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TW202320787A - 一種周期蛋白依賴性激酶抑制劑 - Google Patents

一種周期蛋白依賴性激酶抑制劑 Download PDF

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TW202320787A
TW202320787A TW111130094A TW111130094A TW202320787A TW 202320787 A TW202320787 A TW 202320787A TW 111130094 A TW111130094 A TW 111130094A TW 111130094 A TW111130094 A TW 111130094A TW 202320787 A TW202320787 A TW 202320787A
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萬大維
莫磊
李凱
黃駿凱
永平 謝
周麗
胡曉暉
曉明 鄒
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大陸商泰州億騰景昂藥業股份有限公司
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Abstract

本揭露提供了一系列作為細胞週期蛋白依賴性激酶(CDK)的強效抑制劑的化合物或其藥學上可接受的鹽。還提供了相應的組成物。

Description

一種周期蛋白依賴性激酶抑制劑
本發明提供一系列作為細胞週期蛋白依賴性激酶(CDK)的強效抑制劑的化合物或其藥學上可接受的鹽，以及相應的組成物。
觸發細胞週期藉由的細胞週期蛋白依賴性激酶(CDK)家族成員被認為是有吸引力的治療靶點，尤其是對於癌症而言。對CDK抑制劑存在持續的需求。
本揭露提供了一種具有式(I)結構的化合物，
Figure 111130094-A0202-12-0001-2
或其藥學上可接受的鹽或前藥、或前述物質中的任一者的溶劑化物或水合物，
其中，每個X1、X2和X3獨立地選自視需要取代的-CH=和-N=，每個R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8獨立地不存在或獨立地選自視需要的取代基，或者R7和R8與它們所連接的原子結合形成視需要取代的環，
其中，環A為視需要取代的含有一個或多個N(氮)的5員雜芳基。
在具有式(I)結構的化合物的一些實施方案中，X1為視需要取代的-CH=。
在具有式(I)結構的化合物的一些實施方案中，X2為視需要取代的-CH=。
在具有式(I)結構的化合物的一些實施方案中，X3為視需要取代的-CH=或-N=。
在具有式(I)結構的化合物的一些實施方案中，R1選自氫、氕、氘、氚、鹵素、氰基、硝基、=S、=O、N3、視需要取代的羥基、視需要取代的含磷基團、視需要取代的含矽基團、視需要取代的巰基、視需要取代的胺基、視需要取代的羧基、視需要取代的磺醯基、視需要取代的亞磺醯基、視需要取代的(C1-C6)醯基、視需要取代的(C1-C6)硫醯基、視需要取代的(C1-C6)烷基、視需要取代的(C2-C6)烯基、視需要取代的(C2-C6)炔基、視需要取代的3-12員碳環、視需要取代的3-12員雜環、視需要取代的5-12員芳基和視需要取代的5-12員雜芳基。
在具有式(I)結構的化合物的一些實施方案中，R1選自氫、氕、氘、氚和鹵素。
在具有式(I)結構的化合物的一些實施方案中，R1為H(氫)、F(氟)或Cl(氯)。
在具有式(I)結構的化合物的一些實施方案中，R2選自氫、氕、氘、氚、鹵素、氰基、硝基、=S、=O、N3、視需要取代的羥基、視需要取代的含磷基團、視需要取代的含矽基團、視需要取代的巰基、視需要取代的胺基、視需要取代的羧基、視需要取代的磺醯基、視需要取代的亞磺醯基、視需要取代的(C1-C6)醯基、視需要取代的(C1-C6)硫醯基、視需要取代的(C1-C6)烷基、視需要取代的(C2-C6)烯基、視需要取代的(C2-C6)炔基、視需要取代的3-12員碳環、視需要取代的3-12員雜環、視需要取代的5-12員芳基和視需要取代的5-12員雜芳基。
在具有式(I)結構的化合物的一些實施方案中，R2為H。
在具有式(I)結構的化合物的一些實施方案中，R3選自氫、氕、氘、氚、鹵素、氰基、硝基、=S、=O、N3、視需要取代的羥基、視需要取代的含磷基團、視需要取代的含矽基團、視需要取代的巰基、視需要取代的胺基、視需要取代的羧基、視需要取代的磺醯基、視需要取代的亞磺醯基、視需要取代的(C1-C6)醯基、視需要取代的(C1-C6)硫醯基、視需要取代的(C1-C6)烷基、視需要取代的(C2-C6)烯基、視需要取代的(C2-C6)炔基、視需要取代的3-12員碳環、視需要取代的3-12員雜環、視需要取代的5-12員芳基和視需要取代的5-12員雜芳基。
在具有式(I)結構的化合物的一些實施方案中，R3為H。
在具有式(I)結構的化合物的一些實施方案中，R4選自氫、氕、氘、氚、鹵素、氰基、硝基、=S、=O、N3、視需要取代的羥基、視需要取代的含磷基團、視需要取代的含矽基團、視需要取代的巰基、視需要取代的胺基、視需要取代的羧基、視需要取代的磺醯基、視需要取代的亞磺醯基、視需要取代的(C1-C6)醯基、視需要取代的(C1-C6)硫醯基、視需要取代的(C1-C6)烷基、視需要取代 的(C2-C6)烯基、視需要取代的(C2-C6)炔基、視需要取代的3-12員碳環、視需要取代的3-12員雜環、視需要取代的5-12員芳基和視需要取代的5-12員雜芳基。
在具有式(I)結構的化合物的一些實施方案中，R4為H。
在具有式(I)結構的化合物的一些實施方案中，R5選自氫、氕、氘、氚、鹵素、氰基、硝基、=S、=O、N3、視需要取代的羥基、視需要取代的含磷基團、視需要取代的含矽基團、視需要取代的巰基、視需要取代的胺基、視需要取代的羧基、視需要取代的磺醯基、視需要取代的亞磺醯基、視需要取代的(C1-C6)醯基、視需要取代的(C1-C6)硫醯基、視需要取代的(C1-C6)烷基、視需要取代的(C2-C6)烯基、視需要取代的(C2-C6)炔基、視需要取代的3-12員碳環、視需要取代的3-12員雜環、視需要取代的5-12員芳基和視需要取代的5-12員雜芳基。
在具有式(I)結構的化合物的一些實施方案中，R5為H。
在具有式(I)結構的化合物的一些實施方案中，R6選自氫、氕、氘、氚、鹵素、氰基、硝基、=S、=O、N3、視需要取代的羥基、視需要取代的含磷基團、視需要取代的含矽基團、視需要取代的巰基、視需要取代的胺基、視需要取代的羧基、視需要取代的磺醯基、視需要取代的亞磺醯基、視需要取代的(C1-C6)醯基、視需要取代的(C1-C6)硫醯基、視需要取代的(C1-C6)烷基、視需要取代的(C2-C6)烯基、視需要取代的(C2-C6)炔基、視需要取代的3-12員碳環、視需要取代的3-12員雜環、視需要取代的5-12員芳基和視需要取代的5-12員雜芳基。
在具有式(I)結構的化合物的一些實施方案中，R6選自氫、氕、氘、氚、視需要取代的(C1-C6)烷基和3-12員碳環。
在具有式(I)結構的化合物的一些實施方案中，R6為視需要取代的(C1-C6)烷基。
在具有式(I)結構的化合物的一些實施方案中，R6為視需要取代的乙基或視需要取代的丙基。
在具有式(I)結構的化合物的一些實施方案中，R6為視需要取代的異丙基。
在具有式(I)結構的化合物的一些實施方案中，R6為視需要取代的3-12員碳環。
在具有式(I)結構的化合物的一些實施方案中，R6為視需要取代的5員碳環。
在具有式(I)結構的化合物的一些實施方案中，R6為視需要取代的環戊基。
在具有式(I)結構的化合物的一些實施方案中，R7選自氫、氕、氘、氚、鹵素、氰基、硝基、=S、=O、N3、視需要取代的羥基、視需要取代的含磷基團、視需要取代的含矽基團、視需要取代的巰基、視需要取代的胺基、視需要取代的羧基、視需要取代的磺醯基、視需要取代的亞磺醯基、視需要取代的(C1-C6)醯基、視需要取代的(C1-C6)硫醯基、視需要取代的(C1-C6)烷基、視需要取代的(C2-C6)烯基、視需要取代的(C2-C6)炔基、視需要取代的3-12員碳環、視需要取代的3-12員雜環、視需要取代的5-12員芳基和視需要取代的5-12員雜芳基。
在具有式(I)結構的化合物的一些實施方案中，R7選自氫、氕、氘、氚、視需要取代的(C1-C6)醯基、視需要取代的(C1-C6)烷基、視需要取代的3-12員碳環和視需要取代的3-12員雜環。
在具有式(I)結構的化合物的一些實施方案中，R7為視需要取代的(C1-C6)醯基。
在具有式(I)結構的化合物的一些實施方案中，R7為視需要取代的甲醯基。
在具有式(I)結構的化合物的一些實施方案中，R7為視需要取代的(C1-C6)烷基。
在具有式(I)結構的化合物的一些實施方案中，R7為視需要取代的甲基或視需要取代的丙基。
在具有式(I)結構的化合物的一些實施方案中，R7為視需要取代的3-12員碳環。
在具有式(I)結構的化合物的一些實施方案中，R7為視需要取代的環己基。
在具有式(I)結構的化合物的一些實施方案中，R7為視需要取代的3-12員雜環。
在具有式(I)結構的化合物的一些實施方案中，R7為視需要取代的6員雜環。
在具有式(I)結構的化合物的一些實施方案中，R7為視需要取代的哌啶基。
在具有式(I)結構的化合物的一些實施方案中，R7是視需要取代的1-氮雜雙環[2.2.2]辛烷。
在具有式(I)結構的化合物的一些實施方案中，R7被一個或多個R7-1取代，每個R7-1獨立地選自氫、氕、氘、氚、鹵素、氰基、硝基、=S、=O、N3、視需要取代的羥基、視需要取代的含磷基團、視需要取代的含矽基團、視需要取代的巰基、視需要取代的胺基、視需要取代的羧基、視需要取代的磺醯基、視需 要取代的亞磺醯基、視需要取代的(C1-C6)醯基、視需要取代的(C1-C6)硫醯基、視需要取代的(C1-C6)烷基、視需要取代的(C2-C6)烯基、視需要取代的(C2-C6)炔基、視需要取代的3-12員碳環、視需要取代的3-12員雜環、視需要取代的5-12員芳基和視需要取代的5-12員雜芳基。
在具有式(I)結構的化合物的一些實施方案中，R7-1選自氫、氕、氘、氚、視需要取代的羥基、視需要取代的胺基、視需要取代的3-12員碳環和視需要取代的3-12員雜環。
在具有式(I)結構的化合物的一些實施方案中，R7-1為視需要取代的羥基。
在具有式(I)結構的化合物的一些實施方案中，R7-1為視需要取代的胺基。
在具有式(I)結構的化合物的一些實施方案中，R7-1為視需要取代的3-12員碳環。
在具有式(I)結構的化合物的一些實施方案中，R7-1為視需要取代的環己基。
在具有式(I)結構的化合物的一些實施方案中，R7-1為視需要取代的3-12員雜環。
在具有式(I)結構的化合物的一些實施方案中，R7-1為視需要取代的6員雜環。
在具有式(I)結構的化合物的一些實施方案中，R7-1為視需要取代的哌啶基。
在具有式(I)結構的化合物的一些實施方案中，R7-1被一個或多個R7-2取代，每個R7-2獨立地選自氫、氕、氘、氚、鹵素、氰基、硝基、=S、=O、N3、視需要取代的羥基、視需要取代的含磷基團、視需要取代的含矽基團、視需要取代的巰基、視需要取代的胺基、視需要取代的羧基、視需要取代的磺醯基、視需要取代的亞磺醯基、視需要取代的(C1-C6)醯基、視需要取代的(C1-C6)硫醯基、視需要取代的(C1-C6)烷基、視需要取代的(C2-C6)烯基、視需要取代的(C2-C6)炔基、視需要取代的3-12員碳環、視需要取代的3-12員雜環、視需要取代的5-12員芳基和視需要取代的5-12員雜芳基。
在具有式(I)結構的化合物的一些實施方案中，R7-2選自氫、氕、氘、氚、視需要取代的羥基和視需要取代的胺基。
在具有式(I)結構的化合物的一些實施方案中，R8為H。
在具有式(I)結構的化合物的一些實施方案中，R7和R8與它們所連接的原子結合形成視需要取代的環B，環B選自視需要取代的3-12員雜環和視需要取代的5-12員雜芳基。
在具有式(I)結構的化合物的一些實施方案中，環B為視需要取代的3-12員雜環。
在具有式(I)結構的化合物的一些實施方案中，環B為視需要取代的5-6員雜環。
在具有式(I)結構的化合物的一些實施方案中，環B為視需要取代的含有一個或兩個N的5-6員雜環。
在具有式(I)結構的化合物的一些實施方案中，環B為視需要取代的哌啶基、視需要取代的哌嗪基或視需要取代的四氫吡咯基。
在具有式(I)結構的化合物的一些實施方案中，環B被一個或多個RB-1取代，每個RB-1獨立地選自氫、氕、氘、氚、鹵素、氰基、硝基、=S、=O、N3、視需要取代的羥基、視需要取代的含磷基團、視需要取代的含矽基團、視需要取代的巰基、視需要取代的胺基、視需要取代的羧基、視需要取代的磺醯基、視需要取代的亞磺醯基、視需要取代的(C1-C6)醯基、視需要取代的(C1-C6)硫醯基、視需要取代的(C1-C6)烷基、視需要取代的(C2-C6)烯基、視需要取代的(C2-C6)炔基、視需要取代的3-12員碳環、視需要取代的3-12員雜環、視需要取代的5-12員芳基和視需要取代的5-12員雜芳基。
在具有式(I)結構的化合物的一些實施方案中，RB-1選自氫、氕、氘、氚、視需要取代的羥基、視需要取代的胺基、視需要取代的(C1-C6)醯基、視需要取代的(C1-C6)烷基和視需要取代的3-12員雜環。
在具有式(I)結構的化合物的一些實施方案中，RB-1為視需要取代的(C1-C6)醯基。
在具有式(I)結構的化合物的一些實施方案中，RB-1為視需要取代的甲醯基。
在具有式(I)結構的化合物的一些實施方案中，RB-1為視需要取代的(C1-C6)烷基。
在具有式(I)結構的化合物的一些實施方案中，RB-1為視需要取代的甲基。
在具有式(I)結構的化合物的一些實施方案中，RB-1為視需要取代的3-12員雜環。
在具有式(I)結構的化合物的一些實施方案中，RB-1為視需要取代的6員雜環。
在具有式(I)結構的化合物的一些實施方案中，RB-1為視需要取代的哌啶基。
在具有式(I)結構的化合物的一些實施方案中，RB-1被一個或多個RB-2取代，每個RB-2獨立地選自氫、氕、氘、氚、鹵素、氰基、硝基、=S、=O、N3、視需要取代的羥基、視需要取代的含磷基團、視需要取代的含矽基團、視需要取代的巰基、視需要取代的胺基、視需要取代的羧基、視需要取代的磺醯基、視需要取代的亞磺醯基、視需要取代的(C1-C6)醯基、視需要取代的(C1-C6)硫醯基、視需要取代的(C1-C6)烷基、視需要取代的(C2-C6)烯基、視需要取代的(C2-C6)炔基、視需要取代的3-12員碳環、視需要取代的3-12員雜環、視需要取代的5-12員芳基和視需要取代的5-12員雜芳基。
在具有式(I)結構的化合物的一些實施方案中，RB-2選自氫、氕、氘、氚、視需要取代的羥基、視需要取代的胺基、視需要取代的(C1-C6)烷基和視需要取代的5-12員雜芳基。
在具有式(I)結構的化合物的一些實施方案中，RB-2為視需要取代的(C1-C6)烷基。
在具有式(I)結構的化合物的一些實施方案中，RB-2為視需要取代的甲基或視需要取代的乙基。
在具有式(I)結構的化合物的一些實施方案中，RB-2為視需要取代的5員雜芳基。
在具有式(I)結構的化合物的一些實施方案中，RB-2為視需要取代的含有兩個N的5員雜芳基。
在具有式(I)結構的化合物的一些實施方案中，RB-2為視需要取代的吡唑基。
在具有式(I)結構的化合物的一些實施方案中，RB-2被一個或多個RB-3取代，每個RB-3獨立地選自氫、氕、氘、氚、鹵素、氰基、硝基、=S、=O、N3、視需要取代的羥基、視需要取代的含磷基團、視需要取代的含矽基團、視需要取代的巰基、視需要取代的胺基、視需要取代的羧基、視需要取代的磺醯基、視需要取代的亞磺醯基、視需要取代的(C1-C6)醯基、視需要取代的(C1-C6)硫醯基、視需要取代的(C1-C6)烷基、視需要取代的(C2-C6)烯基、視需要取代的(C2-C6)炔基、視需要取代的3-12員碳環、視需要取代的3-12員雜環、視需要取代的5-12員芳基和視需要取代的5-12員雜芳基。
在具有式(I)結構的化合物的一些實施方案中，RB-3選自氫、氕、氘、氚、視需要取代的胺基和視需要取代的(C1-C6)烷基。
在具有式(I)結構的化合物的一些實施方案中，RB-3為視需要取代的(C1-C6)烷基。
在具有式(I)結構的化合物的一些實施方案中，RB-3為視需要取代的甲基。
在具有式(I)結構的化合物的一些實施方案中，RB-3被一個或多個RB-4取代，每個RB-4獨立地選自氫、氕、氘、氚、鹵素、氰基、硝基、=S、=O、N3、視需要取代的羥基、視需要取代的含磷基團、視需要取代的含矽基團、視需要取代的巰基、視需要取代的胺基、視需要取代的羧基、視需要取代的磺醯基、 視需要取代的亞磺醯基、視需要取代的(C1-C6)醯基、視需要取代的(C1-C6)硫醯基、視需要取代的(C1-C6)烷基、視需要取代的(C2-C6)烯基、視需要取代的(C2-C6)炔基、視需要取代的3-12員碳環、視需要取代的3-12員雜環、視需要取代的5-12員芳基和視需要取代的5-12員雜芳基。
在具有式(I)結構的化合物的一些實施方案中，RB-4選自氫、氕、氘、氚和鹵素。
在具有式(I)結構的化合物的一些實施方案中，RB-4為F。
在具有式(I)結構的化合物的一些實施方案中，環A為視需要取代的含有兩個N的5員雜芳基。
在具有式(I)結構的化合物的一些實施方案中，環A為視需要取代的吡唑基。
在具有式(I)結構的化合物的一些實施方案中，環A被一個或多個RA-1取代，每個RA-1獨立地選自氫、氕、氘、氚、鹵素、氰基、硝基、=S、=O、N3、視需要取代的羥基、視需要取代的含磷基團、視需要取代的含矽基團、視需要取代的巰基、視需要取代的胺基、視需要取代的羧基、視需要取代的磺醯基、視需要取代的亞磺醯基、視需要取代的(C1-C6)醯基、視需要取代的(C1-C6)硫醯基、視需要取代的(C1-C6)烷基、視需要取代的(C2-C6)烯基、視需要取代的(C2-C6)炔基、視需要取代的3-12員碳環、視需要取代的3-12員雜環、視需要取代的5-12員芳基和視需要取代的5-12員雜芳基。
在具有式(I)結構的化合物的一些實施方案中，RA-1選自氫、氕、氘、氚、視需要取代的(C1-C6)醯基、視需要取代的(C1-C6)烷基和視需要取代的3-12員雜環。
在具有式(I)結構的化合物的一些實施方案中，RA-1為視需要取代的(C1-C6)醯基。
在具有式(I)結構的化合物的一些實施方案中，RA-1為視需要取代的甲醯基。
在具有式(I)結構的化合物的一些實施方案中，RA-1為視需要取代的(C1-C6)烷基。
在具有式(I)結構的化合物的一些實施方案中，RA-1為視需要取代的甲基或視需要取代的丙基。
在具有式(I)結構的化合物的一些實施方案中，RA-1為視需要取代的異丙基。
在具有式(I)結構的化合物的一些實施方案中，RA-1為視需要取代的6員雜環。
在具有式(I)結構的化合物的一些實施方案中，RA-1為視需要取代的含有兩個N的6員雜環。
在具有式(I)結構的化合物的一些實施方案中，RA-1為視需要取代的哌嗪基。
在具有式(I)結構的化合物的一些實施方案中，RA-1被一個或多個RA-2取代，每個RA-2獨立地選自氫、氕、氘、氚、鹵素、氰基、硝基、=S、=O、N3、視需要取代的羥基、視需要取代的含磷基團、視需要取代的含矽基團、視需要取代的巰基、視需要取代的胺基、視需要取代的羧基、視需要取代的磺醯基、視需要取代的亞磺醯基、視需要取代的(C1-C6)醯基、視需要取代的(C1-C6)硫醯基、視需要取代的(C1-C6)烷基、視需要取代的(C2-C6)烯基、視需要取代的(C2-C6) 炔基、視需要取代的3-12員碳環、視需要取代的3-12員雜環、視需要取代的5-12員芳基和視需要取代的5-12員雜芳基。
在具有式(I)結構的化合物的一些實施方案中，RA-2選自氫、氕、氘、氚、視需要取代的羥基、視需要取代的(C1-C6)烷基和視需要取代的3-12員雜環。
在具有式(I)結構的化合物的一些實施方案中，RA-2為視需要取代的(C1-C6)烷基。
在具有式(I)結構的化合物的一些實施方案中，RA-2為視需要取代的丙基。
在具有式(I)結構的化合物的一些實施方案中，RA-2為視需要取代的異丙基。
在具有式(I)結構的化合物的一些實施方案中，RA-2為視需要取代的6員雜環。
在具有式(I)結構的化合物的一些實施方案中，RA-1為視需要取代的含有兩個N的6員雜環。
在具有式(I)結構的化合物的一些實施方案中，RA-2為視需要取代的哌嗪基。
在具有式(I)結構的化合物的一些實施方案中，RA-2被一個或多個RA-3取代，每個RA-3獨立地選自氫、氕、氘、氚、鹵素、氰基、硝基、=S、=O、N3、視需要取代的羥基、視需要取代的含磷基團、視需要取代的含矽基團、視需要取代的巰基、視需要取代的胺基、視需要取代的羧基、視需要取代的磺醯基、視需要取代的亞磺醯基、視需要取代的(C1-C6)醯基、視需要取代的(C1-C6)硫醯 基、視需要取代的(C1-C6)烷基、視需要取代的(C2-C6)烯基、視需要取代的(C2-C6)炔基、視需要取代的3-12員碳環、視需要取代的3-12員雜環、視需要取代的5-12員芳基和視需要取代的5-12員雜芳基。
在具有式(I)結構的化合物的一些實施方案中，RA-3選自氫、氕、氘、氚和視需要取代的(C1-C6)烷基。
在具有式(I)結構的化合物的一些實施方案中，RA-3為視需要取代的(C1-C6)烷基。
在具有式(I)結構的化合物的一些實施方案中，RA-3為視需要取代的甲基或視需要取代的乙基。
在具有式(I)結構的化合物的一些實施方案中，RA-3被一個或多個RA-4取代，每個RA-4獨立地選自氫、氕、氘、氚、鹵素、氰基、硝基、=S、=O、N3、視需要取代的羥基、視需要取代的含磷基團、視需要取代的含矽基團、視需要取代的巰基、視需要取代的胺基、視需要取代的羧基、視需要取代的磺醯基、視需要取代的亞磺醯基、視需要取代的(C1-C6)醯基、視需要取代的(C1-C6)硫醯基、視需要取代的(C1-C6)烷基、視需要取代的(C2-C6)烯基、視需要取代的(C2-C6)炔基、視需要取代的3-12員碳環、視需要取代的3-12員雜環、視需要取代的5-12員芳基和視需要取代的5-12員雜芳基。
在具有式(I)結構的化合物的一些實施方案中，RA-4選自氫、氕、氘、氚和視需要取代的羥基。
本揭露提供了一種化合物或其藥學上可接受的鹽、前藥或代謝物、或前述物質中的任一者的溶劑化物或水合物，其中，該化合物選自：
Figure 111130094-A0202-12-0016-3
Figure 111130094-A0202-12-0017-4
Figure 111130094-A0202-12-0018-5
Figure 111130094-A0202-12-0019-6
本揭露提供了一種具有式(I-A)結構的化合物，
Figure 111130094-A0202-12-0019-7
或其藥學上可接受的鹽或前藥，或前述物質中的任一者的溶劑化物或水合物，
其中，每個X1、X2和X3獨立地選自視需要取代的-CH=和-N=，每個R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8獨立地不存在或獨立地選自視需要的取代基，或者R7和R8與它們所連接的原子結合形成視需要取代的環，
其中，環A為含有一個或多個N(氮)的5員雜芳基，環A被RA-1取代，RA-1為視需要取代的烷基，環A進一步視需要地被視需要的取代基取代。
在具有式(I-A)結構的化合物的一些實施方案中，X1為視需要取代的-CH=。
在具有式(I-A)結構的化合物的一些實施方案中，X2為視需要取代的-CH=。
在具有式(I-A)結構的化合物的一些實施方案中，X3為視需要取代的-CH=或-N=。
在具有式(I-A)結構的化合物的一些實施方案中，R1為H(氫)或Cl(氯)。
在具有式(I-A)結構的化合物的一些實施方案中，R2為H。
在具有式(I-A)結構的化合物的一些實施方案中，R3為H。
在具有式(I-A)結構的化合物的一些實施方案中，R4為H。
在具有式(I-A)結構的化合物的一些實施方案中，R5為H。
在具有式(I-A)結構的化合物的一些實施方案中，R6為視需要取代的(C1-C6)烷基。
在具有式(I-A)結構的化合物的一些實施方案中，R6為視需要取代的丙基。
在具有式(I-A)結構的化合物的一些實施方案中，R6為視需要取代的異丙基。
在具有式(I-A)結構的化合物的一些實施方案中，R7選自氫、氕、氘、氚、鹵素、氰基、硝基、=S、=O、N3、視需要取代的羥基、視需要取代的含磷基團、視需要取代的含矽基團、視需要取代的巰基、視需要取代的胺基、視需要取代的羧基、視需要取代的磺醯基、視需要取代的亞磺醯基、視需要取代的 (C1-C6)醯基、視需要取代的(C1-C6)硫醯基、視需要取代的(C1-C6)烷基、視需要取代的(C2-C6)烯基、視需要取代的(C2-C6)炔基、視需要取代的3-12員碳環、視需要取代的3-12員雜環、視需要取代的5-12員芳基和視需要取代的5-12員雜芳基。
在具有式(I-A)結構的化合物的一些實施方案中，R7選自氫、氕、氘、氚和視需要取代的3-12員雜環。
在具有式(I-A)結構的化合物的一些實施方案中，R7為視需要取代的6員雜環。
在具有式(I-A)結構的化合物的一些實施方案中，R7為視需要取代的哌啶基。
在具有式(I-A)結構的化合物的一些實施方案中，R8為H。
在具有式(I-A)結構的化合物的一些實施方案中，R7和R8與它們所連接的原子結合形成視需要取代的環B，環B為視需要取代的3-12員雜環。
在具有式(I-A)結構的化合物的一些實施方案中，環B為視需要取代的6員雜環。
在具有式(I-A)結構的化合物的一些實施方案中，環B為視需要取代的哌啶基。
在具有式(I-A)結構的化合物的一些實施方案中，環B被一個或多個RB-1取代，每個RB-1獨立地為視需要的取代基。
在具有式(I-A)結構的化合物的一些實施方案中，RB-1選自氫、氕、氘、氚、視需要取代的羥基和視需要取代的胺基。
在具有式(I-A)結構的化合物的一些實施方案中，環A為視需要取代的含有兩個N的5員雜芳基。
在具有式(I-A)結構的化合物的一些實施方案中，環A為視需要取代的吡唑基。
在具有式(I-A)結構的化合物的一些實施方案中，RA-1為視需要取代的(C1-C6)烷基。
在具有式(I-A)結構的化合物的一些實施方案中，RA-1為視需要取代的甲基或視需要取代的丙基。
在具有式(I-A)結構的化合物的一些實施方案中，RA-1為視需要取代的異丙基。
在具有式(I-A)結構的化合物的一些實施方案中，RA-1被一個或多個RA-2取代，每個RA-2獨立地為視需要的取代基。
在具有式(I-A)結構的化合物的一些實施方案中，RA-2選自氫、氕、氘、氚、=O、視需要取代的羥基和視需要取代的3-12員雜環。
在具有式(I-A)結構的化合物的一些實施方案中，RA-2為視需要取代的6員雜環。
在具有式(I-A)結構的化合物的一些實施方案中，RA-2為視需要取代的含有兩個N的6員雜環。
在具有式(I-A)結構的化合物的一些實施方案中，RA-2為視需要取代的哌嗪基。
在具有式(I-A)結構的化合物的一些實施方案中，RA-2被一個或多個RA-3取代，每個RA-3獨立地為視需要的取代基。
在具有式(I-A)結構的化合物的一些實施方案中，RA-3選自氫、氕、氘、氚和視需要取代的(C1-C6)烷基。
在具有式(I-A)結構的化合物的一些實施方案中，RA-3為視需要取代的(C1-C6)烷基。
在具有式(I-A)結構的化合物的一些實施方案中，RA-3為視需要取代的甲基或視需要取代的乙基。
在具有式(I-A)結構的化合物的一些實施方案中，RA-3被一個或多個RA-4取代，每個RA-4獨立地為視需要的取代基。
在具有式(I-A)結構的化合物的一些實施方案中，RA-4選自氫、氕、氘、氚和視需要取代的羥基。
本揭露提供了一種化合物或其藥學上可接受的鹽、前藥或代謝物、或前述物質中的任一者的溶劑化物或水合物，其中，該化合物選自：
Figure 111130094-A0202-12-0023-8
Figure 111130094-A0202-12-0024-9
本揭露提供了一種具有式(I-B)結構的化合物，
Figure 111130094-A0202-12-0024-10
或其藥學上可接受的鹽或前藥、或前述物質中的任一者的溶劑化物或水合物，
其中，每個X1、X2和X3獨立地選自視需要取代的-CH=和-N=，每個R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8獨立地不存在或獨立地選自視需要的取代基，或者R7和R8與它們所連接的原子結合形成視需要取代的環，
其中，環A為含有一個或多個N(氮)的5員雜芳基，環A被RA-1取代，RA-1為視需要取代的環，環A進一步視需要地被視需要的取代基取代。
在具有式(I-B)結構的化合物的一些實施方案中，X1為視需要取代的-CH=。
在具有式(I-B)結構的化合物的一些實施方案中，X2為視需要取代的-CH=。
在具有式(I-B)結構的化合物的一些實施方案中，X3為視需要取代的-CH=。
在具有式(I-B)結構的化合物的一些實施方案中，R1為H(氫)。
在具有式(I-B)結構的化合物的一些實施方案中，R2為H。
在具有式(I-B)結構的化合物的一些實施方案中，R3為H。
在具有式(I-B)結構的化合物的一些實施方案中，R4為H。
在具有式(I-B)結構的化合物的一些實施方案中，R5為H。
在具有式(I-B)結構的化合物的一些實施方案中，R6為視需要取代的(C1-C6)烷基。
在具有式(I-B)結構的化合物的一些實施方案中，R6為視需要取代的丙基。
在具有式(I-B)結構的化合物的一些實施方案中，R6為視需要取代的異丙基。
在具有式(I-B)結構的化合物的一些實施方案中，R7和R8與它們所連接的原子結合形成視需要取代的環B，環B為視需要取代的3-12員雜環。
在具有式(I-B)結構的化合物的一些實施方案中，環B為視需要取代的6員雜環。
在具有式(I-B)結構的化合物的一些實施方案中，環B為視需要取代的哌啶基。
在具有式(I-B)結構的化合物的一些實施方案中，環B被一個或多個RB-1取代，每個RB-1為視需要的取代基。
在具有式(I-B)結構的化合物的一些實施方案中，RB-1選自氫、氕、氘、氚和視需要取代的胺基。
在具有式(I-B)結構的化合物的一些實施方案中，環A為視需要取代的含有兩個N的5員雜芳基。
在具有式(I-B)結構的化合物的一些實施方案中，環A為視需要取代的吡唑基。
在具有式(I-B)結構的化合物的一些實施方案中，RA-1為視需要取代的3-12員雜環。
在具有式(I-B)結構的化合物的一些實施方案中，RA-1為視需要取代的6員雜環。
在具有式(I-B)結構的化合物的一些實施方案中，RA-1為視需要取代的含有兩個N的6員雜環。
在具有式(I-B)結構的化合物的一些實施方案中，RA-1為視需要取代的哌嗪基。
在具有式(I-B)結構的化合物的一些實施方案中，RA-1被一個或多個RA-2取代，每個RA-2獨立地為視需要的取代基。
在具有式(I-B)結構的化合物的一些實施方案中，RA-2為視需要取代的(C1-C6)烷基。
在具有式(I-B)結構的化合物的一些實施方案中，RA-2為視需要取代的丙基。
在具有式(I-B)結構的化合物的一些實施方案中，RA-2為視需要取代的異丙基。
本揭露提供了一種化合物或其藥學上可接受的鹽、前藥或代謝物、或前述物質中的任一者的溶劑化物或水合物，其中，該化合物為：
Figure 111130094-A0202-12-0027-11
本揭露提供了一種具有式(I-C)結構的化合物，
Figure 111130094-A0202-12-0027-12
或其藥學上可接受的鹽或前藥、或前述物質中的任一者的溶劑化物或水合物，
其中，每個X1、X2和X3獨立地選自視需要取代的-CH=和-N=，每個R1、R2、R3、R4、R5、R6和RB-2獨立地不存在或獨立地選自視需要的取代基，n大於等於0，
其中，環A為含有一個或多個N(氮)的5員雜芳基，環B為5-6員雜環。
在具有式(I-C)結構的化合物的一些實施方案中，X1為視需要取代的-CH=。
在具有式(I-C)結構的化合物的一些實施方案中，X2為視需要取代的-CH=。
在具有式(I-C)結構的化合物的一些實施方案中，X3為視需要取代的-CH=。
在具有式(I-C)結構的化合物的一些實施方案中，R1為H(氫)。
在具有式(I-C)結構的化合物的一些實施方案中，R2為H。
在具有式(I-C)結構的化合物的一些實施方案中，R3為H。
在具有式(I-C)結構的化合物的一些實施方案中，R4為H。
在具有式(I-C)結構的化合物的一些實施方案中，R5為H。
在具有式(I-C)結構的化合物的一些實施方案中，R6為視需要取代的(C1-C6)烷基。
在具有式(I-C)結構的化合物的一些實施方案中，R6為視需要取代的丙基。
在具有式(I-C)結構的化合物的一些實施方案中，R6為視需要取代的異丙基。
在具有式(I-C)結構的化合物的一些實施方案中，環B為視需要取代的哌啶基或視需要取代的四氫吡咯基。
在具有式(I-C)結構的化合物的一些實施方案中，RB-2為H。
在具有式(I-C)結構的化合物的一些實施方案中，n為2。
在具有式(I-C)結構的化合物的一些實施方案中，環A為視需要取代的含有兩個N的5員雜芳基。
在具有式(I-C)結構的化合物的一些實施方案中，環A為視需要取代的吡唑基。
本揭露提供了一種化合物或其藥學上可接受的鹽、前藥或代謝物、或前述物質中的任一者的溶劑化物或水合物，其中，該化合物為：
Figure 111130094-A0202-12-0029-13
本揭露提供了一種具有式(I-D)結構的化合物，
Figure 111130094-A0202-12-0029-14
或其藥學上可接受的鹽或前藥、或前述物質中的任一者的溶劑化物或水合物，
其中，每個X1、X2和X3獨立地選自視需要取代的-CH=和-N=，每個R1、R2、R3、R4、R5和R6獨立地不存在或獨立地選自視需要的取代基，
其中，環A為含有一個或多個N(氮)的5員雜芳基，
RB-2為視需要取代的(C1-C6)烷基。
在具有式(I-D)結構的化合物的一些實施方案中，X1為視需要取代的-CH=。
在具有式(I-D)結構的化合物的一些實施方案中，X2為視需要取代的-CH=。
在具有式(I-D)結構的化合物的一些實施方案中，X3為視需要取代的-CH=。
在具有式(I-D)結構的化合物的一些實施方案中，R1為H(氫)。
在具有式(I-D)結構的化合物的一些實施方案中，R2為H。
在具有式(I-D)結構的化合物的一些實施方案中，R3為H。
在具有式(I-D)結構的化合物的一些實施方案中，R4為H。
在具有式(I-D)結構的化合物的一些實施方案中，R5為H。
在具有式(I-D)結構的化合物的一些實施方案中，R6為視需要取代的(C1-C6)烷基。
在具有式(I-D)結構的化合物的一些實施方案中，R6為視需要取代的丙基。
在具有式(I-D)結構的化合物的一些實施方案中，R6為視需要取代的異丙基。
在具有式(I-D)結構的化合物的一些實施方案中，環B為視需要取代的哌啶基。
在具有式(I-D)結構的化合物的一些實施方案中，RB-2為視需要取代的甲基。
在具有式(I-D)結構的化合物的一些實施方案中，環A為視需要取代的含有兩個N的5員雜芳基。
在具有式(I-D)結構的化合物的一些實施方案中，環A為視需要取代的吡唑基。
本揭露提供了一種化合物或其藥學上可接受的鹽、前藥或代謝物、或前述物質中的任一者的溶劑化物或水合物，其中，該化合物為：
Figure 111130094-A0202-12-0031-15
本揭露提供了一種具有式(I-E)結構的化合物，
Figure 111130094-A0202-12-0031-16
或其藥學上可接受的鹽或前藥、或前述物質中的任一者的溶劑化物或水合物，
其中，每個X1、X2和X3獨立地選自視需要取代的-CH=和-N=，每個R1、R2、R3、R4、R5、R6和RB-2獨立地不存在或獨立地選自視需要的取代基，n大於等於0，
其中，環A為含有一個或多個N(氮)的5員雜芳基，RB-2中的一者為視需要取代的(C2-C6)烷基。
在具有式(I-E)結構的化合物的一些實施方案中，X1為視需要取代的-CH=。
在具有式(I-E)結構的化合物的一些實施方案中，X2為視需要取代的-CH=。
在具有式(I-E)結構的化合物的一些實施方案中，X3為視需要取代的-CH=。
在具有式(I-E)結構的化合物的一些實施方案中，R1為H(氫)。
在具有式(I-E)結構的化合物的一些實施方案中，R2為H。
在具有式(I-E)結構的化合物的一些實施方案中，R3為H。
在具有式(I-E)結構的化合物的一些實施方案中，R4為H。
在具有式(I-E)結構的化合物的一些實施方案中，R5為H。
在具有式(I-E)結構的化合物的一些實施方案中，R6為視需要取代的(C1-C6)烷基。
在具有式(I-E)結構的化合物的一些實施方案中，R6為視需要取代的丙基。
在具有式(I-E)結構的化合物的一些實施方案中，R6為視需要取代的異丙基。
在具有式(I-E)結構的化合物的一些實施方案中，環B為視需要取代的哌啶基。
在具有式(I-E)結構的化合物的一些實施方案中，RB-2為視需要取代的乙基。
在具有式(I-E)結構的化合物的一些實施方案中，n為2。
在具有式(I-E)結構的化合物的一些實施方案中，環A為視需要取代的含有兩個N的5員雜芳基。
在具有式(I-E)結構的化合物的一些實施方案中，環A為視需要取代的吡唑基。
本揭露提供了一種化合物或其藥學上可接受的鹽、前藥或代謝物、或前述物質中的任一者的溶劑化物或水合物，其中，該化合物為：
Figure 111130094-A0202-12-0033-17
本揭露提供了一種化合物或其藥學上可接受的鹽、前藥或代謝物、或前述物質中的任一者的溶劑化物或水合物，其中，該化合物選自：
Figure 111130094-A0202-12-0034-18
Figure 111130094-A0202-12-0035-19
本揭露提供了一種具有式(II)結構的化合物，
Figure 111130094-A0202-12-0036-20
或其藥學上可接受的鹽或前藥、或前述物質中的任一者的溶劑化物或水合物，
其中，每個X1、X2、X3和X4獨立地選自視需要取代的-CH=和-N=，
R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7各自獨立地不存在或獨立地選自視需要的取代基，或R6和R7與它們所連接的原子結合形成視需要取代的環，
其中，環A為視需要取代的環。
在一些實施方案中，化合物具有式(II)的結構，X1為視需要取代的-CH=。
在一些實施方案中，化合物具有式(II)的結構，X2為視需要取代的-CH=。
在一些實施方案中，化合物具有式(II)的結構，X3為視需要取代的-CH=。
在一些實施方案中，化合物具有式(II)的結構，X4為視需要取代的-CH=。
在具有式(II)結構的化合物的一些實施方案中，R1選自氫、氕、氘、氚、鹵素、氰基、硝基、=S、=O、N3、視需要取代的羥基、視需要取代的含磷基團、視需要取代的含矽基團、視需要取代的巰基、視需要取代的胺基、視需要取代的羧基、視需要取代的磺醯基、視需要取代的亞磺醯基、視需要取代的(C1- C6)醯基、視需要取代的(C1-C6)硫醯基、視需要取代的(C1-C6)烷基、視需要取代的(C2-C6)烯基、視需要取代的(C2-C6)炔基、視需要取代的3-12員碳環、視需要取代的3-12員雜環、視需要取代的5-12員芳基和視需要取代的5-12員雜芳基。
在具有式(II)結構的化合物的一些實施方案中，R1選自氫、氕、氘、氚和鹵素。
在具有式(II)結構的化合物的一些實施方案中，R1為H(氫)。
在具有式(II)結構的化合物的一些實施方案中，R2選自氫、氕、氘、氚、鹵素、氰基、硝基、=S、=O、N3、視需要取代的羥基、視需要取代的含磷基團、視需要取代的含矽基團、視需要取代的巰基、視需要取代的胺基、視需要取代的羧基、視需要取代的磺醯基、視需要取代的亞磺醯基、視需要取代的(C1-C6)醯基、視需要取代的(C1-C6)硫醯基、視需要取代的(C1-C6)烷基、視需要取代的(C2-C6)烯基、視需要取代的(C2-C6)炔基、視需要取代的3-12員碳環、視需要取代的3-12員雜環、視需要取代的5-12員芳基和視需要取代的5-12員雜芳基。
在具有式(II)結構的化合物的一些實施方案中，R2為H。
