TW202317128A - 治療化療相關的胃腸道副作用的化合物和方法 - Google Patents

Abstract

本揭露提供了治療化療相關的胃腸道副作用的化合物和方法。本揭露關於CDK抑制劑在製備藥物中的用途，該藥物用於預防、緩解和/或治療受試者中與化療相關的胃腸道副作用。本揭露還提供了使用CDK抑制劑治療化療相關的胃腸道副作用的方法。

Description

治療化療相關的胃腸道副作用的化合物和方法

本揭露關於生物醫藥領域，具體的關於一種使用CDK抑制劑治療化療相關的胃腸道副作用的方法。

腫瘤化療是臨床上治療腫瘤最常用的手段之一，主要利用化學藥物(化療劑)阻止癌細胞的增殖、浸潤、轉移，直至最終殺滅癌細胞。然而，化療劑給藥不僅能夠殺死快速生長和分離的腫瘤細胞，也可能將正常細胞和免疫細胞一同殺滅，因此會引起嚴重的副作用，包括噁心、嘔吐、貧血、炎症感染等。這些副作用會導致化療劑停藥或者劑量減少，極大影響患者的腫瘤治療效果，並且會損害患者的生活質量，嚴重者危及患者生命。

現有技術中尚沒有成功的治療方案來控制化療劑給藥相關的副作用。因此，目前迫切需要能夠成功控制該等副作用的治療方案。

本揭露提供了預防、緩解和/或治療受試者中與化療相關的胃腸道副作用(例如，腹瀉或便秘)的方法，該方法包括向受試者施用週期蛋白依賴性激酶(CDK)抑制劑。本揭露的藥物能夠有效緩解化療相關的胃腸道副作用。

一方面，本揭露提供了週期蛋白依賴性激酶(CDK)抑制劑在製備藥物中的用途，該藥物用於預防、緩解和/或治療受試者中與化療相關的胃腸道副作用。

在某些實施方式中，該CDK抑制劑包括減少CDK表達的試劑，和/或降低CDK活性的試劑。

在某些實施方式中，該CDK抑制劑直接作用於CDK蛋白、編碼CDK蛋白的核酸、細胞週期蛋白和/或編碼細胞週期蛋白的核酸。

在某些實施方式中，該CDK抑制劑包括CDK1抑制劑、CDK2抑制劑、CDK3抑制劑、CDK4抑制劑、CDK5抑制劑、CDK6抑制劑、CDK7抑制劑、CDK8抑制劑和/或CDK9抑制劑。

在某些實施方式中，該CDK抑制劑包括CDK2抑制劑。

在某些實施方式中，該CDK抑制劑包括CDK4抑制劑。

在某些實施方式中，該CDK抑制劑包括CDK6抑制劑。

在某些實施方式中，該CDK抑制劑包括CDK9抑制劑。

在某些實施方式中，該CDK抑制劑包括CDK4/6抑制劑。

在某些實施方式中，該CDK抑制劑包括CDK2/4/6抑制劑。

在某些實施方式中，該CDK抑制劑包括CDK4/6/9抑制劑。

在某些實施方式中，該CDK抑制劑包括腸道局部暴露的CDK抑制劑。

在某些實施方式中，該CDK抑制劑包括小分子化合物、蛋白質和/或核酸分子。

在某些實施方式中，該CDK抑制劑包括小分子CDK抑制劑、特異性結合CDK的蛋白大分子、抑制CDK蛋白表達的RNAi和/或抑制CDK蛋白表達的反義寡核苷酸。

在某些實施方式中，該小分子CDK抑制劑包括與CDK可逆結合的小分子CDK抑制劑、與CDK不可逆結合的小分子CDK抑制劑和/或特異性結合突變型CDK的小分子CDK抑制劑。

在某些實施方式中，該小分子CDK抑制劑具有小於或等於2000道爾頓、小於或等於1500道爾頓、小於或等於1200道爾頓、小於或等於1000道爾頓、小於或等於900道爾頓、小於或等於800道爾頓、小於或等於700道爾頓、小於或等於600道爾頓、小於或等於500道爾頓、小於或等於400道爾頓、小於或等於300道爾頓、小於或等於200道爾頓和/或小於或等於100道爾頓的分子量。

在某些實施方式中，該CDK抑制劑包含選自下組中的一種或多種化合物：曲拉昔利(Trilaciclib)、哌柏西利(Palbociclib)、瑞博西尼(Ribociclib)、阿貝西利(Abemaciclib)、FLX-925、SHR-6390、BPI-1178、BPI-16350、FCN 437、G2T28、XZP-3287、BEBT-209、TY-302、TQB-3616、HS-10342、PF-06842874、CS-3002、MM-D37K、佐替拉昔利布(zotiraciclib)、XZP-3287、瑞格色替(Rigosertib)、KRX-0601、利維昔利 布(Riviciclib)、洛尼昔利布(roniciclib)、米希昔利布(Milciclib)、塞拉昔利布(Seliciclib)、洛斯可維汀(Roscovitine)、吲地蘇藍(Indisulam)、阿維昔地(Alvocidib)、NUV-422、BEY-1107、GLR-2007、FN-1501、BCD-115、TP-1287、BAY-1251152、阿圖昔利布(Atuveciclib)、SEL-120、HX-301、沃魯昔利布(Voruciclib)、法德拉昔利布(Fadraciclib)、AGM-130、PHA-793887、PHA-690509、迪那昔利布(Dinaciclib)、RO4584820、R547、AT-7519、RGB-286638、ZK-304709、IIIM-290、PF-07104091和G1T38。

在某些實施方式中，該化療包括施用化療劑。在某些實施方式中，該化療劑為細胞毒性劑。

在某些實施方式中，該化療劑選自下組中的一種或多種：DNA合成抑制劑、RNA合成抑制劑、蛋白質合成抑制劑、細胞分裂抑制劑、DNA鹼基類似物、拓撲異構酶抑制劑和/或端粒酶合成抑制劑。

在某些實施方式中，該化療劑選自氟尿嘧啶、奧沙利鉑(Oxaliplatin)、四氫葉酸、伊立替康、拓朴替康、多西紫杉醇、吉西他濱、依託泊苷、卡鉑、甲胺蝶呤、阿黴素、阿糖胞苷、長春瑞濱和卡培他濱，以及上述的組合。

在某些實施方式中，該化療劑不包括腫瘤靶向藥物。在某些實施方式中，該化療劑不包括酪胺酸激酶抑制劑。在某些實施方式中，該化療劑不包括靶向EGFR的抗腫瘤藥物。在某些實施方式中，該化療劑不包括靶向PI3K的抗腫瘤藥物。在某些實施方式中，該化療劑不包括靶向FGFR4的抗腫瘤藥物。在某些實施方式中，該化療劑不包括阿法替尼、艾代拉裡斯、非索替尼、伊馬替尼和奧希替尼。

在某些實施方式中，該化療劑為連續給藥和/或非連續給藥。

在某些實施方式中，該化療劑不包括連續給藥時間為7天或7天以上的化療劑。

在某些實施方式中，該化療與一種或多種其他療法聯用。

在某些實施方式中，該與化療相關的胃腸道副作用包括由化療引起的胃腸道副作用。

在某些實施方式中，與化療相關的胃腸道副作用包括施用化療劑後出現或加重的胃腸道不良事件。

在某些實施方式中，該胃腸道不良事件在無預防或治療實施的情況下會在化療劑施用約1小時後、約2小時後、約3小時後、約4小時後、約5小時後、約6小時後、約7小時後、約8小時後、約9小時後、約10小時後、約11小時後、約12小時後、約1天後、約2天後、約4天後、約7天後、約2週後、約3週後、約1個月後、約2個月後或更久後出現或加重。

在某些實施方式中，該胃腸道副作用包括胃黏膜損傷疾病和/或腸道黏膜損傷疾病。在某些實施方式中，該胃腸道副作用不是骨髓抑制引起的副作用。

在某些實施方式中，該胃腸道副作用包括腹瀉、腹痛、噁心、嘔吐、黏膜炎、食欲減退、胃潰瘍、胃炎、便秘、腸炎、腸穿孔、腸出血、潰瘍、腸壞死。

在某些實施方式中，該胃腸道副作用包括腹瀉、便秘。

在某些實施方式中，該胃腸道副作用的嚴重程度為依據NCI-CTCAE V5.0中的第1級或其以上、第2級或其以上、第3級或其以上、第4級或其以上，或者第5級。

在某些實施方式中，該受試者包括癌症患者。

在某些實施方式中，該藥物基本上不影響該化療的治療效果。

在某些實施方式中，該藥物在該化療施用前約0.5小時、約1小時、約2小時、約3小時、約4小時、約5小時、約6小時、約7小時、約8小時、約9小時、約10小時、約11小時、約12小時、約13小時、約14小時、約15小時、約16小時、約17小時、約18小時、約19小時、約20小時或更久前施用。

在某些實施方式中，該藥物在該化療施用前約0.5-12小時施用。

在某些實施方式中，該藥物被製備為適用於口服給藥、靜脈注射、皮下注射、腹腔注射和/或肌肉注射。

在某些實施方式中，該藥物被製備為適用於注射給藥。在某些實施方式中，該藥物被製備為注射液。

在某些實施方式中，該藥物被製備為適用於口服給藥。在某些實施方式中，該藥物被製備為片劑和/或膠囊。

在某些實施方式中，該藥物中還包括一種或多種其他活性成分。

在某些實施方式中，該CDK抑制劑可獨立改善或減輕該胃腸道副作用。

另一方面，本揭露提供了週期蛋白依賴性激酶(CDK)抑制劑在製備藥物中的用途，該藥物用於預防或者治療受試者中與化療相關的腹瀉。

另一方面，本揭露提供了週期蛋白依賴性激酶(CDK)抑制劑在製備藥物中的用途，該藥物用於預防或者治療受試者中與化療相關的便秘。

另一方面，本揭露提供了一種預防、緩解和/或治療與化療相關的胃腸道副作用的方法，該方法包括向有需要的受試者施用本揭露所述的CDK抑制劑。

另一方面，本揭露提供了該CDK抑制劑，該CDK抑制劑用於預防、緩解和/或治療與化療相關的胃腸道副作用。

另一方面，本揭露提供了一種預防、緩解和/或治療與化療相關的腹瀉的方法，該方法包括向有需要的受試者施用本揭露所述的CDK抑制劑。

另一方面，本揭露提供了一種預防、緩解和/或治療與化療相關的便秘的方法，該方法包括向有需要的受試者施用本揭露所述的CDK抑制劑。

另一方面，本揭露提供了藥物組合，其包括所述的CDK抑制劑和用於該化療的藥物。

另一方面，本揭露提供了試劑盒，其包括所述的CDK抑制劑和該化療劑。

所屬技術領域具有通常知識者能夠從下文的詳細描述中容易地洞察到本揭露的其它方面和優勢。下文的詳細描述中僅顯示和描述了本揭露的示例性實施方式。如所屬技術領域具有通常知識者將認識到的，本揭露的內容使得所屬技術領域具有通常知識者能夠對所公開的具體實施方式進行改動而不脫離本揭露所涉及發明的精神和範圍。相應地，本揭露的附圖和說明書中的描述僅僅是示例性的，而非為限制性的。

本揭露所涉及的發明的具體特徵如所附申請專利範圍所顯示。藉由參考下文中詳細描述的示例性實施方式和圖式能夠更好地理解本揭露所涉及發明的特點和優勢。對圖式簡要說明如下：

圖1顯示了實施例1-229中化療劑組典型小鼠的腹瀉照片。

圖2顯示了實施例1-229中的對照組、化療劑組、CDK抑制劑組的部分腹瀉等級結果。

圖3顯示了實施例230-271中的對照組、化療劑組、CDK抑制劑組的部分腹瀉等級結果。

圖4顯示了實施例272-342中的對照組、化療劑組、CDK抑制劑組糞便數量及形狀照片。

圖5顯示了實施例272-342中的對照組、化療劑組、CDK抑制劑組的部分大便減少率結果。

圖6顯示了實施例343-381中的對照組、化療劑組、口服CDK抑制劑組及靜脈注射CDK抑制劑組的部分腹瀉等級結果。

圖7顯示了實施例382-405中的對照組、化療劑組、口服CDK抑制劑組及CDK抑制劑其他給藥方式組的部分腹瀉等級結果。

圖8顯示了實施例406-443中的對照組、化療劑組、口服CDK抑制劑組及CDK抑制劑其他給藥方式組的部分大便減少率結果。

圖9顯示了實施例444-469中的對照組、化療劑組、CDK抑制劑組的部分腹瀉等級結果。

圖10顯示了實施例470-481中的對照組、化療劑組、CDK抑制劑組的部分大便減少率結果。

以下由特定的具體實施例說明本揭露發明的實施方式，所屬技術領域具有通常知識者可由本說明書所公開的內容容易地瞭解本揭露發明的其他優點及效果。

術語定義

在本揭露中，術語“CDK抑制劑”通常是指本領域中已知的或將來發現的任何能夠阻斷、降低或抑制CDK(週期蛋白依賴性激酶，cyclin-dependent kinase)活性或功能的任何分子，包括但不限於小分子化合物、多核苷酸(例如DNA或RNA)，和/或多肽(例如，抗體或其抗原結合部分)。CDK抑制劑可以直接作用於CDK，例如藉由結合CDK，或者可以間接作用，例如藉由干擾CDK與其配體之間的相互作用，抑制細胞週期蛋白(cyclin)或藉由抑制受質的活性。CDK是蛋白質激酶家族中的一類激酶，可用於調節細胞週期，還參與調節轉錄，mRNA加工和神經細胞的分 化。本揭露所述的CDK可以指完整的CDK或激酶結構域片段，還涵蓋來自各種脊椎動物(例如人類、猴、鼠、狗、兔等)的CDK。根據結合的cyclin的不同，CDK可分為不同的類型。在本揭露中，該CDK抑制劑可抑制CDK1、CDK2、CDK3、CDK4、CDK5、CDK6、CDK7、CDK8、CDK9、CDK10、CLK、Cdc、CDK11、CDK12、CDK13和CDK19中的一種或多種。例如，有四種CDK明顯參與細胞增殖：CDK1，其主要調節從G2到M期的轉變，CDK2、CDK4和CDK6，其調節從G1期到S期的轉變。本揭露的CDK抑制劑可包括選擇性CDK抑制劑和廣譜性CDK抑制劑。

