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TW202308594A - 多肽調配物 - Google Patents

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TW202308594A
TW202308594A TW111114079A TW111114079A TW202308594A TW 202308594 A TW202308594 A TW 202308594A TW 111114079 A TW111114079 A TW 111114079A TW 111114079 A TW111114079 A TW 111114079A TW 202308594 A TW202308594 A TW 202308594A
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polypeptide
microns
formulation
kda
vitamin
Prior art date
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TW111114079A
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舒雅肯斯 模蒂拉 帕伊
巴米 謝諾伊
Original Assignee
印度商巴米研究實驗室私人有限公司
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Abstract

本揭示案尤其提供用於口服投與多肽之方法及組合物。許多多肽通常係藉由靜脈內或皮下注射以液體溶液投與。本揭示案提供方法及組合物，該等組合物包括用於口服遞送之多肽調配物，該多肽調配物包括核心及醫藥學上可接受之膠囊，其中該核心包括非晶形多肽組合物或結晶多肽組合物及包含維生素E劑之醫藥學上可接受之載劑。

Description

多肽調配物
多肽治療劑在醫學中起重要作用。許多當前治療劑包括多肽，例如酶及抗體。用於多肽治療劑之典型投與途係靜脈內或皮下注射。治療劑之注射與熟知之缺點相關。多年來，研究者一直在尋找用於投與多肽治療劑之替代組合物及方法。
本揭示案尤其提供用於投與(例如口服投與)多肽之方法及組合物。許多多肽通常調配為藉由靜脈內或皮下注射投與之液體溶液。本揭示案尤其提供用於口服遞送之經囊封之多肽調配物及懸浮液，其包括非晶形多肽組合物或結晶多肽組合物(例如包括非晶形多肽或結晶多肽之粉末形式)及醫藥學上可接受之載劑(包括維生素E劑)。本揭示案包括以下令人驚奇的發現：包括多肽及維生素E之本文所揭示調配物之口服遞送成功地將多肽遞送至血流。不希望受限於任何特定科學理論，本揭示案進一步包括以下令人驚奇的發現：在包括維生素E劑之如本文所揭示調配物中經口投與之多肽有效地遞送至血流、淋巴系統及胸管。在多個實施例中，在包括維生素E劑之如本文所揭示調配物中經口投與之多肽經由淋巴系統、例如至少部分地經由胸管有效地遞送至血流。本揭示案包括認識到，包括多肽及維生素E之本文所提供調配物提供具有廣泛效用及將多肽遞送至血流之普遍能力的平台。因此，熟習此項技術者根據本揭示案(包括本實例)將明瞭，本文所提供之調配物係有利且有用的而無需詳細說明其中所包括之多肽。另外，本揭示案展示本文所揭示調配物之各種口服遞送之出人意料有利的特徵，包括改良之藥物動力學性質(例如遞送至血流中之速率)及/或延長之半衰期。
在至少一個態樣中，本揭示案包括用於口服遞送之多肽調配物，其包括(i)結晶多肽組合物或非晶形多肽組合物，及(ii)包括維生素E劑之醫藥學上可接受之載劑，視情況地其中(i)多肽調配物係包括核心及醫藥學上可接受之膠囊之經囊封多肽調配物，其中核心包括結晶多肽組合物或非晶形多肽組合物及醫藥學上可接受之載劑，或(ii)多肽調配物係懸浮調配物。
在至少一個態樣中，本揭示案包括將多肽遞送至個體血流之方法，該方法包括向個體經口投與多肽調配物，其包括(i)結晶多肽組合物或非晶形多肽組合物，及(ii)包括維生素E劑之醫藥學上可接受之載劑，視情況地其中(i)多肽調配物係包括核心及醫藥學上可接受之膠囊之經囊封多肽調配物，其中核心包括結晶多肽組合物或非晶形多肽組合物及醫藥學上可接受之載劑，或(ii)多肽調配物係懸浮調配物。在某些實施例中，多肽經由淋巴系統遞送至血流，視情況地其中多肽經由胸管遞送至血流。
在至少一個態樣中，本揭示案包括將多肽遞送至個體胸管或淋巴之方法，該方法包括向個體經口投與多肽調配物，其包括(i)結晶多肽組合物或非晶形多肽組合物，及(ii)包括維生素E劑之醫藥學上可接受之載劑，視情況地其中(i)多肽調配物係包括核心及醫藥學上可接受之膠囊之經囊封多肽調配物，其中核心包括結晶多肽組合物或非晶形多肽組合物及醫藥學上可接受之載劑，或(ii)多肽調配物係懸浮調配物。
在至少一個態樣中，本揭示案包括製造用於口服遞送之經囊封多肽調配物之方法，該方法包括將核心囊封於膠囊內，該核心包括(i)非晶形多肽組合物或結晶多肽組合物，及(ii)包括維生素E劑之醫藥學上可接受之載劑。在至少一個態樣中，本揭示案包括製造用於口服遞送之多肽懸浮液之方法，該方法包括將(i)結晶多肽組合物或非晶形多肽組合物懸浮於(ii)包括維生素E劑之醫藥學上可接受之載劑中。
在某些實施例中，多肽包括：(i)治療性多肽；(ii)抗體劑或其片段；(iii)單株抗體或其片段；(iv)融合多肽；(v)免疫球蛋白；(vi)酶；或(vii) (i)-(vi)中任一者之類似物及/或經修飾形式，視情況地其中多肽藉由以下中之一或多者修飾：聚乙二醇化、乙醯化、醯胺化、脂化、甲基化、磷酸化、糖基化、糖化、硫酸化、甘露糖化、亞硝基化、醯化、棕櫚醯化、異戊二烯化、脂肪酸或其組合。在某些實施例中，多肽選自抗體(例如抗HER2抗體，例如曲妥珠單抗(trastuzumab))、GLP-1受體促效劑、人類類升糖素肽-1 (GLP-1)或其類似物(例如合成類似物，例如利拉魯肽(liraglutide))、副甲狀腺激素(例如重組人類副甲狀腺激素類似物，例如特立帕肽(teriparatide))、胰島素(例如Humulin®)、利妥昔單抗(rituximab)、貝伐珠單抗(bevacizumab)、西妥昔單抗(cetuximab)、依那西普(etanercept)、英夫利昔單抗(infliximab)、阿加糖酶β (agalsidase beta)、阿加糖酶α、伊米苷酶(imiglucerase)、阿利苷酶α (aliglucerase alfa)、維拉苷酶α (velaglucerase alfa)、阿糖腦苷酶(alglucerase)、西貝利帕酶α (sebelipase alpha)、拉羅尼酶(laronidase)、艾杜硫酶(idursulfase)、艾羅硫酶α (elosulfase alpha)、加硫酶(galsulfase)、胰脂肪酶、沙丙喋呤(sapropterin)、艾利司他(eliglustat)、加硫酶、艾司福酶α (asfotase alfa)、培格力酶(pegvaliase)、艾拉培加酶(elapegademase)、沙可羅酶(sacrosidase))、因子I、因子II、因子III、因子IV、因子V、因子VI、因子VII、因子VIII、因子IX、因子X、因子XI、因子XII、因子XIII、馮威裡氏因子(von Willebrand factor)、依那西普、阿柏西普(aflibercept)、列洛西普(rilonacept)、阿法西普(alefacept)、羅米司亭(romiplostim)、阿巴西普(abatacept)/貝拉西普(belatacept)及/或地尼介白素2 (denileukin-diftitox)或其類似物或衍生物，視情況地其中多肽係天然、合成或經改造的。在某些實施例中，多肽之分子量介於約50 Da與25 kDa之間，視情況地其中分子量介於約50 Da與約1 kDa之間、介於約50 Da與約2 kDa之間、介於約50 Da與約3 kDa之間、介於約50 Da與約4 kDa之間、介於約50 Da與約5 kDa之間、介於約50 Da與約10 kDa之間、介於約50 Da與約15 kDa之間、或介於約50 Da與約20 kDa之間。在某些實施例中，多肽之分子量介於約25 kDa與約1,000 kDa之間，視情況地其中分子量介於約25 kDa與約500 kDa之間、介於約100 kDa與約500 kDa之間、介於約120 kDa與約250 kDa之間、或介於約150 kDa與約300 kDa之間。在某些實施例中，多肽調配物包括約1 µg至約2,000 mg之多肽，視情況地其中多肽調配物包括約1 µg至約1,000 mg、約1 µg至約500 mg、約1 µg至約400 mg、約1 µg至約300 mg、約1 µg至約200 mg、約1 µg至約100 mg、約1 µg至約50 mg、約1 µg至約25 mg、約1 µg至約20 mg、約1 µg至約15 mg、約1 µg至約10 mg、約1 µg至約5 mg、約1 µg至約1 mg、約1 µg至約500 µg、約1 µg至約250 µg、約1 µg至約200 µg、約1 µg至約150 µg、約1 µg至約100 µg、約1 µg至約50 µg、約1 mg至約1,000 mg、約1 mg至約500 mg、約1 mg至約400 mg、約1 mg至約300 mg、約1 mg至約200 mg、約1 mg至約100 mg、約1 mg至約50 mg、約1 mg至約25 mg之多肽。
在某些實施例中，多肽調配物包括約1 mg至約2,000 mg之維生素E劑，視情況地其中多肽調配物包括約1 mg至約1,000 mg、約1 mg至約500 mg、約1 mg至約400 mg、約1 mg至約300 mg、約1 mg至約200 mg、約1 mg至約100 mg、約1 mg至約50 mg、或約1 mg至約25 mg之維生素E劑。在某些實施例中，多肽調配物包括相對於多肽調配物中多肽之量莫耳過量或重量過量之維生素E劑，視情況地其中過量係至少1.1倍、1.5倍、2倍、3倍、4倍、5倍、6倍、7倍、8倍、9倍、10倍、20倍、30倍、40倍、50倍、60倍、70倍、80倍、90倍、100倍、500倍或1,000倍之倍數過量。
在某些實施例中，結晶多肽組合物包括平均粒度小於25微米、例如小於20微米、15微米、10微米、5微米、4微米、3微米、2微米、1微米或0.5微米之多肽晶體，視情況地其中多肽晶體之平均粒度介於0.5微米與1微米、2微米、3微米、4微米、5微米、10微米、15微米、20微米或25微米之間，或其中多肽晶體之平均粒度介於1微米與1微米、2微米、3微米、4微米、5微米、10微米、15微米、20微米或25微米之間。在某些實施例中，非晶形多肽組合物包括平均粒度小於25微米、例如小於20微米、15微米、10微米、5微米、4微米、3微米、2微米、1微米或0.5微米之多肽粒子，視情況地其中多肽粒子之平均粒度介於0.5微米與1微米、2微米、3微米、4微米、5微米、10微米、15微米、20微米或25微米之間，或其中多肽粒子之平均粒度介於1微米與1微米、2微米、3微米、4微米、5微米、10微米、15微米、20微米或25微米之間。
在某些實施例中，多肽組合物包括凍乾多肽。在某些實施例中，多肽組合物包括多肽微晶體。在某些實施例中，多肽組合物包括包括結晶多肽之粉末。
在某些實施例中，核心係黏性溶液。在某些實施例中，膠囊係硬殼膠囊或軟殼膠囊，視情況地其中膠囊係明膠膠囊或HPMC膠囊。在某些實施例中，膠囊經調配用於遞送至腸管，視情況地其中膠囊經調配用於遞送至胃及/或腸。在某些實施例中，膠囊包括腸溶包衣。
在某些實施例中，核心進一步包括選自由以下組成之群之一或多種賦形劑或添加劑：聚集減少劑、糖或糖醇、多糖、穩定劑、透明質酸酶、緩衝劑、防腐劑、載劑、抗氧化劑、螯合劑、天然或合成聚合物、低溫保護劑、凍乾保護劑、表面活性劑、增積劑、酸化劑、減輕注射位點不適之成分、消泡劑、鹼化劑、媒劑、聚集抑制劑、增溶劑、張力改質劑及穩定劑及其組合。在某些實施例中，一或多種賦形劑或添加劑係個別地或累積地以介於0.1 mM與約1,000 mM之間、介於約0.1 mM與約500 mM之間、介於約0.1 mM與約200 mM之間、或介於約0.1 mM與約100 mM之間的濃度存在。在某些實施例中，(i)聚集減少劑選自由以下組成之群：菸鹼酸、檸檬酸咖啡因、菸鹼酸咖啡因、咖啡因、辛基-β-D-吡喃葡萄糖苷及正十二烷基-β-D-麥芽糖苷及視情況地與以下中之一或多者之組合：精胺酸、色胺酸、組胺酸、脯胺酸、半胱胺酸、甲硫胺酸、β-丙胺酸、麩胺酸鉀、精胺酸乙酯、離胺酸、天冬胺酸、麩胺酸、甘胺酸、DTPA (二伸乙三胺五乙酸)、EGTA (胺基聚羧酸)、EDTA (乙二胺四乙酸)、羥丙基β (HP-β)環糊精、羥丙基γ (HP-γ)環糊精、磺丁基醚(SBE)環糊精、TMAO (三甲基胺N-氧化物)、海藻糖、乙二醇、甜菜鹼、木糖醇、山梨醇、6-(N-(7-硝基苯并-2-氧雜-1,3-二唑-4-基)胺基)己酸(NBD-X)、乙醯磷酸甲酯(MAP)、檸康酐、焦磷酸鹽、檸檬酸鹽及其組合；(ii) 張力改質劑選自由以下組成之群：精胺酸、半胱胺酸、組胺酸、甘胺酸、氯化鈉、氯化鉀、檸檬酸鈉、糖(例如蔗糖、葡萄糖、右旋糖、丙三醇或甘露醇)及其組合；(iii) 抗氧化劑選自由以下組成之群：甘胺酸、離胺酸、EDTA、DTPA、山梨醇、甘露醇、抗壞血酸、抗壞血酸棕櫚酸酯、丁基化羥基茴香醚、丁基化羥基甲苯、次磷酸、一硫代甘油、沒食子酸丙酯、亞硫酸氫鈉、甲醛次硫酸氫鈉、偏二亞硫酸鈉、硫代硫酸鈉、二氧化硫、生育酚及其組合；或(iv) 凍乾保護劑選自由以下組成之群：蔗糖、乳糖、海藻糖、葡聚糖、赤藻糖醇、阿拉伯糖醇、木糖醇、山梨醇、麥芽糖、乳酮糖、麥芽酮糖、葡萄糖醇、麥芽糖醇、乳糖醇、異麥芽酮糖及甘露醇；胺基酸，例如精胺酸或組胺酸或脯胺酸或甘胺酸；易溶鹽，例如硫酸鎂；丙二醇、甘油、聚(乙二醇)或聚(丙二醇)；明膠、糊精、經改質澱粉、羧甲基纖維素及其組合。 定義
一 (A) 、一 (An) 、該 (The) ：如本文所用之「一(a)」、「一(an)」及「該(the)」係指一個或一個以上( 即至少一個)之冠詞之文法受詞。舉例而言，「元素」揭示恰好一種元素之實施例及包括一種以上元素之實施例。
約 ：如本文所用之術語「約」在用於提及值時係指在上下文中與所提及值相似之值。一般而言，熟悉上下文之熟習此項技術者將瞭解該上下文中由「約」涵蓋之相關變化程度。舉例而言，在一些實施例中，術語「約」可涵蓋在所提及值之25%、20%、19%、18%、17%、16%、15%、14%、13%、12%、11%、10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%、1%或更小內之一系列值。
投與 ：如本文所用之術語「投與」通常係指向個體或系統投與組合物以達成劑之遞送，該劑係組合物或包括在組合物中。
劑 ：如本文所用之術語「劑」可指任何化學實體，包括(但不限於)以下中之任一者或多者：原子、分子、化合物、胺基酸、多肽、核苷酸、核酸、多肽複合物、液體、溶液、糖、多糖、脂質或其組合或複合物。
胺基酸 ：在其最廣泛含義中，如本文所用，係指可例如經由形成一或多個肽鍵納入多肽鏈中之任何化合物及/或物質。在一些實施例中，胺基酸具有一般結構H 2N-C(H)(R)-COOH。在一些實施例中，胺基酸係天然胺基酸。在一些實施例中，胺基酸係非天然胺基酸；在一些實施例中，胺基酸係D-胺基酸；在一些實施例中，胺基酸係L-胺基酸。「標準胺基酸」係指在天然肽中通常發現之20種標準L-胺基酸中之任一者。「非標準胺基酸」係指除標準胺基酸外之任一胺基酸，無論其係以合成方式製備抑或自天然來源獲得。在一些實施例中，與典型或規範胺基酸結構相比，胺基酸(包括多肽中之羧基末端及/或胺基末端胺基酸)可含有結構修飾。舉例而言，在一些實施例中，與一般結構相比，胺基酸可藉由甲基化、醯胺化、乙醯化、聚乙二醇化、糖基化、磷酸化及/或取代(例如胺基、羧酸基、一或多個質子及/或羥基)來修飾。在一些實施例中，與含有原本相同之未經修飾之胺基酸之多肽相比，此修飾可例如改變含有經修飾胺基酸之多肽之循環半衰期。在一些實施例中，與含有原本相同之未經修飾之胺基酸之多肽相比，此修飾不會顯著改變含有經修飾胺基酸之多肽之相關活性。如根據上下文將清楚，在一些實施例中，術語「胺基酸」可用於指游離胺基酸；在一些實施例中，其可用於指多肽之胺基酸殘基。
非晶形 ：如本文所用之術語「非晶形」通常係指多肽之非結晶固體形式，有時稱為「非晶形固體」或「非晶形沈澱物」，其通常不具或基本上不具結晶固態之分子晶格結構特徵。
類似物： 如本文所用之術語「類似物」係指與參考物質共用一或多個特定結構特征、元素、組分或部分之物質。通常，「類似物」顯示與參考物質之顯著結構相似性，例如共用核心或一致結構，但某些離散方式亦有所不同。在一些實施例中，類似物係可自參考物質(例如藉由參考物質之化學操縱)生成之物質。在一些實施例中，類似物係可經由實施實質上與生成參考物質之合成過程(例如與其共用複數個步驟)相似之合成過程生成的物質。在一些實施例中，類似物係或可經由實施合成過程與用於生成參考物質之合成過程不同之合成過程來生成。
抗體 ：如本文所用之術語「抗體」係指包括足以賦予特定抗原特異性結合之一或多個規範免疫球蛋白序列元件(例如重鏈可變結構域、輕鏈可變結構域及/或一或多個CDR)的多肽。因此，術語抗體包括(但不限於)人類抗體、非人類抗體、合成及/或經改造抗體、其片段及包括其之劑。抗體可為天然免疫球蛋白(例如藉由生物體與抗原反應生成)。合成、非天然或經改造抗體可藉由重組改造、化學合成或熟習此項技術者已知之其他人工系統或方法來產生。
如此項技術中所熟知，典型人類免疫球蛋白係約150 kD四聚體劑，其包括彼此締合形成通常稱為「Y形」結構之結構的兩條相同之重鏈(H)多肽(各自約50 kD)及兩條相同之輕鏈(L)多肽(各自約25 kD)。通常，每一重鏈包括重鏈可變結構域(VH)及重鏈恆定結構域(CH)。重鏈恆定結構域包括三個CH結構域：CH1、CH2及CH3。短區(稱為「轉換」)連接重鏈可變區及恆定區。「鉸鏈」將CH2及CH3結構域連接至免疫球蛋白之其餘部分。每一輕鏈包括輕鏈可變結構域(VL)及輕鏈恆定結構域(CL)，其藉由另一「轉換」彼此分開。每一可變結構域含有三個超變環(稱為「互補決定區」(CDR1、CDR2及CDR3))及四個在某種程度上不變之「框架」區(FR1、FR2、FR3及FR4)。在每一VH及VL中，三個CDR及四個FR自胺基末端至羧基末端以下列順序排列：FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3及FR4。重鏈及/或輕鏈之可變區通常理解為提供可與抗原相互作用之結合部分。恆定結構域可調介抗體與各種免疫系統細胞( 例如效應細胞及/或調介細胞毒性之細胞)、受體及補體系統之元件的結合。重鏈及輕鏈藉由單個二硫鍵彼此連接，且兩個其他二硫鍵使重鏈鉸鏈區彼此連接，以使得二聚體彼此連接並形成四聚體。當天然免疫球蛋白折疊時，FR區形成為結構域提供結構框架之β褶板，且來自重鏈及輕鏈之CDR環區在三維空間中聚集在一起，以使其產生位於Y結構尖端之單一超變抗原結合位點。
在一些實施例中，抗體係多株抗體、單株抗體、單特異性抗體或多特異性抗體(包括雙特異性抗體)。在一些實施例中，抗體包括至少一個輕鏈單體或二聚體、至少一個重鏈單體或二聚體、至少一個重鏈-輕鏈二聚體、或包括兩個重鏈單體及兩個輕鏈單體之四聚體。另外，術語「抗體」可包括(除非另有說明或上下文明確指出)利用抗體結構及/或功能特徵之任何此項技術中已知之構築物或格式，包括(但不限於)胞內抗體、結構域抗體、抗體模擬物、Zybodies®、Fab片段、Fab’片段、F(ab’)2片段、Fd’片段、Fd片段、經分離CDR或其亞組、單鏈抗體、單鏈Fv (scFv)、二硫化物連接之Fv (sdFv)、多肽-Fc融合物、單結構域抗體(例如鯊魚單結構域抗體，例如IgNAR或其片段)、駱駝樣抗體、駱駝化抗體、經遮蔽抗體(例如Probodies®)、親和體、抗個體基因型(抗Id)抗體(包括例如抗抗Id抗體)、小模組免疫醫藥劑(「SMIPsTM」)、單鏈或串聯雙價抗體(TandAb®)、VHH、Anticalins®、Nanobodies®微小抗體、BiTE®、錨蛋白重複蛋白或DARPINs®、Avimers®、DART、TCR樣抗體、Adnectins®、Affilins®、Trans-bodies®、Affibodies®、TrimerX®、微蛋白、Fynomers®、Centyrins®及KALBITOR®、CAR、經改造TCR及上述任一者之抗原結合片段。
在多個實施例中，抗體包括熟習此項技術者識別為互補決定區(CDR)或可變結構域之一或多個結構元件。在一些實施例中，抗體可為經共價修飾(「結合」)之抗體(例如包括多肽之抗體，該多肽包括足以賦予特定抗原特異性結合之一或多個規範免疫球蛋白序列元件，其中多肽與治療劑、可偵測部分、另一多肽、聚糖或聚乙二醇分子中之一或多者共價連接)。在一些實施例中，抗體序列元件係人類化、靈長類化、嵌合等，如此項技術中已知。
基於重鏈恆定結構域胺基酸序列，包括重鏈恆定結構域之抗體可為(但不限於)任一已知類別之抗體，包括(但不限於) IgA、分泌性IgA、IgG、IgE及IgM ( 例如阿爾法(α)、德爾塔(δ)、埃普西隆(ε)、伽馬(γ)及繆(µ))。IgG子類亦為熟習此項技術者所熟知且包括(但不限於)人類IgG1、IgG2、IgG3及IgG4。「同型」係指由重鏈恆定區基因編碼之Ab類別或子類( 例如IgM或IgG1)。如本文所用，基於輕鏈恆定結構域之胺基酸序列，「輕鏈」可具有不同類型， 例如卡帕(κ)或拉姆達(λ)。在一些實施例中，抗體具有小鼠、兔、靈長類動物或人類免疫球蛋白所特有之恆定區序列。天然產生之免疫球蛋白係糖基化的，通常在CH2結構域上。如此項技術中已知，Fc受體之Fc區之親和力及/或其他結合屬性可經由糖基化或其他修飾來調節。在一些實施例中，抗體可能缺少其在天然產生時將具有之共價修飾(例如聚糖之連接)。在一些實施例中，根據本發明產生及/或使用之抗體包括糖基化Fc結構域，包括具有經修飾或經改造之該糖基化之Fc結構域。
抗體片段 ：如本文所用之「抗體片段」係指如本文所述之抗體或抗體劑之一部分，且通常係指包括抗原結合部分或其可變區之部分。抗體片段可藉由任何方式來產生。舉例而言，在一些實施例中，抗體片段可藉由片段化完整抗體或抗體劑以酶方式或化學方式產生。替代地，在一些實施例中，抗體片段可重組產生(即，藉由表現經改造之核酸序列)。在一些實施例中，抗體片段可完全或部分合成產生。在一些實施例中，抗體片段(具體而言抗原結合抗體片段)之長度可為至少約50個、60個、70個、80個、90個、100個、110個、120個、130個、140個、150個、160個、170個、180個、190個胺基酸或更長，在一些實施例中為至少約200個胺基酸。
與 …… 相關： 當該術語用於本文中時，若一個事件或實體之存在、水準及/或形式與另一個事件或實體之存在、水準及/或形式相關聯，則兩個事件或實體彼此「相關」。舉例而言，若特定實體(例如多肽、遺傳特徵、代謝物、微生物等)之存在、水準及/或形式與疾病、病症或疾患之發生率及/或易感率(例如在相關群體中)相關聯，則認為該特定實體與特定疾病、病症或疾患相關。在一些實施例中，若兩個或更多個實體直接或間接相互作用，以使得其在物理上彼此靠近及/或保持靠近，則該兩個或更多個實體在物理上彼此「相關」。在一些實施例中，兩個或更多個在物理上彼此相關之實體彼此共價連接；在一些實施例中，兩個或更多個在物理上彼此相關之實體彼此不共價連接，但例如藉助氫鍵、凡得瓦(van der Waals)相互作用、疏水相互作用、磁性或其組合非共價相關。
介於 …… 之間或自 …… ：如本文所用之術語「介於……之間」係指落在所指示上邊界(或「界線」)與下邊界之間、或第一邊界與第二邊界之間(包括該等邊界)的內容。類似地，術語「自……」在用於值範圍之上下文中時指示，該範圍包括落在所指示上邊界與下邊界之間、或第一邊界與第二邊界之間(包括該等邊界)的內容。
生物利用度 ：如本文所用之術語「生物利用度」可指投與 活體內個體之物質(例如多肽，例如抗體或抗體片段)變得可用於該物質所靶向之組織(例如血流及/或血漿)的程度。生物利用度可指已投與 活體內個體之物質遞送至個體血液之程度。生物利用度可指物質在個體中發揮功能之能力。生物利用度可以多種方式量測，例如以血流或血漿中物質之濃度量測。在一些實施例中，生物利用度可例如藉由比較血漿濃度繪圖中隨時間變化之「曲線下面積」(AUC) (自時間0至血漿濃度返回至基線水準之時間的血漿濃度曲線下面積)來評價。AUC可例如使用線性梯形法則來計算。「AUC0-t」係指時間0至時間t後(例如至達到基線之時間)之血漿濃度曲線下面積。
癌症： 如本文所用之術語「癌症」係指其中細胞展現相對異常、不受控及/或自主生長、以使其展示異常升高之增殖速率及/或特徵在於細胞增殖顯著失控之異常生長表型的疾病、病症或疾患。在一些實施例中，癌症可包括一或多種腫瘤。在一些實施例中，癌症可為或包括癌前(例如良性)、惡性、轉移前、轉移及/或非轉移細胞。在一些實施例中，癌症可為或包括實體腫瘤。在一些實施例中，癌症可為或包括血液腫瘤。
