TW202402814A - 超高分子量聚合物以及製造與使用其之方法 - Google Patents

Abstract

本揭示提供一種包括至少一種型式之具有分子量約10 kDa至10,000 kDa之水溶性聚合物之組成物、製造該水溶性聚合物之方法、具有該水溶性聚合物配置其中的結構、及使用其之方法。本揭示提供一種分枝及超分枝的水溶性聚合物及製造該分枝及超分枝的水溶性聚合物之方法。

Description

超高分子量聚合物以及製造與使用其之方法

相關申請案的優先權主張

本申請案對2022年4月29日提出之共審查中具有序號63/336,733，發表名稱「ultra-high molecular weight polymers and methods of making and using the same」的美國臨時專利申請案主張優先權，其全文係以參考之方式併入本文。此外，本申請案對2022年7月14日提出之共審查中具有序號63/368,404，發表名稱「ultra-high molecular weight polymers and methods of making and using the same」的美國臨時專利申請案主張優先權，其全文係以參考之方式併入本文。 發明領域

本發明係關於一種超高分子量聚合物以及製造與使用其之方法。

發明背景

眼睛抵禦外部環境的第一防禦線係在由水液及黏液淚膜所屏障的角膜表面處之薄複層濕性上皮細胞。眼睛的健康、持久性及舒適勢必與這些上皮細胞產生黏蛋白來形成該醣質包被及穩定化該淚膜的能力有聯繫。眼睛黏蛋白促成在眼球表面上的恆定、維持角膜及淚膜的透明度、及提供對抗外來碎物(例如，病原體、毒素及粒子)的物理障礙保護，同時准許所選擇的氣體、流體、離子及營養素快速通過。

角膜及結膜會表現出較低分子量的跨膜黏蛋白(MUC1、MUC4、MUC16及MUC20)，其係錨定住該由在結膜上皮中找到的杯狀細胞所產生之分泌型膠狀成形黏蛋白(MUC2、MUC5AC)。存在於淚膜中的黏蛋白(MUC1、MUC2、MUC4、MUC5AC及MUC16)一起形成一凝膠層，其係用來維持眼球表面的水合及透明度、提供潤滑、及阻擋在眨眼期間於角膜與結膜上皮間之黏連。

這些黏蛋白產生一稱為醣質包被的跨凝膠水凝膠網絡，其穩定化淚膜並防止去溼。如與化學交聯相反，此凝膠網絡主要經由物理交聯進行交聯。關鍵的是，該黏蛋白凝膠的弱物理交聯及大篩孔尺寸在滑動及低屈服應力期間產生一具有固有低剪切應力的表面。在當超過該屈服應力時之狀況下(例如，在眨眼期間)，該物理交聯動態地斷裂及癒合；該跨凝膠黏蛋白網絡類似機械式保險絲般作用，其限制可傳達至該下層上皮細胞之應力的潛在損傷程度。

表1顯示出在眼睛環境中所發現的黏蛋白之表列。此寬系列的黏蛋白作用為一產生具有有限的屈服應力、剪稀之跨凝膠網絡的系統，且遍及該光界面維持一平滑及均勻的膜厚度。無法由角膜上皮細胞形成該膠狀成形及可溶的黏蛋白。

眼睛在醒著的時間期間很少休息及一天眨眼約20,000次。在眨眼期間，眼瞼拭器會加速至最大速度大約100毫米/秒來靠近下眼瞼，然後縮回；整體過程在~100毫秒內發生。在此活動期間，由眼瞼施加在角膜上的接觸壓力尚未被直接測量，但是已認為其係1-5 kPa的級數。

在圖1之插圖中圖式地顯示出與眼球表面相關的角膜上皮、淚膜、黏蛋白之圖式，包括在細胞間分泌之黏蛋白MUC20及蠟狀脂質層。淚膜(厚度~5微米)覆蓋該眼球表面的角膜上皮細胞(厚度~55微米)。脂膜筏(厚度50-100奈米)係由在眼瞼邊緣處的麥氏腺(meibomian glands)製造，且已認為其阻礙淚膜蒸發並防止細塵及碎物進入眼睛環境。該插圖亦闡明分泌型膠狀成形黏蛋白和可溶的淚膜黏蛋白之大分子量及複雜的結構。該角膜上皮的超微結構及在該複層鱗狀上皮的表面上之微絨毛(microvill)的細部增加用於分泌膜結合黏蛋白MUC1、MUC4及MUC16之表面積。這些黏蛋白一起錨定住該分泌型及可溶的黏蛋白及形成一稱為醣質包被的生物聚合物水凝膠，其穩定化淚膜並防止去溼。乾眼不適症可具有基本病原學，其包括超過可具良好耐受性的生理學程度之摩擦剪切應力。淚膜的品質對這二者應用至關重要。

發明概要

本揭示提供一種包括至少一種型式之具有分子量約10 kDa至10,000 kDa之水溶性聚合物之組成物、製造該水溶性聚合物之方法、具有該水溶性聚合物配置其中之結構、及使用其之方法。本揭示提供一種分枝及超分枝的水溶性聚合物及製造該分枝及超分枝的水溶性聚合物之方法。

本揭示提供一種製造第一水溶性聚合物之合成方法，其包含：在反相微小乳液狀態下，使用光引發轉移終止劑聚合來聚合一骨架單元及至少一個黏蛋白結合單元以形成該第一水溶性聚合物。在一態樣中，該方法係一種使用低強度UV照射來媒介之無觸媒非均相方法。

本揭示提供一種製造分枝或超分枝的第一水溶性聚合物之合成方法，其包含：聚合一骨架單元及至少一個黏蛋白結合單元以形成該分枝或超分枝的第一水溶性聚合物，其中該分枝或超分枝的第一水溶性聚合物具有分子量約10 kDa至10,000 kDa，其中該分枝或超分枝的第一水溶性聚合物包括複數個骨架單元及至少一個第一型式之黏蛋白結合單元；其中以分子量為基準，該等骨架單元包含大於該第一水溶性聚合物之50%；其中以分子量為基準，該第一型式之黏蛋白結合單元包含1單元至最高該第一水溶性聚合物之50%；其中該第一型式之黏蛋白結合單元係經官能化，使得該水溶性聚合物具有改變黏蛋白聚合物、第二水溶性聚合物或其組合之水合、流變學或二者的特徵，其中改變該水合、流變學或二者係經由黏膜黏附、黏液能力(mucolability)、黏膜整合(mucointegration)或其組合達成。

本揭示提供一種包含具有分子量約10 kDa至10,000 kDa之第一分枝或超分枝的水溶性聚合物之組成物，其中該第一分枝或超分枝的水溶性聚合物包括複數個骨架單元及至少一個第一型式之黏蛋白結合單元；其中以分子量為基準，該等骨架單元包含大於該第一分枝或超分枝的水溶性聚合物之50%；其中當形成該分枝或超分枝的第一水溶性聚合物時，該骨架單元係一多官能基水溶性單體與一水溶性單官能基單元之反應產物；其中該多官能基水溶性單體之莫耳%相對於該單官能基的水溶性單體之莫耳%係少於1%；其中以分子量為基準，該第一型式之黏蛋白結合單元包含1單元至最高該第一分枝或超分枝的水溶性聚合物之50%；其中該第一型式之黏蛋白結合單元係經官能化，使得該第一分枝或超分枝的水溶性聚合物具有改變黏蛋白聚合物、第二水溶性聚合物或其組合之水合、流變學或二者的特徵，其中改變該水合、流變學或二者係經由黏膜黏附、黏液能力、黏膜整合或其組合達成。

本揭示提供一種包含具有分子量約10 kDa至10,000 kDa之第一分枝或超分枝的水溶性聚合物之組成物，其中該第一分枝或超分枝的水溶性聚合物包括複數個骨架單元及至少一個第一型式之黏蛋白結合單元；其中以分子量為基準，該等骨架單元包含大於該第一分枝或超分枝的水溶性聚合物之50%，其中該骨架單元係一第一引發劑單體(inimer)與一第二引發劑單體的反應產物，其中該第一引發劑單體及該第二引發劑單體包括一乙烯基及一能初始化聚合或能被轉換成能初始化聚合的基團之基團；其中以分子量為基準，該第一型式之黏蛋白結合單元包含1單元至最高該第一分枝或超分枝的水溶性聚合物之50%；其中該第一型式之黏蛋白結合單元係經官能化，使得該第一分枝或超分枝的水溶性聚合物具有改變黏蛋白聚合物、第二水溶性聚合物或其組合之水合、流變學或二者的特徵，其中改變該水合、流變學或二者係經由黏膜黏附、黏液能力、黏膜整合或其組合達成。

本揭示提供一種包含具有分子量約10 kDa至10,000 kDa之第一水溶性聚合物之組成物，其中該第一水溶性聚合物包括複數個骨架單元及至少一個第一型式之黏蛋白結合單元；其中以分子量為基準，該等骨架單元包含大於該第一水溶性聚合物之50%；其中以分子量為基準，該第一型式之黏蛋白結合單元包含1單元至最高該第一水溶性聚合物之50%；其中該第一型式之黏蛋白結合單元係經官能化，使得該第一水溶性聚合物具有改變黏蛋白聚合物、第二水溶性聚合物或其組合之水合、流變學或二者的特徵，其中改變該水合、流變學或二者係經由黏膜黏附、黏液能力、黏膜整合或其組合達成；其中該骨架單元包含一單體單元及一包括該單體單元的共聚物，其中該單體單元係選自於由經取代的丙烯醯胺或經取代的甲基丙烯醯胺所組成之群組，或其中該黏蛋白結合單元包含一單體單元或一包括該單體單元的共聚物，其中該單體單元係選自於由下列所組成之群組：(4-((2-丙烯醯胺基乙基)胺甲醯基)-3-氯苯基)硼酸)、(4-((2-丙烯醯胺基乙基)胺甲醯基)-3-氟苯基)硼酸)、(4-((2-丙烯醯胺基乙基)胺甲醯基)-3-溴苯基)硼酸)、(4-((2-丙烯醯胺基乙基)胺甲醯基)-3-碘苯基)硼酸))、包括一或多個硼酸基團的單體、包括一或多個二硫醚形成基團的單體、或這些之任何一種的衍生物，其中該骨架單元係具有下列結構的N-羥乙基丙烯醯胺： ，其中n係1至10，其中R係羥基、胺基團、羧酸鹽基團或磺酸鹽基團，其中R’係C1至C18線性或分枝烷基。

較佳實施例之詳細說明 定義

為了方便，在進一步說明本發明前，於此採集在專利說明書、實施例及附加的申請專利範圍中所使用之某些用語。要瞭解的是，本揭示不限於所描述的特別具體實例，當然，就此而論，其可變化。亦要了解的是，於本文中所使用的術語僅係用於描述出特別具體實例的目的，及不意欲限制，因為本揭示之範圍將僅受附加的申請專利範圍所限制。這些定義應該按照本揭示的剩餘部分及如由熟悉技藝之人士所了解般解讀。除非其它方面有所定義，否則於本文中所使用之全部工藝及科學用語皆具有如由普通熟悉技藝之人士所共同了解般相同的意義。除非其它方面在特定例子中有所限制，否則遍及本專利說明書所使用的用語之定義如下。

若提供一值的範圍時，要了解的是，於本揭示內包括在該範圍之上至下限間的每個居中值至下限之單位的十分之一(除非其它方面於上下文中有明確指出)，及在所描述的範圍內之任何其它所描述的或居中值。這些較小範圍的上及下限可各自獨立地被包括在該較小範圍內及亦被包括在本揭示內，且接受在所描述的範圍內之任何特別排除的限制。若所描述的範圍包括該等限制之一或二者時，在本揭示中亦包括排除所包含的那些限制之任一個或二者的範圍。

如將由熟習該項技術者在讀取本揭示後明瞭，於本文中所描述及闡明的每個各別具體實例具有獨立組分及特徵，其可容易地與任何其它數個具體實例之特徵分開或結合而沒有離開本揭示的範圍或精神。可以所敘述的事件之順序或以邏輯上可能的任何其它順序來進行任何所敘述的方法。

除非其它方面有指示出，否則本揭示之具體實例將使用在該技藝的技巧內之化學、生物化學、分子生物學、遺傳學及其類似科學的技術。此等技術係在文獻中有完整地解釋。

提出下列實施例以便提供普通熟悉此技藝之人士一如何進行於本文中所揭示出及主張的方法及使用該組成物及化合物之完整揭示及說明。已經作出努力來保證關於數字(例如，量、溫度等等)的準確性，但是應該說明某些誤差及偏差。除非其它方面有指示出，否則份係重量份、溫度係℃及壓力係在或接近大氣壓。標準溫度及壓力係定義為20 ℃及1大氣壓。

在詳細描述出本揭示之具體實例前，要瞭解的是，除非其它方面有指示出，否則本揭示不限於特別的材料、試劑、反應材料、製造方法或其類似物，且就其本身皆可變化。亦要了解的是，於本文中所使用的術語僅係用於描述出特別具體實例之目的而不意欲限制。在本揭示中亦可能的是，可以邏輯上可能的不同順序來執行該等步驟。

冠詞「一」、「一種」及「該」係使用來指出一個或多於一個(即，至少一個)物件之合乎文法的冠詞。

如於本文中所使用，「約」、「大約」及其類似用字當使用來與數值變數連結時，其通常指為該變數的值及該變數之全部值係在實驗誤差內(例如，該平均在95%信賴區間內)或在所指示出的值之+/-10%內，以較大者為準。

用語「包含(comprise)」、「包含(comprising)」、「包括(including)」、「包括(containing)」、「其特徵為(characterized by)」及其合乎文法的同等用字係以包含在內的開放意義使用，此意謂著可包括額外的元素。其不意欲解釋為「僅由…組成」。

如於本文中所使用，「實驗對象」指為包含至少一個細胞的任何活體。活的有機體可簡單如為例如單一孤立的真核細胞、或培養細胞、或細胞株；或複雜如為哺乳動物，包括人類及動物(例如，脊椎動物、兩棲類、魚；哺乳動物，例如，貓、狗、馬、豬、牛、羊、齧齒目動物、兔、松鼠、熊、靈長類動物(例如，黑猩猩、大猩猩及人類))。

如於本文中所使用，用語「治療(treating)」及「治療(treatment)」一般可指為獲得想要的藥物學及/或生理學效應。但是不一定必需，該效應可就防止或部分防止疾病、癥狀或其狀態而係預防性。該效應可就部分或完全治癒疾病、狀態、癥狀或歸因於該疾病、病症或狀態的副作用而有療效。如於本文中所使用，用語「治療」可包括下列之任何一或多種：(a)防止在可易受該疾病感染但是尚未被診斷為具有該疾病的實驗對象中發生該疾病；(b)抑制該疾病，即，遏制其發展；及(c)解除該疾病，即，減輕或讓該疾病及/或其癥狀或狀態好轉。如於本文中所使用，用語「治療」可指為單獨有療效治療、單獨預防性治療二者；或有療效及預防性治療二者。需要治療的那些(需要其的實驗對象)可包括已經患有該病症的那些及/或欲防止該病症的那些。如於本文中所使用，用語「治療」可包括抑制該疾病、病症或狀態，例如，阻礙其發展；及解除該疾病、病症或狀態，例如，造成該疾病、病症及/或狀態消退。治療該疾病、病症或狀態可包括讓該特別的疾病、病症或狀態之至少一種癥狀好轉，即使基本病理生理學未受影響，諸如藉由服用止痛劑來治療實驗對象之疼痛，即使此藥劑未治療該疼痛的原因。

如於本文中所使用，「防止性」及「防止」指為在疾病或狀態發生前，即使未診斷出時；或當該疾病或狀態仍然呈亞臨床階段時，阻礙或終止其。

「聚合物」經了解包括但不限於同元聚合物；共聚物，諸如例如，嵌段、接枝、無規及交替共聚物；三聚物等等；及其摻合物及改質物。

如於本文中所使用，用語「疾病」指為身體功能、系統或器官之中斷、終止或失調。

如於本文中所使用，「衍生物」指為藉由一或多種化學反應從母化合物製造出的化學化合物或分子。 討論

本揭示提供一種包括至少一種型式之具有分子量約10 kDa至10,000 kDa之水溶性聚合物的組成物、製造該水溶性聚合物之方法、具有該水溶性聚合物配置其中的結構、及使用其之方法。本揭示提供一種分枝及超分枝之水溶性聚合物及製造該分枝及超分枝之水溶性聚合物之方法。

在一態樣中，本揭示提供一種用於一或多種型式之水溶性聚合物諸如於本文中所提供的那些之合成的方法。該水溶性聚合物可具有製備的分子量約10 kDa至10,000 kDa。該方法可經由非均相反相微小乳液系統、乳液製劑及分散液的方法、及在分批及流動式反應器條件下聚合的方法來製備。於本文中提供及/或可測定該乳液連續相、分散相、界面活性劑、穩定劑、單體、引發劑結構及所產生的水溶性聚合物之化學特性。

在一態樣中，該非均相反相微小乳液方法具有下列特徵之一或多種：(1)製備呈低黏度、高固體形式之高分子量與水相容的聚合物之能力；(2)在惰性烴液體有機分散媒質中形成乙烯基單體之水溶液的水在油中乳液；(3)形成粒子尺寸在50至500奈米之範圍內的小滴；(4)在該分散媒質中自由基聚合該單體以形成聚合物小滴。

