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TW202320835A - 用於治療或抑制細胞損失之組氨素組合及方法 - Google Patents

用於治療或抑制細胞損失之組氨素組合及方法 Download PDF

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TW202320835A
TW202320835A TW111127595A TW111127595A TW202320835A TW 202320835 A TW202320835 A TW 202320835A TW 111127595 A TW111127595 A TW 111127595A TW 111127595 A TW111127595 A TW 111127595A TW 202320835 A TW202320835 A TW 202320835A
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TW
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administered
keratinocytes
histamine
analog
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TW111127595A
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Inventor
詹姆士 艾伯特 伯克
雷赫特 米德 許夫曼
Original Assignee
美商偉視醫療股份有限公司
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Abstract

本發明提供用於減少或預防角質細胞(keratocyte)、角質形成細胞(keratinocyte)及/或角質母細胞之損失，恢復角質細胞、角質形成細胞及/或角質母細胞，抑制凋亡以防止由外科手術、損傷或疾病引起的眼睛或皮膚中細胞之損失，預防或最小化屈光回退及上皮下瘢痕形成，治療角膜傷口，治療真皮或眼科疾病、病症及/或病狀，或儲存生物樣本之方法及組合物。

Description

用於治療或抑制細胞損失之組氨素組合及方法
本發明係關於組氨素及其類似物，視需要與睫狀體神經營養因子(CNTF)肽及其類似物組合，其用於減少或預防角質細胞、角質形成細胞及/或角質母細胞之損失，恢復角質細胞、角質形成細胞及/或角質母細胞，抑制凋亡以防止由外科手術、損傷或疾病引起的眼睛或皮膚中細胞之損失，預防或最小化屈光回退及上皮下瘢痕形成，治療角膜傷口，治療真皮或眼科疾病、病症及/或病狀，或儲存生物樣本。
組氨素為由人類及非人類的靈長類動物產生之天然存在之口腔及涙液肽，其證實直接抗感染活性，具有強效抗發炎性質，及刺激若干組織及器官培養系統中之上皮創傷癒合。已開發分離此天然物質之技術，使其成為可用於創傷之局部治療。
睫狀體神經營養因子(CNTF)為介白素-6家族之細胞激素，其經螯合在成人神經膠質中且在損傷期間其產生增加。其在維持黑質及脊髓運動神經元之多巴胺能神經元上為必不可少；當投與至具有神經肌肉退化的小鼠時，其產生神經保護效應。
抗凋亡劑為抑制細胞死亡之化合物或肽。
因刮擦、因雷射屈光或外科手術或因疾病(諸如圓錐角膜(keratoconus))所致之對角膜之損傷可導致間質角質細胞之損失。認為就此而言的細胞損失係由凋亡過程驅動。存在開發療法以預防或減少在手術、損傷或疾病之後角質細胞、角質形成細胞及/或角質母細胞之損失之需求。
本發明提供減少或預防角質細胞、角質形成細胞及/或角質母細胞之損失，恢復角質細胞、角質形成細胞及/或角質母細胞，抑制凋亡以防止由損傷或疾病引起的眼睛或皮膚中細胞之損失，預防或最小化屈光回退及上皮下瘢痕形成，動員角質細胞，或治療角膜傷口之方法，其包括對有需要的個體之眼睛或皮膚投與治療有效量之包含組氨素或其類似物及/或睫狀體神經營養因子(CNTF)肽或其類似物及視需要可選之抗凋亡劑之組合物。
在一些態樣中，該組氨素為組氨素-1 (SEQ ID NO:4)。
在一些態樣中，該CNTF肽為肽6 (SEQ ID NO:34)。
在一些態樣中，該組合物以約0.1 µM至約150 µM之濃度包含組氨素或其類似物。
在一些態樣中，該組合物以約80 µM之濃度包含組氨素或其類似物。
在一些態樣中，該組合物以約0.1 µM至約150 µM之濃度包含CNTF肽或其類似物。
在一些態樣中，該組合物以約100 µM之濃度包含CNTF肽或其類似物。
在一些態樣中，將約1 µL至約100 µL之組合物投與至個體之眼睛或皮膚。
在一些態樣中，將約35 µL組合物投與至個體之眼睛或皮膚。
在一些態樣中，每天投與該組合物持續約1天至約180天。
在一些態樣中，每天投與該組合物持續約1至約28天。
在一些態樣中，每天一次、兩次、三次或四次投與該組合物。
在一些態樣中，每天三次投與該組合物。
在一些態樣中，該組合物呈滴眼劑、凝膠、軟膏或組織膠(tissue glue)投與。
在一些態樣中，將該組合物以眼嵌入劑(ocular insert)或隱形眼鏡投與。
在一些態樣中，該個體為哺乳動物。
在一些態樣中，投與該組合物導致角質細胞、角質形成細胞及/或角質母細胞之損失減少。
在一些態樣中，角質細胞、角質形成細胞及/或角質母細胞之損失由眼部感染、角膜損傷、眼部手術、眼部損傷、眼部感染、眼部疾病或眼部病症引起。
在一些態樣中，該眼部手術為青光眼手術、雷射屈光角膜切除術(PRK)手術或角膜屈光手術。
在一些態樣中，該眼部疾病為福斯氏角膜萎縮(Fuch's corneal dystrophy)。
在一些態樣中，該眼部病症為圓錐角膜。
在一些態樣中，角質細胞、角質形成細胞及/或角質母細胞之損失係由皮膚光傷害引起。
在一些態樣中，角質細胞、角質形成細胞及/或角質母細胞之損失係由化學療法引起。
本發明亦提供減少或預防角質細胞、角質形成細胞及/或角質母細胞之損失，恢復角質細胞、角質形成細胞及/或角質母細胞，抑制凋亡以防止由損傷或疾病引起的眼睛或皮膚中細胞之損失，預防或最小化屈光回退及上皮下瘢痕形成，動員角質細胞、角質形成細胞及/或角質母細胞，或治療角膜傷口之方法，其包括對有需要的個體之眼睛或皮膚投與治療有效量之包含組氨素或其類似物及第二活性劑之組合物。
本發明亦提供治療或預防性治療真皮或眼科疾病、病症或病狀之方法，其包括對有需要的個體之眼睛或皮膚投與治療有效量之包含組氨素或其類似物及/或睫狀體神經營養因子(CNTF)肽或其類似物之組合物。
在一些態樣中，該組合物進一步包含抗凋亡劑。
在一些態樣中，該真皮疾病、病症或病狀為CO 2後恢復、熱燒傷、褥瘡、脊髓損傷之自主神經反射異常(autonomic dysreflexia)、糖尿病性缺血性潰瘍、潰瘍預防、皮膚移植恢復、導致技能損失之創傷、冷凍/電燒灼法後恢復或莫氏(Mohs)/皮膚癌創傷後癒合。
在一些態樣中，該眼科疾病、病症或病狀為後雷射屈光角膜切除術 (PRK)手術、青光眼手術、傳染性角膜潰瘍、乾眼病、圓錐角膜之膠原蛋白交聯(CSX)後、神經營養性角膜炎、福斯氏角膜萎縮、隱形眼鏡不耐症、乾眼病、圓錐角膜進展抑制、後部多形性角膜萎縮(PPCD)、無晶狀體(aphakic)或假性晶狀體大皰性角膜病變(ABK/PBK)、由穿透或鈍性創傷(blunt trauma)引起之內皮功能障礙、先天性遺傳性內皮萎縮(CHED)、虹膜角膜內皮(ICE)症候群、難治性青光眼、先前失敗之角膜移植物或單純皰疹病毒內皮炎(endotheliitis)。
在一些態樣中，其中該眼科疾病、病症或病狀為後雷射屈光角膜切除術手術、青光眼手術或福斯氏角膜萎縮。
在一些態樣中，該組合物藉由眼內注射、視網膜下注射、玻璃體內注射、眼周投與、結膜下注射、脈絡膜下注射、眼球後注射、前房內注射或眼球筋膜囊下注射(sub-Tenon's injection)來投與。
在一些態樣中，該組合物藉由局部投與來投與。
本發明亦提供在外科手術之前儲存生物樣本之方法，其包括使該生物樣本與包含組氨素或其類似物及/或CNTF肽或其類似物及視需要可選之抗凋亡劑之組合物接觸且在約-10℃至約25℃之溫度下儲存該生物樣本。
在一些態樣中，該生物樣本為供體組織。
在一些態樣中，該供體組織為角膜組織。
在一些態樣中，該生物樣本保持活力約0.5天至約90天。
在一些態樣中，該外科手術為雷射屈光角膜切除術(PRK)手術、德氏剝除自動化內皮角膜移植術((Descemet stripping automated endothelial keratoplasty，DSAEK)或德氏膜內皮角膜移植術((Descemet's membrane endothelial keratoplasty，DMEK)。
本發明亦提供減少或預防角膜內皮細胞之損失及/或恢復角膜內皮細胞之方法，其包括對有需要的個體之眼睛投與治療有效量之包含組氨素或其類似物及視需要可選之抗凋亡劑之組合物。
在一些態樣中，該抗凋亡劑為MET12 (SEQ ID NO:37)。
在一些態樣中，與無治療相比，投與該組合物導致角膜內皮細胞之損失降低約20%至約80%。
在一些態樣中，角膜內皮細胞之損失係由福斯氏內皮角膜萎縮、後部多形性角膜萎縮、無晶狀體或假性晶狀體大皰性角膜病變、由穿透或鈍性創傷引起之內皮功能障礙、先天性遺傳性內皮萎縮、虹膜角膜內皮症候群、難治性青光眼、先前失敗之角膜移植物、手術創傷或單純皰疹病毒內皮炎(endotheliitus)中之一者或多者引起。
在一些態樣中，角膜內皮細胞之損失係由福斯氏內皮角膜萎縮引起。
在一些態樣中，該組合物係在外科手術之前投與。
在一些態樣中，該組合物係在外科手術期間投與。
在一些態樣中，該組合物係在外科手術之後投與。
在一些態樣中，該外科手術為穿透式角膜移植術(PK)、德氏剝除自動化內皮角膜移植術(DSAEK)或德氏膜內皮角膜移植術(DMEK)。
本發明亦提供恢復角膜神經、再生角膜神經或促進角膜神經再生之方法，其包括對有需要的個體之眼睛投與治療有效量之包含組氨素或其類似物及/或睫狀體神經營養因子(CNTF)肽或其類似物及視需要可選之抗凋亡劑之組合物。
在一些態樣中，與無治療相比，投與該組合物導致角膜神經之損失降低約20%至約80%。
在一些態樣中，角膜神經之損失係由神經營養性角膜炎、乾眼病、疱疹性角膜炎、麻風、糖尿病、乾燥性角結膜炎或圓錐角膜中之一者或多者引起。
在一些態樣中，角膜神經之損失係由外科手術引起。
定義
除非另外定義，否則本文所用的所有技術及科學術語具有與熟習本發明所屬技術者通常所理解相同的含義。如果發生衝突，則以本申請案(包括定義)為準。除非上下文另有要求，否則單數術語應包括複數及複數術語應包括單數。本文提及的所有公開案、專利及其他參考文獻均出於所有目的以其全文引用之方式併入，如同各個別公開案或專利申請案均明確地且個別地指明以引用之方式併入般。
儘管可將類似或等效於本文所述的彼等方法及材料之方法及材料用於實踐或測試本發明，但下文描述適宜方法及材料。該等材料、方法及實例僅為例示性且並不意欲為限制性。從詳細描述及申請專利範圍中當明瞭本發明之其他特徵及優點。
為了進一步定義本發明，提供以下術語及定義。
「百分比一致性」係指兩個序列(例如胺基酸序列或核酸序列)之間的一致性程度。可藉由比對兩個序列、引入空位以最大化序列之間的一致性來確定百分比(%)一致性。可使用此項技術中已知的程式來產生比對。出於本文的目的，核苷酸序列之比對可利用設定在預設參數之blastn程式進行，及核苷酸序列之比對可利用設定在預設參數之blastp程式進行(參見萬維網(worldwide web) ncbi.nlm.nih.gov上的美國國家生物技術資訊中心(National Center for Biotechnology Information) (NCBI))。
術語「醫藥調配物」係指呈此種允許活性成分之生物活性有效之形式且不含對於將投與調配物的個體而言為不可接受毒性之另外組分之製劑。該調配物可為無菌。
術語「醫藥上可接受」如本文所用係指在合理醫學判斷範圍內適用於與人類及動物之組織接觸而無過度毒性、刺激、過敏反應或其他問題或併發症(符合合理效益/風險比)之彼等化合物、材料、組合物、調配物及/或劑型。
術語「醫藥上可接受之鹽」為技術公認的，且包括化合物之相對無毒、無機及有機酸加成鹽及化合物之相對無毒、無機及有機鹼加成鹽。
可用於製備醫藥上可接受之鹽之無機酸包括(但不限於)鹽酸、磷酸、硫酸、氫溴酸、氫碘酸、亞磷酸及類似者。可用於製備醫藥上可接受之鹽之有機酸包括(但不限於)脂族單-及二羧酸，諸如酒石酸、草酸、碳酸、檸檬酸、琥珀酸、苯基-雜原子取代之烷酸、脂族及芳族硫酸及類似者。由無機或有機酸製備的醫藥上可接受之鹽因此包括(但不限於)鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硝酸鹽、硫酸鹽、焦硫酸鹽、硫酸氫鹽、亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、磷酸鹽、磷酸氫鹽、磷酸二氫鹽、偏磷酸鹽、焦磷酸鹽、氫碘酸鹽、氫氟酸鹽、乙酸鹽、丙酸鹽、甲酸鹽、草酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、對甲苯磺酸鹽、甲磺酸鹽及馬來酸鹽。適宜之醫藥上可接受之鹽亦可藉由使活性劑與有機鹼(諸如甲胺、乙胺、乙醇胺、離胺酸、鳥胺酸及類似者)反應而形成。醫藥上可接受之鹽包括可見於一些活性劑及無機陽離子(諸如鈉、鉀、銨或鈣)或此類有機陽離子(諸如異丙基銨、三甲基銨、四甲基銨及咪唑鎓)上之羧酸酯或磺酸酯基團間形成之鹽。所有此等鹽可藉由習知手段從活性劑藉由使例如適宜酸或鹼與活性劑反應來製備。