在本揭露中，術語“CDK2抑制劑”通常是指對CDK家族中的CDK2起作用的抑制劑。在CDK家族的所有成員中，其主要針對CDK2有抑制作用，不排除對於CDK2之外的其他CDK家族成員有抑制作用的可能，也不排除其對於CDK家族外的其他分子有抑制作用的可能。示例性的CDK2抑制劑可包括但不限於A-674563、MK-8776(SCH 900776)、迪那昔利布(Dinaciclib,SCH727965)、JNJ-7706621、R547、AZD5438、PHA-793887、BMS-265246、SU9516、SNS-032(BMS-387032)、夫拉平度(Flavopiridol(Alvocidib))、夫拉平度(Alvocidib)HCl、米希昔利布(Milciclib,PHA-848125)、AT7519、P276-00、PHA-767491、洛斯可維汀(塞拉昔利布(Seliciclib)、CYC202)、NU6027和/或LDC000067。

在本揭露中，術語“CDK4抑制劑”通常是指對CDK家族中的CDK4起作用的抑制劑。在CDK家族的所有成員中，其主要針對CDK4有抑制作用，不排除對於CDK4之外的其他CDK家族成員有抑制作用的可能，也不排除其對於CDK家族外的其他分子有抑制作用的可能。示例性的 CDK4抑制劑可包括但不限於R547、LY2835219、哌柏西利(PD-0332991)HCl、羥乙基磺酸哌柏西利(Palbociclib(PD0332991)Isethionate)、夫拉平度(Flavopiridol(Alvocidib))、夫拉平度(Alvocidib)HCl、PHA-793887、P276-00、AT7519、米希昔利布(Milciclib,PHA-848125)、SU9516、BMS-265246、JNJ-7706621、SNS-032(BMS-387032)、LDC000067和/或LEE011。

在本揭露中，術語“CDK6抑制劑”通常是指對CDK家族中的CDK6起作用的抑制劑。在CDK家族的所有成員中，其主要針對CDK6有抑制作用，不排除對於CDK6之外的其他CDK家族成員有抑制作用的可能，也不排除其對於CDK家族外的其他分子有抑制作用的可能。示例性的CDK6抑制劑可包括但不限於LY2835219、哌柏西利(PD-0332991)HCl、羥乙基磺酸哌柏西利(Palbociclib(PD0332991)Isethionate)、夫拉平度(Flavopiridol(Alvocidib))、夫拉平度(Alvocidib)HCl、AT7519、JNJ-7706621、P276-00和/或LEE011。

在本揭露中，術語“CDK9抑制劑”通常是指對CDK家族中的CDK9起作用的抑制劑。在CDK家族的所有成員中，其主要針對CDK9有抑制作用，不排除對於CDK9之外的其他CDK家族成員有抑制作用的可能，也不排除其對於CDK家族外的其他分子有抑制作用的可能。示例性的CDK9抑制劑可包括但不限於LY2835219、哌柏西利(PD-0332991)HCl、羥乙基磺酸哌柏西利(Palbociclib(PD0332991)Isethionate)、夫拉平度(Flavopiridol(Alvocidib))、夫拉平度(Alvocidib)HCl、AT7519、JNJ-7706621、P276-00和/或LEE011。

在本揭露中，術語“CDK2/4/6抑制劑”通常是指對CDK家族中的CDK2、CDK4和CDK6均起作用的抑制劑。在CDK家族的所有成員中，其主要針對CDK2、CDK4和CDK6有抑制作用，不排除對於CDK2、CDK4和CDK6之外的其他CDK家族成員有抑制作用的可能，也不排除其對於CDK家族外的其他分子有抑制作用的可能。不要求CDK2/4/6抑制劑對CDK2、CDK4和CDK6具有相同或相近的作用。示例性的CDK2/4/6抑制劑可包括但不限於AT7519 HCl、鹽酸利維昔利布(Riviciclib hydrochloride)(P276-00)、夫拉平度HCl、AT7519、JNJ-7706621和/或夫拉平度(L86-8275)。

在本揭露中，術語“CDK4/6抑制劑”通常是指對CDK家族中的CDK4和CDK6均起作用的抑制劑。在CDK家族的所有成員中，其主要針對CDK4和CDK6有抑制作用，不排除對於CDK4和CDK6之外的其他CDK家族成員有抑制作用的可能，也不排除其對於CDK家族外的其他分子有抑制作用的可能。不要求CDK4/6抑制劑對CDK4和CDK6具有相同或相近的作用。示例性的CDK4/6抑制劑可包括但不限於琥珀酸瑞博西尼(Ribociclib succinate)、鹽酸瑞博西尼(Ribociclib hydrochloride)、哌柏西利、曲拉昔利、G1T38、阿貝西利、ON123300、AT7519 HCl、瑞博西尼(LEE011)、甲磺酸阿貝西利(Abemaciclib mesylate)(LY2835219)、鹽酸利維昔利布(P276-00)、羥乙基磺酸哌柏西利(Palbociclib(PD0332991)Isethionate)、夫拉平度HCl、AT7519、JNJ-7706621、夫拉平度(L86-8275)和/或哌柏西利(PD-0332991)HCl。

在本揭露中，術語“CDK4/6/9抑制劑”通常是指對CDK家族中的CDK4、CDK6和CDK9均起作用的抑制劑。在CDK家族的所有成員中，其主要針對CDK4、CDK6和CDK9有抑制作用，不排除對於CDK4、CDK6和CDK9之外的其他CDK家族成員有抑制作用的可能，也不排除其對於CDK家族外的其他分子有抑制作用的可能。不要求CDK4/6/9抑制劑對CDK4、CDK6和CDK9具有相同或相近的作用。示例性的CDK4/6/9抑制劑可包括但不限於G1T38、AT7519 HCl、鹽酸利維昔利布(P276-00)、AT7519和/或夫拉平度(L86-8275)。

在本揭露中，術語“化療”通常是指使用化療劑治療腫瘤的一種療法，其可導致癌細胞死亡，或者干擾癌細胞的分裂、修復、生長和/或功能。在化療中使用的藥劑為化療劑。該化療劑包括能夠引起癌細胞死亡或干擾癌細胞的生長、分裂、修復和/或功能的化學或生物學物質。例如，該化療可以包括殺死、抑制腫瘤細胞的生長或抑制腫瘤細胞的轉移或破壞快速增殖細胞的細胞週期的細胞毒性劑、細胞抑制劑和抗腫瘤劑。化療劑包括動植物中發現的天然化合物，或人造的化學物質。在本揭露中，該化療或化療劑對腫瘤細胞和正常細胞的選擇性較低，因此還可以干擾正常細胞(例如骨髓細胞、頭髮毛囊細胞或消化道細胞)的生長、分裂、修復和/或功能，導致正常細胞的死亡。本揭露所述的化療劑可以不包括腫瘤靶向藥物，即，本揭露所述的化療劑不包括可以特異性識別腫瘤細胞、腫瘤組織、腫瘤器官、或腫瘤細胞特異性表達的蛋白(例如，腫瘤相關抗原或腫瘤特異性抗原)的物質。由於基因突變或其他因素，使得某些激酶或磷酸激酶激活，導致癌症細胞的繁殖。本揭露所述的化療劑也不包括那些抑制 異常激活的激酶來阻止癌症細胞的分裂的激酶抑制劑。本揭露所述的化療劑也不包括抗體和/或血管再生抑制劑。

在本揭露中，化療劑的實例可包括但不限於烷基化劑，例如氮芥、亞乙基亞胺化合物、烷基磺酸鹽以及具有烷基化作用的其他化合物，例如亞硝基脲、順鉑以及達卡巴嗪；抗代謝物，例如葉酸、嘌呤或嘧啶拮抗劑；有絲分裂抑制劑，例如長春花生物鹼和鬼臼毒素的衍生物；細胞毒性抗生素和喜樹鹼衍生物。化療劑還可包括胺磷汀順鉑、達卡巴嗪(DTIC)、更生黴素、鏈黴素、環磷醯胺、卡莫司汀(BCNU)、洛莫司汀(CCNU)、多柔比星、多柔比星脂質體、吉西他濱、紅黴素、柔紅黴素脂質體丙卡巴肼、絲裂黴素、阿糖胞苷、依託泊苷、甲胺喋呤、5-氟尿嘧啶(5-FU)、長春鹼、長春新鹼、博來黴素、紫杉醇、多西他賽阿地白介素、門冬醯胺酶、白消安、卡鉑、克拉屈濱、喜樹鹼、CPT-11、10-羥基-7-乙基-喜樹鹼(SN38)、氟尿苷、氟達拉濱、羥基脲、異環磷醯胺、伊達比星、美司鈉、干擾素α、干擾素β、伊立替康、米托蒽醌、拓撲替康、利普安、甲地孕酮、美法侖、巰基嘌呤、普卡黴素、米托坦、培加帕酶、培門冬酶、噴司他丁、哌泊溴烷、普卡黴素、鏈佐星、他莫昔芬、替尼泊苷、睾丸酯、硫鳥嘌呤、塞替派、尿嘧啶氮芥、長春瑞濱、苯丁酸氮芥芳香酶抑制劑及其組合。

在本揭露中，術語“細胞毒性劑”通常是指抑制細胞的生物學過程或降低細胞的活力或增殖潛力的試劑。細胞毒性劑可以以多種方式起作用，例如，但不限於，藉由誘導DNA損傷、誘導細胞週期阻滯、抑制DNA合成、抑制轉錄、抑制翻譯或蛋白合成、抑制細胞分裂或誘導細胞凋亡。

在本揭露中，術語“基本上不影響”通常是指與單獨使用該化療的治療效果相比，使用本揭露所述藥物和該化療的組合的治療效果相當，或者不產生顯著的劣勢。例如，對任意的受試者，與單獨使用該化療的治療效果相比，使用該藥物和該化療的組合所導致的腫瘤體積減少的程度是相同的，或者，減少的程度不小於約5%、不小於約4%、不小於約3%、不小於約2%、不小於約1%、不小於約0.5%、不小於約0.1%、不小於約0.01%、不小於約0.001%或更小。

在本揭露中，術語“連續給藥”通常是指每天重複施用同一藥物。每天重複施用可以是每天1次、每天2次、每天3次或更多。例如，連續給藥可以是給藥一天1次，至少給藥2天以上。例如，連續給藥時間為2天可以是指給藥一天1次(2次、3次或更多)，持續給藥2天。例如，連續給藥時間為3天可以是指給藥一天1次(2次、3次或更多)，持續給藥3天。例如，連續給藥時間為5天可以是給藥一天1次(2次、3次或更多)，持續給藥5天。例如，連續給藥時間為7天可以是指給藥一天1次(2次、3次或更多)，持續給藥7天。例如，連續給藥時間為10天可以是指給藥一天1次(2次、3次或更多)，持續給藥10天。例如，連續給藥時間為14天可以是指給藥一天1次(2次、3次或更多)，持續給藥14天。例如，連續給藥時間為7天以上可以是指給藥一天1次(2次、3次或更多)，持續給藥7天以上。

在本揭露中，術語“非連續給藥”通常是指給藥週期內，同一藥物不是每天施用的給藥方式，也可以稱為間歇給藥和/或脈衝式給藥。非連續給藥可以是規律性的或非規律性的。在非連續給藥時，如果給藥週期 大於7天，對於任意連續的一段時間，如果每天給藥且持續給藥7天或7天以上，也屬於“連續給藥時間為7天或7天內以上”的情形。

