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TW202408525A - 包含帽依賴性核酸內切酶抑制劑的藥物組合物 - Google Patents

包含帽依賴性核酸內切酶抑制劑的藥物組合物 Download PDF

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TW202408525A
TW202408525A TW112123688A TW112123688A TW202408525A TW 202408525 A TW202408525 A TW 202408525A TW 112123688 A TW112123688 A TW 112123688A TW 112123688 A TW112123688 A TW 112123688A TW 202408525 A TW202408525 A TW 202408525A
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陳韋璁
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Abstract

本揭露提供一種可口服給藥的醫藥組合物，其包含帽依賴性核酸內切酶抑制劑或其藥學上可接受的鹽的固體分散體

Description

包含帽依賴性核酸內切酶抑制劑的藥物組合物
本揭露係關於包含雜環化合物或其藥學上可接受的鹽的醫藥組合物。
帽依賴性核酸內切酶是流感病毒mRNA合成的必要酵素，帽依賴性核酸內切酶抑制劑被發現可有效對抗A型和B型流感病毒，已有數種化合物藉由抑制帽依賴性核酸內切酶的活性而有效地的對流感病毒表現出抗病毒活性。
PCT公開案第WO2019/144089號中，首次揭露了一種可有效抑制帽依賴性核酸內切酶活性的新穎雜環化合物，有效的治療干預通常依賴於能夠以方便和患者友好的方式給予藥物化合物，口服給藥是藥物給予的首選途徑，因為其具有非侵入性、易於使用和患者順從性的特點，上述的新型抗流感的雜環化合物在臨床前研究中展現了相當的潛力，然而，其口服給藥存在著一些挑戰，包括溶解度低和穩定性差，因此，開發最佳的藥物配方對於確保該化合物的治療效果是很重要的。本揭露的配方旨在改善溶解度、增強患者順從性，並在不同年齡群體中最大限度地提高治療效益。
本揭露旨在提供一種包含固體分散物的醫藥組合物。該固體分散物包括具有式(II)化合物或其藥學上可接受的鹽，以及藥學上可接受的聚合物；式(II)化合物或其藥學上可接受的鹽與藥學上可接受的聚合物的重量比為約1：1至約1：5；且式(II)化合物或其藥學上可接受的鹽以治療有效量約5毫克至約200毫克存在。在式(II)化合物中，G代表氫或-C(R2R2’)-O-CO-O-R3，其中每個R2和R2’獨立地代表氫或C1-4烷基；R3代表C1-4烷基；星號「*」表示手性中心，
Figure 112123688-A0202-12-0002-2
本揭露復提供一種製備醫藥組合物的方法，該醫藥組合物包含式(II)化合物或其藥學上可接受的鹽的固體分散體。
本揭露進一步提供一種治療流感的方法，包括向有需要的個體給予包含式(II)的化合物或其藥學上可接受的鹽的治療有效量的醫藥組合物。復提供用於治療流感的醫藥組合物。此外，本揭露提供該醫藥組合物在製造治療流感之藥物的用途。
圖1顯示本揭露之具體實施例的顆粒劑和無定形固體分散體 (ASD)粉末本身的溶離曲線。
圖2顯示本揭露之另一具體實施例的口崩劑和ASD粉末本身的溶離曲線。
為便於理解本文所闡述之本發明，下文定義多個術語。
一般而言，本文所用之命名法及本文所描述之有機化學、醫藥化學及藥理學中之實驗室程序為熟知且常用於此項技術中之彼等命名法及實驗室程序。除非另外定義，否則本文所用之所有技術及科學術語一般具有與本揭露所屬領域之一般熟習此項技術者通常所理解相同的含義。
術語「約」意謂在本領域之一般熟習此項技術者所測量的特定數值的可接受誤差範圍內，這將部分取決於該數值是如何測量或確定的，即測量系統的限制。如本文所使用，當涉及諸如量、持續時間、濃度、比例等可測量或計算之數值時，可包括相對於特定數值的±20%、±10%、±5%、±1%或±0.1%的變化，這樣的變化適合於執行所揭露的方法。
術語「治療」意謂包括緩解或消除病症、疾病或與該病症、疾病或病狀相關聯的一個或多個症狀；或緩解或根除該病症、疾病或症狀本身的起因。
術語「預防」意謂包括一種實現以下目的之方法：延緩及/或排除病症、疾病或病狀及/或其伴隨症狀之發作；防止個體罹患病症、疾病或病狀；或降低個體罹患病症、疾病或病狀之風險。
術語「患者」、「個體」或「受試者」係指人類或非屬人類之哺 乳動物。在一個具體實施例中，患者、個體或受試者係指人類。在另一個具體實施例中，患者、個體或受試者係指兒童。
術語「藥學上可接受的」係指那些在合理醫學判斷範圍內，對於人類和動物組織接觸而言，並無過度毒性、刺激、過敏反應或其他問題併發症，與合理的效益/風險比相符的化合物、材料、組成物和/或劑型。
術語「一個或多個」或「一種或多種」意謂一個或大於一的數目(例如2、3、4、5、6、7或以上)。
術語「C1-4烷基」係指含有1至4個碳原子之直鏈或具支鏈的飽和烴基基團。C1-4烷基的實例包含甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基及第三丁基等，但不限於此。
術語「C1-4烷氧基」係指-OR基團，其中R是C1-4烷基，C1-4烷氧基的實例包含甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基及第三丁氧基等，但不限於此。
術語「C1-4烷胺基」係指-NHR’基團，其中R’是C1-4烷基，C1-4烷胺基的實例包含甲胺基、乙胺基及異丙胺基，但不限於此。
術語「碳環」係指由3至10員碳原子組成的環狀烴基，其包含芳香族碳環和非芳香族碳環。
術語「芳香族碳環」係指單環或具有兩個或更多個環組成的芳香族環狀烴基，芳香族碳環的實例包含苯基、萘基、蔥基和菲基等，但不限於此。
術語「非芳香族碳環」係指完全飽和或含有一個或多個不飽和單元但不具有芳香性的環狀烴基。
術語「雜環」包括芳香族雜環及非芳香族雜環，其含有獨立選自 由O、S、N及其任何組合所組成的一或多個雜原子。
術語「芳香族雜環」係指含有獨立選自由O、S、N及其任何組合所組成的一或多個雜原子的芳香族環狀基團，其可以是單環或是含有兩個或更多環的多環結構。
