TW202342023A - Ｃｄｋ２抑制劑之固體形式、鹽及製備方法 - Google Patents
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Abstract
本申請案提供式(I)化合物之固體形式及鹽：
Description
本申請案係關於CDK2抑制劑之固體形式及鹽、其醫藥組合物、使用該等物質治療與CDK2相關之疾病或病症之方法及製備式(I)化合物以及固體形式及鹽之製程。
週期蛋白依賴性激酶(CDK)係絲胺酸/蘇胺酸激酶家族。CDK與稱為週期蛋白之調控亞單元異二聚化而變得完全活化且調控關鍵細胞過程，包括細胞週期進展及細胞分裂(Morgan, D. O.,
Annu Rev Cell Dev Biol, 1997. 13: 261-91)。不受控之增殖係癌細胞之標誌。CDK活性之失調與細胞週期之異常調控相關，且在幾乎所有形式之人類癌症中偵測到(Sherr, C. J.,
Science, 1996. 274(5293): 1672-7)。
CDK2尤其受關注，此乃因CDK2活性之失調時常發生在多種人類癌症中。CDK2在促進G1/S轉變及S期進展中起至關重要之作用。CDK2與週期蛋白E (CCNE)複合使視網膜母細胞瘤口袋蛋白家族成員磷酸化(p107、p130、pRb)，導致E2F轉錄因子去抑制、G1/S轉變相關基因表現及自G1轉變為S期(Henley, S.A.及F.A. Dick，
Cell Div,2012, 7(1):第10頁)。此進而能使CDK2/週期蛋白A活化，此使允許DNA合成、複製及中心體複製之內源性受質磷酸化(Ekholm, S.V.及S.I. Reed，
Curr Opin Cell Biol, 2000. 12(6): 676-84)。已報導，CDK2路徑主要分別經由CCNE1之擴增及/或過表現以及使CDK2內源性抑制劑(例如p27)去活化之突變來影響腫瘤形成(Xu, X.等人，
Biochemistry, 1999. 38(27): 8713-22)。
已在卵巢癌、胃癌、子宮內膜癌、乳癌及其他癌症中鑑別出CCNE1拷貝數增加及過表現，且其與該等腫瘤之不良結果相關(Keyomarsi, K.等人，
N Engl J Med, 2002. 347(20): 1566-75；Nakayama, N.等人，
Cancer, 2010. 116(11): 2621-34；Au-Yeung, G.等人，
Clin Cancer Res, 2017. 23(7): 1862-1874；Rosen, D.G.等人，
Cancer, 2006. 106(9): 1925-32)。據報導，CCNE1之擴增及/或過表現亦在HER2+乳癌中導致曲妥珠單抗(trastuzumab)抗性且在雌激素受體陽性乳癌中導致對CDK4/6抑制劑之抗性(Scaltriti, M.等人，
Proc Natl Acad Sci U S A, 2011. 108(9): 3761-6；Herrera-Abreu, M.T.等人，
Cancer Res, 2016. 76(8): 2301-13)。已顯示，靶向CDK2之各種方法誘導細胞週期阻滯及腫瘤生長抑制(Chen, Y.N.等人，
Proc Natl Acad Sci U S A, 1999. 96(8): 4325-9；Mendoza, N.等人，
Cancer Res, 2003. 63(5): 1020-4)。據報導，在臨床前模型中，抑制CDK2亦在抗性HER2+乳房腫瘤中恢復對曲妥珠單抗治療之敏感性(Scaltriti，上文文獻)。
在與失調之CDK2活性相關之癌症中，該等資料為考慮CDK2作為新藥開發之潛在靶標提供理論基礎。在過去的十年中，對開發CDK選擇性抑制劑之關注日益增多。儘管已付出巨大努力，但迄今為止尚無經批准之靶向CDK2之劑(Cicenas, J.等人，
Cancers (Basel), 2014. 6(4):第2224-42頁)。因此，業內仍需要發現新形式之CDK2抑制劑以及製備此等抑制劑及固體形式之製程。本申請案係關於此需求及其他需求。
本揭示案尤其關於式(I)化合物之固體形式：
(I)，
其為形式I、形式II或形式III。
本揭示案進一步提供式(I)化合物之鹽，其選自：
式(I)化合物之單馬來酸鹽；
式(I)化合物之二苯磺酸鹽；
式(I)化合物之單甲磺酸鹽；
式(I)化合物之二甲苯磺酸鹽；
式(I)化合物之單鹽酸鹽；及
式(I)化合物之二鹽酸鹽。
本揭示案進一步提供醫藥組合物，其包含如本文所闡述之式(I)化合物之固體形式及醫藥學上可接受之載劑。本揭示案亦提供醫藥組合物，其包含如本文所闡述之式(I)化合物之鹽及醫藥學上可接受之載劑。
本揭示案進一步提供抑制CDK2之方法，其包括使該CDK2與如本文所闡述之式(I)之固體形式接觸。本揭示案進一步提供抑制CDK2之方法，其包括使該CDK2與如本文所闡述之式(I)化合物之鹽接觸。
本揭示案進一步提供抑制患者中之CDK2之方法，其包括向該患者投與如本文所闡述之式(I)化合物之固體形式。本揭示案進一步提供抑制患者中之CDK2之方法，其包括向該患者投與如本文所闡述之式(I)化合物之鹽。
本揭示案進一步提供治療患者之與CDK2相關之疾病或病症的方法，其包括向該患者投與如本文所闡述之式(I)化合物之固體形式。本揭示案進一步提供治療患者之與CDK2相關之疾病或病症的方法，其包括向該患者投與如本文所闡述之式(I)化合物之鹽。
本揭示案進一步提供如本文所闡述之式(I)化合物之固體形式，其用於本文所闡述之任一方法中。本揭示案進一步提供如本文所闡述之式(I)化合物之鹽，其用於本文所闡述之任一方法中。
本揭示案進一步提供如本文所闡述之式(I)化合物之固體形式的用途，其用於製備用於本文所闡述之任一方法中之藥劑。本揭示案進一步提供如本文所闡述之式(I)化合物之鹽的用途，其用於製備用於本文所闡述之任一方法中之藥劑。
本揭示案進一步提供製備如本文所闡述之式(I)化合物之固體形式的製程，其包括冷卻式(I)化合物於包含乙醇及水之溶劑組分中之溶液。
本揭示案亦提供製備如本文所闡述之式(I)化合物之鹽的製程。
本揭示案進一步提供製備如本文所闡述之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、如本文所闡述之式(I)化合物之固體形式或如本文所闡述之式(I)化合物之鹽的製程，該製程包括：
使式(1c)化合物：
(1c)，
與式(1b)化合物：
(1b)，
或其鹽經由布赫瓦爾德(Buchwald)偶合反應來反應，以形成式(1a)化合物：
(1a)，
其中X
1為鹵基。
本申請案主張2022年3月7日提出申請之美國臨時申請案第63/317,308號之優先權權益，該臨時申請案係以全文引用的方式併入。 序列表
本申請案含有序列表，該序列表已作為XML檔案以20443-0746TW1_SL_ST26.xml名稱電子提交。該XML檔案創建於2023年3月6日，大小為5,121個位元組。該XML檔案中之內容在此係以全文引用的方式併入。
固體形式及鹽
本申請案尤其提供式(I)化合物之固體形式：
(I)，
其為形式I。形式I為式(I)化合物之游離鹼。在一些實施例中，該固體形式為非溶劑化的。在一些實施例中，該固體形式為結晶的。
在一些實施例中，該固體形式具有至少一個XRPD峰，該(等)峰以2-θ (± 0.2°)表示，選自7.3、10.5、12.8、14.5、15.2、16.4、20.3、21.3、21.6及27.0。
在一些實施例中，該固體形式具有至少兩個XRPD峰，該等峰以2-θ (± 0.2°)表示，選自7.3、10.5、12.8、14.5、15.2、16.4、20.3、21.3、21.6及27.0。
在一些實施例中，該固體形式具有至少三個XRPD峰，該等峰以2-θ (± 0.2°)表示，選自7.3、10.5、12.8、14.5、15.2、16.4、20.3、21.3、21.6及27.0。
在一些實施例中，該固體形式具有至少四個XRPD峰，該等峰以2-θ (± 0.2°)表示，選自7.3、10.5、12.8、14.5、15.2、16.4、20.3、21.3、21.6及27.0。
在一些實施例中，該固體形式具有至少五個XRPD峰，該等峰以2-θ (± 0.2°)表示，選自7.3、10.5、12.8、14.5、15.2、16.4、20.3、21.3、21.6及27.0。
在一些實施例中，該固體形式具有至少十個XRPD峰，該等峰以2-θ (± 0.2°)表示，選自7.3、10.5、12.8、14.5、15.2、16.4、20.3、21.3、21.6及27.0。
在一些實施例中，該固體形式具有至少一個XRPD峰，該(等)峰以2-θ (± 0.2°)表示，選自7.5、13.0、14.7、15.3、16.2、16.6、20.5、20.8、21.4、23.3、24.0及27.1。
在一些實施例中，該固體形式具有至少兩個XRPD峰，該等峰以2-θ (± 0.2°)表示，選自7.5、13.0、14.7、15.3、16.2、16.6、20.5、20.8、21.4、23.3、24.0及27.1。
在一些實施例中，該固體形式具有至少三個XRPD峰，該等峰以2-θ (± 0.2°)表示，選自7.5、13.0、14.7、15.3、16.2、16.6、20.5、20.8、21.4、23.3、24.0及27.1。
在一些實施例中，該固體形式具有至少四個XRPD峰，該等峰以2-θ (± 0.2°)表示，選自7.5、13.0、14.7、15.3、16.2、16.6、20.5、20.8、21.4、23.3、24.0及27.1。
在一些實施例中，該固體形式具有至少五個XRPD峰，該等峰以2-θ (± 0.2°)表示，選自7.5、13.0、14.7、15.3、16.2、16.6、20.5、20.8、21.4、23.3、24.0及27.1。
在一些實施例中，該固體形式具有至少十個XRPD峰，該等峰以2-θ (± 0.2°)表示，選自7.5、13.0、14.7、15.3、16.2、16.6、20.5、20.8、21.4、23.3、24.0及27.1。
在一些實施例中，該固體形式具有實質上如圖1中所示之XRPD圖案。
在一些實施例中，該固體形式具有實質上如圖28中所示之XRPD圖案。
在一些實施例中，該固體形式具有起始溫度(± 3℃)為191.7℃且最大值為193.6℃之吸熱峰。
在一些實施例中，該固體形式具有起始溫度(± 3℃)為191.3℃且最大值為193.3℃之吸熱峰。
在一些實施例中，該固體形式具有實質上如圖2中所示之DSC溫度記錄圖。
在一些實施例中，該固體形式具有實質上如圖29中所示之DSC溫度記錄圖。
在一些實施例中，該固體形式具有實質上如圖3中所示之TGA溫度記錄圖。
本申請案亦提供式(I)化合物之固體形式，其為形式II。形式II為式(I)化合物之游離鹼。在一些實施例中，該固體形式為非溶劑化的。在一些實施例中，該固體形式為結晶的。
在一些實施例中，該固體形式具有至少一個XRPD峰，該(等)峰以2-θ (± 0.2°)表示，選自5.8、7.6、11.4、12.5、14.4、17.2、17.9及25.3。
在一些實施例中，該固體形式具有至少兩個XRPD峰，該等峰以2-θ (± 0.2°)表示，選自5.8、7.6、11.4、12.5、14.4、17.2、17.9及25.3。
在一些實施例中，該固體形式具有至少三個XRPD峰，該等峰以2-θ (± 0.2°)表示，選自5.8、7.6、11.4、12.5、14.4、17.2、17.9及25.3。
在一些實施例中，該固體形式具有至少四個XRPD峰，該等峰以2-θ (± 0.2°)表示，選自5.8、7.6、11.4、12.5、14.4、17.2、17.9及25.3。
在一些實施例中，該固體形式具有至少五個XRPD峰，該等峰以2-θ (± 0.2°)表示，選自5.8、7.6、11.4、12.5、14.4、17.2、17.9及25.3。
在一些實施例中，該固體形式具有至少十個XRPD峰，該等峰以2-θ (± 0.2°)表示，選自5.8、7.6、11.4、12.5、14.4、17.2、17.9及25.3。
在一些實施例中，該固體形式具有實質上如圖22中所示之XRPD圖案。
在一些實施例中，該固體形式具有起始溫度(± 3℃)為191.0℃且最大值為193.4℃之吸熱峰。
在一些實施例中，該固體形式具有實質上如圖23中所示之DSC溫度記錄圖。
在一些實施例中，該固體形式具有實質上如圖24中所示之TGA溫度記錄圖。
本申請案亦提供式(I)化合物之固體形式，其為形式III。形式III為式(I)化合物之游離鹼。在一些實施例中，該固體形式係溶劑化的。在一些實施例中，該固體形式為1,4-二噁烷溶劑合物。在一些實施例中，式(I)化合物之1,4-二噁烷溶劑合物中式(I)化合物與1,4-二噁烷之化學計量比為4:1。在一些實施例中，該固體形式為結晶的。
在一些實施例中，該固體形式具有至少一個XRPD峰，該(等)峰以2-θ (± 0.2°)表示，選自5.5、9.8、10.5、12.1、13.9、16.3、19.8、22.0、24.4及27.3。
在一些實施例中，該固體形式具有至少兩個XRPD峰，該等峰以2-θ (± 0.2°)表示，選自5.5、9.8、10.5、12.1、13.9、16.3、19.8、22.0、24.4及27.3。
在一些實施例中，該固體形式具有至少三個XRPD峰，該等峰以2-θ (± 0.2°)表示，選自5.5、9.8、10.5、12.1、13.9、16.3、19.8、22.0、24.4及27.3。
在一些實施例中，該固體形式具有至少四個XRPD峰，該等峰以2-θ (± 0.2°)表示，選自5.5、9.8、10.5、12.1、13.9、16.3、19.8、22.0、24.4及27.3。
在一些實施例中，該固體形式具有至少五個XRPD峰，該等峰以2-θ (± 0.2°)表示，選自5.5、9.8、10.5、12.1、13.9、16.3、19.8、22.0、24.4及27.3。
在一些實施例中，該固體形式具有至少十個XRPD峰，該等峰以2-θ (± 0.2°)表示，選自5.5、9.8、10.5、12.1、13.9、16.3、19.8、22.0、24.4及27.3。
在一些實施例中，該固體形式具有實質上如圖25中所示之XRPD圖案。
在一些實施例中，該固體形式具有起始溫度(± 3℃)為192.6℃且最大值為194.3℃之吸熱峰。
在一些實施例中，該固體形式具有實質上如圖26中所示之DSC溫度記錄圖。
在一些實施例中，該固體形式具有實質上如圖27中所示之TGA溫度記錄圖。
本申請案中亦提供式(I)化合物之鹽：
(I)，
其選自式(I)化合物之單馬來酸鹽；式(I)化合物之二苯磺酸鹽；式(I)化合物之單甲磺酸鹽；式(I)化合物之二甲苯磺酸鹽；式(I)化合物之單鹽酸鹽；及式(I)化合物之二鹽酸鹽。
在一些實施例中，該鹽為式(I)化合物之單馬來酸鹽。在一些實施例中，該單馬來酸鹽為結晶的。
在一些實施例中，該單馬來酸鹽具有至少一個XRPD峰，該(等)峰以2-θ (± 0.2°)表示，選自10.4、11.6、12.0、14.1、15.1、17.2、18.1、19.1、21.3、21.9、22.9、24.2及25.9。
在一些實施例中，該單馬來酸鹽具有至少兩個XRPD峰，該等峰以2-θ (± 0.2°)表示，選自10.4、11.6、12.0、14.1、15.1、17.2、18.1、19.1、21.3、21.9、22.9、24.2及25.9。
在一些實施例中，該單馬來酸鹽具有至少三個XRPD峰，該等峰以2-θ (± 0.2°)表示，選自10.4、11.6、12.0、14.1、15.1、17.2、18.1、19.1、21.3、21.9、22.9、24.2及25.9。
在一些實施例中，該單馬來酸鹽具有至少四個XRPD峰，該等峰以2-θ (± 0.2°)表示，選自10.4、11.6、12.0、14.1、15.1、17.2、18.1、19.1、21.3、21.9、22.9、24.2及25.9。
在一些實施例中，該單馬來酸鹽具有至少五個XRPD峰，該等峰以2-θ (± 0.2°)表示，選自10.4、11.6、12.0、14.1、15.1、17.2、18.1、19.1、21.3、21.9、22.9、24.2及25.9。
在一些實施例中，該單馬來酸鹽具有至少十個XRPD峰，該等峰以2-θ (± 0.2°)表示，選自10.4、11.6、12.0、14.1、15.1、17.2、18.1、19.1、21.3、21.9、22.9、24.2及25.9。
在一些實施例中，該單馬來酸鹽具有實質上如圖4中所示之XRPD圖案。
在一些實施例中，該單馬來酸鹽具有起始溫度(± 3℃)為180.4℃且最高溫度(± 3℃)為181.8℃之吸熱峰。
在一些實施例中，該單馬來酸鹽具有實質上如圖5中所示之DSC溫度記錄圖。
在一些實施例中，該單馬來酸鹽具有實質上如圖6中所示之TGA溫度記錄圖。
在一些實施例中，該鹽為式(I)化合物之二苯磺酸鹽。在一些實施例中，該二苯磺酸鹽為結晶的。
在一些實施例中，該二苯磺酸鹽具有至少一個XRPD峰，該(等)峰以2-θ (± 0.2°)表示，選自6.3、9.9、12.1、12.6、15.9、17.4、18.7、19.0、19.6及25.1。
在一些實施例中，該二苯磺酸鹽具有至少兩個XRPD峰，該等峰以2-θ (± 0.2°)表示，選自6.3、9.9、12.1、12.6、15.9、17.4、18.7、19.0、19.6及25.1。
在一些實施例中，該二苯磺酸鹽具有至少三個XRPD峰，該等峰以2-θ (± 0.2°)表示，選自6.3、9.9、12.1、12.6、15.9、17.4、18.7、19.0、19.6及25.1。
在一些實施例中，該二苯磺酸鹽具有至少四個XRPD峰，該等峰以2-θ (± 0.2°)表示，選自6.3、9.9、12.1、12.6、15.9、17.4、18.7、19.0、19.6及25.1。
在一些實施例中，該二苯磺酸鹽具有至少五個XRPD峰，該等峰以2-θ (± 0.2°)表示，選自6.3、9.9、12.1、12.6、15.9、17.4、18.7、19.0、19.6及25.1。
在一些實施例中，該二苯磺酸鹽具有至少十個XRPD峰，該等峰以2-θ (± 0.2°)表示，選自6.3、9.9、12.1、12.6、15.9、17.4、18.7、19.0、19.6及25.1。
在一些實施例中，該二苯磺酸鹽具有實質上如圖7中所示之XRPD圖案。
在一些實施例中，該二苯磺酸鹽具有起始溫度(± 3℃)為160.4℃且最高溫度(± 3℃)為163.4℃之吸熱峰。
在一些實施例中，該二苯磺酸鹽具有實質上如圖8中所示之DSC溫度記錄圖。
在一些實施例中，該二苯磺酸鹽具有實質上如圖9中所示之TGA溫度記錄圖。
在一些實施例中，該鹽為式(I)化合物之單甲磺酸鹽。在一些實施例中，該單甲磺酸鹽為結晶的。
在一些實施例中，該單甲磺酸鹽具有至少一個XRPD峰，該(等)峰以2-θ (± 0.2°)表示，選自4.8、7.0、11.9、14.1、14.9、17.7、18.9、20.2、22.1及26.1。
在一些實施例中，該單甲磺酸鹽具有至少兩個XRPD峰，該等峰以2-θ (± 0.2°)表示，選自4.8、7.0、11.9、14.1、14.9、17.7、18.9、20.2、22.1及26.1。
在一些實施例中，該單甲磺酸鹽具有至少三個XRPD峰，該等峰以2-θ (± 0.2°)表示，選自4.8、7.0、11.9、14.1、14.9、17.7、18.9、20.2、22.1及26.1。
在一些實施例中，該單甲磺酸鹽具有至少四個XRPD峰，該等峰以2-θ (± 0.2°)表示，選自4.8、7.0、11.9、14.1、14.9、17.7、18.9、20.2、22.1及26.1。
在一些實施例中，該單甲磺酸鹽具有至少五個XRPD峰，該等峰以2-θ (± 0.2°)表示，選自4.8、7.0、11.9、14.1、14.9、17.7、18.9、20.2、22.1及26.1。
在一些實施例中，該單甲磺酸鹽具有至少十個XRPD峰，該等峰以2-θ (± 0.2°)表示，選自4.8、7.0、11.9、14.1、14.9、17.7、18.9、20.2、22.1及26.1。
在一些實施例中，該單甲磺酸鹽具有實質上如圖10中所示之XRPD圖案。
在一些實施例中，該單甲磺酸鹽具有最高溫度(± 3℃)為61.1℃之第一吸熱峰以及起始溫度(± 3℃)為134.4℃且最高溫度(± 3℃)為150.1℃之第二吸熱峰。
在一些實施例中，該單甲磺酸鹽具有實質上如圖11中所示之DSC溫度記錄圖。
在一些實施例中，該單甲磺酸鹽具有實質上如圖12中所示之TGA溫度記錄圖。
在一些實施例中，該鹽為式(I)化合物之二甲苯磺酸鹽。在一些實施例中，該二甲苯磺酸鹽為結晶的。
在一些實施例中，該二甲苯磺酸鹽具有至少一個XRPD峰，該(等)峰以2-θ (± 0.2°)表示，選自5.7、7.8、8.1、9.3、13.7、13.9、16.2、18.8及20.6。
在一些實施例中，該二甲苯磺酸鹽具有至少兩個XRPD峰，該等峰以2-θ (± 0.2°)表示，選自5.7、7.8、8.1、9.3、13.7、13.9、16.2、18.8及20.6。
在一些實施例中，該二甲苯磺酸鹽具有至少三個XRPD峰，該等峰以2-θ (± 0.2°)表示，選自65.7、7.8、8.1、9.3、13.7、13.9、16.2、18.8及20.6。
在一些實施例中，該二甲苯磺酸鹽具有至少四個XRPD峰，該等峰以2-θ (± 0.2°)表示，選自5.7、7.8、8.1、9.3、13.7、13.9、16.2、18.8及20.6。
在一些實施例中，該二甲苯磺酸鹽具有至少五個XRPD峰，該等峰以2-θ (± 0.2°)表示，選自5.7、7.8、8.1、9.3、13.7、13.9、16.2、18.8及20.6。
在一些實施例中，該二甲苯磺酸鹽具有至少八個XRPD峰，該等峰以2-θ (± 0.2°)表示，選自5.7、7.8、8.1、9.3、13.7、13.9、16.2、18.8及20.6。
在一些實施例中，該二甲苯磺酸鹽具有實質上如圖13中所示之XRPD圖案。
在一些實施例中，該二甲苯磺酸鹽具有起始溫度(± 3℃)為99.6℃且最高溫度(± 3℃)為110.5℃之放熱峰，及起始溫度(± 3℃)為216.1℃且最高溫度(± 3℃)為218.7℃之吸熱峰。
在一些實施例中，該二甲苯磺酸鹽具有實質上如圖14中所示之DSC溫度記錄圖。
在一些實施例中，該二甲苯磺酸鹽具有實質上如圖15中所示之TGA溫度記錄圖。
在一些實施例中，該鹽為式(I)化合物之單鹽酸鹽。在一些實施例中，該單鹽酸鹽為結晶的。
在一些實施例中，該單鹽酸鹽具有至少一個XRPD峰，該(等)峰以2-θ (± 0.2°)表示，選自5.7、8.5、11.3、14.1、15.0、18.4、19.3、20.5、21.8、22.8及25.7。
在一些實施例中，該單鹽酸鹽具有至少兩個XRPD峰，該等峰以2-θ (± 0.2°)表示，選自5.7、8.5、11.3、14.1、15.0、18.4、19.3、20.5、21.8、22.8及25.7。
在一些實施例中，該單鹽酸鹽具有至少三個XRPD峰，該等峰以2-θ (± 0.2°)表示，選自5.7、8.5、11.3、14.1、15.0、18.4、19.3、20.5、21.8、22.8及25.7。
在一些實施例中，該單鹽酸鹽具有至少四個XRPD峰，該等峰以2-θ (± 0.2°)表示，選自5.7、8.5、11.3、14.1、15.0、18.4、19.3、20.5、21.8、22.8及25.7。
在一些實施例中，該單鹽酸鹽具有至少五個XRPD峰，該等峰以2-θ (± 0.2°)表示，選自5.7、8.5、11.3、14.1、15.0、18.4、19.3、20.5、21.8、22.8及25.7。
在一些實施例中，該單鹽酸鹽具有至少十個XRPD峰，該等峰以2-θ (± 0.2°)表示，選自5.7、8.5、11.3、14.1、15.0、18.4、19.3、20.5、21.8、22.8及25.7。
在一些實施例中，該單鹽酸鹽具有實質上如圖16中所示之XRPD圖案。
在一些實施例中，該單鹽酸鹽具有起始溫度(± 3℃)為196.0℃且最高溫度(± 3℃)為212.2℃之吸熱峰。
在一些實施例中，該單鹽酸鹽具有實質上如圖17中所示之DSC溫度記錄圖。
在一些實施例中，該單鹽酸鹽具有實質上如圖18中所示之TGA溫度記錄圖。
在一些實施例中，該鹽為式(I)化合物之二鹽酸鹽。在一些實施例中，該二鹽酸鹽為結晶的。
在一些實施例中，該二鹽酸鹽具有至少一個XRPD峰，該(等)峰以2-θ (± 0.2°)表示，選自9.9、10.7、12.3、13.0、14.0、15.2、19.9、21.8、22.3及24.8。
在一些實施例中，該二鹽酸鹽具有至少兩個XRPD峰，該等峰以2-θ (± 0.2°)表示，選自9.9、10.7、12.3、13.0、14.0、15.2、19.9、21.8、22.3及24.8。
在一些實施例中，該二鹽酸鹽具有至少三個XRPD峰，該等峰以2-θ (± 0.2°)表示，選自9.9、10.7、12.3、13.0、14.0、15.2、19.9、21.8、22.3及24.8。
在一些實施例中，該二鹽酸鹽具有至少四個XRPD峰，該等峰以2-θ (± 0.2°)表示，選自9.9、10.7、12.3、13.0、14.0、15.2、19.9、21.8、22.3及24.8。
在一些實施例中，該二鹽酸鹽具有至少五個XRPD峰，該等峰以2-θ (± 0.2°)表示，選自9.9、10.7、12.3、13.0、14.0、15.2、19.9、21.8、22.3及24.8。
在一些實施例中，該二鹽酸鹽具有至少十個XRPD峰，該等峰以2-θ (± 0.2°)表示，選自9.9、10.7、12.3、13.0、14.0、15.2、19.9、21.8、22.3及24.8。
在一些實施例中，該二鹽酸鹽具有實質上如圖19中所示之XRPD圖案。
在一些實施例中，該二鹽酸鹽具有起始溫度(± 3℃)為182.1℃且最高溫度(± 3℃)為206.4℃之吸熱峰。
在一些實施例中，該二鹽酸鹽具有實質上如圖20中所示之DSC溫度記錄圖。
在一些實施例中，該二鹽酸鹽具有實質上如圖21中所示之TGA溫度記錄圖。
同一物質之不同形式具有與(例如)吸濕性、溶解性、穩定性及諸如此類相關之不同體性質。具有高熔點之形式通常具有良好的熱力學穩定性，其有利於延長含有固體形式之藥物調配物之貨架期。具有較低熔點之形式通常在熱力學上較不穩定，但有利之處在於其具有增加之水溶性，此轉化為增加之藥物生物利用度。吸濕性較弱之形式因其對熱及濕度之穩定性以及在長期儲存期間之抗降解性而係合意的。
在一些實施例中，本文所提供之式(I)化合物之固體形式或鹽為結晶的。如本文所用，「結晶」欲指結晶物質之某一晶格構形。同一物質之不同結晶形式通常具有不同晶格(例如晶胞)，此歸因於各結晶形式所特有之不同物理性質。在一些情況中，不同晶格構形具有不同水含量或溶劑含量。
如本文所用，「漿化」欲指在液體中形成不溶性物質之混合物。
可藉由固態表徵方法鑑別固體形式及鹽形式，諸如藉由X射線粉末繞射(XRPD)。其他表徵方法諸如差示掃描量熱法(DSC)、熱重分析(TGA)、動態氣相吸附(DVS)、固態NMR及諸如此類進一步有助於鑑別形式且有助於測定穩定性及溶劑/水含量。
反射(峰)之XRPD圖案通常視為特定固體形式之指紋。眾所周知，XRPD峰之相對強度可有很大變化，此尤其取決於樣品製備技術、晶體大小分佈、所用各種濾波器、樣品安裝方法及所採用之特定儀器。在一些情況中，端視於儀器之類型或設置而定，可能會觀察到新的峰或現有的峰可能會消失。如本文所用，術語「峰」係指相對高度/強度為最大峰高度/強度之至少約4%之反射。此外，儀器變化及其他因素可影響2-θ值。因此，峰分配(諸如本文所報告之彼等峰分配可變化＋/－約0.2°(2-θ))，且如本文在XRPD之背景中所用之術語「實質上」及「約」意欲涵蓋上文所提及之變化。
同理，與DSC、TGA或其他熱實驗相關之溫度讀數可端視於儀器、特定設置、樣品製備等而變化約±3℃。因此，本文所報告之具有「實質上」如任一附圖中所示之DSC溫度記錄圖或術語「約」之固體形式或鹽應理解為囊括此變化。
在一些實施例中，本文所闡述之固體形式或鹽實質上經分離。「實質上經分離」意指固體形式或鹽與形成或偵測到該固體形式或鹽之環境至少部分地或實質上分離。部分分離可包括(例如)富含本文所闡述之固體形式或鹽之組合物。實質上分離可包括含有至少約50重量%、至少約60重量%、至少約70重量%、至少約80重量%、至少約90重量%、至少約95重量%、至少約97%重量或至少約99重量%之本文所闡述之固體形式或鹽的組合物。
製備製程
本申請案進一步提供製備固體形式(形式I)之製程，其包括冷卻式(I)化合物於包含乙醇及水之溶劑組分中之溶液。
在一些實施例中，溶劑組分包含約5%至約20%之水及約80%至約95%之乙醇。在一些實施例中，溶劑組分包含約5%至約10%之水及約90%至約95%之乙醇。在一些實施例中，溶劑組分包含約6%之水及約94%之乙醇。在一些實施例中，溶劑組分包含約10%之水及約90%之乙醇。
在一些實施例中，使溶液冷卻至0℃ ± 3℃之溫度。
在一些實施例中，藉由在該冷卻之前加熱式(I)化合物於溶劑組分中之漿液來製備溶液。
本申請案進一步提供製備固體形式(形式II)之製程，其包括在25℃下蒸發式(I)化合物於選自CH
2Cl
2、CH
3CN、EtOH及IPA之溶劑中之溶液。在一些實施例中，溶劑為CH
2Cl
2。在一些實施例中，溶劑為CH
3CN。在一些實施例中，溶劑為EtOH。在一些實施例中，溶劑為IPA。
本申請案進一步提供製備固體形式(形式III)之製程，其包括在25℃下蒸發式(I)化合物於1,4-二噁烷中之溶液。
亦提供製備形式III之製程，其包括在25℃下製備式(I)化合物於1,4-二噁烷中之飽和或近飽和溶液；使該溶液淬滅冷卻至約-20℃至約-30℃之溫度；及使固體形式(形式III)沈澱。
本申請案進一步提供製備式(I)化合物之鹽形式之製程，該鹽形式選自單馬來酸鹽、二苯磺酸鹽、單甲磺酸鹽、二甲苯磺酸鹽、單鹽酸鹽及二鹽酸鹽。
本申請案中提供製備式(I)化合物之單馬來酸鹽之製程，其包括使該式(I)化合物與馬來酸反應。在一些實施例中，相對於1當量之式(I)化合物，使用約1當量至約2當量之馬來酸。在一些實施例中，相對於1當量之式(I)化合物，使用約1當量至約1.5當量之馬來酸。在一些實施例中，相對於1當量之式(I)化合物，使用約1當量至約1.2當量之馬來酸。在一些實施例中，式(I)化合物與馬來酸之反應係在溶劑組分中進行。在一些實施例中，溶劑組分包含醇及鹵化烷烴。在一些實施例中，溶劑組分包含約30重量%至約70重量%之鹵化烷烴及約30重量%至約70重量%之醇。在一些實施例中，溶劑組分包含約40重量%至約60重量%之鹵化烷烴及約40重量%至約60重量%之醇。在一些實施例中，溶劑組分包含約45重量%至約55重量%之鹵化烷烴及約45重量%至約55重量%之醇。在一些實施例中，鹵化烷烴為氯化烷烴。在一些實施例中，溶劑組分包含二氯甲烷及甲醇。在一些實施例中，溶劑組分包含約30重量%至約70重量%之二氯甲烷及約30重量%至約70重量%之甲醇。在一些實施例中，溶劑組分包含約40重量%至約50重量%之二氯甲烷及約40重量%至約50重量%之甲醇。在一些實施例中，溶劑組分包含約45重量%至約55重量%之二氯甲烷及約45重量%至約55重量%之甲醇。在一些實施例中，溶劑組分包含1:1之二氯甲烷:甲醇。
在一些實施例中，在式(I)化合物與馬來酸之該反應後，該製程進一步包括去除溶劑組分，且接著使該反應之產物在丙酮中漿化。
在一些實施例中，製備式(I)化合物之單馬來酸鹽之製程包括使式(I)化合物與馬來酸於包含二氯甲烷及甲醇之溶劑組分中反應，且接著蒸發該溶劑組分。在一些實施例中，溶劑組分包含1:1之二氯甲烷:甲醇。在一些實施例中，在添加馬來酸之前將式(I)化合物溶解於溶劑組分中。在一些實施例中，在室溫下使溶劑組分自溶液中蒸發。在一些實施例中，使溶液蒸發至乾燥。在一些實施例中，蒸發溶劑組分產生固體。在一些實施例中，向所得固體中添加丙酮，隨後過濾。
本申請案中提供製備式(I)化合物之二苯磺酸鹽之製程，其包括使該式(I)化合物與苯磺酸反應。在一些實施例中，相對於1當量之式(I)化合物，使用約1當量至約2當量之苯磺酸。在一些實施例中，相對於1當量之式(I)化合物，使用約1當量至約1.5當量之苯磺酸。在一些實施例中，相對於1當量之式(I)化合物，使用約1當量至約1.2當量之苯磺酸。在一些實施例中，式(I)化合物與苯磺酸之反應係在溶劑組分中進行。在一些實施例中，溶劑組分包含醇及鹵化烷烴。在一些實施例中，溶劑組分包含約30重量%至約70重量%之鹵化烷烴及約30重量%至約70重量%之醇。在一些實施例中，溶劑組分包含約40重量%至約60重量%之鹵化烷烴及約40重量%至約60重量%之醇。在一些實施例中，溶劑組分包含約45重量%至約55重量%之鹵化烷烴及約45重量%至約55重量%之醇。在一些實施例中，鹵化烷烴為氯化烷烴。在一些實施例中，溶劑組分包含二氯甲烷及甲醇。在一些實施例中，溶劑組分包含約30重量%至約70重量%之二氯甲烷及約30重量%至約70重量%之甲醇。在一些實施例中，溶劑組分包含約40重量%至約50重量%之二氯甲烷及約40重量%至約50重量%之甲醇。在一些實施例中，溶劑組分包含約45重量%至約55重量%之二氯甲烷及約45重量%至約55重量%之甲醇。在一些實施例中，溶劑組分包含1:1之二氯甲烷:甲醇。
在一些實施例中，在式(I)化合物與苯磺酸之該反應後，該製程進一步包括去除溶劑組分，且接著使該反應之產物在乙腈中漿化。
在一些實施例中，在式(I)化合物與苯磺酸之該反應後，該製程進一步包括去除溶劑組分，且接著使該反應之產物在丙酮中漿化。
在一些實施例中，製備式(I)化合物之二苯磺酸鹽之製程包括使式(I)化合物與苯磺酸於包含二氯甲烷及甲醇之溶劑組分中反應，且接著蒸發該溶劑組分。在一些實施例中，溶劑組分包含1:1之二氯甲烷:甲醇。在一些實施例中，在添加苯磺酸之前將式(I)化合物溶解於溶劑組分中。在一些實施例中，在室溫下使溶劑組分自溶液中蒸發。在一些實施例中，使溶液蒸發成第一種油狀物。在一些實施例中，向第一種油狀物中添加乙腈，且使溶液蒸發成第二種油狀物。在一些實施例中，在室溫下使乙腈自溶液中蒸發。在一些實施例中，向第二種油狀物中添加丙酮以形成溶液，且使該溶液漿化成固體。在一些實施例中，使溶液在室溫下漿化。在一些實施例中，過濾固體。
本申請案中提供製備式(I)化合物之單甲磺酸鹽之製程，其包括使該式(I)化合物與甲磺酸反應。在一些實施例中，相對於1當量之式(I)化合物，使用約1當量至約2當量之甲磺酸。在一些實施例中，相對於1當量之式(I)化合物，使用約1當量至約1.5當量之甲磺酸。在一些實施例中，相對於1當量之式(I)化合物，使用約1當量至約1.2當量之甲磺酸。在一些實施例中，式(I)化合物與甲磺酸之反應係在溶劑組分中進行。在一些實施例中，溶劑組分包含醇及鹵化烷烴。在一些實施例中，溶劑組分包含約30重量%至約70重量%之鹵化烷烴及約30重量%至約70重量%之醇。在一些實施例中，溶劑組分包含約40重量%至約60重量%之鹵化烷烴及約40重量%至約60重量%之醇。在一些實施例中，溶劑組分包含約45重量%至約55重量%之鹵化烷烴及約45重量%至約55重量%之醇。在一些實施例中，鹵化烷烴為氯化烷烴。在一些實施例中，溶劑組分包含二氯甲烷及甲醇。在一些實施例中，溶劑組分包含約30重量%至約70重量%之二氯甲烷及約30重量%至約70重量%之甲醇。在一些實施例中，溶劑組分包含約40重量%至約50重量%之二氯甲烷及約40重量%至約50重量%之甲醇。在一些實施例中，溶劑組分包含約45重量%至約55重量%之二氯甲烷及約45重量%至約55重量%之甲醇。在一些實施例中，溶劑組分包含1:1之二氯甲烷:甲醇。
在一些實施例中，在式(I)化合物與甲磺酸之該反應後，該製程進一步包括去除溶劑組分，且接著使該反應之產物在丙酮中漿化。
在一些實施例中，製備式(I)化合物之單甲磺酸鹽之製程包括使式(I)化合物與甲磺酸於包含二氯甲烷及甲醇之溶劑組分中反應，且接著蒸發該溶劑組分。在一些實施例中，溶劑組分包含1:1之二氯甲烷:甲醇。在一些實施例中，在添加甲磺酸之前將式(I)化合物溶解於溶劑組分中。在一些實施例中，在室溫下使溶劑組分自溶液中蒸發。在一些實施例中，使溶液蒸發成油狀物。在一些實施例中，向油狀物中添加丙酮以形成溶液，且使該溶液漿化成固體。在一些實施例中，使溶液在室溫下漿化。在一些實施例中，過濾固體。
本申請案中提供製備式(I)化合物之二甲苯磺酸鹽之製程，其包括使該式(I)化合物與對甲苯磺酸反應。在一些實施例中，對甲苯磺酸為一水合物。在一些實施例中，相對於1當量之式(I)化合物，使用約1當量至約2當量之對甲苯磺酸。在一些實施例中，相對於1當量之式(I)化合物，使用約1當量至約1.5當量之對甲苯磺酸。在一些實施例中，相對於1當量之式(I)化合物，使用約1當量至約1.2當量之對甲苯磺酸。在一些實施例中，式(I)化合物與對甲苯磺酸之反應係在溶劑組分中進行。在一些實施例中，溶劑組分包含醇及鹵化烷烴。在一些實施例中，溶劑組分包含約30重量%至約70重量%之鹵化烷烴及約30重量%至約70重量%之醇。在一些實施例中，溶劑組分包含約40重量%至約60重量%之鹵化烷烴及約40重量%至約60重量%之醇。在一些實施例中，溶劑組分包含約45重量%至約55重量%之鹵化烷烴及約45重量%至約55重量%之醇。在一些實施例中，鹵化烷烴為氯化烷烴。在一些實施例中，溶劑組分包含二氯甲烷及甲醇。在一些實施例中，溶劑組分包含約30重量%至約70重量%之二氯甲烷及約30重量%至約70重量%之甲醇。在一些實施例中，溶劑組分包含約40重量%至約50重量%之二氯甲烷及約40重量%至約50重量%之甲醇。在一些實施例中，溶劑組分包含約45重量%至約55重量%之二氯甲烷及約45重量%至約55重量%之甲醇。在一些實施例中，溶劑組分包含1:1之二氯甲烷:甲醇。
在一些實施例中，在式(I)化合物與對甲苯磺酸之該反應後，該製程進一步包括去除溶劑組分，且接著使該反應之產物在乙腈中漿化。
在一些實施例中，在式(I)化合物與對甲苯磺酸之該反應後，該製程進一步包括去除溶劑組分，且接著使該反應之產物在丙酮中漿化。
