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TW202333773A - Glp-1受體和gip受體雙重激動劑的醫藥組成物及其用途 - Google Patents

Glp-1受體和gip受體雙重激動劑的醫藥組成物及其用途 Download PDF

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TW202333773A
TW202333773A TW111143259A TW111143259A TW202333773A TW 202333773 A TW202333773 A TW 202333773A TW 111143259 A TW111143259 A TW 111143259A TW 111143259 A TW111143259 A TW 111143259A TW 202333773 A TW202333773 A TW 202333773A
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ala
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sodium
acceptable salt
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TW111143259A
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李振斌
陳菁
曹雪騰
劉凱
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大陸商福建盛迪醫藥有限公司
大陸商江蘇恆瑞醫藥股份有限公司
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Abstract

本揭露提供了GLP-1受體和GIP受體雙重激動劑的藥物組成物及其用途。具體地，本揭露的醫藥組成物包含通式(I)所示的GLP-1類似物和緩衝劑，例如磷酸鹽緩衝劑；該組成物還可以包含滲透壓調節劑，例如丙二醇、氯化鈉或甘露醇。本揭露的醫藥組成物具有良好生物學活性和穩定性。
R1-X1-X2-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-X10-Ser-X12-X13-X14-X15-X16-X17-X18-X19-X20-Glu-Phe-X23-X24-Trp-Leu-X27-X28-X29-X30-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-R2 (I)

Description

GLP-1受體和GIP受體雙重激動劑的醫藥組成物及其用途
本揭露關於藥物製劑領域，具體關於一種包含GLP-1受體和GIP受體雙重激動劑的醫藥組成物及其醫藥用途。
目前已有較多GLP-1類藥物上市，主要用於治療T2DM，例如liraglutide、semaglutide和dulaglutide等，其中liraglutide還作為減肥藥物在FDA獲批上市。在生理環境下，活性GLP-1由30個胺基酸組成，在餐後由腸道L細胞中經PC1/3酶對胰高血糖素原進行剪切而分泌。在T2DM患者中，餐後GLP-1的分泌會被顯著抑制，但患者的GLP-1R對於藥理濃度下的GLP-1的響應與正常人無明顯差別，更加證明了該靶點較大的治療潛力。儘管GLP-1R激動劑在降糖和減重等治療效果方面優勢顯著，但由於其對中樞和胃部的作用會引起噁心和嘔吐，即會出現劑量相關性的胃腸道不良反應的發生。限制了GLP-1類藥物的治療劑量，無法藉由繼續增加劑量而達到更顯著的降糖、減重以及其他的治療效果，需要補充其他治療方案以增強治療效果或降低GLP-1類藥物的不良反應發生率。
葡萄糖依賴性促胰島素多肽GIP(Glucose-dependent insulinotropic polypepide)也屬於腸促胰島素，活性GIP含有42個胺基酸，在腸內分泌K細胞中經PC1/3酶剪切GIP前體而來，可同時發揮對神經系統和內分泌系統的綜合調節作用，進而起到改善代謝的作用。GLP-1可藉由直接影響中樞、胰腺、胃部以及間接作用於肝臟起效，再疊加對脂肪和肌肉組織起效的活性成分，起到綜合改善代謝的效果。研究表明，在非胰島素依賴性糖尿病患者體內，GIP多肽的腸促胰島素功能大大降低，從而導致患者缺乏或喪失了腸促胰島素效應。研究表明，在血糖水平恢復正常時，這些糖尿病患者所產生的GIP多肽的抑制性會大大減弱。
因此，臨床上需要一種利用GIP多肽治療非胰島素依賴性糖尿病的方法和一種臨床上有效的降糖藥聯合，來恢復非胰島素依賴性糖尿病患者對GIP多肽的耐受性，並進一步結合GIP多肽的腸促胰島素功效從而得到更強的臨床上的降糖效果。
PCT/CN2021/096568提供了一種對人類GIP受體具有激動劑活性的GLP-1類似物的衍生物，其對人類GLP-1受體和人類GIP受體具有雙重激動劑作用；與本領域內已知的GLP-1受體激動劑相比，具有更強的降低血糖和減輕體重的療效，具有極高的血漿穩定性，並具有在人受試者上一週一次皮下注射給藥的藥物代謝動力學特徵。然而，化學修飾的多肽藥物結構複雜，容易降解、聚合或發生不希望發生的化學修飾等而變得不穩定，為了使其適合於給藥，並且在儲存及隨後使用過程中能保持穩定性，發揮更好的治療效果，化學修飾的多肽藥物的穩定製劑研究顯得尤為重要。
本揭露提供了一種醫藥組成物，其包含：
(a)通式(I)所示的GLP-1類似物或其可藥用鹽
R1-X1-X2-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-X10-Ser-X12-X13-X14-X15-X16-X17-X18-X19-X20-Glu-Phe-X23-X24-Trp-Leu-X27-X28-X29-X30-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-R2 (I)(SEQ ID NO：19)
其中，
R1是氫(H)、烷基、乙醯基、甲醯基、苯甲醯基、三氟乙醯基、pGlu或不存在；
R2是-NH2、-OH或不存在；
X1、X2、X10、X12、X13、X14、X15、X16、X17、X18、X19、X20、X23、X24、X27、X28、X29和X30獨立的選自任意天然的胺基酸殘基、非天然胺基酸殘基或由天然的胺基酸殘基和/或非天然胺基酸殘基組成的肽段；和
選自(b)緩衝劑、(c)滲透壓調節劑、(d)pH調節劑、(e)抑菌劑中的至少一種。
在一些實施方案中，醫藥組成物包含通式(I)所示的GLP-1類似物或其可藥用鹽和緩沖劑。
在一些實施方案中，緩衝劑選自醋酸鹽緩衝劑、組胺酸鹽緩衝劑、磷酸鹽緩衝劑、琥珀酸鹽緩衝劑和枸檢酸緩衝劑中的一種或多種。
在一些實施方案中，緩衝劑為磷酸鹽緩衝劑，例如磷酸氫二鈉。
在一些實施方案中，X1為Tyr或His；X2為Aib或D-Ala；X10為Val或Tyr；X12為Ser或Ile；X13為Tyr或Ala；X14為Leu或Nle；X15為Asp或Glu；X16為Arg、Glu、Gly、Lys或Aib；X17為Glu、Ile或Gln；X18為Ala、Aib或His；X19為Ala、Aib或Gln；X20為Gln、Glu、Lys；X23為Ile或Val；X24為Ala、Asn或Gln；X27為Val或Leu；X28為Arg或Ala；X29為Gly或Gln；X30為Gly、Lys。
在一些實施方案中，其中X1為Tyr或His；X2為Aib或D-Ala；X10為Val或Tyr或Y1；X12為Ser或Ile或Y1；X13為Tyr或Ala或Y1；X14為Leu或Nle或Y1；X15為Asp或Glu；X16為Arg、Glu、Gly、Lys或Aib或Y1；X17為Glu、Ile或Gln或Y1；X18為Ala、Aib或His；X19為Ala、Aib或Gln；X20為Gln、Glu、Lys；X23為Ile或Val；X24為Ala、Asn或Gln；X27為Val或Leu；X28為Arg或Ala；X29為Gly或Gln；X30為Gly、Lys；Y1是經取代的Lys、Orn、Dap、Dab或Cys殘基，例如在Lys、Orn、Dap、Dab或Cys殘基的測量上帶有修飾基團。
在一些實施方案中，Y1是在側鏈上帶有取代基的Lys、Orn、Dap、Dab或Cys殘基，該取代基是式{[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基}a-(y-Glu)b-CO-(CH2)c-COOH所示結構；其中，a為1-3的整數(可以提及1、2、3)；b為1或2；c為10-30的整數(可以提及10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30)。
在一些實施方案中，其中，X1為Tyr；X2為Aib；X10為Tyr；X12為Ile；X13為Tyr；X14為Y1；X15為Asp或Glu；X16為Arg或Lys；X17為Ile；X18為Ala；X19為Ala；X20為Gln；X23為Ile或Val；X24為Asn；X27為Ile或Leu；X28為Ala；X29為Gly；X30為Gly；Y1是其中側 鏈與具有式{[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基}a-(y-Glu)b-CO-(CH2)c-COOH之取代基連接的Lys、Orn、Dap、Dab或Cys殘基；a為1-3的整數；b為1或2；c為10-30的整數。
在一些實施方案中，其中，X1為Tyr；X2為Aib；X10為Tyr；X12為Ile；X13為Tyr；X14為Y1；X15為Asp或Glu；X16為Lys；X17為Ile；X18為Ala；X19為Ala；X20為Gln；X23為Val；X24為Asn；X27為Leu；X28為Ala；X29為Gly；X30為Gly；Y1是在側鏈上帶有取代基的Lys、Orn、Dap、Dab或Cys殘基，該取代基是式{[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基}a-(y-Glu)b-CO-(CH2)c-COOH所示結構；a為1-3的整數；b為1或2；c為10-30的整數。
在一些實施方案中，X1為Tyr；X2為Aib或D-Ala；X10為Y1；X12為Ile；X13為Tyr；X14為Leu或Nle；X15為Glu；X16為Arg或Lys；X17為Ile；X18為Ala；X19為Ala；X20為Gln或Lys；X23為Ile或Val；X24為Asn或Gln；X27為Ile或Leu；X28為Ala；X29為Gly；X30為Gly；Y1是在側鏈上帶有取代基的Lys、Orn、Dap、Dab或Cys殘基，該取代基是式{[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基}a-(y-Glu)b-CO-(CH2)c-COOH所示結構；其中，a為1-3的整數；b為1或2；c為10-30的整數。
在一些實施方案中，X1為Tyr；X2為Aib或D-Ala；X10為Tyr；X12為Y1；X13為Tyr；X14為Leu或Nle；X15為Glu；X16為Arg或Lys；X17為Ile；X18為Ala；X19為Ala；X20為Gln或Lys；X23為Ile或Val；X24為Asn或Gln；X27為Ile或Leu；X28為Ala；X29為Gly；X30為Gly；Y1是在側鏈上帶有取代基的Lys、Orn、Dap、Dab或Cys殘基，所述取代基是式{[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基}a-(y-Glu)b-CO- (CH2)c-COOH所示結構；其中，a為1-3的整數；b為1或2；c為10-30的整數。
在一些實施方案中，X1為Tyr；X2為Aib或D-Ala；X10為Tyr；X12為Ile；X13為Y1；X14為Leu或Nle；X15為Glu；X16為Arg或Lys；X17為Ile；X18為Ala；X19為Ala；X20為Gln或Lys；X23為Ile或Val；X24為Asn或Gln；X27為Ile或Leu；X28為Ala；X29為Gly；X30為Gly；Y1是在側鏈上帶有取代基的Lys、Orn、Dap、Dab或Cys殘基，該取代基是式{[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基}a-(y-Glu)b-CO-(CH2)c-COOH所示結構；其中，a為1-3的整數；b為1或2；c為10-30的整數。
在一些實施方案中，X1為Tyr；X2為Aib或D-Ala；X10為Tyr；X12為Ile；X13為Tyr；X14為Y1；X15為Glu；X16為Arg或Lys；X17為Ile；X18為Ala；X19為Ala；X20為Gln或Lys；X23為Ile或Val；X24為Asn或Gln；X27為Ile或Leu；X28為Ala；X29為Gly；X30為Gly；Y1是在側鏈上帶有取代基的Lys、Orn、Dap、Dab或Cys殘基，該取代基是式{[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基}a-(y-Glu)b-CO-(CH2)c-COOH所示結構；其中，a為1-3的整數；b為1或2；c為10-30的整數。
在一些實施方案中，X1為Tyr；X2為Aib；X10為Tyr；X12為Ile；X13為Tyr；X14為Y1；X15為Glu；X16為Arg或Lys；X17為Ile；X18為Ala；X19為Ala；X20為Gln；X23為Ile或Val；X24為Asn；X27為Ile或Leu；X28為Ala；X29為Gly；X30為Gly；Y1是在側鏈上帶有取代基的Lys、Orn、Dap、Dab或Cys殘基，該取代基是式{[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基}a-(y-Glu)b-CO-(CH2)c-COOH所示結構；a為1-3的整數；b為1或2；c為10-30的整數。
