TW202416960A

TW202416960A - 2-芳基苯并咪唑化合物之調配物

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Publication number: TW202416960A
Application number: TW112122064A
Authority: TW
Inventors: 仲強林; 詹姆士科希爾; 尤傑斯班薩爾
Original assignee: 美商特朗奎斯治療股份有限公司
Priority date: 2022-06-17
Filing date: 2023-06-13
Publication date: 2024-05-01
Also published as: WO2023244684A1

Abstract

本發明提供包含2-(4-第三丁基苯基)-1H-苯并咪唑(化合物 1)或其醫藥上可接受之鹽之非晶型固體分散體(例如，化合物 1之噴霧乾燥分散體(SDD)或熱熔擠出物(HME))。本發明亦提供包含標的化合物 1之非晶型固體分散體之醫藥組合物及醫藥劑型。本發明亦提供包含標的醫藥劑型之套組及遞送標的醫藥劑型至個體以達成相對於化合物 1之對照調配物增強之化合物 1之最大血漿濃度(C _max)，及/或大於利用化合物 1之對照調配物達成之曲線下面積(AUC)的化合物 1及/或化合物 1之代謝物(例如，如本文中所述之化合物 2)之AUC的方法。

Description

2-芳基苯并咪唑化合物之調配物

2-芳基苯并咪唑化合物2-(4-第三丁基苯基)-1H-苯并咪唑(化合物 1)(亦稱作TQS-168或ZLN-005)已知為Ppargc1α (PGC-1α)表現之活化劑(Zhang等人， Diabetes62:1297-1307 (2013))，且具有下列結構：化合物 1。

當以25 mg/kg經口投與時，顯示化合物 1於神經退化性疾病(包括帕金森氏病(Parkinson’s disease)、阿茲海默氏病(Alzheimer’s disease)及肌萎縮側索硬化症(ALS))之鼠科模型中抑制骨髓介導之發炎且降低疾病嚴重度。參見美國專利第10,272,070號。

當以25 mg/kg經口投與時，亦顯示化合物 1抑制老年小鼠之小神經膠質之代謝功能障礙，抑制老年小鼠之小神經膠質中之發炎性細胞激素產生，抑制老年小鼠之全身發炎，及減輕老年小鼠之行為功能障礙。參見美國專利第10,653,669號。亦顯示化合物 1及結構相關2-芳基苯并咪唑有效治療全身免疫活化。參見WO 2021/262617。

化合物 1在水性條件下高度不可溶。於美國專利第10,272,070號中報導之動物模型實驗中，化合物 1係呈口服懸浮液製備及藉由口服管飼向實驗動物投與。未報導投與後化合物之血漿及腦濃度，未提供藥物動力學(PK)資訊。此外，雖然已知化合物 1及結構相關化合物增加PGC-1α表現，但是此等化合物之直接分子結合搭檔，包含此(等)結合搭檔是否係細胞內或細胞外，及若細胞內，則是否細胞質、細胞核或粒線體係未知的，呈現確定PK/PD關係之重大障礙。

改良之包含化合物 1之口服劑型受關注。

本發明提供非晶型固體分散體，其包含2-(4-第三丁基苯基)-1H-苯并咪唑(化合物 1)或其醫藥上可接受之鹽。標的非晶型固體分散體可藉由噴霧乾燥(例如，以提供噴霧乾燥分散體(SDD)調配物)或藉由熱熔擠出(例如，以提供熱熔擠出(HME)調配物)製備。亦提供包含化合物 1之標的非晶型固體分散體(例如，化合物 1之SDD或HME調配物)之醫藥組合物及醫藥劑型。亦提供包含標的醫藥劑型之套組及向個體遞送標的醫藥劑型以達成相對於化合物 1之對照調配物增強的化合物 1之最大血漿濃度(C _max)及/或大於利用化合物 1之對照調配物達成之曲線下面積(AUC)的化合物 1及/或化合物 1之代謝物(例如，如本文中所述之化合物 2)之AUC的方法。

於本發明之一個態樣中，提供包含2-(4-第三丁基苯基)-1H-苯并咪唑(化合物 1)或其醫藥上可接受之鹽；及醫藥上可接受之載劑基質之非晶型固體分散體(ASD)。

於另一態樣中，該非晶型固體分散體藉由噴霧乾燥或熱熔擠出製備。於一些特定實施例中，其藉由噴霧乾燥製備。於一些特定實施例中，其藉由熱熔擠出製備。

於非晶型固體分散體之一些實施例中，其包含40% w/w或更少之2-(4-第三丁基苯基)-1H-苯并咪唑(化合物 1)或其醫藥上可接受之鹽。於一些特定實施例中，其包含30% w/w之2-(4-第三丁基苯基)-1H-苯并咪唑(化合物 1)或其醫藥上可接受之鹽。於其他特定實施例中，其包含25% w/w之2-(4-第三丁基苯基)-1H-苯并咪唑(化合物 1)或其醫藥上可接受之鹽。

於非晶型固體分散體之一些實施例中，該醫藥上可接受之載劑基質包括聚乙烯己內醯胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物、聚乙烯基吡咯啶酮聚合物、共聚維酮聚合物、聚維酮聚合物、羥丙基甲基纖維素聚合物、甲基丙烯酸二甲胺基乙酯共聚物、甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物、聚乙二醇聚合物、非晶型二氧化矽及其混合物。

於非晶型固體分散體之一些實施例中，該醫藥上可接受之載劑基質包括共聚維酮聚合物、聚維酮聚合物、聚乙烯己內醯胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物、非晶型二氧化矽或其混合物。

於非晶型固體分散體之一些實施例中，該醫藥上可接受之載劑基質包括聚乙烯己內醯胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物及非晶型二氧化矽之混合物。

於非晶型固體分散體之一些實施例中，該醫藥上可接受之載劑基質包括共聚維酮聚合物、聚維酮聚合物及聚乙烯己內醯胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物之混合物。

於非晶型固體分散體之一些實施例中，該ASD包含60至85% w/w之醫藥上可接受之載劑基質。

於非晶型固體分散體之一些實施例中，該ASD包含65至80% w/w之醫藥上可接受之載劑基質。

於非晶型固體分散體之一些實施例中，該ASD包含70% w/w之醫藥上可接受之載劑基質。

於非晶型固體分散體之一些實施例中，該ASD包含75% w/w之醫藥上可接受之載劑基質。

於本發明之一個態樣中，提供一種非晶型固體分散體，其包含： 10至40% w/w之2-(4-第三丁基苯基)-1H-苯并咪唑(化合物 1)或其醫藥上可接受之鹽；及 60至90% w/w之醫藥上可接受之載劑基質，其中該非晶型固體分散體藉由噴霧乾燥製備。

於另一態樣中，該非晶型固體分散體包含： 30% w/w之2-(4-第三丁基苯基)-1H-苯并咪唑(化合物 1)或其醫藥上可接受之鹽；及 70% w/w之醫藥上可接受之載劑基質。

於非晶型固體分散體之一些實施例中，該醫藥上可接受之載劑基質包括聚乙烯己內醯胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物及非晶型二氧化矽。

於本發明之另一態樣中，該非晶型固體分散體包含： 10至40% w/w之2-(4-第三丁基苯基)-1H-苯并咪唑(化合物 1)或其醫藥上可接受之鹽；及 60至90% w/w之醫藥上可接受之載劑基質，其中該非晶型固體分散體藉由熱熔擠出製備。

於另一態樣中，該非晶型固體分散體包含： 25% w/w之2-(4-第三丁基苯基)-1H-苯并咪唑(化合物 1)或其醫藥上可接受之鹽；及 75% w/w之醫藥上可接受之載劑基質。

於非晶型固體分散體之一些實施例中，該醫藥上可接受之載劑基質包括以下之混合物： 25% w/w之共聚維酮聚合物； 25% w/w之聚維酮聚合物；及 25% w/w之聚乙烯己內醯胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物。

於本發明之另一態樣中，提供一種醫藥組合物，其包含化合物 1之標的非晶型固體分散體(例如，化合物 1之SDD或HME調配物)及一或多種醫藥上可接受之賦形劑。

於醫藥組合物之一些另外實施例中，其包含30至50% w/w之該非晶型固體分散體。於醫藥組合物之一些實施例中，其包含35至45% w/w之該非晶型固體分散體。於醫藥組合物之一些實施例中，其包含40% w/w之該非晶型固體分散體。

於醫藥組合物之一些實施例中，該一或多種醫藥上可接受之賦形劑選自稀釋劑、黏合劑、崩解劑、潤滑劑、助流劑、表面活性劑、增溶劑、增塑劑、穩定劑、抗氧化劑、甜味劑及其任何組合。

於醫藥組合物之一些實施例中，該組合物包含稀釋劑。於一些另外實施例中，該醫藥組合物包含40至70% w/w之該稀釋劑。於一些另外實施例中，該醫藥組合物包含45至65% w/w之該稀釋劑。於一些另外實施例中，該醫藥組合物包含50至60% w/w之該稀釋劑。

於醫藥組合物之一些實施例中，該組合物包含崩解劑。於一些另外實施例中，該醫藥組合物包含10% w/w之該崩解劑。於一些另外實施例中，該醫藥組合物包含2至8% w/w之該崩解劑。於一些另外實施例中，該醫藥組合物包含4至6% w/w之該崩解劑。

於醫藥組合物之一些實施例中，該組合物包含潤滑劑。於一些另外實施例中，該醫藥組合物包含0.5至2% w/w之該潤滑劑。於一些另外實施例中，該醫藥組合物包含0.5至1.5% w/w之該潤滑劑。

於醫藥組合物之一些實施例中，該組合物包含助流劑。於一些另外實施例中，該醫藥組合物包含0.5至2.5% w/w之該助流劑。於一些實施例中，該醫藥組合物包含1至2% w/w之該助流劑。

於醫藥組合物之一些實施例中，該組合物包含甜味劑。於一些實施例中，其包含1至5% w/w之該甜味劑。於一些實施例中，其包含1至2.5% w/w之該甜味劑。

於醫藥組合物之一些實施例中，該組合物包含： 30至50% w/w之該非晶型固體分散體； 40至70% w/w之稀釋劑； 1至10% w/w之崩解劑； 0.5至2% w/w之潤滑劑；及 0.5至2% w/w之助流劑。

於醫藥組合物之一些實施例中，該組合物包含： 35至45% w/w之該非晶型固體分散體； 50至60% w/w之稀釋劑； 4至6% w/w之崩解劑； 0.5至1.5% w/w之潤滑劑；及 1至2% w/w之助流劑。

於醫藥組合物之一些另外實施例中，該組合物包含1至5% w/w之甜味劑。

於醫藥組合物之一些實施例中，該稀釋劑選自由微晶纖維素、磷酸二鈣、纖維素、可壓縮糖、脫水磷酸氫鈣、乳糖、乳糖單水合物、無水乳糖、甘露醇、磷酸鈣及其組合組成之群。

於醫藥組合物之一些實施例中，該崩解劑選自由交聯羧甲基纖維素鈉、共聚維酮、改性玉米澱粉、預糊化澱粉、澱粉乙醇酸鈉及其組合組成之群。

於醫藥組合物之一些實施例中，該助流劑選自由膠體二氧化矽、滑石及其組合組成之群。

於醫藥組合物之一些實施例中，該潤滑劑選自由硬脂醯基富馬酸鈉、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、聚乙二醇、硬脂酸及其組合組成之群。

於醫藥組合物之一些實施例中，該甜味劑為人工甜味劑。

本發明之另一態樣包括包含該標的醫藥組合物(例如，如本文中所述)之醫藥劑型。於本發明之另一態樣中，提供包含該非晶型固體分散體或該醫藥組合物之醫藥劑型。於本發明之另一態樣中，提供包含醫藥組合物之醫藥劑型。

於醫藥劑型之一些實施例中，2-(4-第三丁基苯基)-1H-苯并咪唑(化合物 1)係以50 mg至500 mg之量存在。

於醫藥劑型之一些實施例中，2-(4-第三丁基苯基)-1H-苯并咪唑(化合物 1)係以100 mg至450 mg之量存在。

於醫藥劑型之一些實施例中，2-(4-第三丁基苯基)-1H-苯并咪唑(化合物 1)係以180 mg之量存在。

於醫藥劑型之一些實施例中，2-(4-第三丁基苯基)-1H-苯并咪唑(化合物 1)係以270 mg之量存在。

於醫藥劑型之一些實施例中，2-(4-第三丁基苯基)-1H-苯并咪唑(化合物 1)係以400 mg之量存在。

於醫藥劑型之一些實施例中，2-(4-第三丁基苯基)-1H-苯并咪唑(化合物 1)係以450 mg之量存在。

於醫藥劑型之一些實施例中，該劑型為顆粒、粉末、口服崩解錠劑(ODT)或口服懸浮液。於一些實施例中，該劑型為粉末。於一些實施例中，該劑型為顆粒。於一些實施例中，該等顆粒藉由乾式造粒獲得。

於醫藥劑型之一些實施例中，該醫藥劑型向選定人類個體群組之經口投與於該個體群組中產生：增強的化合物 1之最大血漿濃度(C _max)，其大於利用化合物 1之對照調配物(例如，化合物 1之MC調配物)達成者；化合物 1之曲線下面積(AUC)，其大於利用化合物 1之對照調配物達成者；及化合物 1代謝物(例如，TQS-621)之曲線下面積(AUC)，其大於利用化合物 1之對照調配物達成者。

於本發明之另一態樣中，提供一種套組，其包含該標的醫藥劑型及用於經口投與該劑型之說明書，其中該等說明書指示該組合物可於食物或飲料中復水。

本發明之另一態樣包括一種向有需要個體遞送治療上有效量之化合物 1之方法。於本發明之另一態樣中，該遞送方法為向有需要個體經口投與。於本發明之另一態樣中，該治療上有效量之化合物 1係呈醫藥劑型。

於一些實施例中，向有需要個體經口投與該醫藥劑型達成：增強的化合物 1之最大血漿濃度(C _max)，其大於利用化合物 1之對照調配物(例如，化合物 1之MC調配物)達成者；化合物 1之曲線下面積(AUC)，其大於利用化合物 1之對照調配物達成者；及化合物 1代謝物(例如，TQS-621)之曲線下面積(AUC)，其大於利用化合物 1之對照調配物達成者。

如上所概述，本發明提供非晶型固體分散體，其包含2-(4-第三丁基苯基)-1H-苯并咪唑(化合物 1)或其醫藥上可接受之鹽。該標的非晶型固體分散體可藉由噴霧乾燥(例如，以提供噴霧乾燥分散體(SDD)調配物)或藉由熱熔擠出(例如，以提供熱熔擠出(HME)調配物)製備。亦提供包含化合物 1之標的非晶型固體分散體(例如，化合物 1之SDD或HME調配物)之醫藥組合物及醫藥劑型。亦提供包含標的醫藥劑型之套組及向個體遞送標的醫藥劑型以達成相對於化合物 1之對照調配物增強的化合物 1之最大血漿濃度(C _max)及/或大於利用化合物 1之對照調配物達成者之化合物 1及/或化合物 1之代謝物(例如，如本文中所述之化合物 2)之曲線下面積(AUC)的方法。

本發明進一步提供化合物 1之非晶型形式之醫藥組合物及劑型，其與化合物 1之對照調配物(例如，如本文中所述)相比具有增強之生物可利用率。

以下更詳細描述本發明之非晶型固體分散體及包含該等非晶型固體分散體之醫藥組合物。亦描述包含標的醫藥組合物之醫藥劑型，包含標的醫藥組合物之套組，及遞送其至個體之方法。 4.1. 非晶型固體分散體

如上所概述，本發明提供非晶型固體分散體，其包含2-(4-第三丁基苯基)-1H-苯并咪唑(化合物 1)或其醫藥上可接受之鹽。

該非晶型固體分散體可藉由噴霧乾燥(例如，以提供噴霧乾燥分散體(SDD)調配物)或藉由熱熔擠出(例如，以提供熱熔擠出(HME)調配物)製備。 4.1.1. 化合物 1 ( 2-(4- 第三丁基苯基 )-1H- 苯并咪唑 )

標的非晶型固體分散體包含2-(4-第三丁基苯基)-1H-苯并咪唑(化合物 1)，亦稱作TQS-168或ZLN-005，已知其為Ppargc1α (PGC-1α)表現之活化劑(Zhang等人， Diabetes62:1297-1307 (2013))且具有下列結構：化合物 1。

於一些實施例中，化合物 1係呈醫藥上可接受之鹽之形式。術語「醫藥上可接受之鹽」意指用於向患者(諸如哺乳動物)投與可接受之鹽(具有抗衡離子之鹽，其針對給定劑量方案具有可接受哺乳動物安全性)。此等鹽可衍生自醫藥上可接受之無機或有機酸。「醫藥上可接受之鹽」係指化合物之醫藥上可接受之鹽，該等鹽衍生自此項技術中熟知之各種有機及無機抗衡離子及包括有機或無機酸之鹽，諸如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、甲酸鹽、酒石酸鹽、苯磺酸鹽、甲苯磺酸鹽、乙酸鹽、馬來酸鹽、草酸鹽及類似者。 4.1.2. 非晶型固體分散體

固體分散體係指包含至少兩種組分之呈固態之體系，其中一種組分(例如，原料藥)遍及其他一或多種組分分散。於一實施例中，本申請案之化合物 1之固體分散體包含化合物 1或醫藥上可接受之鹽，及醫藥上可接受之載劑基質。

化合物 1之固體分散體可藉由任何習知技術，例如，噴霧乾燥、共研磨、熱熔擠出、冷凍乾燥、旋轉蒸發、溶劑蒸發、共沉澱、凍乾或任何適宜溶劑移除方法形成。於一些實施例中，該非晶型固體分散體藉由噴霧乾燥(例如，以獲得化合物 1之噴霧乾燥分散體(SDD)調配物)製備。於一些實施例中，該非晶型固體分散體藉由熱熔擠出(例如，以獲得化合物 1之熱熔擠出(HME)調配物)製備。

用於製備固體分散體之方法中之化合物 1起始物質可為結晶或非晶型形式。或者，其可自先前製程步驟原位獲得。

於一些實施例中，所獲得之固體分散體中之化合物 1以非晶型形式存在。

呈「非晶型」固態形式之固體意指其呈非結晶狀態。非晶型固體一般具有類晶體短程分子排列，但是無長程有序之分子堆積，如於結晶固體中所發現般。非晶型分散體中之固體(諸如原料藥)之固態形式可藉由偏振光顯微鏡、X-射線粉末繞射(XPRD)、示差掃描量熱法(DSC)或熟習此項技術者已知之其他標準技術測定。於一些實施例中，該非晶型固體含有呈實質上非晶型固態形式之化合物 1，例如，分散體中之化合物 1之至少約80%係呈非晶型形式，諸如分散體中之化合物 1之至少約90%係呈非晶型形式，或分散體中之化合物 1之至少約95%係呈非晶型形式。

於一些實施例中，化合物 1之至少約90% (例如，至少95%、96%、97%、98%、99%、99.5%或甚至99.9%，諸如90%至99.9%、90%至99.5%、90%至99%、90%至98%、90%至97%、90%至96%、90%至95%、95%至99.9%、95%至99.5%、95%至99%、95%至98%、95%至97%、及95%至96%)係呈非晶型形式。

該固體分散體可呈單相，諸如替代或間質非晶型溶液；或其可呈兩相體系，諸如共晶、非晶型藥物及非晶型載體分散體。固體溶液為在將兩種化合物於彼此中以其分子層級分散後之所得單相。

本申請案之發明者已發現包含包含至少一種醫藥上可接受之載劑之化合物 1之非晶型固體分散體之組合物如與化合物 1之對照調配物(例如，如本文中所述)相比可增加化合物 1之最大血漿濃度(C _max)及曲線下面積(AUC)。

於一些實施例中，化合物 1之非晶型固體分散體包含至少一種醫藥上可接受之載劑於載劑基質中。

根據本發明之一些實施例，該載劑基質包括聚乙烯己內醯胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物(例如，soluplus)、聚乙烯吡咯啶酮聚合物(例如，PVP K30)、共聚維酮聚合物(例如，PVP VA64或Kollidon VA64)、聚維酮聚合物(例如，Kollidon 17PF)、羥丙基甲基纖維素聚合物(例如，HPMC AS)、甲基丙烯酸二甲胺基乙酯共聚物(例如，Eudragit EPO)、甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物(例如，Eudragit L100)、聚乙二醇聚合物(例如，PEG 8000)、非晶型二氧化矽(例如，Syloid® 244 FP)及其混合物。

根據本發明之實施例，羥丙基甲基纖維素乙酸酯琥珀酸酯(HPMC-AS)包含各種類型，諸如LF、LG、MF、MG、HF及HG等，類型之名稱之第一個字母L、M及H意指在開始溶解HPMC-AS時之pH水準。例如，L係指低水準(例如，當pH值大於5.5時，HPMC-AS開始溶解)，M係指中等水準(例如，當pH值大於6.0時，HPMC-AS開始溶解)，H係指高水準(例如，當pH值大於6.5時，HPMC-AS開始溶解)。第二個字母F及G係指HPMC-AS之粒子尺寸，其中F係指細粉末，且G係指顆粒。於一些實施例中，HPMC-AS之類型為LF；於一些實施例中，HPMC-AS之類型為MF；於一些實施例中，HPMC-AS之類型為HG。

更一般而言，任何習知載劑聚合物可見用於標的非晶型固體分散體調配物中。於一些實施例中，該等載劑聚合物包括(但不限於)乙酸酞酸纖維素酯、乙酸偏苯三酸纖維素酯、乙酸琥珀酸纖維素酯、酞酸甲基纖維素酯、酞酸乙基羥甲基纖維素酯、酞酸羥丙基甲基纖維素酯(HPMCP)、羥丙基甲基纖維素乙酸酯琥珀酸酯(HPMC-AS)、羥丙基甲基纖維素乙酸酯馬來酸酯、偏苯三酸羥丙基甲基纖維素酯、羧甲基乙基纖維素、聚乙烯丁酸酯酞酸酯、聚乙烯乙酸酯酞酸酯、甲基丙烯酸/丙烯酸乙酯共聚物及甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯共聚物。於一些實施例中，該聚合物選自HPMCP、HPMC-AS、羥丙基甲基纖維素乙酸酯馬來酸酯及偏苯三酸羥丙基甲基纖維素酯。

於一些實施例中，該載劑聚合物選自由以下組成之群：羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、聚乙烯吡咯啶酮(聚維酮)、聚(乙烯吡咯啶酮/乙酸乙烯酯) (共聚維酮)、聚乙烯己內醯胺/聚乙酸乙烯酯/聚乙二醇接枝共聚物、聚乙二醇/聚乙烯醇接枝共聚物、聚環氧乙烷、聚環氧丙烷、環氧乙烷及環氧丙烷之共聚物、聚乙烯醇、部分皂化聚乙醇醇、羥基硬脂酸大分子甘油酯、聚乙二醇及麥芽糊精。於一些實施例中，該載劑聚合物為共聚維酮聚合物。

於一些實施例中，該載劑基質包括共聚維酮聚合物、聚維酮聚合物、聚乙烯己內醯胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物、非晶型二氧化矽(例如，Syloid® 244 FP)或其混合物。

於一些實施例中，載劑基質包括聚乙烯己內醯胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物(例如，soluplus)及非晶型二氧化矽(例如，Syloid® 244 FP)之混合物。