本揭示提供一種具有高分子量之水溶性聚合物，及該水溶性聚合物之用於該經黏液化的網絡及表面之功能性生物學性質的凝膠化及恢復之應用。該水溶性聚合物之具體實例可具有下列特徵的一或多種：(1)黏膜黏附：能與自然發生的黏蛋白形成共價或非共價的交互作用(例如，非共價的交互作用可描述為超分子交互作用，包括但不限於氫鍵、離子鍵、凡得瓦爾交互作用、疏水性交互作用及大分子鏈纏結)；(2)黏液能力：在該水溶性聚合物與該黏蛋白間之交互作用典型應該係可逆，如此這些交互作用係藉由機械力、背景水解(background hydrolysis)、氧化還原反應或與其它交互作用交換而逆轉；及(3)黏膜整合：因為其與天然黏蛋白形成交互作用的能力及因為其與天然黏蛋白類似的親水性程度，該水溶性聚合物能整合進黏蛋白網絡中及/或與膜結合黏蛋白交互作用。這三種特徵之組合允許在本發明中所描述的材料增進該黏液化的表面活體內之水合及流變學。本揭示之水溶性聚合物係設計成經由快速可逆交互作用或藉由僅與黏蛋白形成最小量的交互作用來與黏蛋白弱交互作用。

本揭示之水溶性聚合物可自該親水性單體之聚合來合成而產生高度水溶性聚合物。在一態樣中，該水溶性聚合物可具有整體分子量約10 kDa至10,000 kDa，或約100 kDa至10,000 kDa。這些聚合物多數(例如，大於50%，或約75至99.9重量百分比)之分子量係源自於在該骨架(例如，N,N-二甲基丙烯醯胺)中的惰性、親水性官能性。可根據與黏蛋白及與彼此形成弱、短暫、可逆的交互作用來恢復黏液凝膠之剪稀行為的能力來選擇該單體的官能性及/或結構(例如，線性或非線性)及/或在單體上的官能基。這些短暫交互作用可係共價型(例如，硼酸酯(boronate)形式、二硫醚形式)或非共價型(例如，氫鍵、經由羧酸鹽的鈣橋接)。換句話說，該聚合物的單元之一部分係黏蛋白結合單元。在實施例中，這些交互作用可經由各別包含N,N-二甲基丙烯醯胺、丙烯酸、3-(丙烯醯胺)苯基硼酸及吡啶基二硫醚丙烯醯胺的聚合物而達成。此外，本揭示之水溶性聚合物亦可由疏水性與親水性單體之混合物(例如，經由丙烯酸酯或苯乙烯類與馬來醯亞胺類之聚合)構成，只要該整體聚合物係可溶於水。在一態樣中，因應與黏蛋白或在本揭示之水溶性聚合物間的短暫交互作用之官能基(例如，黏蛋白結合單元，諸如單體及/或官能基)典型係遍及該骨架稀疏地分佈，以構成該水溶性聚合物之整體分子量的0.1%至25%。在一態樣中，該低含量的單體/官能基可孤立在該聚合物的特定區域中，其中該結合的官能性係沿著該聚合物骨架呈梯度型式方式存在，或係孤立至主要在該聚合物的一端或二端處(例如，位於終端)之區域，或僅在該聚合物的中間區域中(例如，位於中心)。在此方式中，該黏蛋白結合單元的重量百分比可自非常低(例如，0.1至1重量百分比)至在該水溶性聚合物之整體分子量的0.1至25重量百分比內之任何處。

如在「水溶性聚合物」中之用語「可溶於水」係在室溫下任何水溶性聚合物。典型來說，該水溶性聚合物之溶液將透射過由相同溶液在過濾後所透射的光之至少約75%，更佳為至少約95%。以重量為基礎，該水溶性聚合物將較佳為至少約35%(以重量計)可溶於水中，更佳為至少約50%(以重量計)可溶於水中，又更佳為約70%(以重量計)可溶於水中，及又更佳為約85%(以重量計)可溶於水中。最佳的是，該水溶性聚合物係約95%(以重量計)可溶於水中或完全可溶於水中。

在一個態樣中，本揭示提供一種包括水溶性聚合物之眼用溶液。在一個態樣中，本揭示提供一種治療或防止在患者的眼睛中之症狀的方法，其包含將一治療有效量之於本文中揭示出的眼用溶液給藥至該眼睛，藉此該水溶性聚合物與黏蛋白或黏蛋白結合蛋白質形成非共價的交互作用或可逆的共價鍵。在另一個態樣中，該水溶性聚合物可在一結構或裝置上形成一層，其中該裝置係使用在黏蛋白環境中。

在一態樣中，該組成物包括一具有分子量約100 kDa至10,000 kDa之水溶性聚合物(例如，線性或非線性)。在一態樣中，該組成物可包括其它型式之水溶性聚合物。應注意的是，在本文的許多討論中，對「第一水溶性聚合物」但是在該組成物中包括二或更多種型式之水溶性聚合物之參照來說，於此對「第一水溶性聚合物」所提供之說明相等地施用至其它型式之水溶性聚合物，其中該二種型式之水溶性聚合物係化學上不同。

該第一水溶性聚合物包括複數個骨架單元(例如，線性或非線性)及至少一個第一型式之黏蛋白結合單元。該等骨架單元包含大於該第一水溶性聚合物之50%或約75至99.9%，以分子量為基準。該第一型式之黏蛋白結合單元包含1單元至最高該第一水溶性聚合物之50%或約0.1至25%，以分子量為基準。在其它態樣中，該第一水溶性聚合物可包括第二型式或第三型式之黏蛋白結合單元。每種型式之黏蛋白結合單元可係1單元至最高該第一水溶性聚合物之25%、1官能性單元至約5%、約0.1至25%、約0.1至20%、約0.1至15%、約0.1至10%、約0.1至5%、或約0.1至1%，以分子量為基準。

在一具體實例中，該第一水溶性聚合物可係線性或非線性，諸如星狀、分枝、超分枝、刷/梳狀、圖形共聚物(graph copolymer)、洗瓶刷狀或環狀。在一態樣中，該第一水溶性聚合物可係第一分枝的水溶性聚合物，或超分枝的第一水溶性聚合物。在一個具體實例中，該第一水溶性聚合物可係聚電解質、聚兩性電解質或聚兩性離子。

線性聚合物可定義為一包含以相繼且單向方式共價連結在一起而形成單一連續鏈的單體單元之大分子結構。此架構係缺乏將引起在聚合物鏈間之連結的交聯、側鏈及網絡結構。

分枝聚合物可定義為一自主要線性骨架延伸出一或多個側鏈之大分子架構。例如，此架構可產生自在該聚合方法期間併入具有多個反應性位置之單體。與線性聚合物比較，這些可在長度、規律性及密度上變化的側鏈產生更複雜的混雜拓撲形狀。該分枝程度(DB)可藉由下列方程式計算： 其中D代表樹狀或分枝單元的莫耳當量，及L代表該線性單元的莫耳當量。於本文中，該分枝聚合物可定義為具有DB大於0但是少於0.4。

超分枝聚合物可定義為一特徵為樹狀拓撲形狀且與習知的分枝聚合物有區別之大分子結構。該超分枝聚合物的定義性特徵係高DB，其係大於0.4但是少於1。

在一態樣中，該骨架單元可包括一單體單元及一包含該單體單元的共聚物。在一態樣中，該第一水溶性聚合物可係嵌段共聚物、無規共聚物、統計共聚物、交替共聚物或梯度共聚物。在一態樣中，該第一水溶性聚合物係一嵌段共聚物，諸如AB二嵌段共聚物或ABA三嵌段共聚物。選擇性，該黏蛋白結合單元係孤立在該AB二嵌段共聚物的A嵌段或該ABA三嵌段共聚物的A嵌段上。在一態樣中，該AB或ABA嵌段共聚物的A及B嵌段包括共單體單元之混合物。在一態樣中，在該A或B嵌段內的共單體單元可呈交替、無規、統計或梯度方式安排。在另一個態樣中，該共聚物的一或多個嵌段可不溶於水，只要該整體共聚物係可溶於水。例如，在AB二嵌段共聚物或ABA三嵌段共聚物中的A嵌段或B嵌段之一可不溶於水，其中該共聚物其自身係可溶於水。

梯度共聚物係一種具有多於一種型式的單體單元之聚合物，其中該至少一個單體單元的發生頻率係沿著該聚合物鏈逐漸改變。統計共聚物係一種該單體單元之相繼分佈遵守已知的統計法則且係以相對反應性為基準之共聚物。

在一態樣中，該單體單元可選自於：丙烯醯胺單體、甲基丙烯醯胺單體、丙烯酸酯單體、甲基丙烯酸酯單體、苯乙烯單體、乙烯基吡啶單體、馬來醯亞胺單體、馬來酸酐衍生出的單體、乙烯基酯單體、乙烯基醯胺單體、乙烯基鹵化物單體、或這些之任何一種的衍生物。在特別的態樣中，該骨架單元可包括一單體單元或一包括該單體單元的共聚物，其中該單體單元係選自於：丙烯醯胺、N,N-二甲基丙烯醯胺、N,N-二烷基丙烯醯胺、N-烷基丙烯醯胺、N,N-二烷基甲基丙烯醯胺、N-烷基甲基丙烯醯胺、甲基丙烯酸烷酯、丙烯酸烷酯、寡聚(乙二醇)丙烯酸酯、寡聚(乙二醇)甲基丙烯酸酯、寡聚(乙二醇)丙烯醯胺、或寡聚(乙二醇)甲基丙烯醯胺、經取代的丙烯酸酯(例如，參見下列，該取代基(R)包括諸如羥基、胺基團、羧酸鹽基團、磺酸鹽基團及其類似基團之官能性)、經取代的甲基丙烯酸酯(例如，參見下列，該取代基(R)包括諸如羥基、胺基團、羧酸鹽基團、磺酸鹽基團及其類似基團之官能性)和經取代的丙烯醯胺(例如，參見下列，該取代基(R)包括諸如羥基、胺基團、羧酸鹽基團、磺酸鹽基團及其類似基團之官能性)、及經取代的甲基丙烯醯胺(例如，參見下列，該取代基(R)包括諸如羥基、胺基團、羧酸鹽基團、磺酸鹽基團及其類似基團之官能性)。在特定的態樣中，該骨架單元係N,N-二甲基丙烯醯胺。在另一個態樣中，該骨架單元係具有下列結構的N-羥乙基丙烯醯胺(n係1至10)。

每種型式(例如，第一型式、第二型式、第三型式)的黏蛋白結合單元可經官能化，使得該水溶性聚合物具有改變黏蛋白基聚合物、第二水溶性聚合物或其組合之水合、流變學或二者的特徵。該改變水合、流變學或二者的特徵可透過如於本文中所描述的黏膜黏附、黏液能力、黏膜整合或其組合達成。

在一態樣中，該黏蛋白結合單元可包括一單體單元或一包含該單體單元的共聚物，其中該單體單元包括一官能基，諸如硼酸基團、羧酸鹽基團、羧酸基團、氫鍵基團、疏水性基團、或能形成二硫醚鏈結的基團。在一個具體實例中，該複數個官能基係以均勻、無規、梯度或嵌段的順序分佈在該第一水溶性聚合物中，及在特別的態樣中，於該水溶性聚合物之終端處。

每種型式的黏蛋白結合單元可係一單體單元或一包括該單體單元的共聚物之片段。該單體單元可選自於由下列所組成之群組：丙烯酸、甲基丙烯酸、4-乙烯基苯甲酸、4-(丙烯醯胺)苯基硼酸、3-(丙烯醯胺)苯基硼酸、2-(丙烯醯胺)苯基硼酸、4-乙烯基苯基硼酸、3-乙烯基苯基硼酸、2-乙烯基苯基硼酸、2(4-((2-丙烯醯胺基乙基)胺甲醯基)-3-氯苯基)硼酸)、(4-((2-丙烯醯胺基乙基)胺甲醯基)-3-氟苯基)硼酸)、(4-((2-丙烯醯胺基乙基)胺甲醯基)-3-溴苯基)硼酸)、(4-((2-丙烯醯胺基乙基)胺甲醯基)-3-碘苯基)硼酸)、甲基丙烯酸2-(吡啶-2-基二氫硫基)乙酯、丙烯酸吡啶基二硫醚乙酯、吡啶基二硫醚乙基丙烯醯胺、吡啶基二硫醚烷基(例如，乙基)甲基丙烯醯胺、丙烯酸2-(吡啶-2-基二氫硫基)乙酯、2-(吡啶-2-基二氫硫基)乙基丙烯醯胺、甲基丙烯酸2-(吡啶-2-基二氫硫基)乙酯、或甲基丙烯酸2-(吡啶-2-基二氫硫基)乙酯、或這些之任何一種的衍生物、或這些或下列結構之任何一種的共聚物。 。

在一態樣中，該第一水溶性聚合物可具有諸如下列的化學結構： 。在一態樣中，單元a係該骨架單元及m係大於該第一水溶性聚合物之50%或約75至99.9%，以分子量為基準。在一態樣中，m及n可彼此各自獨立地係約1000至100,000。單元b係該第一型式之黏蛋白結合單元及n係1單元至最高該第一水溶性聚合物之50%或約0.1至25%(或如於本文中所提供的另一個範圍)，以分子量為基準。單元a及單元b係彼此不同。用於R _a4及R _b4之虛線指示出此係選擇性存在，各別地以X及Y為基準。

在一態樣中，R _a1、R _a2、R _a3、R _a4、R _b1、R _b2、R _b3及R _b4可彼此各自獨立地係H、-OR ₁、-NR ₁R ₂、-N ⁺(R ₁) ₃、-N ⁺(R ₁) ₂(R ₂)、-N ⁺(R ₁)(R ₂)(R ₃)、-S(O) ₂R ₁、-S(O) ₂OR ₁、-S(O) ₂NR ₁R ₂、-NR ₁S(O) ₂R ₂、-NR ₁C(O)R ₂、-C(O)R ₁、-C(O)OR ₁、-C(O)NR ₁R ₂、-NR ₁C(O)OR ₂、-NR ₁C(O)NR ₁R ₂、-OC(O)NR ₁R ₂、-NR ₁S(O) ₂NR ₁R ₂、-C(O)NR ₁S(O) ₂NR ₁R ₂、兒茶酚、硼酸基團及吡啶基二硫醚基團，其中R ₁、R ₂及R ₃各者各自獨立地係H或線性或分枝的C _1-18烷基和-C(O)OCH ₂CH ₂-OH、-C(O)OCH ₂CH ₂-N(CH ₃) ₂、-C(O)OCH ₂CH ₂-N ⁺(CH ₃) ₃、-C(O)OCH ₂CH ₂-OSO ₃-、-C(O)OCH ₂CH ₂-OSO ₃H、-C(O)OCH ₂CH ₂-SO ₃-、-C(O)OCH ₂CH ₂-SO ₃H、及-C(O)N(H)C((CH ₃) ₂)CH ₂SO ₃-、-C(O)N(H)C((CH ₃) ₂)CH ₂SO ₃H。

在一態樣中，X可係N或C，及Y可係C或N。在特別的態樣中，X及Y係C。

在另一個態樣中，該第一水溶性聚合物具有諸如下列的化學結構： 。在一態樣中，單元a可係該骨架單元及m係大於該第一聚合物的50%或約75至99.9%，以分子量為基準。在一態樣中，m、n及o可彼此各自獨立地係約1000至100,000。單元b可係該第一型式之黏蛋白結合單元及n係1單元至最高該第一聚合物的50%或約0.1至24%(或如於本文中所提供的另一個範圍)，以分子量為基準。單元c係第二型式之黏蛋白結合單元及o係1單元至最高該第一聚合物的50%或約0.1至24%(或如於本文中所提供的另一個範圍)，以分子量為基準。單元a及單元b係彼此不同，或單元a、單元b及單元c係彼此不同。用於R _a4，R _b4及R _c4的虛線指示出此係選擇性存在，各別地以X、Y及Z為基礎。在一態樣中，單元c可例如因應至黏蛋白結合或可因應至進一步提高該骨架的親水性(例如，藉由引進電荷)。

在一態樣中，R _a1、R _a2、R _a3、R _a4、R _b1、R _b2、R _b3、R _b4、R _c1、R _c2、R _c3及R _c4可彼此各自獨立地係H、-OR ₁、-NR ₁R ₂、-N ⁺(R ₁) ₃、-N ⁺(R ₁) ₂(R ₂)、-N ⁺(R ₁)(R ₂)(R ₃)、-S(O) ₂R ₁、-S(O) ₂OR ₁、-S(O) ₂NR ₁R ₂、-NR ₁S(O) ₂R ₂、-NR ₁C(O)R ₂、-C(O)R ₁、-C(O)OR ₁、-C(O)NR ₁R ₂、-NR ₁C(O)OR ₂、-NR ₁C(O)NR ₁R ₂、-OC(O)NR ₁R ₂、-NR ₁S(O) ₂NR ₁R ₂、-C(O)NR ₁S(O) ₂NR ₁R ₂、兒茶酚、硼酸基團及吡啶基二硫醚基團，其中R ₁、R ₂及R ₃各者各自獨立地係H或線性或分枝的C _1-18烷基和-C(O)OCH ₂CH ₂-OH、-C(O)OCH ₂CH ₂-N(CH ₃) ₂、-C(O)OCH ₂CH ₂-N ⁺(CH ₃) ₃、-C(O)OCH ₂CH ₂-OSO ₃-、-C(O)OCH ₂CH ₂-OSO ₃H、-C(O)OCH ₂CH ₂-SO ₃-、-C(O)OCH ₂CH ₂-SO ₃H、及-C(O)N(H)C((CH ₃) ₂)CH ₂SO ₃-、-C(O)N(H)C((CH ₃) ₂)CH ₂SO ₃H。