經改造 ：如本文所用之術語「經改造」係指由人手操縱之態樣。舉例而言，當不以自然界中之順序連接在一起之兩條或更多條序列由人手操縱以在經改造多核苷酸中彼此連接時，多核苷酸視為「經改造」。熟習此項技術者應瞭解，「經改造」之核酸或胺基酸序列可為重組核酸或胺基酸序列。在一些實施例中，經改造之多核苷酸包括發現在自然界中與第一序列可操作連接但發現在自然界中不與第二序列可操作連接的編碼序列及/或調控序列，其處於經改造之多核苷酸中且藉由人手與第二序列可操作連接。在一些實施例中，若細胞或生物體已經操縱以使其遺傳資訊發生變化(例如，已例如藉由轉型、交配、體細胞雜交、轉染、轉導或其他機制引入先前不存在之新遺傳材料，或例如藉由取代、缺失或交配改變或去除先前存在之遺傳材料)，則其視為「經改造」。如通常實踐及熟習此項技術者所理解，即使直接操縱係針對先前實體，經改造多核苷酸或細胞之子代或拷貝，無論完美抑或不完美，通常仍稱為「經改造」。
賦形劑： 如本文所用之「賦形劑」係指可納入醫藥組合物中例如以提供或有助於期望一致性或穩定效應之非治療劑。在一些實施例中，適宜醫藥賦形劑可包括例如澱粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明膠、麥芽、水稻、麵粉、白堊、矽膠、硬脂酸鈉、單硬脂酸甘油酯、滑石、氯化鈉、脫脂奶粉、甘油、丙烯、二醇、水、乙醇或諸如此類。
「 改良 」、「 增加 」、「 抑制 」或「 減少 」：如本文所用之術語「改良」、「增加」、「抑制」及「減少」及其語法等效形式指示與參考之定性或定量差異。
醫藥學上可接受 ：如本文所用之術語「醫藥學上可接受」在應用於如本文所揭示組合物之調配物之一或多種或所有組分時意指，每一組分必須與組合物之其他成分相容且對其接受者無害。
醫藥組合物或調配物 ：如本文所用之術語「醫藥組合物」或「調配物」係指其中將治療劑與一或多種醫藥學上可接受之載劑調配在一起之組合物。
多肽： 如本文所用之「多肽」係指兩個或更多個胺基酸之任何聚合物鏈。在一些實施例中，多肽具有在自然界中存在之胺基酸序列。在一些實施例中，多肽具有不在自然界中存在之胺基酸序列。在一些實施例中，多肽具有經由人手之動作設計及/或產生來改造之胺基酸序列。在一些實施例中，多肽可為或包括天然胺基酸、非天然胺基酸或二者。在一些實施例中，多肽可為或包括僅天然胺基酸或僅非天然胺基酸。在一些實施例中，多肽可包括D-胺基酸、L-胺基酸或二者。在一些實施例中，多肽可僅包括L-胺基酸。在一些實施例中，多肽可包括一或多個側基或其他修飾，例如一或多條胺基酸側鏈，例如在多肽之N末端、多肽之C末端、非末端胺基酸或其任一組合處。在一些實施例中，該等側基或修飾可選自乙醯化、醯胺化、脂化、甲基化、磷酸化、糖基化、糖化、硫酸化、甘露糖化、亞硝基化、醯化、棕櫚醯化、異戊二烯化、聚乙二醇化等，包括其組合。在一些實施例中，多肽可為環狀，及/或可包括環狀部分。
在一些實施例中，術語「多肽」可附加至參考多肽、活性或結構之名稱以指示共享相關活性或結構之多肽之類別。對於該等類別，本說明書提供及/或熟習此項技術者將意識到已知胺基酸序列及/或功能之類別內之例示性多肽。在一些實施例中，多肽類別或家族之成員顯示與該類別之參考多肽之顯著序列同源性或一致性，與其共享常見序列基元(例如特徵性序列元件)，及/或共享常見活性(在一些實施例中以相當水準或在指定範圍內)。舉例而言，在一些實施例中，成員多肽顯示與參考多肽至少約30%-40%、且通常大於約50%、60%、70%、80%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或更大之總體序列同源性或一致性程度，及/或包括至少一個顯示極高序列一致性、通常大於90%或甚至95%、96%、97%、98%或99%之區域(例如在一些實施例中可為或包括特徵性序列元件之保守區)。該保守區通常涵蓋至少3-4個且在一些情況下高達20個或更多個胺基酸；在一些實施例中，保守區涵蓋至少2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個、10個、11個、12個、13個、14個、15個或更多個鄰接胺基酸之至少一段。在一些實施例中，相關多肽可為或包括母體多肽之片段。在一些實施例中，有用之多肽可為或包括複數個片段，該等片段中之每一者係以相對於彼此不同於在所關注多肽中發現之空間排列(例如在母體中直接連接之片段可在所關注多肽中在空間上分開或反之亦然，及/或片段可以不同於母體之順序存在於所關注多肽中)發現於同一母體多肽中，以使得所關注多肽係其母體多肽之衍生物。
參考： 如本文所用之「參考」係指相對於其實施比較之標準或對照。舉例而言，在一些實施例中，將劑、樣品、序列、個體(subject)、動物、或個體(individual)、或其群體、或代表其之量度或特徵與參考、劑、樣品、序列、個體(subject)、動物、或個體(individual)、或其群體、或代表其之量度或特徵進行比較。在一些實施例中，參考係所量測之值。在一些實施例中，參考係已確立之標準或預期值。在一些實施例中，參考係歷史參考。參考可為定量或定性的。通常，如熟習此項技術者將理解，參考及與其比較之值代表可比較條件下之量度。熟習此項技術者應瞭解何時存在足夠相似性以證明依賴性及/或比較。在一些實施例中，適當參考可為劑、樣品、序列、個體(subject)、動物、或個體(individual)、或其群體(在熟習此項技術者將認為可比較之條件下，例如用於評價一或多個特定變量(例如存在或不存在劑或條件)之目的)、或代表其之量度或特徵。
小分子： 如本文所用之術語「小分子」意指低分子量有機及/或無機化合物。一般而言，「小分子」係大小小於約5千道爾頓(kD)之分子。在一些實施例中，小分子小於約4 kD、3 kD、約2 kD或約1 kD。在一些實施例中，小分子小於約800道爾頓(D)、約600 D、約500 D、約400 D、約300 D、約200 D或約100 D。在一些實施例中，小分子小於約2,000 g/mol、小於約1500 g/mol、小於約1,000 g/mol、小於約800 g/mol或小於約500 g/mol。在一些實施例中，小分子不為聚合物。在一些實施例中，小分子不包括聚合物部分。在一些實施例中，小分子不為及/或不包括多肽。在一些實施例中，小分子不為及/或不包括多核苷酸(例如不為寡核苷酸)。在一些實施例中，小分子不為及/或不包括多糖；例如，在一些實施例中，小分子不為糖蛋白、蛋白聚糖、糖脂 等)。在一些實施例中，小分子不為脂質。在一些實施例中，小分子係調節劑(例如係抑制劑或活化劑)。在一些實施例中，小分子為生物活性劑。在一些實施例中，小分子係可偵測的(例如包括至少一個可偵測部分)。在一些實施例中，小分子係治療劑。
個體： 如本文所用之術語「個體」係指生物體，通常哺乳動物(例如人類、大鼠或小鼠)。在一些實施例中，個體患有疾病、病症或疾患。在一些實施例中，個體易患疾病、病症或疾患。在一些實施例中，個體展示疾病、病症或疾患之一或多個症狀或特徵。在一些實施例中，個體未患疾病、病症或疾患。在一些實施例中，個體未展示疾病、病症或疾患之任何症狀或特徵。在一些實施例中，個體具有對疾病、病症或疾患之易感性或風險所特有之一或多個特徵。在一些實施例中，個體係已測試疾病、病症或疾患及/或已向其投與療法之個體。在一些情況下，人類個體(subject)可互換地稱為「患者」或「個體(individual)」。投與與治療與個體相關之疾病、病症或疾患相關之劑的個體可稱為需要劑之個體，即稱為有需要之個體。
治療劑 ：如本文所用之術語「治療劑」係指在投與個體時發揮期望藥理學效應之任一劑。在一些實施例中，若劑在適宜群體中展示統計學上顯著之效應，則該劑視為治療劑。在一些實施例中，適當群體可為模型生物體之群體或人類群體。在一些實施例中，適當群體可藉由多個準則來定義，例如某一年齡組、性別、遺傳背景、預先存在之臨床疾患等。在一些實施例中，治療劑係可用於治療疾病、病症或疾患之物質。在一些實施例中，治療劑係已經或需要由政府機構批準才可出售用於投與人類之劑。在一些實施例中，治療劑係需要醫學處方才能投與人類之劑。
治療有效量： 如本文所用之「治療有效量」係指因投與其而產生期望效應之量。在一些實施例中，該術語係指根據治療給藥方案在投與患有或易患疾病、病症及/或疾患之群體時足以治療疾病、病症及/或疾患的量。在一些實施例中，治療有效量係降低疾病、病症及/或疾患之一或多個症狀之發生率及/或嚴重程度、及/或延遲其發作的量。熟習此項技術者應瞭解，治療有效量不一定在每個特定治療個體中達成成功治療。相反，治療有效量可為在投與需要該治療之患者時在大量個體中提供特定期望藥理學反應之量。在一些實施例中，提及治療有效量之可為提及如在一或多種特定組織(例如由疾病、病症或疾患侵襲之組織)或流體(例如血液、唾液、血清、汗液、淚液、尿液等)中量測之量。熟習此項技術者應瞭解，在一些實施例中，特定劑或療法之治療有效量可以單一劑量調配及/或投與。在一些實施例中，治療有效劑可以複數個劑量、例如作為給藥方案之一部分調配及/或投與。
治療 ：如本文所用之術語「治療(treatment)」(亦為「治療(treat)」或「治療(treating)」)係指投與部分或完全緩和、改善、減輕、抑制特定疾病、病症或疾患之一或多個症狀、特徵及/或病因、延遲其發作、降低其嚴重程度及/或降低其發生率、或出於達成任一該結果之目的投與的療法。在一些實施例中，該治療可針對未展現相關疾病、病症或疾患之徵象的個體及/或針對僅展現疾病、病症或疾患之早期徵象的個體。替代地或另外，該治療可針對展現相關疾病、病症及/或疾患之一或多個已確立徵象之個體。在一些實施例中，治療可針對已經診斷為患有相關疾病、病症及/或疾患之個體。在一些實施例中，治療可針對已知具有一或多個易感因素之個體，該等易感因素在統計學上與增加的患上相關疾病、病症或疾患之風險相關聯。
醫藥工業已付出巨大努力將多肽治療劑推向市場。臨床試驗已納入數百種多肽來治療100多種疾患。然而，多肽之臨床使用已受到其成功遞送之多種障礙之阻礙。生物利用度、穩定性及治療功效尤其係開發用於多肽遞送之調配物中所考慮之因素。許多多肽係藉由非經腸途徑(例如皮下、肌內或靜脈內注射)來投與。本揭示案包括以下認識：口服投與通常將比注射多肽治療劑更佳，例如用於患者接受、家庭使用及符合長期方案。該等優點尤其可使多肽產品之口服調配物具有不同於及/或大於非經腸調配物之治療及商業價值。
儘管為達成多肽之口服遞送付出巨大努力，但非經腸遞送仍係多肽治療劑之主要投與模式。儘管口服遞送可為投與小分子之標準，但口服遞送多肽之困難係熟習此項技術者所認識到之問題。固有物理化學及生物性質(包括大分子大小、通過胃腸膜之滲透較差、歸因於胃液之低pH之較差穩定性及對蛋白水解酶敏感)尤其係使多肽之口服遞送具有高度挑戰性之因素。在多個試驗中觀察到，經口投與之多肽展示小於1%之生物利用度，而更高之水準、且在一些情況下至少30%-50%之目標生物利用度對於治療功效可能係較佳的。改良多肽穩定性及效能之努力已納入多肽之化學修飾，例如聚乙二醇化、高糖基化及甘露糖化，或使用膠質載劑，包括微粒、奈米粒子、脂質體、碳奈米管及膠束。儘管付出該等努力，多肽之非經腸投與仍作為常規持續進行。本揭示案提供調配用於口服投與之多肽之長期困難的解決方案。
本揭示案之各種組合物可包括醫藥學上可接受之膠囊內之核心。在多個實施例中，核心包括非晶形多肽組合物或結晶多肽組合物及包括維生素E劑之醫藥學上可接受之載劑。 維生素 E
如本文所用之維生素E劑係指在投與個體時將維生素E活性部分遞送至該個體之化合物或實體。在一些實施例中，維生素E劑係以鹽、共晶體、游離酸或鹼、溶劑合物、酯、水合物、多形體或無水形式提供及/或使用。在一些實施例中，維生素E劑係以特定立體異構形式或以立體異構形式之混合物提供及/或使用。在一些實施例中，維生素E劑係維生素E之前藥，其中維生素E係用於治療效應之預期代謝物。
維生素E劑(在本文中互換地稱為維生素E)可為或包括一或多種維生素E母育酚，其選自一或多種維生素E生育酚及/或一或多種維生素E參雙鍵生殖酚。天然維生素E母育酚包括兩個系列之化合物：具有飽和側鏈之生育酚及具有不飽和側鏈之參雙鍵生殖酚。生育酚及參雙鍵生殖酚具有相似之化學結構，其特徵在於連接在6-色原醇環之2位之長類異戊二烯側鏈。生育酚包括色原醇環及16-碳尾。參雙鍵生殖酚與生育酚之不同之處在於，其具有法呢基而非飽和類異戊二烯C16側鏈。維生素E母育酚(例如生育酚及參雙鍵生殖酚)基於色原醇環之甲基化模式命名為α、β、γ或δ。β-及γ-分別在色原醇環之5位及8位或7位及8位經二甲基化。α -母育酚在色原醇環之5位、7位及8位經三甲基化，且δ-在色原醇環之8位經單甲基化。維生素E劑可包括α-母育酚、β-母育酚、γ-母育酚或δ-母育酚或其任何混合物。舉例而言，維生素E生育酚可包括生育酚α、β、γ及δ以及其衍生物中任一者或多者。維生素E參雙鍵生殖酚可包括參雙鍵生殖酚α、β、γ及δ以及其衍生物中之任一者或多者。在該等維生素E母育酚中，α-生育酚及γ-生育酚在自然界中係最豐富的。某些市售維生素E補充物通常可包括α-生育酚。某些市售維生素E補充物通常可包括具有多種特定結構之維生素E母育酚之混合物。
維生素E劑可包括維生素E劑之所有立體異構(例如鏡像異構或非鏡像異構)形式以及所有幾何異構或構形異構形式。舉例而言，考慮將維生素E劑之每一立體中心之R及S構形作為本揭示案之一部分。因此，維生素E劑之單一立體化學異構物以及鏡像異構、非鏡像異構及幾何異構(或構形)混合物在本揭示案之範圍內。舉例而言，維生素E劑可為或包括維生素E生育酚或參雙鍵生殖酚之立體異構物。生育酚分子在C-2、C-4′及C-8′處具有至少三個立體中心，使得至少八種立體異構物成為可能。例如，維生素E劑可為或包括選自以下之α-生育酚之立體異構物：RRR、RRS、RSS、SSS、RSR、SRS、SRR及SSR。在多個實施例中，RRR立體異構物係天然的。在一些實施例中，維生素E劑包括一或多種立體異構物(例如一或多種α-生育酚立體異構物，例如1種、2種、3種、4種、5種、6種、7種或8種立體異構物)之混合物。天然生育酚以RRR構形存在，而合成形式可包括八種不同之立體異構物且稱為全外消旋-α-生育酚。參雙鍵生殖酚僅在C-2處具有立體中心且天然參雙鍵生殖酚僅呈2R,3’E,7’E構形。
維生素E劑包括維生素E母育酚之衍生物及/或類似物。維生素E劑可具有多種修飾，例如在維生素E母育酚之二氫苯并哌喃部分。維生素E母育酚之衍生物之實例包括2-取代之二氫苯并哌喃衍生物、5-取代之二氫苯并哌喃衍生物或6-取代之二氫苯并哌喃衍生物。維生素E母育酚可藉由與劑(例如peg部分(聚乙二醇化)或酸(例如透明質酸))結合經衍生化。
維生素E劑可為或包括維生素E母育酚之前藥，例如維生素E母育酚之酯(例如乙酸酯、琥珀酸酯或菸鹼酸酯)。在某些實施例中，維生素E劑之酯係使用此項技術中已知之習用方法自維生素E劑之酚形式製備。生育酚酯(例如α-生育酚乙酸酯、生育酚琥珀酸酯、生育酚菸鹼酸酯、生育酚亞油酸酯、α-生育酚磷酸酯等)可展示降低的氧化敏感性。生育酚酯可在腸管中去酯化(例如藉由酯酶)且以游離生育酚吸收。維生素E劑可為或包括非酯化維生素E母育酚。在多個實施例中，游離及酯化維生素E母育酚理解為具有相當之生物利用度。
本揭示案包括例如由人體吸收之維生素E劑。本揭示案包括維生素E之液體及固體形式。維生素E之例示性固體形式可為白色至棕白色顆粒粉末。維生素E之液體形式可不溶於水，可溶於醇，及/或可混溶(例如與醚、丙酮、植物油及/或氯仿)。維生素E之各種液體形式可為澄清、黃色至棕紅色及/或黏性油狀物。本揭示案包括脂溶性維生素E劑。舉例而言，在多個實施例中，固體形式(例如α生育酚酸琥珀酸酯)不溶於水，但可與脂肪(例如植物油)，且在多個實施例中可包被結晶多肽及/或多肽粒子。
包括維生素E劑之醫藥學上可接受之載劑可包括維生素E劑(例如脂溶性維生素E劑)及油。在多個實施例中，維生素E可作為除載劑外之營養補充物起作用。在多個實施例中，包括維生素E劑之醫藥學上可接受之載劑(例如包括天然存在或添加之維生素E劑之油)可包括維生素E劑及為植物源性油之油，視情況地其中植物源性油選自小麥胚芽油、榛子油、芥花/菜籽油、葵花油、紅花子油、杏仁油、葡萄籽油、葵花籽仁、杏仁、杏仁醬、小麥胚芽、芥花油、棕櫚油、花生油、人造奶油、tub、榛子、玉米油、橄欖油、大豆油、松子、花生醬及花生。某些該等組合物中維生素E之例示性濃度提供於表1中。該等所提供濃度僅具有例示性且在一些情況下反映通常或天然存在之維生素E劑之量，而本揭示案包括，可修改油組合物中維生素E劑之量，例如藉由添加維生素E以達成本文所揭示之維生素E量或濃度，用於結晶或非晶形多肽之懸浮液或經囊封調配物。 表1：油及維生素E劑濃度
植物來源 維生素 E 劑之濃度 (mg 維生素 E 劑 /100 g)
小麥胚芽油 150
榛子油 47
芥花/菜籽油 44
葵花油 41.1
紅花子油 34.1
杏仁油 39.2
葡萄籽油 28.8
葵花籽仁 26.1
杏仁 25.6
杏仁醬 24.2
小麥胚芽 19
芥花油 17.5
棕櫚油 15.9
花生油 15.7
人造奶油、tub 15.4
榛子 15.3
玉米油 14.8
橄欖油 14.3
大豆油 12.1
松子 9.3
花生醬 9.0
花生 8.3
醫藥學上可接受之載劑
本揭示案之調配物可包括醫藥學上可接受之載劑，其係或包括維生素E劑。如本文所用之術語「醫藥學上可接受之載劑」係指促進劑(例如醫藥劑)之調配、改質劑之生物利用度或促進劑自個體之一個器官或部分運輸至另一器官或部分的醫藥學上可接受之材料、組合物或媒劑，例如液體或固體填充劑、稀釋劑、賦形劑或溶劑囊封材料。可用作醫藥學上可接受之載劑之材料之一些實例包括：糖，例如乳糖、葡萄糖及蔗糖；澱粉，例如玉米澱粉及馬鈴薯澱粉；纖維素及其衍生物，例如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素及乙酸纖維素；粉末狀黃蓍膠；麥芽；明膠；滑石；賦形劑；油，例如花生油、棉籽油、初榨椰子油、杏仁油、小麥胚芽油、任一可食用油、紅花子油、芝麻油、橄欖油、玉米油及大豆油；二醇，例如丙二醇；多元醇，例如丙三醇、山梨醇、甘露醇及聚乙二醇；酯，例如油酸乙酯及月桂酸乙酯；瓊脂；緩衝劑，例如氫氧化鎂及氫氧化鋁；海藻酸；無熱源水；等滲鹽水；林格氏溶液(Ringer’s solution)；乙醇；pH緩衝溶液；聚酯、聚碳酸酯及/或聚酸酐；且用於醫藥調配物中之其他無毒相容性物質。賦形劑可包括可納入醫藥組合物中例如以提供或有助於期望一致性或穩定效應之非治療劑。在一些實施例中，適宜醫藥賦形劑可包括例如澱粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明膠、麥芽、水稻、麵粉、白堊、矽膠、硬脂酸鈉、單硬脂酸甘油酯、滑石、氯化鈉、脫脂奶粉、可可脂、栓劑蠟、甘油、丙烯、二醇、水、乙醇或諸如此類。在多個實施例中，本揭示案之多肽調配物(例如多肽調配物之經囊封核心或懸浮液)進一步包括一或多種醫藥學上可接受之載劑。在多個實施例中，一或多種醫藥學上可接受之載劑選自由以下組成之群：聚集減少劑、糖或糖醇、多糖、穩定劑、透明質酸酶、緩衝劑、防腐劑、載劑、抗氧化劑、螯合劑、天然或合成聚合物、低溫保護劑、凍乾保護劑、表面活性劑、增積劑、酸化劑、減輕注射位點不適之成分、消泡劑、鹼化劑、媒劑、聚集抑制劑、增溶劑、張力改質劑及穩定劑及其組合。
在多個實施例中，聚集減少劑可包括以下中之一或多者：菸鹼酸、檸檬酸咖啡因、菸鹼酸咖啡因、咖啡因、辛基-β-D-吡喃葡萄糖苷及正十二烷基-β-D-麥芽糖苷及視情況地與以下中之一或多者之組合：精胺酸、色胺酸、組胺酸、脯胺酸、半胱胺酸、甲硫胺酸、β-丙胺酸、麩胺酸鉀、精胺酸乙酯、離胺酸、天冬胺酸、麩胺酸、甘胺酸、DTPA (二伸乙三胺五乙酸)、EGTA (胺基聚羧酸)、EDTA (乙二胺四乙酸)、羥丙基β (HP-β)環糊精、羥丙基γ (HP-γ)環糊精、磺丁基醚(SBE)環糊精、TMAO (三甲基胺N-氧化物)、海藻糖、乙二醇、甜菜鹼、木糖醇、山梨醇、6-(N-(7-硝基苯并-2-氧雜-1,3-二唑-4-基)胺基)己酸(NBD-X)、乙醯磷酸甲酯(MAP)、檸康酐、焦磷酸鹽、檸檬酸鹽及其組合。
在多個實施例中，張力改質劑可包括以下中之一或多者：精胺酸、半胱胺酸、組胺酸、甘胺酸、氯化鈉、氯化鉀、檸檬酸鈉、糖(例如蔗糖、葡萄糖、右旋糖、丙三醇或甘露醇)及其組合。
在多個實施例中，抗氧化劑可包括以下中之一或多者：甘胺酸、離胺酸、EDTA、DTPA、山梨醇、甘露醇、抗壞血酸、抗壞血酸棕櫚酸酯、丁基化羥基茴香醚、丁基化羥基甲苯、次磷酸、一硫代甘油、沒食子酸丙酯、亞硫酸氫鈉、甲醛次硫酸氫鈉、偏二亞硫酸鈉、硫代硫酸鈉、二氧化硫、生育酚及其組合。
在多個實施例中，凍乾保護劑可包括以下中之一或多者：蔗糖、乳糖、海藻糖、葡聚糖、赤藻糖醇、阿拉伯糖醇、木糖醇、山梨醇、麥芽糖、乳酮糖、麥芽酮糖、葡萄糖醇、麥芽糖醇、乳糖醇、異麥芽酮糖及甘露醇；胺基酸，例如精胺酸或組胺酸或脯胺酸或甘胺酸；易溶鹽，例如硫酸鎂；丙二醇、甘油、聚(乙二醇)或聚(丙二醇)；明膠、糊精、經改質澱粉、羧甲基纖維素及其組合。
在多個實施例中，醫藥學上可接受之載劑明確排除醫藥活性劑。在多個實施例中，醫藥學上可接受之載劑明確排除一或多種或所有多肽。
在其中用於口服遞送之多肽調配物包括核心或懸浮液、該核心或懸浮液包括非晶形多肽組合物或結晶多肽組合物及包括維生素E劑之醫藥學上可接受之載劑的多個實施例中，核心、懸浮液或醫藥學上可接受之載劑之特徵可在於以重量計、以莫耳比計或以體積計，維生素E劑之量為至少10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、75%、80%、85%、90%或95%。在多個實施例中，核心、懸浮液或醫藥學上可接受之載劑之特徵可在於以重量計、以莫耳比計或以體積計，維生素E劑之量介於10%與90%之間、介於20%與90%之間、介於30%與90%之間、介於40%與90%之間、介於50%與90%之間、介於60%與90%之間、介於70%與90%之間、介於80%與90%之間、介於10%與70%之間、介於20%與70%之間、介於30%與70%之間、介於40%與70%之間、介於50%與70%之間、介於60%與70%之間、介於10%與50%之間、介於20%與50%之間、介於30%與50%之間、或介於40%與50%之間。 結晶及非晶形多肽
本揭示案包括口服調配物，其包括維生素E及多肽(例如存在於非晶形多肽組合物或結晶多肽組合物中之多肽)。醫藥劑可以多種形式存在，包括多形體、溶劑合物、水合物、鹽、共晶體及非晶形固體。
非晶形多肽組合物可包括其中多肽分子係無序或基本上無序之組合物。非晶形多肽可缺少或基本上缺少原子位置之長程有序。在多個實施例中，非晶形多肽可比同一多肽之結晶形式更可溶。在某些實施例中，非晶形多肽係尚未結晶及/或尚未根據結晶方法處理之組合物。在某些實施例中，非晶形多肽組合物可包括短程有序、殘餘結晶度、多形狀態及不同密度區域，其皆不一定構成長程有序。在多個實施例中，非晶形多肽組合物可包括結晶多肽之一部分，例如以質量、體積或莫耳數計小於20%總多肽之結晶多肽之一部分(例如小於20%、15%、10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%、1%、0.5%或0.1%之結晶多肽)。用於測定結晶度之技術包括XRD、DSC、溶液量熱、水吸附、等溫量熱及熱刺激電流(TSC)。在多個實施例中，非晶形多肽組合物不以相干方式繞射X射線，及/或粉末X射線繞射圖案係不具或具有極少特徵峰之寬暈。
在多個實施例中，本揭示案之非晶形多肽組合物包括小於25微米、例如小於20微米、15微米、10微米、5微米、4微米、3微米、2微米、1微米或0.5微米之平均及/或最大粒度，視情況地其中粒子之平均及/或最大粒度介於0.5微米與1微米、2微米、3微米、4微米、5微米、10微米、15微米、20微米或25微米之間，或其中多肽粒子之平均及/或最大粒度介於1微米與1微米、2微米、3微米、4微米、5微米、10微米、15微米、20微米或25微米之間。在多個實施例中，本揭示案之多肽組合物之粒子係多肽之微粒。
本揭示案之非晶形多肽組合物包括組合物，該等組合物包括相對於其他劑或其他類型之劑高比例之非晶形及/或非結晶多肽(例如特徵在於特定胺基酸序列之多肽)。在多個實施例中，本揭示案之非晶形多肽組合物包括以組合物或存在於組合物中之多肽的重量、莫耳比或體積計至少1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%之非晶形及/或非結晶多肽(例如特徵在於特定胺基酸序列之多肽)。在多個實施例中，非晶形多肽組合物之特徵可在於，非晶形及/或非結晶多肽(例如特徵在於特定胺基酸序列之多肽)之量介於以組合物或存在於組合物中之多肽的重量、莫耳比或體積計1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、75%、80%、85%或90%之下界線與以組合物或存在於組合物中之多肽的重量、莫耳比或體積計10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%之上界線之間。
