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TW202346589A - 抗病毒反義寡聚物 - Google Patents

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TW202346589A
TW202346589A TW112109040A TW112109040A TW202346589A TW 202346589 A TW202346589 A TW 202346589A TW 112109040 A TW112109040 A TW 112109040A TW 112109040 A TW112109040 A TW 112109040A TW 202346589 A TW202346589 A TW 202346589A
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TW112109040A
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中川慎一郎
多賀谷光洋
樋本拓也
神谷亘
Original Assignee
日商日本新藥股份有限公司
國立大學法人群馬大學
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Abstract

本說明書係提供一種對由SARS-CoV-2、SARS-CoV-1、及MERS-CoV所構成之群組選擇之病毒具有抗病毒效果之反義寡聚物或其醫藥上可容許之鹽或是此等之水合物，其係包含與標的區域之鹼基序列互補的鹼基序列之具有15至30個鹼基長者，其中，前述標的區域係包含由SARS-CoV-2之基因體RNA的5’UTR區域、nsp1區域、nsp10區域、RNA依賴性RNA聚合酶區域、ORF10區域、及3'UTR區域所構成之群組選擇之至少一個區域中之至少有10個連續鹼基之鹼基序列或其互補序列。

Description

抗病毒反義寡聚物
本發明係關於對SARS-CoV-2、SARS-CoV-1、或MERS-CoV具有抗病毒效果之反義寡聚物或是其醫藥上可容許之鹽或此等之水合物(以下，亦記載為「前述反義寡聚物等」)；包含前述反義寡聚物等之醫藥組成物；或包含向對象投予前述反義寡聚物等或前述醫藥組成物之步驟的病毒感染症之治療及/或預防方法。
COVID-19(冠狀病毒病(Coronavirus disease)-2019)係首先於2019年11月中國湖北省武漢確認後，WHO於2020年3月宣布為大流行之以肺炎為特徵之新穎感染症(非專利文獻1)。此COVID-19之病因為新穎之病毒，其致病病毒於2020年1月鑑定為嚴重急性呼吸道症候群冠狀病毒2型(severe acute respiratory syndrome coronavirus 2,SARS-CoV-2)。SARS-CoV-2與於2003年流行之屬於嚴重急性呼吸道症候群(SARS)之致病病毒之SARS-CoV在進化上密切相關，與SARS-CoV同樣地屬於冠狀病毒科之β冠狀病毒屬(非專利文獻2)。
[先前技術文獻]
[非專利文獻]
[非專利文獻1]World Health Organization (WHO) (Press release). 11 March 2020
[非專利文獻2]Nat Microbiol. 2020 Apr;5(4):536-544
對於SARS-CoV-2雖提倡使用既存之抗病毒劑等，惟，目前仍未於臨床上證明其效果，尚未存在經確立之治療法。又，針對與SARS-CoV-2同樣屬於β冠狀病毒屬，且帶來病毒感染症之SARS-CoV-1及MERS-CoV亦尚未存在經確立之治療法。
於如此之狀況下，期望提供一種對於SARS-CoV-2、SARS-CoV-1或MERS-CoV具有抗病毒效果之新穎治療劑等。
本發明係提供下述記載之以SARS-CoV-2之基因體RNA的特定區域作為標的之反義寡聚物或其醫藥上可容許之鹽或是此等之水合物、包含該反義寡聚物或其醫藥上可容許之鹽或是此等之水合物之醫藥組成物等。
(1)一種反義寡聚物或其醫藥上可容許之鹽或是此等之水合物，其係對由SARS-CoV-2、SARS-CoV-1、及MERS-CoV所構成之群組選擇之病毒具有抗病毒效果，且為包含與標的區域之鹼基序列互補的鹼基序列之具有15至30個鹼基長者，其中，
前述標的區域係包含由SARS-CoV-2之基因體RNA中的5’UTR區域、nsp1區域、nsp10區域、RNA依賴性RNA聚合酶(RNA-dependent RNA polymerase)區域、ORF10區域、及3’UTR區域所構成之群組選擇之至少一個區域中之至少有10個連續鹼基之鹼基序列或其互補序列。
(2)如(1)所述之反義寡聚物或其醫藥上可容許之鹽或是此等之水合物，其中，標的區域係由序列編號1之鹼基序列的43位至116位、122位至132位、185位至208位、242位至279位、290位至312位、402位至425位、455位至477位、13363位至13407位、13412位至13435位、13458位至13547位、13578位至13601位、29554位至29580位、29598位至29634位、29638位至29648位、29652位至29665位、29667位至29682位、29689位至29699位、29708位至29731位、29744位至29768位、及29787位至29867位所構成之群組選擇之鹼基序列或其互補序列。
(3)如(2)所述之反義寡聚物或其醫藥上可容許之鹽或是此等之水合物，其中，標的區域係由序列編號1之鹼基序列的44位至67位、52位至75位、55位至75位、71位至94位、93位至116位、185位至208位、242位至265位、246位至269位、250位至273位、255位至278位、290位至312位、402位至425位、455位至477位、13363位至13386位、13384位至13407位、13412位至13435位、13461位至13484位、13466位至13489位、13470位至13493位、13475位至13498位、13479位至13502位、13488位至13513位、13502位至13525位、13515位至13538位、13578位至13601位、29554位至29580位、29598位至29621位、29611位至29634位、29708位至29731位、第29744位至29768位、29787位至29810位、29792位至29815位、29797位至29820位、29817位至29840位、29822位至29845位、29827位至29850位、29832位至29855位、29837位至29860位、及29844位至29867位所構成之群組選擇之鹼基序列或其互補序列。
(4)如(1)至(3)中任一項所述之反義寡聚物或其醫藥上可容許之鹽或是此等之水合物，其中，標的區域係包含由SARS-CoV-2之基因體RNA的5’UTR區域、nsp1區域、nsp10區域、RNA依賴性RNA聚合酶(RNA-dependent RNA polymerase)區域、ORF10區域、及3’UTR區域所構成之群組選擇之至少一個區域中之至少有15個連續鹼基之鹼基序列或其互補序列。
(5-1)如(1)至(4)中任一項所述之反義寡聚物或是其醫藥上可容許之鹽或此等之水合物，其係抑制前述前述標的區域的功能，且包含下列(a)、(b)或(c)：
(a)由序列編號2至40所構成之群組選擇之鹼基序列，
(b)於由序列編號2至40所構成之群組選擇之鹼基序列中，1個或複數個鹼基經附加、缺失或置換之鹼基序列，或
(c)相對於由序列編號2至40所構成之群組選擇之鹼基序列，具有80%以上之序列一致性的鹼基序列。
(5-2)如(5-1)所述之反義寡聚物或是其醫藥上可容許之鹽或此等之水合物，其係包含(a)之序列。
(6)一種反義寡聚物或是其醫藥上可容許之鹽或此等之水合物，其係對由SARS-CoV-2、SARS-CoV-1、及MERS-CoV所構成之群組選擇之病毒具有抗病毒效果，並且包含第1反義寡聚物單元及第2反義寡聚物單元，
第1反義寡聚物單元係包含與第1標的區域之鹼基序列互補的鹼基序列，且具有8至20個鹼基長者，前述第1標的區域係包含由SARS-CoV-2之基因體RNA的5’UTR區域、nsp1區域、nsp10區域、RNA依賴性RNA聚合酶(RNA-dependent RNA polymerase)區域、ORF10區域、及3’UTR區域所構成之群組選擇之第1區域中之至少有10個連續鹼基之鹼基序列或其互補序列，及
第2反義寡聚物單元係包含與第2標的區域之鹼基序列互補的鹼基序列，且具有8至20個鹼基長，前述第2標的區域係包含由SARS-CoV-2之基因體RNA中的5’UTR區域、nsp1區域、nsp10區域、RNA依賴性RNA聚合酶(RNA-dependent RNA polymerase)區域、ORF10區域、及3’UTR區域所構成之群組選擇之第2區域中之至少有10個連續鹼基之鹼基序列或其互補序列；其中
(i)前述第1區域中之至少有10個連續鹼基之鹼基序列的末端在序列編號1之鹼基序列或其互補序列的位置、與前述第2區域中之至少有10個連續鹼基之鹼基序列的末端在序列編號1之鹼基序列或其互補序列的位置之差為500鹼基以下，或
(ii)第1區域及第2區域分別為5’UTR區域及3’UTR區域，或分別為3’UTR區域及5’UTR區域，或
(iii)第1區域的周邊序列與第2區域的周邊序列係彼此互補，並且在病毒複製、轉錄、或轉譯時，該周邊序列彼此進行鹼基配對。
(7)如(6)所述之反義寡聚物或其醫藥上可容許之鹽或是此等之水合物，其中，第1區域中之至少有10個連續鹼基之鹼基序列及前述第2區域中之至少有10個連續鹼基之鹼基序列，不為連續或相互重複者。
(8-1)如(7)所述之反義寡聚物或其醫藥上可容許之鹽或是此等之水合物，其中，第1標的區域及第2標的區域係分別為由序列編號1之鹼基序列的43位至89位、98位至110位、122位至132位、190位至202位、242位至279位、290位至312位、408位至420位、455位至477位、13363位至13386位、13388位至13401位、13418位至13432位、13458位至13516位、13518位至13532位、13537位至13547位、13582位至13598位、29554位至29566位、29568位至 29580位、29599位至29613位、29615位至29634位、29638位至29648位、29652位至29665位、29667位至29682位、29689位至29699位、29712位至29731位、29744位至29757位、29759位至29768位、及29787位至29867位所構成之群組選擇之鹼基序列或其互補序列。
(8-2)如(8-1)所述之反義寡聚物或其醫藥上可容許之鹽或是此等之水合物，其中，第1標的區域係序列編號1之鹼基序列的43位至53位之鹼基序列或其互補序列，第2標的區域係序列編號1之鹼基序列的64位至75位之鹼基序列或其互補序列；或第1標的區域係序列編號1之鹼基序列的43位至54位之鹼基序列或其互補序列，第2標的區域係序列編號1之鹼基序列的58位至69位之鹼基序列或其互補序列；或第1標的區域係序列編號1之鹼基序列的43位至54位之鹼基序列或其互補序列，第2標的區域係序列編號1之鹼基序列的61位至72位之鹼基序列或其互補序列；或第1標的區域係序列編號1之鹼基序列的43位至54位之鹼基序列或其互補序列，第2標的區域係序列編號1之鹼基序列的64位至75位之鹼基序列或其互補序列；或第1標的區域係序列編號1之鹼基序列的44位至54位之鹼基序列或其互補序列，第2標的區域係序列編號1之鹼基序列的64位至75位之鹼基序列或其互補序列；或第1標的區域係序列編號1之鹼基序列的44位至55位之鹼基序列或其互補序列，第2標的區域係序列編號1之鹼基序列的58位至69位之鹼基序列或其互補序列；或第1標的區域係序列編號1之鹼基序列的44位至55位之鹼基序列或其互補序列，第2標的區域係序列編號1之鹼基序列的61位至72位之鹼基序列或其互補序列；或第1標的區域係序列編號1之鹼基序列的44位至55位之鹼基序列或其互補序列，第2標的區域係序列編號1之鹼基序列的64位至75位之鹼基序列或其互補序列；或第1標的區域 係序列編號1之鹼基序列的45位至56位之鹼基序列或其互補序列，第2標的區域係序列編號1之鹼基序列的58位至69位之鹼基序列或其互補序列；或第1標的區域係序列編號1之鹼基序列的45位至56位之鹼基序列或其互補序列，第2標的區域係序列編號1之鹼基序列的59位至70位之鹼基序列或其互補序列；或第1標的區域係序列編號1之鹼基序列的45位至56位之鹼基序列或其互補序列，第2標的區域係序列編號1之鹼基序列的60位至71位之鹼基序列或其互補序列；或第1標的區域係序列編號1之鹼基序列的45位至56位之鹼基序列或其互補序列，第2標的區域係序列編號1之鹼基序列的61位至72位之鹼基序列或其互補序列；或第1標的區域係序列編號1之鹼基序列的45位至56位之鹼基序列或其互補序列，第2標的區域係序列編號1之鹼基序列的62位至73位之鹼基序列或其互補序列；或第1標的區域係序列編號1之鹼基序列的45位至56位之鹼基序列或其互補序列，第2標的區域係序列編號1之鹼基序列的63位至74位之鹼基序列或其互補序列；或第1標的區域係序列編號1之鹼基序列的45位至56位之鹼基序列或其互補序列，第2標的區域係序列編號1之鹼基序列的64位至75位之鹼基序列或其互補序列；或第1標的區域係序列編號1之鹼基序列的46位至57位之鹼基序列或其互補序列，第2標的區域係序列編號1之鹼基序列的64位至75位之鹼基序列或其互補序列；或第1標的區域係序列編號1之鹼基序列的47位至58位之鹼基序列或其互補序列，第2標的區域係序列編號1之鹼基序列的61位至72位之鹼基序列或其互補序列；或第1標的區域係序列編號1之鹼基序列的48位至59位之鹼基序列或其互補序列，第2標的區域係序列編號1之鹼基序列的64位至75位之鹼基序列或其互補序列；或第1標的區域係序列編號1之鹼基序列的56位至67位之鹼基序列或其互補序列，第2標的區域 係序列編號1之鹼基序列的77位至88位之鹼基序列或其互補序列；或第1標的區域係序列編號1之鹼基序列的56位至67位之鹼基序列或其互補序列，第2標的區域係序列編號1之鹼基序列的98位至109位之鹼基序列或其互補序列；或第1標的區域係序列編號1之鹼基序列的56位至67位之鹼基序列或其互補序列，第2標的區域係序列編號1之鹼基序列的122位至132位之鹼基序列或其互補序列；或第1標的區域係序列編號1之鹼基序列的56位至67位之鹼基序列或其互補序列，第2標的區域係序列編號1之鹼基序列的190位至201位之鹼基序列或其互補序列；或第1標的區域係序列編號1之鹼基序列的56位至67位之鹼基序列或其互補序列，第2標的區域係序列編號1之鹼基序列的248位至259位之鹼基序列或其互補序列；或第1標的區域係序列編號1之鹼基序列的58位至69位之鹼基序列或其互補序列，第2標的區域係序列編號1之鹼基序列的98位至109位之鹼基序列或其互補序列；或第1標的區域係序列編號1之鹼基序列的61位至72位之鹼基序列或其互補序列，第2標的區域係序列編號1之鹼基序列的78位至89位之鹼基序列或其互補序列；或第1標的區域係序列編號1之鹼基序列的61位至72位之鹼基序列或其互補序列，第2標的區域係序列編號1之鹼基序列的99位至110位之鹼基序列或其互補序列；或第1標的區域係序列編號1之鹼基序列的61位至72位之鹼基序列或其互補序列，第2標的區域係序列編號1之鹼基序列的122位至132位之鹼基序列或其互補序列；或第1標的區域係序列編號1之鹼基序列的61位至72位之鹼基序列或其互補序列，第2標的區域係序列編號1之鹼基序列的191位至202位之鹼基序列或其互補序列；或第1標的區域係序列編號1之鹼基序列的61位至72位之鹼基序列或其互補序列，第2標的區域係序列編號1之鹼基序列的249位至260位之鹼基序列或其互補 序列；或第1標的區域係序列編號1之鹼基序列的75位至64位之鹼基序列或其互補序列，第2標的區域係序列編號1之鹼基序列的54位至43位之鹼基序列或其互補序列；或第1標的區域係序列編號1之鹼基序列的43位至54位之鹼基序列或其互補序列，第2標的區域係序列編號1之鹼基序列的290位至301位之鹼基序列或其互補序列；或第1標的區域係序列編號1之鹼基序列的43位至54位之鹼基序列或其互補序列，第2標的區域係序列編號1之鹼基序列的301位至312位之鹼基序列或其互補序列；或第1標的區域係序列編號1之鹼基序列的45位至56位之鹼基序列或其互補序列，第2標的區域係序列編號1之鹼基序列的290位至301位之鹼基序列或其互補序列；或第1標的區域係序列編號1之鹼基序列的45位至56位之鹼基序列或其互補序列，第2標的區域係序列編號1之鹼基序列的301位至312位之鹼基序列或其互補序列；或第1標的區域係序列編號1之鹼基序列的47位至58位之鹼基序列或其互補序列，第2標的區域係序列編號1之鹼基序列的301位至312位之鹼基序列或其互補序列；或第1標的區域係序列編號1之鹼基序列的52位至63位之鹼基序列或其互補序列，第2標的區域係序列編號1之鹼基序列的290位至301位之鹼基序列或其互補序列；或第1標的區域係序列編號1之鹼基序列的52位至63位之鹼基序列或其互補序列，第2標的區域係序列編號1之鹼基序列的301位至312位之鹼基序列或其互補序列；或第1標的區域係序列編號1之鹼基序列的56位至67位之鹼基序列或其互補序列，第2標的區域係序列編號1之鹼基序列的290位至301位之鹼基序列或其互補序列；或第1標的區域係序列編號1之鹼基序列的56位至67位之鹼基序列或其互補序列，第2標的區域係序列編號1之鹼基序列的301位至312位之鹼基序列或其互補序列；或第1標的區域係序列編號1之鹼基序列的57位至68 位之鹼基序列或其互補序列，第2標的區域係序列編號1之鹼基序列的301位至312位之鹼基序列或其互補序列；或第1標的區域係序列編號1之鹼基序列的58位至69位之鹼基序列或其互補序列，第2標的區域係序列編號1之鹼基序列的290位至301位之鹼基序列或其互補序列；或第1標的區域係序列編號1之鹼基序列的58位至69位之鹼基序列或其互補序列，第2標的區域係序列編號1之鹼基序列的300位至311位之鹼基序列或其互補序列；或第1標的區域係序列編號1之鹼基序列的58位至69位之鹼基序列或其互補序列，第2標的區域係序列編號1之鹼基序列的301位至312位之鹼基序列或其互補序列；或第1標的區域係序列編號1之鹼基序列的60位至71位之鹼基序列或其互補序列，第2標的區域係序列編號1之鹼基序列的301位至312位之鹼基序列或其互補序列；或第1標的區域係序列編號1之鹼基序列的61位至72位之鹼基序列或其互補序列，第2標的區域係序列編號1之鹼基序列的260位至271位之鹼基序列或其互補序列；或第1標的區域係序列編號1之鹼基序列的61位至72位之鹼基序列或其互補序列，第2標的區域係序列編號1之鹼基序列的290位至301位之鹼基序列或其互補序列；或第1標的區域係序列編號1之鹼基序列的61位至72位之鹼基序列或其互補序列，第2標的區域係序列編號1之鹼基序列的301位至312位之鹼基序列或其互補序列；或第1標的區域係序列編號1之鹼基序列的63位至74位之鹼基序列或其互補序列，第2標的區域係序列編號1之鹼基序列的290位至301位之鹼基序列或其互補序列；或第1標的區域係序列編號1之鹼基序列的64位至75位之鹼基序列或其互補序列，第2標的區域係序列編號1之鹼基序列的290位至301位之鹼基序列或其互補序列；或第1標的區域係序列編號1之鹼基序列的64位至75位之鹼基序列或其互補序列，第2標的區域係序列編 號1之鹼基序列的301位至312位之鹼基序列或其互補序列；或第1標的區域係序列編號1之鹼基序列的65位至76位之鹼基序列或其互補序列，第2標的區域係序列編號1之鹼基序列的290位至301位之鹼基序列或其互補序列；或第1標的區域係序列編號1之鹼基序列的43位至54位之鹼基序列或其互補序列，第2標的區域係序列編號1之鹼基序列的29822位至29833位之鹼基序列或其互補序列；或第1標的區域係序列編號1之鹼基序列的43位至54位之鹼基序列或其互補序列，第2標的區域係序列編號1之鹼基序列的29843位至29854位之鹼基序列或其互補序列；或第1標的區域係序列編號1之鹼基序列的43位至54位之鹼基序列或其互補序列，第2標的區域係序列編號1之鹼基序列的29856位至29867位之鹼基序列或其互補序列；或第1標的區域係序列編號1之鹼基序列的55位至66位之鹼基序列或其互補序列，第2標的區域係序列編號1之鹼基序列的29822位至29833位之鹼基序列或其互補序列；或第1標的區域係序列編號1之鹼基序列的55位至66位之鹼基序列或其互補序列，第2標的區域係序列編號1之鹼基序列的29843位至29854位之鹼基序列或其互補序列；或第1標的區域係序列編號1之鹼基序列的55位至66位之鹼基序列或其互補序列，第2標的區域係序列編號1之鹼基序列的29856位至29867位之鹼基序列或其互補序列；或第1標的區域係序列編號1之鹼基序列的64位至75位之鹼基序列或其互補序列，第2標的區域係序列編號1之鹼基序列的29720位至29731位之鹼基序列或其互補序列；或第1標的區域係序列編號1之鹼基序列的64位至75位之鹼基序列或其互補序列，第2標的區域係序列編號1之鹼基序列的29744位至29757位之鹼基序列或其互補序列；或第1標的區域係序列編號1之鹼基序列的64位至75位之鹼基序列或其互補序列，第2標的區域係序列編號1之鹼基序列的 29787位至29798位之鹼基序列或其互補序列；或第1標的區域係序列編號1之鹼基序列的64位至75位之鹼基序列或其互補序列，第2標的區域係序列編號1之鹼基序列的29799位至29810位之鹼基序列或其互補序列；或第1標的區域係序列編號1之鹼基序列的64位至75位之鹼基序列或其互補序列，第2標的區域係序列編號1之鹼基序列的29822位至29833位之鹼基序列或其互補序列；或第1標的區域係序列編號1之鹼基序列的64位至75位之鹼基序列或其互補序列，第2標的區域係序列編號1之鹼基序列的29843位至29854位之鹼基序列或其互補序列；或第1標的區域係序列編號1之鹼基序列的64位至75位之鹼基序列或其互補序列，第2標的區域係序列編號1之鹼基序列的29856位至29867位之鹼基序列或其互補序列；或第1標的區域係序列編號1之鹼基序列的75位至64位之鹼基序列或其互補序列，第2標的區域係序列編號1之鹼基序列的29757位至29744位之鹼基序列或其互補序列；或第1標的區域係序列編號1之鹼基序列的75位至64位之鹼基序列或其互補序列，第2標的區域係序列編號1之鹼基序列的29833位至29822位之鹼基序列或其互補序列；或第1標的區域係序列編號1之鹼基序列的75位至64位之鹼基序列或其互補序列，第2標的區域係序列編號1之鹼基序列的29854位至29843位之鹼基序列或其互補序列；或第1標的區域係序列編號1之鹼基序列的99位至110位之鹼基序列或其互補序列，第2標的區域係序列編號1之鹼基序列的29856位至29867位之鹼基序列或其互補序列；或第1標的區域係序列編號1之鹼基序列的13390位至13401位之鹼基序列或其互補序列，第2標的區域係序列編號1之鹼基序列的13466位至13477位之鹼基序列或其互補序列；或第1標的區域係序列編號1之鹼基序列的13390位至13401位之鹼基序列或其互補序列，第2標的區域係序列編號1 之鹼基序列的13478位至13489位之鹼基序列或其互補序列；或第1標的區域係序列編號1之鹼基序列的13390位至13401位之鹼基序列或其互補序列，第2標的區域係序列編號1之鹼基序列的13504位至13516位之鹼基序列或其互補序列；或第1標的區域係序列編號1之鹼基序列的13474位至13485位之鹼基序列或其互補序列，第2標的區域係序列編號1之鹼基序列的13488位至13499位之鹼基序列或其互補序列；或第1標的區域係序列編號1之鹼基序列的13474位至13485位之鹼基序列或其互補序列，第2標的區域係序列編號1之鹼基序列的13494位至13505位之鹼基序列或其互補序列；或第1標的區域係序列編號1之鹼基序列的13474位至13485位之鹼基序列或其互補序列，第2標的區域係序列編號1之鹼基序列的13503位至13514位之鹼基序列或其互補序列；或第1標的區域係序列編號1之鹼基序列的13474位至13485位之鹼基序列或其互補序列，第2標的區域係序列編號1之鹼基序列的13520位至13531位之鹼基序列或其互補序列；或第1標的區域係序列編號1之鹼基序列的13474位至13485位之鹼基序列或其互補序列，第2標的區域係序列編號1之鹼基序列的13537位至13547位之鹼基序列或其互補序列；或第1標的區域係序列編號1之鹼基序列的13488位至13499位之鹼基序列或其互補序列，第2標的區域係序列編號1之鹼基序列的13502位至13513位之鹼基序列或其互補序列；或第1標的區域係序列編號1之鹼基序列的13488位至13499位之鹼基序列或其互補序列，第2標的區域係序列編號1之鹼基序列的13503位至13514位之鹼基序列或其互補序列；或第1標的區域係序列編號1之鹼基序列的13488位至13499位之鹼基序列或其互補序列，第2標的區域係序列編號1之鹼基序列的13520位至13531位之鹼基序列或其互補序列；或第1標的區域係序列編號1之鹼基序列的13488位 至13499位之鹼基序列或其互補序列，第2標的區域係序列編號1之鹼基序列的13537位至13547位之鹼基序列或其互補序列；或第1標的區域係序列編號1之鹼基序列的13491位至13502位之鹼基序列或其互補序列，第2標的區域係序列編號1之鹼基序列的13537位至13547位之鹼基序列或其互補序列；或第1標的區域係序列編號1之鹼基序列的13492位至13503位之鹼基序列或其互補序列，第2標的區域係序列編號1之鹼基序列的13537位至13547位之鹼基序列或其互補序列；或第1標的區域係序列編號1之鹼基序列的13493位至13504位之鹼基序列或其互補序列，第2標的區域係序列編號1之鹼基序列的13537位至13547位之鹼基序列或其互補序列；或第1標的區域係序列編號1之鹼基序列的13494位至13505位之鹼基序列或其互補序列，第2標的區域係序列編號1之鹼基序列的13520位至13531位之鹼基序列或其互補序列；或第1標的區域係序列編號1之鹼基序列的13494位至13505位之鹼基序列或其互補序列，第2標的區域係序列編號1之鹼基序列的13537位至13547位之鹼基序列或其互補序列；或第1標的區域係序列編號1之鹼基序列的13495位至13506位之鹼基序列或其互補序列，第2標的區域係序列編號1之鹼基序列的13537位至13547位之鹼基序列或其互補序列；或第1標的區域係序列編號1之鹼基序列的13496位至13507位之鹼基序列或其互補序列，第2標的區域係序列編號1之鹼基序列的13537位至13547位之鹼基序列或其互補序列；或第1標的區域係序列編號1之鹼基序列的13497位至13508位之鹼基序列或其互補序列，第2標的區域係序列編號1之鹼基序列的13537位至13547位之鹼基序列或其互補序列；或第1標的區域係序列編號1之鹼基序列的13499位至13510位之鹼基序列或其互補序列，第2標的區域係序列編號1之鹼基序列的13537位至13547位之鹼基序列 