TW202342095A

TW202342095A - 用於治療和預防ｃｏｖｉｄ—１９之組成物

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Publication number: TW202342095A
Application number: TW111141001A
Authority: TW
Inventors: 阿爾伯特施梅爾策; 薩佳帕特爾; 安妮特麥地那; 奧斯汀加萊戈斯
Original assignee: 英商阿斯特捷利康英國股份有限公司
Priority date: 2021-11-05
Filing date: 2022-10-28
Publication date: 2023-11-01
Also published as: IL312583A; JP2024540395A; KR20240105408A; EP4426347A1; AU2022383505A1; CA3237462A1; US20230242626A1; WO2023079086A1; CN118475367A

Abstract

本揭露提供了包含與SARS-CoV-2的棘蛋白特異性結合的抗體及其抗原結合片段之藥物組成物，該等藥物組成物預防和治療受試者的新冠病毒肺炎（COVID-19）。

Description

用於治療和預防COVID-19之組成物

本揭露總體上關於包含抗體或其抗原結合片段之藥物配製物，該等藥物配製物用於預防和治療受試者的新冠病毒肺炎（COVID-19）。

本文提供了包含與SARS-CoV-2的棘蛋白結合的一或多種抗體或其抗原結合片段之藥物配製物。在一些方面，本文提供了藥物配製物，該等藥物配製物包含：(a) 與SARS-CoV-2的棘蛋白結合的第一抗體或其抗原結合片段以及視需要地與SARS-CoV-2的棘蛋白結合的第二抗體或其抗原結合片段，(b) 組胺酸和/或其藥學上可接受的鹽，(c) 精胺酸和/或其藥學上可接受的鹽或蔗糖，以及 (d) 聚山梨醇酯，其中該配製物的pH約為5.5至6.5。

在一些方面，本文所述之配製物包含約15 mM至約25 mM的 (b)，視需要地其中該配製物包含約20 mM的 (b)。在一些方面，(b) 係組胺酸/組胺酸HCl。

在一些方面，本文所述之配製物包含約200至約250 mM的 (c)。在一些方面，(c) 係精胺酸和/或其藥學上可接受的鹽。在一些方面，(c) 係精胺酸/精胺酸HCl。在一些方面，配製物包含約220 mM的 (c)。在一些方面，(c) 係蔗糖。在一些方面，配製物包含約240 mM的 (c)。

在一些方面，本文所述之配製物包含約0.03%至約0.05%（w/v）的 (d)。在一些方面，(d) 係聚山梨醇酯80。

在一些方面，本文所述之配製物的pH約為6.0。

在一些方面，本文提供了藥物配製物，該等藥物配製物包含：(a) 與SARS-CoV-2的棘蛋白結合的第一抗體或其抗原結合片段以及與SARS-CoV-2的棘蛋白結合的第二抗體或其抗原結合片段，(b) 約20 mM組胺酸和/或其藥學上可接受的鹽，(c) 約220 mM精胺酸和/或其藥學上可接受的鹽，以及 (d) 約0.04%（w/v）的聚山梨醇酯80，其中該配製物的pH約為6.0。

在一些方面，配製物包含約135 mg/mL至約165 mg/mL的 (a)。在一些方面，配製物包含約150 mg/mL的 (a)。

在本文所述之藥物配製物的一些方面，配製物包含約1 : 1比率的第一抗體或其抗原結合片段和第二抗體或其抗原結合片段。

在一些方面，配製物約為2 mL。

在一些方面，配製物包含約300 mg的 (a)。

在本文所述之藥物配製物的一些方面，第一抗體或其抗原結合片段包含含有SEQ ID NO:1的胺基酸序列的VH CDR1、含有SEQ ID NO:2的胺基酸序列的VH CDR2、含有SEQ ID NO:3的胺基酸序列的VH CDR3、含有SEQ ID NO:4的胺基酸序列的VL CDR1、含有SEQ ID NO:5的胺基酸序列的VL CDR2、和含有SEQ ID NO:6的胺基酸序列的VL CDR3；和/或該第二抗體或其抗原結合片段包含含有SEQ ID NO:9的胺基酸序列的VH CDR1、含有SEQ ID NO:10的胺基酸序列的VH CDR2、含有SEQ ID NO:11的胺基酸序列的VH CDR3、含有SEQ ID NO:12的胺基酸序列的VL CDR1、含有SEQ ID NO:13的胺基酸序列的VL CDR2、和含有SEQ ID NO:14的胺基酸序列的VL CDR3。

在本文所述之藥物配製物的一些方面，第一抗體或其抗原結合片段包含含有SEQ ID NO:7的胺基酸序列的可變重鏈（VH）和含有SEQ ID NO:8的胺基酸序列的可變輕鏈（VL）；和/或第二抗體或其抗原結合片段包含含有SEQ ID NO:15的胺基酸序列的可變重鏈（VH）和含有SEQ ID NO:16的胺基酸序列的可變輕鏈（VL）。

在一些方面，第一抗體或其抗原結合片段係IgG和/或第二抗體或其抗原結合片段係IgG。在一些方面，第一抗體或其抗原結合片段係IgG1和/或第二抗體或其抗原結合片段係IgG1。在一些方面，第一抗體或其抗原結合片段包含YTE突變和/或第二抗體或其抗原結合片段包含YTE突變。

在本文所述之藥物配製物的一些方面，第一抗體或其抗原結合片段包含含有SEQ ID NO:17的胺基酸1-460的重鏈和含有SEQ ID NO:18的胺基酸序列的輕鏈，和/或其中第二抗體或其抗原結合片段包含含有SEQ ID NO:19的胺基酸1-460的重鏈和含有SEQ ID NO:20的胺基酸序列的輕鏈。

在一些方面，本文提供了藥物配製物，該等藥物配製物包含：(a) 與SARS-CoV-2的棘蛋白結合的抗體或其抗原結合片段，(b) 約20 mM的組胺酸/組胺酸HCl，(c) 約240 mM的蔗糖，以及 (d) 約0.04%（w/v）的聚山梨醇酯80，其中該配製物的pH為6.0。

在一些方面，配製物包含約100 mg/mL的 (a)。在一些方面，配製物包含約150 mg的 (a)。

在一些方面，配製物約為1.5 mL。

在本文所述之藥物配製物的一些方面，抗體或其抗原結合片段包含含有SEQ ID NO:1的胺基酸序列的VH CDR1、含有SEQ ID NO:2的胺基酸序列的VH CDR2、含有SEQ ID NO:3的胺基酸序列的VH CDR3、含有SEQ ID NO:4的胺基酸序列的VL CDR1、含有SEQ ID NO:5的胺基酸序列的VL CDR2、和含有SEQ ID NO:6的胺基酸序列的VL CDR3；或抗體或其抗原結合片段包含含有SEQ ID NO:9的胺基酸序列的CDR1、含有SEQ ID NO:10的胺基酸序列的VH CDR2、含有SEQ ID NO:11的胺基酸序列的VH CDR3、含有SEQ ID NO:12的胺基酸序列的VL CDR1、含有SEQ ID NO:13的胺基酸序列的VL CDR2、和含有SEQ ID NO:14的胺基酸序列的VL CDR3。

在一些方面，抗體或其抗原結合片段包含含有SEQ ID NO:7的胺基酸序列的可變重鏈（VH）和含有SEQ ID NO:8的胺基酸序列的可變輕鏈（VL）；或抗體或其抗原結合片段包含含有SEQ ID NO:15的胺基酸序列的可變重鏈（VH）和含有SEQ ID NO:16的胺基酸序列的可變輕鏈（VL）。

在一些方面，抗體或其抗原結合片段係IgG。在一些方面，抗體或其抗原結合片段係IgG1。在一些方面，抗體或其抗原結合片段包含YTE突變。在一些方面，抗體或其抗原結合片段包含TM突變。

在一些方面，抗體或其抗原結合片段包含含有SEQ ID NO:17的胺基酸1-460的重鏈和含有SEQ ID NO:18的胺基酸序列的輕鏈；或抗體或其抗原結合片段包含含有SEQ ID NO:17的胺基酸1-460的重鏈和含有SEQ ID NO:18的胺基酸序列的輕鏈。

在一些方面，藥物配製物被配製用於肌內注射。在一些方面，藥物配製物被配製用於直接注射到大腿外側、臀背、或臀腹中。

在本文所述之藥物配製物的一些方面，配製物在2°C-8°C下穩定至少12月。在一些方面，配製物在室溫下穩定至少1週或至少2週。

在一些方面，提供了包含本文所述之藥物配製物的小瓶的揭露。在一些方面，提供了包含本文所述之藥物配製物的注射器的揭露。

在一些方面，本文揭露了包含第一藥物配製物和第二藥物配製物的套組（kit），其中該第一配製物包含抗體或其抗原結合片段，該抗體或其抗原結合片段包含含有SEQ ID NO:1的胺基酸序列的VH CDR1、含有SEQ ID NO:2的胺基酸序列的VH CDR2、含有SEQ ID NO:3的胺基酸序列的VH CDR3、含有SEQ ID NO:4的胺基酸序列的VL CDR1、含有SEQ ID NO:5的胺基酸序列的VL CDR2、和含有SEQ ID NO:6的胺基酸序列的VL CDR3；並且該第二配製物包含抗體或其抗原結合片段，該抗體或其抗原結合片段包含含有SEQ ID NO:9的胺基酸序列的CDR1、含有SEQ ID NO:10的胺基酸序列的VH CDR2、含有SEQ ID NO:11的胺基酸序列的VH CDR3、含有SEQ ID NO:12的胺基酸序列的VL CDR1、含有SEQ ID NO:13的胺基酸序列的VL CDR2、和含有SEQ ID NO:14的胺基酸序列的VL CDR3。

在本文揭露的套組的一些方面，第一配製物包含抗體或其抗原結合片段，該抗體或其抗原結合片段包含含有SEQ ID NO:7的胺基酸序列的可變重鏈（VH）和含有SEQ ID NO:8的胺基酸序列的可變輕鏈（VL）；或第二配製物包含抗體或其抗原結合片段，該抗體或其抗原結合片段包含含有SEQ ID NO:15的胺基酸序列的可變重鏈（VH）和含有SEQ ID NO:16的胺基酸序列的可變輕鏈（VL）。

在本文揭露的套組的一些方面，第一配製物包含抗體或其抗原結合片段，該抗體或其抗原結合片段包含含有SEQ ID NO:17的胺基酸1-460的重鏈和含有SEQ ID NO:18的胺基酸序列的輕鏈；或第二配製物包含抗體或其抗原結合片段，該抗體或其抗原結合片段包含含有SEQ ID NO:17的胺基酸1-460的重鏈和含有SEQ ID NO:18的胺基酸序列的輕鏈。

在一些方面，本文提供了藥物配製物、小瓶、注射器、或包含藥物配製物的套組，其用於在治療或預防受試者的新冠病毒肺炎（COVID-19）的方法中的使用。

在一些方面，本文提供了治療或預防受試者的新冠病毒肺炎（COVID-19）的方法，該等方法包括向該受試者投與本文所述之藥物配製物、小瓶、注射器、或套組。在一些方面，本文所述之藥物配製物、小瓶、注射器、或套組預防或降低COVID-19的一或多種症狀的嚴重程度。在一些方面，受試者已經暴露於SARS-CoV-2。在一些方面，受試者已知沒有暴露於SARS-CoV-2。