術語「賦形劑」係指可用於組合物中以將活性治療劑遞送至個體或與活性治療劑組合(例如以產生醫藥組合物)以改良其處置或儲存特性或以允許或促進劑量單位之組合物之形成之任何物質，而本身不是治療劑。賦形劑包括(但不限於)溶劑、穿透增強劑、潤濕劑、抗氧化劑、潤滑劑、潤膚劑(emollients)、添加以改良組合物之外觀或紋理之物質及用於形成水凝膠之物質。任何此類賦形劑可用於根據本發明之任何劑型中。前述賦形劑類別無意為詳盡但僅為說明性，因為一般技術者將瞭解到，賦形劑之另外類型及組合可用於達成藥物遞送之期望目標。該賦形劑可為惰性物質、非活性物質及/或非藥學活性物質。該賦形劑可用於各種目的。熟習此項技術者可藉由例行實驗且在無任何過度負擔下相關於特定期望特性來選擇一或多種賦形劑。所使用的各賦形劑之量可在此項技術中習知的範圍內變化。可用於調配劑型之技術及賦形劑描述於Handbook of Pharmaceutical Excipients，第6版，Rowe等人編，American Pharmaceuticals Association and the Pharmaceutical Press, publications department of the Royal Pharmaceutical Society of Great Britain (2009)；及Remington: the Science and Practice of Pharmacy，第21版，Gennaro編，Lippincott Williams & Wilkins (2005)中。
術語「單位劑型」或「單位劑量組合物」如本文所用係指含有一定量之治療性化合物之裝置，該量使得一或多個預定單位可以單一治療劑投與來提供。
術語「投與(administer)」、「投與(administering)」、「投與(administration)」及類似者如本文所用係指可用於實現將藥物(例如組氨素)遞送至期望生物作用部位(例如至眼睛或皮膚)之方法。可用於本文所述的藥劑及方法之投與技術可見於例如Goodman及Gilman， The Pharmacological Basis of Therapeutics，最新版，Pergamon；及Remington， Pharmaceutical Sciences，最新版，Mack Publishing Co.，Easton, Pa中。
如本文所用，術語「個體」及「患者」可互換使用。該個體可為動物。在一些態樣中，該個體為哺乳動物，諸如非人類的動物(例如牛、豬、馬、貓、狗、大鼠、小鼠、猴或其他靈長類動物等)。在一些態樣中，該個體為人類。
術語「治療有效量」係指有效治療個體之疾病或病症之治療劑(例如組氨素)之量。在眼睛病症或損傷之情況下，治療劑之治療有效量可動員角質細胞，預防或恢復角膜間質角質細胞損失，預防或恢復由上皮或間質損傷及疾病引起之角膜間質角質細胞之損失，抑制或預防凋亡以預防及恢復由損傷或疾病引起之眼睛及皮膚中細胞之損失，及/或改良具有眼科病狀或病症(例如眼睛手術或疾病)的患者中之症狀。「預防有效量」係指有效達成期望預防結果之量。
術語諸如「治療(treating)」、「治療(treatment)」、「治療(to treat)」、「緩解(alleviating)」及「以緩解(to alleviate)」係指冶癒、減慢、減輕病理病狀或病症之症狀、及/或停止病理病狀或病症之進展之治療措施。因此，彼等需要治療者包括彼等已經確診患有或疑似患有病症者。在某些態樣中，若患者顯示以下中之一者或多者，則該個體根據本發明之方法成功地「治療」眼科及/或皮膚疾病或病症：動員角質細胞，預防或恢復角膜間質角質細胞損失，預防及恢復由上皮或間質損傷及疾病引起之角膜間質角質細胞之損失，抑制或預防凋亡以預防或恢復研究及皮膚中細胞之損失。
預防性(Prophylactic/preventative)措施係指預防及/或減慢眼科及/或皮膚病狀或病症(例如眼睛手術、損傷或疾病)之發展之措施。因此，彼等需要預防性措施者包括彼等容易患有眼科及/或皮膚病狀或病症者及彼等意欲預防眼科及/或皮膚病狀或病症者。
如本文所用，「預治療或預防」意指在3個月、6個月、9個月或一年時間內測得，實質性或完全無角質細胞、角質形成細胞及/或角質母細胞損失，或減少角質細胞、角質形成細胞及/或角質母細胞損失至少20%且較佳50%且更佳80%。
如本發明及申請專利範圍中所用，除非上下文清楚地另作指明，否則單數形式「一」、「一個」及「該」包括複數形式。
應理解，在本文中任何處以語言「包含」描述態樣時，亦提供以「由......組成」及/或「基本上由......組成」描述之其他類似態樣。在本發明中，「包含(comprises)」、「包含(comprising)」、「含有(containing)」及「具有(having)」及類似者可具有在美國專利法中賦予其的含義且可意指「包括(includes)」、「包括(including)」及類似者；「基本上由……組成(consisting essentially of)」或「基本上由……組成(consists essentially )」同樣具有在美國專利法中賦予的含義且該術語為開放式，允許存在多於所列舉，只要所列舉的基本或新穎特性不因多於所列舉之存在而變化，但排除先前技術實施例。
除非具體說明或從上下文顯而易見，否則如本文所用，術語「或」應理解為包含。術語「及/或」如以本文中片語諸如「A及/或B」使用意欲包括「A及B」、「A或B」、「A」及「B」。同樣地，術語「及/或」如以片語諸如「A、B及/或C」使用意欲涵蓋以下實施例中之各者：  A、B及C；A、B或C；A或C；A或B；B或C；A及C；A及B；B及C；A (單獨)；B (單獨)；及C (單獨)。
如本文所用，術語「約(about)」及「約(approximately)」當用於修飾值或數值範圍時指示5%至10%高於且5%至10%低於值或範圍之偏差保持在所列舉值或範圍之預期含義內。
可將本文所提供的任何組合物或方法與本文所提供的任何其他組合物及方法中之一者或多者組合。 描述
本發明提供減少或預防角質細胞之損失，恢復角質細胞，抑制凋亡以防止由外科手術、損傷或疾病引起的眼睛或皮膚中細胞之損失，預防或最小化屈光回退及上皮下瘢痕形成，動員角質細胞，或治療角膜傷口之方法，其包括對有需要的個體投與治療有效量之包含(1)組氨素或其類似物；(2)組氨素或其類似物及睫狀體神經營養因子(CNTF)肽或其類似物；(3)組氨素或其類似物及抗凋亡劑；或(4)組氨素或其類似物、CNTF肽或其類似物、及抗凋亡劑之組合物。
本發明亦提供減少或預防角質形成細胞之損失，恢復角質形成細胞，抑制凋亡以防止由外科手術、損傷或疾病引起的眼睛或皮膚中細胞之損失，預防或最小化屈光回退及上皮下瘢痕形成，動員角質形成細胞，或治療角膜傷口之方法，其包括對有需要的個體投與治療有效量之包含(1)組氨素或其類似物；(2)組氨素或其類似物及睫狀體神經營養因子(CNTF)肽或其類似物；(3)組氨素或其類似物及抗凋亡劑；或(4)組氨素或其類似物、CNTF肽或其類似物、及抗凋亡劑之組合物。
本發明提供減少或預防角質母細胞之損失，恢復角質母細胞，抑制凋亡以防止由外科手術、損傷或疾病引起的眼睛或皮膚中細胞之損失，預防或最小化屈光回退及上皮下瘢痕形成，動員角質母細胞，或治療角膜傷口之方法，其包括對有需要的個體投與治療有效量之包含(1)組氨素或其類似物；(2)組氨素或其類似物及睫狀體神經營養因子(CNTF)肽或其類似物；(3)組氨素或其類似物及抗凋亡劑；或(4)組氨素或其類似物、CNTF肽或其類似物、及抗凋亡劑之組合物。
本發明亦提供治療真皮或眼科疾病、病症及/或病狀之方法，其包括對有需要的個體投與治療有效量之包含(1)組氨素或其類似物；(2)組氨素或其類似物及睫狀體神經營養因子(CNTF)肽或其類似物；(3)組氨素或其類似物及抗凋亡劑；或(4)組氨素或其類似物、CNTF肽或其類似物、及抗凋亡劑之組合物。
本發明亦提供在外科手術之前儲存生物樣本之方法，其包括使生物樣本與包含(1)組氨素或其類似物；(2)組氨素或其類似物及睫狀體神經營養因子(CNTF)肽或其類似物；(3)組氨素或其類似物及抗凋亡劑；或(4)組氨素或其類似物、CNTF肽或其類似物、及抗凋亡劑之組合物接觸。
在不希望受任何特定理論約束下，該組氨素或其類似物及該CNTF肽或其類似物及視需要該抗凋亡劑透過抗凋亡機制預防個體中角質細胞、角質形成細胞及/或角質母細胞之損失。可解釋此效應之其他機制包括組氨素-1及CNTF肽或其類似物及視需要可選之抗凋亡劑作為發炎因子(諸如基質金屬蛋白酶)之抑制劑(其分解細胞外材料)之已知效應。該組氨素或其類似物及該CNTF肽或其類似物及視需要可選之該抗凋亡劑在損傷後角膜中提供支持性環境。該組氨素或其類似物及該CNTF肽或其類似物及視需要可選之該抗凋亡劑亦可促進來自角膜緣幹細胞之新角質細胞產生。該CNTF肽或其類似物及視需要可選之該抗凋亡劑促進角質細胞恢復。
在一些態樣中，該組氨素或其類似物為組氨素-1，其由在下表1中的SEQ ID NO:4表示。在一些態樣中，該組氨素或其類似物為組氨素-2，其由在下表1中的SEQ ID NO:5表示。在一些態樣中，該組氨素或其類似物為組氨素-3，其由在下表1中的SEQ ID NO:6表示。在一些態樣中，該組氨素或其類似物為組氨素-5，其由在下表1中的SEQ ID NO:30表示。在一些態樣中，該組氨素或其類似物為由SEQ ID NO:35表示的肽。
在一些態樣中，該CNTF肽為肽6，其由下表1中的SEQ ID NO:34表示。在一些態樣中，該CNTF肽為肽6c，其由SEQ ID NO:36表示。
在一些態樣中，該組合物以約0.001 µM至約100 mM之濃度包含組氨素或其類似物。在一些態樣中，該組合物以約0.001 µM至約0.01 µM、約0.001 µM至約0.1 µM、約0.001 µM至約1 µM、約0.001 µM至約10 µM、約0.001 µM至約100 µM、約0.001 µM至約1 mM、約0.001 µM至約100 mM、約0.01 µM至約0.1 µM、約0.01 µM至約1 µM、約0.01 µM至約10 µM、約0.01 µM至約100 µM、約0.01 µM至約1 mM、約0.01 µM至約10 mM、約0.01 µM至約100 mM、約0.1 µM至約1 µM、約0.1 µM至約10 µM、約0.1 µM至約100 µM、約0.1 µM至約1 mM、約0.1 µM至約10 mM、約0.1 µM至約100 mM、約1 µM至約10 µM、約1 µM至約100 µM、約1 µM至約1 mM、約1 µM至約10 mM、約1 µM至約100 mM、約10 µM至約100 µM、約10 µM至約1 mM、約10 µM至約10 mM、約10 µM至約100 mM、約100 µM至約1 mM、約100 µM至約10 mM、約100 µM至約100 mM、約1 mM至約10 mM、約1 mM至約100 mM、或約10 mM至約100 mM之濃度包含組氨素或其類似物。
在一些態樣中，該組合物以約80 µM之濃度包含組氨素或其類似物。在一些態樣中，該組合物以約0.001 µM、約0.01 µM、約0.1 µM、約1 µM、約10 µM、約100 µM、約1 mM、約10 mM或約100 mM之濃度包含組氨素或其類似物。
在一些態樣中，該組合物以約0.001 µM至約100 mM之濃度包含CNTF肽或其類似物。在一些態樣中，該組合物以約0.001 µM至約0.01 µM、約0.001 µM至約0.1 µM、約0.001 µM至約1 µM、約0.001 µM至約10 µM、約0.001 µM至約100 µM、約0.001 µM至約1 mM、約0.001 µM至約100 mM、約0.01 µM至約0.1 µM、約0.01 µM至約1 µM、約0.01 µM至約10 µM、約0.01 µM至約100 µM、約0.01 µM至約1 mM、約0.01 µM至約10 mM、約0.01 µM至約100 mM、約0.1 µM至約1 µM、約0.1 µM至約10 µM、約0.1 µM至約100 µM、約0.1 µM至約1 mM、約0.1 µM至約10 mM、約0.1 µM至約100 mM、約1 µM至約10 µM、約1 µM至約100 µM、約1 µM至約1 mM、約1 µM至約10 mM、約1 µM至約100 mM、約10 µM至約100 µM、約10 µM至約1 mM、約10 µM至約10 mM、約10 µM至約100 mM、約100 µM至約1 mM、約100 µM至約10 mM、約100 µM至約100 mM、約1 mM至約10 mM、約1 mM至約100 mM、或約10 mM至約100 mM之濃度包含CNTF肽或其類似物。
在一些態樣中，該組合物以約100 µM之濃度包含CNTF肽或其類似物。在一些態樣中，該組合物以約0.001 µM、約0.01 µM、約0.1 µM、約1 µM、約10 µM、約50 µM、約500 µM、約1 mM、約10 mM或約100 mM之濃度包含CNTF肽或其類似物。
在一些態樣中，該組合物包含治療有效量之抗凋亡劑。
在一些態樣中，該組合物以約0.001 µM至約100 mM之濃度包含抗凋亡劑。在一些態樣中，該組合物以約0.001 µM至約0.01 µM、約0.001 µM至約0.1 µM、約0.001 µM至約1 µM、約0.001 µM至約10 µM、約0.001 µM至約100 µM、約0.001 µM至約1 mM、約0.001 µM至約100 mM、約0.01 µM至約0.1 µM、約0.01 µM至約1 µM、約0.01 µM至約10 µM、約0.01 µM至約100 µM、約0.01 µM至約1 mM、約0.01 µM至約10 mM、約0.01 µM至約100 mM、約0.1 µM至約1 µM、約0.1 µM至約10 µM、約0.1 µM至約100 µM、約0.1 µM至約1 mM、約0.1 µM至約10 mM、約0.1 µM至約100 mM、約1 µM至約10 µM、約1 µM至約100 µM、約1 µM至約1 mM、約1 µM至約10 mM、約1 µM至約100 mM、約10 µM至約100 µM、約10 µM至約1 mM、約10 µM至約10 mM、約10 µM至約100 mM、約100 µM至約1 mM、約100 µM至約10 mM、約100 µM至約100 mM、約1 mM至約10 mM、約1 mM至約100 mM、或約10 mM至約100 mM之濃度包含抗凋亡劑。
在一些態樣中，該組合物以約80 µM之濃度包含抗凋亡劑。在一些態樣中，該組合物以約0.001 µM、約0.01 µM、約0.1 µM、約1 µM、約10 µM、約100 µM、約1 mM、約10 mM或約100 mM之濃度包含抗凋亡劑。
