TW202308648A - 治療貧血之方法 - Google Patents

Abstract

本發明係關於派拉瑞賽(pelabresib)及其醫藥上可接受之鹽於治療與低網狀紅血球計數相關聯之病症的用途。

Description

治療貧血之方法

貧血係最常見之血液疾患之一，其影響全球約25%人口或16億人。當身體具有低於正常水準之健康紅血球(RBC)時或當其中之血紅素濃度低於正常水準時，就會發生貧血。血紅素使RBC能夠將氧氣輸送至身體組織。因此，若沒有足夠之RBC，或若血球異常或沒有足夠之血紅素，血液運輸氧氣至標的組織之能力將下降。此導致諸如疲勞、虛弱、眩暈、呼吸短促、胸痛及頭痛之症狀。若不治療，貧血可導致嚴重疲勞(人無法完成日常任務)、懷孕併發症、心臟問題(諸如心臟擴大或心臟衰竭)，且在最嚴重的情況下將導致死亡。

RBC生成於骨髓中，造血幹細胞在骨髓中分化及發育，最終形成網狀紅血球。網狀紅血球係未成熟之RBC，且網狀紅血球之數量係骨髓活性之良好指標，因為其代表最近生成並允許網狀紅血球計數及網狀紅血球生成指數的測定。此等值可用於確定生成問題是否導致貧血且亦可用於監測治療貧血之進展。在某些情況下，貧血係低增生性(低網狀紅血球計數)或過度增生性(高網狀紅血球計數)。當骨髓無法生成充足紅血球時，通常出現低增生性貧血。過度增生性貧血涉及紅血球存活縮短或失血。

2-((4S)-6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-苯并[c]異噁唑[4,5-e]氮呯-4-基)乙醯胺(在本文中可與術語派拉瑞賽互換使用)示例為美國專利第8,796,261號中之化合物144，且具有以下結構式：

。 派拉瑞賽之結晶形式諸如A型單水合物係揭示於美國專利9,969,747中，且在一個態樣中，係包含作為本發明之一部分。派拉瑞賽係一種有效且選擇性小分子，其經設計為藉由選擇性抑制BET蛋白之功能以促進抗腫瘤活性。參見例如，J. Med. Chem.，2016；2月25日；59(4)：1330-9。正在進行派拉瑞賽之A型單水合物作為單一療法及與JAK抑制劑魯索替尼(ruxolitinib)之組合於治療骨髓纖維化及相關病症之研究。參見例如美國臨床試驗NCT02158858及NCT04603495，及WO2020/112939。

現已發現派拉瑞賽增加人類個體中網狀紅血球之數量。參見例如圖1。

因此，本文提供使用派拉瑞賽或其醫藥上可接受之鹽以治療貧血，特別是以低網狀紅血球計數為特徵之貧血的方法。

本文亦提供使用派拉瑞賽或其醫藥上可接受之鹽以增加有需要個體中之網狀紅血球計數的方法。

本文另外提供使用派拉瑞賽或其醫藥上可接受之鹽與JAK抑制劑諸如魯索替尼之組合以增加有需要個體中之網狀紅血球的數量或以治療貧血，特別是以低網狀紅血球計數為特徵之貧血的方法。

相關申請案

本申請案主張2021年5月11日申請之美國臨時申請案號63/186,978之優先權，該案之全文以引用的方式併入本文中。

在一個實施例中，本文提供一種治療有需要個體中特徵為低網狀紅血球計數之貧血的方法，其包括投與該個體治療有效量之派拉瑞賽，或其醫藥上可接受之鹽。本文亦提供派拉瑞賽或其醫藥上可接受之鹽在製備用於在個體中治療以低網狀紅血球計數為特徵之貧血之藥物的用途。本文另外提供用於治療個體中特徵為低網狀紅血球計數之貧血的派拉瑞賽或其醫藥上可接受之鹽。

在另一實施例中，本文提供一種增加有需要個體中網狀紅血球的方法，其包括投與該個體治療有效量之派拉瑞賽或其醫藥上可接受之鹽。本文亦提供派拉瑞賽或其醫藥上可接受之鹽在製備用於增加有需要個體中網狀紅血球之藥物的用途。本文另外提供用於增加有需要個體中網狀紅血球的派拉瑞賽或其醫藥上可接受之鹽。

術語「個體」及「病患」可互換使用，且意謂需要治療之哺乳動物，例如伴生動物(例如狗、貓及類似動物)、農場動物(例如牛、豬、馬、綿羊、山羊及類似動物)及實驗室動物(例如大鼠、小鼠、天竺鼠及類似動物)。通常而言，該個體係需要治療之人類。

在一個態樣中，藉由一種或多種所揭示方法治療中之個體可患有骨髓纖維化。

如本文所述，術語「治療」(treatment、treat及treating)係指逆轉、減輕、減小發展所揭示病症(例如貧血)或其一種或多種症狀之可能性，或抑制其進展。在一些實施例中，治療可在一種或多種症狀發展後施予，即治療處理。在其他實施例中，治療可在沒有症狀的情況下施予。例如，治療可在症狀(例如，按照症狀史及/或按照遺傳或其他易感因素)開始前對易感個體施予(即，預防性治療)。在症狀緩解後亦可繼續治療，例如用於預防或延遲其復發。

派拉瑞賽可單獨投與，例如，作為單一療法或與其他活性醫藥成分(API)之組合。在一個態樣中，該其他API係詹納斯激酶(JAK，janus kinase)抑制劑諸如魯索替尼。

如本文中所用，魯索替尼係指具有下式之JAK抑制劑(R)-3-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-環戊基丙腈磷酸酯：