在具有式(II)結構的化合物的一些實施方案中，R3選自氫、氕、氘、氚、鹵素、氰基、硝基、=S、=O、N3、視需要取代的羥基、視需要取代的含磷基團、視需要取代的含矽基團、視需要取代的巰基、視需要取代的胺基、視需要取代的羧基、視需要取代的磺醯基、視需要取代的亞磺醯基、視需要取代的(C1-C6)醯基、視需要取代的(C1-C6)硫醯基、視需要取代的(C1-C6)烷基、視需要取代的(C2-C6)烯基、視需要取代的(C2-C6)炔基、視需要取代的3-12員碳環、視需要取代的3-12員雜環、視需要取代的5-12員芳基和視需要取代的5-12員雜芳基。
在具有式(II)結構的化合物的一些實施方案中，R3為H。
在具有式(II)結構的化合物的一些實施方案中，R4選自氫、氕、氘、氚、鹵素、氰基、硝基、=S、=O、N3、視需要取代的羥基、視需要取代的含磷基團、視需要取代的含矽基團、視需要取代的巰基、視需要取代的胺基、視需要取代的羧基、視需要取代的磺醯基、視需要取代的亞磺醯基、視需要取代的(C1-C6)醯基、視需要取代的(C1-C6)硫醯基、視需要取代的(C1-C6)烷基、視需要取代的(C2-C6)烯基、視需要取代的(C2-C6)炔基、視需要取代的3-12員碳環、視需要取代的3-12員雜環、視需要取代的5-12員芳基和視需要取代的5-12員雜芳基。
在具有式(II)結構的化合物的一些實施方案中，R4為H。
在具有式(II)結構的化合物的一些實施方案中，R5選自氫、氕、氘、氚、鹵素、氰基、硝基、=S、=O、N3、視需要取代的羥基、視需要取代的含磷基團、視需要取代的含矽基團、視需要取代的巰基、視需要取代的胺基、視需要取代的羧基、視需要取代的磺醯基、視需要取代的亞磺醯基、視需要取代的(C1-C6)醯基、視需要取代的(C1-C6)硫醯基、視需要取代的(C1-C6)烷基、視需要取代的(C2-C6)烯基、視需要取代的(C2-C6)炔基、視需要取代的3-12員碳環、視需要取代的3-12員雜環、視需要取代的5-12員芳基和視需要取代的5-12員雜芳基。
在具有式(II)結構的化合物的一些實施方案中，R5選自氫、氕、氘、氚和視需要取代的(C1-C6)烷基。
在具有式(II)結構的化合物的一些實施方案中，R5為視需要取代的(C1-C6)烷基。
在具有式(II)結構的化合物的一些實施方案中，R5為視需要取代的丙基。
在具有式(II)結構的化合物的一些實施方案中，R5為視需要取代的異丙基。
在具有式(II)結構的化合物的一些實施方案中，R6選自氫、氕、氘、氚和視需要取代的3-12員雜環。
在具有式(II)結構的化合物的一些實施方案中，R6為視需要取代的3-12員雜環。
在具有式(II)結構的化合物的一些實施方案中，R6為視需要取代的6員雜環。
在具有式(II)結構的化合物的一些實施方案中，R6為視需要取代的哌啶基。
在具有式(II)結構的化合物的一些實施方案中，R7為H。
在具有式(II)結構的化合物的一些實施方案中，R6和R7與它們所連接的原子結合形成視需要取代的環B，環B為視需要取代的3-12員雜環。
在具有式(II)結構的化合物的一些實施方案中，環B為視需要取代的6員雜環。
在具有式(II)結構的化合物的一些實施方案中，環B為視需要取代的哌啶基。
在具有式(II)結構的化合物的一些實施方案中，環B被一個或多個RB-1取代，每個RB-1獨立地選自氫、氕、氘、氚、鹵素、氰基、硝基、=S、=O、N3、視需要取代的羥基、視需要取代的含磷基團、視需要取代的含矽基團、視需要取代的巰基、視需要取代的胺基、視需要取代的羧基、視需要取代的磺醯基、視需要取代的亞磺醯基、視需要取代的(C1-C6)醯基、視需要取代的(C1-C6)硫醯 基、視需要取代的(C1-C6)烷基、視需要取代的(C2-C6)烯基、視需要取代的(C2-C6)炔基、視需要取代的3-12員碳環、視需要取代的3-12員雜環、視需要取代的5-12員芳基和視需要取代的5-12員雜芳基。
在具有式(II)結構的化合物的一些實施方案中，RB-1選自氫、氕、氘、氚和視需要取代的胺基。
在具有式(II)結構的化合物的一些實施方案中，環A為視需要取代的5-12員雜芳基。
在具有式(II)結構的化合物的一些實施方案中，環A為視需要取代的5員雜環。
在具有式(II)結構的化合物的一些實施方案中，環A為視需要取代的含有兩個N的5員雜芳基。
在具有式(II)結構的化合物的一些實施方案中，環A為視需要取代的吡唑基。
本揭露提供了一種化合物或其藥學上可接受的鹽、前藥或代謝物、或前述物質中的任一者的溶劑化物或水合物，其中，該化合物選自：
Figure 111130094-A0202-12-0040-21
本揭露提供了一種組成物，該組成物包含本揭露的化合物或其藥學上可接受的鹽、前藥或代謝物、或前述物質中的任一者的溶劑化物或水合物，以及視需要的藥學上可接受的載體。
本揭露提供了一種用於抑制細胞週期蛋白依賴性激酶(CDK)活性的方法，該方法包括向有此需要的受試者施用有效量的本揭露的化合物或其藥學上可接受的鹽、前藥或代謝物、或前述物質中的任一者的溶劑化物或水合物。
在一些實施方案中，其中細胞週期蛋白依賴性激酶(CDK)為CDK7。
在一些實施方案中，其中方法選自體外方法、離體方法和體內方法。
根據以下具體實施方式，本揭露的另外的方面和優點對於所屬技術領域具有通常知識者將變得顯而易見，在具體實施方式中僅示出和描述了本揭露的例示性實施方案。如將認識到的，本揭露能夠具有其他實施方案和不同實施方案，並且其若干細節能夠在各種明顯的方面進行修改，所有這些修改都不背離本揭露。因此，圖式和說明書本質上應被認為是例示性的，而非限制性的。
引用合併
本說明書中提及的所有出版物、專利和專利申請均藉由引用方式併入本文，其程度如同每篇單獨的出版物、專利或專利申請被具體且單獨地指明藉由引用方式併入本文。
雖然本文已經示出並描述了本發明的各種實施方案，但是對於所屬技術領域具有通常知識者來說顯而易見的是，這些實施方案僅以示例的方式提供。在不背離本發明的情況下，所屬技術領域具有通常知識者可以想到許多變 化、改變和替換。應當理解，可以採用本文所述的本發明的實施方案的各種替代方案。
如本文所用，術語“烷基”無論是單獨使用還是在其他術語中使用，通常指含有一個至二十個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基取代基(即，從烴中去除一個氫而獲得的取代基)；例如，一個至十二個碳原子；又例如，一個至十個碳原子；在另一個實施方案中，一個至六個碳原子；在另一個實施方案中，一個至四個碳原子(諸如1個、2個、3個或更多個碳原子)。這種取代基的示例可包括例如甲基、乙基、丙基(包括正丙基和異丙基)、丁基(包括正丁基、異丁基、第二丁基和第三丁基)、戊基、異戊基、己基等。在一些情況下，烴基取代基(即烷基、烯基、環烷基、芳基等)中的碳原子的數目可由前綴“Ca-Cb”表示，其中a為取代基中碳原子的最小數目，b為取代基中碳原子的最大數目。因此，例如，“C1-C6烷基”可指含有1個至6個碳原子的烷基取代基。“烷基”基團可視需要地被一個或多個取代基取代。
如本文所用，術語“烯基”無論是單獨使用還是在其他術語中使用，通常指具有至少一個碳-碳雙鍵的直鏈或支鏈碳基團。術語“烯基”可含有共軛和非共軛的碳-碳雙鍵或其組合。烯基可例如但不限於含有兩個至約二十個碳原子，或在一個具體的實施方案中，含有兩個至約十二個碳原子。在實施方案中，烯基可含有兩個至約四個碳原子(諸如2個、3個或更多個碳原子)。烯基的示例包括但不限於乙烯基、丙烯基、烯丙基、丙烯基、丁烯基和4-甲基丁烯基。術語“烯基”含有具有“順式”和“反式”取向，或另選地“E”和“Z”取向的基團。在一些情況下，碳原子的數目可由前綴“Ca-Cb”表示，其中a為取代基 中碳原子的最小數目，b為取代基中碳原子的最大數目。“烯基”基團可視需要地被一個或多個取代基取代。
如本文所用，術語“炔基”無論是單獨使用還是在其他術語中使用，通常是指具有至少一個碳-碳三鍵的直鏈或支鏈碳基團。術語“炔基”可含有共軛和非共軛的碳-碳三鍵或其組合。炔基可例如但不限於含有兩個至約二十個碳原子，或在一個具體的實施方案中，含有兩個至約十二個碳原子。在實施方案中，炔基可含有兩個至約十個碳原子。一些示例可以是具有兩個至約四個碳原子(諸如2個、3個或更多個碳原子)的炔基。在一些情況下，碳原子的數目可由前綴“Ca-Cb”表示，其中a為取代基中碳原子的最小數目，b為取代基中碳原子的最大數目。此類基團的示例包括炔丙基、丁炔基等。“炔基”基團可視需要地被一個或多個取代基取代。
如本文所用，術語“胺基”無論是單獨使用還是在其他術語中使用，通常指式-NH2基團。“胺基”基團可視需要地被一個或多個取代基取代。
如本文所用，術語“環”通常指環體系或環結構。例如，環可包括碳環、雜環、芳基或雜芳基。
如本文所用，術語“員”或“員環”通常指具有環原子的環體系。例如，“N員”或“N員環”通常指具有N個環原子的環體系。例如，“5員”或“5員環”通常指具有5個環原子的環體系，其視需要地含有一個或多個選自O、S或N的其他雜原子。
如本文所用，術語“碳環”無論是單獨使用還是在其他術語中使用，通常指具有3個至14個環原子(以及其中碳原子的範圍和具體數目的所有組合和子組合)的飽和或不飽和的非芳族單環、雙環或多環體系，其中所有環原子 均為碳原子。單環碳環可具有3個至6個環原子或5個至6個環原子。雙環碳環可具有例如排列成雙環[4,5]、[5,5]、[5,6]或[6,6]體系的7個至12個環原子，或排列成雙環[5,6]或[6,6]體系的9個或10個環原子。術語“碳環”可含有例如與芳環稠合的單環碳環(例如，與苯環稠合的單環碳環)。碳環可具有3個至8個碳環原子。在一些情況下，碳原子的數目可由前綴“Ca-Cb”表示，其中a為取代基中碳原子的最小數目，b為取代基中碳原子的最大數目。“碳環”基團可視需要地被一個或多個取代基取代。
如本文所用，術語“雜環”無論是單獨使用還是在其他術語中使用，通常指具有3個至14個環原子(也稱為環成員)的單環、雙環或多環體系，其中至少一個環中的至少一個環原子可以是選自N、O、P或S的雜原子(以及其中碳原子和雜原子的範圍和具體數目的所有組合和子組合)。雜環可具有1個至4個獨立地選自N、O、P或S的環雜原子。雜環中的一個或多個N、C或S原子可被氧化。單環雜環可具有3個至7個環成員(例如，2個至6個碳原子和1個至3個獨立地選自N、O、P或S的雜原子)，並且雙環雜環可具有5個至10個環成員(例如，4個至9個碳原子和1個至3個獨立地選自N、O、P或S的雜原子)。含有雜原子的雜環可以是非芳族的。除非另有說明，否則雜環在形成穩定結構的任何雜原子或碳原子處與其側基連接。在一些情況下，碳原子的數目可由前綴“Ca-Cb”表示，其中a為取代基中碳原子的最小數目，b為取代基中碳原子的最大數目。“雜環”基團可視需要地被一個或多個取代基取代。
如本文所用，術語“芳基”無論是單獨使用還是在其他術語中使用，通常指含有一個環或兩個或三個稠環的芳族取代基。芳基取代基可具有六個至十八個碳原子。例如，芳基取代基可具有六個至十四個碳原子。術語“芳基” 可指取代基，諸如苯基、萘基和蒽基。術語“芳基”也可含有與C4-C10碳環諸如C5或C6碳環稠合或與4-10員雜環稠合的取代基，諸如苯基、萘基和蒽基，其中以這種稠合芳基作為取代基的基團與芳基基團的芳族碳鍵合。當這種稠合芳基被一個或多個取代基取代時，除非另有說明，否則該一個或多個取代基可各自與稠合芳基的芳族碳鍵合。稠合的C4-C10碳環或4-10員雜環可視需要地被取代。芳基的示例可相應地包括苯基、萘基、四氫化萘基(也稱為“四氫萘基”)、茚基、異茚基、茚滿基、蒽基、菲基、苯并萘次甲基(也稱為“非那烯基團”)和芴基。在一些情況下，碳原子的數目可由前綴“Ca-Cb”表示，其中a為取代基中碳原子的最小數目，b為取代基中碳原子的最大數目。“芳基”基團可視需要地被一個或多個取代基取代。
如本文所用，術語“雜芳基”無論是單獨使用還是在其他術語中使用，通常指含有5個至14個環原子的芳環結構，其中這些環原子中的至少一個環原子為雜原子(例如氧、氮或硫)，其餘的環原子獨立地選自碳、氧、氮和硫。雜芳基可以是單環或2個或3個稠環。雜芳基取代基的示例可包括但不限於：6員環取代基，諸如吡啶基、吡嗪基、嘧啶基和噠嗪基；5員環取代基，諸如三唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、1,2,3-、1,2,4-、1,2,5-或1,3,4-噁二唑基和異噻唑基；6/5員稠環取代基，諸如苯并硫呋喃基、異苯并硫代呋喃基、苯并異噁唑基、苯并噁唑基、嘌呤基和鄰胺基苯甲醯基；和6/6員稠環取代基，諸如喹啉基、異喹啉基、增啉基、喹唑啉基和1,4-苯并噁嗪基。在具有雜芳基取代基的基團中，與該基團結合的雜芳基取代基的環原子可以是至少一個雜原子，或者它可以是環碳原子，其中該環碳原子可與該至少一個雜原子在相同的環中，或者其中該環碳原子可與該至少一個雜原子在不同的環中。類 似地，如果雜芳基取代基進而被基團或取代基取代，則該基團或取代基可與至少一個雜原子結合，或者它可與環碳原子結合，其中該環碳原子可與該至少一個雜原子在同一個環中，或者其中該環碳原子可與該至少一個雜原子在不同的環中。在一些情況下，碳原子的數目可由前綴“Ca-Cb”表示，其中a為取代基中碳原子的最小數目，b為取代基中碳原子的最大數目。“雜芳基”基團可視需要地被一個或多個取代基取代。
如本文所用，術語“鹵素”無論是單獨使用還是在其他術語中使用，通常指氟(其可表示為-F)、氯(其可表示為-Cl)、溴(其可表示為-Br)或碘(其可表示為-I)。在一個實施方案中，鹵素可以是氯。在另一個實施方案中，鹵素可以是氟。在另一個實施方案中，鹵素可以是溴。
如本文所用，術語“氰基”無論是單獨使用還是在其他術語中使用，通常指式-CN基團。
如本文所用，術語“硝基”無論是單獨使用還是在其他術語中使用，通常指式-NO2基團。
如本文所用，術語“羥基”無論是單獨使用還是在其他術語中使用，通常指式-OH基團。“羥基”基團可視需要地被一個或多個取代基取代。
如本文所用，術語“含磷基團”無論是單獨使用還是在其他術語中使用，通常指含有一個或多個磷原子的官能團。含磷基團可指-O-P-(OH)2、-O-PH-(OH)、-O-PH2、-P-(OH)2、-PH-(OH)、-PH4、-PH2=CH2、-CH=PH3、-O-P(=O)2、-O-P(=O)-(OH)2、-O-PH(=O)-OH、-P(=O)-(OH)2、-O-PH2(=O)、-PH(=O)-OH、-PH2(=O)、-O-P(=O)(OH)-P(=O)(OH)2、-O-P(=O)(OH)-O-P(=O)(OH)2、-PH-PH2或-P=PH。“含磷基團”可視需要地被一個或多個取代基取代。
如本文所用，術語“含矽基團”無論是單獨使用還是在其他術語中使用，通常指含有一個或多個矽原子的官能團。含矽基團可指-SiH3。“含矽基團”可視需要地被一個或多個取代基取代。
如本文所用，術語“巰基”無論是單獨使用還是在其他術語中使用，通常指式-SH基團。“巰基”基團可視需要地被一個或多個取代基取代。
如本文所用，術語“羧基”無論是單獨使用還是在其他術語中使用，通常指式-C(=O)OH基團。“羧基”基團可視需要地被一個或多個取代基取代。
如本文所用，術語“磺醯基”無論是單獨使用還是在其他術語中使用，通常指式-S(=O)2-H基團。“磺醯基”基團可視需要地被一個或多個取代基取代。
如本文所用，術語“亞磺醯基”無論是單獨使用還是在其他術語中使用，通常指式-S(=O)-H基團。“亞磺醯基”基團可視需要被一個或多個取代基取代。
如本文所用，術語“醯基”無論是單獨使用還是在其他術語中使用，通常指式-C(O)R的羧酸酯，其中酯基的非羰基部分(即R)可選自直鏈、支鏈或環狀烷基。術語“醯基”可包括但不限於乙醯基、丙醯基、丁醯基和戊醯基。在一些情況下，碳原子的數目可由前綴“Ca-Cb”表示，其中a為取代基中碳原子的最小數目，b為取代基中碳原子的最大數目。“醯基”基團可視需要地被一個或多個取代基取代。
如本文所用，術語“硫醯基”無論是單獨使用還是在其他術語中使用，通常指式-C(S)R，其中酯基部分(即R)可選自直鏈、支鏈或環狀烷基。 在一些情況下，碳原子的數目可由前綴“Ca-Cb”表示，其中a為取代基中碳原子的最小數目，b為取代基中碳原子的最大數目。“硫醯基”基團可視需要地被一個或多個取代基取代。
如本文所用，術語“環”無論是單獨使用還是在其他術語中使用，通常指任何共價閉合結構。環可包括例如碳環、雜環、芳基和雜芳基。環可以是單環的或多環的。“環”基團可視需要地被一個或多個取代基取代。
如本文所用，術語“藥學上可接受的鹽”通常指可以是藥學上可接受的並且可具有母體化合物的所需藥理學活性的鹽。此類鹽可包括：由無機酸形成的或由有機酸形成的酸加成鹽，或由無機酸中的任一者的共軛鹼形成的鹼加成鹽，其中這些共軛鹼包括陽離子組分。
如本文所用，術語“藥學上可接受的載體”通常指水性或非水性溶液、分散液、懸浮液或乳液，以及在即將使用之前重構成無菌注射溶液或分散液的無菌粉末。合適的水性和非水性載體、稀釋劑、溶劑或溶媒的示例可包括水、乙醇、多員醇(諸如甘油、丙二醇、聚乙二醇等)、羧甲基纖維素及其合適的混合物、植物油(諸如橄欖油)和可注射的有機酯(諸如油酸乙酯)。可例如藉由使用包衣材料(諸如卵磷脂)，藉由在分散液的情況下保持所需的粒徑，以及藉由使用表面活性劑來保持適當的流動性。這些組成物也可含有佐劑，諸如防腐劑、潤濕劑、乳化劑和分散劑。可藉由加入各種抗細菌劑和抗真菌劑(諸如對羥基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸等)來確保防止微生物的作用。還可期望加入等滲劑，諸如糖、氯化鈉等。可注射藥物形式的延長吸收可藉由加入延遲吸收的藥劑(諸如單硬脂酸鋁和明膠)來實現。可注射貯庫製劑可藉由用生物可降解聚合物(諸如聚丙交酯-聚乙交酯、聚(原酸酯)和聚(酸酐))形成藥物的微膠囊基 質來製備。根據藥物與聚合物的比例和所用的特定聚合物的性質，藥物釋放的速率可得到控制。可注射貯庫製劑也可藉由將藥物包埋在與身體組織相容的脂質體或微乳液中來製備。可注射製劑可例如藉由細菌截留過濾器過濾或藉由摻入無菌固體組成物形式的滅菌劑來滅菌，該滅菌劑可在即將使用之前溶解或分散在無菌水或其他無菌可注射介質中。合適的惰性載體可包括糖，諸如乳糖。理想情況下，至少95重量%的活性成分顆粒可具有0.01微米至10微米範圍內的有效粒徑。
如本文所用，術語“前藥”通常指在宿主體內代謝(例如水解或氧化)以形成本發明化合物的化合物。前藥的典型示例可包括在活性化合物的官能部分上具有生物學上不穩定的保護基團的化合物。前藥可包括可被氧化、還原、胺化、去胺化、羥基化、去羥基化、水解、去水解、烷基化、去烷基化、醯化、去醯化、磷酸化、去磷酸化以產生活性化合物的化合物。
如本文所用，術語“細胞週期蛋白依賴性激酶”或“CDK”通常指具有調節細胞週期活性的蛋白質。例如，抑制細胞週期蛋白依賴性激酶(CDK)活性可包括與細胞週期蛋白-CDK複合物相互作用以阻斷激酶活性。例如，CDK可包括CDK7。用於CDK7的UniPort ID可以是P50613。
如本文所用，如果取代基包含至少一個與一個或多個氫原子鍵合的原子，則取代基是“可取代的”或可“被取代的”。如果取代基被描述為“被取代的”，則氫或非氫取代基替換了該取代基的原子上的氫取代基。因此，例如，取代的烷基取代基是至少一個氫或非氫取代基替換了該烷基取代基上的氫取代基的烷基取代基。舉例而言，單氟烷基是被一個氟取代基取代的烷基，二氟烷基 是被兩個氟取代基取代的烷基。應當認識到，如果在取代基上存在多於一個取代，則每個取代基可以相同或不同(除非另有說明)。
如果取代基被描述為“獨立地選自”一個組，則每個取代基可以獨立於其他取代基進行選擇。因此，每個取代基可與其他取代基相同或不同。
如本文所用，術語“視需要取代的”或“視需要的取代基”通常指給定部分可僅由藉由有效化合價的氫取代基組成(未取代的)，或者可進一步包含一個或多個藉由有效化合價的非氫取代基(取代的)，該有效化合價並不由該給定部分的名稱指明。例如，“Rx為視需要取代的”或“Rx視需要地被Ry取代”可意指Rx可被0個、1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個或9個Ry取代，例如，Rx可被0個、1個、2個、3個、4個或5個Ry取代，例如，Rx可被1個、2個或3個Ry取代，例如，Rx可被一個Ry取代，例如，Rx可被2個Ry取代，例如，Rx可被3個Ry取代，例如，Rx可被4個Ry取代，例如，Rx可被5個Ry取代，例如，Rx可被6個Ry取代，例如，Rx可被7個Ry取代，例如，Rx可被8個Ry取代，例如，Rx可被9個Ry取代。通常，非氫取代基可以是任何取代基，該取代基可與給定部分的指明要被取代的原子鍵合。取代基的示例包括但不限於氫、氕、氘、氚、鹵素、氰基、硝基、=S、=O、N3、三氟甲基、羥基、含磷基團、含矽基團、巰基、胺基、羧基、磺醯基、亞磺醯基、(C1-C6)醯基、(C1-C6)硫醯基、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C10)碳環、(C2-C9)雜環、(C6-C10)芳基、(C1-C9)雜芳基、三氟甲基(C1-C6)烷基、氰基(C1-C6)烷基、鹵代(C1-C6)烷基、硝基(C1-C6)烷基、羥基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷硫基、硫代(C1-C6)烷基、胺基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基胺基、((C1-C6)烷基)2胺基、(C1-C6)醯基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基磺醯基、(C1-C6)烷基亞磺醯基、羥基磺醯基、羥基亞磺醯基、(C3-C10)碳環(C1-C6)烷 基、(C2-C9)雜環(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基和(C1-C9)雜芳基(C1-C6)烷基。此外，取代基本身視需要地被另外的取代基取代。在一個具體的實施方案中，另外的取代基的示例包括但不限於氫、氕、氘、氚、鹵素、氰基、硝基、=S、=O、N3、三氟甲基、羥基、含磷基團、含矽基團、巰基、胺基、羧基、磺醯基、亞磺醯基、(C1-C6)醯基、(C1-C6)硫醯基、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C10)碳環、(C2-C9)雜環、(C6-C10)芳基、(C1-C9)雜芳基、三氟甲基(C1-C6)烷基、氰基(C1-C6)烷基、鹵代(C1-C6)烷基、硝基(C1-C6)烷基、羥基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷硫基、硫代(C1-C6)烷基、胺基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基胺基、((C1-C6)烷基)2胺基、(C1-C6)醯基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基磺醯基、(C1-C6)烷基亞磺醯基、羥基磺醯基、羥基亞磺醯基、(C3-C10)碳環(C1-C6)烷基、(C2-C9)雜環(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基和(C1-C9)雜芳基(C1-C6)烷基。
如本文所用，術語“式”可在下文中被稱為“本發明的化合物”。此類術語還被定義為包括式中的化合物的所有形式，包括其水合物、溶劑化物、異構體、結晶和非結晶形式、同晶型物、多晶型物和代謝物。例如，式中的化合物或其藥學上可接受的鹽可以非溶劑化和溶劑化形式存在。當溶劑或水緊密結合時，複合物可具有與濕度無關的明確定義的化學計量。然而，當溶劑或水弱結合時，如在通道溶劑化物和吸濕性化合物中，水/溶劑含量可取決於濕度和乾燥條件。在此類情況下，非化學計量將是常態。
“式”化合物可具有不對稱碳原子。式中的化合物的碳-碳鍵在本文中可使用實線、實楔形線或虛楔形線來描繪。使用實線描繪連接不對稱碳原子的鍵可意在表示包括在該碳原子處的所有可能的立體異構體(例如，特定的對映異構體、外消旋混合物等)。使用實楔形線或虛楔形線描繪連接不對稱碳原子的 鍵可意在表示僅包括所示的立體異構體。本申請的化合物可能含有多於一個的不對稱碳原子。在這些化合物中，使用實線描繪連接不對稱碳原子的鍵可意在表示包括所有可能的立體異構體。例如，除非另有說明，否則式中的化合物可以對映異構體和非對映異構體或外消旋物及其混合物的形式存在。使用實線描繪連接式中的化合物中的一個或多個不對稱碳原子的鍵，使用實楔形線或虛楔形線描繪連接同一化合物中的其他不對稱碳原子的鍵，可意在表示存在非對映異構體的混合物。
本申請的化合物(例如，式中的化合物)可以包合物或其他絡合物的形式存在。本發明範圍內包括絡合物，諸如包合物、藥物-宿主包合絡合物，其中與上述溶劑化物相反，藥物和宿主可以化學計量或非化學計量的量存在。還可包括含有兩種或更多種有機和/或無機組分的式絡合物，這些有機和/或無機組分可以是化學計量或非化學計量的量。所得絡合物可以是離子化的、部分離子化的或非離子化的。
式中的立體異構體可包括式中的化合物的順式和反式異構體、光學異構體(諸如R和S對映異構體)、非對映異構體、幾何異構體、旋轉異構體、構象異構體和互變異構體，包括顯示多於一種類型異構的化合物；和它們的混合物(諸如外消旋體和非對映異構體對)。還可包括酸加成鹽或鹼加成鹽，其中抗衡離子具有旋光活性(例如D-乳酸鹽或L-賴胺酸)或具有外消旋活性(例如DL-酒石酸鹽或DL-精胺酸)。
當任何外消旋體結晶時，都可能產生兩種不同類型的晶體。第一種類型是上文提及的外消旋化合物(真外消旋體)，其中產生一種均勻形式的晶 體，該晶體含有等莫耳量的兩種對映異構體。第二種類型是外消旋混合物或聚集體，其中產生等莫耳量的兩種形式的晶體，每種形式包含單一對映異構體。
式中的化合物可表現出互變異構和結構異構現象。例如，式中的化合物可以若干種互變異構形式存在，包括烯醇和亞胺形式、酮和烯胺形式，以及幾何異構體及它們的混合物。所有這些互變異構形式都可包括在式中的化合物的範圍內。互變異構體可在溶液中以互變異構體組的混合物形式存在。在固體形式中，通常是一種互變異構體大量存在。儘管可能描述了一種互變異構體，但是本發明包括式中的化合物的所有互變異構體。
本發明還包括與上式中所述的那些相同，但一個或多個原子可被原子質量或質量數與通常在自然界中發現的原子質量或質量數不同的原子置換的同位素標記的化合物。可摻入式中的化合物中的同位素的示例包括氫、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，諸如但不限於2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F和36Cl。某些同位素標記的式中的化合物，例如摻入放射性同位素(諸如3H和14C)的化合物，可用於藥物和/或受質組織分佈測定。氚(即3H)和碳14(即14C)同位素可因易於製備和可檢測的特性而被特別使用。此外，用較重同位素諸如氘(即2H)進行的取代可能會因更大的代謝穩定性(例如，增加的體內半衰期或降低的劑量要求)而帶來某些治療優點，因此在一些情況下可能被使用。同位素標記的式中的化合物通常可藉由進行下文方案和/或實施例中公開的方法，藉由用同位素標記的試劑取代非同位素標記的試劑來製備。
本申請的化合物可以衍生自無機酸或有機酸的鹽的形式使用。根據具體的化合物，化合物的鹽可因其一種或多種物理性質，諸如在不同溫度和濕 度下增強的藥物穩定性，或在水或油中的期望的溶解度而變得有利。在一些情況下，化合物的鹽也可用作化合物的分離、純化和/或拆分過程中的助劑。
化合物
在一個方面，本申請提供了一種具有式(I)結構的化合物，
Figure 111130094-A0202-12-0054-22
，或其藥學上可接受的鹽或前藥、或前述物質中的任一者的溶劑化物或水合物，其中，每個X1、X2和X3可獨立地選自視需要取代的-CH=和-N=，每個R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8可獨立地不存在或可獨立地選自視需要的取代基，或R7和R8與它們所連接的原子結合可形成視需要取代的環，其中，環A可為含有一個或多個N(氮)的視需要取代的5員雜芳基。
例如，在具有式(I)結構的化合物的情況下，X1可為視需要取代的-CH=。
例如，在具有式(I)結構的化合物的情況下，X2可為視需要取代的-CH=
例如，在具有式(I)結構的化合物的情況下，X3可為視需要取代的-CH=或-N=。例如，X3可為視需要取代的-CH=，或X3可為視需要取代的-N=。
例如，在具有式(I)結構的化合物的情況下，R1可選自氫、氕、氘、氚和鹵素。例如，R1可為H(氫)、F(氟)或Cl(氯)。例如，R1可為H(氫)，R1可為F(氟)或R1可為Cl(氯)。
例如，在具有式(I)結構的化合物的情況下，R2可為H。
例如，在具有式(I)結構的化合物的情況下，R3可為H。
例如，在具有式(I)結構的化合物的情況下，R4可為H。
例如，在具有式(I)結構的化合物的情況下，R5可為H。
例如，在具有式(I)結構的化合物的情況下，R6可選自氫、氕、氘、氚、視需要取代的(C1-C6)烷基和3-12員碳環。例如，R6可為視需要取代的(C1-C6)烷基或3-12員碳環。例如，R6可為視需要取代的乙基、視需要取代的丙基或視需要取代的5員碳環。例如，R6可為視需要取代的乙基，R6可為視需要取代的異丙基，或R6可為視需要取代的環戊基。
例如，在具有式(I)結構的化合物的情況下，R7可選自氫、氕、氘、氚、視需要取代的(C1-C6)醯基、視需要取代的(C1-C6)烷基、視需要取代的3-12員碳環和視需要取代的3-12員雜環。例如，R7可為視需要取代的(C1-C6)醯基、視需要取代的(C1-C6)烷基、視需要取代的3-12員碳環或視需要取代的3-12員雜環。例如，R7可為視需要取代的甲醯基、視需要取代的甲基、視需要取代的丙基、視需要取代的環己基、視需要取代的哌啶基或視需要取代的1-氮雜雙環[2.2.2]辛烷。
例如，在具有式(I)結構的化合物的情況下，R7可被一個或多個R7-1取代，每個R7-1可獨立地選自視需要的取代基。例如，R7-1可選自氫、氕、氘、氚、視需要取代的羥基、視需要取代的胺基、視需要取代的3-12員碳環和視需要取代的3-12員雜環。例如，R7-1可為視需要取代的羥基、視需要取代的胺基、視需要取代的3-12員碳環或視需要取代的3-12員雜環。例如，R7-1可為視需要取代的羥基、視需要取代的胺基、視需要取代的環己基或視需要取代的6員雜環。例如，R7-1可以是視需要取代的羥基、視需要取代的胺基、視需要取代的環己基或視需要取代的哌啶基。
例如，在具有式(I)結構的化合物的情況下，R7可為視需要取代的(C1-C6)醯基，並且R7-1可為視需要取代的3-12員雜環。例如，R7可為視需要取代的甲醯基，並且R7-1可為視需要取代的3-12員雜環。例如，R7可為視需要取代的甲醯基，並且R7-1可為視需要取代的6員雜環。例如，R7可為視需要取代的甲醯基，並且R7-1可為視需要取代的哌啶基。
例如，在具有式(I)結構的化合物的情況下，R7可為視需要取代的(C1-C6)烷基，並且R7-1可為氫、氕、氘、氚、視需要取代的羥基、視需要取代的胺基、視需要取代的3-12員碳環或視需要取代的3-12員雜環。例如，R7可為視需要取代的甲基或視需要取代的丙基，並且R7-1可為氫、氕、氘、氚、視需要取代的羥基、視需要取代的胺基、視需要取代的3-12員碳環或視需要取代的3-12員雜環。例如，R7可為視需要取代的甲基，並且R7-1可為氫、硫、氕、氘、氚、視需要取代的3-12員碳環或視需要取代的3-12員雜環。例如，R7可為視需要取代的甲基，並且R7-1可為氫、氕、氘、氚、視需要取代的環己基或視需要取代的6員雜環。例如，R7可為視需要取代的甲基，並且R7-1可為氫、氕、氘、氚、視需要取代的環己基或視需要取代的哌啶基。例如，R7可為視需要取代的丙基，並且R7-1可為氫、氕、氘、氚、視需要取代的羥基或視需要取代的胺基。
例如，在具有式(I)結構的化合物的情況下，R7可為視需要取代的3-12員碳環，並且R7-1可為氫、氕、氘、氚或視需要取代的羥基。例如，R7可為視需要取代的環己基，並且R7-1可為氫、氕、氘、氚或視需要取代的羥基。
例如，在具有式(I)結構的化合物的情況下，R7可被一個或多個R7-1取代，R7-1可被一個或多個R7-2取代，每個R7-2可獨立地選自視需要的取代基。例 如，R7-2可選自氫、氕、氘、氚、視需要取代的羥基和視需要取代的胺基。例如，R7-2可為氫、氕、氘、氚、視需要取代的羥基或視需要取代的胺基。
例如，在具有式(I)結構的化合物的情況下，R7可為視需要取代的(C1-C6)烷基，R7-1可為視需要取代的3-12員碳環或視需要取代的3-12員雜環，並且R7-2可為氫、氕、氘、氚、視需要取代的羥基或視需要取代的胺基。例如，R7可為視需要取代的甲基，R7-1可為視需要取代的環己基或視需要取代的6員雜環，並且R7-2可為氫、氕、氘、氚、視需要取代的羥基或視需要取代的胺基。例如，R7可為視需要取代的甲基，R7-1可為視需要取代的環己基，並且R7-2可為氫、氕、氘、氚或視需要取代的胺基。例如，R7可為視需要取代的甲基，R7-1可為視需要取代的哌啶基，並且R7-2可為氫、氕、氘、氚或視需要取代的羥基。
例如，在具有式(I)結構的化合物的情況下，R8可為氫。
例如，在具有式(I)結構的化合物的情況下，R7和R8與它們所連接的原子結合可形成視需要取代的環B，環B可為視需要取代的3-12員雜環。例如，環B可以是視需要取代的5-6員雜環。例如，環B可以是視需要取代的哌啶基、視需要取代的哌嗪基或視需要取代的四氫吡咯基。
例如，在具有式(I)結構的化合物的情況下，環B可被一個或多個RB-1取代，每個RB-1可獨立地選自視需要的取代基。例如，RB-1可選自氫、氕、氘、氚、視需要取代的羥基、視需要取代的胺基、視需要取代的(C1-C6)醯基、視需要取代的(C1-C6)烷基和視需要取代的3-12員雜環。例如，RB-1可為羥基、視需要取代的胺基、視需要取代的甲醯基、視需要取代的甲基或視需要取代的6員雜環。例如，RB-1可為羥基、視需要取代的胺基、視需要取代的甲醯基、視需要取代的甲基或視需要取代的哌啶基。
例如，在具有式(I)結構的化合物的情況下，環B可為視需要取代的哌啶基，並且RB-1可選自氫、氕、氘、氚、視需要取代的羥基、視需要取代的胺基、視需要取代的(C1-C6)醯基、視需要取代的(C1-C6)烷基和視需要取代的3-12員雜環。例如，環B可為視需要取代的哌啶基，並且RB-1可選自氫、氕、氘、氚、視需要取代的羥基、視需要取代的胺基、視需要取代的甲醯基、視需要取代的甲基和視需要取代的哌啶基。
例如，在具有式(I)結構的化合物的情況下，環B可為視需要取代的哌嗪基，並且RB-1可以選自氫、氕和氘。
例如，在具有式(I)結構的化合物的情況下，環B可為視需要取代的四氫吡咯基，並且RB-1可選自氫、氕、氘、氚、視需要取代的胺基和視需要取代的(C1-C6)烷基。例如，環B可為視需要取代的四氫吡咯基，並且RB-1可為氫、氕、氘、氚、視需要取代的胺基或視需要取代的甲基。
例如，在具有式(I)結構的化合物的情況下，環B可被一個或多個RB-1取代，RB-1可被一個或多個RB-2取代，每個RB-2可獨立地選自視需要的取代基。例如，RB-2可選自氫、氕、氘、氚、視需要取代的羥基、視需要取代的胺基、視需要取代的(C1-C6)烷基和視需要取代的5-12員雜芳基。例如，RB-2可為氫、氕、氘、氚、視需要取代的羥基、視需要取代的胺基、視需要取代的甲基、視需要取代的乙基或視需要取代的5員雜芳基。例如，RB-2可為氫、氕、氘、氚、視需要取代的羥基、視需要取代的胺基、視需要取代的甲基、視需要取代的乙基或視需要取代的吡唑基。
例如，在具有式(I)結構的化合物的情況下，環B可為視需要取代的哌啶基，RB-1可為視需要取代的胺基，並且RB-2可選自氫、氕、氘、氚和視需要取 代的(C1-C6)烷基。例如，環B可為視需要取代的哌啶基，RB-1可為視需要取代的胺基，並且RB-2可為氫、氕、氘、氚、視需要取代的甲基或視需要取代的乙基。
例如，在具有式(I)結構的化合物的情況下，環B可為視需要取代的哌啶基，RB-1可為視需要取代的(C1-C6)醯基，並且RB-2可選自氫、氕、氘、氚和視需要取代的胺基。例如，環B可為視需要取代的哌啶基，RB-1可為視需要取代的甲醯基，並且RB-2可為氫、氕、氘、氚或視需要取代的胺基。
例如，在具有式(I)結構的化合物的情況下，環B可為視需要取代的哌啶基，RB-1可為視需要取代的(C1-C6)烷基，並且RB-2可選自氫、氕、氘、氚、視需要取代的羥基、視需要取代的胺基和視需要取代的5-12員雜芳基。例如，環B可為視需要取代的哌啶基，RB-1可為視需要取代的甲基，並且RB-2可為氫、氕、氘、氚、視需要取代的羥基、視需要取代的胺基或視需要取代的5-12員雜芳基。例如，環B可為視需要取代的哌啶基，RB-1可為視需要取代的甲基，並且RB-2可為氫、氕、氘、氚、視需要取代的羥基、視需要取代的胺基或視需要取代的吡唑基。
例如，在具有式(I)結構的化合物的情況下，環B可為視需要取代的四氫吡咯基，RB-1可為視需要取代的(C1-C6)烷基，並且RB-2可選自氫、氕、氘、氚和視需要取代的胺基。例如，環B可為視需要取代的四氫吡咯基，RB-1可為視需要取代的甲基，並且RB-2可為氫、氕、氘、氚或視需要取代的胺基。
例如，在具有式(I)結構的化合物的情況下，環B可被一個或多個RB-1取代，RB-1可被一個或多個RB-2取代，RB-2可被一個或多個RB-3取代，每個RB-3可獨立地選自視需要的取代基。例如，RB-3可選自氫、氕、氘、氚、視需要取代的胺基和視需要取代的(C1-C6)烷基。例如，RB-3可為氫、氕、氘、氚、視需要取代的胺基或視需要取代的甲基。
例如，在具有式(I)結構的化合物的情況下，環B可為視需要取代的哌啶基，RB-1可為視需要取代的(C1-C6)醯基，RB-2可為視需要取代的胺基，並且RB-3可為氫、氕、氘、氚或視需要取代的(C1-C6)烷基。例如，環B可為視需要取代的哌啶基，RB-1可為視需要取代的甲醯基，RB-2可為視需要取代的胺基，並且RB-3可為氫、氕、氘、氚或視需要取代的(C1-C6)烷基。例如，環B可為視需要取代的哌啶基，RB-1可為視需要取代的甲醯基，RB-2可為視需要取代的胺基，並且RB-3可為氫、氕、氘、氚或視需要取代的甲基。
例如，在具有式(I)結構的化合物的情況下，環B可為視需要取代的哌啶基，RB-1可為視需要取代的(C1-C6)烷基，RB-2可為視需要取代的胺基或視需要取代的3-12員雜環，並且RB-3可為氫、氕、氘、氚、視需要取代的胺基和視需要取代的(C1-C6)烷基。例如，環B可為視需要取代的哌啶基，RB-1可為視需要取代的甲基，RB-2可為視需要取代的胺基或視需要取代的吡唑基，並且RB-3可為氫、氕、氘、氚、視需要取代的胺基和視需要取代的(C1-C6)烷基。例如，環B可為視需要取代的哌啶基，RB-1可為視需要取代的甲基，RB-2可為視需要取代的胺基，並且RB-3可為氫、氕、氘、氚和視需要取代的(C1-C6)烷基。例如，環B可為視需要取代的哌啶基，RB-1可為視需要取代的甲基，RB-2可為視需要取代的胺基，並且RB-3可為氫、氕、氘、氚和視需要取代的甲基。例如，環B可為視需要取代的哌啶基，RB-1可為視需要取代的甲基，RB-2可為視需要取代的吡唑基，並且RB-3可為氫、氕、氘、氚、視需要取代的胺基和視需要取代的(C1-C6)烷基。例如，環B可為視需要取代的哌啶基，RB-1可為視需要取代的甲基，RB-2可為視需要取代的吡唑基，並且RB-3可為氫、氕、氘、氚、視需要取代的胺基和視需要取代的甲基。
例如，在具有式(I)結構的化合物的情況下，環B可被一個或多個RB-1取代，RB-1可被一個或多個RB-2取代，RB-2可被一個或多個RB-3取代，RB-3可被一個或多個RB-4取代，每個RB-4可獨立地選自視需要的取代基。例如，RB-4可選自氫、氕、氘、氚和鹵素。例如，RB-4可為F。
例如，在具有式(I)結構的化合物的情況下，環B可為視需要取代的哌啶基，RB-1可為視需要取代的甲基，RB-2可為視需要取代的吡唑基，RB-3可為甲基，並且RB-4可選自氫、氕、氘、氚和鹵素。例如，環B可為視需要取代的哌啶基，RB-1可為視需要取代的甲基，RB-2可為視需要取代的吡唑基，RB-3可為甲基，並且RB-4可選自氫、氕、氘、氚和F。
例如，在具有式(I)結構的化合物的情況下，環A可為視需要取代的含有兩個N的5員雜芳基。例如，環A可為視需要取代的吡唑基。