在一些實施例中，製備式(I)化合物之二甲苯磺酸鹽之製程包括使式(I)化合物與對甲苯磺酸一水合物於包含二氯甲烷及甲醇之溶劑組分中反應，且接著蒸發該溶劑組分。在一些實施例中，溶劑組分包含1:1之二氯甲烷:甲醇。在一些實施例中，在添加對甲苯磺酸一水合物之前將式(I)化合物溶解於溶劑組分中。在一些實施例中，在室溫下使溶劑組分自溶液中蒸發。在一些實施例中，使溶液蒸發成油狀物。在一些實施例中，向第一種油狀物中添加乙腈，且使溶液蒸發成油狀物/半固體。在一些實施例中，在室溫下使乙腈自溶液中蒸發。在一些實施例中，向油狀物/半固體中添加丙酮以形成溶液，且使該溶液漿化成固體。在一些實施例中，使溶液在室溫下漿化。在一些實施例中，過濾固體。
本申請案中提供製備式(I)化合物之單鹽酸鹽之製程，其包括使該式(I)化合物與鹽酸反應。在一些實施例中，相對於1當量之式(I)化合物，使用約1當量至約2當量之鹽酸。在一些實施例中，相對於1當量之式(I)化合物，使用約1當量至約1.5當量之鹽酸。在一些實施例中，相對於1當量之式(I)化合物，使用約1當量至約1.2當量之鹽酸。在一些實施例中，式(I)化合物與鹽酸之反應係在溶劑組分中進行。在一些實施例中，溶劑組分包含醇及鹵化烷烴。在一些實施例中，溶劑組分包含約30重量%至約70重量%之鹵化烷烴及約30重量%至約70重量%之醇。在一些實施例中，溶劑組分包含約40重量%至約60重量%之鹵化烷烴及約40重量%至約60重量%之醇。在一些實施例中，溶劑組分包含約45重量%至約55重量%之鹵化烷烴及約45重量%至約55重量%之醇。在一些實施例中，鹵化烷烴為氯化烷烴。在一些實施例中，溶劑組分包含二氯甲烷及甲醇。在一些實施例中，溶劑組分包含約30重量%至約70重量%之二氯甲烷及約30重量%至約70重量%之甲醇。在一些實施例中，溶劑組分包含約40重量%至約50重量%之二氯甲烷及約40重量%至約50重量%之甲醇。在一些實施例中，溶劑組分包含約45重量%至約55重量%之二氯甲烷及約45重量%至約55重量%之甲醇。在一些實施例中，溶劑組分包含1:1之二氯甲烷:甲醇。
在一些實施例中，在式(I)化合物與鹽酸之該反應後，該製程進一步包括去除溶劑組分，且接著使該反應之產物在丙酮中漿化。
在一些實施例中，製備式(I)化合物之單鹽酸鹽之製程包括使式(I)化合物與約1至約1.5當量之鹽酸於包含二氯甲烷及甲醇之溶劑組分中反應，且接著蒸發該溶劑組分。在一些實施例中，溶劑組分包含1:1之二氯甲烷:甲醇。在一些實施例中，在添加鹽酸之前將式(I)化合物溶解於溶劑組分中。在一些實施例中，鹽酸為6 M鹽酸水溶液。在一些實施例中，在室溫下使溶劑組分自溶液中蒸發。在一些實施例中，使溶液蒸發至乾燥。在一些實施例中，蒸發溶劑組分產生固體。
本申請案中提供製備式(I)化合物之二鹽酸鹽之製程，其包括使該式(I)化合物與鹽酸反應。在一些實施例中，相對於1當量之式(I)化合物，使用約2當量至約3當量之鹽酸。在一些實施例中，相對於1當量之式(I)化合物，使用約2當量至約2.5當量之鹽酸。在一些實施例中，相對於1當量之式(I)化合物，使用約2當量至約2.2當量之鹽酸。在一些實施例中，式(I)化合物與鹽酸之反應係在溶劑組分中進行。在一些實施例中，溶劑組分包含醇及鹵化烷烴。在一些實施例中，溶劑組分包含約30重量%至約70重量%之鹵化烷烴及約30重量%至約70重量%之醇。在一些實施例中，溶劑組分包含約40重量%至約60重量%之鹵化烷烴及約40重量%至約60重量%之醇。在一些實施例中，溶劑組分包含約45重量%至約55重量%之鹵化烷烴及約45重量%至約55重量%之醇。在一些實施例中，鹵化烷烴為氯化烷烴。在一些實施例中，溶劑組分包含二氯甲烷及甲醇。在一些實施例中，溶劑組分包含約30重量%至約70重量%之二氯甲烷及約30重量%至約70重量%之甲醇。在一些實施例中，溶劑組分包含約40重量%至約50重量%之二氯甲烷及約40重量%至約50重量%之甲醇。在一些實施例中，溶劑組分包含約45重量%至約55重量%之二氯甲烷及約45重量%至約55重量%之甲醇。在一些實施例中，溶劑組分包含1:1之二氯甲烷:甲醇。
在一些實施例中，在式(I)化合物與鹽酸之該反應後，該製程進一步包括去除溶劑組分，且接著使該反應之產物在丙酮中漿化。
在一些實施例中，製備式(I)化合物之二鹽酸鹽之製程包括使式(I)化合物與約當量至約2.5當量之鹽酸於包含二氯甲烷及甲醇之溶劑組分中反應，且接著蒸發該溶劑組分。在一些實施例中，溶劑組分包含1:1之二氯甲烷:甲醇。在一些實施例中，在添加鹽酸之前將式(I)化合物溶解於溶劑組分中。在一些實施例中，鹽酸為6 M鹽酸水溶液。在一些實施例中，在室溫下使溶劑組分自溶液中蒸發。在一些實施例中，使溶液蒸發至乾燥。
在一些實施例中，向所得固體中添加丙酮，隨後過濾。
本申請案亦提供製備式(I)化合物或其固體形式或鹽之製程。因此，本申請案提供製備以下之製程：式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽；式(I)化合物之固體形式(形式I、形式II或形式III)；或如本文所闡述之式(I)化合物之任何鹽，該製程包括：
使式(1c)化合物：
(1c)，
與式(1b)化合物：
(1b)，
或其鹽經由布赫瓦爾德偶合反應來反應，以形成式(1a)化合物：
(1a)，
其中X
1為鹵基。
在一些實施例中，X
1為Br。
在一些實施例中，式(1b)化合物或其鹽為HCl鹽。在一些實施例中，布赫瓦爾德偶合反應包括使式(1c)化合物與式(1b)化合物或其鹽在布赫瓦爾德觸媒或前觸媒及鹼存在下反應。
在一些實施例中，布赫瓦爾德觸媒或前觸媒為鈀觸媒。在一些實施例中，鈀觸媒或前觸媒為[(2-二-第三丁基膦基-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯基)-2-(2'-胺基-1,1'-聯苯基)]甲磺酸鈀(II) (t-BuBrett Phos Pd G3)、[tBuBrettPhos Pd(烯丙基)]OTf (Pd-175)、氯(2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯基)[2-(2'-胺基-1,1'-聯苯基)]鈀(II) (XPhos-Pd-G2)、[(4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧雜蒽)-2-(2'-胺基-1,1'-聯苯基)]甲磺酸鈀(II) (XantPhos Pd G3)、tBuBrettPhos Pd G3、SPhos Pd G3、cataCXium® A Pd G3、BrettPhos Pd G3、tBuXPhos Pd G3、[(1,3,5,7-四甲基-6-苯基-2,4,6-三氧雜-6-磷雜金剛烷)-2-(2'-胺基-1,1'-聯苯基)]甲磺酸鈀(II)、JackiePhos Pd G3、CPhos Pd G3、RuPhos Pd G3、APhos Pd G3、RockPhos Pd G3、AdBrettPhos Pd G3、新戊基(t-Bu)2P Pd G3、TrixiePhos Pd G3、N-XantPhos Pd G3、DTBPF-Pd-G3、DPPF Pd G3、DavePhos-Pd-G3、(t-Bu)
2PhP Pd G3、外消旋-BINAP-Pd-G3、CyJohnPhos Pd G3、MorDalphos Pd G3、Josiphos SL-J009-1 Pd G3、P(Cy
3) Pd G3、Me3(OMe)tBuXPhos-Pd-G3、4MetBuXPhos Pd G3、(t-Bu)PhCPhos Pd G3、CyJohnPhos Pd G3、甲磺醯基[(三-第三丁基膦)-2-(2-胺基聯苯基)]鈀(II)、DTBPF-Pd-G3、P(o-tol)
3Pd G3、VPhos Pd G3、QPhos Pd G3、RuPhos Pd G4、SPhos Pd G4、BrettPhos Pd G4、XPhos Pd G4、APhos Pd G4、外消旋-BINAP Pd G4、P(t-Bu)
3Pd G4、(t-Bu)PhCPhos Pd G4、cataCXium Pd G4、CPhos Pd G4、CyJohnPhos Pd G4、DavePhos Pd G4、DPPF Pd G4、EPhos Pd G4、MorDalPhos Pd G4、新戊基(tBu)2P Pd G4、PCy
3Pd G4、(tBu)
2PMe Pd G4、(tBu)
2PPh Pd G4、1,3,5,7-四甲基-6-苯基-2,4,6-三氧雜-6-磷雜金剛烷Pd G4、(R)-TolBINAP Pd G4、VPhos Pd G4、XantPhos Pd G4、N-XantPhos Pd G4、t-BuDavePhos Pd G4、XPhos Pd G2、RuPhos Pd G2、SPhos Pd G2、雙(三苯基膦)二氯化鈀(II)、tBuXPhos Pd G1、RuPhos Pd G1甲基第三丁基醚加成物、SPhos Pd G1甲基第三丁基醚加成物、2'-(二甲基胺基)-2-聯苯基-氯化鈀(II)二降莰基膦錯合物、氯(η2-P,C-亞磷酸參(2,4-二-第三丁基苯基)酯)(三環己基膦)鈀(II)、二-μ-氯雙[5-氯-2-[(4-氯苯基)(羥基亞胺基-κN)甲基]苯基-κC]鈀二聚體、DavePhos Pd G2、(Ad-BippyPhos)
2PdCl
2、APhos Pd G2、sSPhos Pd G2、P(t-Bu)
3Pd G3、BrettPhos Pd G1甲基第三丁基醚加成物、二氯[2-(4,5-二氫-2-噁唑基)喹啉]鈀(II)、柳醛硫半卡腙氯化鈀(II)、XPhos Pd G1、雙[(二環己基)(4-二甲基胺基苯基)膦]氯化鈀(II)、雙(二-第三丁基(4-二甲基胺基苯基)膦)二氯鈀(II)、二-μ-氯雙[5-羥基-2-[1-(羥基亞胺基-κN)乙基]苯基-κC]鈀(II)二聚體、2-(2'-二-第三丁基膦)聯苯基乙酸鈀(II)或2-(二甲基胺基甲基)二茂鐵-1-基-氯化鈀(II)二降莰基膦錯合物。
在一些實施例中，鈀觸媒或前觸媒為XPhos Pd G3。
在一些實施例中，鹼為鹼金屬醇鹽。在一些實施例中，鹼為第三丁醇鈉。
在一些實施例中，相對於1當量之式(1c)化合物，使用約1至約1.5當量之式(1b)化合物或其鹽。在一些實施例中，相對於1當量之式(1c)化合物，使用約1.2當量之式(1b)化合物或其鹽。
在一些實施例中，相對於1當量之式(1c)化合物，使用約4至約6當量之鹼。
在一些實施例中，相對於1當量之式(1c)化合物，使用約0.0001至約0.1當量之布赫瓦爾德觸媒或前觸媒。在一些實施例中，相對於1當量之式(1c)化合物，使用約0.01至約0.05當量之布赫瓦爾德觸媒或前觸媒。
在一些實施例中，式(1c)化合物與式(1b)化合物或其鹽之反應係在約80℃至約100℃之溫度下進行。在一些實施例中，式(1c)化合物與式(1b)化合物或其鹽之反應係在約90℃之溫度下進行。
在一些實施例中，式(1c)化合物與式(1b)化合物或其鹽之反應係在溶劑組分中進行。在一些實施例中，用於式(1c)化合物與式(1b)化合物或其鹽之反應之溶劑組分包含環醚。在一些實施例中，用於式(1c)化合物與式(1b)化合物或其鹽之反應之溶劑組分包含二噁烷。
在一些實施例中，該製程進一步包括使式(1a)化合物與有機酸反應，以形成式(1a)化合物之鹽。
在一些實施例中，有機酸為琥珀酸。
在一些實施例中，式(1)化合物之鹽為式(1a)化合物之半琥珀酸鹽。
在一些實施例中，該製程進一步包括使式(1a)化合物與琥珀酸反應，以形成式(1a)化合物之半琥珀酸鹽。
在一些實施例中，相對於1當量之式(1a)化合物，使用約2當量至約2.5當量之琥珀酸。
在一些實施例中，式(1a)化合物與琥珀酸之反應係在溶劑組分中進行。在一些實施例中，用於式(1a)化合物與琥珀酸之反應之溶劑組分包含乙腈。
在一些實施例中，式(1a)化合物與琥珀酸之反應係在約50℃至約60℃之溫度下進行。
在一些實施例中，該製程進一步包括使式(1a)化合物或其鹽去保護，以形成式(I)化合物。
在一些實施例中，該製程進一步包括使式(1a)化合物去保護，以形成式(I)化合物。
在一些實施例中，去保護係藉由使式(1a)化合物與強酸反應來完成。在一些實施例中，強酸為鹽酸。
在一些實施例中，相對於1當量之式(1a)化合物，使用約2至約3當量之強酸。
在一些實施例中，式(1a)化合物之去保護係在約50℃至約70℃之溫度下進行。在一些實施例中，式(1a)化合物之去保護係在約60℃之溫度下進行。
在一些實施例中，式(1a)化合物之去保護係在溶劑組分中進行。在一些實施例中，用於式(1a)化合物之去保護之溶劑組分包含環醚。在一些實施例中，用於式(1a)化合物之去保護之溶劑組分包含四氫呋喃(THF)。
在一些實施例中，式(1c)化合物係藉由包括以下之製程來製備：
使式(1d)化合物：
(1d)，
或其鹽與鹵化劑反應，以形成式(1c)化合物。
在一些實施例中，鹵化劑為溴化劑。
在一些實施例中，鹵化劑為Cu(X
1)
2。
在一些實施例中，鹵化劑為CuBr
2。
在一些實施例中，相對於1當量之式(1d)化合物或其鹽，使用約1至約1.5當量之鹵化劑。在一些實施例中，相對於1當量之式(1d)化合物或其鹽，使用約1至約1.1當量之鹵化劑。
在一些實施例中，式(1d)化合物或其鹽與鹵化劑之反應係在約0℃至約10℃之溫度下進行。在一些實施例中，式(1d)化合物或其鹽與鹵化劑之反應係在約5℃之溫度下進行，隨後升溫至室溫。
在一些實施例中，式(1d)化合物或其鹽與鹵化劑之反應係在溶劑組分中進行。在一些實施例中，用於式(1d)化合物或其鹽與鹵化劑之反應之溶劑組分包含乙腈。
在一些實施例中，式(1d)化合物或其鹽係藉由包括以下之製程來製備：
使式(1e)化合物：
(1e)
與羥胺鹽酸鹽及鹼組分反應，以形成式(1d)化合物或其鹽。
在一些實施例中，鹼組分為三級胺。在一些實施例中，三級胺為乙基二異丙胺。
在一些實施例中，相對於約1當量之式(1e)化合物，使用約1當量至約2當量之羥胺鹽酸鹽。
在一些實施例中，式(1e)化合物或其鹽與羥胺鹽酸鹽及鹼組分之反應係在約40℃至約60℃之溫度下進行。在一些實施例中，式(1e)化合物或其鹽與羥胺鹽酸鹽及鹼組分之反應係在約50℃之溫度下進行。
在一些實施例中，式(1e)化合物或其鹽與羥胺鹽酸鹽及鹼組分之反應係在溶劑組分中進行。在一些實施例中，用於式(1e)化合物或其鹽與羥胺鹽酸鹽及鹼組分之反應之溶劑組分包含醇。在一些實施例中，用於式(1e)化合物或其鹽與羥胺鹽酸鹽及鹼組分之反應之溶劑組分包含醇。在一些實施例中，用於式(1e)化合物或其鹽與羥胺鹽酸鹽及鹼組分之反應之溶劑組分包含乙醇。
在一些實施例中，式(1e)化合物係藉由包括以下之製程來製備：
使式(1f)化合物：
(1f)
與CH
3CH
2OC(O)-N=C=S反應，以形成式(1e)化合物。
在一些實施例中，相對於式(1f)化合物，使用約1至約1.5當量之CH
3CH
2OC(O)-N=C=S。
在一些實施例中，式(1f)化合物與CH
3CH
2OC(O)-N=C=S之反應係在約0℃至約20℃之溫度下進行，隨後升溫至室溫。在一些實施例中，式(1f)化合物與CH
3CH
2OC(O)-N=C=S之反應係在約10℃之溫度下進行，隨後升溫至室溫。
在一些實施例中，式(1f)化合物與CH
3CH
2OC(O)-N=C=S之反應係在溶劑組分中進行。在一些實施例中，用於式(1f)化合物與CH
3CH
2OC(O)-N=C=S之反應之溶劑組分包含環醚。在一些實施例中，用於式(1f)化合物與CH
3CH
2OC(O)-N=C=S之反應之溶劑組分包含二噁烷。
在一些實施例中，式(1f)化合物係藉由包括以下之製程來製備：
使式(1h)化合物：
(1h)，
或其鹽與式(1g)化合物：
(1g)，
經由布赫瓦爾德偶合反應來反應，以形成式(1f)化合物。
在一些實施例中，布赫瓦爾德偶合反應包括使式(1h)化合物或其鹽與式(1g)化合物在布赫瓦爾德觸媒或前觸媒及鹼存在下反應。
在一些實施例中，布赫瓦爾德觸媒或前觸媒為鈀觸媒。在一些實施例中，鈀觸媒或前觸媒為[(2-二-第三丁基膦基-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯基)-2-(2'-胺基-1,1'-聯苯基)]甲磺酸鈀(II) (t-BuBrett Phos Pd G3)、[tBuBrettPhos Pd(烯丙基)]OTf (Pd-175)、氯(2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯基)[2-(2'-胺基-1,1'-聯苯基)]鈀(II) (XPhos-Pd-G2)、[(4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧雜蒽)-2-(2'-胺基-1,1'-聯苯基)]甲磺酸鈀(II) (XantPhos Pd G3)、tBuBrettPhos Pd G3、SPhos Pd G3、cataCXium® A Pd G3、BrettPhos Pd G3、tBuXPhos Pd G3、[(1,3,5,7-四甲基-6-苯基-2,4,6-三氧雜-6-磷雜金剛烷)-2-(2'-胺基-1,1'-聯苯基)]甲磺酸鈀(II)、JackiePhos Pd G3、CPhos Pd G3、RuPhos Pd G3、APhos Pd G3、RockPhos Pd G3、AdBrettPhos Pd G3、新戊基(t-Bu)2P Pd G3、TrixiePhos Pd G3、N-XantPhos Pd G3、DTBPF-Pd-G3、DPPF Pd G3、DavePhos-Pd-G3、(t-Bu)
2PhP Pd G3、外消旋-BINAP-Pd-G3、CyJohnPhos Pd G3、MorDalphos Pd G3、Josiphos SL-J009-1 Pd G3、P(Cy
3) Pd G3、Me3(OMe)tBuXPhos-Pd-G3、4MetBuXPhos Pd G3、(t-Bu)PhCPhos Pd G3、CyJohnPhos Pd G3、甲磺醯基[(三-第三丁基膦)-2-(2-胺基聯苯基)]鈀(II)、DTBPF-Pd-G3、P(o-tol)
3Pd G3、VPhos Pd G3、QPhos Pd G3、RuPhos Pd G4、SPhos Pd G4、BrettPhos Pd G4、XPhos Pd G4、APhos Pd G4、外消旋-BINAP Pd G4、P(t-Bu)
3Pd G4、(t-Bu)PhCPhos Pd G4、cataCXium Pd G4、CPhos Pd G4、CyJohnPhos Pd G4、DavePhos Pd G4、DPPF Pd G4、EPhos Pd G4、MorDalPhos Pd G4、新戊基(tBu)2P Pd G4、PCy
3Pd G4、(tBu)
2PMe Pd G4、(tBu)
2PPh Pd G4、1,3,5,7-四甲基-6-苯基-2,4,6-三氧雜-6-磷雜金剛烷Pd G4、(R)-TolBINAP Pd G4、VPhos Pd G4、XantPhos Pd G4、N-XantPhos Pd G4、t-BuDavePhos Pd G4、XPhos Pd G2、RuPhos Pd G2、SPhos Pd G2、雙(三苯基膦)二氯化鈀(II)、tBuXPhos Pd G1、RuPhos Pd G1甲基第三丁基醚加成物、SPhos Pd G1甲基第三丁基醚加成物、2'-(二甲基胺基)-2-聯苯基-氯化鈀(II)二降莰基膦錯合物、氯(η2-P,C-亞磷酸參(2,4-二-第三丁基苯基)酯)(三環己基膦)鈀(II)、二-μ-氯雙[5-氯-2-[(4-氯苯基)(羥基亞胺基-κN)甲基]苯基-κC]鈀二聚體、DavePhos Pd G2、(Ad-BippyPhos)
2PdCl
2、APhos Pd G2、sSPhos Pd G2、P(t-Bu)
3Pd G3、BrettPhos Pd G1甲基第三丁基醚加成物、二氯[2-(4,5-二氫-2-噁唑基)喹啉]鈀(II)、柳醛硫半卡腙氯化鈀(II)、XPhos Pd G1、雙[(二環己基)(4-二甲基胺基苯基)膦]氯化鈀(II)、雙(二-第三丁基(4-二甲基胺基苯基)膦)二氯鈀(II)、二-μ-氯雙[5-羥基-2-[1-(羥基亞胺基-κN)乙基]苯基-κC]鈀(II)二聚體、2-(2'-二-第三丁基膦)聯苯基乙酸鈀(II)或2-(二甲基胺基甲基)二茂鐵-1-基-氯化鈀(II)二降莰基膦錯合物。
在一些實施例中，式(1h)化合物或其鹽為HBr鹽。
在一些實施例中，所存在的用於式(1h)化合物或其鹽與式(1g)化合物之反應之布赫瓦爾德觸媒或前觸媒為鈀觸媒。在一些實施例中，所存在的用於式(1h)化合物或其鹽與式(1g)化合物之反應之布赫瓦爾德觸媒或前觸媒為(2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯基)[2-(2'-胺基-1,1'-聯苯基)]甲磺酸鈀(II) (XPhos Pd G3)。
在一些實施例中，所存在的用於式(1h)化合物或其鹽與式(1g)化合物之反應之鹼為鹼金屬磷酸鹽。在一些實施例中，所存在的用於式(1h)化合物或其鹽與式(1g)化合物之反應之鹼為磷酸鈉。
在一些實施例中，式(1h)化合物或其鹽與式(1g)化合物之反應係在約75℃至約95℃之溫度下進行。在一些實施例中，式(1h)化合物或其鹽與式(1g)化合物之反應係在約85℃之溫度下進行。
在一些實施例中，式(1h)化合物或其鹽與式(1g)化合物之反應係在溶劑組分中進行。在一些實施例中，用於式(1h)化合物或其鹽與式(1g)化合物之反應之溶劑組分包含水及環醚。在一些實施例中，用於式(1h)化合物或其鹽與式(1g)化合物之反應之溶劑組分包含水及二噁烷。
在一些實施例中，相對於1當量之式(1h)化合物，使用約1至約1.5當量之式(1g)化合物。
在一些實施例中，相對於1當量之式(1h)化合物，使用約2至約4當量之鹼。
在一些實施例中，相對於1當量之式(1h)化合物，使用約0.0001至約0.1當量之布赫瓦爾德觸媒或前觸媒。在一些實施例中，相對於1當量之式(1h)化合物，使用約0.001至約0.005當量之布赫瓦爾德觸媒或前觸媒。
在一些實施例中，式(1h)化合物或其鹽係藉由包括以下之製程來製備：
使式(1i)化合物：
(1i)，
或其鹽與乙基鹵在鹼存在下反應，以形成式(1h)化合物或其鹽。
在一些實施例中，乙基鹵為碘乙烷。
在一些實施例中，相對於式(1i)化合物或其鹽，使用約1當量至約2當量之乙基鹵。
在一些實施例中，相對於式(1i)化合物或其鹽，使用約2當量至約3當量之鹼。
在一些實施例中，所存在的用於式(1i)化合物或其鹽與乙基鹵之反應之鹼為碳酸鹽鹼。在一些實施例中，碳酸鹽鹼為碳酸銫。在一些實施例中，式(1i)化合物或其鹽為HBr鹽。
在一些實施例中，式(1i)化合物或其鹽與乙基鹵之反應係在約55℃至約80℃之溫度下進行。在一些實施例中，式(1i)化合物或其鹽與乙基鹵之反應係在約65℃至約70℃之溫度下進行。
在一些實施例中，式(1i)化合物或其鹽與乙基鹵之反應係在溶劑組分中進行。在一些實施例中，用於式(1i)化合物或其鹽與乙基鹵之反應之溶劑組分包含乙腈。
在一些實施例中，式(1c)化合物係藉由包括以下之製程來製備：
使式(2a)化合物：
(2a)，
與式(2b)化合物：
(2b)，
在鈴木(Suzuki)觸媒及鹼存在下反應，以形成式(1c)化合物，其中X
1為鹵基。
在一些實施例中，X
1為Br。
在一些實施例中，相對於1當量之式(2a)化合物，使用約1至約1.5當量之式(2b)化合物。
在一些實施例中，鈴木觸媒為鈀觸媒。在一些實施例中，鈴木觸媒係自膦配位體與鈀(II)化合物之混合物形成。在一些實施例中，鈴木觸媒係自CataCXium A與乙酸鈀之混合物形成。
在一些實施例中，所存在的用於式(2a)化合物與式(2b)化合物之反應之鹼為鹼金屬磷酸鹽。在一些實施例中，所存在的用於式(2a)化合物與式(2b)化合物之反應之鹼為磷酸鈉。
在一些實施例中，式(2a)化合物與式(2b)化合物之反應係在約40℃至約60℃之溫度下進行。在一些實施例中，式(2a)化合物與式(2b)化合物之反應係在約50℃之溫度下進行。
在一些實施例中，式(2a)化合物與式(2b)化合物之反應係在溶劑組分中進行。在一些實施例中，用於式(2a)化合物與式(2b)化合物之反應之溶劑組分包含環醚。在一些實施例中，用於式(2a)化合物與式(2b)化合物之反應之溶劑組分包含二噁烷。
在一些實施例中，式(1b)化合物或其鹽係藉由包括以下之製程來製備：
使式(3a)化合物還原：
(3a)，
以形成式(1b)化合物或其鹽。
在一些實施例中，還原係藉由使式(3a)化合物與氫氣在鈀觸媒存在下反應來完成。在一些實施例中，還原係藉由使式(3a)化合物與氫氣在Pd(OH)
2存在下反應來完成。
在一些實施例中，式(3a)化合物之還原係在室溫下進行。
在一些實施例中，式(3a)化合物之還原係在溶劑組分中進行。在一些實施例中，用於式(3a)化合物之還原之溶劑組分包含醇。在一些實施例中，用於式(3a)化合物之還原之溶劑組分包含甲醇。
在一些實施例中，式(3a)化合物係藉由包括以下之製程來製備：
使式(3c)化合物：
(3c)，
與式(3b)化合物反應：
(3b)，
隨後結晶，得到式(3a)化合物。
在一些實施例中，相對於1當量之式(3c)化合物，使用約1至約2當量之式(3b)化合物。
在一些實施例中，式(3c)化合物與式(3b)化合物之反應係在偶合劑及鹼存在下進行。在一些實施例中，所存在的用於式(3c)化合物與式(3b)化合物之反應之偶合劑為硼氫化物。在一些實施例中，所存在的用於式(3c)化合物與式(3b)化合物之反應之偶合劑為NaBH(OAc)
2。在一些實施例中，所存在的用於式(3c)化合物與式(3b)化合物之反應之鹼為三級胺。在一些實施例中，所存在的用於式(3c)化合物與式(3b)化合物之反應之鹼為二異丙基乙胺。
在一些實施例中，式(3c)化合物與式(3b)化合物之反應係在約10℃至約35℃之溫度下進行。在一些實施例中，式(3c)化合物與式(3b)化合物之反應係在約20℃至約25℃之溫度下進行。
在一些實施例中，式(3c)化合物與式(3b)化合物之反應係在溶劑組分中進行。在一些實施例中，用於式(3c)化合物與式(3b)化合物之反應之溶劑組分包含環醚。在一些實施例中，用於式(3c)化合物與式(3b)化合物之反應之溶劑組分包含四氫呋喃。
在一些實施例中，藉由將式(3c)化合物與式(3b)化合物之反應產物溶解於溶劑組分中，且接著冷卻該溶液以形成式(3c)化合物來進行結晶。在一些實施例中，用於溶解之溶劑組分為乙酸乙酯(EtOAc)。
在一些實施例中，式(3c)化合物係藉由包括以下之製程來製備：
使式(3d)化合物：
(3d)，
或其鹽與甲磺醯氯反應，以形成式(3c)化合物。
在一些實施例中，式(3d)化合物與甲磺醯氯之反應係在鹼存在下進行。在一些實施例中，所存在的用於式(3d)化合物與甲磺醯氯之反應之鹼為三級胺。在一些實施例中，所存在的用於式(3d)化合物與甲磺醯氯之反應之鹼為三乙胺。
在一些實施例中，相對於1當量之式(3d)化合物或其鹽，使用約1至約1.5當量之甲磺醯氯。
在一些實施例中，式(3d)化合物與甲磺醯氯之反應係在室溫下進行。
在一些實施例中，式(3d)化合物與甲磺醯氯之反應係在溶劑組分中進行。在一些實施例中，用於式(3d)化合物與甲磺醯氯之反應之溶劑組分包含二氯甲烷。
在一些實施例中，本申請案亦提供選自以下之化合物：
；
；及
；
或其鹽。
在一些實施例中，本申請案提供式(1a)化合物之半琥珀酸鹽：
(1a)。
應進一步瞭解，本發明為清晰起見而闡述於單獨實施例之上下文中之某些特徵亦可在單一實施例中組合提供。相反，本發明為簡便起見而闡述于單一實施例之上下文中之各種特徵亦可單獨地或以任何適宜亞組合提供。
如本文所用，「鹵基」係指F、Cl、Br或I。在一些實施例中，鹵基為F、Cl或Br。在一些實施例中，鹵基為F或Cl。在一些實施例中，鹵基為F。在一些實施例中，鹵基為Cl。
在一些實施例中，本文所提供之化合物或其鹽實質上經分離。「實質上經分離」意指化合物與形成或偵測到該化合物之環境至少部分地或實質上分離。部分分離可包括(例如)富含本文所提供之化合物之組合物。實質上分離可包括含有至少約50重量%、至少約60重量%、至少約70重量%、至少約80重量%、至少約90重量%、至少約95重量%、至少約97重量%或至少約99重量%之本文所提供之化合物或其鹽之組合物。分離化合物及其鹽之方法係此項技術中之常規方法。
片語「醫藥學上可接受」在本文中用以指在合理醫學判斷範圍內適用於與人類及動物之組織接觸而無過度毒性、刺激、過敏反應或其他問題或併發症且與合理益處/風險比相稱之彼等化合物、材料、組合物及/或劑型。
本文所闡述之製程亦可用於製備式(I)化合物之醫藥學上可接受之鹽。如本文所用，術語「醫藥學上可接受之鹽」係指藉由向本文所揭示之化合物添加醫藥學上可接受之酸或鹼而形成之鹽。如本文所用，片語「醫藥學上可接受」係指自毒物學角度看可接受用於醫藥學應用中且不與活性成分不利地相互作用之物質。醫藥學上可接受之鹽(包括單鹽及雙鹽)包括(但不限於)源自有機酸及無機酸之彼等鹽，該等有機酸及無機酸為諸如(但不限於)乙酸、乳酸、檸檬酸、肉桂酸、酒石酸、琥珀酸、富馬酸、馬來酸、丙二酸、苦杏仁酸、蘋果酸、草酸、丙酸、鹽酸、氫溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、乙醇酸、丙酮酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、柳酸、苯甲酸及類似已知之可接受酸。適宜鹽之列表參見Remington's Pharmaceutical Sciences，第17版，Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985，第1418頁及Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2 (1977)，其各自係以全文引用的方式併入本文中。
用於製備本文所闡述化合物之反應可在適宜溶劑中進行，該等溶劑可由熟習有機合成技術者容易地選擇。在進行反應之溫度(例如，範圍可為溶劑之冷凍溫度至溶劑之沸騰溫度之溫度)下，適宜溶劑可實質上不與起始材料(反應物)、中間體或產物反應。給定反應可在一種溶劑或一種以上溶劑之混合物中進行。端視於特定反應步驟而定，熟習此項技術者可選擇用於特定反應步驟之適宜溶劑。
如本文所用之表述「環境溫度」或「室溫」或「r.t.」為此項技術中所理解，且通常係指約為進行反應之房間溫度之溫度(例如反應溫度)，例如約20℃至約30℃之溫度。
本發明化合物之製備可涉及各種化學基團之保護及去保護。熟習此項技術者可容易地確定保護及去保護之需要以及適當保護基團之選擇。保護基團之化學闡述於(例如) Kocienski,
Protecting Groups, (Thieme, 2007)；Robertson,
Protecting Group Chemistry, (Oxford University Press, 2000)；Smith等人，
March’s Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure，第6版(Wiley, 2007)；Peturssion等人，「Protecting Groups in Carbohydrate Chemistry」,
J. Chem. Educ., 1997,
74(11), 1297；及Wuts等人，
Protective Groups in Organic Synthesis，第4版(Wiley, 2006)。
可根據此項技術中已知之任何適宜方法來監測反應。舉例而言，產物形成可藉由光譜學手段(諸如核磁共振光譜法(例如
1H或
13C)、紅外光譜法、分光光度法(例如UV-可見)、質譜法)或藉由層析方法(諸如高效液相層析(HPLC)、液相層析-質譜法(LCMS)或薄層層析(TLC))來監測。化合物可由熟習此項技術者藉由多種方法(包括高效液相層析(HPLC)及正相二氧化矽層析)來純化。
使用方法
本揭示案之固體形式及鹽可抑制CDK2，且因此可用於治療潛在病狀完全或部分地由CDK2介導之疾病。此等疾病包括癌症及伴有增殖病症之其他疾病。在一些實施例中，本揭示案提供使用本揭示案之固體形式及鹽對個體或患者進行活體內治療，使得癌性腫瘤之生長得以抑制。本文所闡述之固體形式及鹽可用於抑制具有使CDK2激酶活性活化之畸變之癌性腫瘤的生長。該等癌性腫瘤包括(但不限於)特徵在於CCNE1擴增或過表現之疾病(例如癌症)，諸如卵巢癌、子宮癌肉瘤及乳癌，及特徵在於p27不活化之疾病，諸如乳癌及黑色素瘤。因此，在該等方法之一些實施例中，先前已確定患者之週期蛋白E1 (CCNE1)基因具有擴增及/或自該人類個體所獲得之生物樣品中的CCNE1之表現水準高於CCNE1之對照表現水準。或者，本文所闡述之固體形式及鹽可與如下文所闡述之其他劑或標準癌症治療聯合使用。在一個實施例中，本揭示案提供抑制活體外腫瘤細胞生長之方法。該方法包括使活體外腫瘤細胞與固體形式及鹽接觸。在另一實施例中，本揭示案提供抑制個體或患者中具有CCNE1擴增及過表現之腫瘤細胞生長之方法。該方法包括向有需要之個體或患者投與治療有效量的本文所闡述之固體形式及鹽。
在一些實施例中，本文提供抑制CDK2之方法，其包括使該CDK2與本文所闡述之固體形式及鹽接觸。在一些實施例中，本文提供抑制患者中之CDK2之方法，其包括向該患者投與本文所闡述之固體形式及鹽。
在一些實施例中，本文提供治療癌症之方法。該方法包括向(有需要之)患者投與治療有效量的本文所闡述之固體形式及鹽。在另一實施例中，癌症之特徵在於CCNE1之擴增或過表現。在一些實施例中，癌症為卵巢癌或乳癌，其特徵在於CCNE1之擴增或過表現。
在一些實施例中，本文提供治療患者之與CDK2相關之疾病或病症之方法，其包括向該患者投與治療有效量的本文所闡述之固體形式及鹽。在一些實施例中，與CDK2相關之疾病或病症與週期蛋白E1 (CCNE1)基因之擴增及/或CCNE1之過表現相關。
在一些實施例中，與CDK2相關之疾病或病症為N-myc擴增之神經母細胞瘤細胞(參見Molenaar等人，
Proc Natl Acad Sci USA106(31): 12968-12973)、K-Ras突變型肺癌(參見Hu, S.等人，
Mol Cancer Ther,2015. 14(11): 2576-85，以及具有FBW7突變及CCNE1過表現之癌症(參見Takada等人，
Cancer Res, 2017. 77(18): 4881-4893)。
在一些實施例中，與CDK2相關之疾病或病症為肺鱗狀細胞癌、肺腺癌、胰臟腺癌、乳房侵襲性癌、子宮癌肉瘤、卵巢漿液性囊腺癌、胃腺癌、食管癌、膀胱尿路上皮癌、間皮瘤或肉瘤。
在一些實施例中，與CDK2相關之疾病或病症為肺腺癌、乳房侵襲性癌、子宮癌肉瘤、卵巢漿液性囊腺癌或胃腺癌。
在一些實施例中，與CDK2相關之疾病或病症為腺癌、癌或囊腺癌。
在一些實施例中，與CDK2相關之疾病或病症為子宮癌、卵巢癌、胃癌、食管癌、肺癌、膀胱癌、胰臟癌或乳癌。
在一些實施例中，與CDK2相關之疾病或病症為癌症。
在一些實施例中，癌症之特徵在於CCNE1之擴增或過表現。在一些實施例中，癌症為卵巢癌或乳癌，其特徵在於CCNE1之擴增或過表現。
在一些實施例中，乳癌為化學療法或放射療法抗性乳癌、內分泌抗性乳癌、曲妥珠單抗抗性乳癌或展示出對CDK4/6抑制之原發性或獲得性抗性之乳癌。在一些實施例中，乳癌為晚期或轉移性乳癌。
使用本揭示案之化合物可治療之癌症之實例包括(但不限於)骨癌、胰臟癌、皮膚癌、頭頸癌、皮膚或眼內惡性黑色素瘤、子宮癌、卵巢癌、直腸癌、肛門區癌、胃癌、睪丸癌、子宮癌、輸卵管癌、子宮內膜癌(carcinoma of the endometrium、endometrial cancer)、子宮頸癌、陰道癌、外陰癌、霍奇金氏病(Hodgkin’s Disease)、非霍奇金氏淋巴瘤、食管癌、小腸癌、內分泌系統癌、甲狀腺癌、副甲狀腺癌、腎上腺癌、軟組織肉瘤、尿道癌、陰莖癌、慢性或急性白血病(包括急性骨髓樣白血病、慢性骨髓樣白血病、急性淋巴母細胞性白血病、慢性淋巴球性白血病)、兒童期實體腫瘤、淋巴球性淋巴瘤、膀胱癌、腎或尿道癌、腎盂癌、中樞神經系統(CNS)贅瘤、原發性CNS淋巴瘤、腫瘤血管生成、脊軸腫瘤、腦幹神經膠質瘤、垂體腺瘤、卡波西氏肉瘤(Kaposi’s sarcoma)、表皮樣癌、鱗狀細胞癌、T細胞淋巴瘤、環境誘發之癌症(包括由石棉誘發之彼等癌症)及該等癌症之組合。本揭示案之化合物亦可用於治療轉移性癌症。
在一些實施例中，利用本揭示案之化合物可治療之癌症包括黑色素瘤(例如轉移性惡性黑色素瘤、BRAF及HSP90抑制抗性黑色素瘤)、腎癌(例如透明細胞癌)、前列腺癌(例如激素難治性前列腺腺癌)、乳癌、結腸癌、肺癌(例如非小細胞肺癌及小細胞肺癌)、鱗狀細胞頭頸癌、尿路上皮癌(例如膀胱癌)及具有高微衛星不穩定性(MSI
高)之癌症。另外，本揭示案包括使用本揭示案之化合物可抑制其生長之難治性或再發性惡性病。
在一些實施例中，使用本揭示案之化合物可治療之癌症包括(但不限於)實體腫瘤(例如前列腺癌、結腸癌、食管癌、子宮內膜癌、卵巢癌、子宮癌、腎癌、肝癌、胰臟癌、胃癌、乳癌、肺癌、頭頸癌、甲狀腺癌、神經膠母細胞瘤、肉瘤、膀胱癌等)、血液癌(例如淋巴瘤、白血病諸如急性淋巴母細胞性白血病(ALL)、急性骨髓性白血病(AML)、慢性淋巴球性白血病(CLL)、慢性骨髓性白血病(CML)、DLBCL、外套細胞淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤(包括濾泡性淋巴瘤，包括復發性或難治性NHL及再發性濾泡性淋巴瘤)、霍奇金氏淋巴瘤或多發性骨髓瘤)及該等癌症之組合。
在一些實施例中，使用本揭示案之化合物可治療之癌症包括(但不限於)膽管癌、膽道癌、三陰性乳癌、橫紋肌肉瘤、小細胞肺癌、平滑肌肉瘤、肝細胞癌、尤恩氏肉瘤(Ewing’s sarcoma)、腦癌、腦瘤、星形細胞瘤、神經母細胞瘤、神經纖維瘤、基底細胞癌、軟骨肉瘤、上皮樣肉瘤、眼癌、輸卵管癌、胃腸癌、胃腸間質瘤、毛細胞白血病、腸癌、胰島細胞癌、口腔癌(oral cancer、mouth cancer)、喉癌(throat cancer、laryngeal cancer)、唇癌、間皮瘤、頸癌、鼻腔癌、眼癌、眼黑色素瘤、盆腔癌、直腸癌、腎細胞癌、唾液腺癌、竇癌、脊髓癌、舌癌、小管癌、尿道癌及輸尿管癌。