在一些實施方案中，X1為Tyr；X2為Aib或D-Ala；X10為Tyr；X12為Ile；X13為Tyr；X14為Leu或Nle；X15為Glu；X16為Y1；X17為Ile；X18為Ala；X19為Ala；X20為Gln或Lys；X23為Ile或Val；X24為Asn或Gln；X27為Ile或Leu；X28為Ala；X29為Gly；X30為Gly；Y1是在側鏈上帶有取代基的Lys、Orn、Dap、Dab或Cys殘基，該取代基是式{[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基}a-(y-Glu)b-CO-(CH2)c-COOH所示結構；其中，a為1-3的整數；b為1或2；c為10-30的整數。
在一些實施方案中，X1為Tyr；X2為Aib或D-Ala；X10為Tyr；X12為Ile；X13為Tyr；X14為Leu或Nle；X15為Glu；X16為Arg或Lys；X17為Y1；X18為Ala；X19為Ala；X20為Gln或Lys；X23為Ile或Val；X24為Asn或Gln；X27為Ile或Leu；X28為Ala；X29為Gly；X30為Gly；Y1是在側鏈上帶有取代基的Lys、Orn、Dap、Dab或Cys殘基，該取代基是式{[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基}a-(y-Glu)b-CO-(CH2)c-COOH所示結構；其中，a為1-3的整數；b為1或2；c為10-30的整數。
在一些實施方案中，X10、X12、X13、X14、X16和X17各自獨立的選自Y1；其中，Y1是在側鏈上帶有取代基的Lys、Orn、Dap、Dab或Cys殘基，該取代基是式{[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基}a-(y-Glu)b-CO-(CH2)c-COOH所示結構；a為1-3的整數；b為1或2；c為10-30的整數。
在一些實施方案中，a為2，b為1或2，c為16-20的整數(例如c為16、17、18、19、20)。
在一些實施方案中，a為2，b為1或2，c為16、18或20。
在一些實施方案中，X10為Y1；Y1是在側鏈上帶有取代基的Lys，該取代基是式{[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基}a-(y-Glu)b-CO-(CH2)c-COOH所示結構；a為2；b為1或2；c為16或18。
在一些實施方案中，X12為Y1；Y1在側鏈上帶有取代基的Lys，該取代基是式{[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基}a-(y-Glu)b-CO-(CH2)c-COOH所示結構；a為2；b為1或2；c為16或18。
在一些實施方案中，X13為Y1；Y1是在側鏈上帶有取代基的Lys，該取代基是式{[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基}a-(y-Glu)b-CO-(CH2)c-COOH所示結構；a為2；b為1或2；c為16或18。
在一些實施方案中，X14為Y1；Y1在側鏈上帶有取代基的Lys，該取代基是式{[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基}a-(y-Glu)b-CO-(CH2)c-COOH所示結構；a為2；b為1或2；c為16或18。
在一些實施方案中，X16為Y1；Y1是在側鏈上帶有取代基的Lys，該取代基是式{[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基}a-(y-Glu)b-CO-(CH2)c-COOH所示結構；a為2；b為1或2；c為16或18。
在一些實施方案中，X17為Y1；Y1是在側鏈上帶有取代基的Lys，該取代基是式{[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基}a-(y-Glu)b-CO-(CH2)c-COOH所示結構；a為2；b為1或2；c為16或18。
在一些實施方案中，Y1中Lys殘基的側鏈胺基與取代基藉由形成醯胺鍵共價連接。
在一些實施方案中，Y1為K(-OEG-OEG-yGlu-C18-OH)或K(-OEG-OEG-yGlu-C20-OH)，其中，K(-OEG-OEG-yGlu-C18-OH)具有如下結構：
Figure 111143259-A0202-12-0009-2
K(-OEG-OEG-yGlu-C20-OH)具有如下結構：
Figure 111143259-A0202-12-0009-3
在一些實施方案中，Y1為K(-OEG-OEG-yGlu-C18-OH)或K(-OEG-OEG-yGlu-C20-OH)，其中，
K(-OEG-OEG-yGlu-C18-OH)具有如下結構：
Figure 111143259-A0202-12-0009-4
K(-OEG-OEG-yGlu-C20-OH)具有如下結構：
Figure 111143259-A0202-12-0009-5
在一些實施方案中，Y1中由Lys殘基的ε胺基與取代基藉由醯胺鍵共價連接，Lys殘基的α胺基與肽鏈連接。
在一些實施方案中，X1選自Tyr；X2選自Aib；X10選自Tyr；X12選自Ile；X13選自Tyr；X14選自Y1；X15選自Asp或Glu；X16選自Arg或Lys；X17選自Ile；X18選自Ala；X19選自Ala；X20選自Gln；X23選自Ile或Val；X24選自Asn；X27選自Ile或Leu；X28選自Ala；X29選自Gly；X30選自Gly；Y1為K(-OEG-OEG-yGlu-C18-OH)或K(-OEG-OEG-yGlu-C20-OH)，其中，K(-OEG-OEG-yGlu-C18-OH)具有如下結構：
Figure 111143259-A0202-12-0010-6
K(-OEG-OEG-yGlu-C20-OH)具有如下結構：
Figure 111143259-A0202-12-0010-8
在一些實施方案中，X1選自Tyr；X2選自Aib；X10選自Tyr；X12選自Ile；X13選自Tyr；X14選自Y1；X15選自Asp或Glu；X16選自Arg或Lys；X17選自Ile；X18選自Ala；X19選自Ala；X20選自Gln；X23選自Ile或Val；X24選自Asn；X27選自Ile或Leu；X28選自Ala；X29選自Gly；X30選自Gly；Y1為K(-OEG-OEG-yGlu-C18-OH)或K(-OEG-OEG-yGlu-C20-OH)，其中，K(-OEG-OEG-yGlu-C18-OH)具有如下結構：
Figure 111143259-A0202-12-0010-9
K(-OEG-OEG-yGlu-C20-OH)具有如下結構：
Figure 111143259-A0202-12-0011-10
本揭露的一些實施方案中，GLP-1類似物是通式(II)所示(SEQ ID NO：20)：
H-YAibEGTFTSDYSIYX14X15X16IAAQEFX23NWLX27AGGPSSGAPPPS-NH2(II)，其中X14是K或L，X15是D或E，X16是K或R，X23是V或I，X27是I或L。
本揭露的一些實施方案中，GLP-1類似物是選自如下編號1-18所示的化合物：
Figure 111143259-A0202-12-0011-11
Figure 111143259-A0202-12-0012-12
本揭露的一些實施方案中，該GLP-1類似物是選自如下編號1#-18#所示的化合物：
Figure 111143259-A0202-12-0012-13
在一些實施方案中，本揭露的GLP-1類似物選自圖3中7#、12#、13#、14#、15#、16#、17#、或18#所示的化合物。
在一些實施方案中，醫藥組成物中GLP-1類似物或其可藥用鹽的濃度為0.01mg/mL至1000mg/mL，例如0.1mg/mL至500mg/mL，0.1mg/mL至400mg/mL，0.1mg/mL至300mg/mL，0.1mg/mL至200mg/mL，0.1mg/mL至100mg/mL，0.5mg/mL至200mg/mL，0.5mg/mL 至150mg/mL，0.5mg/mL至100mg/mL，0.5mg/mL至50mg/mL，0.5mg/mL至25mg/mL，1.0mg/mL至100mg/mL，1.0mg/mL至90mg/mL，1.0mg/mL至80mg/mL，1.0mg/mL至70mg/mL，1.0mg/mL至60mg/mL，1.0mg/mL至50mg/mL，1.0mg/mL至40mg/mL，1.0mg/mL至30mg/mL，1.0mg/mL至20mg/mL，1.0mg/mL至10mg/mL，1.0mg/mL至9.0mg/mL，1.0mg/mL至8.0mg/mL，1.0mg/mL至7.0mg/mL，1.0mg/mL至6.0mg/mL，1.0mg/mL至5.0mg/mL，2.0mg/mL至50mg/mL，2.0mg/mL至40mg/mL，2.0mg/mL至30mg/mL，2.0mg/mL至20mg/mL，2.0mg/mL至10mg/mL，2.0mg/mL至9.0mg/mL，2.0mg/mL至8.0mg/mL，2.0mg/mL至7.0mg/mL，2.0mg/mL至6.0mg/mL，2.0mg/mL至5.0mg/mL，5.0mg/mL至1000mg/mL，5.0mg/mL至500mg/mL，5.0mg/mL至400mg/mL，5.0mg/mL至300mg/mL，5.0mg/mL至200mg/mL，5.0mg/mL至100mg/mL，5.0mg/mL至90mg/mL，5.0mg/mL至80mg/mL，5.0mg/mL至70mg/mL，5.0mg/mL至60mg/mL，5.0mg/mL至50mg/mL，5.0mg/mL至40mg/mL，5.0mg/mL至30mg/mL，5.0mg/mL至20mg/mL，5.0mg/mL至10mg/mL，6.0mg/mL至1000mg/mL，6.0mg/mL至500mg/mL，6.0mg/mL至400mg/mL，6.0mg/mL至300mg/mL，6.0mg/mL至200mg/mL，6.0mg/mL至100mg/mL，6.0mg/mL至90mg/mL，6.0mg/mL至80mg/mL，6.0mg/mL至70mg/mL，6.0mg/mL至60mg/mL，6.0mg/mL至50mg/mL，6.0mg/mL至40mg/mL，6.0mg/mL至30mg/mL，6.0mg/mL至20mg/mL，或者6.0mg/mL至10mg/mL。在一些實施方案中，醫藥組成物中GLP-1類似物或其可藥用鹽的濃度為約1.0mg/mL、約2.0mg/mL、約3.0mg/mL、約4.0mg/mL、約5.0mg/mL、約6.0 mg/mL、約7.0mg/mL、約8.0mg/mL、約9.0mg/mL、約10.0mg/mL、約11.0mg/mL、約12.0mg/mL、約13.0mg/mL、約14.0mg/mL、約15.0mg/mL、、約16.0mg/mL、約17.0mg/mL、約18.0mg/mL、約19.0mg/mL、約20.0mg/mL、約21.0mg/mL、約22.0mg/mL、約23.0mg/mL、約24.0mg/mL、約25.0mg/mL、約26.0mg/mL、約27.0mg/mL、約28.0mg/mL、約29.0mg/mL、約30.0mg/mL。在一些實施方案中，醫藥組成物中GLP-1類似物或其可藥用鹽的濃度為約2.0mg/mL或約10.0mg/mL。
在一些實施方案中，醫藥組成物還包含滲透壓調節劑。該滲透壓調節劑包括但不限於，鹽(例如氯化鈉、磷酸鹽、枸櫞酸鈉、硼酸和酒石酸鈉)、糖或糖醇(乳糖、海藻糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇)、胺基酸(例如L-甘胺酸、L-組胺酸、精胺酸、賴胺酸、異亮胺酸、天冬胺酸、色胺酸、蘇胺酸)、多羥糖醇[例如甘油、1,2-丙二醇(本揭露中又稱丙二醇)、1,3-丙二醇、1,3-丁二醇]、聚乙二醇(例如PEG 400)或其混合物。
在一些實施方案中，該滲透調節劑選自丙二醇、甘露醇、山梨醇、木糖醇、甘油、乳糖、海藻糖、蔗糖、葡萄糖、氯化鈉、磷酸鹽、枸櫞酸鈉、硼酸和酒石酸鈉中一種或多種。
在一些實施方案中，該滲透調節劑為氯化鈉。
在一些實施方案中，該滲透壓調節劑為丙二醇或甘露醇。
在一些實施方案中，醫藥組成物中丙二醇的濃度為10mg/mL至20mg/mL，例如10mg/mL至19mg/mL，10mg/mL至18mg/mL，10mg/mL至17mg/mL，10mg/mL至16mg/mL，10mg/mL至15mg/mL，11mg/mL至20mg/mL，11mg/mL至19mg/mL，11mg/mL至18mg/mL，11mg/mL至17mg/mL，11mg/mL至16mg/mL，11mg/mL至15mg/mL，12mg/mL至20mg/mL，12mg/mL至19mg/mL，12mg/mL至18mg/mL， 12mg/mL至17mg/mL，12mg/mL至16mg/mL，12mg/mL至15mg/mL，13mg/mL至20mg/mL，13mg/mL至19mg/mL，13mg/mL至18mg/mL，13mg/mL至17mg/mL，13mg/mL至16mg/mL，13mg/mL至15mg/mL。在一些實施方案中，醫藥組成物中丙二醇的濃度為12mg/mL至16mg/mL，例如約14mg/mL。