在本揭露中，術語“胃腸道不良事件”通常是指一種有害的，人們所不希望出現的，由於某種藥物或其他諸如化療或手術之類的醫療所造成的與胃腸道相關的或體現在胃腸道區域的反應、效應、作用、效果、結果或影響。也可稱為胃腸道不良作用、胃腸道不良影響或胃腸道不良後果。胃腸道不良事件包括消化系統各部分(如消化道及腺體)的不良事件。例如，胃腸道不良事件可包括但不限於，腹脹、腹痛、肛裂、肛瘺、肛門出血、肛門黏膜炎、肛門壞死、肛門疼痛、肛門狹窄、肛門潰瘍、腹水、打嗝、盲腸出血、唇炎、乳糜性腹水、結腸炎、結腸瘺、結腸出血、結腸梗阻、結腸穿孔、結腸狹窄、結腸潰瘍、便秘、齲齒、腹瀉、口乾、十二指腸瘺、十二指腸出血、十二指腸阻塞、十二指腸穿孔、十二指腸狹窄、十二指腸潰瘍、消化不良、吞咽困難、小腸結腸炎、腸瘺、食管瘺、食道出血、食道壞死、食道阻塞、食道疼痛、食管穿孔、食管狹窄、食道潰瘍、食管靜脈曲張破裂出血、食管炎、糞便失禁、腸胃脹氣、胃瘺、胃出血、胃壞死、胃穿孔、胃狹窄、胃潰瘍、胃炎、胃食管反流病、胃腸道疾病-其他，請注明、胃腸道瘺、胃腸道疼痛、胃輕癱、牙齦疼痛、痔瘡出血、痔瘡、回腸瘺、回腸出血、回腸梗阻、回腸穿孔、回腸狹窄、回腸潰瘍、伊柳斯、腹腔內出血、空腸瘺、空腸出血、空腸阻塞、空腸穿孔、空腸狹窄、空腸潰瘍、唇痛、下消化道出血、吸收不良、口腔黏膜炎、噁心、胃梗阻、口腔瘺、口腔感覺不良、口腔出血、口腔疼痛、胰管狹窄、胰瘺、胰腺出血、胰腺壞死、胰腺炎、牙周疾病、腹膜壞死、直腸炎、直腸裂、直腸瘺、直腸出 血、直腸黏膜炎、直腸壞死、直腸梗阻、直腸疼痛、直腸穿孔、直腸狹窄、直腸潰瘍、腹膜後出血、唾液管炎症、唾液腺瘺、小腸黏膜炎、小腸梗阻、小腸穿孔、小腸狹窄、小腸潰瘍、腹痛、牙齒發育障礙、牙齒變色、牙疼、盲腸炎、上消化道出血、內臟動脈缺血、嘔吐。

在本揭露中，術語“胃腸道副作用”通常是指預防藥或治療藥引起的胃腸道相關或體現在胃腸道區域的有害和不良影響。不良影響常常是不希望的，但不希望的影響不一定是不良的。預防藥或治療藥的不良影響可能是有害的、不適的或危險的。胃腸道副作用包括消化系統各部分(如消化道及腺體)的副作用。與化療相關的胃腸道副作用可以指與使用化療劑有時間關聯的胃腸道的任何異常臨床表現，這些異常表現和化療劑的施用可以不存在因果關係。

在本揭露中，術語“胃黏膜損傷疾病”通常是指症狀為胃黏膜損傷的疾病或病症，胃黏膜損傷可包括胃黏膜色澤異常、出血點、充血及糜爛。

在本揭露中，術語“腸道黏膜損傷疾病”通常是指症狀為腸道黏膜損傷的疾病或病症，腸道黏膜損傷可包括腸道黏膜色澤異常、出血點、充血及糜爛。

在本揭露中，術語“腹瀉”通常是指一種以腸蠕動頻率增加和/或鬆弛或水樣的腸蠕動位特徵的疾病或病症。在本揭露中，該腹瀉可以在該化療劑施用之後出現或加重。在某些情況下，也可以參考動物實驗腹瀉評級：如Akinobu Kurita方法(Cancer Chemother Pharmacol 2000；46：211-20.)對腹瀉的嚴重程度進行評分，其中，0級：大便正常；1級：輕度 腹瀉，大便可見輕微濕軟；2級：中度腹瀉，稀便並且有輕度肛周沾染；3級：重度腹瀉，稀水樣便並伴有重度肛周著色。

在本揭露中，術語“便秘”通常是指一種以腸的不規則排泄、不頻繁排泄或排泄困難為特徵的疾病或病症。在本揭露中，該便秘可以在該化療施用之後出現或加重。

在本揭露中，術語“無預防或治療實施的情況下”通常是指不實施預防或治療胃腸道不良事件的情況，不採取措施使胃腸道不良事件減弱或消失。使胃腸道不良事件減弱或消失的措施可以是，例如，施用藥物或其他手段以預防或治療胃腸道不良事件，停止引起胃腸道不良事件的藥物或其他手段的施用，該措施包括施用本揭露所述CDK抑制劑或該藥物。在本揭露中，施用本揭露所述化療後，如果不採取措施使胃腸道不良事件減弱或消失，則胃腸道不良事件會在該化療施用1小時後、2小時後、3小時後、4小時後、5小時後、6小時後、7小時後、8小時後、9小時後、10小時後、11小時後、12小時後、1天後、2天後、4天後、7天後、2週後、3週後、1個月後、2個月後或更久後出現或加重。如果施用本揭露所述CDK抑制劑或該藥物，胃腸道不良事件可以減弱或消失。

在本揭露中，術語“NCI-CTCAE”通常是指美國國家癌症研究所(NCI)發佈的不良事件的標準化定義──不良事件常用術語標準(CTCAE)，用以描述癌症治療患者的器官毒性嚴重程度。隨著科學依據的進步，該標準可以不斷更新。在本揭露中，腹瀉的評價在某些情況下可以參考“NCI-CTCAE”的評價標準。“NCI-CTCAE”可以包括任何一種版本 的“NCI-CTCAE”。在第5版的CTCAE中，便秘和腹瀉分別被定義為5個等級(grade)，如表1和表2所示。

在本揭露中，術語“腸道局部暴露”用於形容化合物時，通常是指該化合物藉由一定的給藥或遞送方法，使該化合物優先作用於腸腔內，而沒有充分暴露在體循環中。也可稱為“腸道限制”或“腸道限制化 合物”。腸道局部暴露可以減少化合物或其衍生物的系統性暴露，降低其對與所需疾病治療無關的細胞、組織和器官/器官系統的影響，從而提高分子的安全性。可以藉由調節化合物種類、給藥途徑、給藥劑型、給藥方式、給藥劑量、使用器械等輔助手段的方式使化合物到達腸道局部或靶向腸道，從而實現腸道局部暴露。腸道局部暴露的化合物具有如下一種或多種特性：(1)(由於給藥方式等)是腸道靶向的(gut targeting exposure)，和(2)系統藥物濃度低於起效濃度(IC50)。例如，可以藉由口服給藥或藉由人工途徑，例如插管等方式給藥。

在本揭露中，術語“獨立改善或減輕”通常是指不借助與其他藥物或療法，僅使用本揭露的藥物或藥物組成物即可改善或減輕該胃腸道副作用。

本揭露中，術語“癌症”通常是指任何由腫瘤或惡性細胞生長、增殖或轉移所介導，並引發實體瘤和非實體瘤(例如，白血病)的醫學狀況。本揭露中所述的癌症可以包括，但不限於，上皮的惡性腫瘤(上皮來源的癌)，肺癌(例如，非小細胞肺癌)、乳腺癌、皮膚癌、膀胱癌、結腸癌、腸道(GI)癌、前列腺癌、胰腺癌、子宮癌、宮頸癌、卵巢癌、食管癌、頭頸部癌、胃癌和喉癌。

發明詳述

一方面，本揭露提供一種CDK抑制劑在製備藥物中的用途，該藥物用於預防或者治療受試者中與化療相關的胃腸道副作用。另一方面，本揭露提供一種預防、緩解和/或治療受試者中與化療相關的胃腸道副作用的方法，包括向有需要的受試者施用該CDK抑制劑。

CDK抑制劑

在本揭露中，CDK抑制劑可以藉由與CDK激酶結構域直接結合阻斷其激酶活性；或者佔據了CDK配體的配體結合位點或其一部分，或者佔據cyclin的CDK結合位點或其一部分，從而使得CDK的生物活性降低或被阻斷。

在本揭露中，CDK抑制劑可以是CDK的非特異性抑制劑，即，該等抑制劑除了抑制CDK之外，還抑制其它的靶點。

在本揭露中，CDK抑制劑直接作用於CDK蛋白或者編碼CDK蛋白的核酸。在一些實施方式中，CDK抑制劑直接作用於CDK蛋白。在本揭露中當使用術語“直接作用於”來形容抑制劑與靶蛋白時，通常是指抑制劑與靶蛋白之間能夠直接的、不需要藉由其它分子的結合(包括共價結合和非共價結合)。在一些實施方式中，CDK抑制劑可以是小分子EGFR抑制劑、特異性結合EGFR的蛋白大分子，抑制EGFR蛋白表達的RNAi或者反義寡核苷酸。在一些實施方式中，CDK抑制劑可以是小分子CDK抑制劑。

在本揭露中，CDK抑制劑可以是ATP競爭性抑制劑、變構位點抑制劑、共價抑制劑和非ATP競爭的多肽模擬物。

例如，CDK抑制劑可以是抑制選自CDK1、CDK2、CDK3、CDK4、CDK5、CDK6、CDK7、CDK9、CLK、Cdc、CDK8、CDK10、CDK12、CDK13、CDK19和CDK11中的一種或多種的CDK抑制劑。例如，CDK抑制劑可以是同時能夠抑制CDK6和CDK4的CDK4/6抑制劑。例如，CDK抑制劑可以是同時能夠抑制CDK2、CDK4和CDK6的 CDK2/4/6抑制劑。例如，CDK抑制劑可以是同時能夠抑制CDK9、CDK4和CDK6的CDK4/6/9抑制劑。

例如，示例性的CDK抑制劑可以包括但不限於，曲拉昔利布、哌柏西利、瑞博西尼、阿貝西利、FLX-925、SHR-6390、BPI-1178、BPI-16350、FCN 437、G2T28、XZP-3287、BEBT-209、TY-302、TQB-3616、HS-10342、PF-06842874、CS-3002、MM-D37K、佐替拉昔利布、XZP-3287、瑞格色替、KRX-0601、利維昔利布、洛尼昔利布(roniciclib)、米希昔利布(Milciclib)、塞利昔利布(Seliciclib)、洛斯可維汀(Roscovitine)、吲地蘇藍(Indisulam)、阿維昔地(Alvocidib)、NUV-422、BEY-1107、GLR-2007、FN-1501、BCD-115、TP-1287、BAY-1251152、阿圖昔利布、SEL-120、HX-301、沃魯昔利布(Voruciclib)、法德拉昔利布(Fadraciclib)、AGM-130、PHA-793887、PHA-690509、迪那昔利布(Dinaciclib)、RO4584820、R547、AT-7519、RGB-286638、ZK-304709、IIIM-290、PF-07104091和G1T38，以及它們的其他鹽、鹽型、晶型、溶劑化物和前藥。

可以藉由本領域公知的方法來確定或篩選CDK抑制劑，例如藉由檢測施用受試化合物之後CDK表達水平或激酶活性的變化。檢測CDK的表達水平或激酶活性可以藉由本領域公知的方法，例如，免疫組織化學方法、PCR、RT-PCR、原位融合、Southern blot，Western blot，Northern blot、分光光度法和ELISA等。

化療

在本揭露中，該化療中使用的化療劑可以選自所屬技術領域具有通常知識者已知的類別中的任意一種用於癌症治療的化合物或藥劑。從作用機制上，化療劑可包括DNA合成抑制劑、RNA合成抑制劑、蛋白質合成抑制劑、細胞分裂抑制劑、DNA鹼基類似物、拓撲異構酶抑制劑和/或端粒酶合成抑制劑。

在本揭露中，化療劑對細胞可以是有毒性的。在本揭露中，化療劑可以抑制細胞生長。在本揭露中，所施用的化療劑可以是DNA損傷的化療劑。在本揭露，化療劑是蛋白質合成抑制劑、DNA-損傷化療劑、烷化劑、拓撲異構酶抑制劑、RNA合成抑制劑、DNA複合結合劑、硫醇鹽烷化劑、鳥嘌呤烷化劑、微管蛋白結合劑、DNA聚合酶抑制劑、抗癌酶、RAC1抑制劑、胸苷酸合成酶抑制劑、氧雜氮雜磷雜環己烷(oxazophosphorine)化合物、整聯蛋白抑制劑如西侖吉肽、喜樹鹼或高喜樹鹼、抗葉酸劑、葉酸抗代謝物、端粒酶抑制劑和/或端粒DNA結合化合物。