在一些實施例中，本揭示案之化合物可用於治療鐮狀細胞疾病及鐮狀細胞貧血。
在一些實施例中，使用本揭示案之化合物可治療之疾病及適應症包括(但不限於)血液癌、肉瘤、肺癌、胃腸癌、泌尿生殖道癌、肝癌、骨癌、神經系統癌、婦科癌及皮膚癌。
例示性血液癌包括淋巴瘤及白血病，諸如急性淋巴母細胞性白血病(ALL)、急性骨髓性白血病(AML)、急性前骨髓細胞性白血病(APL)、慢性淋巴球性白血病(CLL)、慢性骨髓性白血病(CML)、瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、外套細胞淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤(包括復發性或難治性NHL及再發性濾泡性淋巴瘤)、霍奇金氏淋巴瘤、骨髓增殖性疾病(例如原發性骨髓纖維化(PMF)、真性紅血球增多症(PV)及原發性血小板增多症(ET))、骨髓發育不良症候群(MDS)、T細胞急性淋巴母細胞性淋巴瘤(T-ALL)及多發性骨髓瘤(MM)。
例示性肉瘤包括軟骨肉瘤、尤恩氏肉瘤、骨肉瘤、橫紋肌肉瘤、血管肉瘤、纖維肉瘤、脂肪肉瘤、黏液瘤、橫紋肌瘤、橫紋肉瘤、纖維瘤、脂肪瘤、錯構瘤及畸胎瘤。
例示性肺癌包括非小細胞肺癌(NSCLC)、小細胞肺癌(SCLC)、支氣管癌(鱗狀細胞癌、未分化小細胞癌、未分化大細胞癌、腺癌)、肺泡(支氣管)癌、支氣管腺瘤、軟骨錯構瘤及間皮瘤。
例示性胃腸癌包括食管癌(鱗狀細胞癌、腺癌、平滑肌肉瘤、淋巴瘤)、胃癌(癌、淋巴瘤、平滑肌肉瘤)、胰臟癌(導管腺癌、胰島素瘤、升糖素瘤、胃泌素瘤、類癌瘤、血管活性腸肽瘤)、小腸癌(腺癌、淋巴瘤、類癌瘤、卡波西氏肉瘤、平滑肌瘤、血管瘤、脂肪瘤、神經纖維瘤、纖維瘤)、大腸癌(腺癌、管狀腺瘤、絨毛腺瘤、錯構瘤、平滑肌瘤)及結腸直腸癌。
例示性泌尿生殖道癌包括腎癌(腺癌、威爾姆氏腫瘤(Wilm’s tumor) [腎母細胞瘤])、膀胱及尿道癌(鱗狀細胞癌、移行細胞癌、腺癌)、前列腺癌(腺癌、肉瘤)及睪丸癌(精原細胞瘤、畸胎瘤、胚胎性癌、畸形癌、絨毛膜癌、肉瘤、間質細胞癌、纖維瘤、纖維腺瘤、腺瘤樣瘤、脂肪瘤)。
例示性肝癌包括肝癌(肝細胞癌)、膽管癌、肝母細胞瘤、血管肉瘤、肝細胞腺瘤及血管瘤。
例示性骨癌包括(例如)骨原性肉瘤(骨肉瘤)、纖維肉瘤、惡性纖維性組織細胞瘤、軟骨肉瘤、尤恩氏肉瘤、惡性淋巴瘤(網狀細胞肉瘤)、多發性骨髓瘤、惡性巨細胞瘤、脊索瘤、骨軟骨瘤(骨軟骨性外生骨疣)、良性軟骨瘤、軟骨母細胞瘤、軟骨黏液樣纖維瘤、骨樣骨瘤及巨細胞瘤。
例示性神經系統癌包括顱骨癌(骨瘤、血管瘤、肉芽腫、黃瘤、畸形性骨炎)、腦膜癌(腦脊髓膜瘤、腦膜肉瘤、神經膠瘤病)、腦癌(星形細胞瘤、髓母細胞瘤、神經膠質瘤、室管膜瘤、生殖細胞瘤(松果體瘤)、神經膠母細胞瘤、多形性神經膠母細胞瘤、寡樹突神經膠質瘤、神經鞘瘤、視網膜母細胞瘤、先天性腫瘤)及脊髓癌(神經纖維瘤、腦脊髓膜瘤、神經膠質瘤、肉瘤)以及神經母細胞瘤及萊爾米特-杜卡羅斯病(Lhermitte-Duclos disease)。
例示性婦科癌包括子宮癌(子宮內膜癌)、子宮頸癌(子宮頸癌、腫瘤前子宮頸發育不良)、卵巢癌(卵巢癌(漿液性囊腺癌、黏液性囊腺癌、未分類癌)、粒層卵囊膜細胞腫瘤、塞萊二氏細胞瘤(Sertoli-Leydig cell tumor)、無性細胞瘤、惡性畸胎瘤)、外陰癌(鱗狀細胞癌、上皮內癌、腺癌、纖維肉瘤、黑色素瘤)、陰道癌(透明細胞癌、鱗狀細胞癌、葡萄狀肉瘤(胚胎型橫紋肌肉瘤)及輸卵管癌(癌)。
例示性皮膚癌包括黑色素瘤、基底細胞癌、默克細胞癌(Merkel cell carcinoma)、鱗狀細胞癌、卡波西氏肉瘤、發育異常痣(moles dysplastic nevi)、脂肪瘤、血管瘤、皮膚纖維瘤及瘢瘤。在一些實施例中，使用本揭示案之化合物可治療之疾病及適應症包括(但不限於)鐮狀細胞疾病(例如鐮狀細胞性貧血)、三陰性乳癌(TNBC)、骨髓發育不良症候群、睪丸癌、膽道癌、食管癌及尿路上皮癌。
據信，本文所闡述之固體形式及鹽可具有令人滿意之藥理學概況及有前景之生物醫藥性質，諸如毒物學概況、代謝及藥物動力學性質、溶解性及滲透性。應理解，適當生物醫藥性質之測定係在熟習此項技術者之知識範圍內，例如測定細胞中之細胞毒性或抑制某些靶標或通道以測定潛在毒性。
術語「個體(individual)」、「患者」及「個體(subject)」可互換使用，其係指任何動物，包括哺乳動物，較佳小鼠、大鼠、其他齧齒類動物、兔、狗、貓、豬、牛、綿羊、馬或靈長類動物，且最佳為人類。
片語「治療有效量」係指活性化合物或醫藥劑在組織、系統、動物、個體或人類中引發的研究者、獸醫、醫師或其他臨床醫師所尋求之生物或醫學反應之量。
如本文所用，術語「治療(treating或treatment)」係指以下中之一或多者：(1)抑制疾病；例如，抑制正在經歷或展示疾病、疾患或病症之病狀或症狀之個體之疾病、疾患或病症(亦即阻止病狀及/或症狀進一步發展)；及(2)改善疾病；例如，改善正在經歷或展示疾病、疾患或病症之病狀或症狀之個體之疾病、疾患或病症(亦即，逆轉病狀及/或症狀)，諸如降低疾病之嚴重程度。
在一些實施例中，本發明之化合物可用於預防或降低發生本文所提及之任何疾病之風險；例如，預防或降低可能易患疾病、疾患或病症、但尚未經歷或展示疾病之病狀或症狀之個體發生該疾病、疾患或病症之風險。
組合療法I. 癌症療法
癌細胞生長及存活可受多種信號傳導路徑中之功能障礙影響。因此，將在所調節活性之靶標中展現不同偏好之不同的酶/蛋白質/受體抑制劑組合以治療此等疾患係有用的。靶向一個以上之信號傳導路徑(或一種以上參與給定信號傳導路徑之生物分子)可降低在細胞群體中產生藥物抗性之可能性，及/或降低治療之毒性。
一或多種額外醫藥劑(諸如化學治療劑、消炎劑、類固醇、免疫抑制劑、免疫腫瘤學作用劑(immune-oncology agent)、代謝酶抑制劑、趨化介素受體抑制劑及磷酸酶抑制劑)以及靶向療法(諸如Bcr-Abl、Flt-3、EGFR、HER2、JAK、c-MET、VEGFR、PDGFR、c-Kit、IGF-1R、RAF、FAK及CDK4/6激酶抑制劑，諸如WO 2006/056399中所闡述之彼等抑制劑)可與本揭示案之化合物組合使用以供治療CDK2相關之疾病、病症或疾患。諸如治療性抗體之其他劑可與本揭示案之化合物組合使用以供治療CDK2相關之疾病、病症或疾患。該一或多種額外醫藥劑可同時或依序投與給患者。
在一些實施例中，本文所闡述之固體形式及鹽與BCL2抑制劑或CDK4/6抑制劑組合投與或使用。
如本文所揭示之化合物可與一或多種其他酶/蛋白質/受體抑制劑療法組合使用以供治療疾病，諸如癌症及本文所闡述之其他疾病或病症。利用組合療法可治療之疾病及適應症之實例包括如本文所闡述之彼等疾病及適應症。癌症之實例包括實體腫瘤及非實體腫瘤，諸如液體腫瘤及血液癌。感染之實例包括病毒感染、細菌感染、真菌感染或寄生蟲感染。舉例而言，本揭示案之化合物可與以下激酶之一或多種抑制劑組合以供治療癌症：Akt1、Akt2、Akt3、BCL2、CDK4/6、TGF-βR、PKA、PKG、PKC、CaM-激酶、磷酸化酶激酶、MEKK、ERK、MAPK、mTOR、EGFR、HER2、HER3、HER4、INS-R、IDH2、IGF-1R、IR-R、PDGFαR、PDGFβR、PI3K (α、β、γ、δ及多種或選擇性)、CSF1R、KIT、FLK-II、KDR/FLK-1、FLK-4、flt-1、FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4、c-Met、PARP、Ron、Sea、TRKA、TRKB、TRKC、TAM激酶(Axl、Mer、Tyro3)、FLT3、VEGFR/Flt2、Flt4、EphA1、EphA2、EphA3、EphB2、EphB4、Tie2、Src、Fyn、Lck、Fgr、Btk、Fak、SYK、FRK、JAK、ABL、ALK及B-Raf。在一些實施例中，本揭示案之化合物可與以下抑制劑中之一或多者組合以供治療癌症或感染。可與本揭示案之化合物組合以供治療癌症及感染之抑制劑之非限制性實例包括FGFR抑制劑(FGFR1、FGFR2、FGFR3或FGFR4，例如培米替尼(pemigatinib) (INCB54828)、INCB62079)、EGFR抑制劑(亦稱為ErB-1或HER-1；例如厄洛替尼(erlotinib)、吉非替尼(gefitinib)、凡德他尼(vandetanib)、奧西替尼(orsimertinib)、西妥昔單抗(cetuximab)、奈昔木單抗(necitumumab)或帕尼單抗(panitumumab))、VEGFR抑制劑或路徑阻斷劑(例如貝伐珠單抗(bevacizumab)、帕唑帕尼(pazopanib)、舒尼替尼(sunitinib)、索拉菲尼(sorafenib)、阿西替尼(axitinib)、瑞格菲尼(regorafenib)、普納替尼(ponatinib)、卡博替尼(cabozantinib)、凡德他尼、雷莫蘆單抗(ramucirumab)、樂伐替尼(lenvatinib)、阿柏西普(ziv-aflibercept))、PARP抑制劑(例如奧拉帕尼(olaparib)、盧卡帕尼(rucaparib)、維利帕尼(veliparib)或尼拉帕尼(niraparib))、JAK抑制劑(JAK1及/或JAK2抑制劑，例如魯索替尼(ruxolitinib)或巴瑞替尼(baricitinib)；JAK1抑制劑，例如伊他替尼(itacitinib) (INCB39110)、INCB052793或INCB054707)、IDO抑制劑(例如愛帕司他(epacadostat)、NLG919或BMS-986205、MK7162)、LSD1抑制劑(例如GSK2979552、INCB59872及INCB60003)、TDO抑制劑、PI3K-δ抑制劑(例如帕薩昔布(parsaclisib) (INCB50465)或INCB50797)、PI3K-γ抑制劑(諸如PI3K-γ選擇性抑制劑)、Pim抑制劑(例如INCB53914)、CSF1R抑制劑、TAM受體酪胺酸激酶(Tyro-3、Axl及Mer；例如INCB081776)、腺苷受體拮抗劑(例如A2a/A2b受體拮抗劑)、HPK1抑制劑、趨化介素受體抑制劑(例如CCR2或CCR5抑制劑)、SHP1/2磷酸酶抑制劑、組織蛋白去乙醯酶抑制劑(HDAC，諸如HDAC8抑制劑)、血管生成抑制劑、介白素受體抑制劑、溴及超末端家族成員抑制劑(例如溴結構域抑制劑或BET抑制劑，諸如INCB54329及INCB57643)、c-MET抑制劑(例如卡馬替尼(capmatinib))、抗CD19抗體(例如他法西他單抗(tafasitamab))、ALK2抑制劑(例如INCB00928)；或其組合。
在一些實施例中，本文所闡述之固體形式及鹽係與PI3Kδ抑制劑一起投與。在一些實施例中，本文所闡述之化合物或鹽係與JAK抑制劑一起投與。在一些實施例中，本文所闡述之固體形式及鹽係與JAK1或JAK2抑制劑(例如巴瑞替尼或魯索替尼)一起投與。在一些實施例中，本文所闡述之固體形式及鹽係與JAK1抑制劑一起投與。在一些實施例中，本文所闡述之固體形式及鹽係與選擇性超過JAK2之JAK1抑制劑一起投與。
用於組合療法中之實例抗體包括(但不限於)曲妥珠單抗(例如抗HER2)、蘭尼單抗(ranibizumab)(例如抗VEGF-A)、貝伐珠單抗(AVASTIN
TM，例如抗VEGF)、帕尼單抗(例如抗EGFR)、西妥昔單抗(例如抗EGFR)、瑞圖宣(rituxan)(抗CD20)及針對c-MET之抗體。
以下各劑中之一或多者可與本文所闡述之固體形式及鹽組合使用且呈現為非限制性列表：細胞生長抑制劑、順鉑(cisplatin)、多柔比星(doxorubicin)、剋癌易(taxotere)、紫杉醇、依託泊苷(etoposide)、伊立替康(irinotecan)、抗癌妥(camptosar)、托泊替康(topotecan)、太平洋紫杉醇(paclitaxel)、多西他賽(docetaxel)、埃博黴素(epothilone)、他莫昔芬(tamoxifen)、5-氟尿嘧啶、胺甲喋呤(methotrexate)、替莫唑胺(temozolomide)、環磷醯胺、SCH 66336、R115777、L778,123、BMS 214662、IRESSA
TM(吉非替尼)、TARCEVA
TM(厄洛替尼)、針對EGFR之抗體、內含子、阿糖胞苷(ara-C)、阿德力黴素(adriamycin)、癌得星(cytoxan)、吉西他濱(gemcitabine)、尿嘧啶氮芥、甲川氯(chlormethine)、異環磷醯胺、美法侖(melphalan)、苯丁酸氮芥、哌泊溴烷(pipobroman)、三乙烯三聚氰胺、三乙烯硫代磷胺、白消安(busulfan)、卡莫司汀(carmustine)、洛莫司汀(lomustine)、鏈脲黴素(streptozocin)、達卡巴嗪(dacarbazine)、氟尿苷、阿糖胞苷(cytarabine)、6-巰嘌呤、6-硫鳥嘌呤、磷酸氟達拉濱(fludarabine phosphate)、奧沙利鉑(oxaliplatin)、甲醯四氫葉酸(leucovirin)、ELOXATIN™ (奧沙利鉑)、噴司他汀(pentostatine)、長春鹼(vinblastine)、長春新鹼(vincristine)、長春地辛(vindesine)、博來黴素(bleomycin)、放線菌素D (dactinomycin)、道諾黴素(daunorubicin)、多柔比星、表柔比星(epirubicin)、伊達比星(idarubicin)、光輝黴素(mithramycin)、去氧助間型黴素(deoxycoformycin)、絲裂黴素-C、L-天冬醯胺酶、替尼泊苷17.α.-乙炔基雌二醇(teniposide 17.alpha.-ethinylestradiol)、己烯雌酚(diethylstilbestrol)、睪固酮、普賴松(Prednisone)、氟羥甲基睪酮(Fluoxymesterone)、丙酸屈他雄酮(Dromostanolone propionate)、睪內酯、乙酸甲地孕酮(megestrolacetate)、甲基普賴蘇濃(methylprednisolone)、甲基睪固酮、普賴蘇濃(prednisolone)、曲安奈德(triamcinolone)、氯烯雌醚(chlorotrianisene)、羥助孕酮(hydroxyprogesterone)、胺魯米特(aminoglutethimide)、雌氮芥(estramustine)、乙酸甲羥助孕酮(medroxyprogesteroneacetate)、柳培林(leuprolide)、氟他胺(flutamide)、托瑞米芬(toremifene)、戈舍瑞林(goserelin)、卡鉑(carboplatin)、羥基脲、安吖啶(amsacrine)、丙卡巴肼(procarbazine)、米托坦(mitotane)、米托蒽醌(mitoxantrone)、左旋咪唑(levamisole)、諾維本(navelbene)、阿那曲唑(anastrazole)、來曲唑(letrazole)、卡培他濱(capecitabine)、雷洛昔芬(reloxafine)、卓洛昔芬(droloxafine)、六甲基三聚氰胺、癌思停(avastin)、HERCEPTIN
TM(曲妥珠單抗)、BEXXAR
TM(托西莫單抗(tositumomab))、VELCADE
TM(硼替佐米(bortezomib))、ZEVALIN
TM(替伊莫單抗(ibritumomab tiuxetan))、TRISENOX
TM(三氧化砷)、XELODA
TM(卡培他濱)、長春瑞濱(vinorelbine)、卟吩姆(porfimer)、ERBITUX
TM(西妥昔單抗)、噻替派(thiotepa)、六甲蜜胺(altretamine)、美法侖、曲妥珠單抗、來曲唑、氟維司群(fulvestrant)、依西美坦(exemestane)、異環磷醯胺、利妥昔單抗(rituximab)、C225 (西妥昔單抗)、坎帕斯(Campath) (阿倫單抗(alemtuzumab))、氯法拉濱(clofarabine)、克拉屈濱(cladribine)、阿菲迪隆(aphidicolon)、瑞圖宣、舒尼替尼、達沙替尼(dasatinib)、替扎他濱(tezacitabine)、Sml1、氟達拉濱、噴司他汀、曲阿平(triapine)、地多西(didox)、曲米多西(trimidox)、阿米多西(amidox)、3-AP及MDL-101,731。
本文所闡述之固體形式及鹽可進一步與治療癌症之其他方法組合使用，該等其他方法例如化學療法、輻照療法、腫瘤靶向療法、輔助療法、免疫療法或手術。免疫療法之實例包括細胞介素治療(例如干擾素、GM-CSF、G-CSF、IL-2)、CRS-207免疫療法、癌症疫苗、單株抗體、雙特異性或多特異性抗體、抗體藥物結合物、過繼性T細胞轉移、Toll受體促效劑、RIG-I促效劑、溶瘤病毒療法及免疫調節小分子，包括沙利竇邁(thalidomide)或JAK1/2抑制劑、PI3Kδ抑制劑及諸如此類。化合物可與一或多種抗癌藥物(諸如化學治療劑)組合投與。化學治療劑之實例包括以下中之任一者：阿巴瑞克(abarelix)、阿地介白素(aldesleukin)、阿倫單抗、阿曲諾英(alitretinoin)、別嘌呤醇(allopurinol)、六甲蜜胺、阿那曲唑(anastrozole)、三氧化砷、天冬醯胺酶、阿扎胞苷(azacitidine)、貝伐珠單抗、貝沙羅汀(bexarotene)、巴瑞替尼、博來黴素、硼替佐米、靜脈內白消安、口服白消安、卡普睪酮(calusterone)、卡培他濱、卡鉑、卡莫司汀、西妥昔單抗、苯丁酸氮芥、順鉑、克拉屈濱、氯法拉濱、環磷醯胺、阿糖胞苷、達卡巴嗪、放線菌素D、達肝素鈉(dalteparin sodium)、達沙替尼、道諾黴素、地西他濱(decitabine)、地尼白介素(denileukin)、地尼白介素2 (denileukin diftitox)、右雷佐生(dexrazoxane)、多西他賽、多柔比星、丙酸屈他雄酮、依庫珠單抗(eculizumab)、表柔比星、厄洛替尼、雌氮芥、磷酸依託泊苷、依託泊苷、依西美坦、檸檬酸芬太尼(fentanyl citrate)、非格司亭(filgrastim)、氟尿苷、氟達拉濱、氟尿嘧啶、氟維司群、吉非替尼、吉西他濱、吉妥珠單抗奧唑米星(gemtuzumab ozogamicin)、乙酸戈舍瑞林、乙酸組胺瑞林(histrelin acetate)、替伊莫單抗、伊達比星、異環磷醯胺、甲磺酸伊馬替尼(imatinib mesylate)、干擾素α2a、伊立替康、二甲苯磺酸拉帕替尼(lapatinib ditosylate)、雷利竇邁(lenalidomide)、來曲唑、甲醯四氫葉酸、乙酸柳培林、左旋咪唑、洛莫司汀、二氯甲基二乙胺(meclorethamine)、乙酸甲地孕酮、美法侖、巰嘌呤、胺甲喋呤、甲氧沙林(methoxsalen)、絲裂黴素C、米托坦、米托蒽醌、苯丙酸諾龍(nandrolone phenpropionate)、奈拉濱(nelarabine)、諾非單抗(nofetumomab)、奧沙利鉑、太平洋紫杉醇、帕米膦酸(pamidronate)、帕尼單抗、培門冬酶(pegaspargase)、聚乙二醇非格司亭(pegfilgrastim)、培美曲塞二鈉(pemetrexed disodium)、噴司他汀、哌泊溴烷、普卡黴素(plicamycin)、丙卡巴肼、奎納克林(quinacrine)、拉布立酶(rasburicase)、利妥昔單抗、魯索替尼、索拉菲尼、鏈脲黴素、舒尼替尼、馬來酸舒尼替尼、他莫昔芬、替莫唑胺、替尼泊苷、睪內酯、沙利竇邁、硫鳥嘌呤、噻替派、托泊替康、托瑞米芬、托西莫單抗、曲妥珠單抗、維A酸(tretinoin)、尿嘧啶氮芥、戊柔比星(valrubicin)、長春鹼、長春新鹼、長春瑞濱、伏立諾他(vorinostat)及唑來膦酸(zoledronate)。
化學治療劑之額外實例包括蛋白酶體抑制劑(例如硼替佐米)、沙利竇邁、瑞複美(revlimid)及DNA損害劑，諸如美法侖、多柔比星、環磷醯胺、長春新鹼、依託泊苷、卡莫司汀及諸如此類。
實例類固醇包括皮質類固醇，諸如地塞米松(dexamethasone)或普賴松。
實例Bcr-Abl抑制劑包括甲磺酸伊馬替尼(GLEEVAC™)、尼羅替尼(nilotinib)、達沙替尼、伯舒替尼(bosutinib)及普納替尼以及醫藥學上可接受之鹽。其他適宜實例Bcr-Abl抑制劑包括美國專利第5,521,184號、WO 04/005281及美國第60/578,491號中所揭示屬及種類之化合物及其醫藥學上可接受之鹽。
適宜實例Flt-3抑制劑包括米哚妥林(midostaurin)、來他替尼(lestaurtinib)、利尼伐尼(linifanib)、舒尼替尼、馬來酸舒尼替尼、索拉菲尼、奎扎替尼(quizartinib)、克萊拉尼(crenolanib)、帕克替尼(pacritinib)、坦度替尼(tandutinib)、PLX3397及ASP2215以及其醫藥學上可接受之鹽。其他適宜實例Flt-3抑制劑包括如WO 03/037347、WO 03/099771及WO 04/046120中所揭示之化合物及其醫藥學上可接受之鹽。
適宜實例RAF抑制劑包括達拉菲尼(dabrafenib)、索拉菲尼及威羅菲尼(vemurafenib)以及其醫藥學上可接受之鹽。其他適宜實例RAF抑制劑包括如WO 00/09495及WO 05/028444中所揭示之化合物及其醫藥學上可接受之鹽。
適宜實例FAK抑制劑包括VS-4718、VS-5095、VS-6062、VS-6063、BI853520及GSK2256098以及其醫藥學上可接受之鹽。其他適宜實例FAK抑制劑包括如WO 04/080980、WO 04/056786、WO 03/024967、WO 01/064655、WO 00/053595及WO 01/014402中所揭示之化合物及其醫藥學上可接受之鹽。
適宜實例CDK4/6抑制劑包括帕博西尼(palbociclib)、瑞博西尼(ribociclib)、曲拉西尼(trilaciclib)、樂羅西尼(lerociclib)及阿貝西尼(abemaciclib)以及其醫藥學上可接受之鹽。其他適宜實例CDK4/6抑制劑包括如WO 09/085185、WO 12/129344、WO 11/101409、WO 03/062236、WO 10/075074及WO 12/061156中所揭示之化合物及其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，本文所闡述之固體形式及鹽可與一或多種其他激酶抑制劑(包括伊馬替尼)組合使用，以尤其用於治療對伊馬替尼或其他激酶抑制劑具有抗性之患者。
在一些實施例中，本文所闡述之固體形式及鹽可在癌症治療中與化學治療劑組合使用，且與對單獨之化學治療劑之治療反應相比可使反應改良，而不會加劇其毒性效應。在一些實施例中，本文所闡述之固體形式及鹽可與本文所提供之化學治療劑組合使用。舉例而言，在治療多發性骨髓瘤中所使用之額外醫藥劑可包括(但不限於)美法侖、美法侖加普賴松[MP]、多柔比星、地塞米松及Velcade (硼替佐米)。在治療多發性骨髓瘤中所使用之其他額外劑包括Bcr-Abl、Flt-3、RAF及FAK激酶抑制劑。在一些實施例中，該劑為烷基化劑、蛋白酶體抑制劑、皮質類固醇或免疫調節劑。烷基化劑之實例包括環磷醯胺(CY)、美法侖(MEL)及苯達莫司汀(bendamustine)。在一些實施例中，蛋白酶體抑制劑為卡非佐米(carfilzomib)。在一些實施例中，皮質類固醇為地塞米松(DEX)。在一些實施例中，免疫調節劑為雷利竇邁(LEN)或泊馬竇邁(pomalidomide, POM)。將本揭示案之CDK2抑制劑與額外劑組合之加性或協同效應係合意之結果。
該等劑可與本文所闡述之固體形式及鹽組合於單一或連續劑型中，或該等劑可作為單獨劑型同時或依序投與。
本文所闡述之固體形式及鹽可與一或多種其他抑制劑或一或多種療法組合使用以供治療感染。感染之實例包括病毒感染、細菌感染、真菌感染或寄生蟲感染。
在一些實施例中，將皮質類固醇(諸如地塞米松)與本文所闡述之固體形式及鹽組合投與給患者，其中地塞米松係間歇而非連續地投與。
本文所闡述之固體形式及鹽可與另一免疫原性劑組合，該另一免疫原性劑為諸如癌細胞、經純化之腫瘤抗原(包括重組蛋白質、肽及碳水化合物分子)、細胞及經編碼免疫刺激性細胞介素之基因轉染之細胞。可使用的腫瘤疫苗之非限制性實例包括黑色素瘤抗原之肽，諸如gp100、MAGE抗原、Trp-2、MARTI及/或酪胺酸酶之肽，或經轉染以表現細胞介素GM-CSF之腫瘤細胞。
本文所闡述之固體形式及鹽可與疫苗接種方案組合使用以供治療癌症。在一些實施例中，腫瘤細胞經轉導以表現GM-CSF。在一些實施例中，腫瘤疫苗包括來自與人類癌症相關之病毒之蛋白質，該等病毒為諸如人類乳頭瘤病毒(HPV)、肝炎病毒(HBV及HCV)及卡波西氏疱疹肉瘤病毒(KHSV)。在一些實施例中，本揭示案之化合物可與腫瘤特異性抗原(諸如自腫瘤組織本身分離之熱休克蛋白)組合使用。在一些實施例中，本文所闡述之固體形式及鹽可與樹突細胞免疫組合以活化強效之抗腫瘤反應。
本文所闡述之固體形式及鹽可與雙特異性大環肽組合使用，該等大環肽將表現Fe α或Fe γ受體之效應細胞靶向至腫瘤細胞。本文所闡述之固體形式及鹽亦可與活化宿主免疫反應之大環肽組合。
在一些其他實施例中，可在骨髓移植或幹細胞移植之前、期間及/或之後向患者投與本文所闡述之固體形式及鹽與其他治療劑之組合。本文所闡述之固體形式及鹽可與骨髓移植組合使用以供治療多種造血起源之腫瘤。
本文所闡述之固體形式及鹽可與疫苗組合使用，以刺激對病原體、毒素及自體抗原之免疫反應。此治療方法可能尤其有用之病原體之實例包括目前尚無有效疫苗之病原體或習用疫苗不完全有效之病原體。該等病原體包括(但不限於) HIV、肝炎(A型、B型及C型)、流感、疱疹、梨形鞭毛蟲屬(Giardia)、瘧疾、利什曼原蟲屬(Leishmania)、金黃色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、綠膿桿菌(Pseudomonas Aeruginosa)。
本揭示案之方法可治療之引起感染的病毒包括(但不限於)人類乳頭瘤病毒、流感、A型、B型、C型或D型肝炎病毒、腺病毒、痘病毒、單純疱疹病毒、人類巨細胞病毒、嚴重急性呼吸道症候群病毒、伊波拉病毒(Ebola virus)、麻疹病毒、疱疹病毒(例如VZV、HSV-1、HAV-6、HSV-II及CMV、艾伯斯坦-巴爾病毒(Epstein Barr virus))、黃病毒(flavivirus)、埃可病毒(echovirus)、鼻病毒、柯薩奇病毒(coxsackie virus)、冠狀病毒、呼吸道融合病毒、腮腺炎病毒、輪狀病毒、麻疹病毒、風疹病毒、小病毒、牛痘病毒、HTLV病毒、登革熱病毒(dengue virus)、乳頭瘤病毒、軟疣病毒、脊髓灰白質炎病毒、狂犬病病毒、JC病毒及蟲媒病毒性腦炎病毒。
本揭示案之方法可治療之引起感染的病原性細菌包括(但不限於)披衣菌(chlamydia)、立克次體菌(rickettsial bacteria)、分枝桿菌(mycobacteria)、葡萄球菌(staphylococci)、鏈球菌(streptococci)、肺炎球菌(pneumonococci)、腦膜炎球菌(meningococci)及淋球菌(gonococci)、克雷伯菌(klebsiella)、變形桿菌(proteus)、沙雷氏菌(serratia)、假單胞菌(pseudomonas)、軍團菌(legionella)、白喉(diphtheria)、沙門桿菌(salmonella)、桿菌(bacilli)、霍亂(cholera)、破傷風(tetanus)、肉毒症(botulism)、炭疽(anthrax)、鼠疫(plague)、鉤端螺旋體病(leptospirosis)及萊姆病(Lyme’s disease)細菌。
本揭示案之方法可治療之引起感染的病原性真菌包括(但不限於)念珠菌(Candida)(白色念珠菌(Candida albicans)、克魯斯念珠菌(Candida krusei)、光滑念珠菌(Candida glabrata)、熱帶念珠菌(Candida tropicalis)等)、新型隱球菌(Cryptococcus neoformans)、麴菌(Aspergillus)(薰煙色麴菌(Aspergillus fumigatus)、黑麴菌(Aspergillus niger)等)、毛黴菌目屬(Genus Mucorales)(毛黴菌(Mucorales mucor)、犁頭黴(Mucorales absidia)、根黴(Mucorales rhizophus))、申克氏孢子絲菌(Sporothrix schenkii)、皮炎芽生菌(Blastomyces dermatitidis)、巴西副球孢子菌(Paracoccidioides brasiliensis)、粗球黴菌(Coccidioides immitis)及莢膜組織漿菌(Histoplasma capsulatum)。
本揭示案之方法可治療之引起感染的病原性寄生蟲包括(但不限於)溶組織內阿米巴(Entamoeba histolytica)、大腸纖毛蟲(Balantidium coli)、福氏耐格里變形蟲(Naegleriafowleri)、棘狀變形蟲屬(Acanthamoeba sp.)、藍氏賈第鞭毛蟲(Giardia lamblia)、隱孢子蟲屬(Cryptosporidium sp.)、卡氏肺囊蟲(Pneumocystis carinii)、間日瘧原蟲(Plasmodium vivax)、小鼠焦蟲(Babesia microti)、布氏錐蟲(Trypanosoma brucei)、克氏錐蟲(Trypanosoma cruzi)、黑熱病利什曼原蟲(Leishmania donovani)、弓形蟲(Toxoplasma gondi)及巴西日圓線蟲(Nippostrongylus brasiliensis)。
當向患者投與一種以上醫藥劑時，其可同時、分開、依序或組合投與(例如對於兩種以上劑而言)。
安全且有效投與大多數該等化學治療劑之方法為熟習此項技術者所已知。另外，其投與闡述於標準文獻中。舉例而言，許多化學治療劑之投與闡述於「Physicians’ Desk Reference」(PDR，例如1996年版，Medical Economics Company, Montvale, NJ)中，其揭示內容如同以全文陳述一般以引用的方式併入本文中。
II. 免疫檢查點療法
本文所闡述之固體形式及鹽可與一或多種免疫檢查點抑制劑組合使用以供治療疾病，諸如癌症或感染。例示性免疫檢查點抑制劑包括針對免疫檢查點分子之抑制劑，該等免疫檢查點分子為諸如CBL-B、CD20、CD28、CD40、CD70、CD122、CD96、CD73、CD47、CDK2、GITR、CSF1R、JAK、PI3K δ、PI3K γ、TAM、精胺酸酶、HPK1、CD137 (亦稱為4-1BB)、ICOS、A2AR、B7-H3、B7-H4、BTLA、CTLA-4、LAG3、TIM3、TLR (TLR7/8)、TIGIT、CD112R、VISTA、PD-1、PD-L1及PD-L2。在一些實施例中，免疫檢查點分子為選自以下之刺激性檢查點分子：CD27、CD28、CD40、ICOS、OX40、GITR及CD137。在一些實施例中，免疫檢查點分子為選自以下之抑制性檢查點分子：A2AR、B7-H3、B7-H4、BTLA、CTLA-4、IDO、KIR、LAG3、PD-1、TIM3、TIGIT及VISTA。在一些實施例中，本文所闡述之固體形式及鹽可與一或多種選自KIR抑制劑、TIGIT抑制劑、LAIR1抑制劑、CD160抑制劑、2B4抑制劑及TGFR β抑制劑之劑組合使用。
在一些實施例中，本文所闡述之固體形式及鹽可與免疫檢查點分子(例如OX40、CD27、GITR及CD137 (亦稱為4-1BB))之一或多種促效劑組合使用。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑為抗PD1抗體、抗PD-L1抗體或抗CTLA-4抗體。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑為PD-1或PD-L1之抑制劑，例如抗PD-1或抗PD-L1單株抗體。在一些實施例中，抗PD-1或抗PD-L1抗體為尼沃魯單抗(nivolumab)、派姆單抗(pembrolizumab)、阿替珠單抗(atezolizumab)、德瓦魯單抗(durvalumab)、阿維魯單抗(avelumab)、塞米匹單抗(cemiplimab)、阿替珠單抗、阿維魯單抗、替雷珠單抗(tislelizumab)、斯帕珠單抗(spartalizumab) (PDR001)、塞曲利單抗(cetrelimab) (JNJ-63723283)、特瑞利單抗(toripalimab) (JS001)、卡瑞珠單抗(camrelizumab) (SHR-1210)、信迪利單抗(sintilimab) (IBI308)、AB122 (GLS-010)、AMP-224、AMP-514/MEDI-0680、BMS936559、JTX-4014、BGB-108、SHR-1210、MEDI4736、FAZ053、BCD-100、KN035、CS1001、BAT1306、LZM009、AK105、HLX10、SHR-1316、CBT-502 (TQB2450)、A167 (KL-A167)、STI-A101 (ZKAB001)、CK-301、BGB-A333、MSB-2311、HLX20、TSR-042或LY3300054。在一些實施例中，PD-1或PD-L1之抑制劑為以下中所揭示之抑制劑：美國專利第7,488,802號、第7,943,743號、第8,008,449號、第8,168,757號、第8,217,149號、WO 03042402、WO 2008156712、WO 2010089411、WO 2010036959、WO 2011066342、WO 2011159877、WO 2011082400或WO 2011161699，其各自係以全文引用的方式併入本文中。
在一些實施例中，抗體為抗PD-1抗體，例如抗PD-1單株抗體。在一些實施例中，抗PD-1抗體為尼沃魯單抗、派姆單抗、塞米匹單抗、斯帕珠單抗、卡瑞珠單抗、塞曲利單抗、特瑞利單抗、信迪利單抗、AB122、AMP-224、JTX-4014、BGB-108、BCD-100、BAT1306、LZM009、AK105、HLX10或TSR-042。在一些實施例中，抗PD-1抗體為尼沃魯單抗、派姆單抗、塞米匹單抗、斯帕珠單抗、卡瑞珠單抗、塞曲利單抗、特瑞利單抗或信迪利單抗。在一些實施例中，抗PD-1抗體為派姆單抗。在一些實施例中，抗PD-1抗體為尼沃魯單抗。在一些實施例中，抗PD-1抗體為塞米匹單抗。在一些實施例中，抗PD-1抗體為斯帕珠單抗。在一些實施例中，抗PD-1抗體為卡瑞珠單抗。在一些實施例中，抗PD-1抗體為塞曲利單抗。在一些實施例中，抗PD-1抗體為特瑞利單抗。在一些實施例中，抗PD-1抗體為信迪利單抗。在一些實施例中，抗PD-1抗體為AB122。在一些實施例中，抗PD-1抗體為AMP-224。在一些實施例中，抗PD-1抗體為JTX-4014。在一些實施例中，抗PD-1抗體為BGB-108。在一些實施例中，抗PD-1抗體為BCD-100。在一些實施例中，抗PD-1抗體為BAT1306。在一些實施例中，抗PD-1抗體為LZM009。在一些實施例中，抗PD-1抗體為AK105。在一些實施例中，抗PD-1抗體為HLX10。在一些實施例中，抗PD-1抗體為TSR-042。在一些實施例中，抗PD-1單株抗體為尼沃魯單抗或派姆單抗。在一些實施例中，抗PD-1單株抗體為MGA012。在一些實施例中，抗PD1抗體為SHR-1210。其他抗癌劑包括抗體治療劑，諸如4-1BB (例如烏瑞魯單抗(urelumab)、烏托魯單抗(utomilumab))。在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑為PD-L1抑制劑，例如抗PD-L1單株抗體。在一些實施例中，抗PD-L1單株抗體為阿替珠單抗、阿維魯單抗、德瓦魯單抗、替雷珠單抗、BMS-935559、MEDI4736、阿替珠單抗(MPDL3280A；亦稱為RG7446)、阿維魯單抗(MSB0010718C)、FAZ053、KN035、CS1001、SHR-1316、CBT-502、A167、STI-A101、CK-301、BGB-A333、MSB-2311、HLX20或LY3300054。在一些實施例中，抗PD-L1抗體為阿替珠單抗、阿維魯單抗、德瓦魯單抗或替雷珠單抗。在一些實施例中，抗PD-L1抗體為阿替珠單抗。在一些實施例中，抗PD-L1抗體為阿維魯單抗。在一些實施例中，抗PD-L1抗體為德瓦魯單抗。在一些實施例中，抗PD-L1抗體為替雷珠單抗。在一些實施例中，抗PD-L1抗體為BMS-935559。在一些實施例中，抗PD-L1抗體為MEDI4736。在一些實施例中，抗PD-L1抗體為FAZ053。在一些實施例中，抗PD-L1抗體為KN035。在一些實施例中，抗PD-L1抗體為CS1001。在一些實施例中，抗PD-L1抗體為SHR-1316。在一些實施例中，抗PD-L1抗體為CBT-502。在一些實施例中，抗PD-L1抗體為A167。在一些實施例中，抗PD-L1抗體為STI-A101。在一些實施例中，抗PD-L1抗體為CK-301。在一些實施例中，抗PD-L1抗體為BGB-A333。在一些實施例中，抗PD-L1抗體為MSB-2311。在一些實施例中，抗PD-L1抗體為HLX20。在一些實施例中，抗PD-L1抗體為LY3300054。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑為結合至PD-L1之小分子或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑為結合至PD-L1且將PD-L1內化之小分子或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑為選自US 2018/0179201、US 2018/0179197、US 2018/0179179、US 2018/0179202、US 2018/0177784、US 2018/0177870、美國第16/369,654號(2019年3月29日提出申請)及美國第62/688,164號中之彼等化合物之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，該等案件各自係以全文引用的方式併入本文中。。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑為KIR、TIGIT、LAIR1、CD160、2B4及TGFR β之抑制劑。
