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TW202421625A - 新穎sik抑制劑 - Google Patents

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TW202421625A
TW202421625A TW112135857A TW112135857A TW202421625A TW 202421625 A TW202421625 A TW 202421625A TW 112135857 A TW112135857 A TW 112135857A TW 112135857 A TW112135857 A TW 112135857A TW 202421625 A TW202421625 A TW 202421625A
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TW112135857A
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安卓亞 妮可 布茲瑪
大衛 克里斯多福 艾布納
維雄 孔
馬修 亞歷山大 波里
丹尼爾 科普立 史奇米特
喬瑟夫 威爾特 史托貝奇
亞特里 索若藍森
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美商輝瑞大藥廠
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Abstract

本發明提供一種式 I化合物，其具有以下結構： 或其醫藥學上可接受之鹽，其中A 1及A 2獨立地為O或S；X選自CH 2、CD 2、NR 3、O及S，其中R 3選自氫、C 1-C 4直鏈或分支鏈烷基、鹵基(C 1-C 4)直鏈或分支鏈烷基及羥基(C 1-C 4)直鏈或分支鏈烷基；Y及Z選自C及N，其中當Y為C時，則Z為N，且當Y為N時，則Z為C；R 1及R 2獨立地選自氫、氘、C 1-C 4直鏈或分支鏈烷基等；或經C 3-C 5環烷基環取代之C 1-C 2烷基；或連在一起以形成C 3-C 6環烷基環；或若X為CH 2或CD 2，則R 1及R 2獨立地選自氫、氘、鹵素、羥基、C 1-C 4直鏈或分支鏈烷基等；R 4選自氫、氘、氰基、鹵素、(C 1-C 3)烷氧基等；R 5選自氫、氘、鹵素、C 1-C 3烷氧基、胺基、(C 1-C 4直鏈或分支鏈烷基)胺基等；R 6選自氫、氘、鹵素、CO 2R 7，其中R 7選自H及C 1-C 4直鏈或分支鏈烷基等；R 8選自氫、氘及C 1-C 3直鏈或分支鏈烷基；R 9選自C 1-C 3直鏈或分支鏈烷基及鹵基(C 1-C 3)直鏈或分支鏈烷基；及 n及 m獨立地選自0、1及2。本發明亦關於其醫藥組合物及使用其之治療方法。

Description

新穎SIK抑制劑
本發明係關於新穎的鹽誘導激酶(SIK)抑制劑、包含此類化合物之醫藥組合物及其作為藥劑之用途。更特定言之，本發明提供適用於治療及預防腸道病症及潰瘍性結腸炎之新穎SIK抑制劑。
蛋白質激酶係催化其蛋白質受質之絲胺酸、蘇胺酸或酪胺酸胺基酸之羥基側鏈發生磷酸化的酶家族。所得磷酸化受質起到控制細胞功能之生理作用，包括細胞信號轉導、代謝、分化、活動性、存活、增殖及細胞凋亡。激酶功能控制不佳與廣泛範圍之發炎、自體免疫、過敏、纖維化、腫瘤及代謝疾病有關聯。抑制蛋白質激酶之治療劑已成為治療疾病之成功且有效的方法。
已識別出三種緊密相關之鹽誘導激酶(SIK)同功異型物：SIK1、SIK2及SIK3。SIK1於1999年識別(Wang，FEBS Lett. (1999) 453, 135-139)，隨後為密切同源物SIK2及SIK3 (Horike, J. Biol. Chem. (2003) 278 18440-18447；Katoh, Molecular and Cellular Endocrinology (2004) 217, 109-112)。此等絲胺酸蘇胺酸激酶屬於AMP活化的蛋白質激酶(AMPK)子族且在所有細胞類型及組織中廣泛表現。
SIK之特徵化受質為2類組蛋白脫乙醯基酶(HDAC4、HDAC5、HDAC7及HDAC9)及環AMP反應元件結合蛋白(CREB)調節之轉錄共活化因子(CRTC2、CRTC3)。SIK激酶使此等蛋白質磷酸化係經由結合至14-3-3s蛋白質而引起其核輸出及細胞質定位(Berdeaux, Nature Medicine (2007) 13 597-603；Henriksson (2015) J. Cell Sci. 128 472-486；Clark, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. (2012) 109 16986-16991)。SIK激酶之去活化或抑制引起其易位至細胞核中(Ozanne, Biochemical Journal (2015) 465, 271-279)。一旦轉移至細胞核中，2類HDAC分子即抑制基因表現，包括促炎性細胞激素、趨化激素及參與信號轉導及免疫反應之其他蛋白質。因此，已證實對SIK之抑制引起促炎性分子減少，諸如TNF-α、IL-6、IL-12、GM-CSF、IL-13、CCL2、CCL3、CCL4及CCL24 (Ozanne，同上；Darling, Biochem. J. (2017) 474 521-537；Darling, J. Biol. Chem. (2021) 296 100428)分子，其為發炎疾病之病理學的關鍵促成因素。
CRTC轉錄共活化因子之核易位引起轉錄因子CREB之活化及CREB調節之基因表現(包括細胞激素IL-10)之誘導。IL-10為消炎細胞激素，其免疫調節作用在調節免疫反應及與疾病相關聯之其缺乏方面至關重要(Saraiva, Journal of Experimental Medicine (2020) 217 e20190418)。SIK激酶活性之藥理學抑制或基因切除已證實會引起IL-10之誘導(Clark，同上；Sundberg, PNAS (2014) 111 (34) 12468-73；Ozanne，同上；Darling，同上)。
SIK激酶之抑制已證實會引起促炎性之伴隨下調及消炎分子之誘導。因此，對SIK之抑制可引起對發炎之抑制及對免疫耐受性、消炎表型之促進；此等因子使SIK家族的激酶成為疾病干預的目標，疾病包括發炎性腸病、類風濕性關節炎、牛皮癬、白斑病及其他免疫病症。
儘管在治療學上取得進展，但患有此等疾病之患者仍罹患衰弱症狀，並且當前治療選項及標準照護可能難以管控其疾病。患者可能無法達成深度長期緩解，或其可能復發或經歷不良事件，或隨時間推移，當前療法變得難治。因此，對用於治療此等疾病之其他有效療法存在顯著未滿足的醫療需求。
本發明提供一種具有式 I結構之化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽，其中 A 1及A 2獨立地為O或S； X選自CH 2、CD 2、NR 3、O及S，其中R 3選自氫、C 1-C 4直鏈或分支鏈烷基、鹵基(C 1-C 4)直鏈或分支鏈烷基及羥基(C 1-C 4)直鏈或分支鏈烷基； Y及Z選自C及N，其中當Y為C時，則Z為N，且當Y為N時，則Z為C； R 1及R 2獨立地選自氫、氘、C 1-C 4直鏈或分支鏈烷基、鹵基(C 1-C 4)直鏈或分支鏈烷基、羥基(C 1-C 4)直鏈或分支鏈烷基、氰基(C 1-C 4)直鏈或分支鏈烷基及C 1-C 3烷氧基(C 1-C 4)直鏈或分支鏈烷基；或經C 3-C 5環烷基環取代之C 1-C 2烷基；或連在一起以形成C 3-C 6環烷基環；或若X為CH 2或CD 2，則R 1及R 2獨立地選自氫、氘、鹵素、羥基、C 1-C 4直鏈或分支鏈烷基、鹵基(C 1-C 4)直鏈或分支鏈烷基、羥基(C 1-C 4)直鏈或分支鏈烷基、氰基(C 1-C 4)直鏈或分支鏈烷基及C 1-C 3烷氧基(C 1-C 4)直鏈或分支鏈烷基，以及經C 3-C 5環烷基環取代之C 1-C 2烷基； R 4選自氫、氘、氰基、鹵素、(C 1-C 3)烷氧基、鹵基(C 1-C 3)烷氧基、經C 1-C 3烷基取代之硫醇、C 1-C 4直鏈或分支鏈烷基、鹵基(C 1-C 4)直鏈或分支鏈烷基及羥基(C 1-C 4)直鏈或分支鏈烷基； R 5選自氫、氘、鹵素、C 1-C 3烷氧基、胺基、(C 1-C 4直鏈或分支鏈烷基)胺基、二(C 1-C 4直鏈或分支鏈烷基)胺基、(4-6員)雜環、C 1-C 4直鏈或分支鏈烷基、鹵基(C 1-C 4)直鏈或分支鏈烷基及羥基(C 1-C 4)直鏈或分支鏈烷基； R 6選自氫、氘、鹵素、C 1-C 4直鏈或分支鏈烷氧基、CONH 2、C 1-C 4直鏈或分支鏈烷基、鹵基(C 1-C 4)直鏈或分支鏈烷基、羥基(C 1-C 4)直鏈或分支鏈烷基及CO 2R 7，其中R 7選自H及C 1-C 4直鏈或分支鏈烷基； R 8選自氫、氘及C 1-C 3直鏈或分支鏈烷基； R 9選自C 1-C 3直鏈或分支鏈烷基及鹵基(C 1-C 3)直鏈或分支鏈烷基；及 n及 m獨立地選自0、1及2。
在其他態樣中，本發明亦提供： 包含醫藥學上可接受之載劑及式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物。
在其他態樣中，本發明亦提供用於治療病狀或病症之方法，該等病狀或病症包括： 關節炎，包括類風濕性關節炎、青少年關節炎及牛皮癬性關節炎； 自體免疫或發炎疾病或病症，包括橋本氏甲狀腺炎(Hashimoto's thyroiditis)、自體免疫溶血性貧血、惡性貧血之自體免疫萎縮性胃炎、自體免疫腦脊髓炎、自體免疫睪丸炎、古巴斯德氏病(Goodpasture's disease)、自體免疫血小板減少症、交感性眼炎、重症肌無力、格雷夫斯氏病(Graves' disease)、原發性膽汁性肝硬化、自體免疫肝炎、原發性硬化性膽管炎、慢性侵襲性肝炎、非酒精性脂肪肝病、非酒精性脂肪變性肝炎、潰瘍性結腸炎及膜性腎小球病變、全身性紅斑性狼瘡症、類風濕性關節炎、牛皮癬性關節炎、休格連氏症候群(Sjogren's syndrome)、萊特爾氏症候群(Reiter's syndrome)、多發性肌炎、皮肌炎、I型干擾素病變(包括艾卡迪戈緹耶斯症候群(Aicardi-Goutières syndrome)及I型干擾素過度表現之其他孟德爾型疾病(mendelian diseases))、全身性硬化症、結節性多動脈炎、多發性硬化、復發性緩解性多發性硬化症、原發性進行性多發性硬化症、繼發性進行性多發性硬化症及大皰性類天疱瘡，以及另外的自體免疫疾病，其可為基於O細胞(體液)或基於T細胞的，包括科幹氏症候群(Cogan's syndrome)、僵直性脊椎炎、韋格納氏肉芽腫病(Wegener's granulomatosis)、自體免疫禿髮、I型或青少年發病型糖尿病，或甲狀腺炎； 癌症或腫瘤，包括消化道/胃腸道癌、結腸癌、肝癌、皮膚癌(包括肥大細胞瘤及鱗狀細胞癌)、乳癌及乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、淋巴瘤、白血病(包括急性骨髓性白血病及慢性骨髓性白血病)、腎癌、肺癌、肌肉癌、骨癌、膀胱癌、腦癌、黑色素瘤(包括口腔及轉移性黑色素瘤)、卡波西氏肉瘤(Kaposi's sarcoma)、骨髓瘤(包括多發性骨髓瘤)、骨髓增生病、增生性糖尿病視網膜病變，或血管生成相關病症(包括實體腫瘤)； 糖尿病，包括I型糖尿病或糖尿病引起之併發症； 眼部疾病、病症或病狀，包括眼睛之自體免疫疾病、角膜結膜炎、春季結膜炎、葡萄膜炎(包括與白塞氏病(Behcet's disease)相關聯之葡萄膜炎及晶狀體誘發之葡萄膜炎)、角膜炎、疱疹性角膜炎、圓錐形角膜炎、角膜上皮營養性萎縮、角膜白斑、眼天疱瘡、穆倫氏潰瘍(Mooren's ulcer)、鞏膜炎、格雷夫氏眼病(Grave's ophthalmopathy)、沃格特-考雅吉-原田症候群(Vogt-Koyanagi-Harada syndrome)、乾性角膜結膜炎(乾眼)、小皰、虹膜睫狀體炎、類肉瘤病、內分泌眼病、交感性眼炎、過敏性結膜炎或眼部新血管生成； 腸炎，包括克羅恩氏病(Crohn's disease)、潰瘍性結腸炎、發炎性腸病、腹瀉病、直腸炎、嗜酸性球性胃腸炎或肥大細胞增多症； 神經退化疾病，包括運動神經元疾病、阿茲海默氏症(Alzheimer's disease)、巴金森氏症(Parkinson's disease)、肌萎縮性側索硬化、杭丁頓氏症(Huntington's disease)、大腦缺血或由創傷性損傷、撞擊、麩胺酸神經毒性或低氧引起之神經退化疾病；中風、心肌缺血、腎缺血、心臟病發作、心臟肥大、動脈粥樣硬化及動脈硬化、器官低氧或血小板凝集之缺血性/再灌注損傷； 皮膚疾病、病狀或病症，包括異位性皮炎、手部皮炎、接觸性皮炎、過敏性接觸性皮炎、刺激性接觸性皮炎、神經性皮炎、口周皮炎、鬱滯性皮炎、汗皰性濕疹、乾燥性皮炎、錢幣狀皮炎、皮脂溢性皮炎、眼瞼皮炎、尿布皮炎、皮肌炎、扁平苔癬、苔癬硬化、斑禿、白斑病、紅斑痤瘡、大皰性表皮鬆懈、毛角化病、白糠疹、天疱瘡、陰唇陰道炎、痤瘡、慢性自發性風疹、慢性特發性蕁麻疹、慢性物理性蕁麻疹、沃格特-考雅吉-原田疾病(Vogt-Koyanagi-Harada disease)、薩頓斑痣/痣(Sutton nevus/nevi)、炎症後色素過少、老年白斑病、化學/藥物誘發之白斑病、皮膚紅斑性狼瘡、盤狀狼瘡、掌蹠膿皰病、類天疱瘡、斯威特氏症候群(sweet's syndrome)、化膿性汗腺炎、牛皮癬、斑塊型牛皮癬、膿皰型牛皮癬、指甲牛皮癬、屈面牛皮癬、點狀牛皮癬、牛皮癬性關節炎、紅皮症型牛皮癬或反向型牛皮癬； 過敏性反應，包括哺乳動物之過敏性皮炎(包括馬過敏性疾病，諸如咬合過敏)、夏季濕疹、馬之庫蚊叮癢症(sweet itch)、馬氣喘病、發炎呼吸道疾病、復發性呼吸道阻塞、呼吸道過度反應或慢性阻塞肺病； 哮喘及其他阻塞性呼吸道疾病，包括慢性或頑固性哮喘、遲發型哮喘、支氣管炎、支氣管哮喘、過敏性哮喘、內因性哮喘、外因性哮喘或粉塵性哮喘；及 移植排斥反應，包括胰島移植排斥反應、骨髓移植排斥反應、移植物抗宿主病、器官及細胞移植排斥反應，諸如骨髓、軟骨、角膜、心臟、椎間盤、胰島、腎臟、肢體、肝臟、肺、肌肉、肌母細胞、神經、胰臟、皮膚、小腸或氣管或異種移植。
根據僅為了舉例而給出之以下描述將進一步理解本發明。本發明係針對一類苯甲腈衍生物。特定言之，本發明係針對適用作SIK抑制劑之苯甲腈化合物。經由以下論述及實例將瞭解本發明之各種態樣，但本發明不限於此。
關於化合物的術語「分離」及「呈分離形式」意謂化合物或其鹽係指該化合物在自合成製程，例如自反應混合物分離之後的物理狀態。因此，關於化合物之術語「分離」及「呈分離形式」係指該化合物自純化製程或本文中所描述或熟習此項技術者熟知之製程(例如，層析、再結晶及類似者)獲得之後的物理狀態，其純度足以藉由本文中所描述或熟習此項技術者熟知之標準分析技術表徵。作為實例，本文中所揭示之純化技術(例如，LC-MS及LC-MS/MS技術)產生本發明化合物之分離形式。此類分離及純化技術期望將產生含有至少約70重量%，至少約80重量%，至少約90重量%，至少約95重量%，至少約97重量%或至少約99重量%之化合物或其鹽的產物純度。
術語「個體」係指哺乳動物，例如人類、家畜或伴侶動物。可互換地使用之「患者」、「個人」或「個體」為哺乳動物，更佳為人類。
術語「伴侶動物(companion animal)」或「伴侶動物(companion animals)」係指作為寵物或家養動物飼養的動物。伴侶動物之實例包括狗、貓及嚙齒動物，包括倉鼠、天竺鼠、沙鼠及其類似物、家兔、雪貂及鳥禽。
術語「家畜」係指在農業環境中飼養或培養之動物以產生諸如食物或纖維之產物或獲得其勞動力。在一些實施例中，家畜適合於由哺乳動物(例如人類)食用。家畜動物之實例包括牛、山羊、馬、豬、綿羊(包括羔羊)及家兔，以及鳥禽，諸如雞、鴨及火雞。
除非本文中另外定義，否則結合本發明使用之科學與技術術語將具有一般技術者通常瞭解之含義。
若取代基被描述為「獨立地選自」一個群，則各取代基獨立於其他取代基經選擇。因此各取代基與其他取代基可彼此相同或不同。
除非另外指示，否則如本文所用之術語「治療」意謂逆轉、緩解、抑制該術語所適用之病症或病狀或該病症或病狀之一或多種症狀的進展、延遲其進展、延遲其發作或預防該病症或病狀或其症狀。除非另外指明，否則如本文所用，術語「治療(treatment)」係指如上文剛定義之「治療(treating)」的治療行為。
術語「選擇性」當在本文中用以描述功能上定義之受體配位體或酶抑制劑時意謂與相同家族中之其他受體或酶亞型相比較，對所定義之受體或酶亞型具有選擇性。舉例而言，選擇性SIK抑制劑為一種抑制SIK酶亞型比任何其他SIK酶亞型更有效之化合物。此類選擇性在一個實施例中為至少2倍(使用習知結合分析所量測)，或在另一實施例中為至少10倍，或在又一實施例中為至少100倍。
術語「治療有效」指示藥劑預防病症或降低病症嚴重程度之能力。片語「治療有效」應理解為等效於片語「對治療、預防或改善有效」，且兩者均意欲限定藥劑之量，其將達成的目標為相較於各藥劑單獨之治療，緩解癌症、心血管疾病或疼痛及發炎之嚴重程度及發生頻率。
「醫藥學上可接受」意謂適用於個體。
如本說明書及隨附申請專利範圍中通篇所使用，以下術語具有以下含義：
如本文所用，術語「C 1-C 3直鏈或分支鏈烷基」意謂含有1至3個碳原子之直鏈或分支鏈烴鏈。C 1-C 3直鏈或分支鏈烷基之代表性實例包括甲基、乙基、正丙基及異丙基。
如本文所用，術語「C 1-C 4直鏈或分支鏈烷基」意謂含有1至4個碳原子之直鏈或分支鏈烴鏈。C 1-C 4直鏈或分支鏈烷基之代表性實例包括但不限於甲基、乙基、正丙基、正丁基、異丁基及異丙基。
如本文所用，術語「鹵基(C 1-C 3)直鏈或分支鏈烷基」意謂經由如本文所定義之(C 1-C 3)直鏈或分支鏈烷基連接至母分子部分的至少一個鹵素，如本文所定義。鹵基(C 1-C 3)直鏈或分支鏈烷基之代表性實例包括但不限於氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2,2,2-三氟乙基及2,2-二氟丙基。
如本文所用，術語「鹵基(C 1-C 4)直鏈或分支鏈烷基」意謂經由如本文所定義之(C 1-C 4)直鏈或分支鏈烷基連接至母分子部分的至少一個鹵素，如本文所定義。鹵基(C 1-C 4)直鏈或分支鏈烷基之代表性實例包括但不限於氟甲基、氯甲基、二氟甲基、三氟甲基、2,2,2-三氟乙基及五氟乙基。
如本文所用，術語「氰基(C 1-C 4)直鏈或分支鏈烷基」意謂經由如本文所定義之(C 1-C 4)直鏈或分支鏈烷基連接至母分子部分的至少一個氰基或腈基，如本文所定義。氰基(C 1-C 4)直鏈或分支鏈烷基之代表性實例包括但不限於氰基甲基、2-氰基乙基、3-氰基丙基及4-氰基丁基。
如本文所用，術語「羥基(C 1-C 4)直鏈或分支鏈烷基」意謂如本文所定義之至少一個羥基經由如本文所定義之(C 1-C 4)直鏈或分支鏈烷基連接至母分子部分。羥基(C 1-C 4)直鏈或分支鏈烷基之代表性實例包括但不限於羥甲基、2-羥乙基、3-羥丙基、2,3-二羥丙基及3,4-二羥丁基。
如本文所用，術語「C 1-C 3烷氧基(C 1-C 4)直鏈或分支鏈烷基」意謂如本文所定義之至少一個C 1-C 3烷氧基經由如本文所定義之(C 1-C 4)直鏈或分支鏈烷基連接至母分子部分。C 1-C 3烷氧基(C 1-C 4)直鏈或分支鏈烷基之代表性實例包括但不限於2-甲氧基乙基、2-甲氧基丙基、3-甲氧基丙基、2-乙氧基乙基及3,4-二甲氧基丁基。
如本文所用，術語「鹵基(C 1-C 3)烷氧基」意謂經由如本文所定義之(C 1-C 3)烷氧基連接至母分子部分的至少一個鹵素，如本文所定義。鹵基(C 1-C 3)烷氧基之代表性實例包括但不限於氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基及2-氟乙氧基。
如本文所用，術語「C 1-C 3烷氧基」意謂經由氧原子連接至母分子部分之(C 1-C 3)烷氧基團，如本文所定義。(C 1-C 3)烷氧基之代表性實例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基及2-丙氧基。
如本文所用，術語「C 1-C 4直鏈或分支鏈烷氧基」意謂經由氧原子連接至母分子部分之C 1-C 4直鏈或分支鏈烷基，如本文所定義。C 1-C 4直鏈或分支鏈烷氧基之代表性實例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-丙氧基及丁氧基。
如本文所用，術語「經C 1-C 3烷基取代之硫醇」意謂經由硫原子連接至母分子部分之C 1-C 3烷基。C 1-C 3烷硫基之代表性實例包括甲硫基、乙硫基、丙硫基及2-丙硫基。
如本文所用，術語「(C 3-C 5)環烷基」意謂含有3至5個碳之飽和環烴基，(C 3-C 5)環烷基之實例包括環丙基、環丁基及環戊基。
如本文所用，術語「(C 3-C 6)環烷基」意謂含有3至6個碳之飽和環烴基，(C 3-C 6)環烷基之實例包括環丙基、環丁基、環戊基及環己基。
如本文所用，術語「(C 1-C 4直鏈或分支鏈烷基)胺基」意謂經由氮原子連接至母分子部分之一(C 1-C 4直鏈或分支鏈烷基)。(C 1-C 4直鏈或分支鏈烷基)胺基之代表性實例包括但不限於甲胺基、乙胺基、丙胺基及2-丙胺基及丁胺基。
如本文所用，術語「二(C 1-C 4直鏈或分支鏈烷基)胺基」意謂經由氮原子連接至母分子部分之二(C 1-C 4直鏈或分支鏈烷基)。二(C 1-C 4直鏈或分支鏈烷基)胺基之代表性實例包括但不限於二甲胺基、乙基甲胺基、二乙胺基、甲基丙胺基及2-丙基甲胺基及丁基甲胺基。
如本文所用，術語「(4-6員)雜環」或「雜環」意謂含有獨立地選自由O、N及S組成之群的至少一個雜原子之4、5或6員環。4員環含有選自由O、N及S組成之群的1個雜原子；5及6員環含有選自由O、N及S組成之群的一或兩個雜原子。雜環經由含於雜環內之任何碳原子或任何氮原子與母分子部分連接。雜環之代表性實例包括但不限於氮雜環丁基、𠰌啉基、哌𠯤基、哌啶基、哌喃基、吡咯啶基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、硫代𠰌啉基及硫代哌喃基。
如本文所用，術語「C 1-C 2烷基」意謂甲基或乙基。
如本文所用，術語「胺基」意謂-NH 2基團。
如本文所用，術語「氰基」或「腈」意謂-CN基團。
如本文所用，術語「鹵基」或「鹵素」意謂-Cl、-Br、-I或-F。
如本文所用，術語「羥基(hydroxyl)」或「羥基(hydroxy)」意謂-OH。
本發明係關於新穎化合物，其為適用於治療與SIK (尤其SIK1、SIK2及SIK3)之調節異常相關聯之病症及病狀的SIK調節劑。本發明進一步提供包含此類SIK酶調節劑之醫藥組合物以及治療及/或預防此類病症及病狀之方法。
根據本發明之第一態樣，提供一種式 I化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽，其中 A 1及A 2獨立地為O或S； X選自CH 2、CD 2、NR 3、O及S，其中R 3選自氫、C 1-C 4直鏈或分支鏈烷基、鹵基(C 1-C 4)直鏈或分支鏈烷基及羥基(C 1-C 4)直鏈或分支鏈烷基； Y及Z選自C及N，其中當Y為C時，則Z為N，且當Y為N時，則Z為C； R 1及R 2獨立地選自氫、氘、C 1-C 4直鏈或分支鏈烷基、鹵基(C 1-C 4)直鏈或分支鏈烷基、羥基(C 1-C 4)直鏈或分支鏈烷基、氰基(C 1-C 4)直鏈或分支鏈烷基及C 1-C 3烷氧基(C 1-C 4)直鏈或分支鏈烷基；或經C 3-C 5環烷基環取代之C 1-C 2烷基；或連在一起以形成C 3-C 6環烷基環；或若X為CH 2或CD 2，則R 1及R 2獨立地選自氫、氘、鹵素、羥基、C 1-C 4直鏈或分支鏈烷基、鹵基(C 1-C 4)直鏈或分支鏈烷基、羥基(C 1-C 4)直鏈或分支鏈烷基、氰基(C 1-C 4)直鏈或分支鏈烷基及C 1-C 3烷氧基(C 1-C 4)直鏈或分支鏈烷基，以及經C 3-C 5環烷基環取代之C 1-C 2烷基； R 4選自氫、氘、氰基、鹵素、(C 1-C 3)烷氧基、鹵基(C 1-C 3)烷氧基、經C 1-C 3烷基取代之硫醇、C 1-C 4直鏈或分支鏈烷基、鹵基(C 1-C 4)直鏈或分支鏈烷基及羥基(C 1-C 4)直鏈或分支鏈烷基； R 5選自氫、氘、鹵素、C 1-C 3烷氧基、胺基、(C 1-C 4直鏈或分支鏈烷基)胺基、二(C 1-C 4直鏈或分支鏈烷基)胺基、(4-6員)雜環、C 1-C 4直鏈或分支鏈烷基、鹵基(C 1-C 4)直鏈或分支鏈烷基及羥基(C 1-C 4)直鏈或分支鏈烷基； R 6選自氫、氘、鹵素、C 1-C 4直鏈或分支鏈烷氧基、CONH 2、C 1-C 4直鏈或分支鏈烷基、鹵基(C 1-C 4)直鏈或分支鏈烷基、羥基(C 1-C 4)直鏈或分支鏈烷基及CO 2R 7，其中R 7選自H及C 1-C 4直鏈或分支鏈烷基； R 8選自氫、氘及C 1-C 3直鏈或分支鏈烷基； R 9選自C 1-C 3直鏈或分支鏈烷基及鹵基(C 1-C 3)直鏈或分支鏈烷基；及 n及 m獨立地選自0、1及2。
下文描述本發明之此第一態樣的多個實施例(E)，其中為方便起見，E1與該等實施例均相同。
E1.     如上文所定義之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
E2.     如E1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中A 1為O。
E3.     如E1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中A 2為O或S。
E4.     如E1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 1及R 2獨立地選自乙基、甲基及H。
E5.     如E1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 4為氰基或甲氧基。
E6.     如E1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 5為H。
E7.     如E1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 5為氮雜環丁烷、吡咯啶或二甲胺基。
E8.     如E1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 6為H。
E9.     如E1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 8為H。
E10.     如E1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 9為甲基。
E11.     如E1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X為CH 2。
E12.     如E1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X為O。
E13.     如E1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中 m為0且 n為1。
E14.     如E1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中 m為1且 n為1。
E15.   一種式 IA化合物，其具有以下結構： 或其醫藥學上可接受之鹽，其中 A 1及A 2獨立地為O或S； X選自CH 2、CD 2、NR 3、O及S，其中R 3選自氫、C 1-C 4直鏈或分支鏈烷基、鹵基(C 1-C 4)直鏈或分支鏈烷基及羥基(C 1-C 4)直鏈或分支鏈烷基； R 1及R 2獨立地選自氫、氘、C 1-C 4直鏈或分支鏈烷基、鹵基(C 1-C 4)直鏈或分支鏈烷基、羥基(C 1-C 4)直鏈或分支鏈烷基、氰基(C 1-C 4)直鏈或分支鏈烷基及C 1-C 3烷氧基(C 1-C 4)直鏈或分支鏈烷基；或經C 3-C 5環烷基環取代之C 1-C 2烷基；或連在一起以形成C 3-C 6環烷基環；或若X為CH 2或CD 2，則R 1及R 2獨立地選自氫、氘、鹵素、羥基、C 1-C 4直鏈或分支鏈烷基、鹵基(C 1-C 4)直鏈或分支鏈烷基、羥基(C 1-C 4)直鏈或分支鏈烷基、氰基(C 1-C 4)直鏈或分支鏈烷基及C 1-C 3烷氧基(C 1-C 4)直鏈或分支鏈烷基，以及經C 3-C 5環烷基環取代之C 1-C 2烷基； R 4選自氫、氘、氰基、鹵素、(C 1-C 3)烷氧基、鹵基(C 1-C 3)烷氧基、經C 1-C 3烷基取代之硫醇、C 1-C 4直鏈或分支鏈烷基、鹵基(C 1-C 4)直鏈或分支鏈烷基及羥基(C 1-C 4)直鏈或分支鏈烷基； R 5選自氫、氘、鹵素、C 1-C 3烷氧基、胺基、(C 1-C 4直鏈或分支鏈烷基)胺基、二(C 1-C 4直鏈或分支鏈烷基)胺基、(4-6員)雜環、C 1-C 4直鏈或分支鏈烷基、鹵基(C 1-C 4)直鏈或分支鏈烷基及羥基(C 1-C 4)直鏈或分支鏈烷基； R 6選自氫、氘、鹵素、C 1-C 4直鏈或分支鏈烷氧基、CONH 2、C 1-C 4直鏈或分支鏈烷基、鹵基(C 1-C 4)直鏈或分支鏈烷基、羥基(C 1-C 4)直鏈或分支鏈烷基及CO 2R 7，其中R 7選自H及C 1-C 4直鏈或分支鏈烷基； R 8選自氫、氘及C 1-C 3直鏈或分支鏈烷基； R 9選自C 1-C 3直鏈或分支鏈烷基及鹵基(C 1-C 3)直鏈或分支鏈烷基；及 n及 m獨立地選自0、1及2。
E16.     如E15之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中A 1為O。
E17.     如E15之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中A 2為O或S。
E18.     如E15之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 1及R 2獨立地選自乙基、甲基及H。
E19.     如E15之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 4為氰基或甲氧基。
E20.     如E15之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 5為H。
E21.     如E15之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 5為氮雜環丁烷、吡咯啶或二甲胺基。
E22.     如E15之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 6為H。
E23.     如E15之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 8為H。
E24.     如E15之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 9為甲基。
E25.     如E15之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X為CH 2。
E26.     如E15之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X為O。
E27.     如E15之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中 m為0且 n為1。
E28.     如E15之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中 m為1且 n為1。
E29.    一種式 IB化合物，其具有以下結構： 或其醫藥學上可接受之鹽，其中 A 1及A 2獨立地為O或S； X選自CH 2、CD 2、NR 3、O及S，其中R 3選自氫、C 1-C 4直鏈或分支鏈烷基、鹵基(C 1-C 4)直鏈或分支鏈烷基及羥基(C 1-C 4)直鏈或分支鏈烷基； R 1及R 2獨立地選自氫、氘、C 1-C 4直鏈或分支鏈烷基、鹵基(C 1-C 4)直鏈或分支鏈烷基、羥基(C 1-C 4)直鏈或分支鏈烷基、氰基(C 1-C 4)直鏈或分支鏈烷基及C 1-C 3烷氧基(C 1-C 4)直鏈或分支鏈烷基；或經C 3-C 5環烷基環取代之C 1-C 2烷基；或連在一起以形成C 3-C 6環烷基環；或若X為CH 2或CD 2，則R 1及R 2獨立地選自氫、氘、鹵素、羥基、C 1-C 4直鏈或分支鏈烷基、鹵基(C 1-C 4)直鏈或分支鏈烷基、羥基(C 1-C 4)直鏈或分支鏈烷基、氰基(C 1-C 4)直鏈或分支鏈烷基及C 1-C 3烷氧基(C 1-C 4)直鏈或分支鏈烷基，以及經C 3-C 5環烷基環取代之C 1-C 2烷基； R 4選自氫、氘、氰基、鹵素、(C 1-C 3)烷氧基、鹵基(C 1-C 3)烷氧基、經C 1-C 3烷基取代之硫醇、C 1-C 4直鏈或分支鏈烷基、鹵基(C 1-C 4)直鏈或分支鏈烷基及羥基(C 1-C 4)直鏈或分支鏈烷基； R 5選自氫、氘、鹵素、C 1-C 3烷氧基、胺基、(C 1-C 4直鏈或分支鏈烷基)胺基、二(C 1-C 4直鏈或分支鏈烷基)胺基、(4-6員)雜環、C 1-C 4直鏈或分支鏈烷基、鹵基(C 1-C 4)直鏈或分支鏈烷基及羥基(C 1-C 4)直鏈或分支鏈烷基； R 6選自氫、氘、鹵素、C 1-C 4直鏈或分支鏈烷氧基、CONH 2、C 1-C 4直鏈或分支鏈烷基、鹵基(C 1-C 4)直鏈或分支鏈烷基、羥基(C 1-C 4)直鏈或分支鏈烷基及CO 2R 7，其中R 7選自H及C 1-C 4直鏈或分支鏈烷基； R 8選自氫、氘及C 1-C 3直鏈或分支鏈烷基； R 9選自C 1-C 3直鏈或分支鏈烷基及鹵基(C 1-C 3)直鏈或分支鏈烷基；及 n及 m獨立地選自0、1及2。
E30.     如E29之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中A 1為O。
E31.     如E29之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中A 2為O或S。
E32.     如E29之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 1及R 2獨立地選自乙基、甲基及H。
E33.     如E29之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 4為氰基或甲氧基。
E34.     如E29之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 5為H。
E35.     如E29之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 6為H。
E36.     如E29之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 8為H。
E37.     如E29之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 9為甲基。
E38.     如E29之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X為CH 2。
E39.     如E29之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中 m為0且 n為1。
E40.     如E29之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中 m為1且 n為1。
