TW202416952A

TW202416952A - 治療cns病症之方法

Info

Publication number: TW202416952A
Application number: TW112132458A
Authority: TW
Inventors: 尼娜德狄奇; 羅伯特海伊斯; 賈斯汀肯特
Original assignee: 美商蘇諾維恩藥業公司
Priority date: 2022-08-30
Filing date: 2023-08-29
Publication date: 2024-05-01
Also published as: WO2024050323A1; CN119855588A; EP4580615A1; MX2025002113A; AU2023334027A1; KR20250053188A

Abstract

本發明係提供抗抑鬱療法、增強抗抑鬱療法之方法，特別是未能產生足夠反應之抗抑鬱療法，以及受益於該種增強之患者群體。

Description

治療CNS病症之方法

本揭示係有關於抗抑鬱療法、增強抗抑鬱療法之方法，特別是未能產生足夠反應之抗抑鬱療法、以及受益於該種增強之患者群體。相關申請案之交互參考

本申請案要求申請於2022年8月30之美國臨時申請號U.S.S.N. 63/373,909之優先權，其全部內容通過引用併入本文，其如同在本文中完整闡述。

重度抑鬱症（major depressive disorder）或MDD係為一種常見且失能性之疾病，其影響多達15%人口之一生。參閱Connolly 2011。新生代抗抑鬱藥之導入已極大地改善此等患者之預後，但仍然只有約50-60%之患者對一線治療會有反應，且在起始8週之試驗期間只有35-40%患者會感到症狀之緩解。參閱Connolly 2011。被推薦作為一線抗抑鬱藥之藥物包括，特別是，選擇性血清素再攝取抑制劑(SSRI)、血清素-去甲腎上腺素再攝取抑制劑(SNRI)、安非他酮(bupropion)及米氮平(mirtazapine)。

儘管已有許多可以幫助治療重度抑鬱症之指南，但對於抗抑鬱藥物治療反應不足之抑鬱症(包括難治型抑鬱症(treatment-resistant depression))之治療的建議卻較為有限。專業指南包括American Psychiatric Association Practice Guideline for Treatment of Patients with Major Depressive Disorder、Malhi發表於2009年之Clinical Practice Recommendations for Depression、Canadian Network for Mood and Anxiety Treatments (CANMAT)及Clinical Guidelines for the Management of Major Depressive Disorder in Adults。該等指南包括初始抗抑鬱試驗失敗後之幾項建議，包括額外的心理治療、鋰強化療法、第二代抗精神病藥(SGA)強化療法、三碘甲狀腺素(triiodothyronine)強化療法以及改用另一種抗抑鬱藥。雖然鋰及甲狀腺激素(thyroid hormone)已證實可以增強失敗治療之療效，但這僅適用於與三環抗抑鬱藥(tricyclic antidepressants (TCAs))之組合使用下，且相較於現今通常接受TCA治療患者，支持此種使用之試驗是在較少難治性患者(treatment-resistant patients)中進行。參閱Connolly 2011。Connolly 2011之報告稱，在所有增強新生代抗抑鬱藥療效之策略中，喹硫平(quetiapine)及阿立哌唑(aripiprazole)得到最好的證據支持，即使此等策略之成本效益及長期效益尚未被確定。另請參閱Marcus 2008。正如同該文獻之報導，輔助療法之發展因以下事實而變得複雜：在精神病學臨床前療效測定中觀察到組合藥物之功效通常尚未被轉化為臨床試驗結果。參閱DeMartinis 2019。

阿羅陀朗(ulotaront (SEP-363856))係為一種具有5-HT1A激動劑活性之TAAR1激動劑，其目前正在治療精神分裂症之3期臨床試驗，其具有以下化學結構：相較於抗精神病藥物，它具有新穎之作用機制(MOA)，因為它不是多巴胺D2或血清素5-HT2A受體之拮抗劑。參閱Dedic 2019。根據US 2020/0179336 A1 (2020年6月11日)之報導，一項大型隨機、雙盲、安慰劑對照臨床試驗證明阿羅陀朗在治療精神分裂症惡化症狀之功效，且在一項為期6個月之開放標籤擴展研究(open-label extension study)中持續改善。非臨床研究顯示，對TAAR1及5-HT1A受體之激動作用有助於阿羅陀朗之作用機制。參閱Dedic 2019。

阿羅陀朗係在一項藥物化學方案中被鑑定出，該方案之設計係利用活體內小鼠表型篩選法並結合綜合試管中及活體內分子特性剖析(profiling)來開發結構及機制上新穎之抗精神病藥物。根據Dedic 2019之報導，該測試顯示阿羅陀朗具有行為活性。阿羅陀朗在0.3 mg/kg下被歸類為抗焦慮藥，但在抗精神病藥分類則上呈現劑量依賴增加之現象，因此在1及10 mg/kg下之特徵主要是抗精神病樣(antipsychotic-like)。據報導，阿羅陀朗尚表現出適度抗抑鬱樣訊息(modest antidepressant-like signal)。

傳統抗抑鬱療法在重度抑鬱症及難治型抑鬱症治療上已出現反應不足，因此需要增強傳統抗抑鬱療法之治療方法，並且需要鑑定對該療法會有反應之患者的準則。

如本文實施例之報導，令人驚訝地發現阿羅陀朗在大鼠模型中具有對抗抑鬱之行為活性，然而許多傳統抗抑鬱藥於此並無效。因此，在一個具體態樣中，本揭示提供一種在有需要之人類個體中輔助治療MDD(重度抑鬱症)之方法，其中該個體已表現出抗抑鬱療法反應不足，該方法包含投予抗抑鬱療法及治療有效量之阿羅陀朗或其藥學上可接受之鹽至該個體。

在另一個具體態樣中，本揭示提供一種輔助治療患有難治型抑鬱症個體之方法，其包含投予該個體抗抑鬱療法及治療有效量之阿羅陀朗或其藥學上可接受之鹽。

治療抑鬱症之其他方法取決於患者之特徵。因此，在另一個具體態樣中，本揭示提供一種治療患有抑鬱症個體之方法，其包含投予該個體治療有效量之阿羅陀朗或其藥學上可接受之鹽，其中該個體已經歷抗抑鬱療法反應不足，且反應不足係定義為自抗抑鬱療法開始以來MADRS總分降低＜ 50%。

在其他方面，本揭示係涉及一種使用阿羅陀朗及抗抑鬱療法組合治療抑鬱症之方法。因此，在另一個具體態樣中，本揭示提供一種治療患有抑鬱症(例如，MDD)個體之方法，其包含投予該個體治療有效量之阿羅陀朗或其藥學上可接受之鹽及抗抑鬱療法。

本揭示之額外優點係部分地闡述於下，且部分地可由該闡述中輕易推知，或者可藉由本揭示之實現而瞭解。本揭示之優點將可藉由特別於所附申請專利範圍中所指出之要素及組合來實現並獲得。應當理解，前面之一般描述及下面之詳細描述皆僅是例示性及解釋性者，且其旨不在於限制本揭示所請者。

本文所引用之所有公開文獻的全部內容均在此藉由引用方式併入本文。術語之使用

如本文所用，單數形式「一」、「一種」及「該」係旨在同時包括複數形式，除非上下文另有清楚地說明。

除非另有說明，術語「包括」 (或其任意變體，例如「包括(include)」、「包括(including)」等)旨在是開放性用語。例如，「A包括1、2及3」意表A包括，但不限於1、2及3。

如本說明書及所附申請專利範圍中所用，術語「包含」以及該術語之變體，例如「包含(comprising)」及「包含(comprises)」，意表「包括，但不限於」，且不旨在排除，例如，其他添加物、組件、整數或步驟。當一個元件被描述為包含多個組件、步驟或條件時，應當理解，該元件也可以被描述為包含此類多者之任意組合，或者「由多個組件、步驟或條件所組成」、「由組件、步驟或條件之組合所組成」、「實質上由多個組件、步驟或條件所組成」或「實質上由組件、步驟或條件之組合所組成」。

當使用彼此分離之一範圍的下端及該範圍的上端來界定一個範圍時，或者使用特定之數值來界定一個範圍時，應當理解，可選擇性地組合任何數學上可能之下端變量、上端變量及特定數值來定義一個範圍。類似之方式，當一個範圍被定義為從一個端點跨越到另一端點時，該範圍也將被理解為尚涵蓋兩個端點之間且不包括兩個端點之跨度，包括其中任意及所有的範圍及子範圍。該範圍被理解為涵蓋該範圍內之每個離散點，就如同在本文中被完全闡述一樣。

本揭示描述了各種具體態樣。審閱本揭示之本領域普通技術人員將容易地認知到該各種具體態樣可用任何變體來組合。例如，本揭示之具體態樣包括各種病症、患者群體之治療、以各種劑量投予之劑型、各種不良事件之最小化及各種功效測量之改進等。各種具體態樣之任意組合都涵蓋於本揭示之範圍。

當本文提及已發表之測試方法及診斷儀器時，理當理解，除非本文另有相反之說明，該測試方法或診斷儀器係基於2022年7月1日生效之版本來進行。即使當本文中所定義之方法或儀器係基於早期版本之出版物，其亦為事實。

