TW202317214A - 以絲蛋白交聯多醣及所得材料之用途 - Google Patents
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Abstract
本發明提出一種製備交聯材料之方法，其包含形成將一或多個絲蛋白部分與一或多個多醣部分接合的醯胺鍵。本發明進一步係有關一種可從此方法獲得的交聯材料及一種包含所得交聯材料之可注射組合物。交聯材料可為水凝膠及/或超豐盈劑且可用於美容與藥學應用。
Description
本發明係有關一種製備交聯材料之方法，其包含形成將一或多個絲蛋白部分與一或多個多醣部分接合的醯胺鍵。本發明進一步係有關一種可從此方法獲得的交聯材料及一種包含所得交聯材料之可注射組合物。交聯材料可為水凝膠及/或超豐盈劑且可用於美容與藥學應用。
面部與身體重塑越來越受到關注。舉例而言，填補面部及/或身體皺紋、皮膚回春、乳房重建或隆胸、或其他類型之軟組織填補通常令人關注。為了避免需要手術干預，已開發出或正在開發許多可皮下注射或在皮膚更深層內注射的軟組織填充物。
軟組織填充物典型上為凝膠，例如水凝膠。使用此類軟組織填充物(特別是皮膚填充物)之從業人員通常希望此類填充物在感興趣情況下投予時不引發毒性或免疫副作用、表現出良好生物相容性、可無負擔地注射及基於天然材料。同時，例如在注射時，填充物應保持在空間上限定之區域內，並在生物系統中具有足夠的穩定性。
本領域中用於軟組織填充之材料為玻尿酸(HA)。如WO 2017/162676中所述，玻尿酸本身已被描述為潛在之填充物。在WO 2020/127407中亦描述了交聯玻尿酸水凝膠。玻尿酸具有良好的生物可接受性。然而，一個顯著的缺點為，此類基於玻尿酸之材料的生物降解速度相當快，且填充物材料不適用於長期解決方案。其在以之投予的受試者中壽命有限，通常少於所需數個月的最小範圍。當玻尿酸在體內快速降解時，黏度不理想地迅速降低，且填充效果不夠持久。
此外，玻尿酸系填充物之保存性與儲放壽命常是有限的。包含未改質之玻尿酸的儲存產品通常傾向於部分降解。隨後，黏度降低，且此類保存的從而部分降解的產品隨後被投予，且在被投予之受試者中具有更短的壽命。
因此，需要提供具有改進之生物穩定性的進一步填充材料。包含絲蛋白片段與其他成分(如玻尿酸)之藥學組合物亦描述於WO 2020/247887中。此類摻合物不具有所需之性質。舉例而言，穩定性相當有限。所得材料未顯示出許多美容與治療用途所需之穩定性程度。因此，已試圖藉由合成交聯劑將絲質絲蛋白與玻尿酸交聯而進一步改進材料性質。
另一用於填充之情況中的分子實體為絲質絲蛋白。其為具有良好生物相容性之可注射材料。其穩定性較好，但填充性較差。然而，發現到，純的絲蛋白不具有理想的膠凝性質。因此，考慮藉由將絲質絲蛋白與彈性蛋白(如彈力素)混合而改進皮膚填充物之性質(參見US 8,288,347)。
試圖藉由簡單將絲質絲蛋白與未結合之玻尿酸混合而改進材料性質。US 8,288,347提及將交聯之玻尿酸與含絲蛋白之混合物混合。在本文中，玻尿酸與絲蛋白未結合。
已考慮到，藉由連接聚合物鏈之連結子，將玻尿酸與絲質絲蛋白接合。US 2014/0315828描述了經由多環氧化物或多胺交聯劑將未改質之玻尿酸與絲蛋白交聯的方法。US 2014/0315828聚焦在製備包含小尺寸顆粒之凝膠。舉例而言，US 2014/0315828教導了多胺連結子六亞甲二胺(HMDA)以及，特別是，環氧化物系連結子丁二醇二環氧丙基醚(BDDE)。US‑A 2018/0055971亦教導了使用多胺連結子(如離胺醯甲酯HMDA)以及環氧化物連結子(如BDDE)以進行接合。WO 2020/132331教導了包含絲質絲蛋白、玻尿酸及聚乙二醇(PEG)之組織填充物，其中經由連結子部分獲得交聯。
據教導，連結子可為，例如，選自於由多環氧連結子、二環氧連結子、多環氧-PEG、二環氧-PEG、聚縮水甘油-PEG、二環氧丙基-PEG、聚丙烯酸酯PEG、二丙烯酸酯PEG、1,4-雙(2,3-環氧丙氧基)丁烷、1,4-雙縮水甘油氧基丁烷、雙乙烯碸(DVS)、1,4-丁二醇二環氧丙基醚(BDDE)、紫外線、戊二醛、1,2-雙(2,3-環氧丙氧基)乙烯(EGDGE)、1,2,7,8-二環氧辛烷(DEO)、雙碳二亞胺(BCDI)、新戊四醇四縮水甘油醚(PETGE)、己二酸二醯肼(ADH)、雙(磺基琥珀醯亞胺基)辛二酸酯(BS)、六亞甲二胺(HMDA)、l-(2,3-環氧丙基)-2,3-環氧環己烷、碳二亞胺及其任何組合組成之群組。WO 2015/149941教導了經由BDDE連結子將玻尿酸與肝素前體(heparosan)交聯。KR‑A 2020/0036664教導了使用甲基丙烯酸基與光起始劑(如芳基膦酸鋰)將玻尿酸與絲蛋白進行光誘發交聯。
然而，所得含有此類連結子結構之尺寸上穩定的水凝膠包含不需要的互連連結子部分，彼等通常為非天然來源。
通常，連結子部分本身具有化學反應性，例如環氧化物系連結子丁二醇二環氧丙基醚(BDDE)。此類未反應或半反應之二價連結子的殘留物可能有害並侷限了材料的可用性。因此，針對安全性原因以及用其製備之填充物材料，此類反應性連結子存在最大可投予含量。
舉例而言，一或甚至兩個環氧基仍可存在並與細胞反應。這可能有害。可投予之最大量係有限。當投予有需求之受試者並在該受試者中降解時，可生成外來及不可降解或難以降解之代謝物。其一般而言不需要，特別是在美容與藥學用途上不需要。因此，需要避免此類外來連結子部分。
Piluso等人(European Polymer Journal，2018，100:77-85)描述了用於功能化明膠水凝膠形成之連續炔烴-疊氮化物環加成反應。Piluso等人教導了明膠可以各種部分(較佳為小分子)官能化。可形成水凝膠。Piluso等人教導了可藉由碳二亞胺活化劑接合丙炔酸，且隨後可經由二價連結子形成凝膠。因此，可避免反應性連結子。然而，此過程相當複雜，且需要數個費力的步驟及毒性試劑。
CN‑A 111440340描述了用於獲得絲質絲蛋白-玻尿酸鈉交聯網絡之相當複雜的多步驟方法。絲質絲蛋白藉由其與酪胺酸酶和過氧化氫接觸而被部分消化。玻尿酸鹽係與乙磺酸之衍生物、N-羥基琥珀醯亞胺及碳二亞胺活化劑反應。在第三步驟中，將兩個已反應之溶液彼此組合。此步驟比較費力。此外，使用不需要之反應性成分(如N-羥基琥珀醯亞胺)，且當所得水凝膠中留有殘留物時，可能產生不利的影響。
WO 2019/175036提供了用於組織再生之多孔性生物材料。此申請案教導了將絲蛋白部分與甲醯基玻尿酸反應。因此，獲得絲蛋白部分與玻尿酸之間的直接連接，而無需在其間導入連結子部分。此方法之缺點為使用相當反應性之甲醯基玻尿酸，並形成自然界中很少發現的亞胺基。所教導之反應包括使用冷凍乾燥與乾燥步驟的反應。
鑑於上述情況，仍需要一種製備生物系材料之有效方法，該方法僅需要較少的程序上努力、避免外來連結子部分導入水凝膠中及最小化毒性試劑的殘留物。進一步需要獲得醯胺鍵，並避免形成甲醯基中間物之需求。特別需要之方法為提供面部與身體重塑之可注射水凝膠(例如，可用作超豐盈劑)。
令人意外地，已發現具有益性質之生物系材料可從一方法獲得，該方法包含絲蛋白部分(其包含一級胺基殘基)與多醣部分(其包含羧酸殘基或其鹽)之反應，其中活化劑形成活化反應，從而形成醯胺鍵。
本發明之第一態樣係有關一種製備交聯材料之方法，該方法包含：
(i) 將下列組分彼此接觸：
(A) 一或多個絲蛋白部分，其包含一級胺基殘基或其鹽，
(B) 一或多個多醣部分，其包含羧酸殘基或其鹽，
(C) 一或多個活化劑，其影響羧酸殘基與胺基殘基之反應，從而形成醯胺鍵，以及
(D) 一或多個溶劑；以及
(ii) 允許至少一些羧酸殘基與至少一些一級胺基殘基之反應，以形成將一或多個絲蛋白部分與一或多個多醣部分共價地接合的醯胺鍵；以及
(iii) 視情況地純化自步驟(ii)所獲得的交聯材料。
已發現，此類交聯材料具有意想不到的有益性質。已發現，可從本發明之方法獲得的交聯材料具有持久的穩定性。即使在高溫下培養，黏度能廣泛地維持數週。同樣地，酵素降解性亦有望降低。令人驚訝地發現到，可避免在先前技術中常用的外來連結子結構。本發明之交聯材料可基本上由胺基酸部分與多醣部分組成，其也可在自然界中找到。在水性環境中，所得交聯材料可形成水凝膠。
其亦可用於模擬細胞外基質，因此，可誘發細胞增生及/或細胞遷移。其可很好地用作填充物(例如，皮膚填充物)， 其可被細胞填充。本發明之交聯材料可具有良好的剪切減黏(shear-thinning)性質。較佳地，其具有觸變性。因此，其較佳為在受力時黏性變差。據此，其可注射得很好，同時在其標靶區域(例如，當投予皮下區域時)仍具有相當的黏性。需要相當低的擠壓力。可獲得高黏度與低擠壓力的凝膠。其可視情況地作為超豐盈劑。
本發明之方法可在無過度負擔之情況下以相對低的努力進行。未發現潤滑階段。
相較於先前技術中描述之程序，所主張之方法特別有益，係因其除了溶劑之外僅需三種浸提物(原料)，亦即，一或多個絲蛋白部分、一或多個多醣部分及一或多個活化劑。不需要進一步之組分，例如連結子。
省略外來連結子結構(例如，BDDE)可使得更高量的材料投予受試者，例如皮下注射。此外，在投予後其在受試者體內可具有耐久性。
本發明可得之交聯材料由於避開反應性基團而可具有長的儲放壽命與保存性。其亦相當地熱穩定。
如在本發明上下文中使用的，術語「絲蛋白部分」可在最廣義上理解為本領域中已知之絲蛋白的任何部分。
在一較佳之具體實施例中，一或多個絲蛋白部分具有至少1 kDa、至少5 kDa、至少10 kDa、至少100 kDa或至少200 kDa或以上之重量平均分子量。較佳地，一或多個絲蛋白部分為總分子量(Mw)在至少5 kDa (5000道耳頓，5千道耳頓)，更佳為至少10 kDa (10000道耳頓)，甚至更佳為至少100 kDa，特別是至少200 kDa或以上之各聚合體部分或聚合體部分之複合物。在一具體實施例中，一或多個絲蛋白部分具有10至400 kDa之重量平均分子量。
