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TW202423432A - 化合物、內皮素a受體拮抗劑、血管收縮素ii第一型受體拮抗劑及醫藥組合物 - Google Patents

化合物、內皮素a受體拮抗劑、血管收縮素ii第一型受體拮抗劑及醫藥組合物 Download PDF

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TW202423432A
TW202423432A TW112143156A TW112143156A TW202423432A TW 202423432 A TW202423432 A TW 202423432A TW 112143156 A TW112143156 A TW 112143156A TW 112143156 A TW112143156 A TW 112143156A TW 202423432 A TW202423432 A TW 202423432A
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TW112143156A
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田中圭悟
二宮智尚
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日商亞克醫藥股份有限公司
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Abstract

本發明提供一種化合物或其醫藥上可容許之鹽，該化合物係以下述式(1)表示：

Description

化合物、內皮素A受體拮抗劑、血管收縮素II第一型受體拮抗劑及醫藥組合物
本發明關於一種化合物、內皮素A受體拮抗劑、血管收縮素II第一型受體拮抗劑及醫藥組合物。
內皮素(ET)為源自血管內皮細胞之肽，具有血管收縮作用。作為內皮素之受體，已知有內皮素A(ETA)受體及內皮素B(ETB)受體。ETA受體參與血管收縮、中樞交感神經活化、促醛固酮分泌等。ETB受體參與血管舒張、內皮素之清除等。
據報告ETA受體與多種疾患存在關聯。例如已報告有肺高血壓(例如非專利文獻1及2)、局灶節段性腎小球硬化症(例如非專利文獻3)、IgA腎病(例如非專利文獻4)、慢性腎病(包括糖尿病性腎病)(例如非專利文獻5及6)、鐮刀型紅血球疾病伴發之腎損傷(例如非專利文獻7)、急性腎損傷(例如非專利文獻8)、高血壓(例如非專利文獻9)、非酒精性脂肪肝炎(NASH)(例如非專利文獻10～12)、癌症(例如非專利文獻13)、子宮內膜異位症伴發之疼痛(例如非專利文獻14及15)、硬皮病伴發之併發症(例如非專利文獻16及17)、腦血管攣縮(例如非專利文獻18)、及肥厚型心肌症(例如非專利文獻19)與ETA受體之關聯。
業界報告有具有ETA受體拮抗作用之各種化合物(例如專利文獻1～11)。已知尤其是具有ETA受體拮抗作用之西他生坦(Sitaxentan)係以ETB受體作為對照而選擇性地抑制ETA受體，有報告表明，於膠原病伴發之肺高血壓之臨床試驗中表現出顯著之藥效(非專利文獻20)，不會使血中之內皮素濃度增加(非專利文獻21)，及不會產生末梢性水腫(非專利文獻22)。
作為針對血管收縮素II之受體，存在血管收縮素II第一型受體(AT1受體)及血管收縮素II第二型受體(AT2受體)，業界有關於AT1受體相關(介導)之疾病之各種報告。
作為AT1受體相關疾病，例如報告有高血壓(專利文獻12)、心臟疾病(例如心肥大、急性心衰竭、包括鬱血性心衰竭之慢性心衰竭、擴張不全、心肌症、心絞痛、心肌炎、心房纖維顫動、心律不整、心跳過速、及心肌梗塞)(非專利文獻23及24)、心肌梗塞後發作心衰竭(非專利文獻25)、腎臟疾病(例如腎炎、腎小球腎炎、腎小球硬化症、腎衰竭、血栓性微血管病、透析之併發症、及放射線照射引起之包括腎病之器官損傷)(非專利文獻26及27)、介入(例如經皮穿腔冠狀動脈血管成形術、支架置放術、冠狀動脈血管內視鏡技術、血管內超音波、及冠注血栓溶解療法)後血管肥厚、阻塞及器官損傷(非專利文獻28)、眼部疾病(例如青光眼及高眼壓症)(非專利文獻29及30)、神經退化性疾病(例如阿茲海默症)(非專利文獻31)、中樞神經障礙(例如腦出血及腦梗塞等障礙、以及該等之後遺症及併發症)(非專利文獻32)、癡呆症(例如腦血管性癡呆)(非專利文獻33)、肝臟疾病(例如非酒精性脂肪性肝病)(非專利文獻34及35)、嗜酸粒細胞性食道炎(非專利文獻36)、骨病(例如變形性膝關節炎)(非專利文獻37)、皮膚疾病(例如表皮鬆解性水皰症)(非專利文獻38)、全身性疾病(例如馬凡氏症候群)(非專利文獻39)、以及癌症(非專利文獻40)。 [先前技術文獻] [專利文獻]
專利文獻1：美國專利第5514696號公報 專利文獻2：美國專利第5612359號公報 專利文獻3：國際公開第1996/40681號公報 專利文獻4：國際公開第1996/31492號公報 專利文獻5：國際公開第1998/49162號公報 專利文獻6：國際公開第1998/13366號公報 專利文獻7：國際公開第1998/33780號公報 專利文獻8：國際公開第1998/33781號公報 專利文獻9：國際公開第2001/49685號公報 專利文獻10：國際公開第2004/35057號公報 專利文獻11：國際公開第2013/115162號公報 專利文獻12：國際公開第2005/80384號公報 [非專利文獻]
非專利文獻1：The New England Journal of Medicine, 2002, 346, pp 896-903. 非專利文獻2：International Heart Journal, 2020, 61, pp 799-805. 非專利文獻3：Journal of the American society of Nephrology, 2018, 29, pp 2745-2754. 非專利文獻4：Nephron, 1996, 72, pp 454-460 非專利文獻5：The Lancet, 2019, 393, pp 1937-1947. 非專利文獻6：Hypertension, 2011, 57, pp 772-779. 非專利文獻7：Journal of the American society of Nephrology, 2017, 28, pp 2443-2458. 非專利文獻8：Transplantation, 2001, 71, pp 211-216 非專利文獻9：Hypertension, 2008, 52, pp 452-459. 非專利文獻10：Drug Research, 2015, 65, pp 272-280. 非專利文獻11：World Journal of Hepatology, 2016, 8, pp 933-941. 非專利文獻12：Digestive Diseases and Sciences, 2007, 52, pp 2622-2628. 非專利文獻13：Nature reviews cancer, 2013, 13, pp 637-651. 非專利文獻14：European Journal of Pain, 2018, 22, pp 501-510. 非專利文獻15：Fertility and Sterility, 1994, 61, pp 1083- 1087. 非專利文獻16：Inflammation & Allergy - Drug Targets, 2011, 10, pp 19-26. 非專利文獻17：Annals of the Rheumatic Diseases, 2011, 70, pp 32-38 非專利文獻18：Molecular medicine reports, 2018, 18, pp 5229-5236. 非專利文獻19：Journal of the American Heart Association, 2014, 3, e001263. 非專利文獻20：European Heart Journal, 2008, 29, pp 1936-1948. 非專利文獻21：Pharmacological Reviews, 2016, 68, pp. 357-418. 非專利文獻22：Annual Review of Pharmacology and Toxicology, 2007, 47, pp 731-759. 非專利文獻23：Vascular Health and Risk Management 2008,4,67. 非專利文獻24：Annals of Palliative Medicine 2021,10,8684. 非專利文獻25：The Lancet 2002,360,752. 非專利文獻26：The New England Journal of Medicine 2001,345,861. 非專利文獻27：Blood Pressure 2019,28,358. 非專利文獻28：BMC Cardiovascular Disorders 2017,17,278. 非專利文獻29：Experimental Eye Research 2005,80,629. 非專利文獻30：Journal of Cardiovascular Pharmacology 2000,36,169. 非專利文獻31：Journal of Clinical Investigation 2007,117,3393. 非專利文獻32：International Journal of Molecular Sciences 2012,13,7739. 非專利文獻33：Hypertension Research 2009,32, 738. 非專利文獻34：Oncotarget 2018,9,24155. 非專利文獻35：Physiological Reports 2016,4,e13016. 非專利文獻36：Expert Review of Clinical Immunology 2020,16,421. 非專利文獻37：Journal of Orthopaedic Translation 2021,29,30. 非專利文獻38：Dermatologic Therapy 2020,e14279. 非專利文獻39：European Heart Journal 2020,41,4181. 非專利文獻40：Biochemical Pharmacology 2018,151,96.
[發明所欲解決之問題]
本發明之目的在於提供一種具有ETA受體拮抗作用及/或AT1受體拮抗作用之化合物、ETA受體及/或AT1受體之拮抗劑、或者醫藥組合物。 [解決問題之技術手段]
本發明者等人經過銳意研究，結果發現具有特定結構之化合物具有ETA受體拮抗作用及/或AT1受體拮抗作用，從而完成本發明。
本發明包含以下之實施方式。 [1] 一種化合物或其醫藥上可容許之鹽，該化合物係以下述式(1)表示： [化1] [式中， R 1為-NR 1AR 1B、-OR 1C、或可經取代之雜環， R 1A及R 1B分別獨立為可經取代之烷基或可經取代之雜環，或者 R 1A及R 1B可與其等所鍵結之氮一起形成可經取代之雜環， R 1C為可經取代之雜環， R 2為氫或-R 2A-O-R 2B， R 2A為單鍵或伸烷基， R 2B為可經取代之烷基， R 3及R 4分別獨立為氫、烷基、鹵烷基或鹵素， R 5分別獨立為烷基、鹵烷基或鹵素， n為0～3之整數(較佳為0)]。 [1-1] 如[1]記載之化合物或其醫藥上可容許之鹽，其中R 1為-NR 1AR 1B， R 1A及R 1B與其等所鍵結之氮一起形成可經取代之雜環。 [1-2] 如[1-1]記載之化合物或其醫藥上可容許之鹽，其中R 1A及R 1B所形成之雜環為5～10員環。 [1-3] 如[1-1]或[1-2]記載之化合物或其醫藥上可容許之鹽，其中R 1A及R 1B所形成之雜環包含2或3個雜原子作為環員原子(ring member atom)。 [1-4] 如[1-1]至[1-3]中任一項記載之化合物或其醫藥上可容許之鹽，其中R 1A及R 1B所形成之雜環中包含之作為環員原子之雜原子為氮。 [1-5] 如[1-1]至[1-4]中任一項記載之化合物或其醫藥上可容許之鹽，其中R 1A及R 1B所形成之雜環選自以下之雜環中： [化2] 。 [1-6] 如[1-1]至[1-5]中任一項記載之化合物或其醫藥上可容許之鹽，其中R 1A及R 1B所形成之雜環經選自由烷基、鹵烷基、羥基烷基及烷氧基烷基所組成之群中之至少一種取代基取代。 [2] 如[1]至[1-6]中任一項記載之化合物或其醫藥上可容許之鹽，其中R 2為-R 2A-O-R 2B， R 2A為單鍵或伸烷基， R 2B為可經鹵素及/或烷氧基取代之烷基。 [2-1] 如[2]記載之化合物或其醫藥上可容許之鹽，其中R 2A為伸烷基。 [2-2] 如[2]或[2-1]記載之化合物或其醫藥上可容許之鹽，其中R 2A為碳數1～3之伸烷基。 [3] 如[2]至[2-2]中任一項記載之化合物或其醫藥上可容許之鹽，其中R 2B為未經取代之烷基。 [4] 如[3]記載之化合物或其醫藥上可容許之鹽，其中R 2B為甲基或乙基。 [5] 如[1]至[4]中任一項記載之化合物或其醫藥上可容許之鹽，其中R 3及R 4分別獨立為烷基或鹵素。 [6] 如[1]至[5]中任一項記載之化合物或其醫藥上可容許之鹽，其中n為0。 [7] 如[1]記載之化合物或其醫藥上可容許之鹽，其中該化合物選自由下述化合物所組成之群中： [化3-1] [化3-2] 。 [8] 一種內皮素A受體拮抗劑，其包含如[1]至[7]中任一項記載之化合物或其醫藥上可容許之鹽。 [9] 如[8]記載之內皮素A受體拮抗劑，其以內皮素B受體作為對照，選擇性地抑制內皮素A受體。 [10] 一種內皮素A受體及血管收縮素II第一型受體之拮抗劑，其包含如[1]至[7]中任一項記載之化合物或其醫藥上可容許之鹽。 [11] 如[10]記載之內皮素A受體及血管收縮素II第一型受體之拮抗劑，其以內皮素B受體作為對照，選擇性地抑制內皮素A受體。 [12] 一種醫藥組合物，其包含如[1]至[7]中任一項記載之化合物或其醫藥上可容許之鹽。 [13] 如[12]記載之醫藥組合物，其用於預防或治療高血壓、肺高血壓、心臟疾病、心肌梗塞後發作心衰竭、介入後血管肥厚、介入後阻塞、介入後器官損傷、血管攣縮、腎臟疾病、自體免疫性疾病伴發之併發症、疼痛、青光眼、高眼壓症、阿茲海默症、中樞神經障礙、癡呆症、肝臟疾病、嗜酸粒細胞性食道炎、變形性膝關節炎、表皮鬆解性水皰症、馬凡氏症候群、或者癌症。
又，本發明亦包含以下之實施方式。 [A1] 一種抑制內皮素A受體之方法，其包括將有效量之如[1]至[7]中任一項記載之化合物或其醫藥上可容許之鹽對需要其之患者投予。 [A2] 如[A1]記載之方法，其以內皮素B受體作為對照，選擇性地抑制內皮素A受體。 [A3] 一種抑制內皮素A受體及血管收縮素II第一型受體之方法，其包括將有效量之如[1]至[7]中任一項記載之化合物或其醫藥上可容許之鹽對需要其之患者投予。 [A4] 如[A3]記載之方法，其以內皮素B受體作為對照，選擇性地抑制內皮素A受體。 [A5] 一種預防或治療疾病之方法，其包括將有效量之如[1]至[7]中任一項記載之化合物或其醫藥上可容許之鹽對需要其之患者投予。 [A6] 如[A5]記載之方法，其中上述疾病為高血壓、肺高血壓、心臟疾病、心肌梗塞後發作心衰竭、介入後血管肥厚、介入後阻塞、介入後器官損傷、血管攣縮、腎臟疾病、自體免疫性疾病伴發之併發症、疼痛、青光眼、高眼壓症、阿茲海默症、中樞神經障礙、癡呆症、肝臟疾病、嗜酸粒細胞性食道炎、變形性膝關節炎、表皮鬆解性水皰症、馬凡氏症候群、或者癌症。
[B1] 如[1]至[7]中任一項記載之化合物或其醫藥上可容許之鹽，其用以於內皮素A受體之抑制中使用。 [B2] 如[B1]記載之化合物或其醫藥上可容許之鹽，其以內皮素B受體作為對照，選擇性地抑制內皮素A受體。 [B3] 如[1]至[7]中任一項記載之化合物或其醫藥上可容許之鹽，其用以於內皮素A受體及血管收縮素II第一型受體之抑制中使用。 [B4] 如[B3]記載之化合物或其醫藥上可容許之鹽，其以內皮素B受體作為對照，選擇性地抑制內皮素A受體。 [B5] 如[1]至[7]中任一項記載之化合物或其醫藥上可容許之鹽，其用以於疾病之預防或治療中使用。 [B6] 如[B5]記載之化合物或其醫藥上可容許之鹽，其中上述疾病為高血壓、肺高血壓、心臟疾病、心肌梗塞後發作心衰竭、介入後血管肥厚、介入後阻塞、介入後器官損傷、血管攣縮、腎臟疾病、自體免疫性疾病伴發之併發症、疼痛、青光眼、高眼壓症、阿茲海默症、中樞神經障礙、癡呆症、肝臟疾病、嗜酸粒細胞性食道炎、變形性膝關節炎、表皮鬆解性水皰症、馬凡氏症候群、或者癌症。
[C1] 一種如[1]至[7]中任一項記載之化合物或其醫藥上可容許之鹽之用途，其用於抑制內皮素A受體。 [C2] 如[C1]記載之用途，其以內皮素B受體作為對照，選擇性地抑制內皮素A受體。 [C3] 一種如[1]至[7]中任一項記載之化合物或其醫藥上可容許之鹽之用途，其用於抑制內皮素A受體及血管收縮素II第一型受體。 [C4] 如[C3]記載之用途，其以內皮素B受體作為對照，選擇性地抑制內皮素A受體。 [C5] 一種如[1]至[7]中任一項記載之化合物或其醫藥上可容許之鹽之用途，其用於預防或治療疾病。 [C6] 如[C5]記載之用途，其中上述疾病為高血壓、肺高血壓、心臟疾病、心肌梗塞後發作心衰竭、介入後血管肥厚、介入後阻塞、介入後器官損傷、血管攣縮、腎臟疾病、自體免疫性疾病伴發之併發症、疼痛、青光眼、高眼壓症、阿茲海默症、中樞神經障礙、癡呆症、肝臟疾病、嗜酸粒細胞性食道炎、變形性膝關節炎、表皮鬆解性水皰症、馬凡氏症候群、或者癌症。
[D1] 一種如[1]至[7]中任一項記載之化合物或其醫藥上可容許之鹽之用途，其用於製造內皮素A受體拮抗劑。 [D2] 如[D1]記載之用途，其中上述內皮素A受體拮抗劑以內皮素B受體作為對照，選擇性地抑制內皮素A受體。 [D3] 一種如[1]至[7]中任一項記載之化合物或其醫藥上可容許之鹽之用途，其用於製造內皮素A受體及血管收縮素II第一型受體之拮抗劑。 [D4] 如[D3]記載之用途，其中上述拮抗劑以內皮素B受體作為對照，選擇性地抑制內皮素A受體。 [D5] 一種如[1]至[7]中任一項記載之化合物或其醫藥上可容許之鹽之用途，其用於製造用以預防或治療疾病之醫藥組合物。 [D6] 如[D5]記載之用途，其中上述疾病為高血壓、肺高血壓、心臟疾病、心肌梗塞後發作心衰竭、介入後血管肥厚、介入後阻塞、介入後器官損傷、血管攣縮、腎臟疾病、自體免疫性疾病伴發之併發症、疼痛、青光眼、高眼壓症、阿茲海默症、中樞神經障礙、癡呆症、肝臟疾病、嗜酸粒細胞性食道炎、變形性膝關節炎、表皮鬆解性水皰症、馬凡氏症候群、或者癌症。 [發明之效果]
根據本發明，可提供一種具有ETA受體拮抗作用及/或AT1受體拮抗作用之化合物、ETA受體及/或AT1受體之拮抗劑、或者醫藥組合物。
以下，對本發明之實施方式進行具體說明，但本發明並不限定於該等，可於不脫離其主旨之範圍內施加各種變化。
＜定義＞ 於本說明書中，「包含(包括)」一詞意指除了明確示出之所含之要素，亦可包含(包括)其以外之要素。
＜化合物＞ 本發明之一實施方式係關於一種化合物或其醫藥上可容許之鹽，該化合物係以下述式(1)表示： [化4] [式中， R 1為-NR 1AR 1B、-OR 1C、或可經取代之雜環， R 1A及R 1B分別獨立為可經取代之烷基或可經取代之雜環，或者 R 1A及R 1B可與其等所鍵結之氮一起形成可經取代之雜環， R 1C為可經取代之雜環， R 2為氫或-R 2A-O-R 2B， R 2A為單鍵或伸烷基， R 2B為可經取代之烷基， R 3及R 4分別獨立為氫、烷基、鹵烷基或鹵素， R 5分別獨立為烷基、鹵烷基或鹵素， n為0～3之整數(較佳為0)]。
本說明書中，烷基(包括鹵烷基等中之烷基。以下相同)可為直鏈狀，亦可為支鏈狀，亦可為環狀。本說明書中，於未對烷基之碳數特別進行說明之情形時，碳數並無特別限定，例如碳數可為1～6或1～3。
本說明書中，伸烷基係自烷基去除1個氫原子所得之二價基。
本說明書中，烷氧基(包括鹵烷氧基等中之烷氧基。以下相同)中之烷基部分可為直鏈狀，亦可為支鏈狀，亦可為環狀。本說明書中，於未對烷氧基之碳數特別進行說明之情形時，碳數並無特別限定，例如碳數可為1～6或1～3。
本說明書中，雜環意指包含雜原子作為環員原子之環。雜環可為單環，亦可為多環(例如縮合環及螺環)。
[式(1)之R 1] R 1為有助於AT1受體拮抗作用之部分，例如可參考國際公開第2000/01389號公報及國際公開第2007/100295號公報。
R 1較佳為-NR 1AR 1B(形態1)、-OR 1C(形態2)、或可經取代之雜環(形態3)， 更佳為-NR 1AR 1B或-OR 1C， 進而較佳為-NR 1AR 1B。
(R 1之形態1：-NR 1AR 1B) R 1A及R 1B較佳為 (i)分別獨立為可經取代之烷基或可經取代之雜環，或者 (ii)與其等所鍵結之氮一起形成之可經取代之雜環； 更佳為 (ii)與其等所鍵結之氮一起形成之可經取代之雜環。
上述(i)相關之R 1A及R 1B之烷基 較佳為碳數1～6之烷基， 更佳為碳數1～3之烷基， 進而較佳為甲基。
作為上述(i)相關之R 1A及R 1B之烷基之取代基，例如可例舉：氧基、鹵素、羥基、烷氧基、烷硫基、烷氧基羰基、胺基、醯胺基、醯基、芳基、及雜芳基。
上述(i)相關之R 1A及R 1B之雜環 較佳為5～14員環， 更佳為6～10員環。
上述(i)相關之R 1A及R 1B之雜環 較佳為包含1～4個雜原子作為環員原子， 更佳為包含1～3個雜原子作為環員原子， 進而較佳為包含1或2個雜原子作為環員原子。
上述(i)相關之R 1A及R 1B之雜環中包含之作為環員原子之雜原子 較佳為選自由氮、氧及硫所組成之群中之至少一種， 更佳為氮。
作為上述(i)相關之R 1A及R 1B之雜環，例如可例舉以下之環。 [化5]
作為上述(i)相關之R 1A及R 1B之雜環之取代基，例如可例舉：氰基、烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、芳基烷基、雜芳基烷基、芳基、及雜芳基。
上述(ii)相關之R 1A及R 1B之雜環 較佳為5～14員環， 更佳為5～10員環。
上述(ii)相關之R 1A及R 1B之雜環 較佳為包含1～4個雜原子作為環員原子， 更佳為包含1～3個雜原子作為環員原子， 進而較佳為包含2或3個雜原子作為環員原子。
上述(ii)相關之R 1A及R 1B之雜環中包含之作為環員原子之雜原子 較佳為選自由氮、氧及硫所組成之群中之至少一種， 更佳為氮。
作為上述(ii)相關之R 1A及R 1B之雜環，例如可例舉以下之環。 [化6]
上述(ii)相關之R 1A及R 1B之雜環 較佳為以下之環： [化7] 進而較佳為以下之環： [化8]
作為上述(ii)相關之R 1A及R 1B之雜環之取代基，例如可例舉：烷基、鹵烷基、羥基烷基、羥基鹵烷基、烷氧基烷基、羥基烷氧基烷基、烷硫基烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、烷氧基、鹵烷氧基、羥基烷氧基、鹵素、胺基、硝基、烷基羰基、芳基羰基、雜芳基羰基、烷氧基羰基、羧基、芳基、及雜芳基。 上述(ii)相關之R 1A及R 1B之雜環之取代基較佳為烷基、鹵烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、羧基、雜芳基。
(R 1之形態2：-OR 1C) R 1C較佳為可經取代之雜環， 更佳為經取代之雜環。
R 1C之雜環 較佳為5～14員環， 更佳為6～10員環。
R 1C之雜環 較佳為包含1～4個雜原子作為環員原子， 更佳為包含1～3個雜原子作為環員原子， 進而較佳為包含1或2個雜原子作為環員原子， 尤佳為包含1個雜原子作為環員原子。
R 1C之雜環中包含之作為環員原子之雜原子 較佳為選自由氮、氧及硫所組成之群中之至少一種， 更佳為氮。
作為R 1C之雜環，例如可例舉以下之環。 [化9]
R 1C之雜環較佳為以下之環。 [化10]
作為R 1C之雜環之取代基，例如可例舉：烷基、鹵烷基、羥基烷基、羥基鹵烷基、烷氧基烷基、羥基烷氧基烷基、烷硫基烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、烷氧基、鹵烷氧基、羥基烷氧基、鹵素、胺基、硝基、烷基羰基、芳基羰基、雜芳基羰基、烷氧基羰基、羧基、芳基、及雜芳基。 R 1C之雜環之取代基較佳為烷基。
(R 1之形態3：可經取代之雜環) R 1之雜環 較佳為5～10員環， 更佳為5或6員環， 進而較佳為5員環。
R 1之雜環 較佳為包含1～4個雜原子作為環員原子， 更佳為包含1～3個雜原子作為環員原子， 進而較佳為包含2或3個雜原子作為環員原子。
R 1之雜環中包含之作為環員原子之雜原子 較佳為選自由氮、氧及硫所組成之群中之至少一種， 較佳為選自由氮及氧所組成之群中之至少一種。
作為R 1之雜環，例如可例舉以下之環。 [化11]
作為R 1之雜環之取代基，例如可例舉：烷基、芳基烷基、雜芳基烷基烷氧基、芳基、雜芳基、及胺基。
[式(1)之R 2] R 2較佳為氫或-R 2A-O-R 2B， 更佳為-R 2A-O-R 2B。
(式(1)之R 2A) R 2A較佳為單鍵或伸烷基， 更佳為伸烷基。
R 2A之伸烷基 較佳為直鏈狀伸烷基或支鏈狀伸烷基， 更佳為直鏈狀伸烷基。
R 2A之伸烷基 較佳為碳數1～6之伸烷基， 更佳為碳數1～3之伸烷基， 進而較佳為亞甲基。
