TW202302586A - 作為甲硫胺酸腺苷轉移酶抑制劑的化合物、其製備方法及應用 - Google Patents
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Abstract
本發明關於作為甲硫胺酸腺苷轉移酶抑制劑的式(I)化合物、其製備方法及其在製藥領域的應用，其中R1、R2、R3和A如說明書和如請求項中所定義。
Description
本發明關於醫藥化學領域，具體關於一種甲硫胺酸腺苷轉移酶抑制劑、其製備方法及在製藥領域的應用。
腫瘤抑制基因的功能缺失突變非常普遍，但卻很少有根據腫瘤抑制基因缺失突變來實現選擇性靶向的療法，這很容易理解，即缺失的蛋白很難被直接抑制來獲得療效。由純合缺失而失活的抑癌基因的靶向治療尤為困難，因為缺乏殘留蛋白，使得直接激活、穩定或修復抑癌基因的治療策略失效。
甲硫胺酸腺苷轉移酶(MAT)也稱為S-腺苷甲硫胺酸合成酶，是催化甲硫胺酸和ATP合成S-腺苷甲硫胺酸(SAM或AdoMet)的細胞酶，被認為是甲硫胺酸循環的限速步驟。SAM是多胺生物合成中的丙胺基供體，並且是用於DNA甲基化的主要甲基供體，其參與基因轉錄和細胞增
殖以及次級代謝產物的生成。MAT基因可以分為MAT1A基因與MAT2a基因，編碼唯一能催化合成SAM的酶──MAT。MAT有三種同工酶，分別是MAT I、MAT Ⅲ和MAT Ⅱ，前兩種是MAT1a基因編碼的產物，後一種是MAT2a基因編碼的產物。MAT1a基因主要在成人肝臟中表達，而MAT2a基因在除肝臟外的人體組織中廣泛表達。越來越多的研究發現，MAT2a蛋白在其他癌症組織或細胞中也存在高表達，如乳腺癌、腸癌、白血病及淋巴瘤等，而MAT2a基因的沉默導致相應癌細胞死亡，表明MAT2a蛋白具有作為治療標靶的潛力。
甲基硫基腺苷磷酸化酶(Methylthioadenosine phosphorylase，MTAP)是一種在所有正常組織均有表達的酶，它催化甲基硫基腺苷(Methylthioadenosine，MTA)轉化為腺嘌呤和5-甲基硫基糖苷-1-磷酸。許多惡性腫瘤細胞系缺乏MTAP活性，同時，在神經膠質瘤、黑色素瘤、胰腺癌、非小細胞肺癌、膀胱癌、星形細胞瘤、骨肉瘤、頭部和頸部癌症、黏液樣軟骨肉瘤、卵巢癌、子宮內膜癌、乳腺癌、軟組織肉瘤及非霍奇金淋巴瘤等大量原發病灶中也檢測到了MTAP的活性丟失。當MTAP缺失時，細胞中MTA將累積到約100μM，並且細胞會開始排出MTA。MTA的異常積累導致了蛋白精胺酸甲基轉移酶-5(Protein Arginine Methyltransferase 5，PRMT5)的脆弱性。由於PRMT5利用SAM作為甲基供體受質，因此抑制MAT2a活性降低了細胞內SAM的濃度，從而使MTAP缺失細胞中的PRMT5甲基化活性選擇性降低，低於生長所需的閾值水平。因此抑制MAT2a活性可藉由與抑制PRMT5活性在MTAP缺失的細胞中產生聯合殺傷力，可為多種癌症提供治療益處。
本發明的目的之一是提供一種具有MAT2a抑制活性的化合物。
具體的，本發明提供下式I結構所示的化合物，其藥學上可接受的鹽、水合物、異構體、前藥及混合物：
其中，R1選自5-10員芳基或芳雜環基；
R2選自-CF3或環丙基；
R3選自氫、烷基、芳基、芳雜環基、環烷基、脂雜環基、橋環基和螺環基；
A為芳基或芳雜環基，
條件是該化合物不包括下式化合物：
進一步，本發明所述R1選自咪唑基、噻唑基、吡唑基、苯基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基。
在某些具體的實施方案中，本發明所述R1可進一步被0至2個Ra基團取代，每個該Ra基團可獨立的選自烷基、鹵素、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、羥基、氨基、胺基、羧基、醯胺基、環烷基、氘。
在某些具體的實施方案中，該R1可進一步被0至2個Ra基團取代，每個該Ra基團可獨立的選自C1-C3烷基、氟、氯、溴、碘、C1-C3鹵烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3鹵烷氧基、羥基、氨基、胺基、羧基、醯基、C3-C6環烷基、氘。
在某些具體的實施方案中，該R1是苯基，該苯基可進一步被0-2個Ra基團取代，每個該Ra基團可獨立的選自C1-C3烷基、氟、氯、溴、碘、C1-C3鹵烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3鹵烷氧基、羥基、氨基、胺基、羧基、醯基、C3-C6環烷基、氘。
在某些具體的實施方案中，該R1是苯基，該苯基可進一步被0-2個Ra基團取代，每個該Ra基團可獨立的選自C1-C3烷基、氟、氯、溴和碘。
在某些具體的實施方案中，該R1選自苯基、4-氯苯基、4-溴苯基和4-甲基苯基，並且該苯基可以進一步被氟取代。
在某些具體的實施方式中，本發明所述R3選自氫、C1至C3烷基、6至10員芳基、5至10員芳雜環基、C3至C6環烷基、3至6員脂雜環基、4至10員橋環基、螺環基；
在某些具體的實施方案中，該R3選自氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、環丙基、環丁基、環戊基、氧雜環丁基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、硫雜環己基、哌啶基、吡咯烷基、苯基、吡啶基、嘧啶基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、噁唑基、異噁唑基、1,2,4-噁二唑基，4至10員橋環基、螺環基；
進一步的，本發明所述R3不為氫時，該R3可選擇的被一個或多個選自鹵素、烷基、烷氧基、氰基、羥基、氨基、氘、碸基、磺醯基、鹵烷基、環烷基、脂雜環基的基團取代；
在某些具體的實施方案中，本發明所述R3不為氫時，該R3可選擇的被一個或多個選自鹵素、C1至C3烷基、C1至C3烷氧基、氰基、羥基、氨基、氘、碸基、磺醯基、C1至C3鹵烷基、C3至C6環烷基、3至6員脂雜環基的基團取代；
在某些具體的實施方案中，本發明所述R3不為氫時，該R3可選擇的被一個或多個選自氟、氯、溴、碘、甲基、乙基、丙基、異丙基、環丙基、環丁基、環戊基、氧雜環丁基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、硫雜環己基、哌啶基、吡咯烷基、三氟甲基、羥基、氨基、氰基、氘、碸基、磺醯基的基團取代。
在某些具體的實施方案中，R3選自氫和C1至C3烷基。
進一步的，本發明所述A環選自6至10員芳環基、5至10員芳雜環基。
在某些具體的實施方案中，本發明所述A環選自苯基、萘基、咪唑基、吡唑基、三唑基、噻唑基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基、苯并咪唑基、苯并吡唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并二噁唑基、咪唑并吡啶基、苯并異噁唑基、萘啶基、喹啉基、異喹啉基、喹喔啉基、吡唑并吡啶基、三唑并吡啶基、吡啶酮基、喹唑啉基、噌啉基、吡啶并吡嗪基、苯并三唑基、苯并噁二唑基。
在某些具體的實施方案中，本發明所述A環選自苯基、萘基、咪唑基、吡唑基、三唑基、噻唑基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、吡啶基、嘧啶基、苯并咪唑基、苯并吡唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、咪唑并吡啶基、喹啉基、喹喔啉基、吡唑并吡啶基、三唑并吡啶基、吡啶酮基、喹唑啉基、噌啉基、吡啶并吡嗪基、苯并三唑基和苯并噁二唑基。
在某些具體的實施方案中，本發明所述A環可進一步被一個或多個選自烷基、環烷基、脂雜環基、鹵素、烷氧基、氨基、胺基、羥基、氰基、鹵烷基、鹵烷氧基、-(CH2)nOCH3、-(CH2)nSO2CH3、-(CH2)nN(CH3)2的基團取代，其中n=1、2、或3。
在某些具體的實施方案中，本發明所述A環可進一步被一個或多個選自C1至C3烷基、C1至C3烷氧基、鹵素、C1至C3鹵烷基、氨基、
氰基、-(CH2)nOCH3、-(CH2)nSO2CH3、-(CH2)nN(CH3)2的基團取代，其中n=1、2或3。
在某些具體的實施方案中，本發明所述A環可進一步被一個或多個選自甲基、甲氧基、-CF3、-CH2CF3、-NH2、F、氰基、-(CH2)2OCH3、-(CH2)2SO2CH3、-(CH2)2N(CH3)2的基團取代。
