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TW202416963A - Ｅｇｆｒ抑制劑及其用途 - Google Patents

Ｅｇｆｒ抑制劑及其用途 Download PDF

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TW202416963A
TW202416963A TW112129923A TW112129923A TW202416963A TW 202416963 A TW202416963 A TW 202416963A TW 112129923 A TW112129923 A TW 112129923A TW 112129923 A TW112129923 A TW 112129923A TW 202416963 A TW202416963 A TW 202416963A
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alkyl
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acceptable salt
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TW112129923A
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慶北 曾
漢忠 徐
楊振帆
小林 張
Original Assignee
大陸商迪哲（江蘇）醫藥股份有限公司
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Abstract

本文公開了可用作EGFR抑制劑的化合物或其藥學上可接受的鹽。還公開了包含此類化合物的藥物組合物以及使用此類化合物或組合物治療EGFR相關病症(例如，癌症)的方法。

Description

ＥＧＦＲ抑制劑及其用途
本公開總體上涉及抑制表皮生長因數受體(EGFR)的新型化合物和其藥學上可接受的鹽。本公開還涉及包含所述化合物作為活性成分的藥物組合物以及所述化合物在治療EGFR相關病症(包括癌症)中的用途。
表皮生長因數受體(EGFR)是一種跨膜蛋白，其是胞外蛋白配體的表皮生長因數家族(EGF家族)成員的受體。受體酪氨酸激酶EGFR家族調節細胞增殖、存活、黏附、遷移和分化。EGFR活性的抑制已證明在廣泛的病理條件下具有潛在的治療適用性。某些癌症的特徵在於EGFR突變，其導致細胞增殖增加。 目前可用的EGFR抑制劑包括例如作為第1代EGFR抑制劑的吉非替尼(gefitinib)和埃羅替尼(erlotinib)以及作為第2代共價EGFR抑制劑的阿法替尼(afatinib)。最近，已報告如WZ4002等第3代保留野生型EGFR抑制劑和第4代EGFR抑制劑的開發。 仍然需要抑制EGFR的新型化合物，其可以用作藥理學工具並且作為用於治療如癌症等EGFR相關病症的藥物具有相當大的關注。
本文公開了能夠抑制EGFR的新型化合物。因此，本公開的化合物可用於治療如癌症等EGFR相關疾病。 一方面，本公開提供了一種式(I)的化合物： (I) 或其藥學上可接受的鹽，其中： 環A選自由以下組成的組：環烷基、雜環基、芳基和雜芳基； 環B選自由以下組成的組：環烷基、雜環基、芳基和雜芳基； L 1選自由以下組成的組：鍵、烷基、烯基、炔基、雜烷基、雜烯基和雜炔基，其中所述烷基、所述烯基、所述炔基、所述雜烷基、所述雜烯基和所述雜炔基任選地被一個或多個獨立地選自以下的基團取代：羥基、鹵素、氰基和氨基； L 2選自由以下組成的組：鍵、N(R A)、烷基、烯基、炔基、雜烷基、雜烯基、雜炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中所述烷基、所述烯基、所述炔基、所述雜烷基、所述雜烯基、所述雜炔基、所述環烷基、所述雜環基、所述芳基和所述雜芳基任選地被一個或多個R B取代； 其中R A選自由以下組成的組：氫、烷基、烯基、炔基、雜烷基、雜烯基、雜炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中所述烷基、所述烯基、所述炔基、所述雜烷基、所述雜烯基、所述雜炔基、所述環烷基、所述雜環基、所述芳基和所述雜芳基任選地被一個或多個獨立地選自以下的基團取代：羥基、鹵素、氰基、氨基、烷基和鹵代烷基； 其中每個R B獨立地選自由以下組成的組：羥基、鹵素、氰基、氨基、烷基、烯基、炔基、雜烷基、雜烯基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基； L 3選自由以下組成的組：鍵、烷基、烯基、炔基、雜烷基、雜烯基和雜炔基，其中所述烷基、所述烯基、所述炔基、所述雜烷基、所述雜烯基和所述雜炔基任選地被一個或多個獨立地選自以下的基團取代：羥基、鹵素、氰基和氨基； L 4選自O、S或N(R C)； 其中R C選自由以下組成的組：氫、烷基、烯基、炔基、鹵代烷基、雜烷基、雜烯基、雜炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基； 每個R 1獨立地選自由以下組成的組：羥基、鹵素、氰基、氨基、-N(R D) 2、烷基、烯基、炔基、雜烷基、雜烯基、雜炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中所述烷基、所述烯基、所述炔基、所述雜烷基、所述雜烯基、所述雜炔基、所述環烷基、所述雜環基、所述芳基和所述雜芳基任選地被一個或多個R E取代； 其中每個R D獨立地選自由以下組成的組：氫、烷基、烯基、炔基、雜烷基、雜烯基、雜炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中所述烷基、所述烯基、所述炔基、所述雜烷基、所述雜烯基、所述雜炔基、所述環烷基、所述雜環基、所述芳基和所述雜芳基任選地被一個或多個獨立地選自以下的基團取代：羥基、鹵素、氰基、  -N(R F) 2或-OR G； 其中每個R E獨立地選自由以下組成的組：氫、羥基、鹵素、氰基、氨基、-N(R F) 2、-烷基-N(R F) 2、-C(O)OR G、烷基、烯基、炔基、雜烷基、雜烯基、雜炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中所述烷基、所述烯基、所述炔基、所述雜烷基、所述雜烯基、所述雜炔基、所述環烷基、所述雜環基、所述芳基和所述雜芳基任選地被一個或多個獨立地選自以下的基團取代：羥基、鹵素、氰基、氨基和烷基； 其中R F和R G中的每一個獨立地選自由以下組成的組：烷基、烯基、炔基、雜烷基、雜烯基、雜炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基； 每個R 2獨立地選自由以下組成的組：氫、羥基、鹵素、氰基、氨基、烷基、烯基、炔基、雜烷基、雜烯基、雜炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中所述烷基、所述烯基、所述炔基、所述雜烷基、所述雜烯基、所述雜炔基、所述環烷基、所述雜環基、所述芳基和所述雜芳基任選地被一個或多個獨立地選自以下的基團取代：羥基、鹵素、氰基、氨基、烷基和鹵代烷基； R 3選自由以下組成的組：氫、烷基、烯基、炔基、雜烷基、雜烯基、雜炔基、環烷基和雜環基，其中所述烷基、所述烯基、所述炔基、所述雜烷基、所述雜烯基、所述雜炔基、所述環烷基和所述雜環基任選地被一個或多個獨立地選自以下的基團取代：羥基、鹵素、氰基、氨基、烷基和鹵代烷基； m是0至5的整數；並且 n是0至4的整數。 另一方面，本公開提供了一種化合物或其藥學上可接受的鹽，其中所述化合物選自由以下組成的組： 和 。 另一方面，本公開提供了一種式(II)的化合物： (II) 或其藥學上可接受的鹽，其中： 環A 1是7-12元環烷基、7-12元雜環基、7-12元芳基或7-12元雜芳基； 環B選自由以下組成的組：環烷基、雜環基、芳基和雜芳基； L 1選自由以下組成的組：鍵、烷基、烯基、炔基、雜烷基、雜烯基和雜炔基，其中所述烷基、所述烯基、所述炔基、所述雜烷基、所述雜烯基和所述雜炔基任選地被一個或多個獨立地選自以下的基團取代：羥基、鹵素、氰基和氨基； L 2選自由以下組成的組：鍵、N(R A)、烷基、烯基、炔基、雜烷基、雜烯基、雜炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中所述烷基、所述烯基、所述炔基、所述雜烷基、所述雜烯基、所述雜炔基、所述環烷基、所述雜環基、所述芳基和所述雜芳基任選地被一個或多個R B取代； 其中R A選自由以下組成的組：氫、烷基、烯基、炔基、雜烷基、雜烯基、雜炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中所述烷基、所述烯基、所述炔基、所述雜烷基、所述雜烯基、所述雜炔基、所述環烷基、所述雜環基、所述芳基和所述雜芳基任選地被一個或多個獨立地選自以下的基團取代：羥基、鹵素、氰基、氨基、烷基和鹵代烷基； 其中每個R B獨立地選自由以下組成的組：羥基、鹵素、氰基、氨基、烷基、烯基、炔基、雜烷基、雜烯基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基； L 3選自由以下組成的組：鍵、烷基、烯基、炔基、雜烷基、雜烯基和雜炔基，其中所述烷基、所述烯基、所述炔基、所述雜烷基、所述雜烯基和所述雜炔基任選地被一個或多個獨立地選自以下的基團取代：羥基、鹵素、氰基和氨基； L 4選自O、S或N(R C)； 其中R C選自由以下組成的組：氫、烷基、烯基、炔基、鹵代烷基、雜烷基、雜烯基、雜炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基； 每個R 1獨立地選自由以下組成的組：羥基、鹵素、氰基、氨基、-N(R D) 2、烷基、烯基、炔基、雜烷基、雜烯基、雜炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中所述烷基、所述烯基、所述炔基、所述雜烷基、所述雜烯基、所述雜炔基、所述環烷基、所述雜環基、所述芳基和所述雜芳基任選地被一個或多個R E取代； 其中每個R D獨立地選自由以下組成的組：氫、烷基、烯基、炔基、雜烷基、雜烯基、雜炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中所述烷基、所述烯基、所述炔基、所述雜烷基、所述雜烯基、所述雜炔基、所述環烷基、所述雜環基、所述芳基和所述雜芳基任選地被一個或多個獨立地選自以下的基團取代：羥基、鹵素、氰基、  -N(R F) 2或-OR G； 其中每個R E獨立地選自由以下組成的組：氫、羥基、鹵素、氰基、氨基、-N(R F) 2、-烷基-N(R F) 2、-C(O)OR G、烷基、烯基、炔基、雜烷基、雜烯基、雜炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中所述烷基、所述烯基、所述炔基、所述雜烷基、所述雜烯基、所述雜炔基、所述環烷基、所述雜環基、所述芳基和所述雜芳基任選地被一個或多個獨立地選自以下的基團取代：羥基、鹵素、氰基、氨基和烷基； 其中R F和R G中的每一個獨立地選自由以下組成的組：烷基、烯基、炔基、雜烷基、雜烯基、雜炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基； 每個R 2獨立地選自由以下組成的組：氫、羥基、鹵素、氰基、氨基、烷基、烯基、炔基、雜烷基、雜烯基、雜炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中所述烷基、所述烯基、所述炔基、所述雜烷基、所述雜烯基、所述雜炔基、所述環烷基、所述雜環基、所述芳基和所述雜芳基任選地被一個或多個獨立地選自以下的基團取代：羥基、鹵素、氰基、氨基、烷基和鹵代烷基； 每個R 3選自由以下組成的組：氫、烷基、烯基、炔基、雜烷基、雜烯基、雜炔基、環烷基和雜環基，其中所述烷基、所述烯基、所述炔基、所述雜烷基、所述雜烯基、所述雜炔基、所述環烷基和所述雜環基任選地被一個或多個獨立地選自以下的基團取代：羥基、鹵素、氰基、氨基、烷基和鹵代烷基； m是0至5的整數； n是0至4的整數；並且 p是0至3的整數。 另一方面，本公開提供了一種式(III)的化合物 (III) 或其藥學上可接受的鹽，其中： 環A選自由以下組成的組：環烷基、雜環基、芳基和雜芳基； 環B 1是7-12元環烷基、7-12元雜環基、7-12元芳基或7-12元雜芳基； L 1選自由以下組成的組：鍵、烷基、烯基、炔基、雜烷基、雜烯基和雜炔基，其中所述烷基、所述烯基、所述炔基、所述雜烷基、所述雜烯基和所述雜炔基任選地被一個或多個獨立地選自以下的基團取代：羥基、鹵素、氰基和氨基； L 2選自由以下組成的組：鍵、N(R A)、烷基、烯基、炔基、雜烷基、雜烯基、雜炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中所述烷基、所述烯基、所述炔基、所述雜烷基、所述雜烯基、所述雜炔基、所述環烷基、所述雜環基、所述芳基和所述雜芳基任選地被一個或多個R B取代； 其中R A選自由以下組成的組：氫、烷基、烯基、炔基、雜烷基、雜烯基、雜炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中所述烷基、所述烯基、所述炔基、所述雜烷基、所述雜烯基、所述雜炔基、所述環烷基、所述雜環基、所述芳基和所述雜芳基任選地被一個或多個獨立地選自以下的基團取代：羥基、鹵素、氰基、氨基、烷基和鹵代烷基； 其中每個R B獨立地選自由以下組成的組：羥基、鹵素、氰基、氨基、烷基、烯基、炔基、雜烷基、雜烯基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基； L 3選自由以下組成的組：鍵、烷基、烯基、炔基、雜烷基、雜烯基和雜炔基，其中所述烷基、所述烯基、所述炔基、所述雜烷基、所述雜烯基和所述雜炔基任選地被一個或多個獨立地選自以下的基團取代：羥基、鹵素、氰基和氨基； L 4選自O、S或N(R C)； 其中R C選自由以下組成的組：氫、烷基、烯基、炔基、鹵代烷基、雜烷基、雜烯基、雜炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基； 每個R 1獨立地選自由以下組成的組：羥基、鹵素、氰基、氨基、-N(R D) 2、烷基、烯基、炔基、雜烷基、雜烯基、雜炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中所述烷基、所述烯基、所述炔基、所述雜烷基、所述雜烯基、所述雜炔基、所述環烷基、所述雜環基、所述芳基和所述雜芳基任選地被一個或多個R E取代； 其中每個R D獨立地選自由以下組成的組：氫、烷基、烯基、炔基、雜烷基、雜烯基、雜炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中所述烷基、所述烯基、所述炔基、所述雜烷基、所述雜烯基、所述雜炔基、所述環烷基、所述雜環基、所述芳基和所述雜芳基任選地被一個或多個獨立地選自以下的基團取代：羥基、鹵素、氰基、  -N(R F) 2或-OR G； 其中每個R E獨立地選自由以下組成的組：氫、羥基、鹵素、氰基、氨基、-N(R F) 2、-烷基-N(R F) 2、-C(O)OR G、烷基、烯基、炔基、雜烷基、雜烯基、雜炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中所述烷基、所述烯基、所述炔基、所述雜烷基、所述雜烯基、所述雜炔基、所述環烷基、所述雜環基、所述芳基和所述雜芳基任選地被一個或多個獨立地選自以下的基團取代：羥基、鹵素、氰基、氨基和烷基； 其中R F和R G中的每一個獨立地選自由以下組成的組：烷基、烯基、炔基、雜烷基、雜烯基、雜炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基； 每個R 2獨立地選自由以下組成的組：氫、羥基、鹵素、氰基、氨基、烷基、烯基、炔基、雜烷基、雜烯基、雜炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中所述烷基、所述烯基、所述炔基、所述雜烷基、所述雜烯基、所述雜炔基、所述環烷基、所述雜環基、所述芳基和所述雜芳基任選地被一個或多個獨立地選自以下的基團取代：羥基、鹵素、氰基、氨基、烷基和鹵代烷基； 每個R 3選自由以下組成的組：氫、鹵素、烷基、烯基、炔基、雜烷基、雜烯基、雜炔基、環烷基和雜環基，其中所述烷基、所述烯基、所述炔基、所述雜烷基、所述雜烯基、所述雜炔基、所述環烷基和所述雜環基任選地被一個或多個獨立地選自以下的基團取代：羥基、鹵素、氰基、氨基、烷基和鹵代烷基； m是0至5的整數； n是0至4的整數；並且 p是0至3的整數。 另一方面，本公開提供了一種式(IV)的化合物： (IV) 或其藥學上可接受的鹽，其中： 環A選自由以下組成的組：環烷基、雜環基、芳基和雜芳基； 環B選自由以下組成的組：環烷基、雜環基、芳基和雜芳基； L 1選自由以下組成的組：鍵、烷基、烯基、炔基、雜烷基、雜烯基和雜炔基，其中所述烷基、所述烯基、所述炔基、所述雜烷基、所述雜烯基和所述雜炔基任選地被一個或多個獨立地選自以下的基團取代：羥基、鹵素、氰基和氨基； L 21是7-12元環烷基或7-12元雜環基，其中所述環烷基和雜環基任選地被一個或多個R B取代； 其中每個R B獨立地選自由以下組成的組：羥基、鹵素、氰基、氨基、烷基、烯基、炔基、雜烷基、雜烯基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基； L 3選自由以下組成的組：鍵、烷基、烯基、炔基、雜烷基、雜烯基和雜炔基，其中所述烷基、所述烯基、所述炔基、所述雜烷基、所述雜烯基和所述雜炔基任選地被一個或多個獨立地選自以下的基團取代：羥基、鹵素、氰基和氨基； L 4選自O、S或N(R C)； 其中R C選自由以下組成的組：氫、烷基、烯基、炔基、鹵代烷基、雜烷基、雜烯基、雜炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基； 每個R 1獨立地選自由以下組成的組：羥基、鹵素、氰基、氨基、-N(R D) 2、烷基、烯基、炔基、雜烷基、雜烯基、雜炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中所述烷基、所述烯基、所述炔基、所述雜烷基、所述雜烯基、所述雜炔基、所述環烷基、所述雜環基、所述芳基和所述雜芳基任選地被一個或多個R E取代； 其中每個R D獨立地選自由以下組成的組：氫、烷基、烯基、炔基、雜烷基、雜烯基、雜炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中所述烷基、所述烯基、所述炔基、所述雜烷基、所述雜烯基、所述雜炔基、所述環烷基、所述雜環基、所述芳基和所述雜芳基任選地被一個或多個獨立地選自以下的基團取代：羥基、鹵素、氰基、  -N(R F) 2或-OR G； 其中每個R E獨立地選自由以下組成的組：氫、羥基、鹵素、氰基、氨基、-N(R F) 2、-烷基-N(R F) 2、-C(O)OR G、烷基、烯基、炔基、雜烷基、雜烯基、雜炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中所述烷基、所述烯基、所述炔基、所述雜烷基、所述雜烯基、所述雜炔基、所述環烷基、所述雜環基、所述芳基和所述雜芳基任選地被一個或多個獨立地選自以下的基團取代：羥基、鹵素、氰基、氨基和烷基； 其中R F和R G中的每一個獨立地選自由以下組成的組：烷基、烯基、炔基、雜烷基、雜烯基、雜炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基； 每個R 2獨立地選自由以下組成的組：氫、羥基、鹵素、氰基、氨基、烷基、烯基、炔基、雜烷基、雜烯基、雜炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中所述烷基、所述烯基、所述炔基、所述雜烷基、所述雜烯基、所述雜炔基、所述環烷基、所述雜環基、所述芳基和所述雜芳基任選地被一個或多個獨立地選自以下的基團取代：羥基、鹵素、氰基、氨基、烷基和鹵代烷基； R 3選自由以下組成的組：氫、烷基、烯基、炔基、雜烷基、雜烯基、雜炔基、環烷基和雜環基，其中所述烷基、所述烯基、所述炔基、所述雜烷基、所述雜烯基、所述雜炔基、所述環烷基和所述雜環基任選地被一個或多個獨立地選自以下的基團取代：羥基、鹵素、氰基、氨基、烷基和鹵代烷基； m是0至5的整數； n是0至4的整數；並且 p是0至3的整數。 另一方面，本公開提供了一種化合物或其藥學上可接受的鹽，其中所述化合物選自由以下組成的組：
、 、 、
、 、 、
、 、 、
、 、 、
、 、 、
、 、 、
、 、 、
、 、 、
、 、 、
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和 。      
另一方面，本公開提供了一種藥物組合物，所述藥物組合物包含本公開的化合物或其藥學上可接受的鹽以及藥學上可接受的載體。 在另外的方面，本公開提供了一種用於抑制有需要的受試者體內的EGFR活性的方法，所述方法包括向所述受試者施用有效量的本公開的化合物或其藥學上可接受的鹽或本公開的藥物組合物。 在另外的方面，本公開提供了一種用於治療EGFR相關病症的方法，所述方法包括向有需要的受試者施用有效量的本公開的化合物或其藥學上可接受的鹽或本公開的藥物組合物。 另一方面，本公開提供了本公開的化合物或其藥學上可接受的鹽或本公開的藥物組合物在製備用於治療EGFR相關病症的藥物中的用途。 另一方面，本公開提供了用於治療EGFR相關病症的本公開的化合物或其藥學上可接受的鹽或本公開的藥物組合物。
現在將詳細參考本公開的某些實施方式，在所附結構和式中展示了所述實施方式的實施例。雖然將結合所列舉的實施方式描述本公開，但應理解，所述實施方式不旨在將本公開限於那些實施方式。相反，本公開旨在涵蓋所有替代方案、修改和等效物，所述替代方案、修改和等效物可以包括在如權利要求書所定義的本公開的範圍內。本領域技術人員將認識到與本文所描述的方法和材料類似或等效的可以在實踐本公開時使用的許多方法和材料。本公開決不限於所描述的方法和材料。在所併入的參考文獻和類似材料中的一個或多個(包括但不限於所定義的術語、術語用法、所描述的技術等)與本申請不同或相矛盾的情況下，以本公開為準。本公開中所引用的所有參考文獻、專利、專利申請均特此通過引用整體併入。 應理解，為清楚起見而在單獨實施方式的上下文中描述的本公開的某些特徵也可以在單個實施方式中組合提供。相反，為簡潔起見而在單個實施方式的上下文中描述的本公開的各種特徵也可以單獨提供或以任何合適的子組合提供。必須指出，除非上下文另外明確指示，否則如在說明書和所附權利要求中所使用的，單數形式“一個/一種(a或an)”和“所述(the)”包括其複數形式。因此，例如，對“一種化合物”的提及包括多種化合物。 定義 下文更詳細地描述了具體官能團和化學術語的定義。出於本公開的目的，化學元素是根據元素週期表(Periodic Table of the Elements), CAS版, 《物理和化學手冊(Handbook of Chemistry and Physics)》, 第75版, 內封面來標識的，並且具體的官能團總體上是如本文所描述那樣定義的。另外，有機化學的一般原理以及特定的功能部分和反應性描述於以下文獻中：《有機化學(Organic Chemistry)》, Thomas Sorrell, 索薩利托科學書籍出版社(University Science Books, Sausalito), 1999；Smith和March, 《三月先進有機化學(March's Advanced Organic Chemistry)》, 第5版, 紐約的約翰威利父子出版公司(John Wiley & Sons, Inc., New York), 2001；LaEGFR, 《複雜有機轉換(Comprehensive Organic Transformations)》, 紐約的VCH出版社有限公司(VCH Publishers, Inc., New York), 1989；Carruthers, 《一些現代有機合成方法(Some Modern Methods of Organic Synthesis)》, 第3版, 劍橋的劍橋大學出版社(Cambridge University Press, Cambridge), 1987；上述文獻中的每個文獻的全部內容通過引用併入本文。 在本公開的各處，描述了連接取代基。在結構明確需要連接基團的情況下，關於所述基團所列的馬庫什變數(Markush variable)應理解為連接基團。例如，如果結構需要連接基團且所述變數的馬庫什組定義列出“烷基”，則應理解“烷基”表示連接亞烷基。 在任何變數(例如，R i)在化合物的任何構成或式中出現多於一次時，其在每次出現時的定義獨立於其在其它每次出現時的定義。因此，例如，如果顯示基團被0至2個R i部分取代，則所述基團可以任選地被至多兩個R i部分取代，並且R i在每次出現時各自獨立地選自R i的定義。而且，取代基和/或變數的組合是允許的，但僅在此類組合產生穩定化合物時才允許。 如本文所使用的，為了方便起見，在化學基團的前面或末端使用破折號“-”來表示取代基的連接點。例如，-OH通過氧原子連接；化學基團可以在不丟失其一般含義的情況下用一個或多個破折號或不用一個或多個破折號描繪。通過結構中的線繪製的波浪線指示基團的連接點。除非化學上或結構上需要，否則方向性不指示或暗示化學基團所書寫或命名的順序。如本文所使用的，從環中心出來的實線指示環上取代基的連接點可以在任何環原子處。在列出取代基，但未指定此類取代基通過哪個原子與給定式的化合物的剩餘部分鍵合時，此類取代基可以通過此式中的任何原子鍵合。取代基和/或變數的組合是允許的，但僅在此類組合產生穩定化合物時才允許。 除非在本文中另外指示，否則對數值範圍的敘述僅旨在充當個別提及屬於所述範圍的每一單獨值的速記方法，並且每一單獨值併入到本說明書中，如同在本文中單獨地敘述一般。除非另有說明，否則本文所使用的範圍包括所述範圍的兩個極限。例如，表達“n是介於1與6之間的整數”和“n是1至6的整數”均意指“n是1、2、3、4、5或6”。 如本文所使用的，術語“本文所提供的化合物”、或“本文所公開的化合物”或“本公開的化合物”是指式(I)、(II)、(III)和(IV)的化合物以及本文所公開的特定化合物。 如本文所使用的，術語“C i-j”指示碳原子數量的範圍，其中i和j是整數，並且碳原子數量的範圍包括端點(即，i和j)和其間的每個整數點，並且其中j大於i。例如，C 1-6指示一至六個碳原子的範圍，包括一個碳原子、兩個碳原子、三個碳原子、四個碳原子、五個碳原子和六個碳原子。在一些實施方式中，術語“C 1-12”指示1至12個碳原子，尤其是1至10個碳原子，尤其是1至8個碳原子，尤其是1至6個碳原子，尤其是1至5個碳原子，尤其是1至4個碳原子，尤其是1至3個碳原子或尤其是1至2個碳原子。 如本文所使用的，術語“烷基”，不論作為另一個術語的一部分還是獨立地使用，是指可以任選地獨立地被一個或多個下文所描述的取代基取代的飽和直鏈或支鏈烴基。術語“C i-j烷基”是指具有i至j個碳原子的烷基。在一些實施方式中，烷基含有1至10個碳原子。在一些實施方式中，烷基含有1至9個碳原子。在一些實施方式中，烷基含有1至8個碳原子、1至7個碳原子、1至6個碳原子、1至5個碳原子、1至4個碳原子、1至3個碳原子或1至2個碳原子。“C 1-10烷基”的實例包括但不限於甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基和癸基。“C 1-6烷基”的實例為甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、2-戊基、3-戊基、2-甲基-2-丁基、3-甲基-2-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-1-丁基、1-己基、2-己基、3-己基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、3-甲基-3-戊基、2-甲基-3-戊基、2,3-二甲基-2-丁基、3,3-二甲基-2-丁基等。 如本文所使用的，術語“烯基”，不論作為另一個術語的一部分還是獨立地使用，是指可以任選地獨立地被一個或多個本文所描述的取代基取代的具有至少一個碳-碳雙鍵的直鏈或支鏈烴基並且包括具有“順式”取向和“反式”取向或可替代地“E”取向和“Z”取向的基團。在一些實施方式中，烯基含有2至12個碳原子。在一些實施方式中，烯基含有2至11個碳原子。在一些實施方式中，烯基含有2至11個碳原子、2至10個碳原子、2至9個碳原子、2至8個碳原子、2至7個碳原子、2至6個碳原子、2至5個碳原子、2至4個碳原子、2至3個碳原子，並且在一些實施方式中，烯基包括2個碳原子。烯基的實例包括但不限於乙烯基(ethylenyl或vinyl)、丙烯基(烯丙基)、丁烯基、戊烯基、1-甲基-2-丁烯-1-基、5-己烯基等。 如本文所使用的，術語“炔基”，不論作為另一個術語的一部分還是獨立地使用，是指可以任選地獨立地被一個或多個本文所描述的取代基取代的具有至少一個碳-碳三鍵的直鏈或支鏈烴基。在一些實施方式中，烯基含有2至12個碳原子。在一些實施方式中，炔基含有2至11個碳原子。在一些實施方式中，炔基含有2至11個碳原子、2至10個碳原子、2至9個碳原子、2至8個碳原子、2至7個碳原子、2至6個碳原子、2至5個碳原子、2至4個碳原子、2至3個碳原子，並且在一些實施方式中，炔基包括2個碳原子。炔基的實例包括但不限於乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基等。 如本文所使用的，術語“氨基”是指-NH 2基團。氨基還可以被一個或多個如烷基、烯基、炔基、芳基、羰基或其它氨基等基團取代。 如本文所使用的，術語“芳基”，不論作為另一術語的一部分還是獨立地使用，是指具有總共5至20個環成員的單環和多環體系，其中體系中的至少一個環是芳香族的，並且其中體系中的每個環包括3至12個環成員。“芳基”的實例包括但不限於可以帶有一個或多個取代基的苯基、聯苯基、萘基、蒽基等。如本文所使用的，術語“芳基”的範圍還包括芳香族環與一個或多個另外的環稠合的基團。在多環體系的情況下，僅需要一個環是芳香族的(例如，2,3-二氫吲哚)，但所有環都可以是芳香族的(例如，喹啉)。第二環也可以是稠合的或橋連的。多環芳基的實例包括但不限於苯並呋喃基、茚滿基、鄰苯二甲醯亞胺基、萘二甲醯亞胺基、菲啶基或四氫萘基等。芳基可以在一個或多個環位置處被如上文所描述的取代基取代。 如本文所使用的，術語“氰基”是指-CN。 如本文所使用的，術語“環烷基”，不論作為另一個術語的一部分還是獨立地使用，是指單價非芳香族飽和或部分不飽和單環和多環體系，其中所有環原子均為碳，並且所述體系包括至少三個成環碳原子。在一些實施方式中，環烷基可以含有3至12個成環碳原子、3至10個成環碳原子、3至9個成環碳原子、3至8個成環碳原子、3至7個成環碳原子、3至6個成環碳原子、3至5個成環碳原子、4至12個成環碳原子、4至10個成環碳原子、4至9個成環碳原子、4至8個成環碳原子、4至7個成環碳原子、4至6個成環碳原子、4至5個成環碳原子。環烷基可以為飽和的或部分不飽和的。環烷基可以為經取代的。在一些實施方式中，環烷基可以為飽和環狀烷基。在一些實施方式中，環烷基可以為在其環體系中包括至少一個雙鍵或三鍵的部分不飽和環狀烷基。在一些實施方式中，環烷基可以為單環的或多環的。在多環體系的情況下，稠合、螺和橋連環體系包括在本定義的範圍內。單環環烷基的實例包括但不限於環丙基、環丁基、環戊基、1-環戊-1-烯基、1-環戊-2-烯基、1-環戊-3-烯基、環己基、1-環己-1-烯基、1-環己-2-烯基、1-環己-3-烯基、環己二烯基、環庚基、環辛基、環壬基、環癸基、環十一烷基和環十二烷基。多環環烷基的實例包括但不限於金剛烷基、降冰片烷基、芴基、螺-戊二烯基、螺[3.6]-癸烷基、雙環[1,1,1]戊烯基、雙環[2,2,1]庚烯基等。 如本文所使用的，術語“鹵素”是指選自氟(fluorine或fluoro)、氯(chlorine或chloro)、溴(bromine或bromo)和碘(iodine或iodo)的原子。 如本文所使用的，術語“雜原子”是指氮、氧、硫、磷，並且包括氮、硫或磷的任何氧化形式以及鹼性氮(包括N-氧化物)的任何季銨化形式。 如本文所使用的，術語“雜烷基”是指其碳原子中的至少一個被選自N、O或S的雜原子替代的烷基。雜烷基可以是碳基或雜原子基(即，雜原子可以出現在基團的中間中或末端處)，並且可以任選地獨立地被本文所描述的一個或多個取代基取代。術語“雜烷基”涵蓋烷氧基和雜烷氧基。 如本文所使用的，術語“雜烯基”是指其碳原子中的至少一個被選自N、O或S的雜原子替代的烯基。雜烯基可以為碳基或雜原子基(即，雜原子可以出現在基團的中間中或末端處)，並且可以任選地獨立地被本文所描述的一個或多個取代基取代。 如本文所使用的，術語“雜炔基”是指其碳原子中的至少一個被選自N、O或S的雜原子替代的炔基。雜炔基可以為碳基或雜原子基(即，雜原子可以出現在基團的中間中或末端處)，並且可以任選地獨立地被本文所描述的一個或多個取代基取代。 如本文所使用的，術語“雜芳基”，不論作為另一個術語的一部分還是獨立地使用，是指除碳原子之外還具有一個或多個雜原子的芳基。雜芳基可以為單環的。單環雜芳基的實例包括但不限於噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吲哚嗪基、嘌呤基、萘啶基、苯並呋喃基和蝶啶基。雜芳基還包括雜芳香族環與一個或多個芳基、環烷基或雜環基環稠合的多環基團，其中連接基團或連接點位於雜芳香族環上。多環雜芳基的實例包括但不限於吲哚基、異吲哚基、苯並噻吩基、苯並呋喃基、苯並[1,3]二氧雜環戊烯基、二苯並呋喃基、吲唑基、苯並咪唑基、苯並噻唑基、喹啉基、異喹啉基、二氫喹啉基、二氫異喹啉基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、4H-喹嗪基、哢唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基等。 如本文所使用的，術語“雜環基”是指飽和或部分不飽和碳環基，其中一個或多個環原子為獨立地選自氧、硫、氮、磷等的雜原子，剩餘環原子為碳，其中一個或多個環原子可以任選地獨立地被一個或多個取代基取代。在一些實施方式中，雜環基為飽和雜環基。在一些實施方式中，雜環基為在其環體系中具有一個或多個雙鍵的部分不飽和雜環基。在一些實施方式中，雜環基可以包括碳、氮、硫或磷的任何氧化形式以及鹼性氮的任何季銨化形式。“雜環基”還包括其中雜環基與飽和、部分不飽和或完全不飽和(即，芳香族)碳環或雜環稠合的基團。在可能的情況下，雜環基可以為碳連接的或氮連接的。在一些實施方式中，雜環為碳連接的。在一些實施方式中，雜環為氮連接的。例如，衍生自吡咯的基團可以為吡咯-1-基(氮連接的)或吡咯-3-基(碳連接的)。進一步地，衍生自咪唑的基團可以為咪唑-1-基(氮連接的)或咪唑-3-基(碳連接的)。 在一些實施方式中，術語“3元至12元雜環基”是指具有1個至3個獨立地選自氮、氧、硫或磷的雜原子的3元至12元飽和或部分不飽和單環或多環雜環體系。在多環體系的情況下，稠合、螺和橋連環體系還包括在本定義的範圍內。單環雜環基的實例包括但不限於氧雜環丁烷基、1,1-二氧代硫雜環丁烷基吡咯烷基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、三唑基、噁唑基、噻唑基、哌啶基、哌嗪基、哌啶基、嗎啉基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、三嗪基、吡啶酮基、嘧啶酮基、吡嗪酮基、嘧啶酮基、噠嗪酮基、吡咯烷基、三嗪酮基等。稠合雜環基的實例包括但不限於喹啉基、異喹啉基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、喹喔啉基、喹嗪基、喹唑啉基、氮雜吲哚嗪基、蝶啶基、色烯基、異色烯基、吲哚基、異吲哚基、吲哚嗪基、吲唑基、嘌呤基、苯並呋喃基、異苯並呋喃基、苯並咪唑基、苯並噻吩基、苯並噻唑基、哢唑基、吩嗪基、吩噻嗪基、啡啶基、六氫-1H-吡咯裡嗪基、咪唑並[1,2-a]吡啶基、[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶基、[1,2,3]三唑並[4,3-a]吡啶基、八氫吡咯並[3,4-b]吡咯基、八氫吡咯並[3,4-c]吡咯基等。螺雜環基的實例包括但不限於螺吡喃基、螺噁嗪基、2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷基、2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷基、2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷基、2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷基、5-氧雜-2,8-二氮雜螺[3.5]壬烷基、2,7-二氮雜螺[4.4]壬烷基、1,7-二氮雜螺[3.5]壬烷基、2,8-二氮雜螺[4.5]癸烷基、2,8-二氮雜螺[4.5]癸烷基等。橋連雜環基的實例包括但不限於嗎啡烷基、六亞甲基四胺基、3-氮雜-雙環[3.1.0]己烷、3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚烷、2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷、8-氮雜-雙環[3.2.1]辛烷、3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷、1-氮雜-雙環[2.2.2]辛烷、1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷、3-氮雜雙環[3.2.2]壬烷等。 如本文所使用的，術語“羥基(hydroxyl或hydroxy)”是指-OH。 如本文所使用的，術語“部分不飽和的”是指包括至少一個雙鍵或三鍵的基團。術語“部分不飽和的”旨在涵蓋具有多個不飽和位點的環，但並不旨在包括芳香族(即，完全不飽和的)部分。 如本文所使用的，術語“任選的”或“任選地”意味著，隨後描述的事件或情形可能發生或可能不發生，並且所述描述包括其中所述事件或情況發生的實例以及其中所述事件或情況不發生的實例。如本文所使用的，術語“經取代的”，無論前面是否有術語“任選地”，都意味著指定部分的一個或多個氫被合適的取代基替代。應當理解，“取代”或“被…取代”包括隱含前提條件，即此類取代與經取代的原子的允許化合價一致，並且取代產生穩定的或化學上可行的化合物，例如，不會自發地經歷如重排、環化、消除等轉化的化合物。除非另有說明，否則“任選地經取代的”基團可以在基團的每個可取代位置處具有適當的取代基，並且在任何給定結構中的多於一個位置可以被多於一個選自指定組的取代基取代時，在每個位置處，取代基可以相同或不同。取代可以包括但不限於烷基、烯基、炔基、烷氧基、醯基、氨基、醯氨基、脒基、芳基、疊氮基、氨基甲醯基、羧基、羧基酯、氰基、胍基、鹵代、鹵代烷基、雜烷基、雜芳基、雜環基、羥基、肼基、亞氨基、氧代、硝基、烷基亞磺醯基、磺酸、烷基磺醯基、硫氰酸鹽、硫醇、硫酮或其組合。本領域技術人員應理解，如果合適的話，取代基本身可以被取代。除非特別陳述為“未經取代的”，否則對本文中的化學部分的提及應理解為包括經取代的變體。例如，對“芳基”基團或部分的提及隱含地包括經取代的變體和未經取代的變體兩者。 如本文所使用的，術語“經取代的”，無論前面是否有術語“任選地”，都意味著指定部分的一個或多個氫被合適的取代基替代。應當理解，“取代”或“被…取代”包括隱含前提條件，即此類取代與經取代的原子的允許化合價一致，並且取代產生穩定的或化學上可行的化合物，例如，不會自發地經歷如重排、環化、消除等轉化的化合物。除非另有說明，否則“任選地經取代的”基團可以在基團的每個可取代位置處具有適當的取代基，並且在任何給定結構中的多於一個位置可以被多於一個選自指定組的取代基取代時，在每個位置處，取代基可以相同或不同。本領域技術人員應理解，如果合適的話，取代基本身可以被取代。除非特別陳述為“未經取代的”，否則對本文中的化學部分的提及應理解為包括經取代的變體。例如，對“芳基”基團或部分的提及隱含地包括經取代的變體和未經取代的變體兩者。 符號“R”和“S”表示手性碳原子周圍的取代基的構型。異構體描述符“R”和“S”如本文所描述的用於指示相對於核心分子的原子構型，並且旨在如文獻(IUPAC推薦1996, 《純粹與應用化學(Pure and Applied Chemistry)》, 68: 2193-2222 (1996))中所定義的那樣使用。 化合物 一方面，本公開提供了式(I)的化合物： 式(I) 或其藥學上可接受的鹽， 其中， 環A選自由以下組成的組：環烷基、雜環基、芳基和雜芳基； 環B選自由以下組成的組：環烷基、雜環基、芳基和雜芳基； L 1選自由以下組成的組：鍵、烷基、烯基、炔基、雜烷基、雜烯基和雜炔基，其中所述烷基、所述烯基、所述炔基、所述雜烷基、所述雜烯基和所述雜炔基任選地被一個或多個獨立地選自以下的基團取代：羥基、鹵素、氰基和氨基； L 2選自由以下組成的組：鍵、N(R A)、烷基、烯基、炔基、雜烷基、雜烯基、雜炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中所述烷基、所述烯基、所述炔基、所述雜烷基、所述雜烯基、所述雜炔基、所述環烷基、所述雜環基、所述芳基和所述雜芳基任選地被一個或多個R B取代； 其中R A選自由以下組成的組：氫、烷基、烯基、炔基、雜烷基、雜烯基、雜炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中所述烷基、所述烯基、所述炔基、所述雜烷基、所述雜烯基、所述雜炔基、所述環烷基、所述雜環基、所述芳基和所述雜芳基任選地被一個或多個獨立地選自以下的基團取代：羥基、鹵素、氰基、氨基、烷基和鹵代烷基； 其中每個R B獨立地選自由以下組成的組：羥基、鹵素、氰基、氨基、烷基、烯基、炔基、雜烷基、雜烯基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基； L 3選自由以下組成的組：鍵、烷基、烯基、炔基、雜烷基、雜烯基和雜炔基，其中所述烷基、所述烯基、所述炔基、所述雜烷基、所述雜烯基和所述雜炔基任選地被一個或多個獨立地選自以下的基團取代：羥基、鹵素、氰基和氨基； L 4選自O、S或N(R C)； 其中R C選自由以下組成的組：氫、烷基、烯基、炔基、鹵代烷基、雜烷基、雜烯基、雜炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基； 每個R 1獨立地選自由以下組成的組：羥基、鹵素、氰基、氨基、-N(R D) 2、烷基、烯基、炔基、雜烷基、雜烯基、雜炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中所述烷基、所述烯基、所述炔基、所述雜烷基、所述雜烯基、所述雜炔基、所述環烷基、所述雜環基、所述芳基和所述雜芳基任選地被一個或多個R E取代； 其中每個R D獨立地選自由以下組成的組：氫、烷基、烯基、炔基、雜烷基、雜烯基、雜炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中所述烷基、所述烯基、所述炔基、所述雜烷基、所述雜烯基、所述雜炔基、所述環烷基、所述雜環基、所述芳基和所述雜芳基任選地被一個或多個獨立地選自以下的基團取代：羥基、鹵素、氰基、  -N(R F) 2或-OR G； 其中每個R E獨立地選自由以下組成的組：氫、羥基、鹵素、氰基、氨基、-N(R F) 2、-烷基-N(R F) 2、-C(O)OR G、烷基、烯基、炔基、雜烷基、雜烯基、雜炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中所述烷基、所述烯基、所述炔基、所述雜烷基、所述雜烯基、所述雜炔基、所述環烷基、所述雜環基、所述芳基和所述雜芳基任選地被一個或多個獨立地選自以下的基團取代：羥基、鹵素、氰基、氨基和烷基； 其中R F和R G中的每一個獨立地選自由以下組成的組：烷基、烯基、炔基、雜烷基、雜烯基、雜炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基； 每個R 2獨立地選自由以下組成的組：氫、羥基、鹵素、氰基、氨基、烷基、烯基、炔基、雜烷基、雜烯基、雜炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中所述烷基、所述烯基、所述炔基、所述雜烷基、所述雜烯基、所述雜炔基、所述環烷基、所述雜環基、所述芳基和所述雜芳基任選地被一個或多個獨立地選自以下的基團取代：羥基、鹵素、氰基、氨基、烷基和鹵代烷基； R 3選自由以下組成的組：氫、烷基、烯基、炔基、雜烷基、雜烯基、雜炔基、環烷基和雜環基，其中所述烷基、所述烯基、所述炔基、所述雜烷基、所述雜烯基、所述雜炔基、所述環烷基和所述雜環基任選地被一個或多個獨立地選自以下的基團取代：羥基、鹵素、氰基、氨基、烷基和鹵代烷基； m是0至5的整數；並且 n是0至4的整數。 在一些實施方式中，環A是芳基。在某些實施方式中，環A是C 6-12芳基、C 6-11芳基、C 6-10芳基、C 6-9芳基或C 6-8芳基。在某些實施方式中，環A是苯基。 在一些實施方式中，環A是雜芳基。在某些實施方式中，環A是5-12元雜芳基、5-11元雜芳基、5-10元雜芳基、5-9元雜芳基、5-8元雜芳基、5-7元雜芳基或5-6元雜芳基。 在某些實施方式中，環A選自由以下組成的組：呋喃基、苯硫基、吡咯基、吡啶基、吡喃基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基和四氫異喹啉基。 在某些實施方式中，環A選自由以下組成的組： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 和 。 在一些實施方式中，環B是芳基。在某些實施方式中，環B是C 6-12芳基、C 6-11芳基、C 6-10芳基、C 6-9芳基或C 6-8芳基。在某些實施方式中，環B是苯基。 在一些實施方式中，環B是雜芳基。在某些實施方式中，環B是5-12元雜芳基、5-11元雜芳基、5-10元雜芳基、5-9元雜芳基、5-8元雜芳基、5-7元雜芳基或5-6元雜芳基。在某些實施方式中，環B是吡啶基或吡唑基。 在某些實施方式中，環B選自由以下組成的組： 、 、 、 、 和 。 在一些實施方式中，L 1是鍵。 在一些實施方式中，L 1是烷基。在某些實施方式中，L 1是C 1-6烷基、C 1-5烷基、C 1-4烷基、C 1-3烷基或C 1-2烷基。 在某些實施方式中，L 1選自由以下組成的組： 、 、 、 、 、 和 ，其中L 1的*端與L 2連接。 在一些實施方式中，L 2是鍵。 在一些實施方式中，L 2是N(R A)，並且R A選自烷基或雜環基，其中所述烷基或所述雜環基任選地被一個或多個鹵素或烷基取代。在某些實施方式中，L 2是N(R A)，並且R A是乙基、二氟乙基、三氟乙基或氧雜環丁烷基。 在一些實施方式中，L 2是任選地被一個或多個R B取代的環烷基。在某些實施方式中，L 2是C 3-10環烷基、C 3-9環烷基、C 3-8環烷基、C 3-7環烷基、C 3-6環烷基或C 3-5環烷基，其各自任選地被一個或多個R B取代。 在某些實施方式中，L 2是任選地被一個或多個R B取代的 。 在一些實施方式中，L 2是任選地被一個或多個R B取代的雜環基。在某些實施方式中，L 2是含有一個或多個選自N、O或S的雜原子的雜環基。在某些實施方式中，L 2是3-12元雜環基、3-11元雜環基、3-10元雜環基或3-9元雜環基，其各自任選地被一個或多個R B取代。 在某些實施方式中，L 2是選自由以下組成的組的雜環基： 、 、 、 、 和 ，其中的每一個任選地被一個或多個R B取代，其中L 2的*端與L 3連接。 在一些實施方式中，L 2是被一個或多個R B取代的環烷基或雜環基，並且R B是烷基。在某些實施方式中，R B是C 1-6烷基、C 1-5烷基、C 1-4烷基、C 1-3烷基或C 1-2烷基。在某些實施方式中，R B是甲基。 在一些實施方式中，L 2選自由以下組成的組： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 和 ，其中L 2的*端與L 3連接。 在一些實施方式中，L 3是烷基。在一些實施方式中，L 3是C 1-6烷基、C 1-5烷基、C 1-4烷基、C 1-3烷基或C 1-2烷基。 在某些實施方式中，L 3是乙基。 在一些實施方式中，L 4是O或NH。 在一些實施方式中，L 1是鍵，並且L 2是鍵或任選地被一個或多個R B取代的雜環基。 在一些實施方式中，L 1是烷基，並且L 2是鍵、N(R A)或任選地被一個或多個R B取代的環烷基。 在一些實施方式中，-L 1-L 2-L 3-L 4-是-烷基-O-。在某些實施方式中，-L 1-L 2-L 3-L 4-是-(C 3-8烷基)-O-。在某些實施方式中，-L 1-L 2-L 3-L 4-是-CH 2CH(CH 3)(CH 2) 3-O-或    -CH 2CH(CH 2CH 3)(CH 2) 3-O-。 在一些實施方式中，-L 1-L 2-L 3-L 4-是-雜環基-烷基-O-，其中所述雜環基任選地被一個或多個R B取代。在某些實施方式中，-L 1-L 2-L 3-L 4-是-(5-10元雜環基)-(C 1-6烷基)-O-，其中所述5-10元雜環基任選地被一個或多個R B取代。在某些實施方式中，-L 1-L 2-L 3-L 4-選自由以下組成的組： 、 、 、 、 、 、 以及 。 在一些實施方式中，-L 1-L 2-L 3-L 4-是-烷基-N(R A)-烷基-O-，其中R A選自烷基或雜環基，其中所述烷基或所述雜環基任選地被一個或多個鹵素或烷基取代。在某些實施方式中，-L 1-L 2-L 3-L 4-是-(C 1-6烷基)-N(R A)-(C 1-6烷基)-O-，其中R A選自C 1-6烷基或3元至6元雜環基，其中所述烷基或雜環基任選地被一個或多個鹵素或C 1-6烷基取代。在某些實施方式中，-L 1-L 2-L 3-L 4-是 、 、 、 或 。 在一些實施方式中，-L 1-L 2-L 3-L 4-是-烷基-環烷基-烷基-O-，其中所述環烷基任選地被一個或多個R B取代。在某些實施方式中，-L 1-L 2-L 3-L 4-是-(C 1-6烷基)-(C 3-6環烷基)-(C 1-6烷基)-O-，其中所述C 3-6環烷基任選地被一個或多個R B取代。在某些實施方式中，-L 1-L 2-L 3-L 4-是 。 在一些實施方式中，R 1是羥基並且m是1。 在一些實施方式中，R 1是鹵素並且m是1。在某些實施方式中，R 1是溴或氟，並且m是1。 在一些實施方式中，R 1是-N(R D) 2，並且m是1。 在一些實施方式中，R 1是-N(R D) 2，並且每個R D獨立地是氫或任選地被一個或多個獨立地選自-N(R F) 2或-OR G的基團取代的烷基。在某些實施方式中，R 1是-N(R D) 2，並且每個R D是任選地被一個或多個獨立地選自-N(R F) 2或 -OR G的基團取代的C 1-6烷基、C 1-5烷基、C 1-4烷基、C 1-3烷基或C 1-2烷基。在某些實施方式中，R 1是-N(R D) 2，並且每個R D獨立地是甲基、甲氧基乙基、N,N-二甲基氨基乙基、羥乙基或N,N-二甲基氨基丙基。 在一些實施方式中，R 1是任選地被一個或多個R E取代的雜環基，並且m是1。在某些實施方式中，R 1是任選地被一個或多個R E取代的3元至10元雜環基，並且m是1。 在某些實施方式中，R 1選自由以下組成的組： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 和 ，其中的每一個任選地被一個或多個R E取代。 在一些實施方式中，R E是鹵素。 在某些實施方式中，R E是F。 在某些實施方式中，每個R E獨立地是鹵素、-N(R F) 2、-烷基-N(R F) 2、-C(O)OR G或任選地被一個或多個鹵素取代的烷基。 在一些實施方式中，R F和R G中的每一個獨立地是烷基。在某些實施方式中，R F和R G中的每一個獨立地是C 1-6烷基、C 1-5烷基、C 1-4烷基、C 1-3烷基或C 1-2烷基。 在某些實施方式中，R F和R G中的每一個獨立地是C 1-3烷基。 在某些實施方式中，每個R E獨立地選自由以下組成的組F、-N(CH 3) 2、-C 1-3烷基-N(CH 3) 2、-C(O)O(叔丁基)、甲基、乙基或三氟乙基。 在某些實施方式中，R E是環烷基或雜環基，其中所述環烷基和雜環基任選地被一個或多個烷基和/或鹵素取代。 在某些實施方式中，R E選自環丙基、嗎啉、哌嗪、氧雜環丁烯基或氮雜環丁烷基，其中的每一個任選地被一個或多個烷基和/或鹵素取代。 在某些實施方式中，R E選自環丙基、嗎啉基、哌嗪基、氧雜環丁烯基或氮雜環丁烷基，其中的每一個任選地被一個或多個烷基和/或鹵素取代。 在一些實施方式中，m是2，R 1中的一個是鹵素，並且另一個R 1是任選地被一個或多個R E取代的雜環基。 在某些實施方式中，m是2，R 1中的一個是鹵素，並且另一個R 1是選自由以下組成的組的雜環基： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 和 ， 其中的每一個任選地被一個或多個R E取代。 在某些實施方式中，每個R E獨立地選自鹵素、     -N(R F) 2、-烷基-N(R F) 2、-C(O)OR G或任選地被一個或多個鹵素取代的烷基。 在一些實施方式中，R 1選自由以下組成的組： OH、F、Br、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 和 。 在某些實施方式中，R 2是鹵素，並且n是1或2。 在某些實施方式中，R 2是F。 在一些實施方式中，R 2是烷基或環烷基，其中所述烷基和環烷基任選地被一個或多個或鹵素取代。在某些實施方式中，R 2是C 1-6烷基或C 3-6環烷基，其中所述C 1-6烷基和C 3-6環烷基任選地被一個或多個鹵素取代。在某些實施方式中，R 2是甲基、乙基、環丙基或三氟乙基。 在一些實施方式中，R 3是烷基或環烷基。在某些實施方式中，R 3是C 1-6烷基或C 3-6環烷基。在某些實施方式中，R 3是甲基、乙基或環丙基。 在一些實施方式中，m是0、1或2。 在一些實施方式中，n是0或1。 下文闡述了式(I)的示例性化合物。 和 。 一方面，本公開提供了一種式(II)的化合物： (II) 或其藥學上可接受的鹽，其中： 環A 1是7-12元環烷基、7-12元雜環基、7-12元芳基或7-12元雜芳基； 環B選自由以下組成的組：環烷基、雜環基、芳基和雜芳基； L 1選自由以下組成的組：鍵、烷基、烯基、炔基、雜烷基、雜烯基和雜炔基，其中所述烷基、所述烯基、所述炔基、所述雜烷基、所述雜烯基和所述雜炔基任選地被一個或多個獨立地選自以下的基團取代：羥基、鹵素、氰基和氨基； L 2選自由以下組成的組：鍵、N(R A)、烷基、烯基、炔基、雜烷基、雜烯基、雜炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中所述烷基、所述烯基、所述炔基、所述雜烷基、所述雜烯基、所述雜炔基、所述環烷基、所述雜環基、所述芳基和所述雜芳基任選地被一個或多個R B取代； 其中R A選自由以下組成的組：氫、烷基、烯基、炔基、雜烷基、雜烯基、雜炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中所述烷基、所述烯基、所述炔基、所述雜烷基、所述雜烯基、所述雜炔基、所述環烷基、所述雜環基、所述芳基和所述雜芳基任選地被一個或多個獨立地選自以下的基團取代：羥基、鹵素、氰基、氨基、烷基和鹵代烷基； 其中每個R B獨立地選自由以下組成的組：羥基、鹵素、氰基、氨基、烷基、烯基、炔基、雜烷基、雜烯基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基； L 3選自由以下組成的組：鍵、烷基、烯基、炔基、雜烷基、雜烯基和雜炔基，其中所述烷基、所述烯基、所述炔基、所述雜烷基、所述雜烯基和所述雜炔基任選地被一個或多個獨立地選自以下的基團取代：羥基、鹵素、氰基和氨基； L 4選自O、S或N(R C)； 其中R C選自由以下組成的組：氫、烷基、烯基、炔基、鹵代烷基、雜烷基、雜烯基、雜炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基； 每個R 1獨立地選自由以下組成的組：羥基、鹵素、氰基、氨基、-N(R D) 2、烷基、烯基、炔基、雜烷基、雜烯基、雜炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中所述烷基、所述烯基、所述炔基、所述雜烷基、所述雜烯基、所述雜炔基、所述環烷基、所述雜環基、所述芳基和所述雜芳基任選地被一個或多個R E取代； 其中每個R D獨立地選自由以下組成的組：氫、烷基、烯基、炔基、雜烷基、雜烯基、雜炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中所述烷基、所述烯基、所述炔基、所述雜烷基、所述雜烯基、所述雜炔基、所述環烷基、所述雜環基、所述芳基和所述雜芳基任選地被一個或多個獨立地選自以下的基團取代：羥基、鹵素、氰基、  -N(R F) 2或-OR G； 其中每個R E獨立地選自由以下組成的組：氫、羥基、鹵素、氰基、氨基、-N(R F) 2、-烷基-N(R F) 2、-C(O)OR G、烷基、烯基、炔基、雜烷基、雜烯基、雜炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中所述烷基、所述烯基、所述炔基、所述雜烷基、所述雜烯基、所述雜炔基、所述環烷基、所述雜環基、所述芳基和所述雜芳基任選地被一個或多個獨立地選自以下的基團取代：羥基、鹵素、氰基、氨基和烷基； 其中R F和R G中的每一個獨立地選自由以下組成的組：烷基、烯基、炔基、雜烷基、雜烯基、雜炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基； 每個R 2獨立地選自由以下組成的組：氫、羥基、鹵素、氰基、氨基、烷基、烯基、炔基、雜烷基、雜烯基、雜炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中所述烷基、所述烯基、所述炔基、所述雜烷基、所述雜烯基、所述雜炔基、所述環烷基、所述雜環基、所述芳基和所述雜芳基任選地被一個或多個獨立地選自以下的基團取代：羥基、鹵素、氰基、氨基、烷基和鹵代烷基； 每個R 3選自由以下組成的組：氫、烷基、烯基、炔基、雜烷基、雜烯基、雜炔基、環烷基和雜環基，其中所述烷基、所述烯基、所述炔基、所述雜烷基、所述雜烯基、所述雜炔基、所述環烷基和所述雜環基任選地被一個或多個獨立地選自以下的基團取代：羥基、鹵素、氰基、氨基、烷基和鹵代烷基； m是0至5的整數； n是0至4的整數；並且 p是0至3的整數。 在一些實施方式中，環A 1是7-12元雜芳基。 在某些實施方式中，環A 1是四氫異喹啉基。 在某些實施方式中，環A 1是 或 。 在一些實施方式中，環B是芳基。在某些實施方式中，環B是C 6-12芳基、C 6-11芳基、C 6-10芳基、C 6-9芳基或C 6-8芳基。在某些實施方式中，環B是苯基。 在一些實施方式中，環B是雜芳基。在某些實施方式中，環B是5-12元雜芳基、5-11元雜芳基、5-10元雜芳基、5-9元雜芳基、5-8元雜芳基、5-7元雜芳基或5-12元雜芳基。在某些實施方式中，環B是吡啶基或吡唑基。 在某些實施方式中，環B選自由以下組成的組： 、 、 、 、 和 。 在一些實施方式中，L 1是烷基。在某些實施方式中，L 1是C 1-6烷基、C 1-5烷基、C 1-4烷基、C 1-3烷基或C 1-2烷基。 在某些實施方式中，其中L 1是 或 ，其中L 1的*端與L 2連接。 在一些實施方式中，L 2是鍵。 在一些實施方式中，L 1是烷基，並且L 2是鍵。 在一些實施方式中，L 3是烷基。在某些實施方式中，L 3是C 1-6烷基、C 1-5烷基、C 1-4烷基、C 1-3烷基或C 1-2烷基。在某些實施方式中，L 3是乙基。 在一些實施方式中，L 4是O或NH。 在一些實施方式中，-L 1-L 2-L 3-L 4-是-烷基-O-。在某些實施方式中，-L 1-L 2-L 3-L 4-是-(C 3-8烷基)-O-。在某些實施方式中，-L 1-L 2-L 3-L 4-是-(CH 2) 5-O-、 -CH 2CH(CH 3)(CH 2) 3-O-或-CH 2CH(CH 2CH 3)(CH 2) 3-O-。 在某個實施方式中，m是0。 在一些實施方式中，m是1，並且R 1是任選地被一個或多個R E取代的烷基。在某些實施方式中，m是1，並且R 1是任選地被一個或多個R E取代的C 1-6烷基、C 1-5烷基、C 1-4烷基、C 1-3烷基或C 1-2烷基。在某些實施方式中，R 1是任選地被一個或多個R E取代的乙基。 在一些實施方式中，R E是-N(R F) 2，並且R F是烷基。在某些實施方式中，R E是-N(R F) 2，並且R F是C 1-6烷基、 C 1-5烷基、C 1-4烷基、C 1-3烷基或C 1-2烷基。在某些實施方式中，R E是-N(CH 3) 2。 在一些實施方式中，m是1，並且R 1是任選地被一個或多個R E取代的雜環基。在某些實施方式中，m是1，並且R 1是3元至10元雜環基、3元至9元雜環基、3元至8元雜環基、3元至7元雜環基、3元至6元雜環基或3元至5元雜環基，其各自任選地被一個或多個R E取代。在某些實施方式中，R 1是氧雜環丁烷基。在某些實施方式中，R 1是 。 在一些實施方式中，n是1。 在一些實施方式中，R 2是烷基。在某些實施方式中，R 2是C 1-6烷基、C 1-5烷基、C 1-4烷基、C 1-3烷基或C 1-2烷基。在某些實施方式中，R 2是甲基。 在一些實施方式中，n是1，並且R 2是烷基。在某些實施方式中，n是1，並且R 2是C 1-6烷基、C 1-5烷基、C 1-4烷基、C 1-3烷基或C 1-2烷基。在某些實施方式中，n是1，並且R 2是甲基。 在一些實施方式中， 是 。 在一些實施方式中，p是1。 在一些實施方式中，R 3是烷基。在某些實施方式中，R 3是C 1-6烷基、C 1-5烷基、C 1-4烷基、C 1-3烷基或C 1-2烷基。在某些實施方式中，R 3是甲基。 在一些實施方式中，p是1，並且R 3是烷基。在某些實施方式中，p是1，並且R 3是C 1-6烷基、C 1-5烷基、C 1-4烷基、C 1-3烷基或C 1-2烷基。在某些實施方式中，p是1，並且R 3是甲基。 在一些實施方式中， 是 。在某些實施方式中， 是 。 在一些實施方式中，m是0或1。 在一些實施方式中，n是1。 在一些實施方式中，p是1。 另一方面，本公開提供了一種式(III)的化合物： (III) 或其藥學上可接受的鹽，其中： 環A選自由以下組成的組：環烷基、雜環基、芳基和雜芳基； 環B 1是7-12元環烷基、7-12元雜環基、7-12元芳基或7-12元雜芳基； L 1選自由以下組成的組：鍵、烷基、烯基、炔基、雜烷基、雜烯基和雜炔基，其中所述烷基、所述烯基、所述炔基、所述雜烷基、所述雜烯基和所述雜炔基任選地被一個或多個獨立地選自以下的基團取代：羥基、鹵素、氰基和氨基； L 2選自由以下組成的組：鍵、N(R A)、烷基、烯基、炔基、雜烷基、雜烯基、雜炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中所述烷基、所述烯基、所述炔基、所述雜烷基、所述雜烯基、所述雜炔基、所述環烷基、所述雜環基、所述芳基和所述雜芳基任選地被一個或多個R B取代； 其中R A選自由以下組成的組：氫、烷基、烯基、炔基、雜烷基、雜烯基、雜炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中所述烷基、所述烯基、所述炔基、所述雜烷基、所述雜烯基、所述雜炔基、所述環烷基、所述雜環基、所述芳基和所述雜芳基任選地被一個或多個獨立地選自以下的基團取代：羥基、鹵素、氰基、氨基、烷基和鹵代烷基； 其中每個R B獨立地選自由以下組成的組：羥基、鹵素、氰基、氨基、烷基、烯基、炔基、雜烷基、雜烯基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基； L 3選自由以下組成的組：鍵、烷基、烯基、炔基、雜烷基、雜烯基和雜炔基，其中所述烷基、所述烯基、所述炔基、所述雜烷基、所述雜烯基和所述雜炔基任選地被一個或多個獨立地選自以下的基團取代：羥基、鹵素、氰基和氨基； L 4選自O、S或N(R C)； 其中R C選自由以下組成的組：氫、烷基、烯基、炔基、鹵代烷基、雜烷基、雜烯基、雜炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基； 每個R 1獨立地選自由以下組成的組：羥基、鹵素、氰基、氨基、-N(R D) 2、烷基、烯基、炔基、雜烷基、雜烯基、雜炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中所述烷基、所述烯基、所述炔基、所述雜烷基、所述雜烯基、所述雜炔基、所述環烷基、所述雜環基、所述芳基和所述雜芳基任選地被一個或多個R E取代； 其中每個R D獨立地選自由以下組成的組：氫、烷基、烯基、炔基、雜烷基、雜烯基、雜炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中所述烷基、所述烯基、所述炔基、所述雜烷基、所述雜烯基、所述雜炔基、所述環烷基、所述雜環基、所述芳基和所述雜芳基任選地被一個或多個獨立地選自以下的基團取代：羥基、鹵素、氰基、  -N(R F) 2或-OR G； 其中每個R E獨立地選自由以下組成的組：氫、羥基、鹵素、氰基、氨基、-N(R F) 2、-烷基-N(R F) 2、-C(O)OR G、烷基、烯基、炔基、雜烷基、雜烯基、雜炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中所述烷基、所述烯基、所述炔基、所述雜烷基、所述雜烯基、所述雜炔基、所述環烷基、所述雜環基、所述芳基和所述雜芳基任選地被一個或多個獨立地選自以下的基團取代：羥基、鹵素、氰基、氨基和烷基； 其中R F和R G中的每一個獨立地選自由以下組成的組：烷基、烯基、炔基、雜烷基、雜烯基、雜炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基； 每個R 2獨立地選自由以下組成的組：氫、羥基、鹵素、氰基、氨基、烷基、烯基、炔基、雜烷基、雜烯基、雜炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中所述烷基、所述烯基、所述炔基、所述雜烷基、所述雜烯基、所述雜炔基、所述環烷基、所述雜環基、所述芳基和所述雜芳基任選地被一個或多個獨立地選自以下的基團取代：羥基、鹵素、氰基、氨基、烷基和鹵代烷基； 每個R 3選自由以下組成的組：氫、鹵素、烷基、烯基、炔基、雜烷基、雜烯基、雜炔基、環烷基和雜環基，其中所述烷基、所述烯基、所述炔基、所述雜烷基、所述雜烯基、所述雜炔基、所述環烷基和所述雜環基任選地被一個或多個獨立地選自以下的基團取代：羥基、鹵素、氰基、氨基、烷基和鹵代烷基； m是0至5的整數； n是0至4的整數；並且 p是0至3的整數。 在一些實施方式中，環A是芳基。在某些實施方式中，環A是C 6-12芳基、C 6-11芳基、C 6-10芳基、C 6-9芳基或C 6-8芳基。在某些實施方式中，環A是苯基。 在一些實施方式中，環A是雜芳基。在某些實施方式中，環A是5-12元雜芳基、5-11元雜芳基、5-10元雜芳基、5-9元雜芳基、5-8元雜芳基、5-7元雜芳基或5-6元雜芳基。在某些實施方式中，環A選自由以下組成的組：呋喃基、苯硫基、吡咯基、吡啶基、吡喃基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基和四氫異喹啉基。 在一些實施方式中，環B 1是7-12元雜芳基。 在某些實施方式中，環B 1是吡唑並吡啶基。 在某些實施方式中，環B 1是 。 在一些實施方式中，L 1是鍵。 在一些實施方式中，L 1是烷基。在某些實施方式中，L 1是C 1-6烷基、C 1-5烷基、C 1-4烷基、C 1-3烷基或C 1-2烷基。 在某些實施方式中，L 1選自由以下組成的組： 、 、 、 、 、 和 ，其中L 1的*端與L 2連接。 在一些實施方式中，L 2是鍵。 在一些實施方式中，L 2是N(R A)，並且R A選自烷基或雜環基，其中所述烷基或所述雜環基任選地被一個或多個鹵素或烷基取代。在某些實施方式中，L 2是N(R A)，並且R A是乙基、二氟乙基、三氟乙基或氧雜環丁烷基。 在一些實施方式中，L 2是任選地被一個或多個R B取代的環烷基。在某些實施方式中，L 2是C 3-10環烷基、C 3-9環烷基、C 3-8環烷基、C 3-7環烷基、C 3-6環烷基或C 3-5環烷基，其各自任選地被一個或多個R B取代。 在某些實施方式中，L 2是任選地被一個或多個R B取代的 。 在一些實施方式中，L 2是任選地被一個或多個R B取代的雜環基。在某些實施方式中，L 2是含有一個或多個選自N、O或S的雜原子的雜環基。在某些實施方式中，L 2是3-12元雜環基、3-11元雜環基、3-10元雜環基或3-9元雜環基，其各自任選地被一個或多個R B取代。 在某些實施方式中，L 2是選自由以下組成的組的雜環基： 、 、 、 、 和 ，其中的每一個任選地被一個或多個R B取代，其中L 2的*端與L 3連接。 在一些實施方式中，L 2是被一個或多個R B取代的環烷基或雜環基，並且R B是烷基。在某些實施方式中，R B是C 1-6烷基、C 1-5烷基、C 1-4烷基、C 1-3烷基或C 1-2烷基。在某些實施方式中，R B是甲基。 在一些實施方式中，L 2選自由以下組成的組： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 和 ，其中L 2的*端與L 3連接。 在一些實施方式中，L 3是烷基。在一些實施方式中，L 3是C 1-6烷基、C 1-5烷基、C 1-4烷基、C 1-3烷基或C 1-2烷基。 在某些實施方式中，L 3是乙基。 在一些實施方式中，L 4是O或NH。 在一些實施方式中，L 1是鍵，並且L 2是鍵或任選地被一個或多個R B取代的雜環基。 在一些實施方式中，L 1是烷基，並且L 2是鍵、N(R A)或任選地被一個或多個R B取代的環烷基。 在一些實施方式中，-L 1-L 2-L 3-L 4-是-烷基-O-。在某些實施方式中，-L 1-L 2-L 3-L 4-是-(C 3-8烷基)-O-。在某些實施方式中，-L 1-L 2-L 3-L 4-是-(CH 2) 5-O-、 -CH 2CH(CH 3)(CH 2) 3-O-或-CH 2CH(CH 2CH 3)(CH 2) 3-O-。 在一些實施方式中，-L 1-L 2-L 3-L 4-是-雜環基-烷基   -O-，其中所述雜環基任選地被一個或多個R B取代。在某些實施方式中，-L 1-L 2-L 3-L 4-是-(5-10元雜環基)-(C 1-6烷基)-O-，其中所述5-10元雜環基任選地被一個或多個R B取代。在某些實施方式中，-L 1-L 2-L 3-L 4-選自由以下組成的組： 、 、 、 、 、 、 以及 。 在一些實施方式中，-L 1-L 2-L 3-L 4-是-烷基-N(R A)-烷基-O-，其中R A選自烷基或雜環基，其中所述烷基或所述雜環基任選地被一個或多個鹵素或烷基取代。在某些實施方式中，-L 1-L 2-L 3-L 4-是-(C 1-6烷基)-N(R A)-(C 1-6烷基)-O-，其中RA選自C 1-6烷基或3元至6元雜環基，其中所述烷基或雜環基任選地被一個或多個鹵素或C 1-6烷基取代。在某些實施方式中，-L 1-L 2-L 3-L 4-是 、 、 、 或 。 在一些實施方式中，-L 1-L 2-L 3-L 4-是-烷基-環烷基-烷基-O-，其中所述環烷基任選地被一個或多個R B取代。在某些實施方式中，-L 1-L 2-L 3-L 4-是-(C 1-6烷基)-(C 3-6環烷基)-(C 1-6烷基)-O-，其中所述C 3-6環烷基任選地被一個或多個R B取代。在某些實施方式中，-L 1-L 2-L 3-L 4-是 。 在一些實施方式中，R 1是鹵素並且m是1。 在一些實施方式中，R 1是-N(R D) 2，並且m是1。 在一些實施方式中，R 1是-N(R D) 2，並且每個R D獨立地是任選地被一個或多個獨立地選自-N(R F) 2或-OR G的基團取代的烷基。在某些實施方式中，R 1是-N(R D) 2，並且每個R D是任選地被一個或多個獨立地選自-N(R F) 2或-OR G的基團取代的C 1-6烷基、C 1-5烷基、C 1-4烷基、C 1-3烷基或C 1-2烷基。在某些實施方式中，R 1是-N(R D) 2，並且每個R D獨立地是甲基、甲氧基乙基、N,N-二甲基氨基乙基或N,N-二甲基氨基丙基。 在一些實施方式中，R 1是任選地被一個或多個R E取代的雜環基，並且m是1。在某些實施方式中，R 1是任選地被一個或多個R E取代的3元至10元雜環基，並且m是1。 在某些實施方式中，R 1選自由以下組成的組： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 和 ，其中的每一個任選地被一個或多個R E取代。 在一些實施方式中，R E是鹵素。 在某些實施方式中，R E是F。 在某些實施方式中，R E是-N(R F) 2、-烷基-N(R F) 2、  -C(O)OR G或任選地被一個或多個鹵素取代的烷基。 在一些實施方式中，R F和R G中的每一個獨立地是烷基。在某些實施方式中，R F和R G中的每一個獨立地是C 1-6烷基、C 1-5烷基、C 1-4烷基、C 1-3烷基或C 1-2烷基。 在某些實施方式中，R F和R G中的每一個獨立地是C 1-3烷基。 在某些實施方式中，R E選自由以下組成的組：     -N(CH 3) 2、-C 1-3烷基-N(CH 3) 2、-C(O)O(叔丁基)、甲基、乙基和三氟乙基。 在某些實施方式中，R E是環烷基或雜環基，其中所述環烷基和雜環基任選地被一個或多個烷基和/或鹵素取代。 在某些實施方式中，R E選自環丙基、嗎啉基、哌嗪基、氧雜環丁烷基或氮雜環丁烷基，其中的每一個任選地被一個或多個烷基和/或鹵素取代。 在某些實施方式中，R E選自環丙基、嗎啉基、哌嗪基、氧雜環丁烷基或氮雜環丁烷基，其中的每一個任選地被一個或多個烷基和/或鹵素取代。 在某些實施方式中，R 2是鹵素，並且n是1或2。 在某些實施方式中，R 2是F。 在一些實施方式中，R 2是烷基或環烷基，其中所述烷基和環烷基任選地被一個或多個或鹵素取代。在某些實施方式中，R 2是C 1-6烷基或C 3-6環烷基，其中所述C 1-6烷基和C 3-6環烷基任選地被一個或多個鹵素取代。在某些實施方式中，R 2是甲基、乙基、環丙基或三氟乙基。 在一些實施方式中， 是 。 在一些實施方式中，R 3是烷基或環烷基。在某些實施方式中，R 3是C 1-6烷基或C 3-6環烷基。在某些實施方式中，R 3是甲基、乙基或環丙基。 在一些實施方式中，p是1，並且R 3是烷基。在某些實施方式中，p是1，並且R 3是C 1-6烷基、C 1-5烷基、C 1-4烷基、C 1-3烷基或C 1-2烷基。在某些實施方式中，p是1，並且R 3是甲基。 在一些實施方式中， 是 。在某些實施方式中， 是 。 在一些實施方式中，m是0、1或2。 在一些實施方式中，n是0或1。 在一些實施方式中，p是1。 另一方面，本公開提供了一種式(IV)的化合物： (IV) 或其藥學上可接受的鹽，其中： 環A選自由以下組成的組：環烷基、雜環基、芳基和雜芳基； 環B選自由以下組成的組：環烷基、雜環基、芳基和雜芳基； L 1選自由以下組成的組：鍵、烷基、烯基、炔基、雜烷基、雜烯基和雜炔基，其中所述烷基、所述烯基、所述炔基、所述雜烷基、所述雜烯基和所述雜炔基任選地被一個或多個獨立地選自以下的基團取代：羥基、鹵素、氰基和氨基； L 21是7-12元環烷基或7-12元雜環基，其中所述環烷基和雜環基任選地被一個或多個R B取代； 其中每個R B獨立地選自由以下組成的組：羥基、鹵素、氰基、氨基、烷基、烯基、炔基、雜烷基、雜烯基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基； L 3選自由以下組成的組：鍵、烷基、烯基、炔基、雜烷基、雜烯基和雜炔基，其中所述烷基、所述烯基、所述炔基、所述雜烷基、所述雜烯基和所述雜炔基任選地被一個或多個獨立地選自以下的基團取代：羥基、鹵素、氰基和氨基； L 4選自O、S或N(R C)； 其中R C選自由以下組成的組：氫、烷基、烯基、炔基、鹵代烷基、雜烷基、雜烯基、雜炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基； 每個R 1獨立地選自由以下組成的組：羥基、鹵素、氰基、氨基、-N(R D) 2、烷基、烯基、炔基、雜烷基、雜烯基、雜炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中所述烷基、所述烯基、所述炔基、所述雜烷基、所述雜烯基、所述雜炔基、所述環烷基、所述雜環基、所述芳基和所述雜芳基任選地被一個或多個R E取代； 其中每個R D獨立地選自由以下組成的組：氫、烷基、烯基、炔基、雜烷基、雜烯基、雜炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中所述烷基、所述烯基、所述炔基、所述雜烷基、所述雜烯基、所述雜炔基、所述環烷基、所述雜環基、所述芳基和所述雜芳基任選地被一個或多個獨立地選自以下的基團取代：羥基、鹵素、氰基、  -N(R F) 2或-OR G； 其中每個R E獨立地選自由以下組成的組：氫、羥基、鹵素、氰基、氨基、-N(R F) 2、-烷基-N(R F) 2、-C(O)OR G、烷基、烯基、炔基、雜烷基、雜烯基、雜炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中所述烷基、所述烯基、所述炔基、所述雜烷基、所述雜烯基、所述雜炔基、所述環烷基、所述雜環基、所述芳基和所述雜芳基任選地被一個或多個獨立地選自以下的基團取代：羥基、鹵素、氰基、氨基和烷基； 其中R F和R G中的每一個獨立地選自由以下組成的組：烷基、烯基、炔基、雜烷基、雜烯基、雜炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基； 每個R 2獨立地選自由以下組成的組：氫、羥基、鹵素、氰基、氨基、烷基、烯基、炔基、雜烷基、雜烯基、雜炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中所述烷基、所述烯基、所述炔基、所述雜烷基、所述雜烯基、所述雜炔基、所述環烷基、所述雜環基、所述芳基和所述雜芳基任選地被一個或多個獨立地選自以下的基團取代：羥基、鹵素、氰基、氨基、烷基和鹵代烷基； R 3選自由以下組成的組：氫、烷基、烯基、炔基、雜烷基、雜烯基、雜炔基、環烷基和雜環基，其中所述烷基、所述烯基、所述炔基、所述雜烷基、所述雜烯基、所述雜炔基、所述環烷基和所述雜環基任選地被一個或多個獨立地選自以下的基團取代：羥基、鹵素、氰基、氨基、烷基和鹵代烷基； m是0至5的整數； n是0至4的整數；並且 p是0至3的整數。 在一些實施方式中，環A是芳基。在某些實施方式中，環A是C 6-12芳基、C 6-11芳基、C 6-10芳基、C 6-9芳基或C 6-8芳基。在某些實施方式中，環A是苯基。 在一些實施方式中，環A是雜芳基。在某些實施方式中，環A是5-12元雜芳基、5-11元雜芳基、5-10元雜芳基、5-9元雜芳基、5-8元雜芳基、5-7元雜芳基或5-6元雜芳基。在某些實施方式中，環A選自由以下組成的組：呋喃基、苯硫基、吡咯基、吡啶基、吡喃基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基和四氫異喹啉基。 在一些實施方式中，環B是芳基。在某些實施方式中，環B是C 6-12芳基、C 6-11芳基、C 6-10芳基、C 6-9芳基或C 6-8芳基。在某些實施方式中，環B是苯基。 在一些實施方式中，環B是雜芳基。在某些實施方式中，環B是5-12元雜芳基、5-11元雜芳基、5-10元雜芳基、5-9元雜芳基、5-8元雜芳基、5-7元雜芳基或5-6元雜芳基。在某些實施方式中，環B是吡啶基或吡唑基。 在某些實施方式中，環B選自由以下組成的組： 、 、 、 、 和 。 在一些實施方式中，L 1是鍵。 在一些實施方式中，L 21是含有一個或多個選自N或O的雜原子的7-10元雜環基。 在某些實施方式中，L 21選自由以下組成的組： 、 、 和 ，其中L 21的*端與L 3連接。 在一些實施方式中，L 3是烷基。在某些實施方式中，L 3是C 1-6烷基、C 1-5烷基、C 1-4烷基、C 1-3烷基或C 1-2烷基。 在某些實施方式中，L 3是乙基。 在一些實施方式中，L 4是O或NH。 在一些實施方式中，-L 1-L 21-L 3-L 4-是-雜環基-烷基  -O-，其中所述雜環基任選地被一個或多個R B取代。在某些實施方式中，-L 1-L 21-L 3-L 4-是-(5-10元雜環基)-(C 1-6烷基)-O-，其中所述5-10元雜環基任選地被一個或多個R B取代。 在某些實施方式中，-L 1-L 21-L 3-L 4-選自由以下組成的組： 、 、 和 。 在一些實施方式中，R 1是鹵素並且m是1。 在一些實施方式中，R 1是-N(R D) 2，並且m是1。 在一些實施方式中，R 1是-N(R D) 2，並且每個R D獨立地是任選地被一個或多個獨立地選自-N(R F) 2或-OR G的基團取代的烷基。在某些實施方式中，R 1是-N(R D) 2，並且每個R D是任選地被一個或多個獨立地選自-N(R F) 2或-OR G的基團取代的C 1-6烷基、C 1-5烷基、C 1-4烷基、C 1-3烷基或C 1-2烷基。在某些實施方式中，R 1是-N(R D) 2，並且每個R D獨立地是甲基、甲氧基乙基或N,N-二甲基氨基丙基。 在一些實施方式中，R 1是任選地被一個或多個R E取代的雜環基，並且m是1。在某些實施方式中，R 1是任選地被一個或多個R E取代的3元至10元雜環基，並且m是1。 在某些實施方式中，R 1選自由以下組成的組： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 和 ，其中的每一個任選地被一個或多個R E取代。 在一些實施方式中，R E是鹵素。 在某些實施方式中，R E是F。 在某些實施方式中，R E是-N(R F) 2、-烷基-N(R F) 2、  -C(O)OR G或任選地被一個或多個鹵素取代的烷基。 在一些實施方式中，R F和R G中的每一個獨立地是烷基。在某些實施方式中，R F和R G中的每一個獨立地是C 1-6烷基、C 1-5烷基、C 1-4烷基、C 1-3烷基或C 1-2烷基。 在某些實施方式中，R F和R G中的每一個獨立地是C 1-3烷基。 在某些實施方式中，R E選自由以下組成的組：     -N(CH 3) 2、-C 1-3烷基-N(CH 3) 2、-C(O)O(叔丁基)、甲基、乙基和三氟乙基。 在某些實施方式中，R E是環烷基或雜環基，其中所述環烷基和雜環基任選地被一個或多個烷基和/或鹵素取代。 在某些實施方式中，R E選自環丙基、嗎啉基、哌嗪基、氧雜環丁烷基或氮雜環丁烷基，其中的每一個任選地被一個或多個烷基和/或鹵素取代。 在某些實施方式中，R E選自環丙基、嗎啉基、哌嗪基、氧雜環丁烯基或氮雜環丁烷基，其中的每一個任選地被一個或多個烷基和/或鹵素取代。 在某些實施方式中，R 1選自由以下組成的組： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 和 。 在某些實施方式中，R 2是鹵素，並且n是1或2。 在某些實施方式中，R 2是F。 在一些實施方式中，R 2是烷基或環烷基，其中所述烷基和環烷基任選地被一個或多個或鹵素取代。在某些實施方式中，R 2是C 1-6烷基或C 3-6環烷基，其中所述C 1-6烷基和C 3-6環烷基任選地被一個或多個鹵素取代。在某些實施方式中，R 2是甲基、乙基、環丙基或三氟乙基。 在某些實施方式中，R 2是甲基。 在一些實施方式中，R 3是烷基。在某些實施方式中，R 3中的每個獨立地是C 1-6烷基、C 1-5烷基、C 1-4烷基、C 1-3烷基或C 1-2烷基。在某些實施方式中，R 3是甲基。 在一些實施方式中，p是1，並且R 3是烷基。在某些實施方式中，p是1，並且R 3是C 1-6烷基、C 1-5烷基、C 1-4烷基、C 1-3烷基或C 1-2烷基。在某些實施方式中，p是1，並且R 3是甲基。 在一些實施方式中， 是 。在某些實施方式中， 是 。 在一些實施方式中，m是1。 在一些實施方式中，n是1。 在一些實施方式中，p是1。 下文闡述了本公開的示例性化合物。
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本文所提供的化合物是參考通式和具體化合物兩者來描述的。另外，本公開的化合物可以以多種不同的形式或衍生物存在，包括但不限於前藥、活性代謝衍生物(活性代謝物)、溶劑化物、藥學上可接受的鹽或同位素衍生物，所有這些都在本公開的範圍內。 如本文所使用的，術語“前藥”是指在生理條件下代謝或通過溶劑分解轉化時產生期望的活性化合物的化合物或其藥學上可接受的鹽。前藥包括但不限於活性化合物的酯、醯胺、氨基甲酸酯、碳酸酯、醯脲、溶劑化物或水合物。典型地，前藥無活性或活性低於活性化合物，但是可以提供一種或多種有利的處理、施用和/或代謝性質。例如，一些前藥是活性化合物的酯；在代謝期間中，酯基被裂解以產生活性藥物。此外，一些前藥被酶促啟動以產生活性化合物或在進一步化學反應後產生活性化合物的化合物。前藥可以在單個步驟中由前藥形式發展為活性形式，或者可以具有一種或多種本身可以具有活性或可以無活性的中間體形式。在以下參考文獻中討論了前藥的製備和用途：T. Higuchi和V. Stella, “作為新型遞送系統的前藥(Pro-drugs as Novel Delivery Systems)”, A.C.S.研討會系列(A.C.S. Symposium Series)的第14卷, 《藥物設計中的生物可逆載體(Bioreversible Carriers in Drug Design)》, 編輯Edward B. Roche, 美國製藥協會(American Pharmaceutical Association)和培格曼出版社(Pergamon Press), 1987；《前藥：挑戰與回報(Prodrugs: Challenges and Rewards)》, 編輯V. Stella, R. Borchardt, M. Hageman, R. Oliyai, H. Maag, J. Tilley, 紐約施普林格出版社(Springer Verlag New York), 2007，所述參考文獻全都據此通過引用整體併入。 如本文所使用的，術語“代謝物”，例如活性代謝物，與如上文所描述的前藥重疊。因此，此類代謝物是藥理學活性化合物或進一步代謝為藥理學活性化合物的化合物，所述藥理學活性化合物是由受試者體內的代謝過程產生的衍生物。例如，此類代謝物可以由所施用的化合物或鹽或前藥的氧化、還原、水解、醯胺化、脫醯胺化、酯化、脫酯化、酶促裂解等產生。其中，活性代謝物是此類藥理學活性衍生化合物。對於前藥，前藥化合物通常無活性或活性低於代謝產物。對於活性代謝物，母體化合物可以是活性化合物或者可以是無活性前藥。 可以使用本領域已知的常規技術來鑒定前藥和活性代謝物。參見例如Bertolini等人, 1997, 《藥物化學雜誌(J Med Chem)》40:2011-2016；Shan等人, 《藥物科學雜誌(J Pharm Sci)》86:756-757；Bagshawe, 1995, 《藥物開發研究(DrugDev Res)》 34:220-230；Wermuth, 同上。 如本文所使用的，術語“藥學上可接受的”表明物質或組合物在化學和/或毒理學上與構成調配物的其它成分和/或被治療的受試者相容。 如本文所使用的，除非另外指示，否則術語“藥學上可接受的鹽”包括保留指定化合物的游離酸和鹼的生物有效性並且在生物學上或其它方面並非不理想的鹽。所考慮的藥學上可接受的鹽形式包括但不限於單鹽、雙鹽、三鹽、四鹽等。藥學上可接受的鹽在其被施用的量和濃度下是無毒的。此類鹽的製備可以通過改變化合物的物理特性而不妨礙其發揮其生理作用來促進藥理學使用。物理性質的有用改變包括降低熔點以促進經黏膜施用以及增加溶解度以促進施用更高濃度的藥物。 藥學上可接受的鹽包括酸加成鹽，如包括以下的酸加成鹽：硫酸鹽、氯化物、鹽酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、磷酸鹽、氨基磺酸鹽、乙酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、環己基氨基磺酸鹽和奎尼酸鹽。藥學上可接受的鹽可以由如以下等酸獲得：鹽酸、馬來酸、硫酸、磷酸、氨基磺酸、乙酸、檸檬酸、乳酸、酒石酸、丙二酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、環己基氨基磺酸、富馬酸和奎寧酸。 當存在如羧酸或苯酚等酸性官能團時，藥學上可接受的鹽還包括鹼加成鹽，如包括以下的鹼加成鹽：苄星青黴素(benzathine)、氯普魯卡因(chloroprocaine)、膽鹼、二乙醇胺、乙醇胺、叔丁胺、乙二胺、葡甲胺、普魯卡因(procaine)、鋁、鈣、鋰、鎂、鉀、鈉、銨、烷基胺和鋅。例如參見《雷明頓氏藥物科學(Remington's Pharmaceutical Sciences)》, 第19版, 賓夕法尼亞州伊斯頓的馬克出版公司(Mack Publishing Co., Easton, PA), 第2卷, 第1457頁, 1995；《藥用鹽手冊：性質、選擇和用途(Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use)》, Stahl和Wermuth, 德國魏因海姆的Wiley-VCH出版社(Wiley-VCH, Weinheim, Germany), 2002。此類鹽可以使用適當的對應鹼來製備。 藥學上可接受的鹽可以通過標準技術製備。例如，化合物的游離鹼形式可以溶解在合適的溶劑(如含有適當的酸的水溶液或水-醇溶液)中，並且然後通過蒸發溶液來分離。因此，如果特定化合物是鹼，則期望的藥學上可接受的鹽可以通過本領域中可用的任何合適的方法來製備，例如，用以下酸處理游離鹼：如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等無機酸；或如乙酸、馬來酸、琥珀酸、杏仁酸、富馬酸、丙二酸、丙酮酸、草酸、乙醇酸、水楊酸等有機酸；如葡糖醛酸或半乳糖醛酸等吡喃糖基酸；如檸檬酸或酒石酸等α-羥基酸；如天冬氨酸或谷氨酸等氨基酸；如苯甲酸或肉桂酸等芳香族酸；如對甲苯磺酸或乙磺酸等磺酸；等等。 類似地，如果特定化合物為酸，則期望的藥學上可接受的鹽可以通過任何合適的方法來製備，例如，用如胺(伯、仲或叔)等無機或有機鹼、鹼金屬氫氧化物或鹼土金屬氫氧化物等處理游離酸。合適的鹽的說明性實例包括衍生自如L-甘氨酸、L-賴氨酸和L-精氨酸等氨基酸；氨、伯胺、仲胺和叔胺；以及如羥乙基吡咯烷、哌啶、嗎啉或哌嗪等環胺的有機鹽；以及衍生自鈉、鈣、鉀、鎂、錳、鐵、銅、鋅、鋁和鋰的無機鹽。 還應理解，本公開的化合物可以以非溶劑化形式、溶劑化形式(例如，水合形式)和固體形式(例如，晶體形式或多晶形式)存在，並且本公開旨在涵蓋所有此類形式。 如本文所使用的，術語“溶劑化物”或“溶劑化形式”是指包括化學計量或非化學計量量的溶劑的溶劑加成形式。一些化合物具有在結晶固態中捕獲固定摩爾比的溶劑分子，從而形成溶劑化物的趨勢。如果溶劑是水，則所形成的溶劑化物是水合物，並且如果溶劑是醇，所形成的溶劑化物是醇化物。水合物是通過將一個或多個水分子與其中水保持其作為H 2O的分子狀態的物質的一個分子組合來形成的。形成溶劑化物的溶劑的實例包括但不限於水、異丙醇、乙醇、甲醇、DMSO、乙酸乙酯、乙酸和乙醇胺。 本公開還旨在包括本文所提供的化合物的所有同位素形式。原子的同位素包括具有相同原子序數但具有不同質量數的原子。例如，除非另外說明，否則本公開的化合物中的氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯、溴或碘意指還包括其同位素，如但不限於 1H、 2H、 3H、 11C、 12C、 13C、 14C、 14N、 15N、 16O、 17O、 18O、 31P、 32P、 32S、 33S、 34S、 36S、 17F、 18F、 19F、 35Cl、 37Cl、 79Br、 81Br、 124I、 127I和 131I。在一些實施方式中，氫包括氕、氘和氚。在一些實施方式中，碳包括 12C和 13C。 本文所提供的化合物或其藥學上可接受的鹽可以含有一個或多個不對稱中心，因此產生對映異構體、非對映異構體和其它立體異構形式，其可以根據絕對立體化學定義為氨基酸的(R)-或(S)-或(D)-或(L)-，或者根據相對構型定義為rel-(R)-或rel-(S)-。本公開包括所有此類可能異構體，以及其外消旋和光學純形式。光學活性的(+)和(-)、(R)-和(S)或(D)-和(L)-異構體可以通過手性合成子或手性試劑製備或使用常規技術解析，如色譜法和分步結晶法。用於製備、分離單獨的對映異構體的傳統技術包括從合適的光學純前體進行手性合成或使用例如手性高壓液相色譜法(HPLC)拆分外消旋體(或鹽或衍生物的外消旋體)。當化合物以其手性形式表示時，應當理解所述實施方式包括但不限於特定的非對映體或對映體富集形式。在未指定手性但存在手性的情況下，應當理解所述實施方式旨在包括特定的非對映體或對映體富集形式；或此類化合物的外消旋或非外消混合物(scalemic mixture)。 術語“立體異構體”是指含有通過相同鍵連接的但具有不同三維結構的相同原子的化合物，其不可互換。本公開考慮了各種立體異構體和其混合物並且包括“對映異構體”，所述對映異構體是指兩種立體異構體，所述立體異構體的分子是彼此不可重疊的鏡像。 術語“對映異構體”表示一對彼此不可重疊鏡像的立體異構體。一對對映異構體的1:1混合物是“外消旋”混合物。比率不是1:1的對映體混合物是“非外消旋”混合物。 術語“非對映異構體”表示具有至少兩個不對稱原子但不是彼此鏡像的立體異構體。 術語“互變異構體”或“互變異構形式”是指可通過低能壘相互轉化的不同能量的結構異構體。異構形式的存在和濃度將取決於化合物所處的環境並且可以因例如化合物是否為固體或是否在有機或水溶液中而不同。舉例來說，質子互變異構體(也稱為質子異變互變異構體)包括通過質子遷移進行的相互轉化，如酮-烯醇、醯胺-亞胺酸、內醯胺-內醯亞胺、亞胺-烯胺異構化，以及質子可以佔據雜環體系的兩個或更多個位置的環狀形式。化合價互變異構體包括通過一些成鍵電子的重組而進行的相互轉化。互變異構體可以處於平衡狀態或通過適當的取代而空間鎖定成一種形式。除非另外說明，否則本公開的按名稱或結構標識為一種特定互變異構形式的化合物旨在包括其它互變異構形式。 當本文所提供的這些化合物含有烯烴雙鍵或幾何不對稱的其它中心時，並且除非另外指明，否則這些化合物包括E幾何異構體和Z幾何異構體兩者。 合成方法 本文所提供的化合物可以使用任何已知的有機合成技術來製備並且可以根據多種可能的合成途徑中的任何一種來合成。 可以在有機合成領域的技術人員可以容易地選擇的合適的溶劑中進行用於製備本公開的化合物的反應。合適的溶劑可以在進行反應的溫度，例如範圍可以為溶劑的凍結溫度到溶劑的沸騰溫度的溫度下與起始材料(反應物)、中間體或產物基本上無反應性。給定反應可以在一種溶劑或多於一種溶劑的混合物中進行。根據特定反應步驟，特定反應步驟的合適溶劑可以由本領域技術人員選擇。 本公開的化合物的製備可以涉及各種化學基團的保護和脫保護。對保護和脫保護的需求和對適當的保護基團的選擇可以由所屬領域的技術人員容易地確定。可以在例如以下參考文獻中找到保護基團的化學：T. W. Greene和P. G. M. Wuts, 《有機合成中的保護基團(Protective Groups in Organic Synthesis)》, 第3版, 紐約的約翰威利父子出版公司, (1999)；P. Kocienski, 《保護基團(Protecting Groups)》, 喬治泰米出版社(Georg Thieme Verlag), 2003；和Peter G.M. Wuts, 《格林氏有機合成中的保護基團(Greene's Protective Groups in Organic Synthesis)》, 第5版, 威利出版社(Wiley), 2014，所述參考文獻通過引用整體併入本文。 可以根據本領域已知的任何合適的方法監測反應。例如，可以通過如核磁共振波譜法(例如， 1H或 13C)、紅外光譜法、分光光度法(例如，UV可見)、質譜法等光譜學手段或通過如高效液相色譜法(HPLC)、液相色譜法-質譜法(LCMS)或薄層色譜法(TLC)等色譜方法來監測產物形成。本領域技術人員可以通過各種方法對化合物進行純化，所述方法包括高效液相色譜法(HPLC)(“製備型LC-MS純化：改進的化合物特定方法優化(Preparative LC-MS Purification: Improved Compound Specific Method Optimization)” Karl F. Blom, Brian Glass, Richard Sparks, Andrew P. Combs 《組合化學雜誌(J. Combi. Chem.)》2004, 6(6), 874-883，所述參考文獻通過引用整體併入本文)和正相矽膠色譜法。 藥物組合物 在另外的方面，提供了藥物組合物，其包含一種或多種本公開的化合物或其藥學上可接受的鹽。在一些實施方式中，本公開的藥物組合物包含本文所提供的第一化合物或其藥學上可接受的鹽和一種或多種相同式的另外的化合物，但所述第一化合物和另外的化合物不是相同的分子。 另一方面，提供了一種藥物組合物，其包含一種或多種本公開的化合物或其藥學上可接受的鹽以及至少一種藥學上可接受的賦形劑。 在一些實施方式中，本公開的藥物組合物包含治療有效量的一種或多種本公開的化合物或其藥學上可接受的鹽。 在一些實施方式中，本公開的藥物組合物包含治療有效量的一種或多種本公開的化合物或其藥學上可接受的鹽以及至少一種藥學上可接受的賦形劑。 如本文所使用的，術語“治療有效量”是指治療、改善或預防鑒別出的疾病或病狀或顯示出可檢測的治療或抑制作用的分子、化合物或包含所述分子或化合物的組合物的量。效應可以通過本領域已知的任何測定方法來檢測。受試者的精確有效量將取決於受試者的體重、體型和健康狀況；病狀的性質和程度；施用速率；選擇用於施用的治療或治療組合；以及處方醫師的判斷。對於給定情況的治療有效量可以通過在臨床醫生的技能和判斷內的常規實驗來確定。 如本文所使用的，術語“藥物組合物”是指呈適於向受試者施用的形式的包括本公開的分子或化合物的調配物。藥物組合物包含適合於口服施用、直腸施用、局部施用、腸胃外(包括皮下、肌肉內和靜脈內)施用、舌下施用、眼部施用、透皮施用或鼻腔施用的組合物，但是在任何給定情況下最合適的途徑將取決於特定宿主和施用活性成分的病狀的性質和嚴重程度。藥物組合物可以方便地以單位劑型呈現並且可以通過藥學領域熟知的任何方法製備。 如本文所使用的，術語“藥學上可接受的賦形劑”意指可用於製備通常安全、無毒並且在生物學上和其它方面均合乎需要的藥物組合物的賦形劑，並且包括對於獸醫用途以及人類藥物用途而言是可接受的賦形劑。如本文所使用的，“藥學上可接受的賦形劑”包括一種和多於一種此類賦形劑。術語“藥學上可接受的賦形劑”還涵蓋“藥學上可接受的載體”和“藥學上可接受的稀釋劑”。 所使用的特定賦形劑將取決於應用本公開的化合物的手段和目的。溶劑通常是基於要向包括人在內的哺乳動物施用的本領域技術人員認為安全的溶劑來選擇的。通常，安全溶劑為無毒水性溶劑，如水和可溶於或可混溶於水中的其它無毒溶劑。合適的水性溶劑包括水、乙醇、丙二醇、聚乙二醇(例如，PEG 400、PEG 300)等以及其混合物。 在一些實施方式中，合適的賦形劑可以包括緩衝劑，如磷酸鹽、檸檬酸鹽和其它有機酸；抗氧化劑，包括抗壞血酸和甲硫氨酸；防腐劑(如氯化十八烷基二甲基苄基銨；氯化六甲銨；苯紮氯銨；苄索氯銨；苯酚、丁醇或苯甲醇；對羥苯甲酸烷基酯，如對羥苯甲酸甲酯或丙酯；鄰苯二酚；間苯二酚；環己醇；3-戊醇；以及間甲酚)；低分子量(少於約10個殘基)多肽；蛋白質，如血清白蛋白、明膠或免疫球蛋白；親水性聚合物，如聚乙烯吡咯烷酮；氨基酸，如甘氨酸、穀氨醯胺、天冬醯胺、組氨酸、精氨酸或賴氨酸；單糖、二糖和其它碳水化合物，包括葡萄糖、甘露糖或葡聚糖；螯合劑，如EDTA；糖，如蔗糖、甘露醇、海藻糖或山梨糖醇；成鹽反離子，如鈉；金屬絡合物(例如，Zn蛋白質絡合物)；和/或非離子型表面活性劑，如TWEEN™、PLURONICS™或聚乙二醇(PEG)。 在一些實施方式中，合適的賦形劑可以包括一種或多種穩定劑、表面活性劑、潤濕劑、潤滑劑、乳化劑、懸浮劑、防腐劑、抗氧化劑、遮光劑、助流劑、加工助劑、著色劑、甜味劑、芳香劑、調味劑和其它已知添加劑以提供藥物(即，本公開的化合物或其藥物組合物)的最佳呈現形式或説明製造藥物產品(即，藥物)。活性藥物成分還可以包埋在例如通過凝聚技術或通過介面聚合製備的微膠囊中，所述微膠囊例如分別在膠體藥物遞送系統(例如，脂質體、白蛋白微球、微乳液、納米顆粒以及納米膠囊)或在粗乳液中的羥甲基纖維素或明膠微膠囊以及聚-(甲基丙烯酸甲酯)微膠囊。此類技術公開於《雷明頓氏藥物科學》第16版, Osol, A.編輯(1980)中。“脂質體”為可用於將藥物(如本文中所公開的化合物和任選地化療劑)遞送到包括人在內的哺乳動物包括各種類型的脂質、磷脂和/或表面活性劑的小囊泡。脂質體的組分通常以雙層形式排列，類似於生物膜的脂質排列。 本文所提供的藥物組合物可以呈允許向受試者，包括但不限於人，施用組合物並且允許將組合物調配成與預期施用途徑相容的任何形式。 針對本文所提供的藥物組合物考慮了多種途徑，並且因此本文所提供的藥物組合物可以取決於預期施用途徑而以散裝或單位劑型供應。例如，對於口服、經頰和舌下施用，粉劑、懸浮液、顆粒、片劑、丸劑、膠囊、軟膠囊和囊片作為固體劑型可以為可接受的，並且乳液、糖漿、酏劑、懸浮液和溶液作為液體劑型可以為可接受的。對於注射施用，乳液和懸浮液作為液體劑型可以為可接受的，並且適於用合適溶液復原的粉劑作為固體劑型可以為可接受的。對於吸入施用，溶液、噴霧劑、乾粉和氣霧劑可以為可接受的劑型。對於局部(包括經頰和舌下)或經皮施用，粉劑、噴霧劑、軟膏、糊劑、乳膏、洗劑、凝膠、溶液和貼片可以為可接受的劑型。對於陰道施用，陰道栓劑、棉塞、乳膏、凝膠、糊劑、泡沫和噴霧劑可以為可接受的劑型。 在一些實施方式中，本公開的藥物組合物可以呈用於口服施用的調配物的形式。 在某些實施方式中，本公開的藥物組合物可以呈片劑調配物形式。適於片劑調配物的藥學上可接受的賦形劑包括例如惰性稀釋劑，如乳糖、碳酸鈉、磷酸鈣或碳酸鈣；造粒劑和崩解劑，如玉米澱粉或海藻酸；黏合劑，如澱粉；潤滑劑，如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石；防腐劑，如對羥基苯甲酸乙酯或對羥基苯甲酸丙酯；以及抗氧化劑，如抗壞血酸。片劑調配物可以是未包衣的或包衣的，以調節其崩解和後續活性成分在胃腸道內的吸收，或改進其穩定性和/或外觀，在任一種情況下，均使用本領域中熟知的常規包衣劑和程式。 在某些實施方式中，本公開的藥物組合物可以呈硬明膠膠囊形式，其中活性成分與惰性固體稀釋劑，例如碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土混合；或呈軟明膠膠囊形式，其中活性成分與水或油，如花生油、液體石蠟或橄欖油混合。 在某些實施方式中，本公開的藥物組合物可以呈水性懸浮液形式，所述水性懸浮液通常包括呈細粉形式的活性成分以及一種或多種懸浮劑，如羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、海藻酸鈉、聚乙烯吡咯烷酮、黃蓍膠和阿拉伯樹膠；分散劑或潤濕劑，如卵磷脂或烯化氧與脂肪酸的縮合產物(例如，聚氧乙烯硬脂酸酯)；或環氧乙烷與長鏈脂肪醇的縮合產物，例如十七亞乙基氧基鯨蠟醇；或環氧乙烷與衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯的縮合產物，如聚氧乙烯山梨醇單油酸酯；或環氧乙烷與衍生自脂肪酸和己糖醇酸酐的偏酯的縮合產物，例如聚乙烯脫水山梨醇單油酸酯。水性懸浮液還可以包括一種或多種防腐劑(如對羥基苯甲酸乙酯或對羥基苯甲酸丙酯)、抗氧化劑(如抗壞血酸)、著色劑、調味劑和/或甜味劑(如蔗糖、糖精或阿斯巴甜)。 在某些實施方式中，本公開的藥物組合物可以呈油性懸浮液形式，所述油性懸浮液通常包括於植物油(如花生油、蓖麻油、橄欖油、芝麻油或椰子油)中或礦物油(如液體石蠟)中的懸浮活性成分。油性懸浮液還可以包括增稠劑，如蜂蠟、硬石蠟或鯨蠟醇。可以添加甜味劑(如上文陳述的甜味劑)和調味劑以提供可口的口服製劑。這些組合物可以通過添加抗氧化劑(如抗壞血酸)來保存。 在某些實施方式中，本公開的藥物組合物可以呈水包油乳液形式。油相可以是植物油，如橄欖油或花生油；或礦物油，例如液體石蠟；或任何這些油的混合物。合適的乳化劑可以是例如天然存在的膠，如阿拉伯膠或黃芪膠；天然存在的磷脂，如大豆、卵磷脂、衍生自脂肪酸和己糖醇酸酐的酯或偏酯(例如，脫水山梨醇單油酸酯)和所述偏酯與環氧乙烷的縮合產物，如聚氧乙烯脫水山梨醇單油酸酯。乳液還可以包括甜味劑、調味劑和防腐劑。 在某些實施方式中，本文所提供的藥物組合物可以呈糖漿和酏劑形式，所述糖漿和酏劑可以包括甜味劑，如甘油、丙二醇、山梨醇、阿斯巴甜或蔗糖；緩和劑；防腐劑；調味劑和/或著色劑。 在一些實施方式中，本公開的藥物組合物可以呈用於注射施用的調配物的形式。 在某些實施方式中，本公開的藥物組合物可以呈無菌可注射製劑形式，如無菌可注射水性或油性懸浮液。這種懸浮液可以根據已知技術使用上文提到的那些合適的分散劑或潤濕劑和懸浮劑來調配。無菌可注射製劑還可以為在無毒腸胃外可接受的稀釋劑或溶劑中的無菌可注射溶液或懸浮液，如在1,3-丁二醇中的溶液或製備為凍幹粉劑。可以採用的可接受的媒劑和溶劑中包括水、林格氏溶液(Ringer's solution)和等滲氯化鈉溶液。另外，無菌不揮發性油常規地可以用作溶劑或懸浮介質。出於此目的，可以採用任何溫和的固定油，包括合成的甘油單酯或甘油二酯。另外，如油酸等脂肪酸同樣可以用於製備可注射物。 在一些實施方式中，本公開的藥物組合物可以呈用於吸入施用的調配物的形式。 在某些實施方式中，本公開的藥物組合物可以呈水性和非水性(例如，於碳氟化合物推進劑中)氣溶膠形式，所述水性和非水性氣溶膠包括任何合適的溶劑和任選地其它化合物，如但不限於穩定劑、抗微生物劑、抗氧化劑、pH調節劑、表面活性劑、生物可用性調節劑以及其組合。載體和穩定劑隨具體化合物的要求而變化，但通常包括非離子型表面活性劑(吐溫(Tween)、普朗尼克(Pluronic)或聚乙二醇)、無害蛋白質(如血清白蛋白)、脫水山梨醇酯、油酸、卵磷脂、如甘氨酸等氨基酸、緩衝劑、鹽、糖或糖醇。 在一些實施方式中，本公開的藥物組合物可以呈用於局部或經皮施用的調配物的形式。在某些實施方式中，本文所提供的藥物組合物可以呈乳膏、軟膏、凝膠和水性或油性溶液或懸浮液形式，所述乳膏、軟膏、凝膠和水性或油性溶液或懸浮液通常可以通過將活性成分與常規的局部可接受的賦形劑，如動物脂肪和植物脂肪、油、蠟、石蠟、澱粉、黃蓍膠、纖維素衍生物、聚乙二醇、矽酮、膨潤土、矽酸、滑石和氧化鋅或其混合物，一起調配而獲得。 在某些實施方式中，本文所提供的藥物組合物可以調配用於眼部施用。在某些實施方式中，本文所提供的藥物組合物可以呈眼用調配物的形式，如眼藥膏、粉末、溶液等。在某些實施方式中，眼用調配物是在舒適的pH和適當的緩衝液系統下製備的。 除上文所描述的那些代表性劑型以外，藥學上可接受的賦形劑和載體對於本領域技術人員而言通常是已知的並且因此包括在本公開中。在例如以下參考文獻中描述了此類賦形劑和載體：《雷明頓氏藥物科學(Remingtons Pharmaceutical Sciences)》, 新澤西州的馬克出版公司(Mack Pub.Co.), 新澤西州(New Jersey) (1991)；《雷明頓：藥學科學與實踐(Remington: The Science and Practice of Pharmacy)》, 編輯,費城科學大學(University of the Sciences in Philadelphia), 第21版, LWW (2005)，所述參考文獻通過引用併入本文。 本文所提供的化合物的劑量方案將根據已知因素而變化，如特定藥劑的藥效學特徵和其施用方式和途徑；接受者的物種、年齡、性別、健康狀況、身體狀況和重量；症狀的性質和程度；並行治療的種類；治療頻率；施用途徑、患者的腎功能和肝功能以及期望的效果。醫生或獸醫可以確定和開具預防、對抗或阻止病症進展所需的藥物的有效量。 在一些實施方式中，本公開的藥物組合物可以被調配成使得可以施用0.001 mg/kg體重/天至1000 mg/kg體重/天，例如0.01 mg/kg體重/天至800 mg/kg體重/天、0.01 mg/kg體重/天至700 mg/kg體重/天、0.01 mg/kg體重/天至600 mg/kg體重/天、0.01 mg/kg體重/天至500 mg/kg體重/天、0.01 mg/kg體重/天至400 mg/kg體重/天、0.01 mg/kg體重/天至300 mg/kg體重/天、0.1 mg/kg體重/天至200 mg/kg體重/天、0.1 mg/kg體重/天至150 mg/kg體重/天、0.1 mg/kg體重/天至100 mg/kg體重/天、0.5 mg/kg體重/天至100 mg/kg體重/天、0.5 mg/kg體重/天至80 mg/kg體重/天、0.5 mg/kg體重/天至60 mg/kg體重/天、0.5 mg/kg體重/天至50 mg/kg體重/天、1 mg/kg體重/天至50 mg/kg體重/天、1 mg/kg體重/天至45 mg/kg體重/天、1 mg/kg體重/天至40 mg/kg體重/天、1 mg/kg體重/天至35 mg/kg體重/天、1 mg/kg體重/天至30 mg/kg體重/天、1 mg/kg體重/天至25 mg/kg體重/天的劑量的本文所提供的化合物或其藥學上可接受的鹽。在一些情況下，低於前述範圍的下限的劑量水準可能綽綽有餘，而在其它情況下，可以採用較大劑量而不會引起任何有害副作用，條件是此類較大劑量首先分成若干小劑量以供全天施用。有關施用途徑和劑量方案的另外的資訊，參見《綜合藥物化學(Comprehensive Medicinal Chemistry)》第5卷 第25.3章(Corwin Hansch；編輯委員會主席), 培格曼出版社 1990，所述參考文獻特別地通過引用併入本文。 在一些實施方式中，本公開的藥物組合物可以被調配成單一劑型。本文所提供的化合物在單一劑型中的量將根據所治療的受試者和具體的施用模式而變化。 在一些實施方式中，適合施用的劑型每劑量單位可以含有約1 mg至約1000 mg的活性成分。在這些藥物組合物中，基於組合物的總重量，活性成分將通常以約0.1-95重量%的量存在。 在一些實施方式中，本公開的藥物組合物可以被調配成短效、快速釋放、長效和持續釋放形式。因此，本公開的藥物調配物也可以被調配成用於控制釋放或緩慢釋放。 在一些實施方式中，每天、每隔一天、每兩天、每三天、一週一次、一周兩次、一週三次或每兩週一次向受試者施用一定劑量的本文所提供的化合物或本文所提供的藥物組合物。如果需要的話，活性化合物的有效日劑量可以作為在一天中以適當的間隔單獨施用，任選地以單位劑型施用的兩個、三個、四個、五個、六個或更多個亞劑量施用。在一些實施方式中，施用一定劑量的本文所提供的化合物或本文所提供的藥物組合物，持續2天、3天、5天、7天、14天、21天、1個月、2個月、2.5個月、3個月、4個月、5個月、6個月或更長時間。 在另外的方面，還提供了獸用組合物，所述獸用組合物包含一種或多種本公開的分子或化合物或其藥學上可接受的鹽和獸用載體。獸用載體是可用於施用組合物的目的的材料，並且可以是在其它方面呈惰性或在獸醫學領域中可接受並且與活性成分相容的固體、液體或氣態材料。這些獸用組合物可以腸胃外、口服或通過任何其它期望的途徑來施用。 藥物組合物或獸用組合物可以取決於用於施用藥物的方法而以各種方式包裝。例如，用於分配的製品可以包括存放有適當形式的組合物的容器。合適的容器為本領域技術人員所熟知，並且包括如瓶子(塑膠和玻璃)、藥囊、安瓿瓶、塑膠袋、金屬筒等材料。容器還可以包括防拆組合件以防止輕易獲取包裝的內含物。另外，容器具有放置其上的描述容器的內含物的標籤。標籤還可以包括適當的警告。組合物還可以包裝於單位劑量或多劑量容器中，例如密封的安瓿瓶和小瓶中，並且可以儲存在僅需要緊接著在使用之前添加無菌液體載體，例如注射用水的冷凍乾燥(凍幹)條件下。臨時注射溶液和懸浮液由先前所描述的種類的無菌粉末、顆粒和片劑製備。 在一些實施方式中，包含一種或多種本文所提供的化合物或其藥學上可接受的鹽的本公開的藥物組合物進一步包含一種或多種另外的治療活性劑。 所述另外的治療活性劑具有與本文所提供的化合物互補的活性，使得其不會對彼此有不利影響。此類藥劑以對預期目的有效的量適當地組合在一起存在。 在某些實施方式中，所述另外的治療劑選自：EGFR TKI、EGFR抗體、MEK抑制劑、c-MET抑制劑、有絲分裂激酶抑制劑、免疫治療劑、抗血管生成劑、凋亡誘導劑、mTOR抑制劑、組蛋白去乙醯化酶抑制劑、IL6抑制劑、JAK抑制劑。 EGFR TKI的實例包括但不限於例如阿法替尼、埃羅替尼、吉非替尼、拉帕替尼(lapatinib)、達可替尼(dacomitinib)、奧希替尼(osimertinib)、奧莫替尼(olmutinib)、那紮替尼(nazartinib)和AC0010。 EGFR抗體的實例包括例如西妥昔單抗(cetuximab)、帕尼單抗(panitumumab)和耐昔妥珠單抗(necitumumab)。 MEK抑制劑的實例包括曲美替尼(trametinib)、考比替尼(cobimetinib)、貝美替尼(binimetinib)、司美替尼(selumetinib)和瑞法替尼(refametinib)。 c-MET抑制劑的實例包括例如賽沃替尼(savolitinib)、卡博替尼(cabozantinib)、福瑞替尼(foretinib)和MET抗體(如依瑪妥珠單抗(emibetuzumab))。 有絲分裂激酶抑制劑的實例包括CDK4/6抑制劑，如帕博西尼(palbociclib)、瑞博西尼(ribociclib)、阿貝西利(abemaciclib)。 免疫治療劑的實例包括免疫檢查點抑制劑，如抗CTLA4 mAb、抗PD1 mAb、抗PD-L1 mAb、抗PD-L2 mAb、抗LAG3 mAb、抗TM3 mAb，優選的抗PD1 mAb、伊匹單抗(ipilimumab)、納武單抗(nivolumab)、派姆單抗(pembrolizumab)、阿特朱單抗(atezolizumab)、阿維單抗(avelumab)、德瓦魯單抗(durvalumab)、匹地利珠單抗(pidilizumab)、PDR-001和免疫調節劑，如CD73抑制劑或CD73抑制性抗體。 抗血管生成劑的實例包括例如貝伐單抗(bevacizumab)、尼達尼布(nintedanib)。 細胞凋亡誘導劑的實例包括Bcl-2抑制劑(如維奈托克(venetoclax)、奧巴托克斯(obatoclax)、納威托克斯(navitoclax))、Mcl-1抑制劑(如AZD-5991、AMG-176、S-64315)。 mTOR抑制劑的實例包括例如雷帕黴素(rapamycin)、替西羅莫司(temsirolimus)、依維莫司(everolimus)、利達氟奧司(ridaforolimus)。 組蛋白脫乙醯酶抑制劑的實例包括例如帕比司他(panobinostat)、恩替諾特(entinostat)、羅米地辛(romidepsin)和伏立諾他(vorinostat)。 IL6抑制劑的實例包括例如托珠單抗(tocilizumab)、司妥昔單抗(siltuximab)、奧洛組單抗(olokizumab)、艾西莫單抗(elsilimomab)、克拉紮珠單抗(clazakizumab)、西魯庫單抗(sirukumab)、樂維利單抗(levilimab)、ARGX-109、FE301、FM101。 JAK抑制劑的實例包括例如巴瑞克替尼(baricitinib)、盧梭替尼(ruxolitinib)、托法替尼(tofacitinib)、奧拉替尼(oclacitinib)、巴瑞克替尼、培菲替尼(peficitinib)、菲達替尼(fedratinib)、烏帕替尼(upadacitinib)、非戈替尼(filgotinib)、迪高替尼(delgocitinib)、阿布西替尼(abrocitinib)。 一種或多種另外的治療劑可以與本文所提供的化合物同時或依次施用。依次施用包括在本文所提供的化合物之前或之後施用。在一些實施方式中，所述一種或多種另外的治療劑可以在與本文所提供的化合物相同的組合物中施用。在其它實施方式中，在施用另外的治療劑和本文所提供的化合物之間可以存在時間間隔。 在一些實施方式中，將另外的治療劑與本文所提供的化合物一起施用可以使得能夠降低其它治療劑的劑量和/或以較低頻率的間隔施用。 用於治療的方法 本公開的化合物和包含所述化合物的藥物組合物能夠抑制EGFR，因此可以用於抑制有需要的受試者中的EGFR活性，以及用於預防或治療EGFR相關病症。 在另外的方面，本公開提供了一種治療EGFR相關病症的方法，所述方法包括向有需要的受試者施用有效量的本文所提供的化合物或其藥學上可接受的鹽或藥物組合物。 如本文所使用的，術語“治療(treating/treatment)”或“療法”旨在具有其正常含義，即，處理疾病，以便完全或部分地緩解其症狀中的一種、一些或所有症狀，或糾正或補償潛在病理，由此實現有益的或期望的臨床結果。出於本公開的目的，有益的或期望的臨床結果包括但不限於症狀的緩解、疾病程度的減輕、疾病狀態的穩定(即，不惡化)、疾病進展的延緩或減慢、疾病狀態的改善或緩和以及緩解(無論是部分的還是全部的)，無論是可檢測的還是不可檢測的。“治療”還可以意指與未接受療法的情況下的預期存活期相比，存活期延長。需要療法的情況包括已患有病狀或病症的情況以及易於患上病狀或病症的情況或要預防病狀或病症的情況。 如本文所使用的，術語“預防(preventing、prevention或prophylaxis)”旨在具有其正常含義並且包括用於預防疾病發展的一級預防和疾病已經發展並且暫時地或永久地保護患者以防疾病加劇或惡化或罹患與疾病相關的新症狀的二級預防。 在一些實施方式中，本文所提供的化合物或其藥學上可接受的鹽和組合物可以用於治療多種EGFR相關病症，包括癌症、自身免疫性疾病等。 在某些實施方式中，本文所提供的化合物或其藥學上可接受的鹽和組合物可以用於治療癌症，包括肺癌(例如非小細胞肺癌)、腦癌、結直腸癌、膀胱癌、尿路上皮癌、乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌、頭頸癌、胰腺癌、胃癌和間皮瘤，包括轉移(特別是腦轉移)等。 在某些實施方式中，本文所提供的化合物或其藥學上可接受的鹽和組合物可以用於治療自身免疫性疾病，包括類風濕性關節炎、移植物抗宿主病、系統性紅斑狼瘡(SLE)、硬皮病、多發性硬化症、糖尿病、器官排斥、炎性腸病、牛皮癬以及其它的痛苦。 受試者的施用濃度和施用途徑將因要治療的EGFR相關病症而異。在某些實施方式中，所述施用通過選自由以下組成的組的途徑進行：腸胃外、腹膜內、皮內、心內、心室內、顱內、腦脊髓內、滑膜內、鞘內施用、肌肉內注射、玻璃體內注射、靜脈內注射、動脈內注射、口服、口腔、舌下、經皮、局部、氣管內、直腸內、皮下和眼部施用。 本公開提供的各個方面的實施方式也在以下段落中的任何段落中描述。 實施方式1：一種式(I)的化合物： (I) 或其藥學上可接受的鹽，其中： 環A選自由以下組成的組：環烷基、雜環基、芳基和雜芳基； 環B選自由以下組成的組：環烷基、雜環基、芳基和雜芳基； L 1選自由以下組成的組：鍵、烷基、烯基、炔基、雜烷基、雜烯基和雜炔基，其中所述烷基、所述烯基、所述炔基、所述雜烷基、所述雜烯基和所述雜炔基任選地被一個或多個獨立地選自以下的基團取代：羥基、鹵素、氰基和氨基； L 2選自由以下組成的組：鍵、N(R A)、烷基、烯基、炔基、雜烷基、雜烯基、雜炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中所述烷基、所述烯基、所述炔基、所述雜烷基、所述雜烯基、所述雜炔基、所述環烷基、所述雜環基、所述芳基和所述雜芳基任選地被一個或多個R B取代； 其中R A選自由以下組成的組：氫、烷基、烯基、炔基、雜烷基、雜烯基、雜炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中所述烷基、所述烯基、所述炔基、所述雜烷基、所述雜烯基、所述雜炔基、所述環烷基、所述雜環基、所述芳基和所述雜芳基任選地被一個或多個獨立地選自以下的基團取代：羥基、鹵素、氰基、氨基、烷基和鹵代烷基； 其中每個R B獨立地選自由以下組成的組：羥基、鹵素、氰基、氨基、烷基、烯基、炔基、雜烷基、雜烯基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基； L 3選自由以下組成的組：鍵、烷基、烯基、炔基、雜烷基、雜烯基和雜炔基，其中所述烷基、所述烯基、所述炔基、所述雜烷基、所述雜烯基和所述雜炔基任選地被一個或多個獨立地選自以下的基團取代：羥基、鹵素、氰基和氨基； L 4選自O、S或N(R C)； 其中R C選自由以下組成的組：氫、烷基、烯基、炔基、鹵代烷基、雜烷基、雜烯基、雜炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基； 每個R 1獨立地選自由以下組成的組：羥基、鹵素、氰基、氨基、-N(R D) 2、烷基、烯基、炔基、雜烷基、雜烯基、雜炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中所述烷基、所述烯基、所述炔基、所述雜烷基、所述雜烯基、所述雜炔基、所述環烷基、所述雜環基、所述芳基和所述雜芳基任選地被一個或多個R E取代； 其中每個R D獨立地選自由以下組成的組：氫、烷基、烯基、炔基、雜烷基、雜烯基、雜炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中所述烷基、所述烯基、所述炔基、所述雜烷基、所述雜烯基、所述雜炔基、所述環烷基、所述雜環基、所述芳基和所述雜芳基任選地被一個或多個獨立地選自以下的基團取代：羥基、鹵素、氰基、  -N(R F) 2或-OR G； 其中每個R E獨立地選自由以下組成的組：氫、羥基、鹵素、氰基、氨基、-N(R F) 2、-烷基-N(R F) 2、-C(O)OR G、烷基、烯基、炔基、雜烷基、雜烯基、雜炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中所述烷基、所述烯基、所述炔基、所述雜烷基、所述雜烯基、所述雜炔基、所述環烷基、所述雜環基、所述芳基和所述雜芳基任選地被一個或多個獨立地選自以下的基團取代：羥基、鹵素、氰基、氨基和烷基； 其中R F和R G中的每一個獨立地選自由以下組成的組：烷基、烯基、炔基、雜烷基、雜烯基、雜炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基； 每個R 2獨立地選自由以下組成的組：氫、羥基、鹵素、氰基、氨基、烷基、烯基、炔基、雜烷基、雜烯基、雜炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中所述烷基、所述烯基、所述炔基、所述雜烷基、所述雜烯基、所述雜炔基、所述環烷基、所述雜環基、所述芳基和所述雜芳基任選地被一個或多個獨立地選自以下的基團取代：羥基、鹵素、氰基、氨基、烷基和鹵代烷基； R 3選自由以下組成的組：氫、烷基、烯基、炔基、雜烷基、雜烯基、雜炔基、環烷基和雜環基，其中所述烷基、所述烯基、所述炔基、所述雜烷基、所述雜烯基、所述雜炔基、所述環烷基和所述雜環基任選地被一個或多個獨立地選自以下的基團取代：羥基、鹵素、氰基、氨基、烷基和鹵代烷基； m是0至5的整數；並且 n是0至4的整數。 實施方式2. 根據實施方式1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中環A是芳基或雜芳基。 實施方式3. 根據實施方式2所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中環A選自由以下組成的組：呋喃基、苯硫基、吡咯基、苯基、吡啶基、吡喃基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基和四氫異喹啉基。 實施方式4. 根據實施方式3所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中環A選自由以下組成的組： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 和 。 實施方式5. 根據實施方式1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中環B是芳基或雜芳基。 實施方式6. 根據實施方式5所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中環B是苯基或吡唑基。 實施方式7. 根據實施方式6所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中環B是 、 、 、 、 和 。 實施方式8. 根據實施方式1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中L 1是鍵。 實施方式9. 根據實施方式8所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中L 1是烷基。 實施方式10. 根據實施方式9所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中L 1選自由以下組成的組： 、 、 、 、 、 和 ，其中L 1的*端與L 2連接。 實施方式11. 根據實施方式1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中L 2是鍵。 實施方式12. 根據實施方式1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中L 2是N(R A)，並且R A選自烷基或雜環基，其中所述烷基或所述雜環基任選地被一個或多個鹵素或烷基取代。 實施方式13. 根據實施方式12所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R A是乙基、二氟乙基、三氟乙基或氧雜環丁烷基。 實施方式14. 根據實施方式1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中L 2是任選地被一個或多個R B取代的環烷基。 實施方式15. 根據實施方式14所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中L 2是 ，其任選地被一個或多個R B取代。 實施方式16. 根據實施方式1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中L 2是任選地被一個或多個R B取代的雜環基。 實施方式17. 根據實施方式16所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中所述雜環基選自由以下組成的組： 、 、 、 、 和 ， 其中的每一個任選地被一個或多個R B取代，其中L 2的*端與L 3連接。 實施方式18. 根據實施方式16或17所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R B是烷基。 實施方式19. 根據實施方式19所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R B是甲基。 實施方式20. 根據實施方式1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中L 2選自由以下組成的組： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 和 ，其中L 2的*端與L 3連接。 實施方式21. 根據實施方式1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中L 3是烷基。 實施方式22. 根據實施方式21所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中L 3是乙基。 實施方式23. 根據實施方式1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中L 4是O或NH。 實施方式24. 根據實施方式1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中L 1是鍵，並且L 2是鍵或任選地被一個或多個R B取代的雜環基。 實施方式25. 根據實施方式1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中L 1是烷基，並且L 2是鍵、N(R A)或任選地被一個或多個R B取代的環烷基。 實施方式26. 根據實施方式1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 1是鹵素，並且m是1。 實施方式27. 根據實施方式26所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 1是溴。 實施方式28. 根據實施方式1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 1是-N(R D) 2，並且m是1。 實施方式29. 根據實施方式28所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中每個R D獨立地是任選地被一個或多個獨立地選自-N(R F) 2或-OR G的基團取代的烷基。 實施方式30. 根據實施方式29所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中每個R D獨立地是甲基、甲氧基乙基或N,N-二甲基氨基丙基。 實施方式31. 根據實施方式1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 1是任選地被一個或多個R E取代的雜環基，並且m是1。 實施方式32. 根據實施方式31所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中所述雜環基選自由以下組成的組： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 和 ， 其中的每一個任選地被一個或多個R E取代。 實施方式33. 根據實施方式31所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R E是鹵素。 實施方式34. 根據實施方式32所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R E是F。 實施方式35. 根據實施方式31所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R E是-N(R F) 2、-烷基-N(R F) 2、      -C(O)OR G或任選地被一個或多個鹵素取代的烷基。 實施方式36. 根據實施方式35所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R F和R G中的每一個是烷基。 實施方式37. 根據實施方式35所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R F和R G中每一個是C 1-3烷基。 實施方式38. 根據實施方式35所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R E選自由以下組成的組：-N(CH 3) 2、-C 1-3烷基-N(CH 3) 2、-C(O)O(叔丁基)、甲基、乙基或三氟乙基。 實施方式39. 根據實施方式31所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R E是環烷基或雜環基，其中所述環烷基和所述雜環基任選地被一個或多個烷基或鹵素取代。 實施方式40. 根據實施方式39所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R E選自環丙基、嗎啉基、哌嗪基、氧雜環丁烯基或氮雜環丁烷基，其中的每一個任選地被一個或多個烷基或鹵素取代。 實施方式41. 根據實施方式1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 1選自由以下組成的組： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 和 。 實施方式42. 根據實施方式1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 2是鹵素，並且n是1或2。 實施方式43. 根據實施方式42所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 2是F。 實施方式44. 根據實施方式1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 2是烷基或環烷基，其中所述烷基和環烷基任選地被一個或多個鹵素取代。 實施方式45. 根據實施方式44所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 2是甲基、乙基、環丙基或三氟乙基。 實施方式46. 根據實施方式1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 3是烷基或環烷基。 實施方式47. 根據實施方式46所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 3是甲基、乙基或環丙基。 實施方式48. 根據實施方式1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中m是0、1或2。 實施方式49. 根據實施方式1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中n是0或1。 實施方式50. 根據實施方式1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中所述化合物選自由以下組成的組： 和 。 實施方式51. 一種藥物組合物，其包含根據實施方式1至50中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽以及藥學上可接受的載體。 實施方式52. 一種抑制有需要的受試者中EGFR活性的方法，所述方法包括向所述受試者施用有效量的根據實施方式1至50中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或根據實施方式51所述的藥物組合物。 實施方式53. 一種治療有需要的受試者中EGFR相關病症的方法，所述方法包括向所述受試者施用有效量的根據實施方式1至50中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或向所述受試者施用根據實施方式51所述的藥物組合物。 實施方式54. 根據實施方式53所述的方法，其中所述EGFR相關病症是自身免疫性疾病或癌症。 實施方式55. 根據實施方式54所述的方法，其中所述癌症選自由以下組成的組：肺癌、腦癌、結直腸癌、膀胱癌、尿路上皮癌、乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌、頭頸癌、胰腺癌、胃癌和間皮瘤，包括轉移(特別是腦轉移)等。 實施方式56. 根據實施例53至55中任一項所述的方法，其中所述化合物與一種或多種另外的治療劑同時、單獨或依次施用。 實施方式57. 根據實施方式56所述的方法，其中所述一種或多種另外的治療劑選自由以下組成的組：EGFR TKI、EGFR抗體、MEK抑制劑、c-MET抑制劑、有絲分裂激酶抑制劑、免疫治療劑、抗血管生成劑、凋亡誘導劑、mTOR抑制劑、組蛋白去乙醯化酶抑制劑、IL6抑制劑和JAK抑制劑。 此外，本公開提供的各個方面的實施方式也在以下段落中的任何段落中描述。 項目1. 一種式(II)化合物 (II) 或其藥學上可接受的鹽，其中： 環A 1是7-12元環烷基、7-12元雜環基、7-12元芳基或7-12元雜芳基； 環B選自由以下組成的組：環烷基、雜環基、芳基和雜芳基； L 1選自由以下組成的組：鍵、烷基、烯基、炔基、雜烷基、雜烯基和雜炔基，其中所述烷基、所述烯基、所述炔基、所述雜烷基、所述雜烯基和所述雜炔基任選地被一個或多個獨立地選自以下的基團取代：羥基、鹵素、氰基和氨基； L 2選自由以下組成的組：鍵、N(R A)、烷基、烯基、炔基、雜烷基、雜烯基、雜炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中所述烷基、所述烯基、所述炔基、所述雜烷基、所述雜烯基、所述雜炔基、所述環烷基、所述雜環基、所述芳基和所述雜芳基任選地被一個或多個R B取代； 其中R A選自由以下組成的組：氫、烷基、烯基、炔基、雜烷基、雜烯基、雜炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中所述烷基、所述烯基、所述炔基、所述雜烷基、所述雜烯基、所述雜炔基、所述環烷基、所述雜環基、所述芳基和所述雜芳基任選地被一個或多個獨立地選自以下的基團取代：羥基、鹵素、氰基、氨基、烷基和鹵代烷基； 其中每個R B獨立地選自由以下組成的組：羥基、鹵素、氰基、氨基、烷基、烯基、炔基、雜烷基、雜烯基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基； L 3選自由以下組成的組：鍵、烷基、烯基、炔基、雜烷基、雜烯基和雜炔基，其中所述烷基、所述烯基、所述炔基、所述雜烷基、所述雜烯基和所述雜炔基任選地被一個或多個獨立地選自以下的基團取代：羥基、鹵素、氰基和氨基； L 4選自O、S或N(R C)； 其中R C選自由以下組成的組：氫、烷基、烯基、炔基、鹵代烷基、雜烷基、雜烯基、雜炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基； 每個R 1獨立地選自由以下組成的組：羥基、鹵素、氰基、氨基、-N(R D) 2、烷基、烯基、炔基、雜烷基、雜烯基、雜炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中所述烷基、所述烯基、所述炔基、所述雜烷基、所述雜烯基、所述雜炔基、所述環烷基、所述雜環基、所述芳基和所述雜芳基任選地被一個或多個R E取代； 其中每個R D獨立地選自由以下組成的組：氫、烷基、烯基、炔基、雜烷基、雜烯基、雜炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中所述烷基、所述烯基、所述炔基、所述雜烷基、所述雜烯基、所述雜炔基、所述環烷基、所述雜環基、所述芳基和所述雜芳基任選地被一個或多個獨立地選自以下的基團取代：羥基、鹵素、氰基、  -N(R F) 2或-OR G； 其中每個R E獨立地選自由以下組成的組：氫、羥基、鹵素、氰基、氨基、-N(R F) 2、-烷基-N(R F) 2、-C(O)OR G、烷基、烯基、炔基、雜烷基、雜烯基、雜炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中所述烷基、所述烯基、所述炔基、所述雜烷基、所述雜烯基、所述雜炔基、所述環烷基、所述雜環基、所述芳基和所述雜芳基任選地被一個或多個獨立地選自以下的基團取代：羥基、鹵素、氰基、氨基和烷基； 其中R F和R G中的每一個獨立地選自由以下組成的組：烷基、烯基、炔基、雜烷基、雜烯基、雜炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基； 每個R 2獨立地選自由以下組成的組：氫、羥基、鹵素、氰基、氨基、烷基、烯基、炔基、雜烷基、雜烯基、雜炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中所述烷基、所述烯基、所述炔基、所述雜烷基、所述雜烯基、所述雜炔基、所述環烷基、所述雜環基、所述芳基和所述雜芳基任選地被一個或多個獨立地選自以下的基團取代：羥基、鹵素、氰基、氨基、烷基和鹵代烷基； 每個R 3選自由以下組成的組：氫、烷基、烯基、炔基、雜烷基、雜烯基、雜炔基、環烷基和雜環基，其中所述烷基、所述烯基、所述炔基、所述雜烷基、所述雜烯基、所述雜炔基、所述環烷基和所述雜環基任選地被一個或多個獨立地選自以下的基團取代：羥基、鹵素、氰基、氨基、烷基和鹵代烷基； m是0至5的整數； n是0至4的整數；並且 p是0至3的整數。 項目2. 根據專案1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中環A 1是7-12元雜芳基。 項目3. 根據專案2所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中環A 1是四氫異喹啉基。 項目4. 根據專案3所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中環A 1是 或 。 項目5. 根據前述專案中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中m是0。 項目6. 根據專案1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中m是1。 項目7. 根據專案6所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 1是任選地被一個或多個N(R F) 2取代的烷基。 項目8. 根據專案7所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 1是任選地被一個或多個N(R F) 2取代的乙基。 項目9. 根據專案7或8所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R F是烷基。 項目10. 根據專案9所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R F是甲基。 項目11. 根據專案6所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 1是雜環基。 項目12. 根據專案11所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 1是氧雜環丁烷基。 項目13. 根據專案12所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 1是 。 項目14. 根據專案1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中L 1是烷基。 項目15. 根據專案14所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中L 1是 或 ，其中L 1的*端與L 2連接。 項目16. 根據專案1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中L 2是鍵。 項目17. 根據專案1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中L 3是烷基。 項目18. 根據專案11所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中L 3是乙基。 項目19. 根據專案1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中L 4是O或NH。 項目20. 根據專案1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中環B是芳基或雜芳基。 項目21. 根據專案20所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中環B是苯基、吡啶基 或吡唑基。 項目22. 根據專案21所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中環B選自由以下組成的組： 、 、 、 、 和 。 項目23. 根據專案1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中n是1。 項目24. 根據專案1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 2是烷基。 項目25. 根據專案24所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 2是甲基。 項目26. 根據專案1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 3是烷基。 項目27. 根據專案26所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 3是甲基。 項目28. 根據專案1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中m是0或1。 項目29. 根據專案1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中n是1。 項目30. 根據專案1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中p是1。 項目31. 一種式的(III)的化合物： (III) 或其藥學上可接受的鹽，其中： 環A選自由以下組成的組：環烷基、雜環基、芳基和雜芳基； 環B 1是7-12元環烷基、7-12元雜環基、7-12元芳基或7-12元雜芳基； L 1選自由以下組成的組：鍵、烷基、烯基、炔基、雜烷基、雜烯基和雜炔基，其中所述烷基、所述烯基、所述炔基、所述雜烷基、所述雜烯基和所述雜炔基任選地被一個或多個獨立地選自以下的基團取代：羥基、鹵素、氰基和氨基； L 2選自由以下組成的組：鍵、N(R A)、烷基、烯基、炔基、雜烷基、雜烯基、雜炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中所述烷基、所述烯基、所述炔基、所述雜烷基、所述雜烯基、所述雜炔基、所述環烷基、所述雜環基、所述芳基和所述雜芳基任選地被一個或多個R B取代； 其中R A選自由以下組成的組：氫、烷基、烯基、炔基、雜烷基、雜烯基、雜炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中所述烷基、所述烯基、所述炔基、所述雜烷基、所述雜烯基、所述雜炔基、所述環烷基、所述雜環基、所述芳基和所述雜芳基任選地被一個或多個獨立地選自以下的基團取代：羥基、鹵素、氰基、氨基、烷基和鹵代烷基； 其中每個R B獨立地選自由以下組成的組：羥基、鹵素、氰基、氨基、烷基、烯基、炔基、雜烷基、雜烯基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基； L 3選自由以下組成的組：鍵、烷基、烯基、炔基、雜烷基、雜烯基和雜炔基，其中所述烷基、所述烯基、所述炔基、所述雜烷基、所述雜烯基和所述雜炔基任選地被一個或多個獨立地選自以下的基團取代：羥基、鹵素、氰基和氨基； L 4選自O、S或N(R C)； 其中R C選自由以下組成的組：氫、烷基、烯基、炔基、鹵代烷基、雜烷基、雜烯基、雜炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基； 每個R 1獨立地選自由以下組成的組：羥基、鹵素、氰基、氨基、-N(R D) 2、烷基、烯基、炔基、雜烷基、雜烯基、雜炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中所述烷基、所述烯基、所述炔基、所述雜烷基、所述雜烯基、所述雜炔基、所述環烷基、所述雜環基、所述芳基和所述雜芳基任選地被一個或多個R E取代； 其中每個R D獨立地選自由以下組成的組：氫、烷基、烯基、炔基、雜烷基、雜烯基、雜炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中所述烷基、所述烯基、所述炔基、所述雜烷基、所述雜烯基、所述雜炔基、所述環烷基、所述雜環基、所述芳基和所述雜芳基任選地被一個或多個獨立地選自以下的基團取代：羥基、鹵素、氰基、  -N(R F) 2或-OR G； 其中每個R E獨立地選自由以下組成的組：氫、羥基、鹵素、氰基、氨基、-N(R F) 2、-烷基-N(R F) 2、-C(O)OR G、烷基、烯基、炔基、雜烷基、雜烯基、雜炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中所述烷基、所述烯基、所述炔基、所述雜烷基、所述雜烯基、所述雜炔基、所述環烷基、所述雜環基、所述芳基和所述雜芳基任選地被一個或多個獨立地選自以下的基團取代：羥基、鹵素、氰基、氨基和烷基； 其中R F和R G中的每一個獨立地選自由以下組成的組：烷基、烯基、炔基、雜烷基、雜烯基、雜炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基； 每個R 2獨立地選自由以下組成的組：氫、羥基、鹵素、氰基、氨基、烷基、烯基、炔基、雜烷基、雜烯基、雜炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中所述烷基、所述烯基、所述炔基、所述雜烷基、所述雜烯基、所述雜炔基、所述環烷基、所述雜環基、所述芳基和所述雜芳基任選地被一個或多個獨立地選自以下的基團取代：羥基、鹵素、氰基、氨基、烷基和鹵代烷基； 每個R 3選自由以下組成的組：氫、鹵素、烷基、烯基、炔基、雜烷基、雜烯基、雜炔基、環烷基和雜環基，其中所述烷基、所述烯基、所述炔基、所述雜烷基、所述雜烯基、所述雜炔基、所述環烷基和所述雜環基任選地被一個或多個獨立地選自以下的基團取代：羥基、鹵素、氰基、氨基、烷基和鹵代烷基； m是0至5的整數； n是0至4的整數；並且 p是0至3的整數。 項目32. 根據專案31所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中環A是芳基或雜芳基。 項目33. 根據專案32所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中環A選自由以下組成的組：呋喃基、苯硫基、吡咯基、苯基、吡啶基、吡喃基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基和四氫異喹啉基。 項目34. 根據專案31所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中m是0。 項目35. 根據專案31所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 1是鹵素，並且m是1。 項目36. 根據專案35所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 1是溴。 項目37. 根據專案31所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 1是-N(R D) 2，並且m是1。 項目38. 根據專案37所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中每個R D獨立地是任選地被一個或多個獨立地選自-N(R F) 2或-OR G的基團取代的烷基。 項目39. 根據專案38所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中每個R D獨立地是甲基、甲氧基乙基或N,N-二甲基氨基丙基。 項目40. 根據專案31所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 1是任選地被一個或多個R E取代的雜環基，並且m是1。 項目41. 根據專案40所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中所述雜環基選自由以下組成的組： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 和 ， 其中的每一個任選地被一個或多個R E取代。 項目42. 根據專案40所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R E是鹵素。 項目43. 根據專案42所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R E是F。 項目44. 根據專案40所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R E是-N(R F) 2、-烷基-N(R F) 2、-C(O)OR G或任選地被一個或多個鹵素取代的烷基。 項目45. 根據專案44所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R F和R G中的每一個是烷基。 項目46. 根據專案45所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R F和R G中每一個是C 1-3烷基。 項目47. 根據專案44所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R E選自由以下組成的組：-N(CH 3) 2、-C 1-3烷基-N(CH 3) 2、-C(O)O(叔丁基)、甲基、乙基或三氟乙基。 項目48. 根據專案40所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R E是環烷基或雜環基，其中所述環烷基和所述雜環基任選地被一個或多個烷基或鹵素取代。 項目49. 根據專案48所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R E選自環丙基、嗎啉、哌嗪、氧雜環丁烯基或氮雜環丁烷基，其中的每一個任選地被一個或多個烷基或鹵素取代。 項目50. 根據專案31所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 1選自由以下組成的組 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 和 。 項目51. 根據專案31所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中環B 1是7-12元雜芳基。 項目52. 根據專案51所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中環B 1是 。 項目53. 根據專案31所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 2是鹵素，並且n是1或2。 項目54. 根據專案53所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 2是F。 項目55. 根據專案31所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 2是烷基或環烷基，其中所述烷基和環烷基任選地被一個或多個鹵素取代。 項目56. 根據專案55所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 2是甲基、乙基、環丙基或三氟乙基。 項目57. 根據專案31所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中L 1是烷基。 項目58. 根據專案57所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中L 1是丙基。 項目59. 根據專案31所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中L 2是鍵。 項目60. 根據專案31所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中L 3是烷基。 項目61. 根據專案60所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中L 3是乙基。 項目62. 根據專案31所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中L 4是O或NH。 項目63. 根據專案31所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 3是烷基。 項目64. 根據專案63所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 3是甲基。 項目65. 根據專案31所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 3是鹵素。 項目66. 根據專案65所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 3是Cl。 項目67. 根據專案31所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中m是0。 項目68. 根據專案31所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中n是0。 項目69. 根據專案31所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中p是1。 項目70. 一種式(IV)的化合物： (IV) 或其藥學上可接受的鹽，其中： 環A選自由以下組成的組：環烷基、雜環基、芳基和雜芳基； 環B選自由以下組成的組：環烷基、雜環基、芳基和雜芳基； L 1選自由以下組成的組：鍵、烷基、烯基、炔基、雜烷基、雜烯基和雜炔基，其中所述烷基、所述烯基、所述炔基、所述雜烷基、所述雜烯基和所述雜炔基任選地被一個或多個獨立地選自以下的基團取代：羥基、鹵素、氰基和氨基； L 21是7-12元環烷基或7-12元雜環基，其中所述環烷基和雜環基任選地被一個或多個R B取代； 其中每個R B獨立地選自由以下組成的組：羥基、鹵素、氰基、氨基、烷基、烯基、炔基、雜烷基、雜烯基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基； L 3選自由以下組成的組：鍵、烷基、烯基、炔基、雜烷基、雜烯基和雜炔基，其中所述烷基、所述烯基、所述炔基、所述雜烷基、所述雜烯基和所述雜炔基任選地被一個或多個獨立地選自以下的基團取代：羥基、鹵素、氰基和氨基； L 4選自O、S或N(R C)； 其中R C選自由以下組成的組：氫、烷基、烯基、炔基、鹵代烷基、雜烷基、雜烯基、雜炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基； 每個R 1獨立地選自由以下組成的組：羥基、鹵素、氰基、氨基、-N(R D) 2、烷基、烯基、炔基、雜烷基、雜烯基、雜炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中所述烷基、所述烯基、所述炔基、所述雜烷基、所述雜烯基、所述雜炔基、所述環烷基、所述雜環基、所述芳基和所述雜芳基任選地被一個或多個R E取代； 其中每個R D獨立地選自由以下組成的組：氫、烷基、烯基、炔基、雜烷基、雜烯基、雜炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中所述烷基、所述烯基、所述炔基、所述雜烷基、所述雜烯基、所述雜炔基、所述環烷基、所述雜環基、所述芳基和所述雜芳基任選地被一個或多個獨立地選自以下的基團取代：羥基、鹵素、氰基、  -N(R F) 2或-OR G； 其中每個R E獨立地選自由以下組成的組：氫、羥基、鹵素、氰基、氨基、-N(R F) 2、-烷基-N(R F) 2、-C(O)OR G、烷基、烯基、炔基、雜烷基、雜烯基、雜炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中所述烷基、所述烯基、所述炔基、所述雜烷基、所述雜烯基、所述雜炔基、所述環烷基、所述雜環基、所述芳基和所述雜芳基任選地被一個或多個獨立地選自以下的基團取代：羥基、鹵素、氰基、氨基和烷基； 其中R F和R G中的每一個獨立地選自由以下組成的組：烷基、烯基、炔基、雜烷基、雜烯基、雜炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基； 每個R 2獨立地選自由以下組成的組：氫、羥基、鹵素、氰基、氨基、烷基、烯基、炔基、雜烷基、雜烯基、雜炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中所述烷基、所述烯基、所述炔基、所述雜烷基、所述雜烯基、所述雜炔基、所述環烷基、所述雜環基、所述芳基和所述雜芳基任選地被一個或多個獨立地選自以下的基團取代：羥基、鹵素、氰基、氨基、烷基和鹵代烷基； R 3選自由以下組成的組：氫、烷基、烯基、炔基、雜烷基、雜烯基、雜炔基、環烷基和雜環基，其中所述烷基、所述烯基、所述炔基、所述雜烷基、所述雜烯基、所述雜炔基、所述環烷基和所述雜環基任選地被一個或多個獨立地選自以下的基團取代：羥基、鹵素、氰基、氨基、烷基和鹵代烷基； m是0至5的整數； n是0至4的整數；並且 p是0至3的整數。 項目71. 根據專案70所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中環A是芳基。 項目72. 根據專案71所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中環A是苯基。 項目73. 根據專案70所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 1是鹵素，並且m是1。 項目74. 根據專案73所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 1是溴。 項目75. 根據專案70所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 1是-N(R D) 2，並且m是1。 項目76. 根據專案75所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中每個R D獨立地是任選地被一個或多個獨立地選自-N(R F) 2或-OR G的基團取代的烷基。 項目77. 根據專案76所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中每個R D獨立地是甲基、甲氧基乙基或N,N-二甲基氨基丙基。 項目78. 根據專案70所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 1是任選地被一個或多個R E取代的雜環基，並且m是1。 項目79. 根據專案78所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中所述雜環基選自由以下組成的組： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 和 ， 其中的每一個任選地被一個或多個R E取代。 項目80. 根據專案78所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R E是鹵素。 項目81. 根據專案80所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R E是F。 項目82. 根據專案78所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R E是-N(R F) 2、-烷基-N(R F) 2、-C(O)OR G或任選地被一個或多個鹵素取代的烷基。 項目83. 根據專案82所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R F和R G中的每一個是烷基。 項目84. 根據專案83所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R F和R G中每一個是C 1-3烷基。 項目85. 根據專案82所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R E選自由以下組成的組：-N(CH 3) 2、-C 1-3烷基-N(CH 3) 2、-C(O)O(叔丁基)、甲基、乙基或三氟乙基。 項目86. 根據專案78所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R E是環烷基或雜環基，其中所述環烷基和所述雜環基任選地被一個或多個烷基或鹵素取代。 項目87. 根據專案86所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R E選自環丙基、嗎啉、哌嗪、氧雜環丁烯基或氮雜環丁烷基，其中的每一個任選地被一個或多個烷基或鹵素取代。 專案88 根據專案70所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 1選自由以下組成的組 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 和 。 項目89. 根據專案70所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中環B是芳基或雜芳基。 項目90. 根據專案89所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中環B是苯基、吡啶基或吡唑基。 項目91. 根據專案90所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中環B選自由以下組成的組： 、 、 、 、 和 。 項目92. 根據專案70所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中L 1是鍵。 項目93. 根據專案70所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中L 21是是含有一個或多個選自N或O的雜原子的7-10元雜環基。 項目94. 根據專案93所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中L 21選自由以下組成的組 、 、 和 ，其中L 21的*端與L 3連接。 項目95. 根據專案70所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中L 3是烷基。 項目96. 根據專案95所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中L 3是乙基。 項目97. 根據專案70所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中L 4是O或NH。 項目98. 根據專案70所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 1是任選地被一個或多個R E取代的雜環基，並且m是1。 項目99. 根據專案70所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 3是烷基。 項目100. 根據專案99所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 3是甲基。 項目101. 根據專案70所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中m是0或1。 項目102. 根據專案70所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中n是1。 項目103. 根據專案70所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中p是1。 項目104. 一種化合物或其藥學上可接受的鹽，其中所述化合物選自由以下組成的組：