在一些態樣中，將約1 µL至約100 µL之組合物投與至該個體。在一些態樣中，將該組合物投與至該個體之一隻眼睛或兩隻眼睛。在一些態樣中，將約1 µL至約10 µL、約1 µL至約100 µL、約1 µL至約500 µL、約1 µL至約1000 µL、約10 µL至約100 µL、約10 µL至約500 µL、約10 µL至約1000 µL、約100 µL至約500 µL、約100 µL至約1000 µL、或約500 µL至約1000 µL之組合物投與至個體之一隻眼睛或兩隻眼睛。
在一些態樣中，將約35 µL組合物投與至個體之一隻眼睛或兩隻眼睛。在一些態樣中，將該組合物投與至該個體之眼睛或皮膚。在一些態樣中，將約1 µL、約10 µL、約50 µL、約100 µL、約500 µL或約1000 µL之組合物投與至個體之一隻眼睛或兩隻眼睛。
在一些態樣中，將約0.1 mL至約10 mL之組合物投與至該個體。在一些態樣中，將該組合物投與至該個體之皮膚。在一些態樣中，將約0.1 mL至約0.5 mL、約0.1 mL至約1 mL、約0.1 mL至約5 mL、約0.5 mL至約1 mL、約0.5 mL至約5 mL、約0.5 mL至約10 mL、約1 mL至約5 mL、約1 mL至約10 mL、或約5 mL至約10 mL之組合物投與至該個體之皮膚。
在一些態樣中，將約1 mL組合物投與至該個體之皮膚。在一些態樣中，將約0.1 mL、約0.5 mL、約5 mL或約10 mL之組合物投與至該個體之皮膚。
在一些態樣中，每天將該組合物投與至該個體持續約1天至約6個月。在一些態樣中，每天將該組合物投與至該個體持續約1天至約7天、約1天至約14天、約1天至約21天、約1天至約1個月、約1天至約2個月、約1天至約3個月、約1天至約4個月、約1天至約5個月、約7天至約14天、約7天至約21天、約7天至約1個月、約7天至約2個月、約7天至約3個月、約7天至約4個月、約7天至約5個月、約7天至約6個月、約14天至約21天、約14天至約1個月、約14天至約2個月、約14天至約3個月、約14天至約4個月、約14天至約5個月、約14天至約6個月、約21天至約1個月、約21天至約2個月、約21天至約3個月、約21天至約4個月、約21天至約5個月、約21天至約6個月、約1個月至約2個月、約1個月至約3個月、約1個月至約4個月、約1個月至約5個月、約1個月至約6個月、約2個月至約3個月、約2個月至約4個月、約2個月至約5個月、約2個月至約6個月、約3個月至約4個月、約3個月至約5個月、約3個月至約6個月、約4個月至約5個月、約4個月至約6個月、或約5個月至約6個月。
在一些態樣中，每天將該組合物投與至該個體持續約7天。在一些態樣中，每天將該組合物投與至該個體持續約1天、約14天、約21天、約1個月、約2個月、約3個月、約4個月、約5個月或約6個月。
在一些態樣中，每天三次將該組合物投與至該個體。在一些態樣中，每天一次、兩次、四次、五次、六次、七次、八次、九次或十次將該組合物投與至該個體。
在一些態樣中，以2小時時間間隔將該組合物投與至該個體。在一些態樣中，以1小時、3小時、4小時、5小時或6小時時間間隔將該組合物投與至該個體。
在一些態樣中，當將單位劑量之醫藥組合物投與至有需要的個體時，該第二活性劑以已知治療(臨床)有效治療標靶病狀、疾病或病症(諸如彼等本文所述者)之量存在。在一些態樣中，該第二活性劑為CNTF肽或其類似物。在其他態樣中，該第二活性劑為抗凋亡劑。在一些態樣中，存在多於一種另外活性劑，諸如CNTF肽及抗凋亡劑。若該等活性劑以此種在投與至個體後觀測到優加性(super-additive)或協同治療效應之重量比存在，則可降低總投與劑量，使得將發生更少非所欲副作用。
在一些態樣中，該醫藥組合物包含組氨素及一或多種其他活性劑之組合，且可含有過量的組氨素、過量的一或多種其他活性劑、或等效量之組氨素及一或多種其他活性劑。在一些態樣中，該一或多種活性劑為CNTF肽或其類似物。在一些態樣中，該一或多種活性劑為抗凋亡劑。組氨素與該一或多種其他活性劑之重量比可在約100:1至1:100之範圍內。在一些態樣中，將該一或多種其他活性劑以另一劑型連續地或同時地投與至該個體使得該個體接受一定劑量之呈醫藥組合物之組氨素及一定劑量之一或多種呈另一劑型之其他活性劑。因此，該一或多種其他活性劑之給藥方案可與組氨素之給藥方案相同或不同。連續投與包括在幾秒、幾分鐘、幾小時或幾天內投與活性劑。
在一些態樣中，組氨素與該一或多種其他活性劑之該重量比可在約80:1至約1:100、約60:1至約1:100、約40:1至約1:100、約20:1至約1:100、約10:1至約1:100、約5:1至約1:100、約2:1至約1:100、約1:1至約1:100、約1:2至約1:100、約1:5至約1:100、約1:10至約1:100、約1:20至約1:100、約1:40至約1:100、約1:60至約1:100、約1:80至約1:100、約100:1至約1:80、約80:1至約1:80、約60:1至約1:80、約40:1至約1:80、約20:1至約1:80、約10:1至約1:80、約5:1至約1:80、約2:1至約1:80、約1:1至約1:80、約1:2至約1:80、約1:5至約1:80、約1:10至約1:80、約1:20至約1:80、約1:40至約1:80、約1:60至約1:80、約100:1至約1:60、約80:1至約1:60、約60:1至約1:60、約40:1至約1:60、約20:1至約1:60、約10:1至約1:60、約5:1至約1:60、約2:1至約1:60、約1:1至約1:60、約1:2至約1:60、約1:5至約1:60、約1:10至約1:60、約1:20至約1:60、約1:40至約1:60、約100:1至約1:40、約80:1至約1:40、約60:1至約1:40、約40:1至約1:40、約20:1至約1:40、約10:1至約1:40、約5:1至約1:40、約2:1至約1:40、約1:1至約1:40、約1:2至約1:40、約1:5至約1:40、約1:10至約1:40、約1:20至約1:40、約100:1至約1:20、約80:1至約1:20、約60:1至約1:20、約40:1至約1:20、約20:1至約1:20、約10:1至約1:20、約5:1至約1:20、約2:1至約1:20、約1:1至約1:20、約1:2至約1:20、約1:5至約1:20、約1:10至約1:20、約100:1至約1:10、約80:1至約1:10、約60:1至約1:10、約40:1至約1:10、約20:1至約1:10、約10:1至約1:10、約5:1至約1:10、約2:1至約1:10、約1:1至約1:10、約1:2至約1:10、約1:5至約1:10、約100:1至約1:5、約80:1至約1:5、約60:1至約1:5、約40:1至約1:5、約20:1至約1:5、約10:1至約1:5、約5:1至約1:5、約2:1至約1:5、約1:1至約1:5、約1:2至約1:5、約100:1至約1:2、約80:1至約1:2、約60:1至約1:2、約40:1至約1:2、約20:1至約1:2、約10:1至約1:2、約5:1至約1:2、約2:1至約1:2、約1:1至約1:2、約100:1至約1:1、約80:1至約1:1、約60:1至約1:1、約40:1至約1:1、約20:1至約1:1、約10:1至約1:1、約5:1至約1:1、約2:1至約1:1、約100:1至約2:1、約80:1至約2:1、約60:1至約2:1、約40:1至約2:1、約20:1至約2:1、約10:1至約2:1、約5:1至約2:1、約100:1至約5:1、約80:1至約5:1、約60:1至約5:1、約40:1至約5:1、約20:1至約5:1、約10:1至約5:1、約5:1至約5:1、約100:1至約5:1、約80:1至約5:1、約60:1至約5:1、約40:1至約5:1、約20:1至約5:1、約10:1至約5:1、約100:1至約10:1、約80:1至約10:1、約60:1至約10:1、約40:1至約10:1、約20:1至約10:1、約100:1至約20:1、約80:1至約20:1、約60:1至約20:1、約40:1至約20:1、約100:1至約40:1、約80:1至約40:1、約60:1至約40:1、約100:1至約60:1、約80:1至約60:1、或約100:1至約80:1之範圍內。
在一些態樣中，組氨素與該一或多種其他活性劑之該重量比為約1:1。在一些態樣中，組氨素與該一或多種其他活性劑之該重量比為約100:1、約80:1、約60:1、約40:1、約20:1、約10:1、約5:1、約2:1、約1:2、約1:5、約1:10、約1:20、約1:40、約1:60、約1:80或約1:100。
在一些態樣中，該醫藥組合物包含組氨素類似物或衍生物及一或多種其他活性劑之組合，且可含有過量的組氨素類似物或衍生物、過量的一或多種其他活性劑、或等效量之組氨素類似物或衍生物及一或多種其他活性劑。在一些態樣中，該一或多種活性劑為CNTF肽或其類似物。在一些態樣中，該一或多種活性劑為抗凋亡劑。組氨素類似物或衍生物與該一或多種其他活性劑之該重量比可在約100:1至1:100之範圍內。在一些態樣中，將該一或多種其他活性劑以另一劑型連續地或同時地投與至該個體使得該個體接受一定劑量之呈醫藥組合物之組氨素類似物或衍生物及一定劑量之一或多種呈另一劑型之其他活性劑。因此，該一或多種其他活性劑之給藥方案可與組氨素類似物或衍生物之給藥方案相同或類比或不同。連續投與包括在幾秒、幾分鐘、幾小時或幾天內投與活性劑。
在一些態樣中，該組合物呈滴眼劑、凝膠、軟膏或組織膠之形式、或藉由將該組合物併入至由個體穿戴的眼部裝置或隱形眼鏡中而投與。
在一些態樣中，該組合物包含一或多種醫藥上可接受之賦形劑。
在一些態樣中，該組合物可以適合於局部投與至患者的眼睛之任何方式調配，亦即作為眼用組合物。許多適宜局部眼用藥物形式為熟知(參見，例如，Baranowski等人，The Scientific World Journal，第2014卷，論文ID 861904，以引用之方式併入本文中)。在各種實例中，該眼用組合物呈溶液、懸浮液、乳液、軟膏、霜劑、凝膠、隱形眼鏡、眼嵌入劑、貯庫、基質、可植入物、藥物遞送系統、拭子(pledget)、淚管塞(punctal plug)、或控制或持續釋放型媒劑或系統之形式。在一些態樣中，該眼用組合物呈持續釋放型媒劑或系統之形式，如U.S. 7,897,166、U.S. 6,991,802、U.S. 7,485,318、U.S. 10,149,825、U.S. 9,226,893、美國專利公開案2010/0119500、U.S. 9,949,922、U.S. 10,172,792及U.S. 10,548,843中所述，該等案之各者以全文引用之方式併入本文中。如本文所用，「局部投與」包括將眼用組合物投與至角膜之表面及/或結膜之表面。局部投與亦包括將眼用組合物放置在眼睛之陷凹處(cul de sac)中。該眼用組合物可為水性或非水性(例如基於礦物油)，但將一般為水性。
在一些態樣中，將眼用調配物併入至從矽石溶膠分離的生物可降解之矽石纖維中。在一些態樣中，該矽石纖維具有約0.2重量%/h至約20重量%/h之在模擬體液中之溶解率。
在一些態樣中，將該眼用調配物併入至由適於在人類及/或動物中醫學使用之材料製成的裝置中，該材料荷載或能夠結合生物活性劑，其中該材料為多層且形成為成品裝置之形狀本體，該成品裝置包括
a)核心材料，其中該核心材料經形成為本體，視需要形成為具有成品裝置之形狀之本體，
b)兩個或更多個塗料材料層，其中該第一層已施覆至該核心材料上及另外層已施覆至前一層之該塗料材料上及
c)至少一個能夠結合該生物活性劑之塗料材料層。
在一些態樣中，該塗料材料為生物聚合物、溶膠-凝膠產生之矽膠、或生物活性分子。在一些態樣中，該等塗料材料層為不對稱，使得不同層覆蓋核心材料之不同部分，不同層包含不同生物活性劑或二者。
在一些態樣中，該眼用組合物包含生物可降解之載劑。在一些態樣中，該生物可降解之載劑為從水及矽烷，在35至75之水:矽烷比範圍內，藉由使用酸或鹼作為觸媒製備的矽石乾凝膠(silica xerogel)。在一些態樣中，該矽烷為四乙氧基矽烷。在一些態樣中，生物可降解之載劑呈適合於植入物材料之單塊、纖維、網體(nets)、錐體(cones)、多顆粒或塗料之形式。
在一些態樣中，該眼用組合物包含由四乙氧基矽烷製備的生物可再吸收之矽氧烷。在一些態樣中，該生物可再吸收之矽氧烷為單塊。在一些態樣中，該生物可再吸收之矽氧烷為塗料。在一些態樣中，該生物可再吸收之矽氧烷為顆粒。
在一些態樣中，該眼用組合物呈包含由SiO 2及/或經水解之SiO 2組成之水溶性、未溶解之基於矽石之材料之植入物或遞送裝置之形式。
在一些態樣中，該組合物以適合於將活性劑遞送至眼睛之任何方式投與，一般稱為「眼部投藥」。至眼睛之眼部投藥涵蓋(但不限於)眼內注射、視網膜下注射、玻璃體內注射、眼周投與、結膜下注射、脈絡膜下注射、眼球後注射、前房內注射(包括注射至前房或玻璃狀房中)、眼球筋膜囊下注射或植入物、眼用溶液、眼用懸浮液、眼用軟膏、眼植入物及眼嵌入劑、眼內溶液、使用離子電滲法、併入於外科手術灌注溶液中、及包裝(僅舉例而言，插入於穹隆(formix)中之飽和棉球(cotton pledget))。
在一些態樣中，該眼用組合物為裝納於多次使用或單次使用之滴眼劑施配瓶或小瓶內的無菌液體(諸如溶液或懸浮液)。在一個特定實例中，該眼用組合物以裝納在多次使用之滴眼劑施配瓶或小瓶內的無菌液體提供。通常，該滴眼劑調配物包含約pH 4至約8，通常約pH 7.0至約8.0，且更通常約pH 7.2至約pH 7.4之緩衝生理鹽水水溶液(諸如磷酸鹽或硼酸鹽緩衝生理鹽水)。該調配物之滲透壓通常在約200、250或270 mOsm/kg高至約310、350或400 mOsm/kg之範圍內。包裝在多次使用之滴眼劑施配瓶中之液體調配物可含有添加的防腐劑，諸如氯化苄二甲烴銨。然而，在一些實例中，該眼用組合物可為無防腐劑。如本文所用，「無防腐劑」意指除了組氨素或其類似物、CNTF肽或其類似物及視需要可選之抗凋亡劑之外，該組合物不包含防腐劑。
