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TW202421154A - 一種包含異喹啉酮類化合物的醫藥組成物及其製備方法 - Google Patents

一種包含異喹啉酮類化合物的醫藥組成物及其製備方法 Download PDF

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TW202421154A
TW202421154A TW112141380A TW112141380A TW202421154A TW 202421154 A TW202421154 A TW 202421154A TW 112141380 A TW112141380 A TW 112141380A TW 112141380 A TW112141380 A TW 112141380A TW 202421154 A TW202421154 A TW 202421154A
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imidazolin
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楊怡
王海鳳
周銀
王萍萍
周雪蘋
王婧雯
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大陸商江蘇恆瑞醫藥股份有限公司
大陸商上海恆瑞醫藥有限公司
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Abstract

本揭露涉及一種包含異喹啉酮類化合物的醫藥組成物及其製備方法。具體而言，本揭露提供了一種包含9,10-二甲氧基-2-[[2-(2-側氧-咪唑啉-1-基)-乙基]-(2,4,6-三甲基-苯基)-胺基]-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮或其可藥用鹽，和聚山梨醇酯80的醫藥組成物。本揭露中醫藥組成物在儲存數月之後展現了良好的物理化學穩定性。

Description

一種包含異喹啉酮類化合物的醫藥組成物及其製備方法
本揭露屬於藥物製劑領域，涉及包含異喹啉酮類化合物的醫藥組成物及其製備方法。
開發兼具PDE3和PDE4抑制活性的新分子將會具有β-腎上腺素受體激動劑的支氣管擴張效果和吸入糖皮質激素的抗炎功效，雙重靶向功能互補具有比單一靶點更優功效。例如，RPL554(9,10-二甲氧基-2-(2,4,6-三甲基苯基亞胺基)-3-(N-胺甲醯基-2-胺基乙基)-3,4,6,7-四氫-2H-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮(9,10-Dimethoxy-2-(2,4,6-trimethylphenylimino)-3-(N-carbamoyl-2-aminoethyl)-3,4,6,7-tetrahydro-2H-pyrimido[6,1-a]isoquinolin-4-one))是一種PDE3/PDE4雙靶點抑制劑，揭露於WO00/58308。近期II期臨床數據顯示，可以顯著改善慢阻肺患者的支氣管擴張和症狀，同時該藥物耐受性良好，未發生明顯 不良事件，例如心臟問題、噁心和腹瀉都是輕微的。該藥物的安全性及其“有限的全身暴露量”是令人鼓舞。
9,10-二甲氧基-2-[[2-(2-側氧-咪唑啉-1-基)-乙基]-(2,4,6-三甲基-苯基)-胺基]-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮為一類新型PDE3/4，具有更為優異的PDE3和PDE4抑制活性，
Figure 112141380-A0202-12-0002-1
對於新的PDE3/4抑制劑，使其適合於給藥，並且在儲存及隨後使用過程中能保持穩定性，發揮更好的效果，需要研製更適於給藥的藥物(製劑)組成物。
本揭露(The disclose)提供了一種醫藥組成物，包含活性成分9,10-二甲氧基-2-[[2-(2-側氧-咪唑啉-1-基)-乙基]-(2,4,6-三甲基-苯基)-胺基]-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮或其可藥用鹽，和聚山梨醇酯80。
本揭露所述醫藥組成物中活性成分濃度為0.01至40mg/mL，包括但不限於0.01mg/ml、0.02mg/ml、0.03mg/ml、0.04mg/ml、0.05mg/mL、0.1mg/mL、0.3mg/mL、0.5mg/mL、0.7mg/mL、0.9mg/mL、1.1mg/mL、1.3mg/mL、1.5mg/mL、1.7mg/mL、1.9mg/mL、2.1mg/mL、2.3mg/mL、2.5mg/mL、2.7mg/mL、2.9mg/mL、3.1mg/mL、3.3mg/mL、 