E41.     如E1之化合物，其係選自由以下所組成之群： 2-((1-胺基環戊基)甲氧基)-4-(5-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-6-(甲硫基)苯甲腈； 2-(((1S,2R)-1-胺基-2-乙基環戊基)甲氧基)-6-甲氧基-4-(5-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)苯甲腈； 2-(((1R,2S)-1-胺基-2-乙基環戊基)甲氧基)-6-甲氧基-4-(5-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)苯甲腈； 2-((1-胺基-3-乙基環戊基)甲氧基)-6-甲氧基-4-(5-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)苯甲腈； 2-(((1R,3R)-1-胺基-3-乙基環戊基)甲氧基)-6-甲氧基-4-(5-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)苯甲腈； 2-(((1S,3S)-1-胺基-3-乙基環戊基)甲氧基)-6-甲氧基-4-(5-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)苯甲腈； 2-(((1R,3S)-1-胺基-3-乙基環戊基)甲氧基)-6-甲氧基-4-(5-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)苯甲腈； 2-(((1S,3R)-1-胺基-3-乙基環戊基)甲氧基)-6-甲氧基-4-(5-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)苯甲腈； 2-(((1S,2S)-1-胺基-2-乙基環戊基)甲氧基)-6-甲氧基-4-(5-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)苯甲腈； 2-(((1R,2R)-1-胺基-2-乙基環戊基)甲氧基)-6-甲氧基-4-(5-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)苯甲腈； 3-(3-(((1S,2R)-1-胺基-2-乙基環戊基)甲氧基)-4-氰基-5-(甲硫基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-5-甲腈； 3-(3-(((1R,2S)-1-胺基-2-乙基環戊基)甲氧基)-4-氰基-5-(甲硫基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-5-甲腈； 2-((1-胺基-2-乙基環戊基)甲氧基)-4-(5-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-6-(甲硫基)苯甲腈； 2-(((1S,2R)-1-胺基-2-乙基環戊基)甲氧基)-4-(5-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-6-(甲硫基)苯甲腈； 2-(((1R,2S)-1-胺基-2-乙基環戊基)甲氧基)-4-(5-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-6-(甲硫基)苯甲腈； 2-(((2S,3R)-3-胺基-2-乙基四氫呋喃-3-基)甲氧基)-4-(5-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-6-(甲硫基)苯甲腈； 2-(((2R,3R)-3-胺基-2-乙基四氫呋喃-3-基)甲氧基)-4-(5-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-6-(甲硫基)苯甲腈； 2-(((2R,3S)-3-胺基-2-乙基四氫呋喃-3-基)甲氧基)-4-(5-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-6-(甲硫基)-苯甲腈； 2-(((2S,3S)-3-胺基-2-乙基四氫呋喃-3-基)甲氧基)-4-(5-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-6-(甲硫基)苯甲腈； (R)-3-(3-((1-胺基-3,3-二氟環戊基)甲氧基)-4-氰基-5-(甲硫基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-5-甲腈； (S)-3-(3-((1-胺基-3,3-二氟環戊基)甲氧基)-4-氰基-5-(甲硫基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-5-甲腈； (R)-2-((1-胺基-3,3-二氟環戊基)甲氧基)-4-(5-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-6-(甲硫基)苯甲腈； (S)-2-((1-胺基-3,3-二氟環戊基)甲氧基)-4-(5-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-6-(甲硫基)苯甲腈； (R)-3-(3-((1-胺基-3,3-二甲基環己基)甲氧基)-4-氰基-5-(甲硫基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-5-甲腈； (S)-3-(3-((1-胺基-3,3-二甲基環己基)甲氧基)-4-氰基-5-(甲硫基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-5-甲腈； 2-(((1R,3R)-1-胺基-3-乙基環己基)甲氧基)-6-甲氧基-4-(5-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)苯甲腈； 2-(((1S,3S)-1-胺基-3-乙基環己基)甲氧基)-6-甲氧基-4-(5-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)苯甲腈； 3-(3-(((1S,3S)-1-胺基-3-乙基環己基)甲氧基)-4-氰基-5-(甲硫基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-5-甲腈； 3-(3-(((1R,3R)-1-胺基-3-乙基環己基)甲氧基)-4-氰基-5-(甲硫基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-5-甲腈； (S)-2-((1-胺基螺[4.4]壬烷-1-基)甲氧基)-6-甲氧基-4-(5-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)苯甲腈； (R)-2-((1-胺基螺[4.4]壬烷-1-基)甲氧基)-6-甲氧基-4-(5-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)苯甲腈； (S)-2-((3-胺基-1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-3-基)甲氧基)-6-甲氧基-4-(5-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)苯甲腈； (R)-2-((3-胺基-1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-3-基)甲氧基)-6-甲氧基-4-(5-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)苯甲腈； (R)-2-((3-胺基四氫噻吩-3-基)甲氧基)-4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-6-(甲硫基)苯甲腈； (S)-2-((3-胺基四氫噻吩-3-基)甲氧基)-4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-6-(甲硫基)苯甲腈； (R)-2-((3-胺基四氫呋喃-3-基)甲氧基)-4-(5-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-6-(甲硫基)苯甲腈； (S)-2-((3-胺基四氫呋喃-3-基)甲氧基)-4-(5-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-6-(甲硫基)苯甲腈； (R)-2-((1-胺基-3,3-二氟環戊基)甲氧基)-4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-6-(甲硫基)苯甲腈； (S)-2-((1-胺基-3,3-二氟環戊基)甲氧基)-4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-6-(甲硫基)苯甲腈； (R)-3-(3-((3-胺基四氫噻吩-3-基)甲氧基)-4-氰基-5-(甲硫基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-5-甲腈； (S)-3-(3-((3-胺基四氫噻吩-3-基)甲氧基)-4-氰基-5-(甲硫基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-5-甲腈； 2-((1-胺基環己基)甲氧基)-4-(5-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-6-(甲硫基)苯甲腈； (R)-2-((3-胺基四氫噻吩-3-基)甲氧基)-4-(5-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-6-(甲硫基)苯甲腈； (S)-2-((3-胺基四氫噻吩-3-基)甲氧基)-4-(5-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-6-(甲硫基)苯甲腈； 2-(((1S)-1-胺基-3-(甲氧基甲基)環己基)甲氧基)-4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-6-(甲硫基)苯甲腈； 2-(((1R)-1-胺基-3-(甲氧基甲基)-環己基)甲氧基)-4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-6-(甲硫基)苯甲腈； 2-(((1S,2S)-1-胺基-2-(環丙基甲基)環戊基)甲氧基)-6-甲氧基-4-(5-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)苯甲腈； 2-(((1R,2R)-1-胺基-2-(環丙基甲基)環戊基)甲氧基)-6-甲氧基-4-(5-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)苯甲腈； 2-(((1S,2R)-1-胺基-2-(環丙基甲基)環戊基)甲氧基)-6-甲氧基-4-(5-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)苯甲腈； 2-(((1R,2S)-1-胺基-2-(環丙基甲基)環戊基)甲氧基)-6-甲氧基-4-(5-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)苯甲腈； 2-(((1S,3S)-1-胺基-3-(三氟甲基)環己基)甲氧基)-4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-6-(甲硫基)苯甲腈； 2-(((1R,3R)-1-胺基-3-(三氟甲基)環己基)甲氧基)-4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-6-(甲硫基)苯甲腈； 2-(((1R,3S)-1-胺基-3-(三氟甲基)環己基)甲氧基)-4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-6-(甲硫基)苯甲腈； 2-(((1S,3R)-1-胺基-3-(三氟甲基)環己基)甲氧基)-4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-6-(甲硫基)苯甲腈； 3-(3-((1-胺基環己基))甲氧基)-4-氰基-5-(甲硫基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-5-甲腈； 3-(3-((1-胺基環戊基)甲氧基)-4-氰基-5-(甲硫基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-5-甲腈； 3-(3-((1-胺基環戊基)甲氧基)-4-氰基-5-(甲硫基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-甲腈； 3-(3-((1-胺基環戊基)甲氧基)-4-氰基-5-(甲硫基)苯基)-5-氰基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸乙酯； 3-(3-((1-胺基環戊基)甲氧基)-4-氰基-5-(甲硫基)苯基)-6-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-5-甲腈； 3-(3-((1-胺基環戊基)甲氧基)-4-氰基-5-(甲硫基)苯基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-5-甲腈； 3-(3-((1-胺基環戊基)甲氧基)-4-氰基-5-(甲硫基)苯基)-6-(二甲胺基)咪唑并[1,2-a]吡啶-5-甲腈； 3-(3-((1-胺基環戊基)甲氧基)-4-氰基-5-(甲硫基)苯基)-6-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-5-甲腈； 3-(3-((1-胺基環戊基)甲氧基)-4-氰基-5-(甲硫基)苯基)-6-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-5-甲腈； 3-(3-((1-胺基環戊基)甲氧基)-4-氰基-5-(甲硫基)苯基)-7-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-5-甲腈； 3-(3-((1-胺基環己基)甲氧基)-4-氰基-5-(甲硫基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-甲腈； 6-胺基-3-(3-((1-胺基環戊基)甲氧基)-4-氰基-5-(甲硫基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-5-甲腈； 3-(3-((1-胺基環戊基)甲氧基)-4-氰基-5-(甲硫基)苯基)-6-(氮雜環丁烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-5-甲腈； 3-(3-((1-胺基環戊基)甲氧基)-4-氰基-5-(甲硫基)苯基)-6-(吡咯啶-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-5-甲腈； 3-(3-((1-胺基環戊基)甲氧基)-4-氰基-5-甲氧基苯基)-6-(二甲胺基)咪唑并[1,2-a]吡啶-5-甲腈； 3-(3-((1-胺基環己基)甲氧基)-4-氰基-5-(甲硫基)苯基)-6-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-5-甲腈； 3-(3-((1-胺基環戊基)甲氧基)-4-氰基-5-(甲硫基)苯基)-7-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-5-甲腈； 3-(3-((1-胺基環己基)甲氧基)-4-氰基-5-(甲硫基)苯基)-7-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-5-甲腈； 3-(3-((1-胺基環己基)甲氧基)-4-氰基-5-甲氧苯基)-7-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-5-甲腈；及 3-(3-((1-胺基環戊基)甲氧基)-4-氰基-5-(甲硫基)苯基)-6-(甲胺基)咪唑并[1,2-a]吡啶-5-甲腈； 或其醫藥學上可接受之鹽。
E42.     如E1之化合物，其係選自由以下所組成之群： 3-(3-((1-胺基環己基))甲氧基)-4-氰基-5-(甲硫基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-5-甲腈； 2-(((1S,2R)-1-胺基-2-乙基環戊基)甲氧基)-6-甲氧基-4-(5-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)苯甲腈； 2-(((2S,3R)-3-胺基-2-乙基四氫呋喃-3-基)甲氧基)-4-(5-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-6-(甲硫基)苯甲腈； 3-(3-(((1S,2R)-1-胺基-2-乙基環戊基)甲氧基)-4-氰基-5-(甲硫基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-5-甲腈；及 3-(3-((1-胺基環戊基)甲氧基)-4-氰基-5-(甲硫基)苯基)-6-(二甲胺基)咪唑并[1,2-a]吡啶-5-甲腈；或其醫藥學上可接受之鹽。
E43.     3-(3-((1-胺基環己基)甲氧基)-4-氰基-5-(甲硫基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-5-甲腈；或其醫藥學上可接受之鹽。
E44.     2-(((1S,2R)-1-胺基-2-乙基環戊基)甲氧基)-6-甲氧基-4-(5-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)苯甲腈；或其醫藥學上可接受之鹽。
E45.     2-(((2S,3R)-3-胺基-2-乙基四氫呋喃-3-基)甲氧基)-4-(5-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-6-(甲硫基)苯甲腈；或其醫藥學上可接受之鹽。
E46.     3-(3-(((1S,2R)-1-胺基-2-乙基環戊基)甲氧基)-4-氰基-5-(甲硫基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-5-甲腈；或其醫藥學上可接受之鹽。
E47.     3-(3-((1-胺基環戊基)甲氧基)-4-氰基-5-(甲硫基)苯基)-6-(二甲胺基)咪唑并[1,2-a]吡啶-5-甲腈；或其醫藥學上可接受之鹽。
E48.     一種醫藥組合物，其包含如E1至E47中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或該化合物或鹽之醫藥學上可接受之溶劑合物及醫藥學上可接受之賦形劑。
E49.     一種治療選自以下之病症或病狀的方法：發炎、自體免疫疾病、神經發炎、關節炎、類風濕性關節炎、脊椎關節病、全身性紅斑狼瘡、狼瘡性腎炎、骨關節炎、痛風性關節炎、疼痛、發熱、肺部肉瘤病、矽肺病、心血管疾病、動脈粥樣硬化、心肌梗塞、血栓、充血性心臟衰竭及心臟再灌注損傷、心肌病、中風、局部缺血、再灌注損傷、腦水腫、腦損傷、神經退化、肝病、發炎性腸病、克羅恩氏病、潰瘍性結腸炎、腎炎、視網膜炎、視網膜病變、黃斑變性、青光眼、糖尿病(1型及2型)、糖尿病神經病變、病毒及細菌感染、肌痛、內毒素休克、毒性休克症候群、骨質疏鬆症、多發性硬化、子宮內膜異位症、痛經、陰道炎、念珠菌病、胃腸癌、癌症、纖維化、肥胖、肌肉萎縮症、多發性肌炎、皮肌炎、自體免疫肝炎、原發性膽汁性肝硬化、原發性硬化性膽管炎、白斑病、阿茲海默氏症、皮膚潮紅、濕疹、牛皮癬、異位性皮膚炎、曬傷、瘢痕瘤、肥厚性疤痕、風濕性疾病、蕁麻疹、盤狀狼瘡、皮膚狼瘡、中樞神經系統狼瘡、牛皮癬性關節炎、哮喘、過敏性哮喘、I型干擾素病變(包括艾卡迪-戈緹耶斯症候群及I型干擾素過度表現的其他孟德爾型疾病)、原發性進行性多發性硬化、復發性緩解多發性硬化、非酒精性脂肪肝病、非酒精性脂肪變性肝炎、硬皮病、斑禿、疤痕性禿髮、癢疹、結節性癢疹、CPUO、苔癬疾病、扁平苔癬、史蒂文約翰遜症候群(Steven's Johnson's syndrome)、脊椎病、肌炎、血管炎、天疱瘡、狼瘡、嚴重抑鬱症、過敏、乾眼症候群、移植排斥、癌症、敗血性休克、心肺功能異常、急性呼吸道疾病、關節黏連性脊椎炎、惡病體質、慢性移植物抗宿主疾病、急性移植物抗宿主疾病、脂肪痢、特發性血小板減少性血栓性紫癜、血栓性血小板減少性紫癲、重症肌無力、休格連氏症候群(Sjogren's syndrome)、表皮增生、軟骨發炎、骨降解、青少年關節炎、青少年類風濕性關節炎、少關節青少年類風濕性關節炎、多關節青少年類風濕性關節炎、全身性發作青少年類風濕性關節炎、青少年關節黏連性脊椎炎、青少年腸病性關節炎、青少年萊特氏症候群(Reter's Syndrome)、SEA症候群、青少年皮肌炎、青少年牛皮癬性關節炎、青少年硬皮病、青少年全身性紅斑狼瘡、青少年血管炎、少關節類風濕性關節炎、多關節類風濕性關節炎、全身性發作類風濕性關節炎、腸病性關節炎、反應性關節炎、萊特氏症候群、肌炎、多肌炎、皮肌炎、結節性多動脈炎、韋格納氏肉芽腫病、動脈炎、風濕性多肌痛、類肉瘤病、硬化、原發性膽汁硬化、硬化性膽管炎、皮膚炎、斯蒂爾氏病(Still's disease)、慢性阻塞性肺病、格林-巴利疾病(Guillain-Barre disease)、格雷夫斯氏病、艾迪森氏病(Addison's disease)、雷諾氏現象(Raynaud's phenomenon)、牛皮癬性表皮增生、斑塊型牛皮癬、點狀牛皮癬、反向型牛皮癬、膿皰型牛皮癬、紅皮症型牛皮癬、與病原性淋巴球活性相關或由其引起的免疫病症、非感染性葡萄膜炎、白塞氏病及沃格特-考雅吉-原田症候群，其包含向有需要之個體投與如E1至E47中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或該化合物或鹽之醫藥學上可接受之溶劑合物。
E50.     一種治療發炎性腸病、克羅恩氏病、潰瘍性結腸炎或胃腸癌之方法，其包含向該個體投與如E1至E47中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或該化合物或鹽之醫藥學上可接受之溶劑合物。
E51.    如E49之方法，其中該化合物選自由以下組成之群： 3-(3-((1-胺基環己基))甲氧基)-4-氰基-5-(甲硫基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-5-甲腈； 2-(((1S,2R)-1-胺基-2-乙基環戊基)甲氧基)-6-甲氧基-4-(5-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)苯甲腈； 2-(((2S,3R)-3-胺基-2-乙基四氫呋喃-3-基)甲氧基)-4-(5-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-6-(甲硫基)苯甲腈； 3-(3-(((1S,2R)-1-胺基-2-乙基環戊基)甲氧基)-4-氰基-5-(甲硫基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-5-甲腈；及 3-(3-((1-胺基環戊基)甲氧基)-4-氰基-5-(甲硫基)苯基)-6-(二甲胺基)咪唑并[1,2-a]吡啶-5-甲腈； 或其醫藥學上可接受之鹽。
E52.     一種如E1至E47中任一項之化合物之用途，其用於製造供治療SIK抑制劑所適用之病症用之藥劑。
E53.     一種如E1至E47中任一項之化合物之用途，其用於製造供治療發炎性腸病、克羅恩氏病、潰瘍性結腸炎或胃腸癌用之藥劑。
E54.     一種如E1至E47中任一項之化合物，其用於治療SIK抑制劑所適用之病症。
本發明中分子式相同但其原子之鍵結性質或順序或其原子在空間中之排列不同的化合物稱為「異構體」。其原子之空間排列不同之異構體稱為「立體異構體」。視對掌性碳原子周圍之取代基的組態而定，此等立體異構體為「R」或「S」。本文所用之術語「R」及「S」為如IUPAC 1974 Recommendations for Section E, Fundamental Stereochemistry, Pure Appl. Chem., 1976, 45: 13-30中所定義之組態。由(R)、(S)或*指示之本發明之鏡像異構體實質上不含另一鏡像異構體。「實質上不含」意謂鏡像異構體過量大於約90%、較佳大於約95%且更佳大於約99%。在鏡像異構體過量之情境內，術語「約」意謂±1.0%。符號*指明對掌性碳原子為(R)或(S)立體化學，其視對掌性碳原子周圍之取代基之組態而定。本發明涵蓋特定包括於本發明之範疇內之各種立體異構體及其混合物。立體異構體包括鏡像異構體及鏡像異構體混合物。可由含有不對稱或對掌性中心之市售起始物質或藉由製備外消旋混合物，隨後進行如一般熟習此項技術者所熟知之解析，以合成方式製備本發明之化合物的個別立體異構體。此等解析方法包括(但不限於)：(1)將對掌性助劑連接至鏡像異構體混合物，藉由再結晶或層析法將所得非鏡像異構體混合物分離，及自助劑釋放光學純產物；或(2)在對掌性層析管柱上直接分離光學鏡像異構體混合物。未指示為(R)、(S)或*之本發明化合物可以外消旋物(亦即，50% (R)及50% (S))形式或以兩種鏡像異構體之混合物形式存在，其中一種鏡像異構體處於過量。舉例而言，鏡像異構體混合物可包括51% (R)鏡像異構體及49% (S)鏡像異構體或反之亦然，或除50% (R)及50% (S)之外消旋混合物以外的(R)與(S)之任何組合。
所述化合物範疇內包括本文所描述之單獨化合物之所有異構體(例如順式、反式或非鏡像異構體)以及任何混合物。所述化合物包括所有此等形式，包括鏡像異構體、非鏡像異構體、順式、反式、同側、反側、溶劑合物(包括水合物)、互變異構體及其混合物。立體異構體混合物(例如非鏡像異構體混合物)可藉助於適合分離方法以已知方式分離成其對應異構體。舉例而言，非鏡像異構體混合物可藉助於分步結晶、層析、溶劑分配及類似程序分離成其個別非鏡像異構體。此分離可發生在起始化合物中之一者的層面上或式I、IA或IB之化合物自身中。鏡像異構體可經由非鏡像異構性鹽之形成(例如與鏡像異構體純對掌性酸形成鹽)或藉助於層析(例如HPLC)、使用具有對掌性配位體的層析受質加以分離。本發明包括醫藥學上可接受之所有經同位素標記之式I、IA或IB化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中一或多個原子經具有相同原子數但原子質量或質量數不同於在自然界中占主導之原子質量或質量數的原子置換。
適合包括在本發明化合物中之同位素的實例包括氫之同位素，諸如 2H及 3H；碳之同位素，諸如 11C、 13C及 14C；氯之同位素，諸如 36Cl；氟之同位素，諸如 18F；碘之同位素，諸如 123I及 125I；氮之同位素，諸如 13N及 15N；氧之同位素，諸如 15O、 17O及 18O；磷之同位素，諸如 32P；及硫之同位素，諸如 35S。
某些經同位素標記之式I、IA或IB化合物或其醫藥學上可接受之鹽，例如併入放射性同位素之彼等物適用於藥物及/或受質組織分佈研究。放射性同位素氚(亦即 3H)及碳-14(亦即 14C)鑒於其易於併入及現成偵測手段而尤其適用於此目的。
經諸如氘(亦即 2H)之較重同位素取代可提供由較大代謝穩定性產生之某些治療優勢，例如活體內半衰期延長或劑量需求降低，且因此在某些情況下可為較佳的。經正電子發射同位素(諸如 11C、 18F、 15O及 13N)取代可適用於正電子發射斷層攝影術(PET)研究，以檢查受質受體佔用率。經同位素標記之式I、IA或IB化合物一般可藉由熟習此項技術者已知之習知技術，或藉由與隨附實例及製備中所描述者類似之方法，使用經同位素標記之適當試劑替代先前所採用之未經標記之試劑來製備。
在一些實施例中，本發明提供經氘標記(或氘化)之化合物及鹽，其中此類化合物及鹽之化學式及變數各自且獨立地經本文中所描述。「氘化」意謂化合物中之至少一個原子為氘，其豐度大於氘之天然豐度(通常為大約0.015%)。熟習此項技術者認識到，在具有氫原子之化合物中，氫原子實際上表示H及D之混合物，其中約0.015%為D。併入至經氘標記之本發明化合物及鹽中的氘之濃度可藉由氘增濃因子定義。
如本文中所使用之「氘增濃因子」意謂氘豐度與氘之天然豐度之間的比率，其各自係相對於氫豐度。在特定實施例中，指定為具有氘之原子位置的氘增濃因子通常為至少1000 (15%氘併入)、至少2000 (30%氘併入)、至少3000 (45%氘併入)、至少3500 (52.5%氘併入)、至少3500 (在各指定氘原子處52.5%氘併入)、至少4000 (60%氘併入)、至少4500 (67.5%氘併入)、至少5000 (75%氘併入)、至少5500 (82.5%氘併入)、至少6000 (90%氘併入)、至少6333.3 (95%氘併入)、至少6466.7 (97%氘併入)、至少6600 (99%氘併入)或至少6633.3 (99.5 %氘併入)。
應理解，一或多個氘可在生理條件下與氫交換。
在一些實施例中，本發明提供式I之氘化合物替代先前所採用之未經標記之試劑，或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，R1選自CH 3、CH 2D、CHD 2及CD 3。
在一些實施例中，式I之氘化合物選自實例部分中所闡述之化合物中之任一者。
在一些實施例中，本發明化合物中之代謝不穩定位點經氘化。
經同位素標記之本發明化合物一般可藉由熟習此項技術者已知之習知技術，或藉由與隨附實例及製備中所描述者類似之方法，使用經同位素標記之適當試劑替代先前所採用之未經標記之試劑來製備。此項技術中亦熟知天然同位素豐度之一些變化形式可存在於合成化合物中，其可視合成化合物中所用之合成物質的來源而定。
本文所提供之化合物之氘增濃可使用一般熟習此項技術者已知的習知分析方法來測定，包括質譜法、核磁共振光譜法及結晶學。
根據本發明之醫藥學上可接受之溶劑合物包括其中結晶之溶劑可經同位素取代之溶劑合物，例如D 2O、d 6-丙酮、d 6-DMSO。
在治療哺乳動物病症之治療性用途中，本發明化合物或其醫藥組合物可經口、非經腸、局部、直腸、經黏膜或腸投與。非經腸投與包括產生全身性作用之間接注射或直接注射至罹患區域。局部投藥包括容易藉由局部塗覆可及的皮膚或器官(例如眼或耳)的治療。其亦包括產生全身性作用的經皮遞送。直腸投藥包括栓劑形式。較佳的投與途徑為經口及非經腸。
式I、IA或IB化合物之醫藥學上可接受之鹽包括其酸加成鹽及鹼鹽。適合的酸加成鹽由形成無毒鹽之酸形成。實例包括乙酸鹽、己二酸鹽、天冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、碳酸氫鹽/碳酸鹽、硫酸氫鹽/硫酸鹽、硼酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、環己胺基磺酸鹽、乙二磺酸鹽、乙磺酸鹽、甲酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡糖酸鹽、葡萄糖醛酸鹽、六氟磷酸鹽、海苯酸鹽、鹽酸鹽/氯化物、氫溴酸鹽/溴化物、氫碘酸鹽/碘化物、羥乙基磺酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、丙二酸鹽、甲磺酸鹽、甲基硫酸鹽、萘二甲酸鹽、2-萘磺酸鹽、菸酸鹽、硝酸鹽、乳清酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、磷酸鹽/磷酸氫鹽/磷酸二氫鹽、焦麩胺酸鹽、葡糖二酸鹽、硬脂酸鹽、丁二酸鹽、丹寧酸鹽、酒石酸鹽、甲苯磺酸鹽、三氟乙酸鹽及羥萘甲酸鹽。
適合的鹼鹽由形成無毒鹽之鹼形成。實例包括鋁、精胺酸、苄星青黴素、鈣、膽鹼、二乙胺、二乙醇胺、甘胺酸、離胺酸、鎂、葡甲胺、乙醇胺、鉀、鈉、緩血酸胺鹽及鋅鹽。
亦可形成酸及鹼之半鹽，例如半硫酸鹽及半鈣鹽。關於合適的鹽之綜述，參見Stahl及Wermuth之 Handbook of Pharmaceutical Salts : Properties , Selection , and Use(Wiley-VCH, 2002)。
式I、IA或IB化合物之醫藥學上可接受之鹽可分別藉由三個方法中的一或多者來製備：(i)使式I、IA或IB化合物與所要酸反應；(ii)自式I、IA或IB化合物之合適的前驅物中移除酸或鹼不穩定的保護基團，或使用所要酸或鹼使合適的環前驅物(例如內酯或內醯胺)開環；或(iii)藉由與適當之酸或鹼反應或藉由合適的離子交換管柱將式I、IA或IB化合物中之一種鹽轉化為另一種鹽。所有三種反應通常在溶液中進行。所得鹽可沉澱析出且藉由過濾來收集，或可藉由蒸發溶劑來回收。所得鹽之離子化程度可在完全離子化至幾乎未離子化之範圍內變化。
本發明亦包括以下實施例： 一種如本文所描述之任一實施例中所定義的I、IA或IB化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其適用作藥劑； 一種如本文所描述之任一實施例中所定義的I、IA或IB化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於治療選自以下之病症或病狀：發炎、自體免疫疾病、神經發炎、關節炎、類風濕性關節炎、脊椎關節病、全身性紅斑狼瘡、狼瘡性腎炎、骨關節炎、痛風性關節炎、疼痛、發熱、肺部類肉瘤病、矽肺病、心血管疾病、動脈粥樣硬化、心肌梗塞、血栓、充血性心臟衰竭及心臟再灌注損傷、心肌病、中風、局部缺血、再灌注損傷、腦水腫、腦損傷、神經退化、肝病、發炎性腸病、克羅恩氏病、潰瘍性結腸炎、腎炎、視網膜炎、視網膜病變、黃斑變性、青光眼、糖尿病(1型及2型)、糖尿病神經病變、病毒及細菌感染、肌痛、內毒素休克、毒性休克症候群、骨質疏鬆症、多發性硬化、子宮內膜異位症、痛經、陰道炎、念珠菌病、癌症、纖維化、肥胖、肌肉萎縮症、多發性肌炎、皮肌炎、自體免疫肝炎、原發性膽汁性肝硬化、原發性硬化性膽管炎、白斑病、阿茲海默氏症、皮膚潮紅、濕疹、牛皮癬、異位性皮膚炎、曬傷、瘢痕瘤、肥厚性疤痕、風濕性疾病、蕁麻疹、盤狀狼瘡、皮膚狼瘡、中樞神經系統狼瘡、牛皮癬性關節炎、哮喘、過敏性哮喘、I型干擾素病變(包括艾卡迪-戈緹耶斯症候群及I型干擾素過度表現的其他孟德爾型疾病)、原發性進行性多發性硬化、復發性緩解多發性硬化、非酒精性脂肪肝病、非酒精性脂肪變性肝炎、硬皮病、斑禿、疤痕性禿髮肌炎、血管炎、天疱瘡、狼瘡、嚴重抑鬱症、過敏、乾眼症候群、移植排斥、癌症、敗血性休克、心肺功能異常、急性呼吸道疾病、關節黏連性脊椎炎、惡病體質、慢性移植物抗宿主疾病、急性移植物抗宿主疾病、脂肪痢、特發性血小板減少性血栓性紫癜、血栓性血小板減少性紫癲、重症肌無力、休格連氏症候群、表皮增生、軟骨發炎、骨降解、青少年關節炎、青少年類風濕性關節炎、少關節青少年類風濕性關節炎、多關節青少年類風濕性關節炎、全身性發作青少年類風濕性關節炎、青少年關節黏連性脊椎炎、青少年腸病性關節炎、青少年萊特氏症候群、SEA症候群、青少年皮肌炎、青少年牛皮癬性關節炎、青少年硬皮病、青少年全身性紅斑狼瘡、青少年血管炎、少關節類風濕性關節炎、多關節類風濕性關節炎、全身性發作類風濕性關節炎、腸病性關節炎、反應性關節炎、萊特氏症候群、肌炎、多肌炎、皮肌炎、結節性多動脈炎、韋格納氏肉芽腫病、動脈炎、風濕性多肌痛、類肉瘤病、硬化、原發性膽汁硬化、硬化性膽管炎、皮膚炎、斯蒂爾氏病、慢性阻塞性肺病、格林-巴利疾病、格雷夫斯氏病、艾迪森氏病、雷諾氏現象、牛皮癬性表皮增生、斑塊型牛皮癬、點狀牛皮癬、反向型牛皮癬、膿皰型牛皮癬、紅皮症型牛皮癬、與病原性淋巴球活性相關或由其引起的免疫病症、非感染性葡萄膜炎、白塞氏病及沃格特-考雅吉-原田症候群； 一種治療SIK抑制劑所適用之病症於需要此類治療之個體中的方法，其包含向該個體投與治療有效量之如本文所描述之任一實施例中所定義的式I、IA或IB化合物或其醫藥學上可接受之鹽； 一種如本文所描述之任一實施例中所定義的式I、IA或IB化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其用於製造供治療SIK抑制劑所適用之病症或病狀用之藥劑； 一種如本文所描述之任一實施例中所定義的式I、IA或IB化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於治療SIK抑制劑所適用之病症或病狀； 一種用於治療SIK抑制劑所適用之病症或病狀的醫藥組合物，其包含如本文所描述之任一實施例中所定義的式I、IA或IB化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明亦提供如上文所定義之用途、方法或組合物中之任一者，其中式I、IA或IB化合物或其醫藥學上可接受之鹽與另一種藥理學活性化合物，尤其下文所列之功能定義類或特定化合物中之一者組合使用。此等藥劑可根據熟習此項技術者已知的標準醫藥實務、作為相同或各別劑型之一部分、經由相同或不同的投藥途徑及依照相同或不同的投藥時程投與。
與式I、IA或IB化合物或其醫藥學上可接受之鹽以組合療法使用的合適藥劑：柳氮磺胺吡啶(sulfasalazine)、美沙拉嗪(mesalazine)、潑尼松(prednisone)、硫唑嘌呤(azathioprine)、英夫利昔單抗(infliximab)、阿達木單抗(adalimumab)、貝利單抗(belimumab)、貝塞托利單抗(becertolizumab)、那他珠單抗(natalizumab)、維多珠單抗(vedolizumab)、氫皮質酮(hydrocortisone)、布地奈德(budesonide)、環孢素(cyclosporin)、他克莫司(tacrolimus)、非索非那定(fexofenadine)、6-巰基嘌呤、甲胺喋呤(methotrexate)、熊去氧膽酸(ursodeoxycholic acid)、奧貝膽酸(obeticholic acid)、抗組胺、利福平(rifampin)、潑尼松(prednisone)、甲胺喋呤、硫唑嘌呤(azathioprine)、環磷醯胺(cyclophosphamide)、羥基氯奎(hydroxychloroquine)、嗎乙(mofetil)、黴酚酸鈉(sodium mycophenolate)、他克莫司(tacrolimus)、來氟米特(leflunomide)、氯奎寧(chloroquine)及奎納克林(quinacrine)、撒利多胺(thalidomide)、美羅華(rituxan)、NSAID、索盧米羅(solumedrol)、甲基潑尼松龍(depomedrol)及地塞米松(dexamethasone)。
與式I、IA或IB化合物或其醫藥學上可接受之鹽以組合療法使用的其他合適藥劑包括：5-脂肪加氧酶活化蛋白(FLAP)拮抗劑；白三烯拮抗劑(LTRA)，諸如LTB 4、LTC 4、LTD 4、LTE 4、CysLT 1或CysLT 2拮抗劑，例如孟魯司特(montelukast)或紮魯司特(zafirlukast)；組胺受體拮抗劑，諸如組胺1型受體拮抗劑或組胺2型受體拮抗劑，例如氯雷他定(loratidine)、非索非那定(fexofenadine)、地氯雷他定(desloratidine)、左旋西替利嗪(levocetirizine)、美沙吡林(methapyrilene)或西替利嗪(cetirizine)；α1-腎上腺素受體促效劑或α2-腎上腺素受體促效劑，例如苯腎上腺素(phenylephrine)、美速胺(methoxamine)、羥甲唑啉(oxymetazoline)或甲基去甲腎上腺素(methylnorephrine)；蕈毒鹼M3受體拮抗劑，例如噻托銨(tiotropium)或異丙托銨(ipratropium)；雙蕈毒鹼M3受體拮抗劑/β2促效劑；PDE抑制劑，諸如PDE3抑制劑、PDE4抑制劑或PDE5抑制劑，例如茶鹼(theophylline)、西地那非(sildenafil)、伐地那非(vardenafil)、他達拉非(tadalafil)、異丁司特(ibudilast)、西洛司特(cilomilast)或羅氟司特(roflumilast)；色甘酸鈉(sodium cromoglycate)或奈多羅米鈉(sodium nedocromil)；環加氧酶(COX)抑制劑，諸如非選擇性抑制劑(例如阿司匹靈(aspirin)或布洛芬(ibuprofen))或選擇性抑制劑(例如塞內昔布(celecoxib)或伐地考昔(valdecoxib))；糖皮類固醇，例如氟替卡松(fluticasone)、莫美他松(mometasone)、地塞米松(dexamethasone)、潑尼松龍(prednisolone)、布地奈德(budesonide)、環索奈德(ciclesonide)或倍氯米松(beclamethasone)；消炎單株抗體，例如英夫利昔單抗、阿達木單抗、他尼組單抗(tanezumab)、蘭比珠單抗(ranibizumab)、貝伐單抗(bevacizumab)或美泊珠單抗(mepolizumab)；β2促效劑，例如沙美特羅(salmeterol)、沙丁胺醇(albuterol)、羥甲異丁腎上腺素(salbutamol)、非諾特羅(fenoterol)或福莫特羅(formoterol)，尤其是長效β2促效劑；整合素拮抗劑，例如那他珠單抗(natalizumab)；黏附分子抑制劑，諸如VLA-4拮抗劑；激肽B 1或B 2受體拮抗劑；免疫抑制劑，諸如IgE路徑之抑制劑(例如奧馬珠單抗(omalizumab))或環孢靈(cyclosporine)；基質金屬蛋白酶(MMP)抑制劑，諸如MMP-9或MMP-12之抑制劑；速激肽NK 1、NK 2或NK 3受體拮抗劑；蛋白酶抑制劑，諸如彈性蛋白酶、凝乳酶或組織蛋白酶G之抑制劑；腺苷A 2a受體促效劑；腺苷A 2b受體拮抗劑；尿激酶抑制劑；多巴胺受體促效劑(例如羅匹尼洛(ropinirole))，尤其是多巴胺D2受體促效劑(例如溴麥角環肽(bromocriptine))；NFκB路徑之調節劑，諸如IKK抑制劑；細胞激素信號傳導路徑之另一調節劑，諸如syk激酶、p38激酶、SPHK-1激酶、Rho激酶、EGF-R或MK-2之抑制劑；黏液溶解劑、黏液動力學劑或止咳劑；抗生素；抗病毒劑；痘苗；趨化介素；上皮鈉離子通道(ENaC)阻斷劑或上皮鈉離子通道(ENaC)抑制劑；核苷酸受體促效劑，諸如P2Y2促效劑；凝血脂素抑制劑；菸酸；5-脂肪加氧酶(5-LO)抑制劑，例如齊留通(Zileuton)；黏著因子，諸如VLAM、ICAM或ELAM；CRTH2受體(DP 2)拮抗劑；前列腺素D 2受體(DP 1)拮抗劑；造血前列腺素D2合成酶(HPGDS)抑制劑；干擾素-β；人類可溶性TNF受體，例如依那西普(Etanercept)；HDAC抑制劑；磷酸肌醇3-激酶γ (PI3Kγ)抑制劑；磷酸肌醇3-激酶δ (PI3Kδ)抑制劑；CXCR-1或CXCR-2受體拮抗劑；IRAK-4抑制劑；及TLR-4或TLR-9抑制劑，包括具體提及之化合物的醫藥學上可接受之鹽。藥劑可與另一活性劑一起投與，其中第二活性劑可經口或局部投與。