在某些具體的實施方案中，該A環上的取代基可進一步成環，
並與A環形成并環，例如
、
和
。
在某些具體的實施方案中，本發明所述A環選自如下基團：
本發明的另一目的是提供一種如下式II或式III所示結構的化合物，其藥學上可接受的鹽、水合物、異構體、前藥及混合物：
其中，R1、R3、A的定義如前所述。
在某些具體的實施方式中，本發明所述式I化合物具有如下結構：
本發明的另一目的是提供式I或式II或式III的化合物，及其藥學上可接受的鹽、水合物、異構體、前藥或混合物，用於製備治療MAT2a相關疾病的藥物的用途。
本發明的另一目的是提供一種醫藥組成物，其中含有治療有效劑量的式I或式II或式III化合物，或包含式I或式II或式III化合物藥學上可接受的鹽、水合物、異構體、前藥或混合物，以及藥學上可接受的載體。
本發明進一步提供上述醫藥組成物用於製備治療MAT2a相關疾病的藥物的用途。
本發明中所述MAT2a相關疾病為癌症或腫瘤，進一步，該癌症或腫瘤包括成神經細胞瘤、腸癌如直腸癌、結腸癌、家族性腺瘤性息肉病癌和遺傳性非息肉病結腸直腸癌、食管癌、唇癌、喉癌、下嚥癌、舌癌、唾液腺癌、胃癌、腺癌、甲狀腺髓樣癌、乳頭狀甲狀腺癌、腎癌、腎實質癌、卵巢癌、宮頸癌、子宮體癌、子宮內膜癌、絨毛膜癌、胰腺癌、前列腺癌、睾丸癌、乳腺癌、泌尿系統癌、黑色素瘤、腦腫瘤如成膠質細胞瘤、星形細胞瘤、腦膜瘤、成神經管細胞瘤和外周神經外胚層腫瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、急性淋巴細胞性白血病(ALL)、慢性淋巴細胞性白血病(CLL)、急性骨髓性白血病(AML)、慢性骨髓性白血病(CML)、成人T-細胞白血病、肝細胞癌、膽囊癌、支氣管癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、多發性骨髓瘤、基底細胞瘤、畸胎瘤、成視網膜細胞瘤、脈絡膜黑素瘤、精原細胞瘤、橫紋肌肉瘤、顱咽管瘤、骨肉瘤、軟骨肉瘤、肌肉瘤、脂肉瘤、纖維肉瘤、尤因肉瘤和漿細胞瘤。在一個實施方案中，癌症是肺癌、非小細胞肺癌(NSLC)、支氣管肺泡細胞肺癌、骨癌、胰腺癌、皮膚癌、頭頸癌、皮膚或眼內黑色素瘤、子宮癌、卵巢癌、直腸癌、肛門癌、胃癌、胃癌、結腸癌、乳腺癌、子宮癌、輸卵管癌、子宮內膜癌、子宮
頸癌、陰道癌、外陰癌、霍奇金病、食道癌、小腸癌、內分泌系統癌、甲狀腺癌、甲狀旁腺癌、腎上腺癌、軟組織肉瘤、尿道癌、陰莖癌、前列腺癌、膀胱癌、腎癌或輸尿管癌、腎細胞癌、腎盂癌、間皮瘤、肝細胞癌、膽道癌、慢性或急性白血病、淋巴細胞淋巴瘤霍馬斯、中樞神經系統(CNS)腫瘤、脊髓軸腫瘤、腦幹神經膠質瘤、多形性膠質母細胞瘤、星形細胞瘤、神經鞘瘤、室管膜瘤、成神經管細胞瘤、腦膜瘤、鱗狀細胞癌、垂體腺瘤，包括任何上述癌症的難治性形式，或一種或多種上述癌症的組合。
本發明的另一目的是提供一種治療癌症或腫瘤疾病的方法，包括給予所需要的患者一種或多種前述的醫藥組成物或式I化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、異構體、前藥或混合物。
術語定義
除非另有說明，本文所用的下列術語和短語旨在具有下列含義。一個特定的術語或短語在沒有特別定義的情況下不應該被認為是不確定的或不清楚的，而應該按照普通的含義去理解。當本文中出現商品名時，意在指代其對應的商品或其活性成分。
這裡所採用的術語“藥學上可接受的”，是指適用於與人類和動物的組織接觸使用，而沒有過多的毒性、刺激性、過敏性反應或其它問題或併發症，與合理的利益/風險比相稱。
術語“藥學上可接受的鹽”是指本發明化合物的鹽，由本發明發現的具有特定取代基的化合物與相對無毒的酸或堿製備。當本發明的化合物中含有相對酸性的功能團時，可以藉由在純的溶液或合適的惰性溶劑中用足夠量的鹼與這類化合物的中性形式接觸的方式獲得鹼加成鹽。當本
發明的化合物中含有相對鹼性的官能團時，可以藉由在純的溶液或合適的惰性溶劑中用足夠量的酸與這類化合物的中性形式接觸的方式獲得酸加成鹽。
本發明的化合物可以存在特定的幾何或立體異構體或阻轉異構體形式。本發明設想所有的這類化合物，包括順式和反式異構體、(-)-和(+)-對映體、(R)-和(S)-對映體、非對映異構體、(D)-異構體、(L)-異構體，及其外消旋混合物和其他混合物，所有這些異構體及其混合物都屬於本發明所述的“異構體”的範圍之內。
“烷基”是指直鏈或含支鏈的飽和脂族烴基，例如：C1至C3烷基是指含有1到3個碳原子的飽和脂肪族烴基，包括但不限於甲基、乙基、丙基、異丙基等及他們的各種異構體。
“環烷基”是指飽和或部分不飽和的單環或多環環狀烴取代基。例如，“C3-C6環烷基”指包含3至6個碳原子的環烷基，典型的C3至C6環烷基包括但不限於：環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己基、環己烯基等。
“脂雜環基”指飽和的單環烴取代基，其中一個或多個環原子被選自N、O、S的雜原子取代，其餘環原子為碳。例如：“3至6員脂雜環”是指包含3至6個環原子的飽和環狀烴取代基，其中一個或多個環原子被選自N、O、S的雜原子取代，其餘環原子為碳。具體的示例包括但不限於：氧雜環丁基、吡咯烷基、四氫呋喃基、嗎啉基等。
“橋環基”是指由兩個或兩個以上環狀結構彼此共用兩個非相鄰的環原子所形成的環狀結構基團。
“螺環基”是指兩個環共用一個碳原子形成的環狀結構基團。
“芳基”是指芳香族環基，芳基部分的例子包括苯基、萘基等。
“芳雜環基”是指芳香族環狀取代基，其中一個或多個環原子被選自N、O、S的雜原子取代，其餘環原子為碳。例如：“5至10員芳雜環”是指包含5到10個環原子的芳香族雜環基，其中一個或多個環原子被選自N、O、S的雜原子取代，其餘環原子為碳。具體的“5至10員芳雜環”的示例包括但不限於咪唑基、吡唑基、三唑基、噻唑基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基、苯并咪唑基、苯并吡唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并二噁唑基、咪唑并吡啶基、苯并異噁唑基、萘啶基、喹啉基、異喹啉基、喹喔啉基、吡唑并吡啶基、三唑并吡啶基、吡啶酮基、喹唑啉基、噌啉基、吡啶并吡嗪基、苯并三唑基、苯并噁二唑基等。
“碸基”是指-S(=O)2-基團；
“磺醯基”是指-S(=O)2-NRbRc，其中Rb、Rc分別為任意取代基，如氫、烷基、環烷基、芳基、雜環基等。
“氨基”是指-NH2；
“胺基”是指-NH-Rx，其中Rx為任意取代基，如烷基、環烷基、芳基、雜環基等。
“醯基”是指-C(=O)-Rd，其中Rd為任意取代基，如烷基、環烷基、氨基、芳基、雜環基、鹵烷基等。
“可選擇地”是指隨後描述的事件或狀況可能但不是必需出現。
當任何變量在化合物的組成或結構中出現一次以上時，其在每一種情況下的定義都是獨立的。
本發明中的縮寫均為所屬技術領域具有通常知識者已知的，除另有說明外，均代表本領域所通知的含義。例如：DMF是指N,N-二甲基甲醯胺；THF是指四氫呋喃；Me是指甲基。
試驗證明，本發明化合物具有優異的MAT2a酶抑制活性，對癌症細胞的生長具有優異的抑制作用，且安全性良好，具有較好的成藥性，因此本發明化合物將在MAT2a相關的癌症或腫瘤疾病中具有優異的應用前景。
下面藉由舉例說明本發明的化合物和中間體的合成方法，下述舉例僅作為本發明的示例，而不應作為對本發明範圍的限制。除特殊說明外，本發明中所涉及的原料和試劑均可藉由商業化渠道獲得，具體渠道來源並不影響本發明技術方案的實施。
製備例1：3-溴-4-(甲基胺基)-1-苯基-7-(三氟甲基)-1,8-萘啶-2(1H)-酮的製備
步驟1：2-(苯胺基)-6-(三氟甲基)煙酸的製備
將2-氯-6-(三氟甲基)煙酸(1.0g)溶於1,4-二噁烷(10mL)，加入苯胺(2.0g)，120℃下由微波引發反應5小時，LCMS顯示大部分原料反應完全。混合物減壓濃縮，殘留物於攪拌下加入石油醚中，過濾，濾液減壓濃縮，所得粗品經管柱層析純化，得標題化合物1.0g。
MS(ESI)m/z(M+H)+=283.0.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 14.14(brs,1H),10.59(s,1H),8.47(d,J=7.8Hz,1H),7.82-7.63(m,2H),7.37(dd,J=8.5,7.3Hz,2H),7.29(d,J=7.9Hz,1H),7.07(td,J=7.3,1.1Hz,1H).