在一些實施方案中，醫藥組成物中氯化鈉濃度為1mg/mL至20mg/mL，例如1mg/mL至19mg/mL，1mg/mL至18mg/mL，1mg/mL至17mg/mL，1mg/mL至16mg/mL，1mg/mL至15mg/mL，2mg/mL至18mg/mL，2mg/mL至17mg/mL，2mg/mL至16mg/mL，2mg/mL至15mg/mL，3mg/mL至18mg/mL，3mg/mL至17mg/mL，3mg/mL至16mg/mL，3mg/mL至15mg/mL，4mg/mL至14mg/mL，5mg/mL至13mg/mL，6mg/mL至12mg/mL，7mg/mL至11mg/mL，7mg/mL至10.5mg/mL、7mg/mL至10mg/mL、7mg/mL至9mg/mL、7mg/mL至9.5mg/mL、7mg/mL至9mg/mL、7mg/mL至8.5mg/mL、7.5mg/mL至11mg/mL、7.5mg/mL至10.5mg/mL、7.5mg/mL至10mg/mL、7.5mg/mL至9.5mg/mL、7.5mg/mL至9.0mg/mL、7.5mg/mL至8.5mg/mL、8mg/mL至11mg/mL、8mg/mL至10.5mg/mL、8mg/mL至10mg/mL、8mg/mL至9.5mg/mL、8mg/mL至9mg/mL。在一些實施方案中，醫藥組成物中氯化鈉的濃度為2mg/mL至18mg/mL。在一些實施方案中，醫藥組成物中氯化鈉的濃度為3mg/mL至15mg/mL。在一些實施方案中，醫藥組成物中氯化鈉的濃度為7mg/mL至10mg/mL，例如約7.5mg/mL、約7.6mg/mL、約7.7mg/mL、約7.8mg/mL、約7.9mg/mL、約8mg/mL、約8.1mg/mL、約8.2mg/mL、約8.3mg/mL、約8.4mg/mL、約8.5mg/mL、約8.6mg/mL、約8.7mg/mL、約8.8mg/mL、約8.9mg/mL、 約9.0mg/mL、約9.1mg/mL、約9.28mg/mL、約9.3mg/mL、約9.4mg/mL、約9.5mg/mL、約9.6mg/mL、約9.7mg/mL、約9.8mg/mL、約9.9mg/mL或約10mg/mL。在一些實施方案中，醫藥組成物中氯化鈉的濃度為7.5mg/mL至9.5mg/mL。
在一些實施方案中，醫藥組成物中甘露醇的濃度為10mg/mL至50mg/mL，例如15mg/mL至45mg/mL，20mg/mL至45mg/mL，25mg/mL至45mg/mL，30mg/mL至45mg/mL，15mg/mL至40mg/mL，15mg/mL至35mg/mL，20mg/mL至40mg/mL，20mg/mL至35mg/mL，25mg/mL至40mg/mL，25mg/mL至35mg/mL，30mg/mL至40mg/mL，35mg/mL至40mg/mL。在一些實施方案中，醫藥組成物中甘露醇的濃度為約25mg/mL、25.5mg/mL、約26mg/mL、26.5mg/mL、約27mg/mL、27.5mg/mL、約28mg/mL、28.5mg/mL、約29mg/mL、29.5mg/mL、約30mg/mL、30.5mg/mL、約31mg/mL、31.5mg/mL、約32mg/mL、32.5mg/mL、約33mg/mL、33.5mg/mL、約34mg/mL、34.5mg/mL、約35mg/mL、35.5mg/mL、約36mg/mL、36.5mg/mL、約37mg/mL、37.5mg/mL、約38mg/mL、38.5mg/mL、約39mg/mL、39.5mg/mL、或者約40mg/mL。
在一些實施方案中，醫藥組成物中緩衝劑的濃度為0.5mM至50.0mM，例如0.5mM至40.0mM，0.5mM至30.0mM，0.5mM至20.0mM，0.5mM至10.0mM，1.0mM至40.0mM，1.0mM至35.0mM，1.0mM至30.0mM，1.0mM至25.0mM，1.0mM至20.0mM，1.0mM至15.0mM，1.0mM至10.0mM，2.0mM至40.0mM，2.0mM至35.0mM，2.0mM至30.0mM，2.0mM至25.0mM，2.0mM至20.0mM，2.0mM至15.0mM，2.0mM至10.0mM，或者5.0mM至10.0mM。在 一些實施方案中，醫藥組成物中緩衝劑的濃度為約1.0mM、約2.0mM、約3.0mM、約4.0mM、約5.0mM、約6.0mM、約7.0mM、約8.0mM、約9.0mM、或約10.0mM。在一些實施方案中，醫藥組成物中緩衝劑的濃度為約5.0mM。
在一些實施方案中，醫藥組成物還包含pH調節劑，例如氫氧化鈉和/或鹽酸。
在一些實施方案中，醫藥組成物的pH為6.5至9.0，例如6.6至9.0，6.7至9.0，6.8至9.0，6.9至9.0，7.0至9.0，7.1至9.0，7.2至9.0，7.3至9.0，7.4至9.0，7.5至9.0，7.6至9.0，7.7至9.0，7.8至9.0，7.9至9.0，8.0至9.0，7.0至8.9，7.0至8.8，7.0至8.7，7.0至8.6，7.0至8.5，7.0至8.4，7.0至8.3，7.0至8.2，7.0至8.1，7.0至8.0，7.1至8.9，7.1至8.8，7.1至8.7，7.1至8.6，7.1至8.5，7.1至8.4，7.1至8.3，7.1至8.2，7.1至8.1，7.1至8.0，7.1至7.9，7.1至7.8，或者7.1至7.7。在一些實施方案中，醫藥組成物的pH為約7.0、約7.1、約7.2、約7.3、約7.4、約7.5、約7.6、約7.7、約7.8、約7.9、約8.0、約8.1、約8.2、約8.3、約8.4、或者約8.5。在一些實施方案中，醫藥組成物的7.0至8.0。在一些實施方案中，醫藥組成物的pH為7.1至7.7，例如約7.5或約7.4。
在一些實施方案中，該醫藥組成物還包含藥學上可接受的抑菌劑。
在一些實施方案中，藥學上可接受的抑菌劑包括但不限於：苯酚、鄰甲酚、間甲酚、對甲酚、對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯、2-苯氧乙醇、對羥基苯甲酸丁酯、2-苯乙醇、苯甲醇、乙醇、氯丁醇以及硫柳汞、溴硝丙二醇、苯甲酸、咪脲、氯己定、脫氫乙酸鈉、氯甲酚、對羥基苯甲酸乙酯、苄索氯銨或其混合物。
在一些實施方案中，藥學上可接受的抑菌劑是苯酚。
在一些實施方案中，醫藥組成物中抑菌劑的濃度為4.0mg/mL-7.0mg/mL，例如4.2mg/mL-6.9mg/mL、4.4mg/mL-6.9mg/mL、4.6mg/mL-6.9mg/mL、4.8mg/mL-6.9mg/mL、5.0mg/mL-6.9mg/mL、5.1mg/mL-6.9mg/mL、5.2mg/mL-6.9mg/mL、5.3mg/mL-6.9mg/mL、5.4mg/mL-6.9mg/mL、5.5mg/mL-6.9mg/mL、4.2mg/mL-6.8mg/mL、4.4mg/mL-6.8mg/mL、4.6mg/mL-6.8mg/mL、4.8mg/mL-6.8mg/mL、5.0mg/mL-6.8mg/mL、5.1mg/mL-6.8mg/mL、5.2mg/mL-6.8mg/mL、5.3mg/mL-6.8mg/mL、5.4mg/mL-6.8mg/mL、5.5mg/mL-6.8mg/mL、4.4mg/mL-6.7mg/mL、4.6mg/mL-6.7mg/mL、4.8mg/mL-6.7mg/mL、5.0mg/mL-6.7mg/mL、5.1mg/mL-6.7mg/mL、5.2mg/mL-6.7mg/mL、5.3mg/mL-6.7mg/mL、5.4mg/mL-6.7mg/mL、5.5mg/mL-6.7mg/mL、4.4mg/mL-6.6mg/mL、4.6mg/mL-6.6mg/mL、4.8mg/mL-6.6mg/mL、5.0mg/mL-6.6mg/mL、5.1mg/mL-6.6mg/mL、5.2mg/mL-6.6mg/mL、5.3mg/mL-6.6mg/mL、5.4mg/mL-6.6mg/mL、5.5mg/mL-6.6mg/mL。在一些實施方案中，抑菌劑濃度為4.2mg/mL-6.9mg/mL。在一些實施方案中，抑菌劑濃度為5.5mg/mL-6.6mg/mL，例如約5.5mg/mL。
在一些實施方案中，醫藥組成物包含如下1)至6)任意一組：
1)圖3中18#所示的化合物或其可藥用鹽；
緩衝劑，例如磷酸鹽緩衝劑，例如磷酸二氫鈉；
丙二醇或甘露醇；
和視需要的抗菌劑，例如苯酚；
2)圖3中18#所示的化合物或其可藥用鹽；
緩衝劑，例如磷酸鹽緩衝劑，例如磷酸二氫鈉；
氯化鈉；
和視需要的抗菌劑，例如苯酚；
3)圖3中18#所示的化合物或其可藥用鹽；
緩衝劑，例如磷酸鹽緩衝劑，例如磷酸二氫鈉；
丙二醇或甘露醇；
視需要的抗菌劑，例如苯酚；
和pH調節劑，例如氫氧化鈉和/或鹽酸；
4)圖3中18#所示的化合物或其可藥用鹽；
緩衝劑，例如磷酸鹽緩衝劑，例如磷酸二氫鈉；
氯化鈉；
視需要的抗菌劑，例如苯酚；
和pH調節劑，例如氫氧化鈉和/或鹽酸；
5)圖3中18#所示的化合物或其可藥用鹽；
緩衝劑，例如磷酸鹽緩衝劑，例如磷酸二氫鈉；
丙二醇或甘露醇；
視需要的抗菌劑，例如苯酚；
pH調節劑，例如氫氧化鈉和/或鹽酸；
和注射用水；
6)圖3中18#所示的化合物或其可藥用鹽；
緩衝劑，例如磷酸鹽緩衝劑，例如磷酸二氫鈉；
氯化鈉；
視需要的抗菌劑，例如苯酚；
pH調節劑，例如氫氧化鈉和/或鹽酸；
和注射用水。
在一些實施方案中，醫藥組成物由以下組成：圖3中18#所示的化合物或其可藥用鹽；磷酸二氫鈉；丙二醇或甘露醇；苯酚；氫氧化鈉和/或鹽酸；和注射用水。
在一些實施方案中，醫藥組成物由以下組成：圖3中18#所示的化合物或其可藥用鹽；磷酸二氫鈉；丙二醇或甘露醇；氫氧化鈉和/或鹽酸；和注射用水。
在一些實施方案中，醫藥組成物由以下組成：圖3中18#所示的化合物或其可藥用鹽；磷酸二氫鈉；氯化鈉；苯酚；氫氧化鈉和/或鹽酸；和注射用水。
在一些實施方案中，醫藥組成物由以下組成：圖3中18#所示的化合物或其可藥用鹽；磷酸二氫鈉；氯化鈉；氫氧化鈉和/或鹽酸；和注射用水。
在一些實施方案中，醫藥組成物包含A至K任意一組：
A)1.0mg/mL至100mg/mL圖3中18#所示的化合物或其可藥用鹽，
1.0mM至35.0mM磷酸二氫鈉，和
10mg/mL至20mg/mL丙二醇或者10mg/mL至50mg/mL甘露醇；
且該醫藥組成物pH為6.5至9.0。
B)1.0mg/mL至100mg/mL圖3中18#所示的化合物或其可藥用鹽，
1.0mM至35.0mM磷酸二氫鈉，和
2mg/mL至18mg/mL氯化鈉；
且該醫藥組成物pH為6.5至9.0。
C)1.0mg/mL至100mg/mL圖3中18#所示的化合物或其可藥用鹽，
1.0mM至35.0mM磷酸二氫鈉；
10mg/mL至20mg/mL丙二醇，或15mg/mL至45mg/mL甘露醇，或2mg/mL至18mg/mL氯化鈉；
可選的抗菌劑，例如4.0mg/mL-7.0mg/mL苯酚；
且該醫藥組成物pH為6.5至9.0。
D)1.0mg/mL至30.0mg/mL圖3中18#所示的化合物或其可藥用鹽；
1.0mM至25.0mM磷酸二氫鈉；
11mg/mL至18mg/mL丙二醇，或20mg/mL至40mg/mL甘露醇，或3mg/mL至15mg/mL氯化鈉；
可選的抗菌劑，例如4.2mg/mL-6.9mg/mL苯酚；
且該醫藥組成物pH為7.0至8.0。
E)2.0mg/mL至10.0mg/mL圖3中18#所示的化合物或其可藥用鹽，
2.0mM至10.0mM磷酸二氫鈉；
12mg/mL至16mg/mL丙二醇，或25mg/mL至35mg/mL甘露醇，或8mg/mL至10mg/mL氯化鈉；
可選的抗菌劑，例如4.4mg/mL-6.8mg/mL苯酚；
且該醫藥組成物pH為7.1至7.7。
F)1.0mg/mL至100mg/mL圖3中18#所示的化合物或其可藥用鹽，
1.0mM至35.0mM磷酸二氫鈉；
10mg/mL至20mg/mL丙二醇，或15mg/mL至45mg/mL甘露醇，或2mg/mL至18mg/mL氯化鈉；
可選的抗菌劑，例如4.0mg/mL-7.0mg/mL苯酚；
和注射用水；
且該醫藥組成物pH為6.5至9.0。
G)1.0mg/mL至30.0mg/mL圖3中18#所示的化合物或其可藥用鹽；
1.0mM至25.0mM磷酸二氫鈉；
11mg/mL至18mg/mL丙二醇，或20mg/mL至40mg/mL甘露醇，或3mg/mL至15mg/mL氯化鈉；
可選的抗菌劑，例如4.2mg/mL-6.9mg/mL苯酚；
和注射用水；
且該醫藥組成物pH為7.0至8.0。
H)2.0mg/mL至20.0mg/mL圖3中18#所示的化合物或其可藥用鹽，
2.0mM至10.0mM磷酸二氫鈉；
12mg/mL至16mg/mL丙二醇，或25mg/mL至35mg/mL甘露醇，或7mg/mL至10mg/mL氯化鈉；
可選的抗菌劑，例如4.4mg/mL-6.8mg/mL苯酚；
和注射用水；
且該醫藥組成物pH為7.1至7.7。
I)5.0mg/mL至15.0mg/mL或5.0mg/mL至10.0mg/mL圖3中18#所示的化合物或其可藥用鹽，
5.0mM至10.0mM磷酸二氫鈉；
12mg/mL至16mg/mL丙二醇，或7mg/mL至10mg/mL氯化鈉，或8mg/mL至9mg/mL氯化鈉；
可選的抗菌劑，例如4.4mg/mL-6.8mg/mL苯酚；
和注射用水；
且該醫藥組成物pH為7.1至7.7。
J)5.0mg/mL至15.0mg/mL或5.0mg/mL至10.0mg/mL圖3中18#所示的化合物或其可藥用鹽，
4.0mM至8.0mM或4.0mM至6.0mM磷酸二氫鈉；
12mg/mL至16mg/mL丙二醇，或7mg/mL至10mg/mL氯化鈉，或8mg/mL至9mg/mL氯化鈉；
可選的抗菌劑，例如4.4mg/mL-6.8mg/mL苯酚；
和注射用水；
且該醫藥組成物pH為7.1至7.7；
K)1.0mg/mL至20.0mg/mL圖3中18#所示的化合物或其可藥用鹽；
1.0mM至25.0mM磷酸二氫鈉；
11mg/mL至18mg/mL丙二醇，或20mg/mL至40mg/mL甘露醇，或3mg/mL至15mg/mL氯化鈉；
可選的抗菌劑，例如4.2mg/mL-6.9mg/mL苯酚；
且該醫藥組成物pH為7.0至8.0。
在一些實施方案中，醫藥組成物包含：
6.0mg/mL至10.0mg/mL圖3中18#所示的化合物或其可藥用鹽，
2.0mM至10.0mM磷酸二氫鈉，和
30mg/mL至40mg/mL甘露醇。
在一些實施方案中，醫藥組成物包含：
6.0mg/mL至10.0mg/mL圖3中18#所示的化合物或其可藥用鹽，
2.0mM至10.0mM磷酸二氫鈉，
和甘油，該甘油的濃度為10-30，例如10、20或30mg。
在一些實施方案，本揭露提供了以下醫藥組成物：
(1)醫藥組成物包含約2.0mg/mL圖3中18#所示的化合物或其可藥用鹽，約5.0mM磷酸二氫鈉，約14.0mg/mL丙二醇或者約31.5mg/mL甘露醇，和約5.5mg/mL苯酚，且該醫藥組成物pH為約7.5或約7.4；
(2)醫藥組成物包含約4.0mg/mL圖3中18#所示的化合物或其可藥用鹽，約5.0mM磷酸二氫鈉，約14.0mg/mL丙二醇或者約31.5mg/mL甘露醇，和約5.5mg/mL苯酚，且該醫藥組成物pH為約7.5或約7.4；