例如，該烷化劑可以包括烷基磺酸鹽如白消安、英丙舒凡和哌泊舒凡；氮丙啶類如苯并二氮帕(benzodizepa)、卡波醌、美妥替哌(meturedepa)和烏瑞替派；乙烯亞胺類和甲基三聚氰胺類如六甲蜜胺、三亞乙基蜜胺、三亞乙基磷醯胺、三亞乙基硫代磷醯胺和三羥甲基三聚氰胺；氮芥類如苯丁酸氮芥、萘氮芥、環磷醯胺、雌莫司汀、二氯甲基二乙胺、鹽酸甲氧氮芥、美法侖、新氮芥(novembichine)、但固醇苯乙酸氮芥(phenesterine)、潑尼莫司汀、曲洛磷胺和尿嘧啶芥末；和亞硝基脲類，如卡莫司汀、氯脲黴素、福莫司汀、洛莫司汀、尼莫司汀和雷莫司汀。其他化療劑可包括柔紅黴素、多柔比星、伊達比星、表柔比星、絲裂黴素和鏈 脲佐菌素。化療抗代謝藥可包括吉西他濱、巰基嘌呤、硫鳥嘌呤、克拉屈濱、磷酸氟達拉濱、氟尿嘧啶(5-FU)、氟尿苷、阿糖胞苷、噴司他丁、甲胺蝶呤、硫唑嘌呤、阿昔洛韋、腺嘌呤β-1-D-阿拉伯糖苷、胺甲蝶呤、胺蝶呤、2-胺基嘌呤、阿非迪黴素、8-氮雜鳥嘌呤、重氮絲胺酸、6-氮尿嘧啶、2'-疊氮基-2'-脫氧核苷、5-溴脫氧胞苷、胞嘧啶β-1-D-阿拉伯糖苷、重氮氧正亮胺酸、雙脫氧核苷、5-氟脫氧胞苷、5-氟脫氧尿苷和羥基脲。

例如，蛋白質合成抑制劑可以包括相思豆毒素、金精三羧酸、氯黴素、大腸桿菌素E3、環己醯亞胺、白喉毒素、伊短菌素A、吐根鹼、紅黴素、乙硫胺酸、氟化物、5-氟色胺酸、夫西地酸、鳥苷醯亞甲基二膦酸鹽和鳥苷醯亞胺基二磷酸鹽、卡那黴素、春日黴素、黃色黴素和O-甲基蘇胺酸。其他蛋白質合成抑制劑包括蒴蓮根毒素(modeccin)、新黴素、正纈胺酸、密旋黴素、巴隆黴素(paromomycine)、嘌呤黴素、蓖麻毒素、志賀毒素、焦土黴素、稀疏黴素、壯觀黴素、鏈黴素、四環素、硫鏈絲菌素和甲氧苄啶。

例如，DNA合成抑制劑可包括烷化劑如硫酸二甲酯、氮芥和硫芥；嵌入劑如吖啶染料、放線菌素、蒽類、苯并芘、溴化乙錠、二碘化丙錠-交織；拓撲異構酶抑制劑如伊立替康、替尼泊苷、香豆黴素、萘啶酸、新生黴素和惡喹酸；細胞分裂抑制劑，包括秋水仙胺、米托蒽醌、秋水仙素、長春花鹼和長春新鹼；和其他藥劑，如偏端黴素和紡錘菌素。

在本揭露中，化療劑可以是DNA複合結合劑，例如喜樹鹼或依託泊苷；硫醇鹽烷化劑，例如亞硝基脲、BCNU、CCNU、ACNU或扶莫斯汀(fotesmustine)；鳥嘌呤烷化劑，例如替莫唑胺，微管蛋白結合劑如長 春花鹼、長春新鹼、長春瑞濱、長春氟寧、念珠藻素52、軟海綿素如軟海綿素B、海兔毒素如海兔毒素10和海兔毒素15、半星芒體類(hemiasterlins)(如半星芒體A和半星芒體B)、秋水仙鹼、康普瑞汀類(combrestatins)、2-甲氧基雌二醇、E7010、紫杉醇、多西他賽、埃坡黴素、圓皮海綿內酯；DNA聚合酶抑制劑，例如阿糖胞苷；抗癌酶，例如天冬醯胺酶；RAC1抑制劑，例如6-硫鳥嘌呤；胸苷酸合成酶抑制劑，例如卡培他濱或5-FU；氧雜氮雜磷雜環己烷(oxazophosphorine)化合物，例如癌得星；整聯蛋白抑制劑，例如西侖吉肽；抗葉酸劑，例如普拉曲沙；葉酸抗代謝物，例如培美曲塞；或喜樹鹼或高喜樹鹼，例如二氟替康。

在本揭露中，該CDK抑制劑可用於治療上述一種或多種化療相關的胃腸道副作用。在本揭露中，該CDK抑制劑可用於治療施用以下化療劑相關的胃腸道副作用：氟尿嘧啶、奧沙利鉑、伊立替康(CPT-11)、多西紫杉醇(DTX)、吉西他濱(GEM)、紫杉醇、卡鉑、阿黴素(Dox)、甲胺蝶呤(MTX)、阿糖胞苷(Ara-C)、長春瑞濱(NVB)、拓撲替康(TP)、依託泊苷和順鉑，以及上述的任意組合。

在本揭露中，該CDK抑制劑可用於治療施用以下化療劑相關的胃腸道副作用：氟尿嘧啶、奧沙利鉑(Oxaliplatin)、拓撲替康、伊立替康、四氫葉酸、多西紫杉醇、吉西他濱、卡鉑、順鉑、依託泊苷、甲胺蝶呤、阿黴素、阿糖胞苷、長春瑞濱和卡培他濱(capecitabine)，以及上述的任意組合。

在本揭露中，該CDK抑制劑可用於治療施用以下化療劑相關的胃腸道副作用：氟尿嘧啶、奧沙利鉑(Oxaliplatin)、伊立替康、多西紫杉 醇、吉西他濱、卡鉑、甲胺蝶呤、阿黴素、阿糖胞苷、長春瑞濱和capecitabine，以及上述的任意組合。

在本揭露中，該化療劑可以不包括腫瘤靶向藥物。在本揭露中，該化療劑可以不包括那些抑制異常激活的激酶來阻止癌症細胞的分裂的激酶抑制劑。在本揭露中，該化療劑可以不包括抗體和/或血管再生抑制劑。

在本揭露中，該化療可以是連續給藥的。例如，該化療可以連續給藥2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天或更多天。在某些實施方式中，該化療的連續給藥天數不超過7天，例如，該化療可以連續給藥2天、3天、4天、5天或6天。在本揭露中，該化療的給藥頻率可以是一天1次、一天2次、一天3次或其他。

在本揭露中，該化療可以是非連續給藥的。在本揭露中，該化療的給藥頻率可以為兩天1次、三天1次、三天2次或其他。

在本揭露中，該化療劑的給藥頻率可以為一天1次，給藥時間可以持續不為7天和/或不超過7天。

在本揭露中，該化療劑的給藥週期可以為3天、5天、7天、週、20天、1個月、2個月或更長時間。

在本揭露中，可以使用一種或多種不同的化療劑。在本揭露中，兩種或兩種以上不同的化療劑可以聯用。在一些實施方式中，該CDK抑制劑可以與一種或多種其他癌症治療法聯用。該其他癌症治療法可以是本領域中常規用於治療癌症的方法，例如細胞毒抗癌劑、免疫治療抗癌劑或激素治療抗癌劑。根據本揭露，用於癌症治療的藥物也可以與放射治療 或手術組合使用。在一些實施方式中，在將CDK抑制劑和其他抗癌劑組合使用的情況下，它們可以同時施用於受試者，或者以一定間隔分開施用。

胃腸道副作用

在本揭露中，該CDK抑制劑可以預防、緩解和/或治療受試者中與施用化療相關的胃腸道副作用。在本揭露中，化療相關的胃腸道副作用可以指該胃腸道副作用由施用該化療引起，該胃腸道副作用在施用該化療劑之後產生或加重。在沒有預防或治療實施的情況下，該胃腸道副作用會在該化療劑施用1小時後、2小時後、3小時後、4小時後、5小時後、6小時後、7小時後、8小時後、9小時後、10小時後、11小時後、12小時後、1天後、2天後、4天後、7天後、2週後、3週後、1個月後、2個月後或更久後出現或加重。

在某些實施方式中，在向受試者施用該化療劑之前，該受試者不產生該胃腸道副作用；在向受試者施用該化療劑之後，該受試者產生該胃腸道副作用。

在某些實施方式中，在向受試者施用該化療劑之前，該受試者已產生該胃腸道副作用；在向受試者施用該化療劑之後，該受試者的該胃腸道副作用的程度加重。

在本揭露中，施用該化療劑後，受試者的胃腸道副作用症狀可以加重至少約10%，例如，加重約15%、約20%、約25%、約30%、約35%、約40%、約45%、約50%、約55%、約60%、約65%、約70%、約75%、約80%、約85%、約90%、約95%、約99%或更高。

例如，根據NCI-CTCAE的標準，在向受試者施用該化療劑之後，該受試者的該胃腸道副作用(例如，腹瀉或便秘)程度從第1級升為第2級、從第1級升為第3級、從第1級升為第4級、從第1級升為第5級、從第2級升為第3級、從第2級升為第4級、從第2級升為第5級、從第3級升為第4級、從第3級升為第5級或從第4級升為第5級。例如，根據Akinobu Kurita方法，在向受試者施用該化療劑之後，該受試者的便秘評分從第0級升為第1級、從第0級升為第2級、從第0級升為第3級、從第1級升為第2級、從第1級升為第3級或從第2級升為第3級。

在某些實施方式中，該胃腸道副作用包括胃黏膜損傷疾病和/或腸道黏膜損傷疾病。

在某些實施方式中，該胃腸道副作用包括腹瀉、腹痛、噁心、嘔吐、黏膜炎、食欲減退、胃潰瘍、胃炎、便秘、腸炎、腸穿孔、腸出血、潰瘍和/或腸壞死。在某些實施方式中，該胃腸道副作用包括排泄異常。在某些實施方式中，該胃腸道副作用包括腹瀉和/或便秘。

在某些實施方式中，該與化療相關的胃腸道副作用包括與化療相關的胃黏膜損傷疾病和/或與化療相關的腸道黏膜損傷疾病。

在某些實施方式中，該與化療相關的胃腸道副作用包括與化療相關的腹瀉、與化療相關的腹痛、與化療相關的噁心、與化療相關的嘔吐、與化療相關的黏膜炎、與化療相關的食欲減退、與化療相關的胃潰瘍、與化療相關的胃炎、與化療相關的便秘、與化療相關的腸炎、與化療相關的腸穿孔、與化療相關的腸出血、與化療相關的潰瘍和/或與化療相關的腸壞死。在某些實施方式中，該與化療相關的胃腸道副作用包括與化療相關 的排泄異常。在某些實施方式中，該與化療相關的胃腸道副作用包括與化療相關的腹瀉和/或與化療相關的便秘。

在本揭露中，在施用了本揭露的CDK抑制劑後，受試者的與化療相關的胃腸道副作用的嚴重程度得到了緩解。在本揭露中，該緩解通常可以指該受試者的胃腸道副作用的發作或發展被推遲。在本揭露中，施用該CDK抑制劑後，受試者的胃腸道副作用症狀可以減輕。在本揭露中，施用該CDK抑制劑後，受試者的胃腸道副作用症狀可以減輕至少約10%，例如，減輕約15%、約20%、約25%、約30%、約35%、約40%、約45%、約50%、約55%、約60%、約65%、約70%、約75%、約80%、約85%、約90%、約95%、約99%或減輕更多。

例如，根據NCI-CTCAE的標準，施用該CDK抑制劑後，受試者的胃腸道副作用(例如，腹瀉和/或便秘)的症狀可以從第5級降為第4級、從第5級降為第3級、從第5級降為第2級、從第5級降為第1級、從第4級降為第3級、從第4級降為第2級、從第4級降為第1級、從第3級降為第2級、從第3級降為第1級或從第2級降為第1級。

或者，根據Akinobu Kurita方法，施用該CDK抑制劑後，受試者的腹瀉評分可以從第3級降為第2級、從第3級降為第1級、從第3級降為第0級、從第2級降為第1級、從第2級降為第0級或從第1級降為第0級。

在本揭露中，施用該CDK抑制劑後，受試者的胃腸道副作用症狀可以消除。但不排除停用所示CDK抑制劑後，胃腸道副作用再次復發或加重的情況。

治病方法

本揭露中使用的術語“預防”通常是指預防疾病或其一種或多種症狀的發作，復發或擴散。在本揭露中“預防”可以與“預防性治療”互換使用。在某些實施方案中，“預防”通常是指在症狀發作之前，在有或沒有本揭露所述的其他藥物的情況下，向患有本揭露所述的疾病或病症的患者提供本揭露所述的藥物的治療。在某些實施方案中，具有特定疾病家族史的患者可以作為預防方案的候選者。在某些實施方案中，有復發症狀史的患者也是潛在的預防對象。

本揭露中使用的術語“治療”通常是指消除或改善疾病，或與疾病相關的一種或多種症狀。在一些實施方式中，治療通常是指藉由向患有這種疾病的患者施用一種或多種治療劑而使得疾病消除或緩解。在一些實施方式中，“治療”可以是在特定疾病的症狀發作後，在其他治療劑存在或不存在的情況下施用藥物。

本揭露中使用的術語“受試者”通常是指需要診斷、預後、改善、預防、緩解和/或治療疾病的人或非人動物(包括哺乳動物)，特別是需要CDK抑制劑治療或預防的那些受試者。在一些實施方式中，該受試者可以包括癌症患者。例如，該癌症患者可以曾經、正在和/或將來被施用化療。

在一些實施方式中，該受試者可以是人或非人哺乳動物。非人哺乳動物可以包括任何除人之外的哺乳動物物種，例如家畜動物(例如，牛、豬、羊、雞、兔或馬)，或齧齒類動物(例如，大鼠和小鼠)，或靈長 類動物(例如，大猩猩和猴子)，或家養動物(例如，狗和貓)。“受試者”可以是雄性或者雌性，也可以是不同年齡階段。