在一些態樣中，該組合物尤其是在調配為液體(諸如用於藉由滴眼器施配之溶液或懸浮液)時可含有延長組合物劑量保持與角膜接觸之時間期之賦形劑。例如，該賦形劑可為黏度增加劑(viscosity-increasing agent)及/或黏膜黏著劑。此類賦形劑之實例包括高分子量親水性聚合物，包括(但不限於)聚乙烯醇、聚乙二醇、卡波姆(carbomer)、聚卡波菲(polycarbophil)、聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物(例如泊洛沙姆407 (Poloxamer 407))、纖維素衍生物(例如羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素及羥乙基纖維素)、天然多醣(例如透明質酸、聚葡萄糖、軟骨素硫酸鹽、結蘭膠、黃原膠、瓜爾膠、海藻糖及羅望子籽多醣)。另外黏膜黏著劑聚合物描述於文獻中(參見例如Yadav等人，J. Chem. Pharm. Res.，2010，2(5):418-432，其以引用之方式併入本文中)。前述聚合物中之二者或更多者之任何組合可包含在組合物中。如本文所用，高分子量聚合物具有至少100,000道耳頓之分子量。在另一個實例中，該組合物包含環糊精(例如2-羥丙基-β-環糊精)。在一個實例中，該組合物經調配為持續釋放型液體。例如，該組合物可呈包含持續釋放組氨素或其類似物之黏膜黏著性微球體之眼用懸浮液之形式。該等微球體包含黏膜黏著性聚合物及組氨素或其類似物。製造用於眼用懸浮液之黏膜黏著性微球體之方法描述於文獻中(參見例如Dandagi等人，Sci Pharm (2013) 81(1):259-280)。
在一些態樣中，該組合物包含一或多種黏度劑。黏度劑之非限制性實例包括羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、聚乙烯吡咯啶酮、羧甲基纖維素、聚乙烯醇、軟骨素硫酸鈉及透明質酸鈉。其他可接受之黏度劑包括(但不限於)金合歡膠(阿拉伯膠(gum arabic))、瓊脂、矽酸鋁鎂、海藻酸鈉、硬脂酸鈉、墨角藻(bladderwrack)、膨潤土、卡波姆(carbomer)、角叉菜膠、卡波(Carbopol)、黃原膠、纖維素、微晶纖維素(MCC)、長角豆(ceratonia)、幾丁質、羧甲基化殼聚糖、鹿角菜屬(chondrus)、右旋糖、帚叉藻膠(furcellaran)、明膠、茄替膠(Ghatti gum)、瓜爾膠、鋰膨潤石、乳糖、蔗糖、麦芽糊精、甘露醇、山梨糖醇、蜂蜜、玉米澱粉、小麥澱粉、米澱粉、馬鈴薯澱粉、明膠、刺梧桐樹膠(sterculia gum)、黄多醣膠(xanthum gum)、黃蓍膠(gum tragacanth)、乙基纖維素、乙基羥基乙基纖維素、乙基甲基纖維素、甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥乙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、聚(甲基丙烯酸羥乙基酯)、氧基聚明膠(oxypolygelatin)、果胶、聚明膠肽(polygeline)、聚維酮(povidone)、碳酸丙烯酯、甲基乙烯基醚/馬來酸酐共聚物(PVM/MA)、聚(甲基丙烯酸甲氧基乙酯)、聚(甲基丙烯酸甲氧基乙氧基乙酯)、二氧化矽、聚乙烯吡咯啶酮(PVP：聚維酮)、Splenda® (右旋糖、麦芽糊精及蔗糖素)及其組合。
在一些態樣中，該組合物包含約0.1重量%至約1重量%之一或多種黏度劑。在一些態樣中，該組合物包含約0.1重量%至約0.25重量%、約0.1重量%至約0.5重量%、約0.1重量%至約0.75重量%、約0.25重量%至約0.5重量%、約0.25重量%至約0.75重量%、約0.25重量%至約1重量%、約0.5重量%至約0.75重量%、約0.5重量%至約1重量%、或約0.75重量%至約1重量%之一或多種黏度劑。
在一些態樣中，該組合物之黏度為約10 cPs至約30 cPs。在一些態樣中，該組合物之黏度為約1 cPs至約5 cPs、約1 cPs至約10 cPs、約1 cPs至約15 cPs、約1 cPs至約20 cPs、約1 cPs至約30 cPs、約1 cPs至約40 cPs、約1 cPs至約50 cPs、約1 cPs至約60 cPs、約1 cPs至約80 cPs、約1 cPs至約100 cPs、約1 cPs至約125 cPs、約1 cPs至約150 cPs、約1 cPs至約175 cPs、約1 cPs至約200 cPs、約1 cPs至約400 cPs、約5 cPs至約10 cPs、約5 cPs至約15 cPs、約5 cPs至約20 cPs、約5 cPs至約30 cPs、約5 cPs至約40 cPs、約5 cPs至約50 cPs、約5 cPs至約60 cPs、約5 cPs至約80 cPs、約5 cPs至約100 cPs、約5 cPs至約125 cPs、約5 cPs至約150 cPs、約5 cPs至約175 cPs、約5 cPs至約200 cPs、約5 cPs至約400 cPs、約10 cPs至約15 cPs、約10 cPs至約20 cPs、約10 cPs至約30 cPs、約10 cPs至約40 cPs、約10 cPs至約50 cPs、約10 cPs至約60 cPs、約10 cPs至約80 cPs、約10 cPs至約100 cPs、約10 cPs至約125 cPs、約10 cPs至約150 cPs、約10 cPs至約175 cPs、約10 cPs至約200 cPs、約10 cPs至約400 cPs、約15 cPs至約20 cPs、約15 cPs至約30 cPs、約15 cPs至約40 cPs、約15 cPs至約50 cPs、約15 cPs至約60 cPs、約15 cPs至約80 cPs、約15 cPs至約100 cPs、約15 cPs至約125 cPs、約15 cPs至約150 cPs、約15 cPs至約175 cPs、約15 cPs至約200 cPs、約15 cPs至約400 cPs、約20 cPs至約30 cPs、約20 cPs至約40 cPs、約20 cPs至約50 cPs、約20 cPs至約60 cPs、約20 cPs至約80 cPs、約20 cPs至約100 cPs、約20 cPs至約125 cPs、約20 cPs至約150 cPs、約20 cPs至約175 cPs、約20 cPs至約200 cPs、約20 cPs至約400 cPs、約30 cPs至約40 cPs、約30 cPs至約50 cPs、約30 cPs至約60 cPs、約30 cPs至約80 cPs、約30 cPs至約100 cPs、約30 cPs至約125 cPs、約30 cPs至約150 cPs、約30 cPs至約175 cPs、約30 cPs至約200 cPs、約30 cPs至約400 cPs、約40 cPs至約50 cPs、約40 cPs至約60 cPs、約40 cPs至約80 cPs、約40 cPs至約100 cPs、約40 cPs至約125 cPs、約40 cPs至約150 cPs、約40 cPs至約175 cPs、約40 cPs至約200 cPs、約40 cPs至約400 cPs、約50 cPs至約60 cPs、約50 cPs至約80 cPs、約50 cPs至約100 cPs、約50 cPs至約125 cPs、約50 cPs至約150 cPs、約50 cPs至約175 cPs、約50 cPs至約200 cPs、約50 cPs至約400 cPs、約60 cPs至約80 cPs、約60 cPs至約100 cPs、約60 cPs至約125 cPs、約60 cPs至約150 cPs、約60 cPs至約175 cPs、約60 cPs至約200 cPs、約60 cPs至約400 cPs、約80 cPs至約100 cPs、約80 cPs至約125 cPs、約80 cPs至約150 cPs、約80 cPs至約175 cPs、約80 cPs至約200 cPs、約80 cPs至約400 cPs、約100 cPs至約125 cPs、約100 cPs至約150 cPs、約100 cPs至約175 cPs、約100 cPs至約200 cPs、約100 cPs至約400 cPs、約125 cPs至約150 cPs、約125 cPs至約175 cPs、約125 cPs至約200 cPs、約125 cPs至約400 cPs、約150 cPs至約175 cPs、約150 cPs至約200 cPs、約150 cPs至約400 cPs、約175 cPs至約200 cPs、約175 cPs至約400 cPs、或約200 cPs至約400 cPs。
在一些態樣中，該組合物具有約30 cPs之黏度。在一些態樣中，該組合物具有約1 cPs、約5 cPs、約10 cPs、約15 cPs、約20 cPs、約30 cPs、約40 cPs、約50 cPs、約60 cPs、約80 cPs、約100 cPs、約125 cPs、約150 cPs、約175 cPs、約200 cPs或約400 cPs之黏度。
在一些態樣中，該組合物包含約0.1重量%之一或多種黏度劑。在一些態樣中，該組合物包含約0.25重量%、約0.5重量%、約0.75重量%或約1重量%之一或多種黏度劑。
在一些態樣中，該組合物包含一或多種緩衝液。緩衝液之非限制性實例包括乙酸鹽緩衝液、硼酸鹽緩衝液、硼酸鹽檸檬酸鹽緩衝液、檸檬酸鹽緩衝液、乳酸鹽緩衝液、磷酸鹽緩衝液、琥珀酸鹽緩衝液、硼酸鹽-多元醇複合物緩衝液、碳酸鹽緩衝液、有機緩衝液、胺基酸緩衝液及其組合。
有機緩衝液包括(但不限於)古德緩衝劑(Good's Buffer)，諸如(例如) 2-(N-嗎啉基)乙磺酸(MES)、N-(2-乙醯胺基)亞胺二乙酸、N-(胺甲醯基甲基)亞胺二乙酸(ADA)、哌嗪-N,N′-雙(2-乙磺酸(PIPES)、N-(2-乙醯胺基)-2-胺基乙磺酸(ACES)、β-羥基-4-嗎啉丙磺酸、3-嗎啉基-2-羥基丙磺酸(MOPSO)、氯化膽胺、3-(N-嗎啉基)丙磺酸(MOPS)、N,N-雙(2-羥基乙基)-2-胺基乙磺酸(BES)、2-[(2-羥基-1,1-雙(羥基甲基)乙基)胺基]乙磺酸(TES)、4-(2-羥基乙基)-1-哌嗪乙磺酸(HEPES)、3-(N,N-雙[2-羥基乙基]胺基)-2-羥基丙磺酸(DIPSO)、乙醯胺基甘胺酸、3-{[1,3-二羥基-2-(羥基甲基)-2-丙基]胺基}-2-羥基-1-丙磺酸(TAPSO)、哌嗪-1,4,-雙(2-羥基丙磺酸) (POPSO)、4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-(2-羥基丙磺酸)水合物(HEPPSO)、3-[4-(2-羥基乙基)-1-哌嗪基]丙磺酸(HEPPS)、三(羥甲基)甲基甘胺酸(tricine)、甘胺酸醯胺、二羥乙基甘胺酸(bicine)或N-參(羥基甲基)甲基-3-胺基丙磺酸鈉(TAPS)；甘胺酸；二乙醇胺(DEA)；及其組合。
胺基酸緩衝液包括(但不限於)牛磺酸、天冬胺酸及其鹽(例如鉀鹽等)、ε-胺基己酸及其組合。
在一些態樣中，該眼用調配物之pH藉由強酸或強鹼來調整。強酸及強鹼之實例為此項技術中所熟知且包括(但不限於) NaOH、KOH、HCl及H 2SO 4。在一些態樣中，該強酸及強鹼為HCl或NaOH。
在一些態樣中，該組合物包含約0.05重量%至約1重量%之一或多種緩衝液。在一些態樣中，該組合物包含約0.05重量%至約0.1重量%、約0.05重量%至約0.25重量%、約0.05重量%至約0.5重量%、約0.05重量%至約0.75重量%、約0.1重量%至約0.25重量%、約0.1重量%至約0.5重量%、約0.1重量%至約0.75重量%、約0.1重量%至約1重量%、約0.25重量%至約0.5重量%、約0.25重量%至約0.75重量%、約0.25重量%至約1重量%、約0.5重量%至約0.75重量%、約0.5重量%至約1重量%、或約0.75重量%至約1重量%之一或多種緩衝液。
在一些態樣中，該組合物包含約0.5重量%之一或多種緩衝液。在一些態樣中，該組合物包含約0.05重量%、約0.1重量%、約0.25重量%、約0.75重量%、或約1重量%之一或多種緩衝液。
在一些態樣中，該組合物具有約7至約7.6之pH。在一些態樣中，該組合物具有約6至約6.5、約6至約7、約6至約7.2、約6至約7.4、約6至約7.6、約6至約7.8、約6至約8、約6.5至約7、約6.5至約7.2、約6.5至約7.4、約6.5至約7.6、約6.5至約7.8、約6.5至約8、約7至約7.2、約7至約7.4、約7至約7.8、約7至約8、約7.2至約7.4、約7.2至約7.6、約7.2至約7.8、約7.2至約8、約7.4至約7.6、約7.4至約7.8、約7.4至約8、或約7.6至約7.8之pH。
在一些態樣中，該組合物具有約7.4之pH。在一些態樣中，該組合物具有約6、約76.5、約7、約7.2、約7.6或約8之pH。
在一些態樣中，該組合物包含防腐劑。防腐劑之非限制性實例包括氯化苄二甲烴銨、經安定之氧氯複合物(Purite®)、乙酸苯汞、氯丁醇、苄醇、對羥基苯甲酸酯及硫柳汞(thimerosal)。在一些態樣中，該組合物包含氯化苄二甲烴銨。
在一些態樣中，該組合物包含約0.0075重量%至約0.0125重量%之氯化苄二甲烴銨。在一些態樣中，該組合物包含約0.0025重量%至約0.005重量%、約0.0025重量%至約0.0075重量%、約0.0025重量%至約0.01重量%、約0.0025重量%至約0.0125重量%、約0.0025重量%至約0.02重量%、約0.005重量%至約0.0075重量%、約0.005重量%至約0.01重量%、約0.005重量%至約0.0125重量%、約0.005重量%至約0.02重量%、約0.0075重量%至約0.01重量%、約0.0075重量%至約0.02重量%、約0.01重量%至約0.0125重量%、約0.01重量%至約0.02重量%、或約0.0125重量%至約0.02重量%之氯化苄二甲烴銨。
在一些態樣中，該組合物包含約0.01重量%之氯化苄二甲烴銨。在一些態樣中，該組合物包含約0.0025重量%、約0.005重量%、約0.0075重量%、約0.0125重量%或約0.02重量%之氯化苄二甲烴銨。
在一些態樣中，該組合物不含防腐劑。
在一些態樣中，該組合物包含一或多種安定劑。安定劑包括(但不限於)脂肪酸、脂肪醇、醇、長鏈脂肪酸酯、長鏈醚、脂肪酸之親水性衍生物、聚乙烯吡咯啶酮、聚乙烯基醚、聚乙烯基醇、烴、疏水性聚合物、吸濕性聚合物(moisture-absorbing polymers)及其組合。在一些態樣中，亦使用安定劑之醯胺類似物。在一些態樣中，所選安定劑改變組合物之疏水性，改良組合物中各種組分之混合，控制組合物中之水分含量，或控制相之遷移率。