術語「非芳香族雜環」係指含有獨立選自由O、S、N及其任何組合所組成的一或多個雜原子的非芳香族環狀基團，其可以是單環或是含有兩個或更多環的多環結構。
術語「藥學上可接受的鹽」包括無毒的酸和鹼加成鹽或該術語所指的化合物。藥學上可接受的鹽包括衍生自本領域已知的有機及無機酸或鹼。
術語「固體分散體」係指化合物，特別是藥物物質在藥學上可接受的載體(例如：聚合物)內的分子分散體。固體分散體通常是指包含至少兩種組分的固態系統，其中一種組分基本上均勻地分散在其他組分中，例如，固體分散體可以是一種或多種活性成分在固態的惰性載體或基質中的分散體，其可藉由噴霧乾燥、熱熔擠出、流化床或凍乾等方法進行製備。固體分散體的形成可以提供將粒度減小到接近分子水平的手段。
如本文中所使用的，聚乙烯吡咯烷酮(polyvinyl pyrrolidone，也稱為PVP)係指藉由聚合N-乙烯基-2-吡咯烷酮(N-vinyl-2-pyrrolidone)所獲得的高分子化合物。聚乙烯吡咯烷酮的實例包括PVP-K17、PVP-K25、PVP-K30、PVP-K40、PVP-K50、PVP-K60、PVP-K70、PVP-K80、PVP-K85、PVP-K90及PVP-K120等，但不限於此。
如本文中所使用的，聚乙烯吡咯烷酮-乙酸乙烯酯(polyvinylpyrrolidone/vinyl acetate copolymer，也稱為PVP-VA)係指乙烯吡咯 烷酮(vinylpyrrolidone，也稱為VP)和乙酸乙烯酯(vinylacetate，也稱為VA)單體的共聚物，聚乙烯吡咯烷酮-乙酸乙烯酯的實例包括PVP-VA64、Kollidon SR等，但不限於此。
如本文中所使用的，甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯(methacrylic acid and methyl methacrylate)共聚物是指衍生自丙烯酸和甲基丙烯酸的酯的共聚物，Eudradit®是各種甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯共聚物的品牌名稱。甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯共聚物的實例包括Eudradit® EPO、Eudradit® E100、Eudradit® RS100、Eudradit® RL100、Eudradit® L100、Eudradit® NE、Eudradit® NM、Eudradit® FS等，但不限於此。
如本文中所使用的，聚乙二醇(polyethylene glycol，也稱為PEG)係指含有式-O-CH2-CH2-的乙二醇單體單元的聚合物，聚乙二醇的實例包括PEG-1000、PEG-1500、PEG-2000、PEG-2500、PEG-3000、PEG-3350、PEG-3500、PEG-4000、PEG-5000、PEG-6000、PEG-8000等、但不限於此。
如本文中所使用的，聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物(polyoxyethylene-polyoxypropylene copolymer)係指一種嵌段共聚物，其中一個嵌段是聚氧乙烯，另一個嵌段是聚氧丙烯。聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物的例子包括BASF公司生產的Pluronic®系列表面活性劑，例如，但不限於此，Pluronic®系列表面活性劑可以用CTFA命名為Poloxamer 108、124、188、217、237、238、288、338、407、101、105、122、123、181、182、183、184、212、231、282、331、401、402、185、215、234、235、284、333、334、335和403。
如本文中所使用的，羥丙基纖維素(hydroxypropyl cellulose)也稱為HPC，根據其平均分子量，羥丙基纖維素的實例可包括HPC-SSL、HPC-SL、 HPC-L、HPC-M和HPC-H等，但不限於此。
如本文中所使用的，羥丙基甲基纖維素(hydroxypropyl methyl cellulose)也稱為HPMC，根據其黏度，羥丙基甲基纖維素的實例可包括E3、E5、E6、E15、E50Lv等，但不限於此。
如本文中所使用的，乙酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素(hydroxypropyl methyl cellulose acetate succinate，也稱為HPMCAS)是指乙酸和羥丙基甲基纖維素的單琥珀酸酯的混合物，在一具體實施例中，HPMCAS包括多種類型，例如LF、LG、MF、MG、HF和HG等，但不限於此。
如本文中所使用的，羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯(hydroxypropyl methyl cellulose phthalate)也稱為HPMCP，HPMCP的實例包括HPMCP HP-50、HPMCP HP-55和HPMCP HP-55S等，但不限於此。
術語「無定形」係指非結晶的分子的固體形式，特別是，無定形固體不顯示明確的X射線衍射圖。
術語「治療有效量」係指足以預防病症、疾病或病狀之一或多種症狀之發展或在一定程度上緩解病症、疾病或所治療的一或多種症狀的活性化合物或其鹽的量或劑量。本揭露中的化合物A(口服，5毫克/公斤)在以流感病毒(A/PR/8/34)感染的體內(in vivo)小鼠(BALB/c)模型中進行了測試，並顯現出在生存率和體重變化上的良好抗病毒功效。此外，用病毒A/PR/8/34以低感染劑量(100pfu/每隻)感染小鼠一天後，測試了化合物A對BALB/c小鼠肺部流感病毒增長的影響，以化合物A所處理的組別(5和25毫克/公斤)，其病毒滴度(virus titers)顯著低於空白對照組。而在14天重複劑量口服毒理研究中，當化合物A的劑量給到300毫克/公斤/天時，都未引起死亡或具有毒性作用。因 此，基於這些初步的體內動物研究結果，估算式(I)化合物或其藥學可接受的鹽的合理治療有效劑量可為約5至200毫克、約5至150毫克、約5至100毫克、約10至80毫克、約10至40毫克、約10至30毫克、約10至20毫克、約5至10毫克、約5至20毫克、約20至40毫克或約40至80毫克。例如，但不限於此，式(I)化合物或其藥學可接受的鹽的治療有效劑量為約5毫克、10毫克、15毫克、20毫克、25毫克、30毫克、35毫克、40毫克、45毫克、50毫克、55毫克、60毫克、65毫克、70毫克、75毫克、80毫克、85毫克、90毫克、95毫克、100毫克、105毫克、110毫克、115毫克、120毫克、125毫克、130毫克、135毫克、140毫克、145毫克、150毫克、155毫克、160毫克、165毫克、170毫克、175毫克、180毫克、185毫克、190毫克、195毫克或200毫克。