在一些實施例中，抑制劑為MCLA-145。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑為CTLA-4抑制劑，例如抗CTLA-4抗體。在一些實施例中，抗CTLA-4抗體為伊匹單抗(ipilimumab,)、曲美目單抗(tremelimumab)、AGEN1884或CP-675,206。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑為LAG3抑制劑，例如抗LAG3抗體。在一些實施例中，抗LAG3抗體為BMS-986016、LAG525、INCAGN2385或埃替拉莫德α (eftilagimod alpha) (IMP321)。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑為CD73抑制劑。在一些實施例中，CD73抑制劑為奧萊庫單抗(oleclumab)。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑為TIGIT抑制劑。在一些實施例中，TIGIT抑制劑為OMP-31M32。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑為VISTA抑制劑。在一些實施例中，VISTA抑制劑為JNJ-61610588或CA-170。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑為B7-H3抑制劑。在一些實施例中，B7-H3抑制劑為恩諾珠單抗(enoblituzumab)、MGD009或8H9。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑為KIR抑制劑。在一些實施例中，KIR抑制劑為利利單抗(lirilumab)或IPH4102。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑為A2aR抑制劑。在一些實施例中，A2aR抑制劑為CPI-444。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑為TGF-β抑制劑。在一些實施例中，TGF-β抑制劑為曲貝德生(trabedersen)、格魯替尼(galusertinib)或M7824。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑為PI3K-γ抑制劑。在一些實施例中，PI3K-γ抑制劑為IPI-549。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑為CD47抑制劑。在一些實施例中，CD47抑制劑為Hu5F9-G4或TTI-621。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑為CD73抑制劑。在一些實施例中，CD73抑制劑為MEDI9447。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑為CD70抑制劑。在一些實施例中，CD70抑制劑為庫薩珠單抗(cusatuzumab)或BMS-936561。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑為TIM3抑制劑，例如抗TIM3抗體。在一些實施例中，抗TIM3抗體為INCAGN2390、MBG453或TSR-022。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑為CD20抑制劑，例如抗CD20抗體。在一些實施例中，抗CD20抗體為奧妥珠單抗(obinutuzumab)或利妥昔單抗。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之促效劑為OX40、CD27、CD28、GITR、ICOS、CD40、TLR7/8及CD137 (亦稱為4-1BB)之促效劑。
在一些實施例中，CD137促效劑為烏瑞魯單抗。在一些實施例中，CD137促效劑為烏托魯單抗。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之促效劑為GITR抑制劑。在一些實施例中，GITR促效劑為TRX518、MK-4166、INCAGN1876、MK-1248、AMG228、BMS-986156、GWN323、MEDI1873或MEDI6469。在一些實施例中，免疫檢查點分子之促效劑為OX40促效劑，例如OX40促效劑抗體或OX40L融合蛋白。在一些實施例中，抗OX40抗體為INCAGN01949、MEDI0562 (他佛利單抗(tavolimab))、MOXR-0916、PF-04518600、GSK3174998、BMS-986178或9B12。在一些實施例中，OX40L融合蛋白為MEDI6383。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之促效劑為CD40促效劑。在一些實施例中，CD40促效劑為CP-870893、ADC-1013、CDX-1140、SEA-CD40、RO7009789、JNJ-64457107、APX-005M或Chi Lob 7/4。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之促效劑為ICOS促效劑。在一些實施例中，ICOS促效劑為GSK-3359609、JTX-2011或MEDI-570。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之促效劑為CD28促效劑。在一些實施例中，CD28促效劑為塞拉珠單抗(theralizumab)。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之促效劑為CD27促效劑。在一些實施例中，CD27促效劑為瓦利單抗(varlilumab)。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之促效劑為TLR7/8促效劑。在一些實施例中，TLR7/8促效劑為MEDI9197。
本文所闡述之固體形式及鹽可與雙特異性抗體組合使用。在一些實施例中，雙特異性抗體之一個結構域靶向PD-1、PD-L1、CTLA-4、GITR、OX40、TIM3、LAG3、CD137、ICOS、CD3或TGFβ受體。在一些實施例中，雙特異性抗體結合至PD-1及PD-L1。在一些實施例中，結合至PD-1及PD-L1之雙特異性抗體為MCLA-136。在一些實施例中，雙特異性抗體結合至PD-L1及CTLA-4。在一些實施例中，結合至PD-L1及CTLA-4之雙特異性抗體為AK104。
在一些實施例中，本文所闡述之固體形式及鹽可與一或多種代謝酶抑制劑組合使用。在一些實施例中，代謝酶抑制劑為IDO1、TDO或精胺酸酶之抑制劑。IDO1抑制劑之實例包括愛帕司他、NLG919、BMS-986205、PF-06840003、IOM2983、RG-70099及LY338196。
如通篇所提供，可將其他化合物、抑制劑、劑等與本發明化合物組合於單一或連續劑型中，或其可作為單獨劑型同時或依序投與。
醫藥調配物及劑型
當用作醫藥時，本文所闡述之固體形式及鹽可以醫藥組合物之形式投與。該等組合物可以醫藥技術中所熟知之方式製備，且可藉由多種途徑投與，此取決於期望局部還是全身性治療以及欲治療之區域。投與可為外用(包括經皮、經表皮、經眼及至黏膜，包括鼻內、經陰道及直腸遞送)、經肺(例如藉由吸入或吹入粉末或氣溶膠，包括藉由霧化器；氣管內或鼻內)、經口或非經腸。非經腸投與包括靜脈內、動脈內、皮下、腹膜內或肌內注射或輸注；或顱內(例如鞘內或室內)投與。非經腸投與可呈單一濃注劑量之形式，或可例如藉由連續灌注幫浦來實施。用於外用投與之醫藥組合物及調配物可包括經皮貼劑、軟膏劑、洗劑、乳霜、凝膠、滴劑、栓劑、噴霧、液體及粉末。習用醫藥載劑、水性、粉末或油性基質、增稠劑及諸如此類可能為必需或期望的。
本揭示案亦包括醫藥組合物，其含有本文所闡述之固體形式及鹽作為活性成分與一或多種醫藥學上可接受之載劑(賦形劑)之組合。在一些實施例中，該組合物適於外用投與。在製備本揭示案之組合物時，通常將活性成分與賦形劑混合，經賦形劑稀釋或包封在呈(例如)膠囊、小藥囊、紙或其他容器形式之此一載體內。當賦形劑用作稀釋劑時，其可為固體、半固體或液體材料，該材料對活性成分起媒劑、載劑或介質作用。因此，組合物可呈以下形式：錠劑、丸劑、粉末、菱形錠劑、小藥囊、扁囊劑、酏劑、懸浮液、乳液、溶液、糖漿、氣溶膠(呈固體形式或於液體介質中)、含有(例如)高達10重量%活性化合物之軟膏劑、軟質及硬質明膠膠囊、栓劑、無菌可注射溶液及無菌包裝粉末。
在製備調配物時，在與其他成分組合之前，可將活性化合物碾磨以提供適當粒徑。若活性化合物實質上不可溶，則可將其碾磨至小於200目之粒徑。若活性化合物實質上可溶於水，則可藉由碾磨來調整粒徑，以在調配物中提供實質上均勻之分佈，例如約40目。
可使用已知之碾磨程序(諸如濕碾法)來碾磨本文所闡述之固體形式及鹽，以獲得適用于錠劑形成及其他調配物類型之粒徑。本揭示案化合物之精細(奈米微粒)製劑可藉由此項技術中已知之製程來製備，例如參見國際申請案第WO 2002/000196號。
適宜賦形劑之一些實例包括乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、澱粉、阿拉伯樹膠、磷酸鈣、海藻酸鹽、黃蓍膠、明膠、矽酸鈣、微晶纖維素、聚乙烯吡咯啶酮、纖維素、水、糖漿及甲基纖維素。調配物可另外包括潤滑劑，諸如滑石、硬脂酸鎂及礦物油；潤濕劑；乳化劑及懸浮劑；防腐劑，諸如羥基苯甲酸甲酯及羥基苯甲酸丙酯；甜味劑；及矯味劑。本揭示案之組合物可經調配以便藉由採用此項技術中已知之程序在投與給患者後提供活性成分之快速、持續或延遲釋放。
組合物可以單位劑型進行調配，每一劑量含有約5至約1000 mg (1 g)或更多、諸如約100至約500 mg之活性成分。術語「單位劑型」係指適宜作為單一劑量用於人類個體及其他哺乳動物之物理離散單元，每一單元含有經計算產生期望治療效應之預定量的活性材料以及適宜醫藥賦形劑。
在一些實施例中，本揭示案之組合物含有約5至約50 mg之活性成分。熟習此項技術者應瞭解，此體現含有約5至約10 mg、約10至約15 mg、約15至約20 mg、約20至約25 mg、約25至約30 mg、約30至約35 mg、約35至約40 mg、約40至約45 mg或約45至約50 mg活性成分之組合物。
在一些實施例中，本揭示案之組合物含有約50至約500 mg之活性成分。熟習此項技術者應瞭解，此體現含有約50至約100 mg、約100至約150 mg、約150至約200 mg、約200至約250 mg、約250至約300 mg、約350至約400 mg或約450至約500 mg活性成分之組合物。
在一些實施例中，本揭示案之組合物含有約500至約1000 mg之活性成分。熟習此項技術者應瞭解，此體現含有約500至約550 mg、約550至約600 mg、約600至約650 mg、約650至約700 mg、約700至約750 mg、約750至約800 mg、約800至約850 mg、約850至約900 mg、約900至約950 mg或約950至約1000 mg活性成分之組合物。
在本揭示案之方法及用途中，可使用類似劑量之本文所闡述之化合物。
活性化合物可在寬劑量範圍內有效，且通常係以在醫藥學上有效之量投與。然而，應理解，實際上投與之化合物之量通常將由醫師根據相關情況確定，該等相關情況包括欲治療之疾患、所選投與途徑、所投與之實際化合物、個別患者之年齡、體重及反應、患者症狀之嚴重程度及諸如此類。
為了製備固體組合物(諸如錠劑)，將主要活性成分與醫藥賦形劑混合以形成含有本文所闡述之固體形式及鹽之均質混合物的固體預調配組合物。當將該等預調配組合物稱為均質時，活性成分通常均勻分散於整個組合物中，使得可容易地將組合物細分成同等有效之單位劑型，諸如錠劑、丸劑及膠囊。接著，將此固體預調配物細分成上文所闡述類型之單位劑型，其含有例如約0.1至約1000 mg之本揭示案之活性成分。
本揭示案之錠劑或丸劑可經包衣或以其他方式複合，以提供具有持久作用優點之劑型。舉例而言，錠劑或丸劑可包含內部劑量組分及外部劑量組分，後者呈包被於前者上之形式。該兩種組分可由腸溶層隔開，該腸溶層用於抵抗胃中之崩解且允許內部組分完整通過進入十二指腸中或延遲釋放。多種材料可用於此等腸溶層或包衣，此等材料包括多種聚合酸及聚合酸與諸如蟲膠、鯨蠟醇及乙酸纖維素等材料之混合物。
可併入本揭示案之化合物及組合物中以供經口或藉由注射投與之液體形式包括水溶液、適宜矯味之糖漿、水性或油性懸浮液及利用可食用油(諸如棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油)矯味之乳液以及酏劑及類似醫藥媒劑。
用於吸入或吹入之組合物包括於醫藥學上可接受之水性或有機溶劑或其混合物中之溶液及懸浮液，以及粉末。液體或固體組合物可含有如上文所闡述之適宜的醫藥學上可接受之賦形劑。在一些實施例中，組合物藉由經口或經鼻呼吸途徑投與，以獲得局部或全身性效應。組合物可藉由使用惰性氣體來霧化。霧化溶液可直接自霧化裝置呼吸或可將霧化裝置附裝至面罩、帷罩或間歇式正壓呼吸機。溶液、懸浮液或粉末組合物可自以適當方式遞送調配物之裝置經口或經鼻投與。
外用調配物可含有一或多種習用載劑。在一些實施例中，軟膏劑可含有水及一或多種選自例如液體石蠟、聚氧乙烯烷基醚、丙二醇、白凡士林(white Vaseline)及諸如此類之疏水性載劑。乳霜之載劑組合物可基於水與甘油及一或多種其他組分(例如甘油單硬脂酸酯、PEG-甘油單硬脂酸酯及鯨蠟基硬脂醇)之組合。凝膠可使用異丙醇及水、適宜地與其他組分(諸如甘油、羥乙基纖維素及諸如此類)組合來調配。在一些實施例中，外用調配物含有至少約0.1 wt%、至少約0.25 wt%、至少約0.5 wt%、至少約1 wt%、至少約2 wt%或至少約5 wt%之本揭示案之化合物。外用調配物可適宜地包裝於(例如) 100 g之管中，該等管視情況具有用於治療所選適應症(例如牛皮癬或其他皮膚疾患)之說明書。
投與給患者之活性成分或組合物之量將端視於所投與藥物、投與目的(諸如預防或治療)、患者狀態、投與方式及諸如此類而變化。在治療應用中，可將組合物以足以治癒或至少部分地阻止疾病及其併發症之症狀之量投與給已患該疾病之患者。有效劑量將取決於所治療之疾病狀況以及臨床主治醫師端視諸如疾病之嚴重程度、患者之年齡、體重及一般狀況及諸如此類等因素所作出之判斷。
投與給患者之組合物可呈上文所闡述之醫藥組合物形式。該等組合物可藉由習用滅菌技術來滅菌，或可經無菌過濾。水溶液可按原樣包裝使用，或凍亁，將凍亁製劑在投與之前與無菌水性載劑合併。化合物製劑之pH通常將介於3與11之間，更佳為5至9且最佳為7至8。應理解，使用某些上述賦形劑、載劑或穩定劑將形成醫藥鹽。
本文所闡述之固體形式及鹽之治療劑量可根據例如所進行治療之特定用途、化合物之投與方式、患者之健康及狀況以及開處醫師之判斷而變化。本揭示案之化合物在醫藥組合物中之比例或濃度可端視於多種因素而變化，該等因素包括劑量、化學特性(例如疏水性)及投與途徑。舉例而言，本文所闡述之固體形式及鹽可以含有約0.1%至約10% w/v之化合物之生理緩衝水溶液提供，以用於非經腸投與。一些典型劑量範圍為約1 µg/kg體重/天至約1 g/kg體重/天。在一些實施例中，劑量範圍為約0.01 mg/kg體重/天至約100 mg/kg體重/天。劑量有可能取決於諸如以下等變數：疾病或病症之類型及進展程度、特定患者之總體健康狀態、所選化合物之相對生物學功效、賦形劑之調配物及其投與途徑。有效劑量可自源自活體外或動物模型測試系統之劑量-反應曲線外推而來。
本揭示案之組合物可進一步包括一或多種額外醫藥劑，諸如化學治療劑、類固醇、抗發炎性化合物或免疫抑制劑，其實例在本文中列出。
套組
本揭示案亦包括可用於(例如)治療或預防CDK2相關疾病或病症(諸如癌症、發炎性疾病、心血管疾病或神經退化性疾病)之醫藥套組，其包括一或多個含有醫藥組合物之容器，該醫藥組合物包含治療有效量的本文所闡述之固體形式及鹽。如熟習此項技術者將易於明瞭，若期望，此等套組可進一步包括各種習用醫藥套組組件中之一或多者，諸如含有一或多種醫藥學上可接受之載劑之容器、額外容器等。套組中亦可包括指示欲投與組分之量之說明書(作為插頁或作為標籤)、投與指南及/或混合組分之指南。
生物標記物及藥效學標記物
本揭示案進一步提供預測性標記物(例如生物標記物及藥效學標記物，例如基因拷貝數、基因序列、表現水準或磷酸化水準)以鑑別患有、疑似患有或處於發生與CDK2相關之疾病或病症風險下且投與CDK2抑制劑(如本文所用之「CDK2抑制劑」係指本文所闡述之固體形式及鹽)有可能有效之彼等人類個體。本揭示案亦提供藥效學標記物(例如磷酸化水準)以鑑別患有、疑似患有或處於發生與CDK2相關之疾病或病症風險下且對CDK2抑制劑有反應之彼等人類個體。CCNE1、p16及Rb S780之用途進一步闡述於美國專利公開案第2020/0316064號中)，該專利公開案之附圖及揭示內容係以全文引用的方式併入本文中。
該等方法至少部分地係基於以下發現：週期蛋白依賴性激酶抑制劑2A (「CDKN2A」；亦稱為「p16」)之功能狀態係用於預測適用於患者分層之G1/S特異性週期蛋白-E1- (「CCNE1-」)擴增細胞對CDK2靶向療法之敏感性之生物標記物。另外，本揭示案至少部分地係基於以下發現：在CCNE1擴增細胞株中，人類視網膜母細胞瘤相關蛋白(「Rb」)在對應於SEQ ID NO:3之胺基酸位置780之絲胺酸處之磷酸化水準係CDK2活性之藥效學標記物，且適用於在細胞分析或臨床前及臨床應用中量測CDK2酶活性，諸如監測利用CDK2抑制劑進行治療之進展或對該治療之反應性。
CCNE1 及 p16
CCNE1及p16已在實例中鑑別為可用於預測患有與CDK2相關之疾病或病症之個體對CDK2抑制劑之反應性(例如如由疾病緩解/消退所證實之疾病改善)之基因組合。
p16 (亦稱為週期蛋白依賴性激酶抑制劑2A、週期蛋白依賴性激酶4抑制劑A、多腫瘤抑制基因1及p16-INK4a)藉由與CDK4及CDK6相互作用而起正常細胞增殖之負調控劑之作用。p16由
週期蛋白依賴性激酶抑制劑 2A(「
CDKN2A」)基因(GenBank登錄號NM_000077)編碼。
CDKN2A基因之細胞發生位置為9p21.3，其係染色體9在位置21.3處之短(p)臂。
CDKN2A基因之分子位置為染色體9上之鹼基對21,967,752至21,995,043 (智人(Homo sapiens)注釋發行版109，GRCh38.p12)。據信，編碼p16之基因中之遺傳及後生異常導致逃避衰老及癌症形成(Okamoto等人，1994，PNAS 91(23):11045-9)。編碼p16之基因中的遺傳異常之非限制性實例闡述於下表A中。下文提供人類p16之胺基酸序列(GenBank登錄號NP_000068 / UniProtKB登錄號P42771)：
CCNE1係對於控制G1/S轉變時之細胞週期至關重要之細胞週期因子(Ohtsubo等人，1995，Mol. Cell. Biol. 15:2612-2624)。CCNE1起CDK2之調控亞單元之作用，其與CDK2相互作用以形成絲胺酸/蘇胺酸激酶全酶複合物。此全酶複合物之CCNE1亞單元提供該複合物之受質特異性(Honda等人，2005，EMBO 24:452-463)。CCNE1由
週期蛋白 E1(「
CCNE1」)基因(GenBank登錄號NM_001238)編碼。下文提供人類CCNE1之胺基酸序列(GenBank登錄號NP_001229 / UniProtKB登錄號P24864)：
實例證明，CDK2減弱抑制CCNE1擴增細胞株之增殖，但不抑制CCNE1無擴增細胞株之增殖。相反，實例顯示CDK4/6抑制抑制CCNE1無擴增細胞株之增殖，但不抑制CCNE1擴增細胞株之增殖。實例進一步證明，在經CDK2抑制劑處理之CCNE1擴增細胞中，存在正常的(例如未突變或未缺失的) p16基因為觀察到細胞增殖之抑制所必需。因此，CCNE1與p16一起為組合生物標記物：對CDK2抑制劑處理有反應之細胞展示CCNE1基因之擴增及/或高於CCNE1之對照表現水準的CCNE1表現水準，且具有編碼p16蛋白(例如包含SEQ ID NO:1之胺基酸序列之p16蛋白)之核苷酸序列(例如基因或mRNA)及/或存在p16蛋白，而對CDK2抑制劑處理沒有反應之對照細胞不具有CCNE1基因之擴增及/或高於CCNE1之對照表現水準的CCNE1表現水準，且往往具有突變或缺失之編碼p16蛋白之基因及/或缺乏p16蛋白之表現。
因此，本揭示案提供治療患有、疑似患有或處於發生與CDK2相關之疾病或病症風險下之人類個體之方法，其包括向該人類個體投與CDK2抑制劑，其中先前已確定該人類個體：(i) (a)具有編碼包含SEQ ID NO:1之胺基酸序列的p16蛋白之核苷酸序列，(b)具有缺少一或多個不活化性核酸取代及/或缺失之CDKN2A基因，及/或(c)表現p16蛋白，及(ii) (a)具有CCNE1基因之擴增及/或(b)在自該人類個體獲得之生物樣品中具有高於CCNE1之對照表現水準的CCNE1表現水準。在某些實施例中，本文所闡述之預測方法預測個體將對CDK2抑制劑治療有反應，準確度為至少50%、至少60%、至少70%、至少80%、至少90%、至少95%、至少98%或100%。舉例而言，在一些實施例中，若將本文所闡述之預測方法應用於10名患有、疑似患有或處於發生與CDK2相關之疾病或病症風險下之個體，且基於本文所闡述之預測方法預測彼等10名個體中有8名對CDK2抑制劑治療有反應，且彼等8名個體中有7名確實對CDK2抑制劑治療有反應，則預測方法具有87.5%之準確度(7除以8)。若個體顯示疾病狀態之任何改善(如藉由例如症狀減少或緩和、疾病緩解/消退等所證實)，則視該個體對CDK2抑制劑有反應。
在一些實施例中，個體患有與CDK2相關之疾病或病症。在一些實施例中，先前已確定人類個體：(i) (a)具有編碼包含SEQ ID NO:1之胺基酸序列的p16蛋白之核苷酸序列及/或(b)具有缺少一或多個不活化性核酸取代及/或缺失之CDKN2A基因，及(ii)在自該人類個體獲得之生物樣品中具有CCNE1基因之擴增。在一些實施例中，CDKN2A基因編碼包含SEQ ID NO:1之胺基酸序列之蛋白質。在具體實施例中，CDKN2A基因編碼包含SEQ ID NO:1之胺基酸序列之蛋白質。
在具體實施例中，CDKN2A基因中之該一或多個不活化性核酸取代及/或缺失係如表A中所闡述。在具體實施例中，CDKN2A基因中之該一或多個不活化性核酸取代及/或缺失係如Yarbrough等人，Journal of the National Cancer Institute,91(18):1569-1574, 1999；Liggett及Sidransky，Biology of Neoplasia, Journal of Oncology, 16(3):1197-1206, 1998；及Cairns等人，Nature Genetics, 11:210-212, 1995中所闡述，該等文獻各自係以全文引用的方式併入本文中。
表 A. CDKN2A基因取代、缺失及修飾
| 說明 | 參考文獻 |
| C至T轉變，其使CDKN2A基因之密碼子232自精胺酸密碼子轉化為終止密碼子 | RefSNP登錄號rs121913388；Kamb等人，Science 264: 436-440, 1994 |
| 核苷酸225處之19個鹼基對之生殖系缺失，其引起閱讀框移位，預計嚴重截短p16蛋白 | RefSNP登錄號rs587776716；Gruis等人，Nature Genet. 10: 351-353, 1995 |
| CDKN2A基因之核苷酸363至368處之6個鹼基對缺失 | ClinVar登錄號RCV000010017.2；Liu等人，Oncogene 11: 405-412, 1995 |
| 染色體9:21971058處之突變，預計其使對應於SEQ ID NO:1之胺基酸位置101之甘胺酸經色胺酸取代 | RefSNP登錄號rs104894094；Ciotti等人，Am. J. Hum. Genet. 67: 311-319, 2000 |
| 在CDKN2A基因之外顯子2中之核苷酸332處構成框內3個鹼基對重複之生殖系突變 | ClinVar登錄號RCV000010020.3；Borg等人，Cancer Res. 56: 2497-2500, 1996 |
| 預計使對應於SEQ ID NO:1之胺基酸位置53之甲硫胺酸經異白胺酸取代之突變 | RefSNP登錄號rs104894095；Harland等人，Hum. Molec. Genet. 6: 2061-2067, 1997 |
| 預計使對應於SEQ ID NO:1之胺基酸位置24之精胺酸經脯胺酸取代之突變 | RefSNP登錄號rs104894097；Monzon等人，New Eng. J. Med. 338: 879-887, 1998 |
| 在染色體9之21974795與21974796之間插入的24個鹼基對重複序列(正向股) | RefSNP登錄號rs587780668；Pollock等人，Hum. Mutat. 11: 424-431, 1998) |
| CDKN2A基因之核苷酸34處之G至T顛換 | ClinVar登錄號RCV000010024.5；Liu等人，Nature Genet. 21: 128-132, 1999 |
| CDKN2A之p14(ARF)特異性外顯子1-β之缺失 | ClinVar登錄號RCV000010026.2；Randerson-Moor等人，Hum. Molec. Genet. 10: 55-62, 2001 |
| 預計使對應於SEQ ID NO:1之胺基酸位置126之纈胺酸經異白胺酸取代之突變 | RefSNP登錄號rs104894098；Goldstein等人，Brit. J. Cancer 85: 527-530, 2001 |
| CDKN2A基因之內含子2中之轉變(IVS2-105 A-G)在距外顯子3之5’的105個鹼基處產生錯誤GT剪接供體位點，此導致mRNA之異常剪接 | ClinVar登錄號RCV000010028.3；Harland等人，Hum. Molec. Genet. 10: 2679-2686, 2001 |
| 預計使對應於SEQ ID NO:1之胺基酸位置122之甘胺酸經精胺酸取代之突變 | RefSNP登錄號rs113798404；Hewitt等人，Hum. Molec. Genet. 11: 1273-1279, 2002 |
| 預計使對應於SEQ ID NO:1之胺基酸位置59之纈胺酸經精胺酸取代之突變 | RefSNP登錄號rs113798404；Yakobson等人，Melanoma Res. 11: 569-570, 2001 |
| CDKN2A基因中之串聯生殖系339G-C顛換及340C-T轉變，其使對應於SEQ ID NO:1之胺基酸位置114之脯胺酸經絲胺酸取代 | RefSNP登錄號 rs113798404及rs104894104；Kannengiesser等人，Genes Chromosomes Cancer 46: 751-760, 2007 |
| 預計使對應於SEQ ID NO:1之胺基酸位置56之絲胺酸經異白胺酸取代之突變 | RefSNP登錄號rs104894109；Kannengiesser等人，Genes Chromosomes Cancer 46: 751-760, 2007 |
| 預計使對應於SEQ ID NO:1之胺基酸位置89之甘胺酸經天冬胺酸取代之突變 | RefSNP登錄號rs137854599；Goldstein等人，J. Med. Genet. 45: 284-289, 2008 |
| CDKN2A基因之外顯子1B中之異型合子A至G轉變，其影響p14(ARF)同種型之剪接 | ClinVar登錄號RCV000022943.3；Binni等人，Clin. Genet. 77: 581-586, 2010 |
| CDKN2A基因中之異型合子5-bp重複(19_23dup)，其導致框移及提前終止 | ClinVar登錄號RCV000030680.6；Harinck, F., Kluijt等人，J. Med. Genet. 49: 362-365, 2012 |
| 預計使對應於SEQ ID NO:1之胺基酸位置84之天冬胺酸經纈胺酸取代之突變 | Yarbrough等人，Journal of the National Cancer Institute, 91(18):1569-1574 |
| 預計使對應於SEQ ID NO:1之胺基酸位置84之天冬胺酸經甘胺酸取代之突變 | Yarbrough等人，Journal of the National Cancer Institute, 91(18):1569-1574 |
| 預計使對應於SEQ ID NO:1之胺基酸位置87之精胺酸經脯胺酸取代之突變 | Yarbrough等人，Journal of the National Cancer Institute, 91(18):1569-1574 |
| 預計使對應於SEQ ID NO:1之胺基酸位置48之脯胺酸經白胺酸取代之突變 | Yarbrough等人，Journal of the National Cancer Institute, 91(18):1569-1574 |
| 預計使對應於SEQ ID NO:1之胺基酸位置74之天冬胺酸經天冬醯胺取代之突變 | Yarbrough等人，Journal of the National Cancer Institute, 91(18):1569-1574 |
| 預計使對應於SEQ ID NO:1之胺基酸位置87之精胺酸經白胺酸取代之突變 | Yarbrough等人，Journal of the National Cancer Institute, 91(18):1569-1574 |
| 預計使對應於SEQ ID NO:1之胺基酸位置71之天冬醯胺經絲胺酸取代之突變 | Yarbrough等人，Journal of the National Cancer Institute, 91(18):1569-1574 |
| 預計使對應於SEQ ID NO:1之胺基酸位置80之精胺酸經白胺酸取代之突變 | Yarbrough等人，Journal of the National Cancer Institute, 91(18):1569-1574 |
| 預計使對應於SEQ ID NO:1之胺基酸位置83之組胺酸經酪胺酸取代之突變 | Yarbrough等人，Journal of the National Cancer Institute, 91(18):1569-1574 |
本揭示案亦係關於治療患有、疑似患有或處於發生與CDK2相關之疾病或病症風險下之人類個體之方法，其包括：(i)在自該人類個體獲得之生物樣品中鑑別：(a)編碼包含SEQ ID NO:1之胺基酸序列的p16蛋白之核苷酸序列，(b)缺少一或多個不活化性核酸取代之CDKN2A基因，及/或(c) p16蛋白之存在；(ii)在自該人類個體獲得之生物樣品中鑑別：(a) CCNE1基因之擴增及/或(b)高於CCNE1之對照表現水準的CCNE1表現水準；及(iii)向該人類個體投與CDK2抑制劑。在一些實施例中，個體患有與CDK2相關之疾病或病症。在一些實施例中，個體疑似患有與CDK2相關之疾病或病症或處於發生該疾病或病症之風險下。在一些實施例中，該方法包括：(i)在自人類個體獲得之生物樣品中鑑別：(a)編碼包含SEQ ID NO:1之胺基酸序列的p16蛋白之核苷酸序列，(b)缺少一或多個不活化性核酸取代及/或缺失之CDKN2A基因，及/或(c) p16蛋白之存在；(ii)在自人類個體獲得之生物樣品中鑑別：(a) CCNE1基因之擴增；及(iii)向該人類個體投與CDK2抑制劑。
本揭示案亦係關於預測患有、疑似患有或處於發生與CDK2相關之疾病或病症風險下之人類個體對CDK2抑制劑之反應的方法，其包括：(i)在自該人類個體獲得之生物樣品中確定：(a) CDKN2A基因之核苷酸序列，(b)缺少一或多個不活化性核酸取代及/或缺失之CDKN2A基因之存在，及/或(c) p16蛋白之存在；及(ii)在自該人類個體獲得之生物樣品中確定：(a) CCNE1基因之拷貝數及/或(b) CCNE1之表現水準，其中(1) (a)存在編碼包含SEQ ID NO:1之胺基酸序列之p16蛋白之CDKN2A基因，(b)存在缺少一或多個不活化性核酸取代及/或缺失之CDKN2A基因，及/或(c)存在p16蛋白，及(2) (a) CCNE1基因之擴增及/或(b)高於CCNE1之對照表現水準的CCNE1表現水準預測人類個體將對CDK2抑制劑有反應。在一些實施例中，個體患有與CDK2相關之疾病或病症。在一些實施例中，個體疑似患有與CDK2相關之疾病或病症或處於發生該疾病或病症之風險下。在一些實施例中，該方法包括：(i)在自人類個體獲得之生物樣品中確定：(a) CDKN2A基因之核苷酸序列及/或(b)缺少一或多個不活化性核酸取代及/或缺失之CDKN2A基因之存在；及(ii)在自人類個體獲得之生物樣品中確定：(a) CCNE1基因之拷貝數，其中(1) (a)存在編碼包含SEQ ID NO:1之胺基酸序列之p16蛋白之CDKN2A基因及/或(b)存在缺少一或多個不活化性核酸取代及/或缺失之CDKN2A基因，及(2) (a) CCNE1基因之擴增預測人類個體將對CDK2抑制劑有反應。
在具體實施例中，(i)確定(a) CDKN2A基因之核苷酸序列，(b)缺少一或多個不活化性核酸取代及/或缺失之CDKN2A基因之存在，及/或(c) p16蛋白之存在係在向人類個體投與CDK2抑制劑之前實施(例如之前至少1天、至少2天、至少3天、至少4天、至少5天、至少6天、至少7天、至少2週、至少3週或至少4週或6小時至16小時、6小時至20小時或6小時至24小時、2天至3天、2天至4天、2天至5天、2天至6天、2天至7天、1週至2週、1週至3週或1週至4週)。在具體實施例中，(ii)在自人類個體獲得之生物樣品中確定(a) CCNE1基因之拷貝數及/或(b) CCNE1之表現水準係在向人類個體投與CDK2抑制劑之前實施(例如之前至少1天、至少2天、至少3天、至少4天、至少5天、至少6天、至少7天、至少2週、至少3週或至少4週或6小時至16小時、6小時至20小時或6小時至24小時、2天至3天、2天至4天、2天至5天、2天至6天、2天至7天、1週至2週、1週至3週或1週至4週)。
CCNE1基因之擴增及/或高於CCNE1之對照表現水準的CCNE1表現水準結合存在編碼包含SEQ ID NO:1之胺基酸序列之p16蛋白之CDKN2A基因、存在缺少一或多個不活化性核酸取代及/或缺失之CDKN2A基因及/或存在p16蛋白(例如包含SEQ ID NO:1之胺基酸序列之p16蛋白)指示/預測患有、疑似患有或處於發生與CDK2相關之疾病或病症風險下之人類個體將對CDK2抑制劑有反應。
在一些實施例中，CCNE1基因擴增至基因拷貝數為3至25。在具體實施例中，CCNE1基因擴增至基因拷貝數為至少3。在具體實施例中，CCNE1基因擴增至基因拷貝數為至少5。在具體實施例中，CCNE1基因擴增至基因拷貝數為至少7。在具體實施例中，CCNE1基因擴增至基因拷貝數為至少10。在具體實施例中，CCNE1基因擴增至基因拷貝數為至少12。在具體實施例中，CCNE1基因擴增至基因拷貝數為至少14。在具體實施例中，CCNE1基因擴增至基因拷貝數為至少21。
在具體實施例中，CCNE1之表現水準為CCNE1 mRNA之水準。在具體實施例中，CCNE1之表現水準為CCNE1蛋白之水準。
在前述方法之一些實施例中，CCNE1之對照表現水準為預先確立之截止值。在前述方法之一些實施例中，CCNE1之對照表現水準為自對CDK2抑制劑治療沒有反應之一或多名個體獲得的一或多種樣品中之CCNE1表現水準。
在前述方法之一些實施例中，CCNE1之表現水準為CCNE1 mRNA之表現水準。在前述方法之一些實施例中，CCNE1之表現水準為CCNE1蛋白之表現水準。在CCNE1之表現水準為CCNE1 mRNA之表現水準之一些實施例中，CCNE1之表現水準係藉由RNA測序、定量聚合酶鏈式反應(PCR)、原位雜交、核酸陣列或RNA測序來量測。在CCNE1之表現水準為CCNE1蛋白之表現水準之一些實施例中，CCNE1之表現水準係藉由西方墨點(western blot)、酶聯免疫吸附分析或免疫組織化學染色來量測。
Rb S780
本揭示案亦係關於評價CDKN2A基因及CCNE1基因之方法，其包括在自患有與CDK2相關之疾病或病症之人類個體獲得之一或多種生物樣品中確定(i) (a) CDKN2A基因之核苷酸序列或(b)缺少一或多個不活化性核酸取代及/或缺失之CDKN2A基因之存在，及(ii) CCNE1基因之拷貝數。