。

如本文所用，作為絕對數字或百分比之網狀紅血球計數係最近骨髓活性之反映且可藉由此項領域中之已知方法測量。正常網狀紅血球計數(即不低或不高之計數)通常係在該個體中之總紅血球之約0.5%至約1.5%的範圍內。在一個態樣中，低網狀紅血球計數係低於該個體中總紅細胞之約0.5%。

在一個態樣中，以低網狀紅血球計數為特徵之貧血係選自慢性腎衰竭性貧血、製造不足性貧血、再生不全性貧血、缺鐵性貧血及發炎性貧血。

在一個態樣中，接受治療中之個體係輸血依賴型。在另一態樣中，接受治療中之個體係非輸血依賴型。

術語「有效量」或「治療有效量」係互換使用的且包含將在個體中引起所需醫療反應(例如，減小疾病之症狀及/或延緩該疾病之進展)的本文所述化合物的量。

本文所述之派拉瑞賽或該等鹽及其他API可調配為醫藥組合物並以適應所選投與途徑之多種形式投與個體，諸如人類。投與此等醫藥組合物之典型途徑包括但不限於口服、局部、口頰、經皮、吸入、非經腸、舌下、直腸、陰道內及鼻內。如本文中所用，術語非經腸包含皮下注射、靜脈內、肌肉內、鞘內、胸骨內注射或輸注技術。調配醫藥組合物之方法係此項領域中熟知的，例如，如「Remington：The Science and Practice of Pharmacy」，University of the Sciences in Philadelphia编，第21版，2005，Lippincott，Williams&Wilkins，Philadelphia，PA中所揭示。

任何特定病患之特定劑量及治療方案將取決於多種因素，其包含所用特定化合物之活性、病患之年齡、體重、一般健康狀況、性別、飲食、投與時間、排泄率、藥物組合，及主治醫師之判斷及治療中之特定疾病之嚴重程度。本文所述化合物於組合物中的量將亦取決於該組合物中之特定化合物。然而，在一個態樣中，當用作單一療法(即，沒有JAK抑制劑諸如魯索替尼)時，派拉瑞賽或其醫藥上可接受之鹽可調配為50 mg至500 mg之劑量，以用於例如每天投與一次、兩次或三次。例如，在單一療法中，派拉瑞賽可以50 mg至300 mg/天、75 mg至300 mg/天、100 mg至300 mg/天、150 mg至250 mg/天，或150 mg/天、175 mg/天、200 mg/天、225 mg/天或250 mg/天之劑量投與。在其他態樣中，當與JAK抑制劑諸如魯索替尼組合使用時，派拉瑞賽或其醫藥上可接受之鹽可調配為50 mg至500 mg之劑量，以用於例如每天投與一次、兩次或三次。例如，在組合療法中，派拉瑞賽可以50 mg至300 mg /天、75 mg至300 mg/天、100 mg至300 mg/天、100 mg至200 mg/天，或100 mg/天、125 mg/天、150 mg/天、175 mg/天或200 mg/天之劑量投與。 例證

派拉瑞賽及A型單水合物可分別按照美國專利第8,796,261號及第9,969,747號中所述之程序獲得。

派拉瑞賽A型單水合物係以125 mg QD之中位起始劑量及225 mg QD之最大劑量投與人類個體(有或沒有魯索替尼)，中位持續時間為47周。本研究之結果顯示於圖1中。(臂(Arm)1係派拉瑞賽A型且臂2係派拉瑞賽A型與魯索替尼之組合)。如圖所示，派拉瑞賽在增加網狀紅血球及改善血紅素方面係有效的。

儘管已描述其之許多實施例，但顯然可改變吾人基本實例以提供使用本發明之化合物及方法的其他實施例。因此，應瞭解，本發明之範圍係由隨附申請專利範圍而不是由已藉助實例表示之特定實施例定義。

本申請案通篇中所引用之所有參考文獻(包含文獻參考文獻、經頒證專利、公開專利申請案及同在申請中之專利申請案)之內容特此以全文引用的方式明確併入本文中。除非另有定義，否則本文中所用之所有技術及科學術語皆符合一般技術者通常所知之含義。

圖1顯示派拉瑞賽對患有骨髓纖維化之個體之網狀紅血球計數的影響。

Claims (11)

1. 一種治療有需要個體中特徵為低網狀紅血球計數之貧血的方法，其包括投與該個體治療有效量之派拉瑞賽(pelabresib)或其醫藥上可接受之鹽。
2. 如請求項1之方法，其中該低網狀紅血球計數係低於該個體中總紅細胞(erythrocyte)之約0.5%。
3. 如請求項1或2之方法，其中該個體患有骨髓纖維化。
4. 如請求項1至3中任一項之方法，其中該貧血係選自慢性腎衰竭性貧血、製造不足性貧血、再生不全性貧血、缺鐵性貧血及發炎性貧血。
5. 一種增加有需要個體中網狀紅血球的方法，其包括投與該個體治療有效量之派拉瑞賽或其醫藥上可接受之鹽。
6. 如請求項5之方法，其中該個體在投與派拉瑞賽或其醫藥上可接受之鹽之前，具有低於該個體中總紅細胞之約0.5%之網狀紅血球計數。
7. 如請求項5或6之方法，其中該個體患有貧血。
8. 如請求項5至7中任一項之方法，其中該個體患有骨髓纖維化。
9. 如請求項1至8中任一項之方法，其進一步包括投與該個體治療有效量之詹納斯激酶(janus kinase；JAK)抑制劑。
10. 如請求項9之方法，其中該JAK抑制劑係魯索替尼(ruxolitinib)。
11. 如請求項1至10中任一項之方法，其中該派拉瑞賽係A型單水合物。

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