於一些實施例中，載劑基質包括共聚維酮聚合物、聚維酮聚合物及聚乙烯己內醯胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物之混合物。

於一些實施例中，化合物 1及醫藥上可接受之載劑基質之非晶型固體分散體具有1:6至1:1 (例如，1:6至1:2、1:6至1:2.5、1:6至1:3、1:6至1:3.5、1:6至1:4、1:6至1:4.5、1:6至1:5、1:5至1:2、1:5至1:2.5、1:5至1:3、1:5至1:3.5、1:5至1:4、1:5至1:4.5、1:5至1:1.5、1:4至1:1.5、1:4至1:2、1:4至1:2.5、1:4至1:3、1:4至1:3.5、1:3至1:1.5、1:3至1:2、1:3至1:2.5、及1:2至1:1.5)之化合物1與載劑基質之重量比率。

於某些實施例中，化合物 1及載劑基質以1:1至1:6 (w/w)、1:1至1:4 (w/w)之比率，諸如以1:2至1.3 (w/w)之比率存在。

本發明之固體分散體視情況可包含一或多種增溶劑，即，增加醫藥活性成分於固體分散體中之溶解度之添加劑或充當固體分散體中之成孔劑之添加劑。用於本發明之組合物中之適宜增溶劑包括甘露醇、卡必醇(transcutol)、聚乙烯醇、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、甲基纖維素、聚乙烯吡咯啶酮、糖糠醇及卡必醇。增溶劑之濃度範圍自載劑濃度之約0.5%至約30% w/w。

本發明之非晶型固體分散體視情況可包含一或多種表面活性劑。表面活性劑為能提高醫藥活性成分之潤濕及/或增強溶解之化合物。表面活性劑可選自親水性表面活性劑或親脂性表面活性劑或其混合物。表面活性劑可為陰離子、非離子、陽離子及兩性離子表面活性劑。根據本發明之表面活性劑包括(但不限於)聚氧乙烯烷基芳基醚，諸如聚氧乙烯月桂基醚、聚氧乙烯鯨蠟基醚、聚氧乙烯硬脂醯基醚；聚乙二醇脂肪酸酯，諸如PEG單月桂酸酯、PEG二月桂酸酯、PEG二硬脂酸酯、PEG二油酸酯；聚氧乙烯脫水山梨糖醇脂肪酸酯，諸如聚山梨醇酯40、聚山梨醇酯60、聚山梨醇酯80；脫水山梨糖醇脂肪酸單酯，諸如脫水山梨糖醇單月桂酸酯、脫水山梨糖醇單油酸酯、脫水山梨糖醇倍半油酸酯、脫水山梨糖醇三油酸酯；月桂基硫酸鈉、二辛基磺基琥珀酸鈉(DOSS)、卵磷脂、硬脂醇、鯨蠟基硬脂醇、膽固醇、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯脂肪酸甘油酯、克列莫佛(cremophor) RH 40及類似者或其組合。表面活性劑之濃度範圍自載劑濃度之約0.1%至約10% w/w。

於本文中之一些實施例中，化合物 1於固體分散體中之負載百分比為1%至40% (w/w) (例如，1%至35%、10%至35%、10%至30%、20%至30%、21%至30%、22%至30%、23%至30%、24%至30%、25%至30%、26%至30%、27%至30%、28%至30%)。於一些實施例中，化合物 1之負載百分比為15%至35% (w/w) (例如，15%至34%、15%至33%、15%至32%、15%至31%、15%至30%、20%至30%、20%至25%、25%至30%)。

於一些實施例中，化合物 1於固體分散體中之負載百分比為20至30% w/w。於一些實施例中，化合物 1於固體分散體中之負載百分比為25至30% w/w，諸如25%、26%、27%、28%、29%或30% w/w化合物 1。於一些實施例中，化合物 1於固體分散體中之負載百分比為25% w/w。於一些實施例中，化合物 1於固體分散體中之負載百分比為30% w/w。

於本文中之一些實施例中，化合物 1於固體分散體中之負載百分比為1%至40% (w/w) (例如，1%至35%、10%至35%、10%至30%、20%至30%、21%至30%、22%至30%、23%至30%、24%至30%、25%至30%、26%至30%、27%至30%、28%至30%、30%至40%、35%至40%)。於一些實施例中，化合物 1之負載百分比為15%至35% (w/w) (例如，15%至34%、15%至33%、15%至32%、15%至31%、15%至30%、20%至30%、20%至25%、25%至30%)。

於一些實施例中，醫藥上可接受之載劑基質於固體分散體中之百分比為1%至90% (w/w) (例如，1%至19%、10%至19%、10%至20%、10%至30%、10%至40%、10%至50%、10%至60%、10%至70%、10%至80%、10%至90%、20%至30%、20%至40%、20%至50%、20%至60%、20%至70%、20%至80%、20%至90%、21%至30%、21%至34%、21%至40%、21%至50%、21%至60%、21%至70%、21%至80%、21%至90%、30%至40%、30%至50%、30%至60%、30%至70%、30%至80%、30%至90%、36%至40%、36%至49%、36%至60%、36%至70%、36%至80%、36%至90%、40%至50%、40%至60%、40%至70%、40%至80%、40%至90%、50%至60%、50%至70%、50%至80%、50%至90%, 51%至60%、51%至70%、51%至80%、51%至90%、60%至70%、60%至80%、60%至90%、70%至80%及70%至90%)。於一些實施例中，醫藥上可接受之載劑基質於固體分散體中之百分比為60%至85% (w/w) (例如，60%至80%、60%至75%、60%至70%、65%至85%、65%至80%、65%至80%、65%至77%、65%至76%、65%至75%、66%至75%、66%至75%、67%至75%、68%至75%及70%至75%)。

於一些實施例中，醫藥上可接受之載劑基質於固體分散體中之百分比為60%至85% (w/w) (例如，65%至80%、65%至75%、及70%至75%)。於一些實施例中，醫藥上可接受之載劑基質於固體分散體中之百分比為65%至80% (w/w)。於一些實施例中，醫藥上可接受之載劑基質於固體分散體中之百分比為70% (w/w)。於一些實施例中，醫藥上可接受之載劑基質於固體分散體中之百分比為75% (w/w)。 4.1.3. 噴霧乾燥分散體 (SDD) 調配物

於一些實施例中，化合物 1之非晶型固體分散體藉由噴霧乾燥方法獲得。噴霧乾燥分散體藉由將藥物及載劑聚合物溶解於有機溶劑中及然後將混合物噴霧乾燥以獲得噴霧乾燥分散體(SDD)來獲得。選擇調配物及製程條件使得溶劑自小滴快速蒸發，允許不足夠時間用於相分離或結晶。因此，於一些實施例中，提供非晶型固體分散體，其包含化合物 1及醫藥上可接受之載劑基質，其中該非晶型固體分散體藉由噴霧乾燥(例如，以獲得噴霧乾燥分散體(SDD)調配物)製備。於一實施例中，提供噴霧乾燥分散體，其包含10至30% w/w之化合物 1及70至90%之醫藥上可接受之載劑基質，其中該非晶型固體分散體藉由噴霧乾燥(例如，以獲得噴霧乾燥分散體(SDD)調配物)製備。

術語「噴霧乾燥分散體」 (SDD)為含於聚合物基質中之藥物之單相非晶型分子分散體。其為藉由將藥物及聚合物溶解於溶劑(例如，甲醇、2-丙醇或類似者)中及將溶液噴霧乾燥製備之固體溶液。溶劑自小滴快速蒸發，其使聚合物及藥物混合物快速固化，將藥物以非晶型形式呈非晶型分子分散體陷留。

因此，於一實施例中，提供噴霧乾燥分散體(SDD)調配物，其包含化合物 1及醫藥上可接受之載劑基質。於一實施例中，提供噴霧乾燥分散體，其包含10至30% w/w之化合物 1及70至90%之醫藥上可接受之載劑基質。

於一些實施例中，化合物 1於噴霧乾燥分散體(SDD)調配物中之負載百分比為15至40 % w/w。於一些實施例中，化合物 1於噴霧乾燥分散體(SDD)調配物中之負載百分比為20至40% w/w，諸如20%、21%、22%、23%、24%、25%、26%、27%、28%、29%、30%、31%、32%、33%、34%、35%、36%、37%、38%、39%、或40% w/w化合物 1。於一些實施例中，化合物 1於噴霧乾燥分散體(SDD)調配物中之負載百分比為30% w/w。

於一些實施例中，醫藥上可接受之載劑基質於噴霧乾燥分散體(SDD)調配物中之百分比為60%至85% (w/w) (例如，70%至80%，及70%至75%)。於一些實施例中，醫藥上可接受之載劑基質於噴霧乾燥分散體(SDD)調配物中之百分比為70%至75% (w/w)，諸如70%、71%、72%、73%、74%或75% (w/w)。於一些實施例中，醫藥上可接受之載劑基質於固體分散體中之百分比為70% (w/w)。

於噴霧乾燥分散體(SDD)調配物之一些實施例中，該醫藥上可接受之載劑基質包括聚乙烯己內醯胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物(例如，soluplus)、聚乙烯吡咯啶酮聚合物(例如，PVP K30)、共聚維酮聚合物(例如，PVP VA64或Kollidon VA64)、聚維酮聚合物(例如，Kollidon 17PF)、羥丙基甲基纖維素聚合物(例如，HPMC AS)、甲基丙烯酸二甲胺基乙酯共聚物(例如，Eudragit EPO)、甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物(例如，Eudragit L100)、聚乙二醇聚合物(例如，PEG 8000)、非晶型二氧化矽(例如，Syloid® 244 FP)及其混合物。

於噴霧乾燥分散體(SDD)調配物之一些實施例中，該醫藥上可接受之載劑基質包括聚乙烯己內醯胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物(例如，soluplus)及非晶型二氧化矽(例如，Syloid® 244 FP)。

於噴霧乾燥分散體(SDD)調配物之一些實施例中，非晶型二氧化矽(例如，Syloid® 244 FP)與聚乙烯己內醯胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物(例如，soluplus)之比率為1:2至1:1 (例如，1:2至1:1.1、1:2至1:1.2、1.2至1:1.3、1:2至1:1.4、1:2至1:1.5、1:2至1:1.6、1:2至1:1.7、1:2至1:1.8、1:2至1:1.9、1:1.9至1:1、1:1.8至1:1、1:1.7至1:1、1:1.6至1:1、1:1.5至1:1、1:1.6至1:1、1:1.5至1:1、1:1.4至1:1、1:1.3至1:1、1:1.2至1:1及1:1.1至1:1)。於一些實施例中，非晶型二氧化矽(例如，Syloid® 244 FP)與聚乙烯己內醯胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物(例如，soluplus)之比率為1:1.3。

於噴霧乾燥分散體(SDD)調配物之一些實施例中，化合物 1及醫藥上可接受之載劑基質之非晶型固體分散體具有1:6至1:1 (例如，1:6至1:2、1:6至1:2.5、1:6至1:3、1:6至1:3.5、1:6至1:4、1:6至1:4.5、1:6至1:5、1:5至1:2、1:5至1:2.5、1:5至1:3、1:5至1:3.5、1:5至1:4、1:5至1:4.5、1:5至1:1.5、1:4至1:1.5、1:4至1:2、1:4至1:2.5、1:4至1:3、1:4至1:3.5、1:3至1:1.5、1:3至1:2、1:3至1:2.5及1:2至1:1.5)之化合物 1與載劑基質之重量比率。

於某些實施例中，化合物 1及載劑基質以1:1至1:6 (w/w)、1:1至1:4 (w/w)之比率，諸如以1:2至1.3 (w/w)之比率存在。 4.1.4. 熱熔擠出 (HME) 調配物

於一實施例中，化合物 1之非晶型固體分散體藉由熱熔擠出獲得。本文中使用術語熱熔擠出(hot-melt extrusion/hot-melt extruded)描述製程，藉此將組合物加熱及/或壓縮至熔融(或軟化)狀態及隨後透過模具之孔口加力，其中經擠出產品形成其最終形狀，其中其在冷卻後固化。摻合物通常透過一或多個加熱區藉由螺桿機制傳送。螺桿藉由圓柱形桶內部之變速馬達旋轉，其中僅小的間隙存在於螺桿之外徑與桶之內徑之間。於此構型中，在桶壁處及螺旋鬥之間創建高剪切，藉此粉末摻合物之各種組分良好混合及解聚。該模具可為雙歧管、多歧管或進料塊類型模具。

於一些實施例中，提供非晶型固體分散體，其包含化合物 1及醫藥上可接受之載劑基質，其中該非晶型固體分散體藉由熱熔擠出(例如，以獲得熱熔擠出(HME)調配物)製備。於一實施例中，提供噴霧乾燥分散體，其包含10至30% w/w之化合物 1及70至90%之醫藥上可接受之載劑基質，其中該非晶型固體分散體藉由熱熔擠出(例如，以獲得熱熔擠出(HME)調配物)製備。

因此，於一實施例中，提供熱熔擠出(HME)調配物，其包含化合物 1及醫藥上可接受之載劑基質。於一實施例中，提供熱熔擠出調配物，其包含10至30% w/w之化合物 1及70至90%之醫藥上可接受之載劑基質。

於一些實施例中，化合物 1於熱熔擠出(HME)調配物中之負載百分比為15至30% w/w。於一些實施例中，化合物 1於熱熔擠出(HME)調配物中之負載百分比為20至40% w/w，諸如20%、21%、22%、23%、24%、25%、26%、27%、28%、29%、30%、31%、32%、33%、34%、35%、36%、37%、38%、39%或40% w/w化合物 1。於一些實施例中，化合物 1於熱熔擠出(HME)調配物中之負載百分比為25% w/w。

於一些實施例中，醫藥上可接受之載劑基質於熱熔擠出(HME)調配物中之百分比為60%至85% (w/w) (例如，70%至80%，及70%至75%)。於一些實施例中，醫藥上可接受之載劑基質於熱熔擠出(HME)調配物中之百分比為70%至75% (w/w)，諸如70%、71%、72%、73%、74%或75%。於一些實施例中，醫藥上可接受之載劑基質於熱熔擠出(HME)調配物中之百分比為75% (w/w)。

於熱熔擠出(HME)調配物之一些實施例中，該醫藥上可接受之載劑基質包括聚乙烯己內醯胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物(例如，soluplus)、聚乙烯吡咯啶酮聚合物(例如，PVP K30)、共聚維酮聚合物(例如，PVP VA64或Kollidon VA64)、聚維酮聚合物(例如，Kollidon 17PF)、羥丙基甲基纖維素聚合物(例如，HPMC AS)、甲基丙烯酸二甲胺基乙酯共聚物(例如，Eudragit EPO)、甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物(例如，Eudragit L100)、聚乙二醇聚合物(例如，PEG 8000)、非晶型二氧化矽(例如，Syloid® 244 FP)及其混合物。

於熱熔擠出(HME)調配物之一些實施例中，該醫藥上可接受之載劑基質包括共聚維酮聚合物、聚維酮聚合物及聚乙烯己內醯胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物之混合物。

於熱熔擠出(HME)調配物之一些實施例中，共聚維酮聚合物、聚維酮聚合物及聚乙烯己內醯胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物之比率為1:1:1。

於熱熔擠出(HME)調配物之一些實施例中，化合物 1及醫藥上可接受之載劑基質之非晶型固體分散體具有1:6至1:1 (例如，1:6至1:2、1:6至1:2.5、1:6至1:3、1:6至1:3.5、1:6至1:4、1:6至1:4.5、1:6至1:5、1:5至1:2、1:5至1:2.5、1:5至1:3、1:5至1:3.5、1:5至1:4、1:5至1:4.5、1:5至1:1.5、1:4至1:1.5、1:4至1:2、1:4至1:2.5、1:4至1:3、1:4至1:3.5、1:3至1:1.5、1:3至1:2、1:3至1:2.5及1:2至1:1.5)之化合物 1與載劑基質之重量比率。

於熱熔擠出(HME)調配物之某些實施例中，化合物 1及載劑基質以1:1至1:6 (w/w)、1:1至1:4 (w/w)之比率，諸如以1:2至1.3 (w/w)之比率存在。 4.2. 醫藥組合物

如上所概述，本發明提供醫藥組合物，其包含包含化合物1或其醫藥上可接受之鹽之標的非晶型固體分散體及一或多種醫藥上可接受之賦形劑。

標的非晶型固體分散體可用於與本文中所述賦形劑中之任一者攪拌(例如，以形成經摻合粉末或顆粒)或填充本文中所述劑型中之任一者(例如，製錠)。非晶型固體分散體可在攪拌或填充之前視情況進一步經加工。示例性進一步加工包括將固體分散體團成球狀、造粒、研磨、注射模製、過篩及/或壓延。

本發明化合物 1之非晶型固體分散體可在完成產品之乾燥之前或之後視情況經歷粒子尺寸減少程序以產生所需粒子尺寸及分佈。可進行研磨或微化以達成所需粒子尺寸或分佈。可用於粒子尺寸減少之設備包括(不限於)球磨機、輥磨機、錘磨機及噴射磨機。

於一個實施例中，提供包含化合物 1之非晶型形式之化合物 1之非晶型固體分散體，其中90%之粒子小於約500微米或小於約200微米或小於約100微米或小於約50微米或小於約40微米或小於約30微米或小於約20微米或小於約10微米或任何其他適宜粒子尺寸。

化合物 1之非晶型固體分散體可與醫藥上可接受之賦形劑組合以製備其他醫藥組合物，或成品劑型(例如，如本文中所述)。一或多種另外醫藥上可接受之賦形劑選自稀釋劑、黏合劑、崩解劑、潤滑劑、助流劑、表面活性劑、增溶劑、增塑劑、穩定劑、抗氧化劑、甜味劑、著色劑、調味劑、防腐劑及其組合。

其他醫藥上可接受之賦形劑可包括(但不限於)稀釋劑、黏合劑、崩解劑、表面活性劑、增塑劑、潤滑劑、助流劑、螯合劑、塗料劑及類似者或其混合物作為顆粒外試劑。

於一些實施例中，一或多種醫藥上可接受之賦形劑選自稀釋劑、黏合劑、崩解劑、潤滑劑、助流劑、表面活性劑、增溶劑、增塑劑、穩定劑、抗氧化劑、甜味劑及其任何組合。

於醫藥組合物之一些實施例中，存在之化合物 1之非晶型固體分散體之百分比為1%至90% (w/w) (例如，1%至19%、10%至19%、10%至20%、10%至30%、10%至40%、10%至50%、10%至60%、10%至70%、10%至80%、10%至90%、20%至30%、20%至40%、20%至50%、20%至60%、20%至70%、20%至80%、20%至90%、21%至30%、21%至34%、21%至40%、21%至50%、21%至60%、21%至70%、21%至80%、21%至90%、30%至40%、30%至50%、30%至60%、30%至70%、30%至80%、30%至90%、36%至40%、36%至49%、36%至60%、36%至70%、36%至80%、36%至90%、40%至50%、40%至60%、40%至70%、40%至80%、40%至90%、50%至60%、50%至70%、50%至80%、50%至90%、51%至60%、51%至70%、51%至80%、51%至90%、60%至70%、60%至80%、60%至90%、70%至80%及70%至90%)。於一些實施例中，非晶型固體分散體於標的醫藥組合物中之百分比為30%至50% (w/w) (例如，30%至48%、30%至45%、30%至42%、30%至40%、35%至50%、35%至48%、35%至45%、35%至44%、35%至43%、35%至42%、35%至41%、35%至40%、36%至40%及37%至40%)。

於醫藥組合物之一些實施例中，存在之非晶型固體分散體之百分比為30%至50% (w/w)，諸如35至45% (w/w)。於醫藥組合物之一些實施例中，存在之非晶型固體分散體之百分比為35至45%，諸如35%、36%、37%、38%、39%、40%、41%、42%、43%、44%或45% (w/w)。於醫藥組合物之一些實施例中，存在之非晶型固體分散體之百分比為40% (w/w)。 4.2.1. 賦形劑

根據本發明提供之醫藥組合物可經口投與。於某些實施例中，本發明提供醫藥組合物，其包含如本文中所述之標的非晶型固體分散體及一或多種醫藥上可接受之賦形劑或載劑，該等賦形劑或載劑包括(但不限於)惰性固體稀釋劑及填料、稀釋劑(包括無菌水性溶液及各種有機溶劑)、滲透增強劑、增溶劑、表面活性劑、崩解劑、潤滑劑、黏合劑、助流劑、佐劑及其組合。此等組合物係以醫藥技術中熟知之方式製備(參見，例如，Remington: The Science and Practice of Pharmacy (Remington: The Science and Practice of Pharmacy，第23版，ISBN-13: 978-0128200070)；及Modern Pharmaceutics, Marcel Dekker, Inc.，第4版(G. S. Banker及C. T. Rhodes編輯))。

醫藥組合物可藉由經口投與而投與。投與可經由粉末或顆粒之口服懸浮液、口服崩解錠劑(ODT)或類似者。於一個實施例中，該標的醫藥組合物係呈粉末形式。於一個實施例中，該標的醫藥組合物係呈顆粒形式。於一個實施例中，該標的醫藥組合物係經復水呈口服懸浮液之粉末或顆粒形式。於一個實施例中，該標的醫藥組合物於食物或飲料中復水。於一些實施例中，該醫藥組合物係呈口服崩解錠劑(ODT)之形式。於製備包含本文中所述固體之醫藥組合物時，通常係將活性成分藉由賦形劑稀釋及/或封裝於載劑(可呈藥囊形式)或其他容器內。當賦形劑用作稀釋劑時，其可以呈固體、半固體或液體材料(如上)之形式，其充當活性成分之媒劑、載劑或介質。

醫藥組合物可經調配用於即時釋放或持續釋放。「持續釋放調配物」為經設計以歷時延長時間段緩慢釋放體內治療劑之調配物，然而「即時釋放調配物」為經設計以歷時縮短時間段快速釋放體內治療劑之調配物。於一些情況下，即時釋放調配物可經塗覆使得僅在治療劑達到身體內(例如，胃)中之所需目標，才將其釋放。於特定實施例中，醫藥組合物係經調配用於即時釋放。

醫藥組合物可進一步包含醫藥賦形劑，諸如填料或稀釋劑、黏合劑、助流劑、崩解劑、潤滑劑、增溶劑及其組合。本文中描述適宜賦形劑之一些實例。當將醫藥組合物調配成錠劑時，該錠劑可未經塗覆或可藉由已知技術(包括微封裝)塗覆以延遲於胃腸道中之崩解及吸收及從而提供歷時更長時期之持續作用。例如，可採用延時材料，諸如單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯單獨或與蠟一起。

於一些實施例中，該醫藥組合物包含稀釋劑或填料，諸如碳水化合物或蛋白質填料。於一些實施例中，該稀釋劑選自由以下組成之群：磷酸二鈣、纖維素、微晶纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、可壓縮糖、脫水磷酸氫鈣、乳糖、乳糖單水合物、蔗糖、甘露醇、山梨醇、來自玉米、小麥、水稻、馬鈴薯或其他植物之澱粉、磷酸鈣、膠(例如，阿拉伯膠或黃蓍膠)、蛋白質(例如，明膠或膠原)及其組合。於醫藥組合物之一些實施例中，該稀釋劑選自微晶纖維素、磷酸二鈣、纖維素、可壓縮糖、脫水磷酸氫鈣、乳糖、乳糖單水合物、無水乳糖、甘露醇、磷酸鈣、部分預糊化澱粉及其組合。