在一較佳之具體實施例中，一或多個絲蛋白部分具有不超過2000 kDa、不超過1000 kDa、不超過750 kDa、不超過500 kDa、不超過250 kDa、不超過200 kDa或不超過150 kDa之重量平均分子量。
在一較佳之具體實施例中，一或多個絲蛋白部分具有至少5 kDa、在5至1000 kDa之範圍內、在5至400 kDa之範圍內、在10至400 kDa之範圍內或在100至150 kDa之範圍內的重量平均分子量。在一較佳之具體實施例中，一或多個絲蛋白部分具有在10至400 kDa之範圍內的重量平均分子量。在另一較佳之具體實施例中，一或多個絲蛋白部分具有在100至150 kDa之範圍內的重量平均分子量。
在一特定較佳之具體實施例中，一或多個絲蛋白部分之至少一者，特別是所有的一或多個絲蛋白部分，可具有50至400 kDa之重量平均分子量。舉例而言，一或多個絲蛋白部分可具有10至100 kDa、50至150 kDa、100至150 kDa、75至200 kDa、100至250 kDa或200至400 kDa之重量平均分子量。
在一較佳之具體實施例中，絲蛋白部分具有至少兩個不同的重量平均分子量，其各包含一級胺基殘基或其鹽。換言之，絲蛋白部分亦可為不同重量平均分子量之絲蛋白部分的混合物。在一較佳之具體實施例中，絲蛋白部分具有至少兩個不同的分子量，且至少一絲蛋白部分具有，較佳為至少兩個絲蛋白部分皆具有，特別是所有的絲蛋白部分各具有，在5至1000 kDa之範圍內、在5至400 kDa之範圍內、在10至400 kDa之範圍內、在100至150 kDa之範圍內、在10至100 kDa之範圍內、在50至150 kDa之範圍內、在100至150 kDa之範圍內、在75至200 kDa之範圍內、在100至250 kDa之範圍內或在200至400 kDa之範圍內的分子量。在一較佳之具體實施例中，絲蛋白部分具有至少兩個不同的分子量，且至少一絲蛋白部分具有在50至400 kDa之範圍內的分子量，較佳為至少兩個絲蛋白部分皆具有在50至400 kDa之範圍內的分子量，特別是所有的絲蛋白部分各具有在50至400 kDa之範圍內的分子量。
如在本發明中所使用的，分子量(Mw)較佳為所確認之物種的重量平均分子量。各絲蛋白部分可具有一或多個全長絲蛋白多胜肽及/或一或多個絲蛋白多胜肽或其二或多者之複合物的一或多個骨架(醯胺/蛋白骨架)。
較佳地，絲蛋白部分包含全長絲蛋白多胜肽之至少一骨架，特別是(基本上)由一或多個全長絲蛋白多胜肽之一或多個骨架組成。換言之，絲蛋白部分較佳為衍生自天然存在之絲蛋白。
如本文所用，醯胺鍵在最廣義上可理解。典型上，醯胺鍵具有結構-NH-CO-或其互變異構體結構。在絲蛋白部分與多醣部分之間形成的醯胺鍵可具有任何掌性。在一具體實施例中，其為外消旋混合物。
在一較佳之具體實施例中，一或多個絲蛋白部分為絲質絲蛋白部分，更佳為與天然之昆蟲或蜘蛛絲質絲蛋白部分具有至少80%序列同源性之絲質絲蛋白部分。在一較佳之具體實施例中，絲蛋白為絲質絲蛋白。在一替代之較佳具體實施例中，絲蛋白為與一或多個天然存在之絲質絲蛋白多胜肽具有至少80%，更佳為至少90%，甚至更佳為至少95%，甚至更佳為至少98%序列同源性(特別是一致性)之多胜肽或二或多個多胜肽之複合物。絲質絲蛋白亦可包括其截斷形式。絲質絲蛋白可為蠶(家蠶(
Bombyx mori))絲蛋白及昆蟲或蜘蛛絲質絲蛋白。
本發明上下文中之術語「部分」可在最廣義上理解為任何分子結構。
部分可為包含或組成自個別結構之化合物或可形成較大化學實體(例如，本發明之交聯材料)之一部分。舉例而言，絲蛋白部分可為絲蛋白或包含絲蛋白之化學實體。絲蛋白部分可視情況地包含超過一個彼此接合的絲蛋白骨架。視情況地，一或多個絲蛋白骨架可結合至一或多個其他結構，特別是，例如一或多個多醣部分。應當理解，術語「絲蛋白部分」亦可包括其鹽與改質之形式。
根據本發明，一或多個絲蛋白部分之至少一部分包含一級胺基殘基或其鹽。例如，胺基可形成一或多個絲蛋白部分之離胺醯殘基的一部分。較佳地，一或多個絲蛋白部分之至少一部分包含一或多個離胺醯殘基，其可視情況地結合至多醣部分。
如在本發明上下文中使用的，術語「絲蛋白」 可在最廣義上理解為本領域中已知之任何絲蛋白。絲蛋白可從商業供應商(例如，Advanced BioMatrix，USA (例如，產品編號5154-20ML)；CareSilk，Italy (例如，產品編號CSK10-1051))獲得或可從天然來源或藉由基因工程(亦稱為：生物發酵、生物技術手段)或合成工程製備。舉例而言，其可為家蠶之絲蛋白，或者，選自於由目天蠶蛾屬(
Antheraea)、小字大蠶蛾屬(
Cricula)、沙密屬(
Sami)、枯葉蛾科的蛾屬(
Gonometa)及大木林蛛屬(
Nephila)(例如，絡新婦蛛(
Nephila clavipes))物種所組成群組之物種，或與前述之至少一者或其截斷形式具有至少80%，更佳為至少90%，甚至更佳為至少95%，甚至更佳為至少98%序列同源性(特別是一致性)之同源物。應當理解，亦可使用不同絲蛋白之混合物。
在一較佳之具體實施例中，絲蛋白為((基本上)完整的)蠶(家蠶)絲蛋白。在一特定較佳之具體實施例中，絲蛋白為可從或從家蠶獲得的蠶絲蛋白。蠶絲蛋白可從蠶繭獲得。從蠶獲得絲之方法為本領域中習知。舉例而言，蠶繭可在水溶液中煮沸約30 min (分鐘)。視情況地，水溶液可包含約0.02 M Na
2CO
3。繭可以水或水性緩衝液潤洗以萃取絲膠(sericin)蛋白，並可將萃取之絲蛋白溶解在水性緩衝液中。可用於此目的之鹽可，例如，包括溴化鋰、硫氰酸鋰、硝酸鈣及其混合物。視情況地，所萃取之絲蛋白可溶解在約9-12 M之溴化鋰溶液中。
可藉由任何方式(例如，透析)移除鹽。在一較佳之具體實施例中，蠶繭之其他組分(例如，絲膠)已(基本上)被移除。因此，較佳地，已移除至少50重量%，更佳為至少75重量%，甚至更佳為至少80重量%，特別是至少90重量%之最初含於蠶繭中的絲膠。絲質絲蛋白可為第I型、第II型或第III型絲質絲蛋白或其二或多者之混合物。較佳地，絲蛋白為或包含第I型絲質絲蛋白。絲蛋白可具有本領域中所述之特性，例如US 2014/315828中所述。
或者，亦可藉由基因工程方式獲得一或多個絲蛋白多胜肽，包括蠶絲蛋白胜肽與完整的蠶絲蛋白。基因工程之絲蛋白可，例如，從細菌、昆蟲細胞、蜘蛛細胞、酵母、哺乳動物細胞、基因轉殖動物或基因轉殖植物中獲得。
一或多個絲蛋白部分可儲存在任何條件下。舉例而言，一或多個絲蛋白部分可儲存在冰箱或液態氣體中，例如，在-15°C至-200°C之溫度範圍內。舉例而言，一或多個絲蛋白部分可儲存在大約-80°C或液態氮(亦即，在大約-196°C)中。一或多個絲蛋白部分可作為粉末以乾燥狀態或作為水溶液儲存(例如，在10至100 mg/ml之濃度範圍內(例如，大約50 mg/ml)。當將先前冷凍之固體絲蛋白或絲蛋白溶液解凍時，較佳地，一或多個絲蛋白部分可視情況地隔絕空氣。
如在本發明上下文中使用的，術語「多醣部分」可在最廣義上理解為本領域中已知之多醣的任何部分，其包含羧酸殘基或其鹽。如在本發明上下文中使用的，術語「多醣」可在最廣義上理解為本領域中之任何多醣。根據本發明，至少一多醣部分包含至少一羧酸殘基或其鹽。較佳地，一或多個多醣部分進一步包含羥基。多醣可為可被改質之天然存在之多醣或可為合成多醣。在此情況下，多醣可為支鏈或無支鏈。應當理解，術語「多醣部分」亦可包括其鹽或改質之形式。在一較佳之具體實施例中，多醣未被氧化。
較佳地，至少一多醣部分為至少1 kDa (1000 Da)，更佳為至少5 kDa，甚至更佳為至少10 kDa，甚至更佳為至少50 kDa，甚至更佳為至少100 kDa，甚至更佳為至少200 kDa，甚至更佳為至少300 kDa或以上之重量平均分子量(Mw)的聚合體部分。較佳地，一或多個多醣部分具有在10至10000 kDa之範圍內的重量平均分子量(Mw)。在一較佳之具體實施例中，一或多個多醣部分具有至少50 kDa，特別是在50至4000 kDa之範圍內的重量平均分子量。更佳地，一或多個多醣部分具有在100至10000 kDa之範圍內的重量平均分子量。在一具體實施例中，至少一多醣部分為具有1.0至3.3 m³/kg (20°C，1013 hPa，水)之本質黏度的聚合體部分。
在一特定較佳之具體實施例中，一或多個多醣部分之至少一者，特別是所有的一或多個多醣部分，可具有1500至3500 kDa (1.5與3.5 MDa)之重量平均分子量。更佳地，其可具有在100至5000 kDa、200至2000 kDa、250至1500 kDa、300至1000 kDa、400至900 kDa或500至900 kDa之範圍內的重量平均分子量。
在一較佳之具體實施例中，一或多個多醣部分包含一或多個類型的糖酸部分或其鹽。
在一較佳之具體實施例中，一或多個多醣部分包含一或多個類型的糖酸部分或其鹽，其中一或多個類型的糖酸部分係選自於由下列組成之群組：
(B1) 一或多個糖醛酸部分，特別是選自於由葡萄糖醛酸部分、半乳糖醛酸部分、艾杜糖醛酸(iduronic acid)部分及其二或多者之組合組成之群組；
(B2) 一或多個醛醣酸部分，特別是選自於由甘油酸部分、木糖酸部分、葡萄糖酸部分、抗壞血酸部分及其二或多者之組合組成之群組；
(B3) 一或多個酮醣酸部分，特別是選自於由神經胺糖酸部分、酮去氧辛酮醣酸部分及其組合組成之群組；及/或
(B4) 一或多個醛醣二酸部分，特別是選自於由酒石酸部分、間半乳糖二酸(meso-galactaric acid)部分、葡萄糖二酸部分及其二或多者之組合組成之群組。