(式(1)之R 2B) R 2B較佳為可經取代之烷基， 更佳為未經取代之烷基。
R 2B之烷基 較佳為直鏈狀烷基或環狀烷基， 更佳為直鏈狀烷基。
R 2B之烷基 較佳為碳數1～6之烷基， 更佳為碳數1～3之烷基， 進而較佳為乙基或甲基。
作為R 2B之烷基之取代基，例如可例舉：鹵素及烷氧基。
R 2B相關之作為取代基之鹵素 較佳為氟、氯、溴或碘， 更佳為氟或氯， 進而較佳為氟。
R 2B相關之作為取代基之烷氧基 較佳為碳數1～6之烷氧基， 更佳為碳數1～3之烷氧基， 進而較佳為甲氧基。
[式(1)之R 3] R 3較佳為氫、烷基、鹵烷基或鹵素， 更佳為烷基或鹵素， 進而較佳為烷基。
R 3之烷基(包括鹵烷基中之烷基) 較佳為直鏈狀烷基或支鏈狀烷基， 更佳為直鏈狀烷基。
R 3之烷基(包括鹵烷基中之烷基) 較佳為碳數1～6之烷基， 更佳為碳數1～3之烷基， 進而較佳為甲基。
R 3之鹵素(包括鹵烷基中之鹵素) 較佳為氟、氯、溴或碘， 更佳為氟或氯， 進而較佳為氯。
[式(1)之R 4] R 4較佳為氫、烷基、鹵烷基或鹵素， 更佳為烷基或鹵素， 進而較佳為烷基。
R 4之烷基(包括鹵烷基中之烷基) 較佳為直鏈狀烷基或支鏈狀烷基， 更佳為直鏈狀烷基。
R 4之烷基(包括鹵烷基中之烷基) 較佳為碳數1～6之烷基， 更佳為碳數1～3之烷基， 進而較佳為甲基。
R 4之鹵素(包括鹵烷基中之鹵素) 較佳為氟、氯、溴或碘， 更佳為溴或氯， 進而較佳為氯。
[式(1)之R 5] R 5較佳為烷基、鹵烷基或鹵素， 更佳為烷基或鹵素， 進而較佳為烷基。
R 5之烷基(包括鹵烷基中之烷基) 較佳為直鏈狀烷基或支鏈狀烷基， 更佳為直鏈狀烷基。
R 5之烷基(包括鹵烷基中之烷基) 較佳為碳數1～6之烷基， 更佳為碳數1～3之烷基， 進而較佳為甲基。
R 5之鹵素(包括鹵烷基中之鹵素) 較佳為氟、氯、溴或碘， 更佳為氟或氯， 進而較佳為氯。
[式(1)之n] n 較佳為0～3之整數， 更佳為0或1， 進而較佳為0。
式(1)表示之化合物並無特別限定，較佳為下述化合物。 [化12-1] [化12-2]
式(1)表示之化合物於醫藥上可容許之鹽只要為可用作醫藥者則無特別限定，例如可例舉：鹽酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、氫溴酸鹽等無機酸鹽；反丁烯二酸鹽、順丁烯二酸鹽、蘋果酸鹽、酒石酸鹽、琥珀酸鹽、檸檬酸鹽、甲磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、乙酸鹽、乳酸鹽、棕櫚酸鹽等有機酸鹽；鹼金屬鹽；及鹼土金屬鹽。
式(1)表示之化合物或其醫藥上可容許之鹽亦可形成水合物等溶劑合物。於本說明書中，式(1)表示之化合物或其醫藥上可容許之鹽包括溶劑合物。
於式(1)表示之化合物或其醫藥上可容許之鹽存在立體異構物(例如鏡像異構物及非鏡像異構物)之情形時，式(1)表示之化合物或其醫藥上可容許之鹽包括各個立體異構物及該等之混合物(例如外消旋體)。
式(1)表示之化合物或其醫藥上可容許之鹽之形態並無特別限定。式(1)表示之化合物或其醫藥上可容許之鹽可為結晶形態，亦可為非晶質形態。於式(1)表示之化合物或其醫藥上可容許之鹽存在多晶型之情形時，式(1)表示之化合物或其醫藥上可容許之鹽可為任意之晶形。
＜受體拮抗劑＞ [內皮素A受體拮抗劑] 本發明之一實施方式係關於一種ETA受體拮抗劑，其包含式(1)表示之化合物或其醫藥上可容許之鹽。已知內皮素受體存在ETA受體及ETB受體，若抑制ETB受體，則可能引發血中內皮素上升、出現末梢性水腫等問題。本實施方式之ETA受體拮抗劑較佳為以內皮素B受體作為對照而能夠選擇性地抑制內皮素A受體。
具體而言，ETB受體抑制濃度(IC 50)/ETA受體抑制濃度(IC 50)較佳為250以上，更佳為500以上，進而較佳為1,000以上，進而更佳為2,000以上，尤佳為2,500以上。ETB受體抑制濃度(IC 50)/ETA受體抑制濃度(IC 50)之上限並無特別限定，例如可設為100,000、80,000、60,000、40,000等。ETB受體抑制濃度及ETA受體抑制濃度可藉由實施例記載之方法測定。
本實施方式之ETA受體拮抗劑之ETA受體抑制濃度(IC 50)較佳為50 nM以下，更佳為40 nM以下，進而較佳為30 nM以下，進而更佳為20 nM以下，尤佳為10 nM以下。ETA受體抑制濃度(IC 50)之下限並無特別限定，例如可設為0.005 nM、0.01 nM、0.02 nM等。
本實施方式之ETA受體拮抗劑之ETB受體抑制濃度(IC 50)較佳為1,000 nM以上，更佳為2,000 nM以上，進而較佳為3,000 nM以上，進而更佳為4,000 nM以上，尤佳為5,000 nM以上。ETB受體抑制濃度(IC 50)之上限並無特別限定，例如可設為10,000 nM、15,000 nM、20,000 nM等。
藉由使用本實施方式之ETA受體拮抗劑，能夠治療及/或預防ETA受體相關(介導)之疾病。作為此種疾病，例如可例舉以下者： 肺高血壓； 腎病(例如局灶節段性腎小球硬化症、IgA腎病、慢性腎病(包括糖尿病性腎病)、及鐮刀型紅血球疾病伴發之腎損傷)； 高血壓； 肝臟疾病(例如非酒精性脂肪肝炎(NASH)、及酒精性肝炎)； 癌症(例如攝護腺癌、鱗狀細胞癌、非小細胞肺癌、及黑色素瘤)； 疼痛(例如子宮內膜異位症伴發之疼痛、慢性疼痛、神經性疼痛、癌性疼痛、及炎症性疼痛)； 自體免疫性疾病伴發之併發症(例如硬皮病伴發之併發症、及血管炎伴發之併發症)； 心衰竭(例如右心衰竭、左心衰竭、肥厚型心肌症伴發之心衰竭、擴張型心肌症伴發之心衰竭、擴張障礙型心衰竭、及收縮不全型心衰竭)；以及 血管攣縮(例如腦血管攣縮、及血管攣縮性心絞痛)。
[血管收縮素II第一型受體拮抗劑] 本發明之一實施方式係關於一種AT1受體拮抗劑，其包含式(1)表示之化合物或其醫藥上可容許之鹽。
本實施方式之AT1受體拮抗劑之AT1受體抑制濃度(IC 50)較佳為100 nM以下，更佳為50 nM以下，進而較佳為20 nM以下，尤佳為10 nM以下。AT1受體抑制濃度(IC 50)之下限並無特別限定，例如可設為0.005 nM、0.01 nM、0.02 nM等。AT1受體抑制濃度可藉由實施例記載之方法測定。
藉由使用本實施方式之AT1受體拮抗劑，能夠治療及/或預防AT1受體相關(介導)之疾病。作為此種疾病，例如可例舉以下者： 高血壓； 心臟疾病(例如心肥大、急性心衰竭、包括鬱血性心衰竭之慢性心衰竭、擴張不全、心肌症、心絞痛、心肌炎、心房纖維顫動、心律不整、心跳過速、及心肌梗塞)； 心肌梗塞後發作心衰竭； 腎臟疾病(例如腎炎、腎小球腎炎、腎小球硬化症、腎衰竭、血栓性微血管病、透析之併發症、及放射線照射引起之包括腎病之器官損傷)； 介入(例如經皮穿腔冠狀動脈血管成形術、支架置放術、冠狀動脈血管內視鏡技術、血管內超音波、及冠注血栓溶解療法)後血管肥厚、阻塞及器官損傷； 眼病(例如青光眼及高眼壓症)； 神經退化性疾病(例如阿茲海默症)； 中樞神經障礙(例如腦出血及腦梗塞等障礙、以及該等之後遺症及併發症)； 癡呆症(例如腦血管性癡呆)； 肝臟疾病(例如非酒精性脂肪性肝病)； 嗜酸粒細胞性食道炎； 骨病(例如變形性膝關節炎)； 皮膚疾病(例如表皮鬆解性水皰症)； 全身性疾病(例如馬凡氏症候群)；以及 癌症。
[內皮素A受體及血管收縮素II第一型受體之拮抗劑] 本發明之一實施方式係關於一種ETA受體及AT1受體之拮抗劑(以下亦稱為「雙拮抗劑」)，其包含式(1)表示之化合物或其醫藥上可容許之鹽。藉由使用雙拮抗劑，能夠治療及/或預防上述ETA受體相關(介導)之疾病及AT1受體相關(介導)之疾病。據報告，尤其對於局灶節段性腎小球硬化症，相較於選擇性AT1受體拮抗劑，ETA受體及AT1受體之雙拮抗劑藥效更強，提示藉由同時抑制ETA受體及AT1受體，能夠發揮比僅抑制AT1受體之情形時更優異之藥效(Journal of the American Society of Nephrology 2018, 29, 2745.)。
＜醫藥組合物＞ 本發明之一實施方式係關於一種醫藥組合物，其包含式(1)表示之化合物或其醫藥上可容許之鹽。作為本實施方式之醫藥組合物設為預防對象或治療對象之疾病，例如可例舉上述＜受體拮抗劑＞一欄記載之疾病。
本實施方式之醫藥組合物可採用經口或非經口方式投予。作為經口投予用之劑形，例如可例舉：錠劑、丸劑、顆粒劑、散劑、膠囊劑、糖漿劑、乳劑、及懸浮劑。作為非經口投予用之劑形，例如可例舉：注射劑、注入劑、點滴劑、滴眼劑、貼附劑及栓劑。並無特別限定，本實施方式之醫藥組合物較佳為注射劑。藉由採用注射劑，能夠適用於緊急度較高之疾病。作為緊急度較高之疾病，例如可列舉：腦出血或心肌梗塞等伴發器官損傷之急性高血壓。
於將本實施方式之醫藥組合物製成注射劑之情形時，除式(1)表示之化合物或其醫藥上可容許之鹽以外，注射劑亦可包含第二有效成分。作為第二有效成分，例如可例舉式(1)表示之化合物或其醫藥上可容許之鹽以外之具有AT1受體拮抗作用之化合物，具體而言，可例舉：洛沙坦、纈沙坦、坎地沙坦、替米沙坦、奧美沙坦、厄貝沙坦、阿齊沙坦等。
本實施方式之醫藥組合物視需要亦可包含賦形劑、結合劑、潤滑劑、崩解劑、甜味劑、界面活性劑、懸浮劑、乳化劑、著色劑、保存劑、芳香劑、矯味劑、穩定劑、增稠劑等。
本實施方式之醫藥組合物之投予量根據患者之狀態或體重、化合物之種類、疾病之種類、投予路徑等而異，可由醫師決定適宜之用量。
本實施方式之醫藥組合物、及上述受體拮抗劑之投予對象較佳為哺乳動物，更佳為人類、猴、貓、豬、馬、牛、小鼠、大鼠、豚鼠、狗及兔，進而較佳為人類。
＜化合物之製造方法＞ 式(1)表示之化合物或其醫藥上可容許之鹽可適當利用公知方法合成。作為式(1)之R 1具有特定結構之化合物之合成方法之一例，可例舉下述流程A。 [化13]
於流程A中，R 2～R 5及n如上所述，X 1～X 3為鹵素，Pro為保護基。
於流程A中，使化合物(A1)與還原劑(例如二甲基硫醚硼烷)反應而獲得化合物(A2)(步驟A1)；使化合物(A2)與鹵化劑(例如四溴化碳)反應而獲得化合物(A3)(步驟A2)。使化合物(A4)與金屬氫化物(例如氫化鈉)反應後，再與化合物(A3)反應而獲得化合物(A5)(步驟A3)；使化合物(A5)與雙(頻那醇酯)二硼烷反應而獲得化合物(A6)(步驟A4)。
利用保護基(例如甲氧基甲基)對化合物(A7)之胺基進行保護而獲得化合物(A8)(步驟A5)。
使化合物(A6)與化合物(A8)反應而獲得化合物(A9)(步驟A6)；對化合物(A9)進行去保護而獲得化合物(A10)(步驟A10)。
式(1)表示之化合物或其醫藥上可容許之鹽之合成方法並不限定於上述流程A，業者可根據最終化合物之結構，適當設定合適之合成流程及反應條件。 [實施例]
[製造例1-1] 4-溴-3-(乙氧基甲基)苯甲酸 [化14] 於0℃下對4-溴-3-(溴甲基)苯甲酸甲酯(1.0 g，3.27 mmol)、乙醇(8 mL)及N,N-二甲基甲醯胺(2 mL)之混合物緩慢添加乙醇鈉(446 mg，6.55 mmol)，於室溫下攪拌4小時。對反應混合物添加冰水及1 mol/L鹽酸，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層用飽和鹽水洗淨，經硫酸鈉乾燥，於減壓下蒸餾去除溶劑。藉由矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)純化殘渣，獲得標題化合物(0.30 g)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.18 (bs, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.75-7.73 (m, 2H), 4.52 (s, 2H), 3.60 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.20 (t, J = 7.2 Hz, 3H)
[製造例1-2] (4-溴-3-(乙氧基甲基)苯基)甲醇 [化15] 於0℃下對4-溴-3-(乙氧基甲基)苯甲酸(0.30 g，1.16 mmol)及THF(5 mL)之混合物緩慢添加二甲基硫醚硼烷(0.22 mL，2.32 mmol)，將反應混合物於80℃下攪拌6小時。使反應混合物成為室溫，添加甲醇，於減壓下蒸餾去除溶劑。對殘渣添加水，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層用飽和鹽水洗淨，經硫酸鈉乾燥，於減壓下蒸餾去除溶劑。藉由矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)純化殘渣，獲得標題化合物(0.25 g)。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.52-7.46 (m, 2H), 7.15 (d, J = 8 Hz, 1H), 4.66 (s, 2H), 4.55 (s, 2H), 3.66-3.61 (m, 2H), 1.29 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
[製造例1-3] 1-溴-4-(溴甲基)-2-(乙氧基甲基)苯 [化16] 於0℃下對(4-溴-3-(乙氧基甲基)苯基)甲醇(0.20 g，0.81 mmol)、三苯基膦(425 mg，1.62 mmol)及二氯甲烷(4 mL)之混合物緩慢添加四溴化碳(538 mg，1.62 mmol)，於室溫下攪拌2小時。對反應混合物添加水，利用二氯甲烷進行萃取。將有機層用飽和鹽水洗淨，經硫酸鈉乾燥，於減壓下蒸餾去除溶劑。藉由矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)純化殘渣，獲得標題化合物(160 mg)。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.51-7.49 (m, 2H), 7.18 (d, J = 8 Hz, 1H), 4.53 (s, 2H), 4.45 (s, 2H), 3.66-3.61 (m, 2H), 1.30-1.25 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
[製造例1-4] 3-(4-溴-3-(乙氧基甲基)苄基)-2-丁基-1,3-二氮雜螺[4.4]壬-1-烯-4-酮 [化17] 於0℃下對2-丁基-1,3-二氮雜螺[4.4]壬-1-烯-4-酮(152 mg，0.783 mmol)與DMF(3 mL)之混合物緩慢添加60%氫化鈉(38 mg，0.783 mmol)，於相同溫度下攪拌30分鐘。對反應混合物緩慢添加1-溴-4-(溴甲基)-2-(乙氧基甲基)苯(160 mg，0.52 mmol)及DMF(2 mL)之混合物，於相同溫度下攪拌2小時。對反應混合物添加冰水，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層用飽和鹽水洗淨，經硫酸鈉乾燥，於減壓下蒸餾去除溶劑。藉由矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)純化殘渣，獲得標題化合物(0.1 g)。 ESI-MS: m/z 423.13 [M+3]+
[製造例1-5] 2-丁基-3-(3-(乙氧基甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苄基)-1,3-二氮雜螺[4.4]壬-1-烯-4-酮 [化18] 於氬氣氛圍下，對3-(4-溴-3-(乙氧基甲基)苄基)-2-丁基-1,3-二氮雜螺[4.4]壬-1-烯-4-酮(0.26 g，0.62 mmol)、雙(頻那醇酯)二硼烷(236 mg，0.93 mmol)、乙酸鉀(122 mg，1.24 mmol)及1,4-二㗁烷(5 mL)之混合物添加[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀(II)-二氯甲烷加成物(25 mg，0.03 mmol)，將反應混合物於100℃下攪拌16小時。使反應混合物成為室溫，利用矽藻土進行過濾，於減壓下蒸餾濾液而去除溶劑。藉由矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)純化殘渣，獲得標題化合物(120 mg)。 ESI-MS: m/z 469.42 [M+1]+
[製造例1-6] 2-氯-N-(3,4-二甲基異㗁唑-5-基)吡啶-3-磺醯胺 [化19] 於室溫下對3,4-二甲基異㗁唑-5-胺(1.0 g，8.9 mmol)與吡啶(10 mL)之混合物緩慢添加4-二甲基胺基吡啶(108 mg，0.89 mmol)、2-氯吡啶-3-磺醯氯(2.8 g，13.2 mmol)，將反應混合物於50℃下攪拌16小時。對反應混合物添加冰水，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用2 N鹽酸洗淨，經硫酸鈉乾燥，於減壓下蒸餾去除溶劑。藉由矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)純化殘渣，獲得標題化合物(2.0 g)。 ESI-MS: m/z 287.9 [M+1]+
[製造例1-7] 2-氯-N-(3,4-二甲基異㗁唑-5-基)-N-(甲氧基甲基)吡啶-3-磺醯胺 [化20] 於0℃下對2-氯-N-(3,4-二甲基異㗁唑-5-基)吡啶-3-磺醯胺(2.0 g，7.0 mmol)與N,N-二甲基甲醯胺(10 mL)之混合物緩慢添加60%氫化鈉(334 mg，13.9 mmol)，於相同溫度下攪拌30分鐘。對反應混合物緩慢添加氯甲基甲醚(0.83 g，10.5 mmol)，於室溫下攪拌2小時。對反應混合物添加冰水，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層用飽和鹽水洗淨，經硫酸鈉乾燥，於減壓下蒸餾去除溶劑。藉由矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)純化殘渣，獲得標題化合物(2.0 g)。 ESI-MS: m/z 332.18 [M+1]+
[製造例1-8] 2-(4-((2-丁基-4-側氧-1,3-二氮雜螺[4.4]壬-1-烯-3-基)甲基)-2-(乙氧基甲基)苯基)-N-(3,4-二甲基異㗁唑-5-基)-N-(甲氧基甲基)吡啶-3-磺醯胺 [化21] 於氬氣氛圍下，對2-丁基-3-(3-(乙氧基甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苄基)-1,3-二氮雜螺[4.4]壬-1-烯-4-酮(0.20 g，0.42 mmol)、2-氯-N-(3,4-二甲基異㗁唑-5-基)-N-(甲氧基甲基)吡啶-3-磺醯胺(0.14 g，0.42 mmol)、碳酸鉀(0.117 g，0.85 mmol)、1,4-二㗁烷(1.8 mL)及水(0.2 mL)之混合物添加[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀(II)-二氯甲烷加成物(0.017 g，0.021 mmol)，將反應混合物於100℃下攪拌15小時。使反應混合物成為室溫，添加水，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層用飽和鹽水洗淨，經硫酸鈉乾燥，於減壓下蒸餾去除溶劑。藉由矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化殘渣，獲得標題化合物(0.10 g)。 ESI-MS: m/z 638.24 [M+1]+
[實施例1] 2-(4-((2-丁基-4-側氧-1,3-二氮雜螺[4.4]壬-1-烯-3-基)甲基)-2-(乙氧基甲基)苯基)-N-(3,4-二甲基異㗁唑-5-基)吡啶-3-磺醯胺 [化22] 於室溫下對2-(4-((2-丁基-4-側氧-1,3-二氮雜螺[4.4]壬-1-烯-3-基)甲基)-2-(乙氧基甲基)苯基)-N-(3,4-二甲基異㗁唑-5-基)-N-(甲氧基甲基)吡啶-3-磺醯胺(0.22 g，0.34 mmol)及甲醇(2 mL)之混合物添加6 mol/L鹽酸(1 mL)，將反應混合物於50℃下攪拌16小時。使反應混合物成為室溫，於減壓下蒸餾去除溶劑。對殘渣添加碳酸氫鈉水溶液，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層用飽和鹽水洗淨，經硫酸鈉乾燥，於減壓下蒸餾去除溶劑。藉由高效液相層析法(Xbridge C8(250×19 mm)10 μm，5 mM碳酸氫銨水溶液/乙腈)純化殘渣，獲得標題化合物(55 mg)。 ESI-MS: m/z 594.40 [M+1]+ 1H NMR (400Hz, DMSO-d6) δ 8.68 (bs, 1H), 8.35 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.56 (bs, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.04-6.94 (m, 3H), 4.74 (s, 2H), 4.03 (s, 2H), 3.20 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 2.34 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.96 (s, 3H), 1.86-1.84 (m, 6H), 1.70-1.68 (m, 2H), 1.56-1.48 (m, m, 5H), 1.33-1.24 (m, 2H), 0.99 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.83 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
[製造例2-1] 4-溴-3-(甲氧基甲基)苯甲酸甲酯 [化23] 於0℃下對4-溴-3-(溴甲基)苯甲酸甲酯(3.50 g，11.4 mmol)、甲醇(28 mL)及N,N-二甲基甲醯胺(7 mL)之混合物緩慢添加甲醇鈉(1.23 g，22.8 mmol)，於室溫下攪拌16小時。對反應混合物添加冰水，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層用飽和鹽水洗淨，經硫酸鈉乾燥，於減壓下蒸餾去除溶劑。藉由矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)純化殘渣，獲得標題化合物(1.50 g)。 ESI-MS: m/z 258.9 [M+1]+
[製造例2-2] 4-溴-3-(甲氧基甲基)苯甲酸 [化24] 於0℃下對4-溴-3-(甲氧基甲基)苯甲酸甲酯(2.00 g，7.75 mmol)及甲醇(20.0 mL)之混合物添加2 mol/L氫氧化鈉水溶液(5.00 mL，10.0 mmol)，於室溫下攪拌2小時。將反應混合物於減壓下蒸餾而去除溶劑，利用2 mol/L鹽酸中和殘渣。濾取析出物，獲得標題化合物(1.50 g)。 ESI-MS: m/z 242.89 [M-1]-
[製造例2-3] (4-溴-3-(甲氧基甲基)苯基)甲醇 [化25] 於0℃下對4-溴-3-(甲氧基甲基)苯甲酸(1.50 g，6.14 mmol)及THF(20 mL)之混合物緩慢添加二甲基硫醚硼烷(0.58 mL，9.22 mmol)，將反應混合物於80℃下攪拌16小時。使反應混合物成為室溫，添加水，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層用飽和鹽水洗淨，經硫酸鈉乾燥，於減壓下蒸餾去除溶劑。藉由矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)純化殘渣，獲得標題化合物(1.30 g)。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.52 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.16 (d, J = 8 Hz, 1H), 4.74 (s, 2H), 4.62 (s, 2H), 3.47 (s, 3H).
[製造例2-4] 1-溴-4-(溴甲基)-2-(甲氧基甲基)苯 [化26] 於0℃下對(4-溴-3-(甲氧基甲基)苯基)甲醇(1.30 g，5.65 mmol)、三苯基膦(2.96 g，11.3 mmol)及二氯甲烷(15 mL)之混合物緩慢添加四溴化碳(1.87 g，8.51 mmol)，於室溫下攪拌4小時。對反應混合物添加水，利用二氯甲烷進行萃取。將有機層用飽和鹽水洗淨，經硫酸鈉乾燥，於減壓下蒸餾去除溶劑。藉由矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)純化殘渣，獲得標題化合物(1.30 g)。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.51-7.49 (m, 2H), 7.18 (d, J = 8 Hz, 1H), 4.50 (s, 2H), 4.45 (s, 2H), 3.49 (s, 3H).