在一態樣中，X可係N或C，其中Y可係C或N，及其中Z可係N或C。在特別的態樣中，X、Y及Z係C。

在另一個態樣中，該第一水溶性聚合物具有諸如下列的化學結構： 。在一態樣中，單元a可係該骨架單元及m係大於該第一水溶性聚合物之50%或約75至99.9%，以分子量為基準。在一態樣中，m、n及o可彼此各自獨立地係約1000至100,000。單元b可係該第一型式之黏蛋白結合單元及n係1單元至最高該第一聚合物的50%或約0.1至24%，以分子量為基準。單元c可係該第二型式之黏蛋白結合單元及o係該第一水溶性聚合物之約0.1至24%，以分子量為基準。單元d可係該第三型式之黏蛋白結合單元及o係1單元至最高該第一水溶性聚合物之50%或約0.1至24%，以分子量為基準。單元a及單元b可係彼此不同，單元a、單元b及單元c可係彼此不同，或單元a、單元b、單元c及單元d可係彼此不同。用於R _a4、R _b4、R _c4及R _d4的虛線指示出此係選擇性存在，各別地以X、Y、Z及Q為基礎。在一態樣中，單元c及/或單元d可例如因應至黏蛋白結合或可因應至進一步提高該骨架的親水性(例如，藉由引進電荷)。

在一態樣中，R _a1、R _a2、R _a3、R _a4、R _b1、R _b2、R _b3、R _b4、R _c1、R _c2、R _c3、R _c4、R _d1、R _d2、R _d3及R _d4可彼此各自獨立地係H、-OR ₁、-NR ₁R ₂、-N ⁺(R ₁) ₃、-N ⁺(R ₁) ₂(R ₂)、-N ⁺(R ₁)(R ₂)(R ₃)、-S(O) ₂R ₁、-S(O) ₂OR ₁、-S(O) ₂NR ₁R ₂、-NR ₁S(O) ₂R ₂、-NR ₁C(O)R ₂、-C(O)R ₁、-C(O)OR ₁、-C(O)NR ₁R ₂、-NR ₁C(O)OR ₂、-NR ₁C(O)NR ₁R ₂、-OC(O)NR ₁R ₂、-NR ₁S(O) ₂NR ₁R ₂、-C(O)NR ₁S(O) ₂NR ₁R ₂、兒茶酚、硼酸基團及吡啶基二硫醚基團，其中R ₁、R ₂及R ₃各者各自獨立地係H或線性或分枝的C _1-18烷基和-C(O)OCH ₂CH ₂-OH、-C(O)OCH ₂CH ₂-N(CH ₃) ₂、-C(O)OCH ₂CH ₂-N ⁺(CH ₃) ₃、-C(O)OCH ₂CH ₂-OSO ₃-、-C(O)OCH ₂CH ₂-OSO ₃H、-C(O)OCH ₂CH ₂-SO ₃-、-C(O)OCH ₂CH ₂-SO ₃H、及-C(O)N(H)C((CH ₃) ₂)CH ₂SO ₃-、-C(O)N(H)C((CH ₃) ₂)CH ₂SO ₃H。

在一態樣中，X可係N或C，其中Y可係C或N，其中Z可係N或C，及其中Q可係N或C。在特別的態樣中，X、Y、Z及Q係C。

在一個態樣中，本揭示之水溶性聚合物可經由水性可逆去活化自由基聚合來製備(參見，Chem，2017，2(1)，93-101)。在一個具體實例中，該聚合材料係經由黃原酸酯的互換之大分子設計(MADIX)聚合來製備。在一個具體實例中，該聚合材料係經由光引發轉移終止劑聚合來製備。這些具有經控制的分子量之材料亦可透過其它經控制的自由基聚合方法衍生出，諸如原子轉移自由基聚合及氮氧調控自由基聚合(nitroxide mediated polymerization)。額外地，這些材料可透過習知的自由基、陰離子、陽離子、開環及開環置換聚合衍生出。

特別是，本揭示提供一種藉由聚合一骨架單元(例如，線性或非線性)及至少一個黏蛋白結合單元以形成該第一水溶性聚合物來製造如於本文中所提供之第一水溶性聚合物之合成方法。該聚合可係自由基聚合、習知的自由基聚合、可逆去活化自由基聚合、可逆加成斷裂鏈轉移(RAFT)聚合、藉由黃原酸酯的互換之大分子設計(MADIX)聚合、光引發轉移終止劑聚合、原子轉移自由基聚合(ATRP)或穩定自由基聚合(SFRP)。

藉由三硫碳酸酯初始化的典型光引發轉移終止劑聚合係如下。目標為M _n≥5.00*10 ⁶克/莫耳，在10毫升Schlenk燒瓶中，將DMA(394毫克，3.97毫莫耳)及三硫碳酸酯引發-轉移-終止劑(20.0微克，7.45*10 ^-5毫莫耳，來自1.00毫克/毫升的二甲亞碸(DMSO)原料溶液)溶解於水(1.70毫升，2 M [DMA])中，及加入N,N-二甲基甲醯胺(DMF)(0.100毫升)作為內部標準。將該引發-轉移-終止劑原料溶液貯存在2至6 ℃間用於進一步使用。將氬吹泡通過該聚合溶液20分鐘。將該反應容器配置在離該強度7.0毫瓦/平方公分的紫外光(UV)光源2.50公分處，及在照射後初始化該聚合。該單體轉換係藉由 ¹H NMR光譜測定，其監視相對於DMF(s，1H，8.02 ppm)之DMA乙烯基波峰(d，1H，5.60 ppm)的消失。藉由冷凍乾燥法來乾燥每個反應液份，且在標出分子量特徵前，將其溶解在SEC溶劑(≤1毫克/毫升)中至少24小時。

闡明經由光引發轉移終止劑聚合來製造高分子量嵌段共聚物的能力之實施例鏈延伸聚合係如下。在10毫升Schlenk燒瓶中，將DMA(417毫克，4.20毫莫耳)及三硫碳酸酯引發-轉移-終止劑(0.100毫克，3.72*10 ^-4毫莫耳，來自1.00毫克/毫升的DMSO原料溶液)溶解於水(3.70毫升，1 M [DMA])中，及加入DMF(0.100毫升)作為內部標準。將氬吹泡通過該聚合溶液20分鐘。將該反應容器配置在離該強度7.0毫瓦/平方公分的UV光源2.50公分處，及在照射後初始化聚合。照射該反應24小時，及移出小量以便經由 ¹H NMR光譜，藉由監視相對於DMF(s，1H，8.02 ppm)的乙烯基DMA波峰(d，1H，5.60 ppm)之消失來測定該單體轉換，及經由SEC來標出分子量特徵。該聚(DMA)(PDMA)第一嵌段的聚合到達＞95%單體轉換。將DMA(420毫克，4.24毫莫耳)溶解在水(3.10毫升)、DMF(0.100毫升)及前述PDMA聚合混合物中。將氬吹泡通過該黏的溶液20分鐘，及在照射後初始化鏈延伸。

在一態樣中，藉由反相(水在油中)乳液光引發轉移終止劑聚合來製造高Mw(例如，約1,000,000或根據如於本文中所描述的Mw)之水溶性聚合物。諸如DMA、NVP的單體及和包括於本文中所描述的那些全部之其它水溶性單體其本身將充分地供給這些型式之方法。一個目標為在接觸物上及在眼用調配物諸如於本文中所描述的那些中製得高度可溼潤表面。於本文中及在實施例中描述出分批及連續流動系統二者。

現在已描述出多個態樣以提供關於製造方法的額外細節。在一態樣中，本揭示包括在反相微小乳液狀態下，經由光引發轉移終止劑聚合之超高分子量水溶性聚合物之合成。該方法可係一種使用低強度UV照射來媒介的無觸媒非均相方法，及提供快速聚合速率、優良的分子量控制、高聚合物末端基團保真度、時間控制、先進架構，及最顯著地，黏度控制。該聚合條件已經根據該界面活性劑、共穩定劑及引發-轉移-終止劑的型式而改進，以在周溫下達成分子量超過1,000,000 Da之丙烯醯胺基同元聚合物及嵌段共聚物，如於本文中及在實施例中所描述般。此用於定義明確的超高分子量聚合物之方法可克服高黏度之一或多個難題，而使得最終的放大容易。此方法可例如在分批或連續流動條件下進行。該等使用非均相反相微小乳液方法的方法具有下列特徵之至少一種：(1)製備呈低黏度、高固體形式之高分子量與水相容的聚合物之能力；(2)於惰性烴液體有機分散媒質中形成乙烯基單體之水溶液的水在油中乳液；(3)形成粒子尺寸在50至500奈米之範圍內的小滴；(4)在該分散媒質中自由基聚合該單體以形成聚合物小滴。

在特定的具體實例中，該第一水溶性聚合物可係非線性，諸如分枝或超分枝烴。該聚合可係自由基聚合、習知的自由基聚合、自縮合乙烯基聚合(SCVP)、可逆去活化自由基聚合、可逆加成斷裂鏈轉移(RAFT)聚合、藉由黃原酸酯的互換之大分子設計(MADIX)聚合、引發-轉移-終止劑聚合、原子轉移自由基聚合(ATRP)或穩定自由基聚合(SFRP)。

為了達成分枝結構，單官能基(即，包括一個能夠進行線性聚合的乙烯基或官能基)之水溶性單體(例如，N,N-二甲基丙烯醯胺(DMA)、N-羥乙基丙烯醯胺(HEAm)、2-甲基丙烯醯氧基乙基磷酸膽鹼(MPC)、丙烯酸(AA)及其類似物)或該水溶性單體之任何混合物可與一多官能基(即，包括二或更多個能進行自由基聚合的乙烯基或其它官能基)之水溶性單體(例如，N,N’-亞甲雙丙烯醯胺、聚(乙二醇)二甲基丙烯酸酯、聚(乙二醇)二丙烯酸酯)，聚(乙二醇)二丙烯醯胺、N-[三-(3-丙烯醯胺基丙氧基甲基)-甲基]丙烯醯胺及其類似物)進行共聚合。於本文中，乙烯基係定義為產生衍生自官能基H ₂C=CHR，及在聚合後產生一延伸的烷烴鏈(-CH ₂-CHR) _n。

藉由這些方法所獲得之分枝及超分枝的聚合物可具有分子量10 kDa至10,000 kDa。為了沒有巨觀地凝膠化而達成這些分子量，必需相對於單官能基單體以低莫耳%(相對於單官能基單體＜1%)比率併入該多官能基單體。以此方法所製備的聚合物之分枝程度係大於0，但是少於0.4。

下列圖解闡明分枝聚合物之形成。

該分枝聚合物係如下製備：在固體含量5%下，於DMSO/水15/85 w/w%中進行1000毫升反應體積聚合。在將單官能基單體加入DMSO中之後，加入水及允許攪拌直到完全溶解。將此溶液轉移至反應器，於此相繼地加入多官能基單體及自由基引發劑。以150毫升/分鐘的氮吹洗該溶液25分鐘及隨後以40毫升/分鐘，以便維持氮大氣氛。典型的反應係使用相對於單官能基單體少於或等於0.15莫耳%的多官能基單體及0.25莫耳%的自由基引發劑。典型反應的溫度計劃表遵循下列：16-56℃加熱坡道，2小時；56℃保持，10小時；56-16℃冷卻坡道，2小時。

在另一個具體實例中，可透過引發劑單體(即，一包括乙烯基及一能初始化聚合或能被轉換成能初始化聚合的基團之基團，諸如用於RAFT聚合的硫基羰基硫基或用於ATRP的鹵素之分子)的聚合，使用自縮合乙烯基聚合(SCVP)來合成超分枝聚合物。透過該乙烯基之反應來聚合，及所產生的寡聚物係透過在該引發劑單體上之懸掛的初始化中心之反應，以一步驟生長方式來連結而產生超分枝架構。於本文中，乙烯基係定義為產生衍生自官能基H ₂C=CHR，及在聚合後產生一延伸的烷烴鏈(-CH ₂-CHR) _n。在下列闡明的反應中，X可係1至20個碳、1至10個碳、或1至6個碳(例如，線性、分枝、環狀、芳香族及其組合)及包括適當量的氫(例如，-CH ₂-、(-CH ₂) _{n=1-20 、或1-10 、或1-6}、或-CH ₃)，以與碳鍵結一致的X之位置為基準。

我們尚未經由SCVP來合成這些聚合物，但是我們已選擇包括其，因為其係此聚合物架構之非常常見的合成途徑。

藉由這些方法所獲得的分枝或超分枝聚合物具有分子量10 kDa至10,000 kDa。藉由SCVP合成的聚合物具有分枝程度(DB)大於0.4但是少於1。具有DB 0.01至0.4的聚合物已知為段鏈式超分枝聚合物，其亦可藉由SCVP或其它聚合方法來合成。 單體：

在一態樣中，該單體單元可係下列之一或多種：丙烯醯胺單體、甲基丙烯醯胺單體、丙烯酸酯單體、甲基丙烯酸酯單體、苯乙烯單體、乙烯基吡啶單體、馬來醯亞胺單體、馬來酸酐衍生出的單體、乙烯基酯單體、乙烯基醯胺單體、乙烯基鹵化物單體、經取代的丙烯醯胺、經取代的甲基丙烯醯胺、或這些之任何一種的衍生物。在特別的態樣中，該骨架單元可包括一單體單元或一包括該單體單元的共聚物，其中該單體單元係來自下列的一或多種：丙烯醯胺、N,N-二甲基丙烯醯胺、N,N-二烷基丙烯醯胺、N-烷基丙烯醯胺、N,N-二烷基甲基丙烯醯胺、N-烷基甲基丙烯醯胺、甲基丙烯酸烷酯、丙烯酸烷酯、寡聚(乙二醇)丙烯酸酯、寡聚(乙二醇)甲基丙烯酸酯、寡聚(乙二醇)丙烯醯胺、或寡聚(乙二醇)甲基丙烯醯胺、其它經取代的丙烯酸酯(例如，該取代基(R)包括諸如羥基、胺基團、羧酸鹽基團、磺酸鹽基團及其類似基團的官能性)、其它經取代的甲基丙烯酸酯(例如，該取代基(R)包括諸如羥基、胺基團、羧酸鹽基團、磺酸鹽基團及其類似基團的官能性)。在特定的態樣中，該骨架單元係N,N-二甲基丙烯醯胺。

在另一個態樣中，該骨架單元係具有下列結構的N-羥乙基丙烯醯胺(n係1至10)。 光引發轉移終止劑/引發劑/波長/強度：

在一個態樣中，可經由反相微小乳液方法，使用光引發轉移終止劑聚合來合成高分子量聚合物。該光引發轉移終止劑的實施例指為具有下列化學式的光引發劑、鏈轉移及鏈終止劑： 其中R ₁係1至12個碳原子的二價烷基，R ₂及R ₃各者各自獨立地係氫或1至12個碳原子的烷基，及R ₄係-H、-OH或-COOH；其中X代表-S、-O或-NH；及其中Y代表能遍及乙烯基單體啟動自由基加成的官能基。在一態樣中，可經由R ₂、R ₃、R ₄及/或Y之任何將多個光引發轉移終止劑化學連結在一起。

在該光引發轉移終止劑聚合中，照射步驟初始化該光聚合。該與所使用的光引發劑相稱之照射波長可由普通熟悉技藝之人士根據所使用的化學及想要的結果來決定。該波長可例如在可見光譜內或在紫外光(UV)光譜內。波長的選擇依引發劑系統之選擇而定，因為該引發劑系統可在吸收適合的波長後產生活性中心(同樣地，引發劑系統之選擇可依如上述討論之想要的照明波長而定)。該照射可具時間及空間性二者。該照射可決定該活性中心的時間及空間性產生。時間性照射可決定在該聚合之初始與終止間的時間。例如，該照射可係連續或間歇。可調整該照射強度來影響自由基產生速率。

在一個具體實例中，該聚合材料可經由光引發轉移終止劑聚合來製備。這些具有經控制的分子量之材料亦可透過其它經控制的自由基聚合方法衍生出，諸如可逆加成斷裂鏈轉移聚合、原子轉移自由基聚合及氮氧調控自由基聚合。額外地，這些材料可透過習知的自由基、陰離子、陽離子、開環及開環置換聚合衍生出。 分批/流動：

可在分批反應器中或在管狀反應器中之連續流動狀態下進行反相微小乳液聚合。

分批反應器指為一種型式的容器，於此進行反應且沒有加入或移除事物直到反應結束。在本申請案的上下文中，可使用任何分批反應器只要光可遍及該反應溶液均勻地分佈。可在加入該分批反應器或形成前，藉由超音波處理來形成呈級數約50-500奈米的微小乳液小滴。可於連續流動中，在被收集於分批反應器中及聚合前，使用線內混合裝置形成在約50至500奈米的尺寸範圍內之微小乳液小滴。隨後在分批反應器中，使用預界定的波長及強度來照射所形成的微小乳液以初始化聚合。該分批反應器的溫度通常維持在約20 ℃，但是可在約7至70 ℃之溫度下進行聚合。 反相微小乳液聚合的具體實例係如下：

如下進行一般聚合：在20毫升小玻瓶中，結合NaCl (60毫克，1.0毫莫耳)、磷酸鹽緩衝液(PB，pH=8，0.49毫升)、DMA (500毫克，5.0毫莫耳，0.52毫升)、引發-轉移-終止劑1 (10.6微升，來自10毫克/毫升在PB中的溶液，0.106毫克，0.000504毫莫耳)、DMF (100微升)、環己烷(10克)及Span 60 (150毫克，0.35毫莫耳)。在該分散相內之DMA濃度係5 M，及該[DMA]：[引發-轉移-終止劑]比率係10,000：1。該水相(DMA、PB、DMF及引發-轉移-終止劑)係整體反應的9.3重量%。該連續相係環己烷(89重量%)。Span 60包含該整體反應的1.3%。NaCl係以相對於該DMA及PB呈濃度6重量%加入。