、 、  、
、 、 、
、 、 、
、 、 、
、 、 、
、 、 、
、 、 、
、 、 、
、 、 、
、 、 、
。      
項目105. 一種藥物組合物，其包含根據專案1至104中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽以及藥學上可接受的載體。 項目106. 一種抑制有需要的受試者中EGFR活性的方法，所述方法包括向所述受試者施用有效量的根據專案1至104中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或根據專案105所述的藥物組合物。 項目107. 一種治療有需要的受試者中EGFR相關病症的方法，所述方法包括向所述受試者施用有效量的根據專案1至104中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或向所述受試者施用根據專案105所述的藥物組合物。 項目108. 根據專案107所述的方法，其中所述EGFR相關病症是自身免疫性疾病或癌症。 項目109. 根據專案108所述的方法，其中所述癌症選自由以下組成的組：肺癌、腦癌、結直腸癌、膀胱癌、尿路上皮癌、乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌、頭頸癌、胰腺癌、胃癌和間皮瘤，包括轉移(特別是腦轉移)等。 項目110. 根據專案107至109中任一項所述的方法，其中所述化合物與一種或多種另外的治療劑同時、單獨或依次施用。 項目111. 根據專案110所述的方法，其中所述一種或多種另外的治療劑選自由以下組成的組：EGFR TKI、EGFR抗體、MEK抑制劑、c-MET抑制劑、有絲分裂激酶抑制劑、免疫治療劑、抗血管生成劑、凋亡誘導劑、mTOR抑制劑、組蛋白去乙醯化酶抑制劑、IL6抑制劑、JAK抑制劑。 實施例 以下進一步解釋本公開的通用方法。本公開的化合物可以通過本領域已知的方法製備。以下說明了本公開的優選化合物的詳細製備方法。然而，這些決不限制本公開的化合物的製備方法。 合成實施例 出於說明的目的，包括了以下實施例。本文所提供的實施例描述了本文所公開的化合物的合成以及用於製備所述化合物的中間體。然而，應理解，這些實施例並不限制本公開，並且僅意在表明實踐本公開的方法。本領域技術人員將認識到，可以容易地使所描述的化學反應適於製備本公開的多種其它化合物，並且用於製備本公開的化合物的可替代方法被視作處於本公開的範圍內。例如，通過對本領域技術人員而言顯而易見的修飾，例如通過適當地保護干擾基團、通過利用本領域已知的除所描述的試劑和構建塊之外的其它合適的試劑和構建塊和/或通過對反應條件進行常規修改，可以成功地合成根據本公開的非示例性化合物。此外，本領域技術人員還將理解，本文所描述的或化合物的單獨批次中的各個步驟可以組合。可替代地，本文所公開或本領域中已知的其它反應將被認為適用於製備本公開的其它化合物。因此，以下描述並非旨在限制本公開的範圍，而是由所附權利要求來指定。 化學、材料和通用方法 除非另有說明，否則所有試劑和溶劑都來自如藥石科技公司(PharmaBlock)、畢得醫藥科技公司(Bide Pharmatech)、上海升德醫藥公司(Shanghai Send Pharm)、奧德里奇公司(Aldrich)、西格瑪公司(Sigma)等商業供應商，並且無需進一步純化即可使用。乾燥有機溶劑(THF、DMF、1,4-二噁烷等)購自安徽澤升科技公司(Anhui Senrise Technology)、北京伊諾凱科技公司(Beijing innochem science & Technology)和百靈威科技公司(J & K Scientific)，在氮氣下包裝在Sure/Seal瓶中。所有涉及空氣或濕氣敏感試劑的反應都在氮氣氣氛下進行。 1H NMR光譜在環境溫度下在布魯克(Bruker)AV III HD 400 MHz、布魯克AV NEO 400 MHz光譜儀上記錄。以百萬分率(ppm，δ單位)報告化學位移。資料包告如下：化學位移、質子數和多重性(s=單峰，d=雙重峰，dd=雙二重峰，dt=雙三重峰，t=三重峰，q=四重峰，br=寬，m=多重峰)。使用LCMS(島津(Shimadzu)20AD)通過254 nm處的UV檢測和低共振電噴霧模式(ESI)監測反應。如通過LCMS(3分鐘)測定的，大多數最終化合物純化到＞ 95%的純度。LCMS(3分鐘)方法使用以下：島津20AD光譜儀，Shim-pack Scepter C18-120 3.3 * 33 mm，3.0 um，30℃，其中流速為1.5毫升/分鐘；溶劑A為水+6.5 mM NH 4HCO 3+氫氧化氨(pH=10)，溶劑B為乙腈；0.0-1.7分鐘，30% B-70% B；1.7-2.3分鐘，70% B-95% B；2.3-2.8分鐘，95% B；2.8-3.0分鐘，10% B。來自UV檢測器的流量被分流(1:3)到MS檢測器，所述檢測器配置有ESI作為電離源。CHIRAL方法使用以下：柱：CHIRALPAK IC‐3，0.46 * 5 cm，3 μm；在25℃下，流速為1.0毫升/分鐘；甲基叔丁基醚(0.2%二乙胺)/(乙醇/二氯甲烷=1/1)=20/80。SFC方法使用以下：柱：(R, R) -WHELK-01-Kromasil，5 * 25 cm，5 μm；流動相A：CO 2，流動相B：甲醇/乙腈= 1/1。 下文列出了本文所提供的化合物的合成中使用的縮寫： 中間體的合成 中間體M1 2-(5-羥基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-甲基異煙酸甲酯 步驟1. 2-甲基-1-{[2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基]甲基}吡唑-3-酮(M1-1)的製備。在氮氣氣氛下在0℃下向2-甲基-1H-吡唑-3-酮(100 g，1019 mmol，1 equiv)和K 2CO 3(352 g，2548 mmol，2.5 equiv)於乙腈(1000 mL)中的攪拌溶液中逐滴添加2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基甲基氯(254 g，1528 mmol，1.5 equiv)。將所得混合物在室溫下攪拌3 h。將反應在0℃下用水(200 mL)淬滅，並且將混合物用乙酸乙酯(3×500 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(3×500 mL)洗滌，並且經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物通過與石油醚(200 mL)一起研磨進行純化，以得到呈黃色固體的130 g 2-甲基-1-{[2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基]甲基}吡唑-3-酮(M1-1)(55%)。LCMS: m/z (ESI), [2M+H] +=457.25。 1H NMR (DMSO - d 6, 400 MHz) δ 0.00 (9H, s), 0.80-0.85 (2H, m), 3.28 (3H, s), 3.40-3.50 (2H, m), 5.15 (2H, s), 5.29 (1H, d), 7.89 (1H, d)。 步驟2. 4-碘-2-甲基-1-{[2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基]甲基}吡唑-3-酮(M1-2)的製備。在氮氣氣氛下在0℃下向2-甲基-1-{[2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基]甲基}吡唑-3-酮(47 g，205.80 mmol，1 equiv)於乙腈(400 mL)中的攪拌混合物中添加 N-碘代丁二醯亞胺(50.93 g，226.39 mmol，1.1 equiv)。將所得混合物在氮氣氣氛下在0℃下攪拌1 h。將反應在0℃下用硫代硫酸鈉水溶液(400 mL)淬滅，並且將混合物用二氯甲烷(3×300 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(400 mL)洗滌，並經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物通過與石油醚(300 mL)一起研磨進行純化，以得到呈黃色固體的72 g 4-碘-2-甲基-1-{[2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基]甲基}吡唑-3-酮(M1-2)(97%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H] +=354.95。 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ -0.04 (9H, s), 0.75-0.86 (2H, m), 3.32 (3H, s), 3.39-3.48 (2H, m), 5.13 (2H, s), 8.13 (1H, s)。 步驟3. (6-氯-4-(甲氧基羰基)吡啶-2-基)硼酸(M1-3)的製備。將雙(頻哪醇合)二硼(11.5 g，453.7 mmol，1.3 equiv)於甲基叔丁基醚(100 mL)中的混合物升溫到80℃，並且攪拌0.5 h，然後冷卻到室溫，並且添加雙(1,5-環辛二烯)二-μ-甲氧基二銥(I)(1.16 g，17 mmol，0.05 equiv)和4-叔丁基-2-(4-叔丁基吡啶-2-基)吡啶(1.4 g，52 mmol，0.15 equiv)。將混合物在25℃下攪拌0.5 h，然後添加2-氯吡啶-4-甲酸甲酯(60 g，349 mmol，1.00 equiv)，並且在80℃下攪拌16 h。將混合物冷卻到室溫，並且在減壓下濃縮，以得到呈棕色油的104 g 2-氯-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡啶-4-甲酸甲酯(M1-3)(粗製物)。將此粗材料在不進行純化的情況下用於下一步驟。LCMS: m/z (ESI), [M+H] +=216.05。 步驟4. 2-氯-6-(2-甲基-3-氧代-1-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-2,3-二氫-1H-吡唑-4-基)異煙酸甲酯(M1-4)的製備。將新鮮製備的2-氯-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡啶-4-甲酸甲酯(104 g粗製物，約349 mmol，約1 equiv)、4-碘-2-甲基-1-{[2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基]甲基}吡唑-3-酮(M1-2，124.30 g，350.877 mmol，1 equiv)、雙(金剛烷-1-基)(丁基)膦(12.58 g，35.088 mmol，0.1 equiv)、Cs 2CO 3(228.65 g，701.754 mmol，2 equiv)和Pd 2(dba) 3(9.6 g，10.4 mmol，0.03 equiv)於甲苯(600 mL)和水(150 mL)中的混合物在氮氣氣氛下在80℃下攪拌2 h。將混合物冷卻到室溫。將反應用水(800 mL)淬滅，並且將混合物用乙酸乙酯(3×600 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(3×500 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物在矽膠柱上使用石油醚/乙酸乙酯(1/4)洗脫進行純化，以得到呈黃色固體的38 g 2-氯-6-(2-甲基-3-氧代-1-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-2,3-二氫-1H-吡唑-4-基)異煙酸甲酯(M1-4)(25%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H] +=398.05。 步驟5. 2-甲基-6-(2-甲基-3-氧代-1-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-2,3-二氫-1H-吡唑-4-基)異煙酸甲酯(M1-5)的製備。在氮氣氣氛下在室溫下向2-氯-6-(2-甲基-3-氧代-1-{[2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基]甲基}吡唑-4-基)吡啶-4-甲酸甲酯(38 g，95 mmol，1.00 equiv)、Pd(dppf)Cl 2(3677 mg，5.02 mmol，0.05 equiv)、PCy 3 .HBF 4(10.5 g，28.64 mmol，0.3 equiv)和K 2CO 3(26.4 g，190 mmol，2 equiv)於1,4-二噁烷(500 mL)中的攪拌混合物中添加三甲基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三硼環己烷(23.9 g，190 mmol，2 equiv)。將混合物在100℃下攪拌2 h，然後冷卻到室溫。將反應用水(300 mL)淬滅，並且將混合物用乙酸乙酯(3×200 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(3×300 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物在矽膠柱上使用石油醚/乙酸乙酯(1/3)洗脫進行純化，以得到呈黃色固體的34 g 2-甲基-6-(2-甲基-3-氧代-1-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-2,3-二氫-1H-吡唑-4-基)異煙酸甲酯(M1-5)(92%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H] +=378.15。 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ 0.05 (9H, s), 0.80-0.90 (2H, m), 2.53 (3H, s), 3.41 (3H, s), 3.50 (2H, t), 3.89 (3H, s), 5.37 (2H, s), 7.44 (1H, d), 8.52-8.60 (2H, m)。 步驟6. 2-(5-羥基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-甲基異煙酸甲酯(M1)的製備。將2-甲基-6-(2-甲基-3-氧代-1-{[2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基]甲基}吡唑-4-基)吡啶-4-甲酸甲酯(34 g，90 mmol，1.00 equiv)和HCl於1,4-二噁烷(340 mL)中的溶液在氮氣氣氛下在室溫下攪拌2 h。將所得混合物在減壓下濃縮。將殘餘物用飽和NaHCO 3(水溶液)溶液(300 mL)處理，並且用乙酸乙酯(3×200 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(3×500 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，並且在減壓下濃縮，以得到呈紅色固體的20 g 2-(5-羥基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-甲基異煙酸甲酯(M1)(80%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H] +=248.05。 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ 2.56 (3H, s), 3.48 (3H, s), 3.91 (3H, s), 7.31 (1H, s), 7.90-7.80 (2H, m)。 中間體M2 5-(5-羥基-1-甲基吡唑-4-基)-1-甲基-6-氧代吡啶-3-甲酸甲酯 步驟1. 5-溴-1-甲基-6-氧代吡啶-3-甲酸甲酯(M2-1)的製備。在0℃下向5-溴-6-羥基吡啶-3-甲酸甲酯(20 g，86.19 mmol，1當量)於 N, N-二甲基甲醯胺(100 mL)中的混合物中添加NaH(60%)(4.14 g，172.39 mmol，2當量)。將混合物在氮氣氣氛下在0℃下攪拌60分鐘。緩慢添加CH 3I(13.46 g，94.81 mmol，1.1當量)，並且將混合物在0℃下攪拌1 h。將反應在0℃下用水(1000 mL)淬滅，並且將混合物用乙酸乙酯(3×500 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(500 mL)洗滌，並且經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物通過與石油醚(200 mL)一起研磨進行純化，以得到呈白色固體的19 g 5-溴-1-甲基-6-氧代吡啶-3-甲酸甲酯(M2-1)(84%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H] += 245.95。 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ 3.59 (3H, s), 3.81 (3H, s), 8.18 (1H, d), 8.62 (1H, d)。 步驟2. (5-(甲氧基羰基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)硼酸(M2-2)的製備。將5-溴-1-甲基-6-氧代吡啶-3-甲酸甲酯(30 g，121.92 mmol，1當量)、Pd(dppf)Cl 2 .CH 2Cl 2(8.92 g，12.2 mmol，0.1當量)、雙(頻哪醇)二硼(46.44 g，182.88 mmol，1.5當量)和KOAc(35.90 g，365.76 mmol，3當量)於1,4-二噁烷(600 mL)中的混合物在氮氣氣氛下在80℃下攪拌過夜。將混合物冷卻到室溫。將反應混合物在不進行後處理的情況下直接用於下一步驟。LCMS: m/z (ESI), [M+H] +=212.00。 步驟3. 1-甲基-5-(2-甲基-3-氧代-1-{[2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基]甲基}吡唑-4-基)-6-氧代吡啶-3-甲酸甲酯(M2-3)的製備。在室溫下向通過上文所描述的反應新鮮製備的混合物中添加4-碘-2-甲基-1-{[2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基]甲基}吡唑-3-酮(43 g，121.37 mmol，1.00當量)、Pd(dppf)Cl 2.CH 2Cl 2(7.91 g，9.71 mmol，0.08當量)、K 2CO 3(50.33 g，364.14 mmol，3當量)和H 2O(150 mL)。將混合物在氮氣氣氛下在80℃下攪拌2 h。將所得混合物冷卻到室溫，用水(200 mL)處理，並且用二氯甲烷(3×300 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(500 mL)洗滌，並且經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物在矽膠柱上使用石油醚/乙酸乙酯(1/8)洗脫進行純化，以得到呈棕色固體的30 g 1-甲基-5-(2-甲基-3-氧代-1-{[2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基]甲基}吡唑-4-基)-6-氧代吡啶-3-甲酸甲酯(M2-3)(62%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H] += 394.10。 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ -0.06 (9H, s), 0.82 (2H, t), 3.37 (3H, s), 3.47 (2H, t), 3.60 (3H, s), 3.81 (3H, s), 5.33 (2H, s), 8.41 (1H, d), 8.85 (1H, s), 9.21 (1H, d)。 步驟4. 5-(5-羥基-1-甲基吡唑-4-基)-1-甲基-6-氧代吡啶-3-甲酸甲酯(M2)的製備。將1-甲基-5-(2-甲基-3-氧代-1-{[2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基]甲基}吡唑-4-基)-6-氧代吡啶-3-甲酸甲酯(30 g，76.23 mmol，1當量)和HCl於1,4-二噁烷(50 mL)中的混合物在室溫下攪拌過夜。將所得混合物在減壓下濃縮。將殘餘物用二氯甲烷(50 mL)溶解，並且用K 2CO 3鹼化到pH 9。將所得混合物過濾，並且將濾餅用二氯甲烷(5×50 mL)洗滌。將所得溶液在減壓下濃縮。將殘餘物在矽膠柱上使用二氯甲烷/甲醇(10/1)洗脫進行純化，以得到呈棕色固體的15 g 5-(5-羥基-1-甲基吡唑-4-基)-1-甲基-6-氧代吡啶-3-甲酸甲酯(M2)(74%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H] +=264.10。 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ 3.52 (3H, s), 3.65 (3H, s), 3.83 (3H, s), 7.76 (1H, d), 8.09 (1H, s), 8.45 (1H, s), 13.34 (1H, s)。 中間體M3 (11 R)-16-溴-5,11,26-三甲基-7-氧雜-4,5,13,20,22,26-六氮雜五環[22.3.1.0^{2,6}.0^{13,21}.0^{14,19}]二十八-1(28),2(6),3,14,16,18,20,24-八烯-23,27-二酮 步驟1. (4 S)-4-苄基-3-[(2 R)-2-甲基戊-4-烯醯]-1,3-噁唑烷-2-酮(M3-1)的製備。在氮氣氣氛下在-78℃下向(4 S)-4-苄基-3-丙醯基-1,3-噁唑烷-2-酮(100 g，428.69 mmol，1當量)於四氫呋喃(640 mL)中的攪拌混合物中依次逐滴添加LiHMDS(471 mL，471.56 mmol，1.1當量)和丙烯基溴(207.4 g，1714.77 mmol，4當量)。將所得混合物在氮氣氣氛下在-50℃下攪拌2 h，並且升溫到室溫。將反應混合物用飽和NH 4Cl(水溶液)溶液(1000 mL)處理，並且用CH 2Cl 2(3×400 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(3×500 mL)洗滌，並且經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物通過矽膠柱色譜法使用石油醚/乙酸乙酯(40/1)洗脫來進行純化，以得到呈無色油的100 g (4 S)-4-苄基-3-[(2 R)-2-甲基戊-4-烯醯]-1,3-噁唑烷-2-酮(M3-1)(85%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H] +=274.00。 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ 1.00-1.12 (3H, t), 2.08-2.49 (2H, m), 2.84-3.06 (2H, m), 3.64-3.78 (1H, m), 4.11-4.26 (1H, m), 4.29-4.39 (1H, m), 4.59-4.75 (1H, m), 4.98-5.18 (2H, m), 5.70-5.87 (1H, m), 7.13-7.38 (5H, m)。 步驟2. (2 R)-2-甲基戊-4-烯酸(M3-2)的製備。在0℃下向(4 S)-4-苄基-3-[(2 R)-2-甲基戊-4-烯醯]-1,3-噁唑烷-2-酮(M3-1，100 g，365.85 mmol，1當量)於四氫呋喃(800 mL)和H 2O(200 mL)中的攪拌混合物中添加LiOH .H 2O(46.05 g，1097.56 mmol，3當量)和H 2O 2(30%)(114.30 mL，4906 mmol，13.4當量)。將所得混合物在氮氣氣氛下在0℃下攪拌3 h。將反應用Na 2S 2O 3溶液(250 mL)淬滅，用HCl溶液酸化到pH=1，並且用CH 2Cl 2(3×400 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(3×500 mL)洗滌，並且經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，將濾液在減壓下濃縮。將粗產物在不進行進一步純化的情況下直接用於下一步驟。 步驟3. (2 R)- N,N-二苄基-2-甲基戊-4-烯醯胺(M3-3)的製備。在氮氣氣氛下在室溫下向(2 R)-2-甲基戊-4-烯酸(50 g，219.02 mmol，1當量)和二苄胺(43.2 g，219.022 mmol，1當量)於二噁烷(200 mL)中的攪拌溶液中添加 N,N-二異丙基乙胺(56.6 g，438.04 mmol，2當量)和N,N,N,N-四甲基-O-(7-氮雜苯並三唑-1-基)六氟磷酸脲(99.94 g，262.82 mmol，1.2當量)。將所得混合物攪拌2 h。將反應用水(1000 mL)淬滅，並且將混合物用CH 2Cl 2(3×300 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(3×500 mL)洗滌，並且經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物在矽膠柱上使用石油醚/乙酸乙酯(40/1)洗脫進行純化，以得到呈黃色油的55.6 g (2 R)- N,N-二苄基-2-甲基戊-4-烯醯胺(M3-3)(86%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H] +=294.15。 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ 1.01 (3H, d), 1.94-2.39 (2H, m), 2.76-2.90 (1H, m), 4.35-4.67 (4H, m), 4.89-5.11 (2H, m), 5.58-5.81 (1H, m), 7.08-7.43 (10H, m)。 步驟4. (2 R)- N,N-二苄基-5-羥基-2-甲基戊醯胺(M3-4)的製備。在0℃下向(2 R)- N,N-二苄基-2-甲基戊-4-烯醯胺(50 g，170.41 mmol，1當量)和9-硼雜雙環[3.3.1]壬烷(852.05 mL，426.02 mmol，2.5當量)於四氫呋喃(60 mL)中的攪拌混合物中逐滴添加NaOH(10 M)(220 mL)和H 2O 2(30%)(151 mL)。將所得混合物在室溫下攪拌2 h。將反應用Na 2S 2O 4(水溶液)溶液(500 mL)淬滅。將混合物用CH 2Cl 2(3×500 mL)萃取，並且將合併的有機層經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物在矽膠柱上使用石油醚/乙酸乙酯(1/1)洗脫進行純化，以得到呈黃色油的42.5 g (2 R)- N,N-二苄基-5-羥基-2-甲基戊醯胺(M3-4)(68%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H] +=312.10。 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ 1.01 (3H, d), 1.24-1.43 (3H, m), 1.56-1.70 (1H, m), 2.60-2.80 (1H, m), 3.26-3.33 (2H, m), 4.30-4.42 (1H, m), 4.44-4.64 (4H, m), 7.15-7.23 (4H,m), 7.23-7.43 (6H, m)。 步驟5. (4 R)-5-(二苄基氨基)-4-甲基戊-1-醇(M3-5)的製備。在0℃下向LiAlH 4(6.73 g，177.41 mmol，1.3當量)於四氫呋喃(600 mL)中的攪拌混合物中添加(2 R)- N,N-二苄基-5-羥基-2-甲基戊醯胺(42.5 g，136.46 mmol，1當量)。將所得混合物在室溫下攪拌2 h。將反應在0℃下用水(7 mL)和15 mL NaOH(w/w，30%)淬滅，並且經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物在矽膠柱上使用石油醚/乙酸乙酯(10/1)洗脫進行純化，以得到呈黃色油的27.9 g (4 R)-5-(二苄基氨基)-4-甲基戊-1-醇(M3-5)(68%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H] +=298.15。 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ 0.81 (3H, d), 0.88-1.00 (1H, m), 1.13-1.46 (3H, m), 1.64-1.78 (1H, m), 2.03-2.27 (2H, m), 3.27-3.39 (2H, m), 3.44 (2H, d), 3.49-3.59 (2H, d), 4.32 (1H, t), 7.18-7.26 (2H, m), 7.30-7.35 (8H, m)。 步驟6. (4 R)-5-氨基-4-甲基戊-1-醇(M3-6)的製備。將(4 R)-5-(二苄基氨基)-4-甲基戊-1-醇(18 g，60.51 mmol，1當量)和Pd/C(1.29 g，12.10 mmol，0.2當量)於甲醇(200 mL)中的混合物在氫氣氣氛下在室溫下攪拌6 h。將所得混合物過濾，並且將濾餅用甲醇(3×70 mL)洗滌。將所得溶液在減壓下濃縮，以得到呈黃色油的6.5 g (4 R)-5-氨基-4-甲基戊-1-醇(M3-6)(91%)。 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ 0.83 (3H, d), 0.94-1.09 (2H, m), 1.25-1.54 (3H, m),2.26-2.49 (2H, m), 3.17 (1H, s), 3.37 (2H, t)。 步驟7. (4 R)-5-[(5-溴-2-硝基苯基)氨基]-4-甲基戊-1-醇(M3-7)的製備。將4-溴-2-氟-1-硝基苯(10.00 g，45.46 mmol，1當量)、K 2CO 3(12.56 g，90.91 mmol，2當量)和(4 R)-5-氨基-4-甲基戊-1-醇(6.39 g，54.55 mmol，1.2當量)於乙腈(60 mL)中的混合物在氮氣氣氛下在60℃下攪拌2 h。將混合物冷卻到室溫，用水(500 mL)處理，並且用二氯甲烷(3×500 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(3×500 mL)洗滌，並且經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，將濾液在減壓下濃縮，並且通過prep-TLC使用石油醚/乙酸乙酯(1/3)洗脫進行純化，以得到呈黃色固體的11.7 g (4 R)-5-[(5-溴-2-硝基苯基)氨基]-4-甲基戊-1-醇(M3-7)(81%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H] +=319.00。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 0.95 (3H, d), 1.14-1.27 (1H, m), 1.37-1.59 (3H, m), 1.77-1.88 (1H, m), 3.18-3.22 (1H, m), 3.24-3.34 (1H, m), 3.35-3.44 (2H, m), 4.39 (1H, t), 6.83-6.87 (1H, m), 7.26 (1H, d), 7.99 (1H, d), 8.20 (1H, t)。 步驟8. 5-(5-{[(4 R)-5-[(5-溴-2-硝基苯基)氨基]-4-甲基戊基]氧基}-1-甲基吡唑-4-基)-1-甲基-6-氧代吡啶-3-甲酸甲酯(M3-8)的製備。在氮氣氣氛下在0℃下向5-(5-羥基-1-甲基吡唑-4-基)-1-甲基-6-氧代吡啶-3-甲酸甲酯(M2，2.67 g，10.09 mmol，1當量)和三苯基膦(6.62 g，25.22 mmol，2.5當量)於四氫呋喃(60 mL)中的攪拌混合物中添加偶氮二甲酸二異丙酯(4.08 g，20.18 mmol，2當量)和(4 R)-5-[(5-溴-2-硝基苯基)氨基]-4-甲基戊-1-醇(3.21 g，10.09 mmol，1當量)。在室溫下攪拌5 h後，將混合物用水(500 mL)處理，並且用二氯甲烷(3×500 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(3×500 mL)洗滌，並且經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物通過prep-TLC使用石油醚/乙酸乙酯(1/4)洗脫進行純化，以得到呈黃色固體的2.72 g 5-(5-{[(4 R)-5-[(5-溴-2-硝基苯基)氨基]-4-甲基戊基]氧基}-1-甲基吡唑-4-基)-1-甲基-6-氧代吡啶-3-甲酸甲酯(M3-8)(48%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H] +=564.10。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 0.97 (3H, d), 1.45-1.29 (1H, m), 1.60-1.64 (1H, m), 1.78-1.82 (1H, m), 1.86 (2H, s), 3.38-3.15 (2H, m), 3.58 (3H, s), 3.68 (3H, s), 3.78 (3H, s), 3.96 (2H, t), 6.83-6.88 (1H, m), 7.26 (1H, d), 8.02-7.95 (2H, m), 8.14 (1H, d), 8.21 (1H, t), 8.43 (1H, d)。 步驟9. 5-(5-{[(4 R)-5-[(2-氨基-5-溴苯基)氨基]-4-甲基戊基]氧基}-1-甲基吡唑-4-基)-1-甲基-6-氧代吡啶-3-甲酸甲酯(M3-9)的製備。在氮氣氣氛下在0℃下向5-(5-{[(4 R)-5-[(5-溴-2-硝基苯基)氨基]-4-甲基戊基]氧基}-1-甲基吡唑-4-基)-1-甲基-6-氧代吡啶-3-甲酸甲酯(4.00 g，7.11 mmol，1當量)和雷尼鎳(200 mg，2.33 mmol，0.33當量)於甲醇(40 mL)中的攪拌混合物中添加NH 2NH 2 .H 2O(712 mg，14.22 mmol，2當量)。在室溫下攪拌3 h後，將混合物過濾，並且將濾餅用甲醇(3×200 mL)洗滌。將有機溶液在減壓下濃縮，並且將殘餘物通過prep-TLC使用二氯甲烷/甲醇(30/1)洗脫進行純化，以得到呈黃色固體的3.65 g 5-(5-{[(4 R)-5-[(2-氨基-5-溴苯基)氨基]-4-甲基戊基]氧基}-1-甲基吡唑-4-基)-1-甲基-6-氧代吡啶-3-甲酸甲酯(M3-9)(96%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H] +=533.95。 步驟10. 5-(5-{[(4 R)-4-[(2-氨基-6-溴-1,3-苯並二氮唑-1-基)甲基]戊基]氧基}-1-甲基吡唑-4-基)-1-甲基-6-氧代吡啶-3-甲酸甲酯(M3-10)的製備。在室溫下向5-(5-{[(4 R)-5-[(2-氨基-5-溴苯基)氨基]-4-甲基戊基]氧基}-1-甲基吡唑-4-基)-1-甲基-6-氧代吡啶-3-甲酸甲酯(3.00 g，5.63 mmol，1當量)於二氯甲烷(40 mL)中的攪拌混合物中添加溴化氰(895 mg，8.45 mmol，1.5當量)。在室溫下攪拌2 h後，將混合物在減壓下濃縮。將殘餘物通過prep-TLC使用二氯甲烷/甲醇(20/1)洗脫進行純化，以得到呈紅棕色固體的2.6 g 5-(5-{[(4 R)-4-[(2-氨基-6-溴-1,3-苯並二氮唑-1-基)甲基]戊基]氧基}-1-甲基吡唑-4-基)-1-甲基-6-氧代吡啶-3-甲酸甲酯(M3-10)(83%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H] +=559.05。 步驟11. 5-(5-{[(4 R)-4-{[2-氨基-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,3-苯並二氮唑-1-基]甲基}戊基]氧基}-1-甲基吡唑-4-基)-1-甲基-6-氧代吡啶-3-羧酸(M3-11)的製備。在室溫下向5-(5-{[(4 R)-4-{[2-氨基-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,3-苯並二氮唑-1-基]甲基}戊基]氧基}-1-甲基吡唑-4-基)-1-甲基-6-氧代吡啶-3-甲酸甲酯(3.71 g，6.42 mmol，1當量)於四氫呋喃(100 mL)中的攪拌混合物中添加含LiOH(307 mg，12.83 mmol，2當量)的H 2O(20 mL)。在室溫下攪拌1 h後，將反應混合物在減壓下濃縮。將殘餘物通過反向快速色譜法(10%至40%乙腈/水)進行純化，以得到呈白色固體的3.5 g 5-(5-{[(4 R)-4-{[2-氨基-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,3-苯並二氮唑-1-基]甲基}戊基]氧基}-1-甲基吡唑-4-基)-1-甲基-6-氧代吡啶-3-羧酸(M3-11)(97%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H] +=545.15。 步驟12. (11 R)-16-溴-5,11,26-三甲基-7-氧雜-4,5,13, 20,22,26-六氮雜五環[22.3.1.0^{2,6}.0^{13,21}.0^{14,19}]二十八-1(28),2(6),3,14,16,18,20,24-八烯-23,27-二酮(M3)的製備。在室溫下向5-(5-{[(4 R)-4-[(2-氨基-6-溴-1,3-苯並二氮唑-1-基)甲基]戊基]氧基}-1-甲基吡唑-4-基)-1-甲基-6-氧代吡啶-3-羧酸(1.2 g，2.20 mmol，1當量)於二噁烷(18 mL)中的攪拌混合物中添加 N, N-二異丙基乙胺(0.85 g，6.62 mmol，3當量)和N,N,N,N-四甲基-O-(7-氮雜苯並三唑-1-基)六氟磷酸脲(1.26 g，3.31 mmol，1.5當量)。在氮氣氣氛下在60℃下攪拌3 h後，將反應混合物冷卻到室溫，用水(300 mL)處理，並且用CH 2Cl 2(2×200 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(3×300 mL)洗滌，並且經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物通過prep-TLC使用CH 2Cl 2/甲醇(40/1)洗脫進行純化，以得到呈白色固體的1.14 g (11 R)-16-溴-5,11,26-三甲基-7-氧雜-4,5,13,20,22,26-六氮雜五環[22.3.1.0^{2,6}.0^{13,21}. 0^{14,19}]二十八-1(28),2(6),3,14,16,18,20,24-八烯-23,27-二酮(M3)(98%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H] +=525.15。 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ 0.81 (3H, d), 1.43 (1H, q), 1.91 (2H, d), 2.06-2.26 (1H, m), 2.78 (1H, br s), 3.62 (3H, s), 3.72 (3H, s), 3.89-4.00 (2H, m), 4.07-4.15 (1H, m), 4.31-4.38 (1H, m), 7.36 (1H, dd), 7.46 (1H, d), 7.88 (1H, d), 8.30 (1H, d), 8.35 (1H, s), 8.79 (1H, d), 12.67 (1H, s)。 中間體M4A和M4B 5-溴-15,21-二甲基-23-氧雜-2,9,11,15,20,21,26-七氮雜七環[24.4.1.1^{1,28}.1^{13,17}.0^{2,10}.0^{3,8}.0^{18,22}]三十三-3,5,7,9,13,17(33),18(22),19-八烯-12,16-二酮，異構體1(M4A)和異構體2(M4B) 步驟1. 苄基雙(乙氧基甲基)胺(M4-1)的製備。將苄胺(500 g，4666 mmol，1當量)、POM(840.62 g，9332 mmol，2當量)和K 2CO 3(644.88 g，4666. mmol，1當量)於乙醇(1200 mL)中的混合物在氮氣氣氛下在室溫下攪拌16 h。將所得混合物過濾。將濾餅用二氯甲烷(3×200 mL)洗滌，並且將有機溶液在減壓下濃縮，以得到呈黃色油的1200 g苄基雙(乙氧基甲基)胺(M4-1)(80%)。此粗材料在不進行進一步純化的情況下用於步驟3。 1H NMR (DMSO- d 6, 400 MHz) δ 1.01-1.19 (6H, m), 3.39-3.57 (3H, m), 3.90 (2H, t), 4.55-4.82 (4H, m), 7.27-7.39 (5H, m)。 步驟2. 2-氧代環戊烷-1-甲酸異丙酯(M4-2)的製備。將2-氧代環戊烷-1-甲酸乙酯(400 g，2561 mmol，1當量)和DMAP(31.29 g，256.11 mmol，0.1當量)於 i-PrOH(500 mL)中的混合物在氮氣氣氛下在80℃下攪拌過夜。將混合物冷卻到室溫，並且在減壓下濃縮。將殘餘物在用石油醚/乙酸乙酯(10/1)洗脫的矽膠柱上進行純化，以得到呈黃色油的400 g 2-氧代環戊烷-1-甲酸異丙酯(M4-2)(92%)。LCMS: m/z (ESI), [M - H] +=168.85。 1H NMR (DMSO- d 6, 400 MHz) δ 1.26 (6H, t), 1.80-1.92 (1H, m), 2.07-2.17 (1H, m), 2.25-2.35 (4H, m), 3.11 (1H, t), 5.00-5.10 (1H, m)。 步驟3. 3-苄基-8-氧代-3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-1-甲酸異丙酯(M4-3)的製備。將苄基雙(甲氧基甲基)胺(M4-1，601.1 g，3078.5 mmol，2.62當量)於DMF(1.5 L)中的溶液用甲基三氯矽烷(400.4 g，2679 mmol，2.28當量)在氮氣氣氛下在0℃下處理10分鐘，隨後在0℃下緩慢添加2-氧代環戊烷-1-甲酸異丙酯(M4-2，200 g，1175 mmol，1當量)。將所得混合物在氮氣氣氛下在室溫下攪拌過夜。將反應用水(3 L)淬滅，用飽和NaHCO 3(水溶液)溶液(3 L)鹼化到pH 7，並且將混合物用乙酸乙酯(3×2 L)萃取。將合併的有機層用鹽水(3×2 L)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物在矽膠柱上使用石油醚:乙酸乙酯(40/1)洗脫進行純化，並且在真空下濃縮。將殘餘物通過Prep-HPLC通過反向快速色譜法使用C18矽膠柱進行進一步純化。將含有期望化合物的級分蒸發到乾燥，以得到呈黃色油的110 g 3-苄基-8-氧代-3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-1-甲酸異丙酯(M4-3)(31%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H] +=470.15。 1H NMR (DMSO- d 6, 400 MHz) δ 1.04-1.26 (6H, m), 1.84-1.96 (2H, m), 2.16-2.37 (3H, m), 2.45 (1H, d), 2.62 (1H, d), 2.94 (1H, d), 3.04 (1H, d), 3.65 (2H, s), 4.75-5.02 (1H, m), 7.13-7.48 (5H, m) 步驟4. 3-苄基-8-[(4-甲基苯磺醯胺)亞氨基]-3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-1-甲酸異丙酯(M4-4)的製備。3-苄基-8-氧代-3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-1-甲酸異丙酯(100 g，331.8 mmol，1當量)於甲醇(1 L)中的溶液在氮氣氣氛下，隨後在0℃下分批添加TsNHNH 2(123.58 g，663.5 mmol，2.00當量)。將所得混合物在氮氣氣氛下在室溫下攪拌過夜。將所得混合物在減壓下濃縮。將殘餘物在矽膠柱上進行純化並且使用石油醚/乙酸乙酯(5/1)洗脫，以得到呈白色固體的80 g 3-苄基-8-[(4-甲基苯磺醯胺)亞氨基]-3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-1-甲酸異丙酯(M4-4)(51%)。 1H NMR (DMSO- d 6, 400 MHz) δ 0.99-1.15 (6H, m), 1.57-1.85 (2H, m), 1.87-2.03 (1H, ddd), 2.02-2.13 (2H, m), 2.25 (1H, d), 2.39 (3H, s), 2.62-2.73 (1H, m),2.84(1H, d) 3.14-3.19 (1H, m), 3.06-3.10 (1H, m), 3.50 (2H, s), 4.75-4.91 (1H, m), 7.26-7.43 (7H, m), 7.67 (2H, d), 10.38 (1H, s)。 步驟5. 3-苄基-3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-1-甲酸酯(M4-5)的製備。在氮氣氣氛下在0℃下向3-苄基-8-[(4-甲基苯磺醯胺)亞氨基]-3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-1-甲酸異丙酯(100 g，212.95 mmol，1當量)於甲醇(2 L)中的攪拌溶液中添加NaBH 4(120.8 g，3194.20 mmol，15當量)。將混合物在80℃下攪拌過夜，然後冷卻到室溫。將反應用水(1 L)淬滅，並且將混合物用乙酸乙酯(3×1 L)萃取。將合併的有機層用鹽水(3×1 L)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物通過矽膠色譜法進行純化並且使用石油醚/乙酸乙酯(5/1)洗脫，以得到呈無色油的33.0 g 3-苄基-3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-1-甲酸異丙酯(M4-5)(54%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H] +=288.05。 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ 1.14 (6H, d), 1.41 (1H, d), 1.62-1.69 (2H, m), 1.70-1.90 (3H, m), 1.9-2.04 (1H, m), 2.12 (1H, d), 2.18 (1H, d), 2.58 (1H, d), 2.82 (1H, d), 3.50 (2H, d), 4.81-4.90 (1H, m), 7.06-7.51 (5H, m)。 步驟6. 3-苄基-3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-1-羧酸(M4-6)的製備。將3-苄基-3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-1-甲酸異丙酯(33.0 g，114.82 mmol，1當量)和LiOH(3.0 g，126.30 mmol，1.1當量)於乙醇(400 mL)中的混合物在氮氣氣氛下在80℃下攪拌2天。將混合物冷卻到室溫，並且在減壓下濃縮，以得到呈黃色油的30 g 3-苄基-3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-1-羧酸(M4-6)(96%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H] +=246.05。 步驟7. N-{3-苄基-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-1-基}氨基甲酸叔丁酯(M4-7)的製備。將3-苄基-3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-1-羧酸(30 g，110.06 mmol，1當量，90%)、DPPA(36.35 g，132.07 mmol，1.2當量)和三乙胺(33.41 g，330.18 mmol，3.0當量)於四氫呋喃(300 mL)中的混合物在氮氣氣氛下在80℃下攪拌2 h。將混合物冷卻到室溫，並且在減壓下濃縮。在0℃下添加甲苯(500 mL)和 t-BuOK(18.53 g，165.09 mmol，1.5當量)。將混合物在氮氣氣氛下在100℃下攪拌2 h，然後冷卻到室溫。將反應用水(1 L)淬滅，並且將混合物用乙酸乙酯(3×1 L)萃取。將合併的有機層用鹽水(3×1 L)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物通過矽膠色譜法使用石油醚/乙酸乙酯(5/1)洗脫來進行純化，以得到呈白色固體的15 g N-{3-苄基-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-1-基}氨基甲酸叔丁酯(M4-7)(43%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H] +=317.15。 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ 1.23 (9H, s), 1.38-1.60 (3H, m), 1.59-1.76 (2H, m), 1.75-2.25 (5H, m), 2.87 (1H, d), 3.38-3.56 (2H, m), 6.88 (1H, s), 7.17-7.37 (5H, m) 步驟8. N-{3-氮雜雙環[3.2.1]辛-1-基}氨基甲酸叔丁酯(M4-8)的製備。將 N-{3-苄基-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-1-基}氨基甲酸叔丁酯(15 g，47.40 mmol，1當量)和Pd/C(7.57 g，71.13 mmol，1.50當量)於甲醇(300 mL)中的混合物在氫氣氣氛下在室溫下攪拌2 h。將所得混合物過濾，並且將濾餅用甲醇(3×200 mL)洗滌。將有機溶液在減壓下濃縮，以得到呈白色固體的10 g N-{3-氮雜雙環[3.2.1]辛-1-基}氨基甲酸叔丁酯(M4-8)(93%)。此材料在不經進一步純化的情況下用於下一步驟中。LCMS: m/z (ESI), [M+H] +=227.10。 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ 1.36 (9H, d), 1.45-1.60 (2H, m), 1.60-1.75 (1H, m), 1.73-1.91 (1H, m), 1.93-2.00 (2H, m), 2.45 (2H, d), 2.76-2.89 (1H, m), 3.14-3.20 (1H, m), 6.73 (1H, d)。 步驟9. N-(3-{2-[(叔丁基二甲基甲矽烷基)氧基]乙基}-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-1-基)氨基甲酸叔丁酯(M4-9)的製備。將新鮮製備的 N-{3-氮雜雙環[3.2.1]辛-1-基}氨基甲酸叔丁酯(10 g，約44 mmol，約1當量)、(2-溴乙氧基)(叔丁基)二甲基矽烷(21.14 g，88.37 mmol，2當量)、NaI(13.25 g，88.37 mmol，2當量)和K 2CO 3(12.21 g，88.37 mmol，2當量)於DMF(160 mL)中的混合物在氮氣氣氛下在60℃下攪拌2 h。將混合物冷卻到室溫。將反應用水(300 mL)淬滅，並且將混合物用乙酸乙酯(3×200 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(3×300 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物通過prep-HPLC使用含有0.1% NH 4HCO 3的水和乙腈作為流動相進行純化。將含有期望化合物的級分蒸發到乾燥，以得到呈無色油的12 g N-(3-{2-[(叔丁基二甲基甲矽烷基)氧基]乙基}-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-1-基)氨基甲酸叔丁酯(M4-9)(70%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H] += 385.25。 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ 0.00 (6H, s), 0.82 (9H, s), 0.85 (1H, s), 1.32 (9H, s), 1.37-1.48 (2H, m), 1.53-1.64 (2H, m), 1.91-2.05 (4H, m), 2.36-2.43 (2H, m), 2.54-2.57 (1H, m), 2.86-2.92 (1H, m), 3.61 (2H, t), 6.80 (1H, s)。 步驟10. 2-(1-氨基-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)乙-1-醇(M4-10)的製備。將 N-(3-{2-[(叔丁基二甲基甲矽烷基)氧基]乙基}-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-1-基)氨基甲酸叔丁酯(12 g，31.19 mmol，1當量)於三氟乙酸(28 mL)和二氯甲烷(84 mL)中的混合物在氮氣氣氛下在室溫下攪拌2 h。將所得混合物在減壓下濃縮。將呈橙色油的粗產物2-(1-氨基-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)乙-1-醇(M4-10)在不進行進一步純化的情況下直接用於下一步驟。LCMS: m/z (ESI), [M+H] += 285.15。 步驟11. 2-[1-[(5-溴-2-硝基苯基)氨基]-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基]乙醇(M4-11)的製備。將2-(1-氨基-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)乙-1-醇(粗製物，M4-10)、K 2CO 3(21.56 g，156.25 mmol，5當量)和4-溴-2-氟-1-硝基苯(20.53 g，93.73 mmol，3當量)於DMSO(160 mL)中的混合物在氮氣氣氛下在120℃下攪拌2 h。將混合物冷卻到室溫。將反應用水(300 mL)淬滅，並且將混合物用乙酸乙酯(3×200 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(3×300 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並在減壓下濃縮。將粗產物通過prep-HPLC使用含有0.1% NH 4HCO 3的水和乙腈作為流動相進行純化。將含有期望化合物的級分蒸發到乾燥，以得到呈橙色半固體的12 g 2-[1-[(5-溴-2-硝基苯基)氨基]-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基]乙醇(M4-11)(76%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H] += 371.95。 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ 1.68 (3H, d), 1.82-1.85 (1H, m), 1.94 (1H, s), 2.12 (1H, d), 2.17 (1H, d), 2.21 (1H, s), 2.36 (1H, s), 2.49 (2H, d), 2.65-2.73 (1H, m), 3.10-3.20 (1H, m), 3.47-3.57 (2H, m), 4.36 (1H, t), 6.86-3.89 (1H, m), 7.21 (1H, d), 8.01 (1H, d), 8.31 (1H, s)。 步驟12. 5-[5-(2-{1-[(5-溴-2-硝基苯基)氨基]-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基}乙氧基)-1-甲基吡唑-4-基]-1-甲基-6-氧代吡啶-3-甲酸甲酯(M4-12)的製備。在氮氣氣氛下在0℃下向2-{1-[(5-溴-2-硝基苯基)氨基]-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基}乙醇(8 g，21.61 mmol，1當量)和三苯基膦(17.00 g，64.82 mmol，3當量)於四氫呋喃(500 mL)中的攪拌混合物中緩慢添加偶氮二甲酸二異丙酯(12.23 g，60.50 mmol，2.8當量)和5-(5-羥基-1-甲基吡唑-4-基)-1-甲基-6-氧代吡啶-3-甲酸甲酯(5.69 g，21.61 mmol，1當量)。將所得混合物在氮氣氣氛下在0℃下攪拌2 h。將反應用水(300 mL)淬滅，並且將混合物用乙酸乙酯(3×200 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(3×300 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物在矽膠柱上使用石油醚/乙酸乙酯(1/3)洗脫進行純化，以得到呈橙色油的9.5 g 5-[5-(2-{1-[(5-溴-2-硝基苯基)氨基]-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基}乙氧基)-1-甲基吡唑-4-基]-1-甲基-6-氧代吡啶-3-甲酸甲酯(M4-12)(71%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H] +=617.10。 步驟13. 5-[5-(2-{1-[(2-氨基-5-溴苯基)氨基]-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基}乙氧基)-1-甲基吡唑-4-基]-1-甲基-6-氧代吡啶-3-甲酸甲酯(M4-13)的製備。向5-[5-(2-{1-[(5-溴-2-硝基苯基)氨基]-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基}乙氧基)-1-甲基吡唑-4-基]-1-甲基-6-氧代吡啶-3-甲酸甲酯(10.5 g，17.06 mmol，1當量)和雷尼鎳(2 g)於甲醇(150 mL)中的混合物中添加水合肼(2.19 g，68.24 mmol，1.5當量)，並且在氮氣氣氛下在0℃下攪拌2 h。將所得混合物過濾，並且將濾餅用二氯甲烷(3×200 mL)洗滌。將有機溶液在減壓下濃縮。將殘餘物在矽膠柱上使用二氯甲烷/甲醇(10/1)洗脫進行純化，以得到呈棕色油的9.5 g 5-[5-(2-{1-[(2-氨基-5-溴苯基)氨基]-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基}乙氧基)-1-甲基吡唑-4-基]-1-甲基-6-氧代吡啶-3-甲酸甲酯(M4-13)(91%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H] +=585.20。 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ 1.45-1.60 (3H, m), 1.70-1.85 (2H, m), 1.95-2.17 (4H, m), 2.65-2.80 (3H, m), 3.09-3.15 (1H, m), 3.17 (2H, d), 3.57 (3H, s), 3.74 (3H, s), 3.79 (3H, s), 4.00-4.10 (3H, m), 4.52 (1H, s), 4.75 (2H, s), 6.44-6.50 (1H, m), 6.50-6.56 (1H, m), 6.64 (1H, d), 7.97 (1H, s), 8.10 (1H, d), 8.43 (1H, d)。 步驟14. 5-(5-{2-[1-(2-氨基-6-溴-1,3-苯並二氮唑-1-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基]乙氧基}-1-甲基吡唑-4-基)-1-甲基-6-氧代吡啶-3-甲酸甲酯(M4-14)的製備。將5-[5-(2-{1-[(2-氨基-5-溴苯基)氨基]-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基}乙氧基)-1-甲基吡唑-4-基]-1-甲基-6-氧代吡啶-3-甲酸甲酯(10 g，17.08 mmol，1當量)和溴化氰(2.17 g，20.49 mmol，1.20當量)於乙醇(200 mL)中的溶液在氮氣氣氛下在室溫下攪拌過夜。將所得混合物在減壓下濃縮，並且將殘餘物在矽膠柱上使用二氯甲烷/甲醇(20/1)洗脫進行純化，以得到呈棕色固體的9.5 g 5-(5-{2-[1-(2-氨基-6-溴-1,3-苯並二氮唑-1-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基]乙氧基}-1-甲基吡唑-4-基)-1-甲基-6-氧代吡啶-3-甲酸甲酯(M4-14)(91%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H] +=612.05。 步驟15. 5-(5-{2-[1-(2-氨基-6-溴-1,3-苯並二氮唑-1-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基]乙氧基}-1-甲基吡唑-4-基)-1-甲基-6-氧代吡啶-3-甲酸甲酯，異構體1(M4-14A)和異構體2(M4-14B)的製備。通過手性色譜法使用(R, R)-WHELK-01-Kromasil柱(5 * 25 cm，5 μm)、CO 2作為流動相A以及甲醇/乙腈(1/1)作為流動相B來分離M4-14(9 g，14.74 mmol)的外消旋混合物，以得到呈棕色固體的3.6 g異構體1(M4-14A，41%)和3.9 g異構體2(M4-14B，43%)。SFC-HPLC，Rt(異構體1)=2.246分鐘，Rt(異構體2)=3.898分鐘。 步驟16. 5-(5-(2-(1-(2-氨基-6-溴-1H-苯並[d]咪唑-1-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)乙氧基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氫吡啶-3-羧酸(異構體1，M4-15A)的製備。向5-(5-(2-(1-(2-氨基-6-溴-1H-苯並[d]咪唑-1-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)乙氧基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氫吡啶-3-甲酸甲酯(異構體1，M4-14A，4 g，6.55 mmol，1當量)於四氫呋喃(8 mL)中的攪拌溶液中添加含LiOH(0.31 g，13.10 mmol，2當量)的H 2O(2 mL)。將所得混合物在室溫下攪拌2 h。將反應在減壓下濃縮，並且將殘餘物通過Prep-HPLC通過反向快速色譜法使用C18矽膠柱使用水和乙腈洗脫來進行純化。將含有期望化合物的級分蒸發到乾燥，以得到呈白色固體的3.6 g 5-(5-(2-(1-(2-氨基-6-溴-1H-苯並[d]咪唑-1-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)乙氧基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氫吡啶-3-羧酸(異構體1，M4-15A) (92%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H] +=598.05。 步驟17. 5-溴-15,21-二甲基-23-氧雜-2,9,11,15,20,21, 26-七氮雜七環[24.4.1.1^{1,28}.1^{13,17}.0^{2,10}. 0^{3,8}.0^{18,22}]三十三-3,5,7,9,13,17(33), 18(22),19-八烯-12,16-二酮(M4A)的製備。將5-(5-{2-[1-(2-氨基-6-溴-1,3-苯並二氮唑-1-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基]乙氧基}-1-甲基吡唑-4-基)-1-甲基-6-氧代吡啶-3-羧酸(M4-15A，3.6 g，6.03 mmol，1當量)、 N,N,N,N-四甲基- O-(7-氮雜苯並三唑-1-基)六氟磷酸脲(3.44 g，9.05 mmol，1.5當量)和 N,N-二異丙基乙胺(2.34 g，18.10 mmol，3當量)於1,4-二噁烷(80 mL)中的混合物在氮氣氣氛下在室溫下攪拌2 h。將反應用水(300 mL)淬滅，並且將混合物用乙酸乙酯(3×200 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(3×300 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物在矽膠柱上使用二氯甲烷/甲醇(20/1)洗脫進行純化，以得到呈棕色固體的3.3 g 5-溴-15,21-二甲基-23-氧雜-2,9,11,15,20,21,26-七氮雜七環[24.4.1.1^{1,28}.1^{13,17}.0^{2,10}.0^{3,8}. 0^{18,22}]三十三-3,5,7,9,13,17(33),18(22),19-八烯-12,16-二酮(異構體1，M4A)(94%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H] += 580.00。SFC-HPLC, Rt=5.498, 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ 1.56-1.81 (3H, m), 2.01 (1H, d), 2.42 (2H, d), 2.54 (1H, d), 2.63 (1H, s), 2.69-2.75 (1H, m), 3.09-3.20 (2H, m), 3.19-3.30 (1H, m), 3.63 (3H, s), 3.72 (3H, s), 4.54 (1H, t), 4.63 (1H, d), 7.36 (1H, d), 7.51 (1H, d), 7.82 (1H, d), 8.16 (1H, s), 8.30 (1H, d), 8.41 (1H, s), 8.81 (1H, d), 12.84 (1H, s)。 步驟18. 5-(5-(2-(1-(2-氨基-6-溴-1H-苯並[d]咪唑-1-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)乙氧基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氫吡啶-3-羧酸(異構體2，M4-15B)的製備。向5-(5-(2-(1-(2-氨基-6-溴-1H-苯並[d]咪唑-1-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)乙氧基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氫吡啶-3-甲酸甲酯(異構體2，M4-14B，4.2 g，6.88 mmol，1當量)於四氫呋喃(80 mL)中的攪拌溶液中添加含LiOH(0.33 g，13.76 mmol，2當量)的H 2O(20 mL)。將所得混合物在室溫下攪拌2 h。將反應在減壓下濃縮，並且將殘餘物通過Prep-HPLC通過反向快速色譜法使用C18矽膠柱使用水和乙腈洗脫來進行進一步純化。將含有期望化合物的級分蒸發到乾燥，以得到呈白色固體的3.8 g 5-(5-(2-(1-(2-氨基-6-溴-1H-苯並[d]咪唑-1-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)乙氧基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氫吡啶-3-羧酸(異構體2，M4-15B)(92%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H] +=598.05。 步驟19. 5-溴-15,21-二甲基-23-氧雜-2,9,11,15,20,21, 26-七氮雜七環[24.4.1.1^{1,28}.1^{13,17}.0^{2,10}. 0^{3,8}.0^{18,22}]三十三-3,5,7,9,13,17(33),18(22),19-八烯-12,16-二酮(異構體2，M4B)的製備。將5-(5-{2-[1-(2-氨基-6-溴-1,3-苯並二氮唑-1-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基]乙氧基}-1-甲基吡唑-4-基)-1-甲基-6-氧代吡啶-3-羧酸(M4-15B，3.8 g，6.37 mmol，1當量)、 N,N,N,N-四甲基- O-(7-氮雜苯並三唑-1-基)六氟磷酸脲(3.63 g，9.56 mmol，1.5當量)和 N,N-二異丙基乙胺(2.47 g，19.11 mmol，3當量)於1,4-二噁烷(80 mL)中的溶液在氮氣氣氛下在室溫下攪拌2 h。將反應用水(300 mL)淬滅，並且將混合物用乙酸乙酯(3×200 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(3×300 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物在矽膠柱上使用二氯甲烷/甲醇(20/1)洗脫進行純化，以得到呈棕色固體的3.5 g 5-溴-15,21-二甲基-23-氧雜-2,9,11,15,20,21,26-七氮雜七環[24.4.1.1^{1,28}.1^{13,17}.0^{2,10}.0^{3,8}. 0^{18,22}]三十三-3,5,7,9,13,17(33),18(22),19-八烯-12,16-二酮(異構體2，M4B)(94%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H] += 580.00。SFC-HPLC, Rt=3.186, 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ 1.55-1.76 (2H, m), 2.01 (1H, d), 2.39-2.47 (2H, m), 2.51-2.57 (1H, m), 2.61-2.65 (1H, m), 2.70-2.77 (2H, m), 3.09-3.18 (2H, m), 3.19-3.29 (1H, m), 3.63 (3H, s), 3.72 (3H, s), 4.54 (1H, t), 4.63 (1H, d), 7.36 (1H, dd), 7.51 (1H, d), 7.82 (1H, d), 8.16 (1H, s), 8.30 (1H, d), 8.41 (1H, s), 8.81 (1H, d), 12.84 (1H, s) 中間體M5 5-溴-15,21-二甲基-23-氧雜-2,9,11,15,20,21,26-七氮雜七環[26.2.2.1^{1,26}.1^{13,17}.0^{2,10}.0^{3,8}.0^{18,22}]三十四-3,5,7,9,13,17(34),18(22),19-八烯-12,16-二酮 步驟1. 4-亞甲基環己烷-1-甲酸乙酯(M5-1)的製備。在0℃下向甲基三苯基溴化膦(314.81 g，881.27 mmol，1.5當量)和叔丁醇鉀(131.85 g，1175.03 mmol，2當量)於四氫呋喃(500 mL)中的混合物中添加4-氧代環己烷-1-甲酸乙酯(100 g，587.51 mmol，1當量)。將混合物在氮氣氣氛下在室溫下攪拌2 h。將反應用水(300 mL)淬滅，並且將混合物用乙酸乙酯(3×200 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(3×300 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物通過矽膠色譜法使用石油醚/乙酸乙酯(5/1)洗脫進行純化，以得到呈黃色油的80 g 4-亞甲基環己烷-1-甲酸乙酯(M5-1)(85%)。 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ 1.18 (3H, t), 1.30-1.50 (2H, m), 1.80-1.95 (2H, m), 1.96-2.15 (2H, m), 2.15-2.35 (2H, m), 2.42-2.49 (1H, m), 4.04-4.08 (2H, m), 4.64 (2H, t)。 步驟2. 1-(4-甲基苯磺醯基)-1-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸乙酯(M5-2)的製備。在0℃下向4-亞甲基環己烷-1-甲酸乙酯(80 g，475.52 mmol，1當量)和氯胺-T(216.50 g，951.04 mmol，2當量)於乙腈(800 mL)中的混合物中添加 N,N,N-三甲基苯銨溴化二溴烷(17.88 g，47.55 mmol，0.1當量)。將混合物在氮氣氣氛下在室溫下攪拌過夜。將所得混合物在減壓下濃縮。將殘餘物通過矽膠色譜法使用石油醚/乙酸乙酯(5/1)洗脫進行純化，以得到呈白色固體的60 g 1-(4-甲基苯磺醯基)-1-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸乙酯(M5-2) (33%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H] +=338.05。 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ 1.18 (3H, t), 1.54-1.58 (1H, m), 1.58-1.72 (1H, m), 1.72-1.93 (4H, m), 2.40 (3H, s), 2.50-2.53(2H, m), 4.05-4.09 (2H, m), 7.43 (2H, d), 7.73-7.79 (2H, m)。 步驟3. 4-[(苄基氨基)甲基]-4-(4-甲基苯磺醯胺)環己烷-1-甲酸乙酯(M5-3)的製備。將1-(4-甲基苯磺醯基)-1-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸乙酯(60 g，177.81 mmol，1當量)和苄胺(28.58 g，266.72 mmol，1.5當量)於四氫呋喃(600 mL)中的溶液在氮氣氣氛下在80℃下攪拌2天。將混合物冷卻到室溫，並且在減壓下濃縮。將殘餘物通過矽膠色譜法使用石油醚/乙酸乙酯(1/1)洗脫進行純化，以得到呈白色油的60 g 4-[(苄基氨基)甲基]-4-(4-甲基苯磺醯胺)環己烷-1-甲酸乙酯(M5-3)(75%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H] +=445.20。 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ 1.15 (3H, t), 1.31-1.44 (2H, m), 1.48-1.76 (4H, m), 2.00 (1H, m), 2.21-2.30 (1H, m), 2.30 (2H, s), 2.33-2.37 (2H, m), 3.43 (2H, s), 4.02 (2H, m), 7.15-7.25 (3H, m), 7.25-7.36 (4H, m), 7.67-7.75 (2H, m)。 步驟4. 4-((苄基氨基)甲基)-4-((4-甲基苯基)磺醯氨基)環己烷-1-甲酸鋰(M5-4)的製備。將4-[(苄基氨基)甲基]-4-(4-甲基苯磺醯胺)環己烷-1-甲酸乙酯(60 g，134.95 mmol，1當量)和LiOH(6.46 g，269.91 mmol，2當量)於乙醇(500 mL)中的混合物在氮氣氣氛下在80℃下攪拌16 h。將所得混合物在減壓下濃縮，以得到呈白色固體的57 g 4-((苄基氨基)甲基)-4-((4-甲基苯基)磺醯氨基)環己烷-1-甲酸鋰(M5-4)。此材料在不經進一步純化的情況下用於下一步驟中。LCMS: m/z (ESI), [M+H] +=417.10。 步驟5. N-{3-苄基-4-氧代-3-氮雜雙環[3.2.2]壬-1-基}-4-甲苯磺醯胺(M5-5)的製備。將 N,N,N,N-四甲基- O-(7-氮雜苯並三唑-1-基)六氟磷酸脲(77.03 g，202.60 mmol，1.5當量)、4-((苄基氨基)甲基)-4-((4-甲基苯基)磺醯氨基)環己烷-1-甲酸鋰(57 g，約135 mmol，約1當量)和 N,N-二異丙基乙胺(52.37 g，405.21 mmol，3當量)於二氯甲烷(150 mL)中的混合物在氮氣氣氛下在室溫下攪拌過夜。將所得混合物在減壓下濃縮，並且將殘餘物通過矽膠柱色譜法使用石油醚/乙酸乙酯(1/1)洗脫來進行純化，以得到呈白色固體的50 g N-{3-苄基-4-氧代-3-氮雜雙環[3.2.2]壬-1-基}-4-甲苯磺醯胺(M5-5)(93%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H] += 399.15。 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ 1.64-1.74 (8H, m), 2.38 (3H, s), 3.18 (2H, s), 4.37 (2H, s), 7.01-7.19 (2H, m), 7.21-7.41 (5H, m), 7.48-7.56 (2H, m), 7.73 (1H, s) 步驟6. N-{3-苄基-3-氮雜雙環[3.2.2]壬-1-基}-4-甲苯磺醯胺甲基(M5-6)的製備。在0℃下向氫化鋰鋁(7.62 g，200.74 mmol，2當量)於四氫呋喃(400 mL)中的混合物中添加 N-{3-苄基-4-氧代-3-氮雜雙環[3.2.2]壬-1-基}-4-甲苯磺醯胺(40 g，100.37 mmol，1當量)，並且將混合物在氮氣氣氛下攪拌2 h。將反應在0℃下用水(7 mL)和15 mL NaOH(w/w，30%)淬滅。將混合物經無水Na 2SO 4乾燥，並且在減壓下濃縮。將殘餘物在矽膠柱上使用石油醚/乙酸乙酯(1/1)洗脫來進行純化，以得到呈白色固體的20 g N-{3-苄基-3-氮雜雙環[3.2.2]壬-1-基}-4-甲苯磺醯胺(M5-6)(46%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H] +=385.15。 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ 1.39-1.63 (6H, m), 1.71-1.77 (1H, m), 1.90-2.02 (2H, m), 2.36 (3H, s), 2.40 (2H, d), 2.64 (2H, s), 3.44 (2H, s), 7.18-7.31 (3H, m), 7.31-7.40 (4H, m), 7.39 (1H, s), 7.55-7.62 (2H, m)。 步驟7. N-{3-氮雜雙環[3.2.2]壬-1-基}-4-甲苯磺醯胺(M5-7)的製備。將Pd/C(10%，500 mg)和 N-{3-苄基-3-氮雜雙環[3.2.2]壬-1-基}-4甲苯磺醯胺(20 g，52.01 mmol，1當量)於甲醇(200 mL)中的混合物在氫氣壓力下在室溫下攪拌4 h。將所得混合物過濾。將濾餅用甲醇(3×70 mL)洗滌，並且將溶液在減壓下濃縮。將殘餘物在矽膠柱上使用二氯甲烷/甲醇(10/1)洗脫來進行純化，以得到呈白色固體的15 g N-{3-氮雜雙環[3.2.2]壬-1-基}-4-甲苯磺醯胺(M5-7) (93%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H] +=295.00。 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ 1.35-1.60 (6H, m), 1.63-1.69 (1H, m), 1.79-1.83 (2H, m), 2.37 (3H, s), 2.59 (2H, d), 2.80 (2H, s), 3.17 (1H, d), 7.29-7.41 (3H, m), 7.51-7.79 (2H, m)。 步驟8. N-(3-{2-[(叔丁基二甲基甲矽烷基)氧基]乙基}-3-氮雜雙環[3.2.2]壬-1-基)-4-甲苯磺醯胺(M5-8)的製備。將 N-{3-氮雜雙環[3.2.2]壬-1-基}-4-甲苯磺醯胺(15 g，50.94 mmol，1當量)、NaI(7.64 g，50.94 mmol，1當量)、K 2CO 3(21.12 g，152.84 mmol，3當量)和(2-溴乙氧基)(叔丁基)二甲基矽烷(14.63 g，61.13 mmol，1.2當量)於二甲基甲醯胺(150 mL)中的混合物在氮氣氣氛下在60℃下攪拌16 h。將混合物冷卻到室溫。將反應用水(800 mL)淬滅，並且將混合物用乙酸乙酯(3×600 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(3×500 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物在矽膠柱上使用二氯甲烷/甲醇(10/1)洗脫來進行純化，以得到呈黃色固體的20 g N-(3-{2-[(叔丁基二甲基甲矽烷基)氧基]乙基}-3-氮雜雙環[3.2.2]壬-1-基)-4-甲苯磺醯胺(M5-8)(78%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H] += 453.30。 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ 0.00 (6H, s), 0.83 (9H, s), 1.32-1.42 (2H, m), 1.44-1.54 (4H, m), 1.65-1.71 (1H, m), 1.80-1.90 (2H, m), 2.34 (3H, s), 2.38 (2H, t), 2.44 (2H, d), 2.65 (2H, s), 3.54 (2H, t), 7.32 (2H, d), 7.37 (1H, s), 7.59-7.76 (2H, m)。 步驟9. 3-{2-[(叔丁基二甲基甲矽烷基)氧基]乙基}-3-氮雜雙環[3.2.2]壬-1-胺(M5-9)的製備。將 N-(3-{2-[(叔丁基二甲基甲矽烷基)氧基]乙基}-3-氮雜雙環[3.2.2]壬-1-基)-4-甲苯磺醯胺(5 g，11.04 mmol，1當量)和Mg(5.37 g，220.88 mmol，20當量)於甲醇(200 mL)中的混合物在氮氣氣氛下在70℃下攪拌過夜。將混合物冷卻到室溫。將反應通過添加飽和NH 4Cl(水溶液)溶液(300 mL)淬滅，並且將混合物用乙酸乙酯(3×300 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(3×400 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物在矽膠柱上使用二氯甲烷/甲醇(5/1)洗脫來進行純化，以得到呈黃色油的2.3 g 3-{2-[(叔丁基二甲基甲矽烷基)氧基]乙基}-3-氮雜雙環[3.2.2]壬-1-胺(M5-9)(60%)。 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ 0.00 (6H, s), 0.82 (9H, s), 1.54-1.64 (4H, m), 1.79-1.83 (1H, m), 1.85-1.91 (2H, m), 2.42-2.52 (3H, m), 2.54 (2H, d), 2.60 (2H, s), 3.63 (2H, t)。 步驟10. N-(5-溴-2-硝基苯基)-3-{2-[(叔丁基二甲基甲矽烷基)氧基]乙基}-3-氮雜雙環[3.2.2]壬-1-胺(M5-10)的製備。將3-{2-[(叔丁基二甲基甲矽烷基)氧基]乙基}-3-氮雜雙環[3.2.2]壬-1-胺(1 g，3.35 mmol，1當量)、4-溴-2-氟-1-硝基苯(1.84 g，8.37 mmol，2.5當量)和K 2CO 3(1.39 g，10.05 mmol，3當量)於二甲基亞碸(10 mL)中的混合物在氮氣氣氛下在120℃下攪拌4 h。將混合物冷卻到室溫。將反應用水(50 mL)淬滅，並且將混合物用乙酸乙酯(3×50 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(3×50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物通過矽膠色譜法使用石油醚/乙酸乙酯(5/1)洗脫來進行純化，以得到呈黃色油的1.5 g N-(5-溴-2-硝基苯基)-3-{2-[(叔丁基二甲基甲矽烷基)氧基]乙基}-3-氮雜雙環[3.2.2]壬-1-胺(M5-10)(85%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H]+=498.15。 步驟11. 2-{1-[(5-溴-2-硝基苯基)氨基]-3-氮雜雙環[3.2.2]壬-3-基}乙醇(M5-11)的製備。將 N-(5-溴-2-硝基苯基)-3-{2-[(叔丁基二甲基甲矽烷基)氧基]乙基}-3-氮雜雙環[3.2.2]壬-1-胺(1.5 g，3.00 mmol，1當量)和四丁基氟化銨(1.57 g，6.01 mmol，2當量)於四氫呋喃(15 mL)中的溶液在氮氣氣氛下在室溫下攪拌2 h。將反應用飽和NaHCO 3(水溶液)溶液(100 mL)淬滅，並且將混合物用二氯甲烷(3×100 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(3×100 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物通過矽膠色譜法使用二氯甲烷/甲醇(10/1)洗脫來進行純化，以得到呈黃色油的1.2 g 2-{1-[(5-溴-2-硝基苯基)氨基]-3-氮雜雙環[3.2.2]壬-3-基}乙醇(M5-11)(93%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H] += 384.00。 步驟12. 5-[5-(2-{1-[(5-溴-2-硝基苯基)氨基]-3-氮雜雙環[3.2.2]壬-3-基}乙氧基)-1-甲基吡唑-4-基]-1-甲基-6-氧代吡啶-3-甲酸甲酯(M5-12)的製備。在0℃下向5-(5-羥基-1-甲基吡唑-4-基)-1-甲基-6-氧代吡啶-3-甲酸甲酯(M2，0.66 g，2.49 mmol，0.8當量)和三苯基膦(2.46 g，9.369 mmol，3當量)於四氫呋喃(10 mL)中的攪拌混合物中添加偶氮二甲酸二異丙酯(1.89 g，9.36 mmol，3當量)和5-(5-羥基-1-甲基吡唑-4-基)-1-甲基-6-氧代吡啶-3-甲酸甲酯(0.66 g，2.49 mmol，0.8當量)。將混合物在氮氣氣氛下在0℃下攪拌2 h。將反應用水(50 mL)淬滅，並且將混合物用乙酸乙酯(3×50 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(3×50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物通過Prep-TLC進行純化並且使用石油醚/乙酸乙酯(1/1)洗脫，以得到呈黃色油的1.2 g 5-[5-(2-{1-[(5-溴-2-硝基苯基)氨基]-3-氮雜雙環[3.2.2]壬-3-基}乙氧基)-1-甲基吡唑-4-基]-1-甲基-6-氧代吡啶-3-甲酸甲酯(M5-12)(57%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H] +=629.25。 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ 1.58-1.76 (9H, m), 2.56-2.79 (2H, m), 2.90 (4H, q), 3.56 (3H, s), 3.72 (6H, d), 4.13 (2H, t), 6.70-6.85 (1H, m), 7.01 (1H, d), 7.95-8.12 (4H, m), 8.28 (1H, d)。 步驟13. 5-[5-(2-{1-[(2-氨基-5-溴苯基)氨基]-3-氮雜雙環[3.2.2]壬-3-基}乙氧基)-1-甲基吡唑-4-基]-1-甲基-6-氧代吡啶-3-甲酸甲酯(M5-13)的製備。在氮氣氣氛下在0℃下向雷尼鎳(0.90 g)和5-[5-(2-{1-[(5-溴-2-硝基苯基)氨基]-3-氮雜雙環[3.2.2]壬-3-基}乙氧基)-1-甲基吡唑-4-基]-1-甲基-6-氧代吡啶-3-甲酸甲酯(1.1 g，1.74 mmol，1當量)於甲醇(8 mL)中的攪拌混合物中添加NH 2NH 2.H 2O(47 mg，0.95 mmol，2當量)。將混合物在0℃下攪拌1 h。將所得混合物過濾。將濾餅用甲醇(2×20 mL)洗滌，並且將溶液在減壓下濃縮。將殘餘物通過Prep-TLC進行純化並且使用二氯甲烷/甲醇(10/1)洗脫，以得到呈淡黃色固體的910 mg 5-[5-(2-{1-[(2-氨基-5-溴苯基)氨基]-3-氮雜雙環[3.2.2]壬-3-基}乙氧基)-1-甲基吡唑-4-基]-1-甲基-6-氧代吡啶-3-甲酸甲酯(M5-13)(76%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H] +=599.20。 步驟14. 5-(5-{2-[1-(2-氨基-6-溴-1,3-苯並二氮唑-1-基)-3-氮雜雙環[3.2.2]壬-3-基]乙氧基}-1-甲基吡唑-4-基)-1-甲基-6-氧代吡啶-3-甲酸甲酯(M5-14)的製備。將5-[5-(2-{1-[(2-氨基-5-溴苯基)氨基]-3-氮雜雙環[3.2.2]壬-3-基}乙氧基)-1-甲基吡唑-4-基]-1-甲基-6-氧代吡啶-3-甲酸甲酯(900 mg，1.50 mmol，1當量)和BrCN(174 mg，1.65 mmol，1.1當量)於乙醇(10 mL)中的混合物在氮氣氣氛下在室溫下攪拌2 h。將混合物在真空下濃縮。將殘餘物通過Prep-TLC進行純化並且使用二氯甲烷/甲醇(12/1)洗脫，以得到呈淡黃色固體的640 mg 5-(5-{2-[1-(2-氨基-6-溴-1,3-苯並二氮唑-1-基)-3-氮雜雙環[3.2.2]壬-3-基]乙氧基}-1-甲基吡唑-4-基)-1-甲基-6-氧代吡啶-3-甲酸甲酯(M5-14)(68%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H] +=624.10。 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ 1.24 (1H, s), 1.78-1.95 (8H, m), 2.60-2.74 (2H, m), 2.85-2.95 (4H, m), 3.57 (3H, s), 3.71 (6H, d), 4.08-4.17 (2H, m), 5.95 (2H, s), 7.04 (2H, s), 7.47 (1H, s), 7.96 (1H, s), 8.12 (1H, ), 8.39 (1H, d)。 步驟15. 5-(5-{2-[1-(2-氨基-6-溴-1,3-苯並二氮唑-1-基)-3-氮雜雙環[3.2.2]壬-3-基]乙氧基}-1-甲基吡唑-4-基)-1-甲基-6-氧代吡啶-3-羧酸(M5-15)的製備。將5-(5-{2-[1-(2-氨基-6-溴-1,3-苯並二氮唑-1-基)-3-氮雜雙環[3.2.2]壬-3-基]乙氧基}-1-甲基吡唑-4-基)-1-甲基-6-氧代吡啶-3-甲酸甲酯(620 mg，0.99 mmol，1當量)和LiOH(28 mg，1.19 mmol，1.2當量)於四氫呋喃/H 2O(4 mL/1 mL)中的混合物在氮氣氣氛下在80℃下攪拌2 h。將混合物冷卻到室溫，並且在真空下濃縮，以得到呈白色固體的550 mg 5-(5-{2-[1-(2-氨基-6-溴-1,3-苯並二氮唑-1-基)-3-氮雜雙環[3.2.2]壬-3-基]乙氧基}-1-甲基吡唑-4-基)-1-甲基-6-氧代吡啶-3-羧酸(M5-15)(90%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H] +=610.10。 步驟16. 5-溴-15,21-二甲基-23-氧雜-2,9,11,15,20,21, 26-七氮雜七環[26.2.2.1^{1,26}.1^{13,17}.0^{2,10}. 0^{3,8}.0^{18,22}]三十四-3,5,7,9,13,17(34),18(22),19-八烯-12,16-二酮(M5)的製備。將5-(5-{2-[1-(2-氨基-6-溴-1,3-苯並二氮唑-1-基)-3-氮雜雙環[3.2.2]壬-3-基]乙氧基}-1-甲基吡唑-4-基)-1-甲基-6-氧代吡啶-3-羧酸(550 mg，0.90 mmol，1當量)、 N,N,N,N-四甲基-O-(7-氮雜苯並三唑-1-基)六氟磷酸脲(1027 mg，2.70 mmol，3當量)和 N,N-二異丙基乙胺(174 mg，1.35 mmol，1.5當量)於二噁烷(6 mL)中的混合物在氮氣氣氛下在60℃下攪拌2 h。將混合物冷卻到室溫，並且在真空下濃縮。將殘餘物通過Prep-HPLC用XBridge Prep OBD C18柱，使用含有10 mmol/L NH 4HCO 3的水和乙腈作為流動相進行純化。將含有期望化合物的級分蒸發到乾燥，以得到呈黃色固體的500 mg 5-溴-15,21-二甲基-23-氧雜-2,9,11,15,20,21,26-七氮雜七環[26.2.2.1^{1,26}.1^{13,17}.0^{2,10}.0^{3,8}.0^{18,22}]三十四-3,5,7,9,13,17(34),18(22),19-八烯-12,16-二酮(M5) (88%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H] +=592.15。 合成實施例 實施例A1 5,26-二甲基-10-(2,2,2-三氟乙基)-7-氧雜-4,5,10,13,20,22, 26-七氮雜五環[22.3.1.0^{2,6}.0^{13,21}.0^{14,19}]二十八-1(28),2(6),3,14,16,18,20,24-八烯-23,27-二酮 步驟1. 2-((2-((2-硝基苯基)氨基)乙基)氨基)乙-1-醇(INT-A1-1)的製備。將鄰氟硝基苯(10 g，70.871 mmol，1當量)、K 2CO 3(19.59 g，141.742 mmol，2當量)和氨乙基乙醇胺(14.76 g，141.742 mmol，2當量)於ACN(300 mL)中的混合物在氮氣氣氛下在60℃下攪拌2 h。將混合物冷卻到室溫。將反應用水(800 mL)淬滅，並且將混合物用乙酸乙酯(3×600 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(3×500 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物通過矽膠色譜法進行純化並且使用PE/EA(1:1)洗脫，以得到呈黃色固體的8.5 g 2-({2-[(2-硝基苯基)氨基]乙基}氨基)乙醇(INT-A1-1)(53%)。 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ 1.99 (1H, s), 2.62 (2H, t), 2.84 (2H, t), 3.36-3.40 (2H, m), 3.44-3.49 (2H, m), 4.50 (1H, t), 6.65-3.71 (1H, m), 7.04-7.08 (1H, m), 7.54 (1H, m), 8.34-8.38 (1H, t), 8.04-8.08 (1H, m)。 步驟2. 2-({2-[(2-硝基苯基)氨基]乙基}(2,2,2-三氟乙基)氨基)乙醇(INT-A1-2)的製備。將2-({2-[(2-硝基苯基)氨基]乙基}氨基)乙醇(INT-A1-1，2 g，8.879 mmol，1當量)、 N,N-二異丙基乙胺(2.30 g，17.758 mmol，2當量)和三氟甲磺酸2,2,2-三氟乙酯(2.47 g，10.655 mmol，1.2當量)於 N,N-二甲基甲醯胺(20 mL)中的混合物在氮氣氣氛下在60℃下攪拌2 h。將混合物冷卻到室溫。將反應用水(200 mL)淬滅，並且將混合物用二氯甲烷(3×200 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(3×200 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物通過矽膠色譜法使用石油醚/乙酸乙酯(1/1)洗脫進行純化，以得到呈黃色固體的2.19 g 2-({2-[(2-硝基苯基)氨基]乙基}(2,2,2-三氟乙基)氨基)乙醇(INT-A1-2)(80%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H] +=308.10。 步驟3. 1-甲基-5-{1-甲基-5-[2-({2-[(2-硝基苯基)氨基]乙基}(2,2,2-三氟乙基)氨基)乙氧基]吡唑-4-基}-6-氧代吡啶-3-甲酸甲酯(INT-A1-3)的製備。在氮氣氣氛下在0℃下向5-(5-羥基-1-甲基吡唑-4-基)-1-甲基-6-氧代吡啶-3-甲酸甲酯(M2，0.56 g，2.14 mmol，1當量)和三苯基膦(1.69 g，6.44 mmol，3當量)於四氫呋喃(20 mL)中的攪拌混合物中添加偶氮二甲酸二異丙酯(1.30 g，6.44 mmol，3當量)和2-({2-[(2-硝基苯基)氨基]乙基}(2,2,2-三氟乙基)氨基)乙醇(0.66 g，2.15 mmol，1當量)。將混合物在氮氣氣氛下在0℃下攪拌2 h。將反應用水(150 mL)淬滅，並且將混合物用二氯甲烷(3×150 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(3×150 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物在Prep-TLC上使用石油醚/乙酸乙酯(1/3)洗脫進行純化，以得到呈橙色油的1.15 g 1-甲基-5-{1-甲基-5-[2-({2-[(2-硝基苯基)氨基]乙基}(2,2,2-三氟乙基)氨基)乙氧基]吡唑-4-基}-6-氧代吡啶-3-甲酸甲酯(INT-A1-3)(96%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H] +=553.25。 1H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ 3.02 (2H, t), 3.12-3.19 (2H, m), 3.38-3.44 (2H, m), 3.50 (1H, s), 3.56 (3H, s), 3.67 (3H, s), 3.76 (3H, s), 4.03 (2H, t), 6.63-6.72 (1H, m), 6.97-7.05 (1H, m), 7.50-7.58 (1H, m), 7.62-7.68 (1H, m), 7.92 (1H, s), 8.01-8.06 (2H, m), 8.20 (1H, t), 8.37 (1H, d) 步驟4. 5-{5-[2-({2-[(2-氨基苯基)氨基]乙基}(2,2,2-三氟乙基)氨基)乙氧基]-1-甲基吡唑-4-基}-1-甲基-6-氧代吡啶-3-甲酸甲酯(INT-A1-4)的製備。在0℃下向1-甲基-5-{1-甲基-5-[2-({2-[(2-硝基苯基)氨基]乙基}(2,2,2-三氟乙基)氨基)乙氧基]吡唑-4-基}-6-氧代吡啶-3-甲酸甲酯(1.1 g，1.99 mmol，1當量)和雷尼鎳(0.85 g，9.95 mmol，5當量)於甲醇(30 mL)中的攪拌混合物中添加水合肼(0.15 g，2.98 mmol，1.5當量)。將混合物在氮氣氣氛下在0℃下攪拌30分鐘。將所得混合物過濾。將濾餅用甲醇(3×20mL)洗滌，並且將溶液在減壓下濃縮，以得到呈棕色固體的1 g 5-{5-[2-({2-[(2-氨基苯基)氨基]乙基}(2,2,2-三氟乙基)氨基)乙氧基]-1-甲基吡唑-4-基}-1-甲基-6-氧代吡啶-3-甲酸甲酯(INT-A1-4)(96%)。此材料在不經進一步純化的情況下用於下一反應中。LCMS: m/z (ESI), [M+H] +=523.10。 1H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ 2.95 (2H, t), 3.12 (2H, t), 3.17 (2H, d), 3.48 (2H, q), 3.57 (3H, s), 3.68 (3H, s), 3.79 (3H, s), 4.03 (2H, t), 4.36 (2H, s), 6.37-6.46 (2H, m), 7.51-7.59 (2H, m), 7.64-7.67 (1H, m), 7.94 (1H, s), 8.10 (1H, d), 8.45 (1H, d)。 步驟5. 5-[5-(2-{[2-(2-氨基-1,3-苯並二氮唑-1-基)乙基](2,2,2-三氟乙基)氨基}乙氧基)-1-甲基吡唑-4-基]-1-甲基-6-氧代吡啶-3-甲酸甲酯(INT-A1-5)的製備。將5-{5-[2-({2-[(2-氨基苯基)氨基]乙基}(2,2,2-三氟乙基)氨基)乙氧基]-1-甲基吡唑-4-基}-1-甲基-6-氧代吡啶-3-甲酸甲酯(1 g，約1.9 mmol，約1當量)和BrCN(0.24 g，2.29 mmol，1.2當量)於CH 2CI 2(20 mL)中的混合物在氮氣氣氛下在室溫下攪拌2 h。將混合物在減壓下濃縮。將殘餘物通過Prep-TLC使用CH 2Cl 2/甲醇(40/1)洗脫進行純化，以得到呈棕色固體的1 g 5-[5-(2-{[2-(2-氨基-1,3-苯並二氮唑-1-基)乙基] (2,2,2-三氟乙基)氨基}乙氧基)-1-甲基吡唑-4-基]-1-甲基-6-氧代吡啶-3-甲酸甲酯(INT-A01-5)(95%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H] +=548.25。 1H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ 3.04 (2H, t), 3.16 (2H, t), 3.50 (2H, q), 3.58 (3H, s), 3.65 (3H, s), 3.77 (3H, s), 3.98 (2H, t), 4.18 (2H, t), 7.07-7.21 (2H, m), 7.32 (1H, d), 7.40 (1H, d), 7.93 (1H, s), 8.04 (1H, d), 8.11 (2H, s), 8.46 (1H, d)。 步驟6. 5-[5-(2-{[2-(2-氨基-1,3-苯並二氮唑-1-基)乙基](2,2,2-三氟乙基)氨基}乙氧基)-1-甲基吡唑-4-基]-1-甲基-6-氧代吡啶-3-羧酸(INT-A1-6)的製備。將5-[5-(2-{[2-(2-氨基-1,3-苯並二氮唑-1-基)乙基](2,2,2-三氟乙基)氨基}乙氧基)-1-甲基吡唑-4-基]-1-甲基-6-氧代吡啶-3-甲酸甲酯(200 mg，0.36 mmol，1當量)和LiOH.H 2O(23 mg，0.55 mmol，1.5當量)於四氫呋喃(4 mL)和H 2O(1 mL)中的混合物在氮氣氣氛下在室溫下攪拌過夜。將反應混合物在減壓下濃縮。將殘餘物通過C18FLASH使用水和乙腈作為流動相進行純化。將含有期望化合物的級分蒸發到乾燥，以得到呈白色固體的180 mg 5-[5-(2-{[2-(2-氨基-1,3-苯並二氮唑-1-基)乙基](2,2,2-三氟乙基)氨基}乙氧基)-1-甲基吡唑-4-基]-1-甲基-6-氧代吡啶-3-羧酸(INT-A1-6)(92%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H] +=534.10。 1H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ 2.99 (2H, t), 3.28 (2H, t), 3.52 (6H, s), 3.67 (3H, s), 3.99 (2H, t), 4.18 (2H, t), 6.80-7.01 (4H, m), 7.05-7.14 (2H, m), 8.02 (1H, s), 8.09 (1H, d), 8.37 (1H, d) 步驟7. 5,26-二甲基-10-(2,2,2-三氟乙基)-7-氧雜-4,5, 10,13,20,22,26-七氮雜五環[22.3.1.0^{2,6}.0^{13,21}. 0^{14,19}]二十八-1(28),2(6),3,14,16,18,20,24-八烯-23,27-二酮(實施例A1)的製備。將5-[5-(2-{[2-(2-氨基-1,3-苯並二氮唑-1-基)乙基](2,2,2-三氟乙基)氨基}乙氧基)-1-甲基吡唑-4-基]-1-甲基-6-氧代吡啶-3-羧酸(150 mg，0.28 mmol，1當量)、N,N,N,N-四甲基-O-(7-氮雜苯並三唑-1-基)六氟磷酸脲(160 mg，0.42 mmol，1.5當量)和 N,N-二異丙基乙胺(109 mg，0.84 mmol，3當量)於1,4-二噁烷(5 mL)中的混合物在氮氣氣氛下在室溫下攪拌過夜。將反應用水(50 mL)淬滅，並且將混合物用乙酸乙酯(3×50 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(3×150 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物通過prep-HPLC用XBridge Shield RP18 OBD柱，使用含有10 mmol/L NH 4HCO 3和0.1% NH 3.H 2O的水和乙腈作為流動相進行純化。將含有期望化合物的級分蒸發到乾燥，以得到呈粉紅色固體的29.5 mg 5,26-二甲基-10-(2,2,2-三氟乙基)-7-氧雜-4,5,10,13,20,22, 26-七氮雜五環[22.3.1.0^{2,6}.0^{13,21}.0^{14,19}]二十八-1(28),2(6),3,14,16,18,20,24-八烯-23,27-二酮(實施例A1)(20%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H] +=516.20。 1H NMR (DMSO, 400 MHz) δ 3.10 (2H, t), 3.27 (2H, t), 3.63 (3H, s), 3.59-3.69 (2H, m), 3.71 (3H, s), 4.19 (2H, t), 4.33 (2H, t), 7.18-7.31 (2H, m), 7.49-7.56 (1H, m), 7.70 (1H, d), 8.25 (1H, s), 8.29 (1H, d), 8.89 (1H, d), 12.55 (1H, s)。 19F NMR (DMSO-d 6 , 376 MHz) δ 69.23 (s)。 實施例A2 5-環丙基-26-甲基-16-(4-甲基哌嗪-1-基)-10-(2,2,2-三氟乙基)-7-氧雜-4,5,10,13,20,22,26-七氮雜五環[22.3.1.0^{2,6}. 0^{13,21}.0^{14,19}]二十八-1(28),2(6),3,14,16,18,20,24-八烯-23,27-二酮 步驟1. 2-({2-[(5-溴-2-硝基苯基)氨基]乙基}氨基)乙醇(INT-A2-1)的製備。將4-溴-2-氟-1-硝基苯(2 g，9.09 mmol，1當量)、氨乙基乙醇胺(1.42 g，13.63 mmol，1.5當量)和K 2CO 3(3 g，27.27 mmol，3當量)於乙腈(20 mL)中的混合物在氮氣氣氛下在60℃下攪拌2 h。將混合物冷卻到室溫。將反應用水(100 mL)淬滅，並且將混合物用乙酸乙酯(3×100 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(3×100 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物通過Prep-TLC使用二氯甲烷/甲醇(10/1)洗脫來進行純化，以得到呈黃色固體的2.1 g 2-({2-[(5-溴-2-硝基苯基)氨基]乙基}氨基)乙醇(INT-A2-1)(72%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H] += 306.00。 1H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ 2.64 (2H, t), 2.83 (2H, t), 3.18 (1H, d), 3.37-3.44 (2H, m), 3.48 (2H, q), 4.53 (1H, t), 6.83 (1H, d), 7.28 (1H, d), 7.99 (1H, d), 8.42 (1H, t)。 步驟2. 2-({2-[(5-溴-2-硝基苯基)氨基]乙基}(2,2,2-三氟乙基)氨基)乙醇(INT-A2-2)的製備。向2-({2-[(5-溴-2-硝基苯基)氨基]乙基}氨基)乙醇(INT-A2-1，10 g，32.87 mmol，1當量)和 N,N-二異丙基乙胺(12 g，98.63 mmol，3當量)於二甲基甲醯胺(100 mL)中的攪拌混合物中添加三氟甲磺酸2,2,2-三氟乙酯(11 g，49.31 mmol，1.5當量)。將混合物在氮氣氣氛下在60℃下攪拌2 h。將混合物冷卻到室溫。將反應用水(100 mL)淬滅，並且將混合物用乙酸乙酯(3×100 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(3×100 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物通過prep-TLC使用石油醚/乙酸乙酯(5/1)洗脫進行純化，以得到呈黃色油的3 g 2-({2-[(5-溴-2-硝基苯基)氨基]乙基}(2,2,2-三氟乙基)氨基)乙醇(INT-A2-2)(21%)。LCMS: m/z (ESI) , [M+H] +=385.90 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ 2.76 (2H, t), 2.95 (2H, t), 3.40 (4H, d), 3.57-3.45 (2H, m), 4.55 (1H, t), 6.84 (1H, d), 7.27 (1H, d), 8.00 (1H, d), 8.30 (1H, t)。 步驟3. 2-環丙基吡唑-3-醇(INT-A2-3)的製備。將(2E)-3-甲氧基丙-2-烯酸甲酯(1 g，8.61 mmol，1當量)和環丙基肼(621 mg，8.61 mmol，1當量)於甲醇(4 mL)中的混合物在空氣氣氛下在80℃下攪拌16 h。在冷卻到室溫後，將反應用飽和NH 4Cl溶液(300 mL)淬滅，並且將混合物用二氯甲烷(3×200 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(3×300 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物通過反向快速色譜法使用0%至15%乙腈/水洗脫進行純化，以得到呈黃色油的200 mg 2-環丙基吡唑-3-醇(INT-A2-3)(18%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H] +=125.15。 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ 1.08-0.93 (4H, m), 3.44-3.31 (1H, m), 5.64 (1H, d), 7.62 (1H, d)。 步驟4. 2-環丙基-1-{[2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基]甲基}吡唑-3-酮(INT-A2-4)的製備。在氮氣氣氛下在室溫下向2-環丙基吡唑-3-醇(1.1 g，8.86 mmol，1當量)和2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基甲基氯(2.66 g，15.95 mmol，1.8當量)於 N,N-二甲基甲醯胺(10 mL)中的攪拌混合物中分批添加氫化鈉(0.85 g，17.72 mmol，2當量，60%)。將混合物攪拌2 h。將反應用飽和NH 4Cl溶液(300 mL)淬滅，並且將混合物用二氯甲烷(3×200 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(3×300 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物在矽膠柱上使用二氯甲烷/甲醇(10:1)洗脫進行純化。將產物通過反向快速色譜法使用0%至100%乙腈/水洗脫進行進一步純化，以得到呈棕色固體的330 mg 2-環丙基-1-{[2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基]甲基}吡唑-3-酮(INT-A2-4)(15%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H] +=255.20 步驟5. 2-環丙基-4-碘-1-{[2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基]甲基}吡唑-3-酮(INT-A2-5)的製備。將2-環丙基-1-{[2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基]甲基}吡唑-3-酮(4.5 g，17.69 mmol，1當量)和NIS(5.97 g，26.53 mmol，1.5當量於乙腈(50 mL)中的混合物在氮氣氣氛下在0℃下攪拌2 h。將反應通過添加飽和硫代硫酸鈉(水溶液)(100 mL)淬滅，並且將混合物用CH 2Cl 2(3×50 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(3×100 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，並且在減壓下濃縮，以得到呈黃色固體的5.5 g 2-環丙基-4-碘-1-{[2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基]甲基}吡唑-3-酮(INT-A2-5)(82%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H] +=380.95 步驟6. 5-(2-環丙基-3-氧代-1-{[2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基]甲基}吡唑-4-基)-1-甲基-6-氧代吡啶-3-甲酸甲酯(INT-A2-6)的製備。將新鮮製備的5-(甲氧基羰基)-1-甲基-2-氧代吡啶-3-基硼酸(M2-2，800 mg，3.8 mmol，1當量)、K 2CO 3(1.31 g，9.48 mmol，2.5當量)、Pd(dppf)Cl 2(554 mg，0.76 mmol，0.2當量)和2-環丙基-4-碘-1-{[2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基]甲基}吡唑-3-酮(1.73 g，4.55 mmol，1.2當量)於1,4-二噁烷(8 mL)和H 2O(2 mL)中的混合物在氮氣氣氛下在80℃下攪拌2 h。在冷卻到室溫後，將反應用水(300 mL)淬滅，並且將混合物用二氯甲烷(3×200 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(3×300 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物在矽膠柱上使用石油醚/乙酸乙酯(1/1)洗脫進行純化，以得到呈棕色固體的1 g 5-(2-環丙基-3-氧代-1-{[2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基]甲基}吡唑-4-基)-1-甲基-6-氧代吡啶-3-甲酸甲酯(INT-A22-4)(92%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H] +=420.05。 步驟7. 5-(1-環丙基-5-羥基吡唑-4-基)-1-甲基-6-氧代吡啶-3-甲酸甲酯(INT-A2-7)的製備。將5-(2-環丙基-3-氧代-1-{[2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基]甲基}吡唑-4-基)-1-甲基-6-氧代吡啶-3-甲酸甲酯(750 mg，1.79 mmol，1當量)於含HCl的1,4-二噁烷(10 mL)中的溶液在氮氣氣氛下在60℃下攪拌5 h。將所得混合物冷卻到室溫，並且在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於甲醇(10 mL)中，用K 2CO 3中和到pH 7。將混合物過濾。將濾餅用甲醇(2×5 mL)洗滌。將溶液在減壓下濃縮，以得到呈棕色固體的500 mg 5-(1-環丙基-5-羥基吡唑-4-基)-1-甲基-6-氧代吡啶-3-甲酸甲酯(INT-A2-7)(96%)。此材料在不經進一步純化的情況下用於下一步驟中。LCMS: m/z (ESI), [M+H] +=290.05 步驟8. 5-{5-[2-({2-[(5-溴-2-硝基苯基)氨基]乙基} (2,2,2-三氟乙基)氨基)乙氧基]-1-環丙基吡唑-4-基}-1-甲基-6-氧代吡啶-3-甲酸甲酯(INT-A2-8)的製備。在氮氣氣氛下在0℃下向5-(1-環丙基-5-羥基吡唑-4-基)-1-甲基-6-氧代吡啶-3-甲酸甲酯(0.7 g，2.42 mmol，1當量)和三苯基膦(1.9 g，7.26 mmol，3當量)於四氫呋喃(20 mL)中的混合物中添加偶氮二甲酸二異丙酯(1.4 g，7.26 mmol，3當量)和2-({2-[(5-溴-2-硝基苯基)氨基]乙基}(2,2,2-三氟乙基)氨基)乙醇(INT-A2-2，0.9 g，2.42 mmol，1當量)。將混合物在0℃下攪拌2 h。將反應用水(100 mL)淬滅，並且將混合物用乙酸乙酯(3×100 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(3×100 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物通過C18柱，使用含有10 mmol/L NH 4HCO 3和0.1% NH 3 .H 2O的水和乙腈作為流動相進行純化。將含有期望化合物的級分蒸發到乾燥，以得到呈橙色固體的400 mg 5-{5-[2-({2-[(5-溴-2-硝基苯基)氨基]乙基}(2,2,2-三氟乙基)氨基)乙氧基]-1-環丙基吡唑-4-基}-1-甲基-6-氧代吡啶-3-甲酸甲酯(INT-A2-8)(25%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H] +=658.95。 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ 0.92-1.03 (2H, m), 0.99-1.10 (2H, m), 2.51 (3H, d), 3.04 (2H, t), 3.17 (2H, t), 3.44 (2H, q), 3.55-3.60 (3H, m), 3.77 (3H, s), 4.12-4.15 (2H, m), 6.80-6.83(1H, m), 7.23 (1H, d), 7.88 (1H, s), 7.94 (1H, d), 8.06 (1H, d), 8.25 (1H, t), 8.38 (1H, d)。 步驟9. 5-{5-[2-({2-[(2-氨基-5-溴苯基)氨基]乙基} (2,2,2-三氟乙基)氨基)乙氧基]-1-環丙基吡唑-4-基}-1-甲基-6-氧代吡啶-3-甲酸甲酯(INT-A2-9)的製備。在氮氣氣氛下在0℃下向5-{5-[2-({2-[(5-溴-2-硝基苯基)氨基]乙基} (2,2,2-三氟乙基)氨基)乙氧基]-1-環丙基吡唑-4-基}-1-甲基-6-氧代吡啶-3-甲酸甲酯(350 mg，0.53 mmol，1當量)和雷尼鎳(365 mg，4.26 mmol，8當量)於甲醇(5 mL)中的混合物中添加水合肼(98%)(40 mg，0.80 mmol，1.5當量)。將所得混合物攪拌2 h，並且過濾。將濾餅用甲醇(3×50 mL)洗滌，並且將溶液在減壓下濃縮，以得到呈棕色固體的300 mg 5-{5-[2-({2-[(2-氨基-5-溴苯基)氨基]乙基}(2,2,2-三氟乙基)氨基)乙氧基]-1-環丙基吡唑-4-基}-1-甲基-6-氧代吡啶-3-甲酸甲酯(INT-A2-9)(約90%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H] +=627.15。 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ 0.91-1.03 (2H, m), 0.99-1.10 (2H, m), 2.98 (2H, t), 3.13-3.19 (4H, m), 3.51 (2H, q), 3.57 (3H, s), 3.79 (3H, s), 4.01-4.07 (3H, m), 4.12 (2H, t), 5.76 (1H, s), 6.38-6.58 (3H, m), 7.91 (1H, d), 8.13 (1H, d), 8.45 (1H, d)。 步驟10. 5-[5-(2-{[2-(2-氨基-6-溴-1,3-苯並二氮唑-1-基)乙基](2,2,2-三氟乙基)氨基}乙氧基)-1-環丙基吡唑-4-基]-1-甲基-6-氧代吡啶-3-甲酸甲酯(INT-A2-10)的製備。將5-{5-[2-({2-[(2-氨基-5-溴苯基)氨基]乙基}(2,2,2-三氟乙基)氨基)乙氧基]-1-環丙基吡唑-4-基}-1-甲基-6-氧代吡啶-3-甲酸甲酯(300 mg，0.48 mmol，1當量)和BrCN(60 mg，0.57 mmol，1.2當量)於二氯甲烷(5 mL)中的混合物在氮氣氣氛下在室溫下攪拌2 h，並且在真空下濃縮。將殘餘物在prep-TLC上使用二氯甲烷/甲醇(10/1)洗脫進行純化，以得到呈棕色固體的300 mg 5-[5-(2-{[2-(2-氨基-6-溴-1,3-苯並二氮唑-1-基)乙基](2,2,2-三氟乙基)氨基}乙氧基)-1-環丙基吡唑-4-基]-1-甲基-6-氧代吡啶-3-甲酸甲酯(INT-A2-10)(96%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H] +=654.10。 步驟11. 5-[5-(2-{[2-(2-氨基-6-溴-1,3-苯並二氮唑-1-基)乙基](2,2,2-三氟乙基)氨基}乙氧基)-1-環丙基吡唑-4-基]-1-甲基-6-氧代吡啶-3-羧酸(INT-A2-11)的製備。將5-[5-(2-{[2-(2-氨基-6-溴-1,3-苯並二氮唑-1-基)乙基](2,2,2-三氟乙基)氨基}乙氧基)-1-環丙基吡唑-4-基]-1-甲基-6-氧代吡啶-3-甲酸甲酯(280 mg，0.43 mmol，1當量)和LiOH .H 2O (27 mg，0.64 mmol，1.5當量)於THF(4 mL)和H 2O(1 mL)中的混合物在氮氣氣氛下在室溫下攪拌2 h，並且在減壓下濃縮。將殘餘物通過prep-HPLC用XBridge Shield RP18 OBD柱，使用含有10 mmol/L NH 4HCO 3和0.1% NH 3 .H 2O的水和乙腈作為流動相進行純化。將含有期望化合物的級分蒸發到乾燥，以得到呈棕色固體的135 mg 5-[5-(2-{[2-(2-氨基-6-溴-1,3-苯並二氮唑-1-基)乙基](2,2,2-三氟乙基)氨基}乙氧基)-1-環丙基吡唑-4-基]-1-甲基-6-氧代吡啶-3-羧酸(INT-A2-11)(49%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H] +=638.10。 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ 0.90-1.03 (2H, m), 0.99-1.09 (2H, m), 3.01 (2H, t), 3.51 (3H, s), 3.53-3.63 (3H, m), 4.08 (2H, t), 4.23 (2H, t), 6.80-7.13 (3H, m), 7.19 (2H, s), 7.31 (1H, d), 7.97-8.05 (2H, m), 8.43 (1H, d) 步驟12. 16-溴-5-環丙基-26-甲基-10-(2,2,2-三氟乙基)-7-氧雜-4,5,10,13,20,22,26-七氮雜五環[22.3.1.0^{2,6}. 0^{13,21}.0^{14,19}]二十八-1(28),2(6),3,14,16,18,20,24-八烯-23,27-二酮(INT-A2-12)的製備。將5-[5-(2-{[2-(2-氨基-6-溴-1,3-苯並二氮唑-1-基)乙基](2,2,2-三氟乙基)氨基}乙氧基)-1-環丙基吡唑-4-基]-1-甲基-6-氧代吡啶-3-羧酸(110 mg，0.17 mmol，1當量)、 N,N-二異丙基乙胺(67 mg，0.52 mmol，3當量)和 N,N,N,N-四甲基- O-(7-氮雜苯並三唑-1-基)六氟磷酸脲(98 mg，0.26 mmol，1.5當量)於1,4-二噁烷(5 mL)中的混合物在氮氣氣氛下在室溫下攪拌2 h。將反應用水(50 mL)淬滅，並且將混合物用乙酸乙酯(3×50 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(3×50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物通過prep-HPLC用XBridge Shield RP18 OBD柱，使用含有10 mmol/L NH 4HCO 3和0.1% NH 3 .H 2O的水和乙腈作為流動相進行純化。將含有期望化合物的級分蒸發到乾燥，以得到呈棕色固體的60 mg 16-溴-5-環丙基-26-甲基-10-(2,2,2-三氟乙基)-7-氧雜-4,5,10,13,20,22,26-七氮雜五環[22.3.1.0^{2,6}. 0^{13,21}.0^{14,19}]二十八-1(28),2(6),3,14,16,18,20,24-八烯-23,27-二酮(INT-A2-12)(56%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H] +=622.05。 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ 0.96-1.04 (2H, m), 1.08-1.35 (2H, m), 3.08-3.12 (2H, m), 3.28 (2H, q), 3.49-3.60 (1H, m), 3.62 (3H, s), 3.64-3.77 (2H, m), 4.21-4.33 (2H, m), 4.29 (2H, s), 7.36-7.38 (1H, m), 7.43 (1H, d), 8.09 (1H, d), 8.21 (1H, s), 8.30 (1H, d), 8.88 (1H, d), 12.63 (1H, s)。 步驟13. 5-環丙基-26-甲基-16-(4-甲基哌嗪-1-基)-10-(2,2,2-三氟乙基)-7-氧雜-4,5,10,13,20,22,26-七氮雜五環[22.3.1.0^{2,6}.0^{13,21}.0^{14,19}]二十八-1(28),2(6),3, 14,16,18,20,24-八烯-23,27-二酮(實施例A2)的製備。在氮氣氣氛下在室溫下向16-溴-5-環丙基-26-甲基-10-(2,2,2-三氟乙基)-7-氧雜-4,5,10,13,20,22,26-七氮雜五環[22.3.1.0^ {2,6}.0^{13,21}.0^{14,19}]二十八-1(28),2(6),3, 14,16,18, 20,24-八烯-23,27-二酮(40 mg，0.06 mmol，1當量)、1-甲基哌嗪(26 mg，0.256 mmol，4當量)和BrettPhos Pd G 3(18 mg，0.02 mmol，0.3當量)於1,4-二噁烷(5 mL)中的混合物中添加LiHMDS(65 mg，0.38 mmol，6當量)。將混合物在60℃下攪拌2 h，然後冷卻到室溫。將反應混合物用NH 4Cl(水溶液)溶液(50 mL)處理，並用乙酸乙酯(3×50 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(3×30 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物通過prep-HPLC用Shield RP18 OBD柱，使用含有10 mmol/L NH 4HCO 3和0.1% NH 3 .H 2O的水和乙腈作為流動相進行純化。將含有期望化合物的級分蒸發到乾燥，以得到呈白色固體的2.7 mg 5-環丙基-26-甲基-16-(4-甲基哌嗪-1-基)-10-(2,2,2-三氟乙基)-7-氧雜-4,5,10,13,20,22,26-七氮雜五環[22.3.1.0^{2,6}. 