[製造例2-5] 3-(4-溴-3-(甲氧基甲基)苄基)-2-丁基-1,3-二氮雜螺[4.4]壬-1-烯-4-酮 [化27] 於0℃下對2-丁基-1,3-二氮雜螺[4.4]壬-1-烯-4-酮(1.19 g，6.12 mmol)與DMF(20 mL)之混合物緩慢添加60%氫化鈉(544 mg，11.3 mmol)，於相同溫度下攪拌30分鐘。對反應混合物緩慢添加1-溴-4-(溴甲基)-2-(甲氧基甲基)苯(1.2 g，4.08 mmol)，於相同溫度下攪拌2小時。對反應混合物添加冰水，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層用飽和鹽水洗淨，經硫酸鈉乾燥，於減壓下蒸餾去除溶劑。藉由矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)純化殘渣，獲得標題化合物(1.20 g)。 ESI-MS: m/z 407.30 [M+1]+
[製造例2-6] 2-丁基-3-(3-(甲氧基甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苄基)-1,3-二氮雜螺[4.4]壬-1-烯-4-酮 [化28] 於氬氣氛圍下，對3-(4-溴-3-(甲氧基甲基)苄基)-2-丁基-1,3-二氮雜螺[4.4]壬-1-烯-4-酮(0.50 g，1.23 mmol)、雙(頻那醇酯)二硼烷(0.469 g，1.84 mmol)、乙酸鉀(0.241 g，2.46 mmol)及1,4-二㗁烷(10.0 mL)之混合物添加[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀(II)-二氯甲烷加成物(0.050 g，0.061 mmol)，將反應混合物於100℃下攪拌16小時。使反應混合物成為室溫，利用矽藻土進行過濾，於減壓下蒸餾濾液而去除溶劑。藉由矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)純化殘渣，獲得標題化合物(1.10 g)。 ESI-MS: m/z 455.43 [M+1]+
[製造例2-7] 2-(4-((2-丁基-4-側氧-1,3-二氮雜螺[4.4]壬-1-烯-3-基)甲基)-2-(甲氧基甲基)苯基)-N-(3,4-二甲基異㗁唑-5-基)-N-(甲氧基甲基)吡啶-3-磺醯胺 [化29] 於氬氣氛圍下，對2-丁基-3-(3-(甲氧基甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苄基)-1,3-二氮雜螺[4.4]壬-1-烯-4-酮(0.25 g，0.55 mmol)、2-氯-N-(3,4-二甲基異㗁唑-5-基)-N-(甲氧基甲基)吡啶-3-磺醯胺(0.18 g，0.55 mmol)、碳酸鉀(0.228 g，1.65 mmol)、1,4-二㗁烷(2.7 mL)及水(0.3 mL)之混合物添加[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀(II)-二氯甲烷加成物(0.045 g，0.055 mmol)，將反應混合物於100℃下攪拌16小時。使反應混合物成為室溫，添加水，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層用飽和鹽水洗淨，經硫酸鈉乾燥，於減壓下蒸餾去除溶劑。藉由矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化殘渣，獲得標題化合物(0.15 g)。 ESI-MS: m/z 624.26 [M+1]+
[實施例2] 2-(4-((2-丁基-4-側氧-1,3-二氮雜螺[4.4]壬-1-烯-3-基)甲基)-2-(甲氧基甲基)苯基)-N-(3,4-二甲基異㗁唑-5-基)吡啶-3-磺醯胺 [化30] 於室溫下對2-(4-((2-丁基-4-側氧-1,3-二氮雜螺[4.4]壬-1-烯-3-基)甲基)-2-(甲氧基甲基)苯基)-N-(3,4-二甲基異㗁唑-5-基)-N-(甲氧基甲基)吡啶-3-磺醯胺(0.15 g，0.24 mmol)及甲醇(2 mL)之混合物添加6 mol/L鹽酸(1 mL)，將反應混合物於50℃下攪拌16小時。使反應混合物成為室溫，於減壓下蒸餾去除溶劑。對殘渣添加碳酸氫鈉水溶液，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層用飽和鹽水洗淨，經硫酸鈉乾燥，於減壓下蒸餾去除溶劑。藉由矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化殘渣，獲得標題化合物(35 mg)。 ESI-MS: m/z 580.40 [M+1]+ 1H NMR (400Hz, DMSO-d6) δ 8.85 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.71-7.68 (m, 1H), 6.96-6.88 (m, 3H), 4.79 (s, 2H), 3.99 (s, 2H), 3.08 (s, 3H), 2.08 (s, 3H), 1.88-1.72 (m, 10H), 1.64-1.62 (m, 2H), 1.54 (s, 3H), 1.29-1.25 (m, 2H), 0.77 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
[製造例3-1] 2-氯-N-(4-氯-3-甲基異㗁唑-5-基)吡啶-3-磺醯胺 [化31] 於0℃下對4-氯-3-甲基異㗁唑-5-胺(1.5 g，11.4 mmol)與四氫呋喃(15 mL)之混合物緩慢添加60%氫化鈉(909 mg，22.7 mmol)及2-氯吡啶-3-磺醯氯(2.89 g，13.6 mmol)，於室溫下攪拌1小時。對反應混合物添加冰水，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層用飽和鹽水洗淨，經硫酸鈉乾燥，於減壓下蒸餾去除溶劑。藉由矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)純化殘渣，獲得標題化合物(2.5 g)。 ESI-MS: m/z 307.9 [M+1]+
[製造例3-2] 2-氯-N-(4-氯-3-甲基異㗁唑-5-基)-N-(甲氧基甲基)吡啶-3-磺醯胺 [化32] 於0℃下對2-氯-N-(4-氯-3-甲基異㗁唑-5-基)吡啶-3-磺醯胺(1.8 g，5.8 mmol)與N,N-二甲基甲醯胺(20 mL)之混合物緩慢添加60%氫化鈉(467 mg，11.7 mmol)，於相同溫度下攪拌30分鐘。對反應混合物緩慢添加氯甲基甲醚(0.54 mL，8.8 mmol)，於室溫下攪拌2小時。對反應混合物添加冰水，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層用飽和鹽水洗淨，經硫酸鈉乾燥，於減壓下蒸餾去除溶劑。藉由矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)純化殘渣，獲得標題化合物(1.3 g)。 ESI-MS: m/z 352.27 [M+1]+
[製造例3-3] 2-(4-((2-丁基-4-側氧-1,3-二氮雜螺[4.4]壬-1-烯-3-基)甲基)-2-(乙氧基甲基)苯基)-N-(4-氯-3-甲基異㗁唑-5-基)-N-(甲氧基甲基)吡啶-3-磺醯胺 [化33] 於氬氣氛圍下，對2-丁基-3-(3-(乙氧基甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苄基)-1,3-二氮雜螺[4.4]壬-1-烯-4-酮(0.50 g，1.10 mmol)、2-氯-N-(4-氯-3-甲基異㗁唑-5-基)-N-(甲氧基甲基)吡啶-3-磺醯胺(0.58 g，1.65 mmol)、碳酸鉀(0.303 g，2.20 mmol)、1,4-二㗁烷(4 mL)及水(1 mL)之混合物添加[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀(II)(81 mg，0.08 mmol)，於微波照射下，將反應混合物於90℃下攪拌40分鐘。使反應混合物成為室溫，添加冰水，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層用飽和鹽水洗淨，經硫酸鈉乾燥，於減壓下蒸餾去除溶劑。藉由矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化殘渣，獲得標題化合物(0.21 g)。 ESI-MS: m/z 658.60 [M+1]+
[實施例3] 2-(4-((2-丁基-4-側氧-1,3-二氮雜螺[4.4]壬-1-烯-3-基)甲基)-2-(乙氧基甲基)苯基)-N-(4-氯-3-甲基異㗁唑-5-基)吡啶-3-磺醯胺 [化34] 於0℃下對2-(4-((2-丁基-4-側氧-1,3-二氮雜螺[4.4]壬-1-烯-3-基)甲基)-2-(乙氧基甲基)苯基)-N-(4-氯-3-甲基異㗁唑-5-基)-N-(甲氧基甲基)吡啶-3-磺醯胺(0.4 g)及甲醇(2 mL)之混合物緩慢添加50%硫酸(2 mL)，將反應混合物於室溫下攪拌1小時。將反應混合物於減壓下蒸餾而去除溶劑，對殘渣添加冰水及飽和碳酸氫鈉水溶液，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層用飽和鹽水洗淨，經硫酸鈉乾燥，於減壓下蒸餾去除溶劑。藉由高效液相層析法(Luna Omega PS C18(250×21 mm)5 μm，10 mM乙酸銨水溶液/乙腈)純化殘渣，獲得標題化合物(30 mg)。 ESI-MS: m/z 614.69 [M+1]+ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.61 (dd, J = 4.8 Hz, 1H), 8.35 (dd, J = 8 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 8 Hz, 1H), 7.23-7.02 (m, 4H) , 4.84 (s, 2H), 4.05 (s, 2H), 3.25-3.17 (m, 4H), 1.95-1.88 (m, 11H), 1.61-1.53 (m, 2H), 1.38-1.29 (m, 2H),  1.01 (t, J = 14 Hz, 3H), 0.86 (t, J = 14.8 Hz, 3H).
[製造例4-1] 4-溴-3-(環丙氧基甲基)苯甲酸 [化35] 於0℃下對環丙醇(1.14 g，19.6 mmol)與DMF(15 mL)之混合物緩慢添加60%氫化鈉(785 mg，19.6 mmol)，於相同溫度下攪拌30分鐘。對反應混合物緩慢添加4-溴-3-(溴甲基)苯甲酸甲酯(3 g，9.83 mmol)與DMF(5 mL)之混合物，於80℃下攪拌3小時。使反應混合物成為室溫，添加冰水，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層用飽和鹽水洗淨，經硫酸鈉乾燥，於減壓下蒸餾去除溶劑。藉由矽膠管柱層析法(甲醇/二氯甲烷)純化殘渣，獲得標題化合物(2.0 g)。 ESI-MS: m/z 268.92 [M-1]-
[製造例4-2] (4-溴-3-(環丙氧基甲基)苯基)甲醇 [化36] 於0℃下對4-溴-3-(環丙氧基甲基)苯甲酸(2.0 g，7.38 mmol)及THF(20 mL)之混合物緩慢添加二甲基硫醚硼烷(1.75 mL，18.5 mmol)，將反應混合物於80℃下攪拌16小時。使反應混合物成為室溫，添加水，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層用飽和鹽水洗淨，經硫酸鈉乾燥，於減壓下蒸餾去除溶劑。藉由矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化殘渣，獲得標題化合物(800 mg)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.53 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.18 (dd, J = 8, 1.0 Hz, 1H), 5.28 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.52 (s, 2H), 4.46 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.43-3.39 (m, 1H), 0.60-0.52 (m, 4H).
[製造例4-3] 1-溴-4-(溴甲基)-2-(環丙氧基甲基)苯 [化37] 於0℃下對(4-溴-3-(環丙氧基甲基)苯基)甲醇(800 mg，3.13 mmol)、三苯基膦(1.23 g，4.68 mmol)及二氯甲烷(8 mL)之混合物緩慢添加四溴化碳(1.55 g，4.68 mmol)，於室溫下攪拌4小時。對反應混合物添加水，利用二氯甲烷進行萃取。將有機層用飽和鹽水洗淨，經硫酸鈉乾燥，於減壓下蒸餾去除溶劑。藉由矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化殘渣，獲得標題化合物(750 mg)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.59 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 8, 2 Hz, 1H), 4.70 (s, 2H), 4.52 (s, 2H), 3.45-3.42 (m, 1H), 0.61-0.47 (m, 4H).
[製造例4-4] 3-(4-溴-3-(環丙氧基甲基)苄基)-2-丁基-1,3-二氮雜螺[4.4]壬-1-烯-4-酮 [化38] 於0℃下對2-丁基-1,3-二氮雜螺[4.4]壬-1-烯-4-酮(548 mg，2.82 mmol)與DMF(8 mL)之混合物緩慢添加60%氫化鈉(284 mg，7.1 mmol)，於相同溫度下攪拌30分鐘。對反應混合物緩慢添加1-溴-4-(溴甲基)-2-(環丙氧基甲基)苯(750 mg，2.35 mmol)與DMF(2 mL)之混合物，於相同溫度下攪拌4小時。對反應混合物添加冰水，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層用飽和鹽水洗淨，經硫酸鈉乾燥，於減壓下蒸餾去除溶劑。藉由矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)純化殘渣，獲得標題化合物(700 mg)。 ESI-MS: m/z 433.11 [M+1]+
[製造例4-5] 2-丁基-3-(3-(環丙氧基甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苄基)-1,3-二氮雜螺[4.4]壬-1-烯-4-酮 [化39] 於氬氣氛圍下，對3-(4-溴-3-(環丙氧基甲基)苄基)-2-丁基-1,3-二氮雜螺[4.4]壬-1-烯-4-酮(700 mg，1.62 mmol)、雙(頻那醇酯)二硼烷(412 mg，1.62 mmol)、乙酸鉀(317 mg，3.24 mmol)及1,4-二㗁烷(5 mL)之混合物添加[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀(II)-二氯甲烷加成物(66 mg，0.08 mmol)，將反應混合物於100℃下攪拌16小時。使反應混合物成為室溫，利用矽藻土進行過濾，於減壓下蒸餾濾液而去除溶劑。藉由矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化殘渣，獲得標題化合物(600 mg)。 ESI-MS: m/z 481.4 [M+1]+
[製造例4-6] 2-(4-((2-丁基-4-側氧-1,3-二氮雜螺[4.4]壬-1-烯-3-基)甲基)-2-(環丙氧基甲基)苯基)-N-(3,4-二甲基異㗁唑-5-基)-N-(甲氧基甲基)吡啶-3-磺醯胺 [化40] 於氬氣氛圍下，對2-丁基-3-(3-(環丙氧基甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苄基)-1,3-二氮雜螺[4.4]壬-1-烯-4-酮(600 mg，1.25 mmol)、2-氯-N-(3,4-二甲基異㗁唑-5-基)-N-(甲氧基甲基)吡啶-3-磺醯胺(621 mg，1.87 mmol)、碳酸鉀(345 mg，2.5 mmol)、1,4-二㗁烷(6 mL)及水(1.5 mL)之混合物添加[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀(II)-二氯甲烷加成物(51 mg，0.063 mmol)，將反應混合物於90℃下攪拌16小時。使反應混合物成為室溫，添加水，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層用飽和鹽水洗淨，經硫酸鈉乾燥，於減壓下蒸餾去除溶劑。藉由矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化殘渣，獲得標題化合物(400 mg)。 ESI-MS: m/z 650.71 [M+1]+
[實施例4] 2-(4-((2-丁基-4-側氧-1,3-二氮雜螺[4.4]壬-1-烯-3-基)甲基)-2-(環丙氧基甲基)苯基)-N-(3,4-二甲基異㗁唑-5-基)吡啶-3-磺醯胺 [化41] 於室溫下對2-(4-((2-丁基-4-側氧-1,3-二氮雜螺[4.4]壬-1-烯-3-基)甲基)-2-(環丙氧基甲基)苯基)-N-(3,4-二甲基異㗁唑-5-基)-N-(甲氧基甲基)吡啶-3-磺醯胺(400 mg，0.62 mmol)及甲醇(4 mL)之混合物添加6 mol/L鹽酸(4 mL)，將反應混合物於50℃下攪拌16小時。使反應混合物成為室溫，於減壓下蒸餾去除溶劑。對殘渣添加碳酸氫鈉水溶液，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層用飽和鹽水洗淨，經硫酸鈉乾燥，於減壓下蒸餾去除溶劑。藉由矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化殘渣，獲得標題化合物(130 mg)。 ESI-MS: m/z 606.46 [M+1]+ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.35 (bs, 1H), 8.84 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 8.40 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.73-7.66 (m, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.01 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.76 (S, 2H), 4.13 (s, 2H), 3.16-3.09 (m, 1H), 2.35-2.32 (m, 2H), 2.07 (s, 3H), 1.86-1.84 (m, 6H), 1.72-1.67 (m, 2H), 1.62 (s, 3H), 1.54-1.47 (m, 2H), 1.32-1.23 (m, 2H), 0.82 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.30-0.21 (m, 4H).
[製造例5-1] 4-溴-3-(丙氧基甲基)苯甲酸 [化42] 於0℃下對1-丙醇(1.94 g，32.4 mmol)與DMF(50 mL)之混合物緩慢添加60%氫化鈉(1.29 g，32.4 mmol)，於相同溫度下攪拌30分鐘。對反應混合物緩慢添加4-溴-3-(溴甲基)苯甲酸甲酯(5.0 g，16.2 mmol)與DMF(15 mL)之混合物，攪拌4小時。對反應混合物添加冰水，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層用飽和鹽水洗淨，經硫酸鈉乾燥，於減壓下蒸餾去除溶劑。藉由矽膠管柱層析法(甲醇/二氯甲烷)純化殘渣，獲得標題化合物(2.5 g)。 ESI-MS: m/z 271.0 [M-1]-
[製造例5-2] (4-溴-3-(丙氧基甲基)苯基)甲醇 [化43] 於0℃下對4-溴-3-(丙氧基甲基)苯甲酸(2.5 g，9.19 mmol)及THF(25 mL)之混合物緩慢添加二甲基硫醚硼烷(2.18 mL、23.0 mmol)，將反應混合物於80℃下攪拌16小時。使反應混合物成為室溫，添加水，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層用飽和鹽水洗淨，經硫酸鈉乾燥，於減壓下蒸餾去除溶劑。藉由矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化殘渣，獲得標題化合物(1.0 g)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.53 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.18 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.28 (t, J = 6 Hz, 1H), 4.47-4.43 (m, 4H), 3.46-3.42 (m, 2H), 1.62-1.52 (m, 2H), 0.92 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
[製造例5-3] 1-溴-4-(溴甲基)-2-(丙氧基甲基)苯 [化44] 於0℃下對(4-溴-3-(丙氧基甲基)苯基)甲醇(1.00 g，3.87 mmol)、三苯基膦(1.52 g，5.81 mmol)及二氯甲烷(10 mL)之混合物緩慢添加四溴化碳(1.92 g，5.81 mmol)，於室溫下攪拌4小時。對反應混合物添加水，利用二氯甲烷進行萃取。將有機層用飽和鹽水洗淨，經硫酸鈉乾燥，於減壓下蒸餾去除溶劑。藉由矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化殘渣，獲得標題化合物(1.00 g)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.59 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 8.0, 2 Hz, 1H), 4.72 (s, 2H), 4.46 (s, 2H), 3.49-3.46 (m, 2H), 1.62-1.56 (m, 2H), 0.91 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
[製造例5-4] 3-(4-溴-3-(丙氧基甲基)苄基)-2-丁基-1,3-二氮雜螺[4.4]壬-1-烯-4-酮 [化45] 於0℃下對2-丁基-1,3-二氮雜螺[4.4]壬-1-烯-4-酮(727 mg，3.75 mmol)與DMF(10 mL)之混合物緩慢添加60%氫化鈉(187 mg，4.65 mmol)，於相同溫度下攪拌30分鐘。對反應混合物緩慢添加1-溴-4-(溴甲基)-2-(丙氧基甲基)苯(1.00 g，3.13 mmol)與DMF(2 mL)之混合物，於相同溫度下攪拌4小時。對反應混合物添加冰水，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層用飽和鹽水洗淨，經硫酸鈉乾燥，於減壓下蒸餾去除溶劑。藉由矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)純化殘渣，獲得標題化合物(0.95 g)。 ESI-MS: m/z 435.1 [M+1]+
[製造例5-5] 2-丁基-3-(3-(丙氧基甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苄基)-1,3-二氮雜螺[4.4]壬-1-烯-4-酮 [化46] 於氬氣氛圍下，對3-(4-溴-3-(丙氧基甲基)苄基)-2-丁基-1,3-二氮雜螺[4.4]壬-1-烯-4-酮(0.95 g，2.18 mmol)、雙(頻那醇酯)二硼烷(554 mg，2.18 mmol)、乙酸鉀(427 mg，4.36 mmol)及1,4-二㗁烷(10 mL)之混合物添加[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀(II)-二氯甲烷加成物(89 mg，0.11 mmol)，將反應混合物於100℃下攪拌16小時。使反應混合物成為室溫，利用矽藻土進行過濾，於減壓下蒸餾濾液而去除溶劑。藉由矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化殘渣，獲得標題化合物(0.90 g)。 ESI-MS: m/z 483.42 [M+1]+
[製造例5-6] 2-(4-((2-丁基-4-側氧-1,3-二氮雜螺[4.4]壬-1-烯-3-基)甲基)-2-(丙氧基甲基)苯基)-N-(3,4-二甲基異㗁唑-5-基)-N-(甲氧基甲基)吡啶-3-磺醯胺 [化47] 於氬氣氛圍下，對2-丁基-3-(3-(丙氧基甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苄基)-1,3-二氮雜螺[4.4]壬-1-烯-4-酮(0.90 g，1.86 mmol)、2-氯-N-(3,4-二甲基異㗁唑-5-基)-N-(甲氧基甲基)吡啶-3-磺醯胺(926 mg，2.79 mmol)、碳酸鉀(515 mg，3.73 mmol)、1,4-二㗁烷(10 mL)及水(1 mL)之混合物添加[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀(II)-二氯甲烷加成物(76 mg，0.09 mmol)，將反應混合物於100℃下攪拌16小時。使反應混合物成為室溫，添加水，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層用飽和鹽水洗淨，經硫酸鈉乾燥，於減壓下蒸餾去除溶劑。藉由矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化殘渣，獲得標題化合物(0.60 g)。 ESI-MS: m/z 652.14 [M+1]+
[實施例5] 2-(4-((2-丁基-4-側氧-1,3-二氮雜螺[4.4]壬-1-烯-3-基)甲基)-2-(丙氧基甲基)苯基)-N-(3,4-二甲基異㗁唑-5-基)吡啶-3-磺醯胺 [化48] 於室溫下對2-(4-((2-丁基-4-側氧-1,3-二氮雜螺[4.4]壬-1-烯-3-基)甲基)-2-(丙氧基甲基)苯基)-N-(3,4-二甲基異㗁唑-5-基)-N-(甲氧基甲基)吡啶-3-磺醯胺(0.60 g，0.92 mmol)及甲醇(6 mL)之混合物添加6 mol/L鹽酸(4 mL)，將反應混合物於50℃下攪拌16小時。使反應混合物成為室溫，於減壓下蒸餾去除溶劑。對殘渣添加碳酸氫鈉水溶液，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層用飽和鹽水洗淨，經硫酸鈉乾燥，於減壓下蒸餾去除溶劑。藉由矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化殘渣，獲得標題化合物(0.14 g)。 ESI-MS: m/z 608.44 [M+1]+ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.30 (bs, 1H), 8.83 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.40 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.71-7.68 (m, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.04 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.76 (s, 2H), 4.07-4.05 (m, 2H), 3.11 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.37-2.32 (m, 2H), 2.07 (s, 3H), 1.87-1.84 (m, 6H), 1.72-1.70 (m, 2H), 1.62 (s, 3H), 1.53-1.47 (m, 2H), 1.38-1.23 (m, 4H), 0.82 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.76 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
[製造例6-1] 4-溴-3-((2-甲氧基乙氧基)甲基)苯甲酸 [化49] 於0℃下對2-甲氧基乙醇(1.73 g，22.7 mmol)與DMF(25 mL)之混合物緩慢添加60%氫化鈉(909 mg，22.7 mmol)，於相同溫度下攪拌30分鐘。對反應混合物緩慢添加4-溴-3-(溴甲基)苯甲酸甲酯(3.50 g，11.4 mmol)與DMF(5 mL)之混合物，於室溫下攪拌4小時。對反應混合物添加冰水，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層用飽和鹽水洗淨，經硫酸鈉乾燥，於減壓下蒸餾去除溶劑。藉由矽膠管柱層析法(甲醇/二氯甲烷)純化殘渣，獲得標題化合物(1.7 g)。 ESI-MS: m/z 286.98 [M-1]-
[製造例6-2] (4-溴-3-((2-甲氧基乙氧基)甲基)苯基)甲醇 [化50] 於0℃下對4-溴-3-((2-甲氧基乙氧基)甲基)苯甲酸(1.6 g，5.53 mmol)及THF(15 mL)之混合物緩慢添加二甲基硫醚硼烷(1.31 mL，13.8 mmol)，將反應混合物於80℃下攪拌16小時。使反應混合物成為室溫，添加甲醇，於減壓下蒸餾去除溶劑。對殘渣添加水，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層用飽和鹽水洗淨，經硫酸鈉乾燥，於減壓下蒸餾去除溶劑。藉由矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化殘渣，獲得標題化合物(900 mg)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.53 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 8, 1.6 Hz, 1H), 5.29 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.51 (s, 2H), 4.48 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.65-3.61 (m, 2H), 3.52-3.50 (m, 2H), 3.26 (s, 3H).
[製造例6-3] 1-溴-4-(溴甲基)-2-((2-甲氧基乙氧基)甲基)苯 [化51] 於0℃下對(4-溴-3-((2-甲氧基乙氧基)甲基)苯基)甲醇(850 mg，3.09 mmol)、三苯基膦(1.62 g，6.18 mmol)及二氯甲烷(10 mL)之混合物緩慢添加四溴化碳(1.54 g，4.63 mmol)，於室溫下攪拌4小時。對反應混合物添加水，利用二氯甲烷進行萃取。將有機層用飽和鹽水洗淨，經硫酸鈉乾燥，於減壓下蒸餾去除溶劑。藉由矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化殘渣，獲得標題化合物(600 mg)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.62-7.55 (m, 2H), 7.33-7.30 (m, 1H), 4.71 (s, 2H), 4.52 (s, 2H), 3.68-3.64 (m, 2H), 3.53-3.51 (m, 2H), 3.27 (s, 3H).