或其互補序列；或第1標的區域係序列編號1之鹼基序列的13501位至13512位之鹼基序列或其互補序列，第2標的區域係序列編號1之鹼基序列的13537位至13547位之鹼基序列或其互補序列；或第1標的區域係序列編號1之鹼基序列的13503位至13514位之鹼基序列或其互補序列，第2標的區域係序列編號1之鹼基序列的13520位至13531位之鹼基序列或其互補序列；或第1標的區域係序列編號1之鹼基序列的13503位至13514位之鹼基序列或其互補序列，第2標的區域係序列編號1之鹼基序列的13537位至13547位之鹼基序列或其互補序列；或第1標的區域係序列編號1之鹼基序列的13520位至13531位之鹼基序列或其互補序列，第2標的區域係序列編號1之鹼基序列的13537位至13547位之鹼基序列或其互補序列；或第1標的區域係序列編號1之鹼基序列的29671位至29682位之鹼基序列或其互補序列，第2標的區域係序列編號1之鹼基序列的61位至72位之鹼基序列或其互補序列；或第1標的區域係序列編號1之鹼基序列的29689位至29699位之鹼基序列或其互補序列，第2標的區域係序列編號1之鹼基序列的61位至72位之鹼基序列或其互補序列；或第1標的區域係序列編號1之鹼基序列的29689位至29699位之鹼基序列或其互補序列，第2標的區域係序列編號1之鹼基序列的64位至75位之鹼基序列或其互補序列；或第1標的區域係序列編號1之鹼基序列的29712位至29723位之鹼基序列或其互補序列，第2標的區域係序列編號1之鹼基序列的61位至72位之鹼基序列或其互補序列；或第1標的區域係序列編號1之鹼基序列的29720位至29731位之鹼基序列或其互補序列，第2標的區域係序列編號1之鹼基序列的61位至72位之鹼基序列或其互補序列；或第1標的區域係序列編號1之鹼基序列的29744位至29755位之鹼基序列或其互補序列，第2標的區域係序列編號1之鹼基序列的61 位至72位之鹼基序列或其互補序列；或第1標的區域係序列編號1之鹼基序列的29744位至29757位之鹼基序列或其互補序列，第2標的區域係序列編號1之鹼基序列的61位至72位之鹼基序列或其互補序列；或第1標的區域係序列編號1之鹼基序列的29744位至29757位之鹼基序列或其互補序列，第2標的區域係序列編號1之鹼基序列的64位至75位之鹼基序列或其互補序列；或第1標的區域係序列編號1之鹼基序列的29744位至29757位之鹼基序列或其互補序列，第2標的區域係序列編號1之鹼基序列的99位至110位之鹼基序列或其互補序列；或第1標的區域係序列編號1之鹼基序列的29745位至29756位之鹼基序列或其互補序列，第2標的區域係序列編號1之鹼基序列的61位至72位之鹼基序列或其互補序列；或第1標的區域係序列編號1之鹼基序列的29746位至29757位之鹼基序列或其互補序列，第2標的區域係序列編號1之鹼基序列的61位至72位之鹼基序列或其互補序列；或第1標的區域係序列編號1之鹼基序列的29746位至29757位之鹼基序列或其互補序列，第2標的區域係序列編號1之鹼基序列的64位至75位之鹼基序列或其互補序列；或第1標的區域係序列編號1之鹼基序列的29757位至29744位之鹼基序列或其互補序列，第2標的區域係序列編號1之鹼基序列的75位至64位之鹼基序列或其互補序列；或第1標的區域係序列編號1之鹼基序列的29789位至29800位之鹼基序列或其互補序列，第2標的區域係序列編號1之鹼基序列的61位至72位之鹼基序列或其互補序列；或第1標的區域係序列編號1之鹼基序列的29803位至29814位之鹼基序列或其互補序列，第2標的區域係序列編號1之鹼基序列的61位至72位之鹼基序列或其互補序列；或第1標的區域係序列編號1之鹼基序列的29804位至29815位之鹼基序列或其互補序列，第2標的區域係序列編號1之鹼基序列的61位至 72位之鹼基序列或其互補序列；或第1標的區域係序列編號1之鹼基序列的29805位至29816位之鹼基序列或其互補序列，第2標的區域係序列編號1之鹼基序列的61位至72位之鹼基序列或其互補序列；或第1標的區域係序列編號1之鹼基序列的29806位至29817位之鹼基序列或其互補序列，第2標的區域係序列編號1之鹼基序列的61位至72位之鹼基序列或其互補序列；或第1標的區域係序列編號1之鹼基序列的29807位至29818位之鹼基序列或其互補序列，第2標的區域係序列編號1之鹼基序列的61位至72位之鹼基序列或其互補序列；或第1標的區域係序列編號1之鹼基序列的29808位至29819位之鹼基序列或其互補序列，第2標的區域係序列編號1之鹼基序列的59位至70位之鹼基序列或其互補序列；或第1標的區域係序列編號1之鹼基序列的29808位至29819位之鹼基序列或其互補序列，第2標的區域係序列編號1之鹼基序列的60位至71位之鹼基序列或其互補序列；或第1標的區域係序列編號1之鹼基序列的29808位至29819位之鹼基序列或其互補序列，第2標的區域係序列編號1之鹼基序列的61位至72位之鹼基序列或其互補序列；或第1標的區域係序列編號1之鹼基序列的29809位至29820位之鹼基序列或其互補序列，第2標的區域係序列編號1之鹼基序列的61位至72位之鹼基序列或其互補序列；或第1標的區域係序列編號1之鹼基序列的29810位至29821位之鹼基序列或其互補序列，第2標的區域係序列編號1之鹼基序列的61位至72位之鹼基序列或其互補序列；或第1標的區域係序列編號1之鹼基序列的29822位至29833位之鹼基序列或其互補序列，第2標的區域係序列編號1之鹼基序列的64位至75位之鹼基序列或其互補序列；或第1標的區域係序列編號1之鹼基序列的29822位至29833位之鹼基序列或其互補序列，第2標的區域係序列編號1之鹼基序列的99位至 110位之鹼基序列或其互補序列；或第1標的區域係序列編號1之鹼基序列的29823位至29834位之鹼基序列或其互補序列，第2標的區域係序列編號1之鹼基序列的61位至72位之鹼基序列或其互補序列；或第1標的區域係序列編號1之鹼基序列的29833位至29822位之鹼基序列或其互補序列，第2標的區域係序列編號1之鹼基序列的75位至64位之鹼基序列或其互補序列；或第1標的區域係序列編號1之鹼基序列的29843位至29854位之鹼基序列或其互補序列，第2標的區域係序列編號1之鹼基序列的64位至75位之鹼基序列或其互補序列；或第1標的區域係序列編號1之鹼基序列的29854位至29843位之鹼基序列或其互補序列，第2標的區域係序列編號1之鹼基序列的75位至64位之鹼基序列或其互補序列；或第1標的區域係序列編號1之鹼基序列的29856位至29867位之鹼基序列或其互補序列，第2標的區域係序列編號1之鹼基序列的78位至89位之鹼基序列或其互補序列；或第1標的區域係序列編號1之鹼基序列的29856位至29867位之鹼基序列或其互補序列，第2標的區域係序列編號1之鹼基序列的99位至110位之鹼基序列或其互補序列；或第1標的區域係序列編號1之鹼基序列的29856位至29867位之鹼基序列或其互補序列，第2標的區域係序列編號1之鹼基序列的122位至132位之鹼基序列或其互補序列；或第1標的區域係序列編號1之鹼基序列的29638位至29648位之鹼基序列或其互補序列，第2標的區域係序列編號1之鹼基序列的29652位至29665位之鹼基序列或其互補序列；或第1標的區域係序列編號1之鹼基序列的29667位至29682位之鹼基序列或其互補序列，第2標的區域係序列編號1之鹼基序列的29689位至29699位之鹼基序列或其互補序列；或第1標的區域係序列編號1之鹼基序列的29712位至29723位之鹼基序列或其互補序列，第2標的區域係序列編號1之鹼基序 列的29744位至29757位之鹼基序列或其互補序列；或第1標的區域係序列編號1之鹼基序列的29720位至29731位之鹼基序列或其互補序列，第2標的區域係序列編號1之鹼基序列的29744位至29757位之鹼基序列或其互補序列；或第1標的區域係序列編號1之鹼基序列的29744位至29757位之鹼基序列或其互補序列，第2標的區域係序列編號1之鹼基序列的29822位至29833位之鹼基序列或其互補序列；或第1標的區域係序列編號1之鹼基序列的29744位至29757位之鹼基序列或其互補序列，第2標的區域係序列編號1之鹼基序列的29843位至29854位之鹼基序列或其互補序列；或第1標的區域係序列編號1之鹼基序列的29744位至29757位之鹼基序列或其互補序列，第2標的區域係序列編號1之鹼基序列的29856位至29867位之鹼基序列或其互補序列，
(此外，在本說明書中，針對標的區域記載為「a位至b位」時，並非受到限定者，惟，a>b之情形係意指可將SARS-CoV-2之基因體RNA的(+)鏈作為標的，a<b之情形係意指可將SARS-CoV-2之基因體RNA的(-)鏈作為標的)。
(8-3)如(8-2)所述之反義寡聚物或其醫藥上可容許之鹽或是此等之水合物，其中，第1標的區域係序列編號1之鹼基序列的45位至56位之鹼基序列或其互補序列，第2標的區域係序列編號1之鹼基序列的61位至72位之鹼基序列或其互補序列，或
第1標的區域係序列編號1之鹼基序列的43位至54位之鹼基序列或其互補序列，第2標的區域係序列編號1之鹼基序列的64位至75位之鹼基序列或其互補序列，或
第1標的區域係序列編號1之鹼基序列的13493位至13504位之鹼基序列或其互補序列，第2標的區域係序列編號1之鹼基序列的13537位至13547位之鹼基序列或其互補序列，或
第1標的區域係序列編號1之鹼基序列的29808位至29819位之鹼基序列或其互補序列，第2標的區域係序列編號1之鹼基序列的61位至72位之鹼基序列或其互補序列，或
第1標的區域係序列編號1之鹼基序列的45位至56位之鹼基序列或其互補序列，第2標的區域係序列編號1之鹼基序列的62位至73位之鹼基序列或其互補序列，或
第1標的區域係序列編號1之鹼基序列的29689位至29699位之鹼基序列或其互補序列，第2標的區域係序列編號1之鹼基序列的61位至72位之鹼基序列或其互補序列，或
第1標的區域係序列編號1之鹼基序列的29744位至29757位之鹼基序列或其互補序列，第2標的區域係序列編號1之鹼基序列的61位至72位之鹼基序列或其互補序列，或
第1標的區域係序列編號1之鹼基序列的47位至58位之鹼基序列或其互補序列，第2標的區域係序列編號1之鹼基序列的61位至72位之鹼基序列或其互補序列，或
第1標的區域係序列編號1之鹼基序列的45位至56位之鹼基序列或其互補序列，第2標的區域係序列編號1之鹼基序列的60位至71位之鹼基序列或其互補序列，或
第1標的區域係序列編號1之鹼基序列的45位至56位之鹼基序列或其互補序列，第2標的區域係序列編號1之鹼基序列的64位至75位之鹼基序列或其互補序列，或
第1標的區域係序列編號1之鹼基序列的48位至59位之鹼基序列或其互補序列，第2標的區域係序列編號1之鹼基序列的64位至75位之鹼基序列或其互補序列，或
第1標的區域係序列編號1之鹼基序列的43位至53位之鹼基序列或其互.補序列，第2標的區域係序列編號1之鹼基序列的64位至75位之鹼基序列或其互補序列，或
第1標的區域係序列編號1之鹼基序列的44位至54位之鹼基序列或其互補序列，第2標的區域係序列編號1之鹼基序列的64位至75位之鹼基序列或其互補序列，或
第1標的區域係序列編號1之鹼基序列的44位至55位之鹼基序列或其互補序列，第2標的區域係序列編號1之鹼基序列的64位至75位之鹼基序列或其互補序列，或
第1標的區域係序列編號1之鹼基序列的13494位至13505位之鹼基序列或其互補序列，第2標的區域係序列編號1之鹼基序列的13537位至13547位之鹼基序列或其互補序列，或
第1標的區域係序列編號1之鹼基序列的13495位至13506位之鹼基序列或其互補序列，第2標的區域係序列編號1之鹼基序列的13537位至13547位之鹼基序列或其互補序列，或
第1標的區域係序列編號1之鹼基序列的58位至69位之鹼基序列或其互補序列，第2標的區域係序列編號1之鹼基序列的301位至312位之鹼基序列或其互補序列，或
第1標的區域係序列編號1之鹼基序列的57位至68位之鹼基序列或其互補序列，第2標的區域係序列編號1之鹼基序列的301位至312位之鹼基序列或其互補序列，或
第1標的區域係序列編號1之鹼基序列的64位至75位之鹼基序列或其互補序列，第2標的區域係序列編號1之鹼基序列的290位至301位之鹼基序列或其互補序列。
(9)如(8-1)至(8-3)中任一項所述之反義寡聚物或其醫藥上可容許之鹽或是此等之水合物，其係抑制前述第1區域及/或第2區域的功能，且包含下列(a)、(b)或(c)：
(a)由序列編號41至173所構成之群組選擇之鹼基序列，
(b)於由序列編號41至173所構成之群組選擇之鹼基序列中，1個或複數個鹼基經附加、缺失或置換之鹼基序列，或
(c)相對於由序列編號41至173所構成之群組選擇之鹼基序列，具有80%以上之序列一致性的鹼基序列。
(10-1)如(9)所述之反義寡聚物或其醫藥上可容許之鹽或是此等之水合物，其係包含下列(a)、(b)或(c)：
(a)由序列編號41、序列編號44、序列編號45、序列編號48、序列編號51、序列編號52、序列編號53、序列編號55、序列編號57、序列編號58、序列編 號80、序列編號83、序列編號89、序列編號123、序列編號125、序列編號126、序列編號135、序列編號140、及序列編號155所構成之群組選擇之鹼基序列，
(b)於由序列編號41、序列編號44、序列編號45、序列編號48、序列編號51、序列編號52、序列編號53、序列編號55、序列編號57、序列編號58、序列編號80、序列編號83、序列編號89、序列編號123、序列編號125、序列編號126、序列編號135、序列編號140、及序列編號155所構成之群組選擇之鹼基序列中，1個或複數個鹼基經附加、缺失或置換之鹼基序列，或
(c)相對於由序列編號41、序列編號44、序列編號45、序列編號48、序列編號51、序列編號52、序列編號53、序列編號55、序列編號57、序列編號58、序列編號80、序列編號83、序列編號89、序列編號123、序列編號125、序列編號126、序列編號135、序列編號140、及序列編號155所構成之群組選擇之鹼基序列，具有80%以上之序列一致性的鹼基序列。
(10-2)如(10-1)所述之反義寡聚物或其醫藥上可容許之鹽或是此等之水合物，其係包含下列(a)、(b)或(c)：
(a)由序列編號57、序列編號58、序列編號126、及序列編號155所構成之群組選擇之鹼基序列，
(b)於由序列編號57、序列編號58、序列編號126、及序列編號155所構成之群組選擇之鹼基序列中，1個或複數個鹼基經附加、缺失或置換之鹼基序列，或，
(c)相對於由序列編號57、序列編號58、序列編號126、及序列編號155所構成之群組選擇之鹼基序列，具有80%以上之序列一致性的鹼基序列。
(10-3)如(10-1)所述之反義寡聚物或其醫藥上可容許之鹽或是此等之水合物，其係包含下列(a)、(b)或(c)：
(a)由序列編號52、序列編號123、序列編號53、序列編號135、及序列編號155所構成之群組選擇之鹼基序列，
(b)於由序列編號52、序列編號123、序列編號53、序列編號135、及序列編號155所構成之群組選擇之鹼基序列中，1個或複數個鹼基經附加、缺失或置換之鹼基序列，或，
(c)相對於序列編號52、序列編號123、序列編號53、序列編號135、及序列編號155所構成之群組選擇之鹼基序列，具有80%以上之序列一致性的鹼基序列。
(10-4)如(10-3)所述之反義寡聚物或其醫藥上可容許之鹽或是此等之水合物，其係包含下列(a)、(b)或(c)：
(a)由序列編號52、序列編號123、序列編號53、及序列編號135所構成之群組選擇之鹼基序列，
(b)於由序列編號52、序列編號123、序列編號53、及序列編號135所構成之群組選擇之鹼基序列中，1個或複數個鹼基經附加、缺失或置換之鹼基序列，或，
(c)相對於由序列編號52、序列編號123、序列編號53、及序列編號135所構成之群組選擇之鹼基序列，具有80%以上之序列一致性的鹼基序列。
(10-5)如(10-1)所述之反義寡聚物或其醫藥上可容許之鹽或是此等之水合物，其係包含下列(a)、(b)或(c)：
(a)由序列編號45、序列編號55、序列編號83、及序列編號140所構成之群組選擇之鹼基序列，
(b)於由序列編號45、序列編號55、序列編號83、及序列編號140所構成之群組選擇之鹼基序列中，1個或複數個鹼基經附加、缺失或置換之鹼基序列，或，
(c)相對於由序列編號45、序列編號55、序列編號83、及序列編號140所構成之群組選擇之鹼基序列，具有80%以上之序列一致性的鹼基序列。
(10-6)如(10-1)所述之反義寡聚物或其醫藥上可容許之鹽或是此等之水合物，其係包含下列(a)、(b)或(c)：
(a)由序列編號41、序列編號48、序列編號80、及序列編號125所構成之群組選擇之鹼基序列，
(b)於由序列編號41、序列編號48、序列編號80、及序列編號125所構成之群組選擇之鹼基序列中，1個或複數個鹼基經附加、缺失或置換之鹼基序列，或，
(c)相對於由序列編號41、序列編號48、序列編號80、及序列編號125所構成之群組選擇之鹼基序列，具有80%以上之序列一致性的鹼基序列。
(10-7)如(10-1)所述之反義寡聚物或其醫藥上可容許之鹽或是此等之水合物，其係包含下列(a)、(b)或(c)：
(a)由序列編號44、序列編號51、序列編號89所構成之群組選擇之鹼基序列，
(b)於由序列編號44、序列編號51、序列編號89所構成之群組選擇之鹼基序列中，1個或複數個鹼基經附加、缺失或置換之鹼基序列，或，
(c)相對於由序列編號44、序列編號51、序列編號89所構成之群組選擇之鹼基序列，具有80%以上之序列一致性的鹼基序列。
(10-8)如(10-1)至(10-7)所述之反義寡聚物或其醫藥上可容許之鹽或是此等之水合物，其係包含(a)所述之序列。
(11)如(1)至(10)中任一項所述之反義寡聚物或其醫藥上可容許之鹽或是此等之水合物，其中，病毒係SARS-CoV-2或SARS-CoV-1。
(12)如(1)至(11)中任一項所述之反義寡聚物或其醫藥上可容許之鹽或是此等之水合物，其中，反義寡聚物係N-嗎啉基寡聚物(morpholino oligomer)。
(13)如(12)所述之反義寡聚物或其醫藥上可容許之鹽或是此等之水合物，其中，反義寡聚物係磷醯二胺N-嗎啉基寡聚物(phosphorodiamidate morpholino oligomer)。
(14)如(1)至(13)中任一項所述之反義寡聚物或其醫藥上可容許之鹽或是此等之水合物，其中，反義寡聚物係在5’末端具有下述化學式(1)至(2)中任一者之基：
Figure 112109040-A0202-12-0026-1
(15)一種醫藥組成物，其係包含(1)至(14)中任一項所述之反義寡聚物或其醫藥上可容許之鹽或是此等之水合物。
(16)如(15)所述之醫藥組成物，其係用以治療及/或預防由SARS-CoV-2、SARS-CoV-1、及MERS-CoV所構成之群組選擇之病毒感染症。
(17)一種由SARS-CoV-2、SARS-CoV-1、及MERS-CoV所構成之群組選擇之病毒感染症之治療及/或預防方法，其係包含向對象投予有效量的(1)至(14)中任一項所述之反義寡聚物或其醫藥上可容許之鹽或是此等之水合物、或(15)或是(16)所述之醫藥組成物。
根據本發明，係可提供一種以SARS-CoV-2之基因體RNA的特定區域之鹼基序列或其相補的鹼基序列作為標的之反義寡聚物或其醫藥上可容許之鹽或是此等之水合物、及包含該反義寡聚物或其醫藥上可容許之鹽或是此等之水合物之組成物等。
根據本發明之較佳態樣，本發明之反義寡聚物係可提供具有高的病毒增殖抑制效果及/或副作用較少的病毒治療藥及/或預防藥。再者，根據本發明之較佳態樣，本發明之反義寡聚物係亦可對SARS-CoV-2之突變株及/或SARS-CoV-1等已知的SARS相關冠狀病毒(SARSr-CoV)及/或未知的SARS相關冠狀病毒發揮效果。
本發明之反義寡聚物
在一實施形態中，本發明係關於包含與標的區域之鹼基序列互補的鹼基序列，或由該鹼基序列構成之反義寡聚物或是其醫藥上可容許之鹽或此等之水合物，其中，前述標的區域係包含由SARS-CoV-2之基因體RNA的5’UTR區域、nsp1區域、nsp10區域、RNA依賴性RNA聚合酶(RNA-dependent RNA polymerase) 區域、ORF10區域、及3’UTR區域所構成之群組選擇之至少一個區域中之至少有10個連續鹼基之鹼基序列或其互補序列，或前述標的區域係由該鹼基序列構成(以下，亦將該反義寡聚物或是其醫藥上可容許之鹽或此等之水合物合併記載為「本發明之第1反義寡聚物」)。
在本說明書中，所謂「反義寡聚物」意指包含與標的區域互補之鹼基序列之寡聚物。
在一實施形態中，本發明係關於包含第1反義寡聚物單元及第2反義寡聚物單元，或由該等反義寡聚物單元構成之反義寡聚物或是其醫藥上可容許之鹽或此等之水合物(以下，將該反義寡聚物或是其醫藥上可容許之鹽或此等之水合物合併記載為「本發明之第2反義寡聚物」，亦將「本發明之第1反義寡聚物」及「本發明之第2反義寡聚物」合併記載為「本發明之反義寡聚物」：
第1反義寡聚物單元係包含與第1標的區域之鹼基序列互補的鹼基序列，或由該鹼基序列構成者，其中，前述第1標的區域係包含由SARS-CoV-2之基因體RNA的5’UTR區域、nsp1區域、nsp10區域、RNA依賴性RNA聚合酶(RNA-dependent RNA polymerase)區域、ORF10區域、及3’UTR區域所構成之群組選擇之第1區域中之至少有10個連續鹼基之鹼基序列或其互補序列，或前述第1標的區域係由該鹼基序列構成，及
第2反義寡聚物單元係包含與第2標的區域之鹼基序列互補的鹼基序列，或由該鹼基序列構成者，其中，前述第2標的區域係包含由SARS-CoV-2之基因體RNA的5’UTR區域、nsp1區域、nsp10區域、RNA依賴性RNA聚合酶(RNA-dependent RNA polymerase)區域、ORF10區域、及3’UTR區域所構成之群組選 擇之第2區域中之至少有10個連續鹼基之鹼基序列或其互補序列，或前述第2標的區域係由該鹼基序列構成之第2反義寡聚物單元。
在本說明書中，所謂與某鹼基「互補的」鹼基，亦指與成為對象之鹼基形成鹼基配對之鹼基，不限定為形成沃森-克里克(Watson-Crick)鹼基對之鹼基，亦包含形成搖擺鹼基對(Wobble base pair)或胡斯坦(Hoogsteen)型鹼基對之鹼基。在此，所謂沃森-克里克型鹼基對，意指在腺嘌呤-胸腺嘧啶、腺嘌呤-脲嘧啶、及鳥糞嘌呤-胞嘧啶間的氫鍵中，由嘧啶鹼基之N3位所提供的氫之受體，係成為嘌呤鹼基之N1位的鹼基對；所謂搖擺鹼基對，意指在鳥糞嘌呤-脲嘧啶、肌苷-脲嘧啶、肌苷-腺嘌呤、及肌苷-胞嘧啶間形成氫鍵之鹼基對。所謂胡斯坦型鹼基對，意指在腺嘌呤-胸腺嘧啶、腺嘌呤-脲嘧啶、及鳥糞嘌呤-胞嘧啶間之氫鍵中，由嘧啶鹼基之N3位所提供的氫之受體，係成為嘌呤鹼基之N7位的鹼基對。
再者，所謂「互補的序列」或「互補的鹼基序列」，係可與成為對象之鹼基序列不具有100%之互補性，例如，相對於成為對象之鹼基序列，可包含1鹼基、2鹼基、3鹼基、4鹼基、或5鹼基之非互補的鹼基，再者，也可為相對於成為對象之鹼基序列，短1鹼基、2鹼基、3鹼基、4鹼基、或5鹼基之鹼基序列。在一實施形態中，與某鹼基序列「互補的」鹼基序列，係相對於其鹼基序列，具有至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、或100%的互補性。互補性係只要是所屬技術領域具有通常知識者即可容易地決定，例如，可藉由將2個序列比對(alignment)，計數於序列間形成沃森-克里克型鹼基對或搖擺鹼基對之鹼基數目，將已形成鹼基對之鹼基數目除以序列中的鹼基總數，再對其乘以100而算出。
與某鹼基序列「互補的」鹼基序列的例，係可列舉對包含此鹼基序列之核酸，例如可以嚴格條件雜交的反義寡聚物之鹼基序列。在本說明書中，所謂「嚴格條件」可為低嚴格條件、中嚴格條件、及高嚴格條件中之任一種。所謂「低嚴格條件」係例如5×SSC、5×登哈特溶液(Denhardt solution)、0.5%SDS、50%甲醯胺、32℃之條件。再者，「中嚴格條件」係例如5×SSC、5×登哈特溶液、0.5%SDS、50%甲醯胺、42℃；或5×SSC、1%SDS、50mM Tris-HCl(pH7.5)、50%甲醯胺、42℃的條件。「高嚴格條件」係例如5×SSC、5×登哈特溶液、0.5%SDS、50%甲醯胺、50℃；或0.2×SSC、0.1%SDS、65℃的條件。於此等條件中，越提升溫度越可期待有效率地獲得具有高序列一致性之鹼基序列。惟，影響雜交之嚴格性的要素認為有溫度、探針濃度、探針長度、離子強度、時間、鹽濃度等複數種要素，只要是所屬技術領域具有通常知識者，則可適當地選擇此等要素，而實現同樣之嚴格性。
此外，於雜交使用市售之套組時，可使用例如AlkPhos直接標記及檢測系統(AlkPhos Direct Labelling and Detection System)(GE醫療保健公司)。此時，根據套組所附加之操作指南(protocol)，與經標識之探針培養(incubation)一晚後，將膜於55℃之條件下以含有0.1%(w/v)SDS之1次洗淨緩衝液洗淨後可檢測出雜交。或者是，在以標的序列為基礎製作探針時，使用市售之試藥(例如，PCR標記混合物(PCR Labeling Mix)(Roche Diagnostics公司)等)，將該探針以地高辛(Digoxigenin)(DIG)標識時，可使用DIG核酸檢測套組(Roche Diagnostics公司製造)等檢測出雜交。
此外，鹼基序列之一致性可藉由使用Carlin和Arthur的演算法(Algorithm)BLAST(基本局部比對搜索工具(Basic Local Alignment Search Tool)) (Proc.Natl.Acad.Sci.USA 872264-2268,1990；Proc Natl Acad Sci USA 90：5873,1993)來決定。已開發以BLAST之演算法為基礎，被稱為BLASTN或BLASTX之程序(Altschul SF,et al：J Mol Biol 215：403,1990)。使用BLASTN解析鹼基序列時，參數設為例如score=100、wordlength=12。使用BLAST及Gapped BLAST程序時，使用各程序之預設(default)參數。