0^{13,21}.0^{14,19}]二十八-1(28),2(6),3,14,16,18,20,24-八烯-23,27-二酮(實施例A2)(6%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H] +=640.35。 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ 0.96-1.04 (2H, m), 1.08-1.35 (2H, m), 2.25 (3H, s), 2.48-2.50 (4H, m), 3.04-3.15 (3H, m), 3.18 (4H, t), 3.57-3.64 (4H, m), 3.62 (3H, s), 4.24-4.29 (4H, m), 6.87 (1H, d), 7.23 (1H, s), 7.35 (1H, d), 8.21 (1H, s), 8.27 (1H, s), 8.89 (1H, s), 12.33 (1H, s)。 19F NMR (DMSO-d 6, 376 MHz) δ 69.26 (s)。 實施例A3 5,26-二甲基-16-(4-甲基哌嗪-1-基)-10-(2,2,2-三氟乙基)-7-氧雜-4,5,10,13,20,22,26-七氮雜五環[22.3.1.0^{2,6}. 0^{13,21}.0^{14,19}]二十八-1(28),2(6),3,14,16,18,20,24-八烯-23,27-二酮 步驟1. 甲基-5-{5-[2-({2-[(5-溴-2-硝基苯基)氨基]乙基}(2,2,2-三氟乙基)氨基)乙氧基]-1-甲基吡唑-4-基}-1-甲基-6-氧代吡啶-3-甲酸酯(INT-A3-1)的製備。在0℃下向三苯基膦(1324 mg，5.04 mmol，3當量)和5-(5-羥基-1-甲基吡唑-4-基)-1-甲基-6-氧代吡啶-3-甲酸甲酯(M2，354 mg，1.34 mmol，0.8當量)於四氫呋喃(9 mL)中的攪拌混合物中添加2-({2-[(5-溴-2-硝基苯基)氨基]乙基}(2,2,2-三氟乙基)氨基)乙醇(650 mg，1.68 mmol，1當量)和偶氮二甲酸二異丙酯(1021 mg，5.04 mmol，3當量)。將混合物在氮氣氣氛下在0℃下攪拌1 h。將反應用水(50 mL)淬滅，並且將混合物用乙酸乙酯(3×50 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(3×50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物通過Prep-TLC使用二氯甲烷/甲醇(10/1)洗脫進行純化，以得到呈黃色油的550 mg 5-{5-[2-({2-[(5-溴-2-硝基苯基)氨基]乙基}(2,2,2-三氟乙基)氨基)乙氧基]-1-甲基吡唑-4-基}-1-甲基-6-氧代吡啶-3-甲酸甲酯(INT-A3-1)(36%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H] +=630.85。 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ 3.01 (2H, t), 3.11 (2H, t), 3.31-3.45 (2H, m)3.49-3.54 (4H, m), 3.66 (3H, s), 3.76 (3H, s), 4.01 (2H, t), 5.73 (1H, s), 6.78-6.92 (1H, m), 7.20 (1H, d), 7.96-7.88 (2H, m), 8.00 (1H, d), 8.23 (1H, t), 8.33 (1H, d)。 步驟2. 5-{5-[2-({2-[(2-氨基-5-溴苯基)氨基]乙基} (2,2,2-三氟乙基)氨基)乙氧基]-1-甲基吡唑-4-基}-1-甲基-6-氧代吡啶-3-甲酸甲酯(INT-A3-2)的製備。向5-{5-[2-({2-[(5-溴-2-硝基苯基)氨基]乙基}(2,2,2-三氟乙基)氨基)乙氧基]-1-甲基吡唑-4-基}-1-甲基-6-氧代吡啶-3-甲酸甲酯(570 mg，0.90 mmol，1當量)和雷尼鎳(30 mg)於甲醇(6 mL)中的攪拌混合物中添加NH 2NH 2 .H 2O(57 mg，1.80 mmol，2當量)。將混合物在氮氣氣氛下在0℃下攪拌30分鐘。將混合物過濾。將濾餅用甲醇(3×30 mL)洗滌，並且將溶液在減壓下濃縮，以得到呈黃色油的270 mg 5-{5-[2-({2-[(2-氨基-5-溴苯基)氨基]乙基}(2,2,2-三氟乙基)氨基)乙氧基]-1-甲基吡唑-4-基}-1-甲基-6-氧代吡啶-3-甲酸甲酯(INT-A3-2)(42%)。LCMS: m/z (ESI) , [M+H] +=601.05。 步驟3. 5-[5-(2-{[2-(2-氨基-6-溴-1,3-苯並二氮唑-1-基)乙基](2,2,2-三氟乙基)氨基}乙氧基)-1-甲基吡唑-4-基]-1-甲基-6-氧代吡啶-3-甲酸甲酯(INT-A3-3)的製備。將5-{5-[2-({2-[(2-氨基-5-溴苯基)氨基]乙基}(2,2,2-三氟乙基)氨基)乙氧基]-1-甲基吡唑-4-基}-1-甲基-6-氧代吡啶-3-甲酸甲酯(240 mg，0.39 mmol，1當量)和BrCN(42 mg，0.39 mmol，1當量)於乙醇(6 mL)中的混合物在氮氣氣氛下在0℃下攪拌1 h。將混合物在減壓下濃縮。將殘餘物通過Prep-TLC使用二氯甲烷/甲醇(10/1)洗脫進行純化，以得到呈棕色固體的120 mg 5-[5-(2-{[2-(2-氨基-6-溴-1,3-苯並二氮唑-1-基)乙基](2,2,2-三氟乙基)氨基}乙氧基)-1-甲基吡唑-4-基]-1-甲基-6-氧代吡啶-3-甲酸甲酯(INT-A3-3)(43%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H] +=626.05 步驟4. 5-[5-(2-{[2-(2-氨基-6-溴-1,3-苯並二氮唑-1-基)乙基](2,2,2-三氟乙基)氨基}乙氧基)-1-甲基吡唑-4-基]-1-甲基-6-氧代吡啶-3-羧酸(INT-A3-4)的製備。向5-[5-(2-{[2-(2-氨基-6-溴-1,3-苯並二氮唑-1-基)乙基](2,2,2-三氟乙基)氨基}乙氧基)-1-甲基吡唑-4-基]-1-甲基-6-氧代吡啶-3-甲酸甲酯(100 mg，0.16 mmol，1當量)於四氫呋喃(2 mL)中的攪拌混合物中添加含LiOH .H 2O(7.6 mg，0.32 mmol，2當量)的H 2O(0.5 mL)。將所得混合物在氮氣氣氛下在室溫下攪拌2 h。將混合物在減壓下濃縮。將殘餘物通過C18柱使用水和乙腈作為流動相進行純化。將含有期望化合物的級分蒸發到乾燥，以得到呈白色固體的70 mg 5-[5-(2-{[2-(2-氨基-6-溴-1,3-苯並二氮唑-1-基)乙基](2,2,2-三氟乙基)氨基}乙氧基)-1-甲基吡唑-4-基]-1-甲基-6-氧代吡啶-3-羧酸(INT-A3-4)(68%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H] +=612.00。 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ 2.98 (2H, t), 3.51 (3H, s), 3.57 (5H, t), 3.68 (3H, s), 3.99 (2H, t), 4.25 (2H, t), 7.06-6.97 (2H, m), 7.28 (2H, d), 7.33 (3H, s ), 7.98 (1H, d), 8.09 (1H, s), 8.47 (1H, d,)。 步驟5. 16-溴-5,26-二甲基-10-(2,2,2-三氟乙基)-7-氧雜-4,5,10,13,20,22,26-七氮雜五環[22.3.1.0^{2,6}. 0^{13,21}.0^{14,19}]二十八-1(28),2(6),3,14,16,18,20,24-八烯-23,27-二酮(INT-A3-5)的製備。向5-[5-(2-{[2-(2-氨基-6-溴-1,3-苯並二氮唑-1-基)乙基](2,2,2-三氟乙基)氨基}乙氧基)-1-甲基吡唑-4-基]-1-甲基-6-氧代吡啶-3-羧酸(65 mg，0.10 mmol，1當量)和 N,N,N,N-四甲基- O-(7-氮雜苯並三唑-1-基)六氟磷酸脲(60 mg，0.15 mmol，1.5當量)於1,4-二噁烷(2 mL)中的攪拌混合物中添加 N,N-二異丙基乙胺(41 mg，0.31 mmol，3當量)，並且將混合物在氮氣氣氛下在60℃下攪拌2 h。冷卻到室溫後，將混合物在減壓下濃縮。將殘餘物通過Prep-TLC使用二氯甲烷/甲醇(10/1)洗脫進行純化，以得到呈棕色固體的45 mg 16-溴-5,26-二甲基-10-(2,2,2-三氟乙基)-7-氧雜-4,5,10,13,20,22,26-七氮雜五環[22.3.1.0^{2,6}.0^{13,21}.0^{14,19}]二十八-1(28),2(6), 3,14,16,18,20,24-八烯-23,27-二酮(INT-A3-5)(58%)。LCMS : m/z (ESI), [M+H] +=594.00。 步驟6. 5,26-二甲基-16-(4-甲基哌嗪-1-基)-10-(2,2,2-三氟乙基)-7-氧雜-4,5,10,13,20,22,26-七氮雜五環[22.3.1.0^{2,6}.0^{13,21}.0^{14,19}]二十八-1(28),2(6),3, 14,16,18,20,24-八烯-23,27-二酮(實施例A3)的製備。在氮氣氣氛下在室溫下向16-溴-5,26-二甲基-10-(2,2,2-三氟乙基)-7-氧雜-4,5,10,13,20,22,26-七氮雜五環[22.3.1.0^{2,6}.0^{13,21}.0^{14,19}]二十八-1(28),2(6),3, 14,16,18,20,24-八烯-23,27-二酮(50 mg，0.08 mmol，1當量)、BrettPhos Pd G 3(22 mg，0.02 mmol，0.3當量)和哌嗪、1-甲基-(33 mg，0.33 mmol，4當量)於1,4-二噁烷(2 mL)中的攪拌混合物中逐滴添加LiHMDS(0.48 mL，0.48 mmol，6當量)。將混合物在氮氣氣氛下在60℃下攪拌40分鐘。將混合物冷卻到室溫。將反應用水(30 mL)淬滅，並且將混合物用乙酸乙酯(3×20 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(3×30 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物通過Prep-HPLC用XBridge Shield RP18 OBD柱，使用含有10 mmol/L NH 4HCO 3和0.1% NH 3 .H 2O的水和乙腈作為流動相進行純化。將含有期望化合物的級分蒸發到乾燥，以得到呈黃色固體的3.1 mg 5,26-二甲基-16-(4-甲基哌嗪-1-基)-10-(2,2,2-三氟乙基)-7-氧雜-4,5,10,13,20,22,26-七氮雜五環[22.3.1.0^{2,6}.0^{13,21}. 0^{14,19}]二十八-1(28),2(6),3,14,16,18,20,24-八烯-23,27-二酮(實施例A3)(5%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H] +=614.25。 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ 2.26 (3H, s), 3.04-3.10 (2H, m), 3.18 (4H, t), 3.15-3.27 (5H, m), 3.58-3.64 (4H, m), 3.64-3.78 (5H, m), 4.17 (2H, t), 4.29 (2H, t), 6.85-6.89 (1H, m), 7.23 (1H, d), 7.35 (1H, d), 8.26 (2H, d), 8.88 (1H, d), 12.34 (1H, s)。 19F NMR (DMSO-d 6, 376 MHz) δ -69.31 (s)。 實施例A4 10-(2,2-二氟乙基)-16-{[2-(二甲基氨基)乙基](甲基)氨基}-5,26-二甲基-7-氧雜-4,5,10,13,20,22,26-七氮雜五環[22.3.1.0^{2,6}.0^{13,21}.0^{14,19}]二十八-1(28),2(6),3, 14,16,18,20,24-八烯-23,27-二酮 步驟1. 2-({2-[(5-溴-2-硝基苯基)氨基]乙基}(2,2,-二氟乙基)氨基)乙醇(INT-A4-1)的製備。將2-({2-[(5-溴-2-硝基苯基)氨基]乙基}氨基)乙醇(2 g，6.57 mmol，1當量)、 N,N-二異丙基乙胺(2.55 g，19.72 mmol，3當量)和三氟甲磺酸2,2-二氟乙酯(1.69 g，7.89 mmol，1.2當量)於二甲基甲醯胺(20 mL)中的混合物在氮氣氣氛下在60℃下攪拌2 h。將混合物冷卻到室溫。將反應用水(80 mL)淬滅，並且將混合物用乙酸乙酯(3×60 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(3×50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物通過Prep-TLC使用二氯甲烷/甲醇(10/1)洗脫來進行純化，以得到呈黃色油的1.1 g 2-({2-[(5-溴-2-硝基苯基)氨基]乙基}(2,2-二氟乙基)氨基)乙醇(INT-A4-1) (43%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H] +=366.00。 1H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ 2.71 (2H, t), 2.90 (2H, t), 2.99 (2H, t), 3.35-3.43 (2H, m), 3.46-3.64 (2H, m), 4.51 (1H, t), 5.87-6.18 (1H, m), 6.83-6.86 (1H, m), 7.27 (1H, d), 7.99 (1H, d), 8.33 (1H, t)。 步驟2. 5-{5-[2-({2-[(5-溴-2-硝基苯基)氨基]乙基} (2,2-二氟乙基)氨基)乙氧基]-1-甲基吡唑-4-基}-1-甲基-6-氧代吡啶-3-甲酸甲酯(INT-A4-2)的製備。在0℃下向三苯基膦(1.38 g，5.29 mmol，3當量)和5-(5-羥基-1-甲基吡唑-4-基)-1-甲基-6-氧代吡啶-3-甲酸甲酯(M2，836 mg，3.17 mmol，1.8當量)於四氫呋喃(10 mL)中的混合物中添加2-({2-[(5-溴-2-硝基苯基)氨基]乙基}(2,2-二氟乙基)氨基)乙醇(650 mg，1.76 mmol，1當量)和偶氮二甲酸二異丙酯(1.07 g，5.29 mmol，3當量)。將混合物在氮氣氣氛下在0℃下攪拌1 h。將反應用水(80 mL)淬滅，並且將混合物用乙酸乙酯(3×60 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(3×50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物通過Prep-TLC使用石油醚/乙酸乙酯(1/3)洗脫進行純化，以得到呈黃色固體的400 mg 5-{5-[2-({2-[(5-溴-2-硝基苯基)氨基]乙基}(2,2-二氟乙基)氨基)乙氧基]-1-甲基吡唑-4-基}-1-甲基-6-氧代吡啶-3-甲酸甲酯(INT-A4-2)(33%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H] +=613.00。 步驟3. 5-{5-[2-({2-[(2-氨基-5-溴苯基)氨基]乙基} (2,2-二氟乙基)氨基)乙氧基]-1-甲基吡唑-4-基}-1-甲基-6-氧代吡啶-3-甲酸甲酯(INT-A4-3)的製備。在0℃下向5-{5-[2-({2-[(5-溴-2-硝基苯基)氨基]乙基}(2,2-二氟乙基)氨基)乙氧基]-1-甲基吡唑-4-基}-1-甲基-6-氧代吡啶-3-甲酸甲酯(400 mg，0.65 mmol，1當量)和雷尼鎳(72 mg)於甲醇(5 mL)中的攪拌混合物中添加肼(41 mg，1.30 mmol，2當量)。將混合物在氮氣氣氛下在0℃下攪拌30分鐘。將所得混合物過濾。將濾餅用甲醇(3×10 mL)洗滌，並且將溶液在減壓下濃縮，以得到呈棕色固體的300 mg甲基-5-{5-[2-({2-[(2-氨基-5-溴苯基)氨基]乙基}(2,2-二氟乙基)氨基)乙氧基]-1-甲基吡唑-4-基}-1-甲基-6-氧代吡啶-3-甲酸酯(INT-A4-3)(55%)。LCMS: m/z (ESI) , [M+H]+=583.05。 步驟4. 5-[5-(2-{[2-(2-氨基-6-溴-1,3-苯並二氮唑-1-基)乙基](2,2-二氟乙基)氨基}乙氧基)-1-甲基吡唑-4-基]-1-甲基-6-氧代吡啶-3-甲酸甲酯(INT-A4-4)的製備。將5-{5-[2-({2-[(2-氨基-5-溴苯基)氨基]乙基}(2,2-二氟乙基)氨基)乙氧基]-1-甲基吡唑-4-基}-1-甲基-6-氧代吡啶-3-甲酸甲酯(300 mg，0.51 mmol，1當量)和BrCN(54 mg，0.51 mmol，1當量)於乙醇(5 mL)中的混合物在氮氣氣氛下在室溫下攪拌1 h。將混合物在減壓下濃縮。將殘餘物通過Prep-TLC使用二氯甲烷/甲醇(10/1)洗脫進行純化，以得到呈棕色固體的250 mg 5-[5-(2-{[2-(2-氨基-6-溴-1,3-苯並二氮唑-1-基)乙基](2,2-二氟乙基)氨基}乙氧基)-1-甲基吡唑-4-基]-1-甲基-6-氧代吡啶-3-甲酸甲酯(INT-A4-4)(71%)。LCMS: m/z (ESI) , [M+H]+=608.05。 步驟5. 5-[5-(2-{[2-(2-氨基-6-溴-1,3-苯並二氮唑-1-基)乙基](2,2-二氟乙基)氨基}乙氧基)-1-甲基吡唑-4-基]-1-甲基-6-氧代吡啶-3-羧酸(INT-A4-5)的製備。向5-[5-(2-{[2-(2-氨基-6-溴-1,3-苯並二氮唑-1-基)乙基](2,2-二氟乙基)氨基}乙氧基)-1-甲基吡唑-4-基]-1-甲基-6-氧代吡啶-3-甲酸甲酯(200 mg，0.32 mmol，1當量)於四氫呋喃(4 mL)中的攪拌混合物中添加含LiOH .H 2O(19.6 mg，0.82 mmol，2.5當量)的H 2O(1 mL)。將所得混合物在室溫下攪拌2 h。將混合物在減壓下濃縮。將殘餘物通過C18FLASH，使用含有10 mmol/L NH 4HCO 3和0.1% NH 3 .H 2O的水和乙腈作為流動相進行純化。將含有期望化合物的級分蒸發到乾燥，以得到呈棕色固體的175 mg 5-[5-(2-{[2-(2-氨基-6-溴-1,3-苯並二氮唑-1-基)乙基](2,2-二氟乙基)氨基}乙氧基)-1-甲基吡唑-4-基]-1-甲基-6-氧代吡啶-3-羧酸(INT-A4-5) (80%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H] +=594.10。 1H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ 2.90 (4H, t), 3.05 (4H, t), 3.27 (2H, d), 3.51 (6H, s), 3.68 (6H, s), 3.97 (4H, t), 4.24 (4H, t), 5.85-6.20 (1H, m), 7.06-6.97 (4H, m), 7.28 (4H, s), 7.32 (2H, d), 7.97 (2H, d), 8.08 (2H, s), 8.46 (1H, s), 8.47 (1H, s)。 步驟6. 16-溴-10-(2,2-二氟乙基)-5,26-二甲基-7-氧雜-4,5,10,13,20,22,26-七氮雜五環[22.3.1.0^{2,6}.0^{13,21}. 0^{14,19}]二十八-1(28),2(6),3,14,16,18,20,24-八烯-23,27-二酮(INT-A4-6)的製備。將5-[5-(2-{[2-(2-氨基-6-溴-1,3-苯並二氮唑-1-基)乙基](2,2-二氟乙基)氨基}乙氧基)-1-甲基吡唑-4-基]-1-甲基-6-氧代吡啶-3-羧酸(160 mg，0.26 mmol，1當量)、N,N,N,N-四甲基-O-(7-氮雜苯並三唑-1-基)六氟磷酸脲(153 mg，0.40 mmol，1.5當量)和 N,N-二異丙基乙胺(104 mg，0.80 mmol，3當量)於1,4-二噁烷(6 mL)中的混合物在氮氣氣氛下在60℃下攪拌2 h。將混合物冷卻到室溫。將反應用水(30 mL)淬滅，並且將混合物用乙酸乙酯(3×20 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(3×20 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物通過Prep-TLC使用二氯甲烷/甲醇(10/1)洗脫進行純化，以得到呈棕色固體的130 mg 16-溴-10-(2,2-二氟乙基)-5,26-二甲基-7-氧雜-4,5,10,13,20,22,26-七氮雜五環[22.3.1.0^{2,6}. 0^{13,21}.0^{14,19}]二十八-1(28),2(6),3,14,16,18,20,24-八烯-23,27-二酮(INT-A4-6)(79%)。LCMS(EB237475-165): m/z (ESI), [M+H]+=576.00； 步驟7. 10-(2,2-二氟乙基)-16-{[2-(二甲基氨基)乙基](甲基)氨基}-5,26-二甲基-7-氧雜-4,5,10,13,20,22,26-七氮雜五環[22.3.1.0^{2,6}.0^{13,21}.0^{14,19}]二十八-1(28),2(6),3,14,16,18,20,24-八烯-23,27-二酮(實施例A4)的製備。在氮氣氣氛下在室溫下向16-溴-10-(2,2-二氟乙基)-5,26-二甲基-7-氧雜-4,5,10,13,20,22,26-七氮雜五環[22.3.1.0^{2,6}.0^{13,21}.0^{14,19}]二十八-1(28),2(6),3, 14,16,18,20,24-八烯-23,27-二酮(100 mg，0.17 mmol，1當量)、BrettPhos Pd G 3(47 mg，0.05 mmol，0.3當量)和[2-(二甲基氨基)乙基](甲基)胺(70 mg，0.69 mmol，4當量)於1,4-二噁烷(3 mL)中的混合物中逐滴添加LiHMDS(0.7 mL，1.02 mmol，6當量)。將混合物在氮氣氣氛下在60℃下攪拌2 h，然後冷卻到室溫。將反應用飽和NH 4Cl(水溶液)溶液(5 mL)淬滅，並且將混合物用乙酸乙酯(3×200 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(3×300 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物通過prep-HPLC用XBridge Shield RP18 OBD柱，使用含有10 mmol/L NH 4HCO 3+0.1%NH 3 .H 2O的水和乙腈作為流動相進行純化。將含有期望化合物的級分蒸發到乾燥，以得到呈黃色固體的1.2 mg 10-(2,2-二氟乙基)-16-{[2-(二甲基氨基)乙基](甲基)氨基}-5,26-二甲基-7-氧雜-4,5,10,13,20,22,26-七氮雜五環[22.3.1.0^{2,6}.0^{13,21}.0^{14,19}]二十八-1(28),2(6),3,14,16,18,20,24-八烯-23,27-二酮(實施例A4) (1%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H] +=598.25。 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ 2.19 (6H, s), 2.39 (2H, t), 2.96 (3H, s), 3.03 (2H, t), 3.11-3.52 (6H, m), 3.61 (3H, s), 3.73 (3H, s), 4.19 (2H, t), 4.28 (2H, t), 6.21 (1H, t), 6.64 (1H, d), 6.84 (1H, s), 7.31 (1H, d), 8.25 (2H, s), 8.87 (1H, s), 12.20 (1H, s)。 19F NMR (DMSO-d 6, 376 MHz) δ 119.603 (s)。 實施例A5 5,26-二甲基-10-(氧雜環丁-3-基)-7-氧雜-4,5,10,13,20,22,26-七氮雜五環[22.3.1.0^{2,6}.0^{13,21}. 0^{14,19}]二十八-1(28),2(6),3,14,16,18,20,24-八烯-23,27-二酮 步驟1. 2-({2-[(2-硝基苯基)氨基]乙基}(氧雜環丁-3-基)氨基)乙醇(INT-A5-1)的製備。在室溫下向2-({2-[(2-硝基苯基)氨基]乙基}氨基)乙醇(1 g，4.44 mmol，1當量)、3-氧雜環丁烷酮(383 mg，5.33 mmol，1.2當量)和分子篩(20 mg)於二氯甲烷(30 mL)中的攪拌混合物中添加三乙醯氧基硼氫化鈉(1.88 g，8.88 mmol，2當量)。將混合物在氮氣氣氛下在室溫下攪拌12 h。將反應用水(80 mL)淬滅，並且將混合物用乙酸乙酯(3×60 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(3×50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物通過Prep-TLC使用石油醚/乙酸乙酯(1/1)洗脫進行純化，以得到呈紅色油的1.2 g 2-({2-[(2-硝基苯基)氨基]乙基}(氧雜環丁-3-基)氨基)乙醇(INT-A5-1)(95%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H] +=282.10。 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ 2.56-2.65(2H, m), 2.74-2.81(2H, m), 3.31-3.40(2H, m), 3.41-3.49(2H, m), 4.00-4.06(1H, m), 4.42-4.48(2H, m), 4.51-4.58(2H, m), 6.64-6.74(1H, m), 7.01-7.08(1H, m), 7.50-7.59(1H, m), 8.03-8.11(1H, m), 8.32(1H, t)。 步驟2. 1-甲基-5-{1-甲基-5-[2-({2-[(2-硝基苯基)氨基]乙基}(氧雜環丁-3-基)氨基)乙氧基]吡唑-4-基}-6-氧代吡啶-3-甲酸甲酯(INT-A5-2)的製備。在0℃下向5-(5-羥基-1-甲基吡唑-4-基)-1-甲基-6-氧代吡啶-3-甲酸甲酯(308 mg，1.17 mmol，1.1當量)和三苯基膦(839 mg，3.20 mmol，3當量)於四氫呋喃(2 mL)中的攪拌混合物中添加偶氮二甲酸二異丙酯(647 mg，3.20 mmol，3當量)和2-({2-[(2-硝基苯基)氨基]乙基}(氧雜環丁-3-基)氨基)乙醇(300 mg，1.07 mmol，1當量)。將混合物在氮氣氣氛下在室溫下攪拌12 h。將反應用水(50 mL)淬滅，並且將混合物用乙酸乙酯(3×30 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(3×30 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物通過Prep-TLC使用石油醚/乙酸乙酯(1/1)洗脫進行純化，以得到呈黃色固體的200 mg 1-甲基-5-{1-甲基-5-[2-({2-[(2-硝基苯基)氨基]乙基}(氧雜環丁-3-基)氨基)乙氧基]吡唑-4-基}-6-氧代吡啶-3-甲酸甲酯(INT-A5-2)(30%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H] += 527.20。 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ 2.79-2.87(2H, m), 2.94-3.00(2H, m), 3.29-3.40(5H, m), 3.78(3H, s), 3.94-4.03(2H, m), 4.04-4.16(1H, m), 4.42-4.51(2H, m), 4.52-4.60(2H, m), 6.64-6.73(1H, m), 6.94-7.01(1H, m), 7.45-7.53(1H, m), 7.91(1H, s), 8.01-8.08(2H, m), 8.25(1H, t), 8.39(1H, d)。 步驟3. 5-{5-[2-({2-[(2-氨基苯基)氨基]乙基}(氧雜環丁-3-基)氨基)乙氧基]-1-甲基吡唑-4-基}-1-甲基-6-氧代吡啶-3-甲酸甲酯(INT-A5-3)的製備。在0℃下向1-甲基-5-{1-甲基-5-[2-({2-[(2-硝基苯基)氨基]乙基}(氧雜環丁-3-基)氨基)乙氧基]吡唑-4-基}-6-氧代吡啶-3-甲酸甲酯(150 mg，0.29 mmol，1當量)和雷尼鎳(30 mg，0.35 mmol，1.2當量)於甲醇(30 mL)中的攪拌混合物中添加NH 2NH 2.H 2O(90 mg)。將混合物在氮氣氣氛下在0℃下攪拌1 h。將所得混合物過濾。將濾餅用甲醇(2×10 mL)洗滌，並且將溶液在減壓下濃縮。將殘餘物通過Prep-TLC使用二氯甲烷/甲醇(10/1)洗脫進行純化，以得到呈黃色固體的120 mg 5-{5-[2-({2-[(2-氨基苯基)氨基]乙基}(氧雜環丁-3-基)氨基)乙氧基]-1-甲基吡唑-4-基}-1-甲基-6-氧代吡啶-3-甲酸甲酯(INT-A5-3)(73%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H] +=497.30。 步驟4. 5-[5-(2-{[2-(2-氨基-1,3-苯並二氮唑-1-基)乙基](氧雜環丁-3-基)氨基}乙氧基)-1-甲基吡唑-4-基]-1-甲基-6-氧代吡啶-3-甲酸甲酯(INT-A5-4)的製備。將5-{5-[2-({2-[(2-氨基苯基)氨基]乙基}(氧雜環丁-3-基)氨基)乙氧基]-1-甲基吡唑-4-基}-1-甲基-6-氧代吡啶-3-甲酸甲酯(120 mg，0.24 mmol，1當量)和溴化氰(38 mg，0.36 mmol，1.5當量)於乙醇(10 mL)中的混合物在氮氣氣氛下在室溫下攪拌2 h。將混合物在減壓下濃縮。將殘餘物通過Prep-TLC使用二氯甲烷/甲醇(5/1)洗脫進行純化，以得到呈黃色固體的82 mg 5-[5-(2-{[2-(2-氨基-1,3-苯並二氮唑-1-基)乙基](氧雜環丁-3-基)氨基}乙氧基)-1-甲基吡唑-4-基]-1-甲基-6-氧代吡啶-3-甲酸甲酯(INT-A5-4)(65%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H] +=522.25。 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ 2.77-2.86(2H, m), 2.99-3.07(2H, m), 3.57(3H, s), 3.68(3H, s), 3.77(3H, s), 3.91-3.98(2H, m), 3.98-4.11(3H, m), 4.29-4.36(2H, m), 4.43-4.50(2H, m), 6.39(2H, s), 6.78-6.85(1H, m), 6.87-6.95(1H, m), 7.04-7.14(1H, m), 7.93(1H, s), 8.08(1H, d), 8.45(1H, d)。 步驟5. 5-[5-(2-{[2-(2-氨基-1,3-苯並二氮唑-1-基)乙基](氧雜環丁-3-基)氨基}乙氧基)-1-甲基吡唑-4-基]-1-甲基-6-氧代吡啶-3-羧酸(INT-A5-5)的製備。將5-[5-(2-{[2-(2-氨基-1,3-苯並二氮唑-1-基)乙基](氧雜環丁-3-基)氨基}乙氧基)-1-甲基吡唑-4-基]-1-甲基-6-氧代吡啶-3-甲酸甲酯(82 mg，0.16 mmol，1當量)和氫氧化鋰(13 mg，0.31 mmol，2當量)於四氫呋喃(10 mL)和水(2.5 mL)中的混合物在氮氣氣氛下在室溫下攪拌2 h。將混合物在減壓下濃縮。將殘餘物通過C18FLASH，使用含有10 mmol/L NH 4HCO 3和0.1% NH 3 .H 2O的水和乙腈作為流動相進行純化。將含有期望化合物的級分蒸發到乾燥，以得到呈紅色固體的20 mg 5-[5-(2-{[2-(2-氨基-1,3-苯並二氮唑-1-基)乙基](氧雜環丁-3-基)氨基}乙氧基)-1-甲基吡唑-4-基]-1-甲基-6-氧代吡啶-3-羧酸(INT-A5-5)(24%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H] +=508.25。 步驟6. 5,26-二甲基-10-(氧雜環丁-3-基)-7-氧雜-4,5,10,13,20,22,26-七氮雜五環[22.3.1.0^{2,6}.0^{13,21}. 0^{14,19}]二十八-1(28),2(6),3,14,16,18,20,24-八烯-23,27-二酮(實施例A5)的製備。將5-[5-(2-{[2-(2-氨基-1,3-苯並二氮唑-1-基)乙基](氧雜環丁-3-基)氨基}乙氧基)-1-甲基吡唑-4-基]-1-甲基-6-氧代吡啶-3-羧酸(20 mg，0.04 mmol，1當量)、 N, N-二異丙基乙胺(15 mg，0.12 mmol，3當量)和 N,N,N,N-四甲基- O-(7-氮雜苯並三唑-1-基)六氟磷酸脲(22 mg，0.06 mmol，1.5當量)於1,4-二噁烷(4 mL)中的混合物在氮氣氣氛下在室溫下攪拌3 h。將混合物在減壓下濃縮。將殘餘物通過prep-HPLC用XBridge Prep OBD C18柱，使用含有10 mmol/L NH 4HCO 3和0.1% NH 3 .H 2O的水和乙腈作為流動相進行純化。將含有期望化合物的級分蒸發到乾燥，以得到呈白色固體的8.8 mg 5,26-二甲基-10-(氧雜環丁-3-基)-7-氧雜-4,5,10,13,20,22,26-七氮雜五環[22.3.1.0^{2,6}.0^{13,21}.0^{14,19}]二十八-1(28),2(6),3, 14,16,18,20,24-八烯-23,27-二酮(實施例A5)(45%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H] +=490.20。 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ 2.95-3.03(2H, m), 3.17-3.24(2H, m), 3.62(3H, s), 3.74(3H, s), 4.13-4.30(5H, m), 4.59-4.64(2H, m), 4.66-4.72(2H, m), 7.19-7.29(2H, m), 7.49-7.54(1H, m), 7.58-7.64(1H, m), 8.24(1H, s), 8.29(1H, d), 8.80(1H, d), 11.69(1H, s)。 實施例A6 10-乙基-5,12,26-三甲基-7-氧雜-4,5,10,13,20,22,26-七氮雜五環[22.3.1.0^{2,6}.0^{13,21}.0^{14,19}]二十八-1(28),2(6),3,14,16,18,20,24-八烯-23,27-二酮 步驟1. N-{1-[乙基(2-羥乙基)氨基]丙-2-基}氨基甲酸叔丁酯(INT-A6-1)的製備。在室溫下向乙基乙醇胺(1 g，11.21 mmol，1當量)和 N-(1-溴丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(3.2 g，13.46 mmol，1.2當量)於乙腈(40 mL)中的攪拌混合物中添加K 2CO 3(4.6 g，33.65 mmol，3當量)。將混合物在60℃下攪拌過夜並且冷卻到室溫。將反應用水(50 mL)淬滅，並且將混合物用CH 2Cl 2(3×100 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(3×100 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物通過Prep-TLC使用二氯甲烷/甲醇(10/1)洗脫來進行純化，以得到呈無色油的1 g N-{1-[乙基(2-羥乙基)氨基]丙-2-基}氨基甲酸叔丁酯(INT-A6-1)(36%)。 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ 1.04 (3H, t), 1.14 (3H, d), 1.46 (9H, s), 2.32-2.47 (2H, m), 2.52-2.70 (4H, m), 3.50-3.63 (2H, m), 3.72-3.80 (1H, m), 4.45 (1H, brs)。 步驟2. 2-[(2-氨基丙基)(乙基)氨基]乙醇(INT-A6-2)的製備。在室溫下向20 mL小瓶中添加 N-{1-[乙基(2--羥乙基)氨基]丙-2-基}氨基甲酸叔丁酯(1 g，4.05 mmol，1當量)和含HCl的1,4-二噁烷(10 mL)。將混合物在室溫下攪拌10 h，並且在減壓下濃縮。將殘餘物用飽和NaHCO 3(水溶液)溶液(30 mL)處理，並且用乙酸乙酯(3×30 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(3×40 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，並且在減壓下濃縮，以得到呈黃色固體的0.59 g 2-[(2-氨基丙基)(乙基)氨基]乙醇(INT-A6-2)。此材料在不經進一步純化的情況下用於下一步驟中。LCMS: m/z (ESI), [M+H] +=146.15 步驟3. 2-[乙基({2-[(2-硝基苯基)氨基]丙基})氨基]乙醇(INT-A6-3)的製備。在室下向2-[(2-氨基丙基)(乙基)氨基]乙醇(590 mg，約4 mmol，約1當量)和鄰氟硝基苯(569 mg，4.03 mmol，1當量)於乙腈(20 mL)中的攪拌混合物中添加K 2CO 3(1115 mg，8.07 mmol，2當量)。將所得混合物在60℃下攪拌2 h，並且冷卻到室溫。將反應用水(20 mL)淬滅，並且將混合物用乙酸乙酯(3×50 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(3×100 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物通過Prep-TLC使用二氯甲烷/甲醇(12/1)洗脫來進行純化，以得到呈黃色固體的640 mg 2-[乙基({2-[(2-硝基苯基)氨基]丙基})氨基]乙醇(INT-A6-3) (59%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H] +=268.10。 1H NMR (CDCl 3, 400 MHz) δ 1.16 (3H, t), 1.35 (3H, d), 2.34-3.01 (7H, m), 3.64-3.68 (2H, m), 6.68 (1H, t), 6.96 (1H, s), 7.47 (1H, t), 8.18-8.21 (2H, m)。 步驟4. 5-(5-{2-[乙基({2-[(2-硝基苯基)氨基]丙基})氨基]乙氧基}-1-甲基吡唑-4-基)-1-甲基-6-氧代吡啶-3-甲酸甲酯(INT-A6-4)的製備。向三苯基膦(1766 mg，6.73 mmol，3當量)和5-(5-羥基-1-甲基吡唑-4-基)-1-甲基-6-氧代吡啶-3-甲酸甲酯(M2，590 mg，2.24 mmol，1當量)於四氫呋喃(20 mL)中的攪拌混合物中添加偶氮二甲酸二異丙酯(1361 mg，6.73 mmol，3當量)。將混合物在氮氣氣氛下在0℃下攪拌0.5 h。在0℃下在2分鐘內向上述混合物中添加2-[乙基({2-[(2-硝基苯基)氨基]丙基})氨基]乙醇(600 mg，2.24 mmol，1當量)於四氫呋喃(2 mL)。將混合物在0℃下另外攪拌2 h。將反應用水(20 mL)淬滅，並且將混合物用乙酸乙酯(3×50 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(3×100 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物通過Prep-TLC使用石油醚/乙酸乙酯(1/3)洗脫進行純化，以得到呈黃色油的400 mg 5-(5-{2-[乙基({2-[(2-硝基苯基)氨基]丙基})氨基]乙氧基}-1-甲基吡唑-4-基)-1-甲基-6-氧代吡啶-3-甲酸甲酯(INT-A6-4)(34%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H] +=513.20。 1H NMR (甲醇-d 4, 400 MHz) δ 1.09 (3H, t), 1.23-1.31 (3H, m), 2.60-2.75 (3H, m), 2.84-2.95 (1H, m), 2.96-3.03 (1H, m), 3.66 (3H, s), 3.68 (3H, s), 3.80-3.92 (4H, m), 4.01 (2H, t), 6.42-6.62 (1H, m), 6.99 (1H, d), 7.39 (1H, d), 7.91 (1H, s), 8.05 (1H, d), 8.16 (1H, d), 8.35 (1H, d)。 步驟5. 5-{5-[2-({2-[(2-氨基苯基)氨基]丙基}(乙基)氨基)乙氧基]-1-甲基吡唑-4-基}-1-甲基-6-氧代吡啶-3-甲酸甲酯(INT-A6-5)的製備。在0℃下向5-(5-{2-[乙基({2-[(2-硝基苯基)氨基]丙基})氨基]乙氧基}-1-甲基吡唑-4-基)-1-甲基-6-氧代吡啶-3-甲酸甲酯(450 mg，0.87 mmol，1當量)和雷尼鎳(50 mg)於甲醇(5 mL)中的攪拌混合物中添加水合肼(140 mg，4.39 mmol，5當量)。將混合物在氮氣氣氛下在室溫下攪拌1 h並且過濾。將濾餅用甲醇(3×20 mL)洗滌，並且將溶液在減壓下濃縮，以得到呈黃色油的260 mg 5-{5-[2-({2-[(2-氨基苯基)氨基]丙基}(乙基)氨基)乙氧基]-1-甲基吡唑-4-基}-1-甲基-6-氧代吡啶-3-甲酸甲酯(INT-A6-5)(61%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H] +=483.10。 步驟6. 5-[5-(2-{[2-(2-氨基-1,3-苯並二氮唑-1-基)丙基](乙基)氨基}乙氧基)-1-甲基吡唑-4-基]-1-甲基-6-氧代吡啶-3-甲酸二甲酯(INT-A6-6)的製備。將5-{5-[2-({2-[(2-氨基苯基)氨基]丙基}(乙基)氨基)乙氧基]-1-甲基吡唑-4-基}-1-甲基-6-氧代吡啶-3-甲酸甲酯(260 mg，0.53 mmol，1當量)和BrCN(114 mg，1.07 mmol，2當量)於乙醇(5 mL)中的混合物在氮氣氣氛下在室溫下攪拌1 h，並且在減壓下濃縮。將殘餘物通過Prep-TLC使用二氯甲烷/甲醇(20/1)洗脫進行純化，以得到呈黃色固體的250 mg 5-[5-(2-{[2-(2-氨基-1,3-苯並二氮唑-1-基)丙基](乙基)氨基}乙氧基)-1-甲基吡唑-4-基]-1-甲基-6-氧代吡啶-3-甲酸二甲酯(INT-A6-6)(91%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H] +=508.40。 步驟7. 5-[5-(2-{[2-(2-氨基-1,3-苯並二氮唑-1-基)丙基](乙基)氨基}乙氧基)-1-甲基吡唑-4-基]-1-甲基-6-氧代吡啶-3-羧酸(INT-A6-7)的製備。向5-[5-(2-{[2-(2-氨基-1,3-苯並二氮唑-1-基)丙基](乙基)氨基}乙氧基)-1-甲基吡唑-4-基]-1-甲基-6-氧代吡啶-3-甲酸甲酯(240 mg，0.47 mmol，1當量)於四氫呋喃(6 mL)中的攪拌溶液中添加含LiOH.H 2O(33 mg，1.41 mmol，3當量)的H 2O(1.5 mL)。將所得混合物在室溫下攪拌2 h，並且在減壓下濃縮。將殘餘物通過反向快速色譜法使用C18矽膠柱使用水和乙腈作為流動相進行純化。將含有期望化合物的級分蒸發到乾燥，以得到呈黃色固體的200 mg [5-(2-{[2-(2-氨基-1,3-苯並二氮唑-1-基)丙基](乙基)氨基}乙氧基)-1-甲基吡唑-4-基]-1-甲基-6-氧代吡啶-3-羧酸(INT-A6-7)(85%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H] +=494.40。 步驟8. 10-乙基-5,12,26-三甲基-7-氧雜-4,5,10,13,20, 22,26-七氮雜五環[22.3.1.0^{2,6}.0^{13,21}.0^{14,19}]二十八-1(28),2(6),3,14,16,18,20,24-八烯-23,27-二酮(實施例A6)的製備。在空氣氣氛下在室溫下向5-[5-(2-{[2-(2-氨基-1,3-苯並二氮唑-1-基)丙基](乙基)氨基}乙氧基)-1-甲基吡唑-4-基]-1-甲基-6-氧代吡啶-3-羧酸(110 mg，0.22 mmol，1當量)和 N,N-二異丙基乙胺(115 mg，0.89 mmol，4當量)於1,4-二噁烷(6 mL)中的攪拌混合物中添加 N, N, N, N-四甲基- O-(7-氮雜苯並三唑-1-基)六氟磷酸脲(169 mg，0.44 mmol，2當量)。將所得混合物在60℃下攪拌2 h，冷卻到室溫，並且在減壓下濃縮。將殘餘物通過Prep-TLC使用二氯甲烷/甲醇(12/1)洗脫進行純化，並且通過Prep-HPLC使用XBridge Shield RP18 OBD柱使用含有0.1% NH 4HCO 3和0.1% NH 3.H 2O的水和乙腈進行進一步純化。將含有期望化合物的級分蒸發到乾燥，以得到呈白色固體的28.8 mg 10-乙基-5,12,26-三甲基-7-氧雜-4,5,10,13,20,22,26-七氮雜五環[22.3.1.0^{2,6}.0^{13,21}.0^{14,19}]二十八-1(28),2(6), 3,14,16,18,20,24-八烯-23,27-二酮(實施例A6)(27%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H] +=476.30。 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ 1.07 (3H, t), 1.62 (3H, d), 2.53-2.65 (2H, m), 2.75-2.82 (2H, m), 3.33-3.58 (2H, m), 3.62 (3H, s), 3.75 (3H, s), 4.09 (1H, s), 4.28-4.37 (1H, m), 5.15 (1H, s), 7.14-7.29 (2H, m), 7.47-7.60 (1H, m), 7.60-7.71 (1H, m), 8.17 (1H, s), 8.27 (1H, d), 8.88 (1H, d), 12.54 (1H, s)。 實施例A7 10-乙基-5,12,12,26-四甲基-7-氧雜-4,5,10,13,20,22,26-七氮雜五環[22.3.1.0^{2,6}.0^{13,21}.0^{14,19}]二十八-1(28),2(6),3,14,16,18,20,24-八烯-23,27-二酮 步驟1. N-{1-[乙基(2-羥乙基)氨基]-2-甲基丙-2-基}氨基甲酸叔丁酯(INT-A7-1)的製備。將 N-(2-甲基-1-氧代丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(5 g，26.70 mmol，1當量)、三乙胺(8 g，80.11 mmol，3當量)和乙基乙醇胺(2.4 g，26.70 mmol，1.00當量)於二氯甲烷(50 mL)中的混合物在氮氣氣氛下在室溫下攪拌1 h。然後添加NaBH(OAc) 3(17 g，80.11 mmol，3當量)，並且將混合物在氮氣氣氛下在室溫下攪拌過夜。將反應用水(300 mL)淬滅，並且將混合物用乙酸乙酯(3×200 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(3×300 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物通過C18柱使用水和乙腈作為流動相進行純化。將含有期望化合物的級分蒸發到乾燥，以得到呈無色油的5 g N-{1-[乙基(2-羥乙基)氨基]-2-甲基丙-2-基}氨基甲酸叔丁酯(INT-A7-1)(72%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H] +=261.10。 1H NMR (DMSO- d 6, 400 MHz) δ 0.93 (3H, t), 1.13-1.14 (6H, s), 1.36-1.39 (9H, d), 2.49-2.53 (3H, m), 2.53-2.56 (3H, m), 3.42-3.43 (2H, m), 4.31 (1H, s), 6.25 (1H, s)。 步驟2. 2-((2-氨基-2-甲基丙基)(乙基)氨基)乙-1-醇(INT-A7-2)的製備。 將 N-{1-[乙基(2-羥乙基)氨基]-2-甲基丙-2-基}氨基甲酸叔丁酯(2 g，3.84 mmol，1當量)於三氟乙酸(5 mL)和二氯甲烷(15 mL)中的混合物在氮氣氣氛下在室溫下攪拌2 h。將所得混合物在減壓下濃縮。將殘餘物用飽和NaHCO 3(水溶液)溶液(100 mL)處理，並且用二氯甲烷(3×100 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(3×200 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，並且在減壓下濃縮，以得到呈無色油的1.23 g 2-((2-氨基-2-甲基丙基)(乙基)氨基)乙-1-醇(INT-A7-2)。此材料在不經進一步純化的情況下用於下一步驟中。LCMS: m/z (ESI), [M+H] +=161.10。 步驟3. 2-[乙基({2-甲基-2-[(2-硝基苯基)氨基]丙基})氨基]乙醇(INT-A7-3)的製備。將2-[(2-氨基-2-甲基丙基) (乙基)氨基]乙醇(2 g，12.48 mmol，1當量)、K 2CO 3(5 g，37.44 mmol，3當量)和鄰氟硝基苯(1.7 g，12.48 mmol，1當量)於乙腈(20 mL)中的混合物在氮氣氣氛下在80℃下攪拌過夜。將混合物冷卻到室溫。將反應用水(100 mL)淬滅，並且將混合物用二氯甲烷(3×100 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(3×100 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物通過prep-TLC使用二氯甲烷/甲醇(20/1)洗脫來進行純化，以得到呈黃色油的1.2 g 2-[乙基({2-甲基-2-[(2-硝基苯基)氨基]丙基})氨基]乙醇(INT-A7-3)(34%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H] +=282.05。 1H NMR (DMSO- d 6, 400 MHz) δ 0.97 (3H, t), 1.41 (6H, s), 2.62-2.66 (3H, m), 2.69 (2H, s), 3.17 (1H, d), 3.44-3.50 (2H, m), 4.37 (1H, t), 6.62-6.68 (1H, m), 7.26-7.33 (1H, m), 7.44-7.52 (1H, m), 8.04-8.10 (1H, m), 8.62-8.68 (1H, s)。 步驟4. 5-(5-(2-(乙基(2-甲基-2-((2-硝基苯基)氨基)丙基)氨基)乙氧基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氫吡啶-3-甲酸甲酯(INT-A7-4)的製備。在氮氣氣氛下在0℃下向5-(5-羥基-1-甲基吡唑-4-基)-1-甲基-6-氧代吡啶-3-甲酸甲酯(M2，281 mg，1.06 mmol，1當量)、三苯基膦(839 mg，3.19 mmol，3當量)於四氫呋喃(10 mL)中的攪拌混合物中添加偶氮二甲酸二異丙酯(646 mg，3.19 mmol，3當量)和2-[乙基({2-甲基-2-[(2-硝基苯基)氨基]丙基})氨基]乙醇(300 mg，1.06 mmol，1當量)。將混合物攪拌1 h，用水(100 mL)處理，並且用二氯甲烷(2×100 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(2×100 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物通過prep-TLC使用二氯甲烷/甲醇(12/1)洗脫進行純化，以得到呈黃色固體的230 mg 5-(5-(2-(乙基(2-甲基-2-((2-硝基苯基)氨基)丙基)氨基)乙氧基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氫吡啶-3-甲酸甲酯(INT-A7-4)(41%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H] +=527.20。 1H NMR (DMSO- d 6, 400 MHz) δ 0.98 (3H, t), 1.39 (6H, s), 2.67-2.69 (2H, m), 2.74 (2H, s), 2.98 (2H, t), 3.56 (3H, s), 3.65 (3H, s), 3.77 (3H, s), 4.00 (2H, t), 5.77 (1H, s), 6.62-6.67 (1H, m), 7.23-7.28 (1H, d), 7.41-7.48 (1H, m), 7.90-7.93 (1H, s), 8.00-8.04 (2H, m), 8.40 (1H, d), 8.58 (1H, s) 步驟5. 5-{5-[2-({2-[(2-氨基苯基)氨基]-2-甲基丙基} (乙基)氨基)乙氧基]-1-甲基吡唑-4-基}-1-甲基-6-氧代吡啶-3-甲酸甲酯(INT-A7-5)的製備。在氮氣氣氛下在0℃下向5-(5-{2-[乙基({2-甲基-2-[(2-硝基苯基)氨基]丙基})氨基]乙氧基}-1-甲基吡唑-4-基)-1-甲基-6-氧代吡啶-3-甲酸甲酯(230 mg，0.44 mmol，1當量)和雷尼鎳(50 mg)於甲醇(2 mL)中的攪拌混合物中添加NH 2NH 2 .H 2O(22 mg，0.44 mmol，1當量)。將混合物在0℃下攪拌1 h。將反應用水(50 mL)淬滅，並且將混合物用乙酸乙酯(3×50 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(3×50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物通過prep-TLC使用二氯甲烷/甲醇(10/1)洗脫進行純化，以得到呈黃色固體的110 mg 5-{5-[2-({2-[(2-氨基苯基)氨基]-2-甲基丙基}(乙基)氨基)乙氧基]-1-甲基吡唑-4-基}-1-甲基-6-氧代吡啶-3-甲酸甲酯(INT-A7-5)(51%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H] +=497.40。 1H NMR (DMSO- d 6, 400 MHz) δ 0.97 (3H, t), 1.14 (6H, s), 2.62-2.69 (2H, m), 2.94 (2H, t), 3.18 (2H, d), 3.58 (3H, s), 3.67 (4H, s), 3.80 (3H, s), 4.00 (2H, t), 4.38 (5H, s), 4.47 (2H, s), 6.35-6.39 (2H, m), 6.47-6.54 (4H, m), 6.72 (1H, d), 7.96 (1H, s), 8.11 (1H, d), 8.46 (1H, d)。 步驟6. 5-(5-(2-((2-(2-氨基-1H-苯並[d]咪唑-1-基)-2-甲基丙基)(乙基)氨基)乙氧基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氫吡啶-3-甲酸甲酯(INT-A7-6)的製備。將5-{5-[2-({2-[(2-氨基苯基)氨基]-2-甲基丙基}(乙基)氨基)乙氧基]-1-甲基吡唑-4-基}-1-甲基-6-氧代吡啶-3-甲酸甲酯(200 mg，0.40 mmol，1當量)和BrCN(51 mg，0.48 mmol，1.2當量)於二氯甲烷(5 mL)中的混合物在氮氣氣氛下在室溫下攪拌2 h，並且在真空下濃縮。將殘餘物通過prep-TLC使用二氯甲烷/甲醇(12/1)洗脫進行純化，以得到呈黃色固體的120 mg 5-(5-(2-((2-(2-氨基-1H-苯並[d]咪唑-1-基)-2-甲基丙基)(乙基)氨基)乙氧基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氫吡啶-3-甲酸甲酯(INT-A7-6) (61%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H] +=522.30。 1H NMR (DMSO- d 6, 400 MHz) δ 0.82 (3H, t), 1.81 (6H, s), 2.44-2.48 (3H, m), 2.79 (2H, t), 3.02 (2H, s), 3.58 (6H, d), 3.78-3.82 (5H, m), 6.88 (1H, t), 6.99 (1H, t), 7.19 (1H, s), 7.55 (1H, d), 7.95 (1H, s), 8.05 (1H, d), 8.47 (1H, d) 步驟7. 5-(5-(2-((2-(2-氨基-1H-苯並[d]咪唑-1-基)-2-甲基丙基)(乙基)氨基)乙氧基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氫吡啶-3-羧酸(INT-A7-7)的製備。將5-[5-(2-{[2-(2-氨基-1,3-苯並二氮唑-1-基)-2-甲基丙基](乙基)氨基}乙氧基)-1-甲基吡唑-4-基]-1-甲基-6-氧代吡啶-3-甲酸甲酯(120 mg，0.23 mmol，1當量)和LiOH .H 2O(39 mg，0.92 mmol，4當量)於四氫呋喃/H 2O(2 mL/0.5 mL)中的混合物在氮氣氣氛下在40℃下攪拌2 h。將混合物冷卻到室溫，並且在減壓下濃縮。將殘餘物通過C18柱使用水和乙腈作為流動相進行純化。將含有期望化合物的級分蒸發到乾燥，以得到呈白色固體的65 mg 5-(5-(2-((2-(2-氨基-1H-苯並[d]咪唑-1-基)-2-甲基丙基)(乙基)氨基)乙氧基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氫吡啶-3-羧酸(INT-A7-7)(56%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H] +=508.15。 1H NMR (DMSO- d 6, 400 MHz) δ 0.77 (3H, t), 1.79 (6H, s), 2.35-2,42 (3H, m), 2.67-2.69 (1H, m), 2.81 (2H, t), 2.99 (2H, s), 3.48 (3H, s), 3.56 (3H, s), 3.82 (2H, t), 6.30 (2H, s), 6.78 (1H, t), 6.86-6.93 (1H, m), 7.06-7.11 (1H, m), 7.46 (1H, d), 7.86 (1H, s), 7.96 (1H, s), 8.17 (1H, d) 步驟8. 10-乙基-5,12,12,26-四甲基-7-氧雜-4,5,10,13,20,22,26-七氮雜五環[22.3.1.0^{2,6}.0^{13,21}. 0^{14,19}]二十八-1(28),2(6),3,14,16,18,20,24-八烯-23,27-二酮(實施例A7)的製備。將5-[5-(2-{[2-(2-氨基-1,3-苯並二氮唑-1-基)-2-甲基丙基](乙基)氨基}乙氧基)-1-甲基吡唑-4-基]-1-甲基-6-氧代吡啶-3-羧酸(65 mg，0.13 mmol，1當量)、N,N,N,N-四甲基-O-(7-氮雜苯並三唑-1-基)六氟磷酸脲(97 mg，0.25 mmol，2當量)和 N,N-二異丙基乙胺(33 mg，0.25 mmol，2當量)於1,4-二噁烷(2 mL)中的混合物在氮氣氣氛下在60℃下攪拌2 h。將混合物冷卻到室溫。將反應用水(50 mL)淬滅，並且將混合物用二氯甲烷(3×50 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(3×50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物通過prep-HPLC用XBridge Shield RP18 OBD柱，使用含有10 mmol/L NH 4HCO 3和0.1% NH 3 .H 2O的水和乙腈作為流動相進行純化。將含有期望化合物的級分蒸發到乾燥，以得到呈白色固體的13.6 mg 10-乙基-5,12,12,26-四甲基-7-氧雜-4,5,10,13,20,22,26-七氮雜五環[22.3.1.0^{2,6}.0^{13,21}. 0^{14,19}]二十八-1(28),2(6),3,14,16,18,20,24-八烯-23,27-二酮(實施例A7)(22%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H] += 490.20。 1H NMR (DMSO- d 6, 400 MHz) δ 0.99 (3H, t), 1.94 (6H, s), 2.68 (2H, d), 3.08-3.22 (2H, m), 3.60-3.64 (5H, m), 3.73 (3H, s), 4.28 (2H, d), 7.17 (2H, t), 7.56-7.63 (1H, m), 7.83 (1H, d), 8.13 (1H, d), 8.29 (1H, d), 8.67 (1H, d), 12.93 (1H, s)。 實施例A8 15,21-二甲基-23-氧雜-2,9,11,15,20,21,26-七氮雜六環[24.4.1.1^{13,17}.0^{2,10}.0^{3,8}.0^{18,22}]三十二-3,5,7,9,13,17(32),18(22),19-八烯-12,16-二酮 步驟1. 3-((2-硝基苯基)氨基)氮雜環庚烷-1-甲酸叔丁酯(INT-A8-1)的製備。向鄰氟硝基苯(5 g，35.43 mmol，1當量)和3-氨基氮雜環庚烷-1-甲酸叔丁酯(7.9 g，37.20 mmol，1.05當量)於乙腈(80 mL)中的攪拌混合物中添加K 2CO 3(9.7 g，70.87 mmol，2當量)。將混合物在氮氣氣氛下在80℃下攪拌3 h，並且冷卻到室溫。將反應用水(100 mL)淬滅，並且將混合物用CH 2Cl 2(3×100 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(3×100 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物在矽膠柱上進行純化並且使用石油醚/乙酸乙酯(10:1)洗脫，以得到呈棕色油的10.6 g 3-[(2-硝基苯基)氨基]氮雜環庚烷-1-甲酸叔丁酯(INT-A8-1) (89%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H] +=336.15。 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ 1.37 (9H, d), 1.47-2.03 (6H, m), 3.34-3.49 (3H, m), 3.51-3.62 (1H, m), 3.93 (1H, s), 6.61-6.75 (1H, m), 7.20 (1H, m), 7.47-7.55 (1H, m), 7.97-8.22 (2H, m)。 步驟2. N-(2-硝基苯基)氮雜環庚-3-胺(INT-A8-2)的製備。將3-[(2-硝基苯基)氨基]氮雜環庚烷-1-甲酸叔丁酯(12 g，35.77 mmol，1當量)和HCl於1,4-二噁烷(100 mL)中的混合物在室溫下攪拌1.5 h。將混合物在減壓下濃縮，並且用CH 2Cl 2(60 mL)處理。將混合物用飽和NaHCO 3(水溶液)溶液(50 mL)處理，並且用CH 2Cl 2(3×100 mL)萃取。將合併的有機層經無水Na 2SO 4乾燥，並且在減壓下濃縮，以得到呈黃色油的8 g N-(2-硝基苯基)氮雜環庚-3-胺(INT-A8-2)。此材料在不經進一步純化的情況下用於下一反應中。LCMS: m/z (ESI), [M+H] +=236.20。 步驟3. 1-(2-((叔丁基二甲基甲矽烷基)氧基)乙基)- N-(2-硝基苯基)氮雜環庚-3-胺(INT-A8-3)的製備。向 N-(2-硝基苯基)氮雜環庚-3-胺(1 g，4.25 mmol，1當量)和(2-溴乙氧基)(叔丁基)二甲基矽烷(2.03 g，8.50 mmol，2當量)於 N, N-二甲基甲醯胺(15 mL)中的攪拌混合物中添加K 2CO 3(1.17 g，8.50 mmol，2當量)和KI(1.41 g，8.50 mmol，2當量)。將所得混合物在氮氣氣氛下在60℃下攪拌2 h。將混合物冷卻到室溫。將反應用水(100 mL)淬滅，並且將混合物用CH 2Cl 2(3×100 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(3×100 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物在矽膠柱上進行純化並且使用乙酸乙酯/石油醚(1/10)洗脫，以得到呈黃色油的819 mg 1-{2-[(叔丁基二甲基甲矽烷基)氧基]乙基}- N-(2-硝基苯基)氮雜環庚-3-胺(INT-A8-3)(48%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H] +=394.20。 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ -0.02 (6H, d), 0.81 (9H, s), 1.35-1.65 (3H, m), 1.65-1.85 (3H, m), 2.57-2.80 (3H, m), 2.81-3.03 (3H, m), 3.61-3.82 (2H, m), 3.93 (1H, s), 6.64-6.66 (1H, m), 7.04 (1H, d), 7.45-7.55 (1H, m), 8.02-8.09 (1H, m), 8.73 (1H, d)。 步驟4. 2-(3-((2-硝基苯基)氨基)氮雜環庚-1-基)乙-1-醇(INT-A8-4)的製備。向1-{2-[(叔丁基二甲基甲矽烷基)氧基]乙基}- N-(2-硝基苯基)氮雜環庚-3-胺(447 mg，1.13 mmol，1當量)於四氫呋喃(10 mL)中的溶液中添加四丁基氟化銨(593 mg，2.272 mmol，2當量)。將混合物在室溫下攪拌2 h。將反應用水(50 mL)淬滅，並且將混合物用乙酸乙酯(3×50 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(3×100 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，並且在減壓下濃縮，以得到呈黃色油的447 mg 2-{3-[(2-硝基苯基)氨基]氮雜環庚-1-基}乙醇(INT-A8-4)。此材料在不經進一步純化的情況下用於下一反應中。LCMS: m/z (ESI), [M+H] +=280.05。 步驟5. 1-甲基-5-(1-甲基-5-(2-(3-((2-硝基苯基)氨基)氮雜環庚-1-基)乙氧基)-1H-吡唑-4-基)-6-氧代-1,6-二氫吡啶-3-甲酸甲酯(INT-A8-5)的製備。在氮氣氣氛下在0℃下向5-(5-羥基-1-甲基吡唑-4-基)-1-甲基-6-氧代吡啶-3-甲酸甲酯(M2，207 mg，0.78 mmol，1.1當量)和三苯基膦(563 mg，2.14 mmol，3當量)於四氫呋喃(10 mL)中的攪拌混合物中添加偶氮二甲酸二異丙酯(434 mg，2.14 mmol，3當量)和2-{3-[(2-硝基苯基)氨基]氮雜環庚-1-基}乙醇(200 mg，0.71 mmol，1當量)。將所得混合物在室溫下攪拌過夜。將反應用水(50 mL)淬滅，並且將混合物用乙酸乙酯(3×50 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(3×100 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物通過Prep-TLC使用乙酸乙酯洗脫進行純化，以得到呈橙色固體的301 mg 1-甲基-5-[1-甲基-5-(2-{3-[(2-硝基苯基)氨基]氮雜環庚-1-基}乙氧基)吡唑-4-基]-6-氧代吡啶-3-甲酸甲酯(INT-A8-5)(80%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H] +=525.30 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ 1.22-1.63 (7H, m), 2.45-2.68 (1H, m), 2.79-2.89 (2H, m), 2.95-3.05 (3H, m), 3.55 (3H, s), 3.68 (3H, s), 3.73 (3H, s), 4.05-4.10 (2H, m), 6.60-6.70 (1H, m), 6.95-7.09 (1H, m), 7.40-7.53 (1H,m), 7.94 (1H, s), 7.99-8.05 (2H, m), 8.32 (1H, d), 8.61 (1H, d) 步驟6. 5-(5-(2-(3-((2-氨基苯基)氨基)氮雜環庚-1-基)乙氧基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氫吡啶-3-甲酸甲酯(INT-A8-6)的製備。在0℃下向雷尼鎳(100 mg)和1-甲基-5-[1-甲基-5-(2-{3-[(2-硝基苯基)氨基]氮雜環庚-1-基}乙氧基)吡唑-4-基]-6-氧代吡啶-3-甲酸甲酯(300 mg，0.54 mmol，1當量)於甲醇(10 mL)中的攪拌混合物中添加NH 2NH 2 .H 2O(84 mg，0.28 mmol，3當量)。將混合物在室溫下攪拌2 h並且過濾。將濾餅用甲醇(3×5 mL)洗滌，並且將溶液在減壓下濃縮。將殘餘物通過Prep-TLC進行純化並且使用二氯甲烷/甲醇(10/1)洗脫，以得到呈黃色油的89 mg 5-[5-(2-{3-[(2-氨基苯基)氨基]氮雜環庚-1-基}乙氧基)-1-甲基吡唑-4-基]-1-甲基-6-氧代吡啶-3-甲酸甲酯(INT-A8-6)(44%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H] +=495.30 步驟7. 5-(5-(2-(3-(2-氨基-1H-苯並[d]咪唑-1-基)氮雜環庚-1-基)乙氧基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氫吡啶-3-甲酸甲酯(INT-A8-7)的製備。將5-[5-(2-{3-[(2-氨基苯基)氨基]氮雜環庚-1-基}乙氧基)-1-甲基吡唑-4-基]-1-甲基-6-氧代吡啶-3-甲酸甲酯(89 mg，0.18 mmol，1當量)和BrCN(20 mg，0.19 mmol，1.10當量)於CH 2Cl 2(5 mL)中的混合物在室溫下攪拌5 h，並且在減壓下濃縮。將殘餘物通過Prep-TLC進行純化並且使用二氯甲烷/甲醇(10/1)洗脫，以得到呈白色固體的21 mg 5-(5-{2-[3-(2-氨基-1,3-苯並二氮唑-1-基)氮雜環庚-1-基]乙氧基}-1-甲基吡唑-4-基)-1-甲基-6-氧代吡啶-3-甲酸二甲酯(INT-A8-7)(22%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H] +=520.25 步驟8. 5-(5-(2-(3-(2-氨基-1H-苯並[d]咪唑-1-基)氮雜環庚-1-基)乙氧基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氫吡啶-3-羧酸(INT-A8-8)的製備。向5-(5-{2-[3-(2-氨基-1,3-苯並二氮唑-1-基)氮雜環庚-1-基]乙氧基}-1-甲基吡唑-4-基)-1-甲基-6-氧代吡啶-3-甲酸甲酯(60 mg，0.11 mmol，1當量)於四氫呋喃(4 mL)和H 2O(1 mL)中的攪拌混合物中添加LiOH.H 2O(8 mg，0.34 mmol，3當量)。將所得混合物在室溫下攪拌8 h，並且在減壓下濃縮。將混合物通過反向快速色譜法使用C18矽膠柱使用水和乙腈作為流動相進行純化。將含有期望化合物的級分蒸發到乾燥，以得到呈白色固體的16.1 mg 5-(5-{2-[3-(2-氨基-1,3-苯並二氮唑-1-基)氮雜環庚-1-基]乙氧基}-1-甲基吡唑-4-基)-1-甲基-6-氧代吡啶-3-羧酸(INT-A8-8)(42%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H] +=506.20 步驟9. 15,21-二甲基-23-氧雜-2,9,11,15,20,21,26-七氮雜六環[24.4.1.1^{13,17}.0^{2,10}.0^{3,8}.0^{18,22}]三十二-3,5,7,9,13,17(32),18(22),19-八烯-12,16-二酮(實施例A8)的製備。向5-(5-{2-[3-(2-氨基-1,3-苯並二氮唑-1-基)氮雜環庚-1-基]乙氧基}-1-甲基吡唑-4-基)-1-甲基-6-氧代吡啶-3-羧酸(15 mg，0.03 mmol，1當量)和N,N,N,N-四甲基-O-(7-氮雜苯並三唑-1-基)六氟磷酸脲(33 mg，0.09 mmol，3當量)於1,4-二噁烷(2 mL)中的攪拌混合物中添加 N,N-二異丙基乙胺(11 mg，0.09 mmol，3當量)。將所得混合物在室溫下攪拌3 h，並且濃縮。將殘餘物通過Prep-HPLC用XBridge Shield RP18 OBD柱，使用含有0.1% NH 4HCO 3的水和乙腈作為流動相進行純化。將含有期望化合物的級分蒸發到乾燥，以得到呈白色固體的4 mg 15,21-二甲基-23-氧雜-2,9,11,15,20,21,26-七氮雜六環[24.4.1.1^{13,17}. 0^{2,10}.0^{3,8}.0^{18,22}]三十二-3,5,7,9,13,17(32), 18(22),19-八烯-12,16-二酮(實施例A8)(27%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H] +=488.15。 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ 1.65-2.03 (5H, m), 2.54-2.72 (1H, m), 2.72-3.03 (5H, m), 3.08-3.22 (1H, m), 3.63 (3H, s), 3.73 (3H, s), 3.80-3.94 (1H, m), 4.34-4.60 (1H, m), 5.14 (1H, s), 7.16-7.26 (2H, m), 7.50-7.57 (1H, m), 7.62 (1H, d), 8.27 (1H, d), 8.31 (1H, s), 8.98 (1H, s), 12.50 (1H, s)。 實施例A9 15,21-二甲基-5-(嗎啉-4-基)-23-氧雜-2,9,11,15,20,21, 26-七氮雜七環[24.4.1.1^{1,27}.1^{13,17}.0^{2,10}.0^{3,8}. 0^{18,22}]三十三-3,5,7,9,13,17(33), 18(22),19-八烯-12,16-二酮 步驟1. 1-[(5-溴-2-硝基苯基)氨基]-6-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-6-甲酸叔丁酯(INT-A9-1)的製備。將1-氨基-6-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-6-甲酸叔丁酯鹽酸鹽(1 g，3.81 mmol，1當量)、4-溴-2-氟-1-硝基苯(2.51 g，11.42 mmol，3當量)和K 2CO 3(2.10 g，15.22 mmol，4當量)於乙腈(20 mL)中的混合物在60℃下攪拌2 h。冷卻到室溫後，將反應用水(200 mL)處理，並且將混合物用乙酸乙酯(3×200 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(3×100 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物通過矽膠色譜法使用石油醚/乙酸乙酯(4/1)洗脫來進行純化，以得到呈黃色固體的1.25 g 1-[(5-溴-2-硝基苯基)氨基]-6-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-6-甲酸叔丁酯(INT-A9-1)(77%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H - 56] +=371.85。 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ 1.40-1.44 (10H, m), 1.48-1.75 (2H, m), 1.79-1.82 (1H, m), 1.98-2.00 (1H, m), 2.13-2.29 (3H, m), 3.23-3.33 (1H, m), 4.01-4.12 (2H, m), 6.92 (1H, d), 7.20 (1H, s), 8.03 (1H, d), 8.28 (1H, s)。 步驟2. N-(5-溴-2-硝基苯基)-6-氮雜雙環[3.2.1]辛-1-胺(INT-A9-2)的製備。在室溫下，向1-[(5-溴-2-硝基苯基)氨基]-6-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-6-甲酸叔丁酯(1.28 g，3.00 mmol，1當量)於二氯甲烷(10 mL)中的攪拌混合物中添加TFA(10 mL)。將所得混合物在室溫下攪拌2 h，並且在減壓下濃縮。將殘餘物用飽和NaHCO 3(水溶液)溶液(200 mL)處理，並且用二氯甲烷(3×200 mL)萃取。將合併的有機層經無水Na 2SO 4乾燥，並且在減壓下濃縮，以得到呈淡黃色固體的950 mg N-(5-溴-2-硝基苯基)-6-氮雜雙環[3.2.1]辛-1-胺(INT-A9-2)(97%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H] += 327.90。 1H NMR (CD 3OD, 400 MHz) δ 1.51-1.64 (1H, m), 1.72-1.76 (2H, m), 1.80-1.95 (2H, m), 1.97 (1H, d), 2.21-2.33 (2H, m), 3.02-3.06 (1H, m), 3.54-3.65 (2H, m), 6.83-6.86 (1H, m), 7.14 (1H, d), 8.07 (1H, d)。 步驟3. N-(5-溴-2-硝基苯基)-6-{2-[(叔丁基二甲基甲矽烷基)氧基]乙基}-6-氮雜雙環[3.2.1]辛-1-胺(INT-A9-3)的製備。將 N-(5-溴-2-硝基苯基)-6-氮雜雙環[3.2.1]辛-1-胺(580 mg，1.78 mmol，1當量)、(2-溴乙氧基)(叔丁基)二甲基矽烷(850 mg，3.56 mmol，2當量)、NaI(533 mg，3.56 mmol,2當量)和K 2CO 3(491 mg，3.56 mmol，2當量)於 N,N-二甲基甲醯胺(10 mL)中的混合物在氮氣氣氛下在60℃下攪拌2 h。在冷卻到室溫後，將反應用水(100 mL)淬滅，並且將混合物用乙酸乙酯(3×100 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(3×100 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物通過反向快速色譜法使用20%至100%乙腈/水洗脫進行進一步純化，以得到呈淡黃色固體的600 mg N-(5-溴-2-硝基苯基)-6-{2-[(叔丁基二甲基甲矽烷基)氧基]乙基}-6-氮雜雙環[3.2.1]辛-1-胺(INT-A9-3)(69%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H] +=484.51。 1H NMR (CD 3OD, 400 MHz) δ 0.11 (6H, d), 0.93 (9H, s), 1.38-1.57 (2H, m), 1.62-1.78 (2H, m), 1.83-1.86 (2H, m), 2.00 (1H, d), 2.28 (1H, d), 2.33-2.42 (1H, m), 2.91 (2H, t), 3.36-3.42 (2H, m), 3.79-3.83 (2H, m), 6.82-6.86 (1H, m), 7.09 (1H, d), 8.07 (1H, d)。 步驟4. 2-{1-[(5-溴-2-硝基苯基)氨基]-6-氮雜雙環[3.2.1]辛-6-基}乙醇(INT-A9-4)的製備。在室溫下向 N-(5-溴-2-硝基苯基)-6-{2-[(叔丁基二甲基甲矽烷基)氧基]乙基}-6-氮雜雙環[3.2.1]辛-1-胺(598 mg，1.23 mmol，1當量)於四氫呋喃(9 mL)中的攪拌混合物中添加四丁基氟化銨(2 mL，四氫呋喃中1 M)。在室溫下攪拌2 h後，將反應用水(100 mL)淬滅，並且將混合物用乙酸乙酯(3×100 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(5×100 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，並且在減壓下濃縮，以得到呈黃色固體的360 mg 2-{1-[(5-溴-2-硝基苯基)氨基]-6-氮雜雙環[3.2.1]辛-6-基}乙醇(INT-A9-4)(78%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H] += 370.24。 步驟5. 5-[5-(2-{1-[(5-溴-2-硝基苯基)氨基]-6-氮雜雙環[3.2.1]辛-6-基}乙氧基)-1-甲基吡唑-4-基]-1-甲基-6-氧代吡啶-3-甲酸甲酯(INT-A9-5)的製備。在氮氣氣氛下在0℃下向5-(5-羥基-1-甲基吡唑-4-基)-1-甲基-6-氧代吡啶-3-甲酸甲酯(M2，268 mg，1.02 mmol，1當量)和三苯基膦(714 mg，2.72 mmol，2.8當量)於四氫呋喃(10 mL)中的攪拌混合物中添加偶氮二甲酸二異丙酯(491 mg，2.43 mmol，2.5當量)，隨後添加含2-{1-[(5-溴-2-硝基苯基)氨基]-6-氮雜雙環[3.2.1]辛-6-基}乙醇(360 mg，0.97 mmol，1當量)的四氫呋喃(3 mL)。在0℃下攪拌30分鐘後，將反應用水(100 mL)淬滅，並且將混合物用乙酸乙酯(3×100 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(3×100 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物通過矽膠色譜法使用石油醚/乙酸乙酯(1/9)洗脫進行純化，以得到呈淡黃色固體的470 mg 5-[5-(2-{1-[(5-溴-2-硝基苯基)氨基]-6-氮雜雙環[3.2.1]辛-6-基}乙氧基)-1-甲基吡唑-4-基]-1-甲基-6-氧代吡啶-3-甲酸甲酯(INT-A9-5)(78%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H] +=617.15。 1H NMR (CD 3OD, 400 MHz) δ 1.39-1.51 (1H, m), 1.62-1.74 (2H, m), 1.85 (3H, q), 2.24-2.28 (2H, m), 3.12-3.16 (2H, m), 3.18-3.25 (3H, m), 3.64 (3H, s), 3.79 (3H, s), 3.83 (3H, s), 4.12-4.16 (2H, m), 6.82-6.86 (1H, m), 7.06 (1H, d), 7.96 (1H, s), 8.08 (1H, d), 8.25-8.33 (2H, m) 步驟6. 5-[5-(2-{1-[(2-氨基-5-溴苯基)氨基]-6-氮雜雙環[3.2.1]辛-6-基}乙氧基)-1-甲基吡唑-4-基]-1-甲基-6-氧代吡啶-3-甲酸甲酯(INT-A9-6)的製備。在0℃下向5-[5-(2-{1-[(5-溴-2-硝基苯基)氨基]-6-氮雜雙環[3.2.1]辛-6-基}乙氧基)-1-甲基吡唑-4-基]-1-甲基-6-氧代吡啶-3-甲酸甲酯(460 mg，0.75 mmol，1當量)和雷尼鎳(128 mg，1.49 mmol，2當量)於甲醇(20 mL)中的攪拌混合物中添加NH 2NH 2 .H 2O(187 mg，3.74 mmol，5當量)。在室溫下攪拌2 h後，將反應混合物通過添加水(100 mL)淬滅，並且用二氯甲烷(3×100 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(3×100 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物通過矽膠色譜法使用二氯甲烷/甲醇(20/1)洗脫進行純化，以得到呈紅棕色固體的370 mg 5-[5-(2-{1-[(2-氨基-5-溴苯基)氨基]-6-氮雜雙環[3.2.1]辛-6-基}乙氧基)-1-甲基吡唑-4-基]-1-甲基-6-氧代吡啶-3-甲酸甲酯(INT-A9-6)(84%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H] +=586.95。 步驟7. 5-(5-{2-[1-(2-氨基-6-溴-1,3-苯並二氮唑-1-基)-6-氮雜雙環[3.2.1]辛-6-基]乙氧基}-1-甲基吡唑-4-基)-1-甲基-6-氧代吡啶-3-甲酸甲酯(INT-A9-7)的製備。將5-[5-(2-{1-[(2-氨基-5-溴苯基)氨基]-6-氮雜雙環[3.2.1]辛-6-基}乙氧基)-1-甲基吡唑-4-基]-1-甲基-6-氧代吡啶-3-甲酸甲酯(340 mg，0.58 mmol，1當量)和BrCN(92 mg，0.87 mmol，1.5當量)於EtOH(5 mL)中的混合物在室溫下攪拌4 h。將反應通過飽和NaHCO 3溶液(100 mL)淬滅，並且用二氯甲烷(3×100 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(3×100 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物在矽膠柱上使用二氯甲烷/甲醇(20/1)洗脫進行純化，以得到呈紅棕色固體的120 mg 5-(5-{2-[1-(2-氨基-6-溴-1,3-苯並二氮唑-1-基)-6-氮雜雙環[3.2.1]辛-6-基]乙氧基}-1-甲基吡唑-4-基)-1-甲基-6-氧代吡啶-3-甲酸甲酯(INT-A9-7)(33%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H] +=612.15。 步驟8. 5-(5-{2-[1-(2-氨基-6-溴-1,3-苯並二氮唑-1-基)-6-氮雜雙環[3.2.1]辛-6-基]乙氧基}-1-甲基吡唑-4-基)-1-甲基-6-氧代吡啶-3-羧酸(INT-A9-8)的製備。在室溫下向5-(5-{2-[1-(2-氨基-6-溴-1,3-苯並二氮唑-1-基)-6-氮雜雙環[3.2.1]辛-6-基]乙氧基}-1-甲基吡唑-4-基)-1-甲基-6-氧代吡啶-3-甲酸甲酯(120 mg，0.20 mmol，1當量)於THF(4 mL)中的攪拌溶液中添加含LiOH(28 mg，1.18 mmol，6當量)的H 2O(1 mL)。將所得混合物在室溫下攪拌2 h，並且在減壓下濃縮。將殘餘物通過反向快速色譜法使用20%至100%乙腈/水洗脫進行純化，以得到呈白色固體的75 mg 5-(5-{2-[1-(2-氨基-6-溴-1,3-苯並二氮唑-1-基)-6-氮雜雙環[3.2.1]辛-6-基]乙氧基}-1-甲基吡唑-4-基)-1-甲基-6-氧代吡啶-3-羧酸(INT-A9-8)(63%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H] += 598.20。 步驟9. 5-溴-15,21-二甲基-23-氧雜-2,9,11,15,20,21,26-七氮雜七環[24.4.1.1^{1,27}.1^{13,17}. 0^{2,10}.0^{3,8}.0^{18,22}]三十三-3,5,7,9,13,17(33), 18(22),19-八烯-12,16-二酮(INT-A9-9)的製備。在室溫下向5-(5-{2-[1-(2-氨基-6-溴-1,3-苯並二氮唑-1-基)-6-氮雜雙環[3.2.1]辛-6-基]乙氧基}-1-甲基吡唑-4-基)-1-甲基-6-氧代吡啶-3-羧酸(70 mg，0.12 mmol，1當量)於二噁烷(2 mL)中的攪拌溶液中添加 N,N-二異丙基乙胺(45 mg，0.35 mmol，3當量)和 N,N,N,N-四甲基- O-(7-氮雜苯並三唑-1-基)六氟磷酸脲(66 mg，0.17 mmol，1.5當量)。在室溫下攪拌2 h後，將反應用水(80 mL)淬滅，並且將混合物用二氯甲烷(2×80 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(3×80 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物通過prep-TLC使用二氯甲烷/甲醇(20/1)洗脫進行純化，以得到呈棕色固體的65 mg 5-溴-15,21-二甲基-23-氧雜-2,9,11,15,20,21,26-七氮雜七環[24.4.1.1^{1,27}.1^{13,17}. 0^{2,10}.0^{3,8}.0^{18,22}]三十三-3,5,7,9,13,17(33), 18(22),19-八烯-12,16-二酮(INT-A9-9)(95%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H] += 580.00。 步驟10. 15,21-二甲基-5-(嗎啉-4-基)-23-氧雜-2,9,11,15,20,21,26-七氮雜七環[24.4.1.1^{1,27}.1^{13,17}. 0^{2,10}.0^{3,8}.0^{18,22}]三十三-3,5,7,9,13,17(33), 18(22),19-八烯-12,16-二酮(實施例A9)的製備。在氮氣氣氛下在室溫下向5-溴-15,21-二甲基-23-氧雜-2,9,11,15,20,21,26-七氮雜七環[24.4.1.1^{1,27}.1^{13,17}. 0^{2,10}.0^{3,8}.0^{18,22}]三十三-3,5,7,9,13,17(33), 18(22),19-八烯-12,16-二酮(50 mg，0.09 mmol，1當量)、嗎啉(30 mg，0.34 mmol，4當量)和BrettPhos Pd G 3(23 mg，0.03 mmol，0.3當量)於二噁烷(3 mL)中的攪拌混合物中逐滴添加LiHMDS(0.34 mL，0.34 mmol，4當量)。將反應混合物在60℃下攪拌30分鐘。在冷卻到室溫後，將反應用水(50 mL)淬滅，並且將混合物用乙酸乙酯(3×50 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(3×50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物通過prep-HPLC用XBridge Shield RP18 OBD柱，使用含有10 mmol/L NH 4HCO 3和0.1% NH 3 .H 2O的水和乙腈作為流動相進行純化。將含有期望化合物的級分蒸發到乾燥，以得到呈白色固體的13 mg 15,21-二甲基-5-(嗎啉-4-基)-23-氧雜-2,9,11,15,20,21,26-七氮雜七環[24.4.1.1^{1,27}.1^{13,17}. 0^{2,10}.0^{3,8}.0^{18,22}]三十三-3,5,7,9,13,17(33), 18(22),19-八烯-12,16-二酮(實施例A9)(25%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H] +=585.35。 1H NMR (CD 3OD, 400 MHz) δ 1.63-1.69 (1H, m), 1.85-1.92 (2H, m), 2.02-2.08 (1H, m), 2.15 (1H, d), 2.26 (1H, q), 2.60-2.65 (1H, m), 2.82 (1H, d), 3.15-3.23 (4H, m), 3.39 (1H, m), 3.47-3.58 (2H, m), 3.68 (3H, s), 3.85 (3H, s), 3.90 (4H, t), 4.41-4.49 (3H, m), 4.61-4.68 (1H, m), 7.00 (1H, m), 7.25 (1H, d), 7.38 (1H, d), 8.20 (1H, s), 8.49 (1H, s), 9.05 (1H, d)。 實施例A10 1,15,21-三甲基-5-(嗎啉-4-基)-23-氧雜-2,9,11,15, 20,21,26-七氮雜六環[24.3.1.1^{13,17}.0^{2,10}.0^{3,8}. 0^{18,22}]三十一-3,5,7,9,13,17(31),18(22),19-八烯-12,16-二酮 步驟1. 3-((5-溴-2-硝基苯基)氨基)-3-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯(INT-A10-1)的製備。將4-溴-2-氟-1-硝基苯(6.16 g，27.99 mmol，3當量)、K 2CO 3(3.8 g，27.99 mmol，3當量)和3-氨基-3-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯(2 g，9.33 mmol，1.00當量)於 N, N-二甲基乙醯胺(40 mL)中的混合物在氮氣氣氛下在100℃下攪拌12 h，然後冷卻到25℃。將反應用水(300 mL)淬滅，並且將混合物用乙酸乙酯(3×200 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(3×300 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物通過prep-TLC使用石油醚/乙酸乙酯(3/1)洗脫來進行純化，以得到呈黃色油的3.5 g 3-[(5-溴-2-硝基苯基)氨基]-3-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯(INT-A10-1)(91%)。 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ 1.23 (9H, s), 1.44 (3H, s), 1.54 (2H, s), 1.64 (1H, s), 2.15 (1H, s), 2.78 (1H, s), 2.98 (1H, s), 3.88 (1H, s), 4.16-4.14 (1H, d), 6.86-6.93 (1H, m), 7.30 (1H, d), 8.04-7.98 (1H, d), 8.24 (1H, s)。 步驟2. N-(5-溴-2-硝基苯基)-3-甲基哌啶-3-胺(INT-A10-2)的製備。將三氟乙酸(5 mL，67.31 mmol，7當量)和3-[(5-溴-2-硝基苯基)氨基]-3-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯(3.5 g，8.44 mmol，1當量)於CH 2Cl 2(15 mL)中的混合物在氮氣氣氛下在室溫下攪拌2 h，並且在減壓下濃縮。將殘餘物用飽和NaHCO 3(水溶液)(100 mL)處理，並且用乙酸乙酯(3×100 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(3×100 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，並且在減壓下濃縮，以得到呈黃色固體的2.4 g N-(5-溴-2-硝基苯基)-3-甲基哌啶-3-胺(INT-A10-2)(89%)。 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ 1.51 (3H, s), 1.85-1.83 (3H, m), 2.03-2.0 (1H, t), 2.92-2.89 (1H, m), 3.09-3.05 (1H, d), 3.17-3.14 (1H, m), 3.85-3.82 (1H, d), 6.96-6.95 (1H, m), 7.34-7.31 (1H, d), 8.07-8.05 (1H, d), 8.18 (1H, s) 步驟3. N-(5-溴-2-硝基苯基)-1-(2-((叔丁基二甲基甲矽烷基)氧基)乙基)-3-甲基哌啶-3-胺(INT-A10-3)的製備。在氮氣氣氛下在0℃下向 N-(5-溴-2-硝基苯基)-3-甲基哌啶-3-胺(1 g，3.81 mmol，1當量)、2-[(叔丁基二甲基甲矽烷基)氧基]乙醛(2 g，15.27 mmol，4當量)和三甲基胺(1.5 g，15.27 mmol，4當量)於CH 2Cl 2(50 mL)中的攪拌混合物中添加NaBH(OAc) 3(1.6 g，7.63 mmol，2當量)。將混合物在室溫下攪拌2 h。將反應用水(100 mL)淬滅，並且將混合物用二氯甲烷(3×100 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(3×100 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物通過矽膠色譜法使用石油醚/乙酸乙酯(5/2)洗脫來進行純化，以得到呈黃色油的840 mg N-(5-溴-2-硝基苯基)-1-{2-[(叔丁基二甲基甲矽烷基)氧基]乙基}-3-甲基哌啶-3-胺(INT-A10-3)(46%)。 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ 0.06 (6H, s), 0.86 (9H, s), 1.28-1.25 (1H, td), 1.39 (5H, s), 2.00-2.17 (2H, m), 2.23-2.20 (1H, d), 2.83-2.81 (1H, d), 2.93-2.9 (1H, d), 3.77-3.74(2H, td), 6.82-6.80 (1H, m), 7.22-7.19 (1H, d), 8.01-7.98 (1H, d), 8.78 (1H, s)。 步驟4. 2-(3-((5-溴-2-硝基苯基)氨基)-3-甲基哌啶-1-基)乙-1-醇(INT-A10-4)的製備。將 N-(5-溴-2-硝基苯基)-1-{2-[(叔丁基二甲基甲矽烷基)氧基]乙基}-3-甲基哌啶-3-胺(700 mg，1.48 mmol，1當量)和四丁基氟化銨(774.7 mg，2.96 mmol，2.0當量)於四氫呋喃(7 mL)中的混合物在氮氣氣氛下在室溫下攪拌4 h。將反應混合物用水(30 mL)處理，並且用二氯甲烷(3×30 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(3×30 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物通過prep-TLC使用CH 2Cl 2/甲醇(12/1)洗脫來進行純化，以得到呈棕色固體的500 mg 2-{3-[(5-溴-2-硝基苯基)氨基]-3-甲基哌啶-1-基}乙醇(INT-A10-4)(94%)。 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ 1.19-1.16 (1H, t), 1.29-1.26 (1H, t), 1.41 (4H, s), 1.98-2.13 (3H, m), 2.25-2.23 (1H, d), 2.85-2.83 (2H, d), 3.59-3.57 (2H, t), 4.40-4.36 (1H, t), 6.83-6.80 (1H, d), 7.23-7.21 (1H, d), 8.03-8.01 (1H, d), 8.80 (1H, s)。 步驟5. 5-[5-(2-{3-[(5-溴-2-硝基苯基)氨基]-3-甲基哌啶-1-基}乙氧基)-1-甲基吡唑-4-基]-1-甲基-6-氧代吡啶-3-甲酸甲酯(INT-A10-5)的製備。在氮氣氣氛下在0℃下向5-(5-羥基-1-甲基吡唑-4-基)-1-甲基-6-氧代吡啶-3-甲酸甲酯(M2，350 mg，1.33 mmol，1當量)和三苯基膦(1046 mg，3.99 mmol，3當量)於四氫呋喃(10 mL)中的攪拌混合物中添加偶氮二甲酸二異丙酯(806 mg，3.99 mmol，3當量)和2-{3-[(5-溴-2-硝基苯基)氨基]-3-甲基哌啶-1-基}乙醇(523 mg，1.463 mmol，1.1當量)。將混合物攪拌2 h。將反應用水(100 mL)淬滅，並且將混合物用二氯甲烷(3×100 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(3×100 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物通過C18 FLASH使用水和乙腈作為流動相進行純化。將含有期望化合物的級分蒸發到乾燥，以得到呈黃色固體的450 mg 5-[5-(2-{3-[(5-溴-2-硝基苯基)氨基]-3-甲基哌啶-1-基}乙氧基)-1-甲基吡唑-4-基]-1-甲基-6-氧代吡啶-3-甲酸甲酯(INT-A10-5)(56%)。 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ 1.41 (6H, s), 2.06-2.29 (3H, m), 2.74-2.94 (3H, m), 3.58 (3H, s), 3.69 (3H, s), 3.76 (3H, s), 4.10-4.06 (2H, m), 6.83-6.78 (1H, d), 7.23-7.20 (1H, d), 7.95 (1H, s), 8.01-7.98 (1H, d), 8.11-8.02 (1H, d), 8.44 (1H, d), 8.74 (1H, s)。 步驟6. 5-(5-(2-(3-((2-氨基-5-溴苯基)氨基)-3-甲基哌啶-1-基)乙氧基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氫吡啶-3-甲酸甲酯(INT-A10-6)的製備。將5-[5-(2-{3-[(5-溴-2-硝基苯基)氨基]-3-甲基哌啶-1-基}乙氧基)-1-甲基吡唑-4-基]-1-甲基-6-氧代吡啶-3-甲酸甲酯(INT-A10-5，430 mg，0.71 mmol，1當量)、雷尼鎳(61 mg，0.71 mmol，1當量)和NH 2NH 2 .H 2O(71 mg，1.42 mmol，2當量)於甲醇(6 mL)中的混合物在氮氣氣氛下在0℃下攪拌0.5 h。將所得混合物過濾。將濾餅用甲醇(50 mL)洗滌。將溶液在減壓下濃縮，以得到呈黃色固體的340 mg 5-[5-(2-{3-[(2-氨基-5-溴苯基)氨基]-3-甲基哌啶-1-基}乙氧基)-1-甲基吡唑-4-基]-1-甲基-6-氧代吡啶-3-甲酸甲酯(INT-A10-6)(83%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H] +=573.20。 步驟7. 5-(5-(2-(3-(2-氨基-6-溴-1H-苯並[d]咪唑-1-基)-3-甲基哌啶-1-基)乙氧基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氫吡啶-3-甲酸甲酯(INT-A10-7)的製備。將5-[5-(2-{3-[(2-氨基-5-溴苯基)氨基]-3-甲基哌啶-1-基}乙氧基)-1-甲基吡唑-4-基]-1-甲基-6-氧代吡啶-3-甲酸甲酯(340 mg，0.59 mmol，1當量)和BrCN(69 mg，0.65 mmol，1.1當量)於EtOH(5 mL)中的混合物在氮氣氣氛下在室溫下攪拌過夜。將所得混合物在減壓下濃縮。將殘餘物通過prep-TLC使用CH 2Cl 2/甲醇(12/1)洗脫進行純化，以得到呈棕色固體的300 mg 5-(5-{2-[3-(2-氨基-6-溴-1,3-苯並二氮唑-1-基)-3-甲基哌啶-1-基]乙氧基}-1-甲基吡唑-4-基)-1-甲基-6-氧代吡啶-3-甲酸甲酯(INT-A10-7)(84%)。 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ 0.85-0.84 (1H, m), 0.98-1.09 (1H, m), 1.25-1.23 (4H, m), 1.49-1.47 (1H, m), 1.59 (4H, s), 2.20-2.07 (1H, m), 2.44-2.40 (1H, d), 2.79-2.67 (2H, m), 2.94-2.90 (1H, m), 3.15-3.12 (2H, m), 3.59 (3H, s), 3.71 (3H, s), 3.76 (3H, s), 4.21-4.06 (2H, m), 7.03-7.12 (2H, m), 7.35 (2H, s), 7.50-7.45 (1H, d), 7.95 (1H, s), 8.11-8.05 (1H, d), 8.47-8.45 (1H, d)。 步驟8. 5-(5-(2-(3-(2-氨基-6-溴-1H-苯並[d]咪唑-1-基)-3-甲基哌啶-1-基)乙氧基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氫吡啶-3-羧酸(INT-A10-8)的製備。將5-(5-{2-[3-(2-氨基-6-溴-1,3-苯並二氮唑-1-基)-3-甲基哌啶-1-基]乙氧基}-1-甲基吡唑-4-基)-1-甲基-6-氧代吡啶-3-甲酸甲酯(290 mg，0.48 mmol，1當量)和LiOH .H 2O(40 mg，0.970 mmol，2當量)於THF/H 2O(2 mL/0.5 mL)中的混合物在氮氣氣氛下在室溫下攪拌2 h。將所得混合物在減壓下濃縮。將殘餘物通過C18FLASH使用水和乙腈作為流動相進行純化。將含有期望化合物的級分蒸發到乾燥，以得到呈棕色固體的230 mg 5-(5-{2-[3-(2-氨基-6-溴-1,3-苯並二氮唑-1-基)-3-甲基哌啶-1-基]乙氧基}-1-甲基吡唑-4-基)-1-甲基-6-氧代吡啶-3-羧酸(INT-A10-8)(81%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 1.21-1.31 (1H, m), 1.49 (1H, t), 1.58 (4H, s), 2.14 (1H, t), 2.42 (1H, d), 2.70-2.84 (2H, m), 2.87-2.98 (1H, m), 3.13 (1H, d), 3.50 (3H, s), 3.69 (3H, s), 4.04-4.17 (2H, m), 7.08 (2H, d), 7.48 (1H, s), 7.54 (2H, s), 7.88 (1H, s), 7.99 (1H, t), 8.18 (1H, d)。 步驟9. 5-溴-1,15,21-三甲基-23-氧雜-2,9,11,15,20,21,26-七氮雜六環[24.3.1.1^{13,17}.0^{2,10}. 0^{3,8}.0^{18,22}]三十一-3,5,7,9,13,17(31),18(22),19-八烯-12,16-二酮(INT-A10-9)的製備。將5-(5-{2-[3-(2-氨基-6-溴-1,3-苯並二氮唑-1-基)-3-甲基哌啶-1-基]乙氧基}-1-甲基吡唑-4-基)-1-甲基-6-氧代吡啶-3-羧酸(230 mg，0.39 mmol，1當量)、 N,N-二異丙基乙胺(152.58 mg，1.182mmol，3當量)和 N,N,N,N-四甲基- O-(7-氮雜苯並三唑-1-基)六氟磷酸脲(224.44 mg，0.59 mmol，1.5當量)於二噁烷(5 mL)中的混合物在氮氣氣氛下在60℃下攪拌2 h。將混合物冷卻到室溫，並且在減壓下濃縮。將殘餘物通過P\prep-TLC使用二氯甲烷/甲醇(10/1)洗脫進行純化，以得到呈棕色固體的180 mg 5-溴-1,15,21-三甲基-23-氧雜-2,9,11,15,20,21,26-七氮雜六環[24.3.1.1^{13,17}.0^{2,10}. 0^{3,8}.0^{18,22}]三十一-3,5,7,9,13,17(31),18(22),19-八烯-12,16-二酮(INT-A10-9)(80%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H] +=566.10。 步驟10. 1,15,21-三甲基-5-(嗎啉-4-基)-23-氧雜-2,9,11,15,20,21,26-七氮雜六環[24.3.1.1^{13,17}.0^{2,10}. 0^{3,8}.0^{18,22}]三十一-3,5,7,9,13,17(31),18(22),19-八烯-12,16-二酮(實施例A10)的製備。在氮氣氣氛下在室溫下向5-溴-1,15,21-三甲基-23-氧雜-2,9,11,15,20,21,26-七氮雜六環[24.3.1.1^{13,17}.0^{2,10}.0^{3,8}.0^{18,22}]三十一-3,5,7,9,13,17(31),18(22),19-八烯-12,16-二酮(90 mg，0.16 mmol，1當量)、BrettPhos Pd G 3(43 mg，0.05 mmol，0.3當量)和嗎啉(55 mg，0.63 mmol，4當量)於二噁烷(4 mL)中的攪拌混合物中添加LiHMDS(0.95 mL，0.95 mmol，6.0當量)。將混合物在60℃下攪拌1 h，冷卻到室溫，用水(30 mL)處理，並且用乙酸乙酯(3×30 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(3×30 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物通過prep-HPLC用XBridge Shield RP18 OBD柱，使用含有10 mmol/L NH 4HCO 3+ 0.1%NH 3 .H 2O的水和乙腈作為流動相進行純化。將含有期望化合物的級分蒸發到乾燥，以得到呈白色固體的12 mg 1,15,21-三甲基-5-(嗎啉-4-基)-23-氧雜-2,9,11,15,20,21,26-七氮雜六環[24.3.1.1^{13,17}.0^{2,10}.0^{3,8}.0^{18,22}]三十一-3,5,7,9,13,17(31),18(22),19-八烯-12,16-二酮(實施例A10)(13%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H] +=573.50。 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ 1.89-1.85 (5H, m), 2.12-2.08 (1H, m), 2.30 (1H, s), 2.72-2.69 (1H, m), 2.92 (1H, d), 3.08-3.06 (3H, m), 3.29 (2H, s), 3.62 (3H, s), 3.72 (2H, s), 3.76-3.74 (3H, m), 4.62 (1H, t), 5.42-5.40 (1H, d), 6.93-6.90 (1H, m), 7.32 (1H, d), 7.48 (1H, d), 8.21-8.37 (1H, m), 8.74 (1H, d), 12.80 (1H, s)。 實施例A11 5,13,27-三甲基-17-(嗎啉-4-基)-7-氧雜-4,5,10,14,21,23,27-七氮雜六環[23.3.1.1^{10,13}.0^{2,6}.0^{14,22}.0^{15, 20}]三十-1(29),2(6),3,15,17,19,21,25-八烯-24,28-二酮 步驟1. 3-[(5-溴-2-硝基苯基)氨基]-3-甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(INT-A11-1)的製備。將4-溴-2-氟-1-硝基苯(2 g，9.1 mmol，3當量)、K 2CO 3(1.26 g，9.09 mmol，3當量)和3-氨基-3-甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.61 g，3.03 mmol，1當量)於乙腈(20 mL)中的混合物在氮氣氣氛下在100℃下攪拌2 h，並且冷卻到室溫。將反應用水(200 mL)淬滅，並且將混合物用乙酸乙酯(3×100 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(3×100 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物通過Prep-TLC使用石油醚/乙酸乙酯(4/1)洗脫來進行純化，以得到呈黃色固體的1.2 g 3-[(5-溴-2-硝基苯基)氨基]-3-甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(INT-A11-1)(80%)。LCMS: m/z (ES+), [M+H - 56] +=344.00。 步驟2. N-(5-溴-2-硝基苯基)-3-甲基吡咯烷-3-胺(INT-A11-2)的製備。將3-[(5-溴-2-硝基苯基)氨基]-3-甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(2.1 g，5.25 mmol，1當量)於三氟乙酸(4 mL)和二氯甲烷(16 mL)中的混合物在氮氣氣氛下在室溫下攪拌2 h。將混合物在減壓下濃縮，並且用飽和NaHCO 3(水溶液)溶液(100 mL)處理。將混合物用乙酸乙酯(3×100 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(3×100 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物通過Prep-TLC使用二氯甲烷/甲醇(10/1)洗脫來進行純化，以得到呈黃色固體的1.3 g N-(5-溴-2-硝基苯基)-3-甲基吡咯烷-3-胺(INT-A11-2)(74%)。LCMS: m/z (ES+), [M+H] +=300.20。 步驟3. N-(5-溴-2-硝基苯基)-1-{2-[(叔丁基二甲基甲矽烷基)氧基]乙基}-3-甲基吡咯烷-3-胺(INT-A11-3)的製備。在氮氣氣氛下在室溫下向 N-(5-溴-2-硝基苯基)-3-甲基吡咯烷-3-胺(1.2 g，4 mmol，1當量)和2-[(叔丁基二甲基甲矽烷基)氧基]乙醛(2.8 g，16 mmol，4當量)於二氯甲烷(10 mL)中的攪拌溶液中添加三甲基胺(1.62 g，16 mmol，4當量)和NaBH(OAc) 3(1.69 g，8 mmol，2當量)。將所得混合物在60℃下攪拌過夜並且冷卻到室溫。將反應用水(10 mL)淬滅，並且將混合物用乙酸乙酯(3×10 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(3×10 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物通過prep-HPLC用XBridge Shield RP18 OBD柱，使用含有10 mmol/L NH 4HCO 3和0.1% NH 3 .H 2O的水和乙腈作為流動相進行純化。將含有期望化合物的級分蒸發到乾燥，以得到呈黃色油的1.24 g N-(5-溴-2-硝基苯基)-1-{2-[(叔丁基二甲基甲矽烷基)氧基]乙基}-3-甲基吡咯烷-3-胺(INT-A11-3)(61%)。LCMS: m/z (ES+), [M+H] +=458.50 步驟4. 2-{3-[(5-溴-2-硝基苯基)氨基]-3-甲基吡咯烷-1-基}乙醇(INT-A11-4)的製備。將 N-(5-溴-2-硝基苯基)-1-{2-[(叔丁基二甲基甲矽烷基)氧基]乙基}-3-甲基吡咯烷-3-胺(1.24 g，2.71 mmol，1當量)和四丁基氟化銨(1.41 g，5.41 mmol，2當量)於四氫呋喃(12 mL)中的混合物在氮氣氣氛下在室溫下攪拌2 h。將反應用飽和NaHCO 3(水溶液)溶液(50 mL)在室溫下淬滅，並且將混合物用二氯甲烷(3×100 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(3×100 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物通過Prep-TLC使用二氯甲烷/甲醇(10/1)洗脫來進行純化，以得到呈黃色油的800 mg 2-{3-[(5-溴-2-硝基苯基)氨基]-3-甲基吡咯烷-1-基}乙醇(INT-A11-4)(69%)。LCMS: m/z (ES+), [M+H] += 344.00。 步驟5. 5-[5-(2-{3-[(5-溴-2-硝基苯基)氨基]-3-甲基吡咯烷-1-基}乙氧基)-1-甲基吡唑-4-基]-1-甲基-6-氧代吡啶-3-甲酸甲酯(INT-A11-5)的製備。在氮氣氣氛下在室溫下向2-{3-[(5-溴-2-硝基苯基)氨基]-3-甲基吡咯烷-1-基}乙醇(800 mg，2.32 mmol，1當量)和三苯基膦(1829 mg，7 mmol，3當量)於四氫呋喃(15 mL)中的攪拌混合物中添加5-(5-羥基-1-甲基吡唑-4-基)-1-甲基-6-氧代吡啶-3-甲酸甲酯(M2，611 mg，2.32 mmol，1.0當量)和偶氮二甲酸二異丙酯(1410 mg，7 mmol，3當量)。將所得混合物在室溫下攪拌2 h。將反應用水(100 mL)淬滅，並且將混合物用二氯甲烷(3×100 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(3×100 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物通過Prep-TLC使用二氯甲烷/甲醇(10/1)洗脫進行純化，以得到呈黃色油的380 mg 5-[5-(2-{3-[(5-溴-2-硝基苯基)氨基]-3-甲基吡咯烷-1-基}乙氧基)-1-甲基吡唑-4-基]-1-甲基-6-氧代吡啶-3-甲酸甲酯(INT-A11-5)(25%)。LCMS: m/z (ES+), [M+H] +=589.00。 步驟6. 5-[5-(2-{3-[(2-氨基-5-溴苯基)氨基]-3-甲基吡咯烷-1-基}乙氧基)-1-甲基吡唑-4-基]-1-甲基-6-氧代吡啶-3-甲酸甲酯(INT-A11-6)的製備。在0℃下向5-[5-(2-{3-[(5-溴-2-硝基苯基)氨基]-3-甲基吡咯烷-1-基}乙氧基)-1-甲基吡唑-4-基]-1-甲基-6-氧代吡啶-3-甲酸甲酯(380 mg，0.65 mmol，1當量)和雷尼鎳(55.23 mg，0.65 mmol，1當量)於甲醇(6 mL)中的攪拌混合物中逐滴添加NH 2NH 2 .H 2O (129.09 mg，2.58 mmol，4當量)。將所得混合物在室溫下攪拌1.5 h。將反應用水(30 mL)淬滅，並且將混合物用二氯甲烷(3×50 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(3×50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物通過矽膠色譜法使用二氯甲烷/甲醇(25/1)洗脫進行純化，以得到呈棕色固體的240 mg 5-[5-(2-{3-[(2-氨基-5-溴苯基)氨基]-3-甲基吡咯烷-1-基}乙氧基)-1-甲基吡唑-4-基]-1-甲基-6-氧代吡啶-3-甲酸甲酯(INT-A11-6)(67%)。LCMS: m/z (ES+), [M+H] +=559.05。 步驟7. 5-(5-{2-[3-(2-氨基-6-溴-1,3-苯並二氮唑-1-基)-3-甲基吡咯烷-1-基]乙氧基}-1-甲基吡唑-4-基)-1-甲基-6-氧代吡啶-3-甲酸甲酯(INT-A11-7)的製備。在室溫下向5-[5-(2-{3-[(2-氨基-5-溴苯基)氨基]-3-甲基吡咯烷-1-基}乙氧基)-1-甲基吡唑-4-基]-1-甲基-6-氧代吡啶-3-甲酸甲酯(193 mg，0.35 mmol，1當量)於乙醇(10 mL)中的攪拌混合物中分批添加BrCN(40.19 mg，0.38 mmol，1.1當量)。將所得混合物在40℃下攪拌1 h。將混合物冷卻到室溫。將反應用水(30 mL)淬滅，並且將混合物用二氯甲烷(3×30 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(3×30 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物通過Prep-TLC使用二氯甲烷/甲醇(12/1)洗脫進行純化，以得到呈棕色固體的140 mg 5-(5-{2-[3-(2-氨基-6-溴-1,3-苯並二氮唑-1-基)-3-甲基吡咯烷-1-基]乙氧基}-1-甲基吡唑-4-基)-1-甲基-6-氧代吡啶-3-甲酸甲酯(INT-A11-7)(69%)。LCMS: m/z (ES+), [M+H] +=586.00。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 1.24 (1H, s), 1.65 (3H, s), 2.35-2.48 (2H, m), 2.69-2.73 (1H, m), 2.80-2.90 (2H, m), 2.94-2.98 (1H, m), 3.18-3.22 (1H, m), 3.58 (3H, s), 3.75 (6H, d), 4.08-4.15 (2H, m), 6.52 (1H, s), 7.07 (1H, s), 7.43 (1H, s), 7.97 (1H, s), 8.13 (1H, d), 8.44 (1H, d)。 步驟8. 5-(5-{2-[3-(2-氨基-6-溴-1,3-苯並二氮唑-1-基)-3-甲基吡咯烷-1-基]乙氧基}-1-甲基吡唑-4-基)-1-甲基-6-氧代吡啶-3-羧酸(INT-A11-8)的製備。將5-(5-{2-[3-(2-氨基-6-溴-1,3-苯並二氮唑-1-基)-3-甲基吡咯烷-1-基]乙氧基}-1-甲基吡唑-4-基)-1-甲基-6-氧代吡啶-3-甲酸甲酯(170 mg，0.29 mmol，1當量)和LiOH .H 2O(50 mg，1.16 mmol，4當量)於四氫呋喃(4 mL)和水(1 mL)中的混合物在氮氣氣氛下在室溫下攪拌過夜，並且在減壓下濃縮。將殘餘物通過prep-HPLC用XBridge Shield RP18 OBD柱，使用含有10 mmol/L NH 4HCO 3和0.1% NH 3 .H 2O的水和乙腈作為流動相進行純化。將含有期望化合物的級分蒸發到乾燥，以得到呈白色固體的90 mg 5-(5-{2-[3-(2-氨基-6-溴-1,3-苯並二氮唑-1-基)-3-甲基吡咯烷-1-基]乙氧基}-1-甲基吡唑-4-基)-1-甲基-6-氧代吡啶-3-羧酸(INT-A11-8)(54%)。LCMS: m/z (ES+), [M+H] +=572.35。 步驟9. 17-溴-5,13,27-三甲基-7-氧雜-4,5,10,14,21, 23,27-七氮雜六環[23.3.1.1^{10,13}.0^{2,6}.0^{14,22}. 0^{15,20}]三十-1(29),2(6),3,15,17,19,21,25-八烯-24,28-二酮(INT-A11-9)的製備。將5-(5-{2-[3-(2-氨基-6-溴-1,3-苯並二氮唑-1-基)-3-甲基吡咯烷-1-基]乙氧基}-1-甲基吡唑-4-基)-1-甲基-6-氧代吡啶-3-羧酸(90 mg，0.18 mmol，1當量)、 N,N-二異丙基乙胺(45 mg，0.35 mmol，2當量)和 N,N,N,N-四甲基- O-(7-氮雜苯並三唑-1-基)六氟磷酸脲(133 mg，0.35 mmol，2當量)於二噁烷(3 mL)中的混合物在氮氣氣氛下在室溫下攪拌過夜。將反應用水(30 mL)淬滅，並且將混合物用二氯甲烷(3×30 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(3×30 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物通過Prep-TLC使用二氯甲烷/甲醇(12/1)洗脫進行純化，以得到呈白色固體的70 mg 17-溴-5,13,27-三甲基-7-氧雜-4,5,10,14,21,23,27-七氮雜六環[23.3.1.1^{10, 13}.0^{2,6}.0^{14,22}.0^{15,20}]三十-1(29),2(6),3,15,17, 19,21,25-八烯-24,28-二酮(INT-A11-9)(72%)。LCMS: m/z (ES+), [M+H] +=554.00。 步驟10. 5,13,27-三甲基-17-(嗎啉-4-基)-7-氧雜-4,5, 10,14,21,23,27-七氮雜六環[23.3.1.1^{10,13}.0^{2,6}. 0^{14,22}.0^{15,20}]三十-1(29),2(6),3,15,17,19,21,25-八烯-24,28-二酮(實施例A11)的製備。在氮氣氣氛下在室溫下向17-溴-5,13,27-三甲基-7-氧雜-4,5,10,14,21,23,27-七氮雜六環[23.3.1.1^{10,13}.0^{2,6}.0^{14,22}.0^{15,20}]三十-1(29),2(6),3,15,17,19,21,25-八烯-24,28-二酮(70 mg，0.13 mmol，1當量)、BrettPhos(35 mg，0.065 mmol，0.5當量)和嗎啉(35 mg，0.40 mmol，3.2當量)於二噁烷(5 mL)中的攪拌混合物中逐滴添加LiHMDS(2.5 mL，2.5 mmol，19當量)。將混合物在氮氣氣氛下在60℃下攪拌1 h，然後冷卻到室溫。將反應用水(5 mL)淬滅，並且將混合物用二氯甲烷(3×20 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(3×20 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物通過Prep-TLC使用二氯甲烷/甲醇(10/1)洗脫進行純化，以得到呈灰白色固體的10.8 mg 5,13,27-三甲基-17-(嗎啉-4-基)-7-氧雜-4,5,10,14,21,23,27-七氮雜六環[23.3.1.1^{10,13}. 0^{2,6}.0^{14,22}.0^{15,20}]三十-1(29),2(6),3,15,17,19, 21,25-八烯-24,28-二酮(實施例A11)(15%)。LCMS: m/z (ES+), [M+H] +=559.20。 1H NMR (DMSO- d 6, 400 MHz) δ 1.65 (3H, s), 2.65-2.84 (3H, m), 2.97-3.03 (2H, m), 3.01-3.24 (4H, m), 3.31-3.37 (1H, m), 3.62 (3H, s), 3.75 (3H, s), 3.77-3.83 (5H, m), 4.14-4.20 (1H, m), 4.35-4.40 (1H, m), 5.16 (1H, d), 6.93 (1H, dd), 6.98 (1H, s), 7.45 (1H, d), 8.22 (1H, d), 8.31 (1H, s), 8.89 (1H, d), 12.63 (1H, s)。 實施例A12 15,21,27,27-四甲基-5-(嗎啉-4-基)-23-氧雜-2,9,11,15, 20,21,26-七氮雜六環[24.3.1.1^{13,17}.0^{2,10}.0^{3,8}. 0^{18,22}]三十一-3,5,7,9,13,17(31),18(22),19-八烯-12,16-二酮 步驟1. N-(6,6-二甲基哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(INT-A12-1)的製備。將 N-(6-氧代哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(4 g，18.66 mmol，1當量)於THF(50 mL)中的溶液在氮氣氣氛下在10℃下用四氯化鋯(10.44 g，44.80 mmol，2.4當量)處理0.5 h，隨後在0℃下逐滴添加CH 3MgBr(28.94 g，242.68 mmol，13當量)。將所得混合物在氮氣氣氛下在室溫下攪拌16 h。將反應用水(500 mL)淬滅，並且將混合物用乙酸乙酯(3×400 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(3×400 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物通過矽膠色譜法使用二氯甲烷/甲醇(30/1)洗脫來進行純化，以得到呈黃色固體的3.74 g N-(6,6-二甲基哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(INT-A12-1)(87%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H] +=229.05。 步驟2. N-(1-{2-[(叔丁基二甲基甲矽烷基)氧基]乙基}-6,6-二甲基哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(INT-A12-2)的製備。在室溫下向 N-(6,6-二甲基哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(INT-A12-1，234 mg，1.02 mmol，1當量)和K 2CO 3(354 mg，2.56 mmol，2.5當量)於DMSO(10 mL)中的攪拌混合物中逐滴添加(2-溴甲氧基)(叔丁基)二甲基矽烷(294 mg，1.23 mmol，1.2當量)。將反應混合物在60℃下攪拌3 h。冷卻到室溫後，將反應混合物用水(100 mL)處理並用乙酸乙酯(3×100 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(3×100 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物通過矽膠色譜法使用石油醚/乙酸乙酯(10/1)洗脫來進行純化，以得到呈黃色油的128 mg N-(1-{2-[(叔丁基二甲基甲矽烷基)氧基]乙基}-6,6-二甲基哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(INT-A12-2)(32%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H] +=387.15。 步驟3. 2-(5-氨基-2,2-二甲基哌啶-1-基)乙醇(INT-A12-3)的製備。將 N-(1-{2-[(叔丁基二甲基甲矽烷基)氧基]乙基}-6,6-二甲基哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(INT-A12-2，20 g，50 mmol，1當量)和三氟乙酸(60 mL)於二氯甲烷(200 mL)中的溶液在室溫下攪拌2 h。將所得混合物在減壓下濃縮。將呈黃色油的粗產物2-(5-氨基-2,2-二甲基哌啶-1-基)乙醇(INT-A12-3)在不進行進一步純化的情況下直接用於下一步驟。LCMS: m/z (ESI), [M+H] +=173.00。 步驟4. 2-{5-[(5-溴-2-硝基苯基)氨基]-2,2-二甲基哌啶-1-基}乙醇(INT-A12-4)的製備。將2-(5-氨基-2,2-二甲基哌啶-1-基)乙醇(粗產物，INT-A12-3)、4-溴-2-氟-1-硝基苯(10.33 g，60 mmol，1.2當量)和K 2CO 3(20.67 g，52.24 mmol，3當量)於乙腈(150 mL)中的混合物在60℃下攪拌2 h。冷卻到室溫後，將反應用水(800 mL)淬滅，並且將混合物用乙酸乙酯(3×600 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(3×600 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物通過矽膠柱色譜法使用石油醚/乙酸乙酯(5/1)洗脫來進行純化，以得到呈黃色固體的9.3 g 2-{5-[(5-溴-2-硝基苯基)氨基]-2,2-二甲基哌啶-1-基}乙醇(INT-A12-4) (41%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H] +=374.05。 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ 0.99 (3H, s), 1.05 (3H, s), 1.26-1.46 (2H, m), 1.63-1.70 (2H, m), 2.17-2.25 (1H, m), 2.50-2.60 (3H, m), 3.42 (2H, q), 3.86-3.92 (1H, m), 4.32 (1H, t), 6.76-7.82 (1H, m), 7.27 (1H, d), 8.00 (1H, d), 8.60 (1H, d)。 步驟5. 5-[5-(2-{5-[(5-溴-2-硝基苯基)氨基]-2,2-二甲基哌啶-1-基}乙氧基)-1-甲基吡唑-4-基]-1-甲基-6-氧代吡啶-3-甲酸甲酯(INT-A12-5)的製備。將2-{5-[(5-溴-2-硝基苯基)氨基]-2,2-二甲基哌啶-1-基}乙醇(INT-A12-4，350 mg，0.94 mmol，1當量)、5-(5-羥基-1-甲基吡唑-4-基)-1-甲基-6-氧代吡啶-3-甲酸甲酯(M2，247 mg，0.94 mmol，1當量)和2-(三丁基-l^[5]-膦亞基)乙腈(1.13 g，4.70 mmol，5當量)於甲苯(8 mL)中的混合物在100℃下攪拌3 h。冷卻到室溫後，將反應用水(100 mL)淬滅，並且將混合物用乙酸乙酯(3×100 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(3×100 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物通過反向快速色譜法使用10%-50%乙腈/水洗脫進行純化，以得到呈黃色固體的350 mg 5-[5-(2-{5-[(5-溴-2-硝基苯基)氨基]-2,2-二甲基哌啶-1-基}乙氧基)-1-甲基吡唑-4-基]-1-甲基-6-氧代吡啶-3-甲酸甲酯(INT-A12-5)(60%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H] +=617.20。 步驟6. 5-[5-(2-{5-[(2-氨基-5-溴苯基)氨基]-2,2-二甲基哌啶-1-基}乙氧基)-1-甲基吡唑-4-基]-1-甲基-6-氧代吡啶-3-甲酸甲酯(INT-A12-6)的製備。將5-[5-(2-{5-[(5-溴-2-硝基苯基)氨基]-2,2-二甲基哌啶-1-基}乙氧基)-1-甲基吡唑-4-基]-1-甲基-6-氧代吡啶-3-甲酸甲酯(INT-A12-5，400 mg，0.64 mmol，1當量)、雷尼鎳(5 mg，0.15 mmol，0.5當量)和肼(62 mg，1.94 mmol，3當量)於甲醇(10 mL)中的混合物在氮氣氣氛下在室溫下攪拌2 h。將反應用水(100 mL)淬滅，並且將混合物用乙酸乙酯(3×100 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(3×100 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物通過prep-TLC使用二氯甲烷/甲醇(20/1)洗脫進行純化，以得到呈黃色固體的350 mg 5-[5-(2-{5-[(2-氨基-5-溴苯基)氨基]-2,2-二甲基哌啶-1-基}乙氧基)-1-甲基吡唑-4-基]-1-甲基-6-氧代吡啶-3-甲酸甲酯(INT-A12-6)(91%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H] +=589.35。 步驟7. 5-(5-{2-[5-(2-氨基-6-溴-1,3-苯並二氮唑-1-基)-2,2-二甲基哌啶-1-基]乙氧基}-1-甲基吡唑-4-基)-1-甲基-6-氧代吡啶-3-甲酸甲酯(INT-A12-7)的製備。將5-[5-(2-{5-[(2-氨基-5-溴苯基)氨基]-2,2-二甲基哌啶-1-基}乙氧基)-1-甲基吡唑-4-基]-1-甲基-6-氧代吡啶-3-甲酸甲酯(INT-A12-6，350 mg，0.59 mmol，1當量)和溴化氰(69 mg，0.65 mmol，1.1當量)於EtOH(10 mL)中的混合物在氮氣氣氛下在室溫下攪拌3 h。將反應混合物用飽和NaHCO 3溶液(100 mL)處理，並且用乙酸乙酯(3×100 mL)萃取。將合併的有機層經無水Na 2SO 4乾燥，並且在減壓下濃縮。將殘餘物通過prep-TLC使用二氯甲烷/甲醇(20/1)洗脫進行純化，以得到呈黃色固體的350 mg 5-(5-{2-[5-(2-氨基-6-溴-1,3-苯並二氮唑-1-基)-2,2-二甲基哌啶-1-基]乙氧基}-1-甲基吡唑-4-基)-1-甲基-6-氧代吡啶-3-甲酸甲酯(INT-A12-7)(95%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H] +=614.05。 步驟8. 5-(5-{2-[5-(2-氨基-6-溴-1,3-苯並二氮唑-1-基)-2,2-二甲基哌啶-1-基]乙氧基}-1-甲基吡唑-4-基)-1-甲基-6-氧代吡啶-3-羧酸(INT-A12-8)的製備。向5-(5-{2-[5-(2-氨基-6-溴-1,3-苯並二氮唑-1-基)-2,2-二甲基哌啶-1-基]乙氧基}-1-甲基吡唑-4-基)-1-甲基-6-氧代吡啶-3-甲酸甲酯(INT-A12-7，240 mg，0.39 mmol，1當量)於四氫呋喃(4 mL)中的攪拌溶液中添加含氫氧化鋰(28 mg，1.17 mmol，3當量)的H 2O(1 mL)。將所得混合物在室溫下攪拌2 h。將反應混合物在減壓下濃縮，並且將殘餘物通過反向快速色譜法使用10%至40%乙腈/水洗脫進行純化，以得到呈白色固體的190 mg 5-(5-{2-[5-(2-氨基-6-溴-1,3-苯並二氮唑-1-基)-2,2-二甲基哌啶-1-基]乙氧基}-1-甲基吡唑-4-基)-1-甲基-6-氧代吡啶-3-羧酸(INT-A12-8)(81%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H] +=598.30。 步驟9. 5-溴-15,21,27,27-四甲基-23-氧雜-2,9,11,15,20,21,26-七氮雜六環[24.3.1.1^{13,17}.0^{2,10}. 0^{3,8}.0^{18,22}]三十一-3,5,7,9,13,17(31),18(22),19-八烯-12,16-二酮(INT-A12-9)的製備。將5-(5-{2-[5-(2-氨基-6-溴-1,3-苯並二氮唑-1-基)-2,2-二甲基哌啶-1-基]乙氧基}-1-甲基吡唑-4-基)-1-甲基-6-氧代吡啶-3-羧酸(INT-A12-8，190 mg，0.31 mmol，1當量)、 N,N-二異丙基乙胺(82 mg，0.63 mmol，2當量)和 N,N,N,N-四甲基- O-(7-氮雜苯並三唑-1-基)六氟磷酸脲(181 mg，0.47 mmol，1.5當量)於二噁烷(5 mL)中的溶液在氮氣氣氛下在室溫下攪拌2 h。將反應用水(100 mL)淬滅，並且將混合物用乙酸乙酯(3×100 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(3×100 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物通過prep-TLC使用二氯甲烷/甲醇(20/1)洗脫進行純化，以得到以得到呈白色固體的100 mg 5-溴-15,21,27,27-四甲基-23-氧雜-2,9,11,15,20,21,26-七氮雜六環[24.3.1.1^{13,17}.0^{2,10}. 0^{3,8}.0^{18,22}]三十一-3,5,7,9,13,17(31),18(22),19-八烯-12,16-二酮(INT-A12-9)(27%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H] +=580.35。 步驟10. 15,21,27,27-四甲基-5-(嗎啉-4-基)-23-氧雜-2,9,11,15,20,21,26-七氮雜六環[24.3.1.1^{13,17}.0^{2,10}. 0^{3,8}.0^{18,22}]三十一-3,5,7,9,13,17(31),18(22),19-八烯-12,16-二酮(實施例A12)的製備。在氮氣氣氛下在室溫下向5-溴-15,21,27,27-四甲基-23-氧雜-2,9,11,15,20,21,26-七氮雜六環[24.3.1.1^{13,17}.0^{2,10}.0^{3,8}.0^{18,22}]三十一-3,5,7,9,13,17(31),18(22),19-八烯-12,16-二酮(INT-A12-9，60 mg，0.10 mmol，1當量)、嗎啉(36 mg，0.41 mmol，4當量)和BrettPhos Pd G 3(46 mg，0.05 mmol，0.5當量)於二噁烷(3 mL)中的攪拌混合物中逐滴添加LiHMDS(0.5 mL，0.51 mmol，5當量)。將反應混合物在氮氣氣氛下在60℃下攪拌1 h。在冷卻到室溫後，將反應用飽和NH 4Cl溶液(50 mL)淬滅，並且將混合物用二氯甲烷(3×50 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(3×50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物通過prep-TLC使用二氯甲烷/甲醇(18/1)洗脫進行純化。將產物通過prep-HPLC用XBridge Shield RP18 OBD柱，使用含有10 mmol/L NH 4HCO和0.1% NH 3 .H 2O的水和乙腈作為流動相進行進一步純化。將含有期望化合物的級分蒸發到乾燥，以得到呈白色固體的8.9 mg 515,21,27,27-四甲基-5-(嗎啉-4-基)-23-氧雜-2,9,11,15,20,21,26-七氮雜六環[24.3.1.1^{13,17}. 0^{2,10}.0^{3,8}.0^{18,22}]三十一-3,5,7,9,13,17(31), 18(22),19-八烯-12,16-二酮(實施例A12)(14%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H] +=587.40。 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ 1.12 (3H, s), 1.20-1.28 (1H, m), 1.30 (3H, s), 1.61-1.85 (2H, m), 2.17-2.29 (2H, m), 2.42 (1H, t), 3.05-3.18 (4H, m), 3.39-3.60 (3H, m), 3.62 (3H, s), 3.69 (3H, s), 3.78 (4H, t), 4.48-4.69 (2H, m), 6.87-6.94 (1H, m), 7.18 (1H, s), 7.43 (1H, d), 8.29 (1H, s), 8.37 (1H, s), 8.80 (1H, d), 11.81-12.75 (1H, m) 實施例A13 1,15,21-三甲基-5-(嗎啉-4-基)-23-氧雜-2,9,11,15,20, 21,26七氮雜六環[24.4.1.1^{13,17}.0^{2,10}.0^{3,8}.0^{18, 22}]三十二-3,5,7,9,13,17(32),18(22),19-八烯-12,16-二酮 步驟1. 1-苄基-3-甲基氮雜環庚-3-醇(INT-A13-1)的製備。在氮氣氣氛下在-78℃下向1-苄基氮雜環庚-3-酮(3.0 g，14.75 mmol，1當量)於四氫呋喃(30 mL)中的攪拌混合物中逐滴添加MeMgBr(10.5 g，88.54 mmol，6當量)。將混合物在60℃下攪拌2小時。將反應用飽和NH 4Cl(水溶液)溶液(300 mL)淬滅，並且將混合物用二氯甲烷(3×300 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(3×300 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，並且在減壓下濃縮，以得到呈棕色油的3.1 g 1-苄基-3-甲基氮雜環庚-3-醇(INT-A13-1)。此材料在不經純化的情況下用於下一反應中。LCMS: m/z (ESI), [M+H] +=220.05。 步驟2. N-(1-苄基-3-甲基氮雜環庚-3-基)乙醯胺(INT-A13-2)的製備。在氮氣氣氛下在0℃下向1-苄基-3-甲基氮雜環庚-3-醇(3.1 g，約14 mmol，約1當量)於乙腈(30 mL)中的攪拌混合物中逐滴添加煙化的H 2SO 4(2.5 g，14.13 mmol，1當量)。將混合物攪拌2 h。在室溫下將反應用水(300 mL)淬滅。將混合物用K 2CO 3調節到pH 9，並且用二氯甲烷(3×300 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(3×300 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，並且在減壓下濃縮，以得到呈棕色固體的1.1 g N-(1-苄基-3-甲基氮雜環庚-3-基)乙醯胺(INT-A13-2)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 1.18 (3H, s), 1.35-1.67 (5H, m), 1.72 (3H, s), 1.90-2.00 (1H, m), 2.61 (1H, d), 2.87 (1H, d), 3.61 (2H, d), 7.20-7.37 (5H, m)。 步驟3. N-(3-甲基氮雜環庚-3-基)乙醯胺(INT-A13-3)的製備。將 N-(1-苄基-3-甲基氮雜環庚-3-基)乙醯胺(INT-A13-2，1.1 g，4.22 mmol，1當量)和Pd/C(0.4 g，4.22 mmol，1當量)於甲醇(10 mL)中的混合物在氮氣氣氛下在室溫下攪拌過夜。將混合物過濾。將濾餅用甲醇(3×100 mL)洗滌。將所得溶液在減壓下濃縮。將粗產物在不進行進一步純化的情況下直接用於下一步驟。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 1.20 (3H, s), 1.32-1.58 (5H, m), 1.78 (3H, s), 1.90-2.10 (1H, m), 2.61 (1H, d), 2.65-2.77 (2H, m), 2.85 (1H, d), 7.23 (1H, s)。 步驟4. N-(1-(2-((叔丁基二甲基甲矽烷基)氧基)乙基)-3-甲基氮雜環庚-3-基)乙醯胺(INT-A13-4)的製備。向 N-(3-甲基氮雜環庚-3-基)乙醯胺(400 mg，約2.3 mmol，1當量)和(2-溴乙氧基)(叔丁基)二甲基矽烷(1124 mg，4.69 mmol，2當量)於 N,N-二甲基甲醯胺(8 mL)中的攪拌混合物中添加K 2CO 3(649.4 mg，4.69 mmol，2當量)和NaI(704 mg，4.69 mmol，2當量)。將混合物在60℃下攪拌2 h，然後冷卻到室溫。將反應用水(100 mL)淬滅，並且將混合物用乙酸乙酯(3×100 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(3×100 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物通過C18FLASH使用水和乙腈作為流動相進行純化。