如本文中所使用的，術語「前藥」係指藥物分子的生物可逆衍生物，其可藉由酵素和/或化學轉化以釋放活性母體藥物而發揮所需的藥理作用。例如，本文中的化合物可以使用酯(ester)、醯胺(amide)、碳酸酯(carbonate)、羰基(carbonyl)、氨基甲酸酯(carbamate)等基團作為前藥形成部分而在羥基官能基團處形成前藥。
本揭露提供的公開內容涉及包含固體分散體的醫藥組合物，其中所述的固體分散體包含：
i)式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽：
Figure 112123688-A0202-12-0008-3
其中，G是氫、前藥基團或適當的取代基團；R1是鹵素、C1-4烷基或氘；m是1至9的整數；「*」代表手性中心；以及
ii)藥學上可接受的聚合物：
其中，式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽與藥學上可接受的聚合物的重量比為約1：1至約1：5；且式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽以治療有效量約5毫克至約200毫克、約5毫克至約150毫克、約5毫克至約100毫克、約10毫克至約80毫克、約10毫克至約40毫克、約10毫克至約40毫克、約10毫克至約30毫克、約10毫克至約20毫克、約5毫克至約10毫克、約5毫克至約20毫克、約20毫克至約40毫克或約40毫克至約80毫克存在。
在一具體實施例中，R1是鹵素，且m是1至3的整數。在另一具體實施例中，R1是氟，且m是1至2的整數。
治療患有流感的患者的方法包括給予本揭露中的口服醫藥組合物。在一個實施例中，該方法包括以劑量的形式給予患者約1毫克/公斤的式(I)化合物或其藥學可接受的鹽。在另一個實施例中，該方法包括以劑量的形式給予患者約2毫克/公斤的式(I)化合物或其藥學可接受的鹽。
在一具體實施例中，式(I)中由式：
Figure 112123688-A0202-12-0009-6
所表示的 環狀基團為下列任一結構所表示的環狀基團：
Figure 112123688-A0202-12-0009-9
、
Figure 112123688-A0202-12-0009-8
、
Figure 112123688-A0202-12-0009-4
Figure 112123688-A0202-12-0010-22
或
Figure 112123688-A0202-12-0010-24
。
在一具體實施例中，式(I)化合物以式(II)表示：
Figure 112123688-A0202-12-0010-10
在一具體實施例中，G選自由氫、-C(R2R2’)-O-CO-R3、-C(R2R2’)-O-CO-O-R3、-C(R2R2’)-NR4-C(=O)-CO-O-R3、-C(R2R2’)-O-CO-C(R2R2’)-NR4-CO-O-R3、-C(R2R2’)-C(R2R2’)-O-CO-R3、-C(R2R2’)-R3、-C(=O)-O-R3、-C(=O)-R3、-C(=O)-O-伸烷基-O-R3、-C(=O)-NR3R4、-(CH2)2-OH、-(CH2)3-OH、-(CH2)2-O-SO2R5、-(CH2)2-O-P(=O)(R5R6)和-P(=O)(R5R6)組成的群組，其中，R2、R2’和R4中的每一個獨立地為氫或C1-8烷基；R3為C1-4烷基、C3-10碳環基或C3-10雜環基；R5為OH、NH2、C1-4烷基或C1-4烷氧基；以及R6為OH、C1-4烷氧基或C1-4烷胺基。在另一具體實施例中，G是氫或-C(R2R2’)-O-CO-O-R3。在一具體實施例中，R2和R2’中的每一個獨立地為氫或C1-8烷基。在另一具體實施例中，R2和R2’中的每一個獨立地為氫或C1-4烷基。
在一具體實施例中，G選自由氫、
Figure 112123688-A0202-12-0010-30
、
Figure 112123688-A0202-12-0010-26
、
Figure 112123688-A0202-12-0010-29
、
Figure 112123688-A0202-12-0011-31
Figure 112123688-A0202-12-0011-32
、
Figure 112123688-A0202-12-0011-33
、
Figure 112123688-A0202-12-0011-34
、
Figure 112123688-A0202-12-0011-35
、
Figure 112123688-A0202-12-0011-36
、
Figure 112123688-A0202-12-0011-38
、
Figure 112123688-A0202-12-0011-39
和
Figure 112123688-A0202-12-0011-40
組 成的群組。
在一具體實施例中，式(I)化合物是[1-((11S)-7,8-二氟(6H,11H-二苯並[c,f]噻呯-11-基))-4,6-二側氧螺環[1,2,3,9-四氫吡啶並[1,2-e]噠嗪-3,1'-環丙烷]-5-氧基]甲氧基甲酸甲酯([1-((11S)-7,8-difluoro(6H,11H-dibenzo[c,f]thiepin-11-yl))-4,6-dioxospiro[1,2,3,9-tetrahydropyridino[1,2-e]pyridazine-3,1'-cyclopropane]-5-yloxy]methyl methoxyformate)或其代謝物1’-((11S)-7,8-二氟-6H,11H-二苯並[b,e]噻呯-11-基)-1’,2’-二氫-5’-羥基-螺環[環丙烷-1,3’-(3H)吡啶並[1,2-b]噠嗪-4’,6’-二酮(1’-((11S)-7,8-difluoro-6H,11H-dibenzo[b,e]thiepin-11-yl)-1’,2’-dihydro-5’-hydroxy-spiro[cyclopropane-1,3’-(3H)pyrido[1,2-b]pyridazine-4’,6’-dione)或其藥學上可接受的鹽。