(3)醫藥組成物包含約5.0mg/mL圖3中18#所示的化合物或其可藥用鹽，約5.0mM磷酸二氫鈉，約14.0mg/mL丙二醇或者約31.5mg/mL甘露醇，和約5.5mg/mL苯酚，且該醫藥組成物pH為約7.5或約7.4；
(4)醫藥組成物包含約6.0mg/mL圖3中18#所示的化合物或其可藥用鹽，約5.0mM磷酸二氫鈉，約14.0mg/mL丙二醇或者約31.5mg/mL甘露醇，和約5.5mg/mL苯酚，且該醫藥組成物pH為約7.5或約7.4；
(5)醫藥組成物包含約8.0mg/mL圖3中18#所示的化合物或其可藥用鹽，約5.0mM磷酸二氫鈉，約14.0mg/mL丙二醇或者約31.5mg/mL甘露醇，和約5.5mg/mL苯酚，且該醫藥組成物pH為約7.5或約7.4；
(6)醫藥組成物包含約10.0mg/mL圖3中18#所示的化合物或其可藥用鹽，約5.0mM磷酸二氫鈉，約14.0mg/mL丙二醇或者約31.5mg/mL甘露醇，和約5.5mg/mL苯酚，且該醫藥組成物pH為約7.5或約7.4；
(7)醫藥組成物包含約20.0mg/mL圖3中18#所示的化合物或其可藥用鹽，約5.0mM磷酸二氫鈉，約14.0mg/mL丙二醇或者約31.5mg/mL甘露醇，和約5.5mg/mL苯酚，且該醫藥組成物pH為約7.5或約7.4；
(8)醫藥組成物包含約2.0mg/mL、約4.0mg/mL、約5.0mg/mL、約6.0mg/mL、約8.0mg/mL、10mg/mL或約20mg/mL圖3中18#所示的化合物或其可藥用鹽，約5.0mM磷酸二氫鈉，約8-9mg/mL(例如約8.2mg/mL)氯化鈉，和視需要地約5.5mg/mL苯酚，且該醫藥組成物pH為約7.5或約7.4；
(9)為(1)-(8)中的醫藥組成物中的磷酸二氫鈉由5.0mM替換為10.0mM；
(10)為(1)-(9)中的醫藥組成物中滲透壓調節劑可替換為甘油，該甘油的濃度例如為20mg；或
(11)為(1)-(10)中的醫藥組成物，其終體積為1mL；在需要定容的情況下，是採用注射用水定容至1mL。
在一些實施方案中，本揭露提供了以下醫藥組成物：
(1)醫藥組成物由以下組成：約2.0mg/mL圖3中18#所示的化合物或其可藥用鹽，約5.0mM磷酸二氫鈉，約14.0mg/mL丙二醇或者約31.5mg/mL甘露醇，約5.5mg/mL苯酚，適量的氫氧化鈉和/或適量的鹽酸，和餘量的注射用水；且該醫藥組成物pH為約7.5或約7.4；
(2)醫藥組成物由以下組成：約4.0mg/mL圖3中18#所示的化合物或其可藥用鹽，5.0mM磷酸二氫鈉，約14.0mg/mL丙二醇或者約31.5mg/mL甘露醇，約5.5mg/mL苯酚，適量的氫氧化鈉和/或適量的鹽酸，和餘量的注射用水；且該醫藥組成物pH為約7.5或約7.4；
(3)醫藥組成物由以下組成：約5.0mg/mL圖3中18#所示的化合物或其可藥用鹽，5.0mM磷酸二氫鈉，約14.0mg/mL丙二醇或者約31.5mg/mL甘露醇，約5.5mg/mL苯酚，適量的氫氧化鈉和/或適量的鹽酸，和餘量的注射用水；且該醫藥組成物pH為約7.5或約7.4；
(4)醫藥組成物由以下組成：約6.0mg/mL圖3中18#所示的化合物或其可藥用鹽，5.0mM磷酸二氫鈉，約14.0mg/mL丙二醇或者約31.5mg/mL甘露醇，約5.5mg/mL苯酚，適量的氫氧化鈉和/或適量的鹽酸，和餘量的注射用水；且該醫藥組成物pH為約7.5或約7.4；
(5)醫藥組成物由以下組成：約8.0mg/mL圖3中18#所示的化合物或其可藥用鹽，約5.0mM磷酸二氫鈉，約14.0mg/mL丙二醇或者約31.5mg/mL甘露醇，約5.5mg/mL苯酚，適量的氫氧化鈉和/或適量的鹽酸，和餘量的注射用水；且該醫藥組成物pH為約7.5或約7.4；
(6)醫藥組成物由以下組成：10.0mg/mL圖3中18#所示的化合物或其可藥用鹽，5.0mM磷酸二氫鈉，約14.0mg/mL丙二醇或者31.5mg/mL甘露醇，5.5mg/mL苯酚，適量的氫氧化鈉和/或適量的鹽酸，和餘量的注射用水；且該醫藥組成物pH為7.5或約7.4；
(7)醫藥組成物由以下組成：20.0mg/mL圖3中18#所示的化合物或其可藥用鹽，5.0mM磷酸二氫鈉，約14.0mg/mL丙二醇或者31.5mg/mL甘露醇，5.5mg/mL苯酚，適量的氫氧化鈉和/或適量的鹽酸，和餘量的注射用水；且該醫藥組成物pH為7.5或約7.4；
(8)醫藥組成物由以下組成：約2.0mg/mL、約4.0mg/mL、約5.0mg/mL、約6.0mg/mL、約8.0mg/mL、約10mg/mL或約20mg/mL圖3中18#所示的化合物或其可藥用鹽，約5.0mM磷酸二氫鈉，8-9mg/mL(例如約8.2mg/mL)氯化鈉，和視需要地約5.5mg/mL苯酚，適量的氫氧化鈉 和/或適量的鹽酸，和餘量的注射用水；且該醫藥組成物pH為約7.5或約7.4；
(9)為(1)-(8)中的醫藥組成物中的磷酸二氫鈉由5.0mM替換為10.0mM；
(10)為(1)-(9)中的醫藥組成物中滲透壓調節劑可替換為甘油，該甘油的濃度例如為20mg；或
(11)為(1)-(10)中的醫藥組成物，其終體積為1mL；在需要定容的情況下，是採用注射用水定容至1mL。
本揭露的醫藥組成物已具有足夠的成藥穩定性，可以長期穩定放置。
在一些實施方案中，該醫藥組成物於2-8℃穩定至少3個月，至少6個月，至少12個月，至少18個月，至少24個月或至少36個月。在一些實施方案中，該醫藥組成物於25℃穩定至少3個月，至少6個月，至少12個月，至少18個月或至少24個月。在一些實施方案中，該醫藥組成物於40℃穩定至少7天，至少14天，至少28天，至少1個月，至少3個月，至少6個月，至少12個月，至少18個月或至少24個月。
本揭露提供了一種製備前述醫藥組成物的方法，包括將該GLP-1類似物或其可藥用鹽溶解的步驟。
為便於藥品運輸的方便，本揭露醫藥組成物可以進一步的做成凍乾製劑。
本揭露提供了一種凍乾製劑，其特徵在於該凍乾製劑複溶後可形成如上任一項所述的醫藥組成物。
本揭露還提供一種製備含GLP-1類似物或其可藥用鹽的凍乾製劑的方法，其中包括將前述醫藥組成物經冷凍乾燥的步驟。在可選的實施方案中，該冷凍乾燥依次包括預凍、一次乾燥和二次乾燥的步驟。
本揭露還提供一種經前述製備含GLP-1類似物或其可藥用鹽的凍乾製劑的方法製備所得含GLP-1類似物或其可藥用鹽的凍乾製劑。
本揭露還提供製備含有GLP-1類似物或其可藥用鹽的凍乾製劑的複溶溶液的方法，其中包括將前述凍乾製劑經複溶的步驟，其複溶所用溶液選自但不限於注射用水、生理鹽水或葡萄糖溶液。
本揭露還提供一種經前述含有GLP-1類似物或其可藥用鹽的凍乾製劑的複溶溶液的方法製備所得含有GLP-1類似物或其可藥用鹽的凍乾製劑的複溶溶液。
本揭露進一步提供一種製品或試劑盒，其包含裝有本文所述任何穩定的醫藥組成物的容器。在一些實施方案中，該玻璃瓶為中性硼矽玻璃管製注射劑瓶。
本揭露還提供一種製品，其包括容器，該容器中裝有前述的醫藥組成物或凍乾製劑或凍乾製劑的複溶溶液。
本揭露還提供醫藥組成物或凍乾製劑或凍乾製劑的複溶溶液，其用於治療和預防疾病或病症的方法中。
本揭露還提供前述的醫藥組成物或凍乾製劑或凍乾製劑的複溶溶液在製備用於治療和/或預防疾病或病症的藥物中的用途。
本揭露還提供一種治療和預防疾病或病症的方法，包括給予所需患者治療有效量的前述的醫藥組成物或凍乾製劑或凍乾製劑的複溶溶液。
本揭露提供了醫藥組成物在製備用於治療非胰島素依賴性糖尿病、胰島素依賴性糖尿病、肥胖症、非酒精性脂肪肝、肝脂肪變性、糖尿病性視網膜病、糖尿病性神經病變、糖尿病性腎病、胰島素抵抗、與胰島素抵抗相關的血脂異常、和/或與糖尿病相關的血脂異常的藥物中的用途。
本揭露提供了一種醫藥組成物，其用於治療非胰島素依賴性糖尿病/II型糖尿病、胰島素依賴性糖尿病、肥胖症、非酒精性脂肪肝、肝脂肪變性、與胰島素抗性相關的血脂異常、和/或與糖尿病相關的血脂異常。
本揭露提供了用於治療非胰島素依賴性糖尿病/II型糖尿病、胰島素依賴性糖尿病、肥胖症、非酒精性脂肪肝、肝脂肪變性、與胰島素抗性相關的血脂異常、和/或與糖尿病相關的血脂異常的方法，其包括向有其需要的對象施用本揭露的醫藥組成物。
本揭露提供了可以同時激活GLP-1受體和GIP受體的化合物，一些實施方案中，該GLP-1類似物對GLP-1R的激動劑活性高於對GIP受體的激動劑活性。
一些具體實施方案中，本揭露的GLP-1類似物對GLP-1R的激動劑活性與對GIP受體的激動劑活性的比值為(1-10)：1、(1.1-10)：1、(1.1-9.5)：1、(1.1-9)：1、(1.1-8.5)：1、(1.1-8)：1、(1.1-7.5)：1、(1.1-7)：1、(1.1-6.5)：1、(1.1-6)：1、(1.2-10)：1、(1.2-9.5)：1、(1.2-9)：1、(1.2-8.5)：1、(1.2-8)：1、(1.2-7.5)：1、(1.2-7)：1、(1.2-6.5)：1、(1.2-6)：1、(1.3-10)：1、(1.3-9.5)：1、(1.3-9)：1、(1.3-8.5)：1、(1.3-8)：1、(1.3-7.5)：1、(1.3-7)：1、(1.3-6.5)：1、(1.3-6)：1、(1.4-10)：1、(1.4- 9.5)：1、(1.4-9)：1、(1.4-8.5)：1、(1.4-8)：1、(1.4-7.5)：1、(1.4-7)：1、(1.4-6.5)：1、(1.4-6)：1、(1.5-10)：1、(1.5-9.5)：1、(1.5-9)：1、(1.5-8.5)：1、(1.5-8)：1、(1.5-7.5)：1、(1.5-7)：1、(1.5-6.5)：1、(1.5-6)：1、(2-10)：1、(2-9.5)：1、(2-9)：1、(2-8.5)：1、(2-8)：1、(2-7.5)：1、(2-7)：1、(2-6.5)：1、(2-6)：1、(2.5-10)：1、(2.5-9.5)：1、(2.5-9)：1、(2.5-8.5)：1、(2.5-8)：1、(2.5-7.5)：1、(2.5-7)：1、(2.5-6.5)：1、(2.5-6)：1、(3-10)：1、(3-9.5)：1、(3-9)：1、(3-8.5)：1、(3-8)：1、(3-7.5)：1、(3-7)：1、(3-6.5)：1、(3-6)：1、(3.5-10)：1、(3.5-9.5)：1、(3.5-9)：1、(3.5-8.5)：1、(3.5-8)：1、(3.5-7.5)：1、(3.5-7)：1、(3.5-6.5)：1、(3.5-6)：1、(4-10)：1、(4-9.5)：1、(4-9)：1、(4-8.5)：1、(4-8)：1、(4-7.5)：1、(4-7)：1、(4-6.5)：1、(4-6)：1、(4.5-10)：1、(4.5-9.5)：1、(4.5-9)：1、(4.5-8.5)：1、(4.5-8)：1、(4.5-7.5)：1、(4.5-7)：1、(4.5-6.5)：1、(4.5-6)：1、(5-10)：1、(5-9.5)：1、(5-9)：1、(5-8.5)：1、(5-8)：1、(5-7.5)：1、(5-7)：1、(5-6.5)：1、(5-6)：1、(5-5.5)：1、(5.1-5.5)：1、(5.2-5.4)：1、(5.2-5.3)：1或者其間的任意數值範圍或數值點，例如約1：1、約1.1：1、約1.2：1、約1.3：1、約1.4：1、約1.5：1、約2：1、約2.5：1、約3：1、約3.5：1、約4：1、約4.5：1、約5：1、約5.2：1、約5.3：1、約5.4：1、約5.5：1、約6：1、約6.5：1、約7：1、約7.5：1、約8：1、約8.5：1、約9：1、約9.5：1、約10：1。上述比值是來自相應的激動劑活性體外測定法的數據歸一化後的比值。例如，相應的激動劑活性可以藉由cAMP-Gs動力學試劑盒測定。在上下文中，表述(1-10)：1和表述1：1至10：1的含義相同。
在另一個實施方案中，本揭露提供以上GLP-1類似物及其可藥用鹽。本揭露提供的GLP-1類似物屬於兩性化合物，既能表現出酸性，又能表現出鹼性。所屬技術領域具有通常知識者藉由公知技術，可使用酸性或鹼性化合物與本揭露提供的GLP-1類似物反應，形成鹽。
根據本揭露的含有GLP-1類似物的醫藥組成物可以藉由胃腸外給藥的方式用於治療需要這種治療的患者。胃腸外給藥途徑可選擇皮下注射、肌肉注射或靜脈注射。本揭露的多肽雙重激動劑化合物還可以選擇透皮途徑給藥，可選擇離子透入貼劑；或經透黏膜途徑給藥。
採用固相合成的方法合成本揭露提供的GLP-1類似物。作為一個示例，合成載體為Rink-amide MBHA(西安藍曉科技)樹脂。合成過程中，使用的胺基酸衍生物的α-胺基由Fmoc基團(芴甲醯羰基)進行保護。作為示例，對於胺基酸的側鏈，根據官能團的不同選取以下保護基團：半胱胺酸側鏈的巰基、天冬醯胺及穀胺醯胺側鏈的胺基、組胺酸側鏈的咪唑基由Trt(三苯甲基)保護；精胺酸側鏈的胍基由Pbf(2,2,4,6,7-五甲基二氫化苯並呋喃-5-磺醯基)保護；色胺酸側鏈的吲哚基、賴胺酸側鏈的胺基由Boc(第三丁氧羰基)保護；天冬胺酸及谷胺酸側鏈的羧基、蘇胺酸側鏈的羥基、酪胺酸側鏈的苯酚基、絲胺酸側鏈的羥基由t-Bu(第三丁基)保護。作為示例，合成過程中，首先將多肽C-末端胺基酸殘基的羧基以醯胺鍵的形式縮合至高分子不溶性Rink-amide MBHA樹脂上；然後用含20% 4-甲基哌啶的氮,氮-二甲基甲醯胺(DMF)溶液脫去α-胺基上的Fmoc保護基團；接著在過量情況下，該固相載體與多肽序列中的下一個胺基酸衍生物進行縮合形成醯胺鍵，以延伸肽鏈。重複“縮合→洗滌→去保護→洗滌→下一輪胺基酸縮合”的操作，以達到所要合成的多肽鏈長度；最後用三氟乙酸：水：三異丙基矽烷(作為示例，90：5：5，v：v：v)的混合溶液與樹脂反應，將 多肽從固相載體上裂解下來；再由5倍體積的冷凍甲基第三丁基醚沉降，得到GLP-1類似物的固體粗品。多肽固體粗品由含0.1%三氟乙酸的乙腈/水的混合溶液溶解後，由C-18反相製備色譜管柱純化分離後得到GLP-1類似物的純品。
根據一些實施方案，本揭露還提供了一種藥盒(kit-of-parts)，其包含：
- 根據本揭露的GLP-1類似物或其可藥用鹽；
- 其他治療劑，該治療劑選自以下的任一項或組合：抗肥胖症劑、抗糖尿病劑、抗高血壓劑、降脂劑。其中，該GLP-1類似物或其可藥用鹽與該其他治療劑分別位於不同的容器中。在一些實施方案中，該GLP-1類似物或其可藥用鹽與該其他治療劑單獨地或聯合施用至受試者(例如，同時或順序施用)。