本發明之反義寡聚物之鹼基長未受限定，但例如可為15個鹼基長以上、16個鹼基長以上、17個鹼基長以上、18個鹼基長以上、19個鹼基長以上、20個鹼基長以上、21個鹼基長以上、22個鹼基長以上、23個鹼基長以上、24個鹼基長以上、25個鹼基長以上、26個鹼基長以上、27個鹼基長以上、28個鹼基長以上、29個鹼基長以上、或30個鹼基長，30個鹼基長以下、29個鹼基長以下、28個鹼基長以下、27個鹼基長以下、26個鹼基長以下、25個鹼基長以下、24個鹼基長以下、23個鹼基長以下、22個鹼基長以下、21個鹼基長以下、20個鹼基長以下、19個鹼基長以下、18個鹼基長以下、17個鹼基長以下、16個鹼基長以下、或15個鹼基長。本發明之反義寡聚物係例如可包含15至30個鹼基、15至25個鹼基、16至24個鹼基、17至23個鹼基、18至22個鹼基、19至21個鹼基，例如20個鹼基。
本發明反義寡聚物之醫藥上可容許之鹽之例可列舉如鈉鹽、鉀鹽、鋰鹽之鹼金屬鹽；如鈣鹽、鎂鹽之鹼土金屬鹽；如鋁鹽、鐵鹽、鋅鹽、銅鹽、鎳鹽、鈷鹽等金屬鹽；銨鹽；如第三辛胺鹽、二苯甲胺鹽、嗎啉鹽、葡萄糖胺鹽、苯基甘胺酸烷基酯鹽、乙二胺鹽、N-甲基葡糖胺鹽、胍鹽、二乙胺鹽、三乙胺鹽、二環己胺鹽、N,N’-二苯甲基乙二胺鹽、氯普魯卡因鹽、普魯卡因鹽、二乙醇胺鹽、N-苯甲基-苯乙胺鹽、哌
Figure 112109040-A0202-12-0031-23
鹽、四甲基銨鹽、三(羥甲基)胺基甲烷鹽之有機胺 鹽；如氫氟酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸之氫鹵酸鹽；硝酸鹽、過氯酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽等無機酸鹽；如甲烷磺酸鹽、三氟甲烷磺酸鹽、乙烷磺酸鹽之低級烷磺酸鹽；如苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽之芳基磺酸鹽；如乙酸鹽、蘋果酸鹽、富馬酸鹽、琥珀酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、草酸鹽、馬來酸鹽等有機酸鹽；如甘胺酸鹽、離胺酸鹽、精胺酸鹽、鳥胺酸鹽、麩胺酸鹽、天門冬胺酸鹽之胺基酸鹽等。此等鹽可以公知之方法製造。或者是，本發明之反義寡聚物亦可為其水合物之形態。
本發明之反義寡聚物亦可為寡核苷酸、N-嗎啉基寡聚物、或肽核酸(Peptide Nucleic Acid：PNA)寡聚物(以下，亦分別稱為「本發明之反義寡核苷酸」、「本發明之反義N-嗎啉基寡聚物」、或「本發明之反義肽核酸寡聚物」)。
本發明之反義寡核苷酸係將核苷酸作為構成單元之反義寡聚物，該核苷酸可為核糖核苷酸、去氧核糖核苷酸或修飾核苷酸中之任一種。
修飾核苷酸係構成核糖核苷酸或去氧核糖核苷酸之核酸鹼基、糖部分及磷酸鍵部分之全部或一部經修飾者。
核酸鹼基可列舉例如腺嘌呤、鳥糞嘌呤、次黃嘌呤、胞嘧啶、胸腺嘧啶、脲嘧啶或此等之修飾鹼基。該修飾鹼基可列舉例如假脲嘧啶、3-甲基脲嘧啶、二氫脲嘧啶、5-烷基胞嘧啶(例如5-甲基胞嘧啶)、5-烷基脲嘧啶(例如5-乙基脲嘧啶)、5-鹵脲嘧啶(例如5-溴脲嘧啶)、6-氮雜嘧啶(6-Azapyrimidine)、6-烷基嘧啶(例如6-甲基脲嘧啶)、2-硫脲嘧啶、4-硫脲嘧啶、4-乙醯胞嘧啶、5-(羧基羥甲基)脲嘧啶、5-羧甲基胺基甲基-2-硫脲嘧啶、5-羧甲基胺基甲基脲嘧啶、1-甲基腺嘌呤、1-甲基次黃嘌呤、2,2-二甲基鳥糞嘌呤、3-甲基胞嘧啶、2-甲基腺嘌呤、2-甲基鳥糞嘌呤、N6-甲基腺嘌呤、7-甲基鳥糞嘌呤、5-甲氧基胺基甲基-2-硫脲嘧 啶、5-甲胺基甲基脲嘧啶、5-甲基羰基甲基脲嘧啶、5-甲氧基脲嘧啶、5-甲基-2-硫脲嘧啶、2-甲基硫-N6-異戊烯基腺嘌呤、脲嘧啶-5-氧乙酸、2-硫胞嘧啶、嘌呤、2,6-二胺基嘌呤、2-胺基嘌呤、異鳥糞嘌呤、吲哚、咪唑、黃嘌呤等，惟不限定於此等。
在本說明書中，胸腺嘧啶「T」及脲嘧啶「U」可互相交換，由於「T」及「U」皆不會對本發明反義寡聚物之活性造成本質上的影響，因此於本說明書表示之鹼基序列中亦包含「T」為「U」之情況，以相同之序列編號表示。又，在本說明書中，含有修飾鹼基之序列係與不含修飾鹼基之序列以相同之序列編號表示，例如「胞嘧啶」及「甲基胞嘧啶」可互相交換，「胞嘧啶」為「甲基胞嘧啶」時，亦以相同之序列編號表示。
糖部分之修飾可列舉例如核糖2’位之修飾及糖之其他部分之修飾。核糖2’位之修飾可列舉例如將核糖2’位之-OH基取代成-OR、-OROR、-R、-R’OR、-SH、-SR、-NH2、-NHR、-NR2、-N3、-CN、-F、-Cl、-Br、-I、例如-OMe(-O-CH3)或-O甲氧基乙基(-O-MOE：-O-CH2CH2OCH3)之修飾。在此，R表示烷基、環烷基、醯基或芳基。R’表示伸烷基。
糖之其他部分之修飾可列舉例如將核糖或去氧核糖的4’位之O取代成S者、糖之2’位及4’位經交聯者，例如LNA(鏈核酸(Locked Nucleic Acid))或ENA(2'-O,4'-C-乙烯基交聯核酸(2'-O,4'-C-Ethylene-bridged Nucleic Acids))等，惟不限定於此等。
磷酸鍵部分之修飾可列舉例如將磷酸二酯鍵置換成硫代磷酸酯鍵、二硫代磷酸酯(phosphorodithioate)鍵、烷基膦酸酯(alkyl phosponate)鍵、胺基磷酸酯(Phosphoramidate)鍵、硼磷酸酯(boranophosphate)鍵(例如參照Enya et al： Bioorganic & Medicinal Chemistry,2008,18,9154-9160)之修飾(參照例如日本再公表專利公報第2006/129594號及日本再公表專利公報第2006/038608號)。
於本說明書中，烷基較佳為直鏈或分枝鏈之碳數1至6之烷基。具體而言，可列舉例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、異戊基、新戊基、第三戊基、正己基、異己基。該烷基可經取代，該取代基可列舉例如鹵素、烷氧基、氰基、硝基，可經此等1至3個取代。
於本說明書中，環烷基較佳為碳數3至12之環烷基。具體而言，可列舉例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、環癸基、環十二烷基。
於本說明書中，鹵素可列舉氟、氯、溴、碘。
於本說明書中，烷氧基為直鏈或分枝鏈之碳數1至6之烷氧基，可列舉例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基、第三丁氧基、正戊氧基、異戊氧基、正己氧基、異己氧基等。特佳為碳數1至3之烷氧基。
於本說明書中，芳基較佳為碳數6至10之芳基。具體而言，可列舉例如苯基、α-萘基、β-萘基。特佳為苯基。該芳基可經取代，該取代基可列舉例如烷基、鹵素、烷氧基、氰基、硝基，此等亦可經1至3個取代。
於本說明書中，伸烷基較佳為直鏈或分枝鏈之碳數1至6之伸烷基。具體而言，可列舉例如亞甲基、伸(亞)乙基、三亞甲基、四亞甲基、五亞甲基、六亞甲基、2-(乙基)三亞甲基、1-(甲基)四亞甲基。
於本說明書中，醯基可列舉直鏈或分枝鏈之烷醯基或芳醯基。烷醯基可列舉例如甲醯基、乙醯基、2-甲基乙醯基、2,2-二甲基乙醯基、丙醯基、丁醯基、異丁醯基、戊醯基、2,2-二甲基丙醯基、己醯基等。芳醯基可列舉例如苯甲醯基、甲苯甲醯基、萘甲醯基。該芳醯基可於可取代之位置經取代，亦可經烷基取代。
本發明之反義寡核苷酸，係可使用各種自動合成裝置(例如，AKTA oligopilot plus 10/100(GE Healthcare))容易地合成，亦可委託第三方機構(例如，Promega公司或Takara公司)等製作。
本發明之反義N-嗎啉基寡聚物，係以下述通式所表示之基作為構成單元之反義寡聚物。
Figure 112109040-A0202-12-0035-2
(式中，Base係表示核酸鹼基；
W係表示下列任一式所表示之基。
Figure 112109040-A0202-12-0035-3
(式中，X表示-CH2R1、-O-CH2R1、-S-CH2R1、-NR2R3、或F；
R1表示H、烷基；
R2及R3係相同或相異，表示H、烷基、環烷基、或芳基；
Y1表示O、S、CH2、或NR1；
Y2表示O、S、或NR1；
Z表示O或S))
合成本發明之反義N-嗎啉基寡聚物所使用的N-嗎啉基寡聚物化合物之例可列舉表1所示之N-嗎啉基寡聚物化合物(A)、N-嗎啉基寡聚物化合物(C)、N-嗎啉基寡聚物化合物(T)、及N-嗎啉基寡聚物化合物(G)，但不限定於此等。
Figure 112109040-A0202-12-0036-4
在本發明中，N-嗎啉基寡聚物較佳為將以下式所表示之基作為構成單元之寡聚物(磷醯二胺N-嗎啉基寡聚物(以下，亦稱為「PMO」))。
Figure 112109040-A0202-12-0037-5
(式中，Base、R2、R3係與前述同意義)
N-嗎啉基寡聚物係可根據例如國際公開公報第1991/009033號、或國際公開公報第2009/064471號所記載之方法進行製造。特別是，PMO係可根據國際公開公報第2009/064471號、或國際公開公報第2013/100190號所記載之方法進行製造。
再者，本發明之反義寡聚物亦可在5’末端，具有下述化學式(1)至(2)中任一者之基。
Figure 112109040-A0202-12-0037-6
本發明之反義肽核酸寡聚物，係將下述通式所表示之基作為構成單元之反義寡聚物。
Figure 112109040-A0202-12-0037-7
(式中，Base係與前述同意義)
肽核酸寡聚物係例如可根據下列文獻而製造。
1)P. E. Nielsen, M. Egholm, R. H. Berg, O. Buchardt, Science, 254, 1497 (1991)
2)M. Egholm, O. Buchardt, P. E. Nielsen, R. H. Berg, JACS, 114, 1895 (1992)
3)K. L. Dueholm, M. Egholm, C. Behrens, L. Christensen, H. F. Hansen, T. Vulpius, K. H. Petersen, R. H. Berg, P. E. Nielsen, O. Buchardt, J. Org. Chem., 59, 5767 (1994)
4)L. Christensen, R. Fitzpatrick, B. Gildea, K. H. Petersen, H. F. Hansen, T. Koch, M. Egholm, O. Buchardt, P. E. Nielsen, J. Coull, R. H. Berg, J. Pept. Sci., 1, 175 (1995)5)T. Koch, H. F. Hansen, P. Andersen, T. Larsen, H. G. Batz, K. Otteson, H. Orum, J. Pept. Res., 49, 80 (1997)
在一實施形態中，本發明之反義寡聚物係功能性肽，例如細胞滲透性肽(CPP)所結合之接合物。可在本說明書中使用公知的功能性肽或市售的功能性肽。可在本說明書中使用之功能性肽，係例如包含：於國際公開第2008/036127號手冊所揭示之精胺酸富集之肽(Arginine rich peptide)；或國際公開第2009/005793號手冊所揭示之以臟器作為標的之肽，例如，RXR、RBR等；或國際公開第2012/150960號手冊所揭示之含有胺基酸次單元(subunit)之肽。細胞滲透性肽(CPP)係可藉由哺乳動物細胞之細胞膜，因此，表示可改善細胞藥物釋放(Drug delivery)之約10至約30胺基酸的短肽序列(例如，可參照Hum Mol Genet.2011 Aug 15；20(16)：3151-3160；Pharmacology & Therapeutics 154(2015)78-86)。可在本說明書中使用公知之CPP或市售之CPP。可在本說明書中使用之CPP，係包含例如於Pharmacology & Therapeutics 154(2015)78-86之第80頁的表1所列舉之CPP，例如，TAT(48-60)、透皮素(Penetratin)、聚精胺酸、Oct4、 WT1-pTj、DPV3、穿膜肽(Transportan)、MAP、VP22、Rep1、KW、KFGF、FGF12、整合素(integrin)β3肽、C105Y、TP2；日本特表2017-500856說明書(國際公開第2015/089487號手冊)之第[0085]段、表1所列舉之CPP，例如，DPV10/6、DPV15b、YM-3、Tat、LR11、C45D18、Lyp-1、Lyp-2、BMV GAG、hLF1-22、C45D18、LR20等。CPP係例如由Funakoshi股份有限公司市售。可在本說明書中使用TAT(Funakoshi股份有限公司)、透皮素(Penetratin)(Funakoshi股份有限公司)等市售之CPP、或公知的CPP，例如R8等。可在本說明書中使用的較佳CPP係例如包含：hLIMK、TAT、透皮素(Penetratin)，R8等(可參照國際公開第2016/187425號手冊、國際公開第2018/118662號手冊、國際公開第2018/118599號手冊、國際公開第2018/118627號手冊、EBioMedicine 45(2019)630-645等)。CPP係可與本發明之反義寡聚物直接鍵結，或可將CPP藉由可與反義寡聚物鍵結之連接子(linker)進行鍵結。可在本說明書中使用公知之連接子。如此之連接子係例如包含：日本特表2017-500856說明書(國際公開第2015/089487號手冊)、國際公開第2015/089487號手冊、國際公開第2009/073809號手冊、國際公開第2013/075035號手冊、國際公開第2015/105083號手冊、國際公開第2014/179620號手冊、國際公開第2015/006740號手冊、國際公開第2017/010575號手冊等所記載者。可在本說明書中使用之較佳連接子係例如包含4-順丁烯二醯亞胺丁酸、可藉由雙硫鍵鍵結於本說明書的功能性肽或反義寡聚物之連接子等。本說明書之接合物係可根據所屬技術領域具有通常知識者所公知的方法進行調製。
在一實施形態中，本發明之反義寡聚物係對SARS-CoV-2、SARS-CoV-1或MERS-CoV，例如SARS-CoV-2或SARS-CoV-1，例如SARS-CoV-2具有抗病毒效果。於本說明書，所謂SARS-CoV-2係包含具有由NC_045512.2之 鹼基序列(序列編號1)構成之基因體RNA序列之病毒或其突變株。所謂SARS-CoV-1係包含具有由NC_004718.3之鹼基序列構成之基因體RNA序列之病毒或其突變株。所謂MERS-CoV係包含具有由NC_019843.3之鹼基序列構成之基因體RNA序列之病毒或其突變株。
在此所謂突變株，係表示於病毒基因之複製過程中一部分發生誤讀或重組，藉由基因情報一部分變化之突變而可能具有新性質之子孫。突變株雖然一部分性質受到經變化之基因情報影響而產生變化，但原本之病毒種類未變化。此外，於冠狀病毒科中，只要保存之複製酶區域之胺基酸序列90%以上是共有的，則屬於同一病毒種類(參照ICTV 9th report(2011)之nidovirales(網巢病毒目)、Coronaviridae(冠狀病毒科)之項(https：//talk.ictvonline.org/ictv-reports/ictv_9th_report/positive-sense-rna-viruses-2011/w/posrna_viruses/222/coronaviridae))。
於一實施形態中，本發明之反義寡聚物不僅對已知之SARS相關冠狀病毒(SARSr-CoV)發揮效果，亦可對未知之SARS相關冠狀病毒發揮效果。於本說明書中，SARS相關冠狀病毒係指感染以人類或蝙蝠為代表之哺乳類之冠狀病毒之一種，其係包含於β冠狀病毒屬(第2群冠狀病毒)，且具有包膜之單股正鏈RNA病毒。SARS相關冠狀病毒係利用血管緊張素轉換酶2(ACE2)受體入侵細胞。
於一實施形態中，所謂抗病毒效果意指抑制病毒增殖及/或降低病毒感染性之效果。可如本專利說明書實施例中之記載般，試驗本發明之反義寡聚物是否具有抗病毒效果。例如，有無抗病毒效果係可藉由製作表現含有標的區域中之序列(亦記載為「標的序列」)之核酸的質體，將該質體與本發明之反義寡聚 物導入至細胞中，與導入陰性對照之核酸之情況相比，調查從細胞表現之含有標的序列之核酸量是否減少(例如5%以上、10%以上或20%以上)而測定之。或者是，有無抗病毒效果係可藉由將病毒及本發明之反義寡聚物導入至細胞培養後，與導入陰性對照之核酸之情況相比，調查細胞內或細胞培養上清液中之病毒量或源自此之核酸是否減少(例如5%以上、10%以上或20%以上)而測定之。
於一實施形態，本發明之反義寡聚物係在如實施例2所記載般進行試驗時，於使用了SARS-CoV-2表現質體之間隔物(gapmer)之減弱(knock down)活性測定中，於3、10、20、30、或50μM之任一種濃度中，具有5%以上、10%以上、20%以上、30%以上、40%以上、50%以上、60%以上、70%以上、80%以上、90%以上之細胞內病毒抑制率或培養基中感染性病毒抑制率，或者是與具有此等活性之反義寡聚物含有相同的標的序列。
在一實施形態中，本發明之反義寡聚物係以在SARS-CoV-2之基因體RNA及SARS-CoV-1之基因體RNA之序列中保存的區域作為標的，因此，可對包含SARS-CoV-2、SARS-CoV-1及MERS-CoV的β冠狀病毒屬發揮抗病毒效果。
在一實施形態中，本發明之反義寡聚物係抑制標的區域的功能。在本說明書中，所謂「抑制標的區域的功能」，係包含下列一種以上：抑制包含與標的區域鍵結而與反義寡聚物形成雙鏈之標的區域的基因體RNA之複製；轉譯標的區域之情形係抑制其轉譯；及抑制包含標的區域之基因體RNA的轉錄。在本說明書中，「亞基因體RNA」係指以(+)鏈之基因體RNA作為模板，藉由RNA依賴性RNA聚合酶(RNA-dependent RNA polymerase)合成(-)鏈RNA，以該(-)鏈RNA之一部分作為模板，藉由RNA依賴性RNA聚合酶合成之比基因體 RNA短之RNA，其係作為用以合成(轉譯)病毒蛋白質之mRNA進行作用之RNA。
本發明之第1反義寡聚物
本發明之第1反義寡聚物係包含與標的區域中之鹼基序列互補的鹼基序列，或由該鹼基序列構成，其中，前述標的區域係包含由SARS-CoV-2之基因體RNA中的5’UTR區域、nsp1區域、nsp10區域、RNA依賴性RNA聚合酶(RNA-dependent RNA polymerase)區域、ORF10區域、及3’UTR區域所構成之群組選擇之至少一個區域中之至少有10個，例如至少有11個、至少有12個、至少有13個、至少有14個、至少有15個、至少有16個、至少有17個、至少有18個、至少有19個、至少有20個，例如有20個連續鹼基之鹼基序列或其互補序列、或由該鹼基序列構成者。
SARS-CoV-2之基因體RNA之序列、及基因體RNA的各區域之序列，係可參照數據庫(database)(例如，ncbi)而容易地決定。例如，SARS-CoV-2之基因體RNA之序列可為NC_045512.2之鹼基序列(序列編號1)。再者，在序列編號1之鹼基序列中，5'UTR區域可為序列編號1之1位至265位之鹼基序列，nsp1區域可為序列編號1之266位至805位之鹼基序列，nsp10區域可為序列編號1之13025位至13441位之鹼基序列，RNA依賴性RNA聚合酶(RNA-dependent RNA polymerase)區域可為序列編號1之13442位至16236位之鹼基序列，ORF10區域可為序列編號1之29558位至29674位之鹼基序列，及3'UTR區域可為序列編號1之29675位至29903位之鹼基序列。
本發明之第1反義寡聚物係可以SARS-CoV-2之基因體RNA的(+)鏈為標的，亦可以(-)鏈為標的。以(-)鏈為標的時，可以序列編號1之鹼基序列的互補序列之一部分作為標的區域。
在一實施形態中，標的區域係SARS-CoV-2之基因體RNA及SARS-CoV-1之基因體RNA之序列中保存的區域，例如，由序列編號1之43位至116位、122位至132位、185位至208位、242位至279位、290位至312位、402位至425位、455位至477位、13363位至13407位、13412位至13435位、13458位至13547位、13578位至13601位、29554位至29580位、29598位至29634位、29638位至29648位、29652位至29665位、29667位至29682位、29689位至29699位、29708位至29731位、29744位至29768位、及29787位至29867位所構成之群組選擇之鹼基序列或其互補序列。
在一實施形態中，標的區域係由序列編號1之44位至67位、52位至75位、55位至75位、71位至94位、93位至116位、185位至208位、242位至265位、246位至269位、250位至273位、255位至278位、290位至312位、402位至425位、455位至477位、13363位至13386位、13384位至13407位、13412位至13435位、13461位至13484位、13466位至13489位、13470位至13493位、13475位至13498位、13479位至13502位、13488位至13513位、13502位至13525位、13515位至13538位、13578位至13601位、29554位至29580位、29598位至29621位、29611位至29634位、29708位至29731位、29744位至29768位、29787位至29810位、29792位至29815位、29797位至29820位、29817位至29840位、29822位至29845位、29827位至29850位、 29832位至29855位、29837位至29860位、及29844位至29867位所構成之群組選擇之鹼基序列或其互補序列。
在一實施形態中，本發明之第1反義寡聚物係包含下列(a)、(b)或(c)，或是由該等之任意序列構成：
(a)由序列編號2至40所構成之群組選擇之鹼基序列，
(b)於由序列編號2至40所構成之群組選擇之鹼基序列中，1個或複數個鹼基經附加、缺失或置換之鹼基序列，或
(c)相對於由序列編號2至40所構成之群組選擇之鹼基序列，具有80%、85%以上、86%以上、87%以上、88%以上、89%以上、90%以上、91%以上、92%以上、93%以上、94%以上、95%以上、96%以上、97%以上、98%以上、或99%以上之序列一致性之鹼基序列。
在一實施形態中，本發明之第1反義寡聚物係包含上述(a)中任意之鹼基序列，或由該鹼基序列構成。
在本說明書中，1個或複數個鹼基經附加、缺失或置換之鹼基序列中之複數個，係意指2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個、或10個。
本發明之第1反義寡聚物，亦可僅包含一個與標的區域之鹼基序列互補的鹼基序列，也可包含複數個，例如2、3、4、或5個以上之與各標的區域之鹼基序列互補的鹼基序列。
本發明之第2反義寡聚物
本發明之第2反義寡聚物係包含第1反義寡聚物單元及第2反義寡聚物單元，或由該等反義寡聚物單元所構成者。第1反義寡聚物單元及第2反義寡聚物 單元之順序沒有限定，例如，本發明之第2反義寡聚物係從5’末端依序包含第1反義寡聚物單元及第2反義寡聚物單元。
在本發明之第2反義寡聚物中，第1反義寡聚物單元係包含與第1標的區域之鹼基序列互補的鹼基序列，前述第1標的區域係包含由SARS-CoV-2之基因體RNA的5’UTR區域、nsp1區域、nsp10區域、RNA依賴性RNA聚合酶(RNA-dependent RNA polymerase)區域、ORF10區域、及3’UTR區域所構成之群組選擇之第1區域中之至少有10個，例如至少有11個、至少有12個、至少有13個、至少有14個、至少有15個、至少有16個、至少有17個、至少有18個、至少有19個、至少有20個，例如有8至12個連續鹼基之鹼基序列或其互補的鹼基序列，或由該鹼基序列構成者。再者，在本發明之第2反義寡聚物中，第2反義寡聚物單元係包含與第2標的區域之鹼基序列互補的鹼基序列，前述第2標的區域係包含由SARS-CoV-2之基因體RNA的5’UTR區域、nsp1區域、nsp10區域、RNA依賴性RNA聚合酶(RNA-dependent RNA polymerase)區域、ORF10區域、及3’UTR區域所構成之群組選擇之第2區域中之至少有10個、例如至少有11個、至少有12個、至少有13個、至少有14個、至少有15個、至少有16個、至少有17個、至少有18個、至少有19個、至少有20個，例如有8至12個連續鹼基之鹼基序列或其互補的鹼基序列，或由該鹼基序列構成者。
第1反義寡聚物單元及第2反義寡聚物單元之鹼基長係例如可為8個鹼基長以上、9個鹼基長以上、10個鹼基長以上、11個鹼基長以上、12個鹼基長以上、13個鹼基長以上、14個鹼基長以上、15個鹼基長以上、16個鹼基長以上、17個鹼基長以上、18個鹼基長以上、19個鹼基長以上、或20個鹼基長， 可為20個鹼基長以下、19個鹼基長以下、18個鹼基長以下、17個鹼基長以下、16個鹼基長以下、15個鹼基長以下、14個鹼基長以下、13個鹼基長以下、12個鹼基長以下、11個鹼基長以下、10個鹼基長以下、9個鹼基長以下、或8個鹼基長。第1反義寡聚物單元及第2反義寡聚物單元係可為例如8至20個鹼基長、9至18個鹼基長、或10至16個鹼基長。
在一實施形態中，本發明之第2反義寡聚物中，第1區域與第2區域係滿足下列(i)至(iii)中任一項要件：
(i)前述第1區域中之至少有10個連續鹼基之鹼基序列的末端之序列編號1之鹼基序列中的位置、與前述第2區域中之至少有10個連續鹼基之鹼基序列的末端之序列編號1之鹼基序列中的位置之差為500鹼基以下、400鹼基以下、300鹼基以下、250鹼基以下、200鹼基以下、150鹼基以下、或100鹼基以下，
(ii)第1區域及第2區域係分別為5’UTR區域及3’UTR區域，或分別為3’UTR區域及5’UTR區域，或
(iii)第1區域的周邊序列與第2區域的周邊序列係彼此互補，並且在病毒複製、轉錄、或轉譯時，其周邊序列彼此進行鹼基配對。