在一些具體實施例中，本揭露的化合物可以依據PCT公開案第WO2019/144089號或第WO2021/239126號中公開的方式與製程進行製備，其整體藉由引用併入本文。
在一具體實施例中，本揭露提供一種式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽的無定形固體分散體，其可進一步包含藥學上可接受之聚合物。
在另一具體實施例中，本文揭露了包含式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽以及藥學上可接受之聚合物的無定形固體分散體，其中式(I)化合 物或其藥學上可接受的鹽分散在由固態的藥學上可接受之聚合物所形成的聚合物基質中。
本揭露的無定形固體分散體所使用的藥學上可接受的聚合物是水溶性聚合物。合適的水溶性聚合物應做為水溶性載體，使活性成分具有親水性從而提高其溶解性，並有助於將固體分散體保持在無定形狀態。水溶性聚合物的一些常見實例包括但不限於乙烯基聚合物和共聚物(vinyl polymers and copolymers)、聚乙烯吡咯烷酮(polyvinyl pyrrolidone；PVP)、聚乙烯吡咯烷酮/醋酸乙烯酯共聚物(polyvinylpyrrolidone/vinyl acetate copolymer；PVP-VA)、聚乙烯醇(polyvinyl alcohol；PVA)、聚乙烯醇聚酯酸乙烯酯共聚物(polyvinyl alcohol polyvinyl acetate copolymers)、聚乙烯聚乙烯醇共聚物(polyethylene polyvinyl alcohol copolymers)、聚乙烯基己內醯胺和聚乙酸乙烯酯(polyvinyl caprolactam and polyvinyl acetate)、聚乙烯基己內醯胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物(polyvinyl caprolactam-polyvinyl acetate-polyethylene glycol graft copolymer；也稱為Soluplus)、丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯共聚物(acrylate and methacrylate copolymers)、甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯共聚物(methacrylic acid and methyl methacrylate copolymer；例如Eudragit®)、聚乙二醇(polyethylene glycol；PEG)、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物(polyoxyethylene-polyoxypropylene copolymers；也稱為泊洛沙姆(poloxamers))、纖維素衍生物(cellulose derivatives)、醋酸羥丙基甲基纖維素(hydroxypropyl methyl cellulose acetate；HPMCA)、羥丙基甲基纖維素(hydroxypropyl methyl cellulose；HPMC)、羥丙基纖維素(hydroxypropyl cellulose；HPC)、甲基纖維素(methyl cellulose)、羥乙基甲基纖維素(hydroxyethyl methyl cellulose)、羥乙基纖維素(hydroxyethyl cellulose)、羥乙基醋酸纖維素(hydroxyethyl cellulose acetate)、羥乙基乙基纖維素(hydroxyethyl ethyl cellulose)、醋酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯(hydroxypropyl methyl cellulose acetate succinate；HPMCAS)、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯(hydroxypropyl methyl cellulose phthalate；HPMCP)、Kollidon SR(80%聚酸酸乙烯酯和20%聚乙烯吡咯烷酮)、羧甲基乙基纖維素(carboxymethylethyl cellulose；CMEC)、鄰苯二甲酸醋酸纖維素(cellulose acetate phthalate；CAP)、醋酸琥珀酸纖維素(cellulose acetate succinate；CAS)、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸醋酸酯(hydroxypropyl methyl cellulose acetate phthalate；HPMCAP)、醋酸偏苯三酸纖維素(cellulose acetate trimellitate；CAT)、醋酸偏苯三酸羥丙基甲基纖維素(hydroxypropyl methyl cellulose acetate trimellitate；HPMCAT)、醋酸丁酸羧甲基纖維素(carboxymethylcellulose acetate butyrate；CMCAB)、羧甲基纖維素鈣(calcium CMC)、羧甲基纖維素鈉(sodium CMC)、β-環糊精、羥丙基-β-環糊精、磺丁基醚-β-環糊精、多庫酯鈉(docusate sodium)、乙酸鄰苯二甲酸纖維素(cellacefate)等。
在一具體實施例中，藥學上可接受之聚合物為聚乙烯吡咯烷酮/醋酸乙烯酯共聚物(PVP-VA)、聚乙烯基己內醯胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物(Soluplus)、甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯共聚物、羥丙基纖維素(HPC)、醋酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯(HPMCAS)、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯(HPMCP)或其混合。