於另外實施例中，該醫藥組合物包含10至70% w/w、或20至70% w/w、或25%至70% w/w、或30至70% w/w、或35至70% w/w、或40至70% w/w、或45至65% w/w、或45至60% w/w、或50至60% w/w之量之一或多種稀釋劑。於一些實施例中，一或多種稀釋劑以50至60% w/w，諸如50%、51%、52%、53%、54%、55%、56%、57%、58%、59%或60% w/w之量存在。於一些實施例中，一或多種稀釋劑以50至51% w/w之量存在。於一些實施例中，一或多種稀釋劑以58至59% w/w之量存在。

於醫藥組合物之一些實施例中，該稀釋劑為以50至60% w/w，諸如50至51% w/w、51至52% w/w、52至53% w/w、53至54% w/w、54至55% w/w、55至56% w/w、56至57% w/w、57至58% w/w、58至59% w/w或59至60% w/w之量存在之微晶纖維素。於醫藥組合物之一些實施例中，該稀釋劑為以50至60% w/w，諸如50至51% w/w、51至52% w/w、52至53% w/w、53至54% w/w、54至55% w/w、55至56% w/w、56至57% w/w、57至58% w/w、58至59% w/w或59至60% w/w之量存在之甘露醇。於醫藥組合物之一些實施例中，該稀釋劑為以50至60% w/w，諸如50至51% w/w、51至52% w/w、52至53% w/w、53至54% w/w、54至55% w/w、55至56% w/w、56至57% w/w、57至58% w/w、58至59% w/w或59至60% w/w之量存在之預糊化澱粉(例如，澱粉1,500)。

於醫藥組合物之一些實施例中，所用稀釋劑具有性質之組合。例如，於一些情況下，稀釋劑亦可充當黏合劑及/或崩解劑。

於一些實施例中，該醫藥組合物包含選自交聯聚乙烯吡咯啶酮、瓊脂、藻酸或其鹽(例如，藻酸鈉)、交聯羧甲基纖維素鈉、共聚維酮、改性玉米澱粉、預糊化澱粉、澱粉乙醇酸鈉及其組合之崩解劑或增溶劑。

於某些實施例中，該醫藥組合物包含1至10% w/w、或1至9% w/w、或1至8% w/w、或2至8% w/w、或4至6% w/w之量之一或多種崩解劑。於一些實施例中，一或多種崩解劑以1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%或10% w/w之量存在。於一些實施例中，該崩解劑為以4至6% w/w之量存在之交聯羧甲基纖維素鈉。於另一特定實施例中，該崩解劑為以5% w/w之量存在之交聯羧甲基纖維素鈉。

於一些實施例中，該醫藥組合物包含選自由硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、聚乙二醇、硬脂醯基富馬酸鈉、硬脂酸及其組合組成之群之潤滑劑。

於一些實施例中，該醫藥組合物包含約0.1至約2% w/w、或約0.5至約1.8% w/w、或約0.5至約1.5% w/w、或約0.5至約1.4% w/w、或約0.5至約1.3% w/w、或約0.5至約1.2% w/w、或約0.5至約1.1% w/w之量之一或多種潤滑劑。於一些實施例中，該潤滑劑為以0.5%、0.6% w/w、0.7% w/w、0.8% w/w、0.9% w/w或1.0% w/w之量存在之硬脂醯基富馬酸鈉。於一些實施例中，該潤滑劑為以1.0% w/w之量存在之硬脂醯基富馬酸鈉。

於一些實施例中，該醫藥組合物包含選自由膠體二氧化矽、滑石及其組合組成之群之助流劑。

於一些實施例中，該醫藥組合物包含約0.1至約2.5% w/w、或約0.5至約2.0% w/w、或約0.5至約1.5% w/w之量之一或多種助流劑。於特定實施例中，一或多種助流劑以0.5%、0.6%、0.7%、0.8%、0.9%、1.0%、1.1%、1.2%、1.3%、1.4%或1.5% w/w之量存在。於一些實施例中，該助流劑為以1.5% w/w之量存在之膠體二氧化矽。

於一些實施例中，該醫藥組合物包含甜味劑。於一些實施例中，該甜味劑為人工甜味劑，諸如三氯蔗糖。應瞭解，任何習知甜味劑可用於本發明中。

於一些實施例中，該醫藥組合物包含1至10% w/w、或1至9% w/w、或1至8% w/w、或2至8% w/w、或4至6% w/w、或1至5% w/w、或1至2.5% w/w之量之一或多種甜味劑。於一些實施例中，一或多種甜味劑以1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%或10% w/w之量存在。於一些實施例中，該甜味劑為以1.5至2.5% w/w之量存在之三氯蔗糖。於一些實施例中，該甜味劑為以2至3% w/w之量存在之三氯蔗糖。

於一些實施例中，該醫藥組合物包含一或多種表面活性劑。適宜表面活性劑包括適用於醫藥劑型之非離子及離子(陽離子、陰離子及兩性離子)表面活性劑二者。此等包括聚乙氧基化脂肪酸及其衍生物，例如，聚乙二醇400二硬脂酸酯、聚乙二醇-20二油酸酯、聚乙二醇4-150單二月桂酸酯及聚乙二醇-20甘油基硬脂酸酯；醇-油酯轉換產物，例如，聚乙二醇-6玉米油；聚甘油化脂肪酸，例如，聚甘油基—6五油酸酯；丙二醇脂肪酸酯，例如，丙二醇單辛酸酯；單甘油酯及二甘油酯，例如，蓖麻醇酸甘油酯；固醇及固醇衍生物；脫水山梨糖醇脂肪酸酯及其衍生物，例如，聚乙二醇-20脫水山梨糖醇單油酸酯及脫水山梨糖醇單月桂酸酯；聚乙二醇烷基醚或苯酚，例如，聚乙二醇-20鯨蠟醚及聚乙二醇-10-100壬基酚；糖酯，例如，蔗糖單棕櫚酸酯；稱作「泊洛沙姆(poloxamer)」之聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物；離子表面活性劑，例如，己酸鈉、甘膽酸鈉、大豆卵磷脂、硬脂酸醯基富馬酸鈉、藻酸丙二醇酯、辛基磺基琥珀酸二鈉及棕櫚醯基肉毒鹼；及類似者及其混合物。表面活性劑之濃度範圍自總組合物之約0.5%至約10% w/w。

於一些實施例中，該醫藥組合物可包含一或多種增塑劑。適宜增塑劑包括聚乙二醇、丙二醇、聚環氧乙烷、1,2-丁二醇、2,3-丁二醇、苯乙醇二醇、二乙二醇、三乙二醇、四乙二醇及單異丙醚、丙二醇單乙醚、乙二醇單乙醚、二乙二醇單乙醚、乳酸山梨醇酯、乳酸乙酯、乳酸丁酯、乙醇酸乙酯、檸檬酸三乙酯、乙醯基檸檬酸三乙酯、檸檬酸三丁酯及乙醇酸烯丙酯。增塑劑之濃度範圍自總組合物之約0.5%至約10% w/w。

於一些實施例中，該醫藥組合物可包含著色劑。適宜著色劑包括染料及顏料，諸如氧化鐵紅或鐵黃、二氧化鈦、滑石。著色劑之濃度可範圍自總組合物之約0.1%至約1% w/w。

於一些實施例中，該醫藥組合物可包含螯合劑。適宜螯合劑包括(但不限於)下列中之一或多者：乙二胺四乙酸(EDTA)、EDTA二鈉及其衍生物、檸檬酸及其衍生物、菸鹼醯胺及其衍生物、及脫氧膽酸鹽及類似者或其混合物。螯合劑之濃度可範圍自總組合物之約0.1%至約1% w/w。

於一些實施例中，該醫藥組合物包含非晶型固體分散體(例如，如本文中所述)、一或多種稀釋劑、一或多種崩解劑及一或多種另外添加劑。於一些實施例中，該醫藥組合物包含30至50% w/w之非晶型固體分散體，40至70% w/w之一或多種稀釋劑，1至10% w/w之一或多種崩解劑，及至多100% w/w之一或多種另外添加劑。於一些實施例中，該醫藥組合物包含35至45% w/w之非晶型固體分散體，50至60% w/w之一或多種稀釋劑，4至6% w/w之一或多種崩解劑，及至多100% w/w之一或多種另外添加劑。於一些實施例中，一或多種另外添加劑包括潤滑劑、助流劑及甜味劑。

於一些實施例中，該醫藥組合物包含：

組分	% w/w
非晶型固體分散體(例如，如本文中所述)	30至50%
稀釋劑	40至70%
崩解劑	1至10%
潤滑劑	0.5至2%
助流劑	0.5至2%
甜味劑	0至5%

於一些實施例中，該醫藥組合物包含：

組分	% w/w
非晶型固體分散體(例如，如本文中所述)	35至45%
稀釋劑	50至60%
崩解劑	4至6%
潤滑劑	0.5至1.5%
助流劑	1至2%
甜味劑	0至5%

於一些實施例中，該醫藥組合物包含1至5%之甜味劑。於一些實施例中，該甜味劑為人工甜味劑。於一些實施例中，該甜味劑為三氯蔗糖。

本文中所述之醫藥組合物可利用化合物 1之非晶型固體分散體(例如，如本文中所述)作為組合物中之單獨醫藥活性成分調配或可與其他活性成分組合。

於某些實施例中，該醫藥組合物經調配成一或多種適宜醫藥製劑，諸如口服懸浮液、粉末、顆粒、口服崩解錠劑(ODT)、用於非經腸投與之含於無菌溶液或懸浮液中之持續釋放調配物或酏劑，或呈經皮貼片製劑及乾粉末吸入劑。

化合物 1於本文中所提供之醫藥組合物中之濃度將取決於(例如)化合物之物理化學特性、劑量時程表及投與量以及熟習此項技術者已知之其他因素。例如，若組合物包含化合物 1之鹽，則需要考慮到游離鹼與鹽形式之間之分子量差異調整待投與及/或待併入醫藥組合物(即，醫藥劑型)中之該鹽之量。例如，於包含活性化合物之鹽形式(其亦可以游離鹼形式使用)之授權醫藥產品之標籤及/或產品資訊中表述劑量中，習知實務為指定等效於如所用之鹽之劑量之游離鹼的劑量。

提供本文中所述之醫藥組合物用於以單位劑型，諸如含有適宜數量之化合物或其醫藥上可接受之衍生物之無菌非經腸(例如，靜脈內)懸浮液向個體，例如，人類或動物(例如，哺乳動物)投與。亦提供醫藥組合物用於以單位劑型(包括含有適宜數量之化合物 1或其醫藥上可接受之衍生物之粉末、顆粒、口或鼻溶液或懸浮液及水包油乳液)向人類及動物投與。於某些實施例中，化合物 1之非晶型固體分散體以單位劑型或多劑型調配及投與。如本文中所用，單位劑型係指適用於人類或動物(例如，哺乳動物)個體且如此項技術中已知經個別包裝之物理離散單元。各單位劑量含有足以產生所需治療效應之預定量之化合物 1連同所需醫藥載劑、媒劑或填料。單位劑型之實例包括藥囊、安瓿及注射器及經個別包裝之錠劑。單位劑型可以其一部分或多份投與。多劑型為待以分開單位劑型投與之於單一容器中包裝之複數個相同單位劑型。多劑型之實例包括藥囊、小瓶或瓶。因此，於特定態樣中，多劑型為多個單位劑量，其於包裝中不分開。

於一些實施例中，該標的醫藥組合物經調配成適用於由個體攝取之粉末、顆粒、錠劑、丸劑、糖衣錠、膠囊、液體、凝膠、糖漿、漿液、懸浮液及類似者。於某些情況下，該醫藥組合物經調配成糖衣錠，及糖衣錠核係利用適宜塗料(諸如濃縮糖溶液)提供，該等塗料亦可含有阿拉伯膠、滑石、聚乙烯吡咯啶酮、卡波膠、聚乙二醇及/或二氧化鈦、漆溶液及適宜有機溶劑或溶劑混合物。可將染料或顏料添加至糖衣錠塗料中用於產品識別或表徵活性化合物之數量(即，劑量)。

於一些實施例中，該標的醫藥組合物經調配用於呈由凝膠製得之推入-配合膠囊以及由明膠製得之具有塗層(諸如甘油或山梨醇)之軟密封膠囊之口服用途。推入-配合膠囊可含有混合如本文中所述之賦形劑，例如，稀釋劑或黏合劑(諸如微晶纖維素)、潤滑劑(諸如滑石或硬脂酸鎂)及視情況穩定劑之化合物 1之非晶型固體分散體。於軟膠囊中，可將化合物 1之非晶型固體分散體懸浮於具有或不具有穩定劑之適宜液體(諸如脂肪油、液體實例或液體聚乙二醇)中。

於一些實施例中，該標的醫藥組合物經調配用於呈粉末或顆粒之口服用途，其單位劑量可經個別包裝於藥囊中。粉末或顆粒可含有混合如本文中所述之賦形劑，例如，稀釋劑(諸如微晶纖維素)、崩解劑(諸如交聯羧甲基纖維素鈉)、潤滑劑(諸如硬脂醯基富馬酸鈉)及視情況一或多種其他賦形劑(諸如助流劑及甜味劑)的化合物 1之非晶型固體分散體。

於某些實施例中，本文中所述之化合物 1之非晶型固體分散體係於液體醫藥調配物中。液體醫藥上可投與之調配物可(例如)藉由將活性化合物及視情況可選的醫藥佐劑於載劑，諸如，例如，水、鹽水、水性右旋糖、甘油、甘醇及類似者中分散或以其他方式混合，以從而形成溶液或懸浮液。於某些實施例中，待投與之本文中所提供之醫藥組合物亦可含有少量無毒輔助物質，諸如潤濕劑、乳化劑、增溶劑及pH緩衝劑及類似者。

製備此等劑型之實際方法係已知，或將對熟習此項技術者顯然；例如，參見，例如，Remington: The Science and Practice of Pharmacy (Remington: The Science and Practice of Pharmacy，第23版，ISBN-13: 978-0128200070)。可製備含有本文中所揭示之範圍之化合物 1的劑型或組合物，其中其餘部分由無毒載劑組成。

於某些實施例中，該等醫藥調配物為粉末或顆粒，其可經復水用於呈懸浮液、乳液及其他混合物投與。其亦可經復水且調配成固體或凝膠。

於某些實施例中，該醫藥組合物經調配成固體劑型，諸如口服崩解錠劑、錠劑或膠囊。

於一些實施例中，本發明係關於用於經口投與之包含化合物 1之非晶型固體分散體之醫藥組合物，該固體分散體包含至少一種載劑聚合物。

於一些實施例中，本發明係關於如本文中所述之醫藥組合物，其係穩定，例如，在藥物產品之貨架期穩定。如本文中所用，術語「穩定」經定義為在典型商業儲存條件下化合物 1之不超過約5%損失。於某些實施例中，本發明調配物將具有在典型商業儲存條件下化合物 1之不超過約3%損失，諸如，化合物 1之不超過約2%損失。組合物於將組合物在40℃及75%相對濕度下儲存至少三個月後保留化合物1之效力之至少約95%。於某些態樣中，術語「穩定」係指化學穩定性，其中不超過1.5% w/w總相關物質在40℃及75%相對濕度或25℃及60%相對濕度之穩定性加速條件下儲存至少三個月之時期或針對組合物之用途必需之程度後形成。 4.3. 醫藥劑型

如上所概述，本發明提供包含本文中所述之醫藥組合物之醫藥劑型。本發明提供包含本文中所述之醫藥組合物或劑型之粉末、顆粒、口服崩解錠劑、錠劑、丸劑、膠囊、口服懸浮液及類似者。因此，於一些實施例中，該醫藥劑型為固體劑型。於某些情況下，該固體劑型為粉末。於某些情況下，該膠囊係呈顆粒之形式。於某些實施例中，該固體劑型係呈包裝於含有單一劑量之個別標記藥囊中之粉末或顆粒的形式。於某些情況下，該劑型為口服崩解錠劑(ODT)。

於一實施例中，包含化合物 1之非晶型固體分散體及醫藥上可接受之賦形劑之醫藥組合物藉由使用濕法造粒、乾式造粒或直接壓縮製備。

於一實施例中，包含化合物 1之非晶型固體分散體及醫藥上可接受之賦形劑之醫藥組合物藉由使用直接壓縮製備，該方法包括將化合物 1之非晶型固體分散體及醫藥上可接受之賦形劑混合，將所得混合物壓縮成錠劑(例如，口服崩解錠劑(ODT))或填充於硬明膠膠囊中。

於一實施例中，包含化合物 1之非晶型固體分散體及醫藥上可接受之賦形劑之醫藥組合物藉由使用乾式造粒製備，其中乾式造粒藉由直接壓縮或輥壓或二者進行。

於一實施例中，包含化合物 1之非晶型固體分散體及醫藥上可接受之賦形劑之醫藥組合物藉由使用直接壓縮乾式造粒製備，該方法包括將化合物 1之非晶型固體分散體及賦形劑之混合物壓縮至漿狀物，將經壓縮之漿狀物研磨及手工或自動透過篩網，其得到顆粒。可將所得顆粒填充至藥囊中或壓縮成錠劑(例如，口服崩解錠劑(ODT))及類似者。

於一實施例中，包含化合物 1之非晶型固體分散體及醫藥上可接受之賦形劑之醫藥組合物藉由使用輥壓乾式造粒製備，該方法包括使化合物 1之非晶型固體分散體及賦形劑之混合物透過兩個高壓輥之間以形成加固及緻密材料，然後將所得緻密材料藉由研磨減少至統一顆粒尺寸，然後可將其填充至藥囊中或壓縮成錠劑(例如，口服崩解錠劑(ODT))及類似者。

於一實施例中，包含化合物 1之非晶型固體分散體及醫藥上可接受之賦形劑之醫藥組合物藉由濕法造粒製備，該方法包括：(a)將化合物 1之非晶型固體分散體及醫藥上可接受之賦形劑混合；(b)在剪切下將足夠溶劑添加至自步驟(a)獲得之混合物中以產生顆粒；(c)將顆粒研磨，接著將該等顆粒過篩；視情況與其他賦形劑混合。可將所得顆粒填充至藥囊中或壓縮成錠劑(例如，口服崩解錠劑(ODT))及類似者。

本發明亦關於用於經口投與之包含化合物 1之非晶型固體分散體之醫藥劑型，該固體分散體進一步包含至少一種醫藥上可接受之載劑(例如，載劑聚合物)。於一些實施例中，該劑型經調配用於即時釋放。於一些實施例中，該劑型經調配用於改良釋放部分。

如本文中所用，術語「即時釋放」係指大多數治療化合物之快速釋放。用於即時釋放之特別有用條件為至少或等於約80%之治療化合物於口服攝取後之30分鐘內之釋放。特定治療化合物之特定即時釋放條件將由一般技術者識別或知曉。

如本文中所用，術語「改良釋放」係指如與即時釋放劑型相比，大多數治療化合物之更慢釋放。特定治療化合物之特定改良釋放條件將由一般技術者識別或知曉。

該等醫藥組合物藉由諸如直接壓縮、濕法造粒或乾式造粒之方法製造。該等醫藥組合物係呈口服劑型，諸如固體口服劑型之形式，包括粉末、顆粒、口服崩解錠劑(ODT)、口服懸浮液及多微粒。

於一些實施例中，本發明醫藥組合物為顆粒/微粒材料。可將顆粒/粒子填充至藥囊中或壓縮成錠劑。錠劑可視情況另外以腸聚合物或即時釋放包衣塗覆。

此外，本發明之擠出物/顆粒可經調配成任何適宜劑型，包括(但不限於)口服懸浮液、凝膠、口服崩解錠劑(ODT)、錠劑、膠囊、即時釋放調配物、延遲釋放調配物、控制釋放調配物、延長釋放調配物、脈衝釋放調配物及混合之即時及控制釋放調配物。

本發明之錠劑或丸劑可經塗覆以提供劑型，該劑型提供延長作用或保護免於胃之酸條件影響之優點。該等錠劑亦可經調配用於即時釋放。於某些實施例中，該錠劑包含膜塗層。膜塗層可用於限制光分解降解。適宜膜塗層藉由常規篩選市售製劑選擇。於一個實施例中，該膜塗層為羥丙甲基纖維素基塗層。於某些實施例中，該塗層包含成膜劑、增塑劑、助流劑及視情況一或多種顏料。示例性膜塗層組合物可包含羥丙基甲基纖維素(HPMC)、乳糖單水合物、二氧化鈦及三酸甘油酯1,2,3-三乙醯氧基丙烷(三乙酸甘油酯)。於某些情況下，該膜塗層組合物可包含羥丙基甲基纖維素(HPMC)、聚乙二醇(PEG)、滑石、二氧化鈦及視情況可選之氧化鐵(包括氧化鐵紅及/或鐵黃)。

於一些實施例中，該醫藥劑型包含治療上有效量(例如，如本文中針對化合物 1所述)之化合物 1。

於一些實施例中，該醫藥劑型包含10至5000 mg化合物 1。於一些實施例中，該醫藥劑型包含10 mg、15 mg、20 mg、25 mg、50 mg、75 mg、100 mg、125 mg、150 mg、175 mg、200 mg、225 mg、250 mg、275 mg、300 mg、325 mg、350 mg、375 mg、400 mg、450 mg、500 mg、550 mg、600 mg、650 mg、700 mg、750 mg、800 mg、850 mg、900 mg、950 mg或1000 mg +/- 10%化合物 1。於某些實施例中，該醫藥劑型包含1500 mg、2000 mg、2500 mg、3000 mg、3500 mg、4000 mg、4500 mg或5000 mg +/- 10%化合物 1。

於一些實施例中，該醫藥劑型包含25至2000 mg化合物 1。於一些實施例中，該醫藥劑型包含25 mg、50 mg、75 mg、100 mg、125 mg、150 mg、175 mg、200 mg、225 mg、250 mg、275 mg、300 mg、350 mg、375 mg、400 mg、425 mg、450 mg、475 mg、500 mg、525 mg、550 mg、575 mg、600 mg、625 mg、650 mg、675 mg、700 mg、725 mg、750 mg、775 mg、800 mg、825 mg、900 mg、925 mg、950 mg、975 mg或1000 mg化合物 1。

於一些實施例中，該醫藥劑型包含50 mg至450 mg化合物 1。於一些實施例中，該醫藥劑型包含50 mg至100 mg化合物 1、或100 mg至150 mg化合物 1、或150 mg至200 mg化合物 1、或250 mg至300 mg化合物 1、或300 mg至350 mg化合物 1、350 mg至400 mg、或400 mg至450 mg化合物 1。於一些實施例中，該醫藥劑型包含50 mg、60 mg、70 mg、80 mg、90 mg、100 mg、110 mg、120 mg、130 mg、140 mg、150 mg、160 mg、170 mg、180 mg、190 mg或200 mg +/- 10%化合物 1。於一些實施例中，該醫藥劑型包含210 mg、220 mg、230 mg、240 mg、250 mg、260 mg、270 mg、280 mg、290 mg、300 mg、310 mg、320 mg、330 mg、340 mg、350 mg、360 mg、370 mg、380 mg、390 mg、400 mg、410 mg、420 mg、430 mg、440 mg或450 mg +/- 10%化合物 1。於一實施例中，該醫藥劑型包含50 mg +/- 10%化合物 1。於一實施例中，該醫藥劑型包含100 mg +/- 10%化合物 1。於一些實施例中，該醫藥劑型包含200 mg +/- 10%化合物 1。於一些實施例中，該醫藥劑型包含300 mg +/- 10%化合物 1。於一些實施例中，該醫藥劑型包含400 mg +/- 10%化合物 1。於一些實施例中，該醫藥劑型包含450 mg +/- 10%化合物 1。