在某些實施方案中，本揭露的醫藥組成物和施用裝置(例如，和注射器、注射筆、或自動注射器)組合提供。作為一個示例，本揭露的醫藥組成物預填充於施用裝置中，以便於受試者在家自行施用。作為另一個示例，本揭露的醫藥組成物和施用裝置分開提供。
圖1顯示了本揭露的化合物在飲食誘導的肥胖小鼠中對體重變化率的影響。
圖2顯示了本揭露的化合物在飲食誘導的肥胖小鼠中對每日攝食量的影響。
圖3顯示本揭露示例性化合物的結構。
為了更容易理解本揭露，以下具體定義了一些技術和科學術語。除非在本文中另有明確定義，本文使用的所有其它技術和科學術語都具有本揭露所屬技術領域具有通常知識者通常理解的含義。
本揭露的胺基酸序列含有二十種胺基酸的標準單字母或三字母代碼，除非明確說明，否則本揭露中所有胺基酸殘基較佳構型為L-型。另外，Aib是α胺基異丁酸，D-Ala是D-型丙胺酸，Orn是鳥胺酸，Dap是2,3-二胺基丙酸，Dab是2,4-二胺基丁酸。
術語“激動劑”定義為對GLP-1受體或對GIP受體具有激活作用的物質。
本揭露上下文中使用的術語“GLP-1/GIP雙重激動劑”指可以激活GLP-1受體和GIP受體的物質或配體。
本揭露中，術語“治療”包括抑制、減緩、停止或逆轉現有症狀或病患的進展或嚴重程度。
“天然的胺基酸”是指20種常規胺基酸，即丙胺酸(A)，半胱胺酸(C)，天冬胺酸(D)，谷胺酸(E)，苯丙胺酸(F)，甘胺酸(G)，組胺酸(H)，異亮胺酸(I)，賴胺酸(K)，亮胺酸(L)，甲硫胺酸(M)，天冬醯胺(N)，脯胺酸(P)，穀胺醯胺(Q)，精胺酸(R)，絲胺酸(S)，蘇胺酸(T)，纈胺酸(V)，色胺酸(W)和酪胺酸(Y)。
“非天然胺基酸”是指不是天然編碼的胺基酸、或不在任何生物體的遺傳密碼中發現的胺基酸。例如，非天然胺基酸可以是純合成的化合物。非天然胺基酸的實例包括但不限於，羥基脯胺酸，γ-羧基谷胺酸，O-磷酸絲胺酸，氮雜環丁烷羧酸，2-胺基己二酸，3-胺基己二酸，β-丙胺酸， 胺基丙酸，2-胺基丁酸，4-胺基丁酸，6-胺基己酸，2-胺基庚酸，2-胺基異丁酸，3-胺基異丁酸，2-胺基庚二酸，第三丁基甘胺酸，2,4-二胺基異丁酸(Dap)，鎖鏈素(desmosine)，2,2'-二胺基庚二酸，2,3-二胺基丙酸(Dab)，N-乙基甘胺酸，N-甲基甘胺酸，N-乙基天冬醯胺，高脯胺酸，羥基賴胺酸，別羥基賴胺酸(allo-hydroxylysine)，3-羥基脯胺酸，4-羥基脯胺酸，異鎖鏈素(isodesmosine)，別異亮胺酸，N-甲基丙胺酸，N-甲基甘胺酸，N-甲基異亮胺酸，N-甲基戊基甘胺酸，N-甲基纈胺酸，萘基丙胺酸(naphthalanine)，正纈胺酸，正亮胺酸，鳥胺酸(Orn)，D-鳥胺酸，D-精胺酸，對胺基苯丙胺酸，戊基甘胺酸，哌啶酸(pipecolic acid)和硫代脯胺酸。此外，該術語還包括在天然胺基酸(或非天然胺基酸)的C-末端羧基(或N-末端胺基和/或其側鏈官能團)進行化學修飾所得到的衍生物。
術語“烷基”指飽和脂肪族烴基團，其為包含1至20個碳原子的直鏈或支鏈基團，例如含有1至8個碳原子的烷基，例如1至6個碳原子的烷基，例如1至3個碳原子的烷基。非限制性實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、第二丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己 基、2-甲基-3-乙基己基、2,2-二乙基戊基、正癸基、3,3-二乙基己基、2,2-二乙基己基，及其各種支鏈異構體等。烷基例如可以是含有1至6個碳原子的低級烷基，非限制性實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、第二丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基等。烷基可以是取代的或非取代的，當被取代時，取代基可以在任何可用的(accessible)連接點上被取代，該取代基可以為一個或多個獨立地選自以下的基團：烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、側氧基、羧基或羧酸酯基。本揭露經取代的烷基可以是甲基、乙基、異丙基、第三丁基、鹵烷基、氘代烷基、烷氧基取代的烷基或羥基取代的烷基。
本揭露中“X選自A、B、或C”、“X選自A、B和C”、“X為A、B或C”、“X為A、B和C”等不同用語均表達了相同的意義，即表示X可以是A、B、C中的任意一種或幾種。
本揭露所述的胺基酸的“修飾”是指胺基酸的取代、添加或缺失，包括取代或添加20種天然胺基酸中的任意一種或多種。
術語“天然GLP-1”是指肽的胰高血糖素家族或毒蜥外泌肽家族的天然存在的分子，其中，肽的胰高血糖素家族由前胰高血糖素原基因編碼並且包括三種具有高度同源性的小肽，即胰高血糖素(1-29)、GLP-1(1-37)和GLP-2(1-33)；毒蜥外泌肽是在蜥蜴中表達的肽，並且類似於GLP- 1，是促胰島素的。在一些實施方案中，術語“天然GLP-1”也指人GLP-1(7-37)和人GLP-1(7-36)。
術語“GLP-1類似物”是指與天然GLP-1相比(特別是與人GLP-1(7-37)和人GLP-1(7-36)相比)，具有最多25個、最多24個、最多23個、最多22個、最多21個、最多20個、最多19個、最多18個、最多17個、最多16個、最多15個、最多14個、最多13個、最多12個、最多11個、最多10個、最多9個、最多8個、最多7個、最多6個、最多5個、最多4個、最多3個、最多2個、或1個胺基酸修飾或化學修飾，該胺基酸修飾可以是胺基酸置換、添加和/或缺失；該化學修飾可以是選自以下基團的化學修飾：醯胺、碳水化合物、烷基、醯基、酯、聚乙二醇(PEG)基團、唾液酸化基團、糖基化基團等。
本揭露所述的胺基酸“取代”是指一個胺基酸殘基被不同所取代。
術語“聚乙二醇”或“PEG”是指環氧乙烷和水的縮聚物的混合物，以直鏈或支鏈形式存在，以通式H(OCH2 CH2)nOH表示，其中n最小等於9。若没有進一步說明，這一術語包括平均總分子量選自5,000至40,000道爾頓的聚乙二醇的聚合物。
術語“脂肪酸”是指具有常脂肪酸族尾(鏈)的羧酸，其可以是飽和或非飽和的；本揭露中脂肪酸是具有C4-C30的直鏈或支鏈的脂肪族基團的羧酸。
本揭露所用術語“肽”涵蓋具有修飾的胺末端和羧末端的肽的範疇。例如，包含以醯胺基團取代末端羧酸的胺基酸鏈也包括在命名為天然胺基酸的胺基酸序列內。
本揭露所述的氫原子均可被其同位素(氕、氘、氚)所取代，本揭露涉及的本揭露化合物中的任一氫原子也均可被同位素原子取代。
“視需要”或“視需要地”意味著隨後所描述的事件或環境可以但不必發生，該說明包括該事件或環境發生或不發生的場合。例如，“視需要被烷基取代的雜環基團”意味著烷基可以但不必須存在，該說明包括雜環基團被烷基取代的情形和雜環基團不被烷基取代的情形。
“取代的”指基團中的一個或多個氫原子，較佳為最多5個，更佳為1至3個氫原子彼此獨立地被取代基取代。取代基僅處在它們的可能的化學位置，所屬技術領域具有通常知識者能夠在不付出過多努力的情況下確定(藉由實驗或理論)可能或不可能的取代。例如，具有游離氫的胺基或羥基與具有不飽和(如烯)鍵的碳原子結合時可能是不穩定的。
“醫藥組成物”表示含有一種或多種本文所述化合物或其生理學上/可藥用鹽或前體藥物與其他化學組分的混合物；其中該其他組分例如生理學/可藥用的載體和賦形劑。醫藥組成物的目的是促進對生物體的給藥，利於活性成分的吸收進而發揮生物活性。
“激動劑活性”表示根據本揭露的化合物激活人GIP受體和人GLP-1受體的能力。在一些示例中，“激動劑活性”以相對活性的形式體現，具體而言是指本揭露的化合物對GLP-1R的激活能力與對GIP受體的激活能力的比值。
“可藥用鹽”是指本揭露化合物的鹽，這類鹽用於哺乳動物體時具有安全性和有效性，且具有應有的生物活性。這樣的鹽通常是酸加成鹽或鹼式鹽。酸加成鹽包括無機酸鹽和有機酸鹽。
索馬魯肽是指由丹麥諾和諾德公司研發的一週一次GLP-1受體單激動劑多肽藥物，目前已在美國，日本和歐盟獲得批准並上市銷售。
LY3298176是指由禮來公司研發的一週一次GIP受體/GLP-1受體雙激動劑多肽藥物，目前在多個國家處於三期臨床實驗中。結構如下：
YAibEGTFTSDYSIAibLDKIAQ K AFVQWLIAGGPSSGAPPPS-NH2，其中如下所示的脂肪酸
Figure 111143259-A0202-12-0038-14
修飾於第20位K上。
“緩衝劑”指藉由其酸-鹼共軛組分的作用而耐受pH變化的緩衝劑。將pH控制在適當範圍中的緩衝劑的例子包括醋酸鹽、琥珀酸鹽、檸檬酸鹽、磷酸鹽、葡萄糖酸鹽、組胺酸鹽、草酸鹽、乳酸鹽、磷酸鹽、枸櫞酸鹽、酒石酸鹽、延胡索酸鹽、甘胺醯甘胺酸和其它有機酸緩衝劑。
“組胺酸鹽緩衝劑”是包含組胺酸根離子的緩衝劑。組胺酸鹽緩衝劑的實例包括組胺酸-鹽酸鹽，組胺酸-醋酸鹽，組胺酸-磷酸鹽，組胺酸-硫酸鹽等緩衝劑，例如組胺酸-醋酸鹽緩衝劑或組胺酸-鹽酸鹽緩衝劑，組胺酸-醋酸鹽緩衝劑是組胺酸與醋酸配製而成，組胺酸鹽緩衝劑是組胺酸與鹽酸配製而成。
“枸櫞酸鹽緩衝劑”是包括枸櫞酸根離子的緩衝劑。枸櫞酸鹽緩衝劑的實例包括枸櫞酸-枸櫞酸鈉、枸櫞酸-枸櫞酸鉀、枸櫞酸-枸櫞酸鈣、枸櫞酸-枸櫞酸鎂等。枸櫞酸鹽緩衝劑可以是枸櫞酸-枸櫞酸鈉。
“琥珀酸鹽緩衝劑”是包括琥珀酸根離子的緩衝劑。琥珀酸鹽緩衝劑的實例包括琥珀酸-琥珀酸鈉、琥珀酸-琥珀酸鉀、琥珀酸-琥珀酸鈣鹽等。琥珀酸鹽緩衝劑可以是琥珀酸-琥珀酸鈉。
“磷酸鹽緩衝劑”是包括磷酸根離子的緩衝劑。磷酸鹽緩衝劑的實例包括磷酸氫二鈉-磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉-磷酸二氫鉀、磷酸氫二鈉-枸櫞酸等。磷酸鹽緩衝劑可以是磷酸氫二鈉-磷酸二氫鈉。
“醋酸鹽緩衝劑”是包括醋酸根離子的緩衝劑。醋酸鹽緩衝劑的實例包括醋酸-醋酸鈉、醋酸組胺酸鹽、醋酸-醋酸鉀、醋酸-醋酸鈣、醋酸-醋酸鎂等。醋酸鹽緩衝劑可以是醋酸-醋酸鈉。
“醫藥組成物”表示含有一種或多種本文所述化合物或其生理學上/可藥用的鹽或前體藥物與其他化學組分的混合物，該其他組分例如生理學/可藥用的載體和賦形劑。醫藥組成物的目的是促進對生物體的給藥，利於活性成分的吸收進而發揮生物活性。本文中，“醫藥組成物”和“製劑”可以互換使用。
本揭露中所述醫藥組成物的溶液形式，若無特殊說明，其中的溶劑均為水。
“凍乾製劑”表示液體或溶液形式的醫藥組成物或溶液製劑經過真空冷凍乾燥步驟之後獲得的製劑或醫藥組成物。
本文所用術語“約”或“大約”是指數值在由所屬技術領域具有通常知識者所測定的具體值的可接受誤差範圍內，該數值部分取決於怎樣測量或測定(即測量體系的限度)。例如，在本領域每一次實行中“約”可意味著在1內或超過1的標準差。或者，“約”或“基本上包含”可意味著至多±20%的範圍，例如，約5.5的pH意指pH5.5±1.1。此外，特別對於生物學系統或過程而言，該術語可意味著至多一個數量級或數值的至多5倍。除非另外說明，否則當具體值在本申請和申請專利範圍中出現時，“約”或“基本上包含”的含義應該假定為在該具體值的可接受誤差範圍內。
本揭露所述的醫藥組成物能夠達到一種穩定的效果：其中的GLP-1類似物在貯藏後基本上保留其物理穩定性和/或化學穩定性和/或生物學活性，例如醫藥組成物在貯藏後基本上保留其物理和化學穩定性以及其生物學活性。貯藏期一般基於醫藥組成物的預定保存期來選擇。目前有多種測量蛋白質穩定性的分析技術，可測量在選定溫度貯藏選定時間段後的穩定性。
穩定的藥物製劑是在下述情況下沒有觀察到顯著變化的製劑，在冷藏溫度(2-8℃)保存至少3個月、至少6個月、至少1年、至少2年、最多達2年。另外，穩定的液體製劑包括這樣的液體製劑：其在包括25℃保存包括1個月、3個月、6個月或在40℃保存1個月在內的時段後表現出期望的特徵。穩定性的典型的可接受的標準如下：藉由SEC-HPLC測得，通常不超過約10%、例如不超過約5%的GLP-1類似物單體發生降解。藉由視覺分析，藥物製劑是無色的，或澄清至稍微乳白色。該製劑的濃度、pH和重量克分子滲透壓濃度具有不超過±10%變化。通常觀察到不超過約10%、例如不超過約5%的截短，通常形成不超過約10%、例如不超過約5%的聚集。
如果在目檢顏色和/或澄清度後，或者藉由UV光散射、尺寸排阻色譜法(SEC)和動態光散射(DLS)測得，GLP-1類似物沒有顯示出顯著的聚集增加、沉澱和/或變性，那麼該GLP-1類似物在藥物製劑中“保留它的物理穩定性”。蛋白構象的變化可以藉由螢光光譜法(其確定蛋白三級結構)和藉由FTIR光譜法(其確定蛋白二級結構)來評價。
如果GLP-1類似物沒有顯示出顯著的化學改變，那麼該GLP-1類似物在藥物製劑中“保留它的化學穩定性”。藉由檢測和定量化學上改變的形式的蛋白，可以評估化學穩定性。經常改變蛋白化學結構的降解過 程包括水解或截短(藉由諸如尺寸排阻色譜法和SDS-PAGE等方法來評價)、氧化(藉由諸如與質譜法或MALDI/TOF/MS結合的肽譜法等方法來評價)、脫醯胺作用(藉由諸如離子交換色譜法、毛細管等電聚焦、肽譜法、異天冬胺酸測量等方法來評價)和異構化(藉由測量異天冬胺酸含量、肽譜法等來評價)。
如果GLP-1類似物在給定時間的生物活性是在製備藥物製劑時表現出的生物活性的預定範圍內，那麼該GLP-1類似物在藥物製劑中“保留它的生物活性”。GLP-1類似物的生物活性可以例如藉由抗原結合測定來確定。
本揭露所用胺基酸三字母代碼和單字母代碼如J.biol.chem,243,p3558(1968)中所述。
實施例
為了更詳細的說明本揭露，本說明書提供了下列具體實施方案，但本揭露的方案並非僅限於此。本揭露實施例中未註明具體條件的實驗方法，通常按照常規條件；或按照原料或商品製造廠商所建議的條件。未註明具體來源的試劑，為市場購買的常規試劑。
Figure 111143259-A0202-12-0042-15
Figure 111143259-A0202-12-0043-16
Figure 111143259-A0202-12-0043-17
實施例1. 化合物18#的化學合成
1、多肽骨架的合成