本揭示案亦係關於評估患有、疑似患有或處於發生與CDK2相關之疾病或病症風險下之人類個體對CDK2抑制劑之反應之方法，其包括：(a)向該人類個體投與CDK2抑制劑，其中先前已確定該人類個體具有CCNE1基因之擴增及/或高於CCNE1之對照表現水準的CCNE1表現水準；(b)在步驟(a)之投與後，在自該個體獲得之生物樣品中量測視網膜母細胞瘤(Rb)蛋白質在對應於SEQ ID NO:3之胺基酸位置780之絲胺酸處之磷酸化水準，其中與在對應於SEQ ID NO:3之胺基酸位置780之絲胺酸處之Rb磷酸化對照水準相比，在對應於SEQ ID NO:3之胺基酸位置780之絲胺酸處之Rb磷酸化水準降低指示該人類個體對CDK2抑制劑有反應。在一些實施例中，個體患有與CDK2相關之疾病或病症。在一些實施例中，個體疑似患有與CDK2相關之疾病或病症或處於發生該疾病或病症之風險下。在一些實施例中，生物樣品包含血液樣品或腫瘤生檢樣品。
Rb在對應於SEQ ID NO:3之胺基酸位置780之絲胺酸處(在本文中稱為「Ser780」或「S780」)之磷酸化已在實例中鑑別為藥效學標記物，其可用於評價患有具有CCNE1擴增之疾病或病症之人類個體對CDK2抑制劑之反應性(例如由CDK2所致之抑制)。
Rb為細胞週期之調控劑，且起腫瘤抑制劑之作用。Rb藉由週期蛋白D-CDK4/6在Ser780及Ser795處磷酸化且藉由週期蛋白E/CDK2在Ser807及Ser811處磷酸化時而活化。Rb由
RB 轉錄輔抑制物 1(「
RB1」)基因(GenBank登錄號NM_000321)編碼。下文提供人類Rb之胺基酸序列(GenBank登錄號NP_000312 / UniProtKB登錄號P06400) (S780為粗體且加下劃線)：
如上所述，實例證明，CDK2減弱抑制CCNE1擴增細胞株之增殖，但不抑制CCNE1無擴增細胞株之增殖。實例進一步證明，CDK2減弱或抑制在CCNE1擴增細胞株中阻斷Rb在S780處之磷酸化，但在CCNE1無擴增細胞株中則不阻斷。因此，Rb在對應於SEQ ID NO:3之胺基酸位置780之絲胺酸處之磷酸化係藥效學標記物，其用於評價CCNE1擴增癌細胞或患有具有CCNE1擴增之疾病或病症之患者對CDK2抑制之反應。因此，本文提供關於在患有、疑似患有或處於發生與CDK2相關之疾病或病症風險下之人類個體中使用Rb在對應於SEQ ID NO:3之胺基酸位置780之絲胺酸處之磷酸化水準作為指示該人類個體對CDK2抑制劑之反應之標記物的方法，其中該人類個體之CCNE1表現水準增加。
因此，本揭示案係關於量測樣品中蛋白質之量之方法，其包括：(a)提供自患有與CDK2相關之疾病或病症之人類個體獲得之生物樣品；及(b)量測該生物樣品中Rb蛋白在對應於SEQ ID NO:3之胺基酸位置780之絲胺酸處之磷酸化水準。在一些實施例中，生物樣品包含血液樣品或腫瘤生檢樣品。在一具體實施例中，本文提供評估患有、疑似患有或處於發生與CDK2相關之疾病或病症風險下之人類個體對CDK2抑制劑之反應的方法，其包括：(a)向該人類個體投與CDK2抑制劑，其中先前已確定該人類個體具有CCNE1基因之擴增及/或高於CCNE1之對照表現水準的CCNE1表現水準；及(b) 在步驟(a)之投與後，在自該人類個體獲得之生物樣品中量測Rb在對應於SEQ ID NO:3之胺基酸位置780之絲胺酸處之磷酸化水準，其中與在對應於SEQ ID NO:3之胺基酸位置780之絲胺酸處之Rb磷酸化對照水準相比，在對應於SEQ ID NO:3之胺基酸位置780之絲胺酸處之Rb磷酸化水準降低指示該人類個體對CDK2抑制劑有反應。在具體實施例中，人類個體患有與CDK2相關之疾病或病症。
與在對應於SEQ ID NO:3之胺基酸位置780之絲胺酸處之Rb磷酸化對照水準相比，在對應於SEQ ID NO:3之胺基酸位置780之絲胺酸處之Rb磷酸化水準降低結合CCNE1基因之擴增及/或高於CCNE1之對照表現水準的CCNE1表現水準指示患有、疑似患有或處於發生與CDK2相關之疾病或病症風險下之人類個體對CDK2抑制劑有反應。舉例而言，在具有CCNE1基因之擴增及/或高於CCNE1之對照表現水準的CCNE1表現水準之個體中，在利用CDK2抑制劑治療之後，自該個體獲得的在對應於SEQ ID NO:3之胺基酸位置780之絲胺酸處之Rb磷酸化水準低(例如與對照相比降低)或偵測不到之生物樣品指示該個體對CDK2抑制劑有反應。
在向個體投與CDK2抑制劑之後，自該個體獲得的在對應於SEQ ID NO:3之胺基酸位置780之絲胺酸處之Rb磷酸化水準降低(與在對應於SEQ ID NO:3之胺基酸位置780之絲胺酸處之Rb磷酸化對照水準相比)之生物樣品結合以下各項指示患有、疑似患有或處於發生與CDK2相關之疾病或病症風險下之人類個體對CDK2抑制劑有反應：(i) CCNE1基因擴增及/或CCNE1之表現水準高於CCNE1之對照表現水準，及(ii)存在編碼包含SEQ ID NO:1之胺基酸序列之p16蛋白之CDKN2A基因、存在缺少一或多個不活化性核酸取代及/或缺失之CDKN2A基因及/或存在p16蛋白(例如包含SEQ ID NO:1之胺基酸序列之p16蛋白)。舉例而言，在具有(i) CCNE1基因之擴增及/或高於CCNE1之對照表現水準的CCNE1表現水準且(ii)存在編碼包含SEQ ID NO:1之胺基酸序列之p16蛋白之CDKN2A基因、存在缺少一或多個不活化性核酸取代及/或缺失之CDKN2A基因及/或存在p16蛋白(例如包含SEQ ID NO:1之胺基酸序列之p16蛋白)之人類個體中，在向該人類個體投與CDK2抑制劑之後，自該個體獲得的在對應於SEQ ID NO:3之胺基酸位置780之絲胺酸處之Rb磷酸化水準低(例如與對照相比降低)或偵測不到之生物樣品指示該人類個體對CDK2抑制劑有反應。
在一些實施例中，CCNE1基因擴增至基因拷貝數為3至25。在具體實施例中，CCNE1基因擴增至基因拷貝數為至少3。在具體實施例中，CCNE1基因擴增至基因拷貝數為至少5。在具體實施例中，CCNE1基因擴增至基因拷貝數為至少7。在具體實施例中，CCNE1基因擴增至基因拷貝數為至少10。在具體實施例中，CCNE1基因擴增至基因拷貝數為至少12。在具體實施例中，CCNE1基因擴增至基因拷貝數為至少14。在具體實施例中，CCNE1基因擴增至基因拷貝數為至少21。在具體實施例中，CCNE1之表現水準為CCNE1 mRNA之水準。在具體實施例中，CCNE1之表現水準為CCNE1蛋白之水準。
對照
如上文所闡述，與生物標記物及藥效學標記物有關之該等方法可涉及量測來自患有、疑似患有或處於發生與CDK2相關之疾病或病症風險下之人類個體之生物樣品中之一或多種標記物(例如生物標記物或藥效學標記物，例如CCNE1基因之擴增、CCNE1之表現水準、編碼包含SEQ ID NO:1之胺基酸序列之p16蛋白的CDKN2A基因之存在、缺少一或多個不活化性核酸取代及/或缺失之CDKN2A基因之存在、p16蛋白(例如包含SEQ ID NO:1之胺基酸序列之p16蛋白)之存在，及在對應於SEQ ID NO:3之胺基酸位置780之絲胺酸處之Rb磷酸化)。在具體實施例中，人類個體患有與CDK2相關之疾病或病症。在具體實施例中，人類個體疑似患有與CDK2相關之疾病或病症或處於發生該疾病或病症之風險下。在某些態樣中，與一或多種生物標記物之對照水準相比，該一或多種生物標記物之水準(例如擴增(例如對於CCNE1基因)、表現水準(例如對於CCNE1或p16蛋白)或磷酸化水準(例如對於Rb))預測/指示人類個體對包含CDK2抑制劑之治療之反應。在某些實施例中，當(i) CCNE1基因經擴增及/或CCNE1之表現水準高於CCNE1之對照表現水準，且(ii)存在編碼包含SEQ ID NO:1之胺基酸序列之p16蛋白之CDKN2A基因、存在缺少一或多個不活化性核酸取代及/或缺失之CDKN2A基因及/或存在p16蛋白(例如包含SEQ ID NO:1之胺基酸序列之p16蛋白)時，人類個體鑑別為有可能對CDK2抑制劑有反應。在其他實施例中，當(i) CCNE1基因經擴增及/或CCNE1之表現水準高於CCNE1之對照表現水準，且(ii)在向人類個體投與CDK2抑制劑之後，在來自該人類個體之生物樣品中，對應於SEQ ID NO:3之胺基酸位置780之絲胺酸處之Rb磷酸化水準低於對應於SEQ ID NO:3之胺基酸位置780之絲胺酸處之Rb磷酸化對照水準時，該人類個體鑑別為對CDK2抑制劑有反應。在另一實施例中，當(i) CCNE1基因經擴增及/或CCNE1之表現水準高於CCNE1之對照表現水準，(ii)存在編碼包含SEQ ID NO:1之胺基酸序列之p16蛋白之CDKN2A基因、存在缺少一或多個不活化性核酸取代及/或缺失之CDKN2A基因及/或存在p16蛋白(例如包含SEQ ID NO:1之胺基酸序列之p16蛋白)，且(iii)在向人類個體投與CDK2抑制劑之後，在來自該人類個體之生物樣品中，對應於SEQ ID NO:3之胺基酸位置780之絲胺酸處之Rb磷酸化水準低於對應於SEQ ID NO:3之胺基酸位置780之絲胺酸處之Rb磷酸化對照水準時，該人類個體鑑別為對CDK2抑制劑有反應。在此背景下，術語「對照」包括自已知對CDK2抑制劑無反應之人類個體獲得之樣品(來自相同組織類型)。術語「對照」亦包括之前自已知對CDK2抑制劑無反應之人類個體獲得且用作以後與取自欲預測治療反應性之人類個體的測試樣品進行比較之參照之樣品(來自相同組織類型)。特定生物標記物(例如CCNE1、p16或Rb磷酸化)在特定細胞類型或組織中之「對照」水準(例如基因拷貝數、表現水準或磷酸化水準)可藉由在一或多名(例如2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、35或40或更多名)對CDK2抑制劑治療沒有反應之人類個體中對生物標記物水準(例如表現水準或磷酸化水準)之分析來預先確立。此預先確立之參照值(其可為取自對療法沒有反應之多名人類個體之平均或中值水準(例如基因拷貝數、表現水準或磷酸化水準))可接著在與測試樣品之比較中用作生物標記物(例如CCNE1、p16或Rb磷酸化)之「對照」水準。在此一比較中，若CCNE1基因經擴增及/或CCNE之表現水準高於預先確立之參照，且存在編碼包含SEQ ID NO:1之胺基酸序列之p16蛋白之CDKN2A基因、存在缺少一或多個不活化性核酸取代及/或缺失之CDKN2A基因及/或存在p16蛋白(例如包含SEQ ID NO:1之胺基酸序列之p16蛋白)，則預計人類個體對CDK2抑制劑有反應。在另一此一比較中，若(i) CCNE1基因經擴增及/或CCNE之表現水準高於預先確立之參照，且(ii)在向人類個體投與CDK2抑制劑之後，對應於SEQ ID NO:3之胺基酸位置780之絲胺酸處之Rb磷酸化水準低於預先確立之參照，則預計該人類個體對CDK2抑制劑有反應。在另一此一比較中，若(i) CCNE1基因經擴增及/或CCNE之表現水準高於預先確立之參照，(ii)存在編碼包含SEQ ID NO:1之胺基酸序列之p16蛋白之CDKN2A基因、存在缺少一或多個不活化性核酸取代及/或缺失之CDKN2A基因及/或存在p16蛋白(例如包含SEQ ID NO:1之胺基酸序列之p16蛋白)，且(iii)在向人類個體投與CDK2抑制劑之後，對應於SEQ ID NO:3之胺基酸位置780之絲胺酸處之Rb磷酸化水準低於預先確立之參照，則指示該人類個體對CDK2抑制劑有反應。
特定生物標記物在特定細胞類型或組織中之「對照」水準可替代地藉由在一或多名對CDK2抑制劑治療有反應之人類個體中對生物標記物水準之分析來預先確立。此預先確立之參照值(其可為取自對療法有反應之多名人類個體之平均或中值水準(例如表現水準或磷酸化水準))可接著在與測試樣品之比較中用作「對照」水準(例如表現水準或磷酸化水準)。在此一比較中，若所分析生物標記物之水準(例如CCNE1基因之拷貝數、CCNE1之表現水準、p16之表現水準或對應於SEQ ID NO:3之胺基酸位置780之絲胺酸處之Rb磷酸化水準)等於預先確立之參照或與其相當(例如至少為其之85%但小於115%)，則指示人類個體對CDK2抑制劑有反應。
在某些實施例中，「對照」為預先確立之截止值。截止值通常為生物標記物之水準(例如拷貝數、表現水準或磷酸化水準)，高於或低於該水準視為可預測人類個體對所關注療法之反應性。因此，根據本文所闡述之方法及組合物，將參照水準(例如CCNE1基因拷貝數、CCNE1表現、p16表現或對應於SEQ ID NO:3之胺基酸位置780之絲胺酸處之Rb磷酸化之參照水準)鑑別為截止值，高於或低於該截止值預測對CDK2抑制劑之反應性。可將用於本文所闡述方法中之確定的截止值與例如已公佈之濃度範圍進行比較，但可針對所使用之方法及患者群體進行個別化。
在一些實施例中，與對照中CCNE1之表現水準相比，CCNE1之表現水準增加。舉例而言，所分析之CCNE1之表現水準可較對照中CCNE1之表現水準高至少1.5倍、至少2倍、至少3倍、至少4倍、至少5倍、至少6倍、至少7倍、至少8倍、至少9倍、至少10倍、至少20倍、至少25倍、至少50倍、至少75倍或至少100倍，或高至少10%、至少20%、至少30%、至少40%、至少50%、至少60%、至少70%、至少80%、至少90%、至少100%、至少200%、至少300%、至少400%、至少500%、至少600%、至少700%、至少800%、至少900%、至少1,000%、至少1,500%、至少2,000%、至少2,500%、至少3,000%、至少3,500%、至少4,000%、至少4,500%或至少5,000%。
若藉由此項技術中已知或本文所闡述之任何分析(諸如西方墨點、免疫組織化學、螢光活化細胞分選及酶聯免疫分析)可偵測到p16蛋白，則該蛋白質存在。在一些實施例中，p16蛋白以在健康對照中之p16表現水準之至少5%、至少10%、至少20%或至少30%內之表現水準存在。
在一些實施例中，與對照中對應於SEQ ID NO:3之胺基酸位置780之絲胺酸處之Rb磷酸化水準相比，所分析之對應於SEQ ID NO:3之胺基酸位置780之絲胺酸處之Rb磷酸化水準降低。舉例而言，所分析之對應於SEQ ID NO:3之胺基酸位置780之絲胺酸處之Rb磷酸化水準可較對照中對應於SEQ ID NO:3之胺基酸位置780之絲胺酸處之Rb磷酸化水準低至少1.5倍、至少2倍、至少3倍、至少4倍、至少5倍、至少6倍、至少7倍、至少8倍、至少9倍、至少10倍、至少20倍、至少25倍、至少50倍、至少75倍或至少100倍，或低至少10%、至少20%、至少30%、至少40%、至少50%、至少60%、至少70%、至少80%、至少90%或100%。
生物樣品
用於本文所闡述方法之適宜生物樣品包括含有自需要治療之人類個體獲得或源自該人類個體之血液或腫瘤細胞之任何樣品。舉例而言，生物樣品可含有來自患有實體腫瘤之患者之生檢的腫瘤細胞。腫瘤生檢可藉由此項技術中已知之多種方式來獲得。或者，血液樣品可自患有血液癌症之患者獲得。
生物樣品可自患有、疑似患有或處於發生與CDK2相關之疾病或病症風險下之人類個體獲得。在一些實施例中，該與CDK2相關之疾病或病症為癌症(諸如上文所闡述之彼等癌症)。
獲得及/或儲存使樣品中分子(例如核酸或蛋白質)之活性或完整性得以保持之樣品之方法為熟習此項技術者所熟知。舉例而言，可使生物樣品進一步與一或多種諸如緩衝劑及/或抑制劑之額外劑接觸，該(等)額外劑包括核酸酶、蛋白酶及磷酸酶抑制劑中之一或多者，其保持樣品中之分子或使其變化最小化。
評估生物標記物及藥效學標記物
可將CCNE1或p16之表現水準偵測為例如靶基因(亦即編碼CCNE1或p16之基因)之RNA表現。亦即，可藉由偵測及/或量測編碼CCNE1之基因之mRNA表現水準來測定CCNE1或p16之表現水準(量)。或者，可將CCNE1或p16之表現水準偵測為例如靶基因(亦即編碼CCNE1或p16之基因)之蛋白質表現。亦即，可藉由偵測及/或量測編碼CCNE1或p16之基因之蛋白質表現水準來測定CCNE1或p16之表現水準(量)。
在一些實施例中，藉由量測RNA水準來測定CCNE1或p16之表現水準。可採用多種適宜方法來偵測及/或量測基因之mRNA表現水準。舉例而言，可使用北方墨點(Northern blot)或斑點墨點分析、反轉錄酶-PCR (RT-PCR；例如定量RT-PCR)、原位雜交(例如定量原位雜交)、核酸陣列(例如寡核苷酸陣列或基因晶片)及RNA測序分析來測定mRNA表現。此等方法之細節闡述於下文及例如Sambrook等人，Molecular Cloning: A Laboratory Manual，第2版，第1卷、第2卷及第3卷，Cold Spring Harbor Laboratory Press: Cold Spring Harbor, New York, USA，1989年11月；Gibson等人(1999) Genome Res., 6(10):995-1001；及Zhang等人(2005) Environ. Sci. Technol., 39(8):2777-2785；美國公開案第2004086915號；歐洲專利第0543942號；及美國專利第7,101,663號；Kukurba等人(2015) Cold Spring Harbor Protocols., 2015 (11): 951-69；該等文獻中每一者之揭示內容係以全文引用的方式併入本文中。
在一個實例中，生物樣品中一或多個離散mRNA群體之存在或量可藉由以下來測定：自該生物樣品分離總mRNA (例如參見Sambrook等人(上文文獻)及美國專利第6,812,341號)，且使經分離之mRNA經受瓊脂糖凝膠電泳以按大小分離mRNA。接著將按大小分離之mRNA轉移(例如藉由擴散)至諸如硝化纖維素膜之固體載體。接著可使用一或多種與所關注之mRNA序列互補之帶有可偵測標記之多核苷酸探針測定生物樣品中一或多個mRNA群體之存在或量，該等探針結合至其相應mRNA群體且由此使得能夠偵測該等mRNA群體。可偵測標記包括(例如)螢光(例如傘形酮、螢光黃、異硫氰酸螢光黃、玫瑰紅、二氯三嗪基胺螢光黃、丹磺醯氯、別藻藍蛋白或藻紅素)、發光(例如銪、鋱、由Quantum Dot Corporation, Palo Alto, CA供應之Qdot™奈米粒子)、放射性(例如
125I、
131I、
35S、
32P、
33P或
3H)及酶(辣根過氧化物酶、鹼性磷酸酶、β-半乳糖苷酶或乙醯膽鹼酯酶)標記。
在一些實施例中，藉由量測蛋白質水準來測定CCNE1或p16之表現水準。可採用多種適宜方法來偵測及/或量測靶基因之蛋白質表現水準。舉例而言，可使用西方墨點、酶聯免疫吸附分析(「ELISA」)、螢光活化細胞分選或免疫組織化學分析(例如分別使用CCNE1特異性或p16特異性抗體)來測定CCNE1或p16蛋白表現。此等方法之細節闡述於下文及例如Sambrook等人之上文文獻中。
在一個實例中，生物樣品中一或多個離散蛋白質群體(例如CCNE1或p16)之存在或量可藉由西方墨點分析來測定，例如藉由自該生物樣品分離總蛋白質(例如參見Sambrook等人(上文文獻))，且使經分離之蛋白質經受瓊脂糖凝膠電泳以按大小分離蛋白質。接著將按大小分離之蛋白質轉移(例如藉由擴散)至諸如硝化纖維素膜之固體載體。接著可使用一或多種抗體探針(例如對所關注之蛋白質(例如CCNE1或p16)具有特異性之第一抗體，及帶有可偵測標記之對該第一抗體具有特異性之第二抗體)來測定生物樣品中一或多個蛋白質群體之存在或量，該探針結合至相應蛋白質群體且由此使得能夠偵測相應蛋白質群體。適用於西方墨點分析之可偵測標記為此項技術中所已知。
偵測或量測基因表現(例如mRNA或蛋白質表現)之方法可視情況以容許快速製備、處理及分析多個樣品之形式來實施。此可例如在多孔分析板(例如96孔或386孔)或陣列(例如核酸晶片或蛋白質晶片)中進行。各種試劑之原液可手動或自動提供，且隨後之樣品製備(例如RT-PCR、標記或細胞固定)、移液、稀釋、混合、分配、洗滌、培育(例如雜交)、樣品讀出、數據收集(光學數據)及/或分析(電腦輔助影像分析)可使用市售分析軟體、機器人技術及能夠偵測自分析產生之信號之偵測儀器自動完成。此等偵測器之實例包括(但不限於)分光光度計、光度計、螢光計及量測放射性同位素衰變之裝置。例示性基於細胞之高通量分析(例如偵測細胞中靶蛋白之存在或水準)可利用ArrayScan® VTI HCS讀數器或KineticScan® HCS讀數器技術(Cellomics Inc., Pittsburg, PA)。
在一些實施例中，藉由評估CDKN2A基因之DNA序列(例如基因體DNA或cDNA)或藉由評估CDKN2A基因之RNA序列(例如RNA，例如mRNA)來測定編碼包含SEQ ID NO:1之胺基酸序列之p16蛋白的CDKN2A基因之存在及/或缺少一或多個不活化性核酸取代及/或缺失之CDKN2A基因之存在。實施核酸測序分析之方法為此項技術中所已知且闡述於上文中。防止CDKN2A基因編碼包含SEQ ID NO:1之胺基酸序列之蛋白質的不活化性核酸取代及/或缺失之非限制性實例闡述於上表A中。在具體實施例中，CDKN2A基因中之該一或多個不活化性核酸取代及/或缺失係如Yarbrough等人，Journal of the National Cancer Institute, 91(18):1569-1574, 1999；Liggett及Sidransky，Biology of Neoplasia, Journal of Oncology, 16(3):1197-1206, 1998及Cairns等人，Nature Genetics, 11:210-212, 1995中所闡述，該等文獻各自係以全文引用的方式併入本文中。
在一些實施例中，藉由評估基因之拷貝數變化(CNV)來測定基因之表現水準或缺少一或多個不活化性核酸取代或缺失之基因之存在。基因(例如CCNE1基因及/或CDKN2A基因)之CNV可藉由多種適宜方法測定/鑑別。舉例而言，可使用螢光原位雜交(FISH)、多重連接依賴性探針擴增(MLPA)、陣列比較基因體雜交(aCGH)、單核苷酸多型性(SNP)陣列及下一代測序(NGS)技術來測定CNV。
在一個實例中，可藉由MLPA測定生物樣品中一或多個離散基因之拷貝數變化，例如藉由自該生物樣品提取DNA試樣(例如參見Sambrook等人(上文文獻)及美國專利第6,812,341號)，且使用MLPA探針混合物擴增所關注之DNA序列(例如CCNE1或CDKN2A)。每一MLPA探針係由兩個寡核苷酸組成，該兩個寡核苷酸雜交以緊鄰靶標DNA序列(例如CCNE1或CDKN2A)，以便連接成單一探針。經由PCR利用一個經螢光標記之PCR引子擴增連接之探針，此使得擴增產物能夠在藉由毛細管電泳之片段分離期間可視化。藉由量測PCR源之螢光、對正規化後之PCR產物之量進行定量且將其與對照DNA樣品進行比較來計算生物樣品中一或多個所關注基因之存在、不存在或擴增。
對應於SEQ ID NO:3之胺基酸位置780之絲胺酸處之Rb磷酸化水準可藉由多種適宜方法偵測。舉例而言，可使用西方墨點、ELISA、螢光活化細胞分選或免疫組織化學分析來測定磷酸化狀態。此等方法之細節闡述於下文及例如Sambrook等人之上文文獻中。
正如偵測或量測基因表現之方法(上文)，偵測或量測對應於SEQ ID NO:3之胺基酸位置780之絲胺酸處的Rb磷酸化水準之方法可視情況以容許快速製備、處理及分析多個樣品之形式來實施。
實施例
1. 一種式(I)化合物之固體形式，
(I)，
其為形式I。
2. 如實施例1之固體形式，其為非溶劑化的。
3. 如實施例1之固體形式，其為結晶的。
4. 如實施例1之固體形式，其中該形式具有至少一個XRPD峰，該(等)峰以2-θ (± 0.2°)表示，選自7.3、10.5、12.8、14.5、15.2、16.4、20.3、21.3、21.6及27.0。
5. 如實施例1之固體形式，其中該形式具有至少兩個XRPD峰，該等峰以2-θ (± 0.2°)表示，選自7.3、10.5、12.8、14.5、15.2、16.4、20.3、21.3、21.6及27.0。
6. 如實施例1之固體形式，其中該形式具有至少三個XRPD峰，該等峰以2-θ (± 0.2°)表示，選自7.3、10.5、12.8、14.5、15.2、16.4、20.3、21.3、21.6及27.0。
7. 如實施例1之固體形式，其中該形式具有至少四個XRPD峰，該等峰以2-θ (± 0.2°)表示，選自7.3、10.5、12.8、14.5、15.2、16.4、20.3、21.3、21.6及27.0。
8. 如實施例1之固體形式，其中該形式具有至少五個XRPD峰，該等峰以2-θ (± 0.2°)表示，選自7.3、10.5、12.8、14.5、15.2、16.4、20.3、21.3、21.6及27.0。
9. 如實施例1之固體形式，其中該形式具有至少十個XRPD峰，該等峰以2-θ (± 0.2°)表示，選自7.3、10.5、12.8、14.5、15.2、16.4、20.3、21.3、21.6及27.0。
10. 如實施例1至9中任一項之固體形式，其中該形式具有實質上如圖1中所示之XRPD圖案。
11. 如實施例1至9中任一項之固體形式，其具有起始溫度(± 3℃)為191.7℃且最大值為193.6℃之吸熱峰。
12. 如實施例1至9中任一項之固體形式，其中該形式具有實質上如圖2中所示之DSC溫度記錄圖。
13. 如實施例1至12中任一項之固體形式，其中該形式具有實質上如圖3中所示之TGA溫度記錄圖。
14. 一種式(I)化合物之鹽，
(I)，
其選自：
該式(I)化合物之單馬來酸鹽；
該式(I)化合物之二苯磺酸鹽；
該式(I)化合物之單甲磺酸鹽；
該式(I)化合物之二甲苯磺酸鹽；
該式(I)化合物之單鹽酸鹽；及
該式(I)化合物之二鹽酸鹽。
15. 如實施例14之鹽，其為該式(I)化合物之單馬來酸鹽。
16. 如實施例15之鹽，其為結晶的。
17. 如實施例15或16之鹽，其中該鹽具有至少一個XRPD峰，該(等)峰以2-θ (± 0.2°)表示，選自10.4、11.6、12.0、14.1、15.1、17.2、18.1、19.1、21.3、21.9、22.9、24.2及25.9。
18. 如實施例15或16之鹽，其中該鹽具有至少兩個XRPD峰，該等峰以2-θ (± 0.2°)表示，選自10.4、11.6、12.0、14.1、15.1、17.2、18.1、19.1、21.3、21.9、22.9、24.2及25.9。
19. 如實施例15或16之鹽，其中該鹽具有至少三個XRPD峰，該等峰以2-θ (± 0.2°)表示，選自10.4、11.6、12.0、14.1、15.1、17.2、18.1、19.1、21.3、21.9、22.9、24.2及25.9。
20. 如實施例15或16之鹽，其中該鹽具有至少四個XRPD峰，該等峰以2-θ (± 0.2°)表示，選自10.4、11.6、12.0、14.1、15.1、17.2、18.1、19.1、21.3、21.9、22.9、24.2及25.9。
21. 如實施例15或16之鹽，其中該鹽具有至少五個XRPD峰，該等峰以2-θ (± 0.2°)表示，選自10.4、11.6、12.0、14.1、15.1、17.2、18.1、19.1、21.3、21.9、22.9、24.2及25.9。
22. 如實施例15或16之鹽，其中該鹽具有至少十個XRPD峰，該等峰以2-θ (± 0.2°)表示，選自10.4、11.6、12.0、14.1、15.1、17.2、18.1、19.1、21.3、21.9、22.9、24.2及25.9。
23. 如實施例15或16之鹽，其中該鹽具有實質上如圖4中所示之XRPD圖案。
24. 如實施例15至23中任一項之鹽，其具有起始溫度(± 3℃)為180.4℃且最高溫度(± 3℃)為181.8℃之吸熱峰。
25. 如實施例15至23中任一項之鹽，其中該鹽具有實質上如圖5中所示之DSC溫度記錄圖。
26. 如實施例15至25中任一項之鹽，其中該鹽具有實質上如圖6中所示之TGA溫度記錄圖。
27. 如實施例14之鹽，其為該式(I)化合物之二苯磺酸鹽。
28. 如實施例27之鹽，其為結晶的。
29. 如實施例27或28之鹽，其中該鹽具有至少一個XRPD峰，該(等)峰以2-θ (± 0.2°)表示，選自6.3、9.9、12.1、12.6、15.9、17.4、18.7、19.0、19.6及25.1。
30. 如實施例27或28之鹽，其中該鹽具有至少兩個XRPD峰，該等峰以2-θ (± 0.2°)表示，選自6.3、9.9、12.1、12.6、15.9、17.4、18.7、19.0、19.6及25.1。
31. 如實施例27或28之鹽，其中該鹽具有至少三個XRPD峰，該等峰以2-θ (± 0.2°)表示，選自6.3、9.9、12.1、12.6、15.9、17.4、18.7、19.0、19.6及25.1。
32. 如實施例27或28之鹽，其中該鹽具有至少四個XRPD峰，該等峰以2-θ (± 0.2°)表示，選自6.3、9.9、12.1、12.6、15.9、17.4、18.7、19.0、19.6及25.1。
33. 如實施例27或28之鹽，其中該鹽具有至少五個XRPD峰，該等峰以2-θ (± 0.2°)表示，選自6.3、9.9、12.1、12.6、15.9、17.4、18.7、19.0、19.6及25.1。
34. 如實施例27或28之鹽，其中該鹽具有至少十個XRPD峰，該等峰以2-θ (± 0.2°)表示，選自6.3、9.9、12.1、12.6、15.9、17.4、18.7、19.0、19.6及25.1。
35. 如實施例27或28之鹽，其中該鹽具有實質上如圖7中所示之XRPD圖案。
36. 如實施例27至35中任一項之鹽，其具有起始溫度(± 3℃)為160.4℃且最高溫度(± 3℃)為163.4℃之吸熱峰。
37. 如實施例27至35中任一項之鹽，其中該鹽具有實質上如圖8中所示之DSC溫度記錄圖。
38. 如實施例27至37中任一項之鹽，其中該鹽具有實質上如圖9中所示之TGA溫度記錄圖。
39. 如實施例14之鹽，其為該式(I)化合物之單甲磺酸鹽。
40. 如實施例39之鹽，其為結晶的。
41. 如實施例39或40之鹽，其中該鹽具有至少一個XRPD峰，該(等)峰以2-θ (± 0.2°)表示，選自4.8、7.0、11.9、14.1、14.9、17.7、18.9、20.2、22.1及26.1。
42. 如實施例39或40之鹽，其中該鹽具有至少兩個XRPD峰，該等峰以2-θ (± 0.2°)表示，選自4.8、7.0、11.9、14.1、14.9、17.7、18.9、20.2、22.1及26.1。
43. 如實施例39或40之鹽，其中該鹽具有至少三個XRPD峰，該等峰以2-θ (± 0.2°)表示，選自4.8、7.0、11.9、14.1、14.9、17.7、18.9、20.2、22.1及26.1。
44. 如實施例39或40之鹽，其中該鹽具有至少四個XRPD峰，該等峰以2-θ (± 0.2°)表示，選自4.8、7.0、11.9、14.1、14.9、17.7、18.9、20.2、22.1及26.1。
45. 如實施例39或40之鹽，其中該鹽具有至少五個XRPD峰，該等峰以2-θ (± 0.2°)表示，選自4.8、7.0、11.9、14.1、14.9、17.7、18.9、20.2、22.1及26.1。
46. 如實施例39或40之鹽，其中該鹽具有至少十個XRPD峰，該等峰以2-θ (± 0.2°)表示，選自4.8、7.0、11.9、14.1、14.9、17.7、18.9、20.2、22.1及26.1。
47. 如實施例39或40之鹽，其中該鹽具有實質上如圖10中所示之XRPD圖案。
48. 如實施例39至47中任一項之鹽，其具有最高溫度(± 3℃)為61.1℃之第一吸熱峰及起始溫度(± 3℃)為134.4℃且最高溫度(± 3℃)為150.1℃之第二吸熱峰。
49. 如實施例39至47中任一項之鹽，其中該鹽具有實質上如圖11中所示之DSC溫度記錄圖。
50. 如實施例39至49中任一項之鹽，其中該鹽具有實質上如圖12中所示之TGA溫度記錄圖。
51. 如實施例14之鹽，其為該式(I)化合物之二甲苯磺酸鹽。
52. 如實施例51之鹽，其為結晶的。
53. 如實施例51或52之鹽，其中該鹽具有至少一個XRPD峰，該(等)峰以2-θ (± 0.2°)表示，選自5.7、7.8、8.1、9.3、13.7、13.9、16.2、18.8及20.6。
54. 如實施例51或52之鹽，其中該鹽具有至少兩個XRPD峰，該等峰以2-θ (± 0.2°)表示，選自5.7、7.8、8.1、9.3、13.7、13.9、16.2、18.8及20.6。
55. 如實施例51或52之鹽，其中該鹽具有至少三個XRPD峰，該等峰以2-θ (± 0.2°)表示，選自65.7、7.8、8.1、9.3、13.7、13.9、16.2、18.8及20.6。
56. 如實施例51或52之鹽，其中該鹽具有至少四個XRPD峰，該等峰以2-θ (± 0.2°)表示，選自5.7、7.8、8.1、9.3、13.7、13.9、16.2、18.8及20.6。
57. 如實施例51或52之鹽，其中該鹽具有至少五個XRPD峰，該等峰以2-θ (± 0.2°)表示，選自5.7、7.8、8.1、9.3、13.7、13.9、16.2、18.8及20.6。
58. 如實施例51或52之鹽，其中該鹽具有至少八個XRPD峰，該等峰以2-θ (± 0.2°)表示，選自5.7、7.8、8.1、9.3、13.7、13.9、16.2、18.8及20.6。
59. 如實施例51或52之鹽，其中該鹽具有實質上如圖13中所示之XRPD圖案。
60. 如實施例51至59中任一項之鹽，其具有起始溫度(± 3℃)為99.6℃且最高溫度(± 3℃)為110.5℃之放熱峰，及起始溫度(± 3℃)為216.1℃且最高溫度(± 3℃)為218.7℃之吸熱峰。
61. 如實施例51至59中任一項之鹽，其中該鹽具有實質上如圖14中所示之DSC溫度記錄圖。
62. 如實施例51至61中任一項之鹽，其中該鹽具有實質上如圖15中所示之TGA溫度記錄圖。
63. 如實施例14之鹽，其為該式(I)化合物之單鹽酸鹽。
64. 如實施例63之鹽，其為結晶的。
65. 如實施例63或64之鹽，其中該鹽具有至少一個XRPD峰，該(等)峰以2-θ (± 0.2°)表示，選自5.7、8.5、11.3、14.1、15.0、18.4、19.3、20.5、21.8、22.8及25.7。
66. 如實施例63或64之鹽，其中該鹽具有至少兩個XRPD峰，該等峰以2-θ (± 0.2°)表示，選自5.7、8.5、11.3、14.1、15.0、18.4、19.3、20.5、21.8、22.8及25.7。
67. 如實施例63或64之鹽，其中該鹽具有至少三個XRPD峰，該等峰以2-θ (± 0.2°)表示，選自5.7、8.5、11.3、14.1、15.0、18.4、19.3、20.5、21.8、22.8及25.7。
68. 如實施例63或64之鹽，其中該鹽具有至少四個XRPD峰，該等峰以2-θ (± 0.2°)表示，選自5.7、8.5、11.3、14.1、15.0、18.4、19.3、20.5、21.8、22.8及25.7。
69. 如實施例63或64之鹽，其中該鹽具有至少五個XRPD峰，該等峰以2-θ (± 0.2°)表示，選自5.7、8.5、11.3、14.1、15.0、18.4、19.3、20.5、21.8、22.8及25.7。
70. 如實施例63或64之鹽，其中該鹽具有至少十個XRPD峰，該等峰以2-θ (± 0.2°)表示，選自5.7、8.5、11.3、14.1、15.0、18.4、19.3、20.5、21.8、22.8及25.7。
71. 如實施例63或64之鹽，其中該鹽具有實質上如圖16中所示之XRPD圖案。
72. 如實施例63至71中任一項之鹽，其具有起始溫度(± 3℃)為196.0℃且最高溫度(± 3℃)為212.2℃之吸熱峰。
73. 如實施例63至71中任一項之鹽，其中該鹽具有實質上如圖17中所示之DSC溫度記錄圖。
74. 如實施例63至73中任一項之鹽，其中該鹽具有實質上如圖18中所示之TGA溫度記錄圖。
75. 如實施例14之鹽，其為該式(I)化合物之二鹽酸鹽。
76. 如實施例75之鹽，其為結晶的。
77. 如實施例75或76之鹽，其中該鹽具有至少一個XRPD峰，該(等)峰以2-θ (± 0.2°)表示，選自9.9、10.7、12.3、13.0、14.0、15.2、19.9、21.8、22.3及24.8。
78. 如實施例75或76之鹽，其中該鹽具有至少兩個XRPD峰，該等峰以2-θ (± 0.2°)表示，選自9.9、10.7、12.3、13.0、14.0、15.2、19.9、21.8、22.3及24.8。
79. 如實施例75或76之鹽，其中該鹽具有至少三個XRPD峰，該等峰以2-θ (± 0.2°)表示，選自9.9、10.7、12.3、13.0、14.0、15.2、19.9、21.8、22.3及24.8。
80. 如實施例75或76之鹽，其中該鹽具有至少四個XRPD峰，該等峰以2-θ (± 0.2°)表示，選自9.9、10.7、12.3、13.0、14.0、15.2、19.9、21.8、22.3及24.8。
81. 如實施例75或76之鹽，其中該鹽具有至少五個XRPD峰，該等峰以2-θ (± 0.2°)表示，選自9.9、10.7、12.3、13.0、14.0、15.2、19.9、21.8、22.3及24.8。
82. 如實施例75或76之鹽，其中該鹽具有至少十個XRPD峰，該等峰以2-θ (± 0.2°)表示，選自9.9、10.7、12.3、13.0、14.0、15.2、19.9、21.8、22.3及24.8。
83. 如實施例75或76之鹽，其中該鹽具有實質上如圖19中所示之XRPD圖案。
84. 如實施例75至83中任一項之鹽，其具有起始溫度(± 3℃)為182.1℃且最高溫度(± 3℃)為206.4℃之吸熱峰。
85. 如實施例75至83中任一項之鹽，其中該鹽具有實質上如圖20中所示之DSC溫度記錄圖。
86. 如實施例75至85中任一項之鹽，其中該鹽具有實質上如圖21中所示之TGA溫度記錄圖。
87. 一種醫藥組合物，其包含如實施例1至13中任一項之固體形式或如實施例14至86中任一項之鹽以及醫藥學上可接受之載劑。
88. 一種抑制CDK2之方法，其包括使該CDK2與如實施例1至13中任一項之固體形式或如實施例14至86中任一項之鹽接觸。
89. 一種抑制患者之CDK2之方法，其包括向該患者投與如實施例1至13中任一項之固體形式或如實施例14至86中任一項之鹽。