在一些方面，受試者小於70 kg。在一些方面，受試者至少70 kg並且小於80 kg。在一些方面，受試者小於80 kg。

在一些方面，受試者已接受抗SARS-CoV-2疫苗接種。在一些方面，受試者已接受至少兩劑抗SARS-CoV-2的抗SARS-CoV-2疫苗接種。在一些方面，受試者沒有接受抗SARS-CoV-2疫苗接種。在一些方面，受試者的BMI為18至30 kg/m2。

相關申請的交叉引用

本申請要求2021年11月5日提交的美國臨時申請案號63/276,410的優先權，將其藉由引用以其整體併入本文。 對以電子方式提交的序列表的引用

與本申請一起提交的以電子方式提交的序列表內容（名稱：2943_206PC01_Seqlisting_ST26；大小：25,608位元組；以及創建日期：2022年10月7日）藉由引用以其全文併入本文。

本文提供了包含與SARS-CoV-2的棘蛋白特異性結合的抗體（例如單株抗體）或其抗原結合片段之藥物組成物，該等藥物組成物例如用於治療和預防COVID-19。 6.1 術語

術語「抗體」意指藉由免疫球蛋白分子的可變區內的至少一個抗原識別位點識別並特異性結合靶標（諸如蛋白質、多肽、肽、碳水化合物、多核苷酸、脂質或前述的組合）的免疫球蛋白分子。如本文所用，術語「抗體」涵蓋完整多株抗體、完整單株抗體、嵌合抗體、人源化抗體、人抗體、包含抗體的融合蛋白、以及任何其他經修飾的免疫球蛋白分子，只要該等抗體展現出所需的生物活性即可。抗體可為以下五大類別的免疫球蛋白中之任一種：IgA、IgD、IgE、IgG和IgM，或其亞類（同種型）（例如IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1和IgA2），基於它們的重鏈恒定域的特性分別被稱為α、δ、ε、γ和μ。不同類別的免疫球蛋白具有不同的和熟知的亞基結構和三維組態。抗體可為裸的或軛合至其他分子諸如毒素、放射性同位素等。

術語「抗體片段」係指完整抗體的一部分。「抗原結合片段」、「抗原結合結構域」或「抗原結合區」係指與抗原結合的完整抗體的一部分。抗原結合片段可以含有完整抗體的抗原決定區（例如，互補決定區（CDR））。抗體的抗原結合片段的實例包括但不限於Fab、Fab'、F(ab')2和Fv片段、線性抗體和單鏈抗體。抗體的抗原結合片段可以源自任何動物物種，如齧齒動物（例如，小鼠、大鼠或倉鼠）和人，或者可以人工產生。

術語「抗-SARS-CoV-2抗體」、「SARS-CoV-2抗體」和「與SARS-CoV-2結合的抗體」在本文中可互換地使用，指能夠與SARS-CoV-2結合的抗體。例如使用ForteBio或Biacore所測量的，SARS-CoV-2抗體與不相關的非SARS-CoV-2棘蛋白的結合程度可以小於該抗體與SARS-CoV-2的結合的約10%。在本文提供的一些方面，SARS-CoV-2抗體也能夠與SARS-1結合。在本文提供的一些方面，SARS-CoV-2抗體不與SARS-1結合。

術語「抗SARS-CoV-2棘蛋白抗體」、「SARS-CoV-2棘蛋白抗體」和「與SARS-CoV-2棘蛋白結合的抗體」在本文中可互換使用，指的是能夠以足夠的親和力與SARS-CoV-2的棘蛋白結合的抗體，使得該抗體可在靶向SARS-CoV-2中用作診斷劑和/或治療劑。例如使用ForteBio或Biacore所測量的，SARS-CoV-2棘蛋白抗體與不相關的非SARS-CoV-2棘蛋白的結合程度可以小於該抗體與SARS-CoV-2棘蛋白的結合的約10%。在本文提供的一些方面，SARS-CoV-2棘蛋白抗體也能夠與SARS-1的棘蛋白結合。在本文提供的一些方面，SARS-CoV-2棘蛋白抗體不與SARS-1的棘蛋白結合。

「單株」抗體或其抗原結合片段係指涉及單一抗原決定位或表位的高度特異性識別和結合的同源抗體或抗原結合片段群。這與典型地包括針對不同抗原決定位的不同抗體的多株抗體相反。術語「單株」抗體或其抗原結合片段涵蓋完整和全長單株抗體以及抗體片段（如Fab、Fab'、F(ab')2、Fv）、單鏈（scFv）突變體、包含抗體部分的融合蛋白和包含抗原識別位點的任何其他修飾的免疫球蛋白分子。此外，「單株」抗體或其抗原結合片段係指以任何數目的方式（包括但不限於藉由融合瘤、噬菌體選擇、重組表現和轉基因動物）製備的此類抗體及其抗原結合片段。

如本文所用，術語「可變區」或「可變結構域」可互換使用並且在本領域中係常見的。可變區典型地係指抗體的一部分，通常是輕鏈或重鏈的一部分，典型地是成熟重鏈中胺基端約110至120個胺基酸或110至125個胺基酸以及成熟輕鏈中約90至115個胺基酸，該部分在抗體之間的序列廣泛不同並且用於特定抗體對其特定抗原的結合和特異性。序列的變異性集中在稱為互補決定區（CDR）的那些區域中，而可變結構域中保守性更高的區域稱為框架區（FR）。不希望受任何特定機制或理論的束縛，據信輕鏈和重鏈的CDR主要負責抗體與抗原的相互作用和特異性。在一些方面，可變區係人可變區。在一些方面，可變區包含齧齒動物或鼠類CDR和人框架區（FR）。在一些方面，可變區係靈長類（例如，非人靈長類）可變區。在一些方面，可變區包含齧齒動物或鼠類CDR和靈長類（例如，非人靈長類）框架區（FR）。

如本文所用，術語「互補決定區」或「CDR」係指抗體可變結構域中在序列上係高變的和/或形成結構上限定的環（高變環）和/或含有與抗原接觸的殘基的每個區域。抗體可包含六個CDR，例如VH中的三個和VL中的三個。

術語「VL」和「VL結構域」可互換用於指抗體的輕鏈可變區。

術語「VH」和「VH結構域」可互換用於指抗體的重鏈可變區。

術語「卡巴特（Kabat）編號」和類似術語在本領域中係公認的並且係指對抗體或其抗原結合片段的重鏈和輕鏈可變區中的胺基酸殘基進行編號的系統。在一些方面，可以根據卡巴特編號系統來確定CDR（參見例如Kabat EA和Wu TT (1971) Ann NY Acad Sci [紐約科學院年鑒] 190: 382-391以及Kabat EA等人, (1991) Sequences of Proteins of Immunological Interest [免疫學相關蛋白序列], 第五版, 美國衛生與公共服務部（U.S. Department of Health and Human Services）, NIH公開案號91-3242）。使用卡巴特編號系統，抗體重鏈分子內的CDR典型地存在於胺基酸位置31至35（視需要地可包括35位之後的一或兩個另外的胺基酸（在卡巴特編號方案中稱為35A和35B））（CDR1）、胺基酸位置50至65（CDR2）和胺基酸位置95至102（CDR3）。使用卡巴特編號系統，抗體輕鏈分子內的CDR典型地存在於胺基酸位置24至34（CDR1）、胺基酸位置50至56（CDR2）和胺基酸位置89至97（CDR3）。

相反，喬西亞（Chothia）係指結構環的位置（Chothia和Lesk, J. Mol. Biol. [分子生物學雜誌] 196:901-917 (1987)）。喬西亞CDR-H1環的末端在利用卡巴特編號慣例編號時在H32與H34之間變化，這取決於環的長度（這係因為卡巴特編號方案將插入放在H35A和H35B處；如果35A和35B都不存在，那麼環端點在32；如果只存在35A，那麼環端點在33；如果35A和35B都存在，那麼環端點在34）。AbM高度變異區表示卡巴特CDR和喬西亞結構環之間的折衷，並且被牛津分子（Oxford Molecular）AbM抗體建模軟體使用。

如本文所用，術語「恒定區」或「恒定結構域」係可互換的並且具有其在本領域中常見的含義。恒定區係抗體的一部分，例如輕鏈和/或重鏈的羧基端部分，該部分不直接涉及抗體與抗原的結合，但是可以表現出各種效應子功能，如與Fc受體的相互作用。相對於免疫球蛋白可變結構域，免疫球蛋白分子的恒定區通常具有更保守的胺基酸序列。在一些方面，抗體或抗原結合片段包含對於抗體依賴性細胞介導的細胞毒性（ADCC）而言足夠的恒定區或其一部分。

如本文所用，術語「重鏈」在用於指抗體時可以基於恒定結構域的胺基酸序列指任何不同的類型，例如alpha（α）、delta（δ）、epsilon（ε）、gamma（γ）和mu（μ），分別產生IgA、IgD、IgE、IgG和IgM類抗體，包括IgG亞類，例如IgG1、IgG2、IgG3和IgG4。重鏈胺基酸序列係本領域熟知的。在一些方面，重鏈係人重鏈。

如本文所用，術語「輕鏈」在用於指抗體時可以基於恒定結構域的胺基酸序列指任何不同的類型，例如，kappa（κ）或lambda（λ）。輕鏈胺基酸序列係本領域熟知的。在一些方面，輕鏈係人輕鏈。

術語「嵌合」抗體或其抗原結合片段係指其中胺基酸序列源自兩個或更多個物種的抗體或其抗原結合片段。典型地，輕鏈和重鏈的可變區對應於源自具有所需特異性、親和力和能力的一個物種的哺乳動物（例如小鼠、大鼠、兔等）的抗體或其抗原結合片段的可變區，而恒定區同源於源自另一物種（通常為人）的抗體或其抗原結合片段中的序列，以避免在該等物種中引起免疫響應。

術語「人源化」抗體或其抗原結合片段係指非人（例如鼠類）抗體或抗原結合片段的形式，該等形式係含有最少的非人（例如，鼠類）序列的特異性免疫球蛋白鏈、嵌合免疫球蛋白或其片段。典型地，人源化抗體或其抗原結合片段係人免疫球蛋白，其中來自互補決定區（CDR）的殘基被來自非人物種（例如，小鼠、大鼠、兔、倉鼠）的CDR的具有所希望特異性、親和力和能力的殘基替代（「CDR移植」）（Jones等人, Nature [自然], 321:522-525 (1986)；Riechmann等人, Nature [自然] 332:323-327 (1988)；Verhoeyen等人, Science [科學] 239:1534-1536 (1988)）。在一些方面，人免疫球蛋白的Fv框架區（FR）殘基被來自非人物種的具有所需特異性、親和力和能力的抗體或片段中的相應殘基替代。人源化抗體或其抗原結合片段可以藉由取代Fv框架區中和/或置換的非人殘基內另外的殘基來進一步修飾，以改進和優化抗體或其抗原結合片段特異性、親和力和/或能力。通常，人源化抗體或其抗原結合片段將包含基本上所有至少一個（並且典型地兩個或三個）可變結構域，該等可變結構域包含對應於非人免疫球蛋白的所有或基本上所有CDR區，而所有或基本上所有FR區係人免疫球蛋白共通序列的那些。人源化抗體或其抗原結合片段還可以包含免疫球蛋白恒定區或結構域（Fc），典型地是人免疫球蛋白的恒定區或結構域的至少一部分。用於產生人源化抗體的方法的實例描述於美國專利5,225,539；Roguska等人，Proc. Natl. Acad. Sci. [美國國家科學院院刊] USA, 91(3):969-973 (1994)；以及Roguska等人，Protein Eng. [蛋白質工程] 9(10):895-904 (1996)。在一些方面，「人源化抗體」係表面重整抗體（resurfaced antibody）。