步驟2：4-羥基-2-側氧-1-苯基-7-(三氟甲基)-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲酸乙酯的製備
將2-(苯胺基)-6-(三氟甲基)煙酸(500mg)溶於四氫呋喃，加入N,N-二異丙基碳二亞胺(670mg)和1-羥基苯并三唑(718mg)，室溫反應一小時。另取丙二酸二乙酯(567mg)溶於四氫呋喃(10mL)，然後於冰浴下分批加入氫化鈉(355mg)，室溫反應1小時後，然後將2-(苯胺基)-6-(三氟甲基)煙酸混合物滴加到丙二酸二乙酯混合物中，加畢，室溫繼續反應2小時，LC-MS顯示反應完全。混合物加入飽和氯化銨水溶液淬滅，乙酸乙
酯萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，殘留物經管柱層析純化得目標化合物250mg。
MS(ESI)m/z(M+H)+=379.1.
步驟3：4-氯-2-側氧-1-苯基-7-(三氟甲基)-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲酸乙酯的製備
將4-羥基-2-側氧-1-苯基-7-(三氟甲基)-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲酸乙酯(250mg)溶於三氯氧磷(1mL)，90℃加熱反應2小時，LC-MS顯示反應完全。將混合物滴加到適量冰水中，飽和碳酸鈉溶液調節pH至弱鹼性，乙酸乙酯萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，殘留物經管柱層析純化得目標化合物180mg。
MS(ESI)m/z(M+H)+=397.0.
步驟4：4-(甲基胺基)-2-側氧-1-苯基-7-(三氟甲基)-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲酸乙酯的製備
將4-氯-2-側氧-1-苯基-7-(三氟甲基)-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲酸乙酯(160mg)溶於甲胺(2M in THF,1mL)，室溫反應1小時，LC-MS顯示反應完全。混合物減壓濃縮，無需進一步純化，即可直接用於下一步。
MS(ESI)m/z(M+H)+=392.1.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.77(d,J=8.3Hz,1H),7.79(d,J=8.2Hz,1H),7.71(d,J=5.4Hz,1H),7.49(t,J=7.3Hz,2H),7.45-7.39(m,1H),7.28-7.19(m,2H),4.23(q,J=7.1Hz,2H),2.92(d,J=4.8Hz,3H),1.27(t,J=7.1Hz,3H).
步驟5：4-(甲基胺基)-1-苯基-7-(三氟甲基)-1,8-萘啶-2(1H)-酮的製備
將4-(甲基胺基)-2-側氧-1-苯基-7-(三氟甲基)-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲酸乙酯(100mg)溶於乙醇/水(8mL,4：2)，加入氫氧化鈉溶液(1.3mL,1M)，60℃加熱反應過夜。TLC顯示反應完全，將該混合物減壓濃縮除去乙醇，加入適量水，乙酸乙酯萃取，合併有機相，飽和氯化鈉溶液反洗三次，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，粗品經管柱層析純化得標題化合物70mg。
步驟6：3-溴-4-(甲基胺基)-1-苯基-7-(三氟甲基)-1,8-萘啶-2(1H)-酮的製備
將4-(甲基胺基)-1-苯基-7-(三氟甲基)-1,8-萘啶-2(1H)-酮(370.0mg)溶於二氯甲烷(4mL)，該混合物降溫至0℃，加入液溴(186mg)，混合物自然恢復至室溫反應1h，TLC顯示反應完全。將該混合物倒入水(20mL)，飽和碳酸氫鈉溶液調pH約至8，乙酸乙酯萃取，合併有機相，
飽和氯化鈉溶液反洗一次，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮。所得粗品用層析管柱分離得到標題化合物270.0mg。
MS(ESI)m/z(M+H)+=398.0,400.0.
製備例2：3-溴-1-(4-氯苯基)-4-(甲基胺基)-7-(三氟甲基)-1,8-萘啶-2(1H)-酮的製備
參考前述製備例1中類似的方法製備得到本製備例的化合物。
MS(ESI)m/z(M+H)+=432.0,434.0.
製備例3：4-氨基-3-溴-1-(4-氯苯基)-7-(三氟甲基)-1,8-萘啶-2(1H)-酮的製備
參考前述製備例2中類似的方法製備得到本製備例的化合物。
MS(ESI)m/z(M+H)+=417.9,419.9.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.88(d,J=8.2Hz,1H),7.80(d,J=8.2Hz,1H),7.59-7.53(m,2H),7.37(s,2H),7.34-7.29(m,2H).
製備例4：2-(呋喃-2-基)-N-(對甲苯基)乙醯胺的製備
將對甲苯胺(500mg)、2-(呋喃-2-基)乙酸(700mg)、三乙胺(1.9mL)和1-丙基磷酸酐(5.89mL,50% in EA)溶於1,2-二氯乙烷(15mL)，65℃下反應2小時，LCMS顯示原料反應完畢。反應液降至室溫，加入飽和碳酸氫鈉溶液，乙酸乙酯萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，粗品經管柱色譜純化得標題化合物800mg。
MS(ESI)m/z(M+H)+=216.0。
製備例5：6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-氨的製備
步驟1：6-溴-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-氨的製備.
將4-溴-2-甲基胺基苯胺(600mg)溶於甲醇(30mL)，加入溴化氰(630mg)，室溫反應2小時。LCMS監測原料消失後，反應液減壓濃縮，殘留物經管柱層析純化得目標化合物486mg。
MS(ESI)m/z(M+H)+=225.9.
步驟2：6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-氨的製備
氮氣氛中，將6-溴-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-氨(100mg)溶於1,4-二噁烷(15mL)，加入1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵合氯化鈀(65mg)、雙聯頻哪醇硼酸酯(223mg)和乙酸鉀(122mg)，90℃加熱反應4小時。LCMS監測原料消失後，反應液減壓濃縮，殘留物經正相管柱色譜純化得目標化合物100mg。
MS(ESI)m/z(M+H)+=274.1.
製備例6：2-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)乙酸乙酯的製備
步驟1：2-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)丙二酸二乙酯的製備
將6-溴-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑(300mg)，丙二酸二乙酯(450mg)，三[二亞苄基丙酮]二鈀(65mg)，2-二環己基膦-2',4',6'-三異丙基聯苯(35mg)和碳酸銫(700mg)加入到甲苯中，氮氣保護下升溫至100℃攪拌反應6小時。LCMS顯示反應完全，減壓濃縮，殘留物經管柱層析純化得目標化合物300mg。
MS(ESI)m/z(M+H)+=291.1.
步驟2：2-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)乙酸乙酯的製備
將2-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)丙二酸二乙酯(300mg)溶於無水乙醇(10mL)，加入乙醇鈉(680mg)，氮氣保護下升溫回流攪拌反應4小時。LCMS顯示反應完全，用乙酸終止反應，減壓濃縮，殘留物經管柱層析純化得目標化合物200mg。
MS(ESI)m/z(M+H)+=219.1.
製備例7：1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)-1H-苯并[d][1,2,3]三唑和1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-苯并[d][1,2,3]三唑的製備
步驟1：5-溴-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-苯并[d][1,2,3]三唑和6-溴-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-苯并[d][1,2,3]三唑的製備
將5-溴-1H-苯并三唑(300mg)溶於乙腈(10mL)，加入3,4-二氫-2H-吡喃(150mg)和2,3-二氯-5,6-二氰基苯醌(35mg)，氮氣保護下室溫攪拌反應6小時。LCMS顯示反應完全，減壓濃縮，殘留物經管柱層析純化得目標化合物350mg。
MS(ESI)m/z(M-84+H)+=198.1.