在一些態樣中，該組合物以足以抑制活性劑之降解之量包含一或多種安定劑。此類安定劑之實例包括(但不限於)：甘油、甲硫胺酸、單硫甘油、EDTA、抗壞血酸、聚山梨醇酯80、聚山梨醇酯20、精胺酸、肝素、硫酸聚葡萄糖、環糊精、戊聚糖多硫酸鹽及其他類肝素(heparinoids)、二價陽離子(諸如鎂及鋅)或其組合。
在一些態樣中，該組合物之該等組分之溶解度可由該組合物中之表面活性劑或其他適宜共溶劑增強。此類共溶劑包括聚山梨醇酯20、60及80、普洛尼克F68 (Pluronic F68)、F-84及P-103、環糊精或熟習此項技術者已知的其他試劑。在一些態樣中，該共溶劑之濃度為0.01重量%至約2重量%。
在一些態樣中，該組合物包含一或多種多元醇。如本文所用，術語「多元醇」包括在兩個相鄰碳原子中之各者上具有不相對於彼此呈反式構型的至少一個羥基之任何化合物。該多元醇可為直鏈或環狀、經取代或未經取代、或其混合物，只要所得複合物為水溶性且醫藥上可接受即可。此類化合物之實例包括：糖、糖醇、糖酸及糖醛酸(uronic acids)。較佳之多元醇為糖、糖醇及糖酸，包括(但不限於)：甘露糖醇、甘油、木糖醇、山梨糖醇及丙二醇。涵蓋該多元醇可包含兩種或更多種不同多元醇。
在一些態樣中，該組合物包含一或多種抗聚集添加劑。抗聚集添加劑藉由降低蛋白質聚集之速率來增強該組合物之安定性。抗聚集添加劑包括(但不限於)尿素、氯化胍鎓、簡單胺基酸(諸如甘胺酸或精胺酸)、糖、多元醇、聚山梨醇酯、聚合物(諸如聚乙二醇及聚葡萄糖)、烷基醣類(諸如烷基糖苷)及表面活性劑。
在一些態樣中，該組合物包含一或多種抗氧化劑。抗氧化劑包括(但不限於)抗壞血酸、甲硫胺酸、硫基硫酸鈉、偏亞硫酸氫鈉及其組合。金屬螯合劑、含硫醇化合物及其他一般安定劑可為可接受之抗氧化劑。
在一些態樣中，該組合物包含一或多種滲透壓劑(osmolality agents)。滲透壓劑包括(但不限於)鹽，特別是氯化鈉或氯化鉀、有機化合物，諸如丙二醇、甘露醇、山梨糖醇、右旋糖及甘油。
在一些態樣中，該組合物具有約260至約365 mOsm/kg之滲透壓。在一些態樣中，該組合物具有約285 mOsm/kg至約295 mOsm/kg、約285 mOsm/kg至約305 mOsm/kg、約285 mOsm/kg至約315 mOsm/kg、約285 mOsm/kg至約325 mOsm/kg、約285 mOsm/kg至約335 mOsm/kg、約285 mOsm/kg至約345 mOsm/kg、約285 mOsm/kg至約355 mOsm/kg、約285 mOsm/kg至約365 mOsm/kg、約295 mOsm/kg至約305 mOsm/kg、約295 mOsm/kg至約315 mOsm/kg、約295 mOsm/kg至約325 mOsm/kg、約295 mOsm/kg至約335 mOsm/kg、約295 mOsm/kg至約345 mOsm/kg、約295 mOsm/kg至約355 mOsm/kg、約295 mOsm/kg至約365 mOsm/kg、約305 mOsm/kg至約315 mOsm/kg、約305 mOsm/kg至約325 mOsm/kg、約305 mOsm/kg至約335 mOsm/kg、約305 mOsm/kg至約345 mOsm/kg、約305 mOsm/kg至約355 mOsm/kg、約305 mOsm/kg至約365 mOsm/kg、約315 mOsm/kg至約325 mOsm/kg、約315 mOsm/kg至約335 mOsm/kg、約315 mOsm/kg至約345 mOsm/kg、約315 mOsm/kg至約355 mOsm/kg、約315 mOsm/kg至約365 mOsm/kg、約325 mOsm/kg至約335 mOsm/kg、約325 mOsm/kg至約345 mOsm/kg、約325 mOsm/kg至約355 mOsm/kg、約325 mOsm/kg至約365 mOsm/kg、約335 mOsm/kg至約345 mOsm/kg、約335 mOsm/kg至約355 mOsm/kg、約335 mOsm/kg至約365 mOsm/kg、約345 mOsm/kg至約355 mOsm/kg、約345 mOsm/kg至約365 mOsm/kg、約355 mOsm/kg至約365 mOsm/kg、約260 mOsm/kg至約265 mOsm/kg、約260 mOsm/kg至約275 mOsm/kg、約260 mOsm/kg至約285 mOsm/kg、約260 mOsm/kg至約295 mOsm/kg、約260 mOsm/kg至約305 mOsm/kg、約260 mOsm/kg至約315 mOsm/kg、約260 mOsm/kg至約325 mOsm/kg、約260 mOsm/kg至約335 mOsm/kg、約260 mOsm/kg至約345 mOsm/kg、約260 mOsm/kg至約355 mOsm/kg、約260 mOsm/kg至約365 mOsm/kg、約265 mOsm/kg至約275 mOsm/kg、約265 mOsm/kg至約285 mOsm/kg、約265 mOsm/kg至約295 mOsm/kg、約265 mOsm/kg至約305 mOsm/kg、約265 mOsm/kg至約315 mOsm/kg、約265 mOsm/kg至約325 mOsm/kg、約265 mOsm/kg至約335 mOsm/kg、約265 mOsm/kg至約345 mOsm/kg、約265 mOsm/kg至約355 mOsm/kg、約265 mOsm/kg至約365 mOsm/kg、約275 mOsm/kg至約285 mOsm/kg、約275 mOsm/kg至約295 mOsm/kg、約275 mOsm/kg至約305 mOsm/kg、約275 mOsm/kg至約315 mOsm/kg、約275 mOsm/kg至約325 mOsm/kg、約275 mOsm/kg至約335 mOsm/kg、約275 mOsm/kg至約345 mOsm/kg、約275 mOsm/kg至約355 mOsm/kg、約275 mOsm/kg至約365 mOsm/kg之滲透壓。
在一些態樣中，該組合物具有約260 mOsm/kg、約265 mOsm/kg、約275 mOsm/kg、約285 mOsm/kg、約295 mOsm/kg、約305 mOsm/kg、約315 mOsm/kg、約325 mOsm/kg、約335 mOsm/kg、約345 mOsm/kg、約355 mOsm/kg、約365 mOsm/kg、約370 mOsm/kg或約375 mOsm/kg之滲透壓。
在一些態樣中，該組合物為等滲。在一些態樣中，該組合物為低滲。在一些態樣中，該組合物為高滲。
在一些態樣中，該眼用組合物經調配為用於放置在眼睛的陷凹處中之單位劑量眼嵌入劑。製造眼嵌入劑之方法描述於文獻中(參見例如美國專利第4,730,013號、美國專利第7,749,970號及美國專利公開案2012/0215184，其以引用之方式併入本文中)。眼嵌入劑為包含含有活性劑之生物可降解之基質之固體單位劑型，其在本發明眼用組合物之情況下為組氨素或其類似物、CNTF肽或其類似物及視需要可選之抗凋亡劑。該基質通常高分子量聚合物或高分子量聚合物之組合(諸如前述親水性聚合物及揭示於描述眼嵌入劑之前述專利公開案中之另外聚合物)製成。該眼嵌入劑可另外包含增強舒適度之潤滑劑。在放置在眼睛中後，該眼嵌入劑在一段幾小時至一天之時期內且在一些情況下在幾天內溶解或侵蝕。
在一些態樣中，本發明提供一種治療患者中眼部感染之方法，其包括對患者的眼睛局部投與包含有效量之組氨素或其類似物及/或CNTF肽或其類似物及視需要可選之抗凋亡劑之眼用組合物。在各種特定實例中，該患者為人類或獸醫患者，及/或該眼部感染為細菌結膜炎或細菌角膜炎，及/或該眼部感染由MRSA引起。
在一些態樣中，該眼用組合物中組氨素及/或CNTF肽或其類似物及視需要可選之抗凋亡劑之量可有效治療或預防眼部手術、損傷、感染、疾病或病症。在一個特定實例中，該眼用組合物中組氨素及/或CNTF肽或其類似物及視需要可選之抗凋亡劑之量可有效治療眼部手術、損傷、感染、疾病或病症。在另一個實例中，該眼用組合物中組氨素及/或CNTF肽或其類似物及視需要可選之抗凋亡劑之量可有效預治療或預防眼部手術、損傷、感染、疾病或病症。如本文所用，「預治療或預防」意指當眼睛經給予眼用組合物(在眼部手術、損傷、感染、疾病或病症之前或之後)時，眼部手術、損傷、感染、疾病或病症不會導致角質細胞損失，或導致減少之角質細胞損失，而不給予眼用組合物(或經缺乏組氨素但以其他方式相同之對照組合物治療)之眼睛導致統計學顯著角質細胞損失。
預防可為例如預防手術後感染或損傷，例如雷射屈光角膜切除術手術或其他眼部手術、損傷、感染、疾病或病症。
在一些態樣中，在個體經歷手術之前將包含組氨素或其類似物及/或CNTF肽或其類似物及視需要可選之抗凋亡劑之組合物投與至個體。在一些態樣中，該手術為雷射屈光角膜切除術(PRK)手術。在一些態樣中，該手術為穿透式角膜移植術(PK)。在一些態樣中，該手術為德氏剝除自動化內皮角膜移植術(DSAEK)或德氏膜內皮角膜移植術(DMEK)。
在一些態樣中，在個體經歷手術之後將包含組氨素或其類似物及/或CNTF肽或其類似物及視需要可選之抗凋亡劑之組合物投與至個體。在一些態樣中，該手術為雷射屈光角膜切除術(PRK)手術。在一些態樣中，該手術為穿透式角膜移植術(PK)。在一些態樣中，該手術為德氏剝除自動化內皮角膜移植術(DSAEK)或德氏膜內皮角膜移植術(DMEK)。
在一些態樣中，該個體為哺乳動物。在一些態樣中，該哺乳動物為兔、馬、狗、貓、牛、豬或綿羊。在一些態樣中，該哺乳動物為人類。
在一些態樣中，該組合物之投與導致在損傷或手術之後角質細胞之損失減少。
在一些態樣中，該組合物之投與導致已在損傷或手術之後損失的角質細胞之恢復。
在一些態樣中，個體之角質細胞之損失由雷射屈光角膜切除術、福斯氏角膜萎縮或圓錐角膜引起。在一些態樣中，個體中角質細胞之損失由對皮膚之光傷害引起。在一些態樣中，個體中角質細胞之損失由化學療法引起。
在一個態樣中，該組氨素為包含8至44個胺基酸之肽。在一些態樣中，該肽為L-肽。在其他態樣中，該肽為環狀肽。
在一些態樣中，該組氨素肽之胺基酸序列為SEQ ID NO: 1至33或此等序列之任何組合。在一些態樣中，該等胺基酸序列中之一者或多者具有多至3個胺基酸之取代、缺失及/或插入。在一些態樣中，該等胺基酸序列中之一者或多者具有兩個或更少胺基酸之取代、缺失及/或插入。在其他態樣中，該等胺基酸序列中之一者或多者具有一個胺基酸之取代、缺失及/或插入。
該SEQ ID NO:4肽亦稱為組氨素1 (Hst-1)。在一些態樣中，此胺基酸序列中之該第一絲胺酸可為磷酸絲胺酸。該SEQ ID NO:5肽亦稱為組氨素2 (Hst-2，亦等效於Hst-1之胺基酸12至38)。該SEQ ID NO:6肽亦稱為組氨素3 (Hst-3)。該SEQ ID NO:30肽亦稱為組氨素5 (Hst-5)。此等胺基酸序列中之各者之部分及片段可單獨地或以組合方式(包括(但不限於) SEQ ID NO: 1至3、及7至29 (對於組氨素1、組氨素2及組氨素3)及SEQ ID NO:32 (對於組氨素5))使用以促進本文所述的揭示內容中之傷口閉合。雖然胺基酸之L立體異構體對於本文所述的胺基酸序列而言為較佳，但可替代地使用D立體異構體。或者，可使用包含此等組氨素及其他胺基酸之胺基酸序列，例如SEQ ID NO:33，其為分選酶環化組氨素(包括所有組氨素1)。任何組氨素序列可經環化且進行使用。
在一些態樣中，本文所述的組氨素可包括組氨素1至5。組氨素之實例包括(但不限於)具有SEQ ID NO:4所示的胺基酸序列之人類組氨素-1。在一些態樣中，亦涵蓋組氨素類似物、衍生物、片段或融合體(fusion)。在一些態樣中，亦涵蓋SEQ ID NOs:1至33所示的組氨素1至5之組氨素類似物、衍生物、片段或融合體。在一些態樣中，亦涵蓋經連接子連接之SEQ ID NOs: 1至33所示的組氨素1至5之兩種或更多種組氨素類似物、衍生物、片段或融合體。在一些態樣中，組氨素可具有與SEQ ID NOs:1至33至少70%、至少75%、至少80%、至少82%、至少85%、至少88%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%之序列一致性。
在一些態樣中，本文所述的睫狀體神經營養因子(CNTF)肽(肽6)具有SEQ ID NO:34所示的胺基酸序列。在一些態樣中，亦涵蓋睫狀體神經營養因子(CNTF)肽(肽6衍生物)。在一些態樣中，亦涵蓋SEQ ID NO:34所示的CNTF肽之CNTF肽類似物、衍生物、片段或融合體。在一些態樣中，亦涵蓋經連接子連接之SEQ ID NO:34所示的CNTF肽之兩種或更多種CNTF肽或類似物、衍生物、片段或融合體。在一些態樣中，睫狀體神經營養因子(CNTF)肽(肽6)之衍生物可具有與SEQ ID NO:34至少70%、至少75%、至少80%、至少82%、至少85%、至少88%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%之序列一致性。
組氨素及CNTF肽之序列描述於US 2013/0310327、WO 2021/108482及US 2020/0108117中，該等案以其全文引用之方式併入本文中。
本發明提供下表1中之序列：
Figure 02_image001
Figure 02_image003
Figure 02_image005
在一些態樣中，本發明提供治療或預防性治療真皮或眼科疾病、病症或病狀之方法，其包括對有需要的個體投與包含組氨素或其類似物及/或CNTF肽或其類似物及視需要可選之抗凋亡劑之組合物。