術語「人」抗體或其抗原結合片段意指具有源自人免疫球蛋白基因座的胺基酸序列的抗體或其抗原結合片段，其中這種抗體或其抗原結合片段係使用本領域已知的任何技術製備的。人抗體或其抗原結合片段的這一定義包括完整抗體或全長抗體及其片段。

「結合親和力」通常係指分子（例如抗體或其抗原結合片段）的單個結合位點與其結合配偶體（例如抗原）之間的非共價相互作用的總和的強度。除非另有說明，如本文所用，「結合親和力」係指反映結合對的成員（例如抗體或其抗原結合片段和抗原）之間的1 : 1相互作用的固有結合親和力。分子X對其配偶體Y的親和力通常可以用解離常數（K _D）表示。親和力可以以本領域中已知的多種方式測量和/或表示，包括但不限於平衡解離常數（K _D）和平衡締合常數（K _A）。K _D係根據k _off/k _on的商計算的，而K _A係根據k _on/k _off的商計算的。k _on係指例如抗體或其抗原結合片段與抗原的締合速率常數，而k _off係指例如抗體或其抗原結合片段與抗原的解離。k _on和k _off可以藉由熟悉該項技術者已知的技術來測定，如BIAcore ^®或KinExA。

如本文所用，術語「免疫特異性結合」、「免疫特異性識別」、「特異性結合」和「特異性識別」在抗體或其抗原結合片段的上下文中係類似術語。該等術語指示抗體或其抗原結合片段經由其抗原結合結構域與表位結合，並且指示該結合需要抗原結合結構域和表位之間的一些互補性。因此，在一些方面，與SARS-CoV-2的棘蛋白「特異性結合」的抗體也可以與一或多種相關病毒（例如SARS-1）的棘蛋白結合和/或也可以與SARS-CoV-2棘蛋白的變體結合，但例如使用ForteBio或Biacore測量的那樣，與不相關的非SARS-CoV-2棘蛋白的結合程度小於抗體與SARS-CoV棘蛋白結合的約10%。

「分離的」多肽、抗體、多核苷酸、載體、細胞或組成物係呈自然界中未發現形式的多肽、抗體、多核苷酸、載體、細胞或組成物。分離的多肽、抗體、多核苷酸、載體、細胞或組成物包括已經被純化至它們不再呈自然界中發現形式的程度的那些。在一些方面，分離的抗體、多核苷酸、載體、細胞或組成物係基本上純的。如本文所用，「基本上純的」係指至少50%純（即，不含污染物）、至少90%純、至少95%純、至少98%純或至少99%純的材料。

在文中可互換使用的術語「多肽」、「肽」和「蛋白質」係指具有任何長度的胺基酸的聚合物。該聚合物可為直鏈或支鏈的，它可以包含修飾的胺基酸，並且它可以被非胺基酸中斷。該等術語還涵蓋已經被天然修飾或藉由干預修飾的胺基酸聚合物；例如，二硫鍵形成、糖基化、脂化、乙醯化、磷酸化或任何其他操縱或修飾，如與標記組分軛合。該定義還包括例如含有一或多種胺基酸類似物（包括例如，非天然胺基酸等）以及本領域已知的其他修飾的多肽。應當理解，由於本發明的多肽係基於抗體的，因此在一些方面，該等多肽可以作為單鏈或相關鏈出現。

如本文所用，術語「宿主細胞」可為任何類型的細胞，例如原代細胞、培養中的細胞或來自細胞系的細胞。在一些方面，術語「宿主細胞」係指用核酸分子轉染的細胞及這種細胞的後代或潛在後代。這種細胞的後代可能與用核酸分子轉染的親代細胞不相同，例如這歸因於可發生在成功傳代或核酸分子整合入宿主細胞基因組中的過程中的突變或環境影響。

術語「藥物配製物」係指這樣的製劑，其形式使得活性成分的生物活性係有效的，並且其不含對將投與該配製物的受試者具有不可接受的毒性的另外的組分。配製物可為無菌的。

如本文所用，術語「投與（administer或administering或administration）」等係指可用於使得能夠將藥物（例如，與SARS-CoV-2的棘蛋白特異性結合的抗體或其抗原結合片段的組合）遞送（例如，靜脈內投與）至所需的生物作用位點的方法。可以與本文所述之藥劑和方法一起使用的投與技術可參見例如Goodman和Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics[治療學的藥理學基礎], 現行版本, Pergamon；以及Remington’s, Pharmaceutical Sciences[雷明頓藥物科學], 現行版本, Mack Publishing Co., Easton, Pa. [賓夕凡尼亞州伊斯頓麥克出版公司]。

如本文所用，術語「受試者」和「患者」可互換地使用。受試者可為動物。在一些方面，受試者係哺乳動物，如非人動物（例如，牛、豬、馬、貓、狗、大鼠、小鼠、猴或其他靈長類等）。在一些方面，受試者係人。

術語「治療有效量」係指有效治療受試者的疾病或障礙的藥物（例如抗體或其抗原結合片段的組合）的量。

術語如「治療（treating或treatment或to treat）」或「減輕（alleviating或to alleviate）」係指治癒、減慢已診斷的病理狀況或障礙，減輕已診斷的病理狀況或障礙的症狀，和/或停止已診斷的病理狀況或障礙的進展的治療性措施。因此，需要治療的那些患者包括已經診斷患有或懷疑患有該障礙的那些。需要治療的患者或受試者可包括被診斷患有2019冠狀病毒（COVID-19）的那些和已感染了嚴重急性呼吸綜合症冠狀病毒2（SARS-CoV-2）的那些。

如本文所用，術語「COVID-19」指感染了SARS-CoV-2。患有COVID-19的受試者可為有症狀的或無症狀的。

如本文所用，已經「接受抗SARS-CoV-2疫苗接種」的受試者係指已經接受至少一個劑量或抗SARS-CoV-2疫苗的受試者。疫苗可為例如傳訊者RNA（mRNA）疫苗或DNA疫苗。如本文所用，已經「接受至少兩劑抗SARS-CoV-2疫苗接種」的受試者係指已經接受至少兩個劑量的抗SARS-CoV-2疫苗的受試者。兩個劑量可為相同的疫苗或不同的疫苗。

替代性地，藥理和/或生理作用可為預防性的，即，該作用完全或部分地預防疾病或其症狀。在此方面，揭露的方法包括投與「預防有效量」的藥物（例如，抗體或其抗原結合片段的組合）。「預防有效量」係指在必要的劑量和時間段內有效實現所需預防結果（例如，預防COVID-19或SARS-CoV-2感染）的量。

如本文所用，術語「組合」和「組合投與」係指將一種抗體或其抗原結合片段與另一種抗體或其抗原結合片段一起投與。可以同時或依序投與組合中的抗體或其抗原結合片段。可以在相同或不同組成物中投與組合中的抗體或其抗原結合片段。

如本文提供的，提及組合中的「第一」抗體或其抗原結合片段和「第二」抗體或抗原結合片段並非指投與的順序。「第一抗體或其抗原結合片段」可以在「第二抗體或其抗原結合片段」之前或之後投與。

如在本揭露和申請專利範圍中所使用，單數形式「一種/個」和「該」包括複數形式，除非在上下文中的其他地方清楚地指出。

應當理解，無論在什麼情況下在本文用語言「包含」描述方面時，還提供了關於「由……組成」和/或「主要由……組成」描述的其他類似方面。在本揭露中，「包含（comprises或comprising）」、「含有」和「具有」等可以意指「包括（includes或including）」等；「基本上由……組成（consisting essentially of或consists essentially）」係開放性的，允許超出所敘述的存在，只要所敘述的基本或新穎特徵不被超過敘述的存在改變，但是排除先前技術方面。

除非明確聲明或從上下文顯而易見，如本文所用，術語「或」被理解為包括在內。如本文在短語如「A和/或B」中使用的術語「和/或」旨在包括「A和B」、「A或B」、「A」和「B」。同樣，如短語諸如「A、B和/或C」中使用的術語「和/或」旨在涵蓋以下每個方面： A、B和C；A、B或C；A或C；A或B；B或C；A和C；A和B；B和C；A（單獨）；B（單獨）；和C（單獨）。

如本文所用，術語「約」和「大約」在用於修飾數值或數值範圍時，指示高於該數值或範圍10%和低於該數值或範圍10%的偏差仍在所敘述的值或範圍的預期含義內。應當理解，無論在什麼情況下在本文中用語言「約」或「大約」數值或範圍描述方面時，還提供了提及特定數值或範圍（沒有「約」）的其他類似方面。

可以將本文提供的任何組成物或方法與本文提供的任何其他組成物和方法中之一或多種進行組合。 6.2 包含抗 SARS-CoV-2 抗體或其抗原結合片段之組成物

本文提供了包含抗SARS-CoV-2抗體或其抗原結合片段之組成物，該等組成物用於在治療或預防受試者的COVID-19（即，SARS-CoV-2感染）的方法中使用。在一些方面，該等方法包括投與在本文所述之一或多種藥物配製物中的第一和第二抗SARS-CoV-2抗體或其抗原結合片段。

如本文提供的，藥物配製物可以包含至少一種與SARS-CoV-2的棘蛋白結合的抗體或其抗原結合片段。在一些方面，藥物配製物包含不超過一種與SARS-CoV-2的棘蛋白結合的抗體或其抗原結合片段。在一些方面，藥物配製物包含兩種抗體或其抗原結合片段，其中每種抗體或片段與SARS-CoV-2的棘蛋白結合。

如本文提供的，包含與SARS-CoV-2的棘蛋白結合的至少一種抗體或其抗原結合片段之藥物配製物可以進一步包含組胺酸和/或其藥學上可接受的鹽。在一些方面，藥學上可接受的鹽係HCl。因此，藥物配製物可以包含組胺酸/組胺酸HCl。在一些方面，藥物配製物包含約15 nM至約25 mM的組胺酸和/或其藥學上可接受的鹽（例如，約15 nM至約25 mM的組胺酸/組胺酸HCl）。在一些方面，藥物配製物包含約15 nM至約20 mM的組胺酸和/或其藥學上可接受的鹽（例如，約15 nM至約20 mM的組胺酸/組胺酸HCl）。在一些方面，藥物配製物包含約20 nM至約25 mM的組胺酸和/或其藥學上可接受的鹽（例如，約20 nM至約25 mM的組胺酸/組胺酸HCl）。在一些方面，藥物配製物包含約18 nM至約22 mM的組胺酸和/或其藥學上可接受的鹽（例如，約18 nM至約22 mM的組胺酸/組胺酸HCl）。在一些方面，藥物配製物包含約20 mM的組胺酸和/或其藥學上可接受的鹽（例如，約20 mM的組胺酸/組胺酸HCl）。