90. 一種治療患者之與CDK2相關之疾病或病症的方法，其包括向該患者投與治療有效量的如實施例1至13中任一項之固體形式或如實施例14至86中任一項之鹽。
91. 如實施例90之方法，其中該疾病或病症與週期蛋白E1 (CCNE1)基因之擴增及/或CCNE1之過表現相關。
92. 一種治療患有與週期蛋白依賴性激酶2 (CDK2)相關之疾病或病症之人類個體的方法，其包括向該人類個體投與如實施例1至13中任一項之固體形式或如實施例14至86中任一項之鹽，其中先前已確定該人類個體：
(i)
(a) 具有編碼包含SEQ ID NO:1之胺基酸序列的p16蛋白之核苷酸序列；及/或
(b) 具有缺少一或多個不活化性核酸取代及/或缺失之週期蛋白依賴性激酶抑制劑2A (CDKN2A)基因；
(ii)
(a) 具有週期蛋白E1 (CCNE1)基因之擴增；及/或
(b) 在自該人類個體獲得之生物樣品中具有高於CCNE1之對照表現水準的CCNE1表現水準。
93. 一種治療患有與週期蛋白依賴性激酶2 (CDK2)相關之疾病或病症之人類個體的方法，其包括：
(i) 在自該人類個體獲得之生物樣品中鑑別：
(a) 編碼包含SEQ ID NO:1之胺基酸序列的p16蛋白之核苷酸序列；及/或
(b) 缺少一或多個不活化性核酸取代之週期蛋白依賴性激酶抑制劑2A (CDKN2A)基因；
(ii) 在自該人類個體獲得之生物樣品中鑑別：
(a) 週期蛋白E1 (CCNE1)基因之擴增；及/或
(b) 高於CCNE1之對照表現水準的CCNE1表現水準；及
(iii) 向該人類個體投與如實施例1至13中任一項之固體形式或如實施例14至86中任一項之鹽。
94. 如實施例93之方法，其包括：
(i) 在自該人類個體獲得之生物樣品中鑑別：
(a) 編碼包含SEQ ID NO:1之胺基酸序列的p16蛋白之核苷酸序列；及/或
(b) 缺少一或多個不活化性核酸取代及/或缺失之CDKN2A基因；
(ii) 在自該人類個體獲得之生物樣品中鑑別：
(a) CCNE1基因之擴增；及
(iii) 向該人類個體投與該化合物或該鹽。
95. 一種評估患有與週期蛋白依賴性激酶2 (CDK2)相關之疾病或病症之人類個體對如實施例1至13中任一項之固體形式或如實施例14至86中任一項之鹽的反應之方法，其包括：
(a) 向該人類個體投與該化合物或該鹽，其中先前已確定該人類個體具有週期蛋白E1 (CCNE1)基因之擴增及/或高於CCNE1之對照表現水準的CCNE1表現水準；
(b) 在步驟(a)之該投與後，在自該個體獲得之生物樣品中量測視網膜母細胞瘤(Rb)蛋白質在對應於SEQ ID NO:3之胺基酸位置780之絲胺酸處之磷酸化水準，
其中與在對應於SEQ ID NO:3之胺基酸位置780之絲胺酸處之Rb磷酸化對照水準相比，在對應於SEQ ID NO:3之胺基酸位置780之絲胺酸處之Rb磷酸化水準降低指示該人類個體對該化合物或該鹽有反應。
96. 如實施例95之方法，其中該疾病或病症為癌症。
97. 一種製備如實施例1至13中任一項之固體形式之製程，其包括冷卻該式(I)化合物於包含乙醇及水之溶劑組分中之溶液。
98. 如實施例97之製程，其中該溶劑組分包含6%水及94%乙醇。
99. 如實施例97或98之製程，其中使該溶液冷卻至0℃ ± 3℃之溫度。
100. 如實施例97至99中任一項之製程，其中藉由在該冷卻之前加熱該式(I)化合物於該溶劑組分中之漿液來製備該溶液。
101. 一種製備式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽；如實施例1至13中任一項之固體形式；或如實施例14至86中任一項之鹽的製程，該製程包括：
使式(1c)化合物：
(1c)，
與式(1b)化合物：
(1b)，
或其鹽經由布赫瓦爾德偶合反應來反應，以形成式(1a)化合物：
(1a)，
其中X
1為鹵基。
102. 如實施例101之製程，其中X
1為Br。
103. 如實施例101或102之製程，其中該式(1b)化合物或其鹽為HCl鹽。
104. 如實施例101至103中任一項之製程，其中該布赫瓦爾德偶合反應包括使該式(1c)化合物與該式(1b)化合物或其鹽在布赫瓦爾德觸媒或前觸媒及鹼存在下反應。
105. 如實施例104之製程，其中該布赫瓦爾德觸媒或該前觸媒為鈀觸媒。
106. 如實施例104之製程，其中該鈀觸媒為[(2-二-第三丁基膦基-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯基)-2-(2'-胺基-1,1'-聯苯基)]甲磺酸鈀(II) (t-BuBrett Phos Pd G3)或[tBuBrettPhos Pd(烯丙基)]OTf (Pd-175)。
107. 如實施例104至106中任一項之製程，其中該鹼為鹼金屬醇鹽。
108. 如實施例104至106中任一項之製程，其中該鹼為第三丁醇鈉。
109. 如實施例101至108中任一項之製程，其進一步包括使該式(1a)化合物去保護以形成該式(I)化合物。
110. 如實施例109之製程，其中該去保護係藉由使該式(1a)化合物與強酸反應來完成。
111. 如實施例110之製程，其中該強酸為鹽酸。
112. 如實施例101至111中任一項之製程，其中該式(1c)化合物係藉由包括以下之製程來製備：
使式(1d)化合物：
(1d)，
或其鹽與鹵化劑反應，以形成該式(1c)化合物。
113. 如實施例112之製程，其中該鹵化劑為溴化劑。
114. 如實施例112之製程，其中該鹵化劑為Cu(X
1)
2。
115. 如實施例112之製程，其中該鹵化劑為CuBr
2。
116. 如實施例112至115中任一項之製程，其中該式(1d)化合物或其鹽係藉由包括以下之製程來製備：
使式(1e)化合物：
(1e)
與羥胺鹽酸鹽及鹼組分反應，以形成該式(1d)化合物或其鹽。
117. 如實施例116之製程，其中該鹼組分為三級胺。
118. 如實施例117之製程，其中該三級胺為乙基二異丙胺。
119. 如實施例116至118中任一項之製程，其中該式(1e)化合物係藉由包括以下之製程來製備：
使式(1f)化合物：
(1f)
與CH
3CH
2OC(O)-N=C=S反應，以形成該式(1e)化合物。
120. 如實施例119之製程，其中該式(1f)化合物係藉由包括以下之製程來製備：
使式(1h)化合物：
(1h)，
或其鹽與式(1g)化合物：
(1g)，
經由布赫瓦爾德偶合反應來反應，以形成該式(1f)化合物。
121. 如實施例120之製程，其中該式(1h)化合物或其鹽為HBr鹽。
122. 如實施例120或121之製程，其中該布赫瓦爾德偶合反應包括使該式(1h)化合物或其鹽與該式(1g)化合物在布赫瓦爾德觸媒或前觸媒及鹼存在下反應。
123. 如實施例122之製程，其中所存在的用於該式(1h)化合物或其鹽與該式(1g)化合物之該反應的該布赫瓦爾德觸媒或該前觸媒為鈀觸媒。
124. 如實施例122之製程，其中所存在的用於該式(1h)化合物或其鹽與該式(1g)化合物之該反應的該布赫瓦爾德觸媒為(2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯基)[2-(2'-胺基-1,1'-聯苯基)]甲磺酸鈀(II) (XPhos Pd G3)。
125. 如實施例122至124中任一項之製程，其中所存在的用於該式(1h)化合物或其鹽與該式(1g)化合物之該反應的該鹼為鹼金屬磷酸鹽。
126. 如實施例122至124中任一項之製程，其中所存在的用於該式(1h)化合物或其鹽與該式(1g)化合物之該反應的該鹼為磷酸鈉。
127. 如實施例120至126中任一項之製程，其中該式(1h)化合物或其鹽係藉由包括以下之製程來製備：
使式(1i)化合物：
(1i)，
或其鹽與乙基鹵在鹼存在下反應，以形成該式(1h)化合物或其鹽。
128. 如實施例127之製程，其中該乙基鹵為碘乙烷。
129. 如實施例127或128之製程，其中所存在的用於該式(1i)化合物或其鹽與該乙基鹵之該反應的該鹼為碳酸鹽鹼。
130. 如實施例129之製程，其中該碳酸鹽鹼為碳酸銫。
131. 如實施例127至130中任一項之製程，其中該式(1i)化合物或其鹽為HBr鹽。
132. 如實施例101至111中任一項之製程，其中該式(1c)化合物係藉由包括以下之製程來製備：
使式(2a)化合物：
(2a)，
與式(2b)化合物：
(2b)，
在鈴木觸媒及鹼存在下反應，以形成該式(1c)化合物，其中X
1為鹵基。
133. 如實施例132之製程，其中X
1為Br。
134. 如實施例132或133之製程，其中該鈴木觸媒為鈀觸媒。
135. 如實施例132或133之製程，其中該鈴木觸媒係自膦配位體與鈀(II)化合物之混合物形成。
136. 如實施例132或133之製程，其中該鈴木觸媒係自CataCXium A與乙酸鈀之混合物形成。
137. 如實施例132至136中任一項之製程，其中所存在的用於該式(2a)化合物與該式(2b)化合物之該反應的該鹼為鹼金屬磷酸鹽。
138. 如實施例132至136中任一項之製程，其中所存在的用於該式(2a)化合物與該式(2b)化合物之該反應的該鹼為磷酸鈉。
139. 如實施例132至138中任一項之製程，其中該式(1b)化合物或其鹽係藉由包括以下之製程來製備：
使式(3a)化合物還原：
(3a)，
以形成該式(1b)化合物或其鹽。
140. 如實施例139之製程，其中該還原係藉由使該式(3a)化合物與氫氣在鈀觸媒存在下反應來完成。
141. 如實施例139至140中任一項之製程，其中該式(3a)化合物係藉由包括以下之製程來製備：
使式(3c)化合物：
(3c)，
與式(3b)化合物反應：
(3b)，
隨後結晶，得到該式(3a)化合物。
142. 如實施例141之製程，其中該式(3c)化合物係藉由包括以下之製程來製備：
使式(3d)化合物：
(3d)，
或其鹽與甲磺醯氯反應，以形成式(3c)化合物。
143. 一種化合物，其選自：
；
；及
；
或其鹽。
將藉助具體實例更詳細地闡述本發明。以下實例係出於說明性目的而提供，且不意欲以任何方式限制本發明。熟習此項技術者將容易地識別多個非關鍵參數，該等參數可進行改變或修改以產生基本上相同之結果。
實例
下文提供針對本揭示案之化合物、固體形式及鹽之實驗程序。所製備之一些化合物之製備型LC-MS純化係在Waters質量定向分餾系統上實施。用於操作該等系統之基本設備設置、方案及控制軟體已詳細地闡述於文獻中。例如，參見「Two-Pump at-Column Dilution Configuration for Preparative LC-MS」, K. Blom,
J. Combi. Chem., 4, 295 (2002)；「Optimizing Preparative LC-MS Configurations and Methods for Parallel Synthesis Purification」, K. Blom, R. Sparks, J. Doughty, G. Everlof, T. Haque, A. Combs,
J. Combi. Chem., 5, 670 (2003)；及「Preparative LC-MS Purification: Improved Compound Specific Method Optimization」, K. Blom、B. Glass、R. Sparks、A. Combs，
J. Combi. Chem., 6, 874-883 (2004)。通常使經分離之化合物在以下條件下經受分析型液相層析質譜(LCMS)以進行純度檢查：儀器：Agilent 1100系列，LC/MSD；管柱：Waters Sunfire
TMC
185 µm粒徑，2.1 × 5.0 mm；緩衝液：移動相A：含0.025% TFA之水及移動相B：乙腈；梯度2%至80%之B，3分鐘，流量2.0 mL/分鐘。
亦如實例中所指示，藉由具有MS偵測器之反相高效液相層析(RP-HPLC)或急速層析(矽膠)以製備規模分離一些所製備之化合物。典型製備型反相高效液相層析(RP-HPLC)管柱條件如下：
pH = 2純化：Waters Sunfire
TMC
185 µm粒徑，19 × 100 mm管柱，利用移動相A：含0.1% TFA (三氟乙酸)之水及移動相B：乙腈進行溶析；流量為30 mL/分鐘，使用如文獻中所闡述之化合物特異性方法最佳化方案對每一化合物之分離梯度進行最佳化(參見「Preparative LCMS Purification: Improved Compound Specific Method Optimization」，K. Blom、B. Glass、R. Sparks、A. Combs，
J. Comb. Chem., 6, 874-883 (2004))。通常，30 × 100 mm管柱所用之流量為60 mL/分鐘。
pH = 10純化：Waters XBridge C
185 µm粒徑，19 × 100 mm管柱，利用移動相A：含0.15% NH
4OH之水及移動相B：乙腈進行溶析；流量為30 mL/分鐘，使用如文獻中所闡述之化合物特異性方法最佳化方案對每一化合物之分離梯度進行最佳化(參見「Preparative LCMS Purification: Improved Compound Specific Method Optimization」，K. Blom、B. Glass、R. Sparks、A. Combs，
J. Comb. Chem., 6, 874-883 (2004))。通常，30 × 100 mm管柱所用之流量為60 mL/分鐘。
實例 1 8- 乙氧基 -N-((3R,4S)-3- 甲基 -1-( 甲基磺醯基 ) 六氫吡啶 -4- 基 )-7-(1H- 吡唑 -4- 基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 -2- 胺 ( 式 (I)) 之合成 中間體 (8). 3- 乙氧基 -4-(1-(1- 乙氧基乙基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 吡啶 -2- 胺
將4-溴-3-乙氧基吡啶-2-胺(
4) (根據實例4製備) (1.998 kg, 9.205 mol, 1 eq)及1-(1-乙氧基乙基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡唑(2.94 kg, 11.0 mol, 1.2 eq)加入至含有磷酸鉀(5.9 kg, 27.6 mmol, 3 eq)於水(10 L, 5 v)中之溶液的50 L反應器中。將漿液用二噁烷(20 L, 10 v)稀釋且經由氮氣鼓泡50 min脫氣。加入觸媒XPhos Pd G2 (21.7g, 27.6 mmol, 0.003 eq)且繼續脫氣15 min，隨後在85℃下升溫2.5小時，直至藉由HPLC分析完成為止。使反應混合物冷卻至室溫，且分離有機層並用鹽水(6 L, 3 v)洗滌。將水層合併且用乙酸乙酯(10 L, 5 v)萃取。將有機層合併，經由矽藻土塞過濾，且濃縮至約6 L (3 v)。用MTBE (18 L, 9 v)稀釋濃縮混合物，且在50℃下升溫以形成澄清溶液。經約10 min緩慢加入庚烷(18 L, 9 v)，且經2小時使溶液冷卻至1℃。過濾漿液，用庚烷(4 L, 2 v)洗滌，且在過濾器上乾燥，得到呈黃色固體之
8(2.033 kg，80%產率，＞99%純度)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 8.38 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.65 (d,
J= 8.0 Hz, 1H), 6.79 (d,
J= 8.0 Hz, 1H), 5.77 (s, 2H), 5.62 (dd,
J= 8.0, 4.0 Hz, 1H), 3.72 (q,
J= 8.0 Hz, 2H), 3.46 (m, 1H), 3.23 (m, 1H), 1.63 (d,
J= 8.0 Hz, 3H), 1.33 (t,
J= 8.0 Hz, 3H), 1.05 (t,
J= 8.0 Hz, 3H)；C
14H
20N
4O
2, (MW 276.34), LCMS (EI)
m/
e277.13 (M
++ H)。
中間體 (9)
使
8(1.0 kg, 3.62 mol, 1 eq)於二噁烷(5 L, 5 v)中之漿液冷卻至10℃，且一次性加入碳異硫氰酸O-乙基酯(512 mL, 4.34 mol, 1.2 eq)。該添加引起自9.1℃至21.7℃之輕微放熱，且將反應物在室溫下攪動16小時，此時藉由HPLC認為反應完成。藉由添加鹽水(2.5 L, 2.5 v)及水(1 L, 1 v)淬滅反應物且分離各層。用乙酸乙酯(2.5 L, 2.5 v)萃取水層，且將有機層合併並濃縮至乾燥。粗製物
9(假定1.475 kg，定量)作為黏稠橙色油狀物直接用於下一反應中。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.56 (s, 1H), 11.43 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.17 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.63 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 5.65 (q, J = 5.9 Hz, 1H), 4.24 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.89 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.48 (dq, J = 9.6, 7.0 Hz, 1H), 3.25 (dq, J = 9.6, 7.0 Hz, 1H), 1.64 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.29 (m, 6H), 1.06 (t, J = 7.0 Hz, 3H)。C
18H
25N
5O
4S，(計算值M + H：408.1700)，LCMS (EI)
m/
e408.3 (M
++ H)。
中間體 (10). 8- 乙氧基 -7-(1-(1- 乙氧基乙基 )-1H- 吡唑 -4- 基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 -2- 胺
將休尼格鹼(Hünig’s base) (790 mL, 4.53 mol, 1.25 eq)加入至羥胺鹽酸鹽(377 g, 5.43 mol, 1.5 eq)於乙醇(3 L, 2 v)中之漿液中。安裝漂白洗滌器以捕獲硫化氫氣體排放。經1小時緩慢加入於乙醇(4 L, 2.7 v)中之
9(1.475 kg, 3.62 mol, 1 eq)，且用乙醇(400 mL, 0.3 v)沖洗管線。隨著添加，氣體排放立即開始，伴有輕微放熱(最終溫度28℃)。使反應混合物升溫至50℃，且獲得均質溶液。在50℃下3小時後，藉由HPLC認為反應完成，且沈澱出黏稠固體產物。加入水(2.2 L, 1.5 v)以溶解該產物，且沈澱出任何含硫副產物。過濾反應混合物，且將固體用乙醇/水(2:1, 700 mL, 0.5 v)洗滌。濃縮濾液以去除乙醇(約7 L)，留下
10於水中之漿液。將固體溶解於二氯甲烷(7.3 L, 5 v)中，且加入30%氫氧化銨(2.9 L, 2 v)。分離各層，且用二氯甲烷(700 mL, 0.5 v)萃取水層。將有機物用15%氫氧化銨(1.5 L, 1 v)洗滌兩次，用二氯甲烷(700 mL, 0.5 v)反萃取水層。將合併的有機層用鹽水(3 L, 2 v)洗滌，且用二氯甲烷(700 mL, 0.5 v)萃取水層。將合併的有機物濃縮至約4-5 v (去除約7 L)，且加入乙酸異丙酯(6.3 L, 4.3 v)。在真空中去除剩餘的二氯甲烷(約3 L)，且將漿液轉移至含有乙酸異丙酯(1 L, 0.7 v)之22 L圓底燒瓶中。將漿液用庚烷(3.7 L, 2.5 v)稀釋，且在80℃下攪動1小時，隨後緩慢冷卻至室溫隔夜。過濾漿液，用乙酸異丙酯/庚烷(2:1, 700 mL, 0.5 v)洗滌且在真空烘箱中在40℃下乾燥，得到呈白色固體之
10(920 g，80%產率)。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.47 (s, 1H), 8.27 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.17 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 5.99 (s, 2H), 5.62 (q, J = 5.9 Hz, 1H), 4.56 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.47 (dq, J = 9.6, 7.0 Hz, 1H), 3.26 (dq, J = 9.6, 7.1 Hz, 1H), 1.64 (d, J = 5.9 Hz, 3H), 1.35 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.06 (t, J = 7.0 Hz, 3H)。C
15H
20N
6O
2，(計算值M + H：317.1721)，LCMS (EI)
m/
e317.1 (M
++ H)。
中間體 (11). 2- 溴 -8- 乙氧基 -7-(1-(1- 乙氧基乙基 )-1H- 吡唑 -4- 基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶
將溴化銅(II) (449 g, 2.0 mol, 1.05 eq)加入
10(605 g, 1.9 mol, 1 eq)於乙腈(9 L, 15 v)中之環境漿液中，產生深色溶液。使反應混合物冷卻至5℃，且一次性添加亞硝酸第三丁酯(607 mL, 4.6 mol, 2.4 eq)。使反應混合物緩慢升溫至室溫隔夜(容許冰浴融化以更緩慢地升溫)。16小時後，藉由HPLC反應完成且藉由添加15%氫氧化銨(5 L, 8 v)淬滅。在真空中去除乙腈(約6-8 L)，且將混合物用二氯甲烷(3 L, 5 v)稀釋。分離各層，且用二氯甲烷(0.5 L, 1 v)萃取水性部分。將有機物用15%氫氧化銨(1.8 L, 3 v)洗滌，且用二氯甲烷(0.5 L, 1 v)萃取水層。將混濁的有機層用鹽水(1.2 L, 2 v)洗滌兩次，用二氯甲烷(0.5 L, 1 v)萃取各水層。使有機層在室溫下與SiliaMetS硫醇(150 g, 0.25× wt)一起漿化1小時，接著經由小的矽藻土床過濾且用二氯甲烷(3 × 0.5 L, 1 v)洗滌。將濾液在真空中濃縮至1.2-1.5 L (約2 - 2.5 v)，且使所得漿液在回流下升溫並用庚烷(3 L, 5 v)稀釋。使漿液在40℃下升溫1小時，接著冷卻至室溫並老化30 min。過濾漿液，用庚烷/DCM (2:1, 1.4 L, 2 v)洗滌。將固體在真空烘箱中在40℃下乾燥，得到呈白色固體之
11(536 g, 74%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.68 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.58 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 5.65 (q, J = 5.9 Hz, 1H), 4.65 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.48 (dq, J = 9.6, 7.0 Hz, 1H), 3.27 (dq, J = 9.6, 7.0 Hz, 1H), 1.65 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.40 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.07 (t, J = 7.0 Hz, 3H)。C
15H
18BrN
5O
2，(計算值M + H：380.0717)，LCMS (EI)
m/
e380.0717 (M
++ H)。
中間體 (12). 8- 乙氧基 -7-(1-(1- 乙氧基乙基 )-1H- 吡唑 -4- 基 )-N-((3
R,4
S)-3-
甲基 -1-( 甲基磺醯基 ) 六氫吡啶 -4- 基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 -2- 胺
將
11(1.5 kg, 3.9 mol, 1 eq)、
3(1.08 kg, 4.7 mol, 1.2 eq) (根據實例3製備)、第三丁醇鈉(1.9 kg, 19.7 mol, 5 eq)及t-BuBrettPhos Pd G3 (101 g, 118 mmol, 0.03 eq)於二噁烷中之溶液用氮氣鼓泡1小時脫氣。將漿液加熱至90℃，形成均質溶液，且在該溫度下攪拌2小時，直至藉由HPLC分析完成為止。使反應混合物冷卻至室溫，且藉由添加水(7.5 L, 5 v)淬滅。分離各層，且將水層用乙酸乙酯萃取兩次(15 L及7.5 L，10 v及5 v)。將合併的有機層用N-乙醯基半胱胺酸(690 g)及磷酸鉀(990 g)於水(7.5 L)中之溶液在60℃下處理3小時。使去除鈀之洗液冷卻至室溫，且使各層分離。將水層用乙酸乙酯(7.5 L, 5 v)萃取兩次，且將有機物在真空中濃縮至約20 L (13 v)並在室溫下與碳C-941 (300 g, 0.20 wt)及SiliMetS硫醇(300 g, 0.20 wt)一起漿化不超過8小時。經由矽藻土墊過濾漿液，用乙酸乙酯(7.5 L, 5 v)沖洗。將濾液濃縮，得到
12之粗製油狀物(假定定量)，其直接用於下一步驟中。
1H NMR (600 MHz, DMSO-
d 6) δ 8.48 (s, 1H), 8.33 (d,
J= 6.0 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.18 (d,
J= 12.0 Hz, 1H), 6.76 (d,
J= 6.0 Hz, 1H), 5.62 (q,
J= 6.0 Hz, 1H), 4.55 (q,
J= 6.0 Hz, 2H), 3.88 (m, 1H), 3.47 (m, 1H), 3.26 (m, 2H), 3.12 (m, 3H), 2.87 (s, 3H), 2.18 (m, 1H), 1.85 (m, 1H), 1.76 (m, 1H), 1.64 (d,
J= 6.0 Hz, 3H), 1.36 (t,
J= 6.0 Hz, 3H), 1.06 (t,
J= 6.0 Hz, 3H), 0.93 (d,
J= 6.0 Hz, 3H)；C
22H
33N
7O
4S, (MW 491.61), LCMS (EI)
m/
e492.2 (M
++ H)。
式 (I) 化合物 . 8- 乙氧基 -N-((3
R,4
S)-3-
甲基 -1-( 甲基磺醯基 ) 六氫吡啶 -4- 基 )-7-(1H- 吡唑 -4- 基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 -2- 胺
向
12(1.9 kg, 3.9 mol, 1 eq) (或
12 半琥珀酸鹽)於THF (14 L, 7 v)中之溶液中添加1 N鹽酸(9 L, 9.0 mol, 2.3 eq)，且使溶液在60℃下升溫2小時，直至藉由HPLC完成為止。使反應混合物冷卻至室溫，且用16%氫氧化鈉(2 L, 9.3 mol)中和。將反應混合物用乙酸乙酯萃取兩次(14 L及8 L，7 v及4 v)，且將合併的有機層與活性碳C-941 (600 g, 0.32 wt)及SiliaMetS硫醇(600 g, 0.32 wt)一起攪動16小時。經矽藻土墊過濾漿液且用乙酸乙酯(7.5 L, 5 v)洗滌。將濾液濃縮至約7.5 L (5 v)且用庚烷(4.5 L, 3 v)稀釋漿液，在室溫下攪動30 min，接著冷卻至0℃。過濾固體且用乙酸乙酯/庚烷(5:3, 1.5 L, 1 v)洗滌。在過濾器上乾燥固體，得到粗製
式 (I)化合物(1.312 kg，80%產率)。
使粗製
式 (I)化合物(1.4 kg, 3.3 mol)在6%水/乙醇(7 L, 5 v)中漿化，且使漿液在回流下升溫以獲得澄清溶液。使混合物緩慢冷卻至0℃並過濾，用乙醇(500 mL, 0.35 v)沖洗。使固體在45℃下真空乾燥3天，得到呈白色固體之
式 (I)化合物(1.163 kg，83%產率)。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13.10 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.31 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.17 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.54 (dd, J = 15.0, 10.0 Hz, 2H), 3.88 (m, 1H), 3.26 (m, 1H), 3.12 (m, 3H), 2.87 (s, 3H), 2.19 (m, 1H), 1.85 (m, 1H), 1.76 (m, 1H), 1.36 (t, J = 10.0 Hz, 3H), 0.93 (d, J = 5.0 Hz, 3H)；C18H25N7O3S，(計算值M+H：420.1812)，LCMS (EI) m/e 420.1818 (M+ + H)。
實例 2 8- 乙氧基 -N-((3R,4S)-3- 甲基 -1-( 甲基磺醯基 ) 六氫吡啶 -4- 基 )-7-(1H- 吡唑 -4- 基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 -2- 胺 ( 式 (I)) 之合成 中間體 (11).2- 溴 -8- 乙氧基 -7-(1-(1- 乙氧基乙基 )-1H- 吡唑 -4- 基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 ( 替代合成 )
在氮氣下向經脫氣之二噁烷(0.84 L)中加入Pd(OAc)
2(7.35 g, 0.5 mol %)及CataCXium A (25.8 g, 1.1 mol%)，且將混合物抽真空並用氮氣再填充三次。將混合物在室溫下在氮氣下攪拌不超過20 min。向單獨的反應器中加入
7(根據實例4製備) (2.10 kg)、碳酸銫(4.26 kg, 2 eq)、1-(1-乙氧基乙基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡唑(2.05 kg, 1.2 eq)、二噁烷(總計9.7 L，5 vol，包括用於原位觸媒形成之二噁烷)及水(5.3 L, 2.5 vol)。接下來用氮氣將混合物吹掃不超過30 min。此後，將上述製備之觸媒添加至混合物中。將合併的混合物用氮氣吹掃5 min。接著將混合物加熱至50℃不超過10小時。藉由HPLC監測反應，直至完成為止。接下來經由加料漏斗緩慢加入水(15.8 L, 7.5 v)。使所得漿液緩慢冷卻至室溫且進一步冷卻至0℃並攪拌不超過30 min。過濾漿液，且將固體用水(3.2 L)洗滌。使固體在不高於50℃下乾燥，得到2.49 kg
11。
將粗製
11(4.61 kg)與THF (18.4 L, 4 v，基於分離固體之重量)混合且在50℃下攪拌，得到澄清溶液。接著在50℃下加入庚烷(36.8 L, 8 v)。使所得漿液緩慢冷卻至15℃-30℃，且接著進一步冷卻至0℃。過濾漿液，且將固體用庚烷(4.6 L)洗滌並在不高於50℃下乾燥，獲得4.91 kg (84%)純度＞99A%之
11。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 8.67 (d,
J= 8.0 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.58 (d,
J= 8.0 Hz, 1H), 5.65 (dd,
J= 12.0, 8.0 Hz, 1H), 4.65 (dd, J = 12.0, 8.0 Hz, 2H), 3.48 (m, 1H), 3.27 (m, 1H), 1.65 (d,
J= 8.0 Hz, 3H), 1.40 (t,
J= 8.0 Hz, 3H), 1.07 (t,
J= 8.0 Hz, 3H)；C
15H
18BrN
5O
2, (MW 380.25), LCMS (EI)
m/
e380.0, 382.0 (M
++ H)。
中間體 (12). 8- 乙氧基 -7-(1-(1- 乙氧基乙基 )-1H- 吡唑 -4- 基 )-N-((3
R,4
S)-3-
甲基 -1-( 甲基磺醯基 ) 六氫吡啶 -4- 基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 -2- 胺
將
11(4.1 kg, 1.0 eq)、
3(2.71 kg, 1.1 eq) (根據實例3製備)及NaOtBu (3.63 kg, 3.5 eq)合併於2-MeTHF (10 v)中。使溶液脫氣且加入Pd-175 (8.41 g, 0.001 eq)。使溶液進一步脫氣且加熱至70℃直至藉由HPLC完成為止。接下來使反應物冷卻至室溫，且藉由添加鹽水(4 v)淬滅。接著用鹽水(3 v)洗滌有機物。將於2-MeTHF中之粗製
12濃縮至約10 v，且直接用於下一反應中(假定定量)。
呈半琥珀酸鹽形式之中間體 12 之替代合成
或者，將
11(10 g, 1.0 eq)、
3(6.62 g, 1.1 eq)及NaOtBu (8.85 g, 3.5 eq)合併於2-MeTHF (10 v)中。使溶液脫氣且加入Pd-175 (21 mg, 0.001 eq)。使溶液進一步脫氣且加熱至70℃直至藉由HPLC完成為止。接下來使反應物冷卻至室溫，且藉由添加氯化銨(水溶液，20 wt%，6 v)淬滅。接著用鹽水(6 v)洗滌有機物。將於2-MeTHF中之粗製
12濃縮至約5 v，且藉由與2-MeTHF一起恆定蒸餾共沸乾燥，直至KF ＜1.5%為止。加入乙腈(5 v)，隨後在55℃下逐份加入琥珀酸(2.3 g, 0.75 eq)。使所得漿液在55℃下老化1 h且冷卻至室溫隔夜。過濾，隨後用乙腈/2-MeTHF (1:1, 2v)洗滌，得到呈白色固體之
12 半琥珀酸鹽(13.8 g，95%產率)。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.18 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.33 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.18 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.62 (q, J = 5.9 Hz, 1H), 4.55 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.88 (dp, J = 10.8, 3.8 Hz, 1H), 3.47 (dq, J = 9.6, 7.0 Hz, 1H), 3.25 (dt, J = 9.8, 6.9 Hz, 2H), 3.13 (m, 3H), 2.86 (s, 3H), 2.42 (s, 2H), 2.18 (tt, J = 7.7, 4.3 Hz, 1H), 1.90 - 1.71 (m, 1H), 1.64 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.36 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.06 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 0.93 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。C22H33N7O4S，(計算值M+H：492.2387)，LCMS (EI) m/e 492.2389 (M
++ H)。
式 (I) 化合物 . 8- 乙氧基 -N-((3
R,4
S)-3-
甲基 -1-( 甲基磺醯基 ) 六氫吡啶 -4- 基 )-7-(1H- 吡唑 -4- 基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 -2- 胺 ( 粗製物 )
向潔淨之充惰性氣體之反應器中加入於2-MeTHF中之
12(或
12 半琥珀酸鹽)，隨後加入1 N HCl水溶液(32.3 L, 3 eq)。將混合物加熱至70 ± 5℃，同時濃縮反應混合物以去除乙醛，直至如藉由HPLC所指示反應完成為止。完成後，使反應物冷卻至15℃-30℃，且移除含有產物之水層。將有機層用1 N HCl (2 × 5.3 L，總計2 v)萃取兩次，且用2-MeTHF (45 L)稀釋合併的水層。藉由添加5 N氫氧化鈉(8.4 L)將反應混合物中和至pH為約8-9。分離含有產物之有機層，且用2-MeTHF (10.6 L, 2 v)萃取水層。將合併的有機層在40℃下用碳C-941 (530 g, 20% w/w)及SiliaMetS咪唑(530 g, 20% w/w)處理不超過12小時。使混合物冷卻至15℃-30℃，且經由矽藻土過濾。用2-MeTHF (21.2 L)洗滌所收集之固體。將含有產物之濾液用水(7.95 L)洗滌兩次。將有機層濃縮，同時在NMT 50℃下加入2-Me THF以去除殘餘水。接著用庚烷(10 v)稀釋反應混合物，維持溫度＞45℃。在50℃下老化約30 min後，使反應混合物冷卻至15℃-30℃並過濾。將產物用庚烷(10.6 L, 2 v)洗滌且在不高於50℃下乾燥，得到粗製