在一些態樣中，該真皮疾病、病症或病狀為CO 2後恢復、熱燒傷、褥瘡、脊髓損傷之自主神經反射異常、糖尿病性缺血性潰瘍、潰瘍預防、皮膚移植恢復、導致技能損失之創傷、冷凍/電燒灼法後恢復或莫氏/皮膚癌創傷後癒合。在一些態樣中，該眼科疾病、病症或病狀為後雷射屈光角膜切除術(PRK)手術、青光眼手術、傳染性角膜潰瘍、乾眼病、圓錐角膜之膠原蛋白交聯(CSX)後、神經營養性角膜炎、福斯氏角膜萎縮、隱形眼鏡不耐症、乾眼病或圓錐角膜進展抑制。在一些態樣中，該眼科疾病、病症或病狀為後部多形性角膜萎縮(PPCD)、無晶狀體或假性晶狀體大皰性角膜病變(ABK/PBK)、由穿透或鈍性創傷引起之內皮功能障礙、先天性遺傳性內皮萎縮(CHED)、虹膜角膜內皮(ICE)症候群、難治性青光眼、先前失敗之角膜移植物或單純皰疹病毒內皮炎。
在一些態樣中，本發明提供在外科手術之前治療、保存及/或儲存生物樣本之方法，其包括使生物樣品與包含組氨素或其類似物及/或CNTF肽或其類似物及視需要可選之抗凋亡劑之組合物接觸。在一些態樣中，該生物樣本為供體組織。在一些態樣中，該供體組織為角膜組織。在一些態樣中，該供體組織適合於移植至哺乳動物個體中。在一些態樣中，該供體組織適合於移植至人類個體中。在一些態樣中，該方法進一步包括在約-10℃至約25℃之溫度下儲存與組合物接觸之生物樣本。
在一些態樣中，該生物樣本保持活力約0.5天、約1天、約2天、約3天、約7天、約14天、約21天、約30天、約60天或約90天。在一些態樣中，該生物樣本保持活力約0.5天至約1天、約0.5天至約2天、約0.5天至約3天、約0.5天至約7天、約0.5天至約14天、約0.5天至約21天、約0.5天至約30天、約0.5天至約60天、約0.5天至約90天、約1天至約2天、約1天至約3天、約1天至約7天、約1天至約14天、約1天至約21天、約1天至約30天、約1天至約60天、約1天至約90天、約2天至約3天、約2天至約7天、約2天至約14天、約2天至約21天、約2天至約30天、約2天至約60天、約2天至約90天、約3天至約7天、約3天至約14天、約3天至約21天、約3天至約30天、約3天至約60天、約3天至約90天、約7天至約14天、約7天至約21天、約7天至約30天、約7天至約60天、約7天至約90天、約14天至約21天、約14天至約30天、約14天至約60天、約14天至約90天、約21天至約30天、約21天至約60天、約21天至約90天、約30天至約60天、約30天至約90天、及約60天至約90天。
在一些態樣中，該外科手術為雷射屈光角膜切除術(PRK)手術、德氏剝除自動化內皮角膜移植術(DSAEK)或德氏膜內皮角膜移植術(DMEK)。
在一些態樣中，本發明提供減少或預防角膜內皮細胞之損失及/或恢復角膜內皮細胞之方法，其包括對有需要的個體之眼睛投與治療有效量之包含組氨素或其類似物及視需要可選之抗凋亡劑之組合物。
在一些態樣中，該抗凋亡劑為MET12 (SEQ ID NO:37)。在一些態樣中，該抗凋亡劑可具有與SEQ ID NO:37至少70%、至少75%、至少80%、至少82%、至少85%、至少88%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%之序列一致性。MET12之序列描述於US 8,343,931中，該案以其全文引用之方式併入本文中。
在一些態樣中，該組合物藉由局部投與、眼內注射、視網膜下注射、玻璃體內注射、眼周投與、結膜下注射、脈絡膜下注射、眼球後注射、前房內注射或眼球筋膜囊下注射來投藥。
在一些態樣中，角膜內皮細胞之損失係由福斯氏內皮角膜萎縮、後部多形性角膜萎縮、無晶狀體或假性晶狀體大皰性角膜病變、由穿透或鈍性創傷引起之內皮功能障礙、先天性遺傳性內皮萎縮、虹膜角膜內皮症候群、難治性青光眼、先前失敗之角膜移植物、手術創傷或單純皰疹病毒內皮炎引起。
在一些態樣中，角膜內皮細胞之損失係由福斯氏內皮角膜萎縮引起。
在一些態樣中，該組合物係在外科手術之前投與。在一些態樣中，該組合物係在外科手術期間投與。在一些態樣中，該組合物係在外科手術之後投與。在一些態樣中，該外科手術為穿透式角膜移植術(PK)、德氏剝除自動化內皮角膜移植術(DSAEK)或德氏膜內皮角膜移植術(DMEK)。
在一些態樣中，與無治療相比，投與該組合物導致角膜內皮細胞之損失降低約20%。在一些態樣中，與無治療相比，投與該組合物導致角膜內皮細胞之損失降低約1%、約5%、約10%、約15%、約30%、約40%、約50%、約60%、約70%、約80%、約90%或約100%。在一些態樣中，與無治療相比，投與該組合物導致角膜內皮細胞之損失降低約1%至約5%、約1%至約10%、約1%至約15%、約1%至約20%、約1%至約30%、約1%至約40%、約1%至約50%、約1%至約60%、約1%至約70%、約1%至約80%、約1%至約90%、約1%至約100%、約5%至約10%、約5%至約15%、約5%至約20%、約5%至約30%、約5%至約40%、約5%至約50%、約5%至約60%、約5%至約70%、約5%至約80%、約5%至約90%、約5%至約100%、約10%至約15%、約10%至約20%、約10%至約30%、約10%至約40%、約10%至約50%、約10%至約60%、約10%至約70%、約10%至約80%、約10%至約90%、約10%至約100%、約15%至約20%、約15%至約30%、約15%至約40%、約15%至約50%、約15%至約60%、約15%至約70%、約15%至約80%、約15%至約90%、約15%至約100%、約20%至約30%、約20%至約40%、約20%至約50%、約20%至約60%、約20%至約70%、約20%至約80%、約20%至約90%、約20%至約100%、約30%至約40%、約30%至約50%、約30%至約60%、約30%至約70%、約30%至約80%、約30%至約90%、約30%至約100%、約40%至約50%、約40%至約60%、約40%至約70%、約40%至約80%、約40%至約90%、約40%至約100%、約50%至約60%、約50%至約70%、約50%至約80%、約50%至約90%、約50%至約100%、約60%至約70%、約60%至約80%、約60%至約90%、約60%至約100%、約70%至約80%、約70%至約90%、約70%至約100%、約80%至約90%、約80%至約100%、或約90%至約100%。在一些態樣中，角膜內皮細胞之損失之降低藉由使用角膜斷層掃描測定角膜內皮細胞密度來確定。
在一些態樣中，本發明提供恢復角膜神經、再生角膜神經或促進角膜神經再生之方法，其包括對有需要的個體之眼睛投與治療有效量之包含組氨素或其類似物及/或睫狀體神經營養因子(CNTF)肽或其類似物及視需要可選之抗凋亡劑之組合物。
在一些態樣中，該組合物包含組氨素或其類似物。
在一些態樣中，該組合物包含組氨素或其類似物及睫狀體神經營養因子(CNTF)肽或其類似物。
在一些態樣中，該組合物包含組氨素或其類似物、睫狀體神經營養因子(CNTF)肽或其類似物及抗凋亡劑。
在一些態樣中，該組合物包含組氨素或其類似物及抗凋亡劑。
在一些態樣中，該組合物包含睫狀體神經營養因子(CNTF)肽或其類似物及抗凋亡劑。
在一些態樣中，該組合物包含睫狀體神經營養因子(CNTF)肽或其類似物。
在一些態樣中，該組合物藉由局部投與、眼內注射、視網膜下注射、玻璃體內注射、眼周投與、結膜下注射、脈絡膜下注射、眼球後注射、前房內注射或眼球筋膜囊下注射來投與。
在一些態樣中，角膜神經之損失係由神經營養性角膜炎、乾眼病、疱疹性角膜炎、麻風、糖尿病、乾燥性角結膜炎或圓錐角膜引起。
在一些態樣中，角膜神經之損失係由外科手術引起。在一些態樣中，該外科手術為穿透式角膜移植術(PK)、德氏剝除自動化內皮角膜移植術(DSAEK)、德氏膜內皮角膜移植術(DMEK)、雷射屈光角膜切除術(PRK)、輻射角膜切除術或雷射輔助原位角膜重塑術(LASIK)。
在一些態樣中，該組合物係在外科手術之前投與。在一些態樣中，該組合物係在外科手術期間投與。在一些態樣中，該組合物係在外科手術之後投與。
在一些態樣中，與無治療相比，投與該組合物導致角膜神經之損失減少約50%。在一些態樣中，與無治療相比，投與該組合物導致角膜神經之損失減少約1%、約5%、約10%、約15%、約30%、約40%、約50%、約60%、約70%、約80%、約90%或約100%。在一些態樣中，與無治療相比，投與該組合物導致角膜神經之損失減少約1%至約5%、約1%至約10%、約1%至約15%、約1%至約20%、約1%至約30%、約1%至約40%、約1%至約50%、約1%至約60%、約1%至約70%、約1%至約80%、約1%至約90%、約1%至約100%、約5%至約10%、約5%至約15%、約5%至約20%、約5%至約30%、約5%至約40%、約5%至約50%、約5%至約60%、約5%至約70%、約5%至約80%、約5%至約90%、約5%至約100%、約10%至約15%、約10%至約20%、約10%至約30%、約10%至約40%、約10%至約50%、約10%至約60%、約10%至約70%、約10%至約80%、約10%至約90%、約10%至約100%、約15%至約20%、約15%至約30%、約15%至約40%、約15%至約50%、約15%至約60%、約15%至約70%、約15%至約80%、約15%至約90%、約15%至約100%、約20%至約30%、約20%至約40%、約20%至約50%、約20%至約60%、約20%至約70%、約20%至約80%、約20%至約90%、約20%至約100%、約30%至約40%、約30%至約50%、約30%至約60%、約30%至約70%、約30%至約80%、約30%至約90%、約30%至約100%、約40%至約50%、約40%至約60%、約40%至約70%、約40%至約80%、約40%至約90%、約40%至約100%、約50%至約60%、約50%至約70%、約50%至約80%、約50%至約90%、約50%至約100%、約60%至約70%、約60%至約80%、約60%至約90%、約60%至約100%、約70%至約80%、約70%至約90%、約70%至約100%、約80%至約90%、約80%至約100%、或約90%至約100%。在一些態樣中，角膜神經之損失之減少藉由測定角膜病灶或傷口之面積之變化來測定。
本發明亦提供治療或預防皮膚之老化、橘皮組織(cellulite)、乾皮膚、開裂(split)或傷口之方法，其包括對有需要的個體投與包含組氨素或其類似物及/或CNTF肽或其類似物及視需要可選之抗凋亡劑之組合物。在一些態樣中，該傷口為內部傷口、口腔傷口、皮膚傷口、外部傷口、潰瘍及/或褥瘡傷口。在一些態樣中，該傷口包括對眼睛之傷害，例如對結膜之傷害。
本發明亦提供治療或預防口腔潰瘍、口腔口瘡性病灶(aphthous lesions)、灼口症候群(burning mouth syndrome)、灼舌(burning tongue)、牛皮癬、濕疹及脫髮之方法，其包括對有需要的個體投與包含組氨素或其類似物及/或CNTF肽或其類似物及視需要可選之抗凋亡劑之組合物。
熟習此項技術者已知此等類型之皮膚傷害及傷口。內部傷口為存在於體內的傷口，例如由於外科手術切口所致。口腔傷口為存在於口腔中之傷口。皮膚傷口為存在於皮膚中之傷口。外部傷口應理解為可見且可從體外接近之傷口。潰瘍為皮膚表面或黏膜表面上之病灶。壓瘡傷口為由於長時間保持一個姿勢時(諸如躺在床上)皮膚及組織上長時間壓力所引起之傷口或潰瘍。人體之骨骼區域為最常受影響的部位，其在持續且恆定之壓力下變得缺血。皮膚之老化係由於時間或暴露至環境或個體之健康狀態所致之皮膚外觀之變化。橘皮組織為用於與皮膚之不穩定(wobbly)或凹陷(dimpled)外觀有關的化妝品中之定義。
在一些態樣中，本文所揭示的方法用於治療皮膚傷口。皮膚傷口可為皮膚之表皮或真皮中之傷口。皮膚或組織可能需要修復的傷口存在幾種類型：擦傷(abrasion)、裂傷(laceration)、切口、穿刺、及撕除(avulsion)及燒傷。本文所揭示的組合物之使用可改良皮膚之一般健康狀態。在另一個態樣中，本文所揭示的方法用於治療口腔傷口。口腔傷口為口腔之任何部分中之傷口，其中該口腔黏膜受到傷害。在另一個態樣中，本文所揭示的方法用於治療內部傷口。內部創傷為其中內胚層或中胚層來源之細胞層受到傷害之傷口。實例為動脈或靜脈、腹膜或心包中之傷口。
本發明亦提供治療眼表面疾病之方法，其包括對有需要的個體投與包含組氨素或其類似物及/或CNTF肽或其類似物及視需要可選之抗凋亡劑之組合物。該等眼表面疾病可包括(但不限於)乾眼症(dry eyes)、角膜潰瘍及侵蝕、發炎性及傳染性角膜炎及結膜炎、手術干預及創傷。
以下實例為例示性且並不限制所主張態樣之範疇。 實例 實例1 組氨素-1對於間質角質細胞之損失之效應 方法 動物
將二十四隻約4至6月齡且體重在2至3 kg之紐西蘭白兔分為8隻動物的3個組且在單邊外科角膜切除術手術後每天三次(TID)局部給予35 µl磷酸鹽緩衝生理鹽水(PBS)、35 µl 80 uM組氨素-1 (Hst-1)或35 µl 80 uM組氨素-1 + 100 µM肽6 (P6)組合持續28天。 外科角膜切除術
緊接在手術之前，對動物投與丁丙諾啡(buprenorphine) (0.01至0.05 mg/kg，SC)以進行疼痛控制。在晚上投與第二劑量之丁丙諾啡(0.01至0.05 mg/kg，SC)，且然後根據需要投與。利用氯胺酮/甲苯噻嗪混合物(50 mg/kg氯胺酮及10 mg/kg甲苯噻嗪IM)誘導動物進行手術；必要時透過遮罩以在氧中遞送異氟烷來維持麻醉。在麻醉誘導後，5%必妥碘(betadine)溶液(在經高壓釜滅菌之無菌紗布上)用於清潔手術眼睛之眼周(眼瞼)區域。然後使用必妥碘以灌洗眼表面及結膜陷凹處，然後將其用無菌洗眼劑徹底灌洗。然後將每種一滴的0.5%丙美卡因(proparacaine) HCl及10%苯福林(phenylephrine) HCl施用至眼表面以分別進行眼部麻醉及散瞳。將兔定位在操作顯微鏡下方且固定眼瞼窺器。使用可調整之8 mm角膜真空環鋸(Moria Surgical，Antony，France)以建立約10至25%間質深度(約100 µm)之中央角膜缺陷。移除角膜之環鋸化切片，且傷口保持開啟。手術後立即施用單次劑量之局部抗生素(新黴素多黏菌素B (Polymyxin B)硫酸鹽短桿菌肽眼用溶液)。 角膜斷層掃描術
用安裝有Rostock角膜模組(HRT III RCM)之Heidelberg視網膜斷層掃描成像經麻醉動物之角膜。此微型眼科裝置使用共聚焦掃描雷射顯微鏡來提供角膜細胞及結構之高解析度正面(en-face)影像，包括角質細胞亞群及角膜下基底神經叢。完成從上皮至內皮之中央角膜共聚焦掃描且產生400 µm x 400 µm且2 µm厚之切片之光學堆疊並以電子方式儲存以供分析。 採樣方案及資料分析。