稱取Rink-amide MBHA樹脂(取代度：0.48mMole/g,0.1mMol)置於聚丙烯多肽合成固相反應管中；加入N,N-二甲基甲醯胺 (DMF,10mL)在氮氣鼓泡(nitrogen-blowing)下溶脹樹脂10分鐘；真空抽掉DMF，加入DMF(10mL)洗滌樹脂；重複洗滌樹脂2次後，在Prelude-X多肽全自動合成儀上使用Fmoc/tBu策略進行多肽固相合成，其中使用10當量的由HCTU和4-甲基嗎啉活化的胺基酸殘基(HCTU、4-甲基嗎啉、胺基酸殘基的莫耳比為1：2：1，)，在DMF中在室溫下，反應25分鐘進行醯胺鍵縮合，以實現偶聯。使用含20% 4-甲基哌啶的DMF溶液，在室溫下反應2次(每次10分鐘)進行N-端Fmoc保護基的脫保護。多肽骨架合成中，N-端胺基酸殘基選用Boc-L-Tyr(tBu)-OH構建，並進行二次縮合，這對於改善粗品肽的質量是必要的。
2、樹脂肽保護基Mtt的選擇性脫保護及側鏈脂肪酸修飾
在完成上述多肽骨架(或稱樹脂肽)的延伸後，加入含30%六氟異丙醇的二氯甲烷混合溶液(10mL)，室溫下振盪反應45分鐘後，抽除混合溶液；再加入含30%六氟異丙醇的二氯甲烷的混合溶液(10mL)，室溫下振盪反應45分鐘後，抽除混合溶液。反應結束後，用DMF洗滌樹脂6次。使用Prelude-X全自動多肽合成儀延伸第14位賴胺酸側鏈，額外偶聯/脫保護循環涉及胺基酸構件Fmoc-NH-PEG2-COOH和Fmoc-L-Glu-OtBu。在所有偶聯中使用10當量的由HCTU和4-甲基嗎啉活化的胺基酸殘基(HCTU、4-甲基嗎啉、胺基酸殘基的莫耳比為1：2：1)，在DMF中在室溫下，反應25分鐘進行偶聯。使用含20% 4-甲基哌啶的DMF溶液在室溫下反應2次，每次10分鐘進行N-端Fmoc保護基的脫保護。最終所得的樹脂用DCM和DMF分別洗滌三次後，加入含10當量HOOC-(CH2)18- COOtBu，10當量HCTU和20當量二異丙基乙胺(DIEA)的DMF混合液(8mL)，室溫下反應4小時，完成側鏈的脂肪酸修飾。
3、產物裂解
將上一步驟中得到的樹脂肽依次用DMF和DCM洗滌3次後進行真空乾燥，後加入新鮮配置的裂解液(三氟乙酸：三異丙基矽烷：水=90：5：5，體積比)室溫下振盪反應3-4小時。反應結束後過濾，用三氟乙酸洗滌樹脂2次，合併濾液後加入大量冷凍甲基第三丁基醚析出固體，離心後除去上清液並得到化合物18#的多肽粗品。
4、反相液相色譜純化
將化合物18#的多肽粗品溶於含0.1%三氟乙酸、20%乙腈、20%乙酸/水的混合溶劑中，經過0.22μm膜過濾；用WATERS Prep150 LC反相高效液相色譜系統進行分離，緩衝液為A(0.1%三氟乙酸、10%乙腈、水溶液)和B(0.1%三氟乙酸、90%乙腈、水溶液)。其中，色譜管柱為X-SELECT OBD C-18反相色譜管柱，純化過程中色譜儀檢測波長設定為220nm，流速為15mL/min。收集產物相關餾分凍乾後得到化合物1#的多肽純品，收率18%。多肽純品藉由分析型高效液相色譜和超高效液相色譜/質譜聯用確定化合物純度，其中純度為92.81%。化合物18#的分子結構為：
H-YAibEGTFTSDYSIYK(OEG-OEG-yGlu-C20-OH)EKIAAQEFVNWLLAGGPSSGAPPPS-NH2，結構式如圖3中18#結構所示。
實施例2. 其他化合物的化學合成
採用實施例1的實驗方案合成表3中的化合物：
Figure 111143259-A0202-12-0046-18
用分析型高效液相色譜和超高效液相色譜/質譜聯用確定化合物純度，部分化合物純度見下表4：
Figure 111143259-A0202-12-0047-19
生物學測試評價
以下結合測試例進一步描述解釋本揭露，但這些實施例並非意味著限制本揭露的範圍。
實施例3. 評估本揭露化合物對胰高血糖素樣肽-1受體(GLP-1R)的激動劑活性
1、實驗目的：
該測試例的目的是測量本揭露化合物對胰高血糖素樣肽-1受體(GLP-1R)的激動劑活性。
2、實驗方法：
從液氮罐中取出凍存的CHO-K1/GLP-1R/CRE-luc穩轉細胞株(可藉由本領域常規方法製備得到)，放於37℃水浴鍋中快速融化，用DMEM/F12培養基重新懸浮，離心後清洗一遍細胞，使用實驗緩衝液即含0.1%酪蛋白的DMEM/F12培養基重新懸浮，使用實驗緩衝液調整細胞密度，以2500個細胞/5μL/孔的密度鋪於384孔板(Sigma Cat# CLS4514)，然後每孔加入2.5μL緩衝液配製的IBMX工作液(Sigma Cat# I7018)，IBMX終濃度為0.5mM，以及2.5μL梯度稀釋的多肽樣品，1000rpm離心 1分鐘，震盪30秒混勻，室溫靜置孵育30分鐘。使用Cisbio cAMP-Gs Dynamic kit(Cisbio Cat# 62AM4PEC)進行檢測，將cAMP-d2和Anti-cAMP-Eu3+-Cryptate分別用cAMP Lysis & Detection Buffer稀釋20倍混勻。每孔加入5μL稀釋後的cAMP-d2溶液，再加入5μL稀釋後的Anti-cAMP-Eu3+-Cryptate溶液，震盪30秒混勻，室溫避光孵育1小時。
3、實驗數據處理方法：
使用Biotek Synergy H1酶標儀進行HTRF的信號讀取，激發波長為320nm，發射波長為620nm和665nm。計算信號比值(665nm/620nm*10,000)，並在GraphPad Prism 6中將信號比值與樣品濃度使用四參數方程進行非線性擬合，得出EC50值，具體數據見下表5。
實施例4. 評估本揭露化合物在葡萄糖依賴性胰島素釋放肽受體(GIPR)的激動劑活性
1、實驗目的：
測試化合物在葡萄糖依賴性胰島素釋放肽受體(GIPR)的激動劑活性。
2、實驗方法：
收集野生型CHO-K1細胞，將細胞懸液調整為合適的密度，鋪於6孔板中，每孔2mL，放入37℃，5%的CO2培養箱中貼壁過夜，將轉染混合物(hGIP受體質粒，Fugene HD(Promega Cat# E2311)，OptiMEM(Gibco Cat# 31985070)混勻並於室溫靜置15分鐘，以100μL的體積加入到相應的細胞孔中，轉染24小時使CHO-K1細胞表面過表達hGIP受體。瞬轉結束後收集6孔板內的細胞，用實驗緩衝液即含0.1%酪蛋白(Sigma Cat# C3400)的DMEM/F12培養基(Gibco Cat# 11330032)清洗一遍，使用實驗緩衝液調整細胞密度，以5000個細胞/5μL/孔的密度鋪 於384孔板(Sigma Cat# CLS4514)，然後每孔加入2.5μL緩衝液配製的IBMX工作液(Sigma Cat# I7018)，IBMX終濃度為0.5mM，以及2.5μL梯度稀釋的多肽樣品，1000rpm離心1分鐘，震盪30秒混勻，室溫靜置孵育30分鐘。使用Cisbio cAMP-Gs Dynamic kit(Cisbio Cat# 62 AM4PEC)進行檢測，將cAMP-d2和Anti-cAMP-Eu3+-Cryptate分別用cAMP Lysis & Detection Buffer稀釋20倍混勻。每孔加入5μL稀釋後的cAMP-d2溶液，再加入5μL稀釋後的Anti-cAMP-Eu3+-Cryptate溶液，震盪30秒混勻，室溫避光孵育1小時。
3、實驗數據處理方法：
使用Biotek Synergy H1酶標儀進行HTRF的信號讀取，激發波長為320nm，發射波長為620nm和665nm。計算信號比值(665nm/620nm*10,000)，並在GraphPad Prism 6中將信號比值與樣品濃度使用四參數方程進行非線性擬合，得出EC50值，具體數值見下表5和表6。
Figure 111143259-A0202-12-0049-20
Figure 111143259-A0202-12-0050-21
4、實驗結論：
藉由對多肽骨架的設計及後續脂肪酸定點修飾，與本領域的許多GLP-1/GIPR雙激動劑多肽相比，本揭露的化合物具有更強的GLP-1/GIPR激動劑活性，因此具有更好的治療代謝類疾病的潛力。另外，LY3298176顯示出對GIPR的優先活性，與之不同，本揭露的化合物12#至18#顯示出對GLP-1R的優先活性。
實施例5. 部分本揭露化合物的穩定性測試
血漿中的穩定性對於治療性多肽類藥物是很重要的，因為多肽類藥物很可能對與血漿中的多肽水解酶和蛋白水解酶敏感。在血漿中不穩定的多肽，其半衰期和療效將受到影響。
1、實驗目的：
本實驗的目的是測試部分本揭露化合物在人類血漿中的穩定性。
2、實驗方法：
將5μL濃度為20,50,100,200,500,1000,2000,5000,10000ng/mL的樣品加入到45μL的人類血漿中，藉由LC-MS的方法檢測其中化合物的含量並形成標準曲線。將5μL濃度為1mg/mL的多肽溶液加入到45μL的人類血漿中。為每個待測化合物準備5個樣品，並分別於0分鐘、30分鐘、60分鐘、120分鐘和240分鐘取出1個樣品藉由LC-MS的方法檢測其中保留的化合物含量，並以0分鐘為標準(100%)，計算其他時間點樣品的保留的化合物的相對含量。LC-MS檢測化合物的方法為，配製5%的乙腈溶液作為溶液A，配置95%的乙腈溶液作為溶液B，以0.6mL/min的流速，以下表9所示的時間和溶液配比形成溶液梯度，注入15μL的樣品，用Raptor Biphenyl 2.7微米檢測管柱檢測化合物的含量，參見表7。
Figure 111143259-A0202-12-0051-22
3、實驗結果：
部分本揭露化合物在血漿中的穩定性數據如下表8所示。
Figure 111143259-A0202-12-0052-23
實驗結論：
藉由研究發現，本揭露的化合物7#相比於化合物LY3298176在4小時的時間點在人血漿中具有相似的穩定性(相對含量>90%)。
實施例6. 部分本揭露化合物在小鼠體內的藥物代謝動力學特性
血漿穩定性是影響多肽藥物的藥物代謝動力學的因素之一。多肽藥物在體內的藥物代謝動力學還受到其在體內的吸收和清除等因素的影響。
1、實驗目的：
本實驗的目的是以Balb/c小鼠為受試動物，研究本揭露化合物單次靜脈注射給藥在小鼠體內(血漿)的藥物代謝動力學行為。
2、實驗方法：
體重18至30克週齡7-9週的雄性Balb/c小鼠採購自上海傑思捷實驗動物有限公司(Shanghai Jiesijie Laboratory Animal Co.,Ltd.)。使用含有20mM檸檬酸緩衝液(pH=7.0)配製化合物7#後，按照30nmol/kg體重的劑量藉由尾靜脈注射化合物7#進入小鼠體內，在0小時、0.083小時、0.25小時、0.5小時、1小時、2小時、4小時、6小時、8小時、24小 時和32小時時間點採血0.2mL。在4℃的溫度下將採集到的小鼠血藉由6000rpm的速度離心6分鐘分離血漿。採用實施例3.3的實驗方法檢測小鼠血漿中化合物7#的含量。
3、實驗結果：
藉由以上實驗方法，具體數據如下表9：
Figure 111143259-A0202-12-0053-24
4、實驗結論：
藉由研究發現，本揭露的化合物7#在小鼠體內靜脈注射給藥後具有良好的藥物代謝動力學特徵，表示其在治療疾病方面具有優勢，例如可以支持人體一週一次皮下注射給藥。
實施例7. 部分本揭露化合物在小鼠體內的藥物代謝動力學特性
1、實驗目的：
本實驗的目的是以Balb/c小鼠為受試動物，研究本揭露化合物單次皮下注射給藥在小鼠體內(血漿)的藥物代謝動力學行為。
2、實驗方法：
體重18至30克週齡7-9週的雄性Balb/c小鼠採購自上海傑思捷實驗動物有限公司。使用含有20mM檸檬酸緩衝液(pH=7.0)配製化合物7#後，按照30nmol/kg體重的劑量藉由左側腹部皮下注射化合物7#進入小鼠體內，在0小時、0.083小時、0.25小時、0.5小時、1小時、2小時、4小時、6小時、8小時、24小時和32小時時間點採血0.2mL。在4℃ 的溫度下將採集到的小鼠血藉由6000rpm的速度離心6分鐘分離血漿。採用實施例5.2的實驗方法檢測小鼠血漿中化合物7#的含量。
3、實驗結果：
藉由以上實驗方法，具體數據如下表10所示：
Figure 111143259-A0202-12-0054-25
4、實驗結論：
藉由研究發現，本揭露化合物在小鼠體內皮下注射給藥後具有良好的藥物代謝動力學特徵，表示其在治療疾病方面具有優勢，例如可以支持人體一週一次皮下注射給藥。
實施例8. 部分本揭露化合物的體內藥效
1、實驗目的：
測試部分本揭露化合物及化合物LY3298176單次皮下給藥對正常小鼠血糖的調節作用。
2、實驗方法：
週齡10-12週的雄性C57BL/6小鼠採購自上海傑思捷實驗動物有限公司。對C57BL/6小鼠皮下注射給予化合物7#或者化合物LY3298176(劑量：10nmol/kg體重)以及對照緩衝液後禁食、不禁水，18小時後藉由腹腔注射濃度為0.2g/mL的葡萄糖溶液。根據實驗設計，在0分鐘、15分鐘、30分鐘、60分鐘、120分鐘的時間點藉由小鼠尾部採血，測量血糖值。具體方法是用物理方法固定住小鼠，暴露出尾巴並將尾部剪去 少許，擠壓尾巴使其出血，棄去第1滴血後用羅氏活力型血糖儀檢測血糖。根據各點結果計算血糖曲線下面積(AUC)。
3、實驗結果：
藉由以上實驗方法，具體數據如下表11所示：
Figure 111143259-A0202-12-0055-27
4、實驗結論：
在本實驗中，在10nmol/kg體重的劑量下，本揭露的化合物7#在正常小鼠上顯示出顯著的降糖作用，化合物7#組的血糖曲線下面積與安慰劑(即空白溶媒)相比下降超過60%。
實施例9. 部分本揭露化合物的降體重藥效
1、實驗目的：
測試編號化合物皮下給藥對飲食誘導肥胖小鼠體重的調節作用。
2、實驗方法：
經過高脂食物誘導的肥胖雄性C57BL/6小鼠(體重35-55克週齡10-12週，購自上海傑思捷實驗動物有限公司)。對飲食誘導肥胖的C57BL/6小鼠皮下注射給予化合物LY3298176(10nmol/kg體重)，7#(10nmol/kg體重)，18#(三個劑量，分別為3，10，100nmol/kg體重，每3天給藥一次)。根據實驗設計，在第0天，第3天，第6天以此類推至第27 天稱量並記錄每隻小鼠的體重，計算每組小鼠體重平均值，並以第一天體重為標準繪製體重變化曲線。結束後取出小鼠各個部位的脂肪及其它臟器稱重，計算每隻小鼠的各部位脂肪髒/腦比，藉由比較每組小鼠不同部位脂肪髒/腦比的變化確定藥物對脂肪的作用。
3、實驗結果：
藉由以上實驗方法，具體數據如下表12至表14和圖1所示：
Figure 111143259-A0202-12-0056-28