步驟2：1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-苯并[d][1,2,3]三唑和1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-苯并[d][1,2,3]三唑的製備
將上步所得目標化合物(350mg)溶於1,4-二噁烷(10mL)，加入1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵合氯化鈀(45mg)、雙聯頻哪醇硼酸酯(630mg)和乙酸鉀(245mg)，氮氣保護下升溫至90℃加熱反應4小時。LCMS監測原料消失後，反應液減壓濃縮，殘留物經正相管柱色譜純化得目標化合物270mg。
MS(ESI)m/z(M-84+H)+=246.1.
製備例8：4-氨基-3-溴-1-(4-氯-3-氟苯基)-7-(三氟甲基)-1,8-萘啶-2(1H)-酮的製備
參考前述製備例2&3中類似的方法製備得到本製備例的化合物。
MS(ESI)m/z(M+H)+=435.9,437.9.
製備例9：4-氨基-3-溴-1-(4-氯-2-氟苯基)-7-(三氟甲基)-1,8-萘啶-2(1H)-酮的製備
參考前述製備例2&3中類似的方法製備得到本製備例的化合物。
MS(ESI)m/z(M+H)+=435.9,437.9.
製備例10：4-氨基-3-溴-1-(4-甲基苯基)-7-(三氟甲基)-1,8-萘啶-2(1H)-酮的製備
參考前述製備例2&3中類似的方法製備得到本製備例的化合物。
MS(ESI)m/z(M+H)+=398.0,400.0.
製備例11：1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基2-((4-溴苯基)胺基)-6-(三氟甲基)煙酸酯的製備
步驟1：2-(4-溴苯胺基)-6-(三氟甲基)煙腈的製備
將2-氯-6-(三氟甲基)煙腈(1.0g)溶於1,4-二噁烷(5mL)，加入4-溴苯胺(1.1g)，120℃下由微波引發反應5小時，LCMS顯示大部分原料反應完全。該混合物減壓濃縮，殘留物經管柱層析純化，得標題化合物1.5g。
MS(ESI)m/z(M+H)+=342.0,344.0.
步驟2：2-(4-溴苯胺基)-6-(三氟甲基)煙酸的製備
將2-(4-溴苯胺基)-6-(三氟甲基)煙腈(1.5g)溶於乙醇/水，一次性加入氫氧化鉀(1.2g)，該混合物回流反應6h。LCMS顯示原料消耗完畢，用2N鹽酸調節pH約為5，乙酸乙酸萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，所得粗品經管柱層析純化得產物1.4g。
MS(ESI)m/z(M+H)+=361.0,363.0。
步驟3：1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基2-((4-溴苯基)胺基)-6-(三氟甲基)煙酸酯的製備
將2-(4-溴苯胺基)-6-(三氟甲基)煙酸(1.4g)溶於四氫呋喃，加入N,N-二異丙基碳二亞胺(730mg)和1-羥基苯并三唑(790mg)，室溫反應2小時。TLC顯示反應完全，減壓濃縮，殘留物經管柱層析純化得目標化合物1.6g。
製備例12：1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基2-((4-甲苯基)胺基)-6-(三氟甲基)煙酸酯的製備
參考前述製備例11中類似的方法製備得到本製備例的化合物。
實施例1：4-(甲基胺基)-3-(噁唑-5-基)-1-苯基-7-(三氟甲基)-1,8-萘啶-2(1H)-酮的製備
步驟1：4-(甲基胺基)-2-側氧-1-苯基-7-(三氟甲基)-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲醛的製備
將4-(甲基胺基)-1-苯基-7-(三氟甲基)-1,8-萘啶-2(1H)-酮(70mg)溶於N,N-二甲基甲醯胺(1mL)，0℃下緩慢加入三氯氧磷(321μL)。該
混合物恢復至室溫反應3h。TLC顯示原料消耗完畢，加入水(100mL)淬滅該混合物，飽和碳酸氫鈉溶液調節pH約至8，乙酸乙酯萃取，合併有機相，飽和氯化鈉溶液反洗三次，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮。所得粗品經製備TLC純化得目標物50mg。
步驟2：4-(甲基胺基)-3-(噁唑-5-基)-1-苯基-7-(三氟甲基)-1,8-萘啶-2(1H)-酮的製備
將4-(甲基胺基)-2-側氧-1-苯基-7-(三氟甲基)-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲醛(30mg)溶於甲醇(2mL)，加入對甲基苯磺醯甲基異腈(50mg)和碳酸鉀(36mg)，室溫反應30min。TLC顯示原料反應完全，該混合物經製備HPLC純化，冷凍乾燥得標題化合物0.81mg。
MS(ESI)m/z(M+H)+=387.0.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.85(d,J=8.3Hz,1H),8.42(s,1H),7.72(dd,J=8.3,1.7Hz,1H),7.54(t,J=7.5Hz,2H),7.46(dd,J=8.2,6.3Hz,1H),7.30-7.24(m,2H),6.77(d,J=2.9Hz,1H),4.03(s,3H).
實施例2：4-(甲基胺基)-1-苯基-3-(噻唑-2-基)-7-(三氟甲基)-1,8-萘啶-2(1H)-酮的製備
步驟1：4-羥基-1-苯基-3-(噻唑-2-基)-7-(三氟甲基)-1,8-萘啶-2(1H)-酮的製備
將2-(苯胺基)-6-(三氟甲基)煙酸(220.0mg)溶於四氫呋喃(10mL)，依次加入1-羥基苯并三唑(105.0mg)和N,N'-二異丙基碳二亞胺(120.0mg)，室溫反應1小時，反應液備用；將氫化鈉(204.0mg)置於100mL茄形瓶，氬氣置換三次，0℃下緩慢加入2-乙酸乙酯-噻唑(290.0mg)的四氫呋喃溶液(2mL)，該混合物自然恢復至室溫反應1h，再緩慢加入上述備用反應液於此混合物中，室溫繼續反應2h，TLC顯示原料反應完全。將該混合物倒入水(50mL)，乙酸乙酯萃取3次，合併有機相，飽和氯化鈉溶液反洗一次，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，所得粗品經管柱層析純化得標題化合物250.0mg。
MS(ESI)m/z(M+H)+=390.0.
步驟2：4-氯-1-苯基-3-(噻唑-2-基)-7-(三氟甲基)-1,8-萘啶-2(1H)-酮的製備
將4-羥基-1-苯基-3-(噻唑-2-基)-7-(三氟甲基)-1,8-萘啶-2(1H)-酮(260.0mg)溶於三氯氧磷(5.0mL)，90℃加熱反應1h，TLC顯示原料反應完全。該混合物冷卻至室溫，將反應液緩慢滴入水中，飽和碳酸氫鈉溶液調pH約至9，乙酸乙酯萃取3次，合併有機相，飽和氯化鈉溶液反洗一次，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮。所得粗品經管柱層析純化得標題化合物230.0mg。MS(ESI)m/z(M+H)+=408.0.
步驟3：4-(甲基胺基)-1-苯基-3-(噻唑-2-基)-7-(三氟甲基)-1,8-萘啶-2(1H)-酮的製備
將4-氯-1-苯基-3-(噻唑-2-基)-7-(三氟甲基)-1,8-萘啶-2(1H)-酮(50.0mg)溶於N-甲基吡咯烷酮(2mL)，加入甲胺(0.3mL,2.0mol/L in THF)。該混合物於150℃由微波引發反應1小時，TLC顯示原料消耗完全。加入水(10mL)，乙酸乙酯萃取，合併有機相，飽和氯化鈉溶液反洗一次，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮。所得粗品經製備HPLC純化，冷凍乾燥得標題化合物12.6mg。MS(ESI)m/z(M+H)+=403.0.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 12.07(s,1H),9.07(d,J=8.4Hz,1H),7.98(d,J=3.4Hz,1H),7.74-7.66(m,2H),7.57-7.46(m,3H),7.34-7.28(m,2H),3.56(d,J=5.5Hz,3H).