該等樣品係在20毫升小玻瓶中，使用超音波振盪器探針(20%振幅，15秒開及5秒關，¼英吋尖端)進行聲波處理15分鐘。在此時，將樣品轉移至Schlenk燒瓶(若使用一種時)，或以隔塞端蓋該樣品小玻瓶。以氬除氣該樣品30分鐘(10毫升Schlenk)或40分鐘(20毫升小玻瓶)。打開光源以初始化聚合。使用風扇來冷卻該設置及保持在溫度30 ℃下。自始至終使用1,000 rpm的攪拌速率。使用DLS、NMR及SEC來分析樣品。

在一態樣中，連續流動或呈連續模式處理指為一不間斷的操作程序，於此連續地收集該聚合物產物。流動式反應器包括至少：(1)一種將反應物傳遞至該反應器的方法，諸如注射泵或蠕動泵；(2)一個至該反應器的注入口；(3)一個反應艙，其包括一長度之由玻璃、氟化的塑膠管或其它具有固定內部直徑之合適材料製得的捲繞流管；(4)一反應艙，其包括能初始化聚合的照射來源；及/或(5)一個排出口，於此該反應物引出該管狀反應器並收集所產生的聚合物。在另一個態樣中，可將多個流動式反應器耦合在一起，以藉由在該第一反應器後，線內加入單體來合成嵌段共聚物。然後，讓該混合溶液於另一個反應艙中接受照射以產生一嵌段共聚物。

在一個態樣中，可於連續流動中，使用線內混合裝置來形成在約50至500奈米的尺寸範圍內之微小乳液小滴。在另一個態樣中，可藉由在加入該連續流動式反應器前進行超音波處理來形成該微小乳液小滴。隨後，讓所形成的微小乳液通過進入連續管狀反應器中，並以預界定的波長及強度照射以初始化聚合。該管狀反應器的溫度通常維持在約20 ℃，但是該聚合可在溫度約7至70 ℃下進行。 連續流動式反應器設計之具體實例：

使用可容易獲得的實驗室材料來建立一定製的連續流動式反應器。移除1升鋁溶劑桶的頂端部分及對該桶的側邊鑽出用於1/16” OD管之孔洞。該底部部分的內部係內襯著5公尺Waveform Lighting realUV LED長條。該LED長條之經測量的輸出係1.0毫瓦/平方公分。繞著鋁柱纏繞6呎1/16” OD 0.03” ID的PTFE管(Darwin Microfluidics)及將其放置在該反應器的中心處，產生0.834毫升的反應器體積。使用NE-300注射泵(New Era Pump Systems Inc.)來傳遞該聚合溶液，及該注射器係使用PEEK 1/4-28平底接頭及1/4-28母頭對母頭Luer鎖緊轉接頭(IDEX Health & Science)來耦合至該含氟聚合物管。將風扇配置在該反應器的頂端以維持周溫。 連續流動反應的具體實例：

如下進行一般聚合：在20毫升小玻瓶中，結合NaCl (60毫克，1.0毫莫耳)、磷酸鹽緩衝液(PB，pH=8，0.49毫升)、DMA(500毫克，5.0毫莫耳，0.52毫升)、引發-轉移-終止劑1(10.6微升，來自10毫克/毫升在PB中的溶液，0.106毫克，0.000504毫莫耳)、DMF(100微升)、環己烷(10克)及Span 60(150毫克，0.35毫莫耳)。在該分散相內的DMA濃度係5 M，及[DMA]：[引發-轉移-終止劑]比率係10,000：1。該水相(DMA、PB及DMF)係整體反應的11重量%。該連續相係環己烷(89重量%)。NaCl係以相對於DMA及PB呈濃度6重量%加入。

在20毫升小玻瓶中，使用超音波振盪器探針(20%振幅，15秒開及5秒關，¼英吋尖端)來對樣品進行15分鐘的聲波處理。使用隔塞端蓋該樣品小玻瓶。以氬除氣該樣品30分鐘。將溶液轉移至10毫升注射器及放置在該注射泵中。以13.9微升/分鐘泵入該溶液以產生1小時的總滯留時間。當它們離開該反應器管時收集樣品，及使用DLS、NMR及SEC來分析。 不同的混合/分散方法：

可獲得多種技術來製備微小乳液。在一態樣中，該形成包括單一步驟或一系列的連貫步驟，依所使用的起始材料及方法之本質、和想要的乳液型式而定。通常來說，該使用來形成習知、奈米/微小或甚至微乳液方法可劃分成二種種類：高能量及低能量方法，其亦可各別指為機械及化學方法。 ¹高能量方法係使用機械裝置，諸如高壓均質機、微射流均質機、磁力攪拌、機械攪拌及固定床混合器。這些機械方法產生強烈的破裂力來將該分散相拆散成較小的小滴。形成奈米/微小乳液的低能量方法包括相轉變方法，及依賴小滴之自發形成而開發出該系統的化學行為。常見的形成奈米/微小乳液之低能量方法包括使用相轉變溫度(PIT)及相轉變組成物(PIC)。 ²

在一態樣中，該用來形成微小乳液的方法可包括下列步驟：提供一連續相；在該連續相中分散一穩定劑(即，界面活性劑)；提供一包含單體的第二(分散)相；及使用適應於透過分散方法來形成微小乳液之方式，將該第二相加入至該第一相，其中該微小乳液包含具有平均直徑小於1微米的乳化粒子，及其中該乳化粒子係經多層化及/或係球形。 範例性高能量分散方法：

‧提供將機械能量輸入二相性溶液以產生具有平均直徑在或低於1微米的乳液小滴，及其中該乳化粒子係經多層化及/或係球形 。高壓均質機 。微射流均質機 。高剪切攪拌(磁力及機械) 。固定床混合器 範例性低能量方法

‧操控二相性溶液的化學性質(諸如組成物及/或溫度)以產生具有平均直徑在或低於1微米之乳液小滴，及其中該乳化粒子係經多層化及/或係球形 。相轉變溫度方法 ^a。相轉變組成物方法 ^a。在油-水界面處氣泡爆破 ³。蒸發熟化 ⁴

下列係來自「奈米乳液：藉由低能量方法形成(Nano-emulsions: Formation by low-energy methods)」 ^{5 a}這些方法係利用在乳化製程期間所發生的相轉換所釋放出之化學能量。雖然這些相轉換經常包括該界面活性劑膜曲率自正反轉至負或反之亦然，已經顯示出來自具有平均零曲率的界面活性劑膜之結構(例如，雙連續微乳液或薄層液晶相)的轉換係在奈米乳液形成時扮演關鍵角色的那些。該相轉換係藉由改變該溫度(相轉變溫度方法，PIT，以由溫度誘發的界面活性劑自發曲率改變為基準)或該組成物(相轉變組成物方法，PIC)而觸發。該PIT方法僅可施用至對溫度改變敏感的界面活性劑，即，聚氧伸乙基型式非離子界面活性劑，其中溫度改變誘發在聚(氧伸乙基)鏈之水合上改變，及因此改變其曲率。在PIC方法中，該相轉換係由該組成物在乳化期間於固定溫度下改變而誘發，及因此，其可施用至除了乙氧基化型式外的界面活性劑。 ⁵

(1) Acosta, E. (2009). Bioavailability of nanoparticles in nutrient and nutraceutical delivery. Current Opinion in Colloid & Interface Science, 14(1), 3-15 (2) Wang, Y. (2014). Preparation of Nano- and Microemulsion using Phase Inversion and Emulsion Titration Methods. (3) Roché, J., et al., Nanoemulsions obtained via bubble bursting at a compound interface.https://arxiv.org/ftp/arxiv/papers/1312/1312.3369.pdf (4) Fryd, M., Mason, T., The Journal of Physical Chemistry Letters, Time-Dependent Nanoemulsion Droplet Size Reduction By Evaporative Ripening.2010 1(23), 3349-3353. 10.1021/jz101365h https://doi.org/10.1021/jz101365h (5) Solans, C., et al., Nano-emulsions: Formation by low-energy methods. 10.1016/j.cocis.2012.07.003 乳化劑：

乳化劑主要有二個作用：減低在相間之界面張力，及在相間形成阻障。它們可控制所形成的乳液型式(油在水中：O/W，或水在油中：W/O)。此可由乳化劑的親水性-親油性均衡(HLB)數值指示出。具有低HLB數值之乳化劑及/或界面活性劑將形成較好的W/O乳液，然而具有高HLB數值之乳化劑及/或界面活性劑將形成較好的O/W乳液。在許多例子中，可結合具有高及低HLB數值之乳化劑/界面活性劑的組合，以提供最理想的HLB系統及最有效地減低界面張力以提供W/O或O/W小滴。常見的乳化劑包括界面活性劑，其可分類為離子型或非離子型。

界面活性劑(非離子型)	HLB	界面活性劑(離子型)	HLB
Brij 010	12.4	油酸鈉	18
SP Brij S2 MBAL	4.9	油酸鉀	20
Brij S721	15.5	雙(2-乙基己基)磺化琥珀酸鈉	10.5
Brij 30	9.5	十八烷酸鈉	18
Brij 35	16.9	十二烷酸鈉	21
Brij 52	5	辛酸鈉	23
Brij 58	16	十二烷基硫酸鈉	40
Brij 92	4
Brij 93	4.9
Brij 97	12
Span 20	8.6
Span 40	6.7
Span 60	4.7
Span 80	4.3
Span 85	1.8
Tween 20	16.7
Tween 40	15.6
Tween 60	14.9
Tween 80	15
Tween 85	11