3.5mg/mL、3.7mg/mL、3.9mg/mL、4.1mg/mL、4.3mg/mL、4.5mg/mL、4.7mg/mL、4.9mg/mL、5.1mg/mL、5.3mg/mL、5.5mg/mL、5.7mg/mL、5.9mg/mL、6.1mg/mL、6.3mg/mL、6.5mg/mL、6.7mg/mL、6.9mg/mL、7.1mg/mL、7.3mg/mL、7.5mg/mL、7.7mg/mL、7.9mg/mL、8.1mg/mL、8.3mg/mL、8.5mg/mL、8.7mg/mL、8.9mg/mL、9.1mg/mL、9.3mg/mL、9.5mg/mL、9.7mg/mL、9.9mg/mL、10.1mg/mL、10.3mg/mL、10.5mg/mL、10.7mg/mL、10.9mg/mL、11.1mg/mL、11.3mg/mL、11.5mg/mL、11.7mg/mL、11.9mg/mL、12.1mg/mL、12.3mg/mL、12.5mg/mL、12.7mg/mL、12.9mg/mL、13.1mg/mL、13.3mg/mL、13.5mg/mL、13.7mg/mL、13.9mg/mL、14.1mg/mL、14.3mg/mL、14.5mg/mL、14.7mg/mL、14.9mg/mL、15.1mg/mL、15.3mg/mL、15.5mg/mL、15.7mg/mL、15.9mg/mL、16.1mg/mL、16.3mg/mL、16.5mg/mL、16.7mg/mL、16.9mg/mL、17.1mg/mL、17.3mg/mL、17.5mg/mL、17.7mg/mL、17.9mg/mL、18.1mg/mL、18.3mg/mL、18.5mg/mL、18.7mg/mL、18.9mg/mL、19.1mg/mL、19.3mg/mL、19.5mg/mL、19.7mg/mL、19.9mg/mL、20.0mg/mL或任意兩數值之間值。
在一些實施方案中，該醫藥組成物中活性成分濃度為0.05至20mg/mL。
進一步地，本揭露所述醫藥組成物中還含有緩衝液，該緩衝液選自檸檬酸鹽緩衝液、磷酸鹽緩衝液或醋酸鹽緩衝液。在一些實施方案中，該緩衝液選自磷酸鹽緩衝液。在另一些實施方案中，該緩衝液選自磷 酸二氫鈉-磷酸氫二鈉緩衝液。在另一些實施方案中，該緩衝液選自醋酸鈉-醋酸緩衝液。
在可選的實施方案中，緩衝液的濃度為1mM至50mM，包括但不限於1mM、2mM、3mM、4mM、5mM、6mM、7mM、8mM、9mM、10mM、11mM、12mM、13mM、14mM、15mM、16mM、17mM、18mM、19mM、20mM、21mM、22mM、23mM、24mM、25mM、26mM、27mM、28mM、29mM、30mM、31mM、32mM、33mM、34mM、35mM、36mM、37mM、38mM、39mM、40mM、41mM、42mM、43mM、44mM、45mM、46mM、47mM、48mM、49mM、50mM或任意兩數值之間值。
在一些實施方案中，該緩衝液的濃度為5至30mM。
另一方面，一些實施方案提供的醫藥組成物中聚山梨醇酯80濃度為0.05~5.0mg/mL，包括但不限於0.05mg/mL、0.06mg/mL、0.07mg/mL、0.08mg/mL、0.09mg/mL、0.1mg/mL、0.2mg/mL、0.3mg/mL、0.4mg/mL、0.5mg/mL、0.6mg/mL、0.7mg/mL、0.8mg/mL、0.9mg/mL、1.0mg/mL、1.1mg/mL、1.2mg/mL、1.3mg/mL、1.4mg/mL、1.5mg/mL、1.6mg/mL、1.7mg/mL、1.8mg/mL、1.9mg/mL、2.0mg/mL、2.1mg/mL、2.2mg/mL、2.3mg/mL、2.4mg/mL、2.5mg/mL、2.6mg/mL、2.7mg/mL、2.8mg/mL、2.9mg/mL、3.0mg/mL、3.1mg/mL、3.2mg/mL、3.3mg/mL、3.4mg/mL、3.5mg/mL、3.6mg/mL、3.7mg/mL、3.8mg/mL、3.9mg/mL、4.0mg/mL、4.1mg/mL、4.2mg/mL、4.3mg/mL、4.4mg/mL、4.5mg/mL、4.6mg/mL、4.7mg/mL、4.8mg/mL、4.9mg/mL、5mg/ml或任意兩數據之間的值。
在一些實施方案中，醫藥組成物中聚山梨醇酯80濃度為0.08至0.5mg/mL。
進一步地，本揭露所述醫藥組成物的pH為3.0至8.0，包括但不限於3.0、4.0、5.0、6.0、6.1、6.2、6.3、6.4、6.5、6.6、6.7、6.8、6.9、7.0、7.1、7.2、7.3、7.4、7.5、7.6、7.7、7.8、7.9、8.0或任意兩數值之間值。
在一些實施方案中，該醫藥組成物的pH為6.0至7.0。
另一方面，在一些實施方案中，醫藥組成物中活性成分以顆粒存在，該活性成分顆粒的粒徑D90小於7μm，選自但不限於1.0μm、1.1μm、1.2μm、1.3μm、1.4μm、1.5μm、1.6μm、1.7μm、1.8μm、1.9μm、2.0μm、2.1μm、2.2μm、2.3μm、2.4μm、2.5μm、2.6μm、2.7μm、2.8μm、2.9μm、3.0μm、3.1μm、3.2μm、3.3μm、3.4μm、3.5μm、3.6μm、3.7μm、3.8μm、3.9μm、4.0μm、4.1μm、4.2μm、4.3μm、4.4μm、4.5μm、4.6μm、4.7μm、4.8μm、4.9μm、5.0μm或任意兩數值之間值。
在一些實施方案中，醫藥組成物中活性成分顆粒的粒徑D90為2.0~4.0μm。