式 (I)化合物。
式 (I) 化合物之固體形式 . 8- 乙氧基 -N-((3
R,4
S)-3-
甲基 -1-( 甲基磺醯基 ) 六氫吡啶 -4- 基 )-7-(1H- 吡唑 -4- 基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 -2- 胺 ( 式 (I))
在潔淨之充惰性氣體之反應器中製備10%乙醇水溶液(42 L)。接下來，加入來自前一步驟之粗製
式 (I)化合物(4.2 kg)，且將反應器之內容物加熱至50℃-80℃，直至觀察到溶液為止。使溶液冷卻至47℃-57℃，且添加C-941活性木炭(420 g)及SiliaMetS咪唑(420 g)。將混合物攪動不超過12小時。使混合物冷卻至35℃-50℃，且經由矽藻土過濾。接著將濾液精緻過濾至潔淨的充惰性氣體之反應器中。加入精緻過濾之乙醇且蒸餾以自溶液中去除水，直至卡爾-費雪(Karl Fisher)分析滿足批次記錄中所規定之準則為止。使混合物冷卻至-5℃-5℃。將固體用冷的乙醇(4.2 L)洗滌且於真空烘箱中在不高於50℃下乾燥。
實例 3 (3R,4S)-3- 甲基 -1-( 甲基磺醯基 ) 六氫吡啶 -4- 胺鹽酸鹽 (3) 之合成 中間體 (1). 3- 甲基 -1-( 甲基磺醯基 ) 六氫吡啶 -4- 酮
在氮氣下向帶有機械攪拌器及熱電偶之3公升3頸圓底燒瓶中添加3-甲基六氫吡啶-4-酮鹽酸鹽(106.2 g, 710 mmol)、DCM (708 mL)及甲磺醯氯(60.4 mL, 781 mmol)。攪拌反應混合物，且其在幾分鐘內變成溶液。經由加料漏斗經30 min緩慢添加三乙胺(218 mL, 1562 mmol)。在室溫下繼續攪拌隔夜(12小時)。將懸浮固體作為廢物過濾出，且用DCM (300 mL)分三份沖洗固體。接著用0.5 N HCl水溶液洗滌濾液，以去除TEA殘餘物。用鹽水溶液(60 mL)進一步洗滌DCM層。接著在旋轉蒸發器上將DCM層在減壓下濃縮至乾燥，為淺黃色固體(132 g，97%產率)。所得粗產物3-甲基-1-(甲基磺醯基)六氫吡啶-4-酮(
1, 132.1g, 691 mmol，97%產率)不經進一步純化即用於下一反應中。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 3.85 - 3.74 (m, 2H), 3.21 (td, J = 11.9, 3.8 Hz, 1H), 2.98 (s, 3H), 2.88 (t, J = 11.5 Hz, 1H), 2.78 - 2.67 (m, 1H), 2.70 - 2.59 (m, 1H), 2.34 (dt, J = 14.7, 3.6 Hz, 1H), 0.95 (d, J = 6.6 Hz, 3H)。C
7H
13NO
3S，(計算值M+H：192.0689)，LCMS (EI)
m/
e192.1 (M
++ H)。
中間體 (2). (3R,4S)-3- 甲基 -1-( 甲基磺醯基 )-N-((S)-1- 苯基乙基 ) 六氫吡啶 -4- 胺
向
1(132.4 g, 1 eq)於THF (1324 mL, 10 v)中之溶液中加入(S)-1-苯基乙-1-胺(134 mL, 1.5 eq)及DIPEA (145 mL, 1.2 eq)。逐份添加三乙醯氧基硼氫化鈉(STAB；220 g, 1.5 eq)，同時維持20℃-25℃ (可觀察到延遲放熱)。將反應混合物攪動1 h，直至藉由HPLC完成為止，且接著藉由緩慢添加甲醇(132 mL, 1 v)淬滅。將混合物濃縮至最小體積且用二氯甲烷(1324 mL, 10 v)稀釋。將有機物用飽和碳酸氫鈉(6 v及4 v)洗滌兩次，接著用鹽水(2 v)洗滌，且接著濃縮至接近乾燥。用EtOAc (4 v)稀釋粗製物，且濃縮至最小體積以去除殘餘DCM。接著使粗製固體在EtOAc (4 v)中漿化，且在70℃下升溫以形成均質混合物。使反應混合物冷卻至60℃並用
2加晶種，冷卻至50℃，且老化以進行晶體生長6小時，隨後緩慢冷卻至0℃。過濾固體，用EtOAc (1 v)洗滌並乾燥，得到呈白色固體之
2(115 g，56.3%產率，94:0.5:5:5 dr)。
使
2之非鏡像異構混合物(115 g, 1 eq, 94:0.5:5:5 dr)於EtOAc (693 mL, 6 v)中在回流下升溫，得到澄清至幾乎澄清之溶液。使該溶液在60℃下冷卻且加晶種，此乃因未觀察到自動加晶種。使混合物在50℃-60℃下老化5小時，得到黏稠漿液且繼續緩慢冷卻至室溫。經由過濾分離固體，用EtOAc (1 v)洗滌，且在真空烘箱中乾燥，得到呈白色固體之
2(92.4 g，80%產率，99.27:0:0.73:0 dr)。重複結晶，直至獲得期望dr為止(通常兩次再結晶)。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.39 - 7.32 (m, 2H), 7.35 - 7.26 (m, 2H), 7.25 - 7.16 (m, 1H), 3.77 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 3.37 - 3.27 (m, 1H), 3.18 (ddd, J = 11.7, 4.5, 1.8 Hz, 1H), 2.75 (s, 3H), 2.70 - 2.59 (m, 2H), 2.37 (dt, J = 9.1, 4.5 Hz, 1H), 1.99 (q, J = 4.8, 4.0 Hz, 2H), 1.45 (m, 2H), 1.23 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.94 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。C
15H
24N
2O
2S，(計算值M+H：297.1631)，LCMS (EI)
m/
e297.2 (M
++ H)。
中間體 (3). (3R,4S)-3- 甲基 -1-( 甲基磺醯基 ) 六氫吡啶 -4- 胺鹽酸鹽
向
2(10.31 g, 1 eq)於甲醇(200 mL, 20 v)中之溶液中加入Pd(OH)
2(2.4 g, 20%wt)及HCl (3 N於MeOH中；11.6 mL, 1 eq)。將反應混合物脫氣且經受H
2(60 psi)持續24小時。再加入Pd(OH)
2(0.73 g, 20% wt)，且使混合物再經受H
2持續6小時，此時藉由HPLC分析其已完成。經由矽藻土過濾反應混合物，用甲醇(3 × 60 mL, 6 v)洗滌並在真空中濃縮至乾燥。將粗製固體於庚烷(40 mL, 4 v)中在60℃下研磨6小時。使漿液冷卻至室溫，過濾，且用庚烷(20 mL, 2 v)洗滌，得到呈HCl鹽形式之
3(7.5 g，94%產率)。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.38 - 8.33 (s, 3H), 3.49 - 3.39 (m, 1H), 3.33 - 3.24 (m, 2H), 3.02 (dd, J = 12.1, 3.3 Hz, 1H), 2.98 - 2.89 (m, 1H), 2.87 (s, 3H), 2.24 - 2.14 (m, 1H), 1.83 (m, 2H), 0.97 (d, J = 7.0 Hz, 3H)。C
7H
16N
2O
2S，(計算值M+H：193.1005)，LCMS (EI)
m/
e193.1 (M
++ H)。
實例 4 2,7- 二溴 -8- 乙氧基 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 (7) 之合成 中間體 (4). 4- 溴 -3- 乙氧基吡啶 -2- 胺
在氮氣環境下向配備有機械攪拌器及回流冷凝器之5 L圓底燒瓶中合併有2-胺基-4-溴吡啶-3-醇氫溴酸鹽(245.0 g, 871 mmol)、碳酸銫(568 g, 1743 mmol)及乙腈(2000-2500 mL, 711 mmol)。將混合物攪拌15分鐘，且添加碘乙烷(105 mL, 1307 mmol)。將反應混合物在65℃-70℃下加熱18小時，且藉由HPLC分析注意完成。使反應混合物冷卻且在室溫下攪拌30 min。經矽藻土過濾所得反應漿液以去除鹽，且用二氯甲烷洗滌濾餅。將含有產物之濾液濃縮至乾燥，且添加500 mL二氯甲烷。沈澱出額外的碳酸銫，且藉由過濾去除。濃縮濾液，且使用750 g Biotage管柱，使用0至25%之乙酸乙酯/二氯甲烷梯度經受二氧化矽塞。將潔淨之流份合併且在旋轉蒸發器上濃縮。
使所得固體於1.25至1.5體積之庚烷中漿化且加熱至98℃。接著使混合物冷卻至0℃。過濾固體且用冰冷的庚烷洗滌。藉由抽吸空氣穿過濾餅來乾燥固體。獲得4-溴-3-乙氧基吡啶-2-胺(
4)，產率為70%-75%。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.53 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 6.13 (s, 2H), 3.91 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.35 (t, J = 7.0 Hz, 3H)。C
7H
9BrN
2O，(計算值M+H：216.9971)，LCMS (EI)
m/
e216.9 (M
++ H)。
中間體 (5)
向
4(44.7 g, 1 eq)於DCM (400 mL, 9 v)中之溶液中添加異硫氰酸乙氧基羰基酯(26.7 mL, 1.1 eq)，同時將溫度維持在20℃。將反應混合物攪動16小時，直至藉由HPLC完成為止，接著濃縮至乾燥，得到
5(71.7 g，定量)，且直接用於下一反應中。C
11H
14BrN
3O
3S (計算值M+H：348.0012)，LCMS (EI)
m/
e348.1 (M
++ H)。
中間體 (6). 7- 溴 -8- 乙氧基 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 -2- 胺
向羥胺鹽酸鹽(42.9 g, 3 eq)於甲醇(300 mL, 4 v)中之漿液中添加休尼格鹼(N,N-二異丙基乙胺) (71.9 mL, 2 eq)，且將混合物在室溫下攪動50 min。接著將反應混合物添加至含有於乙醇(300 mL, 4 v)中之
5(71.7 g, 1 eq)之單獨燒瓶中且在回流下升溫2小時，直至藉由HPLC完成為止。使反應混合物冷卻至室溫且濃縮至約1.5 v。使所得漿液冷卻至0℃，且藉由添加氫氧化銨(28%, 57.3 mL, 2 eq)淬滅，接著用水(120 mL, 2 v)稀釋。將漿液攪動15 min，過濾，且用水(2 × 100 mL)洗滌並乾燥，得到
6(48.8 g，92%產率)。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.25 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.16 (s, 2H), 4.55 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.32 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。C
8H
10BrN
4O，(計算值M+H：257.0032)，LCMS (EI)
m/
e257.0 (M
++ H)。
中間體 (7). 2,7- 二溴 -8- 乙氧基 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶
在0℃下經30分鐘向
6(150 g, 583 mmol)及CuBr
2(134 g, 600 mmol)於乙腈(1500 mL)中之混合物中逐滴添加t-BuONO (144.3 g, 1399 mmol)。將所得混合物在0℃下攪拌2小時，隨後在室溫下攪拌2小時(TLC指示所有起始材料均消耗)。將反應混合物在減壓下濃縮。向殘餘物中添加DCM (3 L)，且攪拌半小時。接著使混合物穿過矽膠墊(300 g)，用DCM溶析，直至藉由TLC偵測不到產物為止。將所收集之流份蒸發，得到期望產物(137 g)。向於EtOAc (1500 mL)中之產物(137 g)中添加木炭(45 g，約100目粒徑)，且將所得懸浮液在室溫下攪拌2小時。經由矽藻土墊過濾混合物且用EtOAc (1500 mL)洗滌。將濾液在減壓下濃縮。向殘餘物(125 g)中添加己烷(500 mL)，並攪拌。藉由過濾回收固體並用己烷(500 mL)洗滌。將濾餅風乾，得到呈淺米色固體之
7(111 g)。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.65 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.65 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.37 (t, J = 7.0 Hz, 3H)。C
8H
7Br
2N
3O，(計算值M+H：319.9029)，LCMS (EI) m/e 319.9 (M
++ H)。
實例 5 式 (I) 之固態表徵 X 射線粉末繞射 (XRPD)
X射線粉末繞射(XRPD)係自Bruker D8 Advance ECO X射線粉末繞射儀(XRPD)儀器獲得。XRPD之一般實驗程序為：(1)銅在1.5418 Å處之X射線輻射及LYNXEYE
TM偵測器；(2) 40 kV、25 mA之X射線功率；及(3)將樣品粉末分散在零背景樣品架上。XRPD之一般量測條件為：起始角度為3度；終止角度為30度；取樣為0.015度；且掃描速度為2度/min。
差示掃描量熱法 (DSC)
DSC係自具有自動進樣器之TA Instruments差示掃描量熱Discovery DSC2500獲得。DSC儀器條件如下：20℃-300℃，10℃/min；Tzero鋁樣品盤及蓋；且氮氣流量為50 mL/min。
熱重分析 (TGA)
TGA係自具有自動進樣器之TA Instruments熱重分析儀Discovery TGA5500獲得。TGA之一般實驗條件為：以10℃/min自25℃斜升至300℃；氮氣吹掃流量為25 mL/min；鉑樣品架。
式 (I) 游離鹼形式 I
對如在實例1及2中所獲得的式(I)化合物之結晶游離鹼進行表徵，且在本文中稱為形式I。藉由XRPD、DSC及TGA表徵形式I游離鹼。XRPD圖案示於圖1及圖28中，且XRPD數據提供於表1a及表1b中，其證實形式I為結晶固體。
DSC溫度記錄圖示於圖2中。DSC溫度記錄圖揭示起始溫度為191.7℃且峰值溫度為193.6℃ (據信該峰值溫度為化合物之熔融/分解溫度)之主要吸熱事件。
使用Q200 V24.11 DSC，使用10℃/分鐘斜升至300℃獲得第二DSC。該DSC示於圖29中。DSC溫度記錄圖揭示起始溫度為191.3℃且峰值溫度為193.3℃ (據信該峰值溫度為化合物之熔融/分解溫度)之主要吸熱事件。
TGA溫度記錄圖示於圖3中。在200℃以下觀察到0.96%之重量損失。化合物在200℃以上開始分解。
表 1a. 結晶游離鹼形式 I 之 XRPD 數據
表 1b. 結晶游離鹼形式 I 之 XRPD 數據
式 (I) 馬來酸鹽 式 (I) 馬來酸鹽之製備
| 2-θ (°) | 高度 | H% |
| 7.1 | 3226 | 7.4 |
| 7.3 | 21873 | 50.2 |
| 7.5 | 308 | 0.7 |
| 8.0 | 236 | 0.5 |
| 8.3 | 112 | 0.3 |
| 9.7 | 236 | 0.5 |
| 10.1 | 1125 | 2.6 |
| 10.5 | 3691 | 8.5 |
| 11.2 | 349 | 0.8 |
| 11.5 | 1164 | 2.7 |
| 12.5 | 3584 | 8.2 |
| 12.8 | 35446 | 81.3 |
| 13.0 | 1610 | 3.7 |
| 13.3 | 3389 | 7.8 |
| 13.8 | 218 | 0.5 |
| 14.2 | 2284 | 5.2 |
| 14.5 | 4779 | 11.0 |
| 15.0 | 2427 | 5.6 |
| 15.2 | 7743 | 17.8 |
| 15.6 | 3290 | 7.5 |
| 16.0 | 11878 | 27.2 |
| 16.4 | 17818 | 40.9 |
| 16.6 | 1383 | 3.2 |
| 17.0 | 771 | 1.8 |
| 17.2 | 1765 | 4.0 |
| 17.4 | 2257 | 5.2 |
| 17.6 | 3220 | 7.4 |
| 17.9 | 283 | 0.7 |
| 18.0 | 513 | 1.2 |
| 18.6 | 1093 | 2.5 |
| 19.2 | 1754 | 4.0 |
| 19.5 | 586 | 1.3 |
| 19.8 | 5167 | 11.9 |
| 20.1 | 2477 | 5.7 |
| 20.3 | 43601 | 100 |
| 20.6 | 12763 | 29.3 |
| 21.3 | 36858 | 84.5 |
| 21.6 | 15085 | 34.6 |
| 21.9 | 1805 | 4.1 |
| 22.2 | 3908 | 9.0 |
| 22.6 | 3592 | 8.2 |
| 23.1 | 9060 | 20.8 |
| 23.9 | 5713 | 13.1 |
| 24.3 | 325 | 0.7 |
| 24.6 | 408 | 0.9 |
| 25.0 | 2865 | 6.6 |
| 25.7 | 4574 | 10.5 |
| 26.0 | 348 | 0.8 |
| 26.4 | 4750 | 10.9 |
| 26.8 | 7514 | 17.2 |
| 27.0 | 15041 | 34.5 |
| 27.8 | 2548 | 5.8 |
| 27.9 | 4947 | 11.3 |
| 28.2 | 213 | 0.5 |
| 28.6 | 1558 | 3.6 |
| 28.9 | 1661 | 3.8 |
| 29.2 | 1043 | 2.4 |
| 29.4 | 467 | 1.1 |
| 29.8 | 815 | 1.9 |
| 2-θ (°) | 高度 | H% |
| 7.5 | 235900 | 83.2 |
| 10.6 | 30976 | 10.9 |
| 13.0 | 205684 | 72.6 |
| 14.7 | 42552 | 15.0 |
| 15.3 | 38144 | 13.5 |
| 16.2 | 121679 | 42.9 |
| 16.6 | 113132 | 39.9 |
| 17.6 | 27890 | 9.8 |
| 20.5 | 283366 | 100 |
| 20.8 | 85984 | 30.3 |
| 21.4 | 265761 | 93.8 |
| 23.3 | 71442 | 25.2 |
| 24.0 | 53028 | 18.7 |
| 25.2 | 29928 | 10.6 |
| 25.9 | 38144 | 13.5 |
| 27.1 | 136962 | 48.3 |
| 28.0 | 64762 | 22.8 |
| 28.9 | 29217 | 10.3 |
| 30.5 | 12495 | 4.4 |
| 32.8 | 14303 | 5.0 |
| 37.5 | 10129 | 3.6 |
| 39.4 | 2725 | 1.0 |
| 40.3 | 8331 | 29.4 |
於20 mL透明玻璃小瓶中將574.0 mg游離鹼溶解於8 mL 1:1二氯甲烷(DCM)/甲醇中並攪拌。向該溶液中添加191.3 mg馬來酸(1.2 eq)並充分混合。使溶液在室溫下無蓋蒸發至乾燥隔夜。向所得固體中添加5 mL丙酮，且在室溫下攪拌2小時。藉由過濾收集固體，用丙酮洗滌且在50℃下真空乾燥2小時。藉由NMR分析確定游離鹼與馬來酸之間的鹽比率為1.0。
根據XRPD分析證實馬來酸鹽為結晶固體。XRPD圖案示於圖4中，且峰數據提供於表1中。
DSC溫度記錄圖示於圖5中。DSC溫度記錄圖揭示起始溫度為180.4℃且峰值溫度為181.9℃ (據信該峰值溫度為化合物之熔融/分解溫度)之主要吸熱事件。
TGA溫度記錄圖示於圖6中。在100℃-260℃之間觀察到19.9%之重量損失。
表 2. 馬來酸鹽之 XRPD 數據
式 (I) 苯磺酸鹽 式 (I) 苯磺酸鹽之製備
| 2-θ (°) | 高度 | H% |
| 8.5 | 145 | 0.8 |
| 10.4 | 11653 | 66.2 |
| 11.6 | 4629 | 26.3 |
| 12.0 | 17607 | 100 |
| 14.1 | 6311 | 35.8 |
| 14.4 | 1058 | 6.0 |
| 14.9 | 3931 | 22.3 |
| 15.1 | 5917 | 33.6 |
| 16.3 | 1769 | 10.0 |
| 16.6 | 297 | 1.7 |
| 17.2 | 8252 | 46.9 |
| 17.4 | 736 | 4.2 |
| 18.1 | 4947 | 28.1 |
| 19.1 | 11887 | 67.5 |
| 19.7 | 4533 | 25.7 |
| 20.0 | 3436 | 19.5 |
| 20.2 | 4927 | 28.0 |
| 20.9 | 6665 | 37.9 |
| 21.2 | 4482 | 25.5 |
| 21.3 | 8857 | 50.3 |
| 21.5 | 5010 | 28.5 |
| 21.9 | 10453 | 59.4 |
| 22.3 | 151 | 0.9 |
| 22.9 | 8359 | 47.5 |
| 23.5 | 1830 | 10.4 |
| 23.8 | 376 | 2.1 |
| 24.2 | 9029 | 51.3 |
| 24.9 | 1581 | 9.0 |
| 25.2 | 3574 | 20.3 |
| 25.9 | 6318 | 35.9 |
| 26.5 | 369 | 2.1 |
| 26.9 | 813 | 4.6 |
| 27.0 | 730 | 4.1 |
| 27.6 | 1693 | 9.6 |
| 28.1 | 927 | 5.3 |
| 28.4 | 1539 | 8.7 |
| 28.9 | 1018 | 5.8 |
| 29.1 | 3192 | 18.1 |
| 29.7 | 429 | 2.4 |
於4 mL透明玻璃小瓶中將104.98 mg式(I)之游離鹼溶解於2 mL 1:1二氯甲烷(DCM)/甲醇中並攪拌。向該溶液中添加47.75 mg苯磺酸(1.2 eq)並充分混合。使溶液在室溫下無蓋蒸發成油狀物隔夜。在室溫下在攪拌下，向所得油狀物中添加1 mL乙腈以獲得溶液。使溶液在室溫下再次無蓋蒸發成油狀物隔夜。接著向該油狀物中添加1 mL丙酮，且在室溫下漿化成固體持續1-2小時。藉由過濾收集苯磺酸鹽，用丙酮洗滌，且在50℃下真空乾燥1小時。藉由NMR分析確定游離鹼與苯磺酸之間的鹽比率為2.0。
根據XRPD分析證實苯磺酸鹽為結晶固體。XRPD圖案示於圖7中，且峰數據提供於表3中。
DSC溫度記錄圖示於圖8中。DSC溫度記錄圖揭示起始溫度為160.4℃且峰值溫度為163.4℃ (據信該峰值溫度為化合物之熔融/分解溫度)之主要吸熱事件。
TGA溫度記錄圖示於圖9中。在150℃以下觀察到1.0%之重量損失，且在150℃以上由於化合物分解而發生顯著重量損失。
表 3. 苯磺酸鹽之 XRPD 數據
式 (I) 甲磺酸鹽 式 (I) 甲磺酸鹽之製備
| 2-θ (°) | 高度 | H% |
| 6.3 | 45298 | 100 |
| 8.4 | 240 | 0.5 |
| 9.9 | 2592 | 5.7 |
| 11.6 | 567 | 1.3 |
| 11.9 | 2520 | 5.6 |
| 12.1 | 5502 | 12.1 |
| 12.6 | 3707 | 8.2 |
| 13.3 | 1286 | 2.8 |
| 14.2 | 701 | 1.5 |
| 14.8 | 161 | 0.4 |
| 15.5 | 766 | 1.7 |
| 15.9 | 2920 | 6.4 |
| 16.3 | 279 | 0.6 |
| 16.5 | 856 | 1.9 |
| 17.0 | 789 | 1.7 |
| 17.4 | 3847 | 8.5 |
| 18.0 | 351 | 0.8 |
| 18.4 | 3569 | 7.9 |
| 18.7 | 3638 | 8.0 |
| 19.0 | 8399 | 18.5 |
| 19.6 | 4324 | 9.5 |
| 19.9 | 643 | 1.4 |
| 20.6 | 533 | 1.2 |
| 20.8 | 1392 | 3.1 |
| 21.1 | 782 | 1.7 |
| 21.6 | 2270 | 5.0 |
| 22.2 | 3312 | 7.3 |
| 23.1 | 781 | 1.7 |
| 23.3 | 2880 | 6.4 |
| 23.7 | 3021 | 6.7 |
| 24.1 | 1640 | 3.6 |
| 24.4 | 577 | 1.3 |
| 25.1 | 4225 | 9.3 |
| 25.3 | 1078 | 2.4 |
| 26.0 | 2419 | 5.3 |
| 26.9 | 1317 | 2.9 |
| 28.0 | 991 | 2.2 |
| 28.7 | 994 | 2.2 |
| 29.2 | 210 | 0.5 |
於4 mL透明玻璃小瓶中將108.57 mg式(I)之游離鹼溶解於2 mL 1:1二氯甲烷(DCM)/甲醇中並攪拌。向該溶液中添加20.2 µL甲磺酸(1.2 eq)並充分混合。使溶液在室溫下無蓋蒸發成油狀物隔夜。向所得油狀物中添加1 mL丙酮，且在室溫下漿化成固體持續1小時。藉由過濾收集甲磺酸鹽，用丙酮洗滌，且在50℃下真空乾燥1小時。藉由NMR分析確定游離鹼與甲磺酸之間的鹽比率為1.2。
根據XRPD分析證實甲磺酸鹽為結晶固體。XRPD圖案示於圖10中，且峰數據提供於表4中。
DSC溫度記錄圖示於圖11中。DSC溫度記錄圖揭示起始溫度為24.6℃且峰值溫度為61.1℃之第一去水及起始溫度為134.4℃且峰值溫度為150.1℃ (據信該峰值溫度為化合物之熔融/分解溫度)之第二吸熱事件。
TGA溫度記錄圖示於圖12中。在125℃以下觀察到0.65%之重量損失，且在150℃以上由於化合物分解而發生顯著重量損失。
表 4. 甲磺酸鹽之 XRPD 數據
式 (I) 甲苯磺酸鹽 式 (I) 甲苯磺酸鹽之製備
| 2-θ (°) | 高度 | H% |
| 4.8 | 3485 | 21.3 |
| 7.0 | 8253 | 50.4 |
| 8.6 | 699 | 4.3 |
| 9.7 | 106 | 0.6 |
| 10.6 | 120 | 0.7 |
| 11.9 | 16384 | 100 |
| 12.9 | 261 | 1.6 |
| 14.1 | 4036 | 24.6 |
| 14.6 | 2349 | 14.3 |
| 14.9 | 4916 | 30.0 |
| 16.1 | 718 | 4.4 |
| 16.2 | 477 | 2.9 |
| 17.0 | 679 | 4.1 |
| 17.3 | 307 | 1.9 |
| 17.7 | 3073 | 18.8 |
| 18.4 | 1297 | 7.9 |
| 18.9 | 4903 | 29.9 |
| 19.4 | 284 | 1.7 |
| 20.2 | 7937 | 48.4 |
| 20.8 | 619 | 3.8 |
| 21.3 | 164 | 1.0 |
| 21.9 | 3217 | 19.6 |
| 22.1 | 7682 | 46.9 |
| 23.0 | 3101 | 18.9 |
| 23.7 | 2805 | 17.1 |
| 24.3 | 2003 | 12.2 |
| 25.3 | 683 | 4.2 |
| 26.1 | 4839 | 29.5 |
| 26.3 | 1070 | 6.5 |
| 26.9 | 108 | 0.7 |
| 27.3 | 833 | 5.1 |
| 28.2 | 151 | 0.9 |
| 28.5 | 1374 | 8.4 |
| 28.8 | 695 | 4.2 |
| 29.1 | 736 | 4.5 |
| 29.4 | 443 | 2.7 |
於4 mL透明玻璃小瓶中將121.81 mg式(I)之游離鹼溶解於2 mL 1:1二氯甲烷(DCM)/甲醇中並攪拌。向該溶液中添加67.03 mg對甲苯磺酸一水合物(1.2 eq)並充分混合。使溶液在室溫下無蓋蒸發成油狀物隔夜。在室溫下在攪拌下，向所得油狀物中添加1 mL乙腈以獲得溶液。使溶液在室溫下再次無蓋蒸發成油狀物/半固體隔夜。接著添加1 mL丙酮，且在室溫下漿化成固體持續1小時。藉由過濾收集甲苯磺酸鹽，用丙酮洗滌，且在50℃下真空乾燥1小時。藉由NMR分析確定游離鹼與甲苯磺酸之間的鹽比率為2.0。
根據XRPD分析證實甲苯磺酸鹽為結晶固體。XRPD圖案示於圖13中，且峰數據提供於表5中。
DSC溫度記錄圖示於圖14中。DSC溫度記錄圖揭示一個起始溫度為99.6℃且峰值溫度為110.5℃之放熱事件及一個起始溫度為216.1℃且峰值溫度為218.7℃ (據信該峰值溫度為化合物之熔融/分解溫度)之吸熱事件。
TGA溫度記錄圖示於圖15中。在150℃以下觀察到0.76%之重量損失，且在200℃以上由於化合物分解而發生顯著重量損失。
表 5. 甲苯磺酸鹽之 XRPD 數據
式 (I) 單鹽酸鹽 式 (I) 單鹽酸鹽之製備
| 2-θ (°) | 高度 | H% |
| 5.7 | 3037 | 42.4 |
| 5.9 | 855 | 11.9 |
| 7.8 | 7161 | 100 |
| 8.1 | 1663 | 23.2 |
| 8.4 | 557 | 7.8 |
| 8.9 | 645 | 9.0 |
| 9.3 | 1691 | 23.6 |
| 9.9 | 329 | 4.6 |
| 10.2 | 351 | 4.9 |
| 11.3 | 1108 | 15.5 |
| 11.9 | 793 | 11.1 |
| 12.5 | 874 | 12.2 |
| 13.5 | 733 | 10.2 |
| 13.7 | 1711 | 23.9 |
| 13.9 | 2254 | 31.5 |
| 14.5 | 1316 | 18.4 |
| 15.7 | 132 | 1.8 |
| 16.2 | 1961 | 27.4 |
| 16.5 | 663 | 9.3 |
| 16.9 | 1586 | 22.1 |
| 17.1 | 1466 | 20.5 |
| 17.5 | 1318 | 18.4 |
| 17.8 | 409 | 5.7 |
| 18.3 | 1261 | 17.6 |
| 18.8 | 1841 | 25.7 |
| 19.5 | 383 | 5.3 |
| 20.3 | 1631 | 22.8 |
| 20.6 | 2753 | 38.4 |
| 21.0 | 1567 | 21.9 |
| 21.5 | 1034 | 14.4 |
| 22.3 | 874 | 12.2 |
| 23.0 | 703 | 9.8 |
| 23.3 | 522 | 7.3 |
| 24.0 | 633 | 8.8 |
| 24.5 | 1652 | 23.1 |
| 24.8 | 1506 | 21.0 |
| 25.8 | 289 | 4.0 |
| 26.3 | 118 | 1.6 |
| 27.0 | 316 | 4.4 |
| 27.2 | 421 | 5.9 |
| 27.7 | 120 | 1.7 |
| 28.6 | 493 | 6.9 |
| 28.8 | 511 | 7.1 |
於4 mL透明玻璃小瓶中將102.7 mg式(I)之游離鹼溶解於2 mL 1:1二氯甲烷(DCM)/甲醇中並攪拌。向該溶液中添加49 µL之6 M鹽酸水溶液(1.2 eq)並充分混合。使溶液在室溫下無蓋蒸發成乾燥固體隔夜。向所得固體中添加1 mL丙酮，且在室溫下漿化1小時。藉由過濾收集單鹽酸鹽，用丙酮洗滌且在50℃下真空乾燥1小時。藉由離子層析分析確定游離鹼與鹽酸之間的鹽比率為1.08。
根據XRPD分析證實單鹽酸鹽為結晶固體。XRPD圖案示於圖16中，且峰數據提供於表6中。
DSC溫度記錄圖示於圖17中。DSC溫度記錄圖揭示一個起始溫度為196.0℃且峰值溫度為212.2℃ (據信該峰值溫度為化合物之熔融/分解溫度)之主要吸熱事件。
TGA溫度記錄圖示於圖18中。在225℃以下觀察到9.4%之重量損失。在225℃以上由於化合物分解，重量損失持續。
表 6. 單鹽酸鹽之 XRPD 數據
式 (I) 二鹽酸鹽 式 (I) 二鹽酸鹽之製備
| 2-θ (°) | 高度 | H% |
| 5.7 | 668 | 41.3 |
| 8.5 | 944 | 58.4 |
| 10.8 | 149 | 9.2 |
| 11.3 | 320 | 19.8 |
| 13.0 | 507 | 31.4 |
| 13.8 | 1333 | 82.5 |
| 14.1 | 1535 | 95.0 |
| 15.0 | 1483 | 91.8 |
| 15.1 | 1330 | 82.3 |
| 15.7 | 639 | 39.6 |
| 17.1 | 134 | 8.3 |
| 18.4 | 1268 | 78.5 |
| 19.3 | 1108 | 68.6 |
| 19.9 | 261 | 16.2 |
| 20.5 | 411 | 25.5 |
| 21.8 | 836 | 51.8 |
| 22.1 | 784 | 48.5 |
| 22.8 | 596 | 36.9 |
| 23.7 | 126 | 7.8 |
| 24.0 | 332 | 20.6 |
| 24.8 | 358 | 22.2 |
| 25.7 | 1616 | 100 |
| 28.8 | 244 | 15.1 |
| 29.2 | 146 | 9.0 |
於4 mL透明玻璃小瓶中將100.35 mg式(I)之游離鹼溶解於2 mL 1:1二氯甲烷(DCM)/甲醇中並攪拌。向該溶液中添加88 µL之6 M鹽酸水溶液(2.2 eq)並充分混合。使溶液在室溫下無蓋蒸發至0.2-0.3 mL (含固體)隔夜。接著添加1 mL丙酮，且在室溫下漿化1小時。藉由過濾收集二鹽酸鹽，用丙酮洗滌，且在50℃下真空乾燥1小時。藉由離子層析分析確定游離鹼與鹽酸之間的鹽比率為1.50。
根據XRPD分析證實二鹽酸鹽為結晶固體。XRPD圖案示於圖19中，且峰數據提供於表7中。
DSC溫度記錄圖示於圖20中。DSC溫度記錄圖揭示一個起始溫度為182.1℃且峰值溫度為206.4℃ (據信該峰值溫度為化合物之熔融/分解溫度)之主要吸熱事件。
TGA溫度記錄圖示於圖21中。在多步中觀察到重量損失：在175℃以下為8.3%，且在170℃與240℃之間為7.3%。在240℃以上由於化合物分解，重量損失持續。
表 7. 二鹽酸鹽之 XRPD 數據
實例 6 式 (I) 研究 溶解度量測
| 2-θ (°) | 高度 | H% |
| 7.2 | 515 | 4.3 |
| 8.4 | 235 | 2.0 |
| 9.9 | 792 | 6.6 |
| 10.7 | 761 | 6.4 |
| 12.3 | 1046 | 8.8 |
| 12.5 | 210 | 1.8 |
| 13.0 | 7663 | 64.1 |
| 13.4 | 1204 | 10.1 |
| 14.0 | 6209 | 52.0 |
| 14.5 | 186 | 1.6 |
| 15.2 | 3901 | 32.7 |
| 15.7 | 1789 | 15.0 |
| 16.0 | 498 | 4.2 |
| 16.5 | 56 | 0.5 |
| 16.9 | 723 | 6.1 |
| 17.4 | 534 | 4.5 |
| 17.6 | 1838 | 15.4 |
| 18.2 | 1535 | 12.9 |
| 18.6 | 761 | 6.4 |
| 18.8 | 684 | 5.7 |
| 19.6 | 2681 | 22.4 |
| 19.9 | 5945 | 49.8 |
| 20.7 | 484 | 4.1 |
| 21.3 | 254 | 2.1 |
| 21.8 | 11946 | 100 |
| 22.3 | 2797 | 23.4 |
| 23.2 | 1109 | 9.3 |
| 23.3 | 1352 | 11.3 |
| 23.7 | 1655 | 13.9 |
| 24.0 | 3459 | 29.0 |
| 24.4 | 523 | 4.4 |
| 24.8 | 7162 | 60.0 |
| 25.1 | 1437 | 12.0 |
| 25.5 | 914 | 7.7 |
| 25.6 | 1056 | 8.8 |
| 26.2 | 1731 | 14.5 |
| 26.5 | 549 | 4.6 |
| 26.8 | 906 | 7.6 |
| 27.7 | 219 | 1.8 |