於某些實施例中，該醫藥劑型包含一或多種賦形劑(例如，如本文中所述)。於某些實施例中，該醫藥劑型包含一或多種稀釋劑。於某些實施例中，該醫藥劑型包含微晶纖維素。

於某些實施例中，該醫藥劑型包含300 mg至700 mg，諸如350 mg至650 mg、400 mg至650 mg、450 mg至650 mg或500至600 mg之量之一或多種稀釋劑(例如，微晶纖維素)。於一些實施例中，該稀釋劑以500 mg、510 mg、520 mg、530 mg、540 mg、550 mg、560 mg、570 mg、580 mg、590 mg或600 mg +/- 10%之量存在。

於某些實施例中，該醫藥劑型包含300 mg至700 mg，諸如350 mg至650 mg、400 mg至650 mg、450 mg至650 mg或500至600 mg之量之微晶纖維素。於特定實施例中，該微晶纖維素以500 mg、510 mg、520 mg、530 mg、540 mg、550 mg、560 mg、570 mg、580 mg、590 mg或600 mg +/- 10%之量存在。

於某些實施例中，該醫藥劑型包含一或多種崩解劑。於某些情況下，該崩解劑為交聯羧甲基纖維素鈉。於某些實施例中，該醫藥劑型包含15 mg至65 mg，諸如約15 mg至60 mg、20 mg至60 mg、25 mg至60 mg、30 mg至60 mg、35至55 mg、或約40至50 mg之量之崩解劑。於某些實施例中，該醫藥劑型包含45 mg至55 mg，諸如45 mg、46 mg、47 mg、48 mg、49 mg、50 mg、51 mg、52 mg、53 mg、54 mg或55 mg +/- 10%之量之崩解劑。於一些實施例中，該崩解劑係以50 mg之量。

於某些實施例中，該醫藥劑型包含15 mg至65 mg，諸如約15 mg至60 mg、20 mg至60 mg、25 mg至60 mg、30 mg至60 mg、35至55 mg、或約40至50 mg之量之交聯羧甲基纖維素鈉。於某些實施例中，該醫藥劑型包含45 mg至55 mg，諸如45 mg、46 mg、47 mg、48 mg、49 mg、50 mg、51 mg、52 mg、53 mg、54 mg或55 mg +/- 10%之量之交聯羧甲基纖維素鈉。於一實施例中，該交聯羧甲基纖維素鈉係以50 mg之量。

於某些實施例中，該醫藥劑型包含一或多種潤滑劑。於某些情況下，該潤滑劑為硬脂醯基富馬酸鈉。於某些實施例中，該醫藥劑型包含1 mg至15 mg，諸如2至12 mg、2至10 mg、3至10 mg、4至10 mg或5至10 mg之量之潤滑劑。於某些實施例中，該醫藥劑型包含5 mg至10 mg，諸如5 mg、6 mg、7 mg、8 mg、9 mg或10 mg +/1 10%之量之潤滑劑。於特定實施例中，該潤滑劑以10 mg之量存在。

於某些實施例中，該醫藥劑型包含1 mg至15 mg，諸如2至12 mg、2至10 mg、3至10 mg、4至10 mg或5至10 mg之量之硬脂醯基富馬酸鈉。於某些實施例中，該醫藥劑型包含5 mg至10 mg，諸如5 mg、6 mg、7 mg、8 mg、9 mg或10 mg +/1 10%之量之硬脂醯基富馬酸鈉。於特定實施例中，該硬脂醯基富馬酸鈉以10 mg之量存在。

於一些實施例中，該醫藥劑型包含一或多種助流劑。於一些情況下，該助流劑為膠體二氧化矽。於一些實施例中，該醫藥劑型包含5 mg至25 mg，諸如約10至25 mg、10至20 mg或15至20 mg之量之助流劑。於一些實施例中，該醫藥劑型包含15至20 mg，諸如15 mg、16 mg、17 mg、18 mg、19 mg或20 mg +/- 10%之量之助流劑。於一實施例中，該助流劑以15 mg之量存在。於一實施例中，該助流劑以20 mg之量存在。

於一些實施例中，該醫藥劑型包含5 mg至25 mg，諸如約10至25 mg、10至20 mg或15至20 mg之量之膠體二氧化矽。於一些實施例中，該醫藥劑型包含15至20 mg，諸如15 mg、16 mg、17 mg、18 mg、19 mg或20 mg +/- 10%之量之膠體二氧化矽。於一實施例中，該膠體二氧化矽以15 mg之量存在。於一實施例中，該膠體二氧化矽以20 mg之量存在。

於一些實施例中，該醫藥劑型包含一或多種甜味劑。於一些情況下，該甜味劑為三氯蔗糖。於一些實施例中，該醫藥劑型包含1 mg至30 mg，諸如約1至25 mg、1至23 mg、5至25 mg、10至25 mg、15至25 mg或20至25 mg之量之甜味劑。於一些實施例中，該醫藥劑型包含20至25 mg，諸如20 mg、21 mg、22 mg、23 mg、24 mg或25 mg +/- 10%之量之甜味劑。於一實施例中，該甜味劑以22至23 mg之量存在。

於一些實施例中，該醫藥劑型包含1 mg至30 mg，諸如約1至25 mg、1至23 mg、5至25 mg、10至25 mg、15至25 mg或20至25 mg之量之三氯蔗糖。於一些實施例中，該醫藥劑型包含20至25 mg，諸如20 mg、21 mg、22 mg、23 mg、24 mg或25 mg +/- 10%之量之三氯蔗糖。於一實施例中，該膠體二氧化矽以15 mg之量存在。於一實施例中，該三氯蔗糖以22至23 mg之量存在。

於一些實施例中，該醫藥劑型包含a) 50至400 mg化合物 1之非晶型固體分散體(例如，如本文中所述)；b) 300至700 mg稀釋劑；c) 15至65 mg崩解劑；d) 1至15 mg潤滑劑；e) 5至25 mg助流劑；及f)視情況1至25 mg甜味劑。

於一些實施例中，該醫藥劑型包含a) 50至400 mg化合物 1之非晶型固體分散體(例如，如本文中所述)；b) 300至700 mg微晶纖維素；c) 15至65 mg交聯羧甲基纖維素鈉；d) 1至15 mg硬脂醯基富馬酸鈉；e) 5至25 mg膠體二氧化矽；及f)視情況1至25 mg三氯蔗糖。

於一些實施例中，該標的醫藥劑型(例如，如本文中所述)可經口投與。於某些情況下，向人類個體投與該醫藥劑型(例如，如本文實例4中所述)以產生：大於利用化合物 1之對照調配物(例如，如本文中所述)達成者之最大血漿濃度(平均C _max)；及/或大於利用化合物 1之對照調配物達成者之化合物 1及/或化合物 1之代謝物之曲線下面積(AUC)。於某些情況下，化合物 1之代謝物為2-(4-(第三丁基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-5-醇(化合物 2)：化合物 2。

於一些實施例中，如本文中所述之醫藥組合物或醫藥劑型不具有負面藥物間相互作用。於相關實施例中，該醫藥組合物或醫藥劑型不具有與其他活性劑之負面藥物間相互作用。於另一實施例中，如本文中所述之醫藥組合物或醫藥劑型係可投與，而不考慮食物及考慮或不考慮該患者正接受另一治療劑。 4.4. 套組

本文中亦提供醫藥套組，其包含醫藥劑型或複數個單位醫藥劑型(例如，如本文中所述)及使用說明書。於一些實施例中，該套組包含醫藥劑型或複數個單位醫藥劑型(例如，如本文中所述)及用於劑型之經口投與之說明書，其中該等說明書指示組合物可於食物或飲料中復水。

根據本發明之實施例，該醫藥套組包含容器，諸如包含一或多個泡殼包裝或一或多個藥囊之盒，其中該等藥囊或泡殼包裝可含有複數個如本文中所述之固體單位醫藥劑型。於某些實施例中，該容器或包裝包含該等單位醫藥劑型中之至少5者、至少8者、至少10者、至少12者或至少15者，例如，該等單位劑型中之4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20者。

根據本發明，該醫藥套組包含插入容器或盒中之說明書(例如，傳單)，通常含有印刷資訊之患者資訊傳單，該資訊可包含含於套組中之單位醫藥劑型之形式及組成之描述，該產品所意欲之治療適應症中之一適應症，如何使用產品之說明書及關於與使用相關聯之不良作用及禁忌症之資訊及警告。根據本發明，傳單通常含有關於如本文中所述之與本發明之治療方法相關之治療適應症、用途、治療方案等的資訊。於某些情況下，傳單含有重複(自)投與醫藥單位劑型以治療及/或預防疾病或病狀，諸如神經退化性疾病，包括帕金森氏病、阿茲海默氏病及肌萎縮側索硬化症(ALS)之印刷說明書。 4.5. 使用方法

如上所概述，本文中亦提供向個體遞送標的醫藥劑型以達成大於利用化合物 1之對照調配物(例如，如本文實例4中所述)達成者之增強之化合物 1之最大血漿濃度(C _max)，及/或大於利用化合物 1之對照調配物達成者之化合物 1及/或化合物 1之代謝物(例如，化合物 2)之曲線下面積(AUC)的方法。於某些情況下，化合物 1之代謝物為2-(4-(第三丁基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-5-醇(化合物 2)。

示例性劑量可為每日服用一至六次之粉末、顆粒(例如，用於經口投與之於食物或飲料中復水之粉末或顆粒)、口服懸浮液、或口服崩解錠劑。於某些實施例中，該醫藥劑型經每日一次投與。於某些實施例中，該醫藥劑型經每日兩次投與。於一些實施例中，該醫藥劑型經每日三次投與。於一些實施例中，該醫藥劑型經每日四次投與。於一些實施例中，該醫藥劑型經每日五次投與。於一些實施例中，該醫藥劑型經每日六次投與。

於一些實施例中，投與醫藥劑型之多個劑量。劑型之投與頻率可取決於各種因素(例如，症狀之嚴重度等)中之任一者變化。例如，於一些實施例中，標的劑型經每月一次、每月兩次、每月三次、每隔一週(qow)、每週一次(qw)、每週兩次(biw)、每週三次(tiw)、每週四次、每週五次、每週六次、每隔一天(qod)、每日(qd)、每天兩次(bid)或每天三次(tid)投與。於某些實施例中，標的劑型經每天兩次(bid)投與。

醫藥劑型之投與之持續時間(例如，投與化合物 1之時間段)可取決於各種因素(例如，患者反應等)中之任一者變化。例如，活性劑可歷時範圍自約一天至約一週，約兩週至約四週，約一個月至約兩個月，或約兩個月至約四個月或更多之時間段投與。

熟習此項技術者應容易理解，劑量水準可成特定化合物、症狀之嚴重度及個體對副作用之敏感性之函數變化。給定化合物之較佳劑量可容易由熟習此項技術者藉由各種方法測定。

雖然所用劑量將取決於待達成之臨床目標而變化，但是於一些實施例中，適宜劑量範圍為於向個體投與標的劑型後提供取自正在治療之個體之血液樣品中之至少50 nM之平均峰值血液或血漿化合物 1濃度(C _max)的劑量範圍，其中血液或血漿中之化合物 1之達至C _max之平均時間(T _max)不超過360分鐘。

於一些實施例中，包含化合物 1之醫藥劑型以於投與後提供至少100 nM、150 nM、200 nM、250 nM、300 nM、350 nM、400 nM、450 nM、500 nM、550 nM、600 nM、650 nM、700 nM、750 nM、800 nM、850 nM、900 nM、950 nM、1 μM、2 μM、2.5 μM 、3 μM、3.5 μM、4 μM、4.5 μM、5 μM、5.5 μM、6 μM、6.5 μM、7 μM、7.5 μM、8 μM、8.5 μM、9 μM、9.5 μM、10 μM、10.5 μM、11 μM、11.5 μM、12 μM、12.5 μM、13 μM、13.5 μM、14 μM、14.5 μM、15 μM、15.5 μM、16 μM、16.5 μM、17 μM、17.5 μM、18 μM、18.5 μM、19 μM、19.5 μM、20 μM、20.5 μM、21 μM、21.5 μM、22 μM、22.5 μM、23 μM、23.5 μM、24 μM、24.5 μM或至少25 μM之化合物1之平均血液或血漿C _max的量投與。

於一些實施例中，標的醫藥劑型以於投與後之1天內提供大於利用化合物1之標的對照調配物(例如，如本文實例4中所述)達成之C _max至少2倍的化合物 1之平均血液或血漿C _max的量投與。於一些情況下，於一(1)天後達成之最大血漿濃度(C _max)大於利用對照調配物達成之C _max至少2.1倍，例如，大於利用化合物 1之對照調配物達成之C _max至少2.2倍、2.3倍、2.4倍、2.5倍、3倍、3.5倍、4倍、4.5倍、5倍或5.5倍。

於一些實施例中，標的醫藥劑型以提供大於利用化合物 1之標的對照調配物(例如，如本文實例4中所述)達成之AUC至少2倍之化合物 1之曲線下面積(AUC)的量投與。於一些情況下，針對化合物 1達成之AUC大於利用對照調配物針對化合物 1達成之AUC至少2.1倍，例如，大於利用化合物 1之對照調配物達成之AUC至少2.2倍、2.3倍、2.4倍、2.5倍、3倍、3.5倍、4倍、4.5倍、5倍或5.5倍。

於一些實施例中，標的醫藥劑型以提供大於利用化合物 1之標的對照調配物(例如，如本文實例4中所述)達成之AUC至少2倍之化合物 1之代謝物之曲線下面積(AUC)的量投與。於一些情況下，針對代謝物達成之AUC大於利用對照調配物達成之AUC至少約2.1倍，例如，大於利用化合物 1之對照調配物針對化合物 1之代謝物達成之AUC至少2.2倍、2.3倍、2.4倍、2.5倍、3倍、3.5倍、4倍、4.5倍、5倍或5.5倍。於一些實施例中，化合物 1之代謝物為2-(4-(第三丁基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-5-醇(化合物 2)。

於一些實施例中，投與之包含化合物 1之非晶型固體分散體之標的醫藥劑型展示如與化合物 1於媒劑中復水投與之劑型相比更大(例如，大2倍或更多)的平均峰值濃度(C _max)，該媒劑包含甲基纖維素(0.5% w/w)、十二烷基硫酸鈉(0.10% w/w)、西甲矽油(simethicone)乳液(0.10% w/w)及水(適量至100% w/w)。於一些情況下，呈化合物 1之非晶型固體分散體投與之標的醫藥劑型展示如與化合物 1於媒劑中復水投與之劑型相比大至少2.0倍、2.5倍、3倍或至少3.5倍的平均峰值濃度(C _max)，該媒劑包含甲基纖維素(0.5% w/w)、十二烷基硫酸鈉(0.10% w/w)、西甲矽油乳液(0.10% w/w)及水(適量至100% w/w)。

於一些實施例中，投與之包含化合物 1之非晶型固體分散體之標的醫藥劑型展示如與化合物 1於媒劑中復水投與之劑型相比更大(例如，大2倍或更多)的AUC，該媒劑包含甲基纖維素(0.5% w/w)、十二烷基硫酸鈉(0.10% w/w)、西甲矽油乳液(0.10% w/w)及水(適量至100% w/w)。於某些情況下，投與之包含化合物 1之非晶型固體分散體之醫藥劑型展示如與化合物 1於媒劑中復水投與之劑型相比大至少2.0倍、2.5倍、3倍或至少3.5倍的AUC，該媒劑包含甲基纖維素(0.5% w/w)、十二烷基硫酸鈉(0.10% w/w)、西甲矽油乳液(0.10% w/w)及水(適量至100% w/w)。

於一些實施例中，投與之包含化合物 1之非晶型固體分散體之標的醫藥劑型展示如與化合物 1於媒劑中復水投與之劑型相比更大(例如，大2倍或更多)的化合物 1之代謝物的AUC，該媒劑包含甲基纖維素(0.5% w/w)、十二烷基硫酸鈉(0.10% w/w)、西甲矽油乳液(0.10% w/w)及水(適量至100% w/w)。於一些情況下，投與之包含化合物 1之非晶型固體分散體之醫藥劑型展示如與化合物 1於媒劑中復水投與之劑型相比大至少2.0倍、2.5倍、3倍或至少3.5倍的化合物 1之代謝物的AUC，該媒劑包含甲基纖維素(0.5% w/w)、十二烷基硫酸鈉(0.10% w/w)、西甲矽油乳液(0.10% w/w)及水(適量至100% w/w)。於一些實施例中，化合物 1之代謝物為2-(4-(第三丁基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-5-醇(化合物 2)。

取決於正在治療之個體及病狀及投與途徑，醫藥劑型可利用例如至少0.5 mg/kg體重/天之化合物 1劑量投與。於一些實施例中，該化合物 1劑量為至少1 mg/kg體重/天。於某些實施例中，該劑量為至少2 mg/kg、至少3 mg/kg、至少4 mg/kg、至少5 mg/kg、至少6 mg/kg、至少7 mg/kg、至少8 mg/kg、至少9 mg/kg或至少10 mg/kg體重/天。

於一些實施例中，該醫藥劑型可利用至少10 mg/kg體重/天之化合物 1劑量投與。於某些實施例中，該劑量為至少15 mg/kg、至少20 mg/kg、至少25 mg/kg、30 mg/kg、至少35 mg/kg、至少40 mg/kg、至少45 mg/kg、至少50 mg/kg、至少55 mg/kg、至少60 mg/kg、至少65 mg/kg、至少70 mg/kg、至少75 mg/kg、至少80 mg/kg、至少85 mg/kg、至少90 mg/kg、至少95 mg/kg、至少100 mg/kg、至少150 mg/kg、至少175 mg/kg或至少200 mg/kg體重/天。於某些實施例中，該劑量為250 mg/kg、300 mg/kg、350 mg/kg、400 mg/kg、450 mg/kg、500 mg/kg、600 mg/kg、650 mg/kg、700 mg/kg、750 mg/kg、800 mg/kg、850 mg/kg、900 mg/kg、950 mg/kg或1000 mg/kg體重/天。於某些實施例中，該口服劑量為0.5 mg/kg至100 mg/kg體重/天。於某些實施例中，該口服劑量為2 mg/kg至100 mg/kg體重/天。於某些實施例中，該口服劑量為25 mg/kg至1000 mg/kg體重/天。

於一些實施例中，醫藥劑型可以25 mg/kg體重/天之化合物 1劑量投與。於某些實施例中，該劑量為至少25 mg/kg體重/天。於某些實施例中，該劑量為至少50 mg/kg、至少100 mg/kg、至少150 mg/kg、至少175 mg/kg或至少200 mg/kg體重/天。於某些實施例中，該劑量為250 mg/kg、500 mg/kg、750 mg/kg或1000 mg/kg體重/天。於某些實施例中，該口服劑量為25 mg/kg至1,000 mg/kg體重/天。

劑量範圍係寬廣的，因為一般而言，針對不同哺乳動物，化合物 1之治療效應之功效寬廣變化，其中劑量通常在人類中比在大鼠中小20、30或甚至40倍。相似地，投與模式可對劑量具有大的影響。因此，例如，口服劑量可約10倍於注射劑量。更高劑量可用於局部遞送途徑。

取決於正在治療之個體及病狀及投與模式，該醫藥劑型可以例如50至10,000 mg/劑量，例如，50 mg/劑量至100 mg/劑量、100 mg/劑量至200 mg/劑量、200 mg/劑量至250 mg/劑量、300 mg/劑量至350 mg/劑量、350 mg/劑量至400 mg/劑量、400 mg/劑量至450 mg/劑量、450 mg/劑量至500 mg/劑量、500 mg/劑量至550 mg/劑量、600 mg/劑量至650 mg/劑量、650 mg/劑量至700 mg/劑量、700 mg/劑量至750 mg/劑量、750 mg/劑量至800 mg/劑量、800 mg/劑量至850 mg/劑量、850 mg/劑量至900 mg/劑量、900 mg/劑量至950 mg/劑量、950 mg/劑量至1000 mg/劑量、1,000 mg/劑量至2,500 mg/劑量、2,500 mg/劑量至5,000 mg/劑量、5,000 mg/劑量至7,500 mg/劑量、7,500 mg/劑量至10,000 mg/劑量之化合物 1劑量投與。於一些實施例中，該醫藥劑型可以例如0.1至10 g/劑量，例如，0.1 g/劑量至0.25 g/劑量、0.2 g/劑量至0.4 g/劑量、0.4 g/劑量至0.5 g/劑量、0.5 g/劑量至1 g/劑量、1 g/劑量至3 g/劑量、3 g/劑量至5 g/劑量、5 g/劑量至6 g/劑量、6 g/劑量至8 g/劑量、8 g/劑量至10 g/劑量之劑量投與。

於一些實施例中，該醫藥劑型包含100至200 mg化合物 1，且每日一次經口投與。

於一些實施例中，該醫藥劑型包含200至300 mg化合物 1，且每日一次經口投與。

於一些實施例中，該醫藥劑型包含300至400 mg化合物 1，且每日一次經口投與。

於一些實施例中，該醫藥劑型包含400至500 mg化合物 1，且每日一次經口投與。 4.5.1. 治療適應症

本發明之態樣包括使用包含化合物 1(例如，如本文中所述)之標的醫藥組合物或劑型治療所關注之治療適應症的方法。術語「治療適應症」係指可藉由利用化合物1之一些治療形式或其他治療干預減輕、穩定、改善、治癒或以其他方式解決的任何症狀、病狀、病症或疾病。於一些實施例中，本發明方法可包括藉由投與本文中所揭示之組合物或醫藥劑型(例如，包含化合物 1之劑型)來治療化合物 1相關適應症。

已顯示化合物 1用於治療及/或預防寬廣疾病及病狀。實例包括(但不限於)神經退化性疾病。於某些實施例中，該神經退化性疾病選自運動神經元疾病、肌萎縮側索硬化症(ALS)、阿茲海默氏病、血管性癡呆、額顳變性(額顳癡呆)、路易體癡呆、帕金森氏病、亨廷頓氏病(Huntington’s disease)、脫髓鞘疾病及多發性硬化症(MS)。 4.6. 定義

如本文中所用，術語「固體分散體」意指化合物之分子分散體，特定言之載劑內之原料藥。術語固體分散體一般意指包含至少兩種組分之固態體系，其中一種組分遍及該(等)其他組分實質上均勻分散。例如，固體分散體可為藉由熔融、溶劑或熔融-溶劑方法製備之含於固態惰性載劑或基質中之一或多種活性成分的分散體。不希望侷限於理論，於固體分散體中，藥物可以分子狀態、膠體狀態、可轉移狀態或非晶型狀態存在。分子分散體之形成可提供將粒子尺寸減少至幾乎分子層級(即，不存在粒子)之方法。

縮略語「mg」意指毫克。

縮略語「BID」意指「每日兩次」。

縮略語「QD」意指「每日一次」。

術語「個體」及「患者」可互換使用。個體可為哺乳動物，諸如非靈長類動物(例如，牛、豬、馬、貓、犬、山羊、兔、大鼠、小鼠等)或靈長類動物(例如，猴及人類)，例如，人類。於某些實施例中，該個體為診斷患有本文中所提供之疾病或病症之哺乳動物，例如，人類。於另一實施例中，該個體為具有發展本文中所提供之疾病或病症之風險之哺乳動物，例如，人類。於特定實施例中，該個體為人類。

