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TW202309010A - 新穎雜環化合物 - Google Patents

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TW202309010A
TW202309010A TW111115346A TW111115346A TW202309010A TW 202309010 A TW202309010 A TW 202309010A TW 111115346 A TW111115346 A TW 111115346A TW 111115346 A TW111115346 A TW 111115346A TW 202309010 A TW202309010 A TW 202309010A
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TW
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triazol
methanone
cyclopropyl
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TW111115346A
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馬修 阿穆薩
喬治 班斯
尼爾斯 凱文 布萊恩
凱利 佛里斯頓
默德 吉魯
烏威 葛瑞瑟
希賓登 卡林 葛洛柏克
貝諾伊特 賀恩斯伯格
卡斯頓 克羅
伯恩 庫恩
卡米爾 約翰 力克
雷那 Ｅ 馬汀
大衛 法蘭德里區 艾哈德 尼帕
費歐恩 蘇姍娜 歐哈拉
柏德 普爾曼
漢斯 雷卻特
馬汀 萊特
迪迪爾 倫巴哈
菲利浦 克勞蒂歐 施密德
張守南
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瑞士商赫孚孟拉羅股份公司
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Abstract

本發明提供具有通式 (I) 之新穎雜環化合物，
Figure 111115346-A0101-11-0001-1
其中 A、B、X 及 R 1至 R 7是如本文中所述；包含該等化合物之組成物；製造該等化合物之製程；及使用該等化合物之方法。 ***

Description

新穎雜環化合物
本發明涉及可用於哺乳動物療法或預防法之有機化合物，特別是涉及用於下列的哺乳動物治療或預防法之單酸甘油脂肪酵素 (MAGL) 抑制劑：神經發炎、神經退化性疾病、疼痛、癌症、精神障礙、多發性硬化症、阿滋海默症、帕金森病、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症、外傷性腦損傷、神經毒性、中風、癲癇、焦慮、偏頭痛、抑鬱、發炎性腸病、腹痛、與腸躁症候群相關的腹痛及/或內臟疼痛。
內源性大麻素 (EC) 是藉由與大麻素受體 (CBR) CB1 和 CB2 交互作用發揮其生物學作用的傳訊脂質。它們調節多種生理過程，包括神經發炎、神經退化及組織再生（Iannotti, F.A. 等人， Progress in lipid research 2016, 62, 107-28）。在腦中，主要的內源性大麻素是 2-花生四烯醯基甘油 (2-AG)，其由二醯基甘油脂酶 (DAGL) 產生，並由單醯基甘油脂酶 MAGL 水解。MAGL 水解 85% 的 2-AG；其餘的 15% 被 ABHD6 和 ABDH12 水解（Nomura, D.K. 等人， Science 2011, 334, 809）。MAGL 在整個腦中且在大部分腦細胞類型，包括神經元、星狀細胞、寡樹突細胞及微膠細胞中表現（Chanda, P.K. 等人， Molecular pharmacology 2010, 78, 996；Viader, A. 等人， Cell reports 2015, 12, 798）。2-AG 水解會形成花生油酸 (AA)，其為前列腺素 (PG) 及白三烯素 (LT) 前驅物。AA 之氧化代謝在發炎組織中提高。涉及發炎過程之花生油酸氧化存在兩個主要酶路徑，產生 PG 之環氧化酶及產生 LT 之 5-脂肪加氧酶。在發炎期間形成之各種環氧化酶產物中，PGE2 為最重要的一個。在發炎部位處，例如在罹患神經退化性病症之患者之腦脊髓液中已偵測到此等產物，且咸信導致發炎反應及疾病進展。不具有 MAGL 之小鼠 (Mgll-/-) 在神經系統中展現顯著降低的 2-AG 水解酶活性及提高的 2-AG 量，而其他含有花生四烯醯基之磷脂質及神經脂質物質（包括花生四烯乙醇胺 (AEA)）以及其他游離脂肪酸不變。相反地，AA 及 AA 衍生之前列腺素及其他類花生酸，包括前列腺素 E2 (PGE2)、D2 (PGD2)、F2 (PGF2) 及凝血脂素 B2 (TXB2) 之含量明顯降低。磷脂酶 A 2(PLA 2) 酶已被視為 AA 之主要來源，但 cPLA 2缺失型小鼠在其腦中具有不變的 AA 含量，強化了腦中之 MAGL 用於 AA 生產及調節大腦發炎過程之關鍵作用。
神經發炎為腦疾病之常見病理性變化特徵，其包括但不限於神經退化性疾病（例如多發性硬化症、阿滋海默症、帕金森病、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症、外傷性腦損傷、神經毒性、中風、癲癇及精神障礙，諸如焦慮及偏頭痛）。在腦中，類花生酸及前列腺素之生產控制神經發炎過程。促發炎劑脂多醣 (LPS) 產生大腦類花生酸之穩固的、時間依賴性增加，此在 Mgll–/– 小鼠中顯著鈍化。LPS 治療亦誘導促發炎細胞介素之普遍升高，包括介白素-1-a (IL-1-a)、IL-1b、IL-6、及腫瘤壞死因子-a (TNF-a)，此在 Mgll–/– 小鼠是受抑制的。
神經發炎之特徵在於中樞神經系統之先天性免疫細胞、即微膠細胞及星狀細胞之活化。據報導，抗發炎藥可壓制臨床前模型中之神經膠細胞之活化及包括阿滋海默症及多發性硬化症之疾病進展 (Lleo A., Cell Mol Life Sci. 2007, 64, 1403)。重要的是，MAGL 活性之基因及/或藥理學破壞亦阻斷腦中之微膠細胞之 LPS 誘發活化（Nomura, D.K. 等人， Science 2011, 334, 809）。
另外，MAGL 活性之基因及/或藥理學破壞在若干神經退化動物模型（包括但不限於阿滋海默症、帕金森病及多發性硬化症）中顯示為保護性的。例如，不可逆 MAGL 抑制劑已廣泛用於神經發炎及神經退化之臨床前模型（Long, J.Z. 等人， Nature chemical biology 2009, 5, 37）。此類抑制劑之全身性注射重現腦中之 Mgll-/- 小鼠表型，包括 LPS 誘發神經發炎之後的 2-AG 含量之提高、AA 含量及相關類花生酸製造之降低、以及細胞介素製造及微膠細胞活化之預防（Nomura, D.K. 等人， Science 2011, 334, 809）一起確證 MAGL 為可藥物治療的目標。
隨著 MAGL 活性之基因及/或藥理學破壞，腦中之 MAGL 天然受質 2-AG 之內源水平提高。據報導，2-AG 對疼痛具有有益的作用，例如對小鼠具有抗傷害作用（Ignatowska-Jankowska B. 等人， J. Pharmacol. Exp. Ther. 2015, 353, 424），對精神障礙，諸如慢性壓力模型中的抑鬱也具有抑制作用（Zhong P. 等人， Neuropsychopharmacology 2014, 39, 1763）。
此外，寡樹突細胞 (OL) 為中樞神經系統之髓鞘形成細胞，其前驅者 (OPC) 在其膜上表現大麻素受體 2 (CB2)。2-AG 為 CB1 及 CB2 受體之內源性配體。據報導，大麻素及 MAGL 藥理學抑制均減弱 OL 及 OPC 對興奮性毒化損害的脆弱性，且因此可為神經保護性的（Bernal-Chico, A., 等人， Glia 2015, 63, 163）。另外，MAGL 之藥理學抑制增加小鼠的腦中之髓鞘形成 OL 之數目，表明 MAGL 抑制可促進活體內髓鞘形成 OL 中之 OPC 分化（Alpar, A., 等人， Nature communications 2014, 5, 4421）。在進展型多發性硬化症之小鼠模型中，MAGL 的抑制作用亦可促進髓鞘再生與功能恢復（Feliu A. 等人， Journal of Neuroscience 2017, 37(35), 8385）。
此外，近年來，代謝在癌症研究中為非常重要的，尤其脂質代謝。研究人員相信，從頭脂肪酸合成在腫瘤發展方面扮演重要作用。多個研究說明，內源性大麻素具有抗腫瘤形成作用，包括抗增生、細胞凋亡誘導及抗轉移性效果。MAGL 作為脂質代謝及內源性大麻素系統兩者之重要分解酶，另外作為基因表現標誌的一部分，導致不同態樣之腫瘤形成，包括神經膠母細胞瘤（Qin, H. 等人， Cell Biochem. Biophys. 2014, 70, 33；Nomura DK 等人， Cell 2009, 140(1), 49-61；Nomura DK 等人， Chem. Biol. 2011, 18(7), 846-856；Jinlong Yin 等人， Nature Communications 2020, 11, 2978）。
內源性大麻素系統亦參與許多胃腸道的生理和生理病理作用 (Marquez, Suarez 等人 2009)。所有這些效果主要是經由大麻素受體 (CBR) CB1 和 CB2 所驅動。CB1 受體存在於動物及健康人的整個 腸胃道中，特別是在腸神經系統 (ENS) 及上皮內襯以及結腸壁血管平滑肌細胞中 (Wright, Rooney 等人 2005)，(Duncan, Davison 等人 2005)。CB1 之活化產生止吐、抗腸蠕動及抗發炎效果，並有助於調節疼痛 (Perisetti, Rimu 等人 2020)。CB2 受體在免疫細胞 (諸如漿細胞及巨噬細胞)、腸胃道固有層中表現 (Wright, Rooney 等人 2005)，且主要在與發炎性腸病 (IBD) 相關的人類結腸組織上皮細胞中表現。CB2 的活化藉由減少促發炎細胞介素發揮抗發炎效果。UC 患者結腸組織中 MAGL 表現升高 (Marquez, Suarez 等人 2009)，且 IBD 患者血漿中 2-AG 含量升高 (Grill, Hogenauer 等人 2019)。幾項動物研究闡明，MAGL 抑制劑具有對症治療 IBD 的潛力。MAGL 抑制可防止 TNBS 誘發之小鼠結腸炎，並經由 CB1/CB2 MoA 降低局部及循環發炎標記 (Marquez, Suarez 等人 2009)。此外，MAGL 抑制經由 CB1 驅動之 MoA 改善腸壁的完整性和腸通透性 (Wang, Zhang 等人 2020)。
總之，壓制 MAGL 的作用及/或活化是用於治療或預防神經退化性疾病、疼痛、癌症、精神障礙、發炎性腸病、腹痛及與腸躁症候群相關的腹痛之有前景的新治療策略。此外，壓制 MAGL 的作用及/或活化是用於提供神經保護和髓鞘質再生之有前景的新治療策略。因此，對於新型 MAGL 抑制劑存在高度未滿足的醫學需求。
在第一方面中，本發明提供式 (I) 化合物
Figure 02_image001
(I) 其中，A、B、X 及 R 1至 R 7係如本文中定義。
在又一方面，本發明提供製備本文所述的式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽的製程，其中該製程如方案 1 至 44 中任一項所述。
在一進一步方面中，本發明提供當根據本文所揭示之製程製造時的如本文中所揭示之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽類。
在一進一步方面中，本發明提供一種如本文所揭示之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽類，其用以作為治療活性物質。
在一進一步方面中，本發明提供一種醫藥組成物，其係包含如本文中所揭示之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽類以及治療上惰性之載劑。
在一進一步方面中，本發明提供如本文所揭示之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽類，其用於抑制哺乳動物單酸甘油脂肪酵素之方法。
在又一方面，本發明提供如本文中所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽類，其用於治療或預防哺乳動物之神經發炎、神經退化性疾病、疼痛、癌症、精神障礙、及/或發炎性腸病。
在又一方面，本發明提供如本文中所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽類，其用於治療或預防哺乳動物之多發性硬化症、阿滋海默症、帕金森病、肌肉萎縮性側索硬化症、外傷性腦損傷、神經毒性、中風、癲癇、焦慮、偏頭痛、抑鬱、肝細胞癌、結腸癌症形成、卵巢癌、神經病性疼痛、化學療法誘發的神經病變、急性疼痛、慢性疼痛、與疼痛相關的痙攣、腹痛、與腸躁症候群相關的腹痛及/或內臟疼痛。
定義
結合本發明之特定態樣、實施例或實例描述之特徵、整體、特性、化合物、化學部分或基團應理解為適用於本文所描述之任何其他態樣、實施例或實例，除非與之不相容。本說明書中所揭示之所有特徵（包括任何隨附申請專利範圍、摘要及圖式）及/或如此揭示之任何方法或程序之所有步驟可以任何組合形式組合，惟此類特徵及/或步驟中之至少一些相互排斥之組合除外。本發明不限於任何前述實施例之細節。本發明擴展至本說明書（包括任何隨附申請專利範圍、摘要及圖式）中所揭示之特徵之任何新穎特徵或任何新穎組合或擴展至如此揭示之任何方法或程序之步驟的任何新穎步驟或任何新穎組合。
術語「烷基」是指具有 1 至 12 個碳原子之單價或多價，例如單價或雙價直鏈或支鏈飽和烴基。在一些較佳實施例中，烷基係含有 1 至 6 個碳原子（「C 1-6-烷基」），例如 1、2、3、4、5 或 6 個碳原子。在其他實施例中，烷基含有 1 至 3 個碳原子，例如 1、2 或 3 個碳原子。烷基的一些非限制實例包括甲基、乙基、丙基、2-丙基（異丙基）、正丁基、異丁基、二級丁基、三級丁基、及 2,2-二甲基丙基。烷基之特佳但非限制性實例係甲基、三級丁基及 2,2-二甲基丙基。
術語「烷氧基」是指經由氧原子接附至母分子部分之如先前所定義之烷基。除非另外說明，否則烷氧基含有 1 至 12 個碳原子。在一些較佳實施例中，烷氧基係含有 1 至 6 個碳原子（「C 1-6-烷氧基」）。又在其他實施例中，烷氧基含有 1 至 4 個碳原子。又在其他實施例中，烷氧基含有 1 至 3 個碳原子。烷氧基之一些非限性實例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基及三級丁氧基。烷氧基的特別優選但非限制性的實例是甲氧基。
術語「鹵素」或「鹵代」是指氟 (F)、氯 (Cl)、溴 (Br)、或碘 (I)。較佳的是，術語「鹵素」或「鹵代」是指氟 (F)、氯 (Cl) 或溴 (Br)。「鹵素」或「鹵代」之特別優選但非限制性的實例是氟 (F) 和氯 (Cl)。
如本文中所用，術語「環烷基」係指代具有 3 至 10 個環碳原子之飽和或部分不飽和單環或雙環烴基（「C 3-10-環烷基」）。在一些較佳實施例中，環烷基為具有 3 至 8 個環碳原子之飽和單環烴基。「雙環環烷基」是指由兩個具有兩個共同碳原子的飽和碳環組成的環烷基部分，即，分隔兩個環的橋為單鍵或一個或兩個環原子的鏈，並且是螺環部分，即，兩個環經由一個共同的環原子連接。較佳的是，環烷基為具有 3 至 6 個環碳原子，例如具有 3、4、5 或 6 個碳原子之飽和單環烴基。環烷基的一些非限制性實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、1-雙環[1.1.1]戊基、降莰烷基及 1-雙環[2.2.2]辛基。環烷基的特別優選但非限制性的實例是環丙基。
術語「芳基」是指具有總共 6 至 14 個環成員（「C 6-C 14-芳基」）、較佳 6 至 12 個環成員、且更佳 6 至 10 個環成員之單環、雙環、或三環碳環系統，且其中該系統中之至少一個環是芳族的。芳基之一些非限性實例包括苯基及 9H-茀基（例如 9H-茀-9-基）。芳基的特別優選但非限制性的實例是苯基。
術語「鹵芳基」指代芳基，其中芳基之至少一個氫原子已由鹵素原子，較佳由氟替代。較佳地，「鹵芳基」指代芳基，其中芳基之 1、2 或 3 個氫原子已由鹵素原子，最佳由氟替代。鹵芳基的特佳但非限制性實例為氟苯基。
術語「雜芳基」是指具有總共 5 至 14 個環成員、較佳 5 至 12 個環成員、且更佳 5 至 10 個環成員之單價或多價、單環、雙環或三環、較佳的是雙環環系統，其中該系統中之至少一個環是芳族的，且該系統中之至少一個環含有一或多個雜原子。較佳地，「雜芳基」指代包含 1、2、3 或 4 個獨立地選自 O、S 及 N 之雜原子的 5 員至 10 員雜芳基。最佳地，「雜芳基」指代包含 1 至 2 個獨立地選自 O、S 及 N 之雜原子的 5 員至 10 員雜芳基。雜芳基之一些非限制性實例包括螺[環丙烷-1,3’-吲哚啉] (例如，螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-1'-基)、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、吡𠯤-2-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、嘧啶-5-基、嘧啶-6-基、吲哚-1-基、1H-吲哚-2-基、1H-吲哚-3-基、1H-吲哚-4-基、1H-吲哚-5-基、1H-吲哚-6-基、1H-吲哚-7-基、1,2-苯并㗁唑-3-基、1,2-苯并㗁唑-4-基、1,2-苯并㗁唑-5-基、1,2-苯并㗁唑-6-基、1,2-苯并㗁唑-7-基、1H-吲唑-3-基、1H-吲唑-4-基、1H-吲唑-5-基、1H-吲唑-6-基、1H-吲唑-7-基、吡唑-1-基、1H-吡唑-3-基、1H-吡唑-4-基、1H-吡唑-5-基、咪唑-1-基、1H-咪唑-2-基、1H-咪唑-4-基、1H-咪唑-5-基、㗁唑-2-基、㗁唑-4-基、㗁唑-5-基、1,2,4-㗁二唑基、1,3,4-㗁二唑基、噻唑-2-基、噻唑-4-基、噻唑-5-基、嗒𠯤-3-基、嗒𠯤-4-基、1,2,4-三唑-4-基、1,2,4-三唑-1-基、4H-1,2,4-三唑-3-基、4,5,6,7-四氫吲唑-2-基、6,7-二氫-4H-吡喃并[4,3-c]吡唑-2-基、噻唑基、苯并呋咱-4-基、四唑基、異㗁唑基及𠰌啉基。雜芳基的特佳但非限制性實例為吡啶基、吡𠯤基、嘧啶基、吡唑基、咪唑基、㗁唑基、㗁二唑基及三唑基。
術語「雜環基」指代具有 3 至 14 個環原子，較佳 3 至 10 個環原子、更佳 3 至 8 個環原子之飽和或部分不飽和單環或雙環，較佳單環之環系統，其中該等環原子中之 1、2、或 3 個係選自 N、O 及 S 的雜原子，其餘環原子為碳。較佳的是，該等環原子中之 1 至 2 個是選自 N 及 O，其餘環原子為碳。「雙環雜環基」是指由兩個具有兩個共同環原子的環組成的雜環基部分，即，分隔兩個環的橋為單鍵或一個或兩個環原子的鏈，並且是螺環部分，即，兩個環經由一個共同的環原子連接。雜環基之一些非限制性實例包括四氫吖唉基、哌啶基、吡咯啶基、氧雜環丁烷基、5-氮雜螺[2.5]辛-5-基、哌啶基、3,3a,4,5,6,6a-六氫-1H-環戊[c]吡咯-2-基、2-氮雜螺[3.3]庚-2-基、2,6-二氮雜螺[3.3]庚基、2-氮雜螺[3.5]壬-2-基、1,2-二氫吡啶基、哌啶基、吡咯啶基、四氫噻吩基及硫雜環丁烷基。
術語「羥基」是指 −OH 基團。
術語「氰基」是指 −CN（腈）基團。
術語「胺基」係指代 –NH 2基團。
術語「羧基」指代 -COOH 基團 (亦即，羧酸基團)。
術語「烷氧基羰基」指代 –C(O)-O-C 1-C 6-烷基 (亦即，羧酸酯基團)。
術語「側氧基」指代雙鍵鍵合之氧 (=O)。
術語「烷基甲醯基」係指代基團 H 2N-C(O)–。
術語「鹵烷基」所指的烷基，是其中烷基的至少一個氫原子已被鹵素原子、較佳的是被氟替代。較佳的是，「鹵烷基」所指的烷基，是其中烷基的 1、2 或 3 個氫原子已被鹵素原子替代、最佳的是被氟替代。鹵烷基之特佳但非限制性實例為三氟甲基、二氟甲基、1,1-二氟甲基、2,2-二氟甲基及 2,2,2-三氟乙基。
術語「鹵烷氧基」所指的烷氧基，是其中烷氧基的至少一個氫原子已被鹵素原子、較佳的是被氟替代。較佳的是，「鹵烷氧基」所指的烷氧基，是其中烷氧基的 1、2 或 3 個氫原子已被鹵素原子、最佳的是被氟替代。鹵烷氧基的特佳但非限制性實例為三氟甲氧基、二氟甲氧基、2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙氧基、(1,1,1-三氟丙-2-基)氧基及 2,2,2-三氟乙氧基。
術語「醫藥上可接受之鹽」意指保有自由鹼或自由酸的生物有效性及特性，且並非在生物上或在其他方面有不利之處的鹽。該鹽是與諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸及類似者、特別是鹽酸的無機酸形成，和諸如乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、馬來酸、丙二酸、琥珀酸、延胡索酸、酒石酸、檸檬酸、苄酸、肉桂酸、苦杏仁酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、水楊酸、N-乙醯半胱胺酸及類似者之有機酸形成。另外，這些鹽可藉由將無機鹼或有機鹼加到游離酸中來製備。衍生自無機鹼的鹽類包括但不限於鈉、鉀、鋰、銨、鈣、鎂鹽及類似者。衍生自有機鹼的鹽包括但不限於一級胺、二級胺、和三級胺的鹽、取代胺，包括天然存在的取代胺、環胺和鹼性離子交換樹脂，諸如異丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、離胺酸、精胺酸、N-乙基哌啶、哌啶、聚亞胺樹脂及類似者。
本文所述的式 (I) 化合物可包含數個非對稱中心，且其形式可為純鏡像異構物、鏡像異構物的混合物、例如像是外消旋物、光學純非鏡像異構物、非鏡像異構物的混合物、非鏡像異構外消旋物或非鏡像異構外消旋物的混合物。
依據 Cahn-Ingold-Prelog 序列法則，非對稱碳原子可為「R」或「S」組態。
縮寫「MAGL」是指單醯基甘油脂酶。術語「MAGL」和「單醯基甘油脂酶」在本文中可互換使用。
如本文中所使用的術語「治療」包括：(1) 抑制病狀、病症或病況（例如在維持治療之情況下，遏制、減少或延緩疾病的至少一個臨床或亞臨床症狀之發展或其復發）；及/或 (2) 緩解病況（亦即使病狀、病症或病況或其臨床或亞臨床症狀中之至少一者消退）。對待治療的患者的益處在統計學上是顯著的，或者至少對於患者或醫師是可察覺的。然而，應瞭解的是，當將藥物投予於患者以治療疾病時，結果可能未必總是有效的治療方法。
如本文中所使用，術語「預防（法）(prophylaxis)」包括：預防或延緩哺乳動物（尤其是人）發展之病狀、病症或病況的臨床症狀之出現，該哺乳動物（尤其是人）可能罹患或易患病狀、病症或病況但又尚未經歷或呈現病狀、病症或病況之臨床或亞臨床症狀。
如本文所用，術語「神經發炎」涉及神經組織 (其為神經系統之兩個部分之主要組織組分)；中樞神經系統 (CNS) 之腦及脊髓；及周邊神經系統 (PNS) 之分支周邊神經之急性及慢性發炎。慢性神經發炎與神經退化性疾病（諸如阿滋海默症、帕金森病和多發性硬化症）有關。急性神經發炎通常緊接著在中樞神經系統損傷之後，例如由於外傷性腦損傷 (TBI)。
術語「外傷性腦損傷」（「TBI」，又稱「顱內損傷」）涉及由外部機械力產生之大腦損傷，諸如快速加速或減速、撞擊、爆炸波、或射彈之穿透。
術語「神經退化性疾病」涉及與神經元之結構或功能之進展性缺失（包括神經元死亡）相關的疾病。神經退化性疾病之實例包括但不限於多發性硬化症、阿滋海默症、帕金森病及肌肉萎縮性脊髓側索硬化症。
術語「精神障礙 (mental disorder)」（亦稱為精神疾病或精神病症）涉及可造成痛苦或生活機能不佳之行為或精神模式。此等特徵可為持續性、復發性及緩解性的，或以單次發作形式發生。精神障礙之實例包括但不限於焦慮及抑鬱。
術語「疼痛」涉及與實際或潛在組織損傷相關之不適感覺及情緒經歷。疼痛之實例包括但不限於感受傷害性疼痛、慢性疼痛（包括自發性疼痛）、神經病性疼痛（包括化學療法引起的神經病變）、幻覺痛及精神性疼痛。疼痛之特定實例為神經病性疼痛，其由影響涉及身體感覺之神經系統（亦即體感覺系統）之任何部分的損傷或疾病引起。在一個實施例中，「疼痛」是由切除術或開胸術產生之神經病性疼痛。在一個實施例中，「疼痛」是化學療法引起的神經病變。
術語「神經毒性」涉及神經系統中之毒性。其在曝露於天然或人造有毒物質（神經毒素）時出現，以造成神經組織損傷之方式改變神經系統之正常活性。神經毒性之實例包括但不限於由曝露於化學療法、放射治療、藥物療法、藥物濫用、及器官移植中所使用之物質以及曝露於重金屬、某些食品及食品添加劑、農藥、工業及/或清潔溶劑、化妝品及一些天然存在之物質而產生的神經毒性。
術語「癌症」是指一種疾病，其特徵為由細胞（此等細胞為「癌細胞」）之異常不受控制生長產生的贅瘤或腫瘤之存在。如本文所用的術語癌症明確地包括但不限於肝細胞癌、結腸癌症形成及卵巢癌。
如本文所用的術語「哺乳動物」包括人及非人，且包括但不限於人、非人靈長類、犬、貓、鼠、牛、馬、及豬。在一特佳實施例中，「哺乳動物」是指人。 本發明之化合物
在第一方面，本發明提供式 (I) 化合物
Figure 02_image001
(I) 或其醫藥上可接受之鹽，其中： X   為 CR 8或 N； A   係選自 C 6-C 14-芳基、C 3-C 10-環烷基、5 員至 14 員雜芳基及 3 員至 14 員雜環基； B   為選自 B-1 至 B-10 之雜芳基：
Figure 02_image006
(B-1)；
Figure 02_image008
(B-2)；
Figure 02_image010
(B-3)；
Figure 02_image012
(B-4)；
Figure 02_image014
(B-5)；
Figure 02_image016
(B-6)；
Figure 02_image018
(B-7)；
Figure 02_image020
(B-8)；
Figure 02_image022
(B-9)；
Figure 02_image024
(B-10)，其中波浪線指示與式 (I) 之其餘部分之接附點； C   係選自 C 6-C 14-芳基、C 3-C 10-環烷基、5 員至 14 員雜芳基及 3 員至 14 員雜環基； D   係選自 C 3-C 10-環烷基、3 員至 14 員雜環基、C 6-C 14-芳基及 5 員至 14 員雜芳基； E   係選自 C 3-C 10-環烷基及 3 員至 14 員雜環基； L 1係選自共價鍵、–CR 12R 13–、–CH 2O–、–OCH 2–、–CH 2NH–、–NHCH 2–、–CH 2OCH 2–、–O–、–NH–、–CH 2CH 2–、–CH=CH–、
Figure 02_image026
、–SO 2NH–、–NHSO 2–、–SO 2NHCH 2–、–CH 2NHSO 2–、–SO 2–、–CH 2SO 2–、–SO 2CH 2–、–(CH 2) 2SO 2–、–SO 2(CH 2) 2–、羰基、–NHC(O)– 及 –C(O)NH–； L 2係選自共價鍵、–CH 2–、–CH 2NH–、–NHCH 2–、–NH–、–N(C 1-C 6-烷基)– 及 –SO 2–； L 3係選自共價鍵及 –CH 2–； R 1係選自氫、鹵素、基團
Figure 02_image028
、C 1-C 6-烷基、鹵基-C 1-C 6-烷基、C 1-C 6-烷氧基、鹵基-C 1-C 6-烷氧基、C 1-C 6-烷基-SO 2NH–、C 3-C 10-環烷基-C 1-C 6-烷基-S(O) 2–、C 1-C 6-烷基-SO 2–、鹵基-C 1-C 6-烷基-S(O) 2–、(C 1-C 6-烷基) 2N-SO 2– 及鹵基-C 1-C 6-烷基-C(O)–； R 2、R 3及 R 4各自獨立地選自氫、鹵素、C 1-C 6-烷基、鹵基-C 1-C 6-烷基及 3 員至 14 員雜環基； R 5及 R 6各自獨立地選自氫、鹵素、氰基、羥基、胺基、C 1-C 6-烷基、C 1-C 6-烷氧基、鹵基-C 1-C 6-烷基、鹵基-C 1-C 6-烷氧基、C 3-C 10-環烷基及 3 員至 14 員雜環基；其中該 C 3-C 10-環烷基及 3 員至 14 員雜環基視情況經選自 C 1-C 6-烷基、鹵基-C 1-C 6-烷基、C 1-C 6-烷氧基、鹵基-C 1-C 6-烷氧基、鹵素、氰基、胺基及羥基之 1、2 或 3 個取代基取代； R 7係不存在或係選自氫、鹵素、氰基、羥基、胺基、C 1-C 6-烷基、C 1-C 6-烷氧基、鹵基-C 1-C 6-烷基及鹵基-C 1-C 6-烷氧基； R 8係選自氫、鹵素、氰基、C 1-C 6-烷基、C 1-C 6-烷氧基及羥基； R 9係選自氫、C 1-C 6-烷基、C 1-C 6-烷氧基、鹵基-C 1-C 6-烷基、鹵基-C 1-C 6-烷氧基、鹵素、氰基、SF 5、C 1-C 6-烷基-SO 2–、鹵基-C 1-C 6-烷基-SO 2–、(C 1-C 6-烷基) 2-PO–、胺基、羧基、羧基-C 1-C 6-烷基、C 1-C 6-烷氧基羰基、C 1-C 6-烷氧基羰基-C 1-C 6-烷基–、NH 2SO 2–、胺甲醯基、C 1-C 6-烷基-C(O)NH–、鹵基-C 1-C 6-烷基-NHC(O)–、側氧基、基團
Figure 02_image030
、基團
Figure 02_image032
及基團
Figure 02_image034
； R 10及 R 11各自獨立地選自氫、鹵素、氰基、C 1-C 6-烷基、C 1-C 6-烷氧基、鹵基-C 1-C 6-烷基及側氧基； R 12係選自氫、胺甲醯基、C 1-C 6-烷基-NHC(O)– 及鹵基-C 6-C 14-芳基且 R 13為氫；或 R 12及 R 13與它們所接附的碳原子一起形成 C 3-C 10-環烷基； R 14係選自氫、C 1-C 6-烷基、鹵基-C 1-C 6-烷基、C 1-C 6-烷氧基、鹵基-C 1-C 6-烷氧基、鹵素、氰基、胺基、胺甲醯基、羥基、側氧基、C 1-C 6-烷基-SO 2–、基團
Figure 02_image036
； R 15係選自氫、鹵素、羥基、側氧基、C 1-C 6-烷基； R 16係選自氫及鹵素；且 R 17係選自氫、C 1-C 6-烷基及鹵基-C 1-C 6-烷基。
在一個實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中： X   為 CR 8； A   係選自 C 6-C 14-芳基、C 3-C 10-環烷基、5 員至 14 員雜芳基及 3 員至 14 員雜環基； B   為選自 B-1 至 B-6 之雜芳基：
Figure 02_image006
(B-1)；
Figure 02_image008
(B-2)；
Figure 02_image010
(B-3)；
Figure 02_image012
(B-4)；
Figure 02_image014
(B-5)；
Figure 02_image016
(B-6)；其中波浪線指示與式 (I) 之其餘部分之接附點； C   係選自 C 6-C 14-芳基、C 3-C 10-環烷基、5 員至 14 員雜芳基及 3 員至 14 員雜環基； L 1係選自共價鍵、–CR 12R 13–、–CH 2O–、–OCH 2–、–CH 2NH–、–NHCH 2–、–CH 2OCH 2–、–O–、–NH–、
Figure 02_image026
、–SO 2NH–、–NHSO 2–、–SO 2NHCH 2–、–CH 2NHSO 2–、–SO 2–、–CH 2SO 2–、–SO 2CH 2–、–(CH 2) 2SO 2–、–SO 2(CH 2) 2–、羰基、–NHC(O)– 及 –C(O)NH–； R 1係選自氫、鹵素、基團
Figure 02_image028
、C 1-C 6-烷基、鹵基-C 1-C 6-烷基、C 1-C 6-烷氧基、鹵基-C 1-C 6-烷氧基、C 1-C 6-烷基-SO 2NH–、C 3-C 10-環烷基-C 1-C 6-烷基-S(O) 2–、C 1-C 6-烷基-SO 2–、鹵基-C 1-C 6-烷基-S(O) 2–、(C 1-C 6-烷基) 2N-SO 2– 及鹵基-C 1-C 6-烷基-C(O)–； R 2、R 3及 R 4各自獨立地選自氫、鹵素、C 1-C 6-烷基、鹵基-C 1-C 6-烷基及 3 員至 14 員雜環基； R 5及 R 6各自獨立地選自氫、鹵素、氰基、羥基、胺基、C 1-C 6-烷基、C 1-C 6-烷氧基、鹵基-C 1-C 6-烷基、鹵基-C 1-C 6-烷氧基、C 3-C 10-環烷基及 3 員至 14 員雜環基； 其中 C 3-C 10-環烷基及 3 員至 14 員雜環視情況經選自 C 1-C 6-烷基、鹵基-C 1-C 6-烷基、C 1-C 6-烷氧基、鹵基-C 1-C 6-烷氧基、鹵素、氰基、胺基及羥基之 1、2 或 3 個取代基取代； R 7係不存在或係選自氫、鹵素、氰基、羥基、胺基、C 1-C 6-烷基、C 1-C 6-烷氧基、鹵基-C 1-C 6-烷基及鹵基-C 1-C 6-烷氧基； R 8係選自氫、鹵素、氰基、C 1-C 6-烷基、C 1-C 6-烷氧基及羥基； R 9係選自氫、C 1-C 6-烷基、C 1-C 6-烷氧基、鹵基-C 1-C 6-烷基、鹵基-C 1-C 6-烷氧基、鹵素、氰基、SF 5、C 3-C 10-環烷基、C 3-C 10-環烷基-C 1-C 6-烷基–、3 員至 14 員雜環基、C 6-C 14-芳基、C 1-C 6-烷基-SO 2–、胺基、羧基、羧基-C 1-C 6-烷基、C 1-C 6-烷氧基羰基、C 1-C 6-烷氧基羰基-C 1-C 6-烷基–、NH 2SO 2–、胺甲醯基、C 1-C 6-烷基-C(O)NH–、鹵基-C 1-C 6-烷基-NHC(O)– 及側氧基； 其中 C 3-C 10-環烷基、3 員至 14 員雜環基及 C 6-C 14-芳基視情況經選自 C 1-C 6-烷基、鹵基-C 1-C 6-烷基、C 1-C 6-烷氧基、鹵基-C 1-C 6-烷氧基、3 員至 14 員雜環基、鹵素、氰基、胺基及羥基之 1、2 或 3 個取代基取代； R 10及 R 11各自獨立地選自氫、鹵素、氰基、C 1-C 6-烷基、C 1-C 6-烷氧基、鹵基-C 1-C 6-烷基及側氧基； R 12係選自氫、胺甲醯基、C 1-C 6-烷基-NHC(O)– 及鹵基-C 6-C 14-芳基且 R 13為氫；或 R 12及 R 13與它們所接附的碳原子一起形成 C 3-C 10-環烷基。
在一個實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中： A   係選自 C 6-C 14-芳基、C 3-C 10-環烷基、5 員至 14 員雜芳基及 3 員至 14 員雜環基； C   係選自 C 6-C 14-芳基、C 3-C 10-環烷基、5 員至 14 員雜芳基及 3 員至 14 員雜環基； L 1係選自共價鍵、–CR 12R 13–、–CH 2O–、–CH 2NH–、–CH 2OCH 2–、–O–、–NH–、
Figure 02_image026
、–SO 2NH–、–NHSO 2–、–SO 2NHCH 2–、–CH 2NHSO 2–、–SO 2–、–CH 2SO 2–、–(CH 2) 2SO 2–、羰基及 –C(O)NH–； R 1係選自基團
Figure 02_image046
、鹵基-C 1-C 6-烷氧基、C 1-C 6-烷基-SO 2NH–、C 3-C 10-環烷基-C 1-C 6-烷基-S(O) 2–、C 1-C 6-烷基-SO 2–、鹵基-C 1-C 6-烷基-S(O) 2–、(C 1-C 6-烷基) 2N-SO 2– 及鹵基-C 1-C 6-烷基-C(O)–； R 2係選自氫、鹵素、C 1-C 6-烷基、鹵基-C 1-C 6-烷基及 3 員至 14 員雜環基； R 3係選自氫及鹵素； R 4為氫； R 9係選自氫、C 1-C 6-烷基、C 1-C 6-烷氧基、鹵基-C 1-C 6-烷基、鹵基-C 1-C 6-烷氧基、鹵素、氰基、SF 5、C 3-C 10-環烷基、C 3-C 10-環烷基-C 1-C 6-烷基–、3 員至 14 員雜環基、C 6-C 14-芳基、C 1-C 6-烷基-SO 2–、胺基、羧基、羧基-C 1-C 6-烷基、C 1-C 6-烷氧基羰基、C 1-C 6-烷氧基羰基-C 1-C 6-烷基–、NH 2SO 2–、胺甲醯基、C 1-C 6-烷基-C(O)NH–、鹵基-C 1-C 6-烷基-NHC(O)– 及側氧基； 其中 C 3-C 10-環烷基、3 員至 14 員雜環基及 C 6-C 14-芳基視情況經選自鹵基-C 1-C 6-烷基、3 員至 14 員雜環基、鹵素及羥基之 1 或 2 個取代基取代； R 10係選自氫、鹵素、氰基、C 1-C 6-烷基、C 1-C 6-烷氧基、鹵基-C 1-C 6-烷基及側氧基； R 11係選自氫及鹵素；且 R 12係選自氫、胺甲醯基、C 1-C 6-烷基-NHC(O)– 及鹵基-C 6-C 14-芳基且 R 13為氫；或 R 12及 R 13與它們所接附的碳原子一起形成 C 3-C 10-環烷基。
在一個較佳實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中： A   係選自 C 6-C 14-芳基、5 員至 14 員雜芳基及 3 員至 14 員雜環基； C   係選自 C 6-C 14-芳基、C 3-C 10-環烷基及 5 員至 14 員雜芳基； L 1係選自共價鍵、–CR 12R 13–、–CH 2O–、–O–、–SO 2NH– 及 –SO 2–； R 1為基團
Figure 02_image046
； R 2係選自氫及 C 1-C 6-烷基； R 3、R 4、R 12及 R 13均為氫； R 9係選自 C 1-C 6-烷基、鹵基-C 1-C 6-烷基、鹵基-C 1-C 6-烷氧基、SF 5、C 3-C 10-環烷基、3 員至 14 員雜環基及 C 1-C 6-烷基-SO 2–； 其中 C 3-C 10-環烷基及 3 員至 14 員雜環基係視情況經選自鹵基-C 1-C 6-烷基及羥基之 1 或2 個取代基取代； R 10係選自氫、鹵素及 C 1-C 6-羥基；並且 R 11係選自氫及鹵素。
在一個特佳實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中： A   係選自苯基、吡啶基、四氫吖唉基、2-氮雜螺[3.3]庚-2-基、2,6-二氮雜螺[3.3]庚基及 2-氮雜螺[3.5]壬-2-基； C   係選自苯基、環丙基、吡啶基、1,2,4-㗁二唑基、吡𠯤基及嘧啶基； L 1係選自共價鍵、–CR 12R 13–、–CH 2O–、–O–、–SO 2NH– 及 –SO 2–； R 1為基團
Figure 02_image046
； R 2係選自氫及甲基； R 3、R 4、R 12及 R 13均為氫； R 9係選自三級丁基、CF 3、CF 3O、SF 5、環丙基、四氫吖唉基、吡咯啶基及甲磺醯基； 其中環丙基、四氫吖唉基及吡咯啶基係視情況經選自 CF 3及羥基之 1 或 2 個取代基取代； R 10係選自氫、氟、氯及甲氧基；並且 R 11係選自氫及氟。
在一個實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中： A   係選自
Figure 02_image048
、
Figure 02_image050
、
Figure 02_image052
、
Figure 02_image054
、
Figure 02_image056
、
Figure 02_image058
；
Figure 02_image060
；
Figure 02_image062
；
Figure 02_image064
；
Figure 02_image066
；
Figure 02_image068
；
Figure 02_image070
；
Figure 02_image072
；
Figure 02_image074
；
Figure 02_image076
；
Figure 02_image078
；
Figure 02_image080
；
Figure 02_image082
；
Figure 02_image084
；
Figure 02_image086
；
Figure 02_image088
；
Figure 02_image090
；
Figure 02_image092
；及
Figure 02_image094
。
在一個實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中： A   係選自
Figure 02_image048
、
Figure 02_image050
、
Figure 02_image052
、
Figure 02_image054
、
Figure 02_image056
、
Figure 02_image058
；
Figure 02_image060
；
Figure 02_image062
；
Figure 02_image064
；
Figure 02_image066
；
Figure 02_image070
；
Figure 02_image074
；
Figure 02_image076
；
Figure 02_image078
；
Figure 02_image080
；
Figure 02_image082
；
Figure 02_image084
；
Figure 02_image088
；及
Figure 02_image090
。
在一個較佳實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中： A   係選自
Figure 02_image048
、
Figure 02_image050
、
Figure 02_image058
、
Figure 02_image074
、
Figure 02_image076
及
Figure 02_image082
。
在一個實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中： A   係選自
Figure 02_image048
、
Figure 02_image050
、
Figure 02_image052
、
Figure 02_image054
、
Figure 02_image056
、
Figure 02_image058
；
Figure 02_image060
；
Figure 02_image062
；
Figure 02_image064
；
Figure 02_image066
；
Figure 02_image068
；
Figure 02_image070
；
Figure 02_image072
；
Figure 02_image074
；
Figure 02_image076
；
Figure 02_image078
；
Figure 02_image080
；
Figure 02_image082
；
Figure 02_image084
；
Figure 02_image086
；
Figure 02_image088
；
Figure 02_image090
；
Figure 02_image092
；及
Figure 02_image094
； C   係選自 C 6-C 14-芳基、C 3-C 10-環烷基、5 員至 14 員雜芳基及 3 員至 14 員雜環基； D   係選自 C 3-C 10-環烷基、3 員至 14 員雜環基、C 6-C 14-芳基及 5 員至 14 員雜芳基； E   係選自 C 3-C 10-環烷基及 3 員至 14 員雜環基； L 1係選自共價鍵、–CR 12R 13–、–CH 2O–、–CH 2NH–、–CH 2OCH 2–、–O–、–NH–、
Figure 02_image026
、–SO 2NH–、–NHSO 2–、–SO 2NHCH 2–、–CH 2NHSO 2–、–SO 2–、–CH 2SO 2–、–(CH 2) 2SO 2–、羰基及 –C(O)NH–； L 2係選自共價鍵、–CH 2–、–CH 2NH–、–NHCH 2–、–NH–、–N(C 1-C 6-烷基)– 及 –SO 2–； L 3係選自共價鍵及 –CH 2–； R 1係選自基團
Figure 02_image046
、鹵基-C 1-C 6-烷氧基、C 1-C 6-烷基-SO 2NH–、C 3-C 10-環烷基-C 1-C 6-烷基-S(O) 2–、C 1-C 6-烷基-SO 2–、鹵基-C 1-C 6-烷基-S(O) 2–、(C 1-C 6-烷基) 2N-SO 2– 及鹵基-C 1-C 6-烷基-C(O)–； R 2係選自氫、鹵素、C 1-C 6-烷基、鹵基-C 1-C 6-烷基及 3 員至 14 員雜環基； R 3係選自氫及鹵素； R 4為氫； R 9係選自氫、C 1-C 6-烷基、C 1-C 6-烷氧基、鹵基-C 1-C 6-烷基、鹵基-C 1-C 6-烷氧基、鹵素、氰基、SF 5、C 1-C 6-烷基-SO 2–、鹵基-C 1-C 6-烷基-SO 2–、(C 1-C 6-烷基) 2-PO–、胺基、羧基、羧基-C 1-C 6-烷基、C 1-C 6-烷氧基羰基、C 1-C 6-烷氧基羰基-C 1-C 6-烷基–、NH 2SO 2–、胺甲醯基、C 1-C 6-烷基-C(O)NH–、鹵基-C 1-C 6-烷基-NHC(O)–、側氧基、基團
Figure 02_image030
、基團
Figure 02_image032
及基團
Figure 02_image034
； 其中 C 3-C 10-環烷基、3 員至 14 員雜環基及 C 6-C 14-芳基視情況經選自鹵基-C 1-C 6-烷基、3 員至 14 員雜環基、鹵素及羥基之 1 或 2 個取代基取代； R 10係選自氫、鹵素、氰基、C 1-C 6-烷基、C 1-C 6-烷氧基、鹵基-C 1-C 6-烷基及側氧基； R 11係選自氫及鹵素； R 12係選自氫、胺甲醯基、C 1-C 6-烷基-NHC(O)– 及鹵基-C 6-C 14-芳基且 R 13為氫；或 R 12及 R 13與它們所接附的碳原子一起形成 C 3-C 10-環烷基； R 14係選自氫、C 1-C 6-烷基、鹵基-C 1-C 6-烷基、C 1-C 6-烷氧基、鹵基-C 1-C 6-烷氧基、鹵素、氰基、胺基、胺甲醯基、羥基、側氧基、C 1-C 6-烷基-SO 2–、基團
Figure 02_image036
； R 15係選自氫、鹵素、羥基、側氧基及 C 1-C 6-烷基； R 16係選自氫及鹵素；且 R 17係選自氫、C 1-C 6-烷基及鹵基-C 1-C 6-烷基。
在一個實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中： A   係選自
Figure 02_image048
、
Figure 02_image050
、
Figure 02_image052
、
Figure 02_image054
、
Figure 02_image056
、
Figure 02_image058
；
Figure 02_image060
；
Figure 02_image062
；
Figure 02_image064
；
Figure 02_image066
；
Figure 02_image070
；
Figure 02_image074
；
Figure 02_image076
；
Figure 02_image078
；
Figure 02_image080
；
Figure 02_image082
；
Figure 02_image084
；
Figure 02_image088
；及
Figure 02_image090
； C   係選自 C 6-C 14-芳基、C 3-C 10-環烷基、5 員至 14 員雜芳基及 3 員至 14 員雜環基； D   係選自 C 3-C 10-環烷基、3 員至 14 員雜環基、C 6-C 14-芳基及 5 員至 14 員雜芳基； E   係選自 C 3-C 10-環烷基及 3 員至 14 員雜環基； L 1係選自共價鍵、–CR 12R 13–、–CH 2O–、–CH 2NH–、–CH 2OCH 2–、–O–、–NH–、
Figure 02_image026
、–SO 2NH–、–NHSO 2–、–SO 2NHCH 2–、–CH 2NHSO 2–、–SO 2–、–CH 2SO 2–、–(CH 2) 2SO 2–、羰基及 –C(O)NH–； L 2係選自共價鍵、–CH 2–、–CH 2NH–、–NHCH 2–、–NH–、–N(C 1-C 6-烷基)– 及 –SO 2–； L 3係選自共價鍵及 –CH 2–； R 1係選自基團
Figure 02_image046
、鹵基-C 1-C 6-烷氧基、C 1-C 6-烷基-SO 2NH–、C 3-C 10-環烷基-C 1-C 6-烷基-S(O) 2–、C 1-C 6-烷基-SO 2–、鹵基-C 1-C 6-烷基-S(O) 2–、(C 1-C 6-烷基) 2N-SO 2– 及鹵基-C 1-C 6-烷基-C(O)–； R 2係選自氫、鹵素、C 1-C 6-烷基、鹵基-C 1-C 6-烷基及 3 員至 14 員雜環基； R 3係選自氫及鹵素； R 4為氫； R 9係選自氫、C 1-C 6-烷基、C 1-C 6-烷氧基、鹵基-C 1-C 6-烷基、鹵基-C 1-C 6-烷氧基、鹵素、氰基、SF 5、C 1-C 6-烷基-SO 2–、鹵基-C 1-C 6-烷基-SO 2–、(C 1-C 6-烷基) 2-PO–、胺基、羧基、羧基-C 1-C 6-烷基、C 1-C 6-烷氧基羰基、C 1-C 6-烷氧基羰基-C 1-C 6-烷基–、NH 2SO 2–、胺甲醯基、C 1-C 6-烷基-C(O)NH–、鹵基-C 1-C 6-烷基-NHC(O)–、側氧基、基團
Figure 02_image030
、基團
Figure 02_image032
及基團
Figure 02_image034
； 其中 C 3-C 10-環烷基、3 員至 14 員雜環基及 C 6-C 14-芳基視情況經選自鹵基-C 1-C 6-烷基、3 員至 14 員雜環基、鹵素及羥基之 1 或 2 個取代基取代； R 10係選自氫、鹵素、氰基、C 1-C 6-烷基、C 1-C 6-烷氧基、鹵基-C 1-C 6-烷基及側氧基； R 11係選自氫及鹵素； R 12係選自氫、胺甲醯基、C 1-C 6-烷基-NHC(O)– 及鹵基-C 6-C 14-芳基且 R 13為氫；或 R 12及 R 13與它們所接附的碳原子一起形成 C 3-C 10-環烷基； R 14係選自氫、C 1-C 6-烷基、鹵基-C 1-C 6-烷基、C 1-C 6-烷氧基、鹵基-C 1-C 6-烷氧基、鹵素、氰基、胺基、胺甲醯基、羥基、側氧基、C 1-C 6-烷基-SO 2–、基團
Figure 02_image036
； R 15係選自氫、鹵素、羥基、側氧基及 C 1-C 6-烷基； R 16係選自氫及鹵素；且 R 17係選自氫、C 1-C 6-烷基及鹵基-C 1-C 6-烷基。
在一個較佳實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中： A   係選自
Figure 02_image048
、
Figure 02_image123
、
Figure 02_image058
、
Figure 02_image074
、
Figure 02_image076
及
Figure 02_image082
； C   係選自 C 6-C 14-芳基、C 3-C 10-環烷基及 5 員至 14 員雜芳基； D   係選自 C 3-C 10-環烷基及 3 員至 14 員雜環基； L 1係選自共價鍵、–CR 12R 13–、–CH 2O–、–O–、–SO 2NH– 及 –SO 2–； L 2係選自共價鍵及 –CH 2–； R 1為基團
Figure 02_image046
； R 2係選自氫及 C 1-C 6-烷基； R 3、R 4、R 12及 R 13均為氫； R 9係選自鹵素、C 1-C 6-烷基、鹵基-C 1-C 6-烷基、鹵基-C 1-C 6-烷氧基、SF 5、C 1-C 6-烷基-SO 2–、基團
Figure 02_image030
、基團
Figure 02_image032
及基團
Figure 02_image034
； R 10係選自氫、鹵素、鹵基-C 1-C 6-烷基及 C 1-C 6-烷氧基； R 11係選自氫及鹵素； R 14係選自氫及鹵基-C 1-C 6-烷基； R 15係選自氫及羥基；且 R 16為氫。
在一個實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中： A   係選自 C 6-C 14-芳基、C 3-C 10-環烷基、5 員至 14 員雜芳基及 3 員至 14 員雜環基； C   係選自 C 6-C 14-芳基、C 3-C 10-環烷基、5 員至 14 員雜芳基及 3 員至 14 員雜環基； D   係選自 C 3-C 10-環烷基、3 員至 14 員雜環基、C 6-C 14-芳基及 5 員至 14 員雜芳基； E   係選自 C 3-C 10-環烷基及 3 員至 14 員雜環基； L 1係選自共價鍵、–CR 12R 13–、–CH 2O–、–CH 2NH–、–CH 2OCH 2–、–O–、–NH–、
Figure 02_image026
、–SO 2NH–、–NHSO 2–、–SO 2NHCH 2–、–CH 2NHSO 2–、–SO 2–、–CH 2SO 2–、–(CH 2) 2SO 2–、羰基及 –C(O)NH–； L 2係選自共價鍵、–CH 2–、–CH 2NH–、–NHCH 2–、–NH–、–N(C 1-C 6-烷基)– 及 –SO 2–； L 3係選自共價鍵及 –CH 2–； R 1係選自基團
Figure 02_image046
、鹵基-C 1-C 6-烷氧基、C 1-C 6-烷基-SO 2NH–、C 3-C 10-環烷基-C 1-C 6-烷基-S(O) 2–、C 1-C 6-烷基-SO 2–、鹵基-C 1-C 6-烷基-S(O) 2–、(C 1-C 6-烷基) 2N-SO 2– 及鹵基-C 1-C 6-烷基-C(O)–； R 2係選自氫、鹵素、C 1-C 6-烷基、鹵基-C 1-C 6-烷基及 3 員至 14 員雜環基； R 3係選自氫及鹵素； R 4為氫； R 9係選自氫、C 1-C 6-烷基、C 1-C 6-烷氧基、鹵基-C 1-C 6-烷基、鹵基-C 1-C 6-烷氧基、鹵素、氰基、SF 5、C 1-C 6-烷基-SO 2–、鹵基-C 1-C 6-烷基-SO 2–、(C 1-C 6-烷基) 2-PO–、胺基、羧基、羧基-C 1-C 6-烷基、C 1-C 6-烷氧基羰基、C 1-C 6-烷氧基羰基-C 1-C 6-烷基–、NH 2SO 2–、胺甲醯基、C 1-C 6-烷基-C(O)NH–、鹵基-C 1-C 6-烷基-NHC(O)–、側氧基、基團
Figure 02_image030
、基團
Figure 02_image032
及基團
Figure 02_image034
； 其中 C 3-C 10-環烷基、3 員至 14 員雜環基及 C 6-C 14-芳基視情況經選自鹵基-C 1-C 6-烷基、3 員至 14 員雜環基、鹵素及羥基之 1 或 2 個取代基取代； R 10係選自氫、鹵素、氰基、C 1-C 6-烷基、C 1-C 6-烷氧基、鹵基-C 1-C 6-烷基及側氧基； R 11係選自氫及鹵素； R 12係選自氫、胺甲醯基、C 1-C 6-烷基-NHC(O)– 及鹵基-C 6-C 14-芳基且 R 13為氫；或 R 12及 R 13與它們所接附的碳原子一起形成 C 3-C 10-環烷基； R 14係選自氫、C 1-C 6-烷基、鹵基-C 1-C 6-烷基、C 1-C 6-烷氧基、鹵基-C 1-C 6-烷氧基、鹵素、氰基、胺基、胺甲醯基、羥基、側氧基、C 1-C 6-烷基-SO 2–、基團
Figure 02_image036
； R 15係選自氫、鹵素、羥基、側氧基及 C 1-C 6-烷基； R 16係選自氫及鹵素；且 R 17係選自氫、C 1-C 6-烷基及鹵基-C 1-C 6-烷基。
在一個較佳實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中： A   係選自 C 6-C 14-芳基、5 員至 14 員雜芳基及 3 員至 14 員雜環基； C   係選自 C 6-C 14-芳基、C 3-C 10-環烷基及 5 員至 14 員雜芳基； D   係選自 C 3-C 10-環烷基及 3 員至 14 員雜環基； L 1係選自共價鍵、–CR 12R 13–、–CH 2O–、–O–、–SO 2NH– 及 –SO 2–； L 2係選自共價鍵及 –CH 2–； R 1為基團
Figure 02_image046
； R 2係選自氫及 C 1-C 6-烷基； R 3、R 4、R 12及 R 13均為氫； R 9係選自鹵素、C 1-C 6-烷基、鹵基-C 1-C 6-烷基、鹵基-C 1-C 6-烷氧基、SF 5、C 1-C 6-烷基-SO 2–、基團
Figure 02_image030
、基團
Figure 02_image032
及基團
Figure 02_image034
； R 10係選自氫、鹵素、鹵基-C 1-C 6-烷基及 C 1-C 6-烷氧基； R 11係選自氫及鹵素； R 14係選自氫及鹵基-C 1-C 6-烷基； R 15係選自氫及羥基；且 R 16為氫。
在一個特佳實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中： A   係選自苯基、吡啶基、四氫吖唉基、2-氮雜螺[3.3]庚-2-基、2,6-二氮雜螺[3.3]庚基及 2-氮雜螺[3.5]壬-2-基； C   係選自苯基、環丙基、吡啶基、1,2,4-㗁二唑基、吡𠯤基及嘧啶基； D   係選自環丙基、四氫吖唉基及吡咯啶基； L 1係選自共價鍵、–CR 12R 13–、–CH 2O–、–O–、–SO 2NH– 及 –SO 2–； L 2係選自共價鍵及 –CH 2–； R 1為基團
Figure 02_image046
； R 2係選自氫及甲基； R 3、R 4、R 12及 R 13均為氫； R 9係選自氟、氯、三級丁基、CF 3、CF 3O、SF 5、甲磺醯基、基團
Figure 02_image135
、基團
Figure 02_image137
及基團
Figure 02_image034
； R 10係選自氫、氟、氯、CF 3及甲氧基； R 11係選自氫及氟； R 14係選自氫及 CF 3； R 15係選自氫及羥基；且 R 16為氫。
在一個實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中： B   為選自 B-1 至 B-6 之雜芳基：
Figure 02_image006
(B-1)；
Figure 02_image008
(B-2)；
Figure 02_image010
(B-3)；
Figure 02_image012
(B-4)；
Figure 02_image014
(B-5)；
Figure 02_image016
(B-6)；其中波浪線指示與式 (I) 之其餘部分之接附點； R 5係選自氫、鹵素、氰基、C 1-C 6-烷基、C 1-C 6-烷氧基、鹵基-C 1-C 6-烷基、C 3-C 10-環烷基及 3 員至 14 員雜環基； 其中該 C 3-C 10-環烷基係視情況經一個 C 1-C 6-烷基取代基取代； R 6係選自氫及鹵素；且 R 7係不存在或為氫。
在一個較佳實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中： B   為
Figure 02_image010
(B-3)；其中波浪線指示與式 (I) 之其餘部分之接附點； R 5係選自 C 1-C 6-烷基及 C 3-C 10-環烷基； R 6為氫；且 R 7係不存在。
在一個特佳實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中： B   為
Figure 02_image010
(B-3)；其中波浪線指示與式 (I) 之其餘部分之接附點； R 5係選自乙基及環丙基； R 6為氫；且 R 7係不存在。
在一個實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中： B   為選自 B-1 至 B-10 之雜芳基：
Figure 02_image006
(B-1)；
Figure 02_image008
(B-2)；
Figure 02_image010
(B-3)；
Figure 02_image012
(B-4)；
Figure 02_image014
(B-5)；
Figure 02_image016
(B-6)；
Figure 02_image018
(B-7)；
Figure 02_image020
(B-8)；
Figure 02_image022
(B-9)；
Figure 02_image024
(B-10)；其中波浪線指示與式 (I) 之其餘部分之接附點； R 5係選自氫、鹵素、氰基、C 1-C 6-烷基、C 1-C 6-烷氧基、鹵基-C 1-C 6-烷基、C 3-C 10-環烷基及 3 員至 14 員雜環基； 其中該 C 3-C 10-環烷基視情況經選自羥基及 C 1-C 6-烷基之一個取代基取代； R 6係選自氫及鹵素；且 R 7係不存在或為氫。
在一個較佳實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中： B   為
Figure 02_image010
(B-3)；其中波浪線指示與式 (I) 之其餘部分之接附點； R 5係選自 C 1-C 6-烷基、鹵基-C 1-C 6-烷基及 C 3-C 10-環烷基，其中該 C 3-C 10-環烷基視情況經一個羥基取代基取代； R 6為氫；且 R 7係不存在。
在一個特佳實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中： B   為
Figure 02_image010
(B-3)；其中波浪線指示與式 (I) 之其餘部分之接附點； R 5係選自乙基、CF 3及環丙基，其中該環丙基視情況經一個羥基取代基取代； R 6為氫；且 R 7係不存在。
在一個較佳實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中 R 8為氫或羥基。
在一個特佳實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中 R 8為氫。
在一個實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中： X   為 CR 8或 N；且 R 8為氫或羥基。
在一個較佳實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中： X   為 CR 8；且 R 8為氫。
在一個實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中： A   係選自 C 6-C 14-芳基、C 3-C 10-環烷基、5 員至 14 員雜芳基及 3 員至 14 員雜環基； B   為選自 B-1 至 B-6 之雜芳基：
Figure 02_image006
(B-1)；
Figure 02_image008
(B-2)；
Figure 02_image010
(B-3)；
Figure 02_image012
(B-4)；
Figure 02_image014
(B-5)；
Figure 02_image016
(B-6)；其中波浪線指示與式 (I) 之其餘部分之接附點； C   係選自 C 6-C 14-芳基、C 3-C 10-環烷基、5 員至 14 員雜芳基及 3 員至 14 員雜環基； L 1係選自共價鍵、–CR 12R 13–、–CH 2O–、–CH 2NH–、–CH 2OCH 2–、–O–、–NH–、
Figure 02_image026
、–SO 2NH–、–NHSO 2–、–SO 2NHCH 2–、–CH 2NHSO 2–、–SO 2–、–CH 2SO 2–、–(CH 2) 2SO 2–、羰基及 –C(O)NH–； R 1係選自基團
Figure 02_image046
、鹵基-C 1-C 6-烷氧基、C 1-C 6-烷基-SO 2NH–、C 3-C 10-環烷基-C 1-C 6-烷基-S(O) 2–、C 1-C 6-烷基-SO 2–、鹵基-C 1-C 6-烷基-S(O) 2–、(C 1-C 6-烷基) 2N-SO 2– 及鹵基-C 1-C 6-烷基-C(O)–； R 2係選自氫、鹵素、C 1-C 6-烷基、鹵基-C 1-C 6-烷基及 3 員至 14 員雜環基； R 3係選自氫及鹵素； R 4為氫； R 5係選自氫、鹵素、氰基、C 1-C 6-烷基、C 1-C 6-烷氧基、鹵基-C 1-C 6-烷基、C 3-C 10-環烷基及 3 員至 14 員雜環基； 其中該 C 3-C 10-環烷基係視情況經一個 C 1-C 6-烷基取代基取代； R 6係選自氫及鹵素； R 7係不存在或為氫； R 8為氫或羥基； R 9係選自氫、C 1-C 6-烷基、C 1-C 6-烷氧基、鹵基-C 1-C 6-烷基、鹵基-C 1-C 6-烷氧基、鹵素、氰基、SF 5、C 3-C 10-環烷基、C 3-C 10-環烷基-C 1-C 6-烷基–、3 員至 14 員雜環基、C 6-C 14-芳基、C 1-C 6-烷基-SO 2–、胺基、羧基、羧基-C 1-C 6-烷基、C 1-C 6-烷氧基羰基、C 1-C 6-烷氧基羰基-C 1-C 6-烷基–、NH 2SO 2–、胺甲醯基、C 1-C 6-烷基-C(O)NH–、鹵基-C 1-C 6-烷基-NHC(O)– 及側氧基； 其中 C 3-C 10-環烷基、3 員至 14 員雜環基及 C 6-C 14-芳基視情況經選自鹵基-C 1-C 6-烷基、3 員至 14 員雜環基、鹵素及羥基之 1 或 2 個取代基取代； R 10係選自氫、鹵素、氰基、C 1-C 6-烷基、C 1-C 6-烷氧基、鹵基-C 1-C 6-烷基及側氧基； R 11係選自氫及鹵素；且 R 12係選自氫、胺甲醯基、C 1-C 6-烷基-NHC(O)– 及鹵基-C 6-C 14-芳基且 R 13為氫；或 R 12及 R 13與它們所接附的碳原子一起形成 C 3-C 10-環烷基。
在一個較佳實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中： A   係選自 C 6-C 14-芳基、5 員至 14 員雜芳基及 3 員至 14 員雜環基； B   為
Figure 02_image010
(B-3)；其中波浪線指示與式 (I) 之其餘部分之接附點； C   係選自 C 6-C 14-芳基、C 3-C 10-環烷基及 5 員至 14 員雜芳基； L 1係選自共價鍵、–CR 12R 13–、–CH 2O–、–O–、–SO 2NH– 及 –SO 2–； R 1為基團
Figure 02_image046
； R 2係選自氫及 C 1-C 6-烷基； R 3、R 4、R 6、R 8、R 12及 R 13均為氫； R 5係選自 C 1-C 6-烷基及 C 3-C 10-環烷基； R 7係不存在； R 9係選自 C 1-C 6-烷基、鹵基-C 1-C 6-烷基、鹵基-C 1-C 6-烷氧基、SF 5、C 3-C 10-環烷基、3 員至 14 員雜環基及 C 1-C 6-烷基-SO 2–； 其中 C 3-C 10-環烷基及 3 員至 14 員雜環基係視情況經選自鹵基-C 1-C 6-烷基及羥基之 1 或2 個取代基取代； R 10係選自氫、鹵素及 C 1-C 6-羥基；並且 R 11係選自氫及鹵素。
在一個特佳實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中： A   係選自苯基、吡啶基、四氫吖唉基、2-氮雜螺[3.3]庚-2-基、2,6-二氮雜螺[3.3]庚基及 2-氮雜螺[3.5]壬-2-基； B   為
Figure 02_image010
(B-3)；其中波浪線指示與式 (I) 之其餘部分之接附點； C   係選自苯基、環丙基、吡啶基、1,2,4-㗁二唑基、吡𠯤基及嘧啶基； L 1係選自共價鍵、–CR 12R 13–、–CH 2O–、–O–、–SO 2NH– 及 –SO 2–； R 1為基團
Figure 02_image046
； R 2係選自氫及甲基； R 3、R 4、R 6、R 8、R 12及 R 13均為氫； R 5係選自乙基及環丙基； R 7係不存在； R 9係選自三級丁基、CF 3、CF 3O、SF 5、環丙基、四氫吖唉基、吡咯啶基及甲磺醯基； 其中環丙基、四氫吖唉基及吡咯啶基係視情況經選自 CF 3及羥基之 1 或 2 個取代基取代； R 10係選自氫、氟、氯及甲氧基；並且 R 11係選自氫及氟。
在一個實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中： X   為 CR 8或 N； A   係選自 C 6-C 14-芳基、C 3-C 10-環烷基、5 員至 14 員雜芳基及 3 員至 14 員雜環基； B   為選自 B-1 至 B-10 之雜芳基：
Figure 02_image006
(B-1)；
Figure 02_image008
(B-2)；
Figure 02_image010
(B-3)；
Figure 02_image012
(B-4)；
Figure 02_image014
(B-5)；
Figure 02_image016
(B-6)；
Figure 02_image018
(B-7)；
Figure 02_image020
(B-8)；
Figure 02_image022
(B-9)；
Figure 02_image024
(B-10)；其中波浪線指示與式 (I) 之其餘部分之接附點； C   係選自 C 6-C 14-芳基、C 3-C 10-環烷基、5 員至 14 員雜芳基及 3 員至 14 員雜環基； D   係選自 C 3-C 10-環烷基、3 員至 14 員雜環基、C 6-C 14-芳基及 5 員至 14 員雜芳基； E   係選自 C 3-C 10-環烷基及 3 員至 14 員雜環基； L 1係選自共價鍵、–CR 12R 13–、–CH 2O–、–CH 2NH–、–CH 2OCH 2–、–O–、–NH–、
Figure 02_image026
、–SO 2NH–、–NHSO 2–、–SO 2NHCH 2–、–CH 2NHSO 2–、–SO 2–、–CH 2SO 2–、–(CH 2) 2SO 2–、羰基及 –C(O)NH–； L 2係選自共價鍵、–CH 2–、–CH 2NH–、–NHCH 2–、–NH–、–N(C 1-C 6-烷基)– 及 –SO 2–； L 3係選自共價鍵及 –CH 2–； R 1係選自基團
Figure 02_image046
、鹵基-C 1-C 6-烷氧基、C 1-C 6-烷基-SO 2NH–、C 3-C 10-環烷基-C 1-C 6-烷基-S(O) 2–、C 1-C 6-烷基-SO 2–、鹵基-C 1-C 6-烷基-S(O) 2–、(C 1-C 6-烷基) 2N-SO 2– 及鹵基-C 1-C 6-烷基-C(O)–； R 2係選自氫、鹵素、C 1-C 6-烷基、鹵基-C 1-C 6-烷基及 3 員至 14 員雜環基； R 3係選自氫及鹵素； R 4為氫； R 5係選自氫、鹵素、氰基、C 1-C 6-烷基、C 1-C 6-烷氧基、鹵基-C 1-C 6-烷基、C 3-C 10-環烷基及 3 員至 14 員雜環基； 其中該 C 3-C 10-環烷基視情況經選自羥基及 C 1-C 6-烷基之一個取代基取代； R 6係選自氫及鹵素； R 7係不存在或為氫； R 8為氫或羥基； R 9係選自氫、C 1-C 6-烷基、C 1-C 6-烷氧基、鹵基-C 1-C 6-烷基、鹵基-C 1-C 6-烷氧基、鹵素、氰基、SF 5、C 1-C 6-烷基-SO 2–、鹵基-C 1-C 6-烷基-SO 2–、(C 1-C 6-烷基) 2-PO–、胺基、羧基、羧基-C 1-C 6-烷基、C 1-C 6-烷氧基羰基、C 1-C 6-烷氧基羰基-C 1-C 6-烷基–、NH 2SO 2–、胺甲醯基、C 1-C 6-烷基-C(O)NH–、鹵基-C 1-C 6-烷基-NHC(O)–、側氧基、基團
Figure 02_image030
、基團
Figure 02_image032
及基團
Figure 02_image034
； R 10係選自氫、鹵素、氰基、C 1-C 6-烷基、C 1-C 6-烷氧基、鹵基-C 1-C 6-烷基及側氧基； R 11係選自氫及鹵素； R 12係選自氫、胺甲醯基、C 1-C 6-烷基-NHC(O)– 及鹵基-C 6-C 14-芳基且 R 13為氫；或 R 12及 R 13與它們所接附的碳原子一起形成 C 3-C 10-環烷基； R 14係選自氫、C 1-C 6-烷基、鹵基-C 1-C 6-烷基、C 1-C 6-烷氧基、鹵基-C 1-C 6-烷氧基、鹵素、氰基、胺基、胺甲醯基、羥基、側氧基、C 1-C 6-烷基-SO 2–、基團
Figure 02_image036
； R 15係選自氫、鹵素、羥基、側氧基及 C 1-C 6-烷基； R 16係選自氫及鹵素；且 R 17係選自氫、C 1-C 6-烷基及鹵基-C 1-C 6-烷基。
在一個較佳實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中： X   為 CR 8； A   係選自 C 6-C 14-芳基、5 員至 14 員雜芳基及 3 員至 14 員雜環基； B   為
Figure 02_image010
(B-3)；其中波浪線指示與式 (I) 之其餘部分之接附點； C   係選自 C 6-C 14-芳基、C 3-C 10-環烷基及 5 員至 14 員雜芳基； D   係選自 C 3-C 10-環烷基及 3 員至 14 員雜環基； L 1係選自共價鍵、–CR 12R 13–、–CH 2O–、–O–、–SO 2NH– 及 –SO 2–； L 2係選自共價鍵及 –CH 2–； R 1為基團
Figure 02_image046
； R 2係選自氫及 C 1-C 6-烷基； R 3、R 4、R 6、R 8、R 12及 R 13均為氫； R 5係選自 C 1-C 6-烷基、鹵基-C 1-C 6-烷基及 C 3-C 10-環烷基，其中該 C 3-C 10-環烷基視情況經一個羥基取代基取代； R 7係不存在； R 9係選自鹵素、C 1-C 6-烷基、鹵基-C 1-C 6-烷基、鹵基-C 1-C 6-烷氧基、SF 5、C 1-C 6-烷基-SO 2–、基團
Figure 02_image030
、基團
Figure 02_image032
及基團
Figure 02_image034
； R 10係選自氫、鹵素、鹵基-C 1-C 6-烷基及 C 1-C 6-烷氧基； R 11係選自氫及鹵素； R 14係選自氫及鹵基-C 1-C 6-烷基； R 15係選自氫及羥基；且 R 16為氫。
在一個特佳實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中： X   為 CR 8； A   係選自苯基、吡啶基、四氫吖唉基、2-氮雜螺[3.3]庚-2-基、2,6-二氮雜螺[3.3]庚基及 2-氮雜螺[3.5]壬-2-基； B   為
Figure 02_image010
(B-3)；其中波浪線指示與式 (I) 之其餘部分之接附點； C   係選自苯基、環丙基、吡啶基、1,2,4-㗁二唑基、吡𠯤基及嘧啶基； D   係選自環丙基、四氫吖唉基及吡咯啶基； L 1係選自共價鍵、–CR 12R 13–、–CH 2O–、–O–、–SO 2NH– 及 –SO 2–； L 2係選自共價鍵及 –CH 2–； R 1為基團
Figure 02_image046
； R 2係選自氫及甲基； R 3、R 4、R 6、R 8、R 12及 R 13均為氫； R 5係選自乙基、CF 3及環丙基，其中該環丙基視情況經一個羥基取代基取代； R 7係不存在； R 9係選自氟、氯、三級丁基、CF 3、CF 3O、SF 5、甲磺醯基、基團
Figure 02_image135
、基團
Figure 02_image137
及基團
Figure 02_image034
； R 10係選自氫、氟、氯、CF 3及甲氧基； R 11係選自氫及氟； R 14係選自氫及 CF 3； R 15係選自氫及羥基；且 R 16為氫。
在一個實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中 A 係選自 C 6-C 14-芳基、C 3-C 10-環烷基、5 員至 14 員雜芳基及 3 員至 14 員雜環基。
在一個實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中 B 為選自 B-1 至 B-6 的雜芳基：
Figure 02_image006
(B-1)；
Figure 02_image008
(B-2)；
Figure 02_image010
(B-3)；
Figure 02_image012
(B-4)；
Figure 02_image014
(B-5)；
Figure 02_image016
(B-6)；其中波浪線指示與式 (I) 之其餘部分之接附點。
在一個實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中 B 為選自 B-1 至 B-10 的雜芳基：
Figure 02_image006
(B-1)；
Figure 02_image008
(B-2)；
Figure 02_image010
(B-3)；
Figure 02_image012
(B-4)；
Figure 02_image014
(B-5)；
Figure 02_image016
(B-6)；
Figure 02_image018
(B-7)；
Figure 02_image020
(B-8)；
Figure 02_image022
(B-9)；
Figure 02_image024
(B-10)；其中波浪線指示與式 (I) 之其餘部分之接附點。
在一個實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中 C 係選自 C 6-C 14-芳基、C 3-C 10-環烷基、5 員至 14 員雜芳基及 3 員至 14 員雜環基。
在一個實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中 C 係選自苯基、雙環[1.1.1]戊基、吡啶基、嘧啶基、吡𠯤基及吡𠯤基。
在一個實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中 D 係選自環丙基、硫雜環丁烷基、四氫噻吩、四氫吖唉基、吡咯啶基、哌啶基、氧雜環丁烷基、苯基、1H-1,2,4-三唑基、1H-三唑基、4H-1,2,4-三唑基及 1,3,4-㗁二唑基。
在一個實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中 E 係選自 C 3-C 10-環烷基及 3 員至 14 員雜環基。
在一個實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中 E 係選自環丙基及環丁基。
在一個實施例中，本發明共如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中 L 1係選自共價鍵、–CR 12R 13–、–CH 2O–、–CH 2NH–、–CH 2OCH 2–、–O–、–NH–、
Figure 02_image026
、–SO 2NH–、–NHSO 2–、–SO 2NHCH 2–、–CH 2NHSO 2–、–SO 2–、–CH 2SO 2–、–(CH 2) 2SO 2–、羰基及 –C(O)NH–，其中 R 12及 R 13係如本文中所定義。
在一個實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中 L 2係選自共價鍵、–CH 2–、–CH 2NH–、–NHCH 2–、–NH–、–N(C 1-C 6-烷基)– 及 –SO 2–。
在一個實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中 L 3係選自共價鍵及 –CH 2–。
在一個實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中 R 1係選自基團
Figure 02_image046
、鹵基-C 1-C 6-烷氧基、C 1-C 6-烷基-SO 2NH–、C 3-C 10-環烷基-C 1-C 6-烷基-S(O) 2–、C 1-C 6-烷基-SO 2–、鹵基-C 1-C 6-烷基-S(O) 2–、(C 1-C 6-烷基) 2N-SO 2– 及鹵基-C 1-C 6-烷基-C(O)–；其中 R 9、R 10、R 11、L 1及 C 係如本文所定義。
在一個實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中 R 2係選自氫、鹵素、C 1-C 6-烷基、鹵基-C 1-C 6-烷基及 3 員至 14 員雜環基。
在一個實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中 R 3係選自氫及鹵素。
在一個較佳實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中 R 4為氫。
在一個實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中 R 5係選自氫、鹵素、氰基、C 1-C 6-烷基、C 1-C 6-烷氧基、鹵基-C 1-C 6-烷基、C 3-C 10-環烷基及 3 員至 14 員雜環基；其中該 C 3-C 10-環烷基係視情況經一個 C 1-C 6-烷基取代基取代。
在一個實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中 R 5係選自氫、鹵素、氰基、C 1-C 6-烷基、C 1-C 6-烷氧基、鹵基-C 1-C 6-烷基、C 3-C 10-環烷基及 3 員至 14 員雜環基；其中該 C 3-C 10-環烷基係視情況經選自羥基及 C 1-C 6-烷基之一個取代基取代。
在一個實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中 R 6係選自氫及鹵素。
在一個實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中 R 7不存在或為氫。
在一個實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中 R 8為氫或羥基。
在一個實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中 R 9係選自氫、C 1-C 6-烷基、C 1-C 6-烷氧基、鹵基-C 1-C 6-烷基、鹵基-C 1-C 6-烷氧基、鹵素、氰基、SF 5、C 3-C 10-環烷基、C 3-C 10-環烷基-C 1-C 6-烷基–、3 員至 14 員雜環基、C 6-C 14-芳基、C 1-C 6-烷基-SO 2–、胺基、羧基、羧基-C 1-C 6-烷基、C 1-C 6-烷氧基羰基、C 1-C 6-烷氧基羰基-C 1-C 6-烷基–、NH 2SO 2–、胺甲醯基、C 1-C 6-烷基-C(O)NH–、鹵基-C 1-C 6-烷基-NHC(O)– 及側氧基；其中 C 3-C 10-環烷基、3 員至 14 員雜環基及 C 6-C 14-芳基係視情況經選自鹵基-C 1-C 6-烷基、3 員至 14 員雜環基、鹵素及羥基之 1 或 2 個取代基取代。
在一個實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中 R 9係選自氫、C 1-C 6-烷基、C 1-C 6-烷氧基、鹵基-C 1-C 6-烷基、鹵基-C 1-C 6-烷氧基、鹵素、氰基、SF 5、C 1-C 6-烷基-SO 2–、鹵基-C 1-C 6-烷基-SO 2–、(C 1-C 6-烷基) 2-PO–、胺基、羧基、羧基-C 1-C 6-烷基、C 1-C 6-烷氧基羰基、C 1-C 6-烷氧基羰基-C 1-C 6-烷基–、NH 2SO 2–、胺甲醯基、C 1-C 6-烷基-C(O)NH–、鹵基-C 1-C 6-烷基-NHC(O)–、側氧基、基團
Figure 02_image030
、基團
Figure 02_image032
及基團
Figure 02_image034
；其中 L 2、D 及 R 14至 R 16係如本文所定義。
在一個實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中 R 10係選自氫、鹵素、氰基、C 1-C 6-烷基、C 1-C 6-烷氧基、鹵基-C 1-C 6-烷基及側氧基。
在一個實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中 R 11係選自氫及鹵素。
在一個實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中 R 12係選自氫、胺甲醯基、C 1-C 6-烷基-NHC(O)– 及鹵基-C 6-C 14-芳基。
在一個較佳實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中 R 13為氫。
在一個實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中 R 12及 R 13與它們所接附的碳原子一起形成 C 3-C 10-環烷基。
在一個較佳實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中 R 14係選自氫、C 1-C 6-烷基、鹵基-C 1-C 6-烷基、C 1-C 6-烷氧基、鹵基-C 1-C 6-烷氧基、鹵素、氰基、胺基、胺甲醯基、羥基、側氧基、C 1-C 6-烷基-SO 2– 及基團
Figure 02_image036
；其中 L 3、E 及 R 17係如本文所定義。
在一個較佳實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中 R 15係選自氫、鹵素、羥基、側氧基及 C 1-C 6-烷基。
在一個較佳實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中 R 16係選自氫及鹵素。
在一個較佳實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中 R 17係選自氫、C 1-C 6-烷基及鹵基-C 1-C 6-烷基。
在一個較佳實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中 A 係選自 C 6-C 14-芳基、5 員至 14 員雜芳基及 3 員至 14 員雜環基。
在一個較佳實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中 B 為
Figure 02_image010
(B-3)；其中波浪線指示與式 (I) 之其餘部分之接附點。
在一個較佳實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中 C 係選自 C 6-C 14-芳基、C 3-C 10-環烷基及 5 員至 14 員雜芳基。
在一個較佳實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中 D 係選自 C 3-C 10-環烷基及 3 員至 14 員雜環基。
在一個較佳實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中 L 1係選自共價鍵、–CR 12R 13–、–CH 2O–、–O–、–SO 2NH– 及 –SO 2–，其中 R 12及 R 13係如本文所定義。
在一個較佳實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中 L 2係選自共價鍵及 –CH 2–。
在一個較佳實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中 R 1為基團
Figure 02_image046
；其中 R 9、R 10、R 11、L 1及 C 係如本文所定義。
在一個較佳實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中 R 2係選自氫及 C 1-C 6-烷基。
在一個較佳實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中 R 3為氫。
在一個較佳實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中 R 6為氫。
在一個較佳實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中 R 8為氫。
在一個較佳實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中 R 12為氫。
在一個較佳實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中 R 5係選自 C 1-C 6-烷基及 C 3-C 10-環烷基。
在一個較佳實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中 R 5係選自 C 1-C 6-烷基、鹵基-C 1-C 6-烷基及 C 3-C 10-環烷基，其中該 C 3-C 10-環烷基係視情況經一個羥基取代基取代。
在一個較佳實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中 R 7不存在。
在一個較佳實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中 R 9係選自 C 1-C 6-烷基、鹵基-C 1-C 6-烷基、鹵基-C 1-C 6-烷氧基、SF 5、C 3-C 10-環烷基、3 員至 14 員雜環基及 C 1-C 6-烷基-SO 2–；其中 C 3-C 10-環烷基及 3 員至 14 員雜環基係視情況經選自鹵基-C 1-C 6-烷基及羥基之 1 或 2 個取代基取代。
在一個較佳實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中 R 9係選自鹵素、C 1-C 6-烷基、鹵基-C 1-C 6-烷基、鹵基-C 1-C 6-烷氧基、SF 5、C 1-C 6-烷基-SO 2–、基團
Figure 02_image030
、基團
Figure 02_image032
及基團
Figure 02_image034
。
在一個較佳實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中 R 10係選自氫、鹵素及 C 1-C 6-烷氧基。
在一個較佳實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中 R 10係選自氫、鹵素、鹵基C 1-C 6-烷基及 C 1-C 6-烷氧基。
在一個較佳實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中 R 11係選自氫及鹵素。
在一個較佳實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中 R 14係選自氫及鹵基-C 1-C 6-烷基。
在一個較佳實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中 R 15係選自氫及羥基。
在一個較佳實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中 R 16為氫。
在一個特佳實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中 A 係選苯基、吡啶基、四氫吖唉基、2-氮雜螺[3.3]庚-2-基、2,6-二氮雜螺[3.3]庚基及 2-氮雜螺[3.5]壬-2-基。
在一個特佳實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中 C 係選自苯基、環丙基、吡啶基、1,2,4-㗁二唑基、吡𠯤基及嘧啶基。
在一個特佳實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中 D 係選自苯基、環丙基、吡啶基、1,2,4-㗁二唑基、吡𠯤基及嘧啶基。
在一個特佳實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中 R 2係選自氫及甲基。
在一個特佳實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中 R 5係選自乙基及環丙基。
在一個特佳實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中 R 5係選自乙基、CF 3及環丙基，其中該環丙基係視情況經一個羥基取代基取代。
在一個特佳實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中 R 7不存在。
在一個特佳實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中 R 9係選自三級丁基、CF 3、CF 3O、SF 5、環丙基、四氫吖唉基、吡咯啶基及甲磺醯基；其中環丙基、四氫吖唉基及吡咯啶基係視情況經選自 CF 3及羥基之 1 或 2 個取代基取代。
在一個特佳實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中 R 9係選自氟、氯、三級丁基、CF 3、CF 3O、SF 5、甲磺醯基、基團
Figure 02_image135
、基團
Figure 02_image137
及基團
Figure 02_image034
。
在一個特佳實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中 R 10係選自氫、氟、氯及甲氧基。
在一個特佳實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中 R 10係選自氫、氟、氯、CF 3及甲氧基。
在一個特佳實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中 R 11係選自氫及氟。
在一個特佳實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中 R 14係選自氫及 CF 3。
在一個較佳實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中 A   係選自 C 6-C 14-芳基及 3 員至 14 員雜環基； B   為
Figure 02_image010
(B-3)；其中波浪線指示與式 (I) 之其餘部分之接附點； C   係選自 C 6-C 14-芳基和 5 員至 14 員雜芳基； L 1係選自共價鍵及 –CR 12R 13–； R 1為基團
Figure 02_image028
； R 2、R 3、R 4、R 6、R 8、R 11、R 12及 R 13各自為氫； R 5為 C 3-C 10-環烷基； R 7係不存在； R 9係選自 C 1-C 6-烷基、鹵素及 C 3-C 10-環烷基；其中 C 3-C 10-環烷基係經鹵基-C 1-C 6-烷基取代；並且 R 10係選自氫及鹵素。
在一個特佳實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中 A   係選自苯基、四氫吖唉基及 2-氮雜螺[3.3]庚-2-基； B   為
Figure 02_image010
(B-3)；其中波浪線指示與式 (I) 之其餘部分之接附點； C   係選自苯基及 1,2,4-㗁二唑基； L 1係選自共價鍵及 –CR 12R 13–； R 1為基團
Figure 02_image028
； R 2、R 3、R 4、R 6、R 8、R 11、R 12及 R 13各自為氫； R 5為環丙基； R 7係不存在； R 9係選自三級丁基、氟及環丙基；其中環丙基係經 CF 3取代；並且 R 10係選自氫及氟。
在一個較佳實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中 A 係選自 C 6-C 14-芳基及 3 員至 14 員雜環基。
在一個較佳實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中 C 係選自 C 6-C 14-芳基及 5 員至 14 員雜芳基。
在一個較佳實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中 L 1係選自共價鍵及 –CR 12R 13–。
在一個較佳實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中 R 2為氫。
在一個較佳實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中 R 11為氫。
在一個較佳實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中 R 5為 C 3-C 10-環烷基。
在一個較佳實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中 R 9係選自 C 1-C 6-烷基、鹵素及 C 3-C 10-環烷基；其中 C 3-C 10-環烷基係經鹵基-C 1-C 6-烷基取代。
在一個較佳實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中 R 10係選自氫及鹵素。
在一個特佳實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中 A 係選自苯基、四氫吖唉基及 2-氮雜螺[3.3]庚-2-基。
在一個特佳實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中 C 係選自苯基及 1,2,4-㗁二唑基。
在一個特佳實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中 R 5為環丙基。
在一個特佳實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中 R 9係選自三級丁基、氟及環丙基，其中環丙基係經 CF 3取代。
在一個特佳實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中 R 10係選自氫及氟。
在一個較佳實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中 A 為 3 員至 14 員雜環基。
在一個特佳實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中 A 為四氫吖唉基。
在一個較佳實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中 C 為 C 6-C 14-芳基。
在一個特佳實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中 C 為苯基。
在一個特佳實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中 L 1為共價鍵。
在一個較佳實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中 R 9為經鹵基-C 1-C 6-烷基取代之 C 3-C 10-環烷基。
在一個特佳實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中 R 9為經 CF 3取代之環丙基。
在一個特佳實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中 R 10為氫。
在一個特佳實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該式 (I) 化合物為式 (II) 化合物：
Figure 02_image186
(II) 其中 A、R 1、R 2、R 3及 R 4係如本文所定義。
在一個實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中 A 係選自苯基、環丁基、1-雙環[1.1.1]戊基、降莰烷基、1-雙環[2.2.2]辛基、哌啶基、嘧啶基、吡𠯤基、吡𠯤基、四氫吖唉基、吡咯啶基、5-氮雜螺[2.5]辛-5-基、哌啶基、3,3a,4,5,6,6a-六氫-1H-環戊[c]吡咯-2-基、2-氮雜螺[3.3]庚-2-基、2,6-二氮雜螺[3.3]庚基及 2-氮雜螺[3.5]壬-2-基。
在一個實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中 B 係選自吡唑基、咪唑基、三唑基、吡啶基、㗁唑基、4,5,6,7-四氫吲唑-2-基及 6,7-二氫-4H-吡喃并[4,3-c]吡唑-2-基。
在一個實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中 C 係選自苯基、環丙基、環己基、1,2,4-三唑基、噻唑基、吡啶基、1,2,4-㗁二唑基、1,3,4-㗁二唑基、吡唑基、吡𠯤基、苯并呋咱-4-基、四唑基、異㗁唑基、嘧啶基、𠰌啉基、1,2-二氫吡啶基、哌啶基、吡咯啶基及硫雜環丁烷基。
在一個個實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中 R 1係選自基團
Figure 02_image046
、2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙氧基、2,2,2-三氟乙氧基、C 1-C 6-烷基-SO 2NH–、C 3-C 10-環烷基-C 1-C 6-烷基-S(O) 2–、C 1-C 6-烷基-SO 2–、鹵基-C 1-C 6-烷基-S(O) 2–、(C 1-C 6-烷基) 2N-SO 2–、鹵基-C 1-C 6-烷基-C(O)–，其中 R 9、R 10、R 11、L 1及 C 係如本文所定義。
在一個實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中 R 2係選自氫、氟、甲基、CF 3及氧雜環丁烷基。
在一個實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中 R 3係選自氫及氟。
在一個實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中 R 5係選自氫、氟、氯、氰基、甲基、乙基、甲氧基、CF 3、環丙基、環丁基及四氫吖唉基；其中該環丙基及環丁基係視情況經一個或多個甲基取代基取代。
在一個實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中 R 9係選自氫、甲基、三級丁基、2,2-二甲基丙基、甲氧基、CF 3、二氟乙基、1,1-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、2,2,2-三氟乙氧基、二氟甲氧基、CF 3O、(1,1,1-三氟丙-2-基)氧)、氟、氰基、SF 5、環丙基、環丙基-CH 2-、氧雜環丁烷基、四氫吖唉基、吡咯啶基、苯基、甲磺醯基、2-新戊基磺醯基、胺基、羧基、2-甲基丙酸、2,2-二甲基丙酸、甲氧基羰基、甲基-2,2-二甲基丙酸酯、甲基-2-甲基丙酸酯、NH 2SO 2–、胺甲醯基、C 1-C 6-烷基-C(O)NH–、鹵基-C 1-C 6-烷基-NHC(O)– 及側氧基；其中環丙基、苯基、氧雜環丁烷基、四氫吖唉基及吡咯啶基係視情況經選自 CF 3、𠰌啉基、鹵素及羥基之 1 至 2 個取代基取代。
在一個實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中 R 10係選自氫、氟、氯、氰基、甲基、甲氧基、CF 3、2,2,2-三氟乙基及側氧基。
在一個較佳實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中： X   為 CR 8； A   為 3 員至 14 員雜環基； B   為
Figure 02_image010
，其中波浪線指示與式 (I) 之其餘部分之接附點； C   是 C 6-C 14-芳基； D   為 C 3-C 10-環烷基； L 1為共價鍵； L 2為共價鍵； R 1為基團
Figure 02_image028
； R 2、R 3、R 4、R 6、R 8、R 10、R 11、R 15、R 16皆為氫； R 5為 C 3-C 10-環烷基； R 7係不存在； R 9為基團
Figure 02_image034
；並且 R 14為鹵基-C 1-C 6-烷基。
在一個特佳實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中： X   為 CR 8； A   為四氫吖唉基； B   為
Figure 02_image010
，其中波浪線指示與式 (I) 之其餘部分之接附點； C   為苯基； D   為環丙基； L 1為共價鍵； L 2為共價鍵； R 1為基團
Figure 02_image028
； R 2、R 3、R 4、R 6、R 8、R 10、R 11、R 15、R 16皆為氫； R 5為環丙基； R 7係不存在； R 9為基團
Figure 02_image034
；並且 R 14為 CF 3。
在一個較佳實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中： X   為 CR 8； A   為 3 員至 14 員雜環基； B   為
Figure 02_image010
； C   為 5 員至 14 員雜芳基； L 1為 –CH 2–；並且 R 1至 R 8係如本文所定義。
在一個較佳實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中： X   為 CR 8； A   為 3 員至 14 員雜環基； B   為
Figure 02_image010
； C   為 5 員至 14 員雜芳基； L 1為 –CH 2–； R 5為 C 3-C 10-環烷基； R 6為氫； R 7不存在；並且 R 1至 R 4及 R 8係如本文所定義。
在一個特佳實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中： X   為 CR 8； A   為 2-氮雜螺[3.3]庚烷； B   為
Figure 02_image010
； C   為 6 員雜芳基； L 1為 –CH 2–；並且 R 1至 R 8係如本文所定義。
在一個特佳實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中： X   為 CR 8； A   為 2-氮雜螺[3.3]庚烷； B   為
Figure 02_image010
； C   為 6 員雜芳基； L 1為 –CH 2–； R 5為環丙基； R 6為氫； R 7不存在；並且 R 1至 R 4及 R 8係如本文所定義。