如本文提供的，包含與SARS-CoV-2的棘蛋白結合的至少一種抗體或其抗原結合片段之藥物配製物可以進一步包含精胺酸和/或其藥學上可接受的鹽。在一些方面，藥學上可接受的鹽係HCl。因此，藥物配製物可以包含精胺酸/精胺酸HCl。在一些方面，藥物配製物包含約200 nM至約250 mM的精胺酸和/或其藥學上可接受的鹽（例如，約200 nM至約250 mM的精胺酸/精胺酸HCl）。在一些方面，藥物配製物包含約210 nM至約230 mM的精胺酸和/或其藥學上可接受的鹽（例如，約210 nM至約230 mM的精胺酸/精胺酸HCl）。在一些方面，藥物配製物包含約220 mM的精胺酸和/或其藥學上可接受的鹽（例如，約220 mM的精胺酸/精胺酸HCl）。

如本文提供的，包含至少一種與SARS-CoV-2的棘蛋白結合的抗體或其抗原結合片段之藥物配製物可以進一步包含蔗糖。在一些方面，藥物配製物包含約200 nM至約250 mM的蔗糖。在一些方面，藥物配製物包含約230 nM至約250 mM的蔗糖。在一些方面，藥物配製物包含約240 mM的蔗糖。

如本文提供的，包含至少一種與SARS-CoV-2的棘蛋白結合的抗體或其抗原結合片段之藥物配製物可以進一步包含聚山梨醇酯。在一些方面，藥物配製物包含聚山梨醇酯80。在一些方面，藥物配製物包含約0.03%至約0.05%（w/v）的聚山梨醇酯（例如，約0.03%至約0.05%（w/v）的聚山梨醇酯80）。在一些方面，藥物配製物包含約0.04%（w/v）的聚山梨醇酯（例如，約0.04%（w/v）的聚山梨醇酯80）。

本文提供的藥物組成物的pH可以為約5.5至約6.5。在一些方面，本文提供的藥物組成物的pH為約5.8至約6.2。在一些方面，本文提供的藥物組成物的pH為約5.5至約6.0。在一些方面，本文提供的藥物組成物的pH為約5.8至約6.0。在一些方面，本文提供的藥物組成物的pH為約6.0至約6.5。在一些方面，本文提供的藥物組成物的pH為約6.0至約6.2。

在本文提供的一些方面，包含至少一種與SARS-CoV-2的棘蛋白結合的抗體或其抗原結合片段之藥物配製物進一步包含組胺酸和/或其藥學上可接受的鹽、精胺酸和/或其藥學上可接受的鹽、和聚山梨醇酯。在一些方面，這種藥物配製物的pH為約5.5至約6.5。在一些方面，pH係約6.0。

在本文提供的一些方面，包含至少一種與SARS-CoV-2的棘蛋白結合的抗體或其抗原結合片段之藥物配製物進一步包含約15 mM至約25 mM的組胺酸和/或其藥學上可接受的鹽（例如，組胺酸/組胺酸HCl）、約220 mM的精胺酸和/或其藥學上可接受的鹽（例如，精胺酸/精胺酸HCl）、以及約0.03%至約0.05%（w/v）聚山梨醇酯（例如，聚山梨醇酯80）。在一些方面，這種藥物配製物的pH為約5.5至約6.5。在一些方面，pH係約6.0。

在本文提供的一些方面，包含至少一種與SARS-CoV-2的棘蛋白結合的抗體或其抗原結合片段之藥物配製物進一步包含約20 mM的組胺酸和/或其藥學上可接受的鹽（例如，組胺酸/組胺酸HCl）、約220 mM的精胺酸和/或其藥學上可接受的鹽（例如，精胺酸/精胺酸HCl）、以及約0.04%（w/v）的聚山梨醇酯（例如，聚山梨醇酯80）。在一些方面，這種藥物配製物的pH為約5.5至約6.5。在一些方面，pH係約6.0。

在本文提供的一些方面，包含至少一種與SARS-CoV-2的棘蛋白結合的抗體或其抗原結合片段之藥物配製物進一步包含組胺酸和/或其藥學上可接受的鹽、蔗糖、和聚山梨醇酯。在一些方面，這種藥物配製物的pH為約5.5至約6.5。在一些方面，pH係約6.0。

在本文提供的一些方面，藥物配製物包含約135 mg/mL至約165 mg/mL的至少一種與SARS-CoV-2的棘蛋白結合的抗體或其抗原結合片段。在本文提供的一些方面，藥物配製物包含約135 mg/mL至約165 mg/mL的兩種與SARS-CoV-2的棘蛋白結合的抗體或其抗原結合片段的混合物。該混合物可包含約1 : 1比率的第一抗體或其抗原結合片段和第二抗體或其抗原結合片段。

在本文提供的一些方面，藥物配製物包含約150 mg/mL的至少一種與SARS-CoV-2的棘蛋白結合的抗體或其抗原結合片段。在本文提供的一些方面，藥物配製物包含約150 mg/mL的兩種與SARS-CoV-2的棘蛋白結合的抗體或其抗原結合片段的混合物。該混合物可包含約1 : 1比率的第一抗體或其抗原結合片段和第二抗體或其抗原結合片段。

在本文提供的一些方面，藥物配製物約為1.5 mL。在本文提供的一些方面，藥物配製物約為2 mL。

在本文提供的一些方面，藥物配製物包含約150 mg的與SARS-CoV-2的棘蛋白結合的抗體或其抗原結合片段的混合物。在本文提供的一些方面，藥物配製物包含約300 mg的兩種與SARS-CoV-2的棘蛋白結合的抗體或其抗原結合片段的混合物。

在本文提供的一些方面，藥物配製物被配製用於肌內注射。肌內注射可注射入大腿外側、臀背、或臀腹。

本文還提供了包含本文提供的藥物配製物的小瓶和注射器。 6.3 抗體及其抗原結合片段

在一些方面，本文提供了包含與SARS-CoV-2的棘蛋白結合的抗體（例如，單株抗體，如人抗體）或其抗原結合片段之藥物配製物。SEQ ID NO:22中提供了SARS-CoV-2的棘蛋白的胺基酸序列：

MFVFLVLLPLVSSQCVNLTTRTQLPPAYTNSFTRGVYYPDKVFRSSVLHSTQDLFLPFFSNVTWFHAIHVSGTNGTKRFDNPVLPFNDGVYFASTEKSNIIRGWIFGTTLDSKTQSLLIVNNATNVVIKVCEFQFCNDPFLGVYYHKNNKSWMESEFRVYSSANNCTFEYVSQPFLMDLEGKQGNFKNLREFVFKNIDGYFKIYSKHTPINLVRDLPQGFSALEPLVDLPIGINITRFQTLLALHRSYLTPGDSSSGWTAGAAAYYVGYLQPRTFLLKYNENGTITDAVDCALDPLSETKCTLKSFTVEKGIYQTSNFRVQPTESIVRFPNITNLCPFGEVFNATRFASVYAWNRKRISNCVADYSVLYNSASFSTFKCYGVSPTKLNDLCFTNVYADSFVIRGDEVRQIAPGQTGKIADYNYKLPDDFTGCVIAWNSNNLDSKVGGNYNYLYRLFRKSNLKPFERDISTEIYQAGSTPCNGVEGFNCYFPLQSYGFQPTNGVGYQPYRVVVLSFELLHAPATVCGPKKSTNLVKNKCVNFNFNGLTGTGVLTESNKKFLPFQQFGRDIADTTDAVRDPQTLEILDITPCSFGGVSVITPGTNTSNQVAVLYQDVNCTEVPVAIHADQLTPTWRVYSTGSNVFQTRAGCLIGAEHVNNSYECDIPIGAGICASYQTQTNSPRRARSVASQSIIAYTMSLGAENSVAYSNNSIAIPTNFTISVTTEILPVSMTKTSVDCTMYICGDSTECSNLLLQYGSFCTQLNRALTGIAVEQDKNTQEVFAQVKQIYKTPPIKDFGGFNFSQILPDPSKPSKRSFIEDLLFNKVTLADAGFIKQYGDCLGDIAARDLICAQKFNGLTVLPPLLTDEMIAQYTSALLAGTITSGWTFGAGAALQIPFAMQMAYRFNGIGVTQNVLYENQKLIANQFNSAIGKIQDSLSSTASALGKLQDVVNQNAQALNTLVKQLSSNFGAISSVLNDILSRLDKVEAEVQIDRLITGRLQSLQTYVTQQLIRAAEIRASANLAATKMSECVLGQSKRVDFCGKGYHLMSFPQSAPHGVVFLHVTYVPAQEKNFTTAPAICHDGKAHFPREGVFVSNGTHWFVTQRNFYEPQIITTDNTFVSGNCDVVIGIVNNTVYDPLQPELDSFKEELDKYFKNHTSPDVDLGDISGINASVVNIQKEIDRLNEVAKNLNESLIDLQELGKYEQYIKWPWYIWLGFIAGLIAIVMVTIMLCCMTSCCSCLKGCCSCGSCCKFDEDDSEPVLKGVKLHYT（SEQ ID NO:22）

SEQ ID NO:22的胺基酸1-12係棘蛋白的訊息肽。因此，成熟版的SARS-CoV-2的棘蛋白含有SEQ ID NO:22的胺基酸13-1273。SEQ ID NO:22的胺基酸13-1213對應於胞外結構域；胺基酸1214-1234對應於跨膜結構域；並且胺基酸1235-1273對應於胞質結構域。

在一些方面，用於在本文所述之藥物配製物中使用的抗體或其抗原結合片段（即，第一抗體或其抗原結合片段和/或第二抗體或其抗原結合片段）與SARS-CoV-2的棘蛋白結合並且與SARS-CoV-2的棘蛋白的受體結合結構域（RBD）特異性結合。

在一些方面，用於在本文所述之藥物配製物中使用的第一抗體或其抗原結合片段和本文所述之第二抗體或其抗原結合片段各自與SARS-CoV-2的棘蛋白的RBD上不同的、非重疊的表位結合。

在一些方面，用於在本文所述之藥物配製物中使用的第一抗體或其抗原結合片段係抗體殖株2196。在一些方面，第二抗體或其抗原結合片段係抗體殖株2130。

在一些方面，與SARS-CoV-2的棘蛋白特異性結合的用於在本文所述之藥物配製物中使用的抗體或其抗原結合片段與SARS-CoV交叉反應。在一些方面，與SARS-CoV-2的棘蛋白特異性結合的用於在本文所述之藥物配製物中使用的抗體或其抗原結合片段不與SARS-CoV交叉反應。