[製造例6-4] 3-(4-溴-3-((2-甲氧基乙氧基)甲基)苄基)-2-丁基-1,3-二氮雜螺[4.4]壬-1-烯-4-酮 [化52] 於0℃下對2-丁基-1,3-二氮雜螺[4.4]壬-1-烯-4-酮(517 mg，2.66 mmol)與DMF(8 mL)之混合物緩慢添加60%氫化鈉(213 mg，5.31 mmol)，於相同溫度下攪拌30分鐘。對反應混合物緩慢添加1-溴-4-(溴甲基)-2-((2-甲氧基乙氧基)甲基)苯(600 mg，1.77 mmol)與DMF(2 mL)之混合物，於相同溫度下攪拌4小時。對反應混合物添加冰水，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層用飽和鹽水洗淨，經硫酸鈉乾燥，於減壓下蒸餾去除溶劑。藉由矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)純化殘渣，獲得標題化合物(500 mg)。 ESI-MS: m/z 451.20 [M+1]+
[製造例6-5] 2-丁基-3-(3-((2-甲氧基乙氧基)甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苄基)-1,3-二氮雜螺[4.4]壬-1-烯-4-酮 [化53] 於氬氣氛圍下，對3-(4-溴-3-((2-甲氧基乙氧基)甲基)苄基)-2-丁基-1,3-二氮雜螺[4.4]壬-1-烯-4-酮(500 mg，1.11 mmol)、雙(頻那醇酯)二硼烷(281 mg，1.11 mmol)、乙酸鉀(217 mg，2.22 mmol)及1,4-二㗁烷(5 mL)之混合物添加[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀(II)-二氯甲烷加成物(45 mg，0.055 mmol)，將反應混合物於100℃下攪拌16小時。使反應混合物成為室溫，利用矽藻土進行過濾，於減壓下蒸餾濾液而去除溶劑。藉由矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化殘渣，獲得標題化合物(200 mg)。 ESI-MS: m/z 499.52 [M+1]+
[製造例6-6] 2-(4-((2-丁基-4-側氧-1,3-二氮雜螺[4.4]壬-1-烯-3-基)甲基)-2-((2-甲氧基乙氧基)甲基)苯基)-N-(3,4-二甲基異㗁唑-5-基)-N-(甲氧基甲基)吡啶-3-磺醯胺 [化54] 於氬氣氛圍下，對2-丁基-3-(3-((2-甲氧基乙氧基)甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苄基)-1,3-二氮雜螺[4.4]壬-1-烯-4-酮(200 mg，0.40 mmol)、2-氯-N-(3,4-二甲基異㗁唑-5-基)-N-(甲氧基甲基)吡啶-3-磺醯胺(200 mg，0.6 mmol)、碳酸鉀(111 mg，0.802 mmol)、1,4-二㗁烷(3 mL)及水(1 mL)之混合物添加[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀(II)-二氯甲烷加成物(17 mg，0.020 mmol)，將反應混合物於100℃下攪拌16小時。使反應混合物成為室溫，添加水，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層用飽和鹽水洗淨，經硫酸鈉乾燥，於減壓下蒸餾去除溶劑。藉由矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化殘渣，獲得標題化合物(180 mg)。 ESI-MS: m/z 668.43 [M+1]+
[實施例6] 2-(4-((2-丁基-4-側氧-1,3-二氮雜螺[4.4]壬-1-烯-3-基)甲基)-2-((2-甲氧基乙氧基)甲基)苯基)-N-(3,4-二甲基異㗁唑-5-基)吡啶-3-磺醯胺 [化55] 於室溫下對2-(4-((2-丁基-4-側氧-1,3-二氮雜螺[4.4]壬-1-烯-3-基)甲基)-2-((2-甲氧基乙氧基)甲基)苯基)-N-(3,4-二甲基異㗁唑-5-基)-N-(甲氧基甲基)吡啶-3-磺醯胺(180 mg，0.27 mmol)及甲醇(2 mL)之混合物添加6 mol/L鹽酸(2 mL)，將反應混合物於50℃下攪拌16小時。使反應混合物成為室溫，於減壓下蒸餾去除溶劑。對殘渣添加碳酸氫鈉水溶液，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層用飽和鹽水洗淨，經硫酸鈉乾燥，於減壓下蒸餾去除溶劑。藉由矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化殘渣，獲得標題化合物(90 mg)。 ESI-MS: m/z 624.28 [M+1]+ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.30 (bs, 1H), 8.83 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.39 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.71-7.68 (m, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.02 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.76 (S, 2H), 4.11 (s, 2H), 3.29 (bs, 4H), 3.16 (s, 3H), 2.37-2.33 (m, 2H), 2.07 (s, 3H), 1.86-1.84 (m, 6H), 1.73-1.70 (m, 2H), 1.62 (s, 3H), 1.53-1.47 (m, 2H), 1.31-1.25 (m, 2H), 0.82 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
[製造例7-1] 4-溴-3-(丁氧基甲基)苯甲酸 [化56] 於0℃下對1-丁醇(2.40 g，32.4 mmol)與DMF(50 mL)之混合物緩慢添加60%氫化鈉(1.29 g，32.4 mmol)，於相同溫度下攪拌30分鐘。對反應混合物緩慢添加4-溴-3-(溴甲基)苯甲酸甲酯(5.0 g，16.2 mmol)與DMF(15 mL)之混合物，於室溫下攪拌4小時。對反應混合物添加冰水，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層用飽和鹽水洗淨，經硫酸鈉乾燥，於減壓下蒸餾去除溶劑。藉由矽膠管柱層析法(甲醇/二氯甲烷)純化殘渣，獲得標題化合物(2.5 g)。 ESI-MS: m/z 284.97 [M-1]-
[製造例7-2] (4-溴-3-(丁氧基甲基)苯基)甲醇 [化57] 於0℃下對4-溴-3-(丁氧基甲基)苯甲酸(2.5 g，8.74 mmol)及THF(25 mL)之混合物緩慢添加二甲基硫醚硼烷(2.07 mL、21.9 mmol)，將反應混合物於80℃下攪拌16小時。使反應混合物成為室溫，添加甲醇，於減壓下蒸餾去除溶劑。對殘渣添加水，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層用飽和鹽水洗淨，經硫酸鈉乾燥，於減壓下蒸餾去除溶劑。藉由矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化殘渣，獲得標題化合物(1.50 g)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.54 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.17 (d, J = 8 Hz, 1H), 5.28 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.48-4.44 (m, 4H), 3.50 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.59-1.53 (m, 2H), 1.41-1.32 (m, 2H), 0.89 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
[製造例7-3] 1-溴-4-(溴甲基)-2-(丁氧基甲基)苯 [化58] 於0℃下對(4-溴-3-(丁氧基甲基)苯基)甲醇(1.50 g，5.49 mmol)、三苯基膦(2.16 g，8.24 mmol)及二氯甲烷(15 mL)之混合物緩慢添加四溴化碳(2.73 g，8.24 mmol)，於室溫下攪拌2小時。對反應混合物添加水，利用二氯甲烷進行萃取。將有機層用飽和鹽水洗淨，經硫酸鈉乾燥，於減壓下蒸餾去除溶劑。藉由矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化殘渣，獲得標題化合物(0.90 g)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.59 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 4.71 (s, 2H), 4.46 (s, 2H), 3.54-3.49 (m, 2H), 1.59-1.52 (m, 2H), 1.41-1.34 (m, 2H), 0.89 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
[製造例7-4] 3-(4-溴-3-(丁氧基甲基)苄基)-2-丁基-1,3-二氮雜螺[4.4]壬-1-烯-4-酮 [化59] 於0℃下對2-丁基-1,3-二氮雜螺[4.4]壬-1-烯-4-酮(623 mg，3.21 mmol)與DMF(8 mL)之混合物緩慢添加60%氫化鈉(320 mg，8.01 mmol)，於相同溫度下攪拌30分鐘。對反應混合物緩慢添加1-溴-4-(溴甲基)-2-(丁氧基甲基)苯(0.90 g，2.67 mmol)與DMF(3 mL)之混合物，於相同溫度下攪拌4小時。對反應混合物添加冰水，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層用飽和鹽水洗淨，經硫酸鈉乾燥，於減壓下蒸餾去除溶劑。藉由矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)純化殘渣，獲得標題化合物(0.90 g)。 ESI-MS: m/z 449.09 [M+1]+
[製造例7-5] 3-(3-(丁氧基甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苄基)-2-丁基-1,3-二氮雜螺[4.4]壬-1-烯-4-酮 [化60] 於氬氣氛圍下，對3-(4-溴-3-(丁氧基甲基)苄基)-2-丁基-1,3-二氮雜螺[4.4]壬-1-烯-4-酮(0.90 g，2.00 mmol)、雙(頻那醇酯)二硼烷(0.51 g，2.00 mmol)、乙酸鉀(392 mg，4.00 mmol)及1,4-二㗁烷(10 mL)之混合物添加[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀(II)-二氯甲烷加成物(81 mg，0.10 mmol)，將反應混合物於100℃下攪拌16小時。使反應混合物成為室溫，利用矽藻土進行過濾，於減壓下蒸餾濾液而去除溶劑。藉由矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化殘渣，獲得標題化合物(0.80 g)。 ESI-MS: m/z 497.20 [M+1]+
[製造例7-6] 2-(2-(丁氧基甲基)-4-((2-丁基-4-側氧-1,3-二氮雜螺[4.4]壬-1-烯-3-基)甲基)苯基)-N-(3,4-二甲基異㗁唑-5-基)-N-(甲氧基甲基)吡啶-3-磺醯胺 [化61] 於氬氣氛圍下，對3-(3-(丁氧基甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苄基)-2-丁基-1,3-二氮雜螺[4.4]壬-1-烯-4-酮(0.80 g，1.61 mmol)、2-氯-N-(3,4-二甲基異㗁唑-5-基)-N-(甲氧基甲基)吡啶-3-磺醯胺(0.80 g，2.41 mmol)、碳酸鉀(445 mg，3.22 mmol)、1,4-二㗁烷(10 mL)及水(1 mL)之混合物添加[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀(II)-二氯甲烷加成物(65 mg，0.08 mmol)，將反應混合物於100℃下攪拌16小時。使反應混合物成為室溫，添加水，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層用飽和鹽水洗淨，經硫酸鈉乾燥，於減壓下蒸餾去除溶劑。藉由矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化殘渣，獲得標題化合物(0.70 g)。 ESI-MS: m/z 666.62 [M+1]+
[實施例7] 2-(2-(丁氧基甲基)-4-((2-丁基-4-側氧-1,3-二氮雜螺[4.4]壬-1-烯-3-基)甲基)苯基)-N-(3,4-二甲基異㗁唑-5-基)吡啶-3-磺醯胺 [化62] 於室溫下對2-(2-(丁氧基甲基)-4-((2-丁基-4-側氧-1,3-二氮雜螺[4.4]壬-1-烯-3-基)甲基)苯基)-N-(3,4-二甲基異㗁唑-5-基)-N-(甲氧基甲基)吡啶-3-磺醯胺(0.70 g，1.05 mmol)及甲醇(4 mL)之混合物添加6 mol/L鹽酸(4 mL)，將反應混合物於50℃下攪拌16小時。使反應混合物成為室溫，於減壓下蒸餾去除溶劑。對殘渣添加碳酸氫鈉水溶液，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層用飽和鹽水洗淨，經硫酸鈉乾燥，於減壓下蒸餾去除溶劑。藉由矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化殘渣，獲得標題化合物(0.11 g)。 ESI-MS: m/z 622.16 [M+1]+ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.25 (bs, 1H), 8.80 (bs, 1H), 8.38 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.68-7.66 (m, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.04 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.76 (s, 2H), 4.06-4.04 (m, 2H), 3.15 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.36-2.32 (m, 2H), 2.05 (s, 3H), 1.86-1.84 (m, 6H), 1.71-1.69 (m, 2H), 1.61 (s, 3H), 1.55-1.50 (m, 2H), 1.36-1.25 (m, 6H), 0.84-0.78 (m, 6H).
[製造例8-1] 4-溴-3-((2,2-二氟乙氧基)甲基)苯甲酸 [化63] 於0℃下對2,2-二氟乙烷-1-醇(3.19 g，39.0 mmol)與DMF(30 mL)之混合物緩慢添加60%氫化鈉(1.55 g，39.0 mmol)，於相同溫度下攪拌30分鐘。對反應混合物緩慢添加4-溴-3-(溴甲基)苯甲酸甲酯(6.0 g，19.5 mmol)與DMF(10 mL)之混合物，於室溫下攪拌4小時。對反應混合物添加冰水，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層用飽和鹽水洗淨，經硫酸鈉乾燥，於減壓下蒸餾去除溶劑。藉由矽膠管柱層析法(甲醇/二氯甲烷)純化殘渣，獲得標題化合物(1.9 g)。 ESI-MS: m/z 292.93 [M-1]-
[製造例8-2] (4-溴-3-((2,2-二氟乙氧基)甲基)苯基)甲醇 [化64] 於0℃下對4-溴-3-((2,2-二氟乙氧基)甲基)苯甲酸(1.90 g，6.44 mmol)及THF(20 mL)之混合物緩慢添加二甲基硫醚硼烷(1.22 mL，12.9 mmol)，將反應混合物於80℃下攪拌16小時。使反應混合物成為室溫，添加甲醇，於減壓下蒸餾去除溶劑。對殘渣添加水，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層用飽和鹽水洗淨，經硫酸鈉乾燥，於減壓下蒸餾去除溶劑。藉由矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化殘渣，獲得標題化合物(1.20 g)。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.53 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 6.10-5.80 (m, 1H), 4.68-4.67 (m, 4H), 3.83-3.75 (m, 2H), 1.79-1.77 (m, 1H).
[製造例8-3] 1-溴-4-(溴甲基)-2-((2,2-二氟乙氧基)甲基)苯 [化65] 於0℃下對(4-溴-3-((2,2-二氟乙氧基)甲基)苯基)甲醇(1.20 g，4.27 mmol)、三苯基膦(1.68 g，6.40 mmol)及二氯甲烷(15 mL)之混合物緩慢添加四溴化碳(2.12 g，6.40 mmol)，於室溫下攪拌4小時。對反應混合物添加水，利用二氯甲烷進行萃取。將有機層用飽和鹽水洗淨，經硫酸鈉乾燥，於減壓下蒸餾去除溶劑。藉由矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化殘渣，獲得標題化合物(0.80 g)。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.53-7.48 (m, 2H), 7.21 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 6.11-5.81 (m, 1H), 4.66 (s, 2H), 4.45 (s, 2H), 3.84-3.76 (m, 2H).
[製造例8-4] 3-(4-溴-3-((2,2-二氟乙氧基)甲基)苄基)-2-丁基-1,3-二氮雜螺[4.4]壬-1-烯-4-酮 [化66] 於0℃下對2-丁基-1,3-二氮雜螺[4.4]壬-1-烯-4-酮(676 mg，3.48 mmol)與DMF(8 mL)之混合物緩慢添加60%氫化鈉(232 mg，5.80 mmol)，於相同溫度下攪拌30分鐘。對反應混合物緩慢添加1-溴-4-(溴甲基)-2-((2,2-二氟乙氧基)甲基)苯(0.80 g，2.32 mmol)與DMF(2 mL)之混合物，於相同溫度下攪拌4小時。對反應混合物添加冰水，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層用飽和鹽水洗淨，經硫酸鈉乾燥，於減壓下蒸餾去除溶劑。藉由矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)純化殘渣，獲得標題化合物(0.64 g)。 ESI-MS: m/z 457.13 [M+1]+
[製造例8-5] 2-丁基-3-(3-((2,2-二氟乙氧基)甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苄基)-1,3-二氮雜螺[4.4]壬-1-烯-4-酮 [化67] 於氬氣氛圍下，對3-(4-溴-3-((2,2-二氟乙氧基)甲基)苄基)-2-丁基-1,3-二氮雜螺[4.4]壬-1-烯-4-酮(0.64 g，1.39 mmol)、雙(頻那醇酯)二硼烷(533 mg，2.09 mmol)、乙酸鉀(274 mg，2.80 mmol)及1,4-二㗁烷(8 mL)之混合物添加[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀(II)-二氯甲烷加成物(57 mg，0.069 mmol)，將反應混合物於100℃下攪拌6小時。使反應混合物成為室溫，利用矽藻土進行過濾，於減壓下蒸餾濾液而去除溶劑。藉由矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化殘渣，獲得標題化合物(0.45 g)。 ESI-MS: m/z 505.28 [M+1]+
[製造例8-6] 2-(4-((2-丁基-4-側氧-1,3-二氮雜螺[4.4]壬-1-烯-3-基)甲基)-2-((2,2-二氟乙氧基)甲基)苯基)-N-(3,4-二甲基異㗁唑-5-基)-N-(甲氧基甲基)吡啶-3-磺醯胺 [化68] 於氬氣氛圍下，對2-丁基-3-(3-((2,2-二氟乙氧基)甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苄基)-1,3-二氮雜螺[4.4]壬-1-烯-4-酮(0.45 g，0.89 mmol)、2-氯-N-(3,4-二甲基異㗁唑-5-基)-N-(甲氧基甲基)吡啶-3-磺醯胺(0.44 g，1.34 mmol)、碳酸鉀(245 mg，1.78 mmol)、1,4-二㗁烷(2 mL)及水(1 mL)之混合物添加[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀(II)-二氯甲烷加成物(36 mg，0.044 mmol)，將反應混合物於100℃下攪拌4小時。使反應混合物成為室溫，添加水，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層用飽和鹽水洗淨，經硫酸鈉乾燥，於減壓下蒸餾去除溶劑。藉由矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化殘渣，獲得標題化合物(0.29 g)。 ESI-MS: m/z 674.81 [M+1]+
[實施例8] 2-(4-((2-丁基-4-側氧-1,3-二氮雜螺[4.4]壬-1-烯-3-基)甲基)-2-((2,2-二氟乙氧基)甲基)苯基)-N-(3,4-二甲基異㗁唑-5-基)吡啶-3-磺醯胺 [化69] 於室溫下對2-(4-((2-丁基-4-側氧-1,3-二氮雜螺[4.4]壬-1-烯-3-基)甲基)-2-((2,2-二氟乙氧基)甲基)苯基)-N-(3,4-二甲基異㗁唑-5-基)-N-(甲氧基甲基)吡啶-3-磺醯胺(0.29 g，0.43 mmol)及甲醇(3 mL)之混合物添加6 mol/L鹽酸(3 mL)，將反應混合物於50℃下攪拌16小時。使反應混合物成為室溫，於減壓下蒸餾去除溶劑。對殘渣添加碳酸氫鈉水溶液，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層用飽和鹽水洗淨，經硫酸鈉乾燥，於減壓下蒸餾去除溶劑。藉由矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化殘渣，獲得標題化合物(90 mg)。 ESI-MS: m/z 630.48 [M+1]+ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.3 (bs, 1H), 8.83 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.40 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.72-7.69 (m, 1H), 7.24 (m, 1H), 7.06-6.98 (m, 2H), 6.09-5.80 (m, 1H), 4.77 (s, 2H), 4.23 (s, 2H), 3.48-3.40 (m, 2H), 2.38-2.35 (m, 2H), 2.07 (s, 3H), 1.87-1.84 (m, 6H), 1.71-1.68 (m, 2H), 1.54 (s, 3H), 1.53-1.49 (m, 2H), 1.30-1.23 (m, 2H), 0.82 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
[製造例9-1] 3'-(4-溴-3-(乙氧基甲基)苄基)-1,7'-二甲基-2'-丙基-1H,3'H-2,5'-二苯并[d]咪唑 [化70] 於0℃下對1,7'-二甲基-2'-丙基-1H,3'H-2,5'-二苯并[d]咪唑(1.77 g，5.84 mmol)與DMF(20 mL)之混合物緩慢添加60%氫化鈉(0.390 g，9.72 mmol)，於相同溫度下攪拌30分鐘。對反應混合物緩慢添加1-溴-4-(溴甲基)-2-(乙氧基甲基)苯(1.20 g，3.89 mmol)與DMF(12 mL)之混合物，於室溫下攪拌3小時。對反應混合物添加冰水，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層用飽和鹽水洗淨，經硫酸鈉乾燥，於減壓下蒸餾去除溶劑。藉由矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化殘渣，獲得標題化合物(0.65 g)。 ESI-MS: m/z 531.27 [M+1]+
[製造例9-2] 3'-(3-(乙氧基甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苄基)-1,7'-二甲基-2'-丙基-1H,3'H-2,5'-二苯并[d]咪唑 [化71] 於氬氣氛圍下，對3'-(4-溴-3-(乙氧基甲基)苄基)-1,7'-二甲基-2'-丙基-1H,3'H-2,5'-二苯并[d]咪唑(0.65 g，1.22 mmol)、雙(頻那醇酯)二硼烷(0.46 g，1.83 mmol)、乙酸鉀(0.24 g，2.44 mmol)及1,4-二㗁烷(10 mL)之混合物添加[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀(II)-二氯甲烷加成物(50 mg，0.061 mmol)，將反應混合物於100℃下攪拌16小時。使反應混合物成為室溫，利用矽藻土進行過濾，於減壓下蒸餾濾液而去除溶劑。藉由矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化殘渣，獲得標題化合物(0.45 g)。 ESI-MS: m/z 579.64 [M+1]+
[製造例9-3] 2-(4-((1,7'-二甲基-2'-丙基-1H,3'H-[2,5'-二苯并[d]咪唑]-3'-基)甲基)-2-(乙氧基甲基)苯基)-N-(3,4-二甲基異㗁唑-5-基)-N-(甲氧基甲基)吡啶-3-磺醯胺 [化72] 於氬氣氛圍下，對3'-(3-(乙氧基甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苄基)-1,7'-二甲基-2'-丙基-1H,3'H-2,5'-二苯并[d]咪唑(0.45 g，0.77 mmol)、2-氯-N-(3,4-二甲基異㗁唑-5-基)-N-(甲氧基甲基)吡啶-3-磺醯胺(0.38 g，1.16 mmol)、碳酸鉀(0.21 g，1.54 mmol)、1,4-二㗁烷(8 mL)及水(2 mL)之混合物添加[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀(II)-二氯甲烷加成物(37 mg，0.038 mmol)，將反應混合物於100℃下攪拌6小時。使反應混合物成為室溫，添加水，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層用飽和鹽水洗淨，經硫酸鈉乾燥，於減壓下蒸餾去除溶劑。藉由矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化殘渣，獲得標題化合物(0.30 g)。 ESI-MS: m/z 748.36 [M+1]+
[實施例9] 2-(4-((1,7'-二甲基-2'-丙基-1H,3'H-[2,5'-二苯并[d]咪唑]-3'-基)甲基)-2-(乙氧基甲基)苯基)-N-(3,4-二甲基異㗁唑-5-基)吡啶-3-磺醯胺 [化73] 於室溫下對2-(4-((1,7'-二甲基-2'-丙基-1H,3'H-[2,5'-二苯并[d]咪唑]-3'-基)甲基)-2-(乙氧基甲基)苯基)-N-(3,4-二甲基異㗁唑-5-基)-N-(甲氧基甲基)吡啶-3-磺醯胺(0.30 g，0.40 mmol)及甲醇(3 mL)之混合物添加6 mol/L鹽酸(3 mL)，將反應混合物於60℃下攪拌16小時。使反應混合物成為室溫，於減壓下蒸餾去除溶劑。對殘渣添加碳酸氫鈉水溶液，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層用飽和鹽水洗淨，經硫酸鈉乾燥，於減壓下蒸餾去除溶劑。藉由矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化殘渣，獲得標題化合物(80 mg)。 ESI-MS: m/z 704.49 [M+1]+ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.75 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 8.35 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.71-7.61 (m, 3H), 7.52 (s, 1H), 7.36-7.28 (m, 3H), 6.98-6.93 (m, 2H), 5.66 (s, 2H), 4.04 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.13 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.95 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.64 (s, 3H), 1.93 (s, 3H), 1.88-1.79 (m, 2H), 1.46 (s, 3H), 1.02 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 0.86 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
[製造例10-1] 1-(4-溴-3-(乙氧基甲基)苄基)-4-(2-羥基丙烷-2-基)-2-丙基-1H-咪唑-5-羧酸 [化74] 於0℃下對4-(2-羥基丙烷-2-基)-2-丙基-1H-咪唑-5-羧酸甲酯(1.10 g，4.87 mmol)與DMF(15 mL)之混合物緩慢添加60%氫化鈉(324 mg，8.10 mmol)，於相同溫度下攪拌30分鐘。對反應混合物緩慢添加1-溴-4-(溴甲基)-2-(乙氧基甲基)苯(1.00 g，3.24 mmol)與DMF(10 mL)之混合物，於相同溫度下攪拌4小時。對反應混合物添加冰水，利用乙酸乙酯洗淨，對水層添加2 mol/L鹽酸，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層用飽和鹽水洗淨，經硫酸鈉乾燥，於減壓下蒸餾去除溶劑，獲得標題化合物(0.60 g)。 ESI-MS: m/z 441.13 [M+3]+
[製造例10-2] 1-(4-溴-3-(乙氧基甲基)苄基)-4-(2-羥基丙烷-2-基)-2-丙基-1H-咪唑-5-羧酸乙酯 [化75] 對1-(4-溴-3-(乙氧基甲基)苄基)-4-(2-羥基丙烷-2-基)-2-丙基-1H-咪唑-5-羧酸(0.55 g，1.25 mmol)及乙醇(8 mL)之混合物緩慢添加亞硫醯氯(0.27 mL，3.75 mmol)，將反應混合物於65℃下攪拌6小時。使反應混合物成為室溫，添加冰水，於減壓下濃縮後，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層用飽和鹽水洗淨，經硫酸鈉乾燥，於減壓下蒸餾去除溶劑。藉由矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化殘渣，獲得標題化合物(0.48 g)。 ESI-MS: m/z 469.19 [M+3]+
[製造例10-3] 1-(3-(乙氧基甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苄基)-4-(2-羥基丙烷-2-基)-2-丙基-1H-咪唑-5-羧酸乙酯 [化76] 於氬氣氛圍下，對1-(4-溴-3-(乙氧基甲基)苄基)-4-(2-羥基丙烷-2-基)-2-丙基-1H-咪唑-5-羧酸乙酯(0.48 g，1.02 mmol)、雙(頻那醇酯)二硼烷(0.39 g，1.54 mmol)、乙酸鉀(0.20 g，2.04 mmol)及1,4-二㗁烷(10 mL)之混合物添加[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀(II)-二氯甲烷加成物(0.041 g，0.051 mmol)，將反應混合物於100℃下攪拌16小時。使反應混合物成為室溫，利用矽藻土進行過濾，於減壓下蒸餾濾液而去除溶劑。藉由矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)純化殘渣，獲得標題化合物(0.42 g)。 ESI-MS: m/z 515.31 [M+1]+
[製造例10-4] 1-(4-(3-(N-(3,4-二甲基異㗁唑-5-基)-N-(甲氧基甲基)胺磺醯基)吡啶-2-基)-3-(乙氧基甲基)苄基)-4-(2-羥基丙烷-2-基)-2-丙基-1H-咪唑-5-羧酸乙酯 [化77] 於氬氣氛圍下，對1-(3-(乙氧基甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苄基)-4-(2-羥基丙烷-2-基)-2-丙基-1H-咪唑-5-羧酸乙酯(0.40 g，0.77 mmol)、2-氯-N-(3,4-二甲基異㗁唑-5-基)-N-(甲氧基甲基)吡啶-3-磺醯胺(0.38 g，1.16 mmol)、碳酸鉀(0.21 g，1.54 mmol)、1,4-二㗁烷(8 mL)及水(2 mL)之混合物添加[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀(II)-二氯甲烷加成物(31 mg，0.038 mmol)，將反應混合物於100℃下攪拌6小時。使反應混合物成為室溫，利用矽藻土進行過濾，於減壓下蒸餾濾液而去除溶劑。藉由矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)純化殘渣，獲得標題化合物(0.30 g)。 ESI-MS: m/z 684.64 [M+1]+
[製造例10-5] 1-(4-(3-(N-(3,4-二甲基異㗁唑-5-基)胺磺醯基)吡啶-2-基)-3-(乙氧基甲基)苄基)-4-(2-羥基丙烷-2-基)-2-丙基-1H-咪唑-5-羧酸乙酯 [化78] 將1-(4-(3-(N-(3,4-二甲基異㗁唑-5-基)-N-(甲氧基甲基)胺磺醯基)吡啶-2-基)-3-(乙氧基甲基)苄基)-4-(2-羥基丙烷-2-基)-2-丙基-1H-咪唑-5-羧酸乙酯(0.28 g，0.40 mmol)、三氟乙酸(4 mL)及水(1 mL)之混合物於55℃下攪拌6小時。將反應混合物於減壓下蒸餾而去除溶劑，將殘渣利用二乙醚洗淨，獲得標題化合物(0.20 g)。 ESI-MS: m/z 640.37 [M+1]+
[實施例10] 1-(4-(3-(N-(3,4-二甲基異㗁唑-5-基)胺磺醯基)吡啶-2-基)-3-(乙氧基甲基)苄基)-4-(2-羥基丙烷-2-基)-2-丙基-1H-咪唑-5-羧酸 [化79] 於0℃下對1-(4-(3-(N-(3,4-二甲基異㗁唑-5-基)胺磺醯基)吡啶-2-基)-3-(乙氧基甲基)苄基)-4-(2-羥基丙烷-2-基)-2-丙基-1H-咪唑-5-羧酸乙酯(0.20 g，0.31 mmol)及甲醇(2 mL)之混合物添加2 mol/L氫氧化鈉水溶液(1 mL)，將反應混合物於室溫下攪拌4小時。對反應混合物添加冰水，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層用飽和鹽水洗淨，經硫酸鈉乾燥，於減壓下蒸餾去除溶劑。藉由高效液相層析法(Sunfire C18(250×19 mm)10 μm，5 mM乙酸銨水溶液/乙腈)純化殘渣，獲得標題化合物(68 mg)。 ESI-MS: m/z 612.54 [M+1]+ 1H NMR (400Hz, DMSO-d6 in D2O) δ 8.60 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.50-7.47 (m, 1H), 7.05 (s, 1H), 7.01 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.70 (s, 2H), 3.99 (s, 2H), 3.15 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 2.66-2.61 (m, 2H), 1.89 (s, 3H), 1.62-1.57 (m, 2H), 1.52 (s, 6H), 1.46 (s, 3H), 0.95 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.90 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
[實施例11] 2-(4-((2-丁基-4-側氧-1,3-二氮雜螺[4.4]壬-1-烯-3-基)甲基)-2-(甲氧基甲基)苯基)-N-(4-氯-3-甲基異㗁唑-5-基)吡啶-3-磺醯胺 [化80] 於氬氣氛圍下，對2-丁基-3-(3-(甲氧基甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苄基)-1,3-二氮雜螺[4.4]壬-1-烯-4-酮(0.45 g，0.99 mmol)、2-氯-N-(4-氯-3-甲基異㗁唑-5-基)-N-(甲氧基甲基)吡啶-3-磺醯胺(0.34 g，0.99 mmol)、碳酸銫(0.80 g，2.47 mmol)、1,4-二㗁烷(5 mL)及水(1 mL)之混合物添加三(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(45 mg，0.049 mmol)及四氟硼酸三-第三丁基鏻(29 mg，0.099 mmol)，將反應混合物於100℃下攪拌6小時。使反應混合物成為室溫，利用矽藻土進行過濾，於減壓下蒸餾濾液而去除溶劑。藉由高效液相層析法(XBridge shield C18(250×19 mm)10 μm，5 mM乙酸銨水溶液/乙腈)純化殘渣，獲得標題化合物(30 mg)。 ESI-MS: m/z 600.48 [M+1]+ 1H NMR (400Hz, DMSO-d6) δ 8.60 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 8.33 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.50-7.47 (m, 1H), 7.21-7.19 (m, 1H), 7.12 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.79 (s, 2H), 3.99 (s, 2H), 3.08 (s, 3H), 1.94 (s, 3H), 1.87-1.75 (m, 8H), 1.57-1.51 (m, 2H), 1.35-1.33 (m, 2H), 0.85 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