在一個實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該式 (I) 化合物係選自： (6-(3-環丙基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)(3-(4-(1-(三氟甲基)環丙基)苯基)四氫吖唉-1-基)甲酮； (6-(3-環丙基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)(3-(3-((1-(三氟甲基)環丙基)甲基)-1,2,4-㗁二唑-5-基)四氫吖唉-1-基)甲酮； (4-(5-(三級丁基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)苯基)(6-(3-環丙基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)甲酮； (4-(5-(三級丁基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)苯基)(6-(3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)甲酮； [4-(5-三級丁基-1,2,4-㗁二唑-3-基)苯基]-[6-[3-(三氟甲基)吡唑-1-基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； [4-(5-三級丁基-1,2,4-㗁二唑-3-基)苯基]-[6-(4-氯吡唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； [4-(5-三級丁基-1,2,4-㗁二唑-3-基)苯基]-[6-(4-環丙基吡唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； 1-[2-[4-(5-三級丁基-1,2,4-㗁二唑-3-基)苯甲醯基]-2-氮雜螺[3.3]庚-6-基]吡唑-3-甲腈； [4-(5-三級丁基-1,2,4-㗁二唑-3-基)苯基]-[6-[3-(1-甲基環丙基)吡唑-1-基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； [4-(5-三級丁基-1,2,4-㗁二唑-3-基)苯基]-[6-[5-(1-甲基環丙基)吡唑-1-基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； [4-(5-三級丁基-1,2,4-㗁二唑-3-基)苯基]-[6-(4-甲氧基吡唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； [4-(5-三級丁基-1,2,4-㗁二唑-3-基)苯基]-[6-(4,5,6,7-四氫吲唑-2-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； [4-(5-三級丁基-1,2,4-㗁二唑-3-基)苯基]-[6-(3-甲氧基吡唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； [4-(5-三級丁基-1,2,4-㗁二唑-3-基)苯基]-[6-(6,7-二氫-4H-吡喃并[4,3-c]吡唑-2-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； [4-(5-三級丁基-1,2,4-㗁二唑-3-基)苯基]-[6-(4-氟吡唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； [4-(5-三級丁基-1,2,4-㗁二唑-3-基)苯基]-[6-[5-(三氟甲基)吡唑-1-基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； [4-(5-三級丁基-1,2,4-㗁二唑-3-基)苯基]-[6-(5-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； [4-(5-三級丁基-1,2,4-㗁二唑-3-基)苯基]-[6-(6,7-二氫-4H-吡喃并[4,3-c]吡唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； [4-(5-三級丁基-1,2,4-㗁二唑-3-基)苯基]-[6-(5-甲氧基吡唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； 1-[2-[4-(5-三級丁基-1,2,4-㗁二唑-3-基)苯甲醯基]-2-氮雜螺[3.3]庚-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲腈； 1-[2-[4-(5-三級丁基-1,2,4-㗁二唑-3-基)苯甲醯基]-2-氮雜螺[3.3]庚-6-基]吡唑-4-甲腈； [4-(5-三級丁基-1,2,4-㗁二唑-3-基)苯基]-[6-(4,5,6,7-四氫吲唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； [4-(5-三級丁基-1,2,4-㗁二唑-3-基)苯基]-[6-(6-甲基-3-吡啶基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[5-甲基-6-[[1-(三氟甲基)環丙基]甲氧基]-3-吡啶基]甲酮； [6-(4-環丙基咪唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[5-甲基-6-[[1-(三氟甲基)環丙基]甲氧基]-3-吡啶基]甲酮； [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[5-氟-6-[[1-(三氟甲基)環丙基]甲氧基]-3-吡啶基]甲酮； [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[6-甲基-5-[[1-(三氟甲基)環丙基]甲氧基]吡𠯤-2-基]甲酮； [6-(4-環丙基咪唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[5-氟-6-[[1-(三氟甲基)環丙基]甲氧基]-3-吡啶基]甲酮； [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[5-氟-6-[(1-甲基環丙基)甲氧基]-3-吡啶基]甲酮； [[6-(4-環丙基咪唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[5-氟-6-[(1-甲基環丙基)甲氧基]-3-吡啶基]甲酮； [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[2-[[1-(三氟甲基)環丙基]甲氧基]嘧啶-5-基]甲酮； [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[5-甲基-6-[[1-(三氟甲基)環丙基]甲氧基]嗒𠯤-3-基]甲酮； [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[3-[4-(三氟甲氧基)苯基]四氫吖唉-1-基]甲酮； [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[3-[4-(1-𠰌啉基環丙基)苯基]四氫吖唉-1-基]甲酮； 6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[3-[4-(1,1-二氟乙基)苯基]四氫吖唉-1-基]甲酮； [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[3-[3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基]四氫吖唉-1-基]甲酮； [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[3-[4-(2,2,2-三氟乙基)苯基]四氫吖唉-1-基]甲酮； [3-(4-環丙基-2-氟-苯基)四氫吖唉-1-基]-[6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； 5-[1-[6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]四氫吖唉-3-基]-2-(三氟甲氧基)苄腈； [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[6-[[2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[6-[(2,4-二氟苯基)甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； 6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[6-[2-氟-4-(三氟甲氧基)苯氧基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[6-[4-(三氟甲基)苯氧基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； [3-(4-三級丁基苯基)四氫吖唉-1-基]-[6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； [6-(2-氯-4-氟-苯氧基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； (6-(3-環丙基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)(6-(3-氟-5-(三氟甲基)苯氧基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)甲酮； 2-[[2-[6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2-氮雜螺[3.3]庚-6-基]氧]-5-(三氟甲氧基)苄腈； [6-(4-環丙基咪唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[3-[4-[1-(三氟甲基)環丙基]苯基]四氫吖唉-1-基]甲酮； [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[3-[[2-氟-4-(五氟-λ⁶-氫硫基)苯基]甲氧基]四氫吖唉-1-基]甲酮； (6-(3-環丙基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)(6-(3,4-二氟苄基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)甲酮； (6-(3-環丙基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)(6-((6-(三氟甲基)吡𠯤-2-基)氧)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)甲酮； [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[6-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； [3-[3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基]四氫吖唉-1-基]-[6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[6-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[6-[2-(三氟甲基)嘧啶-4-基]氧-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； (6-(3-環丙基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)(6-((6-(二氟甲氧基)吡啶-3-基)氧)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)甲酮； [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[6-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]氧-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[6-[4-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氧-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； (6-(3-環丙基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)(6-(2,4-二氟苯氧基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)甲酮； (6-(3-環丙基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)氧)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)甲酮； (6-(3-環丙基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)(6-((2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)氧)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)甲酮； [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[6-[6-(三氟甲基)嗒𠯤-3-基]氧-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； (6-(3-環丙基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)(6-((5-氟吡啶-3-基)氧)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)甲酮； (4-(5-(三級丁基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)苯基)(6-(4-環丙基-1H-咪唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)甲酮； [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[6-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； 4-[[2-[6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2-氮雜螺[3.3]庚-6-基]氧]-1-甲基-吡啶-2-酮； [6-(5-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[3-[4-[1-(三氟甲基)環丙基]苯基]四氫吖唉-1-基]甲酮； [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[6-(3,4-二氟苯氧基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； [3-[3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基]四氫吖唉-1-基]-[6-(4-環丙基咪唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[6-[5-(三氟甲基)吡𠯤-2-基]氧-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； (6-(3-環丙基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)(3-((4-(三氟甲氧基)苄基)氧)四氫吖唉-1-基)甲酮； (6-(3-環丙基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)(3-((4-(三氟甲基)苄基)氧)四氫吖唉-1-基)甲酮； (6-(3-環丙基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)(3-((2-氟-5-(三氟甲基)苄基)氧)四氫吖唉-1-基)甲酮； (6-(3-環丙基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)(3-((3-氟-4-(三氟甲基)苄基)氧)四氫吖唉-1-基)甲酮； (6-(3-環丙基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)(3-((2-氟-4-(三氟甲氧基)苄基)氧)四氫吖唉-1-基)甲酮； (6-(3-環丙基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)(3-((3-氟-5-(三氟甲基)苄基)氧)四氫吖唉-1-基)甲酮； (3-((2-氯-4-氟苄基)氧)四氫吖唉-1-基)(6-(3-環丙基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)甲酮； (6-(3-環丙基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)(3-((4-氟-2-(三氟甲基)苄基)氧)四氫吖唉-1-基)甲酮； (6-(3-環丙基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)(6-(2,5-二氟苯氧基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)甲酮； (6-(3-環丙基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)(6-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)甲酮； (6-(3-環丙基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)(6-((5-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)甲酮； (6-((5-氯吡啶-3-基)氧)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)(6-(3-環丙基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)甲酮； (6-((6-氯吡啶-3-基)氧)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)(6-(3-環丙基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)甲酮； [3-[2-氯-4-(三氟甲氧基)苯基]四氫吖唉-1-基]-[6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[3-[3,5-二氟-4-(三氟甲氧基)苯基]四氫吖唉-1-基]甲酮； [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[3-[2-氟-4-(三氟甲氧基)苯基]四氫吖唉-1-基]甲酮； [3-(2-三級丁基噻唑-4-基)四氫吖唉-1-基]-[6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[4-[5-(2,2-二甲基丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]苯基]甲酮； [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[外消旋-(3aS,6aR)-5-[2-氟-4-(三氟甲基)苯氧基]-3,3a,4,5,6,6a-六氫-1H-環戊[c]吡咯-2-基]甲酮； [4-(5-三級丁基-1,2,4-㗁二唑-3-基)苯基]-[6-(3-環丁基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； [6-(4-環丙基咪唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[外消旋-(3aR,6aS)-5-(2-氯-4-氟-苯氧基)-3,3a,4,5,6,6a-六氫-1H-環戊[c]吡咯-2-基]甲酮； [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[3-[2-[4-(二氟甲氧基)苯基]乙炔基]四氫吖唉-1-基]甲酮； [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[外消旋-(3aR,6aS)-5-(2-氯-4-氟-苯氧基)-3,3a,4,5,6,6a-六氫-1H-環戊[c]吡咯-2-基]甲酮； (3-(2-氯-3-環丙基苯氧基)四氫吖唉-1-基)(6-(3-環丙基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)甲酮； (3-(4-氯-3-環丙基苯氧基)四氫吖唉-1-基)(6-(3-環丙基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)甲酮； (6-(3-環丙基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)(3-(2-氟-4-(三氟甲基)苯氧基)四氫吖唉-1-基)甲酮； (3-(2-氯-4-甲基苯氧基)四氫吖唉-1-基)(6-(3-環丙基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)甲酮； (6-(3-環丙基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)(3-(2,4-二氯苯氧基)四氫吖唉-1-基)甲酮； (3-(4-氯-2-氟苯氧基)四氫吖唉-1-基)(6-(3-環丙基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)甲酮； (3-((2-氯-6-甲基吡啶-3-基)氧)四氫吖唉-1-基)(6-(3-環丙基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)甲酮； [6-(4-環丙基咪唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[3-[[4-(三氟甲基)苯基]甲氧基]四氫吖唉-1-基]甲酮； [6-(4-環丙基咪唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[3-[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲氧基]四氫吖唉-1-基]甲酮； [6-(4-環丙基咪唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[3-[[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲氧基]四氫吖唉-1-基]甲酮； [6-(4-環丙基咪唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[3-[[4-(五氟-λ⁶-氫硫基)苯基]甲氧基]四氫吖唉-1-基]甲酮； [6-(4-環丙基咪唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[3-[[2-氟-4-(五氟-λ⁶-氫硫基)苯基]甲氧基]四氫吖唉-1-基]甲酮； [6-(4-環丙基咪唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[3-[[4-甲基-3-(三氟甲基)苯基]甲氧基]四氫吖唉-1-基]甲酮； [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[3-[2-[2-(二氟甲基)苯基]乙炔基]四氫吖唉-1-基]甲酮； [3-[(4-氯-2-氟-苯基)甲氧基]四氫吖唉-1-基]-[6-(4-環丙基咪唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； [3-[(2-氯-4-氟-苯基)甲氧基]四氫吖唉-1-基]-[6-(4-環丙基咪唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； [6-(4-環丙基咪唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[3-[(2,4-二氟苯基)甲氧基]四氫吖唉-1-基]甲酮； 4-[[2-[6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2-氮雜螺[3.3]庚-6-基]氧]-3-氟-苄腈； [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[外消旋-(3aS,6aR)-5-[4-(二氟甲氧基)-2-氟-苯氧基]-3,3a,4,5,6,6a-六氫-1H-環戊[c]吡咯-2-基]甲酮； [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[外消旋-(3aS,6aR)-5-[4-(三氟甲基)苯氧基]-3,3a,4,5,6,6a-六氫-1H-環戊[c]吡咯-2-基]甲酮； 2-[[外消旋-(3aS,6aR)-2-[6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-3,3a,4,5,6,6a-六氫-1H-環戊[c]吡咯-5-基]氧]-5-(三氟甲基)苄腈； [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[外消旋-(3aS,6aR)-5-[3-氯-4-(三氟甲基)苯氧基]-3,3a,4,5,6,6a-六氫-1H-環戊[c]吡咯-2-基]甲酮； [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[外消旋-(3aS,6aR)-5-[2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯氧基]-3,3a,4,5,6,6a-六氫-1H-環戊[c]吡咯-2-基]甲酮； [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[外消旋-(3aS,6aR)-5-[3-氟-4-(三氟甲基)苯氧基]-3,3a,4,5,6,6a-六氫-1H-環戊[c]吡咯-2-基]甲酮； 5-[[外消旋-(3aS,6aR)-2-[6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-3,3a,4,5,6,6a-六氫-1H-環戊[c]吡咯-5-基]氧]-2-(三氟甲基)苄腈； [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[外消旋-(3aS,6aR)-5-(3,4-二氟苯氧基)-3,3a,4,5,6,6a-六氫-1H-環戊[c]吡咯-2-基]甲酮； [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[外消旋-(3aS,6aR)-5-[4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基]-3,3a,4,5,6,6a-六氫-1H-環戊[c]吡咯-2-基]甲酮； [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[外消旋-(3aS,6aR)-5-(2,4-二氟苯氧基)-3,3a,4,5,6,6a-六氫-1H-環戊[c]吡咯-2-基]甲酮； [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[外消旋-(3aS,6aR)-5-(4-氟-2-甲氧基-苯氧基)-3,3a,4,5,6,6a-六氫-1H-環戊[c]吡咯-2-基]甲酮； [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[外消旋-(3aS,6aR)-5-(4-氟-2-甲磺醯基-苯氧基)-3,3a,4,5,6,6a-六氫-1H-環戊[c]吡咯-2-基]甲酮； [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[外消旋-(3aS,6aR)-5-(2,4,6-三氟苯氧基)-3,3a,4,5,6,6a-六氫-1H-環戊[c]吡咯-2-基]甲酮； [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[外消旋-(3aS,6aR)-5-(4-氟-3-甲基-苯氧基)-3,3a,4,5,6,6a-六氫-1H-環戊[c]吡咯-2-基]甲酮； [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[外消旋-(3aS,6aR)-5-(4-氟-3-氯-苯氧基)-3,3a,4,5,6,6a-六氫-1H-環戊[c]吡咯-2-基]甲酮； 2-氟-5-[[外消旋-(3aS,6aR)-2-[6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-3,3a,4,5,6,6a-六氫-1H-環戊[c]吡咯-5-基]氧]苄腈； [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[外消旋-(3aS,6aR)-5-(4,5-二氟-2-甲基-苯氧基)-3,3a,4,5,6,6a-六氫-1H-環戊[c]吡咯-2-基]甲酮； 5-氟-2-[[外消旋-(3aS,6aR)-2-[6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-3,3a,4,5,6,6a-六氫-1H-環戊[c]吡咯-5-基]氧]苄腈； [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[外消旋-(3aS,6aR)-5-(4-氟-3-甲磺醯基-苯氧基)-3,3a,4,5,6,6a-六氫-1H-環戊[c]吡咯-2-基]甲酮； [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[外消旋-(3aS,6aR)-5-(4-氟-3-甲氧基-苯氧基)-3,3a,4,5,6,6a-六氫-1H-環戊[c]吡咯-2-基]甲酮； [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[外消旋-(3aS,6aR)-5-[2,4-二氟-5-(三氟甲基)苯氧基]-3,3a,4,5,6,6a-六氫-1H-環戊[c]吡咯-2-基]甲酮； [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[外消旋-(3aS,6aR)-5-[4-氟-3-(三氟甲氧基)苯氧基]-3,3a,4,5,6,6a-六氫-1H-環戊[c]吡咯-2-基]甲酮； [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[外消旋-(3aS,6aR)-5-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]-3,3a,4,5,6,6a-六氫-1H-環戊[c]吡咯-2-基]甲酮； [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[外消旋-(3aS,6aR)-5-[3-氟-4-(三氟甲氧基)苯氧基]-3,3a,4,5,6,6a-六氫-1H-環戊[c]吡咯-2-基]甲酮； [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[3-[[5-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲氧基]四氫吖唉-1-基]甲酮； [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[6-[[1-(三氟甲基)環丙基]甲氧基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[2-甲基-3-[[4-(三氟甲基)苯基]甲氧基]四氫吖唉-1-基]甲酮； [6-(4-環丙基咪唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[3-[2-[2-(二氟甲基)苯基]乙炔基]四氫吖唉-1-基]甲酮； [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[3-[5-[1-(三氟甲基)環丙基]-1,2,4-㗁二唑-3-基]四氫吖唉-1-基]甲酮； [6-(4-環丙基咪唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[3-[5-[1-(三氟甲基)環丙基]-1,2,4-㗁二唑-3-基]四氫吖唉-1-基]甲酮； [6-(4-環丙基咪唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[5-甲基-6-[(1-甲基環丙基)甲氧基]-3-吡啶基]甲酮； [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[5-甲基-6-[(1-甲基環丙基)甲氧基]-3-吡啶基]甲酮； [6-(4-環丙基咪唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[3-[4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡唑-1-基]四氫吖唉-1-基]甲酮； [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[3-[5-[1-(三氟甲基)環丙基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]四氫吖唉-1-基]甲酮； [4-(5-三級丁基-1,2,4-㗁二唑-3-基)苯基]-[6-(4-甲基吡唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； [6-(4-甲基吡唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[5-甲基-6-[[1-(三氟甲基)環丙基]甲氧基]-3-吡啶基]甲酮； [4-(5-三級丁基-1,2,4-㗁二唑-3-基)苯基]-[6-(3-甲基吡唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[8-[[1-(三氟甲基)環丙基]甲氧基]-5-氮雜螺[2.5]辛-5-基]甲酮； [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[3,3-二氟-4-[[1-(三氟甲基)環丙基]甲氧基]-1-哌啶基]甲酮； [6-(3-環丙基吡唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[5-甲基-6-[[1-(三氟甲基)環丙基]甲氧基]-3-吡啶基]甲酮； [6-(3-環丙基吡唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[5-甲基-6-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙氧基)-3-吡啶基]甲酮； [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[5-(三氟甲基)-6-[[1-(三氟甲基)環丙基]甲氧基]-3-吡啶基]甲酮； [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[5-(氧雜環丁烷-3-基)-6-[[1-(三氟甲基)環丙基]甲氧基]-3-吡啶基]甲酮； [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[4-[[1-(三氟甲基)環丙基]甲氧基甲基]-1-雙環[2.2.2]辛基]甲酮； [4-(5-三級丁基-1,2,4-㗁二唑-3-基)苯基]-[6-(3-乙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； [4-(5-三級丁基-1,2,4-㗁二唑-3-基)苯基]-[6-(4-乙基咪唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； [4-(5-三級丁基-1,2,4-㗁二唑-3-基)苯基]-[6-[4-(三氟甲基)咪唑-1-基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； [4-(5-三級丁基-1,2,4-㗁二唑-3-基)苯基]-[6-(4-氯咪唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； 1-[2-[4-(5-三級丁基-1,2,4-㗁二唑-3-基)苯甲醯基]-2-氮雜螺[3.3]庚-6-基]咪唑-4-甲腈； [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[4-[[1-(三氟甲基)環丙基]甲氧基甲基]降莰烷-1-基]甲酮； [3-(5-三級丁基-1,2,4-㗁二唑-3-基)-1-雙環[1.1.1]戊基]-[6-(4-環丙基咪唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； [3-(5-三級丁基-1,2,4-㗁二唑-3-基)-1-雙環[1.1.1]戊基]-[6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[3-[1-[1-(三氟甲基)環丙基]三唑-4-基]四氫吖唉-1-基]甲酮； [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[3-[4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡唑-1-基]四氫吖唉-1-基]甲酮； [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[3-[3-[1-(三氟甲基)環丙基]-1,2,4-㗁二唑-5-基]四氫吖唉-1-基]甲酮； [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[3-[1-[3-(三氟甲基)氧雜環丁烷-3-基]三唑-4-基]四氫吖唉-1-基]甲酮； [4-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)苯基]-[6-(3-氯-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； [4-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)苯基]-[6-(3-環丙基吡唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； [4-(1-三級丁基吡唑-4-基)苯基]-[6-(3-氯-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； [4-(5-三級丁基-1,2,4-㗁二唑-3-基)苯基]-[6-(3-環丙基吡唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； [4-(5-三級丁基-1,2,4-㗁二唑-3-基)苯基]-[6-(3-氯-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[3-[[1-(三氟甲基)環丙基]甲氧基甲基]環丁基]甲酮； [6-(3-環丙基吡唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[5-甲基-6-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙氧基)-3-吡啶基]甲酮； [6-(3-氯-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[5-甲基-6-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙氧基)-3-吡啶基]甲酮； [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[3-[[1-(三氟甲基)環丙基]甲氧基]環丁基]甲酮； (6-(3-(四氫吖唉-1-基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)(3-((4-(三氟甲基)苄基)氧)四氫吖唉-1-基)甲酮； [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-4-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[外消旋-(3aS,6aR)-5-(2-氯-4-氟-苯氧基)-3,3a,4,5,6,6a-六氫-1H-環戊[c]吡咯-2-基]甲酮； [4-(5-三級丁基-1,2,4-㗁二唑-3-基)苯基]-[6-(2-環丙基㗁唑-5-基)-6-羥基-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； [4-(5-三級丁基-1,2,4-㗁二唑-3-基)苯基]-[6-(5-環丙基吡唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； [3-(1-三級丁基吡唑-4-基)四氫吖唉-1-基]-[6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[3-[3-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基]四氫吖唉-1-基]甲酮； (6-(3-環丙基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)(3-(4-環丙基苯氧基)四氫吖唉-1-基)甲酮； [6-(3-環丁基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[6-[(2,4-二氟苯基)甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； (3-((3-氯-4-環丙基吡啶-2-基)氧)四氫吖唉-1-基)(6-(3-環丙基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)甲酮； [6-[(2,4-二氟苯基)甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[6-(3-乙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； (6-(3-環丙基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)(3-(3-環丙基-4-(三氟甲基)苯氧基)四氫吖唉-1-基)甲酮； 5-環丙基-2-((1-(6-(3-環丙基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基)四氫吖唉-3-基)氧)苄腈； [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[6-[2-氟-4-(三氟甲基)苄基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； (6-(3-環丙基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)(3-(4-環丙基-2-氟苯氧基)四氫吖唉-1-基)甲酮； 2-環丙基-6-((1-(6-(3-環丙基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基)四氫吖唉-3-基)氧)苄腈； [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[6-(3-甲磺醯基苄基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[6-[[5-(三氟甲基)吡𠯤-2-基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； 3-[3-[1-[6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]四氫吖唉-3-基]氧苯基]-2,2-二甲基丙酸甲酯； N-[2-[6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2-氮雜螺[3.3]庚-6-基]-3-(三氟甲基)苯磺醯胺； [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]-2-基]-[6-[[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]甲基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； [4-[(R)-(3-環丙基-1,2,4-㗁二唑-5-基)-(4-氟苯基)甲基]-1-哌啶基]-[6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； (6-(3-環丙基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)(3-(3-環丙基-2-氟苯氧基)四氫吖唉-1-基)甲酮； [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[6-[(3,5-二氟-2-吡啶基)甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； 2-[3-[1-[6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]四氫吖唉-3-基]氧苯基]-2-甲基丙酸甲酯； (6-(2-氯-4-氟苄基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基)(6-(3-環丙基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)甲酮； (6-(3-環丙基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)(3-(4-(三氟甲基)苯氧基)四氫吖唉-1-基)甲酮； [6-[(2,4-二氟苯基)甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[6-(3-異丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； (6-(3-環丙基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)(3-((4-環丙基-3-氟吡啶-2-基)氧)四氫吖唉-1-基)甲酮； [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[6-(4-甲磺醯基苄基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[3-[6-[3-羥基-3-(三氟甲基)四氫吖唉-1-基]-3-吡啶基]四氫吖唉-1-基]甲酮； (4-((3-環丙基-1,2,4-㗁二唑-5-基)(4-氟苯基)甲基)哌啶-1-基)(6-(3-環丙基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)甲酮； (6-(3-環丙基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)(3-((6-環丙基-2-氟吡啶-3-基)氧)四氫吖唉-1-基)甲酮； [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[2-[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-6-基]甲酮； [3-[(5-環丙基-2-吡啶基)氧]四氫吖唉-1-基]-[6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； (6-(3-環丙基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)(6-((4-氟-2-(三氟甲基)苯基)磺醯基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基)甲酮； [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[3-[6-[3-羥基-3-(三氟甲基)吡咯啶基]-3-吡啶基]四氫吖唉-1-基]甲酮； [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[2-(3,5-二氟苯基)磺醯基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-6-基]甲酮； [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[3-[6-[(3R)-3-羥基-3-(三氟甲基)吡咯啶-1-基]-3-吡啶基]四氫吖唉-1-基]甲酮； N-[2-[6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2-氮雜螺[3.3]庚-6-基]-2,2-二甲基-丙烷-1-磺醯胺； [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[3-[6-[(3S)-3-羥基-3-(三氟甲基)吡咯啶基]-3-吡啶基]四氫吖唉-1-基]甲酮； [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[6-[(5-氟-2-吡啶基)甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； [6-[(2,4-二氟苯基)甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[6-(4-甲基咪唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； (6-(3-環丙基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)(3-(2-甲氧基-3-(三氟甲基)苯氧基)四氫吖唉-1-基)甲酮； (6-(3-環丙基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)(3-(3-環丙基-4-氟苯氧基)四氫吖唉-1-基)甲酮； [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[6-(3,5-二氟苄基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； (3-(2-氯-3-(三氟甲基)苯氧基)四氫吖唉-1-基)(6-(3-環丙基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)甲酮； [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[2-[2-(三氟甲基)苯基]磺醯基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-6-基]甲酮； (2-環己基磺醯基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-6-基)-[6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[2-[4-(三氟甲基)苯基]磺醯基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-6-基]甲酮； [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[2-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]磺醯基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-6-基]甲酮； [4-[(S)-(3-環丙基-1,2,4-㗁二唑-5-基)-(4-氟苯基)甲基]-1-哌啶基]-[6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； (6-((2-氯-4-氟苯基)磺醯基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基)(6-(3-環丙基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)甲酮； 2-[[2-[6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-6-基]甲基]苯甲酸甲酯； [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[2-[4-(三氟甲氧基)苯基]磺醯基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-6-基]甲酮； [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[2-(2,4-二氟苯基)磺醯基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-6-基]甲酮； [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[6-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[2-[3-(三氟甲氧基)苯基]磺醯基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-6-基]甲酮； [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[6-(2,4-二氟苄基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； (3-((4-氯-5-環丙基吡啶-3-基)氧)四氫吖唉-1-基)(6-(3-環丙基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)甲酮； [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[2-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]磺醯基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-6-基]甲酮； [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-(2-六氫吡啶基磺醯基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-6-基)甲酮； [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[7-(4-氟-2-甲磺醯基-苯氧基)-2-氮雜螺[3.5]壬-2-基]甲酮； [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-(2-新戊基磺醯基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-6-基)甲酮； 2-[[6-[6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基]磺醯基]苄腈； (6-(3-環丙基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)(3-(2-氟-4-甲基苯氧基)四氫吖唉-1-基)甲酮； [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[2-(2,4,6-三氟苯基)磺醯基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-6-基]甲酮； [2-[(2-氯-3-吡啶基)磺醯基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-6-基]-[6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； [2-(環己基甲磺醯基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-6-基]-[6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[2-(3-甲氧基苯基)磺醯基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-6-基]甲酮； N-[[1-[6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]四氫吖唉-3-基]甲基]-3-(三氟甲基)苯磺醯胺； 6-[6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-N-[[1-(三氟甲基)環丙基]甲基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-磺醯胺； (6-(3-環丙基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)(3-((6-(三氟甲基)嗒𠯤-3-基)氧)四氫吖唉-1-基)甲酮； (6-(3-環丙基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)(3-(4-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧)-1H-吡唑-1-基)四氫吖唉-1-基)甲酮； (2-苯并呋咱-4-基磺醯基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-6-基)-[6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[2-(2-甲氧基苯基)磺醯基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-6-基]甲酮； [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[3-[4-[1-(2H-四唑-5-基)環丙基]苯基]四氫吖唉-1-基]甲酮； N-[[1-[6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-4-哌啶基]甲基]-4-(三氟甲基)苯磺醯胺； (3-((6-氯-5-環丙基吡啶-3-基)氧)四氫吖唉-1-基)(6-(3-環丙基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)甲酮； [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[2-[[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]磺醯基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-6-基]甲酮； 6-[6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-N-(4-氟苄基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-磺醯胺； 2-[[2-[6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-6-基]甲基]苯磺醯胺； [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[6-[(3,5-二氟-2-吡啶基)甲基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； N-[[1-[6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-4-哌啶基]甲基]-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺； 6-[6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-N-[1-(三氟甲基)環丙基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-磺醯胺； 4-(1-(6-(3-環丙基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基)四氫吖唉-3-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)吡啶-2(1H)-酮； [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[3-[[2-氟-4-(三氟甲基)苄基]胺基]四氫吖唉-1-基]甲酮； [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[2-[[4-(三氟甲基)-3-吡啶基]磺醯基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-6-基]甲酮； 2-[[6-[6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基]磺醯基]苯甲酸甲酯； (2-苄基磺醯基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-6-基)-[6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[3-(2-氟-4-甲磺醯基-苄基)氧四氫吖唉-1-基]甲酮； [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[6-[[6-(三氟甲基)嗒𠯤-3-基]胺基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[2-[[5-(三氟甲基)-3-吡啶基]磺醯基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-6-基]甲酮； 6-[6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-N-(1-甲基環丙基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-磺醯胺； (6-(3-環丙基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)(3-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧)四氫吖唉-1-基)甲酮； 4-氯-N-[[1-[6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-4-哌啶基]甲基]苯磺醯胺； [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[2-[2-(4-氟苯基)乙基磺醯基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-6-基]甲酮； [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[2-(3,4-二氟苯基)磺醯基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-6-基]甲酮； (6-(3-環丙基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)(3-((2-環丙基嘧啶-4-基)氧)四氫吖唉-1-基)甲酮； (6-(6-(3-環丙基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基)(4-氟-2-(三氟甲基)苯基)甲酮； N-[[1-[6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]四氫吖唉-3-基]甲基]-4-(三氟甲基)苯磺醯胺； N-[2-[6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2-氮雜螺[3.3]庚-6-基]-1-(三氟甲基)環丙烷甲醯胺； [2-[(4-氯-3-吡啶基)磺醯基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-6-基]-[6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； 2-[3-[1-[6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]四氫吖唉-3-基]氧苯基]-2-甲基丙酸； [3-(6-環丙基嗒𠯤-3-基)氧四氫吖唉-1-基]-[6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[2-(3,5-二甲基異㗁唑-4-基)磺醯基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-6-基]甲酮； [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[2-(4-甲氧基苯基)磺醯基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-6-基]甲酮； (6-(3-環丙基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)(3-((2-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氧)四氫吖唉-1-基)甲酮； [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-(2-吡咯啶并磺醯基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-6-基)甲酮； (6-(3-環丙基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)(3-((6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氧)四氫吖唉-1-基)甲酮； [2-[(6-氯-2-吡啶基)磺醯基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-6-基]-[6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； 3-[[6-[6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基]磺醯基]苄腈； [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[2-(1-甲基環丙基)磺醯基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-6-基]甲酮； (6-(3-環丙基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)(3-(5-(2,4-二氟苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)四氫吖唉-1-基)甲酮； [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[2-(4-氟-2-甲氧基-苯基)磺醯基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-6-基]甲酮； (2S)-2-[1-[6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-4-哌啶基]-2-(4-氟苯基)乙醯胺； (6-(2-氯-4-氟苯甲醯基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基)(6-(3-環丙基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)甲酮； 4-[1-[6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]四氫吖唉-3-基]苯磺醯胺； 3-[[6-[6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基]磺醯基]-4-氟-苯甲醯胺； N-[4-[[6-[6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基]磺醯基]苯基]乙醯胺； [2-(環丙基甲磺醯基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-6-基]-[6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[2-[[2-(三氟甲基)-3-吡啶基]磺醯基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-6-基]甲酮； 4-[[6-[6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基]磺醯基]苯甲醯胺； 3-[3-[1-[6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]四氫吖唉-3-基]氧苯基]-2,2-二甲基丙酸； [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[2-(5-甲基異㗁唑-4-基)磺醯基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-6-基]甲酮； (2R)-2-[1-[6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-4-哌啶基]-2-(4-氟苯基)乙醯胺； N-[[1-[6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]四氫吖唉-3-基]甲基]-4-氟-2-(三氟甲基)苯磺醯胺； (6-(3-環丙基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)(3-((6-(三氟甲基)吡𠯤-2-基)氧)四氫吖唉-1-基)甲酮； [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-(2-三氟甲磺醯基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-6-基)甲酮； 2-[1-[6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-4-哌啶基]-2-(4-氟苯基)乙醯胺； (2S)-2-[4-[6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]哌𠯤并基]-2-(4-氟苯基)乙醯胺； [3-[[4-(五氟-l6-氫硫基)苯基]甲氧基]四氫吖唉-1-基]-[6-[4-(三氟甲基)咪唑-1-基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； 4-[[6-[6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基]磺醯基]苄腈； [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[2-[(2-甲氧基-3-吡啶基)磺醯基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-6-基]甲酮； [2-(2-胺基嘧啶-5-基)磺醯基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-6-基]-[6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； 2-[2-[6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-6-基]-N-甲基-2-苯基-乙醯胺； 1-(1-(6-(3-環丙基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基)四氫吖唉-3-基)-N-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-4-甲醯胺； 2-[[2-[6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-6-基]甲基]苯甲酸； 6-[6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-N,N-二甲基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-磺醯胺； [6-(4-甲基咪唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[3-[[4-(五氟-l6-氫硫基)苯基]甲氧基]四氫吖唉-1-基]甲酮； (6-(3-環丙基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)(3-((4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氧)四氫吖唉-1-基)甲酮； [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[2-(3-吡啶基磺醯基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-6-基]甲酮； [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-(2-𠰌啉基磺醯基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-6-基)甲酮； 3-[[1-[6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-4-哌啶基]甲基]-4-氟-苯磺醯胺； [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-(2-丙基磺醯基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-6-基)甲酮； N-[1-[6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-4-哌啶基]-4-(三氟甲基)苯磺醯胺； [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[3-[4-(三氟甲基)嗒𠯤-3-基]氧四氫吖唉-1-基]甲酮； 2-[[6-[6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基]磺醯基]苯甲醯胺； 4-[[6-[6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基]磺醯基]苯甲酸； N-[[1-[6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-4-哌啶基]甲基]苯磺醯胺； (2R)-2-[4-[6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]哌𠯤并基]-2-(4-氟苯基)乙醯胺； 3-[[6-[6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基]磺醯基]-4-氟-苯甲酸； [6-[(2,4-二氟苯基)甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[6-(5-乙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[2-(2,2,2-三氟乙基磺醯基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-6-基]甲酮； (2S)-2-[4-[6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]哌𠯤并基]-2-(4-氟苯基)-N-甲基-乙醯胺； [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[2-(1-甲基吡唑-4-基)磺醯基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-6-基]甲酮； 2-[4-[6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]哌𠯤并基]-2-(4-氟苯基)乙醯胺； (6-(3-環丙基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)(3-(5-(環丙基甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)四氫吖唉-1-基)甲酮； 2-[[6-[6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基]磺醯基]-N-甲基-苯甲醯胺； (2R)-2-[4-[6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]哌𠯤并基]-2-(4-氟苯基)-N-甲基-乙醯胺； N-[1-[6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-4-哌啶基]-4-氟-苯磺醯胺； 1-[2-[6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-6-基]-2,2,2-三氟-乙酮； 2-[[6-[6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基]磺醯基]苯甲酸； [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[2-(1,1-二酮硫雜環丁烷 (diketothietan)-3-基)磺醯基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-6-基]甲酮； 2-[4-[6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]哌𠯤并基]-2-(4-氟苯基)-N-甲基-乙醯胺； [3-[4-(4-氯-2-甲磺醯基-苯基)苯基]四氫吖唉-1-基]-[6-(三唑-2-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； [3-[4-(4-氯-2-甲磺醯基-苯基)苯基]四氫吖唉-1-基]-[6-(三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； [6-[(2,4-二氟苯基)甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[6-(4-氟苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； [3-[4-(4-氯-2-甲磺醯基-苯基)苯基]四氫吖唉-1-基]-[6-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； [6-[(2,4-二氟苯基)甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[6-[4-(三氟甲磺醯基)苯基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； [6-[(2,4-二氟苯基)甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[6-(4-甲磺醯基苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； [6-[(2,4-二氟苯基)甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[6-[2-甲磺醯基-4-(三氟甲基)苯基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； [6-[(5-氯-2-吡啶基)甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[6-(5-氟-3-吡啶基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； [3-[4-[3-(2,2-二甲基丙基)三唑-4-基]苯基]四氫吖唉-1-基]-[6-(5-氟-3-吡啶基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； [3-[4-(4-氯-2-甲磺醯基-苯基)苯基]四氫吖唉-1-基]-[6-(5-氟-3-吡啶基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； [6-[3-(1-羥基環丙基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[(6S)-6-[(3,5-二氟-2-吡啶基)甲基]-2-氮雜螺[3.4]辛-2-基]甲酮； [6-[3-(1-羥基環丙基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[(6R)-6-[(3,5-二氟-2-吡啶基)甲基]-2-氮雜螺[3.4]辛-2-基]甲酮； [6-[[4-(三氟甲磺醯基)苯基]甲基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[6-[3-(三氟甲基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； [6-[[4-氟-2-(甲磺醯亞胺醯基)苯基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[6-[3-(1-羥基環丙基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； [3-[3-(5-環丙基-3-甲基-吡唑-1-基)-1-雙環[1.1.1]戊基]四氫吖唉-1-基]-[6-[3-(1-羥基環丙基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； [3-[3-(5-環丙基-3-甲基-吡唑-1-基)-1-雙環[1.1.1]戊基]四氫吖唉-1-基]-[6-[3-(1-羥基環丙基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； [3-[3-(3,5-二甲基吡唑-1-基)-1-雙環[1.1.1]戊基]四氫吖唉-1-基]-[6-[3-(1-羥基環丙基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[6-(1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基甲基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； [6-[(2,4-二氟苯基)甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[6-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； [6-[3-(1-羥基環丙基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[6-[[3-甲磺醯基-5-(三氟甲基)苯基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； [6-[3-(1-羥基環丙基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[(6S)-6-[[3-(三氟甲磺醯基)苯基]甲基]-2-氮雜螺[3.4]辛-2-基]甲酮； [6-[3-(1-羥基環丙基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[(6R)-6-[[3-(三氟甲磺醯基)苯基]甲基]-2-氮雜螺[3.4]辛-2-基]甲酮； [6-[3-(1-羥基環丙基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[(6S)-6-[[4-(三氟甲磺醯基)苯基]甲基]-2-氮雜螺[3.4]辛-2-基]甲酮； [6-[3-(1-羥基環丙基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[(6R)-6-[[4-(三氟甲磺醯基)苯基]甲基]-2-氮雜螺[3.4]辛-2-基]甲酮； [6-[(4-環丙基磺醯基苯基)甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[6-[3-(1-羥基環丙基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； 5-[[2-[6-[3-(1-羥基環丙基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2-氮雜螺[3.3]庚-6-基]甲基]-2-(三氟甲基)苄腈； [3-[4-(4-氯-2-甲磺醯基-苯基)苯基]四氫吖唉-1-基]-[6-(5-氟-3-吡啶基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； [6-[(5-氯-3-氟-2-吡啶基)甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[6-[3-(1-羥基環丙基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； 4-[[2-[6-[3-(1-羥基環丙基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2-氮雜螺[3.3]庚-6-基]甲基]-2-(三氟甲基)苄腈； [6-[3-(1-羥基環丙基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[7-[[4-(三氟甲磺醯基)苯基]甲基]-2,7-二氮雜螺[3.4]辛-2-基]甲酮； 3-[[2-[6-[3-(1-羥基環丙基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2-氮雜螺[3.3]庚-6-基]甲基]-5-(三氟甲基)苄腈； [3-[4-(4-氯-2-甲磺醯基-苯基)苯基]四氫吖唉-1-基]-[6-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； [6-[3-(1-羥基環丙基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[3-[6-[[1-(三氟甲基)環丙基]甲基胺基]-3-吡啶基]四氫吖唉-1-基]甲酮； [6-[3-(1-羥基環丙基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[3-[6-[(3R)-3-(三氟甲基)吡咯啶-1-基]-3-吡啶基]四氫吖唉-1-基]甲酮； [6-[3-(1-羥基環丙基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[6-[[3-(甲磺醯亞胺醯基)苯基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； [6-[(4-二甲基磷醯基苯基)甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[6-[3-(三氟甲基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[6-[(4-二甲基磷醯基苯基)甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； [6-[(5-二甲基磷醯基-2-吡啶基)甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[6-[3-(三氟甲基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[6-[(5-二甲基磷醯基-2-吡啶基)甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； [6-[(4-二甲基磷醯基苯基)甲基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[6-[3-(三氟甲基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； [6-[(2,4-二氟苯基)甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[6-(5-氟-3-吡啶基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； [6-[3-(1-羥基環丙基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[6-[[6-(三氟甲氧基)-3-吡啶基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； [6-[3-(1-羥基環丙基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[3-[3-[[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲基]-1-雙環[1.1.1]戊基]四氫吖唉-1-基]甲酮； [6-[3-(1-羥基環丙基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[6-(1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基甲基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[3-[3-[(5-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-1-雙環[1.1.1]戊基]四氫吖唉-1-基]甲酮； [6-[3-(1-羥基環丙基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[6-[[4-甲磺醯基-3-(三氟甲基)苯基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； [3-[6-(4-氯-2-甲磺醯基-苯基)-3-吡啶基]四氫吖唉-1-基]-[6-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； 5-[[(6S)-2-[6-[3-(1-羥基環丙基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2-氮雜螺[3.4]辛-6-基]氧]-2-(三氟甲基)吡啶-4-甲腈； [6-[(3,5-二氟-2-吡啶基)甲基]-2-氮雜螺[3.4]辛-2-基]-[6-[3-(1-羥基環丙基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； [6-[3-(1-羥基環丙基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[6-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]-2-氮雜螺[3.4]辛-2-基]甲酮； [6-[(5-氟-2-吡啶基)甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[6-[3-(1-羥基環丙基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； [6-[3-(1-羥基環丙基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[7-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]-2,7-二氮雜螺[3.5]壬-2-基]甲酮； [6-[3-(1-羥基環丙基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[7-[[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲基]-2,7-二氮雜螺[3.5]壬-2-基]甲酮； [6-[3-(1-羥基環丙基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[3-[[2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]甲基胺基]四氫吖唉-1-基]甲酮； [6-[3-(1-羥基環丙基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[3-[4-[5-[(1-甲基環丙基)甲基]-4H-1,2,4-三唑-3-基]苯基]四氫吖唉-1-基]甲酮； [6-[3-(1-羥基環丙基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[3-[3-[[1-(三氟甲基)環丙基]甲基胺基]-1-雙環[1.1.1]戊基]四氫吖唉-1-基]甲酮； [3-[4-(4-氯-2-甲磺醯基-苯基)苯基]四氫吖唉-1-基]-[6-[3-(1-羥基環丙基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； [6-[3-(1-羥基環丙基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[3-[6-[(3S)-3-(三氟甲基)吡咯啶-1-基]-3-吡啶基]四氫吖唉-1-基]甲酮； [3-[[2-氟-4-(三氟甲磺醯基)苯基]甲氧基]四氫吖唉-1-基]-[6-[3-(1-羥基環丙基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； [6-[3-(1-羥基環丙基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[3-[[4-(三氟甲磺醯基)苯基]甲氧基]四氫吖唉-1-基]甲酮； [6-[3-(1-羥基環丙基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[6-[[4-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； N-[2-[6-[3-(1-羥基環丙基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2-氮雜螺[3.3]庚-6-基]-3-(三氟甲基)苯磺醯胺； [6-[(3,5-二氟-2-吡啶基)甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[6-[3-(1-羥基環丙基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； [6-[(2-氟-4-甲磺醯基-苯基)甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[6-[3-(1-羥基環丙基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； [6-[(5-氯-2-吡啶基)甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[6-[3-(1-羥基環丙基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； [6-[3-(1-羥基環丙基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[6-[[4-(甲磺醯亞胺醯基)苯基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； [6-[3-(1-羥基環丙基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[6-[[3-(三氟甲磺醯亞胺醯基)苯基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； [6-[3-(1-羥基環丙基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[6-[[3-(三氟甲磺醯亞胺醯基)苯基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； [6-[3-(1-羥基環丙基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[6-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； [6-[3-(1-羥基環丙基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[6-[[6-(三氟甲基)嗒𠯤-3-基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； [6-[3-(1-羥基環丙基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[6-[[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； [6-[(3-氟-5-甲磺醯基-苯基)甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[6-[3-(1-羥基環丙基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； [6-[3-(1-羥基環丙基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[6-[[4-(三氟甲磺醯基)苯基]甲基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； [3-[4-(4-氯-2-甲磺醯基-苯基)苯基]四氫吖唉-1-基]-[6-(1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； [3-[(4-二甲基磷醯基苯基)甲氧基]四氫吖唉-1-基]-[6-[3-(三氟甲基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[3-[(4-二甲基磷醯基苯基)甲氧基]四氫吖唉-1-基]甲酮； [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[6-[[4-氟-2-(甲磺醯亞胺醯基)苯基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； [3-[4-[3-(2,2-二甲基丙基)三唑-4-基]苯基]四氫吖唉-1-基]-[6-(1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； [3-[3-[5-[1-(三氟甲基)環丙基]-4H-1,2,4-三唑-3-基]-1-雙環[1.1.1]戊基]四氫吖唉-1-基]-[6-[3-(三氟甲基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[3-[3-[5-[1-(三氟甲基)環丙基]-4H-1,2,4-三唑-3-基]-1-雙環[1.1.1]戊基]四氫吖唉-1-基]甲酮； [3-[3-[[[1-(三氟甲基)環丙基]胺基]甲基]-1-雙環[1.1.1]戊基]四氫吖唉-1-基]-[6-[3-(三氟甲基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； [3-[3-[[1-(三氟甲基)環丙基]甲基胺基]-1-雙環[1.1.1]戊基]四氫吖唉-1-基]-[6-[3-(三氟甲基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； [3-[6-[3-(三氟甲基)四氫吖唉-1-基]-3-吡啶基]四氫吖唉-1-基]-[6-[3-(三氟甲基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； [3-[2-[3-(三氟甲基)四氫吖唉-1-基]嘧啶-5-基]四氫吖唉-1-基]-[6-[3-(三氟甲基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； [3-[6-[[1-(三氟甲基)環丙基]甲基胺基]-3-吡啶基]四氫吖唉-1-基]-[6-[3-(三氟甲基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； [3-[4-[5-[(1-甲基環丙基)甲基]-4H-1,2,4-三唑-3-基]苯基]四氫吖唉-1-基]-[6-[3-(三氟甲基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； [3-[6-[(3S)-3-(三氟甲基)吡咯啶-1-基]-3-吡啶基]四氫吖唉-1-基]-[6-[3-(三氟甲基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； [3-[6-[(3R)-3-(三氟甲基)吡咯啶-1-基]-3-吡啶基]四氫吖唉-1-基]-[6-[3-(三氟甲基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； [3-[6-[(1,1-二側氧硫雜環丁烷-3-基)甲基胺基]-3-吡啶基]四氫吖唉-1-基]-[6-[3-(三氟甲基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； 2-[4-[1-[6-[3-(三氟甲基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]四氫吖唉-3-基]苯基]苯甲醯胺； [6-[[4-(甲磺醯亞胺醯基)苯基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[6-[3-(三氟甲基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； [6-[[3-(甲磺醯亞胺醯基)苯基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[6-[3-(三氟甲基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[3-[3-(5-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-雙環[1.1.1]戊基]四氫吖唉-1-基]甲酮； [3-[3-(5-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-雙環[1.1.1]戊基]四氫吖唉-1-基]-[6-[3-(三氟甲基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[7-[[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲基]-2,7-二氮雜螺[3.4]辛-2-基]甲酮； [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[3-[3-[5-(2,2,2-三氟乙基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1-雙環[1.1.1]戊基]四氫吖唉-1-基]甲酮； [3-[3-(5-環丙基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-1-雙環[1.1.1]戊基]四氫吖唉-1-基]-[6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[7-[[5-(三氟甲基)吡𠯤-2-基]甲基]-2,7-二氮雜螺[3.4]辛-2-基]甲酮； [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[7-[[6-(三氟甲基)嗒𠯤-3-基]甲基]-2,7-二氮雜螺[3.4]辛-2-基]甲酮； [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[7-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]-2,7-二氮雜螺[3.4]辛-2-基]甲酮； [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[6-[[3-(甲磺醯亞胺醯基)苯基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[6-[[3-(甲磺醯亞胺醯基)苯基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[6-[[4-(甲磺醯亞胺醯基)苯基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[6-[[4-(甲磺醯亞胺醯基)苯基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[3-[3-[[[1-(三氟甲基)環丙基]胺基]甲基]-1-雙環[1.1.1]戊基]四氫吖唉-1-基]甲酮； [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[3-[3-[[1-(三氟甲基)環丙基]甲基胺基]-1-雙環[1.1.1]戊基]四氫吖唉-1-基]甲酮； [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[6-[[4-(三氟甲磺醯亞胺醯基)苯基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[6-[[3-(三氟甲磺醯亞胺醯基)苯基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[3-[4-[5-[(1-甲基環丙基)甲基]-4H-1,2,4-三唑-3-基]苯基]四氫吖唉-1-基]甲酮； [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[6-[3-(三氟甲基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[6-(5-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； [3-[[2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]甲基胺基]四氫吖唉-1-基]-[6-[3-(三氟甲基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； [3-[6-[3-羥基-3-(三氟甲基)四氫吖唉-1-基]-3-吡啶基]四氫吖唉-1-基]-[6-[3-(三氟甲基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； [3-[6-(3-羥基-3-甲基-四氫吖唉-1-基)-3-吡啶基]四氫吖唉-1-基]-[6-[3-(三氟甲基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； 3-(三氟甲基)-N-[2-[6-[3-(三氟甲基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2-氮雜螺[3.3]庚-6-基]苯磺醯胺； [6-[(4-甲磺醯基苯基)甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[6-[3-(三氟甲基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； [6-[(3-甲磺醯基苯基)甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[6-[3-(三氟甲基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； [6-[(5-甲磺醯基-3-吡啶基)甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[6-[3-(三氟甲基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； [6-[(5-甲磺醯基-2-吡啶基)甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[6-[3-(三氟甲基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； [6-[(2-氟-4-甲磺醯基-苯基)甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[6-[3-(三氟甲基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； [6-[(3-氟-5-甲磺醯基-苯基)甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[6-[3-(三氟甲基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[6-[[3-(甲磺醯亞胺醯基)苯基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[6-[[4-(甲磺醯亞胺醯基)苯基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[7-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]-2,7-二氮雜螺[3.5]壬-2-基]甲酮； [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[7-[[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲基]-2,7-二氮雜螺[3.5]壬-2-基]甲酮； [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[6-[[[3-(三氟甲基)氧雜環丁烷-3-基]胺基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[3-[4-[5-[1-(三氟甲基)環丙基]-4H-1,2,4-三唑-3-基]苯基]四氫吖唉-1-基]甲酮； [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[3-[4-(5-環丙基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基]四氫吖唉-1-基]甲酮； [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[6-[(3-氟-5-甲磺醯基-苯基)甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[6-[[4-(三氟甲磺醯基)苯基]甲基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[3-[5-[[1-(三氟甲基)環丙基]甲基胺基]吡𠯤-2-基]四氫吖唉-1-基]甲酮； [3-[4-(5-環丁基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基]四氫吖唉-1-基]-[6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[6-[[6-(三氟甲基)嗒𠯤-3-基]甲基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[6-[[5-(三氟甲基)吡𠯤-2-基]甲基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[2-[[3-(三氟甲基)-1-雙環[1.1.1]戊基]磺醯基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-6-基]甲酮； [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[6-[(4-氟-2-甲磺醯基-苯基)甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[3-[6-[(3S)-3-(三氟甲基)吡咯啶-1-基]-3-吡啶基]四氫吖唉-1-基]甲酮； [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[3-[6-[[1-(三氟甲基)環丙基]胺基]-3-吡啶基]四氫吖唉-1-基]甲酮； [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[3-[5-[[1-(三氟甲基)環丙基]甲基胺基]-2-吡啶基]四氫吖唉-1-基]甲酮； [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[3-[2-[3-(三氟甲基)四氫吖唉-1-基]嘧啶-5-基]四氫吖唉-1-基]甲酮； [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[3-[6-[(3S)-3-(三氟甲基)吡咯啶-1-基]-3-吡啶基]四氫吖唉-1-基]甲酮； [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[3-[2-[(3S)-3-(三氟甲基)吡咯啶-1-基]嘧啶-5-基]四氫吖唉-1-基]甲酮； [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[3-[2-[(3R)-3-(三氟甲基)吡咯啶-1-基]嘧啶-5-基]四氫吖唉-1-基]甲酮； [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[6-[(2-氟-4-甲磺醯基-苯基)甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[7-[[3-(三氟甲基)-1-雙環[1.1.1]戊基]磺醯基]-2,7-二氮雜螺[3.5]壬-2-基]甲酮； [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[7-[(3-甲磺醯基苯基)甲基]-2,7-二氮雜螺[3.5]壬-2-基]甲酮； [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[7-[(4-甲磺醯基苯基)甲基]-2,7-二氮雜螺[3.5]壬-2-基]甲酮； [6-[3-(1-羥基環丙基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[6-[[5-(三氟甲基)吡𠯤-2-基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[6-[(5-甲磺醯基-2-吡啶基)甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[6-[(5-甲磺醯基-3-吡啶基)甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； [6-[3-(1-羥基環丙基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[6-[(3-甲磺醯基苯基)甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； [6-[3-(1-羥基環丙基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[6-[(4-甲磺醯基苯基)甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； [6-[3-(1-羥基環丙基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[3-[6-[[1-(三氟甲基)環丙基]胺基]-3-吡啶基]四氫吖唉-1-基]甲酮； (2R)-1-[4-[1-[6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]四氫吖唉-3-基]苯基]-4,4-二氟-哌啶-2-甲醯胺； (2R)-1-[4-[1-[6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]四氫吖唉-3-基]苯基]-4,4-二氟-哌啶-2-甲醯胺； [6-[3-(1-羥基環丙基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[6-[[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； [6-[3-(1-羥基環丙基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[3-[6-[3-(三氟甲基)四氫吖唉-1-基]-3-吡啶基]四氫吖唉-1-基]甲酮； [6-[3-(1-羥基環丙基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[2-[3-(三氟甲氧基)苯基]磺醯基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-6-基]甲酮； [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[3-[[3-(三氟甲磺醯基)苯基]甲氧基]四氫吖唉-1-基]甲酮； [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[3-[[4-(三氟甲磺醯基)苯基]甲氧基]四氫吖唉-1-基]甲酮； [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[6-[(4-甲磺醯基苯基)甲基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[6-[(3-甲磺醯基苯基)甲基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[6-[(2-甲磺醯基苯基)甲基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； 1-[4-[1-[6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]四氫吖唉-3-基]苯基]-4,4-二氟-哌啶-2-甲醯胺； [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[3-[6-(3-羥基-3-甲基-四氫吖唉-1-基)-3-吡啶基]四氫吖唉-1-基]甲酮； [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[3-[6-[(1,1-二側氧硫雜環戊烷-3-基)胺基]-3-吡啶基]四氫吖唉-1-基]甲酮； [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[4-(3-氟苯氧基)-1-哌啶基]甲酮； [3-(4-環丁基苯基)四氫吖唉-1-基]-[6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[3-[2-(2-氟-6-甲基-苯基)乙基]四氫吖唉-1-基]甲酮； [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[3-[(E)-2-(3-氟苯基)乙烯基]四氫吖唉-1-基]甲酮； 雙[6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； [7-[[6-(二氟甲氧基)-3-吡啶基]甲基]-2-氮雜螺[3.5]壬-2-基]-[6-(5-氟-3-吡啶基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； [3-[3-環丙基-4-(三氟甲基)苯氧基]四氫吖唉-1-基]-[6-(5-氟-3-吡啶基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； [3-[(2-氯-4-氟-苯基)甲氧基]四氫吖唉-1-基]-[6-(5-氟-3-吡啶基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； [3-[[2-氯-4-(三氟甲基)苯基]甲基胺基]四氫吖唉-1-基]-[6-(5-氟-3-吡啶基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； [6-(5-氟-3-吡啶基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[6-[[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； [7-[(5-氟-2-吡啶基)甲基]-2-氮雜螺[3.5]壬-2-基]-[6-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； [7-[(5-氯-2-吡啶基)甲基]-2-氮雜螺[3.5]壬-2-基]-[6-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； [3-[[2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]甲基胺基]四氫吖唉-1-基]-[6-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； [6-[[5-(三氟甲基)吡𠯤-2-基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[6-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； [6-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[3-[[4-(三氟甲磺醯基)苯基]甲氧基]四氫吖唉-1-基]甲酮； [7-[[6-(二氟甲氧基)-3-吡啶基]甲基]-2-氮雜螺[3.5]壬-2-基]-[6-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； 雙[6-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； [3-[6-[3-(三氟甲基)四氫吖唉-1-基]-3-吡啶基]四氫吖唉-1-基]-[6-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； [6-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[6-[[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； [6-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[6-[[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]氧]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； [6-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[6-[[4-(三氟甲磺醯基)苯基]甲基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； [3-[6-[[1-(三氟甲基)環丙基]甲基胺基]-3-吡啶基]四氫吖唉-1-基]-[6-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； [3-[3-環丙基-4-(三氟甲基)苯氧基]四氫吖唉-1-基]-[6-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； [6-[(3-甲磺醯基苯基)甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[6-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； [6-[(4-甲磺醯基苯基)甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[6-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； [3-[[2-氯-4-(三氟甲基)苯基]甲基胺基]四氫吖唉-1-基]-[6-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； [6-[[4-甲磺醯基-3-(三氟甲基)苯基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[6-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； [3-[(2-氯-4-氟-苯基)甲氧基]四氫吖唉-1-基]-[6-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； [3-[6-(4-異丙基-N-甲基-苯胺基)-3-吡啶基]四氫吖唉-1-基]-[6-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； [6-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[6-[[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲基]-2-氮雜螺[3.4]辛-2-基]甲酮； 2-(三氟甲基)-5-[[2-[6-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2-氮雜螺[3.3]庚-6-基]甲基]苄腈； [3-[5-(2,4-二氯苯基)-2-吡啶基]四氫吖唉-1-基]-[6-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； [3-[6-(2-氯-4-甲磺醯基-苯基)-3-吡啶基]四氫吖唉-1-基]-[6-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮；及 [3-[5-(4-氯-2-氟-苯基)-2-吡啶基]四氫吖唉-1-基]-[6-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮。
在一個較佳實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該式 (I) 化合物係選自： (6-(3-環丙基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)(6-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苄基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)甲酮； [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[6-[(2,4-二氟苯基)甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； (6-(3-環丙基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)(6-(2-氟-4-(三氟甲氧基)苯氧基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)甲酮； (6-(3-環丙基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)(3-(4-(1-(三氟甲基)環丙基)苯基)四氫吖唉-1-基)甲酮； (6-(3-環丙基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)(3-(4-環丙基苯氧基)四氫吖唉-1-基)甲酮； [6-[(2,4-二氟苯基)甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[6-(3-乙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； (6-(3-環丙基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)(6-(4-(三氟甲基)苯氧基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)甲酮； (6-(2-氯-4-氟苯氧基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)(6-(3-環丙基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)甲酮； (6-(3-環丙基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)(6-(3-氟-5-(三氟甲基)苯氧基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)甲酮； [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[6-[[5-(三氟甲基)吡𠯤-2-基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[3-[[2-氟-4-(五氟-l6-氫硫基)苯基]甲氧基]四氫吖唉-1-基]甲酮； (6-(3-環丙基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)(6-(3,4-二氟苄基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)甲酮； (6-(3-環丙基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)(6-((6-(三氟甲基)吡𠯤-2-基)氧)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)甲酮； [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[3-[2-氟-4-(三氟甲氧基)苯基]四氫吖唉-1-基]甲酮； N-[2-[6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2-氮雜螺[3.3]庚-6-基]-3-(三氟甲基)苯磺醯胺； [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]-2-基]-[6-[[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]甲基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； (6-(3-環丙基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)(6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)甲酮； (6-(3-環丙基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)(3-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)四氫吖唉-1-基)甲酮； (6-(3-環丙基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)(3-(4-(三氟甲氧基)苯基)四氫吖唉-1-基)甲酮； [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[6-[(3,5-二氟-2-吡啶基)甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； (6-(2-氯-4-氟苄基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基)(6-(3-環丙基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)甲酮； (6-(3-環丙基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)(6-(3,4-二氟苯氧基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)甲酮； [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[6-(4-甲磺醯基苄基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[3-[6-[3-羥基-3-(三氟甲基)四氫吖唉-1-基]-3-吡啶基]四氫吖唉-1-基]甲酮； [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[2-[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-6-基]甲酮； (6-(3-環丙基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)(6-((4-氟-2-(三氟甲基)苯基)磺醯基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基)甲酮； [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[3-[6-[(3R)-3-羥基-3-(三氟甲基)吡咯啶-1-基]-3-吡啶基]四氫吖唉-1-基]甲酮； (6-(3-環丙基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)(6-((2-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氧)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)甲酮； [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[3-[6-[(3S)-3-羥基-3-(三氟甲基)吡咯啶基]-3-吡啶基]四氫吖唉-1-基]甲酮； [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[6-[(5-氟-2-吡啶基)甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； (6-(3-環丙基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)(6-((5-(三氟甲基)吡𠯤-2-基)氧)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)甲酮； (6-(3-環丙基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)(3-((3-氟-5-(三氟甲基)苄基)氧)四氫吖唉-1-基)甲酮； (6-(3-環丙基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)(6-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)甲酮； (6-(3-環丙基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)(6-((6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氧)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)甲酮； (6-(3-環丙基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)(6-(2,4-二氟苯氧基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)甲酮； [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[2-[4-(三氟甲氧基)苯基]磺醯基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-6-基]甲酮； (4-(5-(三級丁基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)苯基)(6-(3-環丙基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)甲酮； [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[7-(4-氟-2-甲磺醯基-苯氧基)-2-氮雜螺[3.5]壬-2-基]甲酮； (6-(3-環丙基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)(5-甲基-6-((1-(三氟甲基)環丙基)甲氧基)吡啶-3-基)甲酮；及 (6-(3-環丙基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)(3-(3-((1-(三氟甲基)環丙基)甲基)-1,2,4-㗁二唑-5-基)四氫吖唉-1-基)甲酮。