例如，在具有式(I)結構的化合物的情況下，環A可被一個或多個RA-1取代，每個RA-1可獨立地選自視需要的取代基。例如，RA-1可選自氫、氕、氘、氚、視需要取代的(C1-C6)醯基、視需要取代的(C1-C6)烷基和視需要取代的3-12員雜環。例如，RA-1可為氫、氕、氘、氚、視需要取代的甲醯基、視需要取代的甲基、視需要取代的丙基或視需要取代的6員雜環。例如，RA-1可為氫、氕、氘、氚、視需要取代的甲醯基、視需要取代的甲基、視需要取代的異丙基或視需要取代的哌嗪基。
例如，在具有式(I)結構的化合物的情況下，環A可為視需要取代的吡唑基，並且RA-1可選自氫、氕、氘、氚、視需要取代的(C1-C6)醯基、視需要取代的(C1-C6)烷基和視需要取代的3-12員雜環。例如，環A可為視需要取代的吡 唑基，並且RA-1可為氫、氕、氘、氚、視需要取代的甲醯基、視需要取代的甲基、視需要取代的異丙基或視需要取代的哌嗪基。
例如，在具有式(I)結構的化合物的情況下，環A可被一個或多個RA-1取代，RA-1可被一個或多個RA-2取代，每個RA-2可獨立地選自視需要的取代基。例如，RA-2可選自氫、氕、氘、氚、視需要取代的羥基、視需要取代的(C1-C6)烷基和視需要取代的3-12員雜環。例如，RA-2可為氫、氕、氘、氚、視需要取代的羥基、視需要取代的丙基或視需要取代的6員雜環。例如，RA-2可為氫、氕、氘、氚、視需要取代的羥基、視需要取代的異丙基或視需要取代的哌嗪基。
例如，在具有式(I)結構的化合物的情況下，環A可為視需要取代的吡唑基，RA-1可為視需要取代的(C1-C6)醯基，並且RA-2可選自氫、氕、氘、氚和視需要取代的3-12員雜環。例如，環A可為視需要取代的吡唑基，RA-1可為視需要取代的甲醯基，並且RA-2可選自氫、氕、氘、氚和視需要取代的3-12員雜環。例如，環A可為視需要取代的吡唑基，RA-1可為視需要取代的甲醯基，並且RA-2可為氫、氕、氘、氚或視需要取代的6員雜環。例如，環A可為視需要取代的吡唑基，RA-1可為視需要取代的甲醯基，並且RA-2可為氫、氕、氘、氚或視需要取代的哌啶基。
例如，在具有式(I)結構的化合物的情況下，環A可為視需要取代的吡唑基，RA-1可為視需要取代的(C1-C6)烷基，並且RA-2可選自氫、氕、氘、氚和視需要取代的羥基。例如，環A可為視需要取代的吡唑基，RA-1可為視需要取代的甲基或視需要取代的異丙基，並且RA-2可選自氫、氕、氘、氚和視需要取代的羥基。
例如，在具有式(I)結構的化合物的情況下，環A可為視需要取代的吡唑基，RA-1可為視需要取代的3-12員雜環，並且RA-2可選自氫、氕、氘、氚和視需要取代的(C1-C6)烷基。例如，環A可為視需要取代的吡唑基，RA-1可為視需要取代的哌嗪基，並且RA-2可選自氫、氕、氘、氚和視需要取代的(C1-C6)烷基。例如，環A可為視需要取代的吡唑基，RA-1可為視需要取代的哌嗪基，並且RA-2可選自氫、氕、氘、氚和視需要取代的異丙基。
例如，在具有式(I)結構的化合物的情況下，環A可被一個或多個RA-1取代，RA-1可被一個或多個RA-2取代，RA-2可被一個或多個RA-3取代，每個RA-3可獨立地選自視需要的取代基。RA-3可選自氫、氕、氘、氚和視需要取代的(C1-C6)烷基。例如，RA-3可為氫、氕、氘、氚、視需要取代的甲基或視需要取代的乙基。
例如，在具有式(I)結構的化合物的情況下，環A可為視需要取代的吡唑基，RA-1可為視需要取代的(C1-C6)醯基，RA-2可為視需要取代的3-12員雜環，並且RA-3可選自氫、氕、氘、氚和視需要取代的(C1-C6)烷基。例如，環A可為視需要取代的吡唑基，RA-1可為視需要取代的甲醯基，RA-2可為視需要取代的哌嗪基，並且RA-3可選自氫、氕、氘、氚和視需要取代的(C1-C6)烷基。例如，環A可為視需要取代的吡唑基，RA-1可為視需要取代的甲醯基，RA-2可為視需要取代的哌嗪基，並且RA-3可為氫、氕、氘、氚、視需要取代的甲基或視需要取代的乙基。
例如，在具有式(I)結構的化合物的情況下，環A可被一個或多個RA-1取代，RA-1可被一個或多個RA-2取代，RA-2可被一個或多個RA-3取代，RA-3可被 一個或多個RA-4取代，每個RA-4可獨立地選自視需要的取代基。例如，RA-4可選自氫、氕、氘、氚和視需要取代的羥基。
例如，在具有式(I)結構的化合物的情況下，環A可為視需要取代的吡唑基，RA-1可為視需要取代的(C1-C6)醯基，RA-2可為視需要取代的3-12員雜環，RA-3可為視需要取代的(C1-C6)烷基，並且RA-4可選自氫、氕、氘、氚和視需要取代的羥基。例如，環A可為視需要取代的吡唑基，RA-1可為視需要取代的甲醯基，RA-2可為視需要取代的哌嗪基，RA-3可為視需要取代的乙基，並且RA-4可選自氫、氕、氘、氚和視需要取代的羥基。
在另一方面，本申請提供了一種具有式(I-A)結構的化合物，
Figure 111130094-A0202-12-0064-24
，或其藥學上可接受的鹽或前藥、或前述物質中的任一者的溶劑化物或水合物，其中，每個X1、X2和X3可獨立地選自視需要取代的-CH=和-N=，每個R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8可獨立地不存在或可獨立地選自視需要的取代基，或R7和R8與它們所連接的原子結合可形成視需要取代的環，其中，環A可為含有一個或多個N(氮)的5員雜芳基，環A可被RA-1取代，RA-1可為視需要取代的烷基，環A可進一步視需要地被視需要的取代基取代。
例如，在具有式(I-A)結構的化合物的情況下，X1可為視需要取代的-CH=。
例如，在具有式(I-A)結構的化合物的情況下，X2可為視需要取代的-CH=。
例如，在具有式(I-A)結構的化合物的情況下，X3可為視需要取代的-CH=或-N=。例如，X3可為視需要取代的-CH=，或X3可為視需要取代的-N=。
例如，在具有式(I-A)結構的化合物的情況下，R1可選自氫、氕、氘、氚和鹵素。例如，R1可為H(氫)、F(氟)或Cl(氯)。例如，R1可為H(氫)，R1可為F(氟)或R1可為Cl(氯)。
例如，在具有式(I-A)結構的化合物的情況下，R2可為H。
例如，在具有式(I-A)結構的化合物的情況下，R3可為H。
例如，在具有式(I-A)結構的化合物的情況下，R4可為H。
例如，在具有式(I-A)結構的化合物的情況下，R5可為H。
例如，在具有式(I-A)結構的化合物的情況下，R6可選自氫、氕、氘、氚和視需要取代的(C1-C6)烷基。例如，R6可為視需要取代的丙基。例如，R6可為視需要取代的異丙基。
例如，在具有式(I-A)結構的化合物的情況下，R7可選自氫、氕、氘、氚和視需要取代的3-12員雜環。例如，R7可為視需要取代的6員雜環。例如，R7可為視需要取代的哌啶基。例如，R8可為H。
例如，在具有式(I-A)結構的化合物的情況下，R7和R8與它們所連接的原子結合可形成視需要取代的環B。例如，環B為視需要取代的3-12員雜環。例如，環B為視需要取代的6員雜環。例如，環B為視需要取代的哌啶基。
例如，在具有式(I-A)結構的化合物的情況下，環B可被一個或多個RB-1取代，每個RB-1可獨立地選自視需要的取代基。例如，RB-1可選自氫、氕、氘、氚、視需要取代的羥基和視需要取代的胺基。
例如，在具有式(I-A)結構的化合物的情況下，環B可為視需要取代的3-12員雜環，並且RB-1可選自氫、氕、氘、氚、視需要取代的羥基和視需要取代的胺基。例如，環B可為視需要取代的哌啶基，並且RB-1可選自氫、氕、氘、氚、視需要取代的羥基和視需要取代的胺基。
例如，在具有式(I-A)結構的化合物的情況下，環A可為視需要取代的含有兩個N的5員雜芳基。例如，環A可為視需要取代的吡唑基。
例如，在具有式(I-A)結構的化合物的情況下，環A可被一個或多個RA-1取代，每個RA-1可獨立地選自視需要的取代基。例如，RA-1可為視需要取代的(C1-C6)烷基。例如，RA-1可為視需要取代的甲基或視需要取代的丙基。例如，RA-1可為視需要取代的甲基或視需要取代的異丙基。
例如，在具有式(I-A)結構的化合物的情況下，環A可為視需要取代的吡唑基，並且RA-1可為視需要取代的(C1-C6)烷基。例如，環A可為視需要取代的吡唑基，並且RA-1可為視需要取代的甲基或視需要取代的異丙基。
例如，在具有式(I-A)結構的化合物的情況下，環A可被一個或多個RA-1取代，RA-1可被一個或多個RA-2取代，每個RA-2可獨立地選自視需要的取代基。例如，RA-2可選自氫、氕、氘、氚、=O、視需要取代的羥基和視需要取代的3-12員雜環。例如，RA-2可為氫、氕、氘、氚、=O、視需要取代的羥基或視需要取代的6員雜環。例如，RA-2可為氫、氕、氘、氚、=O、視需要取代的羥基或視需要取代的哌嗪基。
例如，在具有式(I-A)結構的化合物的情況下，環A可為視需要取代的吡唑基，RA-1可為視需要取代的(C1-C6)烷基，並且RA-2可選自氫、氕、氘、氚、=O、視需要取代的羥基和視需要取代的3-12員雜環。例如，環A可為視需要 取代的吡唑基，RA--1可為視需要取代的甲基，並且RA-2可選自氫、氕、氘、氚、=O、視需要取代的羥基和視需要取代的哌嗪基。例如，環A可為視需要取代的吡唑基，RA-1可為視需要取代的異丙基，並且RA-2可選自氫、氕、氘、氚和視需要取代的羥基。
例如，在具有式(I-A)結構的化合物的情況下，環A可被一個或多個RA-1取代，RA-1可被一個或多個RA-2取代，RA-2可被一個或多個RA-3取代，每個RA-3可獨立地選自視需要的取代基。RA-3可選自氫、氕、氘、氚和視需要取代的(C1-C6)烷基。例如，RA-3可為氫、氕、氘、氚、視需要取代的甲基或視需要取代的乙基。
例如，在具有式(I-A)結構的化合物的情況下，環A可為視需要取代的吡唑基，RA-1可為視需要取代的(C1-C6)烷基，RA-2可為視需要取代的哌嗪基，RA-3可選自氫、氕、氘、氚和視需要取代的(C1-C6)烷基。例如，環A可為視需要取代的吡唑基，RA-1可為視需要取代的甲基，RA-2可為視需要取代的哌嗪基，並且RA-3可為氫、氕、氘、氚、視需要取代的甲基或視需要取代的乙基。
例如，在具有式(I-A)結構的化合物的情況下，環A可被一個或多個RA-1取代，RA-1可被一個或多個RA-2取代，RA-2可被一個或多個RA-3取代，RA-3可被一個或多個RA-4取代，每個RA-4可獨立地選自視需要的取代基。例如，RA-4可選自氫、氕、氘、氚和視需要取代的羥基。
例如，在具有式(I-A)結構的化合物的情況下，環A可為視需要取代的吡唑基，RA-1可為視需要取代的(C1-C6)烷基，RA-2可為視需要取代的哌啶基，RA-3可為視需要取代的(C1-C6)烷基，並且RA-4可選自氫、氕、氘、氚和視需要取代的羥基。例如，環A可為視需要取代的吡唑基，RA-1可為視需要取代的甲基， RA-2可為視需要取代的哌嗪基，RA-3可為視需要取代的乙基，並且RA-4可選自氫、氕、氘、氚和視需要取代的羥基。
在另一方面，本申請提供了一種具有式(I-B)結構的化合物，
Figure 111130094-A0202-12-0068-26
，或其藥學上可接受的鹽或前藥，或前述物質中的任一者的溶劑化物或水合物，其中，每個X1、X2和X3可獨立地選自視需要取代的-CH=和-N=，每個R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8可獨立地不存在或可獨立地選自視需要的取代基，或R7和R8與它們所連接的原子結合可形成視需要取代的環，其中，環A可為含有一個或多個N(氮)的5員雜芳基，環A可被RA-1取代，RA-1可為視需要取代的環，環A可進一步視需要地被視需要的取代基取代。
例如，在具有式(I-B)結構的化合物的情況下，X1可為視需要取代的-CH=。
例如，在具有式(I-B)結構的化合物的情況下，X2可為視需要取代的-CH=。
例如，在具有式(I-B)結構的化合物的情況下，X3可為視需要取代的-CH=或-N=。例如，X3可為視需要取代的-CH=，或X3可為視需要取代的-N=。
例如，在具有式(I-B)結構的化合物的情況下，R1可為H(氫)。
例如，在具有式(I-B)結構的化合物的情況下，R2可為H。
例如，在具有式(I-B)結構的化合物的情況下，R3可為H。
例如，在具有式(I-B)結構的化合物的情況下，R4可為H。
例如，在具有式(I-B)結構的化合物的情況下，R5可為H。
例如，在具有式(I-B)結構的化合物的情況下，R6可為視需要取代的(C1-C6)烷基。例如，R6可為視需要取代的丙基。例如，R6可為視需要取代的異丙基。
例如，在具有式(I-B)結構的化合物的情況下，R7和R8與它們所連接的原子結合可形成視需要取代的環B。例如，環B可為視需要取代的3-12員雜環。例如，環B可為視需要取代的6員雜環。例如，環B可為視需要取代的哌啶基。
例如，在具有式(I-B)結構的化合物的情況下，環B可被一個或多個RB-1取代，每個RB-1可獨立地選自視需要的取代基。例如，RB-1可選自氫、氕、氘、氚和視需要取代的胺基。
例如，在具有式(I-B)結構的化合物的情況下，環B可為視需要取代的哌啶基，RB-1可選自氫、氕、氘、氚和視需要取代的胺基。
例如，在具有式(I-B)結構的化合物的情況下，環A可為視需要取代的含有兩個N的5員雜芳基。例如，環A可為視需要取代的吡唑基。
例如，在具有式(I-B)結構的化合物的情況下，RA-1可為視需要取代的3-12員雜環。例如，RA-1可為視需要取代的6員雜環。例如，RA-1可為視需要取代的含有兩個N的6員雜環。例如，RA-1可為視需要取代的哌嗪基。
例如，在具有式(I-B)結構的化合物的情況下，RA-1可被一個或多個RA-2取代，每個RA-2可獨立地選自視需要的取代基。例如，RA-2可為視需要取代的(C1-C6)烷基。例如，RA-2可為視需要取代的丙基。例如，RA-2可為視需要取代的異丙基。
例如，在具有式(I-B)結構的化合物的情況下，RA-1可為視需要取代的哌嗪基，並且RA-2可為視需要取代的異丙基。
在另一方面，本申請提供了一種具有式(I-C)結構的化合物，
Figure 111130094-A0202-12-0070-27
，或其藥學上可接受的鹽或前藥、或前述物質中的任一者的溶劑化物或水合物，其中，每個X1、X2和X3可獨立地選自視需要取代的-CH=和-N=，每個R1、R2、R3、R4、R5、R6和RB-2可獨立地不存在或可獨立地選自視需要的取代基，n可大於等於0，其中，環A可為含有一個或多個N(氮)的5員雜芳基，環B可為5-6員雜環。
例如，在具有式(I-C)結構的化合物的情況下，X1可為視需要取代的-CH=。
例如，在具有式(I-C)結構的化合物的情況下，X2可為視需要取代的-CH=。
例如，在具有式(I-C)結構的化合物的情況下，X3可為視需要取代的-CH=。
例如，在具有式(I-C)結構的化合物的情況下，R1可為H(氫)。
例如，在具有式(I-C)結構的化合物的情況下，R2可為H。
例如，在具有式(I-C)結構的化合物的情況下，R3可為H。
例如，在具有式(I-C)結構的化合物的情況下，R4可為H。
例如，在具有式(I-C)結構的化合物的情況下，R5可為H。
例如，在具有式(I-C)結構的化合物的情況下，R6可為視需要取代的(C1-C6)烷基。例如，R6可為視需要取代的丙基。例如，R6可為視需要取代的異丙基。
例如，在具有式(I-C)結構的化合物的情況下，環B可為視需要取代的哌啶基或視需要取代的四氫吡咯基。
例如，在具有式(I-C)結構的化合物的情況下，RB-2可為H。例如，n可為2。
例如，在具有式(I-C)結構的化合物的情況下，環A可為視需要取代的含有兩個N的5員雜芳基。例如，環A可為視需要取代的吡唑基。
在另一方面，本申請提供了一種具有式(I-D)結構的化合物，
Figure 111130094-A0202-12-0071-28
，或其藥學上可接受的鹽或前藥、或前述物質中的任一者的溶劑化物或水合物，其中，每個X1、X2和X3可獨立地選自視需要取代的-CH=和-N=，每個R1、R2、R3、R4、R5和R6可獨立地不存在或可獨立地選自視需要的取代基，其中，環A可為含有一個或多個N(氮)的5員雜芳基，RB-2可為視需要取代的(C1-C6)烷基。
例如，在具有式(I-D)結構的化合物的情況下，X1可為視需要取代的-CH=。
例如，在具有式(I-D)結構的化合物的情況下，X2可為視需要取代的-CH=。
例如，在具有式(I-D)結構的化合物的情況下，X3可為視需要取代的-CH=。
例如，在具有式(I-D)結構的化合物的情況下，R1可為H(氫)。
例如，在具有式(I-D)結構的化合物的情況下，R2可為H。
例如，在具有式(I-D)結構的化合物的情況下，R3可為H。
例如，在具有式(I-D)結構的化合物的情況下，R4可為H。
例如，在具有式(I-D)結構的化合物的情況下，R5可為H。
例如，在具有式(I-D)結構的化合物的情況下，R6可為視需要取代的(C1-C6)烷基。例如，R6可為視需要取代的丙基。例如，R6可為視需要取代的異丙基。
例如，在具有式(I-D)結構的化合物的情況下，環B可為視需要取代的哌啶基。
例如，在具有式(I-D)結構的化合物的情況下，RB-2可為視需要取代的甲基。
例如，在具有式(I-D)結構的化合物的情況下，環A可為視需要取代的含有兩個N的5員雜芳基。例如，環A可為視需要取代的吡唑基。
在另一方面，本申請提供了一種具有式(I-E)結構的化合物，
Figure 111130094-A0202-12-0073-29
，或其藥學上可接受的鹽或前藥、或前述物質中的任一者的溶劑化物或水合物，其中，每個X1、X2和X3可獨立地選自視需要取代的-CH=和-N=，每個R1、R2、R3、R4、R5、R6和RB-2可獨立地不存在或可獨立地選自視需要的取代基，n可大於等於0，其中，環A可為含有一個或多個N(氮)的5員雜芳基，RB-2中的一者可為視需要取代的(C2-C6)烷基。
例如，在具有式(I-E)結構的化合物的情況下，X1可為視需要取代的-CH=。
例如，在具有式(I-E)結構的化合物的情況下，X2可為視需要取代的-CH=。
例如，在具有式(I-E)結構的化合物的情況下，X3可為視需要取代的-CH=。
例如，在具有式(I-E)結構的化合物的情況下，R1可為H(氫)。
例如，在具有式(I-E)結構的化合物的情況下，R2可為H。
例如，在具有式(I-E)結構的化合物的情況下，R3可為H。
例如，在具有式(I-E)結構的化合物的情況下，R4可為H。
例如，在具有式(I-E)結構的化合物的情況下，R5可為H。
例如，在具有式(I-E)結構的化合物的情況下，R6可為視需要取代的(C1-C6)烷基。例如，R6可為視需要取代的丙基。例如，R6可為視需要取代的異丙基。
例如，在具有式(I-E)結構的化合物的情況下，環B可為視需要取代的哌啶基。
例如，在具有式(I-E)結構的化合物的情況下，RB-2可為視需要取代的乙基。例如，n可為2。
例如，在具有式(I-E)結構的化合物的情況下，環A可為視需要取代的含有兩個N的5員雜芳基。例如，環A可為視需要取代的吡唑基。
在一些情況下，本申請提供了一種化合物或其藥學上可接受的鹽、前藥或代謝物、或前述物質中的任一者的溶劑化物或水合物，其中，該化合物可選自：
Figure 111130094-A0202-12-0074-30
Figure 111130094-A0202-12-0075-31
Figure 111130094-A0202-12-0076-32
Figure 111130094-A0202-12-0077-33
Figure 111130094-A0202-12-0078-34
Figure 111130094-A0202-12-0079-36
Figure 111130094-A0202-12-0080-38
Figure 111130094-A0202-12-0081-39
在另一方面，本申請提供了一種具有式(II)結構的化合物，
Figure 111130094-A0202-12-0081-41
，或其藥學上可接受的鹽或前藥、或前述物質中的任一者的溶劑化物或水合物，其中，每個X1、X2、X3和X4可獨立地選自視需要取代的-CH=和-N=，每個R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7可獨立地不存在或可獨立地選 自視需要的取代基，或R6和R7與它們所連接的原子結合可形成視需要取代的環，其中，環A可為視需要取代的環。
例如，在具有式(II)結構的化合物的情況下，X1可為視需要取代的-CH=。
例如，在具有式(II)結構的化合物的情況下，X2可為視需要取代的-CH=。
例如，在具有式(II)結構的化合物的情況下，X3可為視需要取代的-CH=。
例如，在具有式(II)結構的化合物的情況下，X4可為視需要取代的-CH=。
例如，在具有式(II)結構的化合物的情況下，R1可選自氫、氕、氘、氚和鹵素。例如，R1可為H(氫)、F(氟)或Cl(氯)。例如，R1可為H(氫)。
例如，在具有式(II)結構的化合物的情況下，R2可為H。
例如，在具有式(II)結構的化合物的情況下，R3可為H。
例如，在具有式(II)結構的化合物的情況下，R4可為H。
例如，在具有式(II)結構的化合物的情況下，R5可選自氫、氕、氘、氚和視需要取代的(C1-C6)烷基。例如，R5可為視需要取代的丙基。例如，R5可為視需要取代的異丙基。
例如，在具有式(II)結構的化合物的情況下，R6可選自氫、氕、氘、氚和視需要取代的3-12員雜環。例如，R6可為視需要取代的6員雜環。例如，R6可為視需要取代的哌啶基。例如，R7可為H。
例如，在具有式(II)結構的化合物的情況下，R6和R7與它們所連接的原子結合可形成視需要取代的環B。例如，環B為視需要取代的3-12員雜環。例如，環B為視需要取代的6員雜環。例如，環B為視需要取代的哌啶基。
例如，在具有式(II)結構的化合物的情況下，環B可被一個或多個RB-1取代，每個RB-1可獨立地選自視需要的取代基。例如，RB-1可選自氫、氕、氘、氚和視需要取代的胺基。
例如，在具有式(II)結構的化合物的情況下，環A可為視需要取代的5-12個員雜芳基。例如，環A可為視需要取代的5員雜芳基。例如，環A可為視需要取代的含有兩個N的5員雜芳基。例如，環A可為視需要取代的吡唑基。
在一些情況下，本申請提供了一種化合物或其藥學上可接受的鹽、前藥或代謝物、或前述物質中的任一者的溶劑化物或水合物，其中，該化合物可選自：
Figure 111130094-A0202-12-0083-48
在一方面，本申請提供了一種用於抑制細胞週期蛋白依賴性激酶(CDK)活性的方法，該方法包括向有此需要的受試者施用有效量的本申請的 化合物或其藥學上可接受的鹽、前藥或代謝物、或前述物質中的任一者的溶劑化物或水合物。例如，該細胞週期蛋白依賴性激酶(CDK)可以是CDK7。例如，該方法可選自體外方法、離體方法和體內方法。
在另一個實施方案中，本申請提供了本申請的化合物或其藥學上可接受的鹽、前藥或代謝物、或本申請的前述物質中的任一者的溶劑化物或水合物在製備用於抑制細胞週期蛋白依賴性激酶(CDK)活性的藥物和/或試劑盒中的用途。例如，該細胞週期蛋白依賴性激酶(CDK)可以是CDK7。例如，使用該藥物和/或該試劑盒的方法可選自體外方法、離體方法和體內方法。
在另一個實施方案中，本申請提供了用於抑制細胞週期蛋白依賴性激酶(CDK)活性的本申請的化合物或其藥學上可接受的鹽、前藥或代謝物、或本申請的前述物質中的任一者的溶劑化物或水合物。例如，該細胞週期蛋白依賴性激酶(CDK)可以是CDK7。例如，該方法或該用途可選自體外方法、離體方法和體內方法。
在一個方面，本申請提供了一種組成物，該組成物包含本申請的化合物或其藥學上可接受的鹽、前藥或代謝物、或前述物質中的任一者的溶劑化物或水合物，以及視需要的藥學上可接受的載體。
本申請的化合物可口服施用。口服施用可包括吞咽，使化合物進入胃腸道，或者可採用頰部或舌下給藥，使化合物直接從口腔進入血流。
在一些情況下，本申請的化合物也可直接施用至血流、肌肉或內部器官中。腸胃外施用的合適方式可包括靜脈內、動脈內、腹膜內、鞘內、心室內、尿道內、胸骨內、顱內、肌內和皮下。用於腸胃外施用的合適裝置可包括針(包括微針)注射器、無針注射器和輸注技術。
本申請的化合物還可局部施用於皮膚或黏膜，即，經皮或透皮施用。在一些情況下，本申請的化合物還可經鼻內或藉由吸入施用。在一些情況下，本申請的化合物可經直腸或陰道施用。在另一個實施方案中，本申請的化合物還可直接施用於眼或耳。
化合物和/或含有化合物的組成物的給藥方案基於多種因素，包括患者的類型、年齡、體重、性別和病症；病症的嚴重性；給藥途徑；以及所用特定化合物的活性。因此，給藥方案可能差異很大。每天按體重計算的劑量水平可能是有用的。
根據本發明的合適的受試者包括哺乳動物受試者。根據本發明的哺乳動物可包括但不限於犬、貓、牛、山羊、馬、綿羊、豬、齧齒動物、兔類動物、靈長類動物等，並涵蓋子宮內的哺乳動物。在一個實施方案中，人是合適的受試者。人受試者可以是任一種性別、處於任何發育階段。
在另一個實施方案中，本申請提供了本申請的一種或多種化合物用於製備藥物的用途。
例如，本申請的化合物可作為化合物本身施用。另選地，藥學上可接受的鹽可適合於醫學應用，因為它們相對於母體化合物具有更大的水溶性。
在另一個實施方案中，本申請提供了組成物。此類組成物可包含一起提供的本申請的化合物和藥學上可接受的載體。載體可以是固體產品、液體或兩者，並且可與化合物一起配製為可含有活性化合物的單位劑量組成物，例如片劑。本申請的化合物可與作為可靶向藥物載體的合適聚合物偶聯。也可存在其他藥理學活性物質。
本發明的化合物可藉由任何合適的途徑給藥，可為適於這種途徑的藥物組成物的形式。例如，活性化合物和組成物可口服施用、直腸施用、腸胃外施用或局部施用。
本申請的化合物可單獨使用或與其他治療劑組合使用。本申請的化合物和其他治療劑可同時(在同一劑型中或在單獨的劑型中)或依次施用。
兩種或更多種化合物“組合”施用可意指兩種化合物在足夠接近的時間內給藥，使得一種化合物的存在改變另一種化合物的生物學效應。兩種或更多種化合物可同時、並行或依次施用。另外，同時給藥可藉由在施用前混合化合物或藉由在相同時間點但在不同解剖學部位或使用不同給藥途徑施用化合物來進行。
短語“並行施用”、“共施用”、“同時施用”和“同時地施用”可意指化合物組合給藥。
[實施例]
闡述以下實施例是為了向所屬技術領域具有通常知識者提供如何製備和使用本發明的完整公開和描述，而不是為了限制發明人視為其發明的範圍，也不是為了表示以下實驗是所進行的全部或唯一實驗。已努力確保所使用的數字(例如數量、溫度等)的準確性，但應將一些實驗誤差和偏差考慮在內。除非另有說明，否則份數是重量份數，分子量是重均分子量，溫度單位為攝氏度，壓力是大氣壓或接近大氣壓。可使用標準縮寫，例如bp表示鹼基對，kb表示千鹼基，pl表示皮升，s或sec表示秒，min表示分鐘，h或hr表示小時，aa表示胺基酸，nt表示核苷酸，im.表示肌內的(地)，i.p.表示腹膜內的(地)，s.c.表示皮下的(地)，等等。
實施例1：化合物的製備
化合物I-1：
Figure 111130094-A0202-12-0087-49
步驟1
1-(2-氰基苯基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯
Figure 111130094-A0202-12-0087-50
向1H-吡唑-3-甲酸乙酯(6.94g，49.54mmol)的DMF(50mL)溶液中加入2-氟苄腈(5g，41.28mmol)和Cs2CO3(26.90g，82.57mmol)，然後於20℃攪拌16小時。將反應液倒入水(500mL)中，用EtOAc(500mL×2)萃取。將有機層用水(500mL×2)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮，得到殘餘物。將殘餘物藉由管柱色譜純化，得到C13H11N3O2(7.43g，29.26mmol，70.87%收率，95%純度)，為黃色固體。
LCMS[M+H]+：242.33
步驟2
(1-(2-(胺基甲基)苯基)-1H-吡唑-3-基)甲醇
Figure 111130094-A0202-12-0088-51
向1-(2-氰基苯基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(200mg，829.03μmol)的THF(10mL)溶液中加入LiAlH4(34.61mg，911.94μmol)。攪拌1小時後，用THF稀釋，並用水(100μL)、NaOH(15%的水溶液，100μL)淬滅。將反應混合物於室溫攪拌1小時，然後乾燥(Na2SO4)。過濾並蒸發溶劑後，將混合物粗品藉由矽膠管柱色譜純化。得到產物(1-(2-(胺基甲基)苯基)-1H-吡唑-3-基)甲醇(70.45mg，329.30μmol，39.72%收率，95%純度)，為黏稠油狀物。
步驟3
(1-(2-(((2-氯-9-異丙基-9H-嘌呤-6-基)胺基)甲基)苯基)-1H-吡唑-3-基)甲醇的合成
Figure 111130094-A0202-12-0088-52
將TEA(262.74mg，2.60mmol，362.15μL)和(1-(2-(胺基甲基)苯基)-1H-吡唑-3-基)甲醇(184.70mg，908.77μmol)加入2，6-二氯-9-異丙基-9H-嘌呤(200mg，865.50μmol)的EtOH(10mL)溶液中，並將反應混合物於110℃加熱過夜。然後，真空除去溶劑，並將粗產物藉由矽膠管柱色譜純化，得到(1-(2-(((2-氯-9-異丙基-9H-嘌呤-6-基)胺基)甲基)苯基)-1H-吡唑-3-基)甲醇(321.25mg，767.07μmol，88.63%收率，95%純度)，為白色固體。LCMS[M+H]+：398.45
步驟4
(1-(2-(((2-(4-胺基哌啶-1-基)-9-異丙基-9H-嘌呤-6-基)胺基)甲基)苯基)-1H-吡唑-3-基)甲醇的合成
Figure 111130094-A0202-12-0089-53
向(1-(2-(((2-氯-9-異丙基-9H-嘌呤-6-基)胺基)甲基)苯基)-1H-吡唑-3-基)甲醇(100mg，251.34μmol)和哌啶-4-胺(30.21mg，301.61μmol)的DMSO(2mL)溶液中加入TEA(76.30mg，754.03μmol，105.17μL)。將混合物於160℃加熱16小時。LCMS顯示檢測到一個具有期望質量的主峰。將反應混合物過濾並減壓濃縮，得到殘餘物。將殘餘物藉由管柱色譜純化，得到(1-(2-(((2-(4-胺基哌啶-1-基)-9-異丙基-9H-嘌呤-6-基)胺基)甲基)苯基)-1H-吡唑-3-基)甲醇(69mg，142.02μmol，56.50%收率，95%純度)，為白色固體。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.87(d,J=3.4Hz,2H),7.69-7.59(m,1H),7.41(q,J=3.6Hz,3H),6.56(d,J=2.4Hz,1H),4.77-4.60(m,5H),3.63(q,J=7.0Hz,1H),3.33(p,J=1.7Hz,2H),2.98-2.81(m,2H),2.08-1.91(m,2H),1.57(d,J=6.7Hz,6H),1.52-1.41(m,2H).LCMS[M+H]+：462.24
化合物I-2：
步驟1
1-(2-氰基苯基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯
Figure 111130094-A0202-12-0089-54
向1H-吡唑-3-甲酸乙酯(6.94g，49.54mmol)的DMF(50mL)溶液中加入2-氟苄腈(5g，41.28mmol)和Cs2CO3(26.90g，82.57mmol)，然後於20℃攪拌16小時。將反應液倒入水(500mL)中，用EtOAc(500mL×2)萃取。將有機層用水(500mL×2)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮，得到殘餘物。將殘餘物用管柱色譜純化，得到1-(2-氰基苯基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(7.43g，29.26mmol，70.87%收率，95%純度)，為黃色固體。
LCMS[M+H]+：242.33
步驟2
1-(2-氰基苯基)-1H-吡唑-3-甲酸
Figure 111130094-A0202-12-0090-55
向1-(2-氰基苯基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(3g，12.44mmol)的MeOH(20mL)、H2O(10mL)、THF(20mL)溶液中加入LiOH(1.49g，62.18mmol)，然後於20℃攪拌16小時。將反應液濃縮，得到殘餘物。用稀鹽酸將殘餘物的pH調節至2，沉澱出大量白色固體，過濾並將濾餅乾燥，得到1-(2-氰基苯基)-1H-吡唑-3-甲酸(2.56g，11.41mmol，91.73%收率，95%純度)，為白色固體。
LCMS[M+H]+：213.56
步驟3
2-(3-(4-(2-羥乙基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡唑-1-基)苄腈的合成
Figure 111130094-A0202-12-0091-56
向1-(2-氰基苯基)-1H-吡唑-3-甲酸(500mg，2.35mmol)的DMF(15mL)溶液中加入2-(哌嗪-1-基)乙-1-醇(458.00mg，3.52mmol)、DIPEA(909.32mg，7.04mmol，1.23mL)、HATU(1.33g，3.52mmol)，然後於20℃攪拌16小時。將反應液倒入水(100mL)中，用EtOAc(100mL×2)萃取。將有機層用水(100mL×2)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮，得到殘餘物。將殘餘物藉由管柱色譜純化，得到2-(3-(4-(2-羥乙基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡唑-1-基)苄腈(587.45g，1.72mol，73135.01%收率，95%純度)，為黃色固體。
LCMS[M+H]+：325.46
步驟4
(1-(2-(胺基甲基)苯基)-1H-吡唑-3-基)(4-(2-羥乙基)哌嗪-1-基)甲酮的合成
Figure 111130094-A0202-12-0091-57
向2-(3-(4-(2-羥乙基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡唑-1-基)苄腈(500mg，1.54mmol)的MeOH(10mL)溶液中加入雷尼鎳(0.1g，1.54mmol)和NH3．H2O(1mL)，然後於15℃攪拌5小時。將反應液過濾並濃縮，得到殘餘物。將殘餘物藉由管柱色譜純化，得到(1-(2-(胺基甲基)苯基)-1H-吡唑-3-基)(4-(2-羥乙基)哌嗪-1-基)甲酮(467.73g，1.44mol,93546.00%收率)，為無色油狀物。
LCMS[M+H]+：326.43
步驟5
(1-(2-(((2-氯-9-異丙基-9H-嘌呤-6-基)胺基)甲基)苯基)-1H-吡唑-3-基)(4-(2-羥乙基)哌嗪-1-基)甲酮的合成
Figure 111130094-A0202-12-0092-58
將TEA(131.37mg，1.30mmol，181.07μL)和(1-(2-(胺基甲基)苯基)-1H-吡唑-3-基)(4-(2-羥乙基)哌嗪-1-基)甲酮(149.67mg，454.38μmol)加入2,6-二氯-9-異丙基-9H-嘌呤(100mg，432.75μmol)的EtOH(15mL)溶液中，並將反應混合物於80℃加熱8小時。然後，真空除去溶劑，並將粗產物藉由矽膠管柱色譜純化，得到(1-(2-(((2-氯-9-異丙基-9H-嘌呤-6-基)胺基)甲基)苯基)-1H-吡唑-3-基)(4-(2-羥乙基)哌嗪-1-基)甲酮(201.34g，365.01mmol,84347.84%收率，95%純度)，為白色固體。
LCMS[M+H]+：525.45
步驟6
(1-(2-(((2-(4-胺基哌啶-1-基)-9-異丙基-9H-嘌呤-6-基)胺基)甲基)苯基)-1H-吡唑-3-基)(4-(2-羥乙基)哌嗪-1-基)甲酮的合成
Figure 111130094-A0202-12-0092-59
向(1-(2-(((2-氯-9-異丙基-9H-嘌呤-6-基)胺基)甲基)苯基)-1H-吡唑-3-基)(4-(2-羥乙基)哌嗪-1-基)甲酮(100mg，190.83μmol)和哌啶-4-胺(22.94mg，229.00μmol)的DMSO(2mL)溶液中加入TEA(57.93mg，572.50μmol，79.85μL)，於160℃反應8小時。將反應液濃縮，得到殘餘物。將殘餘物藉由管柱色譜純化，得到(1-(2-(((2-(4-胺基哌啶-1-基)-9-異丙基-9H-嘌呤-6-基)胺基)甲基)苯基)-1H-吡唑-3-基)(4-(2-羥乙基)哌嗪-1-基)甲酮(76.21mg，123.19μmol，64.55%收率，95%純度)，為白色固體。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.01(d,J=2.5Hz,1H),7.79(s,1H),7.69-7.57(m,1H),7.53-7.38(m,3H),6.87(d,J=2.4Hz,1H),4.77-4.56(m,5H),4.01(d,J=5.2Hz,2H),3.80(t,J=5.2Hz,2H),3.72-3.53(m,2H),2.97-2.76(m,2H),2.60(t,J=5.2Hz,2H),2.49(dt,J=13.8,5.5Hz,3H),1.96(s,2H),1.82(dd,J=13.1,3.8Hz,2H),1.56(d,J=6.8Hz,6H),1.33-1.15(m,4H).LCMS[M+H]+：588.26
化合物I-3：
Figure 111130094-A0202-12-0093-60
步驟1
1-(2-氰基苯基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯
Figure 111130094-A0202-12-0093-61
向1H-吡唑-3-甲酸乙酯(6.94g，49.54mmol)的DMF(50mL)溶液中加入2-氟苄腈(5g，41.28mmol)和Cs2CO3(26.90g，82.57mmol)，然後於20℃攪拌16小時。將反應液倒入水(500mL)中，用EtOAc(500mL×2)萃取。將有機層用水(500mL×2)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮，得到殘餘物。將殘餘物用管柱色譜純化，得到1-(2-氰基苯基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(7.43g，29.26mmol，70.87%收率，95%純度)，為黃色固體。
LCMS[M+H]+：242.33
步驟2
1-(2-氰基苯基)-1H-吡唑-3-甲酸
Figure 111130094-A0202-12-0094-62
向1-(2-氰基苯基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(3g，12.44mmol)的MeOH(20mL)、H2O(10mL)、THF(20mL)溶液中加入LiOH(1.49g，62.18mmol)，然後於20℃攪拌16小時。將反應液濃縮，得到殘餘物。用稀鹽酸將殘餘物的pH調節至2，沉澱出大量白色固體，過濾並將濾餅乾燥，得到1-(2-氰基苯基)-1H-吡唑-3-甲酸(2.56g，11.41mmol，91.73%收率，95%純度)，為白色固體。
LCMS[M+H]+：213.56
步驟3
2-(3-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-1H-吡唑-1-基)苄腈的合成
Figure 111130094-A0202-12-0094-63