除非另有定義，本文中使用之所有技術及科學術語具有與本揭示所屬領域中具有通常知識者通常理解之含義相同。定義

「輔助MDD療法」係指在抗抑鬱方案(regimen)中添加藥劑以提高療效，因為該個體已經歷劑量及持續時間經優化之抗抑鬱藥方案的反應不足。

如本文所用，阿羅陀朗或其藥學上可接受之鹽的「投予(administering)」或「投藥(administration)」涵蓋使用任何適合投藥之調配物或途徑(如本文所描述者)向個體遞送阿羅陀朗或其藥學上可接受之鹽、或其前藥或其他藥學上可接受之衍生物。

「AIMS」(異常不自主運動量表(Abnormal Involuntary Movement Scale))評估係由10個描述運動障礙症狀之項目所組成。參閱Guy 1976。當個體休息時，在無干擾下觀察面部及口腔運動(項目1至4)、肢體運動(項目5及6)及軀幹運動(項目7)；研究者還須對該個體之運動障礙做出總體判斷(項目8至10)。每個項目均採用5分制評分，0分表示沒有症狀(對項目10，無察覺)，4分表示病況嚴重(對項目10，察覺，嚴重困擾)。此外，AIMS還包括2個是/否的問題，其涉及個體之牙齒狀況。AIMS運動評分(AIMS Movement Rating Score)係被定義為項目1至7之總和(即，項目1至4，面部及口腔運動；項目5及6，肢體運動；及項目7，軀幹運動)。

「抗抑鬱方案」或「抗抑鬱療法」係指用於治療抑鬱症之療法而施用之任何藥物治療方案，且應與增強療法區分開來，增強療法係在抗抑鬱療法中添加一種藥物(本身不被認為是抗抑鬱藥)來改善療效。用於治療抑鬱症之藥劑之實例包括，但不限於SSRI、SNRI、安非他酮及米氮平，及它們藥學上可接受之鹽。

本文所使用之「焦慮困擾(anxious distress)」係根據DSM‑5 (精神疾病之診斷與統計手冊(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders)，第五版)。因此，患有焦慮困擾之個體必須具有以下大多數重度抑鬱發作中5種症狀之2種：1)感到激動(keyed up)或緊張，2)感到異常不安，3)因擔心而難以集中注意力，4)害怕可能會發生某種可怕之事情，及5)可能會失去自我控制之感覺。0或1個症狀 = 無焦慮困擾，2個症狀 = 輕度焦慮困擾，3個症狀 = 中度焦慮困擾，及4-5個症狀 = 中度至重度焦慮困擾(必須呈現心理動作性激躁(psychomotor agitation))。

如本文所用，「具有風險」之個體係指處於會發生待治療病症風險之個體。此可為表現例如一或多種風險因子，該等風險因子係與病症發展相關之可測量參數且為本領域已知者。當一種方法被認為可以治療病況而不會造成或引發不良事件時，應當理解該方法可在處於不良事件風險之患者中執行。

「BARS」(巴恩斯靜坐不能評定量表(Barnes Akathisia Rating Scale))係為靜坐不能(akathisia)之總體臨床評估。參閱Barnes 1989。BARS係由與靜坐不能相關之4個項目所組成：研究者對靜坐不能之客觀觀察、個體坐立不安之主觀感受、靜坐不能引起之主觀困擾(distress)及靜坐不能之總體臨床評估。前3項係採用4分制評分，0分代表無症狀且3分代表病況嚴重。總體臨床評估係採用6分制評分，0分代表無症狀且5分代表嚴重靜坐不能。

「CGI-C」(臨床總體印象-變化(Clinical Global Impression – Change))量表係用於測量藥物之治療功效，其係自藥物治療開時即評量個體之總變化，無論該變化是否完全歸因於藥物治療。回答選項包括：1 = 極度改善，2 = 改善很大，3 = 改善很小，4 = 沒有變化，5 = 稍微惡化，6 = 嚴重惡化，及7 = 極度惡化。

「CGI-S」(臨床總體印象-嚴重度(Clinical Global Impression – Severity))量表是一種標準化、臨床醫生施測之總體評級量表，其採用7點李克特量表(Likert scale)量測疾病之嚴重程度。CGI-S得分越高代表疾病之嚴重程度越高。為了進行此評估，評估者或研究者要回答以下問題：「參酌您對此特定人群之總體臨床經驗，該患者此時之心理疾病程度為何?」回答選項包括：1 = 正常，完全沒有病情；2 = 邊緣心理病情；3 = 輕度病情；4 = 中度病情；5 = 明顯病情；6 = 嚴重病情；及7 = 病情最嚴重之患者。

如本文所用，術語「臨床上顯著」或「臨床上有意義」係指症狀之改善，其既具有統計顯著性，且從患者、臨床醫生或護理人員之觀點來看是有意義的，通常係基於諸如CGI-S之靜態測量或諸如CGI-C對改進之回顧性評估，如同於美國食品暨藥物管理局(United States Food and Drug Administration)之各種出版物中所一般描述者，包括FDA 2018、FDA 2019及FDA 2020。當本文描述治療或益處時，應當理解，在一個具體態樣中，該治療或益處在患者群體中顯示達到統計學顯著性程度之臨床顯著功效。

CSFQ-14係為性功能變化問卷(Changes in Sexual Functioning Questionnaire (CSFQ))之14項簡短問卷版本，其可產生對性功能進行整體測量及2組子量表(subscales)之分數：一組為5量表(scales)，其對應於性功能之重要向度(dimensions)，且另一組為三量表，其對應於性反應週期之三個階段。參閱Keller 2006。

如本文所用，「延遲」病症之發展係指推遲、阻礙、減慢、穩定及/或延後病症之發展。延遲之時間長度可不同，其取決於疾病史及/或該經治療之個體。

「抑鬱症」具有精神醫學領域術語所通常描述之含義，且可以採用DSM-5中之定義。當本文提及抑鬱症時，應理解MDD是抑鬱症之一種，且該揭示之所有方面係更特定地針對MDD之治療。

「DSM-5」係指精神疾病之診斷與統計手冊(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders)第五版。必要時，可以參考DSM-5來定義本文中使用之術語，以賦予該術語生命及意義。當於本文件中基於DSM-5定義一個人時，應理解該人並非必須已被使用DSM-5之標准進行診斷，但若經如此診斷，則該人會符合DSM-5中所界定之標準。

「FAST」(功能評估簡短測試(Functional Assessment Short Test))係為一種24項之問卷，其被設計用來評估該個體正在經歷功能(functioning)之各方面中的困難程度。該個體將其難度等級分為0 (無困難)、1 (輕度困難)、2 (中等難度)及3 (重度困難)。

「HAM-A」(漢密爾頓焦慮評定量表(Hamilton Anxiety Rating Scale))係為評估患者之焦慮症狀，且在一個具體態樣中，其被引入使用漢密爾頓焦慮評定量表結構化訪談指南(Structured Interview Guide for the Hamilton Anxiety Rating Scale (SIGH-A))。參閱Williams 2008。

「HAM-D ₁₇」(17項漢密爾頓抑鬱評定量表(Hamilton Depression Rating Scale))係為另一種眾所周知用於評估個體抑鬱程度之工具，並被引入使用漢密爾頓抑鬱評定量表結構化訪談指南(Structured Interview Guide for the Hamilton Depression Rating Scale (SIGH‑D))。參閱Williams 1988。

除非另有說明，「反應不足(inadequate response)」係指自治療開始以來個體之抑鬱症狀在臨床上沒有顯著改善。反應不足總是基於治療可接受之時間內之足夠或治療有效劑量的抗抑鬱療法。在一些具體態樣中，反應不足係被定義為自治療開始以來MADRS總分降低＜ 50%、＜ 40%、＜ 30%或＜ 20%，及/或自治療開始以來CGI-C分數為≥ 3。在一個具體態樣中，反應不足係被定義為自治療開始以來MADRS總分降低＜ 50%。在另一個具體態樣中，反應不足係被定義為CGI-C分數為≥ 3。然在另一個具體態樣中，反應不足係被定義為自治療開始以來MADRS總分降低＜ 50%，且CGI-C分數為≥ 3。在一個具體態樣中，反應不足係被定義為症狀嚴重程度改善＜ 50%(按MGH-ATRQ (麻州總醫院抗抑鬱治療反應問卷(Massachusetts General Hospital Antidepressant Treatment Response Questionnaire))。在另一個具體態樣中，反應不足係被定義為HAM-D17 (17項漢密爾頓抑鬱評定量表(Hamilton Depression Rating Scale))總分降低＜ 50%。在另一個具體態樣中，反應不足係被定義為≥ 14之HAM-D17總分。

「MADRS」(蒙哥馬利-阿斯伯格抑鬱評定量表(Montgomery-Asberg Depression Rating Scale))係為一種眾所周知用於評估個體抑鬱程度之工具。參閱Montgomery 1979。MADRS係由10個項目組成，每個項目之分數為0至6。MADRS之分數越高代表抑鬱程度之嚴重性越高。

「重度抑鬱發作(Major Depressive Episode)」或「MDE」具有DSM-5對該術語之定義。因此，(i)該患者必須有5或更多種抑鬱症狀，且持續時間≥ 2週；(ii)該患者必須情緒低落或失去興趣/快樂；(iii)該症狀必須造成顯著的困擾或損害；及(iv)該患者未曾有躁狂或輕躁狂發作。抑鬱症狀係選自由以下組成之群組：(i)情緒低落，(ii)對大多數或所有活動之興趣或樂趣顯著降低，(iii)體重顯著減輕(或食慾不佳)或體重增加，(iv)失眠或嗜睡，(v)心理動作性遲緩，(vi)疲勞或精力喪失，(vii)無價值感或者過度或不適當之內疚感，(viii)思考或注意集中能力下降，或優柔寡斷，及(ix)反覆想到死亡(不僅是恐懼死亡)，或自殺意念、計劃或企圖自殺。