在多個實施例中，本揭示案之非晶形多肽組合物不含或實質上不含非多肽劑(及/或除非晶形多肽外之劑)，例如其中非晶形多肽組合物包括以重量計、以莫耳比計或以體積計不大於1%、2%、3%、4%、5%、10%、15%、20%、25%或30%之非多肽劑(及/或除非晶形多肽外之劑)。在多個實施例中，本揭示案之非晶形多肽組合物包括以重量計、以莫耳比計或以體積計不大於1%、2%、3%、4%、5%、10%、15%、20%、25%、30%、40%、50%、60%、70%、75%、80%、85%、90%或95%之非多肽劑(及/或除非晶形多肽外之劑)。在多個實施例中，非晶形多肽組合物包括一或多種特定多肽之粒子且不含或實質上不含其他多肽劑(視情況地包括一或多種特定多肽之結晶形式)，例如其中非晶形多肽組合物包括以重量計、以莫耳比計或以體積計不大於1%、2%、3%、4%、5%、10%、15%、20%、25%或30%之其他多肽劑。在多個實施例中，非晶形多肽組合物包括以重量計、以莫耳比計或以體積計不大於1%、2%、3%、4%、5%、10%、15%、20%、25%、30%、40%、50%、60%、70%、75%、80%、85%、90%或95%之其他多肽劑。在多個實施例中，非晶形多肽組合物包括一或多種特定多肽之粒子且不含或實質上不含其他劑(視情況地包括一或多種特定多肽之結晶形式)，例如其中非晶形多肽組合物包括以重量計、以莫耳比計或以體積計不大於1%、2%、3%、4%、5%、10%、15%、20%、25%或30%之其他劑。在多個實施例中，非晶形多肽組合物包括以重量計、以莫耳比計或以體積計不大於1%、2%、3%、4%、5%、10%、15%、20%、25%、30%、40%、50%、60%、70%、75%、80%、85%、90%或95%之其他劑。
在多個實施例中，本揭示案之非晶形多肽組合物包括一或多種特定多肽之粒子，其中一或多種特定多肽之粒子不含或實質上不含非多肽劑，例如其中粒子包括以重量計、以莫耳比計或以體積計不大於1%、2%、3%、4%、5%、10%、15%、20%、25%或30%之非多肽劑。在多個實施例中，本揭示案之非晶形多肽組合物包括一或多種特定多肽之粒子，其中一或多種特定多肽之粒子包括以重量計、以莫耳比計或以體積計不大於1%、2%、3%、4%、5%、10%、15%、20%、25%、30%、40%、50%、60%、70%、75%、80%、85%、90%或95%之非多肽劑。在多個實施例中，本揭示案之非晶形多肽組合物包括一或多種特定多肽之粒子，其中一或多種特定多肽之粒子不含或實質上不含其他多肽，例如其中一或多種特定多肽之粒子包括以重量計、以莫耳比計或以體積計不大於1%、2%、3%、4%、5%、10%、15%、20%、25%或30%之其他多肽。在多個實施例中，本揭示案之非晶形多肽組合物包括一或多種特定多肽之粒子，其中一或多種特定多肽之粒子包括以重量計、以莫耳比計或以體積計不大於1%、2%、3%、4%、5%、10%、15%、20%、25%、30%、40%、50%、60%、70%、75%、80%、85%、90%或95%之其他多肽。在多個實施例中，本揭示案之非晶形多肽組合物包括一或多種特定多肽之粒子，其中一或多種特定多肽之粒子不含或實質上不含其他劑(視情況地包括一或多種特定多肽之非結晶形式)，例如其中一或多種特定多肽之粒子包括以重量計、以莫耳比計或以體積計不大於1%、2%、3%、4%、5%、10%、15%、20%、25%或30%之其他劑。在多個實施例中，本揭示案之非晶形多肽組合物包括一或多種特定多肽之粒子，其中一或多種特定多肽之粒子包括以重量計、以莫耳比計或以體積計不大於1%、2%、3%、4%、5%、10%、15%、20%、25%、30%、40%、50%、60%、70%、75%、80%、85%、90%或95%之其他劑。
產生非晶形多肽組合物之製程可包括熔融物之分子淬滅、藉由抗溶劑添加快速沈澱、冷凍-乾燥、噴霧-乾燥、噴霧-冷凍-乾燥、在超臨界流體中沈澱、固體分散及結晶前體之固態化學反應(降解)。舉例而言，將蛋白質/PEG摻合物溶液冷凍乾燥且隨後自基質去除PEG已證實產生呈非晶形形式之沈澱之蛋白質粒子。引入機械或化學應力之製程(研磨、磨碎及濕式造粒)可使結晶材料完全或部分為非晶形。
在一些實施例中，非晶形多肽組合物可為水合形式或自水合形式製備。水合形式可包括醇(例如乙醇)。在一些實施例中，非晶形多肽組合物係溶劑合形式或自溶劑合形式製備。例示性溶劑可包括例如酸性溶劑或有機溶劑。在一些實施例中，溶劑可包括DMSO、DMF、乙酸、乙腈、甲醇、丙醇、異丙醇、丙酮、茴香醚、1-丁醇、2-丁醇、乙酸丁基酯、第三丁基甲基醚、異丙苯、二甲基亞砜、乙醇、乙酸乙酯、乙基醚、甲酸乙酯、甲酸、庚烷、乙酸異丁基酯、乙酸異丙酯、乙酸甲酯、3-甲基-1-丁醇、甲基乙基酮、甲基異丁基酮、2-甲基-1-丙醇、戊烷、1-戊醇、1-丙醇、2-丙醇、乙酸丙酯、四氫呋喃、乙醇及/或水。製備非晶形多肽組合物之某些方法可包括藉由自溶劑合形式快速蒸發溶劑、噴霧乾燥、滾筒乾燥、溶劑沈澱或冷凍乾燥來去除溶劑。在一些實施例中，非晶形多肽組合物包括陽離子，例如2+帶電陽離子(例如Ba 2+、Ca 2+、Cr 2+、Co 2+、Cu 2+、Fe 2+、Pb 2+、Mg 2+、Mn 2+、Ni 2+、Sr 2+、Sn 2+或Zn 2+)。
晶體形成可包括將非結晶固體劑組裝成結晶固體形式。晶體形成可利用多種分子相互作用，包括例如氫鍵結、p堆疊及凡得瓦力。氫鍵形成通常負責分子固體中之分子間相互作用。結晶通常視為與小分子劑相關，且很少視為與多肽相關。多肽在溶液中通常缺少經明確定義之構形。在某些實施例中，非晶形多肽組合物或結晶多肽組合物係包括多肽晶體之粉末形式。
在多個實施例中，本揭示案之結晶多肽組合物包括平均及/或最大粒度小於25微米、例如小於20微米、15微米、10微米、5微米、4微米、3微米、2微米、1微米或0.5微米之多肽晶體，視情況地其中多肽晶體之平均及/或最大粒度介於0.5微米與1微米、2微米、3微米、4微米、5微米、10微米、15微米、20微米或25微米之間，或其中多肽晶體之平均及/或最大粒度介於1微米與1微米、2微米、3微米、4微米、5微米、10微米、15微米、20微米或25微米之間。在多個實施例中，本揭示案之結晶多肽組合物之晶體係多肽微晶體。
本揭示案之結晶多肽組合物包括組合物，該等組合物包括相對於其他劑或其他類型之劑高比例之結晶多肽(例如特徵在於特定胺基酸序列之多肽)。在多個實施例中，本揭示案之結晶多肽組合物包括以組合物或存在於組合物中之多肽之重量計、以莫耳比計或以體積計至少1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、75%、80%、85%、90%、95%或100%之結晶多肽(例如特徵在於特定胺基酸序列之多肽)。在多個實施例中，結晶多肽組合物之特徵可在於，結晶多肽(例如特徵在於特定胺基酸序列之多肽)之量介於以組合物或存在於組合物中之多肽的重量、莫耳比或體積計1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、75%、80%、85%或90%之下界線與以組合物或存在於組合物中之多肽的重量、莫耳比或體積計10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%之上界線之間。
在多個實施例中，本揭示案之結晶多肽組合物不含或實質上不含非多肽劑，例如其中結晶多肽組合物包括以重量計、以莫耳比計或以體積計不大於1%、2%、3%、4%、5%、10%、15%、20%、25%或30%之非多肽劑。在多個實施例中，本揭示案之結晶多肽組合物包括以重量計、以莫耳比計或以體積計不大於1%、2%、3%、4%、5%、10%、15%、20%、25%、30%、40%、50%、60%、70%、75%、80%、85%、90%或95%之非多肽劑。在多個實施例中，結晶多肽組合物包括一或多種特定多肽之晶體且不含或實質上不含其他多肽劑(視情況地包括一或多種特定多肽之非結晶形式)，例如其中結晶多肽組合物包括以重量計、以莫耳比計或以體積計不大於1%、2%、3%、4%、5%、10%、15%、20%、25%或30%之其他多肽劑。在多個實施例中，結晶多肽組合物包括一或多種特定多肽之晶體且包括以重量計、以莫耳比計或以體積計不大於1%、2%、3%、4%、5%、10%、15%、20%、25%、30%、40%、50%、60%、70%、75%、80%、85%、90%或95%之其他多肽劑。在多個實施例中，結晶多肽組合物包括一或多種特定多肽之晶體且不含或實質上不含其他劑(視情況地包括一或多種特定多肽之非結晶形式)，例如其中結晶多肽組合物包括以重量計、以莫耳比計或以體積計不大於1%、2%、3%、4%、5%、10%、15%、20%、25%或30%之其他劑。在多個實施例中，結晶多肽組合物包括一或多種特定多肽之晶體且包括以重量計、以莫耳比計或以體積計不大於1%、2%、3%、4%、5%、10%、15%、20%、25%、30%、40%、50%、60%、70%、75%、80%、85%、90%或95%之其他劑。
在多個實施例中，本揭示案之結晶多肽組合物包括一或多種特定多肽之晶體，其中一或多種特定多肽之晶體不含或實質上不含非多肽劑，例如其中晶體包括以重量計、以莫耳比計或以體積計不大於1%、2%、3%、4%、5%、10%、15%、20%、25%或30%之非多肽劑。在多個實施例中，本揭示案之結晶多肽組合物包括一或多種特定多肽之晶體，其中晶體包括以重量計、以莫耳比計或以體積計不大於1%、2%、3%、4%、5%、10%、15%、20%、25%、30%、40%、50%、60%、70%、75%、80%、85%、90%或95%之非多肽劑。在多個實施例中，本揭示案之結晶多肽組合物包括一或多種特定多肽之晶體，其中一或多種特定多肽之晶體不含或實質上不含其他多肽，例如其中一或多種特定多肽之晶體包括以重量計、以莫耳比計或以體積計不大於1%、2%、3%、4%、5%、10%、15%、20%、25%或30%之其他多肽。在多個實施例中，本揭示案之結晶多肽組合物包括一或多種特定多肽之晶體，其中一或多種特定多肽之晶體包括以重量計、以莫耳比計或以體積計不大於1%、2%、3%、4%、5%、10%、15%、20%、25%、30%、40%、50%、60%、70%、75%、80%、85%、90%或95%之其他多肽。在多個實施例中，本揭示案之結晶多肽組合物包括一或多種特定多肽之晶體，其中一或多種特定多肽之晶體不含或實質上不含其他劑(視情況地包括一或多種特定多肽之非結晶形式)，例如其中一或多種特定多肽之晶體包括以重量計、以莫耳比計或以體積計不大於1%、2%、3%、4%、5%、10%、15%、20%、25%或30%之其他劑。在多個實施例中，本揭示案之結晶多肽組合物包括一或多種特定多肽之晶體，其中一或多種特定多肽之晶體包括以重量計、以莫耳比計或以體積計不大於1%、2%、3%、4%、5%、10%、15%、20%、25%、30%、40%、50%、60%、70%、75%、80%、85%、90%或95%之其他劑。
多肽晶體可自多肽樣品製備。多肽晶體可自實質上不含其他劑及/或污染物之多肽樣品製備。多肽晶體可自非晶形材料(例如非晶形凍乾材料或已沈澱之非晶形固體)製備。在一些實施例中，多肽晶體可自非晶形及結晶材料之混合物(例如凍乾材料，其係非晶形及結晶材料之混合物)或已沈澱之非晶形及結晶固體之混合物製備。在多個實施例中，多肽晶體可自多肽濃度介於0.1 mg/ml與200 mg/ml之間、例如多肽濃度介於0.1 mg/ml、1 mg/ml、5 mg/ml、10 mg/ml、15 mg/ml、20 mg/ml、25 mg/ml、50 mg/ml、75 mg/ml或100 mg/ml之下界線與15 mg/ml、20 mg/ml、25 mg/ml、50 mg/ml、75 mg/ml、100 mg/ml、125 mg/ml、150 mg/ml、175 mg/ml或200 mg/ml之上界線之間的多肽樣品製備。
多肽結晶之方式可包括(但不限於)蒸發、緩慢擴散(例如環境溫度或低溫下之蒸氣擴散)、緩慢冷卻、製漿、懸滴、坐滴、籽晶形成及/或此項技術中已知之其他結晶方法。熟習此項技術者應瞭解，許多結晶方法為此項技術中充分理解及已知，使得多肽結晶通常係簡單的。熟習此項技術者應進一步瞭解，多肽結晶在無需特定晶體大小、無需大晶體、無需特定結晶形式及/或無需完全規則之晶體之情況下係尤其簡單的，該等情況中之任一者或全部可描述本揭示案之多個實施例之特徵。
結晶多肽可藉由在適宜溶劑(例如水)中混合多肽且然後使多肽返回至固相來製備。舉例而言，多肽可在自水溶液(例如硫酸銨水溶液)沈澱時形成晶體。在某些例示性實施例中，多肽飽和溶液係藉由增加溶液中多肽之濃度來製備。在最大溶解度下，可發生多肽沈澱且沈澱劑可能結晶。緩慢沈澱可產生少量較大晶體，而更快速沈澱可產生極大量之小晶體，因此使得沈澱之速率通常並非產生晶體之關鍵。
蒸發(例如緩慢蒸發)係使多肽結晶之常用方式。多肽之沈澱可藉由以下方式進行：允許多肽溶液之溶劑蒸發(例如緩慢蒸發)直至溶液達到飽和，由此允許發生多肽沈澱。
冷卻(例如緩慢冷卻)係使多肽結晶之另一方法。多肽之沈澱可藉由以下方式進行：允許多肽之溶液冷卻(例如緩慢冷卻)，由此降低多肽在溶液中之最大溶解度且誘導發生沈澱。
蒸氣擴散及分批方法亦常用於多肽結晶。在蒸氣擴散中，將含有沈澱劑及未沈澱多肽之混合物之液滴密封於具有純沈澱劑之室中。水蒸氣隨後擴散出液滴直至液滴及沈澱劑之滲透度相等。液滴之去水使得多肽及沈澱劑緩慢濃縮直至可達成平衡，此有利於結晶。蒸氣擴散可以懸滴或坐滴格式實施。懸滴方法可涉及將一滴多肽溶液置於倒置蓋玻片上，然後將其懸浮於貯器上方。坐滴方法可使液滴定位於與貯器分開之底座上。該等方法皆需要密封環境，以使得液滴與貯器之間可達到平衡。
分批方法依賴於藉由混合多肽與適量沈澱劑將多肽直接帶入成核區中。本文所提供之多個實例包括分批結晶。分批結晶與連續結晶之不同之處在於，在分批運行結束時，僅抽取一次晶體產物用於分批系統。分批結晶亦可包括半分批系統，其中在整個分批或其一部分中將一或多種進料溶液以恆定或可變之速率添加至結晶器中。在多個實施例中，分批結晶之體積可自例如1微升(例如於埃彭道夫管(Eppendorf tube)中)至1公升或以上(例如數千公升)變化。在多個實施例中，不涉及蒸氣擴散方法。在多個實施例中，不涉及蒸發。在多個實施例中，分批結晶包括緩慢添加沈澱試劑(例如若需要藉由攪拌，此端視批料大小而定)。
通常，可在分批製程之早期添加使材料結晶之晶種以改良可再生性及產品品質。當已形成期望量之固體時，通常將漿液轉移至固體-液體分離單元。
透析係常用於多肽結晶之另一方法。此技術利用沈澱劑分子通過半透膜擴散及平衡作為逐步接近大分子結晶濃度的方式。可在可獲得大量多肽之情形下使用透析管。
微透析按鈕(亦稱為劍橋按鈕(Cambridge button))提供自少量樣品產生晶體之便利方式。將多肽樣品置於按鈕頂部之小室內且用適當分子量截止值之透析膜覆蓋樣品。然後將裝置浸沒於含有沈澱劑溶液之貯器中。沈澱劑分子之平衡可經由膜進行。
亦可使用自由界面擴散來使多肽結晶。此技術可包括小心地使沈澱劑溶液在毛細管中之濃多肽溶液頂部分層，然後用蠟密封該毛細管之末端。毛細管之窄直徑使系統中自然對流之混合最小化。因此，沈澱劑及多肽緩慢地相互擴散且系統藉由稱為逆向擴散之現象達到平衡。當溶液開始接觸且發生擴散混合時，界面附近之多肽溶液區域變得過飽和且產生核形成之理想條件。隨著時間推移，兩種溶液沿毛細管之軸相互擴散且彼此稀釋，由此促進較小核之溶解及較大核之生長。在大多數情形下藉由自由液體擴散達成瞬時成核條件允許獲得高品質晶體。因此，自由界面擴散可視為最小化晶體生長前沿之過飽和及雜質水準以確保兩個值之穩定性的合理結晶方法。自由界面擴散方法之變化形式稱為液體橋方法，在該方法中將一滴多肽樣品及一滴沈澱劑溶液緊密靠近地置於蓋玻片上且藉由薄液體橋連接。與空氣隔絕之兩個液滴之間的液體擴散可誘導晶體生長。
在一些情況下，結晶成核可藉由使用諸如成核劑(nucleating agent)、成核劑(nucleant)或晶種之材料誘導。成核可發生在成核劑(nucleating agent)、成核劑(nucleant)或晶種之表面上，此誘導大分子之較高局部濃度、降低成核之能量障壁且繞過自發成核之動力學障壁；在該等情況下可能需要較低之過飽和水準。
醫藥共晶體可為包含醫藥活性成分及一或多種共晶體形成劑(「共形成劑」)之結晶材料，使得活性成分及共形成劑一起處於同一晶格中。共晶體不同於鹽，此乃因與鹽不同，以所定義化學計量共同存在於共晶體晶格中之組分以非離子方式相互作用。另外，共晶體不同於多形體，多形體定義為包括1)在晶格中具有不同的分子排列或構形之單組分結晶形式，2)非晶形形式，及3)多組分相，例如溶劑合物及水合物形式。共晶體與溶劑合物之相似之處至少在於二者在晶格中皆含有一種以上之組分。在一些實施例中，本揭示案之非晶形多肽組合物或結晶多肽組合物不包括共結晶多肽。在一些實施例中，本揭示案之非晶形多肽組合物或結晶多肽組合物包括共結晶多肽。
熟習此項技術者應瞭解，可調整多種結晶條件以增加或降低結晶之效率及/或純度。例如，可調整之結晶條件包括增溶系統(水性系統及/或有機溶劑系統)、pH、相對離子、鹽、溫度、賦形劑、共形成劑及多肽濃度。該等因素之調節及測試範圍對於熟習此項技術者而言微不足道。在結晶領域中，將對眾多種結晶條件取樣視為典型的。另外，如熟習此項技術者應瞭解，本揭示案不一定要求鑑別最有效之結晶形式，僅要求可形成晶體。
本揭示案之結晶多肽組合物可包括複數種結晶多肽。在多個實施例中，結晶多肽之特徵可在於高濃度、高純度及/或高穩定性。可使用此項技術中已知之任何適宜方法來表徵所提供之結晶多肽組合物，包括(但不限於) X射線粉末繞射(XRPD)、差示掃描量熱(DSC)、熱重分析(TGA)、高效液相層析(HPLC)、液相層析-質譜(LCMS)、雷射繞射、高溫顯微術、偏光顯微術及諸如此類。
在多個實施例中，本揭示案之非晶形多肽組合物或結晶多肽組合物不含或實質上不含一或多種或任何沈澱試劑，視情況地其中沈澱試劑包括鹽、有機溶劑或聚合物中之一或多者，視情況地其中鹽可包括選自硫酸銨、檸檬酸鹽及鯨蠟基三甲基銨鹽之鹽，有機溶劑可包括選自2-甲基-2,4-戊二醇或2-甲基-2, 4-戊二醇之有機溶劑，及/或聚合物可包括聚乙二醇聚合物。
在多個實施例中，本揭示案之非晶形多肽組合物或結晶多肽組合物包括多肽晶體，該等多肽晶體不含或實質上不含一或多種或任何沈澱試劑，視情況地其中沈澱試劑包括鹽、有機溶劑或聚合物中之一或多者，視情況地其中鹽可包括選自硫酸銨、檸檬酸鹽及鯨蠟基三甲基銨鹽之鹽，有機溶劑可包括選自2-甲基-2,4-戊二醇或2-甲基-2, 4-戊二醇之有機溶劑，及/或聚合物可包括聚乙二醇聚合物。
除非另有說明，否則熟習此項技術者應瞭解，與此項技術中之結晶相關之提及係指不為多肽之分子之結晶，例如為小分子(例如小分子治療劑)之分子之結晶。
在各種應用中，肽結晶可產生具有通常均勻含量之有序晶體。儘管本揭示案包括包含有序晶體之多肽組合物，但本揭示案亦明確包括以下認識：本揭示案之調配物無需具有特定或一致大小或特徵之晶體。在多個實施例中，結晶多肽組合物包括多肽之一或多種結晶形式(例如多肽之一或多種多形體或水合物)。
在一些實施例中，多肽/肽可呈覆蓋有維生素E之液滴形式之水性形式。在其他實施例中，可溶解於水溶液中之維生素E衍生物可用作載劑。
熟習此項技術者根據本揭示案應瞭解，本文所提供之組合物及方法可用於遞送眾多種多肽。舉例而言，熟習此項技術者根據本揭示案應瞭解，本文所提供之組合物及方法係有利的，至少部分地由於其在口服投與後例如經由淋巴系統以例如有利的藥物動力學性質將多肽遞送至血流及/或血漿。
在一些實施例中，多肽之分子量可為例如至少約25 kDa、50 kDa、100 kDa、150 kDa、200 kDa、250 kDa、300 kDa、400 kDa、500 kDa、1,000 kDa或更大。本揭示案多肽之分子量可介於例如約1 kDa至約1,000 kDa、例如約25 kDa至約1,000 kDa、約25 kDa至約500 kDa、約100 kDa至約500 kDa、約125 kDa至約250 kDa、約125 kDa至約175 kDa、或約150 kDa至約300 kDa之範圍內。在多個實施例中，本揭示案多肽之分子量可具有例如約1 kDa、10 kDa、20 kDa、30 kDa、40 kDa、50 kDa、75 kDa、100 kDa、150 kDa、200 kDa、250 kDa、300 kDa、350 kDa、400 kDa、450 kDa或500 kDa之下界線及例如約100 kDa、150 kDa、200 kDa、250 kDa、300 kDa、350 kDa、400 kDa、450 kDa、500 kDa、750 kDa或1,000 kDa之上界線。
在一些實施例中，多肽之分子量可為例如介於約50 Da與25 kDa之間，視情況地其中分子量介於約50 Da與約1 kDa之間、介於約50 Da與約2 kDa之間、介於約50 Da與約3 kDa之間、介於約50 Da與約4 kDa之間、介於約50 Da與約5 kDa之間、介於約50 Da與約10 kDa之間、介於約50 Da與約15 kDa之間、或介於約50 Da與約20 kDa之間。在多個實施例中，本揭示案多肽之分子量可具有例如約50 Da、100 Da、150 Da、200 Da、250 Da、300 Da、400 Da、500 Da、600 Da、700 Da、800 Da、900 Da、1 kDa、2 kDa、3 kDa、4 kDa或5 kDa之下界線及例如約250 Da、300 Da、400 Da、500 Da、600 Da、700 Da、800 Da、900 Da、1 kDa、2 kDa、3 kDa、4 kDa、5 kDa、10 kDa、15 kDa、20 kDa或25 kDa之上界線。
本揭示案之多肽可包括例如約1至約1,000個胺基酸，例如約10至約500個、約10至約250個、約10至約100個、約100至約1,000個、約100至約750個、約100至約500個、約100至約250個、約250至約1,000個、約250至約750個、或約250至約500個胺基酸。在多個實施例中，本揭示案之多肽可包括多個胺基酸，其具有例如約1個、10個、20個、30個、40個、50個、75個、100個、150個、200個、250個、300個、350個、400個、450個或500個胺基酸之下界線及例如約100個、150個、200個、250個、300個、350個、400個、450個、500個、750個或1,000個胺基酸之上界線。
在多個實施例中，本揭示案之多肽可為治療性多肽，例如酶或抗體，例如用於投與有需要之個體。熟習此項技術者應熟悉眾多種治療性多肽之屬性及特徵。
在多個實施例中，本揭示案之多肽可為或包括重組多肽、經分離或合成多肽、細胞骨架蛋白、細胞外基質蛋白、血漿蛋白、凝血因子、急性期蛋白、血紅素蛋白、細胞黏著蛋白、跨膜運輸蛋白、同向運輸/反向運輸蛋白、激素、生長因子、受體、跨膜受體、細胞內受體、DNA結合蛋白、轉錄調控蛋白、RNA結合蛋白、免疫系統蛋白、營養素儲存及運輸蛋白、伴護蛋白、酶、糖蛋白、磷蛋白、膜蛋白、運輸蛋白或載脂蛋白、抗體、重組抗體、抗體片段、單株抗體、經修飾酶、聚乙二醇化多肽、治療性多肽、儲存多肽、酶、生長因子或激素、免疫調節劑、抗感染劑、抗增生劑、疫苗或其他治療劑、預防藥、診斷性多肽及其組合。
在多個實施例中，本揭示案之多肽可為或包括抗體或抗體片段。在一些實施例中，抗體係單株抗體或其片段。在一些實施例中，抗體係多株抗體或其片段。在一些實施例中，抗體係天然、合成或經改造的。
抗體片段包括Fab片段(藉由用木瓜酶消化自完整抗體分離之單一Fab)及F(ab’)2片段(藉由用胃蛋白酶消化抗體產生之彼此共價結合之兩個Fab)。Fab片段為單特異性，而F(ab’)2片段為雙特異性。抗體片段包括雙股Fv (dsFv)片段及單鏈Fv (scFv)片段(在兩種情形下，「v」代表「可變」)。dsFv片段係由Fab片段減去恆定區組成，即僅由彼此共價結合之重鏈及輕鏈之可變區組成。scFv片段係單一多肽鏈，由經由肽連接體連接至輕鏈可變區之重鏈可變區組成。經典地，dsFv及scFv片段皆為單價(且因此為單特異性)。然而，兩個dsFv片段或兩個scFv片段可自身連接形成雙特異性片段(其將類似於無恆定區之F(ab’)2片段)。另外，可連接具有不同抗原結合位點(即不同特異性)之兩個dsFv片段或scFv片段，以形成雙特異性片段。該等片段可用作研究工具或治療或診斷試劑。