向1-(2-氰基苯基)-1H-吡唑-3-甲酸(500mg，2.35mmol)的DMF(10mL)溶液中加入1-甲基哌嗪(352.37mg，3.52mmol)、DIPEA(909.32mg，7.04mmol，1.23mL)和HATU(1.33g，3.52mmol)，然後於20℃攪拌16小時。將反應液倒入水(100mL)中，用EtOAc(100mL×2)萃取。將有機層用水(100mL×2)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮，得到殘餘物。將殘餘物藉由管柱色譜純化，得到2-(3-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-1H-吡唑-1-基)苄腈(678.43mg，2.30mmol，97.95%收率)，為無色油狀物。
LCMS[M+H]+：296.34
步驟4
(1-(2-(胺基甲基)苯基)-1H-吡唑-3-基)(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮的合成
Figure 111130094-A0202-12-0095-64
向2-(3-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-1H-吡唑-1-基)苄腈(300mg，1.02mmol)的MeOH(10mL)溶液中加入雷尼鎳(0.1g，1.02mmol)和NH3．H2O(2mg，1.02mmol)，然後於20℃攪拌16小時。將反應液過濾並濃縮，得到殘餘物。將殘餘物藉由管柱色譜純化，得到(1-(2-(胺基甲基)苯基)-1H-吡唑-3-基)(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮(291.22mg，924.14μmol，90.98%收率，95%純度)，為無色油。
LCMS[M+H]+：292.34
步驟5
(1-(2-(((2-氯-9-異丙基-9H-嘌呤-6-基)胺基)甲基)苯基)-1H-吡唑-3-基)(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮的合成
Figure 111130094-A0202-12-0096-65
將TEA(131.37mg，1.30mmol，181.07μL)和(1-(2-(胺基甲基)苯基)-1H-吡唑-3-基)(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮(129.55mg，432.75μmol)加入2,6-二氯-9-異丙基-9H-嘌呤(100mg，432.75μmol)的EtOH(15mL)溶液中，並將反應混合物於80℃加熱過夜。將反應液濃縮，得到殘餘物。將殘餘物藉由管柱色譜純化，得到(1-(2-(((2-氯-9-異丙基-9H-嘌呤-6-基)胺基)甲基)苯基)-1H-吡唑-3-基)(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮(200.24mg，385.08μmol，88.99%收率，95%純度)，為白色固體。
LCMS[M+H]+：494.56
步驟6
(1-(2-(((2-(4-胺基哌啶-1-基)-9-異丙基-9H-嘌呤-6-基)胺基)甲基)苯基)-1H-吡唑-3-基)(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮的合成
Figure 111130094-A0202-12-0096-66
向(1-(2-(((2-氯-9-異丙基-9H-嘌呤-6-基)胺基)甲基)苯基)-1H-吡唑-3-基)(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮(100mg，202.43μmol)和哌啶-4-胺(24.33mg，242.92μmol)的DMSO(2mL)溶液中加入TEA(61.45mg，607.30μmol，84.70μL)， 於160℃反應8小時。將反應液濃縮，得到殘餘物。將殘餘物藉由管柱色譜純化，得到(1-(2-(((2-(4-胺基哌啶-1-基)-9-異丙基-9H-嘌呤-6-基)胺基)甲基)苯基)-1H-吡唑-3-基)(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮(87mg，148.20μmol，73.21%收率，95%純度)，為白色固體。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 1H NMR(400MHz,MeOD)δ 8.04(d,J=2.5Hz,1H),7.84(s,1H),7.70-7.60(m,1H),7.55-7.39(m,3H),6.91(d,J=2.4Hz,1H),4.80(s,1H),4.73-4.65(m,3H),4.20(s,2H),3.90(s,2H),3.63(q,J=7.0Hz,1H),2.95-2.81(m,4H),2.53(s,3H),1.96(m,4H),1.57(d,J=6.8Hz,6H),1.46(qd,J=12.2,4.3Hz,2H),1.31(d,J=4.0Hz,1H),1.20(t,J=7.0Hz,1H).LCMS[M+H]+：558.12
化合物I-4：
Figure 111130094-A0202-12-0097-67
步驟1
2-(3-溴-1H-吡唑-1-基)苄腈
Figure 111130094-A0202-12-0097-68
向化合物2-氟苄腈(1g，8.26mmol)和3-溴-1H-吡唑(1.46g，9.91mmol)與DMF(10mL)的混合溶液中加入Cs2O3(5.38g，17.15mmol)。將混合物於15℃攪拌15小時以形成白色懸浮液。TLC顯示反應完成。將混合物用EtOAc(150mL)和H2O(150mL)分配萃取。將水相用EtOAc(150mL×2)萃取。 將合併的有機萃取物用鹽水(100mL×3)洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾並減壓濃縮，得到粗產物，將其藉由combi flash純化，得到化合物2-(3-溴-1H-吡唑-1-基)苄腈(1.87g，7.54mmol，91.29%收率)，為黃色固體。LCMS[M+H]+：249.45
步驟2
2-(3-(4-異丙基哌嗪-1-基)-1H-吡唑-1-基)苄腈
Figure 111130094-A0202-12-0098-69
向化合物2-(3-溴-1H-吡唑-1-基)苄腈(200mg，806.20μmol)、1-異丙基哌嗪(124.04mg，967.44μmol)與甲苯(10mL)的混合溶液中加入BINAP(150.60mg，241.86μmol)。將混合物於110℃攪拌16小時。TLC顯示反應完成。將混合物用EtOAc(100mL)和水(100mL)萃取分配，將水相用EtOAc(80mL×2)萃取。將合併的萃取相用水(80mL)洗滌、經Na2SO4乾燥、過濾、減壓過濾，得到黃色油狀物，將其藉由Combi flash純化，得到2-(3-(4-異丙基哌嗪-1-基)-1H-吡唑-1-基)苄腈(156.33mg，502.79μmol，62.37%收率，95%純度)。
LCMS[M+H]+：296.21
步驟3
(2-(3-(4-異丙基哌嗪-1-基)-1H-吡唑-1-基)苯基)甲胺的合成
Figure 111130094-A0202-12-0098-70
向雷尼鎳(100mg)的MeOH(5mL)溶液中加入2-(3-(4-異丙基哌嗪-1-基)-1H-吡唑-1-基)苄腈(64mg，216.67μmol)和NH3．H2O(37.96mg，1.08mmol)，在H2(15Psi)氣氛下於20℃攪拌10小時。將反應混合物過濾，得 到(2-(3-(4-異丙基哌嗪-1-基)-1H-吡唑-1-基)苯基)甲胺(54.33mg，181.46μmol，83.75%收率)，為黃色油狀物。LCMS[M+H]+：300.23
步驟4
2-氯-9-異丙基-N-(2-(3-(4-異丙基哌嗪-1-基)-1H-吡唑-1-基)苄基)-9H-嘌呤-6-胺的合成
Figure 111130094-A0202-12-0099-71
向2,6-二氯-9-異丙基-9H-嘌呤(73.50mg，318.08μmol)和(2-(3-(4-異丙基哌嗪-1-基)-1H-吡唑-1-基)苯基)甲胺(100mg，333.99μmol)的EtOH(10mL)溶液中加入TEA(96.56mg，954.25μmol，133.09μL)，然後在N2氣氛下於70℃攪拌10小時。將反應混合物倒入石油醚(10mL)中，然後過濾，得到2-氯-9-異丙基-N-(2-(3-(4-異丙基哌嗪-1-基)-1H-吡唑-1-基)苄基)-9H-嘌呤-6-胺(145.63mg，280.04μmol，88.04%收率，95%純度)(3.7g，粗品)，為白色固體。LCMS[M+H]+：495.36
步驟5
2-(4-胺基哌啶-1-基)-9-異丙基-N-(2-(3-(4-異丙基哌嗪-1-基)-1H-吡唑-1-基)苄基)-9H-嘌呤-6-胺鹽酸鹽的合成
Figure 111130094-A0202-12-0099-72
向2-氯-9-異丙基-N-(2-(3-(4-異丙基哌嗪-1-基)-1H-吡唑-1-基)苄基)-9H-嘌呤-6-胺(43mg，87.04μmol)和哌啶-4-基胺基甲酸第三丁酯(20.92mg，104.45μmol)的DMSO(1.98mL)溶液中加入TEA(26.42mg，261.12μmol，36.42μL)。將混合物於160℃加熱10小時。將反應液倒入水(30mL)中，用EtOAc(10mL×2)萃取。將有機層用水(10mL×2)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮，得到殘餘物。將殘餘物藉由管柱色譜純化，得到白色固體。然後溶於甲醇，加入HCl/MeOH(20mg，261.12μmol)，室溫攪拌6小時，藉由LC-MS檢測。然後濃縮，得到2-(4-胺基哌啶-1-基)-9-異丙基-N-(2-(3-(4-異丙基哌嗪-1-基)-1H-吡唑-1-基)苄基)-9H-嘌呤-6-胺鹽酸鹽(35.23mg，60.01μmol，68.94%收率，95%純度)。
LCMS[M+H]+：558.36
化合物I-5：
Figure 111130094-A0202-12-0100-73
2,6-二氯-9-異丙基-9H-嘌呤：將2,6-二氯-9H-嘌呤(10.0g，52.91mmol)、異丙基溴(32.5g，264.55mmol)、碳酸鉀(21.9g，158.73mmol)和二甲基亞碸(50mL)加入250mL雙頸燒瓶中，將混合物於室溫攪拌96小時。將反應液滴加至水中，加入乙酸乙酯萃取三次。將有機相合併，用飽和食鹽水洗 滌兩次，經硫酸鈉乾燥，過濾並真空濃縮，得到9.8g淺黃色固體。使粗產物藉由矽膠管柱(乙酸乙酯/正庚烷=0-60%)，得到4.941g白色固體。
N-(2-(1H-吡唑-1-基)苄基)-2-氯-9-異丙基-9H-嘌呤-6-胺：將2,6-二氯-9-異丙基-9H-嘌呤(2.082g，9.011mmol)、(2-(1H-吡唑-1-基)苯基)甲胺(1.639g，9.462mmol)、三乙胺(1.368g，13.517mmol)和乙醇(42mL)加入100mL單頸燒瓶中，並將混合物加熱回流5小時。真空濃縮並藉由矽膠管柱(甲醇/二氯甲烷=0-10%)純化，得到3304mg灰白色固體。
N-(2-(1H-吡唑-1-基)苄基)-2-([4,4'-雙哌啶]-1-基)-9-異丙基-9H-嘌呤-6-胺鹽酸鹽
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.19(s,1H),9.10(d,J=10.5Hz,1H),8.89(s,2H),8.13(s,1H),7.78(s,1H),7.71-7.56(m,1H),7.42(d,J=3.3Hz,3H),6.54(s,1H),4.76-4.70(m,1H),4.65(d,J=5.6Hz,2H),4.48(d,J=12.8Hz,2H),3.24(d,J=12.0Hz,2H),2.72(dt,J=45.5,12.1Hz,4H),1.76(d,J=12.6Hz,2H),1.64(d,J=12.5Hz,2H),1.51(d,J=6.5Hz,6H),1.43-1.27(m,4H),0.93(q,J=11.8Hz,2H).MS：C28H38ClN9的計算值：499.32。實驗值：[m+H]+：500.42。
化合物I-6：
Figure 111130094-A0202-12-0101-74
2-(1-異丙基-1H-吡唑-5-基)煙腈的合成
Figure 111130094-A0202-12-0102-75
向2-溴煙腈(500mg，2.7mmol)、1-異丙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡唑(968mg，4.1mmol)和NaHCO3(680mg，8.1mmol)與DME(15mL)和水(1.5mL)的混合溶液中加入Pd(PPh3)4(312mg，0.27mmol)。將混合物在N2氣氛下於90℃攪拌16小時。將反應混合物冷卻至室溫。將混合物藉由celite®過濾，並將濾餅用DCM/MeOH(10/1，30mL)洗滌。將濾液濃縮，得到粗產物，將其藉由製備型TLC(沖提劑：DCM/MeOH=30/1)純化，得到2-(1-異丙基-1H-吡唑-5-基)煙腈(350mg，收率：61%)，為無色油狀物。
ESI-MS[M+H]+：213.2.
(2-(1-異丙基-1H-吡唑-5-基)吡啶-3-基)甲胺的合成
Figure 111130094-A0202-12-0102-76
向2-(1-異丙基-1H-吡唑-5-基)煙腈(250mg，1.2mmol)與NH3(7M的MeOH溶液，5mL)的混合溶液中加入雷尼鎳(50mg)。將反應混合物在H2氣氛下於室溫攪拌3小時。將反應混合物藉由celite®過濾，並將濾餅用DCM/MeOH(10/1，20mL)洗滌。將濃縮濾液，得到粗產物，將其藉由製備型TLC(沖提劑：DCM/MeOH=10/1)純化，得到(2-(1-異丙基-1H-吡唑-5-基)吡啶-3-基)甲胺(200mg，收率：77%)，為黃色油狀物。ESI-MS[M+H]+：217.2.
2-氯-9-異丙基-N-((2-(1-異丙基-1H-吡唑-5-基)吡啶-3-基)甲基)-9H-嘌呤-6-胺的合成
Figure 111130094-A0202-12-0103-77
將2,6-二氯-9-異丙基-9H-嘌呤(110mg，0.48mmol)、(2-(1-異丙基-1H-吡唑-5-基)吡啶-3-基)甲胺(127mg，0.59mmol)和DIPEA(310mg，2.4mmol)與i-PrOH(5mL)的混合溶液於90℃攪拌3小時。將反應混合物濃縮，得到粗產物，將其藉由製備型TLC(沖提劑：DCM/MeOH=20/1)純化，得到2-氯-9-異丙基-N-((2-(1-異丙基-1H-吡唑-5-基)吡啶-3-基)甲基)-9H-嘌呤-6-胺(160mg，收率：81%)，為白色固體。ESI-MS[M+H]+：411.2.
(1-(9-異丙基-6-(((2-(1-異丙基-1H-吡唑-5-基)吡啶-3-基)甲基)胺基)-9H-嘌呤-2-基)哌啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯的合成
Figure 111130094-A0202-12-0103-78
將2-氯-9-異丙基-N-((2-(1-異丙基-1H-吡唑-5-基)吡啶-3-基)甲基)-9H-嘌呤-6-胺(100mg，0.24mmol)、哌啶-4-基胺基甲酸第三丁酯(60mg，0.30mmol)和DIPEA(155mg，1.2mmol)與i-PrOH(5mL)的混合溶液於150℃微波照射6小時。將反應混合物濃縮，得到粗產物，將其藉由製備型TLC(沖提 劑：DCM/MeOH=20/1)純化，得到(1-(9-異丙基-6-(((2-(1-異丙基-1H-吡唑-5-基)吡啶-3-基)甲基)胺基)-9H-嘌呤-2-基)哌啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯(80mg，收率：58)，為白色固體。ESI-MS[M+H]+：575.2.
2-(4-胺基哌啶-1-基)-9-異丙基-N-((2-(1-異丙基-1H-吡唑-5-基)吡啶-3-基)甲基)-9H-嘌呤-6-胺的合成
Figure 111130094-A0202-12-0104-79
向(1-(9-異丙基-6-(((2-(1-異丙基-1H-吡唑-5-基)吡啶-3-基)甲基)胺基)-9H-嘌呤-2-基)哌啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯(80mg，0.14mmol)與MeOH(2mL)的混合溶液中加入HCl(4M的1,4-二噁烷溶液，2mL)。將反應混合物於室溫攪拌1小時。將反應混合物用NH3(7M的MeOH溶液，2mL)淬滅並真空濃縮，得到粗產物，將其藉由製備型TLC(沖提劑：DCM/MeOH=10/1)純化，得到2-(4-胺基哌啶-1-基)-9-異丙基-N-((2-(1-異丙基-1H-吡唑-5-基)吡啶-3-基)甲基)-9H-嘌呤-6-胺(47mg，收率：71%)，為白色固體。
ESI-MS[M+H]+：475.3.
1H NMR(400MHz,MeOD)δ 8.58-8.54(m,1H),7.99-7.95(m,1H),7.79(s,1H),7.62(d,J=1.8Hz,1H),7.48-7.45(m,1H),6.50(d,J=1.9Hz,1H),4.68-4.65(m,3H),4.59(d,J=13.3Hz,2H),4.41-4.34(m,1H),2.86-2.76(m,3H),1.76(d,J=9.8Hz,2H),1.54(d,J=6.8Hz,6H),1.40(d,J=6.6Hz,6H),1.24-1.13(m,2H).
化合物I-7：
Figure 111130094-A0202-12-0105-80
步驟1
2,6-二氯-9-乙基-9H-嘌呤
Figure 111130094-A0202-12-0105-81
於0℃向2,6-二氯-9H-嘌呤(1g，5.29mmol)的DMF(10mL)溶液中加入K2CO3(731.24mg，5.29mmol)和碘乙烷(1.65g，10.58mmol)，然後攪拌16小時。將反應液倒入水(30mL)中，用EtOAc(10mL×2)萃取。將有機層用水(10mL×2)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮，得到殘餘物。將殘餘物藉由管柱色譜純化，得到2,6-二氯-9-乙基-9H-嘌呤(800mg，3.61mmol，68.27%收率，98%純度)，為白色固體。
LCMS[M+H]+：218.32
步驟2
N-(2-(1H-吡唑-1-基)苄基)-2-氯-9-乙基-9H-嘌呤-6-胺
Figure 111130094-A0202-12-0105-83
向2,6-二氯-9-乙基-9H-嘌呤(150mg，691.07μmol)的EtOH(10mL)溶液中加入(2-(1H-吡唑-1-基)苯基)甲胺(125.69mg，725.62μmol)和TEA(209.79mg，2.07mmol，289.16μL)，然後於80℃攪拌6小時。將反應液濃縮， 得到殘餘物。將殘餘物藉由管柱色譜純化，得到N-(2-(1H-吡唑-1-基)苄基)-2-氯-9-乙基-9H-嘌呤-6-胺(230.23g，637.71mmol,92278.19%收率，98%純度)，為白色固體。
LCMS[M+H]+：354.22
步驟3
(1-(6-((2-(1H-吡唑-1-基)苄基)胺基)-9-乙基-9H-嘌呤-2-基)哌啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯的合成
Figure 111130094-A0202-12-0106-84
向N-(2-(1H-吡唑-1-基)苄基)-2-氯-9-乙基-9H-嘌呤-6-胺(96.19mg，271.86μmol)的DMSO(2.5mL)溶液中加入哌啶-4-基胺基甲酸第三丁酯(108.90mg，543.72μmol)和TEA(82.53mg，815.58μmol，113.75μL)，然後於160℃攪拌10小時。將反應液倒入水(30mL)中，用EtOAc(10mL×2)萃取。將有機層用水(10mL×2)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮，得到殘餘物。將殘餘物藉由管柱色譜純化，得到(1-(6-((2-(1H-吡唑-1-基)苄基)胺基)-9-乙基-9H-嘌呤-2-基)哌啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯(132mg，244.81μmol，90.05%收率，96%純度)，為白色固體。
LCMS[M+H]+：518.42
步驟4
N-(2-(1H-吡唑-1-基)苄基)-2-(4-胺基哌啶-1-基)-9-乙基-9H-嘌呤-6-胺鹽酸鹽的合成
Figure 111130094-A0202-12-0107-85
向(1-(6-((2-(1H-吡唑-1-基)苄基)胺基)-9-乙基-9H-嘌呤-2-基)哌啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯(97.36mg，188.09μmol)的MeOH(5mL)溶液中加入HCl/MeOH(564.28μmol)，然後於20℃攪拌6小時。將反應液濃縮，得到N-(2-(1H-吡唑-1-基)苄基)-2-(4-胺基哌啶-1-基)-9-乙基-9H-嘌呤-6-胺鹽酸鹽(70mg，159.28μmol，84.68%收率，95%純度)，為黃色固體。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ 7.92(d,J=2.3Hz,1H),7.86-7.74(m,2H),7.71-7.58(m,1H),7.42(dqd,J=8.3,3.6,2.1Hz,3H),6.56(q,J=2.2,1.7Hz,1H),4.68(d,J=13.8Hz,4H),2.96-2.69(m,2H),1.90-1.72(m,2H),1.58(m,3H),1.56(s,5H).LCMS[M+H]+：418.23
化合物I-8：
Figure 111130094-A0202-12-0107-86
2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苄腈的合成
Figure 111130094-A0202-12-0108-87
向2-溴苯甲腈(1.0g，5.5mmol)、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡唑(1.7g，8.2mmol)和NaHCO3(1.4g，16.5mmol)與DME(25mL)和水(2.5mL)的混合溶液中加入Pd(PPh3)4(635mg，0.55mmol)。將混合物在N2氣氛下於90℃攪拌16小時。將反應混合物冷卻至室溫。將混合物藉由celite®過濾，並將濾餅用DCM/MeOH(10/1，30mL)洗滌。將濾液濃縮，得到粗產物，將其藉由製備型TLC(沖提劑：DCM/MeOH=30/1)純化，得到2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苄腈(920mg，收率：92%)，為無色油狀物。ESI-MS[M+H]+：184.2.
(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)甲胺的合成
Figure 111130094-A0202-12-0108-88
向2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苄腈(320mg，l.75mmol)與NH3(7M的MeOH溶液，5mL)的混合溶液中加入雷尼鎳(50mg)。將反應混合物在H2氣氛下於室溫攪拌3小時。將反應混合物藉由celite®過濾，並將濾餅用DCM/MeOH(10/1，20mL)洗滌。將濾液濃縮，得到粗產物，將其藉由製備型TLC(沖提劑：DCM/MeOH=10/1)純化，得到(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)甲胺(260mg，收率：79%)，為黃色油狀物。ESI-MS[M+H]+：188.2.
2-氯-9-異丙基-N-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苄基)-9H-嘌呤-6-胺的合成
Figure 111130094-A0202-12-0109-89
將2,6-二氯-9-異丙基-9H-嘌呤(100mg，0.43mmol)、(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)甲胺(101mg，0.54mmol)和DIPEA(284mg，2.2mmol)與i-PrOH(5mL)的混合溶液於90℃攪拌3小時。將反應混合物濃縮，得到粗產物，將其藉由製備型TLC(沖提劑：DCM/MeOH=20/1)純化，得到2-氯-9-異丙基-N-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苄基)-9H-嘌呤-6-胺(150mg，收率：91%)，為白色固體。ESI-MS[M+H]+：382.2.
(1-(9-異丙基-6-((2-(1-甲基1H-吡唑-4-基)苄基)胺基)-9H-嘌呤-2-基)哌啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯的合成
Figure 111130094-A0202-12-0109-90
將2-氯-9-異丙基-N-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苄基)-9H-嘌呤-6-胺(150mg，0.39mmol)、哌啶-4-基胺基甲酸第三丁酯(98mg，0.49mmol)和DIPEA(252mg，1.95mmol)與i-PrOH(8mL)的混合溶液於150℃微波照射6小時。將反應混合物濃縮，得到粗產物，將其藉由製備型TLC(沖提劑：DCM/MeOH=20/1) 純化，得到(1-(9-異丙基-6-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苄基)胺基)-9H-嘌呤-2-基)哌啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯(108mg，收率：51%)，為白色固體。ESI-MS[M+H]+：546.2.
2-(4-胺基哌啶-1-基)-9-異丙基-N-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苄基)-9H-嘌呤-6-胺的合成
Figure 111130094-A0202-12-0110-91
向(1-(9-異丙基-6-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苄基)胺基)-9H-嘌呤-2-基)哌啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯(108mg，0.20mmol)與MeOH(2mL)的混合溶液中加入HCl(4M的1,4-二噁烷溶液，2mL)。將反應混合物於室溫攪拌1小時。將反應混合物用NH3(7M的MeOH溶液，2mL)淬滅並真空濃縮，得到粗產物，將其藉由製備型TLC(沖提劑：DCM/MeOH=10/1)純化，得到2-(4-胺基哌啶-1-基)-9-異丙基-N-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苄基)-9H-嘌呤-6-胺(40mg，收率：45%)，為白色固體。
ESI-MS[M+H]+：446.2.
1H NMR(400MHz,MeOD)δ 7.77(s,1H),7.74(s,1H),7.60(d,J=0.6Hz,1H),7.49-7.46(m,1H),7.37-7.34(m,1H),7.26-7.23(m,2H),4.77(s,2H),4.70-4.61(m,3H),3.90(s,3H),2.88-2.77(m,3H),1.81-1.77(m,2H),1.55(d,J=6.8Hz,6H),1.29-1.18(m,2H).
化合物I-9：
Figure 111130094-A0202-12-0111-92
(S)-N-(2-(1H-吡唑-1-基)苄基)-2-(3-胺基吡咯烷-1-基)-9-異丙基-9H-嘌呤-6-胺的合成
Figure 111130094-A0202-12-0111-93
(S)-(1-(6-((2-(1H-吡唑-1-基)苄基)胺基)-9-異丙基-9H-嘌呤-2-基)吡咯烷-3-基)胺基甲酸第三丁酯的合成
Figure 111130094-A0202-12-0111-94
將N-(2-(1H-吡唑-1-基)苄基)-2-氯-9-異丙基-9H-嘌呤-6-胺(100mg，0.27mmol)、(S)-吡咯烷-3-基胺基甲酸第三丁酯(74mg，0.40mmol)和DIPEA(174mg，1.35mmol)與i-PrOH(8mL)的混合溶液於150℃微波照射6小時。將反應混合物濃縮，得到粗產物，將其藉由製備型TLC(沖提劑：DCM/MeOH=20/1)純化，得到(S)-(1-(6-((2-(1H-吡唑-1-基)苄基)胺基)-9-異丙基-9H-嘌呤-2-基)吡咯烷-3-基)胺基甲酸第三丁酯(70mg，收率：50%)，為白色固體。ESI-MS[M+H]+：518.3.
(S)-N-(2-(1H-吡唑-1-基)苄基)-2-(3-胺基吡咯烷-1-基)-9-異丙基-9H-嘌呤-6-胺的合成
Figure 111130094-A0202-12-0112-95
向(S)-(1-(6-((2-(1H-吡唑-1-基)苄基)胺基)-9-異丙基-9H-嘌呤-2-基)吡咯烷-3-基)胺基甲酸第三丁酯(70mg，0.14mmol)的MeOH(2mL)混合溶液中加入HCl(4M的1,4-二噁烷溶液，2mL)。將反應混合物於室溫攪拌1小時。將反應混合物用NH3(7M的MeOH溶液，2mL)淬滅並真空濃縮，得到粗產物，將其藉由製備型TLC(沖提劑：DCM/MeOH=10/1)純化，得到(S)-N-(2-(1H-吡唑-1-基)苄基)-2-(3-胺基吡咯烷-1-基)-9-異丙基-9H-嘌呤-6-胺(50mg，收率：86%)，為白色固體。ESI-MS[M+H]+：418.2.
ESI-MS[M+H]+：418.2.
1H NMR(400MHz,MeOD)δ 7.92(d,J=2.4Hz,1H),7.79(d,J=1.5Hz,1H),7.75(s,1H),7.68-7.64(m,1H),7.44-7.36(m,3H),6.54(t,J=2.1Hz,1H),4.74-4.62(m,3H),3.77-3.64(m,2H),3.58-3.49(m,2H),3.29-3.24(m,1H),2.21-2.12(m,1H),1.85-1.76(m,1H),1.54(d,J=6.8Hz,6H).
化合物I-10：
Figure 111130094-A0202-12-0112-96
N-(2-(1H-吡唑-1-基)苄基)-2-氯-9-異丙基-9H-嘌呤-6-胺的合成
Figure 111130094-A0202-12-0113-97
將2,6-二氯-9-異丙基-9H-嘌呤(100mg，0.43mmol)、(2-(1H-吡唑-1-基)苯基)甲胺(97mg，0.56mmol)和DIPEA(166mg，1.29mmol)與i-PrOH(5mL)的混合溶液於90℃攪拌3小時。將反應混合物濃縮，得到粗產物，將其藉由製備型TLC(沖提劑：DCM/MeOH=20/1)純化，得到N-(2-(1H-吡唑-1-基)苄基)-2-氯-9-異丙基-9H-嘌呤-6-胺(100mg，收率：63%)，為白色固體。ESI-MS[M+H]+：368.2.
(S)-(1-(6-((2-(1H-吡唑-1-基)苄基)胺基)-9-異丙基-9H-嘌呤-2-基)哌啶-3-基)胺基甲酸第三丁酯的合成
Figure 111130094-A0202-12-0113-99
將N-(2-(1H-吡唑-1-基)苄基)-2-氯-9-異丙基-9H-嘌呤-6-胺(100mg，0.27mmol)、(S)-哌啶-3-基胺基甲酸第三丁酯(80mg，0.40mmol)和DIPEA(104mg，0.81mmol)與i-PrOH(5mL)的混合溶液於150℃微波照射12小時。將反應混合物濃縮，得到粗產物，將其藉由製備型TLC純化(沖提劑：DCM/MeOH=20/1)，得到(S)-(1-(6-((2-(1H-吡唑-1-基)苄基)胺基)-9-異丙基-9H-嘌 呤-2-基)哌啶-3-基)胺基甲酸第三丁酯(70mg，收率：49%)，為白色固體。ESI-MS[M+H]+：532.2.
(S)-N-(2-(1H-吡唑-1-基)苄基)-2-(3-胺基哌啶-1-基)-9-異丙基-9H-嘌呤-6-胺的合成
Figure 111130094-A0202-12-0114-100
向(S)-(1-(6-((2-(1H-吡唑-1-基)苄基)胺基)-9-異丙基-9H-嘌呤-2-基)哌啶-3-基)胺基甲酸第三丁酯(70mg，0.13mmol)與MeOH(2mL)的混合溶液中加入HCl(4M的1,4-二噁烷溶液，2mL)。將反應混合物於室溫攪拌1小時。將反應混合物用NH3(7M的MeOH溶液，2mL)淬滅並真空濃縮，得到粗產物，將其藉由製備型TLC(沖提劑：DCM/MeOH=10/1)純化，得到(S)-N-(2-(1H-吡唑-1-基)苄基)-2-(3-胺基哌啶-1-基)-9-異丙基-9H-嘌呤-6-胺(40mg，收率：71%)，為白色固體。
ESI-MS[M+H]+：432.2.
1H NMR(400MHz,MeOD)δ 7.92(d,J=2.3Hz,1H),7.78(d,J=1.6Hz,2H),7.63-7.56(m,1H),7.43-7.34(m,3H),6.54(t,J=2.0Hz,1H),4.70-4.59(m,3H),4.50(d,J=12.3Hz,1H),4.32(d,J=13.2Hz,1H),3.00(t,J=10.7Hz,1H),2.88-2.72(m,2H),1.98-1.95(m,1H),1.75-1.64(m,1H),1.57-1.39(m,8H)
化合物I-11：
Figure 111130094-A0202-12-0115-101
(R)-(1-(6-((2-(1H-吡唑-1-基)苄基)胺基)-9-異丙基-9H-嘌呤-2-基)哌啶-3-基)胺基甲酸第三丁酯的合成
Figure 111130094-A0202-12-0115-104
將N-(2-(1H-吡唑-1-基)苄基)-2-氯-9-異丙基-9H-嘌呤-6-胺(100mg，0.27mmol)、(R)-哌啶-3-基胺基甲酸第三丁酯(82mg，0.41mmol)和DIPEA(174mg，1.35mmol)與i-PrOH(8mL)的混合溶液於150℃微波照射12小時。將反應混合物濃縮得到粗產物，將其藉由製備型TLC(沖提劑：DCM/MeOH=20/1)純化，得到(R)-(1-(6-((2-(1H-吡唑-1-基)苄基)胺基)-9-異丙基-9H-嘌呤-2-基)哌啶-3-基)胺基甲酸第三丁酯(60mg，收率：42%)，為白色固體。ESI-MS[M+H]+：532.3.
(R)-N-(2-(1H-吡唑-1-基)苄基)-2-(3-胺基哌啶-1-基)-9-異丙基-9H-嘌呤-6-胺的合成
Figure 111130094-A0202-12-0115-103
向(R)-(1-(6-((2-(1H-吡唑-1-基)苄基)胺基)-9-異丙基-9H-嘌呤-2-基)哌啶-3-基)胺基甲酸第三丁酯(60mg，0.11mmol)與MeOH(2mL)的混合溶液中加入HCl(4M的1,4-二噁烷溶液，2mL)。將反應混合物於室溫攪拌1小時。將反應混合物用NH3(7M的MeOH溶液，2mL)淬滅並真空濃縮，得到粗產物，將其藉由製備型TLC(沖提劑：DCM/NH3 MeOH=20/1)純化，得到(R)-N-(2-(1H-吡唑-1-基)苄基)-2-(3-胺基哌啶-1-基)-9-異丙基-9H-嘌呤-6-胺(35mg，收率：74%)，為白色固體。
ESI-MS[M+H]+：432.3.
1H NMR(400MHz,MeOD)δ 7.92(d,J=2.3Hz,1H),7.82-7.74(m,2H),7.65-7.57(m,1H),7.45-7.33(m,3H),6.54(t,J=2.0Hz,1H),4.71-4.62(m,3H),4.53(d,J=10.5Hz,1H),4.39(d,J=12.9Hz,1H),3.02-2.85(m,1H),2.73-2.65(m,2H),1.95(d,J=10.5Hz,1H),1.77-1.64(m,1H),1.55-1.53(m,6H),1.41-1.21(m,2H).
化合物I-12：
Figure 111130094-A0202-12-0116-105
2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苄腈的合成
Figure 111130094-A0202-12-0116-106
向2-溴苯甲腈(2g，11.0mmol)、(1-甲基-1H-吡唑-5-基)硼酸(2.1g，16.5mmol)和NaHCO3(2.8g，33.0mmol)與DME(50mL)和水(5mL)的混合溶液中加入Pd(PPh3)4(1.3g，1.1mmol)。將混合物在N2氣氛下於90℃攪拌16小時。將反應混合物冷卻至室溫。將混合物藉由celite®過濾，並將濾餅用DCM/MeOH(10/1，30mL)洗滌。將濾液濃縮，得到粗產物，將其藉由製備型TLC(沖提劑：DCM/MeOH=30/1)純化，得到2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苄腈(800mg，收率：40%)，為無色油狀物。ESI-MS[M+H]+：184.2.
(2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯基)甲胺的合成
Figure 111130094-A0202-12-0117-107
向2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苄腈(200mg，1.1mmol)與NH3(7M的MeOH溶液，5mL)的混合溶液中加入雷尼鎳(50mg)。將反應混合物在H2氣氛下於室溫攪拌3小時。將反應混合物藉由celite®過濾，並將濾餅用DCM/MeOH(10/1，20mL)洗滌。將濾液濃縮，得到粗產物，將其藉由製備型TLC(沖提劑：DCM/MeOH=10/1)純化，得到(2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯基)甲胺(120mg，收率：58%)，為黃色油狀物。ESI-MS[M+H]+：188.2.
2-氯-9-異丙基-N-(2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苄基)-9H-嘌呤-6-胺的合成
Figure 111130094-A0202-12-0117-108
將2,6-二氯-9-異丙基-9H-嘌呤(100mg，0.43mmol)、(2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯基)甲胺(105mg，0.56mmol)和DIPEA(166mg，1.29mmol)與i-PrOH(5mL)的混合溶液於90℃攪拌3小時。將反應混合物濃縮，得到粗產物，將其藉由製備型TLC(沖提劑：DCM/MeOH=20/1)純化，得到2-氯-9-異丙基-N-(2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苄基)-9H-嘌呤-6-胺(100mg，收率：61%)，為白色固體。ESI-MS[M+H]+：382.2.