「PGI-C」(患者總體印象-變化(Patient Global Impression – Change))量表係從患者之角度來評等自藥物治療開始以來該個體之總體變化來量測藥物治療之功效，無論該功效是否係完全歸因於藥物治療。

「PGI-S」(患者總體印象-嚴重度(Patient Global Impression – Severity))係為一種該個體症狀嚴重程度之單項報告。個體被問及：「請選擇下面最能描述您過去一週抑鬱嚴重程度之答案。」代表性答案包括非重疊回應，例如無、輕度、中度及重度。

「藥學上可接受」或「生理學上可接受」係指可用以製備適用於獸醫或人類藥物用途之醫藥組合物的化合物、鹽、組合物、劑型及其他材料。

如本文所用，術語「藥學上可接受之鹽」係指在合理之醫療判斷(sound medical judgment)範圍內適合用於與人類及低等動物之組織接觸而沒有過度毒性、刺激性、過敏性反應及類似反應之鹽，且其在合理受益/風險比上係相稱。藥學上可接受之鹽係本領域眾所周知者。例如，S. M. Berge等人於J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19中所詳細描述的藥學上可接受之鹽。阿羅陀朗之藥學上可接受之鹽包括該等衍生自適當之無機及有機酸和鹼者。

藥學上可接受、無毒之酸加成鹽之範例為由胺基與無機酸(例如氫氯酸、氫溴酸、磷酸、硫酸及過氯酸)所形成之鹽，或與有機酸(例如乙酸、草酸、順丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、琥珀酸或丙二酸)所形成之鹽，或藉由本領域所使用之其他方法(例如離子交換)所形成之鹽。其他藥學上可接受之鹽包括己二酸鹽、藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬胺酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、環戊烷丙酸鹽、二葡萄糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、甲酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡庚糖酸鹽(glucoheptonate)、甘油磷酸鹽、葡萄糖酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽、乳糖酸鹽、乳酸鹽、月桂酸鹽、十二烷基硫酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、丙二酸鹽、甲磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽(pamoate)、果膠酯酸鹽、過硫酸鹽、3-苯丙酸鹽、磷酸鹽、三甲基乙酸鹽(pivalate)、丙酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、對甲苯磺酸鹽、十一烷酸鹽(undecanoate)、戊酸鹽及其類似物。雖然通常係用藥學上可接受之相對離子來製備醫藥調配物，但其他陰離子(X)亦非常可接受用來合成中間體。因此，當該等鹽係為化學中間體時，X可為醫藥上不欲之陰離子，例如碘化物、草酸鹽、三氟甲磺酸鹽及其類似物。

如本文所用，術語「藥學上可接受之賦形劑」包括，但不限於任何黏合劑、填充劑、佐劑、載體、賦形劑、助滑劑、甜味劑、稀釋劑、防腐劑、染料/著色劑、風味增強劑、表面活性劑、潤濕劑、分散劑、懸浮劑、穩定劑、等滲劑、溶劑、乳化劑、抗結塊劑、香料、乾燥劑、塑化劑、崩解劑、潤滑劑、聚合物基質系統及拋光劑，其已被美國食品暨藥物管理局(United States Food and Drug Administration)適當考核後獲得批准或以其他方式接受可用於人類或家畜。

如本文所用，「預防」或「防止」意表保護對抗病症發作從而使得病症之臨床症狀不會發展之方案。因此，「預防」係關於在個體中檢測到疾病症狀之前向該個體投予之療法(例如，在病症之可檢測症狀不存在時投予療法)。該個體可為處於發展該病症風險中之個人。

「PSQI」(匹茲堡睡眠品質指數(Pittsburgh Sleep Quality Index))含有19個自評問題及5個由床伴或室友(如果有的話)評分之問題。分數中僅包含自評問題。該19個自評項目經合併後形成7個「組份(component)」分數，每個分數之範圍是0到3分。在所有情況下，「0」分表示沒有困難，而「3」分則表示有重度困難。然後將該7個組份之分數相加，得出一個「總體」分數，其範圍為0至21分，「0」表示沒有困難且「21」表示在所有領域中都有重度困難。

除非另有說明，MDD之「緩解」意表該個體不再患有諸如由DSM-5所定義之MDD。或者，在其他具體態樣中，緩解可基於MADRS總分≤ 10，且自治療開始以來MADRS總分降低≥ 50％來定義。

除非另有說明，對治療之「反應」係指自治療開始以來該個體被診斷為臨床顯著改善。或者，反應可被定義為自治療開始以來MADRS總分降低≥ 50%。或者，反應可被定義為自治療開始以來CGI-C分數為1或2 (極度改善或改善很大)。或者，反應可被定義為自治療開始以來MADRS總分降低≥ 50%，且自治療開始以來CGI-C分數為1或2 (極度改善或改善很大)。

「SAS」(辛普森安格斯量表(Simpson Angus Scale))係由10種帕金森病症狀(步態、手臂下垂、肩膀抖動、肘部僵硬、手腕僵硬、頭部旋轉、眉間扣擊(glabella tap)、震顫、流涎及靜坐不能)所組成。參閱Simpson 1970。每個項目均按5分制評分，0分代表沒有症狀，且4分代表病情嚴重。SAS總分係為所有10個項目之分數的總和。

「SF-36」(36項調查簡表(36-Item Short‑form Survey))係為一種標準回憶期4週之自我報告問卷，其係用於衡量2個廣泛領域(身體與心理複合)之一般健康相關生活品質，其跨越8個健康領域量表：生理功能、疼痛、生理職能(role physical)、整體健康、活力/疲勞、社會功能、情緒職能(role emotional)及心理健康。該SF-36係使用基於規範評分(norm-based scoring)來生成0至100尺度之分數，其中生理成分彙總及精神成分彙總之分數較低時代表健康相關生活品質較低，而50分則參考衍生自對美國一般族群之代表性樣本進行調查之一般正常數值(normative data)。除了複合分數及個人健康領域分數外，該SF-36還提供抑鬱風險分數且該SF-6D健康效用指數(health utility index)之尺度係由0.0 (最差測量健康狀態)至1.0 (最佳測量健康狀態)。

如本文所用，術語「顯著」係指統計顯著性之程度。統計顯著性之程度可為p＜0.1、p＜0.05、p＜0.01、p＜0.005或p＜0.001。除非另有說明，當使用術語「顯著」、「顯著地」或該術語之其他變體時，該統計顯著性程度係為p＜0.05。當本文顯示或鑑定一可測量之結果或功效時，應當理解，該結果或功效通常係基於其相對於基線(例如安慰劑)之統計顯著性來評估。以類似之方式，當本文描述治療或益處時，應當理解，該治療或益處通常顯示在患者群體中之功效達到統計學顯著性的程度。

「SNRI」(血清素-去甲腎上腺素再攝取抑制劑(Serotonin-norepinephrine Reuptake Inhibitor))包括，但不限於地文拉法辛(desvenlafaxine (Pristiq®))、杜洛西汀(duloxetine (Cymbalta®))、左旋米那普崙(levomilnacipran (Fetzima®))及文拉法辛(venlafaxine (Effexor® XR))及其藥學上可接受之鹽。

「SSRI」(選擇性血清素再攝取抑制劑(Selective Serotonin Reuptake Inhibitors))包括，但不限於西酞普蘭(citalopram (Celexa®))、艾司西酞普蘭(escitalopram (Lexapro®))、氟西汀(fluoxetine (Prozac®))、帕羅西汀(paroxetine (Paxil®、Pexeva®))及舍曲林(sertraline (Zoloft®))及其藥學上可接受之鹽。

如本文所用，預期被投藥之「個體」或「患者」包括，但不限於人類(即任何年齡組之男性或女性，例如小兒個體(例如嬰兒、兒童、青少年)或成年個體(例如，年輕成人、中年成人或老年成人)及/或其他靈長類動物(例如，食蟹獼猴、恆河猴)；哺乳動物，其包括商業相關之哺乳動物，例如牛、豬、馬、綿羊、山羊、貓及/或狗；及/或鳥類，包括商業相關之鳥類，例如雞、鴨、鵝、鵪鶉及/或火雞。

如本文所用，術語「治療有效量」或「有效量」意表能有效引發所欲生物或醫學反應之量，其包括當將化合物投予個體來治療病症時，該化合物之量足以達成該病症之治療。有效量將會根據病症、及其嚴重程度及待治療個體之年齡、體重等而改變。有效量可為一或多個劑量(例如，可能需要單劑量或多劑量來實現所欲之治療終點)。如果所給予之有效量與一或多種其他藥劑結合使用能夠達到或已經達到所欲或有益結果時，則其可被視為有效量。由於化合物之共同作用、相加或協同效應，可視需要降低任何共同施予化合物之合適劑量。

如本文所用，術語「治療(treatment)」、「治療(treat)」及「治療(treating)」係指逆轉、減輕、延遲疾病或病症或其一或多種症狀之發作，或抑制疾病或病症或其一或多種症狀之進展，其包括，但不限於醫療效益。在一些具體態樣中，治療係在出現一或多種症狀(例如症狀急性惡化)後施予。在一些具體態樣中，治療係可在沒有症狀下施予。例如，治療可在症狀發作之前施予個體(例如，根據症狀之病史及/或根據遺傳或其他易感性因素(susceptibility factors))。治療亦可於症狀緩解後繼續進行，例如，為了預防或延遲它們的復發。