在一較佳之具體實施例中，一或多個多醣部分包含糖醛酸部分。在一較佳之具體實施例中，一或多個多醣部分包含葡萄糖醛酸部分。在一較佳之具體實施例中，一或多個多醣部分包含D-葡萄糖醛酸部分。
在一較佳之具體實施例中，一或多個多醣部分包含或組成自D-糖部分。在一替代之具體實施例中，一或多個多醣部分包含或組成自L-糖部分。在一替代之具體實施例中，一或多個多醣部分包含或組成自D-糖部分與L-糖部分之組合。舉例而言，在此組合中，可包含之糖部分的外消旋混合物或特定之糖部分為D-糖部分，而其餘為L-糖部分。
在一較佳之具體實施例中，一或多個多醣部分包含或組成自一或多個醣胺聚醣部分。在一較佳之具體實施例中，一或多個多醣部分係選自於由玻尿酸(HA)部分、肝素前體部分、肝素、硫酸軟骨素及其二或多者之混合物組成之群組。在一較佳之具體實施例中，一或多個多醣部分包含或組成自玻尿酸、肝素前體、硫酸軟骨素及羧甲基纖維素。此類包含羧酸基之多醣亦為商業上可購(例如，購自HTL Biotechnology，Javene，France)。
在一較佳之具體實施例中，一或多個多醣部分包含或組成自一或多個玻尿酸部分。
在一較佳之具體實施例中，本發明之交聯材料為凝膠。在一較佳之具體實施例中，本發明之交聯材料為多醣/絲蛋白凝膠。在一較佳之具體實施例中，本發明之交聯材料為玻尿酸/絲蛋白凝膠(HA/絲蛋白凝膠)。
玻尿酸(亦稱為：HA、玻尿酸鹽或玻尿酸(hyaluronan))可在最廣義上理解為本領域之任何玻尿酸。其可為含有玻尿酸部分(亦稱為玻尿酸單元)之多醣部分，較佳為包含至少50莫耳%之玻尿酸部分，更佳為至少75莫耳%，甚至更佳為至少80莫耳%，甚至更佳為至少90莫耳%之玻尿酸部分，以多醣中之醣部分的總含量為參考。玻尿酸可任選地包含一或多個玻尿酸之外的醣部分。玻尿酸可視情況地被部分改質。其可，例如，被部分氧化且可具有醛基及/或可被交聯。此類改質係描述於例如WO 2020/127407中。
在一較佳之具體實施例中，玻尿酸為由V-乙醯基-D-葡萄糖胺與D-葡萄糖醛酸([α-1,4-D-葡萄糖醛酸-β-1,3-N-乙醯基-D-葡萄糖胺]
n)之連接重複單元組成的天然醣胺聚醣。據此，玻尿酸之重複單元可示例如下：
玻尿酸可如WO 2017/162676中所述使用。如WO 2020/127407中所述之交聯及視情況地改質之玻尿酸亦可用作本發明上下文中的玻尿酸。
在本發明上下文中之玻尿酸的重量平均分子量(Mw)較佳為至少1 kDa (1000 Da)，更佳為至少5 kDa，甚至更佳為至少10 kDa，甚至更佳為至少50 kDa，甚至更佳為至少100 kDa，甚至更佳為至少200 kDa，甚至更佳為至少300 kDa或以上。在本發明上下文中之玻尿酸的重量平均分子量(Mw)較佳為在10至10000 kDa之範圍內，更佳為在100至10000 kDa之範圍內，或在100至5000 kDa之範圍內。在一更佳之具體實施例中，玻尿酸具有在50至4000 kDa之範圍內的重量平均分子量(Mw)。更佳地，玻尿酸具有在100至3500 kDa、200至2000 kDa、250至1500 kDa、300至1000 kDa、400至900 kDa或500至900 kDa之範圍內的重量平均分子量。
在一特定較佳之具體實施例中，一或多個多醣部分之至少一者為一或多個玻尿酸部分，其中一或多個玻尿酸部分之至少一者，特別是所有的一或多個玻尿酸，可具有1500至3500 kDa之重量平均分子量。
肝素前體可在最廣義上理解為任何肝素前體。在一較佳之具體實施例中，其可為諸如WO 2015/149941中所述。肝素前體(HEP)為隸屬於多醣之醣胺聚醣(GAG)家族的生物聚合物。
在人體中，其為肝素與硫酸肝素生合成之中間產物。肝素前體之結構與玻尿酸(HA)的結構高度相似，係因其具有與玻尿酸相同的單醣組分糖類，而與HA不同之處僅在於HA中之葡萄糖醛酸(GlcUA)與
N-乙醯基葡萄糖胺(GlcNAc)之間的β-(1,3)醣苷鍵係由HEP中之β-(1,4)醣苷鍵替代，以及在於HA中之
N-乙醯基葡萄糖胺(GlcNAc)與葡萄糖醛酸(GlcUA)之間的β-(1,4)醣苷鍵係由HEP中之α-(1,4)醣苷鍵替代：
GlcUA-β-(1-4)-[GlcNAc-α-(1-4)-GlcUA-β-(1-4)]
n-GlcNAc HEP
典型上，肝素前體具有極佳之生物相容性。肝素前體攜帶大量的負電荷與羥基，因此高度親水性，其增加組織相容性。此外，由於肝素前體聚合物，即使在改質後，仍包含在天然硫酸乙醯肝素(heparan sulfate)與肝素聚合物中會發生延伸的事實，肝素前體典型上為非免疫原性(例如，不誘發抗體)。此外，由於肝素前體與玻尿酸之間的結構相似性，可在官能基上進行相同的化學修飾，包括已知之用於玻尿酸的氧化為醛。本發明上下文中使用之肝素前體聚合物的分子量(Mw)可具有任何分子量。
在一較佳之具體實施例中，多醣部分(組分b)，特別是玻尿酸部分，具有至少兩個不同的分子量，各包含一級胺基殘基或其鹽。換言之，多醣部分亦可為不同分子量之多醣部分的混合物。在一較佳之具體實施例中，多醣部分具有至少兩個不同的分子量，且至少一多醣部分具有，較佳為至少兩個多醣部分，特別是所有的多醣部分，各具有在10至10000 kDa之範圍內，在100至10000 kDa之範圍內或在100至5000 kDa之範圍內，在100至3500 kDa之範圍內，在200至2000 kDa之範圍內，在250至1500 kDa之範圍內，在300至1000 kDa之範圍內，在400至900 kDa之範圍內或在500至900 kDa之範圍內的分子量。
在一較佳之具體實施例中，多醣部分具有至少兩個不同的分子量，且至少一多醣部分具有，較佳為至少兩個多醣部分，特別是所有的多醣部分，各具有在1500至3500 kDa之範圍內的分子量。
在一較佳之具體實施例中，多醣部分包含或組成自至少兩個玻尿酸部分，其具有至少兩個不同的分子量，且至少一玻尿酸部分具有，較佳為至少兩個玻尿酸部分兩者具有，特別是所有的玻尿酸部分各具有，在10至10000 kDa之範圍內，在100至10000 kDa之範圍內或在100至5000 kDa之範圍內，在100至3500 kDa之範圍內，在200至2000 kDa之範圍內，在250至1500 kDa之範圍內，在300至1000 kDa之範圍內，在400至900 kDa之範圍內或在500至900 kDa之範圍內的分子量。在一較佳之具體實施例中，多醣部分包含或組成自至少兩個玻尿酸部分，其具有至少兩個不同的分子量，且至少一玻尿酸部分具有，較佳為至少兩個玻尿酸部分兩者具有，特別是所有的玻尿酸部分各具有，在1500至3500 kDa之範圍內的分子量。
在一或多個絲蛋白部分(組分A)之總質量與一或多個多醣部分(組分B)之總質量之間的(質量)比率可為任何比率。當需要特別高的水/緩衝液吸光度時，可使用質量過量的多醣部分。當需要特別高的穩定性時，可使用質量更過量的絲蛋白部分。較佳地，(質量)比率A:B 在1:100至100:1之範圍內。
在一較佳之具體實施例中，一或多個絲蛋白部分(A)與一或多個多醣部分(B)之間的質量比率A:B為在5:1至1:20之範圍內，較佳為在1:1至1:10之範圍內，特別是在1:1至1:5之範圍內。
舉例而言，一或多個絲蛋白部分(A)與一或多個多醣部分(B)之間的質量比率A:B可為在1:9至2:1、1:8至1.5:1、1:7至1:1、1:6至1:1、1:5至1:1、1:4至1:1、1:3至1:1、1:2至1:1或1:1.5至1:1之範圍內。
在一較佳之具體實施例中，絲蛋白部分具有至少兩個不同的分子量，各包含一級胺基殘基或其鹽，以及多醣部分，特別是玻尿酸部分，具有至少兩個不同的分子量，各包含一級胺基殘基或其鹽。
在一較佳之具體實施例中：
(a) 絲蛋白部分具有至少兩個不同的分子量，且至少一絲蛋白部分具有，較佳為至少兩個絲蛋白部分皆具有，特別是所有的絲蛋白部分各具有，在5至1000 kDa之範圍內，在5至400 kDa之範圍內，在10至400 kDa之範圍內，在100至150 kDa之範圍內，在10至100 kDa之範圍內，在50至150 kDa之範圍內，在100至150 kDa之範圍內，在75至200 kDa之範圍內，在100至250 kDa之範圍內或在200至400 kDa之範圍內的分子量；以及
(b) 玻尿酸部分具有至少兩個不同的分子量，且至少一玻尿酸部分具有，較佳為至少兩個玻尿酸部分皆具有，特別是所有的玻尿酸部分各具有，在10至10000 kDa之範圍內，在100至10000 kDa之範圍內或在100至5000 kDa之範圍內，在100至3500 kDa之範圍內，在200至2000 kDa之範圍內，在250至1500 kDa之範圍內，在300至1000 kDa之範圍內，在400至900 kDa之範圍內或在500至900 kDa之範圍內的分子量。
在一較佳之具體實施例中：
(a) 絲蛋白部分具有至少兩個不同的分子量，且至少一絲蛋白部分具有，較佳為至少兩個絲蛋白部分皆具有，特別是所有的絲蛋白部分各具有，在5至1000 kDa之範圍內，在50至400 kDa之範圍內的分子量；以及
(b) 玻尿酸部分具有至少兩個不同的分子量，且至少一玻尿酸部分，具有較佳為至少兩個玻尿酸部分皆具有在1500至3500 kDa之範圍內的分子量，特別是所有的玻尿酸部分各具有在1500至3500 kDa之範圍內的分子量。
如在本發明上下文中使用的，活化劑可為影響羧酸殘基與胺基殘基之反應從而形成醯胺鍵的任何化合物。應當理解，其主要意指活化劑為影響一或多個多醣部分之羧酸殘基與一或多個絲蛋白部分之胺基殘基之反應從而形成醯胺鍵的化合物。
在一較佳之具體實施例中，一或多個活化劑係選自於由下列組成之群組：