(1-(9-異丙基-6-((2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苄基)胺基)-9H-嘌呤-2-基)哌啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯的合成
Figure 111130094-A0202-12-0118-245
將2-氯-9-異丙基-N-(2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苄基)-9H-嘌呤-6-胺(100mg，0.26mmol)、哌啶-4-基胺基甲酸第三丁酯(78mg，0.39mmol)和DIPEA(168mg，1.3mmol)與i-PrOH(5mL)的混合溶液於150℃微波照射12小時。將反應混合物濃縮，得到粗產物，將其藉由製備型TLC(沖提劑：DCM/MeOH=20/1)純化，得到(1-(9-異丙基-6-((2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苄基)胺基)-9H-嘌呤-2-基)哌啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯(100mg，收率：71%)，為白色固體。ESI-MS[M+H]+：546.2.
2-(4-胺基哌啶-1-基)-9-異丙基-N-(2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苄基)-9H-嘌呤-6-胺的合成
Figure 111130094-A0202-12-0119-246
向(1-(9-異丙基-6-((2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苄基)胺基)-9H-嘌呤-2-基)哌啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯(100mg，0.18mmol)與MeOH(2mL)的混合溶液中加入HCl(4M的1,4-二噁烷溶液，2mL)。將反應混合物於室溫攪拌1小時。將反應混合物用NH3(7M的MeOH溶液，2mL)淬滅並真空濃縮，得到粗產物，將其藉由製備型TLC(沖提劑：DCM/MeOH=10/1)純化，得到2-(4-胺基哌啶-1-基)-9-異丙基-N-(2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苄基)-9H-嘌呤-6-胺(35mg，收率：44%)，為白色固體。
ESI-MS[M+H]+：446.3.
1H NMR(400MHz,MeOD)δ 7.77(s,1H),7.57(d,J=7.6Hz,1H),7.50(d,J=1.9Hz,1H),7.46-7.42(m,1H),7.38-7.34(m,1H),7.28-7.24(m,1H),6.32(d,J=1.9Hz,1H),4.71-4.55(m,5H),3.61(s,3H),2.90-2.75(m,3H),1.80(d,J=10.1Hz,2H),1.54(d,J=6.8Hz,6H),1.26-1.22(m,2H).
化合物I-13：
Figure 111130094-A0202-12-0119-247
N-(2-(1H-吡唑-1-基)苄基)-2-氯-9-異丙基-9H-嘌呤-6-胺的合成
Figure 111130094-A0202-12-0120-248
將2,6-二氯-9-異丙基-9H-嘌呤(400mg，1.74mmol)、(2-(1H-吡唑-1-基)苯基)甲胺(376mg，2.17mmol)和DIPEA(673mg，5.22mmol)與i-PrOH(20mL)的混合溶液於90℃攪拌3小時。將反應混合物濃縮，得到粗產物，將其藉由製備型TLC(沖提劑：DCM/MeOH=20/1)純化，得到N-(2-(1H-吡唑-1-基)苄基)-2-氯-9-異丙基-9H-嘌呤-6-胺(520mg，收率：81%)，為白色固體。ESI-MS[M+H]+：368.1.
(S)-3-((6-((2-(1H-吡唑-1-基)苄基)胺基)-9-異丙基-9H-嘌呤-2-基)胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯的合成
Figure 111130094-A0202-12-0120-249
將N-(2-(1H-吡唑-1-基)苄基)-2-氯-9-異丙基-9H-嘌呤-6-胺(100mg，0.27mmol)、(S)-3-胺基哌啶-1-甲酸第三丁酯(82mg，0.41mmol)、Pd-PEPPSI-IPent-Cl-鄰甲基吡啶(25mg，0.03mmol)和Cs2CO3(264mg，0.81mmol)與二噁烷(10mL)的混合溶液在N2氣氛下於95℃攪拌16小時。將反應混合物藉由celite®過濾，並將濾餅用DCM/MeOH(10/1，20mL)洗滌。將濾液濃縮，得到粗產物，將其藉由製備型TLC(沖提劑：DCM/MeOH=20/1)純化，得到(S)-3-((6-((2-(1H- 吡唑-1-基)苄基)胺基)-9-異丙基-9H-嘌呤-2-基)胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(70mg，收率：49%)，為白色固體。ESI-MS[M+H]+：532.3.
(S)-N6-(2-(1H-吡唑-1-基)苄基)-9-異丙基-N2-(哌啶-3-基)-9H-嘌呤-2,6-二胺的合成
Figure 111130094-A0202-12-0121-250
向(S)-3-((6-((2-(1H-吡唑-1-基)苄基)胺基)-9-異丙基-9H-嘌呤-2-基)胺基)哌啶-1-甲酸第三-丁酯(70mg，0.13mmol)與MeOH(2mL)的混合溶液中加入HCl(4M的1,4-二噁烷溶液，2mL)。將反應混合物於室溫攪拌1小時。將反應混合物用NH3(7M的MeOH溶液，2mL)淬滅並真空濃縮，得到粗產物，將其藉由製備型TLC純化(沖提劑：DCM/NH3．MeOH=10/1)，得到(S)-N6-(2-(1H-吡唑-1-基)苄基)-9-異丙基-N2-(哌啶-3-基)-9H-嘌呤-2,6-二胺(40mg，收率：71%)，為白色固體。
ESI-MS[M+H]+：432.3.
1H NMR(400MHz,MeOD)δ 7.96(d,J=2.2Hz,1H),7.81-7.77(m,2H),7.60-7.58(m,1H),7.44-7.40(m,3H),6.59-6.50(m,1H),4.70-4.54(m,3H),3.93-3.88(m,1H),3.13-3.07(m,2H),2.69-2.63(m,1H),2.47-2.41(m,1H),2.02-1.98(m,1H),1.88-1.83(m,1H),1.68-1.64(m,1H),1.53(d,J=6.8Hz,6H),1.47-1.34(m,1H).
化合物I-14：
Figure 111130094-A0202-12-0122-251
2,6-二氯-9-異丙基-9H-嘌呤：將2,6-二氯-9H-嘌呤(10.0g，52.91mmol)、異丙基溴(32.5g，264.55mmol)、碳酸鉀(21.9g，158.73mmol)和二甲基亞碸(50mL)加入250mL雙頸燒瓶中，將混合物於室溫攪拌96小時。將反應液滴加至水中，加入乙酸乙酯萃取三次。將有機相合併，用飽和食鹽水洗滌兩次，經硫酸鈉乾燥，過濾並真空濃縮，得到9.8g淺黃色固體。使粗產物藉由矽膠管柱(乙酸乙酯/正庚烷=0-60%)，得到4.941g白色固體。
N-(2-(1H-吡唑-1-基)苄基)-2-氯-9-異丙基-9H-嘌呤-6-胺：將2,6-二氯-9-異丙基-9H-嘌呤(2.082g，9.011mmol)、(2-(1H-吡唑-1-基)苯基)甲胺(1.639g，9.462mmol)、三乙胺(1.368g，13.517mmol)和乙醇(42mL)加入100mL單頸燒瓶中，並將混合物加熱回流5小時。真空濃縮並藉由矽膠管柱(甲醇/二氯甲烷=0-10%)純化，得到3304mg灰白色固體。
4-(((6-((2-(1H-吡唑-1-基)苄基)胺基)-9-異丙基-9H-嘌呤-2-基)胺基)甲基)-4-羥基哌啶-1-甲酸第三丁酯：向N-(2-(1H-吡唑-1-基)苄基)-2-氯-9-異丙基-9H-嘌呤-6-胺(200mg，543.72μmol)的DMSO(2mL)溶液中加入4-(胺基甲基)-4-羥基哌啶-1-甲酸第三丁酯(187.83mg，815.58μmol)和碳酸鉀(150.30mg，1.09mmol)，將混合物於165℃攪拌10小時。將反應液倒入水(12mL)中，用EA (12mL×2)萃取。將有機層用鹽水洗滌(12mL×2)，經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮，得到殘餘物。將殘餘物過管柱(SiO2，MeOH：DCM=0%至15%)純化，得到4-(((6-((2-(1H-吡唑-1-基)苄基)胺基)-9-異丙基-9H-嘌呤-2-基)胺基)甲基)-4-羥基哌啶-1-甲酸第三丁酯(248mg，416.19μmol，76.54%收率，94.26%純度)，為灰白色固體。
4-(((6-((2-(1H-吡唑-1-基)苄基)胺基)-9-異丙基-9H-嘌呤-2-基)胺基)甲基)哌啶-4-醇三鹽酸鹽：向N-(2-(1H-吡唑-1-基)苄基)-2-氯-9-異丙基-9H-嘌呤-6-胺(248mg，441.53μmol)的EA(5mL)溶液中加入HCl(3M，5mL)，將混合物於室溫攪拌2小時。將反應溶液真空濃縮，得到229mg灰白色固體。將固體溶於水中，然後用凍乾機冷凍乾燥，得到4-(((6-((2-(1H-吡唑-1-基)苄基)胺基)-9-異丙基-9H-嘌呤-2-基)胺基)甲基)哌啶-4-醇(220mg，385.33μmol，87.27%收率，3HCl)，為灰白色固體。
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 8.41(s,1H),8.06(s,1H),7.86(s,1H),7.68(s,1H),7.51(dp,J=9.2,4.6Hz,3H),6.59(d,J=1.8Hz,1H),4.78(s,3H),3.58(s,2H),3.28(d,J=9.6Hz,4H),1.88(s,4H),1.62(d,J=6.8Hz,6H).
MS：C24H34Cl3N9O的計算值：461.27。實驗值：[m+H]+：462.42。
化合物I-15：
Figure 111130094-A0202-12-0124-252
2,6-二氯-9-異丙基-9H-嘌呤：將2,6-二氯-9H-嘌呤(10.0g，52.91mmol)、異丙基溴(32.5g，264.55mmol)、碳酸鉀(21.9g，158.73mmol)和二甲基亞碸(50mL)加入250mL雙頸燒瓶中，將混合物於室溫攪拌96小時。將反應液滴加至水中，加入乙酸乙酯萃取三次。將有機相合併，用飽和食鹽水洗滌兩次，經硫酸鈉乾燥，過濾並真空濃縮，得到9.8g淺黃色固體。使粗產物藉由矽膠管柱(乙酸乙酯/正庚烷=0-60%)，得到4.941g白色固體。
N-(2-(1H-吡唑-1-基)苄基)-2-氯-9-異丙基-9H-嘌呤-6-胺：將2,6-二氯-9-異丙基-9H-嘌呤(2.082g，9.011mmol)、(2-(1H-吡唑-1-基)苯基)甲胺(1.639g，9.462mmol)、三乙胺(1.368g，13.517mmol)和乙醇(42mL)加入100mL單頸燒瓶中，並將混合物加熱回流5小時。真空濃縮並藉由矽膠管柱(甲醇/二氯甲烷=0-10%)純化，得到3304mg灰白色固體。
1-(6-((2-(1H-吡唑-1-基)苄基)胺基)-9-異丙基-9H-嘌呤-2-基)-N,N-二甲基哌啶-4-甲醯胺：將N-(2-(1H-吡唑-1-基)苄基)-2-氯-9-異丙基-9H-嘌呤-6-胺(100mg，0.272mmol)、N,N-二甲基哌啶-4-羧醯胺鹽酸鹽(131mg，0.680mmol)、碳酸鉀(150mg，1.087mmol)和99% NMP(2mL)加入4mL反應燒瓶中，加熱至165℃並攪拌16小時。將反應液滴加至水中，用乙酸乙酯萃取兩次，合併有機 相。將有機相用飽和氯化鈉洗滌兩次，經硫酸鈉乾燥，過濾並真空濃縮，得到138mg油狀物。將粗產物藉由矽膠管柱(甲醇/二氯甲烷=0-10%)純化，得到88mg油狀物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.11(d,J=2.4Hz,1H),7.85(s,1H),7.80(d,J=1.8Hz,2H),7.53(d,J=5.7Hz,1H),7.45-7.30(m,3H),6.56(s,1H),4.74-4.33(m,5H),3.05(s,3H),2.81(s,6H),1.57(d,J=12.8Hz,2H),1.46(d,J=6.7Hz,6H),1.35(q,J=14.4,12.9Hz,2H).
MS：C26H33N9O的計算值：487.28。實驗值：[m+H]+：488.42。
化合物I-16：
Figure 111130094-A0202-12-0125-253
步驟1
2-(1H-吡唑-3-基)丙-2-醇
Figure 111130094-A0202-12-0125-254
在N2氣氛下，於0-5℃向化合物1H-吡唑-3-甲酸乙酯(5g，35.68mmol)的THF(50mL)溶液中滴加MeMgBr(124.88mmol，5mL)。將所得混合物於10℃攪拌15小時以形成白色懸浮液。TLC顯示反應完成。將混合物倒入飽和NH4Cl水溶液(50mL)中。將混合物用EtOAc(50mL×3)萃取。將合併的 有機萃取物用鹽水(80mL×2)洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾並減壓濃縮，得到化合物2-(1H-吡唑-3-基)丙-2-醇(4.33g，33.64mmol，94.28%收率，98%純度)，為白色固體。
LCMS[M+H]+：127.23
步驟2
2-(3-(2-羥基丙-2-基)-1H-吡唑-1-基)苄腈
Figure 111130094-A0202-12-0126-255
向化合物2-(1H-吡唑-3-基)丙-2-醇(1.3g，10.30mmol)和2-氟苄腈(1.50g，12.37mmol)與DMF(15mL)的混合溶液中加入Cs2CO3(6.7g，20.61mmol)。將混合物於15℃攪拌15小時以形成白色懸浮液。TLC顯示反應完成。將混合物用EtOAc(150mL)和H2O(150mL)分配萃取。將水相用EtOAc(150mL×2)萃取。將合併的有機萃取物用鹽水(100mL×3)洗滌，用無水Na2SO4乾燥，過濾並減壓濃縮，得到粗產物，將其藉由combi flash純化，得到化合物2-(3-(2-羥基丙-2-基)-1H-吡唑-1-基)苄腈(1.3g，5.43mmol，52.74%收率，95%純度)，為黃色固體。
LCMS[M+H]+：228.43
步驟3
2-(1-(2-(胺基甲基)苯基)-1H-吡唑-3-基)丙-2-醇
Figure 111130094-A0202-12-0126-256
向2-(3-(2-羥基丙-2-基)-1H-吡唑-1-基)苄腈(200mg，880.04μmol)的THF(10mL)溶液中加入LiAlH4(36.74mg，968.05μmol)。攪拌1小時後，用THF稀釋，並用水(100μL)、NaOH(15%的水溶液，100μL)淬滅。將反應混合物於室溫攪拌1小時，然後乾燥(Na2SO4)。過濾並蒸發溶劑後，將混合物粗品藉由矽膠管柱色譜法純化。獲得的產物為黏稠油狀物2-(1-(2-(胺基甲基)苯基)-1H-吡唑-3-基)丙-2-醇(168mg，726.35μmol，82.54%收率)。
LCMS[M+H]+：231.29
步驟4
2-(1-(2-(((2-氯-9-異丙基-9H-嘌呤-6-基)胺基)甲基)苯基)-1H-吡唑-3-基)丙-2-醇
Figure 111130094-A0202-12-0127-257
向2,6-二氯-9-異丙基-9H-嘌呤(610mg，2.64mmol)、2-(1-(2-(胺基甲基)苯基)-1H-吡唑-3-基)丙-2-醇(641.09mg，2.77mmol)與EtOH(20mL)的混合溶液中加入TEA(801.35mg，7.92mmol，1.10mL)。將混合物於78℃攪拌6小時，得到綠色懸浮液。TLC顯示反應完成。將混合物用EtOAc(100mL)和水(100mL)分配萃取，將水相用EtOAc(80mL×2)萃取。將合併的萃取相用水(80mL)洗滌、經Na2SO4乾燥、過濾、減壓濃縮，得到綠色油狀物，將其藉由Combi flash純化，得到2-(1-(2-(((2-氯-9-異丙基-9H-嘌呤-6-基)胺基)甲基)苯基)- 1H-吡唑-3-基)丙-2-醇(908mg，2.05mmol，77.53%收率，96%純度)，為白色固體。
LCMS[M+H]+：426.41
步驟5
2-(1-(2-(((2-(4-胺基哌啶-1-基)-9-異丙基-9H-嘌呤-6-基)胺基)甲基)苯基)-1H-吡唑-3-基)丙-2-醇的合成
Figure 111130094-A0202-12-0128-258
向2-(1-(2-(((2-氯-9-異丙基-9H-嘌呤-6-基)胺基)甲基)苯基)-1H-吡唑-3-基)丙-2-醇(200mg，469.58μmol)的DMSO(2.5mL)溶液中加入哌啶-4-胺(56.44mg，563.49μmol)和TEA(142.55mg，1.41mmol，196.49μL)，然後於160℃攪拌10小時。將反應液倒入水(30mL)中，用EtOAc(10mL×2)萃取。將有機層用水(10mL×2)洗滌，用Na2SO4乾燥，過濾並濃縮，得到殘餘物。將殘餘物藉由管柱色譜純化，得到2-(1-(2-(((2-(4-胺基哌啶-1-基)-9-異丙基-9H-嘌呤-6-基)胺基)甲基)苯基)-1H-吡唑-3-基)丙-2-醇(168.3g，343.74mmol,73201.82%收率)，為白色固體。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ 7.80(d,J=2.4Hz,1H),7.77(s,1H),7.63(tt,J=4.4,2.4Hz,1H),7.39(d,J=2.7Hz,3H),6.53(d,J=2.4Hz,1H),4.78-4.53(m,5H),2.84(ddt,J=16.9,11.0,3.6Hz,3H),1.88-1.76(m,2H),1.62(s,6H),1.55(d,J=6.8Hz,6H),1.34-1.18(m,2H).LCMS[M+H]+：490.32.
化合物I-17：
Figure 111130094-A0202-12-0129-259
步驟1
2-(1H-吡唑-3-基)丙-2-醇(化合物1a)
Figure 111130094-A0202-12-0129-260
在N2氣氛下，向1H-吡唑-3-甲酸乙酯(5g，35.68mmol，1當量)的THF(50mL)溶液中加入MeMgBr(3M，47.60mL，4.00當量)，然後於20℃攪拌10小時。將反應混合物倒入飽和NH4Cl(100mL)中，用EtOAc(50mL×3)萃取。將有機層用Na2SO4乾燥，過濾並濃縮，得到2-(1H-吡唑-3-基)丙-2-醇(2.6g，20.61mmol，57.76%收率)，為白色固體。1HNMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.38(d,J=1.9Hz,1H),6.06(d,J=1.4Hz,1H),1.52(s,6H).
步驟2
2-氯-6-(3-(2-羥基丙-2-基)-1H-吡唑-1-基)苄腈
Figure 111130094-A0202-12-0130-261
向2-(1H-吡唑-3-基)丙-2-醇(1g，7.93mmol，1當量)和2,6-二氯苄腈(1.36g，7.93mmol，1當量)的DMF(10mL)溶液中加入Cs2CO3(5.17g，15.85mmol，2當量)，並於20℃攪拌10小時。將反應混合物倒入水(30mL)中，用EtOAc(30mL×2)萃取。將有機層用Na2SO4乾燥，過濾並濃縮，得到殘餘物。將殘餘物藉由管柱色譜(SiO2，石油醚：乙酸乙酯=20：1至1：1，TLC：石油醚：乙酸乙酯=1：1，P1 Rf=0.41)純化，得到2-氯-6-[3-(1-羥基-1-甲基-乙基)吡唑-1-基]苄腈(1.2g，4.59mmol，57.85%收率)，為白色固體。LCMS[M-OH]+：244.1
步驟3
2-(1-(2-(胺基甲基)-3-氯苯基)-1H-吡唑-3-基)丙-2-醇
Figure 111130094-A0202-12-0130-262
向雷尼鎳(0.1g)的MeOH(5mL)溶液中加入2-氯-6-[3-(1-羥基-1-甲基-乙基)吡唑-1-基]苄腈(1g，3.82mmol，1當量)和NH3．H2O(910.00mg，7.79mmol，1mL，30%純度，2.04當量)，在H2(15Psi)氣氛下於20℃攪拌10小時。將反應混合物過濾，得到2-[1-[2-(胺基甲基)-3-氯苯基]吡唑-3-基]丙-2-醇(0.9g，粗品)，為黃色固體。LCMS[M+H]+：266.1
步驟4
2-(1-(3-氯-2-(((2-氯-9-異丙基-9H-嘌呤-6-基)胺基)甲基)苯基)-1H-吡唑-3-基)丙-2-醇
Figure 111130094-A0202-12-0131-263
向2-[1-[2-(胺基甲基)-3-氯苯基]吡唑-3-基]丙-2-醇(758.98mg，2.86mmol，1.1當量)和2,6-二氯-9-異丙基-嘌呤(0.6g，2.60mmol，1當量)的n-BuOH(10mL)溶液中加入DIEA(1.01g，7.79mmol，1.36mL，3當量)並於110℃攪拌2小時。將反應混合物濃縮，得到殘餘物。將殘餘物藉由管柱色譜(SiO2，石油醚：乙酸乙酯=20：1至1：1，TLC：石油醚：乙酸乙酯=1：1，P1 Rf=0.3)純化，得到2-[1-[3-氯-2-[[(2-氯-9-異丙基-嘌呤-6-基)胺基]甲基]苯基]吡唑-3-基]丙-2-醇(0.8g，1.74mmol，66.93%收率)，為黃色固體。LCMS[M+Na]+：482.1
步驟5
2-(1-(2-(((9-異丙基-2-(哌啶-4-基胺基)-9H-嘌呤-6-基)胺基)甲基)苯基)-1H-吡唑-3-基)丙-2-醇
Figure 111130094-A0202-12-0132-264
向2-[1-[3-氯-2-[[(2-氯-9-異丙基-嘌呤-6-基)胺基]甲基]苯基]吡唑-3-基]丙-2-醇(0.2g，434.44μmol，1當量)和4-胺基哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.2g，998.62μmol，2.30當量)的n-BuOH(2mL)溶液中加入DIEA(371.00mg，2.87mmol，0.5mL，6.61當量)，並在微波下於160℃反應8小時。將反應液濃縮，得到殘餘物。將殘餘物藉由製備型HPLC(管柱：Phenomenex Synergi Polar-RP 100×25mm×4μm；移動相：[水(0.225% FA)-ACN]；B%：5%-35%，8分鐘)純化，得到2-[1-[3-氯-2-[[[9-異丙基-2-(4-哌啶基胺基)嘌呤-6-基]胺基]甲基]苯基]吡唑-3-基]丙-2-醇(0.02g，34.73μmol，7.99%收率，91%純度)，為黃色固體。1HNMR(400MHz,MeOD)：7.78(d,J=2.4Hz,1H),7.74(s,1H),7.56(dd,J=1.2,7.9Hz,1H),7.47-7.41(m,1H),7.40-7.35(m,1H),6.49(d,J=2.4Hz,1H),4.84-4.74(m,5H),4.71-4.62(m,1H),2.93-2.82(m,2H),1.85(dd,J=2.2,12.4Hz,2H),1.55(d,J=6.9Hz,6H),1.35-1.23(m,2H).LCMS[M+H]+：524.3.得到2-[1-[2-[[[9-異丙基-2-(4-哌啶基胺基)嘌呤-6-基]胺基]甲基]苯基]吡唑-3-基]丙-2-醇(0.02g，38.81μmol，8.93%收率，95%純度)，為黃色固體。1HNMR(400MHz,MeOD)：7.78(d,J=2.3Hz, 1H),7.76(s,1H),7.64-7.57(m,1H),7.38(d,J=2.8Hz,3H),6.52(d,J=2.4Hz,1H),4.76-4.60(m,5H),2.95-2.75(m,3H),1.83(br d,J=10.0Hz,2H),1.54(d,J=6.8Hz,6H),1.26(dq,J=4.0,11.9Hz,2H).LCMS[M+H]+：490.4.
化合物I-18：
Figure 111130094-A0202-12-0133-265
向2-[1-[3-氯-2-[[(2-氯-9-異丙基-嘌呤-6-基)胺基]甲基]苯基]吡唑-3-基]丙-2-醇(0.2g，434.44μmol，1當量)和4-胺基哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.2g，998.62μmol，2.30當量)的n-BuOH(2mL)溶液中加入DIEA(371.00mg，2.87mmol，0.5mL，6.61當量)，並在微波下於160℃反應8小時。將反應液濃縮，得到殘餘物。將殘餘物藉由製備型HPLC(管柱：Phenomenex Synergi Polar-RP 100×25mm×4μm；移動相：[水(0.225% FA)-ACN]；B%：5%-35%，8分鐘)純化，得到2-[1-[3-氯-2-[[[9-異丙基-2-(4-哌啶基胺基)嘌呤-6-基]胺基]甲基]苯基]吡唑-3-基]丙-2-醇(0.02g，34.73μmol，7.99%收率，91%純度)，為黃色固體。1HNMR(400MHz,MeOD)：7.78(d,J=2.4Hz,1H),7.74(s,1H),7.56(dd,J=1.2,7.9Hz,1H),7.47-7.41(m,1H),7.40-7.35(m,1H),6.49(d,J=2.4Hz,1H),4.84-4.74(m,5H),4.71-4.62(m,1H),2.93-2.82(m,2H),1.85(dd,J=2.2,12.4Hz,2H),1.55(d,J=6.9 Hz,6H),1.35-1.23(m,2H).LCMS[M+H]+：524.3.得到2-[1-[2-[[[9-異丙基-2-(4-哌啶基胺基)嘌呤-6-基]胺基]甲基]苯基]吡唑-3-基]丙-2-醇(0.02g，38.81μmol，8.93%收率，95%純度)，為黃色固體。1HNMR(400MHz,MeOD)：7.78(d,J=2.3Hz,1H),7.76(s,1H),7.64-7.57(m,1H),7.38(d,J=2.8Hz,3H),6.52(d,J=2.4Hz,1H),4.76-4.60(m,5H),2.95-2.75(m,3H),1.83(br d,J=10.0Hz,2H),1.54(d,J=6.8Hz,6H),1.26(dq,J=4.0,11.9Hz,2H).LCMS[M+H]+：490.4.
化合物I-19：
Figure 111130094-A0202-12-0134-266
步驟1
(1-(6-((2-(1H-吡唑-1-基)苄基)胺基)-9-異丙基-9H-嘌呤-2-基)哌啶-4-基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯(化合物2)
Figure 111130094-A0202-12-0134-267
向2-氯-9-異丙基-N-[(2-吡唑-1-基苯基)甲基]嘌呤-6-胺(200mg，543.72μmol，1當量)和N-甲基-N-(4-哌啶基)胺基甲酸第三丁酯(198.09mg，924.33μmol，1.7當量)的二噁烷(10mL)溶液中加入Cs2CO3(708.62mg，2.17mmol，4當量)、RuPhos Pd G3(90.95mg，108.74μmol，0.2當量)，將混合物於100℃攪拌12小時。LCMS顯示檢測到一個具有期望質量的主峰。將反應混合物過濾並減壓濃縮，得到殘餘物。不經純化。得到化合物N-[1-[9-異丙基-6-[(2-吡唑-1-基苯基)甲基胺基]嘌呤-2-基]-4-哌啶基]-N-甲基-胺基甲酸第三丁酯(100mg，183.26μmol，33.70%收率)，為黑棕色油狀物。LCMS[M+H]+：546.3
步驟2
N-(2-(1H-吡唑-1-基)苄基)-9-異丙基-2-(4-(甲基胺基)哌啶-1-基)-9H-嘌呤-6-胺(化合物I-29)
Figure 111130094-A0202-12-0135-268
向N-[1-[9-異丙基-6-[(2-吡唑-1-基苯基)甲基胺基]嘌呤-2-基]-4-哌啶基]-N-甲基-胺基甲酸第三丁酯(100mg，183.26μmol，1當量)的DCM(5mL)溶液中加入TFA(208.96mg，1.83mmol，135.69μL，10當量)，並於20℃攪拌5小時。LCMS顯示反應物1完全消耗，並檢測到一個具有期望質量的主峰。將反應混合物過濾並減壓濃縮，得到殘餘物。將殘餘物用製備型HPLC(TFA條件；管柱：Welch Xtimate C18 150×25mm×5μm；流動相：[水(0.1% TFA)-ACN]；B%： 10%-40%，10分鐘)純化。得到化合物9-異丙基-2-[4-(甲基胺基)-1-哌啶基]-N-[(2-吡唑-1-基苯基)甲基]嘌呤-6-胺(50mg，111.66μmol，60.93%收率，99.5%純度)，為黃色固體。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：δ ppm 8.54-8.67(m,1 H)7.93(d,J=2.25Hz,1 H)7.78(s,1 H)7.61-7.65(m,1 H)7.40-7.46(m,3 H)6.55(t,J=1.69Hz,1 H)4.78-4.84(m,2 H)4.72(br s,2 H)3.31(br s,2 H)2.86-2.99(m,2 H)2.73(s,3 H)2.10(br d,J=10.63Hz,2 H)1.61(d,J=6.63Hz,6 H)1.44(qd,J=12.13,3.63Hz,2 H).LCMS[M+H]+：446.2
化合物I-20：
Figure 111130094-A0202-12-0136-269
步驟1
2-[4-(二乙基胺基)-1-哌啶基]-9-異丙基-N-[(2-吡唑-1-基苯基)甲基]嘌呤-6-胺(化合物I-28)
Figure 111130094-A0202-12-0136-270
向2-氯-9-異丙基-N-[(2-吡唑-1-基苯基)甲基]嘌呤-6-胺(0.2g，543.72μmol，1當量)和N,N-二乙基哌啶-4-胺(84.97mg，543.72μmol，1當量)的二噁烷(2mL)溶液中加入RuPhos Pd G3(45.48mg，54.37μmol，0.1當量)和Cs2CO3(531.47mg，1.63mmol，3當量)，然後在N2氣氛下於100℃攪拌10小時。將反應混合物倒入水(2mL)中，用EtOAc(2mL)萃取。將有機層經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮，得到殘餘物。將殘餘物藉由製備型HPLC(管柱：Phenomenex Luna C18 150×25mm×10μm；流動相：[水(0.225% FA)-ACN]；B%：10%-40%，10分鐘)純化，得到2-[4-(二乙基胺基)-1-哌啶基]-9-異丙基-N-[(2-吡唑-1-基苯基)甲基]嘌呤-6-胺(30mg，61.52μmol，11.31%收率)，為黃色固體。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.28(s,1 H),8.12(d,J=2.3Hz,1H),7.85-7.80(m,2H),7.55-7.50(m,1H),7.43-7.33(m,3H),6.56(t,J=2.1Hz,1H),4.55(td,J=6.5,13.3Hz,5H),2.88-2.78(m,1H),2.69-2.54(m,6H),1.69(br d,J=10.8Hz,2H),1.46(d,J=6.8Hz,6H),1.23(br d,J=9.5Hz,2H),1.01(t,J=7.1Hz,6H).LCMS[M+H]+：488.2
化合物I-21：
Figure 111130094-A0202-12-0137-271
2,6-二氯-9-異丙基-9H-嘌呤：將2,6-二氯-9H-嘌呤(10.0g，52.91mmol)、異丙基溴(32.5g，264.55mmol)、碳酸鉀(21.9g，158.73mmol)和二甲基亞碸(50mL)加入250mL雙頸燒瓶中，將混合物於室溫攪拌96小時。 將反應液滴加至水中，加入乙酸乙酯萃取三次。將有機相合併，用飽和食鹽水洗滌兩次，經硫酸鈉乾燥，過濾並真空濃縮，得到9.8g淺黃色固體。使粗產物藉由矽膠管柱(乙酸乙酯/正庚烷=0-60%)，得到4.941g白色固體。
N-(2-(1H-吡唑-1-基)苄基)-2-氯-9-異丙基-9H-嘌呤-6-胺：將2,6-二氯-9-異丙基-9H-嘌呤(2.082g，9.011mmol)、(2-(1H-吡唑-1-基)苯基)甲胺(1.639g，9.462mmol)、三乙胺(1.368g，13.517mmol)和乙醇(42mL)加入100mL單頸燒瓶中，並將混合物加熱回流5小時。真空濃縮並藉由矽膠管柱(甲醇/二氯甲烷=0-10%)純化，得到3304mg灰白色固體。
4-((6-((2-(1H-吡唑-1-基)苄基)胺基)-9-異丙基-9H-嘌呤-2-基)胺基甲醯基)哌啶-1-甲酸第三-丁基酯：將N-(2-(1H-吡唑-1-基)苄基)-2-氯-9-異丙基-9H-嘌呤-6-胺(100mg，0.272mmol)、吡咯烷-3-基胺基甲酸第三丁酯(109mg，0.544mmol)、碳酸鉀(75mg，0.544mmol)和99% NMP(2mL)加入4mL反應燒瓶中，加熱至165℃並攪拌2.5小時。將反應液滴加至水中，用乙酸乙酯萃取兩次，合併有機相。將有機相用飽和氯化鈉洗滌兩次，經硫酸鈉乾燥，過濾並真空濃縮，得到138mg油狀物。將粗產物藉由矽膠管柱(甲醇/二氯甲烷=0-10%)純化，得到88mg油狀物。
N-(6-((2-(1H-吡唑-1-基)苄基)胺基)-9-異丙基-9H-嘌呤-2-基)哌啶-4-甲醯胺：向4-((6-((2-(1H-吡唑-1-基)苄基)胺基)-9-異丙基-9H-嘌呤-2-基)胺基甲醯基)哌啶-1-甲酸第三-丁基酯的DCM(3mL)溶液中加入TFA(6mL)，將混合物於室溫攪拌2小時。將反應液真空濃縮，得到467mg油狀物。將油狀物溶於水中，並加入乙酸乙酯萃取雜質。將碳酸鉀加入水相中調節pH至>10，加入乙酸 乙酯萃取兩次。將有機相合併，經硫酸鈉乾燥，過濾並真空濃縮，得到86mg白色固體。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.81(s,1H),8.18(d,J=2.4Hz,1H),8.14(s,1H),8.02(s,1H),7.83(d,J=1.9Hz,1H),7.62-7.54(m,1H),7.39(qq,J=7.2,3.5,2.8Hz,3H),6.56(d,J=2.2Hz,1H),4.66(h,J=6.7,5.7Hz,4H),3.13(d,J=12.1Hz,2H),3.00(d,J=27.4Hz,1H),2.63(t,J=12.2Hz,2H),1.88-1.76(m,2H),1.63(qd,J=12.8,4.0Hz,2H),1.51(d,J=6.8Hz,6H).
MS：C24H29N9O的計算值：459.25。實驗值：[m+H]+：460.35。
化合物I-22：
Figure 111130094-A0202-12-0139-272
2,6-二氯-9-異丙基-9H-嘌呤：將2,6-二氯-9H-嘌呤(10.0g，52.91mmol)、異丙基溴(32.5g，264.55mmol)、碳酸鉀(21.9g，158.73mmol)和二甲基亞碸(50mL)加入250mL雙頸燒瓶中，將混合物於室溫攪拌96小時。將反應液滴加至水中，加入乙酸乙酯萃取三次。將有機相合併，用飽和食鹽水洗滌兩次，經硫酸鈉乾燥，過濾並真空濃縮，得到9.8g淺黃色固體。使粗產物藉由矽膠管柱(乙酸乙酯/正庚烷=0-60%)，得到4.941g白色固體。
N-(2-(1H-吡唑-1-基)苄基)-2-氯-9-異丙基-9H-嘌呤-6-胺：將2,6-二氯-9-異丙基-9H-嘌呤(2.082g，9.011mmol)、(2-(1H-吡唑-1-基)苯基)甲胺(1.639g， 9.462mmol)、三乙胺(1.368g，13.517mmol)和乙醇(42mL)加入100mL單頸燒瓶中，並將混合物加熱回流5小時。真空濃縮並藉由矽膠管柱(甲醇/二氯甲烷=0-10%)純化，得到3304mg灰白色固體。
N6-(2-(1H-吡唑-1-基)苄基)-N2-((4-胺基環己基)甲基)-9-異丙基-9H-嘌呤-2,6-二胺：將N-(2-(1H-吡唑-1-基)苄基)-2-氯-9-異丙基-9H-嘌呤-6-胺(100mg，0.272mmol)、4-(胺基甲基)環己烷-1-胺(70mg，0.544mmol)、碳酸鉀(75mg，0.544mmol)和99% NMP(2mL)加入4mL反應燒瓶中，加熱至165℃並攪拌14小時。將反應液滴加至水中，用乙酸乙酯萃取兩次，合併有機相。將有機相用飽和氯化鈉洗滌兩次，經硫酸鈉乾燥，過濾並真空濃縮，得到82mg油狀物。將粗產物藉由矽膠管柱純化(10%胺甲醇溶液：DCM=0%至20%)，得到41mg灰白色固體。
1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ 7.94(q,J=2.1Hz,1H),7.85-7.76(m,2H),7.67-7.59(m,1H),7.49-7.37(m,3H),6.55(t,J=2.2Hz,1H),4.73-4.59(m,3H),3.22(dd,J=6.7,1.7Hz,1H),2.94(s,1H),1.85(dt,J=32.4,15.5Hz,2H),1.70-1.45(m,12H),1.39-1.29(m,2H).