當本文描述使用兩種分開之藥劑進行治療時，應當理解，將基於同時執行之給藥方案伴隨投予該等藥劑，該給藥方案在投藥頻率或給藥時間上可以不同。伴隨投予並不意表兩種藥劑必須同時投予。例如，伴隨投予可包括每天施用三次之一種藥劑及每天施用一次之一種藥劑。

治療效益包括根除及/或改善正在治療之潛在疾病(underlying disorder)；其尚包括根除及/或改善與潛在病症相關之一或多種症狀，使得在該個體上觀察到改善，即使該個體可能仍患有該潛在病症。

在一些具體態樣中，「治療(treatment)」或「治療(treating)」包括以下之一或多種：(a)抑制病症(例如，減輕由該病症引起之一或多種症狀，及/或減少該病症之程度)；(b)減緩或阻止與該病症相關之一或多種症狀的發展(例如，穩定該病症及/或延緩該病症之惡化或進展)；及/或(c)緩解該病症(例如，使臨床症狀消退、改善該病症、延遲該病症之進展及/或提高生活品質。)

「難治型抑鬱症」或「治療失敗」具有相同之臨床標準，且除非本文另有說明，其將採用美國FDA對該術語所規定之定義，即經至少2種不同抗抑鬱藥劑以訂定之適當劑量及適當持續時間(至少6週)治療後，於當前抑鬱症發作中缺少臨床意義之改善(MADRS總分為≤ 25%)。或者，該術語可定義為，即使根據麻州總醫院抗抑鬱治療反應問卷(Massachusetts General Hospital – Antidepressant Treatment Response Questionnaire (ATRQ))之登錄以適當劑量及持續時間以2或3種先前抗抑鬱藥物治療後之MADRS總分改善≤ 25%。

如本文所提及用於本揭示方法之「阿羅陀朗(ulotaront)」具有化學名稱(S)-(4,5-二氫-7H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-N-甲基甲胺(其可縮寫為「(S)-TPMA」)。阿羅陀朗具有以下結構：。除非另有說明，或除非上下文另有要求，出於本揭示之目的，單獨存在之術語「阿羅陀朗」包括游離形式之阿羅陀朗，且亦包括其藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑化物、非晶形及結晶形式。當意指為游離形式，或者特定意指為任何其他形式或鹽時，其將被明確地說明。

當於被使用於本文所揭示之方法時，阿羅陀朗可為游離鹼(游離形式)或為藥學上可接受之鹽形式。在一些具體態樣中，本文所揭示之方法係使用阿羅陀朗之氫氯酸(HCl)鹽。阿羅陀朗或其藥學上可接受之鹽，包括其HCl晶型，其可以根據PCT專利公開號WO2011/069063 (U.S.專利號8,710,245，2014年4月29日授權)或PCT專利公開號WO2019/161238所揭示之生產方法或其類似方法獲得，為了所有之目的，該等文獻係通過引用方式整體併入本文。

本發明亦提供醫藥組合物及劑型，其包含阿羅陀朗或其藥學上可接受之鹽，及一或多種藥學上可接受之賦形劑。本文所提供之組合物及劑型可進一步包含一或多種額外的活性成分。阿羅陀朗或其藥學上可接受之鹽可用作本文所揭示藥物組合物之一部分進行投予。討論

在一個具體態樣中，本揭示係提供一種在有需要人類個體中輔助治療MDD(重度抑鬱症)之方法，其中該人類個體在諸如至少8週之抗抑鬱療法後表現出抗抑鬱療法反應不足，該方法包含投予該抗抑鬱療法及治療有效量之阿羅陀朗或其藥學上可接受之鹽至該個體。

在另一個具體態樣中，本揭示係提供一種輔助治療患有難治型抑鬱症個體之方法，其包含投予該個體抗抑鬱療法及治療有效量之阿羅陀朗或其藥學上可接受之鹽。

在另一個具體態樣中，本揭示係提供一種治療患有抑鬱症個體之方法，其包含投予該個體治療有效量之阿羅陀朗或其藥學上可接受之鹽，其中該個體已經歷抗抑鬱療法反應不足，且反應不足係被定義為自治療開始以來MADRS總分下降＜ 50%。在一個具體態樣中，該方法係為在個體中用於輔助包含抗抑鬱療法之抗抑鬱治療方案，其中該個體於諸如至少八週之抗抑鬱療法後已表現出抗抑鬱療法反應不足。在另一個具體態樣中，反應不足係被進一步定義為自治療開始以來CGI-C分數為≥ 3。

在另一個具體態樣中，本揭示係提供一種治療患有抑鬱症(例如，MDD)個體之方法，其包含投予該個體治療有效量之阿羅陀朗或其藥學上可接受之鹽及抗抑鬱療法。

在本文揭示之任何具體態樣中，該抗抑鬱療法包含SSRI (選擇性血清素再攝取抑制劑)或SNRI (血清素-去甲腎上腺素再攝取抑制劑)。在一些具體態樣中，抗抑鬱療法包含選自艾司西酞普蘭10至20 mg/天、氟西汀20至60 mg/天、帕羅西汀25至62.5 mg/天或舍曲林50至200 mg/天之SSRI；或選自杜洛西汀30至60 mg/天及文拉法辛37.5至225 mg/天之SNRI。當針對特定個體量身訂製時，前述療法通常被認定是「足夠療法(adequate therapies)」。在本文揭示之任何具體態樣中，該個體已經歷本段所提及抗抑鬱療法之反應不足或治療失敗。

本文揭示之任何具體態樣可進一步由待治療之個體來定義。因此，在一個具體態樣中，該個體患有諸如DSM-5所定義之重度抑鬱發作(MDE)。該MDE之長度可以不同，其包括≥ 4週、≥ 8週或≥ 26週之持續時間。在一些具體態樣中，MDE為≥ 8週之持續時間且≤ 52週之持續時間。在另一個具體態樣中，該個體當前處於重度抑鬱發作(MDE)，該重度抑鬱發作係如DSM-5(精神疾病之診斷與統計手冊(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders)，第五版)之標準所定義且經麻州總醫院抗抑鬱治療反應問卷(Massachusetts General Hospital Antidepressant Treatment Response Questionnaire (MGH-ATRQ))所驗證。

在另一個具體態樣中，該個體之特徵係在於當前MDE期間對至少1種且不超過3種足夠抗抑鬱療法(adequate antidepressant therapies (ADT))為反應不足。在一些具體態樣中，該抗抑鬱療法包含SSRI或SNRI，或本文前述療法中之一者。

然在其他具體態樣中，該個體之特徵係在於他或她在該ADT前之抑鬱程度。因此，在另一個具體態樣中，該個體在該ADT前具有≥ 18 (但視需要為≥ 14、≥ 16、≥ 20或≥ 22)之17項漢密爾頓抑鬱評定量表(17-item Hamilton Depression Rating Scale (HAM-D17))總分。

然在更進一步之具體態樣中，在ADT前，該經治療個體將滿足MDE狀態中所有前述三個必要條件至少8週、對抗抑鬱療法之較早療程反應不足、及≥ 18之HAM-D17總分。

在其他具體態樣中，在抗抑鬱療法至少8週後具有反應不足之該個體係被定義為：(a) HAM-D17 (17項漢密爾頓抑鬱評定量表(17-item Hamilton Depression Rating Scale))總分降低＜ 50%；(b) HAM-D17總分≥ 14；(c) CGI-C (臨床總體印象-變化(Clinical Global Impression – Change))量表分數為≥ 3；或(d) MADRS (蒙哥馬利阿斯伯格抑鬱評定量表(Montgomery Asberg Depression Rating Scale))總分降低＜ 50%；或(e) (a)至(d)中任意二或多個之組合。

其他具體態樣係基於藉由MADRS測量之患者治療反應來定義。因此，在一個具體態樣中，反應不足係被定義為MADRS總分降低≤ 25%。在另一個具體態樣中，反應不足係被定義為MADRS總分降低＜ 50%且＞ 25%。

另一些其他具體態樣發現在患有焦慮困擾之個體中之特別效用且其係基於該個體之焦慮程度。因此，本文揭示之任何方法可施用於患有如DSM 5所定義焦慮困擾之個體。

本文揭示之方法還可基於阿羅陀朗之投予劑量來定義。因此，在一個具體態樣中，以游離形式阿羅陀朗之重量計，該治療有效量包含自10至150 mg、自15至125 mg、自25至100 mg、自25至75 mg或自50至100 mg之阿羅陀朗或其藥學上可接受之鹽。在另一個具體態樣中，以游離形式阿羅陀朗之重量計，該治療有效量包含50或75 mg之阿羅陀朗或其藥學上可接受之鹽。在更進一步之具體態樣中，以游離形式阿羅陀朗之重量計，該治療有效量包含20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95或100 mg之阿羅陀朗或其藥學上可接受之鹽。

在任何此等具體態樣中，阿羅陀朗之治療有效量係為每天投予一次並持續至少六週之時間。

本揭示之方法可以根據其對疾病之影響來進一步定義。因此，本文揭示之任何方法可以產生抑鬱症之緩解，包括根據DSM 5 (精神疾病之診斷與統計手冊(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders)，第五版)所定義抑鬱症之抑鬱症緩解。