術語「療法(therapies/therapy)」以臨床技術中理解之其最廣泛含義使用。

術語「醫藥上可接受」指示材料不具有將引起合理謹慎醫生考慮待治療之疾病或病狀及相應投與途徑而避免向患者投與該材料之性質。例如，通常要求此材料基本上無菌，例如，針對可注射劑。

術語「載劑」係指利用其投與化合物之助流劑、稀釋劑、佐劑、賦形劑或媒劑等，非限制性。載劑之實例述於本文中及亦於Remington: The Science and Practice of Pharmacy (Remington: The Science and Practice of Pharmacy，第23版，ISBN-13: 978-0128200070)中。

術語「稀釋劑」係指用於在遞送之前將所關注化合物稀釋之化學化合物。稀釋劑亦可用於穩定化合物。稀釋劑之非限制性實例包括澱粉、糖類、二醣、蔗糖、乳糖、多醣、纖維素、纖維素醚、羥丙基纖維素、糖醇、木糖醇、山梨醇、麥芽糖醇、微晶纖維素、碳酸鈣或鈉、乳糖、乳糖單水合物、磷酸二鈣、纖維素、可壓縮糖、脫水磷酸氫鈣、甘露醇及磷酸鈣。

當本文中使用時，術語「黏合劑」係指可用於與載劑之活性及惰性組分黏合在一起以維持內聚及離散部分之任何醫藥上可接受之膜。黏合劑之非限制性實例包括羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚維酮、共聚維酮及乙基纖維素。

術語「崩解劑」係指在添加至固體製劑後，促進其於投與後分解或崩解且允許活性成分儘可能有效釋放以允許其快速溶解之物質。崩解劑之非限制性實例包括玉米澱粉、澱粉乙醇酸鈉、交聯羧甲基纖維素鈉、改性玉米澱粉、羧甲基澱粉鈉、共聚維酮、預糊化澱粉及藻酸。

術語「潤滑劑」係指添加至粉末摻合物中以在製錠或封裝過程期間防止經壓實粉末團黏附至設備之賦形劑。其幫助錠劑自模具彈出，且可改善粉末流動。潤滑劑之非限制性實例包括硬脂酸鎂、硬脂酸、二氧化矽、脂肪、硬脂酸鈣、聚乙二醇、硬脂醯基富馬酸鈉或滑石；及增溶劑，諸如脂肪酸，包括月桂酸、油酸及C8/C10脂肪酸。

術語「膜塗層」係指基質(例如，錠劑)表面上之薄的均勻膜。膜塗層特別可用於保護活性成分免於光降解。膜塗層之非限制性實例包括聚乙烯醇基、羥乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、聚乙二醇4000及纖維素乙酸酯酞酸酯膜塗層。

如本文中所用，術語「助流劑」意欲意指用於錠劑及膠囊調配物以在錠劑壓縮期間改善流動性質及產生抗結塊作用之劑。助流劑之非限制性實例包括膠體二氧化矽、滑石、發煙二氧化矽、澱粉、澱粉衍生物及膨潤土。

術語「有效量」或「治療上有效量」係指當向需要此治療之哺乳動物投與時足以實現如本文中所定義之治療之量。治療上有效量將取決於正在治療之患者、患者之體重及年齡、疾病狀況之嚴重度、投與方式及類似者而變化，其可容易由一般技術者確定。

術語「單位劑型」或「醫藥劑型」係指適用作人類患者及其他哺乳動物之單位劑量之物理離散單元，各單元含有經計算以產生所需治療效應之預先確定的量之活性物質結合適宜醫藥賦形劑(例如，藥囊或錠劑)。

術語「治療(treatment/treating)」在其關於疾病或病狀之程度上包括防止疾病或病狀發生、抑制疾病或病狀、消除疾病或病狀、及/或減輕疾病或病狀之一或多種症狀。

如本文中所用，術語「% w/w」係指基於包含組分之組合物之總重量計之組分之重量。例如，若組分A以50% w/w之量存在於100 mg組合物中，則組分A以50 mg之量存在。

除非另有明確指定，否則在化合物可假設替代互變異構、區域異構及/或立體異構形式之情況下，所有替代異構體意欲包含於主張標的之範圍內。例如，當將化合物描述為特定光學異構體D-或L-時，意欲兩種光學異構體包含於本文中。例如，在將化合物描述為具有兩種互變異構形式中之一者之情況下，意欲兩種互變異構體包含於本文中。因此，本文中所提供之化合物係為純的對映異構體，或為立體異構體或非對映異構體混合物。本文中所提供之化合物可含有對掌性中心。此等對掌性中心可為( R)或( S)構型，或可為其混合物。本文中所提供化合物之對掌性中心可經歷活體內差向異構化。因而，熟習此項技術者應知曉，針對經歷活體內差向異構化之化合物，投與呈其( R)形式之化合物等效於投與呈其( S)形式之化合物。

本發明亦包含根據本發明化合物之所有適宜同位素變異體，無論是否具有放射性。根據本發明化合物之同位素變異體應理解為意指其中根據本發明化合物內之至少一個原子經相同原子數，但是具有與自然中通常或主要出現之原子質量不同之原子質量之另一原子交換的化合物。可併入根據本發明化合物中之同位素之實例為氫、碳、氮、氧、氟、氯、溴及碘之彼等，諸如 ²H (氘)、 ³H (氚)、 ¹³C、 ¹⁴C、 ¹⁵N、 ¹⁷O、 ¹⁸O、 ¹⁸F、 ³⁶Cl、 ⁸²Br、 ¹²³I、 ¹²⁴I、 ¹²⁵I、 ¹²⁹I及 ¹³¹I。根據本發明化合物之特定同位素變異體(尤其經併入一或多種放射性同位素之具有益處的彼等)，例如，可用於檢查作用機理或體內活性化合物分佈。經 ³H、 ¹⁴C及/或 ¹⁸F同位素標記之化合物適用於此目的。此外，併入同位素(例如，氘)會因化合物具有更高代謝穩定性而產生特定治療效益，例如，在體內之半衰期延長或所需活性劑量之減少。於一些實施例中，本文中所述化合物之氫原子可經氘原子置換。於某些實施例中，如適用於化學基團及除非另有指定，否則「氘代」係指經實質上大於其天然豐度之量之氘同位素濃化的化學基團。根據本發明化合物之同位素變異體可藉由各種方法，包括(例如)下文及工作實例中所述之方法，藉由使用其中特定試劑及/或起始化合物之對應同位素修飾來製備。

因此，本文中所述實施例中任一者意欲包含化合物之鹽、單一立體異構體、立體異構體之混合物及/或同位素形式。

除非另有指定，否則術語「約(about/approximately)」意指如由一般技術者所測定之特定值之可接受的誤差，其取決於如何量測或測定值。於某些實施例中，術語「約(about/approximately)」意指於1、2或3個標準偏差內。於某些實施例中，術語「約(about/approximately)」意指於給定值或範圍之10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%、1%、0.5%、0.4%、0.3%、0.25%、0.2%、0.1%或0.05%內。除非另有指定，否則術語「約」意指明確詳述值之加或減10%內，向上或向下圓整至最近整數。 5. 實例

此節中之實例係供說明而不是用於限制。該等實例僅表示一些實施例，且應瞭解，下列實例係說明性且非限制性。除非另有指定，否則所有賦形劑係如先前所定義。賦形劑及起始物質對一般技術者而言是容易取得。所述途徑各者之特定步驟可以不同方式組合，或結合來自不同製程之步驟以製備本文中所述調配物。 5.1. 實例 1 ：製備 2-(4- 第三丁基苯基 )-1H- 苯并咪唑 ( 化合物 1) 之噴霧乾燥分散體 (SDD) 調配物

具有表1中闡述之組分之2-(4-第三丁基苯基)-1H-苯并咪唑(化合物 1)之噴霧乾燥分散體(SDD)藉由將表2中闡述之原料調配物噴霧乾燥來製備。

表 1 ：化合物 1 之噴霧乾燥分散體 (SDD) 調配物
成分	% w/w	量 (g)
化合物 1	30	45.0
聚乙烯己內醯胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物(Soluplus)	40	60.0
非晶型二氧化矽(Syloid® 244 FP)	30	45.0
總計	100	150

表 2 ：噴霧乾燥原料調配物
成分	% w/w	量 (g)
化合物 1	2.3	45.0
聚乙烯己內醯胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物(Soluplus)	3.1	60.0
非晶型二氧化矽(Syloid® 244 FP)	2.3	45.0
2-丙醇	92.3	1797.1
總計	100	1947.1

噴霧乾燥原料調配物之製造程序

將化合物 1(45.0 g)在攪拌下緩慢添加至2-丙醇(1791.1 g)中，放在均質器(Silverson SL2均質器)下並攪拌5分鐘或更久直至化合物 1完全溶解。然後自均質器移除反應混合物並緩慢添加聚乙烯己內醯胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物(Soluplus) (60.0 g)，同時攪拌，放回均質器下並攪拌10分鐘或更久直至Soluplus完全溶解。然後自均質器移除反應混合物並緩慢添加非晶型二氧化矽(Syloid® 244 FP)，同時攪拌，放回均質器下並再攪拌15分鐘或更久直至非晶型二氧化矽完全分散。本文中將所得懸浮液稱作「原料調配物」。 化合物 1 之噴霧乾燥分散體 (SDD) 調配物之製造程序

將噴霧乾燥器單元(ProCepT 4M8噴霧乾燥器)設置有壓縮空氣供應。一旦出口溫度穩定，就啟動進料泵及將2-丙醇(空白溶液)透過噴嘴呈細噴霧噴霧至收集室中。調整噴霧乾燥器參數以達成於下表3中闡述之範圍內之進料速率。

將原料調配物在均質器下在適於維持均勻分散之速度下攪拌而不產生氣泡。然後將原料調配物透過噴嘴呈細噴霧噴霧至噴霧乾燥器單元(ProCepT 4M8噴霧乾燥器，使用如利用空白溶液設置及表3中概述之參數)之收集室中，其中將溶劑快速蒸發以產生含有化合物 1聚乙烯己內醯胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物(Soluplus)及二氧化矽(Syloid® 244 FP)之粒子(化合物 1之SDD調配物)。一旦噴霧並收集所有原料調配物，就將原料調配物用2-丙醇(空白溶液)替換及透過噴霧乾燥器之噴嘴噴霧5分鐘或更久以允許收集空氣物流內之任何剩餘「原料調配物」。

表 3 ：噴霧乾燥器之目標製程參數
製程參數	目標
入口空氣流率	0.45 m ³/min
入口空氣溫度	88℃
懸浮液進料速率	4至7 g/min
蠕動管材	50513 Tygon MHLL ID 2.79 mm (2-制動器，紫-白)
噴嘴直徑	0.6 mm
噴嘴蓋	具有蓋
噴嘴壓力	2巴
旋風分離器氣體壓力	0.3巴

實例 2 ： 2-(4- 第三丁基苯基 )-1H- 苯并咪唑 ( 化合物 1) 之噴霧乾燥分散體 (SDD) 調配物之口服懸浮液

將具有表1中闡述之組成之2-(4-第三丁基苯基)-1H-苯并咪唑(化合物 1)之噴霧乾燥分散體(SDD) (例如，60至1000 mg)於100 g媒劑中重構成口服懸浮液，該媒劑由PEG 300 (10 g)、單辛基辛酸甘油酯(Capmul MCM，0.40 mg)於灌注用無菌水(適量至100 g)中組成。 5.3. 實例 3 ：製備 2-(4- 第三丁基苯基 )-1H- 苯并咪唑 ( 化合物 1) 之熱熔擠出 (HME) 調配物

如下所闡述製備具有表3中闡述之組成之2-(4-第三丁基苯基)-1H-苯并咪唑(化合物 1)的熱熔擠出(HME)調配物。

表 4 ：化合物 1 之熱熔擠出 (HME) 調配物
成分	% w/w	針對 60 mg 劑量之量 (mg)	針對 1000 mg 劑量之量 (mg)
化合物 1	25	60	1000
聚維酮(Kollidon 17PF)	25	60	1000
共聚維酮(Kollidon VA64)	25	60	1000
聚乙烯己內醯胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物(Soluplus)	25	60	1000
總計	100	240	4000

製造程序

將所需數量之根據表4之化合物 1、聚乙烯己內醯胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物(Soluplus)、聚維酮(Kollidon 17PF)及共聚維酮(Kollidon VA64)稱重，透過850 µm篩並轉移至2L攪拌機攪拌杯中。將所得攪拌機攪拌杯扣緊在攪拌機(Pharmatech攪拌機)及攪拌20分鐘，然後添加至雙聚乙烯(PE)袋(「化合物 1摻合物」)中及轉移至HME控制系統中。將冷凍器單元連接至HME及一旦冷凍器溫度達到15℃，就使用表5中概述之參數開始擠出製程。將化合物 1摻合物添加至進料器中以填充進料器之約¾，及在擠出製程之約前5分鐘收集及遺棄擠出物。將進料重新填充以維持整個製程之進料之約50%體積，及繼續擠出直至擠出及收集所有化合物 1摻合物(「化合物 1HME擠出物」)。

表 5 – HME 參數
進料速率	0.110至0.175 kg/小時
溫度(所有區)	2區	3區	4區	5區	6區	7區	8區	模具
50至70℃	80至170℃	200至220℃	220至240℃	220至240℃	220至240℃	220至240℃	170至195℃
螺桿速度	30 rpm
模具尺寸	1.0 mm
冷凍器溫度	15℃

將收集之化合物 1HME擠出物添加至U5 Quadro磨機(設置457 (mm)之篩尺寸及5000 RPM之轉速)中，直至所有擠出物透過457 mm篩，以獲得化合物 1之經研磨顆粒。然後將化合物 1之經研磨顆粒使用300微米篩過篩並轉移至攪拌機攪拌杯(Pharmatech 2L攪拌機攪拌杯)中。將所得攪拌機攪拌杯扣緊在攪拌機(Pharmatech攪拌機)上，攪拌5分鐘並收集。 5.4. 實例 4 ： 2-(4- 第三丁基苯基 )-1H- 苯并咪唑 ( 化合物 1) 之熱熔擠出 (HME) 調配物之口服懸浮液

將具有表4中闡述之組成之2-(4-第三丁基苯基)-1H-苯并咪唑(化合物 1)之熱熔擠出(HME) (例如，60至1000 mg)於100 mL媒劑Ora-Blend SF® (純化水、蔗糖、甘油、山梨醇、調味劑、微晶纖維素、羧甲基纖維素鈉、黃原膠、卡拉膠、檸檬酸、磷酸鈉、西甲矽油、山梨酸鉀及對羥基苯甲酸甲酯)中重構為口服懸浮液，該媒劑為一種由Perrigo Pharmaceuticals製造之市售口服懸浮媒劑。 5.5. 實例 5 ：製備 2-(4- 第三丁基苯基 )-1H- 苯并咪唑 ( 化合物 1) 之噴霧乾燥分散體 (SDD) 摻合物調配物 SDD 摻合物調配物之一般製造程序

將所需量之化合物 1SDD調配物(例如，如根據實例1所製備)稱重，透過250 µm篩過篩並轉移至適宜攪拌機攪拌杯中。然後將所需量之稀釋劑稱重，透過250 µm篩過篩並轉移至具有化合物 1SDD調配物之適宜攪拌機攪拌杯(「攪拌杯」)中。將所得混合物在25 rpm下攪拌3分鐘(Pharmatech攪拌機)。然後將崩解劑、甜味劑及潤滑劑稱重，透過250 µm篩過篩並轉移至攪拌機攪拌杯中。將所得混合物在25 rpm下攪拌約60分鐘(Pharmatech攪拌機)。然後評價化合物 1之SDD摻合物之體積密度、振實密度、卡爾(Carr’s)指數及豪斯納(Hausner)比率(參見下表8至10)，之後填充至藥囊中。然後提交各摻合物之藥囊(各10個藥囊)用於內容物均勻性測試(參見下表11)。

化合物 1SDD摻合物調配物組合物概述於表6至7中。

表 6 ：化合物 1 SDD 摻合物調配物組合物 1 至 3
批號	1	1 + 2% 膠體二氧化矽	2	3
賦形劑	mg/ 藥囊	%w/w	mg/ 藥囊	mg/ 藥囊	%w/w	mg/ 藥囊	%w/w
化合物 1SDD	400.0	40.0	400.0	400.0	40.0	400.0	40.0
微晶纖維素(粒子尺寸= 100 µm)	588.5	58.85	588.5
部分預糊化之澱粉(澱粉1500)				588.5	58.85
甘露醇(100 SD)						588.5	58.85
硬脂醯基富馬酸鈉	10.0	1.00
三氯蔗糖	1.5	0.15	1.5	1.5	0.15	1.5	0.15
膠體二氧化矽(比表面積= 200 m ²/g)			20.0
總計	1000	100	1020	1000	100	1000	100

表 7 ：化合物 1 SDD 摻合物調配物組合物 4 至 5
批號	4	5
賦形劑	mg/ 藥囊	%w/w	mg/ 藥囊	%w/w
化合物 1SDD	400.0	40.0	400.0	40.0
微晶纖維素(粒子尺寸= 50 µm)			502.50	50.25
矽化微晶纖維素(SMCC HD 90)	567.50	56.75
交聯羧甲基纖維素鈉(Ac-Di-Sol)			50.0	5.00
硬脂醯基富馬酸鈉	10.0	1.0	10.0	1.0
三氯蔗糖	22.50	2.25	22.50	2.25
膠體二氧化矽(比表面積= 200 m ²/g)			15	1.50
總計	1000	100	1000	100

表8及9中概述化合物 1SDD摻合物調配物之體積密度、振實密度、卡爾指數及豪斯納比率之結果。

表 8 ：化合物 1 SDD 摻合物調配物組合物 1 至 3 之流動性質
流動性質	1	1 + 2% 膠體二氧化矽	2	3
體積密度(mg/mL)	0.36	0.32	0.40	0.34
振實密度(mg/mL)	0.57	0.52	0.63	0.56
卡爾指數	36.36	38.24	36.67	40.00
豪斯納比率	1.57	1.62	1.58	1.67

表 9 ：化合物 1 SDD 摻合物調配物組合物 4 至 5 及化合物 1 SDD 之流動性質
流動性質	化合物 1 SDD	4	5
體積密度(mg/mL)	0.36	0.36	0.33
振實密度(mg/mL)	0.57	0.53	0.52
卡爾指數	36.36	32	37
豪斯納比率	1.57	1.47	1.58

表10顯示卡爾指數(壓縮性指數)與粉末流動性質之間之關係。

表 10 ：卡爾指數與粉末流動性質之間之關係
卡爾指數 (%)	流動特性	豪斯納比率
≤ 10	優異	1.00至1.11
11至15	良好	1.12至1.18
16至20	普通	1.19至1.25
21至25	過得去	1.26至1.34
26至31	差	1.35至1.45
32至37	極差	1.46至1.59
≥ 38	極極差	≥ 1.6

表11顯示化合物 1SDD摻合物調配物之內容物均勻性測試之結果。

表 11 ：化合物 1 SDD 摻合物調配物組合物 1 至 5 之內容物均勻性結果
摻合物	平均內容物均勻性 (CU) %
1	92.6
2	91.0
3	90.9
4	91.2
5	94.3

5.6. 實例 6 ：對照調配物 – 化合物 1 甲基纖維素 (MC) 粉末懸浮液調配物 ( 「 MC 調配物」 )

2-(4-第三丁基苯基)-1H-苯并咪唑(化合物 1)之甲基纖維素(MC)粉末懸浮液調配物藉由將化合物 1於表12之甲基纖維素媒劑調配物(「媒劑調配物」)中重構為懸浮液來製備。

表 12 ：用於製備化合物 1 之 MC 粉末懸浮液調配物之媒劑調配物
組分	% w/w	量 (g)
甲基纖維素(Methocel A4C Premium，由Dupont供應，得到400 cP之黏度)	0.5	10.0
十二烷基硫酸鈉(Kolliphor SLS Fine，BASF 151-21-3)	0.10	2.0
30%西甲矽油乳液(由Dow-Corning供應，具有30.4%聚二甲基矽氧烷(PDMS)、1.2至2.1% SiO ₂粒子之Q7-2587水包油(O/W)乳液)	0.10	2.0
水	適量至100	適量至2000.0 g
總計	100	2000

媒劑調配物藉由將水(1986 g)加熱至80℃ (+ 5℃)，然後添加甲基纖維素(10 g)並攪拌30分鐘或更久直至甲基纖維素完全分散來製備。然後添加十二烷基硫酸鈉(2 g)及30%西甲矽油乳液(2 g)，及將混合物攪拌直至形成半透明，灰白色-白色稍黏性懸浮液，不含微粒。所得媒劑調配物之pH為5.3 (目標pH為6.0 +/- 3.0)。 化合物 1 於表 12 之媒劑調配物中重構之一般程序

將所需量之2-(4-第三丁基苯基)-1H-苯并咪唑(化合物 1) (例如，60 mg至1000 mg)稱重至小瓶中。將媒劑調配物(100 mL)添加至含有化合物 1之小瓶中以獲得化合物 1甲基纖維素(MC)粉末懸浮液調配物。 5.7. 實例 7 ： ( 化合物 1) 之 SDD 及 HME 調配物相對於對照調配物之藥物動力學研究 單一遞增劑量 (SAD)1 期試驗 – 接受化合物 1 或安慰劑之單一遞增劑量之個體之雙盲隨機研究

進行雙盲、隨機、安慰劑對照之臨床研究以表徵並比較化合物 1及其代謝物化合物 2於以3種不同調配物(例如，SDD調配物、HME調配物或對照調配物(MC調配物))呈現之化合物 1之單一遞增劑量或安慰劑後於健康個體中的藥物動力學(PK)譜。三種調配物連同根據製備其之相關實例編號之參考概述於下表13中。

表 13 ：用於 SAD 1 期試驗之化合物 1 之調配物
調配物	調配物之類型	根據實例編號製備
SDD調配物	口服懸浮液	1及2
HME調配物	口服懸浮液	3及4
MC調配物(對照)	口服懸浮液	6

於表13中概述之口服懸浮液調配物在整個實例7及8中稱作「SDD調配物」、「HME調配物」及「MC調配物」。

個體：該隨機、雙盲、安慰劑對照的1期單一遞增劑量[SAD]試驗係於年齡18至55歲之健康男性個體中進行，該個體具有如在篩選時所測得的18.0至32.0 kg/m ²之身體質量指數(BMI)。在篩選時將個體所有稱重至少55 kg。關鍵排除標準為具有以下的個體：當前SARS-CoV-2感染之證據，顯著心血管、腎、肝、皮膚、慢性呼吸道或胃腸疾病之臨床表現或天冬胺酸胺基轉移酶(AST)或丙胺酸胺基轉移酶(ALT) ＞1.5 X正常上限(ULN)。個體在英國之單一站點處招募。向各個體提供書面知情同意書。

試驗設計：該試驗於各具有最小7個個體之多個隊組中進行。於隊組1至3中，個體於禁食狀態下接受MC調配物或SDD調配物或HME調配物或安慰劑之單一口服劑量。將個體分配至以每隊組6個化合物 1調配物比2個安慰劑之比率之研究治療。隊組1至3之方案A至E (第1及2週期)概述於表14中。

