCCTCCCTGCGGGGGACCGCTGCATGCCGTGTTAGGATTTTGATCGAGGACACGGCGCCATGGGTATGGTGGCTACCACAGCAGTGCAGCCCATGACCCAAACACACGGGGCAGCAGAAACAATGGACAGGCCCACAAGTGACCATGATGGGCTCCAGCCCACCAGCCCCAGAGACCATGAAACAGATGGCCAAGGTCACCCTACAGGTCATCCAGATCTGGCTCCAAGGGGTCTGCATCGCTGCTGCCCTCCCAACGCCAAACCAGATGGAGACAGGGCCGGCCCCATAGCACCATCTGCTGCCGTCCACCCAGCAGTCCCGGAAGCCCCTCCCTGAACGCTGGGCCACGTGTGTGAACCCTGCGAGCCCCCCATGTCAGAGTAGGGGCAGCAGGAGGGCGGGGCTGGCCCTGTGCACTGTCACTGCCCCTGTGGTCCCTGGCCTGCCTGGCCCTGACACCTGAGCCTCTCCTGGGTCATTTCCAAGACATTCCCAGGGACAGCCGGAGCTGGGAGTCGCTCATCCTGCCTGGCTGTCCTGAGTCCTGCTCATTTCCAGACCTCACCAGGGAAGCCAACAGAGGACTCACCTCACACAGTCAGAGACAATGAACCTTCCAGAAATCCCTGTTTCTCTCCCCAGTGAGAGAAACCCTCTTCCAGGGTTTCTCTTCTCTCCCACCCTCTTCCAGGACAGTCCTCAGCAGCATCACAGCGGGAACGCACATCTGGATCAGGACGGCCCCCAGAACACGCGATGGCCCATGGGGACAGCCCAGCCCTTCCCAGACCCCTAAAAGGTATCCCCACCTTGCACCTGCCCCAGGGCTCAAACTCCAGGAGGCCTGACTCCTGCACACCCTCCTGCCAGATATCACCTCAGCCCCCTCCTGGAGGGGACAGGAGCCCGGGAGGGTGAGTCAGACCCACCTGCCCTCAATGGCAGGCGGGGAAGATTCAGAAAGGCCTGAGATCCCCAGGACGCAGCACCACTGTCAATGGGGGCCCCAGACGCCTGGACCAGGGCCTGTGTGGGAAAGGCCTCTGGCCACACTCAGGGGCTTTTTGTGAAGGGCCCTCCTGCTGTGGTGGATACAGCTATGGTTACGGGTATAGCAGCAGCTGGTACCACAGTGATGAAACCAGCAGCAAAAACTGACCGGACTCGCAGGGTTTATGCACACTTCTCGGCTCGGAGCTCTCCAGGAGCACAAGAGCCAGGCCCGAGGGTTTGTGCCCAGACCCTCGGCCTCTAGGGACACCCGGGCCATCTTAGCCGATGGGCTGATGCCCTGCACACCGTGTGCTGCCAAACAGGGGCTTCAGAGGGCTCTGAGGTGACTTCACTCATGACCACAGGTGCCCTGGTCCCTTCACTGCCAGCTGCACCAGACCCTGTTCCGAGAGATGCCCCAGTTCCAAAAGCCAATTCCTGGGGCCGGGAATTACTGTAGACACCAGCCTCATTCCAGTACCTCCTGCCAATTGCCTGGATTCCCATCCTGGCTGGAATCAAGAGGGCAGCATCCGCCAGGCTCCCAACAGGCAGGACTCCCACACACCCTCTTCTGAGAGGCCGCTGTGTTCCGCAGGGCCAGGCCGCAGACAGTTCCCCTCACCTGCCCATGTAGAAACACCTGCCATTGTCGTCCCCACCTGGCAAAGACCACTTGTGGAGCCCCCAGCCCCAGGTACAGCTGTAGAGAGAGTCCTCGAGGCCCCTAAGAAGGAGCCATGCCCAGTTCTGCTGGGACCCTCGGCCAGGCCGACAGGAGTGGACGCTGGAGCTGGGCCCACACTGGGCCACATAGGAGCTCACCAGTGAGGGCAGGAGAGCACATGCCGGGGAGCACCCAGCCTCCTGCTGACCAGAGACCCGTCCCAGAGCCCAGGAGGCTGCAGAGGCCTCTCCAGGGGGACACAGGGCATGTCTGGTCCCTGAGCAGCCCCCAGGCTCTCTAGCACTGGGGGCCCCTGGCACAGCTGTCTGGACCCTCCCTGTTCCCTGGGAAGCTCCTCCTGACAGCCCCGCCTCCAGTTCCAGGTGTGGTTATTGTCAGGGGGTGCCAGGCCGTGGGGTATAGCAGTGGCTGGTACGTATTACTATGATAGTAGTGGTTATTACTACCACAGTGGTGCCGCCCATAGCAGCAACCAGGCCAAGTAGACAGACCCCTGCCACGCAGCCCCAGGCCTCCAGCTCACCTGCTTCTCCTGGGGCTCTCAAGGCTGCTGTCTGCCCTCTGGCCCTCTGTGGGGAGGGTTCCCTCAGTGGGAGGTCTGTGCTCCAGGGCAGGGATGACTGAGATAGAAATCAAAGGCTGGCAGGGAAAGGCAGCTTCCCGCCCTGAGAGGTGCAGGCAGCACCACAGAGCCATGGAGTCACAGAGCCACGGAGCCCCCAGTGTGGGCGTGTGAGGGTGCTGGGCTCCCGGCAGGCCCAGCCCTGATGGGGAAGCCTGCCCCGTCCCACAGCCCAGGTCCCCAGGGGCAGCAGGCACAGAAGCTGCCAAGCTGTGCTCTACGATCCTCATCCCTCCAGCAGCATCCACTCCACAGTGGGGAAACTGAGCCTTGGAGAACCACCCAGCCCCCTGGAAACAAGGCGGGGAGCCCAGACAGTGGGCCCAGAGCACTGTGTGTATCCTGGCACTAGGTGCAGGGACCACCCGGAGATCCCCATCACTGAGTGGCCAGCCTGCAGAAGGACCCAACCCCAACCAGGCCGCTTGATTAAGCTCCATCCCCCTGTCCTGGGAACCTCTTCCCAGCGCCACCAACAGCTCGGCTTCCCAGGCCCTCATCCCTCCAAGGAAGGCCAAAGGCTGGGCCTGCCAGGGGCACAGTACCCTCCCTTGCCCTGGCTAAGACAGGGTGGGCAGACGGCTGCAGATAGGACATATTGCTGGGGCATCTTGCTCTGTGACTACTGGGTACTGGCTCTCAACGCAGACCCTACCAAAATCCCCACTGCCTCCCCTGCTAGGGGCTGGCCTGGTCTCCTCCTGCTGTCCTAGGAGGCTGCTGACCTCCAGGATGGCTTCTGTCCCCAGTTCTAGGGCCAGAGCAGATCCCAGGCAGGCTGTAGGCTGGGAGGCCACCCCTGTCCTTGCCGAGGTTCAGTGCAGGCACCCAGGACAGGAAATGGCCTGAACACAGGGATGACTGTGCCATGCCCTACCTAAGTCCGCCCCTTTCTACTCTGCAACCCCCACTCCCCAGGTCAGCCCATGACGACCAACAACCCAACACCAGAGTCACTGCCTGGCCCTGCCCTGGGGAGGACCCCTCAGCCCCCACCCTGTCTAGAGGACTTGGGGGGACAGGACACAGGCCCTCTCCTTATGGTTCCCCCACCTGGCTCCTGCCGGGACCCTTGGGGTGTGGACAGAAAGGACGCCTGCCTAATTGGCCCCCAGGAACCCAGAACTTCTCTCCAGGGACCCCAGCCCGAGCACCCCCTTACCCAGGACCCAGCCCTGCCCCTCCTCCCCTCTGCTCTCCTCTCATCACTCCATGGGAATCCAGAATCCCCAGGAAGCCATCAGGAAGGGCTGAAGGAGGAAGCGGGGCCGCTGCACCACCGGGCAGGAGGCTCCGTCTTCGTGAACCCAGGGAAGTGCCAGCCTCCTAGAGGGTATGGTCCACCCTGCCTGGGGCTCCCACCGTGGCAGGCTGCGGGGAAGGACCAGGGACGGTGTGGGGGAGGGCTCAGGTCCCTGCAGGTGCTCCATCTTGGATGAGCCCATCCCTCTCACCCACCGACCCGCCCACCTCCTCTCCACCCTGGCCACACGTCGTCCACACCATCCTGAGTCCCACCTACACCAGAGCCGGCAGAGCCAGTGCAGACAGAGGCTGGGGTGCAGGGGGGCCGCCAGGGCAGCTTTGGGGAGGGAGGAATGGAGGAAGGGGAGGTCAGTGAAGAGGCCCCCCTCCCCTGGGTCTAGGATCCACCTTTGGGACCCCCGGATCCCATCCCCTCCAGGCTCTGGGAGGAGAAGCAGGATGGGAGAATCTGTGCGGGACCCTCTCACAGTGGAATACCTCCACAGCGGCTCAGGCCAGATACAAAAGCCCCTCAGTGAGCCCTCCACTGCAGTGCTGGGCCTGGGGGCAGCCCCTCCCACAGAGGACAGACCCAGCACCCCGAAGAAGTCCTGCCAGGGGGAGCTCAGAGCCATGAAGGAGCAAGATATGGGGACCCCAATACTGGCACAGACCTCAGCTCCATCCAGGCCCACCAGGACCCACCATGGGTGGAACACCTGTCTCCGGCCCCTGCTGGCTGTGAGGCAGCTGGCCTCTGTCTCGGACCCCCATTCCAGACACCAGACAGAGGGACAGGCCCCCCAGAACCAGTGTTGAGGGACACCCCTGTCCAGGGCAGCCAAGTCCAAGAGGCGCGCTGAGCCCAGCAAGGGAAGGCCCCCAAACAAACCAGGAGGTTTCTGAAGCTGTCTGTGTCACAGTCAGGATATTGTAGTGGTGGTAGCTGCTACTCCAGCATATTGTGGTGGTGATTGCTATTCCCACAATGACACTGGGCAGGACAGAAACCCCATCCCAAGTCAGCCGAAGGCAGAGAGAGCAGGCAGGACACATTTAGGATCTGAGGCCACACCTGACACTCAAGCCAACAGATGTCTCCCCTCCAGGGCGCCCTGCCCTGTTCAGTGTTCCTGAGAAAACAGGGGCAGCCTGAGGGGATCCAGGGCCAGGAGATGGGTCCCCTCTACCCCGAGGAGGAGCCAGGCGGGAATCCCAGCCCCCTCCCCATTGAGGCCATCCTGCCCAGAGGGGCCCGGACCCACCCCACACACCCAGGCAGAATGTGTGCAGGCCTCAGGCTCTGTGGGTGCCGCTAGCTGGGGCTGCCAGTCCTCACCCCACACCTAAGGTGAGCCACAGCCGCCAGAGCCTCCACAGGAGACCCCACGCAGCAGCCCAGCCCCTACCCAGGAGGCCCCAGAGCTCAGGGCGCCTGGGTGGATTCTGAACAGCCCCGAGTCACGGTGGTATTACGATTTTTGGAGTGGTTATTATACCGTATTACTATGGTTCGGGGAGTTATTATAACCACTGTGAGAAAAGCTATGTCCAAAACTGTCTCCCGGCCACTGCTGGAGGCCCAGCCAGAGAAGGGACCAGCCGCCCGAACATACGACCTTCCCAGCCCTCATGACCCCCAGCACTTGGAGCTCCACAGTGTCCCCATTGGATGGTGAGGACGGGGGCCGGGGCCATCTGCACCTCCCAACATCACCCCCAGGCAGCACAGGCACAAACCCCAAATCCAGAGCCGACACCAGGAACACAGACACCCCAATACCCTGGGGGACCCTGGCCCTGGTGACTTCCCACTGGGATCCACCCCCGTGTCCACCTGGATCAAAGACCCCACCGCTGTCTCTGTCCCTCACTCAGGGCCTGCTGAGGGGCGGGTGCTTTGGAGCAGACTCAGGTTTAGGGGCCACCATTGTGGGGCCCAACCTCGACCAGGACACAGATTTTTCTTTCCTGCCCTGGGGCAACACAGACTTTGGGGTCTGTGCAGGGAGGACCTTCTGGAAAGTCACCAAGCACAGAGCCCTGACTGAGGTGGTCTCAGGAAGACCCCCAGGAGGGGGTTTGTGCCCCTTCCTCTCATGTGGACCCCATGCCCCCCAAGATAGGGGCATCATGCAGGGCAGGTCCTCCATGCAGCCACCACTAGGCAACTCCCTGGCGCCGGTCCCCACTGCGCCTCCATCCCGGCTCTGGGGATGCAGCCACCATGGCCACACCAGGCAGCCCGGGTCCAGCAACCCTGCAGTGCCCAAGCCCTTGGCAGGATTCCCAGAGGCTGGAGCCCACCCCTCCTCATCCCCCCACACCTGCACACACACACCTACCCCCTGCCCAGTCCCCCTCCAGGAGGGTTGGAGCCGCCCATAGGGTGGGCGCTCCAGGTCTCACTCACTCGCTTCCCTTCCTGGGCAAAGGAGCCTCGTGCCCCGGTCCCCCCTGACGGCGCTGGGCACAGGTGTGGGTACTGGGCCCCAGGGCTCCTCCAGCCCCAGCTGCCCTGCTCTCCCTGGGAGGCCTGGGCACCACCAGACCACCAGTCCAGGGCACAGCCCCAGGGAGCCGCCCACTGCCAGCTCACAGGAAGAAGATAAGCTTCAGACCCTCAGGGCCGGGAGCTGCCTTCCTGCCACCCCTTCCTGCCCCAGACCTCCATGCCCTCCCCCAACCACTTACACACAAGCCAGGGAGCTGTTTCCACACAGTTCAACCCCAAACCAGGACGGCCTGGCACTCGGGTCACTGCCATTTCTGTCTGCATTCGCTCCCAGCGCCCCTGTGTTCCCTCCCTCCTCCCTCCTTCCTTTCTTCCTGCATTGGGTTCATGCCGCAGAGTGCCAGGTGCAGGTCAGCCCTGAGCTTGGGGTCACCTCCTCACTGAAGGCAGCCTCAGGGTGCCCAGGGGCAGGCAGGGTGGGGGTGAGGCTTCCAGCTCCAACCGCTCCACTAGCCGAGACTAAGGAAGTGAGAGGCAGCCAGAAATCCAGACCATTCCATAGCAAATGGATTTCATTAAAGTTACCAGACTTCAGTGTAAGTAACATGAGCCCCATGCACAACAATCCCTTATGAAGGGGAAGTCAGTGTCGCCTCGGATTTCTTGAAAAACACAAAAACTTATCAATGCCTGTAAAAGTCTGTTGGAAAGAAAATATGATTCAAGAATGTTATGCCCAACAAAGCTGGCATATTTTCTACCCGGACACACTCAGGGAATGTGGTCCCTTGAGTGCTTCTCTCACTGCGTAAATCCTACGTGGTGTTTAAGCATATTCATAAATGTGTATGTCTATTTTTATGTGTAAGATGGTTCATTTTTATTTTATTTATTCAATATGTACAATAAAGAATATTGACAAATAGGCTGGACATGGTGGCTCCCACCTGTAATCCCAGCCCTTTGGGAGGCCGAGGCGGGCAGATCACCTGAGGTCTGGAGTTCGAGACCAGCCTGGCCAACATGATGAAAACCCATCTCTACTAAAAATACAAAGATTAGCCAGGCATGGTGGTGCATGCCTGTAATCCCAGCCACTCAGGAGGCTGAGACAGGAGAAATGCGTGAACCCGGAAGGCGGAGGTTGCAGTGAGCCGAGATCACACCACTGCACTCCAGCCTGGCGACAGAGCAAGATTCCATCTCAAAAAAAAAAAGACAAAGAAATTTGTTTTTTTGAATAAAGACAAATTTCATCACACGAAGATAAAGATGCAAAGCTCCAGACAGGAAGGCACGGACAGCACAGTGAAGCCCGGAGCGGGCGCTGGGGGGCCAGGGGCATGGCGGGGGTGCCAGCGTCTCTCGGTGCCTACCATGGCCACTCCAGCCTGTGTTCTCACGAGGATGGCTGTGCAATGCTAGGAGCGTGTTCGAAGCTCTAGGGCAACCACTGGAAGTGAGGCTGAGGAGCAGAGCCCAGAGGCCCGTGGAGCTGATGAAAAGAAAGCTGGAGAAAGTGTTTGCTGCCTCCCAACATGGTAAGAAAAGATAGAAAGAGAGAGCACACGGCAAAGGGAGCTTGCTGAGGGACTCTTTACAATGGCTTGCACAGAGCTCAGGGGGTCTGGGAGGCTAGGGCCCTGCGCAGGGCAGTCACCCCAGCCTGCTGACCAAGGTTTGCTGCAGGCAGCTCTGGGGGTGGTTGAGGCGCGGTCCCTGGAGCCACCCCTCAAGGGAACGAGGCAGCAGAGTGGGCCAAGGCCCAGGTCGGCTGCAAGGCTGCCCAGGACTTGGGGTCCTTACATCAGCAGCCACTGATGCAGCTGGCCCAGAGAGAGGCGCCGAGCAGGTTGCCTCCAGGGGACAAACCAGGTCGGAGAGGGTGAGGCAGTGGATGGAGCCACAACAACCCCGGGCACGGGTGACACGCACGTTCATGCACATCTGACCCTTCCTCCCTCACCAAACAGGTCCCCCTGCCTTCCCCATGGTTGCGAAAAAGCAAAATGTAGACGTTTTTTCTTTTTTAATTCATGTTTTAATTGACAAATGAAGCCGTATATATTTATTGTGTACAACATGATGCTTTAAAATATGTATACATCGTGGAACAGCAACGTTGAGCTAATTTAACACGCATTACTTCACATACTTGTCATCTTTTGTGGCGAGAATGCTTAAAATCCACTCTCTTAGTATTTTTTAAGAATGCAATACATTGTTGTCAACTGTGGTCACCGTCATGCATAGCCAAGCTCCCGACCTCACCCTCCTGCCAGCTCAGGCTGTGCATCCTTTCACCAGCATCCCCCACCCCGGCCCCTGGCCCTGGTAACTACCACTCTATACTCTACGTATGAGTTCAGCTTTTTAAGATTCCACAGATGAATGAGATCATACAGTATTTGCTTTCTATGCCTGGCTTATTTTAGTTAACACACTGTCCTCCAGATCCATCCGTTGTTGCAAATGACAGGGTTTCATTCTTTTTAAAGTCTAAAGAGTATTCCATTGTGTCAATGGACCTCATTTGCTTTATCCATGCATCAACTATGGACATTTAGGTTGATTCCATTTCTTAGCTGTTGTGGATGGTGCTGCAGTAAACATGGGGCTGCAGATGTCTCTTCAACATACTGACATCATGTCCTTTGGATAAATACCCAGTAGTGGGATCGCTGGATCACAATGTACAGTTTTTTTTTTAATGGAAACTTTCATTTTTTGGTGAAATTAGGAAAACAGATAAAACCCACAGAATCCAAAATATATGTGAAGATGCCAAAAACAGTTGACATTGGGCAGAGGTCACATGGAAGGAAGTGAATACATGACGGGGTGTGAGGGCCCAGAGGCAGCTGAAATACGCTTTCTAAACACAAGGACCTCTTCTGAGAGGGCAGAAGTTTTATCCTGCACATGCAATGACCAGCACAGCTAAAATACACTTTCTAAACATGAGGACCTCTTCTGAGAGGGCAGCTTTATCCTGCAAATGCAATGACCAGCACAGGACCCAGAATAAAGAGAGTTGCCAGCGGACGCCTGGTGTCCATGTGTCCAGGTGAGTTCGAGATGCGGACGGCGCTGGCCAGCCAGTCACACCCTAAGTCAATCTGCTGCATGCATTTGTCCTTGCCACAGCAGAAAACGAGAAAGCCTTTGGGCTGCAAAGCTTCACAGGCTCCTCTTCTCCCGACTCCATGGAAACAGCTACAAAGAGCAGGCCCAGTAGAGCTTAATTCATGAAAATGAGTAATAAACTTGAACTGGAACAGTATCGACTTTTTAGAAACGGCAGCAAAGTGTATAAAAAATATTCACCAGAACAATATTTCCAAACGATGAGATGAGAATTTCAGCCAAGTAATCCTCCATGGATAGAAAATAATGAAGGGATTGGATTTATGAAGGAAAATCATGGAGCTCAAATACAAGAGAAGAGAATCAAAAATGAACAGGAGGAGATAAAATATGGTTTGGCCAAAGTTACAAAATAAATTTTTTAAAAACCCTTCATCATGGCAAGTAGAAAGAGCGAGAGGAAAAACAGATCCCGTGGAAGACACAAATAGGACATGGGGAGAAAAATGAATGAGATGAAACAGAGCAGAAATAAAATTTTACGGAACTAAAGACAAGTGATCTGAACCTGCCTGGGGCCTGGGGGACCTCGCCACCCTGAAGGGAAAGAACATGCCTGGCTGGCTTTGCCACCTGCTCATTGCAGAGCCCCACAGCTTGCAACAAACATAGGCGGTAGCCAGGGAGTGGTTACAGCAGGCCTTGAGCAAGACCCAGTGTTGTGCTGACTTCAGGTCTGACCCAGCACTGTCATAGTGGTGGTGTCCATAGTGGTAGTGGGGGTGCTTGTGTCACTCCACCCCCATCTCCAGGAGGCTCAGAACAGACAGAGAGAGACTCCATTTGTTTGGGAGAAAGTAAGGGATGAGAACAAGAGTCTCTGCCTGGTAATCCAGAGAATTATTCTAGATCTTGGCCAAGATTATCAAAGCAGTACCTCTATGAGTCTTTTGGGCTTGGAGTCCCCCTAAAGCAGATATAGCTAAGATCACAACACCCAAGTCCTTTTGAATATGTGGGAAGACTTCCCAAGGACAGGAGCAAACAAACAAGCCCAGACTGCAAAAAAACAAGCCCAGACTGCAATAAACACCTCACTCTTCAATGCCCAGGCACTGAAGAACATCTCCTAGCAGCAACACCATCCAGGAAAACATGGCCTCAACCAGTGAACTAAATAAGGCACCAGGGACCAGTCTCGGAGAAATAGAGGTATGTTATCTTTCAGAGAATTCAAAGTAGCTTTGTTGAGGAAACTCAAAGAAATTCAAGATAACACAGTGAAGGAATTCAGAATCCTATCCGATAAATTTAACAGAGATTGAAGCAATTAAAAAGAATTAAGCAGAAATTATGGAGCTGAAAAATGCAATTGGCATACTGAAAAATGCATCAGAGTATTTTCATAGCCTCTTATATCAAGTAGAAGAAAGAATTAGTGAGCTTGAAAACAGGCTATTTGGAAAAGCACGATAAAAGGAGACAAAAGAGAAAAGAATAAATAACAATGAAGCATATCTACAGGATCTAGAAAATAGCCTCAAAAGGCCAAATCTAAGAATTATTAGCCTTAAAGAGGAGGTAGAGAAAGAGGGATGGAGAGTTTATTCAAAGGGATAATAACAGAAAACTTCCCAAACCTAGAGAAAGATATCAATATCCAAATGCAAGAAGGATGTAGTACACCAAGGAGATTTAATGCAAAGAAGACTACCTCAAGGCATTCAATACTCAAACTCCCATATGACAAGGACTTTAAAAAGATCCTAAAAGCAGCAAAAGAAAAGAAATGAATAAAATACTATGGAGCTCCAATATGTCTGGCAGCAGACTTTTCAGTGAAGACTTTATATGCCAGGAGAGAGTGTCATAATGGATTTAAAGTGCTGAAGGAAAAAACTTTTACCCTCGAACAGTATAGCTGGTGAAATTATCCTTCAAACATGAAGGAGAAATAATTTGTTTCCAGACAAATGTTGAGGGATTTCATGAACACCAGACCTGTCTTTTAAGAAATGCTAAAGGGAGTACTTCAATCAGAAAGAAACACGTTAGTGAACAATAAGAAATCATCTGAAGGCACAAAACTCACCGGTAATAGTAAGTACACAGAAAAACACAGAATATTATAACACTGTAACTGTGGTGTGTAAACTCCTTTTGTTTGTTTGTTTGTTTGTTTGTTTGTTTGTTTGTTTTTGTTTTTAGACGGAGTTTTGCTCCAGCCCAGGCTGGAGTGCAATGGCACAATCTCAGCTCACTGCAACTTCCACCTCCCGGGTTCAAGCAATTCTCCTGCCTCAGCCTCCCAAGTAGCTGGGATTACAGGCATGTGCTACCATGTCCAGCTAATTTTGTATTTTAGTAGAGACGGTGTTTCACCATGTTGGTCAGGCTAGCCTTATCTTGAGTAGAAAAACTAAATGATGAAGCAATGAAAAATAATAACTACAACTTTTCAAGACATAGTACAATAAGATATAAATCATAACAAAAAGTTAAAAGGTGGAGGGATGAAGTTAAGGCAAAGAGTCTTTATTAGTTTTCTTTTTACTTGTCTGTTTATGCAAACAGTGTTAAGTTGTCATCAGTTTAAAATAATGGGTCATAAGATACTATTTGCAAGCCTCATGGTAACGTCAAACCAAAAGCAATACAACAGATACACAAAAAACAAAAAGCAAGAAGCTAAATTACGTCATCAGAGAAAATCACCTTCACTAAAAGGAAGACGGAGAAAAGAATGAAGAGAGAGAAGACCAAAAGCAAATAGCAATATGGCAGGAGTAAGTCCTTACTTATCAATAATACCATTGAATGTAAATGGACTAAACTCTCCAATCAAAAGACATAGAGTGGCTGAATCAATTAAAGAAAAAACAAGACCCATTGATCTGTTGTCCACAAGAAACACACTTTATCTATAAAGACACACATAGACTGAAAACAAAGGGATGGAAAAAGATACTCCACGCCAATGGAAACCAAAGAAAGAGCAGGAGTAGCTACACTTATATCAGGCAAAATAGATTTCAAGACAAAAACTATAAGAAGAGACAAGGTCACTAATGATAAACAGGTCAATTCAGCAAGAGGATATAACAATTGTAAATATATATGCACCCAATGCTGGAGCACCCAGATATATAAAGCAAGTATTTACTAGAGCTAAAGAGAGAAATAGACTCCAATGCAATAATAGCTGGAGATTTCAACATCCCACTTTCAACATTGAACAGATCCTCCAGATAGAAAATCAACAAAGAAATATTGGACTTAATCTGCACTATCGACCAAATGGATCTAACAGATATTTACAGAACATTTCATCCAACAGCTGCAGAACACACATTCTTTTCCTCAGCACATAGATCATTCTCAAGGATAGACCATATGTTGGGTCACAAAACAAGTTTTAAAATATTCAAATACATTGAAATAATATCAAGCATCTTCTGTGACCACAATGGACTAAAACTAGAAATCAATAACAAGAGGAATTTTGGAAACTATATAAATATATGGAAATTAATGAATGCTGAGTGGGTCAATGAAGCAATTAAGAAGGAAACTGAAATTTTTCTTGGAACGAATGATCATGGAAACAGAAAATACCAAAACCTATGGGATACAGCAAAAGCAGTACTAAGAGGGAAGTTTACAGCTACAAATGCTTACATTAAAAAAGAAGAAAAACTTCAATAAAAAAACCTAACAATGCATCTTAAAGAACTAGAAAAGCAAGAGGAAATCAAATCCAAAATTAGTAGAAGAAAACAGTAAAGGTCAGAGCAGAAATAAGTAAAATTGAAATGAAGAAAACAATACAAAAGATCAATAAAACAACAGGTTGTTTTCTTGAAAAGTTAAACAAAATTGACAAACCTTTAGCCAGACTAAGAAAAAAAGACAGAAGATCCAAATAAATAAAATCAGAGATGAAAAAGGTGACATTACAACTTACACCACAGAAATTCAAAGGATCATTAGTGGCTACTATAAGCAACTATATGCCAATAAATTGGAAAATCTAGAAGAAATGCAGAAATTCCTAGACACATACAACCTCCCAAGATTAAACCAAGAAGAAATTCAAAACCTGAACAGACTGATAACAAGTAATGAGATCAAAGCCGTAATAAAAAGCCTCCCAGTAAAGAGAAGCCCAGGACCCGACGGCTTCACTGCTGAATTCTACCAAACATTTAAAGTAGAACTAATACCAATCCTACTCAAACTATTCCAAAAAATAGAGGTGGAAGGAATACTTCAAAACTCATTATACGAGGCCAGTATTAACCTGACACCAAAACTAGACAAAGACACATGAAAAAAAGAAAACTACAGGCCAATATGTCTGATGAATATTGACACAAAAATCCTCAACAAAATACTAGCAAACCAAATTCAACTACACATTAGAAAGTTCACTCATCATGACCAAGTGGAATTTATCTAACTTGGGATGCAAAGATGGTTCAACATATGCAAATCAATCAATGTGATACATCATATCAACAGAATGAACAACAAAAACCATTTGATCATTTAATTGATACTGAAAAAGCATTTGATAAAATTCAACATTCCTTCATAATAAAAATTCTCTTCTATACTAGGTACAAAAGAAACTTACCTCAACATAATAAAGCCATATATGACAGTCCCACAGTATGATACTAAATGAGGAAAAACTGAGAGCCTTTCCTCTACGATCTGGAACATGACAAAGATGCCCACTTTCATCACTGTTATTCAACATAGTACTGGAAGTCCTAGCTGGAGCGATCAGACAAGAGAAAGATATAAAAGACATCCAAATTGGAAAGGAATAAGTCAAATTATCCTCATTTGCATATGGTATGATCTTCTATTTAGAGCTAACTAAAGACTCCACCAAAAAAAGTTATTAGAACTGACGAACAAATTCAGTAAAGCTGCAGGATACAAAATCAACATACAAAAATCAGTAGCATTTCTATATGCCAACAATGACCAATGTGAAAAAGAAATTAAAAAGTAACCCTATTTACAATAACCACAAATAAACACCTAGGAATTAACCAAAGAGGTAAAAGATTTCTGTAATGAAAACTATAAAAACTGATGAAAGAAATTGAAGAGTACACCAAAAAATGGAAAGCAATTGCATGTTCATGGATTAGAAGAATCAGTGTTGTTATAATGTCCATACTATCCAAAGCAATCTACAGATTCAATGCAATCCTTATCAAAATACCAATGACATCATTCACAGAAATAGAAAAAAAAAATCCTAAAATTTACGTGGAACCACAAAGACCCAGAATAGCCAAAGCTCTCCTAAGCAAAAAGAACGAAACTGTAGGAATGACATTGCCTGTCTTCAAATTCTACTACAGAGCTATAGATAGTAACCAAAACAGCGTGGTACTAGCATAAAAACAGACACAGAGACAAACAGAACAAAATTTAAAAACCCAGAAATAAATCCACACACCTACAGCAAATTCATTTTTGACAAAGTTGCCAAGAACATACTCTGGGGAATAGATAATGATATCTCTTCAATAAATAATGTGGGGAAAACTGGATATCCATATACATAACAGTGAAACTAGACCCCTCTCTCTCTCACTATATACAAAAATCAAATCAAAATTGTTTAAGGACTTAAATCTAAGACCTCATACTATGAAACCACTGCAAGACAACCTTGGCGGAAACTCTCCAAGACATCAGTCCAGGCAAAGATTTCTTGAGTAATATCCCACAAGCACAGACAACCAAAGCAAAAATGGACAAATGGGATCACATCAAGTTAAAAAGCTTCTGCACAGTAAGGGAAACAACCAACAAAATGAAGAGACAACCCACAGAATGGGAGAAAATATTTGAAAAATACCCATCTGGCAAGGGATTAAAAACCAGAATATATGCAGAATATATAAGGAGCTCAAACAGTGCTATAGAAAAAAAAATCTAATAATCTGATTTAAAAATGGGAAAAATGTTAGAATAGACATTTCTTAAAATAAGACATACAGATGGCAAACCGACATGGAACGGTGCTCAACATCATGGATTATCACAGAAACACAATCAATCAAAACTAAAACTAAAATGTGCTATCATCTCACCCCAGTTAAAATGGCTGATATCCAGAAGACAGGCAATAACAAATGCTGGCAAGGATGTGGGGAAAAGGGAGCCCCCATACACTGTTGCTGGGATTGTAAATTAGTACAACCACTGTGGAGAGCAGCATGAAAGTTCCTCAAAAAACTGAAAGAAAGCTACCATAGGATCCAGCAATCCCACTGCTGTGTATATACTACAAAAGAAAGGAAGTCAGTATATGAAGAGGTATCTGCACTCCCATGTTTGTTGCAGCCCTGTTCACAACAGCCAAGATTTGGAAGCAACCTAAGTGTCCATCAGCAGTTGAATGTATAAAGAAAATGTGGTGCATATACACAATGGAGTATTATTCAATAATAAAAAGGAATGAGATTGAGTCATTTGCAACAACATGGATGGAACTGGAGATCATTATGTGAAGTGAAATAAGCCAGGCACAGAAAGACAAACATTACAATGTTCTTACTTATTAATGAGATCTAAAAATCAAAACAATTGCACCCATGTTCATAAAGAGTAAAAGGATGGTTACCAGATGCTGAGAACGGTGGTGGGGGGATAGGGAAAGGTGGCAGTGGTTAACGGGTACAAAAAAATAGAAAGAATGAATAAGACTTACTACTTGATAGCACAGCAAGGTGGCTATAGTCAGTAATTTAGTTGTATATTTTTAATAATGAAAGGTGTATAATTGGATTGTTTCTAACACAAAGGATAATGCTTAAGAGGATGGATACCCCATTTTCCATGATGTGATTATTTCACATTGCACGCCTAGATCAAAACATCCAATGTACCCCATAAATATATACATCTTCTATGTACCCATAAAAATTCTGTAAAATAAAATATATAAAAAGAGGTGACAGATATGGAAGACAGGCAAAGAAGAGACGACATCCACATAATCCGAGTACCTAAGAAAGAATGGAGTCCAGTGCATCTCAGGAGCCACCATTCTAAGCCAATTTTCTCTGGTTCTCTCAGTCACCCTACTAATACGTGGGCAATCTTGTTTTATTTCAGGATAGAGTTTTTGAAATTATAGATTTAAGTATGCTTTCTGTTCTATTACTTTTGGTAATTAATTTTAGAAAGAACTAATTTGGGCACAAATTTGAAAAAATTCTAAATCCAAAAAAAAAAAGAAAAAAACACACACACAATCATCTATAAGGGGGATGATGACCAGTCCTAGATTTCTCACCAGCCACATTCAAGATCAGTAAATGGTAGGACAAAACCTGTAGGGTCCTTAAGGGGGAAAGAAGTAGTGGATAGTCCAGAGTCTATATACAGCCAACTGTTCTTGAAGAAAAAAGGCTGCTGAAAAGGAGTTCCAAACATTCTATAATCCATAATCTCATGATGAAACTACTAGAGGAAGACCACCAGCCATCAAAAGGTGCTTGGAGAACCCAGGGCCAAGAACCAAAAGTAAATATTAAGTGTCCTTAACTGCGAGACTAAGATAGAAATGACTGTGGGGGACCATGTGGCCTCAACAGAGGTGAAATGGTGTCTGCCTGACAAAGTGGACATTTTACAATGATCAAAACACAGAATATGAGATAGAGAGCACTTCTGAATTACTGCCTCACTCCAAATAACTCTCAGCCAAAGGACTTCAGTAAAACCAAATTGGGCATATTAGACAGTACAAACAAATTCTAAGAAAATAATATTACTGATTACAATCACATGATGCTAGAGATGGAGGGGAAAAGGAAGAGGAAACCAGGTAATTTCATACTCGTATATAGTAAAGAACTAAAGTACATTGTCCAAAGAAGAACAAAGAATATTTTGGAAAGTTATAAAGGTAGCCACTACACATAGAAGATAGCAAAGAACAAGAAAACTTAAGATGGAAAACTTTTTGGAAGCATAAAAATAGAAAATATAAACTACTAAGATAAGATTGAAGCCAAACAGATCTATGAAAACAACAAACATCAATGGCCTTAACTTGCCTATTAAAAGGAAGAGACTTTCAAATTGGACCACAAGATAAAACCCAACTCTATATAGCATATGAGTATTACACACAAAATGGGAAAAGCTGAAAAAACTTGGGCAAAATTCACCCCAAGCAAATTCCACTGTTTCCTTTGGGACAAAATGCCAAGCTCCATGCCAGGGAAGATGATTCTCCTCAGACCTTCTCCTCACTCTCCCAGTCCTCTTAGGGAAGGAATTGGGTGTTAGAGGAGGGAGACTCTGTCGATTATCAGCTGAAGCAGTGGTGTGCTCCTGCGTTGCTTCTGACCTGGGAAATGAAGCAGCAAGACTCTTTCTGCTGTGTCTTTGCCCAGAAGGGCCATCCCCCCAGAGCAGAGTACCCAGGCCGGCAGGAGCAGTGGTGGAAGCGTGGAAACCACGTCTCCTACAGCAGAGACCATCAGAAGCGGAGCCTCGGGTATAAGGGAAACAACGCGTTCTCCCTAACCTGGGAGTGACAGACAGCGTCATTCCTCACAGTGATACCCTGTGTTCTAGCCATCTGGCCCATGACAGAGCCAGCCCAGAGCCAGCCCAGAGCCAGCCCCTCACCAACCTGGAGCCTGGCCAGCTCGCCAAGCTGCACCATAGGCCTGGAAGGCGTGGAGACCTGCGGCAGTGCCCTGTCCTCCCGTGAGGCCTGCCATCCCTGCCAGGGGTCGCCTCTGGCTTCTCCTCCAGGACCGCACGGTCCAGAGGCTCAGTGCCTGGAGTAGGTGTTGCCCCCCTGCTTCTAGGCCCAGACCCTCCCTTGTTCCTGACCCCGGGCCTTTCCCTCTGGCTTGGACATCCAGGGCCCTGTCTCAGCTGGGGAGCTGCTCCTGCTCAAGGACTGTCTTCCGCGGGATCGAAAGGCCGCGTCCTGAACAATGCGTGGGCCACGTGAGCGGAGCAGGCTCTAAAGGCCGCGTCCTAAACAGTGCGTGGGCCACGTGAGCGGAGCAGGCTCTAAAGGCCGCGTCCTAAACAGTGCGTGGGCCACGTGAGCGGAGCAGGCTCTAAAGGCCGCGTCCTAAACAGTGCGTGGGCCACGTGAGCGGAGCAGGCTCTAAAGGCCGCGTCCTAAACAGTGCGTGGGCCACGTGAGCGGAGCAGGCTCTAAAGGCCGCGTCCTAAACAGTGCGTGGGCCACGTGAGCGGAGCAGGCTCTAAAGGCCGCGTCCTAAACAGTGCGTGGGCCACGGGAGCGGAGCAGACTCTAAAGGCCGCGTCCTAAACAGTGCGTGGGCCACGTGAGCGGAGCAGGCTCTAAAGGCCGCGTCCTAAACAGTGCGTGGGCCACGTGAGCGGAGCAGGCTCTAAAGGCCGCGTCCTAAACAGTGCGTGGGCCACGTGAGCGGAGCAGGCTCTAAAGGCCGCGTCCTAAACAGTGCGTGGGCCACGTGAGCGGAGCAGGCTCTAAAGGCCGCGTCCTAAACAGTGCGTGGGCCACGGGAGCGGAGCAGACTCTAAAGGCCGCGTCCTAAACAGTGTGTGGGCCACGTGAGCGGAGCAGGCTCTAAAGGCCGCGTCCTAAACAGTGCGTGGGCCACGGGAGCGGAGCAGACTCTAAAGGCCGCGTCCTAAACAGTGTGTGGGCCACGTGAGCGGAGCGCCCTCTCCACTGCCCTCGGGGCCGCAGCTCCCAGCTCAGCTCCCAGCCCTGCTCAGGGCAGCCAGGCCAGGAGGTACCATCCAGGCTAAGTGACCCTCAGGGGGGACAGGTGCCCCAGGAGATGCCAGCTGTTGGGAGAGGCTGGGGGACCAACTCGACCTGGCCTGTGGGCCCTGCCCTGGCCACCCATTGTAGGATCCAGCCGCCACGCCTGTGACACTCGTGTGCTTTCCCTGGTGTGTGCTTGTGGCAGGTGGGGGCAGAGGGTCCTCAGGCCAGAGAGCCACTCCCCCAGCGCCAGACCACCCTCTTCCTCACTCCCCCACCTCACCCCCTCACAGGTGCCTCCCAGGCCATCAGGGCCCAACCACCCCTAAACAAATGGGTTCTCGGCCCCTCGTGGCTGGAGGTGGGTTCTCTCACCATTCCCAGCCTAAGGCTCCATCCCCATGCTGGCAGCTGTTCAACCATGTCTAGAGAGATCCACTGTCCCAGACAGCACCTCAGGGTCCCCCGTCCTGCCTGGAACCCTGTAGGAAACTCCACAAACCGCCGCCATTCTGTCCACACCCCTACAGGAGCCCCAACCCTCTCCCCACATCCAGGCTTCCCTCCCAGACCCCTCATCCCTGCCCGCACGGTGCCTGAGGGGGCCTTCTTGGGCAGCGCCTAAGCAAGCCCCCAGCACCCTTCGGCCCCTTCAAGGCACACAGGCCCCCTTTCCACCCAGCCTCAGGAAACCACCTGTGTCCTCCAACGACAGGTCCCAGCCTCCCAGCCTTTGCCTTGCCTGTTCCTCTCCCTGGAACTCTGCCCCGACACAGACCCTCCCCAGCAAGCCCGCAGGGGCACCTCCCCTGCCCCCAGACACCCTGTGCCCGTCAGTTCATCCCCAGCAGAGGCCCTCACCAGGCACACCCCCATGCTCACACCTGGCCGCAGGCCTCAGCCTCCCTGAGGGCCCCACCCAGCCCGCGTCTGGCCAGTGGTGCGTGCAAAGCCCCTCACCCAGACTCGGCGGAAGGCAGCCAGTGCAGGCCTGGGGAGGGGCTCTCCTTAGACCACCTTGCACCTTCCCTGGCACCCACCATGGGAAGAGCTGAGACTCACTGAGGACCAGCTGAGGCTCAGAGAAGGGACCCAGCACTGGTGGACACGCAGGGAGCCCACGCCAGGGCGCCGTGGTGAGTGAGGCCCAGTGCCACCCACTGAGGCCTCCCGTTCAGTGGGACGACGGTGAACAGGTGGAACCAACCAGGCAACCCCCGCCGGGCCCCACAGACGGGATCAGAGCAGGAAAGGCTTCCTGCCCCTGCAGGCCAGCGAGGAGCCCTGGCGGGGGCCATGGCCCTCCAGGCGAGGAGGCTCCCCTGGCCACCGCCACCCGGGCCTCTCTGCTGCTGGGAAAACAAGTCAGAAAGCAAGTGGATGAGAGGTGGCGTGACAGACCCAGCTTCAGATCTGCTCTAATTTACAAAAGAAAAGGAAAAACACACTTGGCAGCCTTCAGCACTCTAATGATTCTTAACAGCAGCAAATTATTGGCACAAGACTCCAGAGTGACTGGCAGGGTTGAGGGCTGGGGTCTCCCGCGTGTTTTGGGGCTAACAGCGGAAGGGAGAGCACTGGCAAAGGTGCTGGGGGCCCCTGGACCCGACCCGCCCTGGAGACCGCAGCCACATCAGCCCCCAGCCCCACAGGCCCCCTACCAGCCGCAGGGTTTTGGCTGAGCTGAGAACCACTGTGAGGATATTGTACTGGTGGTGTATGCTATACCGGTACAACTGGAACGACCACAGTGATTGGCAGCTCTACAAAAACCATGCTCCCCCGGGACCCCGGGCTGTGGGTTTCTGTAGCCCCTGGCTCAGGGCTGACTCACCGTGGCTGAATACTTCCAGCACTGGGGCCAGGGCACCCTGGTCACCGTCTCCTCAGGTGAGTCTGCTGTCTGGGGATAGCGGGGAGCCAGGTGTACTGGGCCAGGCAAGGGCTTTGGCTTCAGACTTGGGGACAGGTGCTCAGCAAAGGAGGTCGGCAGGAGGGCGGAGGGTGTGTTTTTGTATGGGAGAAGCAGGAGGGCAGAGGCTGTGCTACTGGTACTTCGATCTCTGGGGCCGTGGCACCCTGGTCACTGTCTCCTCAGGTGAGTCCCACTGCAGCCCCCTCCCAGTCTTCTCTGTCCAGGCACCAGGCCAGGTATCTGGGGTCTGCAGCCGGCCTGGGTCTGGCCTGAGGCCACACCAGCTGCCATCCCTGGGGTCTCCGCCATGGGCTGCATGCCAGAGCCCTGCTGTCACTTAGCCCTGGGGCCAGCTGGAGCCCCCAAGGACAGGCAGGGACCCCGCTGGGCTTCAGCCCCGTCAGGGACCCTCCACAGGTAGCAAGCAGGCCGAGGGCAGGGACGGGAAGGAGAAGTTGTGGGCAGAGCCTGGGCTGGGGCTGGGCGCTGGCTGTTCATGTGCCGGGGACCAGGCCTGCGCTTTAGTGTGGCTACAAGTGCTTGGAGCACTGGGGCCAGGGCAGCCCGGCCACCGTCTCCCTGGGAACGTCACCCCTCCCTGCCTGGGTCTCAGCCCGGGGGTCTGTGTGGCTGGGGACAGGGACGCCGGCTGCCTCTGCTCTGTGCTTGGGCCATGTGACCCATTCGAGTGTCCTGCACGGGCACAGGTTTATGTCTGGGCAGGAACAGGGACTGTGTCCCTGTGTGATGCTTTTGATATCTGGGGCCAAGGGACAATGGTCACCGTCTCTTCAGGTAAGATGGCTTTCCTTCTGCCTCCTTTCTCTGGGCCCAGCGTCCTCTGTCCTGGAGCTGGGAGATAATGTCCGGGGGCTCCTTGGTCTGCGCTGGGCCATGTGGGGCCCTCCGGGGCTCCTTCTCCGGCTGTTTGGGACCACGTTCAGCAGAAGGCCTTTCTTTGGGAACTGGGACTCTGCTGCTGGGGCAAAGGGTGGGCAGAGTCATGCTTGTGCTGGGGACAAAATGACCTTGGGACACGGGGCTGGCTGCCACGGCCGGCCCGGGACAGTCGGAGAGTCAGGTTTTTGTGCACCCCTTAATGGGGCCTCCCACAATGTGACTACTTTGACTACTGGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCCTCAGGTGAGTCCTCACAACCTCTCTCCTGCTTTAACTCTGAAGGGTTTTGCTGCATTTTTGGGGGGAAATAAGCGTGCTGGGTCTCCTGCCAAGAGAGCCCCGGAGCAGCCTGGGGGGCTCAGGAGGATGCCCTGAGGCAACAGCGGCCACACAGACGAGGGGCAAGGGCTCCAGATGCTCCTTCCTCCTGAGCCCAGCAGCACGGGTCTCTCTGTGGCCAGGGCCACCCTGGGCCTCTGGGGTCCAATGTCCAACAACCCCCGGGCCCTCCCCGGGCTCAGTCTGAGAGGGTCCCAGGGACTTAGCGGGGTGCCAGTTCTTGCCTGGGGTCCTGGCATTGTTGTCACAATGTGACAACTGGTTCGACCCCTGGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCCTCAGGTGAGTCCTCACCACCCCCTCTCTGAGTCCACTTAGGGAGACTCAGCTTGCCAGGGTCTCAGGGTCAGAGTCTTGGAGGCATTTTGGAGGTCAGGAAAGAAAGCTGGGGAGAGGGACCCTTCGAATGGGAACCCAGCCTGTCCTCCCCAAGTCCGGCCACAGATGTCGGCAGCTGGGGGGCTCCTTCGGCTGGTCTGGGGTGACCTCTCTCCGCTTCACCTGGAGCATTCTCAGGGGCTGTCGTGATGATTGCGTGGTGGGACTCTGTCCCGCTCCAAGGCACCCGCTCTCTGGGACGGGTGCCCCCCGGGGTTTTTGGACTCCTGGGGGTGACTTAGCAGCCGTCTGCTTGCAGTTGGACTTCCCAGGCCGACAGTGGTCTGGCTTCTGAGGGGTCAGGCCAGAATGTGGGGTACGTGGGAGGCCAGCAGAGGGTTCCATGAGAAGGGCAGGACAGGGCCACGGACAGTCAGCTTCCATGTGACGCCCGGAGACAGAAGGTCTCTGGGTGGCTGGGTTTTTGTGGGGTGAGGATGGACATTCTGCCATTGTGATTACTACTACTACTACTACATGGACGTCTGGGGCAAAGGGACCACGGTCACCGTCTCCTCAGGTAAGAATGGCCACTCTAGGGCCTTTGTTTTCTGCTACTGCCTGTGGGGTTTCCTGAGCATTGCAGGTTGGTCCTCGGGGCATGTTCCGAGGGGACCTGGGCGGACTGGCCAGGAGGGGATGGGCACTGGGGTGCCTTGAGGATCTGGGAGCCTCTGTGGATTTTCCGATGCCTTTGGAAAATGGGACTCAGGTTGGGTGCGTCTGATGGAGTAACTGAGCCTGGGGGCTTGGGGAGCCACATTTGGACGAGATGCCTGAACAAACCAGGGGTCTTAGTGATGGCTGAGGAATGTGTCTCAGGAGCGGTGTCTGTAGGACTGCAAGATCGCTGCACAGCAGCGAATCGTGAAATATTTTCTTTAGAATTATGAGGTGCGCTGTGTGATAGGGACAAAGAGTGGAGTGGGGCACTTTCTTTAGATTTGTGAGGAATGTTCCGCACTAGATTGTTTAAAACTTCATTTGTTGGAAGGAGAGCTGTCTTAGTGATTGAGTCAAGGAAGAAAGGCATCTAGCCTCGGTCTCAAAAGGGTAGTTGCTGTCTAGAGAGGTCTGGTGGAGCCTGCAAAAGTCCAGCTTTCAAAGGAACACAGAAGTATGTGTATGGAATATTAGAAGATGTTGCTTTTACTCTTAAGTTGGTTCCTAGGAAAAATAGTTAAATACTATGACTTTAAAATGTGAGAGGGTTTTCAAGTACTCATTTTTTTAAATGTCCAAAATTTTTGTCAATCAATTTGAGTCATGTTTGTGTAGAACTGATATTACTGAAAGTTTAACCAAGGAATAGGAATGATGCTCTTTCATACCCTATTCAGAACTGACTTTTAACAATAATAAATTAAGTTTAAATATTTTTAAATGAATTGAGCAATGTTGAGTTGGAGTCAAGATGGCCGATCAGAACCAGAACACCTGCAGCAGCTGTCAGGAAGCAGGTCATGTGGCAAGGCTATTTGGGGAAGGGAAAATAAAACCACTAGGTAAACTTGTAGCTGTGGTTTGAAGAAGTGGTTTTGAAACACTCTGTCCAGCCCCACCAAACCGAAAGTCCAGGCTGAGCAAAACACCACCTGGGTAATTTGCATTTCTAAAATAAGTTGAGGATTCAGCCGAAACTGGAGAGGTCCTCTTTTAACTTATTGAGTTCAACCTTTTAATTTTAGCTTGAGTAGTTCTAGTTTCCCCAAACTTAAGTTTATCGACTTCTAAAATGTATTTAGAATTCATTTTCAAAATTAGGTTATGTAAGAAATTGAAGGACTTTAGTGTCTTTAATTTCTAATATATTTAGAAAACTTCTTAAAATTACTCTATTATTCTTCCCTCTGATTATTGGTCTCCATTCAATTCTTTTCCAATACCCAAAGCATTTACAGTGACTTTGTTCATGATCTTTTTTAGTTGTTTGTTTTGTCTTACTATTAAGACTTTGGACAGCATTTATACAGTATCCGATGCATAGGGACAAAGAGTGGAGCGGCCGCGGCGCGCCGCGGCCGC
無
［ 圖 1］係所示之天然D、合成之D-D融合體及天然存在之D-D融合體之序列按其「有義(sense)」方向的彙總。 ［ 圖 2］係所示之D區段及D-D融合體之開放閱讀框的比對；此不考慮可能由連結變異或來自D或D-D區段之倒置造成的額外序列。 ［ 圖 3］係所示之D區段及D-D融合體之轉殖基因位置的彙總；此等位置對應於其在人類IGH基因座內之天然存在之位置。 ［ 圖 4］係說明本揭露之長CDR3重鏈構築體之代表性實例的示意圖。 ［ 圖 5］係本揭露之長CDR3重鏈構轉殖基因之代表性載體構築體的示意圖。 ［ 圖 6］係用於將長CDR3重鏈轉殖基因供體以位點特異性方式遞送至小鼠Ig重鏈基因座之敲入方案的示意圖。
TW202430558A_113101300_SEQL.xml

Claims (24)

  1. 一種編碼免疫球蛋白重鏈可變區之轉殖基因構築體，其包含： (a)    複數個人類未經重整之免疫球蛋白重鏈可變區段(VH)，其中各VH係在98與101個胺基酸長度之間；可操作地連接至 (b)   複數個人類D-D融合區段；可操作地連接至 (c)    複數個人類J區段。
  2. 如請求項1之轉殖基因構築體，其中該複數個人類D-D融合區段包含至少一個天然存在之人類D-D融合對。
  3. 如請求項1之轉殖基因構築體，其中該複數個人類D-D融合區段包含至少一個合成之人類D-D融合對。
  4. 如請求項1之轉殖基因構築體，其中該複數個人類D-D融合區段包含至少一個合成之人類D-D融合對及至少一個天然存在之人類D-D融合對。
  5. 如請求項1之轉殖基因構築體，其編碼至少二十個VH區。
  6. 如請求項1之轉殖基因構築體，其以5'至3'方向編碼如下之人類VH區：3-73、3-72、2-70D、1-69、4-61、5-51、3-49、3-43、4-39、4-32、2-26、1-24、3-23、3-15、3-9、1-8、2-5、7-4-1、1-2、及6-1。
  7. 如請求項1之轉殖基因構築體，其編碼合成之1-1/2-8 D-D融合體或合成之2-8/1-1 D-D融合體。
  8. 如請求項1之轉殖基因構築體，其編碼合成之1-1/2-8 D-D融合體及合成之2-8/1-1 D-D融合體。
  9. 如請求項1之轉殖基因構築體，其編碼至少一個選自由下列所組成之群組的天然存在之D-D融合對：2-2/3-3；5-12/4-17；5-5/3-22；6-6/3-10；6-6/6-19；5-12/5-5；6-13/6-19；2-2/6-13；5-12/6-19；6-13/2-21；5-5/3-10；2-15/3-22；5-12/2-15；2-15/5-24；6/19-1/26；2-15/5-5；5-12/3-22；2-15/4-17；5-5/6-13；6-19/3-22；2-15/2-21及3-3/3-10。
  10. 如請求項1之轉殖基因構築體，其編碼天然存在之D-D融合對2-2/3-3；5-12/4-17；5-5/3-22；6-6/3-10；6-6/6-19；5-12/5-5；6-13/6-19；2-2/6-13；5-12/6-19；6-13/2-21；5-5/3-10；2-15/3-22；5-12/2-15；2-15/5-24；6/19-1/26；2-15/5-5；5-12/3-22；2-15/4-17；5-5/6-13；6-19/3-22；2-15/2-21及3-3/3-10。
  11. 如請求項1之轉殖基因構築體，其進一步編碼至少一個天然D區段。
  12. 如請求項11之轉殖基因構築體，其以5'至3'方向編碼如下之D區段及D-D融合體：1-1/2-8；2-2/3-3；3-3；5-12/4-17；5-5/3-22；6-6/3-10；6-6/6-19；2-8；5-12/5-5；6-13/6-19；2-2/6-13；5-12/6-19；6-13/2-21；5-5/3-10；2-15/3-22；3-16；5-12/2-15；2-15/5-24；6/19-1/26；2-15/5-5；5-12/3-22；2-15/4-17；5-5/6-13；6-19/3-22；2-15/2-21；3-3/3-10及2-8/1-1。
  13. 如請求項1至12中任一項之轉殖基因構築體，其編碼J1至J6區段。
  14. 如請求項1至13中任一項之轉殖基因構築體，其進一步編碼位在該複數個J區段下游之免疫球蛋白(Ig)恆定區。
  15. 如請求項14之轉殖基因構築體，其中該Ig恆定區係小鼠Ig恆定區。
  16. 如請求項14之轉殖基因構築體，其中該Ig恆定區係人類Ig恆定區。
  17. 如請求項1至16中任一項之轉殖基因構築體，其進一步包含lox位點以促進cre/lox介導之RMCE（重組酶介導之匣式交換）。
  18. 如請求項1至16中任一項之轉殖基因構築體，其進一步包含引導重組序列(GRS)以促進CRISPR/CAS介導之重組。
  19. 如請求項1之轉殖基因構築體，其包含SEQ ID NO: 1中所示之序列。
  20. 如請求項1至19中任一項之轉殖基因構築體，其經攜帶於細菌人工染色體(BAC)上。
  21. 一種基因轉殖小鼠，其包含如請求項1至20中任一項之轉殖基因構築體。
  22. 如請求項21之基因轉殖小鼠，其進一步包含編碼免疫球蛋白輕鏈之轉殖基因構築體，使得該小鼠表現包含輕鏈及重鏈之抗體。
  23. 一種產生針對所關注抗原之抗體的方法，該方法包含向如請求項22之基因轉殖小鼠投予該所關注抗原，從而產生與該所關注抗原結合之抗體。
  24. 如請求項23之方法，其進一步包含自該小鼠單離出所關注抗體並判定其重鏈CDR3序列。
TW113101300A 2023-01-18 2024-01-12 人類免疫球蛋白重鏈長cdr3轉殖基因構築體及其用途 TW202430558A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US202363439797P 2023-01-18 2023-01-18
US63/439,797 2023-01-18