在一具體實施例中，藥學上可接受之聚合物為聚乙烯基己內醯胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物(Soluplus)、羥丙基纖維素(HPC)、醋酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯(HPMCAS)或其混合。在另一具體實施例中，藥學 上可接受之聚合物為羥丙基纖維素(HPC)，其包含HPC-SSL、HPC-SL、HPC-L、HPC-M或HPC-H。
在一具體實施例中，藥學上可接受之聚合物為聚乙烯基己內醯胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物(Soluplus)、HPC-SSL、醋酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯(HPMCAS)或其混合。
在一具體實施例中，本文揭露一種包含式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽以及藥學上可接受之聚合物的無定形固體分散體，其中式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽對藥學上可接受之聚合物的重量比例在4：1至1：7、2：1至1：7、3：1至1：6、2.5：1至1：6、2：1至1：5、2：1至1：4、2：1至1：3.5、2：1至1：2、2：1至1：1.5、2：1至1：5、1.5：1至1：5、1.5：1至1：3.5、1.5：1至1：2、1.5：1至1：1.5、1：1至1：5、1：1至1：3.5、1：1至1：3、1：1至1：2.5、1：1至1：2、1：1至1：1.5之範圍。在一具體實施例中，其重量比例是約1：1至約1：5。在另一具體實施例中，其重量比例是約1：1至約1：3.5。在另一具體實施例中，其重量比例是約1：1至約1：3。在另一具體實施例中，其重量比例是約1：3。
在一具體實施例中，以重量計，式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽在無定形固體分散體中所佔的重量百分比一般為10至60%、10至55%、10至50%、10至45%、10至40%、15至60%、15至55%、15至50%、15至45%或15至40%，例如，式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽在無定形固體分散體所佔的重量(載藥量)為約15%、25%、33%、40%或50%。
在一具體實施例中，本揭露的固體分散體具有約4μm至15μm範圍的D50粒度，或具有約15μm至50μm範圍的D90粒度。
本揭露所述的固體分散體可口服施用於有需要的個體(例如：人 類)以治療或預防感染性疾病，如流感。
在一具體實施例中，本揭露的無定形固體分散體可以藉由本領域公知的方法製備，例如噴霧乾燥、熱熔擠出、流化床或凍乾技術，在一具體實施例中，無定形固體分散體藉由噴霧乾燥技術製備。
在一具體實施例中，本揭露的無定形固體分散體藉由將式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽溶解在足量的有機溶劑中，並將所得溶液與含有藥學上可接受之聚合物的溶液混合來製備，從而製備出噴霧溶液，然後可以蒸發掉溶劑，留下分散/溶解在基質中的藥物。任何能夠溶解或分散式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽以及前述藥學上可接受之聚合物的有機溶劑都可利用於本揭露，有機溶劑的實例包括低碳數醇(例如：甲醇、乙醇、丙醇或異丙醇)、酮(例如丙酮、丁酮或甲基異丁基酮)、鹵代烷烴(例如二氯甲烷、氯仿或四氯化碳)、乙酸、乙酸乙酯、N,N-二甲基甲醯胺、DMSO、四氫呋喃或其混合物。
在一具體實施例中，無定形固體分散體的製備包括以下步驟：(i)將式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽和藥學上可接受之聚合物溶解在溶劑中，和(ii)將步驟(i)所得到的溶液乾燥。
在一具體實施例中，步驟(i)包括：將式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽溶解在足量的有機溶劑中；將藥學上可接受之聚合物溶解在溶劑中，並將兩種溶液混合。
在一具體實施例中，步驟(ii)包括噴霧乾燥；在另一具體實施例中，步驟(ii)包括與流化床組合的噴霧乾燥；在又另一具體實施例中，步驟(ii)包括使用旋轉蒸發器蒸發溶劑。
在一具體實施例中，可以藉由噴霧乾燥技術蒸發除去溶劑。術語 「噴霧乾燥」在常規上廣泛使用，係指涉及將液體混合物打碎成小液滴(霧化)並在噴霧乾燥設備(例如噴嘴)中將液體混合物快速去除溶劑的過程，其中存在強大的驅動力從液滴中將溶劑蒸發。在典型的噴霧乾燥過程中，進料液體可以是溶液、漿液、乳液、凝膠或糊劑，只要它是可泵送的並且能夠被霧化。
在一具體實施例中，包含本揭露的固體分散體的醫藥組合物還進一步包含一種或多種藥學上可接受的賦形劑，其賦形劑可選自黏合劑、崩解劑、填充劑、稀釋劑、潤滑劑、助流劑、表面活性劑、潤濕劑、釋放速率調節劑、甜味劑、掩味劑、著色劑、調味劑及其組合。
在一具體實施例中，本揭露的醫藥組合物進一步包含一種或多種填充劑和/或一種或多種黏合劑和/或一種或多種崩解劑。
在一具體實施例中，填充劑包括但不限於甘露醇、微晶纖維素、乳糖、磷酸氫鈣、羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素、醋酸纖維素、澱粉、葡萄糖、果糖、蔗糖、二磷酸鈣、硫酸鈣、纖維素、高嶺土、氯化鈉、山梨醇、海藻糖、曼尼托、曼妥醇、木糖醇、異麥芽醇、赤藓糖醇、氫化澱粉水解物等。在另一具體實施例中，填充劑包括甘露醇、微晶纖微素、乳糖、磷酸氫鈣等。在另一具體實施例中，填充劑包括D-甘露醇、MCC 101或其組合。