在一些方面，用於在本文所述之藥物配製物中使用的抗體或其抗原結合片段與SARS-CoV-2的棘蛋白結合，並且包含表1中列出的抗體的六個CDR（即，抗體的三個VH CDR和同一抗體的三個VL CDR）。 [ 表 1] . 抗體序列

殖株	SEQ ID NO	序列（說明）	CDR1（SEQ ID NO）	CDR2（SEQ ID NO）	CDR3（SEQ ID NO）
2196	7	QMQLVQSGPEVKKPGTSVKVSCKASGFTFMSSAVQWVRQARGQRLEWIGWIVIGSGNTNYAQKFQERVTITRDMSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCAAPYCSSISCNDGFDIWGQGTMVTVSS（重鏈可變區）	GFTFMSSA （SEQ ID NO: 1）	IVIGSGNT （SEQ ID NO: 2）	AAPYCSSISCNDGFDI （SEQ ID NO: 3）
2196	8	EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVSSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYGASSRATGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQHYGSSRGWTFGQGTKVEIK（輕鏈可變區）	QSVSSSY （SEQ ID NO: 4）	GAS （SEQ ID NO: 5）	QHYGSSRGWT （SEQ ID NO: 6）
2196	17	QMQLVQSGPEVKKPGTSVKVSCKASGFTFMSSAVQWVRQARGQRLEWIGWIVIGSGNTNYAQKFQERVTITRDMSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCAAPYCSSISCNDGFDIWGQGTMVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPE FE GGPSVFLFPPKPKDTL YI TR EPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPA S IEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK（全長重鏈*；YTE加底線；TM加粗且加底線）
2196	18	EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVSSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYGASSRATGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQHYGSSRGWTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC（全長輕鏈）
2130	15	EVQLVESGGGLVKPGGSLRLSCAASGFTFRDVWMSWVRQAPGKGLEWVGRIKSKIDGGTTDYAAPVKGRFTISRDDSKNTLYLQMNSLKTEDTAVYYCTTAGSYYYDTVGPGLPEGKFDYWGQGTLVTVSS（重鏈可變區）	GFTFRDVW（SEQ ID NO:9）	IKSKIDGGTT（SEQ ID NO:10）	TTAGSYYYDTVGPGLPEGKFDY（SEQ ID NO:11）
2130	16	DIVMTQSPDSLAVSLGERATINCKSSQSVLYSSNNKNYLAWYQQKPGQPPKLLMYWASTRESGVPDRFSGSGSGAEFTLTISSLQAEDVAIYYCQQYYSTLTFGGGTKVEIK（輕鏈可變區）	QSVLYSSNNKNY（SEQ ID NO:12）	WAS（SEQ ID NO:13）	QQYYSTLT（SEQ ID NO:14）
2130	19	EVQLVESGGGLVKPGGSLRLSCAASGFTFRDVWMSWVRQAPGKGLEWVGRIKSKIDGGTTDYAAPVKGRFTISRDDSKNTLYLQMNSLKTEDTAVYYCTTAGSYYYDTVGPGLPEGKFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPE FE GGPSVFLFPPKPKDTL YI TR EPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPA S IEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK（全長重鏈*；YTE加底線；TM加粗且加底線）
2130	20	DIVMTQSPDSLAVSLGERATINCKSSQSVLYSSNNKNYLAWYQQKPGQPPKLLMYWASTRESGVPDRFSGSGSGAEFTLTISSLQAEDVAIYYCQQYYSTLTFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC（全長輕鏈）

*表1中提供的全長重鏈序列含有可進行翻譯後剪切的末端離胺酸，從而重鏈的主要形式可為SEQ ID NO:19的胺基酸1-460和SEQ ID NO:17的胺基酸1-460。

在一些方面，用於在本文所述之藥物配製物中使用的第一抗體或其抗原結合片段和本文所述之第二抗體或其抗原結合片段各自與SARS-CoV-2的棘蛋白結合並且包含表1中列出的抗體的兩個VH和兩個VL。

在一些方面，用於在本文所述之藥物配製物使用中的抗體或其抗原結合片段可以藉由其3個VL CDR和/或其3個VH CDR進行描述。

在一些方面，可以根據喬西亞編號方案確定抗體或其抗原結合片段的CDR，喬西亞編號方案係指免疫球蛋白結構環的位置（參見例如Chothia C和Lesk AM, (1987), J Mol Biol [分子生物學雜誌] 196: 901-917；Al-Lazikani B等人, (1997) J Mol Biol [分子生物學雜誌] 273: 927-948；Chothia C等人, (1992) J Mol Biol [分子生物學雜誌] 227: 799-817；Tramontano A等人, (1990) J Mol Biol [分子生物學雜誌] 215(1): 175-82；以及美國專利案號7,709,226）。典型地，當使用卡巴特編號慣例時，喬西亞CDR-H1環存在於重鏈胺基酸26至32、33或34處，喬西亞CDR-H2環存在於重鏈胺基酸52至56處，並且喬西亞CDR-H3環存在於重鏈胺基酸95至102處，而喬西亞CDR-L1環存在於輕鏈胺基酸24至34處，喬西亞CDR-L2環存在於輕鏈胺基酸50至56處，並且喬西亞CDR-L3環存在於輕鏈胺基酸89至97處。喬西亞CDR-H1環的末端在利用卡巴特編號慣例編號時在H32與H34之間變化，這取決於環的長度（這係因為卡巴特編號方案將插入放在H35A和H35B處；如果35A和35B都不存在，那麼環端點在32；如果只存在35A，那麼環端點在33；如果35A和35B都存在，那麼環端點在34）。

在一些方面，本文提供了包含與SARS-CoV-2的棘蛋白特異性結合並且包含表1列出的抗體的喬西亞VH和VL CDR的抗體或其抗原結合片段之藥物配製物。在一些方面，與SARS-CoV-2的棘蛋白特異性結合的抗體或其抗原結合片段包含一或多個CDR，其中喬西亞和卡巴特CDR具有相同的胺基酸序列。在一些方面，本文提供了與SARS-CoV-2的棘蛋白特異性結合並且包含卡巴特CDR和喬西亞CDR的組合的抗體及其抗原結合片段。

在一些方面，可以根據如Lefranc M-P, (1999) The Immunologist [免疫學家] 7: 132-136和Lefranc M-P等人, (1999) Nucleic Acids Res [核酸研究] 27: 209-212中所述之IMGT編號系統來確定抗體或其抗原結合片段的CDR。根據IMGT編號方案，VH-CDR1處於位置26至35，VH-CDR2處於位置51至57，VH-CDR3處於位置93至102，VL-CDR1處於位置27至32，VL-CDR2處於位置50至52，並且VL-CDR3處於位置89至97。在一些方面，本文提供了與SARS-CoV-2的棘蛋白特異性結合並且包含表1中列出抗體的IMGT VH和VL CDR的抗體及其抗原結合片段，例如，如Lefranc M-P (1999)同上和Lefranc M-P等人, (1999)同上所述。

在一些方面，可以根據MacCallum RM等人, (1996) J Mol Biol [分子生物學雜誌] 262: 732-745確定抗體或其抗原結合片段的CDR。另請參見例如Martin A. 「Protein Sequence and Structure Analysis of Antibody Variable Domains [抗體可變結構域的蛋白質序列和結構分析],」在 Antibody Engineering[抗體工程]中, Kontermann和Dübel編輯, 第31章, 第422-439頁, 柏林斯普林格出版社（Springer-Verlag, Berlin）(2001)。在一些方面，本文提供了與SARS-CoV-2的棘蛋白特異性結合並且包含如藉由MacCallum RM等人的方法確定的表1中列出抗體的VH和VL CDR的抗體及其抗原結合片段。

在一些方面，可以根據AbM編號方案確定抗體或其抗原結合片段的CDR，AbM編號方案係指代表卡巴特CDR和喬西亞結構環之間折衷的AbM高度變異區，並且被牛津分子的AbM抗體建模軟體（牛津分子集團有限公司（Oxford Molecular Group, Inc.））使用。在一些方面，本文提供了與SARS-CoV-2的棘蛋白特異性結合並且包含如藉由AbM編號方案確定的表1中列出抗體的VH和VL CDR的抗體及其抗原結合片段。

在一些方面，本文提供了包含重鏈和輕鏈的抗體。人恒定區序列的非限制性實例已在本領域中描述，例如參見美國專利案號5,693,780和Kabat EA等人，(1991)同上。

關於重鏈，在一些方面，本文所述之抗體的重鏈可為alpha（α）、delta（δ）、epsilon（ε）、gamma（γ）或mu（μ）重鏈。在一些方面，所述抗體的重鏈可包含人alpha（α）、delta（δ）、epsilon（ε）、gamma（γ）或mu（μ）重鏈。在一些方面，與SARS-CoV-2的棘蛋白免疫特異性結合的本文所述之抗體包含重鏈，其中VH結構域的胺基酸序列包含表1中所列的胺基酸序列並且其中重鏈的恒定區包含人gamma（γ）重鏈恒定區（例如人IgG1重鏈恒定區）的胺基酸序列。在一些方面，與SARS-CoV-2的棘蛋白特異性結合的本文所述之抗體包含重鏈，其中VH結構域的胺基酸序列包含表1中所列的序列，並且其中重鏈的恒定區包含本文所述之或本領域已知的人重鏈的胺基酸。

在一些方面，本文所述之抗體或其抗原結合片段的輕鏈係人κ輕鏈或人λ輕鏈。在一些方面，與SARS-CoV-2的棘蛋白免疫特異性結合的本文所述之抗體包含輕鏈，其中VL結構域的胺基酸序列包含表1中所列的序列，並且其中輕鏈的恒定區包含人κ或λ輕鏈恒定區的胺基酸序列。

在一些方面，與SARS-CoV-2的棘蛋白免疫特異性結合的本文所述之抗體或其抗原結合片段包含輕鏈，其中VL結構域的胺基酸序列包含表1中列出的序列，並且其中輕鏈的恒定區包含人κ輕鏈恒定區的胺基酸序列。

在一些方面，本文所述之抗體的輕鏈係λ輕鏈。在一些方面，與SARS-CoV-2的棘蛋白免疫特異性結合的本文所述之抗體包含輕鏈，其中VL結構域的胺基酸序列包含表1中所列的序列，並且其中輕鏈的恒定區包含人λ輕鏈恒定區的胺基酸序列。

在一些方面，與SARS-CoV-2的棘蛋白免疫特異性結合的用於在本文所述之藥物配製物中使用的抗體或其抗原結合片段包含含有本文所述之任何胺基酸序列的VH結構域和VL結構域，並且其中恒定區包含IgG、IgE、IgM、IgD、IgA或IgY免疫球蛋白分子或人IgG、IgE、IgM、IgD、IgA或IgY免疫球蛋白分子的恒定區的胺基酸序列。在一些方面，與SARS-CoV-2的棘蛋白免疫特異性結合的用於在本文所述之藥物配製物中使用的抗體包含含有本文所述之任何胺基酸序列的VH結構域和VL結構域，並且其中恒定區包含IgG、IgE、IgM、IgD、IgA或IgY免疫球蛋白分子、免疫球蛋白分子的任何類別（例如IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1和IgA2）或任何亞類（例如IgG2a和IgG2b）的恒定區的胺基酸序列。在一些方面，恒定區包含人IgG、IgE、IgM、IgD、IgA或IgY免疫球蛋白分子、免疫球蛋白分子的任何類別（例如IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1和IgA2）或任何亞類（例如IgG2a和IgG2b）的恒定區的胺基酸序列。