在一個特佳實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該式 (I) 化合物係選自： [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[6-[(2,4-二氟苯基)甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； (6-(3-環丙基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)(3-(4-(1-(三氟甲基)環丙基)苯基)四氫吖唉-1-基)甲酮； (6-(3-環丙基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)(6-(4-(三氟甲基)苯氧基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)甲酮； [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[6-[[5-(三氟甲基)吡𠯤-2-基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[6-(4-甲磺醯基苄基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[2-[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-6-基]甲酮； [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[6-[(5-氟-2-吡啶基)甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； (4-(5-(三級丁基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)苯基)(6-(3-環丙基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)甲酮；及 (6-(3-環丙基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)(3-(3-((1-(三氟甲基)環丙基)甲基)-1,2,4-㗁二唑-5-基)四氫吖唉-1-基)甲酮。
在一個特定實施例中，本發明提供根據如本文所述之式 (I) 的化合物的醫藥上可接受之鹽。在一進一步特定實施例中，本發明提供如本文所述的根據式 (I) 之化合物作為游離鹼。
在一些實施例中，式 (I) 化合物由其中一或多個原子經具有不同原子質量或質量數之原子置換的同位素標記。此等經同位素標記（即放射性標記）之式 (I) 化合物被視為在本揭露之範圍內。可併入至式 (I) 化合物中之同位素之實例包括氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯、及碘之同位素，諸如但不限於分別為 2H、 3H、 11C、 13C、 14C、 13N、 15N、 15O、 17O、 18O、 31P、 32P、 35S、 18F、 36Cl、 123I、及 125I。某些經同位素標記之式 (I) 化合物（例如併有放射性同位素者）適用於藥物及/或受質組織分佈研究。放射性同位素氚（即 3H）及碳-14（即 14C）由於其容易併入及現成偵測手段而尤其適用於此目的。例如，式 (I) 化合物可富集 1、2、5、10、25、50、75、90、95 或 99 百分比之給定同位素。
用諸如氘（即 2H）之較重同位素取代可得到某些由更大代謝穩定性產生之治療優勢，例如延長之 活體內半衰期或降低之劑量需求。
用正電子發射同位素（諸如 11C、 18F、 15O 及 13N）取代可適用於正電子發射斷層攝影術 (PET) 研究，以用於檢查受質受體佔有率。經同位素標記之式 (I) 化合物通常可藉由該發明所屬技術領域具有通常知識者已知之習知技術或藉由類似於如下文所闡述之實例中所描述之方法的方法，使用適當之經同位素標記之試劑替代先前所採用的未經標記之試劑來製備。 製造程序
本發明的式 (I) 化合物的製備可依序或收斂式合成途徑進行。以下通用方案中展示本發明之合成。進行所得產物之反應及純化所需之技能為熟習此項技術者所知。除非有相反指示，否則用於以下方法之描述的取代基及指數具有本文中所給出之意義。
若起始物質、中間體或式 (I) 化合物中之一者含有在一或多個反應步驟之反應條件下不穩定或具反應性之一或多個官能基，則可在施加此項技術中熟知之方法的關鍵步驟之前引入適當之保護基（如 T.W.Greene 及 P.G.M.Wutts 之 「Protective Groups in Organic Chemistry」 第 5 版, 2014, John Wiley & Sons, N.Y. 中所描述）。可使用文獻中所描述之標準方法在合成後期移除此等保護基。
若起始物質或中間體含有立構中心，則式 (I) 化合物可以非鏡像異構物或鏡像異構物之混合物之形式獲得，其可藉由此項技術中熟知之方法，例如手性 HPLC、手性 SFC 或手性結晶來分離。外消旋化合物可例如經由非鏡像異構物鹽藉由用光學純酸結晶或藉由鏡像異構體分離，藉由特定層析方法，使用手性吸附劑或手性沖提液而分離成其鏡像異構體。同樣，有可能分離含有立構中心之起始物質及中間體，以獲得非鏡像異構物/鏡像異構物富集起始物質及中間體。在式 (I) 化合物之合成中使用此等非鏡像異構性/鏡像異構物富集起始物質及中間體將通常產生相應的式 (I) 之非鏡像異構物/鏡像異構物富集化合物。
本領域技術人員將認識到，在合成式 (I) 化合物中-如果不希望如此-將採用「正交保護基策略 (orthogonal protection group strategy)」，其允許一次裂解幾個保護基而不影響分子中的其他保護基。正交保護原理係該技術中習知者且亦揭示於文獻（例如，Barany and R. B. Merrifield, J. Am. Chem. Soc. 1977, 99, 7363；H. Waldmann 等人， Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1996, 35, 2056）中。
熟習此項技術者將認識到，反應順序可視中間體之反應性及性質而變化。
更詳細地，式 (I) 化合物可藉由下文所給出之方法、藉由實例中所給出之方法或藉由類似方法來製造。個別反應步驟之適當的反應條件為本發明所屬技術領域中熟習此項技術者已知。此外，對於文獻中所描述之影響所描述反應的反應條件，參見例如： Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition, Richard C. Larock. John Wiley & Sons, New York, NY. 1999) 。發現在存在或不存在溶劑之情況下適宜進行反應。對於待採用之溶劑的性質無特定限制，惟該溶劑對所涉及之反應或試劑無不良影響且其至少在一定程度上可溶解試劑。所描述之反應可在廣泛範圍之溫度內進行且精確的反應溫度對於本發明並非關鍵。便利的是在 -78℃ 至回流之間的溫度範圍內進行所描述之反應。反應所需之時間亦可取決於許多因素（尤其反應溫度及試劑之性質）而有很大變化。然而，0.5 小時至若干天之時間段通常將足以得到所描述之中間體及化合物。反應順序不限於方案中所呈現之順序，然而，視起始物質及其相應反應性而定，反應步驟之順序可自由改變。
若起始物質或中間體非商業上可獲得或其合成未描述於文獻中，則其可以類似於用於相近類似物之現有程序之方式或如實驗部分中所概述來製備。
本文中使用以下縮寫： AcOH = 乙酸，ACN = 乙腈，Bn = 苄基，BINAP = (2,2'-雙(二苯基膦基)-1,1'-聯萘)，Boc = 三級丁氧基羰基，CAS RN=化學文摘註冊號，Cbz = 苄氧基羰基，Cs 2CO 3= 碳酸銫，CO = 一氧化碳，CuCl = 氯化銅(I)，CuCN = 氰化銅(I)，CuI = 碘化銅(I)，DABCO = 1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷; 三伸乙基二胺，DAST = 三氟化(二乙基胺基)硫，DBU = 1,8-二氮雙環[5,4,0]十一-7-烯，DEAD = 偶氮二甲酸二乙酯，DIAD = 偶氮二甲酸二異丙酯，DIBAL-H = 氫化二異丁基鋁，DMAP = 4-二甲基胺基吡啶，DME = 二甲氧基乙烷，DMEDA = N,N'-二甲基伸乙基二胺，DMF = N,N-二甲基甲醯胺，DIPEA = N,N-二異丙基乙基胺，dppf = 1,1-雙(二苯基膦基)二茂鐵，EDC.HCl = N-(3-二甲基胺基丙基)-N'-乙基碳二亞胺鹽酸鹽，EI = 電子撞擊，ESI = 電灑游離，EtOAc = 乙酸乙酯，EtOH = 乙醇，h = 小時，FA = 甲酸，H 2O = 水，H 2SO 4= 硫酸，HATU = 1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶陽離子-3-氧化物六氟磷酸鹽，HBTU = O-苯并三唑-N,N,N',N'-四甲基-脲陽離子-六氟-磷酸鹽，HCl = 氯化氫，HOBt = 1-羥基-1H-苯并三唑；HPLC = 高效液相層析，iPrMgCl = 氯化異丙基鎂，I2 = 碘，IPA = 2-丙醇，ISP = 離子噴灑陽性 (模式)，ISN = 離子噴灑陰性 (模式)，K 2CO 3= 碳酸鉀，KHCO 3= 碳酸氫鉀，KI = 碘化鉀，KOH = 氫氧化鉀，K 3PO 4= 磷酸三鉀，LiAlH 4或 LAH = 鋁氫化鋰，LiHMDS = 雙(三甲基矽烷基)醯胺鋰，LiOH = 氫氧化鋰，mCPBA = 間氯過氧苯甲酸，MgSO 4= 硫酸鎂，min = 分鐘，mL = 毫升，MPLC = 中壓液相層析，MS = 質譜，nBuLi = 正丁基鋰，NaBH 3CN = 氰基硼氫化鈉，NaH = 氫化鈉，NBS = N-溴琥珀醯亞胺，NaHCO 3= 碳酸氫鈉，NaNO 2=亞硝酸鈉，NaBH(OAc) 3= 三乙醯氧基硼氫化鈉，NaOH = 氫氧化鈉，Na 2CO 3= 碳酸鈉，Na 2SO 4= 硫酸鈉，Na 2S 2O 3= 硫代硫酸鈉，NEt 3= 三乙基胺 (TEA)，NH 4Cl = 氯化銨，NMP = N-甲基-2-吡咯啶酮，OAc = 乙醯氧基，T3P = 丙基膦酸酐，PE = 石油醚，PG = 保護基，Pd-C = 鈀/活性碳，PdCl2(dppf)-CH 2Cl 2= 1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-二氯化鈀(II)二氯二氯甲烷錯合物，Pd 2(dba) 3= 參(二亞苄丙酮)二鈀(0)，Pd(OAc) 2= 乙酸鈀(II)，Pd(OH) 2= 氫氧化鈀，Pd(PPh 3) 4= 肆(三苯基膦)鈀(0)，PMP = 1,2,2,6,6-五甲基哌啶，PTSA = 對甲苯磺酸，R = 任何基團，RP = 反相，RT = 室溫，SFC = 超臨界流體層析法，S-PHOS = 2-二環己基膦基-2',6'-二甲氧基二苯基，TBAI = 碘化四丁基銨，TEA = 三乙基胺，TFA = 三氟乙酸，THF = 四氫呋喃，TMEDA = N,N,N',N'-四甲基乙二胺，TS-TPP = 三苯基膦-聚合物結合，ZnCl 2= 氯化鋅，Hal = 鹵素，prep-TLC = 製備型薄層層析。
本發明之式 I 化合物，其中環 A 為 N-連接之脂族雜環，可以藉由在鹼諸如 DIPEA 存在下在溶劑諸如 DMF 或 CH 3CN 中加熱使式 2之活化中間體與親核性環狀胺反應來製備。在一些情況下，使用帶有 4-硝基苯基的替代性活化中間體代替 1,2,4-三唑。(方案 1)
Figure 02_image190
方案 1
活化中間體 2可藉由在鹼諸如 DIPEA 存在下在溶劑諸如 CH 2Cl 2中使胺 3與偶合劑諸如二(1H-1,2,4-三唑-1-基)甲酮反應來產生 (方案 2)。相關之 4-硝基苯基碳酸酯中間體可以使用 4-硝基苯基碳醯氯在類似的製程中產生。可替代地，可以使用與方案 1 及 2 中相同的策略，但在與胺 3偶合之前，首先在環 A 上構建活化中間體。
Figure 02_image192
方案 2
其中環 B 為 N-連接之芳族雜環且 X = CR 8，胺 3可以藉由下述產生：使親核性雜芳基 5與經適當官能化之 2-氮雜螺[3.3]庚烷建構單元 (building block) 4(Y = 離去基團，例如，OMs、Cl、I、Br) 在鹼 (例如 DIPEA、Cs 2CO 3) 存在下反應，之後使用標準條件進行保護基之去保護 (例如使用 TFA，其中 PG = Boc)。(方案 3) 通常使用甲磺酸酯建構單元 (Y = OMs)，它可以方便地由羥基類似物藉由在溫和鹼諸如 Et 3N 存在下與 MsCl 反應來產生。
Figure 02_image194
方案 3
可替代地，式 I 化合物，其中環 A 為 N-連接之脂族雜環，可藉由建構單元 1與 3之直接偶合產生，例如，使用偶合劑諸如 CDI 或三光氣及鹼 (例如 TEA、DIPEA) (方案 4)。亦落入式 I 下之中間體 (例如 14、 16) 亦可以這種方式製備。
Figure 02_image196
方案 4
可替代地，式 I 化合物，其中環 A 為 C-連接者，可藉由使適當之酸與胺 3偶合 (例如使用偶合劑諸如 HATU 或 T3P，以及鹼諸如 TEA 或 DIPEA) 來產生。(方案 5).亦落入式 I 下之中間體 (例如 12) 亦可以這種方式製備。
Figure 02_image198
方案 5
可替代地，式 I 化合物，其中 X 為 CR 8且環 B 為 N-連接之芳族雜環，可藉由使親核性雜芳基 5與經適當官能化之中間體 7(Y = 離去基團，例如 OMs) 在鹼 (例如 Cs 2CO 3、NaOtBu) 存在下反應來產生。(方案 6).中間體 7可藉由下述產生：使適當之羥基化建構單元與環 A 如方案 1 或 4 所述偶合以產生中間體 8，之後將羥基轉化為適當之離去基團 (例如藉由在 MsCl 及鹼存在下進行甲磺醯化)。可替代地，羥基化中間體 8可使用 Mitsunobu 型條件 (例如，PS-PPh 3、DIAD 在 THF 中) 及親核性雜芳基 5直接轉化為式 I 化合物。
Figure 02_image200
方案 6
可替代地，若 X = CR 8且環 B 為 C-連接之 (雜)芳基，式 I 化合物可使用金屬催化之交叉偶合反應從經適當官能化之中間體 7及 9產生，其中一個夥伴帶有通常從鹵化物諸如 I 或 Br 中間體產生之有機金屬 (例如鋅酸鹽、硼酸鹽)。(方案 7) 例如，在 Negishi 條件 (鈀催化) 下，從碘化物 ( 7，Y 1= I) 短暫產生之鋅酸鹽 7可以與 (雜)芳基鹵化物 9(Y 2= Br、I) 反應。碘化物 7可以從相關羥基建構單元 8藉由與 I 2及 PPh 3之反應來產生。
Figure 02_image202
方案 7
可替代地，其中 A = (經取代之) 吡啶基、(經取代之) 嘧啶基或 (經取代之) 吡𠯤基且具有 (鹵基)烷氧基 R 基團的式 I 化合物，係藉由使式 10化合物 (Y = F、Cl) 與相應之醇及適當之鹼 (例如 NaH 或 KOtBu) 反應製備 (方案 8)。可替代地，如果 Y = OH，則式 I 化合物可以藉由 Mitsunobu 反應由相應之醇產生 (例如，使用氰甲基三丁基膦烷)。
Figure 02_image204
方案 8
可替代地，其中 A = 脂族 (雜)環且 C = (雜)芳基的式 I 化合物可藉由使有機硼酸衍生物 11 (Y = B(OR) 2) 與碘化物 12在鎳或鈀催化下偶合來產生。可替代地，溴化物 11(Y = Br) 可以與 12在光化學反應中使用 Ir[dF(CF 3)ppy] 2(dtbbpy)PF 6、NiCl 2∙DME、dtbbpy 及 (TMS) 3SiH 直接偶合。(方案 9)
Figure 02_image206
方案 9
可替代地，其中 A = 脂族 (雜)環且 L 1為 (或含有) 氧的式 I 化合物可藉由在使用鹼諸如 NaH 之 S N2 反應中使式 13之醇 (或其他簡單醇或鹵基醇基團) 與經適當官能化之建構單元 14(其中 Y 為離去基團諸如 OMs 或 I) 反應來製備。(方案10) 如果需要，可以從相應的醇 (Y = OH， 16) 產生建構單元 14。
Figure 02_image208
方案 10
可替代地，其中 L 1為 (或含有) 氧且 C 為 (經取代之) 脂族 (雜)環或 (雜)芳基 (其中 Y 位於適用於 S NAr 置換的位置) 的式 I 化合物，可藉由使 15(Y 為離去基團諸如 OMs、Cl) 與醇 16在鹼諸如 NaH 存在下反應來製備。(方案 11)
Figure 02_image210
方案 11
其中 A = 脂族 (雜)環且 L 1為 (或含有) 氧的式 18建構單元可藉由在使用鹼諸如 NaH 之 S N2 反應中使式 13之醇 (或其他簡單醇或鹵烷基-羥基) 與經適當官能化之建構單元 17(其中 X 1為離去基團諸如 OMs 或 I，且 PG 為保護基團諸如 Boc) 反應來製備。然後可以在標準條件下去除保護基團 (例如 TFA 用於 PG = Boc)。(方案12) 如果需要，可以從相應的醇 (X 1= OH) 產生建構單元 17。可替代地，若環 C 為酚型 (雜)芳基 (n = 0)，建構單元 18可以從醇 17(X 1= OH) 使用 Mitsunobu 條件 (例如，PS-PPh 3、DIAD 在 THF 中) 產生，之後進行去保護。
Figure 02_image212
方案 12
可替代地，其中 L 1為 (或含有) 氧且 C 為脂族 (雜)環、小 (鹵基)烷基片段或 (雜)芳基 (其中 X 1位於適用於 S NAr 置換之位置) 的式 18建構單元，可藉由使 15(X 1為離去基團諸如 OMs、Cl) 與經適當保護之醇建構單元 19在鹼諸如 NaH 或 KOtBu 存在下反應，之後在標準條件去保護 (例如，當 PG = Boc 時，使用 TFA) 來製備。(方案 13) 可替代地，其中 L 1= 氧且 C 為 (雜)芳基的式 18建構單元可藉由鈀催化的醇 19與 (雜)芳基鹵化物 15(X 1= 通常 Br、I) 之交叉偶合，之後進行去保護來產生。
Figure 02_image214
方案 13
其中 A = (經取代之) 吡啶基、(經取代之) 嘧啶基或 (經取代之) 吡𠯤基且具有 (鹵基)烷氧基 R 基團的式 21建構單元可藉由使經適當保護 (例如作為甲酯) 之式 20雜芳基酸 (X 1= F、Cl) 與相應的醇及適當的鹼諸如 NaH 或 KOtBu 作為鹼在溶劑諸如 DMA、NMP 或 DMF 中在升高之溫度 (若需要) 反應來製備。如果雜芳基上需要額外取代 R 2，則通常可經由商用鹵化物 (R 2= Br、I) 達成此取代，之後進行金屬催化之交叉偶合 (例如，Suzuki、Negishi、Ir 催化之光化學反應)。保護基團 (若使用) 可以在標準條件下 (例如甲酯的鹼性水解) 去除。(方案 14) 可替代地，此等建構單元可以藉由使用標準技術合成適當的溴- 或碘-雜芳烴，然後經由 Pd 催化之羰基化反應裝載酸 (或酯) 官能基來產生。
Figure 02_image216
方案 14
若 X = CR 8且環 B 為 C 連接之 (雜)芳基，胺 3可藉由使碳陰離子 (或碳陰離子等效物) 與經適當保護之建構單元諸如 6-側氧-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸三級丁酯反應，之後使用標準條件 (例如，若 PG = Boc，使用 TFA) 進行保護基團之去保護來產生。陰離子可以藉由雜芳基 22(Y = H，例如用 BuLi)之直接金屬化，或藉由金屬-鹵素交換 (Y = Br、I，例如用 BuLi) 來產生。(方案 15)
Figure 02_image218
方案 15
其中 A = 脂族 (雜)環且 C = (雜)芳基的式 24建構單元可藉由使經適當保護之有機硼酸衍生物 11(X 1= B(OR) 2) 與碘化物 23在鎳或鈀催化下偶合來產生。可替代地，溴化物 11(X 1= Br) 可以與 23在光化學反應中使用 Ir[dF(CF 3)ppy] 2(dtbbpy)PF 6、NiCl 2∙DME、dtbbpy 及 (TMS) 3SiH 直接偶合。(方案 16)
Figure 02_image220
方案 16
式 27建構單元單元，其中 C = (雜)芳基，可藉由(雜)芳基鹵化物 (X 1= Br、I、Cl) 之 Suzuki 反應 (例如 (Pd(dppf)Cl 2、K 2CO 3、二㗁烷/H 2O)，之後進行氫化 (例如 Pd/C, H 2) 來產生。所需的硼酸鹽中間體 25可以藉由使酮與 4,4,5,5-四甲基-2-[(四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊-2-基)甲基]-1,3,2-二氧硼雜環戊烷反應 (LiTMP，THF，-78℃) 來產生。(方案 17).可替代地，烯烴 26可經由 Wittig 反應使用酮及環 C 之適當溴化三苯基鏻 (由苄基溴或雜芳基等效物產生) 產生。可替代地，建構單元 27可藉由從環 A 上之醛產生甲苯磺醯基腙 (例如藉由與 4-甲基苯磺醯肼縮合)，之後與相關 (雜)芳基硼酸 (例如 K 2CO 3，Barluenga 條件)，然後進行去保護來產生。建構單元，其中 L 1= CR 12R 13且 R 12= 胺甲醯基，R 13= 氫，可經由包括烯烴中間體之氫化的類似策略合成，經由 (雜)芳基乙腈與酮 ( 52) 之縮合，之後使用標準技術進行腈之水解及醯胺形成來產生。
Figure 02_image222
方案 17
其中 L 1為氧且 C 為酚或 (雜)芳基羥基 ( 28) 的式 30建構單元可藉由使親核性 (雜)芳基羥基陰離子 (使用鹼例如 NaH 產生) 與經適當保護的在適用於 S N2 取代之位置帶有離去基團 X 1(例如 OMs，其可使用 MsCl、Et 3N 從羥基衍生物產生) 的建構單元 29反應來製備。之後可以在標準條件下進行去保護 (例如，當 PG = Boc 時使用 TFA)。(方案 18) 可替代地，建構單元 30可經由酚與醇 29(X 1= OH) 之 Mitsunobu 反應 (使用例如 DIAD、PPh 3或 2-(三丁基-l5-亞磷烷基)乙腈)，之後進行去保護來產生。
Figure 02_image224
方案 18
可替代地，其中 A = 脂族 (雜)環且 C = (雜)芳基的式 32建構單元可藉由使有機硼酸衍生物 11(X 1= B(OR) 2) 與經適當保護之鹵化物 (Y = I 或 Br) 31在鎳或鈀催化下偶合來產生。可替代地，溴化物 11(X 1= Br) 可以與 31(Y = I 或 Br) 在光化學反應中使用 Ir[dF(CF 3)ppy] 2(dtbbpy)PF 6、NiCl 2∙DME、dtbbpy 及 (TMS) 3SiH 直接偶合。偶合之後進行適當的去保護步驟 (例如 TsOH，當 PG = Boc 時)。(方案 19)
Figure 02_image226
方案 19
可替代地，其中 A = 脂族 (雜)環，L 1= -OCH 2- 且 C = (雜)芳基的式 35建構單元可藉由使在苄位置 ( 33) 帶有離去基團 (例如 X 1= Br) 之 (雜)芳基與醇 34在鹼 (例如 NaH)存在下反應來產生。偶合之後進行適當的去保護步驟 (例如 TsOH 或 TFA，當 PG = Boc 時)。(方案 20) 該途徑亦適用於 C = 小脂族 (雜)環 (例如環丙基)或環 C 由小烷基或鹵基烷基片段替換的情況。
Figure 02_image228
方案 20
可替代地，其中 L 1= C-C 三鍵的式 37建構單元可以從 (雜)芳基鹵化物 11(X 1= Br 或 I) 及經適當保護的炔烴 36經由 Sonogashira 偶合 (例如 Pd(PPh 3) 2Cl 2，CuI，TEA)，之後進行適當之去保護步驟 (例如 TsOH 或 TFA，當 PG = Boc 時) 來產生。(方案 21)
Figure 02_image230
方案 21
其中 B = C 連接之 (雜)芳基且 X = CR 8的式 38建構單元可藉由將經適當保護之有機硼酸衍生物 39(Y = B(OR) 2) 與碘化物或溴化物 (Z = I 或 Br) 40在鎳或鈀催化下偶合來產生。可替代地，溴化物 39(Y = Br) 可以與 40(Z = I 或 Br) 在光化學反應中使用 Ir[dF(CF 3)ppy] 2(dtbbpy)PF 6、NiCl 2∙DME、dtbbpy 及 (TMS) 3SiH 直接偶合。(方案 22) 可替代地，交叉偶合可以在 Negishi 條件下使用從 39(Y = I) 短暫產生之鋅酸鹽及 (雜)芳基鹵化物 40(Z = I、Br) 進行。
Figure 02_image232
方案 22
其中 X = N 且 B = (雜)芳基的式 41建構單元可使用經適當保護之 42與 (雜)芳基鹵化物 (Y= Br、I、Cl) 之間的金屬催化之交叉偶合反應 (例如 Buchwald 反應，Pd 催化)，之後在標準條件下 (例如使用 TsOH 或 TFA，當 PG = Boc 時) 進行去保護來製備。(方案 23)
Figure 02_image234
方案 23
可替代地，其中 L 1= -SO 2NH- 的式 44建構單元可以從磺醯氯 45及經適當保護之 (螺)環狀胺 ( 46) 在鹼諸如 DIPEA 存在下製備，之後在標準條件下 (例如使用 TsOH，當 PG = Boc 時) 進行去保護。(方案 24) 該順序反應亦適用於存在一個小烷基替代 C 環的情況。
Figure 02_image236
方案 24
可替代地，其中 L 1= NH 且 C 為 (雜)芳基 (其中 X 1位於適用於 S NAr 置換的位置) 的式 47建構單元可藉由使 48(X 1為離去基團諸如 Cl，Br，經常與用於r S NAr 反應之芳族 N 相鄰) 與經適當保護之胺建構單元 49在鹼諸如 DIPEA 存在下反應，之後在標準條件下 (例如使用 TsOH，當 PG = Boc 時) 進行去保護來製備。(方案 25)
Figure 02_image238
方案 25
可替代地，其中 L 1= NH 2或 CH 2NH 的式 50建構單元可藉由胺 51與經適當保護之酮建構單元 56在還原劑諸如三乙醯氧基硼氫化鈉或氰基硼氫化鈉存在下進行還原胺化反應來裝載，之後在標準條件下 (例如使用 TsOH，當 PG = Boc 時) 進行去保護。(方案 26)
Figure 02_image240
方案 26
可替代地，其中 L 1= CH 2且 A 為 N 連接者的式 53建構單元可藉由醛 54與經適當保護之雜環 A ( 55) 在還原劑諸如三乙醯氧基硼氫化鈉或氰基硼氫化鈉存在下進行還原胺化反應，之後在標準條件下 (例如使用 TsOH，當 PG = Boc 時) 進行去保護來製備。(方案 27) 亦可進行相同順序反應以從醛 54及胺 57產生式 56建構單元，其中 L 1= CH 2NH。(方案 28)
Figure 02_image242
方案 27
Figure 02_image244
方案 28
可替代地，其中 L 1= -SO 2且 A 為 N 連接者的式 58建構單元可以從磺醯氯 45及經適當保護之雜環 A ( 55) 在鹼諸如 DIPEA 存在下製備，之後在標準條件下 (例如使用 TsOH，當 PG = Boc 時) 進行去保護。(方案 29) 該順序反應亦適用於 A 為 N 連接者且 R 1為 C 1-C 6-烷基-SO 2– 的情況。
Figure 02_image246
方案 29
可替代地，其中 L 1= CH 2且 A 為 N 連接者的式 59建構單元可藉由 (雜)芳基甲基鹵化物 (X 1= Br、I) 60與經適當保護的雜環 A ( 55) 在鹼諸如 K 2CO 3存在下在溶劑諸如 ACN 中進行還原胺化反應，之後在標準條件下 (例如使用 TsOH，當 PG = Boc 時) 進行去保護來製備。(方案 30)
Figure 02_image248
方案 30
可替代地，其中 L 1= CH 2且 A 為 N 連接者的式 59建構單元可藉由醯氯 61與經適當保護之雜環 A ( 55) 在鹼 (例如 DIPEA) 存在下進行還原胺化反應以形成醯胺，之後藉由該醯胺之還原 (例如使用碰完四氫呋喃錯合物) 並在標準條件下(例如使用 TsOH，當 PG = Boc 時) 進行去保護來製備。(方案 31)
Figure 02_image250
方案 31
可替代地，其中 L 1= C(O)NH 的式 62建構單元可藉由使用標準醯胺偶合技術 (例如 HATU、DIPEA) 使經適當保護的胺 57與羧酸 63反應以產生醯胺 45，之後在標準條件下 (例如使用 TsOH 或 TFA，當 PG = Boc 時) 進行去保護來製備。(方案 32)
Figure 02_image252
方案 32
可替代地，其中 L 1= –NHSO 2– 或 -CH 2NHSO 2– 的式 65磺醯脲建構單元可藉由以下製備：藉由以三氟甲磺酸甲酯進行甲基化，之後與經適當保護的胺 55反應來活化 2-甲基-1-(2-甲基咪唑-1-基)磺醯基-咪唑；藉由以三氟甲磺酸甲酯進行甲基化，之後與胺 51反應來進行又一活化順序反應；以及最後在標準條件下 (例如使用 TsOH 或 TFA，當 PG = Boc 時) 進行去保護。(方案 33) 可替代地，磺醯脲建構單元 65可以從硫醯氯產生，之後在鹼諸如 Et 3N 或 DIPEA 存在下依序添加 55及 51，以及最後在標準條件下去保護。
Figure 02_image254
方案 33
其中 L 1= 鍵且 C = C 連接之 (雜)芳基且 R 9= 胺 (L 2= –NH– 或 –CH 2NH– 且 D 為脂族雜環諸如環丙基 (66) 或 C = N 連接之雜環 ( 67)) 的建構單元可藉由中間體 70(X 1= Br、Cl，與芳族 N 相鄰) 與相關的胺建構單元 71或 72的金屬催化之胺化 (通常為 Pd 催化，Buchwald 反應) 來產生。所需的中間體 70可藉由從經適當保護的建構單元 69(Y = I) 短暫產生之鋅酸鹽與適當之二鹵化 (雜)芳基建構單元 68(X 2在交叉偶合條件下之反應性需要高於 X 1；通常 X 2= I 或 Br，且 X 1= Br) 之間的交叉偶合諸如 Negishi 反應來產生。(方案 34) 可替代地，中間體 70可藉由使 69(Y =N-NH-Ts) 的對甲苯磺醯腙并衍生物與有機硼酸 68(X 2= B(OH) 2) 在鹼諸如 K 2CO 3存在下反應來產生。
Figure 02_image256
方案 34
可替代地，胺 71或 72可以與 (雜)芳基建構單元 68(X 1= F) 在鹼 (諸如 DIEA 或 K 2CO 3) 存在下在 S NAr 反應中反應以產生中間體 73或 74，然後與 A 環進行交叉偶合反應 (通常使用 69(Y = Br) 與 73或 74的光化學反應，使用 Ir[dF(CF 3)ppy] 2(dtbbpy)PF 6、NiCl 2.DME、dtbbpy 及 (TMS) 3SiH 進行)，之後去保護。(方案 35) 可替代地，這種產生 R 9胺的 S NAr 方法可以對中間體諸如 70(其中 X 1= F) 進行。(方案 34) 偶爾使用銅催化之 S NAr 或 Ullmann 型反應來使 68與 72反應以製得 74。
Figure 02_image258
方案 35
其中 L 1= 鍵且 C = C 連接之 (雜)芳基且 D = N連接之雜芳基 ( 57) 的建構單元可藉由以下產生：使有機硼酸 68(X 1= B(OH) 2, X 2= Br) 與雜芳基進行 Chan-Lam 偶合 (在 Cu(OAc) 2存在下) 以製得中間體 77，其然後可與經適當保護之 (螺)環狀胺 69(Y = Br) 在使用 Ir[dF(CF 3)ppy] 2(dtbbpy)PF 6、NiCl 2.DME、dtbbpy 及 (TMS) 3SiH) 進行之光化學交叉偶合中反應，之後去保護。(方案 36) 可替代地，對於 C 連接之雜環，雜環 C 可以在光化學交叉偶合反應及去保護之前經由標準雜環合成技術構建。
Figure 02_image260
方案 36
可替代地，其中 L 1及 L 2= 鍵且 C 及 D 為 (雜)芳基的式 78建構單元可藉由使經適當保護的 (螺)環狀胺 (Y = I 或 Br) 在兩個依序交叉偶合反應中反應，之後進行去保護來製備。最典型地，這涉及 69(Y = I) 與帶有溴化物及硼酸官能度兩者之 79之間的 Ni 催化之交叉偶合以製得溴(雜)芳基中間體 80。中間體 80可以與有機硼酸衍生物 81在 Suzuki 條件下偶合，之後進行去保護以製得 78。(方案 37)
Figure 02_image262
方案 37
式 82建構單元，其中 L 1= 鍵且 L 2= -NHCH 2-，可藉由將適當保護之醛 83與胺 84在還原劑諸如三乙醯氧基硼氫化鈉或氰基硼氫化鈉存在下進行還原胺化反應，之後在標準條件下 (例如使用 TsOH，當 PG = Boc 時) 進行去保護來產生。(方案 38) 如果需要，醛 83可以從酸經由還原 (例如使用硼烷) 及氧化 (例如使用氧化劑諸如 DMP) 順序反應產生。
Figure 02_image264
方案 38
式 85建構單元，其中 L 1= 鍵且 L 2= -NHCH 2-，可藉由以下產生：經適當保護的建構單元 86進行Curtius重排 (例如使用二苯基膦酸疊氮化物、苯甲醇)，並將所產生之胺甲酸酯去保護 (例如使用 Pd/C，H 2) 以製得胺 87，之後進行胺 87與適當之醛 88的進一步還原胺化，並隨後去保護。(方案 39) 可替代地，胺 87可用於雜環合成反應 (例如與適當的 1,3-二酮 O-(4-硝基苯甲醯基)羥胺進行縮合反應以產生吡唑)，以產生 N-連接的雜環 D 環。
Figure 02_image266
方案 39
式 89建構單元，其中 L 1= 鍵且 L 2= 鍵且 C = 雜芳基，可使用標準雜芳基合成技術從帶有氰基或羧酸基團 (X 1= CN、COOH) 的建構單元 90開始產生。(方案 40) 對於建構單元，其中 L 3= 鍵且 E = 雜芳基，類似的順序反應亦可用於從 D 環上之適當的 R 14基團產生雜環的 E 環。
Figure 02_image268
方案 40
可替代地，其中 L 1= -NHCH 2- 的式 91建構單元可藉由胺 92與經適當保護之醛建構單元 93在還原劑諸如三乙醯氧基硼氫化鈉或氰基硼氫化鈉存在下進行還原胺化反應來裝載，之後在標準條件下 (例如使用 TsOH，當 PG = Boc 時) 進行去保護。(方案 41)
Figure 02_image270
方案 41
可替代地，其中 L 1及 L 2= 鍵且 B 為 (雜)芳基且 C 為 N 連接之環狀胺的式 94建構單元可藉由使經適當保護的 (螺)環狀胺 (Y = I 或 Br) 在兩個依序交叉偶合反應中反應，之後進行去保護來製備。最典型地，這涉及 69(Y = I) 與帶有溴化物及硼酸官能度兩者之 79之間的 Ni 催化之交叉偶合以製得溴(雜)芳基中間體 95 。中間體 95可以與胺 96偶合 (例如在 Buchwald條件下，Pd 催化)，之後進行去保護以製得 94。(方案 42)
Figure 02_image272
方案 42
其中 L 1及 L 2= 鍵，C = (雜)芳基，且 D = C 3-C 10-環烷基、3 員至 14 員雜環基的式 97建構單元可藉由使經適當保護的 (螺)環狀胺 69(Y = I 或 Br) 在兩個依序交叉偶合反應中反應，之後進行去保護來製備。最典型地，這涉及從 69(Y = I) 短暫產生之鋅酸鹽與帶有兩個溴化物官能度之建構單元 98進行 Negishi 交叉偶合以製得溴(雜)芳基中間體 99。在光化學反應中使用 Ir[dF(CF 3)ppy] 2(dtbbpy)PF 6、NiCl 2.DME、dtbbpy 及 (TMS) 3SiH 進行中間體 99與溴化物 100之間的交叉偶合，之後進行去保護，產生通式 97建構單元。(方案 43)
Figure 02_image274
方案 43
式 101建構單元，其中 L 2= CH 2且 D = 雜芳基，可經由以下產生：羧酸 90進行 Arndt-Eistert 型同系化順序反應以產生同系化的酸 102，其隨後經進一步衍生化，例如使用標準雜環合成技術，之後進行去保護。(方案 44)
Figure 02_image276
方案 44
式 1建構單元，其中 L 1= -CH 2CH 2-，可經由 A 環與 C 環之間的 Wittig 型偶合以產生烯烴，之後進行去保護來產生。
式 1建構單元，其中 C 為環狀胺，D = (雜)芳基，L 1= 鍵，且 L 2= N-連接至 D 環的 -CH 2-，可經由還原胺化以類似於上述者之製程產生。
在一些情況下，式 I 化合物亦可藉由將已描述之步驟組合為新組合來產生，例如在使用與上述者相同之順序反應精心製成各個建構單元之前，以方案 1 進行偶合。
在一些情況下，可以將式 I 化合物進一步官能化以得到其他式 I 化合物。例如，帶有 (雜)芳基溴化物或碘化物的式 I 化合物可以用其他基團例如小胺、小烷基使用金屬催化的交叉偶合條件諸如 Buchwald 或 Suzuki 反應進一步官能化。建構單元 1亦可在親核性胺的去保護之前或之後進行進一步官能化反應 (例如，在標準條件下形成醯胺，醇的烷基化 (例如在 DMF 中使用 NaH 及烷基化劑)，使用鹼性過氧化物條件將含硼基團轉化為羥基，硫醚氧化為碸，或使用金屬催化之交叉偶合條件諸如 Buchwald 或 Suzuki 反應裝載小烷基替代 Br 或 I 基團)，以得到其他式 1建構單元。
在一些情況下，建構單元可以使用標準官能基相互轉化技術從市售片段產生 (例如，使用金屬催化的交叉偶合條件諸如 Buchwald 或 Suzuki 反應將鹵化物轉化為其他基團例如小胺、小烷基，使用鹼性過氧化物條件將含硼基團轉化為羥基，疊氮基三甲基矽烷與腈進行環加成以產生四唑，苯胺進行 Sandmeyer 反應得到溴化物，硫醚氧化為碸，羥基或胺基經由 S N2 反應或還原胺化進行烷基化，使用活化的羰基衍生物進行醯化，或使用文獻技術從碘- 或溴-建構單元裝載 –SO 2Me 或 –SO 2CF 3基團)。此類技術亦可用於在上述合成順序反應之前、之後或中間精心製成市售片段。
可替代地，且尤其若 C = 5 員環雜芳基，建構單元可使用標準雜環合成技術從經適當官能化及保護的 A 環前驅物製備 (參見例如 Heterocyclic Chemistry, Joule J.A. 與 Mills K.；第 5 版，Wiley, 2010)。例如：若 C = 1,2,4-㗁二唑，建構單元可以從帶有羧酸衍生物的 A 環經由與 N-羥基乙脒 (其可以從烷基腈及羥胺鹽酸鹽製備) 的縮合/環化來產生。區域異構的 1,2,4-㗁二唑亦可藉由類似的製程使用帶有腈基團的 A 環及 (鹵基)烷基羧酸產生。若 C = 1,3,4-㗁二唑，建構單元可以從帶有羧酸衍生物的 A 環經由產生肼羰基衍生物以及與 (鹵基)烷基羧酸縮合/環化來製備。若 C = 1,2,3-三唑，建構單元可以從帶有乙炔衍生物的 A 環及經由環加成反應從胺短暫產生之 (鹵基)烷基疊氮化物製備。
可替代地，當 C = 雜芳基且特定而言若 A 環 = (雜)芳基且 L 1= 單鍵時，建構單元可藉由金屬催化的交叉偶合諸如 Buchwald 或 Ullman 型反應 (對於 N 連接之 C 環) 或 Suzuki 反應來產生。
在一個方面，本發明提供製備本文所述的式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽的製程，其中該製程如方案 1 至 44 中任一項所述。
在一個態樣中，本發明提供當根據本文所述之方法中之任一者製造時的如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽。 MAGL 抑制活性
本發明之化合物是 MAGL 抑制劑。因此，在一個態樣中，本發明提供如本文所述的式 (I) 化合物用於在哺乳動物中抑制 MAGL 之用途。
在一進一步態樣中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物，其用於抑制哺乳動物 MAGL 之方法。
在另一態樣，本發明提供如本文中所述之式 (I) 化合物之用途，其用於製備用於抑制哺乳動物 MAGL 的藥物。
在另一態樣，本發明提供了用於在哺乳動物中抑制 MAGL 之方法，該方法包含將有效量的如本文所述的式 (I) 化合物投予哺乳動物。
藉由在天然受質 2-花生四烯酸甘油酯 (2-AG) 水解產生花生四烯酸之後測定酶活性，接著可進行質譜，來描繪式 (I) 化合物之 MAGL 抑制活性。此分析在下文簡稱為「2-AG 分析法」。
藉由在天然受質 2-花生四烯酸甘油酯 (2-AG) 水解產生花生四烯酸之後測定酶活性，接著可進行質譜，來描繪式 (I) 化合物之 MAGL 抑制活性。此分析在下文簡稱為「2-AG 分析法」。2-AG 檢定在 384 孔聚丙烯檢定板中進行。在 100% DMSO 中在聚丙烯板中以 3 倍稀釋步驟製得化合物稀釋液，得到 12.5 µM 至 0.8 pM 之分析中之最終濃度範圍。將化合物稀釋液添加到檢定緩衝液 (50 mM TRIS、1 mM EDTA、0.01% (v/v) Tween-20、2.5% (v/v) DMSO)中的 MAGL 蛋白中。震盪後，將培養盤在 RT 下培育 15 min。為了開始反應，添加於檢定緩衝液中之 2-花生四烯醯基甘油。檢定中之最終濃度為 50 pM MAGL 蛋白及 8 µM 2-花生四烯醯基甘油。在震盪且在室溫孵育 30 分鐘之後，藉由添加兩倍檢定體積的含有 4 µM d8-花生四烯酸之乙腈來淬滅反應物。藉由偶合至三重四極質譜儀之聯機 SPE 系統 (Agilent Rapidfire) 追蹤所形成之花生四烯酸之量。在乙腈/水液體設定中使用 C18 SPE 管匣 (Agilent G9205A)。以負電噴霧模式操作質譜儀，遵循以下質量轉移：花生四烯酸 303.1 à 259.1，且 d8-花生四烯酸 311.1 à 267.0。基於強度比[花生油酸 / d8-花生油酸]計算化合物之活性。 表 1
實例 IC50 MAGL [µM]
1 0.0001
2 0.0257
3 0.0051
4 0.0114
5 0.0859
6 0.1912
7 0.2146
8 0.4854
9 0.6130
10 0.0331
11 1.2875
12 0.0367
13 0.1521
14 0.1966
15 2.6715
16 2.8150
17 3.3645
18 3.7308
19 4.1667
20 0.0820
21 3.3740
22 0.4511
23 0.2291
24 0.0077
25 0.0122
26 0.0198
27 0.0265
28 0.0500
29 0.0522
30 0.1083
31 0.3530
32 2.8225
33 0.0004
34 0.0057
35 0.0200
36 0.0004
37 0.0245
38 0.0006
39 0.0024
40 0.00003
41 0.00004
42 0.0001
43 0.0001
44 0.0002
45 0.0002
46 0.0002
47 0.0002
48 0.0002
49 0.0003
50 0.0003
51 0.0003
52 0.0004
53 0.0007
54 0.0012
55 0.0018
56 0.0025
57 0.0025
58 0.0026
59 0.0026
60 0.0053
61 0.0054
62 0.0072
63 0.0198
64 0.0217
65 0.0832
66 0.1595
67 3.1682
68 0.0009
69 0.0020
70 0.0021
71 0.0071
72 0.0039
73 0.0082
74 0.1598
75 0.0027
76 0.0022
77 0.0092
78 0.0122
79 0.0013
80 0.0022
81 0.0018
82 0.0037
83 0.0052
84 0.0006
85 0.0004
86 0.0004
87 0.0065
88 0.0011
89 0.0025
90 0.0040
91 0.0063
92 0.0117
93 0.0010
94 0.0002
95 0.0012
96 0.0027
97 0.0034
98 0.0028
99 0.0095
100 0.0799
101 0.0421
102 0.0514
103 0.0099
104 0.0097
105 0.0039
106 0.0041
107 0.0047
108 0.0250
109 0.0635
110 0.0658
111 0.0043
112 0.0060
113 0.0048
114 0.0104
115 0.0024
116 0.0027
117 0.0035
118 0.0047
119 0.0074
120 0.0010
121 0.0054
122 0.0073
123 0.0419
124 0.0040
125 0.0046
126 0.0015
127 0.0144
128 0.0018
129 0.0722
130 0.0476
131 0.0059
132 0.0017
133 0.0013
134 0.0043
135 0.0031
136 0.0140
137 0.0045
138 0.0008
139 0.0115
140 0.0617
141 0.3324
142 0.0313
143 0.0532
144 0.6015
145 0.5413
146 0.4002
147 0.3397
148 1.4083
149 0.4407
150 0.1621
151 0.0671
152 0.3120
153 0.0149
154 0.0100
155 0.0208
156 0.0339
157 0.0437
158 0.0691
159 0.3146
160 1.0123
161 0.1844
162 0.4747
163 0.1916
164 0.0646
165 0.1023
166 0.0979
167 0.0855
168 1.4910
169 0.6589
170 0.2861
171 0.0964
172 0.1701
173 0.5465
174 0.1832
175 0.2210
176 1.4384
177 0.1411
178 0.1561
179 1.0286
180 4.6927
181 4.6145
182 2.5832
183 0.0001
184 0.0001
185 0.0001
186 0.0001
187 0.0002
188 0.0002
189 0.0002
190 0.0002
191 0.0002
192 0.0002
193 0.0003
194 0.0003
195 0.0004
196 0.0004
197 0.0004
198 0.0005
199 0.0005
200 0.0007
201 0.0007
202 0.0007
203 0.0008
204 0.0008
205 0.0009
206 0.0009
207 0.0010
208 0.0011
209 0.0012
210 0.0013
211 0.0014
212 0.0015
213 0.0016
214 0.0016
215 0.0017
216 0.0020
217 0.0020
218 0.0021
219 0.0022
220 0.0025
221 0.0025
222 0.0026
223 0.0030
224 0.0030
225 0.0033
226 0.0036
227 0.0038
228 0.0042
229 0.0045
230 0.0046
231 0.0046
232 0.0046
233 0.0053
234 0.0054
235 0.0060
236 0.0062
237 0.0064
238 0.0065
239 0.0066
240 0.0068
241 0.0087
242 0.0088
243 0.0088
244 0.0090
245 0.0099
246 0.0122
247 0.0122
248 0.0134
249 0.0144
250 0.0151
251 0.0155
252 0.0161
253 0.0162
254 0.0170
255 0.0172
256 0.0173
257 0.0180
258 0.0194
259 0.0218
260 0.0231
261 0.0242
262 0.0252
263 0.0272
264 0.0272
265 0.0275
266 0.0290
267 0.0307
268 0.0321
269 0.0322
270 0.0327
271 0.0338
272 0.0343
273 0.0344
274 0.0348
275 0.0353
276 0.0357
277 0.0372
278 0.0373
279 0.0380
280 0.0394
281 0.0413
282 0.0446
283 0.0483
284 0.0499
285 0.0543
286 0.0586
287 0.0594
288 0.0620
289 0.0621
290 0.0707
291 0.0762
292 0.0771
293 0.0780
294 0.0816
295 0.0890
296 0.0915
297 0.0944
298 0.0955
299 0.0957
300 0.0957
301 0.0973
302 0.1008
303 0.1009
304 0.1077
305 0.1173
306 0.1291
307 0.1355
308 0.1378
309 0.1484
310 0.1543
311 0.1758
312 0.2018
313 0.2062
314 0.2285
315 0.2404
316 0.2475
317 0.2736
318 0.2908
319 0.3008
320 0.3144
321 0.3308
322 0.3401
323 0.3650
324 0.4021
325 0.4819
326 0.5831
327 0.6110
328 0.6731
329 0.7431
330 0.7441
331 0.7965
332 0.9039
333 0.9490
334 0.9928
335 1.4037
336 1.4418
337 1.8291
338 2.1516
339 3.0054
340 3.1875
341 0.45445
342 0.33044
343 0.49126
344 0.00162
345 0.02888
346 0.01568
347 0.83273
348 0.06634
349 0.01192
350 0.01278
351 0.02470
352 0.00436
353 0.00240
354 0.01918
355 0.13351
356 1.08791
357 0.00201
358 0.03059
359 0.00100
360 0.00013
361 0.00021
362 0.00173
363 0.00135
364 0.00184
365 0.00183
366 0.01420
367 0.00238
368 0.00157
369 0.04926
370 0.00090
371 0.00923
372 0.00112
373 0.00324
374 0.05291
375 0.01269
376 0.00407
377 0.39151
378 0.10569
379 3.34654
380 0.00057
381 0.00044
382 0.05241
383 0.03978
384 0.00488
385 0.00125
386 0.14192
387 0.19558
388 0.00872
389 0.00868
390 0.03010
391 0.01414
392 0.19749
393 0.40074
394 0.04366
395 0.01465
396 0.00026
397 0.01436
398 0.03482
399 0.10179
400 0.00465
401 0.00945
402 0.00391
403 0.00125
404 0.00233
405 0.16911
406 0.00163
407 0.00025
408 0.00031
409 0.02746
410 0.02494
411 0.01634
412 0.00796
413 0.04784
414 2.96359
415 1.05961
416 0.00112
417 0.35853
418 0.00475
419 0.00248
420 0.00074
421 0.00076
422 0.00281
423 0.03848
424 0.00016
425 0.00555
426 0.00070
427 0.00053
428 0.05853
429 0.00066
430 0.01721
431 0.01032
432 0.00830
433 0.04406
434 0.00337
435 0.00769
436 0.00982
437 0.00637
438 0.01488
439 0.00374
440 0.00188
441 0.00197
442 0.00222
443 0.00431
444 0.00005
445 0.00030
446 0.00006
447 0.00002
448 0.00093
449 0.00137
450 0.07136
451 0.03173
452 0.00369
453 0.03937
454 0.00071
455 0.00125
456 0.00116
457 0.01097
458 0.01945
459 0.00030
460 0.00093
461 0.00179
462 0.00294
463 0.00242
464 0.00505
465 0.00317
466 0.00117
467 0.00236
468 0.00015
469 0.00048
470 0.00042
471 0.00069
472 0.04530
473 0.01140
474 0.02453
475 0.00044
476 0.00056
477 0.00097
478 0.00074
479 0.00750
480 0.00049
481 0.00407
482 0.00126
483 0.00016
484 0.01947
485 0.02667
486 0.01456
487 0.00393
488 0.00441
489 0.00328
490 0.00669
491 0.00678
492 0.01109
493 0.00128
494 0.00234
495 0.00098
496 0.00934
497 0.08395
498 0.00169
499 0.00438
500 0.03960
501 0.00674
502 0.01215
503 0.00153
504 0.01386
505 0.03233
506 0.07561
507 0.00051
508 0.65071
509 0.04092
510 0.00457
511 0.16757
512 0.35622
513 2.37082
514 0.08857
515 0.09582
516 0.69870
517 0.29898
518 0.61000
519 0.15368
520 0.54370
521 0.37855
522 0.84886
523 0.39282
524 0.07433
525 0.69810
526 0.35365
527 0.05092
528 0.24504
529 0.18932
530 0.35009
531 1.29939
532 0.13094
533 0.81348
534 1.75662
535 0.16978
536 0.01386
537 0.08030
538 0.38146
539 0.17599
在一個態樣中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物及其醫藥上可接受之鹽類或酯類，其中該等式 (I) 化合物及其醫藥上可接受之鹽類或酯類具有低於 25 µM，較佳低於 10 µM，更佳低於 5 µM 之 MAGL 抑制之 IC 50，其如本文所述之 MAGL 分析中所量測。
在一個實施例中，如本文所述之式 (I) 化合物及其醫藥上可接受之鹽類或酯類具有 0.000001 µM 與 25 µM 之間的 IC 50（MAGL抑制）值，特定化合物具有 0.000005 µM 與 10 µM 之間的 IC 50值，其他特定化合物具有 0.00005 µM 與 5 µM 之間的 IC 50值，如本文所述之 MAGL 分析中所量測。 使用本發明之化合物
在一方面中，本發明提供如本文所揭示之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽類，其用以作為治療活性物質。
在一進一步方面中，本發明提供如本文中所揭示之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽類的用途，其用於治療或預防哺乳動物神經發炎、神經退化性疾病、疼痛、癌症、精神障礙、及/或發炎性腸病。
在一個實施例中，本發明提供如本文所揭示之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽類的用途，其用於治療或預防哺乳動物神經發炎及/或神經退化性疾病。
在一個實施例中，本發明提供如本文所揭示之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽類的用途，其用於治療或預防哺乳動物神經退化性疾病。
在一個實施例中，本發明提供如本文所揭示之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽類的用途，其用於治療或預防哺乳動物癌症。
在一個實施例中，本發明提供如本文所揭示之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽類的用途，其用於治療或預防哺乳動物發炎性腸病。
在一個實施例中，本發明提供如本文所揭示之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽類的用途，其用於治療或預防哺乳動物疼痛。
在一方面中，本發明提供一種如本文所揭示之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽類的用途，其用於製備供治療或預防哺乳動物之多發性硬化症、阿滋海默症、帕金森病、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症、外傷性腦損傷、神經毒性、中風、癲癇、焦慮、偏頭痛、抑鬱、肝細胞癌、結腸癌症形成、卵巢癌、神經病性疼痛、化學療法引起的神經病變、急性疼痛、慢性疼痛、與疼痛相關的痙攣、腹痛、與腸躁症候群相關的腹痛及/或內臟疼痛的藥物。
在一較佳實施例中，本發明提供一種如本文所揭示之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽類的用途，其用於治療或預防哺乳動物之多發性硬化症、阿滋海默症及/或帕金森病。
在一特佳實施例中，本發明提供如本文所揭示之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽類的用途，其用於治療或預防哺乳動物多發性硬化症。
在一方面中，本發明提供如本文中所揭示之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽類，其用於治療或預防哺乳動物神經發炎、神經退化性疾病、疼痛、癌症、精神障礙、及/或發炎性腸病。
在一個實施例中，本發明提供如本文所揭示之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽類，其用於治療或預防哺乳動物神經發炎及/或神經退化性疾病。
在一個實施例中，本發明提供如本文所揭示之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽類，其用於治療或預防哺乳動物癌症。
在一個實施例中，本發明提供如本文所揭示之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽類，其用於治療或預防哺乳動物神經退化性疾病。
在一個實施例中，本發明提供如本文所揭示之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽類，其用於治療或預防哺乳動物發炎性腸病。
在一個實施例中，本發明提供如本文所揭示之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽類，其用於治療或預防哺乳動物疼痛。
在一方面中，本發明提供如本文所揭示之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽類，其用於製備供治療或預防哺乳動物之多發性硬化症、阿滋海默症、帕金森病、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症、外傷性腦損傷、神經毒性、中風、癲癇、焦慮、偏頭痛、抑鬱、肝細胞癌、結腸癌症形成、卵巢癌、神經病性疼痛、化學療法引起的神經病變、急性疼痛、慢性疼痛、與疼痛相關的痙攣、腹痛、與腸躁症候群相關的腹痛及/或內臟疼痛的藥物。
在一較佳實施例中，本發明提供如本文所揭示之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽類，其用於治療或預防哺乳動物之多發性硬化症、阿滋海默症及/或帕金森病。
在一特佳實施例中，本發明提供如本文所揭示之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽類，其用於治療或預防哺乳動物多發性硬化症。
在一方面中，本發明提供如本文中所揭示之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽類的用途，其用於製備供治療或預防哺乳動物神經發炎、神經退化性疾病、疼痛、癌症、精神障礙、及/或發炎性腸病的藥物。
在一個實施例中，本發明提供如本文所揭示之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽類的用途，其用於製備供治療或預防哺乳動物神經發炎及/或神經退化性疾病的藥物。
在一個實施例中，本發明提供如本文所揭示之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽類的用途，其用於製備供治療或預防哺乳動物神經退化性疾病的藥物。
在一個實施例中，本發明提供如本文所揭示之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽類的用途，其用於製備供治療或預防哺乳動物癌症的藥物。
在一個實施例中，本發明提供如本文所揭示之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽類的用途，其用於製備供治療或預防哺乳動物發炎性腸病的藥物。
在一個實施例中，本發明提供如本文所揭示之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽類的用途，其用於製備供治療或預防哺乳動物疼痛的藥物。
在一進一步方面中，本發明提供一種如本文所揭示之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽類的用途，其用於製備供治療或預防哺乳動物之多發性硬化症、阿滋海默症、帕金森病、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症、外傷性腦損傷、神經毒性、中風、癲癇、焦慮、偏頭痛、抑鬱、肝細胞癌、結腸癌症形成、卵巢癌、神經病性疼痛、化學療法引起的神經病變、急性疼痛、慢性疼痛、與疼痛相關的痙攣、腹痛、與腸躁症候群相關的腹痛及/或內臟疼痛的藥物。
在一較佳實施例中，本發明提供一種如本文所揭示之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽類的用途，其用於製備治療或預防哺乳動物之多發性硬化症、阿滋海默症及/或帕金森病的藥物。
在一特佳實施例中，本發明提供如本文所揭示之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽類的用途，其用於製備供治療或預防哺乳動物多發性硬化症的藥物。
在一方面中，本發明提供一種用於治療或預防哺乳動物神經發炎、神經退化性疾病、疼痛、癌症、精神障礙、及/或發炎性腸病之方法，該方法包含將有效量之如本文所揭示之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽類投予該哺乳動物。
在一個實施例中，本發明提供一種用於治療或預防哺乳動物神經發炎及/或神經退化性疾病之方法，該方法包含將有效量之如本文所揭示之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽類投予該哺乳動物。
在一個實施例中，本發明提供一種用於治療或預防哺乳動物神經退化性疾病之方法，該方法包含將有效量之如本文所揭示之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽類投予該哺乳動物。
在一個實施例中，本發明提供一種用於治療或預防哺乳動物癌症之方法，該方法包含將有效量之如本文所揭示之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽類投予該哺乳動物。
在一個實施例中，本發明提供一種用於治療或預防哺乳動物發炎性腸病之方法，該方法包含將有效量之如本文所揭示之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽類投予該哺乳動物。
在一個實施例中，本發明提供一種用於治療或預防哺乳動物疼痛之方法，該方法包含將有效量之如本文所揭示之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽類投予該哺乳動物。
在一進一步方面中，本發明提供一種用於治療或預防哺乳動物之多發性硬化症、阿滋海默症、帕金森病、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症、外傷性腦損傷、神經毒性、中風、癲癇、焦慮、偏頭痛、抑鬱、肝細胞癌、結腸癌症形成、卵巢癌、神經病性疼痛、化學療法引起的神經病變、急性疼痛、慢性疼痛、與疼痛相關的痙攣、腹痛、與腸躁症候群相關的腹痛及/或內臟疼痛之方法，該方法包含將有效量之如本文所揭示之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽類投予該哺乳動物。
在一較佳實施例中，本發明提供一種用於治療或預防哺乳動物多發性硬化症、阿滋海默症及/或帕金森病之方法，該方法包含將有效量之如本文所揭示之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽類投予該哺乳動物。
在一特佳實施例中，本發明提供一種用於治療或預防哺乳動物多發性硬化症之方法，該方法包含將有效量之如本文所揭示之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽類投予該哺乳動物。 醫藥組成物及投予
在一個態樣中，本發明提供了一種醫藥組成物，其包含如本文中所述之式 (I) 化合物和治療上惰性之載體。
在一個實施例中，係提供根據實例 540 或 541 之醫藥組成物。
式 (I) 化合物及其醫藥上可接受的鹽和酯可用以作為藥物（例如以藥物製劑的形式）。藥物製劑可以內部投予，諸如口服（例如以錠劑、包衣錠、糖衣錠、硬和軟明膠膠囊、溶液、乳劑或懸浮液的形式）、鼻內（例如以鼻噴霧劑的形式）或直腸（例如以栓劑的形式）。但是，投予亦可以腸胃外進行，諸如肌肉內或靜脈內（例如以注射溶液的形式）。
式 (I) 化合物及其醫藥上可接受的鹽和酯可與藥學上惰性、無機或有機佐劑加工以製造錠劑、包衣錠、糖衣錠、及硬明膠膠囊。可例如使用乳糖、玉米澱粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其鹽等作為錠劑、糖衣錠及硬明膠膠囊之此等佐劑。
軟明膠膠囊之適合佐劑為例如植物油、蠟、脂肪、半固體物質及液體多元醇等。
用於產生溶液及糖漿之適合佐劑為例如水、多元醇、蔗糖、轉化糖、葡萄糖等。
注射溶液之適合佐劑為例如水、醇、多元醇、甘油、植物油等。
栓劑之適合佐劑為例如天然或硬化油、蠟、脂肪、半固體或液體多元醇等。
此外，藥物製劑可含有防腐劑、增溶劑、增黏物質、穩定劑、濕潤劑、乳化劑、甜味劑、著色劑、調味劑、用於改變滲透壓之鹽類、緩衝劑、遮蔽劑或抗氧化劑。其亦可還含有其他治療上有價值之物質。
劑量可在較寬界限內改變且當然將適合各特定情況下之個別要求。一般而言，在口服投予之情況下，分成較佳 1 至 3 個獨立劑量（其可由例如相同量組成）的約 0.1 mg 至 20 mg/kg 體重，較佳約 0.5 mg 至 4 mg/kg 體重（例如約 300 mg/個體）之每日劑量應為適當的。然而，應清楚，當顯示有所指示時，可超出本文中給出之上限。 實例
藉由參照以下實例將更充分地理解本發明。然而，申請專利範圍不應被解釋為限於實例的範圍。
如果製備例為鏡像異構物的混合物，則純鏡像異構物可藉由本文所述方法或熟習本技術領域者已知的方法分離，諸如手性層析法（例如，手性 SFC）或結晶。
如果沒有另外說明，所有反應實例和中間體均在氬氣氣氛下製備。 實例 1 (6-(3- 環丙基 -1H-1,2,4- 三唑 -1- 基 )-2- 氮雜螺 [3.3] 庚 -2- 基 )(3-(4-(1-( 三氟甲基 ) 環丙基 ) 苯基 ) 四氫吖唉 -1- 基 ) 甲酮
Figure 02_image278
向 (6-(3-環丙基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)(1H-1,2,4-三唑-1-基)甲酮 (180 mg，601 µmol) 在乾燥 DMF (3 mL) 中之溶液中添加 3-(4-(1-(三氟甲基)環丙基)苯基)四氫吖唉 4-甲基苯磺酸鹽 ( B.1) (261 mg，631 µmol) 及 DIPEA (233 mg，315 µL，1.8 mmol)，其後將反應混合物於 80℃ 攪拌 18 小時。粗製反應混合物直接進行反相 HPLC 純化以得到 232 mg 的所希望產物。MS (ESI): m/z = 472.3 [M+H] +
步驟 a) (6-(3- 環丙基 -1H-1,2,4- 三唑 -1- 基 )-2- 氮雜螺 [3.3] 庚 -2- 基 )(1H-1,2,4- 三唑 -1- 基 ) 甲酮
向冷卻至 0℃ 的 6-(3-環丙基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷 2,2,2-三氟乙酸鹽 ( A.1) (10.0 g，31.4 mmol) 在乾燥 CH 2Cl 2(135 mL) 中之懸浮液中添加 DIPEA (12.2 g，16.5 ml，94.3 mmol)，之後添加二(1H-1,2,4-三唑-1-基)甲酮 (5.41 g，33.0 mmol)。將反應混合物在 0℃ 攪拌 5 分鐘 並在室溫攪拌 30 分鐘。反應混合物用二氯甲烷稀釋並用水性 Na 2CO 3(1 M 溶液) 萃取，收集有機相，經硫酸鈉乾燥，並蒸發至乾以得到 (9.27 g，粗製品)。該批次未經進一步純化即直接使用。MS (ESI): m/z = 300.2 [M+H] +
與實例 1 類似，下表中之實例係使用相應之建構單元 A.X 及 B.X 產生。
實例 結構 合成名稱 建構單元 MS, ESI: m/z
2
Figure 02_image280
 [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[3-[3-[[1-(三氟甲基)環丙基]甲基]-1,2,4-㗁二唑-5-基]四氫吖唉-1-基]甲酮 A.1 和 B.2 478.3 [M+H] +
41
Figure 02_image282
 [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[6-[(2,4-二氟苯基)甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮 A.1 和 B.9 454.3 [M+H] +
43
Figure 02_image284
 [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[6-[4-(三氟甲基)苯氧基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮 A.1 和 B.10 488.3 [M+H] +
45
Figure 02_image286
 [6-(2-氯-4-氟-苯氧基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮 A.1 和 B.12 472.4 [M+H] +
46
Figure 02_image288
 (6-(3-環丙基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)(6-(3-氟-5-(三氟甲基)苯氧基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)甲酮 A.1 和 B.13 506.4 [M+H] +
50
Figure 02_image290
 (6-(3-環丙基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)(6-(3,4-二氟苄基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)甲酮 A.1 和 B.14 454.2 [M+H] +
53
Figure 02_image292
 [3-[3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基]四氫吖唉-1-基]-[6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮 A.1 和 B.15 482.3 [M+H] +
54
Figure 02_image294
 [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[6-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮 A.1 和 B.16 504.4 [M+H] +
59
Figure 02_image296
 (6-(3-環丙基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)(6-(2,4-二氟苯氧基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)甲酮 A.1 和 B.17 456.4 [M+H] +
68
Figure 02_image298
 [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[6-(3,4-二氟苯氧基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮 A.1 和 B.18 455.2 [M+H] +
71
Figure 02_image300
 (6-(3-環丙基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)(3-((4-(三氟甲氧基)苄基)氧)四氫吖唉-1-基)甲酮 A.1 和 B.19 478.4 [M+H] +
72
Figure 02_image302
 (6-(3-環丙基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)(3-((4-(三氟甲基)苄基)氧)四氫吖唉-1-基)甲酮 A.1 和 B.20 462.4 [M+H] +
73
Figure 02_image304
 (6-(3-環丙基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)(3-((2-氟-5-(三氟甲基)苄基)氧)四氫吖唉-1-基)甲酮 A.1 和 B.21 480.4 [M+H] +
74
Figure 02_image306
 (6-(3-環丙基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)(3-((3-氟-4-(三氟甲基)苄基)氧)四氫吖唉-1-基)甲酮 A.1 和 B.22 480.4 [M+H] +
75
Figure 02_image308
 (6-(3-環丙基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)(3-((2-氟-4-(三氟甲氧基)苄基)氧)四氫吖唉-1-基)甲酮 A.1 和 B.23 496.4 [M+H] +
76
Figure 02_image310
 (6-(3-環丙基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)(3-((3-氟-5-(三氟甲基)苄基)氧)四氫吖唉-1-基)甲酮 A.1 和 B.24 480.3 [M+H] +
77
Figure 02_image312
 (3-((2-氯-4-氟苄基)氧)四氫吖唉-1-基)(6-(3-環丙基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)甲酮 A.1 和 B.25 446.4 [M+H] +
78
Figure 02_image314
 (6-(3-環丙基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)(3-((4-氟-2-(三氟甲基)苄基)氧)四氫吖唉-1-基)甲酮 A.1 和 B.26 480.4 [M+H] +
79
Figure 02_image316
 (6-(3-環丙基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)(6-(2,5-二氟苯氧基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)甲酮 A.1 和 B.27 456.3 [M+H] +
80
Figure 02_image318
 (6-(3-環丙基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)(6-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)甲酮 A.1 和 B.28 489.3 [M+H] +
81
Figure 02_image320
 (6-(3-環丙基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)(6-((5-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)甲酮 A.1 和 B.29 489.3 [M+H] +
82
Figure 02_image322
 (6-((5-氯吡啶-3-基)氧)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)(6-(3-環丙基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)甲酮 A.1 和 B.30 455.3 [M+H] +
83
Figure 02_image324
 (6-((6-氯吡啶-3-基)氧)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)(6-(3-環丙基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)甲酮 A.1 和 B.31 455.3 [M+H] +
94
Figure 02_image326
 (3-(2-氯-3-環丙基苯氧基)四氫吖唉-1-基)(6-(3-環丙基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)甲酮 A.1 和 B.36 454.3 [M+H] +
95
Figure 02_image328
 (3-(4-氯-3-環丙基苯氧基)四氫吖唉-1-基)(6-(3-環丙基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)甲酮 A.1 和 B.37 454.3 [M+H] +
96
Figure 02_image330
 (6-(3-環丙基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)(3-(2-氟-4-(三氟甲基)苯氧基)四氫吖唉-1-基)甲酮 A.1 和 B.39 466.3 [M+H] +
97
Figure 02_image332
 (3-(2-氯-4-甲基苯氧基)四氫吖唉-1-基)(6-(3-環丙基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)甲酮 A.1 和 B.41 428.3 [M+H] +
98
Figure 02_image334
 (6-(3-環丙基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)(3-(2,4-二氯苯氧基)四氫吖唉-1-基)甲酮 A.1 和 B.42 448.2 [M+H] +
99
Figure 02_image336
 (3-(4-氯-2-氟苯氧基)四氫吖唉-1-基)(6-(3-環丙基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)甲酮 A.1 和 B.40 432.2 [M+H] +
100
Figure 02_image338
 (3-((2-氯-6-甲基吡啶-3-基)氧)四氫吖唉-1-基)(6-(3-環丙基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)甲酮 A.1 和 B.38 429.3 [M+H] +
111
Figure 02_image340
 4-[[2-[6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2-氮雜螺[3.3]庚-6-基]氧]-3-氟-苄腈 A.1 和 B.49 463.2 [M+H] +
136
Figure 02_image342
 [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[3-[[5-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲氧基]四氫吖唉-1-基]甲酮 A.1 和 B.50 463.2 [M+H] +
137
Figure 02_image344
 [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[6-[[1-(三氟甲基)環丙基]甲氧基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮 A.1 和 B.51 466.3 [M+H] +
138
Figure 02_image346
 [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[2-甲基-3-[[4-(三氟甲基)苯基]甲氧基]四氫吖唉-1-基]甲酮 A.1 和 B.52 476.4 [M+H] +
140
Figure 02_image348
 [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[3-[5-[1-(三氟甲基)環丙基]-1,2,4-㗁二唑-3-基]四氫吖唉-1-基]甲酮 A.1 和 B.53 464.3 [M+H] +
145
Figure 02_image350
 [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[3-[5-[1-(三氟甲基)環丙基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]四氫吖唉-1-基]甲酮 A.1 和 B.55 464.3 [M+H] +
164
Figure 02_image352
 [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[3-[1-[1-(三氟甲基)環丙基]三唑-4-基]四氫吖唉-1-基]甲酮 A.1 和 B.58 463.3 [M+H] +
166   
Figure 02_image354
 [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[3-[3-[1-(三氟甲基)環丙基]-1,2,4-㗁二唑-5-基]四氫吖唉-1-基]甲酮 A.1 和 B.59 464.3 [M+H] +
167
Figure 02_image356
 [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[3-[1-[3-(三氟甲基)氧雜環丁烷-3-基]三唑-4-基]四氫吖唉-1-基]甲酮 A.1 和 B.60 479.3 [M+H] +
165
Figure 02_image358
 [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[3-[4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡唑-1-基]四氫吖唉-1-基]甲酮 A.1 和 B.54 452.3 [M+H] +
實例 3 [4-(5- 三級丁基 -1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 ) 苯基 ]-[6-(3- 環丙基 -1,2,4- 三唑 -1- 基 )-2- 氮雜螺 [3.3] 庚 -2- 基 ] 甲酮
Figure 02_image360
在 8 mL 小瓶中，向 3-環丙基-1H-1,2,4-三唑 (CAS：1211390-33-8) (21.8 mg，200 µmol) 及 [2-[4-(5-三級丁基-1,2,4-㗁二唑-3-基)苯甲醯基]-2-氮雜螺[3.3]庚-6-基] 甲磺酸鹽 (83 mg，200 µmol) 在 CH 3CN (2.0 mL) 中之混合物中一次性添加 Cs 2CO 3(600 µmol)。將混合物在 100℃ 震盪 16 小時。過濾並藉由 prep-HPLC 純化混合物，得到標題化合物 (23.9 mg，28％ 產率)。MS (ESI): m/z = 433.3 [M+H] +
步驟 a) [4-(5- 三級丁基 -1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 ) 苯基 ]-(6- 羥基 -2- 氮雜螺 [3.3] 庚 -2- 基 ) 甲酮
向 4-(5-三級丁基-1,2,4-㗁二唑-3-基)苯甲酸 (CAS：1119452-72-0) (3.8 g，15.4 mmol) 及 2-氮雜螺[3.3]庚-6-醇 (2.54 g，17.0 mmol，HCl 鹽) 在 THF (100 mL) 中之溶液中添加 HATU (8.80 g，23.2 mmol) 及 TEA (6.25 g，61.7 mmol，8.59 mL)。將反應在 25℃ 攪拌 16 小時。將溶液過濾並在 40℃ 在減壓下濃縮。殘餘物藉由快速矽膠層析純化 (用 0 至 40% THF/石油醚梯度溶析)。獲得標題化合物 (3.8 g，10.0 mmol，64.9 % 產率)，為白色固體。MS (ESI): m/z = 342.3 [M+H] +
步驟 b) [2-[4-(5- 三級丁基 -1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 ) 苯甲醯基 ]-2- 氮雜螺 [3.3] 庚 -6- 基 ] 甲磺酸鹽
在 0℃ 向 [4-(5-三級丁基-1,2,4-㗁二唑-3-基)苯基]-(6-羥基-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)甲酮 (1.00 g，2.64 mmol) 及 TEA (534 mg，5.27 mmol，734 µL) 在 DCM (10 mL) 中的溶液中逐滴添加 MsCl (1.34 g，11.7 mmol，905 µL)。所得混合物在 0℃ 攪拌 2 小時。將殘餘物傾入水 (20 mL) 中。用 DCM (20 mL × 3) 萃取水相。合併之有機相用無水 Na 2SO 4乾燥，過濾並真空濃縮。得到標題化合物 (1.5 g，粗製品)，為黃色油狀物，且不經進一步純化直接用於下一步。MS (ESI): m/z = 420.2 [M+H] +
與實例 3 類似，下表中之實例係在最後步驟中使用相應之雜芳烴建構單元產生。在一些情況下，在最後步驟中使用 NaOtBu 代替 Cs 2CO 3。
實例 結構 合成名稱 建構單元 MS, ESI: m/z
4
Figure 02_image362
 (4-(5-(三級丁基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)苯基)(6-(3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)甲酮 3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑 (CAS：60406-75-9) 461.3 [M+H] +
5
Figure 02_image364
 [4-(5-三級丁基-1,2,4-㗁二唑-3-基)苯基]-[6-[3-(三氟甲基)吡唑-1-基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮 3-(三氟甲基)-1H-吡唑 (CAS：20154-03-4) 460.3 [M+H] +
6
Figure 02_image366
 [4-(5-三級丁基-1,2,4-㗁二唑-3-基)苯基]-[6-(4-氯吡唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮 4-氯吡唑 (CAS：15878-00-9) 426.2 [M+H] +
7
Figure 02_image368
 [4-(5-三級丁基-1,2,4-㗁二唑-3-基)苯基]-[6-(4-環丙基吡唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮 4-環丙基-吡唑 (CAS：90253-21-7) 432.3 [M+H] +
8
Figure 02_image370
 1-[2-[4-(5-三級丁基-1,2,4-㗁二唑-3-基)苯甲醯基]-2-氮雜螺[3.3]庚-6-基]吡唑-3-甲腈 1H-吡唑-3-甲腈 (CAS： 36650-74-5) 417.3 [M+H] +
9
Figure 02_image372
 [4-(5-三級丁基-1,2,4-㗁二唑-3-基)苯基]-[6-[3-(1-甲基環丙基)吡唑-1-基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮 3-(1-甲基-環丙基)-1(2)H-吡唑 (CAS：18712-28-2) 446.4 [M+H] +
10
Figure 02_image374
(區域異構副產物，用實例 9 產生) 		[4-(5-三級丁基-1,2,4-㗁二唑-3-基)苯基]-[6-[5-(1-甲基環丙基)吡唑-1-基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮 3-(1-甲基-環丙基)-1(2)H-吡唑 (CAS：18712-28-2) 446.4 [M+H] +
11
Figure 02_image376
 [4-(5-三級丁基-1,2,4-㗁二唑-3-基)苯基]-[6-(4-甲氧基吡唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮 4-甲氧基吡唑 (CAS： 14884-01-6) 422.3 [M+H] +
12
Figure 02_image378
 [4-(5-三級丁基-1,2,4-㗁二唑-3-基)苯基]-[6-(4,5,6,7-四氫吲唑-2-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮 4,5,6,7-四氫-2H-吲唑 (CAS：15409-56-0) 446.3 [M+H] +
13
Figure 02_image380
 [4-(5-三級丁基-1,2,4-㗁二唑-3-基)苯基]-[6-(3-甲氧基吡唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮 3-甲氧基-1H-吡唑 (CAS： 215610-30-3 ) 422.3 [M+H] +
14
Figure 02_image382
 [4-(5-三級丁基-1,2,4-㗁二唑-3-基)苯基]-[6-(6,7-二氫-4H-吡喃并[4,3-c]吡唑-2-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮 2,4,6,7-四氫吡喃并[4,3-c]吡唑 (CAS：258353-57-0) 448.3 [M+H] +
15
Figure 02_image384
 [4-(5-三級丁基-1,2,4-㗁二唑-3-基)苯基]-[6-(4-氟吡唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮 4-氟-1H-吡唑 (CAS：35277-02-2) 410.3 [M+H] +
16
Figure 02_image386
(區域異構副產物，用實例 5 產生) 		[4-(5-三級丁基-1,2,4-㗁二唑-3-基)苯基]-[6-[5-(三氟甲基)吡唑-1-基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮 3-(三氟甲基)-1H-吡唑 (CAS：20154-03-4) 460.3 [M+H] +
17
Figure 02_image388
(區域異構副產物，用實例 3 產生) 		[4-(5-三級丁基-1,2,4-㗁二唑-3-基)苯基]-[6-(5-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮 3-環丙基-1H-1,2,4-三唑 (CAS：1211390-33-8) 433.3 [M+H] +
18
Figure 02_image390
(區域異構副產物，用實例 14 產生) 		[4-(5-三級丁基-1,2,4-㗁二唑-3-基)苯基]-[6-(6,7-二氫-4H-吡喃并[4,3-c]吡唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮 2,4,6,7-四氫吡喃并[4,3-c]吡唑 (CAS：258353-57-0) 448.3 [M+H] +
19
Figure 02_image392
(區域異構副產物，用實例 13 產生) 		[4-(5-三級丁基-1,2,4-㗁二唑-3-基)苯基]-[6-(5-甲氧基吡唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮 3-甲氧基-1H-吡唑 (CAS： 215610-30-3 ) 422.3 [M+H] +
22
Figure 02_image394
 (區域異構副產物，用實例 13 產生) 		[4-(5-三級丁基-1,2,4-㗁二唑-3-基)苯基]-[6-(4,5,6,7-四氫吲唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮 4,5,6,7-四氫-2H-吲唑 (CAS：15409-56-0) 446.3 [M+H] +
實例 20 1-[2-[4-(5- 三級丁基 -1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 ) 苯甲醯基 ]-2- 氮雜螺 [3.3] 庚 -6- 基 ]-1,2,4- 三唑 -3- 甲腈
Figure 02_image396
在 8 mL 小瓶中，在 N 2下向 [4-(5-三級丁基-1,2,4-㗁二唑-3-基)苯基]-(6-羥基-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)甲酮 (實例 3, 步驟 a) (68 mg，200 µmol) 及 1H-1,2,4-三唑-3-甲腈 (CAS：3641-10-9) (18.8 mg，200 µmol) 在 THF (2.0 mL) 中的混合物中一次性添加 PS-PPh 3(600 µmol)。在 0℃ 向混合物中添加 DIAD (260 µmol)，然後將小瓶蓋上蓋子並在 30℃ 震盪 16 小時。過濾反應混合物並藉由 Speedvac 濃縮溶劑。殘餘物藉由 prep-HPLC 純化以製得標題化合物 (24.6 mg，29.4 % 產率)。MS (ESI): m/z = 418.3 [M+H] +
與實例 20 類似，下表中之實例係使用相應之雜芳烴建構單元產生。
實例 結構 合成名稱 建構單元 MS, ESI: m/z
21
Figure 02_image398
 1-[2-[4-(5-三級丁基-1,2,4-㗁二唑-3-基)苯甲醯基]-2-氮雜螺[3.3]庚-6-基]吡唑-4-甲腈 1H-吡唑-4-甲腈 (CAS：31108-57-3) 417.1 [M+H] +
實例 23 [4-(5- 三級丁基 -1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 ) 苯基 ]-[6-(6- 甲基 -3- 吡啶基 )-2- 氮雜螺 [3.3] 庚 -2- 基 ] 甲酮
Figure 02_image400
將 [4-(5-三級丁基-1,2,4-㗁二唑-3-基)苯基]-(6-碘-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)甲酮 (90 mg，200 µmol)、Zn (1 mmol)、TMSCl (20 µmol) 及 1,2-二溴乙烷 (20 µmol) 在 THF (3 mL) 中之混合物在 65℃ 在 N 2氣氛下攪拌 1 小時 以獲得溶液，將其逐滴添加到 5-溴-2-甲基吡啶 (41 mg，300 µmol)、Pd 2(dba) 3(10 µmol) 及 Q-Phos (10 µmol) 在 THF (2 mL) 中的混合物中。逐滴添加完成後，將混合物在 30℃ 攪拌2小時。在減壓下去除溶劑。殘餘物用 1.5 mL 水洗滌並用 EtOAc (2 mL × 3) 萃取。合併有機層並用無水 Na 2SO 4乾燥，濃縮以製得殘餘物，將藉由 prep-HPLC 純化以製得標題化合物 (11.4 mg，13.7％)。MS (ESI)：m/z = 418.3 [M+H] +
步驟 a) [4-(5- 三級丁基 -1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 ) 苯基 ]-(6- 碘 -2- 氮雜螺 [3.3] 庚 -2- 基 ) 甲酮
向 [4-(5-三級丁基-1,2,4-㗁二唑-3-基)苯基]-(6-羥基-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)甲酮 (實例 3，步驟 a) (0.80 g，2.1 mmol) 及 I 2(803 mg，3.16 mmol，637 µL) 在甲苯 (30 mL) 中中溶液中添加咪唑 (431 mg，6.33 mmol) 及三苯基膦 (1.11 g，4.22 mmol)。將反應混合物在 110℃ 攪拌 2 小時。將溶液在 50℃ 減壓濃縮。殘餘物藉由快速矽膠層析純化，用 0-100% DCM/石油醚梯度溶析，得到標題化合物 (0.8 g，1.60 mmol，75.7%產率)，為白色固體。MS (ESI)：m/z = 452.1 [M+H] + 實例 30 [[6-(4- 環丙基咪唑 -1- 基 )-2- 氮雜螺 [3.3] 庚 -2- 基 ]-[5- 氟 -6-[(1- 甲基環丙基 ) 甲氧基 ]-3- 吡啶基 ] 甲酮
Figure 02_image402
向 [6-(4-環丙基咪唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-(5,6-二氟-3-吡啶基)甲酮 (粗製品，0.12 mmol) 及1-甲基環丙烷甲醇 (103 mg，1.2 mmol)、TEA (85.7 μL，0.6 mmol) 在 DMSO (1.0 mL) 中的溶液中添加 CsF (54.6 mg，0.36 mmol)。將混合物在微波下於 110℃ 攪拌 2 小時。將混合物過濾並在減壓下濃縮以製得殘餘物，將其藉由 prep-HPLC 純化以製得標題化合物 (24.1 mg，0.052 mmol，43.3％產率)。MS (ESI): m/z = 411.2 [M+H] +。
步驟 a) [6-(4- 環丙基咪唑 -1- 基 )-2- 氮雜螺 [3.3] 庚 -2- 基 ]-(5,6- 二氟 -3- 吡啶基 ) 甲酮
向 6-(4-環丙基咪唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷 2,2,2-三氟乙酸鹽 (實例 A.2) (24.3 mg，0.12 mmol) 及 5,6-二氟菸鹼酸 (CAS：851386-33-9) (19.1 mg，0.12 mmol)、TEA (85.7 μL，0.6 mmol) 在 ACN (1.0 mL) 中的溶液中添加 T3P (78.5 μL，0.13 mmol)。將混合物在 80℃ 攪拌 16 小時。在減壓下濃縮反應混合物以製得殘餘物，將其用 NaOH (1.0 M 水溶液，0.5 mL)、H 2O (3.0 mL) 稀釋並用 EtOAc (3 mL × 3) 萃取。合併之有機層經 Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮以製得標題化合物，其不經進一步純化即直接使用。MS (ESI): m/z = 345.2 [M+H] +
與實例 30 類似，下表中之實例係使用相應之建構單元替代 A.2 來產生。
實例 結構 合成名稱 建構單元 MS, ESI: m/z
29
Figure 02_image404
 [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[5-氟-6-[(1-甲基環丙基)甲氧基]-3-吡啶基]甲酮 A.1 412.2 [M+H] +
實例 26 [6-(3- 環丙基 -1,2,4- 三唑 -1- 基 )-2- 氮雜螺 [3.3] 庚 -2- 基 ]-[5- 氟 -6-[[1-( 三氟甲基 ) 環丙基 ] 甲氧基 ]-3- 吡啶基 ] 甲酮
Figure 02_image406
向 6-(3-環丙基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷 (實例 A.1) (24.5 mg，0.12 mmol)、5-氟-6-[[1-(三氟甲基)環丙基]甲氧基]吡啶-3-甲酸 (實例 B.4) (0.12 mmol) 及 TEA (85.7 μL，0.6 mmol) 在 ACN (1.0 mL) 中的溶液中添加 T3P (78.5 μL，0.13 mmol)。混合物於 80℃ 攪拌 16 小時。將混合物在減壓下濃縮以製得殘餘物。殘餘物藉由 prep-HPLC 純化以製得標題化合物 (19.4 mg，0.042 mmol，35.0 % 產率)。MS (ESI): m/z = 466.2 [M+H] +。
與實例 1 類似，下表中之實例係使用相應之建構單元 A.X 及 B.X 產生。所使用的其他典型偶合劑包括 HATU，且其他典型鹼包括 DIPEA。
實例 結構 合成名稱 建構單元 MS, ESI: m/z
24
Figure 02_image408
 [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[5-甲基-6-[[1-(三氟甲基)環丙基]甲氧基]-3-吡啶基]甲酮 A.1 和 B.3 462.3 [M+H] +
28
Figure 02_image410
 [6-(4-環丙基咪唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[5-氟-6-[[1-(三氟甲基)環丙基]甲氧基]-3-吡啶基]甲酮 A.2 和 B.4 465.2 [M+H] +
25
Figure 02_image412
 [6-(4-環丙基咪唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[5-甲基-6-[[1-(三氟甲基)環丙基]甲氧基]-3-吡啶基]甲酮 A.2 和 B.3 461.2 [M+H] +
27
Figure 02_image414
 [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[6-甲基-5-[[1-(三氟甲基)環丙基]甲氧基]吡𠯤-2-基]甲酮 A.1 和 B.5 463.3 [M+H] +
31
Figure 02_image416
 [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[2-[[1-(三氟甲基)環丙基]甲氧基]嘧啶-5-基]甲酮 A.1 和 B.6 449.3 [M+H] +
32
Figure 02_image418
 [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[5-甲基-6-[[1-(三氟甲基)環丙基]甲氧基]嗒𠯤-3-基]甲酮 A.1 和 B.7 463.3 [M+H] +
64
Figure 02_image420
 (4-(5-(三級丁基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)苯基)(6-(4-環丙基-1H-咪唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)甲酮 A.2 及 CAS：1119452-72-0 432.4 [M+H] +
159
Figure 02_image422
 [4-(5-三級丁基-1,2,4-㗁二唑-3-基)苯基]-[6-(4-氯咪唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮 A.7 及 CAS：1119452-72-0 426.2 [M+H] +
162
Figure 02_image424
 [3-(5-三級丁基-1,2,4-㗁二唑-3-基)-1-雙環[1.1.1]戊基]-[6-(4-環丙基咪唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮 A.2 和 B.57 422.5 [M+H] +
163
Figure 02_image426
 [3-(5-三級丁基-1,2,4-㗁二唑-3-基)-1-雙環[1.1.1]戊基]-[6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮 A.1 和 B.57 423.4 [M+H] +
168
Figure 02_image428
 [4-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)苯基]-[6-(3-氯-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮 A.8 和 B.61 427.3 [M+H] +
169
Figure 02_image430
 [4-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)苯基]-[6-(3-環丙基吡唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮 A.6 和 B.61 432.3 [M+H] +
170
Figure 02_image432
 [4-(1-三級丁基吡唑-4-基)苯基]-[6-(3-氯-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮 A.8 和 B.62 425.2 [M+H] +
171
Figure 02_image434
 [4-(5-三級丁基-1,2,4-㗁二唑-3-基)苯基]-[6-(3-環丙基吡唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮 A.6 及 CAS：1119452-72-0 432.4 [M+H] +
172
Figure 02_image436
 [4-(5-三級丁基-1,2,4-㗁二唑-3-基)苯基]-[6-(3-氯-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮 A.8 及 CAS：1119452-72-0 427.2 [M+H] +
180
Figure 02_image438
 [4-(5-三級丁基-1,2,4-㗁二唑-3-基)苯基]-[6-(5-環丙基吡唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮 A.3 及 CAS：1119452-72-0 432.4 [M+H] +
實例 33 [6-(3- 環丙基 -1,2,4- 三唑 -1- 基 )-2- 氮雜螺 [3.3] 庚 -2- 基 ]-[3-[4-( 三氟甲氧基 ) 苯基 ] 四氫吖唉 -1- 基 ] 甲酮
Figure 02_image440
向 [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-(3-碘四氫吖唉-1-基)甲酮 (92.3 mg，0.223 mmol) 及 (4-(三氟甲氧基)苯基)硼酸 (69.1 mg) 在 i-PrOH (3.00 mL) 中的的溶液中添加NiI 2(34.8 mg)、反-2-胺基環己醇鹽酸鹽 (16.9 mg) 及 NaHMDS (0.446 mL，1 M)。將混合物在 80℃ 攪拌 16 小時。將反應混合物藉由 speedvac 濃縮。殘餘物藉由製備型 HPLC (FA 作為修飾劑) 純化以製得最終化合物。MS (ESI): m/z = 448.3 [M+H] +。
步驟 a) 3- 碘四氫吖唉
向 3-碘四氫吖唉-1-甲酸三級丁酯 (10 g，35.3 mmol) 在 2,2,2-三氟乙醇 (30 mL) 中的溶液中添加乙氧基乙烷三氟硼烷；氫氟酸鹽 (14.9 g，45.9 mmol，12.60 mL，50-55% 純度，1.3 當量)。將混合物在 25℃ 攪拌 16 小時。在減壓下去除溶劑並添加 50mL DCM。將混合物在 25℃ 攪拌 30 分鐘。然後過濾混合物以製得白色固體。作為淺黃色固體之粗製品 3-碘四氫吖唉 (7.78 g，粗製品，HBF 4鹽) 不經進一步純化即用於下一步。MS (ESI): m/z = 184.1 [M+H] +。
步驟 b) [6-(3- 環丙基 -1,2,4- 三唑 -1- 基 )-2- 氮雜螺 [3.3] 庚 -2- 基 ]-(3- 碘四氫吖唉 -1- 基 ) 甲酮
在 0℃ 向3-碘四氫吖唉 (2.69 g，9.95 mmol，HBF 4鹽) 在 DCM (80 mL) 中的溶液中添加 DIEA (5.14 g，39.8 mmol，6.93 mL) 及三光氣 (974 mg，3.28 mmol)。將混合物在 0℃ 攪拌 30 分鐘，然後添加 6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷 (A.1) (3.78 g，9.95 mmol，1 當量，2 HBF 4鹽) 及 DIEA (2.57 g，19.9 mmol，3.47 mL)。然後將混合物在 25℃ 攪拌 2 小時。混合物用 40 mL H 2O 洗滌並用 DCM (60 mL x 2) 萃取。將有機層合併，經 Na 2SO 4乾燥，並濃縮以製得粗製品。殘餘物藉由快速矽膠層析純化，用 0-70% THF/石油醚梯度溶析以製得標題化合物 (1.5[4 g，2.86 mmol，28.7% 產率)，為白色固體。MS (ESI): m/z = 414.0 [M+H] +。
與實例 33 類似，下表中之實例係使用商用有機硼酸建構單元產生。
實例 結構 合成名稱 建構單元 MS, ESI: m/z
34
Figure 02_image442
 [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[3-[4-(1-𠰌啉基環丙基)苯基]四氫吖唉-1-基]甲酮 4-(1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)苯基)環丙基)𠰌啉 (CAS：1206594-08-2) 489.3 [M+H] +
36
Figure 02_image444
 [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[3-[3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基]四氫吖唉-1-基]甲酮 (3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)硼酸 (CAS：187804-79-1) 466.2 [M+H] +
37
Figure 02_image446
 [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[3-[4-(2,2,2-三氟乙基)苯基]四氫吖唉-1-基]甲酮 4,4,5,5-四甲基-2-[4-(2,2,2-三氟乙基)苯基]-1,3,2-二氧硼雜環戊烷 (CAS：1310949-87-1) 446.3 [M+H] +
38
Figure 02_image448
 [3-(4-環丙基-2-氟-苯基)四氫吖唉-1-基]-[6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮 2-(4-環丙基-2-氟苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷 (CAS：1338718-13-0) 422.3 [M+H] +
實例 35 [6-(3- 環丙基 -1,2,4- 三唑 -1- 基 )-2- 氮雜螺 [3.3] 庚 -2- 基 ]-[3-[4-(1,1- 二氟乙基 ) 苯基 ] 四氫吖唉 -1- 基 ] 甲酮
Figure 02_image450
向 (6-(3-環丙基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)(3-碘四氫吖唉-1-基)甲酮 (實例 33，步驟 b) (92.3 mg，0.223 mmol) 及 (4-(1,1-二氟乙基)苯基)硼酸 (62.3 mg，0.335 mmol) 在 DMF (3.0 mL) 中的溶液中添加 Cs 2CO 3水溶液 (2.0 M，335 μl，0.669 mmol)、CyJohn Phos (3.86 mg，0.011 mmol) 及 Pd 2(dba) 3(10.2 mg，0.011 mmol)。將混合物在 80℃ 攪拌 16 小時。將反應混合物藉由 Speedvac 濃縮。殘餘物藉由製備型 HPLC 純化，然後藉由製備型 TLC 進一步純化以製得標題化合物 (13.4 mg)。MS (ESI): m/z = 428.2 [M+H] +。 實例 84 [3-[2- 氯 -4-( 三氟甲氧基 ) 苯基 ] 四氫吖唉 -1- 基 ]-[6-(3- 環丙基 -1,2,4- 三唑 -1- 基 )-2- 氮雜螺 [3.3] 庚 -2- 基 ] 甲酮
Figure 02_image452
在手套箱中，向 1-溴-2-氯-4-(三氟甲氧基)苯 (CAS：892845-59-9) (55.1 mg，200 µmol) 在 DME (1.0 mL) 中的溶液中添加 (6-(3-環丙基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)(3-碘四氫吖唉-1-基)甲酮 (實例 33，步驟 b) (41.3 mg，100 µmol)、Na 2CO 3(42.4 mg，400 µmol)、Ir[dF(CF 3)ppy] 2(dtbbpy)PF 6(1.1 mg，1 µmol)、NiCl 2.DME (1.1 mg，0.05 當量)、dtbbpy (1.3 mg，5 µmol，0.05 當量) 及 (TMS) 3SiH (37.2 mg，150 µmol)。將混合物在 72 W 藍色 LED 燈條下於 25℃ 攪拌 16 小時。將混合物過濾並用 1 mL 水洗滌。然後將混合物用 EtOAc (2 mL x 2) 萃取。有機層經無水 Na 2SO 4乾燥並濃縮以製得粗製品。粗製品藉由製備型 HPLC 純化為標題化合物 (16.4 mg)。MS (ESI): m/z = 482.2 [M+H] +。
與實例 84 類似，下表中之實例係使用商用溴化物建構單元產生。
實例 結構 合成名稱 建構單元 MS, ESI: m/z
39
Figure 02_image454
 5-[1-[6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]四氫吖唉-3-基]-2-(三氟甲氧基)苄腈 5-溴-2-(三氟甲氧基)苄腈 (CAS：1210906-15-2) 473.2 [M+H] +
85
Figure 02_image456
 [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[3-[3,5-二氟-4-(三氟甲氧基)苯基]四氫吖唉-1-基]甲酮 4-溴-2,6-二氟三氟甲氧基苯 (CAS：115467-07-7) 484.2 [M+H] +
86
Figure 02_image458
 [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[3-[2-氟-4-(三氟甲氧基)苯基]四氫吖唉-1-基]甲酮 1-溴-2-氟-4-(三氟甲氧基)苯 (CAS：168971-68-4) 466.2 [M+H] +
87
Figure 02_image460
 [3-(2-三級丁基噻唑-4-基)四氫吖唉-1-基]-[6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮 4-溴-2-三級丁基-1,3-噻唑 (CAS：959238-21-2) 427.2 [M+H] +
實例 40 [6-(3- 環丙基 -1,2,4- 三唑 -1- 基 )-2- 氮雜螺 [3.3] 庚 -2- 基 ]-[6-[[2- 甲氧基 -4-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 甲基 ]-2- 氮雜螺 [3.3] 庚 -2- 基 ] 甲酮
Figure 02_image462
向 6-(3-環丙基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷 4-甲基苯磺酸鹽 (A.1；鹽) (40 mg，106 µmol，當量：1) 在乙腈 (100 µL) 中的溶液中添加三乙胺 (75.3 mg，104 µL，744 µmol)，然後添加二(1H-1,2,4-三唑-1-基)甲酮 (17.4 mg，106 µmol)。將混合物在室溫攪拌 3 小時。添加 6-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苄基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷 2,2,2-三氟乙酸鹽 (B.8) (42.4 mg，106 µmol)，並將混合物在 70℃ 攪拌 16 小時。將反應混合物用水稀釋並用乙酸乙酯萃取。合併之有機層用 MgSO 4乾燥，過濾並真空濃縮以製得粗製殘餘物，將其送至 rpHPLC 進行純化，得到標題化合物 (11 mg，20％)，為無色非晶形固體。MS (ESI): m/z = 515.3 [M+H] +。
與實例 40 類似，下表中之實例係使用相應之建構單元 A.X 及 B.X 產生。在一些情況下，使用 A.1 的其他鹽 (例如三氟乙酸鹽) 或替代性鹼諸如 DIPEA。
實例 結構 合成名稱 建構單元 MS, ESI: m/z
44
Figure 02_image464
 [3-(4-三級丁基苯基l)四氫吖唉-1-基]-[6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮 A.1 和 B.11 420.3 [M+H] +
48
Figure 02_image466
 [6-(4-環丙基咪唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[3-[4-[1-(三氟甲基)環丙基]苯基]四氫吖唉-1-基]甲酮 A.2 和 B.1 471.5 [M+H] +
49
Figure 02_image468
 [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[3-[[2-氟-4-(五氟-λ⁶-氫硫基)苯基]甲氧基]四氫吖唉-1-基]甲酮 A.1 和 B.44 538.3 [M+H] +
69
Figure 02_image470
 [3-[3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基]四氫吖唉-1-基]-[6-(4-環丙基咪唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮 A.2 和 B.15 481.3 [M+H] +
89
Figure 02_image472
 [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[外消旋-(3aS,6aR)-5-[2-氟-4-(三氟甲基)苯氧基]-3,3a,4,5,6,6a-六氫-1H-環戊[c]吡咯-2-基]甲酮 A.1 和 B.33 520.4 [M+H] +
91
Figure 02_image474
 [6-(4-環丙基咪唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[外消旋-(3aR,6aS)-5-(2-氯-4-氟苯氧基)-3,3a,4,5,6,6a-六氫-1H-環戊[c]吡咯-2-基]甲酮 A.2 和 B.34 485.4 [M+H] +
92
Figure 02_image476
 [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[3-[2-[4-(二氟甲氧基)苯基]乙炔基]四氫吖唉-1-基]甲酮 A.1 和 B.35 454.3 [M+H] +
93
Figure 02_image478
 [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[外消旋-(3aR,6aS)-5-(2-氯-4-氟-苯氧基)-3,3a,4,5,6,6a-六氫-1H-環戊[c]吡咯-2-基]甲酮 A.1 和 B.34 486.3 [M+H] +
101
Figure 02_image480
 [6-(4-環丙基咪唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[3-[[4-(三氟甲基)苯基]甲氧基]四氫吖唉-1-基]甲酮 A.2 和 B.20 461.4 [M+H] +
102
Figure 02_image482
 [6-(4-環丙基咪唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[3-[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲氧基]四氫吖唉-1-基]甲酮 A.2 和 B.21 479.3 [M+H] +
103
Figure 02_image484
 [6-(4-環丙基咪唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[3-[[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲氧基]四氫吖唉-1-基]甲酮 A.2 和 B.22 479.3 [M+H] +
104
Figure 02_image486
 [6-(4-環丙基咪唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[3-[[4-(五氟-λ⁶-氫硫基)苯基]甲氧基]四氫吖唉-1-基]甲酮 A.2 和 B.43 519.3 [M+H] +