| 28.3 | 250 | 2.1 |
| 28.8 | 2439 | 20.4 |
| 29.0 | 1680 | 14.1 |
| 29.3 | 1233 | 10.3 |
| 29.5 | 712 | 6.0 |
在25℃下在50℃下量測式(I)化合物形式I之溶解度。
根據以下程序實施25℃下之溶解度量測。向個別小瓶中添加5 mL溶劑(參見表8)。將式(I)化合物形式I添加至該等小瓶中，在25℃下獲得渾濁溶液。向該渾濁溶液中再添加大約20 mg之式(I)化合物形式I。將混合物在25 ± 1℃下攪動48 h，其由IKA® ETS-D5溫度控制器及IKA® RCT基本安全控制來控制。使用注射器式過濾器(0.22 µm)過濾上清液。將飽和溶液移液至HPLC小瓶中，且用MeOH或丙酮稀釋。藉由HPLC分析樣品且計算相應溶解度，如表8中所指示。
根據以下程序實施50℃下之溶解度量測。向個別小瓶中添加5 mL溶劑(參見表8)。將式(I)化合物形式I添加至該等小瓶中，在50℃下獲得渾濁溶液。再添加大約20-25 mg之式(I)化合物形式I。將混合物在50 ± 1℃下攪動24 h，其由IKA® ETS-D5溫度控制器及IKA® RCT基本安全控制來控制。在50 ± 1℃下使用溫熱之注射器式過濾器(0.22 µm)快速過濾上清液。將飽和溶液移液至HPLC小瓶中，且用MeOH或丙酮稀釋。藉由HPLC分析樣品且計算相應溶解度，如表8中所指示。
表 8. 式 (I) 化合物形式 I 於各種溶劑中之溶解度 (mg/mL)
| 溶劑 | 溶解度(25℃) | 溶解度(50℃) |
| MeCN | 7.5 | 30.1 |
| 氯仿 | ＞ 50* | ＞ 50* |
| 二氯甲烷 | 18.5 | 37.1 |
| 二甲基甲醯胺 | ＞ 50* | ＞ 50* |
| 1,4-二噁烷 | ＞ 50* | ＞ 50* |
| MeOH | 18.7 | 48.1 |
| 2-甲氧基乙醇 | ＞ 50* | ＞ 50* |
| 甲基異丁基酮 | 2.5 | 4.5 |
| 甲苯 | 0.1 | 0.5 |
| 丙酮 | 30.1 | 40.2 |
| n-BuOH | 3.9 | 9.7 |
| 第三丁基甲基醚 | 0.2 | 0.3 |
| DMSO | ＞ 50* | ＞ 50* |
| EtOH | 6.8 | 15.7 |
| EtOAc | 3.8 | 6.8 |
| 甲酸乙酯 | 11.8 | 15.2 |
| 庚烷 | 0 | 0 |
| 乙酸異丁酯 | 1.1 | 1.6 |
| 乙酸異丙酯 | 1.8 | 3.0 |
| 正丙醇 | 4.8 | 13.1 |
| 異丙醇(IPA) | 3.3 | 9.1 |
| 水 | 0.06 | 0.2 |
| 甲基乙基酮 | 15.9 | 25.3 |
| 四氫呋喃(THF) | ＞ 50* | ＞ 50* |
| 2-甲基THF | 9.6 | 18.7 |
| 2-Me THF/H 2O/庚烷 (1:1.5%:1) | 0.2 | 0.6 |
| 2-Me THF/H 2O/庚烷 (1:3%:1) | 0.3 | 0.4 |
| 含3%水之EtOH | 9.8 | 20.0 |
| 含6%水之EtOH | 14.9 | 36.4 |
在25℃下，式(I)化合物形式I在CHCl
3、二甲基甲醯胺(DMF)、1,4-二噁烷、2-甲氧基乙醇、DMSO及THF中具有優良溶解度(＞ 50 mg/mL)。該形式在二氯甲烷、MeOH、丙酮、甲基乙基酮中具有相對良好之溶解度(15 mg/mL ＜溶解度＜ 50 mg/mL)。該形式微溶於乙腈、甲基異丁基酮、EtOH、正丙醇、異丙醇、正丁醇、EtOAc、乙酸異丙酯、乙酸異丁酯、甲酸乙酯、2-甲基THF、含3%水之EtOH及含6%水之EtOH中(1 mg/mL ＜溶解度＜ 15 mg/mL)。該形式在甲苯、第三丁基甲基醚(MTBE)、水、2-甲基THF/H
2O/庚烷(體積比率1:1.5%:1)及2-甲基THF/H
2O/庚烷(體積比率1:3%:1)中具有較差溶解度(＜ 1 mg/mL)。該形式完全不溶於庚烷中。
在50℃下，式(I)化合物形式I在CHCl
3、二甲基甲醯胺(DMF)、1,4-二噁烷、2-甲氧基乙醇、DMSO及THF中具有優良溶解度(＞ 50 mg/mL)。該形式在乙腈、二氯甲烷、MeOH、EtOH、丙酮、甲基乙基酮、甲酸乙酯、2-甲基THF、含3%水之EtOH及含6%水之EtOH中具有相對良好之溶解度(15 mg/mL ＜溶解度＜ 50 mg/mL)。該形式微溶於甲基異丁基酮、正丙醇、異丙醇、正丁醇、EtOAc、乙酸異丙酯及乙酸異丁酯中(1 mg/mL ＜溶解度＜ 15 mg/mL)。該形式在甲苯、第三丁基甲基醚(MTBE)、水、2-甲基THF/H
2O/庚烷(體積比率1:1.5%:1)及2-甲基THF/H
2O/庚烷(體積比率1:3%:1)中具有較差溶解度(＜ 1 mg/mL)。該形式完全不溶於庚烷中。
相平衡
進行相平衡研究，以鑑別用於相鑑別之佔優晶體形式。基於式(I)化合物形式I在各種溶劑系統中之溶解度(表8)，使其在25 ± 1℃及50 ± 1℃下在代表性溶劑組中平衡。向溶劑中添加式(I)化合物形式I，直至獲得渾濁溶液為止，接著向該渾濁溶液中添加大約20 mg之式(I)化合物形式I。將混合物在25 ± 1℃或50 ± 1℃下分別攪拌48小時或24小時。過濾固體，在真空中乾燥，且藉由XRPD進行分析。
在所測試之所有溶劑中，所獲得之材料均顯示為在25℃及50℃下相平衡之結晶形式I。結果示於表9中(N/A指示未測試)。
表 9. 相平衡之結晶形式
蒸發研究
| 溶劑 | 固體形式(25℃) | 固體形式(50℃) |
| MeCN | I | I |
| 氯仿 | I | N/A |
| DCM | I | I |
| MeOH | I | I |
| MIBK | I | I |
| 甲苯 | I | I |
| 丙酮 | I | I |
| n-BuOH | I | I |
| MTBE | I | I |
| EtOH | I | I |
| EtOAc | I | I |
| 甲酸乙酯 | I | I |
| 庚烷 | I | I |
| 乙酸異丁酯 | I | I |
| IPAc | I | I |
| 正丙醇 | I | I |
| IPA | I | I |
| 水 | I | I |
| MEK | I | I |
| THF | I | N/A |
| 2-甲基THF | I | I |
| Me-THF/H 2O/庚烷(1:0.015:1) | I | I |
| Me-THF/H 2O/庚烷(1:0.03:1) | I | I |
| 含3% H 2O之EtOH | I | I |
| 含6% H 2O之EtOH | I | I |
進行蒸發研究，以鑑別在不受控之沈澱期間之佔優結晶形式。使用XRPD來研究蒸發樣品在25 ± 1℃及50 ± 1℃下之結晶形式之固態形態。結果示於表10中(N/A指示沈澱物之量過小而無法藉由XRPD進行分析)。
表 10. 來自蒸發之結晶形式
| 溶劑 | 固體形式(25℃) | 固體形式(50℃) |
| MeCN | II | I+II |
| 氯仿 | N/A | N/A |
| DCM | II | I+II |
| DMF | N/A | N/A |
| 1,4-二噁烷 | III | N/A |
| MeOH | I | I |
| 2-甲氧基-乙醇 | N/A | N/A |
| MIBK | I | I |
| 甲苯 | N/A | N/A |
| 丙酮 | I | I |
| n-BuOH | I | I |
| MTBE | N/A | N/A |
| DMSO | N/A | N/A |
| EtOH | II | I |
| EtOAc | I | I |
| 甲酸乙酯 | I | I |
| 庚烷 | N/A | N/A |
| 乙酸異丁酯 | I | I |
| IPAc | I | I |
| 正丙醇 | I+II | I |
| IPA | II | I |
| 水 | N/A | N/A |
| MEK | I | I |
| THF | N/A | N/A |
| 2-甲基THF | I | I |
| Me-THF/H 2O/庚烷(1:0.015:1) | I | I |
| Me-THF/H 2O/庚烷(1:0.03:1) | I | I |
| 含3% H 2O之EtOH | I | I |
| 含6% H 2O之EtOH | I | I |
與起始材料(式(I)化合物形式I)之XRPD圖案相比，在25℃下於二氯甲烷、乙腈、乙醇及IPA中蒸發後所獲得之式(I)化合物之固體具有不同的XRPD圖案且稱為形式II。與形式I及形式II之XRPD圖案相比，在25℃下於1,4-二噁烷中蒸發後所獲得之固體具有不同的XRPD圖案且稱為形式III。
反溶劑添加
在室溫下在表11中所列示之溶劑中製備式(I)化合物形式I之飽和溶液及近飽和溶液。逐滴添加反溶劑以誘導沈澱。如表11中所指示，僅觀察到形式I。
表 11. 來自反溶劑添加之沈澱
反向添加
| 溶劑(mL) | 反溶劑(mL) | 固體形式 |
| DMF (1.0) | MTBE (10) | I |
| DMF (1.0) | H 2O (10) | I |
| 1,4-二噁烷(1.0) | MTBE (10) | I |
| 1,4-二噁烷(1.0) | H 2O (10) | I |
| 2-甲氧基-乙醇(1.0) | MTBE (10) | I |
| 2-甲氧基-乙醇(1.0) | H 2O (10) | I |
| THF (1.0) | MTBE | I |
| THF (1.0) | H 2O (10) | I |
在25℃下在表12中所列示之溶劑中製備式(I)化合物形式I之飽和溶液及近飽和溶液，且逐滴添加至更大體積之可混溶反溶劑中。如表12中所示，在反向添加實驗中，未鑑別出新的多晶形式。
表 12. 來自反向添加之沈澱
飽和溶液之淬滅冷卻
| 溶劑(mL) | 反溶劑(mL) | 固體形式 |
| DMF (1.0) | MTBE (8) | I |
| DMF (1.0) | H 2O (8) | I |
| 1,4-二噁烷(1.0) | MTBE (8) | I |
| 1,4-二噁烷(1.0) | H 2O (8) | I |
| 2-甲氧基-乙醇(1.0) | MTBE (8) | I |
| 2-甲氧基-乙醇(1.0) | H 2O (8) | I |
| THF (1.0) | MTBE (8) | I |
| THF (1.0) | H 2O(8) | I |
將在25℃下製備的式(I)化合物之飽和或近飽和溶液淬滅冷卻至約-20℃至約-30℃，以誘導更高能量形式之沈澱。基於在25℃及50℃下所量測之溶解度數據選擇代表性溶劑。如表13中所示，在1,4-二噁烷中觀察到形式III固體。
表 13. 來自淬滅冷卻實驗之晶體形式
加熱及冷卻循環下飽和溶液之結晶
| 溶劑 | 固體形式 |
| DMF | N/A (黏性) |
| 1,4-二噁烷 | III |
| MeOH | I |
| 2-甲氧基-乙醇 | N/A (黏性) |
| THF | I |
進行此實驗以鑑別較形式I更穩定之式(I)化合物形式。在50℃下製備式(I)化合物之飽和溶液，且藉由使用程式化循環浴在浴中緩慢冷卻。向澄清溶液中添加約10 mg之式(I)化合物形式I，得到漿液。接著將所形成之漿液在50℃下加熱2小時，且接著經2小時冷卻至5℃。將此過程重複3天，且過濾固體用於進一步分析。所用溶劑為1,4-二噁烷、甲醇或THF。該等實驗僅產生形式I。
穩定性關係
藉由在三種溶劑系統(含3%水[體積比率]之EtOH，使用3體積之溶劑；含3%水之EtOH，使用5體積之溶劑；及含6%水之EtOH，使用5體積之溶劑)中之混合物相平衡實驗，研究並比較式(I)化合物之三種形式(形式I至III)之相對穩定性。將該三種晶體形式混合且在50℃下漿化6小時以上。在六小時攪拌競爭性漿化後，該三種形式之混合物在該三種具體溶劑中轉變成形式I。
實例 7 形式 II 之表徵
藉由在25℃下於CH
2Cl
2、CH
3CN、EtOH及IPA中蒸發製備式(I)化合物形式II (參見實例6，表10)。藉由HPLC、
1H NMR、XRPD、DSC及TGA表徵形式II (在CH
2Cl
2中獲得)。XRPD圖案示於圖22中，且XRPD數據提供於表14中。
DSC溫度記錄圖示於圖23中。在比較形式I及形式II之DSC時，觀察到形式II固體含有兩個峰(圖23)，後一峰之起始點(≈ 191.0℃)及T
最大(193.4℃)類似於形式I之峰起始點及T
最大(圖2)。形式II在加熱過程期間變成形式I (參見實例6)。
TGA溫度記錄圖示於圖24中。
表 14. 來自形式 III 之 XRPD 數據
實例 8 形式 III 之表徵
| 2-θ (°) | 高度 | H% |
| 5.8 | 29295 | 17.9 |
| 7.6 | 42830 | 26.1 |
| 11.4 | 29838 | 18.2 |
| 12.5 | 163864 | 100 |
| 14.4 | 41540 | 25.4 |
| 16.2 | 9896 | 6.0 |
| 17.2 | 21335 | 13.0 |
| 17.9 | 47812 | 29.2 |
| 20.4 | 12664 | 7.7 |
| 21.4 | 13831 | 8.4 |
| 23.3 | 2113 | 1.3 |
| 25.3 | 34434 | 21.0 |
| 27.1 | 10735 | 6.6 |
| 28.0 | 697 | 0.4 |
藉由在25℃下於1,4-二噁烷中蒸發(參見實例6，表10)及於1,4-二噁烷中之淬滅冷卻實驗(參見實例6，表13)製備式(I)化合物形式III。藉由HPLC、
1H NMR、XRPD、DSC及TGA表徵形式III。XRPD圖案示於圖25中，且XRPD數據提供於表15中。
定量
1H NMR展現出固體中之殘餘1,4-二噁烷(wt%)為大約4.98%。藉由習用乾燥方法無法去除殘餘溶劑。此表明，所獲得之固體有可能為溶劑合物，此由TGA實驗予以支持(至180℃時重量損失高達5.00%；圖27)。式(I)化合物與1,4-二噁烷之化學計量比可為4:1。該固體之DSC (圖26)含有峰起始點，後一峰起始點(≈ 192.6℃)及T
最大(194.3℃)類似於形式I之峰起始點(191.3℃)及
T 最大 (193.3℃) (圖2)。形式III在加熱過程期間變成形式I (參見實例6)。
表 15. 來自形式 III 之 XRPD 數據
實例 A. CDK2/ 週期蛋白 E1 HTRF 酶活性分析
| 2-θ (°) | 高度 | H% |
| 2.9 | 13884 | 8.7 |
| 5.5 | 73711 | 46.1 |
| 9.8 | 88136 | 55.1 |
| 10.5 | 41865 | 26.2 |
| 11.6 | 20638 | 12.9 |
| 12.1 | 35206 | 22.0 |
| 12.9 | 20612 | 12.8 |
| 13.9 | 24258 | 15.2 |
| 15.6 | 357 | 0.2 |
| 16.3 | 160045 | 100 |
| 19.1 | 18150 | 11.3 |
| 19.8 | 50056 | 31.3 |
| 22.0 | 45892 | 28.7 |
| 23.4 | 8600 | 5.4 |
| 24.4 | 91482 | 57.2 |
| 25.7 | 17399 | 10.9 |
| 27.3 | 24388 | 15.2 |
| 28.9 | 11277 | 7.0 |
| 30.6 | 7801 | 4.9 |
| 35.8 | 1441 | 0.9 |
| 39.5 | 206 | 0.1 |
| 41.7 | 8809 | 5.5 |
CDK2/週期蛋白E1酶活性分析利用在桿狀病毒表現系統(Carna產品號04-165)中與FLAG-週期蛋白E1共表現為N末端帶GST標籤之蛋白質之全長人類CDK2。在白色384孔聚苯乙烯板中以8 μL之最終反應體積進行分析。使CDK2/週期蛋白E1 (0.25 nM)與各實例之化合物(40 nL連續稀釋於DMSO中)在ATP (50 µM或1 mM)及50 nM U
Light™標記之eIF4E結合蛋白1 (THR37/46)肽(PerkinElmer)存在下於分析緩衝液(含有50 mM HEPES pH 7.5、1 mM EGTA、10 mM MgCl
2、2 mM DTT、0.05 mg/mL BSA及0.01% Tween 20)中一起在室溫下培育60分鐘。藉由添加EDTA及銪標記之抗磷酸-4E-BP1抗體(PerkinElmer)終止反應，其最終濃度分別為15 mM及1.5 nM。在室溫下1小時後，在PHERAstar FS讀板儀(BMG Labtech)上讀取HTRF信號。利用IDBS XLFit及GraphPad Prism 5.0軟體，使用三參數或四參數劑量反應曲線對數據進行分析，以確定每一化合物之IC
50。在實例A之分析中在1 mM ATP下所量測之式(I)化合物之IC
50數據示於表16中。
表 16
+係指≤ 20 nM
| 實例 | IC 50(nM) |
| 式(I)化合物 | + |
除本文所闡述之彼等修改以外，熟習此項技術者自前述說明亦將明瞭對本發明之各種修改。此等修改亦意欲屬於隨附申請專利範圍之範圍內。本申請案中所引用之每一參考文獻(包括所有專利、專利申請案及公開案)係以全文引用的方式併入本文中。
圖1顯示結晶8-乙氧基-N-((3R,4S)-3-甲基-1-(甲基磺醯基)六氫吡啶-4-基)-7-(1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(式(I))游離鹼之形式I之XRPD圖案。
圖2顯示結晶8-乙氧基-N-((3R,4S)-3-甲基-1-(甲基磺醯基)六氫吡啶-4-基)-7-(1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(式(I))游離鹼之形式I之DSC溫度記錄圖。
圖3顯示結晶8-乙氧基-N-((3R,4S)-3-甲基-1-(甲基磺醯基)六氫吡啶-4-基)-7-(1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(式(I))游離鹼之形式I之TGA溫度記錄圖。
圖4顯示結晶8-乙氧基-N-((3R,4S)-3-甲基-1-(甲基磺醯基)六氫吡啶-4-基)-7-(1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(式(I))馬來酸鹽之XRPD圖案。
圖5顯示結晶8-乙氧基-N-((3R,4S)-3-甲基-1-(甲基磺醯基)六氫吡啶-4-基)-7-(1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(式(I))馬來酸鹽之DSC溫度記錄圖。
圖6顯示結晶8-乙氧基-N-((3R,4S)-3-甲基-1-(甲基磺醯基)六氫吡啶-4-基)-7-(1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(式(I))馬來酸鹽之TGA溫度記錄圖。
圖7顯示結晶8-乙氧基-N-((3R,4S)-3-甲基-1-(甲基磺醯基)六氫吡啶-4-基)-7-(1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(式(I))苯磺酸鹽之XRPD圖案。
圖8顯示結晶8-乙氧基-N-((3R,4S)-3-甲基-1-(甲基磺醯基)六氫吡啶-4-基)-7-(1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(式(I))苯磺酸鹽之DSC溫度記錄圖。
圖9顯示結晶8-乙氧基-N-((3R,4S)-3-甲基-1-(甲基磺醯基)六氫吡啶-4-基)-7-(1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(式(I))苯磺酸鹽之TGA溫度記錄圖。
圖10顯示結晶8-乙氧基-N-((3R,4S)-3-甲基-1-(甲基磺醯基)六氫吡啶-4-基)-7-(1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(式(I))甲磺酸鹽之XRPD圖案。
圖11顯示結晶8-乙氧基-N-((3R,4S)-3-甲基-1-(甲基磺醯基)六氫吡啶-4-基)-7-(1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(式(I))甲磺酸鹽之DSC溫度記錄圖。
圖12顯示結晶8-乙氧基-N-((3R,4S)-3-甲基-1-(甲基磺醯基)六氫吡啶-4-基)-7-(1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(式(I))甲磺酸鹽之TGA溫度記錄圖。
圖13顯示結晶8-乙氧基-N-((3R,4S)-3-甲基-1-(甲基磺醯基)六氫吡啶-4-基)-7-(1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(式(I))甲苯磺酸鹽之XRPD圖案。
圖14顯示結晶8-乙氧基-N-((3R,4S)-3-甲基-1-(甲基磺醯基)六氫吡啶-4-基)-7-(1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(式(I))甲苯磺酸鹽之DSC溫度記錄圖。
圖15顯示結晶8-乙氧基-N-((3R,4S)-3-甲基-1-(甲基磺醯基)六氫吡啶-4-基)-7-(1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(式(I))甲苯磺酸鹽之TGA溫度記錄圖。
圖16顯示結晶8-乙氧基-N-((3R,4S)-3-甲基-1-(甲基磺醯基)六氫吡啶-4-基)-7-(1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(式(I))單鹽酸鹽之XRPD圖案。
圖17顯示結晶8-乙氧基-N-((3R,4S)-3-甲基-1-(甲基磺醯基)六氫吡啶-4-基)-7-(1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(式(I))單鹽酸鹽之DSC溫度記錄圖。
圖18顯示結晶8-乙氧基-N-((3R,4S)-3-甲基-1-(甲基磺醯基)六氫吡啶-4-基)-7-(1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(式(I))單鹽酸鹽之TGA溫度記錄圖。
圖19顯示結晶8-乙氧基-N-((3R,4S)-3-甲基-1-(甲基磺醯基)六氫吡啶-4-基)-7-(1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(式(I))二鹽酸鹽之XRPD圖案。
圖20顯示結晶8-乙氧基-N-((3R,4S)-3-甲基-1-(甲基磺醯基)六氫吡啶-4-基)-7-(1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(式(I))二鹽酸鹽之DSC溫度記錄圖。
圖21顯示結晶8-乙氧基-N-((3R,4S)-3-甲基-1-(甲基磺醯基)六氫吡啶-4-基)-7-(1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(式(I))二鹽酸鹽之TGA溫度記錄圖。
圖22顯示結晶8-乙氧基-N-((3R,4S)-3-甲基-1-(甲基磺醯基)六氫吡啶-4-基)-7-(1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(式(I))游離鹼之形式II之XRPD圖案。
圖23顯示結晶8-乙氧基-N-((3R,4S)-3-甲基-1-(甲基磺醯基)六氫吡啶-4-基)-7-(1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(式(I))游離鹼之形式II之DSC溫度記錄圖。
圖24顯示結晶8-乙氧基-N-((3R,4S)-3-甲基-1-(甲基磺醯基)六氫吡啶-4-基)-7-(1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(式(I))游離鹼之形式II之TGA溫度記錄圖。
圖25顯示結晶8-乙氧基-N-((3R,4S)-3-甲基-1-(甲基磺醯基)六氫吡啶-4-基)-7-(1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(式(I))游離鹼之形式III之XRPD圖案。
圖26顯示結晶8-乙氧基-N-((3R,4S)-3-甲基-1-(甲基磺醯基)六氫吡啶-4-基)-7-(1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(式(I))游離鹼之形式III之DSC溫度記錄圖。
圖27顯示結晶8-乙氧基-N-((3R,4S)-3-甲基-1-(甲基磺醯基)六氫吡啶-4-基)-7-(1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(式(I))游離鹼之形式III之TGA溫度記錄圖。
圖28顯示結晶8-乙氧基-N-((3R,4S)-3-甲基-1-(甲基磺醯基)六氫吡啶-4-基)-7-(1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(式(I))游離鹼之形式I之XRPD圖案。
圖29顯示結晶8-乙氧基-N-((3R,4S)-3-甲基-1-(甲基磺醯基)六氫吡啶-4-基)-7-(1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(式(I))游離鹼之形式I之DSC溫度記錄圖。
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Claims (69)
- 一種式(I)化合物之固體形式， (I)， 其為形式I，該形式為結晶的。
- 如請求項1之固體形式，其中該形式具有至少四個XRPD峰，該等峰以2-θ (± 0.2°)表示，選自7.3、10.5、12.8、14.5、15.2、16.4、20.3、21.3、21.6及27.0。
- 如請求項1之固體形式，其中該形式具有至少四個XRPD峰，該等峰以2-θ (± 0.2°)表示，選自7.5、13.0、14.7、15.3、16.2、16.6、20.5、20.8、21.4、23.3、24.0及27.1。
- 如請求項1之固體形式，其中該形式具有至少十個XRPD峰，該等峰以2-θ (± 0.2°)表示，選自7.3、10.5、12.8、14.5、15.2、16.4、20.3、21.3、21.6及27.0。
- 如請求項1之固體形式，其中該形式具有至少十個XRPD峰，該等峰以2-θ (± 0.2°)表示，選自7.5、13.0、14.7、15.3、16.2、16.6、20.5、20.8、21.4、23.3、24.0及27.1。
- 如請求項1之固體形式，其中該形式具有實質上如圖1中所示之XRPD圖案。
- 如請求項1至6中任一項之固體形式，其具有起始溫度(± 3℃)為191.7℃且最大值為193.6℃之吸熱峰。
- 如請求項1至6中任一項之固體形式，其中該形式具有實質上如圖2中所示之DSC溫度記錄圖。
- 如請求項1至8中任一項之固體形式，其中該形式具有實質上如圖3中所示之TGA溫度記錄圖。
- 一種式(I)化合物之固體形式， (I)， 其為形式II，該形式為結晶的。
- 如請求項10之固體形式，其中該形式具有至少四個XRPD峰，該等峰以2-θ (± 0.2°)表示，選自5.8、7.6、11.4、12.5、14.4、17.2、17.9及25.3。
- 如請求項10中任一項之固體形式，其中該形式具有實質上如圖22中所示之XRPD圖案。
- 如請求項10至12中任一項之固體形式，其具有起始溫度(± 3℃)為191.0℃且最大值為193.4℃之吸熱峰。
- 一種式(I)化合物之固體形式， (I)， 其為形式III，該形式為結晶的。
- 如請求項14之固體形式，其中該形式具有至少四個XRPD峰，該等峰以2-θ (± 0.2°)表示，選自5.5、9.8、10.5、12.1、13.9、16.3、19.8、22.0、24.4及27.3。
- 如請求項14之固體形式，其中該形式具有實質上如圖25中所示之XRPD圖案。
- 如請求項14至16中任一項之固體形式，其具有起始溫度(± 3℃)為192.6℃且最大值為194.3℃之吸熱峰。
- 一種式(I)化合物之鹽， (I)， 其選自： 該式(I)化合物之單馬來酸鹽； 該式(I)化合物之二苯磺酸鹽； 該式(I)化合物之單甲磺酸鹽； 該式(I)化合物之二甲苯磺酸鹽； 該式(I)化合物之單鹽酸鹽；及 該式(I)化合物之二鹽酸鹽。
- 如請求項18之鹽，其為該式(I)化合物之單馬來酸鹽。
- 如請求項19之鹽，其為結晶的。
- 如請求項19或20之鹽，其中該鹽具有至少四個XRPD峰，該等峰以2-θ (± 0.2°)表示，選自10.4、11.6、12.0、14.1、15.1、17.2、18.1、19.1、21.3、21.9、22.9、24.2及25.9。
- 如請求項19至21中任一項之鹽，其具有起始溫度(± 3℃)為180.4℃且最高溫度(± 3℃)為181.8℃之吸熱峰。
- 如請求項18之鹽，其為該式(I)化合物之二苯磺酸鹽。
- 如請求項23之鹽，其為結晶的。
- 如請求項23或24之鹽，其中該鹽具有至少四個XRPD峰，該等峰以2-θ (± 0.2°)表示，選自6.3、9.9、12.1、12.6、15.9、17.4、18.7、19.0、19.6及25.1。
- 如請求項23至35中任一項之鹽，其具有起始溫度(± 3℃)為160.4℃且最高溫度(± 3℃)為163.4℃之吸熱峰。
- 如請求項18之鹽，其為該式(I)化合物之單甲磺酸鹽。
- 如請求項27之鹽，其為結晶的。
- 如請求項27或28之鹽，其中該鹽具有至少四個XRPD峰，該等峰以2-θ (± 0.2°)表示，選自4.8、7.0、11.9、14.1、14.9、17.7、18.9、20.2、22.1及26.1。
- 如請求項27至29中任一項之鹽，其具有最高溫度(± 3℃)為61.1℃之第一吸熱峰及起始溫度(± 3℃)為134.4℃且最高溫度(± 3℃)為150.1℃之第二吸熱峰。
- 如請求項18之鹽，其為該式(I)化合物之二甲苯磺酸鹽。
- 如請求項31之鹽，其為結晶的。
- 如請求項31或32之鹽，其中該鹽具有至少四個XRPD峰，該等峰以2-θ (± 0.2°)表示，選自5.7、7.8、8.1、9.3、13.7、13.9、16.2、18.8及20.6。
- 如請求項31至33中任一項之鹽，其具有起始溫度(± 3℃)為99.6℃且最高溫度(± 3℃)為110.5℃之放熱峰，及起始溫度(± 3℃)為216.1℃且最高溫度(± 3℃)為218.7℃之吸熱峰。
- 如請求項18之鹽，其為該式(I)化合物之單鹽酸鹽。
- 如請求項35之鹽，其為結晶的。
- 如請求項35或36之鹽，其中該鹽具有至少四個XRPD峰，該等峰以2-θ (± 0.2°)表示，選自5.7、8.5、11.3、14.1、15.0、18.4、19.3、20.5、21.8、22.8及25.7。
- 如請求項35至37中任一項之鹽，其具有起始溫度(± 3℃)為196.0℃且最高溫度(± 3℃)為212.2℃之吸熱峰。
- 如請求項18之鹽，其為該式(I)化合物之二鹽酸鹽。
- 如請求項39之鹽，其為結晶的。
- 如請求項39或40之鹽，其中該鹽具有至少四個XRPD峰，該等峰以2-θ (± 0.2°)表示，選自9.9、10.7、12.3、13.0、14.0、15.2、19.9、21.8、22.3及24.8。
- 如請求項39至41中任一項之鹽，其具有起始溫度(± 3℃)為182.1℃且最高溫度(± 3℃)為206.4℃之吸熱峰。
- 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至17中任一項之固體形式或如請求項18至42中任一項之鹽以及醫藥學上可接受之載劑。
- 一種抑制CDK2之方法，其包括使該CDK2與如請求項1至9中任一項之固體形式或如請求項18至42中任一項之鹽接觸。
- 一種抑制患者之CDK2之方法，其包括向該患者投與如請求項1至9中任一項之固體形式或如請求項18至42中任一項之鹽。
- 一種治療患者之與CDK2相關之疾病或病症的方法，其包括向該患者投與治療有效量的如請求項1至9中任一項之固體形式或如請求項18至42中任一項之鹽。
- 如請求項45或46之方法，其中該疾病或病症與週期蛋白E1 (CCNE1)基因之擴增及/或CCNE1之過表現相關。
- 一種治療患有與週期蛋白依賴性激酶2 (CDK2)相關之疾病或病症之人類個體的方法，其包括向該人類個體投與如請求項1至9中任一項之固體形式或如請求項18至42中任一項之鹽，其中先前已確定該人類個體： (i) (a) 具有編碼包含SEQ ID NO:1之胺基酸序列的p16蛋白之核苷酸序列；及/或 (b) 具有缺少一或多個不活化性核酸取代及/或缺失之週期蛋白依賴性激酶抑制劑2A (CDKN2A)基因； (ii) (a) 具有週期蛋白E1 (CCNE1)基因之擴增；及/或 (b) 在自該人類個體獲得之生物樣品中具有高於CCNE1之對照表現水準的CCNE1表現水準。
- 一種治療患有與週期蛋白依賴性激酶2 (CDK2)相關之疾病或病症之人類個體的方法，其包括： (i) 在自該人類個體獲得之生物樣品中鑑別： (a) 編碼包含SEQ ID NO:1之胺基酸序列的p16蛋白之核苷酸序列；及/或 (b) 缺少一或多個不活化性核酸取代之週期蛋白依賴性激酶抑制劑2A (CDKN2A)基因； (ii) 在自該人類個體獲得之生物樣品中鑑別： (a) 週期蛋白E1 (CCNE1)基因之擴增；及/或 (b) 高於CCNE1之對照表現水準的CCNE1表現水準；及 (iii) 向該人類個體投與如請求項1至9中任一項之固體形式或如請求項18至42中任一項之鹽。
- 如請求項49之方法，其包括： (i) 在自該人類個體獲得之生物樣品中鑑別： (a) 編碼包含SEQ ID NO:1之胺基酸序列的p16蛋白之核苷酸序列；及/或 (b) 缺少一或多個不活化性核酸取代及/或缺失之CDKN2A基因； (ii) 在自該人類個體獲得之生物樣品中鑑別： (a) CCNE1基因之擴增；及 (iii) 向該人類個體投與該化合物或該鹽。
- 一種評估患有與週期蛋白依賴性激酶2 (CDK2)相關之疾病或病症之人類個體對如請求項1至9中任一項之固體形式或如請求項18至42中任一項之鹽的反應之方法，其包括： (a) 向該人類個體投與該化合物或該鹽，其中先前已確定該人類個體具有週期蛋白E1 (CCNE1)基因之擴增及/或高於CCNE1之對照表現水準的CCNE1表現水準； (b) 在步驟(a)之該投與後，在自該個體獲得之生物樣品中量測視網膜母細胞瘤(Rb)蛋白質在對應於SEQ ID NO:3之胺基酸位置780之絲胺酸處之磷酸化水準， 其中與在對應於SEQ ID NO:3之胺基酸位置780之絲胺酸處之Rb磷酸化對照水準相比，在對應於SEQ ID NO:3之胺基酸位置780之絲胺酸處之Rb磷酸化水準降低指示該人類個體對該化合物或該鹽有反應。
- 如請求項46至51中任一項之方法，其中該疾病或病症為癌症。
- 一種製備如請求項1至9中任一項之固體形式之方法，其包括冷卻該式(I)化合物於包含乙醇及水之溶劑組分中之溶液。
- 一種製備如請求項10至13中任一項之固體形式之方法，其包括在25℃下蒸發該式(I)化合物於選自CH 2Cl 2、CH 3CN、EtOH及IPA之溶劑中之溶液。
- 一種製備如請求項14至17中任一項之固體形式之方法，其包括在25℃下蒸發該式(I)化合物於1,4-二噁烷中之溶液。
- 一種製備式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽；如請求項1至9中任一項之固體形式；或如請求項18至42中任一項之鹽的方法，其包括： 使式(1c)化合物： (1c)， 與式(1b)化合物： (1b)， 或其鹽經由布赫瓦爾德(Buchwald)偶合反應來反應，以形成式(1a)化合物： (1a)， 其中X 1為鹵基。
- 如請求項56之方法，其中X 1為Br。
- 如請求項56或57之方法，其中該式(1b)化合物或其鹽為HCl鹽。
- 如請求項56至58中任一項之方法，其中該布赫瓦爾德偶合反應包括使該式(1c)化合物與該式(1b)化合物或其鹽在布赫瓦爾德觸媒或前觸媒及鹼存在下反應。
- 如請求項59之方法，其中該鹼為鹼金屬醇鹽。
- 如請求項56至60中任一項之方法，其中該方法進一步包括使該式(1a)化合物與有機酸反應，以形成該式(1a)化合物之鹽。
- 如請求項61之方法，其中該有機酸為琥珀酸。
- 如請求項62之方法，其中該式(1)化合物之該鹽為該式(1a)化合物之半琥珀酸鹽。
- 如請求項56至63中任一項之方法，其中該方法進一步包括使該式(1a)化合物或其鹽去保護，以形成該式(I)化合物。
- 如請求項56至60中任一項之方法，其進一步包括使該式(1a)化合物去保護以形成該式(I)化合物。
- 如請求項56至65中任一項之方法，其中該式(1c)化合物係藉由包括以下之方法來製備： 使式(1d)化合物： (1d)， 或其鹽與鹵化劑反應，以形成該式(1c)化合物。
- 如請求項66之方法，其中該式(1d)化合物或其鹽係藉由包括以下之方法來製備： 使式(1e)化合物： (1e) 與羥胺鹽酸鹽及鹼組分反應，以形成該式(1d)化合物或其鹽。
- 一種化合物，其選自： ； ；及 ； 或其鹽。
- 一種式(1a)化合物之半琥珀酸鹽， (1a)。
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