本揭露中使用的術語“有效量”通常是指可以緩解或者消除受試者的疾病或症狀，或者可以預防性地抑制或防止疾病或症狀發生的藥物的量。有效量可以是將受試者的一種或多種疾病或症狀緩解到一定程度的藥物的量；可以將那些跟疾病或症狀成因相關的一種或多種生理或生物化學參數部分或完全恢復到正常的藥物的量；和/或可以降低疾病或症狀發生的可能性的藥物的量。

在本揭露中，在施用化療前，例如，施用化療0.5小時、1小時、2小時、3小時、4小時、5小時、6小時、7小時、8小時、9小時、10小時、11小時、12小時、13小時、14小時、15小時、16小時、17小時、18小時、19小時、20小時或更久前，可以施用該藥物或該CDK抑制劑，可以預防、緩解和/或治療胃腸道副作用的產生或加重。例如，在施用化療之前0.5-12小時，施用該藥物或該CDK抑制劑，可以預防、緩解和/或治療胃腸道副作用的產生或加重。

在本揭露中，該CDK抑制劑的給藥部位可以為或不為癌症的發生部位或癌症的潛在轉移部位。

本揭露所述的CDK抑制劑可以藉由本領域已知的給藥方式給藥，例如注射給藥(例如，皮下、腹腔、關節內、動脈內、鞘內、胸骨內、鞘內、病灶內、顱內、肌肉、皮內以及靜脈推注或者滴注)或非注射給藥(例如，口服、鼻腔、舌下、陰道、直腸或外用給藥)。本揭露的CDK抑制劑可以以藥物組合或試劑盒的形式施用。在一些實施方案中，本揭露 所述的CDK抑制劑可以與化療以相同的給藥途徑給藥或者以不同的給藥途徑給藥。

在本揭露中，該藥物和/或該CDK抑制劑可以被製備為適用於口服給藥。在本揭露中，該CDK抑制劑可以優先作用於腸腔內，或可以優先到達腸腔內，而沒有暴露於體循環中。可以將該CDK抑制劑製備為適於遞送至腸腔內或在腸腔內發揮效果(例如，預防、緩解和/或治療胃腸道副作用的效果)的劑型，可以採用適於CDK抑制劑遞送至腸腔內或在腸腔內發揮效果的給藥途徑或方式，還可以使用器械等輔助手段使得該CDK抑制劑遞送至腸腔內或在腸腔內發揮效果。在本揭露中，該CDK抑制劑的系統藥物濃度低於起效濃度(IC50)。

在本揭露中，該藥物和/或該CDK抑制劑可以被製備為適用於經胃腸道給藥，例如，散劑、片劑、顆粒劑、膠囊劑、溶液劑、乳劑和/或混懸劑。在本揭露中，該藥物和/或該CDK抑制劑可以被製備為適用於腔道給藥的劑型，例如，栓劑和/或滴丸劑。在本揭露中，該藥物和/或該CDK抑制劑可以被製備為適用於藉由人工輔助手段遞送至胃腸道的劑型，例如，藉由插管。

在本揭露中，該藥物和/或該CDK抑制劑被製備為適用於胃腸道暴露的劑型。適用於胃腸道暴露的劑型可以為適用於遞送至胃腸道的劑型、適用於經胃腸道給藥的劑型、適用於腔道給藥的劑型、適用於口服給藥的劑型和/或適用於藉由人工輔助手段遞送至胃腸道的劑型。

在本揭露中，該CDK抑制劑的給藥劑量可以為約0.01-1000mg/kg，例如，可以為約0.01-800mg/kg、約0.01-900mg/kg、約0.01- 800mg/kg、約0.01-700mg/kg、約0.01-600mg/kg、約0.01-500mg/kg、約0.01-400mg/kg、約0.01-300mg/kg、約0.01-200mg/kg、約0.01-100mg/kg、約0.1-1000mg/kg、約1-1000mg/kg、約10-1000mg/kg、約50-1000mg/kg、約100-1000mg/kg、約0.1-800mg/kg、約1-600mg/kg、約10-500mg/kg、約10-400mg/kg、約15-300mg/kg、約50-250mg/kg或約50-200mg/kg。

例如，該CDK抑制劑在口服給藥時的給藥劑量可以為約0.01-1000mg/kg，例如，可以為約0.01-800mg/kg、約0.01-900mg/kg、約0.01-800mg/kg、約0.01-700mg/kg、約0.01-600mg/kg、約0.01-500mg/kg、約0.01-400mg/kg、約0.01-300mg/kg、約0.01-200mg/kg、約0.01-100mg/kg、約0.1-1000mg/kg、約1-1000mg/kg、約10-1000mg/kg、約50-1000mg/kg、約100-1000mg/kg、約0.1-800mg/kg、約1-600mg/kg、約10-500mg/kg、約10-400mg/kg、約15-300mg/kg、約50-250mg/kg或約50-200mg/kg。

某一特定劑量可分為多次間隔給藥，例如每天一次、每天兩次或更多、每週一次、每兩週一次、每三週一次、每月一次或每兩月或更多月一次。在一些實施方式中，給藥劑量可隨治療進程變化。例如，在一些實施方式中，初始給藥劑量可比後續給藥劑量高。在一些實施方式中，給藥劑量在治療進程中根據給藥對象的反應進行調整。在改善受試者狀況時，可以根據需要以維持劑量施用本揭露CDK抑制劑。隨後，施用的劑量或頻率或兩者可以降低到當症狀緩解到所需水平時保持改善狀態的水平。在一些實施方式中，可以根據受試者的疾病狀況間隔給藥。

例如，該CDK抑制劑可以在該化療劑施用前約0.5h-約24h施用，可以為口服給藥，且給藥劑量可以為約30-200mg/kg，給藥週期可以為1週-2週1次。

例如，該CDK抑制劑可以在該化療劑施用前約0.5h-約24h施用，可以為口服給藥，且給藥劑量可以為約50-200mg/kg，給藥週期可以為1-2週1次。

例如，該CDK抑制劑可以在該化療劑施用前施用約0.5h-約24h，可以為口服給藥，且給藥劑量可以為約30-200mg/kg，給藥週期可以為7天1次、8天1次、9天1次或10天1次。

例如，該CDK抑制劑可以在該化療劑施用前約0.5h-約12h施用，可以為口服給藥，且給藥劑量可以為約50-200mg/kg，給藥週期可以為7天1次、8天1次、9天1次或10天1次。

例如，該CDK抑制劑可以在該化療劑施用前約0.5h-約12h施用，可以為口服給藥，且給藥劑量可以為約50-100mg/kg，給藥週期可以為7天1次、8天1次、9天1次或10天1次。

例如，該CDK抑制劑可以在該化療劑施用前約0.5h-約12h施用，可以為口服給藥，且給藥劑量可以為約100-200mg/kg，給藥週期可以為7天1次、8天1次、9天1次或10天1次。

例如，該CDK抑制劑可以在該化療劑施用前約0.5h-約24h施用，可以為注射給藥，且給藥劑量可以為約30-200mg/kg，給藥週期可以為1週-2週1次。

例如，該CDK抑制劑可以在該化療劑施用前約0.5h-約12h施用，可以為注射給藥，且給藥劑量可以為約50-200mg/kg，給藥週期可以為7天1次、8天1次、9天1次或10天1次。

在本揭露中，哌柏西利可以用於治療與施用化療劑相關的胃腸道副作用(例如，腹瀉或便秘)。例如，該哌柏西利可以在該化療劑施用前約0.5h-約12h施用，該哌柏西利可以為口服給藥，且給藥劑量可以為約10-200mg/kg。該化療劑可以為口服給藥或注射給藥。

在本揭露中，哌柏西利可以用於治療與施用氟尿嘧啶(5-Fu)相關的胃腸道副作用(例如，腹瀉或便秘)。例如，該哌柏西利可以在氟尿嘧啶(5-Fu)施用前約0.5h-約12h施用，該哌柏西利可以為口服給藥，且給藥劑量可以為約125mg/kg-約150mg/kg。例如，氟尿嘧啶(5-Fu)可以為口服給藥或注射給藥。

在本揭露中，哌柏西利可以用於治療與施用奧沙利鉑相關的胃腸道副作用(例如，腹瀉或便秘)。例如，該哌柏西利可以在該奧沙利鉑施用前約0.5h-約12h施用(例如約6h)，該哌柏西利可以為口服給藥，且給藥劑量可以為約125mg/kg-約150mg/kg。例如，奧沙利鉑可以為注射給藥。

在本揭露中，哌柏西利可以用於治療與施用伊立替康相關的胃腸道副作用(例如，腹瀉或便秘)。例如，該哌柏西利可以在伊立替康施用前約0.5h-約24h施用，該哌柏西利可以為口服給藥，且給藥劑量可以為約50mg/kg-約200mg/kg。例如，伊立替康可以為注射給藥。

在本揭露中，哌柏西利可以用於治療與施用吉西他濱相關的胃腸道副作用(例如，腹瀉或便秘)。例如，該哌柏西利可以在吉西他濱施用前約0.5h-約12h施用，該哌柏西利可以為口服給藥，且給藥劑量可以為約50mg/kg-約200mg/kg。例如，吉西他濱可以為注射給藥。

在本揭露中，哌柏西利可以用於治療與施用多西紫杉醇相關的胃腸道副作用(例如，腹瀉或便秘)。例如，該哌柏西利可以在該多西紫杉醇施用前約0.5h-約12h施用，該哌柏西利可以為口服給藥，且給藥劑量可以為約150mg/kg-約200mg/kg。例如，多西紫杉醇可以為注射給藥。

在本揭露中，哌柏西利可以用於治療與吉西他濱和紫杉醇聯用相關的胃腸道副作用(例如，腹瀉或便秘)。例如，該哌柏西利可以在吉西他濱和紫杉醇聯用前約0.5h-約12h施用，該哌柏西利可以為口服給藥，且給藥劑量可以為約150mg/kg-約200mg/kg。例如，吉西他濱和紫杉醇可以為注射給藥。

在本揭露中，哌柏西利可以用於治療與卡培他濱相關的胃腸道副作用(例如，腹瀉或便秘)。例如，該哌柏西利可以在施用卡培他濱前約0.5h-約12h施用，該哌柏西利可以為口服給藥，且給藥劑量可以為約150mg/kg-約200mg/kg。例如，卡培他濱可以為注射給藥。

在本揭露中，哌柏西利可以用於治療與依託泊苷和卡鉑聯用相關的胃腸道副作用(例如，腹瀉或便秘)。例如，該哌柏西利可以在依託泊苷和卡鉑聯用前約0.5h-約12h施用，該哌柏西利可以為口服給藥，且給藥劑量可以為約150mg/kg-約200mg/kg。例如，依託泊苷和卡鉑可以為注射給藥。

在本揭露中，瑞博西尼可以用於治療與化療相關的胃腸道副作用(例如，腹瀉或便秘)。例如，該瑞博西尼可以在施用該化療劑前約0.5-約24h施用，該瑞博西尼可以為口服給藥，且給藥劑量可以為約20mg/kg-約200mg/kg。例如，該化療劑可以為注射給藥或口服給藥。

在本揭露中，瑞博西尼可以用於治療與氟尿嘧啶(5-FU)相關的胃腸道副作用(例如，腹瀉或便秘)。例如，該瑞博西尼可以在施用氟尿嘧啶(5-FU)前約0.5h-約12h施用，該瑞博西尼可以為口服給藥，且給藥劑量可以為約150mg/kg-約200mg/kg。例如，氟尿嘧啶(5-FU)可以為注射給藥。

在本揭露中，瑞博西尼可以用於治療與伊立替康相關的胃腸道副作用(例如，腹瀉或便秘)。例如，該瑞博西尼可以在施用伊立替康前約0.5h-約24h施用，該瑞博西尼可以為口服給藥，且給藥劑量可以為約100mg/kg-約200mg/kg。例如，伊立替康可以為口服給藥。

在本揭露中，瑞博西尼可以用於治療與依託泊苷和卡鉑聯用相關的胃腸道副作用(例如，腹瀉或便秘)。例如，該瑞博西尼可以在施用依託泊苷和卡鉑前約0.5h-約12h施用，該瑞博西尼可以為口服給藥，且給藥劑量可以為約50mg/kg-約200mg/kg。例如，依託泊苷和卡鉑可以為注射給藥。

在本揭露中，瑞博西尼可以用於治療與施用多西紫杉醇(DTX)相關的胃腸道副作用(例如，腹瀉或便秘)。例如，該瑞博西尼可以在施用多西紫杉醇(DTX)前約0.5h-約24h施用，該瑞博西尼可以為口服給 藥，且給藥劑量可以為約100mg/kg-約200mg/kg。例如，多西紫杉醇(DTX)可以為注射給藥。

在本揭露中，阿貝西利可以用於治療與施用該化療劑相關的胃腸道副作用(例如，腹瀉或便秘)。例如，該阿貝西利可以在施用該化療劑前約0.5h-約12h前施用，該阿貝西利可以為口服給藥，且給藥劑量可以為約150mg/kg-約200mg/kg。例如，該化療劑可以為注射給藥或口服給藥。