4、實驗結論：
在本實驗中，在3nmol/kg、10nmol/kg和100nmol/kg的劑量下，本揭露化合物7#和18#顯示出對高脂食物誘導肥胖小鼠顯著的降體重作用，並呈現出顯著的劑量相關性。化合物18#的10nmol/kg劑量受試組的體重在第27天下降超過20.0%，相比之下對照化合物LY3298176 同等劑量條件下受試組體重下降約為13.4%。此外，化合物18#不同劑量受試組各部位脂肪含量(除肩胛骨脂肪外)均相對於安慰劑(即空白溶媒)組顯著減少。
Figure 111143259-A0202-12-0058-29
Figure 111143259-A0202-12-0059-30
Figure 111143259-A0202-12-0060-32
實施例10. 本揭露化合物對小鼠攝食量的影響
試驗期間每日測定各組小鼠的攝食量，結果如表1和圖2所示。
模型對照組DIO(diet-induced obsisity)小鼠整個試驗期間平均每日攝食量為2.5g，皮下注射不同劑量的化合物18#或LY3298176後，各組小鼠的攝食量均有不同程度的下降。
給藥後第一天，各給藥組小鼠攝食量即明顯下降，3、10、100nmol/kg化合物18#組小鼠的攝食量分別為0.6g、0.3g和0.2g，與模型對照組(2.5g)相比差異顯著，且呈現較好的量效關係。
模型對照組小鼠給藥後5天內的累積攝食量為12.8g，而3、10、100nmol/kg劑量的化合物18#組小鼠給藥後5天內的累積攝食量為7.2、3.9、1.8g，明顯低於模型對照組，且呈現較好的量效關係。
各給藥組的每日攝食量在每次給藥後第1天開始下降，第2、3天開始恢復。每日採食量在給藥期間總體呈上升恢復趨勢。給藥28天後，化合物18#三個劑量組累積攝食量分別為58.2g、46.8g和36.7g，明顯低於模型對照組(70.8g)，並呈現良好的劑量依賴性。因此，化合物18#可明顯降低DIO小鼠攝食量。
Figure 111143259-A0202-12-0062-33
Figure 111143259-A0202-12-0063-34
實施例11. 部分本揭露化合物對db/db小鼠糖代謝水平的改善效果
1、實驗目的：
測試編號化合物皮下給藥對db/db小鼠糖代謝水平的改善效果。
2、實驗方法：
對C57BL/KsJ-db/db小鼠皮下注射給予空白溶媒(20mM檸檬酸鈉+0.05% Tween-80，pH7.5)，化合物LY3298176(100nmol/kg體重)，和18#(三個劑量，分別為10，30，100nmol/kg體重)，給藥時間分別為第0、3、7、10、14、17、21、24及第27天。各給藥組含10隻db/db小鼠。根據實驗設計，在第0天、第7天、第14天、第21天和第28天針刺取尾靜脈血用血糖儀和血糖試紙檢測空腹血糖水平，各採血點採血前6小時禁食。在第3天，第10天，第17天，第24天和第27天針刺取尾靜脈血用血糖儀檢測隨機血糖水平。最後，在第28天實驗結束後，所有給藥組動物經過2-5%異氟烷吸入麻醉，藉由眼眶採集100μl EDTA-K2抗凝全血，用於糖化血紅蛋白的測定。
3、實驗結果：
藉由以上實驗方法，具體數據如下表16至表18所示
Figure 111143259-A0202-12-0065-35
Figure 111143259-A0202-12-0065-37
Figure 111143259-A0202-12-0066-38
4、實驗結論：
在本實驗中，在10nmol/kg、30nmol/kg和100nmol/kg的劑量下，本揭露的化合物18#顯示出對db/db小鼠糖代謝水平優異的改善效果，並呈現出顯著的劑量相關性。化合物18# 100nmol/kg劑量受試組的糖化血紅蛋白水平在實驗結束時為3.78%，相比之下對照化合物LY3298176同等劑量條件下受試組糖化血紅蛋白為4.58%，化合物18#改善db/db小鼠糖代謝水平的藥效在同等劑量條件下顯著優於對照化合物LY3298176。
實施例12至實施例16使用的GLP-1類似物均為化合物18#。
實施例12. 醫藥組成物的製備工藝
本揭露的醫藥組成物可以按照如下工藝製備：
步驟一：配製
1.溶液1配製：在容器中加入適量的注射用水並溶解處方量的磷酸氫二鈉，加入處方量的GLP-1類似物或者最後加入。
2.溶液2配製：分別稱取處方量的丙二醇和苯酚，在另一容器中加入到注射用水中攪拌至溶解。
3.將溶液2加入溶液1中，攪拌均勻。用鹽酸溶液或氫氧化鈉溶液將藥液pH調節至7.4~7.8，補加注射用水至處方量，攪拌。
步驟二：除菌過濾
配製完成後，藥液經過除菌濾芯(孔徑：0.22μm)過濾。
對步驟二除菌過濾後的藥液進行西林瓶灌裝，1.57~1.67mL(目標裝量1.62mL)，軋蓋和目檢。
實施例13. 製劑pH篩選
製備如表19所示的製劑，以性狀、有關物質和寡聚肽為指標分別考察pH為6.5、7.0、7.5、8.0、8.5和9.0時製劑穩定性情況，結果見表20。
Figure 111143259-A0202-12-0067-39
Figure 111143259-A0202-12-0068-40
Figure 111143259-A0202-12-0069-41
穩定性試驗結果表明，中間體溶液pH6.5製劑出現渾濁，pH8.5及以上製劑有關物質增長幅度較大，pH7.0、pH 7.5和pH 8.0製劑穩定性較好。綜合考慮，確認中間體溶液pH值可接受範圍為7.0~8.0。
實施例14. 緩衝液濃度篩選
以性狀、有關物質和寡聚肽為指標分別考察磷酸氫二鈉濃度為0mM、5mM、10mM和40mM時製劑穩定性情況，結果見表21。
Figure 111143259-A0202-12-0070-42
試驗結果表明，添加磷酸氫二鈉的製劑較不添加磷酸氫二鈉(0mM)的製劑中的寡聚肽增長略快，其中磷酸氫二鈉濃度較高的40mM 製劑寡聚肽增長幅度較大，5mM和10mM製劑寡聚肽增長幅度較小，各製劑寡聚肽均在限度範圍內。
實施例15. 抑菌劑用量篩選
GLP-1類似物注射液可以是單劑量的形式，也可以是多劑量包裝形式使用，為保證使用期間對無菌的要求，需要添加抑菌劑，抑菌劑的用量應能抑制注射液中微生物的生長。選擇濃度為5.5mg/mL的苯酚，以該濃度為100%，按照相對濃度的80%、100%、120%製備製劑，進行抑菌效力考察，結果見表22。
Figure 111143259-A0202-12-0071-45
試驗結果表明對於GLP-1類似物的製劑，苯酚含量為4.40mg/mL~6.60mg/mL時，均具有抑菌效力；苯酚濃度為5.50mg/mL和6.60mg/mL時抑菌效力更優。
實施例16. GLP-1類似物濃度篩選
以丙二醇作為滲透壓調節劑，分別配製GLP-1類似物濃度為2mg/mL、4mg/mL、5mg/mL、6mg/mL、8mg/mL和10mg/mL的樣品，製劑如表23所示。
Figure 111143259-A0202-12-0072-44
Figure 111143259-A0202-12-0073-46
由上表中數據可知，
(1)各濃度樣品起始均為無色澄明液體，說明GLP-1類似物溶解情況良好，且各濃度樣品的pH、有關物質、寡聚肽均無顯著差異。
(2)25℃條件下放置3個月，各濃度樣品均為無色澄明液體，pH值、有關物質的增長趨勢無顯著差異。樣品濃度越高，寡聚肽含量越低。各濃度組雜質增長無顯著差異，5~10mg/mL濃度雜質和寡聚肽增長無顯著差異。
(3)此外，我們發現，各濃度樣品在40℃放置10天、30天，pH值和有關物質的增長趨勢也無顯著差異。
嘗試用滲透壓調節劑甘油和甘露醇替代丙二醇製備GLP-1類似物製劑，一個示例性的單位劑量製劑如表24所示：
Figure 111143259-A0202-12-0074-47
對樣品在40℃下的穩定性進行考察，穩定性結果如表25所示。
Figure 111143259-A0202-12-0075-48
由上表中數據可知，
(1)各製劑起始均為無色澄明液體，GLP-1類似物溶解情況良好。各製劑樣品的pH、有關物質、寡聚肽和含量均無顯著差異。
(2)各製劑樣品在40℃下放置30天，仍為澄明液體，均未觀察到顆粒狀或片狀物體出現。其中，以甘露醇作為滲透壓調節劑的兩組製劑和以甘油作為滲透壓調節劑的一組製劑均呈淡黃色，但這一顏色變化極不明顯。與使用甘露醇作為滲透壓調節劑的製劑相比，以甘油作為滲透壓調節劑的製劑有關物質和寡聚肽增長更顯著，含量下降也更顯著。
由於甘露醇用量為4.5%w/v時樣品的滲透壓值在350mOsm以上，高於皮下注射途徑適宜的滲透壓範圍(300±30mOsm)，減少甘露醇的用量，製備樣品，一個示例性單位劑量製劑如表26所示，對樣品在40℃下的穩定性進行考察，穩定性結果如表27所示。
Figure 111143259-A0202-12-0076-49
Figure 111143259-A0202-12-0076-50
由上表中數據可知，
(1)以甘露醇作為滲透壓調節劑，甘露醇用量為3.15%w/v和3.6%w/v均可以使10mg/mL濃度的GLP-1類似物完全溶解，GLP-1類似物溶解情況良好。各製劑樣品的pH、有關物質、寡聚肽和含量均無顯著差異。
(2)在40℃下放置30天，甘露醇用量為3.15%w/v和3.6%w/v製劑樣品均為淺黃色的澄明液體，但這一顏色變化極不明顯，未觀察到可見異物。甘露醇用量為3.15%w/v製劑寡聚肽增長及含量下降更緩慢。
雖然為了清楚的理解，已經借助於圖式和實例詳細描述了上述發明，但是描述和實例不應當解釋為限制本揭露的範圍。本文中引用的所有專利和科學文獻的公開內容藉由引用完整地清楚結合。
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Figure 111143259-A0202-11-0002-1

Claims (37)

  1. 一種醫藥組成物，其包含：
    (a)通式(I)所示的GLP-1類似物或其可藥用鹽，
    R1-X1-X2-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-X10-Ser-X12-X13-X14-X15-X16-X17-X18-X19-X20-Glu-Phe-X23-X24-Trp-Leu-X27-X28-X29-X30-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-R2 (I)
    其中，
    R1是H、烷基、乙醯基、甲醯基、苯甲醯基、三氟乙醯基、pGlu或不存在；
    R2是-NH2、-OH或不存在；
    X1、X2、X10、X12、X13、X14、X15、X16、X17、X18、X19、X20、X23、X24、X27、X28、X29和X30獨立選自任意天然或非天然胺基酸殘基；和
    (b)緩衝劑，其中該緩衝劑選自醋酸鹽緩衝劑、組胺酸鹽緩衝劑、磷酸鹽緩衝劑、琥珀酸鹽緩衝劑和枸櫞酸緩衝劑中的任一種，較佳磷酸鹽緩衝劑，更佳磷酸氫二鈉。
  2. 如請求項1所述的醫藥組成物，其中，
    X1為Tyr或His；X2為Aib或D-Ala；X10為Val或Tyr或Y1；X12為Ser或Ile或Y1；X13為Tyr或Ala或Y1；X14為Leu或Nle或Y1；X15為Asp或Glu；X16為Arg、Glu、Gly、Lys或Aib或Y1；X17為Glu、Ile或Gln或Y1；X18為Ala、Aib或His；X19為Ala、Aib或Gln；X20為Gln、Glu、Lys；X23為Ile或Val；X24為Ala、Asn或Gln；X27為Val或Leu；X28為Arg或Ala；X29為Gly或Gln；X30為Gly、Lys；
    Y1是在側鏈上包含取代基的Lys、Orn、Dap、Dab或Cys殘基，該取代基具有式{[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基}a-(y-Glu)b-CO-(CH2)c-COOH；
    a為1-3的整數；
    b為1或2；
    c為10-30的整數。
  3. 如請求項1或2所述的醫藥組成物，其中，
    X1為Tyr；X2為Aib；X10為Tyr；X12為Ile；X13為Tyr；X14為Y1；X15為Asp或Glu；X16為Arg或Lys；X17為Ile；X18為Ala；X19為Ala；X20為Gln；X23為Ile或Val；X24為Asn；X27為Ile或Leu；X28為Ala；X29為Gly；X30為Gly；
    Y1如請求項2所限定。
  4. 如請求項3所述的醫藥組成物，其中，
    X16為Lys；X23為Val；X27為Leu。
  5. 如請求項1所述的醫藥組成物，其中，
    X1為Tyr；X2為Aib或D-Ala；X10為Y1；X12為Ile；X13為Tyr；X14為Leu或Nle；X15為Glu；X16為Arg或Lys；X17為Ile；X18為Ala；X19為Ala；X20為Gln或Lys；X23為Ile或Val；X24為Asn或Gln；X27為Ile或Leu；X28為Ala；X29為Gly；X30為Gly；
    Y1如請求項2所限定。
  6. 如請求項1所述的醫藥組成物，其中，
    X1為Tyr；X2為Aib或D-Ala；X10為Tyr；X12為Y1；X13為Tyr；X14為Leu或Nle；X15為Glu；X16為Arg或Lys；X17為Ile；X18為Ala； X19為Ala；X20為Gln或Lys；X23為Ile或Val；X24為Asn或Gln；X27為Ile或Leu；X28為Ala；X29為Gly；X30為Gly；
    Y1如請求項2所限定。
  7. 如請求項1所述的醫藥組成物，其中，
    X1為Tyr；X2為Aib或D-Ala；X10為Tyr；X12為Ile；X13為Y1；X14為Leu或Nle；X15為Glu；X16為Arg或Lys；X17為Ile；X18為Ala；X19為Ala；X20為Gln或Lys；X23為Ile或Val；X24為Asn或Gln；X27為Ile或Leu；X28為Ala；X29為Gly；X30為Gly；
    Y1如請求項2所限定。
  8. 如請求項1所述的醫藥組成物，其中，