在此，(i)中，所謂第1區域中之至少有10個連續鹼基之鹼基序列的末端之序列編號1之鹼基序列中的位置、與第2區域中之至少有10個連續鹼基之鹼基序列的末端之序列編號1之鹼基序列中的位置之差，意指區域間之序列編號1之鹼基序列中的距離。例如，該位置之差，在第1區域係在序列編號1之鹼基序列中存在於較第2區域更靠近5’末端側時，第1區域中之至少有10個連續鹼基之鹼基序列的3’末端、與第2區域中之至少有10個連續鹼基之鹼基序列的5’末端之序列編號1之鹼基序列中的位置之差，在第1區域係在序列 編號1之鹼基序列中存在於較第2區域更靠近3’末端側時，第1區域中之至少有10個連續鹼基之鹼基序列的5’末端、與第2區域中之至少有10個連續鹼基之鹼基序列的3’末端之序列編號1之鹼基序列中的位置之差。
再者，在(iii)中，所謂區域的周邊序列，意指自區域算起在序列編號1之鹼基序列中，存在於5’末端或3’末端方向之500鹼基、400鹼基、300鹼基、250鹼基、200鹼基、150鹼基、或100鹼基以內的序列。再者，在(iii)中，關於周邊序列彼此之鹼基配對，係與在本說明書中針對與某鹼基「互補的」鹼基所記載者相同。
在一實施形態中，本發明之第2反義寡聚物中，第1區域中之至少有10個連續鹼基之鹼基序列、及第2區域中之至少有10個連續鹼基之鹼基序列，係在序列編號1之鹼基序列中不是連續者，又，不為相互重複者。
本發明之第2反義寡聚物係可以SARS-CoV-2之基因體RNA的(+)鏈為標的，亦可以(-)鏈為標的。以(-)鏈為標的時，可將序列編號1之鹼基序列的互補序列之一部分作為標的區域。
在一實施形態中，第1標的區域及第2標的區域係分別由序列編號1之鹼基序列的43位至89位、98位至110位、122位至132位、190位至202位、242位至279位、290位至312位、408位至420位、455位至477位、13363位至13386位、13388位至13401位、13418位至13432位、13458位至13516位、13518位至13532位、13537位至13547位、13582位至13598位、29554位至29566位、29568位至29580位、29599位至29613位、29615位至29634位、29638位至29648位、29652位至29665位、29667位至29682位、29689位至 29699位、29712位至29731位、29744位至29757位、29759位至29768位、及29787位至29867位之鹼基序列或其互補序列所構成之群組所選擇。
在一實施形態中，第1標的區域及第2標的區域係選自表2所記載之標的序列。例如，第1標的區域及第2標的區域係可分別由序列編號1之鹼基序列的43位至53位、43位至54位、44位至54位、44位至55位、45位至56位、46位至57位、47位至58位、48位至59位、52位至63位、54位至43位、55位至66位、56位至67位、57位至68位、58位至69位、59位至70位、60位至71位、61位至72位、62位至73位、63位至74位、63位至74位、64位至75位、65位至76位、75位至64位、77位至88位、78位至89位、98位至109位、99位至110位、122位至132位、190位至201位、191位至202位、248位至259位、249位至260位、260位至271位、290位至301位、300位至311位、301位至312位、13390位至13401位、13466位至13477位、13474位至13485位、13478位至13489位、13488位至13499位、13491位至13502位、13492位至13503位、13493位至13504位、13494位至13505位、13495位至13506位、13496位至13507位、13497位至13508位、13499位至13510位、13501位至13512位、13502位至13513位、13503位至13514位、13504位至13516位、13520位至13531位、13537位至13547位、29638位至29648位、29652位至29665位、29667位至29682位、29671位至29682位、29689位至29699位、29712位至29723位、29720位至29731位、29744位至29755位、29744位至29757位、29745位至29756位、29746位至29757位、29757位至29744位、29787位至29798位、29789位至29800位、29799位至29810位、29803位至29814位、29804位至29815位、29805位至29816位、29806位至 29817位、29807位至29818位、29808位至29819位、29809位至29820位、29810位至29821位、29822位至29833位、29823位至29834位、29833位至29822位、29843位至29854位、29854位至29843位、及29856位至29867位所構成之群組中之鹼基序列或其互補序列(此外，在本說明書中，針對標的區域記載為「第a位至b位」時，並非受到限定者，惟，a>b之情形係意指可將SARS-CoV-2之基因體RNA的(+)鏈作為標的，a<b之情形係意指可將SARS-CoV-2之基因體RNA的(-)鏈作為標的))。
在一實施形態中，第1反義寡聚物單元及第2反義寡聚物單元係分別包含下列(a)、(b)或(c)，或由該等之任一項之序列構成者：
(a)由序列編號174至256所構成之群組選擇之鹼基序列，
(b)於由序列編號174至256所構成之群組選擇之鹼基序列中，1個或複數個鹼基經附加、缺失或置換之鹼基序列，或
(c)相對於由序列編號174至256所構成之群組選擇之鹼基序列，具有80%、85%以上、86%以上、87%以上、88%以上、89%以上、90%以上、91%以上、92%以上、93%以上、94%以上、95%以上、96%以上、97%以上、98%以上、或99%以上之序列一致性之鹼基序列。
在一實施形態中，第1反義寡聚物單元及第2反義寡聚物單元係分別包含上述(a)中任一項之鹼基序列，或由該序列構成者。
在一實施形態中，第1標的區域係序列編號1之鹼基序列的43位至53位之鹼基序列或其互補序列，第2標的區域係序列編號1之鹼基序列的64位至75位之鹼基序列或其互補序列；或第1標的區域係序列編號1之鹼基序列的43位至54位之鹼基序列或其互補序列，第2標的區域係序列編號1之鹼基序 列的58位至69位之鹼基序列或其互補序列；或第1標的區域係序列編號1之鹼基序列的43位至54位之鹼基序列或其互補序列，第2標的區域係序列編號1之鹼基序列的61位至72位之鹼基序列或其互補序列；或第1標的區域係序列編號1之鹼基序列的43位至54位之鹼基序列或其互補序列，第2標的區域係序列編號1之鹼基序列的64位至75位之鹼基序列或其互補序列；或第1標的區域係序列編號1之鹼基序列的44位至54位之鹼基序列或其互補序列，第2標的區域係序列編號1之鹼基序列的64位至75位之鹼基序列或其互補序列；或第1標的區域係序列編號1之鹼基序列的44位至55位之鹼基序列或其互補序列，第2標的區域係序列編號1之鹼基序列的58位至69位之鹼基序列或其互補序列；或第1標的區域係序列編號1之鹼基序列的44位至55位之鹼基序列或其互補序列，第2標的區域係序列編號1之鹼基序列的61位至72位之鹼基序列或其互補序列；或第1標的區域係序列編號1之鹼基序列的44位至55位之鹼基序列或其互補序列，第2標的區域係序列編號1之鹼基序列的64位至75位之鹼基序列或其互補序列；或第1標的區域係序列編號1之鹼基序列的45位至56位之鹼基序列或其互補序列，第2標的區域係序列編號1之鹼基序列的58位至69位之鹼基序列或其互補序列；或第1標的區域係序列編號1之鹼基序列的45位至56位之鹼基序列或其互補序列，第2標的區域係序列編號1之鹼基序列的59位至70位之鹼基序列或其互補序列；或第1標的區域係序列編號1之鹼基序列的45位至56位之鹼基序列或其互補序列，第2標的區域係序列編號1之鹼基序列的60位至71位之鹼基序列或其互補序列；或第1標的區域係序列編號1之鹼基序列的45位至56位之鹼基序列或其互補序列，第2標的區域係序列編號1之鹼基序列的61位至72位之鹼基序列或其互補序列；或第1標的區域係序列編號1之鹼基 序列的45位至56位之鹼基序列或其互補序列，第2標的區域係序列編號1之鹼基序列的62位至73位之鹼基序列或其互補序列；或第1標的區域係序列編號1之鹼基序列的45位至56位之鹼基序列或其互補序列，第2標的區域係序列編號1之鹼基序列的63位至74位之鹼基序列或其互補序列；或第1標的區域係序列編號1之鹼基序列的45位至56位之鹼基序列或其互補序列，第2標的區域係序列編號1之鹼基序列的64位至75位之鹼基序列或其互補序列；或第1標的區域係序列編號1之鹼基序列的46位至57位之鹼基序列或其互補序列，第2標的區域係序列編號1之鹼基序列的64位至75位之鹼基序列或其互補序列；或第1標的區域係序列編號1之鹼基序列的47位至58位之鹼基序列或其互補序列，第2標的區域係序列編號1之鹼基序列的61位至72位之鹼基序列或其互補序列；或第1標的區域係序列編號1之鹼基序列的48位至59位之鹼基序列或其互補序列，第2標的區域係序列編號1之鹼基序列的64位至75位之鹼基序列或其互補序列；或第1標的區域係序列編號1之鹼基序列的56位至67位之鹼基序列或其互補序列，第2標的區域係序列編號1之鹼基序列的77位至88位之鹼基序列或其互補序列；或第1標的區域係序列編號1之鹼基序列的56位至67位之鹼基序列或其互補序列，第2標的區域係序列編號1之鹼基序列的98位至109位之鹼基序列或其互補序列；或第1標的區域係序列編號1之鹼基序列的56位至67位之鹼基序列或其互補序列，第2標的區域係序列編號1之鹼基序列的122位至132位之鹼基序列或其互補序列；或第1標的區域係序列編號1之鹼基序列的56位至67位之鹼基序列或其互補序列，第2標的區域係序列編號1之鹼基序列的190位至201位之鹼基序列或其互補序列；或第1標的區域係序列編號1之鹼基序列的56位至67位之鹼基序列或其互補序列，第2標的區域係序列編 號1之鹼基序列的248位至259位之鹼基序列或其互補序列；或第1標的區域係序列編號1之鹼基序列的58位至69位之鹼基序列或其互補序列，第2標的區域係序列編號1之鹼基序列的98位至109位之鹼基序列或其互補序列；或第1標的區域係序列編號1之鹼基序列的61位至72位之鹼基序列或其互補序列，第2標的區域係序列編號1之鹼基序列的78位至89位之鹼基序列或其互補序列；或第1標的區域係序列編號1之鹼基序列的61位至72位之鹼基序列或其互補序列，第2標的區域係序列編號1之鹼基序列的99位至110位之鹼基序列或其互補序列；或第1標的區域係序列編號1之鹼基序列的61位至72位之鹼基序列或其互補序列，第2標的區域係序列編號1之鹼基序列的122位至132位之鹼基序列或其互補序列；或第1標的區域係序列編號1之鹼基序列的61位至72位之鹼基序列或其互補序列，第2標的區域係序列編號1之鹼基序列的191位至202位之鹼基序列或其互補序列；或第1標的區域係序列編號1之鹼基序列的61位至72位之鹼基序列或其互補序列，第2標的區域係序列編號1之鹼基序列的249位至260位之鹼基序列或其互補序列；或第1標的區域係序列編號1之鹼基序列的75位至64位之鹼基序列或其互補序列，第2標的區域係序列編號1之鹼基序列的54位至43位之鹼基序列或其互補序列；或第1標的區域係序列編號1之鹼基序列的43位至54位之鹼基序列或其互補序列，第2標的區域係序列編號1之鹼基序列的290位至301位之鹼基序列或其互補序列；或第1標的區域係序列編號1之鹼基序列的43位至54位之鹼基序列或其互補序列，第2標的區域係序列編號1之鹼基序列的301位至312位之鹼基序列或其互補序列；或第1標的區域係序列編號1之鹼基序列的45位至56位之鹼基序列或其互補序列，第2標的區域係序列編號1之鹼基序列的290位至301位之鹼基序列或其互補序列； 或第1標的區域係序列編號1之鹼基序列的45位至56位之鹼基序列或其互補序列，第2標的區域係序列編號1之鹼基序列的301位至312位之鹼基序列或其互補序列；或第1標的區域係序列編號1之鹼基序列的47位至58位之鹼基序列或其互補序列，第2標的區域係序列編號1之鹼基序列的301位至312位之鹼基序列或其互補序列；或第1標的區域係序列編號1之鹼基序列的52位至63位之鹼基序列或其互補序列，第2標的區域係序列編號1之鹼基序列的290位至301位之鹼基序列或其互補序列；或第1標的區域係序列編號1之鹼基序列的52位至63位之鹼基序列或其互補序列，第2標的區域係序列編號1之鹼基序列的301位至312位之鹼基序列或其互補序列；或第1標的區域係序列編號1之鹼基序列的56位至67位之鹼基序列或其互補序列，第2標的區域係序列編號1之鹼基序列的290位至301位之鹼基序列或其互補序列；或第1標的區域係序列編號1之鹼基序列的56位至67位之鹼基序列或其互補序列，第2標的區域係序列編號1之鹼基序列的301位至312位之鹼基序列或其互補序列；或第1標的區域係序列編號1之鹼基序列的57位至68位之鹼基序列或其互補序列，第2標的區域係序列編號1之鹼基序列的301位至312位之鹼基序列或其互補序列；或第1標的區域係序列編號1之鹼基序列的58位至69位之鹼基序列或其互補序列，第2標的區域係序列編號1之鹼基序列的290位至301位之鹼基序列或其互補序列；或第1標的區域係序列編號1之鹼基序列的58位至69位之鹼基序列或其互補序列，第2標的區域係序列編號1之鹼基序列的300位至311位之鹼基序列或其互補序列；或第1標的區域係序列編號1之鹼基序列的58位至69位之鹼基序列或其互補序列，第2標的區域係序列編號1之鹼基序列的301位至312位之鹼基序列或其互補序列；或第1標的區域係序列編號1之鹼基序列的60位至71位之 鹼基序列或其互補序列，第2標的區域係序列編號1之鹼基序列的301位至312位之鹼基序列或其互補序列；或第1標的區域係序列編號1之鹼基序列的61位至72位之鹼基序列或其互補序列，第2標的區域係序列編號1之鹼基序列的260位至271位之鹼基序列或其互補序列；或第1標的區域係序列編號1之鹼基序列的61位至72位之鹼基序列或其互補序列，第2標的區域係序列編號1之鹼基序列的290位至301位之鹼基序列或其互補序列；或第1標的區域係序列編號1之鹼基序列的61位至72位之鹼基序列或其互補序列，第2標的區域係序列編號1之鹼基序列的301位至312位之鹼基序列或其互補序列；或第1標的區域係序列編號1之鹼基序列的63位至74位之鹼基序列或其互補序列，第2標的區域係序列編號1之鹼基序列的290位至301位之鹼基序列或其互補序列；或第1標的區域係序列編號1之鹼基序列的64位至75位之鹼基序列或其互補序列，第2標的區域係序列編號1之鹼基序列的290位至301位之鹼基序列或其互補序列；或第1標的區域係序列編號1之鹼基序列的64位至75位之鹼基序列或其互補序列，第2標的區域係序列編號1之鹼基序列的301位至312位之鹼基序列或其互補序列；或第1標的區域係序列編號1之鹼基序列的65位至76位之鹼基序列或其互補序列，第2標的區域係序列編號1之鹼基序列的290位至301位之鹼基序列或其互補序列；或第1標的區域係序列編號1之鹼基序列的43位至54位之鹼基序列或其互補序列，第2標的區域係序列編號1之鹼基序列的29822位至29833位之鹼基序列或其互補序列；或第1標的區域係序列編號1之鹼基序列的43位至54位之鹼基序列或其互補序列，第2標的區域係序列編號1之鹼基序列的29843位至29854位之鹼基序列或其互補序列；或第1標的區域係序列編號1之鹼基序列的43位至54位之鹼基序列或其互補序列，第2標的區域係序列編 號1之鹼基序列的29856位至29867位之鹼基序列或其互補序列；或第1標的區域係序列編號1之鹼基序列的55位至66位之鹼基序列或其互補序列，第2標的區域係序列編號1之鹼基序列的29822位至29833位之鹼基序列或其互補序列；或第1標的區域係序列編號1之鹼基序列的55位至66位之鹼基序列或其互補序列，第2標的區域係序列編號1之鹼基序列的29843位至29854位之鹼基序列或其互補序列；或第1標的區域係序列編號1之鹼基序列的55位至66位之鹼基序列或其互補序列，第2標的區域係序列編號1之鹼基序列的29856位至29867位之鹼基序列或其互補序列；或第1標的區域係序列編號1之鹼基序列的64位至75位之鹼基序列或其互補序列，第2標的區域係序列編號1之鹼基序列的29720位至29731位之鹼基序列或其互補序列；或第1標的區域係序列編號1之鹼基序列的64位至75位之鹼基序列或其互補序列，第2標的區域係序列編號1之鹼基序列的29744位至29757位之鹼基序列或其互補序列；或第1標的區域係序列編號1之鹼基序列的64位至75位之鹼基序列或其互補序列，第2標的區域係序列編號1之鹼基序列的29787位至29798位之鹼基序列或其互補序列；或第1標的區域係序列編號1之鹼基序列的64位至75位之鹼基序列或其互補序列，第2標的區域係序列編號1之鹼基序列的29799位至29810位之鹼基序列或其互補序列；或第1標的區域係序列編號1之鹼基序列的64位至75位之鹼基序列或其互補序列，第2標的區域係序列編號1之鹼基序列的29822位至29833位之鹼基序列或其互補序列；或第1標的區域係序列編號1之鹼基序列的64位至75位之鹼基序列或其互補序列，第2標的區域係序列編號1之鹼基序列的29843位至29854位之鹼基序列或其互補序列；或第1標的區域係序列編號1之鹼基序列的64位至75位之鹼基序列或其互補序列，第2標的區域係序列編號1 之鹼基序列的29856位至29867位之鹼基序列或其互補序列；或第1標的區域係序列編號1之鹼基序列的75位至64位之鹼基序列或其互補序列，第2標的區域係序列編號1之鹼基序列的29757位至29744位之鹼基序列或其互補序列；或第1標的區域係序列編號1之鹼基序列的75位至64位之鹼基序列或其互補序列，第2標的區域係序列編號1之鹼基序列的29833位至29822位之鹼基序列或其互補序列；或第1標的區域係序列編號1之鹼基序列的75位至64位之鹼基序列或其互補序列，第2標的區域係序列編號1之鹼基序列的29854位至29843位之鹼基序列或其互補序列；或第1標的區域係序列編號1之鹼基序列的99位至110位之鹼基序列或其互補序列，第2標的區域係序列編號1之鹼基序列的29856位至29867位之鹼基序列或其互補序列；或第1標的區域係序列編號1之鹼基序列的13390位至13401位之鹼基序列或其互補序列，第2標的區域係序列編號1之鹼基序列的13466位至13477位之鹼基序列或其互補序列；或第1標的區域係序列編號1之鹼基序列的13390位至13401位之鹼基序列或其互補序列，第2標的區域係序列編號1之鹼基序列的13478位至13489位之鹼基序列或其互補序列；或第1標的區域係序列編號1之鹼基序列的13390位至13401位之鹼基序列或其互補序列，第2標的區域係序列編號1之鹼基序列的13504位至13516位之鹼基序列或其互補序列；或第1標的區域係序列編號1之鹼基序列的13474位至13485位之鹼基序列或其互補序列，第2標的區域係序列編號1之鹼基序列的13488位至13499位之鹼基序列或其互補序列；或第1標的區域係序列編號1之鹼基序列的13474位至13485位之鹼基序列或其互補序列，第2標的區域係序列編號1之鹼基序列的13494位至13505位之鹼基序列或其互補序列；或第1標的區域係序列編號1之鹼基序列的13474位至13485位之鹼基序列或 其互補序列，第2標的區域係序列編號1之鹼基序列的13503位至13514位之鹼基序列或其互補序列；或第1標的區域係序列編號1之鹼基序列的13474位至13485位之鹼基序列或其互補序列，第2標的區域係序列編號1之鹼基序列的13520位至13531位之鹼基序列或其互補序列；或第1標的區域係序列編號1之鹼基序列的13474位至13485位之鹼基序列或其互補序列，第2標的區域係序列編號1之鹼基序列的13537位至13547位之鹼基序列或其互補序列；或第1標的區域係序列編號1之鹼基序列的13488位至13499位之鹼基序列或其互補序列，第2標的區域係序列編號1之鹼基序列的13502位至13513位之鹼基序列或其互補序列；或第1標的區域係序列編號1之鹼基序列的13488位至13499位之鹼基序列或其互補序列，第2標的區域係序列編號1之鹼基序列的13503位至13514位之鹼基序列或其互補序列；或第1標的區域係序列編號1之鹼基序列的13488位至13499位之鹼基序列或其互補序列，第2標的區域係序列編號1之鹼基序列的13520位至13531位之鹼基序列或其互補序列；或第1標的區域係序列編號1之鹼基序列的13488位至13499位之鹼基序列或其互補序列，第2標的區域係序列編號1之鹼基序列的13537位至13547位之鹼基序列或其互補序列；或第1標的區域係序列編號1之鹼基序列的13491位至13502位之鹼基序列或其互補序列，第2標的區域係序列編號1之鹼基序列的13537位至13547位之鹼基序列或其互補序列；或第1標的區域係序列編號1之鹼基序列的13492位至13503位之鹼基序列或其互補序列，第2標的區域係序列編號1之鹼基序列的13537位至13547位之鹼基序列或其互補序列；或第1標的區域係序列編號1之鹼基序列的13493位至13504位之鹼基序列或其互補序列，第2標的區域係序列編號1之鹼基序列的13537位至13547位之鹼基序列或其互補序列；或第1標 的區域係序列編號1之鹼基序列的13494位至13505位之鹼基序列或其互補序列，第2標的區域係序列編號1之鹼基序列的13520位至13531位之鹼基序列或其互補序列；或第1標的區域係序列編號1之鹼基序列的13494位至13505位之鹼基序列或其互補序列，第2標的區域係序列編號1之鹼基序列的13537位至13547位之鹼基序列或其互補序列；或第1標的區域係序列編號1之鹼基序列的13495位至13506位之鹼基序列或其互補序列，第2標的區域係序列編號1之鹼基序列的13537位至13547位之鹼基序列或其互補序列；或第1標的區域係序列編號1之鹼基序列的13496位至13507位之鹼基序列或其互補序列，第2標的區域係序列編號1之鹼基序列的13537位至13547位之鹼基序列或其互補序列；或第1標的區域係序列編號1之鹼基序列的13497位至13508位之鹼基序列或其互補序列，第2標的區域係序列編號1之鹼基序列的13537位至13547位之鹼基序列或其互補序列；或第1標的區域係序列編號1之鹼基序列的13499位至13510位之鹼基序列或其互補序列，第2標的區域係序列編號1之鹼基序列的13537位至13547位之鹼基序列或其互補序列；或第1標的區域係序列編號1之鹼基序列的13501位至13512位之鹼基序列或其互補序列，第2標的區域係序列編號1之鹼基序列的13537位至13547位之鹼基序列或其互補序列；或第1標的區域係序列編號1之鹼基序列的13503位至13514位之鹼基序列或其互補序列，第2標的區域係序列編號1之鹼基序列的13520位至13531位之鹼基序列或其互補序列；或第1標的區域係序列編號1之鹼基序列的13503位至13514位之鹼基序列或其互補序列，第2標的區域係序列編號1之鹼基序列的13537位至13547位之鹼基序列或其互補序列；或第1標的區域係序列編號1之鹼基序列的13520位至13531位之鹼基序列或其互補序列，第2標的區域係序列編號1之鹼 基序列的13537位至13547位之鹼基序列或其互補序列；或第1標的區域係序列編號1之鹼基序列的29671位至29682位之鹼基序列或其互補序列，第2標的區域係序列編號1之鹼基序列的61位至72位之鹼基序列或其互補序列；或第1標的區域係序列編號1之鹼基序列的29689位至29699位之鹼基序列或其互補序列，第2標的區域係序列編號1之鹼基序列的61位至72位之鹼基序列或其互補序列；或第1標的區域係序列編號1之鹼基序列的29689位至29699位之鹼基序列或其互補序列，第2標的區域係序列編號1之鹼基序列的64位至75位之鹼基序列或其互補序列；或第1標的區域係序列編號1之鹼基序列的29712位至29723位之鹼基序列或其互補序列，第2標的區域係序列編號1之鹼基序列的61位至72位之鹼基序列或其互補序列；或第1標的區域係序列編號1之鹼基序列的29720位至29731位之鹼基序列或其互補序列，第2標的區域係序列編號1之鹼基序列的61位至72位之鹼基序列或其互補序列；或第1標的區域係序列編號1之鹼基序列的29744位至29755位之鹼基序列或其互補序列，第2標的區域係序列編號1之鹼基序列的61位至72位之鹼基序列或其互補序列；或第1標的區域係序列編號1之鹼基序列的29744位至29757位之鹼基序列或其互補序列，第2標的區域係序列編號1之鹼基序列的61位至72位之鹼基序列或其互補序列；或第1標的區域係序列編號1之鹼基序列的29744位至29757位之鹼基序列或其互補序列，第2標的區域係序列編號1之鹼基序列的64位至75位之鹼基序列或其互補序列；或第1標的區域係序列編號1之鹼基序列的29744位至29757位之鹼基序列或其互補序列，第2標的區域係序列編號1之鹼基序列的99位至110位之鹼基序列或其互補序列；或第1標的區域係序列編號1之鹼基序列的29745位至29756位之鹼基序列或其互補序列，第2標的區域係序列編號1之鹼 基序列的61位至72位之鹼基序列或其互補序列；或第1標的區域係序列編號1之鹼基序列的29746位至29757位之鹼基序列或其互補序列，第2標的區域係序列編號1之鹼基序列的61位至72位之鹼基序列或其互補序列；或第1標的區域係序列編號1之鹼基序列的29746位至29757位之鹼基序列或其互補序列，第2標的區域係序列編號1之鹼基序列的64位至75位之鹼基序列或其互補序列；或第1標的區域係序列編號1之鹼基序列的29757位至29744位之鹼基序列或其互補序列，第2標的區域係序列編號1之鹼基序列的75位至64位之鹼基序列或其互補序列；或第1標的區域係序列編號1之鹼基序列的29789位至29800位之鹼基序列或其互補序列，第2標的區域係序列編號1之鹼基序列的61位至72位之鹼基序列或其互補序列；或第1標的區域係序列編號1之鹼基序列的29803位至29814位之鹼基序列或其互補序列，第2標的區域係序列編號1之鹼基序列的61位至72位之鹼基序列或其互補序列；或第1標的區域係序列編號1之鹼基序列的29804位至29815位之鹼基序列或其互補序列，第2標的區域係序列編號1之鹼基序列的61位至72位之鹼基序列或其互補序列；或第1標的區域係序列編號1之鹼基序列的29805位至29816位之鹼基序列或其互補序列，第2標的區域係序列編號1之鹼基序列的61位至72位之鹼基序列或其互補序列；或第1標的區域係序列編號1之鹼基序列的29806位至29817位之鹼基序列或其互補序列，第2標的區域係序列編號1之鹼基序列的61位至72位之鹼基序列或其互補序列；或第1標的區域係序列編號1之鹼基序列的29807位至29818位之鹼基序列或其互補序列，第2標的區域係序列編號1之鹼基序列的61位至72位之鹼基序列或其互補序列；或第1標的區域係序列編號1之鹼基序列的29808位至29819位之鹼基序列或其互補序列，第2標的區域係序列編號1之鹼 基序列的59位至70位之鹼基序列或其互補序列；或第1標的區域係序列編號1之鹼基序列的29808位至29819位之鹼基序列或其互補序列，第2標的區域係序列編號1之鹼基序列的60位至71位之鹼基序列或其互補序列；或第1標的區域係序列編號1之鹼基序列的29808位至29819位之鹼基序列或其互補序列，第2標的區域係序列編號1之鹼基序列的61位至72位之鹼基序列或其互補序列；或第1標的區域係序列編號1之鹼基序列的29809位至29820位之鹼基序列或其互補序列，第2標的區域係序列編號1之鹼基序列的61位至72位之鹼基序列或其互補序列；或第1標的區域係序列編號1之鹼基序列的29810位至29821位之鹼基序列或其互補序列，第2標的區域係序列編號1之鹼基序列的61位至72位之鹼基序列或其互補序列；或第1標的區域係序列編號1之鹼基序列的29822位至29833位之鹼基序列或其互補序列，第2標的區域係序列編號1之鹼基序列的64位至75位之鹼基序列或其互補序列；或第1標的區域係序列編號1之鹼基序列的29822位至29833位之鹼基序列或其互補序列，第2標的區域係序列編號1之鹼基序列的99位至110位之鹼基序列或其互補序列；或第1標的區域係序列編號1之鹼基序列的29823位至29834位之鹼基序列或其互補序列，第2標的區域係序列編號1之鹼基序列的61位至72位之鹼基序列或其互補序列；或第1標的區域係序列編號1之鹼基序列的29833位至29822位之鹼基序列或其互補序列，第2標的區域係序列編號1之鹼基序列的75位至64位之鹼基序列或其互補序列；或第1標的區域係序列編號1之鹼基序列的29843位至29854位之鹼基序列或其互補序列，第2標的區域係序列編號1之鹼基序列的64位至75位之鹼基序列或其互補序列；或第1標的區域係序列編號1之鹼基序列的29854位至29843位之鹼基序列或其互補序列，第2標的區域係序列編號1之鹼 基序列的75位至64位之鹼基序列或其互補序列；或第1標的區域係序列編號1之鹼基序列的29856位至29867位之鹼基序列或其互補序列，第2標的區域係序列編號1之鹼基序列的78位至89位之鹼基序列或其互補序列；或第1標的區域係序列編號1之鹼基序列的29856位至29867位之鹼基序列或其互補序列，第2標的區域係序列編號1之鹼基序列的99位至110位之鹼基序列或其互補序列；或第1標的區域係序列編號1之鹼基序列的29856位至29867位之鹼基序列或其互補序列，第2標的區域係序列編號1之鹼基序列的122位至132位之鹼基序列或其互補序列；或第1標的區域係序列編號1之鹼基序列的29638位至29648位之鹼基序列或其互補序列，第2標的區域係序列編號1之鹼基序列的29652位至29665位之鹼基序列或其互補序列；或第1標的區域係序列編號1之鹼基序列的29667位至29682位之鹼基序列或其互補序列，第2標的區域係序列編號1之鹼基序列的29689位至29699位之鹼基序列或其互補序列；或第1標的區域係序列編號1之鹼基序列的29712位至29723位之鹼基序列或其互補序列，第2標的區域係序列編號1之鹼基序列的29744位至29757位之鹼基序列或其互補序列；或第1標的區域係序列編號1之鹼基序列的29720位至29731位之鹼基序列或其互補序列，第2標的區域係序列編號1之鹼基序列的29744位至29757位之鹼基序列或其互補序列；或第1標的區域係序列編號1之鹼基序列的29744位至29757位之鹼基序列或其互補序列，第2標的區域係序列編號1之鹼基序列的29822位至29833位之鹼基序列或其互補序列；或第1標的區域係序列編號1之鹼基序列的29744位至29757位之鹼基序列或其互補序列，第2標的區域係序列編號1之鹼基序列的29843位至29854位之鹼基序列或其互補序列；或第1標的區域係序列編號1之鹼基序列的29744位至29757位之鹼基序列或其互補 序列，第2標的區域係序列編號1之鹼基序列的29856位至29867位之鹼基序列或其互補序列。