因此，本發明提供治療或預防個體(諸如人類或非人類哺乳動物)之與SIK相關之疾病、病狀或病症的方法，其包含向有需要之個體投與有效量之本文所描述之一或多種化合物。選擇性靶向SIK路徑或調節SIK激酶被認為在治療上適用之病狀尤其包括關節炎、哮喘、自體免疫疾病、癌症或腫瘤、糖尿病、某些眼部疾病、病症或病狀、發炎、腸道發炎、過敏或病狀、神經退化疾病、牛皮癬及移植排斥反應。
一種實施本發明之方式為投與呈前藥形式之式I、IA或IB化合物。因此，本身幾乎不具有藥理學活性之式I、IA或IB化合物之某些衍生物在投與體內或體表時可例如藉由水解分裂，尤其酯酶或肽酶促進之水解分裂，轉化為具有所要活性之式I、IA或IB化合物。此類衍生物稱為「前藥」。關於前藥使用的其他資訊可見於『Pro-drugs as Novel Delivery Systems』, 第14卷, ACS Symposium Series(T. Higuchi及W. Stella)及『Bioreversible Carriers in Drug Design』, Pergamon Press,1987 (E. B. Roche編, American Pharmaceutical Association)中。亦可參考 Nature Reviews / Drug Discovery, 2008, 7, 355及 Current Opinion in Drug Discovery and Development, 2007, 10, 550。
根據本發明之前藥可例如藉由用熟習此項技術者已知為「前部分」之某些部分置換式I、IA或IB化合物中存在的適當官能基來產生，例如H. Bundgaard之「Design of Prodrugs」(Elsevier, 1985)中所描述。
因此，本發明之前藥為(a)式I、IA或IB化合物中之羥基的酯或醯胺衍生物；(b)式I、IA或IB化合物中之羥基的酯、碳酸酯、胺基甲酸酯、磷酸酯或醚衍生物；(c)式I、IA或IB化合物中之胺基基團的醯胺、亞胺、胺基甲酸酯或胺衍生物；(d)式I、IA或IB化合物中之羰基基團的肟或亞胺衍生物。
根據本發明之前藥之一些特定實例包括： (i)  其中式I、IA或IB化合物含有羥基官能基； (ii) 其中式I、IA或IB化合物含有醇官能基(-OH)、其酯，諸如其中該式I、IA或IB化合物之醇官能基之氫經-CO(C 1-C 8烷基) (例如甲基羰基)置換或該醇經胺基酸酯化的化合物； (iii) 其中式I、IA或IB化合物含有醇官能基(-OH)、其醚，諸如其中該式I、IA或IB化合物之醇官能基之氫經(C 1-C 8烷基)C(=O)OCH 2或-CH 2OP(=O)(OH) 2置換的化合物； (iv)  其中式I、IA或IB化合物含有醇官能基(-OH)、其磷酸酯，諸如其中該式I、IA或IB化合物之醇官能基之氫經-P(=O)(OH) 2或-P(=O)(ONa) 2或-P(=O)(O -) 2Ca 2 +置換的化合物； (v)   其中式I、IA或IB化合物含有二級胺基官能基(-NHR，其中R ≠ H)、其醯胺，例如其中視具體情況而定，該式I、IA或IB化合物之胺基官能基之一或兩個氫經(C 1-C 10)烷醯基、-COCH 2NH 2置換或胺基經胺基酸衍生的化合物； (vi) 其中式I、IA或IB化合物含有二級胺基官能基(-NH 2或-NHR，其中R ≠ H)、其胺，例如其中視具體情況而定，該式I、IA或IB化合物之胺基官能基之一或兩個氫經-CH 2OP(=O)(OH) 2置換的化合物。
對式I、IA或IB化合物之提及包括化合物本身及其前藥。本發明包括此類式I、IA或IB化合物以及此類化合物之醫藥學上可接受之鹽。
本發明之範疇內亦包括式I、IA或IB化合物之活性代謝物，亦即在投與藥物後於活體內常常藉由氧化或脫烷基形成之化合物。根據本發明之代謝物之一些實例包括 (i)        其中該式I、IA或IB化合物含有亞甲基基團、其羥基亞甲基衍生物(-CH 2- -＞ -CHOH)： (ii)       其中該式I、IA或IB化合物含有三級胺基、其二級胺基衍生物(-NRR '-＞ -NHR或-NHR ')；及 (iii)      其中該式I、IA或IB化合物含有二級胺基、其一級衍生物(-NHR -＞ -NH 2)。
在另一實施例中，本發明提供醫藥組合物或調配物，其包含治療有效量之本發明化合物及醫藥學上可接受之稀釋劑或載劑。本發明之醫藥組合物或調配物可以局部、口服、非經腸、腦池內、陰道內、腹膜內、頰內、口腔噴霧、鼻噴霧、直腸栓劑或脂質體之形式投與人類及其他哺乳動物。
典型醫藥組合物或調配物藉由混合本發明化合物及載劑或稀釋劑來製備。合適的載劑及稀釋劑包括諸如碳水化合物、蠟、水溶性及/或可膨脹聚合物、親水性或疏水性物質、明膠、油、溶劑、水及其類似物質。所使用之特定載劑或稀釋劑將視應用本發明化合物之方式及目的而定。合適的水性溶劑包括水、乙醇、丙二醇、聚乙二醇(例如PEG400、PEG300)等及其混合物。調配物亦可包括一或多種緩衝劑、穩定劑、界面活性劑、濕潤劑、潤滑劑、乳化劑、懸浮劑、防腐劑、抗氧化劑、避光劑、滑動劑、加工助劑、著色劑、甜味劑、芳香劑、調味劑及使得藥物(亦即，本發明之化合物或其醫藥組合物)精緻呈現或有助於製造醫藥產物(亦即，用於製備藥劑)之其他已知添加劑。
可使用習知溶解及混合程序來製備調配物。舉例而言，在上述載劑中之一或多者存在下，將主體原料藥(亦即本發明化合物或穩定形式之化合物(例如與環糊精衍生物或其他已知複合劑複合))溶解於合適的溶劑中。不良水溶性化合物之溶解速率可藉由使用噴霧乾燥分散液來增強，諸如以下文獻中所述的彼等分散液：Takeuchi，H.等人，載於「Enhancement of the dissolution rate of a poorly water-soluble drug (tolbutamide) by a spray-drying solvent deposition method and disintegrants」 J . Pharm . Pharmacol.，39, 769-773 (1987)；以及EP0901786 B1(US2002/009494)，該等文獻以引用之方式併入本文中。本發明化合物通常調配成醫藥劑型以提供可容易控制劑量之藥物且為患者提供精緻且容易操作的產品。
視用於投與藥物之方法而定，可以多種方式封裝施用之醫藥組合物或調配物。一般而言，用於分配之製品包括其中存放有醫藥調配物之適當形式的容器。適合之容器包括諸如瓶子(塑膠及玻璃)、小袋、安瓿、塑膠袋、金屬圓筒及類似物質的材料。容器亦可包括防誤開的裝配件以防止輕率獲取封裝之內含物。另外，容器上附有描述容器內含物之標籤。標籤亦可包括適當之警告。
術語「醫藥學上可接受之載劑」係指載劑介質，其適當地遞送如本文所定義之有效量之活性劑，不干擾活性劑之生物活性的效果且對宿主或患者充分無毒。代表性載劑包括水、油、蔬菜及礦物質、乳膏基質、乳劑基質、軟膏基質及類似者。此等基質包括懸浮劑、增稠劑、滲透增強劑及其類似者。關於載劑之額外資訊可見於Remington: The Science and Practice of Pharmacy，第21版，Lippincott, Williams & Wilkins(2005)，其以引用之方式併入本文中。可充當醫藥學上可接受之載劑之物質之其他實例為：糖，諸如乳糖、葡萄糖及蔗糖；澱粉，諸如玉米澱粉及馬鈴薯澱粉；纖維素及其衍生物，諸如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素及乙酸纖維素；粉末狀黃蓍；麥芽；明膠；滑石；載劑，諸如可可脂及栓劑蠟；油，諸如花生油、棉籽油、紅花油、芝麻油、橄欖油、玉米油及大豆油；二醇，諸如丙二醇；酯，諸如油酸乙酯及月桂酸乙酯；瓊脂；緩衝劑，諸如氫氧化鎂及氫氧化鋁；褐藻酸；無熱原質水；等張鹽水；林格氏溶液(Ringer's solution)；乙醇及磷酸鹽緩衝溶液以及其他無毒相容性潤滑劑，諸如月桂基硫酸鈉及硬脂酸鎂，以及根據調配者之判斷，著色劑、釋放劑、包衣劑、甜味劑、調味劑及芳香劑、防腐劑及抗氧化劑亦可存在於組合物中。
術語「醫藥學上可接受之局部載劑」係指適於局部施用之如上文所描述之醫藥學上可接受之載劑。能夠使活性劑懸浮或溶解且當施用於皮膚、指甲、毛髮、爪或蹄時具有無毒性及非發炎性之特性的無活性液體或乳膏媒劑為醫藥學上可接受之局部載劑之實例。此術語尤其旨在亦涵蓋批准用於局部化妝料之載劑物質。
術語「局部投與」係指將醫藥劑施加至皮膚、指甲、毛髮、爪或蹄之外表面，使得藥劑越過皮膚、指甲、毛髮、爪或蹄之外表面且進入皮下組織。局部投與包括將組合物施加至完好皮膚、指甲、毛髮、爪或蹄，或施加至皮膚、指甲、毛髮、爪或蹄之破損、未經處理或開放的傷口。局部投與醫藥劑可導致藥劑有限分佈至皮膚及周圍組織，或當藉由血流自治療區域移除藥劑時，可引起藥劑之全身性分佈。
用於局部或經皮投與本發明化合物之劑型包括軟膏、糊劑、乳膏、洗劑、凝膠、散劑、溶液、噴霧劑、吸入劑或貼片。活性組分在無菌條件下與醫藥學上可接受之載劑及可能需要之任何所需防腐劑或緩衝劑混合。揮發性化合物可能需要與特定調配劑或與特定封裝物質混合以確保適當劑量遞送。另外，具有不良人類皮膚滲透性之本發明化合物可需要一或多種滲透性增強劑，而經由皮膚快速吸收之化合物可需要用吸收阻滯劑或阻擋劑調配。
除本發明之活性化合物以外，用於局部投與之軟膏、糊劑、乳膏、洗劑、凝膠、散劑及溶液可含有醫藥學上可接受之載劑，諸如動物及植物脂肪、油、蠟、石蠟、澱粉、黃蓍、纖維素衍生物、聚乙二醇、聚矽氧、膨潤土、矽酸、滑石、氧化鋅、防腐劑、抗氧化劑、芳香劑、乳化劑、染料、惰性填充劑、抗刺激物、增黏劑、芳香劑、遮光劑、抗氧化劑、膠凝劑、穩定劑、界面活性劑、潤膚劑、著色劑、防腐劑、緩衝劑、滲透增強劑或其混合物。局部載劑不應干擾活性劑之有效生物活性且不會對上皮細胞或其功能有害。
術語「滲透性增強劑」或「滲透增強劑」係關於藥物對皮膚、指甲、毛髮、爪或蹄之滲透性增加，從而增加藥物滲透穿過皮膚、指甲、毛髮、爪或蹄之速率。經由使用此類增強劑實現的滲透增強可例如藉由使用擴散細胞設備量測藥物穿越動物或人類皮膚、指甲、毛髮、爪或蹄之擴散速率而觀測到。Merritt等人Diffusion Apparatus for Skin Penetration，J of Controlled Release，1(1984)第161-162頁描述擴散細胞。術語「滲透增強劑(permeation enhancer)」或「穿透增強劑(penetration enhancer)」意指單獨或以組合形式用來增加藥物對皮膚、指甲、毛髮或蹄之滲透性的藥劑或藥劑混合物。
術語「經皮遞送」係指由組合物之局部投與或其他施用引起之穿越皮膚、指甲、毛髮、爪或蹄之障壁的藥劑擴散。角質層充當障壁且極少醫藥劑能夠穿透完整皮膚。相比之下，表層及真皮可被多種溶質透過且因此，藥物更容易穿過磨損或者以其他方式被剝去角質層以暴露表層之皮膚、指甲、毛髮、爪或蹄而被吸收。經皮遞送包括注射或經由皮膚、指甲、毛髮、爪或蹄或黏膜之任何部分的其他遞送，及經由殘餘部分之吸收或滲透。可藉由在施加至皮膚、指甲、毛髮、爪或蹄之前將活性劑置於醫藥學上可接受之適當媒劑中來增強經由完整皮膚、指甲、毛髮、爪或蹄之吸收。被動局部投與可由直接將活性劑施加至治療部位，以及施加潤膚劑或穿透增強劑組成。如本文所用，經皮遞送意欲包括藉由穿透或穿過外皮(亦即皮膚、指甲、毛髮、爪或蹄)之遞送。
除本發明化合物之外，散劑及噴霧劑亦可含有乳糖、滑石、矽酸、氫氧化鋁、矽酸鈣及聚醯胺粉末，或此等物質之混合物。噴霧劑可另外含有慣用推進劑，諸如氯氟烴。
用於經口投與之固體劑型包括膠囊、錠劑、丸劑、散劑及粒劑。在此類固體劑型中，活性化合物與至少一種醫藥學上可接受之惰性載劑混合，諸如檸檬酸鈉或磷酸鈣及/或a)填充劑或增積劑，諸如澱粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇及柳酸；b)黏合劑，諸如羧基甲基纖維素、褐藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯啶酮、蔗糖及阿拉伯膠；c)保濕劑，諸如甘油；d)崩解劑，諸如瓊脂-瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯或木薯澱粉、褐藻酸、某些矽酸鹽及碳酸鈉；e)溶解阻滯劑，諸如石蠟；f)吸收促進劑，諸如季銨化合物；g)濕潤劑，諸如鯨蠟醇及單硬脂酸甘油酯；h)吸附劑，諸如高嶺土及膨潤土；及i)潤滑劑，諸如滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、月桂基硫酸鈉及其混合物。在膠囊、錠劑及丸劑之情況下，劑型亦可包含緩衝劑。
亦可使用相似類型之固體組合物作為軟填充及硬填充明膠膠囊中之填充劑，該等膠囊使用乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇及其類似物。
錠劑、糖衣藥丸、膠囊、丸劑及粒劑之固體劑型可製備有包衣及外殼，諸如腸溶包衣及醫藥調配技術中熟知之其他包衣。其可視情況含有乳濁劑，且亦可具有僅在或優先在腸道之某一部分中以延遲方式釋放活性成分之組成。可使用之包埋組合物的實例包括聚合物質及蠟。
用於經口投與之液體劑型包括醫藥學上可接受之乳液、微乳液、溶液、懸浮液、糖漿及酏劑。除活性化合物以外，液體劑型可含有：此項技術中常用之惰性稀釋劑，諸如水或其他溶劑；增溶劑及乳化劑，諸如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苯甲酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲醯胺、油(特定言之，棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄欖油、蓖麻油及芝麻油)、甘油、四氫糠醇、聚乙二醇及去水山梨糖醇之脂肪酸酯及其混合物。
除惰性稀釋劑以外，經口組合物亦可包括佐劑，諸如濕潤劑、乳化劑及懸浮劑、甜味劑、調味劑及芳香劑。
如本文所用，術語「非經腸」係指投與模式，其包括靜脈內、肌肉內、腹膜內、胸骨內、皮下、關節內注射及輸注。用於非經腸注射之醫藥組合物包含醫藥學上可接受之無菌水溶液或非水溶液、分散液、懸浮液或乳液，及用於復原成無菌可注射溶液或分散液之無菌粉劑。適合的水性及非水性載劑、稀釋劑、溶劑或媒劑之實例包括水、乙醇、多元醇(丙二醇、聚乙二醇、甘油及類似醇)、其適合混合物、植物油(諸如橄欖油)及可注射之有機酯，諸如油酸乙酯。可例如藉由使用包衣(諸如卵磷脂)，在分散液之情況下藉由維持所需粒徑，及藉由使用界面活性劑來維持適當流動性。
藉由在可生物降解之聚合物(諸如聚乳酸交酯-聚乙交酯)中形成藥物之微膠囊化基質來製得可注射儲槽形式。視藥物與聚合物之比率及所採用特定聚合物之性質而定，可控制藥物釋放速率。其他生物可降解聚合物之實例包括聚(原酸酯)及聚(酸酐)。亦藉由將藥物包覆於與身體組織相容之脂質體或微乳液中來製備儲槽式可注射調配物。
可例如藉由細菌截留過濾器過濾，或藉由併入呈無菌固體組合物形式之滅菌劑來將可注射調配物滅菌，該等無菌固體組合物在臨用前可溶解或分散於無菌水或其他無菌可注射介質中。
可使用適合分散劑或潤濕劑及懸浮劑來調配可注射製劑(例如無菌可注射水性或油性懸浮液)。無菌可注射製劑亦可為存在於非經腸可接受之無毒性稀釋劑或溶劑中之無菌可注射溶液、懸浮液或乳液，諸如存在於1,3-丁二醇中之溶液。在可接受之媒劑及溶劑中，可採用水、林格氏溶液、U.S.P.及等張氯化鈉溶液。此外，無菌非揮發性油習知用作溶劑或懸浮介質。出於此目的，可採用任何溫和的非揮發性油，包括合成之單甘油酯或二甘油酯。另外，脂肪酸，諸如油酸，用於製備可注射劑。
經直腸或陰道投與之醫藥組合物或調配物較佳為栓劑，其可藉由使本發明化合物與在環境溫度下為固體但在體溫下為液體且因此在直腸或陰道空腔中融化且釋放活性化合物之適合非刺激載劑(諸如可可脂、聚乙二醇或栓劑蠟)混合來製備。
本發明化合物亦可以脂質體形式投與。脂質體通常自磷脂或其他脂質物質衍生，且由分散於水性介質中之單或多層狀水合液晶形成。可使用能夠形成脂質體之任何無毒、生理學上可接受且可代謝之脂質。除本發明化合物之外，呈脂質體形式之本發明組合物可含有穩定劑、防腐劑及其類似物。較佳的脂為單獨或一起使用之天然及合成磷脂及磷脂醯膽鹼(卵磷脂)。用於形成脂質體之方法係此項技術中已知的。參見例如Prescott編, Methods in Cell Biology, 第XIV卷, Academic Press, New York, N.Y. (1976)，第33頁及其後諸頁。
本發明之醫藥組合物或調配物亦可含有佐劑，諸如防腐劑、濕潤劑、乳化劑及分散劑。防止微生物作用可藉由各種抗細菌劑或抗真菌劑(例如對羥基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸及其類似者)來確保。亦可能需要包括等張劑，例如糖、氯化鈉及其類似物。可注射醫藥形式之延長吸收可藉由使用延遲吸收劑(例如單硬脂酸鋁及明膠)來實現。
本發明之醫藥組合物或調配物可為懸浮液。除活性化合物之外，懸浮液亦可含有懸浮劑，例如乙氧基化異硬脂醇、聚氧乙烯山梨糖醇及去水山梨糖醇酯、微晶纖維素、偏氫氧化鋁、膨潤土、瓊脂-瓊脂、黃蓍及其混合物。
醫藥組合物亦包括本發明化合物之溶劑合物及水合物。術語「溶劑合物」係指由式I、IA或IB表示之化合物(包括其醫藥學上可接受之鹽)與一或多種溶劑分子之分子複合物。此類溶劑分子為醫藥技術中常用之已知對接受者無害的溶劑分子，例如水、乙醇、乙二醇、(S)-丙二醇、(R)-丙二醇及其類似物。術語「水合物」係指其中溶劑分子為水之複合物。溶劑合物及/或水合物較佳以結晶形式存在。其他溶劑可作為中間溶劑合物用於製備更期望之溶劑合物。中間溶劑包括但不限於甲醇、甲基三級丁基醚、乙酸乙酯、乙酸甲酯、1,4-丁炔二醇及其類似物。
本發明醫藥組合物中之活性成分之實際劑量水準可變化，從而獲得有效達成特定患者、組合物及投與模式之所期望治療反應的活性化合物之量。所選擇劑量水準將取決於特定化合物之活性、投與途徑、所治療之病狀嚴重程度及所治療患者之病狀及先前醫療史。然而，在此項技術之技能範圍內，以低於達成期望的治療效果所需之水準開始給與化合物，且逐漸增加劑量直至達成期望之效果。
向人類或低等動物投與之本發明化合物之每日總劑量可介於約0.000001至約10 mg/kg/天之範圍內。出於經口投與之目的，更佳劑量可在約0.001至約1 mg/kg/天之範圍內。對於局部投與而言，更佳劑量可在0.00001 mg/kg/天至約5 mg/kg/天之範圍內。若需要，出於投與之目的，有效日劑量可劃分為多次劑量，例如每日二至四次獨立劑量。
合成方法以下流程及書面描述提供關於製備本發明之化合物的一般細節。本發明之化合物可藉由此項技術中已知之用於製備具有類似結構之化合物的任何方法製備。特定言之，本發明化合物可藉由參考下文流程所描述之程序製備，或藉由實例中所描述之特定方法或藉由與其類似的方法製備。
熟習此項技術者應瞭解，下文流程中所闡述之實驗條件為說明適於實現所示轉化的條件，且可能必需或需要改變用於製備式I、IA或IB化合物之精確條件。
另外，熟習此項技術者應瞭解，可能必需或需要在合成本發明化合物之任何階段保護一或多個敏感基團，以便防止非所需副反應。詳言之，可能必需或需要保護胺基或羧酸基團。用於製備本發明之化合物的保護基團可以習知方式使用。參見例如Theodora W Greene及Peter G M Wuts之Greene's Protective Groups in Organic Synthesis，第三版(John Wiley and Sons, 1999)，特定言之，第7章(「Protection for the Amino Group」)及第5章(「Protection for the Carboxyl Group」)中所描述之彼等保護基，該文獻以引用之方式併入本文中，其亦描述用於移除此類基團的方法。
所有式I衍生物可藉由下文呈現之通用方法中所描述之程序製備或藉由其常規變型來製備。本發明亦涵蓋用於製備式I、IA或IB衍生物(除其中所用的任何新穎中間物之外)之此等方法中之任一或多者。熟習此項技術者應瞭解，以下反應物可以熱方式或在微波照射下加熱。此外應瞭解，可能必需或需要以不同於流程中所描述之次序進行轉化，或修改一或多種轉化，以得到本發明之所需化合物。
熟習此項技術者亦將認識到，一些本發明化合物具有對掌性且因此可以鏡像異構體之外消旋或非對掌性混合物形式製備。熟習此項技術者可獲得且已熟知分離鏡像異構體的若干方法。常規分離鏡像異構體之較佳方法為採用對掌性固定相的超臨界流體層析。
反應流程IA及反應流程IB概述用於合成中間物之通用程序，其可用於提供具有式(I)之本發明化合物。R'及R"表示描述於申請專利範圍之範疇內的化學基團；Boc=三級丁氧基羰基；PG=保護基團。熟習此項技術者應認識到反應流程IA及反應流程IB可描繪外消旋化合物之合成，且此等途徑可適於合成式(I)化合物之任一鏡像異構體。
反應流程 IA
反應流程 IB
其中A 1=O、1,2-胺基醇之結構(1)之中間物在化學文獻中為熟知的，其中許多衍生物可市購且報導了許多合成方法。對於對掌性胺基醇中間物(1)而言，已知合成外消旋及鏡像增濃之化合物的方法。胺基醇中間物(1)容易由α-胺基酸(1c)製備，其亦可廣泛市購且充分報導於文獻中。舉例而言，結構(1c)至(1)之中間物之製備及轉化描述於Chem. Revs 1996, 96, 835、J. Med. Chem. 2020, 63, 10188；J. Org. Chem. 2013, 78, 12726；Tetrahedron 1994, 50, 1539、Chem. Revs 2007, 107, 4584中。自酮(1a)製備胺基酸(1c)描述於Chemical Reviews 2017, 117, 13757；Molecules 2021, 26, 1707中。N-保護基團(包括三級丁氧基羰基(Boc))之用途描述於T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1991中。
熟知藉由直接添加合適的氫化物源(較佳為氫化鋰鋁)而將胺基酸中間物(1c)轉化成其中A 1=O及R 8=H之胺基醇中間物(1)。替代地，胺基酸中間物(1c)可用無水醇溶劑及酸(較佳為甲醇及氯化氫)處理，得到中間物酯(1f)，其中較佳地，R=甲基，接著用合適的氫化物源(較佳為氫化鋰鋁或硼氫化鋰)還原，得到胺基醇中間物(1)。在R 8=烷基的情況下，α-胺基酸中間物(1c)可轉化成N-保護衍生物中間物(1g)，其中PG=合適的保護基團，較佳為三級丁氧基羰基，隨後轉化成適於選擇性添加適當R 8基團之醯胺衍生物中間物(1h)。適當烷基有機金屬試劑(較佳為格林納或有機鋰試劑)之親核加成可提供酮中間物(1i)。藉由與氫化物試劑(較佳為硼氫化鈉或硼氫化鋰反應)反應來還原酮中間物(1i)可得到N-保護的1,2-胺基醇中間物(1j)。當PG=三級丁氧基羰基時，較佳用三氟乙酸或鹽酸裂解N-保護基團可得到胺基醇中間物(1)。胺基醇中間物(1)亦可藉由標準方法容易轉化成N-保護的1,2-胺基醇中間物(1j)；較佳地，藉由與二碳酸二-三級丁酯反應，PG=三級丁氧基羰基。
替代地，文獻中不可市購或未知之胺基酸中間物(1c)可由適當酮起始物質中間物(1a)合成。經由斯特雷克(Strecker)反應將酮中間物(1a)轉化為胺基腈中間物(1b)且接著轉化為胺基酸中間物(1c)在文獻中係眾所周知的。可在諸如水或甲醇之質子性溶劑中，用諸如氯化銨及/或氫氧化銨之氨源，且用氰化物源，較佳為氰化鈉或氰化鉀或氰化三甲基矽烷處理酮(1a)，得到胺基腈中間物(1b)。胺基腈中間物(1b)可藉由酸水溶液(較佳為鹽酸或硫酸)及加熱而水解為胺基酸中間物(1c)。將酮中間物(1a)轉化為胺基酸中間物(1c)之替代途徑係用氰化物源(較佳為氰化鈉或氰化鉀，或氰化三甲基矽烷)及碳酸銨處理，得到乙內醯脲中間物(1d)。一些乙內醯脲中間物(1d)可藉由用強鹼水溶液(較佳為氫氧化鉀或氫氧化鋇)處理及加熱，或藉由用強酸(諸如磷酸中之氫溴酸)處理及加熱而直接裂解為胺基酸中間物(1c)。替代地，乙內醯脲中間物(1d)可首先藉由用二碳酸二-三級丁酯處理而活化以用於水解，得到中間物(1e)，隨後用強鹼水溶液(較佳為氫氧化鉀)處理，得到胺基酸中間物(1c)。
其中A 1=S之結構(1)之中間物1,2-胺基硫醇在化學文獻中已熟知，其中許多衍生物可市購且報導了許多合成方法。類似於已確立的合成方法，諸如描述於Synlett 2000, 908、J. Med. Chem. 2014, 57, 5748、Eur. J. Org. Chem. 2019, 7432中之彼等方法，可容易地自其中A 1=O之胺基醇中間物(1)或對應的N-保護胺基醇中間物(1j)製備其中A 1=S之胺基硫醇中間物(1)或對應的N-保護胺基硫醇中間物(1k)。
N-保護胺基醇中間物(1j)轉化成N-保護胺基硫醇中間物(1k)係藉由以下方式實現：藉由合適的硫衍生親核試劑使乙醇活化以用於置換，隨後對硫衍生物進行保護基團或氧化態操作以得到胺基硫醇中間物(1k)。舉例而言，使乙醇活化可藉由三苯膦與N-溴代丁二醯亞胺之組合或藉由甲烷磺醯氯與三乙胺之組合來達成。活化乙醇與諸如硫代乙酸鉀或苯甲基硫醇或對甲氧基苯甲基硫醇之硫衍生親核試劑及諸如三級丁醇鉀或氫化鈉之鹼進行反應，隨後使受保護硫醇脫除保護基團，得到N-保護胺基硫醇中間物(1k)。當PG=三級丁氧基羰基時，較佳用三氟乙酸或鹽酸裂解N-保護基團可得到胺基硫醇中間物(1)，其中A 1=S。
反應流程II概述用於合成中間物之通用程序，其可用於提供具有式(I)之本發明化合物。R'及R"表示描述於申請專利範圍之範疇內的化學基團；Boc=三級丁氧基羰基。可市購的中間物(2a)轉化成中間物(2)可經由用於連續SNAr反應及硼化之有較佳先例的文獻條件進行。經由與中間物(1)發生連續SNAr反應及引入N-保護基團，或經由與N-保護中間物(1j/1k)發生SNAr反應及硼化生成中間物(3)而使中間物(2b)轉化為中間物(3b)亦有較佳先例。舉例而言，與適當親核試劑發生之SNAr反應描述於US20140142102；J. Org. Chem. 1983, 48, 3341；J. Heterocyclic Chem. 1988, 25, 1173；Org. Proc. Res. & Dev. 2021, 25, 2351；Org. Proc. Res. & Dev. 2019, 23, 783；WO201912991；Org. Prep. Proc. Int. 2022, 34, 405；Tetrahedron 2013, 69, 1663中。可如WO2011061168、WO2014140078中所描述使芳族溴化物發生硼化，以將中間物(2b)轉化為中間物(2)或將中間物(3b)轉化為中間物(3)。N-保護基團(包括三級丁氧基羰基(Boc))之用途描述於T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1991中。
反應流程 II
中間物(2a)轉化成(2b)可容易地藉由以下方式實現：在諸如氫化鈉之合適鹼存在下與諸如乙醇或硫醇之合適親核試劑反應，或在較佳為0至25℃之間的溫度下、在適當溶劑(較佳為甲醇或四氫呋喃)中與乙醇或硫醇之金屬鹽(較佳為甲醇鈉或甲硫醇鈉)反應。可在標準鈀催化反應條件下，於合適溶劑(諸如二㗁烷)中，使用催化劑，諸如[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)、鹼(諸如乙酸鉀)及硼化試劑(諸如雙(頻哪醇根基)二硼)，在較佳為80至110℃之間的溫度下使中間物(2b)實現硼化以得到中間物(2)。替代地，可在鹼性條件下，於合適溶劑中，較佳為雙(三甲基矽烷)胺基鉀於四氫呋喃中或三級丁醇鈉於三級丁醇中，使中間物(2b)與胺基醇或胺基硫醇中間物(1)反應，以得到中間物(3a)。藉由與二碳酸二-三級丁酯反應來對中間物(3a)進行N-保護，較佳為胺基甲酸三級丁酯，可得到中間物(3b)。替代地，中間物(2b)可與N-保護胺基醇中間物(1j)(較佳地，其中N-保護基團為三級丁氧基羰基(Boc))及適當鹼(諸如雙(三甲基矽烷)胺基鉀或三級丁醇鈉)反應，得到中間物(3b)。替代地，中間物(2b)可與N-保護胺基硫醇中間物(1k)(較佳地，其中N-保護基團為三級丁氧基羰基(Boc))及適當鹼(諸如碳酸鈉或碳酸鉀)反應，得到中間物(3b)。可在標準鈀催化反應條件下，於合適溶劑(諸如二㗁烷)中，使用催化劑(諸如[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II))、鹼(諸如乙酸鉀)及硼化試劑(諸如雙(頻哪醇根基)二硼)，在較佳為80至110℃之間的溫度下使中間物(3b)實現硼化以得到中間物(3)。
反應流程IIIA及反應流程IIIB概述用於合成具有式(I)之本發明化合物的通用程序。R'及R"表示描述於申請專利範圍之範疇內的化學基團；Boc=三級丁氧基羰基；hal表示鹵素，較佳為溴或碘。中間物(4b)及中間物(4e)具有許多可市購的衍生物。替代地，經由前驅物吡啶中間物(4a)製備經取代之吡唑并吡啶(諸如中間物(4b))及經由前驅物吡啶中間物(4d)製備經取代之咪唑并吡啶(諸如中間物(4e))描述於化學文獻中。舉例而言，吡唑并吡啶中間物(4b)及中間物(4c)可類似於J. Med. Chem. 2015, 58, 8713；WO2014078802中之程序來製備。咪唑并吡啶中間物(4e)及中間物(4c)可類似於Bioorg. Med. Chem. 2020, 28, 115775；J. Med. Chem. 2015, 58, 8713；WO2019105886中之程序來製備。熟習此項技術者應認識到，當R 4、R 5或R 6=中間物(4b)或中間物(4e)上之鹵素時，此類鹵素可經由標準方法轉化成其他取代基。舉例而言，中間物(4b)或中間物(4e)中之R 5=溴轉化成R 5=(經取代)胺基可類似於WO2015108490、WO2020150626、WO2021140122、WO2014078802中所描述之程序實現。中間物(4c)與酸酯中間物(2)反應以得到中間物(4f)，或中間物(4c)與中間物(3)反應以得到中間物(4g)可在Bioorg. Med. Chem. 2020, 28, 115775；J. Med. Chem. 2015, 58, 8713；WO2019105886中所描述之一般條件下進行。由中間物(4f)藉由與中間物(1)反應製備式(I)化合物可類似於Organic Process Research & Development 2021, 25, 2351；Organic Process Research & Development 2019, 23, 783；Tetrahedron 2013, 69, 1663；Journal of Organic Chemistry 1983, 48, 3341中所描述之程序完成。替代地，類似於Tetrahedron 2013, 69, 1663；Organic Preparations and Procedures International 2002, 34, 405；WO2019212991中之程序，中間物(4f)可與N-保護胺基醇中間物(1j)或N-保護胺基硫醇中間物(1k)反應，得到中間物(4g)。替代地，如T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1991中所描述，式I化合物可藉由N-三級丁氧基羰基(Boc)基團裂解由中間物(4g)製備。
反應流程 IIIA
反應流程 IIIB
吡唑并吡啶中間物(4b)或咪唑并吡啶中間物(4e)可與鹵化試劑(較佳為溴化試劑，諸如N-溴代丁二醯亞胺，或碘化試劑，諸如N-碘代丁二醯亞胺)反應，得到中間物(4c)。在合適溶劑(諸如水性二㗁烷或N,N-二甲基甲醯胺)中，使用催化劑(諸如雙(三苯基膦)二氯化鈀(II)或[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II))、鹼(諸如碳酸鉀或磷酸三鉀)，在適當溫度(較佳在80至110℃之間)下，使中間物(4c)與酸酯中間物(2)或酸酯中間物(3)之間發生鈀催化反應，分別得到中間物(4f)或中間物(4g)。可在鹼性條件下，於合適溶劑中，較佳為雙(三甲基矽烷)胺基鉀於四氫呋喃中或三級丁醇鈉於三級丁醇中，使中間物(4f)與胺基醇或胺基硫醇中間物(1)反應，得到式(I)化合物。替代地，中間物(4f)可與N-保護胺基醇中間物(1j)(較佳地，其中N-保護基團為三級丁氧基羰基(Boc))及適當鹼(諸如雙(三甲基矽烷)胺基鉀或三級丁醇鈉)反應，得到中間物(4g)。替代地，中間物(4f)可與N-保護胺基硫醇中間物(1k)(較佳地，其中N-保護基團為三級丁氧基羰基(Boc))及適當鹼(諸如碳酸鈉或碳酸鉀)反應，得到中間物(4g)。中間物(4g)可用酸(較佳為三氟乙酸或氯化氫)處理，得到式(I)化合物。可藉由層析、使用對掌性固定相分離外消旋及/或非鏡像異構體式(I)化合物而將對掌性式(I)化合物分離成個別立體異構體。替代地，可藉由使用對掌性固定相進行層析而將對掌性前驅物(諸如中間物(3a)、中間物(3b)或中間物(4g))分離成個別立體異構體，接著將各立體異構體分別轉化為式(I)化合物。
反應流程IV概述用於合成具有式(I)之本發明化合物的替代通用程序，其中Y=C且Z=N。R'及R"表示描述於申請專利範圍之範疇內的化學基團；Boc=三級丁氧基羰基。可在類似於以下文獻中所描述之條件範圍內製備乙烯基醚中間物(5)：WO2021013864；WO2019148132；Tetrahedron Lett 2000, 41, 4579；Tetrahedron Lett 1999, 40, 6193；Chem. Biol.& Drug Design 2015, 86, 180；J. Amer. Chem. Soc. 2011, 133, 32；Org. Lett 2013, 15, 1838；J. Amer. Chem. Soc. 2018, 140, 126；Org. Lett. 2002, 4, 4399。中間物(5)可與2-胺基吡啶中間物(4d)在類似於WO2021013864、WO2019148132中所描述的條件下反應以得到中間物(4g)。式(IA)化合物可藉由N-三級丁氧基羰基(Boc)基團裂解由中間物(4g)製備，如T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1991中所描述。
反應流程 IV
可在較佳為80至110℃之間的溫度下，在諸如磷酸三鉀之鹼存在下，在合適溶劑(諸如二㗁烷水溶液)中，由溴化物中間物(3b)與合適的偶合搭配物(較佳為[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)及(E)-2-(2-乙氧基乙烯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷發生鈀催化反應來反應製備中間物(5)。可由中間物(5)及中間物(4d)在氧化劑(較佳為N-溴代丁二醯亞胺)存在下、在適當溶劑(諸如二㗁烷水溶液)中發生環化而製備中間物(4g)。中間物(4g)可用酸(較佳為三氟乙酸或氯化氫)處理，得到式(IA)化合物。可藉由層析、使用對掌性固定相分離外消旋及/或非鏡像異構體式(IA)化合物而將對掌性式(IA)化合物分離成個別立體異構體。替代地，可藉由使用對掌性固定相進行層析而將對掌性前驅物(諸如中間物(4g))分離成個別立體異構體，接著將各立體異構體分別轉化為式(IA)化合物。
製備及實例以下非限制性製備及實例說明本發明之化合物及鹽之製備。在下述實例及製備中，及在前述流程中，可提及以下縮寫、定義及分析程序。亦可使用此項技術中常見的其他縮寫。本發明化合物使用ChemDraw Professional™版本20 (Perkin Elmer)命名或給予與IUPAC命名法一致之名稱。
1H核磁共振(NMR)譜在所有情況下均與所提出之結構一致。特徵化學位移(δ)以偏離四甲基矽烷之低場百萬分率給出，其中使用習知縮寫指示主峰：例如s，單峰；d，二重峰；t，三重峰；q，四重峰；quin，五重峰；m，多重峰；br，寬峰。以下縮寫用於常見NMR溶劑：CD 3CN，氘代乙腈；CDCl 3，氘代氯仿；DMSO-d 6，氘代二甲亞碸；及MeOD，氘代甲醇。在適當時，互變異構體可記錄於NMR資料內；且一些可交換質子可能不可見。NMR譜中之一些共振呈現為複雜多重峰，因為分離物為兩種構象異構體之混合物。
使用電子撞擊電離(EI)、電噴霧電離(ESI)或大氣壓化學電離(APCI)來記錄質譜。觀測到的離子報導為MS m/z且可為化合物[M] +、化合物加質子[M+H] +或化合物加鈉離子[M+Na] +之正離子。在一些情況下，觀測到的離子可僅為碎片離子，報導為[M+H-(碎片損失)] +。相關時，所報導之離子被指定為氯( 35Cl及/或 37Cl)、溴( 79Br及/或 81Br)及錫( 120Sn)之同位素。
其中TLC、層析或HPLC已用於純化化合物，熟習此項技術者可選擇任何適當溶劑或溶劑組合來純化所要化合物。除非另外指出，否則使用矽膠吸附劑進行層析分離(不包括HPLC)。
除非另外規定，否則所有反應在氮氣或氬氣氛圍下使用連續攪拌進行。在一些情況下，在開始反應之前，用氮氣或氬氣吹掃反應物。在此等情況下，使氮氣或氬氣鼓泡通過混合物之液相持續大致指定時間。所用溶劑為商業無水級。所有起始物質為可市購的產品。在一些情況下，根據所報導之文獻程序製備起始物質。熟習此項技術者將顯而易見，如本文中所使用之字語「濃縮」通常係指在減壓下實施溶劑蒸發，通常藉由使用旋轉式蒸發器來完成。