在一些實施例中，抗體係免疫球蛋白。在天然免疫球蛋白中，每一四聚體係由兩對相同的多肽鏈構成，每對具有一條「輕鏈」(約25 kDa)及一條「重鏈」(約50-70 kDa)。每條鏈之胺基末端部分包括主要負責抗原識別之約100至110個或更多個胺基酸之「可變」(「V」)區。每條鏈之羧基末端部分定義主要負責效應功能之不變區。四條鏈以經典「Y」模型排列。「Y」之底部「腿」稱為Fc區(「c」代表「可結晶」或替代地「補體結合」)且用於將抗體錨定在細胞膜內，並亦用於結合巨噬細胞且因此活化互補作用。「Y」頂部之兩個「臂」稱為Fab區(「ab」代表「抗原結合」)。每一Fab區含有不變區(在Fab區及Fc區之接合處)及可變區(其延伸至「Y」或Fc區之尖端)。每一可變區在「Y」之每一尖端含有相同的抗原結合位點(處於可變區內稱為「超變」區之區域)。術語「超變」區係指互補決定區或CDR之胺基酸殘基(即輕鏈可變結構域中之殘基24-34 (L1)、50-56 (L2)及89-97 (L3)及重鏈可變結構域中之31-35 (H1)、50-65 (H2)及95-102 (H3)，如Kabat 等人，Sequences of Proteins of Immunological Interest，第5版，Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, Md. (1991)所述)。「框架」或FR殘基係除超變區殘基外之剩餘可變區殘基。每一Fab區具有一個抗原結合位點，且因此完整抗體分子具有兩個抗原結合位點(即為「二價」)。天然抗體上之兩個抗原結合位點彼此相同，且因此抗體對一種抗原具有特異性(即為「單特異性」)。
免疫球蛋白可端視其重鏈之不變結構域之胺基酸序列指配至不同類別。重鏈分類為繆(μ)、德爾塔(Δ)、伽馬(γ)、阿爾法(α)及埃普西隆(ε)，且抗體之同型分別定義為IgM、IgD、IgG、IgA及IgE。通常，IgG、IgE及IgD以單體存在，而IgA可不僅以單體、且亦以二聚體或三聚體存在，且IgM可以五聚體存在。上述免疫球蛋白中之若干可進一步分成多個子類或同型，例如IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1及IgA2。不同同型具有不同的效應功能；例如，IgG1及IgG3同型具有抗體依賴性細胞細胞毒性(ADCC)活性。人類輕鏈分類為卡帕(κ)及拉姆達(λ)輕鏈。在輕鏈及重鏈內，可變區及不變區藉由約12個或更多個胺基酸之「J」區連結，其中重鏈另外涵蓋約10多個胺基酸之「D」區(通常參見Fundamental Immunology，第7章(Paul, W. 編輯，第2版，Raven Press, N.Y. (1989))。
在一些實施例中，多肽可為嵌合抗體。儘管天然抗體衍生自單一物種，但經改造之抗體及抗體片段可衍生自一種以上之動物物種，即可為嵌合的。已生成小鼠(鼠類)/人類嵌合抗體，但其他組合係可能的。嵌合抗體已進一步分成兩個亞型：嵌合及人類化。嵌合鼠類/人類抗體通常分別含有約75%之人類胺基酸序列及25%之小鼠胺基酸序列。人類序列代表抗體之不變區，而小鼠序列代表抗體之可變區(且因此含有抗原結合位點)。使用該等嵌合體之一般原理係保留小鼠抗體之抗原特異性，但降低小鼠抗體之免疫原性(鼠類抗體將在除小鼠外之物種中產生針對其之免疫反應)且因此能夠在人類療法中採用嵌合體。嵌合抗體亦包括包含不同人類抗體之CDR區之彼等抗體。CDR區(亦稱為超變區)係抗體分子之可變區內生成抗原結合位點之序列。CDR區如此命名之原因在於，結合位點之形狀及電荷分佈與在抗原上識別之抗原決定基互補。替代地，嵌合抗體包括一種抗體之框架區及另一抗體之CDR區。嵌合抗體亦包括包含至少兩種不同的人類抗體之CDR區之彼等抗體。人類化抗體通常含有約90% (或更大)之人類胺基酸序列。在此情況下，僅存在之鼠類序列係用於超變區之彼等序列(其係含於可變區內之實際抗原結合位點)。與嵌合抗體相比，人類化抗體具有最小的小鼠免疫原性。
抗體及抗體片段之實例包括(但不限於)伊達賽珠單抗(Idarucizumab，Praxbind®)、瑞西巴庫單抗(Raxibacumab，ABTHRAX®)、阿替珠單抗(Atezolizumab，TECENTRIQ®、RG7446 (Roche))、奧法木單抗(Ofatumumab，Arzerra®)、奧妥珠單抗(Obinutuzumab，GAZYVA®、GA101 (Roche))、貝唑妥昔單抗(Bezlotoxumab，ZINPLAVA™)、耐昔妥珠單抗(Necitumumab，Portrazza™)、奧比妥昔單抗(Obiltoxaximab，ANTHIM®)、奧拉單抗(Olaratumab，Lartruvo™)、利妥昔單抗(RITUXAN®、ABP 798 (Amgen)、MabThera®、GP2013 (Novartis))、托西莫單抗(Tositumomab，Bexxar®)、曲妥珠單抗(HERCEPTIN®、ABP 980 (Amgen)、HERTRAZ™、CANMAB™)、帕妥珠單抗(Pertuzumab，PERJETA®、RG1273 (Roche))、托珠單抗(Tocilizumab，ACTEMRA®)、貝伐珠單抗(AVASTIN®、ABP 215 (Amgen))、達雷木單抗(Daratumumab，Darzalex®)、艾洛珠單抗(Elotuzumab，EMPLICITI™)、司妥昔單抗(Siltuximab，SYLVANT™)、帕尼單抗(Panitumumab，Vectibix®)、維多珠單抗(Vedolizumab，Entyvio®)、依庫珠單抗(Eculizumab，Soliris®)、那他株單抗(Natalizumab，TYSABRI®)、西妥昔單抗(ERBITUX®)、伊匹單抗(Ipilimumab，YERVOY®)、瑞利珠單抗(Reslizumab，CINQAIR®)、派姆單抗(Pembrolizumab，KEYTRUDA®)、尼沃魯單抗(Nivolumab，OPDIVO®)、英夫利昔單抗(REMICADE®、ABP 710 (Amgen)、FLIXABI®)、阿昔單抗(Abciximab，ReoPro®)、依伏庫單抗(Evolocumab，Repatha®)、蘇金單抗(Secukinumab，Cosentyx®)、聚乙二醇化賽妥珠單抗(Certolizumab pegol，Cimzia®)、亦可珠單抗(Ixekizumab，TALTZ™)、奧馬珠單抗(Omalizumab，Xolair®)、卡那單抗(Canakinumab，Ilaris®)、阿利庫單抗(Alirocumab，Praluent®)、達利珠單抗(Daclizumab，ZINBRYTA™、ZENAPAX®)、地諾單抗(Denosumab，XGEVA®)、地諾單抗(Prolia®)、美泊利單抗(Mepolizumab，Nucala)、優特克單抗(Ustekinumab，Stelara®)、戈利木單抗(Golimumab，Simponi®)、阿達木單抗(Adalimumab，HUMIRA®、ABP501 (Amgen)、GP2017 (Novartis))、雷莫蘆單抗(Ramucirumab，CYRAMZA®)、蘭尼單抗(Ranibizumab，LUCENTIS®、RG3645 (Roche & Novartis))、依法利珠單抗(Efalizumab，Raptiva®)、帕利珠單抗(Palivizumab，Synagis®)、阿多-曲妥珠單抗艾坦辛(Ado-trastuzumab emtansine，KADCYLA™)、阿倫珠單抗(Alemtuzumab，Campath®)、阿倫珠單抗(LEMTRADA™)、巴利昔單抗(Basiliximab，Simulect®)、貝利木單抗(Belimumab，Benlysta®)、布利莫單抗(Blinatumomab，BLINCYTO®)、貝倫妥單抗維多汀(Brentuximab vedotin，Adcetris)、卡羅單抗噴替肽(capromab pendetide，ProstaScint®)、地妥昔單抗(Dinutuximab，Unituxin)、艾洛珠單抗(EMPLICITI™)、吉妥珠單抗奧唑米星(Gemtuzumab ozogamicin，Mylotarg)、替伊莫單抗(Ibritumomab tiuxetan，Zevalin®)、伊利珠單抗(Itolizumab，Alzumab™)、莫羅單抗(Muromonab，Orthoclone OKT3®)、尼妥珠單抗(Nimotuzumab，Theracim®)、諾非單抗(Nofetumomab，Verluma®)及其生物類似物及組合。在多個實施例中，抗體及抗體片段之實例包括(但不限於)阿昔單抗、帕利珠單抗、莫羅單抗-CD3、吉妥珠單抗、曲妥珠單抗、巴利昔單抗、達利珠單抗、依那西普及/或替伊莫單抗。
抗體及抗體片段之實例包括(但不限於)抗細胞介素抗體、抗CD抗原抗體(例如抗CD3、-CD20 (利妥昔單抗)、抗CD25、抗CD52、抗CD33及抗CD11a)、抗TNF-α (例如英夫利昔單抗)、抗響尾蛇毒液、抗ICAM (例如抗ICAM-1及抗ICAM-3)、抗生長因子抗體(例如抗VEGF)、抗生長因子受體抗體(例如抗HER2/neu (曲妥珠單抗)及抗EGFR)、抗免疫球蛋白抗體(例如抗IgE)、抗多株Ab抗體、抗病毒抗體(例如抗CMV、抗HIV (抗gp120)、抗HBV、抗RSV (抗F糖蛋白))、抗補體抗體(例如抗C5)、抗凝血因子抗體(例如抗gpIIb/IIIa及抗因子VII)、抗介白素抗體(例如抗IL-5、抗IL-4及抗IL-8)、靶向主要組織相容性複合物之抗體(例如抗HLA)、抗個體基因型抗體、抗整合素抗體(例如抗β-2-整合素)、抗17-IA細胞表面抗原、抗α4β7、抗VLA-4、抗CBL及其組合。
在一些實施例中，多肽係生物相似性抗體。生物類似物通常在物理化學上或生物上在安全性及功效方面類似於參考。生物類似物可使用一或多種 活體外研究針對參考進行評估。 活體外比較可與展示藥物動力學、藥效學及/或安全性之相似性之 活體內數據組合。臨床評估可包括比較藥物動力學性質(例如AUC0-inf、AUC0-t、Cmax、tmax、C谷)；藥效學終點；或臨床功效之相似性(例如使用隨機化、平行組比較臨床試驗)。生物類似物與參考之間的差異可包括轉譯後修飾，例如藉由結合一或多種生物化學基團(例如磷酸鹽、各種脂質及碳水化合物)；藉由轉譯後之蛋白水解裂解；藉由改變胺基酸之化學性質(例如甲醯化)；或藉由許多其他機制。其他轉譯後修飾可為製造製程操作之結果，例如，糖化可能隨著產物暴露於還原糖而發生。在其他情形下，儲存條件可容許進行某些降解路徑，例如氧化、去醯胺化或聚集。
抗體通常可藉助其特異性靶結合性質及/或靶中和(例如結合及/或中和與疾病狀態相關之靶)用於例如治療癌症、發炎、心血管疾病及移植排斥。舉例而言，單株抗體英夫利昔單抗結合至腫瘤壞死因子且藉由阻斷其與細胞表面受體之相互作用來中和其在發炎中之作用。利妥昔單抗藉由結合至其細胞表面CD20抗原靶向惡性B淋巴球。臨床上相關之抗體亦可根據欲使用其之治療區域來分類。在一些實施例中，用於治療用途之臨床抗體可包括用於治療癌症(例如胰臟癌)、發炎性疾病(例如自體免疫疾病、關節炎)、心血管疾病(例如中風)、感染性疾病(例如HIV/AIDS)、呼吸疾病(例如氣喘)、組織移植排斥及器官移植排斥之彼等抗體。在一些實施例中，臨床抗體用於放射性免疫療法。
在多個實施例中，本揭示案之多肽可為或包括多肽替代療法、酶(例如治療替代酶)及/或融合多肽。多肽及/或酶之實例包括例如抗體(例如抗HER2抗體，例如曲妥珠單抗)、GLP-1受體促效劑、人類類升糖素肽-1 (GLP-1)或其類似物(例如合成類似物，例如利拉魯肽)、副甲狀腺激素或其類似物(例如重組人類副甲狀腺激素類似物，例如特立帕肽)、胰島素或其類似物(例如Humulin®)、利妥昔單抗、貝伐珠單抗、西妥昔單抗、依那西普、英夫利昔單抗或其類似物或衍生物。例如用於替代酶療法之酶之實例可包括阿加糖酶β、阿加糖酶α、伊米苷酶、阿利苷酶α、維拉苷酶α、阿糖腦苷酶、西貝利帕酶α、拉羅尼酶、艾杜硫酶、艾羅硫酶α、加硫酶、胰脂肪酶、沙丙喋呤、艾利司他、加硫酶、艾司福酶α、培格力酶、艾拉培加酶及/或沙可羅酶。替代多肽之實例包括因子I、因子II、因子III、因子IV、因子V、因子VI、因子VII、因子VIII、因子IX、因子X、因子XI、因子XII、因子XIII及/或馮威裡氏因子。融合多肽之實例可包括例如依那西普、阿柏西普、列洛西普、阿法西普、羅米司亭、阿巴西普/貝拉西普及/或地尼介白素2。本揭示案包括本文所揭示多肽之類似物及經修飾形式，例如，其包括一或多個側基或修飾，例如聚乙二醇化、乙醯化、醯胺化、脂化、甲基化、磷酸化、糖基化、糖化、硫酸化、甘露糖化、亞硝基化、醯化、棕櫚醯化、異戊二烯化或其組合。在多個具體實施例中，本揭示案之多肽包括選自聚乙二醇化及/或脂肪酸之一或多個側基或修飾。
本揭示案進一步包括本文所揭示多肽之經改造及/或生物相似形式，例如與本文所揭示之多肽具有至少80%序列一致性，例如與本文所揭示之多肽具有至少80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%一致性。
本揭示案進一步包括以下認識：多肽(包括例如抗體及/或抗體片段)在此項技術中通常並不稱為「小分子」或「化合物」。因此，由於小分子及化合物可具有與如本文所揭示之多肽(例如與抗體及/或抗體片段)極不同之物理及藥物動力學性質，故熟習此項技術者不應將與小分子及化合物相關之先前技術揭示內容理解為適用於與如本文所揭示之多肽相關之調配物及方法。 醫藥學上可接受之膠囊
包括本揭示案之非晶形多肽組合物或結晶多肽組合物之核心可囊封於聚合物膠囊中。本揭示案之膠囊包括適於口服投與或直腸投與之醫藥學上可接受之膠囊。在多個實施例中，本揭示案之膠囊係適於將多肽遞送、例如特異性遞送至腸管之膠囊。在多個實施例中，本揭示案之膠囊係適於將多肽遞送、例如特異性遞送至小腸及/或大腸中之一或兩者之膠囊。
本揭示案之膠囊包括硬殼膠囊及軟殼膠囊。在多個實施例中，膠囊係明膠膠囊或羥丙基甲基纖維素(HPMC)膠囊。例示性膠囊材料可包括聚合物，例如聚(乙醇酸) (PGA)、聚(乳酸) (PLA)及其共聚物聚(乳交酯-共-乙交酯) (PLGA)，及非離子纖維素醚，例如羥丙基纖維素(HPC)及羥丙基甲基纖維素(HPMC)。在一些實施例中，膠囊係植物膠囊。
軟明膠膠囊(亦稱為軟膠囊)可自單片明膠製造。其可用於囊封不基於水之溶液，此乃因水會溶解明膠。一旦攝取，膠囊便立即溶解，從而暴露核心。
硬明膠膠囊係由兩部分(主體及蓋)製成。可向硬明膠膠囊填充包括呈粉末形式之乾燥成分之核心。首先向主體填充核心組合物，且然後用蓋封閉膠囊。一旦攝取，硬膠囊便立即溶解，從而暴露核心。
在多個實施例中，膠囊可包括腸溶包衣。腸溶包衣通常係控制其中口服調配物之核心暴露及/或向其遞送口服調配物之核心的接受者身體之位置(例如消化系統，例如腸管，例如小腸及/或大腸)之障壁。許多腸溶包衣在低pH下不可溶，但在腸道中在較高pH下溶解、溶脹或變得可溶。用於腸溶包衣之典型材料可包括CAP (乙酸鄰苯二甲酸纖維素)、CAT (乙酸偏苯三酸纖維素)、PVAP (聚(乙酸鄰苯二甲酸乙烯酯))及HPMCP (鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素)、聚(甲基丙烯酸-共-甲基丙烯酸甲酯)、脂肪酸、蠟、蟲膠(例如紫膠桐酸之酯)、塑膠及植物纖維。在多個實施例中，腸溶包衣之溶解pH可介於例如約4.5與約7之間，例如約4.5至約5.5、約4.5至約6.0、約5.5至約7.0、約5.0、約6.2或約7.0。在多個實施例中，腸溶包衣之pH釋放在下界線為約4.5、5.0、5.5或6.0且上界線為約5.0、5.5、6.0、6.5、7.0或7.5之範圍內。
本揭示案明確包括以下認識：腸溶包衣對於根據本揭示案之方法及組合物遞送本文所揭示之多肽以到達血流、血漿、淋巴系統及/或胸管(例如以治療有效量)並非必需的。
在多個實施例中，包括非晶形多肽組合物或結晶多肽組合物之本揭示案調配物係或包括生物黏著性調配物，例如在膠囊或錠劑之表面中或其上。在多個實施例中，生物黏著性調配物黏著至特定生物位置，例如黏膜襯裡(黏膜黏著)。生物黏著劑量形式可藉由在延長時段內以小劑量遞送多肽劑及/或藉由生物黏著使其定位於腸中來改良多肽劑之口服吸收。多種生物黏著性聚合物可廣泛地呈特異性或非特異性。特異性生物黏著性聚合物(例如凝集素及纖毛素)能夠黏著至生物分子內之特定化學結構，而非特異性生物黏著性聚合物(例如聚丙烯酸[PAA]及氰基丙烯酸酯)能夠與細胞表面及黏膜層結合。生物黏著性聚合物之其他實例包括CMC鈉、卡波普(Carbopol)、聚卡波非(Polycarbophil)、黃蓍膠、海藻酸鈉、HPMC、刺梧桐膠(Gum karaya)、明膠、瓜爾膠(Guar gum)、果膠、阿拉伯樹膠(Acacia)、幾丁聚糖及羥丙基纖維素。生物黏著性聚合物之實例可包括親水性聚合物(例如甲基纖維素、羥乙基纖維素、HPMC、Na CMC及卡波姆(carbomer))、硫醇化聚合物(例如幾丁聚糖-亞胺基硫雜環戊烷、PAA-半胱胺酸、PAA-高半胱胺酸、幾丁聚糖-硫乙醇酸、幾丁聚糖-硫乙基脒、海藻酸鹽-半胱胺酸、聚(甲基丙烯酸)-半胱胺酸及羧甲基纖維素鈉-半胱胺酸)、基於凝集素之聚合物(例如扁豆凝集素、花生凝集素及刺金雀花(ulex europaeus)凝集素)、Polyox WSR (例如WSR N-10、WSR N-80、WSR N-205及WSR N-750)及其他聚合物(例如番茄凝集素、PAA-co-PEG及PSA)。
本揭示案進一步包括適於直腸遞送之栓劑。在多個實施例中，栓劑在投與後熔融或溶解。在多個實施例中，栓劑包括囊封核心之膠囊(例如本文所揭示之膠囊，例如硬明膠膠囊或軟明膠膠囊)。在多個實施例中，栓劑不包括膠囊(即，不包括囊封核心之膠囊)。栓劑可自蠟物質、結構化丙三醇、氫化植物油、聚乙二醇蠟衍生物或基於泊洛沙姆之混合物形成。在多個實施例中，栓劑在環境溫度下係固體，但在體溫下快速熔融。可使用乳化劑來增加結晶多肽或非晶形多肽在栓劑塊中之溶解度及/或加速結晶多肽或非晶形多肽在栓劑熔融後之分散。
在多個實施例中，本揭示案進一步包括錠劑、快速溶解錠劑、液體凝膠膠囊、糖漿、菱形錠劑、氣溶膠噴霧、口香糖等。 調配物
本揭示案包括方法及組合物，該等組合物包括用於口服或直腸遞送之多肽調配物，該多肽調配物包括醫藥學上可接受之膠囊或懸浮液內之核心，其中核心或懸浮液包括多肽組合物(例如非晶形多肽組合物或結晶多肽組合物)及包括維生素E劑之醫藥學上可接受之載劑。
在多個實施例中，本揭示案之懸浮液包括非晶形多肽組合物或結晶多肽組合物於維生素E劑及/或包括維生素E劑之醫藥學上可接受之載劑中之懸浮液。本揭示案之懸浮液包括液體調配物，其中非晶形多肽劑或結晶多肽劑分佈於懸浮介質(例如維生素E劑、醫藥學上可接受之載劑或其組合)中。在多個實施例中，本揭示案之懸浮液可為稀懸浮液(例如包括以重量或體積計10%或更少之多肽劑之懸浮液)或濃懸浮液(例如包括以重量或體積計10%-50%或更大之多肽劑之懸浮液)。在多個實施例中，本揭示案之懸浮液可為絮凝懸浮液或非絮凝懸浮液。在多個實施例中，懸浮液可為粗懸浮液(例如粒子直徑大於1 µm)、膠質懸浮液(例如粒子直徑小於1 µm)或奈米懸浮液(例如粒子直徑介於1 nm與100 nm之間)。本揭示案之懸浮液可例如經口或直腸投與。
在多個實施例中，核心或懸浮液包括約1 mg至2,000 mg之多肽(例如結晶多肽或非晶形多肽)。在多個實施例中，核心或懸浮液包括約1 mg至1,000 mg、1 mg至500 mg、1 mg至400 mg、1 mg至300 mg、1 mg至200 mg、或1 mg至100 mg之結晶多肽或非晶形多肽。在一些實施例中，調配物包括一定量之結晶多肽或非晶形多肽，該量之下界線為例如1 mg、5 mg、10 mg、15 mg、20 mg、25 mg、30 mg、35 mg、40 mg、45 mg、50 mg、75 mg、100 mg、150 mg、200 mg、250 mg、300 mg、350 mg、400 mg、450 mg或500 mg結晶多肽或非晶形多肽且上界線為100 mg、150 mg、200 mg、250 mg、300 mg、350 mg、400 mg、450 mg、500 mg、1,000 mg或2,000 mg結晶多肽或非晶形多肽。在多個實施例中，核心或懸浮液包括約50 µg至2,000 mg之多肽，視情況地其中多肽調配物包括約50 µg至1,000 mg、50 µg至500 mg、50 µg至400 mg、50 µg至300 mg、50 µg至200 mg、50 µg至100 mg、50 µg至50 mg、50 µg至25 mg、50 µg至20 mg、50 µg至15 mg、50 µg至10 mg、50 µg至5 mg、50 µg至1 mg、50 µg至500 µg、1 mg至1,000 mg、1 mg至500 mg、1 mg至400 mg、1 mg至300 mg、1 mg至200 mg、1 mg至100 mg、1 mg至50 mg、1 mg至25 mg結晶多肽或非晶形多肽。在多個實施例中，核心或懸浮液包括約1 µg至2,000 mg之多肽，視情況地其中多肽調配物包括約1 µg至1,000 mg、1 µg至500 mg、1 µg至400 mg、1 µg至300 mg、1 µg至200 mg、1 µg至100 mg、1 µg至50 mg、1 µg至25 mg、1 µg至20 mg、1 µg至15 mg、1 µg至10 mg、1 µg至5 mg、1 µg至1 mg、1 µg至500 µg、1 µg至250 µg、1 µg至200 µg、1 µg至150 µg、1 µg至100 µg、1 µg至50 µg之結晶多肽或非晶形多肽。在一些實施例中，調配物包括一定量之結晶多肽或非晶形多肽，該量之下界線為例如1 µg、5 µg、10 µg、15 µg、20 µg、25 µg 50 µg、100 µg、200 µg、300 µg、400 µg、500 µg、600 µg、700 µg、800 µg、900 µg、1 mg、2 mg、3 mg、4 mg、5 mg、10 mg或25 mg結晶多肽或非晶形多肽且上界線為500 µg、600 µg、700 µg、800 µg、900 µg、1 mg、2 mg、3 mg、4 mg、5 mg、10 mg、25 mg、50 mg、100 mg、500 mg、1,000 mg或2,000 mg結晶多肽或非晶形多肽。
在多個實施例中，本揭示案之調配物(例如經囊封或懸浮調配物)及/或其核心包括相對於調配物中結晶多肽或非晶形多肽之量莫耳過量或重量過量之維生素E劑，視情況地其中過量係至少1.1倍、1.5倍、2倍、3倍、4倍、5倍、6倍、7倍、8倍、9倍、10倍、20倍、30倍、40倍、50倍、60倍、70倍、80倍、90倍、100倍、500倍或1,000倍之倍數過量，例如在1至10、1至20、1至30、1至40、1至50、1至100或1至1,000範圍內之倍數增加。在多個實施例中，維生素E劑相對於調配物中結晶多肽或非晶形多肽之量之倍數莫耳過量或重量過量係在下界線為1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40、50、75、100、150、200或250且上界線為30、40、50、75、100、150、200、250、500或1,000之範圍內之倍數增加。
在多個實施例中，一或多種醫藥學上可接受之載劑係以下列濃度存在於本揭示案之調配物(例如經囊封或懸浮調配物)或其核心中：介於0.1 mM與約1,000 mM之間、介於約0.1 mM與約500 mM之間、介於約0.1 mM與約200 mM之間、或介於約1 mM與約100 mM之間。在多個實施例中，一或多種醫藥學上可接受之載劑係以下界線為0.1 mM、1 mM、5 mM、10 mM、20 mM、30 mM、40 mM、50 mM、75 mM或100 mM且上界線為10 mM、20 mM、30 mM、40 mM、50 mM、75 mM、100 mM、150 mM、200 mM、250 mM或500 mM之濃度存在於本揭示案之調配物(例如經囊封或懸浮調配物)或其核心中。
本揭示案之某些栓劑調配物可包括非晶形多肽組合物或結晶多肽組合物及栓劑賦形劑，例如親脂性基底(例如可可脂、椰子油、初榨椰子油、杏仁油、小麥胚芽油、任何可食用油、氫化植物油及硬脂肪)或親水性基底(例如丙三醇明膠及聚乙二醇)。親脂性基底與體液不可混溶且易於在體溫下熔融以在黏膜表面上釋放藥物，而親水性基底需要溶解於生理流體中用於藥物釋放。栓劑調配物可包括固體、半固體及液體形式。
在多個實施例中，本揭示案之栓劑調配物包括半固體劑量形式，例如凝膠或泡沫。直腸凝膠可為半固體調配物，其含有包埋於聚合物網絡內之溶劑以產生黏性稠度。凝膠之黏性可藉由添加共溶劑(例如丙三醇及丙二醇)及電解質來改質。
在多個實施例中，本揭示案之栓劑調配物包括液體栓劑，例如包括熱敏聚合物(例如泊洛沙姆)、黏膜黏著聚合物(例如卡波普、海藻酸鈉、聚卡波非、羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素及甲基纖維素)或熱敏及黏膜黏著聚合物之組合的液體栓劑。栓劑可進一步包括例如纖維素醚聚合物(例如羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素及甲基纖維素)。