在一實施形態中，第1反義寡聚物單元係包含：(a)序列編號174之鹼基序列，(b)於序列編號174之鹼基序列中1個或複數個鹼基經附加、缺失或置換之鹼基序列，或(c)相對於序列編號174之鹼基序列，具有80%以上之序列一致性的鹼基序列，或由該等之任一鹼基序列構成者；第2反義寡聚物單元係包含：(a)序列編號175之鹼基序列，(b)於序列編號175之鹼基序列中1個或複數個鹼基經附加、缺失或置換之鹼基序列，或(c)相對於序列編號175之鹼基序列，具有80%以上之序列一致性的鹼基序列，或由該等之任一鹼基序列構成者；
第1反義寡聚物單元係包含：(a)序列編號176之鹼基序列，(b)於序列編號176之鹼基序列中1個或複數個鹼基經附加、缺失或置換之鹼基序列，或(c)相對於序列編號176之鹼基序列，具有80%以上之序列一致性的鹼基序列，或由該等之任一鹼基序列構成者；第2反義寡聚物單元係包含：(a)序列編號177之鹼基序列，(b)於序列編號177之鹼基序列中1個或複數個鹼基經附加、缺失或置換之鹼基序列，或(c)相對於序列編號177之鹼基序列，具有80%以上之序列一致性的鹼基序列，或由該等之任一鹼基序列構成者，
第1反義寡聚物單元係包含：(a)序列編號176之鹼基序列，(b)於序列編號176之鹼基序列中1個或複數個鹼基經附加、缺失或置換之鹼基序列，或(c)相對於序列編號176之鹼基序列，具有80%以上之序列一致性的鹼基序列，或由該等之任一鹼基序列構成者；第2反義寡聚物單元係包含：(a)序列編號178之鹼基序列，(b)於序列編號178之鹼基序列中1個或複數個鹼基經附加、缺失或置 換之鹼基序列，或(c)相對於序列編號178之鹼基序列，具有80%以上之序列一致性的鹼基序列，或由該等之任一鹼基序列構成者，
第1反義寡聚物單元係包含：(a)序列編號176之鹼基序列，(b)於序列編號176之鹼基序列中1個或複數個鹼基經附加、缺失或置換之鹼基序列，或(c)相對於序列編號176之鹼基序列，具有80%以上之序列一致性的鹼基序列，或由該等之任一鹼基序列構成者；第2反義寡聚物單元係包含：(a)序列編號175之鹼基序列，(b)於序列編號175之鹼基序列中1個或複數個鹼基經附加、缺失或置換之鹼基序列，或(c)相對於序列編號175之鹼基序列，具有80%以上之序列一致性的鹼基序列，或由該等之任一鹼基序列構成者，
第1反義寡聚物單元係包含：(a)序列編號179之鹼基序列，(b)於序列編號179之鹼基序列中1個或複數個鹼基經附加、缺失或置換之鹼基序列，或(c)相對於序列編號179之鹼基序列，具有80%以上之序列一致性的鹼基序列，或由該等之任一鹼基序列構成者；第2反義寡聚物單元係包含：(a)序列編號175之鹼基序列，(b)於序列編號175之鹼基序列中1個或複數個鹼基經附加、缺失或置換之鹼基序列，或(c)相對於序列編號175之鹼基序列，具有80%以上之序列一致性的鹼基序列，或由該等之任一鹼基序列構成者，
第1反義寡聚物單元係包含：(a)序列編號180之鹼基序列，(b)於序列編號180之鹼基序列中1個或複數個鹼基經附加、缺失或置換之鹼基序列，或(c)相對於序列編號180之鹼基序列，具有80%以上之序列一致性的鹼基序列，或由該等之任一鹼基序列構成者；第2反義寡聚物單元係包含：(a)序列編號177之鹼基序列，(b)於序列編號177之鹼基序列中1個或複數個鹼基經附加、缺失或置 換之鹼基序列，或(c)相對於序列編號177之鹼基序列，具有80%以上之序列一致性的鹼基序列，或由該等之任一鹼基序列構成者，
第1反義寡聚物單元係包含：(a)序列編號180之鹼基序列，(b)於序列編號180之鹼基序列中1個或複數個鹼基經附加、缺失或置換之鹼基序列，或(c)相對於序列編號180之鹼基序列，具有80%以上之序列一致性的鹼基序列，或由該等之任一鹼基序列構成者；第2反義寡聚物單元係包含：(a)序列編號178之鹼基序列，(b)於序列編號178之鹼基序列中1個或複數個鹼基經附加、缺失或置換之鹼基序列，或(c)相對於序列編號178之鹼基序列，具有80%以上之序列一致性的鹼基序列，或由該等之任一鹼基序列構成者，
第1反義寡聚物單元係包含：(a)序列編號180之鹼基序列，(b)於序列編號180之鹼基序列中1個或複數個鹼基經附加、缺失或置換之鹼基序列，或(c)相對於序列編號180之鹼基序列，具有80%以上之序列一致性的鹼基序列，或由該等之任一鹼基序列構成者；第2反義寡聚物單元係包含：(a)序列編號175之鹼基序列，(b)於序列編號175之鹼基序列中1個或複數個鹼基經附加、缺失或置換之鹼基序列，或(c)相對於序列編號175之鹼基序列，具有80%以上之序列一致性的鹼基序列，或由該等之任一鹼基序列構成者，
第1反義寡聚物單元係包含：(a)序列編號181之鹼基序列，(b)於序列編號181之鹼基序列中1個或複數個鹼基經附加、缺失或置換之鹼基序列，或(c)相對於序列編號181之鹼基序列，具有80%以上之序列一致性的鹼基序列，或由該等之任一鹼基序列構成者；第2反義寡聚物單元係包含：(a)序列編號177之鹼基序列，(b)於序列編號177之鹼基序列中1個或複數個鹼基經附加、缺失或置 換之鹼基序列，或(c)相對於序列編號177之鹼基序列，具有80%以上之序列一致性的鹼基序列，或由該等之任一鹼基序列構成者，
第1反義寡聚物單元係包含：(a)序列編號181之鹼基序列，(b)於序列編號181之鹼基序列中1個或複數個鹼基經附加、缺失或置換之鹼基序列，或(c)相對於序列編號181之鹼基序列，具有80%以上之序列一致性的鹼基序列，或由該等之任一鹼基序列構成者；第2反義寡聚物單元係包含：(a)序列編號182之鹼基序列，(b)於序列編號182之鹼基序列中1個或複數個鹼基經附加、缺失或置換之鹼基序列，或(c)相對於序列編號182之鹼基序列，具有80%以上之序列一致性的鹼基序列，或由該等之任一鹼基序列構成者，
第1反義寡聚物單元係包含：(a)序列編號181之鹼基序列，(b)於序列編號181之鹼基序列中1個或複數個鹼基經附加、缺失或置換之鹼基序列，或(c)相對於序列編號181之鹼基序列，具有80%以上之序列一致性的鹼基序列，或由該等之任一鹼基序列構成者；第2反義寡聚物單元係包含：(a)序列編號183之鹼基序列，(b)於序列編號183之鹼基序列中1個或複數個鹼基經附加、缺失或置換之鹼基序列，或(c)相對於序列編號183之鹼基序列，具有80%以上之序列一致性的鹼基序列，或由該等之任一鹼基序列構成者，
第1反義寡聚物單元係包含：(a)序列編號181之鹼基序列，(b)於序列編號181之鹼基序列中1個或複數個鹼基經附加、缺失或置換之鹼基序列，或(c)相對於序列編號181之鹼基序列，具有80%以上之序列一致性的鹼基序列，或由該等之任一鹼基序列構成者；第2反義寡聚物單元係包含：(a)序列編號178之鹼基序列，(b)於序列編號178之鹼基序列中1個或複數個鹼基經附加、缺失或置 換之鹼基序列，或(c)相對於序列編號178之鹼基序列，具有80%以上之序列一致性的鹼基序列，或由該等之任一鹼基序列構成者，
第1反義寡聚物單元係包含：(a)序列編號181之鹼基序列，(b)於序列編號181之鹼基序列中1個或複數個鹼基經附加、缺失或置換之鹼基序列，或(c)相對於序列編號181之鹼基序列，具有80%以上之序列一致性的鹼基序列，或由該等之任一鹼基序列構成者；第2反義寡聚物單元係包含：(a)序列編號184之鹼基序列，(b)於序列編號184之鹼基序列中1個或複數個鹼基經附加、缺失或置換之鹼基序列，或(c)相對於序列編號184之鹼基序列，具有80%以上之序列一致性的鹼基序列，或由該等之任一鹼基序列構成者，
第1反義寡聚物單元係包含：(a)序列編號181之鹼基序列，(b)於序列編號181之鹼基序列中1個或複數個鹼基經附加、缺失或置換之鹼基序列，或(c)相對於序列編號181之鹼基序列，具有80%以上之序列一致性的鹼基序列，或由該等之任一鹼基序列構成者；第2反義寡聚物單元係包含：(a)序列編號185之鹼基序列，(b)於序列編號185之鹼基序列中1個或複數個鹼基經附加、缺失或置換之鹼基序列，或(c)相對於序列編號185之鹼基序列，具有80%以上之序列一致性的鹼基序列，或由該等之任一鹼基序列構成者，
第1反義寡聚物單元係包含：(a)序列編號181之鹼基序列，(b)於序列編號181之鹼基序列中1個或複數個鹼基經附加、缺失或置換之鹼基序列，或(c)相對於序列編號181之鹼基序列，具有80%以上之序列一致性的鹼基序列，或由該等之任一鹼基序列構成者；第2反義寡聚物單元係包含：(a)序列編號175之鹼基序列，(b)於序列編號175之鹼基序列中1個或複數個鹼基經附加、缺失或置 換之鹼基序列，或(c)相對於序列編號175之鹼基序列，具有80%以上之序列一致性的鹼基序列，或由該等之任一鹼基序列構成者，
第1反義寡聚物單元係包含：(a)序列編號186之鹼基序列，(b)於序列編號186之鹼基序列中1個或複數個鹼基經附加、缺失或置換之鹼基序列，或(c)相對於序列編號186之鹼基序列，具有80%以上之序列一致性的鹼基序列，或由該等之任一鹼基序列構成者；第2反義寡聚物單元係包含：(a)序列編號175之鹼基序列，(b)於序列編號175之鹼基序列中1個或複數個鹼基經附加、缺失或置換之鹼基序列，或(c)相對於序列編號175之鹼基序列，具有80%以上之序列一致性的鹼基序列，或由該等之任一鹼基序列構成者，
第1反義寡聚物單元係包含：(a)序列編號187之鹼基序列，(b)於序列編號187之鹼基序列中1個或複數個鹼基經附加、缺失或置換之鹼基序列，或(c)相對於序列編號187之鹼基序列，具有80%以上之序列一致性的鹼基序列，或由該等之任一鹼基序列構成者；第2反義寡聚物單元係包含：(a)序列編號178之鹼基序列，(b)於序列編號178之鹼基序列中1個或複數個鹼基經附加、缺失或置換之鹼基序列，或(c)相對於序列編號178之鹼基序列，具有80%以上之序列一致性的鹼基序列，或由該等之任一鹼基序列構成者，
第1反義寡聚物單元係包含：(a)序列編號188之鹼基序列，(b)於序列編號188之鹼基序列中1個或複數個鹼基經附加、缺失或置換之鹼基序列，或(c)相對於序列編號188之鹼基序列，具有80%以上之序列一致性的鹼基序列，或由該等之任一鹼基序列構成者；第2反義寡聚物單元係包含：(a)序列編號175之鹼基序列，(b)於序列編號175之鹼基序列中1個或複數個鹼基經附加、缺失或置 換之鹼基序列，或(c)相對於序列編號175之鹼基序列，具有80%以上之序列一致性的鹼基序列，或由該等之任一鹼基序列構成者，
第1反義寡聚物單元係包含：(a)序列編號189之鹼基序列，(b)於序列編號189之鹼基序列中1個或複數個鹼基經附加、缺失或置換之鹼基序列，或(c)相對於序列編號189之鹼基序列，具有80%以上之序列一致性的鹼基序列，或由該等之任一鹼基序列構成者；第2反義寡聚物單元係包含：(a)序列編號190之鹼基序列，(b)於序列編號190之鹼基序列中1個或複數個鹼基經附加、缺失或置換之鹼基序列，或(c)相對於序列編號190之鹼基序列，具有80%以上之序列一致性的鹼基序列，或由該等之任一鹼基序列構成者，
第1反義寡聚物單元係包含：(a)序列編號189之鹼基序列，(b)於序列編號189之鹼基序列中1個或複數個鹼基經附加、缺失或置換之鹼基序列，或(c)相對於序列編號189之鹼基序列，具有80%以上之序列一致性的鹼基序列，或由該等之任一鹼基序列構成者；第2反義寡聚物單元係包含：(a)序列編號191之鹼基序列，(b)於序列編號191之鹼基序列中1個或複數個鹼基經附加、缺失或置換之鹼基序列，或(c)相對於序列編號191之鹼基序列，具有80%以上之序列一致性的鹼基序列，或由該等之任一鹼基序列構成者，
第1反義寡聚物單元係包含：(a)序列編號189之鹼基序列，(b)於序列編號189之鹼基序列中1個或複數個鹼基經附加、缺失或置換之鹼基序列，或(c)相對於序列編號189之鹼基序列，具有80%以上之序列一致性的鹼基序列，或由該等之任一鹼基序列構成者；第2反義寡聚物單元係包含：(a)序列編號192之鹼基序列，(b)於序列編號192之鹼基序列中1個或複數個鹼基經附加、缺失或置 換之鹼基序列，或(c)相對於序列編號192之鹼基序列，具有80%以上之序列一致性的鹼基序列，或由該等之任一鹼基序列構成者，
第1反義寡聚物單元係包含：(a)序列編號189之鹼基序列，(b)於序列編號189之鹼基序列中1個或複數個鹼基經附加、缺失或置換之鹼基序列，或(c)相對於序列編號189之鹼基序列，具有80%以上之序列一致性的鹼基序列，或由該等之任一鹼基序列構成者；第2反義寡聚物單元係包含：(a)序列編號193之鹼基序列，(b)於序列編號193之鹼基序列中1個或複數個鹼基經附加、缺失或置換之鹼基序列，或(c)相對於序列編號193之鹼基序列，具有80%以上之序列一致性的鹼基序列，或由該等之任一鹼基序列構成者，
第1反義寡聚物單元係包含：(a)序列編號189之鹼基序列，(b)於序列編號189之鹼基序列中1個或複數個鹼基經附加、缺失或置換之鹼基序列，或(c)相對於序列編號189之鹼基序列，具有80%以上之序列一致性的鹼基序列，或由該等之任一鹼基序列構成者；第2反義寡聚物單元係包含：(a)序列編號194之鹼基序列，(b)於序列編號194之鹼基序列中1個或複數個鹼基經附加、缺失或置換之鹼基序列，或(c)相對於序列編號194之鹼基序列，具有80%以上之序列一致性的鹼基序列，或由該等之任一鹼基序列構成者，
第1反義寡聚物單元係包含：(a)序列編號177之鹼基序列，(b)於序列編號177之鹼基序列中1個或複數個鹼基經附加、缺失或置換之鹼基序列，或(c)相對於序列編號177之鹼基序列，具有80%以上之序列一致性的鹼基序列，或由該等之任一鹼基序列構成者；第2反義寡聚物單元係包含：(a)序列編號191之鹼基序列，(b)於序列編號191之鹼基序列中1個或複數個鹼基經附加、缺失或置 換之鹼基序列，或(c)相對於序列編號191之鹼基序列，具有80%以上之序列一致性的鹼基序列，或由該等之任一鹼基序列構成者，
第1反義寡聚物單元係包含：(a)序列編號178之鹼基序列，(b)於序列編號178之鹼基序列中1個或複數個鹼基經附加、缺失或置換之鹼基序列，或(c)相對於序列編號178之鹼基序列，具有80%以上之序列一致性的鹼基序列，或由該等之任一鹼基序列構成者；第2反義寡聚物單元係包含：(a)序列編號195之鹼基序列，(b)於序列編號195之鹼基序列中1個或複數個鹼基經附加、缺失或置換之鹼基序列，或(c)相對於序列編號195之鹼基序列，具有80%以上之序列一致性的鹼基序列，或由該等之任一鹼基序列構成者，
第1反義寡聚物單元係包含：(a)序列編號178之鹼基序列，(b)於序列編號178之鹼基序列中1個或複數個鹼基經附加、缺失或置換之鹼基序列，或(c)相對於序列編號178之鹼基序列，具有80%以上之序列一致性的鹼基序列，或由該等之任一鹼基序列構成者；第2反義寡聚物單元係包含：(a)序列編號196之鹼基序列，(b)於序列編號196之鹼基序列中1個或複數個鹼基經附加、缺失或置換之鹼基序列，或(c)相對於序列編號196之鹼基序列，具有80%以上之序列一致性的鹼基序列，或由該等之任一鹼基序列構成者，
第1反義寡聚物單元係包含：(a)序列編號178之鹼基序列，(b)於序列編號178之鹼基序列中1個或複數個鹼基經附加、缺失或置換之鹼基序列，或(c)相對於序列編號178之鹼基序列，具有80%以上之序列一致性的鹼基序列，或由該等之任一鹼基序列構成者；第2反義寡聚物單元係包含：(a)序列編號192之鹼基序列，(b)於序列編號192之鹼基序列中1個或複數個鹼基經附加、缺失或置 換之鹼基序列，或(c)相對於序列編號192之鹼基序列，具有80%以上之序列一致性的鹼基序列，或由該等之任一鹼基序列構成者，
第1反義寡聚物單元係包含：(a)序列編號178之鹼基序列，(b)於序列編號178之鹼基序列中1個或複數個鹼基經附加、缺失或置換之鹼基序列，或(c)相對於序列編號178之鹼基序列，具有80%以上之序列一致性的鹼基序列，或由該等之任一鹼基序列構成者；第2反義寡聚物單元係包含：(a)序列編號197之鹼基序列，(b)於序列編號197之鹼基序列中1個或複數個鹼基經附加、缺失或置換之鹼基序列，或(c)相對於序列編號197之鹼基序列，具有80%以上之序列一致性的鹼基序列，或由該等之任一鹼基序列構成者，
第1反義寡聚物單元係包含：(a)序列編號178之鹼基序列，(b)於序列編號178之鹼基序列中1個或複數個鹼基經附加、缺失或置換之鹼基序列，或(c)相對於序列編號178之鹼基序列，具有80%以上之序列一致性的鹼基序列，或由該等之任一鹼基序列構成者；第2反義寡聚物單元係包含：(a)序列編號198之鹼基序列，(b)於序列編號198之鹼基序列中1個或複數個鹼基經附加、缺失或置換之鹼基序列，或(c)相對於序列編號198之鹼基序列，具有80%以上之序列一致性的鹼基序列，或由該等之任一鹼基序列構成者，
第1反義寡聚物單元係包含：(a)序列編號199之鹼基序列，(b)於序列編號199之鹼基序列中1個或複數個鹼基經附加、缺失或置換之鹼基序列，或(c)相對於序列編號199之鹼基序列，具有80%以上之序列一致性的鹼基序列，或由該等之任一鹼基序列構成者；第2反義寡聚物單元係包含：(a)序列編號200之鹼基序列，(b)於序列編號200之鹼基序列中1個或複數個鹼基經附加、缺失或置 換之鹼基序列，或(c)相對於序列編號200之鹼基序列，具有80%以上之序列一致性的鹼基序列，或由該等之任一鹼基序列構成者，
第1反義寡聚物單元係包含：(a)序列編號176之鹼基序列，(b)於序列編號176之鹼基序列中1個或複數個鹼基經附加、缺失或置換之鹼基序列，或(c)相對於序列編號176之鹼基序列，具有80%以上之序列一致性的鹼基序列，或由該等之任一鹼基序列構成者；第2反義寡聚物單元係包含：(a)序列編號201之鹼基序列，(b)於序列編號201之鹼基序列中1個或複數個鹼基經附加、缺失或置換之鹼基序列，或(c)相對於序列編號201之鹼基序列，具有80%以上之序列一致性的鹼基序列，或由該等之任一鹼基序列構成者，
第1反義寡聚物單元係包含：(a)序列編號176之鹼基序列，(b)於序列編號176之鹼基序列中1個或複數個鹼基經附加、缺失或置換之鹼基序列，或(c)相對於序列編號176之鹼基序列，具有80%以上之序列一致性的鹼基序列，或由該等之任一鹼基序列構成者；第2反義寡聚物單元係包含：(a)序列編號202之鹼基序列，(b)於序列編號202之鹼基序列中1個或複數個鹼基經附加、缺失或置換之鹼基序列，或(c)相對於序列編號202之鹼基序列，具有80%以上之序列一致性的鹼基序列，或由該等之任一鹼基序列構成者，
第1反義寡聚物單元係包含：(a)序列編號181之鹼基序列，(b)於序列編號181之鹼基序列中1個或複數個鹼基經附加、缺失或置換之鹼基序列，或(c)相對於序列編號181之鹼基序列，具有80%以上之序列一致性的鹼基序列，或由該等之任一鹼基序列構成者；第2反義寡聚物單元係包含：(a)序列編號201之鹼基序列，(b)於序列編號201之鹼基序列中1個或複數個鹼基經附加、缺失或置 換之鹼基序列，或(c)相對於序列編號201之鹼基序列，具有80%以上之序列一致性的鹼基序列，或由該等之任一鹼基序列構成者，
第1反義寡聚物單元係包含：(a)序列編號181之鹼基序列，(b)於序列編號181之鹼基序列中1個或複數個鹼基經附加、缺失或置換之鹼基序列，或(c)相對於序列編號181之鹼基序列，具有80%以上之序列一致性的鹼基序列，或由該等之任一鹼基序列構成者；第2反義寡聚物單元係包含：(a)序列編號202之鹼基序列，(b)於序列編號202之鹼基序列中1個或複數個鹼基經附加、缺失或置換之鹼基序列，或(c)相對於序列編號202之鹼基序列，具有80%以上之序列一致性的鹼基序列，或由該等之任一鹼基序列構成者，
第1反義寡聚物單元係包含：(a)序列編號187之鹼基序列，(b)於序列編號187之鹼基序列中1個或複數個鹼基經附加、缺失或置換之鹼基序列，或(c)相對於序列編號187之鹼基序列，具有80%以上之序列一致性的鹼基序列，或由該等之任一鹼基序列構成者；第2反義寡聚物單元係包含：(a)序列編號202之鹼基序列，(b)於序列編號202之鹼基序列中1個或複數個鹼基經附加、缺失或置換之鹼基序列，或(c)相對於序列編號202之鹼基序列，具有80%以上之序列一致性的鹼基序列，或由該等之任一鹼基序列構成者，
第1反義寡聚物單元係包含：(a)序列編號203之鹼基序列，(b)於序列編號203之鹼基序列中1個或複數個鹼基經附加、缺失或置換之鹼基序列，或(c)相對於序列編號203之鹼基序列，具有80%以上之序列一致性的鹼基序列，或由該等之任一鹼基序列構成者；第2反義寡聚物單元係包含：(a)序列編號201之鹼基序列，(b)於序列編號201之鹼基序列中1個或複數個鹼基經附加、缺失或置 換之鹼基序列，或(c)相對於序列編號201之鹼基序列，具有80%以上之序列一致性的鹼基序列，或由該等之任一鹼基序列構成者，
第1反義寡聚物單元係包含：(a)序列編號203之鹼基序列，(b)於序列編號203之鹼基序列中1個或複數個鹼基經附加、缺失或置換之鹼基序列，或(c)相對於序列編號203之鹼基序列，具有80%以上之序列一致性的鹼基序列，或由該等之任一鹼基序列構成者；第2反義寡聚物單元係包含：(a)序列編號202之鹼基序列，(b)於序列編號202之鹼基序列中1個或複數個鹼基經附加、缺失或置換之鹼基序列，或(c)相對於序列編號202之鹼基序列，具有80%以上之序列一致性的鹼基序列，或由該等之任一鹼基序列構成者，
第1反義寡聚物單元係包含：(a)序列編號189之鹼基序列，(b)於序列編號189之鹼基序列中1個或複數個鹼基經附加、缺失或置換之鹼基序列，或(c)相對於序列編號189之鹼基序列，具有80%以上之序列一致性的鹼基序列，或由該等之任一鹼基序列構成者；第2反義寡聚物單元係包含：(a)序列編號201之鹼基序列，(b)於序列編號201之鹼基序列中1個或複數個鹼基經附加、缺失或置換之鹼基序列，或(c)相對於序列編號201之鹼基序列，具有80%以上之序列一致性的鹼基序列，或由該等之任一鹼基序列構成者，
第1反義寡聚物單元係包含：(a)序列編號189之鹼基序列，(b)於序列編號189之鹼基序列中1個或複數個鹼基經附加、缺失或置換之鹼基序列，或(c)相對於序列編號189之鹼基序列，具有80%以上之序列一致性的鹼基序列，或由該等之任一鹼基序列構成者；第2反義寡聚物單元係包含：(a)序列編號202之鹼基序列，(b)於序列編號202之鹼基序列中1個或複數個鹼基經附加、缺失或置 換之鹼基序列，或(c)相對於序列編號202之鹼基序列，具有80%以上之序列一致性的鹼基序列，或由該等之任一鹼基序列構成者，
第1反義寡聚物單元係包含：(a)序列編號204之鹼基序列，(b)於序列編號204之鹼基序列中1個或複數個鹼基經附加、缺失或置換之鹼基序列，或(c)相對於序列編號204之鹼基序列，具有80%以上之序列一致性的鹼基序列，或由該等之任一鹼基序列構成者；第2反義寡聚物單元係包含：(a)序列編號202之鹼基序列，(b)於序列編號202之鹼基序列中1個或複數個鹼基經附加、缺失或置換之鹼基序列，或(c)相對於序列編號202之鹼基序列，具有80%以上之序列一致性的鹼基序列，或由該等之任一鹼基序列構成者，