在一具體實施例中，黏合劑包括羥丙基甲基纖維素(HPMC)、聚乙二醇(PEG)、聚乙烯吡咯烷酮-醋酸乙烯酯共聚物(PVP-VA)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚羥丙基纖維素(HPC)、甲基纖維素、羧基纖維素、聚乙烯醇、澱粉、蔗糖、乳糖、單水合乳糖、麥芽醇、山梨醇、木糖醇、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物(poloxamer)、明膠、糖類、膠質(例如黃原膠、阿拉伯膠或阿拉伯膠)、磷酸氫鈣、二磷酸鈣、甘油脂、黃芩膠、海藻酸鈉等。在另一具體實施例 中，黏合劑包括羥丙基甲基纖維素(HPMC)、聚乙二醇(PEG)、聚乙烯吡咯烷酮-醋酸乙烯酯共聚物(PVP-VA)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚羥丙基纖維素(HPC)、甲基纖維素，或其混合物。在某些實施例中，黏合劑包括HPMC、HPC、PEG-4000、Povidone K30、PVP-VA64或其混合物。
在一具體實施例中，崩解劑包括交聯羧甲基纖維素鈉(croscarmellose)、交聯聚維酮(crospovidone)、共聚維酮(copovidone)、微晶纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基澱粉(carboxymethyl starch)、預凝膠化澱粉、羧甲基澱粉鈉(sodium starch glycolate)、澱粉、羧甲基纖維素(例如羧甲基纖維素鈉或羧甲基纖維素鈣)、卡米洛鈉(carmellose sodium)、聚丙烯酸鉀(polacrilin potassium)、海藻酸等等，但不限於此。在另一具體實施例中，崩解劑包括交聯羧甲基纖維素鈉、交聯聚乙烯吡咯烷酮、微晶纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基澱粉、羧甲基澱粉鈉、澱粉、羧甲基纖維素、海藻酸，或其混合物，但不限於此。在某些實施例中，崩解劑包括交聯羧甲基纖維素鈉、交聯聚乙烯吡咯烷酮、澱粉1500，或其混合物，但不限於此。
適合的稀釋劑包括但不限於乳糖、甘露醇、麥芽糖醇、葡萄糖、羥丙基纖維素、微晶纖維素、澱粉、聚乙烯吡咯烷酮、鋁鎂硅酸鹽或其類似物。
適合的潤滑劑包括但不限於硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅、硬脂酸、硬脂醇、單硬脂酸甘油酯、硬脂酸鈉酪梨酸鹽、滑石粉、癸酸甘油酯、苯甲酸鈉、月桂基硫酸鈉或其類似物。
適合的表面活性劑包括但不限於月桂基硫酸鈉、單油酸酯、單月桂酸酯、單棕櫚酸酯、單硬脂酸酯或聚氧乙烯山梨酸酯、二辛基磺酸鈉(DOSS)、卵磷脂、硬脂醇、癸基硬脂醇、膽固醇、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯脂肪酸甘油 酯、聚氧乙烯麻油酸、聚氧乙烯脂肪酸甘油酯、聚山梨酯或任何其他商業上可獲得的共處理表面活性劑，例如SEPITRAP® 80或SEPITRAP® 4000，或其類似物。
適合的甜味劑包括但不限於蔗糖素、阿斯巴甜、新甜、乙醯磺酸-K或類似物。
適合的助流劑包括但不限於二氧化矽、硬脂酸、硬脂酸鎂、氫氧化鈣、滑石粉、硬脂酸鈉富馬酸酯、聚乙烯醇、聚乙烯醇、硬脂酸鎂或硬脂酸鈉、膠體二氧化矽、澱粉或其類似物。
以重量計，醫藥組合物所包含的固體分散體佔醫藥組合物總重量約3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%、11%、12%、13%、16%、20%、25%、30%、35%或40%。在一具體實施例中，該醫藥組合物含有約3%(w/w)至約40%(w/w)的固體分散劑。在另一具體實施例中，該醫藥組合物含有約3%(w/w)至約30%(w/w)的固體分散劑。在其他實施例中，該醫藥組合物含有約3%(w/w)至約20%(w/w)的固體分散劑。
在一具體實施例中，含有固體分散體的醫藥組合物還可以進一步包含一種或多種填充劑。該醫藥組合物可以根據醫藥組合物的總重量含有約40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、88%、90%、92%或95%的填充劑。在一具體實施例中，該醫藥組合物含有約40%(w/w)至約95%(w/w)的填充劑。在另一具體實施例中，該醫藥組合物含有約50%(w/w)至約95%(w/w)的填充劑。在其他實施例中，該醫藥組合物含有約50%(w/w)至約92%(w/w)的填充劑。
在一個實施例中，含有固體分散體和一種或多種填充劑的醫藥組合物還可以進一步包含一種或多種黏合劑和/或一種或多種崩解劑。該醫藥組合 物可以根據醫藥組合物的總重量含有約1%、2%、5%、10%、15%、20%、25%、30%或35%的黏合劑和/或崩解劑。在一具體實施例中，該醫藥組合物含有約1%(w/w)至約35%(w/w)的黏合劑和/或崩解劑。在另一具體實施例中，該醫藥組合物含有約2%(w/w)至約10%(w/w)的黏合劑和/或崩解劑。在其他實施例中，該醫藥組合物含有約10%(w/w)至約30%(w/w)的黏合劑和/或崩解劑。
在一具體實施例中，含有固體分散劑的醫藥組合物還可以包含一種或多種填充劑、黏合劑和崩解劑。該醫藥組合物可以根據醫藥組合物的總重量含有約50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、88%、90%、92%、95%或98%的填充劑、黏合劑和崩解劑。在一具體實施例中，該醫藥組合物含有約50%(w/w)至約98%(w/w)的填充劑、黏合劑和崩解劑。在另一具體實施例中，該醫藥組合物含有約70%(w/w)至約95%(w/w)的填充劑、黏合劑和崩解劑。在其他實施例中，該醫藥組合物含有約80%(w/w)至約92%(w/w)的填充劑、黏合劑和崩解劑。
在一具體實施例中，該醫藥組合物含有約3%(w/w)至約40%(w/w)的固體分散劑和約40%(w/w)至約95%(w/w)的填充劑。在另一具體實施例中，該醫藥組合物含有約3%(w/w)至約30%(w/w)的固體分散劑和約50%(w/w)至約95%(w/w)的填充劑。在其他實施例中，該醫藥組合物含有約3%(w/w)至約20%(w/w)的固體分散劑和約50%(w/w)至約92%(w/w)的填充劑。