(C1) 一或多個三𠯤系活化劑，特別是選自於由4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三𠯤-2-基)-4-甲基嗎福啉(DMTMM)、其鹽及/或2-氯-4,6,-二甲氧基-1,3,5-三𠯤 (CDMT)及其組合組成之群組；
(C2) 一或多個碳二亞胺活化劑，特別是選自於由N,N’-二環己基碳二亞胺(DCC)、二異丙基碳二亞胺(DIC)、1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳二亞胺 (EDC)及其二或多者之組合組成之群組；以及
(C3) 其組合。
根據本發明，活化劑典型上不共價地包括在交聯材料中。因此，其典型上可視情況地藉由任何方式(例如，洗滌、過濾等)從本發明之交聯材料中移除。
在一較佳之具體實施例中，三𠯤系活化劑為4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三𠯤-2-基)-4-甲基嗎福啉(DMTMM)或其鹽，較佳為4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三𠯤-2-基)-4-甲基嗎福啉鹽。DMTMM之鹽較佳為其中相對離子為美容上及/或藥學上可接受之陰離子的鹽，例如氯化物、乙酸鹽、重碳酸鹽(碳酸氫鹽)、或二或多個陰離子之混合物。
在一較佳之具體實施例中，三𠯤系活化劑為4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三𠯤-2-基)-4-甲基嗎福啉氯化物。
在一較佳之具體實施例中，碳二亞胺活化劑為N,N’-二環己基碳二亞胺(DCC)或1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳二亞胺(EDC)。
在一較佳之具體實施例中，活化劑為4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三𠯤-2-基)-4-甲基嗎福啉(DMTMM)或其鹽。較佳為4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三𠯤-2-基)-4-甲基嗎福啉鹽，特別是4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三𠯤-2-基)-4-甲基嗎福啉氯化物(CAS No. 3945-69-5)。
DMTMM被認為具有相當低的且基本上可忽略不計的毒性，在一般用量下不具致癌性、不具致突變性及不具致畸性/生殖毒性。因此，其特別適用於製備軟組織填充物，例如真皮或結締組織填充物。
當使用DMTMM作為活化劑時，可形成4-甲基𠰌啉(NMM)及/或 4,6-二甲氧基-1,3-5-三𠯤-2-醇(DMT)，以作為降解產物。
在一較佳之具體實施例中，所述方法之進一步特徵為其包含步驟(iii)之藉由過濾、洗滌及/或透析，特別是掃流過濾、滲濾及/或死端過濾而純化交聯材料。
應當理解，過濾可為掃流過濾、死端過濾或兩者之組合。過濾可藉由任何方式進行。在過濾之情況中，過濾器可具有適用於純化交聯材料之任何孔徑，亦即，較佳為保留交聯材料並允許反應物及任選之未反應的多醣及/或絲蛋白通過。視情況地，孔徑可為在5 nm至2 µm，更特別地孔徑在30 nm至600 nm，更特別地孔徑在80 nm至300 nm，特別地孔徑在5 nm至60 nm之範圍內。過濾器為任何材料，例如陶瓷、金屬、聚合物材料或其組合。
視情況地，過濾可為動態過濾，例如WO 2020/030629中所述。據此，步驟(iii)可視情況地包含交聯材料之動態過濾，視情況地，包含下列步驟：
a) 將交聯材料轉移至配備半透性濾盤之動態過濾裝置中並滲濾凝膠，包含下列步驟：
i) 藉由施加在20 1/min至500 1/min之範圍內的轉速及在0.5至6巴之範圍內的過壓而將交聯材料濃縮至預定濃度；或將交聯材料直接泵入動態過濾裝置之加工室中；
ii) 藉由施加在20 1/min至500 1/min之範圍內的轉速及在0.5至6巴之範圍內的過壓而進行滲濾，以減少不需要之分子；
b) 視情況地將包含非交聯材料與水之混合物添加至交聯材料中。
在一具體實施例中，動態過濾裝置配備1至10個半透性濾盤。在DCF中，可使用任何轉速與壓力，例如在20 1/min至500 1/min之範圍內的轉速及在0.5至3巴之範圍內的壓力。在DCF中，可使用任何濃度，例如10至70 mg/g。
視情況地，在進行步驟(iii)之藉由過濾、洗滌及/或透析而純化交聯材料之前、期間或之後，可添加一或多個進一步組分(例如，一或多個局部麻醉劑(例如，如下所述，例如利多卡因(lidocaine))、一或多個細胞增生因子、一或多個染料及其二或多者之組合)。
步驟(iii)可在適合此目的之任何時間下進行。任選地，步驟(ii)可進行1 min至1週或更長時間、2 min至5天、3 min至4天、5 min至72小時、5 min至24小時、10 min至12小時、30 min至6小時、1小時至5小時或2至4小時。
步驟(iii)可在適合此目的之任何溫度下，例如在0°C至100°C下、在4°C至95°C下、在10°C至70°C下、在15°C至30°C下、在18至25°C下、在20°C至70°C下、在20°C至40°C下或在60°C至70°C下進行。
在本發明之一具體實施例中，掃流過濾(亦稱為：交叉流過濾)為動態掃流過濾(DCF)。因此，在一具體實施例中，所述方法之進一步特徵可為其包含步驟(iii)之藉由DCF而純化交聯材料。其示例如下。視情況地，DCF可為例如WO 2020/030629中所述。
在一較佳之具體實施例中，所述方法之進一步特徵為步驟(i)與(ii)在單一批次中進行。
在一較佳之具體實施例中，所述方法之進一步特徵為步驟(i)在5至90°C，特別是18至30°C之範圍內，更特別是在環境條件(例如，常為18至25°C)的溫度下進行。在一較佳之具體實施例中，所述方法之進一步特徵為步驟(ii)在5至90°C，特別是18至30°C之範圍內，更特別是在環境條件(例如，常為18至25°C)的溫度下進行。在一較佳之具體實施例中，所述方法之進一步特徵為步驟(iii)，就現況而言，在5至90°C，特別是18至30°C之範圍內，更特別是在環境條件(例如，常為18至25°C)的溫度下進行。
在一較佳之具體實施例中，所述方法之進一步特徵為步驟(i)與(ii)及任選之步驟(iii)在5至90°C，特別是18至30°C之範圍內的溫度下進行。在一較佳之具體實施例中，彼等步驟在環境條件(例如，常為18至25°C)下進行。舉例而言，步驟(i)及/或(ii)及/或步驟(iii)可在大約18°C、大約19°C、大約20°C、大約21°C、大約22°C、大約23°C、大約24°C、大約25°C、大約26°C、大約27°C、大約28°C、大約29°C或大約30°C之溫度下進行。
步驟(i)與(ii)及任選之步驟(iii)可在任何壓力下進行。舉例而言，壓力可為環境壓力(例如，常為大約970至1100 hPa之外部壓力)。
步驟(i)之將組分彼此接觸可藉由任何方式進行。在一較佳之具體實施例中，所述方法之進一步特徵為步驟(i)涉及混合各組分，亦即，一或多個絲蛋白部分(作為組分A)，一或多個多醣部分(作為組分B)，一或多個活化劑(作為組分C)及一或多個溶劑(作為組分D)，以及任選之一或多個進一步組分。此混合可藉由任何方式進行，例如藉由攪拌及/或搖晃。
在一較佳之具體實施例中，在第一步驟中，一或多個多醣部分(作為組分B)與一或多個活化劑(作為組分C)係溶解於一或多個溶劑(作為組分D)中而無一或多個絲蛋白部分(作為組分A)並培養。
此可活化多醣部分之羧基。培養可進行任何足以達到此目的之時間。在一較佳之具體實施例中，在第一子步驟中，一或多個多醣部分係溶解於一或多個溶劑中，並在後續子步驟中，添加一或多個活化劑，一起代表活化步驟。
舉例而言，此活化步驟可進行5 min至24小時、10 min至12小時、30 min至6小時、45 min至5小時、45 min至4小時或1至3小時。舉例而言，此活化步驟可在任何溫度下，例如在0°C至100°C下、在4°C至95°C下、在10°C至70°C下、在15°C至30°C下、在18至25°C下、在20°C至70°C下、在20°C至40°C下或在60°C至70°C下，特別是環境溫度(例如，常為18至25°C)下進行。舉例而言，培養可為1 min至24小時，特別是30 min至2小時或1至3小時，在10至25°C，特別是18至22°C之溫度下。在此培養後，可添加一或多個絲蛋白部分(作為組分A)。此可進一步培養以進行本發明方法之步驟(ii)。步驟(ii)可使用任何適用之溶劑(例如，水或水性緩衝液)進行。視情況地，可在反應步驟期間攪拌溶液。
據此，在一較佳之具體實施例中，本方法之步驟(i)包含下列子步驟：
(ia) 將下列組分彼此接觸：
(B) 一或多個多醣部分，其包含羧酸殘基或其鹽，
(C) 一或多個活化劑，其影響羧酸殘基與胺基殘基之反應，從而形成醯胺鍵，以及
(D) 一或多個溶劑，
較佳地其中一或多個多醣部分(B)係首先溶解於一或多個溶劑(D)中且隨後添加一或多個活化劑(C)；
(ib) 允許至少一些羧酸殘基與一或多個活化劑之反應，從而形成一或多個活化之多醣部分(亦稱為：多醣-活化劑接合體)；以及
(ic) 將下列添加至子步驟(ib)之活化之多醣部分中：
(A) 一或多個絲蛋白部分，其包含一級胺基殘基或其鹽。
在另一較佳之具體實施例中，將組分A、B、C及D和任選地一或多個進一步組分一次全部混合。
步驟(ii)可進行任何適用之反應時間。舉例而言，反應時間可為在1 min至7天，較佳為5 min至2天，更佳為10 min至24小時之範圍內。舉例而言，反應時間可為在15 min至24小時，或30 min至12小時，或45 min至6小時，或1小時至4小時之範圍內。