將含有期望化合物的級分蒸發到乾燥，以得到呈棕色油的750 mg N-(1-{2-[(叔丁基二甲基甲矽烷基)氧基]乙基}-3-甲基氮雜環庚-3-基)乙醯胺(INT-A13-4)(96%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 0.01 (6H, s), 0.83 (9H, s), 1.19 (3H, s), 1.28-1.62 (6H, m), 1.73 (3H, s), 1.86 (1H, d), 2.51-2.64 (5H, m), 2.72-2.80 (1H, m), 3.55-3.63 (2H, m)。 步驟5. 2-(3-氨基-3-甲基氮雜環庚-1-基)乙醇(INT-A13-5)的製備。將 N-(1-{2-[(叔丁基二甲基甲矽烷基)氧基]乙基}-3-甲基氮雜環庚-3-基)乙醯胺(1.4 g，4.26 mmol，1當量)和HCl(6 M)(140 mL，460.77 mmol，108當量)的混合物在氮氣氣氛下在100℃下攪拌過夜。將所得混合物在減壓下濃縮，以得到呈棕色油的500 mg 2-(3-氨基-3-甲基氮雜環庚-1-基)乙醇(INT-A13-5)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 1.11-1.39 (3H, m), 1.48 (2H, d), 1.70 (1H, d), 1.76-2.08 (6H, m), 2.19 (1H, t), 3.18 (2H, t), 3.34-3.52 (1H, m), 3.52-3.95 (6H, m), 8.64 (2H, s)。 步驟6. 2-(3-((5-溴-2-硝基苯基)氨基)-3-甲基氮雜環庚-1-基)乙醇(INT-A13-6)的製備。向2-(3-氨基-3-甲基氮雜環庚-1-基)乙醇(460 mg，2.67 mmol，1當量)和4-溴-2-氟-1-硝基苯(1174 mg，5.34 mmol，2當量)於乙腈(5 mL)中的攪拌混合物中分批添加K 2CO 3(738 mg，5.34 mmol，2當量)。將混合物在80℃下攪拌過夜，然後冷卻到室溫。將反應用水(200 mL)淬滅，並且將混合物用乙酸乙酯(3×200 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(3×200 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物通過矽膠色譜法使用石油醚/乙酸乙酯(1/10)洗脫來進行純化，以得到呈黃色油的530 mg 2-{3-[(5-溴-2-硝基苯基)氨基]-3-甲基氮雜環庚-1-基}乙醇(INT-A13-6)(53%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 1.31-1.63 (7H, m), 1.64-1.77 (1H, m), 2.21 (1H, d), 2.58-2.86 (6H, m), 3.60 (2H, d), 4.44 (1H, t), 6.81 (1H, d), 7.41 (1H, d), 8.01 (1H, d), 9.07 (1H, s)。 步驟7. 5-[5-(2-{3-[(5-溴-2-硝基苯基)氨基]-3-甲基氮雜環庚-1-基}乙氧基)-1-甲基吡唑-4-基]-1-甲基-6-氧代吡啶-3-甲酸甲酯(INT-A13-7)的製備。在氮氣氣氛下在0℃下向5-(5-羥基-1-甲基吡唑-4-基)-1-甲基-6氧代吡啶-3-甲酸甲酯(M2，405 mg，1.53 mmol，1當量)和三苯基膦(1210 mg，4.614 mmol，3當量)於四氫呋喃(5 mL)中的攪拌混合物中添加偶氮二甲酸二異丙酯(933 mg，4.61 mmol，3當量)和2-{3-[(5-溴-2-硝基苯基)氨基]-3-甲基氮雜環庚-1-基}乙醇(629 mg，1.69 mmol，1.1當量)。將混合物在室溫下攪拌2 h。將反應用水(100 mL)淬滅，並且將混合物用乙酸乙酯(3×100 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(3×100 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物通過Prep-TLC使用CH 2Cl 2/甲醇(10/1)洗脫進行純化，以得到呈黃色油的550 mg 5-[5-(2-{3-[(5-溴-2-硝基苯基)氨基]-3-甲基氮雜環庚-1-基}乙氧基)-1-甲基吡唑-4-基]-1-甲基-6-氧代吡啶-3-甲酸甲酯(INT-A13-7)(57%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 1.37 (3H, s), 1.44-1.50 (1H, m), 1.65-1.75 (1H, m), 2.17-2.25 (1H, m), 2.63-2.77 (2H, m), 2.83 (1H, s), 2.91 (1H, d), 3.10 (1H, d), 3.10-3.20 (1H, m), 3.33 (2H, s), 3.71 (6H, d), 4.06-4.22 (2H, m), 5.76 (1H, s), 6.80 (1H, d), 7.20-7.30 (2H, m), 7.33-7.50 (5H, m), 7.94 (1H, s), 7.98 (1H, d), 8.07 (1H, d), 8.40 (1H, d), 9.01 (1H, s)。 步驟8. 5-(5-(2-(3-((2-氨基-5-溴苯基)氨基)-3-甲基氮雜環庚-1-基)乙氧基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氫吡啶-3-甲酸甲酯(INT-A13-8)的製備。將5-[5-(2-{3-[(5-溴-2-硝基苯基)氨基]-3-甲基氮雜環庚-1-基}乙氧基)-1-甲基吡唑-4-基]-1-甲基-6-氧代吡啶-3-甲酸甲酯(540 mg，0.87 mmol，1當量)、雷尼鎳(74 mg，0.87 mmol，1當量)和NH 2NH 2 .H 2O(44 mg，0.88 mmol，1當量)於甲醇(2 mL)中的攪拌混合物在氮氣氣氛下在0℃下攪拌1 h。將所得混合物過濾。將濾餅用甲醇(50 mL)洗滌。將所得溶液在減壓下濃縮，以得到呈棕色油的300 mg 5-[5-(2-{3-[(2-氨基-5-溴苯基)氨基]-3-甲基氮雜環庚-1-基}乙氧基)-1-甲基吡唑-4-基]-1-甲基-6-氧代吡啶-3-甲酸酯(INT-A13-8)。此材料在不經純化的情況下用於下一反應中。LCMS: m/z (ESI), [M+H]+=589.20。 步驟9. 5-(5-{2-[3-(2-氨基-6-溴-1,3-苯並二氮唑-1-基)-3-甲基氮雜環庚-1-基]乙氧基}-1-甲基吡唑-4-基)-1-甲基-6-氧代吡啶-3-甲酸甲酯(INT-A13-9)的製備。將5-[5-(2-{3-[(2-氨基-5-溴苯基)氨基]-3-甲基氮雜環庚-1-基}乙氧基)-1-甲基吡唑-4-基]-1-甲基-6-氧代吡啶-3-甲酸甲酯(280 mg，0.47 mmol，1當量)和BrCN(50 mg，0.47 mmol，1當量)於EtOH(4 mL)中的混合物在氮氣氣氛下在60 0℃下攪拌2 h。將混合物冷卻到室溫，並且在減壓下濃縮。將殘餘物通過Prep-TLC使用CH 2Cl 2/甲醇(10/1)洗脫進行純化，以得到呈棕色油的210 mg 5-(5-{2-[3-(2-氨基-6-溴-1,3-苯並二氮唑-1-基)-3-甲基氮雜環庚-1-基]乙氧基}-1-甲基吡唑-4-基)-1-甲基-6-氧代吡啶-3-甲酸甲酯(INT-A13-9)(71%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 1.19-1.23 (1H, m), 1.43-1.49 (1H, m), 1.60-1.64 (2H, m), 1.73-1.90 (5H, m), 2.65-2.81 (1H, m), 2.83-2.90 (1H, m), 2.90-3.05 (2H, m), 3.17 (3H, d), 3.55 (3H, s), 3.66 (3H, s), 3.74 (3H, s), 4.00-4.18 (3H, m), 6.95-7.11 (2H, m), 7.54 (1H, d), 7.70 (2H, s), 7.94 (1H, s), 8.06 (1H, d), 8.37 (1H, d)。 步驟10. 5-(5-{2-[3-(2-氨基-6-溴-1,3-苯並二氮唑-1-基)-3-甲基氮雜環庚-1-基]乙氧基}-1-甲基吡唑-4-基)-1-甲基-6-氧代吡啶-3-羧酸(INT-A13-10)的製備。將5-(5-{2-[3-(2-氨基-6-溴-1,3-苯並二氮唑-1-基)-3-甲基氮雜環庚-1-基]乙氧基}-1-甲基吡唑-4-基)-1-甲基-6-氧代吡啶-3-甲酸甲酯(200 mg，0.32 mmol，1當量)和LiOH .H 2O(27 mg，0.65 mmol，2當量)於四氫呋喃/H 2O(4 ml/1 mL)中的混合物在氮氣氣氛下在室溫下攪拌2 h。將混合物在減壓下濃縮。將殘餘物通過C18FLASH使用水和乙腈作為流動相進行純化。將含有期望化合物的級分蒸發到乾燥，以得到呈棕色固體的150 mg 5-(5-{2-[3-(2-氨基-6-溴-1,3-苯並二氮唑-1-基)-3-甲基氮雜環庚-1-基]乙氧基}-1-甲基吡唑-4-基)-1-甲基-6-氧代吡啶-3-羧酸(INT-A13-10)(76%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 1.43-1.68 (2H, m), 1.81 (3H, d), 2.70-2.74 (1H, m), 2.82-3.02 (2H, m), 3.06-3.12 (1H, m), 3.38-3.44 (4H, m), 3.62 (2H, s), 3.97-4.10 (1H, m), 6.94-7.08 (1H, m), 7.54 (1H, d), 7.82 (1H, s), 7.88 (1H, s), 8.02 (1H, s), 8.16 (1H, d)。 步驟11. 5-溴-1,15,21-三甲基-23-氧雜-2,9,11,15,20, 21,26-七氮雜六環[24.4.1.1^{13,17}.0^{2,10}.0^{3,8}. 0^{18,22}]三十二-3,5,7,9,13,17(32),18(22),19-八烯-12,16-二酮(INT-A13-11)的製備。在氮氣氣氛下向5-(5-{2-[3-(2-氨基-6-溴-1,3-苯並二氮唑-1-基)-3-甲基氮雜環庚-1-基]乙氧基}-1-甲基吡唑-4-基)-1-甲基-6-氧代吡啶-3-羧酸(140 mg，0.23 mmol，1當量)和N,N,N,N-四甲基-O-(7-氮雜苯並三唑-1-基)六氟磷酸脲(133 mg，0.35 mmol，1.5當量)於二噁烷(4 mL)中的攪拌混合物中添加 N,N-二異丙基乙胺(90 mg，0.70 mmol，3.0當量)。將所得混合物在60℃下攪拌2 h，冷卻到室溫，並且在減壓下濃縮。將殘餘物用水(30 mL)處理，並且將混合物用二氯甲烷(3×30 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(3×30 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物通過Prep-TLC使用CH 2Cl 2/甲醇(12/1)洗脫進行純化，以得到呈棕色固體的100 mg 5-溴-1,15,21-三甲基-23-氧雜-2,9,11,15,20,21,26-七氮雜六環[24.4.1.1^{13,17}.0^{2,10}.0^{3,8}.0^{18,22}]三十二-3,5,7,9,13,17(32),18(22),19-八烯-12,16-二酮(INT-A13-11)(73%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 1.23-1.29 (7H, m), 1.68-1.72 (2H, m), 1.78-1.86 (5H, m), 1.87-1.91 (1H, m), 2.02-2.13 (1H, m), 2.69 (3H, s), 3.10-3.21 (3H, m), 3.23 (1H, t), 3.41 (1H, d), 3.60-3.66 (4H, m), 3.72 (3H, s), 4.30-4.47 (3H, m), 7.35-7.44 (1H, m), 7.57 (1H, d), 7.69 (1H, d), 8.10 (1H, s), 8.30 (1H, d), 8.62 (1H, d), 13.06 (1H, s)。 步驟12. 1,15,21-三甲基-5-(嗎啉-4-基)-23-氧雜-2,9, 11,15,20,21,26七氮雜六環[24.4.1.1^{13,17}.0^{2,10}. 0^{3,8}.0^{18,22}]三十二-3,5,7,9,13,17(32),18(22),19-八烯-12,16-二酮(實施例A13)的製備。向5-溴-1,15,21-三甲基-23-氧雜-2,9,11,15,20,21,26-七氮雜六環[24.4.1.1^{13,17}. 0^{2,10}.0^{3,8}.0^{18,22}]三十二-3,5,7,9,13,17(32), 18(22),19-八烯-12,16-二酮(90 mg，0.15 mmol，1當量)和BrettPhos Pd G 3(42 mg，0.046 mmol，0.3當量)於1,4-二噁烷(3 mL)中的攪拌混合物中添加嗎啉(54 mg，0.62 mmol，4當量)和LiHMDS(0.93 mL，0.93 mmol，6當量)。將混合物在60℃下攪拌1 h，然後冷卻到室溫。將反應用水(30 mL)淬滅，並且將混合物用乙酸乙酯(3×30 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(3×30 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物通過Prep-TLC使用CH 2Cl 2/甲醇(25/1)洗脫進行純化，以得到呈白色固體的25.8 mg 1,15,21-三甲基-5-(嗎啉-4-基)-23-氧雜-2,9,11,15,20,21,26七氮雜六環[24.4.1.1^{13,17}.0^{2,10}.0^{3,8}.0^{18,22}]三十二-3,5,7,9,13,17(32),18(22),19-八烯-12,16-二酮(A13)(28%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H] +=587.40。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 1.60-1.75 (3H, m) 1.80-1.88 (4H, s), 1.96-2.06 (1H, m), 2.57-2.67 (1H, m), 2.85-2.93 (1H, m), 2.95-3.09 (3H, m), 3.06-3.15 (2H, m), 3.21-3.29 (2H, m), 3.61 (3H, s), 3.70-3.80 (8H, m), 4.32 (1H, d), 4.39 (1H, t), 4.53 (1H, d), 6.94 (1H, d), 7.04 (1H, d), 7.49 (1H, d), 8.09 (1H, s), 8.26 (1H, d), 8.59 (1H, d), 12.85 (1H, s)。 實施例A14 (11 R)-26-乙基-5,11-二甲基-16-(4-甲基哌嗪-1-基)-7-氧雜-4,5,13,20,22,26-六氮雜五環[22.3.1.0^{2,6}.0^{13,21}. 0^{14,19}]二十八-1(28),2(6),3,14,16,18,20,24-八烯-23,27-二酮 步驟1. 5-溴-1-乙基-6-氧代-1,6-二氫吡啶-3-甲酸甲酯(INT-A14-1)的製備。在0℃下向5-溴-6-羥基吡啶-3-甲酸甲酯(10 g，43.09 mmol，1當量)於 N,N-二甲基甲醯胺(200 mL)中的攪拌混合物中添加NaH(3.45 g，86.19 mmol，2當量，60%)。在添加乙基碘(10.08 g, 64.64 mmol，1.5當量)之前，將反應混合物在60℃下攪拌30分鐘。將混合物在室溫下另外攪拌2 h，用水(1 L)處理，並且用乙酸乙酯(3×1 L)萃取。將合併的有機層用鹽水(3×1 L)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物通過矽膠色譜法使用石油醚/乙酸乙酯(3/1)洗脫進行純化，以得到呈黃色固體的5 g 5-溴-1-乙基-6-氧代吡啶-3-甲酸甲酯(INT-A14-1)(37%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H] +=261.90。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 1.25 (3H, t), 3.81 (3H, s), 4.08 (2H, q), 8.17 (1H, d), 8.61 (1H, d) 步驟2. 甲基-1-乙基-5-(2-甲基-3-氧代-1-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-2,3-二氫-1H-吡唑-4-基)-6-氧代-1,6-二氫吡啶-3-甲酸酯(INT-A14-2)的製備。將5-溴-1-乙基-6-氧代吡啶-3-甲酸甲酯(INT-A14-1，2.0 g，7.69 mmol，1當量)、4,4,5,5-四甲基-2-(四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1,3,2-二氧雜環戊硼烷(2.93 g，11.53 mmol，1.5當量)、Pd(dppf)Cl 2(0.56 g，0.77 mmol，0.1當量)和KOAc(2.26 g，23.07 mmol，3.0當量)於二噁烷(25 mL)中的混合物在氮氣氣氛下在60℃下攪拌1 h。將混合物冷卻到室溫，隨後添加4-碘-2-甲基-1-{[2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基]甲基}吡唑-3-酮(2.72 g，7.69 mmol，1.0當量)、Pd(dppf)Cl 2(1.13 g，1.54 mmol，0.2當量)、K 2CO 3(3.19 g，23.07 mmol，3.0當量)和H 2O(8 mL)。將反應混合物在80℃下在氮氣氣氛下攪拌2 h。在冷卻到室溫後，將反應用水(300 mL)淬滅，並且將混合物用乙酸乙酯(3×300 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(3×300 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物通過矽膠色譜法使用二氯甲烷/甲醇(12/1)洗脫進行純化，以得到呈棕色固體的1 g 1-乙基-5-(2-甲基-3-氧代-1-{[2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基]甲基}吡唑-4-基)-6-氧代吡啶-3-甲酸甲酯(INT-A14-2)(31%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H] +=408.15。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 0.05 (9H, s), 0.78-0.86 (2H, m), 1.27 (3H, t), 3.37 (3H, s), 3.43-3.50 (2H, m), 3.82 (3H, s), 4.08-4.12 (2H, m), 5.32 (2H, s), 8.41 (1H, d), 8.87 (1H, s), 9.20 (1H, d)。 步驟3. 1-乙基-5-(5-羥基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-氧代-1,6-二氫吡啶-3-甲酸甲酯(INT-A14-3)的製備。將1-乙基-5-(2-甲基-3-氧代-1-{[2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基]甲基}吡唑-4-基)-6-氧代吡啶-3-甲酸甲酯(1.0 g，2.45 mmol，1當量)和HCl(10 mL，1,4-二噁烷中4 M)的混合物在室溫下攪拌過夜。將混合物在真空下濃縮。將殘餘物用CH 2Cl 2(20 mL)和飽和NaHCO 3(水溶液)(50 mL)處理。用二氯甲烷(3×100 mL)萃取所得混合物。將合併的有機層用鹽水(3×50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物通過反向快速色譜法使用0%至100%乙腈/水洗脫進行純化，以得到呈黃色固體的520 mg 1-乙基-5-(5-羥基-1-甲基吡唑-4-基)-6-氧代吡啶-3-甲酸甲酯(INT-A14-3) (76%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H] +=278.05。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 1.29 (3H, t), 3.33 (3H, s), 3.84 (3H, s), 4.13-4.17 (2H, m), 7.96 (1H, s), 8.45 (2H, d), 12.72-13.41 (1H, br s)。 步驟4. 甲基-( R)-5-(5-((5-((5-溴-2-硝基苯基)氨基)-4-甲基戊基)氧基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-乙基-6-氧代-1,6-二氫吡啶-3-甲酸酯(INT-A14-4)的製備。在氮氣氣氛下在0℃下向1-乙基-5-(5-羥基-1-甲基吡唑-4-基)-6-氧代吡啶-3-甲酸甲酯(500 mg，1.80 mmol，1當量)和三苯基膦(1.41 g，5.41 mmol，3當量)於四氫呋喃(8 mL)中的攪拌混合物中添加偶氮二甲酸二異丙酯(1.09 g，5.41 mmol，3當量)和(4 R)-5-[(5-溴-2-硝基苯基)氨基]-4-甲基戊-1-醇(M3-7，1.14 g，3.60 mmol，2.0當量)。將所得混合物在0℃下攪拌2 h。將反應用水(100 mL)淬滅，並且將混合物用二氯甲烷(3×100 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(3×100 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物通過反向快速色譜法使用0%至100%乙腈/水洗脫進行純化，以得到呈黃色固體的370 mg 甲基-( R)-5-(5-((5-((5-溴-2-硝基苯基)氨基)-4-甲基戊基)氧基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-乙基-6-氧代-1,6-二氫吡啶-3-甲酸酯(INT-A14-4)(35%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H] +=577.90。 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ 0.96 (3H, d), 1.27 (3H, t), 1.29-1.45 (1H, m), 1.58-1.64 (1H, m), 1.69-1.96 (3H, m), 3.16-3.27 (1H, m), 3.27-3.38 (1H, m), 3.68 (3H, s), 3.78 (3H, s), 3.96 (2H, t), 4.08 (2H, q), 6.80-6.86 (1H, m), 7.26 (1H, d), 7.95-8.02 (2H, m), 8.13 (1H, d), 8.21 (1H, t), 8.43 (1H, d) 步驟5. ( R)-5-(5-((5-((2-氨基-5-溴苯基)氨基)-4-甲基戊基)氧基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-乙基-6-氧代-1,6-二氫吡啶-3-甲酸甲酯(INT-A14-5)的製備。在氮氣氣氛下在0℃下向雷尼鎳(53 mg，0.62 mmol，1當量)和甲基-( R)-5-(5-((5-((5-溴-2-硝基苯基)氨基)-4-甲基戊基)氧基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-乙基-6-氧代-1,6-二氫吡啶-3-甲酸酯(INT-A14-4，360 mg，0.62 mmol，1當量)於甲醇(5 mL)中的攪拌混合物中添加NH 2NH 2 .H 2O(62 mg，1.25 mmol，2當量)。在60℃下攪拌1 h後，將所得混合物過濾，並且將有機溶液在減壓下濃縮，以得到呈棕色固體的350 mg ( R)-5-(5-((5-((2-氨基-5-溴苯基)氨基)-4-甲基戊基)氧基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-乙基-6-氧代-1,6-二氫吡啶-3-甲酸甲酯(INT-A14-5)。此材料在不經純化的情況下用於直接下一反應中。 步驟6. 甲基-( R)-5-(5-((5-(2-氨基-6-溴-1H-苯並[d]咪唑-1-基)-4-甲基戊基)氧基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-乙基-6-氧代-1,6-二氫吡啶-3-甲酸甲酯(INT-A14-6)的製備。在氮氣氣氛下在室溫下向新鮮製備的( R)-5-(5-((5-((2-氨基-5-溴苯基)氨基)-4-甲基戊基)氧基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-乙基-6-氧代-1,6-二氫吡啶-3-甲酸酯(INT-A14-5，350 mg)於醇(5 mL)中的溶液中添加BrCN(83 mg，0.79 mmol，1.5當量)。在氮氣氣氛下在60℃下攪拌1 h後，將混合物在真空下濃縮。將殘餘物通過prep-TLC使用石油醚/乙酸乙酯(5/1)洗脫進行純化，以得到呈棕色固體的260 mg 甲基-( R)-5-(5-((5-(2-氨基-6-溴-1H-苯並[d]咪唑-1-基)-4-甲基戊基)氧基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-乙基-6-氧代-1,6-二氫吡啶-3-甲酸酯(INT-A14-6)(69%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H] +=573.25。 11H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ 0.83 (3H, d), 1.26 (3H, t), 1.28-1.40 (1H, m), 1.49-1.53 (1H, m), 1.67-1.71 (1H, m), 1.78-1.94 (1H, m), 1.96-2.02 (1H, m), 3.61 (3H, s), 3.79 (3H, s), 3.80-3.97 (4H, m), 4.08 (2H, q), 6.56 (2H, s), 7.04 (2H, d), 7.36 (1H, d), 7.99 (1H, s), 8.13 (1H, d), 8.45 (1H, d)。 步驟7. 5-(5-{[(4 R)-4-[(2-氨基-6-溴-1,3-苯並二氮唑-1-基)甲基]戊基]氧基}-1-甲基吡唑-4-基)-1-乙基-6-氧代吡啶-3-羧酸(INT-A14-7)的製備。在室溫下向5-(5-{[(4 R)-4-[(2-氨基-6-溴-1,3-苯並二氮唑-1-基)甲基]戊基]氧基}-1-甲基吡唑-4-基)-1-乙基-6-氧代吡啶-3-甲酸甲酯(260 mg，0.45 mmol，1當量)於THF(2 mL)中的攪拌混合物中添加含LiOH .H 2O(38 mg，0.91 mmol，2.0當量)的H 2O(0.5 mL)。在氮氣氣氛下在60℃下攪拌30分鐘後。將混合物冷卻到室溫，並且在真空下濃縮。將殘餘物通過反向快速色譜法使用0%至20%乙腈/水洗脫進行純化，以得到呈白色固體的160 mg 5-(5-{[(4 R)-4-[(2-氨基-6-溴-1,3-苯並二氮唑-1-基)甲基]戊基]氧基}-1-甲基吡唑-4-基)-1-乙基-6-氧代吡啶-3-羧酸(INT-A14-7)(63%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H] += 559.15。 步驟8. (11 R)-16-溴-26-乙基-5,11-二甲基-7-氧雜-4,5,13,20,22,26-六氮雜五環[22.3.1.0^{2,6}.0^{13,21}. 0^{14,19}]二十八-1(28),2(6),3,14,16,18,20,24-八烯-23,27-二酮(INT-A14-8)的製備在氮氣氣氛下在室溫下向5-(5-{[(4 R)-4-[(2-氨基-6-溴-1,3-苯並二氮唑-1-基)甲基]戊基]氧基}-1-甲基吡唑-4-基)-1-乙基-6-氧代吡啶-3-羧酸(160 mg，0.28 mmol，1當量)和 N,N,N,N-四甲基- O-(7-氮雜苯並三唑-1-基)六氟磷酸脲(163 mg，0.43 mmol，1.5當量)於二噁烷(2 mL)中的攪拌混合物中添加 N,N-d二異丙基乙胺(111 mg，0.86 mmol，3.0當量)。將反應混合物在室溫下攪拌1 h。將反應用水(50 mL)淬滅，並且將混合物用乙酸乙酯(3×50 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(3×50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物通過prep-TLC使用二氯甲烷/甲醇(12/1)洗脫進行純化，以得到呈棕色固體的110 mg (11 R)-16-溴-26-乙基-5,11-二甲基-7-氧雜-4,5,13,20,22,26-六氮雜五環[22.3.1.0^{2,6}.0^{13,21}. 0^{14,19}]二十八-1(28),2(6),3,14,16,18,20,24-八烯-23,27-二酮(INT-A14-8)(71%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H] += 541.05。 步驟9. (11 R)-26-乙基-5,11-二甲基-16-(4-甲基哌嗪-1-基)-7-氧雜-4,5,13,20,22,26-六氮雜五環[22.3.1.0^{2,6}. 0^{13,21}.0^{14,19}]二十八-1(28),2(6),3,14,16,18,20,24-八烯-23,27-二酮(實施例A14)的製備。在氮氣氣氛下向(11 R)-16-溴-26-乙基-5,11-二甲基-7-氧雜-4,5,13,20,22,26-六氮雜五環[22.3.1.0^{2,6}.0^{13,21}.0^{14,19}]二十八-1(28),2(6),3,14,16,18,20,24-八烯-23,27-二酮(120 mg，0.22 mmol，1當量)、1-甲基哌嗪(89 mg，0.89 mmol，4當量)和BrettPhos Pd G 3(60 mg，0.07 mmol，0.3當量)於二噁烷(5 mL)中的攪拌混合物中逐滴添加LiHMDS(223 mg，1.33 mmol，6當量)。將反應混合物在60℃下攪拌30分鐘。在冷卻到室溫後，將反應用水(100 mL)淬滅，並且將混合物用乙酸乙酯(3×100 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(3×100 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物通過prep-TLC使用二氯甲烷/甲醇(15/1)洗脫進行純化，以得到呈白色固體的50 mg (11 R)-26-乙基-5,11-二甲基-16-(4-甲基哌嗪-1-基)-7-氧雜-4,5,13,20,22,26-六氮雜五環[22.3.1.0^{2,6}.0^{13,21}.0^{14,19}]二十八-1(28),2(6),3, 14,16,18,20,24-八烯-23,27-二酮(實施例A14)(39%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H] +=559.35。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 0.80-0.86 (4H, m), 1.13-1.34 (4H, m), 1.40-1.46 (2H, m), 1.91 (2H, d), 2.26-2.34 (5H, m), 2.80 (1H, s), 3.16 (4H, t), 3.72 (3H, s), 3.94 (2H, m), 4.05-4.18 (3H, m), 4.35 (1H, t), 6.82-6.88 (1H, m), 7.13 (1H, d), 7.36 (1H, d), 8.26 (1H, d), 8.35 (1H, s), 8.80 (1H, d), 12.35 (1H, s)。 實施例A15 (11 R)-26-環丙基-5,11-二甲基-16-(4-甲基哌嗪-1-基)-7-氧雜-4,5,13,20,22,26-六氮雜五環[22.3.1.0^{2,6}.0^{13,21}. 0^{14,19}]二十八-1(28),2(6),3,14,16,18,20,24-八烯-23,27-二酮 步驟1. 5-溴-1-環丙基-6-氧代吡啶-3-甲酸甲酯(INT-A15-1)的製備。將5-溴-6-羥基吡啶-3-甲酸甲酯(5 g，21.55 mmol，1當量)、環丙基硼酸(4.07 g，47.41 mmol，2.2當量)、Cu(OAc) 2(4.31 g，23.70 mmol，1.1當量)和三甲胺(4.36 g，43.10 mmol，2當量)於乙腈(100 mL)和乙醇(5 mL)中的混合物在氮氣氣氛下在80℃下攪拌12 h。將混合物冷卻到室溫並且過濾。將濾餅用乙酸乙酯(3×400 mL)洗滌，並且將所得溶液在減壓下濃縮。將殘餘物在矽膠柱上使用石油醚/乙酸乙酯(1/1)洗脫進行純化，以得到呈黃色固體的350 mg 5-溴-1-環丙基-6-氧代吡啶-3-甲酸甲酯(INT-A15-1)(30%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H] +=271.90。 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ 0.90-0.97 (2H, m), 1.01-1.09 (2H, m), 3.38-3.42 (1H, m), 3.80 (3H, s), 8.17 (1H, d), 8.22 (1H, d)。 步驟2. 1-環丙基-5-(2-甲基-3-氧代-1-{[2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基]甲基}吡唑-4-基)-6-氧代吡啶-3-甲酸甲酯(INT-A15-2)的製備。將5-溴-1-環丙基-6-氧代吡啶-3-甲酸甲酯(400 mg，1.47 mmol，1當量)和4,4,5,5-四甲基-2-(四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1,3,2-二氧雜環戊硼烷(560 mg，2.20 mmol，1.5當量)、Pd(dppf)Cl 2CH 2Cl 2(239 mg，0.29 mmol，0.2當量)和KOAc(432 mg，4.41 mmol，3當量)於二噁烷(8 mL)中的混合物在氮氣氣氛下在80℃下攪拌1 h，然後冷卻到室溫。向上述混合物中添加4-碘-2-甲基-1-{[2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基]甲基}吡唑-3-酮(520.79 mg，1.470 mmol，1當量)、K 2CO 3(406 mg，2.94 mmol，2當量)和水(2 mL)。將所得混合物在80℃下另外攪拌2 h。冷卻到室溫後，將反應用水(100 mL)淬滅，並且將混合物用二氯甲烷(3×100 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(3×100 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物通過prep-TLC使用二氯甲烷/甲醇(1/1)洗脫進行純化，以得到呈黃色固體的210 mg 1-甲基-5-(2-環丙基-3-氧代-1-{[2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基]甲基}吡唑-4-基)-6-氧代吡啶-3-甲酸甲酯(INT-A15-2)(34%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H] +=420.15。 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ 0.06 (9H, s), 0.83 (2H, t), 0.89-0.95 (2H, m), 1.04-1.10 (2H, m), 3.24-3.26 (1H, m), 3.37 (3H, s), 3.45-3.50 (2H, m), 3.81(3H, d), 5.32 (2H, s), 8.06 (1H, d), 8.89 (1H, s), 9.18(1H, d)。 步驟3. 1-環丙基-5-(5-羥基-1-甲基吡唑-4-基)-6-氧代吡啶-3-甲酸甲酯(INT-A15-3)的製備。將1-環丙基-5-(2-甲基-3-氧代-1-{[2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基]甲基}吡唑-4-基)-6-氧代吡啶-3-甲酸甲酯(210 mg，0.50 mmol，1當量)和HCl(5 mL，1,4-二噁烷中4 M)的溶液在室溫下攪拌6 h。將所得混合物在減壓下濃縮。將殘餘物用CH 2Cl 2(20 mL)和飽和NaHCO 3(水溶液)(50 mL)處理。將混合物用二氯甲烷(3×100 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(3×50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，並且在減壓下濃縮，以得到190 mg 1-環丙基-5-(5-羥基-1-甲基吡唑-4-基)-6-氧代吡啶-3-甲酸甲酯(INT-A15-3)，其在不進行進一步純化的情況下直接用於下一步驟。LCMS: m/z (ESI), [M+H] +=290.00。 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ 0.95-1.00 (2H, m), 1.08-1.12 (2H, m), 3.45-3.49 (1H, m), 3.51 (3H, s), 3.83 (3H, s), 7.46-7.69 (1H, m), 8.03 (1H, s), 8.08 (1H, d), 8.38 (1H, d)。 步驟4. 5-(5-{[(4 R)-5-[(5-溴-2-硝基苯基)氨基]-4-甲基戊基]氧基}-1-甲基吡唑-4-基)-1-環丙基-6-氧代吡啶-3-甲酸甲酯(INT-A15-4)的製備。在氮氣氣氛下在0℃下向1-環丙基-5-(5-羥基-1-甲基吡唑-4-基)-6-氧代吡啶-3-甲酸甲酯(粗製物，190 mg，0.66 mmol，1當量)和三苯基膦(516 mg，1.97 mmol，3當量)於四氫呋喃(10 mL)中的溶液中添加偶氮二甲酸二異丙酯(398 mg，1.97 mmol，3當量)和(4 R)-5-[(5-溴-2-硝基苯基)氨基]-4-甲基戊-1-醇(208 mg，0.66 mmol，1當量)。將所得混合物在0℃下攪拌3小時。將反應用水(100 mL)淬滅，並且將混合物用乙酸乙酯(3×100 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(3×100 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物通過Prep-TLC使用乙酸乙酯洗脫進行純化，以得到呈黃色固體的135 mg 5-(5-{[(4 R)-5-[(5-溴-2-硝基苯基)氨基]-4-甲基戊基]氧基}-1-甲基吡唑-4-基)-1-環丙基-6-氧代吡啶-3-甲酸甲酯(INT-A15-4)(33%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H] +=589.90。 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ 0.85-1.00 (5H, m), 1.02-1.12 (2H, m), 1.15-1.30 (2H, m), 1.30-1.52 (1H, m), 1.53-1.96 (3H, m), 3.19-3.23 (1H, m), 3.38-3.42 (1H, m), 3.68 (3H, s), 3.77 (3H, s), 3.95 (2H, t), 6.80-6.86 (1H, m), 7.26 (1H, d), 7.97-8.01 (2H, m), 8.06 (1H, d), 8.11 (1H, d), 8.20 (1H, t) 步驟5. 5-(5-{[(4 R)-5-[(2-氨基-5-溴苯基)氨基]-4-甲基戊基]氧基}-1-甲基吡唑-4-基)-1-環丙基-6-氧代吡啶-3-甲酸甲酯(INT-A15-5)的製備。在氮氣氣氛下在0℃下向雷尼鎳(60 mg，0.70 mmol，3當量)和5-(5-{[(4 R)-5-[(5-溴-2-硝基苯基)氨基]-4-甲基戊基]氧基}-1-甲基吡唑-4-基)-1-環丙基-6-氧代吡啶-3-甲酸甲酯(135 mg，0.2 mmol，1當量)於甲醇(3 mL)中的混合物中添加水合肼(23 mg，0.46 mmol，2當量)。將所得混合物在室溫下攪拌2 h。將所得混合物過濾。將濾餅用甲醇(3×50 mL)洗滌。將所得溶液在減壓下濃縮。將殘餘物通過Prep-TLC使用二氯甲烷/甲醇(16/1)洗脫進行純化，以得到呈棕色固體的85 mg 5-(5-{[(4 R)-5-[(2-氨基-5-溴苯基)氨基]-4-甲基戊基]氧基}-1-甲基吡唑-4-基)-1-環丙基-6-氧代吡啶-3-甲酸甲酯(INT-A15-5)(65%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H] +=558.05。 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ 0.80-1.12 (7H, m), 1.20-1.40 (2H, m), 1.52-1.95 (4H, m), 2.70-3.02 (2H, m), 3.68 (3H, s), 3.79 (3H, s), 3.96 (2H, t), 4.59-4.75 (3H, m), 6.41-6.54 (3H, m), 8.01 (1H, s), 8.09 (1H, d), 8.14 (1H, d) 步驟6. 5-(5-{[(4 R)-4-[(2-氨基-6-溴-1,3-苯並二氮唑-1-基)甲基]戊基]氧基}-1-甲基吡唑-4-基)-1-環丙基-6-氧代吡啶-3-甲酸甲酯(INT-A15-6)的製備。將5-(5-{[(4 R)-5-[(2-氨基-5-溴苯基)氨基]-4-甲基戊基]氧基}-1-甲基吡唑-4-基)-1-環丙基-6-氧代吡啶-3-甲酸甲酯(85 mg，0.15 mmol，1當量)和溴化氰(24 mg，0.23 mmol，1.5當量)於乙醇(18 mL)中的混合物在室溫下攪拌3 h。將所得混合物在減壓下濃縮，並且將殘餘物通過Prep-TLC使用二氯甲烷/甲醇(12/1)洗脫進行純化，以得到呈棕色固體的60 mg 5-(5-{[(4 R)-4-[(2-氨基-6-溴-1,3-苯並二氮唑-1-基)甲基]戊基]氧基}-1-甲基吡唑-4-基)-1-環丙基-6-氧代吡啶-3-甲酸甲酯(INT-A15-6)(65%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H] +=585.05。 步驟7. 5-(5-{[(4 R)-4-[(2-氨基-6-溴-1,3-苯並二氮唑-1-基)甲基]戊基]氧基}-1-甲基吡唑-4-基)-1-環丙基-6-氧代吡啶-3-羧酸(INT-A15-7)的製備。向5-(5-{[(4 R)-4-[(2-氨基-6-溴-1,3-苯並二氮唑-1-基)甲基]戊基]氧基}-1-甲基吡唑-4-基)-1-環丙基-6-氧代吡啶-3-甲酸甲酯(70 mg，0.12 mmol，1當量)於四氫呋喃(4 mL)中的混合物中添加含LiOH(11 mg，0.48 mmol，4當量)的水(1 mL)。在室溫下攪拌2 h後，將混合物在減壓下濃縮。將殘餘物通過反向快速色譜法使用10%至50%乙腈/水洗脫進行純化，以得到呈灰白色固體的50 mg 5-(5-{[(4R)-4-[(2-氨基-6-溴-1,3-苯並二氮唑-1-基)甲基]戊基]氧基}-1-甲基吡唑-4-基)-1-環丙基-6-氧代吡啶-3-羧酸(INT-A15-7)(73%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H] +=569.25。 步驟8. (11 R)-16-溴-26-環丙基-5,11-二甲基-7-氧雜-4,5,13,20,22,26-六氮雜五環[22.3.1.0^{2,6}.0^{13,21}. 0^{14,19}]二十八-1(28),2(6),3,14,16,18,20,24-八烯-23,27-二酮(INT-A15-8)的製備。將5-(5-{[(4 R)-4-[(2-氨基-6-溴-1,3-苯並二氮唑-1-基)甲基]戊基]氧基}-1-甲基吡唑-4-基)-1-環丙基-6-氧代吡啶-3-羧酸(60 mg，0.10 mmol，1當量)、 N, N-二異丙基乙胺(27 mg，0.21 mmol，2當量)和 N,N,N,N-四甲基- O-(7-氮雜苯並三唑-1-基)六氟磷酸脲(80 mg，0.21 mmol，2當量)於1,4-二噁烷(1 mL，11.80 mmol，112當量)中的混合物在氮氣氣氛下在室溫下攪拌2小時。將反應用水(50 mL)淬滅，並且將混合物用乙酸乙酯(3×50 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(3×50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物通過Prep-TLC使用二氯甲烷/甲醇(25/1)洗脫進行純化，以得到呈黃色固體的27 mg (11 R)-16-溴-26-環丙基-5,11-二甲基-7-氧雜-4,5,13,20,22,26-六氮雜五環[22.3.1.0^{2,6}. 0^{13,21}.0^{14,19}]二十八-1(28),2(6),3,14,16,18,20,24-八烯-23,27-二酮(INT-A15-8)(46%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H] +=553.10。 步驟9. (11 R)-26-環丙基-5,11-二甲基-16-(4-甲基哌嗪-1-基)-7-氧雜-4,5,13,20,22,26-六氮雜五環[22.3.1.0^{2,6}. 0^{13,21}.0^{14,19}]二十八-1(28),2(6),3,14,16,18,20,24-八烯-23,27-二酮(實施例A15)的製備。在氮氣氣氛下向(11 R)-16-溴-26-環丙基-5,11-二甲基-7-氧雜-4,5,13, 20,22,26-六氮雜五環[22.3.1.0^{2,6}.0^{13,21}. 0^{14,19}]二十八-1(28),2(6),3,14,16,18,20,24-八烯-23,27-二酮(20 mg，0.04 mmol，1當量)、1-甲基哌嗪(14.53 mg，0.144 mmol，4當量)和BrettPhos Pd G 3(9.86 mg，0.01 mmol，0.3當量)於二噁烷(1 mL)中的攪拌混合物中逐滴添加LiHMDS(0.14 mL，0.144 mmol，4當量)。將反應混合物在60℃下攪拌30分鐘。在冷卻到室溫後，將反應用水(50 mL)淬滅，並且將混合物用乙酸乙酯(3×50 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(3×50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物通過反向快速色譜法使用10%至50%乙腈/水洗脫進行純化，以得到呈白色固體的8.6 mg (11 R)-26-環丙基-5,11-二甲基-16-(4-甲基哌嗪-1-基)-7-氧雜-4,5,13,20,22,26-六氮雜五環[22.3.1.0^{2,6}.0^{13,21}. 0^{14,19}]二十八-1(28),2(6),3,14,16,18,20,24-八烯-23,27-二酮(實施例A15)(41%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H] += 571.35。 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ 0.80 (3H, d), 0.87-0.89 (2H, m), 1.09-1.13 (2H, m), 1.42-1.48 (1H, m), 1.90-1.92 (2H, m), 2.18-2.28 (4H, m), 2.50 (4H, t), 2.78-2.82 (1H, m), 3.16 (4H, t), 3.42-3.46 (1H, m), 3.72 (3H, s), 3.87-3.94 (2H, m), 4.09 (1H, d), 4.33 (1H, t), 6.84-6.88 (1H, m), 7.14 (1H, d), 7.31-7.37 (1H, m), 8.04 (1H, d), 8.35 (1H, s), 8.77 (1H, d), 12.38 (1H, s)。 實施例A16A和實施例A16B 11-乙基-5,26-二甲基-16-(4-甲基哌嗪-1-基)-7-氧雜-4,5,13,20,22,26-六氮雜五環[22.3.1.0^{2,6}.0^{13,21}. 0^{14,19}]二十八-1(28),2(6),3,14,16,18,20,24-八烯-23,27-二酮，異構體1(實施例A16A)和異構體2(實施例A16B) 步驟1. N, N-二苄基丁醯胺(INT-A16-1)的製備。在氮氣氣氛下在室溫下向丁酸(10 g，113.50 mmol，1當量)和二苄胺(22.39 g，113.50 mmol，1當量)於1,4-二噁烷(100 mL)中的攪拌混合物中添加 N,N,N,N-四甲基- O-(7-氮雜苯並三唑-1-基)六氟磷酸脲(64.73 g，170.25 mmol，1.5當量)和 N,N-二異丙基乙胺(44.01 g，340.50 mmol，3當量)。將所得混合物在氮氣氣氛下在室溫下攪拌過夜。將反應用水(300 mL)淬滅，並且將混合物用CH 2Cl 2(3×300 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(3×200 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物通過C18柱使用水和乙腈作為流動相進行純化。將含有期望化合物的級分蒸發到乾燥，以得到呈白色固體的25 g N, N-二苄基丁醯胺(INT-A16-1)(82%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H] +=268.00。 步驟2. N, N-二苄基-2-乙基戊-4-烯醯胺(INT-A16-2)的製備。在氮氣氣氛下在-78℃下向 N, N-二苄基丁醯胺(10 g，37.40 mmol，1當量)於四氫呋喃(100 mL)中的攪拌混合物中添加LiHMDS(41.14 mL，41.14 mmol，1.1當量)和烯丙基溴(6.79 g，56.10 mmol，1.5當量)。將所得混合物在氮氣氣氛下在-60℃下攪拌2 h，並且升溫到室溫。將反應用水(200 mL)淬滅，並且將混合物用乙酸乙酯(3×200 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(3×200 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物通過C18柱使用水和乙腈作為流動相進行純化。將含有期望化合物的級分蒸發到乾燥，以得到呈無色油的8 g N, N-二苄基-2-乙基戊-4-烯醯胺(INT-A16-2)(69%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H] += 308.15。 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ 0.75 (3H, t), 1.30-1.46 (1H, m), 1.46-1.63 (1H, m), 2.02-2.17 (1H, m), 2.21-2.31 (1H, m), 2.63-2.79 (1H, m), 4.49-4.61 (4H, m), 4.86-5.07 (2H, m), 5.59-5.83 (1H, m), 7.12-7.49 (10H, m)。 步驟3. N, N-二苄基-2-乙基-5-羥基戊醯胺(INT-A16-3)的製備。將 N, N-二苄基-2-乙基戊-4-烯醯胺(6.0 g，19.51 mmol，1當量)和9-硼雜雙環[3.3.1]壬烷(5.95 g，48.79 mmol，2.5當量)於THF(15 mL)中的混合物在氮氣氣氛下在室溫下攪拌1 h。然後在0℃下添加含NaOH(1.17 g，29.27 mmol，1.5當量)的H 2O(1.50 mL，83.33 mmol，4.27當量)和H 2O 2(12.12 mL，156.13 mmol，8.0當量，30%)。將所得混合物在室溫下攪拌2 h。將反應用飽和Na 2S 2O 3溶液(100 mL)淬滅，並且將混合物用乙酸乙酯(3×100 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(3×100 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物通過C18柱使用水和乙腈作為流動相進行純化。將含有期望化合物的級分蒸發到乾燥，以得到呈無色油的5.0 g N, N-二苄基-2-乙基-5-羥基戊醯胺(INT-A16-3)(79%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H] +=326.15。 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ 0.75 (3H, t), 1.30-1.56 (6H, m), 2.60 (1H, t), 3.23-3.31 (2H, m), 4.56 (4H, d), 7.05-7.54 (10H, m)。 步驟4. 4-[(二苄基氨基)甲基]己-1-醇(INT-A16-4)的製備。在氮氣氣氛下在0℃下向 N, N-二苄基-2-乙基-5-羥基戊醯胺(5.0 g，15.36 mmol，1當量)於四氫呋喃(50 mL)中的混合物中添加LiAlH 4(1.16 g，30.73 mmol，2.0當量)。將所得混合物在0℃下攪拌2 h。將反應在室溫下用水(1.2 mL)和含NaOH(387.12 mg，9.679 mmol，0.63當量)的H 2O(800 mg)淬滅。將所得混合物過濾。將濾餅用四氫呋喃(2×50 mL)洗滌。將有機溶液在減壓下濃縮。將殘餘物通過C18柱使用水和乙腈作為流動相進行純化。將含有期望化合物的級分蒸發到乾燥，以得到呈無色油的3.0 g 4-[(二苄基氨基)甲基]己-1-醇(INT-A16-4)(63%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H] +=312.15。 步驟5. 甲基4-(氨基甲基)己-1-醇(INT-A16-5)的製備。將4-[(二苄基氨基)甲基]己-1-醇(3.0 g，9.63 mmol，1當量)和Pd/C(0.31 g，2.89 mmol，0.3當量)於MeOH(50 mL)中的混合物在氫氣氣氛下在20℃下攪拌2 h。將混合物過濾。將濾餅用甲醇(300 mL)洗滌。將溶液在減壓下濃縮，以得到呈無色油的1.2 g 4-(氨基甲基)己-1-醇(INT-A16-5)。此材料在不經進一步純化的情況下用於下一反應中。 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ 0.82 (3H, t), 1.0-1.44 (7H, m), 2.18-2.48 (2H, m), 3.37 (2H, t)。 步驟6. 4-{[(5-溴-2-硝基苯基)氨基]甲基}己-1-醇(INT-A16-6)的製備。將4-(氨基甲基)己-1-醇(140 mg，1.07 mmol，1當量)、4-溴-2-氟-1-硝基苯(234.72 mg，1.07 mmol，1.0當量)和K 2CO 3(294.91 mg，2.13 mmol，2.0當量)於乙腈(5.0 mL)中的混合物在氮氣氣氛下在60℃下攪拌過夜。將混合物冷卻到室溫。將反應用水(50 mL)淬滅，並且將混合物用乙酸乙酯(3×50 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(3×50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物通過C18柱使用水和乙腈作為流動相進行純化。將含有期望化合物的級分蒸發到乾燥，以得到呈黃色固體的300 mg 4-{[(5-溴-2-硝基苯基)氨基]甲基}己-1-醇(INT-A16-6)(85%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H] +=330.90。 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ 0.90 (3H, t), 1.34-1.49 (6H, m), 1.60-1.70 (1H, m), 3.28 (2H, t), 3.39 (2H, d), 4.32-4.43 (1H, m), 6.84 (1H, d), 7.26 (1H, d), 7.99 (1H, d), 8.15 (1H, t) 步驟7. 5-{5-[(4-{[(5-溴-2-硝基苯基)氨基]甲基}己基)氧基]-1-甲基吡唑-4-基}-1-甲基-6-氧代吡啶-3-甲酸甲酯(INT-A16-7)的製備。在氮氣氣氛下在0℃下向5-(5-羥基-1-甲基吡唑-4-基)-1-甲基-6-氧代吡啶-3-甲酸甲酯(M2，262.29 mg，0.99 mmol，1.00當量)和三苯基膦(784.00 mg，2.99 mmol，3當量)於四氫呋喃(5 mL)中的攪拌混合物中添加偶氮二甲酸二異丙酯(604.41 mg，2.99 mmol，3當量)和4-{[(5-溴-2-硝基苯基)氨基]甲基}己-1-醇(330 mg，0.99 mmol，1.00當量)。將所得混合物在氮氣氣氛下在0℃下攪拌2 h。將反應用水(50 mL)淬滅，並且將混合物用乙酸乙酯(3×50 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(3×50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物通過C18柱使用水和乙腈作為流動相進行純化，以得到呈橙色油的500 mg 5-{5-[(4-{[(5-溴-2-硝基苯基)氨基]甲基}己基)氧基]-1-甲基吡唑-4-基}-1-甲基-6-氧代吡啶-3-甲酸甲酯(INT-A16-7)(87%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H] +=577.85。 步驟8. 5-{5-[(4-{[(2-氨基-5-溴苯基)氨基]甲基}己基)氧基]-1-甲基吡唑-4-基}-1-甲基-6-氧代吡啶-3-甲酸甲酯(INT-A16-8)的製備。將5-{5-[(4-{[(5-溴-2-硝基苯基)氨基]甲基}己基)氧基]-1-甲基吡唑-4-基}-1-甲基-6-氧代吡啶-3-甲酸甲酯(400 mg，0.69 mmol，1當量)、雷尼鎳(297.25 mg，3.47 mmol，5當量)和水合肼(98%)(52.11 mg，1.04 mmol，1.5當量)於甲醇(5 mL)中的混合物在氮氣氣氛下在0℃下攪拌2 h。將所得混合物過濾。將濾餅用甲醇(3×30 mL)洗滌。將溶液在減壓下濃縮。將殘餘物通過Prep-TLC使用二氯甲烷/甲醇(10/1)洗脫進行純化，以得到呈棕色固體的300 mg 5-{5-[(4-{[(2-氨基-5-溴苯基)氨基]甲基}己基)氧基]-1-甲基吡唑-4-基}-1-甲基-6-氧代吡啶-3-甲酸酯(INT-A16-8)(79%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H] +=546.00。 步驟9. 5-[5-({4-[(2-氨基-6-溴-1,3-苯並二氮唑-1-基)甲基]己基}氧基)-1-甲基吡唑-4-基]-1-甲基-6-氧代吡啶-3-甲酸甲酯(INT-A16-9)的製備。將5-{5-[(4-{[(2-氨基-5-溴苯基)氨基]甲基}己基)氧基]-1-甲基吡唑-4-基}-1-甲基-6-氧代吡啶-3-甲酸甲酯(300 mg，0.55 mmol，1當量)和BrCN(69.78 mg，0.66 mmol，1.2當量)於CH 2Cl 2(5 mL)中的混合物在氮氣氣氛下在室溫下攪拌過夜，並且在減壓下濃縮。將殘餘物通過Prep-TLC使用石油醚/乙酸乙酯(1/3)洗脫進行純化，以得到呈棕色固體的220 mg 5-[5-({4-[(2-氨基-6-溴-1,3-苯並二氮唑-1-基)甲基]己基}氧基)-1-甲基吡唑-4-基]-1-甲基-6-氧代吡啶-3-甲酸甲酯(INT-A16-9)(90%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H] +=572.95。 步驟10. 5-[5-({4-[(2-氨基-6-溴-1,3-苯並二氮唑-1-基)甲基]己基}氧基)-1-甲基吡唑-4-基]-1-甲基-6-氧代吡啶-3-羧酸(INT-A16-10)的製備。將5-[5-({4-[(2-氨基-6-溴-1,3-苯並二氮唑-1-基)甲基]己基}氧基)-1-甲基吡唑-4-基]-1-甲基-6-氧代吡啶-3-甲酸甲酯(170 mg，0.23 mmol，1當量)和LiOH .H 2O(24.96 mg，0.55 mmol，2.5當量)於四氫呋喃(10 mL)和H 2O(2.5 mL)中的混合物在氮氣氣氛下在20℃下攪拌2 h。將所得混合物在減壓下濃縮。將殘餘物通過C18柱使用水和乙腈作為流動相進行純化。將含有期望化合物的級分蒸發到乾燥，以得到呈橙色油的150 mg 5-[5-({4-[(2-氨基-6-溴-1,3-苯並二氮唑-1-基)甲基]己基}氧基)-1-甲基吡唑-4-基]-1-甲基-6-氧代吡啶-3-羧酸(INT-A16-10)(87%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H] +=559.00。 步驟11. 甲基16-溴-11-乙基-5,26-二甲基-7-氧雜-4,5,13,20,22,26-六氮雜五環[22.3.1.0^{2,6}.0^{13,21}. 0^{14,19}]二十八-1(28),2(6),3,14,16,18,20,24-八烯-23,27-二酮(INT-A16-11)的製備。將5-[5-({4-[(2-氨基-6-溴-1,3-苯並二氮唑-1-基)甲基]己基}氧基)-1-甲基吡唑-4-基]-1-甲基-6-氧代吡啶-3-羧酸(150 mg，0.27 mmol，1當量)、N,N,N,N-四甲基-O-(7-氮雜苯並三唑-1-基)六氟磷酸脲(204.63 mg，0.54 mmol，2.0當量)和 N,N-二異丙基乙胺(104.33 mg，0.81 mmol，3.0當量)於二噁烷(5 mL)中的混合物在氮氣氣氛下在60℃下攪拌2 h。將混合物冷卻到室溫。將反應用水(30 mL)淬滅，並且將混合物用乙酸乙酯(3×30 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(3×30 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物通過Prep-TLC使用二氯甲烷/甲醇(5/1)洗脫進行純化，以得到呈淡黃色固體的100 mg 16-溴-11-乙基-5,26-二甲基-7-氧雜-4,5,13,20,22,26-六氮雜五環[22.3.1.0^{2,6}.0^{13,21}. 0^{14,19}]二十八-1(28),2(6),3,14,16,18,20,24-八烯-23,27-二酮(INT-A16-11)(69%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H] += 540.85。 步驟12. 5-{5-[(4-{[(2-氨基-5-溴苯基)氨基]甲基}己基)氧基]-1-甲基吡唑-4-基}-1-甲基-6-氧代吡啶-3-甲酸甲酯(A16)的製備。將1-甲基哌嗪(83.56 mg，0.85 mmol，5.0當量)、16-溴-11-乙基-5,26-二甲基-7-氧雜-4,5,13,20,22,26-六氮雜五環[22.3.1.0^{2,6}.0^{13,21}. 0^{14,19}]二十八-1(28),2(6),3,14,16,18,20,24-八烯-23,27-二酮(90 mg，0.17 mmol，1.00當量)、BrettPhos Pd G 3(45.37 mg，0.05 mmol，0.3當量)和LiHMDS(1.00 mL，1.00 mmol，6.0當量)於二噁烷(5.0 mL)中的混合物在氮氣氣氛下在60℃下攪拌2 h。將混合物冷卻到室溫。將反應通過添加飽和NH 4Cl溶液(30 mL)淬滅，並且將混合物用乙酸乙酯(3×30 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(3×30 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物通過Prep-TLC使用二氯甲烷/甲醇(8/1)洗脫進行純化，以得到呈淡黃色固體的2.0 mg 11-乙基-5,26-二甲基-16-(4-甲基哌嗪-1-基)-7-氧雜-4,5,13,20,22,26-六氮雜五環[22.3.1. 0^{2,6}.0^{13,21}.0^{14,19}]二十八-1(28),2(6),3,14,16, 18,20,24-八烯-23,27-二酮(A16)(2%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H] +=559.50。 1H NMR (CD 3OD, 400 MHz) δ 0.82 (3H, t), 1.17-1.47 (6H, m), 1.74 (2H, s), 2.08 (1H, s), 2.28 (1H, s), 2.71 (1H, d), 2.88 (3H, s), 3.43 (4H, s), 3.68 (3H, s), 3.77 (3H, s), 3.80-3.92 (2H, m), 4.04 (1H, s), 4.30 (1H, d), 4.42 (1H, d), 6.99 (1H, s), 7.01 (1H, s), 7.39 (1H, d), 8.24 (1H, s), 8.40 (1H, s), 8.87 (1H, s) 步驟13. 11-乙基-5,26-二甲基-16-(4-甲基哌嗪-1-基)-7-氧雜-4,5,13,20,22,26-六氮雜五環[22.3.1.0^{2,6}. 0^{13,21}.0^{14,19}]二十八-1(28),2(6),3,14,16,18,20,24-八烯-23,27-二酮，異構體1(實施例A16A)和異構體2(實施例A16B)的製備。將11-乙基-5,26-二甲基-16-(4-甲基哌嗪-1-基)-7-氧雜-4,5,13,20,22,26-六氮雜五環[22.3.1.0^{2,6}. 0^{13,21}.0^{14,19}]二十八-1(28),2(6),3,14,16,18,20,24-八烯-23,27-二酮(A16，25 mg，0.04 mmol)的外消旋混合物通過Prep-手性-HPLC使用CHIRALPAK IG柱(2*25 cm，5 μm)使用含0.1%二乙胺的叔丁基甲基醚作為流動相A和EtOH/CH 2Cl 2(1/1)作為流動相B分離，以得到呈白色固體的1.8 mg異構體1(實施例A16A，7%)和2.2 mg異構體2(實施例A16B，9%)。 異構體1：LCMS: m/z (ESI), [M+H] +=559.45。 1H NMR (CD 3OD, 400 MHz) δ 0.72-0.91 (3H, m), 1.16-1.45 (2H, m), 1.65-1.80 (2H, m), 2.03-2.12 (1H, m), 2.20-2.36 (1H, m), 2.60-2.74 (1H, m), 2.80 (4H, s), 3.15-3.26 (4H, m), 3.38 (4H, t), 3.56-3.71 (4H, m), 3.80 (3H, d), 4.00-4.06 (1H, m), 4.25-4.31 (1H, m), 4.39-4.45 (1H, m), 6.91 (1H, s), 7.02 (1H, d), 7.37 (1H, s), 8.12 (1H, s), 8.41 (1H, d), 8.83 (1H, s)。手性-HPLC，Rt=4.108分鐘。 異構體2：LCMS: m/z (ESI), [M+H] +=559.35。 1H NMR (CD 3OD, 400 MHz) δ 0.72-0.91 (3H, m), 1.16-1.45 (2H, m), 1.65-1.80 (2H, m), 2.03-2.12 (1H, m), 2.20-2.36 (1H, m), 2.60-2.74 (1H, m), 2.80 (4H, s), 3.15-3.26 (4H, m), 3.38 (4H, t), 3.56-3.71 (4H, m), 3.80 (3H, d), 4.00-4.06 (1H, m), 4.25-4.31 (1H, m), 4.39-4.45 (1H, m), 6.83 (1H, s), 6.98 (1H, d), 7.35 (1H, s), 8.05 (1H, s), 8.41 (1H, d), 8.77 (1H, s)。手性-HPLC，Rt=5.613分鐘。 實施例A18 5',26'-二甲基-16'-(4-甲基哌嗪-1-基)-7'-氧雜-4',5',13',20',22',26'-六氮雜螺[環丙烷-1,11'-五環[22.3.1.0^{2,6}.0^{13,21}.0^{14,19}]二十八]-1'(28'), 2'(6'),3',14',16',18',20',24'-八烯-23',27'-二酮 步驟1. 3-(1-(((5-溴-2-硝基苯基)氨基)甲基)環丙基)丙-1-醇(INT-A18-1)的製備。將3-[1-(氨基甲基)環丙基]丙-1-醇(500 mg，3.87mmol，1當量)、K 2CO 3(1069 mg，7.74 mmol，2當量)和4-溴-2-氟-1-硝基苯(936 mg，4.25 mmol，1.1當量)於乙腈(5 mL)中的混合物在氮氣氣氛下在60℃下攪拌2 h。將混合物冷卻到室溫。將所得混合物在真空下濃縮。將殘餘物負載於矽膠柱上並且使用石油醚/乙酸乙酯(5:1)洗脫，以得到呈無色油的1.0 g 3-(1-{[(5-溴-2-硝基苯基)氨基]甲基}環丙基)丙-1-醇(INT-A18-1)(78%)。 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ 0.37-0.55 (4H, m), 1.31-1.44 (2H, m), 1.45-1.60 (2H, m), 3.25 (2H, d), 3.36-3.39 (2H, m), 4.45 (1H, s), 6.78-6.89 (1H, m), 7.26 (1H, d), 8.00 (1H, d), 8.08 (1H, t) 步驟2. 5-(5-(3-(1-(((5-溴-2-硝基苯基)氨基)甲基)環丙基)丙氧基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氫吡啶-3-甲酸甲酯(INT-A18-2)的製備。在氮氣氣氛下在0℃下向5-(5-羥基-1-甲基吡唑-4-基)-1-甲基-6-氧代吡啶-3-甲酸甲酯(M2，700 mg，2.66 mmol，1當量)和三苯基膦(2092 mg，7.97 mmol，3當量)於四氫呋喃(10 mL)中的攪拌混合物中添加偶氮二甲酸二異丙酯(1613 mg，7.97 mmol，3當量)和3-(1-{[(5-溴-2-硝基苯基)氨基]甲基}環丙基)丙-1-醇(875 mg，2.66 mmol，1當量)。將混合物在室溫下攪拌2 h。將反應用水(80 mL)淬滅，並且將混合物用乙酸乙酯(3×60 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(3×50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物負載於矽膠柱上並且使用石油醚/乙酸乙酯(1/10)洗脫進行純化，以得到呈黃色油的700 mg 5-{5-[3-(1-{[(5-溴-2-硝基苯基)氨基]甲基}環丙基)丙氧基]-1-甲基吡唑-4-基}-1-甲基-6-氧代吡啶-3-甲酸甲酯(INT-A18-2)(45%)。 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ 0.42-0.47 (m, 2H), 0.52 (2H, d), 1.50-1.58 (m, 2H), 1.80-1.88 (2H, m), 3.20-3.29 (2H, m), 3.57 (3H, s), 3.66 (3H, s), 3.77 (3H, s), 3.88-3.96 (2H, m), 6.79-6.84 (1H, m), 7.25 (1H, d), 7.55-7.66 (1H, m), 7.98 (1H, d), 8.07 (1H, d), 8.10 (1H, d), 8.42 (1H, d)。 步驟3. 5-(5-(3-(1-(((2-氨基-5-溴苯基)氨基)甲基)環丙基)丙氧基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氫吡啶-3-甲酸甲酯(INT-A18-3)的製備。在氮氣氣氛下在0℃下向5-{5-[3-(1-{[(5-溴-2-硝基苯基)氨基]甲基}環丙基)丙氧基]-1-甲基吡唑-4-基}-1-甲基-6-氧代吡啶-3-甲酸甲酯(INT-A18-2，700 mg，1.22 mmol，1當量)和雷尼鎳(50 mg)於甲醇(10 mL)中的攪拌混合物中分批添加NH 2NH 2 .H 2O(122 mg，2.43 mmol，2當量)。將混合物在0℃下攪拌1 h。將所得混合物過濾。將濾餅用甲醇(3×30 mL)洗滌，並且將溶液在真空下濃縮。將殘餘物直接用於下一步驟。 步驟4. 5-(5-(3-(1-((2-氨基-6-溴-1H-苯並[d]咪唑-1-基)甲基)環丙基)丙氧基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氫吡啶-3-甲酸甲酯(INT-A18-4)的製備。將5-{5-[3-(1-{[(2-氨基-5-溴苯基)氨基]甲基}環丙基)丙氧基]-1-甲基吡唑-4-基}-1-甲基-6-氧代吡啶-3-甲酸甲酯(580 mg，1.06 mmol，1當量)和BrCN(135 mg，1.27 mmol，1.2當量)於乙醇(6 mL)中的混合物在氮氣氣氛下在室溫下攪拌2 h。將混合物在真空下濃縮。將殘餘物負載於矽膠柱上並且使用亞甲基氯/甲醇(12/1)洗脫進行純化，以得到呈棕色固體的600 mg 5-[5-(3-{1-[(2-氨基-6-溴-1,3-苯並二氮唑-1-基)甲基]環丙基}丙氧基)-1-甲基吡唑-4-基]-1-甲基-6-氧代吡啶-3-甲酸甲酯(INT-A18-4)(98%)。 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ 0.36 (2H, t), 0.45-0.54 (2H, m), 1.40-1.50 (2H, m), 1.78-1.88 (2H, m), 3.58 (3H, s), 3.65 (3H, s), 3.74 (3H, s), 3.88 (2H, t), 4.08 (2H, s), 6.65 (2H, s), 7.06 (2H, s), 7.35 (1H, s), 7.97 (1H, s), 8.08 (1H, d), 8.43 (1H, d) 步驟5. 5-(5-(3-(1-((2-氨基-6-溴-1H-苯並[d]咪唑-1-基)甲基)環丙基)丙氧基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氫吡啶-3-羧酸(INT-A18-5)的製備。將5-[5-(3-{1-[(2-氨基-6-溴-1,3-苯並二氮唑-1-基)甲基]環丙基}丙氧基)-1-甲基吡唑-4-基]-1-甲基-6-氧代吡啶-3-甲酸甲酯(580 mg，1.02 mmol，1當量)和LiOH .H 2O(85 mg，2.03 mmol，2當量)於四氫呋喃/H 2O(0.8 mL/0.2 mL)中的混合物在氮氣氣氛下在室溫下攪拌2 h。將混合物在真空下濃縮。將殘餘物通過C18柱使用水和乙腈作為流動相進行純化。將含有期望化合物的級分蒸發到乾燥，以得到呈棕色固體的400 mg 5-[5-(3-{1-[(2-氨基-6-溴-1,3-苯並二氮唑-1-基)甲基]環丙基}丙氧基)-1-甲基吡唑-4-基]-1-甲基-6-氧代吡啶-3-羧酸(INT-A18-5)(70%)。 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ 0.24-0.35 (2H, m), 0.42 (2H, t), 1.40-1.59 (2H, m), 1.89-1.96 (2H, m), 3.51 (3H, s), 3.63 (3H, s), 3.90 (2H, t), 4.17 (2H, s), 6.94 (2H, s), 7.02 (2H, d), 7.33-7.37 (1H, m),7.94(1H, s), 8.07 (1H, s), 8.38 (1H, d)。 步驟6. 16'-溴-5',26'-二甲基-7'-氧雜-4',5',13',20',22', 26'-六氮雜螺[環丙烷-1,11'-五環[22.3.1.0^{2,6}.0^{13,21}. 0^{14,19}]二十八]-1'(28'),2'(6'),3',14',16',18',20',24'-八烯-23',27'-二酮(INT-A18-6)的製備。在氮氣氣氛下在室溫下向5-[5-(3-{1-[(2-氨基-6-溴-1,3-苯並二氮唑-1-基)甲基]環丙基}丙氧基)-1-甲基吡唑-4-基]-1-甲基-6-氧代吡啶-3-羧酸(330 mg，0.59 mmol，1當量)和 N,N,N,N-四甲基-O-(7-氮雜苯並三唑-1-基)六氟磷酸脲(338 mg，0.89 mmol，1.5當量)於二噁烷(5 mL)中的混合物中添加 N,N-二異丙基乙胺(230 mg，1.78 mmol，3當量)。將混合物在所述溫度下攪拌3小時。將反應用水(80 mL)淬滅，並且將混合物用乙酸乙酯(3×60 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(3×50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物通過Prep-TLC進行純化並且使用亞甲基二氯/甲醇(12/1)洗脫，以得到呈棕色固體的300 mg 16'-溴-5',26'-二甲基-7'-氧雜-4',5',13',20',22',26'-六氮雜螺[環丙烷-1,11'-五環[22.3.1.0^{2,6}.0^{13,21}.0^{14,19}]二十八]-1'(28'), 2'(6'),3',14',16',18',20',24'-八烯-23',27'-二酮(INT-A18-6)(93%)。 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ 0.39 (2H, t), 0.63 (2H, t), 1.78 (2H, s), 2.20-2.28 (2H, m), 3.10-3.18 (2H, m), 3.65 (3H, d), 3.73 (3H, s), 4.15-4.28 (2H, m), 7.34-7.51 (2H, m), 7.75 (1H, d), 8.24-8.36 (2H, m), 8.71 (1H, d), 12.82 (1H, s) 步驟7. 5',26'-二甲基-16'-(4-甲基哌嗪-1-基)-7'-氧雜-4',5',13',20',22',26'-六氮雜螺[環丙烷-1,11'-五環[22.3.1.0^{2,6}.0^{13,21}.0^{14,19}]二十八]-1'(28'), 2'(6'),3',14',16',18',20',24'-八烯-23',27'-二酮(實施例A18)的製備。在氮氣氣氛下在室溫下向16'-溴-5',26'-二甲基-7'-氧雜-4',5',13',20',22',26'-六氮雜螺[環丙烷-1,11'-五環[22.3.1.0^{2,6}.0^{13,21}.0^{14,19}]二十八]-1'(28'), 2'(6'),3',14',16',18',20',24'-八烯-23',27'-二酮(100 mg，0.18 mmol，1當量)、1-甲基哌嗪(74 mg，0.74 mmol，4.0當量)和BrettPhos Pd G 3(50 mg，0.05 mmol，0.3當量)於1,4-二噁烷(4 mL)中的攪拌混合物中添加LiHMDS(1.12 mL，1.12 mmol，6當量)。將混合物在60℃下攪拌1 h，然後冷卻到室溫。將反應用飽和NH 4Cl(水溶液)溶液(20 mL)淬滅，並且將混合物用乙酸乙酯(3×20 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(3×30 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物通過Prep-TLC進行純化並且使用亞甲基二氯/甲醇(12/1)洗脫，以得到呈白色固體的18 mg 5',26'-二甲基-16'-(4-甲基哌嗪-1-基)-7'-氧雜-4',5',13',20',22',26'-六氮雜螺[環丙烷-1,11'-五環[22.3.1.0^{2,6}.0^{13,21}. 0^{14,19}]二十八]-1'(28'),2'(6'),3',14',16',18',20',24'-八烯-23',27'-二酮(實施例A18)(17%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H] +=557.35。 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ 0.35 (2H, t), 0.62 (2H, t), 1.73-1.81 (2H, m), 2.24 (5H, s), 2.45-2.49 (4H, m), 3.10-3.17 (4H, m), 3.62 (3H, s), 3.72 (3H, s), 4.18-4.29 (4H, m), 6.75-6.89 (1H, m), 6.95 (1H, d), 7.36 (1H, d), 8.29 (2H, d), 8.72 (1H, d), 12.51 (1H, s)。 實施例A19 5,12,26-三甲基-16-(4-甲基哌嗪-1-基)-7-氧雜-4,5, 13,20,22,26-六氮雜五環[22.3.1.0^{2,6}.0^{13,21}. 0^{14,19}]二十八-1(28),2(6),3,14,16,18,20,24-八烯-23,27-二酮 步驟1. 5-氨基己-1-醇(INT-A19-1)的製備。將6-羥基-己-2-酮(1.0 g，8.60 mmol，1當量)、NH 4OAc(3.32 g，43.04 mmol，5.0當量)和NaBH 3CN(1.35 g，21.52 mmol，2.5當量)於甲醇(10 mL)中的混合物在氮氣氣氛下在80℃下攪拌2 h。將混合物冷卻到室溫。將反應用水(200 mL)淬滅，並且將混合物用乙酸乙酯(3×200 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(3×200 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物通過C18FLASH，使用含有10 mmol/L NH 4HCO 3和0.1% NH 3 .H 2O和乙腈的水作為流動相進行純化。將含有期望化合物的級分蒸發到乾燥，以得到呈無色油的2.5 g 5-氨基己-1-醇(INT-A19-1)(74%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H] +=118.15。 步驟2. 5-((5-溴-2-硝基苯基)氨基)己-1-醇(INT-A19-2)的製備。將5-氨基己-1-醇(2.5 g，21.33 mmol，1當量)、K 2CO 3(8.84 g，63.99 mmol，3當量)和4-溴-2-氟-1-硝基苯(14.08 g，63.99 mmol，3當量)於乙腈(80 mL)中的混合物在氮氣氣氛下在60℃下攪拌過夜。將混合物冷卻到室溫。將反應用水(100 mL)淬滅，並且將混合物用乙酸乙酯(3×100 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(3×100 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物在矽膠柱上使用石油醚/乙酸乙酯(5/1)洗脫進行純化，以得到呈黃色油的3.1 g 5-[(5-溴-2-硝基苯基)氨基]己-1-醇(INT-A19-2) (42%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H] +=319.05。 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ 1.18-1.26 (3H, m), 1.29-1.49 (4H, m), 1.50-1.68 (2H, m), 3.36-3.43 (2H, m), 3.81-3.90 (1H, m), 4.37 (1H, t), 6.78-6.86 (1H, m), 7.31 (1H, d), 7.94 (1H, d), 7.99 (1H, d)。 步驟3. 5-(5-((5-((5-溴-2-硝基苯基)氨基)己基)氧基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氫吡啶-3-甲酸酯(INT-A19-3)的製備。在氮氣氣氛下在0℃下向5-(5-羥基-1-甲基吡唑-4-基)-1-甲基-6-氧代吡啶-3-甲酸甲酯(M2，500 mg，1.89 mmol，1.00當量)和三苯基膦(1494 mg，5.69 mmol，3當量)於四氫呋喃(20 mL)中的攪拌混合物中添加含偶氮二甲酸二異丙酯(1152 mg，5.69 mmol，3當量)和5-[(5-溴-2-硝基苯基)氨基]己-1-醇(662 mg，2.08 mmol，1.1當量)的四氫呋喃(10 mL)。將混合物在0℃下攪拌2 h。將反應用水(50 mL)淬滅，並且將混合物用乙酸乙酯(3×50 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(3×100 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物在矽膠柱上使用石油醚/乙酸乙酯(1/1)洗脫進行純化，以得到呈黃色固體的510 mg 5-[5-({5-[(5-溴-2-硝基苯基)氨基]己基}氧基)-1-甲基吡唑-4-基]-1-甲基-6-氧代吡啶-3-甲酸甲酯(INT-A19-3)(47%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H] +=564.05。 步驟4. 5-(5-((5-((2-氨基-5-溴苯基)氨基)己基)氧基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氫吡啶-3-甲酸甲酯(INT-A19-4)的製備。在0℃下向5-[5-({5-[(5-溴-2-硝基苯基)氨基]己基}氧基)-1-甲基吡唑-4-基]-1-甲基-6-氧代吡啶-3-甲酸甲酯(490 mg，0.87 mmol，1當量)和雷尼鎳(599 mg，6.96 mmol，8當量)於甲醇(5 mL)中的攪拌混合物中添加肼(87.23 mg，1.742 mmol，2.0當量)。將混合物在氮氣氣氛下在0℃下攪拌2 h。將混合物過濾。將濾餅用甲醇(3×50 mL)洗滌，並且將所得溶液在減壓下濃縮，以得到呈棕色固體的400 mg 5-[5-({5-[(2-氨基-5-溴苯基)氨基]己基}氧基)-1-甲基吡唑-4-基]-1-甲基-6-氧代吡啶-3-甲酸甲酯(INT-A19-4)。此材料在不經進一步純化的情況下用於下一反應中。LCMS: m/z (ESI), [M+H] +=534.20。 步驟5. 5-(5-((5-(2-氨基-6-溴-1H-苯並[d]咪唑-1-基)己基)氧基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氫吡啶-3-甲酸甲酯(INT-A19-5)的製備。將5-[5-({5-[(2-氨基-5-溴苯基)氨基]己基}氧基)-1-甲基吡唑-4-基]-1-甲基-6-氧代吡啶-3-甲酸甲酯(400 mg，0.751 mmol，1當量)和BrCN(95.49 mg，0.901 mmol，1.2當量)於乙醇(5 mL)中的混合物在氮氣氣氛下在室溫下攪拌過夜。將反應用水(20 mL)淬滅，並且將混合物用二氯甲烷(3×30 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(3×50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物在Prep-TLC上使用二氯甲烷/甲醇(12/1)洗脫進行純化，以得到呈棕色固體的320 mg 5-(5-{[5-(2-氨基-6-溴-1,3-苯並二氮唑-1-基)己基]氧基}-1-甲基吡唑-4-基)-1-甲基-6-氧代吡啶-3-甲酸甲酯(INT-A19-5)(76%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H] +=557.20。 步驟6. 5-(5-((5-(2-氨基-6-溴-1H-苯並[d]咪唑-1-基)己基)氧基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氫吡啶-3-羧酸(INT-A19-6)的製備。將5-(5-{[5-(2-氨基-6-溴-1,3-苯並二氮唑-1-基)己基]氧基}-1-甲基吡唑-4-基)-1-甲基-6-氧代吡啶-3-甲酸甲酯(300 mg，0.54 mmol，1當量)和LiOH.H 2O(67 mg，1.61 mmol，3.0當量)於四氫呋喃(4 mL)和水(1 mL)中的混合物在氮氣氣氛下在室溫下攪拌2 h。將混合物在減壓下濃縮。將殘餘物通過C18FLASH，使用含有10 mmol/L NH 4HCO 3和0.1% NH 3.H 2O和乙腈的水作為流動相進行純化。將含有期望化合物的級分蒸發到乾燥，以得到呈棕色固體的260 mg 5-(5-{[5-(2-氨基-6-溴-1,3-苯並二氮唑-1-基)己基]氧基}-1-甲基吡唑-4-基)-1-甲基-6-氧代吡啶-3-羧酸(INT-A19-6)(88%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H] +=545.20。 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ 1.37-1.39 (3H, m), 1.60-1.84 (1H, m), 1.90-1.97 (1H, m), 3.51 (3H, s), 3.61 (3H, s), 3.80-3.83 (1H, m), 3.89-3.92 (1H, m), 4.69-4.73 (1H, m), 7.02-7.04 (2H, m), 7.11 (2H, s), 7.37 (1H, t), 8.01 (2H, d), 8.34 (1H, d) 步驟7. 16-溴-5,12,26-三甲基-7-氧雜-4,5,13,20,22,26-六氮雜五環[22.3.1.0^{2,6}.0^{13,21}.0^{14,19}]二十八-1(28),2(6),3,14,16,18,20,24-八烯-23,27-二酮(INT-A19-7)的製備。將5-(5-{[5-(2-氨基-6-溴-1,3-苯並二氮唑-1-基)己基]氧基}-1-甲基吡唑-4-基)-1-甲基-6-氧代吡啶-3-羧酸(250 mg，0.46 mmol，1當量)、 N, N, N, N-四甲基- O-(7-氮雜苯並三唑-1-基)六氟磷酸脲(262 mg，0.69 mmol，1.5當量)和 N, N-二異丙基乙胺(178 mg，1.38 mmol，3.0當量)於1,4-二噁烷(5 mL)中的混合物在氮氣氣氛下在室溫下攪拌過夜。將反應用水(20 mL)淬滅，並且將混合物用二氯甲烷(3×30 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(3×50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物在Prep-TLC上使用二氯甲烷/甲醇(12/1)洗脫進行純化，以得到呈棕色固體的170 mg 16-溴-5,12,26-三甲基-7-氧雜-4,5,13,20,22,26-六氮雜五環[22.3.1.0^{2,6}.0^{13,21}.0^{14,19}]二十八-1(28),2(6),3,14,16,18,20,24-八烯-23,27-二酮(INT-A19-7)(70%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H] +=525.15。 步驟8. 5,12,26-三甲基-16-(4-甲基哌嗪-1-基)-7-氧雜-4,5,13,20,22,26-六氮雜五環[22.3.1.0^{2,6}.0^{13,21}. 0^{14,19}]二十八-1(28),2(6),3,14,16,18,20,24-八烯-23,27-二酮(實施例A19)的製備。在氮氣氣氛下在室溫下向16-溴-5,12,26-三甲基-7-氧雜-4,5,13,20,22,26-六氮雜五環[22.3.1.0^{2,6}.0^{13,21}.0^{14,19}]二十八-1(28),2(6),3, 14,16,18,20,24-八烯-23,27-二酮(100 mg，0.19 mmol，1當量)、1-甲基哌嗪(76 mg，0.76 mmol，4當量)和BrettPhos Pd G3(51 mg，0.06 mmol，0.3當量)於1,4-二噁烷(4 mL)中的攪拌混合物中添加LiHMDS(4 mL，1.14 mmol，6當量)。將混合物在60℃下攪拌1 h，並且冷卻到室溫。將反應用飽和NH 4Cl(水溶液)溶液(10 mL)淬滅，並且將混合物用CH 2Cl 2(3×30 mL)萃取。將合併的有機層經無水Na 2SO 4乾燥，並且在減壓下濃縮。將殘餘物通過prep-HPLC用XBridge Shield RP18 OBD柱，使用水10 mmol/L NH 4HCO 3和0.1% NH 3.H 2O和乙腈作為流動相進行純化。將含有期望化合物的級分蒸發到乾燥，以得到呈白色固體的11 mg 5,12,26-三甲基-16-(4-甲基哌嗪-1-基)-7-氧雜-4,5,13,20,22,26-六氮雜五環[22.3.1.0^{2,6}.0^{13,21}. 0^{14,19}]二十八-1(28),2(6),3,14,16,18,20,24-八烯-23,27-二酮(實施例A19)(10%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H] += 545.25。 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ 1.54-1.62 (4H, m), 1.63-1.70 (1H, m), 1.73-1.79 (1H, m), 1.82-1.92 (1H, m), 2.12-2.20 (2H, m), 2.22-2.31 (1H, m), 2.38-2.45 (4H, m), 3.12-3.27 (4H, m), 3.31 (3H, s), 3.61 (3H, s), 3.71 (3H, s), 3.90-4.08 (1H, m), 4.23-4.27 (1H, m), 4.82-4.98 (1H, m), 6.87-6.86 (1H, m), 7.09 (1H, s), 7.35-7.32 (1H, m), 8.23-8.31 (2H, m), 8.89-8.86 (1H, m), 12.29 (1H, s)。 實施例A20 (11 R)-11,26-二甲基-16-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-(2,2,2-三氟乙基)-7-氧雜-4,5,13,20,22,26-六氮雜五環[22.3.1.0^{2,6}. 0^{13,21}.0^{14,19}]二十八-1(28),2(6),3,14,16,18,20,24-八烯-23,27-二酮 步驟1. 4-(3-氯-4-硝基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(INT-A20-1)的製備。將2-氯-4-氟-1-硝基苯(10 g，56.967 mmol，1當量)、K 2CO 3(15.75 g，113.934 mmol，2當量)和哌嗪-1-甲酸叔丁酯(11.67 g，62.664 mmol，1.1當量)於乙腈(200 mL)中的混合物在氮氣氣氛下在60℃下攪拌過夜。將混合物冷卻到室溫。將反應用水(800 mL)淬滅，並且將混合物用乙酸乙酯(3×600 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(3×500 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物通過矽膠色譜法使用石油醚/乙酸乙酯(1/1)洗脫進行純化，以得到呈黃色固體的5.4 g 4-(3-氯-4-硝基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(INT-A20-1)(27%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H] +=342.10。 步驟2. ( R)-4-(3-((5-羥基-2-甲基戊基)氨基)-4-硝基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(INT-A20-2)的製備。將4-(3-氯-4-硝基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.4 g，4.096 mmol，1當量)、K 2CO 3(1132.20 mg，8.192 mmol，2當量)和(4 R)-5-氨基-4-甲基戊-1-醇(M3-6，480.03 mg，4.096 mmol，1當量)於 N,N-二甲基乙醯胺(15 mL)中的混合物在氮氣氣氛下在100℃下攪拌過夜。將混合物冷卻到室溫。將反應用水(100 mL)淬滅，並且將混合物用乙酸乙酯(3×100 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(3×100 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物通過Prep-TLC使用石油醚/乙酸乙酯(1/1)洗脫來進行純化，以得到呈黃色固體的730 mg 4-(3-{[(2R)-5-羥基-2-甲基戊基]氨基}-4-硝基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(INT-A20-2)(42%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H] +=423.25。 步驟3. 2-(2,2,2-三氟乙基)吡唑-3-醇(INT-A20-3)的製備。將(2E)-3-甲氧基丙-2-烯酸甲酯(5 g，43.06 mmol，1當量)和(2,2,2-三氟乙基)肼HCl鹽(7.37 g，64.59 mmol，1.5當量)於甲醇(20 mL)中的混合物在氮氣氣氛下在80℃下攪拌2 h。將混合物冷卻到室溫。將反應用水(200 mL)淬滅，並且將混合物用二氯甲烷(3×200 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(3×200 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物通過矽膠柱使用二氯甲烷/甲醇(20/1)洗脫來進行純化，以得到呈黃色固體的6 g 2-(2,2,2-三氟乙基)吡唑-3-醇(INT-A20-3)(83%)。 1H NMR (DMSO, 400 MHz) δ 4.71 (2H, q), 5.38 (1H, d), 7.25 (1H, s), 11.40 (1H, s) 步驟4. 2-(2,2,2-三氟乙基)-1-{[2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基]甲基}吡唑-3-酮(INT-A20-4)的製備。在0℃下向2-(2,2,2-三氟乙基)吡唑-3-醇(6 g，36.12 mmol，1當量)和K 2CO 3(9.98 g，72.24 mmol，2當量)於乙腈(100 mL)中的攪拌混合物中添加SEM-Cl(12.04 g，72.24 mmol，2當量)。將混合物在氮氣氣氛下在0℃下攪拌2 h。將反應用水(200 mL)淬滅，並且將混合物用二氯甲烷(3×200 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(3×200 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物通過矽膠柱使用石油醚/乙酸乙酯(1/3)洗脫進行純化，以得到呈棕色固體的900 mg 2-(2,2,2-三氟乙基)-1-{[2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基]甲基}吡唑-3-酮(INT-A20-4)(8%)。 1H NMR (DMSO, 400 MHz) δ 0.81 (2H, d), 1.06 (1H, t), 1.24 (1H, s), 3.18 (1H, d), 3.45 (2H, m), 4.64 (2H, q), 5.09 (2H, s), 5.44 (1H, d), 8.08 (1H, d) 步驟5. 4-碘-2-(2,2,2-三氟乙基)-1-{[2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基]甲基}吡唑-3-酮(INT-A20-5)的製備。向2-(2,2,2-三氟乙基)-1-{[2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基]甲基}吡唑-3-酮(250 mg，0.84 mmol，1當量)於乙腈(5 mL)中的混合物中添加NIS(227 mg，1.01 mmol，1.2當量)。將所得混合物在氮氣氣氛下在0℃下攪拌2 h。將反應用飽和硫代硫酸鈉溶液(水溶液)(30 mL)淬滅，並且將混合物用二氯甲烷(3×20 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(3×30 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物通過矽膠柱使用石油醚/乙酸乙酯(1/3)洗脫進行純化，以得到呈棕色油的200 mg 4-碘-2-(2,2,2-三氟乙基)-1-{[2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基]甲基}吡唑-3-酮(INT-A20-5)(56%)。 1H NMR (DMSO, 400 MHz) δ -0.05 (9H, s), 0.74-0.87 (2H, m), 3.42-3.50 (2H, m), 4.72 (2H, q), 5.10 (2H, s), 8.35 (1H, s)。 步驟6. 1-甲基-6-氧代-5-[3-氧代-2-(2,2,2-三氟乙基)-1-{[2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基]甲基}吡唑-4-基]吡啶-3-甲酸甲酯(INT-A20-6)的製備。將5-溴-1-甲基-6-氧代吡啶-3-甲酸甲酯(561 mg，2.28 mmol mmol，1當量)、Pd(dppf)Cl 2 .CH 2Cl 2(167 mg，0.23 mmol，0.1當量)、雙(頻哪醇)二硼(868 mg，3.42 mmol，1.5當量)和KOAc(671 mg，6.84 mmol，3當量)於1,4-二噁烷(6 mL)中的混合物在氮氣氣氛下在80℃下攪拌過夜。將混合物冷卻到室溫，並且隨後添加4-碘-2-(2,2,2-三氟乙基)-1-{[2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基]甲基}吡唑-3-酮(966 mg，2.28 mmol，1當量)、K 2CO 3(948 mg，6.86 mmol，3當量)、Pd(dppf)Cl 2(167 mg，0.23 mmol，0.1當量)、1,4-二噁烷(10 mL)和H 2O(5 mL)。將反應混合物在氮氣氣氛下在80℃下攪拌2 h。將混合物冷卻到室溫。將反應用水(50 mL)淬滅，並且將混合物用二氯甲烷(3×50 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(3×50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物通過Prep-TLC使用石油醚/乙酸乙酯(1/5)洗脫進行純化，以得到呈棕色固體的1 g 1-甲基-6-氧代-5-[3-氧代-2-(2,2,2-三氟乙基)-1-{[2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基]甲基}吡唑-4-基]吡啶-3-甲酸甲酯(INT-A20-6)(94%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H] +=462.00。 步驟7. 5-[5-羥基-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑-4-基]-1-甲基-6-氧代吡啶-3-甲酸甲酯(INT-A20-7)的製備。將1-甲基-6-氧代-5-[3-氧代-2-(2,2,2-三氟乙基)-1-{[2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基]甲基}吡唑-4-基]吡啶-3-甲酸甲酯(1 g，2.17 mmol，1當量)和HCl於1,4-二噁烷(20 mL)中的混合物在氮氣氣氛下在室溫下攪拌2 h。將所得混合物在減壓下濃縮。將殘餘物用飽和NaHCO 3(水溶液)溶液(100 mL)處理，並且用二氯甲烷(3×100 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(3×200 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，並且在減壓下濃縮，以得到呈棕色固體的700 mg 5-[5-羥基-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑-4-基]-1-甲基-6-氧代吡啶-3-甲酸甲酯(INT-A20-7)(97%)。 1H NMR (DMSO, 400 MHz) δ 3.67 (3H, s), 3.84 (3H, s), 4.78 (2H, q), 8.11 (1H, s), 8.33 (1H, s), 8.50 (1H, d)。 步驟8. 4-(3-{[(2 R)-5-({4-[5-(甲氧基羰基)-1-甲基-2-氧代吡啶-3-基]-2-(2,2,2-三氟乙基)吡唑-3-基}氧基)-2-甲基戊基]氨基}-4-硝基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(INT-A20-8)的製備。在氮氣氣氛下在0℃下向5-[5-羥基-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑-4-基]-1-甲基-6-氧代吡啶-3-甲酸甲酯(970 mg，2.93 mmol，1.00當量)和三苯基膦(2.304 g，8.78 mmol，3當量)於四氫呋喃(15 mL)中的攪拌溶液中添加4-(3-{[(2R)-5-羥基-2-甲基戊基]氨基}-4-硝基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(INT-A20-2，1.237 g，2.93 mmol，1.00當量)和偶氮二甲酸二異丙酯(1.776 g，8.78 mmol，3當量)。將所得混合物在氮氣氣氛下在0℃下攪拌2 h。將反應用水(100 mL)淬滅，並且將混合物用乙酸乙酯(3×100 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(3×100 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物通過Prep-TLC使用石油醚/乙酸乙酯洗脫來進行純化，以得到呈棕色油的1.2 g 4-(3-{[(2 R)-5-({4-[5-(甲氧基羰基)-1-甲基-2-氧代吡啶-3-基]-2-(2,2,2-三氟乙基)吡唑-3-基}氧基)-2-甲基戊基]氨基}-4-硝基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(INT-A20-8)(55%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H] +=736.25。 步驟9. 4-(4-氨基-3-{[(2 R)-5-({4-[5-(甲氧基羰基)-1-甲基-2-氧代吡啶-3-基]-2-(2,2,2-三氟乙基)吡唑-3-基}氧基)-2-甲基戊基]氨基}苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(INT-A20-9)的製備。在氮氣氣氛下在0℃下向4-(3-{[(2 R)-5-({4-[5-(甲氧基羰基)-1-甲基-2-氧代吡啶-3-基]-2-(2,2,2-三氟乙基)吡唑-3-基}氧基)-2-甲基戊基]氨基}-4-硝基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(600 mg，0.81 mmol，1當量)和雷尼鎳(699 mg，8.15 mmol，10當量)於甲醇(5 mL)中的攪拌混合物中添加水合肼(61 mg，1.22 mmol，1.5當量)。將所得混合物在室溫下攪拌2 h。將所得混合物過濾。將濾餅用甲醇(3×30 mL)洗滌，並且將溶液在減壓下濃縮，以得到呈黃色的575 mg 4-(4-氨基-3-{[(2 R)-5-({4-[5-(甲氧基羰基)-1-甲基-2-氧代吡啶-3-基]-2-(2,2,2-三氟乙基)吡唑-3-基}氧基)-2-甲基戊基]氨基}苯基)哌嗪-1-甲酸酯(INT-A20-9)。此材料在不經進一步純化的情況下用於下一反應中。LCMS: m/z (ESI), [M+H] +=706.45。 步驟10. 4-{2-氨基-3-[(2 R)-5-({4-[5-(甲氧基羰基)-1-甲基-2-氧代吡啶-3-基]-2-(2,2,2-三氟乙基)吡唑-3-基}氧基)-2-甲基戊基]-1,3-苯並二氮唑-5-基}哌嗪-1-甲酸叔丁酯(INT-A20-10)的製備。將4-(4-氨基-3-{[(2R)-5-({4-[5-(甲氧基羰基)-1-甲基-2-氧代吡啶-3-基]-2-(2,2,2-三氟乙基)吡唑-3-基}氧基)-2-甲基戊基]氨基}苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(600 mg，0.85 mmol，1當量)和BrCN(108 mg，1.02 mmol，1.2當量)於二氯甲烷(8 mL)中的溶液在氮氣氣氛下在室溫下攪拌過夜。將所得混合物在真空下濃縮。將殘餘物通過Prep-TLC使用二氯甲烷/甲醇(10/1)洗脫來進行純化，以得到呈紫色固體的180 mg 4-{2-氨基-3-[(2 R)-5-({4-[5-(甲氧基羰基)-1-甲基-2-氧代吡啶-3-基]-2-(2,2,2-三氟乙基)吡唑-3-基}氧基)-2-甲基戊基]-1,3-苯並二氮唑-5-基}哌嗪-1-甲酸叔丁酯(INT-A20-10)(29%)。 1H NMR (DMSO, 400 MHz) δ 0.81 (4H, d), 1.15-1.34 (4H, m), 1.36-1.48 (11H, m), 1.70-1.76 (1H, m), 1.85-1.91 (1H, m), 1.97-2.05 (1H, m), 2.93-2.99 (4H, m), 3.30-3.37 (3H, m), 3.55-3.63 (3H, m), 3.75-3.83 (3H, m), 3.82-3.98 (5H, m), 4.86-4.96 (2H, m), 5.77 (6H, s), 6.67-6.77 (1H, m), 6.90 (1H, s), 6.97-7.16 (3H, m), 8.03 (1H, s), 8.05 (1H, d), 8.52 (1H, d)。 步驟11. 5-(5-{[(4 R)-4-({2-氨基-6-[4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基]-1,3-苯並二氮唑-1-基}甲基)戊基]氧基}-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑-4-基)-1-甲基-6-氧代吡啶-3-羧酸(INT-A20-11)的製備。將4-{2-氨基-3-[(2 R)-5-({4-[5-(甲氧基羰基)-1-甲基-2-氧代吡啶-3-基]-2-(2,2,2-三氟乙基)吡唑-3-基}氧基)-2-甲基戊基]-1,3-苯並二氮唑-5-基}哌嗪-1-甲酸叔丁酯(150 mg，0.20 mmol，1當量)和LiOH.H 2O(13 mg, 0.31 mmol, 1.5當量)於四氫呋喃(4 mL)和H 2O(1 mL)中的混合物在氮氣氣氛下在室溫下攪拌2 h。將所得混合物在減壓下濃縮。將殘餘物通過反向快速色譜法在C18矽膠柱上使用乙腈/水(0%至100%梯度)洗脫進行純化，以得到呈紫色固體的70 mg 5-(5-{[(4 R)-4-({2-氨基-6-[4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基]-1,3-苯並二氮唑-1-基}甲基)戊基]氧基}-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑-4-基)-1-甲基-6-氧代吡啶-3-羧酸(INT-A20-11)(47%)。 1H NMR (DMSO, 400 MHz) δ 0.76 (3H, d), 1.25 (1H, s), 1.42 (9H, s), 1.54-1.61 (1H, m), 1.70-1.76 (1H, m), 1.85-1.91 (1H, m), 1.97-2.05 (1H, s), 2.93-2.99 (4H, m), 3.30-3.37 (3H, m), 3.55-3.63 (3H, m), 3.75-3.83 (3H, m), 3.82-3.98 (5H, m), 4.88 (2H, m), 6.54 (2H, s), 6.60 (1H, q), 6.79 (1H, d), 6.96 (1H, d), 8.02 (1H, s), 8.04 (1H, d), 8.25 (1H, d)。 步驟12. 4-[(11R)-11,26-二甲基-23,27-二氧代-5-(2,2,2-三氟乙基)-7-氧雜-4,5,13,20,22,26-六氮雜五環[22.3.1.0^{2,6}.0^{13,21}.0^{14,19}]二十八-1(28),2(6),3, 14,16,18,20,24-辛-16-基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(INT-A20-12)的製備。將 N,N-二異丙基乙胺(27 mg，0.21 mmol，3當量)、5-(5-{[(4R)-4-({2-氨基-6-[4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基]-1,3-苯並二氮唑-1-基}甲基)戊基]氧基}-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑-4-基)-1-甲基-6-氧代吡啶-3-羧酸(50 mg，0.07 mmol，1當量)和 N,N,N,N-四甲基- O-(7-氮雜苯並三唑-1-基)六氟磷酸脲(40 mg，0.10 mmol，1.5當量)於1,4-二噁烷(2 mL)中的混合物在氮氣氣氛下在60℃下攪拌過夜。將混合物冷卻到室溫。將反應用水(30 mL)淬滅，並且將混合物用乙酸乙酯(3×20 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(3×20 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物通過Prep-TLC使用二氯甲烷/甲醇(10/1)洗脫進行純化，以得到呈黃色固體的48 mg 4-[(11R)-11,26-二甲基-23,27-二氧代-5-(2,2,2-三氟乙基)-7-氧雜-4,5,13,20,22,26-六氮雜五環[22.3.1.0^{2,6}.0^{13,21}.0^{14,19}]二十八-1(28), 2(6),3,14,16,18,20,24-辛-16-基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(INT-A20-12)(98%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H] +=699.45。 步驟13. (11 R)-11,26-二甲基-16-(哌嗪-1-基)-5-(2,2,2-三氟乙基)-7-氧雜-4,5,13,20,22,26-六氮雜五環[22.3.1.0^{2,6}.0^{13,21}.0^{14,19}]二十八-1(28),2(6),3, 14,16,18,20,24-八烯-23,27-二酮(INT-A20-13)的製備。將4-[(11R)-11,26-二甲基-23,27-二氧代-5-(2,2,2-三氟乙基)-7-氧雜-4,5,13,20,22,26-六氮雜五環[22.3.1.0^{2,6}. 0^{13,21}.0^{14,19}]二十八-1(28),2(6),3,14,16,18,20,24-辛-16-基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(INT-A20-13 40 mg，0.06 mmol，1當量)和三氟乙酸(0.5 mL)於二氯甲烷(2 mL)中的混合物在氮氣氣氛下在室溫下攪拌1 h。將所得混合物在減壓下濃縮。將殘餘物用飽和NaHCO 3(水溶液)溶液(100 mL)處理，並且用二氯甲烷(3×100 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(3×200 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並在減壓下濃縮。將粗產物在不進行進一步純化的情況下直接用於下一步驟。LCMS: m/z (ESI), [M+H] +=599.15。 步驟14. (11 R)-11,26-二甲基-16-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-(2,2,2-三氟乙基)-7-氧雜-4,5,13,20,22,26-六氮雜五環[22.3.1.0^{2,6}.0^{13,21}.0^{14,19}]二十八-1(28),2(6),3, 14,16,18,20,24-八烯-23,27-二酮(實施例A20)的製備。在室溫下向(11 R)-11,26-二甲基-16-(哌嗪-1-基)-5-(2,2,2-三氟乙基)-7-氧雜-4,5,13,20,22,26-六氮雜五環[22.3.1.0^{2,6}.0^{13,21}.0^{14,19}]二十八-1(28),2(6),3, 14,16,18,20,24-八烯-23,27-二酮(40 mg，0.07 mmol，1當量)、三甲胺(20 mg，0.20 mmol，3當量)和多聚甲醛(6 mg，0.06 mmol，1當量)於二氯甲烷(2 mL)中的攪拌混合物中添加乙醯氧基硼氫化鈉(42 mg，0.20 mmol，3當量)。將所得混合物在氮氣氣氛下在室溫下攪拌2 h，並且在減壓下濃縮。將殘餘物通過Prep-TLC使用二氯甲烷/甲醇(5/1)洗脫進行純化，以得到呈黃綠色固體的6.7 mg (11 R)-11,26-二甲基-16-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-(2,2,2-三氟乙基)-7-氧雜-4,5,13,20,22,26-六氮雜五環[22.3.1.0^{2,6}. 0^{13,21}.0^{14,19}]二十八-1(28),2(6),3,14,16,18,20,24-八烯-23,27-二酮(實施例A20)(16%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H] +=613.30。 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ 0.77-0.89 (5H, m), 1.11-1.29 (9H, m), 1.40-1.50 (2H, m), 1.85-1.92 (2H, m), 2.15-2.21 (2H, m), 2.28 (3H, s), 2.75-2.80 (1H, m), 3.14-3.20 (3H, m), 3.63 (3H, s), 3.90-3.96 (2H, m), 4.07-4.11 (1H, m), 4.43-4.48 (1H, m), 4.93-5.00 (1H, m), 6.87 (1H, d), 7.14 (1H, s), 7.36 (1H, d), 8.31 (1H, d), 8.46 (1H, s), 8.73 (1H, d), 12.37 (1H, s) 實施例A21 (11 R)-5-乙基-11,26-二甲基-16-(4-甲基哌嗪-1-基)-7-氧雜-4,5,13,20,22,26-六氮雜五環[22.3.1.0^{2,6}.0^{13,21}. 0^{14,19}]二十八-1(28),2(6),3,14,16,18,20,24-八烯-23,27-二酮 步驟1. 2-乙基吡唑-3-醇(INT-A21-1)的製備。將乙肼二鹽酸鹽(5.7 g，43.06 mmol，1當量)和(2E)-3-甲氧基丙-2-烯酸甲酯(5 g，43.06 mmol，1當量)於甲醇(50 mL)中的混合物在氮氣氣氛下在80℃下攪拌過夜。冷卻到室溫後，將反應混合物在減壓下濃縮，並且將殘餘物通過矽膠色譜法使用石油醚/乙酸乙酯(1/1)洗脫來進行純化，以得到呈白色固體的4 g 2-乙基吡唑-3-醇(INT-A21-1)(82%)。 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ 1.26 (3H, t), 3.94-3.98 (2H, m), 5.82 (1H, m), 7.48 (1H, d), 10.99 (1H, s)。 步驟2. 2-乙基-1-{[2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基]甲基}吡唑-3-酮(INT-A21-2)的製備。將2-乙基吡唑-3-醇(5 g，44.59 mmol，1當量)、2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基甲基氯(11.15 g，66.88 mmol，1.5當量)和K 2CO 3(15.41 g，111.47 mmol，2.5當量)於乙腈(50 mL)中的混合物在氮氣氣氛下在室溫下攪拌0.5 h。將反應用水(500 mL)淬滅，並且將混合物用乙酸乙酯(3×500 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(3×500 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物通過矽膠色譜法使用石油醚/乙酸乙酯(1/1)洗脫進行純化，以得到呈黃色油的1.5 g 2-乙基-1-{[2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基]甲基}吡唑-3-酮(INT-A21-2)(13%)。 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ 0.00 (9H, s), 0.79-0.84 (2H, m), 1.04 (3H, t), 3.38-3.47 (2H, m), 3.77 (2H, q), 5.08 (2H, s), 5.27 (1H, d), 7.89 (1H, d) 步驟3. 2-乙基-4-碘-1-{[2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基]甲基}吡唑-3-酮(INT-A21-3)的製備。將2-乙基-1-{[2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基]甲基}吡唑-3-酮(1.15 g，4.74 mmol，1當量)和 N-碘代琥珀醯亞胺(1.28 g，5.69 mmol，1.2當量於乙腈(15 mL)中的混合物在氮氣氣氛下在0℃下攪拌3 h。將反應用水(100 mL)淬滅，並且將混合物用乙酸乙酯(3×100 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(3×100 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物通過矽膠色譜法使用石油醚/乙酸乙酯(1/1)洗脫進行純化，以得到呈黃色固體的1.9 g 2-乙基-4-碘-1-{[2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基]甲基}吡唑-3-酮(INT-A21-3)(97%)。 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ 0.03 (9H, s), 0.81 (2H, t), 1.05 (3H, t), 3.43 (2H, t), 3.83 (2H, q), 5.09 (2H, s), 8.17 (1H, s)。 步驟4. 5-(2-乙基-3-氧代-1-{[2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基]甲基}吡唑-4-基)-1-甲基-6-氧代吡啶-3-甲酸甲酯(INT-A21-4)的製備。將5-溴-1-甲基-6-氧代吡啶-3-甲酸甲酯(1.4 g，5.69 mmol，1當量)、雙(頻哪醇)二硼(1.73 g，6.82 mmol，1.2當量)、KOAc(1.4 g，14.22 mmol，2.5當量)和Pd(dppf)Cl 2二氯甲烷(0.46 g，0.57 mmol，0.1當量)於二噁烷(16 mL)中的混合物在氮氣氣氛下在80℃下攪拌2 h。在添加2-乙基-4-碘-1-{[2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基]甲基}吡唑-3-酮(1.7 g，4.61 mmol，0.9當量)、Pd(dppf)Cl 2二氯甲烷(0.28 g，0.51 mmol，0.1當量)、K 2CO 3(1.91 g，13.82 mmol，2.7當量)和H 2O(4 mL)之前，將反應混合物冷卻到室溫。將反應在氮氣氣氛下在80℃下另外攪拌2 h。在冷卻到室溫後，將反應用水(100 mL)淬滅，並且將混合物用乙酸乙酯(3×100 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(3×100 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物通過矽膠色譜法使用二氯甲烷/甲醇(10/1)洗脫進行純化，以得到得到呈黃色固體的1.6 g 5-(2-乙基-3-氧代-1-{[2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基]甲基}吡唑-4-基)-1-甲基-6-氧代吡啶-3-甲酸乙酯(INT-A21-4)(76%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H] +=408.10。 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ 0.05 (9H, s), 0.82 (2H, t), 1.10-1.13 (3H, m), 3.47 (2H, t), 3.60 (3H, s), 3.81 (3H, s), 3.89 (2H, q), 5.29 (2H, s), 8.43 (1H, d), 8.88 (1H, s), 9.21 (1H, d)。 步驟5. 5-(1-乙基-5-羥基吡唑-4-基)-1-甲基-6-氧代吡啶-3-甲酸甲酯(INT-A21-5)的製備。將5-(2-乙基-3-氧代-1-{[2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基]甲基}吡唑-4-基)-1-甲基-6-氧代吡啶-3-甲酸甲酯(1.6 g，3.92 mmol，1當量)和HCl(20 mL，1,4-二噁烷中4 M)的溶液在室溫下攪拌2 h。將殘餘物用二氯甲烷(30 mL)處理，並且用K 2CO 3處理。將混合物過濾。將濾餅用二氯甲烷(3×20 mL)洗滌。將所得溶液在減壓下濃縮，以得到呈黃色固體的640 mg 5-(1-乙基-5-羥基吡唑-4-基)-1-甲基-6-氧代吡啶-3-甲酸甲酯(INT-A21-5)。此材料在不經進一步純化的情況下用於下一反應中。LCMS: m/z (ESI), [M+H] +=278.00。 步驟6. 5-(5-{[(4 R)-5-[(5-溴-2-硝基苯基)氨基]-4-甲基戊基]氧基}-1-乙基吡唑-4-基)-1-甲基-6-氧代吡啶-3-甲酸甲酯(INT-A21-6)的製備。將5-(1-乙基-5-羥基吡唑-4-基)-1-甲基-6-氧代吡啶-3-甲酸甲酯(670 mg，2.41 mmol，1當量)和三苯基膦(1.58 g，6.04 mmol，2.5當量)於四氫呋喃(10 mL)中的混合物在氮氣氣氛下在0℃下用偶氮二甲酸二異丙酯(0.98 g，4.83 mmol，2當量)處理1 h，隨後在0℃下添加(4 R)-5-[(5-溴-2-硝基苯基)氨基]-4-甲基戊-1-醇(M3-7，766 mg，2.41 mmol，1當量)。在氮氣氣氛下在0℃下另外攪拌4 h後，將反應用水(100 mL)淬滅，並且將混合物用乙酸乙酯(3×100 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(3×100 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物通過Prep-TLC使用二氯甲烷/甲醇(10/1)洗脫進行純化，以得到呈黃色固體的720 mg 5-(5-{[(4 R)-5-[(5-溴-2-硝基苯基)氨基]-4-甲基戊基]氧基}-1-乙基吡唑-4-基)-1-甲基-6-氧代吡啶-3-甲酸甲酯(INT-A21-6)(51%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H] +=578.00。 步驟7. 5-(5-{[(4 R)-5-[(2-氨基-5-溴苯基)氨基]-4-甲基戊基]氧基}-1-乙基吡唑-4-基)-1-甲基-6-氧代吡啶-3-甲酸甲酯(INT-A21-7)的製備。將5-(5-{[(4 R)-5-[(5-溴-2-硝基苯基)氨基]-4-甲基戊基]氧基}-1-乙基吡唑-4-基)-1-甲基-6-氧代吡啶-3-甲酸甲酯(720 mg，1.25 mmol，1當量)、雷尼鎳(54 mg，0.62 mmol，0.5當量)和肼(120 mg，3.74 mmol，3當量)於甲醇(15 mL)中的混合物在室溫下攪拌2 h。將所得混合物過濾，並且將濾餅用甲醇(3×20 mL)洗滌。將所得溶液在減壓下濃縮，以得到呈黃色油的600 mg 5-(5-{[(4 R)-5-[(2-氨基-5-溴苯基)氨基]-4-甲基戊基]氧基}-1-乙基吡唑-4-基)-1-甲基-6-氧代吡啶-3-甲酸甲酯(INT-A21-7)。此材料在不經進一步純化的情況下用於下一反應中。LCMS: m/z (ESI), [M+H] +=546.20。 步驟8. 5-(5-{[(4 R)-4-[(2-氨基-6-溴-1,3-苯並二氮唑-1-基)甲基]戊基]氧基}-1-乙基吡唑-4-基)-1-甲基-6-氧代吡啶-3-甲酸甲酯(INT-A21-8)的製備。將5-(5-{[(4 R)-5-[(2-氨基-5-溴苯基)氨基]-4-甲基戊基]氧基}-1-乙基吡唑-4-基)-1-甲基-6-氧代吡啶-3-甲酸甲酯(600 mg，1.10 mmol，1當量)和溴化氰(232 mg，2.20 mmol，2當量)於乙醇(15 mL)中的混合物在室溫下攪拌2 h並濃縮。將殘餘物通過矽膠色譜法使用二氯甲烷/甲醇(10/1)洗脫進行純化，以得到呈黃色油的400 mg 5-(5-{[(4 R)-4-[(2-氨基-6-溴-1,3-苯並二氮唑-1-基)甲基]戊基]氧基}-1-乙基吡唑-4-基)-1-甲基-6-氧代吡啶-3-甲酸甲酯(INT-A21-8)(63%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H] +=573.30。 步驟9. 5-(5-{[(4 R)-4-[(2-氨基-6-溴-1,3-苯並二氮唑-1-基)甲基]戊基]氧基}-1-乙基吡唑-4-基)-1-甲基-6-氧代吡啶-3-羧酸(INT-A21-9)的製備。向5-(5-{[(4 R)-4-[(2-氨基-6-溴-1,3-苯並二氮唑-1-基)甲基]戊基]氧基}-1-乙基吡唑-4-基)-1-甲基-6-氧代吡啶-3-甲酸甲酯(700 mg，1.22 mmol，1當量)於四氫呋喃(15 mL)中的攪拌混合物中添加含LiOH(58 mg，2.45 mmol，2當量)的H 2O(3 mL)。將所得混合物在室溫下攪拌2 h，並且在減壓下濃縮。將殘餘物通過反向快速色譜法使用10%至50%乙腈/水洗脫進行純化，以得到呈白色固體的600 mg 5-(5-{[(4 R)-4-[(2-氨基-6-溴-1,3-苯並二氮唑-1-基)甲基]戊基]氧基}-1-乙基吡唑-4-基)-1-甲基-6-氧代吡啶-3-羧酸(INT-A21-9)(87%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H] +=559.30。 步驟10. (11 R)-16-溴-5-乙基-11,26-二甲基-7-氧雜-4,5,13,20,22,26-六氮雜五環[22.3.1.0^{2,6}.0^{13,21}. 0^{14,19}]二十八-1(28),2(6),3,14,16,18,20,24-八烯-23,27-二酮(INT-A21-10)的製備。將5-(5-{[(4 R)-4-[(2-氨基-6-溴-1,3-苯並二氮唑-1-基)甲基]戊基]氧基}-1-乙基吡唑-4-基)-1-甲基-6-氧代吡啶-3-羧酸(460 mg，0.82 mmol，1當量)、 N,N,N,N-四甲基-O-(7-氮雜苯並三唑-1-基)六氟磷酸脲(627 mg，1.65 mmol，2當量)和 N, N-二異丙基乙胺(213 mg，1.65 mmol，2當量)於二噁烷(10 mL)中的混合物在氮氣氣氛下在室溫下攪拌2 h。將反應用水(100 mL)淬滅，並且將混合物用乙酸乙酯(3×100 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(3×100 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物通過Prep-TLC使用二氯甲烷/甲醇(15/1)洗脫進行純化，以得到呈白色固體的430 mg (11 R)-16-溴-5-乙基-11,26-二甲基-7-氧雜-4,5,13,20,22,26-六氮雜五環[22.3.1.0^{2,6}.0^{13,21}.0^{14,19}]二十八-1(28),2(6),3, 14,16,18,20,24-八烯-23,27-二酮(INT-A21-10)(96%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H] +=541.00。 步驟11. (11 R)-5-乙基-11,26-二甲基-16-(4-甲基哌嗪-1-基)-7-氧雜-4,5,13,20,22,26-六氮雜五環[22.3.1.0^{2,6}. 0^{13,21}.0^{14,19}]二十八-1(28),2(6),3,14,16,18,20,24-八烯-23,27-二酮(實施例A21)的製備。在氮氣氣氛下在室溫下向(11 R)-16-溴-5-乙基-11,26-二甲基-7-氧雜-4,5,13,20,22,26-六氮雜五環[22.3.1.0^{2,6}.0^{13,21}. 0^{14,19}]二十八-1(28),2(6),3,14,16,18,20,24-八烯-23,27-二酮(100 mg，0.18 mmol，1當量)、BrettPhos Pd G 3(84.02 mg，0.09 mmol，0.5當量)和1-甲基哌嗪(74 mg，0.74 mmol，4當量)於1,4-二噁烷(5 mL)中的混合物中逐滴添加LiHMDS(1.1 mL，1.11 mmol，6當量)。將反應混合物在60℃下攪拌30分鐘。在冷卻到室溫後，將反應用飽和NH 4Cl溶液(100 mL)淬滅，並且將混合物用乙酸乙酯(3×100 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(3×100 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物通過Prep-TLC使用二氯甲烷/甲醇(18/1)洗脫進行純化，以得到呈白色固體的29 mg (11 R)-5-乙基-11,26-二甲基-16-(4-甲基哌嗪-1-基)-7-氧雜-4,5,13,20,22,26-六氮雜五環[22.3.1.0^{2,6}. 0^{13,21}.0^{14,19}]二十八-1(28),2(6),3,14,16,18,20,24-八烯-23,27-二酮(實施例A21)(28%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H] +=559.35。 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ 0.80 (3H, d), 1.37 (3H, t), 1.45 (1H, t), 1.90 (2H, d), 2.17-2.25 (4H, m), 2.51 (4H, t), 2.79 (1H, s), 3.15 (4H, t), 3.61 (3H, s), 3.86-4.13 (5H, m), 4.36-4.40 (1H, m), 6.86 (1H, d), 7.12 (1H, d), 7.35 (1H, d), 8.26 (1H, d), 8.37 (1H, s), 8.78 (1H, d), 12.35 (1H, s)。 實施例A22 (11 R)-5-環丙基-11,26-二甲基-16-(4-甲基哌嗪-1-基)-7-氧雜-4,5,13,20,22,26-六氮雜五環[22.3.1.0^{2,6}.0^{13,21}. 0^{14,19}]二十八-1(28),2(6),3,14,16,18,20,24-八烯-23,27-二酮 步驟1. 5-(5-{[(4 R)-5-[(5-溴-2-硝基苯基)氨基]-4-甲基戊基]氧基}-1-環丙基吡唑-4-基)-1-甲基-6-氧代吡啶-3-甲酸甲酯(INT-A22-1)的製備。在0℃下向5-(1-環丙基-5-羥基吡唑-4-基)-1-甲基-6-氧代吡啶-3-甲酸甲酯(INT-2-7，750 mg，2.59 mmol，1當量)和三苯基膦(1360 mg，5.19 mmol，2當量)於四氫呋喃(10 mL)中的攪拌混合物中添加偶氮二甲酸二異丙酯(1048 mg，5.19 mmol，2當量)和(4 R)-5-[(5-溴-2-硝基苯基)氨基]-4-甲基戊-1-醇(M3-7，905 mg，2.85 mmol，1.1當量)。將所得混合物在氮氣氣氛下在0℃下攪拌2 h。將反應用水(30 mL)淬滅，並且將混合物用二氯甲烷(3×30 mL)萃取。將合併的有機層經無水Na 2SO 4乾燥，並且在減壓下濃縮。將殘餘物在矽膠柱上使用石油醚/乙酸乙酯(1/1)洗脫進行純化，以得到呈黃色油的700 mg 5-(5-{[(4 R)-5-[(5-溴-2-硝基苯基)氨基]-4-甲基戊基]氧基}-1-環丙基吡唑-4-基)-1-甲基-6-氧代吡啶-3-甲酸甲酯(INT-A22-1)(45%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H] +=590.10 步驟2. 5-(5-{[(4 R)-5-[(2-氨基-5-溴苯基)氨基]-4-甲基戊基]氧基}-1-環丙基吡唑-4-基)-1-甲基-6-氧代吡啶-3-甲酸甲酯(INT-A22-2)的製備。在0℃下向5-(5-{[(4 R)-5-[(5-溴-2-硝基苯基)氨基]-4-甲基戊基]氧基}-1-環丙基吡唑-4-基)-1-甲基-6-氧代吡啶-3-甲酸甲酯(700 mg，1.19 mmol，1當量)和雷尼鎳(51 mg，0.60 mmol，0.5當量)於甲醇(15 mL)中的攪拌混合物中添加NH 2NH 2.H 2O(90 mg，1.79 mmol，1.5當量)。將混合物在氮氣氣氛下在0℃下攪拌1 h。將混合物過濾。將濾餅用甲醇(2×20 mL)洗滌。將所得溶液在減壓下濃縮。將殘餘物在矽膠柱上使用二氯甲烷/甲醇(10/1)洗脫進行純化，以得到呈黃色固體的570 mg 5-(5-{[(4 R)-5-[(2-氨基-5-溴苯基)氨基]-4-甲基戊基]氧基}-1-環丙基吡唑-4-基)-1-甲基-6-氧代吡啶-3-甲酸甲酯(INT-A22-2)(85%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H] +=560.40 步驟3. 5-(5-{[(4 R)-4-[(2-氨基-6-溴-1,3-苯並二氮唑-1-基)甲基]戊基]氧基}-1-環丙基吡唑-4-基)-1-甲基-6-氧代吡啶-3-甲酸甲酯(INT-A22-3)的製備。將5-(5-{[(4 R)-5-[(2-氨基-5-溴苯基)氨基]-4-甲基戊基]氧基}-1-環丙基吡唑-4-基)-1-甲基-6-氧代吡啶-3-甲酸甲酯(570 mg，1.02 mmol，1當量)和BrCN(162 mg，1.53 mmol，1.5當量)於乙醇(5 mL)中的混合物在氮氣氣氛下在室溫下攪拌2 h。將混合物在減壓下濃縮，並且將殘餘物在矽膠柱上使用二氯甲烷/甲醇(10/1)洗脫進行純化，以得到呈棕色固體的550 mg 5-(5-{[(4 R)-4-[(2-氨基-6-溴-1,3-苯並二氮唑-1-基)甲基]戊基]氧基}-1-環丙基吡唑-4-基)-1-甲基-6-氧代吡啶-3-甲酸甲酯(INT-A22-3)(92%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H] +=585.15 步驟4. 5-(5-{[(4 R)-4-[(2-氨基-6-溴-1,3-苯並二氮唑-1-基)甲基]戊基]氧基}-1-環丙基吡唑-4-基)-1-甲基-6-氧代吡啶-3-羧酸(INT-A22-4)的製備。在室溫下向5-(5-{[(4 R)-4-[(2-氨基-6-溴-1,3-苯並二氮唑-1-基)甲基]戊基]氧基}-1-環丙基吡唑-4-基)-1-甲基-6-氧代吡啶-3-甲酸甲酯(480 mg，0.823 mmol，1當量)於四氫呋喃(20 mL)中的攪拌混合物中添加LiOH(78.81 mg，3.292 mmol，4當量)和H 2O(5 mL)。將所得混合物在60℃下攪拌30分鐘。將混合物冷卻到室溫並在減壓下濃縮。將殘餘物通過反向快速色譜法使用10%至40%乙腈/水洗脫進行純化，以得到呈灰白色固體的380 mg 5-(5-{[(4 R)-4-[(2-氨基-6-溴-1,3-苯並二氮唑-1-基)甲基]戊基]氧基}-1-環丙基吡唑-4-基)-1-甲基-6-氧代吡啶-3-羧酸(INT-A22-4)(81%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H] += 571.00。 步驟5. (11 R)-16-溴-5-環丙基-11,26-二甲基-7-氧雜-4,5,13,20,22,26-六氮雜五環[22.3.1.0^{2,6}.0^{13,21}. 0^{14,19}]二十八-1(28),2(6),3,14,16,18,20,24-八烯-23,27-二酮(INT-A22-5)的製備。將5-(5-{[(4 R)-4-[(2-氨基-6-溴-1,3-苯並二氮唑-1-基)甲基]戊基]氧基}-1-環丙基吡唑-4-基)-1-甲基-6-氧代吡啶-3-羧酸(375 mg，0.66 mmol，1當量)、 N, N-二異丙基乙胺(255 mg，1.98 mmol，3當量)和 N,N,N,N-四甲基- O-(7-氮雜苯並三唑-1-基)六氟磷酸脲(375 mg，0.98 mmol，1.5當量)於1,4-二噁烷(10 mL)中的混合物在氮氣氣氛下在60℃下攪拌2 h。將反應混合物冷卻到室溫，用飽和NH 4Cl(水溶液)(20 mL)處理，並且用二氯甲烷(3×20 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(3×30 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物在矽膠柱上使用二氯甲烷/甲醇(10/1)洗脫進行純化，以得到呈紅棕色固體的330 mg (11 R)-16-溴-5-環丙基-11,26-二甲基-7-氧雜-4,5,13,20,22,26-六氮雜五環[22.3.1.0^{2,6}.0^{13,21}. 0^{14,19}]二十八-1(28),2(6),3,14,16,18,20,24-八烯-23,27-二酮(INT-A22-5)(90%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H] += 553.10。 步驟6. (11 R)-5-環丙基-11,26-二甲基-16-(4-甲基哌嗪-1-基)-7-氧雜-4,5,13,20,22,26-六氮雜五環[22.3.1.0^{2,6}. 0^{13,21}.0^{14,19}]二十八-1(28),2(6),3,14,16,18,20,24-八烯-23,27-二酮(實施例A22)的製備。在氮氣氣氛下在室溫下向(11 R)-16-溴-5-環丙基-11,26-二甲基-7-氧雜-4,5,13,20,22,26-六氮雜五環[22.3.1.0^{2,6}.0^{13,21}. 0^{14,19}]二十八-1(28),2(6),3,14,16,18,20,24-八烯-23,27-二酮(90 mg，0.16 mmol，1當量)、BrettPhos Pd G 3(44 mg，0.05 mmol，0.3當量)和1-甲基哌嗪(49 mg，0.49 mmol，3當量)於1,4-二噁烷(9 mL)中的攪拌混合物中添加LiHMDS(2.7 mL，2.7 mmol，16.9當量)。將混合物在氮氣氣氛下在60℃下攪拌30分鐘，並且冷卻到室溫。將反應用飽和NH 4Cl(水溶液)溶液(30 mL)淬滅，並且將混合物用二氯甲烷(3×20 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(3×30 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物在矽膠柱上使用二氯甲烷/甲醇(15/1)洗脫來進行純化，以得到呈灰白色固體的24.7 mg標題化合物(實施例A22)(26%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H] +=571.40。 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ 0.81 (3H, d), 0.971.06 (4H, m), 1.37-1.54 (1H, m), 1.83-2.03 (2H, m), 2.17-2.23 (1H, m), 2.24 (3H, s), 2.50 (4H, t), 2.82 (1H, br s), 3.15 (4H, br s), 3.53-3.60 (1H, m), 3.61 (3H, s), 3.85-4.20 (3H, m), 4.30-4.47 (1H, m), 6.86 (1H, dd), 7.13 (1H, d), 7.35 (1H, d), 8.26 (1H, d), 8.30 (1H, s), 8.84 (1H, d), 12.35 (1H, s)。 