在本揭露中，阿貝西利可以用於治療與氟尿嘧啶(5-Fu)相關的胃腸道副作用(例如，腹瀉或便秘)。例如，該阿貝西利可以在施用氟尿嘧啶(5-Fu)前約0.5h-約12h施用，該阿貝西利可以為口服給藥，且給藥劑量可以為約150mg/kg-約200mg/kg。例如，卡培他濱可以為注射給藥。

在本揭露中，阿貝西利可以用於治療與伊立替康相關的胃腸道副作用(例如，腹瀉或便秘)。例如，該阿貝西利可以在施用伊立替康前約0.5h-約24h施用，該阿貝西利可以為口服給藥，且給藥劑量可以為約10mg/kg-約200mg/kg。例如，伊立替康可以為注射給藥。

在本揭露中，阿貝西利可以用於治療與吉西他濱(GEM)相關的胃腸道副作用(例如，腹瀉或便秘)。例如，該阿貝西利可以在施用吉西他濱(GEM)前約0.5h-約24h施用，該阿貝西利可以為口服給藥，且給藥劑量可以為約150mg/kg-約200mg/kg。例如，吉西他濱(GEM)可以為注射給藥。

在本揭露中，G1T28可以用於治療與施用該化療劑相關的胃腸道副作用(例如，腹瀉或便秘)。例如，該G1T28可以在施用該化療劑 前約0.5h-約24h施用，該G1T28可以為口服給藥，且給藥劑量可以為約150mg/kg-約200mg/kg。例如，該化療劑可以為注射給藥或口服給藥。

在本揭露中，G1T28可以用於治療與氟尿嘧啶(5-Fu)相關的胃腸道副作用(例如，腹瀉或便秘)。例如，該G1T28可以在施用氟尿嘧啶(5-Fu)前約0.5h-約24h施用，該G1T28可以為口服給藥，且給藥劑量可以為約100mg/kg-約200mg/kg。例如，氟尿嘧啶(5-Fu)可以為注射給藥。

在本揭露中，G1T28可以用於治療與拓撲替康相關的胃腸道副作用(例如，腹瀉或便秘)。例如，該G1T28可以在施用拓撲替康前約0.5h-約12h施用，該G1T28可以為口服給藥，且給藥劑量可以為約100mg/kg-約200mg/kg。例如，拓撲替康可以為注射給藥。在本揭露中，G1T28可以用於治療與奧沙利鉑相關的胃腸道副作用(例如，腹瀉或便秘)。例如，該G1T28可以在施用奧沙利鉑前約0.5h-約24h施用，該G1T28可以為口服給藥，且給藥劑量可以為約100mg/kg-約200mg/kg。例如，奧沙利鉑可以為注射給藥。

在本揭露中，G1T28可以用於治療與吉西他濱(GEM)相關的胃腸道副作用(例如，腹瀉或便秘)。例如，該G1T28可以在施用吉西他濱(GEM)前約0.5h-約24h施用，該G1T28可以為口服給藥，且給藥劑量可以為約100mg/kg-約200mg/kg。例如，吉西他濱(GEM)可以為注射給藥。

在本揭露中，該藥物還可包括一種或多種藥學上可接受的載劑(carrier)。藥學上可接受的載劑可以包括但不限於，例如，藥學可接受的液體、凝膠或固體載劑、水相介質、非水相介質、抗微生物物質、等滲 物質、緩衝液、抗氧化劑、麻醉劑、懸浮劑/分散劑、螯合劑、乳化劑、稀釋劑、佐劑、輔料、無毒輔助物質、填充劑、黏合劑、崩解劑、緩衝液、防腐劑、潤滑劑、攪味劑、增稠劑、著色劑、乳化劑、其他本領域公知的組分或以上的多種組合。

另一方面，本揭露提供了該CDK抑制劑預防、緩解和/或治療與化療相關的胃腸道副作用的方法。另一方面，本揭露提供了該CDK抑制劑在製備預防、緩解和/或治療在製備與化療相關的胃腸道副作用的藥物中的用途。另一方面，本揭露提供了該CDK抑制劑，其用於防或治療在製備與化療相關的胃腸道副作用。在某些實施方式中，該化療不包括連續給藥時間為7天或7天以上的化療。在某些實施方式中，該化療不包括腫瘤靶向療法。在某些實施方式中，該化療為口服給藥。

另一方面，本揭露提供了該CDK抑制劑預防、緩解和/或治療與化療相關的腹瀉的方法。另一方面，本揭露提供了該CDK抑制劑在製備預防、緩解和/或治療在製備與化療相關的腹瀉的藥物中的用途。另一方面，本揭露提供了該CDK抑制劑，其用於防或治療在製備與化療相關的腹瀉。在某些實施方式中，該化療不包括連續給藥時間為7天或7天以上的化療。在某些實施方式中，該化療不包括腫瘤靶向療法。在某些實施方式中，該化療為口服給藥。

另一方面，本揭露提供了該CDK抑制劑預防、緩解和/或治療與化療相關的便秘的方法。另一方面，本揭露提供了該CDK抑制劑在製備預防、緩解和/或治療在製備與化療相關的便秘的藥物中的用途。另一方面，本揭露提供了該CDK抑制劑，其用於防或治療在製備與化療相關的便 秘。在某些實施方式中，該化療不包括連續給藥時間為7天或7天以上的化療。在某些實施方式中，該化療不包括腫瘤靶向療法。在某些實施方式中，該化療為口服給藥。

不欲被任何理論所限，下文中的實施例僅僅是為了闡釋本揭露發明的各個技術方案，而不用於限制本揭露發明的範圍。

實施例

實施例1-229 口服CDK抑制劑對化療劑導致腹瀉的緩解效果

構建小鼠動物模型，按照表3所示化療劑的給藥方式及頻率建立Balb/c小鼠化療劑導致的腹瀉模型。給藥幾天後，小鼠出現不同程度的腹瀉症狀(如圖1所示)，與在人體上相接近。因此，小鼠化療劑導致的腹瀉模型是很好的模擬人體上化療劑導致腹瀉的模型。

Balb/c小鼠適應性飼養一週後，對其進行分組，實驗分為對照組、化療劑化療劑組、CDK抑制劑組，每組10隻，進行給藥實驗，給藥劑量、方式、時間及頻率如表3所示。對照組：灌胃與CDK抑制劑組相同的溶劑(時間如表3所示)，之後注射/灌胃與化療劑化療劑組相同的溶劑(給藥方式如表3所示)；化療劑組：灌胃與CDK抑制劑組相同的溶劑(時間如表3所示)，之後注射/灌胃化療劑(種類、給藥方式及劑量如表3所示)；CDK抑制劑組：灌胃CDK抑制劑(時間如表3所示)，之後給化療劑(方式及劑量如表3所示)。

腹瀉觀察

腹瀉評分參考Akinobu Kurita方法(Cancer Chemother Pharmacol 2000；46：211-20.)，0級：大便正常；1級：輕度腹瀉，大便 可見輕微濕軟；2級：中度腹瀉，稀便並且有輕度肛周沾染；3分：重度腹瀉，稀水樣便並伴有重度肛周著色(見圖1)。CDK抑制劑組小鼠腹瀉等級與化療劑組小鼠腹瀉等級平均值相比降低視為有效緩解。

每天觀察並記錄小鼠的腹瀉等級。實驗終點時，統計CDK抑制劑組有多少小鼠的腹瀉等級比化療劑組的腹瀉等級低。表3列出來各種化療劑和CDK抑制劑的動物實驗組合，以及相應的實驗結果。(相對緩解率%=CDK抑制劑組腹瀉有效緩解的小鼠隻數/CDK抑制劑組小鼠總數*100%。化療劑組腹瀉模型建成率在50%-70%，即在實驗過程中10隻鼠裡面約5-7隻出現腹瀉，有個別小鼠死亡或者不出現腹瀉等情況。)

圖1顯示了表3中化療劑組小鼠腹瀉的不同等級典型圖片，圖2顯示了表3中對照組、化療劑組、CDK抑制劑組的部分腹瀉等級結果。

從表3及圖2的結果可以看出，CDK抑制劑組相對於化療劑組腹瀉等級有不同程度的緩解，因此，提前口服CDK抑制劑能夠有效的緩解化療劑導致的腹瀉。

實施例230-271 口服CDK抑制劑對化療劑導致腹瀉的緩解效果

Balb/c小鼠適應性飼養一週後，對其進行分組，實驗分為對照組、化療劑組、CDK抑制劑組，每組10隻，進行給藥實驗，給藥劑量、方式、時間及頻率如表4所示。對照組：灌胃與CDK抑制劑組相同的溶劑(時間如表4所示)，之後注射或/灌胃與化療劑組相同的溶劑(給藥方式如表4所示)；化療劑組：灌胃與CDK抑制劑組相同的溶劑(時間如表4所示)，之後注射/灌胃化療劑(種類、給藥方式及劑量如表4所示)；CDK 抑制劑組：灌胃CDK抑制劑(時間如表4所示)，之後給化療劑(方式及劑量如表4所示)。

腹瀉觀察

腹瀉評分參考Akinobu Kurita方法(Cancer Chemother Pharmacol2000；46：211-20.)，0級：大便正常；1級：輕度腹瀉，大便可見輕微濕軟；2級：中度腹瀉，稀便並且有輕度肛周沾染；3分：重度腹瀉，稀水樣便並伴有重度肛周著色(見圖1)。CDK抑制劑組小鼠腹瀉等級與化療劑組小鼠腹瀉等級平均值相比降低視為有效緩解。

每天觀察並記錄小鼠的腹瀉等級。實驗終點時，統計CDK抑制劑組有多少小鼠的腹瀉等級比化療劑組的腹瀉等級低。表4列出來各種化療劑和CDK抑制劑的動物實驗組合，以及相應的實驗結果。(相對緩解率%=CDK抑制劑組腹瀉有效緩解的小鼠隻數/CDK抑制劑組小鼠總數*100%。化療劑組腹瀉模型建成率在50%-70%，即在實驗過程中10隻鼠裡面約5-7隻出現腹瀉，有個別小鼠死亡或者不出現腹瀉等情況。)

圖3顯示了表4中對照組、化療劑組、CDK抑制劑組的部分腹瀉等級結果。

從表4及圖3的結果可以看出，CDK抑制劑組相對於化療劑組腹瀉等級有不同程度的緩解，因此，提前口服CDK抑制劑能夠有效的緩解化療劑導致的腹瀉。

實施例272-342 口服CDK抑制劑對化療劑導致便秘的緩解效果

構建小鼠動物模型，按照表5所示化療劑的給藥方式及頻率建立Balb/c小鼠化療劑導致的便秘模型。給藥幾天後，小鼠出現大便量減少(如圖4所示)，與人體上化療劑導致的便秘症狀一致。因此，小鼠化療劑導致的便秘模型是很好的模型化療劑導致便秘的模型。

Balb/c小鼠適應性飼養一週後，對其進行分組，實驗分為對照組、化療劑、CDK抑制劑組，每組10隻，進行給藥實驗，給藥劑量、方式、時間及頻率如表5所示。對照組：灌胃與CDK抑制劑組相同的溶劑(時間如表5所示)，之後注射或灌胃與化療劑組相同的溶劑(給藥方式如表5所示)；化療劑組：灌胃與CDK抑制劑組相同的溶劑(時間如表3所示)，之後注射或灌胃化療劑(種類、給藥方式及劑量如表5所示)； CDK抑制劑組：灌胃CDK抑制劑(時間如表5所示)，之後給化療劑(方式及劑量如表5所示)。

便秘觀察

收集3小時內小鼠的排便，觀察形狀，用電子天平稱其重量。計算大便減少率，參考Ji Eun Kim方法(Lab Anim Res.2016 Dec；32(4)：231-240.)。大便減少率(%)=(對照組-化療劑或CDK抑制劑組)/對照組*100%

CDK抑制劑組小鼠大便減少率與化療劑組相比降低視為有效緩解。

每天觀察並記錄3小時內小鼠的排便量。實驗終點時，統計CDK抑制劑組有多少小鼠的大便減少率比化療劑組的低。表5列出來各種化療劑和CDK抑制劑的動物實驗組合，以及相應的實驗結果。(相對緩解率%=CDK抑制劑組有效緩解的小鼠隻數/CDK抑制劑組小鼠總數*100%。化療劑組便秘模型建成率在30%-60%，即在實驗過程中10隻鼠裡面約3-6隻出現大便量減少，有個別小鼠死亡或者大便量不變或增加等情況。)