105
Figure 02_image488
 [6-(4-環丙基咪唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[3-[[2-氟-4-(五氟-λ⁶-氫硫基)苯基]甲氧基]四氫吖唉-1-基]甲酮 A.2 和 B.44 537.2 [M+H] +
106
Figure 02_image490
 [6-(4-環丙基咪唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[3-[[4-甲基-3-(三氟甲基)苯基]甲氧基]四氫吖唉-1-基]甲酮 A.2 和 B.45 475.3 [M+H] +
107
Figure 02_image492
 [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[3-[2-[2-(二氟甲基)苯基]乙炔基]四氫吖唉-1-基]甲酮 A.1 和 B.46 438.2 [M+H] +
108
Figure 02_image494
 [3-[(4-氯-2-氟-苯基)甲氧基]四氫吖唉-1-基]-[6-(4-環丙基咪唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮 A.2 和 B.47 445.3 [M+H] +
109
Figure 02_image496
 [3-[(2-氯-4-氟-苯基)甲氧基]四氫吖唉-1-基]-[6-(4-環丙基咪唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮 A.2 和 B.25 445.3 [M+H] +
110
Figure 02_image498
 [6-(4-環丙基咪唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[3-[(2,4-二氟苯基)甲氧基]四氫吖唉-1-基]甲酮 A.2 和 B.48 429.3 [M+H] +
實例 42 [6-(3- 環丙基 -1,2,4- 三唑 -1- 基 )-2- 氮雜螺 [3.3] 庚 -2- 基 ]-[6-[2- 氟 -4-( 三氟甲氧基 ) 苯氧基 ]-2- 氮雜螺 [3.3] 庚 -2- 基 ] 甲酮
Figure 02_image500
向 2-氟-4-(三氟甲氧基)苯酚 (39.1 mg，199 µmol) 在乾燥 DMF (1 mL) 中的溶液中添加 NaH (7.97 mg，199 µmol)，並將反應混合物在室溫攪拌 10 分鐘，然後添加 2-(6-(3-環丙基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基)-2-氮雜螺[3.3]庚-6-基甲磺酸酯 (70 mg，166 µmol)。將反應混合物在 90℃ 攪拌 18 小時。將粗反應溶液直接進行反相 HPLC 純化，得到標題化合物 (74.3 mg，84.1％)。MS (ESI): m/z = 522.3 [M+H] +。
步驟 a) (6-(3- 環丙基 -1H-1,2,4- 三唑 -1- 基 )-2- 氮雜螺 [3.3] 庚 -2- 基 )(6- 羥基 -2- 氮雜螺 [3.3] 庚 -2- 基 ) 甲酮
在惰性氣氛下向 (6-(3-環丙基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)(1H-1,2,4-三唑-1-基)甲酮 (實例 1，步驟 a) (350 mg，1.17 mmol) 在乾燥 DMF (7 mL) 中的溶液中添加 2-氮雜螺[3.3]庚-6-醇 (159 mg，1.4 mmol) 及 DIPEA (378 mg，511 µL，2.92 mmol)。然後將反應混合物在 80℃ 攪拌 20 小時。進一步添加 2-氮雜螺[3.3]庚-6-醇 (79.4 mg，702 µmol) 及 DIPEA (151 mg，204 µL，1.17 mmol)，然後將反應在 80℃ 再次攪拌 6 小時。真空去除揮發物，並將粗殘餘物藉由快速層析用二氯甲烷與甲醇的溶析液混合物 (2％ 至 15％) 純化，得到不純的標題化合物 (393 mg)，其再次藉由快速層析純化 (庚烷與 EtOAc:EtOH 3:1 (60% 至 100%) 溶液的溶析液混合物)，得到標題化合物 (301 mg, 73.5%)。MS (ESI): m/z = 344.3 [M+H] +。
步驟 b) 2-(6-(3- 環丙基 -1H-1,2,4- 三唑 -1- 基 )-2- 氮雜螺 [3.3] 庚烷 -2- 羰基 )-2- 氮雜螺 [3.3] 庚 -6- 基甲磺酸酯
向 (6-(3-環丙基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)(6-羥基-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)甲酮 (300 mg，874 µmol) 在乾燥 CH 2Cl 2(8 mL) 中的溶液中添加三乙胺 (177 mg，244 µL，1.75 mmol) 及甲磺醯氯 (120 mg，81.4 µL，1.05 mmol)。將反應混合物在室溫攪拌 18 小時。將反應混合物用二氯甲烷稀釋並用水萃取，收集有機相並用二氯甲烷反萃取水相。合併的有機相經硫酸鈉乾燥並蒸發至乾，得到粗製標題化合物 (360 mg)，其不經進一步純化即使用。MS (ESI): m/z = 422.4 [M+H] +。
與實例 42 類似，下表中之實例係使用商用酚/醇建構單元產生。
實例 結構 合成名稱 建構單元 MS, ESI: m/z
47
Figure 02_image502
 2-[[2-[6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2-氮雜螺[3.3]庚-6-基]氧]-5-(三氟甲氧基)苄腈 2-羥基-5-(三氟甲氧基)苄腈 (CAS：875664-40-7) 529.3 [M+H] +
56
Figure 02_image504
 (6-(3-環丙基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)(6-((6-(三氟甲氧基)吡啶-3-基)氧)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)甲酮 6-(二氟甲氧基)吡啶-3-醇 (CAS：859539-04-1) 487.3 [M+H] +
60
Figure 02_image506
 (6-(3-環丙基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)氧)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)甲酮 6-甲氧基吡啶-3-醇 (CAS：51834-97-0) 451.3 [M+H] +
63
Figure 02_image508
 (6-(3-環丙基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)(6-((5-氟吡啶-3-基)氧)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)甲酮 5-氟吡啶-3-醇 439.3 [M+H] +
65
Figure 02_image510
 [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[6-(2,2,2-三氟甲氧基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮 2,2,2-三氟乙-1-醇 426.3 [M+H] +
66
Figure 02_image512
 4-[[2-[6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2-氮雜螺[3.3]庚-6-基]氧]-1-甲基-吡啶-2-酮 4-羥基-1-甲基吡啶-2(1H)-酮 (CAS：40357-87-7) 451.4 [M+H] +
實例 55 [6-(3- 環丙基 -1,2,4- 三唑 -1- 基 )-2- 氮雜螺 [3.3] 庚 -2- 基 ]-[6-[2-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 ] 氧 -2- 氮雜螺 [3.3] 庚 -2- 基 ] 甲酮
Figure 02_image514
在惰性氣氛下向 (6-(3-環丙基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)(6-羥基-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)甲酮 (實例 42，步驟 a)) (60 mg，175 µmol) 在乾燥 DMF (1 mL) 中的溶液中添加 NaH (7.34 mg，183 µmol)，並將反應混合物在室溫攪拌 10 分鐘，之後添加 4-氯-2-(三氟甲基)嘧啶 (38.3 mg，210 µmol)。然後將反應混合物在 90℃ 攪拌 18 小時。將粗反應直接進行反相 HPLC 純化，得到標題化合物 (36.4 mg)。MS (ESI): m/z = 490.3 [M+H] +。
與實例 55 類似，下表中之實例係使用商用氯-雜芳基建構單元產生。
實例 結構 合成名稱 建構單元 MS, ESI: m/z
51
Figure 02_image516
 (6-(3-環丙基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)(6-((6-(三氟甲基)吡𠯤-2-基)氧)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)甲酮 2-氯-6-(三氟甲基)吡𠯤 (CAS：61655-69-4) 490.3 [M+H] +
52
Figure 02_image518
 [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[6-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮 2-氯-5-(三氟甲基)吡啶 (CAS：52334-81-3) 489.3 [M+H] +
57
Figure 02_image520
 [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[6-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]氧-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮 4-氯-6-(三氟甲基)嘧啶 (CAS： 37552-81-1) 490.3 [M+H] +
58
Figure 02_image522
 [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[6-[4-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氧-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮 2-氯-4-(三氟甲基)嘧啶 (CAS：33034-67-2) 490.3 [M+H] +
61
Figure 02_image524
 (6-(3-環丙基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)(6-((2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)氧)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)甲酮 5-溴-2-(三氟甲基)嘧啶 (CAS：436799-32-5) 490.3 [M+H] +
62
Figure 02_image526
 [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[6-[6-(三氟甲基)嗒𠯤-3-基]氧-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮 3-氯-6-(三氟甲基)嗒𠯤 490.3 [M+H] +
70
Figure 02_image528
 [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[6-[5-(三氟甲基)吡𠯤-2-基]氧-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮 2-氯-5-(三氟甲基)吡𠯤 490.3 [M+H] +
實例 67 [6-(5- 環丙基 -1,2,4- 三唑 -1- 基 )-2- 氮雜螺 [3.3] 庚 -2- 基 ]-[3-[4-[1-( 三氟甲基 ) 環丙基 ] 苯基 ] 四氫吖唉 -1- 基 ] 甲酮
Figure 02_image530
向 6-(5-環丙基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸 4-硝基苯酯 (25 mg，67.7 µmol) 在乙腈 (1 mL) 中的溶液中添加 TEA (34.2 mg，47.2 µL，338 µmol)，之後添加 3-(4-(1-(三氟甲基)環丙基)苯基)四氫吖唉 4-甲基苯磺酸鹽 (B.1) (42 mg，102 µmol)。將反應混合物加熱至 70℃，持續 15 小時。在減壓下去除揮發物。粗製品藉由管柱層析純化，使用 DCM:甲醇 (0-10% 甲醇) 作為溶劑。獲得標題化合物 (12 mg，24.2 µmol，35.7 % 產率)，為灰白色固體。MS (ESI): m/z = 472.4 [M+H] +。
步驟 a) 6-(5- 環丙基 -1H-1,2,4- 三唑 -1- 基 )-2- 氮雜螺 [3.3] 庚烷 -2- 甲酸 4- 硝基苯酯
向 6-(5-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸三級丁酯 (實例 A.1，步驟 b) 中產生的區域異構副產物) (457 mg，1.5 mmol) 在 DCM (12.2 mL) 中的溶液中添加 2,2,2-三氟乙酸 (1.71 g，1.15 mL，15 mmol)。混合物於室溫攪拌 5 小時。去除溶劑並將 TFA 與甲苯共蒸發。將粗製品重新溶解在乾燥 DCM (12.2 mL) 中。將混合物冷卻至 0℃。添加 TEA (760 mg，1.05 mL，7.51 mmol)，然後添加氯甲酸 4-硝基苯酯 (303 mg，1.5 mmol)。將反應混合物升溫至室溫，並額外攪拌 12 小時。在減壓下去除溶劑。粗製品藉由管柱層析純化，使用庚烷/乙酸乙酯 (1:1) 作為溶劑。獲得標題化合物 (195 mg，528 µmol，35.2 % 產率)，為淺黃色固體。MS (ESI): m/z = 370.1 [M+H] +。 實例 88 [6-(3- 環丙基 -1,2,4- 三唑 -1- 基 )-2- 氮雜螺 [3.3] 庚 -2- 基 ]-[4-[5-(2,2- 二甲基丙基 )-1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 ] 苯基 ] 甲酮
Figure 02_image532
向 4-(5-新戊基-1,2,4-㗁二唑-3-基)苯甲酸 ( B.32) (44.6 mg，171 µmol) 在乾燥 DMF (1 mL) 中的懸浮液中添加 DIPEA (90.6 mg，122 µL，701 µmol) 及 HATU (65.2 mg，171 µmol)。將反應混合物在室溫攪拌 15 分鐘，然後添加 6-(3-環丙基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷雙(4-甲基苯磺酸鹽) (A.1；甲苯磺酸鹽) (90 mg，156 µmol)。將反應混合物在室溫攪拌 60分鐘，冷卻並直接進行反相 HPLC 純化，得到標題化合物 (41.6 mg)。MS (ESI): m/z = 447.4 [M+H] +。 實例 90 [4-(5- 三級丁基 -1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 ) 苯基 ]-[6-(3- 環丁基 -1,2,4- 三唑 -1- 基 )-2- 氮雜螺 [3.3] 庚 -2- 基 ] 甲酮
Figure 02_image534
向在 DCM (4.21 mL) 中的 6-(3-環丁基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸三級丁酯 (165 mg，518 µmol) 中添加 TFA (591 mg，399 µL，5.18 mmol)。將混合物在室溫攪拌 3 小時。在減壓下去除溶劑，將 TFA 與甲苯共蒸發。將 TFA 鹽重新溶解在 DMF (4.21 mL) 中並添加 DIPEA (402 mg，543 µL，3.11 mmol)，然後添加 4-(5-(三級丁基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)苯甲酸 (128 mg，518 µmol) 及 2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三磷雜環己烷 2,4,6-三氧化物 (1.32 g，942 µL，2.07 mmol)。將混合物於室溫攪拌 14 小時。混合物用乙酸乙酯稀釋並用水洗滌。水相用乙酸乙酯萃取兩次。有機相用水及鹽水洗滌並用 MgSO 4乾燥。粗製品藉由管柱層析純化，使用 DCM/甲醇 (0-10% 甲醇) 作為溶劑，然後使用管柱層析進一步純化，用 DCM/甲醇 (5％ 甲醇) 溶析。獲得標題化合物 (79 mg，163 µmol，31.4 % 產率)，為白色固體。MS (ESI): m/z = 447.4 [M+H] +。
步驟 a) 6-(3- 環丁基 -1H-1,2,4- 三唑 -1- 基 )-2- 氮雜螺 [3.3] 庚烷 -2- 甲酸三級丁酯
向 6-((甲磺醯基)氧)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸三級丁酯 (CAS：1239320-11-6) (513 mg，1.76 mmol) 在 DMF (13.5 mL) 中的溶液中添加碳酸銫 (2.65 g，8.12 mmol)，之後添加 3-環丁基-1H-1,2,4-三唑 (250 mg，2.03 mmol)。將混合物在 100 °C 攪拌 24 小時。混合物以乙酸乙酯稀釋並以水洗滌。水相用乙酸乙酯萃取兩次。有機相用水及鹽水洗滌並用 MgSO 4乾燥。粗製品藉由 HPLC 純化，得到標題化合物，為白色固體 (170 mg，26.3% 產率)。MS (ESI): m/z = 319.3 [M+H] +。 實例 112 [6-(3- 環丙基 -1,2,4- 三唑 -1- 基 )-2- 氮雜螺 [3.3] 庚 -2- 基 ]-[ 外消旋 -(3aS,6aR)-5-[4-( 二氟甲氧基 )-2- 氟 - 苯氧基 ]-3,3a,4,5,6,6a- 六氫 -1H- 環戊 [c] 吡咯 -2- 基 ] 甲酮
Figure 02_image536
向 (3aR,5s,6aS)-5-(4-(二氟甲氧基)-2-氟苯氧基) 八氫環戊[c]吡咯 (~0.44 mmol，粗製品) 在 DCM (5 mL) 中的溶液中添加 TEA (2.64 mmol，6.0 當量)。將混合物冷卻至 0℃。將 DCM (1 mL) 中的三光氣 (0.145 mmol，0.33 當量) 添加到混合物中。然後將混合物在 25℃ 攪拌 0.5 小時。添加 6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷 ( A.1) (0.44 mmol)。將混合物在 25℃ 攪拌 2 小時。混合物藉由 H 2O (2 mL) 淬滅並用 DCM (3 mL x 2) 萃取，經無水 Na 2SO 4乾燥並濃縮，製得粗製品。粗製品藉由製備型 HPLC 純化，製得 (6-(3-環丙基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)((3aR,5s,6aS)-5-(4-(二氟甲氧基)-2-氟苯氧基)六氫環戊[c]吡咯-2(1H)-基)甲酮 (24.4 mg，0.047 mmol，10.7%)。MS (ESI): m/z = 518.2 [M+H] +。
步驟 a) (3aR,5s,6aS)-5-(4-( 二氟甲氧基 )-2- 氟苯氧基 ) 六氫環戊 [c] 吡咯 -2(1H)- 甲酸三級丁酯
在充滿 N 2的手套箱中，向 4-(二氟甲氧基)-2-氟苯酚 (0.55 mmol，1.25 當量) 在 DCM (5 mL) 中的溶液中添加 (3aR,5r,6aS)-5-羥基六氫環戊[c]吡咯-2(1H)-甲酸三級丁酯 (100 mg，0.44 mmol，1.0 當量)、PS-TPP (2.2 mmol，5.0 當量，3 mmol/g) 及 DIAD (0.88 mmol，2.0 當量，1.9 M 在甲苯中)。將混合物於 30℃ 攪拌 16 小時 並藉由 LCMS 監測。將混合物過濾並用飽和 NaHCO 3水溶液 (2.0 mL) 淬滅，用 DCM (3.0 mL x 2) 萃取並經無水 Na 2SO 4乾燥。在減壓下去除溶劑以製得標題化合物，其不經進一步純化即用於下一步。MS (ESI)：m/z = 332.2 [M+H-56] +。
步驟 b) (3aR,5s,6aS)-5-(4-( 二氟甲氧基 )-2- 氟苯氧基 ) 八氫環戊 [c] 吡咯
向 (3aR,5s,6aS)-5-(4-(二氟甲氧基)-2-氟苯氧基) 六氫環戊[c]吡咯-2(1H)-甲酸三級丁酯 (~0.44 mmol，粗製品，1.0 當量) 在 DCM (2 mL) 中的溶液中添加 2 mL HCl 溶液 (8.0 mmol，4.0 M 在二㗁烷中)。將混合物在 30℃ 震盪 2 小時。藉由 Speedvac 去除溶劑以製得粗製標題化合物，其不經純化即用於下一步。MS (ESI): m/z = 288.1 [M+H] +。
與實例 112 類似，下表中之實例係在步驟 a) 中使用以下商用酚建構單元產生。
實例 結構 合成名稱 建構單元 MS, ESI: m/z
113
Figure 02_image538
 [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[外消旋-(3aS,6aR)-5-[4-(三氟甲基)苯氧基]-3,3a,4,5,6,6a-六氫-1H-環戊[c]吡咯-2-基]甲酮 4-(三氟甲基)苯酚 (CAS：402-45-9) 502.2 [M+H] +
114
Figure 02_image540
 2-[[外消旋-(3aS,6aR)-2-[6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-3,3a,4,5,6,6a-六氫-1H-環戊[c]吡咯-5-基]氧]-5-(三氟甲基)苄腈 2-羥基-5-(三氟甲基)苄腈 (CAS：142167-36-0) 527.3 [M+H] +
115
Figure 02_image542
 [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[外消旋-(3aS,6aR)-5-[3-氯-4-(三氟甲基)苯氧基]-3,3a,4,5,6,6a-六氫-1H-環戊[c]吡咯-2-基]甲酮 3-氯-4-(三氟甲基)苯酚 (CAS：37900-81-5) 536.2 [M+H] +
116
Figure 02_image544
 [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[外消旋-(3aS,6aR)-5-[2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯氧基]-3,3a,4,5,6,6a-六氫-1H-環戊[c]吡咯-2-基]甲酮 2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯酚 (CAS：1027888-79-4) 532.2 [M+H] +
117
Figure 02_image546
 [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[外消旋-(3aS,6aR)-5-[3-氟-4-(三氟甲基)苯氧基]-3,3a,4,5,6,6a-六氫-1H-環戊[c]吡咯-2-基]甲酮 3-氟-4-(三氟甲基)苯酚 (CAS：219581-07-4) 520.2 [M+H] +
118
Figure 02_image548
 5-[[外消旋-(3aS,6aR)-2-[6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-3,3a,4,5,6,6a-六氫-1H-環戊[c]吡咯-5-基]氧]-2-(三氟甲基)苄腈 5-羥基-2-(三氟甲基)苄腈 (CAS：731002-49-6) 527.2 [M+H] +
119
Figure 02_image550
 [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[外消旋-(3aS,6aR)-5-(3,4-二氟苯氧基)-3,3a,4,5,6,6a-六氫-1H-環戊[c]吡咯-2-基]甲酮 3,4-二氟苯酚 470.2 [M+H] +
120
Figure 02_image552
 [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[外消旋-(3aS,6aR)-5-[4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基]-3,3a,4,5,6,6a-六氫-1H-環戊[c]吡咯-2-基]甲酮 4-氟-3-(三氟甲基)苯酚 520.2 [M+H] +
121
Figure 02_image554
 [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[外消旋-(3aS,6aR)-5-(2,4-二氟苯氧基)-3,3a,4,5,6,6a-六氫-1H-環戊[c]吡咯-2-基]甲酮 2,4-二氟苯酚 470.2 [M+H] +
122
Figure 02_image556
 [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[外消旋-(3aS,6aR)-5-(4-氟-2-甲氧基-苯氧基)-3,3a,4,5,6,6a-六氫-1H-環戊[c]吡咯-2-基]甲酮 4-氟-2-甲氧基苯酚 482.3 [M+H] +
123
Figure 02_image558
 [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[外消旋-(3aS,6aR)-5-(4-氟-2-甲磺醯基-苯氧基)-3,3a,4,5,6,6a-六氫-1H-環戊[c]吡咯-2-基]甲酮 4-氟-2-甲磺醯基-苯酚 (CAS：398456-87-6) 530.3 [M+H] +
124
Figure 02_image560
 [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[外消旋-(3aS,6aR)-5-(2,4,6-三氟苯氧基)-3,3a,4,5,6,6a-六氫-1H-環戊[c]吡咯-2-基]甲酮 2,4,6-三氟苯酚 (CAS：2268-17-9) 488.2 [M+H] +
125
Figure 02_image562
 [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[外消旋-(3aS,6aR)-5-(4-氟-3-甲基-苯氧基)-3,3a,4,5,6,6a-六氫-1H-環戊[c]吡咯-2-基]甲酮 4-氟-3-甲基苯酚 (CAS：452-70-0) 466.2 [M+H] +
126
Figure 02_image562
 [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[外消旋-(3aS,6aR)-5-(4-氟-3-氯-苯氧基)-3,3a,4,5,6,6a-六氫-1H-環戊[c]吡咯-2-基]甲酮 4-氟-3-氯苯酚 (CAS：2613-23-2) 486.2 [M+H] +
127
Figure 02_image565
 2-氟-5-[[外消旋-(3aS,6aR)-2-[6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-3,3a,4,5,6,6a-六氫-1H-環戊[c]吡咯-5-基]氧]苄腈 2-氟-5-羥基苯甲腈 (CAS：104798-53-0) 477.2 [M+H] +
128
Figure 02_image567
 [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[外消旋-(3aS,6aR)-5-(4,5-二氟-2-甲基-苯氧基)-3,3a,4,5,6,6a-六氫-1H-環戊[c]吡咯-2-基]甲酮 4,5-二氟-2-甲基-苯酚 (CAS：704884-76-4) 484.2 [M+H] +
129
Figure 02_image569
 5-氟-2-[[外消旋-(3aS,6aR)-2-[6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-3,3a,4,5,6,6a-六氫-1H-環戊[c]吡咯-5-基]氧]苄腈 5-氟-2-羥基-苄腈 (CAS：91407-41-9) 477.2 [M+H] +
130
Figure 02_image571
 [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[外消旋-(3aS,6aR)-5-(4-氟-3-甲磺醯基-苯氧基)-3,3a,4,5,6,6a-六氫-1H-環戊[c]吡咯-2-基]甲酮 4-氟-3-甲磺醯基-苯酚 (CAS：2060020-74-6) 530.2 [M+H] +
131
Figure 02_image573
 [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[外消旋-(3aS,6aR)-5-(4-氟-3-甲氧基-苯氧基)-3,3a,4,5,6,6a-六氫-1H-環戊[c]吡咯-2-基]甲酮 4-氟-3-甲氧基苯酚 (CAS：117902-15-5) 482.2 [M+H] +
132
Figure 02_image575
 [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[外消旋-(3aS,6aR)-5-[2,4-二氟-5-(三氟甲基)苯氧基]-3,3a,4,5,6,6a-六氫-1H-環戊[c]吡咯-2-基]甲酮 2,4-二氟-5-(三氟甲基)苯酚 (CAS：1632283-20-5) 538.2 [M+H] +
133
Figure 02_image577
 [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[外消旋-(3aS,6aR)-5-[4-氟-3-(三氟甲氧基)苯氧基]-3,3a,4,5,6,6a-六氫-1H-環戊[c]吡咯-2-基]甲酮 4-氟-3-(三氟甲氧基)苯酚 (CAS：61721-07-1) 536.2 [M+H] +
134
Figure 02_image579
 [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[外消旋-(3aS,6aR)-5-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]-3,3a,4,5,6,6a-六氫-1H-環戊[c]吡咯-2-基]甲酮 4-(三氟甲氧基)苯酚 (CAS：828-27-3) 518.2 [M+H] +
135
Figure 02_image581
 [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[外消旋-(3aS,6aR)-5-[3-氟-4-(三氟甲氧基)苯氧基]-3,3a,4,5,6,6a-六氫-1H-環戊[c]吡咯-2-基]甲酮 3-氟-4-(三氟甲氧基)苯酚 (CAS：177596-38-2) 536.2 [M+H] +
實例 139 [6-(4- 環丙基咪唑 -1- 基 )-2- 氮雜螺 [3.3] 庚 -2- 基 ]-[3-[2-[2-( 二氟甲基 ) 苯基 ] 乙炔基 ] 四氫吖唉 -1- 基 ] 甲酮
Figure 02_image583
在 0℃ 向 6-(4-環丙基-1H-咪唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷 ( A.2，游離鹼) (35 mg，172 µmol) 在乙腈 (1.98 mL) 中的溶液中添加 Hunig 鹼 (63 mg，85.1 µL，487 µmol)，之後添加二(1H-1,2,4-三唑-1-基)甲酮 (28.2 mg，172 µmol)，並將反應混合物在室溫攪拌 1 小時。隨後添加 Hunig 鹼 (63 mg，85.1 µL，487 µmol，當量：4)，之後添加無色蠟狀的 3-((2-(二氟甲基)苯基)乙炔基)四氫吖唉 ( B.46) (25.3 mg，122 µmol)。MS (ESI): m/z = 437.2 [M+H] +。
與實例 139 類似，下表中之實例係使用相應之建構單元 A.X 及 B.X 產生。
實例 結構 合成名稱 建構單元 MS, ESI: m/z
141
Figure 02_image585
 [6-(4-環丙基咪唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[3-[5-[1-(三氟甲基)環丙基]-1,2,4-㗁二唑-3-基]四氫吖唉-1-基]甲酮 A.2 和 B.53 463.3 [M+H] +
144
Figure 02_image587
 [6-(4-環丙基咪唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[3-[4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡唑-1-基]四氫吖唉-1-基]甲酮 A.2 和 B.54 451.2 [M+H] +
實例 142 [6-(4- 環丙基咪唑 -1- 基 )-2- 氮雜螺 [3.3] 庚 -2- 基 ]-[5- 甲基 -6-[(1- 甲基環丙基 ) 甲氧基 ]-3- 吡啶基 ] 甲酮
Figure 02_image589
在惰性條件及室溫下向攪拌的 NaH (6.25 mg，156 μmol) 在 DMF (574 μL) 中的懸浮液中添加 (1-甲基環丙基)甲醇 (13.5 mg，156 μmol) 並攪拌15分鐘。此後，添加 (6-(4-環丙基-1H-咪唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)(6-氟-5-甲基吡啶-3-基)甲酮e (26.6 mg，78.1 µmol) 在 DMF (574 µL) 中的溶液，並將反應在室溫攪拌 5.5 小時。混合物用 EtOAc 稀釋並用水洗滌，然後用 EtOAc 萃取水相。合併之有機物用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並真空濃縮。殘餘物藉由快速層析純化，用 DCM:MeOH 100:0 至 95:10 溶析。獲得標題化合物 (8.8 mg，20.6 µmol，26.3% 產率)，為粘稠無色油狀物。MS (ESI): m/z = 407.4 [M+H] +
步驟 a) (6-(4- 環丙基 -1H- 咪唑 -1- 基 )-2- 氮雜螺 [3.3] 庚 -2- 基 )(6- 氟 -5- 甲基吡啶 -3- 基 ) 甲酮
在室溫在惰性氬氣氛下，向攪拌的 6-(4-環丙基-1H-咪唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷 ( A.2) 雙(4-甲基苯磺酸鹽) (150 mg，274 µmol) 在 DMF (1.4 mL) 中的溶液中添加 6-氟-5-甲基菸鹼酸 (40.4 mg，260 µmol)、Hunig 鹼 (142 mg，191 µL，1.1 mmol) 及 HATU (115 mg，301 µmol)，並在室溫攪拌溶液越夜。混合物用 EtOAc (5 mL) 稀釋，用水洗滌並用 EtOAc 萃取。合併有機層並用碳酸氫鈉、鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並真空濃縮，得到粗製品，為黃色油狀物。藉由反相 HPLC 純化以得到標題化合物 (26.6 mg，78.1 µmol，28.5% 產率)，為無色液體。MS (ESI): m/z = 341.2 [M+H] +
與實例 142 類似，下表中之實例係使用相應之建構單元 A.X 產生
實例 結構 合成名稱 建構單元 MS, ESI: m/z
143
Figure 02_image591
 [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[5-甲基-6-[(1-甲基環丙基)甲氧基]-3-吡啶基]甲酮 A.1 408.4 [M+H] +
實例 146 [4-(5- 三級丁基 -1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 ) 苯基 ]-[6-(4- 甲基吡唑 -1- 基 )-2- 氮雜螺 [3.3] 庚 -2- 基 ] 甲酮
Figure 02_image593
將 T3P (1.3 mL，1.34 mmol)、DIEA (288 mg，2.23 mmol)、4-(5-三級丁基-1,2,4-㗁二唑-3-基)苯甲酸 (CAS：     1119452-72-0) (110 mg，0.450 mmol) 及 6-(4-甲基吡唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷；2,2,2-三氟乙酸 ( A.4) (130 mg，0.450 mmol) 在 DMF (6.5 mL) 中的混合物於 20℃ 攪拌 12 小時。混合物藉由 prep-HPLC (FA) 純化並凍乾以製得標題化合物 (18.9 mg，0.050 mmol，10.2% 產率)，為白色固體。MS (ESI): m/z = 406.4 [M+H] +
與實例 146 類似，下表中之實例係使用相應之建構單元 A.X 及 B.X 產生
實例 結構 合成名稱 建構單元 MS, ESI: m/z
147
Figure 02_image595
 [6-(4-甲基吡唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[5-甲基-6-[[1-(三氟甲基)環丙基]甲氧基]-3-吡啶基]甲酮 A.4 和 B.3 435.6 [M+H] +
148
Figure 02_image597
 [4-(5-三級丁基-1,2,4-㗁二唑-3-基)苯基]-[6-(3-甲基吡唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮 A.5 及 CAS：1119452-72-0 406.4 [M+H] +
151
Figure 02_image599
 [6-(3-環丙基吡唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[5-甲基-6-[[1-(三氟甲基)環丙基]甲氧基]-3-吡啶基]甲酮 A.6 和 B.3 461.5 [M+H] +
152
Figure 02_image601
 [6-(3-環丙基吡唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[5-甲基-6-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙氧基)-3-吡啶基]甲酮 A.6 和 B.56 449.5 [M+H] +
174
Figure 02_image603
 [6-(3-氯-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[5-甲基-6-[[1-(三氟甲基)環丙基]甲氧基]-3-吡啶基]甲酮 A.8 和 B.3 456.3 [M+H] +
175
Figure 02_image605
 [6-(3-氯-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[5-甲基-6-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙氧基)-3-吡啶基]甲酮 A.8 和 B.56 444.4 [M+H] +
實例 149 [6-(3- 環丙基 -1,2,4- 三唑 -1- 基 )-2- 氮雜螺 [3.3] 庚 -2- 基 ]-[8-[[1-( 三氟甲基 ) 環丙基 ] 甲氧基 ]-5- 氮雜螺 [2.5] 辛 -5- 基 ] 甲酮
Figure 02_image607
向 6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷；2,2,2-三氟乙酸 ( A.1) (55.0 mg，0.170 mmol) 及 DIPEA (67.0 mg，0.520 mmol) 在 ACN (2 mL) 中的溶液中添加 3-乙基-3-甲基-4-[[1-(三氟甲基)環丙基]甲氧基]哌啶-1-甲酸 (4-硝基苯酯) (55.8 mg，0.130 mmol)，然後將混合物在 90℃ 攪拌 12 小時。將混合物濃縮並將殘餘物藉由 prep-HPLC (0.225% v/v FA) 純化並凍乾以製得標題化合物 (10.6 mg，0.020 mmol，12.1% 產率)，為黃色泡沫狀物。MS (ESI): m/z = 480.2 [M+H] +
步驟 a) 8-[[1-( 三氟甲基 ) 環丙基 ] 甲氧基 ]-5- 氮雜螺 [2.5] 辛烷 -5- 甲酸三級丁酯
在 0℃ 向 8-羥基-5-氮雜螺[2.5]辛烷-5-甲酸三級丁酯 (CAS：955028-95-2) (100 mg，0.440 mmol) 在 DMF (2 mL) 中的溶液中添加 NaH (35.2 mg，0.880 mmol)。將反應混合物攪拌 30 分鐘，然後添加 [1-(三氟甲基)環丙基]甲基甲磺酸酯 (CAS：1262400-04-3) (144 mg，0.660 mmol)，將混合物在 50℃ 攪拌 12 小時。將混合物傾入飽和 NH 4Cl 水溶液 (10 mL) 中並用 EtOAc (3 mL 三次) 萃取，合併之有機相用鹽水洗滌並經 Na 2SO 4乾燥，然後濃縮，殘餘物藉由矽膠管柱純化 (PE:EtOAc=30:1 至 20:1) 以製得標題化合物 (54 mg，0.150 mmol，35.1% 產率)，為淺黃色油狀物。MS (ESI)：m/z = 250.4 [M-C 4H 8+H] +
步驟 b) 8-[[1-( 三氟甲基 ) 環丙基 ] 甲氧基 ]-5- 氮雜螺 [2.5] 辛烷三氟乙酸鹽
在 0℃ 向 8-[[1-(三氟甲基)環丙基]甲氧基]-5-氮雜螺[2.5]辛烷-5-甲酸三級丁酯 (50.0 mg，0.140 mmol) 在 DCM (1 mL) 中的溶液中添加在 DCM (1 mL) 中的 TFA (0.1 mL，0.140 mmol)，然後將混合物在 25℃ 攪拌 1 小時。將反應混合物在減壓下濃縮以製得標題化合物 (50 mg，0.140 mmol，96.2% 產率)，為粗製黃色油狀物，其不經進一步純化即用於下一步。MS (ESI): m/z = 250.1 [M+H] +
步驟 c) 3- 乙基 -3- 甲基 -4-[[1-( 三氟甲基 ) 環丙基 ] 甲氧基 ] 哌啶 -1- 甲酸 (4- 硝基苯酯 )
在保持在 0℃ 之溫度，向氯甲酸 4-硝基苯酯 (30.5 mg，0.150 mmol) 在 ACN (1.25 mL) 中的溶液中添加 DIPEA (44.4 mg，0.340 mmol)，然後添加 8-[[1-(三氟甲基)環丙基]甲氧基]-5-氮雜螺[2.5]辛烷三氟乙酸鹽 (50.0 mg，0.140 mmol)。將反應混合物於 90℃ 攪拌 12 小時。將反應混合物在減壓下濃縮並藉由 prep-TLC (PE: EtOAc = 2: 1) 純化以製得標題化合物 (52.0 mg，0.130 mmol，91.2% 產率)，為黃色油狀物。MS (ESI): m/z = 415.4 [M+H] +
與實例 150 類似，下表中之實例係使用相應之建構單元 A.X 及 B.X 產生
實例 結構 合成名稱 建構單元 MS, ESI: m/z
150
Figure 02_image609
 [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[3,3-二氟-4-[[1-(三氟甲基)環丙基]甲氧基]-1-哌啶基]甲酮 3,3-二氟-4-羥基-哌啶-1-甲酸三級丁酯 (CAS：1209780-71-1) 490.3 [M+H] +
實例 153 [6-(3- 環丙基 -1,2,4- 三唑 -1- 基 )-2- 氮雜螺 [3.3] 庚 -2- 基 ]-[5-( 三氟甲基 )-6-[[1-( 三氟甲基 ) 環丙基 ] 甲氧基 ]-3- 吡啶基 ] 甲酮
Figure 02_image611
向 5-(三氟甲基)-6-((1-(三氟甲基)環丙基)甲氧基)菸鹼酸 (100 mg，304 µmol) 在乾燥 DMF (2 mL) 中的溶液中添加 DIPEA (157 mg，212 µl，1.22 mmol) 及 HATU (121 mg，319 µmol)，將反應混合物在室溫攪拌 10 分鐘，之後添加 6-(3-環丙基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷雙(4-甲基苯磺酸鹽) (A.1，甲苯磺酸鹽) (183 mg，334 µmol)。將反應混合物在室溫攪拌 3 小時。將粗反應混合物直接進行反相 HPLC 純化，得到標題化合物 (78.9 mg，49.4% 產率)。MS (ESI): m/z = 516.3 [M+H] +
步驟 a) 5-( 三氟甲基 )-6-((1-( 三氟甲基 ) 環丙基 ) 甲氧基 ) 菸鹼酸
在惰性氣氛下，向 (1-(三氟甲基)環丙基)甲醇 (342 mg，2.44 mmol) 在乾燥 DMSO (5 ml) 中的溶液中添加三級丁醇鉀 (547 mg，4.88 mmol)，然後將反應混合物在室溫攪拌 5 分鐘，之後添加 6-氯-5-(三氟甲基)菸鹼酸 (CAS：1110782-41-6) (500 mg，2.22 mmol)，其後將反應在室溫攪拌 10 分鐘。然後將反應在室溫攪拌 1 小時。添加三級丁醇鉀 (124 mg，1.11 mmol) 並將反應混合物再次在室溫攪拌 1 小時。然後將反應混合物在乙酸乙酯與 HCl 1 N 水溶液之間分配。收集有機相，並將水相用乙酸乙酯反萃取。將合併之有機層經硫酸鈉乾燥並真空濃縮。然後將粗製品溶液 (剩餘 DMSO) 傾入少量的 HCl 1M 水溶液中，並發生沉澱以得到膠狀固體。然後使用離心蒸發器將整個分級分離物蒸發至乾，得到粗製標題化合物 (687 mg，84.7％ 產率)，其不經進一步純化即用於下一步。MS (ESI): m/z = 330.1 [M+H] + 實例 154 [6-(3- 環丙基 -1,2,4- 三唑 -1- 基 )-2- 氮雜螺 [3.3] 庚 -2- 基 ]-[5-( 氧雜環丁烷 -3- 基 )-6-[[1-( 三氟甲基 ) 環丙基 ] 甲氧基 ]-3- 吡啶基 ] 甲酮
Figure 02_image613
向 5-(氧雜環丁烷-3-基)-6-((1-(三氟甲基)環丙基)甲氧基)菸鹼酸 (60 mg，189 µmol) 在乾燥 DMF (1 mL) 中的溶液中添加 DIPEA (85.5 mg，116 µL，662 µmol) 及 HATU (75.5 mg，199 µmol)，其後將反應混合物在室溫攪拌 10 分鐘，之後添加 6-(3-環丙基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷雙 2,2,2-三氟乙酸鹽 (A.1) (66.2 mg，208 µmol)。然後將反應混合物在室溫攪拌 18 小時。粗製反應溶液藉由反相 HPLC 直接純化，得到 77.2 mg 所希望的產物 (85％ 純度)。先前分級分離物再次藉由 SFC 純化，得到 52.4 mg 的標題化合物。MS (ESI): m/z = 504.3 [M+H] +
步驟 a) 5- 溴 -6-((1-( 三氟甲基 ) 環丙基 ) 甲氧基 ) 菸鹼酸甲酯
在惰性氣氛下向 (1-(三氟甲基)環丙基)甲醇 (294 mg，2.1 mmol) 在乾燥 DMF (11 mL) 中的溶液中添加 NaH (83.8 mg，2.1 mmol)，然後將反應混合物在室溫攪拌 5 分鐘，之後添加 5-溴-6-氯菸鹼酸甲酯 (500 mg，2 mmol)，其後將反應在室溫攪拌 10 分鐘。然後將反應在室溫攪拌 18 小時。藉由添加幾滴飽和 NH 4Cl 水溶液淬滅反應混合物，並將反應混合物用乙酸乙酯稀釋，之後用 NaHCO 31 M 水溶液洗滌。收集有機相，並將水相用乙酸乙酯反萃取。合併的有機相經硫酸鈉乾燥並蒸發至乾。粗製殘餘物藉由快速層析純化，用庚烷與乙酸乙酯 (5％ 至 50％) 的混合物溶析，得到標題化合物 (577 mg，80％ 產率)。MS (ESI): m/z = 354.1 [M+H] +
步驟 b) 5-( 氧雜環丁烷 -3- 基 )-6-((1-( 三氟甲基 ) 環丙基 ) 甲氧基 ) 菸鹼酸甲酯
在惰性氣氛下向 5-溴-6-((1-(三氟甲基)環丙基)甲氧基)菸鹼酸甲酯 (540 mg，1.52 mmol) 在乾燥 DME (12 mL) 中的溶液中添加 3-溴氧雜環丁烷 (313 mg，2.29 mmol)、參(三甲基矽烷基)矽烷 (379 mg, 470 µL, 1.52 mmol)、(Ir[dF(CF 3)ppy] 2(dtbpy))PF 6(17.1 mg，15.2 µmol)、碳酸鈉 (323 mg，3.05 mmol)。將 16.8 mg 氯化鎳(II) 乙二醇二甲醚錯合物及 20.5 mg 4,4-二-三級丁基-2,2'-聯吡啶在 1 mL 乾燥 DME 中的懸浮液在惰性氣氛下在室溫下攪拌 10分鐘，並將 0.1 mL 攪拌的懸浮液添加到先前的反應混合物中，其後將反應在室溫在藍色 LED 照射下攪拌 18 小時。反應混合物用乙酸乙酯稀釋並用Na 2CO 31 M 水溶液萃取，收集有機相，並將水相用乙酸乙酯反萃取。合併的有機相經硫酸鈉乾燥並蒸發至乾。粗製材料藉由快速層析純化，用庚烷與乙酸乙酯 (5％ 至 60%) 的混合物溶析，得到標題化合物 (268 mg，50% 產率)。MS (ESI): m/z = 332.1 [M+H] +
步驟 c) 5-( 氧雜環丁烷 -3- 基 )-6-((1-( 三氟甲基 ) 環丙基 ) 甲氧基 ) 菸鹼酸
向 5-(氧雜環丁烷-3-基)-6-((1-(三氟甲基)環丙基)甲氧基)菸鹼酸甲酯 (268 mg，809 μmol) 在甲醇 (5 mL) 中的溶液中添加 NaOH 5.0M 水溶液 (324 μL，1.62 mmol)，並將反應混合物在室溫攪拌 18 小時。然後將反應混合物在乙酸乙酯與HCl 0.1 M 水溶液之間分配，收集有機相，並將水相用乙酸乙酯反萃取。合併的有機相經硫酸鈉乾燥並蒸發至乾，得到標題化合物 (244 mg)，其不經進一步純化即使用。MS (ESI): m/z = 318.1 [M+H] + 實例 155 [6-(3- 環丙基 -1,2,4- 三唑 -1- 基 )-2- 氮雜螺 [3.3] 庚 -2- 基 ]-[4-[[1-( 三氟甲基 ) 環丙基 ] 甲氧基甲基 ]-1- 雙環 [2.2.2] 辛基 ] 甲酮
Figure 02_image615
在 0℃ 向 [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[1-(羥甲基)-4-雙環[2.2.2]辛基]甲酮 (30.0 mg，0.08 mmol) 在DMF DMF (0.5 mL) 中的溶液中添加 NaH (1.94 mg，0.08 mmol)，並將反應混合物攪拌 30 分鐘。添加 [1-(三氟甲基)環丙基]甲基甲磺酸酯 (26.5 mg，0.12 mmol)，將混合物在 60℃ 攪拌 12 小時。藉由在 0℃ 添加飽和. NH 4Cl 水溶液 (10 mL) 淬滅反應混合物，然後用 EtOAc (10 mL x 3) 萃取。合併之有機相用鹽水 (10 mL) 洗滌，經 Na 2SO 4乾燥，真空濃縮，並藉由 prep-HPLC (0.225% v/v FA) 純化以製得標題化合物 (4.1 mg，0.01 mmol，10% 產率)，為白色固體。MS (ESI): m/z = 493.3 [M+H] +
步驟 a) [6-(3- 環丙基 -1,2,4- 三唑 -1- 基 )-2- 氮雜螺 [3.3] 庚 -2- 基 ]-[1-( 羥甲基 )-4- 雙環 [2.2.2] 辛基 ] 甲酮
將 1-(羥甲基)雙環[2.2.2]辛烷-4-甲酸甲酯 (CAS：94994-15-7) (40.0 mg，0.2 mmol)、6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷 (A.1) (49.5 mg，0.24 mmol) 及 1,3,4,6,7,8-六氫-1H-嘧啶并[1,2-a]嘧啶 (28.1 mg, 0.2 mmol) 在 THF (2 mL) 中的溶液在 75℃ 攪拌 16 小時。將殘餘物在減壓下濃縮並藉由反向快速層析純化以製得標題化合物 (43.0 mg，0.12 mmol，57.5％ 產率)，為黃色油狀物。MS (ESI): m/z = 371.2 [M+H] +
與實例 155 類似，以下實例係在步驟 a) 中使用相應之雜芳基建構單元產生。
實例 結構 合成名稱 建構單元 MS, ESI: m/z
161
Figure 02_image617
 [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[4-[[1-(三氟甲基)環丙基]甲氧基甲基]降莰烷-1-基]甲酮 4-(羥甲基)降莰烷-1-甲酸甲酯 (CAS：1350821-95-2) 479.3 [M+H] +
實例 156 [4-(5- 三級丁基 -1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 ) 苯基 ]-[6-(3- 乙基 -1,2,4- 三唑 -1- 基 )-2- 氮雜螺 [3.3] 庚 -2- 基 ] 甲酮
Figure 02_image619
向 6-(3-乙基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸三級丁酯 (160 mg，547 µmol) 在 DCM (4.45 mL) 中的溶液中添加 TFA (624 mg，422 µL，5.47 mmol)。將混合物在室溫攪拌 2 小時。在減壓下去除溶劑，將 TFA 與甲苯共蒸發。將 TFA 鹽重新溶解在 DMF (4.45 mL) 中。添加 DIPEA (424 mg，573 µL，3.28 mmol)，然後添加 4-(5-(三級丁基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)苯甲酸 (135 mg，547 µmol) 及 2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三磷雜環己烷 2,4,6-三氧化物 (1.39 g，995 µL，2.19 mmol)。將混合物於室溫攪拌 15 小時。混合物以乙酸乙酯稀釋並以水洗滌。水相用乙酸乙酯萃取兩次，有機相用水及鹽水洗滌。合併之有機相經 MgSO 4乾燥，並在減壓下蒸發溶劑。粗製材料最初藉由管柱層析純化，用 DCM:甲醇 (10% 甲醇)溶析。將含有產物的相送至 rpHPLC 進行純化，製得標題化合物 (49 mg，114 μmol，20.9% 產率)，為白色粉末。MS (ESI): m/z = 412.3 [M+H] +。
步驟 a) [6-(3- 環丙基 -1,2,4- 三唑 -1- 基 )-2- 氮雜螺 [3.3] 庚 -2- 基 ]-[1-( 羥甲基 )-4- 雙環 [2.2.2] 辛基 ] 甲酮
向 6-((甲磺醯基)氧)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸三級丁酯 (500 mg，1.72 mmol) 在 DMF (17.2 mL) 中的溶液中添加碳酸銫 (3.35 g，10.3 mmol)，之後添加 3-乙基-1H-1,2,4-三唑 (250 mg, 2.57 mmol)。將混合物於 100℃ 攪拌 24 小時。混合物用乙酸乙酯稀釋並用水洗滌。水相用乙酸乙酯萃取兩次，並濃縮合併的有機相。粗製品藉由 SFC 純化，得到標題化合物 (160 mg，547 μmol，21.3％ 產率)，為無色油狀物。MS (ESI): m/z = 293.3 [M+H] +。
與實例 156 類似，以下實例係在步驟 a) 中使用相應之雜芳基建構單元產生。
實例 結構 合成名稱 建構單元 MS, ESI: m/z
157
Figure 02_image621
 [4-(5-三級丁基-1,2,4-㗁二唑-3-基)苯基]-[6-(4-乙基咪唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮 4-乙基-1H-咪唑 420.3 [M+H] +
158
Figure 02_image623
 [4-(5-三級丁基-1,2,4-㗁二唑-3-基)苯基]-[6-[4-(三氟甲基)咪唑-1-基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮 4-三氟甲基-1H-咪唑 (CAS：33468-69-8) 460.3 [M+H] +
160
Figure 02_image625
 1-[2-[4-(5-三級丁基-1,2,4-㗁二唑-3-基)苯甲醯基]-2-氮雜螺[3.3]庚-6-基]咪唑-4-甲腈 1H-咪唑-4-甲腈 (CAS：57090-88-7) 417.2 [M+H] +
實例 173 [6-(3- 環丙基 -1,2,4- 三唑 -1- 基 )-2- 氮雜螺 [3.3] 庚 -2- 基 ]-[3-[[1-( 三氟甲基 ) 環丙基 ] 甲氧基甲基 ] 環丁基 ] 甲酮
Figure 02_image627
在 0℃ 向 [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[3-(羥甲基)環丁基]甲酮 (30.0 mg，0.09 mmol) 在 DMF (1 mL) 中的溶液中添加 NaH (2.28 mg，0.09 mmol) 並攪拌 30 分鐘。然後添加 [1-(三氟甲基)環丙基]甲基甲磺酸酯 (31.0 mg，0.14 mmol) 在 DMF (1 mL) 中的溶液，並將反應在 60℃ 攪拌 16 小時。藉由在 0℃ 添加飽和 NH 4Cl 水溶液 (10 mL) 淬滅反應混合物。混合物用 EtOAc (10 mL x 3) 萃取。合併之有機相用鹽水 (10 mL) 洗滌，經 Na 2SO 4乾燥，真空濃縮，並藉由 prep-HPLC (0.225% v/v FA) 純化以製得標題化合物 (6.5 mg，0.01 mmol，15% 產率)，為黃色油狀物。MS (ESI): m/z = 439.2 [M+H] +
步驟 a) [6-(3- 環丙基 -1,2,4- 三唑 -1- 基 )-2- 氮雜螺 [3.3] 庚 -2- 基 ]-[3-( 羥甲基 ) 環丁基 ] 甲酮
將 3-(羥甲基)環丁烷甲酸甲酯 (CAS：89941-55-9) (60.0 mg，0.42 mmol)、6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷 (100 mg，0.49 mmol) 及 2,3,4,6,7,8-六氫-1H-嘧啶并[1,2-a]嘧啶 (57.93 mg，0.42 mmol) 在 THF (4.25 mL) 中的溶液在 75℃ 攪拌 16 小時。將反應混合物真空濃縮，殘餘物藉由反相快速層析 (0.05％ FA 條件) 純化，然後凍乾以製得標題化合物 (53.0 mg，0.17 mmol，40％ 產率)，為白色固體。MS (ESI): m/z = 317.2 [M+H] +
與實例 173 類似，以下實例係在步驟 a) 中使用相應之建構單元產生。
實例 結構 合成名稱 建構單元 MS, ESI: m/z
176
Figure 02_image629
 [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[3-[[1-(三氟甲基)環丙基]甲氧基]環丁基]甲酮 3-羥基環丁烷甲酸甲酯 (CAS：4934-99-0) 425.2 [M+H] +
實例 177 (6-(3-( 四氫吖唉 -1- 基 )-1H-1,2,4- 三唑 -1- 基 )-2- 氮雜螺 [3.3] 庚 -2- 基 )(3-((4-( 三氟甲基 ) 苄基 ) 氧 ) 四氫吖唉 -1- 基 ) 甲酮
Figure 02_image631
向 (6-(3-溴-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)(3-((4-(三氟甲基)苄基)氧)四氫吖唉-1-基)甲酮 (80 mg，160 µmol) 在乾燥 DMSO (1 mL) 中的溶液中添加四氫吖唉 (45.6 mg，799 µmol)、碘化銅(I) (7.61 mg，40 µmol)、L-脯胺酸 (4.6 mg，40 µmol) 及 Cs 2CO 3(104 mg，320 µmol)。然後將反應混合物在 90℃ 攪拌 18 小時。添加碘化銅(I) (7.61 mg，40 µmol)、L-脯胺酸 (4.6 mg，40 µmol)、Cs 2CO 3(104mg，320 µmol) 及 300 mg 四氫吖唉，其後將反應混合物在 90℃ 再次攪拌 18 小時。經矽藻土墊過濾去除不溶物，濾墊用 DMSO 洗滌，且粗製濾液直接送至反相 HPLC 純化，得到標題化合物 (17.5 mg)。MS (ESI): m/z = 477.3 [M+H] +
步驟 a) (6-(3- 溴 -1H-1,2,4- 三唑 -1- 基 )-2- 氮雜螺 [3.3] 庚 -2- 基 )(3-((4-( 三氟甲基 ) 苄基 ) 氧 ) 四氫吖唉 -1- 基 ) 甲酮
向在惰性氣氛下冷卻至 0℃ 的二(1H-1,2,4-三唑-1-基)甲酮 (471 mg，2.87 mmol) 在乾燥 CH 3CN (6 mL) 中的懸浮液中緩慢添加 6-(3-溴-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷 (A.9) (665 mg，2.74 mmol) 及 DIPEA (424 mg，573 µL，3.28 mmol) 在乾燥 CH 3CN (8 mL) 中的溶液。然後將反應在 0℃ 攪拌 5 分鐘並在室溫攪拌 1 小時。然後添加 3-((4-(三氟甲基)苄基)氧)四氫吖唉 4-甲基苯磺酸鹽 (B.20) (1.27 g，3.15 mmol) 及 DIPEA (707 mg，956 µL，5.47 mmol)，然後將反應混合物在 80℃ 攪拌 18 小時。反應混合物用乙酸乙酯稀釋並用 Na 2CO 31 M 水溶液萃取。收集有機相，並將水相用乙酸乙酯反萃取。合併的有機相經硫酸鈉乾燥並蒸發至乾。粗製材料藉由快速層析純化，用二氯甲烷與甲醇 (0% 至 10%) 的混合物溶析，得到標題化合物 (405 mg)。MS (ESI): m/z = 502.3 [M+H] + 實例 178 [6-(3- 環丙基 -1,2,4- 三唑 -4- 基 )-2- 氮雜螺 [3.3] 庚 -2- 基 ]-[ 外消旋 -(3aS,6aR)-5-(2- 氯 -4- 氟 - 苯氧基 )-3,3a,4,5,6,6a- 六氫 -1H- 環戊 [c] 吡咯 -2- 基 ] 甲酮
Figure 02_image633
向外消旋-(3aR,6aS)-5-(2-氯-4-氟苯氧基)六氫環戊[c]吡咯-2(1H)-甲酸三級丁酯 (步驟 c) (28.9 mg，81.2 µmol) 在 DCM (1 mL) 中的溶液匯總添加 TFA (92.6 mg，62.6 µL，812 µmol)。將混合物在室溫攪拌 3 小時。在減壓下蒸發溶劑，將 TFA 與甲苯共蒸發。將 TFA 鹽溶解在乙腈 (1 mL) 中。將混合物冷卻至 0℃。添加 DIPEA (21 mg，28.4 µL，162 µmol) 及 6-(3-環丙基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸 4-硝基苯酯 (步驟 b) (20 mg，54.1 µmol)。將反應混合物加熱至 80℃，持續 24 小時。在減壓下去除溶劑。粗製品藉由管柱層析純化，使用 DCM/甲醇 (0-10% 甲醇) 作為溶劑。獲得標題化合物 (4 mg，8.23 µmol，15 % 產率)，為淺紅色固體。MS (ESI): m/z = 486.4 [M+H] +
步驟 a) 6-(5- 環丙基 -1H-1,2,4- 三唑 -1- 基 )-2- 氮雜螺 [3.3] 庚烷 -2- 甲酸三級丁酯
向 6-((甲磺醯基)氧)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸三級丁酯 (2.05 g，7.04 mmol) 在 DMF (61.1 mL) 中的溶液中添加碳酸銫 (8.96 g，27.5 mmol)，之後添加 3-環丙基-1H-1,2,4-三唑 (1.00 g, 9.16 mmol)。將混合物於 100℃ 攪拌 24 小時。混合物用乙酸乙酯稀釋並用水洗滌。水相用乙酸乙酯萃取兩次。在減壓下去除溶劑並藉由 HPLC 純化粗製品。獲得標題化合物 (600 mg，1.97 mmol，22% 產率)，為白色固體。(注：與區域異構物一起獲得的副產物。)MS (ESI): m/z = 305.2 [M+H] +
步驟 b) 6-(5- 環丙基 -1H-1,2,4- 三唑 -1- 基 )-2- 氮雜螺 [3.3] 庚烷 -2- 甲酸 4- 硝基苯酯
向 6-(5-環丙基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸三級丁酯 (457 mg，1.5 mmol) 在 DCM (12.2 mL) 中的溶液中添加 2,2,2-三氟乙酸 (1.71 g，1.15 mL，15 mmol)。將混合物在室溫攪拌 5 小時。去除溶劑並將 TFA 與甲苯共蒸發。將粗製品重新溶解在乾燥 DCM (12.2 mL) 中。將混合物冷卻至 0℃。添加 TEA (760 mg，1.05 mL，7.51 mmol)，然後添加氯甲酸 4-硝基苯酯 (303 mg，1.5 mmol)。將混合物升溫至室溫，並額外攪拌 12 小時。在減壓下去除溶劑。粗製品藉由管柱層析純化，使用庚烷/乙酸乙酯 (1:1) 作為溶劑，得到標題化合物 (195 mg，528 μmol，35％ 產率)，為黃色固體。MS (ESI): m/z = 370.1 [M+H] +
步驟 c) 外消旋 -(3aR,6aS)-5-(2- 氯 -4- 氟苯氧基 ) 六氫環戊 [c] 吡咯 -2(1H)- 甲酸三級丁酯
向 2-氯-4-氟苯酚 (135 mg，100 µL，921 µmol) 在乾燥 THF (4.61 mL) 中的溶液中添加三苯基膦 (266 mg，1.01 mmol)，之後添加外消旋-(3aR,6aS)-5-羥基六氫環戊[c]吡咯-2(1H)-甲酸三級丁酯 (CAS：875926-93-5) (209 mg，921 µmol)。將混合物冷卻至 0℃。逐滴添加 DIAD (205 mg，197 µL，1.01 mmol)。將混合物升溫至室溫，並攪拌 24 小時。藉由添加飽和 Na 2CO 3水溶液 (10 mL)，將反應終止。用 DCM (3 × 20 mL) 萃取水相。用 NaOH 水溶液 (30 mL, 1 M) 及鹽水洗滌有機相。有機相經 MgSO 4乾燥，並在減壓下蒸發溶劑。粗製品藉由管柱層析純化，使用庚烷/乙酸乙酯 (0.30% EA) 作為溶劑。獲得標題化合物 (283 mg，688 µmol，75 % 產率)，為白色固體。MS (ESI)：m/z = 300.2 [M-Boc+H] + 實例 179 [4-(5- 三級丁基 -1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 ) 苯基 ]-[6-(2- 環丙基㗁唑 -5- 基 )-6- 羥基 -2- 氮雜螺 [3.3] 庚 -2- 基 ] 甲酮
Figure 02_image635
向 4-(5-(三級丁基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)苯甲酸 (99.5 mg，404 µmol) 在 DMF (1 mL) 中的溶液中添加 DIPEA (348 mg，470 µL，2.69 mmol)，之後添加 2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三磷雜環己烷 2,4,6-三氧化物 (685 mg，489 µL，1.08 mmol)。逐滴添加在 DMF (1 mL) 中的 6-(2-環丙基㗁唑-5-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-6-醇 2,2,2-三氟乙酸鹽 (90 mg，269 µmol)。將反應於室溫攪拌 5 小時。混合物用乙酸乙酯稀釋並用水洗滌。水相用乙酸乙酯萃取兩次。合併之有機相用水及鹽水洗滌並經 MgSO 4乾燥。在減壓下蒸發溶劑。粗製品藉由 rpHPLC 純化。獲得標題化合物 (17 mg，36.4 µmol，14 % 產率)，為白色固體。MS (ESI): m/z = 449.3 [M+H] +
步驟 a) 6-(2- 環丙基㗁唑 -5- 基 )-6- 羥基 -2- 氮雜螺 [3.3] 庚烷 -2- 甲酸三級丁酯
將 2-環丙基㗁唑 (114 mg，1.04 mmol) 在乾燥 THF (3.5 ml) 中的溶液冷卻至 0℃。歷時 10 分鐘逐滴添加正丁基鋰 (710 µL，1.14 mmol，當量：1.2)。將混合物攪拌 30 分鐘。逐滴添加在乾燥 THF (1.23 mL) 中的 6-側氧-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸三級丁酯 (200 mg，947 µmol)。將混合物在 0℃ 攪拌 2 小時。將混合物傾倒至冰上。混合物用乙酸乙酯萃取兩次。有機相用水及鹽水洗滌並經 MgSO 4乾燥。在減壓下移除溶劑。粗製品藉由管柱層析純化，使用乙酸乙酯作為溶劑。獲得標題化合物 (87 mg，239 µmol，25 % 產率)，為淺棕色油狀物。MS (ESI): m/z = 321.3 [M+H] +
步驟 b) 6-(2- 環丙基㗁唑 -5- 基 )-2- 氮雜螺 [3.3] 庚 -6- 醇 2,2,2- 三氟乙酸鹽
向 6-(2-環丙基㗁唑-5-基)-6-羥基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸三級丁酯 (87 mg，272 µmol) 在 DCM (1.36 mL) 中的溶液中添加 2,2,2-三氟乙酸 (464 mg，318 µL，4.07 mmol)。將混合物在室溫攪拌 4 小時。在減壓下蒸發溶劑，將 TFA 與甲苯共蒸發。獲得標題化合物 (90 mg，240 µmol，88 % 產率)，為灰白色油狀物。MS (ESI): m/z = 221.2 [M+H] + 實例 181 [3-(1- 三級丁基吡唑 -4- 基 ) 四氫吖唉 -1- 基 ]-[6-(3- 環丙基 -1,2,4- 三唑 -1- 基 )-2- 氮雜螺 [3.3] 庚 -2- 基 ] 甲酮
Figure 02_image637
在手套箱中向 4-溴-1-(三級丁基)-1H-吡唑 (98.3 mg，0.484 mmol) 在 DME (5.0 mL) 中的溶液中添加 (6-(3-環丙基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)(3-碘四氫吖唉-1-基)甲酮 (實例 33，步驟 b) (200 mg，0.484 mmol)、PMP (301 mg，1.94 mmol)、Ir[dF(CF 3)ppy] 2(dtbbpy)PF 6(5.4 mg，4.84 µmol)、NiCl 2.DME (5.3 mg，24.2 µmol)、dtbbpy (6.5 mg，24.2 µmol) 及 (TES) 3SiH (181 mg，0.484 mmol)。將混合物在室溫 (25℃) 在 72 W 藍色 LED 燈條照射下攪拌 48 小時。將混合物過濾並用 1 mL 水洗滌。然後將混合物用 EtOAc (2 mL x 2) 萃取。有機層經無水 Na 2SO 4乾燥並濃縮以製得粗製品。粗製品藉由製備型 HPLC 純化以製得標題化合物 (7.64 mg)。MS (ESI): m/z = 410.3 [M+H] +。
與實例 181 類似，下表中之實例係使用商用溴化物建構單元產生。
實例 結構 合成名稱 建構單元 MS, ESI: m/z
182
Figure 02_image639
 [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[3-[3-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基]四氫吖唉-1-基]甲酮 4-溴-2-甲基-1-(三氟甲氧基)苯 (CAS：887268-26-0) 462.3 [M+H] +
實例 447 [6-(3- 環丙基 -1,2,4- 三唑 -1- 基 )-2- 氮雜螺 [3.3] 庚 -2- 基 ]-[6-[[3-( 三氟甲磺醯亞胺醯基 ) 苯基 ] 甲基 ]-2- 氮雜螺 [3.3] 庚 -2- 基 ] 甲酮
Figure 02_image641
向冷卻至 0℃ 的 6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷；2,2,2-三氟乙酸 ( A.1) (40 mg，0.126 mmol) 在 N,N-二甲基甲醯胺 (0.645 mL) 中的溶液中添加 DIPEA (154 µL，0.880 mmol)，之後添加雙(1,2,4-三唑-1-基)甲酮 (21.7 mg，0.132 mmol)，其後將反應混合物在 0℃ 攪拌 30 分鐘。之後將 [3-(2-氮雜螺[3.3]庚-6-基甲基)苯基]-亞胺基-酮基-(三氟甲基)-λ 6-硫烷；甲苯磺酸 ( D.1) (64.7 mg，0.132 mmol) 添加到反應混合物中，然後在 50℃ 攪拌 18 小時。將粗製反應混合物直接進行反相 HPLC 純化，得到 24.8 mg 標題化合物，為白色固體。MS (ESI): m/z = 549.4 [M+H] +
與實例 1 類似，下表中之實例係使用相應之建構單元 A.X 及 D.X 產生。在一些情況下 (標有 *)，反應使用經分離之 [6-(5-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-(1,2,4-三唑-1-基)甲酮中間體進行。在一些情況下，可以使用 TEA 代替 DIPEA，並且 DMF 與 ACN 可以作為溶劑互換使用。
實例 結構 合成名稱 建構單元 MS, ESI: m/z
446
Figure 02_image643
 [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[6-[[4-(三氟甲磺醯亞胺醯基)苯基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮 A.1 和 D.2 549.4 [M+H] +
183*
Figure 02_image645
 (6-(3-環丙基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)(3-(4-環丙基苯氧基)四氫吖唉-1-基)甲酮 A.1 和 D.228 420.3 [M+H] +
187*
Figure 02_image647
 [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[3-[3-環丙基-4-(三氟甲基)苯氧基]四氫吖唉-1-基]甲酮 A.1 和 D.235 488.3 [M+H] +
188*
Figure 02_image649
 5-環丙基-2-[1-[6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]四氫吖唉-3-基]氧-苄腈 A.1 和 D.233 445.3 [M+H] +
189
Figure 02_image651
 [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[6-[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮 A.1 和 D.303 505.4 [M+H] +
190*
Figure 02_image653
 [3-(4-環丙基-2-氟-苯氧基)四氫吖唉-1-基]-[6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮 A.1 和 D.229 438.3 [M+H] +
191*
Figure 02_image655
 2-環丙基-6-[1-[6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]四氫吖唉-3-基]氧-苄腈 A.1 和 D.226 445.3 [M+H] +
192*
Figure 02_image657
 [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[6-(3-甲磺醯基苄基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮 A.1 和 D.8 496.3 [M+H] +
193*
Figure 02_image659
 [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[6-[[5-(三氟甲基)吡𠯤-2-基]甲]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮 A.1 和 D.4 488.3 [M+H] +
195
Figure 02_image661
 N-[2-[6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2-氮雜螺[3.3]庚-6-基]-3-(三氟甲基)苯磺醯胺 A.1 和 D.30 551.3 [M+H] +
196*
Figure 02_image663
 [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[6-[[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]甲基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮 A.1 和 D.110 505.4 [M+H] +
198*
Figure 02_image665
 [3-(3-環丙基-2-氟-苯氧基)四氫吖唉-1-基]-[6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮 A.1 和 D.238 438.3 [M+H] +
199*
Figure 02_image667
 [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[6-[(3,5-二氟-2-吡啶基)甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮 A.1 和 D.72 455.4 [M+H] +
200
Figure 02_image669
 2-[3-[1-[6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]四氫吖唉-3-基]氧苯基]-2-甲基-丙酸甲酯 A.1 和 D.234 380.3 [M+H] +
201*
Figure 02_image671
 (6-(2-氯-4-氟苄基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基)(6-(3-環丙基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)甲酮 A.1 和 D.304 471.2 [M+H] +
202*
Figure 02_image673
 [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[3-[4-(三氟甲基)苯氧基]四氫吖唉-1-基]甲酮 A.1 和 D.239 448.3 [M+H] +
205*   
Figure 02_image675
 [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[6-(4-甲磺醯基苄基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮 A.1 和 D.7 496.3 [M+H] +
206
Figure 02_image677
 [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[3-[6-[3-羥基-3-(三氟甲基)四氫吖唉-1-基]-3-吡啶基]四氫吖唉-1-基]甲酮 A.1 和 D.196 504.3 [M+H] +
211*
Figure 02_image679
 (6-(3-環丙基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)(6-((4-氟-2-(三氟甲基)苯基)磺醯基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基)甲酮 A.1 和 D.58 555.2 [M+H] +
212
Figure 02_image681
 [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[3-[6-[3-羥基-3-(三氟甲基)吡咯啶-1-基]-3-吡啶基]四氫吖唉-1-基]甲酮 A.1 和 D.189 518.3 [M+H] +
217*
Figure 02_image683
 [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[6-[(5-氟-2-吡啶基)甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮 A.1 和 D.22 437.4 [M+H] +
219
Figure 02_image685
 (6-(3-環丙基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)(3-(2-甲氧基-3-(三氟甲基)苯氧基)四氫吖唉-1-基)甲酮 A.1 和 D.300 478.3 [M+H] +
221*
Figure 02_image687
 [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[6-[(3,5-二氟苯基)甲基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮 A.1 和 D.100 455.4 [M+H] +
222
Figure 02_image689
 (3-(2-氯-3-(三氟甲基)苯氧基)四氫吖唉-1-基)(6-(3-環丙基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)甲酮 A.1 和 D.299 482.2 [M+H] +
226*
Figure 02_image691
 [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[2-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]磺醯基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-6-基]甲酮 A.1 和 D.62 555.4 [M+H] +
229*
Figure 02_image693
 2-[[2-[6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-6-基]甲基]苯甲酸甲酯 A.1 和 D.112 477.3 [M+H] +
232*
Figure 02_image695
 [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[6-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮 A.1 和 D.104 488.8 [M+H] +
234
Figure 02_image697
 [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[6-[(2,4-二氟苯基)甲基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮 A.1 和 D.99 455.4 [M+H] +
236*
Figure 02_image699
 [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[2-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]磺醯基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-6-基]甲酮 A.1 和 D.60 555.4 [M+H] +
238
Figure 02_image701
 [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[7-(4-氟-2-甲磺醯基-苯氧基)-2-氮雜螺[3.5]庚-2-基]甲酮 A.1 和 D.269 544.3 [M+H] +
241
Figure 02_image703
 (6-(3-環丙基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)(3-(2-氟-4-甲基苯氧基)四氫吖唉-1-基)甲酮 A.1 和 D.298 412.3 [M+H] +
247*
Figure 02_image705
 6-[6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-N-[[1-(三氟甲基)環丙基]甲基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-磺醯胺 A.1 和 D.152 530.3 [M+H] +
252
Figure 02_image707
 [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[3-[4-[1-(1H-四唑-5-基)環丙基]苯基]四氫吖唉-1-基]甲酮 A.1 和 D.289 472.3 [M+H] +
253
Figure 02_image709
 N-[[1-[6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-4-哌啶基]甲基]-4-(三氟甲基)苯磺醯胺 A.1 和 D.176 553.4 [M+H] +
254*
Figure 02_image711
 [3-[(6-氯-5-環丙基-3-吡啶基)氧]四氫吖唉-1-基]-[6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮 A.1 和 D.243 455.3 [M+H] +
256*
Figure 02_image713
 6-[6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-N-[(4-氟苯基)甲基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-磺醯胺 A.1 和 D.150 516.2 [M+H] +
257*
Figure 02_image715
 2-[[2-[6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-6-基]甲基]苯磺醯胺 A.1 和 D.111 498.4 [M+H] +
258*
Figure 02_image717
 [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[6-[(3,5-二氟-2-吡啶基)甲基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮 A.1 和 D.106 456.4 [M+H] +
259
Figure 02_image719
 N-[[1-[6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-4-哌啶基]甲基]-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺 A.1 和 D.177 569.4 [M+H] +
260*
Figure 02_image721
 6-[6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-N-[1-(三氟甲基)環丙基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-磺醯胺 A.1 和 D.151 516.2 [M+H] +
262
Figure 02_image723
 [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[3-[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲基胺基]四氫吖唉-1-基]甲酮 A.1 和 D.132 479.1 [M+H] +
266
Figure 02_image725
 [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[3-[(2-氟-4-甲磺醯基-苯基)甲氧基]四氫吖唉-1-基]甲酮 A.1 和 D.245 490.5 [M+H] +
267
Figure 02_image727
 [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[6-[[6-(三氟甲基)嗒𠯤-3-基]胺基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮 A.1 和 D.31 489.3 [M+H] +
268*
Figure 02_image729
 [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[2-[[5-(三氟甲基)-3-吡啶基]磺醯基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-6-基]甲酮 A.1 和 D.68 538.4 [M+H] +
269*
Figure 02_image731
 6-[6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-N-(1-甲基環丙基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-磺醯胺 A.1 和 D.149 462.3 [M+H] +
270
Figure 02_image733
 (6-(3-環丙基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)(3-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧)四氫吖唉-1-基)甲酮 A.1 和 D.297 449.2 [M+H] +
271*
Figure 02_image735
 4-氯-N-[[1-[6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-4-哌啶基]甲基]苯磺醯胺 A.1 和 D.178 519.3 [M+H] +
273*
Figure 02_image737
 [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[2-(3,4-二氟苯基)磺醯基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-6-基]甲酮 A.1 和 D.65 505.4 [M+H] +
277*
Figure 02_image739
 N-[2-[6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2-氮雜螺[3.3]庚-6-基]-1-(三氟甲基)環丙烷甲醯胺 A.1 和 D.157 479.4 [M+H] +
305*
Figure 02_image741
 2-[1-[6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-4-哌啶基]-2-(4-氟苯基)乙醯胺 A.1 和 D.275 467.5 [M+H] +
321
Figure 02_image743
 N-[1-[6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-4-哌啶基]-4-(三氟甲基)苯磺醯胺 A.1 和 D.175 539.3 [M+H] +
341
Figure 02_image745
 [3-[4-(4-氯-2-甲磺醯基-苯基)苯基]四氫吖唉-1-基]-[6-(三唑-2-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮 A.14 和 D.225 512.2 [M+H] +
342
Figure 02_image747
 [3-[4-(4-氯-2-甲磺醯基-苯基)苯基]四氫吖唉-1-基]-[6-(三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮 A.15 和 D.225 512.2 [M+H] +
344
Figure 02_image749
 [3-[4-(4-氯-2-甲磺醯基-苯基)苯基]四氫吖唉-1-基]-[6-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮 A.16 和 D.225 591.1 [M+H] +
348
Figure 02_image751
 [6-[(5-氯-2-吡啶基)甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[6-(5-氟-3-吡啶基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮 A.18 和 D.15 442.3 [M+H] +  
349
Figure 02_image753
 [3-[4-[3-(2,2-二甲基丙基)三唑-4-基]苯基]四氫吖唉-1-基]-[6-(5-氟-3-吡啶基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮 A.18 和 D.280    490.4 [M+H] +
350
Figure 02_image755
 [3-[4-(4-氯-2-甲磺醯基-苯基)苯基]四氫吖唉-1-基]-[6-(5-氟-3-吡啶基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮 A.18 和 D.225 541.3 [M+H] +
351
Figure 02_image757
(鏡像異構物 2：立體化學的任意分配) 		[6-[3-(1-羥基環丙基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[(6S)-6-[(3,5 -二氟-2-吡啶基)甲基]-2-氮雜螺[3.4]辛-2-基]甲酮 A.10 和 D.92 (外消旋實例 388 的手性分離。) 485.4 [M+H] +
352
Figure 02_image759
(鏡像異構物 1：立體化學的任意分配) 		[6-[3-(1-羥基環丙基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[(6R)-6-[(3,5 -二氟-2-吡啶基)甲基]-2-氮雜螺[3.4]辛-2-基]甲酮 A.10 和 D.92 (外消旋實例388 的手性分離) 485.4 [M+H] +
353
Figure 02_image761
 [6-[[4-(三氟甲磺醯基)苯基]甲基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[6-[3-(三氟甲基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮 A.13 和 D.54 579.3 [M+H] +
355
Figure 02_image763
 [3-[3-(5-環丙基-3-甲基-吡唑-1-基)-1-雙環[1.1.1]戊基]四氫吖唉-1-基]-[6-[3-(1-羥基環丙基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮 A.10 和 E.8 490.4 [M+H] +
358
Figure 02_image765
 [6-[(2,4-二氟苯基)甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[6-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮 A.11 和 B.14 492.2 [M+H] +
365
Figure 02_image767
 5-[[2-[6-[3-(1-羥基環丙基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2-氮雜螺[3.3]庚-6-基]甲基]-2-(三氟甲基)苄腈 A.10 和 D.13 527.4 [M+H] +
366
Figure 02_image769
 [3-[4-(4-氯-2-甲磺醯基-苯基)苯基]四氫吖唉-1-基]-[6-(5-氟-3-吡啶基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮 A.12 和 D.225 540.2 [M+H] +
367
Figure 02_image771
 [6-[(5-氯-3-氟-2-吡啶基)甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[6-[3-(1-羥基環丙基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮 A.10 和 D.305 487.3 [M+H] +
368
Figure 02_image773
 4-[[2-[6-[3-(1-羥基環丙基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2-氮雜螺[3.3]庚-6-基]甲基]-2-(三氟甲基)苄腈 A.10 和 D.306 527.4 [M+H] +
370
Figure 02_image775
 3-[[2-[6-[3-(1-羥基環丙基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2-氮雜螺[3.3]庚-6-基]甲基]-5-(三氟甲基)苄腈 A.10 和 D.307 527.3 [M+H] +
371
Figure 02_image777
 [3-[4-(4-氯-2-甲磺醯基-苯基)苯基]四氫吖唉-1-基]-[6-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮 A.11 和 D.225 590.2 [M+H] +
372
Figure 02_image779
 [6-[3-(1-羥基環丙基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[3-[6-[[1-(三氟甲基)環丙基]甲基胺基]-3-吡啶基]四氫吖唉-1-基]甲酮 A.10 和 D.179 518.3 [M+H] +
373
Figure 02_image781
 [6-[3-(1-羥基環丙基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[3-[6-[(3R)-3-(三氟甲基)吡咯啶-1-基]-3-吡啶基]四氫吖唉-1-基]甲酮 A.10 和 D.188 518.3 [M+H] +
374
Figure 02_image783
 [6-[3-(1-羥基環丙基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[6-[[3-(甲磺醯亞胺醯基)苯基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮 A.10 和 D.79 511.4 [M+H] +
375
Figure 02_image785
 [6-[(4-二甲基磷醯基苯基)甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[6-[3-(三氟甲基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮 A.13 和 E.1 522.3 [M+H] +
376
Figure 02_image787
 [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[6-[(4-二甲基磷醯基苯基)甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮 A.1 和 E.1 494.3 [M+H] +
377
Figure 02_image789
 [6-[(5-二甲基磷醯基-2-吡啶基)甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[6-[3-(三氟甲基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮 A.13 和 E.2 523.3 [M+H] +
378
Figure 02_image791
 [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[6-[(5-二甲基磷醯基-2-吡啶基)甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮 A.1 和 E.2 539.4 [M+H] +
379
Figure 02_image793
 [6-[(4-二甲基磷醯基苯基)甲基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[6-[3-(三氟甲基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮 A.13 和 E.3 523.3 [M+H] +
380
Figure 02_image795
 [6-[(2,4-二氟苯基)甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[6-(5-氟-3-吡啶基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮 A.12 和 B.14 442.3 [M+H] +
381
Figure 02_image797
 [6-[3-(1-羥基環丙基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[6-[[6-(三氟甲氧基)-3-吡啶基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮 A.10 和 D.302 519.4 [M+H] +
384
Figure 02_image799
 [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[3-[3-[(5-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-1-雙環[1.1.1]戊基]四氫吖唉-1-基]甲酮 A.1 和 E.7 475.4 [M+H] +
385
Figure 02_image801
 [6-[3-(1-羥基環丙基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[6-[[4-甲磺醯基-3-(三氟甲基)苯基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮 A.10 和 D.24 580.4 [M+H] +
387
Figure 02_image803
 5-[[(6S)-2-[6-[3-(1-羥基環丙基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2-氮雜螺[3.4]辛-6-基]氧]-2-(三氟甲基)吡啶-4-甲腈 A.10 和 D.97 544.4 [M+H] +
388
Figure 02_image805
 [6-[(3,5-二氟-2-吡啶基)甲基]-2-氮雜螺[3.4]辛-2-基]-[6-[3-(1-羥基環丙基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮 A.10 和 D.92 485.4 [M+H] +
389
Figure 02_image807
 [6-[3-(1-羥基環丙基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[6-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]-2-氮雜螺[3.4]辛-2-基]甲酮 A.10 和 D.26 517.4 [M+H] +
390
Figure 02_image809
 [6-[(5-氟-2-吡啶基)甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[6-[3-(1-羥基環丙基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮 A.10 和 D.22 453.4 [M+H] +
391
Figure 02_image811
 [6-[3-(1-羥基環丙基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[7-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]-2,7-二氮雜螺[3.5]壬-2-基]甲酮 A.10 和 D.118 532.4 [M+H] +
392
Figure 02_image813
 [6-[3-(1-羥基環丙基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[7-[[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲基]-2,7-二氮雜螺[3.5]壬-2-基]甲酮 A.10 和 D.116 532.5 [M+H] +
393
Figure 02_image815
 [6-[3-(1-羥基環丙基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[3-[[2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]甲基胺基]四氫吖唉-1-基]甲酮 A.10 和 D.137 507.4 [M+H] +
395
Figure 02_image817
 [6-[3-(1-羥基環丙基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[3-[3-[[1-(三氟甲基)環丙基]甲基胺基]-1-雙環[1.1.1]戊基]四氫吖唉-1-基]甲酮 A.10 和 D.256 507.5 [M+H] +
396
Figure 02_image819
 [3-[4-(4-氯-2-甲磺醯基-苯基)苯基]四氫吖唉-1-基]-[6-[3-(1-羥基環丙基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮 A.10 和 D.225 568.4 [M+H] +
397
Figure 02_image821
 [6-[3-(1-羥基環丙基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[3-[6-[(3S)-3-(三氟甲基)吡咯啶-1-基]-3-吡啶基]四氫吖唉-1-基]甲酮 A.10 和 D.187 518.4 [M+H] +
398
Figure 02_image823
 [3-[[2-氟-4-(三氟甲磺醯基)苯基]甲氧基]四氫吖唉-1-基]-[6-[3-(1-羥基環丙基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮 A.10 和 D.225 560.4 [M+H] +
399
Figure 02_image825
 [6-[3-(1-羥基環丙基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[3-[[4-(三氟甲磺醯基)苯基]甲氧基]四氫吖唉-1-基]甲酮 A.10 和 D.232 542.3 [M+H] +
400
Figure 02_image827
 [6-[3-(1-羥基環丙基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[6-[[4-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮 A.10 和 D.74 517.4 [M+H] +
401
Figure 02_image829
 N-[2-[6-[3-(1-羥基環丙基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2-氮雜螺[3.3]庚-6-基]-3-(三氟甲基)苯磺醯胺 A.10 和 D.30 551.3 [M+H] +
402
Figure 02_image831
 [6-[(3,5-二氟-2-吡啶基)甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[6-[3-(1-羥基環丙基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮 A.10 和 D.72 471.4 [M+H] +
403
Figure 02_image833
 [6-[(2-氟-4-甲磺醯基-苯基)甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[6-[3-(1-羥基環丙基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮 A.10 和 D.82 530.4 [M+H] +
404
Figure 02_image835
 [6-[(5-氯-2-吡啶基)甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[6-[3-(1-羥基環丙基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮 A.10 和 D.15 469.4 [M+H] +
405
Figure 02_image837
 [6-[3-(1-羥基環丙基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[6-[[4-(甲磺醯亞胺醯基)苯基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮 A.10 和 D.78 511.4 [M+H] +
406
Figure 02_image839
(立體化學的任意分配) 		[6-[3-(1-羥基環丙基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[6-[[3-(三氟甲磺醯亞胺醯基)苯基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮 A.10 和 D.80b 565.4 [M+H] +
407
Figure 02_image841
(立體化學的任意分配) 		[6-[3-(1-羥基環丙基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[6-[[3-(三氟甲磺醯亞胺醯基)苯基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮 A.10 和 D.80a 565.4 [M+H] +
408
Figure 02_image843
 [6-[3-(1-羥基環丙基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[6-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮 A.10 和 D.69 503.4 [M+H] +
409
Figure 02_image845
 [6-[3-(1-羥基環丙基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[6-[[6-(三氟甲基)嗒𠯤-3-基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮 A.10 和 D.11 504.4 [M+H] +
410
Figure 02_image847
 [6-[3-(1-羥基環丙基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[6-[[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮 A.10 和 D.10 504.4 [M+H] +
411
Figure 02_image849
 [6-[(3-氟-5-甲磺醯基-苯基)甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[6-[3-(1-羥基環丙基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮 A.10 和 D.9 530.4 [M+H] +
412
Figure 02_image851
 [6-[3-(1-羥基環丙基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[6-[[4-(三氟甲磺醯基)苯基]甲基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮 A.10 和 D.54 567.4 [M+H] +
413
Figure 02_image853
 [3-[4-(4-氯-2-甲磺醯基-苯基)苯基]四氫吖唉-1-基]-[6-(1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮 A.17 和 D.225 512.3 [M+H] +
414
Figure 02_image855
 [3-[(4-二甲基磷醯基苯基)甲氧基]四氫吖唉-1-基]-[6-[3-(三氟甲基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮 A.13 和 E.4 498.3 [M+H] +
415
Figure 02_image857
 [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[3-[(4-二甲基磷醯基苯基)甲氧基]四氫吖唉-1-基]甲酮 A.1 和 E.4 470.0 [M+H] +
417
Figure 02_image859
 [3-[4-[3-(2,2-二甲基丙基)三唑-4-基]苯基]四氫吖唉-1-基]-[6-(1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮 A.17 和 D.280 413.3 [M+H] +
418
Figure 02_image861
 [3-[3-[5-[1-(三氟甲基)環丙基]-4H-1,2,4-三唑-3-基]-1-雙環[1.1.1]戊基]四氫吖唉-1-基]-[6-[3-(三氟甲基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮 A.13 和 E.6 557.4 [M+H] +
419
Figure 02_image863
 [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[3-[3-[5-[1-(三氟甲基)環丙基]-4H-1,2,4-三唑-3-基]-1-雙環[1.1.1]戊基]四氫吖唉-1-基]甲酮 A.1 和 E.6 529.5 [M+H] +
420
Figure 02_image865
 [3-[3-[[[1-(三氟甲基)環丙基]胺基]甲基]-1-雙環[1.1.1]戊基]四氫吖唉-1-基]-[6-[3-(三氟甲基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮 A.13 和 D.255 519.5 [M+H] +
421
Figure 02_image867
 [3-[3-[[1-(三氟甲基)環丙基]甲基胺基]-1-雙環[1.1.1]戊基]四氫吖唉-1-基]-[6-[3-(三氟甲基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮 A.13 和 D.256 519.5 [M+H] +
422
Figure 02_image869
 [3-[6-[3-(三氟甲基)四氫吖唉-1-基]-3-吡啶基]四氫吖唉-1-基]-[6-[3-(三氟甲基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮 A.13 和 D.183 516.4 [M+H] +
423
Figure 02_image871
 [3-[2-[3-(三氟甲基)四氫吖唉-1-基]嘧啶-5-基]四氫吖唉-1-基]-[6-[3-(三氟甲基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮 A.13 和 D.185 517.4 [M+H] +
424
Figure 02_image873
 [3-[6-[[1-(三氟甲基)環丙基]甲基胺基]-3-吡啶基]四氫吖唉-1-基]-[6-[3-(三氟甲基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮 A.13 和 D.179 530.4 [M+H] +
426
Figure 02_image875
 [3-[6-[(3S)-3-(三氟甲基)吡咯啶-1-基]-3-吡啶基]四氫吖唉-1-基]-[6-[3-(三氟甲基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮 A.13 和 D.187 530.4 [M+H] +
427
Figure 02_image877
 [3-[6-[(3R)-3-(三氟甲基)吡咯啶-1-基]-3-吡啶基]四氫吖唉-1-基]-[6-[3-(三氟甲基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮 A.13 和 D.188 530.4 [M+H] +
429
Figure 02_image879
 2-[4-[1-[6-[3-(三氟甲基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]四氫吖唉-3-基]苯基]苯甲醯胺 A.13 和 D.254 511.4 [M+H] +
430
Figure 02_image881
 [6-[[4-(甲磺醯亞胺醯基)苯基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[6-[3-(三氟甲基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮 A.13 和 D.78 523.4 [M+H] +
431
Figure 02_image883
 [6-[[3-(甲磺醯亞胺醯基)苯基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[6-[3-(三氟甲基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮 A.13 和 D.79 523.4 [M+H] +
432
Figure 02_image885
 [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[3-[3-(5-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-雙環[1.1.1]戊基]四氫吖唉-1-基]甲酮 A.1 和 E.5 461.5 [M+H] +
433
Figure 02_image887
 [3-[3-(5-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-雙環[1.1.1]戊基]四氫吖唉-1-基]-[6-[3-(三氟甲基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮 A.13 和 E.5 489.4 [M+H] +
435
Figure 02_image889
 [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[3-[3-[5-(2,2,2-三氟乙基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1-雙環[1.1.1]戊基]四氫吖唉-1-基]甲酮 A.1 和 D.258 504.4 [M+H] +
436
Figure 02_image891
 [3-[3-(5-環丙基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-1-雙環[1.1.1]戊基]四氫吖唉-1-基]-[6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮 A.1 和 D.259 462.4 [M+H] +
437
Figure 02_image893
 [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[7-[[5-(三氟甲基)吡𠯤-2-基]甲]-2,7-二氮雜螺[3.4]辛-2-基]甲酮 A.1 和 D.124 503.4 [M+H] +
438
Figure 02_image895
 [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[7-[[6-(三氟甲基)嗒𠯤-3-基]甲]-2,7-二氮雜螺[3.4]辛-2-基]甲酮 A.1 和 D.123 503.5 [M+H] +
439
Figure 02_image897
 [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[7-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]-2,7-二氮雜螺[3.4]辛-2-基]甲酮 A.1 和 D.122 502.4 [M+H] +
440
Figure 02_image899
(鏡像異構物 1：立體化學的任意分配) 		[6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[6-[[3-(甲磺醯亞胺醯基)苯基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮 A.1 及 D.79 (外消旋實例 461 的手性分離。) 495.4 [M+H] +
441
Figure 02_image901