選擇對應於內皮上方約150 µm之光學掃描之堆疊之採樣區域。此係藉由從內皮計數75個影像且選擇5個鄰近影像作為複製物來完成。角質細胞呈現為反射性獨特不規則形狀的物體。然後對5個影像之計數求取平均值並表示為計數/视野且圖示地展現為平均值±標準偏差(SD)。使用非成對學生t檢驗法(Student's T test)來比較組氨素-1及組氨素-1 + 肽6組；p＜0.05被視為統計上顯著。 結果
圖1A顯示實驗之結果。外科角膜切除術誘導間質角膜細胞之逐漸損失，該損失在第10天達到峰值且至第21天維持相對不變。第7天、第10天、第14天及第21天PBS組中之從基線之降低百分比(平均值±SD)分別為35.7 ± 3、58.6 ± 5.5、54.6 ± 3.7及52 ± 2.6。第7天組氨素-1及組氨素-1 + 肽6組合組中之反應類似於PBS組，其中角質細胞減少百分比分別為40.2 ± 3.3及42.4 ± 14.2。在第10天、第14天及第21天，藥物組均顯示角質細胞損失顯著減少。第10天、第14天及第21天之單獨組氨素-1組之降低百分比分別為37.5 ± 2.4、32.7 ± 15.3及26.5 ± 6.0；對於組合組，降低百分比為32.7 ± 9.5、28.1 ± 13.7及3.7 ± 4.4。有趣的是，組氨素-1及組氨素-1 + 肽6組合組之間的第21天結果之比較顯示統計學顯著性(p = 0.0009)及有意義的差異，指示局部調配物中包含肽6似乎具有增加之角質細胞恢復速率。
圖1B顯示至第28天之實驗之結果。第28天PBS組中之從基線之降低百分比(平均值±SD)為39.9 ± 4.2。組氨素-1及組氨素-1 + 肽6組合組顯示在第28天時角質細胞之損失之顯著減少。第28天之單獨組氨素-1組之降低百分比為2.7 ± 13；對於組合組，降低百分比為-8.8 ± 4.3。此等資料顯示，單獨組氨素-1組中到第28天及組合組中到第21天完全恢復，表明肽6之輔助使用使得到約7天至恢復之時間改良。 實例2 組氨素-1對於角膜內皮細胞密度之效應 方法 動物
將十六隻約4至6月齡且體重在2至3 kg之紐西蘭白兔分為8隻動物的2個組且在單邊外科角膜切除術手術後每天三次(TID)局部給予35 µl磷酸鹽緩衝生理鹽水(PBS)或35 µl 80 µM組氨素-1持續28天。 外科角膜切除術
緊接在手術之前，對動物投與丁丙諾啡(0.01至0.05 mg/kg，SC)以進行疼痛控制。在晚上投與第二劑量之丁丙諾啡(0.01至0.05 mg/kg，SC)，且然後根據需要投與。利用氯胺酮/甲苯噻嗪混合物(50 mg/kg氯胺酮及10 mg/kg甲苯噻嗪IM)誘導動物進行手術；必要時透過遮罩以在氧中遞送異氟烷來維持麻醉。在麻醉誘導後，5%必妥碘(betadine)溶液(在經高壓釜滅菌之無菌紗布上)用於清潔手術眼睛之眼周(眼瞼)區域。然後使用必妥碘以灌洗眼表面及結膜陷凹處，然後將其用無菌洗眼劑徹底灌洗。然後將每種一滴的0.5%丙美卡因HCl及10%苯福林HCl施用至眼表面以分別進行眼部麻醉及散瞳。將兔定位在操作顯微鏡下方且固定眼瞼窺器。使用可調整之8 mm角膜真空環鋸(Moria Surgical，Antony，France)以建立約10至25%間質深度(約100 µm)之中央角膜缺陷。移除角膜之環鋸化切片，且傷口保持開啟。手術後立即施用單次劑量之局部抗生素(新黴素多黏菌素B硫酸鹽短桿菌肽眼用溶液)。 角膜斷層掃描術
用安裝有Rostock角膜模組(HRT III RCM)之Heidelberg視網膜斷層掃描成像經麻醉動物之角膜。此微型眼科裝置使用共聚焦掃描雷射顯微鏡來提供角膜細胞及結構之高解析度正面影像，包括角膜下基底神經叢、角質細胞亞群及角膜內皮細胞層。完成從上皮至內皮之中央角膜共聚焦掃描且產生400 x 400 µm且2 µm厚之切片之光學堆疊並以電子方式儲存以供分析。 採樣方案及資料分析
選擇具有最佳解析度及最大覆蓋率之光學內皮層切片。在本研究的16隻動物中，僅14隻動物在1或多個時間點具有可用內皮細胞層之掃描，且在任何單一時間點最多僅4個可用掃描。使用HRT III細胞計數軟體以調整影像對比度及亮度以增強所選所關注區域(ROI)內的手動細胞計數。ROI為＞ 0.005 mm 2。ROI內的細胞數目在118至287之範圍內。在ROI之邊緣處之部分細胞(＞1/2)僅以直角在2側上計數。基於所選ROI中之手動計數，軟體將內皮細胞密度計算為細胞/mm 2。數據呈現為平均值±標準偏差細胞/mm 2。在各隨訪期時間點使用非成對學生t檢驗法來比較PBS及組氨素-1組；p＜0.05被視為統計上顯著。 結果
圖5顯示實驗之結果。外科前部角膜切除術誘導內皮細胞密度之損失，該損失在第14天達到峰值且至第28天維持減少。第7天、第10天、第14天、第21天及第28天PBS組中之從基線之降低百分比(平均值±SD)分別為13.8 ± 2.6、19.5 ± 9.6、21.9 ± 3.4、22.5 ± 8.4及20.2 ± 5.0。第7天組氨素-1組中之反應類似於PBS組，其中內皮細胞密度降低百分比為15.1 ± 2.8 (p＞0.05)。第10天、第14天、第21天及第28天組氨素-1組中之降低百分比分別為1.1 ± 9.1、-0.2 ± 5.9、4.5 ± 7.8及7.4 ± 2.8。在第14天、第21天及第28天，組氨素-1反應顯著不同於PBS (P＜0.05)。此等資料顯示，從第10天開始組氨素-1組中之恢復及明顯標準化。 實例3 組氨素-1及肽6對於角膜神經再生之效應 方法 動物
將十二隻約4至6月齡且體重在2至3 kg之紐西蘭白兔分為4隻動物的3個組且在單邊外科角膜切除術手術後每天三次(TID)局部給予35 µl磷酸鹽緩衝生理鹽水(PBS)、35 µl 80 µM組氨素-1或35 µl 80 µM 組氨素-1 + 100 µM肽6持續28天。 外科前部角膜切除術
緊接在手術之前，對動物投與丁丙諾啡(0.01至0.05 mg/kg，SC)以進行疼痛控制。在晚上投與第二劑量之丁丙諾啡(0.01至0.05 mg/kg，SC)，且然後根據需要投與。利用氯胺酮/甲苯噻嗪混合物(50 mg/kg氯胺酮及10 mg/kg甲苯噻嗪IM)誘導動物進行手術；必要時透過遮罩以在氧中遞送異氟烷來維持麻醉。在麻醉誘導後，5%必妥碘(betadine)溶液(在經高壓釜滅菌之無菌紗布上)用於清潔手術眼睛之眼周(眼瞼)區域。然後使用必妥碘以灌洗眼表面及結膜陷凹處，然後將其用無菌洗眼劑徹底灌洗。然後將每種一滴的0.5%丙美卡因HCl及10%苯福林HCl施用至眼表面以分別進行眼部麻醉及散瞳。將兔定位在操作顯微鏡下方且固定眼瞼窺器。使用可調整之8 mm角膜真空環鋸(Moria Surgical，Antony，France)以建立約10至25%間質深度(約100 µm)之中央角膜缺陷。移除角膜之環鋸化切片，且傷口保持開啟。手術後立即施用單次劑量之局部抗生素(新黴素多黏菌素B硫酸鹽短桿菌肽眼用溶液)。 角膜整裝(Wholemount)免疫組織化學分析 眼睛準備
在室溫(RT)下將指定用於免疫組織化學分析之眼睛放置於磷酸鹽緩衝生理鹽水(PBS)中且使用#10解剖刀切下角膜的2至3 mm鞏膜邊緣以在緣處建立小切口且使用彎式剪刀以分離各角膜。使用兩對鑷子，小心地將虹膜及晶狀體剝離且丟棄。藉由用解剖刀在清透角膜/鞏膜之交叉點附近製作0.5至1 mm的切口來移除德氏膜(Descemet's Membrane) (DM)。然後反向Terry-Sinskey以刮回且釋放一塊DM。然後將角膜轉移至含有PBS之碟且抓取DM塊且回剝。 固定
將角膜固定在調配在0.1M磷酸鹽緩衝液(pH 7.4)中之2%多聚甲醛中2小時。在固定後，在4℃下將角膜在含在含有1%正常驢血清及0.15% triton x-100之0.1M PBS中之1/1,000小鼠抗TUJ1抗體(BioLegend目錄號801213)及1/300山羊抗Iba1中培養48小時。然後在4℃下在PBS中洗滌角膜5 x 5分鐘且與含在含有1%正常驢血清及0.15% triton x-100之0.1 M PBS中之1/500驢抗小鼠Cy2、1/500驢抗山羊Cy3及1/5,000 DAPI培養15小時，此後在PBS中洗滌角膜5 x 5分鐘且如下文所述進行安裝。 載玻片準備
當將角膜在其最終洗滌中培養時，準備具有成像間隔片之載玻片。0.36、0.6 mm或兩個黏著劑成像間隔片(Grace Biolabs目錄號SA-S-3L；定製切割成具有橢圓形窗切開(cut out)之22 x 40 mm矩形)之組合黏附至載玻片；對於經處理之眼睛，藉由在屍檢當天測得的角膜厚度來確定間隔片厚度；對照角膜利用0.36 mm間隔片。 安裝
在最終洗滌之後，使用彎式剪刀以移除幾乎所有鞏膜邊緣。然後，使用#10解剖刀片，圍繞周邊製作4至6個小切口以使角膜平坦化。然後將角膜小心地放置在間隔片窗中，內皮側面朝下，且使用2 mL移液器(transfer pipette)施覆3至4滴安裝介質(90%甘油、0.5% N-丙基沒食子酸酯、20 mM Tris pH 8)。然後輕輕地將載玻片滑蓋，小心避免氣泡。在Olympus Bx63直立螢光顯微鏡上使用4X Fluorite物鏡成像載玻片且使用Olympus CellSens軟體獲得影像。藉由平鋪成像中央角膜區域以建立整個手術區域之複合物。 資料分析
將來自Olympus CellSens軟體之Greyscale Tuj1影像匯入至Fuji ImageJ軟體(NIH)中。將系統校準為影像上的mm標度。然後製作8 mm圓圈且集中在影像上以捕獲具有初始損傷之區域。移除8 mm圓圈外部的區域。將影像尖化以更好地觀察神經且分成象限以便於分析。然後使用Freehand選擇工具來映射包含再生神經之受損傷區域中之區域。使用測量工具以讀取面積，單位為mm 2。數據表示為50.3 mm 2之初始8 mm病灶面積百分比且呈現為平均值±標準偏差。 結果
圖6顯示實驗之結果。外科角膜切除術導致在第28天時角膜神經所覆蓋區域減小約70%。經PBS處理之動物中神經再生之面積為16.3 ± 7 mm 2，其為初始病灶面積的32.4 ± 14%。經組氨素-1處理之眼睛中神經再生之面積為26.1 ± 7 mm 2，其等效於病灶面積的51.9 ± 14%。肽6之輔助使用產生最強效應：神經再生之面積為31.4 ± 12 mm 2，其等效於病灶面積的63.4 ± 11%。此等數據顯示，更佳的以病灶面積之神經再生，具有以下排名順序之效價：組氨素-1 + 肽6 ＞ 組氨素-1。
圖1A為顯示在外科角膜切除術之後每天三次給藥磷酸鹽緩衝生理鹽水(PBS)、組氨素-1 (Hst-1)、或組氨素-1及肽6 (P6)之組合時在0、7、10、14及21天後紐西蘭白兔中角質細胞計數之線圖。
圖1B為顯示在外科角膜切除術之後每天三次給藥磷酸鹽緩衝生理鹽水(PBS)、組氨素-1 (Hst-1)、或組氨素-1及肽6 (P6)之組合時在0、7、10、14、21及28天後紐西蘭白兔中角質細胞計數之線圖。
圖2為在外科角膜切除術之後每天三次給藥磷酸鹽緩衝生理鹽水(PBS)時在0 (基線)、10、14及21天後兔角膜之一系列活體內共聚焦顯微鏡影像。
圖3為在外科角膜切除術之後每天三次給藥組氨素-1 (Hst-1)時在0 (基線)、10、14及21天後兔角膜之一系列活體內共聚焦顯微鏡影像。
圖4為在外科角膜切除術之後每天三次給藥組氨素-1 (Hst-1)及肽6 (P6)時在0 (基線)、10、14及21天後兔角膜之一系列活體內共聚焦顯微鏡影像。
圖5為顯示在外科前部角膜切除術之後在0、7、10、14、21及28天後每天三次給藥局部磷酸鹽緩衝生理鹽水(PBS)或組氨素-1 (Hst-1)時紐西蘭白兔中角膜內皮細胞密度之線圖。
圖6為顯示紐西蘭白兔中角膜神經再生之條形圖，以外科前部角膜切除術之後每天三次給藥磷酸鹽緩衝生理鹽水(PBS)、組氨素-1 (Hst-1)、或組氨素-1及肽6 (P6)之組合28天時之初始病灶百分比測得。
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Claims (117)

  1. 一種減少或預防角質細胞(keratocyte)、角質形成細胞(keratinocyte)及/或角質母細胞之損失，恢復角質細胞、角質形成細胞及/或角質母細胞，抑制凋亡以防止由損傷或疾病引起的眼睛或皮膚中細胞之損失，預防或最小化屈光回退及上皮下瘢痕形成，動員角質細胞、角質形成細胞及/或角質母細胞，或治療角膜傷口之方法，其包括對有需要的個體之眼睛或皮膚投與治療有效量之包含組氨素或其類似物及/或睫狀體神經營養因子(CNTF)肽或其類似物、及視需要可選之抗凋亡劑之組合物。
  2. 如請求項1之方法，其中該組氨素或其類似物為組氨素-1 (SEQ ID NO:4)。
  3. 如請求項1或2之方法，其中該睫狀體神經營養因子(CNTF)肽為肽6 (SEQ ID NO:34)。
  4. 如請求項1至3中任一項之方法，其中該組合物以約0.1 µM至約150 µM之濃度包含該組氨素或其類似物。
  5. 如請求項4之方法，其中該組合物以約80 µM之濃度包含該組氨素或其類似物。
  6. 如請求項1至5中任一項之方法，其中該組合物以約0.1 µM至約150 µM之濃度包含該CNTF肽或其類似物。
  7. 如請求項6之方法，其中該組合物以約100 µM之濃度包含該CNTF肽或其類似物。
  8. 如請求項1至7中任一項之方法，其中將約1 µL至約100 µL之該組合物投與至該個體。
  9. 如請求項8之方法，其中將約35 µL該組合物投與至該個體。
  10. 如請求項1至9中任一項之方法，其中每天投與該組合物持續約7天至約180天。
  11. 如請求項10之方法，其中每天投與該組合物持續約28天。
  12. 如請求項1至11中任一項之方法，其中每天一次、兩次、三次或四次投與該組合物。
  13. 如請求項12之方法，其中每天三次投與該組合物。
  14. 如請求項1至13中任一項之方法，其中該組合物呈滴眼劑、凝膠、膏劑或組織膠投與。
  15. 如請求項1至14中任一項之方法，其中該組合物係以眼嵌入劑或隱形眼鏡投與。