在多個實施例中，本揭示案之栓劑調配物包括泡沫，例如膠質劑量形式，其具有含有起泡劑之親水性液體連續相及遍佈其中之氣態分散相。在直腸投與後，某些該等調配物在黏膜表面上自泡沫狀態轉變成液體或半固體狀態。起泡劑包括對泡沫生成及穩定至關重要之兩親性物質。
除上述外，本揭示案之醫藥組合物可呈此項技術中已知之任一形式。該等形式包括例如液體、半固體及固體劑量形式，例如液體溶液(例如可注射及可輸注溶液)、分散液或懸浮液、錠劑、丸劑、粉末、脂質體及栓劑。本揭示案之醫藥組合物可經腸或經局部(例如經頰)投與。本揭示案之醫藥組合物可呈可注射或可輸注溶液之形式。本揭示案之醫藥組合物可經調配以藉由非經腸模式(例如靜脈內、皮下、腹膜內或肌內注射)投與。如本文所用之非經腸投與係指除腸及局部投與外之投與模式，例如藉由注射，且包括(但不限於)靜脈內、鼻內、經鼻、眼內、肺部、肺內、經肺、肌內、動脈內、鞘內、囊內、眶內、心內、真皮內、腹膜內、經氣管、皮下、經皮、表皮下、關節內、囊下、蛛網膜下、脊柱內、硬膜外、大腦內、顱內、頸動脈內及胸骨內注射及輸注。醫藥組合物可以包含無菌溶液或懸浮液之可注射調配物形式非經腸投與。舉例而言，醫藥組合物可藉由適宜地組合多肽組合物與一或多種醫藥學上可接受之載劑來調配。投與可為全身或局部。
在一些實施例中，組合物可經調配用於肺內投與(例如用於經由吸入器或霧化器投與)。用於調配該等組合物之方法為此項技術中所熟知。肺部投與可為口服及/或鼻。用於肺部遞送之醫藥器件之實例包括計量劑量吸入器、乾燥粉末吸入器(DPI)及霧化器。
在一些實施例中，組合物可例如以醫藥學上可接受之溶液、懸浮液或軟膏(例如滴眼劑)之形式調配用於遞送至眼。用於治療眼之製劑可呈含有例如其他成分(例如但不限於防腐劑、緩衝劑、張力劑、抗氧化劑及穩定劑、非離子潤濕或澄清劑及增黏劑)之無菌水溶液形式。如本文所述之製劑可藉由習用方法(例如以滴劑形式)或藉由將眼浸泡在在治療溶液中來局部投與需要治療之個體之眼。
適宜投與方式可基於個體之年齡及狀況來選擇。醫藥製劑中所包括活性成分之量使得提供指定範圍內之適宜劑量。投與劑量及方法可端視患者之體重、年齡、狀況及其他特徵而變化，且可由熟習此項技術者根據需要適當選擇。 多肽遞送及應用
本揭示案之組合物及方法包括用於口服投與個體之調配物，其中口服投與可將多肽遞送至個體之胸管、淋巴系統及/或血流。不希望受限於本發明者已知之任何特定科學理論，本揭示案首先使用口服調配物及/或包括維生素E劑之口服調配物經由胸管及/或淋巴系統將多肽遞送至血流。
長期以來一直假設維生素E係藉由被動擴散吸收，但最新資料已顯示，此過程實際上遠遠比先前所認為更加複雜。不希望受限於任何特定科學理論，典型食物消耗後之維生素E劑消化，即消化-吸收過程之第一階段係溶解膳食之脂質相中之維生素E。脂肪消化過程開始於具有舌脂酶之口腔且在添加有由主要細胞產生之胃脂酶之胃中繼續。胃中似乎不存在維生素E之代謝(即降解或吸收)。在乳化膽汁酸幫助下，大部分脂肪消化在十二指腸中由胰臟脂酶及輔脂酶進行。脂質在胃及十二指腸水平上乳化成脂質液滴。另外，液滴之大小看上去對維生素E之後續吸收效率不具任何效應。在十二指腸中，源自脂肪分解之單酸甘油酯及長鏈脂肪酸與磷脂、膽固醇及脂溶性維生素一起與膽汁鹽形成膠束。維生素E與脂質消化產物一起納入混合膠束中，此係腸細胞吸收之步驟。混合膠束可溶解疏水性組分且擴散至未經攪拌之水層(糖盞)中以接近腸細胞之刷狀緣膜。當接近刷狀緣膜時，混合膠束可因存在pH梯度而解離。所釋放成分隨後可由不同系統捕獲以由腸細胞吸收，例如藉由被動擴散及/或清除受體。在吸收後，維生素E穿過腸細胞之命運未明確闡述。由於具有疏水性，維生素E可能定位於細胞器膜、胞質脂質液滴或結合至結合蛋白之運輸中。亞細胞定位揭露，維生素E可在微粒體膜(即內質網、高基氏體(Golgi)、溶酶體及過氧化物酶體膜)中累積。長鏈脂肪酸及單酸甘油酯再酯化成三酸甘油酯且隨後與多肽、磷脂及膽固醇組合形成乳糜微粒。大部分維生素E在釋放至淋巴之前在高基氏體位準以其游離形式納入乳糜微粒中。此後，乳糜微粒經由胸管進入腸淋巴且最終進入外周循環中。淋巴系統使各種免疫系統細胞循環且亦係某些營養素之主要吸收位點。大分子消化產物可在到達全身性循環之前經由靜脈系統吸收至淋巴系統中。總之，維生素E吸收之機制仍僅被部分地理解。熟習此項技術者通常應瞭解，大部分維生素E吸收發生在腸之遠端部分中。
不希望受限於任何特定科學理論，本發明者已令人驚奇地發現，以包括維生素E劑及多肽之核心或懸浮液經口投與之多肽例如經由胸管及/或淋巴系統有效地遞送至血流。因此，本揭示案提供將多種多肽遞送至胸管、淋巴系統及/或血流之通用平台或系統，其包括本文所揭示之組合物及方法。
本揭示案提供例如將多肽遞送至個體、例如遞送至個體之胸管、淋巴系統及/或血流之組合物及方法。在多個實施例中，本揭示案之組合物或方法將多肽遞送至血流且具有有益的藥物動力學特徵。在多個實施例中，有益藥物動力學特徵可源自多肽經由淋巴系統、例如經由胸管之分佈。因此，本揭示案明確包括例如經由胸管將多肽遞送至淋巴系統之方法及組合物。
在多個實施例中，多肽調配物之多肽之特徵在於，其在複數個樣品、系統及/或多肽分子中(例如在將多肽調配物口服投與每一個體後之複數個個體中)具有至少15小時之中值、平均或模式半衰期，視情況地其中半衰期為至少20小時、25小時、30小時、35小時、40小時、45小時、50小時、55小時、60小時或更長時間，視情況地其中中值、平均或模式半衰期在下界線為30小時、35小時、40小時、45小時或50小時且上界線為35小時、40小時、45小時、50小時、55小時、60小時或更長時間之範圍內。在多個實施例中，在向個體口服投與本揭示案之多肽調配物後，多肽調配物之多肽具有至少15小時之半衰期，視情況地其中半衰期為至少20小時、25小時、30小時、35小時、40小時、45小時、50小時、55小時或60小時或更長時間，視情況地其中半衰期在下界線為30小時、35小時、40小時、45小時或50小時且上界線為35小時、40小時、45小時、50小時、55小時、60小時或更長時間之範圍內。
在多個實施例中，多肽調配物之多肽之特徵在於，其在複數個樣品、系統及/或多肽分子中(例如在將多肽調配物口服投與每一個體後之複數個個體中)之中值、平均或模式半衰期比藉由向參考注射(例如皮下投與)多肽(例如根據多肽之標準護理投與途徑)達成之中值、平均或模式半衰期大至少10%，視情況地其中多肽調配物之多肽(例如在口服投與後)之中值、平均或模式半衰期比藉由向參考注射(例如皮下投與)多肽(例如根據多肽之標準護理投與途徑)達成之中值、平均或模式半衰期大至少20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、100%、2倍、3倍或4倍。在多個實施例中，在向個體口服投與多肽調配物後，多肽調配物之多肽之半衰期比藉由向參考注射(例如皮下投與)多肽(例如根據多肽之標準護理投與途徑)達成之半衰期大至少10%，視情況地其中多肽調配物之多肽在口服投與個體後之半衰期比藉由向參考注射(例如皮下投與)多肽(例如根據多肽之標準護理投與途徑)達成之半衰期大至少20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、100%、2倍、3倍或4倍。
在多個實施例中，多肽調配物之多肽之特徵在於，其在複數個樣品、系統及/或多肽分子中(例如在將多肽調配物口服投與每一個體後之複數個個體中)之中值、平均或模式T max比藉由向參考注射(例如皮下投與)多肽(例如根據多肽之標準護理投與途徑)達成之中值、平均或模式T max大至少10%，視情況地其中多肽調配物之多肽(例如在口服投與後)之中值、平均或模式T max比藉由向參考注射(例如皮下投與)多肽(例如根據多肽之標準護理投與途徑)達成之中值、平均或模式T max大至少20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、100%、2倍、3倍或4倍、5倍、10倍或20倍。在多個實施例中，在向個體口服投與多肽調配物後，多肽調配物之多肽之T max比藉由向參考注射(例如皮下投與)多肽(例如根據多肽之標準護理投與途徑)達成之T max大至少10%，視情況地其中多肽調配物之多肽在口服投與個體後之T max比藉由向參考注射(例如皮下投與)多肽(例如根據多肽之標準護理投與途徑)達成之T max大至少20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、100%、2倍、3倍或4倍、5倍、10倍或20倍。
在多個實施例中，多肽調配物之多肽之特徵在於，其在複數個樣品、系統及/或多肽分子中(例如在將多肽調配物口服投與每一個體後之複數個個體中)之中值、平均或模式生物利用度比藉由向參考注射(例如皮下投與)多肽(例如根據多肽之標準護理投與途徑)達成之中值、平均或模式生物利用度大至少1%，視情況地其中多肽調配物之多肽(例如在口服投與後)之中值、平均或模式生物利用度比藉由向參考注射(例如皮下投與)多肽(例如根據多肽之標準護理投與途徑)達成之中值、平均或模式生物利用度大至少1%、1.5%、2%、3%、4%、5%、10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、100%、2倍、3倍、4倍或5倍。在多個實施例中，在向個體口服投與多肽調配物後，多肽調配物之多肽之生物利用度比藉由向參考注射(例如皮下投與)多肽(例如根據多肽之標準護理投與途徑)達成之生物利用度大至少1%，視情況地其中多肽調配物之多肽在口服投與個體後之生物利用度比藉由向參考注射(例如皮下投與)多肽(例如根據多肽之標準護理投與途徑)達成之生物利用度大至少1%、1.5%、2%、3%、4%、5%、10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、100%、2倍、3倍、4倍或5倍。在多個實施例中，多肽調配物之多肽之特徵在於，其在複數個樣品、系統及/或多肽分子中(例如在將多肽調配物口服投與每一個體後之複數個個體中)之中值、平均或模式生物利用度係至少1%，例如至少1%、1.5%、2%、3%、4%、5%、10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、100%。
在多個實施例中，多肽調配物之多肽之特徵在於，其在複數個樣品、系統及/或多肽分子中(例如在將多肽調配物口服投與每一個體後之複數個個體中)之中值、平均或模式C max比藉由向參考注射(例如皮下投與)多肽(例如根據多肽之標準護理投與途徑)達成之中值、平均或模式C max小至少10%，視情況地其中多肽調配物之多肽(例如在口服投與後)之中值、平均或模式C max比藉由向參考注射(例如皮下投與)多肽(例如根據多肽之標準護理投與途徑)達成之中值、平均或模式C max小至少20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%或90%。在多個實施例中，在向個體口服投與多肽調配物後，多肽調配物之多肽之C max比藉由向參考注射(例如皮下投與)多肽(例如根據多肽之標準護理投與途徑)達成之C max小至少10%，視情況地其中多肽調配物之多肽在口服投與個體後之C max比藉由向參考注射(例如皮下投與)多肽(例如根據多肽之標準護理投與途徑)達成之C max小至少20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%或90%。
在多個實施例中，本揭示案之方法可包括將本揭示案之組合物投與有需要之個體，其中組合物包括用於治療個體所患疾病或疾患之多肽。
本文進一步揭示治療哺乳動物之疾病或病症之方法，其包括向哺乳動物投與包括治療有效量之多肽之本揭示案之組合物，且其中調配物進一步包括醫藥學上可接受之降黏劑、聚集減少劑或如上文所述之其他添加劑；且其中治療調配物可有效地治療疾病或病症。在一些實施例中，治療調配物與參考調配物相比具有改良之穩定性。在一些實施例中，賦形劑化合物基本上係純的。
在一些實施例中，本揭示案組合物之治療用途可包括治療及/或偵測癌症，例如乳癌、胃癌、非霍奇金氏淋巴瘤(Non-Hodgkin’s Lymphoma)、尿路上皮癌及實體腫瘤、轉移性結腸直腸癌、非鱗狀非小細胞肺癌、轉移性乳癌、霍奇金氏淋巴瘤、膽道癌、急性骨髓樣白血病、前列腺癌、多發性骨髓瘤、骨實體腫瘤、神經母細胞瘤、胰臟癌、急性骨髓性白血病、轉移性黑色素瘤、轉移性鱗狀非小細胞癌、間變型星形細胞瘤；腦癌、神經膠母細胞瘤、神經膠質瘤、頭頸癌、默克細胞癌(Merkel cell carcinoma)、鼻咽癌、食管癌、肝細胞癌、難治性神經母細胞瘤、骨肉瘤、腹膜癌、輸卵管癌、間皮瘤、轉移性黑色素瘤、腎細胞癌、NR-LU-10癌、狼瘡、慢性淋巴球性白血病、軟組織肉瘤、卵巢癌、膀胱癌、食道癌、胃鼻咽癌、腎上腺皮質癌、HER2陽性乳癌、腺癌、肉芽腫性多血管炎(GPA)、顯微多血管炎、特發性肺纖維化、局灶性節段性腎小球硬化症、催乳素瘤及其組合。
在一些實施例中，本揭示案組合物之治療用途可包括治療及/或偵測自體免疫疾病，例如類風濕性關節炎(RA)、骨關節炎、青少年特發性關節炎(JIA)、牛皮癬關節炎(PsA)、關節黏連性脊椎炎(AS)、克隆氏病(Crohn’s Disease，CD)、潰瘍性結腸炎(UC)、斑塊狀牛皮癬(Ps)、全身性紅斑狼瘡、狼瘡性腎炎、家族性冷因性自體發炎症候群(FCAS)、休格倫氏病(Sjogren's syndrome)及其組合。
在一些實施例中，本揭示案組合物之治療用途可包括治療及/或偵測另一自體免疫相關病症，例如白血球減少症、陣發性夜間血紅素尿症(PNH)、非典型溶血性尿毒症候群(aHUS)、血栓性微血管病(TMA)、發炎性腸病、潰瘍性結腸炎及移植排斥、手術相關之危及生命之不受控出血及其組合。
在一些實施例中，本揭示案組合物之治療用途可包括治療及/或偵測感染性疾病，如難養芽孢梭菌(Clostridium difficile)感染、呼吸道融合病毒(RSV)疾病、炭疽、流感病毒感染、流行性感冒病毒感染、B型肝炎病毒感染、狂犬病病毒(Rabies virus)感染、侵襲性念珠菌(Candida)感染、細菌性敗血性休克、HIV感染、醫院獲得性肺炎、葡萄球菌感染(Staphylococcal infection)、引起腹瀉及HUS (溶血性尿毒症候群)之STEC (產志賀樣毒素(Shiga-like toxin)大腸桿菌 (Escherichia coli)或大腸桿菌 (E. coli)血清型O121)感染、巨細胞病毒、肉毒症、伊波拉病毒(Ebola Virus)及其組合。
在一些實施例中，本揭示案組合物之治療用途可包括治療及/或偵測心血管疾病，例如心臟缺血性併發症、經皮冠狀動脈干預、急性心肌梗塞、肺栓塞、深靜脈血栓形成、動脈血栓形成或栓塞、動靜脈套管閉塞、血小板減少症伴慢性免疫(特發性)血小板減少紫斑症(ITP)及其組合。
在一些實施例中，本揭示案組合物之治療用途可包括治療及/或偵測眼部病症，例如年齡相關性黃斑點退化(AMD)、年齡相關性黃斑變性、視網膜靜脈阻塞(RVO)、糖尿病性年齡相關性黃斑變性、視神經脊髓炎及其組合。
在一些實施例中，本揭示案組合物之治療用途可包括治療及/或偵測呼吸病症，例如氣喘、慢性特發性蕁麻疹、急性支氣管痙攣或持續性氣喘、慢性阻塞性肺病及其組合。
在一些實施例中，本揭示案組合物之治療用途可包括治療及/或偵測代謝病症，如高脂血症、1型及2型糖尿病、高膽固醇血症、血脂異常及其組合。
在一些實施例中，本揭示案組合物之治療用途可包括治療及/或偵測遺傳病症，如A型及B型血友病、普-威二氏症候群(Prader-Willi syndrome)、特納氏症候群(Turner syndrome)、隱熱蛋白相關週期症候群(CAPS)、穆-韋二氏症候群(Muckle-Wells Syndrome，MWS)、X連鎖低磷酸鹽血症、鐮狀細胞疼痛危象及其組合。
在一些實施例中，本揭示案組合物之治療用途可包括治療及/或偵測骨相關疾病，如骨質疏鬆症、再生障礙性貧血及其組合。
在一些實施例中，本揭示案組合物之治療用途可包括治療及/或偵測其他病症，包括去除毒液；阿茲海默氏病(Alzheimer’s disease)、背痛(坐骨神經痛)、偏頭痛、異位性皮炎、杜興氏肌肉萎縮症(Duchenne muscular dystrophy)、肝纖維化、囊性纖維化、綠膿桿菌(Pseudomonas aeruginosa)感染、呼吸機相關肺炎及其組合。
在多個實施例中，本揭示案提供製造本揭示案之調配物之方法，其包括例如以下步驟：(1)製備核心，其包括非晶形多肽組合物或結晶多肽組合物及包括維生素E劑之醫藥學上可接受之載劑，及(2)將核心囊封於醫藥學上可接受之膠囊中。在多個實施例中，本揭示案提供製造本揭示案之調配物之方法，其包括例如以下步驟：(1)使多肽結晶以產生非晶形多肽組合物或結晶多肽組合物；(2)製備核心，其包括結晶多肽或非晶形多肽組合物及包括維生素E劑之醫藥學上可接受之載劑，及(3)將核心囊封於醫藥學上可接受之膠囊中。 實例
以下實例展示用於口服投與多肽之方法及組合物，其包括多肽及維生素E劑。以下實例進一步展示本揭示案之口服調配物之優點，包括與藉由注射投與之相同多肽之參考液體調配物相比改良之半衰期及生物利用度。
本實例提供包括多肽(其係結晶多肽或非晶形多肽)及維生素E劑之口服調配物之調配及測試。本實例利用分批結晶來製造結晶多肽組合物。如熟習此項技術者根據本揭示案應瞭解，晶體之具體製造方法、大小、大小分佈、形狀及形狀分佈並非根據本文所提供之方法及組合物成功地調配多肽之必要特徵。本實例明確展示，可有利地製造包括非晶形多肽或結晶多肽之本揭示案之口服調配物。 實例 1 ：曲妥珠單抗之結晶
本實例展示用於如本文所揭示之口服調配物之結晶曲妥珠單抗之形成。曲妥珠單抗係以Herclon® (Roche)在市面上有售之人類化單株抗體。曲妥珠單抗係IgG1 κ抗體，其含有人類框架區及與HER2結合之鼠類抗體(4D5)之互補決定區。曲妥珠單抗已廣泛地用於治療過表現表皮生長因子受體2蛋白HER2之細胞外結構域之乳癌。本實例包括以下認識：曲妥珠單抗係口服調配物將有利之多肽之例示。
曲妥珠單抗在其原始440 mg瓶中儲存為無菌凍乾粉末且隨後溶解於5 ml無菌水中。所溶解曲妥珠單抗溶液包括88 mg/ml曲妥珠單抗、39.6 mg L-組胺酸HCl、25.6 mg L-組胺酸、1600 mg α,α-海藻糖二水合物及7.2 mg聚山梨醇酯20, USP。
為產生曲妥珠單抗微粒，將曲妥珠單抗(88 mg/ml)於含有3.96 mg/ml L-組胺酸HCl、2.56 mg/ml L-組胺酸、160 mg/ml α,α-海藻糖二水合物及0.72 mg/ml聚山梨醇酯20, USP之緩衝液中之500 μl等份試樣與含有20% PEG 300、10% PEG 8000、10%甘油、100 mM Tris (pH 8.5)之1,000 μl試劑混合，且在室溫下培育過夜。溶液中曲妥珠單抗之最終濃度係29.33 mg/ml。然後使用渦旋混合此混合物且在室溫下靜置。在第二天獲得曲妥珠單抗微粒。(圖1)。95%之輸入曲妥珠單抗藉由此方法形成微粒。 實例 2 ：利拉魯肽之結晶
本實例展示用於如本文所揭示之口服調配物之結晶利拉魯肽之形成。利拉魯肽係以商標名Victoza® (Novo Nordisk)出售。利拉魯肽係使用重組技術製造之人類類升糖素肽-1 (GLP-1)之合成類似物且用作GLP-1受體促效劑。利拉魯肽與天然人類GLP-1為97%同源，在位置34處將精胺酸取代為離胺酸。利拉魯肽包括在肽前體之位置26之剩餘離胺酸殘基上具有麩胺酸間隔體之C-16脂肪酸(棕櫚酸)。利拉魯肽之治療效應包括增加胰島素自胰臟之釋放及減少過量升糖素釋放。本實例包括以下認識：利拉魯肽係口服調配物將有利之多肽之例示。
利拉魯肽半衰期係治療用途中之重要考慮因素。內源GLP-1因由遍在酶二肽基肽酶-4 (DPP4)及中性肽鏈內切酶(NEP)降解而具有1.5-2分鐘之血漿半衰期。肌內注射後之半衰期為約半小時，因此即使以此方式投與，其作為治療劑仍具有有限的用途。GLP-1之代謝活性形式係內源GLP-1-(7-36)NH 2及更罕見之GLP-1-(7-37)。利拉魯肽作用之延長係藉由將脂肪酸分子連接在GLP-1-(7-37)分子之一個位置、從而使其能夠自我締合及結合至白蛋白來達成。活性GLP-1隨後自白蛋白以緩慢恆定之速率釋放。
為用於本實例中，利拉魯肽係以澄清、無色或幾乎無色之溶液VICTOZA形式獲取。每1 mL VICTOZA溶液含有6 mg利拉魯肽及以下無活性成分：磷酸二鈉二水合物，1.42 mg；丙二醇，14 mg；苯酚，5.5 mg；及注射用水。每一預填充筆含有等效於18 mg利拉魯肽(無水游離鹼)之3 mL VICTOZA溶液。
為產生利拉魯肽微粒，將利拉魯肽對水透析24 hr，更換三次並凍乾以獲得乾燥粉末。然後將利拉魯肽之凍乾粉末以80 mg/mL之濃度溶解於水中。然後使用下文所述之多種方法使利拉魯肽等份試樣結晶。
結晶方法1：將利拉魯肽(80 mg/ml)於水中之500 μl等份試樣與含有1.34M硫酸銨、3.35% (v/v) PEG 400、0.05M硫酸鎂、0.1M Tris鹼/鹽酸(pH 8.5)之1,000 μl試劑混合，且在室溫下培育過夜。溶液中利拉魯肽之最終濃度係26.67 mg/ml。然後使用渦旋混合此混合物且在室溫下靜置。在第二天獲得利拉魯肽微粒。(圖2)。75%之輸入利拉魯肽藉由此方法形成微粒。
結晶方法2：將利拉魯肽(80 mg/ml)於水中之500 μl等份試樣與含有35% (v/v) MPD、100 mM Tris鹼/鹽酸(pH 7.0)、200 mM氯化鈉之1,000 μl試劑混合，且在室溫下培育過夜。溶液中利拉魯肽之最終濃度係26.67 mg/ml。然後使用渦旋混合此混合物且在室溫下靜置。在第二天獲得利拉魯肽微粒。(圖3)。85%之輸入利拉魯肽藉由此方法形成微粒。
結晶方法3：將利拉魯肽(80 mg/ml)於水中之500 μl等份試樣與含有1,000 mM磷酸氫二銨、100 mM檸檬酸鈉/檸檬酸(pH 5.5)、200 mM氯化鈉之1,000 μl試劑混合，且在室溫下培育過夜。溶液中利拉魯肽之最終濃度係26.67 mg/ml。然後使用渦旋混合此混合物且在室溫下靜置。在第二天獲得利拉魯肽微粒。(圖4)。90%之輸入利拉魯肽藉由此方法形成微粒。
結晶方法4：將利拉魯肽(80 mg/ml)於水中之500 μl等份試樣與含有25% (w/v) PEG 1500、100 mM SPG緩衝液(pH 8.5)之1,000 μl試劑混合，且在室溫下培育過夜。溶液中利拉魯肽之最終濃度係26.67 mg/ml。然後使用渦旋混合此混合物且在室溫下靜置。在第二天獲得利拉魯肽微粒。(圖5)。85%之輸入利拉魯肽藉由此方法形成微粒。
結晶方法5：將利拉魯肽(80 mg/ml)於水中之500 μl等份試樣與含有40% (v/v)乙二醇、100 mM MES/氫氧化鈉(pH 6.0)、200 mM乙酸鋅之1,000 μl試劑混合，且在室溫下培育過夜。溶液中利拉魯肽之最終濃度係26.67 mg/ml。然後使用渦旋混合此混合物且在室溫下靜置。在第二天獲得利拉魯肽微粒。(圖6)。75%之輸入利拉魯肽藉由此方法形成微粒。
結晶方法6：將利拉魯肽(80 mg/ml)於水中之500 μl等份試樣與含有3M氯化鈉、5% (v/v) MPD、0.1M氯化鈣、0.1M咪唑/鹽酸(pH 6.5)之1,000 μl試劑混合，且在室溫下培育過夜。溶液中利拉魯肽之最終濃度係26.67 mg/ml。然後使用渦旋混合此混合物且在室溫下靜置。在第二天獲得利拉魯肽微粒。(圖7)。80%之輸入利拉魯肽藉由此方法形成微粒。
結晶方法7：將利拉魯肽(80 mg/ml)於水中之500 μl等份試樣與含有0.429M氯化鈉、9.9% (v/v)異丙醇、0.1M氯化鈣、0.1M咪唑/鹽酸(pH 6.5)之1,000 μl試劑混合，且在室溫下培育過夜。溶液中利拉魯肽之最終濃度係26.67 mg/ml。然後使用渦旋混合此混合物且在室溫下靜置。在第二天獲得利拉魯肽微粒。(圖8)。70%之輸入利拉魯肽藉由此方法形成微粒。
結晶方法8：將利拉魯肽(80 mg/ml)於水中之500 μl等份試樣與含有5.36% (v/v) MPD、0.67M磷酸氫二鉀/磷酸二氫鈉(pH 8.5)之1,000 μl試劑混合，且在室溫下培育過夜。溶液中利拉魯肽之最終濃度係26.67 mg/ml。然後使用渦旋混合此混合物且在室溫下靜置。在第二天獲得利拉魯肽微粒。(圖9)。85%之輸入利拉魯肽藉由此方法形成微粒。 實例 3 ：胰島素之結晶
本實例展示用於如本文所揭示之口服調配物之結晶胰島素之形成。Humulin® R係結構與在大腸桿菌細菌之非致病實驗室菌株中經由rDNA技術合成之人類胰島素相同的多肽激素。Humulin R指示為飲食及鍛煉之輔助以改良患有1型及2型糖尿病之成人及兒童之血糖控制。Humulin R在皮下使用時通常係在飯前給予三次或更多次。本實例包括以下認識：胰島素係口服調配物將有利之多肽之例示。