Fc區工程化在本領域中用於例如延長治療性抗體及其抗原結合片段的半衰期並避免體內降解。在一些方面，可以修飾IgG抗體或抗原結合片段的Fc區，以便增加IgG分子對新生兒Fc受體（FcRn）的親和力，從而介導IgG分解代謝並避免IgG分子降解。合適的Fc區胺基酸取代或修飾係本領域已知的並且包括例如三元取代M252Y/S254T/T256E（稱為「YTE」）（參見例如，美國專利7,658,921；美國專利申請公開2014/0302058；和Yu等人, Antimicrob. Agents Chemother. [抗微生物藥劑與化學療法], 61(1): e01020-16 (2017)）。在一些方面，與SARS-CoV-2的棘蛋白結合的抗體或抗原結合片段（例如，單株抗體或片段）包含含有YTE突變的Fc區。

重鏈恒定區中的三元突變（TM）L234F/L235E/P331S（根據歐盟編號慣例；Sazinsky等人 Proc Natl Acad Sci USA[美國國家科學院院刊], 105:20167-20172 (2008)）可以顯著降低IgG效應子功能。在一些方面，包含三元突變的IgG1序列包含SEQ ID NO:21。

EPKSSDKTHTCPPCPAPE FE GGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPA S IEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK（SEQ ID NO:21）

在一些方面，根據卡巴特編號系統（例如，卡巴特中的EU索引）進行編號，將一個、兩個或更多個突變（例如，胺基酸取代）引入用於在本文所述之藥物配製物中使用的抗體或其抗原結合片段的Fc區中（例如，引入CH2結構域（人IgG1的殘基231-340）和/或CH3結構域（人IgG1的殘基341-447）和/或鉸鏈區中），以改變抗體或其抗原結合片段的一或多種功能特性，例如血清半衰期、補體固定、Fc受體結合和/或抗原依賴性細胞毒性。

在一些方面，將一個、兩個或更多個突變（例如，胺基酸取代）引入Fc區（CH1結構域）的鉸鏈區，使得鉸鏈區中半胱胺酸殘基的數目改變（例如增加或減少），如例如美國專利案號5,677,425中所述。可以改變CH1結構域的鉸鏈區中半胱胺酸殘基的數量，以例如促進輕鏈和重鏈的組裝，或改變（例如增加或減少）抗體或其抗原結合片段的穩定性。

在一些方面，根據卡巴特編號系統（例如，卡巴特中的EU索引）進行編號，將一個、兩個或更多個突變（例如，胺基酸取代）引入用於在本文所述之藥物配製物中使用的抗體或其抗原結合片段的Fc區（例如，CH2結構域（人IgG1的殘基231-340）和/或CH3結構域（人IgG1的殘基341-447）和/或鉸鏈區），以增加或降低抗體或其抗原結合片段對效應細胞表面上的Fc受體（例如，活化Fc受體）的親和力。Fc區中降低或增加對Fc受體的親和力的突變以及將此類突變引入Fc受體或其片段中的技術係熟悉該項技術者已知的。在例如Smith P等人,(2012) PNAS [美國國家科學院院刊] 109: 6181-6186，美國專利案號6,737,056以及國際公開案號WO 02/060919、WO 98/23289和WO 97/34631（將其藉由引用併入本文）中描述了可以在Fc受體中進行突變以改變抗體或其抗原結合片段對Fc受體的親和力的實例。

在一些方面，將一個、兩個或更多個胺基酸突變（即，取代、插入或缺失）引入IgG恒定結構域或其FcRn結合片段（較佳的是Fc或鉸鏈-Fc結構域片段）中以改變（例如，減少或增加）體內抗體或其抗原結合片段的半衰期。參見例如，國際公開案號WO 02/060919；WO 98/23289；和WO 97/34631；以及美國專利案號5,869,046、6,121,022、6,277,375和6,165,745的突變實例，該等突變將改變（例如，減少或增加）體內抗體或其抗原結合片段的半衰期。在一些方面，將一個、兩個或更多個胺基酸突變（即，取代、插入或缺失）引入IgG恒定結構域或其FcRn結合片段（較佳的是Fc或鉸鏈-Fc結構域片段）中以減少體內抗體或其抗原結合片段的半衰期。在一些方面，將一個、兩個或更多個胺基酸突變（即，取代、插入或缺失）引入IgG恒定結構域或其FcRn結合片段（較佳的是Fc或鉸鏈-Fc結構域片段）中以增加體內抗體或其抗原結合片段的半衰期。在一些方面，抗體或其抗原結合片段可以在第二恒定（CH2）結構域（人IgG1的殘基231-340）和/或第三恒定（CH3）結構域（人IgG1的殘基341-447）中具有一或多個胺基酸突變（例如，取代），根據卡巴特中的EU索引編號（Kabat EA等人, (1991)同上）。在一些方面，根據如同卡巴特中的EU索引編號，IgG1的恒定區包含在位置252處的甲硫胺酸（M）至酪胺酸（Y）取代，在位置254處的絲胺酸（S）至蘇胺酸（T）取代，以及在位置256處的蘇胺酸（T）至麩胺酸（E）取代。參見美國專利案號7,658,921，其藉由引用併入本文。已經證實這種類型的突變體IgG（稱為「YTE突變體」）與相同抗體的野生型形式相比會展示出增加四倍的半衰期（參見Dall’Acqua WF等人, (2006) J Biol Chem [生物化學雜誌] 281: 23514-24）。在一些方面，抗體或其抗原結合片段包含的IgG恒定結構域包含在根據如同卡巴特中的EU索引進行編號的位置251-257、285-290、308-314、385-389和428-436處的胺基酸殘基的一個、兩個、三個或更多個胺基酸取代。

在一些方面，將一個、兩個或更多個胺基酸取代引入IgG恒定結構域Fc區中，以改變抗體或其抗原結合片段的一或多個效應子功能。例如，選自根據如同卡巴特中的EU索引進行編號的胺基酸殘基234、235、236、237、297、318、320和322的一或多個胺基酸可以被不同的胺基酸殘基替代，使得該抗體或其抗原結合片段對效應配體的親和力改變，但保留了親本抗體的抗原結合能力。對其的親和力改變的效應配體可為例如Fc受體或補體的C1組分。這種方法在美國專利案號5,624,821和5,648,260中有更詳細的描述。在一些方面，恒定區結構域的缺失或失活（藉由點突變或其他手段）可減少循環的抗體或其抗原結合片段的Fc受體結合，從而增加腫瘤定位。對於使恒定結構域缺失或失活從而增加腫瘤定位的突變的描述，參見例如美國專利案號5,585,097和8,591,886。在一些方面，可以將一或多個胺基酸取代引入Fc區以去除Fc區上的潛在糖基化位點，從而可以減少Fc受體結合（參見例如Shields RL等人，(2001) J Biol Chem [生物化學雜誌] 276: 6591-604）。

在一些方面，選自恒定區中的胺基酸殘基322、329和331中之一或多個胺基酸（根據如同卡巴特中的EU索引進行編號）可以被不同的胺基酸殘基替代，使得該抗體或其抗原結合片段具有改變的C1q結合和/或降低的或消除的補體依賴性細胞毒性（CDC）。這種方法在美國專利案號6,194,551（Idusogie等人）中有更詳細的描述。在一些方面，改變CH2結構域的N-末端區域中的胺基酸位置231至238內的一或多個胺基酸殘基，從而改變抗體固定補體的能力。這種方法在國際公開案號WO 94/29351中有進一步描述。在一些方面，藉由在以下位置使一或多個胺基酸突變（例如，引入胺基酸取代）來修飾Fc區以增加抗體或其抗原結合片段介導抗體依賴性細胞毒性（ADCC）的能力和/或增加抗體或其抗原結合片段對Fcγ受體的親和力：238、239、248、249、252、254、255、256、258、265、267、268、269、270、272、276、278、280、283、285、286、289、290、292、293、294、295、296、298、301、303、305、307、309、312、315、320、322、324、326、327、328、329、330、331、333、334、335、337、338、340、360、373、376、378、382、388、389、398、414、416、419、430、434、435、437、438或439，根據如同卡巴特中的EU索引進行編號。這種方法在國際公開案號WO 00/42072中有進一步描述。

在一些方面，本文所述之抗體或其抗原結合片段包含在根據如同卡巴特中的EU索引進行編號的位置267、328或其組合處具有突變（例如，取代）的IgG1的恒定結構域。在一些方面，用於在本文所述之藥物配製物中使用的抗體或其抗原結合片段包含具有選自由S267E、L328F及其組合組成之群組的突變（例如，取代）的IgG1的恒定結構域。在一些方面，用於在本文所述之藥物配製物中使用的抗體或其抗原結合片段包含具有S267E/L328F突變（例如，取代）的IgG1的恒定結構域。在一些方面，包含具有S267E/L328F突變（例如，取代）的IgG1的恒定結構域的用於在本文所述之藥物配製物中使用的抗體或其抗原結合片段對FcγRIIA、FcγRIIB或FcγRIIA和FcγRIIB具有增加的結合親和力。

工程化的糖型可用於多種目的，包括但不限於增強或降低效應子功能。在用於在本文所述之藥物配製物中使用的抗體或其抗原結合片段中產生工程化糖型的方法包括但不限於以下揭露的那些：例如Umaña P等人, (1999) Nat Biotechnol [自然生物技術] 17: 176-180；Davies J等人, (2001) Biotechnol Bioeng [生物技術與生物工程] 74: 288-294；Shields RL等人, (2002) J Biol Chem [生物化學雜誌] 277: 26733-26740；Shinkawa T等人, (2003) J Biol Chem [生物化學雜誌] 278: 3466-3473；Niwa R等人, (2004) Clin Cancer Res [臨床癌症研究] 1: 6248-6255；Presta LG等人, (2002) Biochem Soc Trans [生化學會會刊] 30: 487-490；Kanda Y等人, (2007) Glycobiology [糖生物學] 17: 104-118；美國專利案號6,602,684；6,946,292；和7,214,775；美國專利公開案號US 2007/0248600；2007/0178551；2008/0060092；和2006/0253928；國際公開案號WO 00/61739；WO 01/292246；WO 02/311140；和WO 02/30954；Potillegent™技術（新澤西州普林斯頓市寶萬有限公司（Biowa, Inc. Princeton, N.J.））；以及GlycoMAb®糖基化工程技術（瑞士蘇黎世格黎卡特生物技術股份公司（Glycart biotechnology AG, Zurich, Switzerland））。另請參見例如Ferrara C等人, (2006) Biotechnol Bioeng [生物技術與生物工程] 93: 851-861；國際公開案號WO 07/039818；WO 12/130831；WO 99/054342；WO 03/011878；和WO 04/065540。