表 14 —— 方案 A 至 E 之描述
隊組	週期 ( 給藥日 )	方案	調配物	化合物 1 之劑量
1	N/A	A	MC調配物或安慰劑	60 mg
2	N/A	B	MC調配物或安慰劑	180 mg
3	1 (Day 1)	C	MC調配物或安慰劑	540 mg
2 (Day 1)	D	SDD調配物或安慰劑	180 mg
2 (Day 3)	E	HME調配物或安慰劑	180 mg

針對隊組1至3第1週期，篩選期為4週。於證實符合資格後，將各隊組內之個體隨機分配以接受活性物質(化合物 1調配物)或安慰劑治療。注意，此為第一次化合物 1於人類中給藥，及因此按照哨兵給藥設計。將各隊組分成哨兵組及主組。哨兵組由各隊組中之前兩個個體群組成。其在其餘個體(主組)之前給藥。僅於哨兵組給藥後多至24小時之安全性數據之積極評論後，為隊組中之主組個體給藥。構建隨機時程表使得在第一天給藥之個體中之一者接受化合物 1調配物及一者接受安慰劑。按照協定，於禁食一夜(≥ 10小時禁食)後每日一次採取所有治療。針對隊組1至3第1週期，在給藥前一天(第-1天)早上使個體入院並留在現場直至其在給藥後48小時(第3天)出院。針對隊組3第2週期，在給藥前一天(第-1天)早上使個體入院並留在現場直至其在給藥後48小時(第5天)出院。按照協定，個體在第1天早上於禁食一夜(≥ 10小時)後處於禁食狀態下或於給藥前30分鐘提供高脂肪早餐後處於進食狀態下，端視其指定方案而定。

在隊組1至3第1週期之給藥後及在隊組3第2週期之個體給藥之前，觀察到期中期，並進行安全性評論。該評論得出結論，在與MC調配物相似劑量下，利用SDD及HME調配物對個體給藥係安全的。因此，針對隊組3第2週期不需要哨兵。

於隊組4至6中，各個體於進食或禁食狀態下接受SDD調配物或安慰劑之單一口服劑量。將個體隨機分配至每隊組5:1比率之研究治療相對於安慰劑。隊組4至6之方案F至H概述於表15中。

表 15 – 方案 F 至 H 之描述
隊組	方案	IMP	化合物 1 之劑量	狀態
4	F	SDD調配物或安慰劑	90 mg	進食
5	G	SDD調配物或安慰劑	90 mg	禁食
6	H	SDD調配物或安慰劑	270 mg	禁食

按照協定，個體在第1天早上於禁食一夜(≥ 10小時)後處於禁食狀態下，或在給藥前30分鐘提供高脂肪早餐後處於進食狀態下。

整個試驗中藉由監測不良事件及合併用藥使用、心電圖(ECG)、生命徵象、實驗室安全性評估及身體檢查，繼續評估安全性。在第-1天，在各劑量之前(≤ 1 hr)及在整個研究中在間隔時自各個體收集用於藥物動力學評估之血液樣品直至給藥後48小時，視情況而定。於隊組1至5中，不使用預期於任何個別個體中超過C _max305 ng/mL及2750 ng*h/mL之AUC _(0-24)之試驗前指定暴露上限之劑量。於協定修訂後，此暴露上限增加至C _max1121 ng/mL及AUC 5969 ng*h/mL。

藥物動力學評估：以規則時間間隔收集血液樣品用於血漿PK分析。藉由臨床團隊之經訓練成員自個體收集靜脈血樣品。在給藥前≤ 1小時採集給藥前樣品。於標稱給藥後採樣時間之± 2分鐘內採集給藥後時間戳0至1小時樣品。於標稱給藥後採樣時間之± 10分鐘內採集給藥後時間戳1.5至12小時樣品。於標稱給藥後採樣時間之± 30分鐘內採集給藥後時間戳16至48小時樣品。將樣品收集至適宜容器中及經加工以分離血漿。在血漿樣品上使用經驗證之生物分析方法進行PK分析。

統計分析：基於實際考量及來自相似設計之先前研究之經驗，選擇研究之樣品大小。認為各隊組(組)中之個體之數目足以評估各研究之主要目標。藥物動力學參數藉由非室技術使用WinNonlin軟體版本8.0或更高(Certara USA. Inc., USA)測定。列出所有數據及按個體群組使用描述性統計概述。使用SAS版本9.4或更高進行所有統計分析。 MC 調配物 ( 對照調配物 ) 結果

以下列劑量中之一者於禁食狀態下向健康男性個體投與MC調配物之單一口服劑量：60 mg、180 mg或540 mg化合物 1(例如，根據表14之方案A至C)。隨時間流逝量測化合物 1及代謝物化合物 2之血漿濃度，及測定關鍵藥物動力學參數。

表16及表17呈現於經口投與化合物 1(MC調配物)後，個體中之化合物 1及代謝物化合物 2關鍵藥物動力學參數之幾何平均值。

表 16 關鍵藥物動力學參數之幾何平均值 (CV%) 甲基纖維素調配物
治療	分析物	Tmax* (h)	Cmax (ng/mL)	AUC(0-24) (ng*h/mL)	AUC(0-last) (ng*h/mL)	AUC(0-inf) (ng*h/mL)	T _1/2(h)
隊組1 方案A 60 mg化合物 1，MC調配物	化合物1	1.00 (0.5-2.0)	26.7 (46.6)	71.2 (52.2)	67.6 (54.2)	72.7 (53.4)	3.06 (61.1)
化合物2	2.50 (1.0-4.0)	65.3 (37.5)	383 (76.4)	401 (81.7)	410 (81.4)	4.89 (69.7)
隊組2 方案B 180 mg化合物 1，MC調配物	化合物1	1.00 (1.00-4.00)	53.1 (55.0)	163 (46.3)	168 (51.8)	180 (53.1)	7.36 (75.5)
化合物2	1.50 (1.00-4.00)	199 (33.5)	1210 (42.2)	1320 (45.9)	1350 (45.1)	9.10 (85.2)
隊組3第1週期方案C 540 mg化合物 1，MC調配物	化合物1	2.25 (1.00-10.0)	323 (70.0)	1440 (74.5)	1540 (71.0)	1600 (67.6)	10.1 (81.8)
化合物2	4.00 (2.00-12.00)	1110 (42.5)	10800 (68.2)	12000 (68.9)	12700 (64.9)	11.3 (73.0)

*：中值(min-max)

表 17 關鍵藥物動力學參數之幾何平均值 (CV%) 甲基纖維素調配物
治療	分析物	Cmax (ng/mL)	MPR Cmax	AUC(0-inf) (ng.h/mL)	MPR AUC(0-inf)
隊組1 方案A 60 mg化合物 1，MC調配物	化合物1	26.7 (46.6)	-	72.7 (53.4)	-
化合物2	65.3 (37.5)	2.44 (53.0)	410 (81.4)	5.63 (38.5)
隊組2 方案B 180 mg 化合物 1，MC調配物	化合物1	53.1 (55.0)	-	180 (53.1)	-
化合物2	199 (33.5)	3.74 (65.1)	1350 (45.1)	7.52 (29.4)
隊組3第1週期方案C 540 mg化合物 1，MC調配物	化合物1	323 (70.0)	-	1600 (67.6)	-
化合物2	1110 (42.5)	3.43 (40.3)	12700 (64.9)	7.91 (19.1)

化合物 1單一遞增劑量(SAD) PK譜：隊組3第1週期接受540 mg化合物 1(方案C)及提供323 ng/mL (1.29 μM)之最高化合物 1C _max。隊組2接受180 mg化合物 1(方案B)及提供53.1 ng/mL (0.21 μM)之化合物 1C _max。隊組1接受60 mg化合物 1(方案A)及提供26.7 ng/mL (0.11 μM)之化合物 1C _max。結果於圖2A至圖2B中繪製。隊組3第1週期亦顯示較隊組2 (AUC _0-24= 163 hr*ng/m，AUC _0-inf= 180 hr*ng/mL)及隊組1 (AUC _0-24= 71.2 hr*ng/mL，AUC _0-inf= 72.7 hr*ng/mL)更高暴露(AUC _0-24= 1440 hr*ng/mL，AUC _0-inf= 1600 hr*ng/mL)。

代謝物化合物 2PK譜：隊組3第1週期顯示較隊組2 (199 ng/mL) (0.75 μM)及隊組1 (65.3 ng/mL) (0.25 μM)更高代謝物化合物 2C _max(1110 ng/mL) (4.17 μM)。結果於圖3A至圖3B中繪製。相似地，隊組3亦顯示較隊組2 (AUC _0-24= 1210 hr*ng/mL，AUC _inf= 1350 hr*ng/mL)及隊組1 (AUC _0-24= 383 hr*ng/mL，AUC _inf= 410 hr*ng/mL)更高代謝物暴露(AUC _0-24= 10800 hr*ng/m，AUC _inf= 12700 hr*ng/m)。

於該研究中，化合物 1之最大血漿濃度(C _max)及化合物 1暴露(AUC _(0-24)及AUC _(0-inf))於60及180 mg化合物 1之單一劑量後似乎對劑量稍微成亞比例地增加。然而，應注意，在化合物 1之劑量180 mg與540 mg之間，化合物 1之C _max、AUC _(0-24)及AUC _(0-inf)以成超比例方式增加，其中針對劑量之3倍增加，各自增加6.1倍、8.8倍及9.5倍。當觀察自60 mg至540 mg之整個劑量範圍時，C _max、AUC _(0-24)及AUC _(0‑inf)均成超比例各自增加12.1倍、20.2倍及21.2倍。參見圖2A至圖2B、圖4A至圖6B。

關於代謝物化合物 2，血漿C _max、AUC _(0-24)及AUC _(0-inf)於60至180 mg化合物 1之單一劑量後似乎對劑量成比例增加。針對180與540 mg之間之劑量，C _max、AUC _(0-24)及AUC _(0-inf)成超比例增加，其中針對劑量之3倍增加，各自增加5.6倍、8.9倍及9.4倍。此外，在整個劑量範圍，60 mg至540 mg的劑量之9倍增加，血漿C _max、AUC _(0-24)及AUC _(0-inf)各自成超比例增加17.0倍、28.2倍及31.0倍。參見圖3A至圖6B。

於60 mg劑量後，最大血漿化合物 1濃度在給藥後0.5與2小時之間出現，針對化合物1，具有給藥後1小時之中值T _max。最大血漿代謝物化合物 2濃度在給藥後1與4小時之間出現，具有給藥後2.5小時之中值T _max。

於180 mg化合物 1之劑量後，化合物 1之最大血漿濃度在給藥後1與4小時之間出現。觀察到給藥後1小時之中值T _max。最大血漿代謝物化合物 2濃度在給藥後1與4小時之間出現，具有給藥後1.5小時之中值T _max。

於投與540 mg化合物 1後，化合物 1之最大血漿濃度在給藥後1與10小時之間出現，具有給藥後2.25小時之中值T _max。代謝物化合物 2在給藥後2與12小時之間顯示最大血漿濃度，具有給藥後4小時之中值T _max。

在化合物 1之所有所投與劑量下，於短暫滯後後，代謝物化合物 2之濃度超過化合物 1之濃度。

於化合物 160 mg劑量、180 mg劑量及540 mg劑量後化合物1之終末半衰期幾何平均值係劑量依賴性，各自在3.06、7.36及10.1小時。化合物 1劑量60 mg、180 mg及540 mg之代謝物化合物 2之終末半衰期幾何平均值各自為4.89、9.10及11.3小時。應注意，針對化合物 1之所有劑量，化合物 1之血漿濃度自給藥後0.5小時可定量及保持可定量長達給藥後48小時之最終採樣時間點。化合物 2之濃度亦自給藥後0.5小時可定量及保持可定量長達給藥後48小時之最終採樣時間點。 SDD 調配物結果

於進食或禁食狀態下向健康男性個體投與90 mg或180 mg或270 mg化合物 1之SDD調配物之單一口服劑量(例如，根據表14之方案D及表15之方案F至H)。隨時間流逝量測化合物 1及代謝物化合物 2之血漿濃度及測定關鍵藥物動力學參數。

表18及表19呈現於SDD調配物之經口投與後個體中之化合物 1及代謝物化合物 2關鍵藥物動力學參數。

表 18 關鍵藥物動力學參數之幾何平均值 (CV%) SDD 調配物
治療	分析物	Tmax* (h)	Cmax (ng/mL)	AUC(0-24) (ng.h/mL)	AUC(0-last) (ng.h/mL)	AUC(0-inf) (ng.h/mL)	T _1/2(h)
隊組3第2週期方案D 180 mg化合物 1，SDD調配物禁食狀態	化合物 1	1.00 (0.50-2.00)	218 (77.2)	608 (78.5)	611 (78.8)	621 (77.4)	5.64 (32.4)
化合物 2	2.00 (1.50-3.00)	742 (39.9)	4860 (37.3)	5110 (35.8)	5170 (35.2)	7.12 (32.4)
隊組4 方案 F 90 mg化合物 1，SDD調配物，進食狀態(高脂肪早餐)	化合物 1	1.50 (0.50-3.00)	47.1 (39.1)	168 (53.5)	166 (54.2)	171 (53.3)	3.52 (35.8)
化合物 2	3.50 (1.50-6.00)	122 (36.1)	848 (57.6)	894 (61.6)	901 (61.5)	5.17 (47.5)
隊組5 方案G 90 mg化合物 1，SDD調配物，禁食狀態	化合物 1	0.50 (0.50-4.00)	111 (92.2)	192 (58.5)	189 (60.0)	195 (58.3)	4.85 (45.1)
化合物 2	1.25 (1.00-3.00)	214 (44.7)	1170 (50.4)	1190 (52.5)	1200 (52.4)	4.79 (58.3)
隊組6 方案H 270 mg化合物 1，SDD調配物，禁食狀態	化合物 1	1.50 (0.500-4.00)	237 (245.4)	736 (170.3)	801 (151.2)	836 (137.3)	10.4 (41.6)
化合物 2	2.00 (1.50-4.00)	621 (96.0)	4250 (106.4)	4760 (101.0)	4950 (97.1)	10.4 (21.9)

*：中值(min-max)

表 19 關鍵藥物動力學參數之幾何平均值 (CV%) SDD 調配物
治療	分析物	Cmax (ng/mL)	MPR Cmax	AUC(0-inf) (ng.h/mL)	MPR AUC(0-inf)
隊組3第2部分方案D 180 mg化合物 1，SDD調配物，禁食狀態	化合物 1	218 (77.2)	-	621 (77.4)	-
化合物 2	742 (39.9)	3.41 (52.9)	5170 (35.2)	8.32 (42.8)
隊組4 方案F 90 mg化合物 1，SDD調配物，進食狀態(高脂肪早餐)	化合物 1	47.1 (39.1)	-	171 (53.3)	-
化合物 2	122 (36.1)	2.60 (42.4)	901 (61.5)	5.26 (34.4)
隊組5 方案G 90 mg化合物 1，SDD調配物，禁食狀態	化合物 1	111 (92.2)	-	195 (58.3)	-
化合物 2	214 (44.7)	1.93 (52.0)	1200 (52.4)	6.16 (10.5)
隊組6 方案H 270 mg化合物 1，SDD調配物，禁食狀態	化合物 1	237 (245.4)	-	836 (137.3)	-
化合物 2	621 (96.0)	2.62 (69.3)	4950 (97.1)	5.92 (32.8)

化合物 1單一遞增劑量(SAD) PK譜：隊組3第2週期接受方案D，於禁食狀態下180 mg化合物1 SDD調配物及提供218 ng/mL (0.87 μM)之化合物 1C _max。隊組4接受方案F，於進食狀態下90 mg化合物 1SDD調配物及提供47.1 ng/mL (0.19 μM)之化合物 1C _max。隊組5接受方案G，於禁食狀態下90 mg化合物 1SDD調配物及提供111 ng/mL (0.44 μM)之化合物 1C _max。隊組6接受方案H，於禁食狀態下270 mg化合物 1SDD調配物及提供237 ng/mL (0.95 μM)之最高TQS-168 C _max。結果於圖19A至圖19B中繪製。方案H之接受者亦顯示較方案D之接受者(AUC _0-24= 608 hr*ng/mL，AUC _0-inf= 621 hr*ng/mL)、方案G之接受者(AUC _0-24= 192 hr*ng/mL，AUC _0-inf= 195 hr*ng/mL)及方案F之接受者(AUC _0-24= 168 hr*ng/mL，AUC _0-inf= 171 hr*ng/mL)更高暴露(AUC _0-24= 736 hr*ng/mL，AUC _0-inf= 836 hr*ng/mL)。

代謝物化合物 2PK譜：方案D (180 mg化合物 1)提供較方案H (621 ng/mL，2.33 μM)、方案G (214 ng/mL，0.80 μM)及方案F (122 ng/mL，0.46 μM)更高代謝物化合物 2C _max(742 ng/mL，2.79 μM)。結果於圖20A至圖20B中繪製。相似地，方案D之接受者亦顯示較方案H之接受者(AUC _0‑24= 4250 hr*ng/mL，AUC _0-inf= 4950 hr*ng/mL)、方案G之接受者(AUC _0-24= 1170 hr*ng/mL，AUC _0‑inf= 1200 hr*ng/mL)及方案F之接受者(AUC _0-24= 848 hr*ng/mL，AUC _0-inf= 901 hr*ng/mL)更高代謝物暴露(AUC _0‑24= 5110 hr*ng/mL，AUC _0-inf= 5170 hr*ng/mL)。

比較270 mg化合物 1SDD調配物於禁食狀態下之投與(方案H)與90 mg化合物 1SDD調配物亦於禁食狀態下之投與(方案G)揭示，劑量之3倍增加導致化合物 1C _max及AUC _(0-inf)之2.14倍及4.29倍增加，及化合物 2C _max及AUC _(0-inf)之2.90倍及4.13倍增加。參見圖13A至圖14B。

於值得注意的比較中，90 mg化合物 1SDD調配物於禁食狀態下之投與(方案G)相對於其於進食狀態下之投與(方案F)，於禁食狀態下之投與揭示約136%及14%的化合物 1C _max及AUC _(0-inf)增加，及75%及33%的化合物 2C _max及AUC _(0-inf)增加。參見圖10A至圖11B。

比較270 mg化合物 1SDD調配物於禁食狀態下之投與(方案H)與180 mg化合物 1SDD調配物亦於禁食狀態下之投與(方案D)揭示，約8.7%及26%化合物 1C _max及AUC _(0-inf)增加，但是約16%及4.3%化合物 2C _max及AUC _(0-inf)減少。參見圖13A至圖13B及21A至圖21B。

於方案D，180 mg化合物 1SDD調配物於禁食狀態下之經口投與後，最大血漿化合物 1濃度在給藥後0.5與2小時之間出現，具有給藥後1小時之中值T _max。最大血漿代謝物化合物 2濃度在給藥後1.5與3.0小時之間出現，具有給藥後2小時之中值T _max。參見圖21A至圖21B。

於方案F，90 mg化合物 1SDD調配物於進食狀態下之經口投與後，最大血漿化合物 1濃度在給藥後0.5與3小時之間出現，具有給藥後1.5小時之中值T _max。最大血漿代謝物化合物 2濃度在給藥後1.5與6.0小時之間出現，具有給藥後3.5小時之中值T _max。參見圖9A至圖9B。

於方案G，90 mg化合物 1於禁食狀態下之經口投與後，化合物 1之最大血漿濃度在給藥後0.5與2.0小時之間出現。觀察到給藥後0.5小時之中值T _max。最大血漿代謝物化合物 2濃度在給藥後1.0與3.0小時之間出現，具有給藥後1.25小時之中值T _max。參見圖12A至圖12B。

於方案H，270 mg化合物 1SDD調配物於禁食狀態下之經口投與後，化合物 1之最大血漿濃度在給藥後0.5與4小時之間出現，具有給藥後1.50小時之中值T _max。代謝物化合物 2顯示在給藥後1.5與4小時之間之最大血漿濃度，具有給藥後2小時之中值T _max。參見圖13A至圖14B。

於90 mg進食狀態、90 mg禁食狀態、180 mg禁食狀態及270 mg禁食狀態化合物 1SDD調配物後，化合物1之終末半衰期(T _½)係劑量依賴性，各自在3.52、4.85、5.64及10.4小時。化合物 1代謝物化合物 2在劑量90 mg進食狀態、90 mg禁食狀態、180 mg禁食狀態及270 mg禁食狀態下之終末半衰期各自為5.17、4.79、7.12及10.4小時。應注意，針對化合物 1之所有劑量，化合物 1之血漿濃度自給藥後0.5小時可定量及保持可定量長達給藥後48小時之最終採樣時間點。化合物 2之濃度亦自給藥後0.5小時可定量及保持可定量長達給藥後48小時之最終採樣時間點。 HME 調配物結果

於禁食狀態下向健康男性個體投與180 mg化合物 1之HME調配物之單一口服劑量(例如，根據表14方案E)。隨時間流逝量測化合物 1及代謝物化合物 2之血漿濃度，及測定關鍵藥物動力學參數。

表20及表21呈現於化合物 1HME調配物之經口投與後個體中之化合物 1及代謝物化合物 2關鍵藥物動力學參數之幾何平均值。

表 20 關鍵藥物動力學參數之幾何平均值 (CV%) HME 調配物
治療	分析物	Tmax* (h)	Cmax (ng/mL)	AUC(0-24) (ng.h/mL)	AUC(0-last) (ng.h/mL)	AUC(0-inf) (ng.h/mL)	T _1/2(h)
隊組3第2週期方案E 180 mg化合物 1，HME調配物，禁食狀態	化合物 1	1.50 (1.00-1.50)	123 (66.9)	358 (59.5)	360 (60.9)	370 (60.2)	7.25 (54.4)
化合物 2	2.00 (1.50-4.00)	481 (50.8)	3090 (42.8)	3250 (42.2)	3290 (42.2)	9.17 (32.3)

表 21 關鍵藥物動力學參數之幾何平均值 (CV%) HME 調配物
治療第1部分	分析物	Cmax (ng/mL)	MPR Cmax	AUC(0-inf) (ng.h/mL)	MPR AUC(0-inf)
隊組3第2週期方案E 180 mg化合物 1，HME調配物，禁食狀態	化合物 1	123 (66.9)	-	370 (60.2)	-
化合物 2	481 (50.8)	3.90 (33.9)	3290 (42.2)	8.88 (30.2)

化合物 1單一遞增劑量(SAD) PK譜：隊組3第2週期接受方案E，180 mg化合物 1HME調配物於禁食狀態下。單一劑量提供123 ng/mL (0.49 μM)之化合物 1C _max及358 hr*ng/mL之AUC _0-24。數據於圖22A至圖22B中繪製。

代謝物化合物 2PK譜：方案E提供481 ng/mL (1.81 μM)之代謝物化合物 2C _max及3090 hr*ng/mL之AUC _0-24。於圖22A至圖22B中說明。 MC 調配物 ( 對照 ) 、 SDD 調配物及 HME 調配物 PK 結果之比較

如上所概述，於此SAD試驗中，個體於禁食狀態下接受含於三種分開調配物中之一者中之180 mg化合物 1：MC調配物(對照)、SDD調配物或HME調配物(參見，例如，表13及14)。隨時間流逝量測化合物 1及代謝物化合物 2之血漿濃度，及如先前所示測定關鍵藥物動力學參數。為了方便，表22至24比較結果。參見圖23A至圖23B用於說明。