實施例A23 (11 R)-15-氯-5,11,26-三甲基-16-(4-甲基哌嗪-1-基)-7-氧雜-4,5,13,20,22,26-六氮雜五環[22.3.1.0^{2,6}.0^{13,21}. 0^{14,19}]二十八-1(28),2(6),3,14,16,18,20,24-八烯-23,27-二酮 步驟1. (4 R)-5-[(2-氯-3-氟-6-硝基苯基)氨基]-4-甲基戊-1-醇(INT-A23-1)的製備。在室溫下向2-氯-1,3-二氟-4-硝基苯(1.73 g，8.96 mmol，1.05當量)和(4 R)-5-氨基-4-甲基戊-1-醇(M3-6，1 g，8.53 mmol，1當量)於乙腈(25 mL)中的攪拌混合物中分批添加K 2CO 3(2.36 g，17.06 mmol，2當量)。將混合物在氮氣氣氛下在60℃下攪拌2 h，並且冷卻到室溫。將反應用水(100 mL)淬滅，並且將混合物用CH 2Cl 2(3×100 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(3×50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物通過矽膠色譜法使用石油醚/乙酸乙酯(3/1)洗脫來進行純化，以得到呈黃色油的2 g (4 R)-5-[(2-氯-3-氟-6-硝基苯基)氨基]-4-甲基戊-1-醇(INT-A23-1)(80%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H] +=290.95。 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 0.82 (3H, d), 1.01 - 1.30 (2H, m), 1.31-1.72 (3H, m), 2.78-2.89 (1H, m), 2.94-3.09 (1H, m), 3.33 (2H, d), 4.37 (1H, t), 6.59 (1H, t), 7.22 (1H, d), 7.76 (1H, d)。 步驟2. 4-(2-氯-3-{[(2 R)-5-羥基-2-甲基戊基]氨基}-4-硝基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(INT-A23-2)的製備。在室溫下向(4 R)-5-[(2-氯-3-氟-6-硝基苯基)氨基]-4-甲基戊-1-醇(2 g，6.87 mmol，1當量)和哌嗪-1-甲酸叔丁酯(2.56 g，13.75 mmol，2當量)於二甲基亞碸(30 mL)中的攪拌混合物中逐滴添加 N,N-二異丙基乙胺(1.78 g，13.75 mmol，2當量)。將混合物在氮氣氣氛下在120℃下攪拌4 h，並且冷卻到室溫。將反應用水(50 mL)淬滅，並且將混合物用乙酸乙酯(3×50 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(3×50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物通過矽膠色譜法使用石油醚/乙酸乙酯(10/1)洗脫來進行純化，以得到呈黃色油的3.1 g 4-(2-氯-3-{[(2 R)-5-羥基-2-甲基戊基]氨基}-4-硝基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(INT-A23-2)(98%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H] +=457.15。 步驟3. 4-(2-氯-3-{[(2 R)-5-({4-[5-(甲氧基羰基)-1-甲基-2-氧代吡啶-3-基]-2-甲基吡唑-3-基}氧基)-2-甲基戊基]氨基}-4-硝基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(INT-A23-3)的製備。在0℃下向5-(5-羥基-1-甲基吡唑-4-基)-1-甲基-6-氧代吡啶-3-甲酸甲酯(M2，576.04 mg，1.09 mmol，1當量)和三苯基膦(1.7 g，3.28 mmol，3當量)於四氫呋喃(10 mL)中的攪拌混合物中添加偶氮二甲酸二異丙酯(1.3 g，3.28 mmol，3當量)和4-(2-氯-3-{[(2 R)-5-羥基-2-甲基戊基]氨基}-4-硝基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1 g，1.09 mmol，1當量)。將混合物在氮氣氣氛下在0℃下攪拌1 h。將反應用水(50 mL)淬滅，並且將混合物用乙酸乙酯(3×50 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(3×50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物通過Prep-TLC進行純化並且使用二氯甲烷/甲醇(25/1)洗脫，以得到呈黃色油的1.1 g 4-(2-氯-3-{[(2 R)-5-({4-[5-(甲氧基羰基)-1-甲基-2-氧代吡啶-3-基]-2-甲基吡唑-3-基}氧基)-2-甲基戊基]氨基}-4-硝基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(INT-A23-3)(66%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H] +=702.15。 步驟4. 4-(4-氨基-2-氯-3-{[(2 R)-5-({4-[5-(甲氧基羰基)-1-甲基-2-氧代吡啶-3-基]-2-甲基吡唑-3-基}氧基)-2-甲基戊基]氨基}苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(INT-A23-4)的製備。在氮氣氣氛下在0℃下向雷尼鎳(500 mg)和4-(2-氯-3-{[(2 R)-5-({4-[5-(甲氧基羰基)-1-甲基-2-氧代吡啶-3-基]-2-甲基吡唑-3-基}氧基)-2-甲基戊基]氨基}-4-硝基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.1 g，1.56 mmol，1當量)於甲醇(10 mL)中的攪拌混合物中添加NH 2NH 2 .H 2O(235.26 mg，4.69 mmol，3當量)。將混合物在0℃下攪拌1小時，並且過濾。將濾餅用甲醇(2×20 mL)洗滌。將所得溶液在減壓下濃縮。將殘餘物通過Prep-TLC進行純化並且使用二氯甲烷/甲醇(10/1)洗脫，以得到呈淡棕色油的610 mg 4-(4-氨基-2-氯-3-{[(2 R)-5-({4-[5-(甲氧基羰基)-1-甲基-2-氧代吡啶-3-基]-2-甲基吡唑-3-基}氧基)-2-甲基戊基]氨基}苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(INT-A23-4)(52%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H] +=672.20。 1H NMR (DMSO- d 6, 400 MHz) δ 0.95 (3H, d), 1.95-1.25 (1H, m), 1.36-1.45 (11H, m), 1.59-1.75 (2H, m), 2.65-2.78 (5H, m), 2.81 (1H, d), 3.57 (4H, s), 3.62-3.76 (7H, m), 3.81 (1H, d), 3.92 (2H, t), 5.76 (3H, s), 6.49-6.59 (2H, m), 7.58-7.69 (1H, m), 8.00 (1H, s), 8.14 (1H, d), 8.45 (1H, d)。 步驟5. 4-{2-氨基-4-氯-3-[(2 R)-5-({4-[5-(甲氧基羰基)-1-甲基-2-氧代吡啶-3-基]-2-甲基吡唑-3-基}氧基)-2-甲基戊基]-1,3-苯並二氮唑-5-基}哌嗪-1-甲酸叔丁酯(INT-A23-5)的製備。將4-(4-氨基-2-氯-3-{[(2 R)-5-({4-[5-(甲氧基羰基)-1-甲基-2-氧代吡啶-3-基]-2-甲基吡唑-3-基}氧基)-2-甲基戊基]氨基}苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(600 mg，0.89 mmol，1當量)和BrCN(94.54 mg，0.89 mmol，1當量)於乙醇(8 mL)中的混合物在氮氣氣氛下在室溫下攪拌2 h並且在真空下濃縮。將殘餘物通過Prep-TLC進行純化並且使用二氯甲烷/甲醇(12/1)洗脫，以得到呈淡棕色固體的480 mg 4-{2-氨基-4-氯-3-[(2 R)-5-({4-[5-(甲氧基羰基)-1-甲基-2-氧代吡啶-3-基]-2-甲基吡唑-3-基}氧基)-2-甲基戊基]-1,3-苯並二氮唑-5-基}哌嗪-1-甲酸叔丁酯(INT-A23-5)(76%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H] +=697.20。 1H NMR (DMSO- d 6, 400 MHz) δ 0.01 (5H, s), 1.24 (2H, s), 1.78-1.92 (8H, m), 2.60-2.79 (2H, m), 2.81-2.95 (4H, m), 3.17 (3H, d), 3.57 (3H, s), 3.71 (6H, d), 4.01-4.22 (2H, m), 5.95 (2H, s), 7.04 (2H, s), 7.47 (1H, s), 7.96 (1H, s), 8.12 (1H, d), 8.39 (1H, d)。 步驟6和步驟7. 4-[(11 R)-15-氯-5,11,26-三甲基-23,27-二氧代-7-氧雜-4,5,13,20,22,26-六氮雜五環[22.3.1.0^{2,6}.0^{13,21}.0^{14,19}]二十八-1(28),2(6),3, 14,16,18,20,24-辛-16-基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(INT-A23-7)的製備。將4-{2-氨基-4-氯-3-[(2 R)-5-({4-[5-(甲氧基羰基)-1-甲基-2-氧代吡啶-3-基]-2-甲基吡唑-3-基}氧基)-2-甲基戊基]-1,3-苯並二氮唑-5-基}哌嗪-1-甲酸叔丁酯(INT-A23-5，450 mg，0.76 mmol，1當量)和LiOH(18 mg，0.71 mmol，1.2當量)於四氫呋喃/H 2O(2 mL/1 mL)中的混合物在氮氣氣氛下在80℃下攪拌2 h。將混合物冷卻到室溫，並且在真空下濃縮。向所述殘餘物添加 N,N,N,N-四甲基- O-(7-氮雜苯並三唑-1-基)六氟磷酸脲(166.96 mg，0.44 mmol，1.5當量 ) 、 N,N-二異丙基乙胺(113.51 mg，0.87 mmol，3當量)和1,4-二噁烷(6 mL)。將混合物在氮氣氣氛下攪拌3 h。將混合物用水(10 mL)處理，用乙酸乙酯(3×10 mL)萃取，經無水Na 2SO 4乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物通過Prep-TLC進行純化並且使用亞甲基二氯/甲醇(12/1)洗脫，以得到呈淡黃色固體的160 mg 4-[(11 R)-15-氯-5,11,26-三甲基-23,27-二氧代-7-氧雜-4,5,13,20,22,26-六氮雜五環[22.3.1.0^{2,6}.0^{13,21}.0^{14,19}]二十八-1(28),2(6),3,14,16,18,20,24-辛-16-基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(INT-A23-7)(78%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H] +=665.15。 步驟8. (11 R)-15-氯-5,11,26-三甲基-16-(哌嗪-1-基)-7-氧雜-4,5,13,20,22,26-六氮雜五環[22.3.1.0^{2,6}. 0^{13,21}.0^{14,19}]二十八-1(28),2(6),3,14,16,18,20,24-八烯-23,27-二酮(實施例A23)的製備。將4-[(11 R)-15-氯-5,11,26-三甲基-23,27-二氧代-7-氧雜-4,5,13,20,22,26-六氮雜五環[22.3.1.0^{2,6}.0^{13,21}.0^{14,19}]二十八-1(28),2(6),3,14,16,18,20,24-辛-16-基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(150 mg，0.22 mmol，1當量)於三氟乙酸(1 mL)和CH 2Cl 2(4 mL)中的混合物在氮氣氣氛下在室溫下攪拌1 h。將混合物在減壓下濃縮。將殘餘物用飽和NaHCO 3溶液處理，並且用CH 2Cl 2(3×10 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(3×10 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物通過Prep-TLC進行純化並且使用亞甲基二氯/甲醇(12/1)洗脫，以得到呈白色固體的13.5 mg (11 R)-15-氯-5,11,26-三甲基-16-(哌嗪-1-基)-7-氧雜-4,5,13,20,22,26-六氮雜五環[22.3.1.0^{2,6}.0^{13,21}.0^{14,19}]二十八-1(28),2(6),3, 14,16,18,20,24-八烯-23,27-二酮(實施例A23)(56%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H] +=565.35。 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ1.23-1.32 (3H, m), 1.52-1.59 (2H, m), 1.73 (1H, s), 1.95 (1H, s), 2.12-2.19 (1H, m), 2.89-2.97 (9H, m), 3.62-3.69 (3H, m), 3.71-3.76 (3H, m), 3.90 (1H, s), 4.19 (1H, m), 4.32-4.39 (1H, m), 4.70-4.79 (1H, m), 7.09-7.27 (1H, m), 7.50 (1H, d), 8.28-8.45 (2H, m), 8.65-8.76 (1H, m)。 實施例A25 (11 R)-5,11,26-三甲基-16-(4-甲基哌嗪-1-基)-7-氧雜-4,5,13,20,22,26-六氮雜五環[22.3.1.0^{2,6}.0^{13,21}. 0^{14,19}]二十八-1(28),2(6),3,14,16,18,20,24-八烯-23,27-二酮 步驟1. 1-(3-氯-4-硝基苯基)-4-甲基哌嗪(INT-A25-1)的製備。將2-氯-4-氟-1-硝基苯(4 g，22.79 mmol，1當量)和1-甲基哌嗪-(2.28 g，22.79 mmol，1當量)以及K 2CO 3(6.3 g，45.57 mmol，2當量)於乙腈(60 mL)中的混合物在氮氣氣氛下在60℃下攪拌2 h。將混合物冷卻到室溫，用水(100 mL)處理，並且用二氯甲烷(3×100 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(3×100 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物通過Prep-TLC使用石油醚/乙酸乙酯(1/1)洗脫來進行純化，以得到呈黃色固體的5.6 g 1-(3-氯-4-硝基苯基)-4-甲基哌嗪(INT-A25-1)(96%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H] +=256.05。 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ 2.22 (3H, s), 2.41 (4H, t), 3.45 (4H, t), 7.00-7.03 (1H, m), 7.10 (1H, d), 8.02 (1H, d)。 步驟2. (4 R)-4-甲基-5-{[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-硝基苯基]氨基}戊-1-醇(INT-A25-1)的製備。將1-(3-氯-4-硝基苯基)-4-甲基哌嗪(1.5 g，5.87 mmol，1當量)、K 2CO 3(1.62 g，11.73 mmol，2當量)和(4 R)-5-氨基-4-甲基戊-1-醇(M3-6，0.82 g，7.04 mmol，1.2當量)於 N,N-二甲基甲醯胺(10 mL)中的混合物在氮氣氣氛下在120℃下攪拌16 h。將反應混合物冷卻到室溫，用水(80 mL)處理，並且用二氯甲烷(3×70 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(3×500 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物通過prep-TLC使用石油醚/乙酸乙酯(1/1)洗脫來進行純化，以得到呈黃色油的1.5 g (4 R)-4-甲基-5-{[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-硝基苯基]氨基}戊-1-醇(INT-A25-2)(76%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H] +=337.15。 步驟3. 1-甲基-5-(1-甲基-5-{[(4 R)-4-甲基-5-{[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-硝基苯基]氨基}戊基]氧基}吡唑-4-基)-6-氧代吡啶-3-甲酸甲酯(INT-A25-3)的製備。在氮氣氣氛下在0℃下向三苯基膦(1.57 g，5.97 mmol，3當量)和5-(5-羥基-1-甲基吡唑-4-基)-1-甲基-6-氧代吡啶-3-甲酸甲酯(M2，498.05 mg，1.89 mmol，0.95當量)於四氫呋喃(20 mL)中的攪拌混合物中添加(4 R)-4-甲基-5-{[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-硝基苯基]氨基}戊-1-醇(670 mg，1.99 mmol，1當量)和偶氮二甲酸二異丙酯(1.21 g，5.97 mmol，3當量)。將混合物在室溫下攪拌2 h，用水(80 mL)處理，並且用乙酸乙酯(3×80 mL)萃取。將合併的有機層用水(3×50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物在矽膠柱上使用二氯甲烷/甲醇(35/1)洗脫進行純化，以得到呈淡黃色固體的500 mg 1-甲基-5-(1-甲基-5-{[(4R)-4-甲基-5-{[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-硝基苯基]氨基}戊基]氧基}吡唑-4-基)-6-氧代吡啶-3-甲酸甲酯(INT-A25-3)(43%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H] +=582.20。 步驟4. 5-(5-{[(4 R)-5-{[2-氨基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-4-甲基戊基]氧基}-1-甲基吡唑-4-基)-1-甲基-6-氧代吡啶-3-甲酸甲酯(INT-A25-4)的製備。在氮氣氣氛下在0℃下向1-甲基-5-(1-甲基-5-{[(4 R)-4-甲基-5-{[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-硝基苯基]氨基}戊基]氧基}吡唑-4-基)-6-氧代吡啶-3-甲酸甲酯(700 mg，1.20 mmol，1當量)於甲醇(6 mL)中的攪拌混合物中添加雷尼鎳(349.52 mg，4.08 mmol，3.4當量)和NH 2NH 2 .H 2O(90.37 mg，1.80 mmol，1.5當量)。將所得混合物在室溫下攪拌1 h，用水(20 mL)處理，並且用二氯甲烷(3×20 mL)萃取。將合併的有機層用水(3×10 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，並且在減壓下濃縮，以得到呈淡黃色固體的510 mg 5-(5-{[(4 R)-5-{[2-氨基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-4-甲基戊基]氧基}-1-甲基吡唑-4-基)-1-甲基-6-氧代吡啶-3-甲酸甲酯(INT-A25-4)(77%)。此材料在不經進一步純化的情況下用於下一反應中。LCMS: m/z (ESI), [M+H] +=552.25。 步驟5. 5-(5-{[(4 R)-4-{[2-氨基-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,3-苯並二氮唑-1-基]甲基}戊基]氧基}-1-甲基吡唑-4-基)-1-甲基-6-氧代吡啶-3-甲酸甲酯(INT-A25-5)的製備。在氮氣氣氛下在室溫下向5-(5-{[(4 R)-5-{[2-氨基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-4-甲基戊基]氧基}-1-甲基吡唑-4-基)-1-甲基-6-氧代吡啶-3-甲酸甲酯(480 mg，0.87 mmol，1當量)於二氯甲烷(8 mL)中的攪拌混合物中添加溴化氰(138.24 mg，1.30 mmol，1.5當量)。將所得混合物在氮氣氣氛下在室溫下攪拌2 h，用水(20 mL)處理，並且用二氯甲烷(3×20 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(3×50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物通過矽膠色譜法使用二氯甲烷/甲醇(15/1)洗脫進行純化，以得到呈紫色固體的170 mg 5-(5-{[(4 R)-4-{[2-氨基-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,3-苯並二氮唑-1-基]甲基}戊基]氧基}-1-甲基吡唑-4-基)-1-甲基-6-氧代吡啶-3-甲酸甲酯(INT-A25-5)(34%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H] +=577.40。 步驟6. 5-(5-{[(4 R)-4-{[2-氨基-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,3-苯並二氮唑-1-基]甲基}戊基]氧基}-1-甲基吡唑-4-基)-1-甲基-6-氧代吡啶-3-羧酸(INT-A25-6)的製備。在室溫下向5-(5-{[(4 R)-4-{[2-氨基-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,3-苯並二氮唑-1-基]甲基}戊基]氧基}-1-甲基吡唑-4-基)-1-甲基-6-氧代吡啶-3-甲酸甲酯(140 mg，0.24 mmol，1當量)於四氫呋喃(4 mL)中的攪拌混合物中添加含LiOH(11.63 mg，0.49 mmol，2當量)的水(0.3 mL)。將所得混合物在室溫下攪拌1 h，並且在減壓下濃縮。將殘餘物通過反向快速色譜法使用乙腈/水(0%至100%)洗脫進行純化，以得到呈白色固體的37 mg 5-(5-{[(4 R)-4-{[2-氨基-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,3-苯並二氮唑-1-基]甲基}戊基]氧基}-1-甲基吡唑-4-基)-1-甲基-6-氧代吡啶-3-羧酸(INT-A25-6)(27%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H] +=563.35。 步驟7. (11 R)-5,11,26-三甲基-16-(4-甲基哌嗪-1-基)-7-氧雜-4,5,13,20,22,26-六氮雜五環[22.3.1.0^{2,6}. 0^{13,21}.0^{14,19}]二十八-1(28),2(6),3,14,16,18,20,24-八烯-23,27-二酮(實施例A25)的製備。在室溫下向5-(5-{[(4 R)-4-{[2-氨基-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,3-苯並二氮唑-1-基]甲基}戊基]氧基}-1-甲基吡唑-4-基)-1-甲基-6-氧代吡啶-3-羧酸(34 mg，0.06 mmol，1當量)於二噁烷(3 mL)中的攪拌混合物中添加 N,N-二異丙基乙胺(23 mg，0.18 mmol，3當量 ) 和 N,N,N,N-四甲基-O-(7-氮雜苯並三唑-1-基)六氟磷酸脲(34 mg，0.09 mmol，1.5當量)。將所得混合物在氮氣氣氛下在60℃下攪拌1 h，冷卻到室溫，並且在減壓下濃縮。將殘餘物通過Prep-HPLC用XBridge Shield RP18 OBD柱，使用含有10 mmol/L NH 4HCO 3的水和乙腈作為流動相進行純化。將含有期望化合物的級分蒸發到乾燥，以得到呈白色固體的14.4 mg (11 R)-5,11,26-三甲基-16-(4-甲基哌嗪-1-基)-7-氧雜-4,5,13,20,22,26-六氮雜五環[22.3.1.0^{2,6}.0^{13,21}.0^{14,19}]二十八-1(28),2(6),3, 14,16,18,20,24-八烯-23,27-二酮(實施例A25)(43%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H] +=545.35。 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ 0.81 (3H, d), 1.44 (1H, q), 1.92 (2H, d), 2.12-2.25 (1H, m), 2.25 (3H, s), 2.50 (4H, t), 2.80 (1H, br s), 3.16 (4H, t), 3.62 (3H, s), 3.72 (3H, s), 3.88-3.99 (2H, m), 4.10 (1H, d), 4.33-4.38 (1H, m), 6.86 (1H, dd), 7.13 (1H, d), 7.36 (1H, d), 8.27 (1H, d), 8.36 (1H, s), 8.81 (1H, d), 12.35 (1H, s)。 實施例A26 (11 R)5,11,26-三甲基-16-(嗎啉-4-基)-7-氧雜-4,5,13,20,22, 26-六氮雜五環[22.3.1.0^{2,6}.0^{13,21}.0^{14,19}]二十八-1(28),2(6),3,14,16,18,20,24-八烯-23,27-二酮 步驟1. 4-(3-氯-4-硝基苯基)嗎啉(INT-A26-1)的製備。將2-氯-4-氟-1-硝基苯(3 g，17.09 mmol，1當量)、K 2CO 3(4.72 g，34.20 mmol，2當量)和嗎啉(1.94 g，22.20 mmol，1.3當量)於乙腈(30 mL)中的混合物在氮氣氣氛下在80℃下攪拌4 h。將混合物冷卻到室溫，用水(100 mL)處理，並且用乙酸乙酯(3×100 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(3×100 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物在用石油醚/乙酸乙酯(5/1)洗脫的矽膠柱上進行純化，以得到呈黃色固體的2.7 g 4-(3-氯-4-硝基苯基)嗎啉(INT-A26-1)(65%)。 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ 3.38-3.49 (4H, m), 3.63-3.75 (4H, m,), 7.00-7.04 (1H, m), 7.12 (1H, d,), 8.04 (1H, d,)。 步驟2. ( R)-4-甲基-5-((5-嗎啉代-2-硝基苯基)氨基)戊-1-醇(INT-A26-2)的製備。將4-(3-氯-4-硝基苯基)嗎啉(1 g，4.12 mmol，1當量)、Cs 2CO 3(2.69 g，8.24 mmol，2當量)和(4 R)-5-氨基-4-甲基戊-1-醇(0.58 g，4.94 mmol，1.2當量)於二甲基乙醯胺(15 mL)中的混合物在氮氣氣氛下在120℃下攪拌4 h，並且冷卻到室溫。將反應用水(100 mL)淬滅，並且將混合物用乙酸乙酯(3×100 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(3×100 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物通過反向快速色譜法使用C18矽膠柱使用乙腈/水(0%至100%梯度)作為流動相進行純化，以得到呈棕色固體的730 mg (4 R)-4-甲基-5-{[5-(嗎啉-4-基)-2-硝基苯基]氨基}戊-1-醇(INT-A26-2)(54%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H] +=324.20。 1HNMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ 0.97 (3H, d), 1.21-1.29 (1H, m), 1.40-1.47 (3H, m), 1.78-1.87 (1H, m), 3.09-3.19 (1H, m), 3.21-3.28 (1H, m), 3.45-3.50 (4H, m) 3.69-3.73 (6H, m), 4.40 (1H, s), 6.40-6.43 (1H, m), 7.00-7.10 (1H, m), 7.92 (1H, d), 8.02-8.12 (1H, m)。 步驟3. ( R)-1-甲基-5-(1-甲基-5-((4-甲基-5-((5-嗎啉代-2-硝基苯基)氨基)戊基)氧基)-1H-吡唑-4-基)-6-氧代-1,6-二氫吡啶-3-甲酸甲酯(INT-A26-3)的製備。在0℃下向5-(5-羥基-1-甲基吡唑-4-基)-1-甲基-6-氧代吡啶-3-甲酸甲酯(M2，260 mg，0.98 mmol，1當量)和三苯基膦(777 mg，2.964 mmol，3.0當量)於四氫呋喃(3 mL)中的攪拌混合物中添加偶氮二甲酸二異丙酯(599 mg，2.96 mmol，3當量)和(4 R)-4-甲基-5-{[5-(嗎啉-4-基)-2-硝基苯基]氨基}戊-1-醇(638 mg，1.97 mmol，2當量)。將混合物在氮氣氣氛下在0℃下攪拌2 h，用水(100 mL)處理，並且用乙酸乙酯(3×100 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(3×100 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物通過Prep-TLC進行純化並且使用石油醚/乙酸乙酯(1/1)洗脫，以得到呈棕色油的130 mg 1-甲基-5-(1-甲基-5-{[(4 R)-4-甲基-5-{[5-(嗎啉-4-基)-2-硝基苯基]氨基}戊基]氧基}吡唑-4-基)-6-氧代吡啶-3-甲酸甲酯(INT-A26-3)(23%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H] +=569.30。 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ 0.98 (3H, d), 1.31-1.45 (1H, m), 1.60 (1H, m), 1.74-1.92 (3H, m), 3.16 (1H, m), 3.23-3.30 (1H, m), 3.37-3.43 (4H, m), 3.57 (3H, s), 3.65-3.73 (7H, m), 3.77 (3H, s), 3.96 (2H, t), 6.01 (1H, d), 6.43-6.48 (1H, m), 7.92 (1H, d), 7.99 (1H, s), 8.14 (1H, d), 8.41-8.46 (2H, m)。 步驟4. ( R)-5-(5-((5-((2-氨基-5-嗎啉代苯基)氨基)-4-甲基戊基)氧基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氫吡啶-3-甲酸甲酯(INT-A26-4)的製備。在氮氣氣氛下在0℃下向雷尼鎳(40 mg，0.47 mmol，1當量)和1-甲基-5-(1-甲基-5-{[(4 R)-4-甲基-5-{[5-(嗎啉-4-基)-2-硝基苯基]氨基}戊基]氧基}吡唑-4-基)-6-氧代吡啶-3-甲酸甲酯(INT-A26-3，270 mg，0.47 mmol，1當量)於甲醇(4 mL)中的攪拌混合物中添加NH 2NH 2 .H 2O(47 mg，0.95 mmol，2當量)。將混合物在0℃下攪拌1小時，並且過濾。將濾餅用甲醇(2×50 mL)洗滌，並且將所得溶液在減壓下濃縮。將粗產物在不進行進一步純化的情況下直接用於下一步驟。LCMS: m/z (ESI), [M+H] +=539.30。 步驟5. 甲基-( R)-5-(5-((5-(2-氨基-6-嗎啉代-1H-苯並[d]咪唑-1-基)-4-甲基戊基)氧基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氫吡啶-3-甲酸甲酯(INT-A26-5)的製備。將5-(5-{[(4 R)-5-{[2-氨基-5-(嗎啉-4-基)苯基]氨基}-4-甲基戊基]氧基}-1-甲基吡唑-4-基)-1-甲基-6-氧代吡啶-3-甲酸甲酯(190 mg，0.35 mmol，1當量)和BrCN(41 mg，0.38 mmol，1.1當量)於乙醇(3 mL)中的混合物在氮氣氣氛下在室溫下攪拌2 h。將混合物在真空下濃縮。將殘餘物通過Prep-TLC進行純化並且使用二氯甲烷/甲醇(12/1)洗脫，以得到呈粉紅色固體的100 mg 5-(5-{[(4 R)-4-{[2-氨基-6-(嗎啉-4-基)-1,3-苯並二氮唑-1-基]甲基}戊基]氧基}-1-甲基吡唑-4-基)-1-甲基-6-氧代吡啶-3-甲酸甲酯(INT-A26-5)(50%)。 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ 0.84 (d, 3H), 1.27-1.40 (1H, m), 1.44-1.60 (1H, m), 1.67-1.71 (1H, m), 1.80-1.94 (1H, m), 2.04 (1H, s), 2.94-3.03 (3H, m), 3.17 (1H, d), 3.55-3.61 (5H, m), 3.69-3.76 (4H, m), 3.78 (3H, s), 3.88-3.91 (2H, m), 6.21 (1H, s), 6.59-6.63 (1H, m), 6.76 (2H, d), 7.00 (1H, d), 7.99 (1H, s), 8.13 (1H, d), 8.45 (1H, d)。 步驟6 ( R)-5-(5-((5-(2-氨基-6-嗎啉代-1H-苯並[d]咪唑-1-基)-4-甲基戊基)氧基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氫吡啶-3-羧酸(INT-A26-6)的製備。將5-(5-{[(4 R)-4-{[2-氨基-6-(嗎啉-4-基)-1,3-苯並二氮唑-1-基]甲基}戊基]氧基}-1-甲基吡唑-4-基)-1-甲基-6-氧代吡啶-3-甲酸甲酯(100 mg，0.17 mmol，1當量)和LiOH(8.5 mg，0.35 mmol，2當量)於四氫呋喃/H 2O(4 mL/1 mL)中的混合物在氮氣氣氛下在室溫下攪拌2 h，並且在真空下濃縮。將殘餘物通過反向快速色譜法使用C18矽膠柱和乙腈/水(0%至100%梯度)作為流動相進行純化，以得到呈棕色固體的85 mg 5-(5-{[(4 R)-4-{[2-氨基-6-(嗎啉-4-基)-1,3-苯並二氮唑-1-基]甲基}戊基]氧基}-1-甲基吡唑-4-基)-1-甲基-6-氧代吡啶-3-羧酸(INT-A26-6)(87%)。 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ 0.78 (3H, d), 1.43 (1H, s), 1.54-1.75 (2H, m), 1.83 (1H, d), 2.03 (1H, s), 2.89-3.04 (4H, m), 3.50 (3H, s), 3.60 (3H, s), 3.70-3.75 (4H, m), 3.79-3.82 (1H, m), 3.94 (3H, m), 6.56-6.62 (2H, m), 6.76 (1H, d), 6.96 (1H, d), 8.00 (2H, d), 8.01-8.03 (1H, s), 8.31 (1H, d)。 步驟7 (11 R)5,11,26-三甲基-16-(嗎啉-4-基)-7-氧雜-4,5,13,20,22,26-六氮雜五環[22.3.1.0^{2,6}.0^{13,21}. 0^{14,19}]二十八-1(28),2(6),3,14,16,18,20,24-八烯-23,27-二酮(實施例A26)的製備。將5-(5-{[(4 R)-4-{[2-氨基-6-(嗎啉-4-基)-1,3-苯並二氮唑-1-基]甲基}戊基]氧基}-1-甲基吡唑-4-基)-1-甲基-6-氧代吡啶-3-羧酸(50 mg，0.09 mmol，1當量)、 N,N-二異丙基乙胺(35 mg，0.27 mmol，3當量)和 N,N,N,N-四甲基- O-(7-氮雜苯並三唑-1-基)六氟磷酸脲(51 mg，0.13 mmol，1.5當量)於1,4-二噁烷(3 mL)中的混合物在氮氣氣氛下在60℃下攪拌1 h。將混合物冷卻到室溫，並且在真空下濃縮。將殘餘物通過Prep-HPLC用XBridge Prep OBD C18柱，使用含有10 mmol/L NH 4HCO 3的水和乙腈作為流動相進行純化。將含有期望化合物的級分蒸發到乾燥，以得到呈白色固體的16 mg (11 R)5,11,26-三甲基-16-(嗎啉-4-基)-7-氧雜-4,5,13,20,22,26-六氮雜五環[22.3.1.0^{2,6}.0^{13,21}.0^{14,19}]二十八-1(28),2(6),3, 14,16,18,20,24-八烯-23,27-二酮(實施例A26)(34%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H] +=532.30。 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ 0.81 (3H, d), 1.43 (1H, q), 1.92 (2H, d), 2.19 (1H, br s), 2.80 (1H, br s), 3.14 (4H, t), 3.62 (3H, s), 3.72 (3H, s), 3.78 (4H, t), 3.89-3.97 (2H, m), 4.06-4.14 (1H, m), 4.31-4.41 (1H, m), 6.87 (1H, dd), 7.15 (1H, d), 7.38 (1H, d), 8.27 (1H, d), 8.35 (1H, s), 8.81 (1H, d), 12.37 (1H, s)。 實施例A27 (11 R)-16-[3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]-5,11,26-三甲基-7-氧雜-4,5,13,20,22,26-六氮雜五環[22.3.1.0^{2,6}. 0^{13,21}.0^{14,19}]二十八-1(28),2(6),3,14,16,18,20,24-八烯-23,27-二酮 步驟1. (11 R)-16-[3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]-5,11,26-三甲基-7-氧雜-4,5,13,20,22,26-六氮雜五環[22.3.1.0^{2,6}.0^{13,21}.0^{14,19}]二十八-1(28),2(6),3, 14,16,18,20,24-八烯-23,27-二酮(實施例A27)的製備。在氮氣氣氛下在室溫下向(11R)-16-溴-5,11,26-三甲基-7-氧雜-4,5,13,20,22,26-六氮雜五環[22.3.1.0^{2,6}.0^{13,21}. 0^{14,19}]二十八-1(28),2(6),3,14,16,18,20,24-八烯-23,27-二酮(M3，40 mg，0.07 mmol，1當量)、 N,N-二甲基吡咯烷-3-胺(34 mg，0.30 mmol，4當量)和BrettPhos Pd G 3(20 mg，0.02 mmol，0.3當量)於1,4-二噁烷(5 mL)中的攪拌混合物中逐滴添加LiHMDS(0.22 mL，0.22 mmol，3當量)。將反應混合物在60℃下攪拌30分鐘。在冷卻到室溫後，將反應用飽和NH 4Cl溶液(30 mL)淬滅，並且將混合物用二氯甲烷(3×20 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(3×30 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物通過prep-TLC使用二氯甲烷/甲醇(15/1)洗脫進行純化，並且將產物通過Prep-HPLC使用XBridge Prep OBD C18柱使用含有10 mmol/L NH 4HCO 3的水和乙腈作為移動相進行進一步純化。將含有期望化合物的級分蒸發到乾燥，以得到呈白色固體的5 mg (11 R)-16-[3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]-5,11,26-三甲基-7-氧雜-4,5,13,20,22,26-六氮雜五環[22.3.1.0^{2,6}.0^{13,21}.0^{14,19}]二十八-1(28),2(6),3, 14,16,18,20,24-八烯-23,27-二酮(實施例A27)(13%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H] +=559.50。 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ 0.81 (3H, d), 1.40-1.50 (1H, m), 1.88-1.95 (3H, m), 2.12-2.31 (8H, m), 2.79-2.84 (2H, m), 3.06-3.17 (1H, m), 3.23-3.49 (3H, m), 3.62 (3H, s), 3.72 (3H, s), 3.84-3.97 (2H, m), 4.06-4.15 (1H, m), 4.32-4.41 (1H, m), 6.47 (1H, d), 6.66 (1H, s), 7.33 (1H, d), 8.26 (1H, d), 8.36 (1H, s), 8.81 (1H, d), 12.28 (1H, s)。 使用上文針對實施例A27的合成描述的類似條件，由M3製備以下實施例： 實施例A28、實施例A29、實施例A30、實施例A31、實施例A32、實施例A33、實施例A34、實施例A35、實施例A36、實施例A37、實施例A38、實施例A29、實施例A40、實施例A41、實施例A42、實施例A43、實施例A44、實施例A45、實施例A46、實施例A47、實施例A48、實施例A49、實施例A50、實施例A51、實施例A52、實施例A53、實施例A54、實施例A55、實施例A56、實施例A57和實施例A58。 結構以及m/z和 1H NMR的資料列於表1中。 實施例A59、實施例A60A和實施例A60B 6-溴-15,21-二甲基-23-氧雜-2,9,11,15,20,21,26-七氮雜七環[24.4.1.1^{1,28}.1^{13,17}.0^{2,10}.0^{3,8}.0^{18,22}]三十三-3,5,7,9,13,17(33),18(22),19-八烯-12,16-二酮(實施例A59)， 15,21-二甲基-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-23-氧雜-2,9,11,15,20,21,26-七氮雜七環[24.4.1.1^{1,28}.1^{13,17}. 0^{2,10}.0^{3,8}.0^{18,22}]三十三-3,5,7,9,13,17(33), 18(22),19-八烯-12,16-二酮，異構體1(實施例A60A)和異構體2(實施例A60B) 步驟1. 1-[(4-溴-2-硝基苯基)氨基]-3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-甲酸叔丁酯(INT-A60-1)的製備。將1-氨基-3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-甲酸叔丁酯(2.0 g，8.80 mmol，1當量)、K 2CO 3(2.44 g，17.6 mmol，2當量)和4-溴-1-氟-2-硝基苯(3.88 g，17.6 mmol，2當量)於DMSO(40 mL)中的混合物在氮氣氣氛下在120℃下攪拌2 h。將混合物冷卻到室溫。將反應用水(200 mL)淬滅，並且將混合物用乙酸乙酯(3×200 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(3×200 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物通過C18柱使用水和乙腈作為流動相進行純化。將含有期望化合物的級分蒸發到乾燥，以得到呈黃色油的800 mg 1-[(4-溴-2-硝基苯基)氨基]-3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-甲酸叔丁酯(INT-A60-1)(21%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H] +=372.05。 步驟2. N-(4-溴-2-硝基苯基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-1-胺(INT-A60-2)的製備。將1-[(4-溴-2-硝基苯基)氨基]-3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-甲酸叔丁酯(550 mg，1.29 mmol，1當量)和三氟乙酸(2 mL)於二氯甲烷(6 mL)中的混合物在氮氣氣氛下在室溫下攪拌2 h，用飽和NaHCO 3(水溶液)溶液(50 mL)處理，並且用CH 2Cl 2(3×50 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(3×30 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，並且在減壓下濃縮，以得到呈黃色固體的435 mg N-(4-溴-2-硝基苯基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-1-胺(INT-A60-2)(100%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H] +=328.00。 步驟3. N-(4-溴-2-硝基苯基)-3-{2-[(叔丁基二甲基甲矽烷基)氧基]乙基}-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-1-胺(INT-A60-3)的製備。將 N-(4-溴-2-硝基苯基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-1-胺(435 mg，1.34 mmol，1當量)、(2-溴乙氧基)(叔丁基)二甲基矽烷(652 mg，2.72 mmol，2當量)、NaI(408 mg，2.72 mmol, 2當量)和K 2CO 3(377 mg，2.72 mmol，2當量)於DMF(5 mL)中的混合物在氮氣氣氛下在60℃下攪拌4 h。將混合物冷卻到室溫，用水(50 mL)處理，並且用乙酸乙酯(3×50 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(3×50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物通過C18柱使用水和乙腈作為流動相進行純化。將含有期望化合物的級分蒸發到乾燥，以得到呈黃色固體的360 mg N-(4-溴-2-硝基苯基)-3-{2-[(叔丁基二甲基甲矽烷基)氧基]乙基}-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-1-胺(INT-A60-3)(54%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H] +=485.90。 步驟4. 2-{1-[(4-溴-2-硝基苯基)氨基]-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基}乙醇(INT-A60-4)的製備。將 N-(4-溴-2-硝基苯基)-3-{2-[(叔丁基二甲基甲矽烷基)氧基]乙基}-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-1-胺(360 mg，0.74 mmol，1當量)和四丁基氟化銨(388 mg，1.48 mmol，2當量)於四氫呋喃(5 mL)中的混合物在氮氣氣氛下在室溫下攪拌過夜。將混合物在減壓下濃縮。將殘餘物負載於矽膠柱上並且使用二氯甲烷/甲醇(10/1)洗脫，以得到呈黃色固體的260 mg 2-{1-[(4-溴-2-硝基苯基)氨基]-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基}乙醇(INT-A60-4)(94%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H] +=370.10。 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ 1.61-1.71 (3H, m), 1.79-1.83 (1H, m), 1.91-1.97 (1H, m), 2.11-2.17 (1H, m), 2.18-2.24 (1H, m), 2.30-2.49 (5H, m), 3.11-3.18 (1H, m), 3.45-3.55 (2H, m), 4.34 (1H, t), 7.17(1H, d), 7.57-7.67 (1H, m), 8.18 (1H, d), 8.29 (1H, s)。 步驟5. 5-[5-(2-{1-[(4-溴-2-硝基苯基)氨基]-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基}乙氧基)-1-甲基吡唑-4-基]-1-甲基-6-氧代吡啶-3-甲酸甲酯(INT-A60-5)的製備。在氮氣氣氛下在0℃下向5-(5-羥基-1-甲基吡唑-4-基)-1-甲基-6-氧代吡啶-3-甲酸甲酯(M2，260 mg，1.25 mmol，1.97當量)和三苯基膦(782 mg，2.98 mmol，4.70當量)於四氫呋喃(5 mL)中的攪拌混合物中添加2-{1-[(4-溴-2-硝基苯基)氨基]-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基}乙醇(235 mg，0.63 mmol，1當量)和偶氮二甲酸二異丙酯(451 mg，2.23 mmol，3.5當量)。將混合物在0℃下攪拌2 h，用水(50 mL)處理，並且用乙酸乙酯(3×50 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(3×50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物通過C18柱使用水和乙腈作為流動相進行純化。將含有期望化合物的級分蒸發，以得到呈橙色油的260 mg 5-[5-(2-{1-[(4-溴-2-硝基苯基)氨基]-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基}乙氧基)-1-甲基吡唑-4-基]-1-甲基-6-氧代吡啶-3-甲酸甲酯(INT-A60-5)(66%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H] +=615.15。 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ 1.47-1.63 (2H, m), 1.66-1.70 (1H, m), 1.72-1.85 (1H, m), 1.88-1.94 (1H, m), 2.04-2.23 (4H, m), 2.66-2.76 (2H, m), 2.80 -2.89 (1H, m), 3.07-3.11 (1H, m), 3.58 (3H, s),3.73 (3H, s), 3.78 (3H, s), 4.10 (1H, s), 4.11 (1H, s), 6.94 (1H, d), 7.56-7.66 (1H, m), 8.02 (1H, s), 8.12 (1H, d), 8.17 (1H, d), 8.26 (1H, s), 8.43 (1H, d)。 步驟6. 5-(5-(2-(1-((2-氨基-4-溴苯基)氨基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)乙氧基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氫吡啶-3-甲酸甲酯(INT-A60-6)的製備。將5-[5-(2-{1-[(4-溴-2-硝基苯基)氨基]-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基}乙氧基)-1-甲基吡唑-4-基]-1-甲基-6-氧代吡啶-3-甲酸甲酯(240 mg，0.39 mmol，1.00當量)、NH 2NH 2 .H 2O(39 mg，0.78 mmol，2當量)和雷尼鎳(33 mg，0.39 mmol，1當量)於甲醇(2 mL)中的混合物在氮氣氣氛下在0℃下攪拌2 h。將混合物過濾。將濾餅用甲醇(2×50 mL)洗滌。將所得溶液在減壓下濃縮。將殘餘物負載於矽膠柱上並且使用二氯甲烷/甲醇(10/1)洗脫，以得到呈黃色固體的200 mg 5-(5-(2-(1-((2-氨基-4-溴苯基)氨基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)乙氧基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氫吡啶-3-甲酸甲酯(INT-A60-6)(84%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H] +=585.10。 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ 1.43-1.51 (4H, m), 1.63 -1.75 (1H, m), 1.77-1.81 (1H, m), 1.87-1.91 (1H, m), 1.95-1.99 (1H, m), 2.01-2.05 (1H, m), 2.09-2.13 (1H, m), 2,67-2.77 (3H, m), 3.03-3.09 (1H, m), 3.58 (3H, s), 3.71(3H, s), 3.79 (3H, s), 3.97-4.14 (2H, m), 4.87 (2H, s), 6.38 (1H, d), 6.46-6.56 (1H, m), 6.66 (1H, d), 8.00 (1H, s), 8.13 (1H, d), 8.45 (1H, d)。 步驟7. 5-(5-{2-[1-(2-氨基-5-溴-1,3-苯並二氮唑-1-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基]乙氧基}-1-甲基吡唑-4-基)-1-甲基-6-氧代吡啶-3-甲酸甲酯(INT-A60-7)的製備。將5-(5-{2-[1-(2-氨基-5-溴-1,3-苯並二氮唑-1-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基]乙氧基}-1-甲基吡唑-4-基)-1-甲基-6-氧代吡啶-3-甲酸甲酯(200 mg，0.32 mmol，1當量)和BrCN(38 mg，0.36 mmol，1.1當量)於乙醇(2 mL)中的混合物在氮氣氣氛下在60℃下攪拌2 h。將混合物冷卻到室溫，用水(50 mL)處理，並且用二氯甲烷(2×50 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(3×30 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物通過Prep-TLC使用(二氯甲烷/甲醇12/1)洗脫進行純化，以得到呈棕色固體的150 mg 5-(5-{2-[1-(2-氨基-5-溴-1,3-苯並二氮唑-1-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基]乙氧基}-1-甲基吡唑-4-基)-1-甲基-6-氧代吡啶-3-甲酸甲酯(INT-A60-7)(75%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H] +=611.90。 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ 1.04-1.07 (1H, m), 1.22-1.26 (1H, m), 1.48-1.53 (1H, m), 1.71-1.84 (2H, m), 2.20-2.24 (2H, m), 2.27-2.33 (2H, m), 2.62 -2.76 (2H, m), 2.76 -2.84 (1H, m), 3.02 -3.08 (1H, m), 3.58 (3H, s), 3.73 (3H, s), 3.77 (3H, s), 4.09-4.13 (2H, m), 6.08 (2H, s), 6.93-6.97 (1H, m), 7.19 (1H, d), 7.25 (1H, d), 8.01 (1H, s), 8.11 (1H, d), 8.42 (1H, d)。 步驟8. 5-(5-{2-[1-(2-氨基-5-溴-1,3-苯並二氮唑-1-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基]乙氧基}-1-甲基吡唑-4-基)-1-甲基-6-氧代吡啶-3-羧酸(INT-A60-8)的製備。將5-(5-{2-[1-(2-氨基-5-溴-1,3-苯並二氮唑-1-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基]乙氧基}-1-甲基吡唑-4-基)-1-甲基-6-氧代吡啶-3-甲酸甲酯甲酯(140 mg，0.22 mmol，1當量)和LiOH .H 2O(48 mg，1.14 mmol，5當量)於四氫呋喃/H 2O(2 mL/0.5 mL)中的混合物在氮氣氣氛下在60℃下攪拌2 h。將混合物冷卻到室溫並濃縮。將殘餘物通過C18柱使用水和乙腈作為流動相進行純化。將含有期望化合物的級分蒸發到乾燥，以得到呈白色固體的100 mg 5-(5-{2-[1-(2-氨基-5-溴-1,3-苯並二氮唑-1-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基]乙氧基}-1-甲基吡唑-4-基)-1-甲基-6-氧代吡啶-3-羧酸(INT-A60-8)(73%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H] +=595.95。 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ 1.54 (1H, m), 1.73-1.79 (2H, m), 2.15-2.21 (1H, m), 2.28-2.34 (2H, m), 2.63-2.69 (3H, m), 2.72-2.78 (1H, m), 2.85-2.91 (2H, m), 3.05-3.11 (1H, m), 3.49 (3H, s), 3.68 (3H, s), 4.01-4.19 (2H, m), 6.29 (2H, s), 6.90-6.99 (1H, m), 7.22 (1H, d), 7.27 (1H, d), 7.95 (2H, d), 8.24 (1H, d)。 步驟9. 6-溴-15,21-二甲基-23-氧雜-2,9,11,15,20,21,26-七氮雜七環[24.4.1.1^{1,28}.1^{13,17}. 0^{2,10}.0^{3,8}.0^{18,22}]三十三-3,5,7,9,13,17(33), 18(22),19-八烯-12,16-二酮(實施例A59)的製備。將5-(5-{2-[1-(2-氨基-5-溴-1,3-苯並二氮唑-1-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基]乙氧基}-1-甲基吡唑-4-基)-1-甲基-6-氧代吡啶-3-羧酸(90 mg，0.15 mmol，1當量)、 N,N-二異丙基乙胺(58 mg，0.45 mmol，3當量)和 N,N,N,N-四甲基- O-(7-氮雜苯並三唑-1-基)六氟磷酸脲(114 mg，0.30 mmol，2當量)與1,4-二噁烷(2 mL)中的混合物在氮氣氣氛下在60℃下攪拌30分鐘。將混合物冷卻到室溫。將反應用水(30 mL)淬滅，並且將混合物用二氯甲烷(2×30 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(3×30 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物通過Prep-TLC使用二氯甲烷/甲醇(12/1)洗脫進行純化，以得到呈白色固體的80 mg 6-溴-15,21-二甲基-23-氧雜-2,9,11,15,20,21,26-七氮雜七環[24.4.1.1^{1,28}.1^{13,17}.0^{2,10}.0^{3,8}.0^{18,22}]三十三-3,5,7,9,13,17(33),18(22),19-八烯-12,16-二酮(實施例A59)(91%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H] +=580.20。 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ δ 1.53-1.77 (3H, m), 2.00 (1H, d), 2.39-2.63 (3H, m), 2.64-2.77 (2H, m), 3.16-3.28 (1H, m), 3.29-3.39 (2H, m), 3.62 (3H, s), 3.63-3.69 (1H, m), 3.72 (3H, s), 4.45-4.70 (2H, m), 7.28 (1H, d), 7.72 (1H, d), 8.02 (1H, s), 8.39-8.43 (2H, m), 8.78 (1H, s), 12.81 (1H, s)。 步驟10. 15,21-二甲基-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-23-氧雜-2,9,11,15,20,21,26-七氮雜七環[24.4.1.1^{1,28}.1^{13,17}. 0^{2,10}.0^{3,8}.0^{18,22}]三十三-3,5,7,9,13,17(33), 18(22),19-八烯-12,16-二酮(A60)的製備。在室溫下向6-溴-15,21-二甲基-23-氧雜-2,9,11,15,20,21,26-七氮雜七環[24.4.1.1^{1,28}.1^{13,17}.0^{2,10}.0^{3,8}.0^{18,22}]三十三-3,5,7,9,13,17(33),18(22),19-八烯-12,16-二酮(75 mg，0.13 mmol，1當量)、1-甲基哌嗪(38 mg，0.39 mmol，3當量)和BrettPhos Pd G 3(35 mg，0.03 mmol，0.3當量)與1,4-二噁烷(3 mL)中的攪拌混合物中添加LiHMDS(1.3 mL，1.30 mmol，10當量)。將所得混合物在氮氣氣氛下在60℃下攪拌2 h，並且冷卻到室溫。將反應用飽和NH 4Cl(水溶液)溶液(50 mL)淬滅，並且將混合物用二氯甲烷(2×50 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(3×50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物通過Prep-TLC使用二氯甲烷/甲醇(10/1)洗脫進行純化，以得到呈黃色固體的22.3 mg 15,21-二甲基-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-23-氧雜-2,9,11,15,20,21,26-七氮雜七環[24.4.1.1^{1,28}. 1^{13,17}.0^{2,10}.0^{3,8}.0^{18,22}]三十三-3,5,7,9,13, 17(33),18(22),19-八烯-12,16-二酮(A60)(28%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H] +=598.35。 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ 1.50-1.80 (3H, m), 1.97 (1H, d), 2.26-2.58 (10H, m), 2.55-2.80 (3H, m), 3.03-3.43 (6H, m), 3.63 (3H, s), 3.64-3.70 (1H, m), 3.72 (3H, s), 4.57 (1H, t), 4.69 (1H, d), 6.86 (1H, dd), 7.17 (1H, s), 7.57 (1H, d), 8.29 (1H, d), 8.42 (1H, s), 8.83 (1H, d), 12.56 (1H, s)。 步驟11. 15,21-二甲基-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-23-氧雜-2,9,11,15,20,21,26-七氮雜七環[24.4.1.1^{1,28}.1^{13,17}. 0^{2,10}.0^{3,8}.0^{18,22}]三十三-3,5,7,9,13,17(33), 18(22),19-八烯-12,16-二酮，異構體1(實施例A60A)和異構體2(實施例A60B)的製備。將15,21-二甲基-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-23-氧雜-2,9,11,15,20,21,26-七氮雜七環[24.4.1.1^{1,28}.1^{13,17}.0^{2,10}.0^{3,8}.0^{18,22}]三十三-3,5,7,9,13,17(33),18(22),19-八烯-12,16-二酮(16.9 mg，0.02 mmol)的外消旋混合物通過Pre-SFC使用手性ART纖維素-SB柱(2*25 cm，5 μm)使用含有0.1%三乙胺的叔丁基甲基醚作為流動相A和乙醇/二氯甲烷(1: 1)作為流動相B來分離，以得到呈黃色固體的1 mg異構體1(5%)和1 mg異構體2(5%)。 異構體1：LCMS: m/z (ESI), [M+H] +=598.40。 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ 1.50-1.80 (3H, m), 1.97 (1H, d), 2.26-2.58 (10H, m), 2.55-2.80 (3H, m), 3.03-3.43 (6H, m), 3.63 (3H, s), 3.64-3.70 (1H, m), 3.72 (3H, s), 4.55 (1H, t), 4.69 (1H, d), 6.84 (1H, dd), 7.16 (1H, s), 7.55 (1H, d), 8.28 (1H, d), 8.41 (1H, s), 8.83 (1H, d), 12.54 (1H, s)。手性-HPLC，Rt=3.374分鐘 異構體2：LCMS: m/z (ESI), [M+H] +=598.35。 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ 1.50-1.80 (3H, m), 1.97 (1H, d), 2.26-2.58 (10H, m), 2.55-2.80 (3H, m), 3.03-3.43 (6H, m), 3.63 (3H, s), 3.64-3.70 (1H, m), 3.72 (3H, s), 4.55 (1H, t), 4.69 (1H, d), 6.85 (1H, dd), 7.16 (1H, s), 7.56 (1H, d), 8.28 (1H, d), 8.41 (1H, s), 8.83 (1H, d), 12.55 (1H, s)。手性-HPLC，Rt=3.923分鐘 實施例A61A和實施例A61B 15,21-二甲基-23-氧雜-2,9,11,15,20,21,26-七氮雜七環[24.4.1.1^{1,28}.1^{13,17}.0^{2,10}.0^{3,8}.0^{18,22}]三十三-3,5,7,9,13,17(33),18(22),19-八烯-12,16-二酮，異構體1(實施例A61A)和異構體2(實施例A61B) 步驟1. 1-[(2-硝基苯基)氨基]-3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-甲酸叔丁酯(INT-A61-1)的製備。將1-氨基-3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-甲酸叔丁酯(500 mg，2.21 mmol，1當量)、鄰氟硝基苯(312 mg，2.20 mmol，1當量)和K 2CO 3(610.66 mg，4.42 mmol，2當量)於二甲亞碸(10 mL)中的混合物在氮氣氣氛下在120℃下攪拌過夜，並且冷卻到室溫。將反應用水(50 mL)淬滅，並且將混合物用乙酸乙酯(3×50 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(3×50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物通過Prep-TLC使用石油醚/乙酸乙酯(5/1)洗脫來進行純化，以得到呈橙色油的600 mg 1-[(2-硝基苯基)氨基]-3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-甲酸叔丁酯(INT-A61-1)(78%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H] += 291.95。 步驟2. N-(2-硝基苯基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-1-胺(INT-A61-2)的製備。將1-[(2-硝基苯基)氨基]-3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-甲酸叔丁酯(550 mg，1.58 mmol，1當量)於三氟乙酸(2 mL)和二氯甲烷(6 mL)中的混合物在氮氣氣氛下在室溫下攪拌2 h。將混合物用水(50 mL)和飽和NaHCO 3(水溶液)處理。將混合物用乙酸乙酯(3×50 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(3×50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，並且在減壓下濃縮，以得到呈橙色油的380 mg N-(2-硝基苯基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-1-胺(INT-A61-2)。此材料在不經進一步純化的情況下用於下一反應中。LCMS: m/z (ESI), [M+H] +=248.00。 步驟3. 3-{2-[(叔丁基二甲基甲矽烷基)氧基]乙基}- N-(2-硝基苯基)-3氮雜雙環[3.2.1]辛-1-胺(INT-A61-3)的製備。將 N-(2-硝基苯基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-1-胺(380 mg，1.54 mmol，1當量)、(2-溴乙氧基)(叔丁基)二甲基矽烷(735 mg，3.07 mmol，2當量)和K 2CO 3(425 mg，3.07 mmol，2當量)於 N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)中的混合物在氮氣氣氛下在60℃下攪拌2 h，並且冷卻到室溫。將反應用水(50 mL)淬滅，並且將混合物用乙酸乙酯(3×50 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(3×50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物通過Prep-TLC使用石油醚/乙酸乙酯(5/1)洗脫來進行純化，以得到呈橙色油的450 mg 3-{2-[(叔丁基二甲基甲矽烷基)氧基]乙基}- N-(2-硝基苯基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-1-胺(INT-A61-3)(72%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H] +=406.15。 步驟4. 2-{1-[(2-硝基苯基)氨基]-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基}乙醇(INT-A61-4)的製備。將3-{2-[(叔丁基二甲基甲矽烷基)氧基]乙基}- N-(2-硝基苯基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-1-胺(400 mg，1 mmol，1當量)和四丁基氟化銨(516 mg，2 mmol，2當量)於四氫呋喃(10 mL)中的混合物在氮氣氣氛下在室溫下攪拌2 h。將反應用飽和NaHCO 3(水溶液)(100 mL)淬滅，並且將混合物用乙酸乙酯(3×100 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(3×100 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，並且在減壓下濃縮，以得到呈橙色油的280 mg 2-{1-[(2-硝基苯基)氨基]-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基}乙醇(INT-A61-4)。此材料在不經進一步純化的情況下用於下一反應中。LCMS: m/z (ESI), [M+H] +=292.00。 步驟5. 1-甲基-5-[1-甲基-5-(2-{1-[(2-硝基苯基)氨基]-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基}乙氧基)吡唑-4-基]-6-氧代吡啶-3-甲酸甲酯(INT-A61-5)的製備。在氮氣氣氛下在0℃下向2-{1-[(2-硝基苯基)氨基]-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基}乙醇(330 mg，1.13 mmol，1當量)、偶氮二甲酸二異丙酯(687 mg，3.40 mmol，3當量)和三苯基膦(891 mg，3.40 mmol，3當量)於四氫呋喃(10 mL)中的攪拌混合物中添加5-(5-羥基-1-甲基吡唑-4-基)-1-甲基-6-氧代吡啶-3-甲酸甲酯(M2，298 mg，1.13 mmol，1當量)。在氮氣氣氛下在0℃下攪拌2 h後，將反應用水(100 mL)淬滅，並且將混合物用二氯甲烷(3×100 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(3×100 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物通過Prep-TLC使用石油醚/乙酸乙酯(1/1)洗脫進行純化，以得到呈橙色固體的400 mg 1-甲基-5-[1-甲基-5-(2-{1-[(2-硝基苯基)氨基]-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基}乙氧基)吡唑-4-基]-6-氧代吡啶-3-甲酸甲酯(INT-A61-5)(66%)。 步驟6. 5-[5-(2-{1-[(2-氨基苯基)氨基]-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基}乙氧基)-1-甲基吡唑-4-基]-1-甲基-6-氧代吡啶-3-甲酸甲酯(INT-A61-6)的製備。在0℃下向1-甲基-5-[1-甲基-5-(2-{1-[(2-硝基苯基)氨基]-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基}乙氧基)吡唑-4-基]-6-氧代吡啶-3-甲酸甲酯(340 mg，0.634 mmol，1當量)和雷尼鎳(54.29 mg，0.634 mmol，1.0當量)於甲醇(20 mL)中的攪拌混合物中添加NH 2NH 2 .H 2O(63.44 mg，1.268 mmol，2.0當量)。將混合物在氮氣氣氛下在室溫下攪拌1 h並且過濾。將濾餅用甲醇(3×10 mL)洗滌。將所得溶液在減壓下濃縮。將殘餘物通過Prep-TLC使用二氯甲烷/甲醇(12/1)洗脫進行純化，以得到呈黃色固體的240 mg 5-[5-(2-{1-[(2-氨基苯基)氨基]-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基}乙氧基)-1-甲基吡唑-4-基]-1-甲基-6-氧代吡啶-3-甲酸甲酯(INT-A61-6)(63%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H] +=507.25。 步驟7. 5-(5-{2-[1-(2-氨基-1,3-苯並二氮唑-1-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基]乙氧基}-1-甲基吡唑-4-基)-1-甲基-6-氧代吡啶-3-甲酸甲酯(INT-A61-7)的製備。將5-[5-(2-{1-[(2-氨基苯基)氨基]-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基}乙氧基)-1-甲基吡唑-4-基]-1-甲基-6-氧代吡啶-3-甲酸甲酯(300 mg，0.59 mmol，1當量)和BrCN(94 mg，0.89 mmol，1.5當量)於乙醇(5 mL)中的混合物在氮氣氣氛下在室溫下攪拌過夜。將混合物在減壓下濃縮，並且將殘餘物通過Prep-TLC使用二氯甲烷/甲醇(12/1)洗脫進行純化，以得到呈棕黃色固體的200 mg 5-(5-{2-[1-(2-氨基-1,3-苯並二氮唑-1-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基]乙氧基}-1-甲基吡唑-4-基)-1-甲基-6-氧代吡啶-3-甲酸甲酯(INT-A61-7)(64%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H] +=532.25。 步驟8. 5-(5-(2-(-1-(2-氨基-1H-苯並[d]咪唑-1-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)乙氧基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氫吡啶-3-甲酸甲酯，異構體1(INT-A61-7A)和異構體2(INT-A61-7B)的製備。將5-(5-{2-[1-(2-氨基-1,3-苯並二氮唑-1-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基]乙氧基}-1-甲基吡唑-4-基)-1-甲基-6-氧代吡啶-3-甲酸甲酯(200 mg)的外消旋混合物使用SFC DZ-CHIRALPAK IC-3柱(4.6*50 mm，3.0 μm)、含有0.2%二乙胺的叔丁基甲醚作為流動相A和乙醇/二氯甲烷(1/1)作為流動相B來分離，以得到呈黃色固體(35%)的70 mg異構體1(35%)和70 mg異構體2(35%)。 步驟9. 5-(5-{2-[1-(2-氨基-1,3-苯並二氮唑-1-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基]乙氧基}-1-甲基吡唑-4-基)-1-甲基-6-氧代吡啶-3-羧酸(INT-A61-8A)的製備。將5-(5-{2-[1-(2-氨基-1,3-苯並二氮唑-1-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基]乙氧基}-1-甲基吡唑-4-基)-1-甲基-6-氧代吡啶-3-甲酸甲酯(INT-A61-7A，70 mg，0.13 mmol，1當量)和LiOH .H 2O(22 mg，0.53 mmol，4當量)於水(1 mL)和四氫呋喃(4 mL)中的溶液在氮氣氣氛下在室溫下攪拌過夜。將混合物在減壓下濃縮。將殘餘物通過prep-HPLC在XBridge Shield RP18 OBD柱上，使用含有10 mmol/L NH 4HCO 3和0.1% NH 3 .H 2O的水和乙腈作為流動相進行純化。將含有期望化合物的級分蒸發到乾燥，以得到呈黃色固體的45 mg 5-(5-{2-[1-(2-氨基-1,3-苯並二氮唑-1-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基]乙氧基}-1-甲基吡唑-4-基)-1-甲基-6-氧代吡啶-3-羧酸(INT-A61-8A)(70%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H] +=518.10。 步驟10. 5,21-二甲基-23-氧雜-2,9,11,15,20,21,26-七氮雜七環[24.4.1.1^{1,28}.1^{13,17}.0^{2,10}.0^{3,8}. 0^{18,22}]三十三-3,5,7,9,13,17(33),18(22),19-八烯-12,16-二酮，異構體1(實施例A61A)的製備。將5-(5-{2-[1-(2-氨基-1,3-苯並二氮唑-1-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基]乙氧基}-1-甲基吡唑-4-基)-1-甲基-6-氧代吡啶-3-羧酸(45 mg，0.087 mmol，1當量)、 N,N-二異丙基乙胺(33.9，0.261 mmol，3當量)和 N,N,N,N-四甲基- O-(7-氮雜苯並三唑-1-基)六氟磷酸脲(66 mg，0.17 mmol，2當量)於二噁烷(2 mL)中的混合物在氮氣氣氛下在室溫下攪拌過夜。在將混合物在減壓下濃縮後，將殘餘物通過Prep-TLC使用二氯甲烷/甲醇(12/1)洗脫進行純化，以得到呈灰白色固體的26.8 mg 15,21-二甲基-23-氧雜-2,9,11,15,20,21,26-七氮雜七環[24.4.1.1^{1,28}.1^{13,17}.0^{2,10}.0^{3,8}.0^{18,22}]三十三-3,5,7,9,13,17(33),18(22),19-八烯-12,16-二酮，異構體1(實施例A61A)(61%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H] += 500.15。 1H NMR (DMSO- d 6, 400 MHz) δ 1.53-1.77 (3H, m), 2.00 (1H, d), 2.39-2.63 (3H, m), 2.64-2.77 (2H, m), 3.16-3.28 (1H, m), 3.29-3.39 (2H, m), 3.62 (3H, s), 3.63-3.69 (1H, m), 3.72 (3H, s), 4.55 (1H, t), 4.68 (1H, d), 7.12-7.23 (2H, m), 7.55-7.60 (1H, m), 7.69-7.75 (1H, m), 8.29 (1H, d), 8.41 (1H, d), 8.83 (1H, d), 12.76 (1H, s)。 步驟11. 5-(5-{2-[1-(2-氨基-1,3-苯並二氮唑-1-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基]乙氧基}-1-甲基吡唑-4-基)-1-甲基-6-氧代吡啶-3-羧酸(INT-A61-8B)的製備。將5-(5-{2-[1-(2-氨基-1,3-苯並二氮唑-1-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基]乙氧基}-1-甲基吡唑-4-基)-1-甲基-6-氧代吡啶-3-甲酸甲酯(INT-A61-7B，70 mg，0.13 mmol，1當量)和LiOH .H 2O(22 mg，0.53 mmol，4當量)於水(1 mL)和四氫呋喃(4 mL)中的混合物在氮氣氣氛下在室溫下攪拌過夜。將混合物在減壓下濃縮後，將殘餘物通過prep-HPLC用XBridge Shield RP18 OBD柱，使用含有10 mmol/L NH 4HCO 3和0.1% NH 3.H 2O的水和乙腈作為流動相進行純化。將含有期望化合物的級分蒸發到乾燥，以得到呈灰白色固體的45 mg 5-(5-{2-[-1-(2-氨基-1,3-苯並二氮唑-1-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基]乙氧基}-1-甲基吡唑-4-基)-1-甲基-6-氧代吡啶-3-羧酸(INT-A61-8B)(70%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H] += 518.15。 步驟12. 15,21-二甲基-23-氧雜-2,9,11,15,20,21,26-七氮雜七環[24.4.1.1^{1,28}.1^{13,17}.0^{2,10}.0^{3,8}. 0^{18,22}]三十三-3,5,7,9,13,17(33),18(22),19-八烯-12,16-二酮、(異構體2 實施例A61B)的製備。將5-(5-{2-[1-(2-氨基-1,3-苯並二氮唑-1-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基]乙氧基}-1-甲基吡唑-4-基)-1-甲基-6-氧代吡啶-3-羧酸(45 mg，0.087 mmol，1當量)、 N,N-二異丙基乙胺(33.9，0.261 mmol，3當量)和 N,N,N,N-四甲基- O-(7-氮雜苯並三唑-1-基)六氟磷酸脲(66 mg，0.17 mmol，2當量)於二噁烷(2 mL)中的混合物在氮氣氣氛下在室溫下攪拌過夜。在將混合物在減壓下濃縮後，將殘餘物通過Prep-TLC使用二氯甲烷/甲醇(12/1)洗脫進行純化，以得到呈灰白色固體的25.8 mg 15,21-二甲基-23-氧雜-2,9,11,15,20,21,26-七氮雜七環[24.4.1.1^{1,28}.1^{13,17}.0^{2,10}.0^{3,8}.0^{18,22}]三十三-3,5,7,9,13,17(33),18(22),19-八烯-12,16-二酮，異構體2(實施例A61B)(57%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H] += 500.15。 1H NMR (DMSO- d 6, 400 MHz) δ 1.53-1.77 (3H, m), 2.00 (1H, d), 2.39-2.63 (3H, m), 2.64-2.77 (2H, m), 3.16-3.28 (1H, m), 3.29-3.39 (2H, m), 3.62 (3H, s), 3.63-3.69 (1H, m), 3.72 (3H, s), 4.55 (1H, t), 4.68 (1H, d), 7.12-7.23 (2H, m), 7.55-7.60 (1H, m), 7.69-7.75 (1H, m), 8.29 (1H, d), 8.41 (1H, d), 8.83 (1H, d), 12.76 (1H, s)。 實施例A62A 15,21-二甲基-5-(嗎啉-4-基)-23-氧雜-2,9,11,15,20,21,26-七氮雜七環[24.4.1.1^{1,28}.1^{13,17}.0^{2,10}.0^{3,8}. 0^{18,22}]三十三-3,5,7,9,13,17(33),18(22),19-八烯-12,16-二酮，異構體1(實施例A62A) 步驟1. 15,21-二甲基-5-(嗎啉-4-基)-23-氧雜-2,9,11,15,20,21,26-七氮雜七環[24.4.1.1^{1,28}.1^{13,17}. 0^{2,10}.0^{3,8}.0^{18,22}]三十三-3,5,7,9,13,17(33), 18(22),19-八烯-12,16-二酮，異構體1(實施例A62A)的製備。在氮氣氣氛下在室溫下向5-溴-15,21-二甲基-23-氧雜-2,9,11,15,20,21,26-七氮雜七環[24.4.1.1^{1,28}.1^{13,17}. 0^{2,10}.0^{3,8}.0^{18,22}]三十三-3,5,7,9,13,17(33), 18(22),19-八烯-12,16-二酮(M4A，50 mg，0.09 mmol，1當量)、嗎啉(30 mg，0.34 mmol，4當量)和BrettPhos Pd G 3(23 mg，0.03 mmol，0.3當量)於二噁烷(10 mL)中的攪拌混合物中逐滴添加LiHMDS(0.34 mL，0.34 mmol，4當量)。將反應混合物在60℃下攪拌30分鐘。在冷卻到室溫後，將反應用飽和NH 4Cl溶液(30 mL)淬滅，並且將混合物用二氯甲烷(3×20 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(3×30 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物通過Prep-TLC使用二氯甲烷/甲醇(20/1)洗脫進行純化，以得到呈白色固體的22 mg 15,21-二甲基-5-(嗎啉-4-基)-23-氧雜-2,9,11,15,20,21,26-七氮雜七環[24.4.1.1^{1,28}. 1^{13,17}.0^{2,10}.0^{3,8}.0^{18,22}]三十三-3,5,7,9,13, 17(33),18(22),19-八烯-12,16-二酮，異構體1(實施例A62A)(43%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H] +=585.35。 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ 1.53-1.82 (3H, m), 2.02 (1H, d), 2.39-2.61 (3H, m), 2.65-2.77 (3H, m), 3.10 (4H, q), 3.17-3.43 (2H, m), 3.62 (3H, s), 3.63-3.69 (1H, m), 3.72 (3H, s), 3.77 (4H, t), 4.54 (1H, t), 4.69 (1H, d), 6.91 (1H, dd), 7.20 (1H, s), 7.44 (1H, d), 8.28 (1H, d), 8.42 (1H, s), 8.83 (1H, d), 12.57 (1H, s)。 使用上文針對實施例A62A的合成描述的類似反應條件，由中間體M4A製備以下實施例： 實施例A63A、實施例A64A、實施例A65A、實施例A66A、實施例A66C、實施例A67A、實施例A68A、實施例A69A、實施例A70A、實施例A71A、實施例A72A、實施例A73A、實施例A76A、實施例A77A、實施例A78A、實施例A79A、實施例A81A、實施例A82A、實施例A83A、實施例A85A、實施例A86A、實施例A87A、實施例A88A、實施例A89A、實施例A90A、實施例A91A、實施例A92A、實施例A95A、實施例A97A、實施例A98A、實施例A99A、實施例A104A、實施例A105A、實施例A106A、實施例A107A、實施例A108A。實施例A109A. 結構以及m/z和 1H NMR的資料列於表1中。 實施例A62B 15,21-二甲基-5-(嗎啉-4-基)-23-氧雜-2,9,11,15,20,21,26-七氮雜七環[24.4.1.1^{1,28}.1^{13,17}.0^{2,10}.0^{3,8}. 0^{18,22}]三十三-3,5,7,9,13,17(33),18(22),19-八烯-12,16-二酮，異構體2(實施例A62B) 步驟1. 15,21-二甲基-5-(嗎啉-4-基)-23-氧雜-2,9,11,15,20,21,26-七氮雜七環[24.4.1.1^{1,28}.1^{13,17}. 0^{2,10}.0^{3,8}.0^{18,22}]三十三-3,5,7,9,13,17(33), 18(22),19-八烯-12,16-二酮，異構體2(實施例A62B)的製備。在氮氣氣氛下在室溫下向5-溴-15,21-二甲基-23-氧雜-2,9,11,15,20,21,26-七氮雜七環[24.4.1.1^{1,28}.1^{13,17}. 0^{2,10}.0^{3,8}.0^{18,22}]三十三-3,5,7,9,13,17(33), 18(22),19-八烯-12,16-二酮(M4B，50 mg，0.09 mmol，1當量)、嗎啉(30 mg，0.34 mmol，4當量)和BrettPhos Pd G 3(23 mg，0.03 mmol，0.3當量)於二噁烷(5 mL)中的攪拌混合物中逐滴添加LiHMDS(0.34 mL，0.34 mmol，4當量)。將反應混合物在60℃下攪拌30分鐘。在冷卻到室溫後，將反應用飽和NH 4Cl溶液(30 mL)淬滅，並且將混合物用二氯甲烷(3×20 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(3×30 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物通過Prep-TLC使用二氯甲烷/甲醇(20/1)洗脫進行純化，以得到呈白色固體的6.4 mg 15,21-二甲基-5-(嗎啉-4-基)-23-氧雜-2,9,11,15,20,21,26-七氮雜七環[24.4.1.1^{1,28}. 1^{13,17}.0^{2,10}.0^{3,8}.0^{18,22}]三十三-3,5,7,9,13, 17(33),18(22),19-八烯-12,16-二酮，異構體2(實施例A62B)(12%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H] +=585.35。 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ 1.53-1.82 (3H, m), 2.02 (1H, d), 2.39-2.61 (3H, m), 2.65-2.77 (3H, m), 3.10 (4H, q), 3.17-3.43 (2H, m), 3.62 (3H, s), 3.63-3.69 (1H, m), 3.72 (3H, s), 3.77 (4H, t), 4.54 (1H, t), 4.69 (1H, d), 6.91 (1H, dd), 7.20 (1H, s), 7.44 (1H, d), 8.28 (1H, d), 8.42 (1H, s), 8.83 (1H, d), 12.57 (1H, s)。 使用上文針對實施例A62B的合成描述的類似反應條件，由中間體M4B製備以下實施例： 實施例A63B、實施例A64B、實施例A65B、實施例A66B、實施例A66D、實施例A67B、實施例A68B、實施例A69B、實施例A70B、實施例A71B、實施例A72B、實施例A73B、實施例A76B、實施例A77B、實施例A78B、實施例A79B、實施例A81B、實施例A82B、實施例A83B、實施例A85B、實施例A86B、實施例A87B、實施例A88B、實施例A89B、實施例A90B、實施例A91B、實施例A92B、實施例A95B、實施例A97B、實施例A98B、實施例A99B、實施例A104B、實施例A105B、實施例A106B、實施例A107B、實施例A108B。實施例A109B. 結構以及m/z和 1H NMR的資料列於表1中。 實施例A74 15,21-二甲基-5-(嗎啉-4-基)-23-氧雜-2,9,11,15,20,21,26-七氮雜七環[26.2.2.1^{1,26}.1^{13,17}.0^{2,10}.0^{3,8}. 0^{18,22}]三十四-3,5,7,9,13,17(34),18(22),19-八烯-12,16-二酮 步驟1. N-(5-溴-2-硝基苯基)-3-{2-[(叔丁基二甲基甲矽烷基)氧基]乙基}-3-氮雜雙環[3.2.2]壬-1-胺(INT-A74-1)的製備。將3-{2-[(叔丁基二甲基甲矽烷基)氧基]乙基}-3-氮雜雙環[3.2.2]壬-1-胺(1 g，3.35 mmol，1當量)、4-溴-2-氟-1-硝基苯(1.84 g，8.37 mmol，2.5當量)和K 2CO 3(1.39 g，10.05 mmol，3當量)於二甲基亞碸(10 mL)中的混合物在氮氣氣氛下在120℃下攪拌4 h。將混合物冷卻到室溫。將反應用水(50 mL)淬滅，並且將混合物用乙酸乙酯(3×50 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(3×50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物通過矽膠色譜法使用石油醚/乙酸乙酯(5/1)洗脫來進行純化，以得到呈黃色油的1.5 g N-(5-溴-2-硝基苯基)-3-{2-[(叔丁基二甲基甲矽烷基)氧基]乙基}-3-氮雜雙環[3.2.2]壬-1-胺(INT-A74-1) (85%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H]+=498.15。 步驟2. 2-{1-[(5-溴-2-硝基苯基)氨基]-3-氮雜雙環[3.2.2]壬-3-基}乙醇(INT-A74-2)的製備。將 N-(5-溴-2-硝基苯基)-3-{2-[(叔丁基二甲基甲矽烷基)氧基]乙基}-3-氮雜雙環[3.2.2]壬-1-胺(1.5 g，3.00 mmol，1當量)和四丁基氟化銨(1.57 g，6.01 mmol，2當量)於四氫呋喃(15 mL)中的溶液在氮氣氣氛下在室溫下攪拌2 h。將反應用飽和NaHCO 3(水溶液)(100 mL)淬滅，並且將混合物用二氯甲烷(3×100 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(3×100 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物在矽膠柱上使用二氯甲烷/甲醇(10/1)洗脫來進行純化，以得到呈黃色油的1.2 g 2-{1-[(5-溴-2-硝基苯基)氨基]-3-氮雜雙環[3.2.2]壬-3-基}乙醇(INT-A74-2)(93%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H] +=384.00。 步驟3. 5-[5-(2-{1-[(5-溴-2-硝基苯基)氨基]-3-氮雜雙環[3.2.2]壬-3-基}乙氧基)-1-甲基吡唑-4-基]-1-甲基-6-氧代吡啶-3-甲酸甲酯(INT-A74-3)的製備。在0℃下向5-(5-羥基-1-甲基吡唑-4-基)-1-甲基-6-氧代吡啶-3-甲酸甲酯(M2，0.66 g，2.49 mmol，0.8當量)和三苯基膦(2.46 g，9.369 mmol，3當量)於四氫呋喃(10 mL)中的攪拌混合物中添加偶氮二甲酸二異丙酯(1.89 g，9.36 mmol，3當量)和2-{1-[(5-溴-2-硝基苯基)氨基]-3-氮雜雙環[3.2.2]壬-3-基}乙醇(1.20 g，3.11 mmol，1當量)。將混合物在氮氣氣氛下在0℃下攪拌2 h。將反應用水(50 mL)淬滅，並且將混合物用乙酸乙酯(3×50 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(3×50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物通過Prep-TLC進行純化並且使用石油醚/乙酸乙酯(1/1)洗脫，以得到呈黃色油的1.2 g 5-[5-(2-{1-[(5-溴-2-硝基苯基)氨基]-3-氮雜雙環[3.2.2]壬-3-基}乙氧基)-1-甲基吡唑-4-基]-1-甲基-6-氧代吡啶-3-甲酸甲酯(INT-A74-3)(57%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H] +=629.25。 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ 1.58-1.76 (9H, m), 2.56-2.79 (2H, m), 2.90 (4H, q), 3.56 (3H, s), 3.72 (6H, d), 4.13 (2H, t), 6.70-6.85 (1H, m), 7.01 (1H, d), 7.95-8.12 (4H, m), 8.28 (1H, d)。 步驟4. 5-[5-(2-{1-[(2-氨基-5-溴苯基)氨基]-3-氮雜雙環[3.2.2]壬-3-基}乙氧基)-1-甲基吡唑-4-基]-1-甲基-6-氧代吡啶-3-甲酸甲酯(INT-A74-4)的製備。在氮氣氣氛下在0℃下向雷尼鎳(0.90 g)和5-[5-(2-{1-[(5-溴-2-硝基苯基)氨基]-3-氮雜雙環[3.2.2]壬-3-基}乙氧基)-1-甲基吡唑-4-基]-1-甲基-6-氧代吡啶-3-甲酸甲酯(1.1 g，1.74 mmol，1當量)於甲醇(8 mL)中的攪拌混合物中添加NH 2NH 2.H 2O(47 mg，0.95 mmol，2當量)。將混合物在0℃下攪拌1 h。將混合物過濾，並且將濾餅用甲醇(2×20 mL)洗滌。將所得溶液在減壓下濃縮。將殘餘物通過Prep-TLC進行純化並且使用二氯甲烷/甲醇(10/1)洗脫，以得到呈淡黃色固體的910 mg 5-[5-(2-{1-[(2-氨基-5-溴苯基)氨基]-3-氮雜雙環[3.2.2]壬-3-基}乙氧基)-1-甲基吡唑-4-基]-1-甲基-6-氧代吡啶-3-甲酸甲酯(INT-A74-4)(76%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H] += 599.20。 步驟5. 5-(5-{2-[1-(2-氨基-6-溴-1,3-苯並二氮唑-1-基)-3-氮雜雙環[3.2.2]壬-3-基]乙氧基}-1-甲基吡唑-4-基)-1-甲基-6-氧代吡啶-3-甲酸甲酯(INT-A74-5)的製備。將5-[5-(2-{1-[(2-氨基-5-溴苯基)氨基]-3-氮雜雙環[3.2.2]壬-3-基}乙氧基)-1-甲基吡唑-4-基]-1-甲基-6-氧代吡啶-3-甲酸甲酯(900 mg，1.50 mmol，1當量)和BrCN(174 mg，1.65 mmol，1.1當量)於乙醇(10 mL)中的混合物在氮氣氣氛下在室溫下攪拌2 h。將所得混合物在真空下濃縮。將殘餘物通過Prep-TLC進行純化並且使用二氯甲烷/甲醇(12/1)洗脫，以得到呈淡黃色固體的640 mg 5-(5-{2-[1-(2-氨基-6-溴-1,3-苯並二氮唑-1-基)-3-氮雜雙環[3.2.2]壬-3-基]乙氧基}-1-甲基吡唑-4-基)-1-甲基-6-氧代吡啶-3-甲酸甲酯(INT-A74-5)(68%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H] +=624.10。 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ 1.24 (1H, s), 1.78-1.95 (8H, m), 2.60-2.74 (2H, m), 2.85-2.95 (4H, m), 3.57 (3H, s), 3.71 (6H, d), 4.08-4.17 (2H, m), 5.95 (2H, s), 7.04 (2H, s), 7.47 (1H, s), 7.96 (1H, s), 8.12 (1H, ), 8.39 (1H, d)。 步驟6. 5-(5-{2-[1-(2-氨基-6-溴-1,3-苯並二氮唑-1-基)-3-氮雜雙環[3.2.2]壬-3-基]乙氧基}-1-甲基吡唑-4-基)-1-甲基-6-氧代吡啶-3-羧酸(INT-A74-6).將5-(5-{2-[1-(2-氨基-6-溴-1,3-苯並二氮唑-1-基)-3-氮雜雙環[3.2.2]壬-3-基]乙氧基}-1-甲基吡唑-4-基)-1-甲基-6-氧代吡啶-3-甲酸甲酯(620 mg，0.99 mmol，1當量)和LiOH(28 mg，1.19 mmol，1.2當量)於四氫呋喃/H 2O(4 mL/1 mL)中的混合物在氮氣氣氛下在80℃下攪拌2 h。將混合物冷卻到室溫，並且在真空下濃縮，以得到呈白色固體的550 mg 5-(5-{2-[1-(2-氨基-6-溴-1,3-苯並二氮唑-1-基)-3-氮雜雙環[3.2.2]壬-3-基]乙氧基}-1-甲基吡唑-4-基)-1-甲基-6-氧代吡啶-3-羧酸(INT-A74-6)(90%)。此材料在不經純化的情況下用於下一反應中。 步驟7. 5-溴-15,21-二甲基-23-氧雜-2,9,11,15,20,21, 26-七氮雜七環[26.2.2.1^{1,26}.1^{13,17}.0^{2,10}. 0^{3,8}.0^{18,22}]三十四-3,5,7,9,13,17(34),18(22),19-八烯-12,16-二酮(INT-A74-7)的製備。將5-(5-{2-[1-(2-氨基-6-溴-1,3-苯並二氮唑-1-基)-3-氮雜雙環[3.2.2]壬-3-基]乙氧基}-1-甲基吡唑-4-基)-1-甲基-6-氧代吡啶-3-羧酸(550 mg，0.90 mmol，1當量)、 N,N,N,N-四甲基-O-(7-氮雜苯並三唑-1-基)六氟磷酸脲(1027 mg，2.70 mmol，3當量)和 N,N-二異丙基乙胺(174 mg，1.35 mmol，1.5當量)於二噁烷(6 mL)中的混合物在氮氣氣氛下在60℃下攪拌2 h。將混合物冷卻到室溫，並且在真空下濃縮。將殘餘物通過prep-HPLC用XBridge Prep OBD C18柱，使用含有10 mmol/L NH 4HCO 3的水和乙腈作為流動相進行純化。將含有期望化合物的級分蒸發到乾燥，以得到呈黃色固體的500 mg 5-溴-15,21-二甲基-23-氧雜-2,9,11,15,20,21,26-七氮雜七環[26.2.2.1^{1,26}.1^{13,17}.0^{2,10}.0^{3,8}.0^{18,22}]三十四-3,5,7,9,13,17(34),18(22),19-八烯-12,16-二酮(INT-A74-7)(88%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H] +=592.15。 步驟8. 15,21-二甲基-5-(嗎啉-4-基)-23-氧雜-2,9,11, 15,20,21,26-七氮雜七環[26.2.2.1^{1,26}.1^{13,17}. 0^{2,10}.0^{3,8}.0^{18,22}]三十四-3,5,7,9,13,17(34), 18(22),19-八烯-12,16-二酮(實施例A74)的製備。在氮氣氣氛下在室溫下向5-溴-15,21-二甲基-23-氧雜-2,9,11,15,20,21,26-七氮雜七環[26.2.2.1^{1,26}.1^{13,17}. 0^{2,10}.0^{3,8}.0^{18,22}]三十四-3,5,7,9,13,17(34), 18(22),19-八烯-12,16-二酮(130 mg，0.21 mmol，1當量)、嗎啉(57 mg，0.65 mmol，3當量)和BrettPhos Pd G 3(59 mg，0.06 mmol，0.3當量)與1,4-二噁烷(12 mL)中的攪拌混合物中添加LiHMDS(5.2 mL，5.20 mmol，6當量)。將混合物在60℃下攪拌1 h，並且冷卻到室溫。將反應用飽和NH 4Cl(水溶液)(15 mL)淬滅，並且將混合物用CH 2Cl 2(3×30 mL)萃取。將合併的有機層經無水Na 2SO 4乾燥，並且在減壓下濃縮。將殘餘物通過Prep-TLC進行純化並且使用亞甲基二氯/甲醇(12/1)洗脫，以得到呈白色固體的38.3 mg 15,21-二甲基-5-(嗎啉-4-基)-23-氧雜-2,9,11,15,20,21,26-七氮雜七環[26.2.2.1^{1,26}.1^{13,17}.0^{2,10}.0^{3,8}. 0^{18,22}]三十四-3,5,7,9,13,17(34),18(22),19-八烯-12,16-二酮(實施例A74)(28%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H] += 599.25。 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ 1.82-2.02 (4H, m), 2.02-2.12 (3H, m), 2.80 (2H, d), 2.87 (2H, t), 3.08 (4H, t), 3.38-3.52 (4H, m), 3.62 (3H, s), 3.75 (3H, s), 3.77-3.85 (4H, m), 4.28 (2H, t), 6.93 (1H, dd), 7.34 (1H, d), 7.49 (1H, d), 8.31 (2H, d), 9.12 (1H, d), 13.20 (1H, s)。 實施例A75 15,21-二甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)-23-氧雜-2,9,11,15, 20,21,26-七氮雜七環[26.2.2.1^{1,26}.1^{13,17}.0^{2,10}. 0^{3,8}.0^{18,22}]三十四-3,5,7,9,13,17(34),18(22),19-八烯-12,16-二酮 步驟1. 15,21-二甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)-23-氧雜-2,9,11,15,20,21,26-七氮雜七環[26.2.2.1^{1,26}.1^{13,17}. 0^{2,10}.0^{3,8}.0^{18,22}]三十四-3,5,7,9,13,17(34), 18(22),19-八烯-12,16-二酮(實施例A75)的製備。在氮氣氣氛下在室溫下向5-溴-15,21-二甲基-23-氧雜-2,9,11,15,20,21,26-七氮雜七環[26.2.2.1^{1,26}.1^{13,17}. 0^{2,10}.0^{3,8}.0^{18,22}]三十四-3,5,7,9,13,17(34), 18(22),19-八烯-12,16-二酮(130 mg，0.21 mmol，1當量)、1-甲基哌嗪(65.93 mg，0.65 mmol，3當量)和BrettPhos Pd G 3(59.67 mg，0.06 mmol，0.3當量)與1,4-二噁烷(13 mL)中的攪拌混合物中添加LiHMDS(5.2 mL，5.2 mmol，6當量)。將混合物在60℃下攪拌1 h，並且冷卻到室溫。將混合物用飽和NH 4Cl(水溶液)(30 mL)處理，並且將混合物用二氯甲烷(3×20 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(3×30 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物通過Prep-TLC進行純化並且使用亞甲基二氯/甲醇(12/1)洗脫，以得到呈淡黃色固體的31 mg 15,21-二甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)-23-氧雜-2,9,11,15,20,21,26-七氮雜七環[26.2.2.1^{1,26}.1^{13,17}.0^{2,10}.0^{3,8}.0^{18,22}]三十四-3,5,7,9,13,17(34),18(22),19-八烯-12,16-二酮(實施例A75)(22%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H] +=612.30。 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ 1.85-1.99 (4H, m), 2.05-2.09 (3H, m), 2.24 (3H, t), 2.46-2.50 (4H, m), 2.80 (2H, d), 2.87 (2H, t), 3.09 (4H, t), 3.52-3.59 (4H, m), 3.62 (3H, s), 3.75 (3H, s), 4.28 (2H, t), 6.92 (1H, dd), 7.33 (1H, d), 7.47 (1H, d), 8.31 (2H, d), 9.12 (1H, d), 13.19 (1H, s)。 實施例A80A、實施例A80A1、實施例A80A2 15,21-二甲基-5-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)吡咯烷-1-基]-23-氧雜-2,9,11,15,20,21,26-七氮雜七環[24.4.1.1^{1,28}. 1^{13,17}.0^{2,10}.0^{3,8}.0^{18,22}]三十三-3,5,7,9,13, 17(33),18(22),19-八烯-12,16-二酮，異構體A(實施例A80A)、異構體A1(實施例A80A1)和異構體A2(實施例A80A2) 步驟1. 15,21-二甲基-5-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)吡咯烷-1-基]-23-氧雜-2,9,11,15,20,21,26-七氮雜七環[24.4.1.1^{1,28}.1^{13,17}.0^{2,10}.0^{3,8}.0^{18,22}]三十三-3,5,7,9,13,17(33),18(22),19-八烯-12,16-二酮，異構體A(實施例A80A)的製備。在氮氣氣氛下在0℃下向5-溴-15,21-二甲基-23-氧雜-2,9,11,15,20,21,26-七氮雜七環[24.4.1.1^{1,28}.1^{13,17}.0^{2,10}.0^{3,8}.0^{18,22}]三十三-3,5,7,9,13,17(33),18(22),19-八烯-12,16-二酮(M4A，90 mg，0.15 mmol，1當量)、1-甲基-4-(吡咯烷-3-基)哌嗪(79.01 mg，0.46 mmol，3當量)和BrettPhos Pd G 3(42.31 mg，0.04 mmol，0.3當量)中的攪拌混合物中逐滴添加LiHMDS(3.6 mL，3.6 mmol，24當量)。將混合物在60℃下攪拌1 h，然後冷卻到室溫。將反應用飽和NH 4Cl溶液(水溶液)(10 mL)淬滅，並且將混合物用二氯甲烷(3×20 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(3×30 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物通過Prep-HPLC用XBridge Shield RP18 OBD柱，使用含有10 mmol/L NH 4HCO 3和0.1% NH 3.H 2O的水和乙腈作為流動相進行純化。將含有期望化合物的級分蒸發到乾燥，以得到呈黃色固體的2.6 mg 15,21-二甲基-5-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)吡咯烷-1-基]-23-氧雜-2,9,11,15,20,21,26-七氮雜七環[24.4.1.1^{1,28}.1^{13,17}.0^{2,10}.0^{3,8}.0^{18,22}]三十三-3,5,7,9,13,17(33),18(22),19-八烯-12,16-二酮(異構體A，實施例A80A)(2%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H]+= 667.40。 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ 1.57-1.87 (4H, m), 2.00 (1H, s), 2.16 (3H, s), 2.23-2.63 (12H, m), 2.66-2.76 (2H, m), 2.91 (1H, t), 3.07 (1H, q), 3.20-3.59 (6H, m), 3.62 (3H, s), 3.63-3.69 (1H, m), 3.72 (3H, s), 4.57 (1H, t), 4.69 (1H, d), 6.49 (1H, dd), 6.75 (1H, s), 7.38 (1H, d), 8.26 (1H, d), 8.41 (1H, s), 8.81 (1H, d), 12.51 (1H, s)。SFC-HPLC，Rt=1.029分鐘。 步驟2. 15,21-二甲基-5-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)吡咯烷-1-基]-23-氧雜-2,9,11,15,20,21,26-七氮雜七環[24.4.1.1^{1,28}.1^{13,17}.0^{2,10}.0^{3,8}.0^{18,22}]三十三-3,5,7,9,13,17(33),18(22),19-八烯-12,16-二酮，異構體A1(實施例A80A1)和異構體A2(實施例A80A2)的製備。將15,21-二甲基-5-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)吡咯烷-1-基]-23-氧雜-2,9,11,15,20,21,26-七氮雜七環[24.4.1.1^{1,28}. 1^{13,17}.0^{2,10}.0^{3,8}.0^{18,22}]三十三-3,5,7,9,13, 17(33),18(22),19-八烯-12,16-二酮(實施例A80A，20 mg，0.17 mmol)的混合物通過Prep-手性-HPLC使用XBridge Shield RP18 OBD柱(30*150 mm，5μm)使用含有10 mmol/L NH 4HCO 3和0.1% NH 3.H 2O的水和乙腈作為移動相來分離，以得到呈黃色固體的8.5 mg異構體A1(實施例A80A1，18%)和3.2 mg異構體A2(實施例A80A2，6%)。 異構體A1：LCMS: m/z (ESI), [M+H] +=667.45。 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ 1.57-1.87 (4H, m), 2.00 (1H, s), 2.16 (3H, s), 2.23-2.63 (12H, m), 2.66-2.76 (2H, m), 2.91 (1H, t), 3.07 (1H, q), 3.20-3.59 (6H, m), 3.62 (3H, s), 3.63-3.69 (1H, m), 3.72 (3H, s), 4.57 (1H, t), 4.69 (1H, d), 6.49 (1H, dd), 6.76 (1H, s), 7.38 (1H, d), 8.26 (1H, d), 8.42 (1H, s), 8.82 (1H, d), 12.53 (1H, s)。手性-HPLC，Rt=5.235分鐘。 異構體A2：LCMS: m/z (ESI), [M+H]+=667.45。 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ 1.57-1.87 (4H, m), 2.00 (1H, s), 2.16 (3H, s), 2.23-2.63 (12H, m), 2.66-2.76 (2H, m), 2.91 (1H, t), 3.07 (1H, q), 3.20-3.59 (6H, m), 3.62 (3H, s), 3.63-3.69 (1H, m), 3.72 (3H, s), 4.57 (1H, t), 4.69 (1H, d), 6.47 (1H, dd), 6.76 (1H, s), 7.37 (1H, d), 8.26 (1H, d), 8.42 (1H, s), 8.82 (1H, d), 12.49 (1H, s)。手性-HPLC，Rt=6.080分鐘 實施例A80B、實施例A80B1、實施例A80B2 15,21-二甲基-5-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)吡咯烷-1-基]-23-氧雜-2,9,11,15,20,21,26-七氮雜七環[24.4.1.1^{1,28}. 1^{13,17}.0^{2,10}.0^{3,8}.0^{18,22}]三十三-3,5,7,9,13, 17(33),18(22),19-八烯-12,16-二酮，異構體B(實施例A80B)、異構體B1(實施例A80B1)和異構體B2(實施例A80B2) 步驟1. 15,21-二甲基-5-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)吡咯烷-1-基]-23-氧雜-2,9,11,15,20,21,26-七氮雜七環[24.4.1.1^{1,28}.1^{13,17}.0^{2,10}.0^{3,8}.0^{18,22}]三十三-3,5,7,9,13,17(33),18(22),19-八烯-12,16-二酮，異構體B(實施例A80B)的製備。在氮氣氣氛下在0℃下向5-溴-15,21-二甲基-23-氧雜-2,9,11,15,20,21,26-七氮雜七環[24.4.1.1^{1,28}.1^{13,17}.0^{2,10}.0^{3,8}.0^{18,22}]三十三-3,5,7,9,13,17(33),18(22),19-八烯-12,16-二酮(M4B，90 mg，0.15 mmol，1當量)、1-甲基-4-(吡咯烷-3-基)哌嗪(79.01 mg，0.46 mmol，3當量)和BrettPhos Pd G 3(42.31 mg，0.04 mmol，0.3當量)中的攪拌混合物中逐滴添加LiHMDS(3.6 mL，3.60 mmol，24當量)。將混合物在60℃下攪拌1 h，然後冷卻到室溫。將反應用飽和NH 4Cl溶液(水溶液)(10 mL)淬滅，並且將混合物用二氯甲烷(3×20 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(3×30 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物通過Prep-HPLC使用XBridge Shield RP18 OBD柱，含有10 mmol/L NH 4HCO 3和0.1% NH 3.H 2O的水和乙腈作為流動相進行純化。將含有期望化合物的級分蒸發到乾燥，以得到呈黃色固體的1.6 mg 15,21-二甲基-5-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)吡咯烷-1-基]-23-氧雜-2,9,11,15,20,21,26-七氮雜七環[24.4.1.1^{1,28}. 1^{13,17}.0^{2,10}.0^{3,8}.0^{18,22}]三十三-3,5,7,9,13, 17(33),18(22),19-八烯-12,16-二酮，異構體B(實施例A80B)(1%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H] +=667.40 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ 1.57-1.87 (4H, m), 2.00 (1H, s), 2.16 (3H, s), 2.23-2.63 (12H, m), 2.66-2.76 (2H, m), 2.91 (1H, t), 3.07 (1H, q), 3.20-3.59 (6H, m), 3.62 (3H, s), 3.63-3.69 (1H, m), 3.72 (3H, s), 4.57 (1H, t), 4.69 (1H, d), 6.49 (1H, d), 6.75 (1H, s), 7.38 (1H, d), 8.26 (1H, d), 8.41 (1H, s), 8.81 (1H, d), 12.51 (1H, s)。SFC-HPLC，Rt=0.869， 步驟2. 15,21-二甲基-5-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)吡咯烷-1-基]-23-氧雜-2,9,11,15,20,21,26-七氮雜七環[24.4.1.1^{1,28}.1^{13,17}.0^{2,10}.0^{3,8}.0^{18,22}]三十三-3,5,7,9,13,17(33),18(22),19-八烯-12,16-二酮，異構體B1(實施例A80B1)和異構體B2(實施例A80B2)的製備。將15,21-二甲基-5-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)吡咯烷-1-基]-23-氧雜-2,9,11,15,20,21,26-七氮雜七環[24.4.1.1^{1,28}. 1^{13,17}.0^{2,10}.0^{3,8}.0^{18,22}]三十三-3,5,7,9,13, 17(33),18(22),19-八烯-12,16-二酮(實施例A80B，18 mg，0.17 mmol)的混合物通過Prep-手性-HPLC使用XBridge Prep OBD C18柱(30*150 mm，5μm)使用含有10 mmol/L NH4HCO3的水和乙腈作為移動相來分離，以得到呈黃色固體的2.4 mg異構體B1(實施例A80B1，5%)和1.2 mg異構體B2(實施例A80B2，2%)。 異構體B1：LCMS: m/z (ESI), [M+H] +=667。 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ 1.57-1.87 (4H, m), 2.00 (1H, s), 2.16 (3H, s), 2.23-2.63 (12H, m), 2.66-2.76 (2H, m), 2.91 (1H, t), 3.07 (1H, q), 3.20-3.59 (6H, m), 3.62 (3H, s), 3.63-3.69 (1H, m), 3.72 (3H, s), 4.57 (1H, t), 4.69 (1H, d), 6.49 (1H, d), 6.75 (1H, s), 7.38 (1H, d), 8.26 (1H, d), 8.41 (1H, s), 8.81 (1H, d), 12.51 (1H, s)。手性HPLC，Rt=3.906分鐘。 異構體B2：LCMS: m/z (ESI), [M+H] +=667.45。 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ 1.57-1.87 (4H, m), 2.00 (1H, s), 2.16 (3H, s), 2.23-2.63 (12H, m), 2.66-2.76 (2H, m), 2.91 (1H, t), 3.07 (1H, q), 3.20-3.59 (6H, m), 3.62 (3H, s), 3.63-3.69 (1H, m), 3.72 (3H, s), 4.57 (1H, t), 4.69 (1H, d), 6.49 (1H, d), 6.75 (1H, s), 7.38 (1H, d), 8.26 (1H, d), 8.41 (1H, s), 8.81 (1H, d), 12.51 (1H, s)。手性HPLC，Rt=5.026分鐘。 實施例A84A和實施例A84B 15,21-二甲基-5-[4-氟-3-( N, N-二甲基氨基)吡咯烷基]-23-氧雜-2,9,11,15,20,21,26-七氮雜七環[24.4.1.1^{1,28}. 1^{13,17}.0^{2,10}.0^{3,8}.0^{18,22}]三十三-3,5,7,9,13, 17(33),18(22),19-八烯-12,16-二酮，異構體1(實施例A84A)和異構體2(實施例A84B) 步驟1. 3-(二甲基氨基)-4-氟吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(INT-A84-1)的製備。在氮氣氣氛下在0℃下向3-氨基-4-氟吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(500 mg，2.44 mmol，1當量)、聚甲醛(4410.29 mg，48.96 mmol，20當量)和NaBH(OAc) 3(2075.35 mg，9.79 mmol，4當量)於Cl 2Cl 2(20 mL)中的攪拌混合物中逐滴添加三甲胺(990.90 mg，9.79 mmol，4當量)。將混合物在0℃下攪拌2 h。將反應用水(10 mL)淬滅，並且將混合物用CH 2Cl 2(3×20 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(3×20 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物在矽膠柱上使用石油CH 2Cl 2/甲醇(10/1)洗脫進行純化，以得到呈棕色油的500 mg 3-(二甲基氨基)-4-氟吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(INT-A84-1)(79%)。 1H NMR (DMSO- d 6, 400 MHz) δ 1.40 (9H, s), 2.10-2.23 (5H, m), 2.85-2.95 (1H, m), 3.25 (1H, d), 3.47-3.64 (4H, m), 5.11-5.23 (1H, m)。 步驟2. 4-氟- N, N-二甲基吡咯烷-3-胺(INT-A84-2)的製備。將3-(二甲基氨基)-4-氟吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(500 mg，2.152 mmol，1當量)和HCl於1,4-二噁烷(4 mL)中的混合物在氮氣氣氛下在室溫下攪拌2 h。向此反應溶液中添加固體K 2CO 3。過濾後，將濾液在減壓下濃縮，並且得到呈無色油的300 mg 4-氟- N, N-二甲基吡咯烷-3-胺(INT-A84-2)。此材料在不經進一步純化的情況下用於下一反應中。 1H NMR (DMSO- d 6, 400 MHz) δ 2.05-2.25 (6H, m), 2.40-2.65 (2H, m), 2.76-3.48 (4H, m), 4.94-5.08 (1H, m) 步驟3. 15,21-二甲基-5-[4-氟-3-( N, N-二甲基氨基)吡咯烷基]-23-氧雜-2,9,11,15,20,21,26-七氮雜七環[24.4.1.1^{1,28}.1^{13,17}.0^{2,10}.0^{3,8}.0^{18,22}]三十三-3,5,7,9,13,17(33),18(22),19-八烯-12,16-二酮，異構體1(實施例A84A)和異構體2(實施例A84B)的製備。在氮氣氣氛下在0℃下向5-溴-15,21-二甲基-23-氧雜-2,9,11,15,20,21,26-七氮雜七環[24.4.1.1^{1,28}.1^{13,17}. 0^{2,10}.0^{3,8}.0^{18,22}]三十三-3,5,7,9,13,17(33), 18(22),19-八烯-12,16-二酮(M4A，150 mg，0.25 mmol，1.00當量)、BrettPhos Pd G 3(70.52 mg，0.07 mmol，0.3當量)和4-氟- N, N-二甲基吡咯烷-3-胺(102.83 mg，0.77 mmol，3當量)於1,4-二噁烷(15 mL)中的攪拌混合物中逐滴添加LiHMDS(6 mL，6.00 mmol，24當量)。將混合物在60℃下攪拌1 h，然後冷卻到室溫。將反應用飽和NH 4Cl(水溶液)溶液(15 mL)淬滅，並且將混合物用二氯甲烷(3×20 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(3×30 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物通過Prep-HPLC用XBridge Shield RP18 OBD柱，使用含有0.1 %NH 3.H 2O的水和乙腈作為流動相進行純化。將含有期望化合物的級分蒸發到乾燥，以得到呈黃色固體的9.8 mg 15,21-二甲基-5-[4-氟-3-( N, N-二甲基氨基)吡咯烷基]-23-氧雜-2,9,11,15,20,21,26-七氮雜七環[24.4.1.1^{1,28}. 1^{13,17}.0^{2,10}.0^{3,8}.0^{18,22}]三十三-3,5,7,9,13, 17(33),18(22),19-八烯-12,16-二酮，異構體1(實施例A84A)(6%)和呈黃色固體的10.0 mg異構體2(實施例A84B)(6%)。 異構體1：LCMS: m/z (ESI), [M+H] +=630.40。 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ 1.48-1.68 (4H, m), 2.01-2.08 (1H, m), 2.30 (6H, s), 2.41-2.58 (3H, m), 2.55-2.79 (4H, m), 3.04-3.10 (2H, m), 3.22-3.32 (1H, m), 3.54-3.69 (3H, m), 3.62 (3H, s), 3.72 (3H, s), 4.55 (1H, t), 4.62-4.73 (1H, m), 5.25-5.35 (1H, m), 6.50 (1H, dd), 6.76 (1H, s), 7.40 (1H, d), 8.26 (1H, d), 8.42 (1H, s), 8.82 (1H, d), 12.52 (1H, s)。SFC-HPLC，Rt=4.025分鐘。 異構體2：LCMS: m/z (ESI), [M+H] +=630.40。 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ 1.48-1.68 (4H, m), 2.01-2.08 (1H, m), 2.30 (6H, s), 2.41-2.58 (3H, m), 2.55-2.79 (4H, m), 3.04-3.10 (2H, m), 3.22-3.32 (1H, m), 3.54-3.69 (3H, m), 3.62 (3H, s), 3.72 (3H, s), 4.55 (1H, t), 4.62-4.73 (1H, m), 5.25-5.35 (1H, m), 6.59 (1H, dd), 6.86 (1H, s), 7.41 (1H, d), 8.27 (1H, d), 8.42 (1H, s), 8.82 (1H, d), 12.51 (1H, s)。SFC-HPLC，Rt=3.757分鐘。 實施例A84C和實施例A84D 15,21-二甲基-5-[4-氟-3-( N, N-二甲基氨基)吡咯烷基]-23-氧雜-2,9,11,15,20,21,26-七氮雜七環[24.4.1.1^{1,28}. 1^{13,17}.0^{2,10}.0^{3,8}.0^{18,22}]三十三-3,5,7,9,13, 17(33),18(22),19-八烯-12,16-二酮，異構體3(實施例A84C)和異構體4(實施例A84B) 步驟1. 15,21-二甲基-5-[4-氟-3-( N, N-二甲基氨基)吡咯烷基]-23-氧雜-2,9,11,15,20,21,26-七氮雜七環[24.4.1.1^{1,28}.1^{13,17}.0^{2,10}.0^{3,8}.0^{18,22}]三十三-3,5,7,9,13,17(33),18(22),19-八烯-12,16-二酮，異構體3(實施例A84C)和異構體4(實施例A84D)的製備。在氮氣氣氛下在0℃下向5-溴-15,21-二甲基-23-氧雜-2,9,11,15,20,21,26-七氮雜七環[24.4.1.1^{1,28}.1^{13,17}. 0^{2,10}.0^{3,8}.0^{18,22}]三十三-3,5,7,9,13,17(33), 18(22),19-八烯-12,16-二酮(M4B，150 mg，0.25 mmol，1當量)、4-氟- N, N-二甲基吡咯烷-3-胺(102.83 mg，0.77 mmol，3當量)和BrettPhos Pd G 3(70.52 mg，0.07 mmol，0.3當量)中的攪拌混合物中逐滴添加LiHMDS(6 mL，6.00 mmol，24當量)。將混合物在60℃下攪拌1 h，然後冷卻到室溫。將反應用飽和NH 4Cl(水溶液)溶液(10 mL)淬滅，並且將混合物用二氯甲烷(3×20 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(3×30 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物通過Prep-HPLC用XBridge Shield RP18 OBD柱，使用含有0.1% NH 3.H 2O的水和乙腈作為流動相進行純化。將含有期望化合物的級分蒸發到乾燥，以得到呈黃色固體的11.8 mg 15,21-二甲基-5-[4-氟-3-( N, N-二甲基氨基)吡咯烷基]-23-氧雜-2,9,11,15,20,21,26-七氮雜七環[24.4.1.1^{1,28}.1^{13,17}.0^{2,10}.0^{3,8}.0^{18,22}]三十三-3,5,7,9,13,17(33),18(22),19-八烯-12,16-二酮，異構體3(實施例A84C)(7%)和呈黃色固體的6.0 mg異構體4(實施例A84D)(3%)。 異構體3：LCMS: m/z (ESI), [M+H] +=630.40。 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ 1.48-1.68 (4H, m), 2.01-2.08 (1H, m), 2.30 (6H, s), 2.41-2.58 (3H, m), 2.55-2.79 (4H, m), 3.04-3.10 (2H, m), 3.22-3.32 (1H, m), 3.54-3.69 (3H, m), 3.62 (3H, s), 3.72 (3H, s), 4.55 (1H, t), 4.62-4.73 (1H, m), 5.25-5.35 (1H, m), 6.50 (1H, dd), 6.76 (1H, s), 7.40 (1H, d), 8.26 (1H, d), 8.42 (1H, s), 8.82 (1H, d), 12.53 (1H, s)。SFC-HPLC，Rt=3.983分鐘 異構體4：LCMS: m/z (ESI), [M+H] +=630.40。 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ 1.48-1.68 (4H, m), 2.01-2.08 (1H, m), 2.30 (6H, s), 2.41-2.58 (3H, m), 2.55-2.79 (4H, m), 3.04-3.10 (2H, m), 3.22-3.32 (1H, m), 3.54-3.69 (3H, m), 3.62 (3H, s), 3.72 (3H, s), 4.55 (1H, t), 4.62-4.73 (1H, m), 5.25-5.35 (1H, m), 6.59 (1H, dd), 6.86 (1H, s), 7.41 (1H, d), 8.27 (1H, d), 8.42 (1H, s), 8.82 (1H, d), 12.55 (1H, s)。SFC-HPLC，Rt=3.724分鐘。 實施例A94A、實施例94A1和實施例A94A2 5-[3-(3-氟氮雜環丁烷-1-基)吡咯烷-1-基]-15,21-二甲基-23-氧雜-2,9,11,15,20,21,26-七氮雜七環[24.4.1.1^{1,28}. 1^{13,17}.0^{2,10}.0^{3,8}.0^{18,22}]三十三-3,5,7,9,13, 17(33),18(22),19-八烯-12,16-二酮，異構體A(實施例A94A)、異構體A1(實施例A94A1)和異構體A2(實施例A94A2) 步驟1. 3-(3-氟氮雜環丁烷-1-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(INT-A94A-1)的製備。將3-氧代吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1500 mg，8.10 mmol，1當量)和3-氟氮雜環丁烷鹽酸鹽(903 mg，8.10 mmol，1當量)於CH 2Cl 2(50 mL)中的混合物在空氣氣氛下在室溫下攪拌1 h。在0℃下在2分鐘內向上述混合物中分批添加NaBH(OAc) 3(8582 mg，40.49 mmol，5當量)。將所得混合物攪拌另外2 h。將反應用飽和NH 4Cl(水溶液)(50 mL)淬滅，並且將混合物用CH 2Cl 2(3×100 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(3×100 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物在矽膠柱上使用二氯甲烷/甲醇(12/1)洗脫來進行純化，以得到呈黃色油的1.5 g 3-(3-氟氮雜環丁烷-1-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(INT-A94A-1)(75%)。 1H NMR (CDCl 3, 400 MHz) δ 1.46 (9H, d), 1.68-1.83 (1H, m), 1.85-1.95 (1H, m), 3.05-3.15 (1H, m), 3.18-3.48 (6H, m), 3.72-3.87 (2H, m) 步驟2. 3-(3-氟氮雜環丁烷-1-基)吡咯烷(INT-A94A-2)的製備。將3-(3-氟氮雜環丁烷-1-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(500 mg，2.05 mmol，1當量)和三氟乙酸(3 mL)於CH 2Cl 2(9 mL)中的溶液在室溫下攪拌2 h。將混合物在減壓下濃縮，用二氯甲烷/甲醇(10/1)(30 mL)處理，並且用K 2CO 3調節到pH 7。將混合物過濾，並且將濾餅用甲醇(2×10 mL)洗滌。將所得溶液在減壓下濃縮，以得到呈黃色油的150 mg 3-(3-氟氮雜環丁烷-1-基)吡咯烷(INT-A94A-2)。此材料在不經進一步純化的情況下用於下一反應中。 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ 1.75-1.84 (2H, m), 2.70-2.81 (2H, m), 2.82-2.95 (2H, m), 3.05-3.21 (3H, m), 3.59-3.62 (2H, m), 4.98-5.18 (2H, m) 步驟3. 5-[3-(3-氟氮雜環丁烷-1-基)吡咯烷-1-基]-15,21-二甲基-23-氧雜-2,9,11,15,20,21,26-七氮雜七環[24.4.1.1^{1,28}.1^{13,17}.0^{2,10}.0^{3,8}.0^{18,22}]三十三-3,5,7,9,13,17(33),18(22),19-八烯-12,16-二酮(異構體A，實施例A94A)的製備。向3-(3-氟氮雜環丁烷-1-基)吡咯烷(125 mg，0.86 mmol，5當量)、BrettPhos Pd G 3(47 mg，0.05 mmol，0.3當量)和5-溴-15,21-二甲基-23-氧雜-2,9,11,15,20,21,26-七氮雜七環[24.4.1.1^{1,28}.1^{13,17}. 0^{2,10}.0^{3,8}.0^{18,22}]三十三-3,5,7,9,13,17(33), 18(22),19-八烯-12,16-二酮(M4A，100 mg，0.173 mmol，1當量)於1,4-二噁烷(10 mL)中的攪拌混合物中添加LiHMDS(2.1 mL，2.07 mmol，12當量)。將所得混合物在氮氣氣氛下在60℃下攪拌2 h。將混合物冷卻到室溫。將反應用飽和NH 4Cl(水溶液)(15 mL)淬滅，並且將混合物用CH 2Cl 2(3×50 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(3×30 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物通過Prep-TLC使用二氯甲烷/甲醇(10:1)洗脫進行純化。將產物通過Prep-HPLC用XBridge Prep苯基OBD柱，使用含有0.1% NH 4HCO 3的水和乙腈作為流動相進行進一步純化。將含有期望化合物的級分蒸發到乾燥，以得到呈灰白色固體的13 mg 5-[3-(3-氟氮雜環丁烷-1-基)吡咯烷-1-基]-15,21-二甲基-23-氧雜-2,9,11,15,20,21,26-七氮雜七環[24.4.1.1^{1,28}.1^{13,17}.0^{2,10}.0^{3,8}.0^{18,22}]三十三-3,5,7,9,13,17(33),18(22),19-八烯-12,16-二酮，異構體A(實施例A94A)(12%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H] += 642.40。 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ 1.48-1.85 (4H, m), 1.89-2.05 (2H, m), 2.35-2.56 (4H, m), 2.68-2.76 (2H, m), 2.96 (1H, t), 3.07-3.20 (4H, m), 3.20-3.43 (4H, m), 3.45-3.70 (3H, m), 3.62 (3H, s), 3.72 (3H, s), 4.55 (1H, t), 4.63-4.73 (1H, m), 4.95-5.31 (1H, m), 6.44 (1H, d), 6.73 (1H, s), 7.37 (1H, d), 8.25 (1H, d), 8.42 (1H, s), 8.82 (1H, d), 12.50 (1H, s)。 步驟4. 5-[3-(3-氟氮雜環丁烷-1-基)吡咯烷-1-基]-15,21-二甲基-23-氧雜-2,9,11,15,20,21,26-七氮雜七環[24.4.1.1^{1,28}.1^{13,17}.0^{2,10}.0^{3,8}.0^{18,22}]三十三-3,5,7,9,13,17(33),18(22),19-八烯-12,16-二酮，異構體A1(實施例A94A1)和異構體A2(實施例A94A2)的製備。將5-[3-(3-氟氮雜環丁烷-1-基)吡咯烷-1-基]-15,21-二甲基-23-氧雜-2,9,11,15,20,21,26-七氮雜七環[24.4.1.1^{1,28}. 1^{13,17}.0^{2,10}.0^{3,8}.0^{18,22}]三十三-3,5,7,9,13, 17(33),18(22),19-八烯-12,16-二酮(實施例A94A，10.5 mg)的混合物通過Prep-手性-HPLC使用CHIRALPAK IG柱(2×25 cm，5 μm)使用含有0.2%二乙胺和乙醇/CH 2Cl 2(1/1)的己烷作為流動相來分離，以得到呈黃色固體的2.3 mg 5-[3-(3-氟氮雜環丁烷-1-基)吡咯烷-1-基]-15,21-二甲基-23-氧雜-2,9,11,15,20,21,26-七氮雜七環[24.4.1.1^{1,28}.1^{13,17}. 0^{2,10}.0^{3,8}.0^{18,22}]三十三-3,5,7,9,13,17(33), 18(22),19-八烯-12,16-二酮，異構體A1(實施例A94A1) (21%)和呈黃色固體的3.4 mg異構體A2(實施例A94A2) (32%)。 異構體A1：LCMS: m/z (ESI), [M+H] +=642.35 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ 1.48-1.85 (4H, m), 1.89-2.05 (2H, m), 2.35-2.56 (4H, m), 2.68-2.76 (2H, m), 2.96 (1H, t), 3.07-3.20 (4H, m), 3.20-3.43 (4H, m), 3.45-3.70 (3H, m), 3.62 (3H, s), 3.72 (3H, s), 4.55 (1H, t), 4.63-4.73 (1H, m), 4.95-5.31 (1H, m), 6.44 (1H, d), 6.73 (1H, s), 7.37 (1H, d), 8.25 (1H, d), 8.42 (1H, s), 8.82 (1H, d), 12.50 (1H, s)。