在一些實施方案中，醫藥組成物中活性成分顆粒的粒徑D90為2.0~3.5μm。
在一些實施方案中，醫藥組成物中活性成分顆粒的粒徑D90為3.0μm或3.2μm。
在另一些實施方案中，醫藥組成物中活性成分顆粒的粒徑D50為1.0μm、1.1μm、1.2μm、1.3μm、1.4μm、1.5μm、1.6μm、1.7μm、 1.8μm、1.9μm、2.0μm、2.1μm、2.2μm、2.3μm、2.4μm、2.5μm、2.6μm、2.7μm、2.8μm、2.9μm、3.0μm、3.1μm、3.2μm、3.3μm、3.4μm、3.5μm、3.6μm、3.7μm、3.8μm、3.9μm、4.0μm或任意兩數值之間值。
在一些實施方案中，醫藥組成物中活性成分顆粒的粒徑D50為2.0~3.0μm。
在一些實施方案中，醫藥組成物中活性成分顆粒的粒徑D50為1.0~2.0μm。
在一些實施方案中，醫藥組成物中活性成分顆粒的粒徑D50為1.6μm或1.8μm。
另一方面，一些實施方案提供的醫藥組成物中活性成分顆粒的粒徑D10為0.1μm、0.2μm、0.3μm、0.4μm、0.5μm、0.6μm、0.7μm、0.8μm、0.9μm或任意兩數值之間值。
另一方面，以體積為基準表示平均粒徑。一些實施方案提供的醫藥組成物中活性成分顆粒的粒徑D[4,3]為1.0至4μm，包括但不限於1.0μm、1.1μm、1.2μm、1.3μm、1.4μm、1.5μm、1.6μm、1.7μm、1.8μm、1.9μm、2.0μm、2.1μm、2.2μm、2.3μm、2.4μm、2.5μm、2.6μm、2.7μm、2.8μm、2.9μm、3.0μm、3.1μm、3.2μm、3.3μm、3.4μm、3.5μm、3.6μm、3.7μm、3.8μm、3.9μm、4.0μm或任意兩數值之間值。
在一些實施方案中，醫藥組成物中活性成分顆粒的粒徑D[4,3]為1.6或1.7μm。
另一方面，本揭露該醫藥組成物中還含有山梨醇脂肪酸酯。
在一些實施方案中，醫藥組成物中山梨醇脂肪酸酯濃度為0.01至0.5mg/mL，包括但不限於0.01mg/mL、0.02mg/mL、0.04mg/mL、0.06mg/mL、0.08mg/mL、0.1mg/mL、0.2mg/mL、0.3mg/mL、0.4mg/mL、0.5mg/mL或任意兩數據之間的值。
另一方面，本揭露還提供一種醫藥組成物，其包含活性成分9,10-二甲氧基-2-[[2-(2-側氧-咪唑啉-1-基)-乙基]-(2,4,6-三甲基-苯基)-胺基]-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮或其可藥用鹽的顆粒，其中活性成分顆粒的粒徑D90小於7μm。
在一些實施方案中，醫藥組成物中活性成分顆粒的粒徑D90為2.0~4.0μm，例如3.0μm或3.2μm。
在一些實施方案中，醫藥組成物中活性成分顆粒的粒徑D50為1.6μm或1.8μm。
在一些實施方案中，醫藥組成物中活性成分顆粒的粒徑D[4,3]為1.6或1.7μm。
進一步地，前述醫藥組成物還含有張力調節劑。在一些實施方案中，醫藥組成物中張力調節劑為氯化鈉。
在一些實施方案中，該醫藥組成物中張力調節劑的濃度為2至8mg/mL，包括但不限於2.0mg/mL、2.2mg/mL、2.4mg/mL、2.6mg/mL、2.8mg/mL、3.0mg/mL、3.2mg/mL、3.4mg/mL、3.6mg/mL、3.8mg/mL、4.0mg/mL、4.2mg/mL、4.4mg/mL、4.6mg/mL、4.8mg/mL、5.0mg/mL、5.2mg/mL、5.4mg/mL、5.6mg/mL、5.8mg/mL、6.0mg/mL、6.2mg/mL、 6.4mg/mL、6.6mg/mL、6.8mg/mL、7.0mg/mL、7.2mg/mL、7.4mg/mL、7.6mg/mL、7.8mg/mL、8.0mg/mL或任意兩數據之間的值。
在一些實施方案中，醫藥組成物含有0.05至40mg/mL的活性成分9,10-二甲氧基-2-[[2-(2-側氧-咪唑啉-1-基)-乙基]-(2,4,6-三甲基-苯基)-胺基]-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮或其可藥用鹽，和0.05至5.0mg/mL的聚山梨醇酯80。
在一些實施方案中，醫藥組成物含有0.05至40mg/mL的活性成分9,10-二甲氧基-2-[[2-(2-側氧-咪唑啉-1-基)-乙基]-(2,4,6-三甲基-苯基)-胺基]-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮或其可藥用鹽，和0.05至5.0mg/mL的聚山梨醇酯80，其中活性成分以顆粒存在。
在一些實施方案中，醫藥組成物含有：
a)0.05至40mg/mL的活性成分9,10-二甲氧基-2-[[2-(2-側氧-咪唑啉-1-基)-乙基]-(2,4,6-三甲基-苯基)-胺基]-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮或其可藥用鹽，
b)0.05至5.0mg/mL的聚山梨醇酯80，和
c)1至50mM的緩衝液。
在一些實施方案中，醫藥組成物含有：