實施例3：4-氨基-1-(4-氯苯基)-3-(1H-吡咯-1-基)-7-(三氟甲基)-1,8-萘啶-2(1H)-酮的製備
步驟1：2-(1H-吡咯-1-基)乙酸乙酯的製備
將吡咯(1.03mL)、2-溴乙酸乙酯(1.6mL)和碳酸鉀(4g)溶於乙腈，80℃下反應3h。LCMS監測原料消失後，加入飽和氯化銨水溶液(5mL)終止反應，乙酸乙酯(10mL*3)萃取三次，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，殘留物經管柱層析純化得目標化合物600mg。
步驟2：N-(4-氯苯基)-2-(1H-吡咯-1-基)乙醯胺的製備
將2-(1H-吡咯-1-基)乙酸乙酯(5g)、對氯苯胺(14.2g)和三甲基鋁(2M,16mL)溶於甲苯，100℃反應1小時。LCMS監測原料消失後，冷卻至室溫，加入甲醇：二氯甲烷=1：1(50mL)加熱回流15分鐘，過濾，濃縮，殘留物經管柱層析純化得到目標化合物1.5g。
步驟3：4-氨基-1-(4-氯苯基)-3-(1H-吡咯-1-基)-7-(三氟甲基)-1,8-萘啶-2(1H)-酮的製備
將N-(4-氯苯基)-2-(1H-吡咯-1-基)乙醯胺(200mg)溶於四氫呋喃，0℃冰水浴條件下，加入氫化鈉(68mg)，反應30分鐘。加入2-氯-6-(三氟甲基)煙腈(352mg)反應1小時，LCMS監測原料消失。加入水(5mL)終止反應，乙酸乙酯(10mL*3)萃取三次，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，殘留物經反相製備HPLC純化得到目標化合物15mg。
MS(ESI)m/z(M+H)+=404.9。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.91(d,J=8.2Hz,1H),7.81(d,J=8.2Hz,1H),7.60-7.50(m,2H),7.37-7.28(m,2H),6.74(t,J=2.1Hz,2H),6.70(s,2H),6.23(t,J=2.1Hz,2H).
實施例4：4-(甲基胺基)-1-苯基-3-(噻吩-3-基)-7-(三氟甲基)-1,8-萘啶-2(1H)-酮的製備
氮氣氛中，將3-溴-4-(甲基胺基)-1-苯基-7-(三氟甲基)-1,8-萘啶-2(1H)-酮(30.0mg)、噻吩-3-基硼酸(50.0mg)和碳酸鉀(53.0mg)溶於1,4-二噁烷/水(1.0mL/0.2mL)，加入[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(27mg)，該混合物於100℃反應1小時，TLC顯示原料消耗完全。加入水(10mL)，乙酸乙酯萃取，合併有機相，飽和氯化鈉溶液反洗一次，無水
硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮。所得粗品經製備HPLC純化，冷凍乾燥得標題化合物13.0mg。
MS(ESI)m/z(M+H)+=402.1.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.76(d,J=8.2Hz,1H),7.76(d,J=8.3Hz,1H),7.53-7.36(m,5H),7.27-7.14(m,3H),7.00(q,J=5.0Hz,1H),2.42(d,J=4.9Hz,3H).
實施例5：4-(甲胺基)-1-苯基-3-(4H-1,2,4-三唑-3-基)-7-(三氟甲基)-1,8-萘啶-2(1H)-酮的製備
步驟1：4-((第三丁氧基羰基)(甲基)胺基)-2-側氧-1-苯基-7-(三氟甲基)-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲酸乙酯的製備
將4-(甲基胺基)-2-側氧-1-苯基-7-(三氟甲基)-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲酸乙酯(770mg)溶於二氯甲烷(30mL)，加入三乙胺(398mg)、二碳酸二第三丁酯(859mg)和4-二甲胺基吡啶(120mg)，室溫反應一小時後，該混合物由渾濁變澄清。LC-MS顯示反應完全。該混合物減壓濃縮，殘留物經管柱層析純化得目標化合物900mg。
MS(ESI)m/z(M+H)+=492.1.
步驟2：4-((第三丁氧基羰基)(甲基)胺基)-2-側氧-1-苯基-7-(三氟甲基)-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲酸的製備
將4-((第三丁氧基羰基)(甲基)胺基)-2-側氧-1-苯基-7-(三氟甲基)-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲酸乙酯(300mg)溶於四氫呋喃/水的混合溶液(8mL/2mL)，加入氫氧化鋰(88mg)，加熱至55℃反應4小時，LC-MS顯示反應完全。該混合物用草酸調節pH至弱酸性，乙酸乙酯萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，殘留物經管柱層析純化得目標化合物210mg。
MS(ESI)m/z(M+H)+=464.1.
步驟3：(3-氨基甲醯基-2-側氧-1-苯基-7-(三氟甲基)-1,2-二氫-1,8-萘啶-4-基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯的製備
將4-((第三丁氧基羰基)(甲基)胺基)-2-側氧-1-苯基-7-(三氟甲基)-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲酸(210mg)溶於四氫呋喃(20mL)，加入2-(7-偶氮苯并三唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽(862mg)和甲酸銨(171mg)，室溫反應過夜。LC-MS顯示反應完全。該混合物加水適量，乙酸乙
酯萃取，合併有機相，飽和氯化鈉溶液反洗一次，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，所得粗品無需進一步純化，即可直接用於下一步反應。
MS(ESI)m/z(M+H)+=463.1.
步驟4：(3-(((二甲胺基)亞甲基)胺基甲醯基)-2-側氧-1-苯基-7-(三氟甲基)-1,2-二氫-1,8-萘啶-4-基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯的製備
將(3-胺基甲醯基-2-側氧-1-苯基-7-(三氟甲基)-1,2-二氫-1,8-萘啶-4-基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯粗品(200mg)溶於乙腈(10mL)，加入N,N-二甲基甲醯胺二甲基縮醛(103mg)，室溫反應1小時。LC-MS顯示反應完全。該混合物減壓濃縮，所得粗品無需進一步純化，即可直接用於下一步反應。
MS(ESI)m/z(M+H)+=518.2.
步驟5：(2-側氧-1-苯基-3-(4H-1,2,4-三唑-3-基)-7-(三氟甲基)-1,2-二氫-1,8-萘啶-4-基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯的製備
將(3-(((二甲胺基)亞甲基)胺基甲醯基)-2-側氧-1-苯基-7-(三氟甲基)-1,2-二氫-1,8-萘啶-4-基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯粗品(210mg)溶於醋酸(6mL)，加入水合肼(51mg)，升溫至90℃反應2小時。LC-MS顯
示反應完全。該混合物減壓濃縮，所得粗品無需進一步純化，即可直接用於下一步反應。
MS(ESI)m/z(M+H)+=487.2.
步驟6：4-(甲胺基)-1-苯基-3-(4H-1,2,4-三唑-3-基)-7-(三氟甲基)-1,8-萘啶-2(1H)-酮的製備
將(2-側氧-1-苯基-3-(4H-1,2,4-三唑-3-基)-7-(三氟甲基)-1,2-二氫-1,8-萘啶-4-基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯粗品(180mg)溶於三氟乙酸/二氯甲烷(2mL/2mL)的混合溶劑，室溫反應5小時。LC-MS顯示反應完全。該混合物減壓濃縮，殘留物經反向製備HPLC純化得到目標化合物6mg。
MS(ESI)m/z(M+H)+=387.1.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 13.88(s,1H),10.15(s,1H),8.98(d,J=8.4Hz,1H),8.12(s,1H),7.74(d,J=8.3Hz,1H),7.52(t,J=7.5Hz,2H),7.45(t,J=7.4Hz,1H),7.29(d,J=7.6Hz,2H),3.22(s,3H).
實施例6：4-(甲胺基)-3-(1,3,4-噁二唑-2-基)-1-苯基-7-(三氟甲基)-1,8-萘啶-2(1H)-酮的製備
步驟1：(3-(1,3,4-噁二唑-2-基)-2-側氧-1-苯基-7-(三氟甲基)-1,2-二氫-1,8-萘啶-4-基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯的製備
將4-((第三丁氧基羰基)(甲基)胺基)-2-側氧-1-苯基-7-(三氟甲基)-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲酸(40mg)溶於二氯甲烷(20mL)，緩慢加入(異氰亞胺基)三苯基膦(52mg)的二氯甲烷溶液，室溫反應過夜。LC-MS顯示反應完全。將該混合物減壓濃縮，殘留物經管柱層析純化得目標化合物20mg。
MS(ESI)m/z(M-55)+=432.1.