化學結構使用ChemDraw Professional 20命名。
縮寫B 2(pin) 2：雙(頻哪醇基)二硼 Boc 2O：二碳酸二-三級丁酯 CH 3CN：乙腈 CDCl 3：氘化氯仿 DCM：二氯甲烷 DMF：N,N-二甲基甲醯胺 DMSO：二甲基甲醯胺 DMSO- d 6 ：六氘化二甲亞碸 Et 2O：乙醚 EtOAc：乙酸乙酯 EtOH：乙醇 HOAc：乙酸 HPLC：高效液相層析 iPr 2NEt：N,N-二異丙基乙基胺 iPrOH：2-丙醇 KHMDS：雙(三甲基矽烷)胺基鉀 KOAc：乙酸鉀 h：小時 M：莫耳濃度 Me 2NH：二甲胺 MeOH：甲醇 MeOD：氘代甲醇 MeTHF：2-甲基-四氫呋喃 mg：毫克 min：分鐘 mL：毫升 mmol：毫莫耳 MS：質譜分析，(M)：分子質量 MsOH：甲磺酸 MTBE：甲基三級丁基醚 N：標準 NaHMDS：雙(三甲基矽烷)胺基鈉 NaOMe：甲醇鈉 NaOtBu：三級丁醇鈉 NBS：N-溴丁二醯亞胺 NIS：N-碘丁二醯亞胺 NMR：核磁共振；s，單峰；d，雙重峰；t，三重峰；q，四重峰；quin，五重峰；m，多重峰；br s，寬單峰；app，明顯 PdCl 2(dppf)-DCM：[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)與二氯甲烷之複合物 PdCl 2(dppf)：[1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) Pd(OAc) 2：乙酸鈀(II) Pd(PPh 3) 2Cl 2：雙(三苯基膦)二氯化鈀(II) PE：石油醚 SFC：超臨界流體層析 TFA：三氟乙酸 THF：四氫呋喃 TMSCN：氰化三甲基矽烷 UPLC：超高效液相層析 Xantphos：4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃 XPhos：2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基聯苯 XPhos-G3-Palladacycle：(2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯)[2-(2'-胺基-1,1'-聯苯)]鈀(II)甲磺酸鹽
製備 A 4 - 溴 - 2 - 氟 - 6 - 甲氧基苯甲腈。在0℃下將NaOMe於MeOH中之溶液(5.4 M，688 mL，3.72 mol)添加至4-溴-2,6-二氟苯甲腈(900 g，4.13 mol)於MeOH (3.81 L)中之溶液中，且在0℃下將反應物攪拌60 h。添加H 2O (2.61 L)，且在25℃下將所得混合物攪拌2 h，接著藉由過濾收集固體且經乾燥，得到4-溴-2-氟-6-甲氧基苯甲腈(894 g)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.00 (dd, 1H), 6.94 (app t, 1H), 3.95 (s, 3H)。
製備 B 4 - 溴 - 2 - 氟 - 6 -( 甲硫基 ) 苯甲腈。在0℃下將CH 3SNa (6.21 g，88.6 mol)緩慢添加至4-溴-2,6-二氟苯甲腈(20.0 g，91.7 mmol)於THF (300 mL)中之溶液中。使所得混合物緩慢升溫至15℃且攪拌3天，接著用NH 4Cl水溶液稀釋且用EtOAc (3×)萃取。合併之有機物用鹽水洗滌(2×)，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠層析(4%至95% EtOAc/PE)來純化所得殘餘物，得到呈白色固體狀之4-溴-2-氟-6-(甲硫基)苯甲腈(18.3 g)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 7.68 (dd, 1H), 7.48 (d, 1H), 2.67 (s, 3H)。
製備C 2 - 氟 - 6 -( 甲硫基 )- 4 -( 4 , 4 , 5 , 5 - 四甲基 - 1 , 3 , 2 - 二氧雜硼雜環戊烷 - 2 - 基 ) 苯甲腈。在N 2下，將PdCl 2(dppf) (1.19 g，1.63 mmol)添加至4-溴-2-氟-6-(甲硫基)苯甲腈(8.00 g，32.5 mmol)、B 2(pin) 2(8.25 g，32.5 mmol)及KOAc (7.98 g，81.3 mmol)於二㗁烷(140 mL)中之溶液中。在90℃下將所得混合物攪拌16 h，接著濃縮。藉由矽膠層析來純化所得殘餘物，得到呈黃色固體狀之2-氟-6-(甲硫基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯甲腈(6.5 g)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.44 (s, 1H), 7.33 (d, 1H), 2.61 (s, 3H), 1.35 (s, 12H)。
製備 D 2 - 氟 - 4 -( 5 - 甲氧基咪唑并 [ 1 , 2 - a ] 吡啶 - 3 - 基 )- 6 -( 甲硫基 ) 苯甲腈。二㗁烷(100 mL)及H 2O (10 mL)之溶液用N 2鼓泡10 min，接著在N 2之氛圍下裝入含有K 3PO 4(22.2 g，105 mmol)、3-溴-5-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶(10.0 g，42.0 mmol)、2-氟-6-(甲硫基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯甲腈(12.9 g，43.9 mmol)及PdCl 2(dppf)-DCM (1.76 g，2.09 mmol)之燒瓶中。在80℃下將所得混合物加熱20 h，接著濃縮以移除二㗁烷。用水稀釋並且過濾所得懸浮液。藉由矽膠層析(2%至10% MeOH/DCM)來純化所收集之固體，得到2-氟-4-(5-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-6-(甲硫基)苯甲腈(6.30 g)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.62 (s, 1H), 7.37 (dd, 1H), 7.30 (dd, 1H), 7.12 (d, 1H), 7.00 (dd, 1H), 6.16 (dd, 1H), 3.93 (s, 3H), 2.60 (s, 3H). MS (M+H) +314.0。
實例 1
2 -(( 1 - 胺基環戊基 ) 甲氧基 )- 4 -( 5 - 甲氧基咪唑并 [ 1 , 2 - a ] 吡啶 - 3 - 基 )- 6 -( 甲硫基 ) 苯甲腈。將NaHMDS於THF中之溶液(1.0 M，26.8 mL，26.8 mmol)逐滴添加至2-氟-4-(5-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-6-(甲硫基)苯甲腈(6.00 g，19 mmol)及(1-胺基環戊基)甲醇(2.67 g，23.2 mmol)於THF (12 mL)中之溶液中。所得混合物在環境溫度下攪拌16小時。添加水性磷酸鹽緩衝液(pH 7，100 mL)且濃縮所得混合物以移除THF，接著用MeTHF (3×)萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥且濃縮。矽膠層析(50%之MeOH-DCM)得到呈固體狀之2-((1-胺基環戊基)甲氧基)-4-(5-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-6-(甲硫基)苯甲腈(3.4 g)。 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6 ) δ 7.76 (s, 1H), 7.39 (dd, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.45 (d, 1H), 3.99 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 2.61 (s, 3H), 1.82-1.72 (m, 2H), 1.72-1.55 (m, 4H), 1.48-1.41 (m, 2H).  MS (M+H) +409.4。
以下實例藉由如對於2-((1-胺基環戊基)甲氧基)-4-(5-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-6-(甲硫基)苯甲腈所描述之類似方法及起始物質合成。
實例 2
2 -((( 1S , 2R )- 1 - 胺基 - 2 - 乙基環戊基 ) 甲氧基 )- 6 - 甲氧基 - 4 -( 5 - 甲氧基咪唑并 [ 1 , 2 - a ] 吡啶 - 3 - 基 ) 苯甲腈及 2 -((( 1R , 2S )- 1 - 胺基 - 2 - 乙基環戊基 ) 甲氧基 )- 6 - 甲氧基 - 4 -( 5 - 甲氧基咪唑并 [ 1 , 2 - a ] 吡啶 - 3 - 基 ) 苯甲腈。由1-胺基-2-乙基環戊烷-1-甲酸合成(Tetrahedron: Asymmetry 2000, 11, 3231-3252)。鏡像異構體(絕對立體化學未確定)由對掌性SFC分離：對掌性SFC：Phenomenex-纖維素-2，100 mm×4.6 mm，3 µ；A：CO 2，B：0.05%二乙胺/EtOH 60:40 A:B，2.8 mL/min，35℃；滯留時間，3.5 min (峰1)，4.7 min (峰2)。 2B 峰 1 ： 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.62 (s, 1H), 7.43 (dd, 1H), 7.26 (d, 1H), 6.84 (app s, 2H), 6.41 (d, 1H), 4.01 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 2.1-1.9 (m, 2H), 1.9-1.7 (m, 3H), 1.7-1.6 (m, 2H), 1.6-1.4 (m, 1H), 1.4-1.2 (m, 1H), 0.97 (t, 3H). MS (M+H) +421.4。鏡像異構體比率100:0。 2A 峰 2 ： 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.62 (s, 1H), 7.43 (dd, 1H), 7.26 (d, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.41 (d, 1H), 4.01 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 2.1-1.9 (m, 2H), 1.9-1.6 (m, 5H), 1.6-1.4 (m, 1H), 1.3-1.2 (m, 1H), 0.97 (t, 3H), MS (M+H) +421.4。鏡像異構體比率1:99。
實例 3
2 -(( 1 - 胺基 - 3 - 乙基環戊基 ) 甲氧基 )- 6 - 甲氧基 - 4 -( 5 - 甲氧基咪唑并 [ 1 , 2 - a ] 吡啶 - 3 - 基 ) 苯甲腈 ( 外消旋、順式 / 反式混合物 )。由(1-胺基-3-乙基環戊基)甲醇合成。 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.63-7.62 (m, 1H), 7.45-7.41 (m, 1H), 7.27-7.25 (m, 1H), 6.87-6.83 (m, 2H), 6.42-6.40 (m, 1H), 4.04-3.91 (m, 8H), 2.21-2.10 (m, 1H), 2.04-1.77 (m, 3H), 1.75-1.54 (m, 1H), 1.53-1.17 (m, 4H), 0.97-0.89 (m, 3H). MS (M+H) +421.4。
實例 4
2 -((( 1R , 3R )- 1 - 胺基 - 3 - 乙基環戊基 ) 甲氧基 )- 6 - 甲氧基 - 4 -( 5 - 甲氧基咪唑并 [ 1 , 2 - a ] 吡啶 - 3 - 基 ) 苯甲腈鹽酸鹽及 2 -((( 1S , 3S )- 1 - 胺基 - 3 - 乙基環戊基 ) 甲氧基 )- 6 - 甲氧基 - 4 -( 5 - 甲氧基咪唑并 [ 1 , 2 - a ] 吡啶 - 3 - 基 ) 苯甲腈鹽酸鹽及 2 -((( 1R , 3S )- 1 - 胺基 - 3 - 乙基環戊基 ) 甲氧基 )- 6 - 甲氧基 - 4 -( 5 - 甲氧基咪唑并 [ 1 , 2 - a ] 吡啶 - 3 - 基 ) 苯甲腈鹽酸鹽以及 2 -((( 1S , 3R )- 1 - 胺基 - 3 - 乙基環戊基 ) 甲氧基 )- 6 - 甲氧基 - 4 -( 5 - 甲氧基咪唑并 [ 1 , 2 - a ] 吡啶 - 3 - 基 ) 苯甲腈鹽酸鹽。藉由N-Boc保護(Boc 2O、Na 2CO 3、H 2O-THF)由2-((1-胺基-3-乙基環戊基)甲氧基)-6-甲氧基-4-(5-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)苯甲腈(外消旋、順式/反式混合物)製備，得到(1-((2-氰基-3-甲氧基-5-(5-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)苯氧基)甲基)-3-乙基環戊基)胺基甲酸三級丁酯，接著藉由對掌性SFC分離立體異構體，接著脫除保護N-Boc基團。(1-((2-氰基-3-甲氧基-5-(5-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)苯氧基)甲基)-3-乙基環戊基)胺基甲酸三級丁酯之四種個別立體異構體由對掌性SFC分離：Chiralpak AD-3 150 mm×4.6 mm，3µ；A：CO 2，B：0.05%二乙胺/iPrOH；梯度：5%至40% B經歷4 min，隨後為40% B；2.5 mL/min。中間物立體異構體1，滯留時間4.6 min；中間物立體異構體2，滯留時間4.9 min；中間物立體異構體3，滯留時間5.3 min；中間物立體異構體4，滯留時間5.5 min。經分離之個別中間物立體異構體(各25 mg)接著獨立地用2M HCl水溶液(2 mL)及MeOH (1 mL)處理16 h，在凍乾之後得到鹽酸鹽形式之2-((1-胺基-3-乙基環戊基)甲氧基)-6-甲氧基-4-(5-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)苯甲腈(絕對立體化學未確定)之個別立體異構體。
對2-((1-胺基-3-乙基環戊基)甲氧基)-6-甲氧基-4-(5-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)苯甲腈之經分離立體異構體進行對掌性SFC：Phenomenex-纖維素-4，100 mm×4.6 mm，3 µ；A：CO 2，B：0.05%二乙胺/MeOH，60:40 A:B，2.8 mL/min，40℃；滯留時間，2.62 min ( 4A)，2.97 min ( 4B)，2.71 min ( 4C)，3.49 min ( 4D)。 4A(來自中間物立體異構體1)： 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.59 (br s, 3H), 8.32 (s, 1H), 8.02-7.96 (m, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.99 (d, 1H), 4.27 (s, 2H), 4.03 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 2.20-2.00 (m, 3H), 2.00-1.90 (m, 1H), 1.89-1.79 (m, 1H), 1.49 (dd, 1H), 1.40-1.29 (m, 3H), 0.87 (t, 3H). MS (M+H) +421.4。對掌性SFC之立體化學純度＞99%。 4B(來自中間物立體異構體3)： 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.61 (br s, 3H), 8.34 (s, 1H), 8.04-7.97 (m, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.15 (br s, 1H), 7.14 (br s, 1H), 7.00 (d, 1H), 4.27 (s, 2H), 4.03 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 2.22-2.00 (m, 3H), 1.99-1.79 (m, 2H), 1.49 (dd, 1H), 1.41-1.28 (m, 3H), 0.87 (t, 3H). MS (M+H) +421.4。對掌性SFC之立體化學純度＞99%。 4C(來自中間物立體異構體2)： 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.61 (br s, 3H), 8.32 (s, 1H), 7.99 (t, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.99 (d, 1H), 4.23 (m, 2H), 4.03 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 2.20 (m, 1H), 2.01-1.78 (m, 4H), 1.56-1.33 (m, 4H), 0.87 (t, 3H). MS (M+H) +421.4。對掌性SFC之立體化學純度＞99%。 4D(來自中間物立體異構體4)： 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.61 (br s, 3H), 8.32 (s, 1H), 7.99 (t, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.99 (d, 1H), 4.24 (m, 2H), 4.03 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 2.20 (m, 1H), 2.03-1.76 (m, 4H), 1.60-1.32 (m, 4H), 0.87 (t, 3H). MS (M+H) +421.4。對掌性SFC之立體化學純度＞97%。
實例 5
2 -((( 1S , 2S )- 1 - 胺基 - 2 - 乙基環戊基 ) 甲氧基 )- 6 - 甲氧基 - 4 -( 5 - 甲氧基咪唑并 [ 1 , 2 - a ] 吡啶 - 3 - 基 ) 苯甲腈及 2 -((( 1R , 2R )- 1 - 胺基 - 2 - 乙基環戊基 ) 甲氧基 )- 6 - 甲氧基 - 4 -( 5 - 甲氧基咪唑并 [ 1 , 2 - a ] 吡啶 - 3 - 基 ) 苯甲腈。由1-胺基-2-乙基環戊烷-1-甲酸合成(Tetrahedron: Asymmetry 2000, 11, 3231-3252)。鏡像異構體(絕對立體化學未確定)由對掌性SFC分離：對掌性SFC：Phenomenex-纖維素-2，100 mm×4.6 mm，3 µ；A：CO 2，B：0.05%二乙胺/EtOH 60:40 A:B，2.8 mL/min，35℃；滯留時間，3.99 min (峰1)，6.64 min (峰2)。 5A 峰 1 ： 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.63 (s, 1H), 7.48-7.41 (m, 1H), 7.26 (d, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.42 (d, 1H), 4.07-3.99 (m, 2H), 3.97 (s, 6H), 2.13-1.96 (m, 2H), 1.82-1.65 (m, 5H), 1.53-1.42 (m, 1H), 1.23-1.10 (m, 1H), 0.96 (t, 3H). MS (M+H) +421.4。鏡像異構體比率100:0。 5B 峰 2 ： 1H NMR 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.63 (s, 1H), 7.46-7.41 (m, 1H), 7.26 (d, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.86 (s, 1H),  6.42 (d, 1H), 4.06-3.99 (m, 2H), 3.97 (s, 6H), 2.13-1.95 (m, 2H), 1.81-1.64 (m, 5H), 1.55-1.41 (m, 1H), 1.23-1.10 (m, 1H), 0.96 (t, 3H). MS (M+H) +421.4。鏡像異構體比率0.8:99.2。
實例 6
3 -( 3 -((( 1S , 2R )- 1 - 胺基 - 2 - 乙基環戊基 ) 甲氧基 )- 4 - 氰基 - 5 -( 甲硫基 ) 苯基 ) 咪唑并 [ 1 , 2 - a ] 吡啶 - 5 - 甲腈及 3 -( 3 -((( 1R , 2S )- 1 - 胺基 - 2 - 乙基環戊基 ) 甲氧基 )- 4 - 氰基 - 5 -( 甲硫基 ) 苯基 ) 咪唑并 [ 1 , 2 - a ] 吡啶 - 5 - 甲腈。由1-胺基-2-乙基環戊烷-1-甲酸合成(Tetrahedron: Asymmetry 2000, 11, 3231-3252)。鏡像異構體(絕對立體化學未確定)由對掌性SFC分離：對掌性SFC：Phenomenex-纖維素-2，100 mm×4.6 mm，3 µ；A：CO 2，B：0.05%二乙胺/EtOH 50:50 A:B，2.8 mL/min，35℃；滯留時間，2.32 min (峰1)，3.09 min (峰2)。 6A 峰 1 ： 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.02 (d 1H), 7.82 (s, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.33 (dd, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.02-3.93 (m, 2H), 2.59 (s, 3H), 2.08-1.74 (m, 6H), 1.53-1.42 (m, 2H), 1.33-1.22 (m, 1H), 1.01-0.94 (m, 3H). MS (M+H) +432.3。鏡像異構體比率為99.6:0.4。 6B 峰 2 ： 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.02 (d, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.36-7.29 (m, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.04-3.93 (m, 2H), 2.59 (s, 3H), 2.06-1.73 (m, 5H), 1.52-1.40 (m, 2H), 1.35-1.20 (m, 2H), 0.96 (t, 3H). MS (M+H) +432.3。鏡像異構體比率為0.7:99.3。
實例 7
3 -( 3 -((( 1S , 2R )- 1 - 胺基 - 2 - 乙基環戊基 ) 甲氧基 )- 4 - 氰基 - 5 -( 甲硫基 ) 苯基 ) 咪唑并 [ 1 , 2 - a ] 吡啶 - 5 - 甲腈及 3 -( 3 -((( 1R , 2S )- 1 - 胺基 - 2 - 乙基環戊基 ) 甲氧基 )- 4 - 氰基 - 5 -( 甲硫基 ) 苯基 ) 咪唑并 [ 1 , 2 - a ] 吡啶 - 5 - 甲腈 ( 外消旋體 )。由1-胺基-2-乙基環戊烷-1-甲酸合成(Tetrahedron: Asymmetry 2000, 11, 3231-3252)。 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.00 (dd, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.72 (dd, 1H), 7.48 (dd, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 4.10-4.05 (m, 2H), 2.61 (s, 3H), 2.09-1.92 (m, 2H), 1.88-1.71 (m, 3H), 1.70-1.60 (m, 2H), 1.54-1.42 (m, 1H), 1.34-1.20 (m, 1H), 1.02-0.93 (m, 3H). MS (M+H) +432.3。
實例 8
2 -(( 1 - 胺基 - 2 - 乙基環戊基 ) 甲氧基 )- 4 -( 5 - 甲氧基咪唑并 [ 1 , 2 - a ] 吡啶 - 3 - 基 )- 6 -( 甲硫基 ) 苯甲腈 ( 外消旋順式 / 反式混合物 )。由1-胺基-2-乙基環戊烷-1-甲酸合成(Tetrahedron: Asymmetry 2000, 11, 3231-3252)。 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.66-7.63 (m, 1H), 7.47-7.40 (m, 1H), 7.29-7.24 (m, 1H), 7.08-7.01 (m, 2H), 6.46-6.39 (m, 1H), 4.07-3.99 (m, 2H), 3.96 (s, 3H), 2.59 (s, 3H), 2.12-1.94 (m, 2H), 1.83-1.62 (m, 5H), 1.54-1.40 (m, 1H), 1.23-1.10 (m, 1H), 1.00-0.92 (m, 3H). MS (M+H) +437.3。
實例 9
2 -((( 1S , 2R )- 1 - 胺基 - 2 - 乙基環戊基 ) 甲氧基 )- 4 -( 5 - 甲氧基咪唑并 [ 1 , 2 - a ] 吡啶 - 3 - 基 )- 6 -( 甲硫基 ) 苯甲腈及 2 -((( 1R , 2S )- 1 - 胺基 - 2 - 乙基環戊基 ) 甲氧基 )- 4 -( 5 - 甲氧基咪唑并 [ 1 , 2 - a ] 吡啶 - 3 - 基 )- 6 -( 甲硫基 ) 苯甲腈 ( 外消旋體 )。由1-胺基-2-乙基環戊烷-1-甲酸合成(Tetrahedron: Asymmetry 2000, 11, 3231-3252)。 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.64 (s, 1H), 7.44 (dd, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.06 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.42 (d, 1H), 4.03 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 2.60 (s, 3H), 2.09-1.93 (m, 2H), 1.89-1.72 (m, 3H), 1.70-1.59 (m, 2H), 1.56-1.42 (m, 1H), 1.34-1.22 (m, 1H), 1.03-0.95 (m, 3H). MS (M+H) +437.3。
實例 10
2 -((( 1S , 2R )- 1 - 胺基 - 2 - 乙基環戊基 ) 甲氧基 )- 4 -( 5 - 甲氧基咪唑并 [ 1 , 2 - a ] 吡啶 - 3 - 基 )- 6 -( 甲硫基 ) 苯甲腈及 2 -((( 1R , 2S )- 1 - 胺基 - 2 - 乙基環戊基 ) 甲氧基 )- 4 -( 5 - 甲氧基咪唑并 [ 1 , 2 - a ] 吡啶 - 3 - 基 )- 6 -( 甲硫基 ) 苯甲腈。由1-胺基-2-乙基環戊烷-1-甲酸合成(Tetrahedron: Asymmetry 2000, 11, 3231-3252)。鏡像異構體(絕對立體化學未確定)由對掌性SFC分離：對掌性SFC：Phenomenex-纖維素-2，100 mm×4.6 mm，3 µ；A：CO 2，B：0.05%二乙胺/EtOH 60:40 A:B，2.8 mL/min，35℃；滯留時間，4.43 min (峰1)，6.27 min (峰2)。 10A 峰 1 ： 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.64 (s, 1H), 7.48-7.41 (m, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.06 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.42 (d, 1H), 4.02 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 2.60 (s, 3H), 2.08-1.91 (m, 2H), 1.86-1.72 (m, 3H), 1.69-1.60 (m, 2H), 1.54-1.42 (m, 1H), 1.33-1.21 (m, 1H), 1.02-0.94 (m, 3H). MS (M+H) +437.4。鏡像異構體比率99.8:0.2。 10B 峰 2 ： 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.64 (s, 1H), 7.44 (dd, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.05 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.42 (d, 1H), 4.02 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 2.59 (s, 3H), 2.07-1.91 (m, 2H), 1.86-1.72 (m, 3H), 1.69-1.58 (m, 2H), 1.53-1.42 (m, 1H), 1.32-1.20 (m, 1H), 1.01-0.94 (m, 3H). MS (M+H) +437.4。鏡像異構體比率0.3:99.7。
實例 11
2 -((( 2S , 3R )- 3 - 胺基 - 2 - 乙基四氫呋喃 - 3 - 基 ) 甲氧基 )- 4 -( 5 - 甲氧基咪唑并 [ 1 , 2 - a ] 吡啶 - 3 - 基 )- 6 -( 甲硫基 ) 苯甲腈、 2 -((( 2R , 3R )- 3 - 胺基 - 2 - 乙基四氫呋喃 - 3 - 基 ) 甲氧基 )- 4 -( 5 - 甲氧基咪唑并 [ 1 , 2 - a ] 吡啶 - 3 - 基 )- 6 -( 甲硫基 ) 苯甲腈及 2 -((( 2R , 3S )- 3 - 胺基 - 2 - 乙基四氫呋喃 - 3 - 基 ) 甲氧基 )- 4 -( 5 - 甲氧基咪唑并 [ 1 , 2 - a ] 吡啶 - 3 - 基 )- 6 -( 甲硫基 )- 苯甲腈以及 2 -((( 2S , 3S )- 3 - 胺基 - 2 - 乙基四氫呋喃 - 3 - 基 ) 甲氧基 )- 4 -( 5 - 甲氧基咪唑并 [ 1 , 2 - a ] 吡啶 - 3 - 基 )- 6 -( 甲硫基 ) 苯甲腈。類似於Beilstein Journal of Organic Chemistry 2009, 5, 第5期. doi:10.3762/bjoc.5.5，由丙醛合成。非鏡像異構體及鏡像異構體(絕對立體化學未確定)由對掌性SFC分離：對掌性SFC：Chiralpak IG -3，50 mm×4.6 mm，3 µ；A：CO 2，B：0.05%二乙胺/MeOH，60:40 A:B，4 mL/min，40℃；滯留時間：1.69 min (峰1)，2.05 min (峰2)，2.78 min (峰3)，3.84 min (峰4)。 11A 峰 1 ： 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ  7.76 (s, 1H), 7.43-7.37 (m, 1H), 7.32-7.27 (m, 1H), 7.09 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.45 (d, 1H), 4.08 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.87 (q, 1H), 3.68-3.59 (m, 1H), 3.48 (dd, 1H), 2.61 (s, 3H), 2.14-2.04 (m, 1H), 1.79-1.70 (m, 1H), 1.68-1.56 (m, 2H), 1.54-1.40 (m, 1H), 0.94 (t, 3H). MS (M+H) +439.4。立體異構體比率：99.47:0:0.15:0.39。 11B 峰 2 ： 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ  7.78 (s, 1H), 7.43-7.38 (m, 1H), 7.34-7.28 (m, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.46 (d, 1H), 4.10-4.00 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.83-3.76 (m, 2H), 3.40-3.37 (m, 1H, 部分地被殘餘溶劑遮擋), 2.62 (s, 3H), 2.12-2.03 (m, 1H), 1.85-1.76 (m, 3H), 1.67-1.56 (m, 1H), 1.38-1.28 (m, 1H), 0.93 (t, 3H)。MS (M+H) +439.4。立體異構體比率：1.56:98.44:0:0。 11C 峰 3 ： 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ  7.77 (s, 1H), 7.43-7.37 (m, 1H), 7.32-7.27 (m, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.46 (d, 1H), 4.09 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.91-3.84 (m, 1H), 3.68-3.60 (m, 1H), 3.48 (dd, 1H), 2.61 (s, 3H), 2.14-2.04 (m, 1H), 1.79-1.71 (m, 1H), 1.69-1.56 (m, 2H), 1.54-1.42 (m, 1H), 0.95 (t, 3H). MS (M+H) +439.4。立體異構體比率：0.25:1.06:98.57:0.12。 11D 峰 4 ： 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ  7.78 (s, 1H), 7.43-7.37 (m, 1H), 7.33-7.27 (m, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.46 (d, 1H), 4.10-4.00 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.83-3.75 (m, 2H), 3.37 (m, 1H，部分地被殘餘溶劑遮擋), 2.62 (s, 3H), 2.11-2.01 (m, 1H), 1.86-1.75 (m, 3H), 1.67-1.56 (m, 1H), 1.38-1.27 (m, 1H), 0.93 (t, 3H). MS (M+H) +439.4。立體異構體比率：0.03:0.14:1.20:98.62。
實例 12
( R )- 3 -( 3 -(( 1 - 胺基 - 3 , 3 - 二氟環戊基 ) 甲氧基 )- 4 - 氰基 - 5 -( 甲硫基 ) 苯基 ) 咪唑并 [ 1 , 2 - a ] 吡啶 - 5 - 甲腈及 ( S )- 3 -( 3 -(( 1 - 胺基 - 3 , 3 - 二氟環戊基 ) 甲氧基 )- 4 - 氰基 - 5 -( 甲硫基 ) 苯基 ) 咪唑并 [ 1 , 2 - a ] 吡啶 - 5 - 甲腈 ( 外消旋體 )。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.03 (d, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.34 (dd, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.02 (s, 2H), 2.6 (s, 3H), 2.5-2.3 (m, 2H), 2.3-2.2 (m, 2H), 2.2-2.1 (m, 1H), 1.9-1.8 (m, 3H). MS (M+H) +440.1。
實例 13