在一較佳之具體實施例中，所述方法包含：
(i) 將下列組分彼此接觸：
(A) 一或多個具有至少5 kDa之重量平均分子量的絲質絲蛋白部分，其包含一級胺基殘基或其鹽，
(B) 一或多個具有至少50 kDa之重量平均分子量的玻尿酸部分，其包含羧酸殘基或其鹽，
(C) 一或多個三𠯤系活化劑，其影響羧酸殘基與胺基殘基之反應，從而形成醯胺鍵，特別是其中活化劑為4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三𠯤-2-基)-4-甲基嗎福啉或其鹽；以及
(D) 一或多個溶劑；以及
(ii) 允許至少一些羧酸殘基與至少一些一級胺基殘基之反應，以形成將一或多個絲質絲蛋白部分與一或多個玻尿酸部分共價地接合的醯胺鍵；以及
(iii) 視情況地純化自步驟(ii)所獲得的交聯材料。
可使用任何可用作本發明方法之組分D的溶劑。在一較佳之具體實施例中，使用極性溶劑。在一較佳之具體實施例中，使用質子溶劑。在一較佳之具體實施例中，使用質子極性溶劑。
在一較佳之具體實施例中，可用作組分D之溶劑包含大於50重量%、至少60重量%、至少70重量%、至少80重量%、至少90重量%、至少95重量%或甚至100重量%，以溶劑之總質量為參考，之選自於由下列所組成群組之一或多個組分：
水；
一或多個醇，較佳為一或多個C
1-C
5-醇，更佳為一或多個選自於由甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇(1-丁醇)、二級丁醇(2-丁醇)、異丁醇、(2-甲基丙-1-醇)、三級丁醇(2-甲基丙醇)、戊-1-醇、2-甲基丁-1-醇、3-甲基丁-1-醇、2,2-二甲基丙-1-醇、戊-2-醇、3-甲基丁-2-醇、戊-3-醇及/或2-甲基丁-2-醇及其二或多者之組合所組成群組之C
1-C
5-醇，特別是甲醇及/或乙醇；
一或多個一級胺，特別是一或多個C
1-C
5-胺；
一或多個碳酸，較佳為一或多個選自於由甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、戊酸、異戊酸所組成群組之C
1-C
5-碳酸，特別是甲酸及/或乙酸；
一或多個一級或二級醯胺，較佳為一或多個C
1-C
5-醯胺，特別是甲醯胺；
一或多個亞碸，較佳為一或多個C
1-C
5-醯胺，特別是二甲亞碸(DMSO)；
以及其二或多者之組合。
在一較佳之具體實施例中，使用水性溶劑，亦即，包含大於50重量%、至少60重量%、至少70重量%、至少80重量%、至少90重量%、至少95重量%或甚至100重量%之重量水含量的溶劑，以溶劑之總質量為參考。在本發明之一具體實施例中，水性緩衝液包含，除了水之外，一或多個選自於由一或多個醇(特別是一或多個C
1-C
5-醇，例如甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇(1-丁醇)、二級丁醇(2-丁醇)、異丁醇、(2-甲基丙-1-醇)、三級丁醇(2-甲基丙醇)、戊-1-醇、2-甲基丁-1-醇、3-甲基丁-1-醇、2,2-二甲基丙-1-醇、戊-2-醇、3-甲基丁-2-醇、戊-3-醇及/或2-甲基丁-2-醇)、一或多個一級胺(特別是一或多個C
1-C
5-胺)、一或多個碳酸(特別是一或多個C
1-C
5-碳酸，例如甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、戊酸、異戊酸)、一或多個一級或二級醯胺(特別是一或多個 C
1-C
5-醯胺，例如甲醯胺)、一或多個亞碸(特別是一或多個C
1-C
5-醯胺，例如二甲亞碸(DMSO))、一或多個無機或有機陽離子(特別是一或多個分子量小於1000 Da之無機或有機陽離子，特別是鹼金屬陽離子或鹼土金屬陽離子、其他金屬陽離子、質子、銨陽離子等)、一或多個無機或有機陰離子(特別是一或多個分子量小於1000 Da之無機或有機陰離子，特別是氯、硫酸鹽等)、一或多個矽酸鹽及其二或多者之組合所組成群組之組分。
在一較佳之具體實施例中，水或水性緩衝液(例如，磷酸鹽緩衝液(PBS)、Tris緩衝液、硼酸鹽緩衝液、乙酸緩衝液等)係用作溶劑。在一較佳之具體實施例中，使用水醇溶劑，例如水與乙醇、甲醇、丙醇、丁醇及/或戊醇之混合物。在一較佳之具體實施例中，水係用作溶劑D。
如本文所用之水，可在最廣義上理解。較佳地，水為去離子水、蒸餾水或自來水，特別是去離子水或蒸餾水。
如上所述，在一較佳之具體實施例中，所述方法之步驟(i)包含下列子步驟：
(ia) 將下列組分彼此接觸：
(B) 一或多個具有至少50 kDa之重量平均分子量的玻尿酸部分，其包含羧酸殘基或其鹽，
(C) 一或多個三𠯤系活化劑，其影響羧酸殘基與胺基殘基之反應，從而形成醯胺鍵，特別是其中活化劑為4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三𠯤-2-基)-4-甲基嗎福啉或其鹽；
(D) 一或多個溶劑，
(ib) 允許至少一些羧酸殘基與一或多個三𠯤系活化劑之反應，從而形成一或多個活化之玻尿酸部分(亦稱為：玻尿酸-活化劑接合體)；以及
(ic) 將下列添加至子步驟(ib)之活化之玻尿酸部分中：
(A) 一或多個具有至少5 kDa之重量平均分子量的絲質絲蛋白部分，其包含一級胺基殘基或其鹽。
在本發明之一具體實施例中，本發明之方法包含下列(較佳為依序)步驟：
將多醣(較佳為玻尿酸，特別是玻尿酸鈉鹽)溶解在水或緩衝液中；
將活化劑(較佳為DMTMM)添加至多醣溶液中；
允許活化(較佳為進行數小時，例如在18至22°C之溫度下)；
將絲蛋白溶液添加至活化之多醣中；
攪拌並允許形成交聯材料(較佳為進行數小時，例如在18至22°C之溫度下)；
純化交聯材料(例如，移除DMTMM及其降解產物，例如藉由過濾及/或透析，例如在18至22°C之溫度下)；
視情況地添加麻醉劑(例如，利多卡因)；以及
視情況地滅菌。
本發明之進一步態樣係有關可從本發明之方法獲得的交聯材料。
應當理解，在本發明方法之上下文中所述之定義及較佳具體實施例比照適用於本發明之交聯材料。
在本發明之一具體實施例中，交聯材料係藉由使用DMTMM作為活化劑而製備。在本發明之一具體實施例中，交聯材料，特別是在最終純化之前，包含DMTMM、4-甲基𠰌啉(NMM)及/或4,6-二甲氧基-1,3-5-三𠯤-2-醇(DMT)。在本發明之一具體實施例中，交聯材料，特別是在最終純化之前，包含NMM及/或DMT。在本發明之一具體實施例中，交聯材料，特別是在最終純化之前，包含至多0.1重量%，較佳為0.01至1000 ppm、0.1至100 ppm或1至10 ppm之NMM及/或DMT，以交聯材料(凝膠)之總重量為參考。
本發明之進一步態樣係有關包含或組成自下列之交聯材料：
(A) 一或多個絲蛋白部分，其具有至少5 kDa之重量平均分子量，以及
(B) 一或多個玻尿酸部分，其具有至少50 kDa之重量平均分子量，
其中一或多個絲蛋白部分經由醯胺鍵而與一或多個玻尿酸部分共價地接合而無互連連結子結構。
如本文所用，術語「無互連連結子結構」可在最廣義上理解為沒有不源自(亦稱為：不存在於)絲蛋白部分或多醣部分(例如，玻尿酸部分)之進一步化學部分被導入經由醯胺鍵而將一或多個絲蛋白部分與一或多個玻尿酸部分共價地接合的化學結構中。換言之，醯胺鍵較佳為從包括源自絲蛋白(例如，離胺醯側鏈)之氮原子與從包括源自多醣部分(例如，玻尿酸部分)之碳原子形成。
在一較佳之具體實施例中，交聯材料之進一步特徵為其不含醯亞胺基。在一較佳之具體實施例中，交聯材料之進一步特徵為其不含亞胺基。在一較佳之具體實施例中，交聯材料之進一步特徵為其不含環氧基。在一較佳之具體實施例中，交聯材料之進一步特徵為其不含外來連結子部分基團。
在一較佳之具體實施例中，交聯材料之進一步特徵為其不含：
(a) 醯亞胺基；
(b) 亞胺基；
(c) 環氧基；及/或
(d) 外來連結子部分，
將一或多個絲蛋白部分與一或多個多醣部分互連。
在一較佳之具體實施例中，交聯材料之進一步特徵為其不含：
(a) 醯亞胺基；
(b) 亞胺基；
(c) 環氧基；以及
(d) 外來連結子部分。
本發明之進一步態樣係有關可注射組合物，其包含本發明之交聯材料與液體或黏性載體以及任選地進一步之組分，較佳地其中交聯材料為水凝膠及/或超豐盈劑。
應當理解，在本發明方法與交聯材料之上下文中所述之定義及較佳具體實施例比照適用於本發明之可注射組合物。
在一較佳之具體實施例中，本發明之交聯材料及/或可注射組合物可用作軟組織填充物，特別是皮膚填充物或結締組織填充物。
包含在可注射組合物中之本發明液體或黏性載體可為任何可注射之載體。典型上，液體或黏性載體為藥學上及/或美容上可接受之載體，因此，在本發明之意義上，當投予哺乳動物時，載體對哺乳動物(特別是人類)無毒。液體或黏性載體較佳為可包含或組成自一或多個溶劑，例如水、水性緩衝液(例如，鹽液或磷酸鹽緩衝液)、二甲亞碸(DMSO)、乙醇、植物油、石蠟油或其組合。更佳地，液體或黏性載體包含或組成自無熱原等張緩衝液，更特別是生理鹽液或緩衝生理鹽液。
任選地存在之進一步組分可為任何組分。舉例而言，此類進一步組分可選自於由一或多個局部麻醉劑、一或多個細胞增生因子、一或多個染料及其二或多者之組合組成之群組。
此類進一步組分可在任何時間添加，例如在純化交聯材料之前、期間或之後。舉例而言，一或多個進一步組分可在進行純化步驟(iii)期間添加。在本發明之另一具體實施例中，一或多個進一步組分可添加至所製備與視情況純化之交聯材料中。
局部麻醉劑可使個體之注射更舒適。細胞增生因子可改進細胞侵入本發明投予之交聯材料中。染料可改進注射之定位(例如，藥學上可接受之螢光染料，例如螢光素或玫瑰紅)或可改進發白之交聯材料的不可見性(例如，藉由使其呈現肉色)。亦可添加任何其他藥學上活性化合物。因此，本發明之交聯材料亦可作為延緩投予形式。