圖4顯示了表5中對照組、化療劑組、CDK抑制劑組3小時內糞便量的典型圖片，圖5顯示了表5中對照組、化療劑組、CDK抑制劑組的部分大便減少率結果。

從表5及圖4-5的結果可以看出，CDK抑制劑組相對於化療劑組大便減少率有不同程度的降低，因此，提前口服CDK抑制劑能夠有效的緩解化療劑導致的便秘。

實施例343-381 口服CDK抑制劑與靜脈注射CDK抑制劑均能緩解化療劑導致腹瀉

Balb/c小鼠適應性飼養一週後，對其進行分組，實驗分為對照組、化療劑組、口服CDK抑制劑組、靜脈注射CDK抑制劑組，每組10隻，進行給藥實驗，給藥劑量、方式、時間及頻率如表6所示。對照組：注射/灌胃與CDK抑制劑組相同的溶劑(時間如表6所示)，之後注射/灌胃與化療劑組相同的溶劑(給藥方式如表6所示)；化療劑組：注射/灌胃 與CDK抑制劑組相同的溶劑(時間如表6所示)，之後注射/灌胃化療劑(種類、給藥方式及劑量如表6所示)；口服CDK抑制劑組：灌胃CDK抑制劑(時間如表6所示)，之後給化療劑(方式及劑量如表6所示)；靜脈注射CDK抑制劑組：尾靜脈注射CDK抑制劑(時間如表6所示)之後給化療劑(方式及劑量如表6所示)。

腹瀉觀察

腹瀉評分參考Akinobu Kurita方法(Cancer Chemother Pharmacol2000；46：211-20.)：0級：大便正常；1級：輕度腹瀉，大便可見輕微濕軟；2級：中度腹瀉，稀便並且有輕度肛周沾染；3分：重度腹瀉，稀水樣便並伴有重度肛周著色(見圖1)。口服CDK抑制劑組/靜脈注射CDK抑制劑組小鼠腹瀉等級與化療劑組小鼠腹瀉等級平均值相比降低視為有效緩解。

每天觀察並記錄小鼠的腹瀉等級。實驗終點時，統計口服CDK抑制劑組/靜脈注射CDK抑制劑組有多少小鼠的腹瀉等級比化療劑組的腹瀉等級低。表6列出來各種化療劑和CDK抑制劑的動物實驗組合，以及相應的實驗結果。(相對緩解率%=口服或靜脈注射CDK抑制劑組腹瀉有效緩解的小鼠隻數/口服或靜脈注射CDK抑制劑組小鼠總數*100%。化療劑組腹瀉模型建成率在50%-70%，即在實驗過程中10隻鼠裡面約5-7隻出現腹瀉，有個別小鼠死亡或者不出現腹瀉等情況。)

圖6顯示了表6中對照組、化療劑組、口服CDK抑制劑與靜脈注射CDK抑制劑組的典型腹瀉等級結果。從表6及圖6可以看出，哌柏西利、阿貝西利、曲拉昔利、瑞博西尼、SHR-6390、迪那昔利布(Dinaciclib)、KR-0601、利維昔利布口服給藥和注射給藥均能夠有效緩解依託泊苷、依託泊苷聯合順鉑、卡鉑、吉西他濱、吉西他濱和卡鉑、拓朴替康導致的腹瀉，且口服給藥的效果最顯著。

實施例382-405 多種給藥方式的CDK抑制劑CDK抑制劑均能緩解化療劑導致腹瀉

Balb/c小鼠適應性飼養一週後，對其進行分組，實驗分為對照組、化療劑組、CDK抑制劑組(包括口服CDK抑制劑組、腹腔注射CDK抑制劑組、肌肉注射CDK抑制劑組、局部給藥CDK抑制劑組)，每組10隻，進行給藥實驗，給藥劑量、方式、時間及頻率如表7所示。對照組：給與CDK抑制劑組相同的溶劑(時間、方式如表7所示)，之後注射/灌胃與化療劑組相同的溶劑(給藥方式如表7所示)；化療劑組：給與CDK抑制劑組相同的溶劑(時間、方式如表7所示)，之後注射/灌胃化療劑(種類、給藥方式及劑量如表7所示)；口服CDK抑制劑組：灌胃CDK抑制劑(時間如表7所示)，之後給化療劑(方式及劑量如表7所示)；腹腔注射CDK抑制劑組：腹腔注射CDK抑制劑(時間如表7所示)，之後給化療劑(方式及劑量如表7所示)；肌肉注射CDK抑制劑組：肌肉注射CDK抑制劑(時間如表7所示)，之後給化療劑(方式及劑量如表7所示)；局部給CDK抑制劑組：小鼠腹部剃毛(約2cm*2cm)，塗抹CDK抑制劑(時間如表7所示)，之後給化療劑(方式及劑量如表7所示)。

腹瀉觀察

腹瀉評分參考Akinobu Kurita方法(Cancer Chemother Pharmacol2000；46：211-20.)：0級：大便正常；1級：輕度腹瀉，大便可見輕微濕軟；2級：中度腹瀉，稀便並且有輕度肛周沾染；3分：重度腹瀉，稀水樣便並伴有重度肛周著色(見圖1)。CDK抑制劑組小鼠腹瀉等級與化療劑組小鼠腹瀉等級平均值相比降低視為有效緩解。

每天觀察並記錄小鼠的腹瀉等級。實驗終點時，統計CDK抑制劑組有多少小鼠的腹瀉等級比化療劑組的腹瀉等級低。表7列出來各種 化療劑和CDK抑制劑的動物實驗組合，以及相應的實驗結果。(相對緩解率%=CDK抑制劑組腹瀉有效緩解的小鼠隻數/CDK抑制劑組小鼠總數*100%。化療劑組腹瀉模型建成率在50%-70%，即在實驗過程中10隻鼠裡面約5-7隻出現腹瀉，有個別小鼠死亡或者不出現腹瀉等情況。)

圖7顯示了表7中對照組、化療劑組、口服CDK抑制劑與CDK抑制劑其他給藥方式的腹瀉等級結果對比。

從表7及圖7的結果可以看出，哌柏西利、阿貝西利、曲拉昔利、瑞博西尼、SHR-6390在一定條件下口服給藥、注射給藥和局部給藥均能夠緩解多西紫杉醇、卡鉑、吉西他濱、吉西他濱聯合卡鉑導致的腹瀉，且口服給藥的效果最顯著。

實施例406-443 多種給藥方式的CDK抑制劑均能夠緩解化療劑導致便秘

Balb/c小鼠適應性飼養一週後，對其進行分組，實驗分為對照組、化療劑、CDK抑制劑組(包括口服CDK抑制劑組、靜脈注射CDK抑制劑組、腹腔注射CDK抑制劑組、肌肉注射CDK抑制劑組、局部給藥CDK抑制劑組)，每組10隻，進行給藥實驗，給藥劑量、方式、時間及頻率如表8所示。對照組：給與CDK抑制劑組相同的溶劑(時間、方式如表8所示)，之後注射/灌胃與化療劑組相同的溶劑(給藥方式如表8所示)；化療劑組：給與CDK抑制劑組相同的溶劑(時間、方式如表8所示)，之後注射/灌胃化療劑(種類、給藥方式及劑量如表8所示)；口服CDK抑制劑組：灌胃CDK抑制劑(時間如表8所示)，之後給化療劑(方式及劑量如表8所示)；靜脈注射CDK抑制劑組：尾靜脈注射CDK抑制劑(時間如表8所示)，之後給化療劑(方式及劑量如表8所示)；腹腔 注射CDK抑制劑組：腹腔注射CDK抑制劑(時間如表8所示)，之後給化療劑(方式及劑量如表8所示)；肌肉注射CDK抑制劑組：肌肉注射CDK抑制劑(時間如表8所示)，之後給化療劑(方式及劑量如表8所示)；局部給CDK抑制劑組：小鼠腹部剃毛(約2cm*2cm)，塗抹CDK抑制劑(時間如表8所示)，之後給化療劑(方式及劑量如表8所示)。

便秘觀察

收集3小時內小鼠的排便，觀察形狀，用電子天平稱其重量。計算大便減少率，參考Ji Eun Kim方法(Lab Anim Res.2016 Dec；32(4)：231-240.)。大便減少率(%)=(對照組-化療劑或CDK抑制劑組)/對照組*100%

CDK抑制劑組小鼠大便減少率與化療劑組相比降低視為有效緩解。

每天觀察並記錄3小時內小鼠的排便量。實驗終點時，統計CDK抑制劑組有多少小鼠的大便減少率比化療劑組的低。表8列出來各種化療劑和CDK抑制劑的動物實驗組合，以及相應的實驗結果。(相對緩解率%=CDK抑制劑組有效緩解的小鼠隻數/CDK抑制劑組小鼠總數*100%。化療劑組便秘模型建成率在30%-60%，即在實驗過程中10隻鼠裡面約3-6隻出現大便量減少，有個別小鼠死亡或者大便量不變或增加等情況。)

圖8顯示了表8中對照組、化療劑組、口服CDK抑制劑與CDK抑制劑其他給藥方式的大便減少率結果對比。

從表8及圖8的結果可以看出，哌柏西利、阿貝西利、曲拉昔利、瑞博西尼、SHR-6390、Doniciclib、塞利昔利布(Seliciclib)在一定條件下口服給藥、腹腔注射、肌肉注射、局部給藥均能夠顯著改善阿黴素、依託泊苷、依託泊苷聯合順鉑、卡鉑、吉西他濱、吉西他濱聯合卡鉑導致的便秘，且口服給藥的緩解效果最顯著。

實施例444-469 口服CDK抑制劑對化療劑連續給藥導致腹瀉的緩解效果

Balb/c小鼠適應性飼養一週後，對其進行分組，實驗分為對照組、化療劑組、CDK抑制劑組，每組10隻，進行給藥實驗，給藥劑量、方式、時間及頻率如表9所示。對照組：灌胃與CDK抑制劑組相同的溶劑(時間如表9所示)，之後注射或灌胃與化療劑組相同的溶劑(給藥方式如表9所示)；化療劑組：灌胃與CDK抑制劑組相同的溶劑(時間如表9所示)，之後注射或灌胃化療劑(種類、給藥方式、劑量及持續時間如表9 所示)；CDK抑制劑組：灌胃CDK抑制劑(時間如表9所示)，之後給化療劑(種類、給藥方式、劑量及持續時間如表9所示)。

腹瀉觀察

腹瀉評分參考Akinobu Kurita方法(Cancer Chemother Pharmacol2000；46：211-20.)，0級：大便正常；1級：輕度腹瀉，大便可見輕微濕軟；2級：中度腹瀉，稀便並且有輕度肛周沾染；3分：重度腹瀉，稀水樣便並伴有重度肛周著色(見圖1)。CDK抑制劑組小鼠腹瀉等級與化療劑組小鼠腹瀉等級平均值相比降低視為有效緩解。

每天觀察並記錄小鼠的腹瀉等級。實驗終點時，統計CDK抑制劑組有多少小鼠的腹瀉等級比化療劑組的腹瀉等級低。表9列出來各種化療劑和CDK抑制劑的動物實驗組合，以及相應的實驗結果。(相對緩解率%=CDK抑制劑組腹瀉有效緩解的小鼠隻數/CDK抑制劑組小鼠總數*100%。化療劑組腹瀉模型建成率在50%-80%，即在實驗過程中10隻鼠裡面約5-8隻出現腹瀉，有個別小鼠死亡或者不出現腹瀉等情況。)

圖9顯示了表9中對照組、化療劑組、CDK抑制劑組的部分腹瀉等級結果對比。

從表9及圖9可以看出：哌柏西利、阿貝西利、曲拉昔利、瑞博西尼劑對於氟尿嘧啶連續給藥少於7天的腹瀉有明顯緩解，但對於氟尿嘧啶和卡培他濱連續給藥7天及以上的腹瀉緩解作用不明顯。

實施例470-481 口服CDK抑制劑對化療劑連續給藥導致便秘的緩解效果

Balb/c小鼠適應性飼養一週後，對其進行分組，實驗分為對照組、化療劑組、CDK抑制劑組，每組10隻，進行給藥實驗，給藥劑量、方式、時間及頻率如表10所示。對照組：灌胃與CDK抑制劑組相同的溶劑(時間如表10所示)，之後注射或灌胃與化療劑組相同的溶劑(給藥方式如表10所示)；化療劑組：灌胃與CDK抑制劑組相同的溶劑(時間如表10所示)，之後注射或灌胃化療劑(種類、給藥方式、劑量及持續時間如表10所示)；CDK抑制劑組：灌胃CDK抑制劑(時間如表10所示)，之後給化療劑(種類、給藥方式、劑量及持續時間如表10所示)。

便秘觀察

收集3小時內小鼠的排便，觀察形狀，用電子天平稱其重量。計算大便減少率，參考Ji Eun Kim方法(Lab Anim Res.2016 Dec；32(4)：231-240.)。大便減少率(%)=(對照組-化療劑或CDK抑制劑組)/對照組*100%

CDK抑制劑組小鼠大便減少率與化療劑組相比降低視為有效緩解。

每天觀察並記錄3小時內小鼠的排便量。實驗終點時，統計CDK抑制劑組有多少小鼠的大便減少率比化療劑組的低。表10列出來各 種化療劑和CDK抑制劑的動物實驗組合，以及相應的實驗結果。(相對緩解率%=CDK抑制劑組有效緩解的小鼠隻數/CDK抑制劑組小鼠總數*100%。化療劑組便秘模型建成率在30%-60%，即在實驗過程中10隻鼠裡面約3-6隻出現大便量減少，有個別小鼠死亡或者大便量不變或增加等情況。)