手性HPLC，Rt=2.381分鐘。 異構體A2：LCMS: m/z (ESI), [M+H] +=642.55。 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ 1.48-1.85 (4H, m), 1.89-2.05 (2H, m), 2.35-2.56 (4H, m), 2.68-2.76 (2H, m), 2.96 (1H, t), 3.07-3.20 (4H, m), 3.20-3.43 (4H, m), 3.45-3.70 (3H, m), 3.62 (3H, s), 3.72 (3H, s), 4.55 (1H, t), 4.63-4.73 (1H, m), 4.95-5.31 (1H, m), 6.44 (1H, d), 6.73 (1H, s), 7.37 (1H, d), 8.25 (1H, d), 8.42 (1H, s), 8.82 (1H, d), 12.50 (1H, s)。手性HPLC，Rt=2.959分鐘。 實施例A94B、實施例94B1和實施例A94B2 5-[3-(3-氟氮雜環丁烷-1-基)吡咯烷-1-基]-15,21-二甲基-23-氧雜-2,9,11,15,20,21,26-七氮雜七環[24.4.1.1^{1,28}.1^{13,17}.0^{2,10}.0^{3,8}.0^{18,22}]三十三-3,5,7,9,13,17(33),18(22),19-八烯-12,16-二酮，異構體B(實施例A94B)、異構體B1(實施例A94B1)和異構體B2(實施例A94B2) 步驟1. 5-[3-(3-氟氮雜環丁烷-1-基)吡咯烷-1-基]-15,21-二甲基-23-氧雜-2,9,11,15,20,21,26-七氮雜七環[24.4.1.1^{1,28}.1^{13,17}.0^{2,10}.0^{3,8}.0^{18,22}]三十三-3,5,7,9,13,17(33),18(22),19-八烯-12,16-二酮(異構體B，實施例A94B)的製備。向3-(3-氟氮雜環丁烷-1-基)吡咯烷(INT-A94A-2，125 mg，0.86 mmol，5當量)、BrettPhos Pd G 3(47 mg，0.05 mmol，0.3當量)和5-溴-15,21-二甲基-23-氧雜-2,9,11,15,20,21,26-七氮雜七環[24.4.1.1^{1,28}. 1^{13,17}.0^{2,10}.0^{3,8}.0^{18,22}]三十三-3,5,7,9,13, 17(33),18(22),19-八烯-12,16-二酮(M4B，100 mg，0.173 mmol，1當量)於1,4-二噁烷(10 mL)中的攪拌混合物中添加LiHMDS(2.1 mL，2.07 mmol，12當量)。將所得混合物在氮氣氣氛下在60℃下攪拌2 h。將混合物冷卻到室溫。將反應用飽和NH 4Cl(水溶液)(15 mL)淬滅，並且將混合物用CH 2Cl 2(3×50 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(3×30 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物通過Prep-TLC使用二氯甲烷/甲醇(10/1)洗脫進行純化。將產物通過Prep-HPLC用XBridge Prep OBD C18柱，使用含有0.1% NH 4HCO 3的水和乙腈作為流動相進行進一步純化。將含有期望化合物的級分蒸發到乾燥，以得到呈灰白色固體的15.3 mg 5-[3-(3-氟氮雜環丁烷-1-基)吡咯烷-1-基]-15,21-二甲基-23-氧雜-2,9,11,15,20,21,26-七氮雜七環[24.4.1.1^{1,28}.1^{13,17}.0^{2,10}.0^{3,8}.0^{18,22}]三十三-3,5,7,9,13,17(33),18(22),19-八烯-12,16-二酮，異構體B(實施例A94B)(13%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H] += 642.40。 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ 1.48-1.85 (4H, m), 1.89-2.05 (2H, m), 2.35-2.56 (4H, m), 2.68-2.76 (2H, m), 2.96 (1H, t), 3.07-3.20 (4H, m), 3.20-3.43 (4H, m), 3.45-3.70 (3H, m), 3.62 (3H, s), 3.72 (3H, S), 4.55 (1H, t), 4.63-4.73 (1H, m), 4.95-5.31 (1H, m), 6.44 (1H, d), 6.73 (1H, s), 7.37 (1H, d), 8.25 (1H, d), 8.42 (1H, s), 8.82 (1H, d), 12.50 (1H, s)。 步驟2. 5-[3-(3-氟氮雜環丁烷-1-基)吡咯烷-1-基]-15,21-二甲基-23-氧雜-2,9,11,15,20,21,26-七氮雜七環[24.4.1.1^{1,28}.1^{13,17}.0^{2,10}.0^{3,8}.0^{18,22}]三十三-3,5,7,9,13,17(33),18(22),19-八烯-12,16-二酮，異構體B1(實施例A94B1)和異構體B2(實施例A94B2)的製備。將5-[3-(3-氟氮雜環丁烷-1-基)吡咯烷-1-基]-15,21-二甲基-23-氧雜-2,9,11,15,20,21,26-七氮雜七環[24.4.1.1^{1,28}. 1^{13,17}.0^{2,10}.0^{3,8}.0^{18,22}]三十三-3,5,7,9,13, 17(33),18(22),19-八烯-12,16-二酮(實施例A94B，11 mg)的混合物通過Prep-手性-HPLC使用CHIRALPAK IG柱(2×25 cm，5 μm)使用含有0.2%二乙胺作為移動相A和乙醇/CH 2Cl 2(1/1)作為流動相B的己烷來分離，以得到呈黃色固體的3.7 mg 5-[3-(3-氟氮雜環丁烷-1-基)吡咯烷-1-基]-15,21-二甲基-23-氧雜-2,9,11,15,20,21,26-七氮雜七環[24.4.1.1^{1,28}.1^{13,17}.0^{2,10}.0^{3,8}.0^{18,22}]三十三-3,5,7,9,13,17(33),18(22),19-八烯-12,16-二酮，異構體B1(實施例A94B1)(28%)和呈黃色固體的4.5 mg異構體B2(實施例A94B2)(34%)。 異構體B1：LCMS: m/z (ESI), [M+H] +=642.30。 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ 1.48-1.85 (4H, m), 1.89-2.05 (2H, m), 2.35-2.56 (4H, m), 2.68-2.76 (2H, m), 2.96 (1H, t), 3.07-3.20 (4H, m), 3.20-3.43 (4H, m), 3.45-3.70 (3H, m), 3.62 (3H, s), 3.72 (3H, S), 4.55 (1H, t), 4.63-4.73 (1H, m), 4.95-5.31 (1H, m), 6.44 (1H, d), 6.73 (1H, s), 7.37 (1H, d), 8.25 (1H, d), 8.42 (1H, s), 8.82 (1H, d), 12.50 (1H, s)。手性HPLC，Rt=1.608分鐘。 異構體B2：LCMS: m/z (ESI), [M+H] +=642.55。 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ 1.48-1.85 (4H, m), 1.89-2.05 (2H, m), 2.35-2.56 (4H, m), 2.68-2.76 (2H, m), 2.96 (1H, t), 3.07-3.20 (4H, m), 3.20-3.43 (4H, m), 3.45-3.70 (3H, m), 3.62 (3H, s), 3.72 (3H, S), 4.55 (1H, t), 4.63-4.73 (1H, m), 4.95-5.31 (1H, m), 6.48 (1H, d), 6.76 (1H, s), 7.38 (1H, d), 8.26 (1H, d), 8.42 (1H, s), 8.82 (1H, d), 12.52 (1H, s)。手性HPLC，Rt=2.068分鐘。 實施例A100 15,21-二甲基-23-氧雜-2,9,11,15,20,21,26-七氮雜七環[26.2.2.1^{1,26}.1^{13,17}.0^{2,10}.0^{3,8}.0^{18,22}]三十四-3,5,7,9,13,17(34),18(22),19-八烯-12,16-二酮 步驟1. 2-{1-[(2-硝基苯基)氨基]-3-氮雜雙環[3.2.2]壬-3-基}乙醇(INT-A100-1)的製備。將3-{2-[(叔丁基二甲基甲矽烷基)氧基]乙基}-3-氮雜雙環[3.2.2]壬-1-胺(250 mg，0.83 mmol，1當量)、K 2CO 3(347 mg，2.51 mmol，3當量)和鄰氟硝基苯(295 mg，2.09 mmol，2.5當量)於乙腈(8 mL)中的混合物在氮氣氣氛下在100℃下攪拌8 h。將混合物冷卻到室溫。將反應用水(20 mL)淬滅，並且將混合物用乙酸乙酯(3×30 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(3×50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物在矽膠柱上使用石油醚/乙酸乙酯(5/1)洗脫來進行純化，以得到呈黃色油的110 mg 2-{1-[(2-硝基苯基)氨基]-3-氮雜雙環[3.2.2]壬-3-基}乙醇(INT-A100-1)(38%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H] +=306.15。 步驟2. 1-甲基-5-[1-甲基-5-(2-{1-[(2-硝基苯基)氨基]-3-氮雜雙環[3.2.2]壬-3-基}乙氧基)吡唑-4-基]-6-氧代吡啶-3-甲酸甲酯(INT-A100-2)的製備。在氮氣氣氛下在0℃下向2-{1-[(2-硝基苯基)氨基]-3-氮雜雙環[3.2.2]壬-3-基}乙醇(100 mg，0.32 mmol，1當量)和三苯基膦(257 mg，0.98 mmol，3當量)於四氫呋喃(20 mL)中的攪拌混合物中逐滴添加含偶氮二甲酸二異丙酯(198 mg，0.98 mmol，3當量)和5-(5-羥基-1-甲基吡唑-4-基)-1-甲基-6-氧代吡啶-3-甲酸甲酯(M2，68 mg，0.26 mmol，0.8當量)的四氫呋喃(5 mL)。將混合物在0℃下攪拌2 h。將反應用水(20 mL)淬滅，並且將混合物用乙酸乙酯(3×30 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(3×50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物在矽膠柱上使用石油醚/乙酸乙酯(1/1)洗脫進行純化，以得到呈黃色油的150 mg 1-甲基-5-[1-甲基-5-(2-{1-[(2-硝基苯基)氨基]-3-氮雜雙環[3.2.2]壬-3-基}乙氧基)吡唑-4-基]-6-氧代吡啶-3-甲酸甲酯(INT-A100-2)(74%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H] +=551.20。 步驟3. 5-[5-(2-{1-[(2-氨基苯基)氨基]-3-氮雜雙環[3.2.2]壬-3-基}乙氧基)-1-甲基吡唑-4-基]-1-甲基-6-氧代吡啶-3-甲酸甲酯(INT-A100-3)的製備。在0℃下向1-甲基-5-[1-甲基-5-(2-{1-[(2-硝基苯基)氨基]-3-氮雜雙環[3.2.2]壬-3-基}乙氧基)吡唑-4-基]-6-氧代吡啶-3-甲酸甲酯(140 mg，0.25 mmol，1當量)和雷尼鎳(69 mg)於甲醇(5 mL)中的攪拌混合物中添加水合肼(51 mg，1.01 mmol，4.00當量)。將混合物在氮氣氣氛下在0℃下攪拌2 h。將所得混合物過濾，並且將濾餅用甲醇(3×10 mL)洗滌。將所得溶液在減壓下濃縮，以得到呈淡黃色固體的90 mg 5-[5-(2-{1-[(2-氨基苯基)氨基]-3-氮雜雙環[3.2.2]壬-3-基}乙氧基)-1-甲基吡唑-4-基]-1-甲基-6-氧代吡啶-3-甲酸甲酯(INT-A100-3)(58%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H] +=521.30。 步驟4. 5-(5-{2-[1-(2-氨基-1,3-苯並二氮唑-1-基)-3-氮雜雙環[3.2.2]壬-3-基]乙氧基}-1-甲基吡唑-4-基)-1-甲基-6-氧代吡啶-3-甲酸甲酯(INT-A100-4)的製備。將5-[5-(2-{1-[(2-氨基苯基)氨基]-3-氮雜雙環[3.2.2]壬-3-基}乙氧基)-1-甲基吡唑-4-基]-1-甲基-6-氧代吡啶-3-甲酸甲酯(90 mg，0.17 mmol，1當量)和BrCN(21 mg，0.20 mmol，1.20當量)於乙醇(5 mL)中的混合物在氮氣氣氛下在室溫下攪拌過夜。將反應用水(20 mL)淬滅，並且將混合物用乙酸乙酯(3×30 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(3×50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物通過Prep-TLC使用石油醚/乙酸乙酯(1/1)洗脫進行純化，以得到呈黃色固體的60 mg 5-(5-{2-[1-(2-氨基-1,3-苯並二氮唑-1-基)-3-氮雜雙環[3.2.2]壬-3-基]乙氧基}-1-甲基吡唑-4-基)-1-甲基-6-氧代吡啶-3-甲酸甲酯(INT-A100-4)(57%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H] +=546.35。 步驟5. 5-(5-{2-[1-(2-氨基-1,3-苯並二氮唑-1-基)-3-氮雜雙環[3.2.2]壬-3-基]乙氧基}-1-甲基吡唑-4-基)-1-甲基-6-氧代吡啶-3-羧酸(INT-A100-5)的製備。將5-(5-{2-[1-(2-氨基-1,3-苯並二氮唑-1-基)-3-氮雜雙環[3.2.2]壬-3-基]乙氧基}-1-甲基吡唑-4-基)-1-甲基-6-氧代吡啶-3-甲酸甲酯(50 mg，0.09 mmol，1當量)和LiOH.H 2O(7 mg，0.27 mmol，3當量)於四氫呋喃(4 mL)和水(1 mL)中的混合物在氮氣氣氛下在室溫下攪拌2 h。將混合物在減壓下濃縮。將殘餘物通過C18FLASH，使用含有10 mmol/L NH 4HCO 3和0.1% NH 3.H 2O和乙腈的水作為流動相進行純化。將含有期望化合物的級分蒸發到乾燥，以得到呈黃色固體的25 mg 5-(5-{2-[1-(2-氨基-1,3-苯並二氮唑-1-基)-3-氮雜雙環[3.2.2]壬-3-基]乙氧基}-1-甲基吡唑-4-基)-1-甲基-6-氧代吡啶-3-羧酸(INT-A100-5)(50%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H] +=532.25。 步驟6. 15,21-二甲基-23-氧雜-2,9,11,15,20,21,26-七氮雜七環[26.2.2.1^{1,26}.1^{13,17}.0^{2,10}.0^{3,8}. 0^{18,22}]三十四-3,5,7,9,13,17(34),18(22),19-八烯-12,16-二酮(實施例A100)的製備。將5-(5-{2-[1-(2-氨基-1,3-苯並二氮唑-1-基)-3-氮雜雙環[3.2.2]壬-3-基]乙氧基}-1-甲基吡唑-4-基)-1-甲基-6-氧代吡啶-3-羧酸(30 mg，0.05 mmol，1當量)、 N, N, N, N-四甲基- O-(7-氮雜苯並三唑-1-基)六氟磷酸脲(32 mg，0.08 mmol，1.5當量)和 N, N-二異丙基乙胺(21 mg，0.16 mmol，3當量)於1,4-二噁烷(5 mL)中的混合物在氮氣氣氛下在60℃下攪拌2 h。將混合物冷卻到室溫。將反應用水(10 mL)淬滅，並且將混合物用乙酸乙酯(3×20 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(3×30 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物通過Prep-HPLC用XBridge Shield RP18 OBD柱，使用含有10 mmol/L NH 4HCO 3和0.1% NH 3 .H 2O的水和乙腈作為流動相進行純化。將含有期望化合物的級分蒸發到乾燥，以得到呈白色固體的26.8 mg 15,21-二甲基-23-氧雜-2,9,11,15,20,21,26-七氮雜七環[26.2.2.1^{1,26}.1^{13,17}.0^{2,10}.0^{3,8}. 0^{18,22}]三十四-3,5,7,9,13,17(34),18(22),19-八烯-12,16-二酮(實施例A100)(92%)。LCMS: m/z (ESI) , [M+H] += 514.20。 1H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ 1.85-1.98 (4H, m), 2.02-2.18 (3H, m), 2.78-2.88 (2H, m), 2.88-2.95 (2H, m), 3.40-3.52 (4H, m), 3.63 (3H, s), 3.75 (3H, s), 4.29 (2H, s), 7.12-7.21 (2H, m), 7.63 (1H, d), 7.89 (1H, d), 8.38-8.24 (2H, m), 9.12 (1H, d), 13.30 (1H, s)。 實施例A101 (11R)-15-氯-5,11,26-三甲基-16-(4-甲基哌嗪-1-基)-7-氧雜-4,5,13,20,22,26-六氮雜五環[22.3.1.0^{2,6}.0^{13,21}. 0^{14,19}]二十八-1(28),2(6),3,14,16,18,20,24-八烯-23,27-二酮 步驟1. (11 R)-15-氯-5,11,26-三甲基-16-(4-甲基哌嗪-1-基)-7-氧雜-4,5,13,20,22,26-六氮雜五環[22.3.1.0^{2,6}. 0^{13,21}.0^{14,19}]二十八-1(28),2(6),3,14,16,18,20,24-八烯-23,27-二酮(實施例A101)的製備。在氮氣氣氛下在0℃下向(11 R)-15-氯-5,11,26-三甲基-16-(哌嗪-1-基)-7-氧雜-4,5,13,20,22,26-六氮雜五環[22.3.1.0^{2,6}.0^{13,21}. 0^{14,19}]二十八-1(28),2(6),3,14,16,18,20,24-八烯-23,27-二酮(實施例A23，80 mg，0.14 mmol，1當量)、多聚甲醛(38 mg，0.42 mmol，3當量)和NaBH(OAc) 3(60 mg，0.28 mmol，2當量)於CH 2Cl 2(20 mL)中的攪拌混合物中逐滴添加 N, N-二異丙基乙胺(36 mg，0.28 mmol，2當量)。將混合物在0℃下攪拌2 h。將反應用水(10 mL)淬滅，並且將混合物用CH 2Cl 2(3×10 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(3×10 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物通過Prep-HPLC用XBridge Shield RP18 OBD柱，使用含有10 mmol/L NH 4HCO 3和0.1% NH 3.H 2O的水和乙腈作為流動相進行純化。將含有期望化合物的級分蒸發到乾燥，以得到呈白色固體的32.4 mg (11 R)-15-氯-5,11,26-三甲基-16-(4-甲基哌嗪-1-基)-7-氧雜-4,5,13,20,22,26-六氮雜五環[22.3.1.0^{2,6}.0^{13,21}.0^{14,19}]二十八-1(28),2(6),3, 14,16,18,20,24-八烯-23,27-二酮(實施例A101)(39%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H] +=579.20。 1H NMR (DMSO- d 6, 400 MHz) δ 0.86 (3H, d), 1.51-1.59 (1H, m), 1.86-2.08 (2H, m), 2.21-2.29 (5H, m), 2.51-2.64 (4H, m), 2.80-2.94 (4H, m), 3.62 (3H, s), 3.71 (3H, s), 3.91-4.03 (1H, m), 4.18 (1H, dd), 4.32-4.49 (1H, m), 4.75-4.97 (1H, m), 7.15 (1H, d), 7.58 (1H, d), 8.31-8.47 (2H, m), 8.85 (1H, d), 12.73 (1H, s)。 實施例A102和實施例A103 (11 R)-5,11,30-三甲基-7-氧雜-4,5,13,18,24,26,30-七氮雜六環[26.3.1.0^{2,6}.0^{13,25}.0^{14,23}.0^{15,20}]三十二-1(32),2(6),3,14,20,22,24,28-八烯-27,31-二酮(實施例A102)和(11 R)-5,11,18,30-四甲基-7-氧雜-4,5,13,18,24,26, 30-七氮雜六環[26.3.1.0^{2,6}.0^{13,25}.0^{14,23}. 0^{15,20}]三十二-1(32),2(6),3,14,20,22,24,28-八烯-27,31-二酮(實施例A103)。 步驟1. 2,2,2-三氟- N-(2-氟苯乙基)乙醯胺(INT-A102-1)的製備。將2-(2-氟苯基)乙胺(50 g，359 mmol，1當量)、三甲胺(73 g，359 mmol，2當量)和三氟乙酸酐(75 g，1.1當量)於二氯甲烷(800 mL)中的混合物在氮氣氣氛下在0℃下攪拌3 h。將反應用水(200 mL)淬滅，並且將混合物用二氯甲烷(3×200 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(3×200 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物通過矽膠色譜法使用石油醚/乙酸乙酯(5/1)洗脫進行純化，以得到呈黃色油的76 g 2,2,2-三氟- N-[2-(2-氟苯基)乙基]乙醯胺(INT-A102-1)(90%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H] +=236.05。 步驟2. 2,2,2-三氟-1-(5-氟-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-yl)乙-1-酮(INT-A102-2)的製備。將2,2,2-三氟- N-[2-(2-氟苯基)乙基]乙醯胺(76 g，323.15 mmol，1當量)、(HCHO) n(43 g，969.5 mmol，3當量)和H 2SO 4(224 mL，4201 mmol，13當量)和AcOH(296 mL)的混合物在氮氣氣氛下在0℃下攪拌3 h。將反應用水(800 mL)淬滅，並且用NaOH中和到pH 7。將混合物用二氯甲烷(3×500 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(3×500 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物通過矽膠色譜法使用石油醚/乙酸乙酯(1/1)洗脫來進行純化，以得到呈棕黃色油的10 g 2,2,2-三氟-1-(5-氟-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)乙酮(INT-A102-2)(13%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H] +=248.10。 步驟3. 2,2,2-三氟-1-(5-氟-6-硝基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-yl)乙-1-酮(INT-A102-3)的製備。將2,2,2-三氟-1-(5-氟-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)乙酮(10 g，40.45 mmol，1當量)和KNO 3(4 g，40.45 mmol，1當量)於H 2SO 4(100 mL)中的混合物在0℃下攪拌過夜。將反應用水(500 mL)淬滅，並且用NaOH調節到pH 9。將混合物用二氯甲烷(3×200 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(3×200 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物通過矽膠色譜法使用石油醚/乙酸乙酯(3/1)洗脫來進行純化，以得到呈黃色油的1.4 g 2,2,2-三氟-1-(5-氟-6-硝基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)乙酮(INT-A102-3)(12%)。 1H NMR (DMSO, 400 MHz) δ 2.91-2.99 (2H, m), 3.85-3.92 (2H, m), 4.91 (2H, d), 7.45 (1H, d), 8.12 (1H, d)。 步驟4. 2,2,2-三氟-1-(5-{[(2 R)-5-羥基-2-甲基戊基]氨基}-6-硝基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)乙酮(INT-A102-4)的製備。將2,2,2-三氟-1-(5-氟-6-硝基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)乙酮(INT-A102-3，15 g，51.34 mmol，1當量)、 N,N-二異丙基乙胺(19.9 g，154.01 mmol，3當量)和(4 R)-5-氨基-4-甲基戊-1-醇(M3-6，6016 mg，51.34 mmol，1當量)於乙腈(150 mL)中的混合物在80℃下攪拌2 h。將混合物冷卻到室溫。將反應用水(500 mL)淬滅，並且將混合物用二氯甲烷(3×500 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(3×100 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物通過矽膠柱使用石油醚/乙酸乙酯(1/1)洗脫來進行純化，以得到呈黃色固體的10 g 2,2,2-三氟-1-(5-{[(2 R)-5-羥基-2-甲基戊基]氨基}-6-硝基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)乙酮(INT-A102-3)(50%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H] +=390.10。 步驟5. (4 R)-4-甲基-5-[(6-硝基-1,2,3,4-四氫異喹啉-5-基)氨基]戊-1-醇(INT-A102-5)的製備。將2,2,2-三氟-1-(5-{[(2 R)-5-羥基-2-甲基戊基]氨基}-6-硝基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)乙酮(10 g，25.68 mmol，1當量)和K 2CO 3(10.6g，77.05 mmol，3當量)於甲醇(80 mL)和H 2O(40 mL)中的混合物在室溫下攪拌5 h。將反應用水(500 mL)處理，並且將混合物用二氯甲烷(3×500 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(3×100 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物通過矽膠柱使用石油醚/乙酸乙酯(1/1)洗脫來進行純化，以得到呈黃色固體的7 g (4 R)-4-甲基-5-[(6-硝基-1,2,3,4-四氫異喹啉-5-基)氨基]戊-1-醇(INT-A102-5)(93%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H] +=294.15。 1H NMR (DMSO-d 6,400 MHz) δ 0.83-0.88 (3 H, m), 1.07-1.11 (1 H, m), 1.22-1.51 (3 H, m), 1.57-1.64 (1 H, m), 2.59 (2 H, t), 2.88-2.92 (3 H, m), 3.10-3.20 (1 H, m), 3.30-3.33 (2 H, m), 3.87 (2H, s), 4.37 (1 H, s), 6.56 (1 H, d), 6.69 (1 H, t), 7.26-7.37 (1 H, m), 7.70 (1 H, d)。 步驟6. 5-{[(2 R)-5-羥基-2-甲基戊基]氨基}-6-硝基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸叔丁酯(INT-A102-6)的製備。將(4 R)-4-甲基-5-[(6-硝基-1,2,3,4-四氫異喹啉-5-基)氨基]戊-1-醇(8 g，27.27 mmol，1當量)、三甲胺(5.5 g，54.54 mmol，2當量)和二碳酸二叔丁酯(7.1 g，32.72 mmol，1.2當量)於二氯甲烷(100 mL)中的混合物在室溫下攪拌2 h。將反應用水(300 mL)淬滅，並且將混合物用二氯甲烷(3×300 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(3×100 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物通過矽膠柱使用石油醚/乙酸乙酯(1/1)洗脫來進行純化，以得到呈黃色油的6.5 g 5-{[(2 R)-5-羥基-2-甲基戊基]氨基}-6-硝基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸叔丁酯(INT-A102-6)(60%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H] +=394.20。 1H NMR (DMSO-d 6400 MHz) δ 0.84 (3H, d), 1.03-1.17 (1H, m), 1.22-1.45 (2H, m), 1.45 (9H, s), 1.61 (1H, q), 2.75 (2H, t), 2.93-2.97 (1H, m), 3.08-3.12 (1H, m), 3.30-3.33 (2H, m), 3.51 (2H, t), 4.36 (1H, t), 4.52 (2H, s), 6.73 (1H, d), 6.83 (1H, s), 7.80 (1H, d) 步驟7. 5-{[(2 R)-5-({4-[5-(甲氧基羰基)-1-甲基-2-氧代吡啶-3-基]-2-甲基吡唑-3-基}氧基)-2-甲基戊基]氨基}-6-硝基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸叔丁酯(INT-A102-7)的製備。在氮氣氣氛下在室溫下向5-{[(2 R)-5-羥基-2-甲基戊基]氨基}-6-硝基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸叔丁酯(INT-A102-6，800 mg，2.03 mmol，1當量)和5-(5-羥基-1-甲基吡唑-4-基)-1-甲基-6-氧代吡啶-3-甲酸甲酯(M2，535 mg，2.03 mmol，1.0當量)於甲苯(30 mL)中的攪拌混合物中添加2-(三丁基-l^[5]-膦亞基)乙腈(2 g，10.16 mmol，5當量)。將所得混合物在100℃下攪拌2 h，然後冷卻到室溫。將反應用水(100 mL)淬滅，並且將混合物用乙酸乙酯(3×100 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(3×100 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物通過C18柱使用水和乙腈作為流動相進行純化。將含有期望化合物的級分蒸發，以得到呈黃色油的700 mg 5-{[(2 R)-5-({4-[5-(甲氧基羰基)-1-甲基-2-氧代吡啶-3-基]-2-甲基吡唑-3-基}氧基)-2-甲基戊基]氨基}-6-硝基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸叔丁酯(INT-A102-7)(52%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H] += 639.30。 1H NMR (DMSO- d 6, 400 MHz) δ 0.87 (3H, d), 0.92-0.96 (1H, m), 1.27 (1H, d), 1.44 (11H, s), 2.72-2.77 (2H, m), 2.94-3.03 (1H, m), 3.09-3.16 (1H, m), 3.18 (1H, d), 3.50 (2H, s), 3.58 (3H, s), 3.66 (3H, s), 3.78 (3H, s), 3.88-3.92 (2H, t), 4.50 (2H, s), 6.72 (1H, d), 6.83 (1H, s), 7.78 (1H, d), 8.00 (1H, s), 8.11 (1H, d), 8.45 (1H, d)。 步驟8. 6-氨基-5-{[(2 R)-5-({4-[5-(甲氧基羰基)-1-甲基-2-氧代吡啶-3-基]-2-甲基吡唑-3-基}氧基)-2-甲基戊基]氨基}-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸叔丁酯(INT-A102-8)的製備。向5-{[(2R)-5-({4-[5-(甲氧基羰基)-1-甲基-2-氧代吡啶-3-基]-2-甲基吡唑-3-基}氧基)-2-甲基戊基]氨基}-6-硝基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸叔丁酯(700 mg，1.09 mmol，1當量)、雷尼鎳(187 mg，2.19 mmol，2當量)於甲醇(8 mL)中的混合物中添加NH 2NH 2 .H 2O(109 mg，2.19 mmol，2當量)。將混合物在氮氣氣氛下在0℃下攪拌30分鐘。將混合物過濾，並且將濾餅用甲醇(3×40 mL)洗滌。將所得溶液在減壓下濃縮。將殘餘物通過Prep-TLC使用二氯甲烷/甲醇(10/1)洗脫來進行純化，以得到呈棕色固體的400 mg 6-氨基-5-{[(2 R)-5-({4-[5-(甲氧基羰基)-1-甲基-2-氧代吡啶-3-基]-2-甲基吡唑-3-基}氧基)-2-甲基戊基]氨基}-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸叔丁酯(INT-A102-8)(59%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H] +=609.30。 步驟9. 5-(5-{[(4 R)-4-{[2-氨基-7-(叔丁氧基羰基)-6H,8H,9H-咪唑並[4,5-f]異喹啉-1-基]甲基}戊基]氧基}-1-甲基吡唑-4-基)-1-甲基-6-氧代吡啶-3-甲酸甲酯(INT-A102-9)的製備。將6-氨基-5-{[(2 R)-5-({4-[5-(甲氧基羰基)-1-甲基-2-氧代吡啶-3-基]-2-甲基吡唑-3-基}氧基)-2-甲基戊基]氨基}-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸叔丁酯(400 mg，0.65 mmol，1當量)和BrCN(104 mg，0.98 mmol，1.5當量)於乙醇(5 mL)中的混合物在氮氣氣氛下在室溫下攪拌2 h。將反應用水(50 mL)淬滅，並且將混合物用二氯甲烷(3×50 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(3×50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物通過Prep-TLC使用二氯甲烷/甲醇(12/1)洗脫進行純化，以得到呈棕色固體的300 mg 5-(5-{[(4 R)-4-{[2-氨基-7-(叔丁氧基羰基)-6H,8H,9H-咪唑並[4,5-f]異喹啉-1-基]甲基}戊基]氧基}-1-甲基吡唑-4-基)-1-甲基-6-氧代吡啶-3-甲酸甲酯(INT-A102-9)(72%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H] +=634.30。 步驟10. 5-(5-{[(4 R)-4-{[2-氨基-7-(叔丁氧基羰基)-6H,8H,9H-咪唑並[4,5-f]異喹啉-1-基]甲基}戊基]氧基}-1-甲基吡唑-4-基)-1-甲基-6-氧代吡啶-3-羧酸(INT-A102-10)的製備。將5-(5-{[(4 R)-4-{[2-氨基-7-(叔丁氧基羰基)-6H,8H,9H-咪唑並[4,5-f]異喹啉-1-基]甲基}戊基]氧基}-1-甲基吡唑-4-基)-1-甲基-6-氧代吡啶-3-甲酸甲酯(300 mg，0.47 mmol，1當量)和LiOH .H 2O(99 mg，2.36 mmol，5當量)於四氫呋喃/H 2O(2 mL/0.5 mL)中的混合物在氮氣氣氛下在室溫下攪拌2 h。將所得混合物在減壓下濃縮。將殘餘物通過C18柱使用水和乙腈作為流動相進行純化。將含有期望化合物的級分蒸發到乾燥，以得到呈白色固體的250 mg 5-(5-{[(4R)-4-{[2-氨基-7-(叔丁氧基羰基)-6H,8H,9H-咪唑並[4,5-f]異喹啉-1-基]甲基}戊基]氧基}-1-甲基吡唑-4-基)-1-甲基-6-氧代吡啶-3-羧酸(INT-A102-10)(85%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H] +=620.40。 步驟11. (11 R)-5,11,30-三甲基-27,31-二氧代-7-氧雜-4,5,13,18,24,26,30-七氮雜六環[26.3.1.0^{2,6}.0^{13,25}. 0^{14,23}.0^{15,20}]三十二-1(32),2(6),3,14,20,22,24,28-八烯-18-甲酸叔丁酯(INT-A102-11)的製備。將5-(5-{[(4 R)-4-{[2-氨基-7-(叔丁氧基羰基)-6H,8H,9H-咪唑並[4,5-f]異喹啉-1-基]甲基}戊基]氧基}-1-甲基吡唑-4-基)-1-甲基-6-氧代吡啶-3-羧酸(200 mg，0.32 mmol，1當量)、 N,N,N,N-四甲基-O-(7-氮雜苯並三唑-1-基)六氟磷酸脲(245 mg，0.64 mmol，2當量)和 N,N-二異丙基乙胺(125 mg，0.96 mmol，3當量)於1,4-二噁烷(5 mL)中的混合物在氮氣氣氛下在60℃下攪拌30分鐘。將混合物冷卻到室溫。將反應用水(20 mL)淬滅，並且將混合物用二氯甲烷(2×20 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(3×30 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物通過Prep-TLC使用(二氯甲烷/甲醇12/1)洗脫進行純化，以得到呈白色固體的180 mg (11 R)-5,11,30-三甲基-27,31-二氧代-7-氧雜-4,5,13,18,24,26,30-七氮雜六環[26.3.1.0^{2,6}.0^{13,25}. 0^{14,23}.0^{15,20}]三十二-1(32),2(6),3,14,20,22,24,28-八烯-18-甲酸叔丁酯(INT-A102-11)(92%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H] +=602.30。 步驟12. (11 R)-5,11,30-三甲基-7-氧雜-4,5,13,18,24, 26,30-七氮雜六環[26.3.1.0^{2,6}.0^{13,25}.0^{14,23}. 0^{15,20}]三十二-1(32),2(6),3,14,20,22,24,28-八烯-27,31-二酮(實施例A102)的製備。將(11R)-5,11,30-三甲基-27,31-二氧代-7-氧雜-4,5,13,18,24,26,30-七氮雜六環[26.3.1.0^{2,6}.0^{13,25}.0^{14,23}.0^{15,20}]三十二-1(32),2(6),3,14,20,22,24,28-八烯-18-甲酸叔丁酯(200 mg，0.33 mmol，1當量)於二氯甲烷/三氟乙酸(3 mL/1 mL)中的混合物在氮氣氣氛下在室溫下攪拌30分鐘。將反應混合物在減壓下濃縮。將殘餘物用飽和NaHCO 3(水溶液)(50 mL)處理，並且用二氯甲烷(3×50 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(3×50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物通過Prep-TLC使用二氯甲烷/甲醇(10/1)洗脫進行純化，以得到呈白色固體的110 mg (11 R)-5,11,30-三甲基-7-氧雜-4,5,13,18,24,26,30-七氮雜六環[26.3.1.0^{2,6}.0^{13,25}.0^{14,23}.0^{15,20}]三十二-1(32),2(6),3,14,20,22,24,28-八烯-27,31-二酮(實施例A102)(65%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H] +=502.45。 1H NMR (DMSO- d 6, 400 MHz) δ 0.81 (3H, d), 1.21-1.27 (1H, m), 1.41-1.45 (1H, m), 1.76-2.00 (4H, m), 2.35 (3H, s), 2.60-2.76 (2H, m), 3.52-3.58 (2H, m), 3.62 (3H, s), 3.71 (3H, s), 3.85-3.93 (1H, m), 4.11-4.27 (1H, m), 4.27-4.37 (1H, m), 6.91 (1H, d), 7.38 (1H, d), 8.28 (1H, d), 8.36 (1H, s), 8.77 (1H, d), 12.62 (1H, s)。 步驟13. (11R)-5,11,18,30-四甲基-7-氧雜-4,5,13,18, 24,26,30-七氮雜六環[26.3.1.0^{2,6}.0^{13,25}.0^{14,23}. 0^{15,20}]三十二-1(32),2(6),3,14,20,22,24,28-八烯-27,31-二酮(實施例A103)的製備。在氮氣氣氛下在室溫下向(11 R)-5,11,30-三甲基-7-氧雜-4,5,13,18,24,26,30-七氮雜六環[26.3.1.0^{2,6}.0^{13,25}.0^{14,23}.0^{15,20}]三十二-1(32),2(6),3,14,20,22,24,28-八烯-27,31-二酮(實施例A102，50 mg，0.10 mmol，1當量)、多聚甲醛(26 mg，0.30 mmol，3當量)和 N, N-二異丙基乙胺(25 mg，0.20 mmol，2當量)於二氯甲烷(2 mL)中的攪拌混合物中添加NaBH(OAc) 3(42 mg，0.20 mmol，2當量)。將反應用水(50 mL)淬滅，並且將混合物用二氯甲烷(3×50 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(3×50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物通過prep-HPLC用XBridge Prep OBD C18柱，使用含有10 mmol/L NH 4HCO 3的水和乙腈作為流動相進行純化。將含有期望化合物的級分蒸發到乾燥，以得到呈黃色固體的26 mg (11 R)-5,11,18,30-四甲基-7-氧雜-4,5,13,18,24,26,30-七氮雜六環[26.3.1.0^{2,6}. 0^{13,25}.0^{14,23}.0^{15,20}]三十二-1(32),2(6),3,14,20, 22,24,28-八烯-27,31-二酮(實施例A103)(50%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H] +=516.30 1H NMR (DMSO- d 6, 400 MHz) δ 0.81 (3H, d), 1.21-1.27 (1H, m), 1.41-1.45 (1H, m), 1.76-2.00 (3H, m), 2.35 (3H, s), 2.60-2.76 (2H, m), 3.21 (3H, s), 3.52-3.58 (2H, m), 3.62 (3H, s), 3.71 (3H, s), 3.85-3.93 (1H, m), 4.11-4.27 (1H, m), 4.27-4.37 (1H, m), 6.91 (1H, d), 7.38 (1H, d), 8.28 (1H, d), 8.36 (1H, s), 8.77 (1H, d), 12.62 (1H, s)。 實施例A109 (12 R)-12,27-二甲基-17-(4-甲基哌嗪-1-基)-8-氧雜-14,21, 23,27-四氮雜五環[23.3.1.0^{2,7}.0^{14,22}.0^{15,20}]二十九-1(29),2(7),3,5,15,17,19,21,25-壬烯-24,28-二酮 步驟1. 5-(2-羥基苯基)-1-甲基-6-氧代吡啶-3-甲酸甲酯(INT-A109-1)的製備。將5-溴-1-甲基-6-氧代吡啶-3-甲酸甲酯(8 g，32.51 mmol，1當量)、2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯酚(7.87 g，35.76 mmol，1.1當量)、Pd(dppf)Cl 2(1.43 g，1.95 mmol，0.06當量)和K 2CO 3(8.99 g，65.02 mmol，2當量)於1,4-二噁烷(240 mL)和H 2O(60 mL)中的混合物在氮氣氣氛下在80℃下攪拌1.5 h。將混合物冷卻到室溫。將反應用水(500 mL)淬滅，並且將混合物用CH 2Cl 2(3×500 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(3×500 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物通過prep-TLC使用石油醚/乙酸乙酯(3/1)洗脫進行純化，以得到呈棕色固體的5.6 g 5-(2-羥基苯基)-1-甲基-6-氧代吡啶-3-甲酸甲酯(INT-A109-1)(66%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H] +=260.05。 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ 3.61 (3H, s), 3.82 (3H, s), 6.81-6.93 (2H, m), 7.18-7.22 (1H, m), 7.24-7.28 (1H, m), 7.86 (1H, d), 8.60 (1H, d), 9.39 (1H, s)。 步驟2. 5-(2-{[(4 R)-5-[(5-溴-2-硝基苯基)氨基]-4-甲基戊基]氧基}苯基)-1-甲基-6-氧代吡啶-3-甲酸甲酯(INT-A109-2)的製備。將5-(2-羥基苯基)-1-甲基-6-氧代吡啶-3-甲酸甲酯(1 g，3.86 mmol，1當量)、2-(三丁基-l^[5]-膦亞基)乙腈(4.65 g，19.29 mmol，5當量)和(4 R)-5-[(5-溴-2-硝基苯基)氨基]-4-甲基戊-1-醇(M3-7，1.22 g，3.86 mmol，1當量)於甲苯(40 mL)中的混合物在氮氣氣氛下在130℃下攪拌1.5 h。將混合物冷卻到室溫。將反應用水(200 mL)淬滅，並且將混合物用乙酸乙酯(3×200 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(3×200 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物通過prep-TLC使用石油醚/乙酸乙酯(3/1)洗脫進行純化，以得到呈紅棕色固體的1.7 g 5-(2-{[(4 R)-5-[(5-溴-2-硝基苯基)氨基]-4-甲基戊基]氧基}苯基)-1-甲基-6-氧代吡啶-3-甲酸甲酯(INT-A109-2)(79%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H] +=558.10。 步驟3. 5-(2-{[(4 R)-5-[(2-氨基-5-溴苯基)氨基]-4-甲基戊基]氧基}苯基)-1-甲基-6-氧代吡啶-3-甲酸甲酯(INT-A109-3)的製備。 在0℃下向5-(2-{[(4 R)-5-[(5-溴-2-硝基苯基)氨基]-4-甲基戊基]氧基}苯基)-1-甲基-6-氧代吡啶-3-甲酸甲酯(800 mg，1.43 mmol，1當量)和雷尼鎳(80 mg，0.93 mmol，0.65當量)於甲醇(35 mL)中的攪拌混合物中添加NH 2NH 2 .H 2O(143 mg，2.87 mmol，2當量)。將所得混合物在室溫下攪拌2 h。將反應用水(100 mL)淬滅，並且將混合物用乙酸乙酯(3×80 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(3×80 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物通過Prep-TLC使用石油醚/乙酸乙酯(1/5)洗脫進行純化，以得到呈紅棕色固體的690 mg 5-(2-{[(4 R)-5-[(2-氨基-5-溴苯基)氨基]-4-甲基戊基]氧基}苯基)-1-甲基-6-氧代吡啶-3-甲酸甲酯(INT-A109-3)(91%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H] +=528.00。 步驟4. 5-(2-{[(4 R)-4-[(2-氨基-6-溴-1,3-苯並二氮唑-1-基)甲基]戊基]氧基}苯基)-1-甲基-6-氧代吡啶-3-甲酸甲酯(INT-A109-4)的製備。將5-(2-{[(4 R)-5-[(2-氨基-5-溴苯基)氨基]-4-甲基戊基]氧基}苯基)-1-甲基-6-氧代吡啶-3-甲酸甲酯(1.3 g，2.46 mmol，1當量)和BrCN(521 mg，4.92 mmol，2當量)於二氯甲烷(30 mL)中的混合物在室溫下攪拌4 h。將反應用水(200 mL)淬滅，並且將混合物用二氯甲烷(3×200 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(3×200 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物通過Prep-TLC使用二氯甲烷/甲醇(20/1)洗脫進行純化，以得到呈紅棕色固體的1.32 g 5-(2-{[(4 R)-4-[(2-氨基-6-溴-1,3-苯並二氮唑-1-基)甲基]戊基]氧基}苯基)-1-甲基-6-氧代吡啶-3-甲酸甲酯(INT-A109-4)(97%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H] +=554.95。 步驟5. 5-(2-{[(4 R)-4-[(2-氨基-6-溴-1,3-苯並二氮唑-1-基)甲基]戊基]氧基}苯基)-1-甲基-6-氧代吡啶-3-羧酸(INT-A109-5)的製備。在室溫下向5-(2-{[(4 R)-4-[(2-氨基-6-溴-1,3-苯並二氮唑-1-基)甲基]戊基]氧基}苯基)-1-甲基-6-氧代吡啶-3-甲酸甲酯(1.3 g，2.35 mmol，1當量)於四氫呋喃(10 mL)中的攪拌混合物中添加LiOH(225.02 mg，9.39 mmol，4當量)和H 2O(4 mL)。將所得混合物在室溫下攪拌1 h並在真空下濃縮。將殘餘物通過C18 FLASH色譜法使用水和乙腈作為流動相進行純化。將含有期望化合物的級分蒸發到乾燥，以得到呈紅色固體的900 mg 5-(2-{[(4 R)-4-[(2-氨基-6-溴-1,3-苯並二氮唑-1-基)甲基]戊基]氧基}苯基)-1-甲基-6-氧代吡啶-3-羧酸(INT-A109-5)(71%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H] +=540.95。 步驟6. (12 R)-17-溴-12,27-二甲基-8-氧雜-14,21,23,27-四氮雜五環[23.3.1.0^{2,7}.0^{14,22}.0^{15,20}]二十九-1(29),2(7),3,5,15,17,19,21,25-壬烯-24,28-二酮(INT-A109-6)的製備。在室溫下向5-(2-{[(4 R)-4-[(2-氨基-6-溴-1,3-苯並二氮唑-1-基)甲基]戊基]氧基}苯基)-1-甲基-6-氧代吡啶-3-羧酸(450 mg，0.83 mmol，1當量)於二噁烷(10 mL)中的攪拌混合物中添加 N,N-二異丙基乙胺(323 mg，2.50 mmol，3當量)和 N,N,N,N-四甲基- O-(7-氮雜苯並三唑-1-基)六氟磷酸脲(476 mg，1.25 mmol，1.5當量)。將所得混合物在氮氣氣氛下在60℃下攪拌1 h，並且冷卻到室溫。將反應用水(100 mL)淬滅，並且將混合物用乙酸乙酯(3×100 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(3×100 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物通過prep-TLC使用亞甲基二氯甲烷/甲醇(30/1)洗脫進行純化，以得到呈紅棕色固體的350 mg (12 R)-17-溴-12,27-二甲基-8-氧雜-14,21,23,27-四氮雜五環[23.3.1.0^{2,7}.0^{14,22}. 0^{15,20}]二十九-1(29),2(7),3,5,15,17,19,21,25-壬烯-24,28-二酮(INT-A109-6)(80%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H] +=523.05。 步驟7. (12 R)-12,27-二甲基-17-(4-甲基哌嗪-1-基)-8-氧雜-14,21,23,27-四氮雜五環[23.3.1.0^{2,7}.0^{14,22}. 0^{15,20}]二十九-1(29),2(7),3,5,15,17,19,21,25-壬烯-24,28-二酮(實施例A109)的製備。在氮氣氣氛下在室溫下向(12 R)-17-溴-12,27-二甲基-8-氧雜-14,21,23,27-四氮雜五環[23.3.1.0^{2,7}.0^{14,22}.0^{15,20}]二十九-1(29),2(7), 3,5,15,17,19,21,25-壬烯-24,28-二酮(200 mg，0.38 mmol，1當量)、1-甲基哌嗪(127 mg，1.27 mmol，3.31當量)和BrettPhos Pd G3(90 mg，0.10 mmol，0.26當量)於1,4-二噁烷(10 mL)中的攪拌混合物中逐滴添加LiHMDS(3.8 mL，3.8 mmol，10當量)。將所得混合物在60℃下攪拌50分鐘，並且冷卻到室溫。將反應用飽和NH 4Cl(水溶液)(100 mL)淬滅，並且將混合物用二氯甲烷(3×100 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(3×100 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物通過prep-TLC使用二氯甲烷/甲醇(30/1)洗脫進行純化，並且將產物通過prep-HPLC使用XBridge Prep OBD C18柱使用含有10 mmol/L NH 4HCO 3的水和乙腈作為移動相進行進一步純化。將含有期望化合物的級分蒸發到乾燥，以得到呈灰白色固體的13.7 mg (12 R)-12,27-二甲基-17-(4-甲基哌嗪-1-基)-8-氧雜-14,21,23,27-四氮雜五環[23.3.1.0^{2,7}.0^{14,22}.0^{15,20}]二十九-1(29),2(7),3,5,15,17,19,21,25-壬烯-24,28-二酮(實施例A109)(7%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H] +=541.35。 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ 0.92 (3H, d), 1.29-1.33 (1H, m), 1.60-1.66 (1H, m), 2.02-2.06 (2H, m), 2.24 (3H, s), 2.26-2.30 (1H, m), 2.49-2.51 (4H, m), 3.14 (4H, t), 3.60 (3H, s), 3.93-4.08 (3H, m), 4.20 (1H, t), 6.83-6.89 (1H, m), 6.86 (1H, dd), 6.92-6.96 (1H, m), 7.12 (1H, d), 7.25-7.29 (1H, m), 7.34 (1H, d), 7.69 (1H, dd), 8.33 (1H, d), 8.85 (1H, d), 12.27 (1H, s)。 實施例A110 (12 R)-4-氟-12,27-二甲基-17-(4-甲基哌嗪-1-基)-8-氧雜-14,21,23,27-四氮雜五環[23.3.1.0^{2,7}.0^{14,22}. 0^{15,20}]二十九-1(29),2(7),3,5,15,17,19,21,25-壬烯-24,28-二酮 步驟1. 5-(5-氟-2-羥基苯基)-1-甲基-6-氧代吡啶-3-甲酸甲酯(INT-A110-1)的製備。將5-溴-1-甲基-6-氧代吡啶-3-甲酸甲酯(2 g，8.128 mmol，1當量)、4-氟-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯酚(2.32 g，9.754 mmol，1.2當量)、Pd(dppf)Cl 2(0.48 g，0.656 mmol，0.08當量)和K 2CO 3(2.81 g，20.320 mmol，2.5當量)於二噁烷(40 mL)和H 2O(10 mL)中的混合物在氮氣氣氛下在80℃下攪拌2 h。將混合物冷卻到室溫。將反應用水(150 mL)淬滅，並且將混合物用二氯甲烷(3×100 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(3×100 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物通過矽膠色譜法使用二氯甲烷/甲醇(15/1)洗脫進行純化，以得到呈黃色固體的1 g 5-(5-氟-2-羥基苯基)-1-甲基-6-氧代吡啶-3-甲酸甲酯(INT-A110-1) (44%)。 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) 3.60 (3H, s), 3.81 (3H, s), 6.84-6.95 (1H,m), 6.96-7.08 (1H, m), 7.14 (1H, d), 7.94 (1H, d), 8.61 (1H, d), 9.41 (1H, s) 步驟2. 5-(5-氟-2-{[(4R)-4-甲基-5-{[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-硝基苯基]氨基}戊基]氧基}苯基)-1-甲基-6-氧代吡啶-3-甲酸甲酯(INT-A110-2).將5-(5-氟-2-羥基苯基)-1-甲基-6-氧代吡啶-3-甲酸甲酯(526 mg，1.90 mmol，1當量)、(4 R)-4-甲基-5-{[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-硝基苯基]氨基}戊-1-醇(639.07 mg，1.90 mmol，1當量)和2-(三丁基-l^[5]-膦亞基)乙腈(2.30 g，9.50 mmol，5當量)於甲苯(5 mL)中的混合物在氮氣氣氛下在130℃下攪拌過夜。將混合物冷卻到室溫。將反應用水(100 mL)淬滅，並且將混合物用二氯甲烷(3×100 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(3×100 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物通過Prep-TLC使用石油醚/乙酸乙酯(1/1)洗脫進行純化，以得到呈白色固體的500 mg 5-(5-氟-2-{[(4R)-4-甲基-5-{[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-硝基苯基]氨基}戊基]氧基}苯基)-1-甲基-6-氧代吡啶-3-甲酸甲酯(INT-A110-2)(44%)。 1H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) 0.90 (3H, s), 1.31-1.39 (4H, m), 2.20 (3H, s), 2.32-2.41 (4H, m), 2.44 (1H, t), 2.98-3.28 (2H, m), 3.40 (4H, t), 3.56 (3H, s), 3.76 (3H, s), 3.95 (2H, t), 5.77 (1H, s), 5.96 (1H, d), 6.43 (1H, d), 6.97-7.29 (4H, m), 7.83-7.95 (2H, m), 8.05 (1H, d), 8.39 (1H, t), 8.53 (1H, d)。 步驟3. 5-(2-{[(4 R)-5-{[2-氨基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-4-甲基戊基]氧基}-5-氟苯基)-1-甲基-6-氧代吡啶-3-甲酸甲酯(INT-A110-3)的製備。在0℃下向5-(5-氟-2-{[(4 R)-4-甲基-5-{[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-硝基苯基]氨基}戊基]氧基}苯基)-1-甲基-6-氧代吡啶-3-甲酸甲酯(500 mg，0.83 mmol，1當量)和雷尼鎳(3.60 mg，0.042 mmol，0.05當量)於甲醇(20 mL)中的攪拌混合物中添加肼(126.06 mg，2.51 mmol，3當量)。將混合物在氮氣氣氛下在0℃下攪拌30分鐘。將所得混合物過濾，並且將濾餅用甲醇(3×30 mL)洗滌。將所得溶液在減壓下濃縮。將殘餘物通過C18 FLASH色譜法使用水和乙腈作為流動相進行純化。將含有期望化合物的級分蒸發到乾燥，以得到呈黃色固體的400 mg 5-(2-{[(4R)-5-{[2-氨基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-4-甲基戊基]氧基}-5-氟苯基)-1-甲基-6-氧代吡啶-3-甲酸甲酯(INT-A110-3)(84%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H] += 566.15。 步驟4. 5-(2-{[(4 R)-4-{[2-氨基-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,3-苯並二氮唑-1-基]甲基}戊基]氧基}-5-氟苯基)-1-甲基-6-氧代吡啶-3-甲酸甲酯(INT-A110-4)的製備。將5-(2-{[(4 R)-5-{[2-氨基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-4-甲基戊基]氧基}-5-氟苯基)-1-甲基-6-氧代吡啶-3-甲酸甲酯(240 mg，0.42 mmol，1當量)和BrCN(51 mg，0.46 mmol，1.1當量)於二氯甲烷(5 mL)中的混合物在氮氣氣氛下在室溫下攪拌4 h，並且在減壓下濃縮。將殘餘物通過Prep-TLC使用二氯甲烷/甲醇(1/1)洗脫進行純化，以得到呈黃色固體的140 mg 5-(2-{[(4 R)-4-{[2-氨基-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,3-苯並二氮唑-1-基]甲基}戊基]氧基}-5-氟苯基)-1-甲基-6-氧代吡啶-3-甲酸甲酯(INT-A110-4)(55%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H] +=591.15。 步驟5. 5-(2-{[(4 R)-4-{[2-氨基-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,3-苯並二氮唑-1-基]甲基}戊基]氧基}-5-氟苯基)-1-甲基-6-氧代吡啶-3-羧酸(INT-A110-5)的製備。將5-(2-{[(4 R)-4-{[2-氨基-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,3-苯並二氮唑-1-基]甲基}戊基]氧基}-5-氟苯基)-1-甲基-6-氧代吡啶-3-甲酸甲酯(75 mg，0.12 mmol，1當量)和LiOH .H 2O(10 mg，0.25 mmol，2當量)於四氫呋喃(2 mL)和水(0.5 mL)中的混合物在氮氣氣氛下在室溫下攪拌2 h。將反應混合物在減壓下濃縮。將殘餘物通過C18 FLASH色譜法使用水和乙腈作為流動相進行純化。將含有期望化合物的級分蒸發到乾燥，以得到呈黃色油的40 mg 5-(2-{[(4 R)-4-{[2-氨基-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,3-苯並二氮唑-1-基]甲基}戊基]氧基}-5-氟苯基)-1-甲基-6-氧代吡啶-3-羧酸(INT-A110-5)(54%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H] +=577.25。 步驟6. (12 R)-4-氟-12,27-二甲基-17-(4-甲基哌嗪-1-基)-8-氧雜-14,21,23,27-四氮雜五環[23.3.1.0^{2,7}. 0^{14,22}.0^{15,20}]二十九-1(29),2(7),3,5,15,17,19,21, 25-壬烯-24,28-二酮(實施例A110)的製備。將5-(2-{[(4 R)-4-{[2-氨基-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,3-苯並二氮唑-1-基]甲基}戊基]氧基}-5-氟苯基)-1-甲基-6-氧代吡啶-3-羧酸(35 mg，0.06 mmol，1當量)、 N,N,N,N-四甲基- O-(7-氮雜苯並三唑-1-基)六氟磷酸脲(34 mg，0.09 mmol，1.5當量)和 N,N-二異丙基乙胺(23 mg，0.18 mmol，3當量)於1,4-二噁烷(2 mL)中的混合物在氮氣氣氛下在室溫下攪拌2 h。將反應用水(50 mL)淬滅，並且將混合物用二氯甲烷(3×50 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(3×50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物通過prep-HPLC用XBridge Shield RP18 OBD柱，使用含有10 mmol/L NH 4HCO 3和0.1% NH 3.H 2O的水和乙腈作為流動相進行純化。將含有期望化合物的級分蒸發到乾燥，以得到呈黃綠色固體的3.6 mg (12 R)-4-氟-12,27-二甲基-17-(4-甲基哌嗪-1-基)-8-氧雜-14,21,23,27-四氮雜五環[23.3.1.0^{2,7}. 0^{14,22}.0^{15,20}]二十九-1(29),2(7),3,5,15,17,19,21, 25-壬烯-24,28-二酮(實施例A110)(10%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H] +=559.40。 1H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ 0.94 (3H, d), 1.31-1.40 (1H, m), 1.64-1.70 (1H, m), 2.01-2.14 (2H, m), 2.21-2.30 (1H, m), 2.41 (3H, s), 2.66-2.73 (4H, m), 3.22 (4H, t), 3.60 (3H, s), 3.76-3.85 (1H, m), 3.99-4.09 (2H, m), 4.13 (1H, s), 6.87-6.97 (2H, m), 6.98-7.09 (2H, m), 7.24 (1H, d), 7.47-7.55 (1H, m), 8.23 (1H, s), 8.91 (1H, s)。 實施例A111 (12 R)-4,5-二氟-12,27-二甲基-17-(4-甲基哌嗪-1-基)-8-氧雜-14,21,23,27-四氮雜五環[23.3.1.0^{2,7}.0^{14,22}. 0^{15,20}]二十九-1(29),2(7),3,5,15,17,19,21,25-壬烯-24,28-二酮 步驟1. 5-(4,5-二氟-2-羥基苯基)-1-甲基-6-氧代吡啶-3-甲酸甲酯(INT-A111-1)的製備。在氮氣氣氛下在室溫下向5-溴-1-甲基-6-氧代吡啶-3-甲酸甲酯(2.00 g，8.12 mmol，1當量)和4,5-二氟-2-羥苯基硼酸(2.12 g，12.19 mmol，1.5當量)於1,4-二噁烷(32 mL)和水(8 mL)中的攪拌混合物中分批添加1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-鈀(II)(1.19 g，1.62 mmol，0.2當量)和K 2CO 3(2.81 g，20.32 mmol，2.5當量)。將所得混合物在80℃下攪拌2 h。將混合物冷卻到室溫。將反應用水(100 mL)淬滅，並且將混合物用二氯甲烷(3×80 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(3×50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物通過C18 FLASH色譜法，使用含有10 mmol/L NH 4HCO 3和0.1% NH 3 .H 2O和乙腈的水作為流動相進行純化。將含有期望化合物的級分蒸發到乾燥，以得到呈白色固體的1.38 g 5-(4,5-二氟-2-羥基苯基)-1-甲基-6-氧代吡啶-3-甲酸甲酯(INT-A111-1)(57%)。 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ 3.59 (3H, s), 3.81 (3H, s), 6.81-6.91 (1H, m), 7.33-7.41 (1H, d), 7.92 (1H, d), 8.61 (1H, d), 9.90 (1H, s)。 步驟2. 5-(4,5-二氟-2-{[(4 R)-4-甲基-5-{[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-硝基苯基]氨基}戊基]氧基}苯基)-1-甲基-6-氧代吡啶-3-甲酸甲酯(INT-A111-2)的製備。在氮氣氣氛下在室溫下向5-(4,5-二氟-2-羥基苯基)-1-甲基-6-氧代吡啶-3-甲酸甲酯(500 mg，1.69 mmol，1當量)和(4 R)-4-甲基-5-{[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-硝基苯基]氨基}戊-1-醇(INT-A25-3，569 mg，1.69 mmol，1當量)於甲苯(7 mL)中的攪拌混合物中分批添加2-(三丁基-λ5-膦亞基)乙腈(2.04 g，8.47 mmol，5當量)。將所得混合物在80℃下攪拌2 h。將混合物冷卻到室溫。將反應用水(200 mL)淬滅，並且將混合物用二氯甲烷(3×300 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(3×200 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物通過C18 FLASH，使用含有10 mmol/L NH 4HCO 3和0.1% NH 3 .H 2O和乙腈的水作為流動相進行純化。將含有期望化合物的級分蒸發到乾燥，以得到呈黃色油的620 mg 5-(4,5-二氟-2-{[(4R)-4-甲基-5-{[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-硝基苯基]氨基}戊基]氧基}苯基)-1-甲基-6-氧代吡啶-3-甲酸甲酯(INT-A111-2)(59%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H] += 614.25。 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ 0.91 (4H, d), 1.20-1.32 (1H, m), 1.59-1.72 (3H, m), 1.75-1.87 (1H, m), 2.32 (3H, d), 3.04-3.13 (1H, m), 3.19-3.25 (1H, m), 3.320-3.36 (8H, m), 3.56 (3H, s), 3.76 (3H, s), 3.97 (3H, t), 5.76 (1H, s), 5.98 (1H, s), 6.40-6.46 (1H, m), 7.18-7.28 (1H, m), 7.40-7.50 (1H, m), 7.84-7.95 (2H, m), 8.37 (1H, t), 8.53 (1H, d)。 步驟3. 5-(2-{[(4 R)-5-{[2-氨基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-4-甲基戊基]氧基}-4,5-二氟苯基)-1-甲基-6-氧代吡啶-3-甲酸甲酯(INT-A111-3)的製備。在氮氣氣氛下在室溫下向5-(4,5-二氟-2-{[(4 R)-4-甲基-5-{[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-硝基苯基]氨基}戊基]氧基}苯基)-1-甲基-6-氧代吡啶-3-甲酸甲酯(600 mg，0.97 mmol，1當量)和雷尼鎳(251 mg，2.93 mmol，3當量)於甲醇(5 mL)中的攪拌混合物中添加水合肼(98%)(2.45 mg，0.04 mmol，3當量)。將所得混合物在氮氣氣氛下在0℃下攪拌30分鐘。將混合物過濾，並且將濾餅用甲醇(3×10 mL)洗滌。將所得溶液在減壓下濃縮，以得到呈白色固體的310 mg 5-(2-{[(4 R)-5-{[2-氨基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-4-甲基戊基]氧基}-4,5-二氟苯基)-1-甲基-6-氧代吡啶-3-甲酸甲酯(INT-A111-3)。此材料在不經進一步純化的情況下用於下一反應中。LCMS: m/z (ESI), [M+H] +=582.25。 步驟4. 5-(2-{[(4 R)-4-{[2-氨基-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,3-苯並二氮唑-1-基]甲基}戊基]氧基}-4,5-二氟苯基)-1-甲基-6-氧代吡啶-3-甲酸甲酯(INT-A111-4)的製備。將5-(2-{[(4 R)-5-{[2-氨基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-4-甲基戊基]氧基}-4,5-二氟苯基)-1-甲基-6-氧代吡啶-3-甲酸甲酯(700 mg，1.20 mmol，1當量)和溴化氰(190 mg，1.80 mmol，1.5當量)於二氯甲烷(10 mL)中的混合物在氮氣氣氛下在室溫下攪拌2 h。將反應用水(10 mL)淬滅，並且將混合物用二氯甲烷(3×60 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(3×20 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物通過C18FLASH，使用含有10 mmol/L NH 4HCO 3和0.1% NH 3 .H 2O和乙腈的水作為流動相進行純化。將含有期望化合物的級分蒸發到乾燥，以得到呈白色固體的120 mg 5-(2-{[(4 R)-4-{[2-氨基-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,3-苯並二氮唑-1-基]甲基}戊基]氧基}-4,5-二氟苯基)-1-甲基-6-氧代吡啶-3-甲酸甲酯(INT-A111-4)(16%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H] +=609.15。 步驟5. 5-(2-{[(4R)-4-{[2-氨基-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,3-苯並二氮唑-1-基]甲基}戊基]氧基}-4,5-二氟苯基)-1-甲基-6-氧代吡啶-3-羧酸(INT-A111-5)的製備。將5-(2-{[(4 R)-4-{[2-氨基-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,3-苯並二氮唑-1-基]甲基}戊基]氧基}-4,5-二氟苯基)-1-甲基-6-氧代吡啶-3-甲酸甲酯(100 mg，0.16 mmol，1當量)和氫氧化鋰一水合物(10 mg，0.24 mmol，1.5當量)於四氫呋喃(2 mL)和水(0.5 mL)中的混合物在氮氣氣氛下在室溫下攪拌2 h。將反應用水(5 mL)淬滅，並且將混合物用二氯甲烷(3×10 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(3×5 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物通過Prep-TLC使用二氯甲烷/甲醇(10/1)洗脫進行純化，以得到呈白色固體的50 mg 5-(2-{[(4 R)-4-{[2-氨基-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,3-苯並二氮唑-1-基]甲基}戊基]氧基}-4,5-二氟苯基)-1-甲基-6-氧代吡啶-3-羧酸(INT-A111-5)(51%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H] +=595.20。 步驟6. (12 R)-4,5-二氟-12,27-二甲基-17-(4-甲基哌嗪-1-基)-8-氧雜-14,21,23,27-四氮雜五環[23.3.1.0^{2,7}. 0^{14,22}.0^{15,20}]二十九-1(29),2(7),3,5,15,17,19,21, 25-壬烯-24,28-二酮(實施例A111)的製備。將5-(2-{[(4 R)-4-{[2-氨基-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,3-苯並二氮唑-1-基]甲基}戊基]氧基}-4,5-二氟苯基)-1-甲基-6-氧代吡啶-3-羧酸(40 mg，0.06 mmol，1當量)、 N,N,N,N-四甲基- O-(7-氮雜苯並三唑-1-基)六氟磷酸脲(38 mg，0.10 mmol，1.5當量)和 N,N-二異丙基乙胺(26 mg，0.20 mmol，3當量)於1,4-二噁烷(4 mL)中的混合物在氮氣氣氛下在室溫下攪拌3 h。將反應用水(10 mL)淬滅，並且將混合物用二氯甲烷(3×15 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(3×10 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物通過Prep-TLC使用二氯甲烷/甲醇(5/1)洗脫進行純化，以得到呈白色固體的9 mg (12 R)-4,5-二氟-12,27-二甲基-17-(4-甲基哌嗪-1-基)-8-氧雜-14,21,23,27-四氮雜五環[23.3.1.0^{2,7}.0^{14,22}. 0^{15,20}]二十九-1(29),2(7),3,5,15,17,19,21,25-壬烯-24,28-二酮(實施例A111)(22%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H] +=577.30。 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ 0.92 (3H, d), 1.15-1.65 (3H, m), 2.00-2.10 (2H, m), 2.35-2.45 (4H, m), 2.50 (3H, s), 3.10-3.30 (4H, m), 3.32 (3H, s), 3.91-3.97 (2H, m), 4.05 (1H, d), 4.19 (1H, t), 6.88 (1H, dd), 7.11 (1H, s), 7.26 (1H, dd), 7.35 (1H, d), 7.76 (1H, dd), 8.38 (1H, d), 8.89 (1H, d), 12.31 (1H, s) 實施例A112 5,12,12,26-四甲基-16-(4-甲基哌嗪-1-基)-7-氧雜-4,5,13,20,22,26-六氮雜五環[22.3.1.0^{2,6}.0^{13,21}. 0^{14,19}]二十八-1(28),2(6),3,14,16,18,20,24-八烯-23,27-二酮 步驟1. N-[(3E)-6-(苄氧基)-2-甲基己-3-烯-2-基]氨基甲酸叔丁酯(INT-A112-1)的製備。在氮氣氣氛下在0℃下向(3-苄氧基丙基)三苯基溴化膦(14.5 g，30 mmol，1.1當量)於四氫呋喃(100 mL)中的攪拌混合物中逐滴添加KHMDS(5.9 g，30 mmol，1.1當量)。將所得混合物在氮氣氣氛下在0℃下攪拌1 h。在0℃下在10分鐘內向上述混合物中添加 N-(2-甲基-1-氧代丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(5 g，26.7 mmol，1當量)。將所得混合物在室溫下攪拌過夜。將反應用水(50 mL)淬滅，並且將混合物用乙酸乙酯(3×50 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(3×50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物通過Prep-TLC使用石油醚/乙酸乙酯(5/1)洗脫來進行純化，以得到呈無色油的6 g N-[(3E)-6-(苄氧基)-2-甲基己-3-烯-2-基]氨基甲酸叔丁酯(INT-A112-1)(70%)。 1H NMR (CDCl 3, 400 MHz) δ 1.44 (9H, s), 1.46 (6H, s), 2.50-2.62 (2H, m), 3.45-3.52 (2H, m), 4.56 (2H, s), 5.32-5.42 (1H, m), 5.56-6.02 (1H, m), 7.29-7.39 (5H, m)。 步驟2. N-(6-羥基-2-甲基己-2-基)氨基甲酸叔丁酯(INT-A112-2)的製備。將 N-[(3E)-6-(苄氧基)-2-甲基己-3-烯-2-基]氨基甲酸叔丁酯(2 g，6.26 mmol，1當量)和Pd/C(3.3 g，31 mmol，5當量)於甲醇(40 mL)中的混合物在氫氣氣氛下在室溫下攪拌16 h。將混合物過濾，並且將濾餅用甲醇(3×40 mL)洗滌。將所得溶液在減壓下濃縮，以得到呈無色油的1.4 g N-(6-羥基-2-甲基己-2-基)氨基甲酸叔丁酯(INT-A112-2)(97%)。 1H NMR (CDCl 3, 400 MHz) δ1.26 (6H, s), 1.32-1.41 (2H, m), 1.45 (9H, s), 1.60 (2H, d), 1.65-1.72 (2H, m), 3.62-3.73 (2H, m)。 步驟3. 5-氨基-5-甲基己-1-醇(INT-A112-3)的製備。將 N-(6-羥基-2-甲基己-2-基)氨基甲酸叔丁酯(1.3 g，5.6 mmol，1當量)於三氟乙酸(4 mL)和二氯甲烷(16 mL)中的溶液在氮氣氣氛下在室溫下攪拌2 h。將混合物在減壓下濃縮。將殘餘物用飽和NaHCO 3(水溶液)(30 mL)處理，並且用二氯甲烷(3×30 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(3×30 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物通過Prep-TLC使用二氯甲烷/甲醇(10/1)洗脫來進行純化，以得到呈無色油的680 mg 5-氨基-5-甲基己-1-醇(INT-A112-3)(92%)。 1H NMR (CD 3OD, 400 MHz) δ 1.35 (6H, d), 1.48-1.55 (2H, m), 1.65-1.72 (2H, m), 1.80-1.86 (2H, m), 4.40-4.49 (2H, m)。 步驟4. 5-((5-溴-2-硝基苯基)氨基)-5-甲基己-1-醇(INT-A112-4)的製備。將5-氨基-5-甲基己-1-醇(680 mg，5.18 mmol，1當量)、K 2CO 3(2150 mg，15.52 mmol，3當量)和4-溴-2-氟-1-硝基苯(1140 mg，5.18 mmol，1當量)於乙腈中的混合物在60℃下攪拌16 h，並且冷卻到室溫。將所得混合物過濾，並且將濾餅用二氯甲烷(3×20 mL)洗滌。將所得溶液在減壓下濃縮。將殘餘物通過Prep-TLC使用石油醚/乙酸乙酯(1/1)洗脫來進行純化，以得到呈黃色油的1.3 g 5-((5-溴-2-硝基苯基)氨基)-5-甲基己-1-醇(INT-A112-4)(76%)。LCMS: m/z (ES+), [M+H ] +=331.00。 步驟5. 5-(5-((5-((5-溴-2-硝基苯基)氨基)-5-甲基己基)氧基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氫吡啶-3-甲酸酯(INT-A112-5)的製備。在氮氣氣氛下在0℃下向5-(5-羥基-1-甲基吡唑-4-基)-1-甲基-6-氧代吡啶-3-甲酸甲酯(M2，509 mg，1.93 mmol，1當量)和PPh 3(1520 mg，5.80 mmol，3當量)於四氫呋喃(20 mL)中的攪拌混合物中添加5-((5-溴-2-硝基苯基)氨基)-5-甲基己-1-醇(638 mg，1.93 mmol，1當量)和偶氮二甲酸二異丙酯(1172 mg，5.80 mmol，3當量)。將所得混合物在室溫下攪拌1 h。將反應用水(100 mL)淬滅，並且將混合物用乙酸乙酯(3×100 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(3×60 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物通過Prep-TLC使用二氯甲烷/甲醇(20/1)洗脫進行純化，以得到呈黃色固體的610 mg 5-[5-({5-[(5-溴-2-硝基苯基)氨基]-5-甲基己基}氧基)-1-甲基吡唑-4-基]-1-甲基-6-氧代吡啶-3-甲酸甲酯(INT-A112-5)(55%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H] +=578.30。 步驟6. 5-(5-((5-((2-氨基-5-溴苯基)氨基)-5-甲基己基)氧基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氫吡啶-3-甲酸甲酯(INT-A112-6)的製備。在氮氣氣氛下在室溫下向5-[5-({5-[(5-溴-2-硝基苯基)氨基]-5-甲基己基}氧基)-1-甲基吡唑-4-基]-1-甲基-6-氧代吡啶-3-甲酸甲酯(600 mg，1.04 mmol，1當量)和NH 2NH 2 .H 2O(104 mg，2.08 mmol，2當量)於甲醇(20 mL)中的攪拌混合物中添加雷尼鎳(445.88 mg，5.21 mmol，5當量)。將所得混合物在室溫下攪拌2 h。將所得混合物過濾，並且將濾餅用甲醇(3×20 mL)洗滌。將所得溶液在減壓下濃縮，以得到呈黃色固體的450 mg 5-(5-((5-((2-氨基-5-溴苯基)氨基)-5-甲基己基)氧基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氫吡啶-3-甲酸甲酯(INT-A112-6)。此材料在不經進一步純化的情況下用於下一反應中。LCMS: m/z (ESI), [M+H] +=546.05。 步驟7. 5-(5-((5-(2-氨基-6-溴-1H-苯並[d]咪唑-1-基)-5-甲基己基)氧基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氫吡啶-3-甲酸甲酯(INT-A112-7)的製備。將5-[5-({5-[(2-氨基-5-溴苯基)氨基]-5-甲基己基}氧基)-1-甲基吡唑-4-基]-1-甲基-6-氧代吡啶-3-甲酸甲酯(450 mg，0.82 mmol，1當量)和BrCN(174 mg，1.65mmol，2當量)於乙醇(15 mL)中的混合物在室溫下攪拌2 h。將反應用水(20 mL)淬滅，並且將混合物用二氯甲烷(3×20 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(3×20 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物通過Prep-TLC使用二氯甲烷/甲醇(10/1)洗脫進行純化，以得到呈黃色固體的300 mg 5-(5-{[5-(2-氨基-6-溴-1,3-苯並二氮唑-1-基)-5-甲基己基]氧基}-1-甲基吡唑-4-基)-1-甲基-6-氧代吡啶-3-甲酸甲酯(INT-A112-7)(64%)。 LCMS: m/z (ESI), [M+H] +=573.25。 1H NMR (DMSO, 400 MHz) δ 1.24 (2H, s), 1.66-1.72 (2H, m), 1.77 (6H, s), 1.99-2.07 (2H, m), 3.58 (6H, s), 3.80 (3H, s), 3.85-3.90 (2H, m), 6.31 (2H, s), 7.10 (2H, d), 7.61 (1H, s), 7.97 (1H, s), 8.09 (1H, d), 8.45 (1H, d)。 步驟8. 5-(5-((5-(2-氨基-6-溴-1,3-苯並[d]咪唑-1-基)-5-甲基己基)氧基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氫吡啶-3-羧酸(INT-A112-8)的製備。在室溫下向5-[5-({5-[(氨基甲基)(3-溴苯基)氨基]-5-甲基己基}氧基)-1-甲基吡唑-4-基]-1-甲基-6-氧代吡啶-3-甲酸甲酯(280 mg，0.5 mmol，1當量)於THF(6 mL)和H 2O(1.5 mL)中的攪拌混合物中添加LiOH .H 2O(63 mg，1.5 mmol，3當量)。將所得混合物在氮氣氣氛下在室溫下攪拌16 h，並且在減壓下濃縮。將殘餘物通過C18 FLASH柱，使用含有10 mmol/L NH 4HCO 3和0.1% NH 3 .H 2O和乙腈的水作為流動相進行純化。將含有期望化合物的級分蒸發到乾燥，以得到呈白色固體的150 mg 5-(5-{[5-(2-氨基-6-溴-1,3-苯並二氮唑-1-基)-5-甲基己基]氧基}-1-甲基吡唑-4-基)-1-甲基-6-氧代吡啶-3-羧酸(INT-A112-8)(54%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H] +=557.25。 步驟9. 16-溴-5,12,12,26-四甲基-7-氧雜-4,5,13,20,22, 26-六氮雜五環[22.3.1.0^{2,6}.0^{13,21}.0^{14,19}]二十八-1(28),2(6),3,14,16,18,20,24-八烯-23,27-二酮(INT-A112-9)的製備。將5-(5-{[5-(2-氨基-6-溴-1,3-苯並二氮唑-1-基)-5-甲基己基]氧基}-1-甲基吡唑-4-基)-1-甲基-6-氧代吡啶-3-羧酸(150 mg，0.27 mmol，1當量)、 N,N-二異丙基乙胺(104 mg，0.81 mmol，3當量)和 N,N,N,N-四甲基-O-(7-氮雜苯並三唑-1-基)六氟磷酸脲(205 mg，0.54 mmol，2當量)於二噁烷(5 mL)中的混合物在氮氣氣氛下在60℃下攪拌2 h。將混合物冷卻到室溫。將反應用水(20 mL)淬滅，並且將混合物用二氯甲烷(3×20 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(3×20 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物通過矽膠色譜法使用二氯甲烷/甲醇(10/1)洗脫進行純化，以得到呈白色固體的140 mg 16-溴-5,12,12,26-四甲基-7-氧雜-4,5,13,20,22,26-六氮雜五環[22.3.1.0^{2,6}.0^{13,21}.0^{14,19}]二十八-1(28),2(6),3, 14,16,18,20,24-八烯-23,27-二酮(INT-A112-9)(96%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H] +=539.20 步驟10. 5,12,12,26-四甲基-16-(4-甲基哌嗪-1-基)-7-氧雜-4,5,13,20,22,26-六氮雜五環[22.3.1.0^{2,6}.0^{13,21}. 0^{14,19}]二十八-1(28),2(6),3,14,16,18,20,24-八烯-23,27-二酮(實施例A112)的製備。在氮氣氣氛下在室溫下向16-溴-5,12,12,26-四甲基-7-氧雜-4,5,13,20,22,26-六氮雜五環[22.3.1.0^{2,6}.0^{13,21}.0^{14,19}]二十八-1(28),2(6),3, 14,16,18,20,24-八烯-23,27-二酮(70 mg，0.13 mmol，1當量)、BrettPhos(7 mg，0.013 mmol，0.1當量)和1-甲基-哌嗪(65 mg，0.65 mmol，5當量)於二噁烷(5 mL)中的攪拌混合物中逐滴添加LiHMDS(1.3 mL，1.3 mmol，10當量)。將混合物在氮氣氣氛下在60℃下攪拌2 h，並且冷卻到室溫。將反應用飽和NH 4Cl(水溶液)(10 mL)淬滅，並且將混合物用二氯甲烷(3×50 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(3×50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物通過矽膠色譜法使用二氯甲烷/甲醇(12/1)洗脫進行純化，以得到呈灰白色固體的24.7 mg 5,12,12,26-四甲基-16-(4-甲基哌嗪-1-基)-7-氧雜-4,5,13,20,22,26-六氮雜五環[22.3.1.0^{2,6}.0^{13,21}.0^{14,19}]二十八-1(28),2(6),3, 14,16,18,20,24-八烯-23,27-二酮(實施例112)(33%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H] +=559.30。 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ 1.20-1.26 (2H, m), 1.68-1.76 (4H, m), 1.92 (6H, s), 2.28 (3H, s), 2.40-2.60 (4H, m), 3.11 (4H, br s), 3.63 (3H, s), 3.70 (3H, s), 4.08 (2H, t), 6.92 (1H, dd), 7.27 (1H, d), 7.44 (1H, d), 8.27 (1H, d), 8.32 (1H, s), 8.81 (1H, d), 12.71 (1H, s)。 實施例A113 6-氟-15,21-二甲基-5-(嗎啉-4-基)-23-氧雜-2,9,11,15,20,21, 26-七氮雜七環[26.2.2.1^{1,26}.1^{13,17}.0^{2,10}. 0^{3,8}.0^{18,22}]三十四-3,5,7,9,13,17(34),18(22),19-八烯-12,16-二酮 步驟1. 2-{1-[(5-溴-4-氟-2-硝基苯基)氨基]-3-氮雜雙環[3.2.2]壬-3-基}乙醇(INT-A113-1)的製備。在室溫下向3-{2-[(叔丁基二甲基甲矽烷基)氧基]乙基}-3-氮雜雙環[3.2.2]壬-1-胺(M5-9，700 mg，2.35 mmol，1當量)於DMSO(10 mL)中的攪拌混合物中添加三甲胺(712 mg，7.04 mmol，3當量)和1-溴-2,5-二氟-4-硝基苯(1.12 g，4.69 mmol，2當量)。將所得混合物在氮氣氣氛下在100℃下攪拌2 h，並且冷卻到室溫。將反應用水(100 mL)淬滅，並且將混合物用乙酸乙酯(3×100 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(3×50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物通過C18 FLASH使用水和乙腈作為流動相進行純化。將含有期望化合物的級分蒸發到乾燥，以得到呈黃色固體的800 mg 2-{1-[(5-溴-4-氟-2-硝基苯基)氨基]-3-氮雜雙環[3.2.2]壬-3-基}乙醇(INT-A113-1)(85%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H] +=404.00。 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ 1.49-1.61 (2H, m), 1.74-1.83 (4H, m), 1.90 (1H, s), 2.35-2.46 (2H, m), 2.55 (2H, t), 2.64 (2H, d), 2.86 (2H, s), 3.58 (2H, q), 4.43 (1H, t), 7.25 (1H, d), 7.99 (1H, s), 8.07 (1H, d)。 步驟2. 5-[5-(2-{1-[(5-溴-4-氟-2-硝基苯基)氨基]-3-氮雜雙環[3.2.2]壬-3-基}乙氧基)-1-甲基吡唑-4-基]-1-甲基-6-氧代吡啶-3-甲酸甲酯(INT-A113-2)的製備。在氮氣氣氛下在室溫下向2-{1-[(5-溴-4-氟-2-硝基苯基)氨基]-3-氮雜雙環[3.2.2]壬-3-基}乙醇(785 mg，1.95 mmol，1當量)和5-(5-羥基-1-甲基吡唑-4-基)-1-甲基-6-氧代吡啶-3-甲酸甲酯(M2，667 mg，2.54 mmol，1.3當量)於甲苯(20 mL)中的攪拌混合物中添加2-(三丁基-λ5-膦亞基)乙腈(2826 mg，11.71 mmol，6當量)。將所得混合物在100℃下攪拌3 h。將混合物冷卻到室溫。將反應用水(100 mL)淬滅，並且將混合物用乙酸乙酯(3×100 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(3×100 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物通過Prep-TLC進行純化並且使用石油醚/乙酸乙酯(1/2)洗脫，以得到呈黃色固體的670 mg 5-[5-(2-{1-[(5-溴-4-氟-2-硝基苯基)氨基]-3-氮雜雙環[3.2.2]壬-3-基}乙氧基)-1-甲基吡唑-4-基]-1-甲基-6-氧代吡啶-3-甲酸甲酯(INT-A113-2)(53%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H] +=647.15。 步驟3. 5-[5-(2-{1-[(2-氨基-5-溴-4-氟苯基)氨基]-3-氮雜雙環[3.2.2]壬-3-基}乙氧基)-1-甲基吡唑-4-基]-1-甲基-6-氧代吡啶-3-甲酸甲酯(INT-A113-3)的製備。在室溫下向5-[5-(2-{1-[(5-溴-4-氟-2-硝基苯基)氨基]-3-氮雜雙環[3.2.2]壬-3-基}乙氧基)-1-甲基吡唑-4-基]-1-甲基-6-氧代吡啶-3-甲酸甲酯(660 mg，1.02 mmol，1當量)和雷尼鎳(175 mg，2.04 mmol，2當量)於甲醇(10 mL)中的攪拌混合物中添加NH 2NH 2.H 2O(153 mg，3.06 mmol，3當量)。將所得混合物在室溫下攪拌1 h。將反應用水(80 mL)淬滅，並且將混合物用二氯甲烷(3×80 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(3×80 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物通過Prep-TLC進行純化並且使用石油醚/乙酸乙酯(1/32)洗脫，以得到呈棕色固體的490 mg 5-[5-(2-{1-[(2-氨基-5-溴-4-氟苯基)氨基]-3-氮雜雙環[3.2.2]壬-3-基}乙氧基)-1-甲基吡唑-4-基]-1-甲基-6-氧代吡啶-3-甲酸甲酯(INT-A113-3)(78%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H] += 617.10。 步驟4. 5-(5-{2-[1-(2-氨基-6-溴-5-氟-1,3-苯並二氮唑-1-基)-3-氮雜雙環[3.2.2]壬-3-基]乙氧基}-1-甲基吡唑-4-基)-1-甲基-6-氧代吡啶-3-甲酸甲酯(INT-A113-4)的製備。在室溫下向5-[5-(2-{1-[(2-氨基-5-溴-4-氟苯基)氨基]-3-氮雜雙環[3.2.2]壬-3-基}乙氧基)-1-甲基吡唑-4-基]-1-甲基-6-氧代吡啶-3-甲酸甲酯(480 mg，0.78 mmol，1當量)於乙醇(5 mL)中的攪拌混合物中添加BrCN(165 mg，1.55 mmol，2當量)。將所得混合物在60℃下攪拌1 h，並且冷卻到室溫。將反應用飽和硫代硫酸鈉(水溶液)(60 mL)淬滅，並且將混合物用二氯甲烷(3×50 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(3×50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物通過Prep-TLC進行純化並且使用二氯甲烷/甲醇(20/1)洗脫，以得到呈紅棕色固體的250 mg 5-(5-{2-[1-(2-氨基-6-溴-5-氟-1,3-苯並二氮唑-1-基)-3-氮雜雙環[3.2.2]壬-3-基]乙氧基}-1-甲基吡唑-4-基)-1-甲基-6-氧代吡啶-3-甲酸甲酯(INT-A113-4)(50%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H] +=642.15。 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ 1.04-1.30 (2H, m), 1.81 (1H, s), 1.80-1.98 (5H, m), 2.69 (2H, s), 2.81-2.94 (4H, m), 3.56 (3H, s), 3.65-3.77 (6H, m), 4.12 (2H, t), 6.11 (2H, s), 7.05 (1H, d), 7.48 (1H, d), 7.97 (1H, s), 8.10 (1H, d), 8.38 (1H, d)。 步驟5. 5-(5-{2-[1-(2-氨基-6-溴-5-氟-1,3-苯並二氮唑-1-基)-3-氮雜雙環[3.2.2]壬-3-基]乙氧基}-1-甲基吡唑-4-基)-1-甲基-6-氧代吡啶-3-羧酸(INT-A113-5)的製備。在室溫下向5-(5-{2-[1-(2-氨基-6-溴-5-氟-1,3-苯並二氮唑-1-基)-3-氮雜雙環[3.2.2]壬-3-基]乙氧基}-1-甲基吡唑-4-基)-1-甲基-6-氧代吡啶-3-甲酸甲酯(220 mg，0.34 mmol，1當量)於四氫呋喃(4 mL)中的攪拌溶液中添加含LiOH(21 mg，0.86 mmol，2.5當量)的H 2O(1 mL)。將所得混合物在60℃下攪拌1 h，並且冷卻到室溫。將混合物在減壓下濃縮。將殘餘物通過C18 FLASH色譜法使用水和乙腈作為流動相進行純化。將含有期望化合物的級分蒸發到乾燥，以得到呈白色固體的190 mg 5-(5-{2-[1-(2-氨基-6-溴-5-氟-1,3-苯並二氮唑-1-基)-3-氮雜雙環[3.2.2]壬-3-基]乙氧基}-1-甲基吡唑-4-基)-1-甲基-6-氧代吡啶-3-羧酸(INT-A113-5)(88%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H] +=630.10。 步驟6. 5-溴-6-氟-15,21-二甲基-23-氧雜-2,9,11,15,20, 21,26-七氮雜七環[26.2.2.1^{1,26}.1^{13,17}.0^{2,10}. 0^{3,8}.0^{18,22}]三十四-3,5,7,9,13,17(34),18(22),19-八烯-12,16-二酮(INT-A113-6)的製備。在室溫下向5-(5-{2-[1-(2-氨基-6-溴-5-氟-1,3-苯並二氮唑-1-基)-3-氮雜雙環[3.2.2]壬-3-基]乙氧基}-1-甲基吡唑-4-基)-1-甲基-6-氧代吡啶-3-羧酸(190 mg，0.30 mmol，1當量)於1,4-二噁烷(5 mL)中的攪拌溶液中添加 N,N-二異丙基乙胺(117 mg，0.91 mmol，3當量)和 N,N,N,N-四甲基- O-(7-氮雜苯並三唑-1-基)六氟磷酸脲(230 mg，0.60 mmol，2當量)。將所得混合物在氮氣氣氛下在60℃下攪拌1 h。將混合物冷卻到室溫。將反應用水(30 mL)淬滅，並且將混合物用二氯甲烷(3×30 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(3×30 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物通過Prep-TLC進行純化並且使用二氯甲烷/甲醇(22/1)洗脫，以得到呈淡黃色固體的150 mg 5-溴-6-氟-15,21-二甲基-23-氧雜-2,9,11,15,20,21,26-七氮雜七環[26.2.2.1^{1,26}.1^{13,17}. 0^{2,10}.0^{3,8}.0^{18,22}]三十四-3,5,7,9,13,17(34), 18(22),19-八烯-12,16-二酮(INT-A113-6)(81%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H] +=610.30。 步驟7. 6-氟-15,21-二甲基-5-(嗎啉-4-基)-23-氧雜-2,9, 11,15,20,21,26-七氮雜七環[26.2.2.1^{1,26}.1^{13,17}. 0^{2,10}.0^{3,8}.0^{18,22}]三十四-3,5,7,9,13,17(34), 18(22),19-八烯-12,16-二酮(實施例A113)的製備。在氮氣氣氛下在室溫下向5-溴-6-氟-15,21-二甲基-23-氧雜-2,9,11,15,20,21,26-七氮雜七環[26.2.2.1^{1,26}.1^{13,17}. 0^{2,10}.0^{3,8}.0^{18,22}]三十四-3,5,7,9,13,17(34), 18(22),19-八烯-12,16-二酮(50 mg，0.08 mmol，1當量)、BrettPhos Pd G 3(23 mg，0.03 mmol，0.3當量)和嗎啉(22 mg，0.25 mmol，3當量)與1,4-二噁烷(4 mL)中的攪拌混合物中添加LiHMDS(0.82 mL，0.82 mmol，10當量)。將所得混合物在氮氣氣氛下在60℃下攪拌30分鐘，並且冷卻到室溫。將反應用飽和NH 4Cl(水溶液)(80 mL)淬滅，並且將混合物用二氯甲烷(3×80 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(3×50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物通過Prep-TLC進行純化並且使用二氯甲烷/甲醇(25/1)洗脫。將產物通過prep-HPLC用XBridge Shield RP18 OBD柱，使用含有10 mmol/L NH 4HCO 3的水和乙腈作為流動相進行進一步純化。將含有期望化合物的級分蒸發到乾燥，以得到呈白色固體的1.2 mg 6-氟-15,21-二甲基-5-(嗎啉-4-基)-23-氧雜-2,9,11,15,20,21,26-七氮雜七環[26.2.2.1^{1,26}.1^{13,17}.0^{2,10}.0^{3,8}.0^{18,22}]三十四-3,5,7,9,13,17(34),18(22),19-八烯-12,16-二酮(實施例A113)(2%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H] +=617.35。 1H NMR (CDCl 3, 400 MHz) δ 2.00-2.20 (9H, m), 2.84 (2H, d), 2.95 (2H, t), 3.06 (4H, t), 3.40-3.50 (2H, m), 3.71 (3H, s), 3.80 (3H, s), 3.91 (4H, t), 4.23 (2H, t), 7.01 (1H, d), 7.39 (1H, d), 8.23 (1H, d), 8.50 (1H, s), 9.19 (1H, d), 13.50 (1H, s)。 實施例A115 6-氟-15,21-二甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)-23-氧雜-2,9, 11,15,20,21,26-七氮雜七環[26.2.2.1^{1,26}.1^{13,17}. 0^{2,10}.0^{3,8}.0^{18,22}]三十四-3,5,7,9,13,17(34), 18(22),19-八烯-12,16-二酮 在氮氣氣氛下在室溫下向5-溴-6-氟-15,21-二甲基-23-氧雜-2,9,11,15,20,21,26-七氮雜七環[26.2.2.1^{1,26}. 1^{13,17}.0^{2,10}.0^{3,8}.0^{18,22}]三十四-3,5,7,9,13, 17(34),18(22),19-八烯-12,16-二酮(INT-A113-6，50 mg，0.08 mmol，1當量)、BrettPhos Pd G 3(23 mg，0.03 mmol，0.3當量)和1-甲基哌嗪(25 mg，0.25 mmol，3當量)與1,4-二噁烷(4 mL)中的攪拌混合物中緩慢添加LiHMDS(0.82 mL，0.82 mmol，10當量)。將所得混合物在60℃下攪拌30分鐘，然後冷卻到室溫。將反應用飽和NH 4Cl(水溶液)(80 mL)淬滅，並且將混合物用二氯甲烷(3×80 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(3×50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物通過prep-TLC進行純化並且使用二氯甲烷/甲醇(12/1)洗脫。將產物通過prep-HPLC用XBridge Prep OBD C18柱，使用含有10 mmol/L NH 4HCO 3和0.1% NH 3.H 2O的水和乙腈作為流動相進行進一步純化。將含有期望化合物的級分蒸發到乾燥，以得到呈白色固體的0.8 mg 6-氟-15,21-二甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)-23-氧雜-2,9,11,15,20,21,26-七氮雜七環[26.2.2.1^{1,26}.1^{13,17}. 0^{2,10}.0^{3,8}.0^{18,22}]三十四-3,5,7,9,13,17(34), 18(22),19-八烯-12,16-二酮(實施例A115)(2%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H] +=630.40。 1H NMR (CD 3OD, 400 MHz) δ 2.02-2.07 (4H, m), 2.08-2.19 (4H, m), 2.40 (3H, s), 2.62-2.78 (4H, m), 2.85-2.97 (4H, m), 3.03-3.13 (3H, m), 3.43-3.55 (4H, m), 3.69 (3H, s), 3.79 (3H, s), 4.31 (2H, t), 7.23 (1H, s), 7.51 (1H, d), 8.33 (1H, s), 8.34 (1H, s), 9.27 (1H, s)。 實施例A116 6-氟-15,21-二甲基-23-氧雜-2,9,11,15,20,21,26-七氮雜七環[26.2.2.1^{1,26}.1^{13,17}.0^{2,10}.0^{3,8}.0^{18,22}]三十四-3,5,7,9,13,17(34),18(22),19-八烯-12,16-二酮 在氮氣氣氛下在室溫下向5-溴-6-氟-15,21-二甲基-23-氧雜-2,9,11,15,20,21,26-七氮雜七環[26.2.2.1^{1,26}. 1^{13,17}.0^{2,10}.0^{3,8}.0^{18,22}]三十四-3,5,7,9,13, 17(34),18(22),19-八烯-12,16-二酮(INT-A113-6，20 mg，0.03 mmol，1當量)和BrettPhos Pd G 3(9 mg，0.01 mmol，0.3當量)與1,4-二噁烷(2 mL)中的攪拌混合物中緩慢添加LiHMDS(0.33 mL，0.33 mmol，10當量)。將所得混合物在60℃下攪拌30分鐘，並且冷卻到室溫。將反應用飽和NH 4Cl(水溶液)(50 mL)淬滅。將混合物用二氯甲烷(3×50 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(3×20 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物通過prep-TLC進行純化並且使用二氯甲烷/甲醇(22/1)洗脫。將產物通過prep-HPLC用XBridge Shield RP18 OBD柱，使用含有10 mmol/L NH 4HCO 3的水和乙腈作為流動相進行進一步純化。將含有期望化合物的級分蒸發到乾燥，以得到呈白色固體的0.9 mg 6-氟-15,21-二甲基-23-氧雜-2,9,11,15,20,21,26-七氮雜七環[26.2.2.1^{1,26}.1^{13,17}.0^{2,10}.0^{3,8}.0^{18, 22}]三十四-3,5,7,9,13,17(34),18(22),19-八烯-12,16-二酮(實施例A116)(5%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H] +=532.15。 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ 1.88-1.94 (4H, m), 1.96-2.13 (3H, m), 2.79 (2H, d), 2.86 (2H, t), 3.39-3.42 (4H, m), 3.62 (3H, s), 3.74 (3H, s), 4.28 (2H, t), 6.91-7.01 (1H, m), 7.45 (1H, dd), 7.87 (1H, dd), 8.27-8.35 (2H, m), 9.10 (1H, d), 13.34 (1H, s)。 實施例A117A、實施例A117B、實施例A118A和實施例A118B 6-氟-15,21-二甲基-23-氧雜-2,9,11,15,20,21,26-七氮雜七環[24.4.1.1^{1,28}.1^{13,17}.0^{2,10}.0^{3,8}.0^{18,22}]三十三-3,5,7,9,13,17(33),18(22),19-八烯-12,16-二酮，異構體1(實施例A117A)和異構體2(實施例A117B)；6-氟-15,21-二甲基-5-(嗎啉-4-基)-23-氧雜-2,9,11,15,20,21, 26-七氮雜七環[24.4.1.1^{1,28}.1^{13,17}.0^{2,10}.0^{3,8}. 0^{18,22}]三十三-3,5,7,9,13,17(33), 18(22),19-八烯-12,16-二酮，異構體1(實施例A118A)和異構體2(實施例A118B)。 步驟1. 3-(2-((叔丁基二甲基甲矽烷基)氧基)乙基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-1-胺(INT-A117-1)的製備。將 N-(3-{2-[(叔丁基二甲基甲矽烷基)氧基]乙基}-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-1-基)氨基甲酸叔丁酯(M4-9，10 g，26 mmol，1當量)於三氟乙酸(35 mL)和二氯甲烷(100 mL)中的混合物在室溫下攪拌2 h。將所得混合物在減壓下濃縮。將殘餘物用飽和NaHCO 3(水溶液)(100 mL)處理，並且用二氯甲烷(3×100 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(3×200 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，並且在減壓下濃縮，以得到呈黃色固體的7.3 g 3-(2-((叔丁基二甲基甲矽烷基)氧基)乙基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-1-胺(INT-A117-1)(98%)。使用粗產物，無需純化。LCMS: m/z (ESI), [M+H] +=285.15。 步驟2. 2-{1-[(5-溴-4-氟-2-硝基苯基)氨基]-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基}乙醇(INT-A117-2)的製備。將3-{2-[(叔丁基二甲基甲矽烷基)氧基]乙基}-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-1-胺(2 g，7.03 mmol，1當量)、三乙胺(2.84 g，28.11 mmol，4當量)和1-溴-2,5-二氟-4-硝基苯(5.01 g，21.08 mmol，3當量)於DMSO(30 mL)中的混合物在100℃下攪拌3 h。將混合物冷卻到室溫。將反應用水(50 mL)淬滅，並且將混合物用乙酸乙酯(3×50 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(3×100 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物在矽膠柱上進行純化並且使用乙酸乙酯/石油醚(1/1)洗脫，以得到呈橙色油的1.5 g 2-{1-[(5-溴-4-氟-2-硝基苯基)氨基]-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基}乙醇(INT-A117-2)(55%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H] +=387.95。 步驟3. 5-[5-(2-{1-[(5-溴-4-氟-2-硝基苯基)氨基]-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基}乙氧基)-1-甲基吡唑-4-基]-1-甲基-6-氧代吡啶-3-甲酸甲酯(INT-A117-3)的製備。將2-{1-[(5-溴-4-氟-2-硝基苯基)氨基]-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基}乙醇(700 mg，1.80 mmol，1當量)、5-(5-羥基-1-甲基吡唑-4-基)-1-甲基-6-氧代吡啶-3-甲酸甲酯(M2，712 mg，2.70 mmol，1.5當量)和2-(三丁基膦烯)乙腈(2.61 g，10.82 mmol，6當量)於甲苯(20 mL)中的混合物在氮氣氣氛下在100℃下攪拌2 h。將混合物冷卻到室溫，並且在減壓下濃縮。將殘餘物用水(50 mL)處理，並且將混合物用CH 2Cl 2(3×50 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(3×100 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物通過prep-TLC使用CH 2Cl 2/甲醇(25/1)洗脫進行純化，以得到呈黃色固體的700 mg 5-[5-(2-{1-[(5-溴-4-氟-2-硝基苯基)氨基]-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基}乙氧基)-1-甲基吡唑-4-基]-1-甲基-6-氧代吡啶-3-甲酸甲酯(INT-A117-3)(61%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H] +=633.35。 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ 1.53-1.74 (4H, m), 1.75-1.87 (1H, m), 1.93 (1H, s), 2.16 (1H, d), 2.21 (2H, d), 2.70 (1H, d), 2.76-2.86 (2H, m), 3.16 (1H, d), 3.57 (3H, s), 3.76 (6H, d), 4.09 (2H, t), 7.26 (1H, d), 7.97 (1H, s), 8.04-8.11 (2H, m), 8.17 (1H, s), 8.41 (1H, d)。 步驟4. 5-[5-(2-{1-[(2-氨基-5-溴-4-氟苯基)氨基]-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基}乙氧基)-1-甲基吡唑-4-基]-1-甲基-6-氧代吡啶-3-甲酸甲酯(INT-A117-4)的製備。在室溫下向5-[5-(2-{1-[(5-溴-4-氟-2-硝基苯基)氨基]-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基}乙氧基)-1-甲基吡唑-4-基]-1-甲基-6-氧代吡啶-3-甲酸甲酯(680 mg，1.07 mmol，1當量)和雷尼鎳(184 mg，2.15 mmol，2當量)於甲醇(10 mL)中的攪拌混合物中添加水合肼(107 mg，2.15 mmol，2當量)。將所得混合物在室溫下攪拌1 h，並且過濾。將濾餅用甲醇(3×10 mL)洗滌。將濾液在減壓下濃縮，以得到呈白色固體的600 mg 5-[5-(2-{1-[(2-氨基-5-溴-4-氟苯基)氨基]-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基}乙氧基)-1-甲基吡唑-4-基]-1-甲基-6-氧代吡啶-3-甲酸甲酯(INT-A117-4)(99%)。將粗產物在不純化的情況下用於下一反應。LCMS: m/z (ESI), [M+H] += 603.10。 步驟5. 5-(5-{2-[1-(2-氨基-6-溴-5-氟-1,3-苯並二氮唑-1-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基]乙氧基}-1-甲基吡唑-4-基)-1-甲基-6-氧代吡啶-3-甲酸甲酯(INT-A117-5)的製備。將5-[5-(2-{1-[(2-氨基-5-溴-4-氟苯基)氨基]-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基}乙氧基)-1-甲基吡唑-4-基]-1-甲基-6-氧代吡啶-3-甲酸甲酯(550 mg，0.91 mmol，1當量)和BrCN(193 mg，1.82 mmol，2當量)於乙醇(10 mL)中的混合物在氮氣氣氛下在室溫下攪拌過夜。將反應混合物在真空下濃縮。將殘餘物通過與 N, N-二甲基甲醯胺(10 mL)一起研磨進行純化，以得到呈黃色固體的280 mg 5-(5-{2-[1-(2-氨基-6-溴-5-氟-1,3-苯並二氮唑-1-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基]乙氧基}-1-甲基吡唑-4-基)-1-甲基-6-氧代吡啶-3-甲酸甲酯(INT-A117-5)(48%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H] +=628.10。 步驟6. 5-(5-{2-[1-(2-氨基-6-溴-5-氟-1,3-苯並二氮唑-1-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基]乙氧基}-1-甲基吡唑-4-基)-1-甲基-6-氧代吡啶-3-甲酸甲酯(異構體1，INT-A117A-6和異構體2，INT-A117B-6)的製備。將5-(5-{2-[1-(2-氨基-6-溴-5-氟-1,3-苯並二氮唑-1-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基]乙氧基}-1-甲基吡唑-4-基)-1-甲基-6-氧代吡啶-3-甲酸甲酯(200 mg)的外消旋混合物通過prep-手性-HPLC使用CHIRALPAK IG的柱(2×25 cm，5 μm)用己烷(含有0.1%二乙胺)的流動相A和乙醇/CH 2Cl 2(1/1)的流動相B洗脫來分離，以得到呈灰白色固體的5-(5-{2-[1-(2-氨基-6-溴-5-氟-1,3-苯並二氮唑-1-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基]乙氧基}-1-甲基吡唑-4-基)-1-甲基-6-氧代吡啶-3-甲酸甲酯、90 mg異構體1(INT-A117A-6，45%)和90 mg異構體2(INT-A117B-6，45%)。 INT-A117A-6：手性-HPLC，Rt=3.619分鐘。 INT-A117B-6：手性-HPLC，Rt=4.508分鐘。 步驟7. 5-(5-{2-[1-(2-氨基-6-溴-5-氟-1,3-苯並二氮唑-1-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基]乙氧基}-1-甲基吡唑-4-基)-1-甲基-6-氧代吡啶-3-羧酸(INT-A117A-7)的製備。將5-(5-{2-[1-(2-氨基-6-溴-5-氟-1,3-苯並二氮唑-1-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基]乙氧基}-1-甲基吡唑-4-基)-1-甲基-6-氧代吡啶-3-甲酸甲酯(INT-A117A-6，80 mg，0.13 mmol，1當量)和LiOH(6 mg，0.25 mmol，2當量)於THF(2 mL)和H 2O(0.5 mL)中的混合物在氮氣氣氛下在室溫下攪拌2 h。將混合物在減壓下濃縮，以得到呈黃色固體的65 mg 5-(5-{2-[1-(2-氨基-6-溴-5-氟-1,3-苯並二氮唑-1-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基]乙氧基}-1-甲基吡唑-4-基)-1-甲基-6-氧代吡啶-3-羧酸(INT-A117A-7)(83%)。此材料在不經進一步純化的情況下用於下一步驟中。LCMS: m/z (ESI), [M+H] +=614.20。 步驟8. 5-溴-6-氟-15,21-二甲基-23-氧雜-2,9,11,15,20,21,26-七氮雜七環[24.4.1.1^{1,28}.1^{13,17}. 0^{2,10}.0^{3,8}.0^{18,22}]三十三-3,5,7,9,13,17(33), 18(22),19-八烯-12,16-二酮(INT-A117A-8)的製備。將5-(5-{2-[1-(2-氨基-6-溴-5-氟-1,3-苯並二氮唑-1-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基]乙氧基}-1-甲基吡唑-4-基)-1-甲基-6-氧代吡啶-3-羧酸(INT-A117A-7，60 mg，0.10 mmol，1當量)、 N, N, N, N-四甲基- O-(7-氮雜苯並三唑-1-基)六氟磷酸脲(74 mg，0.20 mmol，2當量)和 N,N-二異丙基乙胺(38 mg，0.30 mmol，3當量)於1,4-二噁烷(6 mL)中的混合物在氮氣氣氛下在60℃下攪拌2 h。將混合物冷卻到室溫。將反應用水(20 mL)淬滅，並且將混合物用CH 2Cl 2(3×30 mL)萃取。將合併的有機層經無水Na 2SO 4乾燥，並且在減壓下濃縮。將殘餘物通過prep-TLC進行純化並且使用二氯甲烷/甲醇(12/1)洗脫，以得到呈淡黃色固體的50 mg 5-溴-6-氟-15,21-二甲基-23-氧雜-2,9,11,15,20,21,26-七氮雜七環[24.4.1.1^{1,28}.1^{13,17}.0^{2,10}.0^{3,8}.0^{18,22}]三十三-3,5,7,9,13,17(33),18(22),19-八烯-12,16-二酮(INT-A117A-8)(85%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H] +=594.05。 步驟9. 6-氟-15,21-二甲基-23-氧雜-2,9,11,15,20,21,26-七氮雜七環[24.4.1.1^{1,28}.1^{13,17}. 0^{2,10}.0^{3,8}.0^{18,22}]三十三-3,5,7,9,13,17(33), 18(22),19-八烯-12,16-二酮(異構體1，實施例A117A)和6-氟-15,21-二甲基-5-(嗎啉-4-基)-23-氧雜-2,9,11,15,20,21, 26-七氮雜七環[24.4.1.1^{1,28}.1^{13,17}.0^{2,10}. 0^{3,8}.0^{18,22}]三十三-3,5,7,9,13,17(33),18(22),19-八烯-12,16-二酮(異構體1，實施例A118A)的製備。 將5-溴-6-氟-15,21-二甲基-23-氧雜-2,9,11,15,20,21, 26-七氮雜七環[24.4.1.1^{1,28}.1^{13,17}.0^{2,10}. 0^{3,8}.0^{18,22}]三十三-3,5,7,9,13,17(33),18(22),19-八烯-12,16-二酮(INT-A117A-8，50 mg，0.08 mmol，1當量)、嗎啉(146 mg，1.68 mmol，20當量)、BrettPhos Pd G 3(22 mg，0.03 mmol，0.3當量)和t-BuOK(113 mg，1.01 mmol，12當量)於1,4-二噁烷(4 mL)中的混合物在氮氣氣氛下在80℃下攪拌2 h。將混合物冷卻到室溫。將反應用水(20 mL)淬滅，並且將混合物用CH 2Cl 2(3×30 mL)萃取。將合併的有機層經無水Na 2SO 4乾燥，並且在減壓下濃縮。將殘餘物通過prep-TLC進行純化並且使用二氯甲烷/甲醇(12/1)洗脫。將產物通過Prep-HPLC用XBridge Shield RP18 OBD柱，使用含有0.1% NH 4HCO 3的水和乙腈作為流動相進行進一步純化。將含有期望化合物的級分蒸發到乾燥，以得到呈淡黃色固體的5.5 mg 6-氟-15,21-二甲基-23-氧雜-2,9,11,15,20,21,26-七氮雜七環[24.4.1.1^{1,28}.1^{13,17}. 0^{2,10}.0^{3,8}.0^{18,22}]三十三-3,5,7,9,13,17(33), 18(22),19-八烯-12,16-二酮(異構體1，實施例A117A，8%)和8.1 mg 6-氟-15,21-二甲基-5-(嗎啉-4-基)-23-氧雜-2,9,11,15,20,21,26-七氮雜七環[24.4.1.1^{1,28}.1^{13,17}. 0^{2,10}.0^{3,8}.0^{18,22}]三十三-3,5,7,9,13,17(33), 18(22),19-八烯-12,16-二酮(異構體1，實施例A118A，11%)。 實施例117A：LCMS: m/z (ESI), [M+H] +=518.25。 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ 1.52-1.83 (3H, m), 2.02 (1H, d), 2.38-2.43 (2H, m), 2.51-2.65 (2H, m), 2.72-2.78 (1H, m), 3.21-3.27 (2H, m), 3.37-3.46 (1H, m), 3.63 (3H, s), 3.64-3.70 (1H, m), 3.72 (3H, s), 4.57 (1H, t), 4.71 (1H, d), 6.98-7.03 (1H, m), 7.37 (1H, dd), 7.72 (1H, dd), 8.29 (1H, d), 8.41 (1H, d), 8.83 (1H, s), 12.82 (1H, s)。 實施例118A：LCMS: m/z (ESI), [M+H] +=603.20。 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ 1.48-1.82 (3H, m), 2.02 (1H, d), 2.38-2.49 (2H, m), 2.51-2.56 (2H, m), 2.62-2.77 (2H, m), 2.85-3.07 (4H, m), 3.21-3.27 (1H, m), 3.37-3.46 (1H, m), 3.62 (3H, s), 3.63-3.70 (1H, m), 3.72 (3H, s), 3.77 (4H, t), 4.57 (1H, t), 4.71 (1H, d), 7.21-7.43 (2H, m), 8.28 (1H, d), 8.41 (1H, d), 8.81 (1H, s), 12.71 (1H, s)。 使用與實施例A117A的合成中所述的相同反應順序由呈淡黃色固體的INT-A117B-6製備實施例A117B，6-氟-15,21-二甲基-23-氧雜-2,9,11,15,20,21,26-七氮雜七環[24.4.1.1^{1,28}.1^{13,17}.0^{2,10}.0^{3,8}.0^{18,22}]三十三-3,5,7,9,13,17(33),18(22),19-八烯-12,16-二酮(異構體2)。LCMS: m/z (ESI), [M+H] +=518.30。 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ 1.56-1.82 (3H, m), 2.02 (1H, d), 2.38-2.45 (2H, m), 2.51-2.55 (1H, m), 2.62-2.78 (2H, m), 3.15-3.25 (2H, m), 3.37-3.46 (1H, m), 3.63 (3H, s), 3.64-3.70 (1H, m), 3.72 (3H, s), 4.53 (1H, t), 4.65 (1H, d), 6.98-7.04 (1H, m), 7.37 (1H, dd), 7.72 (1H, dd), 8.29 (1H, d), 8.41 (1H, d), 8.83 (1H, s), 12.82 (1H, s)。 使用與實施例A118A的合成中所述的相同反應順序由呈淡黃色固體的INT-A117B-6製備實施例A118B，6-氟-15,21-二甲基-23-氧雜-2,9,11,15,20,21,26-七氮雜七環[24.4.1.1^{1,28}.1^{13,17}.0^{2,10}.0^{3,8}.0^{18,22}]三十三-3,5,7,9,13,17(33),18(22),19-八烯-12,16-二酮(異構體2)。LCMS: m/z (ESI), [M+H] +=603.30。 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ 1.52-1.82 (3H, m), 2.03 (1H, d), 2.38-2.45 (2H, m), 2.51-2.62 (3H, m), 2.65-3.12 (6H, m), 3.21-3.27 (1H, m), 3.37-3.46 (1H, m), 3.62 (3H, s), 3.63-3.70 (1H, m), 3.72 (3H, s), 3.77 (4H, t), 4.55 (1H, t), 4.67 (1H, d), 7.29 (1H, d), 7.37 (1H, d), 8.27 (1H, s), 8.41 (1H, s), 8.81 (1H, s), 12.71 (1H, s)。 實施例A119 5-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]-15,21-二甲基-23-氧雜-2,9,11,15,20,21,26-七氮雜七環[26.2.2.1^{1,26}.1^{13,17}. 0^{2,10}.0^{3,8}.0^{18,22}]三十四-3,5,7,9,13,17(34), 18(22),19-八烯-12,16-二酮 在氮氣氣氛下在室溫下向5-溴-15,21-二甲基-23-氧雜-2,9,11,15,20,21,26-七氮雜七環[26.2.2.1^{1,26}.1^{13,17}. 0^{2,10}.0^{3,8}.0^{18,22}]三十四-3,5,7,9,13,17(34), 18(22),19-八烯-12,16-二酮(M5，100 mg，0.16 mmol，1當量)、 N,N-二甲基哌啶-4-胺(64.92 mg，0.50 mmol，3當量)和BrettPhos Pd G 3(45.90 mg，0.05 mmol，0.3當量)與1,4-二噁烷(10 mL)中的攪拌混合物中逐滴添加LiHMDS(1 mL，1.014 mmol，6當量)。將混合物在60℃下攪拌1 h，然後冷卻到室溫。將反應用飽和NH 4Cl(水溶液)(15 mL)淬滅，並且將混合物用二氯甲烷(3×20 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(3×30 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物通過prep-HPLC用XBridge Shield RP18 OBD柱，使用含有10 mmol/L NH 4HCO 3和0.1% NH 3.H 2O的水和乙腈作為流動相進行純化。將含有期望化合物的級分蒸發到乾燥，以得到呈淡黃色固體的50.1 mg 5-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]-15,21-二甲基-23-氧雜-2,9,11,15,20,21,26-七氮雜七環[26.2.2.1^{1,26}.1^{13,17}. 0^{2,10}.0^{3,8}.0^{18,22}]三十四-3,5,7,9,13,17(34), 18(22),19-八烯-12,16-二酮(實施例A119)(46%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H] +=640.40。 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ 1.47-1.59 (2H, m), 1.81-1.99 (6H, m), 2.00-2.13 (3H, m), 2.22 (6H, s), 2.57-2.70 (2H, m), 2.75-2.82 (2H, m), 2.86 (2H, t), 3.38-3.50 (4H, m), 3.50-3.59 (3H, m), 3.62 (3H, s), 3.74 (3H, s), 4.27 (2H, t), 6.91 (1H, d), 7.34 (1H, s), 7.45 (1H, d), 8.30 (2H, d), 9.11 (1H, d), 13.18 (1H, s)。 實施例A120-實施例A128(表2)使用上文針對由M5合成實施例A119所描述的相同的反應順序來製備。 實施例A129B 21-甲基-5-(嗎啉-4-基)-23-氧雜-2,9,11,15,20,21,26-七氮雜七環[24.4.1.1^{1,28}.1^{13,17}.0^{2,10}.0^{3,8}.0^{18, 22}]三十三-3,5,7,9,13,17(33),18(22),19-八烯-12,16-二酮，異構體2(實施例A129B) 步驟1. 1-苄基-2-甲基吡唑-3-酮(INT-A129-1)的製備。將2-甲基-1H-吡唑-3-酮(10 g，101.93 mmol，1當量)、K 2CO 3(42.26 g，305.79 mmol，3當量)和BnBr(18.31 g，107.02 mmol，1.05當量)於乙腈(100 mL)中的混合物在氮氣氣氛下在室溫下攪拌2 h。將反應用水(300 mL)淬滅，並且將混合物用乙酸乙酯(3×200 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(3×100 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物通過C18 FLASH使用水和乙腈作為流動相進行純化。將含有期望化合物的級分蒸發到乾燥，以得到呈棕色固體的5.5 g 1-苄基-2-甲基吡唑-3-酮(INT-A129-1) (28%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H] +=189.10。 1H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ 3.14 (3H, s), 4.97 (2H, s), 5.23 (1H, d), 7.14-7.22 (2H, m), 7.26-7.38 (3H, m), 7.92 (1H, d)。 步驟2. 1-苄基-4-碘-2-甲基吡唑-3-酮(INT-A129-2)的製備。向1-苄基-2-甲基吡唑-3-酮(6.35 g，33.73 mmol，1當量)於乙腈(200 mL)中的攪拌混合物中分批添加NIS(8.35 g，37.10 mmol，1.1當量)，並且在氮氣氣氛下在0℃下攪拌2 h。將反應用飽和硫代硫酸鈉溶液(200 mL)淬滅，並且將混合物用乙酸乙酯(3×300 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(3×300 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物通過C18 FLASH使用水和乙腈作為流動相進行純化。將含有期望化合物的級分蒸發到乾燥，以得到呈紅棕-棕色半固體的9.5 g 1-苄基-4-碘-2-甲基吡唑-3-酮(INT-A129-2)(89%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H] +=315.05。 1H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ 3.22 (3H, s), 5.00 (2H, s), 7.16-7.41 (5H, m), 8.18 (1H, s)。 步驟3. 5-溴-6-氧代-1-{[2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基]甲基}吡啶-3-甲酸甲酯(INT-A129-3)的製備。在氮氣氣氛下在0℃下向5-溴-6-羥基吡啶-3-甲酸甲酯(10 g，43.09 mmol，1當量)和K 2CO 3(11.91 g，86.194 mmol，2當量)於乙腈(200 mL)中的攪拌混合物中逐滴添加2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基甲基氯(10.78 g，64.64 mmol，1.5當量)。將所得混合物在室溫下攪拌3 h。將反應用水(200 mL)淬滅，並且將混合物用乙酸乙酯(3×200 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(3×200 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物從石油醚/乙酸乙酯(20/1)中重結晶，以得到呈白色固體的8 g 5-溴-6-氧代-1-{[2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基]甲基}吡啶-3-甲酸甲酯(INT-A129-3)(51%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H] +=364.10。 1H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ 0.00 (9H, s), 0.89-0.94 (2H, m), 3.60-3.68 (2H, m), 3.84 (3H, s), 5.44 (2H, s), 8.24 (1H, d), 8.58 (1H, d)。 步驟4. 6-氧代-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-1,6-二氫吡啶-3-甲酸甲酯(INT-A129-4)的製備。將5-溴-6-氧代-1-{[2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基]甲基}吡啶-3-甲酸甲酯(6.89 g，19.01 mmol，1當量)、KOAc(5.60 g，57.054 mmol，3當量)、Pd(dppf)Cl 2CH 2Cl 2(1.55 g，1.90 mmol，0.1當量)和雙(頻哪醇)二硼(7.24 g，28.52 mmol，1.5當量)於1,4-二噁烷(100 mL)中的混合物在氮氣氣氛下在80℃下攪拌2 h，然後冷卻到室溫。將此混合物在不進行進一步後處理的情況下直接用於下一步驟。LCMS: m/z (ESI), [M+H] +=328.05。 步驟5. 5-(1-苄基-2-甲基-3-氧代吡唑-4-基)-6-氧代-1-{[2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基]甲基}吡啶-3-甲酸甲酯(INT-A129-5)的製備。將新鮮製備的6-氧代-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-1,6-二氫吡啶-3-甲酸甲酯(INT-A129-4)、K 2CO 3(5.28 g，38.20 mmol，3當量)、Pd(dppf)Cl 2CH 2Cl 2(1.04 g，1.27 mmol，0.1當量)和1-苄基-4-碘-2-甲基吡唑-3-酮(4 g，12.73 mmol，1.00當量)於二噁烷(100 mL)和水(25 mL)中的混合物在氮氣氣氛下在80℃下攪拌2 h。將反應混合物冷卻到室溫，用水(100 mL)處理，並且用二氯甲烷(3×100 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(3×300 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物通過反向C18 FLASH色譜法使用乙腈和水(0%至100%梯度)作為移動相進行純化，以得到呈棕色固體的2.5 g 5-(1-苄基-2-甲基-3-氧代吡唑-4-基)-6-氧代-1-{[2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基]甲基}吡啶-3-甲酸甲酯(INT-A129-5)(41%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H] +=470.30。 步驟6. 5-(5-羥基-1-甲基吡唑-4-基)-6-氧代-1-{[2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基]甲基}吡啶-3-甲酸甲酯(INT-A129-6)的製備。將5-(1-苄基-2-甲基-3-氧代吡唑-4-基)-6-氧代-1-{[2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基]甲基}吡啶-3-甲酸甲酯(2.5 g，5.32 mmol，1.00當量)和Pd/C(2.83 g，26.62 mmol，5當量)於甲醇(50 mL)中的混合物在氫氣氣氛下在室溫下攪拌過夜。