a)0.05至40mg/mL的活性成分9,10-二甲氧基-2-[[2-(2-側氧-咪唑啉-1-基)-乙基]-(2,4,6-三甲基-苯基)-胺基]-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮或其可藥用鹽，
b)0.05至5.0mg/mL的聚山梨醇酯80，和
c)1至50mM的緩衝液，其中活性成分以顆粒存在。
在一些實施方案中，醫藥組成物含有：
a)0.05至40mg/mL的活性成分9,10-二甲氧基-2-[[2-(2-側氧-咪唑啉-1-基)-乙基]-(2,4,6-三甲基-苯基)-胺基]-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮或其可藥用鹽，
b)0.05至5.0mg/mL的聚山梨醇酯80，和
c)1至50mM的緩衝液，其中活性成分以顆粒存在，顆粒的粒徑D90小於7μm。
在一些實施方案中，醫藥組成物含有：
a)0.05至40mg/mL的活性成分9,10-二甲氧基-2-[[2-(2-側氧-咪唑啉-1-基)-乙基]-(2,4,6-三甲基-苯基)-胺基]-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮或其可藥用鹽，
b)0.05至5.0mg/mL的聚山梨醇酯80，
c)1至50mM的緩衝液，和
d)0.01至0.5mg/mL的山梨醇脂肪酸酯，其中活性成分以顆粒存在，顆粒的粒徑D90小於7μm。
本揭露中該活性成分的可藥用鹽包括但不限於富馬酸鹽、硫酸鹽和鹽酸鹽。在一些實施方案中，該可藥用鹽為富馬酸鹽。
在一些實施方案中，本揭露所述醫藥組成物適合於藉由霧化器施用。例如，前述醫藥組成物經特殊裝置傳遞到呼吸道發揮局部或全身作用。
本揭露還提供了製備前述醫藥組成物的方法，包括：將9,10-二甲氧基-2-[[2-(2-側氧-咪唑啉-1-基)-乙基]-(2,4,6-三甲基-苯基)-胺基]- 6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮或其可藥用鹽經研磨、濕磨、均化、沉澱或剪切的步驟。
在一些實施方案中，出於工藝方面及經濟方面的考慮，一般先將活性成分和全部或部分的聚山梨醇酯80共研磨製備成濃的活性成分的混懸液，然後再經過稀釋，得到適合的稀的混懸液。剩餘部分的表面穩定劑可以在稀釋的過程中與前述組成物混合，從而維持稀釋後液體的穩定性。另一方面，本揭露實施例中為了獲得滿足條件的D90顆粒，先藉由微粉化獲得適合粒徑的顆粒，在與前述聚山梨醇酯80混合後研磨製備成混懸液。
在可選實施方案中，前述製備方法中還包括與緩衝液或/和張力調節劑混合的步驟。
另一方面，本揭露醫藥組成物可進一步經冷凍乾燥以獲得固體組成物，諸如凍乾粉針。在一些實施方案中，該醫藥組成物儲存於西林瓶中。
在一些實施方案中，該冷凍乾燥依次包括預凍、一次乾燥和二次乾燥的步驟。
本揭露還提供了由前述醫藥組成物冷凍乾燥得到凍乾組成物。進一步地，該凍乾組成物經液體介質重建或複溶後得到醫藥組成物，其重建或複溶使用的液體介質選自注射用水。
本揭露還提供由以下成分組成的醫藥組成物、由該醫藥組成物製備得到凍乾組成物以及該凍乾組成物進一步經液體介質重建或複溶後得到複溶溶液，該醫藥組成物含9,10-二甲氧基-2-[[2-(2-側氧-咪唑啉-1- 基)-乙基]-(2,4,6-三甲基-苯基)-胺基]-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮或其可藥用鹽。
另一方面，本揭露還提供前述的醫藥組成物、凍乾組成物或複溶溶液在製備用於預防和/或治療氣喘、阻塞性肺病、敗血病、腎炎、糖尿病、變應性鼻炎、變應性結膜炎、潰瘍性腸炎或風濕病的藥物中的用途，較佳阻塞性肺病。
本揭露還提供用於預防和/或治療氣喘、阻塞性肺病、敗血病、腎炎、糖尿病、變應性鼻炎、變應性結膜炎、潰瘍性腸炎或風濕病的藥物中的醫藥組成物，較佳阻塞性肺病。
術語
“緩衝液”指藉由其酸-鹼共軛組分的作用而耐受pH變化的緩衝液。將pH控制在適當範圍中的緩衝液的例子包括但不限於檸檬酸鹽和磷酸鹽。
“磷酸鹽緩衝液”或“磷酸鹽緩衝液”是包括磷酸離子的緩衝液。磷酸鹽緩衝液的實例包括磷酸氫二鈉-磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉-磷酸二氫鉀等，較佳的磷酸鹽緩衝液是磷酸氫二鈉-磷酸二氫鈉。
“檸檬酸鹽緩衝液”是包括醋酸根離子的緩衝液。檸檬酸鹽緩衝液的實例包括檸檬酸-檸檬酸鈉等。較佳的檸檬酸鹽緩衝液為檸檬酸-檸檬酸鈉緩衝液。
“醋酸鹽緩衝液”是包括醋酸根離子的緩衝液。醋酸鹽緩衝液的實例包括醋酸-醋酸鈉等。較佳的醋酸鹽緩衝液為醋酸-醋酸鈉緩衝液。
“醫藥組成物”表示含有一種或多種本文所述化合物或其生理學上/可藥用的鹽或前體藥物與其他化學組分的混合物，該其他組分例如生理學/可藥用的載體和賦形劑。醫藥組成物的目的是保持活性成分的穩定性，促進對生物體的給藥，利於活性成分的吸收進而發揮生物活性。本文中，“醫藥組成物”和“製劑”並不互相排斥。
“凍乾製劑”表示液體或溶液形式的醫藥組成物或溶液製劑經過真空冷凍乾燥步驟之後獲得的製劑或醫藥組成物。