本實例利用Humulin R (胰島素(人類重組)) U-100 (100單位/mL)。為產生胰島素微粒，使用0.01N NaOH如下對胰島素(Sigma Chemical Company)去鹽。將62 mg胰島素溶解於4 mL 0.01N HCl (pH 2.0)中。藉由每次添加10 uL之0.1N NaOH直至多肽發生沈澱來增加多肽溶液之pH。將沈澱之多肽收集且在5 mL水中洗滌兩次，每次單獨收集水。向所收集水中添加0.1N NaOH以自水收集溶解之多肽。最後，將所有沈澱物溶解於1 mL 0.01N HCl中。然後使用下文所述之多種方法使胰島素等份試樣結晶。
結晶方法1：將胰島素(約62 mg/ml)於水中之500 μl等份試樣與含有40% (v/v) PEG 300、100 mM二甲基胂酸鈉/鹽酸(pH 6.5)、200 mM乙酸鈣之1,000 μl試劑混合，且在室溫下培育過夜。溶液中胰島素之最終濃度係15.5 mg/ml。然後使用渦旋混合此混合物且在室溫下靜置。在第二天獲得胰島素微粒。(圖10)。90%之輸入胰島素藉由此方法形成微粒。
結晶方法2：將胰島素(約62 mg/ml)於水中之500 μl等份試樣與含有40% (v/v) PEG 600、100 mM二甲基胂酸鈉/鹽酸(pH 6.5)、200 mM乙酸鈣之1,000 μl試劑混合，且在室溫下培育過夜。溶液中胰島素之最終濃度係15.5 mg/ml。然後使用渦旋混合此混合物且在室溫下靜置。在第二天獲得胰島素微粒。(圖11)。90%之輸入胰島素藉由此方法形成微粒。
結晶方法3：將胰島素(約62 mg/ml)於水中之500 μl等份試樣與含有40% (v/v) 1,2-丙二醇、100 mM乙酸鈉/乙酸(pH 4.5)、50 mM乙酸鈣之1,000 μl試劑混合，且在室溫下培育過夜。溶液中胰島素之最終濃度係15.5 mg/ml。然後使用渦旋混合此混合物且在室溫下靜置。在第二天獲得胰島素微粒。(圖12)。90%之輸入胰島素藉由此方法形成微粒。
結晶方法4：將胰島素(約62 mg/ml)於水中之500 μl等份試樣與含有14.4% (w/v) PEG 8000、80 mM二甲基胂酸鈉/鹽酸(pH 6.5)、160 mM乙酸鈣、20% (v/v)甘油之1,000 μl試劑混合，且在室溫下培育過夜。溶液中胰島素之最終濃度係15.5 mg/ml。然後使用渦旋混合此混合物且在室溫下靜置。在第二天獲得胰島素微粒。(圖13)。90%之輸入胰島素藉由此方法形成微粒。
結晶方法5：將胰島素(約62 mg/ml)於水中之500 μl等份試樣與含有20% (w/v) PEG 3000、100 mM Tris鹼/鹽酸(pH 7.0)、200 mM乙酸鈣之1,000 μl試劑混合，且在室溫下培育過夜。溶液中胰島素之最終濃度係15.5 mg/ml。然後使用渦旋混合此混合物且在室溫下靜置。在第二天獲得胰島素微粒。(圖14)。90%之輸入胰島素藉由此方法形成微粒。
結晶方法6：將胰島素(約62 mg/ml)於水中之500 μl等份試樣與含有20% (w/v) PEG 1000、100 mM二甲基胂酸鈉/鹽酸(pH 6.5)、200 mM氯化鎂之1,000 μl試劑混合，且在室溫下培育過夜。溶液中胰島素之最終濃度係15.5 mg/ml。然後使用渦旋混合此混合物且在室溫下靜置。在第二天獲得胰島素微粒。(圖15)。90%之輸入胰島素藉由此方法形成微粒。
結晶方法7：將胰島素(約62 mg/ml)於水中之500 μl等份試樣與含有10% (v/v) 2-丙醇、100 mM MES/氫氧化鈉(pH 6.0)、200 mM乙酸鈣之1,000 μl試劑混合，且在室溫下培育過夜。溶液中胰島素之最終濃度係15.5 mg/ml。然後使用渦旋混合此混合物且在室溫下靜置。在第二天獲得胰島素微粒。(圖16)。90%之輸入胰島素藉由此方法形成微粒。 實例 4 ：新西蘭白兔中含有維生素 E 之利拉魯肽調配物之藥物動力學研究
本實例展示，例示本文所揭示口服調配物之利拉魯肽口服調配物具有治療有效之藥物動力學概況，例如與非經腸投與同一多肽相比具有有利的性質。
本實例包括如下製備之結晶多肽之口服調配物：將在商業上獲得之Victoza® - Novo Nordisk (3 mL溶液含有6 mg/mL利拉魯肽、5.5 mg苯酚、氫氧化鈉、鹽酸及注射用水)在4℃下對水透析24 hr且更換三次。然後根據實例2下所提及之程序使用經透析之利拉魯肽來製備微粒。然後將微粒利拉魯肽在用冷異丙醇洗滌後凍乾。然後將凍乾之利拉魯肽(表2下所提及之劑量)轉移至含有50 µL維生素E (Sigma Chemical Company)之1號透明明膠膠囊。然後將膠囊儲存在4℃下直至進一步使用。
在稱重為1.5 kg之雄性新西蘭白兔中實施5天之藥物動力學分析。實驗設計顯示於表2中。將兔維持在含有碳酸氫鈉之飲食(20 gm普通飲食 + 3 gm碳酸氫鈉，藉由添加水製備小丸/飲食球)。在給藥前第-3天至第0天將動物維持在上述飲食且然後僅在實驗時段期間維持普通正常飲食。藉由LRT ELISA套組根據ABBEXA方案分析在不同時間點收集之血漿樣品。此套組係基於競爭性酶聯免疫吸附分析技術。將抗體抗利拉魯肽預包被至96孔板上。將標準物、測試樣品及生物素結合試劑添加至孔中且培育。競爭性抑制反應發生在預包被抗體上之生物素標記之LRT與未經標記之LRT之間。然後添加HRP結合試劑，且培育整個板。在每一階段使用洗滌緩衝液去除未結合之結合物。使用TMB受質量化HRP酶反應。添加TMB受質後，僅含有足夠LRT之孔將產生藍色產物，該產物隨後在添加酸性終止溶液後變成黃色。黃色之強度與板上結合之LRT之量成反比。在微量板讀數器上在450 nm下以分光光度計法量測OD，可根據其計算LRT之濃度。
在血漿中使用特定酶聯免疫吸附分析(ELISA)來分析利拉魯肽。使用非分室方法使用PK Solutions軟體測定藥物動力學終點。使用梯形法則對觀察到之濃度估算AUC。將每一利拉魯肽劑量之 C max導出為所有有效濃度之最大值，且然後將 t max測定為對應於 C max之時間點。藉由濃度-時間曲線末端部分之對數線性回歸估計終末消除速率常數( λ z)，且然後將 t ½計算為 t ½= ln2/ λ z。
表3及圖17中之數據展示不同時間點之利拉魯肽之平均血漿濃度。與SC相比，經口投與之利拉魯肽調配物顯示39%之生物利用度。 表 2. 藥物動力學分析之實驗設計
SC ( 市售調配物 ) 口服 ( 維生素 E 調配物 )
新西蘭白兔之數量 3 3
性別 雄性 雄性
體重 約1.5 kg 約1.5 kg
組 1 2
測試項目 利拉魯肽 利拉魯肽
劑量 (mg) (6 mg/mL 溶液 ) 0.15 (25 µl) 1.5
調配物 液體 膠囊(凍乾且調配於維生素E調配物中)
途徑 SC (皮下) PO (口服)
進食狀態 進食 進食
血液 / 血漿樣品收集時間 劑量後0 hr、0.25 hr、0.5 hr、1 hr、2 hr、4 hr、6 hr、8 hr、12 hr、24 hr、48 hr 劑量後0 hr、0.25 hr、0.5 hr、1 hr、2 hr、4 hr、6 hr、8 hr、12 hr、24 hr、48 hr、72 hr、96 hr、120 hr
分析 利拉魯肽LRT ELISA套組(ABBEXA)
表 3. 藥物動力學性質
SC ( 市售調配物 ), 0.15 mg 口服 ( 維生素 E 調配物 ), 1.5 mg
C max(nM) 82.6 67.1
T max(hr) 6.00 24.00
AUC 0-t(nmol. hr/mL) 1172 4582
T 1/2(hr) 11 45
實例 5 ：比格犬 (Beagle Dog) 中含有維生素 E 之利拉魯肽調配物之藥物動力學研究
本實例展示，例示本文所揭示口服調配物之利拉魯肽口服調配物具有治療有效之藥物動力學概況，例如與非經腸投與同一多肽相比具有有利的性質。
本實例包括如下製備之結晶多肽之口服調配物：將在商業上獲得之Victoza® - Novo Nordisk (3 mL溶液含有6 mg/mL利拉魯肽、5.5 mg苯酚、氫氧化鈉、鹽酸及注射用水)在4℃下對水透析24 hr且更換三次。然後根據實例2下所提及之程序處理經透析之利拉魯肽來製備微粒。然後在用冷異丙醇洗滌後將微粒利拉魯肽凍乾。然後將凍乾之利拉魯肽(表4下所提及之劑量)轉移至含有50 µL維生素E (Sigma Chemical Company)之1號透明明膠膠囊。然後將膠囊儲存在4℃下直至進一步使用。
在稱重為15 kg之比格犬中實施5天之藥物動力學分析。實驗設計顯示於表4中。藉由LRT ELISA套組根據ABBEXA方案分析在不同時間點收集之血漿樣品。此套組係基於競爭性酶聯免疫吸附分析技術。將抗體抗利拉魯肽預包被至96孔板上。將標準物、測試樣品及生物素結合試劑添加至孔中且培育。競爭性抑制反應發生在預包被抗體上之生物素標記之LRT與未經標記之LRT之間。然後添加HRP結合試劑，且培育整個板。在每一階段使用洗滌緩衝液去除未結合之結合物。使用TMB受質量化HRP酶反應。添加TMB受質後，僅含有足夠LRT之孔將產生藍色產物，該產物隨後在添加酸性終止溶液後變成黃色。黃色之強度與板上結合之LRT之量成反比。在微量板讀數器上在450 nm下以分光光度計法量測OD，可根據其計算LRT之濃度。
表5及圖18中之數據展示不同時間點之利拉魯肽之平均血漿濃度。與SC對照(SC，1.5 mg，其中第二次注射係在第一次注射後96 hr投與)相比，經口投與之利拉魯肽調配物(15 mg於膠囊調配物中)顯示19%之生物利用度。
在血漿中使用特定酶聯免疫吸附分析(ELISA)來分析利拉魯肽。使用非分室方法使用PK Solutions軟體測定藥物動力學終點。使用梯形法則對觀察到之濃度估算AUC。將每一利拉魯肽劑量之 C max導出為所有有效濃度之最大值，且然後將 t max測定為對應於 C max之時間點。藉由濃度-時間曲線末端部分之對數線性回歸估計終末消除速率常數( λ z)，且然後將 t ½計算為 t ½= ln2/ λ z。 表 4 ：藥物動力學分析之實驗設計
SC ( 市售調配物 ) 口服 ( 維生素 E 調配物 )
比格犬之數量 1 4
性別 雄性 雄性
體重 約15 kg 約15 kg
組 1 2
時段 1 2   
清除：時段1與時段2之間72 hr
測試項目 利拉魯肽 利拉魯肽
劑量 (mg) (6 mg/mL 溶液 ) 1.5 (250 µl) 15
調配物 液體 膠囊(凍乾且調配於維生素E調配物中)
途徑 SC PO
進食狀態 進食 進食
血液 / 血漿樣品收集時間 劑量後0 hr、1 hr、2 hr、4 hr、6 hr、12 hr、24 hr、48 hr 劑量後0 hr、1 hr、2 hr、4 hr、6 hr、12 hr、24 hr、48 hr、72 hr、96 hr、120 hr
分析 利拉魯肽LRT ELISA套組(ABBEXA)
表 5. 藥物動力學性質
SC ( 市售調配物 ), 1.5 mg 口服 ( 維生素 E 調配物 ), 15 mg
C max(nM) 143.42 118.96
T max(hr) 4.00 12.00
AUC0-t ( 奈莫耳 . hr/L) 4493.73 8557.36
AUC0-∞ ( 奈莫耳 . hr/L) 6851.89 11406.36
T1/2 (hr) 30.42 58.79
實例 6 ：小型豬中含有維生素 E 之利拉魯肽調配物之藥物動力學研究
本實例展示，例示本文所揭示口服調配物之利拉魯肽口服調配物具有治療有效之藥物動力學概況，例如與非經腸投與同一多肽相比具有有利的性質。
本實例包括如下製備之結晶多肽之口服調配物：將在商業上獲得之Victoza® - Novo Nordisk (3 mL溶液含有6 mg/mL利拉魯肽、5.5 mg苯酚、氫氧化鈉、鹽酸及注射用水)在4℃下對水透析24 hr且更換三次。然後根據實例2下所提及之程序處理經透析之利拉魯肽來製備微粒。然後將微粒利拉魯肽在用冷異丙醇洗滌後凍乾。然後將凍乾之利拉魯肽(表6下所提及之劑量)轉移至含有50 µL維生素E (Sigma Chemical Company)之1號透明明膠膠囊。然後將膠囊儲存在4℃下直至進一步使用。
在稱重為12 kg之小型豬中實施5天之藥物動力學分析。實驗設計顯示於表6中。藉由LRT ELISA套組根據ABBEXA方案分析在不同時間點收集之血漿樣品。此套組係基於競爭性酶聯免疫吸附分析技術。將抗體抗利拉魯肽預包被至96孔板上。將標準物、測試樣品及生物素結合試劑添加至孔中且培育。競爭性抑制反應發生在預包被抗體上之生物素標記之LRT與未經標記之LRT之間。然後添加HRP結合試劑，且培育整個板。在每一階段使用洗滌緩衝液去除未結合之結合物。使用TMB受質量化HRP酶反應。添加TMB受質後，僅含有足夠LRT之孔將產生藍色產物，該產物隨後在添加酸性終止溶液後變成黃色。黃色之強度與板上結合之LRT之量成反比。在微量板讀數器上在450 nm下以分光光度計法量測OD，可根據其計算LRT之濃度。
表7及圖19中之數據展示不同時間點之利拉魯肽之平均血漿濃度。與SC (0.0625 mg)相比，經口投與之利拉魯肽調配物(1.250 mg於膠囊調配物中)顯示38%之生物利用度。
在血漿中使用特定酶聯免疫吸附分析(ELISA)來分析利拉魯肽。使用非分室方法使用PK Solutions軟體測定藥物動力學終點。使用梯形法則對觀察到之濃度估算AUC。將每一利拉魯肽劑量之 C max導出為所有有效濃度之最大值，且然後將 t max測定為對應於 C max之時間點。藉由濃度-時間曲線末端部分之對數線性回歸估計終末消除速率常數( λ z)，且然後將 t ½計算為 t ½=ln2/ λ z。 表 6 ：藥物動力學分析之實驗設計
SC ( 市售調配物 ) 口服 ( 維生素 E 調配物 )
比格犬之數量 1 4
性別 雄性 雄性
體重 約12 kg 約12 kg
組 1 2
測試項目 利拉魯肽 利拉魯肽
劑量 (mg) (6 mg/mL 溶液 ) 0.0625 (10.4 µl) 1.25
調配物 液體 膠囊(凍乾且調配於維生素E調配物中)
途徑 SC PO
進食狀態 進食 進食
血液 / 血漿樣品收集時間 劑量後0 hr、1 hr、2 hr、4 hr、6 hr、12 hr、24 hr、48 hr、60 hr、72 hr 劑量後0 hr、1 hr、2 hr、4 hr、6 hr、12 hr、24 hr、48 hr、60 hr、72 hr、96 hr、120 hr
分析 利拉魯肽LRT ELISA套組(ABBEXA)
表 7. 藥物動力學性質
SC ( 市售調配物 ), 0.0625 mg 口服 ( 維生素 E 調配物 ), 1.25 mg
C max(nM) 54.25 59.70
T max(hr) 4.00 48.00
AUC0-t ( 奈莫耳 . hr/L) 610.91 4741.98
AUC0-∞ ( 奈莫耳 . hr/L) 658.76 6368.50
T1/2 (hr) 16.37 52.81
實例 7 ：新西蘭白兔中含有維生素 E 之曲妥珠單抗調配物之藥物動力學研究
本實例展示，例示本文所揭示口服調配物之曲妥珠單抗口服調配物具有治療有效之藥物動力學概況，例如與非經腸投與同一多肽相比具有有利的性質。
本實例包括如下製備之結晶多肽之口服調配物：將在商業上獲得之曲妥珠單抗HERCEPTIN® (凍乾粉末含有440 mg曲妥珠單抗、9.9 mg L-組胺酸.HCl、6.4 mg L-組胺酸、400 mg之α,α,-海藻糖二水合物及1.8 mg聚山梨醇酯20, USP；及20 mL注射用水用於復原)在6 mL注射用水中復原。然後根據實例1下所提及之程序處理復原之曲妥珠單抗來製備微粒。然後用冷異丙醇洗滌後微粒曲妥珠單抗。然後將曲妥珠單抗(表8下所提及之劑量)轉移至含有50 µL維生素E (Sigma Chemical Company)之00號透明明膠膠囊。然後將膠囊儲存在4℃下直至進一步使用。
在稱重為1.5 kg之雄性新西蘭白兔中實施14天之藥物動力學分析。實驗設計顯示於表8中。將兔維持在含有碳酸氫鈉之飲食(20 gm普通飲食 + 3 gm碳酸氫鈉，藉由添加水製備小丸/飲食球)。在給藥前第-3天至第0天將動物維持在上述飲食且然後僅在實驗時段期間維持普通正常飲食。藉由ELISA分析在不同時間點收集之血漿樣品。簡言之，將MAXISORP NUNC免疫板用碳酸鈉緩衝液(pH 9.6)中之2 µg/mL抗曲妥珠單抗包被抗體(Abcam)在4℃下包被過夜。用洗滌緩衝液(PBS + 0.01% Tween 20)洗滌包被之板。將洗滌後之板用封閉緩衝液(PBS+ 1% BSA)在RT下封閉3小時。將欲分析之血漿樣品稀釋於PBS中且與包被抗體一起培育1小時，然後洗滌並添加山羊抗人類IgG (Fc特異性)-過氧化物酶捕獲抗體(Sigma)。使用TMB受質在450 nm下進行偵測。 結果
表9及圖20中之數據展示不同時間點之曲妥珠單抗之平均血漿濃度。與IV (復原Herclon (Roche)瓶含有21 mg/mL曲妥珠單抗、L-組胺酸鹽酸鹽、L-組胺酸、-海藻糖二水合物、聚山梨醇酯20及注射用水)相比，經口投與之曲妥珠單抗調配物顯示26%之生物利用度。
在血漿中使用特定酶聯免疫吸附分析(ELISA)來分析曲妥珠單抗。使用非分室方法使用PK Solutions軟體測定藥物動力學終點。使用梯形法則對觀察到之濃度估算AUC。將每一曲妥珠單抗劑量之 C max導出為所有有效濃度之最大值，且然後將 t max測定為對應於 C max之時間點。藉由濃度-時間曲線末端部分之對數線性回歸估計終末消除速率常數( λ z)，且然後將 t ½計算為 t ½= ln2/ λ z。 表 8 ：藥物動力學分析之實驗設計
IV ( 市售調配物 ) 口服 ( 維生素 E 調配物 )
新西蘭白兔之數量 1 2
性別 雄性 雄性
體重 約1.5 kg 約1.5 kg
組 1 2
測試項目 曲妥珠單抗 曲妥珠單抗
劑量 (mg) (21 mg/mL 溶液 ) 16 160
調配物 液體 膠囊(凍乾且調配於維生素E調配物中)
途徑 IV PO
進食狀態 進食 進食
血液 / 血漿樣品收集時間 劑量後0 hr、1 hr、2 hr、4 hr、6 hr、8 hr、24 hr、48 hr、72 hr、168 hr、336 hr 劑量後0 hr、1 hr、2 hr、4 hr、6 hr、8 hr、24 hr、48 hr、72 hr、168 hr、336 hr
分析 曲妥珠單抗ELISA套組(Abcam)
表 9. 藥物動力學性質
IV ( 市售調配物 ), 16 mg 口服 ( 維生素 E 調配物 ), 160 mg
C max(µg/mL) 751 543
T max(hr) 1.00 24.00
AUC 0-t(µg. hr/mL) 48528 126694
實例 8 ：新西蘭白兔中含有維生素 E 之曲妥珠單抗調配物之藥物動力學研究
本實例展示，例示本文所揭示口服調配物之曲妥珠單抗口服調配物具有治療有效之藥物動力學概況，例如與非經腸投與同一多肽相比具有有利的性質。
本實例包括如下製備之結晶多肽之口服調配物：將在商業上獲得之曲妥珠單抗HERCEPTIN® (凍乾粉末含有440 mg曲妥珠單抗、9.9 mg L-組胺酸.HCl、6.4 mg L-組胺酸、400 mg之α,α,-海藻糖二水合物及1.8 mg聚山梨醇酯20, USP；及20 mL注射用水用於復原)在6 mL注射用水中復原。然後根據實例1下所提及之程序處理復原之曲妥珠單抗來製備微粒。然後將微粒曲妥珠單抗在用冷異丙醇洗滌後凍乾。然後將凍乾之曲妥珠單抗(表10下所提及之劑量)轉移至含有50 µL維生素E (Sigma Chemical Company)之00號透明明膠膠囊。然後將膠囊儲存在4℃下直至進一步使用。
在稱重為1.5 kg之雄性新西蘭白兔中實施5天之藥物動力學分析。實驗設計顯示於表10中。將兔維持在含有碳酸氫鈉之飲食(20 gm普通飲食 + 3 gm碳酸氫鈉，藉由添加水製備小丸/飲食球)。在給藥前第-3天至第0天將動物維持在上述飲食且然後僅在實驗時段期間維持普通正常飲食。藉由ELISA分析在不同時間點收集之血漿樣品。簡言之，將MAXISORP NUNC免疫板用碳酸鈉緩衝液(pH 9.6)中之2 µg/mL抗曲妥珠單抗包被抗體(Abcam)在4℃下包被過夜。用洗滌緩衝液(PBS + 0.01% Tween 20)洗滌包被之板。將洗滌後之板用封閉緩衝液(PBS+ 1% BSA)在RT下封閉3小時。將欲分析之血漿樣品稀釋於PBS中且與包被抗體一起培育1小時，然後洗滌並添加山羊抗人類IgG (Fc特異性)-過氧化物酶捕獲抗體(Sigma)。使用TMB受質在450 nm下進行偵測。
表11及圖21中之數據展示不同時間點之曲妥珠單抗之平均血漿濃度。與IV相比，經口投與之曲妥珠單抗調配物(Herclon - Roche - 復原瓶含有21 mg/mL曲妥珠單抗、L-組胺酸鹽酸鹽、L-組胺酸、-海藻糖二水合物、聚山梨醇酯20及注射用水)顯示2%之生物利用度。在血漿中使用特定酶聯免疫吸附分析(ELISA)來分析曲妥珠單抗。使用非分室方法使用PK Solutions軟體測定藥物動力學終點。使用梯形法則對觀察到之濃度估算AUC。將每一曲妥珠單抗劑量之 C max導出為所有有效濃度之最大值，且然後將 t max測定為對應於 C max之時間點。藉由濃度-時間曲線末端部分之對數線性回歸估計終末消除速率常數( λ z)，且然後將 t ½計算為 t ½= ln2/ λ z。 表 10 ：藥物動力學分析之實驗設計
IV ( 市售調配物 ) 口服 ( 維生素 E 調配物 )
新西蘭白兔之數量 1 2
性別 雄性 雄性
體重 約1.5 kg 約1.5 kg
組 1 2
測試項目 曲妥珠單抗 曲妥珠單抗
劑量 (mg) (21mg/mL 溶液 ) 10 45
調配物 液體 膠囊(凍乾且調配於維生素E調配物中)
途徑 IV PO
進食狀態 進食 進食
血液 / 血漿樣品收集時間 劑量後0 hr、1 hr、2 hr、4 hr、6 hr、8 hr、12 hr、24 hr、48 hr、72 hr、96 hr、120 hr 劑量後0 hr、1 hr、2 hr、4 hr、6 hr、8 hr、12 hr、24 hr、48 hr、72 hr、96 hr、120 hr
分析 曲妥珠單抗ELISA套組(Abcam)
表 11. 藥物動力學性質
IV ( 市售調配物 ), 10 mg 口服 ( 維生素 E 調配物 ), 45 mg
C max(µg/mL) 601 68
T max(hr) 1.00 12.00
AUC 0-t(µg. hr/mL) 77364 6392
實例 9 ：新西蘭白兔中含有維生素 E 之胰島素調配物之藥物動力學研究
本實例展示，例示本文所揭示口服調配物之胰島素口服調配物具有治療有效之藥物動力學概況，例如與非經腸投與同一多肽相比具有有利的性質。本實例展示維生素E之胰島素懸浮調配物，其展示腸溶調配物並非本揭示案調配物之有利應用所必需。
本實例包括如下製備之結晶多肽之口服調配物：在商業上獲得之常規型胰島素Humulin R (Humulin R (胰島素人類重組) U-100係無菌、澄清且無色之水溶液，其含有人類胰島素(rDNA起源) 100單位/mL、丙三醇16 mg/mL及間甲酚2.5 mg/mL、內源鋅(約0.015 mg/100單位)及注射用水。pH係7.0至7.8。將胰島素對水透析24 hr且凍乾。將凍乾之胰島素在稀酸中復原。然後根據實例3下所提及之程序處理復原之胰島素來製備微粒。然後將微粒胰島素在用冷異丙醇洗滌後凍乾。然後將凍乾之胰島素(表12下所提及之劑量)懸浮於500 µL維生素E (Sigma Chemical Company)中。然後將樣品儲存在4℃下直至進一步使用。
在稱重為1.5 kg之雄性新西蘭白兔中實施2天之藥物動力學分析。實驗設計顯示於表12中。將兔維持在含有碳酸氫鈉之飲食(20 gm普通飲食 + 3 gm碳酸氫鈉，藉由添加水製備小丸/飲食球)。在給藥前第-3天至第0天將動物維持在上述飲食且然後僅在實驗時段期間維持普通正常飲食。經由可向上到達胃之G管進行胰島素之口服遞送。然後用10 mL椰子油沖洗G管以去除黏至管壁之任何樣品。藉由ELISA分析在不同時間點收集之血漿樣品。簡言之，將MAXISORP NUNC免疫板用碳酸鈉緩衝液(pH 9.6)中之2 µg/mL抗胰島素包被抗體(Crystal Chem)在4℃下包被過夜。用洗滌緩衝液(PBS + 0.01% Tween 20)洗滌包被之板。將洗滌後之板用封閉緩衝液(PBS+ 1% BSA)在RT下封閉3小時。將欲分析之血漿樣品稀釋於PBS中且與包被抗體一起培育1小時，然後洗滌並添加山羊抗人類IgG (Fc特異性)-過氧化物酶捕獲抗體(Sigma)。使用TMB受質在450 nm下進行偵測。