本揭示之任何方法可進一步使該個體之蒙哥馬利-阿斯伯格抑鬱評定量表(Montgomery-Asberg Depression Rating Scale)產生平均變化(mean change)。在不同具體態樣中，該方法可使MADRS總分之降低較單獨之抗抑鬱療法增加≥ 1、≥ 2、≥ 3、≥ 4或≥ 5分。在其他具體態樣中，該治療改善該個體之MADRS總分。在其他具體態樣中，該治療將該個體之CGI-S分數改善≥ 2、≥ 3或≥ 4分。在更進一步之具體態樣中，該治療使該個體之MADRS總分及CGI-S分數產生臨床顯著改善。

可基於替代終點(alternative endpoints)來定義其他具體態樣。因此，在不同具體態樣中，該方法改善該個體之FAST(功能評估短期測試(Functional Assessment Short Test))分數。

在更進一步之具體態樣中，該方法改善該個體之PGI-S (患者總體印象-嚴重度(Patient Global Impression – Severity))分數。

在其他具體態樣中，該方法改善該個體之SF-36 (36項調查簡表(36-Item Short‑form Survey))分數。

在進一步之具體態樣中，該方法改善該個體之HAM-A (漢密爾頓焦慮評定量表(Hamilton Anxiety Rating Scale))總分。

在更進一步之具體態樣中，該方法改善該個體之HAM D17 (17項漢密爾頓抑鬱評定量表(17-item Hamilton Depression Rating Scale))總分。

在其他具體態樣中，該方法產生1或2 (極度改善或改善很大)之CGI-C (臨床總體印象-變化(Clinical Global Impression – Change))分數。在進一步之具體態樣中，該方法使該個體之MADRS總分降低≥ 50%。在更進一步之具體態樣中，該方法使該個體之MADRS總分降低至≤ 10。

在另一個具體態樣中，該方法使該個體之MADRS總分降低至≤ 10並且將該個體之MADRS總分降低≥ 50％。

該方法還可基於其投予週期來定義，通常使該個體之抑鬱症狀改善至少到該週期結束時。因此，本揭示之任何具體態樣可藉由投予阿羅陀朗或其藥學上可接受之鹽來實施且可改善該個體之抑鬱症狀達6週或更久、8週或更久、12週或更久、18週或更久、26週或更久或52週或更久之治療有效期。該改善係例如以該個體之MADRS分數之降低(即，降低≥ 25%、降低≥ 40%、或降低≥ 50%)來表示，所得之MADRS總分為≤ 14、≤ 12、≤ 10或≤ 8來表示，或以降低分數與絕對總分之組合來表示，例如降低≤ 50%且總分為≤ 10。

在另一個具體態樣中，該改善係以該個體之MADRS分數降低≥ 50%、所得MADRS總分為≤ 10來表示，且要觀察至少26週之治療有效期。

本揭示之方法尚可基於其優異之副作用特性(profile)來定義。因此，在不同具體態樣中，該方法不會導致該個體之以下臨床上顯著惡化：(a)經AIMS (異常不自主運動量表(Abnormal Involuntary Movement Scale))測得之異常不自主運動；或(b)經諸如由BARS (巴恩斯靜坐不能評定量表(Barnes Akathisia Rating Scale))測得之靜坐不能；或(c)經諸如由CSFQ-14 (性功能變化問卷(Changes in Sexual Functioning Questionnaire))測得之性功能；或(d)經諸如由C SSRS (哥倫比亞自殺嚴重程度評定量表(Columbia-Suicide Severity Rating Scale))測得之自殺傾向；或(e)經諸如由SAS (辛普森安格斯量表(Simpson Angus Scale))測得之帕金森症；或(f)經諸如由PSQI (匹茲堡睡眠品質指數(Pittsburgh Sleep Quality Index))測得之睡眠品質；或(g) (a)至(f)中二或多者之任意組合。

即使它們具有優異之副作用特性，該等方法視需要進一步監測是否會出現任何潛在之副作用。在一些具體態樣中，該方法進一步包含監測CNS (中樞神經系統)刺激，其包括激躁、不寧、失眠、抑鬱(包括精神萎靡、嗜眠及淺呼吸)、受損之肌肉協調性、對心率之影響及瞳孔大小之變化。