本揭露所述“D10”是指一個樣品的累計粒度分佈百分數達到10%時所對應的粒徑。“D50”是指一個樣品的累計粒度分佈百分數達到50%時所對應的粒徑。“D90”是指一個樣品的累計粒度分佈百分數達到90%時所對應的粒徑。
本揭露所述“D[4,3]”是以體積為基準表示平均粒徑的。全稱為“質量距體積平均粒徑”簡稱為體積平均徑。它的計算方法是將每一個粒徑區間兩端粒徑值進行平均值，再與這個區間對應的粒度分佈百分數相乘，再將乘積累加，即D[4,3]=(f1‧D1+f2‧D2+f3‧D3+……)。
本揭露所有物質的含量百分比(%)均指重量體積比，本揭露所述的“重量體積比”是指每100mL液體體系中含有該成分的重量(單位g)，即g/100mL。
本揭露中數值為儀器測量值，存在一定程度的誤差，一般而言，正負10%均屬合理誤差範圍內。當然需要考慮該數值所用之處的上下文，例如，活性成分的粒徑，該數值為測量後誤差變化不超過正負10%， 可以為正負9%、正負8%、正負7%、正負6%、正負5%、正負4%、正負3%、正負2%或正負1%，較佳正負5%。
本揭露穩定性的典型可接受的標準如下：藉由HPLC測得，貯藏期間含量變化通常不超過約10%、較佳不超過約5%的活性成分發生降解。HPLC條件：用十八烷基矽烷鍵合矽膠為填充劑，磷酸鹽、三乙胺磷酸緩衝液/乙腈為流動相，梯度沖提。
圖1為對BALF內免疫細胞數量的抑制作用圖(#p<0.01 vs正常對照組，**p<0.01，*p<0.05 vs模型對照組)。
圖2為對BALF內TNFα的抑制作用圖(**p<0.01，*p<0.05 vs模型對照組)。
以下為本揭露的具體實施方式，實施例是為進一步描述本揭露而不是限制本揭露，凡與本揭露等效的技術方案均屬於本揭露的保護範圍。
實施例1
9,10-二甲氧基-2-[[2-(2-側氧-咪唑啉-1-基)-乙基]-(2,4,6-三甲基-苯基)-胺基]-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮的製備(化合物1)(參見WO2022228544中方法製備)
Figure 112141380-A0202-12-0014-2
中間體1a：1-(2-氯乙基)-咪唑啉-2-酮的製備
在0℃條件下，向1-(2-羥乙基)咪唑啉酮(3.5g，26.9mmol)中緩慢加入氯化亞碸(5mL)，升溫至45℃，攪拌至反應完畢，加入飽和氯化鈉溶液淬滅反應，用10% NaOH溶液調pH=7，二氯甲烷萃取，飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濾液減壓濃縮得到中間體1a(3.5g，收率88.4%)，MS(ESI)m/z 149.1[M+H]+。
中間體1b：1-(3,4-二甲氧基苯乙基)脲的製備
室溫下，將2-(3,4-二甲氧基苯基)乙胺鹽酸鹽(4.3g，19.8mmol)溶於水(25mL)中，升溫至50℃，分批加入氰酸鉀(1.8g，21.8mmol)，繼續攪拌至反應完畢，降溫至0℃，過濾，濾餅用冰水洗滌，乾燥得到中間體1b(4.1g，收率93.8%)，MS(ESI)m/z 225.1[M+H]+。
中間體1c：1-[2-(3,4-二甲氧基-苯基)-乙基]-嘧啶-2,4,6-三酮的製備
冰浴條件下，向無水乙醇(50mL)中分批加入乙醇鈉(3.8g，55.8mmol)，加畢後升溫至回流，滴加丙二酸二乙酯(5.9g，36.6mmol)，加畢後繼續攪拌0.25h~0.5h，滴加中間體1b(4.1g，18.3mmol)的乙醇溶液(30mL)，攪拌至反應完畢，降溫至0℃，滴加5% HCl溶液至pH=6，加入300mL水，過濾，濾餅用冰水洗滌，乾燥得到中間體1c(3.9g，收率77.1%)，MS(ESI)m/z 293.1[M+H]+。
中間體1d：2-氯-9,10-二甲氧基-6,7-二氫嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮的製備
常溫下，向三氯氧磷(120mL)中加入中間體1c(3.9g，13.4mmol)，升溫至110℃，攪拌至反應完畢，降溫濃縮，將固體倒入到冰水中，滴加飽和NaOH溶液至pH=10，過濾，濾餅用冰水洗滌，乾燥得到中間體1d(2.4g，收率62.4%)，MS(ESI)m/z 293.1[M+H]+。
中間體1e：9,10-二甲氧基-2-(2,4,6-三甲基-苯基亞胺基)-2,3,6,7-四氫嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮的製備
常溫下，將中間體1d(2.4g，8.2mmol)懸浮於異丙醇(30mL)中，加入2,4,6-三甲基苯胺(4.5g，24.6mmol)，，體系升溫至90℃，繼續攪拌至反應完畢，降溫，過濾，濾餅用冰水洗滌，乾燥得到中間體1e(3.0g，收率92.1%)，MS(ESI)m/z 392.2[M+H]+。
化合物1：9,10-二甲氧基-2-[[2-(2-側氧-咪唑啉-1-基)-乙基]-(2,4,6-三甲基-苯基)-胺基]-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮的製備