下列提供本揭示的態樣。

本揭示提供一種製造第一水溶性聚合物之合成方法，其包含：在反相微小乳液狀態下，使用光引發轉移終止劑聚合來聚合一骨架單元及至少一個黏蛋白結合單元，以形成該第一水溶性聚合物。該方法係一種使用低強度UV照射所媒介的無觸媒非均相方法。該方法係一種連續方法。該方法係一種分批式流動方法。該非均相反相微小乳液方法包括下列特徵之一：(1)製備呈低黏度、高固體形式之高分子量與水相容的聚合物之能力；(2)在惰性烴液體有機分散媒質中形成乙烯基單體之水溶液的水在油中乳液；(3)形成粒子尺寸在50至500奈米之範圍內的小滴；或(4)自由基聚合在該分散媒質中的該等單體以形成聚合物小滴。該第一水溶性聚合物具有分子量約10 kDa至10,000 kDa，其中該第一水溶性聚合物包括複數個骨架單元及至少一個第一型式之黏蛋白結合單元；其中以分子量為基準，該等骨架單元包含大於該第一水溶性聚合物之50%；其中以分子量為基準，該第一型式之黏蛋白結合單元包含1單元至最高該第一水溶性聚合物之50%；其中該第一型式之黏蛋白結合單元係經官能化，使得該水溶性聚合物具有改變黏蛋白聚合物、第二水溶性聚合物或其組合之水合、流變學或二者的特徵，其中改變該水合、流變學或二者係經由黏膜黏附、黏液能力、黏膜整合或其組合達成。該骨架單元包含一單體單元及一包括該單體單元的共聚物，其中該單體單元係選自於由下列所組成之群組：丙烯醯胺單體、甲基丙烯醯胺單體、丙烯酸酯單體、甲基丙烯酸酯單體、苯乙烯單體、乙烯基吡啶單體、馬來醯亞胺單體、馬來酸酐衍生出的單體、乙烯基酯單體、乙烯基醚單體、乙烯基醯胺單體、乙烯基胺單體、乙烯基鹵化物單體、經取代的丙烯醯胺、經取代的甲基丙烯醯胺、或這些之任何一種的衍生物。該骨架單元包含一單體單元或一包括該單體單元的共聚物，其中該單體單元係選自於由下列所組成之群組：丙烯醯胺、N,N-二甲基丙烯醯胺、N,N-二烷基丙烯醯胺、N-烷基丙烯醯胺、N,N-二烷基甲基丙烯醯胺、N-烷基甲基丙烯醯胺、聚(乙二醇)丙烯酸酯、聚(乙二醇)甲基丙烯酸酯、聚(乙二醇)丙烯醯胺、及聚(乙二醇)甲基丙烯醯胺。該骨架單元係N,N-二甲基丙烯醯胺。該骨架單元係具有下列結構的N-羥乙基丙烯醯胺： ，其中n係1至10，其中R係羥基、胺基團、羧酸鹽基團或磺酸鹽基團，其中R’係C1至C18線性或分枝烷基。該第一水溶性聚合物具有一係線性或選自於由下列所組成之群組的非線性之結構：星狀、分枝、超分枝、環狀、圖形共聚物或洗瓶刷狀。該第一水溶性聚合物具有一選自於由分枝或超分枝所組成之群組的非線性結構。該黏蛋白結合單元包含一單體單元或一包括該單體單元的共聚物，其中該單體單元係選自於由下列所組成之群組：丙烯酸、甲基丙烯酸、4-乙烯基苯甲酸、4-(丙烯醯胺)苯基硼酸、3-(丙烯醯胺)苯基硼酸、2-(丙烯醯胺)苯基硼酸、4-乙烯基苯基硼酸、3-乙烯基苯基硼酸、2-乙烯基苯基硼酸、甲基丙烯酸2-(吡啶-2-基二氫硫基)乙酯、丙烯酸吡啶基二硫醚乙酯、吡啶基二硫醚乙基丙烯醯胺、吡啶基二硫醚烷基(例如乙基)甲基丙烯醯胺丙烯酸2-(吡啶-2-基二氫硫基)乙酯、2-(吡啶-2-基二氫硫基)乙基丙烯醯胺、甲基丙烯酸2-(吡啶-2-基二氫硫基)乙酯、或甲基丙烯酸2-(吡啶-2-基二氫硫基)乙酯、(4-((2-丙烯醯胺基乙基)胺甲醯基)-3-氯苯基)硼酸)、(4-((2-丙烯醯胺基乙基)胺甲醯基)-3-氟苯基)硼酸)、(4-((2-丙烯醯胺基乙基)胺甲醯基)-3-溴苯基)硼酸)、(4-((2-丙烯醯胺基乙基)胺甲醯基)-3-碘苯基)硼酸)、包括一或多個硼酸基團的單體、包括一或多個二硫醚形成基團的單體、或這些之任何一種的衍生物。該黏蛋白結合單元包含一單體單元或一包括該單體單元的共聚物，其中該單體單元包括一選自於由下列所組成之群組的官能基：硼酸基團、羧酸鹽基團、羧酸基團、氫鍵基團、疏水性基團、1,2-二醇基團、1,3-二醇基團、能形成二硫醚鏈結的基團、或這些之任何一種的衍生物。該第一水溶性聚合物包括一第二型式之黏蛋白結合單元，其中該第二型式之黏蛋白結合單元包含一單體單元或一包括該單體單元的共聚物，其中該單體單元係選自於由下列所組成之群組：丙烯酸、甲基丙烯酸、4-乙烯基苯甲酸、4-(丙烯醯胺)苯基硼酸、3-(丙烯醯胺)苯基硼酸、2-(丙烯醯胺)苯基硼酸、4-乙烯基苯基硼酸、3-乙烯基苯基硼酸、2-乙烯基苯基硼酸、甲基丙烯酸2-(吡啶-2-基二氫硫基)乙酯、丙烯酸吡啶基二硫醚乙酯、吡啶基二硫醚乙基丙烯醯胺、吡啶基二硫醚烷基(例如，乙基)甲基丙烯醯胺丙烯酸2-(吡啶-2-基二氫硫基)乙酯、2-(吡啶-2-基二氫硫基)乙基丙烯醯胺、甲基丙烯酸2-(吡啶-2-基二氫硫基)乙酯、或甲基丙烯酸2-(吡啶-2-基二氫硫基)乙酯、(4-((2-丙烯醯胺基乙基)胺甲醯基)-3-氯苯基)硼酸)、(4-((2-丙烯醯胺基乙基)胺甲醯基)-3-氟苯基)硼酸)、(4-((2-丙烯醯胺基乙基)胺甲醯基)-3-溴苯基)硼酸)、(4-((2-丙烯醯胺基乙基)胺甲醯基)-3-碘苯基)硼酸)、包括一或多個硼酸基團的單體、包括一或多個二硫醚形成基團的單體、或這些之任何一種的衍生物，其中該第一型式之黏蛋白結合單元係與該第二型式之黏蛋白結合單元不同。該第一水溶性聚合物包括一第三型式之黏蛋白結合單元，其中該第三型式之黏蛋白結合單元包含一單體單元或一包括該單體單元的共聚物，其中該單體單元係選自於由下列所組成之群組：丙烯酸、甲基丙烯酸、4-乙烯基苯甲酸、4-(丙烯醯胺)苯基硼酸、3-(丙烯醯胺)苯基硼酸、2-(丙烯醯胺)苯基硼酸、4-乙烯基苯基硼酸、3-乙烯基苯基硼酸、2-乙烯基苯基硼酸、甲基丙烯酸2-(吡啶-2-基二氫硫基)乙酯、丙烯酸吡啶基二硫醚乙酯、吡啶基二硫醚乙基丙烯醯胺、吡啶基二硫醚烷基甲基丙烯醯胺、丙烯酸2-(吡啶-2-基二氫硫基)乙酯、2-(吡啶-2-基二氫硫基)乙基丙烯醯胺、甲基丙烯酸2-(吡啶-2-基二氫硫基)乙酯、或甲基丙烯酸2-(吡啶-2-基二氫硫基)乙酯、(4-((2-丙烯醯胺基乙基)胺甲醯基)-3-氯苯基)硼酸)、(4-((2-丙烯醯胺基乙基)胺甲醯基)-3-氟苯基)硼酸)、(4-((2-丙烯醯胺基乙基)胺甲醯基)-3-溴苯基)硼酸)、(4-((2-丙烯醯胺基乙基)胺甲醯基)-3-碘苯基)硼酸)、包括一或多個硼酸基團的單體、包括一或多個二硫醚形成基團的單體、或這些之任何一種的衍生物，其中該第一型式之黏蛋白結合單元係與該第二型式之黏蛋白結合單元不同，其中該第二型式之黏蛋白結合單元係與該包括一或多個吡啶基二硫醚基團、或這些之任何一種的衍生物的第三型式之黏蛋白結合單元單體不同。該第一型式之黏蛋白結合單元包含1官能基單元至該第一水溶性聚合物之約5%，以分子量為基準；其中以分子量為基準，該第二型式之黏蛋白結合單元包含1官能基單元至該第一水溶性聚合物之約5%；其中以分子量為基準，該第三型式之黏蛋白結合單元包含1官能基單元至該第一水溶性聚合物之約5%。該第一型式之黏蛋白結合單元獨自位於該第一水溶性聚合物之一或二個終端。該第一水溶性聚合物係一嵌段共聚物。該第一水溶性聚合物係一無規共聚物。該第一水溶性聚合物係一統計共聚物。該第一水溶性聚合物係一交替共聚物。該第一水溶性聚合物係一梯度共聚物。該嵌段共聚物係一AB二嵌段共聚物或一ABA三嵌段共聚物，選擇性其中該黏蛋白結合單元孤立在該AB二嵌段共聚物的A嵌段或該ABA三嵌段共聚物的A嵌段上。該第一水溶性聚合物具有如下列顯示出的化學結構： ， 其中以分子量為基準，單元a係該骨架單元及m係大於該第一水溶性聚合物之50%；其中以分子量為基準，單元b係該第一型式之黏蛋白結合單元及n係1單元至該第一水溶性聚合物之約50%；其中單元a及單元b係彼此不同，R _a1、R _a2、R _a3、R _a4、R _b1、R _b2、R _b3及R _b4可彼此各自獨立地係H、-OR ₁、-NR ₁R ₂、-N ⁺(R ₁) ₃、-N ⁺(R ₁) ₂(R ₂)、-N ⁺(R ₁)(R ₂)(R ₃)、-S(O) ₂R ₁、-S(O) ₂OR ₁、-S(O) ₂NR ₁R ₂、-NR ₁S(O) ₂R ₂、-NR ₁C(O)R ₂、-C(O)R ₁、-C(O)OR ₁、-C(O)NR ₁R ₂、-NR ₁C(O)OR ₂、-NR ₁C(O)NR ₁R ₂、-OC(O)NR ₁R ₂、-NR ₁S(O) ₂NR ₁R ₂、-C(O)NR ₁S(O) ₂NR ₁R ₂、兒茶酚、硼酸基團及吡啶基二硫醚基團，其中R ₁、R ₂及R ₃各者各自獨立地係H或線性或分枝的C _1-18烷基和-C(O)OCH ₂CH ₂-OH、-C(O)OCH ₂CH ₂-N(CH ₃) ₂、-C(O)OCH ₂CH ₂-N ⁺(CH ₃) ₃、-C(O)OCH ₂CH ₂-OSO ₃-、-C(O)OCH ₂CH ₂-OSO ₃H、-C(O)OCH ₂CH ₂-SO ₃-、-C(O)OCH ₂CH ₂-SO ₃H、及-C(O)N(H)C((CH ₃) ₂)CH ₂SO ₃-、-C(O)N(H)C((CH ₃) ₂)CH ₂SO ₃H，其中X係C，及其中Y係C。該第一水溶性聚合物具有如下列顯示出的化學結構： ， 其中以分子量為基準，單元a係該骨架單元及m係大於該第一水溶性聚合物之50%；其中以分子量為基準，單元b係該第一型式之黏蛋白結合單元及n係1單元至該第一水溶性聚合物之約50%；其中以分子量為基準，單元c係該第二型式之黏蛋白結合單元及o係1單元至該第一水溶性聚合物之約50%；其中單元a及單元b係彼此不同，R _a1、R _a2、R _a3、R _a4、R _b1、R _b2、R _b3及R _b4可彼此各自獨立地係H、-OR ₁、-NR ₁R ₂、-N ⁺(R ₁) ₃、-N ⁺(R ₁) ₂(R ₂)、-N ⁺(R ₁)(R ₂)(R ₃)、-S(O) ₂R ₁、-S(O) ₂OR ₁、-S(O) ₂NR ₁R ₂、-NR ₁S(O) ₂R ₂、-NR ₁C(O)R ₂、-C(O)R ₁、-C(O)OR ₁、-C(O)NR ₁R ₂、-NR ₁C(O)OR ₂、-NR ₁C(O)NR ₁R ₂、-OC(O)NR ₁R ₂、-NR ₁S(O) ₂NR ₁R ₂、-C(O)NR ₁S(O) ₂NR ₁R ₂、兒茶酚、硼酸基團及吡啶基二硫醚基團，其中R ₁、R ₂及R ₃各者各自獨立地係H或線性或分枝的C _1-18烷基和-C(O)OCH ₂CH ₂-OH、-C(O)OCH ₂CH ₂-N(CH ₃) ₂、-C(O)OCH ₂CH ₂-N ⁺(CH ₃) ₃、-C(O)OCH ₂CH ₂-OSO ₃-、-C(O)OCH ₂CH ₂-OSO ₃H、-C(O)OCH ₂CH ₂-SO ₃-、-C(O)OCH ₂CH ₂-SO ₃H、及-C(O)N(H)C((CH ₃) ₂)CH ₂SO ₃-、-C(O)N(H)C((CH ₃) ₂)CH ₂SO ₃H；其中X係C，其中Y係C，及其中Z係C。單元a、單元b及單元c係彼此不同。該第一水溶性聚合物具有如下列顯示出的化學結構： ， 其中以分子量為基準，單元a係該骨架單元及m係大於該第一水溶性聚合物之50%；其中以分子量為基準，單元b係第一型式之黏蛋白結合單元及n係1單元至該第一水溶性聚合物之約50%；其中以分子量為基準，單元c係該第二型式之黏蛋白結合單元及o係1單元至該第一水溶性聚合物之約50%；其中以分子量為基準，單元d係該第二型式之黏蛋白結合單元及o係1單元至該第一水溶性聚合物之約50%；其中單元a及單元b係彼此不同，R _a1、R _a2、R _a3、R _a4、R _b1、R _b2、R _b3及R _b4可彼此各自獨立地係H、-OR ₁、-NR ₁R ₂、-N ⁺(R ₁) ₃、-N ⁺(R ₁) ₂(R ₂)、-N ⁺(R ₁)(R ₂)(R ₃)、-S(O) ₂R ₁、-S(O) ₂OR ₁、-S(O) ₂NR ₁R ₂、-NR ₁S(O) ₂R ₂、-NR ₁C(O)R ₂、-C(O)R ₁、-C(O)OR ₁、-C(O)NR ₁R ₂、-NR ₁C(O)OR ₂、-NR ₁C(O)NR ₁R ₂、-OC(O)NR ₁R ₂、-NR ₁S(O) ₂NR ₁R ₂、-C(O)NR ₁S(O) ₂NR ₁R ₂、兒茶酚、硼酸基團及吡啶基二硫醚基團，其中R ₁、R ₂及R ₃各者各自獨立地係H或線性或分枝的C _1-18烷基和-C(O)OCH ₂CH ₂-OH、-C(O)OCH ₂CH ₂-N(CH ₃) ₂、-C(O)OCH ₂CH ₂-N ⁺(CH ₃) ₃、-C(O)OCH ₂CH ₂-OSO ₃-、-C(O)OCH ₂CH ₂-OSO ₃H、-C(O)OCH ₂CH ₂-SO ₃-、-C(O)OCH ₂CH ₂-SO ₃H、及-C(O)N(H)C((CH ₃) ₂)CH ₂SO ₃-、-C(O)N(H)C((CH ₃) ₂)CH ₂SO ₃H；其中X係C，其中Y係C，其中Z係C，及其中Q係C。單元a、單元b、單元c及單元d係彼此不同。該第一水溶性聚合物具有分子量約100 kDa至10,000 kDa。

本揭示提供一種製造分枝或超分枝的第一水溶性聚合物之合成方法，其包含：聚合一骨架單元及至少一個黏蛋白結合單元以形成該分枝或超分枝的第一水溶性聚合物，其中該分枝或超分枝的第一水溶性聚合物具有分子量約10 kDa至10,000 kDa，其中該分枝或超分枝的第一水溶性聚合物包括複數個骨架單元及至少一個第一型式之黏蛋白結合單元；其中以分子量為基準，該等骨架單元包含大於該第一水溶性聚合物之50%；其中以分子量為基準，該第一型式之黏蛋白結合單元包含1單元至最高該第一水溶性聚合物之50%；其中該第一型式之黏蛋白結合單元係經官能化，使得該水溶性聚合物具有改變黏蛋白聚合物、第二水溶性聚合物或其組合之水合、流變學或二者的特徵，其中改變該水合、流變學或二者係經由黏膜黏附、黏液能力、黏膜整合或其組合達成。該聚合係陽離子聚合、陰離子聚合、開環聚合或配位聚合。該聚合係自由基聚合、習知的自由基聚合、自縮合乙烯基聚合(SCVP)、可逆去活化自由基聚合、可逆加成斷裂鏈轉移(RAFT)聚合、藉由黃原酸酯的互換之大分子設計(MADIX)聚合、引發-轉移-終止劑聚合、原子轉移自由基聚合(ATRP)或穩定自由基聚合(SFRP)。當該分枝或超分枝的第一水溶性聚合物形成時，該骨架單元係一多官能基水溶性單體與一水溶性單官能基單元之反應產物，其中該多官能基水溶性單體之莫耳%相對於該單官能基水溶性單體之莫耳%係少於1%。該單官能基水溶性單體包括一個乙烯基或一能夠進行線性聚合的官能基，及其中該多官能基水溶性單體包括二或更多個乙烯基或能進行自由基聚合的官能基。該單官能基水溶性單體係選自於N,N-二甲基丙烯醯胺(DMA)、N-羥乙基丙烯醯胺(HEAm)或2-甲基丙烯醯氧基乙基磷酸膽鹼(MPC)。該單官能基水溶性單體係N,N’-亞甲雙丙烯醯胺。該聚合係自縮合乙烯基聚合(SCVP)以形成該超分枝第一水溶性聚合物，其中該骨架單元係第一引發劑單體與第二引發劑單體的反應產物，其中該第一引發劑單體及該第二引發劑單體包括一乙烯基及一能初始化聚合或能被轉換成能初始化聚合的基團之基團。該第一引發劑單體及該第二引發劑單體係各自獨立地選自於下列結構： ，其中X係CH ₃。該超分枝的第一水溶性聚合物具有分枝程度(DB)大於0.4但是少於1。該分枝的第一水溶性聚合物具有分枝程度(DB)少於0.4但是大於0。該黏蛋白結合單元包含一單體單元或一包括該單體單元的共聚物，其中該單體單元包括一選自於由下列所組成之群組的官能基：硼酸基團、羧酸鹽基團、羧酸基團、氫鍵基團、疏水性基團、1,2-二醇基團、1,3-二醇基團、能形成二硫醚鏈結的基團、或這些之任何一種的衍生物。該黏蛋白結合單元係選自於由下列所組成之群組：丙烯酸、甲基丙烯酸、4-乙烯基苯甲酸、4-(丙烯醯胺)苯基硼酸、3-(丙烯醯胺)苯基硼酸、2-(丙烯醯胺)苯基硼酸、4-乙烯基苯基硼酸、3-乙烯基苯基硼酸、2-乙烯基苯基硼酸、甲基丙烯酸2-(吡啶-2-基二氫硫基)乙酯、丙烯酸吡啶基二硫醚乙酯、吡啶基二硫醚乙基丙烯醯胺、吡啶基二硫醚烷基(例如，乙基)甲基丙烯醯胺丙烯酸2-(吡啶-2-基二氫硫基)乙酯、2-(吡啶-2-基二氫硫基)乙基丙烯醯胺、甲基丙烯酸2-(吡啶-2-基二氫硫基)乙酯、或甲基丙烯酸2-(吡啶-2-基二氫硫基)乙酯、(4-((2-丙烯醯胺基乙基)胺甲醯基)-3-氯苯基)硼酸)、(4-((2-丙烯醯胺基乙基)胺甲醯基)-3-氟苯基)硼酸)、(4-((2-丙烯醯胺基乙基)胺甲醯基)-3-溴苯基)硼酸)、(4-((2-丙烯醯胺基乙基)胺甲醯基)-3-碘苯基)硼酸)、包括一或多個硼酸基團的單體、包括一或多個二硫醚形成基團的單體、或這些之任何一種的衍生物。該黏蛋白結合單元包括一選自於由下列所組成之群組的官能基：硼酸基團、羧酸鹽基團、羧酸基團、氫鍵基團、疏水性基團、1,2-二醇基團、1,3-二醇基團及能形成二硫醚鏈結的基團。

本揭示提供一種包含具有分子量約10 kDa至10,000 kDa之第一分枝或超分枝的水溶性聚合物之組成物，其中該第一分枝或超分枝的水溶性聚合物包括複數個骨架單元及至少一個第一型式之黏蛋白結合單元；其中以分子量為基準，該等骨架單元包含大於該第一分枝或超分枝的水溶性聚合物之50%；其中當該分枝或超分枝的第一水溶性聚合物形成時，該骨架單元係一多官能基水溶性單體與一水溶性單官能基單元之反應產物；其中該多官能基水溶性單體之莫耳%相對於該單官能基的水溶性單體之莫耳%係少於1%；其中以分子量為基準，該第一型式之黏蛋白結合單元包含1單元至最高該第一分枝或超分枝的水溶性聚合物之50%；其中該第一型式之黏蛋白結合單元係經官能化，使得該第一分枝或超分枝的水溶性聚合物具有改變黏蛋白聚合物、第二水溶性聚合物或其組合之水合、流變學或二者的特徵，其中改變該水合、流變學或二者係經由黏膜黏附、黏液能力、黏膜整合或其組合達成。該單官能基水溶性單體包括一個乙烯基或一能夠進行線性聚合的官能基；及其中該多官能基水溶性單體包括二或更多個乙烯基或一能進行自由基聚合的官能基。該單官能基水溶性單體係選自於N,N-二甲基丙烯醯胺(DMA)、N-羥乙基丙烯醯胺(HEAm)或2-甲基丙烯醯氧基乙基磷酸膽鹼(MPC)。該單官能基水溶性單體係N,N’-亞甲雙丙烯醯胺。該超分枝的第一水溶性聚合物具有分枝程度(DB)大於0.4但是少於1。該分枝的第一水溶性聚合物具有分枝程度(DB)少於0.4但是大於0。該第一型式之黏蛋白結合單元係獨自地位於該第一水溶性聚合物之一個或二者終端。該第一水溶性聚合物係一嵌段共聚物。該第一水溶性聚合物係一無規共聚物。該第一水溶性聚合物係一統計共聚物。該第一水溶性聚合物係一交替共聚物。該第一水溶性聚合物係一梯度共聚物。該嵌段共聚物係一AB二嵌段共聚物或一ABA三嵌段共聚物，選擇性其中該黏蛋白結合單元係孤立在該AB二嵌段共聚物的A嵌段或該ABA三嵌段共聚物的A嵌段上。該第一水溶性聚合物具有分子量約100 kDa至10,000 kDa。

本揭示提供一種包含具有分子量約10 kDa至10,000 kDa之第一分枝或超分枝的水溶性聚合物之組成物，其中該第一分枝或超分枝的水溶性聚合物包括複數個骨架單元及至少一個第一型式之黏蛋白結合單元；其中以分子量為基準，該等骨架單元包含大於該第一分枝或超分枝的水溶性聚合物之50%；其中該骨架單元係該第一引發劑單體與該第二引發劑單體的反應產物，其中該第一引發劑單體及該第二引發劑單體包括一乙烯基及一能初始化聚合或能被轉換成能初始化聚合的基團之基團；其中以分子量為基準，該第一型式之黏蛋白結合單元包含1單元至最高該第一分枝或超分枝的水溶性聚合物之50%；其中該第一型式之黏蛋白結合單元係經官能化，使得該第一分枝或超分枝的水溶性聚合物具有改變黏蛋白聚合物、第二水溶性聚合物或其組合之水合、流變學或二者的特徵，其中改變該水合、流變學或二者係經由黏膜黏附、黏液能力、黏膜整合或其組合達成。該第一引發劑單體及該第二引發劑單體各自獨立地係選自於下列結構： ，其中X係CH ₃。該超分枝的第一水溶性聚合物具有分枝程度(DB)大於0.4但是少於1。該分枝的第一水溶性聚合物具有分枝程度(DB)少於0.4但是大於0。該第一型式之黏蛋白結合單元係獨自地位於該第一水溶性聚合物之一個或二者終端處。該第一水溶性聚合物係一嵌段共聚物。該第一水溶性聚合物係一無規共聚物。該第一水溶性聚合物係一統計共聚物。該第一水溶性聚合物係一交替共聚物。該第一水溶性聚合物係一梯度共聚物。該嵌段共聚物係一AB二嵌段共聚物或一ABA三嵌段共聚物，選擇性其中該黏蛋白結合單元係孤立在該AB二嵌段共聚物的A嵌段或該ABA三嵌段共聚物的A嵌段處。該第一水溶性聚合物具有分子量約100 kDa至10,000 kDa。