[實施例12] 2-(4-((2-丁基-4-側氧-1,3-二氮雜螺[4.4]壬-1-烯-3-基)甲基)-2-(丙氧基甲基)苯基)-N-(4-氯-3-甲基異㗁唑-5-基)吡啶-3-磺醯胺 [化81] 於氬氣氛圍下，對2-丁基-3-(3-(丙氧基甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苄基)-1,3-二氮雜螺[4.4]壬-1-烯-4-酮(0.65 g，1.34 mmol)、2-氯-N-(4-氯-3-甲基異㗁唑-5-基)-N-(甲氧基甲基)吡啶-3-磺醯胺(0.47 g，1.34 mmol)、碳酸銫(1.09 g，3.35 mmol)、1,4-二㗁烷(8 mL)及水(2 mL)之混合物添加三(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(61 mg，0.067 mmol)及四氟硼酸三-第三丁基鏻(39 mg，0.13 mmol)，將反應混合物於100℃下攪拌6小時。使反應混合物成為室溫，利用矽藻土進行過濾，於減壓下蒸餾濾液而去除溶劑。藉由高效液相層析法(Sunfire C18(250×19 mm)10 μm，5 mM乙酸銨水溶液/乙腈)純化殘渣，獲得標題化合物(30 mg)。 ESI-MS: m/z 628.43 [M+1]+ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.60 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.34 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.51-7.48 (m, 1H), 7.21-7.20 (m, 1H), 7.12 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.02 (7.6 Hz), 4.81 (s, 2H), 4.03 (s, 2H), 3.12 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.94 (s, 3H), 1.87-1.80 (m, 8H), 1.59-1.52 (m, 2H), 1.43-1.29 (m, 4H), 0.85 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.80 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
[製造例13-1] 4-溴-3-丙氧基苯甲酸甲酯 [化82] 於0℃下對4-溴-3-羥基苯甲酸甲酯(3.50 g，15.1 mmol)、碳酸銫(9.84 g，30.3 mmol)及DMF(50 mL)之混合物緩慢添加1-溴丙烷(2.80 g，22.7 mmol)，於80℃下攪拌2小時。使反應混合物成為室溫，添加冰水，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層用飽和鹽水洗淨，經硫酸鈉乾燥，於減壓下蒸餾去除溶劑。藉由矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)純化殘渣，獲得標題化合物(2.70 g)。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.49 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.06 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H), 1.91-1.84 (m, 2H), 1.10 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
[製造例13-2] (4-溴-3-丙氧基苯基)甲醇 [化83] 於0℃下對4-溴-3-丙氧基苯甲酸甲酯(2.70 g，9.89 mmol)及二氯甲烷(30 mL)之混合物緩慢添加氫化二異丁基鋁(1M甲苯溶液，29.6 mL，29.6 mmol)，於室溫下攪拌3小時。對反應混合物添加2N鹽酸，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層用飽和鹽水洗淨，經硫酸鈉乾燥，於減壓下蒸餾去除溶劑。藉由矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)純化殘渣，獲得標題化合物(2.20 g)。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.50 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.80 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.64 (s, 2H), 4.01 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.89-1.82 (m, 2H), 1.09 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
[製造例13-3] 1-溴-4-(溴甲基)-2-丙氧基苯 [化84] 於0℃下對(4-溴-3-丙氧基苯基)甲醇(2.20 g，8.97 mmol)、三苯基膦(3.51 g，13.4 mmol)及二氯甲烷(20 mL)之混合物緩慢添加四溴化碳(4.46 g，13.4 mmol)，於室溫下攪拌3小時。對反應混合物添加水，利用二氯甲烷進行萃取。將有機層用飽和鹽水洗淨，經硫酸鈉乾燥，於減壓下蒸餾去除溶劑。藉由矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)純化殘渣，獲得標題化合物(1.70 g)。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.49 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.80 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 4.43 (s, 2H), 4.01 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.91-1.82 (m, 2H), 1.10 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
[製造例13-4] 3-(4-溴-3-丙氧基苄基)-2-丁基-1,3-二氮雜螺[4.4]壬-1-烯-4-酮 [化85] 於0℃下對2-丁基-1,3-二氮雜螺[4.4]壬-1-烯-4-酮(1.60 g，8.27 mmol)與DMF(20 mL)之混合物緩慢添加60%氫化鈉(0.55 g，13.7 mmol)，於相同溫度下攪拌30分鐘。對反應混合物緩慢添加1-溴-4-(溴甲基)-2-丙氧基苯(1.70 g，5.51 mmol)與DMF(15 mL)之混合物，於相同溫度下攪拌4小時。對反應混合物添加冰水，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層用飽和鹽水洗淨，經硫酸鈉乾燥，於減壓下蒸餾去除溶劑。藉由矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)純化殘渣，獲得標題化合物(1.40 g)。 ESI-MS: m/z 423.22 [M+3]+
[製造例13-5] 2-丁基-3-(3-丙氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苄基)-1,3-二氮雜螺[4.4]壬-1-烯-4-酮 [化86] 於氬氣氛圍下，對3-(4-溴-3-丙氧基苄基)-2-丁基-1,3-二氮雜螺[4.4]壬-1-烯-4-酮(1.40 g，3.32 mmol)、雙(頻那醇酯)二硼烷(0.84 g，3.32 mmol)、乙酸鉀(0.65 g，6.64 mmol)及1,4-二㗁烷(30 mL)之混合物添加[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀(II)-二氯甲烷加成物(135 mg，0.166 mmol)，將反應混合物於100℃下攪拌16小時。使反應混合物成為室溫，利用矽藻土進行過濾，於減壓下蒸餾濾液而去除溶劑。藉由矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化殘渣，獲得標題化合物(1.20 g)。 ESI-MS: m/z 469.41 [M+1]+
[製造例13-6] 2-(4-((2-丁基-4-側氧-1,3-二氮雜螺[4.4]壬-1-烯-3-基)甲基)-2-丙氧基苯基)-N-(3,4-二甲基異㗁唑-5-基)-N-(甲氧基甲基)吡啶-3-磺醯胺 [化87] 於氬氣氛圍下，對2-丁基-3-(3-丙氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苄基)-1,3-二氮雜螺[4.4]壬-1-烯-4-酮(0.90 g，1.92 mmol)、2-氯-N-(3,4-二甲基異㗁唑-5-基)-N-(甲氧基甲基)吡啶-3-磺醯胺(0.76 g，2.30 mmol)、碳酸鉀(0.53 g，3.84 mmol)、1,4-二㗁烷(15 mL)及水(3 mL)之混合物添加[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀(II)-二氯甲烷加成物(78 mg，0.096 mmol)，將反應混合物於100℃下攪拌6小時。使反應混合物成為室溫，利用矽藻土進行過濾，於減壓下蒸餾濾液而去除溶劑。藉由矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化殘渣，獲得標題化合物(0.40 g)。 ESI-MS: m/z 638.40 [M+1]+
[實施例13] 2-(4-((2-丁基-4-側氧-1,3-二氮雜螺[4.4]壬-1-烯-3-基)甲基)-2-丙氧基苯基)-N-(3,4-二甲基異㗁唑-5-基)吡啶-3-磺醯胺 [化88] 於室溫下對2-(4-((2-丁基-4-側氧-1,3-二氮雜螺[4.4]壬-1-烯-3-基)甲基)-2-丙氧基苯基)-N-(3,4-二甲基異㗁唑-5-基)-N-(甲氧基甲基)吡啶-3-磺醯胺(0.40 g，0.62 mmol)及甲醇(5 mL)之混合物添加6 mol/L鹽酸(5 mL)，將反應混合物於60℃下攪拌16小時。使反應混合物成為室溫，於減壓下蒸餾去除溶劑。對殘渣添加碳酸氫鈉水溶液，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層用飽和鹽水洗淨，經硫酸鈉乾燥，於減壓下蒸餾去除溶劑。藉由高效液相層析法(XBridge shield C18(250×19 mm)10 μm，5 mM乙酸銨水溶液/乙腈)純化殘渣，獲得標題化合物(35 mg)。 ESI-MS: m/z 594.28 [M+1]+ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.80 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.65-7.62 (m, 1H), 6.86 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.61 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.71 (s, 2H), 3.76-3.71 (m, 2H), 2.37-2.32 (m, 2H), 2.04 (s, 3H), 1.86-1.84 (m, 6H), 1.69-1.68 (m, 2H), 1.54-1.49 (m, 5H), 1.44 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 1.31 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 0.83 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.67 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
[製造例14-1] 戊亞胺酸乙酯(ethyl pentanimidate) [化89] 於0℃下對戊腈(2.0 g，24.1 mmol)與乙醇(20 mL)之混合物緩慢添加乙醯氯(15 g，193 mmol)，於相同溫度下攪拌16小時。將反應混合物於減壓下蒸餾而去除溶劑，獲得標題化合物(1.8 g)。 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 15.26 (s, 1H), 3.99 (s, 2H), 3.43 (s, 3H), 2.32 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.64-1.57 (m, 2H), 1.41-1.29 (m, 2H), 0.94-0.90 (m, 3H).
[製造例14-2] 3,5-二丁基-1H-1,2,4-三唑 [化90] 於0℃下對戊亞胺酸乙酯(1.5 g，11.6 mmol)及甲醇(15 mL)之混合物添加戊醯肼(pentanehydrazide)(1.34 g，11.6 mmol)，於70℃下攪拌16小時。使反應混合物成為室溫，添加冰水，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層用飽和鹽水洗淨，經硫酸鈉乾燥，於減壓下蒸餾去除溶劑。藉由矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)純化殘渣，獲得標題化合物(1.3 g)。 ESI-MS: m/z 182.2 [M+1]+
[製造例14-3] 1-(4-溴-3-(乙氧基甲基)苄基)-3,5-二丁基-1H-1,2,4-三唑 [化91] 於0℃下對3,5-二丁基-1H-1,2,4-三唑(500 mg，2.75 mmol)與DMF(5 mL)之混合物緩慢添加60%氫化鈉(132 mg，3.3 mmol)，於相同溫度下攪拌30分鐘。對反應混合物緩慢添加1-溴-4-(溴甲基)-2-(乙氧基甲基)苯(0.93 g，3.03 mmol)，於室溫下攪拌2小時。對反應混合物添加冰水，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層用飽和鹽水洗淨，經硫酸鈉乾燥，於減壓下蒸餾去除溶劑。藉由矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)純化殘渣，獲得標題化合物(0.75 g)。 ESI-MS: m/z 408.52 [M+1]+
[製造例14-4] 3,5-二丁基-1-(3-(乙氧基甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苄基)-1H-1,2,4-三唑 [化92] 於氬氣氛圍下，對1-(4-溴-3-(乙氧基甲基)苄基)-3,5-二丁基-1H-1,2,4-三唑(100 mg，0.24 mmol)、雙(頻那醇酯)二硼烷(63 mg，0.27 mmol)、乙酸鉀(48 mg，0.49 mmol)及1,4-二㗁烷(3 mL)之混合物添加[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀(II)-二氯甲烷加成物(19.9 mg，0.024 mmol)，於微波照射下，將反應混合物於120℃下攪拌1小時。使反應混合物成為室溫，添加冰水，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層用飽和鹽水洗淨，經硫酸鈉乾燥，於減壓下蒸餾去除溶劑。藉由矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)純化殘渣，獲得標題化合物(50 mg)。 ESI-MS: m/z 456.47 [M+1]+
[製造例14-5] 2-(4-((3,5-二丁基-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)-2-(乙氧基甲基)苯基)-N-(3,4-二甲基異㗁唑-5-基)-N-(甲氧基甲基)吡啶-3-磺醯胺 [化93] 於氬氣氛圍下，對3,5-二丁基-1-(3-(乙氧基甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苄基)-1H-1,2,4-三唑(400 mg，0.87 mmol)、2-氯-N-(3,4-二甲基異㗁唑-5-基)-N-(甲氧基甲基)吡啶-3-磺醯胺(0.29 g，0.87 mmol)、碳酸鉀(0.36 g，2.61 mmol)、1,4-二㗁烷(5 mL)及水(1 mL)之混合物添加[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀(II)-二氯甲烷加成物(71 mg，0.087 mmol)，於微波照射下，將反應混合物於120℃下攪拌1小時。使反應混合物成為室溫，添加冰水，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層用飽和鹽水洗淨，經硫酸鈉乾燥，於減壓下蒸餾去除溶劑。藉由矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)純化殘渣，獲得標題化合物(250 mg)。 ESI-MS: m/z 625.53 [M+1]+
[實施例14] 2-(4-((3,5-二丁基-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)-2-(乙氧基甲基)苯基)-N-(3,4-二甲基異㗁唑-5-基)吡啶-3-磺醯胺 [化94] 於0℃下對2-(4-((3,5-二丁基-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)-2-(乙氧基甲基)苯基)-N-(3,4-二甲基異㗁唑-5-基)-N-(甲氧基甲基)吡啶-3-磺醯胺(200 mg，0.32 mmol)及甲醇(2 mL)之混合物添加50%硫酸(2 mL)，將反應混合物於50℃下攪拌2小時。使反應混合物成為室溫，於減壓下蒸餾去除溶劑。對殘渣添加碳酸氫鈉水溶液，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層用飽和鹽水洗淨，經硫酸鈉乾燥，於減壓下蒸餾去除溶劑。藉由高效液相層析法(Luna C18(250×50 mm)10 μm，0.1%甲酸水溶液/乙腈/甲醇)純化殘渣，獲得標題化合物(35 mg)。 ESI-MS: m/z 581.49 [M+1]+ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ11.58 (s,1H), 8.84 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 8.39 (dd, J = 8.0 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 8.0 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.02 (dd, J = 7.6 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.37 (s, 2H), 4.08 (s, 2H), 3.22-317 (m, 2H), 2.72-2.67 (s, 2H), 2.52-2.56 (m, 2H), 2.07 (s, 3H), 1.66-1.54 (m, 7H), 1.37-1.27 (m, 4H), 0.96 (t, J = 6.8 Hz ,3H), 0.89-0.84 (m, 6H).
[製造例15-1] 3-(4-溴-3-(乙氧基甲基)苄基)-2-乙基-5,7-二甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶 [化95] 於0℃下對2-乙基-5,7-二甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(0.68 g，3.88 mmol)與DMF(10 mL)之混合物緩慢添加60%氫化鈉(0.26 g，6.49 mmol)，於相同溫度下攪拌30分鐘。對反應混合物緩慢添加1-溴-4-(溴甲基)-2-(乙氧基甲基)苯(0.80 g，2.59 mmol)，於室溫下攪拌3小時。對反應混合物添加冰水，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層用飽和鹽水洗淨，經硫酸鈉乾燥，於減壓下蒸餾去除溶劑。藉由矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)純化殘渣，獲得標題化合物(0.60 g)。 ESI-MS: m/z 402.18 [M+1]+
[製造例15-2] 3-(3-(乙氧基甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苄基)-2-乙基-5,7-二甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶 [化96] 於氬氣氛圍下，對3-(4-溴-3-(乙氧基甲基)苄基)-2-乙基-5,7-二甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(0.60 g，1.49 mmol)、雙(頻那醇酯)二硼烷(0.38 g，1.49 mmol)、乙酸鉀(0.29 g，2.98 mmol)及1,4-二㗁烷(10 mL)之混合物添加[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀(II)-二氯甲烷加成物(60 mg，0.074 mmol)，將反應混合物於100℃下攪拌16小時。使反應混合物成為室溫，利用矽藻土進行過濾，於減壓下蒸餾濾液而去除溶劑。藉由矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化殘渣，獲得標題化合物(0.45 g)。 ESI-MS: m/z 450.38 [M+1]+
[製造例15-3] N-(3,4-二甲基異㗁唑-5-基)-2-(2-(乙氧基甲基)-4-((2-乙基-5,7-二甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯基)-N-(甲氧基甲基)吡啶-3-磺醯胺 [化97] 於氬氣氛圍下，對3-(3-(乙氧基甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苄基)-2-乙基-5,7-二甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(0.45 g，1.0 mmol)、2-氯-N-(3,4-二甲基異㗁唑-5-基)-N-(甲氧基甲基)吡啶-3-磺醯胺(0.39 g，1.2 mmol)、碳酸鉀(276 mg，2.0 mmol)、1,4-二㗁烷(8 mL)及水(2 mL)之混合物添加[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀(II)-二氯甲烷加成物(41 mg，0.050 mmol)，將反應混合物於100℃下攪拌6小時。使反應混合物成為室溫，利用矽藻土進行過濾，於減壓下蒸餾濾液而去除溶劑。藉由矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化殘渣，獲得標題化合物(0.28 g)。 ESI-MS: m/z 619.36 [M+1]+
[實施例15] N-(3,4-二甲基異㗁唑-5-基)-2-(2-(乙氧基甲基)-4-((2-乙基-5,7-二甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯基)吡啶-3-磺醯胺 [化98] 於室溫下對N-(3,4-二甲基異㗁唑-5-基)-2-(2-(乙氧基甲基)-4-((2-乙基-5,7-二甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯基)-N-(甲氧基甲基)吡啶-3-磺醯胺(0.28 g，0.45 mmol)及甲醇(5 mL)之混合物添加6 mol/L鹽酸(5 mL)，將反應混合物於60℃下攪拌16小時。使反應混合物成為室溫，於減壓下蒸餾去除溶劑。對殘渣添加碳酸氫鈉水溶液，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層用飽和鹽水洗淨，經硫酸鈉乾燥，於減壓下蒸餾去除溶劑。藉由矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化殘渣，獲得標題化合物(152 mg)。 ESI-MS: m/z 575.17 [M+1]+ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.53 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.53-7.50 (m, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.01 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.94-6.93 (m, 2H), 5.50 (s, 2H), 4.08 (s, 2H), 3.19 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 2.84 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.53-2.50 (m, 6H), 1.95 (s, 3H), 1.55 (s, 3H), 1.29 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.91 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
[製造例16-1] 4-((4-溴-3-(乙氧基甲基)苄基)氧化)-2-乙基喹啉 [化99] 於0℃下對2-乙基喹啉-4(1H)-酮(0.75 g，4.38 mmol)與DMF(10 mL)之混合物緩慢添加60%氫化鈉(0.292 g，7.30 mmol)，於相同溫度下攪拌30分鐘。對反應混合物緩慢添加1-溴-4-(溴甲基)-2-(乙氧基甲基)苯(0.90 g，2.92 mmol)與DMF(10 mL)之混合物，於室溫下攪拌3小時。對反應混合物添加冰水，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層用飽和鹽水洗淨，經硫酸鈉乾燥，於減壓下蒸餾去除溶劑。藉由矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)純化殘渣，獲得標題化合物(0.65 g)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.11 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.71-7.66 (m, 3H), 7.50-7.43 (m, 2H), 7.06 (s, 1H), 5.40 (s, 2H), 4.52 (s, 2H), 3.57 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.85 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.30 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.17 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
[製造例16-2] 4-((3-(乙氧基甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苄基)氧化)-2-乙基喹啉 [化100] 於氬氣氛圍下，對4-((4-溴-3-(乙氧基甲基)苄基)氧化)-2-乙基喹啉(0.65 g，1.62 mmol)、雙(頻那醇酯)二硼烷(0.41 g，1.62 mmol)、乙酸鉀(0.31 g，3.24 mmol)及1,4-二㗁烷(8 mL)之混合物添加[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀(II)-二氯甲烷加成物(66 mg，0.081 mmol)，將反應混合物於100℃下攪拌16小時。使反應混合物成為室溫，利用矽藻土進行過濾，於減壓下蒸餾濾液而去除溶劑。藉由矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化殘渣，獲得標題化合物(0.55 g)。 ESI-MS: m/z 448.21 [M+1]+
[製造例16-3] N-(3,4-二甲基異㗁唑-5-基)-2-(2-(乙氧基甲基)-4-(((2-乙基喹啉-4-基)氧化)甲基)苯基)-N-(甲氧基甲基)吡啶-3-磺醯胺 [化101] 於氬氣氛圍下，對4-((3-(乙氧基甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苄基)氧化)-2-乙基喹啉(0.50 g，1.11 mmol)、2-氯-N-(3,4-二甲基異㗁唑-5-基)-N-(甲氧基甲基)吡啶-3-磺醯胺(0.44 g，1.34 mmol)、碳酸鉀(306 mg，2.22 mmol)、1,4-二㗁烷(8 mL)及水(2 mL)之混合物添加[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀(II)-二氯甲烷加成物(45 mg，0.055 mmol)，將反應混合物於100℃下攪拌6小時。使反應混合物成為室溫，利用矽藻土進行過濾，於減壓下蒸餾濾液而去除溶劑。藉由矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化殘渣，獲得標題化合物(0.35 g)。 ESI-MS: m/z 617.36 [M+1]+
[實施例16] N-(3,4-二甲基異㗁唑-5-基)-2-(2-(乙氧基甲基)-4-(((2-乙基喹啉-4-基)氧化)甲基)苯基)吡啶-3-磺醯胺 [化102] 於室溫下對N-(3,4-二甲基異㗁唑-5-基)-2-(2-(乙氧基甲基)-4-(((2-乙基喹啉-4-基)氧化)甲基)苯基)-N-(甲氧基甲基)吡啶-3-磺醯胺(0.35 g，0.56 mmol)及甲醇(4 mL)之混合物添加6 mol/L鹽酸(4 mL)，將反應混合物於60℃下攪拌16小時。使反應混合物成為室溫，於減壓下蒸餾去除溶劑。對殘渣添加碳酸氫鈉水溶液，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層用飽和鹽水洗淨，經硫酸鈉乾燥，於減壓下蒸餾去除溶劑。藉由矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化殘渣，獲得標題化合物(80 mg)。 ESI-MS: m/z 573.18 [M+1]+ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.76 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.84 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.64-7.61 (m, 3H), 7.44 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.12 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.56 (s, 2H), 4.14 (s, 2H), 3.32-3.22 (m, 2H), 3.00 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.00 (s, 3H), 1.58 (s, 3H), 1.37 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 0.98 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
[製造例17-1] 1-甲氧基辛烷-2,4-二酮 [化103] 於室溫下對2-甲氧基乙酸甲酯(5.0 g，48.1 mmol)及甲苯(50 mL)之混合物添加己烷-2-酮(3.0 mL，24.0 mmol)及乙醇鈉(1.8 g，26.4 mmol)，將反應混合物於室溫下攪拌16小時。對反應混合物添加冰水，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層用飽和鹽水洗淨，經硫酸鈉乾燥，於減壓下蒸餾去除溶劑。藉由矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化殘渣，獲得標題化合物(2 g)。 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 15.26 (s, 1H), 5.78 (s, 1H), 3.99 (s, 2H), 3.43 (s, 3H), 2.32 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.64-1.57 (m, 2H), 1.41-1.29 (m, 2H), 0.94-0.92 (t, J = 13.2 Hz, 3H).
[製造例17-2] 5-丁基-3-(甲氧基甲基)-1H-吡唑 [化104] 於室溫下對1-甲氧基辛烷-2,4-二酮(2.0 g，11.6 mmol)及乙醇(10 mL)之混合物添加肼一水合物(837 mg，17.4 mmol)，將反應混合物於80℃下攪拌1小時。使反應混合物成為室溫，於減壓下蒸餾去除溶劑，獲得標題化合物(1.8 g)。 ESI-MS: m/z 169.2 [M+1]+
[製造例17-3] 1-(4-溴-3-(乙氧基甲基)苄基)-5-丁基-3-(甲氧基甲基)-1H-吡唑 [化105] 於0℃下對5-丁基-3-(甲氧基甲基)-1H-吡唑(1.0 g，5.95 mmol)與DMF(5 mL)之混合物緩慢添加60%氫化鈉(357 mg，8.93 mmol)，於相同溫度下攪拌30分鐘。對反應混合物緩慢添加1-溴-4-(溴甲基)-2-(乙氧基甲基)苯(2.3 g，7.74 mmol)，於室溫下攪拌16小時。對反應混合物添加冰水，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層用飽和鹽水洗淨，經硫酸鈉乾燥，於減壓下蒸餾去除溶劑。藉由矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)純化殘渣，獲得標題化合物(0.8 g)。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) (Desired): δ 7.46 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 6.8 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.16 (s, 1H), 5.30 (s, 2H), 4.53 (s, 2H) ,4.48 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.60 (q, J = 14.0 Hz, 2H), 3.43 (s, 3H), 2.50 (t, J = 15.6 Hz, 2H), 1.59 - 1.53 (m, 2H), 1.41-1.35 (m, 2H), 1.33-1.26 (m, 3H), 0.90 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
[製造例17-4] 5-丁基-1-(3-(乙氧基甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苄基)-3-(甲氧基甲基)-1H-吡唑 [化106] 於氬氣氛圍下，對1-(4-溴-3-(乙氧基甲基)苄基)-5-丁基-3-(甲氧基甲基)-1H-吡唑(250 mg，0.634 mmol)、雙(頻那醇酯)二硼烷(242 mg，0.951 mmol)、乙酸鉀(186 mg，1.90 mmol)及1,4-二㗁烷(10 mL)之混合物添加[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀(II)-二氯甲烷加成物(52 mg，0.063 mmol)，於微波照射下，將反應混合物於120℃下攪拌1小時。使反應混合物成為室溫，添加冰水，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層用飽和鹽水洗淨，經硫酸鈉乾燥，於減壓下蒸餾去除溶劑。藉由矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)純化殘渣，獲得標題化合物(200 mg)。 ESI-MS: m/z 443.15[M+1]+
[製造例17-5] 2-(4-((5-丁基-3-(甲氧基甲基)-1H-吡唑-1-基)甲基)-2-(乙氧基甲基)苯基)-N-(3,4-二甲基異㗁唑-5-基)-N-(甲氧基甲基)吡啶-3-磺醯胺 [化107] 於氬氣氛圍下，對5-丁基-1-(3-(乙氧基甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苄基)-3-(甲氧基甲基)-1H-吡唑(800 mg，1.81 mmol)、2-氯-N-(3,4-二甲基異㗁唑-5-基)-N-(甲氧基甲基)吡啶-3-磺醯胺(719 mg，2.17 mmol)、碳酸銫(1.76 g，5.43 mmol)、1,4-二㗁烷(5 mL)及水(1 mL)之混合物添加四(三苯基膦)鈀(0)(209 mg，0.180 mmol)，於微波照射下，將反應混合物於120℃下攪拌1小時。使反應混合物成為室溫，添加冰水，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層用飽和鹽水洗淨，經硫酸鈉乾燥，於減壓下蒸餾去除溶劑。藉由矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)純化殘渣，獲得標題化合物(0.5 g)。 ESI-MS: m/z 612.37[M+1]+
[實施例17] 2-(4-((5-丁基-3-(甲氧基甲基)-1H-吡唑-1-基)甲基)-2-(乙氧基甲基)苯基)-N-(3,4-二甲基異㗁唑-5-基)吡啶-3-磺醯胺 [化108] 於0℃下對2-(4-((5-丁基-3-(甲氧基甲基)-1H-吡唑-1-基)甲基)-2-(乙氧基甲基)苯基)-N-(3,4-二甲基異㗁唑-5-基)-N-(甲氧基甲基)吡啶-3-磺醯胺(500 mg，0.818 mmol)及甲醇(5 mL)之混合物添加50%硫酸(3 mL)，將反應混合物於70℃下攪拌3小時。使反應混合物成為室溫，於減壓下蒸餾去除溶劑。對殘渣添加碳酸氫鈉水溶液，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層用飽和鹽水洗淨，經硫酸鈉乾燥，於減壓下蒸餾去除溶劑。藉由高效液相層析法(Luna C8(250×50 mm)10 μm，0.1%甲酸水溶液/乙腈)純化殘渣，獲得標題化合物(79 mg)。 ESI-MS: m/z 568.36[M+1]+ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ11.20 (s, 1H), 8.84 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 8.39 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 8.0, 4.4 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.90 (s, 2H), 6.10 (s, 1H), 5.34 (s, 2H), 4.31 (s, 2H), 4.08 (bs, 2H), 3.24 (s, 3H), 3.20-3.15 (m, 2H), 2.56 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.07 (s, 3H), 1.63 (s, 3H), 1.52-1.48 (m, 2H), 1.36-1.27 (m, 2H), 0.93 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 0.86 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
[製造例18-1] 4-(疊氮基甲基)-1-溴-2-(乙氧基甲基)苯 [化109] 將1-溴-4-(溴甲基)-2-(乙氧基甲基)苯(1.1 g，3.57 mmol)、疊氮化鈉(0.69 g，10.7 mmol)、丙酮(5 mL)及水(5 mL)之混合物於室溫下攪拌2小時。對反應混合物添加冰水，於減壓下蒸餾去除溶劑。對殘渣添加水，利用乙酸乙酯進行萃取，於減壓下蒸餾有機層而去除溶劑。藉由矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)純化殘渣，獲得標題化合物(0.8 g)。 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.54 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 2.0, 8.0 Hz, 1H), 4.56 (s, 2H), 4.32 (s, 2H), 3.67-3.61 (m, 2H), 1.30 (t, J = 14 Hz, 3H).