第1反義寡聚物單元係包含：(a)序列編號177之鹼基序列，(b)於序列編號177之鹼基序列中1個或複數個鹼基經附加、缺失或置換之鹼基序列，或(c)相對於序列編號177之鹼基序列，具有80%以上之序列一致性的鹼基序列，或由該等之任一鹼基序列構成者；第2反義寡聚物單元係包含：(a)序列編號201之鹼基序列，(b)於序列編號201之鹼基序列中1個或複數個鹼基經附加、缺失或置換之鹼基序列，或(c)相對於序列編號201之鹼基序列，具有80%以上之序列一致性的鹼基序列，或由該等之任一鹼基序列構成者，
第1反義寡聚物單元係包含：(a)序列編號177之鹼基序列，(b)於序列編號177之鹼基序列中1個或複數個鹼基經附加、缺失或置換之鹼基序列，或(c)相對於序列編號177之鹼基序列，具有80%以上之序列一致性的鹼基序列，或由該等之任一鹼基序列構成者；第2反義寡聚物單元係包含：(a)序列編號205之鹼基序列，(b)於序列編號205之鹼基序列中1個或複數個鹼基經附加、缺失或置 換之鹼基序列，或(c)相對於序列編號205之鹼基序列，具有80%以上之序列一致性的鹼基序列，或由該等之任一鹼基序列構成者，
第1反義寡聚物單元係包含：(a)序列編號177之鹼基序列，(b)於序列編號177之鹼基序列中1個或複數個鹼基經附加、缺失或置換之鹼基序列，或(c)相對於序列編號177之鹼基序列，具有80%以上之序列一致性的鹼基序列，或由該等之任一鹼基序列構成者；第2反義寡聚物單元係包含：(a)序列編號202之鹼基序列，(b)於序列編號202之鹼基序列中1個或複數個鹼基經附加、缺失或置換之鹼基序列，或(c)相對於序列編號202之鹼基序列，具有80%以上之序列一致性的鹼基序列，或由該等之任一鹼基序列構成者，
第1反義寡聚物單元係包含：(a)序列編號183之鹼基序列，(b)於序列編號183之鹼基序列中1個或複數個鹼基經附加、缺失或置換之鹼基序列，或(c)相對於序列編號183之鹼基序列，具有80%以上之序列一致性的鹼基序列，或由該等之任一鹼基序列構成者；第2反義寡聚物單元係包含：(a)序列編號202之鹼基序列，(b)於序列編號202之鹼基序列中1個或複數個鹼基經附加、缺失或置換之鹼基序列，或(c)相對於序列編號202之鹼基序列，具有80%以上之序列一致性的鹼基序列，或由該等之任一鹼基序列構成者，
第1反義寡聚物單元係包含：(a)序列編號178之鹼基序列，(b)於序列編號178之鹼基序列中1個或複數個鹼基經附加、缺失或置換之鹼基序列，或(c)相對於序列編號178之鹼基序列，具有80%以上之序列一致性的鹼基序列，或由該等之任一鹼基序列構成者；第2反義寡聚物單元係包含：(a)序列編號206之鹼基序列，(b)於序列編號206之鹼基序列中1個或複數個鹼基經附加、缺失或置 換之鹼基序列，或(c)相對於序列編號206之鹼基序列，具有80%以上之序列一致性的鹼基序列，或由該等之任一鹼基序列構成者，
第1反義寡聚物單元係包含：(a)序列編號178之鹼基序列，(b)於序列編號178之鹼基序列中1個或複數個鹼基經附加、缺失或置換之鹼基序列，或(c)相對於序列編號178之鹼基序列，具有80%以上之序列一致性的鹼基序列，或由該等之任一鹼基序列構成者；第2反義寡聚物單元係包含：(a)序列編號201之鹼基序列，(b)於序列編號201之鹼基序列中1個或複數個鹼基經附加、缺失或置換之鹼基序列，或(c)相對於序列編號201之鹼基序列，具有80%以上之序列一致性的鹼基序列，或由該等之任一鹼基序列構成者，
第1反義寡聚物單元係包含：(a)序列編號178之鹼基序列，(b)於序列編號178之鹼基序列中1個或複數個鹼基經附加、缺失或置換之鹼基序列，或(c)相對於序列編號178之鹼基序列，具有80%以上之序列一致性的鹼基序列，或由該等之任一鹼基序列構成者；第2反義寡聚物單元係包含：(a)序列編號202之鹼基序列，(b)於序列編號202之鹼基序列中1個或複數個鹼基經附加、缺失或置換之鹼基序列，或(c)相對於序列編號202之鹼基序列，具有80%以上之序列一致性的鹼基序列，或由該等之任一鹼基序列構成者，
第1反義寡聚物單元係包含：(a)序列編號185之鹼基序列，(b)於序列編號185之鹼基序列中1個或複數個鹼基經附加、缺失或置換之鹼基序列，或(c)相對於序列編號185之鹼基序列，具有80%以上之序列一致性的鹼基序列，或由該等之任一鹼基序列構成者；第2反義寡聚物單元係包含：(a)序列編號201之鹼基序列，(b)於序列編號201之鹼基序列中1個或複數個鹼基經附加、缺失或置 換之鹼基序列，或(c)相對於序列編號201之鹼基序列，具有80%以上之序列一致性的鹼基序列，或由該等之任一鹼基序列構成者，
第1反義寡聚物單元係包含：(a)序列編號175之鹼基序列，(b)於序列編號175之鹼基序列中1個或複數個鹼基經附加、缺失或置換之鹼基序列，或(c)相對於序列編號175之鹼基序列，具有80%以上之序列一致性的鹼基序列，或由該等之任一鹼基序列構成者；第2反義寡聚物單元係包含：(a)序列編號201之鹼基序列，(b)於序列編號201之鹼基序列中1個或複數個鹼基經附加、缺失或置換之鹼基序列，或(c)相對於序列編號201之鹼基序列，具有80%以上之序列一致性的鹼基序列，或由該等之任一鹼基序列構成者，
第1反義寡聚物單元係包含：(a)序列編號175之鹼基序列，(b)於序列編號175之鹼基序列中1個或複數個鹼基經附加、缺失或置換之鹼基序列，或(c)相對於序列編號175之鹼基序列，具有80%以上之序列一致性的鹼基序列，或由該等之任一鹼基序列構成者；第2反義寡聚物單元係包含：(a)序列編號202之鹼基序列，(b)於序列編號202之鹼基序列中1個或複數個鹼基經附加、缺失或置換之鹼基序列，或(c)相對於序列編號202之鹼基序列，具有80%以上之序列一致性的鹼基序列，或由該等之任一鹼基序列構成者，
第1反義寡聚物單元係包含：(a)序列編號207之鹼基序列，(b)於序列編號207之鹼基序列中1個或複數個鹼基經附加、缺失或置換之鹼基序列，或(c)相對於序列編號207之鹼基序列，具有80%以上之序列一致性的鹼基序列，或由該等之任一鹼基序列構成者；第2反義寡聚物單元係包含：(a)序列編號201之鹼基序列，(b)於序列編號201之鹼基序列中1個或複數個鹼基經附加、缺失或置 換之鹼基序列，或(c)相對於序列編號201之鹼基序列，具有80%以上之序列一致性的鹼基序列，或由該等之任一鹼基序列構成者，
第1反義寡聚物單元係包含：(a)序列編號176之鹼基序列，(b)於序列編號176之鹼基序列中1個或複數個鹼基經附加、缺失或置換之鹼基序列，或(c)相對於序列編號176之鹼基序列，具有80%以上之序列一致性的鹼基序列，或由該等之任一鹼基序列構成者；第2反義寡聚物單元係包含：(a)序列編號208之鹼基序列，(b)於序列編號208之鹼基序列中1個或複數個鹼基經附加、缺失或置換之鹼基序列，或(c)相對於序列編號208之鹼基序列，具有80%以上之序列一致性的鹼基序列，或由該等之任一鹼基序列構成者，
第1反義寡聚物單元係包含：(a)序列編號176之鹼基序列，(b)於序列編號176之鹼基序列中1個或複數個鹼基經附加、缺失或置換之鹼基序列，或(c)相對於序列編號176之鹼基序列，具有80%以上之序列一致性的鹼基序列，或由該等之任一鹼基序列構成者；第2反義寡聚物單元係包含：(a)序列編號209之鹼基序列，(b)於序列編號209之鹼基序列中1個或複數個鹼基經附加、缺失或置換之鹼基序列，或(c)相對於序列編號209之鹼基序列，具有80%以上之序列一致性的鹼基序列，或由該等之任一鹼基序列構成者，
第1反義寡聚物單元係包含：(a)序列編號176之鹼基序列，(b)於序列編號176之鹼基序列中1個或複數個鹼基經附加、缺失或置換之鹼基序列，或(c)相對於序列編號176之鹼基序列，具有80%以上之序列一致性的鹼基序列，或由該等之任一鹼基序列構成者；第2反義寡聚物單元係包含：(a)序列編號210之鹼基序列，(b)於序列編號210之鹼基序列中1個或複數個鹼基經附加、缺失或置 換之鹼基序列，或(c)相對於序列編號210之鹼基序列，具有80%以上之序列一致性的鹼基序列，或由該等之任一鹼基序列構成者，
第1反義寡聚物單元係包含：(a)序列編號211之鹼基序列，(b)於序列編號211之鹼基序列中1個或複數個鹼基經附加、缺失或置換之鹼基序列，或(c)相對於序列編號211之鹼基序列，具有80%以上之序列一致性的鹼基序列，或由該等之任一鹼基序列構成者；第2反義寡聚物單元係包含：(a)序列編號208之鹼基序列，(b)於序列編號208之鹼基序列中1個或複數個鹼基經附加、缺失或置換之鹼基序列，或(c)相對於序列編號208之鹼基序列，具有80%以上之序列一致性的鹼基序列，或由該等之任一鹼基序列構成者，
第1反義寡聚物單元係包含：(a)序列編號211之鹼基序列，(b)於序列編號211之鹼基序列中1個或複數個鹼基經附加、缺失或置換之鹼基序列，或(c)相對於序列編號211之鹼基序列，具有80%以上之序列一致性的鹼基序列，或由該等之任一鹼基序列構成者；第2反義寡聚物單元係包含：(a)序列編號209之鹼基序列，(b)於序列編號209之鹼基序列中1個或複數個鹼基經附加、缺失或置換之鹼基序列，或(c)相對於序列編號209之鹼基序列，具有80%以上之序列一致性的鹼基序列，或由該等之任一鹼基序列構成者，
第1反義寡聚物單元係包含：(a)序列編號211之鹼基序列，(b)於序列編號211之鹼基序列中1個或複數個鹼基經附加、缺失或置換之鹼基序列，或(c)相對於序列編號211之鹼基序列，具有80%以上之序列一致性的鹼基序列，或由該等之任一鹼基序列構成者；第2反義寡聚物單元係包含：(a)序列編號210之鹼基序列，(b)於序列編號210之鹼基序列中1個或複數個鹼基經附加、缺失或置 換之鹼基序列，或(c)相對於序列編號210之鹼基序列，具有80%以上之序列一致性的鹼基序列，或由該等之任一鹼基序列構成者，
第1反義寡聚物單元係包含：(a)序列編號175之鹼基序列，(b)於序列編號175之鹼基序列中1個或複數個鹼基經附加、缺失或置換之鹼基序列，或(c)相對於序列編號175之鹼基序列，具有80%以上之序列一致性的鹼基序列，或由該等之任一鹼基序列構成者；第2反義寡聚物單元係包含：(a)序列編號212之鹼基序列，(b)於序列編號212之鹼基序列中1個或複數個鹼基經附加、缺失或置換之鹼基序列，或(c)相對於序列編號212之鹼基序列，具有80%以上之序列一致性的鹼基序列，或由該等之任一鹼基序列構成者，
第1反義寡聚物單元係包含：(a)序列編號175之鹼基序列，(b)於序列編號175之鹼基序列中1個或複數個鹼基經附加、缺失或置換之鹼基序列，或(c)相對於序列編號175之鹼基序列，具有80%以上之序列一致性的鹼基序列，或由該等之任一鹼基序列構成者；第2反義寡聚物單元係包含：(a)序列編號213之鹼基序列，(b)於序列編號213之鹼基序列中1個或複數個鹼基經附加、缺失或置換之鹼基序列，或(c)相對於序列編號213之鹼基序列，具有80%以上之序列一致性的鹼基序列，或由該等之任一鹼基序列構成者，
第1反義寡聚物單元係包含：(a)序列編號175之鹼基序列，(b)於序列編號175之鹼基序列中1個或複數個鹼基經附加、缺失或置換之鹼基序列，或(c)相對於序列編號175之鹼基序列，具有80%以上之序列一致性的鹼基序列，或由該等之任一鹼基序列構成者；第2反義寡聚物單元係包含：(a)序列編號214之鹼基序列，(b)於序列編號214之鹼基序列中1個或複數個鹼基經附加、缺失或置 換之鹼基序列，或(c)相對於序列編號214之鹼基序列，具有80%以上之序列一致性的鹼基序列，或由該等之任一鹼基序列構成者，
第1反義寡聚物單元係包含：(a)序列編號175之鹼基序列，(b)於序列編號175之鹼基序列中1個或複數個鹼基經附加、缺失或置換之鹼基序列，或(c)相對於序列編號175之鹼基序列，具有80%以上之序列一致性的鹼基序列，或由該等之任一鹼基序列構成者；第2反義寡聚物單元係包含：(a)序列編號215之鹼基序列，(b)於序列編號215之鹼基序列中1個或複數個鹼基經附加、缺失或置換之鹼基序列，或(c)相對於序列編號215之鹼基序列，具有80%以上之序列一致性的鹼基序列，或由該等之任一鹼基序列構成者，
第1反義寡聚物單元係包含：(a)序列編號175之鹼基序列，(b)於序列編號175之鹼基序列中1個或複數個鹼基經附加、缺失或置換之鹼基序列，或(c)相對於序列編號175之鹼基序列，具有80%以上之序列一致性的鹼基序列，或由該等之任一鹼基序列構成者；第2反義寡聚物單元係包含：(a)序列編號208之鹼基序列，(b)於序列編號208之鹼基序列中1個或複數個鹼基經附加、缺失或置換之鹼基序列，或(c)相對於序列編號208之鹼基序列，具有80%以上之序列一致性的鹼基序列，或由該等之任一鹼基序列構成者，
第1反義寡聚物單元係包含：(a)序列編號175之鹼基序列，(b)於序列編號175之鹼基序列中1個或複數個鹼基經附加、缺失或置換之鹼基序列，或(c)相對於序列編號175之鹼基序列，具有80%以上之序列一致性的鹼基序列，或由該等之任一鹼基序列構成者；第2反義寡聚物單元係包含：(a)序列編號209之鹼基序列，(b)於序列編號209之鹼基序列中1個或複數個鹼基經附加、缺失或置 換之鹼基序列，或(c)相對於序列編號209之鹼基序列，具有80%以上之序列一致性的鹼基序列，或由該等之任一鹼基序列構成者，
第1反義寡聚物單元係包含：(a)序列編號175之鹼基序列，(b)於序列編號175之鹼基序列中1個或複數個鹼基經附加、缺失或置換之鹼基序列，或(c)相對於序列編號175之鹼基序列，具有80%以上之序列一致性的鹼基序列，或由該等之任一鹼基序列構成者；第2反義寡聚物單元係包含：(a)序列編號210之鹼基序列，(b)於序列編號210之鹼基序列中1個或複數個鹼基經附加、缺失或置換之鹼基序列，或(c)相對於序列編號210之鹼基序列，具有80%以上之序列一致性的鹼基序列，或由該等之任一鹼基序列構成者，
第1反義寡聚物單元係包含：(a)序列編號199之鹼基序列，(b)於序列編號199之鹼基序列中1個或複數個鹼基經附加、缺失或置換之鹼基序列，或(c)相對於序列編號199之鹼基序列，具有80%以上之序列一致性的鹼基序列，或由該等之任一鹼基序列構成者；第2反義寡聚物單元係包含：(a)序列編號216之鹼基序列，(b)於序列編號216之鹼基序列中1個或複數個鹼基經附加、缺失或置換之鹼基序列，或(c)相對於序列編號216之鹼基序列，具有80%以上之序列一致性的鹼基序列，或由該等之任一鹼基序列構成者，
第1反義寡聚物單元係包含：(a)序列編號199之鹼基序列，(b)於序列編號199之鹼基序列中1個或複數個鹼基經附加、缺失或置換之鹼基序列，或(c)相對於序列編號199之鹼基序列，具有80%以上之序列一致性的鹼基序列，或由該等之任一鹼基序列構成者；第2反義寡聚物單元係包含：(a)序列編號217之鹼基序列，(b)於序列編號217之鹼基序列中1個或複數個鹼基經附加、缺失或置 換之鹼基序列，或(c)相對於序列編號217之鹼基序列，具有80%以上之序列一致性的鹼基序列，或由該等之任一鹼基序列構成者，
第1反義寡聚物單元係包含：(a)序列編號199之鹼基序列，(b)於序列編號199之鹼基序列中1個或複數個鹼基經附加、缺失或置換之鹼基序列，或(c)相對於序列編號199之鹼基序列，具有80%以上之序列一致性的鹼基序列，或由該等之任一鹼基序列構成者；第2反義寡聚物單元係包含：(a)序列編號218之鹼基序列，(b)於序列編號218之鹼基序列中1個或複數個鹼基經附加、缺失或置換之鹼基序列，或(c)相對於序列編號218之鹼基序列，具有80%以上之序列一致性的鹼基序列，或由該等之任一鹼基序列構成者，
第1反義寡聚物單元係包含：(a)序列編號196之鹼基序列，(b)於序列編號196之鹼基序列中1個或複數個鹼基經附加、缺失或置換之鹼基序列，或(c)相對於序列編號196之鹼基序列，具有80%以上之序列一致性的鹼基序列，或由該等之任一鹼基序列構成者；第2反義寡聚物單元係包含：(a)序列編號210之鹼基序列，(b)於序列編號210之鹼基序列中1個或複數個鹼基經附加、缺失或置換之鹼基序列，或(c)相對於序列編號210之鹼基序列，具有80%以上之序列一致性的鹼基序列，或由該等之任一鹼基序列構成者，
第1反義寡聚物單元係包含：(a)序列編號219之鹼基序列，(b)於序列編號219之鹼基序列中1個或複數個鹼基經附加、缺失或置換之鹼基序列，或(c)相對於序列編號219之鹼基序列，具有80%以上之序列一致性的鹼基序列，或由該等之任一鹼基序列構成者；第2反義寡聚物單元係包含：(a)序列編號220之鹼基序列，(b)於序列編號220之鹼基序列中1個或複數個鹼基經附加、缺失或置 換之鹼基序列，或(c)相對於序列編號220之鹼基序列，具有80%以上之序列一致性的鹼基序列，或由該等之任一鹼基序列構成者，
第1反義寡聚物單元係包含：(a)序列編號219之鹼基序列，(b)於序列編號219之鹼基序列中1個或複數個鹼基經附加、缺失或置換之鹼基序列，或(c)相對於序列編號219之鹼基序列，具有80%以上之序列一致性的鹼基序列，或由該等之任一鹼基序列構成者；第2反義寡聚物單元係包含：(a)序列編號221之鹼基序列，(b)於序列編號221之鹼基序列中1個或複數個鹼基經附加、缺失或置換之鹼基序列，或(c)相對於序列編號221之鹼基序列，具有80%以上之序列一致性的鹼基序列，或由該等之任一鹼基序列構成者，
第1反義寡聚物單元係包含：(a)序列編號219之鹼基序列，(b)於序列編號219之鹼基序列中1個或複數個鹼基經附加、缺失或置換之鹼基序列，或(c)相對於序列編號219之鹼基序列，具有80%以上之序列一致性的鹼基序列，或由該等之任一鹼基序列構成者；第2反義寡聚物單元係包含：(a)序列編號222之鹼基序列，(b)於序列編號222之鹼基序列中1個或複數個鹼基經附加、缺失或置換之鹼基序列，或(c)相對於序列編號222之鹼基序列，具有80%以上之序列一致性的鹼基序列，或由該等之任一鹼基序列構成者，
第1反義寡聚物單元係包含：(a)序列編號223之鹼基序列，(b)於序列編號223之鹼基序列中1個或複數個鹼基經附加、缺失或置換之鹼基序列，或(c)相對於序列編號223之鹼基序列，具有80%以上之序列一致性的鹼基序列，或由該等之任一鹼基序列構成者；第2反義寡聚物單元係包含：(a)序列編號224之鹼基序列，(b)於序列編號224之鹼基序列中1個或複數個鹼基經附加、缺失或置 換之鹼基序列，或(c)相對於序列編號224之鹼基序列，具有80%以上之序列一致性的鹼基序列，或由該等之任一鹼基序列構成者，
第1反義寡聚物單元係包含：(a)序列編號223之鹼基序列，(b)於序列編號223之鹼基序列中1個或複數個鹼基經附加、缺失或置換之鹼基序列，或(c)相對於序列編號223之鹼基序列，具有80%以上之序列一致性的鹼基序列，或由該等之任一鹼基序列構成者；第2反義寡聚物單元係包含：(a)序列編號225之鹼基序列，(b)於序列編號225之鹼基序列中1個或複數個鹼基經附加、缺失或置換之鹼基序列，或(c)相對於序列編號225之鹼基序列，具有80%以上之序列一致性的鹼基序列，或由該等之任一鹼基序列構成者，
第1反義寡聚物單元係包含：(a)序列編號223之鹼基序列，(b)於序列編號223之鹼基序列中1個或複數個鹼基經附加、缺失或置換之鹼基序列，或(c)相對於序列編號223之鹼基序列，具有80%以上之序列一致性的鹼基序列，或由該等之任一鹼基序列構成者；第2反義寡聚物單元係包含：(a)序列編號226之鹼基序列，(b)於序列編號226之鹼基序列中1個或複數個鹼基經附加、缺失或置換之鹼基序列，或(c)相對於序列編號226之鹼基序列，具有80%以上之序列一致性的鹼基序列，或由該等之任一鹼基序列構成者，
第1反義寡聚物單元係包含：(a)序列編號223之鹼基序列，(b)於序列編號223之鹼基序列中1個或複數個鹼基經附加、缺失或置換之鹼基序列，或(c)相對於序列編號223之鹼基序列，具有80%以上之序列一致性的鹼基序列，或由該等之任一鹼基序列構成者；第2反義寡聚物單元係包含：(a)序列編號227之鹼基序列，(b)於序列編號227之鹼基序列中1個或複數個鹼基經附加、缺失或置 換之鹼基序列，或(c)相對於序列編號227之鹼基序列，具有80%以上之序列一致性的鹼基序列，或由該等之任一鹼基序列構成者，
第1反義寡聚物單元係包含：(a)序列編號223之鹼基序列，(b)於序列編號223之鹼基序列中1個或複數個鹼基經附加、缺失或置換之鹼基序列，或(c)相對於序列編號223之鹼基序列，具有80%以上之序列一致性的鹼基序列，或由該等之任一鹼基序列構成者；第2反義寡聚物單元係包含：(a)序列編號228之鹼基序列，(b)於序列編號228之鹼基序列中1個或複數個鹼基經附加、缺失或置換之鹼基序列，或(c)相對於序列編號228之鹼基序列，具有80%以上之序列一致性的鹼基序列，或由該等之任一鹼基序列構成者，
第1反義寡聚物單元係包含：(a)序列編號224之鹼基序列，(b)於序列編號224之鹼基序列中1個或複數個鹼基經附加、缺失或置換之鹼基序列，或(c)相對於序列編號224之鹼基序列，具有80%以上之序列一致性的鹼基序列，或由該等之任一鹼基序列構成者；第2反義寡聚物單元係包含：(a)序列編號229之鹼基序列，(b)於序列編號229之鹼基序列中1個或複數個鹼基經附加、缺失或置換之鹼基序列，或(c)相對於序列編號229之鹼基序列，具有80%以上之序列一致性的鹼基序列，或由該等之任一鹼基序列構成者，
第1反義寡聚物單元係包含：(a)序列編號224之鹼基序列，(b)於序列編號224之鹼基序列中1個或複數個鹼基經附加、缺失或置換之鹼基序列，或(c)相對於序列編號224之鹼基序列，具有80%以上之序列一致性的鹼基序列，或由該等之任一鹼基序列構成者；第2反義寡聚物單元係包含：(a)序列編號226之鹼基序列，(b)於序列編號226之鹼基序列中1個或複數個鹼基經附加、缺失或置 換之鹼基序列，或(c)相對於序列編號226之鹼基序列，具有80%以上之序列一致性的鹼基序列，或由該等之任一鹼基序列構成者，
第1反義寡聚物單元係包含：(a)序列編號224之鹼基序列，(b)於序列編號224之鹼基序列中1個或複數個鹼基經附加、缺失或置換之鹼基序列，或(c)相對於序列編號224之鹼基序列，具有80%以上之序列一致性的鹼基序列，或由該等之任一鹼基序列構成者；第2反義寡聚物單元係包含：(a)序列編號227之鹼基序列，(b)於序列編號227之鹼基序列中1個或複數個鹼基經附加、缺失或置換之鹼基序列，或(c)相對於序列編號227之鹼基序列，具有80%以上之序列一致性的鹼基序列，或由該等之任一鹼基序列構成者，
第1反義寡聚物單元係包含：(a)序列編號224之鹼基序列，(b)於序列編號224之鹼基序列中1個或複數個鹼基經附加、缺失或置換之鹼基序列，或(c)相對於序列編號224之鹼基序列，具有80%以上之序列一致性的鹼基序列，或由該等之任一鹼基序列構成者；第2反義寡聚物單元係包含：(a)序列編號228之鹼基序列，(b)於序列編號228之鹼基序列中1個或複數個鹼基經附加、缺失或置換之鹼基序列，或(c)相對於序列編號228之鹼基序列，具有80%以上之序列一致性的鹼基序列，或由該等之任一鹼基序列構成者，
第1反義寡聚物單元係包含：(a)序列編號230之鹼基序列，(b)於序列編號230之鹼基序列中1個或複數個鹼基經附加、缺失或置換之鹼基序列，或(c)相對於序列編號230之鹼基序列，具有80%以上之序列一致性的鹼基序列，或由該等之任一鹼基序列構成者；第2反義寡聚物單元係包含：(a)序列編號228之鹼基序列，(b)於序列編號228之鹼基序列中1個或複數個鹼基經附加、缺失或置 換之鹼基序列，或(c)相對於序列編號228之鹼基序列，具有80%以上之序列一致性的鹼基序列，或由該等之任一鹼基序列構成者，
第1反義寡聚物單元係包含：(a)序列編號231之鹼基序列，(b)於序列編號231之鹼基序列中1個或複數個鹼基經附加、缺失或置換之鹼基序列，或(c)相對於序列編號231之鹼基序列，具有80%以上之序列一致性的鹼基序列，或由該等之任一鹼基序列構成者；第2反義寡聚物單元係包含：(a)序列編號228之鹼基序列，(b)於序列編號228之鹼基序列中1個或複數個鹼基經附加、缺失或置換之鹼基序列，或(c)相對於序列編號228之鹼基序列，具有80%以上之序列一致性的鹼基序列，或由該等之任一鹼基序列構成者，
第1反義寡聚物單元係包含：(a)序列編號232之鹼基序列，(b)於序列編號232之鹼基序列中1個或複數個鹼基經附加、缺失或置換之鹼基序列，或(c)相對於序列編號232之鹼基序列，具有80%以上之序列一致性的鹼基序列，或由該等之任一鹼基序列構成者；第2反義寡聚物單元係包含：(a)序列編號228之鹼基序列，(b)於序列編號228之鹼基序列中1個或複數個鹼基經附加、缺失或置換之鹼基序列，或(c)相對於序列編號228之鹼基序列，具有80%以上之序列一致性的鹼基序列，或由該等之任一鹼基序列構成者，
第1反義寡聚物單元係包含：(a)序列編號225之鹼基序列，(b)於序列編號225之鹼基序列中1個或複數個鹼基經附加、缺失或置換之鹼基序列，或(c)相對於序列編號225之鹼基序列，具有80%以上之序列一致性的鹼基序列，或由該等之任一鹼基序列構成者；第2反義寡聚物單元係包含：(a)序列編號227之鹼基序列，(b)於序列編號227之鹼基序列中1個或複數個鹼基經附加、缺失或置 換之鹼基序列，或(c)相對於序列編號227之鹼基序列，具有80%以上之序列一致性的鹼基序列，或由該等之任一鹼基序列構成者，
第1反義寡聚物單元係包含：(a)序列編號225之鹼基序列，(b)於序列編號225之鹼基序列中1個或複數個鹼基經附加、缺失或置換之鹼基序列，或(c)相對於序列編號225之鹼基序列，具有80%以上之序列一致性的鹼基序列，或由該等之任一鹼基序列構成者；第2反義寡聚物單元係包含：(a)序列編號228之鹼基序列，(b)於序列編號228之鹼基序列中1個或複數個鹼基經附加、缺失或置換之鹼基序列，或(c)相對於序列編號228之鹼基序列，具有80%以上之序列一致性的鹼基序列，或由該等之任一鹼基序列構成者，
第1反義寡聚物單元係包含：(a)序列編號233之鹼基序列，(b)於序列編號233之鹼基序列中1個或複數個鹼基經附加、缺失或置換之鹼基序列，或(c)相對於序列編號233之鹼基序列，具有80%以上之序列一致性的鹼基序列，或由該等之任一鹼基序列構成者；第2反義寡聚物單元係包含：(a)序列編號228之鹼基序列，(b)於序列編號228之鹼基序列中1個或複數個鹼基經附加、缺失或置換之鹼基序列，或(c)相對於序列編號228之鹼基序列，具有80%以上之序列一致性的鹼基序列，或由該等之任一鹼基序列構成者，