本揭示提供一種包含具有分子量約10 kDa至10,000 kDa之第一水溶性聚合物之組成物，其中該第一水溶性聚合物包括複數個骨架單元及至少一個第一型式之黏蛋白結合單元；其中以分子量為基準，該等骨架單元包含大於該第一水溶性聚合物之50%；其中以分子量為基準，該第一型式之黏蛋白結合單元包含1單元至最高該第一水溶性聚合物之50%；其中該第一型式之黏蛋白結合單元係經官能化，使得該第一水溶性聚合物具有改變黏蛋白聚合物、第二水溶性聚合物或其組合之水合、流變學或二者的特徵，其中改變該水合、流變學或二者係經由黏膜黏附、黏液能力、黏膜整合或其組合達成；其中該骨架單元包含一單體單元及一包括該單體單元的共聚物，其中該單體單元係選自於由經取代的丙烯醯胺或經取代的甲基丙烯醯胺所組成之群組，或其中該黏蛋白結合單元包含一單體單元或一包括該單體單元的共聚物，其中該單體單元係選自於由下列所組成之群組：(4-((2-丙烯醯胺基乙基)胺甲醯基)-3-氯苯基)硼酸)、(4-((2-丙烯醯胺基乙基)胺甲醯基)-3-氟苯基)硼酸)、(4-((2-丙烯醯胺基乙基)胺甲醯基)-3-溴苯基)硼酸)、(4-((2-丙烯醯胺基乙基)胺甲醯基)-3-碘苯基)硼酸))、包括一或多個硼酸基團的單體、包括一或多個二硫醚形成基團的單體或這些之任何一種的衍生物，其中該該骨架單元係具有下列結構的N-羥乙基丙烯醯胺： ，其中n係1至10，其中R係羥基、胺基團、羧酸鹽基團或磺酸鹽基團，其中R’係C1至C18線性或分枝烷基。該骨架單元包含一單體單元及一包括該單體單元的共聚物，其中該單體單元係選自於由經取代的丙烯醯胺或經取代的甲基丙烯醯胺所組成之群組；及其中該黏蛋白結合單元包含一單體單元或一包括該單體單元的共聚物，其中該單體單元係選自於由下列所組成之群組：(4-((2-丙烯醯胺基乙基)胺甲醯基)-3-氯苯基)硼酸)、(4-((2-丙烯醯胺基乙基)胺甲醯基)-3-氟苯基)硼酸)、(4-((2-丙烯醯胺基乙基)胺甲醯基)-3-溴苯基)硼酸)、(4-((2-丙烯醯胺基乙基)胺甲醯基)-3-碘苯基)硼酸))、包括一或多個硼酸基團的單體、包括一或多個二硫醚形成基團的單體、或這些之任何一種的衍生物。該骨架單元包含一單體單元及一包括該單體單元的共聚物，其中該單體單元係選自於由經取代的丙烯醯胺或經取代的甲基丙烯醯胺所組成之群組，及其中該該骨架單元係具有下列結構的N-羥乙基丙烯醯胺： ，其中n係1至10，其中R係羥基、胺基團、羧酸鹽基團或磺酸鹽基團，其中R’係C1至C18線性或分枝烷基。該第一水溶性聚合物具有一線性或選自於由下列所組成之群組的非線性之結構：星狀、分枝、超分枝、環狀、圖形共聚物或洗瓶刷狀。該第一型式之黏蛋白結合單元係獨自地位於該第一水溶性聚合物之一個或二者終端處。該第一水溶性聚合物係一嵌段共聚物。該第一水溶性聚合物係一無規共聚物。該第一水溶性聚合物係一統計共聚物。該第一水溶性聚合物係一交替共聚物。該第一水溶性聚合物係一梯度共聚物。該嵌段共聚物係一AB二嵌段共聚物或一ABA三嵌段共聚物，選擇性其中該黏蛋白結合單元係孤立在該AB二嵌段共聚物的A嵌段或該ABA三嵌段共聚物的A嵌段上。該第一水溶性聚合物具有分子量約100 kDa至10,000 kDa。 實施例1

我們描述出在反相微小乳液狀態下，經由光引發轉移終止劑聚合之超高分子量水溶性聚合物之合成。該無觸媒非均相方法係使用低強度UV照射來媒介，及其提供快速的聚合速率、優良的分子量控制、高聚合物末端基團保真度、時間控制、先進架構，及最顯著地，黏度控制。我們考慮界面活性劑、共穩定劑及引發-轉移-終止劑試劑的本質來精化該聚合條件，以便在周溫下達成分子量超過1,000,000 Da的丙烯醯胺基同元聚合物及嵌段共聚物。此用於定義明確的超高分子量聚合物之方法克服高黏度的難題，以使得最終的放大容易。 引言：

遍及全球的聚合物製造方法，非均相聚合系統包含大約五分之一。 ^1-3非均相聚合的盛行係由黏度控制、改良的熱傳遞、高傳播速率及製造高分子量聚合物的能力之優點所引起。 ^3,4這些利益大部分產生自在連續相內於經穩定化的小滴中之不溶單體的分散液，其中在該小滴的所在地內發生聚合及該連續相作用為該放熱聚合的熱庫。重要的是，該乳液的黏度係大約該連續相的且不明顯地受該成長中的聚合物之分子量影響，不像本體及溶液聚合系統般。

非均相聚合具有獨特的動力學及快速的傳播速率，且保持活躍的研究領域。 ^1,4-16微小乳液聚合由於其提高的膠體穩定性、更均勻的小滴尺寸及組成物、及許多與活性聚合系統之經改良的控制相關之屬性而特別有興趣。 ^9,17-20在微小乳液內，初始形成較小的單體粒子及提供作為聚合所在地。通常需要強剪切來產生直徑50-500奈米粒子的高能量界面。 ^17,21因此，必需穩定化該等界面，典型使用較高的界面活性劑負載及加入共穩定劑來限制在小滴與粒子聚結間之單體擴散。 ²¹尤其是，此方法已允許微小乳液單體小滴提供作為奈米反應器而用於可逆去活化自由基聚合(RDRP)，例如，可逆加成斷裂鏈轉移(RAFT)聚合、原子轉移自由基聚合(ATRP)及氮氧調控自由基聚合(NMP)。 ^9,17,22-27要注意的是，在這些奈米反應器內，提高的傳播速率及限制性終止使得形成經控制的超高分子量聚合物容易， ^20,28此對合成聚合物化學家存在挑戰及係重點。 ^29-38

光引發轉移終止劑聚合係一種加成性RDRP技術，其中我們已使用來合成經良好控制之超過1,000,000 Da的超高分子量(UHMW)聚合物。 ^30,31可提供作為引發劑、轉移試劑及終止劑的特定試劑已經杜撰為引發-轉移-終止劑，及最初由Otsu在1980年代早期探索用於經控制的聚合物之合成。 ^39,40基本結構ZC(=S)SR的硫基羰基硫基光引發轉移終止劑在以可見光或UV光照射後進行均勻分裂鍵結光分解而產生二個自由基：一個可初始化聚合(R•)及另一個提供作為能可逆終止的穩定自由基(Z(C=S)S•)，以產生准許等能量鏈轉移(degenerative chain transfer)的硫基羰基硫基末端基團(圖1.1C，圖解A及B)。 ^41-47這些聚合不需要除了光引發轉移終止劑外的外源引發劑。亦使用簡單的光強度調諧來對這些系統授予時間控制。

證據建議可逆終止及等能量轉移方法二者對在光引發轉移終止劑聚合期間之控制係重要的，其中該佔支配地位的機制係根據該結構引發-轉移-終止劑而改變。 ^31,48,49明智的條件選擇(即，高k _p單體、適當溶劑、高單體濃度、高黏度、無外源引發劑)允許前所未有地增加有利於形成超高分子量物種之聚合速率(R _p)對終止速率(R _t)之比率的機會。 ^{30,31,37,50,51}特別是，高黏度係超高分子量聚合物之合成的結果，其幫助抑制諸如終止的擴散控制型雙分子反應之速率，及已經顯示出當目標為定義明確的超高分子量(10 ⁵-10 ⁷Da)聚合物時，其係重要因子。不幸的是，能夠獲得此鏈長度的極高黏度可限制此方法的最終放大。已經在(微小)乳液系統中看到光引發轉移終止劑聚合之非常受限制的探索， ^25,52-55但是鑑於(微小)乳液系統將高黏度局限至該奈米尺度反應粒子的利益，我們理解到此方法可對超高分子量聚合物之規模化合成具有明顯的潛力。

於此，我們呈現出在反相微小乳液狀態下，使用光引發轉移終止劑聚合來形成經良好控制的UHMW聚合物。使用非均相系統限制了整體溶液的黏度，同時同步地幫助減輕該聚合放熱。光引發轉移終止劑聚合換置進微小乳液系統中提供作為一明顯步驟，其讓此方法朝向UHMW聚合物規模化及更工業關聯，此潛在地使得其容易使用在許多領域中，包括絮凝劑、凝聚物、蛋白質模倣類、光子材料及彈性體之製造。 ^{35,37,46,56-58}結果及討論

最初，我們企圖探索多種實驗條件對在周溫處，於反相微小乳液狀態下，使用光引發轉移終止劑聚合來合成UHMW(＞10 ⁶Da)聚(N,N-二甲基丙烯醯胺)(PDMA)之效應(圖1)。我們選擇具有低UV截止的反應組分，以便限制該引發-轉移-終止劑的吸收及最大化光分解動力學。再者，關鍵的是，選擇具有合適的水溶解度及反應性之硫基羰基硫基引發-轉移-終止劑，以便在該水相內保持有效地媒介聚合。我們亦企圖確認出將給予直徑級數~150奈米的粒子穩定之界面活性劑及共穩定劑，此允許獲得具有經控制的鏈長及分散度、好的鏈端保真度及與光聚合相關之開/關時間控制的UHMW聚合物。

我們的初始目標係形成具有穩定的水性小滴分散在連續有機相中之微小乳液，其將提供作為用於DMA的聚合之奈米反應器。由於環己烷與水的不相混性及低UV吸收度，已選擇其作為該連續有機相。該分散相係由磷酸鹽緩衝液(PB，pH = 8)、N,N-二甲基丙烯醯胺(DMA)、2-(乙硫基硫代羰基硫基)丙酸(引發-轉移-終止劑1)及內部標準N,N-二甲基甲醯胺(DMF)組成，以允許經由 ¹H NMR光譜來測定單體轉換。初始時，選擇10,000：1之[DMA]：[引發-轉移-終止劑]比率，其中在該水相內[DMA]=5 M，以標定出~1,000,000 Da之定義明確的聚合物(圖1.1A)。藉由聲波處理該反應組分15分鐘來形成該微小乳液。

使用單硬脂酸脫水山梨糖醇酯(Span 60)作為該界面活性劑用於小滴尺寸及穩定性研究，因為其係用於傳統油在水中乳液的常見界面活性劑。Span 60擁有大的17個碳疏水性尾部與小的親水性脫水山梨糖醇頭耦合，及無包括可其它方面干擾該聚合的不飽和鍵或UV發色團。測試5、7.5、10、12.5及15重量%的界面活性劑負載(相對於該分散相)對UV照射超過18小時之粒子尺寸及穩定性(表S1)。粒子尺寸係藉由動態光散射(DLS)來監視，遍及該界面活性劑負載範圍顯露出具有直徑120-140奈米的粒子。但是，在較低濃度5及7.5重量%的界面活性劑負載之聚合期間發生明顯的巨觀沈澱。使用10及12.5重量%之界面活性劑負載可看見非常少的沈澱，及使用15重量%的界面活性劑負載無明顯沈澱。Span 60亦與另一種界面活性劑Tween 60摻合以試圖改良該粒子穩定性(表S2)。但是，加入具有較大親水性組分的Tween 60產生粒子穩定性減少，如藉由DLS的尺寸初始增加及最終巨觀的相分離證明。亦將氯化鈉引進至該系統作為共穩定劑以限制經由Ostwald熟化之粒子去穩定化(表S3)。 ²¹已觀察到NaCl提高該等粒子的穩定性，如經由DLS透過在該聚合早期之小滴分散度減少看見。在表1中顯示出具有最佳化的鹽及界面活性劑同等物之樣品聚合。 表1。用於最佳化DMA在30 ℃及1000 rpm攪拌速率下的反相微小乳液聚合之條件

	相		反應組分	莫耳當量	重量百分比 a	質量(毫克)
	分散(水性)		DMA	10,000	-	500
		引發-轉移-終止劑	1	-	0.106
			PB pH 8	-	-	500
			NaCl	-	6	60
			DMF	-	-	106
	界面活性劑		Span 60	-	15	150
	連續(有機)		環己烷	-	-	10,000

^a相關於在該分散相中的單體及水之總質量的重量百分比

如在圖1.2A中看見，該未反應的乳液在超音波後係光學透明(圖1.2A)。該溶液透明度係依在該系統中的奈米尺規小滴尺寸(圖1.2B-1.2D)、有限的固體含量、及環己烷與該5 M DMA分散相的類似折射率而定。 ^1,59將該分散相DMA濃度自5降低至2 M產生一不透明溶液，雖然其具有小的小滴尺寸及相同的分散相與連續相之質量比率。

該反相微小乳液系統的粒子尺寸係使用穿透式電子顯微鏡(TEM)進行調查(圖1.2C,1.2D)。為了保證在滴鑄(drop casting)及成像期間的粒子穩定性，在相對於DMA呈濃度8莫耳%下，於模型聚合中包括該交聯劑N-亞甲雙丙烯醯胺(MBA)。該交聯劑產生經得起TEM樣品製備之穩定的聚合物粒子。該藉由TEM所測定的數量平均直徑(d _N)係78奈米，其係與藉由DLS測定的85奈米d _N有相當好的一致性。

可在該最佳化的反相微小乳液狀態下，使用引發-轉移-終止劑1來合成~1,000,000 Da的超高分子量聚合物。(圖1.3A)。尺寸排除層析法(SEC)資料建議較高分子量聚合物之合成具更大的挑戰，此潛在歸因於大概與界面活性劑的鏈轉移反應。值得注意的是，分子量1,210,000 Da的聚合物係容易地藉由將溫度自30降低至10 ℃獲得，此觀察潛在地到與該鏈轉移之發生一致。對全部聚合來說，該系統的總黏度保持低，及該溶液容易流動及容易使用磁力攪拌棒攪拌(圖1.3B)。作為比較，使用模仿該微小乳液的分散相之條件，該DMA在PB pH 8中的均相水性聚合係由於該UHMW PDMA之高濃度而產生高黏度溶液(圖1.3C)。

為了進一步透徹理解此非均相聚合方法之經控制的本質，更詳細地研究由引發-轉移-終止劑1所媒介的聚合(圖1.4)。為了聚合出在完全轉換下之目標分子量1,000,000 Da，該實驗數量平均分子量以遍及該聚合保持合理的轉換及分散度(Đ＜1.4)之函數增加(圖1.4A,B)。額外地，該線性虛擬一級動力學圖指示出該自由基濃度對高單體轉換保持固定(圖1.4C)。DLS分析顯露出該粒子直徑在聚合期間未明顯改變(圖1.4D)，如對微小乳液系統所預計般，雖然在較低轉換下，一致地觀察到粒子尺寸稍微(及可逆)地增加。

光引發轉移終止劑聚合係藉由可逆終止與等能量鏈轉移之組合來控制 ^31,48,49，及此當對所提供的一組聚合條件選擇一引發-轉移-終止劑時係必需考慮到。此外，我們探索其它引發-轉移-終止劑以測定在反相微小乳液狀態下於聚合控制上的效應(圖5A,5B,S9-S13)。對在水性媒質中有效初始化及媒介聚合之引發-轉移-終止劑來說，其必需對水解安定且具有足以有效分配(partitioning)進該聚合的所在地，即，該包括水及包括單體的小滴中之水溶解度。 ^17,60,61

使用UV-Vis光譜來監視引發-轉移-終止劑1-4的水解穩定性(圖1.5A)，因為該三硫碳酸酯的水解將在聚合控制上具有有害的效應。 ^17,62,63對每種在PB中的引發-轉移-終止劑測定UV吸收光譜及莫耳消光係數。將引發-轉移-終止劑1-4溶解在PB中及藉由UV-Vis光譜監視18小時，在此時間期間，於引發-轉移-終止劑1、2或4的UV吸收度上並無改變；但是，引發-轉移-終止劑3闡明在吸收度上稍微減少，其可能產生自水解。 ^62,63藉由UV-Vis光譜來監視該引發-轉移-終止劑在水/環己烷混合物中的分配行為(圖1.5C,1.5D)。在與聚合條件相關聯的濃度下引進環己烷前及後，測量該引發-轉移-終止劑1-4於PB中之UV吸光度。在缺乏UV照射時(模仿在初始前之聚合系統)，於加入且與環己烷混合後，該引發-轉移-終止劑的UV吸收度未明顯改變。這些結果建議該引發-轉移-終止劑適宜地分配在水相中(圖1.5C)。當該二相性反應溶液係接受UV照射時(模仿在初始後之聚合系統)，全部的引發-轉移-終止劑皆顯示出在該水相內之吸收強度上減少，此指示出完整的引發-轉移-終止劑損失或該引發-轉移-終止劑之硫基羰基硫基片斷的濃度在均勻分裂鍵結斷裂後降低(圖1.5D)。有趣的是，引發-轉移-終止劑2及3在UV照射下之吸收強度顯示出稍微較小的減少，此可能由於其包括羧酸鹽的Z基團，此可建議該含有極性取代基之硫中心的硫基羰基硫基自由基更可能在C-S鍵藉由光分解斷裂後餘留在該聚合的水性所在地內。