表 22 關鍵藥物動力學參數之幾何平均值 (CV%) MC 、 SDD 及 HME 調配物
治療第1部分	分析物	Tmax* (h)	Cmax (ng/mL)	AUC(0-24) (ng.h/mL)	AUC(0-last) (ng.h/mL)	AUC(0-inf) (ng.h/mL)	T _1/2(h)
隊組2 方案B 180 mg 化合物 1，MC調配物(對照)	化合物 1	1.00 (1.00-4.00)	53.1 (55.0)	163 (46.3)	168 (51.8)	180 (53.1)	7.36 (75.5)
化合物 2	1.50 (1.00-4.00)	199 (33.5)	1210 (42.2)	1320 (45.9)	1350 (45.1)	9.10 (85.2)
對照3 方案D 180 mg化合物 1，SDD調配物	化合物 1	1.00 (0.50-2.00)	218 (77.2)	608 (78.5)	611 (78.8)	621 (77.4)	5.64 (32.4)
化合物 2	2.00 (1.50-3.00)	742 (39.9)	4860 (37.3)	5110 (35.8)	5170 (35.2)	7.12 (32.4)
隊組3 方案E 180 mg化合物 1，HME調配物	化合物 1	1.50 (1.00-1.50)	123 (66.9)	358 (59.5)	360 (60.9)	370 (60.2)	7.25 (54.4)
化合物 2	2.00 (1.50-4.00)	481 (50.8)	3090 (42.8)	3250 (42.2)	3290 (42.2)	9.17 (32.3)

*：中值(min-max)

表 23 關鍵藥物動力學參數之幾何平均值 (CV%) MC 、 SDD 及 HME 調配物
治療	分析物	Cmax (ng/mL)	MPR Cmax	AUC(0-inf) (ng.h/mL)	MPR AUC(0-inf)
隊組2 方案B 180 mg化合物 1，MC調配物(對照)	化合物 1	53.1 (55.0)	-	180 (53.1)	-
化合物 2	199 (33.5)	3.74 (65.1)	1350 (45.1)	7.52 (29.4)
隊組3 方案D 180 mg化合物 1，SDD調配物	化合物 1	218 (77.2)	-	621 (77.4)	-
化合物 2	742 (39.9)	3.41 (52.9)	5170 (35.2)	8.32 (42.4)
隊組3 方案E 180 mg化合物 1， HME調配物	化合物 1	123 (66.9)	-	370 (60.2)	-
化合物 2	481 (50.8)	3.90 (33.9)	3290 (42.2)	8.88 (30.2)

表 24 於經口投與 TQS-168 後 SDD 粉末及 HME 粉末供口服懸浮液用之相對生物可利用率幾何平均值 ( 幾何 CV%)
治療第1部分	分析物	Frel Cmax/D ^a(%)	Frel AUC(0-last)/D ^a(%)	Frel AUC(0-inf)/D ^a(%)	Frel Cmax/ ^b(%)	Frel AUC(0-last)/ ^b(%)	Frel AUC(0-inf)/ ^b(%)
隊組3 方案D 180 mg化合物 1，SDD調配物	化合物 1	218 (84.9)	120 (80.9)	118 (74.6)	-	-	-
化合物 2	203 (18.8)	122 (56.5)	119 (53.3)
隊組3 方案E 180 mg化合物 1，HME調配物	化合物 1	124 (82.9)	70.9 (67.0)	70.4 (60.7)	56.6 (33.9)	58.9 (30.6)	59.6 (30.0)
化合物 2	132 (23.2)	77.7 (50.1)	75.7 (46.3)	64.9 (16.4)	63.5 (13.8)	63.6 (13.9)

^a：與方案C：540 mg化合物 1MC調配物之劑量標準化比較 ^b：與方案D 180 mg化合物 1SDD調配物之比較

經投與180 mg化合物1 MC調配物(對照調配物) (方案B)之個體顯示，自給藥後0.5小時可定量之化合物 1之血漿濃度，其保持可定量長達給藥後10小時與48小時之間。化合物 2之濃度亦自給藥後0.5小時可定量及保持可定量長達給藥後24小時與48小時之間。

最大血漿化合物 1濃度在給藥後1與4小時之間出現，具有給藥後1小時之中值T _max。所得T _½為7.36小時。C _max及AUC _(0-inf)值幾何平均值(CV%)各自為53.1 ng/mL (55%)及180 ng*h/mL (53.1%)。

最大血漿化合物 2濃度在給藥後1與4小時之間出現，具有給藥後1.5小時之中值T _max。所得T _½幾何平均值為9.10小時。C _max及AUC _(0-inf)值幾何平均值(CV%)各自為199 ng*hr/mL (33.5%)及1350 ng*h/mL (45.1)。

於投與180 mg化合物1 SDD調配物(方案D)後，化合物 1之血漿濃度自給藥後0.5小時可定量及保持可定量長達給藥後24小時與36小時之間。注意，一個個體顯示在給藥前可定量之化合物 1之血漿濃度，由於來自先前給藥方案之一些遺留問題。所有個體中之化合物 2之濃度自給藥前可定量，由於來自先前給藥方案之一些遺留問題。其保持可定量長達給藥後48小時(第5天)之最終採樣時間點。注意，所有可定量給藥前濃度小於C _max之5%。

最大血漿化合物 1濃度在給藥後0.5與2小時之間出現，具有給藥後1小時之中值T _max。所得T _½幾何平均值為5.64小時。最大血漿化合物 2濃度在給藥後1.5與3小時之間出現，具有給藥後2小時之中值T _max。所得T _½幾何平均值為7.12小時。

於投與180 mg SDD調配物後化合物1之C _max、AUC _(0-last)及AUC _(0-inf)幾何平均值與MC調配物(對照，方案B)相比導致各自4.11倍、3.64倍及3.45倍增加。於投與180 mg化合物 1SDD調配物後化合物 2之C _max、AUC _(0-last)及AUC _(0-inf)幾何平均值與MC調配物(對照，方案B)相比導致各自3.73倍、3.87倍及3.83倍增加。

於投與180 mg化合物 1HME調配物(方案E)後，個體顯示自給藥後0.5小時可定量之化合物 1之血漿濃度及保持可定量長達給藥後16與48小時(第5天)之最終採樣時間點之間。所有個體中之化合物 2之濃度亦自給藥後0.5小時可定量及保持可定量長達給藥後48小時之最終採樣時間點。

最大血漿化合物 1濃度在給藥後1與1.5小時之間出現，具有給藥後1.5小時之中值T _max。所得T _½幾何平均值為7.25小時。最大血漿化合物 2濃度在給藥後1.5與4小時之間出現，具有給藥後2小時之中值T _max。所得T _½幾何平均值為9.17小時。

當與投與180 mg化合物 1SDD調配物(方案D)相比時，於投與180 mg化合物 1HME調配物(方案E)後化合物 1之相對生物可利用率幾何平均值(幾何CV%)基於C _max、AUC _(0-last)及AUC _(0-inf)為56.6% (33.9%)、58.9% (30.6)及59.6% (30.0%)。當與投與180 mg化合物 1SDD調配物相比時，於投與180 mg化合物 1HME調配物後代謝物化合物 2之相對生物可利用率幾何平均值(幾何CV%)基於C _max、AUC _(0-last)及AUC _(0-inf)為64.9% (16.4%)、63.5% (13.8)及63.6% (13.9)%)。於投與180 mg化合物 1HME調配物(方案E)後化合物 1之C _max、AUC _(0-last)及AUC _(0-inf)幾何平均值與MC調配物(對照，方案B)相比導致各自2.32倍、2.14倍及2.06倍增加。

於投與180 mg化合物 1HME調配物後化合物 2之C _max、AUC _(0-last)及AUC _(0-inf)幾何平均值與MC調配物(對照，方案B)相比導致各自2.42倍、2.46倍及2.44倍增加。

總之，SDD調配物顯示暴露以及代謝物化合物 2之暴露的顯著改善，優於相同化合物 1劑量之MC及HME調配物。參見圖23A至圖23B。此外，化合物 1及代謝物化合物 2之暴露於利用SDD及HME調配物二者給藥後如與利用MC調配物(對照調配物)給藥相比更大。

圖 1顯示於180 mg化合物 1之SDD調配物、化合物 1之HME調配物及對照調配物(化合物 1呈MC調配物)之單一口服劑量後化合物 1及代謝物化合物 2隨時間流逝之血漿濃度。 5.1. 實例 8 ：多劑量 1 期試驗 – 接受 TQS-168 或安慰劑之多個劑量之個體之雙盲隨機研究

進行雙盲隨機安慰劑對照之臨床研究以表徵及比較化合物 1及其代謝物化合物 2於化合物1 SDD調配物(例如，如表13中所述)之多個口服劑量後於健康個體中之藥物動力學(PK)譜。針對劑量方案之描述參見表25。

表 25 ：化合物 1 SDD 調配物之多個口服劑量之方案描述
隊組	週期及頻率 ( 給藥日 )	方案	劑量	狀態
1	1-7 QD	I	120 mg	禁食
2	1-7 QD	J	90 mg	進食
3	1-7 QD	K	300 mg	進食

此隨機雙盲安慰劑對照的第1期多劑量試驗係於年齡18至55歲之健康男性個體中進行，該個體具有如在篩選時量測之18.0至32.0 kg/m ²之身體質量指數(BMI)。在篩選時將個體所有稱重至少55 kg。關鍵排除標準為具有以下的個體：當前SARS-CoV-2感染之證據，顯著心血管、腎、肝、皮膚、慢性呼吸道或胃腸疾病之臨床表現或天冬胺酸胺基轉移酶(AST)或丙胺酸胺基轉移酶(ALT) ＞1.5 X正常上限(ULN)。個體在英國之單一站點處招募。向各患者提供書面知情同意書。

於3個隊組中進行試驗。在給藥前一天(第-1天)早上使所有個體入院及留在現場直至最後劑量後48小時(第9天)。篩選期為4週。於證實符合資格後，將個體隨機分配以接受化合物 1SDD調配物或安慰劑治療。將個體利用化合物 1SDD調配物或安慰劑在第1至7天(間隔約24小時)早上給藥。於禁食狀態於禁食一夜(最少10小時)後或進食狀態(於標準預劑量或給藥前30分鐘提供高脂肪飲食後)下進行投與。整個試驗中藉由監測不良事件及合併用藥使用、心電圖(ECG)、生命徵象、實驗室安全性評估及身體檢查繼續評估安全性。在第-1天，在各劑量之前(≤ 1 hr)及在整個研究中在間隔時自各個體收集用於藥物動力學評估之血液樣品直至最終劑量後48小時，視情況而定。

統計分析：基於實際考量及來自相似設計之先前研究之經驗，選擇研究之樣品大小。認為各隊組(組)中之個體之數目足以評估各研究之主要目標。藥物動力學參數藉由非室技術使用WinNonlin軟體版本8.0或更高(Certara USA. Inc., USA)測定。列出所有數據及藉由個體群組使用描述性統計概述。使用SAS版本9.4或更高進行所有統計分析。

方案I：個體於禁食狀態下接受120 mg化合物 1SDD調配物或安慰劑之口服劑量，每日一次持續7個連續日。

方案J：個體於進食狀態下接受90 mg化合物 1SDD調配物或安慰劑之口服劑量，每日一次持續7個連續日。在第1天及第7天對個體提供高脂肪早餐，及在第2至6天提供標準早餐。

方案K：個體於進食狀態下接受300 mg化合物 1SDD調配物或安慰劑之口服劑量，每日一次持續7個連續日。在第1天及第7天對個體提供高脂肪早餐，及在第2至6天提供標準早餐。 5.1.1. 結果

向健康男性個體投與120 mg化合物 1SDD調配物於禁食狀態下(方案I)或90 mg化合物 1SDD調配物於進食狀態下(方案J)之多個口服劑量。隨時間流逝量測化合物 1及代謝物化合物 2之血漿濃度，及測定關鍵藥物動力學參數。

表26呈現於化合物 1之經口投與後個體中之化合物 1及代謝物化合物 2關鍵藥物動力學參數之幾何平均值。

表 26 關鍵藥物動力學參數幾何平均值 (CV%)
治療	分析物	天	Tmax* (h)	Cmax (ng/mL)	AUC(0-tau) (ng.h/mL)	T _1/2(h)	MPR Cmax (N/A)	MPR AUC(0-tau) (N/A)	AR Cmax (N/A)	AR AUC (N/A)
隊組1 方案I 120 mg化合物 1SDD調配物QD於禁食狀態下	化合物 1	1	1.00 (0.50-2.00)	172 (49.3)	438 (51.5)	-	-	-	-	-
7	0.750 (0.500-1.50)	273 (105.8)	692 (89.8)	7.70 (39.0)	-	-	1.59 (88.1)	1.58 (51.6)
化合物 2	1	1.50 (1.00-4.00)	331 (40.3)	2270 (35.7)	-	1.93 (32.7)	5.19 (26.1)	-	-
7	1.75 (1.00-4.00)	340 (39.5)	3320 (42.1)	10.2 (35.5)	1.24 (57.3)	4.79 (40.4)	1.03 (38.7)	1.46 (30.8)
隊組2 方案J 90 mg化合物 1SDD調配物QD於進食狀態下	化合物 1	1	3.00 (1.50-4.00)	47.4 (27.4)	223 (30.9)	-	-	-	-	-
7	3.00 (1.00-4.00)	48.8 (48.3)	227 (46.7)	4.46 (36.5)	-	-	1.03 (37.5)	1.24 (22.8)
化合物 2	1	4.00 (4.00-6.00)	189 (30.1)	1400 (42.6)	-	3.99 (26.6)	6.28 (20.6)	-	-
7	5.00 (4.00-6.00)	218 (37.6)	2060 (54.8)	8.65 (10.3	4.47 (14.9)	7.43 (10.7)	1.15 (12.4)	1.47 (18.0)
隊組3 方案K 300 mg化合物 1SDD調配物QD於進食狀態下	化合物 1	1	2.00 (1.50-4.00)	229 (38.3)	1210 (55.1)	-	-	-	-	-
7	4.00 (0.50-4.00)	400 (79.3)	2010 (88.3)	5.67 (52.2)	-	-	1.74 (54.6)	1.66 (29.5)
化合物 2	1	4.00 (4.00-10.00)	1000 (24.6)	9730 (39.9)	-	4.37 (26.1)	8.06 (18.1)	-	-
7	5.00 (4.00-6.00)	1300 (36.7)	14900 (61.2)	7.29 (42.4)	3.26 (43.4)	7.41 (25.5)	1.30 (32.9)	1.53 (26.1)

*中值(min-max) Tau = 24小時 N/A =不適用

化合物 1方案I PK譜：隊組1中之個體於禁食狀態下接受單一120 mg化合物 1SDD調配物p.o. QD持續七個連續日。

在第1天，於方案I之單次投與後，化合物 1之血漿濃度針對所有個體自給藥後0.5小時可定量，及保持可定量長達給藥後16與24小時之間。所有個體中之化合物 2在第1天之濃度亦自給藥後0.5小時可定量，及保持可定量長達給藥後24小時。

在第1天最大血漿化合物 1濃度在給藥後0.5與2.0小時之間出現，具有給藥後1.0小時之中值T _max。C _max及AUC _(0-tau)值幾何平均值(CV%)各自為172 ng/mL (49.3%)及438 ng*h/mL (55.1%)。在第1天最大血漿化合物 2濃度在給藥後1.0與4.0小時之間出現，具有給藥後1.5小時之中值T _max。C _max及AUC _(0-tau)值幾何平均值(CV%)各自為331 ng/mL (40.3%)及2270 ng*h/mL (35.7%)。參見圖24A至圖25B。

於多次投與後，化合物 1及代謝物化合物 2之第7天血漿濃度在給藥前於所有中可定量，除了1個個體在給藥後0.5小時變得可定量。該等個體均保持可定量長達給藥後16小時與48小時之最終採樣時間點之間。

在第7天之最大血漿化合物 1濃度在給藥後0.5與1.5小時之間出現，具有給藥後0.75小時之中值T _max。然後濃度下降，得到7.7小時之平均消除半衰期。C _max及AUC _(0-tau)值幾何平均值(CV%)各自為273 ng/mL (105.8%)及692 ng*h/mL (89.8%)。累積比率幾何平均值(CV%)基於C _max及AUC _(0-tau)各自為1.59 (88.1%)及1.58 (51.6%)。參見圖24A至圖25B。

在第7天之最大血漿化合物 2濃度在給藥後1.0小時與4.0小時之間出現，具有給藥後1.75小時之中值T _max。然後濃度下降，得到10.2小時之平均消除半衰期。C _max及AUC _(0-tau)值幾何平均值(CV%)各自為340 ng/mL (39.5%)及3320 ng*h/mL (42.1%)。累積比率幾何平均值(CV%)基於C _max及AUC _(0-tau)各自為1.30 (38.7%)及1.46 (30.8%)。參見圖24A至圖25B。

方案I PK概述：向隊組1中之個體投與方案I及於禁食狀態下接受120 mg化合物 1SDD調配物QD持續七個連續日。第1天提供172 ng/mL (0.69 μM)之化合物 1C _max。連續給藥之第7天提供大許多的化合物 1C _max273 ng/mL (1.09 μM)。結果於圖15A至圖16B中繪製。於AUC量測之暴露中觀察到相似增加(第1天AUC _(0-tau)= 438 hr*ng/mL，第7天AUC _(0-tau)= 692 hr*ng/mL)。代謝物化合物 2PK譜：隊組1顯示331 ng/mL (1.24 μM)之第1天代謝物化合物 2C _max及340 ng/mL (1.27 μM)之第7天C _max。結果於圖17A至圖18B中繪製。在第1天記錄AUC _(0-tau)= 2270 hr*ng/mL之代謝物暴露。第7天提供AUC _(0-tau)= 3220 hr*ng/m之代謝物暴露。參見圖24A至圖25B。

化合物 1方案J PK譜：隊組2中之個體於進食狀態下接受單一90 mg化合物 1SDD調配物p.o. QD持續七個連續日。

在第1天，於90 mg化合物 1SDD調配物之單次投與後，化合物 1之血漿濃度針對所有個體自給藥後0.5小時可定量，及保持可定量長達在給藥後16小時與24小時之間。所有個體中之化合物 2在第1天之濃度亦自給藥後0.5小時可定量及保持可定量長達給藥後24小時。

在第1天之最大血漿化合物 1濃度在給藥後1.5與4.0小時之間出現，具有給藥後3.0小時之中值T _max。C _max及AUC _(0-tau)值幾何平均值(CV%)各自為47.4 ng/mL (27.4%)及223 ng.h/mL (30.9%)。與方案1之比較於圖15A至圖15B中說明。

在第1天之最大血漿化合物 2濃度在給藥後4.0與6.0小時之間出現，具有給藥後4.0小時之中值T _max。C _max及AUC _(0-tau)值幾何平均值(CV%)各自為189 ng/mL (40.1%)及1400 ng*h/mL (42.6%)。與方案1之比較於圖17A至圖17B中說明。

在第1天，無個別個體超過最大許可C _max或最大許可AUC _(0-24)(基於AUC _(0-tau)，其中tau = 24 h)值。在第1天之最大個別化合物 1C _max為65.8 ng/mL，其佔C _max暴露限制之21.6%。最大個別化合物 1AUC _(0-tau)為299 ng*h/mL，其佔AUC _(0-24)暴露限制之10.9%。

於向進食狀態之健康個體多次投與90 mg化合物 1SDD調配物7天後，化合物 1之血漿濃度在給藥前於所有中可定量，除了三個個體在給藥後0.5小時變得可定量，及保持可定量長達在給藥後16小時與36小時之間。化合物 2之濃度在給藥前時間點於所有個體中可定量，及保持可定量長達給藥後48小時之最後採樣時間點。

在第7天之最大血漿化合物 1濃度在給藥後1.0與4.0小時之間出現，具有給藥後3.0小時之中值T _max。消除半衰期幾何平均值為4.46小時。C _max及AUC _(0-tau)值幾何平均值(CV%)各自為48.8 ng/mL (48.3%)及227 ng.h/mL (46.7%)。累積比率幾何平均值(CV%)基於C _max及AUC _(0-tau)各自為1.03 (37.5%)及1.24 (22.8%)。利用方案I之比較於圖16A至圖16B中說明。

在第7天之最大血漿化合物 2濃度在給藥後4.0與6.0小時之間出現，具有給藥後5.0小時之中值T _max。濃度然後以一般雙相方式下降，產生8.65小時之消除半衰期幾何平均值。C _max及AUC _(0-tau)值幾何平均值(CV%)各自為218 ng/mL (37.6%)及2060 ng.h/mL (54.8%)。累積比率幾何平均值(CV%)基於C _max及AUC _(0-tau)各自為1.15 (12.4%)及1.47 (18.0%)。利用方案I之比較於圖18A至圖18B中說明。

在第7天，無個別個體超過化合物 1之最大許可C _max值或最大許可AUC _(0-24)(基於AUC _(0-tau)，其中tau = 24小時值)。在第7天之最大個別化合物 1C _max為94.1 ng/mL，其佔C _max暴露限制之30.9%。最大個別化合物 1AUC _(0-tau)為535 ng.h/mL，其佔AUC _(0-24)暴露限制之19.5%。

方案J PK概述：向隊組2中之個體投與方案J及於進食狀態下接受90 mg化合物 1SDD調配物之每日一次劑量及提供47.4 ng/mL (0.19 μM)之第1天化合物 1C _max。在進食狀態下利用90 mg化合物 1SDD調配物連續給藥之第7天，觀察到48.8 ng/mL (0.19 μM)之化合物 1C _max。結果於圖15A至圖16B中繪製。於暴露譜圖之比較中觀察到相似圖形(第1天AUC _(0-tau)= 223 hr*ng/mL，第7天AUC _(0-tau)= 227 hr*ng/mL)。關於化合物 2PK譜，隊組顯示，189 ng/mL (0.71 μM)之第1天代謝物化合物 2及218 ng/mL (0.82 μM)之第7天C _max。結果於圖17A至圖18B中繪製。在第1天記錄AUC _(0-tau)= 1400 hr*ng/mL之代謝物暴露。第7天得到AUC _(0-tau)= 2060 hr*ng/m之代謝物暴露。

化合物 1方案K PK譜：隊組3中之個體於進食狀態下接受單一300 mg化合物1 SDD調配物QD持續七個連續日。

在第1天，於單次投與300 mg化合物 1SDD調配物後，化合物 1之血漿濃度針對所有個體自給藥後0.5小時可定量，及於所有個體中保持可定量長達給藥後24小時之最終採樣點。

在第1天之最大血漿化合物 1濃度在給藥後1.5與4.0小時之間出現，具有給藥後2.0小時之中值T _max。C _max及AUC _(0-tau)值幾何平均值(CV%)各自為229 ng/mL (38.3%)及1210 ng*h/mL (55.1)。用於說明與方案I及J比較參見圖26A至圖B。

在第1天之最大血漿化合物 2濃度在給藥後4.0與10.0小時之間出現，具有給藥後4.0小時之中值T _max。C _max及AUC _(0-tau)值幾何平均值(CV%)各自為1000 ng/mL (24.6%)及9730 ng*h/mL (39.9%)。用於說明與方案I及J比較參見圖28A至圖28B。

於多次投與後，化合物 1及代謝物化合物 2之第7天血漿濃度於所有個體中在給藥前可定量及保持可定量長達給藥後24小時與48小時之間。化合物 1之濃度亦於所有個體中在給藥前時間點可定量及保持可定量長達給藥後48小時之最終採樣時間點。