(鏡像異構物 2：立體化學的任意分配) 		[6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[6-[[3-(甲磺醯亞胺醯基)苯基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮 A.1 及 D.79 (外消旋實例461 的手性分離) 495.4 [M+H] +
442
Figure 02_image903
(鏡像異構物 2：立體化學的任意分配) 		[6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[6-[[4-(甲磺醯亞胺醯基)苯基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮 A.1 及 D.78 (外消旋實例462 的手性分離) 495.4 [M+H] +
443
Figure 02_image905
(鏡像異構物 1：立體化學的任意分配) 		[6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[6-[[4-(甲磺醯亞胺醯基)苯基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮 A.1 及 D.78 (外消旋實例462 的手性分離) 495.4 [M+H] +
444
Figure 02_image907
 [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[3-[3-[[[1-(三氟甲基)環丙基]胺基]甲基]-1-雙環[1.1.1]戊基]四氫吖唉-1-基]甲酮 A.1 和 D.255 491.4 [M+H] +
445
Figure 02_image909
 [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[3-[3-[[1-(三氟甲基)環丙基]甲基胺基]-1-雙環[1.1.1]戊基]四氫吖唉-1-基]甲酮 A.1 和 D.256 491.5 [M+H] +
449
Figure 02_image911
 [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[6-[3-(三氟甲基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮 A.1 和 A.13 463.4 [M+H] +
451
Figure 02_image913
 [3-[[2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]甲基胺基]四氫吖唉-1-基]-[6-[3-(三氟甲基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮 A.13 和 D.137 519.4 [M+H] +
452
Figure 02_image915
 [3-[6-[3-羥基-3-(三氟甲基)四氫吖唉-1-基]-3-吡啶基]四氫吖唉-1-基]-[6-[3-(三氟甲基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮 A.13 和 D.196 532.3 [M+H] +
454
Figure 02_image917
 3-(三氟甲基)-N-[2-[6-[3-(三氟甲基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2-氮雜螺[3.3]庚-6-基]苯磺醯胺 A.13 和 D.30 551.3 [M+H] +
455
Figure 02_image919
 [6-[(4-甲磺醯基苯基)甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[6-[3-(三氟甲基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮 A.13 和 D.7 524.4 [M+H] +
456
Figure 02_image921
 [6-[(3-甲磺醯基苯基)甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[6-[3-(三氟甲基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮 A.13 和 D.8 524.4 [M+H] +
457
Figure 02_image923
 [6-[(5-甲磺醯基-3-吡啶基)甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[6-[3-(三氟甲基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮 A.13 和 D.76 525.4 [M+H] +
458
Figure 02_image925
 [6-[(5-甲磺醯基-2-吡啶基)甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[6-[3-(三氟甲基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮 A.13 和 D.75 525.3 [M+H] +
459
Figure 02_image927
 [6-[(2-氟-4-甲磺醯基-苯基)甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[6-[3-(三氟甲基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮 A.13 和 D.82 542.3 [M+H] +
460
Figure 02_image929
 [6-[(3-氟-5-甲磺醯基-苯基)甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[6-[3-(三氟甲基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮 A.13 和 D.9 542.3 [M+H] +
461
Figure 02_image931
 [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[6-[[3-(甲磺醯亞胺醯基)苯基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮 A.1 和 D.79 495.3 [M+H] +
462
Figure 02_image933
 [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[6-[[4-(甲磺醯亞胺醯基)苯基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮 A.1 和 D.78 495.3 [M+H] +
463
Figure 02_image935
 [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[7-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]-2,7-二氮雜螺[3.5]壬-2-基]甲酮 A.1 和 D.118 516.3 [M+H] +
464
Figure 02_image937
 [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[7-[[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲基]-2,7-二氮雜螺[3.5]壬-2-基]甲酮 A.1 和 D.116 516.3 [M+H] +
465
Figure 02_image939
 [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[6-[[[3-(三氟甲基)氧雜環丁烷-3-基]胺基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮 A.1 和 D.268 481.4 [M+H] +
466
Figure 02_image941
 [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[3-[4-[5-[1-(三氟甲基)環丙基]-4H-1,2,4-三唑-3-基]苯基]四氫吖唉-1-基]甲酮 A.1 和 D.287    539.4 [M+H] +
468
Figure 02_image943
 [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[6-[(3-氟-5-甲磺醯基-苯基)甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮 A.1 和 D.9 514.4 [M+H] +
469
Figure 02_image945
 [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[6-[[4-(三氟甲磺醯基)苯基]甲基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮 A.1 和 D.54 551.3 [M+H] +
470
Figure 02_image947
 [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[3-[5-[[1-(三氟甲基)環丙基]甲基胺基]吡𠯤-2-基]四氫吖唉-1-基]甲酮 A.1 和 D.180 503.3 [M+H] +
472
Figure 02_image949
 [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[6-[[6-(三氟甲基)嗒𠯤-3-基]甲]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮 A.1 和 D.101 489.3 [M+H] +
473
Figure 02_image951
 [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[6-[[5-(三氟甲基)吡𠯤-2-基]甲]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮 A.1 和 D.105 489.3 [M+H] +
474
Figure 02_image953
 [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[2-[[3-(三氟甲基)-1-雙環[1.1.1]戊基]磺醯基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-6-基]甲酮 A.1 和 D.33 527.2 [M+H] +
475
Figure 02_image955
 [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[6-[(4-氟-2-甲磺醯基-苯基)甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮    A.1 和 D.12 514.3 [M+H] +
476
Figure 02_image957
 [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[3-[6-[(3S)-3-(三氟甲基)吡咯啶-1-基]-3-吡啶基]四氫吖唉-1-基]甲酮 A.1 和 D.187 502.3 [M+H] +
477
Figure 02_image959
 [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[3-[6-[[1-(三氟甲基)環丙基]胺基]-3-吡啶基]四氫吖唉-1-基]甲酮 A.1 和 D.190 488.3 [M+H] +
478
Figure 02_image961
 [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[3-[5-[[1-(三氟甲基)環丙基]甲基胺基]-2-吡啶基]四氫吖唉-1-基]甲酮 A.1 和 D.181 502.3 [M+H] +
479
Figure 02_image963
 [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[3-[2-[3-(三氟甲基)四氫吖唉-1-基]嘧啶-5-基]四氫吖唉-1-基]甲酮 A.1 和 D.185 489.3 [M+H] +
480
Figure 02_image965
 [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[3-[6-[(3S)-3-(三氟甲基)吡咯啶-1-基]-3-吡啶基]四氫吖唉-1-基]甲酮 A.1 和 D.188 502.3 [M+H] +
481
Figure 02_image967
 [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[3-[2-[(3S)-3-(三氟甲基)吡咯啶-1-基]嘧啶-5-基]四氫吖唉-1-基]甲酮 A.1 和 D.187 503.3 [M+H] +
482
Figure 02_image969
 [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[3-[2-[(3R)-3-(三氟甲基)吡咯啶-1-基]嘧啶-5-基]四氫吖唉-1-基]甲酮 A.1 和 D.188 503.3 [M+H] +
483
Figure 02_image971
 [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[6-[(2-氟-4-甲磺醯基-苯基)甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮 A.1 和 D.82 514.3 [M+H] +
484
Figure 02_image973
 [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[7-[[3-(三氟甲基)-1-雙環[1.1.1]戊基]磺醯基]-2,7-二氮雜螺[3.5]壬-2-基]甲酮 A.1 和 D.167 555.3 [M+H] +
485
Figure 02_image975
 [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[7-[(3-甲磺醯基苯基)甲基]-2,7-二氮雜螺[3.5]壬-2-基]甲酮 A.1 和 D.121 525.3 [M+H] +
486
Figure 02_image977
 [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[7-[(4-甲磺醯基苯基)甲基]-2,7-二氮雜螺[3.5]壬-2-基]甲酮 A.1 和 D.119 525.3 [M+H] +
487
Figure 02_image979
 [6-[3-(1-羥基環丙基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[6-[[5-(三氟甲基)吡𠯤-2-基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮 A.10 和 D.4  504.3 [M+H] +
488
Figure 02_image925
 [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[6-[(5-甲磺醯基-2-吡啶基)甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮 A.1 和 D.75 497.3 [M+H] +
489
Figure 02_image982
 [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[6-[(5-甲磺醯基-3-吡啶基)甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮 A.1 和 D.76 497.3 [M+H] +
490
Figure 02_image984
 [6-[3-(1-羥基環丙基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[6-[(3-甲磺醯基苯基)甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮 A.10 和 D.8 512.3 [M+H] +
491
Figure 02_image986
 [6-[3-(1-羥基環丙基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[6-[(4-甲磺醯基苯基)甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮 A.10 和 D.7 512.3 [M+H] +
492
Figure 02_image988
 [6-[3-(1-羥基環丙基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[3-[6-[[1-(三氟甲基)環丙基]胺基]-3-吡啶基]四氫吖唉-1-基]甲酮 A.10 和 D.190 504.3 [M+H] +
495
Figure 02_image990
 [6-[3-(1-羥基環丙基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[6-[[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮 A.10 和 D.3  503.3 [M+H] +
496
Figure 02_image992
 [6-[3-(1-羥基環丙基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[3-[6-[3-(三氟甲基)四氫吖唉-1-基]-3-吡啶基]四氫吖唉-1-基]甲酮 A.10 和 D.183 504.3 [M+H] +
497
Figure 02_image994
 [6-[3-(1-羥基環丙基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[2-[3-(三氟甲氧基)苯基]磺醯基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-6-基]甲酮 A.10 和 D.55 569.2 [M+H] +
498
Figure 02_image996
 [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[3-[[3-(三氟甲磺醯基)苯基]甲氧基]四氫吖唉-1-基]甲酮 A.1 和 D.237 526.3 [M+H] +
499
Figure 02_image998
 [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[3-[[4-(三氟甲磺醯基)苯基]甲氧基]四氫吖唉-1-基]甲酮 A.1 和 D.232 526.3 [M+H] +
500
Figure 02_image1000
 [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[6-[(4-甲磺醯基苯基)甲基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮 A.1 和 D.107 497.3 [M+H] +
501
Figure 02_image1002
 [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[6-[(3-甲磺醯基苯基)甲基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮 A.1 和 D.108 497.3 [M+H] +
502
Figure 02_image1004
 [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[6-[(2-甲磺醯基苯基)甲基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮 A.1 和 D.109 497.3 [M+H] +
503
Figure 02_image1006
 1-[4-[1-[6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]四氫吖唉-3-基]苯基]-4,4-二氟-哌啶-2-甲醯胺 A.1 和 D.294 526.3 [M+H] +
510
Figure 02_image1008
 雙[6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮 A.1 和 A.1 435.4 [M+H] +
512
Figure 02_image1010
 [3-[3-環丙基-4-(三氟甲基)苯氧基]四氫吖唉-1-基]-[6-(5-氟-3-吡啶基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮 A.12 和 D.235 476.4 [M+H] +
513
Figure 02_image1012
 [3-[(2-氯-4-氟-苯基)甲氧基]四氫吖唉-1-基]-[6-(5-氟-3-吡啶基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮 A.12 和 B.25 434.3 [M+H] +
514
Figure 02_image1014
 [3-[[2-氯-4-(三氟甲基)苯基]甲基胺基]四氫吖唉-1-基]-[6-(5-氟-3-吡啶基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮 A.12 和 D.130 483.3 [M+H] +
515
Figure 02_image1016
 [6-(5-氟-3-吡啶基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[6-[[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮 A.12 和 D.3 475.3 [M+H] +
516
Figure 02_image1018
 [7-[(5-氟-2-吡啶基)甲基]-2-氮雜螺[3.5]壬-2-基]-[6-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮 A.11 和 D.90 503.3 [M+H] +
517
Figure 02_image1020
 [7-[(5-氯-2-吡啶基)甲基]-2-氮雜螺[3.5]壬-2-基]-[6-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮 A.11 和 D.87 519.3 [M+H] +
518
Figure 02_image1022
 [3-[[2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]甲基胺基]四氫吖唉-1-基]-[6-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮 A.11 和 D.518 529.3 [M+H] +
519
Figure 02_image1024
 [6-[[5-(三氟甲基)吡𠯤-2-基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[6-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮 A.11 和 D.4  526.2 [M+H] +
520
Figure 02_image1026
 [6-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[3-[[4-(三氟甲磺醯基)苯基]甲氧基]四氫吖唉-1-基]甲酮 A.11 和 D.232 564.3 [M+H] +
523
Figure 02_image1028
 [3-[6-[3-(三氟甲基)四氫吖唉-1-基]-3-吡啶基]四氫吖唉-1-基]-[6-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮 A.11 和 D.183 526.3 [M+H] +
524
Figure 02_image1030
 [6-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[6-[[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮 A.11 和 D.3  525.3 [M+H] +
525
Figure 02_image1032
 [6-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[6-[[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]氧]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮 A.11 和 B.28 527.3 [M+H] +
526
Figure 02_image1034
 [6-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[6-[[4-(三氟甲磺醯基)苯基]甲基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮 A.11 和 D.54 589.4 [M+H] +
527
Figure 02_image1036
 [3-[6-[[1-(三氟甲基)環丙基]甲基胺基]-3-吡啶基]四氫吖唉-1-基]-[6-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮 A.11 和 D.179 540.4 [M+H] +
528
Figure 02_image1038
 [3-[3-環丙基-4-(三氟甲基)苯氧基]四氫吖唉-1-基]-[6-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮 A.11 和 D.235 526.3 [M+H] +
529
Figure 02_image1040
 [6-[(3-甲磺醯基苯基)甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[6-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮 A.11 和 D.8 534.3 [M+H] +
530
Figure 02_image1042
 [6-[(4-甲磺醯基苯基)甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[6-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮 A.11 和 D.7 534.3 [M+H] +
531
Figure 02_image1044
 [3-[[2-氯-4-(三氟甲基)苯基]甲基胺基]四氫吖唉-1-基]-[6-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮 A.11 和 D.130 533.3 [M+H] +
532
Figure 02_image1046
 [6-[[4-甲磺醯基-3-(三氟甲基)苯基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[6-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮 A.11 和 D.24 602.4 [M+H] +
533
Figure 02_image1048
 [3-[(2-氯-4-氟-苯基)甲氧基]四氫吖唉-1-基]-[6-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮 A.11 和 B.25 484.2 [M+H] +
534
Figure 02_image1050
 [3-[6-(4-異丙基-N-甲基-苯胺基)-3-吡啶基]四氫吖唉-1-基]-[6-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮 A.11 和 D.291 550.5 [M+H] +
535
Figure 02_image1052
 [6-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[6-[[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲基]-2-氮雜螺[3.4]辛-2-基]甲酮 A.11 和 D.95 539.4 [M+H] +
536
Figure 02_image1054
 2-(三氟甲基)-5-[[2-[6-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2-氮雜螺[3.3]庚-6-基]甲基]苄腈 A.11 和 D.13 549.4 [M+H] +
實例 214 及實例 216 [6-(3- 環丙基 -1,2,4- 三唑 -1- 基 )-2- 氮雜螺 [3.3] 庚 -2- 基 ]-[3-[6-[(3R)-3- 羥基 -3-( 三氟甲基 ) 吡咯啶 -1- 基 ]-3- 吡啶基 ] 四氫吖唉 -1- 基 ] 甲酮 ( 實例 214) 及 [6-(3- 環丙基 -1,2,4- 三唑 -1- 基 )-2- 氮雜螺 [3.3] 庚 -2- 基 ]-[3-[6-[(3S)-3- 羥基 -3-( 三氟甲基 ) 吡咯啶基 ]-3- 吡啶基 ] 四氫吖唉 -1- 基 ] 甲酮 ( 實例 216)
Figure 02_image1056
Figure 02_image1058
實例 212 (120 mg，0.23 mmol) 藉由手性 SFC 純化，製得實例 214 (58.8 mg，27％ 產率) 及實例 216 (55.7 mg，27.1％ 產率)。立體化學為任意分配。MS (ESI)：m/z = 518.3 [M+H] +(針對兩種鏡像異構物) 實例 239 [6-(3- 環丙基 -1,2,4- 三唑 -1- 基 )-2- 氮雜螺 [3.3] 庚 -2- 基 ]-[2-(2,2- 二甲基丙基磺醯基 )-2,6- 二氮雜螺 [3.3] 庚 -6- 基 ] 甲酮
Figure 02_image1060
向 [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-(2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基)甲酮；2,2,2-三氟乙酸 (150 mg，0.189 mmol) 在二氯甲烷 (1.5 mL) 中的溶液中添加 DIPEA (164.3 µL，0.943 mmol) 及 2,2-二甲基丙烷-1-磺醯氯 (33.8 mg，0.198 mmol)。將混合物於 23℃ 攪拌 18 小時，然後蒸發。藉由 RP-HPLC 純化製得標題化合物 (29.4 mg，33%)。MS (ESI): m/z = 463.4 [M+H] +
步驟 a) ： (6-(3- 環丙基 -1H-1,2,4- 三唑 -1- 基 )-2- 氮雜螺 [3.3] 庚 -2- 基 )(1H-1,2,4- 三唑 -1- 基 ) 甲酮
向冷卻至 0°C 的 6-(3-環丙基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷 2,2,2-三氟乙酸鹽 ( A.1；18 g，56.6 mmol) 在乾燥 CH 2Cl 2(240 ml) 中之懸浮液中添加 DIPEA (29.6 mL，170 mmol) (白色懸浮液)，之後添加 CDT (9.75 g，59.4 mmol)。將混合物攪拌 5分鐘，在 0℃ 攪拌 5 分鐘並在 23℃ 攪拌 45 分鐘，然後用 DCM 稀釋。混合物用1M Na 2CO 3水溶液萃取。合併之有機層經 Na 2SO 4乾燥，過濾並蒸發，以製得標題化合物 (16.59 g，98% 產率)。MS (ESI): m/z = 300.2 [M+H] +
步驟 b) ： 6-[6-(3- 環丙基 -1,2,4- 三唑 -1- 基 )-2- 氮雜螺 [3.3] 庚烷 -2- 羰基 ]-2,6- 二氮雜螺 [3.3] 庚烷 -2- 甲酸三級丁酯
在 23℃ 向 [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-(1,2,4-三唑-1-基)甲酮 (4 g，13.36 mmol) 在 DMF (50 mL) 中的溶液中添加 2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸三級丁酯；草酸 (3.38 g，6.95 mmol) 及 DIPEA (4.67 mL，26.73 mmol)。將混合物加熱至 100℃ 並在該溫度攪拌 18 小時，然後蒸發。將殘餘物在 EtOAc 與 1M Na 2CO 3水溶液之間分配。收集有機層，且水層用 EtOAc 反萃取。合併之有機層經 Na 2SO 4乾燥，並蒸發。藉由 FC (SiO 2；DCM/MeOH) 純化製得標題化合物 (5.23 g，86.8%)。MS (ESI): m/z = 429.4 [M+H] +
步驟 c) ： [6-(3- 環丙基 -1,2,4- 三唑 -1- 基 )-2- 氮雜螺 [3.3] 庚 -2- 基 ]-(2,6- 二氮雜螺 [3.3] 庚 -2- 基 ) 甲酮； 1:2 2,2,2- 三氟乙酸
向 6-(6-(3-環丙基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-甲酸三級丁酯 (2.53 g，5.91 mmol) 在二氯甲烷 (12 mL) 中的溶液中添加 TFA (4.55 mL，59.06 mmol)。將混合物在 23℃ 攪拌 18 小時，然後蒸發，製得標題化合物 (4.65 g，99.0％)，為油狀物。MS (ESI): m/z = 329.3 [M+H] +
與實例 239 類似，下表中之實例係使用相應之建構單元 A.X 及相應的市售磺醯氯產生。
實例 結構 合成名稱 建構單元 MS, ESI: m/z
233
Figure 02_image1062
 [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[2-[3-(三氟甲氧基)苯基]磺醯基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-6-基]甲酮 A.1 及 3-(三氟甲氧基)苯磺醯氯 (CAS：220227-84-9) 553.4 [M+H] +
230
Figure 02_image1064
 [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[2-[4-(三氟甲氧基)苯基]磺醯基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-6-基]甲酮 A.1 及 4-(三氟甲氧基)苯磺醯氯 (CAS：94108-56-2) 553.4 [M+H] +
223
Figure 02_image1066
 [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[2-[2-(三氟甲基)苯基]磺醯基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-6-基]甲酮 A.1 及 2-(三氟甲基)苯磺醯氯 (CAS：776-04-5) 537.4 [M+H] +
209
Figure 02_image1068
 [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[2-[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-6-基]甲酮 A.1 及 3-(三氟甲基)苯磺醯氯 (CAS：777-44-6) 537.3 [M+H] +
225
Figure 02_image1070
 [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[2-[4-(三氟甲基)苯基]磺醯基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-6-基]甲酮 A.1 及 4-(三氟甲基)苯-1-磺醯氯 (CAS：2991-42-6) 537.3 [M+H] +
228
Figure 02_image1072
 [2-(2-氯-4-氟-苯基)磺醯基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-6-基]-[6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮 A.1 及 2-氯-4-氟苯磺醯氯 (CAS：85958-57-2) 521.2 [M+H] +
231
Figure 02_image1074
 [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[2-(2,4-二氟苯基)磺醯基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-6-基]甲酮 A.1 及 2,4-二氟苯-1-磺醯氯 (CAS：13918-92-8) 505.3 [M+H] +
251
Figure 02_image1076
 [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[2-(2-甲氧基苯基)磺醯基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-6-基]甲酮 A.1 及 2-甲氧基苯磺醯氯 (CAS：10130-87-7) 499.3 [M+H] +
實例 248 [6-(3- 環丙基 -1,2,4- 三唑 -1- 基 )-2- 氮雜螺 [3.3] 庚 -2- 基 ]-[3-[6-( 三氟甲基 ) 嗒 𠯤 -3- 基 ] 氧四氫吖唉 -1- 基 ] 甲酮
Figure 02_image1078
在 Ar 下向 (6-(3-環丙基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)(3-羥基四氫吖唉-1-基)甲酮 (90 mg，297 µmol) 在乾燥 DMF (1.69 mL) 中的溶液中添加 NaH (13.1 mg，326 µmol)，將混合物在 23℃ 攪拌 10 分鐘，之後添加 3-氯-6-(三氟甲基)嗒𠯤 (67.7 mg，371 µmol)。將混合物於 90°C 攪拌 18 小時，然後冷卻。藉由 RP-HPLC 純化製得標題化合物 (70.3 mg，51.7% 產率)。MS (ESI): m/z = 450.2 [M+H] +
步驟 a) ： (6-(3- 環丙基 -1H -1,2,4- 三唑 -1- 基 )-2- 氮雜螺 [3.3] 庚 -2- 基 )(1H-1,2,4- 三唑 -1- 基 ) 甲酮
向冷卻至 0°C 的 6-(3-環丙基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷 2,2,2-三氟乙酸鹽 (18 g，56.6 mmol) 在乾燥 DCM (240 mL) 中之懸浮液中添加 DIPEA (29.6 mL，170 mmol) (白色懸浮液)，之後添加二(1H-1,2,4-三唑-1-基)甲酮 (9.75 g，59.4 mmol)。將混合物在 0℃ 攪拌 5 分鐘並在 23℃ 再攪拌 45 分鐘，然後用 DCM 稀釋。有機層用 1 M Na 2CO 3水溶液萃取，經 Na 2SO 4乾燥，過濾，並蒸發以製得標題化合物 (16.6 g，98% 產率)。MS (ESI): m/z = 300.2 [M+H] +
步驟 b) ： 6-(3- 環丙基 -1H-1,2,4- 三唑 -1- 基 )-2- 氮雜螺 [3.3] 庚 -2- 基 )(3- 羥基四氫吖唉 -1- 基 ) 甲酮
向 (6-(3-環丙基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)(1H-1,2,4-三唑-1-基)甲酮 (1.5 g，5.01 mmol) 在乾燥 DMF (17 mL) 中的溶液中添加四氫吖唉-3-醇 (458 mg，6.26 mmol) 及 DIPEA (3.06 mL，17.5 mmol)，其後將反應混合物攪拌在 90℃ 攪拌 18 小時，然後蒸發。將殘餘物在 EtOAc 與 2M Na 2CO 3水溶液之間分配。收集有機層，且水層用 EtOAc 反萃取。合併之有機層經 Na 2SO 4乾燥，過濾並蒸發，以製得標題化合物 (1.48 g，87.6% 產率)。MS (ESI): m/z = 304.2 [M+H] + 實例 291 及實例 301 (2S)-2-[1-[6-(3- 環丙基 -1,2,4- 三唑 -1- 基 )-2- 氮雜螺 [3.3] 庚烷 -2- 羰基 ]-4- 哌啶基 ]-2-(4- 氟苯基 ) 乙醯胺 ( 實例 291) (2R)-2-[1-[6-(3- 環丙基 -1,2,4- 三唑 -1- 基 )-2- 氮雜螺 [3.3] 庚烷 -2- 羰基 ]-4- 哌啶基 ]-2-(4- 氟苯基 ) 乙醯胺 ( 實例 301)
Figure 02_image1080
及
Figure 02_image1082
實例 305 (83.4 mg，0.17 mmol) 藉由手性 SFC 純化，製得實例 291 (33.4 mg，21% 產率) 及實例 301 (21.8 mg，13.7% 產率)。立體化學的任意分配。MS (ESI): m/z = 467.5 [M+H] + 實例 493 及實例 494
(2R)-1-[4-[1-[6-(3- 環丙基 -1,2,4- 三唑 -1- 基 )-2- 氮雜螺 [3.3] 庚烷 -2- 羰基 ] 四氫吖唉 -3- 基 ] 苯基 ]-4,4- 二氟 - 哌啶 -2- 甲醯胺 ( 實例 493) 及 (2R)-1-[4-[1-[6-(3- 環丙基 -1,2,4- 三唑 -1- 基 )-2- 氮雜螺 [3.3] 庚烷 -2- 羰基 ] 四氫吖唉 -3- 基 ] 苯基 ]-4,4- 二氟 - 哌啶 -2- 甲醯胺 ( 實例 494)
Figure 02_image1083
及
Figure 02_image1006
實例 503 (56.0 mg，0.101 mmol) 藉由手性 SFC 純化，製得實例 493 (19.8 mg，35.4%) 及實例 494 (20.4 mg，36.4%)。MS (ESI): m/z = 526.3 [M+H] +
可以與已經討論過的程序類似或使用文獻技術，作成以下實例：
實例 結構 合成名稱 MS, ESI: m/z
184
Figure 02_image1086
 [6-(3-環丁基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[6-[(2,4-二氟苯基)甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮 468.3 [M+H] +
185
Figure 02_image1088
 [3-[(3-氯-4-環丙基-2-吡啶基)氧]四氫吖唉-1-基]-[6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮 455.3 [M+H] +
186
Figure 02_image1090
 [6-[(2,4-二氟苯基)甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[6-(3-乙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮 442.3 [M+H] +
194
Figure 02_image1092
 3-[3-[1-[6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]四氫吖唉-3-基]氧苯基]-2,2-二甲基-丙酸甲酯 494.3 [M+H] +
197
Figure 02_image1094
 [4-[(R)-(3-環丙基-1,2,4-㗁二唑-5-基)-(4-氟苯基)甲基]-1-哌啶基]-[6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮 532.4 [M+H] +
203
Figure 02_image1096
 [6-[(2,4-二氟苯基)甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[6-(3-異丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮 456.3 [M+H] +
204
Figure 02_image1098
 [3-[(4-環丙基-3-氟-2-吡啶基)氧]四氫吖唉-1-基]-[6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮 439.3 [M+H] +
207
Figure 02_image1100
 [4-[(3-環丙基-1,2,4-㗁二唑-5-基)-(4-氟苯基)甲基]-1-哌啶基]-[6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮 532.3 [M+H] +
208
Figure 02_image1102
 [3-[(6-環丙基-2-氟-3-吡啶基)氧]四氫吖唉-1-基]-[6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮 439.3 [M+H] +
210
Figure 02_image1104
 [3-[(5-環丙基-2-吡啶基)氧]四氫吖唉-1-基]-[6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮 421.4 [M+H] +
213
Figure 02_image1106
 [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[2-(3,5-二氟苯基)磺醯基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-6-基]甲酮 505.3 [M+H] +
215
Figure 02_image1108
 N-[2-[6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2-氮雜螺[3.3]庚-6-基]-2,2-二甲基-丙烷-1-磺醯胺 477.3 [M+H] +
218
Figure 02_image1110
 [6-[(2,4-二氟苯基)甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[6-(4-甲基咪唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮 427.3 [M+H] +
224
Figure 02_image1112
 (2-環己基磺醯基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-6-基)-[6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮 475.4 [M+H] +
227
Figure 02_image1114
 [4-[(S)-(3-環丙基-1,2,4-㗁二唑-5-基)-(4-氟苯基)甲基]-1-哌啶基]-[6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮 532.4 [M+H] +
235
Figure 02_image1116
 [3-[(4-氯-5-環丙基-3-吡啶基)氧]四氫吖唉-1-基]-[6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮 455.4 [M+H] +
237
Figure 02_image1118
 [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[2-(1-哌啶基磺醯基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-6-基]甲酮 476.4 [M+H] +
240
Figure 02_image1120
 2-[[6-[6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基]磺醯基]苄腈 494.3 [M+H] +
242
Figure 02_image1122
 [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[2-(2,4,6-三氟苯基)磺醯基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-6-基]甲酮 523.2 [M+H] +
243
Figure 02_image1124
 [2-[(2-氯-3-吡啶基)磺醯基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-6-基]-[6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮 504.3 [M+H] +
244
Figure 02_image1126
 [2-(環己基甲磺醯基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-6-基]-[6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮 489.5 [M+H] +
245
Figure 02_image1128
 [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[2-(3-甲氧基苯基)磺醯基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-6-基]甲酮 499.4 [M+H] +
246
Figure 02_image1130
 N-[[1-[6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]四氫吖唉-3-基]甲基]-3-(三氟甲基)苯磺醯胺 525.4 [M+H] +
249
Figure 02_image1132
 [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[3-[4-(2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)吡唑-1-基]四氫吖唉-1-基]甲酮 466.3 [M+H] +
250
Figure 02_image1134
 [2-(2,1,3-苯并㗁唑-4-基磺醯基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-6-基]-[6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮 511.3 [M+H] +
255
Figure 02_image1136
 [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[2-[[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]磺醯基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-6-基]甲酮 538.3 [M+H] +
261
Figure 02_image1138
 4-[1-[6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]四氫吖唉-3-基]-1-(2,2,2-三氟乙基)吡啶-2-酮 463.3 [M+H] +
263
Figure 02_image1140
 [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[2-[[4-(三氟甲基)-3-吡啶基]磺醯基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-6-基]甲酮 538.4 [M+H] +
264
Figure 02_image1142
 2-[[6-[6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基]磺醯基]苯甲酸甲酯 527.4 [M+H] +
265
Figure 02_image1144
 (2-苄基磺醯基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-6-基)-[6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮 483.3 [M+H] +
272
Figure 02_image1146
 [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[2-[2-(4-氟苯基)乙基磺醯基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-6-基]甲酮 515.4 [M+H] +
274
Figure 02_image1148
 [3-(2-環丙基嘧啶-4-基)氧四氫吖唉-1-基]-[6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮 422.2 [M+H] +
275
Figure 02_image1150
 [2-[6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-6-基]-[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]甲酮 519.3 [M+H] +
276
Figure 02_image1152
 N-[[1-[6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]四氫吖唉-3-基]甲基]-4-(三氟甲基)苯磺醯胺 525.4 [M+H] +
278
Figure 02_image1154
 [2-[(4-氯-3-吡啶基)磺醯基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-6-基]-[6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮 504.4 [M+H] +
279
Figure 02_image1156
 2-[3-[1-[6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]四氫吖唉-3-基]氧苯基]-2-甲基-丙酸 466.3 [M+H] +
280
Figure 02_image1158
 [3-(6-環丙基嗒𠯤-3-基)氧四氫吖唉-1-基]-[6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮 422.4 [M+H] +
281
Figure 02_image1160
 [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[2-(3,5-二甲基異㗁唑-4-基)磺醯基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-6-基]甲酮 488.4 [M+H] +
282
Figure 02_image1162
 [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[2-(4-甲氧基苯基)磺醯基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-6-基]甲酮 499.3 [M+H] +
283
Figure 02_image1164
 [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[3-[2-(三氟甲基)嘧啶-4-基]氧四氫吖唉-1-基]甲酮 450.2 [M+H] +
284
Figure 02_image1166
 [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-(2-吡咯啶-1-基磺醯基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-6-基)甲酮 462.4 [M+H] +
285
Figure 02_image1168
 [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[3-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]氧四氫吖唉-1-基]甲酮 450.2 [M+H] +
286
Figure 02_image1170
 [2-[(6-氯-2-吡啶基)磺醯基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-6-基]-[6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮 504.3 [M+H] +
287
Figure 02_image1172
 3-[[6-[6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基]磺醯基]苄腈 494.4 [M+H] +
288
Figure 02_image1174
 [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[2-(1-甲基環丙基)磺醯基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-6-基]甲酮 447.3 [M+H] +
289
Figure 02_image1176
 [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[3-[5-(2,4-二氟苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]四氫吖唉-1-基]甲酮 467.1 [M+H] +
290
Figure 02_image1178
 [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[2-(4-氟-2-甲氧基-苯基)磺醯基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-6-基]甲酮 517.3 [M+H] +
292
Figure 02_image1180
 (2-氯-4-氟苯基)-[2-[6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-6-基]甲酮 485.2 [M+H] +
293
Figure 02_image1182
 4-[1-[6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]四氫吖唉-3-基]苯磺醯胺 443.3 [M+H] +
294
Figure 02_image1184
 3-[[6-[6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基]磺醯基]-4-氟-苯甲醯胺 530.3 [M+H] +
295
Figure 02_image1186
 N-[4-[[6-[6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基]磺醯基]苯基]乙醯胺 526.4 [M+H] +
296
Figure 02_image1188
 [2-(環丙基甲磺醯基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-6-基]-[6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮 447.3 [M+H] +
297
Figure 02_image1190
 [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[2-[[2-(三氟甲基)-3-吡啶基]磺醯基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-6-基]甲酮 538.3 [M+H] +
298
Figure 02_image1192
 4-[[6-[6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基]磺醯基]苯甲醯胺 512.3 [M+H] +
299
Figure 02_image1194
 3-[3-[1-[6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]四氫吖唉-3-基]氧苯基]-2,2-二甲基-丙酸 480.4 [M+H] +
300
Figure 02_image1196
 [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[2-(5-甲基異㗁唑-4-基)磺醯基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-6-基]甲酮 474.3 [M+H] +
302
Figure 02_image1198
 N-[[1-[6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]四氫吖唉-3-基]甲基]-4-氟-2-(三氟甲基)苯磺醯胺 543.4 [M+H] +
303
Figure 02_image1200
 [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[3-[6-(三氟甲基)吡𠯤-2-基]氧四氫吖唉-1-基]甲酮 450.2 [M+H] +
304
Figure 02_image1202
 [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[2-(三氟甲磺醯基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-6-基]甲酮 461.3 [M+H] +
306
Figure 02_image1204
 (2S)-2-[4-[6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]哌𠯤-1-基]-2-(4-氟苯基)乙醯胺 468.5 [M+H] +
307
Figure 02_image1206
 [3-[[4-(五氟-λ⁶-氫硫基)苯基]甲氧基]四氫吖唉-1-基]-[6-[4-(三氟甲基)咪唑-1-基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮 547.3 [M+H] +
308
Figure 02_image1208
 4-[[6-[6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基]磺醯基]苄腈 494.4 [M+H] +
309
Figure 02_image1210
 [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[2-[(2-甲氧基-3-吡啶基)磺醯基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-6-基]甲酮 500.4 [M+H] +
310
Figure 02_image1212
 [2-(2-胺基嘧啶-5-基)磺醯基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-6-基]-[6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮 486.4 [M+H] +
311
Figure 02_image1214
 2-[2-[6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-6-基]-N-甲基-2-苯基-乙醯胺 476.4 [M+H] +
312
Figure 02_image1216
 1-[1-[6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]四氫吖唉-3-基]-N-(2,2,2-三氟乙基)吡唑-4-甲醯胺 479.3 [M+H] +
313
Figure 02_image1218
 2-[[2-[6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-6-基]甲基]苯甲酸 461.3 [M+H] +
314
Figure 02_image1220
 6-[6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-N,N-二甲基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-磺醯胺 436.4 [M+H] +
315
Figure 02_image1222
 [6-(4-甲基咪唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[3-[[4-(五氟-λ⁶-氫硫基)苯基]甲氧基]四氫吖唉-1-基]甲酮 493.2 [M+H] +
316
Figure 02_image1224
 [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[3-[4-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氧四氫吖唉-1-基]甲酮 450.2 [M+H] +
317
Figure 02_image1226
 [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[2-(3-吡啶基磺醯基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-6-基]甲酮 470.4 [M+H] +
318
Figure 02_image1228
 [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-(2-𠰌啉基磺醯基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-6-基)甲酮 478.4 [M+H] +
319
Figure 02_image1230
 3-[[1-[6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-4-哌啶基]甲基]-4-氟-苯磺醯胺 503.4 [M+H] +
320
Figure 02_image1232
 [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-(2-丙基磺醯基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-6-基)甲酮 435.4 [M+H] +
322
Figure 02_image1234
 [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[3-[4-(三氟甲基)嗒𠯤-3-基]氧四氫吖唉-1-基]甲酮 450.3 [M+H] +
323
Figure 02_image1236
 2-[[6-[6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基]磺醯基]苯甲醯胺 512.4 [M+H] +
324
Figure 02_image1238
 4-[[6-[6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基]磺醯基]苯甲酸 513.4 [M+H] +
325
Figure 02_image1240
 N-[[1-[6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-4-哌啶基]甲基]苯磺醯胺 485.4 [M+H] +
326
Figure 02_image1242
 (2R)-2-[4-[6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]哌𠯤-1-基]-2-(4-氟苯基)乙醯胺 468.5 [M+H] +
327
Figure 02_image1244
 3-[[6-[6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基]磺醯基]-4-氟-苯甲酸 531.3 [M+H] +
328
Figure 02_image1246
 [6-[(2,4-二氟苯基)甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[6-(5-乙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮 442.3 [M+H] +
329
Figure 02_image1248
 [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[2-(2,2,2-三氟乙基磺醯基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-6-基]甲酮 475.4 [M+H] +
330
Figure 02_image1250
 (2S)-2-[4-[6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]哌𠯤-1-基]-2-(4-氟苯基)-N-甲基-乙醯胺 482.5 [M+H] +
331
Figure 02_image1252
 [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[2-(1-甲基吡唑-4-基)磺醯基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-6-基]甲酮 473.4 [M+H] +
332
Figure 02_image1254
 2-[4-[6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]哌𠯤-1-基]-2-(4-氟苯基)乙醯胺 468.4 [M+H] +
333
Figure 02_image1256
 [3-[5-(環丙基甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]四氫吖唉-1-基]-[6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮 409.4 [M+H] +
334
Figure 02_image1258
 2-[[6-[6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基]磺醯基]-N-甲基-苯甲醯胺 526.4 [M+H] +
335
Figure 02_image1260
 (2R)-2-[4-[6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]哌𠯤-1-基]-2-(4-氟苯基)-N-甲基-乙醯胺 482.4 [M+H] +
336
Figure 02_image1262
 N-[1-[6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-4-哌啶基]-4-氟甲-苯磺醯胺 489.3 [M+H] +
337
Figure 02_image1264
 1-[2-[6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-6-基]-2,2,2-三氟-乙酮 425.3 [M+H] +
338
Figure 02_image1266
 2-[[6-[6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基]磺醯基]苯甲酸 513.4 [M+H] +
339
Figure 02_image1268
 [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[2-(1,1-二側氧硫雜環丁烷-3-基)磺醯基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-6-基]甲酮 497.4 [M+H] +
340
Figure 02_image1270
 2-[4-[6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]哌𠯤-1-基]-2-(4-氟苯基)-N-甲基-乙醯胺 482.4 [M+H] +
343
Figure 02_image1272
 [6-[(2,4-二氟苯基)甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[6-(4-氟苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮 441.2 [M+H] +
345
Figure 02_image1274
 [6-[(2,4-二氟苯基)甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[6-[4-(三氟甲磺醯基)苯基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮 555.2 [M+H] +
346
Figure 02_image1276
 [6-[(2,4-二氟苯基)甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[6-(4-甲磺醯基苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮 501.3 [M+H] +
347
Figure 02_image1278
 [6-[(2,4-二氟苯基)甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[6-[2-甲磺醯基-4-(三氟甲基)苯基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮 569.3 [M+H] +
354
Figure 02_image1280
 [6-[[4-氟-2-(甲磺醯亞胺醯基)苯基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[6-[3-(1-羥基環丙基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮 529.3 [M+H] +
355
Figure 02_image1282
 [3-[3-(5-環丙基-3-甲基-吡唑-1-基)-1-雙環[1.1.1]戊基]四氫吖唉-1-基]-[6-[3-(1-羥基環丙基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮 490.4 [M+H] +
356
Figure 02_image1284
 [3-[3-(3,5-二甲基吡唑-1-基)-1-雙環[1.1.1]戊基]四氫吖唉-1-基]-[6-[3-(1-羥基環丙基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮 464.4 [M+H] +
357
Figure 02_image1286
 [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[6-(1H-吡唑并[4,3,-b]吡啶-5-基甲基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮 459.4 [M+H] +
359
Figure 02_image1288
 [6-[3-(1-羥基環丙基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[6-[[3-甲磺醯基-5-(三氟甲基)苯基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮 580.3 [M+H] +
360
Figure 02_image1290
 [6-[3-(1-羥基環丙基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[(6S)-6-[[3-(三氟甲磺醯基)苯基]甲基]-2-氮雜螺[3.4]辛-2-基]甲酮 580.3 [M+H] +
361
Figure 02_image1292
 [6-[3-(1-羥基環丙基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[(6R)-6-[[3-(三氟甲磺醯基)苯基]甲基]-2-氮雜螺[3.4]辛-2-基]甲酮 580.3 [M+H] +
362
Figure 02_image1294
 [6-[3-(1-羥基環丙基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[(6S)-6-[[4-(三氟甲磺醯基)苯基]甲基]-2-氮雜螺[3.4]辛-2-基]甲酮 580.3 [M+H] +
363
Figure 02_image1296
 [6-[3-(1-羥基環丙基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[(6R)-6-[[4-(三氟甲磺醯基)苯基]甲基]-2-氮雜螺[3.4]辛-2-基]甲酮 580.3 [M+H] +
364
Figure 02_image1298
 [6-[(4-環丙基磺醯基苯基)甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[6-[3-(1-羥基環丙基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮 538.4 [M+H] +
369
Figure 02_image1300
 [6-[3-(1-羥基環丙基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[7-[[4-(三氟甲磺醯基)苯基]甲基]-2,7-二氮雜螺[3.4]辛-2-基]甲酮 581.3 [M+H] +
382
Figure 02_image1302
 [6-[3-(1-羥基環丙基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[3-[3-[[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲基]-1-雙環[1.1.1]戊基]四氫吖唉-1-基]甲酮 529.4 [M+H] +
383
Figure 02_image1304
 [6-[3-(1-羥基環丙基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[6-(1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基甲基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮 475.4 [M+H] +
386
Figure 02_image1306
 [3-[6-(4-氯-2-甲磺醯基-苯基)-3-吡啶基]四氫吖唉-1-基]-[6-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮 591.3 [M+H] +
394
Figure 02_image1308
 [6-[3-(1-羥基環丙基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[3-[4-[5-[(1-甲基環丙基)甲基]-4H-1,2,4-三唑-3-基]苯基]四氫吖唉-1-基]甲酮 515.5 [M+H] +
416
Figure 02_image1310
 [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[6-[[4-氟-2-(甲磺醯亞胺醯基)苯基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮 513.4 [M+H] +
425
Figure 02_image1312
 [3-[4-[5-[(1-甲基環丙基)甲基]-4H-1,2,4-三唑-3-基]苯基]四氫吖唉-1-基]-[6-[3-(三氟甲基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮 527.5 [M+H] +
428
Figure 02_image1314
 [3-[6-[(1,1-二側氧硫雜環丁烷-3-基)甲基胺基]-3-吡啶基]四氫吖唉-1-基]-[6-[3-(三氟甲基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮 526.4 [M+H] +
434
Figure 02_image1316
 [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[7-[[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲基]-2,7-二氮雜螺[3.4]辛-2-基]甲酮 502.5 [M+H] +
448
Figure 02_image1318
 [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[3-[4-[5-[(1-甲基環丙基)甲基]-4H-1,2,4-三唑-3-基]苯基]四氫吖唉-1-基]甲酮 499.4 [M+H] +
450
Figure 02_image1320
 [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[6-(5-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮 435.4 [M+H] +
453
Figure 02_image1322
 [3-[6-(3-羥基-3-甲基四氫吖唉-1-基)-3-吡啶基]四氫吖唉-1-基]-[6-[3-(三氟甲基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮 478.4 [M+H] +
467
Figure 02_image1324
 [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[3-[4-(5-環丙基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基]四氫吖唉-1-基]甲酮 471.4 [M+H] +
471
Figure 02_image1326
 [3-[4-(5-環丁基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基]四氫吖唉-1-基]-[6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮 485.3 [M+H] +
504
Figure 02_image1328
 [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[3-[6-(3-羥基-3-甲基-四氫吖唉-1-基)-3-吡啶基]四氫吖唉-1-基]甲酮 450.3 [M+H] +
505
Figure 02_image1330
 [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[3-[6-[(1,1-二側氧硫雜環戊烷-3-基)胺基]-3-吡啶基]四氫吖唉-1-基]甲酮 498.3 [M+H] +
506
Figure 02_image1332
 [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[4-(3-氟苯氧基)-1-哌啶基]甲酮 426.4 [M+H] +
507
Figure 02_image1334
 [3-(4-環丁基苯基)四氫吖唉-1-基]-[6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮 418.3 [M+H] +
508
Figure 02_image1336
 [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[3-[2-(2-氟-6-甲基-苯基)乙基]四氫吖唉-1-基]甲酮 424.2 [M+H] +
509
Figure 02_image1338
 [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[3-[(E)-2-(3-氟苯基)乙烯基]四氫吖唉-1-基]甲酮 408.2 [M+H] +
511
Figure 02_image1340
 [7-[[6-(二氟甲氧基)-3-吡啶基]甲基]-2-氮雜螺[3.5]壬-2-基]-[6-(5-氟-3-吡啶基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮 501.4 [M+H] +
521
Figure 02_image1342
 [7-[[6-(二氟甲氧基)-3-吡啶基]甲基]-2-氮雜螺[3.5]壬-2-基]-[6-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮 551.4 [M+H] +
522
Figure 02_image1344
 雙[6-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮 511.4 [M+H] +
537
Figure 02_image1346
 [3-[5-(2,4-二氯苯基)-2-吡啶基]四氫吖唉-1-基]-[6-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮 547.3 [M+H] +
538
Figure 02_image1348
 [3-[6-(2-氯-4-甲磺醯基-苯基)-3-吡啶基]四氫吖唉-1-基]-[6-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮 591.3 [M+H] +
539
Figure 02_image1350
 [3-[5-(4-氯-2-氟-苯基)-2-吡啶基]四氫吖唉-1-基]-[6-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮 531.3 [M+H] +
合成建構單元 實例 A.1 6-(3- 環丙基 -1H-1,2,4- 三唑 -1- 基 )-2- 氮雜螺 [3.3] 庚烷 2,2,2- 三氟乙酸鹽
Figure 02_image1352
在 25℃ 向 6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸三級丁酯 (6.00 g，19.7 mmol) 在 DCM (120 mL) 中的溶液中添加 TFA (46.2 g，405 mmol，30 mL)。將混合物在 30℃ 攪拌 16 小時，然後蒸發。標題化合物 (14.0 g，粗製品) 不經進一步純化即直接用於下一步。MS (ESI): m/z = 205.2 [M+H] +
步驟 a) 6- 甲基磺醯氧基 -2- 氮雜螺 [3.3] 庚烷 -2- 甲酸三級丁酯
在 0℃ 向 6-羥基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸三級丁酯 (CAS：1147557-97-8) (10.0 g，46.9 mmol) 在 DCM (200 mL) 中的溶液中逐滴添加 TEA (9.79 mL，70.3 mmol) 及 MsCl (4.66 mL，60.2 mmol)。將混合物在 30℃ 攪拌 2 小時。藉由添加 NaHCO 3水溶液 (200 mL) 淬滅反應混合物，然後用 DCM (300 mL x 2) 萃取。合併的有機層經 Na 2SO 4乾燥，過濾並蒸發，製得標題化合物 (13.5 g，粗製品，98.8% 產率)，其不經進一步純化即直接用於下一步。MS (ESI): m/z = 236.2 [M+H] +
步驟 b) 6-(3- 環丙基 -1,2,4- 三唑 -1- 基 )-2- 氮雜螺 [3.3] 庚烷 -2- 甲酸三級丁酯
在 25℃ 向 6-甲基磺醯氧基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸三級丁酯 (12.0 g，41.2 mmol，90.0% 純度) 在 ACN (200 mL) 中的溶液中添加 3-環丙基-1H-1,2,4-三唑 (CAS：1211390-33-8) (4.50 g，41.2 mmol) 及 Cs 2CO 3(26.8 g，82.4 mmol)。將混合物在 100℃ 攪拌 16 小時。過濾反應混合物並蒸發。殘餘物藉由 SFC 進一步分離以獲得標題化合物 (6.77 g，54.0％ 產率)，為棕色固體。MS (ESI): m/z = 305.2 [M+H] +
與實例 A.1 類似，下表中之實例係使用相應之雜芳烴建構單元產生。
實例 結構 合成名稱 建構單元 MS, ESI: m/z
A.2
Figure 02_image1354
 6-(4-環丙基咪唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷；2,2,2-三氟乙酸鹽 5-環丙基-1H-咪唑 (CAS：89830-98-8) 204.2 [M+H] +
實例 A.3 6-(5- 環丙基吡唑 -1- 基 )-2- 氮雜螺 [3.3] 庚烷； 2,2,2- 三氟乙酸
Figure 02_image1356
在 20℃ 向 6-(5-環丙基吡唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸三級丁酯 (40.0 mg，0.13 mmol) 在 DCM (1 mL) 中的溶液中添加三氟乙酸 (0.11 mL，1.39 mmol)，持續 12 小時。蒸發混合物，製得粗製標題化合物 (40.0 mg，96％ 產率)，為淺黃色油狀物。MS (ESI)：m/z =204.7 [M+H] +
步驟 a) 6-(5- 環丙基吡唑 -1- 基 )-2- 氮雜螺 [3.3] 庚烷 -2- 甲酸三級丁酯
向 3-環丙基-1H-吡唑 (111 mg，1.03 mmol)、碳酸銫 (671 mg，2.06 mmol) 在 DMF (15 mL) 中的溶液中添加 6-甲基磺醯氧基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸三級丁酯 (300 mg，1.03 mmol)，然後在 100℃ 攪拌 12 小時。蒸發反應混合物，將殘餘物藉由 prep-HPLC (FA) 純化並凍乾，製得標題化合物 (次要區域異構物) (40.0 mg，13％ 產率)，為白色固體。MS (ESI)：m/z = 248.6 [M-tBu+H] +
其他幾種建構單元的區域異構產物亦可以類似的方式同時生產。 實例 A.4 6-(4- 甲基吡唑 -1- 基 )-2- 氮雜螺 [3.3] 庚烷； 2,2,2- 三氟乙酸鹽
Figure 02_image1358
向三氟乙酸 (0.5 mL，6.49 mmol) 在 DCM (2.5 mL) 中的溶液中添加 6-(4-甲基吡唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸三級丁酯 (150 mg，0.540 mmol)，然後在 20℃ 攪拌 12 小時。蒸發混合物以製得粗製標題化合物 (150 mg，0.510 mmol，95.2％ 產率)，為淺棕色油狀物，其不經進一步純化即直接使用。MS (ESI)：m/z =178.8 [M+H] +
步驟 a) 6-(4- 甲基吡唑 -1- 基 )-2- 氮雜螺 [3.3] 庚烷 -2- 甲酸三級丁酯
向 4-甲基吡唑 (84.5 mg，1.03 mmol)、碳酸銫 (671 mg，2.06 mmol) 在 DMF (10 mL) 中的溶液中添加 6-甲基磺醯氧基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸三級丁酯 (CAS：1239320-11-6) (300 mg，1.03 mmol)，然後在 100 ℃ 攪拌 12 小時。將反應混合物真空濃縮，殘餘物藉由 prep-HPLC (FA) 純化並凍乾，以製得標題化合物 (150 mg，0.540 mmol，52.5% 產率)，為黃色固體。MS (ESI)：m/z = 278.7 [M+H]+
與實例 A.4 類似，以下實例係從指定之建構單元產生。
實例 結構 合成名稱 建構單元 MS, ESI: m/z
A.5
Figure 02_image1360
 6-(3-甲基吡唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷；2,2,2-三氟乙酸鹽 3-甲基吡唑 (CAS：1453-58-3) 178.8 [M+H] +
A.6
Figure 02_image1362
 6-(3-環丙基吡唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷；2,2,2-三氟乙酸鹽 3-環丙基-1H-吡唑 (CAS：100114-57-6) 204.7 [M+H] +
A.7
Figure 02_image1364
 6-(4-氯咪唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷；2,2,2-三氟乙酸 4-氯-1H-咪唑 (CAS：15965-31-8) 298.2 [M+H] +(對於 Boc-中間體)
A.8
Figure 02_image1366
 6-(3-氯-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷；2,2,2-三氟乙酸 3-氯-1H-1,2,4-三唑 (CAS：6818-99-1) 199.7 [M+H] +
A.9
Figure 02_image1368
 6-(3-溴-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷；2,2,2-三氟乙酸 3-溴-1H-1,2,4-三唑 (CAS：57704-26-4) 245.2 [M+H] +
A.13
Figure 02_image1370
 2,2,2-三氟乙酸；6-[3-(三氟甲基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷 3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑 (CAS：60406-75-9) 233.1 [M+H] +
A.14
Figure 02_image1372
 4-甲基苯磺酸；6-(三唑-2-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷 2H-三唑 (CAS：288-35-7) 165.1 [M+H] +
A.15
Figure 02_image1374
 4-甲基苯磺酸；6-(三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷 2H-三唑 (CAS：288-35-7) 165.1 [M+H] +
A.17
Figure 02_image1376
 4-甲基苯磺酸；6-(1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷 1H-1,2,4-三唑 (CAS：288-88-0) 165.1 [M+H] +
實例 A.10 1-[1-(2- 氮雜螺 [3.3] 庚 -6- 基 )-1,2,4- 三唑 -3- 基 ] 環丙醇； 2,2,2- 三氟乙酸
Figure 02_image1378
向 6-[3-(1-羥基環丙基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸三級丁酯 (6.23 g，19.06 mmol) 在二氯甲烷 (80 mL) 中的溶液中添加 TFA (14.68 mL，190.56 mmol)，並將反應混合物在室溫攪拌 18 小時。真空去除揮發物，製得標題化合物 (12.68 g，定量)，為粗製淺黃色粘性油狀物。MS (ESI): m/z = 221.2 [M+H] +
步驟 a) 6-( 甲基磺醯氧基 )-2- 氮雜螺 [3.3] 庚烷 -2- 甲酸三級丁酯
向 6-羥基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸三級丁酯 (5.0 g，23.4 mmol) 在 DCM (11.7 mL) 中的溶液中添加 TEA (6.54 mL，46.9 mmol)，然後緩慢添加甲磺醯氯 (2 mL，25.8 mmol)。然後將混合物在室溫攪拌 17 小時。混合物用 DCM (50 mL) 稀釋並用水 (50 mL) 洗滌。水相用二氯甲烷萃取 (2x50mL)。合併之有機相用鹽水 (100 mL) 洗滌，經r MgSO 4乾燥並蒸發至乾，以製得標題化合物 (6.85 g，98%)，為黃色油狀物。MS (ESI)：m/z = 236.2 [M-tBu+H] +
步驟 b) 1- 苄氧基環丙烷甲醯胺
向冷卻至 0℃ 的 1-苄氧基環丙烷甲酸 (5.0 g，26.01 mmol) 在 DCM (80 mL) 中的溶液中添加 CDI (4.43 g，27.31 mmol)，並將反應混合物在 0℃ 攪拌 15 分鐘並在室溫攪拌 1 小時。將在 iPrOH 中的 2 M 氨 (32.52 mL，65.03 mmol) 添加到反應混合物中，然後將其在室溫攪拌 18 小時。反應混合物用二氯甲烷稀釋，傾入含有 1 M Na 2CO 3水溶液的分液漏斗中進行萃取。收集有機相，且水相用二氯甲烷反萃取。合併之有機相經硫酸鈉乾燥，過濾並蒸發，以製得標題化合物 (5.05 g，95% 產率)，為粗製淡棕色油狀物。MS (ESI): m/z = 192.1 [M+H] +
步驟 c) 3-(1- 苄氧基環丙基 )-1H-1,2,4- 三唑
將 1-苄氧基環丙烷甲醯胺 (1.25 g，6.41 mmol) 在 DMF-DMA (17.15 mL，128.12 mmol) 中的溶液在 90℃ 攪拌 2.5 小時，然後冷卻並蒸發。將殘餘物溶解在 1,4-二㗁烷 (15 mL) 中，然後添加肼 35% 水溶液 (1.15 mL，12.81 mmol) 及乙酸 (733.41 µL，12.81 mmol)，其後將反應混合物在 90℃ 攪拌 18 小時。將反應混合物傾入含有乙酸乙酯及飽和 NH 4Cl 水溶液的分液漏斗中。萃取之後，收集有機相，並將水相用乙酸乙酯反萃取。合併之有機相經硫酸鈉乾燥並蒸發至乾，製得標題化合物 (1.43 g，98% 產率)。MS (ESI): m/z = 216.1 [M+H] +
步驟 d) 6-[3-(1- 苄氧基環丙基 )-1,2,4- 三唑 -1- 基 ]-2- 氮雜螺 [3.3] 庚烷 -2- 甲酸三級丁酯
向冷卻至 0℃ 的 3-(1-苄氧基環丙基)-1H-1,2,4-三唑 (1.40 g，6.18 mmol) 在 N,N-二甲基甲醯胺 (28 mL) 中的溶液中添加 NaH (259.51 mg，6.49 mmol)，並將反應混合物在 0℃ 攪拌 10 分鐘，之後添加 6-甲基磺醯氧基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸三級丁酯 (1.89 g，6.49 mmol)，其後將反應混合物在 90℃ 攪拌 18 小時。真空去除揮發物，將所得粗製殘餘物溶於乙酸乙酯中，傾入裝有 1M Na 2CO 3水溶液的分液漏斗中進行萃取。收集有機相，並將水相用乙酸乙酯反萃取。合併的有機相經硫酸鈉乾燥並蒸發。藉由 FC (SiO 2；庚烷/EtOAc) 純化製得標題化合物 (1.41 g，53%)。MS (ESI): m/z = 411.3 [M+H] +
步驟 e)： 6-[3-(1- 羥基環丙基 )-1,2,4- 三唑 -1- 基 ]-2- 氮雜螺 [3.3] 庚烷 -2- 甲酸三級丁酯
藉由真空抽空及氬氣回填將高壓釜中的 6-[3-(1-苄氧基環丙基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸三級丁酯 (10.3 g，25.1 mmol) 在 THF (206 mL) 中的溶液置於惰性氣氛下，然後添加 5% Pd/C (JM Type 424 (5R424)，濕 (59.1% H 2O)，Het-131-1) (2 g)，並密封高壓釜。將氣氛改變為氫氣並將高壓釜置於 2 巴 (bar) H 2壓力下，之後將反應混合物在 50℃ 攪拌 6 小時。反應控制表明部分轉化為所希望的產物，但仍存在一些原料。在添加 5% Pd/C (JM Type 424 (5R424)，濕 (59.1% H 2O)，Het-131-1) (1g) 後，進行與上述相同的程序並將反應混合物在 50℃ 在 2 bar H 2壓力下再攪拌 6 小時。在反應結束時，將高壓釜氣氛切換到惰性氣氛，並藉由在矽藻土墊上過濾去除 Pd 催化劑。將收集的濾液真空濃縮，製得 7.92 g 的粗製所希望的產物。藉由 FC (SiO 2；庚烷/EtOAc/EtOH) 純化製得標題化合物，為白色固體。MS (ESI): m/z = 321.2 [M+H] + 實例 A.11 6-[6-( 三氟甲基 )-3- 吡啶基 ]-2- 氮雜螺 [3.3] 庚烷； 4- 甲基苯磺酸
Figure 02_image1380
將 6-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸三級丁酯 (1450 mg，4.24 mmol) 及對甲苯磺酸 (1605 mg，9.32 mmol) 在乙酸乙酯 (10 mL) 中的混合物在 80℃ 攪拌 16 小時。過濾反應混合物，濃縮濾餅以製得標題化合物 (2110 mg，3.6 mmol，84％ 產率)，為灰白色固體。MS (ESI)：m/z = 243.3 [M-TsOH+H] +
步驟 a) 6-[6-( 三氟甲基 )-3- 吡啶基 ]-2- 氮雜螺 [3.3] 庚烷 -2- 甲酸三級丁酯
兩個批次平行運作。將 6-碘-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸三級丁酯 (1.0 g，3.09 mmol)、2-三氟甲基吡啶-5-硼酸 (1180 mg，6.19 mmol)、雙(三甲基矽烷基)醯胺化鈉的 THF 溶液 (6.19 mL，6.19 mmol)、反-2-胺基環己醇鹽酸鹽 (28.2 mg，0.190 mmol) 及碘化鎳(II) (58.0 mg，0.190 mmol) 在微波管中一起置於 2-丙醇 (10 mL) 中。將經密封之管在微波下在 110℃ 加熱 2.5 小時。用 H 2O 緩慢淬滅反應。殘餘物藉由快速矽膠層析純化 (用 0 至 20% 乙酸乙酯/石油醚梯度溶析) 以製得標題化合物 (1.5 g，4.38 mmol，71% 產率)，為黃色固體。MS (ESI)：m/z = 287.2 [M-tBu+H] +
與實例 A.11 類似，以下實例係從指定之建構單元產生。
實例 結構 合成名稱 建構單元 MS, ESI: m/z
A.12
Figure 02_image1382
 6-(5-氟-3-吡啶基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷；4-甲基苯磺酸 6-碘-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸三級丁酯；(5-氟-3-吡啶基)硼酸 193.2 [M+H] +
實例 A.16 4- 甲基苯磺酸； 6-[2-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -5- 基 ]-2- 氮雜螺 [3.3] 庚烷
Figure 02_image1384
將 6-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸三級丁酯 (1100.0 mg，3.2 mmol) 及對甲苯磺酸 (662.04 mg，3.84 mmol) 在 EtOAc (10 mL) 中的溶液在 80℃ 攪拌 16 小時，然後蒸發。殘餘物經去離子水處理並凍乾，製得標題化合物 (1.3 g，94.2% 產率)，為白色固體。MS (ESI)：m/z = 244.0 [M-TsOH+H] +
步驟 a) ： 6-[2-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -5- 基 ]-2- 氮雜螺 [3.3] 庚烷 -2- 甲酸三級丁酯
6-碘-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸三級丁酯 (3.1 g，9.69 mmol)、5-溴-2-(三氟甲基)嘧啶 (1.1 g，4.85 mmol)、Ir[dF(CF 3)ppy] 2(dtbpy)(PF 6) (54.33 mg，0.050 mmol)、NiCl 2.dtbbpy (9.64 mg，0.020 mmol)、TTMSS (1.2 g，4.85 mmol)、Na 2CO 3(1.0 g，9.69 mmol) 在 DME (20 mL) 中的溶液。將小瓶密封並置於氮氣下。將反應攪拌並用配備有冷卻風扇 (25℃) 的 34 W 藍色 LED 燈 (7 cm 外) 照射 14 小時。藉由 FC (PE/EtOAc) 及 RP-HPLC 純化，製得標題化合物 (1.1 g，66.11％ 產率)，為白色固體。MS (ESI)：m/z = 288.1，[M-C 4H 8+H] + 實例 A.18
Figure 02_image1386
將 6-(5-氟-3-吡啶基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸三級丁酯 (500.0 mg，1.7 mmol) 在 EtOAc (40 mL) 中的溶液用對甲苯磺酸一水合物 (713.31 mg，3.75 mmol) 在 23℃ 處理。將混合物加熱至 47℃，並在該溫度攪拌 18 小時，然後蒸發。與 Et 2O 一起研磨，製得標題化合物 (742.4 mg，76.96% 產率)，為白色固體。MS (ESI): m/z = 194 [M+H] +
步驟 a) 6-(5- 氟 -3- 吡啶基 )-2,6- 二氮雜螺 [3.3] 庚烷 -2- 甲酸三級丁酯
將 3-溴-5-氟吡啶 (0.4 g，2.27 mmol)、9,9-二甲基-4,5-雙(二苯基膦基)𠮿[口星] (65.76 mg，0.110 mmol)、三(二亞苄基丙酮)二鈀(0) (104.06 mg，0.110 mmol)、2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸三級丁酯鹽酸鹽 (1.07 g，4.55 mmol)、碳酸銫 (2.96 g，9.09 mmol) 及 9,9-二甲基-4,5-雙(二苯基膦基)𠮿[口星] (65.76 mg，0.110mmol) 裝入經密封之管中，並用 1,4-二㗁烷 (60 mL) 處理。混合物用 Ar 噴射並在 100℃ 攪拌 18 小時，然後蒸發。藉由 FC (己烷/MTBE) 純化製得標題 (450 mg，67.49% 產率)，為白色固體。MS (ESI): m/z = 294.0 [M+H] + 實例 B.1 3-(4-(1-( 三氟甲基 ) 環丙基 ) 苯基 ) 四氫吖唉 4- 甲基苯磺酸鹽
Figure 02_image1388
向 3-[4-[1-(三氟甲基)環丙基]苯基]四氫吖唉-1-甲酸三級丁酯 (7.00 g，20.5 mmol) 在乙酸乙酯 (70 mL) 中的溶液中添加對甲苯磺酸 (4.24 g，24.6 mmol)。將混合物在 80℃ 攪拌 3 小時，冷卻至室溫，過濾，收集濾餅，製得 4-甲基苯磺酸；3-[4-[1-(三氟甲基)環丙基]苯基]四氫吖唉 (7600 mg，18.4 mmol，89.6％ 產率)，為白色固體。MS (ESI)：m/z = 242.4 [M-TsOH+H] +
步驟 a) 3-[4-[1-( 三氟甲基 ) 環丙基 ] 苯基 ] 四氫吖唉 -1- 甲酸三級丁酯
向配備攪拌棒的 500 mL 小瓶中添加 3-溴四氫吖唉-1-甲酸三級丁酯 (CAS：3-溴四氫吖唉-1-甲酸三級丁酯) (8017 mg，34.0 mmol)、1-溴-4-(1-三氟甲基-環丙基)-苯 (CAS: 1-溴-4-(1-三氟甲基-環丙基)-苯) (9000 mg，34.0 mmol)、Ir[dF(CF3)ppy] 2(dtbbpy)PF 6(381 mg，0.340 mmol)、NiCl 2­­glyme (37.3 mg，0.170 mmol)、4-三級丁基-2-(4-三級丁基-2-吡啶基)吡啶 (54.7 mg，0.200 mmol)、雙(三甲基矽烷基)矽烷基-三甲基-矽烷 (8443 mg，34.0 mmol) 及 Na 2CO 3(7197 mg，67.9 mmol) 在 DME (225 mL) 中的溶液。將小瓶密封並置於氮氣下。攪拌反應並用 34 W 藍色 LED 燈 (7 cm 外) 照射，用冷卻風扇將反應溫度在 25℃ 保持 20 小時。LCMS 顯示反應完成，過濾反應並濃縮濾液，殘餘物藉由反相快速層析 (FA) 純化並濃縮，製得 3-[4-[1-(三氟甲基)環丙基]苯基]四氫吖唉-1-甲酸三級丁酯 (7700 mg，22.6 mmol，66.4% 產率)，為淺黃色固體。MS：MS (ESI)：m/z =286.0 [M-C 4H 8+H] + 實例 B.2 5-( 四氫吖唉 -3- 基 )-3-[[1-( 三氟甲基 ) 環丙基 ] 甲基 ]-1,2,4- 㗁二唑； 4- 甲基苯磺酸
Figure 02_image1390
向 3-[3-[[1-(三氟甲基)環丙基]甲基]-1,2,4-㗁二唑-5-基]四氫吖唉-1-甲酸三級丁酯 (320 mg，0.920 mmol) 在乙酸乙酯 (4mL) 中的溶液中添加對甲苯磺酸 (190 mg，1.11 mmol)，將混合物在 80℃ 攪拌 12 小時。將混合物冷卻至 20℃，並在減壓下蒸發以製得殘餘物。然後向殘餘物中添加 1 mL 乙酸乙酯，並觀察到白色固體。然後將混合物過濾並用 EA (5 mL) 洗滌，製得濾餅 5-(四氫吖唉-3-基)-3-[[1-(三氟甲基)環丙基]甲基]-1,2,4-㗁二唑；4-甲基苯磺酸 (335 mg，0.800 mmol，86.7％ 產率)，為灰白色固體。MS (ESI)：m/z = 248.2 [M-TsOH+H] +
步驟 a) N'- 羥基 -2-[1-( 三氟甲基 ) 環丙基 ] 乙脒
向羥胺鹽酸鹽 (839 mg，12.1 mmol) 及 2-[1-(三氟甲基)環丙基]乙腈 (CAS：1454690-79-9) (900 mg，6.04 mmol) 在甲醇 (7 mL) 中的溶液中添加水 (7 mL) 及碳酸鈉 (1280 mg，12.1 mmol)。將混合物在 50℃ 攪拌 12 小時。過濾混合物，真空濃縮濾液以去除乙醇，然後用 EtOAc (50 mL 兩次) 萃取殘餘溶液，合併的有機相經 Na 2SO 4乾燥，濃縮以製得 N'-羥基-2-[1-(三氟甲基)環丙基]乙脒 (700 mg，3.84 mmol，63.67％ 產率)，為淺黃色固體，其不經進一步純化即直接使用。MS (ESI): m/z = 183.1 [M+H] +
步驟 b) 四氫吖唉 -1,3- 二甲酸 O3-[(Z)-[1- 胺基 -2-[1-( 三氟甲基 ) 環丙基 ] 亞乙基 ] 胺基 ] O1- 三級丁酯
將 DIPEA (1441 mg，11.2 mmol)、O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲陽離子六氟磷酸鹽 (1696 mg，4.46 mmol) 及 1-BOC-四氫吖唉-3-甲酸 (CAS：142253-55-2) (928 mg，4.61 mmol) 在 DCM (16 mL) 中的溶液攪拌 5 分鐘，然後添加 N'-羥基-2-[1-(三氟甲基)環丙基]乙脒 (700 mg，3.84 mmol)，並在 20℃ 攪拌 12 小時。將反應混合物傾入H 2O (50 mL)中，用 EtOAc (50 mL × 3) 萃取，並且用反相管柱純化並凍乾，製得四氫吖唉-1,3-二甲酸 O3-[(Z)-[1-胺基-2-[1-(三氟甲基)環丙基]亞乙基]胺基] O1-三級丁酯 (1100mg，3.01mmol，78％ 產率)，為淺棕色固體。MS (ESI)：m/z = 310.1 [M-C 4H 8+H] +
步驟 c) 3-[3-[[1-( 三氟甲基 ) 環丙基 ] 甲基 ]-1,2,4- 㗁二唑 -5- 基 ] 四氫吖唉 -1- 甲酸三級丁酯
將四氫吖唉-1,3-二甲酸 O3-[(Z)-[1-胺基-2-[1-(三氟甲基)環丙基]亞乙基]胺基] O1-三級丁酯 (360 mg，0.990 mmol) 在 DMF (18 mL) 中的溶液在 130℃ 攪拌 12 小時。將反應混合物用反相管柱 (0.225% v/vFA) 純化並凍乾，製得 3-[3-[[1-(三氟甲基)環丙基]甲基]-1,2,4-㗁二唑-5-基]四氫吖唉-1-甲酸三級丁酯 (320 mg，0.920 mmol，93.5% 產率)，為黃色油狀物。MS (ESI)：m/z = 292.1 [M-C 4H 8+H] + 實例 B.3 5- 甲基 -6-[[1-( 三氟甲基 ) 環丙基 ] 甲氧基 ] 吡啶 -3- 甲酸
Figure 02_image1392
向 6-氯-5-甲基菸鹼酸 (CAS：66909-29-3) (200 mg，1.12 mmol) 及 1-(三氟甲基)環丙烷甲醇 (CAS：371917-17-8) (31.3 mg，2.24 mmol) 在 DMSO (5 mL) 中的溶液中添加 Cs 2CO 3(1.09 g，3.36 mmol)。將混合物在 145℃ 攪拌 16 小時。反應混合物藉由 speedvac 濃縮。藉由在 30℃ 從 0.33 N HCl H 2O 溶液 (3 mL) 中重結晶來純化粗製品。得到標題化合物 (95 mg，粗製品)，為白色固體，且不經進一步純化即直接使用。MS (ESI): m/z = 276.1 [M+H] +
與實例 B.3 類似，以下建構單元係使用所指示之雜芳烴合成。
實例 結構 合成名稱 建構單元 MS, ESI: m/z
B.4
Figure 02_image1394
 5-氟-6-[[1-(三氟甲基)環丙基]甲氧基]吡啶-3-甲酸 6-氯-5-氟菸鹼酸 (CAS：38186-86-6) 280.1 [M+H] +
B.5
Figure 02_image1396
 6-甲基-5-[[1-(三氟甲基)環丙基]甲氧基]吡𠯤-2-甲酸 5-氯-6-甲基-2-吡𠯤甲酸 (CAS：188781-36-4) 277.1 [M+H] +
實例 B.6 2-[[1-( 三氟甲基 ) 環丙基 ] 甲氧基 ] 嘧啶 -5- 甲酸
Figure 02_image1398
向 2-氯嘧啶-5-甲酸 (CAS:374068-01-6) (200 mg，1.12 mmol) 及 1-(三氟甲基)環丙烷甲醇 (31.3 mg，2.24 mmol) 在 DMSO (5 mL) 中的溶液中添加 Cs 2CO 3(1.09 g，3.36 mmol)。將混合物在 120℃ 攪拌 16 小時。反應混合物藉由 speedvac 濃縮。藉由在 30℃ 從 0.33 N HCl H 2O 溶液 (3 mL) 中重結晶來純化粗製品。得到標題化合物 (78 mg，粗製品)，為白色固體，其不經進一步純化即直接用於下一步。MS (ESI): m/z = 263.1 [M+H] + 實例 B.7 5- 甲基 -6-[[1-( 三氟甲基 ) 環丙基 ] 甲氧基 ] 嗒 𠯤 -3- 甲酸
Figure 02_image1400
向 6-氯-4-甲基-3-[[1-(三氟甲基)環丙基]甲氧基]嗒𠯤 (250 mg，0.90 mmol) 在 DMF (5 mL) 中的溶液中添加 DIEA (2.7 mmol，3.0 當量)，然後 在 N 2氣氛下將 Ac 2O (2.7 mmol，3.0 當量)、Xantphos (0.135 mmol，0.15 當量)、Pd(OAc) 2(0.09 mmol，0.1 當量)、草酸二水合物 (2.7 mmol，3.0 當量) 添加到混合物中。將混合物在 100℃ 攪拌 16 小時。藉由在 30℃ 從 0.33 N HCl 在 H 2O (3 mL) 中的溶液中重結晶純化粗製品，用 H 2O (2 mL) 稀釋並用 AcOEt (5 mL x 3) 萃取。合併之有機層經 Na 2SO 4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮，從而產生殘餘物。獲得標題化合物 (235 mg，粗製品)，為淺黃色油狀物。MS (ESI): m/z = 277.2 [M+H] +
步驟 a) 6- 氯 -4- 甲基 -3-[[1-( 三氟甲基 ) 環丙基 ] 甲氧基 ] 嗒 𠯤
向 6-氯-4-甲基嗒𠯤-3-醇 (CAS：1834-27-1) (500 mg，3.45 mmol) 及 1-(三氟甲基)環丙烷甲醇 (966 mg，6.90 mmol，2.0 當量) 在 THF (5 mL) 中的溶液中添加 PS-TPP (2.0 當量)，然後在 N 2氣氛下將 DIAD (1.5 當量) 添加到混合物中。將混合物於 30℃ 攪拌 16 小時。殘餘物藉由 TLC 純化。獲得標題化合物 (250 mg，92.0% 純度)，為淺黃色油狀物。MS (ESI): m/z = 267.1 [M+H] +
以下建構單元的合成已經在文獻中描述：
實例 結構 合成名稱 參考
B.8
Figure 02_image1402
 6-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苄基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷 WO 2020/104494 A1
B.11
Figure 02_image1404
 3-(4-(三級丁基)苯基)四氫吖唉 2,2,2-三氟乙酸鹽 WO2019/180185 A1
實例 B.9 6-(2,4- 二氟苄基 )-2- 氮雜螺 [3.3] 庚烷 4- 甲基苯磺酸鹽
Figure 02_image1406
向 6-(2,4-二氟苄基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸三級丁酯 (135 mg，417 µmol) 在乙酸乙酯 (3 mL) 中的溶液中添加 4-甲基苯磺酸水合物 (79.4 mg，417 µmol)，並將反應混合物在 80℃ 攪拌 18 小時。真空去除揮發物以得到 166 mg 的粗製所希望產物，其不經進一步純化即使用。MS (ESI): m/z = 224.2 [M+H] +
步驟 a) 6-(2,4- 二氟苄基 )-2- 氮雜螺 [3.3] 庚烷 -2- 甲酸三級丁酯
在惰性氣氛下向 6-甲醯基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸三級丁酯 (CAS：1440960-67-7) (500 mg，2.22 mmol) 在乾燥二㗁烷 (8 mL) 中的溶液中添加 4-甲基苯磺醯肼 (413 mg，2.22 mmol)，並將反應混合物在 80℃ 攪拌 2 小時。LCMS 揭示了甲苯磺醯腙中間體的形成。然後將反應冷卻至室溫，之後添加 (2,4-二氟苯基)硼酸 (526 mg，3.33 mmol) 及 K 2CO 3(460 mg，3.33 mmol)，然後將反應在 110℃ 攪拌 18 小時。然後將反應混合物用二氯甲烷稀釋並用水性 NaHCO 3(1 M 溶液) 萃取，收集有機相並將水相用二氯甲烷反萃取。合併的有機相經硫酸鈉乾燥並蒸發至乾。粗製材料藉由快速層析純化，用庚烷與乙酸乙酯 (5％ 至 50%) 的混合物溶析，得到標題化合物 (137 mg，18.7%)。MS (ESI)：m/z = 268.2 [M-tBu+H] + 實例 B.10 6-(4-( 三氟甲基 ) 苯氧基 )-2- 氮雜螺 [3.3] 庚烷雙 (4- 甲基苯磺酸鹽 )
Figure 02_image1408
向 6-(4-(三氟甲基)苯氧基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸三級丁酯 (167 mg，467 µmol) 在乙酸乙酯 (1.11 mL) 中的溶液中添加 4-甲基苯磺酸一水合物 (93.3 mg, 491 µmol)。然後，將反應混合物回流 16 小時。將反應混合物冷卻並蒸發溶劑，製得標題化合物，6-(4-(三氟甲基)苯氧基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷 4-甲基苯磺酸鹽 (212 mg，444 μmol，95.1％ 產率)，其作為白色固體獲得。MS (ESI): m/z = 258.2 [M+H] +
步驟 a) 6-(4-( 三氟甲基 ) 苯氧基 )-2- 氮雜螺 [3.3] 庚烷 -2- 甲酸三級丁酯
在惰性氣氛下，向 4-(三氟甲基)苯酚 (0.5 g，3.08 mmol) 在乾燥 DMF (12 mL) 中的溶液中添加 NaH (123 mg，3.08 mmol)，並將反應混合物在室溫攪拌 10 分鐘，然後添加 6-((甲磺醯基)氧)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸三級丁酯 (CAS: 1239320-11-6) (899 mg，3.08 mmol)。然後將反應混合物在 90℃ 攪拌 18 小時。將反應混合物在 90℃ 再攪拌 20 小時。將反應冷卻至室溫，之後添加 4-(三氟甲基)苯酚 (250 mg，1.54 mmol) 及 NaH (61.7 mg，1.54 mmol)，然後將反應在室溫攪拌 10 分鐘並在 90℃ 再攪拌 24 小時。真空去除揮發物，將粗製殘餘物在乙酸乙酯與 Na 2CO 31 M 水溶液之間分配，收集有機相，並將水相用乙酸乙酯反萃取。合併的有機相經硫酸鈉乾燥並蒸發至乾。粗製材料藉由快速層析純化，用庚烷與乙酸乙酯 (5％ 至 25%) 的混合物溶析，得到標題化合物 (840 mg)。MS (ESI)：m/z = 302.2 [M-tBu+H] +
與實例 B.10 類似，以下建構單元係使用所指示之酚合成。
實例 結構 合成名稱 建構單元 MS, ESI: m/z
B.12
Figure 02_image1410
 6-(2-氯-4-氟苯氧基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷 4-甲基苯磺酸鹽 2-氯-4-氟苯酚 242.2 [M+H] +
B.13
Figure 02_image1412
 6-[3-氟-5-(三氟甲基)苯氧基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷雙 4-甲基苯磺酸鹽 3-氟-5-(三氟甲基)苯酚 (CAS：172333-87-8) 276.2 [M+H] +
B.16
Figure 02_image1414
 6-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷 4-甲基苯磺酸鹽 4-(三氟甲氧基)苯酚 274.2 [M+H] +
B.17
Figure 02_image1416
 6-(2,4-二氟苯氧基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷 4-甲基苯磺酸鹽 2,4-二氟苯酚 226.2 [M+H] +