常溫下，將中間體1e(0.72g，1.8mmol)溶於四氫呋喃(20mL)中，氮氣氛圍下加入第三丁醇鉀(0.42g，3.6mmol)，加畢後升溫至65℃， 繼續攪拌48h，降到25℃並加入中間體1a(0.82g，5.5mmol)，加畢後升溫至80℃，繼續攪拌至反應完畢，加入飽和氯化鈉溶液淬滅反應，二氯甲烷萃取，飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濾液減壓濃縮，再經矽膠柱層析(正庚烷/乙酸乙酯)得到目標化合物1(0.21g，收率46.5%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 6.99(s,2H),6.69(s,1H),6.64(s,1H),5.39(s,1H),4.61(s,1H),4.22-4.15(m,2H),4.08-3.99(m,2H),3.93(s,3H),3.77-3.69(m,5H),3.55-3.46(m,2H),3.38-3.42(t,J=6.8Hz,2H),2.88-2.92(t,J=6.4Hz,2H),2.34(s,3H),2.18(s,6H)。
MS(ESI)m/z 504.4[M+H]+。
測試例1體外PDE4B酶活性檢測實驗：基於IMAP FP的分析方法檢測
1、實驗材料
Figure 112141380-A0202-12-0016-3
2、實驗步驟
將化合物用DMSO進行5倍的梯度稀釋得到其不同的濃度(10000nM，2000nM，400nM，80nM，16nM，3.2nM，0.64nM，0.128nM，0.0256nM，0.005nM)。取200μL不同濃度的化合物加到384孔板中(n=2)，並同時加入2份200μL DMSO到384孔板中(n=2)作為空白對照；接著向 384孔板中加入10μL 0.025μg/mL PDE4B1酶溶液(用1mM的5*IMAP Reaction buffer和1mM的DTT配製)，及向其中一份空白對照中加入10μL不含PDE4B1酶的空白buffer，室溫震盪孵育15分鐘，接著向其中加入10μL 0.1μM FAM-cAMP溶液(用1mM的5*IMAP Reaction buffer和1mM的DTT配製)，室溫震盪孵育30分鐘後加入60μL檢測溶液(用0.5625mM的5*IMAP Progressive Binding buffer A，0.1875mM的5* IMAP Progressive Binding buffer B和0.75mM的beads配製)，室溫震盪孵育60分鐘後搜集數據。抑制率計算公式是：抑制率=M/(M-Mcontrol)*100；根據濃度和抑制率擬合曲線計算出IC50值。本實驗用RPL554作為陽性對照。
本揭露的實施例在體外對PDE4B1酶活性抑制藉由以上的試驗進行測定，測得的IC50=50nM。
測試例2體外PDE3A酶活性檢測實驗：基於IMAP FP的分析方法檢測
1、實驗材料
Figure 112141380-A0202-12-0017-4
2、實驗步驟
將化合物用DMSO進行5倍的梯度稀釋得到其不同的濃度(10000nM，2000nM，400nM，80nM，16nM，3.2nM，0.64nM，0.128nM，0.0256nM，0.005nM)。取200μL不同濃度的化合物加到384孔板中(n=2)，並同時加入2份200μL DMSO到384孔板中(n=2)作為空白對照；接著向384孔板中加入10μL 0.025μg/mL PDE4B1酶溶液(用1mM的5*IMAP Reaction buffer和1mM的DTT配製)，及向其中一份空白對照中加入10μL不含PDE3A酶的空白buffer，室溫震盪孵育15分鐘，接著向其中加入10μL 0.1μM FAM-cAMP溶液(用1mM的5*IMAP Reaction buffer和1mM的DTT配製)，室溫震盪孵育30分鐘後加入60μL檢測溶液(用0.5625mM的5*IMAP Progressive Binding buffer A，0.1875mM的5* IMAP Progressive Binding buffer B和0.75mM的beads配製)，室溫震盪孵育60分鐘後搜集數據。抑制率計算公式是：抑制率=M/(M-Mcontrol)*100；根據濃度和抑制率擬合曲線計算出IC50值。本實驗用RPL554作為陽性對照。
本揭露的實施例在體外對PDE3A酶活性抑制藉由以上的試驗進行測定，測得的IC50=0.13nM。
實施例2
將9,10-二甲氧基-2-[[2-(2-側氧-咪唑啉-1-基)-乙基]-(2,4,6-三甲基-苯基)-胺基]-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮(化合物A)與表1中輔料，按以下步驟製備不同製劑處方。
步驟1：配製緩衝液：分別稱取處方量聚山梨醇酯20、司盤20、聚山梨醇酯80、磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉和氯化鈉，用適量水攪拌溶解。
步驟2：加入處方量化合物A，用步驟1所得緩衝液定容至總配製體積的1/20，攪拌均勻；高速剪切機T50剪切(剪切轉速約5000rpm)，剪切2-6min，滅菌，製得濃混懸液。
步驟3：用步驟1所得緩衝液加入到步驟2的濃混懸液中，混合、定容，高速剪切機T50剪切10-30min。
灌裝，分裝於聚酯/鋁/聚乙烯藥用複合袋中，密封保存。
Figure 112141380-A0202-12-0019-5
將前述處方1-5放置於不同條件下分別考察其穩定性，數據見表2
Figure 112141380-A0202-12-0020-6
Figure 112141380-A0202-12-0021-8
結論：中國藥典四部通則吸入製劑部分規定，吸入劑中藥物粒度大小通常應控制在10μm以下，大部分應在5μm。處方1和處方2在長期放置條件下或加速放置條件下，組成物中活性成分粒徑增加明顯，如D90值大於5μm，甚至大於10μm。相比於聚山梨醇酯20而言，含聚山梨 醇酯80處方在加速條件或25℃長期放置均能保持粒徑穩定，展現更好的組成物放置穩定性。
利用呼吸模擬器(型號：Copley BRS2100)和霧化泵(型號：PARI TurboBOY)模擬成人呼吸(模擬參數：潮氣量500ml；呼吸頻率15循環/分鐘；呼吸波形正弦型；呼吸比1：1)測得處方5 FPF(微細粒子分數)=52.64%。
實施例3
將9,10-二甲氧基-2-[[2-(2-側氧-咪唑啉-1-基)-乙基]-(2,4,6-三甲基-苯基)-胺基]-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮(化合物A)與表3中輔料，按實施例2步驟製備不同製劑處方。
Figure 112141380-A0202-12-0022-9
將前述處方6-9放置於不同條件下分別考察其穩定性，數據見表4
Figure 112141380-A0202-12-0023-12
Figure 112141380-A0202-12-0024-13
實施例4
步驟1：配製緩衝液：稱取處方量聚山梨醇酯80、磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉和氯化鈉，用適量水攪拌溶解。
步驟2：加入處方量化合物A，用步驟1所得緩衝液定容至總配製體積的1/20，攪拌均勻；高速剪切機T50剪切(剪切轉速約5000rpm)，剪切2-6min，滅菌，製得濃混懸液。
步驟3：用步驟1所得緩衝液加入到步驟2的濃混懸液中，混合、定容，高速剪切機T50剪切10-30min。
Figure 112141380-A0202-12-0025-15
將前述處方放置於40℃±2℃/25%RH±5%RH條件下考察其穩定性，數據見表6。
Figure 112141380-A0202-12-0025-16
實施例5：LPS誘導的小鼠急性肺部炎症模型中的藥效研究
本試驗採用LPS誘導的BALB/c小鼠急性肺部炎症模型，藉由對支氣管肺泡灌洗液(BALF)中免疫細胞計數和TNFα細胞因子的水平來評價化合物對肺部炎症的抑制作用。小鼠分成6組，每組8隻，包括：正常對照組、模型對照組、RPL554組(1.0mg/kg)、化合物A的低、中、高劑量組(0.3、1.0、3.0mg/kg)。小鼠經氣管內霧化給藥1h後接受LPS霧化刺激造模，造模6h後採集動物的BALF，對BALF內總細胞、中性粒細胞、以及嗜酸性粒細胞計數，並檢測BALF內促炎性細胞因子TNFα的水平。
BALF內細胞計數結果如圖1所示。模型對照組動物BALF中總細胞、中性粒細胞以及嗜酸性粒細胞數量較正常對照組顯著升高。RPL554陽性對照組1.0mg/kg給藥後，BALF中的總細胞數、中性粒細胞和嗜酸性粒細胞數量較模型組均顯著降低。化合物A 0.3、1.0和3.0mg/kg組較模型組也均可見顯著的中性粒細胞和嗜酸性粒細胞數量降低，化合物A 0.3mg/kg藥效與RPL554 1mg/kg相當；1.0和3.0mg/kg組均可見顯著的總細胞數降低，0.3mg/kg組可見降低趨勢。
BALF內TNFα水平檢測結果如圖2所示。模型對照組BALF中TNFα的水平較正常對照組顯著升高。RPL554陽性對照組1.0mg/kg給藥後，BALF中TNFα水平較模型組有下降趨勢。化合物A各劑量組均可降低TNFα的水平，其中0.3和1.0mg/kg組較模型組降低具有顯著性意義。
實施例6
將9,10-二甲氧基-2-[[2-(2-側氧-咪唑啉-1-基)-乙基]-(2,4,6-三甲基-苯基)-胺基]-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮(化合物A)、羧甲基纖維素鈉、聚山梨醇酯20、磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉和氯化鈉，依表7中用量稱取，並按以下步驟製備製劑組成物。
Figure 112141380-A0202-12-0027-17
步驟1：配製緩衝液：稱取處方量聚山梨醇酯20、磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉和氯化鈉，用適量水攪拌溶解。
步驟2：加入處方量化合物A，用步驟1所得緩衝液定容至總配製體積的1/20，攪拌均勻；高速剪切機T50剪切(剪切轉速約5000rpm)，剪切2-6min，滅菌，製得濃混懸液。
步驟3：用步驟1所得緩衝液加入到步驟2的濃混懸液中，混合、定容，高速剪切機T50剪切10-30min。
將前述處方12-14放置於不同條件下分別考察其穩定性，數據見表10
Figure 112141380-A0202-12-0028-18