該光引發轉移終止劑聚合的速率係由在該光引發轉移終止劑內的該光吸收硫基羰基硫基部分之本質，換句話說，三硫碳酸酯(1-3)或黃原酸酯(4)有影響力地支配(圖1.5E)。該水溶性三硫碳酸酯1-3以類似的速率產生聚合(圖1.5E)及允許以經控制的方式合成超高分子量聚合物(圖1.4,1.5F)，如由該聚合物的數量平均分子量隨著單體轉換而線性地增加及經由SEC觀察到相當窄的分子量分佈而證明。在其R及Z基團二者上包括羧基之引發-轉移-終止劑3提高在該水相中的溶解度而產生聚合控制的最好組合及獲得在10 ⁶Da之範圍內的分子量(表2)。在該聚合之所在地中，該引發-轉移-終止劑3的硫基羰基硫基Z基團之提高的溶解度潛在地幫助限制產生自該光分解之硫基羰基硫基自由基的有機相之損失。然而，當目標M _n值係大於2×10 ⁶Da時，聚合控制減少。鑑於我們先前已觀察到當在均相的水性媒質中進行時，此型式的三硫碳酸酯提供獲得具有M _n接近5×10 ⁶Da的PDMA，此觀察可再次建議源自對界面活性劑的鏈轉移之複雜度，雖然於此情況中，在10 ℃的減低溫度下進行該聚合並不產生明顯改良的控制。

引發-轉移-終止劑4係一種親水性黃原酸酯，其難以允許經控制的聚合，如由隨著轉換增加並無M _n變化而證明(圖1.5F)。黃原酸酯進行快速的光激發及光分解，及先前操作已顯示出它們可使用作為引發-轉移-終止劑以便以經控制的方式有效率地形成UHMW聚合物。 ³¹但是，黃原酸酯對PDMA具有相當低的鏈轉移常數，此建議可逆終止在去活化上扮演一比當DMA聚合係由三硫碳酸酯引發-轉移-終止劑媒介時更明顯的角色。 ^31,48在微小乳液狀態中之控制的損失可建議該引發-轉移-終止劑4的硫基羰基硫基自由基分配進該有機相中可折衷該可逆終止的效率。

表2。以引發-轉移-終止劑3進行的反相微小乳液光引發轉移終止劑聚合。

標的 MW (Da)[DMA]：[引發-轉移-終止劑]	溫度 (° C) a	轉換 (%) b	M n, 理論 ( Da) c		M n, 實驗 (Da) d	Đ e	d z , 先前 ( 奈米 )/PDI f	d z , 之後 ( 奈米 )/PDI g
1,000,00010,000 : 1	30	93	918,000	1,030,000	1.23	130/0.10	150/0.08
2,000,00020,000 : 1	30	＞ 95	1,980,000	1,250,000	1.36	148/0.06	135/0.12
5,000,00050,000 : 1	30	＞ 95	4,960,000	1,550,000	1.35	125/0.16	119/1.15
10,000,000100,000 : 1	30	＞ 95	9,910,000	1,920,000	1.24	148/0.09	131/0.10
1,000,00010,000 : 1	10	＞ 95	992,000	1,290,000	1.32	152/0.10	130/0.13
2,000,00020,000 : 1	10	＞ 95	1,980,000	1,400,000	1.33	142/0.08	141/0.11
5,000,00050,000 : 1	10	＞ 95	4,960,000	1,720,000	1.22	146/0.11	124/0.12
10,000,000100,000 : 1	10	＞ 95	9,910,000	1,862,000	1.26	133/0.09	142/0.08

全部聚合皆進行12小時。 ^a聚合溫度。 ^b藉由 ¹H NMR光譜測定的單體轉換。 ^c理論數量平均分子量。 ^d藉由SEC測定的實驗數量平均分子量。 ^e最後聚合物鏈分散度。 ^f該反相微小乳液粒子在聚合前的流體動力學直徑，如藉由DLS測定。 ^g該反相微小乳液粒子在聚合後之流體動力學直徑，如藉由DLS測定。

該以三硫碳酸酯引發-轉移-終止劑1及3所媒介的DMA之反相微小乳液聚合係經良好控制，如由該聚合動力學證明(圖1.4,1.5)，及預計產生具有高末端基團保真度之聚合物。為了證明在該反相微小乳液狀態期間的鏈末端保留，以引發-轉移-終止劑1及3所製備的PDMA係就地以額外的DMA或4-丙烯醯基嗎福啉(NMO)鏈延伸，以合成具有標的分子量1,000,000 Da之第二嵌段(圖1.6)。這些嵌段共聚合係以一鍋方式進行，其中當該初始的PDMA同元聚合物合成已經到達~85+%單體轉換時，將該第二單體在PB中的溶液加入至該系統。DLS指示出該聚合物粒子隨著該溶劑及單體的加入而膨脹。原始PDMA的SEC圖樣清楚地在加入該第二嵌段期間偏移至較高分子量，此建議好的鏈末端保留。

最後，我們闡明對此反相微小乳液聚合系統授予典型的光聚合之時間控制(圖1.7)。僅有當該光源係開啟時發生該引發-轉移-終止劑之光激發及自由基形成。對在表1中所描述之狀態下DMA由引發-轉移-終止劑1所媒介的聚合來說，當光係關閉時觀察到些微至無單體轉換，及分子量僅隨著在照射期間的轉換增加而增加(圖1.7A,C)。遍及該開關光循環，該粒子尺寸係固定，此建議該聚合粒子在暗時能保持安定超過16小時(圖1.7D)。 結論

我們所設計的反相微小乳液系統提供作為藉由光引發轉移終止劑聚合來良好控制UHMW PDMA合成的模型。諸如界面活性劑負載、鹽濃度及引發-轉移-終止劑特性的反應參數之影響全部在控制小滴尺寸及提高分子量控制上扮演重要的角色。適當地選擇微小乳液組分能夠在維持低黏度的溶液中快速合成具有分子量超過1,000,000 Da的PDMA。UHMW聚合物保留高程度的鏈末端保真度，此係由就地鏈延伸來產生UHMW嵌段共聚物而沒有中間物純化証明。整體來說，在微小乳液系統中使用光引發轉移終止劑聚合係一規模化製造具有經控制的分子量、鏈末端保留及複雜架構之UHMW材料的重要步驟。在我們實驗室中進行的操作係聚焦在增加可藉由此方法獲得的分子量之範圍上。

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此實施例描述出第一個成功在管狀反應器中經由連續流動達成之經控制超過10 ⁶克/莫耳的超高分子量(UHMW)聚合物之合成。在高轉換下，均相UHMW分批聚合具有高黏度，此引起對連續流動式反應器的挑戰。但是，在非均相反相微小乳液(IME)條件下，可於分散相內獲得UHMW聚合物，同時該非均相溶液的黏度保持大約該連續相之黏度。於此，我們討論在流動中進行的UHMW IME聚合之動力學及探索可以此方法獲得的分子量範圍。再者，我們顯示出在流動中進行的UHMW IME聚合闡明於速率上明顯增加，同時與分批式溶液及IME聚合比較，其仍然具有優良的控制。 引言

僅在自發現其的數十年間，可逆去活化自由基聚合(RDRP)已經槓桿成獲得可施用在生物醫學、能量及資訊學中的聚合物。 ^1-8精確地調整大分子性質(例如，分子量、架構、官能基)的能力已導致將RDRP部署用於遍及寬尺規範圍的先進材料之合成。 ^9-16當預定的分子量係RDRP方法諸如原子轉移自由基聚合(ATRP)、氮氧調控自由基聚合(NMP)及可逆加成斷裂鏈轉移(RAFT)聚合之定義性特徵時，分子量超過10 ⁶克/莫耳的目標係一挑戰及其典型需要特別的反應條件，諸如高壓。 ^17-25但是，最近在RDRP上的研究已打開一條使用溫和的條件來合成經控制之超高鏈長的聚合物材料之新途徑。 ²⁶我們最近闡明於具有高傳播速率常數(k _p)的乙烯基單體存在下，在水中，以長波紫外光(UV)來照射硫基羰基硫基化合物產生具有可預測的分子量之超高分子量(UHMW)聚合物。 ²⁷在光引發轉移終止劑聚合中， ²⁸該硫基羰基硫基化合物作用為光引發劑、鏈轉移劑及鏈終止劑。重要的是，此方法消除對外源自由基引發劑的需求，此係使用在RAFT聚合中。缺乏外源自由基引發劑係獲得UHMWs的基本，因為在RAFT中，該低分子量自由基的固定背景產生透過二分子耦合限制鏈長度。因為此初始報導描述出經控制地獲得該UHMW體系，此方法已經擴展至包括具有較低k _p的單體、達成更複雜架構及使用低能量光源。 ^13,29,30

該以光外部初始化及媒介聚合之能力係經由光引發轉移終止劑來合成UHMW聚合物的中樞。雖然光係一種容易獲得且便宜之超過化學方法的授予時空控制之外部刺激，超過實驗室規模之放大光化學分批反應經常存在明顯問題。 ³¹根據Beer-Lambert定律，分批反應器遭遇到與反應器尺寸增加相稱的光衰減。 ³²此外，已經廣泛地研究連續流動式反應器作為使用多種RDRP方法來放大經控制的光聚合之方法。 ^33-42除了更有效率的光穿透外，在管狀反應器中較高的表面積對體積比率亦提供超過分批反應器的其它利益，諸如均勻的熱傳遞及提高光化學方法的速率。 ⁴³雖然該UHMW聚合物經由光引發轉移終止劑聚合的合成可從換置至管狀反應器得到好處，這些聚合在高轉換下達到膠狀黏度，此對連續流動引起挑戰。 ⁴⁴Wang及同僚藉由將水性聚合小滴分散在正辛烷中來克服這些高黏度，此允許獲得具有分子量超過10 ⁶克/莫耳的聚丙烯醯胺類而沒有堵塞。 ⁴⁵但是，在此系統中未使用RDRP方法，此限制獲得更進步的聚合物架構。Chen及同僚使用類似的無界面活性劑小滴流動方法經由經控制的光-RDRP機制來聚合多種中分子量丙烯酸酯(約10 ⁴克/莫耳)。 ⁴⁶再者，雖然這二種方法皆成功地減輕在濃溶液的聚合期間所達到之高黏度，需要特別的反應器設計來達成小滴流動狀態。

一種減輕聚合黏度的方法係非均相聚合，其中該聚合的所在地被分散進在連續相內之不相混的小滴中。我們最近報導一種使用光引發轉移終止劑聚合之能合成經良好控制的UHMW聚合物之反相微小乳液(IME)分批系統。該乳液變數諸如界面活性劑負載及穩定劑濃度的適當選擇係經最佳化，以便產生直徑約130奈米之均勻分散的粒子。 ⁴⁷由多種硫基羰基硫基光引發轉移終止劑化合物所媒介的N,N-二甲基丙烯醯胺(DMA)之聚合顯示出以經控制的方式達到超過10 ⁶之分子量。重要的是，此UHMW IME聚合的巨觀黏度粗略地等於該環己烷連續相及當該聚合進行時保持固定。比較上，在該聚合進程內，UHMW溶液聚合黏度由於超高鏈長度聚合物的纏結而增加四個級數大小，此對換置至連續流動式反應器產生挑戰。 ⁴⁴我們假設分散的IME UHMW聚合將允許一在連續流動中合成經良好控制的UHMW聚合物之途徑。

於本文中，我們描述出在IME條件下，經由連續流動方法，使用多種丙烯醯胺基單體與水溶性三硫碳酸酯引發-轉移-終止劑之UHMW聚合物之經控制的合成。由於由該管狀反應器幾何形狀所給予的高表面積對體積比率，可在少於1小時內達成超高分子量，此允許以快速方式合成一定範圍的分子量(約10 ⁴-10 ⁶)。再者，換置至連續流動輔助改良該藉由光引發轉移終止劑所合成的UHMW聚合物之可擴充性及工業關聯性，此可使得其使用在如光子材料、塗層或絮凝劑之領域中容易。 ^48-49結果及討論

我們最初研究在管狀流動式反應器中合成UHMW N,N-二甲基丙烯醯胺(DMA)。將含氟聚合物管繞著鋁圓柱纏繞及將其放置在內襯著365奈米UV-LED (1毫瓦/平方公分)的鋁桶中。該乳液係藉由在加入Span-60及環己烷前，混合DMA、2-(2-羧基乙硫基硫代羰基硫基)丙酸(PI 1)、水、氯化鈉及N,N-二甲基甲醯胺(DMF)來製備(圖2.1A)。所產生的乳液係進行聲波處理、除氣、抽進注射器中及經由注射泵連接至流動式反應器。曝露至UV照射的總滯留時間係1小時及單體對光引發轉移終止劑比率係10,000：1。所產生的聚合物到達接近定量轉換及藉由凝膠滲透層析法(GPC)標出特徵，其顯示出與理論分子量有好的一致性(M _{n, 理論}：1.0x10 ⁶克/莫耳，M _n,GPC：1.10x10 ⁶克/莫耳)。使用相同的單體對引發-轉移-終止劑比率，在小玻瓶中進行類似的分批聚合1小時。在相同單體濃度下，於相同的時間量內，該分批反應僅達到約50%轉換(M _{n, 理論}：5.0x10 ⁵克/莫耳，M _n,GPC：4.9x10 ⁵克/莫耳)(圖2.1B)。此在聚合速率上增加係顯示於虛擬一級速率圖中，其中該流動聚合的表觀傳播速率常數(k _p,app)相對於分批聚合增加(圖2.1C)。類似的超過分批方法之速率增加先前已由Junkers及同僚對在連續流動中進行光引發轉移終止劑聚合有所報導，及其可歸因於在管狀反應器中增加的表面積對體積比率。 ⁴³此提高的聚合速率建議此方法在使用快速方式來合成具有多種官能基及分子量的聚合物之資料庫上顯示出有前途。

為了保證雖然在聚合速率上增加但仍維持聚合控制，我們研究目標為在流動中的UHMW之IME聚合的動力學。使用與先前流動實驗相同的方式來製備乳液，並接受相同聚合條件；但是，將該反應器的管子劃分成四個相等部分以允許每15分鐘的滯留時間收集聚合液份。線性虛擬一級動力學指示出在聚合期間維持固定的自由基濃度(圖2.2A)。重要的是，此建議該PI的均裂之硫中心的自由基產物在聚合期間未離開該水性小滴，此將由來自線性行為的負偏差觀察到。再者，遍及該聚合維持足夠的光強度以媒介該PI之一貫均裂，雖然在該聚合的進程內於該乳液溶液的光學透明度上改變。先前研究已發現在層流體系中進行聚合可增加以連續方式所獲得之聚合物樣品的分散度。 ⁵⁰再者，已經顯示出微小乳液小滴沿著含氟聚合物管壁的滑動及擴散會加重此問題。 ⁵¹但是，在我們的系統中，於該流動聚合的進程內，經由GPC所獲得之分子量相當合理地與自單體轉換所計算的理論分子量一致(圖2.3)。該最後聚合物的分散度保持少於1.3，其係可與以分批進行的聚合比較，此建議此反應器的流體動力學係合適於在UHMW體系中達成低分散度聚合物樣品。

分散的粒子尺寸及穩定性係IME聚合之關鍵參數。乳液係接受高剪切條件(例如，超音波)以形成直徑級數50-500奈米的微小乳液粒子。 ⁴⁴在超音波後但是在聚合前，這些粒子可進行有害的過程，如Ostwald熟化及增加粒子尺寸及分散度的聚結。 ⁵²為了與分批反應比較，測定該管狀流動條件是否加速該微小乳液粒子的任何相反過程，我們使用動態光散射(DLS)，於與IME聚合相關聯的時間尺度下，藉由評估隨著時間的粒子尺寸來研究在分批中與在流動中之粒子穩定性。首先，讓該乳液混合物接受超音波處理，及立即藉由DLS測量該粒子尺寸(圖2.4)。然後，將該溶液轉移至二個密封的小玻璃瓶(各別以磁力攪拌棒攪拌及靜止)及放置在注射泵中的注射器中。流動條件模仿在先前聚合期間所使用的那些(1小時滯留時間)，及在1小時後，自該分批狀態移出液份。在二者情況中，該等溶液未以UV光照射以排除自聚合所增益的任何粒子穩定化。在一個小時後，粒子的DLS分析顯示出粒子之平均尺寸由於該乳液的熟化而稍微增加，但是在二者情況中分批及流動係可比較，此建議在分批與流動間之液滴行為並無明顯差異。再者，我們企圖保證在注射器中的前聚合乳液足夠穩定，因為該乳液系統在注射至反應器前之改變可能影響在多重滯留時間後所獲得的聚合物之分子量分佈。在流動中，於UV照射下進行聚合，及藉由DLS在多個滯留時間下分析所產生的聚合物小滴。欣慰的是，在二及四個全滯留時間後，所獲得的樣品(1小時滯留時間，在2小時及4小時處收集樣品)產生與該前聚合乳液接近相同的粒子尺寸分佈及分散度。這些結果建議在比此反應的滯留時間更長的時間尺度下發生該微小乳液粒子之去穩定化。因此，對在此尺度下的UHMW IME方法來說，超音波產生足夠穩定的粒子以在流動中獲得經良好控制的UHMW聚合物分佈。 表1。在反相微小乳液狀態下經由光引發轉移終止劑聚合所製備的超高分子量聚合物

項目	聚合物	CTA	M n ,GPC (克/莫耳)	M n, 理論 (克/莫耳)	Ð
1	PDMA	PI 1	950,000	910,000	1.28
2	PDMA	PI 2	1,120,000	1,000,000	1.34
3	PDMA	PI 1	1,530,000	2,000,000	1.23
4	PDMA	PI 1	1,720,000	5,000,000	1.40
5	PDMA	PI 1	2,010,000	10,000,000	1.31
6	PDMA	PI 1	507,000	500,000	1.28
7	PDMA	PI 1	86,100	91,000	1.24
8	PNAM	PI 2	548,000	560,000	1.34
9	PNAM	PI 2	1,110,000	1,000,000	1.16