[製造例18-2] 1-(4-溴-3-(乙氧基甲基)苄基)-5-丁基-1H-1,2,3-三唑 [化110] 將4-(疊氮基甲基)-1-溴-2-(乙氧基甲基)苯(3.0 g，11.1 mmol)、己-1-炔(0.91 g，11.1 mmol)、第三丁醇(15 mL)及水(15 mL)之混合物於150℃下攪拌12小時。使反應混合物成為室溫，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層用飽和鹽水洗淨，於減壓下蒸餾去除溶劑。藉由矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)純化殘渣，獲得標題化合物(1.0 g)。 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.50 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.88 (dd, J = 8.4 Hz, 1H), 5.47 (s, 2H), 4.53 (s, 2H), 3.62 (q, J = 14.0 Hz, 2H), 2.50 (t, J = 15.2 Hz, 2H), 1.59-1.54 (m, 2H), 1.53-1.51 (m, 2H), 1.35-1.27 (m, 3H), 0.90 (t, J = 14.8 Hz, 3H).
[製造例18-3] 5-丁基-1-(3-(乙氧基甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苄基)-1H-1,2,3-三唑 [化111] 於氬氣氛圍下，對1-(4-溴-3-(乙氧基甲基)苄基)-5-丁基-1H-1,2,3-三唑(1.3 g，3.69 mmol)、雙(頻那醇酯)二硼烷(1.4 g，5.53 mmol)、乙酸鉀(1.09 g，11.1 mmol)及1,4-二㗁烷(13 mL)之混合物添加[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀(II)-二氯甲烷加成物(301 mg，0.369 mmol)，將反應混合物於100℃下攪拌12小時。使反應混合物成為室溫，添加水，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層用飽和鹽水洗淨，經硫酸鈉乾燥，於減壓下蒸餾去除溶劑，獲得標題化合物(0.6 g)。 ESI-MS: m/z 400.3[M+1]+
[製造例18-4] 2-(4-((5-丁基-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-2-(乙氧基甲基)苯基)-N-(3,4-二甲基異㗁唑-5-基)-N-(甲氧基甲基)吡啶-3-磺醯胺 [化112] 於氬氣氛圍下，對5-丁基-1-(3-(乙氧基甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苄基)-1H-1,2,3-三唑(0.43 g，1.08 mmol)、2-氯-N-(3,4-二甲基異㗁唑-5-基)-N-(甲氧基甲基)吡啶-3-磺醯胺(0.30 g，0.91 mmol)、碳酸銫(0.37 g，2.71 mmol)、1,4-二㗁烷(4.5 mL)及水(0.5 mL)之混合物添加[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀(II)-二氯甲烷加成物(73 mg，0.09 mmol)，將反應混合物於100℃下攪拌12小時。使反應混合物成為室溫，添加水，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層用飽和鹽水洗淨，經硫酸鈉乾燥，於減壓下蒸餾去除溶劑，獲得標題化合物(0.35 g)。 ESI-MS: m/z 569.33[M+1]+
[實施例18] 2-(4-((5-丁基-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-2-(乙氧基甲基)苯基)-N-(3,4-二甲基異㗁唑-5-基)吡啶-3-磺醯胺 [化113] 將2-(4-((5-丁基-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-2-(乙氧基甲基)苯基)-N-(3,4-二甲基異㗁唑-5-基)-N-(甲氧基甲基)吡啶-3-磺醯胺(0.35 g)及三氟乙酸(2 mL)之混合物於60℃下攪拌2小時。使反應混合物成為室溫，添加冰水及飽和碳酸氫鈉水溶液，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層用飽和鹽水洗淨，於減壓下蒸餾去除溶劑。藉由矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)及高效液相層析法(Luna C8(250×50 mm)10 μm，0.1%甲酸水溶液/乙腈/甲醇)純化殘渣，獲得標題化合物(8.5 mg)。 ESI-MS: m/z 525.33[M+1]+ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.25 (s, 1H), 8.83 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.71-7.68 (m, 1H), 7.60-7.54 (m, 1H), 7.24-7.22 (m, 1H), 7.00-6.94 (m, 2H), 5.65 (s, 2H), 4.08 (s, 2H), 3.22-3.16 (m, 2H), 2.63-2.59 (m, 2H), 2.06 (s, 3H), 1.61 (s, 3H), 1.54-1.47 (m, 2H), 1.33-1.24 (m, 2H), 0.95 (t, J = 14 Hz, 3H), 0.86 (t, J = 14.8 Hz, 3H).
[製造例19-1] 1-(4-溴-3-(甲氧基甲基)苄基)-3,5-二丁基-1H-1,2,4-三唑 [化114] 於1-溴-4-(溴甲基)-2-(甲氧基甲基)苯(0.60 g，2.0 mmol)及3,5-二丁基-1H-1,2,4-三唑(0.55 g，3.1 mmol)之二甲基甲醯胺(10 mL)攪拌溶液中添加碳酸鉀(0.85 g，6.12 mmol)。將反應混合物於70℃下加熱16小時，對反應混合物添加冰水，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層用飽和鹽水洗淨，經硫酸鈉乾燥，於減壓下蒸餾去除溶劑。藉由矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)純化殘渣，獲得標題化合物(0.45 g)。 ESI-MS: m/z 394.35 [M+1]+
[製造例19-2] 3,5-二丁基-1-(3-(甲氧基甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苄基)-1H-1,2,4-三唑 [化115] 於氬氣氛圍下，於1-(4-溴-3-(甲氧基甲基)苄基)-3,5-二丁基-1H-1,2,4-三唑(0.45 g，1.1 mmol)及雙(頻那醇酯)二硼烷(0.72 g，2.8 mmol)之1,4-二㗁烷(10 mL)攪拌溶液中添加乙酸鉀(0.33 g，3.4 mmol)。對反應混合物添加[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]鈀(II)(0.04 g，0.06 mmol)，於100℃下加熱12小時。將反應混合物用水稀釋後，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層用飽和鹽水洗淨，經硫酸鈉乾燥，於減壓下蒸餾去除溶劑。藉由矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)純化殘渣，獲得標題化合物(0.25 g)。 ESI-MS: m/z 441.90 [M+1]+
[製造例19-3] 2-(4-((3,5-二丁基-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)-2-(甲氧基甲基)苯基)-N-(3,4-二甲基異㗁唑-5-基)-N-(甲氧基甲基)吡啶-3-磺醯胺 [化116] 於室溫下，於3,5-二丁基-1-(3-(甲氧基甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苄基)-1H-1,2,4-三唑(0.25 g，0.56mol)及2-氯-N-(3,4-二甲基異㗁唑-5-基)-N-(甲氧基甲基)吡啶-3-磺醯胺(0.22 g，0.68 mmol)之乙腈/水(3.5 mL，6：1)攪拌溶液中添加碳酸鉀(0.15 g，1.1 mmol)。於氬氣氛圍下，於上述懸浮液中添加四(三苯基膦)鈀(0.03 g，0.028 mmol)，將反應混合物於85℃下加熱12小時。使反應混合物成為室溫，利用矽藻土進行過濾，於減壓下蒸餾濾液而去除溶劑。藉由矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)純化殘渣，獲得標題化合物(0.20 g)。 ESI-MS: m/z 611.25 [M+1]+
[實施例19] 2-(4-((3,5-二丁基-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)-2-(甲氧基甲基)苯基)-N-(3,4-二甲基異㗁唑-5-基)吡啶-3-磺醯胺 [化117] 於室溫下，於2-(4-((3,5-二丁基-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)-2-(甲氧基甲基)苯基)-N-(3,4-二甲基異㗁唑-5-基)-N-(甲氧基甲基)吡啶-3-磺醯胺(0.20 g，0.32 mmol)之甲醇(5 mL)攪拌溶液中添加6 mol/L鹽酸(5 mL)。將反應混合物於60℃下攪拌16小時後，使其成為室溫，於減壓下濃縮。對殘渣添加飽和碳酸氫鈉水溶液，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層用飽和鹽水洗淨，經硫酸鈉乾燥後，於減壓下濃縮。藉由高效液相層析法(Sunfire C18(21×250 mm，10 μm)5 mM乙酸銨水溶液/乙腈)純化殘渣，獲得標題化合物(44 mg)。 ESI-MS: m/z 567.35 [M+1]+ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.25 (br, s, 1H), 8.81 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.39 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.70-7.67 (m, 1H), 7.24 (s, 1H), 6.99 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.35 (s, 2H), 4.00 (s, 2H), 3.05 (s, 3H), 2.71-2.61 (m, 2H), 2.57-2.53 (m, 2H), 2.05 (s, 3H), 1.65-1.53 (m, 7H), 1.35-1.25 (m, 4H), 0.90-0.84 (m, 6H).
[實施例20] N-(4-氯-3-甲基異㗁唑-5-基)-2-(4-((3,5-二丁基-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)-2-(乙氧基甲基)苯基)吡啶-3-磺醯胺 [化118] 於氬氣氛圍下，於室溫下，於2-氯-N-(4-氯-3-甲基異㗁唑-5-基)-N-(甲氧基甲基)吡啶-3-磺醯胺(0.17 g，0.5 mmol)及3,5-二丁基-1-(3-(乙氧基甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苄基)-1H-1,2,4-三唑(0.25 g，0.55 mol)之乙腈/水(3.5 mL，6：1)攪拌溶液中添加碳酸鈉(0.16 g，1.5 mmol)。對反應混合物添加四(三苯基膦)鈀(0.028 g，0.025 mmol)，將所獲得之反應混合物於85℃下加熱12小時。使反應混合物成為室溫，於減壓下蒸餾去除溶劑。藉由高效液相層析法(Sunfire C18(21×250 mm，10 μm)5 mM乙酸銨水溶液/乙腈)純化殘渣，獲得標題化合物(8 mg)。 ESI-MS: m/z 601.23 [M+1]+ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.65 (d, J = 4.4, 1H), 8.38 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 8.0, 4.8 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.11 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.40 (s, 2H), 4.05 (s, 2H), 3.20 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.81 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.61 (m, 2H), 1.98 (s, 3H), 1.64-1.59 (m, 4H), 1.37-1.30 (m, 4H), 0.98 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 0.90-0.89 (m, 6H).
[製造例21-1] N-(2-環丙基硫乙醯基(ethanethioyl))戊醯胺 [化119] 將戊酸(1.43 mL，13.0 mmol)、丙基膦酸酐(15.0 mL)及環丙烷硫代碳醯胺(1.50 g，13.0 mmol)之混合物於90℃下攪拌2小時。使反應混合物成為室溫，添加碳酸氫鈉水溶液，利用乙酸乙酯進行萃取。於減壓下濃縮有機層，藉由矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)純化殘渣，獲得標題化合物(0.70 g)。 ESI-MS: m/z 200.17 [M+1]+
[製造例21-2] 2-(4-溴-3-(乙氧基甲基)苄基)肼-1-羧酸第三丁酯 [化120] 於冰浴冷卻下，於1-溴-4-(溴甲基)-2-(乙氧基甲基)苯(5.0 g，16 mmol)之乙醇(50 mL)攪拌溶液中添加碳酸鉀(4.48 g，32.4 mmol)及肼羧酸第三丁酯(6.42 g，48.6 mmol)。將反應混合物於60℃下加熱2小時後，使其成為室溫，添加水，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層用飽和鹽水洗淨，經硫酸鈉乾燥後，於減壓下蒸餾去除溶劑。藉由矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)純化殘渣，獲得標題化合物(3.7 g)。 ESI-MS: m/z 359.19 [M+1]+
[製造例21-3] (4-溴-3-(乙氧基甲基)苄基)肼-2,2,2-三氟乙酸酯 [化121] 於0℃下，於2-(4-溴-3-(乙氧基甲基)苄基)肼-1-羧酸第三丁酯(8.0 g，22 mmol)之二氯甲烷(100 mL)攪拌溶液中添加三氟乙酸(20 mL)，於室溫下攪拌4小時。於減壓下濃縮反應混合物，將殘渣用二乙醚洗淨後，於減壓下乾燥，獲得標題化合物(7.2 g)，不進行純化而用於下一步驟。 ESI-MS: m/z 259.18 [M+1]+
[製造例21-4] 1-(4-溴-3-(乙氧基甲基)苄基)-5-丁基-3-(環丙基甲基)-1H-1,2,4-三唑 [化122] 於氮氣氛圍下，於上述獲得之粗製之(4-溴-3-(乙氧基甲基)苄基)肼-2,2,2-三氟乙酸酯(1.62 g)之乙酸(1.0 mL)及1,4-二㗁烷(1.0 mL)攪拌溶液中添加N-(2-環丙基硫乙醯基)戊醯胺(0.70 g，3.5 mmol)及乙酸鈉(0.72 g，8.8 mmol)，於80℃下攪拌3小時。使反應混合物成為室溫，添加水，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層用飽和鹽水洗淨，經硫酸鈉乾燥，於減壓下蒸餾去除溶劑。藉由矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)純化殘渣，獲得標題化合物(0.25 g)。 ESI-MS: m/z 406.47 [M+1]+
[製造例21-5] 5-丁基-3-(環丙基甲基)-1-(3-丙氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苄基)-1H-1,2,4-三唑 [化123] 於氬氣氛圍下，於1-(4-溴-3-(乙氧基甲基)苄基)-5-丁基-3-(環丙基甲基)-1H-1,2,4-三唑(0.25 g，0.61 mmol)及雙(頻那醇酯)二硼烷(0.17 g，0.67 mmol)之4-二㗁烷(1.7 mL)攪拌溶液中添加乙酸鉀(0.18 g，1.9 mmol)、[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀(II)(0.045g，0.061 mmol)，將反應混合物於100℃下加熱16小時。使反應混合物成為室溫，利用矽藻土進行過濾，於減壓下蒸餾濾液而去除溶劑。藉由矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)純化殘渣，獲得標題化合物(0.12 g)。 ESI-MS: m/z 453.90 [M+1]+
[製造例21-6] 2-(4-((5-丁基-3-(環丙基甲基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)-2-(乙氧基甲基)苯基)-N-(3,4-二甲基異㗁唑-5-基)-N-(甲氧基甲基)吡啶-3-磺醯胺 [化124] 於氬氣氛圍下，於5-丁基-3-(環丙基甲基)-1-(3-丙氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苄基)-1H-1,2,4-三唑(0.12 g，0.26 mmol)及2-氯-N-(3,4-二甲基異㗁唑-5-基)-N-(甲氧基甲基)吡啶-3-磺醯胺(0.10 g，0.32 mmol)之1,4-二㗁烷(2.0 mL)及水(0.5 mL)溶液中添加碳酸鉀(0.11 g，0.794 mmol)、[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀(II)-二氯甲烷複合物(0.02 g，0.02 mmol)。將反應混合物於90℃下加熱16小時，冷卻至室溫後，利用矽藻土進行過濾，於減壓下濃縮濾液，獲得標題化合物(0.15 g)。單離之化合物不進行純化而用於下一反應。 ESI-MS: m/z 623.85 [M+1]+
[實施例21] 2-(4-((5-丁基-3-(環丙基甲基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)-2-(乙氧基甲基)苯基)-N-(3,4-二甲基異㗁唑-5-基)吡啶-3-磺醯胺 [化125] 使上述獲得之2-(4-((5-丁基-3-(環丙基甲基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)-2-(乙氧基甲基)苯基)-N-(3,4-二甲基異㗁唑-5-基)-N-(甲氧基甲基)吡啶-3-磺醯胺(0.15 g)溶解於甲醇(1.5 mL)，於0℃下添加6 mol/L鹽酸(1.5 mL)，將反應混合物於60℃下攪拌4小時。使反應混合物成為室溫，於減壓下蒸餾去除溶劑。藉由高效液相層析法(XBRIDGE C8(19×250 mm，5 μm)5 mM乙酸銨水溶液/乙腈)純化殘渣，獲得標題化合物(9 mg)。 ESI-MS: m/z 579.40 [M+1]+ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.17 (br, s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.36 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.00-6.96 (m, 2H), 5.36 (s, 2H), 4.06 (s, 2H), 3.19 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 2.72-2.66 (m, 2H), 2.47-2.45 (m, 2H), 2.01 (s, 3H), 1.63-1.55 (m, 5H), 1.35-1.29 (m, 2H), 1.06-1.02 (m, 1H), 0.96 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 0.86 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.44-0.40 (m, 2H), 0.18-0.14 (m, 2H).
[製造例22-1] 5-丁基-3-丙氧基-1H-1,2,4-三唑 [化126] 於氮氣氛圍下，於5-丁基-1,3,4-㗁二唑-2-胺(0.50g，3.54 mmol)之1-丙醇(10 mL)攪拌溶液中添加氫氧化鉀(0.39g，7.08 mmol)，於100℃下攪拌12小時。使反應混合物成為室溫，添加水，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層用飽和鹽水洗淨，經硫酸鈉乾燥，於減壓下蒸餾去除溶劑，獲得目標化合物(0.50 g)。不進行純化而用於下一步驟。 ESI-MS: m/z 184.18 [M+1]+
[製造例22-2] 1-(4-溴-3-(乙氧基甲基)苄基)-5-丁基-3-丙氧基-1H-1,2,4-三唑 [化127] 1-(4-溴-3-(乙氧基甲基)苄基)-3-丁基-5-丙氧基-1H-1,2,4-三唑 [化128] 於氮氣氛圍下，於5-丁基-3-丙氧基-1H-1,2,4-三唑(0.50g，2.73 mmol)與1-溴-4-(溴甲基)-2-(乙氧基甲基)苯(1.68 g)之二甲基甲醯胺(10 mL)攪拌溶液中添加碳酸鉀(1.13g，8.19 mmol)，將反應混合物於70℃下加熱16小時。使反應混合物成為室溫，添加冰水，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層用飽和鹽水洗淨，經硫酸鈉乾燥，於減壓下蒸餾去除溶劑。藉由矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)純化殘渣，獲得1-(4-溴-3-(乙氧基甲基)苄基)-5-丁基-3-丙氧基-1H-1,2,4-三唑(0.35 g)及1-(4-溴-3-(乙氧基甲基)苄基)-3-丁基-5-丙氧基-1H-1,2,4-三唑(0.20 g)。 1-(4-溴-3-(乙氧基甲基)苄基)-5-丁基-3-丙氧基-1H-1,2,4-三唑 ESI-MS: m/z 410.10 [M+1]+ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.59 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.07 (dd, J = 8.4 Hz, 2.4 Hz, 1H), 5.22 (s, 2H), 4.46 (s, 2H), 4.06 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.53 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.65 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.70-1.65 (m, 2H), 1.56-1.49 (m, 2H), 1.31-1.24 (m, 2H), 1.16 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.92 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.83 (t, J = 7.2 Hz, 3H). 1-(4-溴-3-(乙氧基甲基)苄基)-3-丁基-5-丙氧基-1H-1,2,4-三唑 ESI-MS: m/z 410.05 [M+1]+ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.58 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 8.4 Hz, 2.4 Hz, 1H), 5.03 (s, 2H), 4.45 (s, 2H), 4.28 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.53 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.42 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.73-1.66 (m, 2H), 1.60-1.52 (m, 2H), 1.33-1.23 (m, 2H), 1.18 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.92-0.85 (m, 6H).
[製造例22-3] 5-丁基-1-(3-(乙氧基甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苄基)-3-丙氧基-1H-1,2,4-三唑 [化129] 於氬氣氛圍下，於1-(4-溴-3-(乙氧基甲基)苄基)-5-丁基-3-丙氧基-1H-1,2,4-三唑(0.20g，0.49 mmol)與雙(頻那醇酯)二硼烷(0.25g，0.97 mmol)之1,4-二㗁烷(10 mL)攪拌溶液中添加乙酸鉀(0.14 g，1.46 mmol)、[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀(II)-二氯甲烷複合物(0.020 g，0.024 mmol)，將反應混合物於90℃下加熱6小時。使反應混合物成為室溫，利用矽藻土進行過濾，於減壓下蒸餾濾液而去除溶劑，獲得標題化合物(0.32 g)。不進行純化而用於下一步驟。 ESI-MS: m/z 457.90 [M+1]+
[製造例22-4] 2-(4-((5-丁基-3-丙氧基-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)-2-(乙氧基甲基)苯基)-N-(3,4-二甲基異㗁唑-5-基)-N-(甲氧基甲基)吡啶-3-磺醯胺 [化130] 於氬氣氛圍下，於上述獲得之粗製之5-丁基-1-(3-(乙氧基甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苄基)-3-丙氧基-1H-1,2,4-三唑(0.32g，0.70 mmol)及2-氯-N-(3,4-二甲基異㗁唑-5-基)-N-(甲氧基甲基)吡啶-3-磺醯胺(0.28 g，0.84 mmol)之1,4-二㗁烷(5 mL)及水(1 mL)攪拌溶液中添加碳酸鉀(0.29 g，2.10 mmol)、[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀(II)-二氯甲烷複合物(0.028 g，0.035 mmol)，將反應混合物於100℃下攪拌16小時。使反應混合物成為室溫後，於減壓下蒸餾去除溶劑，獲得標題化合物(0.40 g)。不進行純化而用於下一步驟。 ESI-MS: m/z 627.10 [M+1]+
[實施例22] 2-(4-((5-丁基-3-丙氧基-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)-2-(乙氧基甲基)苯基)-N-(3,4-二甲基異㗁唑-5-基)吡啶-3-磺醯胺 [化131] 於上述獲得之粗製之2-(4-((5-丁基-3-丙氧基-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)-2-(乙氧基甲基)苯基)-N-(3,4-二甲基異㗁唑-5-基)-N-(甲氧基甲基)吡啶-3-磺醯胺(0.35 g)之甲醇(3 mL)溶液中添加6 mol/L鹽酸(3.0 mL)，於室溫下攪拌6小時。於減壓下蒸餾去除溶劑後，藉由高效液相層析法(XBRIDGE C8(19×250 mm，5 μm)5 mM乙酸銨水溶液/乙腈)純化殘渣，獲得標題化合物(34 mg)。 ESI-MS: m/z 583.30 [M+1]+ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.20 (br, s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.36 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.01(s, 2H), 5.28 (s, 2H), 4.10-4.06 (m, 4H), 3.21 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 2.68 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 1.99 (s, 3H), 1.73-1.64 (m, 2H), 1.62-1.55 (m, 5H), 1.38-1.28 (m, 2H), 0.98 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.93 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.87 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
[製造例23-1] 3-丁基-1-(3-(乙氧基甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苄基)-5-丙氧基-1H-1,2,4-三唑 [化132] 於氬氣氛圍下，於1-(4-溴-3-(乙氧基甲基)苄基)-3-丁基-5-丙氧基-1H-1,2,4-三唑(0.15 g，0.36 mmol)與雙(頻那醇酯)二硼烷(0.73 g，0.73 mmol)之1,4-二㗁烷(8.0 mL)溶液中添加乙酸鉀(0.18 g，1.1 mmol)、[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀(II)-二氯甲烷複合物(0.014 g，0.018 mmol)，將反應混合物於80℃下加熱16小時。使反應混合物成為室溫後，於減壓下蒸餾去除溶劑，獲得標題化合物(0.30 g)，用於下一步驟。 ESI-MS: m/z 458.22 [M+1]+
[製造例23-2] 2-(4-((3-丁基-5-丙氧基-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)-2-(乙氧基甲基)苯基)-N-(3,4-二甲基異㗁唑-5-基)-N-(甲氧基甲基)吡啶-3-磺醯胺 [化133] 於氮氣氛圍下，於上述獲得之粗製之3-丁基-1-(3-(乙氧基甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苄基)-5-丙氧基-1H-1,2,4-三唑(0.30 g)及2-氯-N-(3,4-二甲基異㗁唑-5-基)-N-(甲氧基甲基)吡啶-3-磺醯胺(0.20 g，0.60 mmol)之1,4-二㗁烷(5.0 mL)及水(1.0 mL)攪拌溶液中添加碳酸鉀(0.25 g，1.8 mmol)、[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀(II)-二氯甲烷複合物(0.049 g，0.06 mmol)，將反應混合物於100℃下攪拌15小時。使反應混合物成為室溫，添加冰水，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層用飽和鹽水洗淨，經硫酸鈉乾燥，於減壓下蒸餾去除溶劑，獲得標題化合物(0.35 g)，不進行純化而用於下一反應。 ESI-MS: m/z 627.21 [M+1]+
[實施例23] 2-(4-((3-丁基-5-丙氧基-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)-2-(乙氧基甲基)苯基)-N-(3,4-二甲基異㗁唑-5-基)吡啶-3-磺醯胺 [化134] 於上述獲得之粗製之2-(4-((3-丁基-5-丙氧基-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)-2-(乙氧基甲基)苯基)-N-(3,4-二甲基異㗁唑-5-基)-N-(甲氧基甲基)吡啶-3-磺醯胺(0.35 g)之二氯甲烷(7.0 mL)攪拌溶液中添加4 mol/L鹽酸之1,4-二㗁烷溶液(3.5 mL)，將反應混合物攪拌2小時。於減壓下蒸餾反應混合物而去除溶劑後，藉由高效液相層析法(X Select CSH C18(19×250 mm，5 μm)1 mM碳酸氫銨水溶液/乙腈)純化殘渣，獲得標題化合物(4.5 mg)。 ESI-MS: m/z 583.2 [M+1]+ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.23 (br s, 1H), 8.82 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 8.38 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.70-7.67 (m, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.05 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.08 (s, 2H), 4.32 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 4.07 (s, 2H), 3.22-3.17 (m, 2H), 2.49-2.40 (m, 2H), 2.06 (s, 3H), 1.75-1.70 (m, 2H), 1.60-1.54 (m, 5H), 1.36-1.26 (m, 2H), 0.97-0.94 (m, 6H), 0.91-0.85 (m, 3H).