本揭示之某些方面可基於以下具體態樣AA至BW來定義： [具體態樣AA]一種在有需要人類個體中輔助治療MDD(重度抑鬱症)之方法，其中該人類個體已表現出抗抑鬱療法反應不足，該方法包含投予該抗抑鬱療法及治療有效量之阿羅陀朗或其藥學上可接受之鹽至該個體。 [具體態樣AB]一種輔助治療患有難治型抑鬱症人類個體之方法，其包含投予該個體抗抑鬱療法及治療有效量之阿羅陀朗或其藥學上可接受之鹽。 [具體態樣AC]如具體態樣AB之方法，其中難治型抑鬱症之定義係為超過一種抗抑鬱療法之治療失敗。 [具體態樣AD]如具體態樣AA之方法，其中反應不足之定義係為在抗抑鬱療法至少8週後，以麻州總醫院抗抑鬱治療反應問卷(Massachusetts General Hospital Antidepressant Treatment Response Questionnaire (MGH-ATRQ))評估，抑鬱症狀嚴重程度降低＜ 50%。 [具體態樣AE]一種治療患有抑鬱症人類個體之方法，其包含投予該個體治療有效量之阿羅陀朗或其藥學上可接受之鹽，其中該個體已經歷抗抑鬱療法反應不足，且反應不足係被定義為自抗抑鬱療法開始以來MADRS總分降低＜ 50%。 [具體態樣AF]一種治療患有抑鬱症人類個體之方法，其包含投予該個體治療有效量之阿羅陀朗或其藥學上可接受之鹽，其中該個體已經歷抗抑鬱療法反應不足，且反應不足係被定義為自抗抑鬱療法開始以來MADRS總分降低＜ 50%，且自抗抑鬱療法開始以來CGI-C分數為≥ 3。 [具體態樣AG]如具體態樣AE或AF之方法，其中該方法係用於輔助抗抑鬱方案(antidepressant regimen)，該抗抑鬱方案包含於有需要人類個體中之抗抑鬱療法，該人類個體已表現出抗抑鬱療法反應不足。 [具體態樣AH]如具體態樣AA至AG中任一態樣之方法，其中該抗抑鬱療法包含SSRI (選擇性血清素再攝取抑制劑(Selective Serotonin Reuptake Inhibitors))或SNRI (血清素-去甲腎上腺素再攝取抑制劑(Serotonin-norepinephrine Reuptake Inhibitor))。 [具體態樣AI]如具體態樣AA至AG中任一態樣之方法，其中該抗抑鬱療法包含選自艾司西酞普蘭10至20 mg/天、氟西汀20至60 mg/天、帕羅西汀25至62.5 mg/天及舍曲林50至200 mg/天之SSRI；或選自杜洛西汀30至60 mg/天及文拉法辛37.5至225 mg/天之SNRI。 [具體態樣AJ]如具體態樣AA、AD、AH及AI中任一態樣之方法，其中反應不足係被定義為自治療開始以來MADRS總分降低≤ 50%。 [具體態樣AK]如具體態樣AA、AD、AH及AI中任一態樣之方法，其中反應不足係被定義為自治療開始以來CGI-C分數為≥ 3。 [具體態樣AL]如具體態樣AA及AD至AI中任一態樣之方法，其中該反應不足係被定義為：(a) (i) HAM-D17 (17項漢密爾頓抑鬱評定量表(17-item Hamilton Depression Rating Scale))總分降低＜ 50%或(ii) HAM-D17總分≥ 14；及(b) CGI-C (臨床總體印象-變化(Clinical Global Impression – Change))量表分數為≥ 3；及(c) MADRS (蒙哥馬利阿斯伯格抑鬱評定量表(Montgomery Asberg Depression Rating Scale))總分降低＜ 50%。 [具體態樣AM]如具體態樣AA及AD至AI中任一態樣之方法，其中該反應不足係被定義為：(a) HAM-D17 (17項漢密爾頓抑鬱評定量表(17-item Hamilton Depression Rating Scale))總分降低＜ 50%；及(b) HAM-D17總分≥ 14；及(c) CGI-C (臨床總體印象-變化(Clinical Global Impression – Change))量表分數為≥ 3；及(d) MADRS (蒙哥馬利阿斯伯格抑鬱評定量表(Montgomery Asberg Depression Rating Scale))總分降低＜ 50%。 [具體態樣AN]如具體態樣AA及AD至AM中任一態樣之方法，其中該個體在抗抑鬱療法前具有總分≥ 18之HAM-D17 (17項漢密爾頓抑鬱評定量表(17-item Hamilton Depression Rating Scale))，且在至少8週之抗抑鬱療法後，反應不足係被定義為：(a) HAM-D17 (17項漢密爾頓抑鬱評定量表(17-item Hamilton Depression Rating Scale))總分降低＜ 50%；或(b) HAM-D17總分≥ 14；或(c) CGI-C (臨床總體印象-變化(Clinical Global Impression – Change))量表分數為≥ 3；或(d) MADRS (蒙哥馬利阿斯伯格抑鬱評定量表(Montgomery Asberg Depression Rating Scale))總分降低＜ 50%；或(e) (a)至(d)之組合。 [具體態樣AO]如具體態樣AA及AD至AM中任一態樣之方法，其中該個體在抗抑鬱療法前具有≥ 18之HAM-D17 (17項漢密爾頓抑鬱評定量表(17-item Hamilton Depression Rating Scale))總分，且在至少8週之抗抑鬱療法後，反應不足係被定義為：(a) HAM-D17 (17項漢密爾頓抑鬱評定量表(17-item Hamilton Depression Rating Scale))總分降低＜ 50%；及(b) HAM-D17總分≥ 14；及(c) CGI-C (臨床總體印象-變化(Clinical Global Impression – Change))量表分數為≥ 3；及(d) MADRS (蒙哥馬利阿斯伯格抑鬱評定量表(Montgomery Asberg Depression Rating Scale))總分降低＜ 50%。 [具體態樣AP]如具體態樣AA至AO中任一態樣之方法，其中該個體當前處於如DSM-5(精神疾病之診斷與統計手冊(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders)，第五版)之標準所定義的重度抑鬱發作(MDE)。 [具體態樣AQ]如具體態樣AA至AO中任一態樣之方法，其中該個體持續≥ 8週之時間處於如DSM-5(精神疾病之診斷與統計手冊(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders)，第五版)之標準所定義的重度抑鬱發作(MDE)。 [具體態樣AR]如具體態樣AA至AQ中任一態樣之方法，其包含投予阿羅陀朗或藥學上可接受之鹽，且改善該個體之抑鬱症狀達6週或更久、8週或更久、12週或更久、18週或更久、26週或更久或52週或更久之治療有效期。 [具體態樣AS]如具體態樣AA至AR中任一態樣之方法，其中以游離形式阿羅陀朗之重量計，該治療有效量包含自25至100 mg之阿羅陀朗或其藥學上可接受之鹽。 [具體態樣AT]如具體態樣AA至AR中任一態樣之方法，其中以游離形式阿羅陀朗之重量計，該治療有效量包含50或75 mg之阿羅陀朗或其藥學上可接受之鹽。 [具體態樣AU]如具體態樣AA及AD至AT中任一態樣之方法，其中該個體在抗抑鬱療法至少八週後已表現出反應不足。 [具體態樣AV]如具體態樣AA至AU中任一態樣之方法，其包含投予阿羅陀朗或藥學上可接受之鹽持續至少六週之時間。 [具體態樣AW]如具體態樣AA至AV中任一態樣之方法，其中該方法使該個體之蒙哥馬利-阿斯伯格抑鬱評定量表(Montgomery-Asberg Depression Rating Scale)總分較單獨之抗抑鬱療法增加≥ 1、≥ 2、≥ 3或≥ 4分。 [具體態樣AX]如具體態樣AA至AW中任一態樣之方法，其中該方法產生抑鬱症之緩解。 [具體態樣AY]如具體態樣AA至AW中任一態樣之方法，其中該方法產生根據DSM 5 (精神疾病之診斷與統計手冊(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders)，第五版)所定義抑鬱症之緩解。 [具體態樣AZ]如具體態樣AA至AY中任一態樣之方法，其中該方法改善該個體之MADRS (蒙哥馬利阿斯伯格抑鬱評定量表(Montgomery Asberg Depression Rating Scale))總分。 [具體態樣BA]如具體態樣AA至AZ中任一態樣之方法，其中該方法將該個體之CGI-S (臨床總體印象–嚴重度(Clinical Global Impression – Severity))分數改善≥ 2、≥ 3或≥ 4分。 [具體態樣BB]如具體態樣AA至BA中任一態樣之方法，其中該方法使該個體之MADRS (蒙哥馬利阿斯伯格抑鬱評定量表(Montgomery Asberg Depression Rating Scale))總分及CGI-S (臨床總體印象–嚴重度(Clinical Global Impression – Severity))分數產生臨床顯著改善。 [具體態樣BC]如具體態樣AA至BB中任一態樣之方法，其中該方法改善該個體之FAST(功能評估短期測試(Functional Assessment Short Test))分數或PGI-S (患者總體印象-嚴重度(Patient Global Impression – Severity))分數。 [具體態樣BD]如具體態樣AA至BC中任一態樣之方法，其中該個體患有DSM‑5(精神疾病之診斷與統計手冊(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders)，第五版)所定義之焦慮困擾。 [具體態樣BE]如具體態樣AA至BD中任一態樣之方法，其中該方法改善該個體之SF-36 (36項調查簡表(36-Item Short‑form Survey))分數。 [具體態樣BF]如具體態樣AA至BE中任一態樣之方法，其中該方法改善該個體之HAM-A (漢密爾頓焦慮評定量表(Hamilton Anxiety Rating Scale))總分。 [具體態樣BG]如具體態樣AA至BF中任一態樣之方法，其中該方法改善該個體之HAM D17 (17項漢密爾頓抑鬱評定量表(17-item Hamilton Depression Rating Scale))總分。 [具體態樣BH]如具體態樣AA至BG中任一態樣之方法，其中該方法產生1或2 (極度改善或改善很大)之CGI-C (臨床總體印象-變化(Clinical Global Impression – Change))分數。 [具體態樣BI]如具體態樣AA至BH中任一態樣之方法，其中該方法使該個體之MADRS總分減少≥ 50%。 [具體態樣BJ]如具體態樣AA至BI中任一態樣之方法，其中該方法使該個體之MADRS總分降低至≤ 10。 [具體態樣BK]如具體態樣AA至BJ中任一態樣之方法，其中該方法使該個體之MADRS總分降低至≤10且使該個體之MADRS總分降低≥ 50％。 [具體態樣BL]如具體態樣AA至BK中任一態樣之方法，其中該方法不會導致該個體之以下臨床上顯著惡化：經AIMS (異常不自主運動量表(Abnormal Involuntary Movement Scale))測得之異常不自主運動；或經BARS (巴恩斯靜坐不能評定量表(Barnes Akathisia Rating Scale))測得之靜坐不能；或經CSFQ-14 (性功能變化問卷(Changes in Sexual Functioning Questionnaire))測得之性功能；或經C SSRS (哥倫比亞自殺嚴重程度評定量表(Columbia-Suicide Severity Rating Scale))測得之自殺傾向；或經SAS (辛普森安格斯量表(Simpson Angus Scale))測得之帕金森症；或經PSQI (匹茲堡睡眠品質指數(Pittsburgh Sleep Quality Index))測得之睡眠品質；或其任意組合。 [具體態樣BM]如具體態樣AA至BK中任一態樣之方法，其中該方法不會導致臨床顯著之鎮靜、代謝症候群之症狀(例如體重增加、糖尿病、高血脂症)或運動障礙。 [具體態樣BN]如具體態樣AA至BL中任一態樣之方法，其進一步包含監測CNS (中樞神經系統)刺激，其包括激躁、不寧、失眠、抑鬱(包括精神萎靡、嗜眠及淺呼吸)、受損之肌肉協調性、對心率之影響及瞳孔大小之變化。 [具體態樣BO]一種治療患有抑鬱症(例如MDD)個體之方法，其包含投予該個體治療有效量之阿羅陀朗或其藥學上可接受之鹽及抗抑鬱療法。 [具體態樣BP]如具體態樣BO之方法，其中該抗抑鬱療法包含治療有效量之SSRI (選擇性血清素再攝取抑制劑)或SNRI (血清素-去甲腎上腺素再攝取抑制劑)。 [具體態樣BQ]如具體態樣BO之方法，其中該抗抑鬱療法包含選自艾司西酞普蘭(例如，10至20 mg/天)、氟西汀(例如，20至60 mg/天)、帕羅西汀(例如，25至62.5 mg/天)或舍曲林例如50至200mg/天)之SSRI；或選自杜洛西汀(例如，30至60 mg/天)及文拉法辛(例如，37.5至225 mg/天)之SNRI。 [具體態樣BR]如具體態樣AA至BQ中任一態樣之方法，其中該患者在阿羅陀朗療法之前具有≥ 14、≥ 16或≥ 18之HAM-D17(17項漢密爾頓抑鬱評定量表(17-item Hamilton Depression Rating Scale))總分。 [具體態樣BS]如具體態樣AA至BR中任一態樣之方法，其中該患者在阿羅陀朗療法之前具有≥ 20、≥ 22、≥ 24、≥ 26、≥ 28、≥ 30、≥ 32或≥ 34之MADRS (蒙哥馬利-阿斯伯格抑鬱評定量表(Montgomery-Asberg Depression Rating Scale))總分。 [具體態樣BT]如具體態樣AA及AD至BS中任一態樣之方法，其中反應不足係被定義為治療失敗。 [具體態樣BU]如具體態樣AA及AD至BS中任一態樣之方法，其中該患者沒有難治型抑鬱症。 [具體態樣BV]如具體態樣AA及AD至BS中任一態樣之方法，其中反應不足係被定義為MADRS總分降低≤ 25%。 [具體態樣BW]如具體態樣AA及AD至BS中任一態樣之方法，其中反應不足係被定義為MADRS總分降低＜ 50%且＞ 25%。 實施例

在以下實施例中，已盡力確保數字(例如，數量、溫度等)之準確性，但一些錯誤及偏差仍應被核算。提出以下實施例是為了向本技術領域中具有通常知識者提供如何製作及評估本文所要求保護之方法之完整揭示及描述，且純粹旨在例示性地揭示，而不旨在限制發明人認為其揭示內容之範圍。實例 1. 阿羅陀朗與抗抑鬱藥之組合在小鼠強迫游泳測試中之功效