( R )- 2 -(( 1 - 胺基 - 3 , 3 - 二氟環戊基 ) 甲氧基 )- 4 -( 5 - 甲氧基咪唑并 [ 1 , 2 - a ] 吡啶 - 3 - 基 )- 6 -( 甲硫基 ) 苯甲腈及 ( S )- 2 -(( 1 - 胺基 - 3 , 3 - 二氟環戊基 ) 甲氧基 )- 4 -( 5 - 甲氧基咪唑并 [ 1 , 2 - a ] 吡啶 - 3 - 基 )- 6 -( 甲硫基 ) 苯甲腈。鏡像異構體(絕對立體化學未確定)由對掌性SFC分離：對掌性SFC：Chiralpak IG-3，50 mm×4.6 mm，3 µ；A：CO 2，B：0.05%二乙胺/MeOH 60:40 A:B，4 mL/min，35℃；滯留時間，1.13 min (峰1)，2.58 min (峰2)。 13A 值 1 ： 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.63 (s, 1H), 7.43 (dd, 1H), 7.29-7.24 (m, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.41 (d, 1H), 4.04 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 2.59 (s, 3H), 2.52-2.35 (m, 2H), 2.33-2.19 (m, 1H), 2.18-2.07 (m, 2H), 1.90-1.80 (m, 1H). MS (M+H) +445.2。鏡像異構體比率：100:0。 13B 峰 2 ： 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.65 (s, 1H), 7.46 (dd, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.44 (d, 1H), 4.17 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 2.61 (s, 3H), 2.46-2.23 (m, 5H), 2.06-1.97 (m, 1H). MS (M+H) +445.3。鏡像異構體比率：99.9:0.1。
實例 14
( R )- 3 -( 3 -(( 1 - 胺基 - 3 , 3 - 二甲基環己基 ) 甲氧基 )- 4 - 氰基 - 5 -( 甲硫基 ) 苯基 ) 咪唑并 [ 1 , 2 - a ] 吡啶 - 5 - 甲腈及 ( S )- 3 -( 3 -(( 1 - 胺基 - 3 , 3 - 二甲基環己基 ) 甲氧基 )- 4 - 氰基 - 5 -( 甲硫基 ) 苯基 ) 咪唑并 [ 1 , 2 - a ] 吡啶 - 5 - 甲腈 ( 外消旋體 )。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ  8.12 (d, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.50-7.43 (m, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 3.89-3.78 (m, 2H), 2.62 (s, 3H), 1.85-1.73 (m, 1H), 1.47-1.21 (m, 7H), 1.12 (s, 3H), 0.86 (s, 3H).  MS (M+H) +446.3。
實例 15
( R )- 3 -( 3 -(( 1 - 胺基 - 3 , 3 - 二甲基環己基 ) 甲氧基 )- 4 - 氰基 - 5 -( 甲硫基 ) 苯基 ) 咪唑并 [ 1 , 2 - a ] 吡啶 - 5 - 甲腈及 ( S )- 3 -( 3 -(( 1 - 胺基 - 3 , 3 - 二甲基環己基 ) 甲氧基 )- 4 - 氰基 - 5 -( 甲硫基 ) 苯基 ) 咪唑并 [ 1 , 2 - a ] 吡啶 - 5 - 甲腈。鏡像異構體(絕對立體化學未確定)由對掌性SFC分離：對掌性SFC：Phenomenex-纖維素-4，100 mm×4.6 mm，3 µ；A：CO 2，B：0.05%二乙胺/EtOH 50:50 A:B，2.8 mL/min，40℃；滯留時間，1.65 min (峰1)，1.97 min (峰2)。 15A 峰 1 ： 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.01 (dd, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.73 (dd, 1H), 7.49 (dd, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 4.06-3.95 (m, 2H), 2.63 (s, 3H), 1.81-1.70 (m, 1H), 1.70-1.62 (m, 2H), 1.62-1.51 (m, 2H), 1.43-1.34 (m, 2H), 1.34-1.25 (m, 1H), 1.09 (s, 3H), 0.95 (s, 3H). MS (M+H) +446.3。鏡像異構體比率：100:0。 15B 峰 2 ： 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.00 (dd, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.74-7.69 (m, 1H), 7.48 (dd, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 4.05-3.90 (m, 2H), 2.61 (s, 3H), 1.79-1.71 (m, 1H), 1.69-1.60 (m, 2H), 1.60-1.50 (m, 2H), 1.42-1.33 (m, 2H), 1.32-1.24 (m, 1H), 1.08 (s, 3H), 0.94 (s, 3H). MS (M+H) +446.3。鏡像異構體比率：0:100。
實例 16
2 -((( 1R , 3R )- 1 - 胺基 - 3 - 乙基環己基 ) 甲氧基 )- 6 - 甲氧基 - 4 -( 5 - 甲氧基咪唑并 [ 1 , 2 - a ] 吡啶 - 3 - 基 ) 苯甲腈及 2 -((( 1S , 3S )- 1 - 胺基 - 3 - 乙基環己基 ) 甲氧基 )- 6 - 甲氧基 - 4 -( 5 - 甲氧基咪唑并 [ 1 , 2 - a ] 吡啶 - 3 - 基 ) 苯甲腈 ( 外消旋體 )。自3-乙基環己-1-酮開始，藉由類似於Tetrahedron 2015, 71, 2409-2420之程序進行合成。 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.61 (s, 1H), 7.42 (dd, 1H), 7.25 (dd, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.40 (d, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.87 (s, 2H), 1.87-1.62 (m, 4H), 1.62-1.41 (m, 3H), 1.27 (m, 2H), 1.13 (t, 1H), 0.92 (t, 3H), 0.86 (m, 1H).  MS (M+H) +435.5。
實例 17
2 -((( 1R , 3R )- 1 - 胺基 - 3 - 乙基環己基 ) 甲氧基 )- 6 - 甲氧基 - 4 -( 5 - 甲氧基咪唑并 [ 1 , 2 - a ] 吡啶 - 3 - 基 ) 苯甲腈及 2 -((( 1S , 3S )- 1 - 胺基 - 3 - 乙基環己基 ) 甲氧基 )- 6 - 甲氧基 - 4 -( 5 - 甲氧基咪唑并 [ 1 , 2 - a ] 吡啶 - 3 - 基 ) 苯甲腈。自3-乙基環己-1-酮開始，藉由類似於Tetrahedron 2015, 71, 2409-2420之程序進行合成。鏡像異構體(絕對立體化學未確定)由對掌性HPLC分離：對掌性HPLC：ChiralPak IG，50 mm×4.6 mm，3 µ；A：0.1%二乙胺/己烷，B：0.05%二乙胺/乙醇，60:40 A:B，1 mL/min，35℃；滯留時間，5.0 min (峰1)，6.2 min (峰2)。 17A 峰 1 ： 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.62 (s, 1H), 7.43 (dd, 1H), 7.26 (dd, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.40 (d, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.87 (s, 2H), 1.89-1.42 (m, 7H), 1.33-1.19 (m, 3H), 1.14 (t, 1H), 0.93 (t, 3H), 0.88 (m, 1H). MS (M+H) +435.3。鏡像異構體比率為98.8:1.2。 17B 峰 2 ： 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.62 (s, 1H), 7.43 (dd, 1H), 7.26 (dd, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.41 (d, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.87 (s, 2H), 1.90-1.42 (m, 7H), 1.33-1.20 (m, 2H), 1.14 (t, 1H), 0.93 (t, 3H), 0.89 (m, 1H). MS (M+H) +435.3。鏡像異構體比率為0.4:99.6。
實例 18
3 -( 3 -((( 1S , 3S )- 1 - 胺基 - 3 - 乙基環己基 ) 甲氧基 )- 4 - 氰基 - 5 -( 甲硫基 ) 苯基 ) 咪唑并 [ 1 , 2 - a ] 吡啶 - 5 - 甲腈及 3 -( 3 -((( 1R , 3R )- 1 - 胺基 - 3 - 乙基環己基 ) 甲氧基 )- 4 - 氰基 - 5 -( 甲硫基 ) 苯基 ) 咪唑并 [ 1 , 2 - a ] 吡啶 - 5 - 甲腈 ( 外消旋體 )。自3-乙基環己烷-1-酮開始，藉由類似於Tetrahedron 2015, 71, 2409-2420之程序進行合成。 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.02-7.97 (m, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.48 (dd, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 3.93 (s, 2H), 2.62 (s, 3H), 1.86-1.78 (m, 1H), 1.77-1.63 (m, 4H), 1.62-1.43 (m, 2H), 1.34-1.21 (m, 2H), 1.18-1.08 (m, 1H), 0.93 (t, 3H), 0.90-0.78 (m, 1H). MS (M+H) +446.3。
實例 19
3 -( 3 -((( 1S , 3S )- 1 - 胺基 - 3 - 乙基環己基 ) 甲氧基 )- 4 - 氰基 - 5 -( 甲硫基 ) 苯基 ) 咪唑并 [ 1 , 2 - a ] 吡啶 - 5 - 甲腈及 3 -( 3 -((( 1R , 3R )- 1 - 胺基 - 3 - 乙基環己基 ) 甲氧基 )- 4 - 氰基 - 5 -( 甲硫基 )- 苯基 ) 咪唑并 [ 1 , 2 - a ] 吡啶 - 5 - 甲腈。自3-乙基環己烷-1-酮開始，藉由類似於Tetrahedron 2015, 71, 2409-2420之程序進行合成。鏡像異構體(絕對立體化學未確定)由對掌性SFC分離：對掌性SFC：Chiralpak IG-3，150 mm×4.6 mm，3 µ；A：CO 2，B：0.05%二乙胺/iPrOH；梯度：5%至40% B歷時4 min且保持2 min，2.5 mL/min，35 ℃；滯留時間4.98 min (峰1)，5.28 min (峰2)。 19A 峰 1 ： 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.00 (dd, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.73 (dd, 1H), 7.49 (dd, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 3.93 (s, 2H), 2.62 (s, 3H), 1.87-1.78 (m, 1H), 1.78-1.64 (m, 4H), 1.62-1.42 (m, 2H), 1.33-1.22 (m, 2H), 1.17-1.09 (m, 1H), 0.93 (t, 3H), 0.90-0.80 (m, 1H). MS (M+H) +446.3。鏡像異構體比率：99.1:0.90。 19B 峰 2 ： 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.00 (dd, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.75-7.70 (m, 1H), 7.49 (dd, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 3.93 (s, 2H), 2.62 (s, 3H), 1.87-1.78 (m, 1H), 1.78-1.64 (m, 4H), 1.61-1.44 (m, 2H), 1.34-1.21 (m, 2H), 1.19-1.08 (m, 1H), 0.93 (t, 3H), 0.90-0.79 (m, 1H). MS (M+H) +446.3。鏡像異構體比率為1.65:98.35。
實例 20
( S )- 2 -(( 1 - 胺基螺 [ 4 . 4 ] 壬烷 - 1 - 基 ) 甲氧基 )- 6 - 甲氧基 - 4 -( 5 - 甲氧基咪唑并 [ 1 , 2 - a ] 吡啶 - 3 - 基 ) 苯甲腈及 ( R )- 2 -(( 1 - 胺基螺 [ 4 . 4 ] 壬烷 - 1 - 基 ) 甲氧基 )- 6 - 甲氧基 - 4 -( 5 - 甲氧基咪唑并 [ 1 , 2 - a ] 吡啶 - 3 - 基 ) 苯甲腈。鏡像異構體(絕對立體化學未確定)由對掌性SFC分離：對掌性SFC：Phenomenex-纖維素-2，150 mm×4.6 mm，5 µ；A：CO 2，B：0.05%二乙胺/EtOH 40:60 A:B，2.5 mL/min，35℃；滯留時間，2.86 min (峰1)，4.42 min (峰2)。 20A 峰 1 ： 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.63 (s, 1H), 7.43 (dd, 1H), 7.26 (d, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.41 (d, 1H), 4.21-4.02 (m, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 2.12-2.00 (m, 1H), 1.98-1.89 (m, 1H), 1.85-1.75 (m, 2H), 1.74-1.59 (m, 8H), 1.54-1.44 (m, 1H), 1.41-1.32 (m, 1H). MS (M+H) +447.3。鏡像異構體比率：99.35:0.65。 20B 峰 2 ： 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.63 (s, 1H), 7.45-7.40 (m, 1H), 7.25 (d, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.40 (d, 1H), 4.18-4.03 (m, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 2.09-2.00 (m, 1H), 1.97-1.89 (m, 1H), 1.87-1.77 (m, 2H), 1.74-1.59 (m, 8H), 1.52-1.44 (m, 1H), 1.39-1.31 (m, 1H). MS (M+H) +447.4。鏡像異構體比率：0.5:99.5。
實例 21
( S )- 2 -(( 3 - 胺基 - 1 -( 2 , 2 , 2 - 三氟乙基 ) 哌啶 - 3 - 基 ) 甲氧基 )- 6 - 甲氧基 - 4 -( 5 - 甲氧基咪唑并 [ 1 , 2 - a ] 吡啶 - 3 - 基 ) 苯甲腈及 ( R )- 2 -(( 3 - 胺基 - 1 -( 2 , 2 , 2 - 三氟乙基 ) 哌啶 - 3 - 基 ) 甲氧基 )- 6 - 甲氧基 - 4 -( 5 - 甲氧基咪唑并 [ 1 , 2 - a ] 吡啶 - 3 - 基 ) 苯甲腈。由(3-胺基-1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-3-基)甲醇合成。鏡像異構體(絕對立體化學未確定)由對掌性SFC分離：對掌性SFC：Chiralpak IG-3，100 mm×4.6 mm，3 µ；A：CO 2，B：0.05%二乙胺/EtOH 60:40 A:B，2.5 mL/min，40℃；滯留時間，2.03 min (峰1)，2.70 min (峰2)。 21A 峰 1 ： 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ  7.74 (s, 1H), 7.43-7.36 (m, 1H), 7.32-7.27 (m, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.45 (d, 1H), 4.16-4.09 (m, 1H), 3.95-3.89 (m, 7H), 3.22-3.10 (m, 2H), 2.75 (d, 1H), 2.61-2.54 (m, 2H), 2.40 (d, 1H), 1.70-1.50 (m, 3H), 1.39-1.28 (m, 1H). MS (M+H) +490.4。鏡像異構體比率為100:0。 21B 峰 2 ： 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ  7.74 (s, 1H), 7.39 (dd, 1H), 7.31-7.27 (m, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.45 (d, 1H), 4.15-4.09 (m, 1H), 3.95-3.90 (m, 7H), 3.20-3.11 (m, 2H), 2.75 (d, 1H), 2.60-2.54 (m, 2H), 2.40 (d, 1H), 1.69-1.50 (m, 3H), 1.38-1.28 (m, 1H). MS (M+H) +490.4。鏡像異構體比率為0.6:99.4。
實例 22
( R )- 2 -(( 3 - 胺基四氫噻吩 - 3 - 基 ) 甲氧基 )- 4 -( 咪唑并 [ 1 , 2 - a ] 吡啶 - 3 - 基 )- 6 -( 甲硫基 ) 苯甲腈及 ( S )- 2 -(( 3 - 胺基四氫噻吩 - 3 - 基 ) 甲氧基 )- 4 -( 咪唑并 [ 1 , 2 - a ] 吡啶 - 3 - 基 )- 6 -( 甲硫基 ) 苯甲腈 ( 外消旋體 )。 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.67 (d, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.44 (dd, 1H), 7.27-7.20 (m, 2H), 7.07 (dd, 1H), 4.33 (app q, 2H), 3.05-2.82 (m, 4H), 2.65 (s, 3H), 2.22-2.12 (m, 2H).  MS (M+H) +397.2。
實例 23
( R )- 2 -(( 3 - 胺基四氫噻吩 - 3 - 基 ) 甲氧基 )- 4 -( 咪唑并 [ 1 , 2 - a ] 吡啶 - 3 - 基 )- 6 -( 甲硫基 ) 苯甲腈及 ( S )- 2 -(( 3 - 胺基四氫噻吩 - 3 - 基 ) 甲氧基 )- 4 -( 咪唑并 [ 1 , 2 - a ] 吡啶 - 3 - 基 )- 6 -( 甲硫基 ) 苯甲腈。鏡像異構體(絕對立體化學未確定)由對掌性HPLC分離：對掌性HPLC：ChiralPak IE，100 mm×4.6 mm，3 µ；A：0.1%之二乙胺/己烷，B：0.1%二乙胺/乙醇，20:80 A:B，1 mL/min，35℃；滯留時間，5.9 min (峰1)，7.0 min (峰2)。 23A 峰 1 ： 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.66 (d, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.44 (dd, 1H), 7.24-7.19 (m, 2H), 7.07 (dd, 1H), 4.32-4.19 (m, 2H), 3.12-3.01 (m, 2H), 2.99-2.89 (m, 1H), 2.75 (d, 1H), 2.65 (s, 3H), 2.20-2.00 (m, 2H).  MS (M+H) +397.4.  鏡像異構體比率為100:0。 23B 峰 2 ：1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.67 (d, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.44 (m, 1H), 7.25-7.19 (m, 2H), 7.07 (m, 1H), 4.33-4.19 (m, 2H), 3.11-3.02 (m, 2H), 2.99-2.90 (m, 1H), 2.76 (d, 1H), 2.65 (s, 3H), 2.19-2.02 (m, 2H).  MS (M+H) +397.2.  鏡像異構體比率為0.4:99.6。
實例 24
( R )- 2 -(( 3 - 胺基四氫呋喃 - 3 - 基 ) 甲氧基 )- 4 -( 5 - 甲氧基咪唑并 [ 1 , 2 - a ] 吡啶 - 3 - 基 )- 6 -( 甲硫基 ) 苯甲腈及 ( S )- 2 -(( 3 - 胺基四氫呋喃 - 3 - 基 ) 甲氧基 )- 4 -( 5 - 甲氧基咪唑并 [ 1 , 2 - a ] 吡啶 - 3 - 基 )- 6 -( 甲硫基 ) 苯甲腈。鏡像異構體(絕對立體化學未確定)由對掌性SFC分離：對掌性SFC：Lux Amylose 1，4.6 mm×100 mm，5 µ；A：0.2% NH 4OH/MeOH，B：CO 2，40:60 A:B，1.5 mL/min，120巴，室溫；滯留時間，2.47 min (峰1)，2.57 min (峰2)。 24A 峰 1 ：MS (M+Na) +433.3. 24B 峰 2 ：MS (M+Na) +433.3。
實例 25
( R )- 2 -(( 1 - 胺基 - 3 , 3 - 二氟環戊基 ) 甲氧基 )- 4 -( 咪唑并 [ 1 , 2 - a ] 吡啶 - 3 - 基 )- 6 -( 甲硫基 ) 苯甲腈及 ( S )- 2 -(( 1 - 胺基 - 3 , 3 - 二氟環戊基 ) 甲氧基 )- 4 -( 咪唑并 [ 1 , 2 - a ] 吡啶 - 3 - 基 )- 6 -( 甲硫基 ) 苯甲腈 ( 外消旋體 )。化合物藉由製備型HPLC純化。MS (M+H) +415.4。
實例 26
( R )- 2 -(( 1 - 胺基 - 3 , 3 - 二氟環戊基 ) 甲氧基 )- 4 -( 咪唑并 [ 1 , 2 - a ] 吡啶 - 3 - 基 )- 6 -( 甲硫基 ) 苯甲腈及 ( S )- 2 -(( 1 - 胺基 - 3 , 3 - 二氟環戊基 ) 甲氧基 )- 4 -( 咪唑并 [ 1 , 2 - a ] 吡啶 - 3 - 基 )- 6 -( 甲硫基 ) 苯甲腈。鏡像異構體(絕對立體化學未確定)由對掌性SFC分離：對掌性SFC：Chiralpak IG-3，4.6 mm×50 mm，3 µ；A：CO 2，B：0.05%二乙胺/MeOH 60:40 A:B，4 mL/min，1500 psi，35℃；滯留時間，1.82 min (峰1)，2.49 min (峰2)。 26B 峰 1 ：MS (M+H) +415.2。鏡像異構體比率100:0。 26A 峰 2 ：MS (M+H) +415.2。鏡像異構體比率0.4:99.6。
實例 27
( R )- 3 -( 3 -(( 3 - 胺基四氫噻吩 - 3 - 基 ) 甲氧基 )- 4 - 氰基 - 5 -( 甲硫基 ) 苯基 ) 咪唑并 [ 1 , 2 - a ] 吡啶 - 5 - 甲腈及 ( S )- 3 -( 3 -(( 3 - 胺基四氫噻吩 - 3 - 基 ) 甲氧基 )- 4 - 氰基 - 5 -( 甲硫基 ) 苯基 ) 咪唑并 [ 1 , 2 - a ] 吡啶 - 5 - 甲腈 ( 外消旋體 )。化合物藉由製備型HPLC純化。MS (M+H) +422.2。
實例 28
( R )- 3 -( 3 -(( 3 - 胺基四氫噻吩 - 3 - 基 ) 甲氧基 )- 4 - 氰基 - 5 -( 甲硫基 ) 苯基 ) 咪唑并 [ 1 , 2 - a ] 吡啶 - 5 - 甲腈及 ( S )- 3 -( 3 -(( 3 - 胺基四氫噻吩 - 3 - 基 ) 甲氧基 )- 4 - 氰基 - 5 -( 甲硫基 ) 苯基 ) 咪唑并 [ 1 , 2 - a ] 吡啶 - 5 - 甲腈。中間物(R)-(3-((2-氰基-5-(5-氰基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-3-(甲硫基)苯氧基)甲基)四氫噻吩-3-基)胺基甲酸三級丁酯及(S)-(3-((2-氰基-5-(5-氰基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-3)-(甲硫基)苯氧基)甲基)四氫噻吩-3-基)胺基甲酸三級丁酯之鏡像異構體(絕對立體化學未確定)由對掌性SFC分離。對掌性SFC：對掌性Tech AD-H 250 mm×30.0 mm，5 µ；A：CO 2；B：EtOH (0.2% 7N NH 3/MeOH)。梯度：95% A:5% B 0.5 min，隨後在5.5 min線性達成20% A及80% B並保持；3 mL/min。中間物鏡像異構體1，滯留時間為4.7 min；中間物鏡像異構體2，滯留時間為4.9 min。經分離之個別中間物鏡像異構體接著獨立地轉化為(R)-3-(3-((3-胺基四氫噻吩-3-基)甲氧基)-4-氰基-5-(甲硫基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-5-甲腈及(S)-3-(3-((3-胺基四氫噻吩-3-基)甲氧基)-4-氰基-5-(甲硫基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-5-甲腈(絕對立體化學未確定)。HPLC：Atlantis dC18 4.6×50 mm 5 µ；A：0.05% TFA/H 2O，B：0.05% TFA/CH 3CN；95:5 A:B至5:95 A:B歷時4 min；2 mL/min。 28A鏡像異構體1 (自中間物鏡像異構體1衍生)，滯留時間為1.88 min。MS (M+H) +422.2。 28B鏡像異構體2 (自中間物鏡像異構體2衍生)，滯留時間為1.87 min；MS (M+H) +422.2。
實例 29
2 -(( 1 - 胺基環己基 ) 甲氧基 )- 4 -( 5 - 甲氧基咪唑并 [ 1 , 2 - a ] 吡啶 - 3 - 基 )- 6 ( 甲硫基 ) 苯甲腈。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.59 (s, 1H), 7.38-7.25 (m, 2H), 6.91 (s, 1H), 6.77 (d, 1H), 6.13 (d, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.85 (s, 2H), 2.55 (s, 3H), 1.68-1.47 (m, 10H).  MS (M+H) +423.5。
實例 30
( R )- 2 -(( 3 - 胺基四氫噻吩 - 3 - 基 ) 甲氧基 )- 4 -( 5 - 甲氧基咪唑并 [ 1 , 2 - a ] 吡啶 - 3 - 基 )- 6 -( 甲硫基 ) 苯甲腈及 ( S )- 2 -(( 3 - 胺基四氫噻吩 - 3 - 基 ) 甲氧基 )- 4 -( 5 - 甲氧基咪唑并 [ 1 , 2 - a ] 吡啶 - 3 - 基 )- 6 -( 甲硫基 ) 苯甲腈。鏡像異構體(絕對立體化學未確定；由對掌性層析法分離)：對掌性SFC：ChiralTech OX-H 100 mm×4.6 mm，3 µ；A：CO 2，B：MeOH + 0.2% TFA；5:95 A:B至30:70 A:B歷時2.5 min，接著保持。 30A 峰 1 ：滯留時間為2.47 min；MS (M+H) +427.3。 30B 峰 2，滯留時間為2.63 min；MS (M+H) +427.3。
實例 31
2 -((( 1S )- 1 - 胺基 - 3 -( 甲氧基甲基 ) 環己基 ) 甲氧基 )- 4 -( 咪唑并 [ 1 , 2 - a ] 吡啶 - 3 - 基 )- 6 -( 甲硫基 ) 苯甲腈及 2 -((( 1R )- 1 - 胺基 - 3 -( 甲氧基甲基 )- 環己基 ) 甲氧基 )- 4 -( 咪唑并 [ 1 , 2 - a ] 吡啶 - 3 - 基 )- 6 -( 甲硫基 ) 苯甲腈 ( 非鏡像異構體之混合物 )。 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.66 (d, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.08 (m, 1H), 3.96 (s, 2H), 3.33 (s, 3H), 3.30-3.20 (m, 2H), 2.65 (s, 3H), 2.10-1.96 (m, 1H), 1.86-1.67 (m, 5H), 1.58-1.46 (m, 1H), 1.25 (t, 1H), 1.05-0.90 (m, 1H).  MS (M+H) +437.2。
實例 32
2 -((( 1S , 2S )- 1 - 胺基 - 2 -( 環丙基甲基 ) 環戊基 ) 甲氧基 )- 6 - 甲氧基 - 4 -( 5 - 甲氧基咪唑并 [ 1 , 2 - a ] 吡啶 - 3 - 基 ) 苯甲腈及 2 -((( 1R , 2R )- 1 - 胺基 - 2 -( 環丙基甲基 ) 環戊基 ) 甲氧基 )- 6 - 甲氧基 - 4 -( 5 - 甲氧基咪唑并 [ 1 , 2 - a ] 吡啶 - 3 - 基 ) 苯甲腈 ( 順式鏡像異構體 ) ； 2 -((( 1S , 2R )- 1 - 胺基 - 2 -( 環丙基甲基 ) 環戊基 ) 甲氧基 )- 6 - 甲氧基 - 4 -( 5 - 甲氧基咪唑并 [ 1 , 2 - a ] 吡啶 - 3 - 基 ) 苯甲腈及 2 -((( 1R , 2S )- 1 - 胺基 - 2 -( 環丙基甲基 ) 環戊基 ) 甲氧基 )- 6 - 甲氧基 - 4 -( 5 - 甲氧基咪唑并 [ 1 , 2 - a ] 吡啶 - 3 - 基 ) 苯甲腈 ( 反式鏡像異構體 )。立體異構體(絕對立體化學未確定)由對掌性SFC分離。對掌性SFC：Chiralpak IC-3，4.6 mm×100 mm，3 µ；A：CO 2，B：0.05% iPr 2NEt/EtOH，50:50 A:B，2.8 mL/min，1500 psi，35℃；滯留時間為3.72 min (峰1)、4.55 min (峰2)、5.62 min (峰3)、6.01 min (峰4)。 32A 峰 1(順式)： 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.63 (s, 1H), 7.44 (dd, 1H), 7.27 (dd, 1H), 6.85 (app s, 2H), 6.42 (d, 1H), 4.02 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 2.18-1.75 (m, 4H), 1.71-1.53 (m, 3H), 1.51-1.40 (m, 1H), 1.39-1.26 (m, 1H), 0.80-0.64 (m, 1H), 0.52-0.32 (m, 2H), 0.17-0.08 (m, 1H), 0.00  (m, 1H)。MS (M+H) +447.4。立體異構體比率100:0:0:0。 32B 峰 2(反式)： 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.64 (s, 1H), 7.45 (dd, 1H), 7.28 (d, 1H), 6.87 (app s, 2H), 6.43 (d, 1H), 4.07-3.99 (m, 2H), 3.97 (app s, 6H), 2.25-2.11 (m, 1H), 2.07-1.96 (m, 2H), 1.86-1.69 (m, 2H), 1.67-1.55 (m, 1H), 1.50-1.41 (m, 1H), 1.32-1.19 (m, 1H), 0.96-0.83 (m, 1H), 0.79-0.67 (m, 1H), 0.52-0.37 (m, 2H), 0.17-0.01 (m, 2H)。MS (M+H) +447.3。立體異構體比率5.0:95.0:0:0。 32C 峰 3(順式)： 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.63 (s, 1H), 7.44 (dd, 1H), 7.27 (dd, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.42 (d, 1H), 4.02 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 2.17-2.08 (m, 1H), 2.06-1.98 (m, 1H), 1.98-1.91 (m, 1H), 1.89-1.76 (m, 1H), 1.70-1.53 (m, 3H), 1.51-1.41 (m, 1H), 1.39-1.27 (m, 1H), 0.79-0.67 (m, 1H), 0.51-0.35 (m, 2H), 0.17-0.09 (m, 1H), 0.0 (m, 1H).  MS (M+H) +447.3。立體異構體比率0:0:100:0。 32D 峰 4(反式)： 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.65 (s, 1H), 7.45 (dd, 1H), 7.31-7.24 (m, 1H), 6.89 (app s, 2H), 6.43 (d, 1H), 4.11-4.03 (m, 2H), 3.97 (app s, 6H), 2.26-2.15 (m, 1H), 2.11-2.01 (m, 2H), 1.86-1.72 (m, 2H), 1.69-1.55 (m, 1H), 1.51-1.42 (m, 1H), 1.39-1.22 (m, 1H), 0.97-0.87 (m, 1H), 0.79-0.68 (m, 1H), 0.54-0.38 (m, 2H), 0.16-0.00 (m, 2H)。MS (M+H) +447.3。立體異構體比率為0:0:0.9:99.1。
實例 33
2 -((( 1S , 3S )- 1 - 胺基 - 3 -( 三氟甲基 ) 環己基 ) 甲氧基 )- 4 -( 咪唑并 [ 1 , 2 - a ] 吡啶 - 3 - 基 )- 6 -( 甲硫基 ) 苯甲腈及 2 -((( 1R , 3R )- 1 - 胺基 - 3 -( 三氟甲基 ) 環己基 ) 甲氧基 )- 4 -( 咪唑并 [ 1 , 2 - a ] 吡啶 - 3 - 基 )- 6 -( 甲硫基 ) 苯甲腈 ( 外消旋反式 ) ；以及 2 -((( 1R , 3S )- 1 - 胺基 - 3 -( 三氟甲基 ) 環己基 ) 甲氧基 )- 4 -( 咪唑并 [ 1 , 2 - a ] 吡啶 - 3 - 基 )- 6 -( 甲硫基 ) 苯甲腈及 2 -((( 1S , 3R )- 1 - 胺基 - 3 -( 三氟甲基 ) 環己基 ) 甲氧基 )- 4 -( 咪唑并 [ 1 , 2 - a ] 吡啶 - 3 - 基 )- 6 -( 甲硫基 ) 苯甲腈 ( 外消旋順式 )。非鏡像異構體由HPLC分離。 33A外消旋反式： 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.79-8.70 (m, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.71-7.64 (m, 1H), 7.38 (m, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.03 (m, 1H), 3.98 (s, 2H), 2.66 (s, 3H), 1.89-1.68 (m, 3H), 1.65-1.38 (m, 5H), 1.21-1.07 (m, 1H)。MS (M+H) +461.3。 33B外消旋體(順式)： 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.81-8.69 (m, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.38 (m, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.05 (m, 1H), 4.15 (s, 2H), 2.66 (s, 3H), 2.06-1.98 (m, 1H), 1.89-1.62 (m, 4H), 1.54-1.38 (m, 1H), 1.32-1.09 (m, 3H)。MS (M+H) +461.3
製備 E 3 - 碘吡唑并 [ 1 , 5 - a ] 吡啶 - 4 - 甲腈。將N-碘丁二醯亞胺(443 mg，1.97 mmol)添加至吡唑并[1,5-a]吡啶-4-甲腈(282 mg，1.97 mmol)於MeCN (10 mL)中之溶液中。將所得混合物攪拌2 h，隨後藉由過濾收集固體，得到3-碘吡唑并[1,5-a]吡啶-4-甲腈(530 mg)。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.10 (dd, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.04 (dd, 1H), 7.08 (t, 1H)。MS (M+H) +269.9。