表13及圖22中之數據展示不同時間點之胰島素之平均血漿濃度。與SC相比，經口投與之胰島素調配物顯示4%之生物利用度。在血漿中使用特定酶聯免疫吸附分析(ELISA)來分析胰島素。使用非分室方法使用PK Solutions軟體測定藥物動力學終點。使用梯形法則對觀察到之濃度估算AUC。將每一胰島素劑量之 C max導出為所有有效濃度之最大值，且然後將 t max測定為對應於 C max之時間點。藉由濃度-時間曲線末端部分之對數線性回歸估計終末消除速率常數( λ z)，且然後將 t ½計算為 t ½=ln2/ λ z。 表 12 ：藥物動力學分析之實驗設計
SC ( 市售調配物 ) 口服 ( 維生素 E 調配物 )
新西蘭白兔之數量 2 2
性別 雄性 雄性
體重 約1.5 kg 約1.5 kg
組 1 2
測試項目 胰島素 胰島素
劑量 (mg) (3.5 mg/mL 溶液 ) 0.3 3
調配物 液體 維生素E中之懸浮調配物
途徑 SC PO
進食狀態 進食 進食
血液 / 血漿樣品收集時間 劑量後0 hr、1 hr、2 hr、4 hr、8 hr、24及48 hr 劑量後0 hr、1 hr、2 hr、4 hr、8 hr、24及48 hr
分析 胰島素ELISA套組(Crystal Chem)
表 13. 藥物動力學性質
SC ( 市售調配物 ), 0.3 mg 口服 ( 維生素 E 調配物 ), 1.5 mg
C max(pmol/L) 273.71 201.44
T max(hr) 2.00 8.00
AUC 0-t( 皮莫耳 . hr/L) 136300 51663
實例 10 ：新西蘭白兔中曲妥珠單抗調配物之藥物動力學研究
本實例展示，與具有其他相似之醫藥學上可接受之載劑之調配物相比，曲妥珠單抗之口服調配物在與維生素E一起調配時具有明顯的口服投與性質。本實例展示維生素E之曲妥珠單抗懸浮調配物，其展示腸溶調配物並非本揭示案調配物之有利應用所必需。
本實例包括如下製備之結晶多肽之口服調配物：將在商業上獲得之曲妥珠單抗HERCEPTIN® (凍乾粉末含有440 mg曲妥珠單抗、9.9 mg L-組胺酸.HCl、6.4 mg L-組胺酸、400 mg之α,α,-海藻糖二水合物及1.8 mg聚山梨醇酯20, USP；及20 mL注射用水用於復原)在6 mL注射用水中復原。然後如上述實例中所述處理復原之曲妥珠單抗來製備微粒。然後用冷異丙醇洗滌微粒曲妥珠單抗。將微粒曲妥珠單抗之樣品以21 mg/mL懸浮於口服調配物之以下醫藥學上可接受之載劑中之任一者中：維生素E、椰子油、魚肝油及水牛酪油。
在稱重為1.5 kg之雄性新西蘭白兔中實施14天之藥物動力學分析。實驗設計顯示於表14中。如表14中所顯示經口投與每一口服調配物。亦如表14 (復原Herclon (Roche)瓶含有21 mg/mL曲妥珠單抗、L-組胺酸鹽酸鹽、L-組胺酸、α,α,--海藻糖二水合物、聚山梨醇酯20及注射用水)中所顯示，藉由皮下注射投與對照標準護理調配物(其不包括微粒或懸浮液)。將兔維持在含有碳酸氫鈉之飲食(20 gm普通飲食 + 3 gm碳酸氫鈉，藉由添加水製備小丸/飲食球)。在給藥前第-3天至第0天將動物維持在上述飲食且然後僅在實驗時段期間維持普通正常飲食。使用G管實施動物之口服給藥。使用注射器使懸浮調配物通過G管。投與後用5 mL椰子油洗滌管，且然後用5 mL水洗滌。
藉由ELISA分析在不同時間點收集之血漿樣品。簡言之，將MAXISORP NUNC免疫板用碳酸鈉緩衝液(pH 9.6)中之2 µg/mL抗曲妥珠單抗包被抗體(Abcam)在4℃下包被過夜。用洗滌緩衝液(PBS + 0.01% Tween 20)洗滌包被之板。將洗滌後之板用封閉緩衝液(PBS+ 1% BSA)在RT下封閉3小時。將欲分析之血漿樣品稀釋於PBS中且與包被抗體一起培育1小時，然後洗滌並添加山羊抗人類IgG (Fc特異性)-過氧化物酶捕獲抗體(Sigma)。使用TMB受質在450 nm下進行偵測。 表 14. 藥物動力學分析之實驗設計
SC ( 市售調配物 ) 口服 ( 維生素 E 或椰子油或魚肝油或水牛酪油調配物 )
新西蘭白兔之數量 1 1
性別 雄性 雄性
體重 約1.5 kg 約1.5 kg
組 1 2
測試項目 曲妥珠單抗 曲妥珠單抗
劑量 (mg) (21 mg/mL 溶液 ) 8 mg/kg 8 mg/kg
調配物 液體 懸浮調配物
途徑 SC PO
進食狀態 進食 進食
血液 / 血漿樣品收集時間 劑量後0 hr、1 hr、2 hr、4 hr、6 hr、8 hr、24 hr、168 hr、336 hr 劑量後0 hr、1 hr、2 hr、4 hr、6 hr、8 hr、24 hr、168 hr、336 hr
分析 曲妥珠單抗ELISA套組(Abcam)
結果
圖23中之數據展示不同時間點之曲妥珠單抗之平均血漿濃度。椰子油、水牛酪油或魚肝油在任一時間點皆未展示高於0之顯著血漿濃度，而皮下投與之商業「創新」調配物及口服維生素E調配物皆產生實質性血漿濃度(例如對於維生素E口服調配物在100小時為約50 µg/mL，且對於皮下投與之商業「創新」調配物在100小時為約150 µg/mL)。該等數據令人驚奇且出人意料地展示，與各種其他相似調配物不同，投與本揭示案之維生素E口服調配物在治療及商業上係可行的。 實例 11 ：新西蘭白兔中含有維生素 E 之利拉魯肽調配物 ( 非晶形 ) 之藥物動力學研究
本實例展示，包括非晶形利拉魯肽且例示本揭示案之口服調配物之口服調配物具有治療有效之藥物動力學概況，例如與非經腸投與同一多肽相比具有有利的性質。
本實例包括如下製備之非晶形利拉魯肽之口服調配物：將呈非晶形形式之市售凍乾原料藥利拉魯肽粉末化且通過25微米篩以獲得小於25微米之粒度。然後將凍乾之利拉魯肽(表15下所提及之劑量)轉移至含有100 µL維生素E (Sigma Chemical Company)及50 µL小麥胚芽油之00號腸溶包衣膠囊。然後將膠囊儲存在4℃下直至進一步使用。
在稱重為1.5 kg之雄性新西蘭白兔中實施5天之藥物動力學分析。實驗設計顯示於表15中。將兔維持在正常飲食。藉由利拉魯肽(LRT) ELISA套組根據ABBEXA方案分析在不同時間點收集之血漿樣品。此套組係基於競爭性酶聯免疫吸附分析技術。將抗體抗利拉魯肽預包被至96孔板上。將標準物、測試樣品及生物素結合試劑添加至孔中且培育。競爭性抑制反應發生在預包被抗體上之生物素標記之LRT與未經標記之LRT之間。然後添加HRP結合試劑，且培育整個板。在每一階段使用洗滌緩衝液去除未結合之結合物。使用TMB受質量化HRP酶反應。添加TMB受質後，僅含有足夠LRT之孔將產生藍色產物，該產物隨後在添加酸性終止溶液後變成黃色。黃色之強度與板上結合之LRT之量成反比。在微量板讀數器上在450 nm下以分光光度計法量測OD，可根據其計算LRT之濃度。 表 15. 藥物動力學分析之實驗設計
IV ( 市售調配物 ) SC ( 市售調配物 ) 口服 ( 維生素 E 調配物 )
新西蘭白兔之數量 8 8 8
性別 雄性 雄性 雄性
體重 約1.5 kg 約1.5 kg 約1.5 kg
組 1 2 3
測試項目 利拉魯肽 利拉魯肽 利拉魯肽
劑量 (mg) (6 mg/mL 溶液 ) 0.15 (25 µl) 0.15 (25 µl) 1.5
調配物 液體 液體 膠囊(凍乾且調配於維生素E調配物中)
途徑 IV (靜脈內) SC (皮下) PO (口服)
進食狀態 進食 進食 進食
血液 / 血漿樣品收集時間 劑量後0 hr、0.25 hr、0.5 hr、1 hr、2 hr、6 hr、12 hr、24 hr、48 hr、72 hr、96 hr、120 hr 劑量後0 hr、0.25 hr、0.5 hr、1 hr、2 hr、6 hr、12 hr、24 hr、48 hr、72 hr、96 hr、120 hr 劑量後0 hr、0.25 hr、0.5 hr、1 hr、2 hr、6 hr、12 hr、24 hr、48 hr、72 hr、96 hr、120 hr
分析 利拉魯肽LRT ELISA套組(ABBEXA)
本實例之利拉魯肽ELISA方案闡述於下文中。使如下試劑在使用前達到室溫：(1)偵測試劑A及B：使用分析稀釋劑A及B分別將偵測試劑A及B稀釋至1:100之比率；(2)洗滌緩衝液(30×)：稀釋：為製得洗滌緩衝液(1×)，將20 ml洗滌緩衝液(30×)添加至580 ml DI水中。此係工作溶液；(3)標準利拉魯肽(1 ml)：將標準瓶短暫離心且將1 ml樣品稀釋劑添加至瓶中以獲得1000 pg/ml，並進一步連續稀釋以獲得333.33 pg/ml、111.1 pg/ml、37.03 pg/ml、12.34 pg/ml；及(4) TMB受質溶液。一旦解凍，便立即將試劑適當等分且冷凍-解凍不超過2次。所有試劑係在即將使用前稀釋。在適用於小體積時，在稀釋前，將瓶快速旋轉以使其沈降在所提供瓶之底部。根據以下步驟實施ELISA：(1)向每一預先指定之孔中添加50 μl標準物、空白或樣品；(2)將50 μl偵測試劑A工作溶液立即添加至每孔中且用板密封器覆蓋。輕輕攪動板以確保充分混合，且在37℃下培育1小時；(3)使用多通道吸量管吸出每孔之液體且藉由添加約350 μl洗滌緩衝液洗滌3次；(4)在完全吸出之前允許每一洗滌靜置1-2分鐘；(5)在末次洗滌後，吸出任何剩餘洗滌緩衝液，然後將板吸至乾淨的吸水紙上；(6)向所有孔中添加100 μl偵測試劑B工作溶液且輕輕攪動以確保充分混合，且用新板密封器覆蓋板並在37℃下培育30分鐘；(7)使用多通道吸量管吸出每孔之液體且藉由添加約350 μl洗滌緩衝液洗滌3次；(8)將90 μl TMB受質溶液添加至每孔中且將板在37℃下在黑暗中培育10-20 min；(9)培育後，將50 μl終止溶液以與TMB受質溶液相同之順序及時間添加至每孔中，且輕輕攪動板；(10)立即使用設定為450 nm之微量板讀數器讀取每孔之光學密度(OD值)。結果提供於表16-27中。 表 16 ：新西蘭白兔中口服利拉魯肽調配物之藥物動力學
時間 Ab (450 nm) B/Bo 羅吉特(logit) B/Bo 濃度ng/ml 平均濃度ng/ml
0 min 0.9893 0.631 0.538 147.08 285.53
0.7612 0.486 -0.057 368.41
0.8864 0.566 0.265 224.42
0.7931 0.506 0.025 324.89
0.7578 0.484 -0.065 373.39
0.8058 0.514 0.057 309.03
0.7595 0.485 -0.061 370.89
0.9602 0.613 0.459 166.15
15 min 0.62 0.396 -0.424 649.05 416.89
0.754 0.481 -0.074 378.58
0.67 0.427 -0.292 530
0.809 0.516 0.064 305.64
0.794 0.507 0.027 323.74
0.733 0.468 -0.128 411.65
0.706 0.45 -0.199 458.91
0.833 0.532 0.127 277.56
30 min 0.631 0.403 -0.393 619.62 514.52
0.788 0.503 0.012 331.36
0.8 0.511 0.044 315.68
0.625 0.399 -0.41 636.1
0.626 0.4 -0.406 632.19
0.644 0.411 -0.359 587.84
0.591 0.377 -0.501 730.94
0.847 0.541 0.163 262.48
1 hr 0.426 0.272 -0.986 1546.73 762.78
0.66 0.421 -0.318 551.59
0.674 0.43 -0.28 520.29
0.572 0.365 -0.552 791.62
0.557 0.356 -0.594 844.73
0.723 0.461 -0.154 428.45
0.517 0.33 -0.708 1006.21
0.733 0.468 -0.13 412.63
2 hr 0.52 0.332 -0.698 992 937.54
0.472 0.301 -0.842 1237.79
0.615 0.393 -0.436 661.21
0.385 0.245 -1.123 1909.69
0.618 0.394 -0.429 654.69
0.522 0.333 -0.695 987.16
0.577 0.369 -0.538 775.01
0.828 0.529 0.115 282.76
6 hr 0.309 0.197 -1.405 2953.08 2461.91
0.419 0.268 -1.007 1597.86
0.38 0.242 -1.14 1961.38
0.371 0.237 -1.169 2051.39
0.228 0.145 -1.771 5193.42
0.368 0.235 -1.182 2091.01
0.378 0.241 -1.146 1980.45
0.389 0.248 -1.108 1866.68
12 hr 0.197 0.126 -1.941 6748.72 3641.79
0.38 0.243 -1.137 1952.99
0.312 0.199 -1.392 2891.47
0.228 0.146 -1.769 5172.89
0.335 0.214 -1.302 2516.48
0.339 0.216 -1.287 2458.45
0.303 0.193 -1.428 3056.69
0.252 0.161 -1.654 4336.61
24 hr 0.253 0.161 -1.647 4289.43 4349.39
0.275 0.175 -1.549 3684.52
0.298 0.19 -1.45 3165.45
0.223 0.142 -1.798 5414.11
0.304 0.194 -1.422 3031.75
0.144 0.092 -2.293 11616.45
0.379 0.242 -1.143 1968.77
0.416 0.265 -1.018 1624.65
48 hr 0.431 0.275 -0.97 1507.36 1148.89
0.469 0.299 -0.852 1256.51
0.517 0.33 -0.71 1009.36
0.494 0.315 -0.775 1117.13
0.508 0.324 -0.735 1049.92
0.46 0.294 -0.878 1307.98
0.546 0.348 -0.626 887.75
0.507 0.323 -0.738 1055.13
72 hr 0.559 0.357 -0.59 838.59 1121.81
0.481 0.307 -0.814 1185.9
0.512 0.327 -0.723 1030.31
0.625 0.399 -0.409 634.79
0.595 0.38 -0.491 720.3
0.565 0.361 -0.572 815.92
0.486 0.31 -0.801 1161.52
0.33 0.211 -1.32 2587.1
96 hr 0.5103 0.326 -0.728 1037.73 1068.02
0.5681 0.363 -0.564 806.23
0.5362 0.342 -0.653 925.27
0.5757 0.367 -0.543 780.61
0.4916 0.314 -0.783 1129.44
0.4857 0.31 -0.8 1160.45
0.4106 0.262 -1.035 1668.08
0.5106 0.326 -0.727 1036.33
120 hr 0.366 0.234 -1.187 2108.3 1028.16
0.628 0.401 -0.402 628.05
0.553 0.353 -0.607 862.01
0.513 0.328 -0.719 1024.8
0.474 0.303 -0.834 1223.42
0.459 0.293 -0.882 1316.09
0.749 0.478 -0.089 387.04
0.61 0.389 -0.449 675.58
表 17 ：新西蘭白兔中口服利拉魯肽調配物之藥物動力學
時間(Hr) 利拉魯肽( 濃度ng/ml)
平均值 ±SEM
0 285.533 33.040
0.25 416.891 44.405
0.5 514.525 63.877
1 762.781 134.906
2 937.540 171.764
6 2461.909 413.861
12 3641.788 581.010
24 4349.392 1122.965
48 1148.890 69.777
72 1121.805 220.928
96 1068.017 98.726
120 1028.160 189.491
表 18 ：新西蘭白兔中口服利拉魯肽調配物之藥物動力學之匯總表
時間 濃度 ln(C) AUC AUMC R R_adj
0 285.533 5.65435761 0 0
0.25 416.891 6.0328248 87.803 13.0278438
0.5 514.525 6.24324414 204.23 58.2135
1 762.781 6.63697097 523.5565 313.224375
2 937.54 6.84325942 1373.717 1632.15488
6 2461.909 7.80869234 8172.615 34925.2229
12 3641.788 8.20023005 26483.706 210343.953
24 4349.392 8.37779134 74430.786 1098865.14 -0.7541283 0.42494599
48 1148.89 7.04655154 140410.17 3013250.67 -0.9921251 0.97646838
72 1121.805 7.02269427 167658.51 4644250.83 -0.9973071 0.98924303
96 1068.017 6.97355894 193936.374 6843845.94
120 1028.16 6.93552608 219090.498 9554751.92      
向新西蘭白兔投與口服調配物後利拉魯肽之濃度於圖24中製成圖表。 表 19 ：新西蘭白兔中口服利拉魯肽調配物之藥物動力學
參數 單位 值
R -0.997307131
R_經調整 0.989243025
NumRegPoints 3
TimeRegStart h 72
TimeRegEnd h 120
λ_z 1/h 0.001816004
t1/2 h 381.6881079
Tmax h 24
Cmax ng/ml 4349.392
C0 ng/ml 416.891
Tlast h 120
Clast_obs ng/ml 1028.16
Clast_obs/Cmax 0.236391661
AUC 0-t ng/ml*h 219106.9178
AUC t-inf_obs ng/ml*h 566166.1132
AUC 0-inf_obs ng/ml*h 785273.0309
AUC 0-t/0-inf_obs 0.279020047
AUC 0-inf/D_obs ng/ml*h/(μg) 7852.730309
AUMC 0-t ng/ml*h^2 9554751.921
AUMC t-inf_obs ng/ml*h^2 379704705.3
AUMC 0-inf_obs ng/ml*h^2 389259457.2
AUMC 0-t/0-inf_obs 0.024545972
MRT 0-t h 43.60771453
MRT 0-inf_obs h 495.6995107
Vz_obs (μg)/(ng/ml) 0.070123323
Cl_obs (μg)/(ng/ml)/h 0.000127344
Vss_obs (μg)/(ng/ml) 0.063124479
Clast_pred ng/ml 1026.259239
Clast_pred/Cmax 0.235954644
AUC t-inf_pred ng/ml*h 565119.4409
AUC 0-inf_pred ng/ml*h 784226.3586
AUC 0-t/0-inf_pred 0.279392442
AUC 0-inf/D_pred ng/ml*h/(μg) 7842.263586
AUMC t-inf_pred ng/ml*h^2 379002744.6
AUMC 0-inf_pred ng/ml*h^2 388557496.5
AUMC 0-t/0-inf_pred 0.024590317
MRT 0-inf_pred h 495.4659993
Vz_pred (μg)/(ng/ml) 0.070216913
Cl_pred (μg)/(ng/ml)/h 0.000127514
Vss_pred (μg)/(ng/ml) 0.063178953
表 20 ：新西蘭白兔中靜脈內 (IV) 利拉魯肽調配物之藥物動力學
時間 Ab (450 nm) B/Bo 羅吉特B/Bo 濃度ng/ml 平均濃度ng/ml
0 0.338 0.216 -1.290 2472.78 2730.55
0.307 0.196 -1.413 2988.31
0.25 0.397 0.253 -1.081 1789.08 2230.36
0.325 0.207 -1.340 2671.65
0.5 0.394 0.251 -1.092 1822.07 2196.20
0.332 0.212 -1.315 2570.33
1 0.399 0.254 -1.076 1775.17 2157.70
0.334 0.213 -1.308 2540.22
2 0.397 0.253 -1.082 1791.87 2063.13
0.348 0.222 -1.253 2334.39
6 0.409 0.261 -1.041 1684.32 1974.81
0.353 0.226 -1.233 2265.30
12 0.479 0.306 -0.819 1194.73 1550.18
0.385 0.246 -1.121 1905.64
24 0.509 0.325 -0.732 1045.21 1177.53
0.460 0.293 -0.879 1309.85
48 0.603 0.385 -0.468 694.92 717.41
0.588 0.376 -0.508 739.89
72 0.695 0.444 -0.226 478.26 599.66
0.595 0.379 -0.492 721.06
96 1.192 0.761 1.156 56.75 105.47
0.978 0.624 0.508 154.19
120 1.292 0.824 1.546 31.06 65.30
1.078 0.688 0.791 99.54
表 21 ：新西蘭白兔中靜脈內 (IV) 利拉魯肽調配物之藥物動力學
時間(Hr) 利拉魯肽(濃度ng/ml)
平均值 ±SEM
0 2730.55 257.76
0.25 2230.36 441.29
0.5 2196.20 374.13
1 2157.70 382.52
2 2063.13 271.26
6 1974.81 290.49
12 1550.18 355.45
24 1177.53 132.32
48 717.41 22.48
72 599.66 121.40
96 105.47 48.72
120 65.30 34.24
表 22 ：新西蘭白兔中靜脈內 (IV) 利拉魯肽調配物之藥物動力學之匯總表
時間 濃度 ln(C) AUC AUMC R R_adj
0 2730.55 7.91225833 0 0 -0.978987 0.9542571
0.25 2230.36 7.70991829 620.11375 69.69875 -0.9780188 0.95168984
0.5 2196.2 7.69448387 1173.43375 276.66 -0.9766572 0.94809166
1 2157.7 7.67679812 2261.90875 1090.61 -0.9748587 0.9432566
2 2063.13 7.63197953 4372.32375 4232.59 -0.9723249 0.93631843
6 1974.81 7.58822747 12448.2038 36182.83 -0.9688755 0.92646361
12 1550.18 7.34612633 23023.1738 127535.89 -0.961934 0.90664632
24 1177.53 7.0711743 39389.4338 408713.17 -0.9551783 0.88315421
48 717.41 6.5756475 62128.7138 1161069.97 -0.9512084 0.85719608