在一些方面，可以將本文所述之任何恒定區突變或修飾引入用於在本文所述之藥物配製物中使用的具有兩個重鏈恒定區的抗體或其抗原結合片段的一或兩個重鏈恒定區。

在一些方面，第一抗體或其抗原結合片段和第二抗體或其抗原結合片段各自抑制SARS-CoV-2與血管緊縮素轉換酶2（ACE2）的結合。

在一些方面，第一抗體或其抗原結合片段和第二抗體或其抗原結合片段各自中和SARS-CoV-2。

在一些方面，本文揭露的第一和第二抗原結合片段包含Fab、Fab'、F(ab') ₂、單鏈Fv（scFv）、二硫鍵連接的Fv、V-NAR結構域、IgNar、IgGΔCH2、微型抗體、F(ab') ₃、四抗體、三抗體、雙抗體、單結構域抗體、(scFv) ₂或scFv-Fc。

在一些方面，與SARS-CoV-2的棘蛋白特異性結合的如本文所述之抗原結合片段選自由Fab、Fab'、F(ab') ₂和scFv組成之群組，其中Fab、Fab'、F(ab') ₂或scFv包含與SARS-CoV-2的棘蛋白或與SARS-CoV-2特異性結合的抗體或其抗原結合片段的重鏈可變區序列和輕鏈可變區序列。可以藉由熟悉該項技術者已知的任何技術生產Fab、Fab'、F(ab') ₂或scFv。在一些方面，Fab、Fab'、F(ab') ₂或scFv進一步包含延長體內抗體半衰期的部分。該部分也稱為「半衰期延長部分」。可以使用熟悉該項技術者已知的用於延長體內Fab、Fab'、F(ab') ₂或scFv的半衰期任何部分。例如，半衰期延長部分可包括Fc區、聚合物、白蛋白或白蛋白結合蛋白或化合物。聚合物可包括天然或合成的、視需要經取代的直鏈或支鏈的聚伸烷基、聚亞烯基、聚氧化烯、多糖、聚乙二醇、聚丙二醇、聚乙烯醇、甲氧基聚乙二醇、乳糖、直鏈澱粉、聚葡萄醣、糖原或其衍生物。取代基可包括一或多個羥基、甲基或甲氧基基團。在一些方面，可以藉由添加一或多個用於附接半衰期延長部分的C-末端胺基酸來修飾Fab、Fab'、F(ab') ₂或scFv。在一些方面，半衰期延長部分係聚乙二醇或人血清白蛋白。在一些方面，Fab、Fab'、F(ab') ₂或scFv融合至Fc區域。

可以將與SARS-CoV-2的棘蛋白結合的抗體或其抗原結合片段與可檢測標記或物質融合或軛合（例如，共價或非共價連接）。可檢測標記或物質的實例包括酶標記物，如葡萄糖氧化酶；放射性同位素，如碘（ ¹²⁵I、 ¹²¹I）、碳（ ¹⁴C）、硫（ ³⁵S）、氚（ ³H）、銦（ ¹²¹In）和鍀（ ⁹⁹Tc）；發光標記，如魯米諾；以及螢光標記，例如螢光素和玫瑰紅，以及生物素。此類標記的抗體或其抗原結合片段可用於檢測SARS-CoV-2的棘蛋白或SARS-CoV-2。

以說明的方式而不是以限制的方式提供以下實例。 7. 實例

整個實例部分（和相應的圖）中使用的2196抗體包含含有SEQ ID NO:17的胺基酸1-460的重鏈和含有SEQ ID NO:18的胺基酸序列的輕鏈。整個實例部分（和相應的圖）中使用的2130抗體包含含有SEQ ID NO:19的胺基酸1-460的重鏈和含有SEQ ID NO:20的胺基酸序列的輕鏈。實例 1 ：抗 SARS-CoV-2 抗體之配製物

選擇2196+2130抗體用於在組合療法（在本文中稱為「2196+2130」）中使用。與SARS-CoV-2棘蛋白的受體結合結構域上不同的、非重疊的位點結合的2196和2130抗體。與該等位點中之任一個結合都會阻斷病毒與其人細胞受體ACE2結合的能力。藉由阻斷病毒進入人細胞，2196+2130可以預防或治療由SARS-CoV-2感染（COVID-19）引起的疾病。

開發了用於在兩個單獨的藥物配製物中投與2196和2130抗體和以單一配製物一起投與2196和2130抗體之配製物。

測試配製物的黏度示於圖1中。該等數據顯示共配製物降低了2130的黏度。圖2中的數據證明精胺酸進一步降低黏度，並且精胺酸濃度高於180 mM對2196+2130共配製物黏度影響最小。此外，未觀察到pH對共配製物黏度的影響。此外，近UV圓偏光二色性（CD）（圖3）分析表明共配製物沒有導致局部結構變化，並且DSC數據（圖4）表明共配製物沒有導致構象穩定性發生變化。YTE和TM突變驅動低CH2結構域熔解溫度。精胺酸（與蔗糖相比）和更低的pH驅動熔解溫度另外的位移。如藉由DLS（kD ＞/約20+ mL/gm）測量的，每種抗體都表現出良好的自締合特徵。

基於該等測定，製備以下配製物，以用於以單一配製物（治療A）一起投與或以兩個單獨的配製物（治療B）投與抗體：

治療組	治療 A	治療 B
配製物	相同小瓶中的2196和2130的2196+2130共配製物 20 mM組胺酸/組胺酸HCl，220 mM精胺酸HCl，0.04%（w/v）聚山梨醇酯80，pH 6.0	單獨小瓶中的2196和2130 20 mM組胺酸/組胺酸-HCl，240 mM蔗糖，0.04%（w/v）聚山梨醇酯80，pH 6.0
強度/ 濃度	75 mg/mL 2196 + 75 mg/mL 2130；即，單一小瓶中150 mg/mL的總蛋白	單獨小瓶中的100 mg/mL 2196和100 mg/mL 2130
劑量（300 mg/）	300 mg 2196+2130注射物（1 × 2 mL IM注射）	150 mg 2196和150 mg 2130，兩次IM注射（每次1 × 1.5 mL IM注射，共兩次注射）

實例 2 ：包含抗 SARS-CoV-2 抗體的藥物配製物之投與

在健康成人參與者中進行了一項研究以比較相對於從兩個單個單株抗體的單獨小瓶投與2196和2130的，2196+2130共配製物肌內注射後血清中的 (i) 藥物動力學暴露和 (ii) 抗嚴重急性呼吸綜合症冠狀病毒2（SARS-CoV-2）中和抗體水平。

向健康志願者（男性或女性，年齡 ≥ 18歲，體重 ≥ 50至 ≤ 110 kg，並且體重指數為 ≥ 18至 ≤ 30 kg/m ²）投與共配製物和單獨小瓶。詢問參與者抗COVID-19疫苗接種狀況。參與者沒有針對SARS-CoV-2感染接種疫苗或在該投與前至少60個曆日完全接種接受的最後一劑疫苗。參與者滿足以下標準： • 男性和女性參與者，年齡為18歲或以上，完全接種針對SARS-CoV-2的疫苗或沒有接種針對其的疫苗，具有適合插管或反復靜脈穿刺的靜脈。接種疫苗的參與者在IMP投與（第1天）前的至少60個曆日接受他們的最後一劑疫苗； • 參與者的SARS-CoV-2 RT-PCR測試結果為陰性並且沒有接種疫苗的參與者在隨機化前的2週內的血清學測試結果為陰性。參與者沒有針對SARS-CoV-2感染接種疫苗或在IMP劑量投與（第1天）前的至少60個曆日完全接種接受的最後一劑疫苗；以及 • 篩選時體重 ≥ 50 kg至 ≤ 110 kg並且在篩選訪視時BMI ≥ 18.0至 ≤ 30 kg/m ²

患者在大腿外側（股外側肌（vastus lateralis））、臀背、或臀腹的注射部位接受注射。接受治療A的參與者經由單次IM注射從單個藥物產品小瓶中投與一個劑量。接受治療B的參與者經由兩次單獨的IM注射（每次從含有2196或2130的單獨藥物產品小瓶中）投與一個劑量。首先投與2196，隨後投與2130。

評估2196和2130抗體的發生率和滴定量，以表明投與兩種抗體的共配製物或在單獨的藥物配製物中投與兩種抗體可有效預防和治療COVID-19。 * * *

本發明不受本文所述之特定實施方式的範圍的限制。實際上，除了本文描述的那些之外，根據前面的描述和附圖，本發明的各種修改對於熟悉該項技術者將變得顯而易見。此類修改旨在落入所附申請專利範圍的範圍內。

本文引用的所有參考文獻（例如，出版物或專利或專利申請）藉由引用以其全文併入本文並用於所有目的，其程度如同特別和單獨指示各個參考文獻（例如，出版物或專利或專利申請）藉由引用以其全文併入以用於所有目的一樣。