製備 F 3 - 碘咪唑并 [ 1 , 2 - a ] 吡啶 - 5 - 甲腈。將NIS (1184 g，5.26 mol)添加至咪唑并[1,2-a]吡啶-5-甲腈(579.5 g，4.05 mol)於DMF (5.795 L)中之溶液中，隨後用2個真空及N 2氣體循環吹掃反應容器。將混合物在65℃至75℃下加熱0.5 h，接著冷卻至15℃至20℃且添加Na 2SO 3水溶液(10.3 wt%，5.795 L)。在攪拌0.5 h之後，藉由過濾收集固體，用H 2O沖洗。在60℃至70℃下將所收集之固體溶解於二㗁烷(11.59 L)中，接著將所得溶液冷卻至20℃至25℃，添加H 2O (11.59 L)，且再將混合物攪拌0.5 h。收集固體並乾燥，得到3-碘咪唑并[1,2-a]吡啶-5-甲腈(932 g)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.01 (dd, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.86 (dd, 1H), 7.36 (dd, 1H)。MS (M+H) +269.9
製備 G 2 -(( 1 - 胺基環己基 ) 甲氧基 )- 4 - 溴 - 6 -( 甲硫基 ) 苯甲腈。在10℃下，在N 2氛圍下，將KHMDS於THF中之溶液(1 M，754 mL，754 mmol)逐滴添加至4-溴-2-氟-6-(甲硫基)-苯甲腈(186 g，754 mmol)及(1-胺基環己基)甲醇(104 g，754 mmol)於THF (1.856 L)中之溶液中。在25℃下將所得混合物攪拌9 h，接著添加至25% NH 4Cl水溶液中。用EtOAc萃取混合物，且濃縮有機層。藉由矽膠層析(10:1 DCM:MeOH)純化殘餘物，得到2-((1-胺基環己基)甲氧基)-4-溴-6-(甲硫基)苯甲腈(165 g)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 6.98 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 3.95 (s, 2H), 2.56 (s, 3H), 1.72-1.39 (m, 10H). MS (M+H) +357.0
製備 H ( 1 -(( 5 - 溴 - 2 - 氰基 - 3 -( 甲硫基 ) 苯氧基 ) 甲基 ) 環己基 )- 胺基甲酸三級丁酯。在15℃下，將Boc 2O (94.6 g，433 mmol)添加至2-((1-胺基環己基)甲氧基)-4-溴-6-(甲硫基)苯甲腈(140 g，394 mmol)於THF (1.68 L)及EtOH (0.28 L)中之溶液中。將混合物攪拌40 h，接著濃縮。殘餘物自EtOAc (2×)濃縮，接著用EtOAc (0.70 L)處理且在20℃下攪拌1 h。收集所得固體，用EtOAc沖洗，且與來自在類似條件下進行之另一反應的固體合併(來自280 g 2-((1-胺基環己基)甲氧基)-4-溴-6-(甲硫基)苯并-腈及189 g Boc 2O)。合併之固體經乾燥，得到呈固體狀之(1-((5-溴-2-氰基-3-(甲硫基)苯氧基)甲基)環己基)胺基甲酸三級丁酯(493 g)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 7.27 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.44 (br s, 1H), 4.22 (s, 2H), 2.59 (s, 3H), 2.02 (m, 2H), 1.44 (m, 7H), 1.34 (s, 9H), 1.21 (m, 1H). MS (M+H) +457.2
製備 I ( 1 -(( 2 - 氰基 - 3 -( 甲硫基 )- 5 -( 4 , 4 , 5 , 5 - 四甲基 - 1 , 3 , 2 - 二氧雜硼雜環戊烷 - 2 - 基 ) 苯氧基 ) 甲基 ) 環己基 ) 胺基甲酸三級丁酯。在20℃下，將PdCl 2(dppf)-DCM (17.9 g，22.0 mmol)添加至(1-((5-溴-2-氰基-3-(甲硫基)苯氧基)甲基)-環己基)胺基甲酸三級丁酯(200 g，439 mmol)、B 2(pin) 2(134 g，527 mmol)及KOAc (129 g，1.32 mol)於二㗁烷(2.20 L)中之混合物中。用N 2吹掃反應混合物，接著在100℃下攪拌18 h。混合物經濃縮，接著懸浮於MeTHF-DCM (各3.0 L)中。經由Celite™過濾混合物且用水洗滌濾液。有機層經濃縮，且使殘餘物懸浮於庚烷(1.0 L)中且在20℃下將所得混合物攪拌1 h。藉由過濾收集固體，用庚烷沖洗，接著藉由矽膠層析(10:1至3:1庚烷:EtOAc)純化，得到(1-((2-氰基-3-(甲硫基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯氧基)甲基)環己基)-胺基甲酸三級丁酯(166 g)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 7.13 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.42 (br s, 1H), 4.22 (s, 2H), 2.58 (s, 3H), 2.09-1.97 (m, 2H), 1.62-1.39 (m, 7H), 1.32 (s, 9H), 1.31 (s, 12H), 1.26-1.10 (m, 1H). MS (M+H) +503.2。
製備 J ( 1 -(( 2 - 氰基 - 5 -( 5 - 氰基咪唑并 [ 1 , 2 - a ] 吡啶 - 3 - 基 )- 3 -( 甲硫基 ) 苯氧基 ) 甲基 ) 環己基 ) 胺基甲酸三級丁酯。將二㗁烷(23.35 mL)及H 2O (7.75mL)添加至3-碘咪唑并[1,2-a]吡啶-5-甲腈(2.50 g，9.29 mmol)、(1-((2-氰基-3-(甲硫基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯氧基)甲基)環己基)胺基甲酸三級丁酯(4.90 g，9.76 mmol)及K 3PO 4(5.92 g，27.9 mmol)之固體混合物中。用4個真空及N 2氣體循環吹掃反應容器，接著添加Pd(PPh 3) 2Cl 2(65 mg，0.093 mmol)。用3個真空及N 2氣體循環吹掃反應容器，且接著在加熱塊中在95℃下加熱17 h，接著冷卻至環境溫度。混合物用MeTHF (24 mL)及H 2O (7 mL)稀釋，接著添加N-乙醯半胱胺酸(758 mg，4.65 mmol)，且在65℃下將所得混合物劇烈攪拌1 h。分離各層，且用MeTHF (2 × 12 mL)進一步萃取水層。合併之有機物用75%飽和鹽水溶液(12 mL)洗滌，接著經Na 2SO 4乾燥，經Celite™過濾並濃縮。將所得固體懸浮於1-氯丁烷(69 mL)中且在65℃下將混合物加熱4 h，接著冷卻至環境溫度且攪拌18 h。收集固體並乾燥，得到呈淡黃色固體狀之(1-((2-氰基-5-(5-氰基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-3-(甲硫基)苯氧基)甲基)環己基)胺基甲酸三級丁酯(4.83 g)，其混雜有1-氯丁烷及頻哪醇，其不經進一步純化即用於下一步驟。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.12 (d, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.47 (dd, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 6.49 (br s, 1H), 4.26 (s, 2H), 2.63 (s, 3H), 2.06 (m, 2H), 1.58-1.43 (m, 7H), 1.30 (s, 9H), 1.24 (m, 1H). MS (M+H) +518.3。
實例 34
3 -( 3 -(( 1 - 胺基環己基 ) 甲氧基 )- 4 - 氰基 - 5 -( 甲硫基 ) 苯基 ) 咪唑并 [ 1 , 2 - a ] 吡啶 - 5 - 甲腈。在0℃下在5 min之時段內將HCl溶液(4 M，於二㗁烷中，21.0 mL，84.4 mmol)添加至(1-((2-氰基-5-(5-氰基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-3-(甲硫基)苯氧基)甲基)環己基)胺基甲酸三級丁酯(4.82 g，8.44 mmol)於MeOH (42.2 mL)中之溶液中。將混合物升溫至環境溫度且攪拌16 h。混合物經濃縮，且將所得固體懸浮於10% 2-丁醇-DCM (25 mL)中，接著添加H 2O (20 mL)。添加經濃縮之氫氧化銨水溶液(2 mL)且將雙相混合物攪拌20 min。分離各層，且水層用10% 2-丁醇-DCM (2 × 10 mL)萃取。合併之有機物經Na 2SO 4乾燥、過濾且濃縮。將所得固體懸浮於10% H 2O-EtOH中且在60℃下將混合物加熱3 h，接著在環境溫度下攪拌19 h。藉由過濾收集固體並乾燥，得到呈白色固體狀之3-(3-((1-胺基環己基)甲氧基)-4-氰基-5-(甲硫基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-5-甲腈(3.07 g)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.11 (d, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.46 (dd,1H), 7.33 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 3.92 (s, 2H), 2.62 (s, 3H), 1.70-1.32 (m, 9H), 1.29-1.17 (m, 1H). MS (M+H) +418.1。
以下實例藉由如對於3-(3-((1-胺基環己基)甲氧基)-4-氰基-5-(甲硫基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-5-甲腈所描述之類似方法及起始物質合成。
實例 35
3 -( 3 -(( 1 - 胺基環己基 ) 甲氧基 )- 4 - 氰基 - 5 -( 甲硫基 ) 苯基 ) 吡唑并 [ 1 , 5 - a ] 吡啶 - 4 - 甲腈。 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.93 (dd, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.91-7.97 (m, 1H), 7.15 (app d, 2H), 7.10 (t, 1H), 4.11 (s, 2H), 2.65 (s, 3H), 1.45-1.80 (m, 10H).  MS (M+H) +418.4。
實例 36
3 -( 3 -(( 1 - 胺基環戊基 ) 甲氧基 )- 4 - 氰基 - 5 -( 甲硫基 ) 苯基 ) 咪唑并 [ 1 , 2 - a ] 吡啶 - 5 - 甲腈。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.11 (d, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.46 (dd, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 4.01 (s, 2H), 2.62 (s, 3H), 1.81-1.54 (m, 6H), 1.45 (t, 2H). MS (M+H) +404.2。
實例 37
3 -( 3 -(( 1 - 胺基環戊基 ) 甲氧基 )- 4 - 氰基 - 5 -( 甲硫基 ) 苯基 ) 吡唑并 [ 1 , 5 - a ] 吡啶 - 4 - 甲腈。 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.93 (d, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.19-7.03 (m, 3H), 4.11 (s, 2H), 2.65 (s, 3H), 1.92-1.83 (m, 5H), 1.79-1.70 (m, 2H), 1.64 (m, 2H). MS (M+H) +404.3。
實例 38
3 -( 3 -(( 1 - 胺基環戊基 ) 甲氧基 )- 4 - 氰基 - 5 -( 甲硫基 ) 苯基 )- 5 - 氰基咪唑并 [ 1 , 2 - a ] 吡啶 - 7 - 甲酸乙酯。由5-氰基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸乙酯合成，其經由Pd催化之羰基化由7-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-5-甲腈製備。 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.58 (d, 1H), 8.16 (d, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 4.47 (q, 2H), 4.08 (s, 2H), 2.63 (s, 3H), 1.93-1.81 (m, 4H), 1.77-1.69 (m, 2H), 1.69-1.60 (m, 2H), 1.44 (t, 3H). MS (M+H) +476.3。
製備 K ( E )-( 1 -(( 2 - 氰基 - 5 -( 2 - 乙氧基乙烯基 )- 3 -( 甲硫基 ) 苯氧基 ) 甲基 )- 環戊基 ) 胺基甲酸三級丁酯。藉由類似於(1-((5-溴-2-氰基)-3-(甲硫基)苯氧基)甲基)-環己基)胺基甲酸三級丁酯之程序合成(1-((5-溴-2-氰基-3-(甲硫基)苯氧基)-甲基)環戊基)胺基甲酸三級丁酯。向(1-((5-溴-2-氰基-3-(甲硫基)苯氧基)甲基)環戊基)胺基甲酸三級丁酯(4.4 g，8.0 mmol)及(E)-2-(2-乙氧基乙烯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(1.9 g，9.57 mmol)於二㗁烷(50 mL)及水(5 mL)中之溶液中添加K 3PO 4(5.08 g，23.9 mmol)及Pd(dppf)Cl 2-DCM。在90℃下在N 2氛圍下將反應物攪拌2。使反應物冷卻至室溫且分配於EtOAc (150 mL)與H 2O (20 mL)之間。有機相經無水Na 2SO 4乾燥、過濾且濃縮。經由矽膠層析(0-12% EtOAc/PE)純化殘餘物，得到(E)-(1-((2-氰基-5-(2-乙氧基乙烯基)-3-(甲硫基)苯氧基)甲基)環戊基)胺基甲酸三級丁酯(3.1 g)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ  7.57 (d, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.80 (br s, 1H), 5.86 (d, 1H), 4.20 (s, 2H), 3.94 (q, 2H), 2.54 (s, 3H), 1.97-1.86 (m, 2H), 1.77-1.57 (m, 6H), 1.34 (s, 9H), 1.26 (t, 3H). MS (M+H-Boc) +333.3。
實例 39
3 -( 3 -(( 1 - 胺基環戊基 ) 甲氧基 )- 4 - 氰基 - 5 -( 甲硫基 ) 苯基 )- 6 - 甲氧基咪唑并 [ 1 , 2 - a ] 吡啶 - 5 - 甲腈。在15℃下，向(E)-(1-((2-氰基-5-(2-乙氧基乙烯基)-3-(甲硫基)苯氧基)甲基)環戊基)胺基甲酸三級丁酯(100 mg，0.231 mmol)於二㗁烷(2.0 mL)及H 2O (1.0 mL)中之溶液中添加NBS (45.3 mg，0.254 mmol)。在15℃下將混合物攪拌50 min。向其中添加6-胺基-3-甲氧基-2-吡啶甲腈(34.5 mg，0.231 mmol)且在100℃下將反應物攪拌16 h。反應物經濃縮，且經由製備型HPLC純化(得到12 mg)。HPLC：Boston Prime C18，150 mm×30 mm，5 µ；A：H 2O (0.2% NH 4OH)，B：CH 3CN；梯度：19%至59% B歷經9 min，接著為100% B；25 mL/min。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ  8.12 (d, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 4.05 (s, 3H), 4.00 (s, 2H), 2.61 (s, 3H), 1.79-1.71 (m, 2H), 1.71-1.56 (m, 4H), 1.50-1.40 (m, 2H).  MS (M+H) +434.3。
以下實例藉由如對於3-(3-((1-胺基環戊基)甲氧基)-4-氰基-5-(甲硫基)苯基)-6-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-5-甲腈所描述之類似方法及起始物質合成。
實例 40
3 -( 3 -(( 1 - 胺基環戊基 ) 甲氧基 )- 4 - 氰基 - 5 -( 甲硫基 ) 苯基 )- 6 - 甲基咪唑并 [ 1 , 2 - a ] 吡啶 - 5 - 甲腈。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.02 (d, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 4.00 (s, 2H), 2.62 (s, 3H), 2.54 (s, 3H), 1.8-1.7 (m, 2H), 1.7-1.6 (m, 6H), 1.5-1.4 (m, 2H)。MS (M+H) +418.4。
實例 41
3 -( 3 -(( 1 - 胺基環戊基 ) 甲氧基 )- 4 - 氰基 - 5 -( 甲硫基 ) 苯基 )- 7 - 甲基咪唑并 [ 1 , 2 - a ] 吡啶 - 5 - 甲腈。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 7.90 (br s, 1H), 7.89 (br s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 4.01 (s, 2H), 2.62 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 1.8-1.5 (m, 8H), 1.5-1.4 (m, 2H). MS (M+H) +418.4。
實例 42
3 -( 3 -(( 1 - 胺基環戊基 ) 甲氧基 )- 4 - 氰基 - 5 -( 甲硫基 ) 苯基 )- 7 - 氯咪唑并 [ 1 , 2 - a ] 吡啶 - 5 - 甲腈。 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.07 (d, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 4.06 (s, 2H), 2.61 (s, 3H), 1.92-1.81 (m, 4H), 1.77-1.68 (m, 2H), 1.68-1.59 (m, 2H). MS (M+H) +438.1。
實例 44
3 -( 3 -(( 1 - 胺基環戊基 ) 甲氧基 )- 4 - 氰基 - 5 -( 甲硫基 ) 苯基 )- 6 - 乙基咪唑并 [ 1 , 2 - a ] 吡啶 - 5 - 甲腈。類似於6-胺基-3-甲基吡啶甲腈(WO2018071794)，由6-胺基-3-溴吡啶甲腈及三乙基硼烷進行合成。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.91 (d, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.24 (d, 1H), 6.95 (d, 1H), 6.84 (d, 1H), 4.00 (s, 2H), 2.96-2.85 (m, 2H), 2.58 (s, 3H), 2.01-1.74 (m, 4H), 1.74-1.61 (m, 4H), 1.34 (t, 3H).  MS (M+H) +432.3。
實例 45
6 - 胺基 - 3 -( 3 -(( 1 - 胺基環戊基 ) 甲氧基 )- 4 - 氰基 - 5 -( 甲硫基 ) 苯基 ) 咪唑并 [ 1 , 2 - a ] 吡啶 - 5 - 甲腈。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 7.75 (d, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.01 (d, 1H), 6.54 (s, 2H), 4.02 (s, 2H), 2.63 (s, 3H).  MS (M+H) +419.1。
實例 46
3 -( 3 -(( 1 - 胺基環戊基 ) 甲氧基 )- 4 - 氰基 - 5 -( 甲硫基 ) 苯基 )- 6 -( 氮雜環丁烷 - 1 - 基 ) 咪唑并 [ 1 , 2 - a ] 吡啶 - 5 - 甲腈。 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.68 (d, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.92 (d, 1H), 4.31 (t, 4H), 4.06 (s, 2H), 2.63 (s, 3H), 2.46 (quin, 2H), 1.82-1.90 (m, 4H), 1.70-1.78 (m, 2H), 1.63 (br dd, 2H)。MS (M+H) +459.3。
實例 47
3 -( 3 -(( 1 - 胺基環戊基 ) 甲氧基 )- 4 - 氰基 - 5 -( 甲硫基 ) 苯基 )- 6 -( 吡咯啶 - 1 - 基 ) 咪唑并 [ 1 , 2 - a ] 吡啶 - 5 - 甲腈。 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.64-7.70 (m, 2H), 7.29 (d, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 4.07 (s, 2H), 3.62-3.69 (m, 4H), 2.64 (s, 3H), 2.04-2.11 (m, 4H), 1.81-1.92 (m, 4H), 1.60-1.78 (m, 4H)。MS (M+H) +473.1。
實例 48
3 -( 3 -(( 1 - 胺基環戊基 ) 甲氧基 )- 4 - 氰基 - 5 - 甲氧基苯基 )- 6 -( 二甲胺基 ) 咪唑并 [ 1 , 2 - a ] 吡啶 - 5 - 甲腈。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 7.84 (d, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.05 (app d, 2H), 4.01 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.16 (s, 6H), 1.40-1.85 (m, 8H)。MS (M+H) +431.2。
實例 49
3 -( 3 -(( 1 - 胺基環己基 ) 甲氧基 )- 4 - 氰基 - 5 -( 甲硫基 ) 苯基 )- 6 - 甲氧基咪唑并 [ 1 , 2 - a ] 吡啶 - 5 - 甲腈。 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.98 (d, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.16 (app d, 2H), 4.10 (s, 3H), 4.04 (s, 2H), 2.62 (s, 3H), 1.61-1.77 (m, 4H), 1.40-1.60 (m, 6H)。MS (M+H) +448.4。
實例 50
3 -( 3 -(( 1 - 胺基環戊基 ) 甲氧基 )- 4 - 氰基 - 5 -( 甲硫基 ) 苯基 )- 7 - 甲氧基咪唑并 [ 1 , 2 - a ] 吡啶 - 5 - 甲腈。 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.70 (s, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.18 (app d, 2H), 4.07 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 2.62 (s, 3H), 1.82-1.91 (m, 4H), 1.60-1.77 (m, 4H)。MS (M+H) +434.3。
實例 51
3 -( 3 -(( 1 - 胺基環己基 ) 甲氧基 )- 4 - 氰基 - 5 -( 甲硫基 ) 苯基 )- 7 - 甲氧基咪唑并 [ 1 , 2 - a ] 吡啶 - 5 - 甲腈。 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.70 (s, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 4.04 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 2.62 (s, 3H), 1.62-1.79 (m, 4H), 1.49-1.60 (m, 6H). MS (M+H) +448.4。
實例 52
3 -( 3 -(( 1 - 胺基環己基 ) 甲氧基 )- 4 - 氰基 - 5 - 甲氧基苯基 )- 7 - 甲氧基咪唑并 [ 1 , 2 - a ] 吡啶 - 5 - 甲腈。 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.68 (s, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.28 (d, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 4.02 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 1.60-1.75 (m, 4H), 1.49-1.58 (m, 6H). MS (M+H) +432.3。
製備 L 2 -(( 1 - 胺基環戊基 ) 甲氧基 )- 4 - 溴 - 6 -( 甲硫基 ) 苯甲腈。在10℃下，將KHMDS於THF中之溶液(1 M，1.0 L，1.00 mol)逐滴添加至4-溴-2-氟-6-(甲硫基)苯甲腈(240 g，975 mmol)及(1-胺基環戊基)甲醇(101 g，878 mmol)於THF (2.5 L)中之溶液中。在25℃下攪拌混合物1小時。將此規模之五個反應物一起倒入飽和NH 4Cl水溶液(1 L)中且攪拌10 min。用EtOAc (3×1.5 mL)萃取水相。用鹽水(2×1.5 L)洗滌合併之有機相，經Na 2SO 4乾燥、過濾且濃縮。藉由矽膠層析(10:1 EtOAc:MeOH)純化殘餘物，得到呈棕色固體狀之2-((1-胺基環戊基)甲氧基)-4-溴-6-(甲硫基)苯甲腈(700 g)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 7.27 (d, 1 H), 7.15 (d, 1H), 3.98 (s, 2H), 2.60 (s, 3H,) 1.69-1.82 (m, 2H), 1.56-1.68 (m, 4H), 1.39-1.50 (m, 2H)。
製備 M ( 1 -(( 5 - 溴 - 2 - 氰基 - 3 -( 甲硫基 ) 苯氧基 ) 甲基 ) 環戊基 )- 胺基甲酸三級丁酯。向2-((1-胺基環戊基)甲氧基)-4-溴-6-(甲硫基)苯甲腈(347 g，1.02 mol)於THF (2.9L)及EtOH (580 mL)中之溶液中添加Boc 2O (444 g，2.03 mol)。將混合物在20℃下攪拌12小時。合併此規模之兩種反應物且濃縮。粗產物在25℃下用石油醚(1 L)濕磨2 h，得到呈棕色固體狀之(1-((5-溴-2-氰基-3-(甲硫基)苯氧基)甲基)環戊基)胺基甲酸三級丁酯(820 g)，其不經進一步純化即使用。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 6.94 (d, 1H), 6.92 (d, 1H), 4.73 (br s, 1H), 4.24 (s, 2H), 2.54 (s, 3H), 1.85-2.00 (m, 4H), 1.67-1.84 (m, 4H,) 1.40 (s, 9H)。
製備 N( 1 -(( 2 - 氰基 - 3 -( 甲硫基 )- 5 -( 4 , 4 , 5 , 5 - 四甲基 - 1 , 3 , 2 - 二氧雜硼雜環戊烷 - 2 - 基 ) 苯氧基 ) 甲基 ) 環戊基 ) 胺基甲酸三級丁酯。在25℃下，向(1-((5-溴-2-氰基-3-(甲硫基)苯氧基)甲基)環戊基)胺基甲酸三級丁酯(205 g，464 mmol)及B 2Pin 2(130 g，511 mmol)於MeTHF (3 L)中之懸浮液中依序添加KOAc (137 g，1.39 mol)、XPhos (11.1 g，23.2 mmol)及Pd(OAc) 2(2.61 g，11.6 mmol)。在N 2下於90℃下將混合物攪拌3.5 h。將混合物冷卻至20℃，用DCM (3 L)稀釋，且經由矽藻土過濾。依序用H 2O (3 L)及鹽水(1.5 L)洗滌濾液，經MgSO 4乾燥、過濾且濃縮。將此規模之四個反應的粗產物合併且在25℃下用石油醚(5 mL/g粗產物)濕磨1 h，得到呈灰色固體狀之(1-((2-氰基-3-(甲硫基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯氧基)甲基)胺基甲酸酯(800 g)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.25 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 4.79 (br s, 1H), 4.25 (s, 2H), 2.59 (s, 3H), 1.86-2.02 (m, 4H), 1.66-1.84 (m, 4H), 1.38 (s, 9H), 1.35 (s, 12H)。
製備 O 3 -( 二甲胺基 ) 吡啶甲腈。在0℃下，在3 min內向3-氟吡啶甲腈(10 g，82 mmol)中逐滴添加Me 2NH溶液(40%於H 2O中，31.1 mL，246 mmol)。在室溫下將反應物攪拌90 min，接著用H 2O及EtOAc稀釋。分離各層，且有機物用H 2O (2×30 mL)洗滌，且接著用EtOAc (3×30 mL)萃取合併之水層。合併之有機物經MgSO 4乾燥、過濾且濃縮，得到呈白色固體狀之3-(二甲胺基)吡啶甲腈(11.2 g)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.09 (app t, 1H), 7.49 (app d, 2H), 3.05 (s, 6H). MS (M+H) +148.4。
製備 P 6 - 溴 - 3 -( 二甲胺基 ) 吡啶甲腈。在室溫下將3-(二甲胺基)吡啶甲腈(11.2 g, 76.3 mmol)及NBS (14.9 g，83.9 mmol)於CH 3CN (231 mL)中之溶液攪拌15 h。混合物經濃縮且將所得殘餘物分配於EtOAc (100 mL)與NaOH水溶液(1 N，100 mL)之間。水層用EtOAc (3×50 mL)萃取。合併之有機層經MgSO 4乾燥、過濾且濃縮，得到呈黃色固體狀之6-溴-3-(二甲胺基)吡啶甲腈(17.1 g)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 7.65 (d, 1H), 7.45 (d, 1H), 3.10 (s, 6H). MS (M+H) +226.0/228.0。
製備 Q ( 6 - 氰基 - 5 -( 二甲胺基 ) 吡啶 - 2 - 基 ) 胺基甲酸三級丁酯。將二㗁烷(180 mL)添加至6-溴-3-(二甲胺基)吡啶甲腈(12.3 g，54.4 mmol)、胺基甲酸三級丁酯(7.05 g，60.2 mmol)、Pd(OAc) 2(70.7 mg，0.315 mmol)、Xantphos (271 mg，0.469 mmol)及Cs 2CO 3(47.9 g，147 mmol)之混合物中，且將混合物用N 2鼓泡15 min，接著在100℃下加熱22 h。將混合物冷卻至室溫且分配於H 2O (300 mL)與EtOAc (300mL)之間。用EtOAc (4×225 mL)萃取水層。合併有機層，經無水Na 2SO 4乾燥、過濾且濃縮。將所得殘餘物溶解於EtOAc (200 mL)中，且溶液經由矽藻土過濾。濾液經濃縮，用Et 2O (65 mL)稀釋，且音波處理為自由流動的混合物。添加庚烷(80 mL)且將所得混合物攪拌21 h。收集固體且在真空中乾燥，得到呈米色固體狀之(6-氰基-5-(二甲胺基)吡啶-2-基)胺基甲酸三級丁酯(12.1 g)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.03 (d, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.10 (br s, 1H), 3.03 (s, 6H), 1.52 (s, 9H)。
製備 R 6 - 胺基 - 3 -( 二甲胺基 ) 吡啶甲腈。將EtOAc (190 mL)添加至(6-氰基-5-(二甲胺基)吡啶-2-基)胺基甲酸三級丁酯(9.95 g，37.9 mmol)及單水合對甲苯磺酸(14.4 g，75.8 mmol)之混合物中，且在70℃下將混合物攪拌24 h。接著將懸浮液冷卻至室溫，且收集固體並在真空中乾燥。接著用DCM (200 mL)及飽和NaHCO 3水溶液(200 mL)稀釋固體，且將混合物攪拌30 min。接著分離各層且用EtOAc (3×100 mL)萃取水層。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥、過濾且濃縮，得到呈黃色固體狀之6-胺基-3-(二甲胺基)吡啶甲腈(5.51 g)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 7.44 (d, 1H), 6.71 (d, 1H), 6.08 (s, 2H), 2.72 (s, 6H)。
製備 S 6 - 胺基 - 3 -( 二甲胺基 ) 吡啶甲腈對甲苯磺酸鹽。在室溫下將6-胺基-3-(二甲胺基)吡啶甲腈(5.51 g，34.0 mmol)及單水合對甲苯磺酸(7.75 g，40.8 mmol)於EtOAc (170 mL)中之混合物攪拌18 h。懸浮液經過濾，且用Et 2O (50 mL)洗滌所收集之固體，且接著在真空中乾燥，得到呈黃色固體狀之6-胺基-3-(二甲胺基)吡啶甲腈-對甲苯磺酸鹽(11.4 g)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 7.45-7.53 (m, 3H), 7.11 (d, 2H), 6.75 (d, 1H), 2.76 (s, 6H), 2.29 (s, 3H)。
製備 T 6 -( 二甲胺基 ) 咪唑并 [ 1 , 2 - a ] 吡啶 - 5 - 甲腈。向6-胺基-3-(二甲胺基)吡啶甲腈對甲苯磺酸鹽(11.2 g，33.5 mmol)及NaHCO 3(5.62 g，66.9 mmol)中添加i-PrOH (200 mL)。逐滴添加氯乙醛溶液(55%於H 2O中，19.6 mL，134 mmol)並在80℃下將混合物攪拌3 h。混合物經濃縮且向殘餘物中添加EtOAc (100 mL)。用飽和Na 2CO 3水溶液(3×50 mL)洗滌有機層。有機層經Na 2SO 4乾燥、過濾且濃縮。使殘餘物經由1:1庚烷-EtOAc (500 mL)通過矽膠塞。接著用9:1 DCM-MeOH (750 mL)洗滌二氧化矽且濾液經濃縮，得到呈黃色固體狀之6-(二甲胺基)咪唑并[1,2-a]吡啶-5-甲腈(6.2 g)。 1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 7.83 (app s, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.22 (d, 1H), 3.16 (s, 6H)。
製備 U 6 -( 二甲胺基 )- 3 - 碘咪唑并 [ 1 , 2 - a ] 吡啶 - 5 - 甲腈。向6-(二甲胺基)咪唑并[1,2-a]吡啶-5-甲腈(6.2 g，33 mmol)及NIS (8.99 g，40.0 mmol)中添加CH 3CN (166 mL)。在室溫下將混合物攪拌65 h且接著濃縮至原始體積之大約一半。懸浮液經過濾且用冷CH 3CN (2×15 mL)洗滌固體，得到呈黃色固體狀之6-(二甲胺基)-3-碘咪唑并[1,2-a]吡啶-5-甲腈(9.7 g)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 7.72 (d, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.29 (d, 1H), 3.11 (s, 6H)。