圖10顯示了表10中對照組、化療劑組、CDK抑制劑組的部分大便減少率結果。

從表10及圖10可以看出：哌柏西利在一定條件下口服給藥對於氟尿嘧啶連續給藥少於7天的便秘有明顯緩解作用，對於氟尿嘧啶連續給藥7天及以上的便秘緩解作用不明顯。

實施例482-485 口服CDK抑制劑對其他抗腫瘤藥物導致腹瀉的緩解效果

Balb/c小鼠適應性飼養一週後，對其進行分組，實驗分為對照組、抗腫瘤藥組、CDK抑制劑組，每組10隻，進行給藥實驗，給藥劑量、方式、時間及頻率如表11所示。對照組：灌胃與CDK抑制劑組相同的溶劑(時間如表11所示)，之後注射或灌胃與抗腫瘤藥組相同的溶劑(給藥方式如表11所示)；抗腫瘤藥組：灌胃與CDK抑制劑組相同的溶劑(時間如表11所示)，之後注射或灌胃抗腫瘤藥(種類、給藥方式、劑量及持續時間如表11所示)；CDK抑制劑組：灌胃CDK抑制劑(時間如表11所示)，之後給抗腫瘤藥(種類、給藥方式、劑量及持續時間如表11所示)。

腹瀉觀察

腹瀉評分參考Akinobu Kurita方法(Cancer Chemother Pharmacol2000；46：211-20.)：0級：大便正常；1級：輕度腹瀉，大便可見輕微濕軟；2級：中度腹瀉，稀便並且有輕度肛周沾染；3分：重度腹瀉，稀水樣便並伴有重度肛周著色(見圖1)。CDK抑制劑組小鼠腹瀉等級與抗腫瘤藥組小鼠腹瀉等級平均值相比降低視為有效緩解。

每天觀察並記錄小鼠的腹瀉等級。實驗終點時，統計CDK抑制劑組有多少小鼠的腹瀉等級比抗腫瘤藥組的腹瀉等級低。表11列出來各種抗腫瘤藥和CDK抑制劑的動物實驗組合，以及相應的實驗結果。(相對緩解率%=CDK抑制劑組腹瀉有效緩解的小鼠隻數/CDK抑制劑組小鼠總數*100%。化療劑組腹瀉模型建成率在50%-80%，即在實驗過程中10隻鼠裡面約5-8隻出現腹瀉，有個別小鼠死亡或者不出現腹瀉等情況。)

從表11的實驗結果可以看出，CDK抑制劑對於連續用藥的靶向抗腫瘤藥導致的腹瀉沒有緩解效果。

實施例486-487 口服CDK抑制劑對其他抗腫瘤藥物導致便秘的緩解效果

Balb/c小鼠適應性飼養一週後，對其進行分組，實驗分為對照組、抗腫瘤藥組、CDK抑制劑組，每組10隻，進行給藥實驗，給藥劑量、方式、時間及頻率如表12所示。對照組：灌胃與CDK抑制劑組相同的溶劑(時間如表12所示)，之後注射或灌胃與抗腫瘤藥組相同的溶劑(給藥方式如表12所示)；抗腫瘤藥組：灌胃與CDK抑制劑組相同的溶劑(時間如表12所示)，之後注射或灌胃抗腫瘤藥(種類、給藥方式、劑量及持續時間如表12所示)；CDK抑制劑組：灌胃CDK抑制劑(時間如表12所示)，之後給抗腫瘤藥(種類、給藥方式、劑量及持續時間如表12所示)。

便秘觀察

收集3小時內小鼠的排便，觀察形狀，用電子天平稱其重量。計算大便減少率，參考Ji Eun Kim方法(Lab Anim Res.2016 Dec；32(4)：231-240.)。大便減少率(%)=(對照組-抗腫瘤藥或CDK抑制劑組)/對照組*100%

CDK抑制劑組小鼠大便減少率與抗腫瘤藥組相比降低視為有效緩解。

每天觀察並記錄3小時內小鼠的排便量。實驗終點時，統計CDK抑制劑組有多少小鼠的大便減少率比抗腫瘤藥組的低。表12列出來各種抗腫瘤藥和CDK抑制劑的動物實驗組合，以及相應的實驗結果。(相對緩解率%=CDK抑制劑組有效緩解的小鼠隻數/CDK抑制劑組小鼠總數*100%。化療劑組便秘模型建成率在30%-50%，即在實驗過程中10隻鼠裡面約3-5隻出現大便量減少，有個別小鼠死亡或者大便量不變或增加等情況。)

從表12的實驗結果可以看出，CDK抑制劑對於連續用藥的靶向抗腫瘤藥導致的便秘沒有緩解效果。

前述詳細說明是以解釋和舉例的方式提供的，並非要限制所附申請專利範圍的範圍。目前本揭露所列舉的實施方式的多種變化對所屬技術領域具有通常知識者來說是顯而易見的，且保留在所附的申請專利範圍和其等同方式的範圍內。

Claims (43)

1. 一種週期蛋白依賴性激酶(CDK)抑制劑在製備藥物中的用途，該藥物用於預防、緩解和/或治療受試者中與化療相關的胃腸道副作用。
2. 如請求項1所述的用途，其中該CDK抑制劑包括減少CDK表達的試劑，和/或降低CDK活性的試劑。
3. 如請求項1或2所述的用途，其中該CDK抑制劑直接作用於CDK蛋白、編碼CDK蛋白的核酸、細胞週期蛋白和/或編碼細胞週期蛋白的核酸。
4. 如請求項1至3中任一項所述的用途，其中該CDK抑制劑包括CDK1抑制劑、CDK2抑制劑、CDK3抑制劑、CDK4抑制劑、CDK5抑制劑、CDK6抑制劑、CDK7抑制劑、CDK8抑制劑和/或CDK9抑制劑。
5. 如請求項1至4中任一項所述的用途，其中該CDK抑制劑包括CDK2抑制劑。
6. 如請求項1至5中任一項所述的用途，其中該CDK抑制劑包括CDK4抑制劑。
7. 如請求項1至6中任一項所述的用途，其中該CDK抑制劑包括CDK6抑制劑。
8. 如請求項1至7中任一項所述的用途，其中該CDK抑制劑包括CDK9抑制劑。
9. 如請求項1至8中任一項所述的用途，其中該CDK抑制劑包括CDK4/6抑制劑。
10. 如請求項1至9中任一項所述的用途，其中該CDK抑制劑包括CDK2/4/6抑制劑。
11. 如請求項1至10中任一項所述的用途，其中該CDK抑制劑包括CDK4/6/9抑制劑。
12. 如請求項1至11中任一項所述的用途，其中該CDK抑制劑包括腸道局部暴露的CDK抑制劑。
13. 如請求項1至12中任一項所述的用途，其中該CDK抑制劑包括小分子化合物、蛋白質和/或核酸分子。
14. 如請求項13所述的用途，其中該小分子CDK抑制劑包括與CDK可逆結合的小分子CDK抑制劑、與CDK不可逆結合的小分子CDK抑制劑和/或特異性結合突變型CDK的小分子CDK抑制劑。
15. 如請求項13或14所述的用途，其中該小分子CDK抑制劑具有小於或等於2000道爾頓、小於或等於1500道爾頓、小於或等於1200道爾頓、小於或等於1000道爾頓、小於或等於900道爾頓、小於或等於800道爾頓、小於或等於700道爾頓、小於或等於600道爾頓、小於或等於500道爾頓、小於或等於400道爾頓、小於或等於300道爾頓、小於或等於200道爾頓和/或小於或等於100道爾頓的分子量。
16. 如請求項1至15中任一項所述的用途，其中該CDK抑制劑包含選自下組中的一種或多種化合物：曲拉昔利布(Trilaciclib)、哌柏西利(Palbociclib)、瑞博西尼(Ribociclib)、阿貝西利(Abemaciclib)、FLX-925、SHR-6390、BPI-1178、BPI-16350、FCN437、G2T28、XZP-3287、BEBT-209、TY-302、TQB-3616、HS-10342、PF-06842874、CS-3002、 MM-D37K、佐替拉昔利布(zotiraciclib)、XZP-3287、瑞格色替(Rigosertib)、KRX-0601、利維昔利布(Riviciclib)、洛尼昔利布(roniciclib)、米希昔利布(Milciclib)、塞利昔利布(Seliciclib)、洛斯可維汀(Roscovitine)、吲地蘇藍(Indisulam)、阿維昔地(Alvocidib)、NUV-422、BEY-1107、GLR-2007、FN-1501、BCD-115、TP-1287、BAY-1251152、阿圖昔利布(Atuveciclib)、SEL-120、HX-301、沃魯昔利布(Voruciclib)、法德拉昔利布(Fadraciclib)、AGM-130、PHA-793887、PHA-690509、迪那昔利布(Dinaciclib)、RO4584820、R547、AT-7519、RGB-286638、ZK-304709、IIIM-290、PF-07104091和G1T38。
17. 如請求項1至16中任一項所述的用途，其中該化療包括施用化療劑。
18. 如請求項17所述的用途，其中該化療劑為細胞毒性劑。
19. 如請求項17或18所述的用途，其中該化療劑選自下組中的一種或多種：DNA合成抑制劑、RNA合成抑制劑、蛋白質合成抑制劑、細胞分裂抑制劑、DNA鹼基類似物、拓撲異構酶抑制劑和/或端粒酶合成抑制劑。
20. 如請求項17至19中任一項所述的用途，其中該化療劑選自氟尿嘧啶、奧沙利鉑(Oxaliplatin)、拓撲替康、伊立替康、四氫葉酸、多西紫杉醇、吉西他濱、卡鉑、順鉑、依託泊苷、甲胺蝶呤、阿黴素、阿糖胞苷、長春瑞濱和卡培他濱，以及上述的組合。
21. 如請求項17至20中任一項所述的用途，其中該化療劑為連續給藥和/或非連續給藥。
22. 如請求項17至21中任一項所述的用途，其中該化療劑不包括連續給藥時間為7天或7天以上的化療劑。
23. 如請求項1至22中任一項所述的用途，其中該化療與一種或多種其他療法聯用。
24. 如請求項1至23中任一項所述的用途，其中該與化療相關的胃腸道副作用包括由化療引起的胃腸道副作用。
25. 如請求項1至24中任一項所述的用途，其中與化療相關的胃腸道副作用包括施用化療劑後出現或加重的胃腸道不良事件。
26. 如請求項17至25中任一項所述的用途，其中該胃腸道不良事件，在無預防或治療實施的情況下會在該化療劑施用約1小時後、約2小時後、約3小時後、約4小時後、約5小時後、約6小時後、約7小時後、約8小時後、約9小時後、約10小時後、約11小時後、約12小時後、約1天後、約2天後、約4天後、約7天後、約2週後、約3週後、約1個月後、約2個月後或更久後出現或加重。
27. 如請求項1至26中任一項所述的用途，其中該胃腸道副作用包括胃黏膜損傷疾病和/或腸道黏膜損傷疾病。
28. 如請求項1至27中任一項所述的用途，其中該胃腸道副作用包括腹瀉、腹痛、噁心、嘔吐、黏膜炎、食欲減退、胃潰瘍、胃炎、便秘、腸炎、腸穿孔、腸出血、潰瘍和/或腸壞死。
29. 如請求項1至28中任一項所述的用途，其中該胃腸道副作用包括腹瀉和/或便秘。
30. 如請求項1至29中任一項所述的用途，其中該胃腸道副作用的嚴重程度為依據NCI-CTCAE中的第1級或其以上、第2級或其以上、第3級或其以上、第4級或其以上，或者第5級。
31. 如請求項1至30中任一項所述的用途，其中該受試者包括癌症患者。
32. 如請求項1至31中任一項所述的用途，其中該藥物基本上不影響所述化療的治療效果。
33. 如請求項1至32中任一項所述的用途，其中該藥物在該化療施用前約0.5小時、約1小時、約2小時、約3小時、約4小時、約5小時、約6小時、約7小時、約8小時、約9小時、約10小時、約11小時、約12小時、約13小時、約14小時、約15小時、約16小時、約17小時、約18小時、約19小時、約20小時或更久前施用。
34. 如請求項1至33中任一項所述的用途，其中該藥物在該化療施用前約0.5-12小時施用。
35. 如請求項1至34中任一項所述的用途，其中該藥物被製備為適用於口服給藥、靜脈注射、皮下注射、腹腔注射和/或肌肉注射。
36. 如請求項1至35中任一項所述的用途，其中該藥物被製備為適用於口服給藥。
37. 如請求項1至36中任一項所述的用途，其中該藥物被製備為片劑和/或膠囊。
38. 如請求項1至37中任一項所述的用途，其中該藥物中還包括一種或多種其他活性成分。
39. 如請求項1至38所述的用途，其中該CDK抑制劑能夠獨立改善或減輕所述胃腸道副作用。
40. 一種預防、緩解和/或治療受試者中與化療相關的胃腸道副作用的方法，包括向有需要的受試者施用如請求項1至39中任一項的用途中所述的CDK抑制劑。
41. 如請求項1至39中任一項所述的用途中所述的CDK抑制劑，其用於預防、緩解和/或治療受試者中與化療相關的胃腸道副作用。
42. 一種藥物組合，其包括如請求項1至39中任一項的用途中所述的CDK抑制劑和化療劑。
43. 一種試劑盒，其包括如請求項1至39中任一項的用途中所述的CDK抑制劑和化療劑。

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