[製造例24-1] 3-丁基-5-(1,1-二氟丙基)-4H-1,2,4-三唑 [化135] 於2,2-二氟丁酸乙酯(1.0 g，6.57 mmol)之乙醇(15 mL)攪拌溶液中緩慢添加肼水合物(0.16 mL，5.26 mmol)。將反應混合物於90℃下攪拌1小時後，冷卻至室溫，添加戊醯亞胺醯胺鹽酸鹽(0.99 g，7.23 mmol)及氫氧化鈉(0.29 g，7.23 mmol)，於90℃下攪拌16小時。使反應混合物成為室溫，添加飽和碳酸氫鈉冰水溶液，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層用鹽水洗淨，經硫酸鈉乾燥，於減壓下濃縮，獲得標題化合物(1.0 g)，不進行純化而用於下一步驟。 ESI-MS: m/z 204.00 [M+1]+
[製造例24-2] 1-(4-溴-3-(乙氧基甲基)苄基)-5-丁基-3-(1,1-二氟丙基)-1H-1,2,4-三唑 [化136] 於上述獲得之粗製之3-丁基-5-(1,1-二氟丙基)-4H-1,2,4-三唑(1.00 g)及1-溴-4-(溴甲基)-2-(乙氧基甲基)苯(1.80 g)之二甲基甲醯胺(20 mL)攪拌溶液中添加碳酸鉀(1.69 g，12.3 mmol)。將反應混合物於70℃下加熱16小時。添加冰水，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層用鹽水洗淨，經硫酸鈉乾燥後，於減壓下濃縮，藉由矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)純化殘渣，獲得標題化合物(0.70 g)。 ESI-MS: m/z 430.10 [M+1]+ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.08 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.46 (s, 2H), 4.45 (s, 2H), 3.51 (q, 7.2 Hz, 2H), 2.77 (t, J =7.6 Hz, 2H), 2.31-2.21 (m, 2H), 1.59-1.51 (m, 2H), 1.31-1.24 (m, 2H), 1.15 (t, J=7.2 Hz, 3H), 0.95 (t, J=7.6 Hz, 3H), 0.83 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
[製造例24-3] 5-丁基-3-(1,1-二氟丙基)-1-(3-(乙氧基甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苄基)-1H-1,2,4-三唑 [化137] 於氬氣氛圍下，於1-(4-溴-3-(乙氧基甲基)苄基)-5-丁基-3-(1,1-二氟丙基)-1H-1,2,4-三唑(0.40 g，0.93 mmol)與雙(頻那醇酯)二硼烷(0.35 g，1.4 mmol)之1,4-二㗁烷(10 mL)溶液中添加乙酸鉀(0.23 g，2.3 mmol)、[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀(II)(0.068 g，0.093 mmol)，將反應混合物於90℃下加熱3小時。使反應混合物成為室溫，利用矽藻土進行過濾，於減壓下蒸餾濾液而去除溶劑，獲得標題化合物(0.40 g)，不進行純化而用於下一步驟。 ESI-MS: m/z 477.85 [M+1]+
[製造例24-4] 2-(4-((5-丁基-3-(1,1-二氟丙基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)-2-(乙氧基甲基)苯基)-N-(3,4-二甲基異㗁唑-5-基)-N-(甲氧基甲基)吡啶-3-磺醯胺 [化138] 使上述獲得之粗製之5-丁基-3-(1,1-二氟丙基)-1-(3-(乙氧基甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苄基)-1H-1,2,4-三唑(0.40 g)及2-氯-N-(3,4-二甲基異㗁唑-5-基)-N-(甲氧基甲基)吡啶-3-磺醯胺(0.33 g，1.01 mmol)溶解於1,4-二㗁烷(10 mL)及水(1 mL)，添加碳酸鉀(0.29 g，2.1 mmol)。於氬氣氛圍下對反應混合物添加[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀(II)-二氯甲烷複合物(0.07 g，0.08 mmol)，於90℃下攪拌16小時。使反應混合物成為室溫，添加水，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層用飽和鹽水洗淨，經硫酸鈉乾燥，於減壓下蒸餾去除溶劑，獲得標題化合物(0.25 g)，不進行純化而用於下一步驟。 ESI-MS: m/z 647.45 [M+1]+
[實施例24] 2-(4-((5-丁基-3-(1,1-二氟丙基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)-2-(乙氧基甲基)苯基)-N-(3,4-二甲基異㗁唑-5-基)吡啶-3-磺醯胺 [化139] 於上述獲得之粗製之2-(4-((5-丁基-3-(1,1-二氟丙基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)-2-(乙氧基甲基)苯基)-N-(3,4-二甲基異㗁唑-5-基)-N-(甲氧基甲基)吡啶-3-磺醯胺(0.25 g，0.38 mmol)之甲醇(3 mL)攪拌溶液中添加6 mol/L鹽酸(3.0 mL)。將反應混合物於60℃下攪拌4小時後，使反應混合物成為室溫，於減壓下蒸餾去除溶劑後，藉由高效液相層析法(XBRIDGE C8(19×250 mm，5 μm)5 mM乙酸銨水溶液/乙腈)純化殘渣，獲得標題化合物(26 mg)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.30 (br, s, 1H), 8.83 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.41 (dd, J = 8.0,1.2 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 8.4, 4.8 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.04 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.52 (s, 2H), 4.07 (s, 2H), 3.19 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 2.79 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.34-2.24 (m, 2H), 2.06 (s, 3H), 1.63-1.56 (m, 5H), 1.36-1.31 (m, 2H), 0.99-0.94 (m, 6H), 0.86 (t, J = 7.6 Hz, 3H). ESI-MS: m/z 603.2 [M+1]+
[製造例25-1] 5-丁基-3-(1,1-二氟丁基)-1H-1,2,4-三唑 [化140] 於2,2-二氟戊酸乙酯(5.00 g，30.1 mmol)之乙醇(50 mL)攪拌溶液中緩慢添加肼水合物(1.17 mL，24.1 mmol)，於90℃下攪拌1小時。將反應混合物冷卻至室溫，添加戊醯亞胺醯胺鹽酸鹽(3.32 g，33.10 mmol)及氫氧化鈉(1.20 g，33.1 mmol)，於90℃下攪拌16小時。使反應混合物成為室溫，添加飽和碳酸氫鈉冰水溶液，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層用鹽水洗淨，經硫酸鈉乾燥，於減壓下濃縮，獲得標題化合物(3.8 g)，不進行純化而用於下一步驟。 ESI-MS: m/z 218.05 [M+1]+
[製造例25-2] 1-(4-溴-3-(乙氧基甲基)苄基)-5-丁基-3-(1,1-二氟丁基)-1H-1,2,4-三唑 [化141] 1-(4-溴-3-(乙氧基甲基)苄基)-3-丁基-5-(1,1-二氟丁基)-1H-1,2,4-三唑 [化142] 於氮氣氛圍下，於上述獲得之粗製之5-丁基-3-(1,1-二氟丁基)-1H-1,2,4-三唑(4.50 g)與1-溴-4-(溴甲基)-2-(乙氧基甲基)苯(6.38 g，20.71 mmol)之二甲基甲醯胺(45 mL)攪拌溶液中添加碳酸鉀(7.16 g，51.78 mmol)，將反應混合物於70℃下加熱16小時。使反應混合物成為室溫，添加冰水，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層用飽和鹽水洗淨，經硫酸鈉乾燥，於減壓下蒸餾去除溶劑。藉由矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)純化殘渣，獲得標題化合物1-(4-溴-3-(乙氧基甲基)苄基)-5-丁基-3-(1,1-二氟丁基)-1H-1,2,4-三唑(0.50 g)及1-(4-溴-3-(乙氧基甲基)苄基)-3-丁基-5-(1,1-二氟丁基)-1H-1,2,4-三唑(0.30 g)。 1-(4-溴-3-(乙氧基甲基)苄基)-5-丁基-3-(1,1-二氟丁基)-1H-1,2,4-三唑 ESI-MS: m/z 445.75 [M+1]+ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.08 (dd, J = 8.0 Hz, 1.6 Hz, 1H), 5.45 (s, 2H), 4.45 (s, 2H), 3.51 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.77 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.28-2.16 (m, 2H), 1.58-1.51 (m, 2H), 1.45-1.39 (m, 2H), 1.31-1.23 (m, 2H), 1.14 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 0.91 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 0.83 (t, J = 7.2 Hz, 3H). 1-(4-溴-3-(乙氧基甲基)苄基)-3-丁基-5-(1,1-二氟丁基)-1H-1,2,4-三唑 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.58 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.05 (dd, J = 8.0 Hz, 1.2 Hz, 1H), 5.47 (s, 2H), 4.43 (s, 2H), 3.51 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 2.61 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.39-2.26 (m, 2H), 1.65-1.57 (m, 2H), 1.51-1.42 (m, 2H), 1.35-1.26 (m, 2H), 1.44 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.93-0.88 (m, 6H). ESI-MS: m/z 445.95 [M+1]+
[製造例25-3] 5-丁基-3-(1,1-二氟丁基)-1-(3-(乙氧基甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苄基)-1H-1,2,4-三唑 [化143] 於氬氣氛圍下，於1-(4-溴-3-(乙氧基甲基)苄基)-5-丁基-3-(1,1-二氟丁基)-1H-1,2,4-三唑(0.50 g，1.13 mmol)與雙(頻那醇酯)二硼烷(0.34 g，1.35 mmol)之1,4-二㗁烷(15 mL)溶液中添加乙酸鉀(0.22 g，2.25 mmol)、[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀(II)-二氯甲烷複合物(0.045 g，0.056 mmol)，將反應混合物於90℃下加熱16小時。使反應混合物成為室溫，利用矽藻土進行過濾，於減壓下蒸餾濾液而去除溶劑，獲得標題化合物(0.60 g)，不進行純化而用於下一步驟。 ESI-MS: m/z 492.15 [M+1]+
[製造例25-4] 2-(4-((5-丁基-3-(1,1-二氟丁基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)-2-(乙氧基甲基)苯基)-N-(3,4-二甲基異㗁唑-5-基)-N-(甲氧基甲基)吡啶-3-磺醯胺 [化144] 於氬氣氛圍下，於上述獲得之粗製之5-丁基-3-(1,1-二氟丁基)-1-(3-(乙氧基甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苄基)-1H-1,2,4-三唑(0.55 g)及2-氯-N-(3,4-二甲基異㗁唑-5-基)-N-(甲氧基甲基)吡啶-3-磺醯胺(0.44 g，1.34 mmol)之1,4-二㗁烷(15 mL)及水(2.0 mL)攪拌溶液中添加碳酸鉀(0.30 g，2.24 mmol)、[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀(II)-二氯甲烷複合物(0.045 g，0.056 mmol)，將反應混合物於90℃下攪拌6小時。使反應混合物成為室溫，添加水，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層用飽和鹽水洗淨，經硫酸鈉乾燥，於減壓下蒸餾去除溶劑，獲得標題化合物(0.65 g)，不進行純化而用於下一步驟。 ESI-MS: m/z 661.0 [M+1]+
[實施例25] 2-(4-((5-丁基-3-(1,1-二氟丁基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)-2-(乙氧基甲基)苯基)-N-(3,4-二甲基異㗁唑-5-基)吡啶-3-磺醯胺 [化145] 於上述獲得之粗製之2-(4-((5-丁基-3-(1,1-二氟丁基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)-2-(乙氧基甲基)苯基)-N-(3,4-二甲基異㗁唑-5-基)-N-(甲氧基甲基)吡啶-3-磺醯胺(0.65 g)之甲醇(4.0 mL)攪拌溶液中添加6 mol/L鹽酸(2.0 mL)，將反應混合物於60℃下攪拌6小時。使反應混合物成為室溫，於減壓下蒸餾去除溶劑後，藉由高效液相層析法(XBRIDGE C8(19×250 mm，5 μm)5 mM乙酸銨水溶液/乙腈)純化殘渣，獲得標題化合物(90 mg)。 ESI-MS: m/z 617.50 [M+1]+ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.23 (br, s, 1H), 8.81 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.70-7.67 (m, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.06-7.03 (m, 1H), 6.97-6.94 (m, 1H), 5.52 (s, 2H), 4.07 (s, 2H), 3.19 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.79 (t J=7.6 Hz, 2H), 2.32-2.21 (m, 2H), 2.04 (s, 3H), 1.63-1.56 (m, 5H), 1.47-1.41 (m, 2H), 1.33-1.27 (m, 2H), 0.96-0.92 (m, 6H), 0.86 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
[製造例26-1] 1-(4-溴-3-(甲氧基甲基)苄基)-5-丁基-3-(1,1-二氟丁基)-1H-1,2,4-三唑 [化146] 於氮氣氛圍下，於5-丁基-3-(1,1-二氟丁基)-1H-1,2,4-三唑(2.0 g，9.21 mmol)及1-溴-4-(溴甲基)-2-(甲氧基甲基)苯(2.71 g，9.21 mmol)之二甲基甲醯胺(20 mL)攪拌溶液中添加碳酸鉀(3.18 g，23.0 mmol)，將反應混合物於70℃下加熱16小時。使反應混合物成為室溫，添加冰水，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層用飽和鹽水洗淨，經硫酸鈉乾燥，於減壓下蒸餾去除溶劑。藉由矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)純化殘渣，獲得標題化合物(0.60 g)。 ESI-MS: m/z 430.12 [M+1]+ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 7.62 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.30-7.29 (m, 1H), 7.09-7.06 (m, 1H)), 5.45 (s, 2H), 4.42 (s, 2H), 3.34 (t, J = 6.4 Hz, 3H), 2.78 (t, J = 3.6 Hz, 2H), 2.29-2.25 (m, 2H), 1.59-1.51 (m, 2H), 1.46-1.24 (m, 4H), 0.91 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 0.84 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
[製造例26-2] 5-丁基-3-(1,1-二氟丁基)-1-(3-(甲氧基甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苄基)-1H-1,2,4-三唑 [化147] 於氬氣氛圍下，於1-(4-溴-3-(甲氧基甲基)苄基)-5-丁基-3-(1,1-二氟丁基)-1H-1,2,4-三唑(0.60 g，1.4 mmol)與雙(頻那醇酯)二硼烷(0.42 g，1.67 mmol)之1,4-二㗁烷(10 mL)攪拌溶液中添加乙酸鉀(0.34 g，3.49 mmol)、[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀(II)-二氯甲烷複合物(0.06 g，0.07 mmol)，將反應混合物於100℃下加熱6小時。使反應混合物成為室溫，利用矽藻土進行過濾，於減壓下蒸餾濾液而去除溶劑，獲得標題化合物(0.56 g)，不進行純化而用於下一步驟。 ESI-MS: m/z 478.30 [M+1]+
[製造例26-3] 2-(4-((5-丁基-3-(1,1-二氟丁基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)-2-(甲氧基甲基)苯基)-N-(3,4-二甲基異㗁唑-5-基)-N-(甲氧基甲基)吡啶-3-磺醯胺 [化148] 於氬氣氛圍下，於室溫下，於上述獲得之粗製之5-丁基-3-(1,1-二氟丁基)-1-(3-(甲氧基甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苄基)-1H-1,2,4-三唑(0.50 g)及2-氯-N-(3,4-二甲基異㗁唑-5-基)-N-(甲氧基甲基)吡啶-3-磺醯胺(0.35 g，1.1 mmol)之1,4-二㗁烷(4.0 mL)及水(1.0 mL)攪拌溶液中添加碳酸鉀(0.36 g，2.7 mmol)及[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀(II)-二氯甲烷複合物(0.085 g，0.10 mmol)，將反應混合物於90℃下攪拌12小時。使反應混合物成為室溫，添加水，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層用飽和鹽水洗淨，經硫酸鈉乾燥，於減壓下蒸餾去除溶劑，獲得標題化合物(0.48 g)，不進行純化而用於下一步驟。 ESI-MS: m/z 647.27 [M+1]+
[實施例26] 2-(4-((5-丁基-3-(1,1-二氟丁基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)-2-(甲氧基甲基)苯基)-N-(3,4-二甲基異㗁唑-5-基)吡啶-3-磺醯胺 [化149] 於上述獲得之粗製之2-(4-((5-丁基-3-(1,1-二氟丁基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)-2-(甲氧基甲基)苯基)-N-(3,4-二甲基異㗁唑-5-基)-N-(甲氧基甲基)吡啶-3-磺醯胺(0.48 g)之甲醇(3.0 mL)攪拌溶液中添加6 mol/L鹽酸(3.0 mL)，將反應混合物於60℃下攪拌2小時。使反應混合物成為室溫，於減壓下蒸餾去除溶劑後，藉由高效液相層析法(XBRIDGE C8(19×250 mm，5 μm)5 mM乙酸銨水溶液/乙腈)純化殘渣，獲得標題化合物(33.0 mg)。 ESI-MS: m/z 603.25 [M+1]+ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 11.27 (br, s, 1H), 8.81 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 8.40-8.38 (m, 1H), 7.70-7.67 (m, 1H), 7.26 (s, 1H)), 7.03 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.51 (s, 2H), 4.09 (s, 2H), 3.12 (s, 3H), 2.79 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.29-2.19 (m, 2H), 2.04 (s, 3H), 1.63-1.55 (m, 5H), 1.48-1.32 (m, 4H), 0.94-0.84 (m, 6H).
[製造例27-1] 3-丁基-5-(1,1-二氟丁基)-1-(3-(乙氧基甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苄基)-1H-1,2,4-三唑 [化150] 於氬氣氛圍下，於1-(4-溴-3-(乙氧基甲基)苄基)-3-丁基-5-(1,1-二氟丁基)-1H-1,2,4-三唑(0.35 g，0.79 mmol)與雙(頻那醇酯)二硼烷(0.40 g，1.58 mmol)之1,4-二㗁烷(10 mL)溶液中添加乙酸鉀(0.19 g，2.0 mmol)及[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀(II)-二氯甲烷複合物(0.064 g，0.078 mmol)，將反應混合物於90℃下加熱4小時。使反應混合物成為室溫，經過矽藻土過濾後，於減壓下蒸餾濾液而去除溶劑，獲得標題化合物(0.60 g)，不進行純化而用於下一步驟。 ESI-MS: m/z 492.35 [M+1]+
[製造例27-2] 2-(4-((3-丁基-5-(1,1-二氟丁基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)-2-(乙氧基甲基)苯基)-N-(3,4-二甲基異㗁唑-5-基)-N-(甲氧基甲基)吡啶-3-磺醯胺 [化151] 使上述獲得之粗製之3-丁基-5-(1,1-二氟丁基)-1-(3-(乙氧基甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苄基)-1H-1,2,4-三唑(0.60 g)及2-氯-N-(3,4-二甲基異㗁唑-5-基)-N-(甲氧基甲基)吡啶-3-磺醯胺(0.40 g，1.22 mmol)溶解於1,4-二㗁烷(10.0 mL)及水(1.0 mL)，於氬氣氛圍下添加碳酸鉀(0.42 g，3.05 mmol)及[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀(II)-二氯甲烷複合物(0.099 g，0.12 mmol)，將反應混合物於90℃下攪拌16小時。使反應混合物成為室溫，添加水，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層用飽和鹽水洗淨，經硫酸鈉乾燥，於減壓下蒸餾去除溶劑，獲得標題化合物(0.50 g)，不進行純化而用於下一步驟。 ESI-MS: m/z 661.79 [M+1]+
[實施例27] 2-(4-((3-丁基-5-(1,1-二氟丁基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)-2-(乙氧基甲基)苯基)-N-(3,4-二甲基異㗁唑-5-基)吡啶-3-磺醯胺 [化152] 於上述獲得之粗製之2-(4-((3-丁基-5-(1,1-二氟丁基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)-2-(乙氧基甲基)苯基)-N-(3,4-二甲基異㗁唑-5-基)-N-(甲氧基甲基)吡啶-3-磺醯胺(0.50 g)之甲醇(6.0 mL)攪拌溶液中添加6 mol/L鹽酸(6.0 mL)，將反應混合物於60℃下攪拌4小時。使反應混合物成為室溫，於減壓下蒸餾去除溶劑後，藉由高效液相層析法(XBRIDGE C8(19×250 mm，5 μm)5 mM碳酸氫銨水溶液/乙腈)純化殘渣，獲得標題化合物(38 mg)。 ESI-MS: m/z 617.5 [M+1]+ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.30 (br, s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.36 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.03-6.94 (m, 2H), 5.52 (s, 2H), 4.05 (s, 2H), 3.19 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.65 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.42-2.33 (m, 2H), 2.00 (s, 3H), 1.68-1.45 (m, 7H), 1.37-1.28 (m, 2H), 0.98-0.92 (m, 6H), 0.88 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
[製造例28-1] 2-亞胺基-2-(2-戊醯肼)乙酸乙酯 [化153] 於氮氣氛圍下，於冰浴冷卻下，於2-胺基-2-側硫基乙酸乙酯(10 g，75 mmol)之二氯甲烷(80 mL)攪拌溶液中添加戊醯肼(14.4 g，124 mmol)，將反應混合物於室溫下攪拌16小時。對懸浮液進行過濾，加以乾燥，獲得標題化合物(8.0 g)。 ESI-MS: m/z 215.95 [M+1]+
[製造例28-2] 5-丁基-1H-1,2,4-三唑-3-羧酸乙酯 [化154] 將2-亞胺基-2-(2-戊醯肼)乙酸乙酯(8.00 g，37.3 mmol)之二苯醚(80 mL)攪拌溶液於210℃下加熱2小時。使反應混合物成為室溫，藉由矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)純化，獲得標題化合物(1.8 g)。 ESI-MS: m/z 198.10 [M+1]+
[製造例28-3] 1-(4-溴-3-(乙氧基甲基)苄基)-5-丁基-1H-1,2,4-三唑-3-羧酸乙酯 [化155] 於氬氣氛圍下，於5-丁基-1H-1,2,4-三唑-3-羧酸乙酯(1.80 g，9.13 mmol)與1-溴-4-(溴甲基)-2-(乙氧基甲基)苯(3.37 g，11.0 mmol)之二甲基甲醯胺(7 mL)攪拌溶液中添加碳酸鉀(3.78 g，27.4 mmol)，於70℃下攪拌16小時。使反應混合物成為室溫，添加冰水，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層用飽和鹽水洗淨，經硫酸鈉乾燥，於減壓下蒸餾去除溶劑。藉由矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)純化殘渣，獲得標題化合物(0.80 g)。 ESI-MS: m/z 423.80 [M+1]+ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 5.49 (s, 2H), 4.45 (s, 2H), 4.31-4.26 (m, 2H), 3.54-3.49 (m, 2H), 2.79 (t, J = 7.2 Hz, 2H). 1.60-1.50 (m, 2H), 1.33-1.24 (m, 5H), 1.15 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 0.84 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
[製造例28-4] 2-(1-(4-溴-3-(乙氧基甲基)苄基)-5-丁基-1H-1,2,4-三唑-3-基)丙烷-2-醇 [化156] 於氮氣氛圍下，於冰浴冷卻下，於1-(4-溴-3-(乙氧基甲基)苄基)-5-丁基-1H-1,2,4-三唑-3-羧酸乙酯(0.50 g，1.18 mmol)之四氫呋喃(8.0 mL)攪拌溶液中添加溴化甲基鎂(3.0 M二乙醚溶液，1.6 mL，4.9 mmol)。將反應混合物於室溫下攪拌6小時後，對反應混合物添加冰水，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層用飽和鹽水洗淨，經硫酸鈉乾燥，於減壓下蒸餾去除溶劑。藉由矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)純化殘渣，獲得標題化合物(0.24 g)。 ESI-MS: m/z 410.10 [M+1]+
[製造例28-5] 2-(5-丁基-1-(3-(乙氧基甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苄基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)丙烷-2-醇 [化157] 於氬氣氛圍下，於2-(1-(4-溴-3-(乙氧基甲基)苄基)-5-丁基-1H-1,2,4-三唑-3-基)丙烷-2-醇(0.24 g，0.58 mmol)與雙(頻那醇酯)二硼烷(0.18 g，0.70 mmol)之1,4-二㗁烷(3.0 mL)溶液中添加乙酸鉀(0.11 g，1.2 mmol)及[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀(II)-二氯甲烷複合物(0.023 g，0.03 mmol)，將反應混合物於80℃下加熱6小時。使反應混合物成為室溫，經過矽藻土過濾後，於減壓下蒸餾濾液而去除溶劑，獲得標題化合物(0.30 g)，不進行純化而用於下一步驟。 ESI-MS: m/z 458.15 [M+1]+
[製造例28-6] 2-(4-((5-丁基-3-(2-羥基丙烷-2-基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)-2-(乙氧基甲基)苯基)-N-(3,4-二甲基異㗁唑-5-基)-N-(甲氧基甲基)吡啶-3-磺醯胺 [化158] 於氬氣氛圍下，於上述獲得之粗製之2-(5-丁基-1-(3-(乙氧基甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苄基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)丙烷-2-醇(0.30 g)與2-氯-N-(3,4-二甲基異㗁唑-5-基)-N-(甲氧基甲基)吡啶-3-磺醯胺(0.22 g，0.66 mmol)之1,4-二㗁烷(2.3 mL)與水(0.7 mL)攪拌溶液中添加碳酸鉀(0.18 g，1.3 mmol)及[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀(II)-二氯甲烷複合物(0.030 g，0.032 mmol)，將反應混合物於100℃下攪拌16小時。使反應混合物成為室溫，添加冰水，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層用飽和鹽水洗淨，經硫酸鈉乾燥，於減壓下蒸餾去除溶劑，獲得標題化合物(0.30 g)，不進行純化而用於下一步驟。 ESI-MS: m/z 627.25 [M+1]+
[實施例28] 2-(4-((5-丁基-3-(2-羥基丙烷-2-基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)-2-(乙氧基甲基)苯基)-N-(3,4-二甲基異㗁唑-5-基)吡啶-3-磺醯胺 [化159] 於上述獲得之粗製之2-(4-((5-丁基-3-(2-羥基丙烷-2-基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)-2-(乙氧基甲基)苯基)-N-(3,4-二甲基異㗁唑-5-基)-N-(甲氧基甲基)吡啶-3-磺醯胺(0.30 g)之甲醇(3.0 mL)攪拌溶液中添加6 mol/L鹽酸(3.0 mL)，將反應混合物於室溫下攪拌16小時。於減壓下蒸餾反應混合物而去除溶劑後，藉由高效液相層析法(XBRIDGE C8(19×250 mm，5 μm)5 mM乙酸銨水溶液/乙腈)純化殘渣，獲得標題化合物(32.0 mg)。 ESI-MS: m/z 583.5 [M+1]+ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.24 (br, s, 1H), 8.76 (bs, 1H), 8.36 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.63 (bs, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.02-6.97 (m, 2H), 5.39 (s, 2H), 4.94 (bs, 1H), 4.07 (s, 2H), 3.22-3.17 (m, 2H), 2.72 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.02 (s, 3H), 1.63-1.56 (m, 5H), 1.45 (s, 6H), 1.36-1.29 (m, 2H), 0.96 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 0.87 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
[實施例29] N-(4-氯-3-甲基異㗁唑-5-基)-2-(4-((3,5-二丁基-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)-2-(甲氧基甲基)苯基)吡啶-3-磺醯胺 [化160] 於氬氣氛圍下，於室溫下，於2-氯-N-(4-氯-3-甲基異㗁唑-5-基)-N-(甲氧基甲基)吡啶-3-磺醯胺(0.38 g，1.09 mmol)及3,5-二丁基-1-(3-(甲氧基甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苄基)-1H-1,2,4-三唑(0.40 g，0.90 mmol)之乙腈/水(7 mL，6：1)之混合物中添加碳酸鉀(0.37 g，2.72 mmol)及[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀(II)-二氯甲烷複合物(0.037 g，0.045 mmol)，於100℃下加熱16小時。使反應混合物成為室溫，於減壓下蒸餾去除溶劑後，藉由高效液相層析法(Sunfire C18(21×250 mm，10 μm)5 mM乙酸銨水溶液/乙腈)純化殘渣，獲得標題化合物(63 mg)。 ESI-MS: m/z 587.25 [M+1]+ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8.62 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 8.36 (dd, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.52-7.49 (m, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.10 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.37 (s, 2H), 4.00 (s, 2H), 3.07 (s, 3H), 2.77 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.58 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.96 (s, 3H), 1.66-1.57 (m, 4H), 1.38-1.27 (m, 4H), 0.90-0.86 (m, 6H).