製備 V ( 1 -(( 2 - 氰基 - 5 -( 5 - 氰基 - 6 -( 二甲胺基 ) 咪唑并 [ 1 , 2 - a ] 吡啶 - 3 - 基 )- 3 -( 甲硫基 ) 苯氧基 ) 甲基 ) 環戊基 ) 胺基甲酸三級丁酯。在N 2下，將MeTHF (940 mL)及H 2O (230 mL)添加至6-(二甲胺基)-3-碘咪唑并[1,2-a]吡啶-5-甲腈(29.5 g，94.6 mmol)、(1-((2-氰基-3-(甲硫基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯氧基)甲基)環戊基)胺基甲酸三級丁酯(47.1 g，96.5 mmol)、K 3PO 4(62.1 g，284 mmol)及Pd(PPh 3) 2Cl 2(3.39 g，4.73 mmol)之混合物中。所得溶液用N 2鼓泡10 min且接著在80℃下加熱52 h。將混合物冷卻至室溫，接著用H 2O (100 mL)稀釋。藉由過濾收集固體並在真空中乾燥。將固體溶解於DCM (200 mL)中且添加矽藻土(30 g)。將混合物攪拌20 min，接著經由矽藻土墊過濾，用DCM (3×50 mL)沖洗。濾液經濃縮，得到呈黃色固體狀之(1-((2-氰基-5-(5-氰基-6-(二甲胺基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-3-(甲硫基)苯氧基)甲基)環戊基)-胺基甲酸三級丁酯(41.5 g)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 7.86 (s, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.82 (br s, 1H), 4.34 (br s, 2H), 3.16 (s, 6H), 2.64 (s, 3H), 1.88-1.98 (m, 2H), 1.70-1.81 (m, 2H), 1.56-1.69 (m, 4H), 1.27 (s, 9H)。MS (M+H) +547.5。
實例 43
3 -( 3 -(( 1 - 胺基環戊基 ) 甲氧基 )- 4 - 氰基 - 5 -( 甲硫基 ) 苯基 )- 6 -( 二甲胺基 ) 咪唑并 [ 1 , 2 - a ] 吡啶 - 5 - 甲腈。將乙醯氯(0.680 mL，9.53 mmol)添加至EtOH (5.56 mL)中並在50℃下將混合物加熱30 min。將所得溶液一次性添加至(1-((2-氰基-5-(5-氰基-6-(二甲胺基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-3-(甲硫基)苯氧基)-甲基)環戊基)胺基甲酸三級丁酯(521 mg，0.953 mmol)，且在50℃下於N 2下將混合物攪拌4 h。混合物經濃縮，且用DCM (30 mL)及飽和Na 2CO 3水溶液(30 mL)稀釋所得殘餘物。將雙相混合物攪拌15 min且收集有機層。用DCM (2×15 mL)萃取水層且合併之有機物經Na 2SO 4乾燥、過濾且濃縮，得到呈黃色固體狀之3-(3-((1-胺基環戊基)甲氧基)-4-氰基-5-(甲硫基))苯基)-6-(二甲胺基)咪唑并[1,2-a]吡啶-5-甲腈(426 mg)。 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.73 (app t, 2H), 7.41 (d, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 4.07 (s, 2H), 3.22 (s, 6H), 2.64 (s, 3H), 1.82-1.91 (m, 4H), 1.70-1.77 (m, 2H), 1.58-1.67 (m, 2H).  MS (M+H) +447.3。
製備 W ( 5 - 氰基咪唑并 [ 1 , 2 - a ] 吡啶 - 6 - 基 )( 甲基 ) 胺基甲酸三級丁酯。向6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-5-甲腈(565 mg，2.54 mmol)、碳酸銫(2.49 g，7.63 mmol)及XPhos-G3-Palladacycle (241 mg，0.254 mmol)中添加甲苯(25.4 mL)及甲基胺基甲酸三級丁酯(567 mg，4.33 mmol)。混合物用N 2脫氣5 min且在100℃下於N 2氛圍下進行加熱。在22 h之後，使樣品冷卻至室溫，且用EtOAc (10 mL)稀釋。用鹽水(3×10 mL)洗滌混合物，且有機層經MgSO 4乾燥、過濾且濃縮。經由矽膠層析(0%至100% EtOAc-庚烷)純化殘餘物，得到(5-氰基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)(甲基)胺基甲酸三級丁酯(292 mg)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.18 (s, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.45 (d, 1H), 3.23 (s, 3H), 1.39 (s, 9H)。
製備 X 6 -( 甲胺基 ) 咪唑并 [ 1 , 2 - a ] 吡啶 - 5 - 甲腈。在0℃下，向(5-氰基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)(甲基)胺基甲酸三級丁酯(400 mg，1.47 mmol)於DCM (7.34 mL)中之溶液中添加TFA (95.9 mmol，7.34 mL)。在0℃下將反應物攪拌2 h，接著濃縮。將固體分配於EtOAc (10 mL)與飽和NaHCO 3水溶液之間。用EtOAc (3×10 mL)萃取水層。合併之有機物經MgSO 4乾燥、過濾且濃縮。經由矽膠層析(0%至20% MeOH-DCM)純化殘餘物，得到6-(甲胺基)咪唑并[1,2-a]吡啶-5-甲腈(234 mg)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 7.75 (s, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.54 (d, 1H), 6.97 (d, 1H), 2.96 (d, 3H).  MS (M+H) +172.9。
製備 Y 3 - 碘 - 6 -( 甲胺基 ) 咪唑并 [ 1 , 2 - a ] 吡啶 - 5 - 甲腈。向6-(甲胺基)咪唑并[1,2-a]吡啶-5-甲腈(223 mg，1.30 mmol)及NIS (350 mg，1.55 mmol)中添加CH 3CN (5.63 mL)，且在室溫下將所得混合物攪拌20 h。過濾混合物以收集固體，用冷CH 3CN (2×10 mL)洗滌該等固體，接著在真空中乾燥，得到呈黃色固體狀之3-碘-6-(甲胺基)咪唑并[1,2-a]吡啶-5-甲腈(311 mg)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 7.72 (d, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.07 (d, 1H), 6.50-6.55 (m, 1H), 2.92 (d, 3H). MS (M+H) +299.1。
以下實例藉由如對於3-(3-((1-胺基環己基)甲氧基)-4-氰基-5-(甲硫基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-5-甲腈所描述之類似方法及起始物質合成。
實例 53
3 -( 3 -(( 1 - 胺基環戊基 ) 甲氧基 )- 4 - 氰基 - 5 -( 甲硫基 ) 苯基 )- 6 -( 甲胺基 ) 咪唑并 [ 1 , 2 - a ] 吡啶 - 5 - 甲腈。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 7.84 (d, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.14 (d, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.61-6.68 (m, 1H), 4.02 (s, 2H), 2.93 (d, 3H), 2.63 (s, 3H). MS (M+H) +433.4。HPLC：Waters X-bridge BEH Shield RP 18，2.1 × 100 mm 2.5 µ；A：0.1% MsOH/H 2O，B：0.1% MsOH/CH 3CN；梯度：5%至100% B歷經8.2 min；0.5 mL/min，45℃；滯留時間為1.96 min。
製備 Z 2 - 氟 - 6 - 甲氧基 - 4 -( 4 , 4 , 5 , 5 - 四甲基 - 1 , 3 , 2 - 二氧雜硼雜環戊烷 - 2 - 基 ) 苯甲腈。在25℃下用N 2(3×)吹掃含有4-溴-2-氟-6-甲氧基苯甲腈(256 g，1.11 mol)、B 2(pin) 2(339 g，1.34 mol)及KOAc (328 g，3.34 mol)於二㗁烷(3 L)中之混合物的燒瓶。添加PdCl 2(dppf) (24.4 g，33.3 mmol)且用N 2(3×)吹掃所得混合物，接著在90℃下加熱16 h。使混合物冷卻至25℃且濃縮。所得殘餘物用H 2O (10 L)及EtOAc (10 L)稀釋。過濾混合物以移除不可溶固體，接著分離各層。進一步用EtOAc (3 L)萃取水層。合併之有機物經Na 2SO 4乾燥、過濾且濃縮。將此粗產物及來自按相同規模進行之兩個額外反應的粗產物合併且藉由矽膠層析(20:1至5:1石油醚-EtOAc)純化。合併含有所要產物之溶離份(約3 L)且形成懸浮液；進一步用石油醚(2 L)稀釋漿液且在25℃下將所得懸浮液攪拌30 min。藉由過濾收集固體，得到呈白色固體狀之2-氟-6-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯甲腈(765 g)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.17 (d, 1H), 7.13 (s, 1H), 3.98 (s, 3H), 1.34 (s, 12H)。
製備 AA 2 - 氟 - 6 - 甲氧基 - 4 -( 5 - 甲氧基咪唑并 [ 1 , 2 - a ] 吡啶 - 3 - 基 ) 苯甲腈。在20℃下用N 2(3×)吹掃含有3-溴-5-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶(260 g，1.15 mol)、2-氟-6-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯甲腈(380.7 g，1.37 mol)及K 3PO 4(729.1 g，3.44 mol)於二㗁烷(2.6 L)及H 2O (0.31 L)中之混合物的燒瓶。添加PdCl 2(dppf) (25.1 g，34.3 mmol)且用N 2(3×)吹掃所得混合物，接著在90℃下加熱16 h。將混合物冷卻至20℃且與來自按相同規模進行之另一反應的物質合併。合併之混合物經濃縮，且用DCM-MeOH (10:1，20 L)及H 2O (10 L)稀釋所得殘餘物。藉由過濾移除不可溶固體，接著分離各層，且用DCM (5 L)萃取水溶液。合併之有機物經Na 2SO 4乾燥、過濾且濃縮。所得殘餘物藉由矽膠層析(10:0至10:1 DCM-MeOH)純化。合併含有所要產物之溶離份(約6 L)且形成懸浮液。藉由過濾收集固體，用MTBE沖洗，得到呈黃色固體狀之2-氟-6-甲氧基-4-(5-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)苯甲腈(399 g)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.61 (s, 1H), 7.37-7.35 (m, 1H), 7.32-7.27 (m, 1H), 6.87-6.79 (m, 2H), 6.16 (dd, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.93 (s, 3H)。MS (M+H) +297.9。
製備 AB ( 5S , 6R )- 6 - 乙基 - 1 , 3 - 二氮雜螺 [ 4 . 4 ] 壬烷 - 2 , 4 - 二酮及 ( 5R , 6S )- 6 - 乙基 - 1 , 3 - 二氮雜螺 [ 4 . 4 ] 壬烷 - 2 , 4 - 二酮 )( 外消旋體 )。KF (1.93 kg，33.9 mol)、TMSCN (873 g，8.80 mol)及碳酸銨(1.595 kg)依序添加至H 2O (7.60 L)及2,2,2-三氟乙醇(7.60 L)中之外消旋2-乙基環戊-1-酮(759 g，6.77 mol)中，且在80℃下將所得混合物攪拌16 h。接著濃縮混合物，乾燥所得固體，得到呈固體狀之(5S,6R)-6-乙基-1,3-二氮雜螺[4.4]壬烷-2,4-二酮/(5R,6S)-6-乙基-1,3-二氮雜螺[4.4]壬烷-2,4-二酮)(順式外消旋體)及(5S,6S)-6-乙基-1,3-二氮雜螺[4.4]壬烷-2,4-二酮/(5R,6R)-6-乙基-1,3-二氮雜螺[4.4]壬烷-2,4-二酮)(反式外消旋體)之混合物(985 g)。UPLC：Cortecs C18，100 mm×4.6 mm，2.7 μ；A：0.05% TFA-H 2O，B：0.05% TFA-CH 3CN；梯度：10%至65% B歷經5 min，65% B維持2 min；1 mL/min；40℃；210 nM；滯留時間，順式外消旋體(2.7 min)，反式外消旋體(2.9 min)；順式:反式88:12。
製備 AC ( 5S , 6R )- 6 - 乙基 - 1 , 3 - 二氮雜螺 [ 4 . 4 ] 壬烷 - 2 , 4 - 二酮及 ( 5R , 6S )- 6 - 乙基 - 1 , 3 - 二氮雜螺 [ 4 . 4 ] 壬烷 - 2 , 4 - 二酮 ( 外消旋體 )。在40℃下將(5S,6R)-6-乙基-1,3-二氮雜螺[4.4]壬烷-2,4-二酮/(5R,6S)-6-乙基-1,3-二氮雜螺[4.4]壬烷-2,4-二酮(順式外消旋體)及(5S,6S)-6-乙基-1,3-二氮雜螺[4.4]壬烷-2,4-二酮/(5R,6R)-6-乙基-1,3-二氮雜螺[4.4]壬烷-2,4-二酮(反式外消旋體)(＞83:17 順式:反式，1194 g，5.98 mol)於HOAc (2.626 L)中之混合物攪拌10 min，接著將混合物接種於順式外消旋體(5S,6R)-6-乙基-1,3-二氮雜螺[4.4]壬烷-2,4-二酮/(5R,6S)-6-乙基-1,3-二氮雜螺[4.4]壬烷-2,4-二酮之樣品中。將混合物冷卻至20℃，接著用H 2O (2.00 L)稀釋，且在20℃下將所得混合物攪拌16 h。藉由過濾收集固體，用H 2O (1 L)沖洗，接著乾燥，得到順式外消旋體(5S,6R)-6-乙基-1,3-二氮雜螺[4.4]壬烷-2,4-二酮/(5R,6S)-6-乙基-1,3-二氮雜螺[4.4]壬烷-2,4-二酮(795 g)。UPLC：Waters Acquity UPLC BEH C8，2.1×100 mm，1.7 µ；A：0.1% TFA-H 2O，B：0.1% TFA-CH 3CN；梯度：10%至95% B歷經5 min，95% B維持3 min；0.4 mL/min；40℃；210 nM；滯留時間，順式外消旋體(2.5 min)，反式外消旋體(2.6 min)；順式:反式95:5。
製備 AD ( 1S , 2R )- 1 - 胺基 - 2 - 乙基環戊烷 - 1 - 甲酸氫溴酸鹽及 ( 1R , 2S )- 1 - 胺基 - 2 - 乙基環戊烷 - 1 - 甲酸氫溴酸鹽 ( 外消旋體 )。將氫溴酸(48重量%，於H 2O中，400 mL)及磷酸(85重量%，於H 2O中，50 mL)依序添加至外消旋(5S,6R)-6-乙基-1,3-二氮雜螺[4.4]壬烷-2,4-二酮/(5R,6S)-6-乙基-1,3-二氮雜螺[4.4]壬烷-2,4-二酮(50 g，270 mmol)中，且在135℃下將所得混合物加熱72 h。接著將混合物冷卻至0℃且在該溫度下攪拌2 h。藉由過濾收集所得固體並在45℃下乾燥20 h，得到外消旋(1R,2S)-1-胺基-2-乙基環戊烷-1-甲酸氫溴酸鹽/(1S,2R)-1-胺基-2-乙基環戊烷-1-甲酸氫溴酸鹽(65 g)。對經分離的物質進行定量1H NMR分析指示52.8重量%之1-胺基-2-乙基環戊烷-1-甲酸。 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 2.53-2.35 (m, 2H), 2.25-2.09 (m, 1H), 2.02-1.83 (m, 3H), 1.59-1.40 (m, 2H), 1.36-1.25 (m, 1H), 0.99 (t, 3H)。
製備 AE ( 1S , 2R )- 1 - 胺基 - 2 - 乙基環戊烷 - 1 - 甲酸甲酯及 ( 1R , 2S )- 1 - 胺基 - 2 - 乙基環戊烷 - 1 - 甲酸甲酯 ( 外消旋體 )。在0℃下將亞硫醯氯(111 g，933 mmol)逐滴添加至MeOH (864 mL)中，接著在20℃下將所得溶液攪拌30 min。添加外消旋(1R,2S)-1-胺基-2-乙基環戊烷-1-甲酸/(1S,2R)-1-胺基-2-乙基環戊烷-1-甲酸氫溴酸鹽(62 g，藉由定量 1H NMR分析為52.8重量%之1-胺基-2-乙基環戊烷-1-甲酸(32.7 g，179 mmol))，且在50℃下將所得混合物攪拌16 h。將混合物濃縮至約0.16 L之體積，接著依序用MTBE (0.2 L)稀釋兩次且濃縮至約0.16 L。添加H 2O (0.1 L)且收集水層。向水層中添加MTBE (0.16 L)且藉由在0℃下添加Na 2CO 3水溶液(15重量%)將pH調節至約8。接著在25℃下將混合物攪拌1 h。分離各層，且進一步用MTBE (4×0.16 L)萃取水溶液。用鹽水(16 mL)洗滌合併之有機物且接著濃縮，得到呈油狀之外消旋(1R,2S)-1-胺基-2-乙基環戊烷-1-甲酸甲酯/(1S,2R)-1-胺基-2-乙基環戊烷-1-甲酸甲酯(29 g)。 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 3.71 (s, 3H), 2.25-2.18 (m, 1H), 2.15-2.07 (m, 1H), 2.01-1.91 (m, 1H), 1.89-1.60 (m, 3H), 1.53-1.20 (m, 3H), 0.89 (t, 3H)。
製備 AF ( 1S , 2R )- 1 - 胺基 - 2 - 乙基環戊烷 - 1 - 甲酸甲酯。在20℃下，將CES E-2 酶(Amano Enzyme USA，商品編號SUNDV-R&D1 CES E-2 (對掌性)，6.25 g)溶解於pH 7的磷酸鉀緩衝液(0.2 M，932 mL)中。在5 min內添加外消旋(1R,2S)-1-胺基-2-乙基環戊烷-1-甲酸甲酯/(1S,2R)-1-胺基-2-乙基環戊烷-1-甲酸甲酯(31.1 g，181 mmol)於CH 3CN (90 mL，加上13 mL沖洗)中之溶液。在攪拌22 h之後，添加Celite™ (62 g)且將混合物攪拌5 min。添加MeTHF (932 mL)，且將所得混合物攪拌45 min。接著經由矽藻土墊(62 g，用H 2O預洗滌)過濾混合物，依序用H 2O及MeTHF (各125 mL)沖洗。分離濾液層，且藉由添加NaOH水溶液(1N，19 mL)將水溶液調節至約pH 7.8，接著進一步用MeTHF (932 mL)萃取水溶液。經由矽藻土墊(31 g，用H 2O預洗滌)過濾有機層及乳液，接著合併之有機物經MgSO 4乾燥、過濾且濃縮。將所得殘餘物溶解於DCM (150 mL)中，經MgSO 4乾燥、過濾且濃縮，得到呈油狀之(1S,2R)-1-胺基-2-乙基環戊烷-1-甲酸甲酯(12.3 g)。 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 3.71 (s, 3H), 2.26-2.18 (m, 1H), 2.16-2.07 (m, 1H), 2.00-1.92 (m, 1H), 1.86-1.62 (m, 3H), 1.53-1.19 (m, 3H), 0.89 (t, 3H)。用於分析順式鏡像異構體之對掌性SFC：ChiralPak IG，250 mm×4.6 mm，5 µ；A：CO 2，B：[MeOH + 0.2% NH 3(7 N於MeOH中)]；梯度：10% B維持5 min，10%至60% B歷經3.5 min；3 mL/min；40℃；120巴；210 nM；基於(M)=171之總離子計數進行之MS偵測；滯留時間，(1S,2R)-1-胺基-2-乙基環戊烷-1-甲酸甲酯(3.6 min)，(1R,2S)-1-胺基-2-乙基環戊烷-1-甲酸甲酯(3.4 min)；基於MS總離子計數，(1S,2R)-異構體:(1R,2S)-異構體＞98:2。用於偵測所有4種立體異構體之對掌性SFC方法：ChiralTech IG，250 mm×4.6 mm，5 µ；85:15 CO 2:[MeOH + 0.2% NH 3(7N於MeOH中)]，4.0 mL/min；40℃；120巴；210 nM；滯留時間，(1S,2R)-1-胺基-2-乙基環戊烷-1-甲酸甲酯(2.7 min)，(1R,2S)-1-胺基-2-乙基環戊烷-1-甲酸甲酯(2.4 min)，反式1-胺基-2-乙基環戊烷-1-甲酸甲酯之兩種鏡像異構體(2.0 min及3.6 min，絕對立體化學未分配)。
製備 AG ( 1S , 2R )- 1 - 胺基 - 2 - 乙基環戊基 ) 甲醇。在20 min內將(1S,2R)-1-胺基-2-乙基環戊烷-1-甲酸甲酯(7.13 g，41.6 mmol)於THF (167 mL)中之溶液逐滴添加至LiBH 4於THF中之溶液(2.0 M，100 mL，200 mmol)中。在59℃下將所得溶液加熱18 h。接著將混合物冷卻至0℃並緩慢添加MeOH (200 mL)，且將所得溶液攪拌1.5 h，引起沉澱物形成。濃縮懸浮液以移除溶劑，且將所得固體溶解於KOH水溶液(20重量%，150 mL)中且在環境溫度下將該溶液攪拌3天。用MeTHF (3×100 mL)萃取溶液，且用鹽水(200 mL)洗滌合併之有機物，經Na 2SO 4乾燥、過濾且濃縮，得到呈油狀之粗((1S,2R)-1-胺基-2-乙基環戊基)甲醇(5.57 g)。將此物質與來自類似反應之另一份2.84 g粗(1S,2R)-1-胺基-2-乙基環戊基)甲醇合併，且藉由矽膠層析(0%至20% DCM-MeOH (含有2% NH 4OH水溶液(25重量%))純化合併之物質，得到呈油狀之((1S,2R)-1-胺基-2-乙基環戊基)甲醇(5.01 g)。 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 3.39 (m, 2H), 1.98-1.88 (m, 1H), 1.86-1.65 (m, 2H), 1.62-1.32 (m, 5H), 1.24-1.05 (m, 1H), 0.94 (t, 3H)。
實例 2A ，替代程序
2 -((( 1S , 2R )- 1 - 胺基 - 2 - 乙基環戊基 ) 甲氧基 )- 6 - 甲氧基 - 4 -( 5 - 甲氧基咪唑并 [ 1 , 2 - a ] 吡啶 - 3 - 基 ) 苯甲腈。向2-氟-6-甲氧基-4-(5-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)苯甲腈(4.58 g，15.4 mmol)中添加((1S,2R)-1-胺基-2-乙基環戊基)甲醇(3.09 g，21.6 mmol)於THF (20 mL，加上30 mL沖洗)中之溶液。逐滴添加NaOtBu於THF中之溶液(2 M，23.1 mL，46.2 mmol)以將內部反應溫度維持在21℃至23℃，接著在該溫度下將所得混合物攪拌22 h。將混合物冷卻至5℃，接著添加H 2O (40 mL)且將所得混合物攪拌10 min。再添加若干份H 2O及EtOAc (各40 mL)，接著濃縮混合物以移除THF。分離各層，且進一步用EtOAc (3×100 mL)萃取水溶液。用H 2O洗滌合併之有機物，經Na 2SO 4乾燥、過濾且濃縮，得到固體泡沫(6.9 g)。此樣品與衍生自類似反應之另一批料合併，得到總共8.5 g粗物質。將合併之固體泡沫懸浮於MTBE (100 mL)中並加熱至55℃之內部溫度維持4 h，接著在40℃之內部溫度下保持40 min，且接種於2-(((1S,2R)-1-胺基-2-乙基環戊基)甲氧基)-6-甲氧基-4-(5-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)苯甲腈之樣品中，接著在21℃下保持4天。藉由過濾收集固體，得到呈褐色固體狀之2-((1S,2R)-1-胺基-2-乙基環戊基)甲氧基-6-甲氧基-4-(5-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)苯甲腈(7.6 g)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.74 (s, 1H), 7.39 (dd, 1H), 7.29 (d, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.45 (d, 1H), 3.96 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 1.89-1.10 (m, 9H), 0.87 (t, 3H). MS (M+H) +421.4。對掌性SFC：Chiral Technologies OZ-H，250 mm×4.6 mm，5 µ；A：CO 2，B：0.2%異丙胺/EtOH；梯度：5% B維持0.5 min，隨後5%至80% B歷經5 min，隨後為80% B；3.0 mL/min；40℃；120巴；210 nM及MS偵測；滯留時間，2-(((1S,2R)-1-胺基-2-乙基環戊基)甲氧基)-6-甲氧基-4-(5-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)苯甲腈( 2A，6.0 min)，2-(((1R,2S)-1-胺基-2-乙基環戊基)甲氧基)-6-甲氧基-4-(5-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)苯甲腈( 2B，5.6 min)，反式2-((1-胺基-2-乙基環戊基)甲氧基)-6-甲氧基-4-(5-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)苯甲腈之兩種鏡像異構體(5.7 min及6.3 min)；立體化學純度＞98%。
生物學方案 酶分析 ： Pan SIK MS IC50 分析
鹽誘導之激酶(SIK)活性藉由量測測試劑對適當SIK酶使其對應受質發生磷酸化之活性的影響來測定。受質肽AQT0868、AQT0252及AQT0508藉由AssayQuant進行工程改造以分別對其對應的酶SIK 1、SIK 2及SIK 3具有特異性。由激酶反應產生之磷酸化受質產物藉由LCMS/MS偵測，且峰值曲線下面積與激酶活性相關。在開始分析之前，在室溫下將含有0.15 µL呈劑量反應形式之化合物(10 µM藉由4倍稀釋至9.5 pM)的分析備用盤(ARP)解凍20至30分鐘。盤以1000 rpm旋轉30秒，以確保在移除箔蓋之前化合物處於孔底部。使用HP D300分配器將0.15 µL HPE (分析標準)及ZPE (DMSO)添加至ARP中。盤再次以1000 rpm旋轉30秒。使用Multidrop Combi及指定的小體積卡匣，添加20 µL含有1.25X酶(SIK 1、SIK 2及SIK 3各一個盤)與1 mM ATP之反應緩衝液(試劑級水，50 mM Hepes pH 7.5，0.5 mM EGTA，10 mM MgCl 2，0.01% Brij-35，1%甘油，0.01% BSA，1 mM TCEP)。盤以1000 rpm旋轉30秒。接著，密封盤且在室溫下將盤培育10分鐘。培育之後，使用Multidrop Combi及指定的小體積卡匣添加5 µL 5X肽試劑以起始激酶反應。盤以1000 rpm旋轉30秒。接著，密封盤且在室溫下將盤培育90分鐘。藉由添加5 µl之120 mM EDTA (20 mM最終濃度)來終止分析，該EDTA係使用Multidrop Combi及指定的小體積卡匣添加。盤以1000 rpm旋轉30秒。將來自三個各別酶盤中之各者的10 µl最終反應混合物藉由Platemate Plus轉移至對應的含有70 µl水/甲醇(85/15%)之相同96孔深孔盤中，用於多工MS偵測(總體積為100 µl)。
使用idbs資料分析軟體工具Activity Base (ABase)，將報導之面積比率單位資料與化合物、批料及劑量資訊相關聯，評估該資料之品質，並計算各孔之抑制百分比。評估各最大效應/HPE及最小效應/ZPE對照孔之資料，且自所有其他計算排除離群值。接著計算各盤之HPE及ZPE之平均值及標準差，以及Z'。分別使用平均ZPE及HPE對照作為0%及100%活性，將化合物資料轉化為效應百分比。
細胞激素分析 ： SIK 巨噬細胞分析藉由量測測試劑對經脂多醣(LPS)刺激之人體單核球源巨噬細胞(人體巨噬細胞)之細胞激素TNFα抑制性釋放及細胞激素IL10遞增釋放的影響來測定細胞激素活性。在分析時，自低溫保存移出人體巨噬細胞(CGPS group Pfizer Groton, CT)，在37℃下快速解凍，在解凍培養基(OptiMEM-Gibco培養基，10%熱不活化胎牛血清(HIFBS))中稀釋，且接著在200×g下離心10分鐘。將所得細胞集結粒再懸浮於分析培養基(OptiMEM-Gibco培養基，0.5% HIFBS)中，直至濃度為約0.56×10 6個細胞/毫升，且將45 µL此細胞懸浮液(約25,000個細胞)添加至含有0.05 µL不同濃度之測試化合物的384孔細胞培養微量滴定盤(Greiner)之各孔中。在5%二氧化碳的潮濕環境中在37℃下在培育箱中約60分鐘之後，藉由添加5 µL LPS (10 ng/mL；Sigma)刺激細胞，且將分析盤返回至處於37℃下、5%二氧化碳之潮濕環境中的培育箱中維持4小時。最終分析條件為含有1 ng/mL LPS及指定最終濃度(約10 µM藉由4倍稀釋至38 pM)之測試化合物的分析培養基中每孔約25,000個人類巨噬細胞。分析中之DMSO之最終濃度約為0.1%。4小時之後，自培育箱移出分析盤且以1500 rpm離心10分鐘。隨後，所得細胞上清液之一部分用於測定各孔中之IL-10及TNFα之量。使用人類IL-10及TNFα HTRF分析套組(Perkin Elmer)，根據製造商分析方案進行細胞激素量測。將所測試化合物之濃度及所得效應值作圖，且50%效應所需之化合物濃度(IC50)用四參數對數劑量反應方程式測定(IL10資料分析使用E-WorkBook，且TNFα資料分析使用ID Business Solutions Ltd.之Activity base)。 表 1
實例 SIK1 IC50 IC50 (nM) SIK2 IC50 IC50 (nM) SIK3 IC50 IC50 (nM) TNFa IC50 (nM) IL10 EC50 (nM)
1 2.5 2.2 7.5 26.4 109
2A 0.5 0.6 2.0 5.2 21
2B 12.0 11.1 71.3 271.4 570
3 0.8 2.1 4.7 29.7 92
4A 6.3 7.1 32.1 225.4 387
4B 0.7 1.0 2.2 12.2 30
4C 5.6 11.0 32.4 160.1 328
4D 1.1 2.9 10.2 54.6 118
5A 49.9 36.7 136.6 707.1 1211
5B 1.6 1.4 3.9 15.1 64
6A 0.7 0.9 2.5 22.7 66
6B 0.1 0.3 0.8 0.5 2
7 0.5 0.8 1.8 1.5 5
8 1.1 1.0 3.3 11.1 23
9 0.9 1.1 2.0 5.3 12
10A 3.5 5.3 16.4 67.3 88
10B 0.3 0.5 1.0 1.7 9
11A 0.2 0.7 1.3 3.6 19
11B 0.2 0.5 1.6 6.3 39
11C 13.4 21.0 63.5 346.4 715
11D 9.1 21.7 81.2 559.0 1469
12 2.4 1.8 4.8 20.1 67
13A 8.1 9.6 34.7 171.4 332
13B 1.4 1.4 5.0 24.4 54
14 0.6 1.5 1.2 13.7 45
15A 2.1 2.9 2.5 36.5 68
15B 0.2 0.6 1.1 4.4 18
16 0.8 1.7 1.7 4.8 14
17A 5.3 13.2 17.9 117.9 221
17B 0.2 0.4 1.2 2.5 12
18 0.1 0.6 1.0 1.1 5
19A 0.7 1.0 1.0 18.7 49
19B 0.1 0.6 0.7 0.5 2
20A 51.8 49.6 217.8 865.4 825
20B 0.5 0.8 3.9 13.8 33
21A 1.0 1.1 4.4 19.6 50
21B 5.2 6.2 13.7 101.5 257
22 1.6 1.3 5.9 32.4 357
23A 13.2 6.4 16.6 128.4 799
23B 1.1 0.8 3.1 19.8 89
24A 2.1 1.1 6.7 28.9 135
24B 12.3 12.1 46.2 193.4 609
25 2.3 0.9 5.3 15.6 177
26A 0.6 1.0 3.0 20.0 66
26B 12.5 9.7 54.8 368.9 692
27 3.3 2.5 5.1 25.8 142
28A 2.8 1.5 3.0 22.7 141
28B 1.9 1.4 3.6 32.5 208
29 2.4 2.9 11.4 29.1 75
30A 7.8 9.6 35.2 122.3 484
30B 1.2 2.2 5.2 23.7 78
31 0.7 1.6 4.8 13.8 36
32A 46.3 27.5 132.8 535.3 966
32B 38.9 60.6 150.6 287.4 598
32C 0.5 0.8 2.0 4.9 21
32D 0.7 1.2 1.5 11.4 34
33A 0.6 1.0 2.2 13.9 34
33B 10.9 9.9 23.4 258.4 338
34 1.2 0.9 1.8 6.9 28
35 0.5 0.2 0.7 4.9 23
36 1.2 0.8 2.1 4.8 35
37 0.3 0.4 0.9 3.9 27
38 1.5 1.0 1.8 20.1 51
39 0.5 1.0 1.1 6.0 25
40 0.4 0.6 1.6 6.1 17
41 1.9 0.8 0.7 5.3 54
42 3.0 0.9 2.2 10.7 85
43 0.2 0.4 1.1 0.6 2
44 2.3 1.7 2.1 21.0 38
45 0.1 0.2 0.4 0.6 3
46 0.8 1.5 2.8 6.9 28
47 0.2 0.4 0.9 1.4 6
48 0.4 0.7 1.7 0.8 4
49 0.9 0.7 2.4 6.5 18
50 1.2 0.5 0.8 4.2 29
51 1.5 0.5 1.6 5.7 26
52 5.1 1.1 2.1 12 178
53 0.1 0.4 1.5 0.5 4

Claims (53)

  1. 一種式 I化合物，其具有以下結構： 或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或異構體，或該醫藥學上可接受之鹽之水合物或異構體，其中 A 1及A 2獨立地為O或S； X選自CH 2、CD 2、NR 3、O及S，其中R 3選自氫、C 1-C 4直鏈或分支鏈烷基、鹵基(C 1-C 4)直鏈或分支鏈烷基及羥基(C 1-C 4)直鏈或分支鏈烷基； Y及Z選自C及N，其中當Y為C時，則Z為N，且當Y為N時，則Z為C； R 1及R 2獨立地選自氫、氘、C 1-C 4直鏈或分支鏈烷基、鹵基(C 1-C 4)直鏈或分支鏈烷基、羥基(C 1-C 4)直鏈或分支鏈烷基、氰基(C 1-C 4)直鏈或分支鏈烷基及C 1-C 3烷氧基(C 1-C 4)直鏈或分支鏈烷基；或經C 3-C 5環烷基環取代之C 1-C 2烷基；或連在一起以形成C 3-C 6環烷基環；或若X為CH 2或CD 2，則R 1及R 2獨立地選自氫、氘、鹵素、羥基、C 1-C 4直鏈或分支鏈烷基、鹵基(C 1-C 4)直鏈或分支鏈烷基、羥基(C 1-C 4)直鏈或分支鏈烷基、氰基(C 1-C 4)直鏈或分支鏈烷基及C 1-C 3烷氧基(C 1-C 4)直鏈或分支鏈烷基，以及經C 3-C 5環烷基環取代之C 1-C 2烷基； R 4選自氫、氘、氰基、鹵素、(C 1-C 3)烷氧基、鹵基(C 1-C 3)烷氧基、經C 1-C 3烷基取代之硫醇、C 1-C 4直鏈或分支鏈烷基、鹵基(C 1-C 4)直鏈或分支鏈烷基及羥基(C 1-C 4)直鏈或分支鏈烷基； R 5選自氫、氘、鹵素、C 1-C 3烷氧基、胺基、(C 1-C 4直鏈或分支鏈烷基)胺基、二(C 1-C 4直鏈或分支鏈烷基)胺基、(4-6員)雜環、C 1-C 4直鏈或分支鏈烷基、鹵基(C 1-C 4)直鏈或分支鏈烷基及羥基(C 1-C 4)直鏈或分支鏈烷基； R 6選自氫、氘、鹵素、C 1-C 4直鏈或分支鏈烷氧基、CONH 2、C 1-C 4直鏈或分支鏈烷基、鹵基(C 1-C 4)直鏈或分支鏈烷基、羥基(C 1-C 4)直鏈或分支鏈烷基及CO 2R 7，其中R 7選自H及C 1-C 4直鏈或分支鏈烷基； R 8選自氫、氘及C 1-C 3直鏈或分支鏈烷基； R 9選自C 1-C 3直鏈或分支鏈烷基及鹵基(C 1-C 3)直鏈或分支鏈烷基；及 n及 m獨立地選自0、1及2。
  2. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或異構體或該醫藥學上可接受之鹽之水合物或異構體，其中A 1為O。
  3. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或異構體或該醫藥學上可接受之鹽之水合物或異構體，其中A 2為O或S。
  4. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或異構體或該醫藥學上可接受之鹽之水合物或異構體，其中R 1及R 2獨立地選自乙基、甲基及H。