MS：C25H33N9的計算值：459.29。實驗值：[m+H]+：460.33。
化合物I-23：
Figure 111130094-A0202-12-0140-273
步驟1
4-[[9-異丙基-6-[(2-吡唑-1-基苯基)甲基胺基]嘌呤-2-基]胺基甲醯基]哌啶-1-甲酸第三丁酯(化合物I-18-A)
Figure 111130094-A0202-12-0141-274
向化合物中間體3(62.1mg，271μmol，1當量)和化合物B(100mg，271μmol，1當量)的二噁烷(1mL)溶液中加入Cs2CO3(124mg，380μmol，1.4當量)、Pd(dba)2(15.6mg，27.2μmol，0.1當量)和Xantphos(23.6mg，40.8μmol，0.15當量)，然後在N2氣氛下於100℃攪拌10小時。將反應混合物倒入水(2mL)中，用EtOAc萃取(2×2mL)。將有機層用水洗滌(2mL×2)，經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮，得到4-[[9-異丙基-6-[(2-吡唑-1-基苯基)甲基胺基]嘌呤-2-基]胺基甲醯基]哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.314g，粗產物)，為橙色固體。LCMS[M+H]+：560.3
步驟2
N-[9-異丙基-6-[(2-吡唑-1-基苯基)甲基胺基]嘌呤-2-基]哌啶-4-甲醯胺(化合物I-18)
Figure 111130094-A0202-12-0141-275
向4-[[9-異丙基-6-[(2-吡唑-1-基苯基)甲基胺基]嘌呤-2-基]胺基甲醯基]哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.15g，268.02μmol，1當量)的DCM(1mL)溶液中加入TFA(770.00mg，6.75mmol，0.5mL，25.20當量)，然後於20℃攪拌1小時。將反應混合物濃縮，得到殘餘物。將殘餘物藉由製備型HPLC(管柱：Phenomenex Synergi C18 100×21.2mm×4μm；流動相：[水(0.225% FA)-ACN]；B%：7%-37%，11.5分鐘)純化，得到N-[9-異丙基-6-[(2-吡唑-1-基苯基)甲基胺基]嘌呤-2-基]哌啶-4-甲醯胺(10mg，21.52μmol，8.03%收率，98.9%純度)，為白色固體。1HNMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 9.81(br s,1H),8.39(s,1H),8.24-8.09(m,2H),8.05-7.94(m,1H),7.83(s,1H),7.61-7.53(m,1H),7.44-7.36(m,3H),6.57(s,1H),4.76-4.57(m,3H),3.14(br d,J=12.5Hz,2H),3.09-3.00(m,1H),2.69-2.62(m,2H),1.83(br d,J=11.8Hz,2H),1.71-1.60(m,2H),1.51(d,J=6.8Hz,6H).LCMS[M+H]+：460.1
化合物I-24：
Figure 111130094-A0202-12-0142-276
步驟1 2,6-二氯-9-異丙基-9H-嘌呤：
Figure 111130094-A0202-12-0142-277
將2,6-二氯-9H-嘌呤(10.0g，52.91mmol)、異丙基溴(32.5g，264.55mmol)、碳酸鉀(21.9g，158.73mmol)和二甲基亞碸(50mL)加入250mL雙頸燒瓶中，將混合物於室溫攪拌96小時。將反應液滴加至水中，加入乙酸乙酯萃取三次。將有機相合併，用飽和食鹽水洗滌兩次，經硫酸鈉乾燥，過濾並真空濃縮，得到9.8g淺黃色固體。使粗產物藉由矽膠管柱(乙酸乙酯/正庚烷=0-60%)，得到4.941g白色固體。
步驟2 2-氯-N-(2-氟-6-(1H-吡唑-1-基)苄基)-9-異丙基-9H-嘌呤-6-胺：
Figure 111130094-A0202-12-0143-278
向2,6-二氯-9-異丙基-9H-嘌呤(200mg，865.50μmol)的EtOH(10mL)溶液中加入TEA(262.74mg，2.60mmol，362.15μL)和(2-氟-6-(1H-吡唑-1-基)苯基)甲胺(330.97mg，1.73mmol)，然後於80℃攪拌10小時。將反應液濃縮，得到殘餘物。將殘餘物藉由管柱色譜純化，得到2-氯-N-(2-氟-6-(1H-吡唑-1-基)苄基)-9-異丙基-9H-嘌呤-6-胺(300.23mg，754.81μmol，87.21%收率，97%純度)，為白色固體。LCMS[M+H]+：386.47
步驟3 2-(4-胺基哌啶-1-基)-N-(2-氟-6-(1H-吡唑-1-基)苄基)-9-異丙基-9H-嘌呤-6-胺鹽酸鹽：
Figure 111130094-A0202-12-0144-279
向2-氯-N-(2-氟-6-(1H-吡唑-1-基)苄基)-9-異丙基-9H-嘌呤-6-胺(100mg，259.18μmol)的DMSO(2.5mL)溶液中加入哌啶-4-基胺基甲酸第三丁酯(51.91mg，259.18μmol)和TEA(78.68mg，777.55μmol，108.45μL)，然後於160℃攪拌10小時。將反應液倒入水(30mL)中，用EtOAc(10mL×2)萃取。將有機層用水(10mL×2)洗滌，用Na2SO4乾燥，過濾並濃縮，得到殘餘物。將殘餘物藉由管柱色譜純化，得到白色固體。然後加入MeOH/HCl，室溫攪拌5小時，濃縮，得到2-(4-胺基哌啶-1-基)-N-(2-氟-6-(1H-吡唑-1-基)苄基)-9-異丙基-9H-嘌呤-6-胺鹽酸鹽(87.43mg，184.77μmol，71.29%收率，95%純度)，為黃色固體。
1H-NMR(400MHz,MeOD)δ 7.92(d,J=2.3Hz,1H),7.84-7.74(m,2H),7.70-7.60(m,1H),7.42(dqd,J=8.3,3.6,2.1Hz,2H),6.56(q,J=2.2,1.7Hz,1H),4.68(d,J=13.8Hz,3H),2.96-2.73(m,3H),1.89-1.71(m,3H),1.56(dd,J=6.8,1.1Hz,6H),1.36-1.11(m,3H).LCMS[M+H]+：450.36
化合物I-25：
Figure 111130094-A0202-12-0145-280
步驟12,6-二氯-9-環戊基-9H-嘌呤
Figure 111130094-A0202-12-0145-281
將2,6-二氯嘌呤(1000mg，5.29mmol)、三苯基氧化膦(1804mg，6.88mmol)、環戊醇(1367mg，15.87mmol)和無水四氫呋喃(20mL)加入100mL三頸燒瓶中，用氮氣保護，並用冰乙醇冷卻。將DIAD滴加至混合物中。自然升溫至室溫並攪拌16小時。將反應液真空濃縮，得到5.7g油狀物，將其溶於乙酸乙酯，用水洗滌兩次，經硫酸鈉乾燥，過濾並真空濃縮，得到5.0g油狀物。將粗產物藉由矽膠管柱純化，得到1.540g淺黃色固體。m/z：257.2[m+H]+
步驟2N-(2-(1H-吡唑-1-基)苄基)-2-氯-9-環戊基-9H-嘌呤-6-胺：
Figure 111130094-A0202-12-0145-282
將2,6-二氯-9-環戊基-9H-嘌呤(670mg，2.606mmol)、(2-(1H-吡唑-1-基)苯基)甲胺(948mg，5.472mmol)和乙醇(14mL)加入100mL單頸燒瓶中，並將混合物加熱回流2小時。真空濃縮並藉由矽膠管柱(甲醇/二氯甲烷=0至10%)純化，得到890mg灰白色固體。
步驟3N-(2-(1H-吡唑-1-基)苄基)-2-(4-胺基哌啶-1-基)-9-環戊基-9H-嘌呤-6-胺：
Figure 111130094-A0202-12-0146-283
N-(2-(1H-吡唑-1-基)苄基)-2-氯-9-環戊基-9H-嘌呤-6-胺(100mg，0.254mmol)、哌啶-4-胺(51mg，0.508mmol)、碳酸鉀(70mg，0.508mmol)和99% NMP(2mL)加入4mL反應瓶中，加熱至165℃並攪拌9小時。將反應液滴加至水中，用乙酸乙酯萃取兩次，合併有機相。將有機相用飽和氯化鈉洗滌兩次，經硫酸鈉乾燥，過濾並真空濃縮。將粗產物藉由矽膠管柱(甲醇/二氯甲烷=0至30%)純化，得到116mg灰白色固體。1HNMR：(DMSO-d6_400MHz)δ8.10(1H,s),δ7.80-7.78(3H,d),δ7.54(1H,s),δ7.39-7.36(3H,m),δ6.55(1H,s),δ4.70-4.58(3H,m),δ4.37-4.34(2H,d),δ2.90-2.71(4H,m),δ2.07-1.91(6H,m),δ1.66-1.63(5H,d),δ1.08-1.02(2H,t).MS：C25H31N9的計算值：457.27。實驗值：458.38[m+H]+。
化合物I-26：
Figure 111130094-A0202-12-0147-284
步驟1 2,6-二氯-9-異丙基-9H-嘌呤：
Figure 111130094-A0202-12-0147-285
將2,6-二氯-9H-嘌呤(10.0g，52.91mmol)、異丙基溴(32.5g，264.55mmol)、碳酸鉀(21.9g，158.73mmol)和二甲基亞碸(50mL)加入250mL雙頸燒瓶中，將混合物於室溫攪拌96小時。將反應液滴加至水中，加入乙酸乙酯萃取三次。將有機相合併，用飽和食鹽水洗滌兩次，經硫酸鈉乾燥，過濾並真空濃縮，得到9.8g淺黃色固體。使粗產物藉由矽膠管柱(乙酸乙酯/正庚烷=0-60%)，得到4.941g白色固體。
步驟2 N-(2-(1H-吡唑-1-基)苄基)-2-氯-9-異丙基-9H-嘌呤-6-胺：
Figure 111130094-A0202-12-0147-286
將2,6-二氯-9-異丙基-9H-嘌呤(2.082g，9.011mmol)、(2-(1H-吡唑-1-基)苯基)甲胺(1.639g，9.462mmol)、三乙胺(1.368g，13.517mmol)和乙醇(42mL)加入100mL單頸燒瓶中，並將混合物加熱回流5小時。真空濃縮並藉由矽膠管柱(甲醇/二氯甲烷=0-10%)純化，得到3304mg灰白色固體。
步驟3N-(2-(1H-吡唑-1-基)苄基)-2-(4-(二甲基胺基)哌啶-1-基)-9-異丙基-9H-嘌呤-6-胺：
Figure 111130094-A0202-12-0148-287
將N-(2-(1H-吡唑-1-基)苄基)-2-氯-9-異丙基-9H-嘌呤-6-胺(100mg，0.272mmol)、N,N-二甲基哌啶-4-胺(70mg，0.544mmol)、碳酸鉀(75mg，0.544mmol)和99% NMP(2mL)加入4mL反應燒瓶中，加熱至165℃並攪拌5小時。將反應液滴加至水中，用乙酸乙酯萃取兩次，合併有機相。將有機相用飽和氯化鈉洗滌兩次，經硫酸鈉乾燥，過濾並真空濃縮。將粗產物藉由矽膠管柱(甲醇/二氯甲烷=0至20%)純化，得到84mg灰白色固體。1HNMR：(DMSO-d6_400MHz)δ8.12-8.12(1H,d),δ7.83-7.81(2H,d),δ7.78(1H,s),δ7.54-7.51(1H,t),δ7.42-7.40(1H,m),δ7.38-7.35(2H,m),δ6.57-6.56(1H,t),δ4.59-4.46(5H,m),δ2.68-2.62(2H,t),δ2.27-2.22(1H,t),δ2.15(6H,s),δ1.70-1.67(2H,d),δ1.47-1.45(6H,d),δ1.15-1.12(2H,d).MS：C25H33N9的計算值：459.29。實驗值：460.40[m+H]+。
化合物I-27：
Figure 111130094-A0202-12-0149-288
步驟12,6-二氯-9-環戊基-9H-嘌呤：
Figure 111130094-A0202-12-0149-289
將2,6-二氯嘌呤(1000mg，5.29mmol)、三苯基氧化膦(1804mg，6.88mmol)、環戊醇(1367mg，15.87mmol)和無水四氫呋喃(20mL)加入100mL三頸燒瓶中，用氮氣保護，並用冰乙醇冷卻。將DIAD滴加至混合物中。自然升溫至室溫並攪拌16小時。將反應液真空濃縮，得到5.7g油狀物，將其溶於乙酸乙酯，用水洗滌兩次，經硫酸鈉乾燥，過濾並真空濃縮，得到5.0g油狀物。將粗產物藉由矽膠管柱純化，得到1.540g淺黃色固體。m/z：257.2[m+H]+
步驟2N-(2-(1H-吡唑-1-基)苄基)-2-氯-9-環戊基-9H-嘌呤-6-胺：
Figure 111130094-A0202-12-0149-290
將2,6-二氯-9-環戊基-9H-嘌呤(670mg，2.606mmol)、(2-(1H-吡唑-1-基)苯基)甲胺(948mg，5.472mmol)和乙醇(14mL)加入100mL單頸燒瓶中，並將混合物加熱回流2小時。真空濃縮並藉由矽膠管柱(甲醇/二氯甲烷=0至10%)純化，得到890mg灰白色固體。
步驟3N-(2-(1H-吡唑-1-基)苄基)-9-環戊基-2-(哌嗪-1-基)-9H-嘌呤-6-胺：
Figure 111130094-A0202-12-0150-291
N-(2-(1H-吡唑-1-基)苄基)-2-氯-9-環戊基-9H-嘌呤-6-胺(100mg，0.254mmol)、哌嗪(44mg，0.508mmol)、碳酸鉀(70mg，0.508mmol)和99% NMP(2mL)加入4mL反應瓶中，加熱至165℃並攪拌9小時。將反應液滴加至水中，用乙酸乙酯萃取兩次，合併有機相。將有機相用飽和氯化鈉洗滌兩次，經硫酸鈉乾燥，過濾並真空濃縮。將粗產物藉由矽膠管柱純化(甲醇/二氯甲烷=0至20%)，得到83mg灰白色固體。1HNMR：(DMSO-d6_400MHz)δ8.11(1H,s),δ7.80(3H,)δ7.55-7,53(1H,m),δ7.41-7.35(1H,m),δ6.55(1H,s),δ4.70-4.58(3H,m),δ3.46(4H,s),δ2.67-2.64(4H,m),δ2.11-2.03(2H,s),δ1.97-1.80(4H,m),δ1.66-1.62(2H,s).MS：C24H29N9的計算值：443.25。實驗值：444.59[m+H]+。
化合物I-28：
Figure 111130094-A0202-12-0151-292
步驟1 2,6-二氯-9-異丙基-9H-嘌呤：
Figure 111130094-A0202-12-0151-293
將2,6-二氯-9H-嘌呤(10.0g，52.91mmol)、異丙基溴(32.5g，264.55mmol)、碳酸鉀(21.9g，158.73mmol)和二甲基亞碸(50mL)加入250mL雙頸燒瓶中，將混合物於室溫攪拌96小時。將反應液滴加至水中，加入乙酸乙酯萃取三次。將有機相合併，用飽和食鹽水洗滌兩次，經硫酸鈉乾燥，過濾並真空濃縮，得到9.8g淺黃色固體。使粗產物藉由矽膠管柱(乙酸乙酯/正庚烷=0-60%)，得到4.941g白色固體。
步驟2 N-(2-(1H-吡唑-1-基)苄基)-2-氯-9-異丙基-9H-嘌呤-6-胺：
Figure 111130094-A0202-12-0151-294
將2,6-二氯-9-異丙基-9H-嘌呤(2.082g，9.011mmol)、(2-(1H-吡唑-1-基)苯基)甲胺(1.639g，9.462mmol)、三乙胺(1.368g，13.517mmol)和乙 醇(42mL)加入100mL單頸燒瓶中，並將混合物加熱回流5小時。真空濃縮並藉由矽膠管柱(甲醇/二氯甲烷=0-10%)純化，得到3304mg灰白色固體。
步驟3 N-(2-(1H-吡唑-1-基)苄基)-9-異丙基-2-(哌嗪-1-基)-9H-嘌呤-6-胺：
Figure 111130094-A0202-12-0152-295
將N-(2-(1H-吡唑-1-基)苄基)-2-氯-9-異丙基-9H-嘌呤-6-胺(150mg，0.408mmol)、哌嗪(105mg，1223mmol)、碳酸鉀(169mg，1.223mmol)和99% NMP(2mL)加入4mL反應燒瓶中，加熱至165℃並攪拌12小時。將反應液滴加至水中，用乙酸乙酯萃取兩次，合併有機相。將有機相用飽和氯化鈉洗滌兩次，經硫酸鈉乾燥，過濾並真空濃縮。將粗產物藉由矽膠管柱(甲醇/二氯甲烷=0至20%)純化，得到127mg灰白色固體。1HNMR：(DMSO-d6_400MHz)δ8.12(1H,s),δ7.86-7.80(3H,d),δ7.54(1H,s),δ7.39-7.35(3H,t),δ6.55(1H,s),δ4.59-4.54(3H,m),δ3.93(5H,m),δ2.76(4H,m),δ1.46-1.44(6H,d).MS：C22H27N9的計算值：417.24。實驗值：418.31[m+H]+。
化合物I-29：
Figure 111130094-A0202-12-0153-296
步驟1 2,6-二氯-9-異丙基-9H-嘌呤：
Figure 111130094-A0202-12-0153-297
將2,6-二氯-9H-嘌呤(10.0g，52.91mmol)、異丙基溴(32.5g，264.55mmol)、碳酸鉀(21.9g，158.73mmol)和二甲基亞碸(50mL)加入250mL雙頸燒瓶中，將混合物於室溫攪拌96小時。將反應液滴加至水中，加入乙酸乙酯萃取三次。將有機相合併，用飽和食鹽水洗滌兩次，經硫酸鈉乾燥，過濾並真空濃縮，得到9.8g淺黃色固體。使粗產物藉由矽膠管柱(乙酸乙酯/正庚烷=0-60%)，得到4.941g白色固體。
步驟2 N-(2-(1H-吡唑-1-基)苄基)-2-氯-9-異丙基-9H-嘌呤-6-胺：
Figure 111130094-A0202-12-0153-298
將2,6-二氯-9-異丙基-9H-嘌呤(2.082g，9.011mmol)、(2-(1H-吡唑-1-基)苯基)甲胺(1.639g，9.462mmol)、三乙胺(1.368g，13.517mmol)和乙醇(42mL)加入100mL單頸燒瓶中，並將混合物加熱回流5小時。真空濃縮並藉由矽膠管柱(甲醇/二氯甲烷=0-10%)純化，得到3304mg灰白色固體。
步驟3 1-(6-((2-(1H-吡唑-1-基)苄基)胺基)-9-異丙基-9H-嘌呤-2-基)-4-((二甲基胺基)甲基)哌啶-4-醇：
Figure 111130094-A0202-12-0154-299
將N-(2-(1H-吡唑-1-基)苄基)-2-氯-9-異丙基-9H-嘌呤-6-胺(100mg，0.272mmol)、4-((二甲基胺基)甲基)哌啶-4-醇鹽酸鹽(106mg，0.544mmol)、碳酸鉀(150mg，1.087mmol)和99% NMP(2mL)加入4mL反應燒瓶中，加熱至165℃並攪拌8小時。將反應液滴加至水中，用乙酸乙酯萃取兩次，合併有機相。將有機相用飽和氯化鈉洗滌兩次，經硫酸鈉乾燥，過濾並真空濃縮。將粗產物藉由矽膠管柱(10%胺甲醇溶液/二氯甲烷=0至15%)純化，得到139mg灰白色固體。1HNMR：(DMSO-d6_400MHz)：δ8.09-8.08(1H,d),δ7.81-7.8(2H,s),δ7.73(1H,s),δ7.54-7.52(1H,t),δ7.41-7.39(1H,t),δ7.36-7.34(2H,m),δ6.55(1H,s),δ4.58-4.51(3H,m),4.05-4.02(3H,d),δ3.24-3.17(2H,m),δ2.22(6H,s),δ2.17(2H,s),δ1.46-1.44(6H,d),δ1.37(4H,s).MS：C26H35N9O的計算值：489.30。實驗值：490.39[m+H]+。
化合物I-30：
Figure 111130094-A0202-12-0155-300
步驟1 2,6-二氯-9-異丙基-9H-嘌呤：
Figure 111130094-A0202-12-0155-301
將2,6-二氯-9H-嘌呤(10.0g，52.91mmol)、異丙基溴(32.5g，264.55mmol)、碳酸鉀(21.9g，158.73mmol)和二甲基亞碸(50mL)加入250mL雙頸燒瓶中，將混合物於室溫攪拌96小時。將反應液滴加至水中，加入乙酸乙酯萃取三次。將有機相合併，用飽和食鹽水洗滌兩次，經硫酸鈉乾燥，過濾並真空濃縮，得到9.8g淺黃色固體。使粗產物藉由矽膠管柱(乙酸乙酯/正庚烷=0-60%)，得到4.941g白色固體。
步驟2 N-(2-(1H-吡唑-1-基)苄基)-2-氯-9-異丙基-9H-嘌呤-6-胺：
Figure 111130094-A0202-12-0155-302
將2,6-二氯-9-異丙基-9H-嘌呤(2.082g，9.011mmol)、(2-(1H-吡唑-1-基)苯基)甲胺(1.639g，9.462mmol)、三乙胺(1.368g，13.517mmol)和乙醇(42mL)加入100mL單頸燒瓶中，並將混合物加熱回流5小時。真空濃縮並藉由矽膠管柱(甲醇/二氯甲烷=0-10%)純化，得到3304mg灰白色固體。
步驟2N6-(2-(1H-吡唑-1-基)苄基)-9-異丙基-N2-(哌啶-4-基)-9H-嘌呤-2,6-二胺鹽酸鹽：
Figure 111130094-A0202-12-0156-303
在N2氣氛下，向N-(2-(1H-吡唑-1-基)苄基)-2-氯-9-異丙基-9H-嘌呤-6-胺(100mg，271.86μmol)的甲苯(20mL)溶液中加入NaOtBu(52.25mg，543.72μmol)、Pd2(dba)3(24.89mg，27.19μmol)和BINAP(50.78mg，81.56μmol)，然後於110℃攪拌8小時。將反應液倒入水(300mL)中，用EtOAc(100mL×2)萃取。將有機層用水(100mL×2)洗滌，用Na2SO4乾燥，過濾並濃縮，得到殘餘物。將殘餘物藉由管柱色譜純化，得到黃色固體。加入MeOH/HCl，室溫攪拌5小時，然後濃縮，得到N6-(2-(1H-吡唑-1-基)苄基)-9-異丙基-N2-(哌啶-4-基)-9H-嘌呤-2,6-二胺鹽酸鹽(67.34mg，120.33μmol，44.26%收率，95%純度)，為黃色固體。1H-NMR(400MHz,DMSO)δ 8.11(d,J=2.4Hz,1H),7.86-7.79(m,2H),7.54(dd,J=5.6,3.6Hz,1H),7.46-7.32(m,3H),6.56(t,J=2.2Hz,1H),4.55(p,J=6.7,6.3Hz,3H),4.34(d,J=12.9Hz,2H),2.83-2.64(m,3H),1.74-1.59(m,2H),1.57(s,1H),1.46(d,J=6.8Hz,6H),1.03(d,J=11.8Hz,2H).LCMS[M+H]+：532.42
化合物I-31：
Figure 111130094-A0202-12-0157-304
步驟1 2,6-二氯-9-異丙基-9H-嘌呤：
Figure 111130094-A0202-12-0157-305
將2,6-二氯-9H-嘌呤(10.0g，52.91mmol)、異丙基溴(32.5g，264.55mmol)、碳酸鉀(21.9g，158.73mmol)和二甲基亞碸(50mL)加入250mL雙頸燒瓶中，將混合物於室溫攪拌96小時。將反應液滴加至水中，加入乙酸乙酯萃取三次。將有機相合併，用飽和食鹽水洗滌兩次，經硫酸鈉乾燥，過濾並真空濃縮，得到9.8g淺黃色固體。使粗產物藉由矽膠管柱(乙酸乙酯/正庚烷=0-60%)，得到4.941g白色固體。
步驟2 N-(2-(1H-吡唑-1-基)苄基)-2-氯-9-異丙基-9H-嘌呤-6-胺：
Figure 111130094-A0202-12-0157-306
將2,6-二氯-9-異丙基-9H-嘌呤(2.082g，9.011mmol)、(2-(1H-吡唑-1-基)苯基)甲胺(1.639g，9.462mmol)、三乙胺(1.368g，13.517mmol)和乙醇(42mL)加入100mL單頸燒瓶中，並將混合物加熱回流5小時。真空濃縮並藉由矽膠管柱(甲醇/二氯甲烷=0-10%)純化，得到3304mg灰白色固體。
步驟3 1-(6-((2-(1H-吡唑-1-基)苄基)胺基)-9-異丙基-9H-嘌呤-2-基)-4-((4-胺基-1H-吡唑-1-基)甲基)哌啶-4-醇：
Figure 111130094-A0202-12-0158-307
將N-(2-(1H-吡唑-1-基)苄基)-2-氯-9-異丙基-9H-嘌呤-6-胺(100mg，0.272mmol)、4-((4-胺基-1H-吡唑-1-基)甲基)哌啶-4-醇鹽酸鹽(183mg，0680mmol)、碳酸鉀(225mg，1.631mmol)和99% NMP(2mL)加入4mL反應燒瓶中，加熱至165℃並攪拌14小時。將反應液滴加至水中，用乙酸乙酯萃取兩次，合併有機相。將有機相用飽和氯化鈉洗滌兩次，經硫酸鈉乾燥，過濾並真空濃縮。將粗產物藉由矽膠管柱(10%胺甲醇溶液/二氯甲烷=0至20%)純化，得到16mg灰白色固體。1H NMR(400MHz,DMSO)δ 8.76(d,J=16.1Hz,1H),8.17(dd,J=5.1,2.5Hz,1H),7.91(m,4H),7.40(d,J=1.8Hz,15H),6.57(dt,J=7.7,2.3Hz,1H),4.99(s,1H),4.68-4.58(m,3H),3.97(d,J=28.5Hz,2H),2.96(d,J=15.2Hz,3H),2.00(p,J=7.0Hz,1H),1.67-1.34(m,10H),1.24(s,1H).MS：C27H33N11O的計算值：527.29。實驗值：528.37[m+H]+。
化合物I-32：
Figure 111130094-A0202-12-0159-308
步驟1 2,6-二氯-9-異丙基-9H-嘌呤：
Figure 111130094-A0202-12-0159-309
將2,6-二氯-9H-嘌呤(10.0g，52.91mmol)、異丙基溴(32.5g，264.55mmol)、碳酸鉀(21.9g，158.73mmol)和二甲基亞碸(50mL)加入250mL雙頸燒瓶中，將混合物於室溫攪拌96小時。將反應液滴加至水中，加入乙酸乙酯萃取三次。將有機相合併，用飽和食鹽水洗滌兩次，經硫酸鈉乾燥，過濾並真空濃縮，得到9.8g淺黃色固體。使粗產物藉由矽膠管柱(乙酸乙酯/正庚烷=0-60%)，得到4.941g白色固體。
步驟2 N-(2-(1H-吡唑-1-基)苄基)-2-氯-9-異丙基-9H-嘌呤-6-胺：
Figure 111130094-A0202-12-0159-310
將2,6-二氯-9-異丙基-9H-嘌呤(2.082g，9.011mmol)、(2-(1H-吡唑-1-基)苯基)甲胺(1.639g，9.462mmol)、三乙胺(1.368g，13.517mmol)和乙醇(42mL)加入100mL單頸燒瓶中，並將混合物加熱回流5小時。真空濃縮並藉由矽膠管柱(甲醇/二氯甲烷=0-10%)純化，得到3304mg灰白色固體。
步驟3 N-(2-(1H-吡唑-1-基)苄基)-2-(4-((二甲基胺基)甲基)哌啶-1-基)-9-異丙基-9H-嘌呤-6-胺：
Figure 111130094-A0202-12-0160-311
將N-(2-(1H-吡唑-1-基)苄基)-2-氯-9-異丙基-9H-嘌呤-6-胺(100mg，0.272mmol)、N,N-二甲基-1-(哌啶-4-基)甲胺鹽酸鹽(146mg，0.816mmol)、碳酸鉀(188mg，1.359mmol)和99% NMP(2mL)加入4mL反應燒瓶中，加熱至165℃並攪拌8小時。將反應液滴加至水中，用乙酸乙酯萃取兩次，合併有機相。將有機相用飽和氯化鈉洗滌兩次，經硫酸鈉乾燥，過濾並真空濃縮。粗產物經矽膠管柱(甲醇/二氯甲烷=0至30%)純化得到72mg淺黃色固體。1HNMR：(DMSO-d6_400MHz)δ8.10-8.10(1H,d),δ7.82-7.80(2H,d),δ7.75(1H,s),δ7.55-7.52(1H,m),δ7.41-7.38(1H,m),δ7.37-7.33(2H,m),δ6.56-6.55(1H,t),δ4.59-4.55(3H,m),δ4.53-4.46(2H,m),δ2.70-2.61(2H,m),δ2.10(6H,s),δ2.02-2.00(2H,d),δ1.66-1.60(3H,d),δ1.46-1.44(6H,d),δ0.94-0.85(2H,m).MS：C26H35N9的計算值：473.30。實驗值：474.41[m+H]+。
化合物I-33：
Figure 111130094-A0202-12-0161-312
步驟1 2,6-二氯-9-異丙基-9H-嘌呤：
Figure 111130094-A0202-12-0161-313
將2,6-二氯-9H-嘌呤(10.0g，52.91mmol)、異丙基溴(32.5g，264.55mmol)、碳酸鉀(21.9g，158.73mmol)和二甲基亞碸(50mL)加入250mL雙頸燒瓶中，將混合物於室溫攪拌96小時。將反應液滴加至水中，加入乙酸乙酯萃取三次。將有機相合併，用飽和食鹽水洗滌兩次，經硫酸鈉乾燥，過濾並真空濃縮，得到9.8g淺黃色固體。使粗產物藉由矽膠管柱(乙酸乙酯/正庚烷=0-60%)，得到4.941g白色固體。
步驟2 N-(2-(1H-吡唑-1-基)苄基)-2-氯-9-異丙基-9H-嘌呤-6-胺：
Figure 111130094-A0202-12-0161-314
將2,6-二氯-9-異丙基-9H-嘌呤(2.082g，9.011mmol)、(2-(1H-吡唑-1-基)苯基)甲胺(1.639g，9.462mmol)、三乙胺(1.368g，13.517mmol)和乙醇(42mL)加入100mL單頸燒瓶中，並將混合物加熱回流5小時。真空濃縮並藉由矽膠管柱(甲醇/二氯甲烷=0-10%)純化，得到3304mg灰白色固體。
步驟3 N6-(2-(1H-吡唑-1-基)苄基)-9-異丙基-N2-(奎寧環-3-基)-9H-嘌呤-2,6-二胺：
Figure 111130094-A0202-12-0162-315
將N-(2-(1H-吡唑-1-基)苄基)-2-氯-9-異丙基-9H-嘌呤-6-胺(100mg，0.272mmol)、奎寧環-3-胺(108mg，0.543mmol)、碳酸鉀(225mg，1.628mmol)和99% NMP(2mL)加入4mL反應燒瓶中，加熱至165℃並攪拌22小時。將反應液滴加至水中，用乙酸乙酯萃取兩次，合併有機相。將有機相用飽和氯化鈉洗滌兩次，經硫酸鈉乾燥，過濾並真空濃縮。將粗產物藉由矽膠管柱純化(甲醇/二氯甲烷=0至10%)，得到62mg灰白色固體。1HNMR：(DMSO-d6_400MHz)δ8.40(1H,s),δ8.17-8.07(1H,m),δ7.88-7.71(3H,m),δ7.55-7.48(1H,m),δ7.43-7.31(3H,m),δ6.58-6.49(1H,m),δ4.60-4.53(4H,m),δ3.51-3.55(1H,m),δ3.21-3.07(2H,m),δ2.34-2.30(1H,m),δ2.05-1.96(1H,m),δ1.76-1.65(2H,m),δ1.47-1.38(7H,m),δ1.25-1.24(3H,t).MS：C25H31N9的計算值：457.27。實驗值：458.31[m+H]+。
化合物I-34：
Figure 111130094-A0202-12-0163-316
步驟1 2,6-二氯-9-異丙基-9H-嘌呤：
Figure 111130094-A0202-12-0163-317
將2,6-二氯-9H-嘌呤(10.0g，52.91mmol)、異丙基溴(32.5g，264.55mmol)、碳酸鉀(21.9g，158.73mmol)和二甲基亞碸(50mL)加入250mL雙頸燒瓶中，將混合物於室溫攪拌96小時。將反應液滴加至水中，加入乙酸乙酯萃取三次。將有機相合併，用飽和食鹽水洗滌兩次，經硫酸鈉乾燥，過濾並真空濃縮，得到9.8g淺黃色固體。使粗產物藉由矽膠管柱(乙酸乙酯/正庚烷=0-60%)，得到4.941g白色固體。
步驟2 N-(2-(1H-吡唑-1-基)苄基)-2-氯-9-異丙基-9H-嘌呤-6-胺：
Figure 111130094-A0202-12-0163-318
將2,6-二氯-9-異丙基-9H-嘌呤(2.082g，9.011mmol)、(2-(1H-吡唑-1-基)苯基)甲胺(1.639g，9.462mmol)、三乙胺(1.368g，13.517mmol)和乙醇(42mL)加入100mL單頸燒瓶中，並將混合物加熱回流5小時。真空濃縮並藉由矽膠管柱(甲醇/二氯甲烷=0-10%)純化，得到3304mg灰白色固體。
步驟3 ((1-(6-((2-(1H-吡唑-1-基)苄基)胺基)-9-異丙基-9H-嘌呤-2-基)吡咯烷-3-基)甲基)胺基甲酸第三丁酯：
Figure 111130094-A0202-12-0164-319
將N-(2-(1H-吡唑-1-基)苄基)-2-氯-9-異丙基-9H-嘌呤-6-胺(100mg，0.272mmol)、吡咯烷-3-基胺基甲酸第三丁酯(109mg，0.544mmol)、碳酸鉀(75mg，0.544mmol)和99% NMP(2mL)加入4mL反應燒瓶中，加熱至165℃並攪拌2.5小時。將反應液滴加至水中，用乙酸乙酯萃取兩次，合併有機相。將有機相用飽和氯化鈉洗滌兩次，經硫酸鈉乾燥，過濾並真空濃縮，得到138mg油狀物。將粗產物藉由矽膠管柱(甲醇/二氯甲烷=0-10%)純化，得到88mg油狀物。
步驟4 N-(2-(1H-吡唑-1-基)苄基)-2-(3-(胺基甲基)吡咯烷-1-基)-9-異丙基-9H-嘌呤-6-胺：
Figure 111130094-A0202-12-0164-320
將乙酸乙酯(5mL)加入25mL單頸燒瓶中以溶解((1-(6-((2-(1H-吡唑-1-基)苄基)胺基)-9-異丙基-9H-嘌呤-2-基)吡咯烷-3-基)甲基)胺基甲酸第三丁酯，滴加3M鹽酸乙酸乙酯溶液(5mL)，加熱至50℃並攪拌4小時。將反應液真空濃縮得到262mg灰白色固體。將粗產物溶於水中，加入乙酸乙酯萃取雜質。將碳酸鉀加入水相中以調節pH至>10，加入乙酸乙酯萃取兩次。將有機相合併，用硫酸鈉乾燥，過濾並真空濃縮，得到37mg白色固體。1HNMR：(DMSO-d6_400MHz)δ8.15-8.13(1H,m),δ7.81-7.79(2H,t),δ7.64(1H,s),δ7.57-7.54(1H,m),δ7.42-7.35(3H,m),δ6.56-6.55(1H,m),δ4.60-4.52(3H,m),δ3.58-3.54(3H,m),δ3.02-2.99(1H,m),δ2.65-2.63(2H,d),δ2.26-2.18(1H,m),δ2.03-1.93(1H,m),δ1.63-1.54(1H,m),δ1.47-1.46(6H,d),δ1.25-1.24(2H,m)。MS：C23H29N9的計算值：431.25。實驗值：432.37[m+H]+
化合物I-35：
Figure 111130094-A0202-12-0165-321
步驟1 2,6-二氯-9-異丙基-9H-嘌呤：
Figure 111130094-A0202-12-0165-322
將2,6-二氯-9H-嘌呤(10.0g，52.91mmol)、異丙基溴(32.5g，264.55mmol)、碳酸鉀(21.9g，158.73mmol)和二甲基亞碸(50mL)加入250mL雙頸燒瓶中，將混合物於室溫攪拌96小時。將反應液滴加至水中，加入乙酸乙酯萃取三次。將有機相合併，用飽和食鹽水洗滌兩次，經硫酸鈉乾燥，過濾並真空濃縮，得到9.8g淺黃色固體。使粗產物藉由矽膠管柱(乙酸乙酯/正庚烷=0-60%)，得到4.941g白色固體。
步驟2 N-(2-(1H-吡唑-1-基)苄基)-2-氯-9-異丙基-9H-嘌呤-6-胺：
Figure 111130094-A0202-12-0166-323
將2,6-二氯-9-異丙基-9H-嘌呤(2.082g，9.011mmol)、(2-(1H-吡唑-1-基)苯基)甲胺(1.639g，9.462mmol)、三乙胺(1.368g，13.517mmol)和乙醇(42mL)加入100mL單頸燒瓶中，並將混合物加熱回流5小時。真空濃縮並藉由矽膠管柱(甲醇/二氯甲烷=0-10%)純化，得到3304mg灰白色固體。
步驟3 1-(6-((2-(1H-吡唑-1-基)苄基)胺基)-9-異丙基-9H-嘌呤-2-基)-4-((4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)甲基)哌啶-4-醇：
Figure 111130094-A0202-12-0166-324
將N-(2-(1H-吡唑-1-基)苄基)-2-氯-9-異丙基-9H-嘌呤-6-胺(100mg，0.272mmol)、4-((4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)甲基)哌啶-4-醇鹽酸鹽(155mg，0.544mmol)、碳酸鉀(150mg，1.087mmol)和99% NMP(2mL)加入4mL反應燒瓶中，加熱至165℃並攪拌22小時。將反應液滴加至水中，用乙酸乙酯萃取兩次，合併有機相。將有機相用飽和氯化鈉洗滌兩次，經硫酸鈉乾燥，過濾並真空濃縮。將粗產物藉由矽膠管柱純化(甲醇/二氯甲烷=0至10%，得到146mg灰白色固體。1HNMR：(DMSO-d6_400MHz)：δ8.21(1H,s),δ8.09(1H,s),δ7.90-7.75(4H,m),δ7.55-7.52(1H,t),δ7.40-7.35(3H,m),δ6.53(1H,s),δ4.78(1H,s),δ4.58-4.53(3H,m),δ 4.12-4.08(2H,s),δ2.72-2.69(1H,t),δ2.50(1H,s),δ2.19-2.16(1H,t),δ1.93-1.87(1H,m),δ 1.46-1.44(6H,t),δ1.37-1.23(4H,m)。MS：C28H31F3N10O：580.26。實驗值：581.40[m+H]+。
化合物I-36：
Figure 111130094-A0202-12-0167-325
步驟1 2,6-二氯-9-異丙基-9H-嘌呤：
Figure 111130094-A0202-12-0168-326
將2,6-二氯-9H-嘌呤(10.0g，52.91mmol)、異丙基溴(32.5g，264.55mmol)、碳酸鉀(21.9g，158.73mmol)和二甲基亞碸(50mL)加入250mL雙頸燒瓶中，將混合物於室溫攪拌96小時。將反應液滴加至水中，加入乙酸乙酯萃取三次。將有機相合併，用飽和食鹽水洗滌兩次，經硫酸鈉乾燥，過濾並真空濃縮，得到9.8g淺黃色固體。使粗產物藉由矽膠管柱(乙酸乙酯/正庚烷=0-60%)，得到4.941g白色固體。
步驟2 N-(2-(1H-吡唑-1-基)苄基)-2-氯-9-異丙基-9H-嘌呤-6-胺：
Figure 111130094-A0202-12-0168-327
將2,6-二氯-9-異丙基-9H-嘌呤(2.082g，9.011mmol)、(2-(1H-吡唑-1-基)苯基)甲胺(1.639g，9.462mmol)、三乙胺(1.368g，13.517mmol)和乙醇(42mL)加入100mL單頸燒瓶中，並將混合物加熱回流5小時。真空濃縮並藉由矽膠管柱(甲醇/二氯甲烷=0-10%)純化，得到3304mg灰白色固體。
步驟3 (1-(6-((2-(1H-吡唑-1-基)苄基)胺基)-9-異丙基-9H-嘌呤-2-基)吡咯烷-3-基)胺基甲酸第三丁酯：
Figure 111130094-A0202-12-0169-328
將N-(2-(1H-吡唑-1-基)苄基)-2-氯-9-異丙基-9H-嘌呤-6-胺(100mg，0.272mmol)、吡咯烷-3-基胺基甲酸第三丁酯(101mg，0.544mmol)、碳酸鉀(75mg，0.544mmol)和99% NMP(2mL)加入4mL反應燒瓶中，加熱至165℃並攪拌4.5小時。將反應液滴加至水中，用乙酸乙酯萃取兩次，合併有機相。將有機相用飽和氯化鈉洗滌兩次，經硫酸鈉乾燥，過濾並真空濃縮，得到141mg灰白色固體。
步驟4 N-(2-(1H-吡唑-1-基)苄基)-2-(3-胺基吡咯烷-1-基)-9-異丙基-9H-嘌呤-6-胺：
Figure 111130094-A0202-12-0169-329
將乙酸乙酯(5mL)加入25mL單頸燒瓶中以溶解(1-(6-((2-(1H-吡唑-1-基)苄基)胺基)-9-異丙基-9H-嘌呤-2-基)吡咯烷-3-基)胺基甲酸第三丁酯，滴加3M鹽酸乙酸乙酯溶液(10mL)，加熱至50℃並攪拌3小時。將反應液真空濃縮，得到151mg淺黃色固體。將粗產物溶於水中，加入乙酸乙酯萃取雜質。將碳酸鉀加入水相中調節pH至>9，加入乙酸乙酯萃取兩次。將有機相合併，用硫酸鈉乾燥，過濾並真空濃縮。將粗產物藉由矽膠管柱，得到78mg白色固體。 1HNMR：(DMSO-d6_400MHz)δ8.14-8.13(1H,d),δ7.82-7.81(1H,d),δ7.78(1H,s),δ7.59-7.54(2H,m),δ7.42-7.35(3H,m),δ6.57-6.56(1H,t),δ4.60-4.52(3H,m),δ3.54-3.44(3H,m),δ3.05-3.00(1H,m),δ2.00-1.87(3H,m),δ1.62-1.56(1H,m),δ1.48-1.46(6H,d),δ1.25-1.24(1H,d).MS：C22H27N9的計算值：417.24。實驗值：418.48[m+H]+。
化合物I-37：
Figure 111130094-A0202-12-0170-330
步驟1 2,6-二氯-9-異丙基-9H-嘌呤：
Figure 111130094-A0202-12-0170-331
將2,6-二氯-9H-嘌呤(10.0g，52.91mmol)、異丙基溴(32.5g，264.55mmol)、碳酸鉀(21.9g，158.73mmol)和二甲基亞碸(50mL)加入250mL雙頸燒瓶中，將混合物於室溫攪拌96小時。將反應液滴加至水中，加入乙酸乙酯萃取三次。將有機相合併，用飽和食鹽水洗滌兩次，經硫酸鈉乾燥，過濾並真空濃縮，得到9.8g淺黃色固體。使粗產物藉由矽膠管柱(乙酸乙酯/正庚烷=0-60%)，得到4.941g白色固體。
步驟2 N-(2-(1H-吡唑-1-基)苄基)-2-氯-9-異丙基-9H-嘌呤-6-胺：
Figure 111130094-A0202-12-0171-332
將2,6-二氯-9-異丙基-9H-嘌呤(2.082g，9.011mmol)、(2-(1H-吡唑-1-基)苯基)甲胺(1.639g，9.462mmol)、三乙胺(1.368g，13.517mmol)和乙醇(42mL)加入100mL單頸燒瓶中，並將混合物加熱回流5小時。真空濃縮並藉由矽膠管柱(甲醇/二氯甲烷=0-10%)純化，得到3304mg灰白色固體。
步驟3 1-(6-((2-(1H-吡唑-1-基)苄基)胺基)-9-異丙基-9H-嘌呤-2-基)哌啶-4-醇：
Figure 111130094-A0202-12-0171-333
將N-(2-(1H-吡唑-1-基)苄基)-2-氯-9-異丙基-9H-嘌呤-6-胺(100mg，0.272mmol)、哌啶-4-醇(55mg，0.544mmol)、碳酸鉀(75mg，0.544mmol)和99% NMP(2mL)加入4mL反應燒瓶中，加熱至165℃並攪拌5小時。將反應液滴加至水中，用乙酸乙酯萃取兩次，合併有機相。將有機相用飽和氯化鈉洗滌兩次，經硫酸鈉乾燥，過濾並真空濃縮。將粗產物藉由矽膠管柱純化(甲醇/二氯甲烷=0至10%)，得到122mg灰白色固體。1HNMR：(DMSO-d6_400MHz)δ 8.12-8.11(1H,d),δ7.83(1H,s),δ7.81-7.80(1H,d),δ7.77(1H,s),δ7.56-7.51(1H,m),δ7.42-7.34(3H,m),δ6.56-6.55(1H,m),δ4.60-4.50(4H,m),δ4.17-4.14(2H,t),δ3.64-3.59(1H, m),δ3.01-2.95(2H,t),δ1.70-1.65(2H,m),δ1.47-1.45(6H,d),δ1.21-1.16(2H,m).MS：C23H28N8O的計算值：432.24。實驗值：433.36[m+H]+。
化合物I-38：
Figure 111130094-A0202-12-0172-334
步驟1 2,6-二氯-9-異丙基-9H-嘌呤：
Figure 111130094-A0202-12-0172-335
將2,6-二氯-9H-嘌呤(10.0g，52.91mmol)、異丙基溴(32.5g，264.55mmol)、碳酸鉀(21.9g，158.73mmol)和二甲基亞碸(50mL)加入250mL雙頸燒瓶中，將混合物於室溫攪拌96小時。將反應液滴加至水中，加入乙酸乙酯萃取三次。將有機相合併，用飽和食鹽水洗滌兩次，經硫酸鈉乾燥，過濾並真空濃縮，得到9.8g淺黃色固體。使粗產物藉由矽膠管柱(乙酸乙酯/正庚烷=0-60%)，得到4.941g白色固體。
步驟2 N-(2-(1H-吡唑-1-基)苄基)-2-氯-9-異丙基-9H-嘌呤-6-胺：
Figure 111130094-A0202-12-0173-336
將2,6-二氯-9-異丙基-9H-嘌呤(2.082g，9.011mmol)、(2-(1H-吡唑-1-基)苯基)甲胺(1.639g，9.462mmol)、三乙胺(1.368g，13.517mmol)和乙醇(42mL)加入100mL單頸燒瓶中，並將混合物加熱回流5小時。真空濃縮並藉由矽膠管柱(甲醇/二氯甲烷=0-10%)純化，得到3304mg灰白色固體。
步驟3 1-(6-((2-(1H-吡唑-1-基)苄基)胺基)-9-異丙基-9H-嘌呤-2-基)哌啶-4-甲醯胺：
Figure 111130094-A0202-12-0173-337
將N-(2-(1H-吡唑-1-基)苄基)-2-氯-9-異丙基-9H-嘌呤-6-胺(100mg，0.272mmol)、哌啶-4-甲醯胺(70mg，0.544mmol)、碳酸鉀(75mg，0.544mmol)和99% NMP(2mL)加入4mL反應燒瓶中，加熱至165℃並攪拌10小時。將反應液滴加至水中，用乙酸乙酯萃取兩次，合併有機相。將有機相用飽和氯化鈉洗滌兩次，經硫酸鈉乾燥，過濾並真空濃縮。將粗產物藉由矽膠管柱(甲醇/二氯甲烷=0至10%)純化，得到108mg灰白色固體。1HNMR：(DMSO-d6_400MHz)δ8.11-8.11(1H,d),δ7.84-7.80(3H,t),δ7.56-7.53(1H,m),δ7.42-7.34(3H,m),δ7.25(1H,s),δ6.75(1H,s),δ6.56-6.55(1H,t),δ4.61-4.54(3H,m),δ4.53-4.47(2H,m),δ2.70- 2.63(2H,t),δ2.31-2.24(1H,m),δ1.67-1.64(2H,d),δ1.47-1.45(6H,d),δ1.41-1.31(2H,m).MS：C24H29N9O的計算值：459.25。實驗值：460.35[m+H]+。
化合物I-39：
Figure 111130094-A0202-12-0174-338
步驟1 2,6-二氯-9-異丙基-9H-嘌呤：
Figure 111130094-A0202-12-0174-339
將2,6-二氯-9H-嘌呤(10.0g，52.91mmol)、異丙基溴(32.5g，264.55mmol)、碳酸鉀(21.9g，158.73mmol)和二甲基亞碸(50mL)加入250mL雙頸燒瓶中，將混合物於室溫攪拌96小時。將反應液滴加至水中，加入乙酸乙酯萃取三次。將有機相合併，用飽和食鹽水洗滌兩次，經硫酸鈉乾燥，過濾並真空濃縮，得到9.8g淺黃色固體。使粗產物藉由矽膠管柱(乙酸乙酯/正庚烷=0-60%)，得到4.941g白色固體。
步驟2 N-(2-(1H-吡唑-1-基)苄基)-2-氯-9-異丙基-9H-嘌呤-6-胺：
Figure 111130094-A0202-12-0175-340
將2,6-二氯-9-異丙基-9H-嘌呤(2.082g，9.011mmol)、(2-(1H-吡唑-1-基)苯基)甲胺(1.639g，9.462mmol)、三乙胺(1.368g，13.517mmol)和乙醇(42mL)加入100mL單頸燒瓶中，並將混合物加熱回流5小時。真空濃縮並藉由矽膠管柱(甲醇/二氯甲烷=0-10%)純化，得到3304mg灰白色固體。
步驟3 (1r,4r)-4-((6-((2-(1H-吡唑-1-基)苄基)胺基)-9-異丙基-9H-嘌呤-2-基)胺基)環己烷-1-醇：
Figure 111130094-A0202-12-0175-341
將N-(2-(1H-吡唑-1-基)苄基)-2-氯-9-異丙基-9H-嘌呤-6-胺(100mg，0.273mmol)、(1r,4r)-4-胺基環己烷-1-醇(63mg，0.545mmol)、碳酸鉀(75mg，0.545mmol)和99% NMP(2mL)加入4mL反應燒瓶中，加熱至165℃並攪拌46小時。將反應液滴加至水中，用乙酸乙酯萃取兩次，合併有機相。將有機相用飽和氯化鈉洗滌兩次，經硫酸鈉乾燥，過濾並真空濃縮。將粗產物藉由矽膠管柱(甲醇/二氯甲烷=0至10%)純化，得到103mg灰白色固體。1HNMR：(DMSO-d6_400MHz)δ8.13-8.12(1H,t),δ7.82-7.81(2H,d),δ7.50-7.48(2H,t),δ7.41-7.35(3H,m),δ6.57-6.56(1H,t),δ5.99-5.97(1H,d),δ4.61-4.61(2H,d),δ4.55-4.49(1H,m),δ4.47-4.45 (1H,dd),δ3.53(1H,s),δ1.78-1.77(4H,m),δ1.47-1.46(6H,d),δ1.24-1.22(1H,m),δ1.19-1.15(4H,t).MS：C24H30N8O的計算值：446.25。實驗值：447.47[m+H]+。
化合物I-40：
Figure 111130094-A0202-12-0176-342
步驟1 2,6-二氯-9-異丙基-9H-嘌呤：
Figure 111130094-A0202-12-0176-343
將2,6-二氯-9H-嘌呤(10.0g，52.91mmol)、異丙基溴(32.5g，264.55mmol)、碳酸鉀(21.9g，158.73mmol)和二甲基亞碸(50mL)加入250mL雙頸燒瓶中，將混合物於室溫攪拌96小時。將反應液滴加至水中，加入乙酸乙酯萃取三次。將有機相合併，用飽和食鹽水洗滌兩次，經硫酸鈉乾燥，過濾並真空濃縮，得到9.8g淺黃色固體。使粗產物藉由矽膠管柱(乙酸乙酯/正庚烷=0-60%)，得到4.941g白色固體。