本文中使用之適用局部麻醉劑包括但不侷限於，胺布卡因(ambucaine)、阿莫拉酮(amolanone)、阿米卡因(amylocaine)、奧布卡因(benoxinate)、苯佐卡因(benzocaine)、貝托卡因(betoxycaine)、苯柳胺酯(biphenamine)、布比卡因(bupivacaine)、布他卡因(butacaine)、胺苯丁酯(butamben)、甲氯卡因(butanilicaine)、丁胺卡因(butethamine)、丁托西卡因(butoxycaine)、卡鐵卡因(carticaine)、氣普魯卡因(chloroprocaine)、己基苯酸愛康因(cocaethylene)、可卡因(cocaine)、環美卡因(cyclomethycaine)、二丁卡因(dibucaine)、二甲異喹(dimethysoquin)、二甲卡因(dimethocaine)、地呱冬(diperodon)、雙環胺(dycyclomine)、去水芽子鹼(ecgonidine)、芽子鹼(ecgonine)、氯乙烷(ethyl chloride)、依替卡因(etidocaine)、優卡因(beta-eucaine)、尤普羅辛(euprocin)、非那可明(fenalcomine)、福莫卡因(formocaine)、海克卡因(hexylcaine)、輕丁卡因(hydroxytetracaine)、對胺基苯甲酸異丁酯(isobutyl p-aminobenzoate)、甲橫酸亮胺卡因(leucinocaine mesylate)、左沙屈爾(levoxadrol)、利多卡因(lidocaine)、甲脈卡因(mepivacaine)、美普卡因(meprylcaine)、美布卡因(metabutoxycaine)、氯甲烷(methyl chloride)、麥替卡因(myrtecaine)、納依卡因(naepaine)、奧他卡因(octacaine)、奧索卡因(orthocaine)、輕乙卡因(oxethazaine)、對乙氧卡因(parethoxycaine)、非那卡因(phenacaine)、酚(phenol)、脈羅卡因(piperocaine)、匹多卡因(piridocaine)、聚多卡醇(polidocanol)、丙嗎卡因(pramoxine)、丙胺卡因(prilocaine)、普魯卡因(procaine)、丙洋卡因(propanocaine)、丙美卡因(proparacaine)、丙脈卡因(propipocaine)、丙氧卡因(propoxycaine)、假可卡因(psuedococaine)、吡咯卡因(pyrrocaine)、羅脈卡因(ropivacaine)、水楊醇(salicyl alcohol)、丁卡因(tetracaine)、托利卡因(tolycaine)、三甲卡因(trimecaine)、左拉敏(zolamine)及其鹽。本文中亦可使用所述麻醉劑之二或多者的組合，例如利多卡因與其他「卡因」麻醉劑(如丙胺卡因)的組合。
取決於本發明之交聯材料與可注射組合物的預期用途，其可以不同包裝形式提供。其可在適合此目的之任何條件下儲存，例如在環境溫度下(例如，18至30°C，較佳為18至25°C)、在冰箱中(例如，在0至15°C，較佳為3至10°C下)、在冷凍箱中(例如，-30至0°C，較佳為-25至-10°C)、在低溫冷凍箱中(例如，-100至-300°C，較佳為-90至-55°C)、在液態氮上、在乾冰上或甚至一或多種液態惰性氣體中。舉例而言，其可以小瓶、注射器提供。其可經由注射(例如，經由注射器或滴注)投予受試者。其可在乾燥狀態下、以氫氣、以含有其他非水性溶劑之凝膠及/或以懸浮液、乳液、膠體或溶液的形式儲存。
投予可藉由任何方式進行。在一較佳之具體實施例中，投予係經由針頭投予。在一較佳之具體實施例中，投予係經由注射器投予，特別是經由注射器之皮內或表皮下投予。投予可為手動投予、使用機械泵投予或甚至自動投予。舉例而言，可使用Syringe One系統投予。
本發明之交聯材料以及本發明之可注射組合物可用於任何目的。視情況地，本發明之交聯材料以及本發明之可注射組合物可用於美容及/或治療目的。可注射組合物可為填充物，特別是 軟組織填充物，例如軟組織填充物，特別是皮膚填充物或結締組織填充物。
如本文所用，術語「填充物」可在最廣義上理解為可用於填充空腔或作為軟組織填充物(較佳為軟組織填充物)之任何試劑。軟組織填充物可在最廣義上理解為旨在為軟組織缺陷區域增加體積的材料。填充物可藉由任何注射類型投予任何位置，並可適用於美容用途/麻醉應用以及治療目的。填充物一般而言可為增加、替代或增大皮膚下體積之任何組合物，從而導致例如撫平皮膚皺紋、豐唇、改善皮膚外觀或治療疤痕。其一般而言用於真皮區域，例如表皮下方或下皮組織上方，因此可以皮下、下皮或皮內，或一些組合方式注射。
本發明含義內之可注射組合物可在正常壓力之正常條件下藉由注射器(從其分配)投予。此外，本發明之填充物組合物較佳為(基本上)無菌。較佳地，可注射組合物適用於注射至哺乳動物(特別是人類)中。
本發明亦指本發明可注射組合物作為填充物之用途，所述填充物諸如軟組織填充物，特別是皮膚填充物或結締組織填充物。其可用作超豐盈劑。在此情況下，其可用作水凝膠。
本發明亦指用於美容應用之本發明可注射組合物的用途。更佳地，本發明亦指用於美容應用之本發明可注射組合物的用途，所述美容應用包含面部與身體重塑及回春。
據此，本發明之進一步態樣係有關用於美容應用之本發明可注射組合物的用途，所述美容應用包含面部與身體重塑及回春，較佳為包括填補皺紋、改善面部線條、乳房重建或隆胸、皮膚回春、豐臀、顴骨重塑、軟組織填補、填補面部皺紋、改善皺眉紋、改善法令紋、改善木偶紋、改善頰部連合、改善唇周皺紋、改善魚尾紋、改善眉毛的皮下支撐、顴頰脂肪墊、改善淚溝、改善鼻子外觀、豐唇、豐頰、增大口周區域、增大眶下區域、解決面部不對稱、改善下巴輪廓、增大下巴，或其二者或更多者之組合。
應當理解，在本發明方法、交聯材料及可注射組合物之上下文中所述之定義及較佳具體實施例比照適用於本發明之用途。
在較佳之具體實施例中，本發明係有關本發明之可注射組合物用於減少面部皺紋的用途。
在一具體實施例中，本發明之用途可為美容用途，較佳為非治療用途。本發明之用途可藉由美容、美容專業人士或保健專業人士進行。
在一較佳之具體實施例中，本發明可注射組合物之用途在於改善皮膚質感、治療細紋、治療深紋或體積恢復，或作為豐胸或豐臀之超豐盈填充物。
此用途可為治療及/或美容用途。因此，換言之，本發明係有關用於面部與身體重塑及回春之方法的本發明可注射組合物，所述方法較佳為包括填補皺紋、改善面部線條、乳房重建或隆胸、皮膚回春、豐臀、顴骨重塑、軟組織填補、填補面部皺紋、改善皺眉紋、改善法令紋、改善木偶紋、改善頰部連合、改善唇周皺紋、改善魚尾紋、改善眉毛的皮下支撐、顴頰脂肪墊、改善淚溝、改善鼻子外觀、豐唇、豐頰、增大口周區域、增大眶下區域、解決面部不對稱、改善下巴輪廓、增大下巴，或其二者或更多者之組合。
本發明亦有關面部與身體重塑及回春之方法(較佳為包括上述具體用途)，該方法包含投予本發明之可注射組合物。
換言之，本發明亦有關面部與身體重塑及回春之方法，較佳為包括填補皺紋、改善面部線條、乳房重建或隆胸、皮膚回春、豐臀、顴骨重塑、軟組織填補、填補面部皺紋、改善皺眉紋、改善法令紋、改善木偶紋、改善頰部連合、改善唇周皺紋、改善魚尾紋、改善眉毛的皮下支撐、顴頰脂肪墊、改善淚溝、改善鼻子外觀、豐唇、豐頰、增大口周區域、增大眶下區域、解決面部不對稱、改善下巴輪廓、增大下巴，或其二者或更多者之組合，其中足夠量之本發明可注射組合物係投予有需求之受試者。
如本文所用，受試者(亦稱為：個體)可為任何動物，典型上哺乳動物，較佳為家養哺乳動物或人類。特別較佳地，個體為人類。治療之人類亦可指定為患者，與他/她的健康狀況無關。
整形可出於美容目的進行，或可在組織損失之後進行，例如由事故或外科手術引起。舉例而言，面部之一部分可能因事故而受傷。另一方面，藉由皮下填充顴骨區域可使顴骨突出。可藉由手術切除乳房或其一部分。另一方面，乳房重建或隆胸亦可能具有審美原因。
較佳地，本發明之可注射組合物可藉由注射(例如，藉由皮下或皮內注射)而投予個體一有效量。在一較佳之具體實施例中，在此用途之情況中，可注射組合物為填充物。在一更佳之具體實施例中，在此用途之情況中，可注射組合物為填充物，特別是超豐盈劑，且所述用途包含在感興趣之組織中投予包含本發明交聯材料之組合物，特別是以皮下或皮內方式。舉例而言，可注射組合物可使用連續穿刺技術以皮內或皮下方式注射。有效量意指足以影響有益或所需美容(美學)或治療結果之(可注射)軟組織填充物組合物的量。
在一特定較佳之具體實施例中，在此用途之情況中，可注射組合物為填充物，其可為超豐盈劑，特別是軟組織填充物，且所述用途包含以皮下或皮內方式投予包含本發明交聯材料之組合物。針對彼等用途，本發明之交聯材料特別有益，係因交聯材料在水性環境(例如，體液)中相當穩定，且由於其結構與特徵而使得能侵入細胞。
本發明之進一步態樣係有關本發明之交聯材料或可注射組合物用於有需求個體之組織再生的方法。
換言之，本發明亦有關有需求個體之組織再生的方法，該方法包含投予有需求之個體本發明之交聯材料或可注射組合物。可出於治療及/或美容目的進行有需求個體之組織再生。
應當理解，在本發明之上述交聯材料、方法及可注射組合物之上下文中所述之定義及較佳具體實施例比照適用於個體之組織再生的用途。
欲再生之組織可為任何組織。在一較佳具體實施例中，組織為軟組織。在一更佳之具體實施例中，組織為選自於由皮膚組織(包括真皮與皮下組織)與結締組織所組成群組之軟組織。隨後，所述方法可用於重塑與回春，包括上述之用途。在本發明之另一較佳具體實施例中，組織為關節(articulation)(關節(joint))組織。視情況地，針對此用途，交聯材料可包含一或多個刺激個別組織增生之細胞增生因子。