  5. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或異構體或該醫藥學上可接受之鹽之水合物或異構體，其中R 4為氰基或甲氧基。
  6. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或異構體或該醫藥學上可接受之鹽之水合物或異構體，其中R 5為H。
  7. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或異構體或該醫藥學上可接受之鹽之水合物或異構體，其中R 5為氮雜環丁烷、吡咯啶或二甲胺基。
  8. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或異構體或該醫藥學上可接受之鹽之水合物或異構體，其中R 6為H。
  9. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或異構體或該醫藥學上可接受之鹽之水合物或異構體，其中R 8為H。
  10. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或異構體或該醫藥學上可接受之鹽之水合物或異構體，其中R 9為甲基。
  11. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或異構體或該醫藥學上可接受之鹽之水合物或異構體，其中X為CH 2。
  12. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或異構體或該醫藥學上可接受之鹽之水合物或異構體，其中X為O。
  13. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或異構體或該醫藥學上可接受之鹽之水合物或異構體，其中 m為0且 n為1。
  14. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或異構體或該醫藥學上可接受之鹽之水合物或異構體，其中 m為1且 n為1。
  15. 一種式 IA化合物，其具有以下結構： 或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或異構體，或該醫藥學上可接受之鹽之水合物或異構體，其中 A 1及A 2獨立地為O或S； X選自CH 2、CD 2、NR 3、O及S，其中R 3選自氫、C 1-C 4直鏈或分支鏈烷基、鹵基(C 1-C 4)直鏈或分支鏈烷基及羥基(C 1-C 4)直鏈或分支鏈烷基； R 1及R 2獨立地選自氫、氘、C 1-C 4直鏈或分支鏈烷基、鹵基(C 1-C 4)直鏈或分支鏈烷基、羥基(C 1-C 4)直鏈或分支鏈烷基、氰基(C 1-C 4)直鏈或分支鏈烷基及C 1-C 3烷氧基(C 1-C 4)直鏈或分支鏈烷基；或經C 3-C 5環烷基環取代之C 1-C 2烷基；或連在一起以形成C 3-C 6環烷基環；或若X為CH 2或CD 2，則R 1及R 2獨立地選自氫、氘、鹵素、羥基、C 1-C 4直鏈或分支鏈烷基、鹵基(C 1-C 4)直鏈或分支鏈烷基、羥基(C 1-C 4)直鏈或分支鏈烷基、氰基(C 1-C 4)直鏈或分支鏈烷基及C 1-C 3烷氧基(C 1-C 4)直鏈或分支鏈烷基，以及經C 3-C 5環烷基環取代之C 1-C 2烷基； R 4選自氫、氘、氰基、鹵素、(C 1-C 3)烷氧基、鹵基(C 1-C 3)烷氧基、經C 1-C 3烷基取代之硫醇、C 1-C 4直鏈或分支鏈烷基、鹵基(C 1-C 4)直鏈或分支鏈烷基及羥基(C 1-C 4)直鏈或分支鏈烷基； R 5選自氫、氘、鹵素、C 1-C 3烷氧基、胺基、(C 1-C 4直鏈或分支鏈烷基)胺基、二(C 1-C 4直鏈或分支鏈烷基)胺基、(4-6員)雜環、C 1-C 4直鏈或分支鏈烷基、鹵基(C 1-C 4)直鏈或分支鏈烷基及羥基(C 1-C 4)直鏈或分支鏈烷基； R 6選自氫、氘、鹵素、C 1-C 4直鏈或分支鏈烷氧基、CONH 2、C 1-C 4直鏈或分支鏈烷基、鹵基(C 1-C 4)直鏈或分支鏈烷基、羥基(C 1-C 4)直鏈或分支鏈烷基及CO 2R 7，其中R 7選自H及C 1-C 4直鏈或分支鏈烷基； R 8選自氫、氘及C 1-C 3直鏈或分支鏈烷基； R 9選自C 1-C 3直鏈或分支鏈烷基及鹵基(C 1-C 3)直鏈或分支鏈烷基；及 n及 m獨立地選自0、1及2。
  16. 如請求項15之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或異構體或該醫藥學上可接受之鹽之水合物或異構體，其中A 1為O。
  17. 如請求項15之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或異構體或該醫藥學上可接受之鹽之水合物或異構體，其中A 2為O或S。
  18. 如請求項15之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或異構體或該醫藥學上可接受之鹽之水合物或異構體，其中R 1及R 2獨立地選自乙基、甲基及H。
  19. 如請求項15之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或異構體或該醫藥學上可接受之鹽之水合物或異構體，其中R 4為氰基或甲氧基。
  20. 如請求項15之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或異構體或該醫藥學上可接受之鹽之水合物或異構體，其中R 5為H。
  21. 如請求項15之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或異構體或該醫藥學上可接受之鹽之水合物或異構體，其中R 5為氮雜環丁烷、吡咯啶或二甲胺基。
  22. 如請求項15之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或異構體或該醫藥學上可接受之鹽之水合物或異構體，其中R 6為H。
  23. 如請求項15之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或異構體或該醫藥學上可接受之鹽之水合物或異構體，其中R 8為H。
  24. 如請求項15之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或異構體或該醫藥學上可接受之鹽之水合物或異構體，其中R 9為甲基。
  25. 如請求項15之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或異構體或該醫藥學上可接受之鹽之水合物或異構體，其中X為CH 2。
  26. 如請求項15之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或異構體或該醫藥學上可接受之鹽之水合物或異構體，其中X為O。
  27. 如請求項15之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或異構體或該醫藥學上可接受之鹽之水合物或異構體，其中 m為0且 n為1。
  28. 如請求項15之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或異構體或該醫藥學上可接受之鹽之水合物或異構體，其中 m為1且 n為1。
  29. 一種式 IB化合物，其具有以下結構： 或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或異構體，或該醫藥學上可接受之鹽之水合物或異構體，其中 A 1及A 2獨立地為O或S； X選自CH 2、CD 2、NR 3、O及S，其中R 3選自氫、C 1-C 4直鏈或分支鏈烷基、鹵基(C 1-C 4)直鏈或分支鏈烷基及羥基(C 1-C 4)直鏈或分支鏈烷基； R 1及R 2獨立地選自氫、氘、C 1-C 4直鏈或分支鏈烷基、鹵基(C 1-C 4)直鏈或分支鏈烷基、羥基(C 1-C 4)直鏈或分支鏈烷基、氰基(C 1-C 4)直鏈或分支鏈烷基及C 1-C 3烷氧基(C 1-C 4)直鏈或分支鏈烷基；或經C 3-C 5環烷基環取代之C 1-C 2烷基；或連在一起以形成C 3-C 6環烷基環；或若X為CH 2或CD 2，則R 1及R 2獨立地選自氫、氘、鹵素、羥基、C 1-C 4直鏈或分支鏈烷基、鹵基(C 1-C 4)直鏈或分支鏈烷基、羥基(C 1-C 4)直鏈或分支鏈烷基、氰基(C 1-C 4)直鏈或分支鏈烷基及C 1-C 3烷氧基(C 1-C 4)直鏈或分支鏈烷基，以及經C 3-C 5環烷基環取代之C 1-C 2烷基； R 4選自氫、氘、氰基、鹵素、(C 1-C 3)烷氧基、鹵基(C 1-C 3)烷氧基、經C 1-C 3烷基取代之硫醇、C 1-C 4直鏈或分支鏈烷基、鹵基(C 1-C 4)直鏈或分支鏈烷基及羥基(C 1-C 4)直鏈或分支鏈烷基； R 5選自氫、氘、鹵素、C 1-C 3烷氧基、胺基、(C 1-C 4直鏈或分支鏈烷基)胺基、二(C 1-C 4直鏈或分支鏈烷基)胺基、(4-6員)雜環、C 1-C 4直鏈或分支鏈烷基、鹵基(C 1-C 4)直鏈或分支鏈烷基及羥基(C 1-C 4)直鏈或分支鏈烷基； R 6選自氫、氘、鹵素、C 1-C 4直鏈或分支鏈烷氧基、CONH 2、C 1-C 4直鏈或分支鏈烷基、鹵基(C 1-C 4)直鏈或分支鏈烷基、羥基(C 1-C 4)直鏈或分支鏈烷基及CO 2R 7，其中R 7選自H及C 1-C 4直鏈或分支鏈烷基； R 8選自氫、氘及C 1-C 3直鏈或分支鏈烷基； R 9選自C 1-C 3直鏈或分支鏈烷基及鹵基(C 1-C 3)直鏈或分支鏈烷基；及 n及 m獨立地選自0、1及2。
  30. 如請求項29之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或異構體或該醫藥學上可接受之鹽之水合物或異構體，其中A 1為O。
  31. 如請求項29之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或異構體或該醫藥學上可接受之鹽之水合物或異構體，其中A 2為O或S。
  32. 如請求項29之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或異構體或該醫藥學上可接受之鹽之水合物或異構體，其中R 1及R 2均為H。
  33. 如請求項29之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或異構體或該醫藥學上可接受之鹽之水合物或異構體，其中R 4為氰基。
  34. 如請求項29之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或異構體或該醫藥學上可接受之鹽之水合物或異構體，其中R 5為H。
  35. 如請求項29之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或異構體或該醫藥學上可接受之鹽之水合物或異構體，其中R 6為H。
  36. 如請求項29之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或異構體或該醫藥學上可接受之鹽之水合物或異構體，其中R 8為H。
  37. 如請求項29之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或異構體或該醫藥學上可接受之鹽之水合物或異構體，其中R 9為甲基。
  38. 如請求項29之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或異構體或該醫藥學上可接受之鹽之水合物或異構體，其中X為CH 2。
  39. 如請求項29之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或異構體或該醫藥學上可接受之鹽之水合物或異構體，其中 m為0且 n為1。
  40. 如請求項29之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或異構體或該醫藥學上可接受之鹽之水合物或異構體，其中 m為1且 n為1。
  41. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或異構體或該醫藥學上可接受之鹽之水合物或異構體，該化合物選自由以下組成之群： 2-((1-胺基環戊基)甲氧基)-4-(5-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-6-(甲硫基)苯甲腈； 2-(((1S,2R)-1-胺基-2-乙基環戊基)甲氧基)-6-甲氧基-4-(5-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)苯甲腈； 2-(((1R,2S)-1-胺基-2-乙基環戊基)甲氧基)-6-甲氧基-4-(5-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)苯甲腈； 2-((1-胺基-3-乙基環戊基)甲氧基)-6-甲氧基-4-(5-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)苯甲腈； 2-(((1R,3R)-1-胺基-3-乙基環戊基)甲氧基)-6-甲氧基-4-(5-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)苯甲腈； 2-(((1S,3S)-1-胺基-3-乙基環戊基)甲氧基)-6-甲氧基-4-(5-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)苯甲腈； 2-(((1R,3S)-1-胺基-3-乙基環戊基)甲氧基)-6-甲氧基-4-(5-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)苯甲腈； 2-(((1S,3R)-1-胺基-3-乙基環戊基)甲氧基)-6-甲氧基-4-(5-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)苯甲腈； 2-(((1S,2S)-1-胺基-2-乙基環戊基)甲氧基)-6-甲氧基-4-(5-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)苯甲腈； 2-(((1R,2R)-1-胺基-2-乙基環戊基)甲氧基)-6-甲氧基-4-(5-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)苯甲腈； 3-(3-(((1S,2R)-1-胺基-2-乙基環戊基)甲氧基)-4-氰基-5-(甲硫基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-5-甲腈； 3-(3-(((1R,2S)-1-胺基-2-乙基環戊基)甲氧基)-4-氰基-5-(甲硫基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-5-甲腈； 2-((1-胺基-2-乙基環戊基)甲氧基)-4-(5-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-6-(甲硫基)苯甲腈； 2-(((1S,2R)-1-胺基-2-乙基環戊基)甲氧基)-4-(5-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-6-(甲硫基)苯甲腈； 2-(((1R,2S)-1-胺基-2-乙基環戊基)甲氧基)-4-(5-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-6-(甲硫基)苯甲腈； 2-(((2S,3R)-3-胺基-2-乙基四氫呋喃-3-基)甲氧基)-4-(5-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-6-(甲硫基)苯甲腈； 2-(((2R,3R)-3-胺基-2-乙基四氫呋喃-3-基)甲氧基)-4-(5-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-6-(甲硫基)苯甲腈； 2-(((2R,3S)-3-胺基-2-乙基四氫呋喃-3-基)甲氧基)-4-(5-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-6-(甲硫基)-苯甲腈； 2-(((2S,3S)-3-胺基-2-乙基四氫呋喃-3-基)甲氧基)-4-(5-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-6-(甲硫基)苯甲腈； (R)-3-(3-((1-胺基-3,3-二氟環戊基)甲氧基)-4-氰基-5-(甲硫基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-5-甲腈； (S)-3-(3-((1-胺基-3,3-二氟環戊基)甲氧基)-4-氰基-5-(甲硫基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-5-甲腈； (R)-2-((1-胺基-3,3-二氟環戊基)甲氧基)-4-(5-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-6-(甲硫基)苯甲腈； (S)-2-((1-胺基-3,3-二氟環戊基)甲氧基)-4-(5-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-6-(甲硫基)苯甲腈； (R)-3-(3-((1-胺基-3,3-二甲基環己基)甲氧基)-4-氰基-5-(甲硫基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-5-甲腈； (S)-3-(3-((1-胺基-3,3-二甲基環己基)甲氧基)-4-氰基-5-(甲硫基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-5-甲腈； 2-(((1R,3R)-1-胺基-3-乙基環己基)甲氧基)-6-甲氧基-4-(5-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)苯甲腈； 2-(((1S,3S)-1-胺基-3-乙基環己基)甲氧基)-6-甲氧基-4-(5-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)苯甲腈； 3-(3-(((1S,3S)-1-胺基-3-乙基環己基)甲氧基)-4-氰基-5-(甲硫基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-5-甲腈； 3-(3-(((1R,3R)-1-胺基-3-乙基環己基)甲氧基)-4-氰基-5-(甲硫基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-5-甲腈； (S)-2-((1-胺基螺[4.4]壬烷-1-基)甲氧基)-6-甲氧基-4-(5-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)苯甲腈； (R)-2-((1-胺基螺[4.4]壬烷-1-基)甲氧基)-6-甲氧基-4-(5-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)苯甲腈； (S)-2-((3-胺基-1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-3-基)甲氧基)-6-甲氧基-4-(5-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)苯甲腈； (R)-2-((3-胺基-1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-3-基)甲氧基)-6-甲氧基-4-(5-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)苯甲腈； (R)-2-((3-胺基四氫噻吩-3-基)甲氧基)-4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-6-(甲硫基)苯甲腈； (S)-2-((3-胺基四氫噻吩-3-基)甲氧基)-4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-6-(甲硫基)苯甲腈； (R)-2-((3-胺基四氫呋喃-3-基)甲氧基)-4-(5-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-6-(甲硫基)苯甲腈； (S)-2-((3-胺基四氫呋喃-3-基)甲氧基)-4-(5-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-6-(甲硫基)苯甲腈； (R)-2-((1-胺基-3,3-二氟環戊基)甲氧基)-4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-6-(甲硫基)苯甲腈； (S)-2-((1-胺基-3,3-二氟環戊基)甲氧基)-4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-6-(甲硫基)苯甲腈； (R)-3-(3-((3-胺基四氫噻吩-3-基)甲氧基)-4-氰基-5-(甲硫基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-5-甲腈； (S)-3-(3-((3-胺基四氫噻吩-3-基)甲氧基)-4-氰基-5-(甲硫基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-5-甲腈； 2-((1-胺基環己基)甲氧基)-4-(5-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-6-(甲硫基)苯甲腈； (R)-2-((3-胺基四氫噻吩-3-基)甲氧基)-4-(5-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-6-(甲硫基)苯甲腈； (S)-2-((3-胺基四氫噻吩-3-基)甲氧基)-4-(5-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-6-(甲硫基)苯甲腈； 2-(((1S)-1-胺基-3-(甲氧基甲基)環己基)甲氧基)-4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-6-(甲硫基)苯甲腈； 2-(((1R)-1-胺基-3-(甲氧基甲基)-環己基)甲氧基)-4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-6-(甲硫基)苯甲腈； 2-(((1S,2S)-1-胺基-2-(環丙基甲基)環戊基)甲氧基)-6-甲氧基-4-(5-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)苯甲腈； 2-(((1R,2R)-1-胺基-2-(環丙基甲基)環戊基)甲氧基)-6-甲氧基-4-(5-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)苯甲腈； 2-(((1S,2R)-1-胺基-2-(環丙基甲基)環戊基)甲氧基)-6-甲氧基-4-(5-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)苯甲腈； 2-(((1R,2S)-1-胺基-2-(環丙基甲基)環戊基)甲氧基)-6-甲氧基-4-(5-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)苯甲腈； 2-(((1S,3S)-1-胺基-3-(三氟甲基)環己基)甲氧基)-4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-6-(甲硫基)苯甲腈； 2-(((1R,3R)-1-胺基-3-(三氟甲基)環己基)甲氧基)-4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-6-(甲硫基)苯甲腈； 2-(((1R,3S)-1-胺基-3-(三氟甲基)環己基)甲氧基)-4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-6-(甲硫基)苯甲腈； 2-(((1S,3R)-1-胺基-3-(三氟甲基)環己基)甲氧基)-4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-6-(甲硫基)苯甲腈； 3-(3-((1-胺基環己基))甲氧基)-4-氰基-5-(甲硫基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-5-甲腈； 3-(3-((1-胺基環戊基)甲氧基)-4-氰基-5-(甲硫基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-5-甲腈； 3-(3-((1-胺基環戊基)甲氧基)-4-氰基-5-(甲硫基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-甲腈； 3-(3-((1-胺基環戊基)甲氧基)-4-氰基-5-(甲硫基)苯基)-5-氰基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸乙酯； 3-(3-((1-胺基環戊基)甲氧基)-4-氰基-5-(甲硫基)苯基)-6-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-5-甲腈； 3-(3-((1-胺基環戊基)甲氧基)-4-氰基-5-(甲硫基)苯基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-5-甲腈； 3-(3-((1-胺基環戊基)甲氧基)-4-氰基-5-(甲硫基)苯基)-6-(二甲胺基)咪唑并[1,2-a]吡啶-5-甲腈； 3-(3-((1-胺基環戊基)甲氧基)-4-氰基-5-(甲硫基)苯基)-6-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-5-甲腈； 3-(3-((1-胺基環戊基)甲氧基)-4-氰基-5-(甲硫基)苯基)-6-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-5-甲腈； 3-(3-((1-胺基環戊基)甲氧基)-4-氰基-5-(甲硫基)苯基)-7-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-5-甲腈； 3-(3-((1-胺基環己基)甲氧基)-4-氰基-5-(甲硫基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-甲腈； 6-胺基-3-(3-((1-胺基環戊基)甲氧基)-4-氰基-5-(甲硫基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-5-甲腈； 3-(3-((1-胺基環戊基)甲氧基)-4-氰基-5-(甲硫基)苯基)-6-(氮雜環丁烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-5-甲腈； 3-(3-((1-胺基環戊基)甲氧基)-4-氰基-5-(甲硫基)苯基)-6-(吡咯啶-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-5-甲腈； 3-(3-((1-胺基環戊基)甲氧基)-4-氰基-5-甲氧基苯基)-6-(二甲胺基)咪唑并[1,2-a]吡啶-5-甲腈； 3-(3-((1-胺基環己基)甲氧基)-4-氰基-5-(甲硫基)苯基)-6-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-5-甲腈； 3-(3-((1-胺基環戊基)甲氧基)-4-氰基-5-(甲硫基)苯基)-7-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-5-甲腈； 3-(3-((1-胺基環己基)甲氧基)-4-氰基-5-(甲硫基)苯基)-7-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-5-甲腈； 3-(3-((1-胺基環己基)甲氧基)-4-氰基-5-甲氧苯基)-7-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-5-甲腈；及 3-(3-((1-胺基環戊基)甲氧基)-4-氰基-5-(甲硫基)苯基)-6-(甲胺基)咪唑并[1,2-a]吡啶-5-甲腈。
  42. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或異構體或該醫藥學上可接受之鹽之水合物或異構體，該化合物選自由以下組成之群： 3-(3-((1-胺基環己基))甲氧基)-4-氰基-5-(甲硫基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-5-甲腈； 2-(((1S,2R)-1-胺基-2-乙基環戊基)甲氧基)-6-甲氧基-4-(5-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)苯甲腈； 2-(((2S,3R)-3-胺基-2-乙基四氫呋喃-3-基)甲氧基)-4-(5-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-6-(甲硫基)苯甲腈； 3-(3-(((1S,2R)-1-胺基-2-乙基環戊基)甲氧基)-4-氰基-5-(甲硫基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-5-甲腈；及 3-(3-((1-胺基環戊基)甲氧基)-4-氰基-5-(甲硫基)苯基)-6-(二甲胺基)咪唑并[1,2-a]吡啶-5-甲腈。
  43. 3-(3-((1-胺基環己基)甲氧基)-4-氰基-5-(甲硫基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-5-甲腈；或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或異構體或該醫藥學上可接受之鹽之水合物或異構體。
  44. 2-(((1S,2R)-1-胺基-2-乙基環戊基)甲氧基)-6-甲氧基-4-(5-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)苯甲腈；或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或異構體或該醫藥學上可接受之鹽之水合物或異構體。
  45. 2-(((2S,3R)-3-胺基-2-乙基四氫呋喃-3-基)甲氧基)-4-(5-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-6-(甲硫基)苯甲腈；或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或異構體或該醫藥學上可接受之鹽之水合物或異構體。
  46. 3-(3-(((1S,2R)-1-胺基-2-乙基環戊基)甲氧基)-4-氰基-5-(甲硫基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-5-甲腈；或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或異構體或該醫藥學上可接受之鹽之水合物或異構體。
  47. 3-(3-((1-胺基環戊基)甲氧基)-4-氰基-5-(甲硫基)苯基)-6-(二甲胺基)咪唑并[1,2-a]吡啶-5-甲腈；或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或異構體或該醫藥學上可接受之鹽之水合物或異構體。
  48. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至47中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或異構體或該醫藥學上可接受之鹽之水合物或異構體，及醫藥學上可接受之賦形劑。
  49. 一種如請求項1至47中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或異構體或該醫藥學上可接受之鹽之水合物或異構體的用途，其用於製造供治療有需要之個體的選自以下之病症或病狀的藥劑：發炎、自體免疫疾病、神經發炎、關節炎、類風濕性關節炎、脊椎關節病、全身性紅斑狼瘡、狼瘡性腎炎、骨關節炎、痛風性關節炎、疼痛、發熱、肺部肉瘤病、矽肺病、心血管疾病、動脈粥樣硬化、心肌梗塞、血栓、充血性心臟衰竭及心臟再灌注損傷、心肌病、中風、局部缺血、再灌注損傷、腦水腫、腦損傷、神經退化、肝病、發炎性腸病、克羅恩氏病(Crohn's disease)、潰瘍性結腸炎、腎炎、視網膜炎、視網膜病變、黃斑變性、青光眼、糖尿病(1型及2型)、糖尿病神經病變、病毒及細菌感染、肌痛、內毒素休克、毒性休克症候群、骨質疏鬆症、多發性硬化、子宮內膜異位症、痛經、陰道炎、念珠菌病、癌症、胃腸癌、纖維化、肥胖、肌肉萎縮症、多發性肌炎、皮肌炎、自體免疫肝炎、原發性膽汁性肝硬化、原發性硬化性膽管炎、白斑病、阿茲海默氏症(Alzheimer's disease)、皮膚潮紅、濕疹、牛皮癬、異位性皮膚炎、曬傷、瘢痕瘤、肥厚性疤痕、風濕性疾病、蕁麻疹、盤狀狼瘡、皮膚狼瘡、中樞神經系統狼瘡、牛皮癬性關節炎、哮喘、過敏性哮喘；I型干擾素病變，包括艾卡迪-戈緹耶斯症候群(Aicardi–Goutières syndrome)及I型干擾素過度表現的其他孟德爾型疾病(mendelian diseases)；原發性進行性多發性硬化、復發性緩解多發性硬化、非酒精性脂肪肝病、非酒精性脂肪變性肝炎、硬皮病、斑禿、疤痕性禿髮、癢疹、結節性癢疹、CPUO、苔癬疾病、扁平苔癬、史蒂文約翰遜症候群(Steven's Johnson's syndrome)、脊椎病、肌炎、血管炎、天疱瘡、狼瘡、嚴重抑鬱症、過敏、乾眼症候群、移植排斥、癌症、敗血性休克、心肺功能異常、急性呼吸道疾病、關節黏連性脊椎炎、惡病體質、慢性移植物抗宿主疾病、急性移植物抗宿主疾病、脂肪痢、特發性血小板減少性血栓性紫癜、血栓性血小板減少性紫癲、重症肌無力、休格連氏症候群(Sjogren's syndrome)、表皮增生、軟骨發炎、骨降解、青少年關節炎、青少年類風濕性關節炎、少關節青少年類風濕性關節炎、多關節青少年類風濕性關節炎、全身性發作青少年類風濕性關節炎、青少年關節黏連性脊椎炎、青少年腸病性關節炎、青少年萊特氏症候群(Reter's Syndrome)、SEA症候群、青少年皮肌炎、青少年牛皮癬性關節炎、青少年硬皮病、青少年全身性紅斑狼瘡、青少年血管炎、少關節類風濕性關節炎、多關節類風濕性關節炎、全身性發作類風濕性關節炎、腸病性關節炎、反應性關節炎、萊特氏症候群、肌炎、多肌炎、皮肌炎、結節性多動脈炎、韋格納氏肉芽腫病(Wegener's granulomatosis)、動脈炎、風濕性多肌痛、類肉瘤病、硬化、原發性膽汁硬化、硬化性膽管炎、皮膚炎、斯蒂爾氏病(Still's disease)、慢性阻塞性肺病、格林-巴利疾病(Guillain-Barre disease)、格雷夫斯氏病(Graves' disease)、艾迪森氏病(Addison's disease)、雷諾氏現象(Raynaud's phenomenon)、牛皮癬性表皮增生、斑塊型牛皮癬、點狀牛皮癬、反向型牛皮癬、膿皰型牛皮癬、紅皮症型牛皮癬、與病原性淋巴球之活性相關或由其引起的免疫病症、非感染性葡萄膜炎、白塞氏病(Behcet's disease)及沃格特-考雅吉-原田症候群(Vogt–Koyanagi–Harada syndrome)。
  50. 如請求項49之用途，其中該化合物選自由以下組成之群： 3-(3-((1-胺基環己基))甲氧基)-4-氰基-5-(甲硫基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-5-甲腈； 2-(((1S,2R)-1-胺基-2-乙基環戊基)甲氧基)-6-甲氧基-4-(5-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)苯甲腈； 2-(((2S,3R)-3-胺基-2-乙基四氫呋喃-3-基)甲氧基)-4-(5-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-6-(甲硫基)苯甲腈； 3-(3-(((1S,2R)-1-胺基-2-乙基環戊基)甲氧基)-4-氰基-5-(甲硫基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-5-甲腈；及 3-(3-((1-胺基環戊基)甲氧基)-4-氰基-5-(甲硫基)苯基)-6-(二甲胺基)咪唑并[1,2-a]吡啶-5-甲腈； 或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或異構體，或該醫藥學上可接受之鹽之水合物或異構體。
  51. 一種如請求項1至47中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或異構體或該醫藥學上可接受之鹽之水合物或異構體的用途，其用於製造供治療SIK抑制劑所適用之病症用之藥劑。
  52. 一種如請求項1至47中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或異構體或該醫藥學上可接受之鹽之水合物或異構體的用途，其用於製造供治療發炎性腸病、克羅恩氏病、潰瘍性結腸炎或胃腸癌用之藥劑。
  53. 如請求項1至47中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或異構體或該醫藥學上可接受之鹽之水合物或異構體，其用於治療SIK抑制劑所適用之病症。
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