  16. 如請求項1至15中任一項之方法，其中該個體為哺乳動物。
  17. 如請求項1至16中任一項之方法，其中投與該組合物導致減少角質細胞、角質形成細胞及/或角質母細胞之損失。
  18. 如請求項1至17中任一項之方法，其中角質細胞、角質形成細胞及/或角質母細胞之損失係由眼部感染、角膜損傷、眼部手術、眼部損傷、眼部疾病或眼部病症引起。
  19. 如請求項18之方法，其中該眼部手術為青光眼手術、雷射屈光角膜切除術(PRK)手術或角膜屈光手術。
  20. 如請求項18之方法，其中該眼部疾病為福斯氏角膜萎縮(Fuch's corneal dystrophy)。
  21. 如請求項18之方法，其中該眼部病症為圓錐角膜(keratoconus)。
  22. 如請求項1至17中任一項之方法，其中角質細胞、角質形成細胞及/或角質母細胞之損失係由皮膚光傷害引起。
  23. 如請求項1至17中任一項之方法，其中角質細胞、角質形成細胞及/或角質母細胞之損失係由化學療法引起。
  24. 一種減少或預防角質細胞、角質形成細胞及/或角質母細胞之損失，恢復角質細胞、角質形成細胞及/或角質母細胞，抑制凋亡以防止由損傷或疾病引起的眼睛或皮膚中細胞之損失，預防或最小化屈光回退及上皮下瘢痕形成，動員角質細胞、角質形成細胞及/或角質母細胞，或治療角膜傷口之方法，其包括對有需要的個體之眼睛或皮膚投與治療有效量之包含組氨素或其類似物及第二活性劑之組合物。
  25. 如請求項24之方法，其中該組氨素或其類似物為組氨素-1 (SEQ ID NO:4)。
  26. 如請求項24或25之方法，其中該組合物以約0.1 µM至約150 µM之濃度包含該組氨素或其類似物。
  27. 如請求項26之方法，其中該組合物以約80 µM之濃度包含該組氨素或其類似物。
  28. 如請求項24至27中任一項之方法，其中將約1 µL至約100 µL之該組合物投與至該個體。
  29. 如請求項28之方法，其中將約35 µL該組合物投與至該個體。
  30. 如請求項24至29中任一項之方法，其中每天投與該組合物持續約7天至約180天。
  31. 如請求項30之方法，其中每天投與該組合物持續約28天。
  32. 如請求項24至31中任一項之方法，其中每天一次、兩次、三次或四次投與該組合物。
  33. 如請求項32之方法，其中每天三次投與該組合物。
  34. 如請求項24至33中任一項之方法，其中該組合物呈滴眼劑、凝膠、膏劑或組織膠投與。
  35. 如請求項24至34中任一項之方法，其中該組合物係以眼嵌入劑或隱形眼鏡投與。
  36. 如請求項24至35中任一項之方法，其中該個體為哺乳動物。
  37. 如請求項24至36中任一項之方法，其中投與該組合物導致減少角質細胞、角質形成細胞及/或角質母細胞之損失。
  38. 如請求項24至37中任一項之方法，其中角質細胞、角質形成細胞及/或角質母細胞之損失係由眼部感染、角膜損傷、眼部手術、眼部損傷、眼部疾病或眼部病症引起。
  39. 如請求項38之方法，其中該眼部手術為青光眼手術、雷射屈光角膜切除術(PRK)手術或角膜屈光手術。
  40. 如請求項38之方法，其中該眼部疾病為福斯氏角膜萎縮(Fuch's corneal dystrophy)。
  41. 如請求項38之方法，其中該眼部病症為圓錐角膜。
  42. 如請求項24至37中任一項之方法，其中角質細胞、角質形成細胞及/或角質母細胞之損失係由皮膚光傷害引起。
  43. 如請求項24至37中任一項之方法，其中角質細胞、角質形成細胞及/或角質母細胞之損失係由化學療法引起。
  44. 一種治療或預防性治療真皮或眼科疾病、病症或病狀之方法，其包括對有需要的個體之眼睛或皮膚投與治療有效量之包含組氨素或其類似物及/或睫狀體神經營養因子(CNTF)肽或其類似物之組合物。
  45. 如請求項44之方法，其中該組合物進一步包含抗凋亡劑。
  46. 如請求項44或45之方法，其中該真皮疾病、病症或病狀為CO 2後恢復、熱燒傷、褥瘡、脊髓損傷之自主神經反射異常(autonomic dysreflexia)、糖尿病性缺血性潰瘍、潰瘍預防、皮膚移植恢復、導致技能損失之創傷、冷凍/電燒灼法後恢復、或莫氏(Mohs)/皮膚癌創傷後癒合。
  47. 如請求項44或45之方法，其中該眼科疾病、病症或病狀為後雷射屈光角膜切除術(PRK)手術、青光眼手術、傳染性角膜潰瘍、乾眼病、圓錐角膜之膠原蛋白交聯(CSX)後、神經營養性角膜炎、福斯氏角膜萎縮、隱形眼鏡不耐症、乾眼病、圓錐角膜進展抑制、後部多形性角膜萎縮(PPCD)、無晶狀體(aphakic)或假性晶狀體大皰性角膜病變(ABK/PBK)、由穿透或鈍性創傷(blunt trauma)引起之內皮功能障礙、先天性遺傳性內皮萎縮(CHED)、虹膜角膜內皮(ICE)症候群、難治性青光眼、先前失敗之角膜移植物、或單純皰疹病毒內皮炎(endotheliitis)。
  48. 如請求項47之方法，其中該眼科疾病、病症或病狀為後雷射屈光角膜切除術手術、青光眼手術或福斯氏角膜萎縮。
  49. 如請求項44至48中任一項之方法，其中該組氨素或其類似物為組氨素-1 (SEQ ID NO:4)。
  50. 如請求項44至49中任一項之方法，其中該睫狀體神經營養因子(CNTF)肽或其類似物為肽6 (SEQ ID NO:34)。
  51. 如請求項44至50中任一項之方法，其中該組合物以約0.1 µM至約150 µM之濃度包含該組氨素或其類似物。
  52. 如請求項51之方法，其中該組合物以約80 µM之濃度包含該組氨素或其類似物。
  53. 如請求項44至52中任一項之方法，其中該組合物以約0.1 µM至約150 µM之濃度包含該CNTF肽或其類似物。
  54. 如請求項53之方法，其中該組合物以約100 µM之濃度包含該CNTF肽或其類似物。
  55. 如請求項44至54中任一項之方法，其中將約1 µL至約100 µL之該組合物投與至該個體。
  56. 如請求項55之方法，其中將約35 µL該組合物投與至該個體。
  57. 如請求項44至56中任一項之方法，其中每天投與該組合物持續約7天至約180天。
  58. 如請求項57之方法，其中每天投與該組合物持續約28天。
  59. 如請求項44至58中任一項之方法，其中每天一次、兩次、三次或四次投與該組合物。
  60. 如請求項59之方法，其中每天三次投與該組合物。
  61. 如請求項44至60中任一項之方法，其中該組合物呈滴眼劑、凝膠、膏劑或組織膠投與。
  62. 如請求項44至61中任一項之方法，其中該組合物係以眼嵌入劑或隱形眼鏡投與。
  63. 如請求項44至62中任一項之方法，其中該組合物藉由眼內注射、視網膜下注射、玻璃體內注射、眼周投與、結膜下注射、脈絡膜下注射、眼球後注射、前房內注射或眼球筋膜囊下注射(sub-Tenon's injection)來投與。
  64. 如請求項44至63中任一項之方法，其中該個體為哺乳動物。
  65. 一種在外科手術之前儲存生物樣本之方法，其包括使該生物樣本與包含組氨素或其類似物及/或CNTF肽或其類似物、及視需要可選之抗凋亡劑之組合物接觸，且在約-10℃至約25℃之溫度下儲存該生物樣本。
  66. 如請求項65之方法，其中該生物樣本為供體組織。
  67. 如請求項66之方法，其中該供體組織為角膜組織。
  68. 如請求項65至67中任一項之方法，其中該生物樣本保持活力約0.5天至約90天。
  69. 如請求項65至68中任一項之方法，其中該外科手術為雷射屈光角膜切除術(PRK)手術、德氏剝除自動化內皮角膜移植術(Descemet stripping automated endothelial keratoplasty，DSAEK)或德氏膜內皮角膜移植術(Descemet's membrane endothelial keratoplasty，DMEK)。
  70. 一種減少或預防角膜內皮細胞之損失及/或恢復角膜內皮細胞之方法，其包括對有需要的個體之眼睛投與治療有效量之包含組氨素或其類似物及視需要可選之抗凋亡劑之組合物。
  71. 如請求項70之方法，其中該組氨素或其類似物為組氨素-1 (SEQ ID NO:4)。
  72. 如請求項70至71之方法，其中該組合物以約0.1 µM至約150 µM之濃度包含該組氨素或其類似物。
  73. 如請求項72之方法，其中該組合物以約80 µM之濃度包含該組氨素或其類似物。
  74. 如請求項70至73中任一項之方法，其中將約1 µL至約100 µL之該組合物投與至該個體。
  75. 如請求項74之方法，其中將約35 µL該組合物投與至該個體。
  76. 如請求項70至75中任一項之方法，其中該抗凋亡劑為MET12 (SEQ ID NO:37)。
  77. 如請求項70至76中任一項之方法，其中每天投與該組合物持續約7天至約180天。
  78. 如請求項77之方法，其中每天投與該組合物持續約28天。
  79. 如請求項70至78中任一項之方法，其中每天一次、兩次、三次或四次投與該組合物。
  80. 如請求項79之方法，其中每天三次投與該組合物。
  81. 如請求項70至80中任一項之方法，其中該組合物呈滴眼劑、凝膠、膏劑或組織膠投與。
  82. 如請求項70至80中任一項之方法，其中該組合物係以眼嵌入劑或隱形眼鏡投與。
  83. 如請求項70至80中任一項之方法，其中該組合物藉由局部投與、眼內注射、視網膜下注射、玻璃體內注射、眼周投與、結膜下注射、脈絡膜下注射、眼球後注射、前房內注射或眼球筋膜囊下注射來投與。
  84. 如請求項83之方法，其中該組合物藉由局部投與來投與。
  85. 如請求項70至84中任一項之方法，其中該個體為哺乳動物。
  86. 如請求項70至85中任一項之方法，其中，與無治療相比，投與該組合物導致角膜內皮細胞之損失減少約20%至約80%。
  87. 如請求項70至86中任一項之方法，其中角膜內皮細胞之損失係由福斯氏內皮角膜萎縮、後部多形性角膜萎縮、無晶狀體或假性晶狀體大皰性角膜病變、由穿透或鈍性創傷引起之內皮功能障礙、先天性遺傳性內皮萎縮、虹膜角膜內皮症候群、難治性青光眼、先前失敗之角膜移植物、手術創傷或單純皰疹病毒內皮炎(endotheliitus)中之一者或多者引起。
  88. 如請求項87之方法，其中角膜內皮細胞之損失係由福斯氏內皮角膜萎縮引起。
  89. 如請求項70至88中任一項之方法，其中該組合物係在外科手術之前投與。
  90. 如請求項70至88中任一項之方法，其中該組合物係在外科手術期間投與。
  91. 如請求項70至88中任一項之方法，其中該組合物係在外科手術之後投與。
  92. 如請求項70至91中任一項之方法，其中該外科手術為穿透式角膜移植術(PK)、德氏剝除自動化內皮角膜移植術(DSAEK)或德氏膜內皮角膜移植術(DMEK)。
  93. 一種恢復角膜神經、再生角膜神經、或促進角膜神經再生之方法，其包括對有需要的個體之眼睛投與治療有效量之包含組氨素或其類似物及/或睫狀體神經營養因子(CNTF)肽或其類似物及視需要可選之抗凋亡劑之組合物。
  94. 如請求項93之方法，其中該組氨素或其類似物為組氨素-1 (SEQ ID NO:4)。
  95. 如請求項93或94之方法，其中該睫狀體神經營養因子(CNTF)肽為肽6 (SEQ ID NO:34)。
  96. 如請求項93至95中任一項之方法，其中該組合物以約0.1 µM至約150 µM之濃度包含該組氨素或其類似物。
  97. 如請求項96之方法，其中該組合物以約80 µM之濃度包含該組氨素或其類似物。
  98. 如請求項93至97中任一項之方法，其中該組合物以約0.1 µM至約150 µM之濃度包含該CNTF肽或其類似物。
  99. 如請求項98之方法，其中該組合物以約100 µM之濃度包含該CNTF肽或其類似物。
  100. 如請求項93至99中任一項之方法，其中將約1 µL至約100 µL之該組合物投與至該個體。
  101. 如請求項100之方法，其中將約35 µL該組合物投與至該個體。
  102. 如請求項93至101中任一項之方法，其中每天投與該組合物持續約7天至約180天。
  103. 如請求項102之方法，其中每天投與該組合物持續約28天。
  104. 如請求項93至103中任一項之方法，其中每天一次、兩次、三次或四次投與該組合物。
  105. 如請求項104之方法，其中每天三次投與該組合物。
  106. 如請求項93至105中任一項之方法，其中該組合物呈滴眼劑、凝膠、膏劑或組織膠投與。
  107. 如請求項93至106中任一項之方法，其中該組合物係以眼嵌入劑或隱形眼鏡投與。
  108. 如請求項93至107中任一項之方法，其中該組合物藉由局部投與、眼內注射、視網膜下注射、玻璃體內注射、眼周投與、結膜下注射、脈絡膜下注射、眼球後注射、前房內注射或眼球筋膜囊下注射來投與。
  109. 如請求項108之方法，其中該組合物藉由局部投與來投與。
  110. 如請求項93至109中任一項之方法，其中該個體為哺乳動物。
  111. 如請求項93至110中任一項之方法，其中，與無治療相比，投與該組合物導致角膜神經之損失減少約20%至約80%。
  112. 如請求項93至111中任一項之方法，其中角膜神經之損失係由神經營養性角膜炎、乾眼病、疱疹性角膜炎、麻風、糖尿病、乾燥性角結膜炎或圓錐角膜中之一者或多者引起。
  113. 如請求項112之方法，其中角膜神經之損失係由外科手術引起。
  114. 如請求項93至113中任一項之方法，其中該組合物係在外科手術之前投與。
  115. 如請求項93至113中任一項之方法，其中該組合物係在外科手術期間投與。
  116. 如請求項93至113中任一項之方法，其中該組合物係在外科手術之後投與。
  117. 如請求項113至116中任一項之方法，其中該外科手術為穿透式角膜移植術(PK)、德氏剝除自動化內皮角膜移植術(DSAEK)、德氏膜內皮角膜移植術(DMEK)、雷射屈光角膜切除術(PRK)、輻射角膜切除術或雷射輔助原位角膜重塑術(LASIK)。
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