第1反義寡聚物單元係包含：(a)序列編號234之鹼基序列，(b)於序列編號234之鹼基序列中1個或複數個鹼基經附加、缺失或置換之鹼基序列，或(c)相對於序列編號234之鹼基序列，具有80%以上之序列一致性的鹼基序列，或由該等之任一鹼基序列構成者；第2反義寡聚物單元係包含：(a)序列編號228之鹼基序列，(b)於序列編號228之鹼基序列中1個或複數個鹼基經附加、缺失或置 換之鹼基序列，或(c)相對於序列編號228之鹼基序列，具有80%以上之序列一致性的鹼基序列，或由該等之任一鹼基序列構成者，
第1反義寡聚物單元係包含：(a)序列編號235之鹼基序列，(b)於序列編號235之鹼基序列中1個或複數個鹼基經附加、缺失或置換之鹼基序列，或(c)相對於序列編號235之鹼基序列，具有80%以上之序列一致性的鹼基序列，或由該等之任一鹼基序列構成者；第2反義寡聚物單元係包含：(a)序列編號228之鹼基序列，(b)於序列編號228之鹼基序列中1個或複數個鹼基經附加、缺失或置換之鹼基序列，或(c)相對於序列編號228之鹼基序列，具有80%以上之序列一致性的鹼基序列，或由該等之任一鹼基序列構成者，
第1反義寡聚物單元係包含：(a)序列編號236之鹼基序列，(b)於序列編號236之鹼基序列中1個或複數個鹼基經附加、缺失或置換之鹼基序列，或(c)相對於序列編號236之鹼基序列，具有80%以上之序列一致性的鹼基序列，或由該等之任一鹼基序列構成者；第2反義寡聚物單元係包含：(a)序列編號228之鹼基序列，(b)於序列編號228之鹼基序列中1個或複數個鹼基經附加、缺失或置換之鹼基序列，或(c)相對於序列編號228之鹼基序列，具有80%以上之序列一致性的鹼基序列，或由該等之任一鹼基序列構成者，
第1反義寡聚物單元係包含：(a)序列編號237之鹼基序列，(b)於序列編號237之鹼基序列中1個或複數個鹼基經附加、缺失或置換之鹼基序列，或(c)相對於序列編號237之鹼基序列，具有80%以上之序列一致性的鹼基序列，或由該等之任一鹼基序列構成者；第2反義寡聚物單元係包含：(a)序列編號228之鹼基序列，(b)於序列編號228之鹼基序列中1個或複數個鹼基經附加、缺失或置 換之鹼基序列，或(c)相對於序列編號228之鹼基序列，具有80%以上之序列一致性的鹼基序列，或由該等之任一鹼基序列構成者，
第1反義寡聚物單元係包含：(a)序列編號226之鹼基序列，(b)於序列編號226之鹼基序列中1個或複數個鹼基經附加、缺失或置換之鹼基序列，或(c)相對於序列編號226之鹼基序列，具有80%以上之序列一致性的鹼基序列，或由該等之任一鹼基序列構成者；第2反義寡聚物單元係包含：(a)序列編號227之鹼基序列，(b)於序列編號227之鹼基序列中1個或複數個鹼基經附加、缺失或置換之鹼基序列，或(c)相對於序列編號227之鹼基序列，具有80%以上之序列一致性的鹼基序列，或由該等之任一鹼基序列構成者，
第1反義寡聚物單元係包含：(a)序列編號226之鹼基序列，(b)於序列編號226之鹼基序列中1個或複數個鹼基經附加、缺失或置換之鹼基序列，或(c)相對於序列編號226之鹼基序列，具有80%以上之序列一致性的鹼基序列，或由該等之任一鹼基序列構成者；第2反義寡聚物單元係包含：(a)序列編號228之鹼基序列，(b)於序列編號228之鹼基序列中1個或複數個鹼基經附加、缺失或置換之鹼基序列，或(c)相對於序列編號228之鹼基序列，具有80%以上之序列一致性的鹼基序列，或由該等之任一鹼基序列構成者，
第1反義寡聚物單元係包含：(a)序列編號227之鹼基序列，(b)於序列編號227之鹼基序列中1個或複數個鹼基經附加、缺失或置換之鹼基序列，或(c)相對於序列編號227之鹼基序列，具有80%以上之序列一致性的鹼基序列，或由該等之任一鹼基序列構成者；第2反義寡聚物單元係包含：(a)序列編號228之鹼基序列，(b)於序列編號228之鹼基序列中1個或複數個鹼基經附加、缺失或置 換之鹼基序列，或(c)相對於序列編號228之鹼基序列，具有80%以上之序列一致性的鹼基序列，或由該等之任一鹼基序列構成者，
第1反義寡聚物單元係包含：(a)序列編號238之鹼基序列，(b)於序列編號238之鹼基序列中1個或複數個鹼基經附加、缺失或置換之鹼基序列，或(c)相對於序列編號238之鹼基序列，具有80%以上之序列一致性的鹼基序列，或由該等之任一鹼基序列構成者；第2反義寡聚物單元係包含：(a)序列編號178之鹼基序列，(b)於序列編號178之鹼基序列中1個或複數個鹼基經附加、缺失或置換之鹼基序列，或(c)相對於序列編號178之鹼基序列，具有80%以上之序列一致性的鹼基序列，或由該等之任一鹼基序列構成者，
第1反義寡聚物單元係包含：(a)序列編號239之鹼基序列，(b)於序列編號239之鹼基序列中1個或複數個鹼基經附加、缺失或置換之鹼基序列，或(c)相對於序列編號239之鹼基序列，具有80%以上之序列一致性的鹼基序列，或由該等之任一鹼基序列構成者；第2反義寡聚物單元係包含：(a)序列編號178之鹼基序列，(b)於序列編號178之鹼基序列中1個或複數個鹼基經附加、缺失或置換之鹼基序列，或(c)相對於序列編號178之鹼基序列，具有80%以上之序列一致性的鹼基序列，或由該等之任一鹼基序列構成者，
第1反義寡聚物單元係包含：(a)序列編號239之鹼基序列，(b)於序列編號239之鹼基序列中1個或複數個鹼基經附加、缺失或置換之鹼基序列，或(c)相對於序列編號239之鹼基序列，具有80%以上之序列一致性的鹼基序列，或由該等之任一鹼基序列構成者；第2反義寡聚物單元係包含：(a)序列編號175之鹼基序列，(b)於序列編號175之鹼基序列中1個或複數個鹼基經附加、缺失或置 換之鹼基序列，或(c)相對於序列編號175之鹼基序列，具有80%以上之序列一致性的鹼基序列，或由該等之任一鹼基序列構成者，
第1反義寡聚物單元係包含：(a)序列編號240之鹼基序列，(b)於序列編號240之鹼基序列中1個或複數個鹼基經附加、缺失或置換之鹼基序列，或(c)相對於序列編號240之鹼基序列，具有80%以上之序列一致性的鹼基序列，或由該等之任一鹼基序列構成者；第2反義寡聚物單元係包含：(a)序列編號178之鹼基序列，(b)於序列編號178之鹼基序列中1個或複數個鹼基經附加、缺失或置換之鹼基序列，或(c)相對於序列編號178之鹼基序列，具有80%以上之序列一致性的鹼基序列，或由該等之任一鹼基序列構成者，
第1反義寡聚物單元係包含：(a)序列編號212之鹼基序列，(b)於序列編號212之鹼基序列中1個或複數個鹼基經附加、缺失或置換之鹼基序列，或(c)相對於序列編號212之鹼基序列，具有80%以上之序列一致性的鹼基序列，或由該等之任一鹼基序列構成者；第2反義寡聚物單元係包含：(a)序列編號178之鹼基序列，(b)於序列編號178之鹼基序列中1個或複數個鹼基經附加、缺失或置換之鹼基序列，或(c)相對於序列編號178之鹼基序列，具有80%以上之序列一致性的鹼基序列，或由該等之任一鹼基序列構成者，
第1反義寡聚物單元係包含：(a)序列編號241之鹼基序列，(b)於序列編號241之鹼基序列中1個或複數個鹼基經附加、缺失或置換之鹼基序列，或(c)相對於序列編號241之鹼基序列，具有80%以上之序列一致性的鹼基序列，或由該等之任一鹼基序列構成者；第2反義寡聚物單元係包含：(a)序列編號178之鹼基序列，(b)於序列編號178之鹼基序列中1個或複數個鹼基經附加、缺失或置 換之鹼基序列，或(c)相對於序列編號178之鹼基序列，具有80%以上之序列一致性的鹼基序列，或由該等之任一鹼基序列構成者，
第1反義寡聚物單元係包含：(a)序列編號213之鹼基序列，(b)於序列編號213之鹼基序列中1個或複數個鹼基經附加、缺失或置換之鹼基序列，或(c)相對於序列編號213之鹼基序列，具有80%以上之序列一致性的鹼基序列，或由該等之任一鹼基序列構成者；第2反義寡聚物單元係包含：(a)序列編號178之鹼基序列，(b)於序列編號178之鹼基序列中1個或複數個鹼基經附加、缺失或置換之鹼基序列，或(c)相對於序列編號178之鹼基序列，具有80%以上之序列一致性的鹼基序列，或由該等之任一鹼基序列構成者，
第1反義寡聚物單元係包含：(a)序列編號213之鹼基序列，(b)於序列編號213之鹼基序列中1個或複數個鹼基經附加、缺失或置換之鹼基序列，或(c)相對於序列編號213之鹼基序列，具有80%以上之序列一致性的鹼基序列，或由該等之任一鹼基序列構成者；第2反義寡聚物單元係包含：(a)序列編號175之鹼基序列，(b)於序列編號175之鹼基序列中1個或複數個鹼基經附加、缺失或置換之鹼基序列，或(c)相對於序列編號175之鹼基序列，具有80%以上之序列一致性的鹼基序列，或由該等之任一鹼基序列構成者，
第1反義寡聚物單元係包含：(a)序列編號213之鹼基序列，(b)於序列編號213之鹼基序列中1個或複數個鹼基經附加、缺失或置換之鹼基序列，或(c)相對於序列編號213之鹼基序列，具有80%以上之序列一致性的鹼基序列，或由該等之任一鹼基序列構成者；第2反義寡聚物單元係包含：(a)序列編號196之鹼基序列，(b)於序列編號196之鹼基序列中1個或複數個鹼基經附加、缺失或置 換之鹼基序列，或(c)相對於序列編號196之鹼基序列，具有80%以上之序列一致性的鹼基序列，或由該等之任一鹼基序列構成者，
第1反義寡聚物單元係包含：(a)序列編號242之鹼基序列，(b)於序列編號242之鹼基序列中1個或複數個鹼基經附加、缺失或置換之鹼基序列，或(c)相對於序列編號242之鹼基序列，具有80%以上之序列一致性的鹼基序列，或由該等之任一鹼基序列構成者；第2反義寡聚物單元係包含：(a)序列編號178之鹼基序列，(b)於序列編號178之鹼基序列中1個或複數個鹼基經附加、缺失或置換之鹼基序列，或(c)相對於序列編號178之鹼基序列，具有80%以上之序列一致性的鹼基序列，或由該等之任一鹼基序列構成者，
第1反義寡聚物單元係包含：(a)序列編號243之鹼基序列，(b)於序列編號243之鹼基序列中1個或複數個鹼基經附加、缺失或置換之鹼基序列，或(c)相對於序列編號243之鹼基序列，具有80%以上之序列一致性的鹼基序列，或由該等之任一鹼基序列構成者；第2反義寡聚物單元係包含：(a)序列編號178之鹼基序列，(b)於序列編號178之鹼基序列中1個或複數個鹼基經附加、缺失或置換之鹼基序列，或(c)相對於序列編號178之鹼基序列，具有80%以上之序列一致性的鹼基序列，或由該等之任一鹼基序列構成者，
第1反義寡聚物單元係包含：(a)序列編號243之鹼基序列，(b)於序列編號243之鹼基序列中1個或複數個鹼基經附加、缺失或置換之鹼基序列，或(c)相對於序列編號243之鹼基序列，具有80%以上之序列一致性的鹼基序列，或由該等之任一鹼基序列構成者；第2反義寡聚物單元係包含：(a)序列編號175之鹼基序列，(b)於序列編號175之鹼基序列中1個或複數個鹼基經附加、缺失或置 換之鹼基序列，或(c)相對於序列編號175之鹼基序列，具有80%以上之序列一致性的鹼基序列，或由該等之任一鹼基序列構成者，
第1反義寡聚物單元係包含：(a)序列編號216之鹼基序列，(b)於序列編號216之鹼基序列中1個或複數個鹼基經附加、缺失或置換之鹼基序列，或(c)相對於序列編號216之鹼基序列，具有80%以上之序列一致性的鹼基序列，或由該等之任一鹼基序列構成者；第2反義寡聚物單元係包含：(a)序列編號199之鹼基序列，(b)於序列編號199之鹼基序列中1個或複數個鹼基經附加、缺失或置換之鹼基序列，或(c)相對於序列編號199之鹼基序列，具有80%以上之序列一致性的鹼基序列，或由該等之任一鹼基序列構成者，
第1反義寡聚物單元係包含：(a)序列編號244之鹼基序列，(b)於序列編號244之鹼基序列中1個或複數個鹼基經附加、缺失或置換之鹼基序列，或(c)相對於序列編號244之鹼基序列，具有80%以上之序列一致性的鹼基序列，或由該等之任一鹼基序列構成者；第2反義寡聚物單元係包含：(a)序列編號178之鹼基序列，(b)於序列編號178之鹼基序列中1個或複數個鹼基經附加、缺失或置換之鹼基序列，或(c)相對於序列編號178之鹼基序列，具有80%以上之序列一致性的鹼基序列，或由該等之任一鹼基序列構成者，
第1反義寡聚物單元係包含：(a)序列編號245之鹼基序列，(b)於序列編號245之鹼基序列中1個或複數個鹼基經附加、缺失或置換之鹼基序列，或(c)相對於序列編號245之鹼基序列，具有80%以上之序列一致性的鹼基序列，或由該等之任一鹼基序列構成者；第2反義寡聚物單元係包含：(a)序列編號178之鹼基序列，(b)於序列編號178之鹼基序列中1個或複數個鹼基經附加、缺失或置 換之鹼基序列，或(c)相對於序列編號178之鹼基序列，具有80%以上之序列一致性的鹼基序列，或由該等之任一鹼基序列構成者，
第1反義寡聚物單元係包含：(a)序列編號246之鹼基序列，(b)於序列編號246之鹼基序列中1個或複數個鹼基經附加、缺失或置換之鹼基序列，或(c)相對於序列編號246之鹼基序列，具有80%以上之序列一致性的鹼基序列，或由該等之任一鹼基序列構成者；第2反義寡聚物單元係包含：(a)序列編號178之鹼基序列，(b)於序列編號178之鹼基序列中1個或複數個鹼基經附加、缺失或置換之鹼基序列，或(c)相對於序列編號178之鹼基序列，具有80%以上之序列一致性的鹼基序列，或由該等之任一鹼基序列構成者，
第1反義寡聚物單元係包含：(a)序列編號247之鹼基序列，(b)於序列編號247之鹼基序列中1個或複數個鹼基經附加、缺失或置換之鹼基序列，或(c)相對於序列編號247之鹼基序列，具有80%以上之序列一致性的鹼基序列，或由該等之任一鹼基序列構成者；第2反義寡聚物單元係包含：(a)序列編號178之鹼基序列，(b)於序列編號178之鹼基序列中1個或複數個鹼基經附加、缺失或置換之鹼基序列，或(c)相對於序列編號178之鹼基序列，具有80%以上之序列一致性的鹼基序列，或由該等之任一鹼基序列構成者，
第1反義寡聚物單元係包含：(a)序列編號248之鹼基序列，(b)於序列編號248之鹼基序列中1個或複數個鹼基經附加、缺失或置換之鹼基序列，或(c)相對於序列編號248之鹼基序列，具有80%以上之序列一致性的鹼基序列，或由該等之任一鹼基序列構成者；第2反義寡聚物單元係包含：(a)序列編號178之鹼基序列，(b)於序列編號178之鹼基序列中1個或複數個鹼基經附加、缺失或置 換之鹼基序列，或(c)相對於序列編號178之鹼基序列，具有80%以上之序列一致性的鹼基序列，或由該等之任一鹼基序列構成者，
第1反義寡聚物單元係包含：(a)序列編號249之鹼基序列，(b)於序列編號249之鹼基序列中1個或複數個鹼基經附加、缺失或置換之鹼基序列，或(c)相對於序列編號249之鹼基序列，具有80%以上之序列一致性的鹼基序列，或由該等之任一鹼基序列構成者；第2反義寡聚物單元係包含：(a)序列編號178之鹼基序列，(b)於序列編號178之鹼基序列中1個或複數個鹼基經附加、缺失或置換之鹼基序列，或(c)相對於序列編號178之鹼基序列，具有80%以上之序列一致性的鹼基序列，或由該等之任一鹼基序列構成者，
第1反義寡聚物單元係包含：(a)序列編號250之鹼基序列，(b)於序列編號250之鹼基序列中1個或複數個鹼基經附加、缺失或置換之鹼基序列，或(c)相對於序列編號250之鹼基序列，具有80%以上之序列一致性的鹼基序列，或由該等之任一鹼基序列構成者；第2反義寡聚物單元係包含：(a)序列編號182之鹼基序列，(b)於序列編號182之鹼基序列中1個或複數個鹼基經附加、缺失或置換之鹼基序列，或(c)相對於序列編號182之鹼基序列，具有80%以上之序列一致性的鹼基序列，或由該等之任一鹼基序列構成者，
第1反義寡聚物單元係包含：(a)序列編號250之鹼基序列，(b)於序列編號250之鹼基序列中1個或複數個鹼基經附加、缺失或置換之鹼基序列，或(c)相對於序列編號250之鹼基序列，具有80%以上之序列一致性的鹼基序列，或由該等之任一鹼基序列構成者；第2反義寡聚物單元係包含：(a)序列編號183之鹼基序列，(b)於序列編號183之鹼基序列中1個或複數個鹼基經附加、缺失或置 換之鹼基序列，或(c)相對於序列編號183之鹼基序列，具有80%以上之序列一致性的鹼基序列，或由該等之任一鹼基序列構成者，
第1反義寡聚物單元係包含：(a)序列編號250之鹼基序列，(b)於序列編號250之鹼基序列中1個或複數個鹼基經附加、缺失或置換之鹼基序列，或(c)相對於序列編號250之鹼基序列，具有80%以上之序列一致性的鹼基序列，或由該等之任一鹼基序列構成者；第2反義寡聚物單元係包含：(a)序列編號178之鹼基序列，(b)於序列編號178之鹼基序列中1個或複數個鹼基經附加、缺失或置換之鹼基序列，或(c)相對於序列編號178之鹼基序列，具有80%以上之序列一致性的鹼基序列，或由該等之任一鹼基序列構成者，
第1反義寡聚物單元係包含：(a)序列編號251之鹼基序列，(b)於序列編號251之鹼基序列中1個或複數個鹼基經附加、缺失或置換之鹼基序列，或(c)相對於序列編號251之鹼基序列，具有80%以上之序列一致性的鹼基序列，或由該等之任一鹼基序列構成者；第2反義寡聚物單元係包含：(a)序列編號178之鹼基序列，(b)於序列編號178之鹼基序列中1個或複數個鹼基經附加、缺失或置換之鹼基序列，或(c)相對於序列編號178之鹼基序列，具有80%以上之序列一致性的鹼基序列，或由該等之任一鹼基序列構成者，
第1反義寡聚物單元係包含：(a)序列編號252之鹼基序列，(b)於序列編號252之鹼基序列中1個或複數個鹼基經附加、缺失或置換之鹼基序列，或(c)相對於序列編號252之鹼基序列，具有80%以上之序列一致性的鹼基序列，或由該等之任一鹼基序列構成者；第2反義寡聚物單元係包含：(a)序列編號178之鹼基序列，(b)於序列編號178之鹼基序列中1個或複數個鹼基經附加、缺失或置 換之鹼基序列，或(c)相對於序列編號178之鹼基序列，具有80%以上之序列一致性的鹼基序列，或由該等之任一鹼基序列構成者，
第1反義寡聚物單元係包含：(a)序列編號208之鹼基序列，(b)於序列編號208之鹼基序列中1個或複數個鹼基經附加、缺失或置換之鹼基序列，或(c)相對於序列編號208之鹼基序列，具有80%以上之序列一致性的鹼基序列，或由該等之任一鹼基序列構成者；第2反義寡聚物單元係包含：(a)序列編號175之鹼基序列，(b)於序列編號175之鹼基序列中1個或複數個鹼基經附加、缺失或置換之鹼基序列，或(c)相對於序列編號175之鹼基序列，具有80%以上之序列一致性的鹼基序列，或由該等之任一鹼基序列構成者，
第1反義寡聚物單元係包含：(a)序列編號208之鹼基序列，(b)於序列編號208之鹼基序列中1個或複數個鹼基經附加、缺失或置換之鹼基序列，或(c)相對於序列編號208之鹼基序列，具有80%以上之序列一致性的鹼基序列，或由該等之任一鹼基序列構成者；第2反義寡聚物單元係包含：(a)序列編號196之鹼基序列，(b)於序列編號196之鹼基序列中1個或複數個鹼基經附加、缺失或置換之鹼基序列，或(c)相對於序列編號196之鹼基序列，具有80%以上之序列一致性的鹼基序列，或由該等之任一鹼基序列構成者，
第1反義寡聚物單元係包含：(a)序列編號253之鹼基序列，(b)於序列編號253之鹼基序列中1個或複數個鹼基經附加、缺失或置換之鹼基序列，或(c)相對於序列編號253之鹼基序列，具有80%以上之序列一致性的鹼基序列，或由該等之任一鹼基序列構成者；第2反義寡聚物單元係包含：(a)序列編號178之鹼基序列，(b)於序列編號178之鹼基序列中1個或複數個鹼基經附加、缺失或置 換之鹼基序列，或(c)相對於序列編號178之鹼基序列，具有80%以上之序列一致性的鹼基序列，或由該等之任一鹼基序列構成者，
第1反義寡聚物單元係包含：(a)序列編號217之鹼基序列，(b)於序列編號217之鹼基序列中1個或複數個鹼基經附加、缺失或置換之鹼基序列，或(c)相對於序列編號217之鹼基序列，具有80%以上之序列一致性的鹼基序列，或由該等之任一鹼基序列構成者；第2反義寡聚物單元係包含：(a)序列編號199之鹼基序列，(b)於序列編號199之鹼基序列中1個或複數個鹼基經附加、缺失或置換之鹼基序列，或(c)相對於序列編號199之鹼基序列，具有80%以上之序列一致性的鹼基序列，或由該等之任一鹼基序列構成者，
第1反義寡聚物單元係包含：(a)序列編號209之鹼基序列，(b)於序列編號209之鹼基序列中1個或複數個鹼基經附加、缺失或置換之鹼基序列，或(c)相對於序列編號209之鹼基序列，具有80%以上之序列一致性的鹼基序列，或由該等之任一鹼基序列構成者；第2反義寡聚物單元係包含：(a)序列編號175之鹼基序列，(b)於序列編號175之鹼基序列中1個或複數個鹼基經附加、缺失或置換之鹼基序列，或(c)相對於序列編號175之鹼基序列，具有80%以上之序列一致性的鹼基序列，或由該等之任一鹼基序列構成者，
第1反義寡聚物單元係包含：(a)序列編號218之鹼基序列，(b)於序列編號218之鹼基序列中1個或複數個鹼基經附加、缺失或置換之鹼基序列，或(c)相對於序列編號218之鹼基序列，具有80%以上之序列一致性的鹼基序列，或由該等之任一鹼基序列構成者；第2反義寡聚物單元係包含：(a)序列編號199之鹼基序列，(b)於序列編號199之鹼基序列中1個或複數個鹼基經附加、缺失或置 換之鹼基序列，或(c)相對於序列編號199之鹼基序列，具有80%以上之序列一致性的鹼基序列，或由該等之任一鹼基序列構成者，
第1反義寡聚物單元係包含：(a)序列編號210之鹼基序列，(b)於序列編號210之鹼基序列中1個或複數個鹼基經附加、缺失或置換之鹼基序列，或(c)相對於序列編號210之鹼基序列，具有80%以上之序列一致性的鹼基序列，或由該等之任一鹼基序列構成者；第2反義寡聚物單元係包含：(a)序列編號195之鹼基序列，(b)於序列編號195之鹼基序列中1個或複數個鹼基經附加、缺失或置換之鹼基序列，或(c)相對於序列編號195之鹼基序列，具有80%以上之序列一致性的鹼基序列，或由該等之任一鹼基序列構成者，
第1反義寡聚物單元係包含：(a)序列編號210之鹼基序列，(b)於序列編號210之鹼基序列中1個或複數個鹼基經附加、缺失或置換之鹼基序列，或(c)相對於序列編號210之鹼基序列，具有80%以上之序列一致性的鹼基序列，或由該等之任一鹼基序列構成者；第2反義寡聚物單元係包含：(a)序列編號196之鹼基序列，(b)於序列編號196之鹼基序列中1個或複數個鹼基經附加、缺失或置換之鹼基序列，或(c)相對於序列編號196之鹼基序列，具有80%以上之序列一致性的鹼基序列，或由該等之任一鹼基序列構成者，
第1反義寡聚物單元係包含：(a)序列編號210之鹼基序列，(b)於序列編號210之鹼基序列中1個或複數個鹼基經附加、缺失或置換之鹼基序列，或(c)相對於序列編號210之鹼基序列，具有80%以上之序列一致性的鹼基序列，或由該等之任一鹼基序列構成者；第2反義寡聚物單元係包含：(a)序列編號192之鹼基序列，(b)於序列編號192之鹼基序列中1個或複數個鹼基經附加、缺失或置 換之鹼基序列，或(c)相對於序列編號192之鹼基序列，具有80%以上之序列一致性的鹼基序列，或由該等之任一鹼基序列構成者，
第1反義寡聚物單元係包含：(a)序列編號254之鹼基序列，(b)於序列編號254之鹼基序列中1個或複數個鹼基經附加、缺失或置換之鹼基序列，或(c)相對於序列編號254之鹼基序列，具有80%以上之序列一致性的鹼基序列，或由該等之任一鹼基序列構成者；第2反義寡聚物單元係包含：(a)序列編號255之鹼基序列，(b)於序列編號255之鹼基序列中1個或複數個鹼基經附加、缺失或置換之鹼基序列，或(c)相對於序列編號255之鹼基序列，具有80%以上之序列一致性的鹼基序列，或由該等之任一鹼基序列構成者，
第1反義寡聚物單元係包含：(a)序列編號256之鹼基序列，(b)於序列編號256之鹼基序列中1個或複數個鹼基經附加、缺失或置換之鹼基序列，或(c)相對於序列編號256之鹼基序列，具有80%以上之序列一致性的鹼基序列，或由該等之任一鹼基序列構成者；第2反義寡聚物單元係包含：(a)序列編號239之鹼基序列，(b)於序列編號239之鹼基序列中1個或複數個鹼基經附加、缺失或置換之鹼基序列，或(c)相對於序列編號239之鹼基序列，具有80%以上之序列一致性的鹼基序列，或由該等之任一鹼基序列構成者，
第1反義寡聚物單元係包含：(a)序列編號240之鹼基序列，(b)於序列編號240之鹼基序列中1個或複數個鹼基經附加、缺失或置換之鹼基序列，或(c)相對於序列編號240之鹼基序列，具有80%以上之序列一致性的鹼基序列，或由該等之任一鹼基序列構成者；第2反義寡聚物單元係包含：(a)序列編號213之鹼基序列，(b)於序列編號213之鹼基序列中1個或複數個鹼基經附加、缺失或置 換之鹼基序列，或(c)相對於序列編號213之鹼基序列，具有80%以上之序列一致性的鹼基序列，或由該等之任一鹼基序列構成者，
第1反義寡聚物單元係包含：(a)序列編號212之鹼基序列，(b)於序列編號212之鹼基序列中1個或複數個鹼基經附加、缺失或置換之鹼基序列，或(c)相對於序列編號212之鹼基序列，具有80%以上之序列一致性的鹼基序列，或由該等之任一鹼基序列構成者；第2反義寡聚物單元係包含：(a)序列編號213之鹼基序列，(b)於序列編號213之鹼基序列中1個或複數個鹼基經附加、缺失或置換之鹼基序列，或(c)相對於序列編號213之鹼基序列，具有80%以上之序列一致性的鹼基序列，或由該等之任一鹼基序列構成者，
第1反義寡聚物單元係包含：(a)序列編號213之鹼基序列，(b)於序列編號213之鹼基序列中1個或複數個鹼基經附加、缺失或置換之鹼基序列，或(c)相對於序列編號213之鹼基序列，具有80%以上之序列一致性的鹼基序列，或由該等之任一鹼基序列構成者；第2反義寡聚物單元係包含：(a)序列編號208之鹼基序列，(b)於序列編號208之鹼基序列中1個或複數個鹼基經附加、缺失或置換之鹼基序列，或(c)相對於序列編號208之鹼基序列，具有80%以上之序列一致性的鹼基序列，或由該等之任一鹼基序列構成者，
第1反義寡聚物單元係包含：(a)序列編號213之鹼基序列，(b)於序列編號213之鹼基序列中1個或複數個鹼基經附加、缺失或置換之鹼基序列，或(c)相對於序列編號213之鹼基序列，具有80%以上之序列一致性的鹼基序列，或由該等之任一鹼基序列構成者；第2反義寡聚物單元係包含：(a)序列編號209之鹼基序列，(b)於序列編號209之鹼基序列中1個或複數個鹼基經附加、缺失或置 換之鹼基序列，或(c)相對於序列編號209之鹼基序列，具有80%以上之序列一致性的鹼基序列，或由該等之任一鹼基序列構成者，或
第1反義寡聚物單元係包含：(a)序列編號213之鹼基序列，(b)於序列編號213之鹼基序列中1個或複數個鹼基經附加、缺失或置換之鹼基序列，或(c)相對於序列編號213之鹼基序列，具有80%以上之序列一致性的鹼基序列，或由該等之任一鹼基序列構成者；第2反義寡聚物單元係包含：(a)序列編號210之鹼基序列，(b)於序列編號210之鹼基序列中1個或複數個鹼基經附加、缺失或置換之鹼基序列，或(c)相對於序列編號210之鹼基序列，具有80%以上之序列一致性的鹼基序列，或由該等之任一鹼基序列構成者。