在一替代之較佳具體實施例中，組織為骨組織。隨後，可將本發明之交聯材料投予欲生長之骨組織位置，例如骨折之間隙中或用於骨之延長。視情況地，針對此用途，交聯材料可包含一或多個刺激骨細胞增生之細胞增生因子。
取決於具體用途，本領域技術人員將使用本發明之顆粒交聯材料或將使用本發明交聯材料之嵌段。
針對上述治療與美容用途，本發明之交聯材料特別有益，係因交聯材料在水性環境(例如，體液)中相當穩定，且由於其交聯結構與表面特徵而使得能侵入細胞。
如上所述，本發明之交聯材料係藉由將一或多個絲蛋白部分與一或多個多醣部分接合所得之本發明材料而獲得。此接合體本身亦具有意想不到的有益性質。
如本文所用，術語「大約」與「約」可理解為包括個別數值之至多+/- 10%之偏差的範圍。應當理解，具體數值亦明確揭示。
將進一步理解，所述範圍包括以包括整數取整限制之常用四捨五入之數值提供的數值。舉例而言，「1 mg」之範圍包括從0.50至1.49 mg之範圍。
然而，本發明之數值亦更詳細地揭示一或多個數量級之更詳細數值。據此，例如，「1 mg」亦可包括「1.0 mg」之具體揭示。
實施例及申請專利範圍說明了本發明之具體實施例。
實施例材料與方法
原料玻尿酸，不同本質黏度(HTL Biotechnology，Javene，France)；
5%之蠶絲蛋白水溶液(CareSilk s.r.l.s.，Lecce，Italia)；
4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三𠯤-2-基)-4-甲基嗎福啉氯化物(DMTMM)(Sigma Aldrich，Darmstadt，Germany)；
水(脫鹽水之內部系統)；
利多卡因鹽酸鹽(Albemarle Corp.，Charlotte，USA)
除非另外指明，否則所有的合成與測量皆在環境條件下進行，亦即，環境溫度(例如，18至25°C，特別是大約20°C)及環境壓力/大氣壓力。
擠壓力 (EF)
擠壓力(EF)使用儀器TA.XT Plus Texture Analyzer (Stable Micro Systems Ltd.，Surrey，UK) 測量。將配備30G TSK針頭(TSK Laboratory Europe，Oisterwijk，The Netherlands)之注射器置於儀器中，接著儀器以0.21 mm/s (大約1.26 cm/min)之恆定速度按壓注射器柱塞30 mm之距離。記錄通過針頭擠出注射器之內容物所需的力，計算平均值，並將其報導為擠壓力。
流變學
使用具有錐盤(CP50-1，直徑50 mm)幾何形狀之儀器Anton Paar MCR 302 (Anton Paar GmbH，Graz，Austria)測量流變學。測量係於振盪模式下進行，其中在25°C之0.1%恆定變形率下掃描0.1 Hz至10 Hz之頻率範圍。將1 Hz時之儲存模數(G’)與損失因子(tanδ)報導為測量結果。
實施例 1 – 交聯材料之製備及潤滑相之量對材料性質的影響
將本質黏度為2.8 m
3/kg (4.6 g，對應於4.0 g之乾燥聚合物)之玻尿酸(HA)溶解於200 g之水中(聚合物濃度為20 mg/g)。添加DMTMM (3.3 g，對應於2.8 g之乾燥材料 – 1當量之HA的量)，並將混合物攪拌1小時。之後，添加100 mL之絲蛋白溶液(濃度為20 mg/g，HA/絲蛋白重量比率為2/1)：將混合物攪拌2小時，隨後停止攪拌。隔天，在室溫下，使用動態掃流過濾(DCF Andritz，薄膜d= 152 mm (Andritz AG，Graz，Austria))與5 mM磷酸鹽緩衝液(PBS)純化交聯材料(在此以HA/絲蛋白凝膠示例)。隨後，將純化之交聯材料(在此以HA/絲蛋白凝膠示例)與不同量的潤滑相(潤滑相之濃度為30 mg/g)混合。最終，將交聯材料(在此以HA/絲蛋白凝膠示例)填充至1 mL注射器(Syringe One)中，並在127°C下滅菌8 min。結果在下表1中描述。
表 1.所得交聯材料(在此以HA/絲蛋白凝膠示例)之性質。所有給定數值皆為雙重測定之平均值。
| 批次名稱 | 潤滑相之量[%] | 在1 Hz時之G’ [Pa] | G’墜落[%] | 在1 Hz時之tanδ | 擠壓力(30G TSK針頭) [N] | ||
| 滅菌(之前或之後) | 之前 | 之後 | 之後 | 之前 | 之後 | ||
| Fib01A | 0 | 300 | 278 | 8 | 0.146 | 0.142 | 11.7 |
| Fib01B | 10 | 256 | 216 | 16 | 0.268 | 0.280 | 10.5 |
| Fib01C | 20 | 288 | 225 | 22 | 0.321 | 0.393 | 12.5 |
| Fib01D | 30 | 372 | 301 | 19 | 0.399 | 0.467 | 13.0 |
| Fib01E | 50 | 348 | 260 | 25 | 0.469 | 0.563 | 13.2 |
| Fib01F | 100 (對照組) | 1407 | 309 | 78 | 0.326 | 1.054 | 13.2 |
G’墜落使用下列公式計算：
G’墜落 = (滅菌之前在1 Hz時之G’ – 滅菌之後在1 Hz時之G’) / 滅菌之前在1 Hz時之G’
潤滑相可添加至凝膠中以降低擠壓力，然而，在本發明交聯材料(在此以HA/絲蛋白凝膠示例)之情況中，潤滑相出人意料地不會導致擠壓力減小。因此，可在無潤滑相之情況下製備其他材料。
結果發現，無潤滑相之交聯材料(在此以HA/絲蛋白凝膠示例)可具有與市售交聯玻尿酸產品Belotero Volume Lidocaine (Anteis S.A.，Plan-les-Ouates，Switzerland)相當或甚至更高的G’。儘管本文中示例之HA/絲蛋白凝膠之一者在滅菌之後具有大約278 Pa的G’ (Fib01A)，但可比擬之玻尿酸產品Belotero Volume Lidocaine具有大約270 Pa的G’。但是，通過30G TSK針頭之擠壓力(EF)發現顯著變低。所研究之HA/絲蛋白凝膠的擠壓力(EF)為大約12 N，而交聯玻尿酸(Belotero Volume Lidocaine)的擠壓力(EF)為大約22 N。這支持了HA/絲蛋白凝膠可提供與市售交聯玻尿酸產品Belotero Volume Lidocaine類似的提升效果(由於類似的G’)，同時為從業人員提供更好的注射性能。
此外，在本組實驗中，交聯材料(在此以HA/絲蛋白凝膠示例)之G’在滅菌之後減少10-25%，其顯著低於在對照組實驗(純的非交聯玻尿酸)中之G’減少78%的情況。結果亦顯示在上表1中。
實施例 2 – 交聯材料之製備及 HA/ 絲蛋白比率對材料性質的影響
將本質黏度為2.8 m
3/kg (3.5 g，對應於3.0 g之乾燥聚合物)之玻尿酸(HA)溶解於150 g之水中(聚合物濃度為20 mg/g)。添加DMTMM (2.5 g，對應於2.1 g之乾燥材料 – 1當量之HA的量)，並將混合物攪拌1小時。之後，添加150 mL之絲蛋白溶液(濃度為20 mg/g，HA/絲蛋白重量比率為1/1)。將混合物攪拌2小時，隨後停止攪拌。隔天，在室溫下，使用動態掃流過濾(DCF Andritz，薄膜d= 152 mm (Andritz AG，Graz，Austria))與5 mM磷酸鹽緩衝液(PBS)純化交聯材料(在此以HA/絲蛋白凝膠示例)。未添加潤滑相。最終，將交聯材料(在此以HA/絲蛋白凝膠示例)填充至1 mL注射器(Syringe One)中，並在127°C下滅菌8 min。結果在下表2中描述。
表 2.所得交聯材料(在此以HA/絲蛋白凝膠示例)之性質。所有給定數值皆為雙重測定之平均值。
| 批次名稱 | HA/絲蛋白重量比率 | 在1 Hz時之G’ [Pa] | 在1 Hz時之tanδ | 擠壓力(30G TSK針頭)[N] | ||
| 滅菌(之前或之後) | 之前 | 之後 | 之前 | 之後 | ||
| Fib01A | 2/1 | 300 | 278 | 0.146 | 0.142 | 11.7 |
| Fib05 | 1/1 | 634 | 531 | 0.272 | 0.221 | 7.6 |
結果發現，交聯材料中之絲蛋白的量增加，導致交聯材料(在此以HA/絲蛋白凝膠示例)具有更高的G’。
值得注意的是，此交聯材料具有較低的擠壓力(即使其具有更高的G’)。針對此之解釋可為絲蛋白之觸變性(剪切減黏)行為。可獲得具有較高且可調節之G’及較低且可調節之擠壓力的交聯材料。
實施例 3 – 交聯材料之製備及 玻尿酸 (HA) 之本質黏度 (IV) 對材料性質的影響
將本質黏度為1.5 m
3/kg (3.5 g，對應於3.0 g之乾燥聚合物)之玻尿酸(HA)溶解於150 g之水中(聚合物濃度為20 mg/g)。添加DMTMM (2.5 g，對應於2.1 g之乾燥材料 – 1當量之HA的量)，並將混合物攪拌1小時。之後，添加150 mL之絲蛋白溶液(濃度為20 mg/g，HA/絲蛋白重量比率為1/1)。將混合物攪拌2小時，隨後停止攪拌。隔天，在室溫下，使用動態掃流過濾(DCF Andritz，薄膜d= 152 mm (Andritz AG，Graz，Austria))與5 mM磷酸鹽緩衝液(PBS)純化交聯材料(在此以HA/絲蛋白凝膠示例)。未添加潤滑相。最終，將交聯材料(在此以HA/絲蛋白凝膠示例)填充至1 mL注射器(Syringe One)中，並在127°C下滅菌8 min。結果在下表3中描述。