在一具體實施例中，該醫藥組合物含有約3%(w/w)至約40%(w/w)的固體分散劑，約40%(w/w)至約95%(w/w)的填充劑，以及約1%(w/w)至約35%(w/w)的黏合劑和/或崩解劑。在另一具體實施例中，該醫藥組合物含有約3%(w/w)至約30%(w/w)的固體分散劑，約50%(w/w)至約95%(w/w)的填充劑， 以及約1%(w/w)至約30%(w/w)的黏合劑和/或崩解劑。在其他實施例中，該醫藥組合物含有約3%(w/w)至約20%(w/w)的固體分散劑，約50%(w/w)至約92%(w/w)的填充劑，以及約2%(w/w)至約30%(w/w)的黏合劑和/或崩解劑。
在一具體實施例中，該醫藥組合物選自以下組合之劑型，包括顆粒劑、口崩片(ODT)、懸浮劑、粉末、溶液、以顆粒或粉末重新調配成的懸浮劑或溶液、糖漿、酏劑、分散/泡騰片、咀嚼片、錠劑、口溶薄片、懸液用粉劑、微粒、丸劑、膠囊、噴霧口服粉劑或吸入劑。
在一具體實施例中，醫藥組合物是適合兒科患者口服給藥的劑型。
本文提供的醫藥組合物還可以進行薄膜包衣處理。該薄膜包衣含有膜形成聚合物和一種或多種包衣添加劑。適合的膜形成聚合物包括纖維素衍生物(例如甲基纖維素、羥甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥甲基乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉和乙基纖維素)、乙烯基聚合物、丙烯酸聚合物，或其組合。
藉由以下非限制性實施例將進一步理解本揭露。
實施例1：[1-((11S)-7,8-二氟(6H,11H-二苯並[c,f]噻呯-11-基))-4,6-二氧螺環[1,2,3,9-四氫吡啶[1,2-e]噠嗪-3,1'-環丙烷]-5-氧基]甲氧基甲酸甲酯(化合物A)的製備
化合物A是以PCT公開案第WO2019/144089號所公開的合成路徑和方案進行製備，化合物A的質譜(MS)及核磁共振(NMR)數據如下：MS：m/z 541.0(M++1)；1H NMR(CDCl3)δ7.31(d,1H),7.06-7.00(m,4H),6.85-6.84(m,1H),6.73(d,1H),6.03(d,1H),5.96(d,1H),5.80(d,1H),5.49(d,1H),5.15(s,1H),4.13(d,1H),4.05(d,1H),3.87(s,3H),2.91(d,1H),1.95-1.90(m,1H),1.49-1.48(m, 1H),0.88-0.76(m,2H)。此外，化合物A的代謝物1’-((11S)-7,8-二氟-6H,11H-二苯並[b,e]噻呯-11-基)-1’,2’-二氫-5’-羥基-螺環[環丙烷-1,3’-(3H)吡啶並[1,2-b]噠嗪-4’,6’-二酮也藉由類似的合成路徑和方案製備，化合物A的化謝物的質譜(MS)及核磁共振(NMR)數據如下：MS：m/z 453.1(M+H)+；1H NMR(CDCl3)δ7.27(d,1H),7.08-7.00(m,4H),6.80-6.78(m,1H),6.63(d,1H),5.83(d,1H),5.50(dd,1H),5.23(s,1H),4.15(d,1H),4.06(d,1H),2.91(d,1H),2.43(br,1H),1.92-1.84(m,1H),1.78-1.67(m,1H),0.96-0.92(m,1H),0.86-0.81(m,1H)。
實施例2：無定形固體分散體的製備
本揭露的無定形固體分散體藉由本領域公知的噴霧乾燥方式製備，例如，參見Singh等人，Advanced Drug Delivery Reviews,2016,100,27-50。將不同的藥學上可接受之聚合物，例如：PVP-VA64、Soluplus、HPMCAS-MG、HPMCAS-HG、Eudragit® EPO、HPC-SSL、HPMCP HP-55、Kollidon SR和PEG3350，用於製備本揭露的無定形固體分散體，以噴霧乾燥器4M8-Trix來進行製備。化合物A的噴霧乾燥濃度設定為25毫克/毫升，將化合物A與不同的藥學上可接受之聚合物以不同的比例混合並溶解在玻璃瓶中的溶劑(例如丙酮)中以做為進料溶液，將獲得的進料溶液藉由噴嘴成為細噴霧進行腔室，在該腔室中溶劑快速蒸發以產生含有化合物A和相應聚合物的顆粒，所得噴霧乾燥粉末在靜態乾燥器中進一步乾燥以除去殘留溶劑。
實施例3：溶出度評估
稱取一定量的化合物A(約6毫克)和無定形固體分散體(具有相當於約6毫克化合物A)分別放入8毫升瓶中，加入6毫升的FaSSIF(禁食狀態模擬腸液)，其目標濃度為1.0毫克/毫升，然後將該懸浮液在37℃、600rpm 的條件下在熱混合器中攪拌，在預設的時間間隔(例如5分鐘)取出200微升的懸浮液，然後在14000rpm下離心4分鐘，然後，將100微升上清液以5倍乙腈稀釋以防止沉澱，並藉由HPLC進行分析。
FaSSIF(禁食狀態模擬腸液)的製備步驟如下：(1)將0.1024克氫氧化鈉、0.7518克無水磷酸二氫鈉和1.5470克氯化鈉置於250毫升燒瓶中，加入約225毫升的水，用1N氫氧化鈉或1N鹽酸調節pH至6.5，用純水定容至250毫升體積；(2)將0.4480克SIF Powder Original和100毫升緩衝液(來自步驟1)放入200毫升燒瓶中並溶解，加水定容並混合均勻。
表1中列出了化合物A以及無定形固體分散體在FaSSIF中的5分鐘和15分鐘的溶解度。
表1
Figure 112123688-A0202-12-0023-11
實施例4：無定形固體分散體的穩定性研究
將無定形固體分散體在4℃(封閉狀態)或40℃/75%RH(封閉和開放狀態)條件下儲存，在10天或4週後，以相機觀察樣品，藉由XRPD鑑定性質並藉由HPLC分析純度和動力學溶解度。將封閉儲存條件下的所有樣品放入帶有墊圈和螺旋蓋的透明玻璃小瓶中，而將開放儲存條件下的所有樣品放入無蓋的透明玻璃小瓶中，其瓶口用帶有針孔的鋁箔覆蓋以避免交叉污染。
表2顯示了無定形固體分散體經過穩定性測試後總雜質數值(即TRS%，總相關物質)，表2中的樣品編號對應於表1中的樣品編號。
表2
Figure 112123688-A0202-12-0024-13
實施例5：配方及製備
包含化合物A的固體分散體配方如表3和4所示。包含化合物A的ASD如實施例2所述。顆粒劑型的配方通過壓片機製備。ASD和等量的甘露醇手動混合攪拌2分鐘，然後將甘露醇加入ASD的袋中，搖動2分鐘以清除剩餘的ASD，然後使用等量逐步增加的方法添加其他輔料，最後，在混合器(shaker mixer，Turbula®)中以46轉/分的速度攪拌混合物10分鐘。