第1反義寡聚物單元及第2反義寡聚物單元，係包含上述(c)中，相對於各鹼基序列，具有85%以上、86%以上、87%以上、88%以上、89%以上、90%以上、91%以上、92%以上、93%以上、94%以上、95%以上、96%以上、97%以上、98%以上、或99%以上之序列一致性之鹼基序列，或由該鹼基序列構成者。
在一實施形態中，第1反義寡聚物單元及第2反義寡聚物單元係包含上述(a)中任一項之鹼基序列，或由該鹼基序列構成者。
在一實施形態中，本發明之第2反義寡聚物係包含下列(a)、(b)或(c)，或是由該等之任一序列構成者：
(a)由序列編號41至173所構成之群組選擇之鹼基序列，
(b)於由序列編號41至173所構成之群組選擇之鹼基序列中，1個或複數個鹼基經附加、缺失或置換之鹼基序列，或
(c)相對於由序列編號41至173所構成之群組選擇之鹼基序列，具有80%以上、85%以上、86%以上、87%以上、88%以上、89%以上、90%以上、91%以上、 92%以上、93%以上、94%以上、95%以上、96%以上、97%以上、98%以上、或99%以上之序列一致性之鹼基序列。
在一實施形態中，本發明之第2反義寡聚物係包含上述(a)中任一項之鹼基序列，或由該鹼基序列構成者。
在一實施形態中，本發明之第2反義寡聚物係包含下列(a)、(b)或(c)，或是由該等之任一序列構成者：
(a)由序列編號41、序列編號44、序列編號45、序列編號48、序列編號51、序列編號52、序列編號53、序列編號55、序列編號57、序列編號58、序列編號80、序列編號83、序列編號89、序列編號123、序列編號125、序列編號126、序列編號135、序列編號140、及序列編號155所構成之群組選擇之鹼基序列，
(b)於由序列編號41、序列編號44、序列編號45、序列編號48、序列編號51、序列編號52、序列編號53、序列編號55、序列編號57、序列編號58、序列編號80、序列編號83、序列編號89、序列編號123、序列編號125、序列編號126、序列編號135、序列編號140、及序列編號155所構成之群組選擇之鹼基序列中，1個或複數個鹼基經附加、缺失或置換之鹼基序列，或
(c)相對於由序列編號41、序列編號44、序列編號45、序列編號48、序列編號51、序列編號52、序列編號53、序列編號55、序列編號57、序列編號58、序列編號80、序列編號83、序列編號89、序列編號123、序列編號125、序列編號126、序列編號135、序列編號140、及序列編號155所構成之群組選擇之鹼基序列，具有80%以上、85%以上、86%以上、87%以上、88%以上、89%以上、90%以上、91%以上、92%以上、93%以上、94%以上、95%以上、96%以上、97%以上、98%以上、或99%以上之序列一致性之鹼基序列。
在一實施形態中，本發明之第2反義寡聚物係包含上述(a)中任一項之鹼基序列，或由該鹼基序列構成者。
醫藥組成物
在一實施形態中，本發明係關於含有1種或2種以上本發明之反義寡聚物或其醫藥上可容許之鹽或此等之水合物之醫藥組成物。向對象投予本發明之反義寡聚物時，本發明之醫藥組成物亦可含有促進反義寡聚物送達之載體。如此之載體只要是醫藥上可容許者，則無特別限定，其例可列舉陽離子性脂質體、陽離子性聚合物等陽離子性載體；或利用病毒包膜(envelope)之載體。陽離子性脂質體可列舉例如：將2-O-(2-二乙胺基乙基)胺基甲醯基-1,3-O-二酸甘油酯及磷脂質作為必須構成成分而形成之脂質體(以下，簡稱為「脂質體A」)、Oligofectamine(註冊商標)(Invitrogen公司製造)、Lipofectin(註冊商標)(Invitrogen公司製造)、Lipofectamine(註冊商標)(Invitrogen公司製造)、Lipofectamine 2000(註冊商標)(Invitrogen公司製造)、DMRIE-C(註冊商標)(Invitrogen公司製造)、GeneSilencer(註冊商標)(Gene Therapy Systems公司製造)、TransMessenger(註冊商標)(QIAGEN公司製造)、TransIT TKO(註冊商標)(Mirus公司製造)、Nucleofector II(Lonza公司製造)。陽離子性聚合物可列舉例如JetSI(註冊商標)(Qbiogene公司製造)、Jet-PEI(註冊商標)(聚乙烯亞胺，Qbiogene公司製造)。利用病毒包膜之載體可列舉例如GenomeOne(註冊商標)(HVJ-E脂質體，石原產業公司製造)。或者是，可使用日本特許2924179號中記載之醫藥設備、日本再公表專利公報第2006/129594號及日本再公表專利公報第2008/096690號中記載之陽離子性載體。
在一實施形態中，本發明之反義寡聚物係為了促進反義寡聚物之送達，於醫藥組成物中可作成與脂質等之複合物(共軛(conjugate))。例如，如 Bijsterbosch,M.K.et al.(2000)Nucleic Acid Res.,28,2717-2725所記載般，可作成與膽固醇之共軛。
本發明之醫藥組成物除了反義寡聚物或其醫藥上可容許之鹽或是此等之水合物及任意之上述載體之外，亦可含有醫藥上可容許之添加劑。該添加劑可列舉例如：乳化輔助劑(例如，碳數6至22之脂肪酸或其醫藥上可容許之鹽、白蛋白、葡聚醣)、穩定化劑(例如，膽固醇、磷脂酸、甘露醇、山梨糖醇)、等張化劑(例如，氯化鈉、葡萄糖、麥芽糖、乳糖、蔗糖、海藻糖)、pH調整劑(例如，鹽酸、硫酸、磷酸、乙酸、氫氧化鈉、氫氧化鉀、三乙醇胺)。此等可使用一種或二種以上。本發明之組成物中該添加劑之含量以90重量%以下為適當，較佳為70重量%以下，更佳為50重量%以下。
本發明之醫藥組成物之調製法無限定，例如可藉由於載體之分散液中添加本發明之反義寡聚物，適當攪拌而調製。又，添加劑可於本發明之反義寡聚物添加前，亦可於添加後以適當之步驟添加。添加本發明之反義寡聚物時可使用之水性溶劑只要是醫藥上可容許者，則無特別限定，可列舉例如注射用水、注射用蒸餾水、生理食鹽水等電解質液；緩衝液；葡萄糖液、麥芽糖液等糖液。又，所屬技術領域具有通常知識者可適當地選擇該情況之pH及溫度等條件。
本發明之醫藥組成物可作成例如液劑或其冷凍乾燥製劑。該冷凍乾燥製劑可藉由常法，將具有液劑形態之本發明之組成物藉由冷凍乾燥處理而調製。例如，將具有液劑之形態之本發明之組成物進行適當之滅菌後，於微量(vial)瓶中分注預定量，以約-40℃至-20℃範圍內之條件進行2小時左右之預備冷凍，於約0℃至10℃之範圍內，減壓下進行一次乾燥，接著，於約15℃至25℃ 之範圍內，減壓下進行二次乾燥，而可進行冷凍乾燥。然後，通常將小瓶內部以氮氣置換，密栓，而可獲得本發明組成物之冷凍乾燥製劑。
本發明之醫藥組成物之冷凍乾燥製劑通常可藉由添加任意之適當溶液(再溶解液)再溶解後使用。如此之再溶解液可列舉：注射用水、生理食鹽水、其他之一般輸液。該再溶解液之液量依用途等而異，無特別限定，較佳為冷凍乾燥前之液量之0.5倍量至2倍量或500mL以下。
投予本發明之組成物時之用量，係期望在考量含有之本發明之反義寡聚物或其醫藥上可容許之鹽或是此等之水合物之種類、組成物之劑型、年齡或體重等患者之狀態、投予路徑、疾病之性質及程度下加以調整，惟本發明之反義寡聚物之量，例如於1次之投予，可以每1kg體重投予0.1mg至2000mg或1mg至200mg，較佳為每1kg體重投予2mg至100mg，更佳為每1kg體重投予5mg至40mg，特佳為每1kg體重投予10mg至20mg。投予次數及投予頻率無限定，例如可只投予1次，亦可於其數日後(例如隔日至1週以內)再投予一次以上，合計投予複數次(例如合計2次)。複數次投予時，投予頻率可為1至3日1次、4至6日1次、1週1次或2至3週1次。此處之數值係有依據作為標的之疾病之種類、投予形態、標的分子而異之情況。因此，根據情況有投予此以下之用量或投予頻率即充分之情況，相反地，也有需要此以上之用量或投予頻率之情況。
本發明之組成物之投予形態只要是醫藥上可容許之投予形態，則無特別限定，可因應治療方法加以選擇，可列舉氣管內投予、經肺投予、經鼻投予、靜脈內投予、動脈內投予、肌肉內投予、皮下投予、經口投予、組織內投予、經皮投予等。又，本發明組成物可採取之劑型無特別限定，可列舉例如吸入劑、各種注射劑、經口劑、點滴劑、軟膏劑、乳液劑等。
本發明之醫藥組成物之投予形態較佳為氣管內投予，本發明組成物可採取之劑型較佳為吸入劑，具體為例如吸入液劑(例如以霧化器投予)、粉末吸入劑(例如以DPI(乾粉吸入器)投予)、氣霧劑，較佳為吸入液劑。
本發明之反義寡聚物或醫藥組成物之投予對象係可列舉例如哺乳動物，例如人類等靈長類；大鼠、小鼠及褐鼠等實驗動物；豬、牛、馬及羊等家畜動物等，較佳為人類。
本發明之醫藥組成物亦可與其他醫藥，例如SARS-CoV-2等之SARS相關冠狀病毒治療藥組合使用。其他醫藥之例可列舉：抗炎症藥(例如，地塞米松(Dexamethasone)、巴瑞替尼(Baricitinib)、及塔西單抗(Tocilizumab))、抗病毒藥(例如，瑞德西韋(Remdesivir)、莫納皮拉韋(Molnupiravir)、奈瑪特韋/利托那韋(Nirmatrelvir/ritonavir)、恩西曲韋富馬酸(Ensitrelvir fumaric))、及中和抗體藥(卡西瑞單抗/伊得維單抗(Casirivimab/Imdevimab)、所托維單抗(Sotrovimab)、及替沙格維單抗/西加維單抗(Tixagevimab/Cilgavimab))。本發明之醫藥組成物與其他醫藥組合使用時，本發明之醫藥組成物與其他醫藥可同時投予，或可間隔(例如，1至數小時、1至數日、或1至數週)分別投予。同時投予時，可作成包含本發明之醫藥組成物與其他醫藥之一個醫藥進行投予，亦可作為分別的醫藥進行投予。
病毒感染症之治療及/或預防方法
在一實施形態中，本發明係關於對由SARS-CoV-2、SARS-CoV-1及MERS-CoV所構成之群組選擇的病毒感染症之治療及/或預防方法，其係包含向對象投予本發明之反義寡聚物或其醫藥上可容許之鹽或是此等之水合物或醫藥組成物投予於對象。本實施形態之醫藥組成物及醫藥組成物之投予量以及投予路徑等係如本說明書所記載。
在本說明書中，所謂病毒感染症之治療係包含由上述病毒所導致之疾病或其症狀(例如呼吸困難、發熱、乾咳、頭痛、發冷及肌肉痛之一種以上)之緩和、改善及緩解中之一種以上。於本說明書，所謂病毒感染症之預防係包含降低由上述病毒所導致之疾病或其症狀產生之風險。
在一實施形態中，本發明係關於本發明之反義寡聚物或其醫藥上可容許之鹽或是此等之水合物用以使用於SARS-CoV-2、SARS-CoV-1、及MERS-CoV所構成之群組中之病毒感染症之治療及/或預防中。在一實施形態中，本發明係關於本發明之反義寡聚物或其醫藥上可容許之鹽或是此等之水合物的用途，其係用以製造使用於SARS-CoV-2、SARS-CoV-1、及MERS-CoV所構成之群組中之病毒感染症之治療及/或預防的醫藥。
[實施例]
<實施例1：標的序列之鑑定>
比較SARS-CoV-2(參考序列：NC_045512.2)(序列編號1)之基因體RNA及SARS-CoV-1(參考序列：NC_004718.3)之基因體RNA之序列，鑑定出2種間保存之區域。2種間保存之區域發現為：序列編號1之43位至89位、98位至110位、122位至132位、190位至202位、242位至279位、290位至312位、408位至420位、455位至477位、13363位至13386位、13388位至13401位、13418位至13432位、13458位至13502位、13504位至13516位、13518位至13532位、13537位至13547位、13582位至13598位、29554位至29566位、29568位至29580位、29599位至29613位、29615位至29634位、29638位至29648位、29652位至29665位、29667位至29682位、29689位至29699位、29712位至29731位、29744位至29757位、29759位至29768位、及29787位至29867位之 鹼基序列。以包含該保存區域或該保存區域中所含有之序列作為標的，製作出受測物質PMO No.P1至P32、P36至P41、PG10+P16F、PG10+P16L、PG10+PG13、CRN-3至CRN-51、CRN-65至CRN-72、CRN-75至CRN-84、CRN-86至CRN-97、CRN-100至CRN-111、CRN-119至CRN-142、CRN-150至CRN-155、CRN-158至CRN-163、及CRN-174至CRN-177(序列編號2至173)。
關於受測物質PMO，PMO No.中未附加CRN者係購自Gene Tools公司，PMO No.中附加CRN者係根據國際公開第2015/137409號所記載之方法化學合成者。各PMO皆為磷醯二胺N-嗎啉基寡聚物，PMO No.中未附加CRN的PMO係在5’末端具有下述(1)所示之基。PMO No.中附加CRN之PMO係在5’末端具有下述(2)所示之基。
Figure 112109040-A0202-12-0114-8
將標的序列及受測物質PMO(序列編號2至173)之序列等示於下述表2。
Figure 112109040-A0202-12-0115-9
Figure 112109040-A0202-12-0116-10
此外，表2中，標的序列被複數記載者係意指PMO之標的序列為跨越複數個區域之連結型PMO。
針對連結型PMO，將各單元之序列示於下述表3。
Figure 112109040-A0202-12-0117-11
Figure 112109040-A0202-12-0118-12
Figure 112109040-A0202-12-0119-13
Figure 112109040-A0202-12-0120-14
Figure 112109040-A0202-12-0121-15
Figure 112109040-A0202-12-0122-16
Figure 112109040-A0202-12-0123-17
Figure 112109040-A0202-12-0124-19
<實施例2：使用SARS-CoV-2病毒之PMO的抗病毒活性測定>
將最終濃度3至50μM之受測物質PMO及Endo-Porter(Gene Tools,0.9μL/well)的混合物添加於96孔盤中，於其中以3.0×104cells/well播種使293T細胞感染表現人類ACE2之慢病毒載體而製成的穩定表現人類ACE2之細胞(293T-ACE2)，並以受測物質PMO進行處理。隔天，將SARS-CoV-2病毒液以MOI=0.01進行添加，使細胞感染病毒。SARS-CoV-2病毒係使用重組SARS-CoV-2病毒(recombinant SARS-CoV-2 virus)(rSARS-CoV-2-ORF8-Nluc)，其係以自國立感染症研究所取得的WK521株為基礎，使用與文獻(Terada et al.2019.J Virol 93：e01208-19.https：//doi.org/10.1128/JVI.01208-19.)所記載之手法相同之手法，在輔助蛋白質ORF8之編碼區域組入有Nano-luciferase基因。自添加病毒液1h後藉由培養基交換去除培養基中的病毒。自病毒感染24h後，回收培養上清液，細胞係使用Passive Lysis Buffer(Promega)調製成細胞溶解液。使用螢光素酶檢測系統(Luciferase Assay System)(Promega)，並根據隨附的操作指南(protocol)測定細胞溶解液中之螢光素酶(luciferase)活性，評估細胞內之SARS-CoV-2病毒量。再者，將回收的培養上清液5μL另外以3.0×104cells/well添加於播種有293T-ACE2細胞之96孔盤，使培養上清液中的病毒感染細胞。自培養上清液進行感染24h後，以與最初病毒感染同樣的方法評估細胞內之SARS-CoV-2病毒量，並評估培養上清液中之感染性病毒粒子量。病毒抑制率係根據下述進行計算。
(源自受測物質PMO處理細胞之樣本的螢光素酶(luciferase)活性值)/(源自未處理細胞之樣本的螢光素酶(luciferase)活性值之平均值(n=3))：式I
對於源自處理細胞之樣本(n=3)分別進行式I的計算，並以下式算出抑制率。
抑制率=(1-式I之計算值的平均值(n=3))×100
將結果示於表4。
Figure 112109040-A0202-12-0126-20
Figure 112109040-A0202-12-0127-21
TW202346589A_112109040_SEQL.xml

Claims (17)

  1. 一種反義寡聚物或其醫藥上可容許之鹽或是此等之水合物，其係對由SARS-CoV-2、SARS-CoV-1、及MERS-CoV所構成之群組選擇之病毒具有抗病毒效果，且為包含與標的區域之鹼基序列互補的鹼基序列之具有15至30個鹼基長者，其中，
    前述標的區域係包含由SARS-CoV-2之基因體RNA的5’UTR區域、nsp1區域、nsp10區域、RNA依賴性RNA聚合酶(RNA-dependent RNA polymerase)區域、ORF10區域、及3'UTR區域所構成之群組選擇之至少一個區域中之至少有10個連續鹼基之鹼基序列或其互補序列。
  2. 如請求項1所述之反義寡聚物或其醫藥上可容許之鹽或是此等之水合物，其中，標的區域係由序列編號1之鹼基序列的43位至116位、122位至132位、185位至208位、242位至279位、290位至312位、402位至425位、455位至477位、13363位至13407位、13412位至13435位、13458位至13547位、13578位至13601位、29554位至29580位、29598位至29634位、29638位至29648位、29652位至29665位、29667位至29682位、29689位至29699位、29708位至29731位、29744位至29768位、及29787位至29867位所構成之群組選擇之鹼基序列或其互補序列。
  3. 如請求項2所述之反義寡聚物或其醫藥上可容許之鹽或是此等之水合物，其中，標的區域係由序列編號1之鹼基序列的44位至67位、52位至75位、55位至75位、71位至94位、93位至116位、185位至208位、242位至265位、246位至269位、250位至273位、255位至278位、290位至312位、402位至425位、455位至477位、13363位至13386位、13384位至13407 位、13412位至13435位、13461位至13484位、13466位至13489位、13470位至13493位、13475位至13498位、13479位至13502位、13488位至13513位、13502位至13525位、13515位至13538位、13578位至13601位、29554位至29580位、29598位至29621位、29611位至29634位、29708位至29731位、29744位至29768位、29787位至29810位、29792位至29815位、29797位至29820位、29817位至29840位、29822位至29845位、29827位至29850位、29832位至29855位、29837位至29860位、及29844位至29867位所構成之群組選擇之鹼基序列或其互補序列。
  4. 如請求項1至3中任一項所述之反義寡聚物或其醫藥上可容許之鹽或是此等之水合物，其中，標的區域係包含由SARS-CoV-2之基因體RNA的5’UTR區域、nsp1區域、nsp10區域、RNA依賴性RNA聚合酶(RNA-dependent RNA polymerase)區域、ORF10區域、及3’UTR區域所構成之群組選擇之至少一個區域中之至少有15個連續鹼基之鹼基序列或其互補序列。
  5. 如請求項1至4中任一項所述之反義寡聚物或其醫藥上可容許之鹽或此等之水合物，其係包含下列(a)、(b)或(c)，且抑制前述標的區域的功能，
    (a)由序列編號2至40所構成之群組選擇之鹼基序列，
    (b)於由序列編號2至40所構成之群組選擇之鹼基序列中，1個或複數個鹼基經附加、缺失或置換之鹼基序列，或
    (c)相對於由序列編號2至40所構成之群組選擇之鹼基序列，具有80%以上之序列一致性的鹼基序列。
  6. 一種反義寡聚物或其醫藥上可容許之鹽或是此等之水合物，其係對由SARS-CoV-2、SARS-CoV-1、及MERS-CoV所構成之群組選擇之病毒具有抗病毒效果，並且包含第1反義寡聚物單元及第2反義寡聚物單元，
    前述第1反義寡聚物單元係包含與第1標的區域之鹼基序列互補的鹼基序列，且具有8至20個鹼基長者，前述第1標的區域係包含由SARS-CoV-2之基因體RNA的5’UTR區域、nsp1區域、nsp10區域、RNA依賴性RNA聚合酶(RNA-dependent RNA polymerase)區域、ORF10區域、及3’UTR區域所構成之群組選擇之第1區域中之至少有10個連續鹼基之鹼基序列或其互補序列，及
    前述第2反義寡聚物單元係包含與第2標的區域之鹼基序列互補的鹼基序列，且具有8至20個鹼基長者，前述第2標的區域係包含由SARS-CoV-2之基因體RNA的5’UTR區域、nsp1區域、nsp10區域、RNA依賴性RNA聚合酶(RNA-dependent RNA polymerase)區域、ORF10區域、及3’UTR區域所構成之群組選擇之第2區域中之至少有10個連續鹼基之鹼基序列或其互補序列，其中
    (i)前述第1區域中之至少有10個連續鹼基之鹼基序列的末端在序列編號1之鹼基序列或其互補序列中的位置、與前述第2區域中之至少10個連續鹼基之鹼基序列的末端在序列編號1之鹼基序列或其互補序列中的位置之差為500鹼基以下，或
    (ii)第1區域及第2區域係分別為5’UTR區域及3’UTR區域，或分別為3’UTR區域及5’UTR區域，或
    (iii)第1區域的周邊序列與第2區域的周邊序列係彼此互補，並且在病毒複製、轉錄、或轉譯時，該周邊序列彼此進行鹼基配對。
  7. 如請求項6所述之反義寡聚物或其醫藥上可容許之鹽或是此等之水合物，其中，第1區域中之至少有10個連續鹼基之鹼基序列及前述第2區域中之至少有10個連續鹼基之鹼基序列不為連續或相互重複者。
  8. 如請求項7所述之反義寡聚物或其醫藥上可容許之鹽或是此等之水合物，其中，第1標的區域及第2標的區域係分別為由序列編號1之鹼基序列的43位至89位、98位至110位、122位至132位、190位至202位、242位至279位、290位至312位、408位至420位、455位至477位、13363位至13386位、13388位至13401位、13418位至13432位、13458位至13516位、13518位至13532位、13537位至13547位、13582位至13598位、29554位至29566位、29568位至29580位、29599位至29613位、29615位至29634位、29638位至29648位、29652位至29665位、29667位至29682位、29689位至29699位、29712位至29731位、29744位至29757位、29759位至29768位、及29787位至29867位所構成之群組選擇之鹼基序列或其互補序列。
  9. 如請求項8所述之反義寡聚物或其醫藥上可容許之鹽或是此等之水合物，其係包含下列(a)、(b)或(c)，並且抑制前述第1區域及/或第2區域的功能，
    (a)由序列編號41至173所構成之群組選擇之鹼基序列，
    (b)於由序列編號41至173所構成之群組選擇之鹼基序列中，1個或複數個鹼基經附加、缺失或置換之鹼基序列，或
    (c)相對於由序列編號41至173所構成之群組選擇之鹼基序列，具有80%以上之序列一致性的鹼基序列。
  10. 如請求項9所述之反義寡聚物或其醫藥上可容許之鹽或是此等之水合物，其係包含下列(a)、(b)或(c)，
    (a)由序列編號41、序列編號44、序列編號45、序列編號48、序列編號51、序列編號52、序列編號53、序列編號55、序列編號57、序列編號58、序列編號80、序列編號83、序列編號89、序列編號123、序列編號125、序列編號126、序列編號135、序列編號140、及序列編號155所構成之群組選擇之鹼基序列，
    (b)於由序列編號41、序列編號44、序列編號45、序列編號48、序列編號51、序列編號52、序列編號53、序列編號55、序列編號57、序列編號58、序列編號80、序列編號83、序列編號89、序列編號123、序列編號125、序列編號126、序列編號135、序列編號140、及序列編號155所構成之群組選擇之鹼基序列中，1個或複數個鹼基經附加、缺失或置換之鹼基序列，或
    (c)相對於由序列編號41、序列編號44、序列編號45、序列編號48、序列編號51、序列編號52、序列編號53、序列編號55、序列編號57、序列編號58、序列編號80、序列編號83、序列編號89、序列編號123、序列編號125、序列編號126、序列編號135、序列編號140、及序列編號155所構成之群組選擇之鹼基序列，具有80%以上之序列一致性的鹼基序列。
  11. 如請求項1至10中任一項所述之反義寡聚物或其醫藥上可容許之鹽或是此等之水合物，其中，病毒係SARS-CoV-2或SARS-CoV-1。
  12. 如請求項1至11中任一項所述之反義寡聚物或其醫藥上可容許之鹽或是此等之水合物，其中，反義寡聚物係N-嗎啉基寡聚物(morpholino oligomer)。
  13. 如請求項12所述之反義寡聚物或其醫藥上可容許之鹽或是此等之水合物，其中反義寡聚物係磷醯二胺N-嗎啉基寡聚物(phosphorodiamidate morpholino oligomer)。
  14. 如請求項1至13中任一項所述之反義寡聚物或其醫藥上可容許之鹽或是此等之水合物，其中，反義寡聚物係於5’末端具有下述化學式(1)至(2)中任一者之基，
    Figure 112109040-A0202-13-0006-24
  15. 一種醫藥組成物，其係含有如請求項1至14中任一項所述之反義寡聚物或其醫藥上可容許之鹽或是此等之水合物。
  16. 如請求項15所述之醫藥組成物，係用以治療及/或預防由SARS-CoV-2、SARS-CoV-1、及MERS-CoV所構成之群組選擇之病毒感染症。
  17. 一種病毒感染症的治療及/或預防方法，前述病毒感染症係由SARS-CoV-2、SARS-CoV-1、及MERS-CoV所構成之群組選擇者，前述治療及/或預防方法係包含向對象投予有效量的如請求項1至14中任一項所述之反義寡聚物或其醫藥上可容許之鹽或是此等之水合物、或是如請求項15或請求項16所述之醫藥組成物。
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