在第7天之最大血漿化合物 1濃度在給藥後0.50小時與4.0小時之間出現，具有給藥後4.0小時之中值T _max。然後濃度下降，產生5.67小時之平均消除半衰期。C _max及AUC _(0-tau)值幾何平均值(CV%)各自為400 ng/mL (79.3%)及2010 ng*h/mL (88.3%)。累積比率幾何平均值(CV%)基於C _max及AUC _(0-tau)各自為1.74 (54.6%)及1.66 (29.5%)。用於說明與方案I及J比較參見圖27A至圖27B。

在第7天之最大血漿化合物 2濃度在給藥後4.0小時與6.0小時之間出現，具有給藥後5.0小時之中值T _max。然後濃度下降，產生7.29小時之平均消除半衰期。C _max及AUC _(0-tau)值幾何平均值(CV%)各自為1300 ng/mL (36.7%)及14900 ng*h/mL (61.2%)。累積比率幾何平均值(CV%)基於C _max及AUC _(0-tau)各自為1.30 (32.9%)及1.53 (26.1%)。用於說明與方案I及J比較參見圖29A至圖29B。

方案K PK概述，向隊組1中之個體投與方案K及於進食狀態下接受300 mg化合物 1SDD調配物QD持續七個連續日。第1天提供229 ng/mL (0.91 μM)之化合物 1C _max。連續給藥之第7天提供400 ng/mL (1.60 μM)之大得多化合物 1C _max。結果於圖15A至圖16B中繪製。於AUC量測之暴露中觀察到相似增加(第1天AUC _(0-tau)= 1210 hr*ng/mL，第7天AUC _(0-tau)= 2010 hr*ng/mL)。隊組1顯示1000 ng/mL (3.76 μM)之第1天代謝物化合物2 C _max及1300 ng/mL (4.88 μM)之第7天C _max。結果於圖17A至圖18B中繪製。第1天記錄AUC _(0-tau)= 9730 hr*ng/mL之代謝物暴露。第7天提供AUC _(0-tau)= 14900 hr*ng/m之代謝物暴露。

總之，此試驗為健康男性個體提供於進食或禁食狀態下在化合物 1SDD調配物(例如，根據表13 SDD調配物)之不同劑量下化合物 1之連續七個QD劑量。資料揭示，劑量增加對應於化合物 1及化合物 1代謝物化合物 2之血漿濃度增加。 6. 等效物及以引用的方式併入

雖然已參考較佳實施例及各種替代實施例特別顯示及描述本發明，但是熟習相關技術者應瞭解，可在不背離本發明之精神及範圍下在其中作出形式及細節之各種變化。

出於所有目的，本說明書正文內引用之所有參考文獻、頒予之專利及專利申請案之全文係以引用的方式併入本文中。

本發明之此等及其他特徵、態樣及優點將關於下列描述及附圖變得更佳理解，其中：

圖 1顯示化合物 1(圖中稱作「TQS-168」)及代謝物化合物 2(圖中稱作「TQS-621」)於180 mg化合物 1之SDD調配物(例如，根據實例1及2製備)；化合物 1之HME調配物(例如，根據實例3及4製備)；及對照調配物(呈MC調配物之化合物 1，根據實例6製備)之單一口服劑量後於人類中之隨時間流逝之血漿濃度。

圖 2A 至圖 2B說明化合物 1(TQS-168)於60 mg、180 mg或540 mg化合物 1MC調配物(例如，如實例6中所述，圖中稱作「TQS-168粉末供口服懸浮液用」)之單一口服劑量後於人類中之隨時間流逝之血漿濃度。圖2A為線性圖。圖2B為對數圖。

圖 3A 至圖 3B說明代謝物化合物 2(TQS-621)於60 mg、180 mg或540 mg化合物 1MC調配物(例如，如實例6中所述，圖中稱作「TQS-168粉末供口服懸浮液用」)之單一口服劑量後於人類中之隨時間流逝之血漿濃度。圖3A為線性圖。圖3B為對數圖。

圖 4A 至圖 4B繪製化合物 1(TQS-168)及代謝物化合物 2(TQS-621)於60 mg化合物 1MC調配物(例如，如實例6中所述)之單一口服劑量後於人類中之隨時間流逝之血漿濃度。圖4A為線性圖。圖4B為對數圖。

圖 5A 至圖 5B繪製化合物 1(TQS-168)及代謝物化合物 2(TQS-621)於180 mg化合物 1MC調配物(例如，如實例6中所述)之單一口服劑量後於人類中之隨時間流逝之血漿濃度。圖5A為線性圖。圖5B為對數圖。

圖 6A 至圖 6B繪製化合物 1(TQS-168)及代謝物化合物 2(TQS-621)於540 mg化合物 1MC調配物(例如，如實例6中所述)之單一口服劑量後於人類中之隨時間流逝之血漿濃度。圖6A為線性圖。圖6B為對數圖。

圖 7A 至圖 7B繪製化合物 1(TQS-168)於60 mg、180 mg或540 mg化合物 1MC調配物(例如，如實例6中所述，圖中稱作「TQS-168粉末供口服懸浮液用」)之單一劑量後於禁食狀態下，於90 mg化合物 1SDD調配物(例如，如實例1至2中所述，圖中稱作「噴霧乾燥分散體(SDD)粉末供口服懸浮液用」)之單一劑量後於進食狀態下，於180 mg化合物 1SDD調配物之單一劑量後於禁食狀態下，或於180 mg HME調配物(例如，如實例3至4中所述，圖中稱作「熱熔擠出(HME)粉末供口服懸浮液用」)之單一劑量後於禁食狀態下隨時間流逝之血漿濃度。圖7A為線性圖。圖7B為對數圖。

圖 8A 至圖 8B繪製代謝物化合物 2(TQS-621)於60 mg、180 mg或540 mg化合物 1MC調配物(例如，如實例6中所述)之單一劑量後於禁食狀態下，於90 mg噴霧化合物 1SDD調配物(例如，如實例1至2中所述)之單一劑量後於進食狀態下，於180 mg SDD調配物之單一劑量後於禁食狀態下，或於180 mg HME調配物(例如，如實例3至4中所述)之單一劑量後於禁食狀態下隨時間流逝之血漿濃度。圖8A為線性圖。圖8B為對數圖。

圖 9A 至圖 9B繪製化合物 1(TQS-168)及代謝物化合物 2(TQS-621)於90 mg化合物 1SDD調配物(例如，如實例1至2中所述)之單一劑量後於進食狀態人類中之隨時間流逝的血漿濃度。圖9A為線性圖。圖9B為對數圖。

圖 10A 至圖 10B繪製化合物 1(TQS-168)於90 mg化合物 1SDD調配物(例如，如實例1至2中所述)之單一劑量後於進食及禁食狀態人類中之隨時間流逝的血漿濃度。圖10A為線性圖。圖10B為對數圖。

圖 11A 至圖 11B繪製代謝物化合物 2(TQS-621)於90 mg化合物 1SDD調配物(例如，如實例1至2中所述)之單一劑量後於進食及禁食狀態人類中之隨時間流逝的血漿濃度。圖11A為線性圖。圖11B為對數圖。

圖 12A 至圖 12B繪製化合物 1(TQS-168)及代謝物化合物 2(TQS-621)於90 mg化合物 1SDD調配物(例如，如實例1至2中所述)之單一口服劑量後於禁食狀態人類中隨時間流逝的血漿濃度。圖12A為線性圖。圖12B為對數圖。

圖 13A 至圖 13B繪製化合物 1(TQS-168)於90 mg、180 mg或270 mg化合物 1SDD調配物(例如，如實例1至2中所述)之單一劑量後於禁食狀態人類中隨時間流逝的血漿濃度。圖13A為線性圖。圖13B為對數圖。

圖 14A 至圖 14B繪製代謝物化合物 2(TQS-621)於90 mg、180 mg或270 mg化合物 1SDD調配物(例如，如實例1至2中所述)之單一劑量後於禁食狀態人類中隨時間流逝的血漿濃度。圖14A說明線性圖。圖14B說明對數圖。

圖 15A 至圖 15B繪製化合物 1(TQS-168)於90 mg或120 mg化合物 1SDD調配物(例如，如實例1至2中所述)之單一劑量後各自於進食及禁食狀態人類中隨時間流逝的血漿濃度(第1天)。圖15A為線性圖。圖15B為對數圖。

圖 16A 至圖 16B繪製化合物 1(TQS-168)於90 mg或120 mg化合物 1SDD調配物(例如，如實例1至2中所述)之單一劑量之七個連續日後之第7天各自於進食及禁食狀態人類中隨時間流逝的血漿濃度。圖16A為線性圖。圖16B為對數圖。

圖 17A 至圖 17B繪製代謝物化合物 2(TQS-621)於90 mg或120 mg TQS-168化合物 1SDD調配物(例如，如實例1至2中所述)之單一劑量後各自於進食及禁食狀態人類中隨時間流逝的血漿濃度。圖17A為線性圖。圖17B為對數圖。

圖 18A 至圖 18B繪製代謝物化合物 2(TQS-621)於90 mg或120 mg化合物 1SDD調配物(例如，如實例1至2中所述)之單一劑量之七個連續日後之第7天各自於進食及禁食狀態人類中隨時間流逝的血漿濃度。圖18A為線性圖。圖18B為對數圖。

圖 19A 至圖 19B繪製化合物 1(TQS-168)於變化劑量之化合物 1MC調配物(對照調配物，例如，如實例6中所述)、SDD調配物(例如，如實例1至2中所述)或HME調配物(例如，如實例3至4中所述)之單一劑量後於人類中隨時間流逝的血漿濃度。圖19A為線性圖。圖19B為對數圖。

圖 20A 至圖 20B繪製化合物 2(TQS-621)於變化劑量之化合物 1MC調配物(對照調配物，例如，如實例6中所述)、SDD調配物(例如，如實例1至2中所述)或HME調配物(例如，如實例3至4中所述)之單一劑量後於人類中隨時間流逝的血漿濃度。圖20A為線性圖。圖20B為對數圖。

圖 21A 至圖 21B繪製化合物 1(TQS-168)及代謝物化合物 2(TQS-621)於180 mg化合物 1SDD調配物(例如，如實例1至2中所述)之單一劑量後於禁食狀態人類中隨時間流逝的血漿濃度。圖21A為線性圖。圖21B為對數圖。

圖 22A 至圖 22B繪製化合物 1(TQS-168)及代謝物化合物 2(TQS-621)於180 mg化合物 1HME調配物(例如，如實例3至4中所述)之單一劑量後於禁食狀態人類中隨時間流逝的血漿濃度。圖22A為線性圖。圖22B為對數圖。

圖 23A 至圖 23B繪製化合物 2(TQS-621)於變化劑量之化合物 1MC調配物(對照調配物，例如，如實例6中所述)、SDD調配物(例如，如實例1至2中所述)或HME調配物(例如，如實例3至4中所述)之單一劑量後於禁食狀態人類中隨時間流逝的血漿濃度。圖23A為線性圖。圖23B為對數圖。

圖 24A 至圖 24B繪製化合物 1(TQS-168)於120 mg化合物 1SDD調配物(例如，如實例1至2中所述)之連續單一每日劑量後於禁食狀態人類中隨時間流逝的血漿濃度。圖24A為線性圖。圖24B為對數圖。

圖 25A 至圖 25B繪製代謝物化合物 2(TQS-621)於120 mg化合物 1SDD調配物(例如，如實例1至2中所述)之連續單一每日劑量後於禁食狀態人類中隨時間流逝的血漿濃度。圖25A為線性圖。圖25B為對數圖。

圖 26A 至圖 26B繪製化合物 1(TQS-168)於90 mg、120 mg或300 mg化合物 1SDD調配物(例如，如實例1至2中所述)之單一劑量後於進食/禁食狀態人類中隨時間流逝的血漿濃度(第1天)。圖26A為線性圖。圖26B為對數圖。

圖 27A 至圖 27B繪製化合物 1(TQS-168)於90 mg、120 mg或300 mg化合物 1SDD調配物(例如，如實例1至2中所述)之單一劑量之七個連續日後之第7天各自於進食/禁食狀態人類中隨時間流逝的血漿濃度。圖27A為線性圖。圖27B為對數圖。

圖 28A 至圖 28B繪製代謝物化合物 2(TQS-621)於90 mg、120 mg或300 mg化合物 1SDD調配物(例如，如實例1至2中所述)之單一劑量後於進食/禁食狀態人類中隨時間流逝的血漿濃度(第1天)。圖28A為線性圖。圖28B為對數圖。

圖 29A 至圖 29B繪製代謝物化合物 2(TQS-621)於90 mg、120 mg或300 mg化合物 1SDD調配物(例如，如實例1至2中所述)之單一劑量之七個連續日後於進食/禁食狀態人類中隨時間流逝的血漿濃度(第1天)。圖29A為線性圖。圖29B為對數圖。

圖 30A 至圖 30B繪製化合物 1(TQS-168)於變化劑量之化合物 1MC調配物(對照調配物，例如，如實例6中所述)、SDD調配物(例如，如實例1至2中所述)或HME調配物(例如，如實例3至4中所述)之單一劑量後隨時間流逝的血漿濃度。圖30A為線性圖。圖30B為對數圖。

Claims

一種非晶型固體分散體，其包含2-(4-第三丁基苯基)-1H-苯并咪唑(化合物 1)或其醫藥上可接受之鹽；及醫藥上可接受之載劑基質。
如請求項1之非晶型固體分散體，其藉由噴霧乾燥或熱熔擠出製備。
如請求項2之非晶型固體分散體，其藉由噴霧乾燥製備。
如請求項2之非晶型固體分散體，其藉由熱熔擠出製備。
如請求項1至4中任一項之非晶型固體分散體，其包含40% w/w或更少之2-(4-第三丁基苯基)-1H-苯并咪唑(化合物 1)或其醫藥上可接受之鹽。
如請求項5之非晶型固體分散體，其包含30% w/w之2-(4-第三丁基苯基)-1H-苯并咪唑(化合物 1)或其醫藥上可接受之鹽。
如請求項5之非晶型固體分散體，其包含25% w/w之2-(4-第三丁基苯基)-1H-苯并咪唑(化合物 1)或其醫藥上可接受之鹽。
如請求項1至7中任一項之非晶型固體分散體，其中該醫藥上可接受之載劑基質包括聚乙烯己內醯胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物、聚乙烯基吡咯啶酮聚合物、共聚維酮聚合物、聚維酮聚合物、羥丙基甲基纖維素聚合物、甲基丙烯酸二甲胺基乙酯共聚物、甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物、聚乙二醇聚合物、非晶型二氧化矽及其混合物。
如請求項8之非晶型固體分散體，其中該醫藥上可接受之載劑基質包括共聚維酮聚合物、聚維酮聚合物、聚乙烯己內醯胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物、非晶型二氧化矽或其混合物。
如請求項8或9之非晶型固體分散體，其中該醫藥上可接受之載劑基質包括聚乙烯己內醯胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物及非晶型二氧化矽之混合物。
如請求項8或9之非晶型固體分散體，其中該醫藥上可接受之載劑基質包括共聚維酮聚合物、聚維酮聚合物及聚乙烯己內醯胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物之混合物。
如請求項1至11中任一項之非晶型固體分散體，其包含60至85% w/w之該醫藥上可接受之載劑基質。
如請求項12之非晶型固體分散體，其包含65至80% w/w之該醫藥上可接受之載劑基質。
如請求項13之非晶型固體分散體，其包含70% w/w之該醫藥上可接受之載劑基質。
如請求項13之非晶型固體分散體，其包含75% w/w之該醫藥上可接受之載劑基質。
一種非晶型固體分散體，其包含： 10至40% w/w之2-(4-第三丁基苯基)-1H-苯并咪唑(化合物 1)或其醫藥上可接受之鹽；及 60至90% w/w之醫藥上可接受之載劑基質，其中該非晶型固體分散體係藉由噴霧乾燥製備。
如請求項16之非晶型固體分散體，其包含： 30% w/w之2-(4-第三丁基苯基)-1H-苯并咪唑(化合物 1)或其醫藥上可接受之鹽；及 70% w/w之醫藥上可接受之載劑基質。
如請求項16或17之非晶型固體分散體，其中該醫藥上可接受之載劑基質包括聚乙烯己內醯胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物及非晶型二氧化矽。
一種非晶型固體分散體，其包含： 10至40% w/w之2-(4-第三丁基苯基)-1H-苯并咪唑(化合物 1)或其醫藥上可接受之鹽；及 60至90% w/w之醫藥上可接受之載劑基質，其中該非晶型固體分散體係藉由熱熔擠出製備。
如請求項19之非晶型固體分散體，其包含： 25% w/w之2-(4-第三丁基苯基)-1H-苯并咪唑(化合物 1)或其醫藥上可接受之鹽；及 75% w/w之醫藥上可接受之載劑基質。
如請求項19或20之非晶型固體分散體，其中該醫藥上可接受之載劑基質包括以下之混合物： 25% w/w之共聚維酮聚合物； 25% w/w之聚維酮聚合物；及 25% w/w之聚乙烯己內醯胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物。
一種醫藥組合物，其包含如請求項1至21中任一項之非晶型固體分散體及一或多種醫藥上可接受之賦形劑。
如請求項22之醫藥組合物，其包含30至50% w/w之該非晶型固體分散體。
如請求項23之醫藥組合物，其包含35至45% w/w之該非晶型固體分散體。
如請求項24之醫藥組合物，其包含40% w/w之該非晶型固體分散體。
如請求項22至25中任一項之醫藥組合物，其中一或多種醫藥上可接受之賦形劑選自稀釋劑、黏合劑、崩解劑、潤滑劑、助流劑、表面活性劑、增溶劑、增塑劑、穩定劑、抗氧化劑、甜味劑及其任何組合。
如請求項22至26中任一項之醫藥組合物，其中該醫藥組合物包含稀釋劑。
如請求項27之醫藥組合物，其包含40至70% w/w之該稀釋劑。
如請求項28之醫藥組合物，其包含45至65% w/w之該稀釋劑。
如請求項29之醫藥組合物，其包含50至60% w/w之該稀釋劑。
如請求項22至30中任一項之醫藥組合物，其中該醫藥組合物包含崩解劑。
如請求項31之醫藥組合物，其包含1至10% w/w之該崩解劑。
如請求項32之醫藥組合物，其包含2至8% w/w之該崩解劑。
如請求項33之醫藥組合物，其包含4至6% w/w之該崩解劑。
如請求項22至34中任一項之醫藥組合物，其中該醫藥組合物包含潤滑劑。
如請求項35之醫藥組合物，其包含0.5至2% w/w之該潤滑劑。
如請求項36之醫藥組合物，其包含0.5至1.5% w/w之該潤滑劑。
如請求項23至37中任一項之醫藥組合物，其中該醫藥組合物包含助流劑。
如請求項38之醫藥組合物，其包含0.5至2.5% w/w之該助流劑。
如請求項39之醫藥組合物，其包含1至2% w/w之該助流劑。
如請求項23至40中任一項之醫藥組合物，其中該醫藥組合物包含甜味劑。
如請求項41之醫藥組合物，其包含1至5% w/w之該甜味劑。
如請求項42之醫藥組合物，其包含1至2.5% w/w之該甜味劑。
如請求項22至43中任一項之醫藥組合物，其包含： 30至50% w/w之該非晶型固體分散體； 40至70% w/w之稀釋劑； 1至10% w/w之崩解劑； 0.5至2% w/w之潤滑劑；及 0.5至2% w/w之助流劑。
如請求項44之醫藥組合物，其包含： 35至45% w/w之該非晶型固體分散體； 50至60% w/w之稀釋劑； 4至6% w/w之崩解劑； 0.6至1.5% w/w之潤滑劑；及 1至2% w/w之助流劑。
如請求項44或45之醫藥組合物，其進一步包含1至5% w/w之甜味劑。
如請求項26至30、44及45中任一項之醫藥組合物，其中該稀釋劑選自由微晶纖維素、磷酸二鈣、纖維素、可壓縮糖、脫水磷酸氫鈣、乳糖、乳糖單水合物、無水乳糖、甘露醇、磷酸鈣及其組合組成之群。
如請求項31至34、44及45中任一項之醫藥組合物，其中該崩解劑選自由交聯羧甲基纖維素鈉、共聚維酮、改性玉米澱粉、預糊化澱粉、澱粉乙醇酸鈉及其組合組成之群。
如請求項38至40、44及45中任一項之醫藥組合物，其中該助流劑選自由膠體二氧化矽、滑石及其組合組成之群。
如請求項35至37、44及45中任一項之醫藥組合物，其中該潤滑劑選自由硬脂醯基富馬酸鈉、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、聚乙二醇、硬脂酸及其組合組成之群。
如請求項41至43中任一項之醫藥組合物，其中該甜味劑為人工甜味劑。
一種醫藥劑型，其包含如請求項1至21中任一項之非晶型固體分散體或如請求項22至51中任一項之醫藥組合物。
如請求項52之醫藥劑型，其中該2-(4-第三丁基苯基)-1H-苯并咪唑(化合物 1)係以50 mg至500 mg之量存在。
如請求項53之醫藥劑型，其中該2-(4-第三丁基苯基)-1H-苯并咪唑(化合物 1)係以100 mg至450 mg之量存在。
如請求項54之醫藥劑型，其中該2-(4-第三丁基苯基)-1H-苯并咪唑(化合物 1)係以180 mg之量存在。
如請求項54之醫藥劑型，其中該2-(4-第三丁基苯基)-1H-苯并咪唑(化合物 1)係以270 mg之量存在。
如請求項54之醫藥劑型，其中該2-(4-第三丁基苯基)-1H-苯并咪唑(化合物 1)係以400 mg之量存在。
如請求項54之醫藥劑型，其中該2-(4-第三丁基苯基)-1H-苯并咪唑(化合物 1)係以450 mg之量存在。
如請求項52至58中任一項之醫藥劑型，其中該劑型為顆粒、粉末、口服崩解錠劑(ODT)或口服懸浮液。
如請求項59之醫藥劑型，其中該劑型為粉末。
如請求項59之醫藥劑型，其中該劑型為顆粒。
如請求項61之醫藥劑型，其中該等顆粒係藉由乾式造粒獲得。
如請求項52至62中任一項之醫藥劑型，其中向選定人類個體群組經口投與該醫藥劑型在該個體群組中會產生以下：化合物 1之增強的最大血漿濃度(C _max)，其大於利用化合物 1之對照調配物(例如，化合物 1之MC調配物)所達成者；化合物 1之曲線下面積(AUC)，其大於利用化合物 1之對照調配物所達成者；及化合物 1代謝物(例如，TQS-621)之曲線下面積(AUC)，其大於利用化合物 1之對照調配物所達成者。
一種套組，其包含：如請求項52至63中任一項之醫藥劑型；及用於經口投與該劑型之說明書，其中該等說明書指示該劑型可於食物或飲料中復水。
一種向有需要個體遞送治療上有效量之化合物 1之方法，其包括向有需要個體經口投與如請求項52至62中任一項之醫藥劑型。
如請求項65之方法，其中向有需要個體經口投與該醫藥劑型達成以下：化合物 1之增強的最大血漿濃度(C _max)，其大於利用化合物 1之對照調配物(例如，化合物 1之MC調配物)所達成者；化合物 1之曲線下面積(AUC)，其大於利用化合物 1之對照調配物所達成者；及化合物 1代謝物(例如，TQS-621)之曲線下面積(AUC)，其大於利用化合物 1之對照調配物所達成者。