步驟2 N-(2-(1H-吡唑-1-基)苄基)-2-氯-9-異丙基-9H-嘌呤-6-胺：
Figure 111130094-A0202-12-0177-344
將2,6-二氯-9-異丙基-9H-嘌呤(2.082g，9.011mmol)、(2-(1H-吡唑-1-基)苯基)甲胺(1.639g，9.462mmol)、三乙胺(1.368g，13.517mmol)和乙醇(42mL)加入100mL單頸燒瓶中，並將混合物加熱回流5小時。真空濃縮並藉由矽膠管柱(甲醇/二氯甲烷=0-10%)純化，得到3304mg灰白色固體。
步驟3 (1-(6-((2-(1H-吡唑-1-基)苄基)胺基)-9-異丙基-9H-嘌呤-2-基)哌啶-4-基)甲醇：
Figure 111130094-A0202-12-0177-345
將N-(2-(1H-吡唑-1-基)苄基)-2-氯-9-異丙基-9H-嘌呤-6-胺(100mg，0.273mmol)、哌啶-4-基甲醇(63mg，0.545mmol)、乙酸(75mg，0.545mmol)和99% NMP(2mL)加入4mL反應燒瓶中，加熱至165℃並攪拌5小時。將反應液滴加至水中，用乙酸乙酯萃取兩次，合併有機相。將有機相用飽和氯化鈉洗滌兩次，經硫酸鈉乾燥，過濾並真空濃縮。將粗產物藉由矽膠管柱純化(甲醇/二氯甲烷=0至10%)，得到127mg灰白色固體。1HNMR：(DMSO-d6_400MHz)δ 8.11-8.11(1H,d),δ7.82(1H,s),δ7.81-7.80(1H,d),δ7.75(1H,s),δ7.55-7.52(1H,m),δ7.42-7.34(3H,m),δ6,57-6.55(1H,t),δ4.59-4.48(5H,m),δ4.43-4.41(1H,t),δ3.25-3.22(2H,t), δ2.70-2.59(2H,m),δ1.63-1.53(3H,m),δ1.47-1.45(6H,d),δ0.99-0.94(2H,m).MS：C24H30N8O的計算值：446.25。實驗值：447.44[m+H]+。
化合物I-41：
Figure 111130094-A0202-12-0178-346
2,6-二氯-9-異丙基-9H-嘌呤：將2,6-二氯-9H-嘌呤(10.0g，52.91mmol)、異丙基溴(32.5g，264.55mmol)、碳酸鉀(21.9g，158.73mmol)和二甲基亞碸(50mL)加入250mL雙頸燒瓶中，將混合物於室溫攪拌96小時。將反應液滴加至水中，加入乙酸乙酯萃取三次。將有機相合併，用飽和食鹽水洗滌兩次，經硫酸鈉乾燥，過濾並真空濃縮，得到9.8g淺黃色固體。使粗產物藉由矽膠管柱(乙酸乙酯/正庚烷=0-60%)，得到4.941g白色固體。
N-(2-(1H-吡唑-1-基)苄基)-2-氯-9-異丙基-9H-嘌呤-6-胺：將2,6-二氯-9-異丙基-9H-嘌呤(2.082g，9.011mmol)、(2-(1H-吡唑-1-基)苯基)甲胺(1.639g，9.462mmol)、三乙胺(1.368g，13.517mmol)和乙醇(42mL)加入100mL單頸燒瓶中，並將混合物加熱回流5小時。真空濃縮並藉由矽膠管柱(甲醇/二氯甲烷=0-10%)純化，得到3304mg灰白色固體。
N-(2-(1H-吡唑-1-基)苄基)-2-(4-(胺基甲基)哌啶-1-基)-9-異丙基-9H-嘌呤-6-胺：往4mL反應瓶中加入N-(2-(1H-吡唑-1-基)苄基)-2-氯-9-異丙基-9H-嘌呤-6-胺(100mg，0.273mmol)、哌啶-4-基甲胺(62mg，0.545mmol)、碳酸鉀(75mg，0.545mmol)和99% NMP(2mL)，加熱至165℃並攪拌10小時。將反應液滴加至水中，用乙酸乙酯萃取兩次，合併有機相。將有機相用飽和氯化鈉洗滌兩次，經硫酸鈉乾燥，過濾並真空濃縮。將粗產物藉由矽膠管柱(甲醇/二氯甲烷=0至20%)純化，得到69mg灰白色固體。
1HNMR：(DMSO-d6_400MHz)δ8.11(1H,s),δ7.82-7.78(3H,t),δ7.55-7.52(1H,t),δ7.41-7.35(3H,m),δ6.56(1H,s),δ4.58-4.48(5H,m),δ2.64-2.58(2H,t),δ1.66-1.63(2H,d),δ1.46-1.45(6H,d),δ1.41-1.22(3H,m),δ0.95-0.86(2H,m).
MS：C24H31N9的計算值：445.27。實驗值：446.49[m+H]+。
化合物II-1：
Figure 111130094-A0202-12-0179-347
步驟1
N-(2-(1H-吡唑-1-基)苄基)-5-氯-3-異丙基-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-胺
Figure 111130094-A0202-12-0179-348
向5,7-二氯-3-異丙基-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶(100mg，432.75μmol)的EtOH(10mL)溶液中加入(2-(1H-吡唑-1-基)苯基)甲胺(78.71mg，454.38μmol)和TEA(131.37mg，1.30mmol，181.07μL)，然後於80℃攪拌6小時。將反應液濃縮，得到殘餘物。將殘餘物藉由管柱色譜純化，得到N-(2-(1H-吡唑-1-基)苄基)-5-氯-3-異丙基-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-胺(135mg，359.67μmol，83.11%收率，98%純度)，為白色固體。LCMS[M+H]+：368.32
步驟2
(1-(7-((2-(1H-吡唑-1-基)苄基)胺基)-3-異丙基-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-基)哌啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯
Figure 111130094-A0202-12-0180-349
向N-(2-(1H-吡唑-1-基)苄基)-5-氯-3-異丙基-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-胺(100mg，271.86μmol)的DMSO(2.5mL)溶液中加入哌啶-4-基胺基甲酸第三丁酯(108.90mg，543.72μmol)和TEA(82.53mg，815.58μmol，113.75μL)，然後於160℃攪拌8小時。將反應液倒入水(30mL)中，用EtOAc(10mL×2)萃取。將有機層用水(10mL×2)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮，得到殘餘物。將殘餘物藉由管柱色譜純化，得到(1-(7-((2-(1H-吡唑-1-基)苄基)胺基)-3-異丙基-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-基)哌啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯(76mg，138.66μmol，51.00%收率，97%純度)，為黃色固體。
LCMS[M+H]+：532.23
步驟3
N-(2-(1H-吡唑-1-基)苄基)-5-(4-胺基哌啶-1-基)-3-異丙基-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-胺鹽酸鹽
Figure 111130094-A0202-12-0181-350
向(1-(7-((2-(1H-吡唑-1-基)苄基)胺基)-3-異丙基-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-基)哌啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯(76mg，142.95μmol)的MeOH(5mL)溶液中加入HCl/MeOH(428.85μmol)，然後於20℃下攪拌6小時。將反應液濃縮，得到N-(2-(1H-吡唑-1-基)苄基)-5-(4-胺基哌啶-1-基)-3-異丙基-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-胺鹽酸鹽(43mg，94.66μmol，66.22%收率，95%純度)，為白色固體。1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.10(s,1H),7.95(m,1H),7.81-7.62(m,1H),7.51(m,3H),6.66(m,1H),4.85(s,2H),4.65(m,1H),3.78-3.45(m,2H),3.35(d,J=15.5Hz,3H),2.21(m,2H),1.73(m,2H),1.40(s,6H).LCMS[M+H]+：432.24
化合物II-2：
Figure 111130094-A0202-12-0181-351
步驟1
N7-(2-(1H-吡唑-1-基)苄基)-3-異丙基-N5-(哌啶-4-基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5,7-二胺(化合物II-4)
Figure 111130094-A0202-12-0182-352
向5-氯-3-異丙基-N-[(2-吡唑-1-基苯基)甲基]-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-胺(50mg，135.93μmol，1當量)和4-胺基哌啶-1-甲酸第三丁酯(54.45mg，271.86μmol，2當量)的n-BuOH(1mL)溶液中加入DIEA(52.70mg，407.79μmol，71.03μL，3當量)。將混合物在微波條件下於160℃加熱6小時。LCMS顯示檢測到一個具有期望質量的主峰。將反應混合物過濾並減壓濃縮，得到殘餘物。將殘餘物藉由製備型HPLC(中性條件；管柱：Waters xbridge 150×25mm 10μm；流動相：[水(10mM NH4HCO3)-ACN]；B%：12%-42%，11分鐘)純化。得到化合物4-[[3-異丙基-7-[(2-吡唑-1-基苯基)甲基胺基]-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-基]胺基]哌啶-1-甲酸第三丁酯(30mg，54.40μmol，40.02%收率，96.4%純度)，為白色固體。1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)：δ 7.89(d,J=2.38Hz,1 H)7.77-7.79(m,1 H)7.63-7.66(m,1 H)7.39-7.45(m,3 H)6.53(t,J=2.13Hz,1 H)4.68(s,2 H)4.63(br d,J=13.38Hz,2 H)2.85-2.93(m,2 H)2.78-2.85(m,2 H)1.83(br dd,J=11.82,1.94Hz,2 H)1.38(d,J=6.88Hz,6 H)1.25-1.33(m,2 H).LCMS[M+H]+：432.3
實施例2：生物活性
材料
在用於激酶活性測定前，使人CDK、細胞週期蛋白和其他夥伴蛋白在昆蟲細胞中表達，單獨純化，重構，然後純化至均質。測定中使用的熒光標記受質肽列於表1中。
表1.激酶測定中使用的CDK肽列表
Figure 111130094-A0202-12-0183-353
方法
CDK激酶活性藉由遷移率變動分析(MSA)測定，其中反應混合物中磷酸化熒光標記肽的形成藉由微流體環境中的毛細管電泳監測。激酶反應在384孔板中進行，其中總體積為12μL，含有20mM MES，pH 6.75、0.01% Tween20、0.05mg/mL BSA、6mM MgCl2、2μM受質肽、2mM ATP、3nM CDK/細胞週期蛋白、2% DMSO和從10μM開始3倍連續稀釋的10個劑量的化合物。將混合物於27 ℃溫浴40分鐘，然後用4μL 80mM EDTA淬滅，然後用LabChip EZ Reader II(Caliper Life Science)讀數。化合物對CDK的IC50藉由Prism(GraphPad)使用四參數非線性曲線擬合計算。
CDK抑制結果(IC50)匯總於表2中。CDK可以是CDK7。
表2.CDK抑制列表
Figure 111130094-A0202-12-0184-354
為了評價本申請的CDK抑制活性，使用如下IC50[nM]範圍：
A：IC50
Figure 111130094-A0202-12-0184-242
100nM；
B：100nM<IC50
Figure 111130094-A0202-12-0184-243
500nM；
C：500nM<IC50
Figure 111130094-A0202-12-0184-244
1000nM；
D：1000nM<IC50。
實施例3：對細胞增殖的抑制
在不同濃度(10μM至610pM；4倍連續稀釋)下測試本發明的示例性化合物抑制各種癌細胞系增殖的能力。使用已知的激酶抑制劑星形孢菌素作為陽性對照。在以下示出的培養基中培養細胞。所有細胞系都補充有FBS(Life Technologies)、100U-mL-1青黴素和100μg．mL-1鏈黴素(Invitrogen)，並在5% CO2和37℃條件下培養於加濕培養室中。在120小時內進行增殖測定。使用CyQuant測定試劑盒(ThermoFisher)按照製造商說明書評估化合物的抗增殖作用。
可以用所示的示例性培養基條件測試以下癌細胞系：
乳腺癌細胞系
-HCC70：RPMI1640+10% FBS+1% Glutamax
卵巢癌細胞系
-OVCAR3：RPMI 1640+0.01mg/mL牛胰島素+20% FBS+1% Glutamax
前列腺癌細胞系
-DU145：EMEM+10% FBS+1% Glutamax
結腸癌細胞系
-HCT-116：McCoy's 5A+10% FBS+1% Glutamax
這些試驗的示例性結果列於表3中，其中“A”表示IC50值小於0.2μM；“B”表示IC50值在0.2μM和5μM之間，包括端值；“C”表示IC50值大於5μM。“NT”表示在特定試驗中沒有測試該特定化合物。
表3.抑制細胞增殖的IC50值
Figure 111130094-A0202-12-0186-355
雖然本文已經示出和描述了本發明的優選實施方案，但是對於所屬技術領域具有通常知識者來說顯而易見的是，這些實施方案僅以示例的方式提供。本發明不受限於本說明書中提供的具體實施例。儘管已經參照上述說明書對本發明進行了描述，但對本文實施方案的描述和說明不應以限制性的方式去理解。在不背離本發明的情況下，所屬技術領域具有通常知識者將會想到許多變化、改變和替換。此外，應當理解，本發明的所有方面不限於本文所述的具體描述、配置或相對比例，其取決於各種條件和變量。應當理解，在實施本發明時可以採用本文所述的本發明的實施方案的各種替代方案。因此，可以預期本發明還將涵蓋任何此類替代方案、修改、變化或等價形式。以下申請專利範圍旨在限定本發明的範圍，並由此涵蓋這些申請專利範圍內的方法和結構及其等價形式。
TW202320787A_111130094_SEQL.xml
Figure 111130094-A0202-11-0001-1

Claims (261)

  1. 一種具有式(I)結構的化合物或其藥學上可接受的鹽或前藥、或前述物質中的任一者的溶劑化物或水合物，
    Figure 111130094-A0202-13-0001-375
    其中，每個X1、X2和X3獨立地選自視需要取代的-CH=和-N=，每個R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8獨立地不存在或獨立地選自視需要的取代基，或者R7和R8與它們所連接的原子結合形成視需要取代的環，
    其中，環A為視需要取代的含有一個或多個N(氮)的5員雜芳基。
  2. 如請求項1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或前藥、或前述物質中的任一者的溶劑化物或水合物，其中該X1為視需要取代的-CH=。
  3. 如請求項1或2所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或前藥、或前述物質中的任一者的溶劑化物或水合物，其中該X2為視需要取代的-CH=。
  4. 如請求項1至3中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或前藥、或前述物質中的任一者的溶劑化物或水合物，其中該X3為視需要取代的-CH=或-N=。
  5. 如請求項1至4中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或前藥、或前述物質中的任一者的溶劑化物或水合物，其中該R1選自氫、氕、氘、氚、鹵素、氰基、硝基、=S、=O、N3、視需要取代的羥基、視需要取代的含磷 基團、視需要取代的含矽基團、視需要取代的巰基、視需要取代的胺基、視需要取代的羧基、視需要取代的磺醯基、視需要取代的亞磺醯基、視需要取代的(C1-C6)醯基、視需要取代的(C1-C6)硫醯基、視需要取代的(C1-C6)烷基、視需要取代的(C2-C6)烯基、視需要取代的(C2-C6)炔基、視需要取代的3-12員碳環、視需要取代的3-12員雜環、視需要取代的5-12員芳基和視需要取代的5-12員雜芳基。
  6. 如請求項1至5中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或前藥、或前述物質中的任一者的溶劑化物或水合物，其中該R1選自氫、氕、氘、氚和鹵素。
  7. 如請求項1至6中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或前藥、或前述物質中的任一者的溶劑化物或水合物，其中該R1為H(氫)、F(氟)或Cl(氯)。
  8. 如請求項1至7中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或前藥、或前述物質中的任一者的溶劑化物或水合物，其中該R2選自氫、氕、氘、氚、鹵素、氰基、硝基、=S、=O、N3、視需要取代的羥基、視需要取代的含磷基團、視需要取代的含矽基團、視需要取代的巰基、視需要取代的胺基、視需要取代的羧基、視需要取代的磺醯基、視需要取代的亞磺醯基、視需要取代的(C1-C6)醯基、視需要取代的(C1-C6)硫醯基、視需要取代的(C1-C6)烷基、視需要取代的(C2-C6)烯基、視需要取代的(C2-C6)炔基、視需要取代的3-12員碳環、視需要取代的3-12員雜環、視需要取代的5-12員芳基和視需要取代的5-12員雜芳基。
  9. 如請求項1至8中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或前藥、或前述物質中的任一者的溶劑化物或水合物，其中該R2為H。
  10. 如請求項1至9中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽 或前藥、或前述物質中的任一者的溶劑化物或水合物，其中該R3選自氫、氕、氘、氚、鹵素、氰基、硝基、=S、=O、N3、視需要取代的羥基、視需要取代的含磷基團、視需要取代的含矽基團、視需要取代的巰基、視需要取代的胺基、視需要取代的羧基、視需要取代的磺醯基、視需要取代的亞磺醯基、視需要取代的(C1-C6)醯基、視需要取代的(C1-C6)硫醯基、視需要取代的(C1-C6)烷基、視需要取代的(C2-C6)烯基、視需要取代的(C2-C6)炔基、視需要取代的3-12員碳環、視需要取代的3-12員雜環、視需要取代的5-12員芳基和視需要取代的5-12員雜芳基。
  11. 如請求項1至10中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或前藥、或前述物質中的任一者的溶劑化物或水合物，其中該R3為H。
  12. 如請求項1至11中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或前藥、或前述物質中的任一者的溶劑化物或水合物，其中該R4選自氫、氕、氘、氚、鹵素、氰基、硝基、=S、=O、N3、視需要取代的羥基、視需要取代的含磷基團、視需要取代的含矽基團、視需要取代的巰基、視需要取代的胺基、視需要取代的羧基、視需要取代的磺醯基、視需要取代的亞磺醯基、視需要取代的(C1-C6)醯基、視需要取代的(C1-C6)硫醯基、視需要取代的(C1-C6)烷基、視需要取代的(C2-C6)烯基、視需要取代的(C2-C6)炔基、視需要取代的3-12員碳環、視需要取代的3-12員雜環、視需要取代的5-12員芳基和視需要取代的5-12員雜芳基。
  13. 如請求項1至12中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或前藥、或前述物質中的任一者的溶劑化物或水合物，其中該R4為H。
  14. 如請求項1至13中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或前藥、或前述物質中的任一者的溶劑化物或水合物，其中該R5選自氫、氕、氘、氚、鹵素、氰基、硝基、=S、=O、N3、視需要取代的羥基、視需要取代的含磷 基團、視需要取代的含矽基團、視需要取代的巰基、視需要取代的胺基、視需要取代的羧基、視需要取代的磺醯基、視需要取代的亞磺醯基、視需要取代的(C1-C6)醯基、視需要取代的(C1-C6)硫醯基、視需要取代的(C1-C6)烷基、視需要取代的(C2-C6)烯基、視需要取代的(C2-C6)炔基、視需要取代的3-12員碳環、視需要取代的3-12員雜環、視需要取代的5-12員芳基和視需要取代的5-12員雜芳基。
  15. 如請求項1至14中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或前藥、或前述物質中的任一者的溶劑化物或水合物，其中該R5為H。
  16. 如請求項1至15中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或前藥、或前述物質中的任一者的溶劑化物或水合物，其中該R6選自氫、氕、氘、氚、鹵素、氰基、硝基、=S、=O、N3、視需要取代的羥基、視需要取代的含磷基團、視需要取代的含矽基團、視需要取代的巰基、視需要取代的胺基、視需要取代的羧基、視需要取代的磺醯基、視需要取代的亞磺醯基、視需要取代的(C1-C6)醯基、視需要取代的(C1-C6)硫醯基、視需要取代的(C1-C6)烷基、視需要取代的(C2-C6)烯基、視需要取代的(C2-C6)炔基、視需要取代的3-12員碳環、視需要取代的3-12員雜環、視需要取代的5-12員芳基和視需要取代的5-12員雜芳基。
  17. 如請求項1至16中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或前藥、或前述物質中的任一者的溶劑化物或水合物，其中該R6選自氫、氕、氘、氚、視需要取代的(C1-C6)烷基和3-12員碳環。
  18. 如請求項1至17中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或前藥、或前述物質中的任一者的溶劑化物或水合物，其中該R6為視需要取代的(C1-C6)烷基。
  19. 如請求項1至18中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽 或前藥、或前述物質中的任一者的溶劑化物或水合物，其中該R6為視需要取代的乙基或視需要取代的丙基。
  20. 如請求項1至19中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或前藥、或前述物質中的任一者的溶劑化物或水合物，其中該R6為視需要取代的異丙基。
  21. 如請求項1至20中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或前藥、或前述物質中的任一者的溶劑化物或水合物，其中該R6為視需要取代的3-12員碳環。
  22. 如請求項1至21中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或前藥、或前述物質中的任一者的溶劑化物或水合物，其中該R6為視需要取代的5員碳環。
  23. 如請求項1至22中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或前藥、或前述物質中的任一者的溶劑化物或水合物，其中該R6為視需要取代的環戊基。
  24. 如請求項1至23中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或前藥、或前述物質中的任一者的溶劑化物或水合物，其中該R7選自氫、氕、氘、氚、鹵素、氰基、硝基、=S、=O、N3、視需要取代的羥基、視需要取代的含磷基團、視需要取代的含矽基團、視需要取代的巰基、視需要取代的胺基、視需要取代的羧基、視需要取代的磺醯基、視需要取代的亞磺醯基、視需要取代的(C1-C6)醯基、視需要取代的(C1-C6)硫醯基、視需要取代的(C1-C6)烷基、視需要取代的(C2-C6)烯基、視需要取代的(C2-C6)炔基、視需要取代的3-12員碳環、視需要取代的3-12員雜環、視需要取代的5-12員芳基和視需要取代的5-12員雜芳基。
  25. 如請求項1至24中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或前藥、或前述物質中的任一者的溶劑化物或水合物，其中該R7選自氫、氕、氘、氚、視需要取代的(C1-C6)醯基、視需要取代的(C1-C6)烷基、視需要取代的3-12員碳環和視需要取代的3-12員雜環。
  26. 如請求項1至25中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或前藥、或前述物質中的任一者的溶劑化物或水合物，其中該R7為視需要取代的(C1-C6)醯基。
  27. 如請求項1至26中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或前藥、或前述物質中的任一者的溶劑化物或水合物，其中該R7為視需要取代的甲醯基。
  28. 如請求項1至27中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或前藥、或前述物質中的任一者的溶劑化物或水合物，其中該R7為視需要取代的(C1-C6)烷基。
  29. 如請求項1至28中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或前藥、或前述物質中的任一者的溶劑化物或水合物，其中該R7為視需要取代的甲基或視需要取代的丙基。
  30. 如請求項1至29中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或前藥、或前述物質中的任一者的溶劑化物或水合物，其中該R7為視需要取代的3-12員碳環。
  31. 如請求項1至30中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或前藥、或前述物質中的任一者的溶劑化物或水合物，其中該R7為視需要取代的環己基。
  32. 如請求項1至31中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或前藥、或前述物質中的任一者的溶劑化物或水合物，其中該R7為視需要取代的3-12員雜環。
  33. 如請求項1至32中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或前藥、或前述物質中的任一者的溶劑化物或水合物，其中該R7為視需要取代的6員雜環。
  34. 如請求項1至33中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或前藥、或前述物質中的任一者的溶劑化物或水合物，其中該R7為視需要取代的哌啶基。
  35. 如請求項1至34中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或前藥、或前述物質中的任一者的溶劑化物或水合物，其中該R7為視需要取代的1-氮雜雙環[2.2.2]辛烷。
  36. 如請求項1至35中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或前藥、或前述物質中的任一者的溶劑化物或水合物，其中該R7被一個或多個R7-1取代，每個該R7-1獨立地選自氫、氕、氘、氚、鹵素、氰基、硝基、=S、=O、N3、視需要取代的羥基、視需要取代的含磷基團、視需要取代的含矽基團、視需要取代的巰基、視需要取代的胺基、視需要取代的羧基、視需要取代的磺醯基、視需要取代的亞磺醯基、視需要取代的(C1-C6)醯基、視需要取代的(C1-C6)硫醯基、視需要取代的(C1-C6)烷基、視需要取代的(C2-C6)烯基、視需要取代的(C2-C6)炔基、視需要取代的3-12員碳環、視需要取代的3-12員雜環、視需要取代的5-12員芳基和視需要取代的5-12員雜芳基。
  37. 如請求項36所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或前藥、或前 述物質中的任一者的溶劑化物或水合物，其中該R7-1選自氫、氕、氘、氚、視需要取代的羥基、視需要取代的胺基、視需要取代的3-12員碳環和視需要取代的3-12員雜環。
  38. 如請求項36或37所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或前藥、或前述物質中的任一者的溶劑化物或水合物，其中該R7-1為視需要取代的羥基。
  39. 如請求項36至38中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或前藥、或前述物質中的任一者的溶劑化物或水合物，其中該R7-1為視需要取代的胺基。
  40. 如請求項36至39中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或前藥、或前述物質中的任一者的溶劑化物或水合物，其中該R7-1為視需要取代的3-12員碳環。
  41. 如請求項36至40中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或前藥、或前述物質中的任一者的溶劑化物或水合物，其中該R7-1為視需要取代的環己基。
  42. 如請求項36至41中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或前藥、或前述物質中的任一者的溶劑化物或水合物，其中該R7-1為視需要取代的3-12員雜環。
  43. 如請求項36至42中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或前藥、或前述物質中的任一者的溶劑化物或水合物，其中該R7-1為視需要取代的6員雜環。
  44. 如請求項36至43中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或前藥、或前述物質中的任一者的溶劑化物或水合物，其中該R7-1為視需要取 代的哌啶基。
  45. 如請求項36至44中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或前藥、或前述物質中的任一者的溶劑化物或水合物，其中該R7-1被一個或多個R7-2取代，每個該7-2獨立地選自氫、氕、氘、氚、鹵素、氰基、硝基、=S、=O、N3、視需要取代的羥基、視需要取代的含磷基團、視需要取代的含矽基團、視需要取代的巰基、視需要取代的胺基、視需要取代的羧基、視需要取代的磺醯基、視需要取代的亞磺醯基、視需要取代的(C1-C6)醯基、視需要取代的(C1-C6)硫醯基、視需要取代的(C1-C6)烷基、視需要取代的(C2-C6)烯基、視需要取代的(C2-C6)炔基、視需要取代的3-12員碳環、視需要取代的3-12員雜環、視需要取代的5-12員芳基和視需要取代的5-12員雜芳基。
  46. 如請求項45所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或前藥、或前述物質中的任一者的溶劑化物或水合物，其中該R7-2選自氫、氕、氘、氚、視需要取代的羥基和視需要取代的胺基。
  47. 如請求項1至46中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或前藥、或前述物質中的任一者的溶劑化物或水合物，其中該R8為H。
  48. 如請求項1至47中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或前藥、或前述物質中的任一者的溶劑化物或水合物，其中該R7和該R8與它們所連接的原子組合形成視需要取代的環B，該環B選自視需要取代的3-12員雜環和視需要取代的5-12員雜芳基。
  49. 如請求項48所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或前藥、或前述物質中的任一者的溶劑化物或水合物，其中該環B為視需要取代的3-12員雜環。
  50. 如請求項48或49所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或前藥、或前述物質中的任一者的溶劑化物或水合物，其中該環B為視需要取代的5-6員雜環。
  51. 如請求項48至50中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或前藥、或前述物質中的任一者的溶劑化物或水合物，其中該環B為視需要取代的含有一個或兩個N的5-6員雜環。
  52. 如請求項48至51中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或前藥、或前述物質中的任一者的溶劑化物或水合物，其中該環B為視需要取代的哌啶基、視需要取代的哌嗪基或視需要取代的四氫吡咯基。
  53. 如請求項48至52中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或前藥、或前述物質中的任一者的溶劑化物或水合物，其中該環B被一個或多個RB-1取代，每個該RB-1獨立地選自氫、氕、氘、氚、鹵素、氰基、硝基、=S、=O、N3、視需要取代的羥基、視需要取代的含磷基團、視需要取代的含矽基團、視需要取代的巰基、視需要取代的胺基、視需要取代的羧基、視需要取代的磺醯基、視需要取代的亞磺醯基、視需要取代的(C1-C6)醯基、視需要取代的(C1-C6)硫醯基、視需要取代的(C1-C6)烷基、視需要取代的(C2-C6)烯基、視需要取代的(C2-C6)炔基、視需要取代的3-12員碳環、視需要取代的3-12員雜環、視需要取代的5-12員芳基和視需要取代的5-12員雜芳基。
  54. 如請求項53所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或前藥、或前述物質中的任一者的溶劑化物或水合物，其中該RB-1可選自氫、氕、氘、氚、視需要取代的羥基、視需要取代的胺基、視需要取代的(C1-C6)醯基、視需要取代的(C1-C6)烷基和視需要取代的3-12員雜環。
  55. 如請求項53或54中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或前藥、或前述物質中的任一者的溶劑化物或水合物，其中該RB-1為視需要取代的(C1-C6)醯基。
  56. 如請求項53至55中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或前藥、或前述物質中的任一者的溶劑化物或水合物，其中該RB-1為視需要取代的甲醯基。
  57. 如請求項53至56中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或前藥、或前述物質中的任一者的溶劑化物或水合物，其中該RB-1為視需要取代的(C1-C6)烷基。
  58. 如請求項53至57中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或前藥、或前述物質中的任一者的溶劑化物或水合物，其中該RB-1為視需要取代的甲基。
  59. 如請求項53至58中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或前藥、或前述物質中的任一者的溶劑化物或水合物，其中該RB-1為視需要取代的3-12員雜環。
  60. 如請求項53至59中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或前藥、或前述物質中的任一者的溶劑化物或水合物，其中該RB-1為視需要取代的6員雜環。
  61. 如請求項53至60中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或前藥、或前述物質中的任一者的溶劑化物或水合物，其中該RB-1為視需要取代的哌啶基。
  62. 如請求項53至61中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的 鹽或前藥、或前述物質中的任一者的溶劑化物或水合物，其中該RB-1被一個或多個RB-2取代，每個其中該RB-2獨立地選自氫、氕、氘、氚、鹵素、氰基、硝基、=S、=O、N3、視需要取代的羥基、視需要取代的含磷基團、視需要取代的含矽基團、視需要取代的巰基、視需要取代的胺基、視需要取代的羧基、視需要取代的磺醯基、視需要取代的亞磺醯基、視需要取代的(C1-C6)醯基、視需要取代的(C1-C6)硫醯基、視需要取代的(C1-C6)烷基、視需要取代的(C2-C6)烯基、視需要取代的(C2-C6)炔基、視需要取代的3-12員碳環、視需要取代的3-12員雜環、視需要取代的5-12員芳基和視需要取代的5-12員雜芳基。
  63. 如請求項62所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或前藥、或前述物質中的任一者的溶劑化物或水合物，其中該RB-2選自氫、氕、氘、氚、視需要取代的羥基、視需要取代的胺基、視需要取代的(C1-C6)烷基和視需要取代的5-12員雜芳基。
  64. 如請求項62或63所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或前藥、或前述物質中的任一者的溶劑化物或水合物，其中該RB-2為視需要取代的(C1-C6)烷基。
  65. 如請求項62至64中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或前藥、或前述物質中的任一者的溶劑化物或水合物，其中該RB-2為視需要取代的甲基或視需要取代的乙基。
  66. 如請求項62至65中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或前藥、或前述物質中的任一者的溶劑化物或水合物，其中該RB-2為視需要取代的5員雜芳基。
  67. 如請求項62至66中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的 鹽或前藥、或前述物質中的任一者的溶劑化物或水合物，其中該RB-2為視需要取代的含有兩個N的5員雜芳基。
  68. 如請求項62至67中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或前藥、或前述物質中的任一者的溶劑化物或水合物，其中該RB-2為視需要取代的吡唑基。
  69. 如請求項62至68中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或前藥、或前述物質中的任一者的溶劑化物或水合物，其中該RB-2被一個或多個RB-3取代，每個該RB-3獨立地選自氫、氕、氘、氚、鹵素、氰基、硝基、=S、=O、N3、視需要取代的羥基、視需要取代的含磷基團、視需要取代的含矽基團、視需要取代的巰基、視需要取代的胺基、視需要取代的羧基、視需要取代的磺醯基、視需要取代的亞磺醯基、視需要取代的(C1-C6)醯基、視需要取代的(C1-C6)硫醯基、視需要取代的(C1-C6)烷基、視需要取代的(C2-C6)烯基、視需要取代的(C2-C6)炔基、視需要取代的3-12員碳環、視需要取代的3-12員雜環、視需要取代的5-12員芳基和視需要取代的5-12員雜芳基。
  70. 如請求項69所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或前藥、或前述物質中的任一者的溶劑化物或水合物，其中該RB-3選自氫、氕、氘、氚、視需要取代的胺基和視需要取代的(C1-C6)烷基。
  71. 如請求項69或70所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或前藥、或前述物質中的任一者的溶劑化物或水合物，其中該RB-3為視需要取代的(C1-C6)烷基。
  72. 如請求項69至71中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或前藥、或前述物質中的任一者的溶劑化物或水合物，其中該RB-3為視需要取 代的甲基。
  73. 如請求項69至72中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或前藥、或前述物質中的任一者的溶劑化物或水合物，其中該RB-3被一個或多個RB-4取代，每個該RB-4獨立地選自氫、氕、氘、氚、鹵素、氰基、硝基、=S、=O、N3、視需要取代的羥基、視需要取代的含磷基團、視需要取代的含矽基團、視需要取代的巰基、視需要取代的胺基、視需要取代的羧基、視需要取代的磺醯基、視需要取代的亞磺醯基、視需要取代的(C1-C6)醯基、視需要取代的(C1-C6)硫醯基、視需要取代的(C1-C6)烷基、視需要取代的(C2-C6)烯基、視需要取代的(C2-C6)炔基、視需要取代的3-12員碳環、視需要取代的3-12員雜環、視需要取代的5-12員芳基和視需要取代的5-12員雜芳基。
  74. 如請求項73所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或前藥、或前述物質中的任一者的溶劑化物或水合物，其中該RB-4選自氫、氕、氘、氚和鹵素。
  75. 如請求項73或74所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或前藥、或前述物質中的任一者的溶劑化物或水合物，其中該RB-4為F。
  76. 如請求項1至75中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或前藥、或前述物質中的任一者的溶劑化物或水合物，其中該環A為視需要取代的含有兩個N的5員雜芳基。
  77. 如請求項1至76中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或前藥、或前述物質中的任一者的溶劑化物或水合物，其中該環A為視需要取代的吡唑基。
  78. 如請求項1至77中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或前藥、或前述物質中的任一者的溶劑化物或水合物，其中該環A被一個或多個 RA-1取代，每個該RA-1獨立地選自氫、氕、氘、氚、鹵素、氰基、硝基、=S、=O、N3、視需要取代的羥基、視需要取代的含磷基團、視需要取代的含矽基團、視需要取代的巰基、視需要取代的胺基、視需要取代的羧基、視需要取代的磺醯基、視需要取代的亞磺醯基、視需要取代的(C1-C6)醯基、視需要取代的(C1-C6)硫醯基、視需要取代的(C1-C6)烷基、視需要取代的(C2-C6)烯基、視需要取代的(C2-C6)炔基、視需要取代的3-12員碳環、視需要取代的3-12員雜環、視需要取代的5-12員芳基和視需要取代的5-12員雜芳基。
  79. 如請求項78所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或前藥、或前述物質中的任一者的溶劑化物或水合物，其中該RA-1選自氫、氕、氘、氚、視需要取代的(C1-C6)醯基、視需要取代的(C1-C6)烷基和視需要取代的3-12員雜環。
  80. 如請求項78或79所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或前藥、或前述物質中的任一者的溶劑化物或水合物，其中該RA-1為視需要取代的(C1-C6)醯基。
  81. 如請求項78至80中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或前藥、或前述物質中的任一者的溶劑化物或水合物，其中該RA-1為視需要取代的甲醯基。
  82. 如請求項78至81中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或前藥、或前述物質中的任一者的溶劑化物或水合物，其中該RA-1為視需要取代的(C1-C6)烷基。
  83. 如請求項78至82中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或前藥、或前述物質中的任一者的溶劑化物或水合物，其中該RA-1為視需要取代的甲基或視需要取代的丙基。
  84. 如請求項78至83中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或前藥、或前述物質中的任一者的溶劑化物或水合物，其中該RA-1為視需要取代的異丙基。
  85. 如請求項78至84中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或前藥、或前述物質中的任一者的溶劑化物或水合物，其中該RA-1為視需要取代的6員雜環。
  86. 如請求項78至85中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或前藥、或前述物質中的任一者的溶劑化物或水合物，其中該RA-1為視需要取代的含有兩個N的6員雜環。
  87. 如請求項78至86中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或前藥、或前述物質中的任一者的溶劑化物或水合物，其中該RA-1為視需要取代的哌嗪基。
  88. 如請求項78至87中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或前藥、或前述物質中的任一者的溶劑化物或水合物，其中該RA-1被一個或多個RA-2取代，每個該RA-2獨立地選自氫、氕、氘、氚、鹵素、氰基、硝基、=S、=O、N3、視需要取代的羥基、視需要取代的含磷基團、視需要取代的含矽基團、視需要取代的巰基、視需要取代的胺基、視需要取代的羧基、視需要取代的磺醯基、視需要取代的亞磺醯基、視需要取代的(C1-C6)醯基、視需要取代的(C1-C6)硫醯基、視需要取代的(C1-C6)烷基、視需要取代的(C2-C6)烯基、視需要取代的(C2-C6)炔基、視需要取代的3-12員碳環、視需要取代的3-12員雜環、視需要取代的5-12員芳基和視需要取代的5-12員雜芳基。
  89. 如請求項88所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或前藥、或前 述物質中的任一者的溶劑化物或水合物，其中該RA-2選自氫、氕、氘、氚、視需要取代的羥基、視需要取代的(C1-C6)烷基和視需要取代的3-12員雜環。
  90. 如請求項88或89所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或前藥、或前述物質中的任一者的溶劑化物或水合物，其中該RA-2為視需要取代的(C1-C6)烷基。
  91. 如請求項88至90中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或前藥、或前述物質中的任一者的溶劑化物或水合物，其中該RA-2為視需要取代的丙基。
  92. 如請求項88至91中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或前藥、或前述物質中的任一者的溶劑化物或水合物，其中該RA-2為視需要取代的異丙基。
  93. 如請求項88至92中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或前藥、或前述物質中的任一者的溶劑化物或水合物，其中該RA-2為視需要取代的6員雜環。
  94. 如請求項88至93中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或前藥、或前述物質中的任一者的溶劑化物或水合物，其中該RA-2為視需要取代的含有兩個N的6員雜環。
  95. 如請求項88至94中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或前藥、或前述物質中的任一者的溶劑化物或水合物，其中該RA-2為視需要取代的哌嗪基。