隨著此成功的以所建立的連續方式來合成UHMW聚合物之方法，我們期待探索容易獲得的分子量範圍、光引發轉移終止劑及單體選擇(表1)。雖然以可重覆的方式達成到達約10 ⁶克/莫耳之標的分子量，要挑戰獲得超過1.5x10 ⁶克/莫耳的分子量。例如，儘管完全單體轉換，目標分子量2.0x10 ⁶產生1.53x10 ⁶克/莫耳的聚合物樣品。此約束亦已在分批反應中文件化及歸因於鏈轉移事件。 ⁴⁷然而，可簡單地藉由改變單體對引發-轉移-終止劑比率在連續流動中合成多種分子量。於此情況中，該單體的量保持固定以保證類似的分散的粒子體積且僅改變該引發-轉移-終止劑負載。該三硫碳酸酯的特性係經改變及亦使用2-(乙硫基硫代羰基硫基)丙酸(PI 2)獲得對UHMW PDMA之途徑，此指示出此方法利用多種水溶性光引發轉移終止劑。最後，該單體範圍係擴展開以包括4-丙烯醯基嗎福啉(NAM)，其產生可與DMA的UHMW IME聚合比較之結果。我們預期此方法係適應於可藉由光引發轉移終止劑來聚合的大部分可溶於水之高-k _p乙烯基單體。

值得注意的是，UHMW溶液聚合的一鍋式鏈延伸具挑戰性，因為高黏度限制額外的單體均勻擴散進該大分子引發劑溶液中。但是，UHMW IME聚合允許鏈延伸容易，因為水溶性單體之加入較佳為分配進該聚合物小滴中，於此其可隨後併入嵌段共聚物中。 ⁴⁷與光引發轉移終止劑聚合耦合，IME聚合的此特徵允許簡單獲得UHMW嵌段共聚物。我們使用此方法來評估在流動中所進行的IME條件期間之鏈末端保留。PDMA係在流動中合成及收集在小玻瓶中。對此乳液加入在磷酸鹽緩衝液中的DMA及允許膨潤該聚合物小滴。該在流動中合成的PDMA之GPC圖樣明顯偏移至比於分批條件下鏈延伸後較低的滯留時間，此指示出在流動中合成之聚合物維持好的鏈末端保真度。雖然此半分批法可允許在流動中的大分子引發劑及隨後在分批中的鏈延伸之資料庫的快速合成，在流動中經由IME來合成嵌段共聚物的全連續方法存在挑戰，因為可商業購得的線內靜態混合器無法對額外的單體提供適當之分配進聚合物小滴中的混合時間，此會在該反應器管內產生巨相(macrophase)分離。我們設想這些挑戰可藉由更複雜的反應器設計來克服獲得，而允許在流動中合成多嵌段共聚物。

總而言之，於本文中所描述的方法提供一種以連續方式合成UHMW聚合物的途徑。由於在管狀反應器中更有效率的光穿透，我們已顯示出在流動中比在分批中可更快速地達到具有分子量超過10 ⁶克/莫耳之經良好控制的聚合物，同時維持聚合控制及鏈末端保真度。DLS實驗證實IME粒子尺寸係在流動中於與UHMW聚合物的實驗室規模合成相關的時間尺度下安定。整體來說，此在連續流動中合成UHMW聚合物的方法呈現出一更容易透過更複雜的管狀反應器幾何形狀之架構來獲得較寬範圍的UHMW聚合物(例如，不同的官能性、官能基密度或分子量分佈形狀)之途徑。我們預計經控制的UHMW聚合物之連續合成將不僅加快UHMW材料使用在諸如生物材料或光子聚合物材料的領域中之研究，而且亦輔助工業相關的UHMW聚合材料之最終放大。

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應注意的是，於本文中可以範圍形式來表示出比率、濃度、量、尺寸及其它數值資料。要瞭解的是，使用此範圍形式係為了方便及簡潔，及因此，應該以具彈性的方式解釋而不僅包括明確地敘述作為該範圍的極限之數值，而且亦包括在該範圍內所包括的全部各別數值或次範圍，如若每個數值及次範圍係明確地敘述出般。為了闡明，「約0.1%至約5%」的範圍應該解釋為不僅包括明確敘述出之約0.1%至約5%的範圍，而且亦包括在所指示出的範圍內之各別的範圍(例如，1%、2%、3%及4%)及次範圍(例如，0.5%、1.1%、2.2%、3.3%及4.4%)。在具體實例中，用語「約」可根據數值及測量技術而包括傳統的捨入。此外，措辭「約「x」至「y」」包括「約「x」至約「y」」。

應該強調的是，本揭示之上述描述的具體實例全然係執行的可能實施例，及係提出用於清楚地了解本揭示的原理。可對本揭示之上述描述的具體實例製得許多變化及修改而沒有實質上離開本揭示的精神及原理。此等修改及變化全部於此意欲包括在本揭示的範圍內及由下列申請專利範圍保護。

無

本揭示可參照下列圖形而有較好的了解。

圖1.1A闡明一DMA在反相微小乳液狀態下，使用引發-轉移-終止劑1之光引發轉移終止劑聚合圖解。圖1.1B闡明一反相微小乳液聚合組分之表示。

圖1.1C闡明圖解A及B。圖解A闡明一通用的光引發轉移終止劑(ZC(=S)SR)之光解鍵結斷裂。圖解B闡明N,N-二甲基丙烯醯胺(DMA)使用2-(乙硫基硫代羰基硫基)丙酸(引發-轉移-終止劑1)來產生聚(N,N-二甲基丙烯醯胺)(PDMA)的光引發轉移終止劑聚合。

圖1.2A闡明如在表1中所描述般配製，於超音波後及於聚合前所採取的乳液之照片。圖1.2B闡明DLS尺寸分佈，其顯示出於作為交聯劑的MBA存在下，該等粒子在聚合後之數量平均(d _N)、強度平均(d _I)及z平均(d _z)水力直徑。圖1.2C闡明來自TEM影像之交聯的PDMA粒子(n=133)之尺寸分佈。圖1.2D係PDMA粒子與MBA交聯劑的TEM影像。

圖1.3A闡明藉由反相微小乳液光引發轉移終止劑聚合所製備之具有分子量範圍119,000至1,210,000 Da的PDMA之SEC圖樣。容易地藉由將聚合溫度降低至10 ℃來獲得分子量達到1,210,000 Da的聚合物(紅色圖樣)。圖1.3B闡明在10毫升Schlenk燒瓶中之後聚合DMA微小乳液系統的照片。在反相後，該溶液容易流動。圖1.3C闡明在10毫升Schlenk燒瓶中，於均相水性媒質(在PB中的5 M DMA)中的後聚合DMA聚合之照片。在反相後，該高黏度溶液非常緩慢地流動。

圖1.4A闡明使用如在表1中所列出的條件，藉由引發-轉移-終止劑1所媒介之DMA聚合的SEC圖樣，其顯示出隨著聚合時間增加而偏移至較低的沖提時間。圖1.4B闡明實驗及理論數量平均分子量(M _n)及莫耳質量分散度如為單體轉換之函數。圖1.4C闡明線性虛擬一級動力學圖，其指示出在該系統中的固定自由基通量。圖1.4D闡明以聚合時間之函數所繪製的粒子直徑(d _z)。

圖1.5A闡明引發-轉移-終止劑1-4的結構。圖1.5B闡明引發-轉移-終止劑1-4的UV-Vis吸收光譜及λ _max吸收度。圖1.5C闡明於PB中的引發-轉移-終止劑1-4在加入環己烷前及後沒有UV光之UV吸收度變化。圖1.5D闡明在PB中之引發-轉移-終止劑1-4於UV照射後的UV吸收度變化。圖1.5E闡明虛擬一級動力學圖及圖1.5F闡明以使用引發-轉移-終止劑1-4進行的聚合之單體轉換的函數所繪製之實驗分子量(M _n)。

圖1.6A闡明在表1所指示出之條件下，藉由引發-轉移-終止劑3所媒介的PDMA及PDMA-b-PNMO之SEC圖樣。藉由反相微小乳液聚合所製備的PDMA (M _{n, 實驗}=808,000 Da，M _{n, 理論}=880,000 Da，Đ=1.44)係在4小時內，以NMO鏈延伸至~99%轉換的最後轉換(M _{n, 實驗}=2,080,000，M _{n, 理論}=2,480,000，Đ=1.29)。圖1.6B闡明在初始化聚合前、在DMA聚合後、在將該NMO/PB溶液加入至該PDMA微小乳液後及在PDMA-b-NMO合成後之Z平均粒子直徑(d _z)。

圖1.7A-D闡明在表1之反相微小乳液狀態下，使用引發-轉移-終止劑1的DMA聚合之時間控制研究。圖1.7A闡明在開關光循環期間，隨著時間之虛擬一級動力學圖及單體轉換。圖1.7B闡明SEC圖樣，其顯示出分子量隨著單體轉換增加而增加。圖1.7C闡明以單體轉換之函數所繪製的實驗分子量及分散度。M _{n, 實驗}隨著單體轉換而線性地增加，及分散度遍及該聚合保持合理。圖1.7D闡明以遍及該開關光循環的聚合時間之函數所繪製的粒子尺寸。

圖2.1A闡明在連續流動中之N,N-二甲基丙烯醯胺(DMA)的反相微小乳液光引發轉移終止劑聚合。圖2.1B闡明DMA的分批及流動式光引發轉移終止劑聚合之凝膠滲透層析圖樣，其中[DMA]：[光引發轉移終止劑]=10,000：1 (5 M單體濃度，1小時照射)。圖2.1C闡明分批及流動式聚合之虛擬一級動力學速率圖。在流動中進行之聚合具有提高的表觀傳播速率常數(k _p,app)。

圖2.2A-B闡明在連續流動中之N,N-二甲基丙烯醯胺(DMA)的反相微小乳液光引發轉移終止劑聚合，其中圖2.2A闡明線性虛擬一級動力學，及圖2.2B闡明來自DMA與PI 1之連續流動式反相微小乳液光引發轉移終止劑聚合，在完全轉換下，目標為M _n=1,000,000克/莫耳之數量平均分子量(M _n)對轉換。在該動力學圖中，分子量隨著轉換而線性增加，及相對低的Ð值係經控制的聚合之象徵。

圖形2.3A-B闡明動態光散射結果，其中圖2.3A闡明在多個分批及流動式反應器中，沒有UV曝光，於培養(1小時)前及後之粒子尺寸；及圖2.3B闡明在聚合前及在二及四倍滯留時間(1小時)後所收集之樣品的粒子尺寸。最後的聚合物粒子尺寸係可比較。

圖2.4闡明由PI 2所媒介的PDMA及PDMA-b-PDMA之GPC圖樣。PDMA係在連續流動中以反相微小乳液狀態製備，其係以DMA鏈延伸而產生PDMA-b-PDMA。此GPC系統的空隙體積係10毫升。

Claims (10)

1. 一種製造第一水溶性聚合物之合成方法，其包含：在反相微小乳液狀態下，使用光引發轉移終止劑聚合來聚合一骨架單元及至少一個黏蛋白結合單元以形成該第一水溶性聚合物。
2. 如請求項1之方法，其中該方法係一使用低強度UV照射所媒介的無觸媒非均相方法。
3. 如請求項1之方法，其中非均相反相微小乳液方法包括下列特性之一：(1)製備呈低黏度、高固體形式之高分子量與水相容的聚合物之能力；(2)於惰性烴液體有機分散媒質中形成一乙烯基單體的水溶液之水在油中乳液；(3)形成粒子尺寸在50至500奈米之範圍內的小滴；或(4)在該分散媒質中自由基聚合該等單體以形成聚合物小滴。
4. 如請求項1之方法，其中該第一水溶性聚合物具有分子量約10 kDa至10,000 kDa，其中該第一水溶性聚合物包括複數個骨架單元及至少一個第一型式之黏蛋白結合單元；其中以分子量為基準，該等骨架單元包含大於該第一水溶性聚合物之50%；其中以分子量為基準，該第一型式之黏蛋白結合單元包含1單元至最高該第一水溶性聚合物之50%；其中該第一型式之黏蛋白結合單元係經官能化，使得該水溶性聚合物具有改變黏蛋白聚合物、第二水溶性聚合物或其組合之水合、流變學或二者的特性，其中改變該水合、流變學或二者係經由黏膜黏附、黏液能力、黏膜整合或其組合達成。
5. 如請求項1之方法，其中該骨架單元包含一單體單元或一包括該單體單元的共聚物，其中該單體單元係選自於由下列所組成之群組：丙烯醯胺、 N,N-二甲基丙烯醯胺、 N,N-二烷基丙烯醯胺、 N-烷基丙烯醯胺、 N,N-二烷基甲基丙烯醯胺、 N-烷基甲基丙烯醯胺、聚(乙二醇)丙烯酸酯、聚(乙二醇)甲基丙烯酸酯、聚(乙二醇)丙烯醯胺及聚(乙二醇)甲基丙烯醯胺。
6. 如請求項1之方法，其中該骨架單元係具有下列結構的 N-羥乙基丙烯醯胺： ，其中n係1至10，其中R係羥基、胺基團、羧酸鹽基團或磺酸鹽基團，其中R’係C1至C18線性或分枝烷基。
7. 如請求項1之方法，其中該黏蛋白結合單元包含一單體單元或一包括該單體單元的共聚物，其中該單體單元係選自於由下列所組成之群組：丙烯酸、甲基丙烯酸、4-乙烯基苯甲酸、4-(丙烯醯胺)苯基硼酸、3-(丙烯醯胺)苯基硼酸、2-(丙烯醯胺)苯基硼酸、4-乙烯基苯基硼酸、3-乙烯基苯基硼酸、2-乙烯基苯基硼酸、甲基丙烯酸2-(吡啶-2-基二氫硫基)乙酯、丙烯酸吡啶基二硫醚乙酯、吡啶基二硫醚乙基丙烯醯胺、吡啶基二硫醚烷基(例如，乙基)甲基丙烯醯胺丙烯酸2-(吡啶-2-基二氫硫基)乙酯、2-(吡啶-2-基二氫硫基)乙基丙烯醯胺、甲基丙烯酸2-(吡啶-2-基二氫硫基)乙酯、或甲基丙烯酸2-(吡啶-2-基二氫硫基)乙酯、(4-((2-丙烯醯胺基乙基)胺甲醯基)-3-氯苯基)硼酸)、(4-((2-丙烯醯胺基乙基)胺甲醯基)-3-氟苯基)硼酸)、(4-((2-丙烯醯胺基乙基)胺甲醯基)-3-溴苯基)硼酸)、(4-((2-丙烯醯胺基乙基)胺甲醯基)-3-碘苯基)硼酸)、包括一或多個硼酸基團的單體、包括一或多個二硫醚形成基團的單體、或這些之任何一種的衍生物；或 其中該黏蛋白結合單元包含一單體單元或一包括該單體單元的共聚物，其中該單體單元包括一選自於由下列所組成之群組的官能基：硼酸基團、羧酸鹽基團、羧酸基團、氫鍵基團、疏水性基團、1,2-二醇基團、1,3-二醇基團、能形成二硫醚鏈結的基團、或這些之任何一種的衍生物。
8. 如請求項1之方法，其中該第一型式之黏蛋白結合單元係獨自地位於該第一水溶性聚合物之一或二者終端處。
9. 一種製造分枝或超分枝的第一水溶性聚合物之合成方法，其包含：聚合一骨架單元及至少一個黏蛋白結合單元以形成該分枝或超分枝的第一水溶性聚合物，其中該分枝或超分枝的第一水溶性聚合物具有分子量約10 kDa至10,000 kDa，其中該分枝或超分枝的第一水溶性聚合物包括複數個骨架單元及至少一個第一型式之黏蛋白結合單元；其中以分子量為基準，該等骨架單元包含大於該第一水溶性聚合物之50%；其中以分子量為基準，該第一型式之黏蛋白結合單元包含1單元至最高該第一水溶性聚合物之50%；其中該第一型式之黏蛋白結合單元係經官能化，使得該水溶性聚合物具有改變黏蛋白聚合物、第二水溶性聚合物或其組合之水合、流變學或二者的特性，其中改變該水合、流變學或二者係經由黏膜黏附、黏液能力、黏膜整合或其組合達成。
10. 一種包含具有分子量約10 kDa至10,000 kDa之第一分枝或超分枝的水溶性聚合物之組成物，其中該第一分枝或超分枝的水溶性聚合物包括複數個骨架單元及至少一個第一型式之黏蛋白結合單元；其中以分子量為基準，該等骨架單元包含大於該第一分枝或超分枝的水溶性聚合物之50%；其中當該分枝或超分枝的第一水溶性聚合物係形成時，該骨架單元係一多官能基水溶性單體與一水溶性單官能基單元之反應產物，其中該多官能基水溶性單體之莫耳%相對於該單官能基水溶性單體之莫耳%係少於1%；其中以分子量為基準，該第一型式之黏蛋白結合單元包含1單元至最高該第一分枝或超分枝的水溶性聚合物之50%；其中該第一型式之黏蛋白結合單元係經官能化，使得該第一分枝或超分枝的水溶性聚合物具有改變黏蛋白聚合物、第二水溶性聚合物或其組合之水合、流變學或二者的特性，其中改變該水合、流變學或二者係達成經由黏膜黏附、黏液能力、黏膜整合或其組合。