表 3.所得交聯材料(在此以HA/絲蛋白凝膠示例)之性質。所有給定數值皆為雙重測定之平均值。
實施例 4 – HA/ 絲蛋白凝膠之酵素降解
| 批次名稱 | HA之本質黏度(IV) [m 3/kg] | 在1 Hz時之G’ [Pa] | 在1 Hz時之tanδ | 擠壓力(30G TSK針頭)[N] | ||
| 滅菌(之前或之後) | 之前 | 之後 | 之前 | 之後 | ||
| Fib05 | 2.8 | 634 | 531 | 0.272 | 0.221 | 7.6 |
| Fib06 | 1.5 | 373 | 312 | 0.162 | 0.137 | 6.0 |
為了研究交聯材料(在此以HA/絲蛋白凝膠示例)是否亦可用作可逆填充物，以源自綿羊睾丸之酵素玻尿酸酶(hyaluronidase)處理材料。亦即，經由差重稱重(differential weighting)大約0.50 g之凝膠並置於Anton Paar MCR 302流變儀(Anton Paar GmbH，Graz，Austria)之CP50‑1 (錐盤)系統的盤上。將含有50 U玻尿酸酶之150 μL WFI 均勻水溶液添加至盤上的水凝膠頂部。以手動方式(例如，移液管滴管尖進行大約10秒)將玻尿酸酶水凝膠混合物均質化。之後，測量係於37°C之振盪模式下進行，恆定變形率為0.1%且頻率為1 Hz。測量持續時間為60分鐘，其中每分鐘記錄1個點。
由非交聯HA製備之凝膠降解的最快。之後為交聯HA (Belotero Volume，Anteis S.A.，Plan-les-Ouates，Switzerland )組成之凝膠，而含有絲蛋白之凝膠降解的最慢。相較於典型HA交聯凝膠，其可表明含有絲蛋白之凝膠的壽命更長。結果在下表4中描述。
表 4.水凝膠(在此以HA/絲蛋白凝膠示例)之酵素降解。所有給定數值皆為雙重測定之平均值。
| 批次名稱 | HA/絲蛋白比率 | 在處理前1 Hz時之G’ [Pa] | 在以玻尿酸酶處理(10 min)後1 Hz時之G’ [Pa] | G’墜落 [%] |
| Fib01A | 2/1 | 531 | 207 | 61 |
| Fib05 | 1/1 | 278 | 107 | 62 |
| Belotero Volume Lidocaine | 純的HA-交聯 | 235 | 48 | 80 |
| Fib01F | 純的HA-非交聯 | 309 | 9 | 97 |
G’墜落使用下列公式計算：
G’墜落 = (在處理之前1 Hz時之G’ – 在以玻尿酸酶處理(10 min)之
後1 Hz時之G’) / 在處理之前1 Hz時之G’
實施例 5 – 加速穩定性研究
為了測試穩定性，將批次Fib05 (見上述)與利多卡因混合(以製備新的批次：Fib05L)，並置於40°C (加速條件)之氣候室中。藉由在不同時間點(第4、8及12週)時測量凝膠之流變性質與擠壓力(使用30G TSK針頭)而進行確認。所有測量以三重複進行。結果在下表5中描述。
表 5.在40°C與75%相對濕度下培養所得交聯材料(在此以HA/絲蛋白凝膠示例)隨時間變化之質
| 參數 | T0 | 4週 | 8週 | 12週 |
| G’ [Pa] | 440 | 442 | 483 | 434 |
| tanδ | 0.251 | 0.193 | 0.212 | 0.217 |
| EF (30G TSK針頭)[N] | 9.5 | 9.3 | 9.2 | 8.0 |
結果發現，交聯材料(在此以HA/絲蛋白凝膠示例)隨時間變化而相當穩定。即使在40°C與75%相對濕度下12週後，未發現顯著性能退化或劣化。
綜上所述，結果發現， 本發明之交聯材料可非常好地且有效地製備，視情況地在單一批次中無負擔地進行。所述材料具有良好可注射特性，且似乎具有剪切減黏性/觸變性。所述材料具有相當高的黏度及相當高的生物/酵素穩定性。彼等性質使得本發明之交聯材料可特別用作軟組織填充物，例如皮膚或結締組織填充物。所述材料儲存性良好，並具有相當長的儲放壽命。
無
無
無
Claims (15)
- 一種製備交聯材料之方法，該方法包含： (i) 將下列組分彼此接觸： (A) 一或多個絲蛋白部分，其包含一級胺基殘基或其鹽， (B) 一或多個多醣部分，其包含羧酸殘基或其鹽， (C) 一或多個活化劑，其影響羧酸殘基與胺基殘基之反應，從而形成醯胺鍵，以及 (D) 一或多個溶劑；以及 (ii) 允許至少一些該羧酸殘基與至少一些該一級胺基殘基之反應，以形成將一或多個絲蛋白部分與該一或多個多醣部分共價地接合的醯胺鍵；以及 (iii) 視情況地純化自步驟(ii)所獲得的該交聯材料。
- 如請求項1之方法，其中該一或多個絲蛋白部分具有至少5 kDa、在5至1000 kDa之範圍內、在5至400 kDa之範圍內、在10至400 kDa之範圍內或在100至150 kDa之範圍內的重量平均分子量，較佳為其中該一或多個絲蛋白部分為絲質絲蛋白(silk fibroin)部分，更佳為與天然昆蟲或蜘蛛絲質絲蛋白部分具有至少80%序列同源性之絲質絲蛋白部分。
- 如請求項1或2中任一項之方法，其中該一或多個多醣部分包含或組成自玻尿酸、肝素前體、硫酸軟骨素及羧甲基纖維素。
- 如請求項1至3中任一項之方法，其中該一或多個多醣部分包含一或多個玻尿酸部分或由一或多個玻尿酸部分所組成。
- 如請求項1至4中任一項之方法，其中該一或多個多醣部分具有至少50 kDa，特別是在50至4000 kDa之範圍內的重量平均分子量。
- 如請求項1至5中任一項之方法，其中該一或多個絲蛋白部分(A)與該一或多個多醣部分(B)之間的質量比率A : B為在5:1至1:20之範圍內，較佳為在1:1至1:10之範圍內，特別是在1:1至1:5之範圍內。
- 如請求項1至6中任一項之方法，其中該一或多個活化劑係選自於由下列組成之群組： (C1) 一或多個三𠯤系活化劑，特別是選自於由4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三𠯤-2-基)-4-甲基嗎福啉、其鹽、及/或2-氯-4,6,-二甲氧基-1,3,5-三𠯤及其組合組成之群組； (C2) 一或多個碳二亞胺活化劑，特別是選自於由N,N’-二環己基碳二亞胺、二異丙基碳二亞胺、1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳二亞胺及其二或多者之組合組成之群組；以及 (C3) 其組合。
- 如請求項1至7中任一項之方法，其中該活化劑為4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三𠯤-2-基)-4-甲基嗎福啉或其鹽，特別是4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三𠯤-2-基)-4-甲基嗎福啉氯化物。
- 如請求項1至8中任一項之方法，其中該方法之進一步特徵為： (a) 其包含步驟(iii)之藉由過濾、洗滌及/或透析，特別是掃流過濾(crossflow filtration)、滲濾及/或死端過濾(dead-end filtration)而純化該交聯材料； (b) 步驟(i)與(ii)在單一批次中進行；及/或 (c) 步驟(i)與(ii)及任選之步驟(iii)在5至90°C，特別是18至30°C之溫度範圍內進行。
- 如請求項1至9中任一項之方法，其中該方法包含： (i) 將下列組分彼此接觸： (A) 一或多個具有至少5 kDa之重量平均分子量的絲質絲蛋白部分，其包含一級胺基殘基或其鹽， (B) 一或多個具有至少50 kDa之重量平均分子量的玻尿酸部分，其包含羧酸殘基或其鹽， (C) 一或多個促進效果之三𠯤系活化劑，從而形成醯胺鍵，特別是其中該活化劑為4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三𠯤-2-基)-4-甲基嗎福啉或其鹽；以及 (D) 一或多個溶劑；以及 (ii) 允許至少一些該羧酸殘基與至少一些該一級胺基殘基之反應，以形成將該一或多個絲質絲蛋白部分與該一或多個玻尿酸部分共價地接合的醯胺鍵；以及 (iii) 視情況地純化自步驟(ii)所獲得的該交聯材料。
- 一種可從如請求項1至10中任一項之方法獲得的交聯材料。
- 一種交聯材料，其包含或組成自： (A) 一或多個具有至少5 kDa之重量平均分子量的絲蛋白部分，以及 (B) 一或多個具有至少50 kDa之重量平均分子量的玻尿酸部分， 其中該一或多個絲蛋白部分經由醯胺鍵而與該一或多個玻尿酸部分共價地接合而無互連連結子結構(interconnecting linker structure)。
- 如請求項11或12中任一項之交聯材料，其中該交聯材料之進一步特徵在於其不含： (a) 醯亞胺基； (b) 亞胺基； (c) 環氧基；以及 (d) 外來連結子部分。
- 一種可注射組合物，其包含如請求項10至12中任一項之交聯材料及液體或黏性載體以及視情況存在地進一步之組分，較佳地其中該交聯材料為水凝膠及/或超豐盈劑。
- 一種如請求項14之可注射組合物在美容應用的用途，其包含面部與身體重塑及回春，較佳為包括填補皺紋、改善面部線條、乳房重建或隆胸、皮膚回春、豐臀、顴骨重塑、軟組織填補、填補面部皺紋、改善皺眉紋、改善法令紋、改善木偶紋、改善頰部連合、改善唇周皺紋、改善魚尾紋、改善眉毛的皮下支撐、顴頰脂肪墊、改善淚溝、改善鼻子外觀、豐唇、豐頰、增大口周區域、增大眶下區域、解決面部不對稱、改善下巴輪廓、增大下巴，或其二者或更多者之組合。
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