  96. 如請求項88至95中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或前藥、或前述物質中的任一者的溶劑化物或水合物，其中該RA-2被一個或多 個RA-3取代，每個該RA-3獨立地選自氫、氕、氘、氚、鹵素、氰基、硝基、=S、=O、N3、視需要取代的羥基、視需要取代的含磷基團、視需要取代的含矽基團、視需要取代的巰基、視需要取代的胺基、視需要取代的羧基、視需要取代的磺醯基、視需要取代的亞磺醯基、視需要取代的(C1-C6)醯基、視需要取代的(C1-C6)硫醯基、視需要取代的(C1-C6)烷基、視需要取代的(C2-C6)烯基、視需要取代的(C2-C6)炔基、視需要取代的3-12員碳環、視需要取代的3-12員雜環、視需要取代的5-12員芳基和視需要取代的5-12員雜芳基。
  97. 如請求項96所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或前藥、或前述物質中的任一者的溶劑化物或水合物，其中該RA-3選自氫、氕、氘、氚和視需要取代的(C1-C6)烷基。
  98. 如請求項96或97所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或前藥、或前述物質中的任一者的溶劑化物或水合物，其中該RA-3為視需要取代的(C1-C6)烷基。
  99. 如請求項96至98中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或前藥、或前述物質中的任一者的溶劑化物或水合物，其中該RA-3為視需要取代的甲基或視需要取代的乙基。
  100. 如請求項96至99中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或前藥、或前述物質中的任一者的溶劑化物或水合物，其中該RA-3被一個或多個RA-4取代，每個該RA-4獨立地選自氫、氕、氘、氚、鹵素、氰基、硝基、=S、=O、N3、視需要取代的羥基、視需要取代的含磷基團、視需要取代的含矽基團、視需要取代的巰基、視需要取代的胺基、視需要取代的羧基、視需要取代的磺醯基、視需要取代的亞磺醯基、視需要取代的(C1-C6)醯基、視需要取代的(C1-C6)硫 醯基、視需要取代的(C1-C6)烷基、視需要取代的(C2-C6)烯基、視需要取代的(C2-C6)炔基、視需要取代的3-12員碳環、視需要取代的3-12員雜環、視需要取代的5-12員芳基和視需要取代的5-12員雜芳基。
  101. 如請求項100所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或前藥、或前述物質中的任一者的溶劑化物或水合物，其中該RA-4選自氫、氕、氘、氚和視需要取代的羥基。
  102. 一種化合物或其藥學上可接受的鹽、前藥或代謝物、或前述物質中的任一者的溶劑化物或水合物，其中，該化合物選自：
    Figure 111130094-A0202-13-0019-376
    Figure 111130094-A0202-13-0020-377
    Figure 111130094-A0202-13-0021-378
    Figure 111130094-A0202-13-0022-379
  103. 一種具有式(I-A)結構的化合物或其藥學上可接受的鹽或前藥、或前述物質中的任一者的溶劑化物或水合物，
    Figure 111130094-A0202-13-0022-380
    其中，每個X1、X2和X3獨立地選自視需要取代的-CH=和-N=，每個R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8獨立地不存在或獨立地選自視需要的取代基，或者R7和R8與它們所連接的原子結合形成視需要取代的環，
    其中，環A為含有一個或多個N(氮)的5員雜芳基，該環A被RA-1取代，該RA-1為視需要取代的烷基，該環A進一步視需要地被視需要的取代基取代。
  104. 如請求項103所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或前藥、或 前述物質中的任一者的溶劑化物或水合物，其中該X1為視需要取代的-CH=。
  105. 如請求項103或104所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或前藥、或前述物質中的任一者的溶劑化物或水合物，其中該X2為視需要取代的-CH=。
  106. 如請求項103至105中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或前藥、或前述物質中的任一者的溶劑化物或水合物，其中該X3為視需要取代的-CH=或-N=。
  107. 如請求項103至106中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或前藥、或前述物質中的任一者的溶劑化物或水合物，其中該R1為H(氫)或Cl(氯)。
  108. 如請求項103至107中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或前藥、或前述物質中的任一者的溶劑化物或水合物，其中該R2為H。
  109. 如請求項103至108中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或前藥、或前述物質中的任一者的溶劑化物或水合物，其中該R3為H。
  110. 如請求項103至109中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或前藥、或前述物質中的任一者的溶劑化物或水合物，其中該R4為H。
  111. 如請求項103至110中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或前藥、或前述物質中的任一者的溶劑化物或水合物，其中該R5為H。
  112. 如請求項103至111中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或前藥、或前述物質中的任一者的溶劑化物或水合物，其中該R6為視需要取代的(C1-C6)烷基。
  113. 如請求項103至112中任一項所述的化合物或其藥學上可接受 的鹽或前藥、或前述物質中的任一者的溶劑化物或水合物，其中該R6為視需要取代的丙基。
  114. 如請求項103至113中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或前藥、或前述物質中的任一者的溶劑化物或水合物，其中該R6為視需要取代的異丙基。
  115. 如請求項103至114中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或前藥、或前述物質中的任一者的溶劑化物或水合物，其中該R7選自氫、氕、氘、氚、鹵素、氰基、硝基、=S、=O、N3、視需要取代的羥基、視需要取代的含磷基團、視需要取代的含矽基團、視需要取代的巰基、視需要取代的胺基、視需要取代的羧基、視需要取代的磺醯基、視需要取代的亞磺醯基、視需要取代的(C1-C6)醯基、視需要取代的(C1-C6)硫醯基、視需要取代的(C1-C6)烷基、視需要取代的(C2-C6)烯基、視需要取代的(C2-C6)炔基、視需要取代的3-12員碳環、視需要取代的3-12員雜環、視需要取代的5-12員芳基和視需要取代的5-12員雜芳基。
  116. 如請求項103至115中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或前藥、或前述物質中的任一者的溶劑化物或水合物，其中該R7選自氫、氕、氘、氚和視需要取代的3-12員雜環。
  117. 如請求項103至116中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或前藥、或前述物質中的任一者的溶劑化物或水合物，其中該R7為視需要取代的6員雜環。
  118. 如請求項103至117中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或前藥、或前述物質中的任一者的溶劑化物或水合物，其中該R7為視需要取代的哌啶基。
  119. 如請求項103至118中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或前藥、或前述物質中的任一者的溶劑化物或水合物，其中該R8為H。
  120. 如請求項103至119中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或前藥、或前述物質中的任一者的溶劑化物或水合物，其中該R7和其中該R8與它們所連接的原子結合形成視需要取代的環B，其中該環B為視需要取代的3-12員雜環。
  121. 如請求項120所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或前藥、或前述物質中的任一者的溶劑化物或水合物，其中該環B為視需要取代的6員雜環。
  122. 如請求項120或121所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或前藥、或前述物質中的任一者的溶劑化物或水合物，其中該環B為視需要取代的哌啶基。
  123. 如請求項120至122中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或前藥、或前述物質中的任一者的溶劑化物或水合物，其中該環B被一個或多個RB-1取代，每個其中該RB-1獨立地為視需要的取代基。
  124. 如請求項123所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或前藥、或前述物質中的任一者的溶劑化物或水合物，其中該RB-1選自氫、氕、氘、氚、視需要取代的羥基和視需要取代的胺基。
  125. 如請求項103至124中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或前藥、或前述物質中的任一者的溶劑化物或水合物，其中該環A為視需要取代的含有兩個N的5員雜芳基。
  126. 如請求項103至125中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或前藥、或前述物質中的任一者的溶劑化物或水合物，其中該環A為視需要 取代的吡唑基。
  127. 如請求項103至126中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或前藥、或前述物質中的任一者的溶劑化物或水合物，其中該RA-1為視需要取代的(C1-C6)烷基。
  128. 如請求項103至127中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或前藥、或前述物質中的任一者的溶劑化物或水合物，其中該RA-1為視需要取代的甲基或視需要取代的丙基。
  129. 如請求項103至128中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或前藥、或前述物質中的任一者的溶劑化物或水合物，其中該RA-1為視需要取代的異丙基。
  130. 如請求項103至129中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或前藥、或前述物質中的任一者的溶劑化物或水合物，其中該RA-1被一個或多個RA-2取代，每個其中該RA-2獨立地為視需要的取代基。
  131. 如請求項130所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或前藥、或前述物質中的任一者的溶劑化物或水合物，其中該RA-2選自氫、氕、氘、氚、=O、視需要取代的羥基和視需要取代的3-12員雜環。
  132. 如請求項130或131所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或前藥、或前述物質中的任一者的溶劑化物或水合物，其中該RA-2為視需要取代的6員雜環。
  133. 如請求項130至132中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或前藥、或前述物質中的任一者的溶劑化物或水合物，其中該RA-2為視需要取代的含有兩個N的6員雜環。
  134. 如請求項130至133中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或前藥、或前述物質中的任一者的溶劑化物或水合物，其中該RA-2為視需要取代的哌嗪基。
  135. 如請求項130至134中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或前藥、或前述物質中的任一者的溶劑化物或水合物，其中該RA-2被一個或多個RA-3取代，每個其中該RA-3獨立地為視需要的取代基。
  136. 如請求項135所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或前藥、或前述物質中的任一者的溶劑化物或水合物，其中該RA-3選自氫、氕、氘、氚和視需要取代的(C1-C6)烷基。
  137. 如請求項135或136所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或前藥、或前述物質中的任一者的溶劑化物或水合物，其中該RA-3為視需要取代的(C1-C6)烷基。
  138. 如請求項135至137中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或前藥、或前述物質中的任一者的溶劑化物或水合物，其中該RA-3為視需要取代的甲基或視需要取代的乙基。
  139. 如請求項135至138中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或前藥、或前述物質中的任一者的溶劑化物或水合物，其中該RA-3被一個或多個RA-4取代，每個其中該RA-4獨立地為視需要的取代基。
  140. 如請求項139所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或前藥、或前述物質中的任一者的溶劑化物或水合物，其中該RA-4選自氫、氕、氘、氚和視需要取代的羥基。
  141. 一種化合物或其藥學上可接受的鹽、前藥或代謝物、或前述 物質中的任一者的溶劑化物或水合物，其中，其中該化合物選自：
    Figure 111130094-A0202-13-0028-381
  142. 一種具有式(I-B)結構的化合物或其藥學上可接受的鹽或前藥、或前述物質中的任一者的溶劑化物或水合物，
    Figure 111130094-A0202-13-0029-382
    其中，每個X1、X2和X3獨立地選自視需要取代的-CH=和-N=，每個R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8獨立地不存在或獨立地選自視需要的取代基，或者R7和R8與它們所連接的原子結合形成視需要取代的環，
    其中，環A為含有一個或多個N(氮)的5員雜芳基，環A被RA-1取代，RA-1為視需要取代的環，環A進一步視需要地被視需要的取代基取代。
  143. 如請求項142所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或前藥、或前述物質中的任一者的溶劑化物或水合物，其中該X1為視需要取代的-CH=。
  144. 如請求項142或143所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或前藥、或前述物質中的任一者的溶劑化物或水合物，其中該X2為視需要取代的-CH=。
  145. 如請求項142至144中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或前藥、或前述物質中的任一者的溶劑化物或水合物，其中該X3為視需要取代的-CH=。
  146. 如請求項142至145中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或前藥、或前述物質中的任一者的溶劑化物或水合物，其中該R1為H(氫)。
  147. 如請求項142至146中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或前藥、或前述物質中的任一者的溶劑化物或水合物，其中該R2為H。
  148. 如請求項142至147中任一項所述的化合物或其藥學上可接受 的鹽或前藥、或前述物質中的任一者的溶劑化物或水合物，其中該R3為H。
  149. 如請求項142至148中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或前藥、或前述物質中的任一者的溶劑化物或水合物，其中該R4為H。
  150. 如請求項142至149中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或前藥、或前述物質中的任一者的溶劑化物或水合物，其中該R5為H。
  151. 如請求項142至150中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或前藥、或前述物質中的任一者的溶劑化物或水合物，其中該R6為視需要取代的(C1-C6)烷基。
  152. 如請求項142至151中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或前藥、或前述物質中的任一者的溶劑化物或水合物，其中該R6為視需要取代的丙基。
  153. 如請求項142至152中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或前藥、或前述物質中的任一者的溶劑化物或水合物，其中該R6為視需要取代的異丙基。
  154. 如請求項142至153中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或前藥、或前述物質中的任一者的溶劑化物或水合物，其中該R7和該R8與它們所連接的原子結合形成視需要取代的環B，該環B為視需要取代的3-12員雜環。
  155. 如請求項154所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或前藥、或前述物質中的任一者的溶劑化物或水合物，其中該環B為視需要取代的6員雜環。
  156. 如請求項154或155所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或前藥、或前述物質中的任一者的溶劑化物或水合物，其中該環B為視需要取代的哌啶基。
  157. 如請求項154至156中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或前藥、或前述物質中的任一者的溶劑化物或水合物，其中該環B被一個或多個RB-1取代，每個其中該RB-1為視需要的取代基。
  158. 如請求項157所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或前藥、或前述物質中的任一者的溶劑化物或水合物，其中該RB-1選自氫、氕、氘、氚和視需要取代的胺基。
  159. 如請求項142至158中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或前藥、或前述物質中的任一者的溶劑化物或水合物，其中該環A為視需要取代的含有兩個N的5員雜芳基。
  160. 如請求項142至159中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或前藥、或前述物質中的任一者的溶劑化物或水合物，其中該環A為視需要取代的吡唑基。
  161. 如請求項142至160中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或前藥、或前述物質中的任一者的溶劑化物或水合物，其中該RA-1為視需要取代的3-12員雜環。
  162. 如請求項142至161中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或前藥、或前述物質中的任一者的溶劑化物或水合物，其中該RA-1為視需要取代的6員雜環。
  163. 如請求項142至162中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或前藥、或前述物質中的任一者的溶劑化物或水合物，其中該RA-1為視需要取代的含有兩個N的6員雜環。
  164. 如請求項142至163中任一項所述的化合物或其藥學上可接受 的鹽或前藥、或前述物質中的任一者的溶劑化物或水合物，其中該RA-1為視需要取代的哌嗪基。
  165. 如請求項142至164中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或前藥、或前述物質中的任一者的溶劑化物或水合物，其中該RA-1被一個或多個RA-2取代，每個該RA-2獨立地為視需要的取代基。
  166. 如請求項165所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或前藥、或前述物質中的任一者的溶劑化物或水合物，其中該RA-2為視需要取代的(C1-C6)烷基。
  167. 如請求項165或166所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或前藥、或前述物質中的任一者的溶劑化物或水合物，其中該RA-2為視需要取代的丙基。
  168. 如請求項165至167中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或前藥、或前述物質中的任一者的溶劑化物或水合物，其中該RA-2為視需要取代的異丙基。
  169. 一種化合物或其藥學上可接受的鹽、前藥或代謝物、或前述物質中的任一者的溶劑化物或水合物，其中，其中該化合物為：
    Figure 111130094-A0202-13-0032-383
  170. 一種具有式(I-C)結構的化合物或其藥學上可接受的鹽或前藥、或前述物質中的任一者的溶劑化物或水合物，
    Figure 111130094-A0202-13-0033-384
    其中，每個X1、X2和X3獨立地選自視需要取代的-CH=和-N=，每個R1、R2、R3、R4、R5、R6和RB-2獨立地不存在或獨立地選自視需要的取代基，n大於等於0，
    其中，環A為含有一個或多個N(氮)的5員雜芳基，該環B為5-6員雜環。
  171. 如請求項170所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或前藥、或前述物質中的任一者的溶劑化物或水合物，其中該X1為視需要取代的-CH=。
  172. 如請求項170或171所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或前藥、或前述物質中的任一者的溶劑化物或水合物，其中該X2為視需要取代的-CH=。
  173. 如請求項170至172中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或前藥、或前述物質中的任一者的溶劑化物或水合物，其中該X3為視需要取代的-CH=。
  174. 如請求項170至173中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或前藥、或前述物質中的任一者的溶劑化物或水合物，其中該R1為H(氫)。
  175. 如請求項170至174中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或前藥、或前述物質中的任一者的溶劑化物或水合物，其中該R2為H。
  176. 如請求項170至175中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或前藥、或前述物質中的任一者的溶劑化物或水合物，其中該R3為H。
  177. 如請求項170至176中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或前藥、或前述物質中的任一者的溶劑化物或水合物，其中該R4為H。
  178. 如請求項170至177中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或前藥、或前述物質中的任一者的溶劑化物或水合物，其中該R5為H。
  179. 如請求項170至178中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或前藥、或前述物質中的任一者的溶劑化物或水合物，其中該R6為視需要取代的(C1-C6)烷基。
  180. 如請求項170至179中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或前藥、或前述物質中的任一者的溶劑化物或水合物，其中該R6為視需要取代的丙基。
  181. 如請求項170至180中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或前藥、或前述物質中的任一者的溶劑化物或水合物，其中該R6為視需要取代的異丙基。
  182. 如請求項170至181中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或前藥、或前述物質中的任一者的溶劑化物或水合物，其中該環B為視需要取代的哌啶基或視需要取代的四氫吡咯基。
  183. 如請求項170至182中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或前藥、或前述物質中的任一者的溶劑化物或水合物，其中該RB-2為H。
  184. 如請求項170至183中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或前藥、或前述物質中的任一者的溶劑化物或水合物，其中該n為2。
  185. 如請求項170至184中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或前藥、或前述物質中的任一者的溶劑化物或水合物，其中該環A為視需要 取代的含有兩個N的5員雜芳基。
  186. 如請求項170至185中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或前藥、或前述物質中的任一者的溶劑化物或水合物，其中該環A為視需要取代的吡唑基。
  187. 一種化合物或其藥學上可接受的鹽、前藥或代謝物、或前述物質中的任一者的溶劑化物或水合物，其中，其中該化合物為：
    Figure 111130094-A0202-13-0035-385
  188. 一種具有式(I-D)結構的化合物或其藥學上可接受的鹽或前藥、或前述物質中的任一者的溶劑化物或水合物，
    Figure 111130094-A0202-13-0035-386
    其中，每個X1、X2和X3獨立地選自視需要取代的-CH=和-N=，每個R1、R2、R3、R4、R5和R6獨立地不存在或獨立地選自視需要的取代基，
    其中，環A為含有一個或多個N(氮)的5員雜芳基，
    其中該RB-2為視需要取代的(C1-C6)烷基。
  189. 如請求項188所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或前藥、或 前述物質中的任一者的溶劑化物或水合物，其中該X1為視需要取代的-CH=。
  190. 如請求項188或189中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或前藥、或前述物質中的任一者的溶劑化物或水合物，其中該X2為視需要取代的-CH=。
  191. 如請求項188至190中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或前藥、或前述物質中的任一者的溶劑化物或水合物，其中該X3為視需要取代的-CH=。
  192. 如請求項188至191中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或前藥、或前述物質中的任一者的溶劑化物或水合物，其中該R1為H(氫)。
  193. 如請求項188至192中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或前藥、或前述物質中的任一者的溶劑化物或水合物，其中該R2為H。
  194. 如請求項188至193中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或前藥、或前述物質中的任一者的溶劑化物或水合物，其中該R3為H。
  195. 如請求項188至194中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或前藥、或前述物質中的任一者的溶劑化物或水合物，其中該R4為H。
  196. 如請求項188至195中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或前藥、或前述物質中的任一者的溶劑化物或水合物，其中該R5為H。
  197. 如請求項188至196中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或前藥、或前述物質中的任一者的溶劑化物或水合物，其中該R6為視需要取代的(C1-C6)烷基。
  198. 如請求項188至197中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或前藥、或前述物質中的任一者的溶劑化物或水合物，其中該R6為視需要取 代的丙基。
  199. 如請求項188至198中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或前藥、或前述物質中的任一者的溶劑化物或水合物，其中該R6為視需要取代的異丙基。
  200. 如請求項188至199中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或前藥、或前述物質中的任一者的溶劑化物或水合物，其中該環B為視需要取代的哌啶基。
  201. 如請求項188至200中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或前藥、或前述物質中的任一者的溶劑化物或水合物，其中該RB-2為視需要取代的甲基。
  202. 如請求項188至201中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或前藥、或前述物質中的任一者的溶劑化物或水合物，其中該環A為視需要取代的含有兩個N的5員雜芳基。
  203. 如請求項188至202中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或前藥、或前述物質中的任一者的溶劑化物或水合物，其中該環A為視需要取代的吡唑基。
  204. 一種化合物或其藥學上可接受的鹽、前藥或代謝物、或前述物質中的任一者的溶劑化物或水合物，其中，其中該化合物為：
    Figure 111130094-A0202-13-0038-388
  205. 一種具有式(I-E)結構的化合物或其藥學上可接受的鹽或前藥、或前述物質中的任一者的溶劑化物或水合物，
    Figure 111130094-A0202-13-0038-389
    其中，每個X1、X2和X3獨立地選自視需要取代的-CH=和-N=，每個R1、R2、R3、R4、R5、R6和RB-2獨立地不存在或獨立地選自視需要的取代基，n大於等於0，
    其中，環A為含有一個或多個N(氮)的5員雜芳基，其中該RB-2中的一者為視需要取代的(C2-C6)烷基。
  206. 如請求項205所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或前藥、或前述物質中的任一者的溶劑化物或水合物，其中該X1為視需要取代的-CH=。
  207. 如請求項205或206所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或前藥、或前述物質中的任一者的溶劑化物或水合物，其中該X2為視需要取代的-CH=。
  208. 如請求項205至207中任一項所述的化合物或其藥學上可接受 的鹽或前藥、或前述物質中的任一者的溶劑化物或水合物，其中該X3為視需要取代的-CH=。
  209. 如請求項205至208中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或前藥、或前述物質中的任一者的溶劑化物或水合物，其中該R1為H(氫)。
  210. 如請求項205至209中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或前藥、或前述物質中的任一者的溶劑化物或水合物，其中該R2為H。
  211. 如請求項205至210中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或前藥、或前述物質中的任一者的溶劑化物或水合物，其中該R3為H。
  212. 如請求項205至211中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或前藥、或前述物質中的任一者的溶劑化物或水合物，其中該R4為H。
  213. 如請求項205至212中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或前藥、或前述物質中的任一者的溶劑化物或水合物，其中該R5為H。
  214. 如請求項205至213中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或前藥、或前述物質中的任一者的溶劑化物或水合物，其中該R6為視需要取代的(C1-C6)烷基。
  215. 如請求項205至214中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或前藥、或前述物質中的任一者的溶劑化物或水合物，其中該R6為視需要取代的丙基。
  216. 如請求項205至215中任一項述的化合物或其藥學上可接受的鹽或前藥、或前述物質中的任一者的溶劑化物或水合物，其中該R6為視需要取代的異丙基。
  217. 如請求項205至216中任一項所述的化合物或其藥學上可接受 的鹽或前藥、或前述物質中的任一者的溶劑化物或水合物，其中該環B為視需要取代的哌啶基。
  218. 如請求項205至217中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或前藥、或前述物質中的任一者的溶劑化物或水合物，其中該RB-2為視需要取代的乙基。
  219. 如請求項205至218中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或前藥、或前述物質中的任一者的溶劑化物或水合物，其中該n為2。
  220. 如請求項205至219中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或前藥、或前述物質中的任一者的溶劑化物或水合物，其中該環A為視需要取代的含有兩個N的5員雜芳基。
  221. 如請求項205至220中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或前藥、或前述物質中的任一者的溶劑化物或水合物，其中該環A為視需要取代的吡唑基。
  222. 一種化合物或其藥學上可接受的鹽、前藥或代謝物、或前述物質中的任一者的溶劑化物或水合物，其中，其中該化合物為：
    Figure 111130094-A0202-13-0040-390
  223. 一種化合物或其藥學上可接受的鹽、前藥或代謝物、或前述物質中的任一者的溶劑化物或水合物，其中，其中該化合物選自：
    Figure 111130094-A0202-13-0041-391
    Figure 111130094-A0202-13-0042-392
  224. 一種具有式(II)結構的化合物或其藥學上可接受的鹽或前藥、或前述物質中的任一者的溶劑化物或水合物，
    Figure 111130094-A0202-13-0043-393
    其中，每個X1、X2、X3和X4獨立地選自視需要取代的-CH=和-N=，
    R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7各自獨立地不存在或獨立地選自視需要的取代基，或R6和R7與它們所連接的原子結合形成視需要取代的環，
    其中，環A為視需要取代的環。
  225. 如請求項224所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或前藥、或前述物質中的任一者的溶劑化物或水合物，其中該X1為視需要取代的-CH=。
  226. 如請求項224或225所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或前藥、或前述物質中的任一者的溶劑化物或水合物，其中該X2為視需要取代的-CH=。
  227. 如請求項224至226中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或前藥、或前述物質中的任一者的溶劑化物或水合物，其中該X3為視需要取代的-CH=。
  228. 如請求項224至227中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或前藥、或前述物質中的任一者的溶劑化物或水合物，其中該X4為視需要取代的-CH=。
  229. 如請求項224至228中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或前藥、或前述物質中的任一者的溶劑化物或水合物，其中該R1選自氫、氕、氘、氚、鹵素、氰基、硝基、=S、=O、N3、視需要取代的羥基、視需要取代的 含磷基團、視需要取代的含矽基團、視需要取代的巰基、視需要取代的胺基、視需要取代的羧基、視需要取代的磺醯基、視需要取代的亞磺醯基、視需要取代的(C1-C6)醯基、視需要取代的(C1-C6)硫醯基、視需要取代的(C1-C6)烷基、視需要取代的(C2-C6)烯基、視需要取代的(C2-C6)炔基、視需要取代的3-12員碳環、視需要取代的3-12員雜環、視需要取代的5-12員芳基和視需要取代的5-12員雜芳基。
  230. 如請求項224至229中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或前藥、或前述物質中的任一者的溶劑化物或水合物，其中該R1選自氫、氕、氘、氚和鹵素。
  231. 如請求項224至230中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或前藥、或前述物質中的任一者的溶劑化物或水合物，其中該R1為H(氫)。
  232. 如請求項224至231中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或前藥、或前述物質中的任一者的溶劑化物或水合物，其中該R2選自氫、氕、氘、氚、鹵素、氰基、硝基、=S、=O、N3、視需要取代的羥基、視需要取代的含磷基團、視需要取代的含矽基團、視需要取代的巰基、視需要取代的胺基、視需要取代的羧基、視需要取代的磺醯基、視需要取代的亞磺醯基、視需要取代的(C1-C6)醯基、視需要取代的(C1-C6)硫醯基、視需要取代的(C1-C6)烷基、視需要取代的(C2-C6)烯基、視需要取代的(C2-C6)炔基、視需要取代的3-12員碳環、視需要取代的3-12員雜環、視需要取代的5-12員芳基和視需要取代的5-12員雜芳基。
  233. 如請求項224至232中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或前藥、或前述物質中的任一者的溶劑化物或水合物，其中該R2為H。
  234. 如請求項224至233中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或前藥、或前述物質中的任一者的溶劑化物或水合物，其中該R3選自氫、氕、 氘、氚、鹵素、氰基、硝基、=S、=O、N3、視需要取代的羥基、視需要取代的含磷基團、視需要取代的含矽基團、視需要取代的巰基、視需要取代的胺基、視需要取代的羧基、視需要取代的磺醯基、視需要取代的亞磺醯基、視需要取代的(C1-C6)醯基、視需要取代的(C1-C6)硫醯基、視需要取代的(C1-C6)烷基、視需要取代的(C2-C6)烯基、視需要取代的(C2-C6)炔基、視需要取代的3-12員碳環、視需要取代的3-12員雜環、視需要取代的5-12員芳基和視需要取代的5-12員雜芳基。
  235. 如請求項224至234中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或前藥、或前述物質中的任一者的溶劑化物或水合物，其中該R3為H。
  236. 如請求項224至235中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或前藥、或前述物質中的任一者的溶劑化物或水合物，其中該R4選自氫、氕、氘、氚、鹵素、氰基、硝基、=S、=O、N3、視需要取代的羥基、視需要取代的含磷基團、視需要取代的含矽基團、視需要取代的巰基、視需要取代的胺基、視需要取代的羧基、視需要取代的磺醯基、視需要取代的亞磺醯基、視需要取代的(C1-C6)醯基、視需要取代的(C1-C6)硫醯基、視需要取代的(C1-C6)烷基、視需要取代的(C2-C6)烯基、視需要取代的(C2-C6)炔基、視需要取代的3-12員碳環、視需要取代的3-12員雜環、視需要取代的5-12員芳基和視需要取代的5-12員雜芳基。
  237. 如請求項224至236中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或前藥、或前述物質中的任一者的溶劑化物或水合物，其中該R4為H。
  238. 如請求項224至237中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或前藥、或前述物質中的任一者的溶劑化物或水合物，其中該R5選自氫、氕、氘、氚、鹵素、氰基、硝基、=S、=O、N3、視需要取代的羥基、視需要取代的含磷基團、視需要取代的含矽基團、視需要取代的巰基、視需要取代的胺基、視 需要取代的羧基、視需要取代的磺醯基、視需要取代的亞磺醯基、視需要取代的(C1-C6)醯基、視需要取代的(C1-C6)硫醯基、視需要取代的(C1-C6)烷基、視需要取代的(C2-C6)烯基、視需要取代的(C2-C6)炔基、視需要取代的3-12員碳環、視需要取代的3-12員雜環、視需要取代的5-12員芳基和視需要取代的5-12員雜芳基。
  239. 如請求項224至238中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或前藥、或前述物質中的任一者的溶劑化物或水合物，其中該R5選自氫、氕、氘、氚和視需要取代的(C1-C6)烷基。
  240. 如請求項224至239中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或前藥、或前述物質中的任一者的溶劑化物或水合物，其中該R5為視需要取代的(C1-C6)烷基。
  241. 如請求項224至240中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或前藥、或前述物質中的任一者的溶劑化物或水合物，其中該R5為視需要取代的丙基。
  242. 如請求項224至241中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或前藥、或前述物質中的任一者的溶劑化物或水合物，其中該R5為視需要取代的異丙基。
  243. 如請求項224至242中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或前藥、或前述物質中的任一者的溶劑化物或水合物，其中該R6選自氫、氕、氘、氚和視需要取代的3-12員雜環。
  244. 如請求項224至243中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或前藥、或前述物質中的任一者的溶劑化物或水合物，其中該R6為視需要取代的3-12員雜環。
  245. 如請求項224至244中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或前藥、或前述物質中的任一者的溶劑化物或水合物，其中該R6為視需要取代的6員雜環。
  246. 如請求項224至245中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或前藥、或前述物質中的任一者的溶劑化物或水合物，其中該R6為視需要取代的哌啶基。
  247. 如請求項224至246中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或前藥、或前述物質中的任一者的溶劑化物或水合物，其中該R7為H。
  248. 如請求項224至247中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或前藥、或前述物質中的任一者的溶劑化物或水合物，其中該R6和該R7與它們所連接的原子結合形成視需要取代的環B，該環B為視需要取代的3-12員雜環。
  249. 如請求項248所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或前藥、或前述物質中的任一者的溶劑化物或水合物，其中該環B為視需要取代的6員雜環。
  250. 如請求項248或249所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或前藥、或前述物質中的任一者的溶劑化物或水合物，其中該環B為視需要取代的哌啶基。
  251. 如請求項248至250中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或前藥、或前述物質中的任一者的溶劑化物或水合物，其中該環B被一個或多個RB-1取代，每個其中該RB-1獨立地選自氫、氕、氘、氚、鹵素、氰基、硝基、=S、=O、N3、視需要取代的羥基、視需要取代的含磷基團、視需要取代的含矽基團、視需要取代的巰基、視需要取代的胺基、視需要取代的羧基、視需要取代的磺醯基、視需要取代的亞磺醯基、視需要取代的(C1-C6)醯基、視需要取代的(C1- C6)硫醯基、視需要取代的(C1-C6)烷基、視需要取代的(C2-C6)烯基、視需要取代的(C2-C6)炔基、視需要取代的3-12員碳環、視需要取代的3-12員雜環、視需要取代的5-12員芳基和視需要取代的5-12員雜芳基。
  252. 如請求項251所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或前藥、或前述物質中的任一者的溶劑化物或水合物，其中該RB-1選自氫、氕、氘、氚和視需要取代的胺基。
  253. 如請求項224至252中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或前藥、或前述物質中的任一者的溶劑化物或水合物，其中該環A為視需要取代的5-12員雜芳基。
  254. 如請求項224至253中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或前藥、或前述物質中的任一者的溶劑化物或水合物，其中該環A為視需要取代的5員雜芳基。
  255. 如請求項224至254中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或前藥、或前述物質中的任一者的溶劑化物或水合物，其中該環A為視需要取代的含有兩個N的5員雜芳基。
  256. 如請求項224至255中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或前藥、或前述物質中的任一者的溶劑化物或水合物，其中該環A為視需要取代的吡唑基。
  257. 一種化合物或其藥學上可接受的鹽、前藥或代謝物、或前述物質中的任一者的溶劑化物或水合物，其中，其中該化合物選自：
    Figure 111130094-A0202-13-0049-394
  258. 一種組成物，其中該組成物包含如請求項1至257中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、前藥或代謝物、或前述物質中的任一者的溶劑化物或水合物，以及視需要的藥學上可接受的載體。
  259. 一種用於抑制細胞週期蛋白依賴性激酶(CDK)活性的方法，其中該方法包括向有此需要的受試者施用有效量的如請求項1至257中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、前藥或代謝物、或前述物質中的任一者的溶劑化物或水合物。
  260. 如請求項259所述的方法，其中，其中該細胞週期蛋白依賴性激酶(CDK)為CDK7。
  261. 如請求項259或260所述的方法，其中，該方法選自體外方法、離體方法和體內方法。
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