其他的實施方式在以下的申請專利範圍之內。

無

[圖1]示出了抗SARS-CoV-2抗體配製物的黏度。

[圖2]示出了精胺酸在抗SARS-CoV-2抗體配製物中最小化的黏度的功效。

[圖3]示出了包含蔗糖（緩衝液1）或精胺酸（緩衝液2）的抗SARS-CoV-2抗體配製物的NUV CD曲線。

[圖4]示出了包含蔗糖（B1）或精胺酸（B2）的抗SARS-CoV-2抗體配製物的構象穩定性。

無

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Claims

一種藥物配製物，該藥物配製物包含： (a) 與SARS-CoV-2的棘蛋白結合的第一抗體或其抗原結合片段以及視需要地與SARS-CoV-2的棘蛋白結合的第二抗體或其抗原結合片段， (b) 組胺酸和/或其藥學上可接受的鹽， (c) 精胺酸和/或其藥學上可接受的鹽或蔗糖，以及 (d) 聚山梨醇酯，其中該配製物的pH約為5.5至6.5。
如請求項1所述之藥物配製物，其中該配製物包含約15 mM至約25 mM的 (b)，視需要地其中該配製物包含約20 mM的 (b)。
如請求項1或2所述之藥物配製物，其中 (b) 係組胺酸/組胺酸HCl。
如請求項1-3中任一項所述之藥物配製物，其中該配製物包含約200至約250 mM的 (c)。
如請求項1-4中任一項所述之藥物配製物，其中 (c) 係精胺酸和/或其藥學上可接受的鹽。
如請求項5所述之藥物配製物，其中 (c) 係精胺酸/精胺酸HCl。
如請求項5或6所述之藥物配製物，其中該配製物包含約220 mM的 (c)。
如請求項1-4中任一項所述之藥物配製物，其中 (c) 係蔗糖。
如請求項8所述之藥物配製物，其中該配製物包含約240 mM的 (c)。
如請求項1-9中任一項所述之藥物配製物，其中該配製物包含約0.03%至約0.05%（w/v）的 (d)。
如請求項1-10中任一項所述之藥物配製物，其中 (d) 係聚山梨醇酯80。
如請求項1-11中任一項所述之藥物配製物，其中該配製物的pH約為6.0。
一種藥物配製物，該藥物配製物包含： (a) 與SARS-CoV-2的棘蛋白結合的第一抗體或其抗原結合片段以及與SARS-CoV-2的棘蛋白結合的第二抗體或其抗原結合片段， (b) 約20 mM的組胺酸和/或其藥學上可接受的鹽， (c) 約220 mM的精胺酸和/或其藥學上可接受的鹽，以及 (d) 約0.04%（w/v）的聚山梨醇酯80，其中該配製物的pH約為6.0。
如請求項1-13中任一項所述之藥物配製物，其中該配製物包含約135 mg/mL至約165 mg/mL的 (a)。
如請求項1-14中任一項所述之藥物配製物，其中該配製物包含約150 mg/mL的 (a)。
如請求項1-15中任一項所述之藥物配製物，其中該配製物包含約1 : 1比率的該第一抗體或其抗原結合片段和該第二抗體或其抗原結合片段。
如請求項1-16中任一項所述之藥物配製物，其中該配製物約為2 mL。
如請求項1-17中任一項所述之藥物配製物，其中該配製物包含約300 mg的 (a)。
如請求項1-18中任一項所述之藥物配製物，其中該第一抗體或其抗原結合片段包含含有SEQ ID NO:1的胺基酸序列的VH CDR1、含有SEQ ID NO:2的胺基酸序列的VH CDR2、含有SEQ ID NO:3的胺基酸序列的VH CDR3、含有SEQ ID NO:4的胺基酸序列的VL CDR1、含有SEQ ID NO:5的胺基酸序列的VL CDR2、和含有SEQ ID NO:6的胺基酸序列的VL CDR3；和/或該第二抗體或其抗原結合片段包含含有SEQ ID NO:9的胺基酸序列的VH CDR1、含有SEQ ID NO:10的胺基酸序列的VH CDR2、含有SEQ ID NO:11的胺基酸序列的VH CDR3、含有SEQ ID NO:12的胺基酸序列的VL CDR1、含有SEQ ID NO:13的胺基酸序列的VL CDR2、和含有SEQ ID NO:14的胺基酸序列的VL CDR3。
如請求項1-19中任一項所述之藥物配製物，其中該第一抗體或其抗原結合片段包含含有SEQ ID NO:7的胺基酸序列的可變重鏈（VH）和含有SEQ ID NO:8的胺基酸序列的可變輕鏈（VL）；和/或該第二抗體或其抗原結合片段包含含有SEQ ID NO:15的胺基酸序列的可變重鏈（VH）和含有SEQ ID NO:16的胺基酸序列的可變輕鏈（VL）。
如請求項1-20中任一項所述之藥物配製物，其中該第一抗體或其抗原結合片段係IgG和/或該第二抗體或其抗原結合片段係IgG。
如請求項1-21中任一項所述之藥物配製物，其中該第一抗體或其抗原結合片段係IgG1和/或該第二抗體或其抗原結合片段係IgG1。
如請求項1-22中任一項所述之藥物配製物，其中該第一抗體或其抗原結合片段包含YTE突變和/或該第二抗體或其抗原結合片段包含YTE突變。
如請求項1-23中任一項所述之藥物配製物，其中該第一抗體或其抗原結合片段包含TM突變和/或該第二抗體或其抗原結合片段包含TM突變。
如請求項1-24中任一項所述之藥物配製物，其中該第一抗體或其抗原結合片段包含含有SEQ ID NO:17的胺基酸1-460的重鏈和含有SEQ ID NO:18的胺基酸序列的輕鏈，和/或其中該第二抗體或其抗原結合片段包含含有SEQ ID NO:19的胺基酸1-460的重鏈和含有SEQ ID NO:20的胺基酸序列的輕鏈。
一種藥物配製物，該藥物配製物包含： (a) 與SARS-CoV-2的棘蛋白結合的抗體或其抗原結合片段， (b) 約20 mM的組胺酸/組胺酸HCl， (c) 約240 mM的蔗糖，以及 (d) 約0.04%（w/v）的聚山梨醇酯80，其中該配製物的pH為6.0。
如請求項1-12和26中任一項所述之藥物配製物，其中該配製物包含約100 mg/mL的 (a)。
如請求項1-12、26、和27中任一項所述之藥物配製物，其中該配製物約為1.5 mL。
如請求項1-12和26-28中任一項所述之藥物配製物，其中該配製物包含約150 mg的 (a)。
如請求項1-12和26-29中任一項所述之藥物配製物，其中該抗體或其抗原結合片段包含含有SEQ ID NO:1的胺基酸序列的VH CDR1、含有SEQ ID NO:2的胺基酸序列的VH CDR2、含有SEQ ID NO:3的胺基酸序列的VH CDR3、含有SEQ ID NO:4的胺基酸序列的VL CDR1、含有SEQ ID NO:5的胺基酸序列的VL CDR2、和含有SEQ ID NO:6的胺基酸序列的VL CDR3；或該抗體或其抗原結合片段包含含有SEQ ID NO:9的胺基酸序列的CDR1、含有SEQ ID NO:10的胺基酸序列的VH CDR2、含有SEQ ID NO:11的胺基酸序列的VH CDR3、含有SEQ ID NO:12的胺基酸序列的VL CDR1、含有SEQ ID NO:13的胺基酸序列的VL CDR2、和含有SEQ ID NO:14的胺基酸序列的VL CDR3。
如請求項1-12和26-30中任一項所述之藥物配製物，其中該抗體或其抗原結合片段包含含有SEQ ID NO:7的胺基酸序列的可變重鏈（VH）和含有SEQ ID NO:8的胺基酸序列的可變輕鏈（VL）；或該抗體或其抗原結合片段包含含有SEQ ID NO:15的胺基酸序列的可變重鏈（VH）和含有SEQ ID NO:16的胺基酸序列的可變輕鏈（VL）。
如請求項1-12和26-31中任一項所述之藥物配製物，其中該抗體或其抗原結合片段係IgG。
如請求項1-12和26-32中任一項所述之藥物配製物，其中該抗體或其抗原結合片段係IgG1。
如請求項1-12和26-33中任一項所述之藥物配製物，其中該抗體或其抗原結合片段包含YTE突變。
如請求項1-12和26-34中任一項所述之藥物配製物，其中該抗體或其抗原結合片段包含TM突變。
如請求項1-12和26-35中任一項所述之藥物配製物，其中該抗體或其抗原結合片段包含含有SEQ ID NO:17的胺基酸1-460的重鏈和含有SEQ ID NO:18的胺基酸序列的輕鏈；或該抗體或其抗原結合片段包含含有SEQ ID NO:19的胺基酸1-460的重鏈和含有SEQ ID NO:20的胺基酸序列的輕鏈。
如請求項1-36中任一項所述之藥物配製物，該藥物配製物被配製用於肌內注射。
如請求項1-37中任一項所述之藥物配製物，該藥物配製物被配製用於直接注射到大腿外側、臀背、或臀腹中。
如請求項1-38中任一項所述之藥物配製物，其中該配製物在2°C-8°C下穩定至少12個月。
如請求項1-39中任一項所述之藥物配製物，其中該配製物在室溫下穩定至少1週或至少2週。
一種小瓶，該小瓶包含如請求項1-40中任一項所述之藥物配製物。
一種注射器，該注射器包含如請求項1-40中任一項所述之藥物配製物。
一種套組，該套組包含如請求項1-12和26-40中任一項所述之第一藥物配製物和如請求項1-12和26-40中任一項所述之第二藥物配製物，其中該第一配製物包含抗體或其抗原結合片段，該抗體或其抗原結合片段包含含有SEQ ID NO:1的胺基酸序列的VH CDR1、含有SEQ ID NO:2的胺基酸序列的VH CDR2、含有SEQ ID NO:3的胺基酸序列的VH CDR3、含有SEQ ID NO:4的胺基酸序列的VL CDR1、含有SEQ ID NO:5的胺基酸序列的VL CDR2、和含有SEQ ID NO:6的胺基酸序列的VL CDR3；並且該第二配製物包含抗體或其抗原結合片段，該抗體或其抗原結合片段包含含有SEQ ID NO:9的胺基酸序列的CDR1、含有SEQ ID NO:10的胺基酸序列的VH CDR2、含有SEQ ID NO:11的胺基酸序列的VH CDR3、含有SEQ ID NO:12的胺基酸序列的VL CDR1、含有SEQ ID NO:13的胺基酸序列的VL CDR2、和含有SEQ ID NO:14的胺基酸序列的VL CDR3。
如請求項43所述之套組，其中該第一配製物包含抗體或其抗原結合片段，該抗體或其抗原結合片段包含含有SEQ ID NO:7的胺基酸序列的可變重鏈（VH）和含有SEQ ID NO:8的胺基酸序列的可變輕鏈（VL）；或該第二配製物包含抗體或其抗原結合片段，該抗體或其抗原結合片段包含含有SEQ ID NO:15的胺基酸序列的可變重鏈（VH）和含有SEQ ID NO:16的胺基酸序列的可變輕鏈（VL）。
如請求項43或44所述之套組，其中該第一配製物包含抗體或其抗原結合片段，該抗體或其抗原結合片段包含含有SEQ ID NO:17的胺基酸1-460的重鏈和含有SEQ ID NO:18的胺基酸序列的輕鏈；或該第二配製物包含抗體或其抗原結合片段，該抗體或其抗原結合片段包含含有SEQ ID NO:19的胺基酸1-460的重鏈和含有SEQ ID NO:20的胺基酸序列的輕鏈。
如請求項1-45中任一項所述之藥物配製物、小瓶、注射器、或套組，用於在治療或預防受試者的新冠病毒肺炎（COVID-19）的方法中使用。
一種治療或預防受試者的新冠病毒肺炎（COVID-19）的方法，該方法包括向該受試者投與如請求項1-45中任一項所述之藥物配製物、小瓶、注射器、或套組。
如請求項46或47所述之藥物配製物、小瓶、注射器、套組、或方法，其中該方法預防或降低了COVID-19的一或多種症狀的嚴重程度。
如請求項45-48中任一項所述之藥物配製物、小瓶、注射器、套組、或方法，其中該受試者已經暴露於SARS-CoV-2。
如請求項45-48中任一項所述之藥物配製物、小瓶、注射器、套組、或方法，其中該受試者已知沒有暴露於SARS-CoV-2。
如請求項45-50中任一項所述之藥物配製物、小瓶、注射器、套組、或方法，其中該受試者小於70 kg。
如請求項45-50中任一項所述之藥物配製物、小瓶、注射器、套組、或方法，其中該受試者至少70 kg並且小於80 kg。
如請求項45-50中任一項所述之藥物配製物、小瓶、注射器、套組、或方法，其中該受試者至少80 kg。
如請求項45-53中任一項所述之藥物配製物、小瓶、注射器、套組、或方法，其中該受試者已接受抗SARS-CoV-2疫苗接種。
如請求項45-54中任一項所述之藥物配製物、小瓶、注射器、套組、或方法，其中該受試者已接受至少兩劑抗SARS-CoV-2疫苗接種。
如請求項45-53中任一項所述之藥物配製物、小瓶、注射器、套組、或方法，其中該受試者沒有接受抗SARS-CoV-2疫苗接種。
如請求項45-56中任一項所述之藥物配製物、小瓶、注射器、套組、或方法，其中該受試者的BMI為18至30 kg/m2。