B.27
Figure 02_image1418
 6-(2,5-二氟苯氧基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷 4-甲基苯磺酸鹽 2,5-二氟苯酚 226.2 [M+H] +
B.28
Figure 02_image1420
 6-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧)-2-氮雜螺[3.3]庚烷 4-甲基苯磺酸鹽 6-(三氟甲基)吡啶-3-醇 (CAS：216766-12-0) 259.2 [M-C 7H 8O 3S+H] +
B.29
Figure 02_image1422
 6-((5-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧)-2-氮雜螺[3.3]庚烷 4-甲基苯磺酸鹽 5-(三氟甲基)吡啶-3-醇 (CAS：186593-14-6) 259.2 [M-C 2HF 3O 2+H] +
B.30
Figure 02_image1424
 6-((5-氯吡啶-3-基)氧)-2-氮雜螺[3.3]庚烷 4-甲基苯磺酸鹽 5-氯吡啶-3-醇 (CAS：74115-12-1) 225.1 [M-C 7H 8O 3S+H] +
B.31
Figure 02_image1426
 6-((6-氯吡啶-3-基)氧)-2-氮雜螺[3.3]庚烷 4-甲基苯磺酸鹽 6-氯吡啶-3-醇 (CAS：41288-96-4) 225.1 [M-C 7H 8O 3S+H] +
實例 B.14 6-[(3,4- 二氟苯基 ) 甲基 ]-2- 氮雜螺 [3.3] 庚烷； 4- 甲基苯磺酸
Figure 02_image1428
向 6-(3,4-二氟苄基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸三級丁酯 (140 mg，433 µmol) 在乙酸乙酯 (35.6 mL) 中的溶液中添加 4-甲基苯磺酸一水合物 (82.4 mg，433 µmol)，並將混合物加熱回流 1 小時。使澄清、無色溶液冷卻至室溫並濃縮。將殘餘物溶解在 DCM 中，添加乙醚，在 4℃ 放置越夜結晶。晶體經分離並用 Et 2O 洗滌，並在高真空下乾燥，得到標題化合物 (110 mg，51％ 產率)，為淺棕色半固體。MS (ESI): m/z = 224.1 [M+H] +
步驟 a) (3,4- 二氟苄基 ) 三苯基溴化鏻
在氬氣下，將三苯基膦 (3.8 g，14.5 mmol) 溶解在乙腈 (50 mL) 中並添加 4-(溴甲基)-1,2-二氟苯 (CAS：85118-01-0) (3.00 g，1.86 mL，14.5 mmol)。將混合物於 80℃ 攪拌 3 小時。將懸浮液冷卻至室溫。添加乙醚並將混合物在室溫攪拌 30 分鐘。固體經過濾並在高真空下乾燥，得到標題化合物 (7.0 g，粗製品)，其不經進一步純化即直接用於下一步。MS (ESI): m/z = 389.2 [M+H] +
步驟 b) 6-(3,4- 二氟亞苄基 )-2- 氮雜螺 [3.3] 庚烷 -2- 甲酸三級丁酯
在氬氣下於 -78℃，將 (3,4-二氟苄基)三苯基溴化鏻 (4.00 g，8.52 mmol) 溶解在乾燥 THF (50 mL) 中，並添加雙(三甲基矽烷基)醯胺化鋰溶液 (17 mL 的 1 M 溶液)。將反應混合物在 -78℃ 攪拌 2 小時。然後在室溫添加 6-側氧-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸三級丁酯 (CAS：1181816-12-5) (3.6 g，17 mmol)，並將混合物在 85℃ 攪拌越夜。將粗製材料蒸發並乾燥。殘餘物藉由快速層析 (0% 至 80% EtOAc 在庚烷中) 純化，得到標題化合物 (210 mg，7% 產率)，為非晶形無色固體。MS (ESI): m/z = 266.2 [M+H] +
步驟 c) 6-(3,4- 二氟苄基 )-2- 氮雜螺 [3.3] 庚烷 -2- 甲酸三級丁酯
將 6-(3,4-二氟亞苄基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸三級丁酯 (0.142 g，442 µmol) 溶解在乙酸乙酯 (3 mL) 中。用氬氣 (x 3) 吹掃並回填燒瓶。添加 Pd-C (47 mg，44.2 µmol)，並將反應在 H 2下攪拌 2 小時。反應混合物藉由矽藻土墊過濾，用 EtOAc 洗滌並真空乾燥。粗製殘餘物不經進一步純化即直接用於下一步。 實例 B.15 3-[3- 氯 -4-( 三氟甲氧基 ) 苯基 ] 四氫吖唉 4- 甲基苯磺酸鹽
Figure 02_image1430
將 3-(3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基)四氫吖唉-1-甲酸三級丁酯 (75 mg，213 µmol) 及 4-甲基苯磺酸水合物 (48.7 mg，256 µmol) 在 EtOAc (0.6 mL) 中的溶液在回流下攪拌 1 小時。形成懸浮液，將其在冰箱中冷卻，然後過濾並用乙酸乙酯洗滌，得到標題化合物(0.080 g；88.5%)，為無色固體。MS (ESI): m/z = 252.1 [M+H]+。
步驟 a) 3-(3- 氯 -4-( 三氟甲氧基 ) 苯基 ) 四氫吖唉 -1- 甲酸三級丁酯
在手套箱中，向 4-溴-2-氯-1-(三氟甲氧基)苯 (CAS：158579-80-7) (500 mg, 1.82 mmol) 在乾燥 DME (14 mL) 中的溶液中添加 3-溴四氫吖唉-1-甲酸三級丁酯 (643 mg，2.72 mmol)、參(三甲基矽烷基)矽烷 (451 mg，560 µL，1.82 mmol)、(Ir[dF(CF 3)ppy] 2(dtbpy))PF 6(20.4 mg，18.2 µmol)、碳酸鈉 (385 mg，3.63 mmol)。在單獨的小瓶中添加氯化鎳(II) 乙二醇二甲醚錯合物 (20 mg) 及 4,4'-二-三級丁基-2,2'-聯吡啶 (25 mg)，將小瓶密封並用氬氣吹掃，然後添加乾燥 DME (2 mL)。將催化劑溶液進行超音波處理 5 分鐘，其後將 0.2 mL 的該溶液用注射器注入先前反應混合物中。藉由在攪拌下向溶液中通入氬氣 10 分鐘使反應混合物脫氣。然後將反應於室溫在藍色 LED 照射下攪拌 18 小時。反應混合物用乙酸乙酯稀釋並用 Na 2CO 31 M 水溶液萃取，收集有機相，並將水相用乙酸乙酯反萃取。合併的有機相經硫酸鈉乾燥並蒸發至乾。粗製材料藉由快速層析純化，用庚烷與乙酸乙酯 (5％ 至 25%) 的混合物溶析，得到標題化合物 (531 mg)，其藉由 SFC 進一步純化以得到標題化合物 (364 mg)。MS (ESI): m/z = 296.1 [M+H] + 實例 B.18 6-(3,4- 二氟苯氧基 )-2- 氮雜螺 [3.3] 庚烷； 4- 甲基苯磺酸
Figure 02_image1432
向 6-(3,4-二氟苯氧基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸三級丁酯 (2.6 g，7.99 mmol) 在乙酸乙酯 (35.6 mL) 中的溶液中添加 4-甲基苯磺酸一水合物 (1.52 g，7.99 mmol)，並將混合物加熱回流 1 小時。使該溶液冷卻至室溫，然後濃縮。將殘餘物溶解在 DCM 中，添加乙醚，在 4℃ 放置越夜結晶。晶體經分離，用 Et 2O 洗滌，並在高真空下乾燥，得到標題化合物 (2.5 g，54.3%)，為淺棕色固體。MS (ESI): m/z = 226.1 [M+H]+。
步驟 a) 6-(3,4- 二氟苯氧基 )-2- 氮雜螺 [3.3] 庚烷 -2- 甲酸三級丁酯
在 0℃ 向 3,4-二氟苯酚 (1.34 g，10.3 mmol)、6-羥基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸三級丁酯 (2.00 g，9.38 mmol) 及三苯基膦 (2.95 g，11.3 mmol) 在 THF (46.9 mL) 中的溶液中逐滴添加 DIAD (2.28 g，2.19 ml，11.3 mmol)，並將反應在室溫攪拌18 小時。添加三苯基膦 (1.48 g，5.63 mmol)，之後添加 DIAD (1.14 g，1.09 ml，5.63 mmol)，並將反應在室溫攪拌 6 小時。將反應混合物傾入飽和 NaHCO 3水溶液 (50 mL) 中，並添加 EtOAc (30 mL)。分離各相，並將水相用 EtOAc 萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮以製得橙色油狀物。將粗製品固定在 Isolute 上，並藉由管柱層析 (0 -30 % EtOAc 在庚烷中) 純化，以得到標題化合物 (2.6 g，7.99 mmol，85.2% 產率)，為黃色固體。 實例 B.19 3-((4-( 三氟甲氧基 ) 苄基 ) 氧 ) 四氫吖唉 4- 甲基苯磺酸鹽
Figure 02_image1434
向 3-((4-(三氟甲氧基)苄基)氧)四氫吖唉-1-甲酸三級丁酯 (1.00 g，2.88 mmol) 在 EtOAc (6.85 mL) 中之溶液中添加 4-甲基苯磺酸一水合物 (575 mg，3.02 mmol)。將反應混合物回流 18 小時。將反應混合物冷卻並蒸發溶劑，得到標題化合物 (1.24 g，67.1%)。MS (ESI)：m/z = 248.2 [M-C 7H 8O 3S+H] +
步驟 a) 3-((4-( 三氟甲氧基 ) 苄基 ) 氧 ) 四氫吖唉 -1- 甲酸三級丁酯
向 3-羥基四氫吖唉-1-甲酸三級丁酯 (1.00 g，5.77 mmol) 在乾燥 THF (25.0 mL) 中的溶液中添加三級丁醇鉀 (在 THF 中的 1.65 M 溶液) (3.85 mL，6.35 mmol)。將反應混合物在室溫攪拌 30 分鐘，之後添加 1-(溴甲基)-4-(三氟甲氧基)苯 (1.47 g，5.77 mmol)。將反應混合物在室溫攪拌 20 小時，用 EtOAc 稀釋並用 1 M NaHCO 3水溶液洗滌。收集有機相，且水相用 EtOAc 反萃取。合併之有機層經 Na 2SO 4乾燥並蒸發，得到標題化合物 (978 mg，48.3%)。MS (ESI)：m/z = 292.2 [M-C 4H 9+H] +
與實例 B.19類似，下表中的實例係使用相應的市售苄基溴合成。在一些情況下，藉由用三氟乙酸 (7 當量) 取代 4-甲基苯磺酸一水合物來製備三氟乙酸鹽以代替甲基苯磺酸鹽。在一些情況下，在 NaHCO 3水溶液處理並用 CH 2Cl 2萃取後分離出游離鹼。在一些實例中，使用經取代之 3-羥基四氫吖唉-1-甲酸三級丁酯建構單元。
實例 結構 合成名稱 建構單元 MS, ESI: m/z
B.20
Figure 02_image1436
 3-((4-(三氟甲基)苄基)氧)四氫吖唉 4-甲基苯磺酸鹽 1-(溴甲基)-4-(三氟甲基)苯 (CAS：402-49-3) 232.2 [M-C 7H 8O 3S+H] +
B.21
Figure 02_image1438
 3-((2-氟-5-(三氟甲基)苄基)氧)四氫吖唉 2,2,2-三氟乙酸鹽 2-(溴甲基)-1-氟-4-(三氟甲基)苯 (CAS：220239-69-0) 250.2 [M-C 2HF 3O 2+H] +
B.22
Figure 02_image1440
 3-((3-氟-4-(三氟甲基)苄基)氧)四氫吖唉 4-甲基苯磺酸鹽 4-(溴甲基)-2-氟-1-(三氟甲基)苯 (CAS：184970-26-1) 250.2 [M-C 7H 8O 3S+H] +
B.23
Figure 02_image1442
 3-((2-氟-4-(三氟甲氧基)苄基)氧)四氫吖唉 4-甲基苯磺酸鹽 1-(溴甲基)-2-氟-4-(三氟甲氧基)苯 (1240257-47-9) 266.2 [M-C 7H 8O 3S+H] +
B.24
Figure 02_image1444
 3-((3-氟-5-(三氟甲基)苄基)氧)四氫吖唉 4-甲基苯磺酸鹽 1-(溴甲基)-3-氟-5-(三氟甲基)苯 (CAS：239087-09-3) 250.2 [M-C 7H 8O 3S+H] +
B.25
Figure 02_image1446
 3-((2-氯-5-氟苄基)氧)四氫吖唉 2,2,2-三氟乙酸鹽 1-(溴甲基)-2-氯-4-氟苯 (CAS：45767-66-6) 216.1 [M-C 2HF 3O 2+H] +
B.26
Figure 02_image1448
 3-((4-氟-2-(三氟甲基)苄基)氧)四氫吖唉 4-甲基苯磺酸鹽 1-(溴甲基)-4-氟-2-(三氟甲基)苯 (CAS：206860-48-2) 250.2 [M-C 7H 8O 3S+H] +
B.43
Figure 02_image1450
 [4-(四氫吖唉-3-基氧甲基)苯基]-五氟-λ⁶-硫烷；2,2,2-三氟乙酸 4-(五氟硫)苄基溴 (CAS：1126969-29-6) 290.1 [M-C 2HF 3O 2+H] +
B.44
Figure 02_image1452
 [4-(四氫吖唉-3-基氧甲基)-3-氟-苯基]-五氟-λ⁶-硫烷；2,2,2-三氟乙酸 2-氟-4-(五氟硫)苄基溴 (CAS：1240257-17-3) 308.2 [M-C 2HF 3O 2+H] +
B.45
Figure 02_image1454
 3-[[4-甲基-3-(三氟甲基)苯基]甲氧基]四氫吖唉 4-甲基-3-(三氟甲基)苄基溴 (CAS：261952-19-6) 246.2 [M+H] +
B.47
Figure 02_image1456
 3-[(4-氯-2-氟-苯基)甲氧基]四氫吖唉；4-甲基苯磺酸 4-氯-2-氟苄基溴 (CAS：71916-82-0) 216.1 [M-C 7H 8O 3S+H] +
B.48
Figure 02_image1458
 3-[(2,4-二氟苯基)甲氧基]四氫吖唉；4-甲基苯磺酸 2,4-二氟苄基溴 (CAS：23915-07-3) 216.1 [M-C 7H 8O 3S+H] +
B.50
Figure 02_image1460
 3-(四氫吖唉-3-基氧甲基)-5-(三氟甲基)吡啶；4-甲基苯磺酸 3-溴甲基-5-(三氟甲基)吡啶 (CAS：1227574-31-3) 233.4 [M-C 7H 8O 3S+H] +
B.52
Figure 02_image1462
 2-甲基-3-[[4-(三氟甲基)苯基]甲氧基]四氫吖唉；4-甲基苯磺酸 1-(溴甲基)-4-(三氟甲基)苯及 3-羥基-2-甲基四氫吖唉-1-甲酸三級丁酯 (CAS：1354955-59-1) 246.2 [M-C 7H 8O 3S+H] +
實例 B.32 3- 溴 -4-[5-(2,2- 二甲基丙基 )-1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 ] 苯甲酸
Figure 02_image1464
在 -5℃ 向 3-溴-4-[5-(2,2-二甲基丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]苯甲酸甲酯 (15 mg，0.042 mmol) 在 THF (1.5 ml)、甲醇 (1.2 ml) 及水 (0.3 ml) 中的溶液中添加 LiOH, H 2O (9 mg，0.21 mmol)，並將反應混合物在 0℃ 攪拌 2 小時。用 0.5 N aq.HCl 酸化反應混合物。真空去除揮發物，製得標題化合物 (25 mg，粗製品質量)。MS：m/z = 339.0 [M-H]
步驟 a) 3- 溴 -4-[(1E)-( 羥基亞胺基 ) 甲基 ] 苯甲酸甲酯
將 3-溴-4-甲醯基苯甲酸甲酯 (300 mg，1.23 mmol) 吸收在乙醇 (6 mL) 中之後添加三乙胺 (0.34 mL，2.47 mmol)、氯化羥銨 (129 mg，1.85 mmol) 及水 (3 mL)，並將混合物在 70℃ 加熱 1 小時。真空去除乙醇，將白色固體透過燒結玻璃過濾，用水洗滌並真空乾燥，製得標題化合物 (270 mg，85％)，其不經進一步純化即用於下一步。
步驟 b) 3- 溴 -4-[(Z)-N'- 羥基胺基甲醯亞胺醯基 ] 苯甲酸甲酯
在 50℃ 將 N-氯琥珀醯亞胺 (141 mg，1.06 mmol) 在 DMF (1.5 mL) 中的溶液緩慢添加到 3-溴-4-[(1E)-(羥基亞胺基)甲基]苯甲酸甲酯 (260 mg，1.01 mmol) 在 DMF (3.5 mL) 中的溶液中。添加完成後，將反應混合物在相同溫度攪拌 30 分鐘。然後將反應混合物冷卻至 5℃ 並逐滴添加氫氧化銨 (0.1 mL)。在添加過程中，溫度保持在 0 至 10℃ 之間。將反應混合物在相同溫度攪拌 15 分鐘。向冷卻的反應混合物中添加乙酸乙酯，之後添加鹽水溶液，並將水層用乙酸乙酯萃取。合併的有機部分經乾燥、過濾並在減壓下蒸發，製得標題化合物 (325 mg，粗製品)，為棕色液體。MS (ESI): m/z = 273.1 [M+H] +
步驟 c) 3- 溴 -4-[5-(2,2- 二甲基丙基 )-1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 ] 苯甲酸甲酯
在 25℃ 向 3,3-二甲基丁酸 (136 mg，1.17 mmol) 在 DMF (5 mL) 中的溶液中添加 CDI (228 mg，1.41 mmol)，並將反應混合物在 50℃ 攪拌 45 分鐘。然後添加 3-溴-4-[(Z)-N'-羥基甲脒基]苯甲酸甲酯 (320 mg，1.17 mmol)，並將反應混合物在 100℃ 加熱 1 小時。將反應混合物冷卻至 25℃；添加水，並將混合物用 EtOAc 萃取。有機層用鹽水洗滌，乾燥，過濾並在減壓下濃縮至乾。殘餘物藉由矽膠層析純化，用乙酸乙酯與己烷的混合物 (2％-5％) 溶析，提供標題化合物 (25 mg，6％)，為無色膠狀物。 實例 B.33 外消旋 -(3aR,6aS)-5-[2- 氟 -4-( 三氟甲基 ) 苯氧基 ]-1,2,3,3a,4,5,6,6a- 八氫環戊 [c] 吡咯 2,2,2- 三氟乙酸鹽
Figure 02_image1466
向 5-(2-氟-4-(三氟甲基)苯氧基)六氫環戊[c]吡咯-2(1H)-甲酸三級丁酯 (40 g，103 mmol) 在 DCM (835 mL) 中的溶液中添加 2,2,2-三氟乙酸 (117 g，1.03 mol)。將混合物於室溫攪拌 4 小時。在減壓下去除溶劑，將 TFA 與甲苯共蒸發。粗製品不經進一步純化即用於下一步。
步驟 a) 外消旋 -(3aR,6aS)-5-(2- 氟 -4-( 三氟甲基 ) 苯氧基 ) 六氫環戊 [c] 吡咯 -2(1H)- 甲酸三級丁酯
向 2-氟-4-(三氟甲基)苯酚 (67.5 mg，50 μL，375 μmol) 在 THF (1.87 mL) 中的溶液中添加 5-羥基六氫環戊[c]吡咯-2(1H)-甲酸三級丁酯 (85.2 mg，375 μmol)，之後添加三苯基膦 (108 mg，412 μmol)。將混合物冷卻至 0℃ 並添加 (E)-二氮烯 (diazene)-1,2-二甲酸二異丙酯 (83.4 mg，412 μmol)。將混合物升溫至室溫，並攪拌 24 小時。藉由添加 sat. aq.Na 2CO 3(10 mL)，將反應終止。水相用 DCM (3 x 20 mL) 萃取。有機相用 NaOH 溶液 (30 mL，1 M 水溶液) 及鹽水洗滌。有機相經 MgSO 4乾燥，並在減壓下蒸發溶劑。粗製品藉由管柱層析純化，使用庚烷/乙酸乙酯 (0 至 30% EA) 作為溶劑。獲得標題化合物 (93 mg，234 μmol，63% 產率)，為白色固體。MS (ESI)：m/z = 334.2 [M-tBu+H] +
與實例 B.33類似，下表中的實例係使用相應的市售酚合成。在一些情況下，藉由用 4-甲基苯磺酸代替三氟乙酸來製備甲基苯磺酸鹽以代替三氟乙酸鹽。
實例 結構 合成名稱 建構單元 MS, ESI: m/z
B.34
Figure 02_image1468
 rac-(3aS,6aR)-5-(2-氯-4-氟-苯氧基)-1,2,3,3a,4,5,6,6a-八氫環戊[c]吡咯 2,2,2-三氟乙酸鹽 2-氯-4-氟苯酚 256.2 [M+H] +
實例 B.35 3-[2-[4-( 二氟甲氧基 ) 苯基 ] 乙炔基 ] 四氫吖唉；鹽酸鹽
Figure 02_image1470
將 3-((4-(三氟甲氧基)苯基)乙炔基)四氫吖唉-1-甲酸三級丁酯 (56.6 mg，166 µmol) 溶解在二㗁烷 (0.5 mL) 中。將溶液用冰浴冷卻。添加 HCl 在二㗁烷 (415 µL，1.66 mmol) 中的 4 M 溶液。將反應在室溫攪拌 6 小時。將粗製反應混合物蒸發至乾。殘餘物與二異丙基醚一起研磨。過濾溶劑並將固體殘餘物在高真空下乾燥。分離標題化合物 (30 mg，76％ 產率)，為白色粉末。MS (ESI): m/z = 242.2 [M+H] +。
步驟 a) 3-((4-( 三氟甲氧基 ) 苯基 ) 乙炔基 ) 四氫吖唉 -1- 甲酸三級丁酯
在氬氣下將 3-乙炔基四氫吖唉-1-甲酸三級丁酯 (100 mg，552 µmol)、1-溴-4-(三氟甲氧基)苯 (199 mg，123 µL，828 µmol)、雙(三苯基膦)氯化鈀(II) (31 mg，44.1 µmol)、碘化銅(I) (2.1 mg，11 µmol) 及 TEA (558 mg，769 µL，5.52 mmol) 溶解在 THF (1.5 mL) 中。將混合物於 70℃ 攪拌 30 小時。將混合物用 EtOAc 稀釋，透過矽藻土過濾並蒸發。殘餘物藉由矽膠快速層析純化，用 0-10% EtOAc/庚烷梯度溶析，得到標題化合物 (56.6 mg，30%)，為黃色固體。[M - tBu + H] += 286.2。
與實例 B.35類似，下表中的實例係使用相應的市售芳基鹵化物合成。在一些情況下，在 NaHCO 3水溶液處理並用 CH 2Cl 2萃取後分離出游離鹼。
實例 結構 合成名稱 建構單元 MS, ESI: m/z
B.46
Figure 02_image1472
 3-[2-[2-(二氟甲基)苯基]乙炔基]四氫吖唉 1-溴-2-二氟甲基苯 (CAS：845866-82-2) 208.1 [M+H] +
實例 B.36 3-(2- 氯 -3- 環丙基苯氧基 ) 四氫吖唉 4- 甲基苯磺酸鹽
Figure 02_image1474
向 3-(2-氯-3-環丙基苯氧基)四氫吖唉-1-甲酸三級丁酯 (82.0 mg，253 µmol) 在 EtOAc (603 µL) 中之溶液中添加 4-甲基苯磺酸一水合物 (50.6 mg，266 µmol)。將反應混合物回流 (80℃) 16 小時。將反應混合物冷卻並蒸發溶劑，得到標題化合物 (100 mg，94.8%)。MS (ESI)：m/z = 224.1 [M-C 7H 8O 3S+H] +
步驟 a) 3-(3- 溴 -2- 氯苯氧基 ) 四氫吖唉 -1- 甲酸三級丁酯
將 3-溴-2-氯苯酚 (300 mg，1.45 mmol) 及 3-羥基四氫吖唉-1-甲酸三級丁酯 (250 mg，1.45 mmol) 溶解在乾燥甲苯 (4.52 mL) 中，之後添加 2-(三丁基-l5-亞膦烷基)乙腈 (524 mg，584 µL，2.17 mmol)。將反應混合物在 100℃ 攪拌 1 小時。將反應混合物用 EtOAc 稀釋並用 1 M NaHCO 3水溶液洗滌。收集有機相，且水相用 EtOAc 反萃取。合併的有機層用鹽水洗滌，並經 Na 2SO 4乾燥。粗製材料用 SFC 純化。蒸發溶劑得到標題化合物 (443 mg，80.2%)。MS (ESI)：m/z = 308.0 [M-C 4H 9+H] +
步驟 b) 3-(2- 氯 -3- 環丙基苯氧基 ) 四氫吖唉 -1- 甲酸三級丁酯
將 3-(3-溴-2-氯苯氧基)四氫吖唉-1-甲酸三級丁酯 (355 mg，930 µmol)、環丙基硼酸 (120 mg，1.39 mmol) 及 K 2CO 3(257 mg，1.86 mmol) 溶解在二㗁烷 (7.44 mL) 中。將反應混合物用氬氣流脫氣，之後添加 H 2O (1.86 mL) 及雙(三苯基膦)氯化鈀(II) (65.3 mg，93.0 µmol)。將反應混合物在 100℃ 攪拌 18 小時。將反應混合物用 EtOAc 稀釋並用 H 2O 洗滌。收集有機相，且水相用 EtOAc 反萃取。合併的有機層用鹽水洗滌，並經 Na 2SO 4乾燥。粗製材料用 SFC 純化。蒸發溶劑得到標題化合物 (82 mg，26.7%)。MS (ESI)：m/z = 268.1 [M-C 4H 9+H] +
與實例 B.36類似，下表中的實例 B.37係使用相應的市售酚或羥基-吡啶合成。
實例 結構 合成名稱 建構單元 MS, ESI: m/z
B.37
Figure 02_image1476
 3-(4-氯-3-環丙基苯氧基)四氫吖唉 4-甲基苯磺酸鹽 3-溴-4-氯苯酚 (CAS：13659-24-0) 224.1 [M-C 7H 8O 3S+H] +
實例 B.38 3-( 四氫吖唉 -3- 基氧 )-2- 氯 -6- 甲基吡啶 4- 甲基苯磺酸鹽
Figure 02_image1478
向 3-((2-氯-6-甲基吡啶-3-基)氧)四氫吖唉-1-甲酸三級丁酯 (400 mg，1.34 mmol) 在 EtOAc (3.19 mL) 中之溶液中添加 4-甲基苯磺酸一水合物 (267 mg，1.41 mmol)。將反應混合物回流 (80℃) 16 小時。將反應混合物冷卻並蒸發溶劑，得到標題化合物 (509 mg，97.4%)。MS (ESI)：m/z = 199.1 [M-C 7H 8O 3S+H] +
步驟 a) 6-((5- 氯吡啶 -3- 基 ) 氧 )-2- 氮雜螺 [3.3] 庚烷 -2- 甲酸三級丁酯
將 2-氯-6-甲基吡啶-3-醇 (300 mg，2.09 mmol) 及 3-羥基四氫吖唉-1-甲酸三級丁酯 (362 mg，2.09 mmol) 溶解在乾燥甲苯 (6.53 mL) 中，之後添加 2-(三丁基-l5-亞膦烷基)乙腈 (757 mg，844 µL，3.13 mmol)。將反應混合物在 100℃ 攪拌 1 小時。將反應混合物用 EtOAc 稀釋並用 1 M NaHCO 3水溶液洗滌。收集有機相，且水相用 EtOAc 反萃取。合併的有機層用鹽水洗滌，並經 Na 2SO 4乾燥。粗製材料用 SFC 純化。蒸發溶劑得到標題化合物 (400 mg，60.9%)。MS (ESI)：m/z = 299.2 [M-C 4H 9+H] +
與實例 B.38類似，下表中的實例 B.39-B.42係使用相應的市售酚或吡啶合成。
實例 結構 合成名稱 建構單元 MS, ESI: m/z
B.39
Figure 02_image1480
 3-(2-氟-4-(三氟甲基)苯氧基)四氫吖唉 4-甲基苯磺酸鹽 2-氟-4-(三氟甲基)苯酚 (CAS：77227-78-2) 236.1 [M-C 7H 8O 3S+H] +
B.40
Figure 02_image1482
 3-(4-氯-2-氟苯氧基)四氫吖唉 4-甲基苯磺酸鹽 4-氯-2-氟苯酚 (CAS：446-30-0) 202.1 [M-C 2HF 3O 2+H] +
B.41
Figure 02_image1484
 3-(2-氯-4-甲基苯氧基)四氫吖唉 4-甲基苯磺酸鹽 2-氯-4-甲基苯酚 (CAS：6640-27-3) 198.1 [M-C 7H 8O 3S+H] +
B.42
Figure 02_image1486
 3-(2,4-二氯苯氧基)四氫吖唉 4-甲基苯磺酸鹽 2,4-二氯苯酚 (CAS：120-83-2) 218.1 [M-C 7H 8O 3S+H] +
實例 B.49 4-(2- 氮雜螺 [3.3] 庚 -6- 基氧 )-3- 氟 - 苄腈； 4- 甲基苯磺酸
Figure 02_image1488
向 6-(4-氰基-2-二氟苯氧基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸三級丁酯 (1.00g，3.01 mmol) 在乙酸乙酯 (35.6 mL) 中的溶液中添加 4-甲基苯磺酸一水合物 (572 mg，3.01 mmol)，並將混合物加熱回流 1 小時。使該溶液冷卻至室溫並真空濃縮。在 4℃ 添加 CH 2Cl 2及 Et 2O 越夜，它變成固體。晶體經分離並用 Et 2O 洗滌，並在高真空下乾燥，得到標題化合物 (1.00g，90% 純度，74%)，為白色固體。233.1 [M-C 7H 8O 3S+H] +
步驟 a) 6-(4- 氰基 -2- 氟 - 苯氧基 )-2- 氮雜螺 [3.3] 庚烷 -2- 甲酸三級丁酯
在 0℃ 向 3-氟-4-羥基苄腈 (2.83 g，20.6 mmol)、6-羥基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸三級丁酯 (4.00 g，18.8 mmol) 及三苯基膦 (9.84 g，37.5mmol) 在 THF (93.8 mL) 中的溶液中逐滴添加 DIAD (7.58 g，7.29 mL，37.5mmol)，並將反應在室溫攪拌越夜。將反應混合物用飽和 NaHCO 3水溶液稀釋，並用 EtOAc 萃取。合併之有機物經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。粗製品藉由管柱層析純化，用 0-30% 庚烷: EtOAc) 溶析，得到標題化合物 (6.7 g，不純，107%)，為白色固體。MS (ESI)：m/z = 277.2 [M-C 4H 9+H] + 實例 B.51 6-[[1-( 三氟甲基 ) 環丙基 ] 甲氧基 ]-2- 氮雜螺 [3.3] 庚烷 4- 甲基苯磺酸鹽
Figure 02_image1490
將 6-[[1-(三氟甲基)環丙基]甲氧基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸三級丁酯 (633 mg，1.89 mmol) 在乙酸乙酯 (20 mL) 中的溶液用對甲苯磺酸一水合物 (366 mg，1.93 mmol) 在 23℃ 處理。然後將混合物加熱至 80℃ 保持 18 小時，然後冷卻至 23℃ 並蒸發，製得 6-[[1-(三氟甲基)環丙基]甲氧基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷 4-甲基苯磺酸鹽 (769 mg，95.0 %)，為淺黃色固體。MS (ESI)：m/z = 236.2 [M-C 7H 8O 3S+H] +
步驟 a) 6-[[1-( 三氟甲基 ) 環丙基 ] 甲氧基 ]-2- 氮雜螺 [3.3] 庚烷 -2- 甲酸三級丁酯
將 6-羥基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸三級丁酯 (500 mg，2.34 mmol) 在超乾 N,N-二甲基甲醯胺 (10 mL) 中的溶液用 1-(溴甲基)-1-(三氟甲基)環丙烷 (476 mg，2.34 mmol) 於 23℃ 在 Ar 下處理。將混合物在該溫度下再攪拌 30 分鐘，然後加熱至 80℃ 並攪拌 21.5 小時。然後將混合物冷卻至 23℃，用 EtOAc 稀釋，有機層用 1 M NaHCO 3溶液 (1x)、水 (2x) 及鹽水 (1x) 洗滌。然後有機層經 Na 2SO 4乾燥，過濾並蒸發，製得 6-[[1-(三氟甲基)環丙基]甲氧基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸三級丁酯 (633 mg，73%)，為粗製無色油狀物，其不經進一步純化即直接使用。MS (ESI)：m/z = 280.2 [M + H - tBu] + 實例 B.53 3-( 四氫吖唉 -3- 基 )-5-[1-( 三氟甲基 ) 環丙基 ]-1,2,4- 㗁二唑； 4- 甲基苯磺酸鹽
Figure 02_image1492
向 3-[5-[1-(三氟甲基)環丙基]-1,2,4-㗁二唑-3-基]四氫吖唉-1-甲酸三級丁酯 (1200 mg，3.6 mmol) 在乙酸乙酯 (20 mL) 中的溶液中添加對甲苯磺酸 (744 mg，4.32 mmol)，將混合物在 80℃ 攪拌 12 小時。將混合物冷卻至室溫，濃縮以製得標題化合物 (1315 mg，3.24 mmol，89.7% 產率)，為棕色蠟狀固體。MS (ESI)：m/z = 234.4 [M-C 7H 8O 3S+H] +
步驟 a) 3-(N- 羥基甲脒基 ) 四氫吖唉 -1- 甲酸三級丁酯
向羥胺鹽酸鹽 (1.53 g，22.0 mmol) 及 1-Boc-3-氰基四氫吖唉 (2.0 g，11.0 mmol) 在甲醇 (20 mL) 及水 (20 mL) 中的溶液中添加碳酸鈉 (2.33 g，22.0 mmol)，並將混合物在 50℃ 攪拌 12 小時。過濾混合物，真空濃縮濾液以去除乙醇，然後將殘餘混合物用 EtOAc (50 mL x 2) 萃取。合併之有機相經 Na 2SO 4乾燥並濃縮，製得標題化合物 (1.8 g，8.36 mmol，76.2% 產率)，為淺黃色固體。MS (ESI)：m/z = 160.2 [M-C 4H 8+H] +
步驟 b) 3-[(Z)-N'-[1-( 三氟甲基 ) 環丙烷羰基 ] 氧甲脒基 ] 四氫吖唉 -1- 甲酸酯
向 1-(三氟甲基)環丙烷-1-甲酸 (1432 mg，9.29 mmol)、DIPEA (3603 mg，27.9 mmol) 及 O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲陽離子六氟磷酸鹽 (4240 mg，11.2 mmol) 在 DCM (40 mL) 中的溶液中添加 3-(N-羥基甲脒基)四氫吖唉-1-甲酸三級丁酯 (2000 mg，9.29 mmol)，然後將反應混合物在 20℃ 攪拌 16 小時。將混合物蒸發並藉由反相快速層析 (FA) 純化，製得標題化合物 (2600 mg，7.4 mmol，79.7％ 產率)，為淺棕色油狀物。MS (ESI)：m/z = 296.3 [M-C 4H 8+H] +
步驟 c) 3-[5-[1-( 三氟甲基 ) 環丙基 ]-1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 ] 四氫吖唉 -1- 甲酸三級丁酯
向 3-[(Z)-N'-[1-(三氟甲基)環丙烷羰基]氧甲脒基]四氫吖唉-1-甲酸三級丁酯 (1500 mg，4.27 mmol) 在乙醇 (37.5 mL) 及水 (37.5 mL) 中的溶液中添加 KOAc (838 mg，8.54 mmol)。將混合物在 80℃ 攪拌 12 小時，然後將混合物濃縮並用 EtOAc (50 mL) 稀釋，用水及鹽水洗滌，經 Na 2SO 4乾燥並濃縮。殘餘物藉由反相快速層析純化，製得標題化合物 (1250 mg，3.75 mmol，87.8% 產率)，為淺黃色油狀物。MS (ESI)：m/z = 278.4 [M-C 4H 8+H] + 實例 B.54 1-( 四氫吖唉 -3- 基 )-4-(2,2,2- 三氟乙氧基 ) 吡唑； 4- 甲基苯磺酸鹽
Figure 02_image1494
向 3-[4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡唑-1-基]四氫吖唉-1-甲酸三級丁酯 (880 mg，2.74 mmol) 在乙酸乙酯 (25 mL) 中的溶液中添加對甲苯磺酸 (566 mg，3.29 mmol)，將混合物在 80℃ 攪拌 12 小時。將混合物冷卻至 20℃ 並再攪拌 2 小時，過濾並用 EtOAc (20 mL) 洗滌濾餅。收集濾餅並乾燥，製得 1-(四氫吖唉-3-基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡唑；4-甲基苯磺酸 (855 mg，2.17 mmol，79.1％ 產率)，為灰白色固體。MS (ESI)：m/z = 234.4 [M-C 7H 8O 3S+H] +
步驟 a) 3-(4- 羥基吡唑 -1- 基 ) 四氫吖唉 -1- 甲酸三級丁酯
向 3-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)吡唑-1-基]四氫吖唉-1-甲酸三級丁酯 (80.0 mg，0.230 mmol) 在 THF (2 mL) 中的冷 (0℃，冰浴) 溶液中緩慢添加氫氧化鈉 (18.3 mg，0.460 mmol) 在水 (0.200 mL) 中的溶液，之後添加過氧化氫 (51.9 mg，0.460 mmol)。將反應混合物在 0-20℃ 攪拌 3 小時。將混合物小心地用 1N HCl 中和並用 EtOAc (5 mL) 稀釋。水層用 EtOAc (5 mL，三次) 萃取。合併的有機層經乾燥 (Na 2SO 4) 並在減壓下濃縮，得到標題化合物 (54 mg，0.230 mmol，98.5％ 產率)，為淺黃色油狀物，其不經進一步純化即直接使用。MS (ESI)：m/z = 184.5 [M-C 4H 8+H]+
步驟 b) 3-[4-(2,2,2- 三氟乙氧基 ) 吡唑 -1- 基 ] 四氫吖唉 -1- 甲酸三級丁酯
在 0℃ 向 3-(4-羥基吡唑-1-基)四氫吖唉-1-甲酸三級丁酯 (1.30 g，5.43 mmol) 在 DMF (30 mL) 中的溶液中添加 NaH (0.26 g，6.52 mmol)，並將混合物攪拌 30 分鐘。然後在 0℃ 逐滴添加三氟甲磺酸 2,2,2-三氟乙酯 (1.28 mL，8.15 mmol)，並將混合物在 20℃ 攪拌 2 小時。混合物用水 (300 mL) 稀釋並用 EtOAc (100 mL，三次) 萃取。合併之有機層以鹽水 (100 mL) 洗滌，用 Na 2SO 4乾燥，濃縮並藉由反相快速層析 (0.05% v/v FA 條件) 純化以製得標題化合物 (982 mg，3.06 mmol，52.2 % 產率)，為淺黃色油狀物。MS (ESI)：m/z = 266.0 [M-C 4H 8+H] + 實例 B.55 2-( 四氫吖唉 -3- 基 )-5-[1-( 三氟甲基 ) 環丙基 ]-1,3,4- 㗁二唑； 2,2,2- 三氟乙酸鹽
Figure 02_image1496
向 3-[5-[1-(三氟甲基)環丙基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]四氫吖唉-1-甲酸三級丁酯 (1150 mg，3.45 mmol) 在 DCM (10 mL) 中的溶液中添加三氟乙酸 (2.0 mL，59.7 mmol)，並將混合物在 20℃ 攪拌 12 小時。將混合物濃縮以製得標題化合物 (1837 mg，3.98 mmol，108.5 % 產率)，為淺黃色油狀物。MS (ESI)：m/z = 234.4 [M-2TFA+H] +
步驟 a) 3-( 肼羰基 ) 四氫吖唉 -1- 甲酸三級丁酯
將 1-BOC-四氫吖唉-3-甲酸 (5.0 g，24.9 mmol) 懸浮在 DCM (15 mL) 中並分批添加 N,N'-羰基二咪唑 (4.83 g，29.8 mmol)。將所得混合物在 20℃ 攪拌 30 分鐘，然後逐滴添加到水合肼 (1.87 g，37.3 mmol) 在 DCM (5 mL) 中的溶液中。添加完成後，將混合物在 20℃ 攪拌 12 小時。將反應混合物用飽和 Na 2CO 3水溶液、鹽水洗滌，經 Na 2SO 4乾燥並真空濃縮，製得 3-(肼羰基)四氫吖唉-1-甲酸三級丁酯 (3.6 g，16.7 mmol，67.3 %產率)，為無色油狀物。MS (ESI)：m/z = 238.4 [M+Na] +
步驟 b) 3-[[[1-( 三氟甲基 ) 環丙烷羰基 ] 胺基 ] 胺甲醯基 ] 四氫吖唉 -1- 甲酸酯
向 1-(三氟甲基)環丙烷-1-甲酸 (1432 mg，9.29 mmol)、DIPEA (3603 mg，27.9 mmol) 及 O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲陽離子六氟磷酸鹽 (4240 mg，11.2 mmol) 在 DCM (40 mL) 中的溶液中添加 3-(肼羰基)四氫吖唉-1-甲酸三級丁酯 (2000 mg，9.29 mmol)，然後將反應混合物在 20℃ 攪拌 16 小時。將混合物蒸發並藉由反相快速層析 (FA) 純化，製得標題化合物 (2100 mg，5.98 mmol，67.8 % 產率)，為黃色油狀物。MS (ESI)：m/z = 296.3 [M-C 4H 8+H]+
步驟 c) 3-[5-[1-( 三氟甲基 ) 環丙基 ]-1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 ] 四氫吖唉 -1- 甲酸三級丁酯
向 3-[[[1-(三氟甲基)環丙烷羰基]胺基]胺甲醯基]四氫吖唉-1-甲酸三級丁酯 (1500 mg，4.27 mmol) 在 MeCN (30 mL) 中的懸浮液中添加 DIPEA (4.46 mL，25.6 mmol) 及三苯基膦 (2016 mg，7.69 mmol)，然後在 5 分鐘後添加六氯乙烷 (1517 mg，6.4 mmol)。將混合物在 20℃ 攪拌 12 小時後，真空去除溶劑並將殘餘物藉由矽膠管柱純化 (用 PE:EtOAc=10:1 至 5:1 溶析)，製得標題化合物 (1200 mg，3.6 mmol，84.3% 產率)，為白色固體。MS (ESI)：m/z = 278.4 [M-C 4H 8+H] + 實例 B.56 5- 甲基 -6-(2,2,2- 三氟 -1,1- 二甲基 - 乙氧基 ) 吡啶 -3- 甲酸
Figure 02_image1498
向 5-甲基-6-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙氧基)吡啶-3-甲酸甲酯 (710 mg，2.56 mmol) 在 MeOH (1.0 mL，20.5 mmol) 及四氫呋喃 (30 mL) 中的溶液中添加氫氧化鋰 (286 mg，12.0 mmol) 在水 (30 mL) 中的溶液，將反應混合物在 25℃ 攪拌 2 小時。將反應混合物在減壓下蒸發並用反相快速層析純化，得到標題化合物 (350 mg，1.33 mmol，51.9％ 產率)，為深棕色固體。MS (ESI): m/z = 264.6 [M+H] +
步驟 a) 5- 溴 -3 甲基 -2-(2,2,2- 三氟 -1,1- 二甲基 - 乙氧基 ) 吡啶
在 N 2氣氛下，將 NaH (937 mg，23.4 mmol) 添加到 2-三氟甲基-2-丙醇 (2000 mg，15.6 mmol) 在 DMF (87.5 mL) 中的溶液中，並在 0℃ 攪拌 1 小時，然後添加 5-溴-2-氟-3-甲基吡啶 (3264 mg，17.1 mmol)，並在 100℃ 攪拌 12 小時。用飽和 NH 4Cl 水溶液淬滅反應混合物，然後用 EtOAc 萃取，將合併的有機層蒸發並用 MPLC 純化，製得 5-溴-3-甲基-2-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙氧基)吡啶 (2840 mg，9.53 mmol，61.0 % 產率)，為無色油狀物。MS (ESI): m/z = 298.5 [M+H] +
步驟 b) 5- 甲基 -6-(2,2,2- 三氟 -1,1- 二甲基 - 乙氧基 ) 吡啶 -3- 甲酸甲酯
將 5-溴-3-甲基-2-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙氧基)吡啶 (1400 mg，4.7 mmol)、Pd(dppf)Cl 2(344 mg，0.470 mmol) 及 TEA (1426 mg，14.1 mmol) 在甲醇 (42 mL) 中的混合物用一氧化碳 (50 psi) 吹掃並在 80℃ 攪拌 16 小時。過濾混合物並將濾液真空濃縮。殘餘物藉由管柱層析 (PE:EA=3:1) 純化，製得粗製品 5-甲基-6-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙氧基)吡啶-3-甲酸甲酯 (710 mg，2.56 mmol，54.5% 產率)，為淺黃色油狀物。MS (ESI)：m/z = 278.6[M+H] + 實例 B.57 3-(5-( 三級丁基 )-1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 ) 雙環 [1.1.1] 戊烷 -1- 甲酸
Figure 02_image1500
向 3-(5-(三級丁基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)雙環[1.1.1]戊烷-1-甲酸甲酯 (105 mg，419 µmol) 在 THF (699 µl) MeOH (699 µl) 及水 (699 µl) 中的溶液中添加氫氧化鋰水合物 (52.8 mg，1.26 mmol，當量：3)。混合物於室溫攪拌 6 小時。使用 2N HCl 酸化混合物 (pH=2)。水相以乙酸乙酯 (3x5 ml)萃取。合併的有機相經 MgSO4 乾燥並蒸發至乾。獲得 3-(5-(三級丁基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)雙環[1.1.1]戊烷-1-甲酸 (55 mg，189 µmol，44.9 % 產率)，為白色固體。MS (ESI): m/z = 237.2 [M+H] +
步驟 a) 3-(5-( 三級丁基 )-1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 ) 雙環 [1.1.1] 戊烷 -1- 甲酸甲酯
向 3-氰基雙環[1.1.1]戊烷-1-甲酸甲酯 (CAS：156329-62-3) (750 mg，4.96 mmol) 在乙醇 (16.5 mL) 中的溶液中添加羥胺 (492 mg，439 μL，7.44 mmol)。將反應混合物加熱回流 5 小時。在減壓下去除揮發物。將殘餘物重新溶解在 DMF (5.5 mL) 中。添加新戊醯氯 (718 mg，733 μL，5.95 mmol)，之後添加 TEA (1.51 g，2.07 mL，14.9 mmol)，並形成白色沉澱。將混合物加熱至 125℃，持續 24 小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋並用水洗滌。水相用乙酸乙酯萃取兩次，並且合併的有機相用水 (用 2N HCl 酸化，pH=3) 及鹽水洗滌並經 MgSO 4乾燥。在減壓下移除溶劑。粗製品藉由管柱層析純化，使用庚烷:乙酸乙酯 (9:1) 作為溶劑。獲得標題化合物 (0.624 g，2.09 mmol，42.2 % 產率)，為白色固體。MS (ESI): m/z = 251.2 [M+H] + 實例 B.58 4-( 四氫吖唉 -3- 基 )-1-[1-( 三氟甲基 ) 環丙基 ] 三唑； 4- 甲基苯磺酸
Figure 02_image1502
向 3-[1-[1-(三氟甲基)環丙基]-三唑-4-基]四氫吖唉-1-甲酸三級丁酯 (400 mg，1.2 mmol) 在乙酸乙酯 (10 mL) 中的溶液中添加對甲苯磺酸 (249 mg，1.44 mmol)，將混合物在 80℃ 攪拌 12 小時。將混合物冷卻至室溫，過濾並收集濾餅以製得標題化合物 (420 mg，1.04 mmol，86 % 產率)，為白色固體。MS (ESI): m/z = 233.1 [M+H] +
步驟 a) 3-[1-[1-( 三氟甲基 ) 環丙基 ] 三唑 -4- 基 ] 四氫吖唉 -1- 甲酸三級丁酯
將 1-(三氟甲基)環丙胺鹽酸鹽 (950 mg，5.88 mmol) 添加到硫酸銅(II) 五水合物 (147 mg，0.59 mmol)、碳酸鉀 (2032 mg，14.7 mmol) 及 1H-咪唑-1-磺醯疊氮鹽酸鹽 (1480 mg，7.06 mmol) 在甲醇 (19 mL) 中的懸浮液中，將混合物在 25℃ 攪拌 12 小時，然後添加 3-乙炔基四氫吖唉-1-甲酸三級丁酯 (533 mg，2.94 mmol)、銅粉 (374 mg，5.88 mmol)、乙酸 (1.9 mL，33.2 mmol) 及硫酸銅(II) 水溶液 (1.9 mL，5.88 mmol) 及 THF (38 mL)，將混合物在 25℃ 再攪拌 2 小時。過濾混合物並濃縮濾液。將殘餘物重新溶解在 EtOAc 中並用 NH 3·H 2O (10%) 水溶液及鹽水洗滌，然後經Na 2SO 4乾燥，濃縮，並且殘餘物藉由反相快速層析 (FA) 純化，製得標題化合物 (440 mg，1.32 mmol，22.5％ 產率)，為白色固體。MS (ESI)：m/z = 277.4 [M-C 4H 8+H] + 實例 B.59 5-( 四氫吖唉 -3- 基 )-3-[1-( 三氟甲基 ) 環丙基 ]-1,2,4- 㗁二唑； 4- 甲基苯磺酸
Figure 02_image1504
向 3-[3-[1-(三氟甲基)環丙基]-1,2,4-㗁二唑-5-基]四氫吖唉-1-甲酸三級丁酯 (310 mg，0.93 mmol) 在乙酸乙酯 (7 mL) 中的溶液中添加對甲苯磺酸 (192 mg，1.12 mmol)，將混合物在 80℃ 攪拌 12 小時。將混合物冷卻至室溫，過濾並收集濾餅以製得標題化合物 (341 mg，0.84 mmol，90 % 產率)，為白色固體。MS (ESI): m/z = 234.4 [M+H] +
步驟 a) 1-( 三氟甲基 ) 環丙烷甲醯胺
將 1-(三氟甲基)環丙烷-1-甲酸 (2000 mg，13.0 mmol) 在 DCM (20 mL) 中的溶液用草醯氯 (2142 mg，16.9 mmol) 及 1 滴 DMF 處理，在 20℃ 攪拌 1 小時，然後逐滴添加到在 THF (20 mL) 中的 NH 4OH 水溶液 (20.0 mL, 300 mmol) 中，並在 20℃ 攪拌 12 小時。經由透過矽藻土過濾去除固體並用 DCM/THF (4:1，50 mL) 充分沖洗。濾液用固體 NaCl 飽和，用 DCM/THF (4:1，50 mL，三次) 萃取，合併的有機物經 Na 2SO 4乾燥並濃縮至乾，得到標題化合物 (1430 mg，9.34 mmol，72% 產率)，為淺黃色固體。MS (ESI): m/z = 154.6 [M+H] +
步驟 b) N'- 羥基 -1-( 三氟甲基 ) 環丙烷甲脒
向 1-(三氟甲基)環丙烷甲醯胺 (2100 mg，13.7 mmol) 在 THF (25 mL) 中的溶液中添加三氟乙酸酐 (9.69 mL，68.6 mmol)，然後將混合物在氮氣氛下於 65℃ 攪拌 12 小時。冷卻至室溫後，添加碳酸鉀 (17060 mg，123 mmol)、羥胺鹽酸鹽 (2860 mg，41.2 mmol) 及甲醇 (160 mL)，將反應混合物在 65℃ 加熱 12 小時。濃縮混合物並將殘餘物溶解在 EtOAc 中，並用水及鹽水洗滌。有機相經 Na 2SO 4乾燥，濃縮以製得標題化合物 (1120 mg，6.66 mmol，49 % 產率)，為淺黃色油狀物。MS (ESI): m/z = 169.5 [M+H] +
步驟 c) 四氫吖唉 -1,3- 二甲酸 O3-[[ 胺基 -[1-( 三氟甲基 ) 環丙基 ] 亞甲基 ] 胺基 ] O1- 三級丁酯
向 1-Boc-四氫吖唉-3-甲酸 (1100 mg，5.47 mmol)、DIPEA (2120 mg，16.4 mmol) 及丙基膦酸酐在乙酸乙酯中的 50 wt.% 溶液 (3774 mg，8.2 mmol) 在 DCM (22 mL) 中的溶液中添加 N'-羥基-1-(三氟甲基)環丙烷甲脒 (1103 mg，6.56 mmol)，然後將混合物在 20℃ 攪拌 12 小時。將反應混合物用水及鹽水洗滌，經 Na 2SO 4乾燥並濃縮，殘餘物藉由反相快速層析 (FA) 純化，製得標題化合物 (540 mg，1.54 mmol，30％ 產率)，為淺黃色固體。MS (ESI)：m/z = 296.3 [M-C 4H 8+H]+
步驟 d) 3-[3-[1-( 三氟甲基 ) 環丙基 ]-1,2,4- 㗁二唑 -5- 基 ] 四氫吖唉 -1- 甲酸三級丁酯
將四氫吖唉-1,3-二甲酸 O3-[[胺基-[1-(三氟甲基)環丙基]亞甲基]胺基] O1-三級丁酯 (540 mg，1.54 mmol) 及 NaOAc (252 mg，3.07 mmol) 在乙醇 (10 mL) 及水 (10 mL) 中的溶液在 80℃ 攪拌 12 小時。將反應濃縮，並將殘餘物用 EtOAc (10 mL) 溶解，用水及鹽水洗滌，有機相經 Na 2SO 4乾燥並濃縮。殘餘物藉由反相快速層析 (FA) 純化，製得標題化合物 (310 mg，0.93 mmol，61 % 產率)，為淺黃色油狀物。MS (ESI)：m/z = 278.4 [M-C 4H 8+H] + 實例 B.60 4-( 四氫吖唉 -3- 基 )-1-[3-( 三氟甲基 ) 氧雜環丁烷 -3- 基 ] 三唑； 4- 甲基苯磺酸
Figure 02_image1506
向 3-[1-[3-(三氟甲基)氧雜環丁烷-3-基]-三唑-4-基]四氫吖唉-1-甲酸三級丁酯 (120 mg，0.34 mmol) 在乙酸乙酯 (3 mL) 中的溶液中添加對甲苯磺酸 (71.2 mg，0.41 mmol)，並將混合物在 80℃ 攪拌 12 小時。將混合物冷卻至室溫，過濾並收集濾餅以製得標題化合物 (110 mg，0.26 mmol，76 % 產率)，為灰白色固體。MS (ESI): m/z = 249.1 [M+H] +
步驟 a) 3-[1-[3-( 三氟甲基 ) 氧雜環丁烷 -3- 基 ] 三唑 -4- 基 ] 四氫吖唉 -1- 甲酸三級丁酯
將 3-(三氟甲基)氧雜環丁烷-3-胺鹽酸鹽 (400 mg，2.25 mmol) 添加到硫酸銅(II) 五水合物 (56.3 mg，0.230 mmol)、碳酸鉀 (778 mg，5.63 mmol) 及 1H-咪唑-1-磺醯疊氮鹽酸鹽 (567 mg，2.7 mmol) 在甲醇 (8 mL) 中的懸浮液中。將混合物在 25℃ 攪拌 12 小時，然後添加 3-乙炔基四氫吖唉-1-甲酸三級丁酯 (163 mg，0.900 mmol)、銅粉 (143 mg，2.25 mmol)、乙酸 (0.8 mL，0.280 mmol) 及硫酸銅(II) 水溶液 (0.8 mL，2.25 mmol) 及 THF (16 mL)，將混合物在 25℃ 再攪拌 2 小時。過濾混合物並濃縮濾液，將殘餘物重新溶解在 EtOAc 中並用 NH 3·H 2O (10%) 水溶液洗滌，然後經 Na 2SO 4乾燥，濃縮，殘餘物藉由反相快速層析 (FA) 純化，製得標題化合物 (80 mg，0.230 mmol，10% 產率)，為灰白色固體。MS (ESI)：m/z = 249.4 [M-Boc+H] + 實例 B.61 4-(5- 三級丁基 -1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 ) 苯甲酸
Figure 02_image1508
向 4-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)苯甲酸甲酯 (1.5 g，5.76 mmol) 在 THF (10 mL) 中的溶液中添加 2 M NaOH (11.5 mL，23.0 mmol) 及甲醇 (10 mL)，將反應在 25℃ 攪拌 12 小時。將反應真空濃縮以去除溶劑並用 1 M HCl 酸化至 pH = 6。混合物用 EA (50 mL x 3) 萃取，合併的有機層用水 (30 mL x 2) 及鹽水 (20 mL) 洗滌，經硫酸鈉乾燥並真空濃縮，得到標題化合物 (1.3g，5.28 mmol，92% 產率)，為淺黃色固體。MS (ESI): m/z = 247.2 [M+H] +
步驟 a) 4- 溴 -N-[(E)-2,2- 二甲基亞丙基胺基 ] 苯甲醯胺
將三甲基乙醛 (4.41 g，51.2 mmol) 及 4-溴苯甲醯肼 (CAS： 5933-32-4) (10.0 g，46.5 mmol) 在乙醇 (160 mL) 中的溶液在 80℃ 攪拌 12 小時。將混合物濃縮，製得標題化合物 (13.4 g，47.3 mmol，101％ 產率)，為淺黃色固體。MS (ESI): m/z = 284.1 [M+H] +
步驟 b) 2-(4- 溴苯基 )-5- 三級丁基 -1,3,4- 㗁二唑
向 4-溴-N-[(E)-2,2-二甲基亞丙基胺基]苯甲醯胺 (7000 mg，24.7 mmol) 及 Cs 2CO 3(24.1 g，74.2 mmol) 在 DMSO (167 mL) 中的溶液中添加碘 (12.5 g，49.4 mmol)，並將混合物在 100℃ 攪拌 12 小時。將混合物傾入 Na 2SO 3水溶液 (150 mL) 中並用 EA (50 mL x 3) 萃取。合併之有機相用鹽水洗滌並經 Na 2SO 4乾燥，過濾，並濃縮濾液以折疊標題化合物 (6.9 g，24.5 mmol，產率 99%)，為橙色油狀物。MS (ESI): m/z = 281.0 [M+H] +
步驟 c) 4-(5- 三級丁基 -1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 ) 苯甲酸甲酯
在 20℃ 向 2-(4-溴苯基)-5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑 (3000 mg，10.7 mmol) 及三乙胺 (2.97 mL，21.3 mmol) 在甲醇 (157 mL) 中的混合物中添加 Pd(dppf)Cl 2(781 mg，1.07 mmol)。然後將混合物用一氧化碳 (10.7 mmol) (50 psi) 吹掃並在 80℃ 攪拌 15 小時。過濾混合物並真空濃縮濾液。殘餘物藉由矽膠層析純化 (石油醚:乙酸乙酯 10:1 至 4:1)，製得標題化合物 (2.5 g，9.6 mmol，90 % 產率)，為淺黃色固體。MS (ESI): m/z = 261.1 [M+H] + 實例 B.62 4-(1- 三級丁基吡唑 -4- 基 ) 苯甲酸
Figure 02_image1510
向 4-(1-三級丁基吡唑-4-基)苯甲酸甲酯 (850 mg，3.29 mmol) 在 THF (10 mL) 中的溶液中添加氫氧化鈉 (526 mg，13.2 mmol) 在水 (10 mL) 中的溶液，將混合物在 20℃ 攪拌 1 小時。將混合物濃縮以去除 THF，並用 EA (30 mL × 3) 萃取殘留的水相。水相用 1 M HCl 酸化，使 pH 值達到 3-4，然後用 EA (30 mL × 3) 萃取，有機相用鹽水洗滌，經 Na 2SO 4乾燥並濃縮，製得標題化合物 (780 mg，3.19 mmol，93 % 產率)，為白色固體。MS (ESI)：m/z =245.1 [M+H] +
步驟 a) 4-(1- 三級丁基吡唑 -4- 基 ) 苯甲酸甲酯
向 4-溴-1-三級丁基-吡唑 (1000 mg，4.92 mmol) 及 4-甲氧基羰基苯基硼酸 (1063 mg，5.91 mmol)、碳酸鈉 (1.57 g，14.7 mmol) 在 1,4-二㗁烷 (50 mL) 及水 (5 mL) 中的溶液中添加肆[三苯基膦]鈀(0) (569 mg，0.490 mmol)，將混合物於 110℃ 在 N 2氣氛下攪拌 12 小時。過濾反應混合物並濃縮濾液。將殘餘物在石油醚∶乙酸乙酯 = 3∶1 的混合物中研磨，過濾收集固體，真空乾燥，製得標題化合物 (950 mg，3.68 mmol，75％ 產率)，為灰色固體。MS (ESI): m/z = 259.1 [M+H] + 實例 D.1 [3-(2- 氮雜螺 [3.3] 庚 -6- 基甲基 ) 苯基 ]- 亞胺基 - 側氧 -( 三氟甲基 )-λ⁶- 硫烷； 4- 甲基苯磺酸
Figure 02_image1512
將對甲苯磺酸 (1.18 g，6.83 mmol) 及 6-[[3-(三氟甲磺醯亞胺醯基)苯基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸三級丁酯 (1.3 g，3.11 mmol) 在乙酸乙酯 (30 mL) 中的混合物在 40℃ 攪拌 24 小時。反應完成後，將反應混合物濃縮並藉由 HPLC 純化，得到標題化合物 (339 mg，0.690 mmol，15.6％ 產率)，為棕色粘稠油狀物。MS (ESI)：m/z = 319.0 [M-TsOH+H] +
步驟 a) 6-[(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧硼雜環戊烷 -2- 基 ) 亞甲基 ]-2- 氮雜螺 [3.3] 庚烷 -2- 甲酸三級丁酯
在 N 2氣氛下將 2,2,6,6-四甲基哌啶 (95.9 mL，568 mmol) 在 THF (750 mL) 中的混合物冷卻至 –30℃。逐滴添加 n-BuLi (227 mL，568 mmol)，將反應混合物在相同溫度攪拌 30 分鐘。接著，將反應冷卻至 –60℃，逐滴添加 4,4,5,5-四甲基-2-[(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)甲基]-1,3,2-二氧硼雜環戊烷 (136 g，506 mmol) 在 THF (750 mL) 中的溶液。攪拌 30 分鐘後，在 –60℃ 逐滴添加 6-側氧-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸三級丁酯 (100 g，473 mmol) 在 THF (300 mL) 中的溶液。使反應混合物緩慢升溫至 25℃ 並在 25℃ 攪拌 12小 時。向混合物中緩慢添加 H 2O (8.0 mL)。用 EtOAc 萃取並純化 (SiO2；PE/EtOAc)，製得標題化合物 (220 g，每批產率約 69％)，為白色固體。 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ= 5.21 - 5.16 (m, 1H), 3.99 - 3.89 (m, 4H), 3.13 - 2.90 (m, 4H), 1.46 - 1.41 (m, 9H), 1.26 - 1.20 ppm (m, 13H)。
步驟 b) 6-[[3-( 三氟甲磺醯亞胺醯基 ) 苯基 ] 亞甲基 ]-2- 氮雜螺 [3.3] 庚烷 -2- 甲酸三級丁酯
將 (3-溴苯基)-亞胺基-側氧-(三氟甲基)-λ6-硫烷 (2.47 g，8.59 mmol)、6-[(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)亞甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸三級丁酯 (2.4 g，7.16 mmol)、1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-二氯化鈀(II) 二氯二氯甲烷錯合物 (1.17 g，1.43 mmol) 及碳酸鉀 (1.98 g，14.3 mmol) 溶解在 1,4-二㗁烷 (40 mL) 及水 (8 mL) 中。將反應混合物在氬氣下加熱至120℃，持續 16 小時。將反應混合物在減壓下濃縮。將殘餘物分配於乙酸乙酯與水之間。有機層用鹽水洗滌。萃取液經硫酸鈉乾燥，透過矽膠薄層過濾並蒸發。粗製品藉由管柱層析純化，得到標題化合物 (1 g，31.9% 產率)，為淺黃色固體。MS (ESI)：m/z = 361.0 [M-tBu+H] +。
步驟 c) 6-[[3-( 三氟甲磺醯亞胺醯基 ) 苯基 ] 甲基 ]-2- 氮雜螺 [3.3] 庚烷 -2- 甲酸三級丁酯
將 6-[[3-(三氟甲磺醯亞胺醯基)苯基]亞甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸三級丁酯 (1.3 g，3.12 mmol) 及碳載鈀 (10%) (0.16 mL，1.56 mmol) 在 EtOAc (35 mL) 中的混合物在高壓釜中在 30 bar H 2下攪拌 24 小時。然後將反應混合物過濾並濃縮，得到標題化合物 (1.3 g，96.5% 產率)，為灰色油狀物。MS (ESI)：m/z = 319.0 [M-Boc+H] +。
與實例 D.1 類似，以下建構單元係在步驟 b 中使用用於 Suzuki 偶合的相關 (雜)芳基溴化物或碘化物兼顧單元來產生。在一些情況下，亦使用替代性鹽 (例如三氟乙酸鹽、二甲苯磺酸鹽、鹽酸鹽)。為了引入不同的螺環系統，可以進行進一步的建構單元取代，例如實例 D.25 使用 7-側氧-2-氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲酸三級丁酯 (CAS：1363381-22-9) 代替步驟 a) 中的 6-側氧-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸三級丁酯，並且實例 D.26 及 D.47 使用 6-側氧-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-甲酸三級丁酯 (CAS：1363382-39-1) 代替步驟 a) 中的 6-側氧-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸三級丁酯。
實例 結構 合成名稱 建構單元 MS, ESI: m/z
D.2
Figure 02_image1514
 [4-(2-氮雜螺[3.3]庚-6-基甲基)苯基]-亞胺基-側氧-(三氟甲基)-λ⁶-硫烷；4-甲基苯磺酸 (4-溴苯基)(亞胺基)(三氟甲基)-λ6-氫硫酮 (sulfanone) (CAS: 1421133-03-0) 319.0 [M-TsOH+H] +
D.3
Figure 02_image1516
 6-[[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷；4-甲基苯磺酸 5-溴-2-(三氟甲基)吡啶 (CAS：436799-32-5) 257.0 [M-TsOH+H] +
D.4
Figure 02_image1518
 6-[[5-(三氟甲基)吡𠯤-2-基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷；4-甲基苯磺酸 2-溴-5-(三氟甲基)吡𠯤 (CAS： 799557-87-2) 258.2 [M-TsOH+H] +
D.7
Figure 02_image1520
 6-[(4-甲磺醯基苯基)甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷；4-甲基苯磺酸 4-溴苯基甲基碸 (CAS： 3466-32-8) 266.0 [M-TsOH+H] +
D.8
Figure 02_image1522
 6-[(3-甲磺醯基苯基)甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷；4-甲基苯磺酸 3-溴苯基甲基碸 (CAS：34896-80-5) 265.9 [M-TsOH+H] +
D.9
Figure 02_image1524
 6-[(3-氟-5-甲磺醯基-苯基)甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷；4-甲基苯磺酸 1-溴-3-氟-5-甲磺醯基-苯 (CAS：1207970-78-2) 284.0 [M-TsOH+ H] +
D.10
Figure 02_image1526
 6-[[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷；4-甲基苯磺酸 5-溴-2-(三氟甲基)嘧啶 (CAS：799557-86-1) 258.1 [M-TsOH+ H] +
D.11
Figure 02_image1528
 6-[[6-(三氟甲基)嗒𠯤-3-基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷；4-甲基苯磺酸 3-溴-6-(三氟甲基)嗒𠯤 (CAS：174607-37-5) 258.4 [M-TsOH+ H] +
D.12
Figure 02_image1530
 6-[(4-氟-2-甲磺醯基-苯基)甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷；4-甲基苯磺酸 1-溴-4-氟-2-甲磺醯基苯 (CAS：628692-10-4) 284.4 [M-TsOH+ H] +
D.13
Figure 02_image1532
 5-(2-氮雜螺[3.3]庚-6-基甲基)-2-(三氟甲基)苄腈；4-甲基苯磺酸 5-溴-2-(三氟甲基)苄腈 (CAS：1208076-28-1) 281.1 [M-TsOH+H] +
D.15
Figure 02_image1534
* 步驟 c) 中使用的 PtOH 催化劑 		6-[(5-氯-2-吡啶基)甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷；4-甲基苯磺酸 2-溴-5-氯吡啶 (CAS：40473-01-6) 223.2 [M-TsOH+H] +
B.14
Figure 02_image1536
 6-[(2,4-二氟苯基)甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷；4-甲基苯磺酸 1-溴-2,4-二氟苯 (CAS：348-57-2) 224.0 [M-TsOH+H] +
D.22
Figure 02_image1538
 6-[(5-氟-2-吡啶基)甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷；4-甲基苯磺酸 2-溴-5-氟吡啶 (CAS：41404-58-4) 207.5 [M-TsOH+H] +
D.24
Figure 02_image1540
 6-[[4-甲磺醯基-3-(三氟甲基)苯基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷；4-甲基苯磺酸 4-溴-1-甲磺醯基-2-(三氟甲基)苯 (CAS：300356-32-5) 334.2 [M-TsOH+H] +
D.26
Figure 02_image1542
 6-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]-2-氮雜螺[3.4]辛烷；4-甲基苯磺酸 2-溴-5-(三氟甲基)吡啶 (CAS：50488-42-1) 271.2 [M-TsOH+H] +  
D.47
Figure 02_image1544
 6-[(4-甲磺醯基苯基)甲基]-2-氮雜螺[3.4]辛烷；4-甲基苯磺酸 4-溴苯基甲基碸 (CAS：3466-32-8) 280.0 [M-TsOH+H] +
D.69
Figure 02_image1546
 6-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷；二 4-甲基苯磺酸 2-溴-5-(三氟甲基)吡啶 (CAS：50488-42-1) 257.4 [M-2TsOH+H] +
D.72
Figure 02_image1548
 6-[(3,5-二氟-2-吡啶基)甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷；二 4-甲基苯磺酸 2-溴-3,5-二氟吡啶 (CAS：660425-16-1) 225.0 [M-2TsOH+H] +
D.74
Figure 02_image1550
 6-[[4-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷；二 4-甲基苯磺酸； 2-溴-4-(三氟甲基)吡啶 (CAS：175205-81-9) 257.5 [M-2TsOH+H] +
D.75
Figure 02_image1552
 6-[(5-甲磺醯基-2-吡啶基)甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷；二 4-甲基苯磺酸 2-溴-5-(甲磺醯基)吡啶 (CAS: 343262-51-1) 267.2 [M-2TsOH+H] +
D.76
Figure 02_image1554
 6-[(5-甲磺醯基-3-吡啶基)甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷；4-甲基苯磺酸 3-溴-5-(甲磺醯基)吡啶 (CAS: 445491-71-4) 267.2 [M-2TsOH+H] +
D.78
Figure 02_image1556
 [4-(2-氮雜螺[3.3]庚-6-基甲基)苯基]-亞胺基-甲基-側氧-λ⁶-硫烷；4-甲基苯磺酸 1-溴-4-(S-甲磺醯亞胺醯基)苯 (CAS: 145026-07-9) 265.2 [M-TsOH+H] +
D.79
Figure 02_image1558
 [3-(2-氮雜螺[3.3]庚-6-基甲基)苯基]-亞胺基-甲基-側氧-λ⁶-硫烷；4-甲基苯磺酸 (3-溴苯基)(亞胺基)(甲基)-λ6-氫硫酮 (CAS：1789700-09-9) 265.2 [M-TsOH+H] +
D.80a
Figure 02_image1560
(步驟 a 後的手性分離，立體化學的任意分配) 		[3-(2-氮雜螺[3.3]庚-6-基甲基)苯基]-亞胺基-側氧-(三氟甲基)-λ⁶-硫烷；4-甲基苯磺酸 (3-溴苯基)(亞胺基)(三氟甲基)-λ6-氫硫酮 (sulfanone) (CAS: 2411289-54-6) 319.0 [M-TsOH+H] +
D.80b
Figure 02_image1562
(步驟 a 後的手性分離，立體化學的任意分配) 		[3-(2-氮雜螺[3.3]庚-6-基甲基)苯基]-亞胺基-側氧-(三氟甲基)-λ⁶-硫烷；4-甲基苯磺酸 (3-溴苯基)(亞胺基)(三氟甲基)-λ6-氫硫酮 (sulfanone) (CAS: 2411289-54-6) 319.0 [M-TsOH+H] +
D.82
Figure 02_image1564
 6-[(2-氟-4-甲基磺醯基-苯基)甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷；4-甲基苯磺酸 1-溴-2-氟-4-甲磺醯基苯 (CAS：1032825-02-7) 284.1 [M-TsOH+H] +
D.87
Figure 02_image1566
* 步驟 c) 中使用的 Rh (10% C 載) 催化劑 		7-[(5-氯-2-吡啶基)甲基]-2-氮雜螺[3.5]壬烷；4-甲基苯磺酸 2-溴-5-氯吡啶 (CAS：40473-01-6) 251.2 [M-TsOH+H] +
D.90
Figure 02_image1568
 7-[(5-氟-2-吡啶基)甲基]-2-氮雜螺[3.5]壬烷；4-甲基苯磺酸 2-溴-5-氟吡啶 (CAS：41404-58-4) 235.4 [M-TsOH+H] +
D.92
Figure 02_image1570
 6-[(3,5-二氟-2-吡啶基)甲基]-2-氮雜螺[3.4]辛烷；4-甲基苯磺酸 2-溴-3,5-二氟吡啶 (CAS：660425-16-1) 239.2 [M-TsOH+H] +
D.95
Figure 02_image1572
   		6-[[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲基]-2-氮雜螺[3.4]辛烷；4-甲基苯磺酸 5-溴-2-(三氟甲基)吡啶 (CAS：436799-32-5) 271.1 [M-TsOH+H] +
D.302
Figure 02_image1574
 6-[[6-(三氟甲氧基)-3-吡啶基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷；4-甲基苯磺酸 5-溴-2-(三氟甲氧基)吡啶 (CAS： 886371-77-3) 273.3 [M-TsOH+H] +
D.305
Figure 02_image1576
 6-[(5-氯-3-氟-2-吡啶基)甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷；二 4-甲基苯磺酸 2-溴-5-氯-3-氟吡啶 (CAS：514797-97-8) 241.1 [M-2TsOH+H] +
D.306
Figure 02_image1578
 3-(2-氮雜螺[3.3]庚-6-基甲基)-5-(三氟甲基)苄腈；4-甲基苯磺酸 3-溴-5-(三氟甲基)苄腈 (CAS：691877-03-9) 281.2 [M-TsOH+H] +
D.307
Figure 02_image1580
 4-(2-氮雜螺[3.3]庚-6-基甲基)-2-(三氟甲基)苄腈；二 4-甲基苯磺酸 4-溴-2-(三氟甲基)苄腈 (CAS：191165-13-6) 281.1 [M-2TsOH+H] +
實例 D.97 5-[[(6S)-2- 氮雜螺 [3.4] 辛 -6- 基 ] 氧 ]-2-( 三氟甲基 ) 吡啶 -4- 甲腈； 4- 甲基苯磺酸
Figure 02_image1582
向 (6S)-6-[[4-氰基-6-(三氟甲基)-3-吡啶基]氧]-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-甲酸三級丁酯 (0.310 g，0.780 mmol) 在乙酸異丙酯 (7 mL) 中的溶液中添加對甲苯磺酸一水合物 (222.58 mg，1.17 mmol)。將混合物在 80℃ 攪拌 5 小時，然後蒸發。與 Et 2O 一起研磨，製得標題化合物 (366 mg，94.94%)，為白色固體。MS (ESI): m/z = 298.2 [M+H] +
步驟 a)： (6S)-6-[[4- 氰基 -6-( 三氟甲基 )-3- 吡啶基 ] 氧 ]-2- 氮雜螺 [3.4] 辛烷 -2- 甲酸三級丁酯
向外消旋-(6S)-6-羥基-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-甲酸三級丁酯 (CAS RN：CAS：2376903-72-7；300 mg，1.32 mmol) 在二甲基亞碸 (0.80 mL) 中冰冷溶液中添加三級丁基鉀 (177.72 mg，1.58 mmol) 及 5-溴-2-(三氟甲基)異菸鹼甲腈 (CAS RN：1070892-04-4；331.28 mg，1.32 mmol)。將混合物在 0℃ 攪拌 15 分鐘，然後用 EtOAc 稀釋。混合物用稀 HCl、水及鹽水洗滌。有機層經 Na 2SO 4乾燥，過濾並蒸發。藉由 FC (SiO 2；庚烷/EtOAc) 純化，製得標題化合物 (334 mg，63.68% 產率)，為白色固體。MS (ESI)：m/z = 342.2 [M+H-Buten] +
與實例 D.97 類似，以下建構單元係使用在步驟 a) 中所述之相關建構單元產生。
實例 結構 合成名稱 建構單元 MS, ESI: m/z
D.269
Figure 02_image1584
 7-(4-氟-2-甲磺醯基-苯氧基)-2-氮雜螺[3.5]壬烷；4-甲基苯磺酸 1,4-二氟-2-甲磺醯基-苯 (CAS RN：61655-69-4)，7-羥基-2-氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲酸三級丁酯 (CAS RN：1363383-18-9) 314.1 [M+H] +
實例 D.30 N-(2- 氮雜螺 [3.3] 庚 -6- 基 )-3-( 三氟甲基 ) 苯磺醯胺；三氟乙酸
Figure 02_image1586
向 6-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基胺基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸三級丁酯 (1245 mg，2.96 mmol) 在二氯甲烷 (8 mL) 中的溶液中添加 TFA (3.38 g，2.28 mL，29.6 mmol)，然後將反應混合物在室溫攪拌 18 小時。真空去除揮發物，得到 1910 mg 粗製標題化合物，純度約為 65％，主要污染物為過量 TFA，其不經進一步純化即使用。MS (ESI)：m/z = 321.1 [M-TFA+H] +
步驟 a) 6-[[3-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 磺醯基胺基 ]-2- 氮雜螺 [3.3] 庚烷 -2- 甲酸三級丁酯
向冷卻至 0℃ 的 6-胺基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸三級丁酯 (750 mg，3.53 mmol) 在二氯甲烷 (15 mL) 中的溶液中添加 DIPEA (685 mg，926 µL，5.3 mmol) 及 3-(三氟甲基)苯磺醯氯 (907 mg，3.71 mmol)，其後將反應混合物在 0℃ 攪拌 30 分鐘並在室溫攪拌 1 小時。將反應混合物傾入含有二氯甲烷及Na 2CO 31M 水溶液的分液漏斗中。收集有機相，且水相用二氯甲烷反萃取。合併的有機相經硫酸鈉乾燥並蒸發至乾。粗製材料藉由快速層析純化，用庚烷與乙酸乙酯 (10% 至 90%) 的混合物溶析，得到 775 mg 的標題化合物。MS (ESI)：m/z = 365.1 [M- tBu+H] +
與實例 D.30 類似，以下建構單元係使用相關磺醯氯建構單元產生。在實例 D.175 中，使用乙氧基胺甲酸酯保護基代替 Boc，並藉由鹼水解去除。在實例 D.176 至 D.178 中，使用 4-(胺基甲基)哌啶-1-甲酸三級丁酯代替 6-胺基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸三級丁酯。在一些情況下，亦使用替代性鹽 (例如三氟乙酸鹽、甲苯磺酸鹽、二甲苯磺酸鹽、鹽酸鹽)。對於 D.178，在用 HCl 去保護並在最後一步從 33% NaOH 水溶液中萃取後分離游離鹼。
實例 結構 合成名稱 建構單元 MS, ESI: m/z
D.175
Figure 02_image1588
 N-(4-哌啶基)-4-(三氟甲基)苯磺醯胺；鹽酸鹽 4-(三氟甲基)苯磺醯氯 (CAS：2991-42-6)  309.1 [M-HCl+H] +
D.176
Figure 02_image1590
 N-(4-哌啶基甲基)-4-(三氟甲基)苯磺醯胺；鹽酸鹽 4-(三氟甲基)苯磺醯氯 (CAS：2991-42-6) 323.1 [M-HCl+H] +
D.177
Figure 02_image1592
 N-(4-哌啶基甲基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；鹽酸鹽 4-(三氟甲氧基)苯磺醯氯 (CAS：94108-56-2) 339.1 [M-HCl+H] +
D.178
Figure 02_image1594
 4-氯-N-(4-哌啶基甲基)苯磺醯胺 4-氯苯磺醯氯 (CAS：98-60-2) 288.8 [M+H] +
實例 D.31 N-[6-( 三氟甲基 ) 嗒 𠯤 -3- 基 ]-2- 氮雜螺 [3.3] 庚烷 -6- 胺；三氟乙酸
Figure 02_image1596
向 6-[[6-(三氟甲基)嗒𠯤-3-基]胺基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸三級丁酯 (708 mg，1.94 mmol) 在二氯甲烷 (8 mL) 中的溶液中添加 TFA (2.21 g，1.49 mL，19.4 mmol)，然後將反應混合物在室溫攪拌 18 小時。真空去除揮發物，得到 1310 mg 粗製標題化合物，純度約為 55%，主要污染物為過量 TFA，其不經進一步純化即使用。MS (ESI)：m/z = 259.1 [M-TFA+H] +
步驟 a) 6-[[6-( 三氟甲基 ) 嗒 𠯤 -3- 基 ] 胺基 ]-2- 氮雜螺 [3.3] 庚烷 -2- 甲酸三級丁酯
向 6-胺基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸三級丁酯 (832 mg，3.92 mmol) 在 N,N-二甲基甲醯胺 (12 mL) 中的溶液中添加 DIPEA (690 mg，932 µL，5.34 mmol) 及 3-氯-6-(三氟甲基)嗒𠯤 (650 mg，3.56 mmol)，然後將反應混合物在 80℃ 攪拌 18 小時。真空去除揮發物並將粗製殘餘物在乙酸乙酯與飽和 NH 4Cl 水溶液之間分配。收集有機相，並將水相用乙酸乙酯反萃取。合併的有機相經硫酸鈉乾燥並蒸發至乾。粗製材料藉由快速層析純化，用二氯甲烷與甲醇 (0% 至 10%) 的混合物溶析，得到 708 mg 的標題化合物。MS (ESI): m/z = 359.2 [M+H] + 實例 D.54 2-[[4-( 三氟甲磺醯基 ) 苯基 ] 甲基 ]-2,6- 二氮雜螺 [3.3] 庚烷； 4- 甲基苯磺酸
Figure 02_image1598
在攪拌下將對甲苯磺酸一水合物 (3.98 g，20.93 mmol) 添加到 6-[[4-(三氟甲磺醯基)苯基]甲基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸三級丁酯(4.0 g，9.51 mmol) 在 EtOAc (70 mL) 中的溶液中。將反應混合物在 60℃ 攪拌 48 小時。藉由過濾收集沉澱並用 MTBE (2*50 mL) 洗滌兩次，製得標題化合物 (6047.3 mg，90.84％ 產率)，為白色固體。MS (ESI)：m/z = 321.2 [M+H] +
步驟 a)： 6-[[4-( 三氟甲磺醯基 ) 苯基 ] 甲基 ]-2,6- 二氮雜螺 [3.3] 庚烷 -2- 甲酸三級丁酯
將 4-(三氟甲磺醯基)苯甲醛 (5.48 g，23.01 mmol) 及 2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸三級丁酯鹽酸鹽 (3.6 g，15.34 mmol) 在 DCE (100 mL) 中的溶液用三乙胺 (2.35 mL，16.87 mmol) 處理，並在 23℃ 攪拌 10 分鐘。將混合物用乙酸 (1.84 g，30.67 mmol) 處理，並將混合物加熱至 60℃ 並在該溫度攪拌 60 分鐘，然後冷卻。添加三乙醯氧基硼氫化鈉 (5.85 g，27.61 mmol)，並將混合物在 23℃ 攪拌 18 小時，然後用飽和 NaHCO 3水溶液處理。混合物用 DCM (2x 100 mL) 萃取，並且合併之有機層用鹽水洗滌，經 Na 2SO 4乾燥，過濾並蒸發。藉由 FC (SiO 2；PE/MTBE) 純化，製得標題化合物 (4.3 g，63.35% 產率)，為淺黃色固體。MS (ESI): m/z = 421.2 [M+H] +
與實例 D.54 類似，以下建構單元係使用在步驟 a 中所述之相關建構單元產生。
實例 結構 合成名稱 建構單元 MS, ESI: m/z
D.99
Figure 02_image1600
 2-[(2,4-二氟苯基)甲基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷；4-甲基苯磺酸 2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸三級丁酯草酸鹽 (2:1) (CAS: 1041026-71-4)；2,4-二氟苯甲醛 (CAS：1550-35-2) 225.1 [M-TsOH+H] +
D.100
Figure 02_image1602
 2-[(3,5-二氟苯基)甲基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷；4-甲基苯磺酸 2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸三級丁酯草酸鹽 (2:1) (CAS: 1041026-71-4)；3,5-二氟苯甲醛 (CAS：32085-88-4) 225.0 [M-TsOH+H] +
D.104
Figure 02_image1604
 2-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷；4-甲基苯磺酸 2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸三級丁酯草酸鹽 (2:1) (CAS: 1041026-71-4)；5-(三氟甲基)-2-吡啶甲醛 (CAS：31224-82-5) 258.4 [M-TsOH+H] +
D.106
Figure 02_image1606
 2-[(3,5-二氟-2-吡啶基)甲基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷；4-甲基苯磺酸 2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸三級丁酯草酸鹽 (2:1) (CAS: 1041026-71-4)；3,5-二氟吡啶-2-甲醛 (CAS：780801-58-3) 226.2 [M-TsOH+H] +
D.107
Figure 02_image1608
 2-[(4-甲磺醯基苯基)甲基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷；二 4-甲基苯磺酸 2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸三級丁酯草酸鹽 (2:1) (CAS: 1041026-71-4)；4-甲磺醯基苯甲醛 (CAS：5398-77-6) 267.1 [M-2TsOH+H] +
D.108
Figure 02_image1610
 2-[(3-甲磺醯基苯基)甲基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷；二 4-甲基苯磺酸 2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸三級丁酯草酸鹽 (2:1) (CAS: 1041026-71-4)；3-甲磺醯基苯甲醛 (CAS： 43114-43-8) 267.1 [M-2TsOH+H] +
D.109
Figure 02_image1612
 2-[(2-甲磺醯基苯基)甲基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷；二 4-甲基苯磺酸 2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸三級丁酯草酸鹽 (2:1) (CAS: 1041026-71-4)；2-甲磺醯基苯甲醛 (CAS：5395-89-1) 267.1 [M-2TsOH+H] +
D.116
Figure 02_image1614
 7-[[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲基]-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷；4-甲基苯磺酸 2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲酸三級丁酯 (CAS：236406-55-6)；6-(三氟甲基)菸鹼甲醛 (CAS：386704-12-7) 286.1 [M-TsOH+H] +
D.118
Figure 02_image1616
 7-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷；4-甲基苯磺酸 2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲酸三級丁酯 (CAS：236406-55-6)；5-(三氟甲基)吡啶甲醛 (CAS：31224-82-5) 286.1 [M-TsOH+H] +
D.119
Figure 02_image1618
 7-[(4-甲磺醯基苯基)甲基]-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷；二 4-甲基苯磺酸 2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲酸三級丁酯 (CAS：236406-55-6)；4-甲磺醯基苯甲醛 (CAS：5398-77-6) 295.2 [M-2TsOH+H] +
D.121
Figure 02_image1620
 7-[(3-甲磺醯基苯基)甲基]-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷；4-甲基苯磺酸 2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲酸三級丁酯 (CAS：236406-55-6)；3-甲磺醯基苯甲醛 (CAS： 43114-43-8) 295.2 [M-2TsOH+H] +
D.122
Figure 02_image1622
 6-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷；4-甲基苯磺酸 2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-2-甲酸三級丁酯 (CAS：885270-84-8)；5-(三氟甲基)吡啶甲醛 (CAS：31224-82-5) 272.0 [M-2TsOH+H] +
D.123
Figure 02_image1624
 6-[[6-(三氟甲基)嗒𠯤-3-基]甲基]-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷；4-甲基苯磺酸 2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-2-甲酸三級丁酯 (CAS：885270-84-8)；6-(三氟甲基)嗒𠯤-3-甲醛 (CAS: 1245643-49-5) 273.0 [M-2TsOH+H] +
D.124
Figure 02_image1626
 6-[[5-(三氟甲基)吡𠯤-2-基]甲基]-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷；4-甲基苯磺酸 2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-2-甲酸三級丁酯 (CAS：885270-84-8)；5-(三氟甲基)吡𠯤-2-甲醛 (CAS: 1196151-36-6) 273.2 [M-2TsOH+H] +
D.130
Figure 02_image1628
 N-[[2-氯-4-(三氟甲基)苯基]甲基]四氫吖唉-3-胺；4-甲基苯磺酸 1-BOC-3-(胺基)四氫吖唉 (CAS: 193269-78-2)；2-氯-4-(三氟甲基)苯甲醛 (CAS：82096-91-1) 265.1 [M-TsOH+H] +
D.132
Figure 02_image1630
   		N-[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲基]四氫吖唉-3-胺；4-甲基苯磺酸 1-BOC-3-(胺基)四氫吖唉 (CAS: 193269-78-2)；2-氟-4-(三氟甲基)苯甲醛 (CAS：89763-93-9) 249.1 [M-TsOH+H] +
D.137
Figure 02_image1632
 N-[[2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]甲基]四氫吖唉-3-胺；4-甲基苯磺酸 1-BOC-3-(胺基)四氫吖唉 (CAS: 193269-78-2)；2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯甲醛 (CAS：132927-09-4) 261.1 [M-TsOH+H] +
D.303
Figure 02_image1634
 2-[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷；4-甲基苯磺酸 2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸三級丁酯草酸鹽 (2:1) (CAS: 1374659-01-4)；2-氟-4-(三氟甲基)苯甲醛 (CAS：89763-93-9) 275.2 [M-TsOH+H] +
實例 D.55 2-[3-( 三氟甲氧基 ) 苯基 ] 磺醯基 -2,6- 二氮雜螺 [3.3] 庚烷；三氟乙酸
Figure 02_image1636
向 2-[3-(三氟甲氧基)苯基]磺醯基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-6-甲酸三級丁酯 (1350 mg，3.2 mmol) 在二氯甲烷 (13.5 mL) 中的溶液中添加 TFA (3.64 g，2.46 mL，32.0 mmol)，然後將反應混合物在室溫攪拌 18 小時。真空去除揮發物，得到 1855 mg 粗製標題化合物 (純度約為 70%，主要污染物為過量 TFA)，其不經進一步純化即使用。MS (ESI)：m/z = 323.1 [M-TFA+H] +
步驟 a) 2-[3-( 三氟甲氧基 ) 苯基 ] 磺醯基 -2,6- 二氮雜螺 [3.3] 庚烷 -6- 甲酸三級丁酯
向冷卻至 0℃ 的 2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸三級丁酯 (790 mg，3.98 mmol) 在二氯甲烷 (18 mL) 中的懸浮液中添加 DIPEA (1.04 mL，5.98 mmol) 及 3-(三氟甲氧基)苯磺醯氯 (1.04 g，3.98 mmol)，然後將反應混合物在 0℃ 攪拌 10 分鐘並室溫攪拌 1小時。反應混合物用二氯甲烷稀釋並用 Na 2CO 31M 水溶液萃取。收集有機相，且水相用二氯甲烷反萃取。合併的有機相經硫酸鈉乾燥並蒸發至乾。殘餘物藉由 FC (SiO 2；庚烷/EtOAc) 純化，得到 1350 mg 標題化合物。MS (ESI)：m/z = 367.1 [M-tBu+H] +
與實例 D.55 類似，以下建構單元係使用步驟 a) 中之相關建構單元產生。對於實例 D.167，使用 2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲酸三級丁酯代替 2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸三級丁酯。
實例 結構 合成名稱 建構單元 MS, ESI: m/z
D.58
Figure 02_image1638
 2-[2-(三氟甲基)苯基]磺醯基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷；三氟乙酸 2-(三氟甲基)苯磺醯氯 (CAS：776-04-5) 307.2 [M-TFA+H] +
D.60
Figure 02_image1640
 2-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]磺醯基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷；4-甲基苯磺酸 4-氟-3-(三氟甲基)苯磺醯氯 (CAS：1682-10-6) 325.0 [M-TsOH+H] +
D.62
Figure 02_image1642
 2-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]磺醯基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷；4-甲基苯磺酸 3-氟-5-(三氟甲基)苯磺醯氯 (CAS：886499-99-6) 325.0 [M-TsOH+H] +
D.65
Figure 02_image1644
 2-(3,4-二氟苯基)磺醯基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷；4-甲基苯磺酸 3,4-二氟苯磺醯氯 (CAS：145758-05-0) 275.0 [M-TsOH+H] +
D.68
Figure 02_image1646
 2-[[5-(三氟甲基)-3-吡啶基]磺醯基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷；4-甲基苯磺酸 5-(三氟甲基)吡啶-3-磺醯氯 (CAS： 1060802-03-0) 308.0 [M-TsOH+H] +
D.33
Figure 02_image1648
 2-[[3-(三氟甲基)-1-雙環[1.1.1]戊基]磺醯基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷；三氟乙酸 3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊烷-1-磺醯氯 (CAS：2167111-82-0) 297.1 [M-TFA+H] +
D.167
Figure 02_image1650
 7-[[3-(三氟甲基)-1-雙環[1.1.1]戊基]磺醯基]-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷；三氟乙酸 3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊烷-1-磺醯氯 (CAS：2167111-82-0) 325.1 [M-TFA+H] +
實例 D.101 2-[[6-( 三氟甲基 ) 嗒 𠯤 -3- 基 ] 甲基 ]-2,6- 二氮雜螺 [3.3] 庚烷；二 4- 甲基苯磺酸
Figure 02_image1652
將對甲苯磺酸 (1010 mg，5.86 mmol)、6-[[6-(三氟甲基)嗒𠯤-3-基]甲基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸三級丁酯 (1000 mg，2.79 mmol) 在 EtOAc (10 mL) 中的混合物在 80℃ 攪拌 12 小時。過濾混合物並濃縮濾餅，製得標題化合物 (1450 mg，86％ 產率)。MS (ESI)：m/z =259.2 [M-2TsOH+H] +
步驟 a) 3-( 氯甲基 )-6-( 三氟甲基 ) 嗒 𠯤
向 3-甲基-6-(三氟甲基)嗒𠯤 (2.0 g，12.3 mmol) 在 1,2-二氯乙烷 (40 mL) 中的混合物中添加三氯異氰脲酸 (958 mg，4.12 mmol)。將混合物加熱至 80℃ 並攪拌 12 小時。殘餘物藉由 FC 純化，折疊標題化合物 (1.3 g，54% 產率)，為白色固體。MS (ESI)：m/z =197.1 [M+H] +
步驟 b) 6-[[6-( 三氟甲基 ) 嗒 𠯤 -3- 基 ] 甲基 ]-2,6- 二氮雜螺 [3.3] 庚烷 -2- 甲酸三級丁酯
在 25℃ 向 3-(氯甲基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤 (1.3 g，6.61 mmol)、2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸三級丁酯；草酸 (3.22 g，6.61 mmol) 在 ACN (10 mL) 中的溶液中添加 K 2CO 3(1.83 g，13.2 mmol)。將混合物在 25℃ 攪拌 12 小時。將混合物在 50℃ 攪拌 2 小時。殘餘物藉由矽膠管柱 (石油醚:乙酸乙酯 = 10:1 至 0:1) 純化並在減壓下濃縮，製得標題化合物 (1.7 g，71.7% 產率)，為白色固體。MS (ESI)：m/z =359.3 [M+H] +
與實例 D.101 類似，以下建構單元係使用步驟 b) 中之相關商用建構單元產生。
實例 結構 合成名稱 建構單元 MS, ESI: m/z
D.105
Figure 02_image1654
 2-[[5-(三氟甲基)吡𠯤-2-基]甲基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷；4-甲基苯磺酸 2-(溴甲基)-5-(三氟甲基)嗒𠯤 (CAS：1447914-67-1) 259.4 [M+H] +
D.111
Figure 02_image1656
 2-(2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基甲基)苯磺醯胺；4-甲基苯磺酸 2-(氯甲基)苯-1-磺醯胺 (CAS：81629-77-8) 266.2 [M+H] +
D.112
Figure 02_image1658
 2-(2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基甲基)苯甲酸甲酯；4-甲基苯磺酸 2-(溴甲基)苯甲酸甲酯 (CAS: 2417-73-4) 247.2 [M+H] +
D.304
Figure 02_image1660
 2-[(2-氯-4-氟-苯基)甲基]-2.6-二氮雜螺[3.3]庚烷；三氟乙酸 2-氯-5-氟苄基溴 (CAS：45767-66-6) 241.1 [M+H] +
實例 D.110 2-[[4- 氟 -2-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 甲基 ]-2,6- 二氮雜螺 [3.3] 庚烷；三氟乙酸
Figure 02_image1662
向 6-(4-氟-2-(三氟甲基)苄基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸三級丁酯 (455 mg，1.09 mmol) 在二氯甲烷 (4 mL) 中的溶液中添加 TFA (843 µL，10.9 µL)，並將反應混合物在室溫攪拌 18 小時。真空去除揮發物，得到 685 mg 粗製標題化合物 (純度大約 80％)，其不經進一步純化即使用。MS (ESI)：m/z =275.2 [M-TFA+H] +
步驟 a) 6-(4- 氟 -2-( 三氟甲基 ) 苯甲醯基 )-2,6- 二氮雜螺 [3.3] 庚烷 -2- 甲酸三級丁酯
向冷卻至 0℃ 的 2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸三級丁酯 (400 mg，2.02 mmol) 在 CH 2Cl 2(9 mL) 中的溶液中添加 DIPEA (652 mg，881 µL，5.04 mmol) 及 4-氟-2-(三氟甲基)苯甲醯氯 (503 mg，2.22 mmol)。將反應混合物在 0℃ 攪拌 10 分鐘並在室溫攪拌 18 小時。反應混合物用二氯甲烷稀釋並用 Na 2CO 31M 水溶液萃取，收集有機相並將水相用二氯甲烷反萃取。合併的有機相經硫酸鈉乾燥並蒸發至乾。粗製材料藉由快速層析純化，使用庚烷與乙酸乙酯 (5％ 至 80%) 的混合物溶析，製得標題化合物 (569 mg)。MS (ESI): m/z = 389.3 [M+H] +
步驟 b) 6-(4- 氟 -2-( 三氟甲基 ) 苄基 )-2,6- 二氮雜螺 [3.3] 庚烷 -2- 甲酸三級丁酯
向 6-(4-氟-2-(三氟甲基)苯甲醯基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸三級丁酯 (565 mg，1.45 mmol) 在乾燥 THF (5 mL) 中的溶液中緩慢添加硼烷四氫呋喃錯合物 1.0 M (3.64 mL，3.64 mmol)，然後將反應混合物回流 20 小時。將反應冷卻至 0℃，然後緩慢添加甲醇以淬滅過量的硼烷，其後將其在 23℃ 攪拌 15 分鐘，然後在 55℃ 攪拌 18 小時。真空去除揮發物，粗製殘餘物藉由快速層析直接純化，使用二氯甲烷與甲醇 (0％ 至 10％) 的混合物溶析，得到 417 mg 標題化合物。MS (ESI): m/z = 375.2 [M+H] + 實例 D.149 N-(1- 甲基環丙基 )-2,6- 二氮雜螺 [3.3] 庚烷 -2- 磺醯胺； 2,2,2- 三氟乙酸
Figure 02_image1664
向 2-[(1-甲基環丙基)胺磺醯基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-6-甲酸三級丁酯 (448 mg，1.35 mmol) 在二氯甲烷 (5 mL) 中的溶液中添加 TFA (1.54 g，1.04 mL，13.52 mmol)，並將反應混合物在室溫攪拌 18 小時。真空去除揮發物，得到粗製標題化合物 (736 mg)，純度約為 63%，主要污染物為過量 TFA，其不經進一步純化即使用。MS (ESI)：m/z = 232.2 [M-TFA+H] +
步驟 a) 2-(2- 甲基咪唑 -1- 基 ) 磺醯基 -2,6- 二氮雜螺 [3.3] 庚烷 -6- 甲酸三級丁酯
在惰性氣氛下，向冷卻至 0℃ 的 2-甲基-1-(2-甲基咪唑-1-基)磺醯基-咪唑 (1.5 g，6.63 mmol) 在二氯甲烷 (27 mL) 中的溶液中緩慢添加三氟甲磺酸甲酯 (730 µL，6.63 mmol)。完成試劑添加後，開始形成白色沉澱，將反應混合物在 0℃ 攪拌並緩慢升溫至室溫越夜。真空去除揮發物，得到 2.60 g 粗製中間體，為白色固體，其不經進一步純化即使用。將粗製固體溶解在超乾乙腈 (27 mL) 中，之後添加 2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸三級丁酯 (1.31 g，6.63 mmol)，其後將反應混合物在 80℃ 攪拌 64 小時。將反應混合物用乙酸乙酯稀釋，傾入分液漏斗中並用Na 2CO 31 M 水溶液萃取。收集有機相，並將水相用乙酸乙酯反萃取。合併的有機相經硫酸鈉乾燥並蒸發至乾。將粗製材料進行 SFC 純化，得到 1372 mg 標題化合物。MS (ESI)：m/z = 343.2 [M-TFA+H] +
步驟b) 2-[(1- 甲基環丙基 ) 胺磺醯基 ]-2,6- 二氮雜螺 [3.3] 庚烷 -6- 甲酸三級丁酯
向冷卻至 0℃ 的 2-(2-甲基咪唑-1-基)磺醯基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-6-甲酸三級丁酯 (778 mg，2.27 mmol) 在二氯甲烷 (10 mL) 中的溶液中添加三氟甲磺酸甲酯 (392 mg，263 μL，2.39 mmol)，並將反應混合物在 0℃ 攪拌 3 小時。真空去除揮發物，將粗製白色固體重新溶解在超乾乙腈 (10 mL) 中，然後添加 (1-甲基環丙基)胺 (242 mg，3.41 mmol)，其後將反應混合物在 70℃ 攪拌 18 小時。真空去除揮發物。將粗製殘餘物溶解在乙酸乙酯中，轉移至分液漏斗中，並且用飽和 Na 2CO 3水溶液萃取。收集有機相，並將水相用乙酸乙酯反萃取。合併的有機相經硫酸鈉乾燥並蒸發至乾。藉由 FC (SiO 2；DCM/MeOH) 純化製得標題化合物 (448 mg)。MS (ESI): m/z = 330.3 [M+H] +
與實例 D.149 類似，以下建構單元係使用步驟 b) 中之相關商用建構單元產生。
實例 結構 合成名稱 建構單元 MS, ESI: m/z
D.150
Figure 02_image1666
 N-[(4-氟苯基)甲基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-磺醯胺；三氟乙酸 (4-氟苄基)胺 (CAS：140-75-0) 286.1 [M-TFA+H] +
D.151
Figure 02_image1668
 N-[1-(三氟甲基)環丙基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-磺醯胺；三氟乙酸 [1-(三氟甲基)環丙基]胺 (CAS：112738-68-8) 286.1 [M-TFA+H] +
實例 D.152 N-[[1-( 三氟甲基 ) 環丙基 ] 甲基 ]-2,6- 二氮雜螺 [3.3] 庚烷 -2- 磺醯胺； 4- 甲基苯磺酸
Figure 02_image1670
將 2-[[1-(三氟甲基)環丙基]甲基胺磺醯基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-6-甲酸三級丁酯 (450 mg，1.13 mmol) 及對甲苯磺酸一水合物 (429 mg，,2.25mmol) 在 EtOAc (15 mL) 中的溶液加熱回流 2 小時，然後冷卻至室溫並再攪拌 16 小時。藉由過濾收集沉澱，用 EtOAc (5 mL) 洗滌並真空乾燥以提供標題化合物 (298 mg，53％ 產率)。MS (ESI)：m/z = 300.2 [M-TsOH+H] +
步驟 a) 2- 氯磺醯基 -2,6- 二氮雜螺 [3.3] 庚烷 -6- 甲酸三級丁酯
在 0℃，在攪拌下向硫醯氯 (0.63 g，4.69 mmol) 在 DCM (15 mL) 中的溶液中添加三乙胺 (1.19 mL，8.52 mmol) 及 2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸三級丁酯鹽酸鹽 (1.0 g，4.26 mmol) (作為 15 mL DCM 中的溶液)，速度應保持溫度低於 20℃。將反應混合物於室溫攪拌 18 小時，然後蒸發至乾。粗製胺磺醯氯 (30％ 純度) 不經進一步純化即直接用於下一步。
步驟 b) 2-[[1-( 三氟甲基 ) 環丙基 ] 甲基胺磺醯基 ]-2,6- 二氮雜螺 [3.3] 庚烷 -6- 甲酸三級丁酯
在攪拌下向 2-氯磺醯基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-6-甲酸三級丁酯 (310 mg，1.04 mmol) 及 [1-(三氟甲基)環丙基]甲胺；鹽酸鹽 (238 mg，1.36 mmol) 在 ACN (10 mL) 中的混合物中添加 N,N-二異丙基乙胺 (0.55 mL，3.13 mmol)。然後將管密封並在 40℃ 攪拌 18 小時。然後將反應混合物濃縮至乾並將殘餘物吸收在 DCM (20 mL) 中，並且將有機物用水 (2 × 5 mL) 及飽和鹽水溶液 (5 mL) 洗滌。將有機層乾燥 (Na 2SO 4) 並真空濃縮至乾。(290 mg，66% 產率) 不經進一步純化即直接用於下一步。MS (ESI)：m/z = 398.2 [M-H] - 實例 D.157 N-(2- 氮雜螺 [3.3] 庚 -6- 基 )-1-( 三氟甲基 ) 環丙烷甲醯胺； 4- 甲基苯磺酸
Figure 02_image1672
將 6-[[1-(三氟甲基)環丙烷羰基]胺基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸三級丁酯 (729 mg，1.73 mmol，67% 產率) 及對甲苯磺酸一水合物 (0.98 g，5.17 mmol) 在 EtOAc (50 mL) 中的溶液加熱回流 2 小時，然後冷卻至室溫並再攪拌 16 小時。藉由過濾收集沉澱，用乙酸乙酯 (20 mL) 洗滌並真空乾燥，以提供 N-(2-氮雜螺[3.3]庚-6-基)-1-(三氟甲基)環丙烷甲醯胺；4-甲基苯磺酸 (729 mg，67％ 產率)，為白色固體。MS (ESI)：m/z = 249.1 [M-TsOH+H] +
步驟 a) 6-[[1-( 三氟甲基 ) 環丙烷羰基 ] 胺基 ]-2- 氮雜螺 [3.3] 庚烷 -2- 甲酸三級丁酯
在室溫，在攪拌下向 1-(三氟甲基)環丙烷-1-甲酸(0.5 g，3.22 mmol)、6-胺基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸三級丁酯；鹽酸鹽 (0.8 g，3.22 mmol) 及 HATU (1.47 g，3.86 mmol) 在 DMF (8 mL) 中的溶液中一次性添加 N,N-二異丙基乙胺 (2.24 mL，12.9 mmol)。將所得混合物於室溫攪拌越夜 (18 小時)。然後傾倒在水 (50 mL) 上，並過濾所得沉澱，用水洗滌並乾燥，製得標題化合物 (0.900 g，76％ 產率)，為黃色固體。MS (ESI): m/z = 347.2 [M+H] + 實例 D.179 5-( 四氫吖唉 -3- 基 )-N-[[1-( 三氟甲基 ) 環丙基 ] 甲基 ] 吡啶 -2- 胺； 4- 甲基苯磺酸
Figure 02_image1674
在攪拌下向 3-[6-[[1-(三氟甲基)環丙基]甲基胺基]-3-吡啶基]四氫吖唉-1-甲酸三級丁酯 (5.5 g，14.8 mmol) 在 EtOAc (300 mL) 中的溶液中添加對甲苯磺酸一水合物 (7.04 g，37.0 mmol)。然後將 RM 在 50℃ 攪拌 24 小時。將反應混合物真空蒸發並將獲得的殘餘物與 TBME (300 mL) 一起攪拌 12 小時。過濾得到的沉澱，用 TBME (2 × 200 mL)洗 滌並乾燥，製得標題化合物 (5.32 g，55％ 產率)，為淺黃色固體。MS (ESI): m/z = 272.2 [M+H] +
步驟 a) 3-(6- 溴 -3- 吡啶基 ) 四氫吖唉 -1- 甲酸三級丁酯
在攪拌下將 3-(對甲苯磺醯基肼基)四氫吖唉-1-甲酸三級丁酯 (CAS：1510865-66-3) (68.0 g，200 mmol)、2-溴吡啶-5-硼酸 (53.8 g，266 mmol) 及碳酸鉀 (41.5 g，301 mmol) 在干燥 1,4-二㗁烷 (2800 mL) 中的混合物回流 24 小時 (氬氣)。然後濾除獲得的沉澱並將濾液蒸發至乾。將獲得的殘餘物在 TBME (2000 mL) 與水 (500 mL) 之間分配。有機層用鹽水 (100 mL) 洗滌，經 Na 2SO 4乾燥並真空蒸發。粗製品藉由快速層析純化，得到標題化合物 (13.8 g，21％ 產率)，為淺黃色油狀物。MS (ESI): m/z = 313.0 [M+H] +
步驟b) 3-[6-[[1-( 三氟甲基 ) 環丙基 ] 甲基胺基 ]-3- 吡啶基 ] 四氫吖唉 -1- 甲酸三級丁酯
將 3-(6-溴-3-吡啶基)四氫吖唉-1-甲酸三級丁酯 (7.0 g，22.4 mmol)、[1-(三氟甲基)環丙基]甲胺；鹽酸鹽 (5.89 g，33.5 mmol)、三(二亞苄基丙酮)二鈀 (1.02 g，1.12 mmol)、XantPhos (1.03 g，1.79 mmol) 及三級丁醇鈉 (6.44 g，67.1 mmol) 的混合物密封，並在經脫氣之甲苯 (100 mL) 中在 100℃ 攪拌 24 小時 (氬氣氛)。然後將 RM 冷卻至室溫並透過 SiO 2墊過濾，用甲苯 (300 mL) 洗滌並真空濃縮。藉由 FC (SiO 2；己烷/MTBE) 純化，製得標題化合物 (5.5 g，63% 產率)，為橙色晶體。MS (ESI): m/z = 372.2 [M+H] +
與實例 D.179 類似，以下建構單元係使用相關商用建構單元產生。
實例 結構 合成名稱 建構單元 MS, ESI: m/z
D.183
Figure 02_image1676
* 步驟 b) 中使用的 Xphos 催化劑 		5-(四氫吖唉-3-基)-2-[3-(三氟甲基)四氫吖唉-1-基]吡啶；二 4-甲基苯磺酸 3-(三氟甲基)四氫吖唉；鹽酸鹽 (CAS：1221272-90-7) 258.2 [M-2TsOH+H] +  
實例 D.180 5-( 四氫吖唉 -3- 基 )-N-[[1-( 三氟甲基 ) 環丙基 ] 甲基 ] 吡 𠯤 -2- 胺； 二 4- 甲基苯磺酸
Figure 02_image1678
將 3-[5-[[1-(三氟甲基)環丙基]甲基胺基]吡𠯤-2-基]四氫吖唉-1-甲酸三級丁酯 (1.9 g，5.1 mmol) 及對甲苯磺酸 (1.14 g，6.63 mmol) 在 EtOAc (20 mL) 中的混合物在 80℃ 攪拌 12 小時。再添加對甲苯磺酸 (87.9 mg，0.510 mmol)，並將混合物在 80℃ 再攪拌 12 小時。將反應真空濃縮，得到殘餘物。向殘餘物中添加 80 mL 水並將混合物凍乾成標題化合物 (2.38 g，75％ 產率)，為黃色固體。MS (ESI)：m/z = 273.2 [M-2TsOH+H] +
步驟 a) 3-(5- 溴吡 𠯤 -2- 基 ) 四氫吖唉 -1- 甲酸三級丁酯
向鋅 (4131 mg，63.2 mmol) 在 THF (96 mL) 中的混合物中添加 1,2-二溴乙烷 (791 mg，4.21 mmol) 及氯三甲基矽烷 (458 mg，4.21 mmol)。將混合物加熱至 60℃ 並攪拌 15 分鐘。然後添加 1-BOC-3-碘四氫吖唉 (12.5 g，44.2 mmol) 在 DMA (96 mL) 中的混合物。將混合物再攪拌 15 分鐘。將混合物冷卻至 20℃，並添加 2-溴-5-碘吡𠯤 (12.0 g，42.1 mmol)、1,1-雙(二苯基膦)二茂鐵-二氯化鈀(II) 二氯甲烷錯合物 (1720 mg，2.11 mmol) 及碘化銅(I) (0.07 mL，2.11 mmol)。將混合物加熱至 80℃ 並攪拌 12 小時。將混合物添加到 200 mL 水中並用 EtOAc (200 mL × 3) 萃取。將合併的有機相蒸發並藉由 FC (SiO 2；PE/EtOAc) 純化，製得標題化合物 (4.9 g，37％ 產率)，為白色固體。MS (ESI)：m/z = 258.1 [M-C 4H 8+H] +
步驟 b) 3-[5-[[1-( 三氟甲基 ) 環丙基 ] 甲基胺基 ] 吡嗪 -2- 基 ] 四氫吖唉 -1- 甲酸三級丁酯
在 N 2氣氛下向 [1-(三氟甲基)環丙基]甲胺；鹽酸鹽 (1667 mg，9.49 mmol)、3-(5-溴吡𠯤-2-基)四氫吖唉-1-甲酸三級丁酯 (3000 mg，9.55 mmol) 及 sPhos-Pd-G3 (836 mg，0.950 mmol) 在 t-Amyl-OH (55.5 mL) 中的溶液中添加 tBuONa 1M THF 溶液 (14.3 mL，28.6 mmol)，將混合物用 N 2脫氣 1 分鐘並在 N 2氣氛下於 100℃ 攪拌 12 小時。將混合物蒸發並藉由 RP-HPLC 純化，製得標題化合物 (1.9 g，53% 產率)，為黃色固體。MS (ESI): m/z = 373.1 [M+H] +
與實例 D.180 類似，以下建構單元係使用相關商用建構單元產生。在一些情況下，使用替代性酸 (例如 TFA、HCl) 進行最終去保護。
實例 結構 合成名稱 建構單元 MS, ESI: m/z
D.181
Figure 02_image1680
* 步驟 b) 中使用的 tBuXPhos-Pd-G3 催化劑 		6-(四氫吖唉-3-基)-N-[[1-(三氟甲基)環丙基]甲基]吡啶-3-胺；二 4-甲基苯磺酸 2,5-二溴吡啶 (CAS：624-28-2)；[1-(三氟甲基)環丙基]甲胺鹽酸鹽 (CAS：1783418-59-6) 272.2 [M-2TsOH+H] +  
D.190
Figure 02_image1682
* 步驟 b) 中使用的 tBuXPhos-Pd-G3 催化劑 		5-(四氫吖唉-3-基)-N-[1-(三氟甲基)環丙基]吡啶-2-胺；4-甲基苯磺酸 步驟 b) 5-(1-Boc-3-四氫吖唉)-2-氯吡啶 (CAS: 870689-19-3)；1-(三氟甲基)環丙胺鹽酸鹽 (CAS： 112738-67-7) 258.2 [M-TsOH+H] +
實例 D.185 5-( 四氫吖唉 -3- 基 )-2-[3-( 三氟甲基 ) 四氫吖唉 -1- 基 ] 嘧啶；二 4- 甲基苯磺酸
Figure 02_image1684
將對甲苯磺酸 (1474 mg，8.56 mmol)、3-[2-[3-(三氟甲基)四氫吖唉-1-基]嘧啶-5-基]四氫吖唉-1-甲酸三級丁酯 (2.36 g，6.59 mmol) 在 EtOAc (20 mL) 中的混合物在 80℃ 攪拌 12 小時。過濾混合物並濃縮濾餅，製得標題化合物 (3.49 g，88% 產率)，為白色固體。MS (ESI)：m/z =259.2 [M-2TsOH+H] +
步驟 a) 5- 溴 -2-[3-( 三氟甲基 ) 四氫吖唉 -1- 基 ] 嘧啶
將 DIPEA (4.8 g，37.1 mmol)、3-(三氟甲基)四氫吖唉；鹽酸鹽 (2.0 g，12.4 mmol) 及 5-溴-2-氟嘧啶 (2.63 g，14.9 mmol) 在 DMSO (15 mL) 中的溶液在 100℃ 攪拌 16 小時。
用乙酸乙酯 (100 mL × 3) 萃取水相。合併之有機相用鹽水 (100 mL x 3) 洗滌，用無水 Na 2SO 4乾燥，過濾並真空濃縮。藉由 FC (SiO 2；PE/EtOAc) 純化，製得標題化合物 (3.24 g，93% 產率)，為黃色固體。 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ= 8.35 (s, 2H), 4.33 - 4.25 (m, 2H), 4.23 - 4.16 (m, 2H), 3.46 - 3.31 ppm (m, 1H)。
步驟 b) 3-[2-[3-( 三氟甲基 ) 四氫吖唉 -1- 基 ] 嘧啶 -5- 基 ] 四氫吖唉 -1- 甲酸三級丁酯