步驟2：4-(甲胺基)-3-(1,3,4-噁二唑-2-基)-1-苯基-7-(三氟甲基)-1,8-萘啶-2(1H)-酮的製備
將(3-(1,3,4-噁二唑-2-基)-2-側氧-1-苯基-7-(三氟甲基)-1,2-二氫-1,8-萘啶-4-基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯(20mg)溶於三氟乙酸/二氯甲烷的混合溶液(1mL/2mL)，室溫反應4小時。LC-MS顯示反應完全。該混合物濃縮除去二氯甲烷，飽和碳酸鈉水溶液調節pH至弱鹼性，乙酸乙酯萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，殘留物經反向製備HPLC純化得到目標化合物7mg。
MS(ESI)m/z(M+H)+=388.1.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.39(s,1H),8.85(d,J=8.3Hz,1H),8.12(d,J=5.4Hz,1H),7.85(d,J=8.3Hz,1H),7.49(dd,J=8.2,6.6Hz,2H),7.45-7.39(m,1H),7.30-7.23(m,2H),2.42(d,J=4.9Hz,3H).
實施例7：4-(甲基胺基)-3-(噁唑-2-基)-1-苯基-7-(三氟甲基)-1,8-萘啶-2(1H)-酮的製備
步驟1：N-(2-羥乙基)-4-(甲基胺基)-2-側氧-1-苯基-7-(三氟甲基)-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺的製備
氮氣氛中，將4-(甲基胺基)-2-側氧-1-苯基-7-(三氟甲基)-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲酸乙酯(220mg)溶於甲苯，0℃下加入三甲基鋁(61mg)和乙醇胺(51mg)，加畢，該混合物恢復至室溫，80℃繼續加熱反應2小時。加水淬滅反應，加入適量二氯甲烷和甲醇回流15分鐘，過濾，濃縮得目標化合物粗品200mg。
步驟2：3-(4,5-二氫噁唑-2-基)-4-(甲基胺基)-1-苯基-7-(三氟甲基)-1,8-萘啶-2(1H)-酮的製備
將N-(2-羥乙基)-4-(甲基胺基)-2-側氧-1-苯基-7-(三氟甲基)-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺(20mg)溶於三氯氧磷，80℃反應1小時。LCMS監測反應完全，濃縮除去三氯氧磷，飽和碳酸氫鈉溶液調節pH約為鹼性，乙酸乙酯萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，所得粗品經製備HPLC純化得目標化合物10mg。
MS(ESI)m/z(M+H)+=389.1.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.77(d,J=8.3Hz,1H),7.78(d,J=8.1Hz,2H),7.62-7.31(m,3H),7.21(d,J=7.1Hz,2H),4.29(t,J=9.5Hz,2H),3.89(t,J=9.5Hz,2H),2.97(d,J=4.8Hz,3H).
步驟3：4-(甲基胺基)-3-(噁唑-2-基)-1-苯基-7-(三氟甲基)-1,8-萘啶-2(1H)-酮的製備
將3-(4,5-二氫噁唑-2-基)-4-(甲基胺基)-1-苯基-7-(三氟甲基)-1,8-萘啶-2(1H)-酮(100mg)溶於氯仿(3mL)，加入二氧化錳(224mg)，100℃加熱條件下由微波引發反應3小時。LCMS監測原料消失，過濾，該混合物減壓濃縮，殘留物經反相製備HPLC純化得到目標化合物0.57mg。
MS(ESI)m/z(M+H)+=387.1。
實施例8：3-(1H-咪唑-2-基)-4-(甲基胺基)-1-苯基-7-(三氟甲基)-1,8-萘啶-2(1H)-酮的製備
參考前述實施例7中類似的方法製備得到本實施例的化合物。
MS(ESI)m/z(M+H)+=386.1.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 14.63(s,1H),9.21(d,J=8.3Hz,1H),8.73(d,J=5.2Hz,1H),7.87(d,J=8.3Hz,1H),7.77(s,2H),7.50(d,J=7.7Hz,2H),7.45(t,J=7.3Hz,1H),7.25(d,J=7.6Hz,2H),2.41(d,J=4.6Hz,3H).
實施例15：4-(甲基胺基)-1-苯基-3-(1H-吡唑-1-基)-7-(三氟甲基)-1,8-萘啶-2(1H)-酮的製備
步驟1：4-羥基-1-苯基-3-(1H-吡唑-1-基)-7-(三氟甲基)-1,8-萘啶-2(1H)-酮的製備
將2-(苯胺基)-6-(三氟甲基)煙酸(220.0mg)溶於四氫呋喃(10mL)，依次加入1-羥基苯并三唑(105.0mg)和N,N'-二異丙基碳二亞胺(120.0mg)，室溫反應1小時，加入2-(1H-吡唑-1-基)乙酸乙酯(115mg)。該混合物移至冰水浴中，氮氣保護下加入雙三甲基矽基胺基鋰(3mL,4.0mmol)，反應0.5h。TLC顯示原料反應完全。加入(5mL)氯化銨水溶液終止反應，乙酸乙酯萃取3次，合併有機相，飽和氯化鈉溶液反洗一次，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，所得粗品經管柱層析純化得標題化合物250.0mg。
步驟2：4-氯-1-苯基-3-(1H-吡唑-1-基)-7-(三氟甲基)-1,8-萘啶-2(1H)-酮的製備
將4-羥基-1-苯基-3-(1H-吡唑-1-基)-7-(三氟甲基)-1,8-萘啶-2(1H)-酮(250mg)溶於三氯氧磷，90℃反應2小時。LCMS監測原料消失後，加入飽和碳酸氫鈉水溶液調pH至弱鹼性，乙酸乙酯(10mL*3)萃取三次，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，殘留物經管柱層析純化得目標化合物78mg。
步驟3：4-(甲基胺基)-1-苯基-3-(1H-吡唑-1-基)-7-(三氟甲基)-1,8-萘啶-2(1H)-酮的製備
將4-氯-1-苯基-3-(1H-吡唑-1-基)-7-(三氟甲基)-1,8-萘啶-2(1H)-酮(40mg)溶於N-甲基吡咯烷酮(2mL)，滴加甲胺(6.2mg)和N,N-二異丙基乙胺(0.1mL)，150℃加熱條件下由微波引發反應0.5小時。LCMS監測原料消失後，加入水(5mL)終止反應，乙酸乙酯(10mL*3)萃取三次，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，殘留物經反相製備HPLC純化得到目標化合物20mg。
MS(ESI)m/z(M+H)+=386.0。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.85(d,J=8.3Hz,1H),7.88-7.80(m,2H),7.63(d,J=1.8Hz,1H),7.57(q,J=5.0Hz,1H),7.50(dd,J=8.3,6.6Hz,2H),7.46-7.39(m,1H),7.31-7.20(m,2H),6.42(t,J=2.1Hz,1H),2.27(d,J=4.9Hz,3H)。
實施例30：4-氨基-1-(4-氯苯基)-3-(呋喃-2-基)-7-(三氟甲基)-1,8-萘啶-2(1H)-酮的製備
步驟1：1-(4-氯苯基)-3-(呋喃-2-基)-4-羥基-7-(三氟甲基)-1,8-萘啶-2(1H)-酮的製備
氬氣氛中，將2-呋喃乙酸乙酯(225mg)溶於無水四氫呋喃(6mL)，將該反應混合物降溫到-78℃後加入雙(三甲基矽基)胺基鋰的四氫呋喃溶液(3.0mL,3.0mmol)，反應1小時備用。將2-((4-氯苯基)胺基)-6-(三氟甲基)煙酸(400mg)溶於四氫呋喃，依次加入1-羥基苯并三唑(105.0mg)和N,N'-二異丙基碳二亞胺(120.0mg)，室溫反應1小時。將此反應液加入上述備用混合物，移至室溫反應過夜。LCMS顯示原料反應完畢，加入飽和氯化銨溶液淬滅反應，粗品濃縮後管柱色譜純化得到標題化合物120mg。
MS(ESI)m/z(M+H)+=406.9。
步驟2：1-(4-氯苯基)-3-(呋喃-2-基)-2-側氧-7-(三氟甲基)-1,2-二氫-1,8-萘啶-4-基甲磺酸酯的製備
將1-(4-氯苯基)-3-(呋喃-2-基)-4-羥基-7-(三氟甲基)-1,8-萘啶-2(1H)-酮(30mg)溶於二氯甲烷(5mL)，加入三乙胺(0.1mL)和甲基磺醯氯(0.4mL)，室溫反應1小時，LCMS顯示原料反應完畢。將反應液濃縮得到標題化合物35mg。
MS(ESI)m/z(M+H)+=484.9。
步驟3：1-(4-氯苯基)-4-((2,4-二甲氧基苄基)胺基)-3-(呋喃-2-基)-7-(三氟甲基)-1,8-萘啶-2(1H)-酮的製備
將(2,4-二甲氧基苯基)甲胺(0.4mL)溶於乙腈(5mL)，加入1-(4-氯苯基)-3-(呋喃-2-基)-2-側氧-7-(三氟甲基)-1,2-二氫-1,8-萘啶-4-基甲磺酸酯(80mg)的乙腈溶液，室溫反應過夜。TLC顯示原料反應完全。濃縮反應液，粗品經管柱層析純化得標題化合物44mg。
MS(ESI)m/z(M+H)+=555.9。
步驟4：4-氨基-1-(4-氯苯基)-3-(呋喃-2-基)-7-(三氟甲基)-1,8-萘啶-2(1H)-酮的製備
將1-(4-氯苯基)-4-((2,4-二甲氧基苄基)胺基)-3-(呋喃-2-基)-7-(三氟甲基)-1,8-萘啶-2(1H)-酮(44mg)溶於1,4-二噁烷(5mL)，加入氯化氫的1,4-二噁烷溶液(1mL)，室溫反應15分鐘，TLC顯示原料反應完全。加入飽和碳酸氫鈉溶液調pH呈弱鹼性，乙酸乙酯萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，粗產物經製備HPLC純化得標題化合物2mg。
MS(ESI)m/z(M+H)+=405.9。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.93(d,J=8.2Hz,1H),7.83-7.75(m,2H),7.60-7.54(m,2H),7.46(s,2H),7.39-7.29(m,2H),7.03(d,J=3.4Hz,1H),6.63(dd,J=3.4,1.8Hz,1H).