72 599.66 6.39636283 77933.5538 2092404.37 -0.9502816 0.80607027
96 105.47 4.65842655 86395.1138 2732012.05
120 65.3 4.17899204 88444.3538 2947545.49      
向新西蘭白兔投與靜脈內調配物後利拉魯肽之濃度於圖25中製成圖表。 表 23 ：新西蘭白兔中靜脈內 (IV) 利拉魯肽調配物之藥物動力學
參數 單位 值
R 0.978018843
R_經調整 0.951689842
NumRegPoints 11
TimeRegStart h 0.25
TimeRegEnd h 120
λ_z 1/h 0.028442046
t1/2 h 24.37051033
Tmax h 0.25
Cmax ng/ml 2230.36
C0 ng/ml 2265.051329
Tlast h 120
Clast_obs ng/ml 65.3
Clast_obs/Cmax 0.029277785
AUC 0-t ng/ml*h 88386.16642
AUC t-inf_obs ng/ml*h 2295.8967
AUC 0-inf_obs ng/ml*h 90682.06312
AUC 0-t/0-inf_obs 0.974681909
AUC 0-inf/D_obs ng/ml*h/(μg) 906.8206312
AUMC 0-t ng/ml*h^2 2947545.49
AUMC t-inf_obs ng/ml*h^2 356229.5283
AUMC 0-inf_obs ng/ml*h^2 3303775.018
AUMC 0-t/0-inf_obs 0.892175004
MRT 0-t h 33.34849343
MRT 0-inf_obs h 36.43250831
Vz_obs (μg)/(ng/ml) 0.038771961
Cl_obs (μg)/(ng/ml)/h 0.001102754
Vss_obs (μg)/(ng/ml) 0.040176091
Clast_pred ng/ml 77.42485926
Clast_pred/Cmax 0.034714064
AUC t-inf_pred ng/ml*h 2722.197226
AUC 0-inf_pred ng/ml*h 91108.36364
AUC 0-t/0-inf_pred 0.970121325
AUC 0-inf/D_pred ng/ml*h/(μg) 911.0836364
AUMC t-inf_pred ng/ml*h^2 422373.9831
AUMC 0-inf_pred ng/ml*h^2 3369919.473
AUMC 0-t/0-inf_pred 0.874663479
MRT 0-inf_pred h 36.98803643
Vz_pred (μg)/(ng/ml) 0.038590545
Cl_pred (μg)/(ng/ml)/h 0.001097594
Vss_pred (μg)/(ng/ml) 0.04059785
表 24 ：新西蘭白兔中皮下 (S.C) 利拉魯肽調配物之藥物動力學
時間 Ab (450 nm) B/Bo 羅吉特B/Bo 濃度ng/ml 平均濃度ng/ml
0 0.888 0.567 0.268 223.34 213.38
0.911 0.581 0.328 203.42
0.25 0.628 0.401 -0.401 627.02 651.86
0.610 0.389 -0.451 676.70
0.5 0.432 0.276 -0.966 1498.45 975.42
0.709 0.453 -0.190 452.39
1 0.362 0.231 -1.202 2158.95 2034.83
0.385 0.245 -1.123 1910.71
2 0.316 0.201 -1.377 2828.16 2625.63
0.342 0.218 -1.277 2423.10
6 0.326 0.208 -1.335 2650.95 2734.37
0.316 0.202 -1.375 2817.79
12 0.456 0.291 -0.891 1334.40 1351.23
0.451 0.288 -0.907 1368.06
24 0.709 0.453 -0.190 452.39 975.42
0.432 0.276 -0.966 1498.45
48 0.585 0.373 -0.519 752.12 914.69
0.502 0.320 -0.752 1077.26
72 0.685 0.437 -0.254 499.43 599.21
0.602 0.384 -0.472 698.98
96 0.619 0.395 -0.425 650.66 562.69
0.697 0.445 -0.221 474.72
120 0.756 0.482 -0.070 376.20 380.10
0.751 0.479 -0.083 384.00
表 25 ：新西蘭白兔中皮下 (S.C) 利拉魯肽調配物之藥物動力學
時間(Hr) 利拉魯肽(濃度ng/ml)
平均值 ±SEM
0 213.38 9.96
0.25 651.86 24.84
0.5 975.42 523.03
1 2034.83 124.12
2 2625.63 202.53
6 2734.37 83.42
12 1351.23 16.83
24 975.42 523.03
48 914.69 162.57
72 599.21 99.78
96 562.69 87.97
120 380.10 3.90
表 26 ：新西蘭白兔中皮下 (S.C) 利拉魯肽調配物之藥物動力學之匯總表
時間 濃度 ln(C) AUC AUMC R R_adj
0 213.380334 5.36307618 0 0
0.25 651.864316 6.47983644 108.155581 20.3707599
0.5 975.42167 6.88286986 311.566329 101.705374
1 2034.83113 7.61816811 1064.12953 732.340864
2 2625.63085 7.87307647 3394.36052 4375.38728
6 2734.37132 7.91365682 14114.3649 47690.3666 -0.9210214 0.81793651
12 1351.23036 7.20877084 26371.1699 145553.343 -0.977909 0.94538256
24 975.42167 6.88286986 40331.0821 383302.65 -0.9705114 0.92252323
48 914.689407 6.81858456 63012.4151 1191085.19 -0.9685535 0.90714372
72 599.208721 6.39560999 81179.1926 2235662.62 -0.9226965 0.70273772
96 562.687963 6.33272523 95121.9528 3401595.49
120 380.095842 5.94042344 106435.358 4597150.04
向新西蘭白兔投與皮下調配物後利拉魯肽之濃度於圖26中製成圖表。 表 27 ：新西蘭白兔中皮下 (S.C) 利拉魯肽調配物之藥物動力學
參數 單位 值
R -0.977909017
R_經調整 0.945382557
NumRegPoints 6
TimeRegStart h 12
TimeRegEnd h 120
λ_z 1/h 0.010688866
t1/2 h 64.84759024
Tmax h 6
Cmax ng/ml 2734.371323
Tlag h 0
Tlast h 120
Clast_obs ng/ml 380.0958421
Clast_obs/Cmax 0.139006666
AUC 0-t ng/ml*h 106435.3585
AUC t-inf_obs ng/ml*h 35559.97934
AUC 0-inf_obs ng/ml*h 141995.3378
AUC 0-t/0-inf_obs 0.749569388
AUC 0-inf/D_obs ng/ml*h/(μg) 946.6355854
AUMC 0-t ng/ml*h^2 4597150.037
AUMC t-inf_obs ng/ml*h^2 7594021.944
AUMC 0-inf_obs ng/ml*h^2 12191171.98
AUMC 0-t/0-inf_obs 0.377088441
MRT 0-t h 43.19194395
MRT 0-inf_obs h 85.85614267
Vz/F_obs (μg)/(ng/ml) 0.098829263
Cl/F_obs (μg)/(ng/ml)/h 0.001056373
Clast_pred ng/ml 394.0757348
Clast_pred/Cmax 0.14411932
AUC t-inf_pred ng/ml*h 36867.87235
AUC 0-inf_pred ng/ml*h 143303.2308
AUC 0-t/0-inf_pred 0.742728254
AUC 0-inf/D_pred ng/ml*h/(μg) 955.3548721
AUMC t-inf_pred ng/ml*h^2 7873329.425
AUMC 0-inf_pred ng/ml*h^2 12470479.46
AUMC 0-t/0-inf_pred 0.368642605
MRT 0-inf_pred h 87.02162115
Vz/F_pred (μg)/(ng/ml) 0.097927272
Cl/F_pred (μg)/(ng/ml)/h 0.001046731
其他實施例
儘管吾人已闡述多個實施例，但應明瞭，吾人之基本揭示內容及實例可提供使用本文所述之組合物及方法或由本文所述之組合物及方法涵蓋之其他實施例。因此，應瞭解，本發明之範圍欲由可根據本揭示案理解之內容及所附申請專利範圍來定義，而非由藉助實例表示之特定實施例來定義。
本文所引用之所有參考文獻皆以引用方式併入本文中。
[圖1]係顯示乾燥前(左圖)及乾燥後(右圖)之曲妥珠單抗微粒之一組四幅影像。 [圖2]係顯示藉由熟習此項技術者已知之典型結晶方法製造之利拉魯肽微粒的影像。 [圖3]係顯示藉由熟習此項技術者已知之典型結晶方法製造之利拉魯肽微粒的影像。 [圖4]係顯示藉由熟習此項技術者已知之典型結晶方法製造之利拉魯肽微粒的影像。 [圖5]係顯示藉由熟習此項技術者已知之典型結晶方法製造之利拉魯肽微粒的影像。 [圖6]係顯示藉由熟習此項技術者已知之典型結晶方法製造之利拉魯肽微粒的影像。 [圖7]係顯示藉由熟習此項技術者已知之典型結晶方法製造之利拉魯肽微粒的影像。 [圖8]係顯示藉由熟習此項技術者已知之典型結晶方法製造之利拉魯肽微粒的影像。 [圖9]係顯示藉由熟習此項技術者已知之典型結晶方法製造之利拉魯肽微粒的影像。 [圖10]係顯示藉由熟習此項技術者已知之典型結晶方法製造之胰島素微粒的影像。 [圖11]係顯示藉由熟習此項技術者已知之典型結晶方法製造之胰島素微粒的影像。 [圖12]係顯示藉由熟習此項技術者已知之典型結晶方法製造之胰島素微粒的影像。 [圖13]係顯示藉由熟習此項技術者已知之典型結晶方法製造之胰島素微粒的影像。 [圖14]係顯示藉由熟習此項技術者已知之典型結晶方法製造之胰島素微粒的影像。 [圖15]係顯示藉由熟習此項技術者已知之典型結晶方法製造之胰島素微粒的影像。 [圖16]係顯示藉由熟習此項技術者已知之典型結晶方法製造之胰島素微粒的影像。 [圖17]係顯示皮下投與利拉魯肽之標準護理調配物後或口服投與如本文所提供之調配物後，利拉魯肽隨時間之血漿濃度的圖。 [圖18]係顯示皮下投與利拉魯肽之標準護理調配物後或口服投與如本文所提供之調配物後，利拉魯肽隨時間之血漿濃度的一對圖。 [圖19]係顯示皮下投與利拉魯肽之標準護理調配物後或口服投與如本文所提供之調配物後，利拉魯肽隨時間之血漿濃度的一對圖。 [圖20]係顯示皮下投與曲妥珠單抗之標準護理調配物後或口服投與如本文所提供之調配物後，曲妥珠單抗隨時間之血漿濃度的圖。 [圖21]係顯示皮下投與曲妥珠單抗之標準護理調配物後或口服投與如本文所提供之調配物後，曲妥珠單抗隨時間之血漿濃度的圖。 [圖22]係顯示皮下投與胰島素之標準護理調配物後或口服投與如本文所提供之調配物後，胰島素隨時間之血漿濃度的圖。 [圖23]係顯示皮下投與曲妥珠單抗之標準護理調配物後或口服投與包括維生素E、椰子油、魚肝油或水牛酪油之調配物後，曲妥珠單抗隨時間之血漿濃度的圖。 [圖24]係顯示向新西蘭白兔(New Zealand White Rabbit)投與口服利拉魯肽調配物後，利拉魯肽之血漿濃度之圖。 [圖25]係顯示向新西蘭白兔投與靜脈內利拉魯肽調配物後，利拉魯肽之血漿濃度之圖。 [圖26]係顯示向新西蘭白兔投與皮下利拉魯肽調配物後，利拉魯肽之血漿濃度之圖。

Claims (23)

  1. 一種用於口服遞送之多肽調配物，其包含(i)結晶多肽組合物或非晶形多肽組合物，及(ii)包含維生素E劑之醫藥學上可接受之載劑， 視情況地其中(i)該多肽調配物係經囊封之多肽調配物，其包含核心及醫藥學上可接受之膠囊，其中該核心包含該結晶多肽組合物或該非晶形多肽組合物及該醫藥學上可接受之載劑，或(ii)該多肽調配物係懸浮調配物。
  2. 一種將多肽遞送至個體血流之方法，該方法包括向該個體經口投與多肽調配物，該多肽調配物包含(i)結晶多肽組合物或非晶形多肽組合物，及(ii)包含維生素E劑之醫藥學上可接受之載劑， 視情況地其中(i)該多肽調配物係經囊封之多肽調配物，其包含核心及醫藥學上可接受之膠囊，其中該核心包含該結晶多肽組合物或該非晶形多肽組合物及該醫藥學上可接受之載劑，或(ii)該多肽調配物係懸浮調配物。
  3. 如請求項2之方法，其中該多肽經由淋巴系統遞送至該血流，視情況地其中該多肽經由胸管遞送至該血流。
  4. 一種將多肽遞送至個體胸管或淋巴之方法，該方法包括向該個體經口投與多肽調配物，該多肽調配物包含(i)結晶多肽組合物或非晶形多肽組合物，及(ii)包含維生素E劑之醫藥學上可接受之載劑， 視情況地其中(i)該多肽調配物係經囊封之多肽調配物，其包含核心及醫藥學上可接受之膠囊，其中該核心包含該結晶多肽組合物或該非晶形多肽組合物及該醫藥學上可接受之載劑，或(ii)該多肽調配物係懸浮調配物。
  5. 一種製造用於口服遞送之經囊封多肽調配物之方法，該方法包括將核心囊封於膠囊內，該核心包含(i)非晶形多肽組合物或結晶多肽組合物，及(ii)包含維生素E劑之醫藥學上可接受之載劑。
  6. 一種製造用於口服遞送之多肽懸浮液之方法，該方法包括將(i)結晶多肽組合物或非晶形多肽組合物懸浮於(ii)包含維生素E劑之醫藥學上可接受之載劑中。
  7. 如請求項1至6之多肽調配物或方法，其中該多肽包含： (i)         治療性多肽； (ii)        抗體劑或其片段； (iii)       單株抗體或其片段； (iv)       融合多肽； (v)        免疫球蛋白； (vi)       酶；或 (vii)      (i)-(vi)中任一者之類似物及/或經修飾形式，視情況地其中該多肽藉由以下中之一或多者修飾：聚乙二醇化、乙醯化、醯胺化、脂化、甲基化、磷酸化、糖基化、糖化、硫酸化、甘露糖化、亞硝基化、醯化、棕櫚醯化、異戊二烯化、脂肪酸或其組合。
  8. 如請求項1至7中任一項之多肽調配物或方法，其中該多肽選自抗體(例如抗HER2抗體，例如曲妥珠單抗(trastuzumab))、GLP-1受體促效劑、人類類升糖素肽-1 (GLP-1)或其類似物(例如合成類似物，例如利拉魯肽(liraglutide))、副甲狀腺激素(例如重組人類副甲狀腺激素類似物，例如特立帕肽(teriparatide))、胰島素(例如Humulin®)、利妥昔單抗(rituximab)、貝伐珠單抗(bevacizumab)、西妥昔單抗(cetuximab)、依那西普(etanercept)、英夫利昔單抗(infliximab)、阿加糖酶β (agalsidase beta)、阿加糖酶α、伊米苷酶(imiglucerase)、阿利苷酶α (aliglucerase alfa)、維拉苷酶α (velaglucerase alfa)、阿糖腦苷酶(alglucerase)、西貝利帕酶α (sebelipase alpha)、拉羅尼酶(laronidase)、艾杜硫酶(idursulfase)、艾羅硫酶α (elosulfase alpha)、加硫酶(galsulfase)、胰脂肪酶、沙丙喋呤(sapropterin)、艾利司他(eliglustat)、加硫酶、艾司福酶α (asfotase alfa)、培格力酶(pegvaliase)、艾拉培加酶(elapegademase)、沙可羅酶(sacrosidase)、因子I、因子II、因子III、因子IV、因子V、因子VI、因子VII、因子VIII、因子IX、因子X、因子XI、因子XII、因子XIII、馮威裡氏因子(von Willebrand factor)、依那西普、阿柏西普(aflibercept)、列洛西普(rilonacept)、阿法西普(alefacept)、羅米司亭(romiplostim)、阿巴西普(abatacept)/貝拉西普(belatacept)及/或地尼介白素2 (denileukin-diftitox)或其類似物或衍生物，視情況地其中該多肽係天然、合成或經改造的。
  9. 如請求項1至8中任一項之多肽調配物或方法， 其中該多肽之分子量介於約50 Da與25 kDa之間，視情況地其中該分子量介於約50 Da與約1 kDa之間、介於約50 Da與約2 kDa之間、介於約50 Da與約3 kDa之間、介於約50 Da與約4 kDa之間、介於約50 Da與約5 kDa之間、介於約50 Da與約10 kDa之間、介於約50 Da與約15 kDa之間、或介於約50 Da與約20 kDa之間， 或其中該多肽之分子量介於約25 kDa與約1,000 kDa之間，視情況地其中該分子量介於約25 kDa與約500 kDa之間、介於約100 kDa與約500 kDa之間、介於約120 kDa與約250 kDa之間、或介於約150 kDa與約300 kDa之間。
  10. 如請求項1至9中任一項之多肽調配物或方法，其中該多肽調配物包含約1 µg至約2,000 mg之該多肽，視情況地其中該多肽調配物包含約1 µg至約1,000 mg、約1 µg至約500 mg、約1 µg至約400 mg、約1 µg至約300 mg、約1 µg至約200 mg、約1 µg至約100 mg、約1 µg至約50 mg、約1 µg至約25 mg、約1 µg至約20 mg、約1 µg至約15 mg、約1 µg至約10 mg、約1 µg至約5 mg、約1 µg至約1 mg、約1 µg至約500 µg、約1 µg至約250 µg、約1 µg至約200 µg、約1 µg至約150 µg、約1 µg至約100 µg、約1 µg至約50 µg、約1 mg至約1,000 mg、約1 mg至約500 mg、約1 mg至約400 mg、約1 mg至約300 mg、約1 mg至約200 mg、約1 mg至約100 mg、約1 mg至約50 mg、約1 mg至約25 mg之該多肽。
  11. 如請求項1至10中任一項之多肽調配物或方法，其中該多肽調配物包含約1 mg至約2,000 mg之維生素E劑，視情況地其中該多肽調配物包含約1 mg至約1,000 mg、約1 mg至約500 mg、約1 mg至約400 mg、約1 mg至約300 mg、約1 mg至約200 mg、約1 mg至約100 mg、約1 mg至約50 mg、或約1 mg至約25 mg之維生素E劑。
  12. 如請求項1至11中任一項之多肽調配物或方法，其中該多肽調配物包含相對於該多肽調配物中多肽之量莫耳過量或重量過量之維生素E劑，視情況地其中該過量係至少1.1倍、1.5倍、2倍、3倍、4倍、5倍、6倍、7倍、8倍、9倍、10倍、20倍、30倍、40倍、50倍、60倍、70倍、80倍、90倍、100倍、500倍或1,000倍之倍數過量。
  13. 如請求項1至12中任一項之多肽調配物或方法，其中該結晶多肽組合物包含平均粒度小於25微米、例如小於20微米、15微米、10微米、5微米、4微米、3微米、2微米、1微米或0.5微米之多肽晶體，視情況地其中該等多肽晶體之平均粒度介於0.5微米與1微米、2微米、3微米、4微米、5微米、10微米、15微米、20微米或25微米之間，或其中該等多肽晶體之平均粒度介於1微米與1微米、2微米、3微米、4微米、5微米、10微米、15微米、20微米或25微米之間。
  14. 如請求項1至12中任一項之多肽調配物或方法，其中該非晶形多肽組合物包含平均粒度小於25微米、例如小於20微米、15微米、10微米、5微米、4微米、3微米、2微米、1微米或0.5微米之多肽粒子，視情況地其中該等多肽粒子之平均粒度介於0.5微米與1微米、2微米、3微米、4微米、5微米、10微米、15微米、20微米或25微米之間，或其中該等多肽粒子之平均粒度介於1微米與1微米、2微米、3微米、4微米、5微米、10微米、15微米、20微米或25微米之間。
  15. 如請求項1至14中任一項之多肽調配物或方法，其中該多肽組合物包含凍乾多肽。
  16. 如請求項1至15中任一項之多肽調配物或方法，其中該多肽組合物包含多肽微晶體。
  17. 如請求項1至16中任一項之多肽調配物或方法，其中該多肽組合物包含含有結晶多肽之粉末。
  18. 如請求項1至17中任一項之多肽調配物或方法，其中該核心係黏性溶液。
  19. 如請求項1至18中任一項之多肽調配物或方法，其中該膠囊係硬殼膠囊或軟殼膠囊，視情況地其中該膠囊係明膠膠囊或HPMC膠囊。
  20. 如請求項1至19中任一項之多肽調配物或方法，其中該膠囊經調配用於遞送至腸管，視情況地其中該膠囊經調配用於遞送至胃及/或腸。
  21. 如請求項1至20中任一項之多肽調配物或方法，其中該膠囊包含腸溶包衣。
  22. 如請求項1至21中任一項之多肽調配物或方法，其中該核心進一步包含選自由以下組成之群之一或多種賦形劑或添加劑：聚集減少劑、糖或糖醇、多糖、穩定劑、透明質酸酶、緩衝劑、防腐劑、載劑、抗氧化劑、螯合劑、天然或合成聚合物、低溫保護劑、凍乾保護劑、表面活性劑、增積劑、酸化劑、減輕注射位點不適之成分、消泡劑、鹼化劑、媒劑、聚集抑制劑、增溶劑、張力改質劑及穩定劑及其組合， 視情況地其中該一或多種賦形劑或添加劑係個別地或累積地以介於0.1 mM與約1,000 mM之間、介於約0.1 mM與約500 mM之間、介於約0.1 mM與約200 mM之間、或介於約0.1 mM與約100 mM之間的濃度存在。
  23. 如請求項22之多肽調配物或方法，其中： (i)         該(等)聚集減少劑選自由以下組成之群：菸鹼酸、檸檬酸咖啡因、菸鹼酸咖啡因、咖啡因、辛基-β-D-吡喃葡萄糖苷及正十二烷基-β-D-麥芽糖苷及視情況地與以下中之一或多者之組合：精胺酸、色胺酸、組胺酸、脯胺酸、半胱胺酸、甲硫胺酸、β-丙胺酸、麩胺酸鉀、精胺酸乙酯、離胺酸、天冬胺酸、麩胺酸、甘胺酸、DTPA (二伸乙三胺五乙酸)、EGTA (胺基聚羧酸)、EDTA (乙二胺四乙酸)、羥丙基β (HP-β)環糊精、羥丙基γ (HP-γ)環糊精、磺丁基醚(SBE)環糊精、TMAO (三甲基胺N-氧化物)、海藻糖、乙二醇、甜菜鹼、木糖醇、山梨醇、6-(N-(7-硝基苯并-2-氧雜-1,3-二唑-4-基)胺基)己酸(NBD-X)、乙醯磷酸甲酯(MAP)、檸康酐、焦磷酸鹽、檸檬酸鹽及其組合； (ii)        該(等)張力改質劑選自由以下組成之群：精胺酸、半胱胺酸、組胺酸、甘胺酸、氯化鈉、氯化鉀、檸檬酸鈉；糖，例如蔗糖、葡萄糖、右旋糖、丙三醇或甘露醇，及其組合； (iii)       該(等)抗氧化劑選自由以下組成之群：甘胺酸、離胺酸、EDTA、DTPA、山梨醇、甘露醇、抗壞血酸、抗壞血酸棕櫚酸酯、丁基化羥基茴香醚、丁基化羥基甲苯、次磷酸、一硫代甘油、沒食子酸丙酯、亞硫酸氫鈉、甲醛次硫酸氫鈉、偏二亞硫酸鈉、硫代硫酸鈉、二氧化硫、生育酚及其組合；或 (iv)       該(等)凍乾保護劑選自由以下組成之群：蔗糖、乳糖、海藻糖、葡聚糖、赤藻糖醇、阿拉伯糖醇、木糖醇、山梨醇、麥芽糖、乳酮糖、麥芽酮糖、葡萄糖醇、麥芽糖醇、乳糖醇、異麥芽酮糖及甘露醇；胺基酸，例如精胺酸或組胺酸或脯胺酸或甘胺酸；易溶鹽，例如硫酸鎂；丙二醇、甘油、聚(乙二醇)或聚(丙二醇)；明膠、糊精、經改質澱粉、羧甲基纖維素及其組合。
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