表3
Figure 112123688-A0202-12-0025-14
顆粒劑和ASD粉末本身的溶離曲線如圖1所示。測試的顆粒劑在15分鐘內達到約80%的溶解。
表4
Figure 112123688-A0202-12-0026-16
D9配方和ASD粉末本身的溶離曲線如圖2所示。測試的配方在15分鐘內達到約80%的溶解。
其他實施例
說明書中所揭示的所有特徵可以以任意的組合方式結合。說明書中所揭示的各種特徵可以被起到相同、等同或類似目的的特徵所替換。因此，除非另有說明，所揭示的各種特徵僅僅是一系列等同或類似特徵的示例。藉由以上說明，所屬技術領域具有通常知識者可以很容易地確定本揭露的主要特徵，並且在不脫離其範圍的情況下，可以對公開內容進行各種變更和修改，以使其適應不同的用途和條件。因此，其他實施方式也在以下申請專利範圍的範圍之內。
Figure 112123688-A0202-11-0001-1

Claims (15)

  1. 一種包含固體分散體的醫藥組合物，其固體分散體包含；
    i)式(II)化合物或其藥學上可接受的鹽：
    Figure 112123688-A0202-13-0001-17
    其中，G是氫或-C(R2R2’)-O-CO-O-R3，其中，每個R2和R2’獨立地是氫或C1-4烷基，R3是C1-4烷基，且星號「*」表示手性中心，以及
    ii)藥學上可接受的聚合物；
    其中，該式(II)化合物或其藥學上可接受的鹽與藥學上可接受的聚合物的重量比為約1：1至約1：5；以及
    其中，該式(II)化合物或其藥學上可接受的鹽以治療有效量約5毫克至約200毫克存在。
  2. 如請求項1所述的醫藥組合物，其中，該式(II)化合物為[1-((11S)-7,8-二氟(6H,11H-二苯並[c,f]噻吩-11-基))-4,6-二氧螺環[1,2,3,9-四氫吡啶[1,2-e]噠嗪-3,1'-環丙烷]-5-氧基]甲氧基甲酸甲酯或1’-((11S)-7,8-二氟-6H,11H-二苯並[b,e]噻吩-11-基)-1’,2’-二氫-5’-羥基-螺環[環丙烷-1,3’-(3H)吡啶[1,2-b]噠嗪-4’,6’-二酮，其中，該藥學上可接受之聚合物為聚乙烯基己內醯胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物(Soluplus)、羥丙基纖維素(HPC)、醋酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯(HPMCAS)或其混合。
  3. 如請求項2所述的醫藥組合物，其中，該藥學上可接受之聚合物為聚乙烯基己內醯胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物(Soluplus)、HPC-SSL、HPMCAS-MG、HPMCAS-HG或其混合。
  4. 如請求項1所述的醫藥組合物，其中，該式(II)化合物或其藥學上可接受的鹽與藥學上可接受的聚合物的重量比為約1：1至約1：3。
  5. 如請求項1所述的醫藥組合物，其中，該式(II)化合物或其藥學上可接受的鹽以治療有效量約5毫克至約100毫克存在。
  6. 如請求項1所述的醫藥組合物，其中，該固體分散體以約3% w/w至約40% w/w的濃度存在。
  7. 如請求項1所述的醫藥組合物，其中，該固體分散體具有約4μm至15μm範圍的D50粒度，或具有約15μm至50μm範圍的D90粒度。
  8. 如請求項1所述的醫藥組合物，其中，該醫藥組合物進一步包含一種或多種填充劑。
  9. 如請求項8所述的醫藥組合物，其中，該醫藥組合物進一步包含一種或多種黏合劑和/或崩解劑。
  10. 如請求項9所述的醫藥組合物，其中，該填充劑選自由甘露醇、微晶纖維素、乳糖、磷酸氫鈣、羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素、醋酸纖維素、澱粉、葡萄糖、果糖、蔗糖、二磷酸鈣、硫酸鈣、纖維素、高嶺土、氯化鈉、山梨醇、海藻糖、曼尼托、曼妥醇、木糖醇、異麥芽醇、赤藓糖醇和氫化澱粉水解物及其組合所組成的群組；該黏合劑選自由羥丙基甲基纖維素(HPMC)、聚乙二醇(PEG)、聚乙烯吡咯烷酮-醋酸乙烯酯共聚物(PVP-VA)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚羥丙基纖維素(HPC)、甲基纖維素和其組合所組成的群組；以及 該崩解劑選自由交聯羧甲基纖維素鈉、交聯聚維酮、共聚維酮、微晶纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基澱粉、羧甲基澱粉鈉、澱粉、羧甲基纖維素、海藻酸和其組合所組成的群組。
  11. 如請求項10所述的醫藥組合物，其中，該填充劑選自由D-甘露醇、MCC 101及其組合所組成的群組，該黏合劑選自由HPMC、HPC、PEG-4000、Povidone K30、PVP-VA64和其組合所組成的群組，且該崩解劑選自由交聯羧甲基纖維素鈉、交聯聚維酮、澱粉1500及其組合所組成的群組。
  12. 如請求項8所述的醫藥組合物，其中，該固體分散體以約3% w/w至約40% w/w的濃度存在，且該填充劑以約40% w/w至約95% w/w的濃度存在。
  13. 如請求項9所述的醫藥組合物，其中，該固體分散體以約3% w/w至約40% w/w的濃度存在，該填充劑以約40% w/w至約95% w/w的濃度存在，以及該黏合劑和/或該崩解劑以約1% w/w至約35% w/w的濃度存在。
  14. 如請求項9所述的醫藥組合物，其中，該醫藥組合物進一步包含一種或多種藥學上可接受之賦形劑，其選自由稀釋劑、潤滑劑、助流劑、表面活性劑、潤濕劑、釋放速率調節劑、甜味劑、掩味劑、著色劑及調味劑所組成的群組。
  15. 如請求項1所述的醫藥組合物，其中，該醫藥組合物係選自由顆粒劑、口崩片(ODT)、懸浮劑、粉末、溶液、以顆粒或粉末重新調配成的懸浮劑或溶液、糖漿、酏劑、分散/泡騰片、咀嚼片、錠劑、口溶薄片、懸液用粉劑、微粒、丸劑、膠囊、噴霧口服粉劑及吸入劑所組成的群組之劑型。
TW112123688A 2022-06-27 2023-06-26 包含帽依賴性核酸內切酶抑制劑的藥物組合物 TWI878935B (zh)

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