實施例62：4-氨基-3-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-6-基)-1-(4-氯苯基)-7-(三氟甲基)-1,8-萘啶-2(1H)-酮的製備
步驟1：4-氨基-1-(4-氯苯基)-3-(1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-7-(三氟甲基)-1,8-萘啶-2(1H)-酮和4-氨基-1-(4-氯苯基)-3-(1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-6-基)-7-(三氟甲基)-1,8-萘啶-2(1H)-酮的製備
氮氣氛中，將3-溴-4-氨基-1-(4-氯苯基)-7-(三氟甲基)-1,8-萘啶-2(1H)-酮(50mg)、製備例7所得產物(60mg)和碳酸鉀(33.0mg)溶於1,4-二噁烷/水(1.0mL/0.2mL)，加入[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(8mg)，該混合物於100℃反應1小時，LCMS顯示原料消耗完全。反應液減壓濃縮，殘留物經正相管柱色譜純化得目標化合物60mg。
MS(ESI)m/z(M+H)+=541.1.
步驟2：4-氨基-3-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-6-基)-1-(4-氯苯基)-7-(三氟甲基)-1,8-萘啶-2(1H)-酮的製備
將上步所得產物(60mg)溶於甲醇(4mL)，加入鹽酸-1,4-二噁烷溶液(1mL,4M)，室溫攪拌2小時。LCMS監測原料消失後，飽和碳酸氫鈉溶液調節pH約為8，減壓濃縮，殘留物經反相製備HPLC純化，得標題化合物20mg。
MS(ESI)m/z(M+H)+=457.1.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 15.71(s,1H),8.87(d,J=8.2Hz,1H),7.96(s,1H),7.82-7.69(m,2H),7.55(d,J=8.6Hz,2H),7.36-7.33(m,3H),6.65(s,2H).
實施例79：4-氨基-1-(4-溴苯基)-3-(4-甲氧基苯基)-7-(三氟甲基)-1,8-萘啶-2(1H)-酮的製備
步驟1：1-(4-溴苯基)-4-羥基-3-(4-甲氧基苯基)-7-(三氟甲基)-1,8-萘啶-2(1H)-酮的製備
將4-甲氧基苯乙酸乙酯(200mg)溶於四氫呋喃，於-70℃下滴加雙三甲基矽基胺基鋰(5mL，1M in THF)，攪拌0.5小時，再加入1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基2-((4-溴苯基)胺基)-6-(三氟甲基)煙酸酯(200
mg)，緩慢升至室溫反應1小時，LC-MS顯示反應完全。該混合物加入飽和氯化銨水溶液淬滅，乙酸乙酯萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，殘留物經管柱層析純化得目標化合物120mg。
MS(ESI)m/z(M+H)+=491.1,493.1.
步驟2：1-(4-溴苯基)-3-(4-甲氧基苯基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-7-(三氟甲基)-1,8-萘啶-2(1H)-酮的製備
將1-(4-溴苯基)-4-羥基-3-(4-甲氧基苯基)-7-(三氟甲基)-1,8-萘啶-2(1H)-酮(120mg)溶於N,N-二甲基甲醯胺中，室溫下加入碳酸鉀(70mg)和甲磺酸-(2,2,2)-三氟乙酯(200mg)，室溫攪拌過夜，LC-MS顯示反應完全。該混合物經反相管柱層析純化得目標化合物90mg。
MS(ESI)m/z(M+H)+=573.1.575.1.
步驟3：4-氨基-1-(4-溴苯基)-3-(4-甲氧基苯基)-7-(三氟甲基)-1,8-萘啶-2(1H)-酮的製備
將1-(4-溴苯基)-3-(4-甲氧基苯基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-7-(三氟甲基)-1,8-萘啶-2(1H)-酮(90mg)溶於N-甲基吡咯烷酮，加入氨的乙醇溶液(1mL,2M in EtOH)，150℃下由微波引發反應5小時，LCMS顯
示大部分原料反應完全。該混合物經反相製備HPLC純化，得標題化合物20mg。
MS(ESI)m/z(M+H)+=490.0,492.0.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.82(d,J=8.2Hz,1H),7.74(d,J=8.2Hz,1H),7.67(d,J=8.6Hz,2H),7.25(t,J=8.1Hz,4H),7.02(d,J=8.7Hz,2H),6.42(s,2H),3.80(s,3H).
參照前述製備例中類似的方法製備起始原料，同時參考前述實施例中類似的方法製備得到下表中實施例的化合物：
生物試驗
相關生物試驗研究表明，本發明化合物具有優異的MAT2a抑制活性，在MTAP缺失工程細胞增殖抑制試驗中明顯優於現有同靶點化合物，並具有潛在肝毒性低、溶解度高等有益性。
實驗例1：酶學活性測試
利用Colorimetric assay的方法檢測受試化合物對MAT2a的IC50值進行檢測。
具體步驟為：化合物測試起始濃度為1μM或10μM，3倍梯度稀釋成10個濃度點。分別取10個不同濃度的待測化合物溶液250nL，加入384孔板備用。用Assay buffer(50mM Tris,50mM KCl,10mM
MgCl2,0.05%聚氧乙烯月桂醇醚，pH 8.0)配製20μg/mL的MAT2a酶溶液，在不同濃度的待測化合物孔中分別加入20μg/mL的MAT2a酶溶液15μL；在陰性對照孔中加15μL的Assay buffer。振盪混勻後孵育15分鐘。用Assay buffer配製受質混合溶液(含400μM ATP及600μM L-Methionine)，在陽性對照孔、待測化合物孔、陰性對照孔中分別加入10μL的受質混合溶液，開始反應，反應時間150分鐘。隨後加入50μL終止反應液(BIOMOL GreenTM Reagent，Enzo lifesciences，貨號BML-AK111-1000)終止反應，1000rpm離心60秒後孵育15分鐘。讀取OD620，處理數據。
計算公式：
Inhibition%=(OD620陽性對照孔-OD620待測化合物孔)/(OD620陽性對照孔-OD620陰性對照孔)×100
以濃度的log值作為X軸，百分比抑制率為Y軸，採用分析軟體GraphPad Prism 5的log(inhibitor)vs.response-Variable slope擬合量效曲線，從而得出各個化合物對酶活性的IC50值。實驗結果如下表所示：
表1 本發明化合物對MAT2a的IC50值
結論：上述試驗表明本發明化合物具有優異的MAT2a酶抑制活性。
實驗例2：HCT116 MTAP基因純合缺失細胞(來源：Horizon公司)活性測試
第1天，細胞鋪板：胰蛋白酶消化下細胞後，用完全培養基(含10% FBS的RPMI-1640。FBS品牌為EXCELL，貨號FND500；RPMI-1640品牌為ATCC，貨號30-2001。)將細胞重新懸浮成所需的密度，混合均勻，100μL/孔加入到96孔板中，細胞密度1000-3000個細胞每孔，放回培養箱待細胞貼壁生長。第2天，加入待測化合物：加化合物前先用無血清培養基饑餓處理細胞4小時，然後加入含相應濃度化合物的完全培養基，37℃，5%CO2，培養120小時。第7天，取出化合物處理後的細胞平衡至室溫，每孔加入50μL的CellTiter-Glo(Promega公司，貨號G7571)試劑，室溫振盪2分鐘使細胞充分裂解，再孵育60分鐘，檢測螢光強度。計算公式：