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TW202430558A true TW202430558A (zh) 2024-08-01

Family

ID=90014406

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW113101300A TW202430558A (zh) 2023-01-18 2024-01-12 人類免疫球蛋白重鏈長cdr3轉殖基因構築體及其用途

Country Status (3)

Country Link
US (1) US20240239919A1 (zh)
TW (1) TW202430558A (zh)
WO (1) WO2024155615A1 (zh)

Family Cites Families (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4873191A (en) 1981-06-12 1989-10-10 Ohio University Genetic transformation of zygotes
US4977081A (en) 1987-05-04 1990-12-11 Adi Diagnostics, Inc. Stable rabbit-mouse hybridomas and secretion products thereof
EP0710719B1 (en) 1990-01-12 2007-03-14 Amgen Fremont Inc. Generation of xenogeneic antibodies
US6673986B1 (en) 1990-01-12 2004-01-06 Abgenix, Inc. Generation of xenogeneic antibodies
US6075181A (en) 1990-01-12 2000-06-13 Abgenix, Inc. Human antibodies derived from immunized xenomice
US6150584A (en) 1990-01-12 2000-11-21 Abgenix, Inc. Human antibodies derived from immunized xenomice
ATE175234T1 (de) 1990-07-10 1999-01-15 Nippon Kokan Kk Geflügelspezifischen immunglobulin g produzierende hybridomas
US5661016A (en) 1990-08-29 1997-08-26 Genpharm International Inc. Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies of various isotypes
US5874299A (en) 1990-08-29 1999-02-23 Genpharm International, Inc. Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies
US5545806A (en) 1990-08-29 1996-08-13 Genpharm International, Inc. Ransgenic non-human animals for producing heterologous antibodies
US5814318A (en) 1990-08-29 1998-09-29 Genpharm International Inc. Transgenic non-human animals for producing heterologous antibodies
ES2246502T3 (es) 1990-08-29 2006-02-16 Genpharm International, Inc. Animales no humanos transgenicos capaces de producir anticuerpos heterologos.
US5625126A (en) 1990-08-29 1997-04-29 Genpharm International, Inc. Transgenic non-human animals for producing heterologous antibodies
US5789650A (en) 1990-08-29 1998-08-04 Genpharm International, Inc. Transgenic non-human animals for producing heterologous antibodies
US5770429A (en) 1990-08-29 1998-06-23 Genpharm International, Inc. Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies
US5877397A (en) 1990-08-29 1999-03-02 Genpharm International Inc. Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies of various isotypes
US5633425A (en) 1990-08-29 1997-05-27 Genpharm International, Inc. Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies
WO1997016537A1 (en) 1995-10-30 1997-05-09 Spectral Diagnostics, Inc. Stable chicken b-cell line and method of use thereof
WO2009114815A1 (en) 2008-03-13 2009-09-17 Dyax Corp Libraries of genetic packages comprising novel hc cdr3 designs
CN103945689B (zh) * 2011-09-19 2016-10-19 科马布有限公司 免疫球蛋白基因多样性的操纵及多抗体治疗剂
DK3476942T3 (da) * 2017-10-27 2022-04-19 Trianni Inc Lange kimlinje-dh-gener og antistoffer med lang hcdr3
CA3102125A1 (en) 2018-06-13 2019-12-19 Crystal Bioscience Inc. Transgenic chicken that makes antibodies with long cdr-h3s stabilized by multiple disulfide bridges and diversified by gene conversion
IL318469A (en) * 2018-06-14 2025-03-01 Regeneron Pharma Non-human animals capable of reorganizing transgenic DH-DH, and their uses

Also Published As

Publication number Publication date
US20240239919A1 (en) 2024-07-18
WO2024155615A1 (en) 2024-07-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11104743B2 (en) Genetic engineering of non-human animals for the production of chimeric antibodies
JP7236409B2 (ja) ヒトλ可変領域およびマウス定常領域を含む軽鎖を発現するマウス
WO2004076618A9 (en) Genetically modified non-human mammals and cells
US20240423175A1 (en) Transgenic mammals and methods of use thereof
US20240239919A1 (en) Human immunoglobulin heavy chain long cdr3 transgene constructs and uses thereof
US20240263190A1 (en) Human immunoglobulin binary light chain transgene constructs and uses thereof