    X1為Tyr；X2為Aib或D-Ala；X10為Tyr；X12為Ile；X13為Tyr；X14為Y1；X15為Glu；X16為Arg或Lys；X17為Ile；X18為Ala；X19為Ala；X20為Gln或Lys；X23為Ile或Val；X24為Asn或Gln；X27為Ile或Leu；X28為Ala；X29為Gly；X30為Gly；
    Y1如請求項2所限定。
  9. 如請求項8所述的醫藥組成物，其中，
    X2為Aib；X20為Gln；X24為Asn。
  10. 如請求項1所述的醫藥組成物，其中，
    X1為Tyr；X2為Aib或D-Ala；X10為Tyr；X12為Ile；X13為Tyr；X14為Leu或Nle；X15為Glu；X16為Y1；X17為Ile；X18為Ala；X19為Ala；X20為Gln或Lys；X23為Ile或Val；X24為Asn或Gln；X27為Ile或Leu；X28為Ala；X29為Gly；X30為Gly；
    Y1如請求項2所限定。
  11. 如請求項10所述的醫藥組成物，其中，
    X2為Aib；X14為Leu；X20為Gln；X24為Asn。
  12. 如請求項1所述的醫藥組成物，其中，
    X1為Tyr；X2為Aib或D-Ala；X10為Tyr；X12為Ile；X13為Tyr；X14為Leu或Nle；X15為Glu；X16為Arg或Lys；X17為Y1；X18為Ala；X19為Ala；X20為Gln或Lys；X23為Ile或Val；X24為Asn或Gln；X27為Ile或Leu；X28為Ala；X29為Gly；X30為Gly；
    Y1如請求項2所限定。
  13. 如請求項2至12中任一項所述的醫藥組成物，其中，a為2，b為1或2，c為16-20的整數。
  14. 如請求項13所述的醫藥組成物，其中，c為16、18或20。
  15. 如請求項2至14中任一項所述的醫藥組成物，其中，Y1是在側鏈上包含取代基的Lys殘基，該取代基具有式{[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基}a-(y-Glu)b-CO-(CH2)c-COOH；
    a為2；
    b為1或2；
    c為16或18。
  16. 如請求項2至15中任一項所述的醫藥組成物，其中，該取代基藉由醯胺鍵共價連接至所述側鏈上的胺基。
  17. 如請求項2至16中任一項所述的醫藥組成物，其中，Y1為K(-OEG-OEG-yGlu-C18-OH)或K(-OEG-OEG-yGlu-C20-OH)，
    其中，K(-OEG-OEG-yGlu-C18-OH)具有如下結構：
    Figure 111143259-A0202-13-0005-51
    較佳具有如下結構：
    Figure 111143259-A0202-13-0005-52
    K(-OEG-OEG-yGlu-C20-OH)具有如下結構：
    Figure 111143259-A0202-13-0005-53
    較佳具有如下結構：
    Figure 111143259-A0202-13-0005-54
  18. 如請求項2至17中任一項所述的醫藥組成物，其中，該取代基藉由醯胺鍵共價連接至所述側鏈上的ε胺基。
  19. 如請求項1所述的醫藥組成物，其中，該GLP-1類似物具有SEQ ID NO：20所示的序列；
    較佳地，該GLP-1類似物選自如下編號1至18任一所示的化合物：
    Figure 111143259-A0202-13-0005-55
    Figure 111143259-A0202-13-0006-56
  20. 如請求項1所述的醫藥組成物，其中，該GLP-1類似物選自如下編號1#至18#任一所示的化合物：
    Figure 111143259-A0202-13-0006-57
    Figure 111143259-A0202-13-0007-58
  21. 如請求項1所述的醫藥組成物，其中，該GLP-1類似物選自圖3中7#、12#、13#、14#、15#、16#、17#、或18#所示的化合物。
  22. 如請求項1至21中任一項所述的醫藥組成物，其中，該醫藥組成物還包含滲透壓調節劑；
    較佳地，該滲透調節劑選自丙二醇、甘露醇、山梨醇、木糖醇、甘油、乳糖、海藻糖、蔗糖、葡萄糖、氯化鈉、磷酸鹽、枸櫞酸鈉、硼酸和酒石酸鈉中的一種或多種；
    更佳地，該滲透壓調節劑為丙二醇、氯化鈉或甘露醇；
    最佳地，該滲透壓調節劑為丙二醇或氯化鈉。
  23. 如請求項1至22中任一項所述的醫藥組成物，其中，該醫藥組成物還包含抑菌劑；
    較佳地，該抑菌劑選自苯酚、鄰甲酚、間甲酚、對甲酚、對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯、2-苯氧乙醇、對羥基苯甲酸丁酯、2-苯乙醇、苯甲醇、乙醇、氯丁醇以及硫柳汞、溴硝丙二醇、苯甲酸、咪脲、氯己定、脫氫乙酸鈉、氯甲酚、對羥基苯甲酸乙酯、苄索氯銨或其混合物，
    更佳地，該抑菌劑為苯酚。
  24. 如請求項1至23中任一項所述的醫藥組成物，其中，該醫藥組成物還包含pH調節劑；較佳地，該pH調節劑為氫氧化鈉和/或鹽酸。
  25. 如請求項1至24中任一項所述的醫藥組成物，其中，該醫藥組成物的pH為7.0至8.0；較佳為7.1至7.7，最佳為約7.5或約7.4。
  26. 如請求項1至25中任一項所述的醫藥組成物，其中，該GLP-1類似物或其可藥用鹽的濃度為0.1mg/mL至500mg/mL，較佳為1.0mg/mL至100mg/mL，更佳地為1.0mg/mL至30.0mg/mL，最佳為2.0mg/mL至10.0mg/mL。
  27. 如請求項1至26中任一項所述的醫藥組成物，其中，該醫藥組成物中緩衝劑的濃度為1.0mM至35.0mM，較佳1.0mM至25.0mM，更佳2.0mM至10.0mM。
  28. 如請求項22至27中任一項所述的醫藥組成物，其中，該醫藥組成物中丙二醇的濃度為10mg/mL至20mg/mL，較佳為12mg/mL至16mg/mL，更佳為約14mg/mL；或者醫藥組成物中甘露醇的濃度為30mg/mL至45mg/mL，較佳為30mg/mL至40mg/mL，更佳為約31.5mg/mL；或者醫藥組成物中氯化鈉的濃度為2mg/mL至18mg/mL，較佳為8mg/mL至10mg/mL，更佳為約9mg/mL。
  29. 如請求項23至28中任一項所述的醫藥組成物，其中，該醫藥組成物中抑菌劑的濃度為4.0mg/mL-7.0mg/mL，較佳4.4mg/mL-6.8mg/mL，更佳為5.5mg/mL至6.6mg/mL，最佳為約5.5mg/mL。
  30. 一種醫藥組成物，其包含：
    圖3中18#所示的化合物或其可藥用鹽；
    磷酸二氫鈉；和
    丙二醇，甘露醇或氯化鈉；
    可選地，該醫藥組成物進一步包含苯酚。
  31. 如請求項30所述的醫藥組成物，其包含A)-J)中任一種，且該醫藥組成物pH為6.5至9.0，其中，
    A)1.0mg/mL至100mg/mL圖3中18#所示的化合物或其可藥用鹽，
    1.0mM至35.0mM磷酸二氫鈉，和
    10mg/mL至20mg/mL丙二醇或者30mg/mL至40mg/mL甘露醇；
    或者包含：
    B)1.0mg/mL至100mg/mL圖3中18#所示的化合物或其可藥用鹽，
    1.0mM至35.0mM磷酸二氫鈉，和
    2mg/mL至18mg/mL氯化鈉；
    或者包含：
    C)1.0mg/mL至100mg/mL圖3中18#所示的化合物或其可藥用鹽，
    1.0mM至35.0mM磷酸二氫鈉，
    10mg/mL至20mg/mL丙二醇，或15mg/mL至45mg/mL甘露醇，或2mg/mL至18mg/mL氯化鈉；
    可選地，該醫藥組成物進一步包含抗菌劑，該抑菌劑例如4.0mg/mL-7.0mg/mL苯酚；
    D)1.0mg/mL至30.0mg/mL圖3中18#所示的化合物或其可藥用鹽，
    1.0mM至25.0mM磷酸二氫鈉，
    11mg/mL至18mg/mL丙二醇，或20mg/mL至40mg/mL甘露醇，或3mg/mL至15mg/mL氯化鈉，
    可選的抗菌劑，例如4.2mg/mL-6.9mg/mL苯酚，
    且該醫藥組成物pH為7.0至8.0；
    E)2.0mg/mL至10.0mg/mL圖3中18#所示的化合物或其可藥用鹽，
    2.0mM至10.0mM磷酸二氫鈉，
    12mg/mL至16mg/mL丙二醇，或25mg/mL至35mg/mL甘露醇，或8mg/mL至10mg/mL氯化鈉，
    可選的抗菌劑，例如4.4mg/mL-6.8mg/mL苯酚，
    且該醫藥組成物pH為7.1至7.7；
    F)1.0mg/mL至100mg/mL圖3中18#所示的化合物或其可藥用鹽，
    1.0mM至35.0mM磷酸二氫鈉，
    10mg/mL至20mg/mL丙二醇，或15mg/mL至45mg/mL甘露醇，或2mg/mL至18mg/mL氯化鈉，
    可選的抗菌劑，例如4.0mg/mL-7.0mg/mL苯酚，
    和注射用水；
    且該醫藥組成物pH為6.5至9.0；
    G)1.0mg/mL至30.0mg/mL圖3中18#所示的化合物或其可藥用鹽，
    1.0mM至25.0mM磷酸二氫鈉，
    11mg/mL至18mg/mL丙二醇，或20mg/mL至40mg/mL甘露醇，或3mg/mL至15mg/mL氯化鈉，
    可選的抗菌劑，例如4.2mg/mL-6.9mg/mL苯酚，
    和注射用水，
    且該醫藥組成物pH為7.0至8.0；
    H)2.0mg/mL至20.0mg/mL圖3中18#所示的化合物或其可藥用鹽，
    2.0mM至10.0mM磷酸二氫鈉，
    12mg/mL至16mg/mL丙二醇，或25mg/mL至35mg/mL甘露醇，或7mg/mL至10mg/mL氯化鈉，
    可選的抗菌劑，例如4.4mg/mL-6.8mg/mL苯酚，
    和注射用水，
    且該醫藥組成物pH為7.1至7.7；
    I)5.0mg/mL至15.0mg/mL或5.0mg/mL至10.0mg/mL圖3中18#所示的化合物或其可藥用鹽，
    5.0mM至10.0mM磷酸二氫鈉，
    12mg/mL至16mg/mL丙二醇，或7mg/mL至10mg/mL氯化鈉，或8mg/mL至9mg/mL氯化鈉，
    可選的抗菌劑，例如4.4mg/mL-6.8mg/mL苯酚，
    和注射用水，
    且該醫藥組成物pH為7.1至7.7；
    J)5.0mg/mL至15.0mg/mL或5.0mg/mL至10.0mg/mL圖3中18#所示的化合物或其可藥用鹽，
    4.0mM至8.0mM或4.0mM至6.0mM磷酸二氫鈉，
    12mg/mL至16mg/mL丙二醇，或7mg/mL至10mg/mL氯化鈉，或8mg/mL至9mg/mL氯化鈉，
    可選的抗菌劑，例如4.4mg/mL-6.8mg/mL苯酚，
    和注射用水，
    且該醫藥組成物pH為7.1至7.7。
  32. 如請求項30或31所述的醫藥組成物，其中，
    (1)該醫藥組成物包含約2.0mg/mL圖3中18#所示的化合物或其可藥用鹽，約5.0mM磷酸二氫鈉，約14.0mg/mL丙二醇或者約31.5mg/mL甘露醇，和約5.5mg/mL苯酚，且該醫藥組成物pH為約7.5或約7.4；
    (2)該醫藥組成物包含約4.0mg/mL圖3中18#所示的化合物或其可藥用鹽，約5.0mM磷酸二氫鈉，約14.0mg/mL丙二醇或者約31.5mg/mL甘露醇，和約5.5mg/mL苯酚，且該醫藥組成物pH為約7.5或約7.4；
    (3)該醫藥組成物包含約5.0mg/mL圖3中18#所示的化合物或其可藥用鹽，約5.0mM磷酸二氫鈉，約14.0mg/mL丙二醇或者約31.5mg/mL甘露醇，和約5.5mg/mL苯酚，且該醫藥組成物pH為約7.5或約7.4；
    (4)該醫藥組成物包含約6.0mg/mL圖3中18#所示的化合物或其可藥用鹽，約5.0mM磷酸二氫鈉，約14.0mg/mL丙二醇或者約31.5mg/mL甘露醇和約5.5mg/mL苯酚，且該醫藥組成物pH為約7.5或約7.4；
    (5)該醫藥組成物包含約8.0mg/mL圖3中18#所示的化合物或其可藥用鹽，約5.0mM磷酸二氫鈉，約14.0mg/mL丙二醇或者約31.5mg/mL甘露醇和約5.5mg/mL苯酚，且該醫藥組成物pH為約7.5或約7.4；
    (6)該醫藥組成物包含約10.0mg/mL圖3中18#所示的化合物或其可藥用鹽，約5.0mM磷酸二氫鈉，約14.0mg/mL丙二醇或者約31.5mg/mL甘露醇和約5.5mg/mL苯酚，且該醫藥組成物pH為約7.5或約7.4
    或者
    (7)該醫藥組成物包含約2.0mg/mL、約4.0mg/mL、約5.0mg/mL、約6.0mg/mL、約8.0mg/mL、10mg/mL或約20mg/mL圖3中18#所示的化合物或其可藥用鹽，約5.0mM磷酸二氫鈉，約9mg/mL氯化鈉，和視需要地約5.5mg/mL苯酚，且該醫藥組成物pH為約7.5或約7.4。
  33. 一種製備如請求項1至32中任一項所述的醫藥組成物的方法，包括將該GLP-1類似物或其可藥用鹽溶解的步驟。
  34. 一種凍乾製劑，該凍乾製劑複溶後可形成如請求項1至32中任一項所述的醫藥組成物，或該凍乾製劑藉由將如請求項1至32中任一項所述的醫藥組成物經冷凍乾燥獲得。
  35. 一種複溶溶液，其中，該複溶溶液是藉由將如請求項17所述的凍乾製劑經複溶製備獲得。
  36. 一種製品，其包括容器，該容器中裝有如如請求項1至32中任一項所述的醫藥組成物、如請求項34所述的凍乾製劑或如請求項求35所述的複溶溶液。
  37. 一種如請求項1至33中任一項所述的醫藥組成物、如請求項34所述的凍乾製劑、如請求項35的複溶溶液或如請求項36的製品在製備用於治療非胰島素依賴性糖尿病、胰島素依賴性糖尿病、肥胖症、非酒精性脂肪肝、肝脂肪變性、糖尿病性視網膜病、糖尿病性神經病變、糖尿病性腎病、胰島素抵抗、與胰島素抵抗相關的血脂異常、和/或與糖尿病相關的血脂異常的藥物中的用途。
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