將所得混合物過濾。將濾餅用甲醇(3×100 mL)洗滌。將濾液在減壓下濃縮，以得到呈棕色固體的1.5 g 5-(5-羥基-1-甲基吡唑-4-基)-6-氧代-1-{[2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基]甲基}吡啶-3-甲酸甲酯(INT-A129-6)(74%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H] +=380.00。 步驟7. 2-{1-[(5-氟-2-硝基苯基)氨基]-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基}乙醇(INT-A129-7)的製備。將2-{1-氨基-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基}二鹽酸乙醇(4.8 g，19.75 mmol，1當量)、三甲胺(9.99 g，98.77 mmol，5當量)和2,4-二氟-1-硝基苯(4.71 g，29.63 mmol，1.5當量)於乙腈(100 mL)中的混合物氮氣氣氛下在60℃下攪拌2 h，並且冷卻到室溫。將反應用水(300 mL)淬滅，並且將混合物用乙酸乙酯(3×200 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(3×300 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物在矽膠柱上使用石油醚/乙酸乙酯(2/1)洗脫來進行純化，以得到呈橙色油的5.5 g 2-{1-[(5-氟-2-硝基苯基)氨基]-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基}乙醇(INT-A129-7)(90 %)。LCMS: m/z (ESI), [M+H] +=310.10。 1H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ 1.58-1.73 (3H, m), 1.76-1.98 (2H, m), 2.08-2.25 (4H, m), 2.36-2.51 (2H, m), 2.68 (1H, dd), 3.12-3.20 (1H, m), 3.44-3.58 (2H, m), 4.35 (1H, t), 6.53-6.62 (1H, m), 6.83 (1H, dd), 8.19 (1H, dd), 8.43-8.48 (1H, m)。 步驟8. 2-{1-[(5-氟-2-硝基苯基)氨基]-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基}乙醇(異構體2，INT-A129-7B)的製備。將2-{1-[(5-氟-2-硝基苯基)氨基]-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基}乙醇(15 g)的外消旋混合物通過Prep_SFC(CHIRALPAK IG，3*25 cm，5 μm)，用CO 2的流動相A和甲醇的流動相B洗脫來分離，以得到呈橙色油的6.2 g(41%)異構體1(INT-A129-7A)和呈淡黃色油的6.5 g異構體2(INT-A129-7B) (43%)。 異構體1：LCMS: m/z (ESI), [M+H] +=310.20。Rt= 1.429分鐘。 異構體2：LCMS: m/z (ESI), [M+H] +=310.20。 1H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ 1.59-1.73 (3H, m), 1.82 (1H, d), 1.94 (1H, s), 2.17 (2H, dd), 2.44 (2H, d), 2.68 (1H, d), 3.17 (2H, d), 3.51 (2H, s), 4.11 (1H, q), 4.35 (1H, d), 6.58 (1H, t), 6.83 (1H, d), 8.19 (1H, dd), 8.45 (1H, s)。Rt=1.987分鐘。 步驟9. 2-(1-{[5-(嗎啉-4-基)-2-硝基苯基]氨基}-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)乙醇(INT-A129-9B)的製備。將2-{1-[(5-氟-2-硝基苯基)氨基]-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基}乙醇(INT-A129-7B，6.5 g，21.01 mmol，1當量)、嗎啉(6.4 g，73.54 mmol，3.5當量)和三甲胺(6.38 g，63.03 mmol，3當量)於二甲亞碸(100 mL)中的混合物在氮氣氣氛下在120℃下攪拌2 h。將混合物冷卻到室溫。將反應用水(800 mL)淬滅，並且將混合物用乙酸乙酯(3×500 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(3×500 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，並且在減壓下濃縮，以得到呈橙色固體的7.4 g 2-(1-{[5-(嗎啉-4-基)-2-硝基苯基]氨基}-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)乙醇(INT-A129-9B)(93%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H] +=377.25。 1H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ 1.63-1.71 (3H, m), 1.83-1.87 (1H, m), 1.92-1.96 (1H, m), 2.05 (1H, d), 2.14-2.22 (2H, m), 2.32-2.51 (3H, m), 2.51-2.57 (1H, m), 2.65 (1H, dd), 3.31-3.37 (4H, m), 3.45-3.56 (2H, m), 3.73 (4H, t), 4.35 (1H, t), 6.09 (1H, d), 6.46 (1H, dd), 7.93 (1H, d), 8.67 (1H, s)。 步驟10. 5-(1-甲基-5-{2-[1-{[5-(嗎啉-4-基)-2-硝基苯基]氨基}-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基]乙氧基}吡唑-4-基)-6-氧代-1-{[2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基]甲基}吡啶-3-甲酸甲酯(INT-A129-10B)的製備。在氮氣氣氛下在0℃下向5-(5-羥基-1-甲基吡唑-4-基)-6-氧代-1-{[2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基]甲基}吡啶-3-甲酸甲酯(INT-A129-6，756 mg，1.99 mmol，1.5當量)、2-[1-{[5-(嗎啉-4-基)-2-硝基苯基]氨基}-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基]乙醇(INT-A129-9B，500 mg，1.32 mmol，1.00當量)和三苯基膦(1045 mg，3.98 mmol，3當量)於四氫呋喃(10 mL)中的攪拌混合物中逐滴添加偶氮二甲酸二異丙酯(805 mg，3.98 mmol，3當量)。將所得混合物在氮氣氣氛下在0℃下攪拌2 h。將反應用水(100 mL)淬滅，並且將混合物用乙酸乙酯(3×100 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(3×100 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物在Prep-TLC上使用石油醚/乙酸乙酯(1/3)洗脫進行純化，以得到呈橙色固體的400 mg 5-(1-甲基-5-{2-[1-{[5-(嗎啉-4-基)-2-硝基苯基]氨基}-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基]乙氧基}吡唑-4-基)-6-氧代-1-{[2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基]甲基}吡啶-3-甲酸甲酯(INT-A129-10B)(40%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H] += 738.60。 步驟11. 5-(5-{2-[1-{[2-氨基-5-(嗎啉-4-基)苯基]氨基}-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基]乙氧基}-1-甲基吡唑-4-基)-6-氧代-1-{[2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基]甲基}吡啶-3-甲酸甲酯(INT-A129-11B)的製備。向5-(1-甲基-5-{2-[1-{[5-(嗎啉-4-基)-2-硝基苯基]氨基}-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基]乙氧基}吡唑-4-基)-6-氧代-1-{[2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基]甲基}吡啶-3-甲酸甲酯(INT-A129-10B，380 mg，0.51 mmol，1當量)和雷尼鎳(220.59 mg，2.57 mmol，5當量)於甲醇(10 mL)中的攪拌混合物中逐滴添加水合肼(98%) (38.67 mg，0.77 mmol，1.5當量)，並且在氮氣氣氛下在0℃下攪拌2 h。將所得混合物過濾。將濾餅用甲醇(3×50 mL)洗滌。將濾液在減壓下濃縮。將粗產物在不進行進一步純化的情況下直接用於下一步驟。LCMS: m/z (ESI), [M+H] +=708.70。 步驟12. 5-(5-{2-[1-[2-氨基-6-(嗎啉-4-基)-1,3-苯並二氮唑-1-基]-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基]乙氧基}-1-甲基吡唑-4-基)-6-氧代-1-{[2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基]甲基}吡啶-3-甲酸甲酯(INT-A129-12B)的製備。將5-(5-{2-[1-{[2-氨基-5-(嗎啉-4-基)苯基]氨基}-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基]乙氧基}-1-甲基吡唑-4-基)-6-氧代-1-{[2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基]甲基}吡啶-3-甲酸甲酯(INT-A129-11B)和BrCN(62.54 mg，0.59 mmol，1.1當量)於乙醇(10 mL)中的混合物在氮氣氣氛下在室溫下攪拌過夜。將反應用飽和NaHCO 3溶液(50 mL)淬滅，並且將混合物用乙酸乙酯(3×100 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(3×100 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物通過Prep-TLC使用二氯甲烷/甲醇(15/1)洗脫進行純化，以得到呈棕色固體的250 mg 5-(5-{2-[1-[2-氨基-6-(嗎啉-4-基)-1,3-苯並二氮唑-1-基]-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基]乙氧基}-1-甲基吡唑-4-基)-6-氧代-1-{[2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基]甲基}吡啶-3-甲酸甲酯(INT-A129-12B)(63%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H] +=733.65。 步驟13. 5-(5-{2-[1-[2-氨基-6-(嗎啉-4-基)-1,3-苯並二氮唑-1-基]-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基]乙氧基}-1-甲基吡唑-4-基)-6-氧代-1-{[2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基]甲基}吡啶-3-羧酸(INT-A129-13B)的製備。將5-(5-{2-[1-[2-氨基-6-(嗎啉-4-基)-1,3-苯並二氮唑-1-基]-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基]乙氧基}-1-甲基吡唑-4-基)-6-氧代-1-{[2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基]甲基}吡啶-3-甲酸甲酯(INT-A129-12B，80 mg，0.10 mmol，1當量)和LiOH(4 mg，0.17 mmol，1.5當量)於四氫呋喃(2 mL)和水(0.5 mL)中的混合物在氮氣氣氛下在室溫下攪拌過夜。將所得混合物在減壓下濃縮。將所得混合物在不進行進一步純化的情況下直接用於下一步驟。LCMS: m/z (ESI), [M+H] +=719.55。 步驟14. 21-甲基-5-(嗎啉-4-基)-15-{[2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基]甲基}-23-氧雜-2,9,11,15,20,21,26-七氮雜七環[24.4.1.1^{1,28}.1^{13,17}.0^{2,10}.0^{3,8}.0^{18,22}]三十三-3,5,7,9,13,17(33),18(22),19-八烯-12,16-二酮(INT-A129-14B)的製備。將5-(5-{2-[1-[2-氨基-6-(嗎啉-4-基)-1,3-苯並二氮唑-1-基]-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基]乙氧基}-1-甲基吡唑-4-基)-6-氧代-1-{[2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基]甲基}吡啶-3-羧酸(INT-A129-13B，80 mg，0.10 mmol，1當量)、 N,N,N,N-四甲基- O-(7-氮雜苯並三唑-1-基)六氟磷酸脲(63 mg，0.16 mmol，1.5當量)和 N,N-二異丙基乙胺(43 mg，0.33 mmol，3當量)於二噁烷(5 mL)中的混合物在氮氣氣氛下在室溫下攪拌2 h。將反應用水(50 mL)淬滅，並且將混合物用乙酸乙酯(3×50 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(3×50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物通過Prep-TLC使用二氯甲烷/甲醇(20/1)洗脫進行純化，以得到呈白色固體的50 mg 21-甲基-5-(嗎啉-4-基)-15-{[2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基]甲基}-23-氧雜-2,9,11,15,20,21,26-七氮雜七環[24.4.1.1^{1,28}.1^{13,17}. 0^{2,10}.0^{3,8}.0^{18,22}]三十三-3,5,7,9,13,17(33), 18(22),19-八烯-12,16-二酮(INT-A129-14B)(64%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H] +=701.60。 步驟15. 21-甲基-5-(嗎啉-4-基)-23-氧雜-2,9,11,15,20, 21,26-七氮雜七環[24.4.1.1^{1,28}.1^{13,17}.0^{2,10}. 0^{3,8}.0^{18,22}]三十三-3,5,7,9,13,17(33),18(22),19-八烯-12,16-二酮(實施例A129B)的製備。將21-甲基-5-(嗎啉-4-基)-15-{[2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基]甲基}-23-氧雜-2,9,11,15,20,21,26-七氮雜七環[24.4.1.1^{1,28}.1^{13,17}. 0^{2,10}.0^{3,8}.0^{18,22}]三十三-3,5,7,9,13,17(33), 18(22),19-八烯-12,16-二酮(INT-A129-14B，45 mg，0.06 mmol，1當量)於1,4-二噁烷(2 mL)的HCl溶液中的混合物在氮氣氣氛下在室溫下攪拌2 h。將混合物用飽和NaHCO 3溶液中和到pH 7。將混合物用二氯甲烷(3×20 mL)萃取，並且將合併的有機層在減壓下濃縮。將殘餘物通過Prep-HPLC(XBridge Prep OBD C18柱，30*150 mm，5μm)使用水(含有10 mmol/L NH 4HCO 3和0.05% NH 3H 2O)的流動相A和CAN的流動相B進行純化，以得到呈白色固體的14.3 mg 21-甲基-5-(嗎啉-4-基)-23-氧雜-2,9,11,15,20,21,26-七氮雜七環[24.4.1.1^{1,28}.1^{13,17}.0^{2,10}.0^{3,8}.0^{18, 22}]三十三-3,5,7,9,13,17(33),18(22),19-八烯-12,16-二酮(39%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H] +=571.45。 1H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ 1.50-1.83 (4H, m), 2.00 (1H, d), 2.71 (2H, s), 3.05-3.15 (5H, m), 3.17-3.23 (3H, m), 3.62-3.92 (9H, m), 4.56 (1H, t), 4.65-4.72 (1H, m), 6.90 (1H, d), 7.19 (1H, s), 7.41 (1H, d), 7.87 (1H, s), 8.40 (1H, s), 8.82 (1H, d), 11.96 (1H, s), 12.62 (1H, s)。 實施例A130B 15-甲基-5-(嗎啉-4-基)-23-氧雜-2,9,11,15,20,21,26-七氮雜七環[24.4.1.1^{1,28}.1^{13,17}.0^{2,10}.0^{3,8}.0^{18, 22}]三十三-3,5,7,9,13,17(33),18,21-八烯-12,16-二酮，異構體2(實施例A130B) 步驟1. 3-羥基-4-碘吡唑-1-甲酸叔丁酯(INT-A130-1)的製備。在氮氣氣氛下在0℃下向3-羥基吡唑-1-甲酸叔丁酯(4 g，21.71 mmol，1當量)於乙腈(80 mL)中的攪拌混合物中分批添加NIS(5.86 g，26.05 mmol，1.2當量)。將所得混合物在氮氣氣氛下在0℃下攪拌2 h。將反應用飽和硫代硫酸鈉溶液淬滅，並且將混合物用乙酸乙酯(3×200 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(3×200 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物通過C18 FLASH使用水和乙腈作為流動相進行純化。將含有期望化合物的級分蒸發到乾燥，以得到呈棕色固體的2.5 g 3-羥基-4-碘吡唑-1-甲酸叔丁酯(40%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H] += 311.00。 1H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ 1.53 (9H, s), 8.18 (1H, s), 11.63 (1H, s)。 步驟2. 4-碘-3-{2-[1-{[5-(嗎啉-4-基)-2-硝基苯基]氨基}-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基]乙氧基}吡唑-1-甲酸叔丁酯(INT-A130-2B)的製備。在氮氣氣氛下在0℃下向2-[1-{[5-(嗎啉-4-基)-2-硝基苯基]氨基}-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基]乙醇(INT-A129-9B，500 mg，1.32 mmol，1.00當量)和三苯基膦(1045 mg，3.98 mmol，3當量)於四氫呋喃(10 mL)中的攪拌混合物中添加偶氮二甲酸二異丙酯(805 mg，3.98 mmol，3當量)和3-羥基-4-碘吡唑-1-甲酸叔丁酯(617 mg，1.99 mmol，1.5當量)。將所得混合物在氮氣氣氛下在0℃下攪拌2 h。將反應用水(100 mL)淬滅，並且將混合物用二氯甲烷(3×100 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(3×100 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物通過Prep-TLC使用石油醚/乙酸乙酯(1/1)洗脫來進行純化，以得到呈黃色固體的550 mg 4-碘-3-{2-[1-{[5-(嗎啉-4-基)-2-硝基苯基]氨基}-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基]乙氧基}吡唑-1-甲酸叔丁酯(61%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H] += 669.40。 步驟3. 5-[1-(叔丁氧基羰基)-3-{2-[1-{[5-(嗎啉-4-基)-2-硝基苯基]氨基}-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基]乙氧基}吡唑-4-基]-1-甲基-6-氧代吡啶-3-甲酸甲酯(INT-A130-3B)的製備。將4-碘-3-{2-[1-{[5-(嗎啉-4-基)-2-硝基苯基]氨基}-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基]乙氧基}吡唑-1-甲酸叔丁酯(INT-A130-3B，550 mg，0.823 mmol，1當量)、K 2CO 3(341 mg，2.46 mmol，3當量)、Pd(dppf)Cl 2CH 2Cl 2(67 mg，0.08 mmol，0.1當量)和1-甲基-6-氧代-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡啶-3-甲酸甲酯(361 mg，1.23 mmol，1.5當量)於二噁烷(20 mL)和水(5 mL)中的混合物在氮氣氣氛下在80℃下攪拌2 h。將混合物冷卻到室溫，用水(100 mL)處理，並且用二氯甲烷(3×100 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(3×100 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物通過C18 FLASH，使用含有10 mmol/L NH 4HCO 3和0.1% NH 3 .H 2O的水和乙腈作為流動相進行純化。將含有期望化合物的級分蒸發到乾燥，以得到呈黃色固體的130 mg 5-[1-(叔丁氧基羰基)-3-{2-[1-{[5-(嗎啉-4-基)-2-硝基苯基]氨基}-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基]乙氧基}吡唑-4-基]-1-甲基-6-氧代吡啶-3-甲酸甲酯(22%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H] +=708.55。 步驟4. 5-(3-{2-[1-[2-氨基-6-(嗎啉-4-基)-1,3-苯並二氮唑-1-基]-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基]乙氧基}-1H-吡唑-4-基)-1-甲基-6-氧代吡啶-3-羧酸(INT-A130-4B)的製備。在氮氣氣氛下在0℃下向雷尼鎳(6.05 mg，0.07 mmol，1當量)和5-[1-(叔丁氧基羰基)-3-{2-[1-{[5-(嗎啉-4-基)-2-硝基苯基]氨基}-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基]乙氧基}吡唑-4-基]-1-甲基-6-氧代吡啶-3-甲酸甲酯(50 mg，0.07 mmol，1當量)於甲醇(1 mL)中的攪拌混合物中添加水合肼(10.61 mg，0.21 mmol，3當量)。將所得混合物在室溫下攪拌2 h。將所得混合物過濾，並且將濾餅用甲醇(3×5 mL)洗滌。將濾液在減壓下濃縮。向此殘餘物中添加乙醇(1 mL)和BrCN(8.23 mg，0.07 mmol，1.1當量)。將所得混合物在室溫下攪拌另外2 h，並且用LiOH.H 2O(5.93 mg，0.14 mmol，2當量)於H 2O(0.2 mL)中溶液處理。將所得混合物在40℃下攪拌2 h，並且在減壓下濃縮。將殘餘物通過反向快速色譜法使用10%至50%乙腈/水洗脫進行純化，以得到呈白色固體的15 mg 5-(3-{2-[(1S,5S)-1-[2-氨基-6-(嗎啉-4-基)-1,3-苯並二氮唑-1-基]-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基]乙氧基}-1H-吡唑-4-基)-1-甲基-6-氧代吡啶-3-羧酸(36%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H] +=589.40。 步驟5. 15-甲基-5-(嗎啉-4-基)-23-氧雜-2,9,11,15,20, 21,26-七氮雜七環[24.4.1.1^{1,28}.1^{13,17}.0^{2,10}. 0^{3,8}.0^{18,22}]三十三-3,5,7,9,13,17(33),18,21-八烯-12,16-二酮(實施例A130B)的製備。將5-(3-{2-[1-[2-氨基-6-(嗎啉-4-基)-1,3-苯並二氮唑-1-基]-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基]乙氧基}-1H-吡唑-4-基)-1-甲基-6-氧代吡啶-3-羧酸(INT-A130-4B，20 mg，0.03 mmol，1當量)、 N,N,N,N-四甲基- O-(7-氮雜苯並三唑-1-基)六氟磷酸脲(19.38 mg，0.05 mmol，1.5當量)和 N,N-二異丙基乙胺(13.17 mg，0.10 mmol，3當量)於1,4-二噁烷(2 mL)中的混合物在氮氣氣氛下在40℃下攪拌2 h。將反應用水(30 mL)淬滅，並且將混合物用乙酸乙酯(3×30 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(3×30 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物在矽膠柱上使用二氯甲烷/甲醇(25/1)洗脫進行純化，以得到呈白色固體的4.9 mg 15-甲基-5-(嗎啉-4-基)-23-氧雜-2,9,11,15,20,21,26-七氮雜七環[24.4.1.1^{1,28}. 1^{13,17}.0^{2,10}.0^{3,8}.0^{18,22}]三十三-3,5,7,9,13, 17(33),18,21-八烯-12,16-二酮(25%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H] +=571.20。 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ 1.51-1.61 (2H, m), 1.68 (1H, d), 2.45-2.67 (6H, m), 3.09 (4H, q), 3.37-3.55 (3H, m), 3.62 (3H, s), 3.76 (4H, t), 4.14 (2H, d), 4.32 (1H, d), 6.87-6.93 (1H, m), 7.18 (1H, d), 7.42 (1H, d), 8.20 (1H, d), 8.44 (1H, d), 9.19 (1H, d), 11.95 (1H, s), 12.53 (1H, s)。 實施例A132B 5-羥基-15,21-二甲基-23-氧雜-2,9,11,15,20,21,26-七氮雜七環[24.4.1.1^{1,28}.1^{13,17}.0^{2,10}.0^{3,8}.0^{18, 22}]三十三-3,5,7,9,13,17(33),18(22),19-八烯-12,16-二酮，異構體2(實施例A132B) 將5-溴-15,21-二甲基-23-氧雜-2,9,11,15,20,21,26-七氮雜七環[24.4.1.1^{1,28}.1^{13,17}.0^{2,10}.0^{3,8}. 0^{18,22}]三十三-3,5,7,9,13,17(33),18(22),19-八烯-12,16-二酮(M4B，150 mg，0.26 mmol，1當量)、Pd 2(dba) 3(47.49 mg，0.05 mmol，0.2當量)、t-BuXPhos(22.02 mg，0.052 mmol，0.2當量)、KOH(58.19 mg，1.036 mmol，4當量)於1,4-二噁烷(3 mL)和H 2O(2 mL)中的混合物在氮氣氣氛下在100℃下攪拌2 h。將反應用水(50 mL)淬滅，並且將混合物用乙酸乙酯(3×50 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(3×50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物通過C18 FLASH使用水和乙腈作為流動相進行純化。將含有期望化合物的級分蒸發到乾燥，以得到呈白色固體的4.8 mg 5-羥基-15,21-二甲基-23-氧雜-2,9,11,15,20,21,26-七氮雜七環[24.4.1.1^{1,28}.1^{13,17}.0^{2,10}.0^{3,8}. 0^{18,22}]三十三-3,5,7,9,13,17(33),18(22),19-八烯-12,16-二酮(異構體2)(3%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H] +=516.25。 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ 1.52-1.63 (1H, m), 1.63-1.79 (2H, m), 1.99 (1H, d), 2.42-2.72 (8H, m), 3.62 (3H, s), 3.63-3.69 (1H, m), 3.71 (3H, s), 4.54 (1H, t), 4.67 (1H, d), 6.63 (1H, dd), 7.16 (1H, d), 7.35 (1H, d), 8.26 (1H, d), 8.41 (1H, s), 8.81 (1H, d), 9.32 (1H, s), 12.55 (1H, s)。 實施例A133B 5-[(2-羥乙基)氨基]-15,21-二甲基-23-氧雜-2,9,11,15,20, 21,26-七氮雜七環[24.4.1.1^{1,28}.1^{13,17}.0^{2,10}. 0^{3,8}.0^{18,22}]三十三-3,5,7,9,13,17(33), 18(22),19-八烯-12,16-二酮，異構體2 步驟1. 5-({2-[(叔丁基二甲基甲矽烷基)氧基]乙基}氨基)-15,21-二甲基-23-氧雜-2,9,11,15,20,21,26-七氮雜七環[24.4.1.1^{1,28}.1^{13,17}.0^{2,10}.0^{3,8}.0^{18,22}]三十三-3,5,7,9,13,17(33),18(22),19-八烯-12,16-二酮(INT-A133-1B).將5-溴-15,21-二甲基-23-氧雜-2,9,11,15,20,21,26-七氮雜七環[24.4.1.1^{1,28}.1^{13,17}. 0^{2,10}.0^{3,8}.0^{18,22}]三十三-3,5,7,9,13,17(33), 18(22),19-八烯-12,16-二酮(120 mg，0.20 mmol，1當量)、(2-氨基乙氧基)(叔丁基)二甲基矽烷(M4B，109.12 mg，0.62 mmol，3當量)、BrettPhos Pd G3(56.41 mg，0.06 mmol，0.3當量)和LiHMDS(347.12 mg，2.07 mmol，10當量)於二噁烷(5 mL)中的混合物在氮氣氣氛下在60℃下攪拌2 h。將反應用NH 4Cl(水溶液)(50 mL)淬滅，並且將混合物用乙酸乙酯(3×50 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(3×50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物通過矽膠柱色譜法使用二氯甲烷/甲醇(20:1)洗脫進行純化，以得到呈黃色固體的65 mg 5-({2-[(叔丁基二甲基甲矽烷基)氧基]乙基}氨基)-15,21-二甲基-23-氧雜-2,9,11,15,20,21,26-七氮雜七環[24.4.1.1^{1,28}.1^{13,17}. 0^{2,10}.0^{3,8}.0^{18,22}]三十三-3,5,7,9,13,17(33), 18(22),19-八烯-12,16-二酮(46%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H] +=673.30。 步驟2. 5-[(2-羥乙基)氨基]-15,21-二甲基-23-氧雜-2,9,11,15,20,21,26-七氮雜七環[24.4.1.1^{1,28}.1^{13,17}. 0^{2,10}.0^{3,8}.0^{18,22}]三十三-3,5,7,9,13,17(33), 18(22),19-八烯-12,16-二酮(實施例A133B).將5-({2-[(叔丁基二甲基甲矽烷基)氧基]乙基}氨基)-15,21-二甲基-23-氧雜-2,9,11,15,20,21,26-七氮雜七環[24.4.1.1^{1,28}. 1^{13,17}.0^{2,10}.0^{3,8}.0^{18,22}]三十三-3,5,7,9,13, 17(33),18(22),19-八烯-12,16-二酮(INT-A133-1B，60 mg，0.09 mmol，1當量)於HCl於1,4-二噁烷(2 mL)中的溶液中的溶液在氮氣氣氛下在15℃下攪拌2 h。將反應用NaHCO 3溶液(50 mL)淬滅，並且將混合物用乙酸乙酯(3×50 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(3×50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物通過C18 FLASH使用水和乙腈作為流動相進行純化。將含有期望化合物的級分蒸發到乾燥，以得到呈白色固體的32.3 mg 5-[(2-羥乙基)氨基]-15,21-二甲基-23-氧雜-2,9,11,15,20,21,26-七氮雜七環[24.4.1.1^{1,28}.1^{13,17}.0^{2,10}.0^{3,8}.0^{18, 22}]三十三-3,5,7,9,13,17(33),18(22),19-八烯-12,16-二酮(60%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H] +=559.20。 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ 1.48-1.82 (3H, m), 1.98 (1H, d), 2.42 (3H, d), 2.56 (1H, s), 2.73 (1H, d), 3.10 (2H, s), 3.18-3.25 (1H, m), 3.31 (1H, s), 3.55-3.63 (6H, m), 3.66 (1H, d), 3.72 (3H, s), 4.55 (1H, t), 4.64-4.74 (2H, m), 5.47 (1H, s), 6.51 (1H, dd), 6.96 (1H, s), 7.28 (1H, d), 8.25 (1H, d), 8.41 (1H, s), 8.82 (1H, d), 12.47 (1H, s)。 實施例B1 15,21-二甲基-23-氧雜-2,9,11,16,20,21,26-七氮雜七環[26.2.2.1^{1,26}.1^{13,17}.0^{2,10}.0^{3,8}.0^{18,22}]三十四-3,5,7,9,13,15,17(34),18(22), 19-壬-12-酮 步驟1. 2-甲基-6-[1-甲基-5-(2-{1-[(2-硝基苯基)氨基]-3-氮雜雙環[3.2.2]壬-3-基}乙氧基)吡唑-4-基]吡啶-4-甲酸甲酯(INT-B1-1)的製備。在氮氣氣氛下向2-{1-[(2-硝基苯基)氨基]-3-氮雜雙環[3.2.2]壬-3-基}乙醇(250 mg，0.81 mmol，1當量)和2-(5-羥基-1-甲基吡唑-4-基)-6-甲基吡啶-4-甲酸甲酯(M1，202 mg，0.81 mmol，1當量)於甲苯(100 mL)中的攪拌混合物中添加2-(三丁基-λ5-膦亞基)乙腈(1580 mg，6.55 mmol，8當量)。將混合物在100℃下攪拌4 h，冷卻到室溫，並且在減壓下濃縮。將反應用水(80 mL)淬滅，並且將混合物用乙酸乙酯(3×150 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(3×150 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物通過Prep-TLC使用二氯甲烷/甲醇(10/1)洗脫進行純化，以得到呈黃色油的420 mg 2-甲基-6-[1-甲基-5-(2-{1-[(2-硝基苯基)氨基]-3-氮雜雙環[3.2.2]壬-3-基}乙氧基)吡唑-4-基]吡啶-4-甲酸甲酯(INT-B1-1) (95%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H] +=535.30。 步驟2. 2-[5-(2-{1-[(2-氨基苯基)氨基]-3-氮雜雙環[3.2.2]壬-3-基}乙氧基)-1-甲基吡唑-4-基]-6-甲基吡啶-4-甲酸甲酯(INT-B1-2)的製備。在氮氣氣氛下在室溫下向2-甲基-6-[1-甲基-5-(2-{1-[(2-硝基苯基)氨基]-3-氮雜雙環[3.2.2]壬-3-基}乙氧基)吡唑-4-基]吡啶-4-甲酸甲酯(400 mg，0.75 mmol，1當量)和雷尼鎳(512 mg，5.98 mmol，8當量)於MeOH(30 mL)中的攪拌混合物中添加NH 2NH 2.H 2O(74 mg，1.50 mmol，2當量)。將所得混合物在室溫下攪拌2 h，並且過濾。將濾餅用甲醇(3×20 mL)洗滌。將所得溶液在減壓下濃縮，以得到呈黃色固體的360 mg 2-[5-(2-{1-[(2-氨基苯基)氨基]-3-氮雜雙環[3.2.2]壬-3-基}乙氧基)-1-甲基吡唑-4-基]-6-甲基吡啶-4-甲酸甲酯(INT-B1-2)。此材料在不經進一步純化的情況下用於下一反應中。LCMS: m/z (ESI) , [M+H] +=505.30。 步驟3. 2-(5-{2-[1-(2-氨基-1,3-苯並二氮唑-1-基)-3-氮雜雙環[3.2.2]壬-3-基]乙氧基}-1-甲基吡唑-4-基)-6-甲基吡啶-4-甲酸甲酯(INT-B26-3)的製備。在氮氣氣氛下在室溫下向2-[5-(2-{1-[(2-氨基苯基)氨基]-3-氮雜雙環[3.2.2]壬-3-基}乙氧基)-1-甲基吡唑-4-基]-6-甲基吡啶-4-甲酸甲酯(360 mg，0.71 mmol，1當量)和BrCN(113 mg，1.06 mmol，1.5當量)於乙醇(30 mL)中的攪拌混合物中。將所得混合物在室溫下攪拌1 h並在真空下濃縮。將殘餘物通過Prep-TLC使用二氯甲烷/甲醇(15/1)洗脫進行純化，以得到呈粉色固體的256 mg 2-(5-{2-[1-(2-氨基-1,3-苯並二氮唑-1-基)-3-氮雜雙環[3.2.2]壬-3-基]乙氧基}-1-甲基吡唑-4-基)-6-甲基吡啶-4-甲酸甲酯(INT-B26-3)(67%)。LCMS: m/z (ESI) , [M+H]+=530.35。 步驟4. 2-(5-{2-[1-(2-氨基-1,3-苯並二氮唑-1-基)-3-氮雜雙環[3.2.2]壬-3-基]乙氧基}-1-甲基吡唑-4-基)-6-甲基吡啶-4-羧酸(INT-B1-4)的製備。將2-(5-{2-[1-(2-氨基-1,3-苯並二氮唑-1-基)-3-氮雜雙環[3.2.2]壬-3-基]乙氧基}-1-甲基吡唑-4-基)-6-甲基吡啶-4-甲酸甲酯(250 mg，0.47 mmol，1當量)和LiOH.H 2O(39 mg，0.94 mmol，2當量)於四氫呋喃(20 mL)和H 2O(4 mL)中的混合物在室溫下攪拌過夜，並且在真空中濃縮。將殘餘物通過C18 FLASH色譜法，使用含有10 mmol/L NH 4HCO 3和0.1% NH 3 .H 2O和乙腈的水作為流動相進行純化。將含有期望化合物的級分蒸發到乾燥，以得到呈黃色固體的170 mg 2-(5-{2-[1-(2-氨基-1,3-苯並二氮唑-1-基)-3-氮雜雙環[3.2.2]壬-3-基]乙氧基}-1-甲基吡唑-4-基)-6-甲基吡啶-4-羧酸(INT-B1-4)(69%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H] +=516.15。 1H NMR (CD 3OD, 400 MHz) δ 1.78-1.98 (7H, m), 2.43 (3H, s), 2.64 (2H, d), 2.82 (2H, t), 2.90 (2H, t), 3.16 (2H, s), 3.68 (3H, s), 4.26 (2H, t), 3.74-6.79 (1H, m), 6.89 (1H, t), 7.07-7.10 (1H, m), 7.35 (1H, d), 7.38 (1H, d), 7.73 (1H, s), 7.76 (1H, s)。 步驟5. 15,21-二甲基-23-氧雜-2,9,11,16,20,21,26-七氮雜七環[26.2.2.1^{1,26}.1^{13,17}.0^{2,10}.0^{3,8}. 0^{18,22}]三十四-3,5,7,9,13,15,17(34),18(22), 19-壬-12-酮(實施例B1)的製備。在氮氣氣氛下在室溫下向2-(5-{2-[1-(2-氨基-1,3-苯並二氮唑-1-基)-3-氮雜雙環[3.2.2]壬-3-基]乙氧基}-1-甲基吡唑-4-基)-6-甲基吡啶-4-羧酸(160 mg，0.31 mmol，1當量)和 N, N, N, N-四甲基- O-(7-氮雜苯並三唑-1-基)六氟磷酸脲(353 mg，0.93 mmol，3當量)於1,4-二噁烷(10 mL)中的攪拌混合物中添加 N, N-二異丙基乙胺(160 mg，1.24 mmol，4當量)。將混合物在空氣氣氛下在60℃下攪拌3 h。將混合物冷卻到室溫。在室溫下，將反應用水淬滅。用二氯甲烷(3×200 mL)萃取所得混合物。將合併的有機層用鹽水(3×150 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物通過Prep-HPLC用XBridge Shield RP18 OBD柱，使用含有10 mmol/L NH 4HCO 3和0.1% NH 3.H 2O的水和乙腈作為流動相進行純化。將含有期望化合物的級分蒸發到乾燥，以得到呈白色固體的63.1 mg 15,21-二甲基-23-氧雜-2,9,11,16,20,21,26-七氮雜七環[26.2.2.1^{1,26}.1^{13,17}.0^{2,10}.0^{3,8}.0^{18,22}]三十四-3,5,7,9,13,15,17(34),18(22), 19-壬-12-酮(實施例B1) (40%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H] +=498.20。 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ 1.82-2.04 (4H, m), 2.04-2.15 (3H, m), 2.55 (3H, s), 2.82 (2H, s), 2.87 (2H, t), 3.42-3.55 (4H, m), 3.77 (3H, s), 4.38 (2H, t), 7.18 (2H, dt), 7.62 (1H, d), 7.65 (1H, d), 7.89 (1H, s), 7.91 (1H, d), 8.77 (1H, s), 13.32 (1H, s)。 實施例B2 15,21-二甲基-5-(嗎啉-4-基)-23-氧雜-2,9,11,16,20,21,26-七氮雜七環[26.2.2.1^{1,26}.1^{13,17}.0^{2,10}.0^{3,8}. 0^{18,22}]三十四-3,5,7,9,13,15,17(34),18(22), 19-壬-12-酮 步驟1. 2-[5-(2-{1-[(5-溴-2-硝基苯基)氨基]-3-氮雜雙環[3.2.2]壬-3-基}乙氧基)-1-甲基吡唑-4-基]-6-甲基吡啶-4-甲酸甲酯(INT-B2-1)的製備。將2-{1-[(5-溴-2-硝基苯基)氨基]-3-氮雜雙環[3.2.2]壬-3-基}乙醇(380 mg，0.98 mmol，1當量)、2-(三丁基-λ5-膦亞基)乙腈(1193 mg，4.94 mmol，5當量)和2-(5-羥基-1-甲基吡唑-4-基)-6-甲基吡啶-4-甲酸甲酯(M1，366 mg，1.48 mmol，1.5當量)於甲苯(5 mL)中的混合物在氮氣氣氛下在100℃下攪拌2 h。將混合物冷卻到室溫。將反應用水(100 mL)淬滅，並且將混合物用二氯甲烷(3×100 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(3×100 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物在Prep-TLC上使用石油醚/乙酸乙酯(3/1)洗脫進行純化，以得到呈橙色油的500 mg 2-[5-(2-{1-[(5-溴-2-硝基苯基)氨基]-3-氮雜雙環[3.2.2]壬-3-基}乙氧基)-1-甲基吡唑-4-基]-6-甲基吡啶-4-甲酸甲酯(INT-B2-1)(82 %)。LCMS: m/z (ESI), [M+H] +=613.15。 1H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ 1.44-1.47 (2H, m), 1.74-1.81 (6H, m), 1.89-1.96 (1H, m), 2.48 (3H, s), 2.66-2.72 (2H, m), 2.89-2.97 (4H, m), 3.74 (3H, s), 3.84 (3H, s), 4.39 (2H, t), 6.72-6.77 (1H, m), 7.01 (1H, d), 7.33 (1H, d), 7.77 (1H, d), 7.86 (1H, s), 7.95 (1H, d), 8.06 (1H, s)。 步驟2. 2-[5-(2-{1-[(2-氨基-5-溴苯基)氨基]-3-氮雜雙環[3.2.2]壬-3-基}乙氧基)-1-甲基吡唑-4-基]-6-甲基吡啶-4-甲酸甲酯(INT-B2-2)的製備。在氮氣氣氛下在0℃下向2-[5-(2-{1-[(5-溴-2-硝基苯基)氨基]-3-氮雜雙環[3.2.2]壬-3-基}乙氧基)-1-甲基吡唑-4-基]-6-甲基吡啶-4-甲酸甲酯(480 mg，0.78 mmol，1當量)和雷尼鎳(335 mg，3.91 mmol，5當量)於甲醇(5 mL)中的攪拌混合物中添加水合肼(98%)(61 mg，1.22 mmol，1.5當量)。將混合物在氮氣氣氛下在0℃下攪拌2 h。將反應用水(100 mL)淬滅，並且將混合物用二氯甲烷(3×100 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(3×100 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物通過Prep-TLC使用石油醚/乙酸乙酯(1/1)洗脫進行純化，以得到呈棕色固體的370 mg 2-[5-(2-{1-[(2-氨基-5-溴苯基)氨基]-3-氮雜雙環[3.2.2]壬-3-基}乙氧基)-1-甲基吡唑-4-基]-6-甲基吡啶-4-甲酸甲酯(INT-B2-2)(81 %)。LCMS: m/z (ESI), [M+H] +=583.20。 1H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ 1.38-1.49 (2H, m), 1.69-1.76 (4H, m), 1.85-1.88 (1H, m), 2.25-2.32 (2H, m), 2.52 (3H, s), 2.63-2.68 (2H, m), 2.78-2.83 (2H, m), 2.84-2.91 (2H, m), 3.72 (3H, s), 3.86 (3H, s), 4.03 (1H, s), 4.27-4.37(2H, m), 4.68 (2H, s), 6.46 (2H, d), 6.58 (1H, d), 7.43 (1H, d), 7.83 (1H, d), 7.89 (1H, s)。 步驟3. 2-(5-{2-[1-(2-氨基-6-溴-1,3-苯並二氮唑-1-基)-3-氮雜雙環[3.2.2]壬-3-基]乙氧基}-1-甲基吡唑-4-基)-6-甲基吡啶-4-甲酸甲酯(INT-B2-3)的製備。將2-[5-(2-{1-[(2-氨基-5-溴苯基)氨基]-3-氮雜雙環[3.2.2]壬-3-基}乙氧基)-1-甲基吡唑-4-基]-6-甲基吡啶-4-甲酸甲酯(350 mg，0.60 mmol，1當量)和BrCN(95 mg，0.90 mmol，1.5當量)於乙醇(2 mL)中的混合物在氮氣氣氛下在室溫下攪拌過夜。將所得混合物在減壓下濃縮。將殘餘物通過Prep-TLC使用石油醚/乙酸乙酯(1/3)洗脫進行純化，以得到呈棕色固體的360 mg 2-(5-{2-[1-(2-氨基-6-溴-1,3-苯並二氮唑-1-基)-3-氮雜雙環[3.2.2]壬-3-基]乙氧基}-1-甲基吡唑-4-基)-6-甲基吡啶-4-甲酸甲酯(INT-B2-3)(98%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H] +=610.15。 1H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ 1.79-1.97 (7H, m), 2.51 (3H, s), 2.70-2.74 (2H, m), 2.79-2.87 (2H, m), 2.92-2.99 (2H, m), 3.18 (2H, s), 3.74 (3H, s), 3.84 (3H, s), 4.37 (2H, t), 6.05 (2H, s), 6.99-7.08 (2H, m), 7.41 (1H, d), 7.46 (1H, d), 7.81 (1H, d), 7.89 (1H, s)。 步驟4. 鋰代2-(5-{2-[1-(2-氨基-6-溴-1,3-苯並二氮唑-1-基)-3-氮雜雙環[3.2.2]壬-3-基]乙氧基}-1-甲基吡唑-4-基)-6-甲基吡啶-4-甲酸酯(INT-B2-4)的製備。將2-(5-{2-[1-(2-氨基-6-溴-1,3-苯並二氮唑-1-基)-3-氮雜雙環[3.2.2]壬-3-基]乙氧基}-1-甲基吡唑-4-基)-6-甲基吡啶-4-甲酸甲酯(340 mg，0.55 mmol，1當量)和LiOH(16 mg，0.67 mmol，1.2當量)於乙醇(2 mL)中的混合物在氮氣氣氛下在80℃下攪拌2 h。將混合物冷卻到室溫，並且在減壓下濃縮，以得到呈白色固體的2-(5-{2-[1-(2-氨基-6-溴-1,3-苯並二氮唑-1-基)-3-氮雜雙環[3.2.2]壬-3-基]乙氧基}-1-甲基吡唑-4-基)-6-甲基吡啶-4-羧酸(INT-B2-4)。將粗產物在不進行進一步純化的情況下直接用於下一反應。LCMS: m/z (ESI), [M+H] +=594.45。 步驟5. 5-溴-15,21-二甲基-23-氧雜-2,9,11,16,20,21, 26-七氮雜七環[26.2.2.1^{1,26}.1^{13,17}.0^{2,10}.0^{3, 8}.0^{18,22}]三十四-3,5,7,9,13,15,17(34), 18(22),19-壬-12-酮(INT-B2-5)的製備。將2-(5-{2-[1-(2-氨基-6-溴-1,3-苯並二氮唑-1-基)-3-氮雜雙環[3.2.2]壬-3-基]乙氧基}-1-甲基吡唑-4-基)-6-甲基吡啶-4-羧酸(330 mg粗製物，約0.5 mmol，約1當量)、 N,N,N,N-四甲基- O-(7-氮雜苯並三唑-1-基)六氟磷酸脲(417 mg，1.10 mmol，2當量)和 N,N-二異丙基乙胺(213 mg，1.65 mmol，3當量)於1,4-二噁烷(5 mL)中的混合物在氮氣氣氛下在60℃下攪拌2 h。將混合物冷卻到室溫。將反應用水(50 mL)淬滅，並且將混合物用乙酸乙酯(3×50 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(3×150 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物通過與石油醚(10 mL)一起研磨進行純化，以得到呈黃色固體的280 mg 5-溴-15,21-二甲基-23-氧雜-2,9,11,16,20,21,26-七氮雜七環[26.2.2.1^{1,26}.1^{13,17}.0^{2,10}.0^{3,8}. 0^{18,22}]三十四-3,5,7,9,13,15,17(34), 18(22),19-壬-12-酮(INT-B2-5)(88%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H] +=578.05。 步驟6. 15,21-二甲基-5-(嗎啉-4-基)-23-氧雜-2,9,11, 16,20,21,26-七氮雜七環[26.2.2.1^{1,26}.1^{13,17}.0^{2, 10}.0^{3,8}.0^{18,22}]三十四-3,5,7,9,13,15,17(34), 18(22),19-壬-12-酮(實施例B2)的製備。在氮氣氣氛下在室溫下向5-溴-15,21-二甲基-23-氧雜-2,9,11,16,20,21,26-七氮雜七環[26.2.2.1^{1,26}.1^{13,17}.0^{2,10}.0^{3,8}. 0^{18,22}]三十四-3,5,7,9,13,15,17(34),18(22),19-壬-12-酮(100 mg，0.17 mmol，1當量)、Brettphos Pd G 3(47 mg，0.05 mmol，0.3當量)和嗎啉(52.89 mg，0.605 mmol，3.5當量)與1,4-二噁烷(10 mL)中的攪拌混合物中逐滴添加LiHMDS(2 mL，2.00 mmol，11.53當量)。將所得混合物在氮氣氣氛下在60℃下攪拌1 h，並且冷卻到室溫。將反應用飽和NH 4Cl(水溶液)(50 mL)淬滅，並且將混合物用CH 2Cl 2(3×50 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(3×50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物通過prep-HPLC用XBridge Prep OBD C18柱，使用含有10 mmol/L NH 4HCO 3的水和乙腈作為流動相進行純化。將含有期望化合物的級分蒸發到乾燥，以得到呈黃色固體的14.4 mg 15,21-二甲基-5-(嗎啉-4-基)-23-氧雜-2,9,11,16,20, 21,26-七氮雜七環[26.2.2.1^{1,26}.1^{13,17}.0^{2,10}. 0^{3,8}.0^{18,22}]三十四-3,5,7,9,13,15,17(34),18(22),19-壬-12-酮(實施例B2)(14%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H] += 583.40。 1H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ 1.88-1.99 (4H, m), 2.03-2.11 (3H, m), 2.54 (3H, s), 2.78-2.90 (4H, m), 3.04-3.10 (4H, m), 3.42-3.50 (4H, m), 3.75-3.80 (7H, m), 4.36-4.40 (2H, m), 6.95 (1H, dd), 7.35 (1H, s), 7.51 (1H, d), 7.61 (1H, d), 7.89 (1H, s), 8.76 (1H, s), 13.21 (1H, s)。 實施例B3 15,21-二甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)-23-氧雜-2,9,11,16, 20,21,26-七氮雜七環[26.2.2.1^{1,26}.1^{13,17}.0^{2,10}. 0^{3,8}.0^{18,22}]三十四-3,5,7,9,13,15,17(34),18(22), 19-壬-12-酮 步驟1. 15,21-二甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)-23-氧雜-2, 9,11,16,20,21,26-七氮雜七環[26.2.2.1^{1,26}.1^{13,17}. 0^{2,10}.0^{3,8}.0^{18,22}]三十四-3,5,7,9,13,15,17(34), 18(22),19-壬-12-酮(實施例B3)的製備。在氮氣氣氛下在室溫下向5-溴-15,21-二甲基-23-氧雜-2,9,11,16,20,21,26-七氮雜七環[26.2.2.1^{1,26}.1^{13,17}.0^{2,10}.0^{3,8}. 0^{18,22}]三十四-3,5,7,9,13,15,17(34),18(22),19-壬-12-酮(100 mg，0.17 mmol，1當量)、BrettPhos Pd G 3(550 mg，0.60 mmol，3.5當量)和1-甲基哌嗪(60.81 mg，0.605 mmol，3.5當量)與1,4-二噁烷(10 mL)中的攪拌混合物中逐滴添加LiHMDS(2 mL，2.000 mmol，11.53當量)。將所得混合物在氮氣氣氛下在60℃下攪拌1 h，並且冷卻到室溫。將反應用飽和NH 4Cl(水溶液)(50 mL)淬滅，並且將混合物用CH 2Cl 2(3×50 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(3×50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物通過prep-HPLC用XBridge Shield RP18 OBD柱，使用含有10 mmol/L NH 4HCO 3的水和乙腈作為流動相進行純化。將含有期望化合物的級分蒸發到乾燥，以得到呈黃色固體的13.7 mg 15,21-二甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)-23-氧雜-2,9,11,16,20,21,26-七氮雜七環[26.2.2.1^{1,26}.1^{13,17}. 0^{2,10}.0^{3,8}.0^{18,22}]三十四-3,5,7,9,13,15,17(34), 18(22),19-壬-12-酮(實施例B3)(13%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H] +=596.40。 1H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ 1.84-2.01 (4H, m), 2.03-2.10 (3H, m), 2.24 (3H, s), 2.54 (4H, s), 2.79-2.84 (2H, m), 2.85-2.90 (2H, m), 3.10 (4H, t), 3.28-3.36 (3H, m), 3.42-3.50 (4H, m), 3.76 (3H, s), 4.37 (2H, d), 6.94 (1H, dd), 7.34 (1H, s), 7.49 (1H, d), 7.61 (1H, d), 7.89 (1H, s), 8.76 (1H, s), 13.20 (1H, s)。 實施例B4 15,21-二甲基-23-氧雜-2,9,11,16,20,21,26-七氮雜六環[24.4.1.1^{13,17}.0^{2,10}.0^{3,8}.0^{18,22}]三十二-3,5,7,9,13(32),14,16,18(22),19-壬-12-酮 步驟1. 3-[(2-硝基苯基)氨基]氮雜環庚烷-1-甲酸叔丁酯(INT-B4-1)的製備。將鄰氟硝基苯(5.00 g，35.44 mmol，1當量)、K 2CO 3(9.79 g，70.87 mmol，2當量)和3-氨基氮雜環庚烷-1-甲酸叔丁酯(7.59 g，35.44 mmol，1當量)於乙腈(80 mL)中的混合物在氮氣氣氛下在80℃下攪拌3 h。將混合物冷卻到室溫。將反應用水(200 mL)淬滅，並且將混合物用乙酸乙酯(3×200 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(3×200 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物通過矽膠色譜法使用石油醚/乙酸乙酯(21/1)洗脫進行純化，以得到呈紅棕色油的9 g 3-[(2-硝基苯基)氨基]氮雜環庚烷-1-甲酸叔丁酯(INT-B4-1)(75%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H] +=336.15。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 1.38 (9H, s), 1.49-1.65 (1H, m), 1.62-1.75 (3H, m), 1.75-1.82 (1H, m), 1.96-2.01 (1H, m), 3.37-3.50 (2H, m), 3.61-3.69 (1H, m), 3.83-4.03 (2H, m), 6.66-6.76 (1H, m), 7.21-7.25 (1H, m), 7.51-7.61 (1H, m), 8.01-8.13 (1H, m), 8.20 (1H, d)。 步驟2. N-(2-硝基苯基)氮雜環庚-3-胺(INT-B4-2)的製備。在室溫下向3-[(2-硝基苯基)氨基]氮雜環庚烷-1-甲酸叔丁酯(4.00 g，11.93 mmol，1當量)於二氯甲烷(12 mL)中的攪拌混合物中緩慢添加含HCl的1,4-二噁烷(60 mL)。將所得混合物在室溫下攪拌1.5 h。將混合物在減壓下濃縮。將殘餘物用飽和NaHCO 3(水溶液)(100 mL)處理，並且用乙酸乙酯(3×100 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(3×100 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，並且在減壓下濃縮，以得到呈黃色油的2.8 g N-(2-硝基苯基)氮雜環庚烷-3-胺(INT-B4-2)。此材料在不經進一步純化的情況下用於下一反應中。LCMS: m/z (ESI), [M+H] +=236.10。 步驟3. 1-{2-[(叔丁基二甲基甲矽烷基)氧基]乙基}- N-(2-硝基苯基)氮雜環庚-3-胺(INT-B4-3)的製備。將新鮮製備的 N-(2-硝基苯基)氮雜環庚烷-3-胺(2.8 g，約1當量)、(2-溴乙氧基)(叔丁基)二甲基矽烷(6.39 g，26.69 mmol，2當量)、K 2CO 3(3.69 g，26.69 mmol，2當量)和KI(4.43 g，26.69 mmol，2當量)於DMF(80 mL)中的混合物在氮氣氣氛下在60℃下攪拌2 h。將混合物冷卻到室溫。將反應用水(100 mL)淬滅，並且將混合物用乙酸乙酯(3×100 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(3×100 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物通過prep-TLC使用石油醚/乙酸乙酯(19/1)洗脫來進行純化，以得到呈黃色油的5.2 g 1-{2-[(叔丁基二甲基甲矽烷基)氧基]乙基}- N-(2-硝基苯基)氮雜環庚烷-3-胺(INT-B4-3)(99%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H] +=394.20。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 0.03 (6H, s), 0.81 (9H, s), 1.45-1.63 (3H, m), 1.74-1.81 (3H, m), 2.57-2.77 (3H, m), 2.78-2.95 (3H, m), 3.29 (1H, t), 3.63-3.84 (3H, m), 6.65-6.71 (1H, m), 7.05 (1H, d), 7.51-7.58 (1H, m), 8.07-8.13 (1H, m), 8.74 (1H, d)。 步驟4. 2-{3-[(2-硝基苯基)氨基]氮雜環庚-1-基}乙醇(INT-B4-4)的製備。在氮氣氣氛下在室溫下向1-{2-[(叔丁基二甲基甲矽烷基)氧基]乙基}-N-(2-硝基苯基)氮雜環庚-3-胺(3 g，7.62 mmol，1當量)於四氫呋喃(50 mL)中的攪拌混合物中添加含四丁基氟化銨的四氫呋喃(12 mL)。將所得混合物在室溫下攪拌1 h。將反應用水(100 mL)淬滅，並且將混合物用二氯甲烷(3×100 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(3×100 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物通過Prep-TLC使用石油醚/乙酸乙酯(1/1)洗脫進行純化，以得到呈黃色油的1.5 g 2-{3-[(2-硝基苯基)氨基]氮雜環庚-1-基}乙醇(INT-B4-4)(70%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H] +=280.10。 步驟5. 2-甲基-6-[1-甲基-5-(2-{3-[(2-硝基苯基)氨基]氮雜環庚-1-基}乙氧基)吡唑-4-基]吡啶-4-甲酸甲酯(INT-B4-5)的製備。在氮氣氣氛下在0℃下向2-{3-[(2-硝基苯基)氨基]氮雜環庚-1-基}乙醇(1.5 g，5.370 mmol，1當量)和三苯基膦(4.30 g，16.38 mmol，3.05當量)於四氫呋喃(30 mL)中的攪拌混合物中添加2-(5-羥基-1-甲基吡唑-4-基)-6-甲基吡啶-4-甲酸甲酯(M1，1.46 g，5.91 mmol，1.1當量)和偶氮二甲酸二異丙酯(2.71 g，13.43 mmol，2.5當量)。將所得混合物在室溫下攪拌2 h。將反應用水(300 mL)淬滅，並且將混合物用二氯甲烷(3×300 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(3×300 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物通過反向快速色譜法使用10%至50%乙腈/水洗脫進行純化，以得到呈黃色油的1.6 g 2-甲基-6-[1-甲基-5-(2-{3-[(2-硝基苯基)氨基]氮雜環庚-1-基}乙氧基)吡唑-4-基]吡啶-4-甲酸甲酯(INT-B4-5)(59%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H] +=509.25。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 1.44-1.80 (6H, m), 2.48-2.54 (2H, m), 2.71-2.81 (1H, m), 2.85-2.92 (2H, m), 2.94-3.14 (3H, m), 3.70 (3H, s), 3.86 (3H, s), 3.92 (1H, s), 4.28-4.35 (2H, m), 6.63-6.68 (1H, m), 6.96-7.03 (1H, m), 7.38 (1H, d), 7.46-7.51 (1H, m), 7.80-7.83 (1H, m), 7.88 (1H, s), 8.00-8.05 (1H, m), 8.62 (1H, d)。 步驟6. 2-[5-(2-{3-[(2-氨基苯基)氨基]氮雜環庚-1-基}乙氧基)-1-甲基吡唑-4-基]-6-甲基吡啶-4-甲酸甲酯(INT-B4-6)的製備。在氮氣氣氛下在0℃下向2-甲基-6-[1-甲基-5-(2-{3-[(2-硝基苯基)氨基]氮雜環庚-1-基}乙氧基)吡唑-4-基]吡啶-4-甲酸甲酯(1.00 g，1.97 mmol，1當量)和雷尼鎳(340 mg，3.93 mmol，2當量)於MeOH(30 mL)中的攪拌混合物中添加NH 2NH 2.H 2O(295 mg，5.90 mmol，3當量)。將所得混合物在室溫下攪拌1 h。將混合物過濾，並且將濾餅用二氯甲烷(3×30 mL)洗滌。將所得溶液在減壓下濃縮。將殘餘物通過Prep-TLC使用二氯甲烷/甲醇(30/1)洗脫進行純化，以得到呈紅棕色油的500 mg 2-[5-(2-{3-[(2-氨基苯基)氨基]氮雜環庚-1-基}乙氧基)-1-甲基吡唑-4-基]-6-甲基吡啶-4-甲酸甲酯(INT-B4-6)(53%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H] +=479.25。 步驟7. 2-(5-{2-[3-(2-氨基-1,3-苯並二氮唑-1-基)氮雜環庚-1-基]乙氧基}-1-甲基吡唑-4-基)-6-甲基吡啶-4-甲酸甲酯(INT-B4-7)的製備。將2-[5-(2-{3-[(2-氨基苯基)氨基]氮雜環庚-1-基}乙氧基)-1-甲基吡唑-4-基]-6-甲基吡啶-4-甲酸甲酯(490 mg，1.02 mmol，1當量)和溴化氰(108 mg，1.02 mmol，1當量)於二氯甲烷(5 mL)中的混合物在氮氣氣氛下在室溫下攪拌2 h。將混合物在減壓下濃縮，並且將殘餘物通過Prep-TLC使用二氯甲烷/甲醇(30/1)洗脫進行純化，以得到呈黃色油的490 mg 2-(5-{2-[3-(2-氨基-1,3-苯並二氮唑-1-基)氮雜環庚-1-基]乙氧基}-1-甲基吡唑-4-基)-6-甲基吡啶-4-甲酸甲酯(INT-B4-7)(95%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H] +=504.25。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 1.50-1.56 (1H, m), 1.61-1.70 (1H, m), 1.73-1.99 (2H, m), 2.52 (5H, s), 2.93-3.03 (1H, m), 3.17 (1H, s), 3.26-3.32 (3H, m), 3.70 (3H, s), 3.84 (3H, s), 4.28 (2H, s), 4.62 (1H, s), 6.96 (1H, s), 7.00 (1H, d), 7.20 (1H, d), 7.39 (1H, s), 7.44 (1H, d), 7.83-7.88 (1H, m), 7.91 (1H, s)。 步驟8. 2-(5-{2-[3-(2-氨基-1,3-苯並二氮唑-1-基)氮雜環庚-1-基]乙氧基}-1-甲基吡唑-4-基)-6-甲基吡啶-4-羧酸(INT-B4-8)的製備。將2-(5-{2-[3-(2-氨基-1,3-苯並二氮唑-1-基)氮雜環庚-1-基]乙氧基}-1-甲基吡唑-4-基)-6-甲基吡啶-4-甲酸甲酯(480 mg，0.95 mmol，1當量)和LiOH(45 mg，1.91 mmol，2當量)於四氫呋喃(6 mL)和H 2O(1.5 mL)中的混合物在室溫下攪拌1 h。將混合物在減壓下濃縮，並且將殘餘物通過反向快速色譜法使用10%至30%乙腈/水洗脫進行純化，以得到呈白色固體的125 mg 2-(5-{2-[3-(2-氨基-1,3-苯並二氮唑-1-基)氮雜環庚-1-基]乙氧基}-1-甲基吡唑-4-基)-6-甲基吡啶-4-羧酸(INT-B4-8)(27%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H] +=490.15。 步驟9. 15,21-二甲基-23-氧雜-2,9,11,16,20,21,26-七氮雜六環[24.4.1.1^{13,17}.0^{2,10}.0^{3,8}.0^{18,22}]三十二-3,5,7,9,13(32),14,16,18(22),19-壬-12-酮(實施例B4)的製備。將2-(5-{2-[3-(2-氨基-1,3-苯並二氮唑-1-基)氮雜環庚-1-基]乙氧基}-1-甲基吡唑-4-基)-6-甲基吡啶-4-羧酸(120 mg，0.25 mmol，1當量)、 N,N-二異丙基乙胺(95 mg，0.74 mmol，3當量)和 N,N,N,N-四甲基- O-(7-氮雜苯並三唑-1-基)六氟磷酸脲(140 mg，0.37 mmol，1.5當量)於1,4-二噁烷(6 mL)中的混合物在氮氣氣氛下在室溫下攪拌1 h。將混合物在減壓下濃縮。將殘餘物通過Prep-HPLC使用含有10 mmol/L NH 4HCO 3的水和乙腈作為流動相進行純化。將含有期望化合物的級分蒸發，以得到呈白色固體的60.9 mg 15,21-二甲基-23-氧雜-2,9,11,16,20,21,26-七氮雜六環[24.4.1.1^{13,17}.0^{2,10}.0^{3,8}. 0^{18,22}]三十二-3,5,7,9,13(32),14,16,18(22),19-壬-12-酮(實施例B4) (52%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H] +=472.25。 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ 1.63-2.02 (6H, m), 2.57 (3H, s), 2.62-2.76 (1H, m), 2.79-2.85 (1H, m), 2.88-3.01 (3H, m), 3.10-3.17 (1H, m), 3.76 (3H, s), 4.04 (1H, br s), 4.38 (1H, br s), 5.15 (1H, br s), 7.19-7.30 (2H, m), 7.52-7.59 (2H, m), 7.68 (1H, d), 7.91 (1H, s), 8.62 (1H, s), 12.72 (1H, s)。 實施例B6 11-環丙基-26-甲基-8-(2,2,2-三氟乙基)-11H,51H-11-氧雜-4,8-二氮雜-5(2,1)-苯並[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-3-酮 步驟1. 2-氯-6-(2-環丙基-3-氧代-1-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-2,3-二氫-1H-吡唑-4-基)異煙酸甲酯(INT-B6-1)的製備。在氮氣氣氛下在室溫下向2-環丙基-4-碘-1-{[2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基]甲基}吡唑-3-酮(2.3 g，6.04 mmol，1當量)和新鮮製備的(6-氯-4-(甲氧基羰基)吡啶-2-基)硼酸(M1-3，9.0 g粗製材料，約30 mmol，約5當量)於甲苯(20 mL)和水(5 mL)中的攪拌混合物中添加Pd 2(dba) 3(1.1 g，1.21 mmol，0.2當量)、二(1-金剛烷基)-正丁基膦(0.1 g，1.21 mmol，0.2當量)和Cs 2CO 3(4.9 g，15.12 mmol，2.5當量)。將所得混合物在80℃下攪拌2 h，並且冷卻到室溫。將反應用水(300 mL)淬滅，並且將混合物用乙酸乙酯(3×200 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(3×100 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物通過矽膠柱色譜法使用石油醚/乙酸乙酯(1/1)洗脫進行純化，以得到呈黃色油的1.8 g 2-氯-6-(2-環丙基-3-氧代-1-{[2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基]甲基}吡唑-4-基)吡啶-4-甲酸甲酯(INT-B6-1)(70%)。 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ -0.05 (9H, s), 0.78-0.83 (2H, m), 0.87-0.90 (4H, m), 3.30 (2H, d), 3.94-3.98 (3H, m), 2.05-2.10 (1H, m), 5.41 (2H, s), 7.55-7.51 (1H, m), 8.66-8.70 (2H, m)。 步驟2. 2-(2-環丙基-3-氧代-1-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-2,3-二氫-1H-吡唑-4-基)-6-甲基異煙酸甲酯(INT-B6-2)的製備。在氮氣氣氛下在室溫下向2-氯-6-(2-環丙基-3-氧代-1-{[2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基]甲基}吡唑-4-基)吡啶-4-甲酸甲酯(1.8 g，4.24 mmol，1當量)和三甲基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三硼環己烷(3.2 g，25.47 mmol，6.0當量)於1,4-二噁烷(25 mL)中的攪拌混合物中添加PCy 3.HBF 4(0.5 g，1.27 mmol，0.3當量)、Pd(dppf)Cl 2CH 2Cl 2(0.6 g，0.84 mmol，0.2當量)和K 2CO 3(1.1 g，8.49 mmol，2.0當量)。將所得混合物在100℃下攪拌過夜並且冷卻到室溫。將反應用水(50 mL)淬滅，並且將混合物用乙酸乙酯(3×100 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(3×200 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物在矽膠柱上使用石油醚/乙酸乙酯(1/1)洗脫進行純化，以得到呈棕色固體的1.3 g 2-(2-環丙基-3-氧代-1-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-2,3-二氫-1H-吡唑-4-基)-6-甲基異煙酸甲酯(INT-B6-2)(75%)。 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ -0.05 (9H, s), 0.80-0.84 (2H, m), 1.00-1.05 (4H, m), 2.53 (3H, s), 2.74-2.80 (1H, m), 3.45-3.50 (2H, m), 3.89 (3H, s), 5.38 (2H, s), 7.45 (1H, d), 8.55 (1H, d), 8.59 (1H, s)。 步驟3. 2-(1-環丙基-5-羥基吡唑-4-基)-6-甲基吡啶-4-甲酸甲酯(INT-B6-3)的製備。將2-(2-環丙基-3-氧代-1-{[2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基]甲基}吡唑-4-基)-6-甲基吡啶-4-甲酸甲酯(1.3 g，3.22 mmol，1當量)和HCl於1,4-二噁烷(10 mL)中的混合物在氮氣氣氛下在室溫下攪拌2 h，並且在真空下濃縮。將殘餘物用CH 2Cl 2(20 mL)和飽和NaHCO 3(水溶液)(50 mL)處理。用二氯甲烷(3×100 mL)萃取所得混合物。將合併的有機層用鹽水(3×50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物負載於矽膠柱上並且使用二氯甲烷/甲醇(10/1)洗脫，以得到呈棕色固體的844 mg 2-(1-環丙基-5-羥基吡唑-4-基)-6-甲基吡啶-4-甲酸甲酯(INT-B6-3)(95%)。 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ 0.88-1.00 (4H, m), 1.24 (1H, s), 2.57 (3H, s), 3.91 (3H, s), 7.33 (1H, s), 7.91 (2H, s)。 步驟4. 2-(1-環丙基-5-(2-((2-((2-硝基苯基)氨基)乙基)(2,2,2-三氟乙基)氨基)乙氧基)-1H-吡唑-4-基)-6-甲基異煙酸甲酯(INT-B6-4)的製備。在氮氣氣氛下在0℃下向2-(1-環丙基-5-羥基吡唑-4-基)-6-甲基吡啶-4-甲酸甲酯(142 mg，0.52 mmol，1.0當量)和三苯基膦(409 mg，1.56 mmol，3.0當量)於四氫呋喃(10 mL)中的攪拌混合物中添加偶氮二甲酸二異丙酯(315 mg，1.56 mmol，3.0當量)和2-({2-[(2-硝基苯基)氨基]乙基}(2,2,2-三氟乙基)氨基)乙醇(INT-A1-2，400 mg，1.30 mmol，2.5當量)。將所得混合物攪拌2 h。將反應用水(50 mL)淬滅，並且將混合物用乙酸乙酯(3×50 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(3×50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物通過矽膠柱使用CH 2Cl 2/甲醇(10/1)洗脫進行純化，以得到呈黃色油的540 mg 2-(1-環丙基-5-(2-((2-((2-硝基苯基)氨基)乙基)(2,2,2-三氟乙基)氨基)乙氧基)-1H-吡唑-4-基)-6-甲基異煙酸甲酯(INT-B6-4)(57%)。 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ 0.91-0.99 (2H, m), 1.02-1.11 (2H, m), 2.53 (3H, s), 3.01-3.07 (2H, m), 3.39-3.43 (4H, m), 3.51-3.67 (3H, m), 3.88 (3H, s), 4.32 (2H, t), 6.61-6.66 (1H, m), 7.02-7.08 (1H. m), 7.38-7.54 (2H, m), 7.83-7.78 (2H, m), 8.03-8.07 (1H, m), 8.22 (1H, t)。 步驟5. 2-{5-[2-({2-[(2-氨基苯基)氨基]乙基}(2,2,2-三氟乙基)氨基)乙氧基]-1-環丙基吡唑-4-基}-6-甲基吡啶-4-甲酸甲酯(INT-B6-5)的製備。在氮氣氣氛下在室溫下向2-{1-環丙基-5-[2-({2-[(2-硝基苯基)氨基]乙基}(2,2,2-三氟乙基)氨基)乙氧基]吡唑-4-基}-6-甲基吡啶-4-甲酸甲酯(500 mg，0.88 mmol，1當量)和Zn(464 mg，7.11 mmol，8當量)於四氫呋喃(10 mL)和H 2O(2.5 mL)中的攪拌混合物中添加NH 4Cl(475 mg，8.89 mmol，10當量)。將混合物在所述溫度下攪拌2小時。將反應用水(50 mL)淬滅，並且將混合物用二氯甲烷(3×50 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(3×50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物通過矽膠柱使用CH 2Cl 2/甲醇(5/1)洗脫進行純化，以得到呈黃色油的190 mg 2-{5-[2-({2-[(2-氨基苯基)氨基]乙基}(2,2,2-三氟乙基)氨基)乙氧基]-1-環丙基吡唑-4-基}-6-甲基吡啶-4-甲酸甲酯(INT-B6-5)(40%)。 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ 0.92-1.01 (2H, m), 1.03-1.07 (2H, m), 2.55 (3H, s), 3.00 (2H, t), 3.14 (2H, s), 3.48-3.52 (2H, m), 3.58-3.63 (1H, m), 3.89 (3H, s), 3.98-4.04 (1H, m), 4.29-4.31 (2H, m), 4.40 (2H, s), 6.37-6.49 (3H, m), 6.48-6.54 (1H, m), 7.49 (1H, d), 7.81-7.91 (2H, m)。 步驟6. 2-[5-(2-{[2-(2-氨基-1,3-苯並二氮唑-1-基)乙基](2,2,2-三氟乙基)氨基}乙氧基)-1-環丙基吡唑-4-基]-6-甲基吡啶-4-甲酸甲酯(INT-B6-6)的製備。將2-{5-[2-({2-[(2-氨基苯基)氨基]乙基}(2,2,2-三氟乙基)氨基)乙氧基]-1-環丙基吡唑-4-基}-6-甲基吡啶-4-甲酸甲酯(170 mg，0.31 mmol，1當量)和BrCN(37 mg，0.35 mmol，1.1當量)於乙醇(5 mL)中的混合物在氮氣氣氛下在室溫下攪拌4 h。將混合物在真空中濃縮。將殘餘物通過Prep-TLC使用CH 2Cl 2/甲醇(10/1)洗脫進行純化，以得到呈棕色油的125 mg 2-[5-(2-{[2-(2-氨基-1,3-苯並二氮唑-1-基)乙基](2,2,2-三氟乙基)氨基}乙氧基)-1-環丙基吡唑-4-基]-6-甲基吡啶-4-甲酸甲酯(INT-B6-6)(70%)。 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ 0.92-0.98 (2H, m), 1.03-1.07 (2H, m), 2.54 (3H, s), 2.97-3.07 (2H, m), 3.14-3.24 (2H, m), 3.50-3.64 (3H, m), 3.86 (3H, s), 4.08 (2H, t), 4.25 (2H, t), 6.47 (2H, s), 6.78-6.80 (1H, m), 6.87-6.91 (1H, m), 7.03-7.17 (2H, m), 7.47 (1H, d), 7.85 (2H, d)。 步驟7. 2-[5-(2-{[2-(2-氨基-1,3-苯並二氮唑-1-基)乙基](2,2,2-三氟乙基)氨基}乙氧基)-1-環丙基吡唑-4-基]-6-甲基吡啶-4-羧酸(INT-B6-7)的製備。將2-[5-(2-{[2-(2-氨基-1,3-苯並二氮唑-1-基)乙基](2,2,2-三氟乙基)氨基}乙氧基)-1-環丙基吡唑-4-基]-6-甲基吡啶-4-甲酸甲酯(120 mg，0.22 mmol，1當量)和LiOH(10 mg，0.43 mmol，2當量)於四氫呋喃(4 mL)和H 2O(1 mL)中的混合物在氮氣氣氛下在室溫下攪拌1 h。將混合物在真空中濃縮。將殘餘物通過反向快速色譜法使用水和乙腈作為流動相進行純化。將含有期望化合物的級分蒸發到乾燥，以得到呈棕色固體的90 mg 2-[5-(2-{[2-(2-氨基-1,3-苯並二氮唑-1-基)乙基](2,2,2-三氟乙基)氨基}乙氧基)-1-環丙基吡唑-4-基]-6-甲基吡啶-4-羧酸(INT-B6-7)(76%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H] += 544.30。 步驟8. 5-環丙基-26-甲基-10-(2,2,2-三氟乙基)-7-氧雜-4,5,10,13,20,22,27-七氮雜五環[22.3.1.0^{2,6}.0^{13,21}. 0^{14,19}]二十八-1(27),2(6),3,14,16,18,20,24(28),25-壬-23-酮(實施例B6)的製備。在氮氣氣氛下在室溫下向2-[5-(2-{[2-(2-氨基-1,3-苯並二氮唑-1-基)乙基](2,2,2-三氟乙基)氨基}乙氧基)-1-環丙基吡唑-4-基]-6-甲基吡啶-4-羧酸(80 mg，0.14 mmol，1當量)和 N,N,N,N-四甲基- O-(7-氮雜苯並三唑-1-基)六氟磷酸脲(83 mg，0.22 mmol，1.5當量)和1,4-二噁烷(3 mL)中的攪拌混合物中添加 N,N-二異丙基乙胺(57 mg，0.44 mmol，3.0當量)。將反應混合物在所述溫度下攪拌2 h，並在真空下濃縮。將殘餘物通過Prep-HPLC使用含有10 mmol/L NH 4HCO 3和0.1% NH 4OH的水和乙腈作為移動相進行純化，以得到呈白色固體的40 mg 5-環丙基-26-甲基-10-(2,2,2-三氟乙基)-7-氧雜-4,5,10,13,20, 22,27-七氮雜五環[22.3.1.0^{2,6}.0^{13,21}.0^{14,19}]二十八-1(27),2(6),3,14,16,18,20,24(28),25-壬-23-酮(實施例B6)(52%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H] +=526.20。 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ 0.98-1.08 (2H, m), 1.04-1.15 (2H, m), 2.48-2.54 (1H, m), 2.57 (3H, s), 3.14-3.23 (2H, m), 3.33-3.38 (1H, m), 3.56-3.73 (3H, m), 4.31 (2H, t), 4.34-4.42 (2H, m), 7.20-7.35 (2H, m), 7.51-7.59 (2H, m), 7.72-7.79 (1H, m), 7.85 (1H, s), 8.55 (1H, d), 12.73 (1H, s)。 實施例B7A和實施例B7B 15,21-二甲基-23,29-二氧雜-2,9,11,16,20,21,26-七氮雜六環[24.4.1.1^{13,17}.0^{2,10}.0^{3,8}.0^{18,22}]三十二-3,5,7,9,13(32),14,16,18(22),19-壬-12-酮，異構體1(實施例B7A)和異構體2(實施例B7B) 步驟1. 6-[(2-硝基苯基)氨基]-1,4-氧氮雜環庚烷-4-甲酸叔丁酯(INT-B7-1)的製備。將鄰氟硝基苯(1 g，7.09 mmol，1當量)、K 2CO 3(1.96 g，14.17 mmol，2當量)和6-氨基-1,4-氧氮雜環庚烷-4-甲酸叔丁酯(1.69 g，7.79 mmol，1.1當量)於乙腈(20 mL)中的混合物在氮氣氣氛下在100℃下攪拌12 h。將混合物冷卻到室溫。將反應用水(200 mL)淬滅，並且將混合物用乙酸乙酯(3×200 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(3×100 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物在矽膠柱上使用石油醚/乙酸乙酯(3/1)洗脫進行純化，以得到呈黃色油的1.9 g 6-[(2-硝基苯基)氨基]-1,4-氧氮雜環庚烷-4-甲酸叔丁酯(INT-B7-1)(79%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H] +=338.10。 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ 1.03 (6H, s), 1.33 (3H, s), 3.29 (2H, d), 3.58-3.79 (2H, m), 3.81-3.96 (2H, m), 4.02-4.13 (2H, m), 6.72 (1H, q), 7.17 (1H, d), 7.55 (1H, q), 8.05-8.13 (1H, m), 8.36-8.46 (1H, m)。 步驟2. N-(2-硝基苯基)-1,4-氧氮雜環庚-6-胺(INT-B7-2)的製備。將6-[(2-硝基苯基)氨基]-1,4-氧氮雜環庚烷-4-甲酸叔丁酯(2 g，5.928 mmol，1當量)於三氟乙酸(10 mL)和二氯甲烷(40 mL)中的混合物在氮氣氣氛下在室溫下攪拌過夜。將混合物在減壓下濃縮。將殘餘物用飽和NaHCO 3(水溶液)(100 mL)處理，並且用乙酸乙酯(3×100 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(3×200 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，並且在減壓下濃縮，以得到呈黃色油的1.4 g N-(2-硝基苯基)-1,4-氧氮雜環庚-6-胺(INT-B7-2)(99%)。此材料在不經進一步純化的情況下用於下一反應中。LCMS: m/z (ESI), [M+H] +=238.10。 步驟3. 4-{2-[(叔丁基二甲基甲矽烷基)氧基]乙基}- N-(2-硝基苯基)-1,4-氧氮雜環庚-6-胺(INT-B7-3)的製備。將 N-(2-硝基苯基)-1,4-氧氮雜環庚-6-胺(1.4 g，5.90 mmol，1當量)、(2-溴乙氧基)(叔丁基)二甲基矽烷(2.12 g，8.85 mmol，1.5當量)和K 2CO 3(2.45 g，17.70 mmol，3當量)於乙腈(20 mL)中的混合物在氮氣氣氛下在60℃下攪拌過夜，並且冷卻到室溫。將反應用水(100 mL)淬滅，並且將混合物用乙酸乙酯(3×100 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(3×200 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物在矽膠柱上使用石油醚/乙酸乙酯(1/1)洗脫來進行純化，以得到呈橙色油的1.8 g 4-{2-[(叔丁基二甲基甲矽烷基)氧基]乙基}- N-(2-硝基苯基)-1,4-氧氮雜環庚-6-胺(INT-B7-3)(77%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H] +=396.15。 步驟4. 2-{6-[(2-硝基苯基)氨基]-1,4-氧氮雜環庚-4-基}乙醇(INT-B7-4)的製備。將4-{2-[(叔丁基二甲基甲矽烷基)氧基]乙基}- N-(2-硝基苯基)-1,4-氧氮雜環庚-6-胺(1.7 g，4.29 mmol，1當量)和四丁基氟化銨(2.25 g，8.59 mmol，2當量)於四氫呋喃(20 mL)中的混合物在氮氣氣氛下在室溫下攪拌2 h。將反應用水(100 mL)淬滅，並且將混合物用乙酸乙酯(3×100 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(3×200 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物通過C18 FLASH，使用含有10 mmol/L NH 4HCO 3和0.1% NH 3 .H 2O和乙腈的水作為流動相進行純化。將含有期望化合物的級分蒸發到乾燥，以得到呈橙色油的1 g 2-{6-[(2-硝基苯基)氨基]-1,4-氧氮雜環庚-4-基}乙醇(INT-B7-4) (82%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H] +=282.10。 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ 2.64-2.71 (3H, m), 2.81-2.94 (2H, m), 3.03-3.18 (1H, m), 3.45-3.59 (2H, m), 3.59-3.75 (3H, m), 3.95-3.99 (1H, m), 4.04-4.13 (1H, m), 4.41 (1H, t), 6.66-7.00 (1H, m), 7.01-7.02 (1H, m), 7.49-7.53 (1H, m), 8.07-8.10 (1H, m), 8.79 (1H, d) 步驟5. 2-甲基-6-[1-甲基-5-(2-{6-[(2-硝基苯基)氨基]-1,4-氧氮雜環庚-4-基}乙氧基)吡唑-4-基]吡啶-4-甲酸甲酯(INT-B7-5)的製備。在氮氣氣氛下在0℃下向2-{6-[(2-硝基苯基)氨基]-1,4-氧氮雜環庚-4-基}乙醇(1.00 g，3.55 mmol，1.2當量)和三苯基膦(2.33 g，8.89 mmol，3當量)於四氫呋喃(20 mL)中的攪拌混合物中添加含偶氮二甲酸二異丙酯(1.80 g，8.89 mmol，3當量)和2-(5-羥基-1-甲基吡唑-4-基)-6-甲基吡啶-4-甲酸甲酯(0.73 g，2.96 mmol，1.00當量)的THF(10 mL)。將混合物在0℃下攪拌2 h。將反應用水(100 mL)淬滅，並且將混合物用乙酸乙酯(3×100 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(3×200 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物在矽膠柱上使用石油醚/乙酸乙酯(1/1)洗脫進行純化，以得到呈橙色油的0.9 g 2-甲基-6-[1-甲基-5-(2-{6-[(2-硝基苯基)氨基]-1,4-氧氮雜環庚-4-基}乙氧基)吡唑-4-基]吡啶-4-甲酸甲酯(INT-B7-5)(59%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H] +=511.20。 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ 2.52 (3H, s), 2.91-2.95 (2H, m), 3.05 (1H, d), 3.10 (1H, q), 3.17 (2H, d), 3.67 (2H, d), 3.70 (3H, s), 3.87 (3H, s), 3.90-3.95 (1H, m), 4.05-4.12 (2H, m), 4.20-4.34 (2H, m), 6.64-6.68 (1H, m), 6.97 (1H, d), 7.42 (1H, d), 7.45-7.50 (1H, m), 7.81 (1H, d), 7.88 (1H, s), 8.02-8.05 (1H, m), 8.67 (1H, d)。 步驟6. 2-[5-(2-{6-[(2-氨基苯基)氨基]-1,4-氧氮雜環庚-4-基}乙氧基)-1-甲基吡唑-4-基]-6-甲基吡啶-4-甲酸甲酯(INT-B7-6)的製備。在0℃下向2-甲基-6-[1-甲基-5-(2-{6-[(2-硝基苯基)氨基]-1,4-氧氮雜環庚-4-基}乙氧基)吡唑-4-基]吡啶-4-甲酸甲酯(540 mg，1.06 mmol，1當量)和雷尼鎳(725 mg，8.46 mmol，8當量)於甲醇(5 mL)中的攪拌混合物中添加水合肼(79 mg，1.59 mmol，1.5當量)。將混合物在氮氣氣氛下在0℃下攪拌2 h。將所得混合物過濾。將濾餅用甲醇(3×50 mL)洗滌，並且將所得溶液在減壓下濃縮，以得到呈棕色固體的480 mg 2-[5-(2-{6-[(2-氨基苯基)氨基]-1,4-氧氮雜環庚-4-基}乙氧基)-1-甲基吡唑-4-基]-6-甲基吡啶-4-甲酸甲酯(INT-B7-6)。此材料在不經進一步純化的情況下用於下一反應中。LCMS: m/z (ESI), [M+H] += 481.25。 步驟7. 2-(5-{2-[6-(2-氨基-1,3-苯並二氮唑-1-基)-1,4-氧氮雜環庚-4-基]乙氧基}-1-甲基吡唑-4-基)-6-甲基吡啶-4-甲酸甲酯(INT-B7-7)的製備。將2-[5-(2-{6-[(2-氨基苯基)氨基]-1,4-氧氮雜環庚-4-基}乙氧基)-1-甲基吡唑-4-基]-6-甲基吡啶-4-甲酸甲酯(500 mg，1.04 mmol，1當量)和BrCN(132 mg，1.25 mmol，1.2當量)於二氯甲烷(5 mL)中的混合物在氮氣氣氛下在室溫下攪拌過夜。將反應用水(80 mL)淬滅，並且將混合物用乙酸乙酯(3×60 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(3×50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物通過Prep-TLC使用石油醚/乙酸乙酯(1/1)洗脫進行純化，以得到呈橙色油的400 mg 2-(5-{2-[6-(2-氨基-1,3-苯並二氮唑-1-基)-1,4-氧氮雜環庚-4-基]乙氧基}-1-甲基吡唑-4-基)-6-甲基吡啶-4-甲酸甲酯(INT-B7-7)(76%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H] +=506.30。 步驟8. 2-(5-{2-[6-(2-氨基-1,3-苯並二氮唑-1-基)-1,4-氧氮雜環庚-4-基]乙氧基}-1-甲基吡唑-4-基)-6-甲基吡啶-4-羧酸(INT-B7-8)的製備。將2-(5-{2-[6-(2-氨基-1,3-苯並二氮唑-1-基)-1,4-氧氮雜環庚-4-基]乙氧基}-1-甲基吡唑-4-基)-6-甲基吡啶-4-甲酸甲酯(200 mg，0.39 mmol，1當量)和LiOH.H 2O(25 mg，0.59 mmol，1.5當量)於四氫呋喃(4 mL)和水(1 mL)中的混合物在氮氣氣氛下在室溫下攪拌2 h，並且在減壓下濃縮。將殘餘物通過C18 FLASH，使用含有10 mmol/L NH 4HCO 3和0.1% NH 3 .H 2O和乙腈的水作為流動相進行純化。將含有期望化合物的級分蒸發到乾燥，以得到呈粉色固體的180 mg 2-(5-{2-[6-(2-氨基-1,3-苯並二氮唑-1-基)-1,4-氧氮雜環庚-4-基]乙氧基}-1-甲基吡唑-4-基)-6-甲基吡啶-4-羧酸(INT-B7-8)(92%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H] +=492.30。 步驟9. 15,21-二甲基-23,29-二氧雜-2,9,11,16,20,21, 26-七氮雜六環[24.4.1.1^{13,17}.0^{2,10}.0^{3,8}.0^{18, 22}]三十二-3,5,7,9,13(3 2),14,16,18(22),19-壬-12-酮(實施例B7)的製備。將2-(5-{2-[6-(2-氨基-1,3-苯並二氮唑-1-基)-1,4-氧氮雜環庚-4-基]乙氧基}-1-甲基吡唑-4-基)-6-甲基吡啶-4-羧酸(160 mg，0.33 mmol，1當量)、HATU(186 mg，0.49 mmol，1.5當量)和 N,N-二異丙基乙胺(126 mg，0.98 mmol，3當量)於1,4-二噁烷(5 mL)中的混合物在氮氣氣氛下在室溫下攪拌過夜。將反應用水(30 mL)淬滅，並且將混合物用乙酸乙酯(3×20 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(3×30 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物通過與甲醇(50 mL)一起研磨進行純化，以得到呈白色固體的8.3 mg 15,21-二甲基-23,29-二氧雜-2,9,11,16,20,21,26-七氮雜六環[24.4.1.1^{13,17}.0^{2,10}. 0^{3,8}.0^{18,22}]三十二-3,5,7,9,13(32),14,16,18(22),19-壬-12-酮(實施例B7)(5%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H] += 474.15。 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ 2.57 (3H, s), 2.82-2.91 (3H, m), 2.93-3.01 (1H, m), 3.24-3.44 (2H, m), 3.75 (3H, s), 3.72-3.78 (1H, m), 3.96 (1H, br s), 4.03-4.26 (2H, m), 4.59 (2H, d), 5.45 (1H, br s), 7.20-7.33 (2H, m), 7.52-7.58 (2H, m), 7.69 (1H, d), 7.92 (1H, s), 8.61 (1H, s), 12.67 (1H, s)。 步驟10. 15,21-二甲基-23,29-二氧雜-2,9,11,16,20,21, 26-七氮雜六環[24.4.1.1^{13,17}.0^{2,10}.0^{3,8}.0^{18, 22}]三十二-3,5,7,9,13(32),14,16,18(22),19-壬-12-酮，異構體1(實施例B7A)和異構體2(實施例B7B)的製備。將15,21-二甲基-23,29-二氧雜-2,9,11,16,20,21,26-七氮雜六環[24.4.1.1^{13,17}.0^{2,10}.0^{3,8}.0^{18,22}]三十二-3,5,7,9,13(32),14,16,18(22),19-壬-12-酮(實施例B7，80 mg)的混合物通過Prep-手性-HPLC使用CHIRALPAK IG柱(2*25 cm，5 μm)使用含有0.2% DEA的己烷和EtOH/CH 2Cl 2(1/1)作為流動相來分離，以得到呈白色固體的32 mg異構體1(實施例B7A，40%)和34 mg異構體2(實施例B7B，42%)。 異構體1：LCMS: m/z (ESI), [M+H] +=474.15。 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ 2.57 (3H, s), 2.82-2.91 (3H, m), 2.93-3.01 (1H, m), 3.24-3.44 (2H, m), 3.75 (3H, s), 3.72-3.78 (1H, m), 3.96 (1H, br s), 4.03-4.26 (2H, m), 4.59 (2H, d), 5.45 (1H, br s), 7.20-7.33 (2H, m), 7.52-7.58 (2H, m), 7.69 (1H, d), 7.92 (1H, s), 8.61 (1H, s), 12.67 (1H, s)。手性-HPLC，Rt=2.016分鐘。 異構體2：LCMS: m/z (ESI), [M+H] +=474.15。 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ 2.57 (3H, s), 2.82-2.91 (3H, m), 2.93-3.01 (1H, m), 3.24-3.44 (2H, m), 3.75 (3H, s), 3.72-3.78 (1H, m), 3.96 (1H, br s), 4.03-4.26 (2H, m), 4.59 (2H, d), 5.45 (1H, br s), 7.20-7.33 (2H, m), 7.52-7.58 (2H, m), 7.69 (1H, d), 7.92 (1H, s), 8.61 (1H, s), 12.67 (1H, s)。手性-HPLC，Rt=2.626分鐘。 實施例B8A和實施例B8B 15,21-二甲基-23-氧雜-2,9,11,16,20,21,26-七氮雜七環[24.4.1.1^{1,28}.1^{13,17}.0^{2,10}.0^{3,8}.0^{18,22}]三十三-3,5,7,9,13,15,17(33),18(22), 19-壬-12-酮，異構體1(實施例B8A)和異構體2(實施例B8B) 步驟1. 2-甲基-6-[1-甲基-5-(2-{1-[(2-硝基苯基)氨基]-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基}乙氧基)吡唑-4-基]吡啶-4-甲酸甲酯(INT-B8-1)的製備。在氮氣氣氛下在0℃下向2-{1-[(2-硝基苯基)氨基]-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基}乙醇(INT-A61-4，380 mg，1.30 mmol，1當量)和三苯基膦(685 mg，2.61 mmol，2當量)於四氫呋喃(10 mL)中的攪拌混合物中添加2-(5-羥基-1-甲基吡唑-4-基)-6-甲基吡啶-4-甲酸甲酯(M1，323 mg，1.30 mmol，1當量)和偶氮二甲酸二異丙酯(528 mg，2.61 mmol，2當量)。將所得混合物在0℃下攪拌2 h。將反應用水(30 mL)淬滅，並且將混合物用CH 2Cl 2(3×50 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(3×75 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物通過prep-TLC使用石油醚/乙酸乙酯(1/1)洗脫進行純化，以得到呈白色固體的460 mg 2-甲基-6-[1-甲基-5-(2-{1-[(2-硝基苯基)氨基]-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基}乙氧基)吡唑-4-基]吡啶-4-甲酸甲酯(INT-B8-1)(67%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H] +=521.15。 步驟2. 2-[5-(2-{1-[(2-氨基苯基)氨基]-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基}乙氧基)-1-甲基吡唑-4-基]-6-甲基吡啶-4-甲酸甲酯(INT-B8-2)的製備。在氮氣氣氛下在室溫下向2-甲基-6-[1-甲基-5-(2-{1-[(2-硝基苯基)氨基]-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基}乙氧基)吡唑-4-基]吡啶-4-甲酸甲酯(500 mg，0.96 mmol，1當量)和雷尼鎳(80 mg)於甲醇(10 mL)中的攪拌混合物中添加水合肼(92 mg，2.88 mmol，3當量)。將所得混合物在室溫下攪拌1 h。將所得混合物過濾，並且將濾餅用甲醇(3×20 mL)洗滌。將所得溶液在減壓下濃縮。將混合物通過prep-TLC使用二氯甲烷/甲醇(20/1)洗脫進行純化，以得到呈黃色固體的400 mg 2-[5-(2-{1-[(2-氨基苯基)氨基]-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基}乙氧基)-1-甲基吡唑-4-基]-6-甲基吡啶-4-甲酸甲酯(INT-B8-2)(85%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H] +=491.15。 步驟3. 2-(5-{2-[1-(2-氨基-1,3-苯並二氮唑-1-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基]乙氧基}-1-甲基吡唑-4-基)-6-甲基吡啶-4-甲酸甲酯(INT-B8-3)的製備。在氮氣氣氛下在室溫下向2-[5-(2-{1-[(2-氨基苯基)氨基]-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基}乙氧基)-1-甲基吡唑-4-基]-6-甲基吡啶-4-甲酸甲酯(455 mg，0.93 mmol，1當量)於乙醇(20 mL)中的攪拌混合物中添加BrCN(334 mg，3.15 mmol，3.4當量)。將所得混合物在室溫下攪拌1 h，並且在減壓下濃縮。將殘餘物通過prep-TLC使用二氯甲烷/甲醇(20/1)洗脫進行純化，以得到呈棕色固體的350 mg 2-(5-{2-[1-(2-氨基-1,3-苯並二氮唑-1-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基]乙氧基}-1-甲基吡唑-4-基)-6-甲基吡啶-4-甲酸甲酯(INT-B8-3)(73%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H] +=516.15。 步驟4. 2-(5-{2-[1-(2-氨基-1,3-苯並二氮唑-1-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基]乙氧基}-1-甲基吡唑-4-基)-6-甲基吡啶-4-甲酸甲酯，異構體1(INT-B8-3A)和異構體2(INT-B8-3B)的製備。 將2-(5-{2-[1-(2-氨基-1,3-苯並二氮唑-1-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基]乙氧基}-1-甲基吡唑-4-基)-6-甲基吡啶-4-甲酸甲酯(350 mg)的外消旋混合物通過Prep-手性-HPLC使用CHIRALPAK IG手性柱(2×25 cm，5 μm)使用含有0.1%二乙胺的甲基叔丁基醚和乙醇/CH 2Cl 2(1/1)作為流動相來分離，以得到呈白色固體的90 mg異構體1(INT-B8-3A，25%)和80 mg異構體2(INT-B8-3B，22%)。手性-HPLC：Rt(異構體1)=1.312分鐘，Rt(異構體2)=2.047分鐘。 步驟5. 2-(5-{2-[1-(2-氨基-1,3-苯並二氮唑-1-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基]乙氧基}-1-甲基吡唑-4-基)-6-甲基吡啶-4-羧酸(INT-B8-4A)的製備。在氮氣氣氛下在室溫下向2-(5-{2-[1-(2-氨基-1,3-苯並二氮唑-1-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基]乙氧基}-1-甲基吡唑-4-基)-6-甲基吡啶-4-甲酸甲酯(INT-B8-3A，85 mg，0.16 mmol，1當量)於四氫呋喃(8 mL)中的攪拌混合物中添加含LiOH .H 2O(16 mg，0.66 mmol，4當量)的H 2O(2 mL)。將所得混合物在60℃下攪拌30分鐘，冷卻到室溫，並且在減壓下濃縮。將殘餘物通過反向快速色譜法使用C18矽膠柱使用水和乙腈作為流動相進行純化。將含有期望化合物的級分蒸發到乾燥，以得到呈黃色固體的80 mg 2-(5-{2-[1-(2-氨基-1,3-苯並二氮唑-1-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基]乙氧基}-1-甲基吡唑-4-基)-6-甲基吡啶-4-羧酸(INT-B8-4A)(96%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H] +=502.20。 步驟6. 15,21-二甲基-23-氧雜-2,9,11,16,20,21,26-七氮雜七環[24.4.1.1^{1,28}.1^{13,17}.0^{2,10}.0^{3,8}. 0^{18,22}]三十三-3,5,7,9,13,15,17(33),18(22), 19-壬-12-酮，異構體1(實施例B8A)的製備。將 N, N-二異丙基乙胺(58 mg，0.45 mmol，3當量)、2-(5-{2-[1-(2-氨基-1,3-苯並二氮唑-1-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基]乙氧基}-1-甲基吡唑-4-基)-6-甲基吡啶-4-羧酸(INT-B8-4A，75 mg，0.15 mmol，1當量)和 N, N, N, N-四甲基- O-(7-氮雜苯並三唑-1-基)六氟磷酸脲(85 mg，0.22 mmol，1.5當量)於1,4-二噁烷(7 mL)中的混合物在氮氣氣氛下在60℃下攪拌1 h。將混合物冷卻到室溫。將反應用水(20 mL)淬滅，並且將混合物用CH 2Cl 2(3×30 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(3×30 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物通過Prep-TLC進行純化並且使用二氯甲烷/甲醇(25/1)洗脫，以得到呈黃色固體的57.4 mg 15,21-二甲基-23-氧雜-2,9,11,16,20,21,26-七氮雜七環[24.4.1.1^{1,28}.1^{13,17}. 0^{2,10}.0^{3,8}.0^{18,22}]三十三-3,5,7,9,13,15,17(33), 18(22),19-壬-12-酮(異構體1，實施例B8A)(79%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H] +=484.30。 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ 1.59-1.80 (3H, m), 2.02 (1H, d), 2.38-2.50 (3H, m), 2.56 (3H, s), 2.63-2.82 (3H, m), 3.22-3.45 (2H, m), 3.74 (3H, s), 3.77-3.83 (1H, m), 4.56 (1H, t), 4.71 (1H, d), 7.16-7.25 (2H, m), 7.55-7.63 (2H, m), 7.73-7.84 (1H, m), 7.94 (1H, s), 8.44 (1H, s), 12.87 (1H, s)。SFC-HPLC，Rt=1.282分鐘。 步驟7. 2-(5-{2-[1-(2-氨基-1,3-苯並二氮唑-1-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基]乙氧基}-1-甲基吡唑-4-基)-6-甲基吡啶-4-羧酸(INT-B8-4B)的製備。在氮氣氣氛下在室溫下向2-(5-{2-[1-(2-氨基-1,3-苯並二氮唑-1-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基]乙氧基}-1-甲基吡唑-4-基)-6-甲基吡啶-4-甲酸甲酯(INT-B8-3B，75 mg，0.15 mmol，1當量)於四氫呋喃(8 mL)中的攪拌混合物中添加含LiOH .H 2O(14 mg，0.58 mmol，4當量)的H 2O(2 mL)。將所得混合物在60℃下攪拌30分鐘。將混合物冷卻到室溫並在減壓下濃縮。將殘餘物通過反向快速色譜法使用C18矽膠柱使用水和乙腈作為流動相進行純化。將含有期望化合物的級分蒸發到乾燥，以得到呈灰白色固體的70 mg 2-(5-{2-[1-(2-氨基-1,3-苯並二氮唑-1-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基]乙氧基}-1-甲基吡唑-4-基)-6-甲基吡啶-4-羧(INT-B8-4B)酸(96%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H] +=502.20。 步驟8. 15,21-二甲基-23-氧雜-2,9,11,16,20,21,26-七氮雜七環[24.4.1.1^{1,28}.1^{13,17}.0^{2,10}.0^{3,8}. 0^{18,22}]三十三-3,5,7,9,13,15,17(33),18(22), 19-壬-12-酮，異構體2(實施例B8B)的製備。將 N, N-二異丙基乙胺(50 mg，0.39 mmol，3當量)、2-(5-{2-[1-(2-氨基-1,3-苯並二氮唑-1-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基]乙氧基}-1-甲基吡唑-4-基)-6-甲基吡啶-4-羧酸(INT-B8-4B，65 mg，0.13 mmol，1當量)和 N, N, N, N-四甲基- O-(7-氮雜苯並三唑-1-基)六氟磷酸脲(74 mg，0.20 mmol，1.5當量)於1,4-二噁烷(6 mL)中的混合物在氮氣氣氛下在60℃下攪拌1 h。將混合物冷卻到室溫。將反應用水(20 mL)淬滅，並且將混合物用CH 2Cl 2(3×30 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(3×30 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物通過Prep-TLC進行純化並且使用二氯甲烷/甲醇(25/1)洗脫，以得到呈黃色固體的46.5 mg 15,21-二甲基-23-氧雜-2,9,11,16,20,21,26-七氮雜七環[24.4.1.1^{1,28}.1^{13,17}. 0^{2,10}.0^{3,8}.0^{18,22}]三十三-3,5,7,9,13,15,17(33), 18(22),19-壬-12-酮，異構體2(實施例B8B)(74%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H] +=484.25。 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ 1.59-1.80 (3H, m), 2.02 (1H, d), 2.38-2.50 (3H, m), 2.56 (3H, s), 2.63-2.82 (3H, m), 3.22-3.45 (2H, m), 3.74 (3H, s), 3.77-3.83 (1H, m), 4.56 (1H, t), 4.71 (1H, d), 7.16-7.25 (2H, m), 7.55-7.63 (2H, m), 7.73-7.84 (1H, m), 7.94 (1H, s), 8.44 (1H, s), 12.87 (1H, s)。SFC-HPLC，Rt=1.060分鐘。 實施例B9A和實施例B9B 15,21-二甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)-23-氧雜-2,9,11,16, 20,21,26-七氮雜七環[24.4.1.1^{1,28}.1^{13,17}.0^{2,10}. 0^{3,8}.0^{18,22}]三十三-3,5,7,9,13,15,17(33),18(22), 19-壬-12-酮，異構體1(實施例B9A)和異構體2(實施例B9B)。 步驟1. 2-[5-(2-{1-[(5-溴-2-硝基苯基)氨基]-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基}乙氧基)-1-甲基吡唑-4-基]-6-甲基吡啶-4-甲酸甲酯(INT-B9-1)的製備。在氮氣氣氛下在0℃下向2-(5-羥基-1-甲基吡唑-4-基)-6-甲基吡啶-4-甲酸甲酯(M1，1.40 g，5.67 mmol，1.05當量)和三苯基膦(3.97 g，15.12 mmol，2.8當量)於四氫呋喃(30 mL)中的攪拌混合物中添加偶氮二甲酸二異丙酯(2.73 g，13.50 mmol，2.5當量)，隨後添加2-{1-[(5-溴-2-硝基苯基)氨基]-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基}乙醇(M4-11，2 g，5.40 mmol，1當量)。在0℃下攪拌3 h後，將反應用水(400 mL)淬滅，並且將混合物用乙酸乙酯(3×300 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(3×300 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物通過矽膠柱使用二氯甲烷/甲醇(30/1)洗脫進行純化，以得到呈黃色油的2 g 2-[5-(2-{1-[(5-溴-2-硝基苯基)氨基]-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基}乙氧基)-1-甲基吡唑-4-基]-6-甲基吡啶-4-甲酸甲酯(INT-B9-1)(61%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H] +=601.00。 步驟2. 2-[5-(2-{1-[(2-氨基-5-溴苯基)氨基]-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基}乙氧基)-1-甲基吡唑-4-基]-6-甲基吡啶-4-甲酸甲酯(INT-B9-2)的製備。在室溫下向2-[5-(2-{1-[(5-溴-2-硝基苯基)氨基]-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基}乙氧基)-1-甲基吡唑-4-基]-6-甲基吡啶-4-甲酸甲酯(2 g，3.33 mmol，1當量)於甲醇(60 mL)中的攪拌混合物中添加雷尼鎳(457 mg，5.33 mmol，1.6當量)和NH 2NH 2 .H 2O(835 mg，16.68 mmol，5當量)。將所得混合物在室溫下攪拌1 h。將反應用水(300 mL)淬滅，並且將混合物用乙酸乙酯(3×200 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(3×200 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物通過矽膠色譜法使用二氯甲烷/甲醇(20/1)洗脫進行純化，以得到呈紅棕色固體的1.34 g 2-[5-(2-{1-[(2-氨基-5-溴苯基)氨基]-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基}乙氧基)-1-甲基吡唑-4-基]-6-甲基吡啶-4-甲酸甲酯(INT-B9-2)(70%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H] += 571.05。 步驟3. 2-(5-{2-[1-(2-氨基-6-溴-1,3-苯並二氮唑-1-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基]乙氧基}-1-甲基吡唑-4-基)-6-甲基吡啶-4-甲酸甲酯(INT-B9-3)的製備。在室溫下向2-[5-(2-{1-[(2-氨基-5-溴苯基)氨基]-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基}乙氧基)-1-甲基吡唑-4-基]-6-甲基吡啶-4-甲酸甲酯(500 mg，0.87 mmol，1當量)於乙醇(8 mL)中的攪拌混合物中添加BrCN(139 mg，1.31 mmol，1.5當量)。將所得混合物在室溫下攪拌2小時。將反應用飽和NaHCO 3(100 mL)處理，並且將混合物用乙酸乙酯(3×100 mL)萃取。將合併的有機層經無水Na 2SO 4乾燥，並且在減壓下濃縮。將殘餘物通過矽膠色譜法使用二氯甲烷/甲醇(15/1)洗脫進行純化，以得到呈紅棕色油的400 mg 2-(5-{2-[1-(2-氨基-6-溴-1,3-苯並二氮唑-1-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基]乙氧基}-1-甲基吡唑-4-基)-6-甲基吡啶-4-甲酸甲酯(INT-B9-3)(76.63%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H] +=596.10。 步驟4. 2-(5-{2-[1-(2-氨基-6-溴-1,3-苯並二氮唑-1-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基]乙氧基}-1-甲基吡唑-4-基)-6-甲基吡啶-4-甲酸甲酯，異構體1(INT-B9-3A)和異構體2(INT-B9-3B)的製備。將2-(5-{2-[1-(2-氨基-6-溴-1,3-苯並二氮唑-1-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基]乙氧基}-1-甲基吡唑-4-基)-6-甲基吡啶-4-甲酸甲酯(400 mg)的外消旋混合物通過Prep-手性-HPLC使用CHIRAL ART纖維素-SB柱(5*25 cm，5 μm)使用CO 2和CH 3OH/CH 2Cl 2(2/1)作為移動相來分離，以得到呈白色固體的150 mg異構體1(INT-B9-3A，42%)和150 mg異構體2(INT-B9-3B，42%)。SFC-HPLC，Rt(異構體1)=1.760分鐘，Rt(異構體2)=1.889分鐘。 步驟5. 2-(5-{2-1-(2-氨基-6-溴-1,3-苯並二氮唑-1-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基]乙氧基}-1-甲基吡唑-4-基)-6-甲基吡啶-4-羧酸(異構體1，INT-B9-4A)的製備。在室溫下向2-(5-{2-[1-(2-氨基-6-溴-1,3-苯並二氮唑-1-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基]乙氧基}-1-甲基吡唑-4-基)-6-甲基吡啶-4-甲酸甲酯(490 mg，0.82 mmol，1當量)於THF(8 mL)中的攪拌溶液中添加含LiOH(78 mg，3.29 mmol，4當量)的H 2O(2 mL)。將所得混合物在室溫下攪拌3 h。將混合物在減壓下濃縮，並且將殘餘物通過反向快速色譜法使用水和乙腈作為移動相洗脫進行純化，以得到呈白色固體的410 mg 2-(5-{2-[1-(2-氨基-6-溴-1,3-苯並二氮唑-1-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基]乙氧基}-1-甲基吡唑-4-基)-6-甲基吡啶-4-羧酸(異構體1，INT-B9-4A)(85%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H] +=580.05。 步驟6. 5-溴-15,21-二甲基-23-氧雜-2,9,11,16,20,21, 26-七氮雜七環[24.4.1.1^{1,28}.1^{13,17}.0^{2,10}.0^{3, 8}.0^{18,22}]三十三-3,5,7,9,13,15,17(33),18(22), 19-壬-12-酮(異構體1，INT-B9-5A)的製備。在室溫下向2-(5-{2-[1-(2-氨基-6-溴-1,3-苯並二氮唑-1-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基]乙氧基}-1-甲基吡唑-4-基)-6-甲基吡啶-4-羧酸(390 mg，0.67 mmol，1當量)於二噁烷(10 mL)中的攪拌溶液中添加 N,N-二異丙基乙胺(260 mg，2.01 mmol，3當量)和 N,N,N,N-四甲基- O-(7-氮雜苯並三唑-1-基)六氟磷酸脲(383 mg，1.01 mmol，1.5當量)。將反應混合物在氮氣氣氛下在50℃下攪拌2 h。在冷卻到室溫後，將反應用水(100 mL)淬滅，並且將混合物用乙酸乙酯(3×100 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(3×100 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並在減壓下濃縮。將粗產物通過prep-TLC使用二氯甲烷/甲醇(25/1)洗脫進行純化，以得到呈淡黃色固體的350 mg 5-溴-15,21-二甲基-23-氧雜-2,9,11,16,20,21,26-七氮雜七環[24.4.1.1^{1,28}.1^{13,17}.0^{2,10}.0^{3,8}.0^{18,22}]三十三-3,5,7,9,13,15,17(33),18(22), 19-壬-12-酮(異構體1，INT-B9-5A)(92%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H] +=564.05。 步驟7. 15,21-二甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)-23-氧雜-2,9,11,16,20,21,26-七氮雜七環[24.4.1.1^{1,28}.1^{13,17}. 0^{2,10}.0^{3,8}.0^{18,22}]三十三-3,5,7,9,13,15,17(33), 18(22), 19-壬-12-酮(異構體1，實施例B9A)的製備。在氮氣氣氛下在室溫下向5-溴-15,21-二甲基-23-氧雜-2,9,11,16,20,21,26-七氮雜七環[24.4.1.1^{1,28}.1^{13,17}. 0^{2,10}.0^{3,8}.0^{18,22}]三十三-3,5,7,9,13,15,17(33), 18(22),19-壬-12-酮(130 mg，0.23 mmol，1當量)、1-甲基哌嗪(34.7 mg，0.35 mmol，1.5當量)和BrettPhos Pd G 3(62.8 mg，0.07 mmol，0.3當量)於二噁烷(5 mL)中的攪拌混合物中逐滴添加LiHMDS(2.3 mL，2.31 mmol，10當量)。將反應混合物在氮氣氣氛下在60℃下攪拌1 h。在冷卻到室溫後，將反應用飽和NH 4Cl(30 mL)淬滅，並且將混合物用二氯甲烷(3×20 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(3×30 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物通過prep-TLC使用二氯甲烷/甲醇(18/1)洗脫進行純化，以得到呈白色固體的41.6 mg 15,21-二甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)-23-氧雜-2,9,11,16,20,21,26-七氮雜七環[24.4.1.1^{1,28}.1^{13,17}.0^{2,10}.0^{3,8}.0^{18,22}]三十三-3,5,7,9,13,15,17(33),18(22),19-壬-12-酮，異構體1(實施例B9A)(30%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H] +=582.40。 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ 1.52-1.82 (3H, m), 2.03 (1H, d), 2.24 (3H, s), 2.40-2.60 (8H, m), 2.55 (3H, s), 2.64-2.79 (2H, m), 3.12 (4H, q), 3.20-3.30 (1H, m), 3.37-3.45 (1H, m), 3.74 (3H, s), 3.77 (1H, br s), 4.56 (1H, t), 4.70 (1H, d), 6.93 (1H, dd), 7.19 (1H, d), 7.42 (1H, d), 7.57 (1H, d), 7.94 (1H, s), 8.42 (1H, s), 12.69 (1H, s)。SFC-HPLC，Rt=3.968分鐘。 使用INT-B9-3B作為起始材料，上文針對實施例B9A的合成描述的相同反應順序得到呈白色固體的48.4 mg 15,21-二甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)-23-氧雜-2,9,11,16,20, 21,26-七氮雜七環[24.4.1.1^{1,28}.1^{13,17}.0^{2,10}. 0^{3,8}.0^{18,22}]三十三-3,5,7,9,13,15,17(33), 18(22),19-壬-12-酮，異構體2(實施例B9B)。LCMS: m/z (ESI), [M+H] +=582.40。 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ 1.52-1.82 (3H, m), 2.03 (1H, d), 2.24 (3H, s), 2.40-2.60 (8H, m), 2.55 (3H, s), 2.64-2.79 (2H, m), 3.12 (4H, q), 3.20-3.30 (1H, m), 3.37-3.45 (1H, m), 3.74 (3H, s), 3.77 (1H, br s), 4.56 (1H, t), 4.70 (1H, d), 6.93 (1H, dd), 7.19 (1H, d), 7.42 (1H, d), 7.57 (1H, d), 7.94 (1H, s), 8.42 (1H, s), 12.69 (1H, s)。SFC-HPLC，Rt=3.745分鐘。 實施例B10A和實施例B10B 15,21-二甲基-5-(嗎啉-4-基)-23-氧雜-2,9,11,16,20,21,26-七氮雜七環[24.4.1.1^{1,28}.1^{13,17}.0^{2,10}.0^{3,8}. 0^{18,22}]三十三-3,5,7,9,13,15,17(33),18(22),19-壬-12-酮，異構體1(實施例B10A)和異構體2(實施例B10B) 標題化合物使用針對實施例B9A和實施例B9B的製備所描述的相同的反應順序來製備。 實施例B10A：LCMS: m/z (ESI), [M+H]+=569.40。 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ 1.56-1.81 (3H, m), 2.03 (1H, d), 2.37-2.48 (3H, m), 2.55 (3H, s), 2.57-2.79 (3H, m), 3.04-3.18 (4H, m), 3.19-3.29 (2H, m), 3.37-3.47 (1H, m), 3.74 (3H, s), 3.75-3.83 (4H, m), 4.56 (1H, t), 4.71 (1H, d), 6.94 (1H, dd), 7.21 (1H, d), 7.45 (1H, d), 7.57 (1H, d), 7.94 (1H, s), 8.43 (1H, s), 12.71 (1H, s)。SFC-HPLC，Rt=1.549分鐘 實施例B10B：LCMS: m/z (ESI), [M+H]+=569.25。 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ 1.56-1.81 (3H, m), 2.03 (1H, d), 2.37-2.48 (3H, m), 2.55 (3H, s), 2.57-2.79 (3H, m), 3.04-3.18 (4H, m), 3.19-3.29 (2H, m), 3.37-3.47 (1H, m), 3.74 (3H, s), 3.75-3.83 (4H, m), 4.56 (1H, t), 4.71 (1H, d), 6.94 (1H, dd), 7.21 (1H, d), 7.45 (1H, d), 7.57 (1H, d), 7.94 (1H, s), 8.43 (1H, s), 12.71 (1H, s)。SFC-HPLC，Rt=1.639分鐘 實施例B11 (12 R)-5,12,27-三甲基-8-氧雜-5,14,21,23,28-五氮雜五環[23.3.1.0^{2,7}.0^{14,22}.0^{15,20}]二十九-1(29),2,6,15, 17,19,21,25,27-壬烯-4,24-二酮 步驟1. (4 R)-4-甲基-5-[(2-硝基苯基)氨基]戊-1-醇(INT-B11-1)的製備。將鄰氟硝基苯(1.32 g，9.386 mmol，1.1當量)、(4 R)-5-氨基-4-甲基戊-1-醇(1 g，8.533 mmol，1.00當量)和K 2CO 3(3.54 g，25.599 mmol，3當量)於乙腈(20 mL)中的混合物在氮氣氣氛下在60℃下攪拌2 h。將混合物冷卻到室溫。將反應用水(800 mL)淬滅，並且將混合物用二氯甲烷(3×600 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(3×500 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物通過矽膠色譜法使用石油醚/乙酸乙酯(1/1)洗脫進行純化，以得到呈橙色油的1.6 g (4 R)-4-甲基-5-[(2-硝基苯基)氨基]戊-1-醇(INT-B11-1)(78%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H] +=239.05。 步驟2. 2-(苄氧基)-5-[(2-甲氧基乙氧基)甲氧基]吡啶(INT-B11-2)的製備。在0℃下向6-(苄氧基)吡啶-3-醇(5 g，24.84 mmol，1當量)於 N,N-二甲基甲醯胺中的攪拌混合物中添加氫化鈉(油中60%，4 g，12.42 mmol，2當量)。在添加1-(氯甲氧基)-2-甲氧基乙烷(3.1 g，24.84 mmol，1當量)之前，將混合物攪拌15分鐘。將混合物在0℃下攪拌2 h。將反應用水(50 mL)淬滅，並且將混合物用乙酸乙酯(3×50 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(3×50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物在用石油醚/乙酸乙酯(3/1)洗脫的矽膠柱上進行純化，以得到呈淡黃色油的6 g 2-(苄氧基)-5-[(2-甲氧基乙氧基)甲氧基]吡啶(INT-B11-2)(75%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H] +=290.10。 1H NMR (DMSO- d 6, 400 MHz) δ 3.22 (3H, s), 3.36-3.51 (2H, m), 3.65-3.80 (2H, m), 5.21 (2H, s), 5.29 (2H, s), 6.85 (1H, d), 7.28-7.42 (3H, m), 7.35-7.50 (2H, m), 7.50 (1H, d), 7.93 (1H, d)。 步驟3. 2-(苄氧基)-4-碘-5-[(2-甲氧基乙氧基)甲氧基]吡啶(INT-B11-3)的製備。在氮氣氣氛下在-78℃下向2-(苄氧基)-5-[(2-甲氧基乙氧基)甲氧基]吡啶(5.8 g，20.04 mmol，1當量)於四氫呋喃(5 mL)中的攪拌混合物中添加正丁基鋰溶液(四氫呋喃中2.5 M，17 mL，2 mmol)。將混合物在-78℃下攪拌30分鐘。然後逐滴添加I 2(8.1 g，32.07 mmol，1.60當量)於10 mL四氫呋喃中的溶液，並且將混合物在氮氣氣氛下在-78℃下攪拌1 h。將反應用飽和NH 4Cl(100 mL)淬滅，並且將混合物用乙酸乙酯(3×100 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(3×100 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物在用石油醚/乙酸乙酯(3/1)洗脫的矽膠柱上進行純化，以得到呈黃色油的5.5 g 2-(苄氧基)-4-碘-5-[(2-甲氧基乙氧基)甲氧基]吡啶(INT-B11-3)(59%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H] +=415.95。 1H NMR (CDCl 3, 400 MHz) δ 3.42 (3H, s), 3.52-3.70 (2H, m), 3.85-4.02 (2H, m), 5.27 (2H, s), 5.33 (2H, s), 7.35-7.46 (6H, m), 7.94 (1H, s) 步驟4. 2'-(苄氧基)-6-氯-5'-[(2-甲氧基乙氧基)甲氧基]-[2,4'-雙吡啶]-4-甲酸甲酯(INT-B11-4)的製備。將2-氯-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡啶-4-甲酸甲酯(M1-1，4 g粗產物)、2-(苄氧基)-4-碘-5-[(2-甲氧基乙氧基)甲氧基]吡啶(4.1 g，10.08 mmol，1當量)、Pd 2(dba) 3(0.92 g，1.00 mmol，0.1當量)、雙(金剛烷-1-基)(丁基)膦(0.36 g，1.00 mmol，0.1當量)和Cs 2CO 3(9.8 g，30.24 mmol，3.00當量)於甲苯/H 2O(40 mL/10 mL)中的混合物在氮氣氣氛下在80℃下攪拌16 h。將混合物冷卻到室溫。將反應用水(100 mL)淬滅，並且將混合物用乙酸乙酯(3×100 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(3×100 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物在矽膠柱上使用石油醚/乙酸乙酯(1/1)洗脫進行純化，以得到呈棕色固體的4.8 g 2'-(苄氧基)-6-氯-5'-[(2-甲氧基乙氧基)甲氧基]-[2,4'-雙吡啶]-4-甲酸甲酯(INT-B11-4)(93%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H] +=459.05。 步驟5. 2'-(苄氧基)-5'-[(2-甲氧基乙氧基)甲氧基]-6-甲基-[2,4'-雙吡啶]-4-甲酸甲酯(INT-B11-5)的製備。將2'-(苄氧基)-6-氯-5'-[(2-甲氧基乙氧基)甲氧基]-[2,4'-雙吡啶]-4-甲酸甲酯(2.8 g，6.10 mmol，1當量)、Pd(dppf)Cl 2(0.89 g，1.22 mmol，0.2當量)、K 2CO 3(1.6 g，12.20 mmol，2當量)、PCy 3.HBF 4(0.67 g，1.83 mmol，0.3當量)和三甲基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三硼環己烷(2.07 g，16.47 mmol，2.7當量)於1,4-二噁烷(28 mL)中的混合物在氮氣氣氛下在100℃下攪拌3 h。將混合物冷卻到室溫。將反應用水(200 mL)淬滅，並且將混合物用乙酸乙酯(3×200 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(3×200 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物在矽膠柱上使用石油醚/乙酸乙酯(1/1)洗脫進行純化，以得到呈黃色固體的1.8 g 2'-(苄氧基)-5'-[(2-甲氧基乙氧基)甲氧基]-6-甲基-[2,4'-雙吡啶]-4-甲酸甲酯(INT-B11-5)(60%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H] += 439.15。 步驟6. 2'-羥基-5'-[(2-甲氧基乙氧基)甲氧基]-6-甲基-[2,4'-雙吡啶]-4-甲酸甲酯(INT-B11-6)的製備。將2'-(苄氧基)-5'-[(2-甲氧基乙氧基)甲氧基]-6-甲基-[2,4'-雙吡啶]-4-甲酸甲酯(1.8 g，4.105 mmol，1當量)和Pd/C(10%，500 mg)於甲醇(10 mL)中的混合物在氫氣氣氛下攪拌1 h。將所得混合物過濾，並且將濾餅用甲醇(150 mL)洗滌。將溶液在減壓下濃縮。將殘餘物在矽膠柱上使用二氯甲烷/甲醇(10/1)洗脫進行純化，以得到呈黃色固體的1.3 g 2'-羥基-5'-[(2-甲氧基乙氧基)甲氧基]-6-甲基-[2,4'-雙吡啶]-4-甲酸甲酯(INT-B11-6)(82%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H] += 349.05。 步驟7. 5'-[(2-甲氧基乙氧基)甲氧基]-1',6-二甲基-2'-氧代-[2,4'-雙吡啶]-4-甲酸甲酯(INT-B11-7)的製備 將methyl 2'-羥基-5'-[(2-甲氧基乙氧基)甲氧基]-6-甲基-[2,4'-雙吡啶]-4-甲酸甲酯(1.1 g，3.15 mmol，1當量)、K 2CO 3(1.3 g，9.47 mmol，3當量)和CH 3I(672 mg，4.73 mmol，1.5當量)於丙酮(10 mL)中的混合物在氮氣氣氛下在60℃下攪拌12 h。將混合物冷卻到室溫。將反應用水(50 mL)淬滅，並且將混合物用乙酸乙酯(3×50 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(3×50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物通過C18 FLASH，使用含有10 mmol/L NH 4HCO 3和0.1% NH 3 .H 2O和乙腈的水作為流動相進行純化。將含有期望化合物的級分蒸發到乾燥，以得到呈淡黃色油的1 g 5'-[(2-甲氧基乙氧基)甲氧基]-1',6-二甲基-2'-氧代-[2,4'-雙吡啶]-4-甲酸甲酯(INT-B11-7)(83%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H] +=363.10。 1H NMR (CDCl 3, 400 MHz) δ 2.66 (3H, s), 3.41 (3H, s), 3.58 (5H, d), 3.71-3.96 (2H, m), 3.96 (3H, s), 5.02 (2H, s), 6.92 (1H, s), 7.45 (1H, s), 7.73 (1H, d), 7.99 (1H, d) 步驟8. 