[製造例30-1] 4-溴-3-甲基異㗁唑-5-胺 [化161] 於氮氣氛圍下，於冰浴冷卻下，於3-甲基異㗁唑-5-胺(2.0 g，20 mmol)之氯仿(40 mL)溶液中添加N-溴丁二醯亞胺(3.63 g，20.4 mmol)，攪拌30分鐘。升溫至室溫，攪拌2小時後，對反應混合物添加飽和硫代硫酸鈉水溶液，利用二氯甲烷進行萃取。將有機層用飽和鹽水洗淨，經硫酸鈉乾燥後，於減壓下濃縮，獲得標題化合物(2.0 g)，不進行純化而用於下一步驟。 ESI-MS: m/z 177.10 [M+1]+
[製造例30-2] N-(4-溴-3-甲基異㗁唑-5-基)-2-氯吡啶-3-磺醯胺 [化162] 於氮氣氛圍下，於冰浴冷卻下，於上述獲得之粗製之4-溴-3-甲基異㗁唑-5-胺(0.50 g)之四氫呋喃(5 mL)攪拌溶液中添加60%氫化鈉(0.19 g，4.7 mmol)。30分鐘後，添加2-氯吡啶-3-磺醯氯(0.50 g，2.4 mmol)，於室溫下攪拌6小時後，對反應混合物添加水，利用二氯甲烷進行萃取。使有機層經硫酸鈉乾燥，進行過濾後，加以濃縮，獲得標題化合物(0.40 g)，不進行純化而用於下一步驟。 ESI-MS: m/z 351.75 [M-1]-
[製造例30-3] N-(4-溴-3-甲基異㗁唑-5-基)-2-氯-N-(甲氧基甲基)吡啶-3-磺醯胺 [化163] 於冰浴冷卻下，於上述獲得之粗製之4-溴-3-甲基異㗁唑-5-胺(0.40 g)之四氫呋喃(5 mL)攪拌溶液中逐次少量添加60%氫化鈉(0.104 g，2.61 mmol)，攪拌30分鐘。於反應混合物中滴加氯甲基甲醚(0.06 mL，0.7 mmol)，將反應混合物升溫至室溫後，攪拌1小時。對反應混合物添加冰水，利用乙酸乙酯進行萃取，將有機層用鹽水洗淨後，經硫酸鈉乾燥，於減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)純化殘渣，獲得標題化合物(0.10 g)。 ESI-MS: m/z 397.75 [M+1]+
[實施例30] N-(4-溴-3-甲基異㗁唑-5-基)-2-(4-((3,5-二丁基-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)-2-(甲氧基甲基)苯基)吡啶-3-磺醯胺 [化164] 於氬氣氛圍下，對N-(4-溴-3-甲基異㗁唑-5-基)-2-氯-N-(甲氧基甲基)吡啶-3-磺醯胺(0.10 g，0.25 mmol)、3,5-二丁基-1-(3-(甲氧基甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苄基)-1H-1,2,4-三唑(0.13 g，0.30 mmol)及碳酸鈉(0.08 g，0.75 mmol)之混合物添加四(三苯基膦)鈀(0)(0.01 g，0.01 mmol)，將反應混合物於85℃下加熱12小時。冷卻至室溫後，於減壓下蒸餾去除溶劑，藉由高效液相層析法(Sunfire C18(21×250 mm，10 μm)5 mM乙酸銨水溶液/乙腈)純化殘渣，獲得標題化合物(7 mg)。 ESI-MS: m/z 631.10 [M+1]+ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8.61 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 8.0 Hz, 4.4 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.10 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.36 (s, 2H), 3.99 (s, 2H), 3.06 (s, 3H), 2.75 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.57 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.94 (s, 3H), 1.61-1.57 (m, 4H), 1.36-1.29 (m, 4H), 0.89-0.85 (m, 6H).
[製造例31-1] 4-氟-3-甲基異㗁唑-5-胺 [化165] 於氮氣氛圍下，於3-甲基異㗁唑-5-胺(10 g，102 mmol)之甲醇(500 mL)溶液中添加1-氯甲基-4-氟-1,4-重氮化雙環[2.2.2]辛烷雙(四氟硼酸酯)(46.9 g，133 mmol)，將反應混合物於50℃下攪拌6小時。使反應混合物成為室溫，於減壓下濃縮後，藉由矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)純化殘渣，獲得標題化合物(2 g)。 ESI-MS: m/z 117.09 [M+1]+
[製造例31-2] 2-氯-N-(4-氟-3-甲基異㗁唑-5-基)吡啶-3-磺醯胺 [化166] 於氮氣氛圍下，於冰浴冷卻下，於4-氟-3-甲基異㗁唑-5-胺(1.40 g，12.1 mmol)之四氫呋喃(15 mL)溶液中添加60%氫化鈉(0.96 g，24 mmol)，攪拌1小時後，滴加2-氯吡啶-3-磺醯氯(3.07 g，14.5 mmol)之四氫呋喃(5 mL)溶液，於冰浴冷卻下攪拌3小時。對反應混合物添加冰水，於減壓下濃縮水層，獲得標題化合物(2.1 g)，不進行純化而用於下一步驟。 ESI-MS: m/z 292.00 [M+1]+
[製造例31-3] 2-氯-N-(4-氟-3-甲基異㗁唑-5-基)-N-(甲氧基甲基)吡啶-3-磺醯胺 [化167] 於氮氣氛圍下，於冰浴冷卻下，於上述獲得之粗製之2-氯-N-(4-氟-3-甲基異㗁唑-5-基)吡啶-3-磺醯胺(2.1 g)之二甲基甲醯胺(20 mL)攪拌溶液中添加60%氫化鈉(0.58 g，14 mmol)，於相同溫度下攪拌15分鐘。於反應混合物中滴加氯甲基甲醚(0.82 mL，10.8 mmol)，將所獲得之混合物於室溫下攪拌2小時。將有機層用鹽水洗淨，經硫酸鈉乾燥，於減壓下濃縮溶劑。藉由矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)純化殘渣，獲得標題化合物(0.45 g)。 ESI-MS: m/z 335.90 [M+1]+
[實施例31] 2-(4-((3,5-二丁基-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)-2-(甲氧基甲基)苯基)-N-(4-氟-3-甲基異㗁唑-5-基)吡啶-3-磺醯胺 [化168] 於氬氣氛圍下，於2-(4-((3,5-二丁基-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)-2-(甲氧基甲基)苯基)-N-(4-氟-3-甲基異㗁唑-5-基)吡啶-3-磺醯胺(0.45 g，1.34 mmol)及3,5-二丁基-1-(3-(甲氧基甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苄基)-1H-1,2,4-三唑(0.71 g，1.61 mmol)之乙腈(5 mL)及水(1.2 mL)攪拌溶液中添加碳酸鈉(0.43 g，4.02 mmol)及四(三苯基膦)鈀(0)(0.08 g，0.07 mmol)，將反應混合物於80℃下加熱6小時。使反應混合物成為室溫，於減壓下蒸餾去除溶劑後，藉由高效液相層析法(XBRIDGE C8(19×250 mm，5 μm)5 mM三氟乙酸水溶液/乙腈)純化殘渣，獲得標題化合物(29 mg)。 ESI-MS: m/z 571.20 [M+1]+ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.70 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 8.0, 4.8 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.10-7.04 (m, 2H), 5.41 (s, 2H), 4.05 (s, 2H), 3.06 (s, 3H), 2.79 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.61 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.11 (s, 3H), 1.66-1.55 (m, 4H), 1.36-1.27 (m, 4H), 0.90-0.84 (m, 6H).
[製造例32-1] 2-環丙基-3-氧代丁腈 [化169] 於氮氣氛圍下，於-78℃下，於2-環丙基乙腈(1.0 g，12 mmol)之四氫呋喃(10 mL)溶液中滴加二異丙基醯胺鋰(1.5 M四氫呋喃溶液，9.8 mL，15 mmol)。將混合物攪拌10分鐘後，於-78℃下滴加乙酸酐(1.16 mL，12.3 mmol)之四氫呋喃(10 mL)溶液。升溫至室溫，攪拌10分鐘後，對反應混合物緩慢添加2 mol/L鹽酸，利用乙酸乙酯進行萃取。使有機層經硫酸鈉乾燥，進行過濾後，於減壓下濃縮，藉由矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)純化殘渣，獲得標題化合物(0.70 g)。 ESI-MS: m/z 122.00 [M-H]-
[製造例32-2] 4-環丙基-3-甲基異㗁唑-5-胺 [化170] 於室溫下，於羥基胺鹽酸鹽(1.18 g，17.1 mmol)之甲醇(15 mL)攪拌溶液中添加乙酸鈉(1.4 g，17 mmol)。攪拌1小時後，對反應混合物添加2-環丙基-3-氧代丁腈(0.70 g，5.7 mmol)，於50℃下攪拌16小時。使反應混合物成為室溫，添加冰水，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層用飽和鹽水洗淨，經硫酸鈉乾燥，於減壓下蒸餾去除溶劑。藉由矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)純化殘渣，獲得標題化合物(0.30 g)。 ESI-MS: m/z 139.20 [M+H]+
[製造例32-3] 2-氯-N-(4-環丙基-3-甲基異㗁唑-5-基)吡啶-3-磺醯胺 [化171] 於氮氣氛圍下，於冰浴冷卻下，於4-環丙基-3-甲基異㗁唑-5-胺(0.10 g，0.72 mmol)之四氫呋喃(3 mL)溶液中添加60%氫化鈉(0.058 g，1.45 mmol)，攪拌30分鐘後，添加2-氯吡啶-3-磺醯氯(0.18 g，0.72 mmol)。於室溫下攪拌6小時後，對反應混合物添加水，利用乙酸乙酯進行萃取。使有機層經硫酸鈉乾燥，進行過濾後，於減壓下蒸餾去除溶劑，獲得標題化合物(0.25 g)，不進行純化而用於下一步驟。 ESI-MS: m/z 313.95 [M+H]+
[製造例32-4] 2-氯-N-(4-環丙基-3-甲基異㗁唑-5-基)-N-(甲氧基甲基)吡啶-3-磺醯胺 [化172] 於冰浴冷卻下，於上述獲得之粗製之2-氯-N-(4-環丙基-3-甲基異㗁唑-5-基)吡啶-3-磺醯胺(0.25 g)之四氫呋喃(5 mL)攪拌溶液中緩慢添加60%氫化鈉(0.063 g，1.59 mmol)，攪拌30分鐘。對反應混合物添加氯甲基甲醚(0.09 mL，1.2 mmol)，於室溫下攪拌1小時。對反應混合物添加冰水，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層用飽和鹽水洗淨，經硫酸鈉乾燥，於減壓下蒸餾去除溶劑。藉由矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)純化殘渣，獲得標題化合物(0.10 g)。 ESI-MS: m/z 357.90 [M+H]+
[製造例32-5] N-(4-環丙基-3-甲基異㗁唑-5-基)-2-(4-((3,5-二丁基-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)-2-(甲氧基甲基)苯基)-N-(甲氧基甲基)吡啶-3-磺醯胺 [化173] 於氬氣氛圍下，對乙腈(2 mL)、水(0.20 mL)、2-氯-N-(4-環丙基-3-甲基異㗁唑-5-基)-N-(甲氧基甲基)吡啶-3-磺醯胺(0.10 g，0.27 mmol)、3,5-二丁基-1-(3-(甲氧基甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苄基)-1H-1,2,4-三唑(0.14 g，0.33 mmol)及碳酸鈉(0.088 g，0.83 mmol)之混合物添加四(三苯基膦)鈀(0)(0.016 g，0.014 mmol)。於80℃下攪拌6小時後，使其成為室溫，添加水，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層用飽和鹽水洗淨，經硫酸鈉乾燥，於減壓下蒸餾去除溶劑，獲得標題化合物(0.10 g)，不進行純化而用於下一步驟。 ESI-MS: m/z 637.45 [M+H]+
[實施例32] N-(4-環丙基-3-甲基異㗁唑-5-基)-2-(4-((3,5-二丁基-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)-2-(甲氧基甲基)苯基)吡啶-3-磺醯胺 [化174] 於上述獲得之粗製之N-(4-環丙基-3-甲基異㗁唑-5-基)-2-(4-((3,5-二丁基-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)-2-(甲氧基甲基)苯基)-N-(甲氧基甲基)吡啶-3-磺醯胺(0.10 g，0.48 mmol)之甲醇(2.0 mL)溶液中添加6 mol/L鹽酸(1.5 mL)，將反應混合物於60℃下攪拌6小時。使反應混合物成為室溫，於減壓下蒸餾去除溶劑後，藉由高效液相層析法(XSelect CSH C18(19×250 mm，5 μm)5 mM乙酸銨水溶液/乙腈)純化殘渣，獲得標題化合物(5 mg)。 ESI-MS: m/z 593.30 [M+H]+ 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.25 (br, s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.38 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.03 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.35 (s, 2H), 4.01 (s, 2H), 3.06 (s, 3H), 2.70 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 2.55 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 2.06 (s, 3H), 1.65-1.55 (m, 4H), 1.37-1.27 (m, 4H), 1.24-1.20 (m, 1H), 0.90-0.84 (m, 6H), 0.57-0.47 (m, 4H).
[實施例33] N-(4-溴-3-甲基異㗁唑-5-基)-2-(4-((3,5-二丁基-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)-2-(乙氧基甲基)苯基)吡啶-3-磺醯胺 [化175]
[實施例34] 2-(4-((3,5-二丁基-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)-2-(乙氧基甲基)苯基)-N-(4-氟-3-甲基異㗁唑-5-基)吡啶-3-磺醯胺 [化176]
[實施例35] N-(4-環丙基-3-甲基異㗁唑-5-基)-2-(4-((3,5-二丁基-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)-2-(乙氧基甲基)苯基)吡啶-3-磺醯胺 [化177]
[比較例1] 作為比較例1，使用下述式表示之司帕生坦(sparsentan)。 [化178]
[試驗例1-1：內皮素A受體抑制作用] 藉由以下之方法研究內皮素A受體之抑制作用。 將強制表現人內皮素A受體(寄存編號NP_001948.1)之CHO-K1-mt水母素(aequorin)細胞於未添加抗生素之培養基中培養18小時後，利用PBS-EDTA(5 mM EDTA)進行處理，經過離心分離(2分鐘，405×g，室溫)後，使其懸浮於分析緩衝液(含HEPES之DMEM/HAM's F12＋不含蛋白酶之0.1%BSA)中。 將1×10 6個/mL之細胞於最終濃度5 μM之腔腸素h(Coelenterazin h)(Molecular Probes)之存在下、於室溫下培養4小時，確認內皮素引起之激動效應，求出EC80(Concentration for 80% of Maximal Effect，80%最大效應濃度)對應之內皮素濃度。 繼而，於96孔盤中添加10000個/孔之經腔腸素h處理之細胞懸浮液50 μL與包含試驗樣品(最終濃度0.5%DMSO)之分析緩衝液50 μL，15分鐘後，以使最終濃度成為EC80濃度之方式添加內皮素，利用FDSS6000(Hamamatsu Photonic)以發光量測定受體活性。使用XLfit(IDBS)算出IC50(Half maximal inhibitory concentration，半數最大抑制濃度)值。 IC50值為10 nM以下或為10 nM時顯示50%以上之抑制作用之情形時記為「A」；IC50值大於或等於100 nM時顯示50%以下之抑制作用之情形時記為「C」；「A」與「C」之間者記為「B」。結果示於表1-1。 [表1-1]
表1-1：ETA受體抑制作用
實施例1 A
實施例2 A
實施例3 A
實施例4 A
實施例5 A
實施例6 A
實施例7 A
實施例8 A
實施例9 B
實施例10 A
實施例11 A
實施例12 A
實施例13 B
實施例14 A
實施例15 B
實施例16 B
實施例17 A
實施例18 A
實施例19 A
實施例20 A
實施例21 A
實施例22 A
實施例23 A
實施例24 A
實施例25 A
實施例26 A
實施例27 B
實施例28 A
實施例29 A
實施例30 A
實施例31 B
實施例32 B
比較例1 B
[試驗例1-2：內皮素B受體抑制作用] 藉由以下之方法研究內皮素B受體之抑制作用。 將強制表現人內皮素B受體(寄存編號NP_000106.1)之CHO-K1-mt水母素細胞於未添加抗生素之培養基中培養18小時後，利用PBS-EDTA(5 mM EDTA)進行處理，經過離心分離(2分鐘，405×g，室溫)後，使其懸浮於分析緩衝液(含HEPES之DMEM/HAM's F12＋不含蛋白酶之0.1%BSA)中。 將1×10 6個/mL之細胞於最終濃度5 μM之腔腸素h(Molecular Probes)之存在下、於室溫下培養4小時，確認內皮素引起之激動效應，求出EC80對應之內皮素濃度。 繼而，於96孔盤中添加10000個/孔之經腔腸素h處理之細胞懸浮液50 μL與包含試驗樣品(最終濃度0.5%DMSO)之分析緩衝液50 μL，15分鐘後，以使最終濃度成為EC80濃度之方式添加內皮素，利用FDSS6000(Hamamatsu Photonic)以發光量測定受體活性。使用XLfit(IDBS)算出IC50值。 IC50值為5000 nM以下或為5000 nM時顯示50%以上之抑制作用之情形時記為「A」；IC50值大於或等於25000 nM時顯示50%以下之抑制作用之情形時記為「C」；「A」與「C」之間者記為「B」。結果示於表1-2。 [表1-2]
表1-2：ETB受體抑制作用
實施例1 A
實施例2 C
實施例3 B
實施例4 5000 nM時小於50%抑制
實施例5 B
實施例6 C
實施例7 5000 nM時小於50%抑制
實施例8 5000 nM時小於50%抑制
實施例9 C
實施例10 C
實施例11 B
實施例12 B
實施例13 C
實施例14 C
實施例15 C
實施例16 B
實施例17 C
實施例18 C
實施例19 C
實施例20 B
實施例21 B
實施例22 B
實施例23 C
實施例24 C
實施例25 C
實施例26 C
實施例27 C
實施例28 C
實施例29 C
實施例30 C
實施例31 C
實施例32 C
比較例1 B
關於ETA選擇性，滿足以下任一者之情形時記為「A」。 1.ETB之IC50值/ETA之IC50值大於2500 2.10 nM時顯示50%以上之ETA抑制作用、且25000 nM時顯示50%以下之ETB抑制作用 滿足以下任一者之情形時記為「B」。 1.ETB之IC50值/ETA之IC50值大於500 2.10 nM時顯示50%以上之ETA抑制作用、且5000 nM時顯示50%以下之ETB抑制作用 100 nM時顯示50%以上之ETA抑制作用、且25000 nM時顯示50%以下之ETB抑制作用之情形時記為「C」 ETB之IC50值/ETA之IC50值小於100之情形時記為「D」 結果示於表1-3。 [表1-3]
表1-3：ETA選擇性(ETB/ETA)
實施例1 B
實施例2 A
實施例3 B
實施例4 B
實施例5 B
實施例6 A
實施例7 B
實施例8 B
實施例9 C
實施例10 A
實施例11 B
實施例12 B
實施例13 C
實施例14 A
實施例15 C
實施例16 25000 nM時50%抑制/100 nM時71%抑制
實施例17 A
實施例18 A
實施例19 A
實施例20 B
實施例21 B
實施例22 B
實施例23 A
實施例24 A
實施例25 A
實施例26 A
實施例27 C
實施例28 A
實施例29 A
實施例30 A
實施例31 C
實施例32 C
比較例1 D
[試驗例2：血管收縮素II第一型受體抑制作用] 藉由以下之方法研究血管收縮素II第一型受體之抑制作用。 將強制表現人血管收縮素II第一型受體(寄存編號NP_000676.1)之CHO-K1-mt水母素-Gα16細胞於未添加抗生素之培養基中培養18小時後，利用PBS-EDTA(5 mM EDTA)進行處理，經過離心分離(2分鐘，405×g，室溫)後，使其懸浮於分析緩衝液(含HEPES之DMEM/HAM's F12＋不含蛋白酶之0.1%BSA)中。 將1×10 6個/mL之細胞於最終濃度5 μM之腔腸素h(Molecular Probes)之存在下、於室溫下培養4小時以上，確認血管收縮素II引起之激動效應，求出EC80對應之血管收縮素II濃度。 繼而，於96孔盤中添加10000個/孔之經腔腸素h處理之細胞懸浮液50 μL與包含試驗樣品(最終濃度0.5%DMSO)之分析緩衝液50 μL，15分鐘後，以使最終濃度成為EC80濃度之方式添加血管收縮素II溶液100 μL，利用FDSS6000(Hamamatsu Photonic)以發光量測定受體活性。使用XLfit(IDBS)算出IC50值。 IC50值為10 nM以下或為10 nM時顯示50%以上之抑制作用之情形時記為「A」；IC50值大於或等於50 nM時顯示50%以下之抑制作用之情形時記為「C」；「A」與「C」之間者記為「B」。結果示於表2。 [表2]
表2：AT1受體抑制作用
實施例1 A
實施例2 A
實施例3 A
實施例4 A
實施例5 A
實施例6 B
實施例7 A
實施例8 A
實施例9 A
實施例10 10 nM時50%抑制
實施例11 A
實施例12 A
實施例13 A
實施例14 A
實施例15 A
實施例16 A
實施例17 B
實施例18 A
實施例19 B
實施例20 B
實施例21 B
實施例22 B
實施例23 B
實施例24 B
實施例25 B
實施例26 B
實施例27 B
實施例28 B
實施例29 B
實施例30 B
實施例31 B
實施例32 B
比較例1 A

Claims (12)

  1. 一種化合物或其醫藥上可容許之鹽，該化合物係以下述式(1-1)表示： [化1] [式中， R 1為-NR 1AR 1B、-OR 1C、或可經取代之雜環， R 1A及R 1B分別獨立為可經取代之烷基或可經取代之雜環，或者 R 1A及R 1B可與其等所鍵結之氮一起形成可經取代之雜環， R 1C為可經取代之雜環， R 2為氫或-R 2A-O-R 2B， R 2A為單鍵或伸烷基， R 2B為可經取代之烷基， R 3及R 4分別獨立為氫、烷基、鹵烷基或鹵素]。
  2. 如請求項1之化合物或其醫藥上可容許之鹽，其中R 2為-R 2A-O-R 2B， R 2A為單鍵或伸烷基， R 2B為可經鹵素及/或烷氧基取代之烷基。
  3. 如請求項2之化合物或其醫藥上可容許之鹽，其中R 2B為未經取代之烷基。
  4. 如請求項3之化合物或其醫藥上可容許之鹽，其中R 2B為甲基或乙基。
  5. 如請求項1之化合物或其醫藥上可容許之鹽，其中R 3及R 4分別獨立為烷基或鹵素。
  6. 如請求項1之化合物或其醫藥上可容許之鹽，其中該化合物選自由下述化合物所組成之群中： [化2-1] [化2-2] 。
  7. 一種內皮素A受體拮抗劑，其包含如請求項1至6中任一項之化合物或其醫藥上可容許之鹽。
  8. 如請求項7之內皮素A受體拮抗劑，其以內皮素B受體作為對照，選擇性地抑制內皮素A受體。
  9. 一種內皮素A受體及血管收縮素II第一型受體之拮抗劑，其包含如請求項1至6中任一項之化合物或其醫藥上可容許之鹽。
  10. 如請求項9之內皮素A受體及血管收縮素II第一型受體之拮抗劑，其以內皮素B受體作為對照，選擇性地抑制內皮素A受體。
  11. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至6中任一項之化合物或其醫藥上可容許之鹽。
  12. 如請求項11之醫藥組合物，其用於預防或治療高血壓、肺高血壓、心臟疾病、心肌梗塞後發作心衰竭、介入後血管肥厚、介入後阻塞、介入後器官損傷、血管攣縮、腎臟疾病、自體免疫性疾病伴發之併發症、疼痛、青光眼、高眼壓症、阿茲海默症、中樞神經障礙、癡呆症、肝臟疾病、嗜酸粒細胞性食道炎、變形性膝關節炎、表皮鬆解性水皰症、馬凡氏症候群、或者癌症。
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