將阿羅陀朗在小鼠強迫游泳測試(FST)中進行評估。在此項測試中，將小鼠放置於一個無法逃脫之小水箱中，並監測它們之行為。快速投予所有主要類別之市售抗抑鬱藥來縮短該測試中之不動時間。

此等特定FST研究係於雄性瑞士(Swiss)小鼠(5-6週齡，每組n=10)中進行，其中包括經共同投予伊米帕明(imipramine)、氟西汀、帕羅西汀、文拉法辛或西酞普蘭之小鼠。單獨投予阿羅陀朗(0.3、1、3或10 mg/kg，口服)不會顯著改變不動時間，亦不會增強接著單劑量共同投予伊米帕明、氟西汀、帕羅西汀、文拉法辛或西酞普蘭之抗抑鬱活性。

此等結果與Dedic (2019)所報導於雄性BalbC/J小鼠中FST之結果相反。於Dedic (2019)中，雄性BalbC/J小鼠(6週齡，每組n = 8)接受載劑(口服)、阿羅陀朗(0.3、1、3或10 mg/kg，口服)或作為陽性對照之舍曲林(20 mg/kg，腹膜內注射)之單次給藥。阿羅陀朗治療在1、3及10 mg/kg劑量下顯著縮短不動時間，其中在1 mg/kg劑量水平時達到最大效果。該結果證明阿羅陀朗在小鼠FST中顯示出抗抑鬱樣功效(antidepressant-like effects)，但此種功效具有品系特異性(strain specific)。據報導，不同品系之小鼠對現有抗抑鬱藥物之敏感性也不相同(Lucki 2001；David 2003)。實例 2. 阿羅陀朗在大鼠強迫游泳測試中之功效

阿羅陀朗之抗抑鬱樣功效亦使用兩種不同劑量方案(protocol)在大鼠FST分析中進行測試。在兩個過程中，大鼠在第0天預先進行15分鐘之游泳單元，於24小時後(第1天)進行5分鐘之FST單元。

在第一項研究中，成年雄性Wistar大鼠(206-260 g；每組n=12)在下列3個時機進行所指定之給藥處理：在進行測驗前24小時(即緊接著前游泳(pre-swim)後)、4小時及1小時。治療組則為如下：載劑(口服)、阿羅陀朗(0.3、1、3或10 mg/kg，口服)或作為陽性對照之伊米帕明(64 mg/kg，口服)。5分鐘測試單元中之不動時間由一位不了解治療條件之觀察者記錄，且結果係使用單向ANOVA (one way ANOVA)並接著使用Dunnett事後比較(Dunnett’s post hoc comparisons)進行分析。相較於載劑處理對照組，阿羅陀朗在3 mg/kg (口服)下顯著縮短不動之持續時間。

在第二項研究中，成年雄性Sprague-Dawley大鼠(190-234 g，每組n=10)僅在緊接著前游泳後(即測試前24小時)做一次給藥。該劑量方案已用於顯示急性氯胺酮(ketamine)治療之抗抑鬱樣功效，而其他藥物類別(例如SSRI及三環藥物)通常為無效(Ardalan 2017；Cryan 2005；Koike 2014)。大鼠經載劑(口服)、阿羅陀朗(0.3、1、3或10m g/kg，口服)或作為陽性對照之氯胺酮(10 mg/kg，腹膜內注射)之治療。在5分鐘測試單元中，使用時間採樣技術對行為進行量化，其中每5秒記錄一次觀察到之實際行為(即不動、攀爬或游泳)，總共觀察60次。結果係使用單向ANOVA並接著用Dunnett事後比較進行分析。

阿羅陀朗之所有受測劑量均顯著降低不動之頻率(表1)。該效果之程度與經氯胺酮治療之大鼠相似，且與游泳行為之顯著增加有關。表1

群組	FST 不動頻率(平均值 ± SEM)
載劑	44.7 ± 2.4
阿羅陀朗0.3 mg/kg，口服	29.6 ± 2.6 ^a
阿羅陀朗1 mg/kg，口服	30.1 ± 3.0 ^a
阿羅陀朗3 mg/kg，口服	32.6 ± 2.0 ^a
阿羅陀朗10 mg/kg，口服	27.0 ± 2.4 ^a
氯胺酮10 mg/kg，腹膜內注射	22.9 ± 3.5 ^a

^ap＜0.05與載劑相比(單向ANOVA與Dunnett事後檢驗) 實例 3. 阿羅陀朗在大鼠習得無助模型中之功效

將阿羅陀朗在大鼠習得無助模型(learned helplessness model)中進行評估，該模型係評估對逆境情境之失控行為且係反應在抗抑鬱治療(Willner 2015)。在該模型中，首先將大鼠暴露於無法逃脫之足部電擊來誘發無助狀態，然後表現出後續無法學會避免可逃脫之足部電擊(主動迴避)。使用現有抗抑鬱藥物(通常使用亞慢性療法(sub-chronic regimen))進行治療，可在無助大鼠中減少逃脫失敗之次數。

成年雄性Wistar大鼠(186-262 g；每組n=16-17)被隨機分配到6個不同組。於第一天，將5組動物經由帶電不銹鋼網格地板每15秒接受一次無法逃脫之足部電擊持續1小時，從而誘發無助感。剩下之一組則沒有受到無法逃脫之電擊而作為非無助對照組。於第1天，於無助誘導後約6小時，將大鼠經口給予載劑、三環抗抑鬱藥劑(伊米帕明(32 mg/kg))或阿羅陀朗(1、3或10 mg/kg)。於第2至5天持續治療，讓所有個體每天接受兩次(上午及下午)測試劑或載劑。於第3、4及5天之早晨給藥60分鐘後進行主動迴避測試。所有大鼠均在2間隔主動迴避室(2-compartment active avoidance chamber)中進行測試，其在發出燈光提示訊號時進行足部電擊。測試時段以5分鐘之自由探索開始，隨後在15分鐘內進行30次刺激-電擊試驗。每次試驗持續30秒，初始時有24秒之休息時間，然後是呈現6秒之燈光提示訊號，在最後3秒期間進行足部電擊。在呈現燈光提示訊號之前3秒內穿過對面隔間避免電擊即被認為是主動迴避。未能避免足部電擊之完全傳遞(即，未能在呈現3秒電擊期間穿過)則被認為是逃脫失敗。在24秒之休息期間，穿越到穿梭箱對面隔間之行為則被記錄為試驗間間隔(inter-trial interval (ITI))穿越。逃脫失敗及ITI穿越行為係以雙向重複測量ANOVA (two way repeated measures ANOVA)進行分析，其中以治療作為主要因子且以測試時段(即，天)作為重複測量。將顯著ANOVA結果接著進行Dunnett事後分析，與載劑處理無助大鼠比較來測量每個測試期間之治療效果。

阿羅陀朗係呈劑量依賴性地減少無助大鼠之逃脫失敗次數，在測試第4天及第5天口服10 mg/kg時觀察到顯著地效果。在用伊米帕明治療之大鼠中也觀察到逃脫失敗之顯著減少(表2)。表2

群組	第3天 (平均值±SEM)	第4天 (平均值±SEM)	第5天 (平均值±SEM)
非無助/載劑	5 ± 1	4 ± 2	4 ± 2
無助/載劑	15 ± 2	19 ± 3	19 ± 3
無助/ 阿羅陀朗 1 mg/kg，口服每日兩次	15 ± 2	19 ± 3	18 ± 3
無助/ 阿羅陀朗 3 mg/kg，口服每日兩次	12 ± 2	17 ± 3	17 ± 3
無助/ 阿羅陀朗 10 mg/kg，口服每日兩次	9 ± 2	8 ± 3 ^a	9 ± 3 ^a
無助/ 伊米帕明 32 mg/kg，口服每日兩次	3 ± 1	3 ± 2 ^a	2 ± 1 ^a

^ap＜0.05 與無助/載劑相比

將第3、4及5天測試之ITI穿越進行分析顯示，與無助對照組相比，非無助大鼠之ITI穿越沒有顯著差異(表3)。與無助之載劑處理對照組相比對，10 mg/kg阿羅陀朗處理在第5天之ITI穿越顯著增加，但對第3天及第4天之ITI穿越則沒有影響。此結果建議，阿羅陀朗在第4天抗抑鬱樣功效之判讀不會受運動活性(locomotor activity)之功效混淆。表3

群組	第3天 (平均值±SEM)	第4天 (平均值±SEM)	第5天 (平均值±SEM)
非無助/載劑	13 ± 2	11 ± 2	12 ± 2
無助/載劑	10 ± 2	9 ± 3	9 ± 3
無助/ 阿羅陀朗 1 mg/kg，口服每日兩次	9 ± 2	8 ± 3	6 ± 1
無助/ 阿羅陀朗 3 mg/kg，口服每日兩次	10 ± 2	6 ± 2	4 ± 1
無助/ 阿羅陀朗 10 mg/kg，口服每日兩次	11 ± 2	14 ± 3	18 ± 4a
無助/ 伊米帕明32 mg/kg，口服每日兩次	17 ± 2	12 ± 2	15 ± 2

^ap＜0.05 與無助/載劑相比

該結果顯示，阿羅陀朗在大鼠習得無助模型中表現出抗抑鬱樣活性。實例 4. 阿羅陀朗之彈性劑量 (Flexible Doses) 作為輔助療法治療成人重度抑鬱症之安全性及有效性之 2/3 期、多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照試驗