Figure 112141380-A0202-12-0029-19
利用呼吸模擬器(型號：Copley BRS2100)和霧化泵(型號：PARI TurboBOY)模擬成人呼吸(模擬參數：潮氣量500ml；呼吸頻率15循環/分鐘；呼吸波形正弦型；呼吸比1：1)測得處方12的FPF為44.1%。

Claims (19)

  1. 一種醫藥組成物，包含活性成分9,10-二甲氧基-2-[[2-(2-側氧-咪唑啉-1-基)-乙基]-(2,4,6-三甲基-苯基)-胺基]-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮或其可藥用鹽，和聚山梨醇酯80。
  2. 如請求項1所述的醫藥組成物，其中活性成分濃度為0.01至40mg/mL，較佳0.05至20mg/mL。
  3. 如請求項1或2所述的醫藥組成物，其中還含有緩衝液，該緩衝液較佳檸檬酸鹽緩衝液或磷酸鹽緩衝液或醋酸鹽緩衝液，更佳磷酸鹽緩衝液，最佳磷酸二氫鈉-磷酸氫二鈉緩衝液。
  4. 如請求項1至3中任一項所述的醫藥組成物，其中聚山梨醇酯80濃度為0.05至5.0mg/mL，較佳0.08至0.5mg/mL。
  5. 如請求項1至4中任一項所述的醫藥組成物，其中緩衝液的濃度為1至50mM，較佳5至30mM。
  6. 如請求項1至5中任一項所述的醫藥組成物，其中該組成物的pH為3.0至8.0。
  7. 如請求項1至6中任一項所述的醫藥組成物，其中還含有山梨醇脂肪酸酯。
  8. 如請求項1至7中任一項所述的醫藥組成物，其中該活性成分以顆粒存在，顆粒的粒徑D90小於7μm，較佳1.0~5.0μm，例如3.0μm或3.2μm。
  9. 一種醫藥組成物，其包含：
    a)0.05至40mg/mL的活性成分9,10-二甲氧基-2-[[2-(2-側氧-咪唑啉-1-基)-乙基]-(2,4,6-三甲基-苯基)-胺基]-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮或其可藥用鹽，
    b)0.05至2.0mg/mL的聚山梨醇酯80，和
    c)1至50mM的緩衝液。
  10. 一種醫藥組成物，包含活性成分9,10-二甲氧基-2-[[2-(2-側氧-咪唑啉-1-基)-乙基]-(2,4,6-三甲基-苯基)-胺基]-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮或其可藥用鹽的顆粒，其中活性成分顆粒的粒徑D90小於7μm，較佳1.0~5.0μm，例如3.0μm或3.2μm
  11. 如請求項1至10中任一項所述的醫藥組成物，其中還包含張力調節劑，該張力調節劑較佳氯化鈉。
  12. 如請求項1至11中任一項所述醫藥組成物，其適合於藉由霧化器施用。
  13. 一種製備如請求項1至12中任一項所述的醫藥組成物的方法，包括：將活性成分9,10-二甲氧基-2-[[2-(2-側氧-咪唑啉-1-基)-乙基]-(2,4,6-三甲基-苯基)-胺基]-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮或其可藥用鹽經研磨、濕磨、均化、沉澱或剪切的步驟。
  14. 一種製備含有9,10-二甲氧基-2-[[2-(2-側氧-咪唑啉-1-基)-乙基]-(2,4,6-三甲基-苯基)-胺基]-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮或其可藥用鹽的凍乾製劑的方法，其中包括將如請求項1至12中任一項所述的醫藥組成物經冷凍乾燥的步驟。
  15. 一種由如請求項14所述的方法製備所得含有9,10-二甲氧基-2-[[2-(2-側氧-咪唑啉-1-基)-乙基]-(2,4,6-三甲基-苯基)-胺基]-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮或其可藥用鹽的凍乾製劑。
  16. 一種製備含有9,10-二甲氧基-2-[[2-(2-側氧-咪唑啉-1-基)-乙基]-(2,4,6-三甲基-苯基)-胺基]-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮或其可藥用鹽的複溶溶液的方法，其中包括將如請求項15所述的凍乾製劑經複溶的步驟，複溶所用的液體介質較佳注射用水。
  17. 一種由如請求項16所述的方法製備所得含有9,10-二甲氧基-2-[[2-(2-側氧-咪唑啉-1-基)-乙基]-(2,4,6-三甲基-苯基)-胺基]-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮或其可藥用鹽的複溶溶液。
  18. 一種霧化器，其包含如請求項1至12中任一項所述的醫藥組成物、如請求項15所述的凍乾製劑或、如請求項17所述的複溶溶液。
  19. 一種如請求項1至12中任一項所述的醫藥組成物、如請求項15所述的凍乾製劑或、如請求項17所述的複溶溶液在製備用於預防和/或治療氣喘、阻塞性肺病、敗血病、腎炎、糖尿病、變應性鼻炎、變應性結膜炎、潰瘍性腸炎或風濕病的藥物中的用途，較佳阻塞性肺病。
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