向配備攪拌棒的 250 mL 小瓶中添加 3-溴四氫吖唉-1-甲酸三級丁酯 (3482 mg，14.8 mmol)、5-溴-2-[3-(三氟甲基)四氫吖唉-1-基]嘧啶 (3200 mg，11.4 mmol)、Ir[dF(CF 3)ppy] 2(dtbbpy)PF 6(127 mg，0.110 mmol)、NiCl 2·dtbbpy (22.6 mg，0.060 mmol)、Na 2CO 3(2405 mg，22.7 mmol)、TTMSS (2822 mg，11.4 mmol) 在 DME (100 mL) 中。將小瓶密封並置於氮氣下。攪拌反應並使用 34 W 藍光 LED 燈 (7 cm 外) 照射，同時吹冷風扇以將反應溫度保持在 25℃，持續 14 h。將混合物過濾並濃縮。藉由 RP-HPLC 純化製得標題化合物 (2.4 g，59% 產率)，為白色固體。MS (ESI)：m/z =359.3 [M+H] +
與實例 D.180 類似，以下建構單元係使用相關商用建構單元產生。在一些情況下，在步驟 a) 中使用替代性條件進行 S NAr 反應，諸如 K 2CO 3、DMF、110 ºC 微波。
實例 結構 合成名稱 建構單元 MS, ESI: m/z
D.187
Figure 02_image1686
* 立體化學的任意分配，在步驟 b) 後藉由手性 SFC 分離 		5-(四氫吖唉-3-基)-2-[(3S)-3-(三氟甲基)吡咯啶-1-基]吡啶；4-甲基苯磺酸 5-溴-2-氟吡啶 (CAS：624-28-2)；3-(三氟甲基)吡咯啶鹽酸鹽 (CAS：1189485-03-7) 272.1 [M-2TsOH+H] +  
D.188
Figure 02_image1688
* 立體化學的任意分配，在步驟 b) 後藉由手性 SFC 分離 		5-(四氫吖唉-3-基)-2-[(3R)-3-(三氟甲基)吡咯啶-1-基]吡啶；4-甲基苯磺酸 5-溴-2-氟吡啶 (CAS：624-28-2)；3-(三氟甲基)吡咯啶鹽酸鹽 (CAS：1189485-03-7) 272.1 [M-2TsOH+H] +  
D.189
Figure 02_image1690
 1-[5-(四氫吖唉-3-基)-2-吡啶基]-3-(三氟甲基)吡咯啶-3-醇；4-甲基苯磺酸 5-溴-2-氟吡啶 (CAS：624-28-2)；3-(三氟甲基)吡咯啶-3-醇鹽酸鹽 (CAS：1334147-81-7) 288.1 [M-2TsOH+H] +  
D.196
Figure 02_image1692
 1-[5-(四氫吖唉-3-基)-2-吡啶基]-3-(三氟甲基)四氫吖唉-3-醇；二 4-甲基苯磺酸 5-溴-2-氟吡啶 (CAS：624-28-2)；3-(三氟甲基)四氫吖唉-3-醇鹽酸鹽 (CAS：848192-96-1) 274.2 [M-2TsOH+H]+
實例 D.225 3-[[2- 氟 -4-( 三氟甲磺醯基 ) 苯基 ] 甲氧基 ] 四氫吖唉； 4- 甲基苯磺酸
Figure 02_image1694
將對甲苯磺酸 (674.84 mg，3.92 mmol) 及 3-[[2-氟-4-(三氟甲磺醯基)苯基]甲氧基]四氫吖唉-1-甲酸三級丁酯 (1.35 g，3.27 mmol) 在 EtOAc (14 mL) 中的溶液在 80℃ 攪拌 12 小時。過濾混合物並乾燥濾餅，製得標題化合物 (915 mg，56% 產率)，為白色固體。MS (ESI)：m/z = 314.1 [M–TsOH+H] +
步驟 a) 3-[(2- 氟 -4- 碘 - 苯基 ) 甲氧基 ] 四氫吖唉 -1- 甲酸三級丁酯
在 25℃ 在 Ar 下，向 3-羥基四氫吖唉-1-甲酸三級丁酯 (CAS RN：141699-55-0；2.92 g，16.83 mmol) 在 THF (50 mL) 中的溶液中添加三級丁醇鉀 (3.78 g，33.66 mmol) 及 1-(溴甲基)-2-氟-4-碘-苯 (CAS RN：85510-81-2；5.3 g，16.83 mmol)。將混合物於 30°C 攪拌 12 小時，然後蒸發。藉由 FC (SiO 2；PE/EtOAc) 及 RP-HPLC 純化，製得標題化合物 (3.0 g，44% 產率)，為無色油狀物。1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 7.51 (dd, J= 1.4, 8.1 Hz, 1H), 7.43 (dd, J= 1.6, 9.1 Hz, 1H), 7.14 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 4.46 (s, 2H), 4.32 (tdd, J= 2.0, 4.3, 6.4 Hz, 1H), 4.11 - 4.05 (m, 2H), 3.89 - 3.83 (m, 2H), 1.44 ppm (s, 9H)。
步驟 b)： 3-[[2- 氟 -4-( 三氟甲基氫硫基 ) 苯基 ] 甲氧基 ] 四氫吖唉 -1- 甲酸三級丁酯
兩個批次平行運作。向配備磁力攪拌棒的 40 mL 小瓶中添加三氟甲基氫硫基銀 (769.63 mg，3.68 mmol)、3-[(2-氟-4-碘-苯基)甲氧基]四氫吖唉-1-甲酸三級丁酯 (1.0 g，2.46 mmol) 及 bpy (383.53 mg，2.46 mmol) 在 ACN (10 mL) 中的溶液，然後在 N 2氣氛下添加 CuI (467.68 mg，2.46 mmol)。將混合物於 100℃ 在 N 2氣氛下攪拌 17 小時。將混合物過濾並蒸發。藉由 FC (SiO 2；PE/EtOAc) 純化，製得標題化合物 (1.68 g，90% 產率)，為白色固體。MS (ESI)：m/z = 282.2 [M–C 5H 8O 2+H] +
步驟 c)： 3-[[2- 氟 -4-( 三氟甲磺醯基 ) 苯基 ] 甲氧基 ] 四氫吖唉 -1- 甲酸三級丁酯
在 0℃ 向 3-[[2-氟-4-(三氟甲基氫硫基)苯基]甲氧基]四氫吖唉-1-甲酸三級丁酯 (1.58 g，4.14 mmol) 在 1:1:2 1,2-二氯乙烷/ACN/水 (60 mL) 中的溶液中添加高碘酸鈉 (1.77 g，8.29 mmol) 及氯化釕(III) 水合物 (9.34 mg，0.040 mmol)。將混合物在 30℃ 攪拌 12 小時，然後用 EtOAc (3x) 萃取。合併的有機層用鹽水 (3x) 洗滌，經 Na 2SO 4乾燥，過濾並蒸發。藉由 FC (SiO 2；PE/EtOAc) 純化，製得標題化合物 (1.45 g，85% 產率)，為無色油狀物。MS (ESI)：m/z = 258.2 [M–C 4H 8+H] +
與實例 D.225 類似，以下建構單元係使用步驟 a) 中之相關商用建構單元及 3-羥基四氫吖唉-1-甲酸三級丁酯 (CAS RN：141699-55-0) 產生。
實例 結構 合成名稱 建構單元 MS, ESI: m/z
D.232
Figure 02_image1696
 4-甲基苯磺酸；3-[[4-(三氟甲磺醯基)苯基]甲氧基]四氫吖唉 1-(溴甲基)-4-碘苯 (CAS RN: 16004-15-2) 295.7 [M–Tos+H] +
D.237
Figure 02_image1698
 4-甲基苯磺酸；3-[[3-(三氟甲磺醯基)苯基]甲氧基]四氫吖唉 3-碘苄基溴 (CAS RN：49617-83-6) 296.3 [M–Tos+H] +
實例 D.226 2-( 四氫吖唉 -3- 基氧 )-6- 環丙基 - 苄腈； 4- 甲基苯磺酸
Figure 02_image1700
向 3-(2-氰基-3-環丙基苯氧基)四氫吖唉-1-甲酸三級丁酯 (220 mg，700 µmol) 在 EtOAc (1.67 mL) 中之溶液中添加 4-甲基苯磺酸一水合物 (140 mg，735 µmol)。將反應混合物回流 (80℃) 16 小時，然後冷卻並蒸發，製得標題化合物 (268 mg，94％ 產率)，為白色固體。MS (ESI)：m/z = 215.1 [M–TsOH+H] +
步驟 a) 3-(3- 溴 -2- 氰基 - 苯氧基 ) 四氫吖唉 -1- 甲酸三級丁酯
Figure 02_image1702
將 2-溴-6-羥基苄腈溶液 (CAS RN：73289-85-7；450 mg，2.27 mmol) 及 3-羥基四氫吖唉-1-甲酸三級丁酯 (CAS RN：141699-55-0；394 mg，2.27 mmol) 在乾燥甲苯 (7.1 mL) 中的溶液用 Ar 噴射，然後用 (三丁基亞膦基)乙腈 (918 µL，3.41 mmol) 處理。將混合物在 100℃ 攪拌 2 小時，然後用 EtOAc 稀釋並用 1M NaHCO 3水溶液洗滌。收集有機相，且水相用 EtOAc 反萃取。合併的有機層用鹽水洗滌，以 Na 2SO 4乾燥並蒸發。藉由 FC (SiO 2；庚烷/EtOAc) 純化，製得標題化合物 (488 mg，58% 產率)，為淺棕色粘稠油狀物。MS (ESI)：m/z = 299.0 [M– tBu+H] +
步驟 b)： 3-(2- 氰基 -3- 環丙基 - 苯氧基 ) 四氫吖唉 -1- 甲酸三級丁酯
Figure 02_image1704
將 3-(3-溴-2-氰基苯氧基)四氫吖唉-1-甲酸三級丁酯 (488 mg，1.38 mmol) 在 10:1 1,4-二㗁烷/水 (10 mL) 中的溶液用環丙基硼酸 (178 mg，2.07 mmol) 及 K 2CO 3(382 mg，2.76 mmol) 於 23℃ 在 Ar 下處理。用 Ar 噴射混合物，然後用雙(三苯基膦)氯化鈀(II) (97 mg，138 μmol) 處理。將混合物加熱至 90℃ 並在該溫度攪拌 18 小時，然後冷卻並用 EtOAc 稀釋。混合物用水洗滌，有機層用鹽水洗滌，經 Na 2SO 4乾燥，過濾並蒸發。藉由 FC (SiO 2；庚烷/EtOAc) 純化，製得標題化合物 (220 mg，48% 產率)，為無色粘稠油狀物。MS (ESI)：m/z = 259.2 [M– tBu+H] +
與實例 D.226 類似，以下建構單元係使用步驟 a) 中之相關商用建構單元及 3-羥基四氫吖唉-1-甲酸三級丁酯 (CAS RN：141699-55-0) 產生。
實例 結構 合成名稱 建構單元 MS, ESI: m/z
D.229
Figure 02_image1706
 3-(4-環丙基-2-氟-苯氧基)四氫吖唉；4-甲基苯磺酸 4-溴-2-氟苯酚 (CAS RN：2105-94-4)    208.1 [M–Tos+H] +
D.233
Figure 02_image1708
 2-(四氫吖唉-3-基氧)-5-環丙基-苄腈；4-甲基苯磺酸 5-溴-2-羥基苄腈 (CAS RN：40530-18-5) 215.2 [M–Tos+H] +
D.235
Figure 02_image1710
 3-[3-環丙基-4-(三氟甲基)苯氧基]四氫吖唉；4-甲基苯磺酸 3-溴-4-(三氟甲基)苯酚 (CAS RN：1214385-56-4) 258.2 [M–Tos+H] +
D.238
Figure 02_image1712
 3-(3-環丙基-2-氟-苯氧基)四氫吖唉；4-甲基苯磺酸 3-溴-2-氟苯酚 (CAS RN：156682-53-0) 208.1 [M–Tos+H] +
D.243
Figure 02_image1714
 5-(四氫吖唉-3-基氧)-2-氯-3-環丙基-吡啶；4-甲基苯磺酸 5-溴-6-氯吡啶-3-醇 (CAS RN：130115-85-4) 225.1 [M–Tos+H] +
實例 D.228 3-(4- 環己基苯氧基 ) 四氫吖唉； 4- 甲基苯磺酸
Figure 02_image1716
在 23℃ 向 3-(4-環丙基苯氧基)四氫吖唉-1-甲酸三級丁酯 (179 mg，619 µmol) 在 EtOAc (1.47 mL) 中的溶液中添加 4-甲基苯磺酸一水合物 (124 mg，650 µmol)。將反應混合物在 80℃ 回流 16 小時，然後冷卻並蒸發，製得標題化合物 (220 mg，94% 產率)，為白色固體。MS (ESI)：m/z = 190.1 [M–TsOH+H] +
步驟 a)： 3-(4- 環丙基苯氧基 ) 四氫吖唉 -1- 甲酸三級丁酯
將 4-環丙基苯酚 (CAS RN：10292-61-2；150 mg，1.12 mmol) 及 3-羥基四氫吖唉-1-甲酸三級丁酯 (CAS RN：141699-55-0；194 mg，1.12 mmol) 在乾燥甲苯 (3.49 mL) 中的溶液在 23℃ 用 Ar 噴射。添加 (三丁基亞膦基)乙腈 (452 μL，1.68 mmol)，將混合物在 100℃ 攪拌 2 小時，然後冷卻，用 EtOAc 稀釋，並用 1 M NaHCO 3水溶液洗滌。收集有機相，且水相用 EtOAc 反萃取。合併的有機層用鹽水洗滌，經 Na 2SO 4乾燥，過濾並蒸發。藉由 FC (SiO 2；庚烷/EtOAc) 純化，製得標題化合物 (179 mg，53% 產率)，為無色粘稠油狀物。MS (ESI)：m/z = 234.2 [M– tBu+H] +
與實例 D.228 類似，以下建構單元係使用步驟 a) 中之相關商用建構單元及 3-羥基四氫吖唉-1-甲酸三級丁酯 (CAS RN：141699-55-0) 產生。
實例 結構 合成名稱 建構單元 MS, ESI: m/z
D.239
Figure 02_image1718
 4-甲基苯磺酸；3-[4-(三氟甲基)苯氧基]四氫吖唉 4-(三氟甲基)苯酚 (CAS RN: 402-45-9) 218.1 [M–Tos+H] +
D.297
Figure 02_image1720
 5-(四氫吖唉-3-基氧)-2-(三氟甲基)吡啶 4-甲基苯磺酸鹽 6-(三氟甲基)吡啶-3-醇 (CAS：216766-12-0) 219.1 [M-C 7H 8O 3S+H] +
D.298
Figure 02_image1722
 3-(2-氟-4-甲基苯氧基)四氫吖唉 4-甲基苯磺酸鹽 2-氟-4-甲基苯酚 (CAS：452-85-7) 182.1 [M-C 7H 8O 3S+H] +
D.299
Figure 02_image1724
 3-(2-氯-3-(三氟甲基)苯氧基)四氫吖唉 4-甲基苯磺酸鹽    2-氯-3-(三氟甲基)苯酚 (CAS：138377-34-1) 252.1 [M-C 7H 8O 3S+H] +
D.300
Figure 02_image1726
 3-(2-甲氧基-3-(三氟甲基)苯氧基)四氫吖唉 4-甲基苯磺酸鹽 2-甲氧基-3-(三氟甲基)苯酚 (CAS：1214334-48-1) 248.1 [M-C 7H 8O 3S+H] +
實例 D.234 2-[3-( 四氫吖唉 -3- 基氧 ) 苯基 ]-2- 甲基 - 丙酸甲酯； 4- 甲基苯磺酸
Figure 02_image1728
將 3-[3-(2-甲氧基-1,1-二甲基-2-側氧-乙基)苯氧基]四氫吖唉-1-甲酸三級丁酯 (2.0 g，5.72 mmol) 及對甲苯磺酸 (1182.76 mg，6.87 mmol) 在 EtOAc (25 mL) 中的溶液在 80℃ 攪拌 12 小時。過濾混合物，並且結晶固體用 EtOAc (10 mL) 洗滌並乾燥，製得標題化合物 (2327 mg，95.6％ 產率)，為灰色固體。MS (ESI)：m/z = 250.4 [M–TsOH+H] +
步驟 a)： 3-[3-(2- 甲氧基 -1,1- 二甲基 -2- 側氧 - 乙基 ) 苯氧基 ] 四氫吖唉 -1- 甲酸三級丁酯
於 23℃ 在 N 2下向 2-(3-溴苯基)-2-甲基丙酸甲酯 (CAS RN：251458-15-8；5.0 g，19.45 mmol)、3-羥基四氫吖唉-1-甲酸三級丁酯 (CAS RN：141699-55-0；3.4 g，19.45 mmol) 及 K 3PO 4(8.25 g，38.89 mmol) 在甲苯 (100 mL) 中的溶液中添加 tBuXphos-G3-Pd (772.37 mg, 0.970 mmol)。將混合物在 110℃ 攪拌 12 小時，然後冷卻，過濾並蒸發。藉由 FC (SiO 2；PE/EtOAc) 純化，製得標題化合物 (4.10 g，60.34% 產率)，為淺黃色油狀物。MS (ESI)：m/z = 250.5 [M-Boc+H] + 實例 D.245 3-[(2- 氟 -4- 甲磺醯基 - 苯基 ) 甲氧基 ] 四氫吖唉； 4- 甲基苯磺酸
Figure 02_image1730
將 PTSA (1.08 g，5.66 mmol) 溶解在乙酸異丙酯 (10 mL) 中並加熱至 80℃。在 80℃ 將 3-(2-氟-4-甲磺醯基-苄基)氧四氫吖唉-1-甲酸三級丁酯 (1.85 g，5.15 mmol) 在乙酸異丙酯 (10 mL) 中的溶液添加到反應混合物中。將混合物在該溫度攪拌 1.5 小時，然後冷卻至 0℃ 並經燒結玻璃過濾，洗滌 (2× 乙酸異丙酯) 並乾燥，製得標題化合物 (1.76 g，71.32％)，為白色固體。MS (ESI): m/z = 260.2 [M+H] +
步驟 a)： 1-( 氯甲基 )-2- 氟 -4- 甲磺醯基 - 苯
將 SOCl 2(1.64 g，1.01mL，13.81 mmol) 及四丁基氯化銨 (72.13 mg，0.260 mmol) 在 DCM (10 mL) 中的溶液加熱至 45℃ 並在該溫度攪拌 5 分鐘，然後用 (2-氟-4-甲磺醯基-苯基)甲醇 (CAS RN：1461702-87-3；1.06 g，5.19 mmol) 逐滴處理。將混合物在 45℃ 再攪拌 2.5 小時，然後冷卻至 0℃ 並用 10 mL 水淬滅。將所得溶液在 23℃ 攪拌 10 分鐘，然後傾入飽和 NaHCO 3水溶液中 (強烈的氣體釋放)。將混合物傾入 DCM 中，並且有機層用水及鹽水洗滌，用 Na 2SO 4乾燥，過濾並蒸發，製得標題化合物 (1.14 g，88.78%)，為粗製黃色固體，其直接用於下一步。
步驟 b)： 3-[(2- 氟 -4- 甲磺醯基 - 苯基 ) 甲氧基 ] 四氫吖唉 -1- 甲酸三級丁酯
在 23℃ 向 3-羥基四氫吖唉-1-甲酸三級丁酯 (886.82 mg，5.12 mmol) 及四丁基氯化銨 (71.15 mg，0.256 mmol) 在 THF (5 mL) 中的溶液中添加氫氧化鈉 (2.19 g，1.67 mL，15.36 mmol)。將混合物加熱至 60℃ 並添加 1-(氯甲基)-2-氟-4-甲磺醯基-苯 (1.14 g，5.12 mmol) 在 THF (5 mL) 中的溶液。將混合物在 60℃ 攪拌 1.5 小時，然後冷卻並用 20% 檸檬酸 (pH 8) 處理。將混合物傾入 EtOAc 中並用水及鹽水洗滌。有機層經 Na 2SO 4乾燥，過濾並蒸發，製得標題化合物 (1.85 g，90.48%)，為黃色粘稠油狀物。MS (ESI): m/z = 304.2 [M+H] + 實例 D.251 3-[4-(4- 氯 -2- 甲磺醯基 - 苯基 ) 苯基 ] 四氫吖唉； 4- 甲基苯磺酸
Figure 02_image1732
將 3-[4-(4-氯-2-甲磺醯基-苯基)苯基]四氫吖唉-1-甲酸三級丁酯 (100.0 g，237 mmol) 及 PTSA (44.89 g，260.7 mmol) 在 EtOAc (1.7 L) 中的溶液在 80℃ 攪拌 12 小時，然後過濾。濾餅用 EtOAc (1 L) 洗滌並真空乾燥，製得標題化合物 (54 g，70.8% 產率)，為白色固體。MS (ESI)：m/z = 322.1 [M–TsOH+H] +
步驟 a)： 3-(4- 溴苯基 ) 四氫吖唉 -1- 甲酸三級丁酯
向 4-溴苯基硼酸 (CAS RN：5467-74-3；200.04 g，996.08 mmol) 及 3-碘四氫吖唉-1-甲酸三級丁酯 (CAS RN：254454-54-1；141.0 g，498.04 mmol) 在 2-丙醇 (500 mL) 中的混合物中添加外消旋-(1R,2R)-2-胺基環己烷-1-醇 (3.44 g，29.88 mmol) 基碘化鎳(II) (9.34 g，29.88 mmol)。在 N 2下並保持溫度低於 30℃，將雙(三甲基矽烷基)醯胺化鈉在 THF (1 L，1000 mmol) 中的混合物緩慢添加到反應混合物中。將所得混合物在 25℃ 攪拌 30 分鐘後，將混合物加熱至 80℃ 並攪拌 12 小時。將反應混合物傾倒在 H 2O (3 L) 及 EtOAc (3 L) 上，並分離各層。將水層用 EtOAc (2x 2 L) 萃取兩次。將合併的有機層蒸發並藉由 FC (SiO 2；PE/EtOAc) 純化，製得標題化合物 (140 g，90.04% 產率)，為灰白色油狀物。MS (ESI)：m/z = 256.1 [M– tBu+H] +
步驟 b)： 3-[4-(4- 氯 -2- 氟 - 苯基 ) 苯基 ] 四氫吖唉 -1- 甲酸三級丁酯
向 3-(4-溴苯基)四氫吖唉-1-甲酸三級丁酯 (80.0 g，256.25 mmol)、4-氯-2-氟苯基硼酸 (89.36 g，512.49 mmol) 及 Na 2CO 3(54.32 g，512.49 mmol) 在 1,4-二㗁烷 (1.6 L mL) 及水 (160 mL) 中的溶液中添加 Pd(PPh 3) 2Cl 2(9.37 g，12.81 mmol)。然後將混合物於 100℃ 在 N 2氣氛下攪拌 12 小時，然後過濾。蒸發濾液，並且殘餘物用水 (2 L) 處理，用 DCM (3x 2 L) 萃取。合併的有機層用鹽水洗滌，經 Na 2SO 4乾燥，過濾並蒸發。在 25℃ 與 PE (300 mL) 一起研磨，製得標題化合物 (50 g, 53.93% 產率)。MS (ESI)：m/z = 306.1 [M– tBu+H] +
步驟 c)： 3-[4-(4- 氯 -2- 甲基氫硫基 - 苯基 ) 苯基 ] 四氫吖唉 -1- 甲酸三級丁酯
在 0℃ 向 3-[4-(4-氯-2-氟-苯基)苯基]四氫吖唉-1-甲酸三級丁酯 (150.0 g，414.55 mmol) 在 DMSO (1.5 L) 中的溶液中添加 NaSMe (63.14 g，900.82 mmol)。將混合物在 25℃ 攪拌 12 小時，然後傾入水 (5 L) 中。水層用 EtOAc 83x 3 L) 萃取，並傾入飽和 NaClO 4水溶液中。合併之有機層用鹽水洗滌，經 Na 2SO 4乾燥，過濾並蒸發，製得標題化合物 (130 g，80.42% 產率)，為黃色油狀物。MS (ESI)：m/z = 334.1 [M– tBu+H] +
步驟 d)： 3-[4-(4- 氯 -2- 甲磺醯基 - 苯基 ) 苯基 ] 四氫吖唉 -1- 甲酸三級丁酯
在 25℃ 向 3-[4-(4-氯-2-甲基氫硫基-苯基)苯基]四氫吖唉-1-甲酸三級丁酯 (130.0 g，333.38 mmol) 在 DCM (1.3 L) 中的溶液中緩慢添加 3-氯過氧苯甲酸 (172.6 g，1000 mmol)。將混合物在該溫度攪拌 4 小時，然後用飽和 Na 2SO 3水溶液 (3x 2 L)洗滌。水層用 EtOAc 3x 3 L) 萃取。合併之有機層經 Na 2SO 4乾燥，過濾並蒸發。藉由 FC (SiO 2；PE/EtOAc) 純化，製得標題化合物 (100 g，71.1% 產率)，為黃色油狀物。MS (ESI)：m/z = 365.8 [M– tBu+H] + 實例 D.254 2-[4-( 四氫吖唉 -3- 基 ) 苯基 ] 苯甲醯胺； 4- 甲基苯磺酸
Figure 02_image1734
將 3-[4-(2-胺甲醯基苯基)苯基]四氫吖唉-1-甲酸三級丁酯 (350.0 mg，0.990 mmol) 及對甲苯磺酸一水合物 (377.82 mg，1.99 mmol) 在 EtOAc (30 mL) 中之溶液在 80℃ 攪拌 3 小時，然後蒸發。藉由 RP-HPLC 純化製得標題化合物 (166.7 mg，38.75% 產率)，為黃色粘稠油狀物。MS (ESI): m/z = 253.2 [M+H] +
步驟 a)： 3-(4- 溴苯基 ) 四氫吖唉 -1- 甲酸三級丁酯
向 4-溴苯基硼酸 (CAS RN：5467-74-3；200.04 g，996.08 mmol) 及 3-碘四氫吖唉-1-甲酸三級丁酯 (CAS RN：254454-54-1；141.0 g，498.04 mmol) 在 2-丙醇 (500 mL) 中的混合物中添加外消旋-(1R,2R)-2-胺基環己烷-1-醇 (3.44 g，29.88 mmol) 基碘化鎳(II) (9.34 g，29.88 mmol)。在 N 2下並保持溫度低於 30℃，將雙(三甲基矽烷基)醯胺化鈉在 THF (1 L，1000 mmol) 中的混合物緩慢添加到反應混合物中。將所得混合物在 25℃ 攪拌 30 分鐘後，將混合物加熱至 80℃ 並攪拌 12 小時。將反應混合物傾倒在 H 2O (3 L) 及 EtOAc (3 L) 上，並分離各層。將水層用 EtOAc (2x 2 L) 萃取兩次。將合併的有機層蒸發並藉由 FC (SiO 2；PE/EtOAc) 純化，製得標題化合物 (140 g，90.04% 產率)，為灰白色油狀物。MS (ESI)：m/z = 256.1 [M– tBu+H] +
步驟 b)： 3-[4-(2- 甲氧基羰基苯基 ) 苯基 ] 四氫吖唉 -1- 甲酸三級丁酯
將 3-(4-溴苯基)四氫吖唉-1-甲酸三級丁酯(2.1 g，6.73 mmol)、2-甲氧基羰基苯基硼酸 (1.69 g，9.42 mmol) 及碳酸銫 (3.29 g，10.09 mmol) 在 1,4-二㗁烷 (55 mL) 及水 (3 mL) 中的溶液用氬氣噴射 5 分鐘，然後用 1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-二氯化鈀(II) 二氯二氯甲烷錯合物 (439.1 mg，0.540 mmol) 處理。將混合物在 95℃ 攪拌 18 小時，然後冷卻，經二氧化矽過濾，並用 1,4-二㗁烷洗滌。蒸發濾液，並藉由 FC (SiO 2；PE/EtOAc) 純化，製得標題化合物 (1.1 g，42.28% 產率)，為淺黃色油狀物。MS (ESI)：m/z = 312.1 [M– tBu+H] +
步驟 c)： 2-[4-(1- 三級丁氧羰基四氫吖唉 -3- 基 ) 苯基 ] 苯甲酸
向 3-[4-(2-甲氧基羰基苯基)苯基]四氫吖唉-1-甲酸三級丁酯 (600.0 mg，1.63 mmol) 在 4:4:1 THF/MeOH/水 (22.5 mL) 中的溶液中添加氫氧化鋰一水合物 (342.59 mg，8.16 mmol)。將混合物在 25℃ 攪拌 18 小時，然後蒸發並用檸檬酸飽和溶液酸化至 pH 4。將所得懸浮液攪拌 30 分鐘並過濾。將濾餅用水洗滌並乾燥，製得標題化合物 (350 mg，57.62%)，為白色固體。MS (ESI)：m/z = 352.2 [M–H] –
步驟 d)： 3-[4-(2- 胺甲醯基苯基 ) 苯基 ] 四氫吖唉 -1- 甲酸三級丁酯
將 2-[4-(1-三級丁氧基羰基四氫吖唉-3-基)苯基]苯甲酸 (400.0 mg，1.13 mmol) 在 THF (10 mL) 中的溶液在 23℃ 用 CDI (162.15 mg，1.47 mmol) 處理。將混合物在該溫度攪拌 3 小時，然後用氫氧化銨 (3 mL，29％ 水溶液) 處理。將混合物在該溫度攪拌 18 小時，然後蒸發。將殘餘物在 EtOAc (50 mL) 與水 (20 mL) 之間分配。有機層經 Na 2SO 4乾燥，過濾並蒸發，製得標題化合物 (350 mg，83.36%)，為白色蠟狀固體。MS (ESI)：m/z = 350.8 [M–H] – 實例 D.255 N-[[3-( 四氫吖唉 -3- 基 )-1- 雙環 [1.1.1] 戊基 ] 甲基 ]-1-( 三氟甲基 ) 環丙胺； 4- 甲基苯磺酸
Figure 02_image1736
將 3-[3-[[[1-(三氟甲基)環丙基]胺基]甲基]-1-雙環[1.1.1]戊基]四氫吖唉-1-甲酸三級丁酯 (380.0 mg，1.05 mmol) 在 EtOAc 中的溶液 (25 mL) 用對甲苯磺酸一水合物 (441.23 mg，2.32 mmol) 在 23℃ 處理。將混合物在 50℃ 攪拌 16 小時，然後冷卻至 0℃，持續 1 小時。藉由過濾收集所得沉澱，用 MTBE (2*100 mL) 洗滌兩次，製得標題化合物 (607.1 mg，90.46％ 產率)，為淡黃色固體。MS (ESI): m/z = 261.2 [M+H] +
步驟 a)： 3-[3-( 羥甲基 )-1- 雙環 [1.1.1] 戊基 ] 四氫吖唉 -1- 甲酸三級丁酯
將 3-(1-三級丁氧基羰基四氫吖唉-3-基)雙環[1.1.1]戊烷-1-甲酸 (CAS RN：2227205-20-9；6.0 g，22.45 mmol) 在 THF (70 mL) 中的溶液用硼烷-甲基硫醚錯合物 (4262.87 mg，56.11 mmol) 在 0℃ 處理。將混合物攪拌回流 6 小時，然後冷卻至 0℃，用 MeOH (5 mL) 逐滴處理並蒸發。殘餘物用鹽水稀釋，並用 EtOAc (3 x) 萃取。合併有機層，經 Na 2SO 4乾燥，過濾並蒸發，製得標題化合物 (5.4 g，90.22%)，為白色固體。MS (ESI)：m/z = 198.0 [M–Boc+H] +
步驟 b)： 3-(3- 甲醯基 -1- 雙環 [1.1.1] 戊基 ) 四氫吖唉 -1- 甲酸三級丁酯
在 0℃ 向 3-[3-(羥甲基)-1-雙環[1.1.1]戊基]四氫吖唉-1-甲酸三級丁酯 (1.2 g，4.74 mmol) 在 DCM (50 mL) 中的溶液中添加 DMP (2.4 g，5.68 mmol)。使混合物升溫至 23℃ 並在該溫度攪拌 3 小時。將混合物用飽和亞硫酸鈉水溶液 (40 mL) 處理並用 DCM (2x 20 mL) 萃取，用飽和 NaHCO 3水溶液及鹽水 (2x 20 mL) 洗滌，用 Na 2SO 4乾燥，過濾並蒸發，製得標題化合物( 1.1 g，64.68% 產率)，為無色粘稠油狀物，其直接用於下一步。
步驟 c)： 3-[3-[[[1-( 三氟甲基 ) 環丙基 ] 胺基 ] 甲基 ]-1- 雙環 [1.1.1] 戊基 ] 四氫吖唉 -1- 甲酸三級丁酯
將 3-(3-甲醯基-1-雙環[1.1.1]戊基)四氫吖唉-1-甲酸三級丁酯 (1.1 g，3.06 mmol) 及 1-(三氟甲基)環丙胺鹽酸鹽 (544.46 mg，3.37 mmol) 在 1,2-二氯乙烷 (50 mL) 中的溶液在 23℃ 攪拌 2 小時，然後用三乙醯氧基硼氫化鈉 (1.9 g，9.19 mmol) 處理。將混合物在該溫度再攪拌 18 小時，然後用飽和 NaHCO 3水溶液處理。混合物用 DCM 萃取。合併之有機層經 Na 2SO 4乾燥，過濾並蒸發，以製得標題化合物 (380 mg，34.41% 產率)，為無色油狀物。MS (ESI): m/z = 361.2 [M+H] + 實例 D.256 3-( 四氫吖唉 -3- 基 )-N-[[1-( 三氟甲基 ) 環丙基 ] 甲基 ] 雙環 [1.1.1] 戊烷 -1- 胺； 4- 甲基苯磺酸
Figure 02_image1738
將 3-[3-[[1-(三氟甲基)環丙基]甲基胺基]-1-雙環[1.1.1]戊基]四氫吖唉-1-甲酸三級丁酯 (800.0 mg，2.22 mmol) 在 EtOAc 中的溶液 (50 mL) 用對甲苯磺酸一水合物 (928.91 mg，4.88 mmol) 在 23℃ 處理。將混合物在該溫度攪拌 16 小時，然後冷卻至 0℃，持續 1 小時。過濾沉澱，用 MTBE 洗滌並乾燥，製得標題化合物 (1191 mg，84.26% 產率)，為白色固體。MS (ESI): m/z = 261.2 [M+H] +
步驟 a)： 3-[3-( 苄氧羰基胺基 )-1- 雙環 [1.1.1] 戊基 ] 四氫吖唉 -1- 甲酸三級丁酯
將 3-(1-三級丁氧基羰基四氫吖唉-3-基)雙環[1.1.1]戊烷-1-甲酸 (CAS RN：2227205-20-9；2.0G，7.48mmol) 及苯甲醇 (1.6 g，14.96 mmol) 在甲苯 (50 mL) 中的溶液用 TEA (3.13 mL，22.45 mmol) 在 23℃ 處理。將混合物在該溫度攪拌 5 分鐘，並添加二苯基膦疊氮化物 (1.69 mL，7.86 mmol)。將混合物在 23℃ 再攪拌 15 分鐘，並在 100℃ 再攪拌 16 小時。將混合物冷卻，傾入冰冷的水 (50 mL) 中，並用 MTBE 萃取。有機層以水及鹽水洗滌，經 Na 2SO 4乾燥，過濾並蒸發。藉由 FC (SiO 2；己烷/MTBE) 純化，製得標題化合物 (2.35 g，80.11% 產率)，為無色粘稠油狀物。MS (ESI)：m/z = 273.0 [M–Boc+H] +
步驟 b)： 3-(3- 胺基 -1- 雙環 [1.1.1] 戊基 ) 四氫吖唉 -1- 甲酸三級丁酯
向 3-[3-(苄基氧羰基胺基)-1-雙環[1.1.1]戊基]四氫吖唉-1-甲酸三級丁酯 (2200.0 mg，5.91 mmol) 在 MeOH (50 mL) 中的溶液中添加鈀 (10% 碳載) (0.21 mL，0.210 mmol)。將反應混合物在氫氣氛下於 23℃ 攪拌 24 小時，然後放回 Ar 下並過濾。蒸發濾液，並將殘餘物與 MTBE (100 mL) 一起研磨。藉由過濾收集沉澱物，製得標題化合物 (600 mg，40.49% 產率)，為白色固體。MS (ESI): m/z = 239.2 [M+H] +
步驟 c)： 3-[3-[[1-( 三氟甲基 ) 環丙基 ] 甲基胺基 ]-1- 雙環 [1.1.1] 戊基 ] 四氫吖唉 -1- 甲酸三級丁酯
將 3-(3-胺基-1-雙環[1.1.1]戊基)四氫吖唉-1-甲酸三級丁酯 (1.0 g，4.2 mmol) 及 1-(三氟甲基)環丙胺甲醛 (521.47 mg，3.78 mmol) 在 1,2-二氯乙烷 (50 mL) 中的溶液在 23℃ 攪拌 2 小時，然後用三乙醯氧基硼氫化鈉 (2.6 g，12.59 mmol) 處理。將混合物在該溫度再攪拌 18 小時，然後用飽和 NaHCO 3水溶液處理。混合物用 DCM (2x 20 mL) 萃取，並且合併之有機層經 Na 2SO 4乾燥，過濾並蒸發。藉由 FC (SiO 2；己烷/MTBE) 純化，製得標題化合物 (800 mg，50.26% 產率)，為白色固體。MS (ESI): m/z = 361.2 [M+H] + 實例 D.258 2-[3-( 四氫吖唉 -3- 基 )-1- 雙環 [1.1.1] 戊基 ]-5-(2,2,2- 三氟乙基 )-1,3,4- 㗁二唑； 2,2,2- 三氟乙酸
Figure 02_image1740
在 25℃ 向 3-[3-[5-(2,2,2-三氟乙基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1-雙環[1.1.1]戊基]四氫吖唉-1-甲酸三級丁酯 (2.0 g，5.36 mmol) 在 DCM (200 mL)中的溶液中添加 TFA (2.06 mL，26.78 mmol)。將混合物在該溫度攪拌 18 小時，然後蒸發。殘餘物用 TBME (200 mL) 處理，並且過濾所得沉澱，用 TBME (2x 50 mL) 洗滌，乾燥，製得標題化合物 (1.8 g，81.3％ 產率)，為淺黃色固體。MS (ESI): m/z = 274.0 [M+H] +
步驟 a)： 3-[3-[(3,3,3- 三氟丙醯基胺基 ) 胺甲醯基 ]-1- 雙環 [1.1.1] 戊基 ] 四氫吖唉 -1- 甲酸三級丁酯
在攪拌下於 25℃ 向 3-(1-三級丁氧基羰基四氫吖唉-3-基)雙環[1.1.1]戊烷-1-甲酸 (CAS RN：1211526-53-2；4.0 g，14.96 mmol) 在 DCM (120 mL) 中的溶液中添加 CDI (2.79 g，17.21 mmol)。將混合物在該溫度攪拌 30 分鐘，然後用 3,3,3-三氟丙醯肼 (CAS RN：934171-99-0；2.23 g，15.71 mmol) 處理。將混合物再攪拌 18 小時，然後用 DCM (150 mL) 稀釋。有機層用水洗滌，經 Na 2SO 4乾燥，過濾並蒸發，製得標題化合物 (5.8 g，97.05%)，為白色固體。MS (ESI)：m/z = 390.2 [M–H] –
步驟 b)： 3-[3-[5-(2,2,2- 三氟乙基 )-1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 ]-1- 雙環 [1.1.1] 戊基 ] 四氫吖唉 -1- 甲酸三級丁酯
在攪拌下向 3-[3-[(3,3,3-三氟丙醯基胺基)胺甲醯基]-1-雙環[1.1.1]戊基]四氫吖唉-1-甲酸三級丁酯(5.8 g，14.82 mmol) 及 DIPEA (7.74 mL，44.46 mmol) 在 ACN (200 mL) 中的溶液中添加對甲苯磺醯氯 (3.67 g，19.26 mmol)。將混合物於 50 °C 攪拌 24 小時，然後蒸發。藉由 FC (SiO 2；PE/TBME) 純化，製得標題化合物 (4.2 g，72.11% 產率)，為淺棕色固體。MS (ESI)：m/z = 318.0 [M–tBu+H] +
與實例 D.258 類似，以下建構單元係使用步驟 a) 中之相關商用建構單元及 3-(1-三級丁氧羰基四氫吖唉-3-基)雙環[1.1.1]戊烷-1-甲酸 (CAS RN：1211526-53-2) 產生。
實例 結構 合成名稱 建構單元 MS, ESI: m/z
D.259
Figure 02_image1742
 2-[3-(四氫吖唉-3-基)-1-雙環[1.1.1]戊基]-5-環丙基-1,3,4-㗁二唑；2,2,2-三氟乙酸 環丙烷卡肼 (CAS RN：6952-93-8) 232.2 [M+H] +
實例 D.268 N-(2- 氮雜螺 [3.3] 庚 -6- 基甲基 )-3-( 三氟甲基 ) 氧雜環丁烷 -3- 胺； 4- 甲基苯磺酸
Figure 02_image1744
將 6-[[[3-(三氟甲基)氧雜環丁-3-基]胺基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸三級丁酯 (270.0 mg，0.770 mmol) 在 4:1 MTBE/ACN (25 mL) 中的溶液用 PTSA (366.45 mg，1.93 mmol) 在 23℃ 處理。將混合物在 40℃ 攪拌 18 小時，濾出所得沉澱，用 Et 2O 洗滌並乾燥，製得標題化合物 (187.7 mg，38.9％ 產率)，為白色固體。MS (ESI): m/z = 251.0 [M+H] +
步驟 a)： 6-[[[3-( 三氟甲基 ) 氧雜環丁 -3- 基 ] 胺基 ] 甲基 ]-2- 氮雜螺 [3.3] 庚烷 -2- 甲酸三級丁酯
將 3-(三氟甲基)氧雜環丁烷-3-胺；鹽酸鹽 (394.07 mg，2 mmol) 在 DCE (15 mL) 中的溶液用 6-甲醯基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸三級丁酯 (CAS RN：1440960-67-7；300.0 mg，1.3 mmol) 及 TEA (0.24 mL，1.73 mmol) 在 23℃ 處理。將混合物在該溫度攪拌 10 分鐘，然後用乙酸 (159.94 mg，2.66 mmol) 處理。將混合物再攪拌 60 分鐘，並添加三乙醯氧基硼氫化鈉 (705.59 mg，3.33 mmol)。將混合物再攪拌 18 小時，然後用飽和 NaHCO 3水溶液處理。混合物用 DCM (2x 50 mL) 萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經 Na 2SO 4乾燥，過濾並蒸發，製得標題化合物 (390 mg，71.05% 產率)，為淺黃色固體。MS (ESI): m/z = 351.2 [M+H] + 實例 D.275 2-(4- 氟苯基 )-2-(4- 哌啶基 ) 乙醯胺； 4- 甲基苯磺酸
Figure 02_image1746
在攪拌下將 PTSA (267.17 mg，1.4 mmol) 添加到 4-[2-胺基-1-(4-氟苯基)-2-側氧-乙基]哌啶-1-甲酸三級丁酯 (450.0 mg，1.34 mmol) 在 EtOAc (40 mL) 中的溶液中。將混合物在 70℃ 加熱 16 小時，然後冷卻並蒸發。與 MTBE 一起研磨製得標題化合物 (340.2 mg，61.57％ 產率)，為淺棕色固體。MS (ESI): m/z = 237.2 [M+H] +
步驟 a)： 4-[ 氰基 -(4- 氟苯基 ) 亞甲基 ] 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯
在 23℃ 向 2-(4-氟苯基)乙腈 (CAS RN：459-22-3；888 µL，7.4 mmol) 在 EtOH (37 mL) 中的溶液中添加乙醇鈉 (604 mg，8.88 mmol)。將混合物在該溫度攪拌 30 分鐘，然後用 4-側氧哌啶-1-甲酸三級丁酯 (CAS RN：79099-07-3；1.47 g，7.4 mmol) 在 EtOH (37 mL) 中的溶液逐滴處理。將混合物在 23℃ 攪拌 18 小時，然後傾入飽和 NH 4Cl 水溶液及 EtOAc中。分離各層，並將水層用 EtOAc (2x) 萃取。合併之有機層經 MgSO 4乾燥，過濾並蒸發。藉由 FC (SiO 2；庚烷/EtOAc) 純化，製得標題化合物 (2.32 g，99.1% 產率)，為無色固體。MS (ESI)：m/z = 261.2 [M–C 4H 8+H] +
步驟 b)： 4-[ 氰基 -(4- 氟苯基 ) 甲基 ] 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯
將 4-(氰基(4-氟苯基)亞甲基)哌啶-1-甲酸三級丁酯 (526 mg，1.66 mmol) 在 1:1 MeOH/EtOAc (10 mL) 中的溶液用 Pd/C 10% (106.2 mg，100 µmol) 在 23℃ 處理。將混合物在 1.3 bar 氫氣氛下攪拌 18 小時，然後過濾。蒸發濾液。藉由 FC (SiO 2；庚烷/EtOAc) 純化，製得標題化合物 (0.415 g；78.4% 產率)，為無色膠狀物。MS (ESI): m/z = 263.2 [M+H] +
步驟c)： 2-(4- 氟苯基 )-2-(4- 哌啶基 ) 乙酸
將 4-(氰基(4-氟苯基)甲基)哌啶-1-甲酸三級丁酯 (555 mg，1.74 mmol) 在 HBr 48％ 水溶液 (5.55 mL，49.1 mmol) 中的溶液攪拌回流 4.5 小時，然後蒸發。將殘餘物懸浮在 2-丙醇 (2 mL) 中，均質化並過濾。濾餅用 2-丙醇 (3x 1mL) 洗滌三次。將母液完全蒸發並在高真空下在 P 2O 5存在下乾燥2小時，製得標題化合物 (0.535 g；96.5% 產率)，為淺棕色固體。MS (ESI)：m/z = 238.2 [M–HBr+H] +
步驟 d)： 2-(1- 三級丁氧基羰基 -4- 哌啶基 )-2-(4- 氟苯基 ) 乙酸
向 2-(4-氟苯基)-2-(哌啶-4-基)乙酸氫溴酸鹽 (535 mg，1.55 mmol) 在 1 M NaOH (3.09 mL，3.09 mmol) 中的混濁溶液中逐滴添加 Boc 2O (391 µL，1.68 mmol) 在 DME (5 mL) 中的溶液。將混合物於 23 °C 攪拌 3 小時，然後蒸發。將殘餘物吸收在 1.2 mL 10％檸檬酸水溶液 (pH 約 4) 及乙酸乙酯中，並分離各層。將水層用乙酸乙酯萃取一次。合併之有機層經 MgSO 4乾燥，過濾並蒸發，製得標題化合物 (0.520 g，99.6% 產率)，為淺棕色固體。MS (ESI)：m/z = 336.3 [M–H] –
步驟 e)： 4-[2- 胺基 -1-(4- 氟苯基 )-2- 側氧 - 乙基 ] 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯
將 2-(1-三級丁氧基羰基-4-哌啶基)-2-(4-氟苯基)乙酸 (2.0 g，5.93 mmol) 在 THF (20 mL) 中的溶液用 CDI (1.44 g，8.89 mmol) 在 23℃ 處理。將混合物在該溫度攪拌 30 分鐘，然後用氨 (25％ 水溶液) (1.01 g，59.28 mmol) 逐滴處理。將混合物再攪拌 16 小時，然後用 EtOAc (40 mL) 稀釋並用水洗滌。有機層經 Na 2SO 4乾燥，過濾並蒸發，製得標題化合物 (1.9 g，90.52%)，為白色固體。MS (ESI)：m/z = 237.2 [M–Boc+H] + 實例 D.280 5-[4-( 四氫吖唉 -3- 基 ) 苯基 ]-1-(2,2- 二甲基丙基 ) 三唑； 4- 甲基苯磺酸
Figure 02_image1748
將 3-[4-[3-(2,2-二甲基丙基)三唑-4-基]苯基]四氫吖唉-1-甲酸三級丁酯 (450.0 mg，1.21 mmol) 及對甲苯磺酸一水合物 (346.56 mg，1.82 mmol) 在 EtOAc (25 mL) 中之溶液在 50℃ 攪拌 8 小時，然後蒸發。殘餘物用 THF (50 mL) 處理，並且濾出所得沉澱，用 THF 洗滌並乾燥，製得標題化合物 (500.9 mg，88.5% 產率)，為淺灰色固體。MS (ESI): m/z = 271.2 [M+H] +
步驟 a)： 5-(4- 溴苯基 )-1-(2,2- 二甲基丙基 ) 三唑
將新戊基胺 (CAS RN：5813-64-9；5.54 g，63.4 mmol) 在甲苯 (400 mL) 中的溶液用 4'-溴苯乙酮 (CAS RN: 99-90-1；9.7 g，48.73 mmol)、1-疊氮基-4-硝基-苯 (CAS RN：17271-88-4；8.0 g，48.73 mmol)、4 Å MS 及乙酸 (877.97 mg，14.62 mmol) 在 23℃ 處理。將混合物回流 72 小時，然後冷卻，過濾並蒸發。藉由 FC (SiO 2；CHCl 3/ACN) 純化，製得標題化合物 (6.65 g，44.06% 產率)，為淺棕色固體。MS (ESI)：m/z = 294.2/296.2 [M+H] +
步驟 b)： 3-[4-[3-(2,2- 二甲基丙基 ) 三唑 -4- 基 ] 苯基 ] 四氫吖唉 -1- 甲酸三級丁酯
向配備磁力攪拌棒之 40 mL 小瓶內添加 3-溴四氫吖唉-1-甲酸三級丁酯 (1.0 g，4.24 mmol)、5-(4-溴苯基)-1-(2,2-二甲基丙基)三唑 (1.245 g，4.24 mmo)、Ir[dF(CF 3)ppy] 2(dtbbpy)PF 6(56.97 mg，0.050 mmol)、NiCl 2­glyme (5.58 mg，0.030 mmol)、4-三級丁基-2-(4-三級丁基-2-吡啶基)吡啶 (8.18 mg，0.030 mmol)、雙(三甲基矽烷基)矽烷基-三甲基-矽烷 (1.26 g，5.08 mmol) 及 Na 2CO 3(1.08 g，10.16 mmol) 在 DME (40 mL) 中。將小瓶密封並置於氮氣下。將反應攪拌並用 34 W 藍色 LED 燈 (7 cm 外) 在 25℃ 照射 14 小時，然後過濾並蒸發。藉由 FC (SiO 2；PE/EtOAc) 純化，製得標題化合物 (900 mg，55.6% 產率)，為黃色油狀物。MS (ESI): m/z = 371.4 [M+H] + 實例 D.287 3-[4-( 四氫吖唉 -3- 基 ) 苯基 ]-5-[1-( 三氟甲基 ) 環丙基 ]-4H-1,2,4- 三唑； 4- 甲基苯磺酸
Figure 02_image1750
在 23℃ 向 3-[4-[5-[1-(三氟甲基)環丙基]-4H-1,2,4-三唑-3-基]苯基]四氫吖唉-1-甲酸三級丁酯 (700.0 mg, 1.71 mmol) 在 EtOAc (43.75 mL) 中的溶液中添加對甲苯磺酸一水合物 (717.25 mg，3.77 mmol)。將混合物加熱至 47℃ 並在該溫度攪拌 18 小時，然後蒸發。與 Et 2O 一起研磨，製得標題化合物 (604 mg，53.99% 產率)，為白色固體。MS (ESI): m/z = 309.0 [M+H] +
步驟 a)： 3-[4-[5-[1-( 三氟甲基 ) 環丙基 ]-4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ] 苯基 ] 四氫吖唉 -1- 甲酸三級丁酯
將 1-(三氟甲基)環丙烷卡肼 (CAS RN：1016557.86-0；4.07 g，24.19 mmol)、3-(4-氰基苯基)四氫吖唉-1-甲酸三級丁酯 (CAS RN：206446-41-5；1.25 g，4.84 mmol) 及碳酸鉀 (6.69 g，48.39 mmol) 在 1-丁醇 (112.5 mL) 中的溶液在 150℃ 攪拌 90 小時，然後冷卻，過濾並蒸發。與己烷一起研磨，製得標題化合物 (700 mg，34.71% 產率)，為白色固體。MS (ESI): m/z = 409.0 [M+H] + 實例 D.289 5-[1-[4-( 四氫吖唉 -3- 基 ) 苯基 ] 環丙基 ]-1H- 四唑； 4- 甲基苯磺酸
Figure 02_image1752
向 3-[4-[1-(2H-四唑-5-基)環丙基]苯基]四氫吖唉-1-甲酸三級丁酯 (1.9 g，4.45 mmol) (80% 純度) 在 EtOAc (30 mL) 中的溶液中添加對甲苯磺酸一水合物 (1.0 g，5.34 mmol)。將混合物於 50 °C 攪拌 24 小時，然後蒸發。藉由 RP-HPLC 純化製得標題化合物 (323 mg，15.97% 產率)，為淺黃色粘稠油狀物。MS (ESI): m/z = 242.1 [M+H] +
步驟 a)： 3-[4-(1- 氰基環丙基 ) 苯基 ] 四氫吖唉 -1- 甲酸三級丁酯
將 3-溴四氫吖唉-1-甲酸三級丁酯 (CAS RN：1064194-10-0；2.76 g，11.71 mmol)、1-(4-溴苯基)環丙烷甲腈 (CAS RN：124276-67-1；2.0 g，9.01 mmol)、Ir[dF(CF 3)ppy] 2(dtbbpy)PF 6(100.95 mg，0.090 mmol)、NiCl 2·dtbbpy (17.92 mg，0.050 mmol)、Na 2CO 3(1909.04 mg，18.01 mmol)、雙(三甲基矽烷基)矽烷基-三甲基-矽烷 (2.24 g，9.01 mmol) 及 DCE (40 mL) 充填入小瓶內。將小瓶密封並置於氮氣下。攪拌反應並使用配備冷風扇的 34 W 藍光 LED 燈 (7 cm 外) 照射，將反應溫度保持在 25℃，持續 20 小時。將混合物過濾並蒸發。藉由 RP-HPLC 純化製得標題化合物 (1.60 g，59.54% 產率)，為黃色油狀物。MS (ESI)：m/z = 243.4 [M-C 4H 8+H] +
步驟 b)： 3-[4-[1-(2H- 四唑 -5- 基 ) 環丙基 ] 苯基 ] 四氫吖唉 -1- 甲酸三級丁酯
注意，對於該反應，請使用防護罩並在通風罩中進行所有操作。在 23℃ 向 3-[4-(1-氰基環丙基)苯基]四氫吖唉-1-甲酸三級丁酯 (1.70 g，5.7 mmol) 及二丁基側氧錫烷 (425.5 mg，1.71 mmol) 在乾燥 1,4-二㗁烷 (30 mL) 中的攪拌的懸浮液中添加疊氮基三甲基矽烷 (3.02 mL，22.79 mmol)。將混合物加熱至 110℃，並在該溫度攪拌 18 小時。將混合物冷卻並蒸發，製得標題化合物 (1.9 g，84.98％ 產率)，為深棕色油狀物。MS (ESI)：m/z = 340.2[M–H] – 實例 D.291 5-( 四氫吖唉 -3- 基 )-N-(4- 異丙基苯基 )-N- 甲基 - 吡啶 -2- 胺； 4- 甲基苯磺酸
Figure 02_image1754
將 3-[6-(4-異丙基-N-甲基-苯胺基)-3-吡啶基]四氫吖唉-1-甲酸三級丁酯 (334 mg，0.875 mmol) 及對甲苯磺酸一水合物 (499.59 mg，2.63 mmol) 在 EtOAc (3 mL) 中的溶液加熱回流 1 小時，然後冷卻至 23℃ 並在該溫度攪拌 18 小時。濾出所得沉澱並用 EtOAc 洗滌。藉由 FC (Si-NH 2；ACN/MeOH) 純化，製得標題化合物 (0.211 g，85.6% 產率)，為黃色油狀物。MS (ESI): m/z = 282.3 [M+H] +。
步驟 a)： 5- 溴 -N-(4- 異丙基苯基 )-N- 甲基 - 吡啶 -2- 胺
將 (5-溴-2-吡啶基)-對異丙苯基-胺 (CAS RN：107962-10-7；400 mg，1.37 mmol) 在 THF (3.41 mL) 中的溶液用 NaH (55% 在礦物油中) (71.93 mg，1.65 mmol) 在 0℃ 處理。將混合物在該溫度攪拌 45 分鐘，然後用碘甲烷 (120.25 µL，1.92 mmol) 處理。將混合物在 23℃ 攪拌 46 小時，然後傾倒在水及 EtOAc 上，分離各層。水層用 EtOAc 萃取。合併之有機層經 MgSO 4乾燥，過濾，經矽膠處理，並蒸發。藉由 FC (SiO 2；庚烷/EtOAc) 純化，製得標題化合物 (0.363 g；86.5%)，為無色油狀物。MS (ESI): m/z = 305.1 [M+H] +
步驟 b)： 3-[6-(4- 異丙基 -N- 甲基 - 苯胺基 )-3- 吡啶基 ] 四氫吖唉 -1- 甲酸三級丁酯
向配備攪拌棒的密封小瓶中添加雙[3,5-二氟-2-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]苯基]銥(1+)；4-三級丁基-2-(4-三級丁基-2-吡啶基)吡啶；六氟磷酸鹽 (13.23 mg，0.012 mmol)、3-溴四氫吖唉-1-甲酸三級丁酯 (417.74 mg，1.77 mmol)、(5-溴-2-吡啶基)-甲基對異丙苯基-胺 (360 mg，1.18 mmol)、雙(三甲基矽烷基)矽烷基三甲基矽烷 (363.89 µL，1.18 mmol) 及 Na 2CO 3(250.03 mg，2.36 mmol)。將小瓶密封並置於 Ar 下，然後添加乙二醇二甲醚 (3.4 mL)。向單獨的小瓶中添加二氯鎳；1,2-二甲氧基乙烷 (2.59 mg，0.012 mmol) 及4-三級丁基-2-(4-三級丁基-2-吡啶基)吡啶 (3.17 mg，0.012 mmol)。將該小瓶密封，用 Ar 吹掃，並添加乙二醇二甲醚 (1 mL)。將混合物超音處理 5 分鐘，其後將 0.5 mL 的該混合物添加到主反應混合物中。將混合物攪拌並用 420 nm 燈 (75% 強度) 照射 6 小時，然後過濾。藉由 FC (SiO 2；庚烷/EtOAc) 純化，製得標題化合物 (0.334 g；74.2%)，為淺黃色油狀物。MS (ESI): m/z = 382.3 [M+H] + 實例 D.294 1-[4-( 四氫吖唉 -3- 基 ) 苯基 ]-4,4- 二氟 - 哌啶 -2- 甲醯胺； 4- 甲基苯磺酸
Figure 02_image1756
將對甲苯磺酸一水合物 (577.24 mg，3.03 mmol) 添加到攪拌的 3-[4-(2-胺甲醯基-4,4-二氟-1-哌啶基)苯基]四氫吖唉-1-甲酸三級丁酯 (400.0 mg，1.01 mmol) 在 ACN (20 mL) 中的溶液中。將反應混合物回流 6 小時，然後冷卻至 23℃。藉由過濾收集所得沉澱並從 i-PrOH 中重結晶，製得標題化合物 (378.4 mg，58.48％ 產率)，為白色固體。MS (ESI): m/z = 296.2 [M+H] +
步驟 a)： 3-(4- 溴苯基 ) 四氫吖唉 -1- 甲酸三級丁酯
向 4-溴苯基硼酸 (CAS RN：5467-74-3；200.04 g，996.08 mmol) 及 3-碘四氫吖唉-1-甲酸三級丁酯 (CAS RN：254454-54-1；141.0 g，498.04 mmol) 在 2-丙醇 (500 mL) 中的混合物中添加外消旋-(1R,2R)-2-胺基環己烷-1-醇 (3.44 g，29.88 mmol) 基碘化鎳(II) (9.34 g，29.88 mmol)。在 N 2下並保持溫度低於 30℃，將雙(三甲基矽烷基)醯胺化鈉在 THF (1 L，1000 mmol) 中的混合物緩慢添加到反應混合物中。將所得混合物在 25℃ 攪拌 30 分鐘後，將混合物加熱至 80℃ 並攪拌 12 小時。將反應混合物傾倒在 H 2O (3 L) 及 EtOAc (3 L) 上，並分離各層。將水層用 EtOAc (2x 2 L) 萃取兩次。將合併的有機層蒸發並藉由 FC (SiO 2；PE/EtOAc) 純化，製得標題化合物 (140 g，90.04% 產率)，為灰白色油狀物。MS (ESI)：m/z = 256.1 [M– tBu+H] +
步驟b)： 1-[4-(1- 三級丁氧基羰基四氫吖唉 -3- 基 ) 苯基 ]-4,4- 二氟 - 哌啶 -2- 甲酸
將 3-(4-溴苯基)四氫吖唉-1-甲酸三級丁酯 (2.5 g，8.01 mmol)、4,4-二氟哌啶-2-甲酸；鹽酸鹽 (4.04 g，20.02 mmol)、碘化銅(I) (0.05 mL，1.6 mmol)、磷酸鉀鹽 (3.31 mL，40.04 mmol) 及碳酸鉀 (2213.42 mg，16.02 mmol) 在 DMSO (40 mL) 中的混合物在 110℃ 攪拌 24 小時 (密封管，氬氣)，然後冷卻至 23℃。將混合物傾入水中並用檸檬酸水溶液酸化，並用 EtOAc (3x25 mL) 萃取。合併有機層，用鹽水洗滌並蒸發。藉由 FC (SiO 2；CHCl 3/ACN) 純化，製得標題化合物 (700.0 mg，21.61% 產率)，為白色固體。MS (ESI)：m/z = 395.2 [M–H] –
步驟 c)： 3-[4-(2- 胺甲醯基 -4,4- 二氟 -1- 哌啶基 ) 苯基 ] 四氫吖唉 -1- 甲酸三級丁酯
將 1-[4-(1-三級丁氧基羰基四氫吖唉-3-基)苯基]-4,4-二氟-哌啶-2-甲酸 (400.0 mg，1.01 mmol) 及 N.N'-羰基二咪唑 (212.69 mg，1.31 mmol) 在 THF (20 mL) 中的溶液在 50℃ 攪拌 1 小時，然後冷卻並用氨 (28% 水溶液) (171.83 mg，10.09 mmol) 處理。將混合物於 23℃ 再攪拌 12 小時，然後蒸發。殘餘物用水處理，並且濾出所得沉澱並乾燥，製得標題化合物 (400.0 mg，95.24% 產率)，為白色固體。MS (ESI)：m/z = 394.2 [M–H] – 實例 E.1 6-[(4- 二甲基磷醯基苯基 ) 甲基 ]-2- 氮雜螺 [3.3] 庚烷； 4- 甲基苯磺酸
Figure 02_image1758
向 6-[(4-二甲基磷醯基苯基)甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸三級丁酯 (1.35 g，3.71 mmol) 在 EtOAc (50 mL) 中的溶液中添加對甲苯磺酸一水合物 (1.41 g，7.43 mmol)。將混合物於 25℃ 攪拌 12 小時，然後蒸發至乾。殘餘物藉由 RP-HPLC 純化，製得標題化合物 (474.3 mg，27.85% 產率)，為淺黃色固體。MS (ESI)：m/z = 264.2 [M+H] +
步驟 a) 6-[(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧硼雜環戊烷 -2- 基 ) 亞甲基 ]-2- 氮雜螺 [3.3] 庚烷 -2- 甲酸三級丁酯
在 N 2氣氛下將 2,2,6,6-四甲基哌啶 (95.9 mL，568 mmol) 在 THF (750 mL) 中的混合物冷卻至 -30 °C。逐滴添加 n-BuLi (227 mL，568 mmol)，將反應混合物在相同溫度攪拌 30 分鐘。接著，將反應冷卻至 –60℃，逐滴添加 4,4,5,5-四甲基-2-[(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)甲基]-1,3,2-二氧硼雜環戊烷 (136 g，506 mmol) 在 THF (750 mL) 中的溶液。攪拌 30 分鐘後，在 –60℃ 逐滴添加 6-側氧-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸三級丁酯 (100 g，473 mmol) 在 THF (300 mL) 中的溶液。使反應混合物緩慢升溫至 25℃ 並在 25℃ 攪拌 12 小時。向混合物中緩慢添加 H 2O (8 0mL)，然後與另外一個相同規模的批次一起藉由矽膠管柱 (PE/EA=1:0 至 3:1 梯度) 純化，製得標題化合物 (220 g，656 mmol，每批約 69% 產率)，為白色固體，經 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ= 5.21 - 5.16 (m, 1H), 3.99 - 3.89 (m, 4H), 3.13 - 2.90 (m, 4H), 1.46 - 1.41 (m, 9H), 1.26 - 1.20 ppm (m, 13H) 證實。
步驟 b) 6-[(4- 二甲基磷醯基苯基 ) 亞甲基 ]-2- 氮雜螺 [3.3] 庚烷 -2- 甲酸三級丁酯
向 1-溴-4-二甲基磷醯基-苯 (1.75 g，7.52 mmol)、6-[(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)亞甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸三級丁酯 (2.52 g，7.52 mmol) 及碳酸鉀 (2.08 g，15.03 mmol) 在 1,4-二㗁烷 (59.5 mL) 及水 (10.5 mL) 中的攪拌的懸浮液中，用氬氣沖洗 5 分鐘，添加 Pd(dppf)Cl 2∙CH 2Cl 2(1043.53 mg，1.28 mmol)。將混合物在氬氣氛 (密封管) 中在 80℃ 攪拌 18 小時。冷卻至室溫後，反應混合物透過 SiO 2(10 g) 過濾並用 1,4-二㗁烷 (50 mL) 洗滌。將濾液濃縮，製得粗製品，將其藉由 FC (SiO 2；PE/MTBE，然後是 MTBE/MeOH) 純化，得到標題化合物 (1.40 g，46.9% 產率)，為灰色固體。MS (ESI): m/z = 362.2 [M+H] +
步驟 c) 6-[(4- 二甲基磷醯基苯基 ) 甲基 ]-2- 氮雜螺 [3.3] 庚烷 -2- 甲酸三級丁酯
在攪拌下將 6-[(4-二甲基磷醯基苯基)亞甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸三級丁酯 (1.40 g，3.87 mmol) 及 Pd/C (10％) (140 mg) 在 EtOAc (100 mL) 中的溶液在 3800 mmHg 及 25℃ 氫化 18 小時。將反應混合物過濾並真空濃縮，製得粗製標題化合物 (1.35 g，79.59％ 產率)，為淺綠色固體。MS (ESI): m/z = 364.4 [M+H] + 實例 E.2 6-[(5- 二甲基磷醯基 -2- 吡啶基 ) 甲基 ]-2- 氮雜螺 [3.3] 庚烷； 4- 甲基苯磺酸
Figure 02_image1760
將 6-[(5-二甲基磷醯基-2-吡啶基)甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸三級丁酯 (998.0 mg，2.74 mmol) 及對甲苯磺酸一水合物 (1.30 g，6.85 mmol) 在 EtOAc (70 mL) 中的溶液在 25℃ 攪拌 18 小時，然後蒸發。與 MTBE 及 Et 2O 一起研磨製得標題化合物 (781.0 mg，44.51% 產率)，為淺棕色蠟狀固體。MS (ESI): m/z = 265.2 [M+H] +
步驟 a) 6-[(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧硼雜環戊烷 -2- 基 ) 亞甲基 ]-2- 氮雜螺 [3.3] 庚烷 -2- 甲酸三級丁酯
在 N 2氣氛下將 2,2,6,6-四甲基哌啶 (95.9 mL，568 mmol) 在 THF (750 mL) 中的混合物冷卻至 -30 °C。逐滴添加 n-BuLi (227 mL，568 mmol)，將反應混合物在相同溫度攪拌 30 分鐘。接著，將反應冷卻至 –60℃，逐滴添加 4,4,5,5-四甲基-2-[(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)甲基]-1,3,2-二氧硼雜環戊烷 (136 g，506 mmol) 在 THF (750 mL) 中的溶液。攪拌 30 分鐘後，在 –60℃ 逐滴添加 6-側氧-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸三級丁酯 (100 g，473 mmol) 在 THF (300 mL) 中的溶液。使反應混合物緩慢升溫至 25℃ 並在 25℃ 攪拌 12 小時。向混合物中緩慢添加 H 2O (8 0mL)，然後與另外一個相同規模的批次一起藉由矽膠管柱 (PE/EA=1:0 至 3:1 梯度) 純化，製得標題化合物 (220 g，656 mmol，每批約 69% 產率)，為白色固體，經 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ= 5.21 - 5.16 (m, 1H), 3.99 - 3.89 (m, 4H), 3.13 - 2.90 (m, 4H), 1.46 - 1.41 (m, 9H), 1.26 - 1.20 ppm (m, 13H) 證實。
步驟 b) 6-[(5- 二甲基磷醯基 -2- 吡啶基 ) 亞甲基 ]-2- 氮雜螺 [3.3] 庚烷 -2- 甲酸三級丁酯
將 2-氯-5-二甲基磷醯基-吡啶 (1.02 g，5.37 mmol)、6-[(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)亞甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸三級丁酯 (1.80 g，5.37 mmol)、Pd(dppf)Cl 2· CH 2Cl 2(657.69 mg，0.81 mmol) 及碳酸鉀 (1.48 g，10.74 mmol) 溶解在 1,4-二㗁烷 (50 mL) 及水 (10 mL) 中。將反應混合物在氬氣下 (密封管) 於 88℃ 攪拌 8 小時。蒸發反應混合物。將殘餘物分配於乙酸乙酯與水之間。有機層用鹽水洗滌。有機層經硫酸鈉乾燥，過濾並蒸發。藉由 FC (SiO 2；PE/MTBE) 純化，製得標題化合物 (1.10 g，51.44% 產率)，為黃色固體。MS (ESI): m/z = 363.2 [M+H] +
步驟 c) 6-[(5- 二甲基磷醯基 -2- 吡啶基 ) 甲基 ]-2- 氮雜螺 [3.3] 庚烷 -2- 甲酸三級丁酯
將 6-[(5-二甲基磷醯基-2-吡啶基)亞甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸三級丁酯 (1.10 g，3.04 mmol) 及 Pd/C (10%) (110 mg) 在 EtOAc (100 mL) 中的溶液在 3800 mmHg 於室溫 (LCMS 控制) 氫化 48 小時。將反應混合物過濾並蒸發，製得粗製標題化合物 (998.0 mg，85.71% 產率)，為淺灰色固體。MS (ESI): m/z = 365.2 [M+H] + 實例 E.3 2-[(4- 二甲基磷醯基苯基 ) 甲基 ]-2,6- 二氮雜螺 [3.3] 庚烷； 4- 甲基苯磺酸
Figure 02_image1762
將 PTSA (73.71 mg，0.43 mmol) 添加到 6-[(4-二甲基磷醯基苯基)甲基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸三級丁酯 (78.0 mg，0.21 mmol) 在 EtOAc (20 mL) 中的溶液中。將反應混合物在 50℃ 攪拌 16 小時。藉由過濾收集沉澱並用 MTBE (2*50 mL) 洗滌兩次，製得標題化合物 (100.0 mg，72.92% 產率)，為白色固體。MS (ESI): m/z = 265.2 [M+H] +
步驟 a) 6-[(4- 二甲基磷醯基苯基 ) 甲基 ]-2,6- 二氮雜螺 [3.3] 庚烷 -2- 甲酸三級丁酯
向 1-(溴甲基)-4-二甲基磷醯基-苯 (CAS：2287285-08-7；200.0 mg，0.81 mmol) 及 2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸三級丁酯鹽酸鹽 (CAS 1207840-19-4；190.0 mg，0.81 mmol) 在 ACN (15 mL) 中的溶液中添加 N,N-二異丙基乙胺 (0.42 mL，2.43 mmol)，並在室溫攪拌越夜。然後將反應混合物減壓濃縮並用 EtOAc (15 mL) 稀釋。有機層用鹽水 (15 mL) 洗滌，經 Na 2SO 4乾燥，過濾並蒸發。藉由 RP-HPLC 純化製得標題化合物 (76.0 mg，24.22% 產率)，為無色油狀物。MS (ESI): m/z = 365.2 [M+H] + 實例 E.4 3-[(4- 二甲基磷醯基苯基 ) 甲氧基 ] 四氫吖唉； 4- 甲基苯磺酸
Figure 02_image1764
將 3-[(4-二甲基磷醯基苯基)甲氧基]四氫吖唉-1-甲酸三級丁酯 (1.25 g，3.68 mmol) 在 MeOH (10 mL) 中的溶液用對甲苯磺酸 (1585.66 mg，9.21 mmol) 在 23℃ 處理。將混合物在該溫度攪拌 42 小時，然後蒸發。與乙腈 (20 mL) 一起研磨，製得標題化合物 (1.73 g，80.38% 產率)，為白色粉末。MS (ESI)：m/z = 240.0 [M+H] +
步驟 a) 3-[(4- 二甲基磷醯基苯基 ) 甲氧基 ] 四氫吖唉 -1- 甲酸三級丁酯
將 3-羥基四氫吖唉-1-甲酸三級丁酯 (725.59 mg，4.19 mmol)、1-(溴乙基)-4-二甲基磷醯基-苯 (CAS 2287285-08-7；1.15 g；4.19 mmol) 及氫化鈉 (在礦物油中, 60%) (251.35 mg，6.28 mmol) 在 THF (50 mL) 中的溶液在室溫攪拌 16 小時。添加水 (5 mL)，並且收集有機層並蒸發。藉由 RP-HPLC 純化製得標題化合物 (1.25 g，87.93% 產率)。MS (ESI)：m/z = 284.2 [M-Bu+H]+ 實例 E.5 3-[3-( 四氫吖唉 -3- 基 )-1- 雙環 [1.1.1] 戊基 ]-5- 環丙基 -4H-1,2,4- 三唑； 4- 甲基苯磺酸
Figure 02_image1766
將對甲苯磺酸 (1.31 g，7.63 mmol) 及 3-[3-(5-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-雙環[1.1.1]戊基]四氫吖唉-1-甲酸三級丁酯 (1.2 g，3.63 mmol) 在 EtOAc (15 mL) 中的混合物在 25℃ 攪拌 24 小時，然後蒸發。藉由 RP-HPLC 純化製得標題化合物 (840.0 mg，57.46% 產率)，為淺黃色固體。MS (ESI): m/z = 231.0 [M+H] +
步驟 a) 3-[3-( 肼羰基 )-1- 雙環 [1.1.1] 戊基 ] 四氫吖唉 -1- 甲酸三級丁酯
將 N.N'-羰基二咪唑 (4.09 g，25.25 mmol) 添加到 3-(1-三級丁氧基羰基四氫吖唉-3-基)雙環[1.1.1]戊烷-1-甲酸 (4.5 g，16.83 mmol) 在 THF (85 mL) 中的溶液中。將反應混合物在 50℃ 攪拌 1 小時，然後冷卻至 23℃。將肼 (5.4 g，168.34 mmol) 添加到混合物中，將其在 23℃ 攪拌 12 小時，然後蒸發。將殘餘物溶解在 DCM 中並用水洗滌 (兩次)。有機層經 Na 2SO 4乾燥，過濾並蒸發，製得標題化合物 (4.5 g，90.26%)，為白色固體。MS (ESI): m/z = 282.2 [M+H] +
步驟 b) 3-[3-(5- 環丙基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 )-1- 雙環 [1.1.1] 戊基 ] 四氫吖唉 -1- 甲酸三級丁酯
將 3-[3-(肼羰基)-1-雙環[1.1.1]戊基]四氫吖唉-1-甲酸三級丁酯 (4.5 g，15.99 mmol 及環丙烷甲脒鹽酸鹽 (2.7 g，22.39 mmol) 溶解在三乙胺 (61.36 mL，440.26 mmol) 及吡啶 (65 mL) 中。將反應混合物用 Ar 脫氣，然後加熱至 90℃，持續 24 小時，然後蒸發。混合物用 DCM 及水稀釋。有機層用鹽水洗滌 (兩次) 並經硫酸鈉乾燥，過濾並蒸發。藉由 FC (SiO 2；CHCl 3/ACN) 純化，製得標題化合物 (78 mg，30.19% 產率)，為白色固體。MS (ESI)：m/z = 331.2 [M-Bu+H] + 實例 E.6 3-[3-( 四氫吖唉 -3- 基 )-1- 雙環 [1.1.1] 戊基 ]-5-[1-( 三氟甲基 ) 環丙基 ]-4H-1,2,4- 三唑； 4- 甲基苯磺酸
Figure 02_image1768
對甲苯磺酸 (0.1 g, 0.58 mmol) 和 3-[3-[5-[1-(三氟甲基)環丙基]-4H-1,2,4-三唑-3-基]-1-雙環[1.1.1]戊基]四氫吖唉-1-甲酸三級丁酯 (0.1 g，0.25 mmol) 在 EtOAc (3 mL) 中的混合物在 25℃ 攪拌 48 小時，然後蒸發，製得標題化合物 (200.0 mg，84.68% 產率)，為無色油狀物。MS (ESI): m/z = 299.0 [M+H] +
步驟 a) 1-( 三氟甲基 ) 環丙烷甲脒；鹽酸鹽
將 1-(三氟甲基)環丙烷甲腈 (4.0 g，29.61 mmol) 溶解在 EtOH (30 mL) 中。將反應混合物冷卻至 10℃，並將 HCl (氣體) 鼓泡通過反應混合物 10 分鐘。將混合物在 23℃ 攪拌 12 小時，然後蒸發。將殘餘物溶解在 10 mL EtOH 中，並將混合物添加到 30 mL 的氨在 EtOH 中的飽和溶液中。將混合物在 23℃ 攪拌 12 小時。濾出所得沉澱並蒸發濾液，製得標題化合物 (2.2 g，35.46％ 產率)，為白色固體。MS (ESI): m/z = 153.0 [M+H] +
步驟 b) 3-[3-( 肼羰基 )-1- 雙環 [1.1.1] 戊基 ] 四氫吖唉 -1- 甲酸三級丁酯
將 N.N'-羰基二咪唑 (4.09 g，25.25 mmol) 添加到 3-(1-三級丁氧基羰基四氫吖唉-3-基)雙環[1.1.1]戊烷-1-甲酸 (4.5 g，16.83 mmol) 在 THF (85 mL) 中的溶液中。將反應混合物在 50℃ 攪拌 1 小時，然後冷卻至 23℃。將肼 (5.4 g，168.34 mmol) 添加到混合物中，將其在 23℃ 攪拌 12 小時，然後蒸發。將殘餘物溶解在 DCM 中並用水洗滌 (兩次)。有機層經 Na 2SO 4乾燥，過濾並蒸發，製得標題化合物 (4.5 g，90.26%)，為白色固體。MS (ESI): m/z = 282.2 [M+H] +
步驟 c) 3-[3-[5-[1-( 三氟甲基 ) 環丙基 ]-4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ]-1- 雙環 [1.1.1] 戊基 ] 四氫吖唉 -1- 甲酸三級丁酯
將 3-[3-(肼羰基)-1-雙環[1.1.1]戊基]四氫吖唉-1-甲酸三級丁酯 (0.65 g，2.31 mmol) 及 1-(三氟甲基)環丙烷甲脒；鹽酸鹽 (0.44 g，2.31 mmol) 溶解在三乙胺 (10.0 mL，71.75 mmol) 及吡啶 (10 mL) 中。將反應混合物用氬氣脫氣，然後加熱至 90℃，持續 24 小時。將反應混合物濃縮並在 DCM 與水之間稀釋。有機層用鹽水洗滌 (兩次) 並經硫酸鈉乾燥，過濾並蒸發，製得標題化合物 (0.8 g，19.12% 產率)，為淺黃色油狀物。MS (ESI): m/z = 399.2 [M+H] + 實例 E.7 3-[[3-( 四氫吖唉 -3- 基 )-1- 雙環 [1.1.1] 戊基 ] 甲基 ]-5- 環丙基 -4H-1,2,4- 三唑； 2,2,2- 三氟乙酸
Figure 02_image1770
在攪拌下向 3-[3-[(5-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-1-雙環[1.1.1]戊基]四氫吖唉-1-甲酸三級丁酯 (70.0 mg，0.2 mmol) 在DCM (3 mL) 中的溶液中添加三氟乙酸 (0.08 mL，1.02 mmol)。將混合物於 25 °C 攪拌 18 小時，然後蒸發。藉由 RP-HPLC 純化製得標題化合物 (30.3 mg，29.98% 產率)，為淺黃色粘稠油狀物。MS (ESI): m/z = 245.2 [M+H] +
步驟 a) 3-(3- 異丁氧羰基氧羰基 -1- 雙環 [1.1.1] 戊基 ) 四氫吖唉 -1- 甲酸三級丁酯
在 0℃，在攪拌下向 3-(1-三級丁氧基羰基四氫吖唉-3-基)雙環[1.1.1]戊烷-1-甲酸 (5.0 g，18.7 mmol) 及 4-甲基𠰌啉 (2.27 g，22.45 mmol) 在 THF (150 mL) 中的溶液中逐滴添加氯甲酸異丁酯 (2.55 g，18.7 mmol)。將混合物在 25℃ 攪拌 1 小時。將所得沉澱濾出並蒸發濾液，製得標題化合物 (6.1 g，84.32％ 產率)，其直接用於下一步。
步驟 b) 3-[3-(2- 重氮乙醯基 )-1- 雙環 [1.1.1] 戊基 ] 四氫吖唉 -1- 甲酸三級丁酯
在攪拌下向 3-(3-異丁氧基羰基氧羰基-1-雙環[1.1.1]戊基)四氫吖唉-1-甲酸三級丁酯 (1400.0 mg，3.81 mmol) 在 THF (30 mL) 中的溶液中添加重氮甲烷 (480.54 mg，11.43 mmol) 在 TBME (50 mL) 中的溶液。然後透過漏斗添加重氮甲烷的醚性溶液 (約 125 mL)，繼續攪拌約 5 秒並停止氮氣流。45 分鐘後，添加剩餘的重氮甲烷溶液 (約 85 mL)。移去冷卻浴並使溶液在不攪拌的情況下反應 3 小時。然後，小心地添加 75 mL 的 0.5 N 乙酸以破壞未反應的重氮甲烷，並小心地添加飽和碳酸氫鈉水溶液 (75 mL)。在分液漏斗中分離水層，並將有機層用飽和氯化鈉水溶液 (75 mL) 洗滌。有機相經硫酸鎂乾燥，過濾並蒸發。將粗製品於高真空下放置 3 小時，然後直接用於下一步。
警告！由於重氮甲烷的毒性及爆炸的可能性，應在在保護罩後面的高效通風櫥中處理重氮甲烷。
步驟 c) 2-[3-(1- 三級丁氧基羰基四氫吖唉 -3- 基 )-1- 雙環 [1.1.1] 戊基 ] 乙酸
為 500 mL 三頸燒瓶配備氮氣入口、氣泡計數器、隔膜及磁力攪拌棒。將燒瓶小心地包裹在鋁箔中 (以在反應過程中隔絕光線)。將來自前述步驟的粗製重氮酮溶解在四氫呋喃 (380 mL) 中並在氮氣下添加到燒瓶中。添加去離子水 (38 mL)，將燒瓶浸入乾冰-丙酮浴中，並將溶液冷卻至 -25℃ (丙酮冷卻浴的溫度)，持續 30 分鐘。將三氟乙酸銀 (2.72 g，12.3 mmol) 放入 50-mL 錐形瓶中並迅速溶解在三乙胺 (39 mL，279 mmol) 中。將所得溶液一次性 (經由注射器) 添加到重氮酮溶液中。使溶液升溫至室溫越夜。在浴溫為約 -15℃ 時開始氮的釋放。將溶液轉移到 1 L 圓底燒瓶中，並用乙酸乙酯 (2 × 10 mL) 沖洗反應容器。用旋轉蒸發器將溶液蒸發至乾，並將殘餘物與飽和碳酸氫鈉 (NaHCO 3) 水溶液 (100 mL) 一起攪拌 1 小時。將黑色混合物轉移到裝有水 (150 mL) 及乙酸乙酯 (200 mL) 的 1 L 分液漏斗中，並將混合物充分震盪。分離澄清水層並放在一邊，留下含有黑色固體懸浮液的有機相。向有機相中添加鹽水 (30 mL) 並將所得混合物劇烈震盪。添加飽和 NaHCO 3水溶液 (30 mL)，再次震盪介質，並分離各層。黑色固體被水相帶走，現在將其與第一次分離的水相合併。用另外三份飽和 NaHCO 3水溶液 (每份 30 mL) 洗滌有機層，合併所有水層。將第一有機層放在一邊且不再使用。含有黑色懸浮液的合併水層用乙酸乙酯 (50 mL) 萃取，然後用兩份飽和 NaHCO 3水溶液 (每份 25 mL) 反萃取乙酸乙酯層，將其與原始水層合併。將乙酸乙酯放在一邊且不再使用。所有合併的水層再次用 50 mL 乙酸乙酯萃取，將其用飽和 NaHCO 3水溶液 (2× 20 mL) 洗滌。將有機層放在一邊且不再使用。然後將所有合併的水層轉移到配備有磁力攪拌棒的 2 L 圓底燒瓶中，並添加約 10 滴剛果紅指示劑及乙酸乙酯 (100 mL)。有機層經 Na 2SO 4乾燥，過濾並蒸發，製得標題化合物 (3.20 g，71.6%)，為淺黃色固體。MS (ESI)：m/z = 280.1 [M–H] –
步驟 d) 3-[3-(2- 肼基 -2- 側氧 - 乙基 )-1- 雙環 [1.1.1] 戊基 ] 四氫吖唉 -1- 甲酸三級丁酯
在攪拌下向 2-[3-(1-三級丁氧羰基四氫吖唉-3-基)-1-雙環[1.1.1]戊基]乙酸 (1180.0 mg，4.19 mmol) 在 THF (50 mL) 中的溶液中添加 N.N'-羰基二咪唑 (1020.1 mg，6.29 mmol)。將混合物在 50℃ 攪拌 45 分鐘，然後冷卻至 25℃。添加水合肼 (2.1 mL，41.94 mmol)，並將混合物在 25℃ 攪拌 18 小時，然後蒸發。將殘餘物在 DCM (100 mL) 與水 (100 mL) 之間分配。水層用 DCM (2 × 50 mL) 洗滌。合併之有機層用鹽水洗滌，經 Na 2SO 4乾燥，過濾並蒸發，製得標題化合物 (1.20 g，88.15% 產率)，為黃色粘稠油狀物。MS (ESI)：m/z = 294.2 [M–H] –
步驟 e) 3-[3-[(5-環丙基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ]-1- 雙環 [1.1.1] 戊基 ] 四氫吖唉 -1- 甲酸三級丁酯
將 3-[3-(2-肼基-2-側氧-乙基)-1-雙環[1.1.1]戊基]四氫吖唉-1-甲酸三級丁酯 (1200.0 mg，4.06 mmol)、環丙烷甲脒鹽酸鹽 (832.77 mg，6.91 mmol)、三乙胺 (18.0 mL，129.14 mmol) 及吡啶 (18.0 mL，222.55 mmol) 的溶液在 90℃ 攪拌 18 小時，然後蒸發並在水與 CHCl 3之間分配。有機層經 Na 2SO 4乾燥，過濾並蒸發。藉由 RP-HPLC 純化製得標題化合物 (72.0 mg，4.89% 產率)，為淺黃色油狀物。MS (ESI): m/z = 345.2 [M+H] + 實例 E.8 1-[3-( 四氫吖唉 -3- 基 )-1- 雙環 [1.1.1] 戊基 ]-5- 環丙基 -3- 甲基 - 吡唑； 4- 甲基苯磺酸
Figure 02_image1772
向 3-[3-(5-環丙基-3-甲基-吡唑-1-基)-1-雙環[1.1.1]戊基]四氫吖唉-1-甲酸三級丁酯 (558.0 mg，1.62 mmol) 在 MeOH (3 mL) 中的溶液中添加對甲苯磺酸 (419.65 mg，2.44 mmol)，並將所得混合物攪拌 16 小時。蒸發混合物，與乙腈 (10 mL) 一起研磨，過濾並乾燥。藉由 RP-HPLC 純化製得標題化合物 (390.0 mg，54.88% 產率)，為白色固體。MS (ESI): m/z = 244.0 [M+H] +
步驟 a) 3-[3-( 苄氧羰基胺基 )-1- 雙環 [1.1.1] 戊基 ] 四氫吖唉 -1- 甲酸三級丁酯
在環境溫度向 3-(1-三級丁氧羰基四氫吖唉-3-基)雙環[1.1.1]戊烷-1-甲酸 (4.25 g，15.9 mmol) a及苯甲醇 (3.29 mL，31.8 mmol) 在甲苯 (60 mL) 中的溶液中添加三乙胺 (6.65 mL，47.7 mmol)。將混合物攪拌 5 分鐘，並添加二苯基膦疊氮化物 (3.6 mL，16.69 mmol)。將混合物在環境溫度再攪拌 15 分鐘，並在 100℃ 攪拌 16 小時。冷卻後，將混合物傾入冰冷水 (100 mL) 中並用 MTBE 萃取。有機層以 H 2O 及鹽水洗滌，經 Na 2SO 4乾燥，過濾並蒸發。藉由 FC 純化製得標題化合物 (3.7 g，59.36% 產率)，為白色固體。MS (ESI)：m/z = 371.2 [M–H] –
步驟 b)： 3-(3- 胺基 -1- 雙環 [1.1.1] 戊基 ) 四氫吖唉 -1- 甲酸三級丁酯
向 3-[3-(苄基氧羰基胺基)-1-雙環[1.1.1]戊基]四氫吖唉-1-甲酸三級丁酯 (4.15 g，11.14 mmol) 在 MeOH (50 mL) 中的溶液中添加 Pd/C (10%) (0.58 mL，0.56 mmol)。將反應混合物在氫氣氛下於室溫攪拌 48 小時。藉由過濾去除固體並真空濃縮濾液以製得標題化合物 (2.6 g，93.01%收產率)，為無色油狀物。MS (ESI)：m/z = 239.2 M+H] +
步驟 c)： 3-[3-(5- 環丙基 -3- 甲基 - 吡唑 -1- 基 )-1- 雙環 [1.1.1] 戊基 ] 四氫吖唉 -1- 甲酸三級丁酯
向 3-(3- 胺基 -1- 雙環 [1.1.1] 戊基 ) 四氫吖唉 -1- 甲酸三級丁酯 (1.3 g, 5.45 mmol) 在 DMF (10 mL) 中的溶液中添加 1- 環丙基丁 -1,3- 二酮 (0.76 g ， 6.0 mmol) 及 O-(4- 硝基苯甲醯基 ) 羥胺 (1.49 g ， 8.18 mmol) 。將混合物在 85℃ 攪拌 2 小時，冷卻，添加水 (25 mL) 並用 EtOAc 萃取 (3 次，每次 15 mL) 。然後將有機物分離並乾燥 (Na 2SO 4) ，然後濃縮至乾。藉由 RP-HPLC 純化製得標題化合物 (558.0 mg ， 29.78% 產率 ) 。 MS (ESI) ： m/z = 344.2 [M+H] + 實例 540
式 (I) 化合物本身可用已知方式作為製造下列組成物的錠劑之活性成分： 每錠劑活性成分                               200 mg 微晶型纖維素                        155 mg 玉米澱粉                               25 mg 滑石                                       25 mg 羥丙基甲基纖維素 20 mg425 mg 實例 541
式 (I) 化合物本身可用已知方式作為製造下列組成物的膠囊之活性成分： 每個膠囊活性成分                             100.0 mg 玉米澱粉                             20.0 mg 乳糖                                     95.0 mg 滑石                                     4.5 mg 硬脂酸鎂 0.5 mg220.0 mg
Figure 111115346-A0101-11-0002-4

Claims (21)

  1. 一種式 (I) 化合物
    Figure 03_image001
    (I) 或其醫藥上可接受之鹽，其中： X   為 CR 8或 N； A   係選自 C 6-C 14-芳基、C 3-C 10-環烷基、5 員至 14 員雜芳基及 3 員至 14 員雜環基； B    為選自 B-1 至 B-10 之雜芳基：
    Figure 03_image006
    (B-1)；
    Figure 03_image008
    (B-2)；
    Figure 03_image010
    (B-3)；
    Figure 03_image012
    (B-4)；
    Figure 03_image014
    (B-5)；
    Figure 03_image016
    (B-6)；
    Figure 03_image018
    (B-7)；
    Figure 03_image020
    (B-8)；
    Figure 03_image022
    (B-9)；
    Figure 03_image024
    (B-10)，其中波浪線指示與式 (I) 之其餘部分之接附點； C    係選自 C 6-C 14-芳基、C 3-C 10-環烷基、5 員至 14 員雜芳基及 3 員至 14 員雜環基； D   係選自 C 3-C 10-環烷基、3 員至 14 員雜環基、C 6-C 14-芳基及 5 員至 14 員雜芳基； E    係選自 C 3-C 10-環烷基及 3 員至 14 員雜環基； L 1係選自共價鍵、–CR 12R 13–、–CH 2O–、–OCH 2–、–CH 2NH–、–NHCH 2–、–CH 2OCH 2–、–O–、–NH–、–CH 2CH 2–、–CH=CH–、
    Figure 03_image026
    、–SO 2NH–、–NHSO 2–、–SO 2NHCH 2–、–CH 2NHSO 2–、–SO 2–、–CH 2SO 2–、–SO 2CH 2–、–(CH 2) 2SO 2–、–SO 2(CH 2) 2–、羰基、–NHC(O)– 及 –C(O)NH–； L 2係選自共價鍵、–CH 2–、–CH 2NH–、–NHCH 2–、–NH–、–N(C 1-C 6-烷基)– 及 –SO 2–； L 3係選自共價鍵及 –CH 2–； R 1係選自氫、鹵素、基團
    Figure 03_image028
    、C 1-C 6-烷基、鹵基-C 1-C 6-烷基、C 1-C 6-烷氧基、鹵基-C 1-C 6-烷氧基、C 1-C 6-烷基-SO 2NH–、C 3-C 10-環烷基-C 1-C 6-烷基-S(O) 2–、C 1-C 6-烷基-SO 2–、鹵基-C 1-C 6-烷基-S(O) 2–、(C 1-C 6-烷基) 2N-SO 2– 及鹵基-C 1-C 6-烷基-C(O)–； R 2、R 3及 R 4各自獨立地選自氫、鹵素、C 1-C 6-烷基、鹵基-C 1-C 6-烷基及 3 員至 14 員雜環基； R 5及 R 6各自獨立地選自氫、鹵素、氰基、羥基、胺基、C 1-C 6-烷基、C 1-C 6-烷氧基、鹵基-C 1-C 6-烷基、鹵基-C 1-C 6-烷氧基、C 3-C 10-環烷基及 3 員至 14 員雜環基；其中該 C 3-C 10-環烷基及 3 員至 14 員雜環基視情況經選自 C 1-C 6-烷基、鹵基-C 1-C 6-烷基、C 1-C 6-烷氧基、鹵基-C 1-C 6-烷氧基、鹵素、氰基、胺基及羥基之 1、2 或 3 個取代基取代； R 7係不存在或係選自氫、鹵素、氰基、羥基、胺基、C 1-C 6-烷基、C 1-C 6-烷氧基、鹵基-C 1-C 6-烷基及鹵基-C 1-C 6-烷氧基； R 8係選自氫、鹵素、氰基、C 1-C 6-烷基、C 1-C 6-烷氧基及羥基； R 9係選自氫、C 1-C 6-烷基、C 1-C 6-烷氧基、鹵基-C 1-C 6-烷基、鹵基-C 1-C 6-烷氧基、鹵素、氰基、SF 5、C 1-C 6-烷基-SO 2–、鹵基-C 1-C 6-烷基-SO 2–、(C 1-C 6-烷基) 2-PO–、胺基、羧基、羧基-C 1-C 6-烷基、C 1-C 6-烷氧基羰基、C 1-C 6-烷氧基羰基-C 1-C 6-烷基–、NH 2SO 2–、胺甲醯基、C 1-C 6-烷基-C(O)NH–、鹵基-C 1-C 6-烷基-NHC(O)–、側氧基、基團
    Figure 03_image030
    、基團
    Figure 03_image032
    及基團
    Figure 03_image034
    ； R 10及 R 11各自獨立地選自氫、鹵素、氰基、C 1-C 6-烷基、C 1-C 6-烷氧基、鹵基-C 1-C 6-烷基及側氧基； R 12係選自氫、胺甲醯基、C 1-C 6-烷基-NHC(O)– 及鹵基-C 6-C 14-芳基且 R 13為氫；或 R 12及 R 13與它們所接附的碳原子一起形成 C 3-C 10-環烷基； R 14係選自氫、C 1-C 6-烷基、鹵基-C 1-C 6-烷基、C 1-C 6-烷氧基、鹵基-C 1-C 6-烷氧基、鹵素、氰基、胺基、胺甲醯基、羥基、側氧基、C 1-C 6-烷基-SO 2–、基團
    Figure 03_image036
    ； R 15係選自氫、鹵素、羥基、側氧基、C 1-C 6-烷基； R 16係選自氫及鹵素；且 R 17係選自氫、C 1-C 6-烷基及鹵基-C 1-C 6-烷基。
  2. 如請求項 1 之式 (I) 化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中： X   為 CR 8； A   係選自 C 6-C 14-芳基、C 3-C 10-環烷基、5 員至 14 員雜芳基及 3 員至 14 員雜環基； B    為選自 B-1 至 B-6 之雜芳基：
    Figure 03_image006
    (B-1)；
    Figure 03_image008
    (B-2)；
    Figure 03_image010
    (B-3)；
    Figure 03_image012
    (B-4)；
    Figure 03_image014
    (B-5)；
    Figure 03_image016
    (B-6)；其中波浪線指示與式 (I) 之其餘部分之接附點； C    係選自 C 6-C 14-芳基、C 3-C 10-環烷基、5 員至 14 員雜芳基及 3 員至 14 員雜環基； L 1係選自共價鍵、–CR 12R 13–、–CH 2O–、–OCH 2–、–CH 2NH–、–NHCH 2–、–CH 2OCH 2–、–O–、–NH–、
    Figure 03_image026
    、–SO 2NH–、–NHSO 2–、–SO 2NHCH 2–、–CH 2NHSO 2–、–SO 2–、–CH 2SO 2–、–SO 2CH 2–、–(CH 2) 2SO 2–、–SO 2(CH 2) 2–、羰基、–NHC(O)– 及 –C(O)NH–； R 1係選自氫、鹵素、基團
    Figure 03_image028
    、C 1-C 6-烷基、鹵基-C 1-C 6-烷基、C 1-C 6-烷氧基、鹵基-C 1-C 6-烷氧基、C 1-C 6-烷基-SO 2NH–、C 3-C 10-環烷基-C 1-C 6-烷基-S(O) 2–、C 1-C 6-烷基-SO 2–、鹵基-C 1-C 6-烷基-S(O) 2–、(C 1-C 6-烷基) 2N-SO 2– 及鹵基-C 1-C 6-烷基-C(O)–； R 2、R 3及 R 4各自獨立地選自氫、鹵素、C 1-C 6-烷基、鹵基-C 1-C 6-烷基及 3 員至 14 員雜環基； R 5及 R 6各自獨立地選自氫、鹵素、氰基、羥基、胺基、C 1-C 6-烷基、C 1-C 6-烷氧基、鹵基-C 1-C 6-烷基、鹵基-C 1-C 6-烷氧基、C 3-C 10-環烷基及 3 員至 14 員雜環基； 其中 C 3-C 10-環烷基及 3 員至 14 員雜環基視情況經選自 C 1-C 6-烷基、鹵基-C 1-C 6-烷基、C 1-C 6-烷氧基、鹵基-C 1-C 6-烷氧基、鹵素、氰基、胺基及羥基之 1、2 或 3 個取代基取代； R 7係不存在或係選自氫、鹵素、氰基、羥基、胺基、C 1-C 6-烷基、C 1-C 6-烷氧基、鹵基-C 1-C 6-烷基及鹵基-C 1-C 6-烷氧基； R 8係選自氫、鹵素、氰基、C 1-C 6-烷基、C 1-C 6-烷氧基及羥基； R 9係選自氫、C 1-C 6-烷基、C 1-C 6-烷氧基、鹵基-C 1-C 6-烷基、鹵基-C 1-C 6-烷氧基、鹵素、氰基、SF 5、C 3-C 10-環烷基、C 3-C 10-環烷基-C 1-C 6-烷基–、3 員至 14 員雜環基、C 6-C 14-芳基、C 1-C 6-烷基-SO 2–、胺基、羧基、羧基-C 1-C 6-烷基、C 1-C 6-烷氧基羰基、C 1-C 6-烷氧基羰基-C 1-C 6-烷基–、NH 2SO 2–、胺甲醯基、C 1-C 6-烷基-C(O)NH–、鹵基-C 1-C 6-烷基-NHC(O)– 及側氧基； 其中 C 3-C 10-環烷基、3 員至 14 員雜環基及 C 6-C 14-芳基視情況經選自 C 1-C 6-烷基、鹵基-C 1-C 6-烷基、C 1-C 6-烷氧基、鹵基-C 1-C 6-烷氧基、3 員至 14 員雜環基、鹵素、氰基、胺基及羥基之 1、2 或 3 個取代基取代； R 10及 R 11各自獨立地選自氫、鹵素、氰基、C 1-C 6-烷基、C 1-C 6-烷氧基、鹵基-C 1-C 6-烷基及側氧基； R 12係選自氫、胺甲醯基、C 1-C 6-烷基-NHC(O)– 及鹵基-C 6-C 14-芳基且 R 13為氫；或 R 12及 R 13與它們所接附的碳原子一起形成 C 3-C 10-環烷基。
  3. 如請求項 1 或 2 之式 (I) 化合物，或其醫藥上可接受之鹽，其中： A   係選自 C 6-C 14-芳基、C 3-C 10-環烷基、5 員至 14 員雜芳基及 3 員至 14 員雜環基； C    係選自 C 6-C 14-芳基、C 3-C 10-環烷基、5 員至 14 員雜芳基及 3 員至 14 員雜環基； D   係選自 C 3-C 10-環烷基、3 員至 14 員雜環基、C 6-C 14-芳基及 5 員至 14 員雜芳基； E    係選自 C 3-C 10-環烷基及 3 員至 14 員雜環基； L 1係選自共價鍵、–CR 12R 13–、–CH 2O–、–CH 2NH–、–CH 2OCH 2–、–O–、–NH–、
    Figure 03_image026
    、–SO 2NH–、–NHSO 2–、–SO 2NHCH 2–、–CH 2NHSO 2–、–SO 2–、–CH 2SO 2–、–(CH 2) 2SO 2–、羰基及 –C(O)NH–； L 2係選自共價鍵、–CH 2–、–CH 2NH–、–NHCH 2–、–NH–、–N(C 1-C 6-烷基)– 及 –SO 2–； L 3係選自共價鍵及 –CH 2–； R 1係選自基團
    Figure 03_image046
    、鹵基-C 1-C 6-烷氧基、C 1-C 6-烷基-SO 2NH–、C 3-C 10-環烷基-C 1-C 6-烷基-S(O) 2–、C 1-C 6-烷基-SO 2–、鹵基-C 1-C 6-烷基-S(O) 2–、(C 1-C 6-烷基) 2N-SO 2– 及鹵基-C 1-C 6-烷基-C(O)–； R 2係選自氫、鹵素、C 1-C 6-烷基、鹵基-C 1-C 6-烷基及 3 員至 14 員雜環基； R 3係選自氫及鹵素； R 4為氫； R 9係選自氫、C 1-C 6-烷基、C 1-C 6-烷氧基、鹵基-C 1-C 6-烷基、鹵基-C 1-C 6-烷氧基、鹵素、氰基、SF 5、C 1-C 6-烷基-SO 2–、鹵基-C 1-C 6-烷基-SO 2–、(C 1-C 6-烷基) 2-PO–、胺基、羧基、羧基-C 1-C 6-烷基、C 1-C 6-烷氧基羰基、C 1-C 6-烷氧基羰基-C 1-C 6-烷基–、NH 2SO 2–、胺甲醯基、C 1-C 6-烷基-C(O)NH–、鹵基-C 1-C 6-烷基-NHC(O)–、側氧基、基團
    Figure 03_image030
    、基團
    Figure 03_image032
    及基團
    Figure 03_image034
    ； 其中 C 3-C 10-環烷基、3 員至 14 員雜環基及 C 6-C 14-芳基視情況經選自鹵基-C 1-C 6-烷基、3 員至 14 員雜環基、鹵素及羥基之 1 或 2 個取代基取代； R 10係選自氫、鹵素、氰基、C 1-C 6-烷基、C 1-C 6-烷氧基、鹵基-C 1-C 6-烷基及側氧基； R 11係選自氫及鹵素； R 12係選自氫、胺甲醯基、C 1-C 6-烷基-NHC(O)– 及鹵基-C 6-C 14-芳基且 R 13為氫；或 R 12及 R 13與它們所接附的碳原子一起形成 C 3-C 10-環烷基； R 14係選自氫、C 1-C 6-烷基、鹵基-C 1-C 6-烷基、C 1-C 6-烷氧基、鹵基-C 1-C 6-烷氧基、鹵素、氰基、胺基、胺甲醯基、羥基、側氧基、C 1-C 6-烷基-SO 2–、基團
    Figure 03_image036
    ； R 15係選自氫、鹵素、羥基、側氧基及 C 1-C 6-烷基； R 16係選自氫及鹵素；且 R 17係選自氫、C 1-C 6-烷基及鹵基-C 1-C 6-烷基。
  4. 如請求項 3 之式 (I) 化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中： A 係選自
    Figure 03_image048
    ；
    Figure 03_image050
    ；
    Figure 03_image052
    ；
    Figure 03_image054
    ；
    Figure 03_image056
    ；
    Figure 03_image058
    ；
    Figure 03_image060
    ；
    Figure 03_image062
    ；
    Figure 03_image064
    ；
    Figure 03_image066
    ；
    Figure 03_image068
    ；
    Figure 03_image070
    ；
    Figure 03_image072
    ；
    Figure 03_image074
    ；
    Figure 03_image076
    ；
    Figure 03_image078
    ；
    Figure 03_image080
    ；
    Figure 03_image082
    ；
    Figure 03_image084
    ；
    Figure 03_image086
    ；
    Figure 03_image088
    ；
    Figure 03_image090
    ；
    Figure 03_image092
    ；及
    Figure 03_image094
    。
  5. 如請求項 4 之式 (I) 化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中： A 係選自
    Figure 03_image048
    ；
    Figure 03_image050
    ；
    Figure 03_image052
    ；
    Figure 03_image054
    ；
    Figure 03_image056
    ；
    Figure 03_image058
    ；
    Figure 03_image060
    ；
    Figure 03_image062
    ；
    Figure 03_image064
    ；
    Figure 03_image066
    ；
    Figure 03_image070
    ；
    Figure 03_image074
    ；
    Figure 03_image076
    ；
    Figure 03_image078
    ；
    Figure 03_image080
    ；
    Figure 03_image082
    ；
    Figure 03_image084
    ；
    Figure 03_image088
    ；及
    Figure 03_image090
    。
  6. 如請求項 3 之式 (I) 化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中： A   係選自 C 6-C 14-芳基、5 員至 14 員雜芳基及 3 員至 14 員雜環基； C    係選自 C 6-C 14-芳基、C 3-C 10-環烷基及 5 員至 14 員雜芳基； D   係選自 C 3-C 10-環烷基及 3 員至 14 員雜環基； L 1係選自共價鍵、–CR 12R 13–、–CH 2O–、–O–、–SO 2NH– 及 –SO 2–； L 2係選自共價鍵及 –CH 2–； R 1為基團
    Figure 03_image046
    ； R 2係選自氫及 C 1-C 6-烷基； R 3、R 4、R 12及 R 13均為氫； R 9係選自鹵素、C 1-C 6-烷基、鹵基-C 1-C 6-烷基、鹵基-C 1-C 6-烷氧基、SF 5、C 1-C 6-烷基-SO 2–、基團
    Figure 03_image030
    、基團
    Figure 03_image032
    及基團
    Figure 03_image034
    ； R 10係選自氫、鹵素、鹵基-C 1-C 6-烷基及 C 1-C 6-烷氧基； R 11係選自氫及鹵素； R 14係選自氫及鹵基-C 1-C 6-烷基； R 15係選自氫及羥基；且 R 16為氫。
  7. 如請求項 6 之式 (I) 化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中： A   係選自苯基、吡啶基、四氫吖唉基、2-氮雜螺[3.3]庚-2-基、2,6-二氮雜螺[3.3]庚基及 2-氮雜螺[3.5]壬-2-基； C    係選自苯基、環丙基、吡啶基、1,2,4-㗁二唑基、吡𠯤基及嘧啶基； D   係選自環丙基、四氫吖唉基及吡咯啶基； L 1係選自共價鍵、–CR 12R 13–、–CH 2O–、–O–、–SO 2NH– 及 –SO 2–； L 2係選自共價鍵及 –CH 2–； R 1為基團
    Figure 03_image046
    ； R 2係選自氫及甲基； R 3、R 4、R 12及 R 13均為氫； R 9係選自氟、氯、三級丁基、CF 3、CF 3O、SF 5、甲磺醯基、基團
    Figure 03_image135
    、基團
    Figure 03_image137
    及基團
    Figure 03_image034
    ； R 10係選自氫、氟、氯、CF 3及甲氧基； R 11係選自氫及氟； R 14係選自氫及 CF 3； R 15係選自氫及羥基；且 R 16為氫。
  8. 如請求項 1 至 7 中任一項之式 (I) 化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中： B    為選自 B-1 至 B-10 之雜芳基：
    Figure 03_image006
    (B-1)；
    Figure 03_image008
    (B-2)；
    Figure 03_image010
    (B-3)；
    Figure 03_image012
    (B-4)；
    Figure 03_image014
    (B-5)；
    Figure 03_image016
    (B-6)；
    Figure 03_image018
    (B-7)；
    Figure 03_image020
    (B-8)；
    Figure 03_image022
    (B-9)；
    Figure 03_image024
    (B-10)；其中波浪線指示與式 (I) 之其餘部分之接附點； R 5係選自氫、鹵素、氰基、C 1-C 6-烷基、C 1-C 6-烷氧基、鹵基-C 1-C 6-烷基、C 3-C 10-環烷基及 3 員至 14 員雜環基； 其中該 C 3-C 10-環烷基視情況經選自羥基及 C 1-C 6-烷基之一個取代基取代； R 6係選自氫及鹵素；且 R 7係不存在或為氫。
  9. 如請求項 8 之式 (I) 化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中： B    為
    Figure 03_image010
    (B-3)；其中波浪線指示與式 (I) 之其餘部分之接附點； R 5係選自 C 1-C 6-烷基、鹵基-C 1-C 6-烷基及 C 3-C 10-環烷基，其中該 C 3-C 10-環烷基視情況經一個羥基取代基取代； R 6為氫；且 R 7係不存在。
  10. 如請求項 9 之式 (I) 化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中： B    為
    Figure 03_image010
    (B-3)；其中波浪線指示與式 (I) 之其餘部分之接附點； R 5係選自乙基、CF 3及環丙基，其中該環丙基視情況經一個羥基取代基取代； R 6為氫；且 R 7係不存在。
  11. 如請求項 1 至 10 中任一項之式 (I) 化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中： X   為 CR 8或 N；且 R 8為氫或羥基。
  12. 如請求項 11 之式 (I) 化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中： X   為 CR 8；且 R 8為氫。
  13. 如請求項 1 之式 (I) 化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中： X   為 CR 8或 N； A   係選自 C 6-C 14-芳基、C 3-C 10-環烷基、5 員至 14 員雜芳基及 3 員至 14 員雜環基； B    為選自 B-1 至 B-10 之雜芳基：
    Figure 03_image006
    (B-1)；
    Figure 03_image008
    (B-2)；
    Figure 03_image010
    (B-3)；
    Figure 03_image012
    (B-4)；
    Figure 03_image014
    (B-5)；
    Figure 03_image016
    (B-6)；
    Figure 03_image018
    (B-7)；
    Figure 03_image020
    (B-8)；
    Figure 03_image022
    (B-9)；
    Figure 03_image024
    (B-10)；其中波浪線指示與式 (I) 之其餘部分之接附點； C    係選自 C 6-C 14-芳基、C 3-C 10-環烷基、5 員至 14 員雜芳基及 3 員至 14 員雜環基； D   係選自 C 3-C 10-環烷基、3 員至 14 員雜環基、C 6-C 14-芳基及 5 員至 14 員雜芳基； E    係選自 C 3-C 10-環烷基及 3 員至 14 員雜環基； L 1係選自共價鍵、–CR 12R 13–、–CH 2O–、–CH 2NH–、–CH 2OCH 2–、–O–、–NH–、
    Figure 03_image026
    、–SO 2NH–、–NHSO 2–、–SO 2NHCH 2–、–CH 2NHSO 2–、–SO 2–、–CH 2SO 2–、–(CH 2) 2SO 2–、羰基及 –C(O)NH–； L 2係選自共價鍵、–CH 2–、–CH 2NH–、–NHCH 2–、–NH–、–N(C 1-C 6-烷基)– 及 –SO 2–； L 3係選自共價鍵及 –CH 2–； R 1係選自基團
    Figure 03_image046
    、鹵基-C 1-C 6-烷氧基、C 1-C 6-烷基-SO 2NH–、C 3-C 10-環烷基-C 1-C 6-烷基-S(O) 2–、C 1-C 6-烷基-SO 2–、鹵基-C 1-C 6-烷基-S(O) 2–、(C 1-C 6-烷基) 2N-SO 2– 及鹵基-C 1-C 6-烷基-C(O)–； R 2係選自氫、鹵素、C 1-C 6-烷基、鹵基-C 1-C 6-烷基及 3 員至 14 員雜環基； R 3係選自氫及鹵素； R 4為氫； R 5係選自氫、鹵素、氰基、C 1-C 6-烷基、C 1-C 6-烷氧基、鹵基-C 1-C 6-烷基、C 3-C 10-環烷基及 3 員至 14 員雜環基； 其中該 C 3-C 10-環烷基視情況經選自羥基及 C 1-C 6-烷基之一個取代基取代； R 6係選自氫及鹵素； R 7係不存在或為氫； R 8為氫或羥基； R 9係選自氫、C 1-C 6-烷基、C 1-C 6-烷氧基、鹵基-C 1-C 6-烷基、鹵基-C 1-C 6-烷氧基、鹵素、氰基、SF 5、C 1-C 6-烷基-SO 2–、鹵基-C 1-C 6-烷基-SO 2–、(C 1-C 6-烷基) 2-PO–、胺基、羧基、羧基-C 1-C 6-烷基、C 1-C 6-烷氧基羰基、C 1-C 6-烷氧基羰基-C 1-C 6-烷基–、NH 2SO 2–、胺甲醯基、C 1-C 6-烷基-C(O)NH–、鹵基-C 1-C 6-烷基-NHC(O)–、側氧基、基團
    Figure 03_image030
    、基團
    Figure 03_image032
    及基團
    Figure 03_image034
    ； R 10係選自氫、鹵素、氰基、C 1-C 6-烷基、C 1-C 6-烷氧基、鹵基-C 1-C 6-烷基及側氧基； R 11係選自氫及鹵素； R 12係選自氫、胺甲醯基、C 1-C 6-烷基-NHC(O)– 及鹵基-C 6-C 14-芳基且 R 13為氫；或 R 12及 R 13與它們所接附的碳原子一起形成 C 3-C 10-環烷基； R 14係選自氫、C 1-C 6-烷基、鹵基-C 1-C 6-烷基、C 1-C 6-烷氧基、鹵基-C 1-C 6-烷氧基、鹵素、氰基、胺基、胺甲醯基、羥基、側氧基、C 1-C 6-烷基-SO 2–、及基團
    Figure 03_image036
    ； R 15係選自氫、鹵素、羥基、側氧基及 C 1-C 6-烷基； R 16係選自氫及鹵素；且 R 17係選自氫、C 1-C 6-烷基及鹵基-C 1-C 6-烷基。
  14. 如請求項 13 之式 (I) 化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中： X   為 CR 8； A   係選自 C 6-C 14-芳基、5 員至 14 員雜芳基及 3 員至 14 員雜環基； B    為
    Figure 03_image010
    (B-3)；其中波浪線指示與式 (I) 之其餘部分之接附點； C    係選自 C 6-C 14-芳基、C 3-C 10-環烷基及 5 員至 14 員雜芳基； D   係選自 C 3-C 10-環烷基及 3 員至 14 員雜環基； L 1係選自共價鍵、–CR 12R 13–、–CH 2O–、–O–、–SO 2NH– 及 –SO 2–； L 2係選自共價鍵及 –CH 2–； R 1為基團
    Figure 03_image046
    ； R 2係選自氫及 C 1-C 6-烷基； R 3、R 4、R 6、R 8、R 12及 R 13均為氫； R 5係選自 C 1-C 6-烷基、鹵基-C 1-C 6-烷基及 C 3-C 10-環烷基，其中該 C 3-C 10-環烷基視情況經一個羥基取代基取代； R 7係不存在； R 9係選自鹵素、C 1-C 6-烷基、鹵基-C 1-C 6-烷基、鹵基-C 1-C 6-烷氧基、SF 5、C 1-C 6-烷基-SO 2–、基團
    Figure 03_image030
    、基團
    Figure 03_image032
    及基團
    Figure 03_image034
    ； R 10係選自氫、鹵素、鹵基-C 1-C 6-烷基及 C 1-C 6-烷氧基； R 11係選自氫及鹵素； R 14係選自氫及鹵基-C 1-C 6-烷基； R 15係選自氫及羥基；且 R 16為氫。
  15. 如請求項 14 之式 (I) 化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中： X   為 CR 8； A   係選自苯基、吡啶基、四氫吖唉基、2-氮雜螺[3.3]庚-2-基、2,6-二氮雜螺[3.3]庚基及 2-氮雜螺[3.5]壬-2-基； B    為
    Figure 03_image010
    (B-3)；其中波浪線指示與式 (I) 之其餘部分之接附點； C    係選自苯基、環丙基、吡啶基、1,2,4-㗁二唑基、吡𠯤基及嘧啶基； D   係選自環丙基、四氫吖唉基及吡咯啶基； L 1係選自共價鍵、–CR 12R 13–、–CH 2O–、–O–、–SO 2NH– 及 –SO 2–； L 2係選自共價鍵及 –CH 2–； R 1為基團
    Figure 03_image046
    ； R 2係選自氫及甲基； R 3、R 4、R 6、R 8、R 12及 R 13均為氫； R 5係選自乙基、CF 3及環丙基，其中該環丙基視情況經一個羥基取代基取代； R 7係不存在； R 9係選自氟、氯、三級丁基、CF 3、CF 3O、SF 5、甲磺醯基、基團
    Figure 03_image135
    、基團
    Figure 03_image137
    及基團
    Figure 03_image034
    ； R 10係選自氫、氟、氯、CF 3及甲氧基； R 11係選自氫及氟； R 14係選自氫及 CF 3； R 15係選自氫及羥基；且 R 16為氫。