此係一項2/3期、多中心、隨機、雙盲、安慰劑‑對照、彈性劑量試驗，旨在評估阿羅陀朗(50至75 mg/天)在MDD個體中作為指定開放標籤抗抑鬱療法(assigned open-label antidepressant therapy) (ADT)之輔助治療之安全性及有效性，其中該等個體已被證明對相同指定開放標籤ADT之預先8週試驗具有反應不足。

受測人群將包括18至65歲(含)、在知情同意(informed consent)時初步診斷為MDD及當前處於根據精神疾病之診斷與統計手冊(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders)第五版(DSM-5)標準所定義並經MGH-ATRQ所確認之重度抑鬱發作(MDE)者。當前MDE之持續時間必須≥ 8週。此外，個體必須具有對至少1種且不超過3種足夠ADT反應不足之當前MDE報告史。個體在篩选及基線訪視時還必須具有≥ 18之17項漢密爾頓抑鬱評定量表(17-item Hamilton Depression Rating Scale (HAM-D ₁₇))總分。

該研究之主要目的係在MDD個體中比較阿羅陀朗(50至75 mg/天)與安慰劑作為指定開放標籤ADT輔助治療之療效，其中該等MDD個體已被證明對相同指定開放標籤ADT之預先8週試驗具有反應不足。主要療效將藉由自A期結束時(第8週訪視)至B期結束時(第14週訪視)MADRS總分之變化來評估。特別是，療效尚可藉由自A期結束時(第8週訪視)至B期結束時(第14週訪視)CGI S之變化來評估。引用文獻

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不同出版物被引用於本申請案全文中。該等出版物所揭示之內容係以引用方式將其整體併入本申請案中，俾利更全面地描述本揭示內容所屬之現有技術。對於本領域技術人員來說顯而易見的是，在不脫離本揭示之範圍或精神之情況下，可對本揭示進行各種修飾及改變。本領域技術人員經由考慮本揭示之說明書及實施態樣能顯而易見者亦為本揭示之其他具體態樣。說明書及實施例僅被視為例示性者，本揭示之真實範圍及精神係顯示於所附之申請專利範圍。

無

Claims

一種在有需要人類個體中輔助治療MDD(重度抑鬱症)之方法，其中該人類個體已表現出抗抑鬱療法反應不足，該方法包含投予該抗抑鬱療法及治療有效量之阿羅陀朗（ulotaront）或其藥學上可接受之鹽至該個體。
如請求項1之方法，其中反應不足之定義係為在抗抑鬱療法至少8週後，以麻州總醫院抗抑鬱療法反應問卷（Massachusetts General Hospital Antidepressant Treatment Response Questionnaire (MGH-ATRQ)）評估，抑鬱症狀嚴重程度降低＜ 50%。
如請求項1之方法，其中該抗抑鬱療法包含SSRI（選擇性血清素再攝取抑制劑(Selective Serotonin Reuptake Inhibitors)）或SNRI（血清素-去甲腎上腺素再攝取抑制劑(Serotonin-norepinephrine Reuptake Inhibitor)）。
如請求項1之方法，其中該抗抑鬱療法包含： a) 選自艾司西酞普蘭（escitalopram）10至20 mg/天、氟西汀（fluoxetine）20至60 mg/天、帕羅西汀（paroxetine）25至62.5 mg/天及舍曲林（sertraline）50至200 mg/天之SSRI；或 b) 選自杜洛西汀（duloxetine）30至60 mg/天及文拉法辛（venlafaxine）37.5至225 mg/天之SNRI。
如請求項1之方法，其中： a) 該個體患有重度抑鬱發作（major depressive episode，MDE）； b) 該個體具有對至少1種且不超過3種足夠抗抑鬱療法(adequate antidepressant therapies，ADT)反應不足之當前MDE的歷史；及 c) 該個體具有≥ 18之17項漢密爾頓抑鬱評定量表(17-item Hamilton Depression Rating Scale (HAM-D ₁₇))總分。
如請求項1之方法，其中反應不足係被定義為至少8週之抗抑鬱療法後： a) (i) HAM-D17 (17項漢密爾頓抑鬱評定量表(17-item Hamilton Depression Rating Scale))總分降低＜ 50%；或(ii) HAM-D17總分≥ 14； b) CGI-C (臨床總體印象-變化(Clinical Global Impression – Change))量表分數為≥ 3；及 c) MADRS降低＜ 50%。
如請求項1之方法，其中反應不足係被定義為至少8週之抗抑鬱療法後： a) HAM-D17 (17項漢密爾頓抑鬱評定量表(17-item Hamilton Depression Rating Scale))總分降低＜ 50%； b) HAM-D17總分≥ 14； c) CGI-C (臨床總體印象-變化(Clinical Global Impression – Change))量表分數為≥ 3；及 d) MADRS總分降低＜ 50%。
如請求項1至7中任一項之方法，其中反應不足係被定義為MADRS總分降低＜ 50%且＞ 25%。
如請求項1之方法，其中該個體具有焦慮困擾。
如請求項1之方法，其包含投予阿羅陀朗或其藥學上可接受之鹽，且改善該個體之抑鬱症狀達6週或更久、8週或更久、12週或更久、18週或更久、26週或更久或52週或更久之治療有效期。
如請求項1之方法，其中以游離形式阿羅陀朗之重量計，該治療有效量包含自25至100 mg之阿羅陀朗或其藥學上可接受之鹽。
如請求項1之方法，其中以游離形式阿羅陀朗之重量計，該治療有效量包含50或75 mg之阿羅陀朗或其藥學上可接受之鹽。
如請求項1之方法，其中該個體在抗抑鬱療法至少八週後已表現出反應不足。
如請求項1之方法，其包含投予阿羅陀朗或藥學上可接受之鹽持續至少六週之時間。
如請求項1之方法，其中該方法產生抑鬱症之緩解。
如請求項1之方法，其中該方法產生根據DSM 5 (精神疾病之診斷與統計手冊(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders)，第五版)所定義抑鬱症之緩解。
如請求項1之方法，其中該方法改善該個體之MADRS總分。
如請求項1之方法，其中該方法使該個體MADRS總分之降低較單獨之抗抑鬱療法增加≥ 1、≥ 2、≥ 3或≥ 4分。
如請求項1之方法，其中該方法將該個體之CGI-S (臨床總體印象–嚴重度(Clinical Global Impression – Severity))分數改善≥ 2、≥ 3或≥ 4分。
如請求項1之方法，其中該方法使該個體之MADRS (蒙哥馬利阿斯伯格抑鬱評定量表(Montgomery Asberg Depression Rating Scale))總分及CGI-S (臨床總體印象–嚴重度(Clinical Global Impression – Severity))分數產生臨床顯著改善。
如請求項1之方法，其中該方法改善該個體之FAST(功能評估短期測試(Functional Assessment Short Test))分數。
如請求項1之方法，其中該方法改善該個體之PGI-S (患者總體印象-嚴重度(Patient Global Impression – Severity))分數。
如請求項1之方法，其中該方法改善該個體之SF-36 (36項調查簡表(36-Item Short‑form Survey))分數。
如請求項1之方法，其中該方法改善該個體之HAM-A (漢密爾頓焦慮評定量表(Hamilton Anxiety Rating Scale))總分。
如請求項1之方法，其中該方法改善該個體之HAM-D17 (17項漢密爾頓抑鬱評定量表(17-item Hamilton Depression Rating Scale))總分。
如請求項1之方法，其中該方法產生1或2 (極度改善或改善很大)之CGI-C (臨床總體印象-變化(Clinical Global Impression – Change))分數。
如請求項1之方法，其中該方法使該個體之MADRS總分減少≥ 50%。
如請求項1之方法，其中該方法使該個體之MADRS總分降低至≤ 10。
如請求項1之方法，其中該方法使該個體之MADRS總分降低至≤10且使該個體之MADRS總分降低≥ 50％。
如請求項1之方法，其中該方法不會導致該個體之以下臨床上顯著惡化： a) 經AIMS (異常不自主運動量表(Abnormal Involuntary Movement Scale))測得之異常不自主運動； b) 經BARS (巴恩斯靜坐不能評定量表(Barnes Akathisia Rating Scale))測得之靜坐不能； c) 經CSFQ-14 (性功能變化問卷，簡短版(Changes in Sexual Functioning Questionnaire, Short Form))測得之性功能； d) 經C-SSRS (哥倫比亞自殺嚴重程度評定量表(Columbia-Suicide Severity Rating Scale))測得之自殺傾向； e) 經SAS (辛普森安格斯量表(Simpson Angus Scale))測得之帕金森症； f) 經PSQI (匹茲堡睡眠品質指數(Pittsburgh Sleep Quality Index))測得之睡眠品質；或 g) (a)至(f)中任意二或多者之組合。
如請求項1之方法，其中該方法不會導致臨床顯著之鎮靜、選自體重增加、糖尿病及高血脂症之代謝症候群症狀或運動障礙。
如請求項1之方法，其進一步包含監測下列之症狀： i) 包含激躁、不寧及/或失眠之CNS (中樞神經系統)刺激； ii) 包含精神萎靡、嗜眠及/或淺呼吸之抑鬱；或 iii) 受損之肌肉協調性、對心率之影響及/或瞳孔大小之變化。
如請求項1之方法，其中反應不足係被定義為MADRS總分降低≤ 25%。