5'-羥基-1',6-二甲基-2'-氧代-[2,4'-雙吡啶]-4-甲酸甲酯(INT-B11-8)的製備。將5'-[(2-甲氧基乙氧基)甲氧基]-1',6-二甲基-2'-氧代-[2,4'-雙吡啶]-4-甲酸甲酯(370 mg，1.02 mmol，1當量)和HCl(10 mL，MeOH中4 M)的溶液在氮氣氣氛下在室溫下攪拌1.5 h。將混合物在減壓下濃縮。將殘餘物用二氯甲烷(30 mL)和NaHCO 3溶液處理並過濾。將濾液在減壓下濃縮，以得到呈黃色固體的260 mg 5'-羥基-1',6-二甲基-2'-氧代-[2,4'-雙吡啶]-4-甲酸甲酯(INT-B11-8)。此材料在不經進一步純化的情況下用於下一反應中。LCMS: m/z (ESI), [M+H] +=275.05。 步驟9. 1',6-二甲基-5'-{[(4 R)-4-甲基-5-[(2-硝基苯基)氨基]戊基]氧基}-2'-氧代-[2,4'-雙吡啶]-4-甲酸甲酯(INT-B11-9)的製備。將5'-羥基-1',6-二甲基-2'-氧代-[2,4'-雙吡啶]-4-甲酸甲酯(282 mg，1.03 mmol，1當量)、(4 R)-4-甲基-5-[(2-硝基苯基)氨基]戊-1-醇(247 mg，1.03 mmol，1當量)和2-(三丁基-l^[5]-膦亞基)乙腈(1.00 g，4.14 mmol，4.00當量)於甲苯(10 mL)中的混合物在氮氣氣氛下在100℃下攪拌2 h。將混合物冷卻到室溫。將反應用水(100 mL)淬滅，並且將混合物用二氯甲烷(3×100 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(3×100 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物在矽膠柱上使用石油醚/乙酸乙酯(1/1)洗脫進行純化，以得到呈黃色油的400 mg 1',6-二甲基-5'-{[(4R)-4-甲基-5-[(2-硝基苯基)氨基]戊基]氧基}-2'-氧代-[2,4'-雙吡啶]-4-甲酸甲酯(INT-B11-9)(77%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H] +=495.10。 步驟10. 5'-{[(4R)-5-[(2-氨基苯基)氨基]-4-甲基戊基]氧基}-1',6-二甲基-2'-氧代-[2,4'-雙吡啶]-4-甲酸甲酯(INT-B11-10)的製備。在0℃下向1',6-二甲基-5'-{[(4R)-4-甲基-5-[(2-硝基苯基)氨基]戊基]氧基}-2'-氧代-[2,4'-雙吡啶]-4-甲酸甲酯(400 mg，0.80 mmol，1當量)和雷尼鎳(34 mg，0.40 mmol，0.50當量)於甲醇(10 mL)中的攪拌混合物中添加水合肼(77 mg，2.42 mmol，3.00當量)。將混合物在氮氣氣氛下在0℃下攪拌2 h。將混合物過濾，並且將濾餅用甲醇(3×10 mL)洗滌。將所得溶液在減壓下濃縮。將殘餘物在prep-TLC上使用石油醚/乙酸乙酯(1/1)洗脫進行純化，以得到呈黃色固體的350 mg 5'-{[(4 R)-5-[(2-氨基苯基)氨基]-4-甲基戊基]氧基}-1',6-二甲基-2'-氧代-[2,4'-雙吡啶]-4-甲酸甲酯(INT-B11-10)(93%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H] +=465.20。 步驟11. 5'-{[(4 R)-4-[(2-氨基-1,3-苯並二氮唑-1-基)甲基]戊基]氧基}-1',6-二甲基-2'-氧代-[2,4'-雙吡啶]-4-甲酸甲酯(INT-B11-11)的製備。將5'-{[(4 R)-5-[(2-氨基苯基)氨基]-4-甲基戊基]氧基}-1',6-二甲基-2'-氧代-[2,4'-雙吡啶]-4-甲酸甲酯(400 mg，0.86 mmol，1當量)和BrCN(182 mg，1.722 mmol，2.00當量)於乙醇(10 mL)中的混合物在氮氣氣氛下在室溫下攪拌過夜。將反應用水(50 mL)淬滅，並且將混合物用乙酸乙酯(3×50 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(3×50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物在prep-TLC上使用二氯甲烷/甲醇(20/1)洗脫進行純化，以得到呈黃色油的350 mg 5'-{[(4 R)-4-[(2-氨基-1,3-苯並二氮唑-1-基)甲基]戊基]氧基}-1',6-二甲基-2'-氧代-[2,4'-雙吡啶]-4-甲酸甲酯(INT-B11-11)(83%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H] +=490.10。 步驟12. 5'-{[(4 R)-4-[(2-氨基-1,3-苯並二氮唑-1-基)甲基]戊基]氧基}-1',6-二甲基-2'-氧代-[2,4'-雙吡啶]-4-羧酸(INT-B11-12)的製備。將5'-{[(4 R)-4-[(2-氨基-1,3-苯並二氮唑-1-基)甲基]戊基]氧基}-1',6-二甲基-2'-氧代-[2,4'-雙吡啶]-4-甲酸甲酯(300 mg，0.61 mmol，1當量)和LiOH .H 2O(44 mg，1.83 mmol，3當量)於四氫呋喃/水(4 mL/1 mL)中的混合物在氮氣氣氛下在室溫下攪拌2 h。將所得混合物在減壓下濃縮。將殘餘物通過C18 FLASH色譜法，使用含有0.1% NH 3 .H 2O和乙腈的水作為流動相進行純化。將含有期望化合物的級分蒸發到乾燥，以得到呈黃色固體的200 mg 5'-{[(4 R)-4-[(2-氨基-1,3-苯並二氮唑-1-基)甲基]戊基]氧基}-1',6-二甲基-2'-氧代-[2,4'-雙吡啶]-4-羧酸(INT-B11-12)(68%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H] += 476.10。 步驟13. (12 R)-5,12,27-三甲基-8-氧雜-5,14,21,23,28-五氮雜五環[23.3.1.0^{2,7}.0^{14,22}.0^{15,20}]二十九-1(29),2,6,15,17,19,21,25,27-壬烯-4,24-二酮(實施例B11)的製備。將5'-{[(4 R)-4-[(2-氨基-1,3-苯並二氮唑-1-基)甲基]戊基]氧基}-1',6-二甲基-2'-氧代-[2,4'-雙吡啶]-4-羧酸(400 mg，0.84 mmol，1當量)、 N,N,N,N-四甲基- O-(7-氮雜苯並三唑-1-基)六氟磷酸脲(479 mg，1.26 mmol，1.5當量)和 N, N-二異丙基乙胺(217 mg，1.68 mmol，2當量)於1,4-二噁烷(10 mL)中的混合物在氮氣氣氛下在室溫下攪拌過夜。將反應用水(100 mL)淬滅，並且將混合物用二氯甲烷(3×100 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(3×100 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物通過prep-HPLC用XBridge Shield RP18 OBD柱，使用含有10 mmol/L NH 4HCO 3和0.1% NH 3 .H 2O的水和乙腈作為流動相進行純化。將含有期望化合物的級分蒸發到乾燥，以得到呈白色固體的186 mg (12 R)-5,12,27-三甲基-8-氧雜-5,14,21,23,28-五氮雜五環[23.3.1.0^{2,7}.0^{14,22}.0^{15,20}]二十九-1(29),2,6,15,17,19,21,25,27-壬烯-4,24-二酮(實施例B11) (48%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H] +=458.25。 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ 0.93 (3H, d), 1.47-1.60 (1H, m), 1.66-1.80 (1H, m), 1.96-2.20 (2H, m), 2.25-2.37 (1H, m), 2.63 (3H, s), 3.48 (3H, s), 3.93-4.08 (3H, m), 4.18 (1H, dd), 7.12 (1H, s), 7.19-7.34 (2H, m), 7.53-7.61 (3H, m), 7.83 (1H, d), 8.92 (1H, d), 12.80 (1H, s)。 實施例B12 (11 R)-18-[2-(二甲基氨基)乙基]-5,11,30-三甲基-7-氧雜-4,5,13,18,24,26,31-七氮雜六環[26.3.1.0^{2,6}.0^{13,25}. 0^{14,23}.0^{15,20}]三十二-1(31),2(6),3,14,20,22,24, 28(32),29-壬-27-酮 步驟1. 2,2,2-三氟-1-(5-{[(2 R)-5-羥基-2-甲基戊基]氨基}-6-硝基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)乙酮(INT-B12-1)的製備。將2,2,2-三氟-1-(5-氟-6-硝基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)乙酮(INT-A102-3，15 g，51.34 mmol，1當量)、 N,N-二異丙基乙胺(19.9 g，154.01 mmol，3當量)和(4 R)-5-氨基-4-甲基戊-1-醇(M3-6，6016 mg，51.34 mmol，1當量)於乙腈(150 mL)中的混合物在80℃下攪拌2 h。將混合物冷卻到室溫。將反應用水(500 mL)淬滅，並且將混合物用二氯甲烷(3×500 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(3×100 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物通過矽膠柱使用石油醚/乙酸乙酯(1/1)洗脫來進行純化，以得到呈黃色固體的10 g 2,2,2-三氟-1-(5-{[(2R)-5-羥基-2-甲基戊基]氨基}-6-硝基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)乙酮(INT-B12-1)(50%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H] +=390.10。 步驟2. (4 R)-4-甲基-5-[(6-硝基-1,2,3,4-四氫異喹啉-5-基)氨基]戊-1-醇(INT-B12-2)的製備。將2,2,2-三氟-1-(5-{[(2 R)-5-羥基-2-甲基戊基]氨基}-6-硝基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)乙酮(10 g，25.68 mmol，1當量)和K 2CO 3(10.6g，77.05 mmol，3當量)於甲醇(80 mL)和H 2O(40 mL)中的混合物在室溫下攪拌5 h。將反應用水(500 mL)處理，並且將混合物用二氯甲烷(3×500 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(3×100 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物在矽膠柱上使用石油醚/乙酸乙酯(1/1)洗脫來進行純化，以得到呈黃色固體的7 g (4 R)-4-甲基-5-[(6-硝基-1,2,3,4-四氫異喹啉-5-基)氨基]戊-1-醇(INT-B12-2)(93%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H] +=294.15。 1H NMR (DMSO-d 6,400 MHz) δ 0.83-0.88 (3 H, m), 1.07-1.11 (1 H, m), 1.22-1.51 (3 H, m), 1.57-1.64 (1 H, m), 2.59 (2 H, t), 2.88-2.92 (3 H, m), 3.10-3.20 (1 H, m), 3.30-3.33 (2 H, m), 3.87 (2H, s), 4.37 (1 H, s), 6.56 (1 H, d), 6.69 (1 H, t), 7.26-7.37 (1 H, m), 7.70 (1 H, d)。 步驟3. 5-{[(2 R)-5-羥基-2-甲基戊基]氨基}-6-硝基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸叔丁酯(INT-B12-3)的製備。將(4 R)-4-甲基-5-[(6-硝基-1,2,3,4-四氫異喹啉-5-基)氨基]戊-1-醇(8 g，27.27 mmol，1當量)、三甲胺(5.5 g，54.54 mmol，2當量)和二碳酸二叔丁酯(7.1 g，32.72 mmol，1.2當量)於二氯甲烷(100 mL)中的混合物在室溫下攪拌2 h。將反應用水(300 mL)淬滅，並且將混合物用二氯甲烷(3×300 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(3×100 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物在矽膠柱上使用石油醚/乙酸乙酯(1/1)洗脫來進行純化，以得到呈黃色油的6.5 g 5-{[(2 R)-5-羥基-2-甲基戊基]氨基}-6-硝基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸叔丁酯(INT-B12-3)(60%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H] +=394.20。 1H NMR (DMSO-d 6400 MHz) δ 0.84 (3H, d), 1.03-1.17 (1H, m), 1.22-1.45 (2H, m), 1.45 (9H, s), 1.61 (1H, q), 2.75 (2H, t), 2.93-2.97 (1H, m), 3.08-3.12 (1H, m), 3.30-3.33 (2H, m), 3.51 (2H, t), 4.36 (1H, t), 4.52 (2H, s), 6.73 (1H, d), 6.83 (1H, s), 7.80 (1H, d) 步驟4. 5-{[(2 R)-5-({4-[4-(甲氧基羰基)-6-甲基吡啶-2-基]-2-甲基吡唑-3-基}氧基)-2-甲基戊基]氨基}-6-硝基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸叔丁酯(INT-B12-4)的製備。在氮氣氣氛下在0℃下向5-{[(2 R)-5-羥基-2-甲基戊基]氨基}-6-硝基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸叔丁酯(1 g，2.54 mmol，1當量)和三苯基膦(2 g，7.62 mmol，3當量)於四氫呋喃(20 mL)中的攪拌混合物中添加2-(5-羥基-1-甲基吡唑-4-基)-6-甲基吡啶-4-甲酸甲酯(M1，691 mg，2.79 mmol，1.1當量)和偶氮二甲酸二異丙酯(1.5 g，7.62 mmol，3當量)。將混合物在室溫下攪拌2 h。將反應用水(100 mL)淬滅，並且將混合物用二氯甲烷(3×80 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(3×80 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物在矽膠柱上使用石油醚/乙酸乙酯(2/3)洗脫來進行純化，以得到呈淡黃色固體的900 mg 5-{[(2 R)-5-({4-[4-(甲氧基羰基)-6-甲基吡啶-2-基]-2-甲基吡唑-3-基}氧基)-2-甲基戊基]氨基}-6-硝基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸叔丁酯(INT-B12-4)(57%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H] +=623.30。 步驟5. 6-氨基-5-{[(2 R)-5-({4-[4-(甲氧基羰基)-6-甲基吡啶-2-基]-2-甲基吡唑-3-基}氧基)-2-甲基戊基]氨基}-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸叔丁酯(INT-B12-5)的製備。將5-{[(2 R)-5-({4-[4-(甲氧基羰基)-6-甲基吡啶-2-基]-2-甲基吡唑-3-基}氧基)-2-甲基戊基]氨基}-6-硝基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸叔丁酯(500 mg，0.80 mmol，1當量)和Pd/C (10%，30 mg)於甲醇(10 mL)中的混合物在氫氣氣氛下攪拌1 h。將所得混合物過濾，並且將濾餅用甲醇(3×50 mL)洗滌。將所得溶液在減壓下濃縮。將殘餘物通過prep-TLC使用二氯甲烷/甲醇(10/1)洗脫來進行純化，以得到呈淡黃色固體的360 mg 6-氨基-5-{[(2 R)-5-({4-[4-(甲氧基羰基)-6-甲基吡啶-2-基]-2-甲基吡唑-3-基}氧基)-2-甲基戊基]氨基}-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸叔丁酯(INT-B12-5) (76%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H] +=593.40。 步驟6. 2-(5-{[(4 R)-4-{[2-氨基-7-(叔丁氧基羰基)-6H,8H,9H-咪唑並[4,5-f]異喹啉-1-基]甲基}戊基]氧基}-1-甲基吡唑-4-基)-6-甲基吡啶-4-甲酸甲酯(INT-B12-6)的製備。將6-氨基-5-{[(2 R)-5-({4-[4-(甲氧基羰基)-6-甲基吡啶-2-基]-2-甲基吡唑-3-基}氧基)-2-甲基戊基]氨基}-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸叔丁酯(350 mg，0.59 mmol，1當量)和BrCN(75 mg，0.71 mmol，1.2當量)於二氯甲烷(4 mL)中的混合物在氮氣氣氛下在室溫下攪拌2 h。將反應用水(60 mL)淬滅，並且將混合物用二氯甲烷(3×60 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(3×50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物通過prep-TLC使用二氯甲烷/甲醇(11/1)洗脫進行純化，以得到呈黃色油的300 mg 2-(5-{[(4 R)-4-{[2-氨基-7-(叔丁氧基羰基)-6H,8H,9H-咪唑並[4,5-f]異喹啉-1-基]甲基}戊基]氧基}-1-甲基吡唑-4-基)-6-甲基吡啶-4-甲酸甲酯(INT-B12-6)(82%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H] +=618.35。 步驟7. 2-(5-{[(4 R)-4-{[2-氨基-7-(叔丁氧基羰基)-6H,8H,9H-咪唑並[4,5-f]異喹啉-1-基]甲基}戊基]氧基}-1-甲基吡唑-4-基)-6-甲基吡啶-4-羧酸(INT-B12-7)的製備。將2-(5-{[(4 R)-4-{[2-氨基-7-(叔丁氧基羰基)-6H,8H,9H-咪唑並[4,5-f]異喹啉-1-基]甲基}戊基]氧基}-1-甲基吡唑-4-基)-6-甲基吡啶-4-甲酸甲酯(290 mg，0.47 mmol，1當量)和LiOH(30 mg，0.70 mmol，1.5當量)於四氫呋喃/H 2O(4 mL/1 mL)中的混合物在室溫下攪拌2 h。將混合物在真空中濃縮。將殘餘物通過C18快速色譜法使用水和乙腈作為流動相進行純化。將含有期望化合物的級分蒸發到乾燥，以得到呈紅色固體的900 mg 2-(5-{[(4 R)-4-{[2-氨基-7-(叔丁氧基羰基)-6H,8H,9H-咪唑並[4,5-f]異喹啉-1-基]甲基}戊基]氧基}-1-甲基吡唑-4-基)-6-甲基吡啶-4-羧酸(INT-B12-7)(71%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H] +=604.30。 步驟8. (11 R)-5,11,30-三甲基-27-氧代-7-氧雜-4,5,13, 18,24,26,31-七氮雜六環[26.3.1.0^{2,6}.0^{13,25}.0^{14, 23}.0^{15,20}]三十二-1(31),2(6),3,14,20,22,24,28(32),29-壬烯-18-甲酸叔丁酯(INT-B12-8)的製備。將2-(5-{[(4 R)-4-{[2-氨基-7-(叔丁氧基羰基)-6H,8H,9H-咪唑並[4,5-f]異喹啉-1-基]甲基}戊基]氧基}-1-甲基吡唑-4-基)-6-甲基吡啶-4-羧酸(200 mg，0.33 mmol，1當量)、 N,N-二異丙基乙胺(128 mg，0.99 mmol，3當量)和 N,N,N,N-四甲基- O-(7-氮雜苯並三唑-1-基)六氟磷酸脲(252 mg，0.66 mmol，2當量)於二噁烷(5 mL)中的混合物在氮氣氣氛下在室溫下攪拌2 h。將反應用水(60 mL)淬滅，並且將混合物用二氯甲烷(3×60 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(3×40 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物通過prep-TLC使用二氯甲烷/甲醇(15/1)洗脫進行純化，以得到呈黃色固體的160 mg (11 R)-5,11,30-三甲基-27-二氧代-7-二氧雜-4,5,13, 18,24,26,31-七氮雜六環[26.3.1.0^{2,6}.0^{13,25}.0^{14, 23}.0^{15,20}]三十二-1(31),2(6),3,14,20,22,24,28(32),29-壬烯-18-甲酸叔丁酯(INT-B12-8)(82%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H] +=586.30。 步驟9. (11R)-5,11,30-三甲基-7-氧雜-4,5,13,18,24,26, 31-七氮雜六環[26.3.1.0^{2,6}.0^{13,25}.0^{14,23}.0^{15, 20}]三十二-1(31),2(6),3,14,20,22,24,28(32),29-壬-27-酮(INT-B12-9)的製備。在室溫下向(11 R)-5,11,30-三甲基-27-氧代-7-氧雜-4,5,13,18,24,26,31-七氮雜六環[26.3.1.0^{2,6}.0^{13,25}.0^{14,23}.0^{15,20}]三十二-1(31),2(6),3,14,20,22,24,28(32),29-壬烯-18-甲酸叔丁酯(120 mg，0.21 mmol，1當量)於1,4-二噁烷(0.5 mL)中的攪拌混合物中添加HCl溶液(3 mL，1,4-二噁烷中4 M)。將混合物在室溫下攪拌2 h。將所得混合物用飽和NaHCO 3(水溶液)(100 mL)處理，並且用二氯甲烷(3×100 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(3×70 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，並且在減壓下濃縮，以得到呈黃色固體的99 mg (11 R)-5,11,30-三甲基-7-氧雜-4,5,13,18,24,26,31-七氮雜六環[26.3.1.0^{2,6}.0^{13,25}.0^{14,23}.0^{15,20}]三十二-1(31),2(6),3,14,20,22,24,28(32),29-壬-27-酮(INT-B12-9)(99%)。此材料在不經純化的情況下用於下一步驟中。LCMS: m/z (ESI), [M+H] +=486.30。 步驟10. (11 R)-18-[2-(二甲基氨基)乙基]-5,11,30-三甲基-7-氧雜-4,5,13,18,24,26,31-七氮雜六環[26.3.1.0^{2,6}. 0^{13,25}.0^{14,23}.0^{15,20}]三十二-1(31),2(6),3,14, 20,22,24,28(32),29-壬-27-酮(實施例B12).在室溫下向(11 R)-5,11,30-三甲基-7-氧雜-4,5,13,18,24,26,31-七氮雜六環[26.3.1.0^{2,6}.0^{13,25}.0^{14,23}.0^{15,20}]三十二-1(31),2(6),3,14,20,22,24,28(32),29-壬-27-酮(99 mg，0.20 mmol，1當量)和三甲胺(62 mg，0.61 mmol，3當量)於 N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)中的攪拌混合物中添加(2-溴乙基)二甲胺(56 mg，0.37 mmol，1.8當量)和KI(10 mg，0.06 mmol，0.3當量)。將所得混合物在氮氣氣氛下在80℃下攪拌2 h。將混合物冷卻到室溫。將反應用水(50 mL)淬滅，並且將混合物用二氯甲烷(3×60 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(3×40 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物通過prep-TLC使用二氯甲烷/甲醇(20/1)洗脫進行純化。將產物通過prep-HPLC用XBridge Prep OBD C18柱，使用含有10 mmol/L NH 4HCO 3的水和乙腈作為流動相進行進一步純化。將含有期望化合物的級分蒸發到乾燥，以得到呈黃色固體的9.3 mg (11 R)-18-[2-(二甲基氨基)乙基]-5,11,30-三甲基-7-氧雜-4,5,13,18,24,26,31-七氮雜六環[26.3.1.0^{2,6}.0^{13,25}.0^{14,23}.0^{15,20}]三十二-1(31),2(6),3,14,20,22,24,28(32),29-壬-27-酮(實施例B12) (8%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H] +=557.30。 1H NMR (DMSO- d 6, 400 MHz) δ 0.85 (3H, d), 1.41-1.53 (1H, m), 1.77-1.92 (1H, m), 1.95-2.08 (1H, m), 2.19 (6H, s), 2.21-2.29 (1H, m), 2.49-2.61 (5H, m), 2.72-2.86 (2H, m), 2.88-3.02 (1H, m), 3.10-3.27 (2H, m), 3.60-3.70 (2H, m), 3.73 (3H, s), 3.96-4.02 (1H, m), 4.22-4.28 (4H, m), 6.95 (1H, d), 7.39 (1H, d), 7.57 (1H, s), 7.93 (1H, s), 8.36 (1H, d), 12.75 (1H, s)。 實施例B13 ( R)-11,26,7-三甲基-57-(氧雜環丁-3-基)-56,57,58,59-四氫-11H,51H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-咪唑並[4,5-f]異喹啉-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-3-酮 步驟1. (11 R)-11,26,7-三甲基-57-(氧雜環丁-3-基)-56, 57,58,59-四氫-11H,51H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-咪唑並[4,5-f]異喹啉-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-3-酮(實施例B13)的製備。將(11 R)-5,11,30-三甲基-7-氧雜-4,5,13,18, 24,26,31-七氮雜六環[26.3.1.0^{2,6}.0^{13,25}.0^{14,23}. 0^{15,20}]三十二-1(31),2(6),3,14,20,22,24,28(32),29-壬-27-酮(INT-B12-9，40 mg，0.08 mmol，1當量)於二氯甲烷(2 mL)中的混合物用3-氧雜環丁烷酮(12 mg，0.16 mmol，2當量)和三甲胺(17 mg，0.16 mmol，2當量)在氮氣氣氛下在室溫下處理0.5 h，隨後在0℃下添加NaBH(AcO) 3(52 mg，0.25 mmol，3當量)。將所得混合物在氮氣氣氛下在室溫下攪拌過夜。將反應用水(20 mL)淬滅，並且將混合物用二氯甲烷(3×20 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(3×20 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物通過prep-HPLC用XBridge Shield RP18 OBD柱，使用含有10 mmol/L NH 4HCO 3和0.1% NH 3 .H 2O的水和乙腈作為流動相進行純化。將含有期望化合物的級分蒸發到乾燥，以得到呈白色固體的10.5 mg (11 R)-5,11,30-三甲基-18-(氧雜環丁-3-基)-7-氧雜-4,5,13,18,24,26,31-七氮雜六環[26.3.1.0^{2,6}.0^{13,25}.0^{14,23}.0^{15,20}]三十二-1(31),2(6),3,14,20,22,24,28(32),29-壬-27-酮(實施例B13) (22%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H] +=542.20。 1H NMR (DMSO- d 6, 400 MHz) δ 0.86 (3H, d), 1.38-1.53 (1H, m), 1.79-1.93 (1H, m), 1.96-2.06 (1H, m), 2.16-2.28 (1H, m), 2.58 (3H, s), 2.58-2.73 (3H, m), 2.90-3.02 (1H, m), 3.15-3.26 (1H, m), 3.45-3.64 (3H, m), 3.73 (3H, s), 3.97-4.01 (1H, m), 4.14-4.38 (3H, m), 4.56 (2H, t), 4.65 (2H, t), 6.96 (1H, d), 7.41 (1H, d), 7.58 (1H, s), 7.93 (1H, s), 8.39 (1H, s), 12.78 (1H, s)。 實施例B14 30-甲基-11-氧雜-8,9,17,24,26,31-六氮雜六環[26.3.1.0^{2,10}.0^{3,8}.0^{17,25}.0^{18,23}]三十二-1(31),2,4,6,9,18,20,22,24,28(32),29-十一烷-27-酮 步驟1. 1-(5-溴戊基)-1,3-苯並二氮唑-2-胺(INT-B14-1)的製備。將2-氨基苯並咪唑(4 g，30.04 mmol，1當量)、K 2CO 3(12.46 g，90.12 mmol，3當量)和1,5-二溴戊烷(27.63 g，120.16 mmol，4當量)於乙腈(80 mL)中的混合物在60℃下攪拌5 h。將混合物冷卻到室溫。將反應用水(500 mL)淬滅，並且將混合物用乙酸乙酯(3×500 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(3×500 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物在矽膠柱上使用二氯甲烷/甲醇(10/1)洗脫來進行純化，以得到呈棕色固體的4 g 1-(5-溴戊基)-1,3-苯並二氮唑-2-胺(INT-B14-1)(47%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H] +=283.95。 步驟2. 1-[5-({3-溴吡唑並[1,5-a]吡啶-2-基}氧基)戊基]-1,3-苯並二氮唑-2-胺(INT-B14-2)的製備。將1-(5-溴戊基)-1,3-苯並二氮唑-2-胺(3.97 g，14.08 mmol，1.5當量)、3-溴吡唑並[1,5-a]吡啶-2-醇(2 g，9.38 mmol，1.00當量)和K 2CO 3(2.59 g，18.77 mmol，2當量)於乙腈(80 mL)中的混合物在60℃下攪拌2 h。將混合物冷卻到室溫。將反應用水(500 mL)淬滅，並且將混合物用乙酸乙酯(3×500 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(3×500 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物通過C18 FLASH色譜法使用水和乙腈作為流動相進行純化。將含有期望化合物的級分蒸發到乾燥，以得到呈棕色固體的2.3 g 1-[5-({3-溴吡唑並[1,5-a]吡啶-2-基}氧基)戊基]-1,3-苯並二氮唑-2-胺(INT-B14-2)(39%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H] +=414.20。 1H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ 1.40-1.52 (2H, m), 1.63.175 (2H, m), 1.76-1.88 (2H, m), 3.92-4.03 (2H, m), 4.30 (2H, t), 6.37 (2H, s), 6.79-6.87 (2H, m), 6.88-6.94 (1H, m), 7.12 (2H, t), 7.26-7.39 (2H, m),8.54 (1H, d)。 步驟3. 6-氯-4-(甲氧基羰基)吡啶-2-基硼酸)(M1-1)的製備。將雙(頻哪醇)二硼(1631.71 mg，6.426 mmol，1.5當量)於甲基叔丁基醚(20 mL)中的混合物溫熱到80℃，並且在氮氣氣氛下攪拌0.5 h，然後冷卻到室溫。向此混合物中添加雙(1,5-環辛二烯)二-μ-甲氧基二銥(I)(283.95 mg，0.428 mmol，0.1當量)和4-叔丁基-2-(4-叔丁基吡啶-2-基)吡啶(229.95 mg，0.857 mmol，0.2當量)。將混合物在25℃下攪拌0.5 h，然後添加2-氯吡啶-4-甲酸甲酯(735 mg，4.284 mmol，1當量)。將反應混合物在80℃下繼續攪拌16 h。將混合物冷卻到室溫，並且在減壓下濃縮，以得到呈棕色油的850 mg(粗製物)6-氯-4-(甲氧基羰基)吡啶-2-基硼酸(M1-1)。此材料在不經進一步純化的情況下用於下一反應中。LCMS: m/z (ESI), [M+H] +=216.05。 步驟4. 2-(2-{[5-(2-氨基-1,3-苯並二氮唑-1-基)戊基]氧基}吡唑並[1,5-a]吡啶-3-基)-6-氯吡啶-4-甲酸甲酯(INT-B14-3).將新鮮製備的6-氯-4-(甲氧基羰基)吡啶-2-基硼酸(850 mg粗製物，約2.5當量)、1-[5-({3-溴吡唑並[1,5-a]吡啶-2-基}氧基)戊基]-1,3-苯並二氮唑-2-胺(654 mg，1.58 mmol，1.00當量)、Cs 2CO 3(1543 mg，4.73 mmol，3當量)、Pd 2(dba) 3(144 mg，0.15 mmol，0.1當量)和雙(金剛烷-1-基)(丁基)膦(57 mg，0.16 mmol，0.1當量)於H 2O(4 mL)和甲苯(20 mL)中的混合物在氮氣氣氛下在80℃下攪拌2 h。將混合物冷卻到室溫。將反應用水(200 mL)淬滅，並且將混合物用乙酸乙酯(3×200 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(3×200 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物在矽膠柱上使用石油醚/乙酸乙酯(1/3)洗脫進行純化，以得到呈棕色固體的250 mg 2-(2-{[5-(2-氨基-1,3-苯並二氮唑-1-基)戊基]氧基}吡唑並[1,5-a]吡啶-3-基)-6-氯吡啶-4-甲酸甲酯(INT-B14-3)(31%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H] +=505.15 步驟5. 2-(2-{[5-(2-氨基-1,3-苯並二氮唑-1-基)戊基]氧基}吡唑並[1,5-a]吡啶-3-基)-6-甲基吡啶-4-甲酸甲酯(INT-B14-4)的製備。將2-(2-{[5-(2-氨基-1,3-苯並二氮唑-1-基)戊基]氧基}吡唑並[1,5-a]吡啶-3-基)-6-氯吡啶-4-甲酸甲酯(140 mg，0.27 mmol，1當量)、三甲基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三硼環己烷(69 mg，0.55 mmol，2當量)、Pd(dppf)Cl 2 .CH 2Cl 2(3 mg，0.01 mmol，0.2當量)、K 2CO 3(76 mg，0.55 mmol，2當量)和PCy 3HBF 4(30 mg，0.08 mmol，0.3當量)於1,4-二噁烷(10 mL)中的混合物在氮氣氣氛下在100℃下攪拌2 h。將混合物冷卻到室溫。將反應用水(200 mL)淬滅，並且將混合物用乙酸乙酯(3×200 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(3×200 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物在Prep-TLC上使用二氯甲烷/甲醇(20/1)洗脫進行純化，以得到呈棕色固體的80 mg 2-(2-{[5-(2-氨基-1,3-苯並二氮唑-1-基)戊基]氧基}吡唑並[1,5-a]吡啶-3-基)-6-甲基吡啶-4-甲酸甲酯(INT-B14-4)(59%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H] +=485.25。 步驟6. 2-(2-{[5-(2-氨基-1,3-苯並二氮唑-1-基)戊基]氧基}吡唑並[1,5-a]吡啶-3-基)-6-甲基吡啶-4-羧酸(INT-B14-5)的製備。將2-(2-{[5-(2-氨基-1,3-苯並二氮唑-1-基)戊基]氧基}吡唑並[1,5-a]吡啶-3-基)-6-甲基吡啶-4-甲酸甲酯(70 mg，0.14 mmol，1當量)和LiOH .H 2O(18 mg，0.43 mmol，3當量)於四氫呋喃(5 mL)和水(1.25 mL)中的混合物在氮氣氣氛下在室溫下攪拌2 h。將所得混合物在減壓下濃縮。將殘餘物通過C18 FLASH使用水和乙腈作為流動相進行純化。將含有期望化合物的級分蒸發到乾燥，以得到呈白色固體的30 mg 2-(2-{[5-(2-氨基-1,3-苯並二氮唑-1-基)戊基]氧基}吡唑並[1,5-a]吡啶-3-基)-6-甲基吡啶-4-羧酸(INT-B14-5)(44%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H] +=471.30。 步驟7. 30-甲基-11-氧雜-8,9,17,24,26,31-六氮雜六環[26.3.1.0^{2,10}.0^{3,8}.0^{17,25}.0^{18,23}]三十二-1(31),2,4,6,9,18,20,22,24,28(32),29-十一烷-27-酮(實施例B14)的製備。將2-(2-{[5-(2-氨基-1,3-苯並二氮唑-1-基)戊基]氧基}吡唑並[1,5-a]吡啶-3-基)-6-甲基吡啶-4-羧酸(25 mg，0.05 mmol，1當量)、 N,N-二異丙基乙胺(20 mg，0.15 mmol，3當量)和 N,N,N,N-四甲基- O-(7-氮雜苯並三唑-1-基)六氟磷酸脲(30 mg，0.08 mmol，1.5當量)於1,4-二噁烷(10 mL)中的混合物在氮氣氣氛下在室溫下攪拌2 h。將所得混合物在減壓下濃縮。將殘餘物通過prep-HPLC用XBridge Prep OBD C18柱，使用含有10 mmol/L NH 4HCO 3和0.1% NH 3 .H 2O的水和乙腈作為流動相進行純化。將含有期望化合物的級分蒸發到乾燥，以得到呈白色固體的9.4 mg 30-甲基-11-氧雜-8,9,17,24,26,31-六氮雜六環[26.3.1.0^{2,10}.0^{3,8}.0^{17,25}.0^{18,23}]三十二-1(31),2,4,6,9,18,20,22,24,28(32),29-十一烷-27-酮(實施例B14)(39%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H] +=453.20。 1H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ 1.91-2.12 (6H, m), 2.64 (3H, s), 4.23 (2H, t), 4.48 (2H, t), 6.91 (1H, t), 7.20-7.33 (2H, m), 7.42 (1H, t), 7.49 (1H, s), 7.55 (2H, d), 8.57-8.67 (2H, m), 9.04 (1H, s), 12.66 (1H, s)。 實施例B15 30-氯-11-氧雜-8,9,17,24,26,31-六氮雜六環[26.3.1.0^{2,10}.0^{3,8}.0^{17,25}. 0^{18,23}]三十二-1(31),2,4,6,9,18,20,22,24,28(32),29-十一烷-27-酮 步驟1. 2-(2-{[5-(2-氨基-1,3-苯並二氮唑-1-基)戊基]氧基}吡唑並[1,5-a]吡啶-3-基)-6-氯吡啶-4-羧酸(INT-B15-1)的製備。將2-(2-{[5-(2-氨基-1,3-苯並二氮唑-1-基)戊基]氧基}吡唑並[1,5-a]吡啶-3-基)-6-氯吡啶-4-甲酸甲酯(330 mg，0.65 mmol，1當量)和LiOH .H2O(41 mg，0.98 mmol，1.5當量)於四氫呋喃(10 mL)和H 2O(2.5 mL)中的混合物在氮氣氣氛下在室溫下攪拌2 h。將所得混合物在減壓下濃縮。將殘餘物通過prep-HPLC用XBridge Shield RP18 OBD柱，使用含有10 mmol/L NH 4HCO 3的水和乙腈作為流動相進行純化。將含有期望化合物的級分蒸發到乾燥，以得到呈棕色固體的134 mg 2-(2-{[5-(2-氨基-1,3-苯並二氮唑-1-基)戊基]氧基}吡唑並[1,5-a]吡啶-3-基)-6-氯吡啶-4-羧酸(INT-B15-1)(41%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H] +=491.15。 步驟2. 30-氯-11-氧雜-8,9,17,24,26,31-六氮雜六環[26.3.1.0^{2,10}.0^{3,8}.0^{17,25}. 0^{18,23}]三十二-1(31),2,4,6,9,18,20,22,24,28(32),29-十一烷-27-酮(實施例B15)的製備。將2-(2-{[5-(2-氨基-1,3-苯並二氮唑-1-基)戊基]氧基}吡唑並[1,5-a]吡啶-3-基)-6-氯吡啶-4-羧酸(120 mg，0.24 mmol，1當量)、 N,N-二異丙基乙胺(94 mg，0.73 mmol，3當量)和 N,N,N,N-四甲基- O-(7-氮雜苯並三唑-1-基)六氟磷酸脲(139 mg，0.36 mmol，1.5當量)於1,4-二噁烷(10 mL)中的混合物在氮氣氣氛下在室溫下攪拌2 h。將反應用水淬滅，並且將混合物用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層在減壓下乾燥和濃縮。將殘餘物通過prep-HPLC用XBridge Prep OBD C18柱，使用含有10 mmol/L NH 4HCO 3的水和乙腈作為流動相進行純化。將含有期望化合物的級分蒸發到乾燥，以得到呈黃色固體的3.9 mg 30-氯-11-氧雜-8,9,17,24,26,31-六氮雜六環[26.3.1.0^{2,10}.0^{3,8}. 0^{17,25}.0^{18,23}]三十二-1(31),2,4,6,9,18,20,22,25, 28(32),29-十一烷-27-酮(實施例B15)(3%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H] +=473.10。 1H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ 1.93-2.13 (6H, m), 4.24 (2H, t), 4.49 (2H, t), 6.96-7.02 (1H, m), 7.22-7.35 (2H, m), 7.48-7.61 (4H, m), 8.44 (1H, d), 8.67 (1H, d), 9.17 (1H, d), 12.76 (1H, s)。 實施例B16 5,30-二甲基-7-氧雜-4,5,13,18,24,26,31-七氮雜六環[26.3.1.0^{2,6}.0^{13,25}.0^{14,23}.0^{15,20}]三十二-1(31),2(6),3,14,20,22,24,28(32),29-壬-27-酮 步驟1. 5-((5-((4-(4-(甲氧基羰基)-6-甲基吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)氧基)戊基)氨基)-6-硝基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯(INT-B16-1)的製備。在氮氣氣氛下在0℃下向5-[(5-羥戊基)氨基]-6-硝基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸叔丁酯(1.6 g，0.79 mmol，1當量)、三苯基膦(3 g，2.37 mmol，3當量)和2-(5-羥基-1-甲基吡唑-4-基)-6-甲基吡啶-4-甲酸甲酯(1 g，0.79 mmol，1當量)於四氫呋喃(50 mL)中的攪拌混合物中添加偶氮二甲酸二異丙酯(2.5 g，1.19 mmol，3當量)。將所得混合物在氮氣氣氛下在室溫下攪拌3 h。將反應用水(50 mL)淬滅，並且將混合物用二氯甲烷(3×100 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(3×100 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物通過矽膠色譜法使用石油醚/乙酸乙酯(1/1)洗脫來進行純化，以得到呈黃色油的900 mg 5-{[5-({4-[4-(甲氧基羰基)-6-甲基吡啶-2-基]-2-甲基吡唑-3-基}氧基)戊基]氨基}-6-硝基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸叔丁酯(INT-B16-1)(36%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H] +=609.20。 步驟2. 6-氨基-5-((5-((4-(4-(甲氧基羰基)-6-甲基吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)氧基)戊基)氨基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯(INT-B16-2)的製備。將5-{[5-({4-[4-(甲氧基羰基)-6-甲基吡啶-2-基]-2-甲基吡唑-3-基}氧基)戊基]氨基}-6-硝基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸叔丁酯(900 mg，1.48 mmol，1當量)和Pd/C(15.73 mg，0.148 mmol，0.1當量)於甲醇(10 mL)中的混合物在氫氣氣氛下在室溫下攪拌1 h。將所得混合物過濾，並且將濾餅用甲醇(3×10 mL)洗滌。將所得溶液在減壓下濃縮，以得到呈黃色油的570 mg 6-氨基-5-((5-((4-(4-(甲氧基羰基)-6-甲基吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)氧基)戊基)氨基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯(INT-B16-2)(67%)。將粗產物混合物在不進行進一步純化的情況下直接用於下一步驟。LCMS: m/z (ESI), [M+H] +=579.25。 步驟3. 2-氨基-1-(5-((4-(4-(甲氧基羰基)-6-甲基吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)氧基)戊基)-1,6,8,9-四氫-7H-咪唑並[4,5-f]異喹啉-7-甲酸叔丁酯(INT-B16-3)的製備。將6-氨基-5-{[5-({4-[4-(甲氧基羰基)-6-甲基吡啶-2-基]-2-甲基吡唑-3-基}氧基)戊基]氨基}-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸叔丁酯(570 mg，0.99 mmol，1當量)和BrCN(115 mg，1.08 mmol，1.1當量)於甲醇(20 mL)中的混合物在氮氣氣氛下在室溫下攪拌1 h。將反應用水(20 mL)淬滅，並且將混合物用二氯甲烷(3×50 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(3×50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物通過矽膠色譜法使用二氯甲烷/甲醇(20/1)洗脫進行純化，以得到呈灰白色固體的500 mg 2-[5-({5-[2-氨基-7-(叔丁氧基羰基)-6H,8H,9H-咪唑並[4,5-f]異喹啉-1-基]戊基}氧基)-1-甲基吡唑-4-基]-6-甲基吡啶-4-甲酸甲酯(INT-B16-3)(84%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H] +=604.20。 步驟4. 2-(5-((5-(2-氨基-7-(叔丁氧基羰基)-6,7,8,9-四氫-1H-咪唑並[4,5-f]異喹啉-1-基)戊基)氧基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-甲基異煙酸(INT-B16-4)的製備。將2-[5-({5-[2-氨基-7-(叔丁氧基羰基)-6H,8H,9H-咪唑並[4,5-f]異喹啉-1-基]戊基}氧基)-1-甲基吡唑-4-基]-6-甲基吡啶-4-甲酸甲酯(500 mg，0.828 mmol，1當量)和LiOH .H 2O(59.50 mg，2.484 mmol，3當量)於MeOH(10 mL)和H 2O(5 mL)中的混合物在氮氣氣氛下在室溫下攪拌1 h，並且在減壓下濃縮。將殘餘物通過prep-HPLC用XBridge Shield RP18 OBD柱，使用含有10 mmol/L NH 4HCO 3和0.1% NH 3 .H 2O的水和乙腈作為流動相進行純化。將含有期望化合物的級分蒸發到乾燥，以得到呈白色固體的150 mg 2-[5-({5-[2-氨基-7-(叔丁氧基羰基)-6H,8H,9H-咪唑並[4,5-f]異喹啉-1-基]戊基}氧基)-1-甲基吡唑-4-基]吡啶-4-羧酸(INT-B16-4)(31%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H] +=590.25。 步驟5. 叔丁基5,30-二甲基-18-(叔丁氧基羰基)-7-氧雜-4,5,13,18,24,26,31-七氮雜六環[26.3.1.0^{2,6}. 0^{13,25}.0^{14,23}.0^{15,20}]三十二-1(31),2(6),3,14,20, 22,24,28(32),29-壬-27-酮(INT-B16-5)的製備。將2-[5-({5-[2-氨基-7-(叔丁氧基羰基)-6H,8H,9H-咪唑並[4,5-f]異喹啉-1-基]戊基}氧基)-1-甲基吡唑-4-基]-6-甲基吡啶-4-羧酸(500 mg，0.85 mmol，1當量)、 N,N-二異丙基乙胺(219 mg，1.7 mmol，2當量)和 N,N,N,N-四甲基- O-(7-氮雜苯並三唑-1-基)六氟磷酸脲(644.8 mg，1.7 mmol，2當量)於二噁烷(20 mL)中的混合物在氮氣氣氛下在室溫下攪拌2 h。將反應用水(10 mL)淬滅，並且將混合物用二氯甲烷(3×10 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(3×10 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物通過矽膠柱色譜法使用二氯甲烷/甲醇(10/1)洗脫進行純化，以得到呈棕色固體的200 mg 5,30-二甲基-18-(叔丁氧基羰基)-7-氧雜-4,5,13,18,24,26,31-七氮雜六環[26.3.1.0^{2,6}.0^{13,25}. 0^{14,23}.0^{15,20}]三十二-1(31),2(6),3,14,20,22,24, 28(32),29-壬-27-酮(INT-B16-5)(41%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H] +=572.30。 1H NMR (CDCl 3, 400 MHz) δ 1.64 (17H, s), 1.95 (2H, d), 2.10-2.15 (2H, m), 2.68 (3H, s), 3.24 (2H, s), 3.80 (5H, d), 4.20-4.29 (2H, m), 4.38-4.47 (2H, m), 4.72 (2H, s), 7.03 (1H, d), 7.22 (1H, d), 7.69 (1H, s), 8.21 (1H, s), 8.49 (1H, s), 12.00 (1H, s)。 步驟6. 5,30-二甲基-7-氧雜-4,5,13,18,24,26,31-七氮雜六環[26.3.1.0^{2,6}.0^{13,25}.0^{14,23}.0^{15,20}]三十二-1(31),2(6),3,14,20,22,24,28(32),29-壬-27-酮(實施例B16)的製備。將1 1,2 6-二甲基-3-氧代-5 6,5 7,5 8,5 9-四氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-咪唑並[4,5-f]異喹啉-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-5 7-甲酸叔丁酯(30 mg，0.090 mmol，1當量)和HCl於1,4-二噁烷(5 mL)中的混合物在氮氣氣氛下在室溫下攪拌1 h。將混合物用飽和NaHCO 3(水溶液)調節到pH 7，並且將混合物用乙酸乙酯(3×10 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(3×10 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物通過prep-HPLC用XBridge Shield RP18 OBD柱，使用含有10 mmol/L NH 4HCO 3和0.1% NH 3 .H 2O的水和乙腈作為流動相進行純化。將含有期望化合物的級分蒸發到乾燥，以得到呈白色固體的1.5 mg 5,30-二甲基-7-氧雜-4,5,13,18,24,26,31-七氮雜六環[26.3.1.0^{2,6}.0^{13,25}.0^{14,23}.0^{15,20}]三十二-1(31),2(6),3,14,20,22,24,28(32),29-壬-27-酮(實施例B16)(0.37%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H] +=472.35。 1H NMR (DMSO, 400 MHz) δ 1.74-1.82 (2H, m), 1.96-2.10 (4H, m), 2.55 (3H, s), 3.02-3.16 (4H, m), 3.72 (3H, s), 3.95 (2H, s), 4.21 (2H, t), 4.35 (1H, d), 6.91 (1H, d), 7.33 (1H, d), 7.56 (1H, s), 7.93 (1H, s), 8.40 (1H, s)。 實施例B17 5,30-二甲基-18-(氧雜環丁-3-基)-7-氧雜-4,5,13,18,24,26, 31-七氮雜六環[26.3.1.0^{2,6}.0^{13,25}.0^{14,23}.0^{15, 20}]三十二-1(31),2(6),3,14,20,22,24,28(32),29-壬-27-酮 步驟1. 5,30-二甲基-18-(氧雜環丁-3-基)-7-氧雜-4,5,13,18,24,26,31-七氮雜六環[26.3.1.0^{2,6}.0^{13,25}. 0^{14,23}.0^{15,20}]三十二-1(31),2(6),3,14,20,22,24, 28(32),29-壬-27-酮(實施例B17)的製備。將(25E)-5,30-二甲基-7-氧雜-4,5,13,18,24,26,31-七氮雜六環[26.3.1.0^{2,6}.0^{13,25}.0^{14,23}.0^{15,20}]三十二-1(31),2(6),3,14,20,22,25,28(32),29-壬-27-酮(實施例B16，30 mg，0.06 mmol，1當量)、3-氧雜環丁烷酮(9.17 mg，0.12 mmol，2當量)和三甲胺(12.88 mg，0.12 mmol，2當量)於二氯甲烷(5 mL)中的攪拌混合物在氮氣氣氛下在室溫下攪拌30分鐘。在室溫下向上述混合物中添加NaBH(AcO) 3(40.45 mg，0.18 mmol，3當量)。將所得混合物在氮氣氣氛下在室溫下攪拌過夜。將反應用水(10 mL)淬滅，並且將混合物用二氯甲烷(3×10 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(3×10 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物通過prep-HPLC用XBridge Shield RP18 OBD柱，使用含有10 mmol/L NH 4HCO 3和0.1% NH 3.H 2O的水和乙腈作為流動相進行純化。將含有期望化合物的級分蒸發到乾燥，以得到呈黃色固體的5.8 mg 5,30-二甲基-18-(氧雜環丁-3-基)-7-氧雜-4,5,13,18,24,26,31-七氮雜六環[26.3.1.0^{2,6}.0^{13,25}.0 ^{14,23}.0^{15,20}]三十二-1(31),2(6),3,14,20,22,24,28(32),29-壬-27-酮(實施例B17)(17%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H] +=528.20。 1H NMR (DMSO- d 6, 400 MHz) δ 1.71-1.85 (2H, m), 1.96-2.13 (4H, m), 2.56 (3H, s), 2.59-2.70 (2H, m), 3.22-3.30 (2H, m), 3.54 (2H, s), 3.57-3.65 (1H, m), 3.73 (3H, s), 4.21 (1H, t), 4.33 (2H, t), 4.55 (2H, t), 4.65 (2H, t), 6.96 (1H, d), 7.46 (1H, d), 7.57 (1H, s), 7.76 (1H, d), 7.98 (1H, s), 8.40 (1H, s)。 實施例B18 5,30-二甲基-17-(氧雜環丁-3-基)-7-氧雜-4,5,13,17,24,26, 31-七氮雜六環[26.3.1.0^{2,6}.0^{13,25}.0^{14,23}. 0^{15,20}]三十二-1(31),2(6),3,14,20,22,24,28(32),29-壬-27-酮 步驟1. 2-(2-溴-5-氟苯基)乙胺(INT-B18-1)的製備。將2-(2-溴-5-氟苯基)乙腈(10 g，46.72 mmol，1當量)和BH 3-Me 2S(10.65 g，140.16 mmol，3當量)於四氫呋喃(100 mL)中的混合物在氮氣氣氛下在80℃下攪拌2 h。將混合物冷卻到室溫。將反應在0℃下用水(800 mL)淬滅，並且將混合物用二氯甲烷(3×200 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(3×200 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物通過矽膠色譜法使用二氯甲烷/甲醇(10/1)洗脫來進行純化，以得到呈灰白色固體的8 g 2-(2-溴-5-氟苯基)乙胺(實施例INT-B18-1)(79%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H] += 220.10。 步驟2. N-[2-(2-溴-5-氟苯基)乙基]-2,2,2-三氟乙醯胺(INT-B18-2)的製備。將2-(2-溴-5-氟苯基)乙胺(5 g，23 mmol，1當量)、三氟乙酸酐(5.3 g，25 mmol，1.1當量)和三甲胺(4.64 g，45.86 mmol，2當量)於二氯甲烷(100 mL)中的混合物在氮氣氣氛下在0℃下攪拌2 h。將反應用水(200 mL)淬滅，並且將混合物用二氯甲烷(3×200 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(3×200 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物通過矽膠柱色譜法使用石油醚/乙酸乙酯(10/1)洗脫進行純化，以得到呈白色固體的4 g N-[2-(2-溴-5-氟苯基)乙基]-2,2,2-三氟乙醯胺(INT-B18-2)(56%)。 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ 2.90-2.96 (2H, m), 3.45-3.50 (2H, m), 7.04-7.26 (2H, m), 7.65 (1H, d), 9.55 (1H, s)。 步驟3. 1-(5-溴-8-氟-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2,2,2-三氟乙酮(INT-B18-3)的製備。將 N-[2-(2-溴-5-氟苯基)乙基]-2,2,2-三氟乙醯胺(6.8 g，21.65 mmol，1當量)和多聚甲醛(28.6 g，64.95 mmol，3當量)於H 2SO 4(25 ml)和AcOH(30 ml)的混合物在氮氣氣氛下在0℃下攪拌過夜。將反應在0℃下用水(200 mL)淬滅，並且用NaOH調節到pH 7。將混合物用二氯甲烷(3×200 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(3×200 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物通過矽膠色譜法使用石油醚/乙酸乙酯(1/1)洗脫來進行純化，以得到呈灰白色固體的5 g 1-(5-溴-8-氟-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2,2,2-三氟乙酮(71%)。 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ 2.85-2.92 (2H, m), 3.85-3.95 (2H, m), 4.77 (2H, d), 7.17 (1H, d), 7.63 (1H, d)。 步驟4. 1-(5-溴-8-氟-7-硝基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2,2,2-三氟乙酮(INT-B18-4)的製備。將1-(5-溴-8-氟-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2,2,2-三氟乙酮(6.46 g，19.81 mmol，1當量)和KNO 3(2 g，19.81 mmol，1當量)於H 2SO 4(20 mL)中的混合物在氮氣氣氛下在0℃下攪拌0.5 h。將反應用水(200 mL)淬滅，並且用NaOH調節到pH 9。將混合物用二氯甲烷(3×200 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(3×200 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物通過矽膠柱色譜法使用石油醚/乙酸乙酯(3/1)洗脫來進行純化，以得到呈棕黃色固體的775 mg 1-(5-溴-8-氟-7-硝基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2,2,2-三氟乙酮(INT-B18-4)(12%)。 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ 2.95-3.02 (2H, m), 3.81-3.96 (2H, m), 4.75-4.90 (2H, m), 8.07 (1H, t)。 步驟5. 5-[(5-溴-7-硝基-1,2,3,4-四氫異喹啉-8-基)氨基]戊-1-醇(INT-B18-5)的製備。將1-(5-溴-8-氟-7-硝基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2,2,2-三氟乙酮(4.6 g，12.4 mmol，1當量)、K 2CO 3(5.14 g，37.2 mmol，3當量)和5-氨基戊醇(1.53 g，14.88 mmol，1.2當量)於乙腈(50 mL)中的混合物在氮氣氣氛下在60℃下攪拌2 h。將混合物冷卻到室溫。將反應用水(100 mL)淬滅，並且將混合物用乙酸乙酯(3×100 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(3×100 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物通過矽膠柱色譜法使用二氯甲烷/甲醇(10/1)洗脫來進行純化，以得到呈黃色油的600 mg 5-[(5-溴-7-硝基-1,2,3,4-四氫異喹啉-8-基)氨基]戊-1-醇(INT-B18-5)(14%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H] +=360.00。 步驟6. 5-溴-8-((5-羥戊基)氨基)-7-硝基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯(INT-B18-6)的製備。將5-[(5-溴-7-硝基-1,2,3,4-四氫異喹啉-8-基)氨基]戊-1-醇(650 mg，1.81 mmol，1當量)、二碳酸二叔丁酯(475 mg，2.18 mmol，1.2當量)和三甲胺(367 mg，3.63 mmol，2當量)於二氯甲烷(20 mL)中的混合物在氮氣氣氛下在室溫下攪拌過夜。將反應混合物在減壓下濃縮。將殘餘物通過C18 FLASH使用水和乙腈作為流動相進行純化。將含有期望化合物的級分蒸發到乾燥，以得到呈黃色油的450 mg 5-溴-8-((5-羥戊基)氨基)-7-硝基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯(INT-B18-6)(54%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H] +=460.25。 步驟7. 5-溴-8-{[5-({4-[4-(甲氧基羰基)-6-甲基吡啶-2-基]-2-甲基吡唑-3-基}氧基)戊基]氨基}-7-硝基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸叔丁酯(INT-B18-7)的製備。在氮氣氣氛下在0℃下向5-溴-8-((5-羥戊基)氨基)-7-硝基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯(450 mg，0.98 mmol，1當量)、三苯基膦(772 mg，2.95 mmol，3當量)於四氫呋喃(20 mL)中的攪拌混合物中添加2-(5-羥基-1-甲基吡唑-4-基)-6-甲基吡啶-4-甲酸甲酯(267 mg，1.08 mmol，1.1當量)和偶氮二甲酸二異丙酯(595 mg，2.95 mmol，3當量)。將反應混合物在氮氣氣氛下在60℃下攪拌3 h，並且冷卻到室溫。將反應用水(100 mL)淬滅，並且將混合物用乙酸乙酯(3×100 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(3×100 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物通過C18 FLASH使用水和乙腈作為流動相進行純化。將含有期望化合物的級分蒸發到乾燥，以得到呈黃色固體的350 mg 5-溴-8-{[5-({4-[4-(甲氧基羰基)-6-甲基吡啶-2-基]-2-甲基吡唑-3-基}氧基)戊基]氨基}-7-硝基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸叔丁酯(INT-B18-7)(52%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H] +=689.05。 步驟8. 7-氨基-8-((5-((4-(4-(甲氧基羰基)-6-甲基吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)氧基)戊基)氨基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯(INT-B18-8)的製備。將5-溴-8-{[5-({4-[4-(甲氧基羰基)-6-甲基吡啶-2-基]-2-甲基吡唑-3-基}氧基)戊基]氨基}-7-硝基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸叔丁酯(330 mg，0.48 mmol，1當量)和Pd/C(5.1 mg，0.048 mmol，0.1當量)於甲醇(20 mL)中的混合物在氫氣氣氛下在室溫下攪拌1 h。將所得混合物過濾，並且將濾餅用甲醇(3×30 mL)洗滌。將所得溶液在減壓下濃縮，以得到呈黃色油的172 mg 7-氨基-8-((5-((4-(4-(甲氧基羰基)-6-甲基吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)氧基)戊基)氨基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯(INT-B18-8)。此材料在不經進一步純化的情況下用於下一反應中。LCMS: m/z (ESI), [M+H] +=579.25。 步驟9. 2-[5-({5-[2-氨基-5-溴-8-(叔丁氧基羰基)-6H,7H,9H-咪唑並[4,5-h]異喹啉-1-基]戊基}氧基)-1-甲基吡唑-4-基]-6-甲基吡啶-4-甲酸甲酯(INT-B18-9)的製備。將7-氨基-8-((5-((4-(4-(甲氧基羰基)-6-甲基吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)氧基)戊基)氨基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯(135 mg，約0.21 mmol，約1當量)和BrCN(33 mg，0.31 mmol，1.5當量)於二氯甲烷(5 mL)中的混合物在氮氣氣氛下在室溫下攪拌過夜。將反應用水(20 mL)淬滅，並且將混合物用二氯甲烷(3×50 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(3×50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物通過矽膠柱色譜法進行純化並且使用二氯甲烷/甲醇(10/1)洗脫，以得到呈淡黃色油的90 mg 2-[5-({5-[2-氨基-5-溴-8-(叔丁氧基羰基)-6H,7H,9H-咪唑並[4,5-h]異喹啉-1-基]戊基}氧基)-1-甲基吡唑-4-基]-6-甲基吡啶-4-甲酸甲酯(INT-B18-9)(64%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H] +=604.25。 步驟10. 2-[5-({5-[2-氨基-8-(叔丁氧基羰基)-6H,7H,9H-咪唑並[4,5-h]異喹啉-1-基]戊基}氧基)-1-甲基吡唑-4-基]-6-甲基吡啶-4-羧酸(INT-B18-10)的製備。將2-[5-({5-[2-氨基-5-溴-8-(叔丁氧基羰基)-6H,7H,9H-咪唑並[4,5-h]異喹啉-1-基]戊基}氧基)-1-甲基吡唑-4-基]-6-甲基吡啶-4-甲酸酯(90 mg，0.15 mmol，1當量)和LiOH .H 2O(19 mg，0.45 mmol，3當量)於MeOH(2 ml)和H 2O(0.5 ml)中的混合物在氮氣氣氛下在室溫下攪拌2 h。將反應混合物在減壓下濃縮。將殘餘物通過C18 FLASH使用水和乙腈作為流動相進行純化。將含有期望化合物的級分蒸發到乾燥，以得到呈白色固體的50 mg 2-[5-({5-[2-氨基-8-(叔丁氧基羰基)-6H,7H,9H-咪唑並[4,5-h]異喹啉-1-基]戊基}氧基)-1-甲基吡唑-4-基]-6-甲基吡啶-4-羧酸(INT-B18-10)(57%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H] +=590.50。 步驟11. 5,30-二甲基-27-氧代-7-氧雜-4,5,13,17,24,26, 31-七氮雜六環[26.3.1.0^{2,6}.0^{13,25}.0^{14,23}.0^{15, 20}]三十二-1(31),2(6),3,14,20,22,24,28(32),29-壬烯-17-甲酸叔丁酯(INT-B18-11)的製備。將2-[5-({5-[2-氨基-8-(叔丁氧基羰基)-6H,7H,9H-咪唑並[4,5-h]異喹啉-1-基]戊基}氧基)-1-甲基吡唑-4-基]-6-甲基吡啶-4-羧酸(35 mg，0.05 mmol，1當量)、 N,N-二異丙基乙胺(19.26 mg，0.15 mmol，3當量)和 N,N,N,N-四甲基- O-(7-氮雜苯並三唑-1-基)六氟磷酸脲(58.03 mg，0.15 mmol，3當量)於二噁烷(2 mL)中的混合物在氮氣氣氛下在室溫下攪拌2 h。將反應用水(10 mL)淬滅，並且將混合物用二氯甲烷(3×10 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(3×10 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物通過矽膠柱色譜法進行純化並且使用二氯甲烷/甲醇(10/1)洗脫，以得到呈白色固體的30 mg 5,30-二甲基-27-氧代-7-氧雜-4,5,13,17,24, 26,31-七氮雜六環[26.3.1.0^{2,6}.0^{13,25}.0^{14,23}. 0^{15,20}]三十二-1(31),2(6),3,14,20,22,24,28(32),29-壬烯-17-甲酸叔丁酯(INT-B18-11)(93%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H] +=670.55。 步驟12. 5,30-二甲基-7-氧雜-4,5,13,17,24,26,31-七氮雜六環[26.3.1.0^{2,6}.0^{13,25}.0^{14,23}.0^{15,20}]三十二-1(31),2(6),3,14,20,22,24,28(32),29-壬-27-酮(INT-B18-12)的製備。將5,30-二甲基-27-氧代-7-氧雜-4,5,13, 17,24,26,31-七氮雜六環[26.3.1.0^{2,6}.0^{13,25}.0^{14, 23}.0^{15,20}]三十二-1(31),2(6),3,14,20,22,24,28(32),29-壬烯-17-甲酸叔丁酯(30 mg，0.05 mmol，1當量)於三氟乙酸(1 mL)和二氯甲烷(2 mL)中的混合物在室溫下攪拌30分鐘。將所得混合物在減壓下濃縮。將殘餘物通過prep-HPLC用XBridge Shield RP18 OBD柱，使用含有10 mmol/L NH 4HCO 3和0.1% NH 3 .H 2O的水和乙腈作為流動相進行純化。將含有期望化合物的級分蒸發到乾燥，以得到呈白色固體的2 mg 5,30-二甲基-7-氧雜-4,5,13,17,24,26,31-七氮雜六環[26.3.1.0^{2,6}.0^{13,25}.0^{14,23}. 0^{15,20}]三十二-1(31),2(6),3,14,20,22,24,28(32),29-壬-27-酮(INT-B18-12)(8%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H] +=472.15。 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ 1.79 (2H, s), 2.04 (4H, s), 2.56 (3H, s), 2.80 (2H, d), 2.97 (2H, t), 3.73 (3H, s), 4.20-4.29 (4H, m), 4.32 (2H, s), 6.95 (1H, d), 7.34 (1H, d), 7.57 (1H, d), 7.92 (1H, s), 8.39 (1H, s)。 步驟13. 5,30-二甲基-17-(氧雜環丁-3-基)-7-氧雜-4,5, 13,17,24,26,31-七氮雜六環[26.3.1.0^{2,6}.0^{13,25}. 0^{14,23}.0^{15,20}]三十二-1(31),2(6),3,14,20,22,24, 28(32),29-壬-27-酮(實施例B18)的製備。將5,30-二甲基-7-氧雜-4,5,13,17,24,26,31-七氮雜六環[26.3.1.0^{2,6}. 0^{13,25}.0^{14,23}.0^{15,20}]三十二-1(31),2(6),3,14,20, 22,24,28(32),29-壬-27-酮(7 mg，0.015 mmol，1當量)、3-氧雜環丁烷酮(1.28 mg，0.018 mmol，1.2當量)和三甲胺(3 mg，0.030 mmol，2當量)於二氯甲烷(2 mL)中的混合物在氮氣氣氛下在室溫下攪拌30分鐘。在室溫下向上述混合物中分批添加乙醯氧基硼氫化鈉(9.44 mg，0.045 mmol，3當量)。將所得混合物在氮氣氣氛下在室溫下攪拌過夜。將反應用水(10 mL)淬滅，並且將混合物用二氯甲烷(3×10 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(3×10 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並在減壓下濃縮。將所得混合物在減壓下濃縮。將殘餘物通過prep-HPLC用XBridge Shield RP18 OBD柱，使用含有10 mmol/L NH 4HCO 3和0.1% NH 3 .H 2O的水和乙腈作為流動相進行純化。將含有期望化合物的級分蒸發到乾燥，以得到呈白色固體的1.8 mg 5,30-二甲基-17-(氧雜環丁-3-基)-7-氧雜-4,5,13,17,24,26,31-七氮雜六環[26.3.1.0^{2,6}.0^{13,25}.0^{14,23}.0^{15,20}]三十二-1(31),2(6),3,14,20,22,24,28(32),29-壬-27-酮(實施例B18)(23%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H] +=528.20。 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ 1.66-1.80 (2H, m), 1.86-2.11 (4H, m), 2.56 (3H, s), 2.87-2.98 (4H, m), 3.17 (2H, d), 3.73 (3H, s), 3.75-3.81 (1H, m), 4.04 (4H, s), 4.16-4.28 (4H, m), 4.61 (2H, t), 4.70 (2H, t), 7.01 (1H, d), 7.38 (1H, d), 7.57 (1H, s), 7.93 (1H, s), 8.40 (1H, s)。 實施例B20 5,16,26-三甲基-7-氧雜-4,5,13,16,20,22,27-七氮雜五環[22.3.1.0^{2,6}.0^{13,21}.0^{14,19}]二十八-1(27),2(6),3, 14(19),17,20,24(28),25-八烯-15,23-二酮 步驟1. 4-甲氧基-1-甲基-3-硝基吡啶-2-酮(INT-B20-1)的製備。將4-羥基-3-硝基-1H-吡啶-2-酮(10 g，64.0 mmol，1當量)、碘甲烷(36.4 g，256.2 mmol，4當量)和K 2CO 3(35.4 g，256.2 mmol，4當量)於 N,N-二甲基甲醯胺(100 mL)中的混合物在氮氣氣氛下在60℃下攪拌過夜，並且冷卻到室溫。將反應用水(500 mL)淬滅，並且將混合物用二氯甲烷(3×500 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(3×500 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物通過C18 FLASH使用水和乙腈作為流動相進行純化。將含有期望化合物的級分蒸發到乾燥，以得到呈黃色固體的1600 mg 4-甲氧基-1-甲基-3-硝基吡啶-2-酮(INT-B20-1)(13%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H] +=185.15。 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ 3.48 (3H, s), 3.96 (3H, s), 6.50 (1H, d), 8.03 (1H, d)。 步驟2. 4-氨基-1-甲基-3-硝基吡啶-2-酮(INT-B20-2)的製備。將4-甲氧基-1-甲基-3-硝基吡啶-2-酮(800 mg，4.34 mmol，1當量)和NH 3於甲醇(20 mL)中的混合物在氮氣氣氛下在室溫下攪拌4 h。將沉澱的固體通過過濾收集，並且用甲醇(3×40 mL)洗滌，以得到呈黃色固體的630 mg 4-氨基-1-甲基-3-硝基吡啶-2-酮(INT-B20-2)(85%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H] +=170.05。 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ 3.28 (3H, s), 5.87 (1H, d), 7.55 (1H, d), 8.03 (2H, s)。 步驟3. 3,4-二氨基-1-甲基吡啶-2-酮(INT-B20-3)的製備。將4-氨基-1-甲基-3-硝基吡啶-2-酮(1 g，5.91 mmol，1當量)和Pd/C(0.31 g，2.91 mmol，0.49當量)於甲醇(30 mL)中的混合物在氫氣氣氛下在室溫下攪拌4 h。將所得混合物過濾，並且將濾餅用甲醇(3×40 mL)洗滌。將有機溶液在減壓下濃縮，以得到呈黑色固體的900 mg 3,4-二氨基-1-甲基吡啶-2-酮(INT-B20-3)。此材料在不經進一步純化的情況下用於下一反應中。LCMS: m/z (ESI), [M+H] += 140.10。 步驟4. 2-氨基-5-甲基-3H-咪唑並[4,5-c]吡啶-4-酮(INT-B20-4)的製備。將3,4-二氨基-1-甲基吡啶-2-酮(INT-B20-3，800 mg，5.74 mmol，1當量)和BrCN(730.71 mg，6.89 mmol，1.20當量)於乙醇(15 mL)中的混合物在氮氣氣氛下在室溫下攪拌3 h。將所得混合物在真空下濃縮。將粗產物混合物在不進行進一步純化的情況下直接用於下一步驟。LCMS: m/z (ESI), [M+H] +=165.15。 步驟5. 2-氨基-3-(5-溴戊基)-5-甲基咪唑並[4,5-c]吡啶-4-酮(INT-B20-5)的製備。將2-氨基-5-甲基-3H-咪唑並[4,5-c]吡啶-4-酮(INT-B20-4，0.8 g，4.87 mmol，1當量)、1,5-二溴戊烷(5.6 g，24.36 mmol，5當量)和K 2CO 3(1.68 g，12.13 mmol，2.49當量)於乙腈(15 mL)中的混合物在氮氣氣氛下在60℃下攪拌2 h，並且冷卻到室溫。將反應用水(100 mL)淬滅，並且將混合物用乙酸乙酯(3×60 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(3×50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物通過Prep-TLC使用乙酸乙酯洗脫進行純化，以得到呈白色固體的230 mg 2-氨基-3-(5-溴戊基)-5-甲基咪唑並[4,5-c]吡啶-4-酮(INT-B20-5)(15%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H] +=313.10。 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ 1.38-1.52 (2H, m), 1.53-1.65 (2H, m), 1.74-1.85 (2H, m), 3.07-3.20 (2H, m), 3.28 (3H, s), 3.48-3.56 (2H, m), 5.76 (1H, d), 6.39 (2H, s), 7.34 (1H, d)。 步驟6. 2-{5-[(5-{2-氨基-5-甲基-4-氧代咪唑並[4,5-c]吡啶-3-基}戊基)氧基]-1-甲基吡唑-4-基}-6-甲基吡啶-4-甲酸甲酯(INT-B20-6)的製備。將2-氨基-3-(5-溴戊基)-5-甲基咪唑並[4,5-c]吡啶-4-酮(350 mg，1.11 mmol，1當量)、2-(5-羥基-1-甲基吡唑-4-基)-6-甲基吡啶-4-甲酸甲酯(M1，303 mg，1.23 mmol，1.10當量)和K 2CO 3(386 mg，2.79 mmol，2.5當量)於乙腈(5 mL)中的混合物在氮氣氣氛下在60℃下攪拌4 h，然後冷卻到室溫。將反應用水(100 mL)淬滅，並且將混合物用二氯甲烷(3×60 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(3×50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物通過Prep-TLC使用二氯甲烷/甲醇(15/1)洗脫進行純化，以得到呈黃色固體的160 mg 2-{5-[(5-{2-氨基-5-甲基-4-氧代咪唑並[4,5-c]吡啶-3-基}戊基)氧基]-1-甲基吡唑-4-基}-6-甲基吡啶-4-甲酸甲酯(INT-B20-6)(29%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H] +=480.15。 步驟7. 2-{5-[(5-{2-氨基-5-甲基-4-氧代咪唑並[4,5-c]吡啶-3-基}戊基)氧基]-1-甲基吡唑-4-基}-6-甲基吡啶-4-羧酸(INT-B20-7)的製備。將2-{5-[(5-{2-氨基-5-甲基-4-氧代咪唑並[4,5-c]吡啶-3-基}戊基)氧基]-1-甲基吡唑-4-基}-6-甲基吡啶-4-甲酸甲酯(160 mg，0.33 mmol，1當量)和LiOH .H 2O(28 mg，0.66 mmol，2當量)於THF(1 mL)和H 2O(0.25 mL)中的混合物在室溫下攪拌2 h。將所得混合物在減壓下濃縮。將殘餘物通過反向快速色譜法使用乙腈和水洗脫進行純化，以得到呈白色固體的130 mg 2-{5-[(5-{2-氨基-5-甲基-4-氧代咪唑並[4,5-c]吡啶-3-基}戊基)氧基]-1-甲基吡唑-4-基}-6-甲基吡啶-4-羧酸(INT-B20-7)(83%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H] +=466.10。 步驟8. 5,16,26-三甲基-7-氧雜-4,5,13,16,20,22,27-七氮雜五環[22.3.1.0^{2,6}.0^{13,21}. 0^{14,19}]二十八-1(27),2(6),3,14(19),17,20,24(28),25-八烯-15,23-二酮(實施例B20)的製備。將2-{5-[(5-{2-氨基-5-甲基-4-氧代咪唑並[4,5-c]吡啶-3-基}戊基)氧基]-1-甲基吡唑-4-基}-6-甲基吡啶-4-羧酸(105 mg，0.22 mmol，1當量)、 N,N,N,N-四甲基-O-(7-氮雜苯並三唑-1-基)六氟磷酸脲(128 mg，0.33 mmol，1.5當量)和 N,N-二異丙基乙胺(87 mg，0.67 mmol，3當量)於1,4-二噁烷(3 mL)中的混合物在氮氣氣氛下在室溫下攪拌過夜。將反應用水(60 mL)淬滅，並且將混合物用二氯甲烷(3×40 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(3×30 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物通過與DMF/DMSO(5 mL)一起研磨進行純化，以得到呈黃色固體的15 mg 5,16,26-三甲基-7-氧雜-4,5,13,16,20,22,27-七氮雜五環[22.3.1.0^{2,6}.0^{13,21}.0^{14,19}]二十八-1(27),2(6),3,14(19),17,20,24(28),25-八烯-15,23-二酮(實施例B20)(13%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H] +=448.10。 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ 1.66-1.80 (2H, m), 1.86-2.11 (4H, m), 2.55 (3H, s), 3.53 (3H, s), 3.73 (3H, s), 4.40 (2H, t), 4.49 (2H, t), 6.58 (1H, d), 7.55 (1H, s), 7.60 (1H, d), 7.92 (1H, s), 8.38 (1H, s), 12.87 (1H, s)。 實施例B21 5,16,26-三甲基-7-氧雜-4,5,13,16,17,20,22,27-八氮雜五環[22.3.1.0^{2,6}.0^{13,21}.0^{14,19}]二十八-1(27),2(6),3, 14(19),17,20,24(28),25-八烯-15,23-二酮 步驟1. 4-羥基-2-甲基-5-硝基噠嗪-3-酮(INT-B21-1)的製備。將4,5-二氯-2-甲基噠嗪-3-酮(4.0 g，22.34 mmol，1當量)和NaNO 2(6.1 g，89.38 mmol，4.0當量)於 N,N-二甲基甲醯胺(20 mL)中的混合物在氮氣氣氛下在90℃下攪拌24 h。將混合物冷卻到室溫，並且在減壓下濃縮。將殘餘物再溶解於溫熱的4 M HCl(20 mL)中並且冷卻到室溫。將固體過濾，並且與醚(100 mL)一起研磨，以得到呈黃色固體的1.0 g 4-羥基-2-甲基-5-硝基噠嗪-3-酮(INT-B21-1)(26%)。 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ 3.56 (3H, s), 8.20 (1H, s)。 步驟2. 4-氨基-2-甲基-5-硝基噠嗪-3-酮(INT-B21-2)的製備。將4-羥基-2-甲基-5-硝基噠嗪-3-酮(2.5 g，14.61 mmol，1當量)和NH 3於甲醇(60 mL)中的混合物在氮氣氣氛下在60℃下攪拌20 h。將混合物冷卻到室溫，並且在減壓下濃縮。將殘餘物通過C18 FLASH使用水和乙腈作為流動相進行純化。將含有期望化合物的級分蒸發到乾燥，以得到以得到呈黃色固體的800 mg 4-氨基-2-甲基-5-硝基噠嗪-3-酮(INT-B21-2)(32%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 3.60 (s, 3H), 8.26 (s, 1H), 8.83 (s, 2H)。 步驟3. 4,5-二氨基-2-甲基噠嗪-3-酮(INT-B21-3)的製備。將4-氨基-2-甲基-5-硝基噠嗪-3-酮(340 mg，2.00 mmol，1當量)和Pd/C(106 mg，1.00 mmol，0.5當量)於甲醇(15 mL)中的混合物在氫氣氣氛下在室溫下攪拌3 h。將所得混合物過濾，並且將濾餅用甲醇(50 mL)洗滌。將溶液在減壓下濃縮，以得到呈淡黃色固體的200 mg 4,5-二氨基-2-甲基噠嗪-3-酮(INT-B21-3)(71%)。此材料在不經純化的情況下用於下一反應中。LCMS: m/z (ESI), [M+H] += 141.00。 步驟4. 2-氨基-5-甲基-3H-咪唑並[4,5-d]噠嗪-4-酮(INT-B21-4)的製備。將4,5-二氨基-2-甲基噠嗪-3-酮(160 mg，1.14 mmol，1當量)和溴化氰(181 mg，1.71 mmol，1.5當量)於乙醇(5 mL)中的混合物在氮氣氣氛下在室溫下攪拌16 h。將混合物在減壓下濃縮，並且將殘餘物在Prep-TLC上使用二氯甲烷/甲醇(10/1)洗脫進行純化，以得到呈黃色固體的160 mg 2-氨基-5-甲基-3H-咪唑並[4,5-d]噠嗪-4-酮(INT-B21-4)(59%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H] += 166.00。 步驟5. 2-氨基-3-(5-溴戊基)-5-甲基咪唑並[4,5-d]噠嗪-4-酮(INT-B21-5)的製備。將2-氨基-5-甲基-3H-咪唑並[4,5-d]噠嗪-4-酮(100 mg，0.60 mmol，1當量)、1,5-二溴戊烷(409 mg，1.78 mmol，3.0當量)和K 2CO 3(246.02 mg，1.78 mmol，3.0當量)於乙腈(10 mL)中的混合物在氮氣氣氛下在60℃下攪拌18 h，並且冷卻到室溫。將反應用水(30 mL)淬滅，並且將混合物用乙酸乙酯(3×30 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(3×30 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物通過C18FLASH使用水和乙腈作為流動相進行純化。將含有期望化合物的級分蒸發到乾燥，以得到呈黃色固體的70 mg 2-氨基-3-(5-溴戊基)-5-甲基咪唑並[4,5-d]噠嗪-4-酮(INT-B21-5)(37%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H] +=315.95。 步驟6. 2-{5-[(5-{2-氨基-6-甲基-7-氧代咪唑並[4,5-d]噠嗪-1-基}戊基)氧基]-1-甲基吡唑-4-基}-6-甲基吡啶-4-甲酸甲酯(INT-B21-6)的製備。將2-氨基-3-(5-溴戊基)-5-甲基咪唑並[4,5-d]噠嗪-4-酮(55 mg，0.17 mmol，1當量)、2-(5-羥基-1-甲基吡唑-4-基)-6-甲基吡啶-4-甲酸甲酯(M1，65 mg，0.26 mmol，1.5當量)和K 2CO 3(72 mg，0.52 mmol，3.0當量)於乙腈(2.0 mL)中的混合物在氮氣氣氛下在60℃下攪拌3 h，然後冷卻到室溫。將反應用水(30 mL)淬滅，並且將混合物用乙酸乙酯(3×30 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(3×30 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物通過C18 FLASH使用水和乙腈作為流動相進行純化。將含有期望化合物的級分蒸發到乾燥，以得到呈淡黃色固體的25 mg 2-{5-[(5-{2-氨基-6-甲基-7-氧代咪唑並[4,5-d]噠嗪-1-基}戊基)氧基]-1-甲基吡唑-4-基}-6-甲基吡啶-4-甲酸甲酯(INT-B21-6)(29%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H] +=481.20。 步驟7. 2-{5-[(5-{2-氨基-6-甲基-7-氧代咪唑並[4,5-d]噠嗪-1-基}戊基)氧基]-1-甲基吡唑-4-基}-6-甲基吡啶-4-羧酸(INT-B21-7)的製備。 將2-{5-[(5-{2-氨基-6-甲基-7-氧代咪唑並[4,5-d]噠嗪-1-基}戊基)氧基]-1-甲基吡唑-4-基}-6-甲基吡啶-4-甲酸甲酯(25 mg，0.05 mmol，1當量)和LiOH .H 2O(4.4 mg，0.10 mmol，2.0當量)於甲醇(0.5 mL)和H 2O(1.0 mL)中的混合物在氮氣氣氛下在20℃下攪拌2 h。將混合物在減壓下濃縮。將殘餘物通過C18 FLASH使用水和乙腈作為流動相進行純化。將含有期望化合物的級分蒸發到乾燥，以得到呈淡黃色固體的15 mg 2-{5-[(5-{2-氨基-6-甲基-7-氧代咪唑並[4,5-d]噠嗪-1-基}戊基)氧基]-1-甲基吡唑-4-基}-6-甲基吡啶-4-羧酸(INT-B21-7)(61%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H] +=467.15。 步驟8. 5,16,26-三甲基-7-氧雜-4,5,13,16,17,20,22,27-八氮雜五環[22.3.1.0^{2,6}.0^{13,21}.0^{14,19}]二十八-1(27),2(6),3,14(19),17,20,24(28),25-八烯-15,23-二酮(實施例B21)的製備。將2-{5-[(5-{2-氨基-6-甲基-7-氧代咪唑並[4,5-d]噠嗪-1-基}戊基)氧基]-1-甲基吡唑-4-基}-6-甲基吡啶-4-羧酸(15 mg，0.03 mmol，1當量)、 N,N,N,N-四甲基- O-(7-氮雜苯並三唑-1-基)六氟磷酸脲(24 mg，0.06 mmol，2.0當量)和 N,N-二異丙基乙胺(12 mg，0.10 mmol，3.0當量)於1,4-二噁烷(1.0 mL)中的混合物在氮氣氣氛下在室溫下攪拌18 h。將混合物在減壓下濃縮。將殘餘物用二甲亞碸(2 mL)處理。將固體通過過濾收集，並且用甲醇(3×5 mL)洗滌，以得到呈白色固體的14 mg 5,16,26-三甲基-7-氧雜-4,5,13,16,17,20,22,27-八氮雜五環[22.3.1.0^{2,6}. 0^{13,21}.0^{14,19}]二十八-1(27),2(6),3,14(19),17,20, 24(28),25-八烯-15,23-二酮(實施例B21)(99%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H] +=449.15。 1H NMR (CDCl 3, 400 MHz) δ 1.72-1.82 (2H, m), 2.00-2.14 (4H, m), 2.56 (3H, s), 3.73 (3H, s), 3.76 (3H, s), 4.20 (2H, t), 4.47 (2H, t), 7.56 (1H, s), 7.92 (1H, s), 8.22 (1H, s), 8.37 (1H, s)。 實施例B22 16-(2-羥乙基)-5,26-二甲基-7-氧雜-4,5,13,16,20,22,27-七氮雜五環[22.3.1.0^{2,6}.0^{13,21}.0^{14,19}]二十八-1(27),2(6),3,14(19),17,20,24(28),25-八烯-15,23-二酮 步驟1. 4-(2-{[(叔丁基二甲基甲矽烷基)氧基]氨基}乙氧基)-1-(2-{[(叔丁基二甲基甲矽烷基)氧基]氨基}乙基)-3-硝基吡啶-2-酮(INT-B22-1)的製備。將4-羥基-3-硝基-1H-吡啶-2-酮(7 g，44.84 mmol，1當量)、碳酸銫(43.8 g，134.53 mmol，3當量)和(2-溴乙氧基)(叔丁基)二甲基矽烷(42.9 g，179.38 mmol，4當量)於 N,N-二甲基甲醯胺(100 mL)中的混合物在60℃下攪拌12 h。冷卻到室溫後，將反應用水(600 mL)處理，並且將混合物用乙酸乙酯(3×500 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(3×500 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物通過矽膠柱色譜法使用石油醚/乙酸乙酯(2/1)洗脫來進行純化，以得到呈黃色固體的8.6 g 4-(2-{[(叔丁基二甲基甲矽烷基)氧基]氨基}乙氧基)-1-(2-{[(叔丁基二甲基甲矽烷基)氧基]氨基}乙基)-3-硝基吡啶-2-酮(INT-B22-1)(37%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H] +=473.30。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 0-0.19 (12H, m), 0.69-0.97 (18H, m), 3.75-3.96 (4H, m), 3.98-4.15 (2H, m), 4.20-4.46 (2H, m), 6.47-6.61 (1H, m), 7.81-7.96 (1H, m)。 步驟2. 4-氨基-1-{2-[(叔丁基二甲基甲矽烷基)氧基]乙基}-3-硝基吡啶-2-酮(INT-B22-2)的製備。將4-{2-[(叔丁基二甲基甲矽烷基)氧基]乙氧基}-1-{2-[(叔丁基二甲基甲矽烷基)氧基]乙基}-3-硝基吡啶-2-酮(8.6 g，18.01 mmol，1當量)和NH 3於甲醇(60 mL)中的混合物在60℃下攪拌12 h。冷卻到室溫後，將混合物在減壓下濃縮，以得到呈黃色固體的5.6 g 4-氨基-1-{2-[(叔丁基二甲基甲矽烷基)氧基]乙基}-3-硝基吡啶-2-酮(INT-B22-2)(96%)。此材料在不經進一步純化的情況下用於下一反應中。LCMS: m/z (ESI), [M+H] +=314.10。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 0.05(6H, s), 0.82 (9H, s), 3.72-3.78 (2H, m), 3.82-3.88 (2H, m), 5.84-5.89 (1H, m), 7.45 (1H, d), 8.04 (2H, s)。 步驟3. 3,4-二氨基-1-{2-[(叔丁基二甲基甲矽烷基)氧基]乙基}吡啶-2-酮(INT-B22-3)的製備。在氮氣氣氛下在0℃下向4-氨基-1-{2-[(叔丁基二甲基甲矽烷基)氧基]乙基}-3-硝基吡啶-2-酮(4.4 g，13.89 mmol，1當量)和雷尼鎳(1.10 g，12.79 mmol，0.92當量)於甲醇(200 mL)中的攪拌混合物中添加水合肼(4.26 g，83.39 mmol，6當量)。將所得混合物在室溫下攪拌4 h，並且過濾。將濾餅用甲醇(3×100 mL)洗滌。將溶液在減壓下濃縮。將殘餘物通過矽膠柱色譜法使用石油二氯甲烷/甲醇(10/1)洗脫來進行純化，以得到呈灰色粉末的3.7 g 3,4-二氨基-1-{2-[(叔丁基二甲基甲矽烷基)氧基]乙基}吡啶-2-酮(INT-B22-3)(93%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H] +=284.15。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 0.07 (6H, s), 0.82 (9H, s), 3.74 (2H, t), 3.80-3.89 (4H, m), 5.11 (2H, s), 5.73 (1H, d), 6.79(1H,d)。 步驟4. 2-氨基-5-{2-[(叔丁基二甲基甲矽烷基)氧基]乙基}-3H-咪唑並[4,5-c]吡啶-4-酮(INT-B22-4)的製備。在氮氣氣氛下在室溫下向3,4-二氨基-1-{2-[(叔丁基二甲基甲矽烷基)氧基]乙基}吡啶-2-酮(3.7 g，13.05 mmol，1當量)於乙醇(60 mL)中的攪拌混合物中添加溴化氰(2.1 g，19.58 mmol，1.5當量)。將所得混合物在室溫下攪拌4 h，並且在減壓下濃縮。將殘餘物通過矽膠柱色譜法進行純化並且使用二氯甲烷/甲醇(7/1)洗脫，以得到呈棕色固體的6.6 g 2-氨基-5-{2-[(叔丁基二甲基甲矽烷基)氧基]乙基}-3H-咪唑並[4,5-c]吡啶-4-酮(INT-B22-4)(95%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H] +=309.25。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 0.14 (6H, s), 0.71 (9H, s), 3.95 (2H, t), 4.36(2H, t), 6.73 (1H, d), 7.88 (1H, d), 8.03(2H,s)。 步驟5. 2-氨基-3-(5-溴戊基)-5-{2-[(叔丁基二甲基甲矽烷基)氧基]乙基}咪唑並[4,5-c]吡啶-4-酮(INT-B22-5)的製備。在室溫下向2-氨基-5-{2-[(叔丁基二甲基甲矽烷基)氧基]乙基}-3H-咪唑並[4,5-c]吡啶-4-酮(6.6 g，21.40 mmol，1當量)和K 2CO 3(5.9 g，42.79 mmol，2當量)於乙腈(100 mL)中的攪拌混合物中添加1,5-二溴-戊烷(24.6 g，106.99 mmol，5當量)。將所得混合物在60℃下攪拌4 h。冷卻到室溫後，將混合物過濾並且將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物通過矽膠柱色譜法進行純化並且使用二氯甲烷/甲醇(10/1)洗脫，以得到呈棕色固體的2.2 g 2-氨基-3-(5-溴戊基)-5-{2-[(叔丁基二甲基甲矽烷基)氧基]乙基}咪唑並[4,5-c]吡啶-4-酮(INT-B22-5)(21%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H] +=457.20。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 0.12 (6H, s), 0.80 (9H, s), 1.31-1.43 (2H,m), 1.62-1.68 (2H, m), 1.78-1.84 (2H, m), 3.51 (2H, t), 3.80 (2H, t), 3.99 (2H,t), 4.19 (2H, t), 6.22 (1H, d), 6.50 (2H, s), 7.16 (1H, d)。 步驟6. 2-(5-{[5-(2-氨基-5-{2-[(叔丁基二甲基甲矽烷基)氧基]乙基}-4-氧代咪唑並[4,5-c]吡啶-3-基)戊基]氧基}-1-甲基吡唑-4-基)-6-甲基吡啶-4-甲酸甲酯(INT-B22-6)的製備。在氮氣氣氛下在室溫下向2-氨基-3-(5-溴戊基)-5-{2-[(叔丁基二甲基甲矽烷基)氧基]乙基}咪唑並[4,5-c]吡啶-4-酮(2.2 g，4.81 mmol，1當量)和K 2CO 3(1.3 g，9.62 mmol，2當量)於乙腈(20 mL)中的攪拌混合物中添加含2-(5-羥基-1-甲基吡唑-4-基)-6-甲基吡啶-4-甲酸甲酯(1.19 g，4.81 mmol，1當量)的乙腈(5 mL)。將所得混合物在60℃下攪拌12 h。冷卻到室溫後，將反應用水(100 mL)淬滅，並且將混合物用乙酸乙酯(3×100 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(3×100 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物在矽膠柱上使用二氯甲烷/甲醇(10/1)洗脫進行純化，以得到呈棕色固體的2.5 g 2-(5-{[5-(2-氨基-5-{2-[(叔丁基二甲基甲矽烷基)氧基]乙基}-4-氧代咪唑並[4,5-c]吡啶-3-基)戊基]氧基}-1-甲基吡唑-4-基)-6-甲基吡啶-4-甲酸甲酯(INT-B22-6)(80%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H] +=610.30。 步驟7. 2-(5-{[5-(2-氨基-5-{2-[(叔丁基二甲基甲矽烷基)氧基]乙基}-4-氧代咪唑並[4,5-c]吡啶-3-基)戊基]氧基}-1-甲基吡唑-4-基)-6-甲基吡啶-4-羧酸(INT-B22-7)的製備。在氮氣氣氛下在室溫下向2-(5-{[5-(2-氨基-5-{2-[(叔丁基二甲基甲矽烷基)氧基]乙基}-4-氧代咪唑並[4,5-c]吡啶-3-基)戊基]氧基}-1-甲基吡唑-4-基)-6-甲基吡啶-4-甲酸甲酯(2.5 g，4.00 mmol，1當量)於四氫呋喃(20 mL)和H 2O(5 mL)中的攪拌混合物中添加氫氧化鋰(336 mg，8.01 mmol，2當量)。將反應混合物攪拌3 h。將所得混合物在減壓下濃縮，並且通過反向快速色譜法使用10%至50%乙腈/水洗脫進行純化，以得到呈棕色固體的2.0 g 2-(5-{[5-(2-氨基-5-{2-[(叔丁基二甲基甲矽烷基)氧基]乙基}-4-氧代咪唑並[4,5-c]吡啶-3-基)戊基]氧基}-1-甲基吡唑-4-基)-6-甲基吡啶-4-羧酸(INT-B22-7)(75%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H] +=610.30。 步驟8. 16-{2-[(叔丁基二甲基甲矽烷基)氧基]乙基}-5,26-二甲基-7-氧雜-4,5,13,16,20,22,27-七氮雜五環[22.3.1.0^{2,6}.0^{13,21}.0^{14,19}]二十八-1(27),2(6),3, 14(19),17,20,24(28),25-八烯-15,23-二酮(INT-B22-8)的製備。在氮氣氣氛下在室溫下向2-(5-{[5-(2-氨基-5-{2-[(叔丁基二甲基甲矽烷基)氧基]乙基}-4-氧代咪唑並[4,5-c]吡啶-3-基)戊基]氧基}-1-甲基吡唑-4-基)-6-甲基吡啶-4-羧酸(20 mg，0.03 mmol，1當量)和 N,N,N,N-四甲基- O-(7-氮雜苯並三唑-1-基)六氟磷酸脲(18.71 mg，0.05 mmol，1.5當量)於二噁烷(4 mL)中的攪拌混合物中添加 N,N-二異丙基乙胺(12.72 mg，0.10 mmol，3當量)。在室溫下攪拌12 h後，將反應用水(100 mL)淬滅，並且將混合物用二氯甲烷(2×80 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(3×100 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物通過prep-TLC使用二氯甲烷/甲醇(10/1)洗脫進行純化，以得到呈黃色固體的8 mg 16-{2-[(叔丁基二甲基甲矽烷基)氧基]乙基}-5,26-二甲基-7-氧雜-4,5,13,16,20,22,27-七氮雜五環[22.3.1.0^{2,6}.0^{13,21}.0^{14,19}]二十八-1(27),2(6),3, 14(19),17,20,24(28),25-八烯-15,23-二酮(INT-B22-8)(39%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H] +=592.35。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 0.09 (6H, s), 0.83 (9H, s), 1.51-1.63 (2H, m), 1.76-1.91 (4H, m), 2.56 (3H, d), 3.72 (3H, s), 3.89-3.96 (2H, m), 4.09-4.16 (4H, m), 4.25-4.35 (2H, m), 6.39 (1H, d), 7.25 (1H, d),7.51 (1H, d), 7.84 (1H, s), 7.88-7.93 (1H, m)。 步驟9. 16-(2-羥乙基)-5,26-二甲基-7-氧雜-4,5,13, 16,20,22,27-七氮雜五環[22.3.1.0^{2,6}.0^{13,21}. 0^{14,19}]二十八-1(27),2(6),3,14(19),17,20,24(28),25-八烯-15,23-二酮(實施例B22).將16-{2-[(叔丁基二甲基甲矽烷基)氧基]乙基}-5,26-二甲基-7-氧雜-4,5,13,16,20,22,27-七氮雜五環[22.3.1.0^{2,6}.0^{13,21}.0^{14,19}]二十八-1(27),2(6),3,14(19),17,20,24(28),25-八烯-15,23-二酮(40 mg，0.068 mmol，1當量)和四丁基氟化銨(35.35 mg，0.136 mmol，2當量)於四氫呋喃(2 mL)中的混合物在室溫下攪拌4 h。將所得混合物在減壓下濃縮。將殘餘物通過反向快速色譜法使用10%至100% MeOH/水洗脫進行純化，以得到呈黃色固體的7.7 mg 16-(2-羥乙基)-5,26-二甲基-7-氧雜-4,5,13,16,20,22,27-七氮雜五環[22.3.1.0^{2,6}. 0^{13,21}.0^{14,19}]二十八-1(27),2(6),3,14(19),17,20, 24(28),25-八烯-15,23-二酮(實施例B22)(21%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H] +=478.15。 1H NMR (CD 3OD, 400 MHz) δ 1.85-1.93 (2H, m), 2.11-2.23 (4H, m), 2.89 (3H, s), 3.87 (3H, s), 3.88-3.94 (2H, m), 4.22 (2H, t), 4.41 (2H, t), 4.60-4.69 (2H, m), 6.69 (1H, d), 7.59 (1H, d), 8.10 (1H, s), 8.36 (1H, s), 8.95 (1H, s)。 實施例B23 18-[2-(二甲基氨基)乙基]-5,30-二甲基-7-氧雜-4,5,13, 18,24,26,31-七氮雜六環[26.3.1.0^{2,6}.0^{13,25}.0^{14, 23}.0^{15,20}]三十二-1(31),2(6),3,14,20,22,24,28(32),29-壬-27-酮 步驟1. 18-[2-(二甲基氨基)乙基]-5,30-二甲基-7-氧雜-4,5,13,18,24,26,31-七氮雜六環[26.3.1.0^{2,6}.0^{13,25}. 0^{14,23}.0^{15,20}]三十二-1(31),2(6),3,14,20,22,24, 28(32),29-壬-27-酮(實施例B23).將5,30-二甲基-7-氧雜-4,5,13,18,24,26,31-七氮雜六環[26.3.1.0^{2,6}.0^{13,25}. 0^{14,23}.0^{15,20}]三十二-1(31),2(6),3,14,20,22,24, 28(32),29-壬-27-酮(實施例B16，50 mg，0.10 mmol，1當量)、(2-溴乙基)二甲胺(32 mg，0.21 mmol，2當量)、三甲胺(21 mg，0.21 mmol，2當量)和NaI(3.1 mg，0.02 mmol，0.2當量)於 N,N-二甲基甲醯胺(2 mL)中的混合物在60℃下攪拌6 h。將混合物冷卻到室溫。將反應用水(20 mL)淬滅，並且將混合物用乙酸乙酯(3×20 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(3×20 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物通過prep-HPLC用XBridge Prep OBD C18柱，使用含有10 mmol/L NH 4HCO 3和0.1% NH 3 .H 2O的水和乙腈作為流動相進行純化。將含有期望化合物的級分蒸發到乾燥，以得到呈白色固體的5.4 mg 18-[2-(二甲基氨基)乙基]-5,30-二甲基-7-氧雜-4,5,13,18,24,26,31-七氮雜六環[26.3.1.0^{2,6}.0^{13,25}.0^{14,23}.0^{15,20}]三十二-1(31),2(6),3,14,20,22,24,28(32),29-壬-27-酮(實施例B23) (8%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H] +=543.40。 1H NMR (DMSO- d 6, 400 MHz) δ 1.79-1.83 (2H, m), 2.02-2.06 (4H, m), 2.21 (6H, s), 2.56 (3H, s), 2.54-2.64 (2H, m), 2.77-2.81 (2H, m), 3.15-3.44 (4H, m), 3.67 (2H, s), 3.73 (3H, s), 4.22 (2H, t), 4.35 (2H, t), 6.94 (1H, d), 7.35 (1H, d), 7.57 (1H, s), 7.93 (1H, s), 8.41 (1H, s), 12.66 (1H, s)。 實施例B27 5-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]-15,21-二甲基-23-氧雜-2,9, 11,16,20,21,26-七氮雜七環[26.2.2.1^{1,26}.1^{13,17}. 0^{2,10}.0^{3,8}.0^{18,22}]三十四-3,5,7,9,13,15,17(34), 18(22),19-壬-12-酮 在氮氣氣氛下在室溫下向5-溴-15,21-二甲基-23-氧雜-2,9,11,16,20,21,26-七氮雜七環[26.2.2.1^{1,26}.1^{13,17}. 0^{2,10}.0^{3,8}.0^{18,22}]三十四-3,5,7,9,13,15,17(34), 18(22),19-壬-12-酮(INT-B2-5，70 mg，0.12 mmol，1當量)、 N,N-二甲基哌啶-4-胺(93 mg，0.73 mmol，6當量)和BrettPhos Pd G 3(33 mg，0.04 mmol，0.3當量)與1,4-二噁烷(6 mL)中的攪拌混合物中逐滴添加LiHMDS(1.5 mL，1.45 mmol，12當量)。將混合物在氮氣氣氛下在60℃下攪拌2 h，並且冷卻到室溫。將反應用飽和NH 4Cl(水溶液)(20 mL)在室溫下淬滅，並且將混合物用CH 2Cl 2(3×50 mL)萃取。將合併的有機層經無水Na 2SO 4乾燥，並且在減壓下濃縮。將殘餘物通過prep-TLC使用二氯甲烷/甲醇(10:1)洗脫進行純化。將產物通過prep-HPLC用XBridge Prep OBD C18柱使用含有0.1% NH 4HCO 3的水和乙腈進行進一步純化。將含有期望化合物的級分蒸發到乾燥，以得到呈黃色固體的20.4 mg 5-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]-15,21-二甲基-23-氧雜-2,9,11,16,20,21,26-七氮雜七環[26.2.2.1^{1,26}.1^{13, 17}.0^{2,10}.0^{3,8}.0^{18,22}]三十四-3,5,7,9,13,15, 17(34),18(22), 19-壬-12-酮(實施例B27)(26%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H] +=624.30 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ 1.47-1.60 (2H, m), 1.88-2.04 (6H, m), 2.06-2.15 (3H, m), 2.21-2.28 (7H, m), 2.54 (3H, s), 2.61-2.71 (2H, m), 2.81 (2H, d), 2.86 (2H, d), 3.46 (4H, d), 3.56 (2H, d), 3.76 (3H, s), 4.38 (2H, t), 6.94 (1H, dd), 7.36 (1H, d), 7.48 (1H, d), 7.61 (1H, d), 7.89 (1H, s), 8.76 (1H, s), 13.20 (1H, s)。 實施例B28-實施例B39(表3)使用上文針對由INT-B2-5合成實施例B27所描述的相同的反應條件來製備。 實施例B40A和實施例B40B 5-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]-15,21-二甲基-23-氧雜-2,9, 11,16,20,21,26-七氮雜七環[24.4.1.1^{1,28}.1^{13,17}. 0^{2,10}.0^{3,8}.0^{18,22}]三十三-3,5,7,9,13,15,17(33), 18(22),19-壬-12-酮(異構體1，實施例B40A) 在氮氣氣氛下在室溫下向5-溴-15,21-二甲基-23-氧雜-2,9,11,16,20,21,26-七氮雜七環[24.4.1.1^{1,28}.1^{13,17}. 0^{2,10}.0^{3,8}.0^{18,22}]三十三-3,5,7,9,13,15,17(33), 18(22),19-壬-12-酮(異構體1，INT-B9-5A，80 mg，0.142 mmol，1當量)、 N,N-二甲基哌啶-4-胺(54.71 mg，0.426 mmol，3當量)和BrettPhos Pd G 3(38.68 mg，0.043 mmol，0.3當量)與1,4-二噁烷(8 mL)中的攪拌混合物中逐滴添加LiHMDS(1.420 mmol，10當量)。將混合物在60℃下攪拌1 h，然後冷卻到室溫。將反應用飽和NH 4Cl(水溶液)(10 mL)淬滅，並且將混合物用二氯甲烷(3×20 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(3×30 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物通過prep-HPLC用XBridge Shield RP18 OBD柱，使用含有10 mmol/L NH 4HCO 3和0.1% NH 3.H 2O的水和乙腈作為流動相進行純化。將含有期望化合物的級分蒸發到乾燥，以得到呈黃色固體的33.2 mg 5-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]-15,21-二甲基-23-氧雜-2,9,11, 16,20,21,26-七氮雜七環[24.4.1.1^{1,28}.1^{13,17}.0^{2, 10}.0^{3,8}.0^{18,22}]三十三-3,5,7,9,13,15,17(33), 18(22),19-壬-12-酮(異構體1，實施例B40A)(37%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H] +=610.35。 1H NMR (DMSO- d 6, 400 MHz) δ 1.65-1.78 (6H, m), 1.87-1.93 (2H, m), 1.96-2.12 (1H, d), 2.25 (6H, s), 2.45-2.49 (2H, m), 2.51-2.55 (4H, m), 2.65-2.69 (4H, m), 3.20-3.26 (2H, m), 3.35-3.45 (1H, m), 3.61-3.68 (2H, m), 3.74 (4H, s), 4.56 (1H, t), 4.70 (1H, d), 6.90-7.02 (1H, m), 7.21 (1H, d), 7.42 (1H, d), 7.56 (1H, s), 7.94 (1H, s), 8.42 (1H, s), 12.69 (1H, s)。SFC-HPLC，Rt=8.811分鐘。 5-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]-15,21-二甲基-23-氧雜-2,9,11,16,20,21,26-七氮雜七環[24.4.1.1^{1,28}.1^{13,17}. 0^{2,10}.0^{3,8}.0^{18,22}]三十三-3,5,7,9,13,15,17(33), 18(22), 19-壬-12-酮(異構體2，實施例B40B) 在氮氣氣氛下在室溫下向5-溴-15,21-二甲基-23-氧雜-2,9,11,16,20,21,26-七氮雜七環[24.4.1.1^{1,28}.1^{13,17}. 0^{2,10}.0^{3,8}.0^{18,22}]三十三-3,5,7,9,13,15,17(33), 18(22),19-壬-12-酮(異構體2，INT-B9-5B，80 mg，0.14 mmol，1當量)和 N,N-二甲基哌啶-4-胺(109 mg，0.85 mmol，6當量)和BrettPhos Pd G 3(38 mg，0.04 mmol，0.3當量)與1,4-二噁烷中的攪拌混合物中逐滴添加LiHMDS(3 mL，3.00 mmol，21.0當量)。將混合物在氮氣氣氛下在60℃下攪拌1.5 h。將混合物冷卻到室溫，然後用飽和氯化銨(水溶液)(100 mL)在室溫下淬滅。將混合物用二氯甲烷(3×150 mL)萃取。將合併的有機層經無水硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物通過prep-TLC使用二氯甲烷/甲醇(10/1)洗脫進行純化。將產物通過prep-HPLC使用XBridge Prep OBD C18的柱(30*150 mm，5μm)使用水(10 mmol/L NH 4HCO 3和0.05% NH 3H 2O)移動相A和乙腈的移動相B進一步進行純化，以得到呈黃色固體的29.7 mg 5-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]-15,21-二甲基-23-氧雜-2,9,11,16,20,21,26-七氮雜七環[24.4.1.1^{1,28}.1^{13,17}.0^{2,10}.0^{3,8}. 0^{18,22}]三十三-3,5,7,9,13,15,17(33),18(22),19-壬-12-酮(異構體2，實施例B40B)(34%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H] +=610.30。 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ 1.51-1.75 (5H, m), 1.87-1.93 (2H, m), 2.03-2.12 (2H, m), 2.26 (6H, s), 2.45-2.49 (2H, m), 2.51-2.55 (4H, m), 2.72 (4H, d), 3.20-3.26 (2H, m), 3.35-3.45 (1H, m), 3.61-3.68 (2H, m), 3.74 (4H, s), 4.52-4.60 (1H, m), 4.70 (1H, d), 6.93 (1H, d), 7.21 (1H, s), 7.42 (1H, d), 7.57 (1H, s), 7.94 (1H, s), 8.42 (1H, s), 12.70 (1H, s)。SFC-HPLC，Rt=7.034，ee=100%。Rt1=3.894，Rt2=4.686。 實施例B41A、實施例B42A、實施例B43A、實施例B44A、實施例B44A1、實施例B44A2、實施例B45A、實施例B46A、實施例B47A、實施例B48A、實施例B49A、實施例B50A、實施例B51A、實施例B52A、實施例B53A、實施例B54A、實施例B55A、實施例B56A、實施例B57A、實施例B58A、實施例B59A(表4)使用上文針對由INT-9B-5A合成實施例B40A所描述的類似反應條件來製備。 實施例B41B、實施例B42B、實施例B43B、實施例B44B、實施例B44B1、實施例B44B2、實施例B45B、實施例B46B、實施例B47B、實施例B48B、實施例B49B、實施例B50B、實施例B51B、實施例B52B、實施例B53B、實施例B54B、實施例B55B、實施例B56B、實施例B57B、實施例B58B、實施例B59B(表4)使用上文針對由INT-9B-5B合成實施例B40B所描述的類似反應條件來製備。 生物實施例 本文所公開的示例性化合物已在以下生物測定中的一種或多種測定中表徵。 生物實施例1：EGFR WT和突變生化酶活性的抑制 重組EGFR野生型、L858R、L858R/T790M、Exon19Del、Exon19Del/T790M, EGFR[T790M/C797S/ L858R]和EGFR[T790M/C797S/d746-750]購自卡納生物公司(Carna Bio)。EGFR(d746-750 C797S)和EGFR(C797S L858R)購自新格諾康公司(signalchem)。 使用均相時間分辨螢光方法評估化合物對這些酶的抑制效力(HTRF，CisBio公司(CisBio.)目錄號62TK0PEJ)。 通過在存在1 mM 5'-三磷酸腺苷(ATP)和不同濃度的測試化合物的情況下測量EGFR酶磷酸化1 μM TK底物-生物素的酶活性來確定化合物的抑制作用。酶反應緩衝液含有5 mM MgCl2、1 mM MnCl2、0.01% CHAPS、1 mM二硫蘇糖醇(DTT)、0.5%二甲亞碸(DMSO)和1X補充酶緩衝液。將WT和突變EGFR酶(新格諾康公司)添加到含有抑制劑的板中，隨後通過添加ATP和肽底物啟動激酶反應。在室溫下溫育1 h後，通過添加含有EDTA的檢測試劑混合物終止反應。分別在615 nm和665 nm處測量螢光，其中激發波長在320 nm處。計算出的665 nm/615 nm信號比與激酶活性成正比。使用XL-FIT的四參數邏輯擬合計算對相應激酶產生50%抑制的化合物濃度(IC 50)。表5列出了通過這些測定獲得的資料。 生物實施例2：細胞增殖測定 將表達EGFR突變的Ba/F3細胞以5000個細胞/孔接種在384孔板中含有10% FBS的RPMI1640培養基中。PC-9以500個細胞/孔接種到384孔板中具有10% FBS的RPMI1640培養基中。溫育過夜後，向測定板給予一系列濃度的化合物。除了對測定板進行給予外，還使用CellTiter-Glo®發光細胞活力測定(普洛麥格公司(Promega))處理第0天的板，以測量活細胞(G0)的數量。將測定板進一步溫育72小時，並且測量活細胞(G3)的數量。增殖百分比計算如下：增殖%=100×(樣品孔的G3值- G0值)/(DMSO對照的G3值- G0值)。使用XLFit軟體在最佳擬合曲線中進一步計算產生50%增殖抑制(GI 50)的化合物濃度。表6列出了通過這些測定獲得的資料。N/A =不可用。 前述說明書被認為僅是對本公開的原理的說明。進一步地，由於許多修改和變化對於本領域技術人員來說將是顯而易見的，所以並不期望將本發明限於如上文所描述的所示確切構造和過程。因此，所有合適的修改和等效物可以被視為落入由所附權利要求書限定的本發明的範圍內。

Claims (61)

  1. 一種式(I)的化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽，其中： 環A選自由以下組成的組：環烷基、雜環基、芳基和雜芳基； 環B選自由以下組成的組：環烷基、雜環基、芳基和雜芳基； L 1選自由以下組成的組：鍵、烷基、烯基、炔基、雜烷基、雜烯基和雜炔基，其中所述烷基、所述烯基、所述炔基、所述雜烷基、所述雜烯基和所述雜炔基任選地被一個或多個獨立地選自以下的基團取代：羥基、鹵素、氰基和氨基； L 2選自由以下組成的組：鍵、N(R A)、烷基、烯基、炔基、雜烷基、雜烯基、雜炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中所述烷基、所述烯基、所述炔基、所述雜烷基、所述雜烯基、所述雜炔基、所述環烷基、所述雜環基、所述芳基和所述雜芳基任選地被一個或多個R B取代； 其中R A選自由以下組成的組：氫、烷基、烯基、炔基、雜烷基、雜烯基、雜炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中所述烷基、所述烯基、所述炔基、所述雜烷基、所述雜烯基、所述雜炔基、所述環烷基、所述雜環基、所述芳基和所述雜芳基任選地被一個或多個獨立地選自以下的基團取代：羥基、鹵素、氰基、氨基、烷基和鹵代烷基； 其中每個R B獨立地選自由以下組成的組：羥基、鹵素、氰基、氨基、烷基、烯基、炔基、雜烷基、雜烯基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基； L 3選自由以下組成的組：鍵、烷基、烯基、炔基、雜烷基、雜烯基和雜炔基，其中所述烷基、所述烯基、所述炔基、所述雜烷基、所述雜烯基和所述雜炔基任選地被一個或多個獨立地選自以下的基團取代：羥基、鹵素、氰基和氨基； L 4選自O、S或N(R C)； 其中R C選自由以下組成的組：氫、烷基、烯基、炔基、鹵代烷基、雜烷基、雜烯基、雜炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基； 每個R 1獨立地選自由以下組成的組：羥基、鹵素、氰基、氨基、-N(R D) 2、烷基、烯基、炔基、雜烷基、雜烯基、雜炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中所述烷基、所述烯基、所述炔基、所述雜烷基、所述雜烯基、所述雜炔基、所述環烷基、所述雜環基、所述芳基和所述雜芳基任選地被一個或多個R E取代； 其中每個R D獨立地選自由以下組成的組：氫、烷基、烯基、炔基、雜烷基、雜烯基、雜炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中所述烷基、所述烯基、所述炔基、所述雜烷基、所述雜烯基、所述雜炔基、所述環烷基、所述雜環基、所述芳基和所述雜芳基任選地被一個或多個獨立地選自以下的基團取代：羥基、鹵素、氰基、  -N(R F) 2或-OR G； 其中每個R E獨立地選自由以下組成的組：氫、羥基、鹵素、氰基、氨基、-N(R F) 2、-烷基-N(R F) 2、-C(O)OR G、烷基、烯基、炔基、雜烷基、雜烯基、雜炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中所述烷基、所述烯基、所述炔基、所述雜烷基、所述雜烯基、所述雜炔基、所述環烷基、所述雜環基、所述芳基和所述雜芳基任選地被一個或多個獨立地選自以下的基團取代：羥基、鹵素、氰基、氨基和烷基； 其中R F和R G中的每一個獨立地選自由以下組成的組：烷基、烯基、炔基、雜烷基、雜烯基、雜炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基； 每個R 2獨立地選自由以下組成的組：氫、羥基、鹵素、氰基、氨基、烷基、烯基、炔基、雜烷基、雜烯基、雜炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中所述烷基、所述烯基、所述炔基、所述雜烷基、所述雜烯基、所述雜炔基、所述環烷基、所述雜環基、所述芳基和所述雜芳基任選地被一個或多個獨立地選自以下的基團取代：羥基、鹵素、氰基、氨基、烷基和鹵代烷基； R 3選自由以下組成的組：氫、烷基、烯基、炔基、雜烷基、雜烯基、雜炔基、環烷基和雜環基，其中所述烷基、所述烯基、所述炔基、所述雜烷基、所述雜烯基、所述雜炔基、所述環烷基和所述雜環基任選地被一個或多個獨立地選自以下的基團取代：羥基、鹵素、氰基、氨基、烷基和鹵代烷基； m是0至5的整數；並且 n是0至4的整數。
  2. 如請求項1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中環A是芳基或雜芳基。
  3. 如請求項2所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中環A選自由以下組成的組：呋喃基、苯硫基、吡咯基、苯基、吡啶基、吡喃基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基和四氫異喹啉基。
  4. 如請求項3所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中環A選自由以下組成的組： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 和 。
  5. 如請求項1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中環B是芳基或雜芳基。
  6. 如請求項5所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中環B是苯基、吡啶基或吡唑基。
  7. 如請求項6所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中環B選自由以下組成的組： 、 、 、 、 和 。
  8. 如請求項1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中L 1是鍵。
  9. 如請求項8所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中L 1是烷基。
  10. 如請求項9所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中L 1選自由以下組成的組： 、 、 、 、 、 、 和 ，其中L 1的*端與L 2連接。
  11. 如請求項1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中L 2是鍵。
  12. 如請求項1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中L 2是N(R A)，並且R A選自烷基或雜環基，其中所述烷基或所述雜環基任選地被一個或多個鹵素或烷基取代。
  13. 如請求項12所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R A是乙基、二氟乙基、三氟乙基或氧雜環丁烷基。
  14. 如請求項1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中L 2是任選地被一個或多個R B取代的環烷基。
  15. 如請求項14所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中L 2是 ，其任選地被一個或多個R B取代。
  16. 如請求項1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中L 2是任選地被一個或多個R B取代的雜環基。
  17. 如請求項16所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中所述雜環基選自由以下組成的組： 、 、 、 、 和 ， 其中的每一個任選地被一個或多個R B取代，其中L 2的*端與L 3連接。
  18. 如請求項16或17所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R B是烷基。
  19. 如請求項19所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R B是甲基。
  20. 如請求項1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中L 2選自由以下組成的組： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 和 ，其中L 2的*端與L 3連接。
  21. 如請求項1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中L 3是烷基。
  22. 如請求項21所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中L 3是乙基。
  23. 如請求項1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中L 4是O或NH。
  24. 如請求項1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中L 1是鍵，並且L 2是鍵或任選地被一個或多個R B取代的雜環基。
  25. 如請求項1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中L 1是烷基，並且L 2是鍵、N(R A)或任選地被一個或多個R B取代的環烷基。
  26. 如請求項1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 1是羥基，並且m是1。
  27. 如請求項1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 1是鹵素，並且m是1。
  28. 如請求項27所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 1是溴或氟。
  29. 如請求項1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 1是-N(R D) 2，並且m是1。
  30. 如請求項29所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中每個R D獨立地是氫或任選地被一個或多個獨立地選自-N(R F) 2或-OR G的基團取代的烷基。
  31. 如請求項30所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中每個R D獨立地是氫、甲基、甲氧基乙基、N,N-二甲基氨基乙基、羥乙基或N,N-二甲基氨基丙基。
  32. 如請求項1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 1是任選地被一個或多個R E取代的雜環基，並且m是1。
  33. 如請求項32所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中所述雜環基選自由以下組成的組： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 和 ， 其中的每一個任選地被一個或多個R E取代。
  34. 如請求項32所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R E是鹵素。
  35. 如請求項33所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R E是F。
  36. 如請求項32所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中每個R E獨立地選自鹵素、-N(R F) 2、-烷基-N(R F) 2、-C(O)OR G或任選地被一個或多個鹵素取代的烷基。
  37. 如請求項36所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R F和R G中的每一個獨立地是烷基。
  38. 如請求項36所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R F和R G中的每一個獨立地是C 1-3烷基。
  39. 如請求項36所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中每個R E獨立地選自由以下組成的組：F、 -N(CH 3) 2、-C 1-3烷基-N(CH 3) 2、-C(O)O(叔丁基)、甲基、乙基或三氟乙基。
  40. 如請求項32所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R E是環烷基或雜環基，其中所述環烷基和所述雜環基任選地被一個或多個烷基或鹵素取代。
  41. 如請求項40所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R E選自環丙基、嗎啉基、哌嗪基、氧雜環丁烯基或氮雜環丁烷基，其中的每一個任選地被一個或多個烷基或鹵素取代。
  42. 如請求項1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中m是2，R 1中的一個是鹵素，並且另一個R 1是任選地被一個或多個R E取代的雜環基。
  43. 如請求項42所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中所述雜環基選自由以下組成的組： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 和 ， 其中的每一個任選地被一個或多個R E取代。
  44. 如請求項43所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中每個R E獨立地選自鹵素、-N(R F) 2、-烷基-N(R F) 2、-C(O)OR G或任選地被一個或多個鹵素取代的烷基。
  45. 如請求項1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 1選自由以下組成的組：
  46. 如請求項1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 2是鹵素，並且n是1或2。
  47. 如請求項46所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 2是F。
  48. 如請求項1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 2是烷基或環烷基，其中所述烷基和環烷基任選地被一個或多個鹵素取代。
  49. 如請求項48所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 2是甲基、乙基、環丙基或三氟乙基。
  50. 如請求項1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 3是烷基或環烷基。
  51. 如請求項50所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 3是甲基、乙基或環丙基。
  52. 如請求項1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中m是0、1或2。
  53. 如請求項1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中n是0或1。
  54. 如請求項1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中所述化合物選自由以下組成的組： 和 。
  55. 一種藥物組合物，其包含如請求項1至54中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽以及藥學上可接受的載體。
  56. 一種抑制有需要的受試者中EGFR活性的方法，所述方法包括向所述受試者施用有效量的如請求項1至54中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或如請求項55所述的藥物組合物。
  57. 一種治療有需要的受試者中EGFR相關病症的方法，所述方法包括向所述受試者施用有效量的如請求項1至54中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或向所述受試者施用如請求項55所述的藥物組合物。
  58. 如請求項57所述的方法，其中所述EGFR相關病症是自身免疫性疾病或癌症。
  59. 如請求項58所述的方法，其中所述癌症選自由以下組成的組：肺癌、腦癌、結直腸癌、膀胱癌、尿路上皮癌、乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌、頭頸癌、胰腺癌、胃癌和間皮瘤，包括轉移(特別是腦轉移)等。
  60. 如請求項57至59中任一項所述的方法，其中所述化合物與一種或多種另外的治療劑同時、單獨或順序施用。
  61. 如請求項60所述的方法，其中所述一種或多種另外的治療劑選自由以下組成的組：EGFR TKI、EGFR抗體、MEK抑制劑、c-MET抑制劑、有絲分裂激酶抑制劑、免疫治療劑、抗血管生成劑、凋亡誘導劑、mTOR抑制劑、組蛋白去乙醯化酶抑制劑、IL6抑制劑和JAK抑制劑。
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