  16. 如請求項 1 之式 (I) 化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其選自： (6-(3-環丙基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)(3-(4-(1-(三氟甲基)環丙基)苯基)四氫吖唉-1-基)甲酮； (6-(3-環丙基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)(3-(3-((1-(三氟甲基)環丙基)甲基)-1,2,4-㗁二唑-5-基)四氫吖唉-1-基)甲酮； (4-(5-(三級丁基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)苯基)(6-(3-環丙基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)甲酮； (4-(5-(三級丁基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)苯基)(6-(3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)甲酮； [4-(5-三級丁基-1,2,4-㗁二唑-3-基)苯基]-[6-[3-(三氟甲基)吡唑-1-基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； [4-(5-三級丁基-1,2,4-㗁二唑-3-基)苯基]-[6-(4-氯吡唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； [4-(5-三級丁基-1,2,4-㗁二唑-3-基)苯基]-[6-(4-環丙基吡唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； 1-[2-[4-(5-三級丁基-1,2,4-㗁二唑-3-基)苯甲醯基]-2-氮雜螺[3.3]庚-6-基]吡唑-3-甲腈； [4-(5-三級丁基-1,2,4-㗁二唑-3-基)苯基]-[6-[3-(1-甲基環丙基)吡唑-1-基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； [4-(5-三級丁基-1,2,4-㗁二唑-3-基)苯基]-[6-[5-(1-甲基環丙基)吡唑-1-基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； [4-(5-三級丁基-1,2,4-㗁二唑-3-基)苯基]-[6-(4-甲氧基吡唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； [4-(5-三級丁基-1,2,4-㗁二唑-3-基)苯基]-[6-(4,5,6,7-四氫吲唑-2-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； [4-(5-三級丁基-1,2,4-㗁二唑-3-基)苯基]-[6-(3-甲氧基吡唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； [4-(5-三級丁基-1,2,4-㗁二唑-3-基)苯基]-[6-(6,7-二氫-4H-吡喃并[4,3-c]吡唑-2-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； [4-(5-三級丁基-1,2,4-㗁二唑-3-基)苯基]-[6-(4-氟吡唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； [4-(5-三級丁基-1,2,4-㗁二唑-3-基)苯基]-[6-[5-(三氟甲基)吡唑-1-基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； [4-(5-三級丁基-1,2,4-㗁二唑-3-基)苯基]-[6-(5-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； [4-(5-三級丁基-1,2,4-㗁二唑-3-基)苯基]-[6-(6,7-二氫-4H-吡喃并[4,3-c]吡唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； [4-(5-三級丁基-1,2,4-㗁二唑-3-基)苯基]-[6-(5-甲氧基吡唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； 1-[2-[4-(5-三級丁基-1,2,4-㗁二唑-3-基)苯甲醯基]-2-氮雜螺[3.3]庚-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲腈； 1-[2-[4-(5-三級丁基-1,2,4-㗁二唑-3-基)苯甲醯基]-2-氮雜螺[3.3]庚-6-基]吡唑-4-甲腈； [4-(5-三級丁基-1,2,4-㗁二唑-3-基)苯基]-[6-(4,5,6,7-四氫吲唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； [4-(5-三級丁基-1,2,4-㗁二唑-3-基)苯基]-[6-(6-甲基-3-吡啶基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[5-甲基-6-[[1-(三氟甲基)環丙基]甲氧基]-3-吡啶基]甲酮； [6-(4-環丙基咪唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[5-甲基-6-[[1-(三氟甲基)環丙基]甲氧基]-3-吡啶基]甲酮； [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[5-氟-6-[[1-(三氟甲基)環丙基]甲氧基]-3-吡啶基]甲酮； [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[6-甲基-5-[[1-(三氟甲基)環丙基]甲氧基]吡𠯤-2-基]甲酮； [6-(4-環丙基咪唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[5-氟-6-[[1-(三氟甲基)環丙基]甲氧基]-3-吡啶基]甲酮； [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[5-氟-6-[(1-甲基環丙基)甲氧基]-3-吡啶基]甲酮； [[6-(4-環丙基咪唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[5-氟-6-[(1-甲基環丙基)甲氧基]-3-吡啶基]甲酮； [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[2-[[1-(三氟甲基)環丙基]甲氧基]嘧啶-5-基]甲酮； [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[5-甲基-6-[[1-(三氟甲基)環丙基]甲氧基]嗒𠯤-3-基]甲酮； [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[3-[4-(三氟甲氧基)苯基]四氫吖唉-1-基]甲酮； [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[3-[4-(1-𠰌啉基環丙基)苯基]四氫吖唉-1-基]甲酮； 6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[3-[4-(1,1-二氟乙基)苯基]四氫吖唉-1-基]甲酮； [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[3-[3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基]四氫吖唉-1-基]甲酮； [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[3-[4-(2,2,2-三氟乙基)苯基]四氫吖唉-1-基]甲酮； [3-(4-環丙基-2-氟-苯基)四氫吖唉-1-基]-[6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； 5-[1-[6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]四氫吖唉-3-基]-2-(三氟甲氧基)苄腈； [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[6-[[2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[6-[(2,4-二氟苯基)甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； 6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[6-[2-氟-4-(三氟甲氧基)苯氧基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[6-[4-(三氟甲基)苯氧基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； [3-(4-三級丁基苯基)四氫吖唉-1-基]-[6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； [6-(2-氯-4-氟-苯氧基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； (6-(3-環丙基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)(6-(3-氟-5-(三氟甲基)苯氧基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)甲酮； 2-[[2-[6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2-氮雜螺[3.3]庚-6-基]氧]-5-(三氟甲氧基)苄腈； [6-(4-環丙基咪唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[3-[4-[1-(三氟甲基)環丙基]苯基]四氫吖唉-1-基]甲酮； [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[3-[[2-氟-4-(五氟-λ⁶-氫硫基)苯基]甲氧基]四氫吖唉-1-基]甲酮； (6-(3-環丙基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)(6-(3,4-二氟苄基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)甲酮； (6-(3-環丙基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)(6-((6-(三氟甲基)吡𠯤-2-基)氧)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)甲酮； [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[6-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； [3-[3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基]四氫吖唉-1-基]-[6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[6-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[6-[2-(三氟甲基)嘧啶-4-基]氧-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； (6-(3-環丙基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)(6-((6-(二氟甲氧基)吡啶-3-基)氧)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)甲酮； [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[6-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]氧-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[6-[4-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氧-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； (6-(3-環丙基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)(6-(2,4-二氟苯氧基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)甲酮； (6-(3-環丙基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)氧)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)甲酮； (6-(3-環丙基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)(6-((2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)氧)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)甲酮； [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[6-[6-(三氟甲基)嗒𠯤-3-基]氧-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； (6-(3-環丙基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)(6-((5-氟吡啶-3-基)氧)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)甲酮； (4-(5-(三級丁基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)苯基)(6-(4-環丙基-1H-咪唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)甲酮； [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[6-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； 4-[[2-[6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2-氮雜螺[3.3]庚-6-基]氧]-1-甲基-吡啶-2-酮； [6-(5-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[3-[4-[1-(三氟甲基)環丙基]苯基]四氫吖唉-1-基]甲酮； [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[6-(3,4-二氟苯氧基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； [3-[3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基]四氫吖唉-1-基]-[6-(4-環丙基咪唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[6-[5-(三氟甲基)吡𠯤-2-基]氧-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； (6-(3-環丙基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)(3-((4-(三氟甲氧基)苄基)氧)四氫吖唉-1-基)甲酮； (6-(3-環丙基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)(3-((4-(三氟甲基)苄基)氧)四氫吖唉-1-基)甲酮； (6-(3-環丙基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)(3-((2-氟-5-(三氟甲基)苄基)氧)四氫吖唉-1-基)甲酮； (6-(3-環丙基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)(3-((3-氟-4-(三氟甲基)苄基)氧)四氫吖唉-1-基)甲酮； (6-(3-環丙基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)(3-((2-氟-4-(三氟甲氧基)苄基)氧)四氫吖唉-1-基)甲酮； (6-(3-環丙基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)(3-((3-氟-5-(三氟甲基)苄基)氧)四氫吖唉-1-基)甲酮； (3-((2-氯-4-氟苄基)氧)四氫吖唉-1-基)(6-(3-環丙基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)甲酮； (6-(3-環丙基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)(3-((4-氟-2-(三氟甲基)苄基)氧)四氫吖唉-1-基)甲酮； (6-(3-環丙基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)(6-(2,5-二氟苯氧基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)甲酮； (6-(3-環丙基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)(6-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)甲酮； (6-(3-環丙基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)(6-((5-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)甲酮； (6-((5-氯吡啶-3-基)氧)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)(6-(3-環丙基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)甲酮； (6-((6-氯吡啶-3-基)氧)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)(6-(3-環丙基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)甲酮； [3-[2-氯-4-(三氟甲氧基)苯基]四氫吖唉-1-基]-[6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[3-[3,5-二氟-4-(三氟甲氧基)苯基]四氫吖唉-1-基]甲酮； [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[3-[2-氟-4-(三氟甲氧基)苯基]四氫吖唉-1-基]甲酮； [3-(2-三級丁基噻唑-4-基)四氫吖唉-1-基]-[6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[4-[5-(2,2-二甲基丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]苯基]甲酮； [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[外消旋-(3aS,6aR)-5-[2-氟-4-(三氟甲基)苯氧基]-3,3a,4,5,6,6a-六氫-1H-環戊[c]吡咯-2-基]甲酮； [4-(5-三級丁基-1,2,4-㗁二唑-3-基)苯基]-[6-(3-環丁基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； [6-(4-環丙基咪唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[外消旋-(3aR,6aS)-5-(2-氯-4-氟-苯氧基)-3,3a,4,5,6,6a-六氫-1H-環戊[c]吡咯-2-基]甲酮； [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[3-[2-[4-(二氟甲氧基)苯基]乙炔基]四氫吖唉-1-基]甲酮； [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[外消旋-(3aR,6aS)-5-(2-氯-4-氟-苯氧基)-3,3a,4,5,6,6a-六氫-1H-環戊[c]吡咯-2-基]甲酮； (3-(2-氯-3-環丙基苯氧基)四氫吖唉-1-基)(6-(3-環丙基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)甲酮； (3-(4-氯-3-環丙基苯氧基)四氫吖唉-1-基)(6-(3-環丙基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)甲酮； (6-(3-環丙基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)(3-(2-氟-4-(三氟甲基)苯氧基)四氫吖唉-1-基)甲酮； (3-(2-氯-4-甲基苯氧基)四氫吖唉-1-基)(6-(3-環丙基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)甲酮； (6-(3-環丙基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)(3-(2,4-二氯苯氧基)四氫吖唉-1-基)甲酮； (3-(4-氯-2-氟苯氧基)四氫吖唉-1-基)(6-(3-環丙基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)甲酮； (3-((2-氯-6-甲基吡啶-3-基)氧)四氫吖唉-1-基)(6-(3-環丙基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)甲酮； [6-(4-環丙基咪唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[3-[[4-(三氟甲基)苯基]甲氧基]四氫吖唉-1-基]甲酮； [6-(4-環丙基咪唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[3-[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲氧基]四氫吖唉-1-基]甲酮； [6-(4-環丙基咪唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[3-[[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲氧基]四氫吖唉-1-基]甲酮； [6-(4-環丙基咪唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[3-[[4-(五氟-λ⁶-氫硫基)苯基]甲氧基]四氫吖唉-1-基]甲酮； [6-(4-環丙基咪唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[3-[[2-氟-4-(五氟-λ⁶-氫硫基)苯基]甲氧基]四氫吖唉-1-基]甲酮； [6-(4-環丙基咪唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[3-[[4-甲基-3-(三氟甲基)苯基]甲氧基]四氫吖唉-1-基]甲酮； [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[3-[2-[2-(二氟甲基)苯基]乙炔基]四氫吖唉-1-基]甲酮； [3-[(4-氯-2-氟-苯基)甲氧基]四氫吖唉-1-基]-[6-(4-環丙基咪唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； [3-[(2-氯-4-氟-苯基)甲氧基]四氫吖唉-1-基]-[6-(4-環丙基咪唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； [6-(4-環丙基咪唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[3-[(2,4-二氟苯基)甲氧基]四氫吖唉-1-基]甲酮； 4-[[2-[6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2-氮雜螺[3.3]庚-6-基]氧]-3-氟-苄腈； [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[外消旋-(3aS,6aR)-5-[4-(二氟甲氧基)-2-氟-苯氧基]-3,3a,4,5,6,6a-六氫-1H-環戊[c]吡咯-2-基]甲酮； [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[外消旋-(3aS,6aR)-5-[4-(三氟甲基)苯氧基]-3,3a,4,5,6,6a-六氫-1H-環戊[c]吡咯-2-基]甲酮； 2-[[外消旋-(3aS,6aR)-2-[6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-3,3a,4,5,6,6a-六氫-1H-環戊[c]吡咯-5-基]氧]-5-(三氟甲基)苄腈； [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[外消旋-(3aS,6aR)-5-[3-氯-4-(三氟甲基)苯氧基]-3,3a,4,5,6,6a-六氫-1H-環戊[c]吡咯-2-基]甲酮； [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[外消旋-(3aS,6aR)-5-[2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯氧基]-3,3a,4,5,6,6a-六氫-1H-環戊[c]吡咯-2-基]甲酮； [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[外消旋-(3aS,6aR)-5-[3-氟-4-(三氟甲基)苯氧基]-3,3a,4,5,6,6a-六氫-1H-環戊[c]吡咯-2-基]甲酮； 5-[[外消旋-(3aS,6aR)-2-[6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-3,3a,4,5,6,6a-六氫-1H-環戊[c]吡咯-5-基]氧]-2-(三氟甲基)苄腈； [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[外消旋-(3aS,6aR)-5-(3,4-二氟苯氧基)-3,3a,4,5,6,6a-六氫-1H-環戊[c]吡咯-2-基]甲酮； [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[外消旋-(3aS,6aR)-5-[4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基]-3,3a,4,5,6,6a-六氫-1H-環戊[c]吡咯-2-基]甲酮； [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[外消旋-(3aS,6aR)-5-(2,4-二氟苯氧基)-3,3a,4,5,6,6a-六氫-1H-環戊[c]吡咯-2-基]甲酮； [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[外消旋-(3aS,6aR)-5-(4-氟-2-甲氧基-苯氧基)-3,3a,4,5,6,6a-六氫-1H-環戊[c]吡咯-2-基]甲酮； [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[外消旋-(3aS,6aR)-5-(4-氟-2-甲磺醯基-苯氧基)-3,3a,4,5,6,6a-六氫-1H-環戊[c]吡咯-2-基]甲酮； [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[外消旋-(3aS,6aR)-5-(2,4,6-三氟苯氧基)-3,3a,4,5,6,6a-六氫-1H-環戊[c]吡咯-2-基]甲酮； [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[外消旋-(3aS,6aR)-5-(4-氟-3-甲基-苯氧基)-3,3a,4,5,6,6a-六氫-1H-環戊[c]吡咯-2-基]甲酮； [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[外消旋-(3aS,6aR)-5-(4-氟-3-氯-苯氧基)-3,3a,4,5,6,6a-六氫-1H-環戊[c]吡咯-2-基]甲酮； 2-氟-5-[[外消旋-(3aS,6aR)-2-[6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-3,3a,4,5,6,6a-六氫-1H-環戊[c]吡咯-5-基]氧]苄腈； [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[外消旋-(3aS,6aR)-5-(4,5-二氟-2-甲基-苯氧基)-3,3a,4,5,6,6a-六氫-1H-環戊[c]吡咯-2-基]甲酮； 5-氟-2-[[外消旋-(3aS,6aR)-2-[6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-3,3a,4,5,6,6a-六氫-1H-環戊[c]吡咯-5-基]氧]苄腈； [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[外消旋-(3aS,6aR)-5-(4-氟-3-甲磺醯基-苯氧基)-3,3a,4,5,6,6a-六氫-1H-環戊[c]吡咯-2-基]甲酮； [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[外消旋-(3aS,6aR)-5-(4-氟-3-甲氧基-苯氧基)-3,3a,4,5,6,6a-六氫-1H-環戊[c]吡咯-2-基]甲酮； [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[外消旋-(3aS,6aR)-5-[2,4-二氟-5-(三氟甲基)苯氧基]-3,3a,4,5,6,6a-六氫-1H-環戊[c]吡咯-2-基]甲酮； [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[外消旋-(3aS,6aR)-5-[4-氟-3-(三氟甲氧基)苯氧基]-3,3a,4,5,6,6a-六氫-1H-環戊[c]吡咯-2-基]甲酮； [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[外消旋-(3aS,6aR)-5-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]-3,3a,4,5,6,6a-六氫-1H-環戊[c]吡咯-2-基]甲酮； [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[外消旋-(3aS,6aR)-5-[3-氟-4-(三氟甲氧基)苯氧基]-3,3a,4,5,6,6a-六氫-1H-環戊[c]吡咯-2-基]甲酮； [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[3-[[5-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲氧基]四氫吖唉-1-基]甲酮； [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[6-[[1-(三氟甲基)環丙基]甲氧基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[2-甲基-3-[[4-(三氟甲基)苯基]甲氧基]四氫吖唉-1-基]甲酮； [6-(4-環丙基咪唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[3-[2-[2-(二氟甲基)苯基]乙炔基]四氫吖唉-1-基]甲酮； [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[3-[5-[1-(三氟甲基)環丙基]-1,2,4-㗁二唑-3-基]四氫吖唉-1-基]甲酮； [6-(4-環丙基咪唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[3-[5-[1-(三氟甲基)環丙基]-1,2,4-㗁二唑-3-基]四氫吖唉-1-基]甲酮； [6-(4-環丙基咪唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[5-甲基-6-[(1-甲基環丙基)甲氧基]-3-吡啶基]甲酮； [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[5-甲基-6-[(1-甲基環丙基)甲氧基]-3-吡啶基]甲酮； [6-(4-環丙基咪唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[3-[4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡唑-1-基]四氫吖唉-1-基]甲酮； [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[3-[5-[1-(三氟甲基)環丙基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]四氫吖唉-1-基]甲酮； [4-(5-三級丁基-1,2,4-㗁二唑-3-基)苯基]-[6-(4-甲基吡唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； [6-(4-甲基吡唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[5-甲基-6-[[1-(三氟甲基)環丙基]甲氧基]-3-吡啶基]甲酮； [4-(5-三級丁基-1,2,4-㗁二唑-3-基)苯基]-[6-(3-甲基吡唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[8-[[1-(三氟甲基)環丙基]甲氧基]-5-氮雜螺[2.5]辛-5-基]甲酮； [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[3,3-二氟-4-[[1-(三氟甲基)環丙基]甲氧基]-1-哌啶基]甲酮； [6-(3-環丙基吡唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[5-甲基-6-[[1-(三氟甲基)環丙基]甲氧基]-3-吡啶基]甲酮； [6-(3-環丙基吡唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[5-甲基-6-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙氧基)-3-吡啶基]甲酮； [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[5-(三氟甲基)-6-[[1-(三氟甲基)環丙基]甲氧基]-3-吡啶基]甲酮； [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[5-(氧雜環丁烷-3-基)-6-[[1-(三氟甲基)環丙基]甲氧基]-3-吡啶基]甲酮； [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[4-[[1-(三氟甲基)環丙基]甲氧基甲基]-1-雙環[2.2.2]辛基]甲酮； [4-(5-三級丁基-1,2,4-㗁二唑-3-基)苯基]-[6-(3-乙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； [4-(5-三級丁基-1,2,4-㗁二唑-3-基)苯基]-[6-(4-乙基咪唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； [4-(5-三級丁基-1,2,4-㗁二唑-3-基)苯基]-[6-[4-(三氟甲基)咪唑-1-基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； [4-(5-三級丁基-1,2,4-㗁二唑-3-基)苯基]-[6-(4-氯咪唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； 1-[2-[4-(5-三級丁基-1,2,4-㗁二唑-3-基)苯甲醯基]-2-氮雜螺[3.3]庚-6-基]咪唑-4-甲腈； [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[4-[[1-(三氟甲基)環丙基]甲氧基甲基]降莰烷-1-基]甲酮； [3-(5-三級丁基-1,2,4-㗁二唑-3-基)-1-雙環[1.1.1]戊基]-[6-(4-環丙基咪唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； [3-(5-三級丁基-1,2,4-㗁二唑-3-基)-1-雙環[1.1.1]戊基]-[6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[3-[1-[1-(三氟甲基)環丙基]三唑-4-基]四氫吖唉-1-基]甲酮； [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[3-[4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡唑-1-基]四氫吖唉-1-基]甲酮； [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[3-[3-[1-(三氟甲基)環丙基]-1,2,4-㗁二唑-5-基]四氫吖唉-1-基]甲酮； [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[3-[1-[3-(三氟甲基)氧雜環丁烷-3-基]三唑-4-基]四氫吖唉-1-基]甲酮； [4-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)苯基]-[6-(3-氯-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； [4-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)苯基]-[6-(3-環丙基吡唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； [4-(1-三級丁基吡唑-4-基)苯基]-[6-(3-氯-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； [4-(5-三級丁基-1,2,4-㗁二唑-3-基)苯基]-[6-(3-環丙基吡唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； [4-(5-三級丁基-1,2,4-㗁二唑-3-基)苯基]-[6-(3-氯-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[3-[[1-(三氟甲基)環丙基]甲氧基甲基]環丁基]甲酮； [6-(3-環丙基吡唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[5-甲基-6-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙氧基)-3-吡啶基]甲酮； [6-(3-氯-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[5-甲基-6-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙氧基)-3-吡啶基]甲酮； [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[3-[[1-(三氟甲基)環丙基]甲氧基]環丁基]甲酮； (6-(3-(四氫吖唉-1-基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)(3-((4-(三氟甲基)苄基)氧)四氫吖唉-1-基)甲酮； [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-4-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[外消旋-(3aS,6aR)-5-(2-氯-4-氟-苯氧基)-3,3a,4,5,6,6a-六氫-1H-環戊[c]吡咯-2-基]甲酮； [4-(5-三級丁基-1,2,4-㗁二唑-3-基)苯基]-[6-(2-環丙基㗁唑-5-基)-6-羥基-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； [4-(5-三級丁基-1,2,4-㗁二唑-3-基)苯基]-[6-(5-環丙基吡唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； [3-(1-三級丁基吡唑-4-基)四氫吖唉-1-基]-[6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[3-[3-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基]四氫吖唉-1-基]甲酮； (6-(3-環丙基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)(3-(4-環丙基苯氧基)四氫吖唉-1-基)甲酮； [6-(3-環丁基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[6-[(2,4-二氟苯基)甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； (3-((3-氯-4-環丙基吡啶-2-基)氧)四氫吖唉-1-基)(6-(3-環丙基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)甲酮； [6-[(2,4-二氟苯基)甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[6-(3-乙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； (6-(3-環丙基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)(3-(3-環丙基-4-(三氟甲基)苯氧基)四氫吖唉-1-基)甲酮； 5-環丙基-2-((1-(6-(3-環丙基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基)四氫吖唉-3-基)氧)苄腈； [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[6-[2-氟-4-(三氟甲基)苄基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； (6-(3-環丙基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)(3-(4-環丙基-2-氟苯氧基)四氫吖唉-1-基)甲酮； 2-環丙基-6-((1-(6-(3-環丙基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基)四氫吖唉-3-基)氧)苄腈； [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[6-(3-甲磺醯基苄基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[6-[[5-(三氟甲基)吡𠯤-2-基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； 3-[3-[1-[6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]四氫吖唉-3-基]氧苯基]-2,2-二甲基丙酸甲酯； N-[2-[6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2-氮雜螺[3.3]庚-6-基]-3-(三氟甲基)苯磺醯胺； [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]-2-基]-[6-[[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]甲基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； [4-[(R)-(3-環丙基-1,2,4-㗁二唑-5-基)-(4-氟苯基)甲基]-1-哌啶基]-[6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； (6-(3-環丙基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)(3-(3-環丙基-2-氟苯氧基)四氫吖唉-1-基)甲酮； [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[6-[(3,5-二氟-2-吡啶基)甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； 2-[3-[1-[6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]四氫吖唉-3-基]氧苯基]-2-甲基丙酸甲酯； (6-(2-氯-4-氟苄基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基)(6-(3-環丙基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)甲酮； (6-(3-環丙基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)(3-(4-(三氟甲基)苯氧基)四氫吖唉-1-基)甲酮； [6-[(2,4-二氟苯基)甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[6-(3-異丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； (6-(3-環丙基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)(3-((4-環丙基-3-氟吡啶-2-基)氧)四氫吖唉-1-基)甲酮； [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[6-(4-甲磺醯基苄基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[3-[6-[3-羥基-3-(三氟甲基)四氫吖唉-1-基]-3-吡啶基]四氫吖唉-1-基]甲酮； (4-((3-環丙基-1,2,4-㗁二唑-5-基)(4-氟苯基)甲基)哌啶-1-基)(6-(3-環丙基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)甲酮； (6-(3-環丙基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)(3-((6-環丙基-2-氟吡啶-3-基)氧)四氫吖唉-1-基)甲酮； [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[2-[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-6-基]甲酮； [3-[(5-環丙基-2-吡啶基)氧]四氫吖唉-1-基]-[6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； (6-(3-環丙基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)(6-((4-氟-2-(三氟甲基)苯基)磺醯基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基)甲酮； [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[3-[6-[3-羥基-3-(三氟甲基)吡咯啶基]-3-吡啶基]四氫吖唉-1-基]甲酮； [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[2-(3,5-二氟苯基)磺醯基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-6-基]甲酮； [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[3-[6-[(3R)-3-羥基-3-(三氟甲基)吡咯啶-1-基]-3-吡啶基]四氫吖唉-1-基]甲酮； N-[2-[6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2-氮雜螺[3.3]庚-6-基]-2,2-二甲基-丙烷-1-磺醯胺； [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[3-[6-[(3S)-3-羥基-3-(三氟甲基)吡咯啶基]-3-吡啶基]四氫吖唉-1-基]甲酮； [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[6-[(5-氟-2-吡啶基)甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； [6-[(2,4-二氟苯基)甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[6-(4-甲基咪唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； (6-(3-環丙基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)(3-(2-甲氧基-3-(三氟甲基)苯氧基)四氫吖唉-1-基)甲酮； (6-(3-環丙基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)(3-(3-環丙基-4-氟苯氧基)四氫吖唉-1-基)甲酮； [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[6-(3,5-二氟苄基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； (3-(2-氯-3-(三氟甲基)苯氧基)四氫吖唉-1-基)(6-(3-環丙基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)甲酮； [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[2-[2-(三氟甲基)苯基]磺醯基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-6-基]甲酮； (2-環己基磺醯基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-6-基)-[6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[2-[4-(三氟甲基)苯基]磺醯基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-6-基]甲酮； [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[2-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]磺醯基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-6-基]甲酮； [4-[(S)-(3-環丙基-1,2,4-㗁二唑-5-基)-(4-氟苯基)甲基]-1-哌啶基]-[6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； (6-((2-氯-4-氟苯基)磺醯基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基)(6-(3-環丙基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)甲酮； 2-[[2-[6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-6-基]甲基]苯甲酸甲酯； [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[2-[4-(三氟甲氧基)苯基]磺醯基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-6-基]甲酮； [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[2-(2,4-二氟苯基)磺醯基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-6-基]甲酮； [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[6-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[2-[3-(三氟甲氧基)苯基]磺醯基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-6-基]甲酮； [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[6-(2,4-二氟苄基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； (3-((4-氯-5-環丙基吡啶-3-基)氧)四氫吖唉-1-基)(6-(3-環丙基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)甲酮； [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[2-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]磺醯基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-6-基]甲酮； [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-(2-六氫吡啶基磺醯基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-6-基)甲酮； [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[7-(4-氟-2-甲磺醯基-苯氧基)-2-氮雜螺[3.5]壬-2-基]甲酮； [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-(2-新戊基磺醯基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-6-基)甲酮； 2-[[6-[6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基]磺醯基]苄腈； (6-(3-環丙基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)(3-(2-氟-4-甲基苯氧基)四氫吖唉-1-基)甲酮； [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[2-(2,4,6-三氟苯基)磺醯基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-6-基]甲酮； [2-[(2-氯-3-吡啶基)磺醯基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-6-基]-[6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； [2-(環己基甲磺醯基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-6-基]-[6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[2-(3-甲氧基苯基)磺醯基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-6-基]甲酮； N-[[1-[6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]四氫吖唉-3-基]甲基]-3-(三氟甲基)苯磺醯胺； 6-[6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-N-[[1-(三氟甲基)環丙基]甲基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-磺醯胺； (6-(3-環丙基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)(3-((6-(三氟甲基)嗒𠯤-3-基)氧)四氫吖唉-1-基)甲酮； (6-(3-環丙基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)(3-(4-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧)-1H-吡唑-1-基)四氫吖唉-1-基)甲酮； (2-苯并呋咱-4-基磺醯基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-6-基)-[6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[2-(2-甲氧基苯基)磺醯基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-6-基]甲酮； [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[3-[4-[1-(2H-四唑-5-基)環丙基]苯基]四氫吖唉-1-基]甲酮； N-[[1-[6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-4-哌啶基]甲基]-4-(三氟甲基)苯磺醯胺； (3-((6-氯-5-環丙基吡啶-3-基)氧)四氫吖唉-1-基)(6-(3-環丙基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)甲酮； [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[2-[[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]磺醯基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-6-基]甲酮； 6-[6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-N-(4-氟苄基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-磺醯胺； 2-[[2-[6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-6-基]甲基]苯磺醯胺； [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[6-[(3,5-二氟-2-吡啶基)甲基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； N-[[1-[6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-4-哌啶基]甲基]-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺； 6-[6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-N-[1-(三氟甲基)環丙基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-磺醯胺； 4-(1-(6-(3-環丙基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基)四氫吖唉-3-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)吡啶-2(1H)-酮； [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[3-[[2-氟-4-(三氟甲基)苄基]胺基]四氫吖唉-1-基]甲酮； [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[2-[[4-(三氟甲基)-3-吡啶基]磺醯基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-6-基]甲酮； 2-[[6-[6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基]磺醯基]苯甲酸甲酯； (2-苄基磺醯基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-6-基)-[6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[3-(2-氟-4-甲磺醯基-苄基)氧四氫吖唉-1-基]甲酮； [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[6-[[6-(三氟甲基)嗒𠯤-3-基]胺基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[2-[[5-(三氟甲基)-3-吡啶基]磺醯基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-6-基]甲酮； 6-[6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-N-(1-甲基環丙基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-磺醯胺； (6-(3-環丙基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)(3-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧)四氫吖唉-1-基)甲酮； 4-氯-N-[[1-[6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-4-哌啶基]甲基]苯磺醯胺； [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[2-[2-(4-氟苯基)乙基磺醯基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-6-基]甲酮； [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[2-(3,4-二氟苯基)磺醯基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-6-基]甲酮； (6-(3-環丙基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)(3-((2-環丙基嘧啶-4-基)氧)四氫吖唉-1-基)甲酮； (6-(6-(3-環丙基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基)(4-氟-2-(三氟甲基)苯基)甲酮； N-[[1-[6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]四氫吖唉-3-基]甲基]-4-(三氟甲基)苯磺醯胺； N-[2-[6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2-氮雜螺[3.3]庚-6-基]-1-(三氟甲基)環丙烷甲醯胺； [2-[(4-氯-3-吡啶基)磺醯基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-6-基]-[6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； 2-[3-[1-[6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]四氫吖唉-3-基]氧苯基]-2-甲基丙酸； [3-(6-環丙基嗒𠯤-3-基)氧四氫吖唉-1-基]-[6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[2-(3,5-二甲基異㗁唑-4-基)磺醯基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-6-基]甲酮； [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[2-(4-甲氧基苯基)磺醯基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-6-基]甲酮； (6-(3-環丙基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)(3-((2-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氧)四氫吖唉-1-基)甲酮； [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-(2-吡咯啶并磺醯基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-6-基)甲酮； (6-(3-環丙基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)(3-((6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氧)四氫吖唉-1-基)甲酮； [2-[(6-氯-2-吡啶基)磺醯基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-6-基]-[6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； 3-[[6-[6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基]磺醯基]苄腈； [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[2-(1-甲基環丙基)磺醯基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-6-基]甲酮； (6-(3-環丙基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)(3-(5-(2,4-二氟苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)四氫吖唉-1-基)甲酮； [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[2-(4-氟-2-甲氧基-苯基)磺醯基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-6-基]甲酮； (2S)-2-[1-[6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-4-哌啶基]-2-(4-氟苯基)乙醯胺； (6-(2-氯-4-氟苯甲醯基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基)(6-(3-環丙基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)甲酮； 4-[1-[6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]四氫吖唉-3-基]苯磺醯胺； 3-[[6-[6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基]磺醯基]-4-氟-苯甲醯胺； N-[4-[[6-[6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基]磺醯基]苯基]乙醯胺； [2-(環丙基甲磺醯基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-6-基]-[6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[2-[[2-(三氟甲基)-3-吡啶基]磺醯基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-6-基]甲酮； 4-[[6-[6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基]磺醯基]苯甲醯胺； 3-[3-[1-[6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]四氫吖唉-3-基]氧苯基]-2,2-二甲基丙酸； [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[2-(5-甲基異㗁唑-4-基)磺醯基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-6-基]甲酮； (2R)-2-[1-[6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-4-哌啶基]-2-(4-氟苯基)乙醯胺； N-[[1-[6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]四氫吖唉-3-基]甲基]-4-氟-2-(三氟甲基)苯磺醯胺； (6-(3-環丙基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)(3-((6-(三氟甲基)吡𠯤-2-基)氧)四氫吖唉-1-基)甲酮； [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-(2-三氟甲磺醯基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-6-基)甲酮； 2-[1-[6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-4-哌啶基]-2-(4-氟苯基)乙醯胺； (2S)-2-[4-[6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]哌𠯤并基]-2-(4-氟苯基)乙醯胺； [3-[[4-(五氟-l6-氫硫基)苯基]甲氧基]四氫吖唉-1-基]-[6-[4-(三氟甲基)咪唑-1-基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； 4-[[6-[6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基]磺醯基]苄腈； [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[2-[(2-甲氧基-3-吡啶基)磺醯基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-6-基]甲酮； [2-(2-胺基嘧啶-5-基)磺醯基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-6-基]-[6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； 2-[2-[6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-6-基]-N-甲基-2-苯基-乙醯胺； 1-(1-(6-(3-環丙基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基)四氫吖唉-3-基)-N-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-4-甲醯胺； 2-[[2-[6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-6-基]甲基]苯甲酸； 6-[6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-N,N-二甲基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-磺醯胺； [6-(4-甲基咪唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[3-[[4-(五氟-l6-氫硫基)苯基]甲氧基]四氫吖唉-1-基]甲酮； (6-(3-環丙基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)(3-((4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氧)四氫吖唉-1-基)甲酮； [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[2-(3-吡啶基磺醯基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-6-基]甲酮； [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-(2-𠰌啉基磺醯基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-6-基)甲酮； 3-[[1-[6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-4-哌啶基]甲基]-4-氟-苯磺醯胺； [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-(2-丙基磺醯基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-6-基)甲酮； N-[1-[6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-4-哌啶基]-4-(三氟甲基)苯磺醯胺； [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[3-[4-(三氟甲基)嗒𠯤-3-基]氧四氫吖唉-1-基]甲酮； 2-[[6-[6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基]磺醯基]苯甲醯胺； 4-[[6-[6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基]磺醯基]苯甲酸； N-[[1-[6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-4-哌啶基]甲基]苯磺醯胺； (2R)-2-[4-[6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]哌𠯤并基]-2-(4-氟苯基)乙醯胺； 3-[[6-[6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基]磺醯基]-4-氟-苯甲酸； [6-[(2,4-二氟苯基)甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[6-(5-乙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[2-(2,2,2-三氟乙基磺醯基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-6-基]甲酮； (2S)-2-[4-[6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]哌𠯤并基]-2-(4-氟苯基)-N-甲基-乙醯胺； [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[2-(1-甲基吡唑-4-基)磺醯基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-6-基]甲酮； 2-[4-[6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]哌𠯤并基]-2-(4-氟苯基)乙醯胺； (6-(3-環丙基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)(3-(5-(環丙基甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)四氫吖唉-1-基)甲酮； 2-[[6-[6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基]磺醯基]-N-甲基-苯甲醯胺； (2R)-2-[4-[6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]哌𠯤并基]-2-(4-氟苯基)-N-甲基-乙醯胺； N-[1-[6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-4-哌啶基]-4-氟-苯磺醯胺； 1-[2-[6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-6-基]-2,2,2-三氟-乙酮； 2-[[6-[6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基]磺醯基]苯甲酸； [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[2-(1,1-二酮硫雜環丁烷 (diketothietan)-3-基)磺醯基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-6-基]甲酮； 2-[4-[6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]哌𠯤并基]-2-(4-氟苯基)-N-甲基-乙醯胺； [3-[4-(4-氯-2-甲磺醯基-苯基)苯基]四氫吖唉-1-基]-[6-(三唑-2-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； [3-[4-(4-氯-2-甲磺醯基-苯基)苯基]四氫吖唉-1-基]-[6-(三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； [6-[(2,4-二氟苯基)甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[6-(4-氟苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； [3-[4-(4-氯-2-甲磺醯基-苯基)苯基]四氫吖唉-1-基]-[6-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； [6-[(2,4-二氟苯基)甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[6-[4-(三氟甲磺醯基)苯基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； [6-[(2,4-二氟苯基)甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[6-(4-甲磺醯基苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； [6-[(2,4-二氟苯基)甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[6-[2-甲磺醯基-4-(三氟甲基)苯基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； [6-[(5-氯-2-吡啶基)甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[6-(5-氟-3-吡啶基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； [3-[4-[3-(2,2-二甲基丙基)三唑-4-基]苯基]四氫吖唉-1-基]-[6-(5-氟-3-吡啶基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； [3-[4-(4-氯-2-甲磺醯基-苯基)苯基]四氫吖唉-1-基]-[6-(5-氟-3-吡啶基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； [6-[3-(1-羥基環丙基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[(6S)-6-[(3,5-二氟-2-吡啶基)甲基]-2-氮雜螺[3.4]辛-2-基]甲酮； [6-[3-(1-羥基環丙基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[(6R)-6-[(3,5-二氟-2-吡啶基)甲基]-2-氮雜螺[3.4]辛-2-基]甲酮； [6-[[4-(三氟甲磺醯基)苯基]甲基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[6-[3-(三氟甲基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； [6-[[4-氟-2-(甲磺醯亞胺醯基)苯基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[6-[3-(1-羥基環丙基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； [3-[3-(5-環丙基-3-甲基-吡唑-1-基)-1-雙環[1.1.1]戊基]四氫吖唉-1-基]-[6-[3-(1-羥基環丙基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； [3-[3-(5-環丙基-3-甲基-吡唑-1-基)-1-雙環[1.1.1]戊基]四氫吖唉-1-基]-[6-[3-(1-羥基環丙基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； [3-[3-(3,5-二甲基吡唑-1-基)-1-雙環[1.1.1]戊基]四氫吖唉-1-基]-[6-[3-(1-羥基環丙基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[6-(1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基甲基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； [6-[(2,4-二氟苯基)甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[6-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； [6-[3-(1-羥基環丙基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[6-[[3-甲磺醯基-5-(三氟甲基)苯基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； [6-[3-(1-羥基環丙基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[(6S)-6-[[3-(三氟甲磺醯基)苯基]甲基]-2-氮雜螺[3.4]辛-2-基]甲酮； [6-[3-(1-羥基環丙基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[(6R)-6-[[3-(三氟甲磺醯基)苯基]甲基]-2-氮雜螺[3.4]辛-2-基]甲酮； [6-[3-(1-羥基環丙基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[(6S)-6-[[4-(三氟甲磺醯基)苯基]甲基]-2-氮雜螺[3.4]辛-2-基]甲酮； [6-[3-(1-羥基環丙基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[(6R)-6-[[4-(三氟甲磺醯基)苯基]甲基]-2-氮雜螺[3.4]辛-2-基]甲酮； [6-[(4-環丙基磺醯基苯基)甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[6-[3-(1-羥基環丙基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； 5-[[2-[6-[3-(1-羥基環丙基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2-氮雜螺[3.3]庚-6-基]甲基]-2-(三氟甲基)苄腈； [3-[4-(4-氯-2-甲磺醯基-苯基)苯基]四氫吖唉-1-基]-[6-(5-氟-3-吡啶基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； [6-[(5-氯-3-氟-2-吡啶基)甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[6-[3-(1-羥基環丙基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； 4-[[2-[6-[3-(1-羥基環丙基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2-氮雜螺[3.3]庚-6-基]甲基]-2-(三氟甲基)苄腈； [6-[3-(1-羥基環丙基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[7-[[4-(三氟甲磺醯基)苯基]甲基]-2,7-二氮雜螺[3.4]辛-2-基]甲酮； 3-[[2-[6-[3-(1-羥基環丙基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2-氮雜螺[3.3]庚-6-基]甲基]-5-(三氟甲基)苄腈； [3-[4-(4-氯-2-甲磺醯基-苯基)苯基]四氫吖唉-1-基]-[6-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； [6-[3-(1-羥基環丙基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[3-[6-[[1-(三氟甲基)環丙基]甲基胺基]-3-吡啶基]四氫吖唉-1-基]甲酮； [6-[3-(1-羥基環丙基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[3-[6-[(3R)-3-(三氟甲基)吡咯啶-1-基]-3-吡啶基]四氫吖唉-1-基]甲酮； [6-[3-(1-羥基環丙基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[6-[[3-(甲磺醯亞胺醯基)苯基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； [6-[(4-二甲基磷醯基苯基)甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[6-[3-(三氟甲基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[6-[(4-二甲基磷醯基苯基)甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； [6-[(5-二甲基磷醯基-2-吡啶基)甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[6-[3-(三氟甲基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[6-[(5-二甲基磷醯基-2-吡啶基)甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； [6-[(4-二甲基磷醯基苯基)甲基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[6-[3-(三氟甲基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； [6-[(2,4-二氟苯基)甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[6-(5-氟-3-吡啶基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； [6-[3-(1-羥基環丙基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[6-[[6-(三氟甲氧基)-3-吡啶基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； [6-[3-(1-羥基環丙基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[3-[3-[[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲基]-1-雙環[1.1.1]戊基]四氫吖唉-1-基]甲酮； [6-[3-(1-羥基環丙基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[6-(1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基甲基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[3-[3-[(5-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-1-雙環[1.1.1]戊基]四氫吖唉-1-基]甲酮； [6-[3-(1-羥基環丙基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[6-[[4-甲磺醯基-3-(三氟甲基)苯基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； [3-[6-(4-氯-2-甲磺醯基-苯基)-3-吡啶基]四氫吖唉-1-基]-[6-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； 5-[[(6S)-2-[6-[3-(1-羥基環丙基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2-氮雜螺[3.4]辛-6-基]氧]-2-(三氟甲基)吡啶-4-甲腈； [6-[(3,5-二氟-2-吡啶基)甲基]-2-氮雜螺[3.4]辛-2-基]-[6-[3-(1-羥基環丙基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； [6-[3-(1-羥基環丙基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[6-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]-2-氮雜螺[3.4]辛-2-基]甲酮； [6-[(5-氟-2-吡啶基)甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[6-[3-(1-羥基環丙基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； [6-[3-(1-羥基環丙基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[7-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]-2,7-二氮雜螺[3.5]壬-2-基]甲酮； [6-[3-(1-羥基環丙基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[7-[[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲基]-2,7-二氮雜螺[3.5]壬-2-基]甲酮； [6-[3-(1-羥基環丙基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[3-[[2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]甲基胺基]四氫吖唉-1-基]甲酮； [6-[3-(1-羥基環丙基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[3-[4-[5-[(1-甲基環丙基)甲基]-4H-1,2,4-三唑-3-基]苯基]四氫吖唉-1-基]甲酮； [6-[3-(1-羥基環丙基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[3-[3-[[1-(三氟甲基)環丙基]甲基胺基]-1-雙環[1.1.1]戊基]四氫吖唉-1-基]甲酮； [3-[4-(4-氯-2-甲磺醯基-苯基)苯基]四氫吖唉-1-基]-[6-[3-(1-羥基環丙基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； [6-[3-(1-羥基環丙基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[3-[6-[(3S)-3-(三氟甲基)吡咯啶-1-基]-3-吡啶基]四氫吖唉-1-基]甲酮； [3-[[2-氟-4-(三氟甲磺醯基)苯基]甲氧基]四氫吖唉-1-基]-[6-[3-(1-羥基環丙基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； [6-[3-(1-羥基環丙基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[3-[[4-(三氟甲磺醯基)苯基]甲氧基]四氫吖唉-1-基]甲酮； [6-[3-(1-羥基環丙基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[6-[[4-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； N-[2-[6-[3-(1-羥基環丙基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2-氮雜螺[3.3]庚-6-基]-3-(三氟甲基)苯磺醯胺； [6-[(3,5-二氟-2-吡啶基)甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[6-[3-(1-羥基環丙基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； [6-[(2-氟-4-甲磺醯基-苯基)甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[6-[3-(1-羥基環丙基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； [6-[(5-氯-2-吡啶基)甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[6-[3-(1-羥基環丙基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； [6-[3-(1-羥基環丙基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[6-[[4-(甲磺醯亞胺醯基)苯基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； [6-[3-(1-羥基環丙基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[6-[[3-(三氟甲磺醯亞胺醯基)苯基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； [6-[3-(1-羥基環丙基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[6-[[3-(三氟甲磺醯亞胺醯基)苯基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； [6-[3-(1-羥基環丙基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[6-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； [6-[3-(1-羥基環丙基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[6-[[6-(三氟甲基)嗒𠯤-3-基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； [6-[3-(1-羥基環丙基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[6-[[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； [6-[(3-氟-5-甲磺醯基-苯基)甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[6-[3-(1-羥基環丙基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； [6-[3-(1-羥基環丙基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[6-[[4-(三氟甲磺醯基)苯基]甲基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； [3-[4-(4-氯-2-甲磺醯基-苯基)苯基]四氫吖唉-1-基]-[6-(1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； [3-[(4-二甲基磷醯基苯基)甲氧基]四氫吖唉-1-基]-[6-[3-(三氟甲基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[3-[(4-二甲基磷醯基苯基)甲氧基]四氫吖唉-1-基]甲酮； [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[6-[[4-氟-2-(甲磺醯亞胺醯基)苯基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； [3-[4-[3-(2,2-二甲基丙基)三唑-4-基]苯基]四氫吖唉-1-基]-[6-(1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； [3-[3-[5-[1-(三氟甲基)環丙基]-4H-1,2,4-三唑-3-基]-1-雙環[1.1.1]戊基]四氫吖唉-1-基]-[6-[3-(三氟甲基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[3-[3-[5-[1-(三氟甲基)環丙基]-4H-1,2,4-三唑-3-基]-1-雙環[1.1.1]戊基]四氫吖唉-1-基]甲酮； [3-[3-[[[1-(三氟甲基)環丙基]胺基]甲基]-1-雙環[1.1.1]戊基]四氫吖唉-1-基]-[6-[3-(三氟甲基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； [3-[3-[[1-(三氟甲基)環丙基]甲基胺基]-1-雙環[1.1.1]戊基]四氫吖唉-1-基]-[6-[3-(三氟甲基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； [3-[6-[3-(三氟甲基)四氫吖唉-1-基]-3-吡啶基]四氫吖唉-1-基]-[6-[3-(三氟甲基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； [3-[2-[3-(三氟甲基)四氫吖唉-1-基]嘧啶-5-基]四氫吖唉-1-基]-[6-[3-(三氟甲基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； [3-[6-[[1-(三氟甲基)環丙基]甲基胺基]-3-吡啶基]四氫吖唉-1-基]-[6-[3-(三氟甲基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； [3-[4-[5-[(1-甲基環丙基)甲基]-4H-1,2,4-三唑-3-基]苯基]四氫吖唉-1-基]-[6-[3-(三氟甲基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； [3-[6-[(3S)-3-(三氟甲基)吡咯啶-1-基]-3-吡啶基]四氫吖唉-1-基]-[6-[3-(三氟甲基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； [3-[6-[(3R)-3-(三氟甲基)吡咯啶-1-基]-3-吡啶基]四氫吖唉-1-基]-[6-[3-(三氟甲基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； [3-[6-[(1,1-二側氧硫雜環丁烷-3-基)甲基胺基]-3-吡啶基]四氫吖唉-1-基]-[6-[3-(三氟甲基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； 2-[4-[1-[6-[3-(三氟甲基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]四氫吖唉-3-基]苯基]苯甲醯胺； [6-[[4-(甲磺醯亞胺醯基)苯基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[6-[3-(三氟甲基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； [6-[[3-(甲磺醯亞胺醯基)苯基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[6-[3-(三氟甲基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[3-[3-(5-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-雙環[1.1.1]戊基]四氫吖唉-1-基]甲酮； [3-[3-(5-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-雙環[1.1.1]戊基]四氫吖唉-1-基]-[6-[3-(三氟甲基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[7-[[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲基]-2,7-二氮雜螺[3.4]辛-2-基]甲酮； [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[3-[3-[5-(2,2,2-三氟乙基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1-雙環[1.1.1]戊基]四氫吖唉-1-基]甲酮； [3-[3-(5-環丙基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-1-雙環[1.1.1]戊基]四氫吖唉-1-基]-[6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[7-[[5-(三氟甲基)吡𠯤-2-基]甲基]-2,7-二氮雜螺[3.4]辛-2-基]甲酮； [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[7-[[6-(三氟甲基)嗒𠯤-3-基]甲基]-2,7-二氮雜螺[3.4]辛-2-基]甲酮； [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[7-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]-2,7-二氮雜螺[3.4]辛-2-基]甲酮； [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[6-[[3-(甲磺醯亞胺醯基)苯基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[6-[[3-(甲磺醯亞胺醯基)苯基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[6-[[4-(甲磺醯亞胺醯基)苯基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[6-[[4-(甲磺醯亞胺醯基)苯基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[3-[3-[[[1-(三氟甲基)環丙基]胺基]甲基]-1-雙環[1.1.1]戊基]四氫吖唉-1-基]甲酮； [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[3-[3-[[1-(三氟甲基)環丙基]甲基胺基]-1-雙環[1.1.1]戊基]四氫吖唉-1-基]甲酮； [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[6-[[4-(三氟甲磺醯亞胺醯基)苯基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[6-[[3-(三氟甲磺醯亞胺醯基)苯基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[3-[4-[5-[(1-甲基環丙基)甲基]-4H-1,2,4-三唑-3-基]苯基]四氫吖唉-1-基]甲酮； [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[6-[3-(三氟甲基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[6-(5-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； [3-[[2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]甲基胺基]四氫吖唉-1-基]-[6-[3-(三氟甲基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； [3-[6-[3-羥基-3-(三氟甲基)四氫吖唉-1-基]-3-吡啶基]四氫吖唉-1-基]-[6-[3-(三氟甲基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； [3-[6-(3-羥基-3-甲基-四氫吖唉-1-基)-3-吡啶基]四氫吖唉-1-基]-[6-[3-(三氟甲基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； 3-(三氟甲基)-N-[2-[6-[3-(三氟甲基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2-氮雜螺[3.3]庚-6-基]苯磺醯胺； [6-[(4-甲磺醯基苯基)甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[6-[3-(三氟甲基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； [6-[(3-甲磺醯基苯基)甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[6-[3-(三氟甲基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； [6-[(5-甲磺醯基-3-吡啶基)甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[6-[3-(三氟甲基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； [6-[(5-甲磺醯基-2-吡啶基)甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[6-[3-(三氟甲基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； [6-[(2-氟-4-甲磺醯基-苯基)甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[6-[3-(三氟甲基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； [6-[(3-氟-5-甲磺醯基-苯基)甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[6-[3-(三氟甲基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[6-[[3-(甲磺醯亞胺醯基)苯基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[6-[[4-(甲磺醯亞胺醯基)苯基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[7-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]-2,7-二氮雜螺[3.5]壬-2-基]甲酮； [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[7-[[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲基]-2,7-二氮雜螺[3.5]壬-2-基]甲酮； [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[6-[[[3-(三氟甲基)氧雜環丁烷-3-基]胺基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[3-[4-[5-[1-(三氟甲基)環丙基]-4H-1,2,4-三唑-3-基]苯基]四氫吖唉-1-基]甲酮； [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[3-[4-(5-環丙基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基]四氫吖唉-1-基]甲酮； [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[6-[(3-氟-5-甲磺醯基-苯基)甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[6-[[4-(三氟甲磺醯基)苯基]甲基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[3-[5-[[1-(三氟甲基)環丙基]甲基胺基]吡𠯤-2-基]四氫吖唉-1-基]甲酮； [3-[4-(5-環丁基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基]四氫吖唉-1-基]-[6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[6-[[6-(三氟甲基)嗒𠯤-3-基]甲基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[6-[[5-(三氟甲基)吡𠯤-2-基]甲基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[2-[[3-(三氟甲基)-1-雙環[1.1.1]戊基]磺醯基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-6-基]甲酮； [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[6-[(4-氟-2-甲磺醯基-苯基)甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[3-[6-[(3S)-3-(三氟甲基)吡咯啶-1-基]-3-吡啶基]四氫吖唉-1-基]甲酮； [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[3-[6-[[1-(三氟甲基)環丙基]胺基]-3-吡啶基]四氫吖唉-1-基]甲酮； [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[3-[5-[[1-(三氟甲基)環丙基]甲基胺基]-2-吡啶基]四氫吖唉-1-基]甲酮； [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[3-[2-[3-(三氟甲基)四氫吖唉-1-基]嘧啶-5-基]四氫吖唉-1-基]甲酮； [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[3-[6-[(3S)-3-(三氟甲基)吡咯啶-1-基]-3-吡啶基]四氫吖唉-1-基]甲酮； [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[3-[2-[(3S)-3-(三氟甲基)吡咯啶-1-基]嘧啶-5-基]四氫吖唉-1-基]甲酮； [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[3-[2-[(3R)-3-(三氟甲基)吡咯啶-1-基]嘧啶-5-基]四氫吖唉-1-基]甲酮； [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[6-[(2-氟-4-甲磺醯基-苯基)甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[7-[[3-(三氟甲基)-1-雙環[1.1.1]戊基]磺醯基]-2,7-二氮雜螺[3.5]壬-2-基]甲酮； [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[7-[(3-甲磺醯基苯基)甲基]-2,7-二氮雜螺[3.5]壬-2-基]甲酮； [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[7-[(4-甲磺醯基苯基)甲基]-2,7-二氮雜螺[3.5]壬-2-基]甲酮； [6-[3-(1-羥基環丙基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[6-[[5-(三氟甲基)吡𠯤-2-基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[6-[(5-甲磺醯基-2-吡啶基)甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[6-[(5-甲磺醯基-3-吡啶基)甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； [6-[3-(1-羥基環丙基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[6-[(3-甲磺醯基苯基)甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； [6-[3-(1-羥基環丙基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[6-[(4-甲磺醯基苯基)甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； [6-[3-(1-羥基環丙基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[3-[6-[[1-(三氟甲基)環丙基]胺基]-3-吡啶基]四氫吖唉-1-基]甲酮； (2R)-1-[4-[1-[6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]四氫吖唉-3-基]苯基]-4,4-二氟-哌啶-2-甲醯胺； (2R)-1-[4-[1-[6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]四氫吖唉-3-基]苯基]-4,4-二氟-哌啶-2-甲醯胺； [6-[3-(1-羥基環丙基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[6-[[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； [6-[3-(1-羥基環丙基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[3-[6-[3-(三氟甲基)四氫吖唉-1-基]-3-吡啶基]四氫吖唉-1-基]甲酮； [6-[3-(1-羥基環丙基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[2-[3-(三氟甲氧基)苯基]磺醯基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-6-基]甲酮； [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[3-[[3-(三氟甲磺醯基)苯基]甲氧基]四氫吖唉-1-基]甲酮； [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[3-[[4-(三氟甲磺醯基)苯基]甲氧基]四氫吖唉-1-基]甲酮； [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[6-[(4-甲磺醯基苯基)甲基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[6-[(3-甲磺醯基苯基)甲基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[6-[(2-甲磺醯基苯基)甲基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； 1-[4-[1-[6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]四氫吖唉-3-基]苯基]-4,4-二氟-哌啶-2-甲醯胺； [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[3-[6-(3-羥基-3-甲基-四氫吖唉-1-基)-3-吡啶基]四氫吖唉-1-基]甲酮； [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[3-[6-[(1,1-二側氧硫雜環戊烷-3-基)胺基]-3-吡啶基]四氫吖唉-1-基]甲酮； [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[4-(3-氟苯氧基)-1-哌啶基]甲酮； [3-(4-環丁基苯基)四氫吖唉-1-基]-[6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[3-[2-(2-氟-6-甲基-苯基)乙基]四氫吖唉-1-基]甲酮； [6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[3-[(E)-2-(3-氟苯基)乙烯基]四氫吖唉-1-基]甲酮； 雙[6-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； [7-[[6-(二氟甲氧基)-3-吡啶基]甲基]-2-氮雜螺[3.5]壬-2-基]-[6-(5-氟-3-吡啶基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； [3-[3-環丙基-4-(三氟甲基)苯氧基]四氫吖唉-1-基]-[6-(5-氟-3-吡啶基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； [3-[(2-氯-4-氟-苯基)甲氧基]四氫吖唉-1-基]-[6-(5-氟-3-吡啶基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； [3-[[2-氯-4-(三氟甲基)苯基]甲基胺基]四氫吖唉-1-基]-[6-(5-氟-3-吡啶基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； [6-(5-氟-3-吡啶基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[6-[[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； [7-[(5-氟-2-吡啶基)甲基]-2-氮雜螺[3.5]壬-2-基]-[6-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； [7-[(5-氯-2-吡啶基)甲基]-2-氮雜螺[3.5]壬-2-基]-[6-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； [3-[[2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]甲基胺基]四氫吖唉-1-基]-[6-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； [6-[[5-(三氟甲基)吡𠯤-2-基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[6-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； [6-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[3-[[4-(三氟甲磺醯基)苯基]甲氧基]四氫吖唉-1-基]甲酮； [7-[[6-(二氟甲氧基)-3-吡啶基]甲基]-2-氮雜螺[3.5]壬-2-基]-[6-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； 雙[6-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； [3-[6-[3-(三氟甲基)四氫吖唉-1-基]-3-吡啶基]四氫吖唉-1-基]-[6-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； [6-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[6-[[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； [6-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[6-[[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]氧]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； [6-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[6-[[4-(三氟甲磺醯基)苯基]甲基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； [3-[6-[[1-(三氟甲基)環丙基]甲基胺基]-3-吡啶基]四氫吖唉-1-基]-[6-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； [3-[3-環丙基-4-(三氟甲基)苯氧基]四氫吖唉-1-基]-[6-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； [6-[(3-甲磺醯基苯基)甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[6-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； [6-[(4-甲磺醯基苯基)甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[6-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； [3-[[2-氯-4-(三氟甲基)苯基]甲基胺基]四氫吖唉-1-基]-[6-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； [6-[[4-甲磺醯基-3-(三氟甲基)苯基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[6-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； [3-[(2-氯-4-氟-苯基)甲氧基]四氫吖唉-1-基]-[6-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； [3-[6-(4-異丙基-N-甲基-苯胺基)-3-吡啶基]四氫吖唉-1-基]-[6-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； [6-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-[6-[[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲基]-2-氮雜螺[3.4]辛-2-基]甲酮； 2-(三氟甲基)-5-[[2-[6-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-2-氮雜螺[3.3]庚-6-基]甲基]苄腈； [3-[5-(2,4-二氯苯基)-2-吡啶基]四氫吖唉-1-基]-[6-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮； [3-[6-(2-氯-4-甲磺醯基-苯基)-3-吡啶基]四氫吖唉-1-基]-[6-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮；及 [3-[5-(4-氯-2-氟-苯基)-2-吡啶基]四氫吖唉-1-基]-[6-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲酮。
  17. 如請求項 1 至 16 中任一項之式 (I) 化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其用作治療活性物質。
  18. 一種醫藥組成物，其包含如請求項 1 至 16 中任一項之式 (I) 化合物、或其醫藥上可接受之鹽，以及治療惰性載劑。
  19. 如請求項 1 至 16 中任一項之式 (I) 化合物、或其醫藥上可接受之鹽，或如請求項 18 之醫藥組成物，其用於治療或預防哺乳動物之神經發炎、神經退化性疾病、疼痛、癌症、精神障礙及/或發炎性腸病。
  20. 如請求項 19 之供使用 (for use) 之式 (I) 化合物、或其醫藥上可接受之鹽、或醫藥組成物，其中該神經發炎、神經退化性疾病、疼痛、癌症及精神障礙係選自多發性硬化症、阿滋海默症、帕金森病、肌肉萎縮性側索硬化症、外傷性腦損傷、神經毒性、中風、癲癇、焦慮、偏頭痛、抑鬱、肝細胞癌、結腸癌症形成 (colon carcinogenesis)、卵巢癌、神經病性疼痛 (neuropathic pain)、化學療法誘發的神經病變、急性疼痛、慢性疼痛、與疼痛相關的痙攣、腹痛、與腸躁症候群相關的腹痛及/或內臟疼痛。
  21. 如前文所述之本發明。
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