%Inhibition=100-(待測化合物孔信號-無細胞僅含培養基孔信號)/(有細胞但不加化合物孔信號-無細胞僅含培養基孔信號)×100。
採用分析軟體GraphPad Prism 5的擬合量效曲線，從而得出各個化合物對細胞活性的IC50值。實驗結果表明，本發明化合物具有突出的抑制癌細胞的活性，本發明化合物普遍具有低於1000nM的IC50值。
表2 HCT116 MTAP基因純合缺失(HCT116 MTAP-/-)細胞抑制活性
藉由試驗證明，本發明化合物具有優異的抑制MAT2a酶活性的作用，且具有優異的抑制癌細胞生長的作用，尤其是對MTAP基因缺失的癌症細胞，將在MAT2a相關的癌症或腫瘤疾病中具有優異的治療效果。
實驗例3：KP-4細胞(來源：南京科佰生物科技有限公司)抑制活性試驗
第1天，細胞鋪板：胰蛋白酶消化細胞後，用含10% FBS(Gibco，10099141C)的RPMI1640完全培養基(HyClone公司，貨號SH30809.01)將細胞重新懸浮成1*104個/mL，混合均勻，100μL/孔加入到96孔板中，放回培養箱待細胞貼壁生長。第2天，加待測化合物：加入含化合物的完全培養基100μL(培養基中化合物濃度配置如下：從60μM往下3倍梯度稀釋，共10個濃度梯度)，37℃，5% CO2，培養144小時。第8天，取出化合物處理後的細胞平衡至室溫，吸出孔內多餘培養基，使其保留50μL上清液，每孔加入50μL的CellCounting-Lite 2.0(南京諾唯贊生物科技有限公司，貨號DD1101)試劑，室溫振盪10分鐘使細胞充分裂解，孵育5分鐘，檢測螢光強度。
%Inhibition=100-(待測化合物孔信號-無細胞僅含培養基孔信號)/(有細胞但不加化合物孔信號-無細胞僅含培養基孔信號)×100。
以濃度的log值作為X軸，%Inhibition為Y軸，在分析軟體GraphPad Prism 8中採用nonlinear regression(dose response-variable slope)擬合量效曲線並計算IC50值。結果見下表3。
表3 KP-4細胞抑制活性
KP-4細胞抑制活性試驗顯示，本發明化合物較佳實施例化合物對KP-4細胞有較強的抑制活性，通常具有<20μM的抑制活性，例如0.001-10μM，特別地0.01-10μM的抑制活性，相對於現有化合物(IC50普遍高於30μM)有明顯優勢。
實驗例4：DOHH-2細胞(來源：Creative Bioarray公司)抑制活性試驗
第1天，細胞鋪板：用含10% FBS(Gibco，10099141C)的DMEM完全培養基(Gibico公司，貨號10569010)將細胞重新懸浮成所需的密度，混合均勻，30μL/孔加入到384孔板中，細胞密度為800個/孔。加待測化合物：加入含有化合物的DMSO溶液30nL(其中化合物濃度配置為：從10mM往下3倍梯度稀釋，共10濃度點)，37℃，5% CO2，培養120小時。第6天，取出化合物處理後的細胞平衡至室溫，每孔加入30μL的CellTiter-Glo(Promega公司，貨號G7573)試劑，室溫振盪使細胞充分裂解，再避光於37℃，5% CO2孵育30分鐘，檢測螢光強度。
%Inhibition=100-(待測化合物孔信號-無細胞僅含培養基孔信號)/(有細胞但不加化合物孔信號-無細胞僅含培養基孔信號)×100。
以濃度的log值作為X軸，%Inhibition為Y軸，在分析軟體GraphPad Prism 8中採用nonlinear regression(dose response-variable slope)擬合量效曲線並計算IC50值。試驗結果見下表4。
表4 DOHH-2細胞抑制活性
DOHH-2細胞抑制活性試驗顯示，本發明化合物較佳實施例化合物對DOHH-2細胞有較強的抑制活性，通常具有<1μM，例如0.1-100nM，較佳0.1-50nM的抑制活性，明顯優於現有化合物，具有極大的開發前景。
實驗例5：SD大鼠體內藥物代謝動力學研究
1.試驗動物
種屬：SD大鼠。來源：維通利華實驗動物技術有限公司。數量：每種劑型3隻。
供試品配製：
1.1 準確稱取適量的供試品，依次加入5%DMSO、10%聚乙二醇-15羥基硬脂酸酯、85%生理鹽水(均為體積百分比)，渦旋或超聲使充分混勻，得到供試品濃度為0.2mg/mL的給藥溶液，用於靜脈注射給藥。
1.2 準確稱取適量的供試品，依次加入5%DMSO、10%聚乙二醇-15羥基硬脂酸酯、85%生理鹽水(均為體積百分比)，渦旋或超聲使充分混勻，得到供試品濃度為0.5mg/mL的給藥溶液，用於口服灌胃給藥。
2.實驗設計
3.給藥方式
給藥前稱重，根據體重，計算給藥量。藉由靜脈或灌胃口服給藥。
4.採血時間點
給藥前及給藥後0.083h、0.25h、0.5h、0.75h、1h、2h、4h、8h、24h。
5.樣品採集和處置
實驗當天，分別於各設定時間點經由頸靜脈竇採血100μL，全血樣品置於含EDTA-K2的抗凝管中。全血樣品於1500g條件下離心10分鐘分離血漿，收集上層血漿樣品至樣品管中。生物樣品於-40至-20℃條件保存待分析。
6.生物分析和數據處理
根據蘇州聖蘇新藥開發有限公司SOP-BA-002(液質聯用法生物樣品分析)的要求，建立測定大鼠血漿中化合物濃度的LC-MS/MS分析方法，並用於測定本實驗獲得的生物樣品中化合物的濃度。
採用Pharsight Phoenix 8.0中的非房室模型計算藥物代謝動力學參數。
表5：SD大鼠靜脈和口服給予受試化合物的體內藥物代謝動力學研究數據
實驗例6：ICR小鼠體內藥物代謝動力學研究
1.試驗動物
種屬：ICR小鼠，SPF級。來源：上海西普爾-必凱實驗動物有限公司。數量：每種劑型3隻。
2.供試品配製
2.1 準確稱取適量的供試品，依次加入5%DMSO、10%聚乙二醇-15羥基硬脂酸酯、85%生理鹽水(均為體積百分比)，渦旋或超聲使充分混勻，得到供試品濃度為0.4mg/mL的給藥溶液，用於靜脈注射給藥。
2.2 準確稱取適量的供試品，依次加入5%DMSO、10%聚乙二醇-15羥基硬脂酸酯、85%生理鹽水(均為體積百分比)，渦旋或超聲使充分混勻，得到供試品濃度為1mg/mL的給藥溶液，用於口服灌胃給藥。
3.實驗設計
4.給藥方式
給藥前稱重，根據體重，計算給藥量。藉由靜脈或灌胃口服給藥。
5.採血時間點
給藥前及給藥後0.083h，0.25h，0.5h，1h，2h，4h，6h，8h，24h。
6.樣品採集和處置
經頜下靜脈或其它合適方式採血，每個樣品採集約0.03mL，肝素鈉抗凝，血液樣本採集後放置於冰上，並於1小時內離心分離血漿(離心條件：離心力6800g，6分鐘，2-8℃)。採集的血漿樣本在分析前存放於-80℃冰箱內，分析後剩餘血漿樣本繼續存放於-80℃冰箱暫存。
7.生物分析和數據處理
檢測受試物血藥濃度，進行血漿藥物濃度-時間曲線繪製時，BLQ(最低檢測限)均記為0。進行藥物代謝參數計算時，給藥前的濃度按照0計算；Cmax之前的BLQ(包括“No peak”)按照0計算；Cmax之後出現的BLQ(包括“No peak”)一律不參與計算。藉由不同時間點的血藥濃度數據，運用WinNonlin計算藥物代謝動力學參數，如AUC(0-t)，T1/2，Cmax等。
表6：ICR小鼠鼠靜脈和口服給予受試化合物的體內藥物代謝動力學研究數據
Claims (23)
- 一種式I結構所示的化合物、其藥學上可接受的鹽、水合物、異構體、前藥或混合物，
其中，R1選自5至10員芳基或芳雜環基；R2選自-CF3或環丙基；R3選自氫、烷基、芳基、芳雜環基、環烷基、脂雜環基、橋環基和螺環基；A為芳基或芳雜環基，條件是該化合物不包括下式化合物：
- 如請求項1所述的化合物、其藥學上可接受的鹽、水合物、異構體、前藥或混合物，其中該R1選自咪唑基、噻唑基、吡唑基、苯基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基。
- 如請求項1或2所述的化合物、其藥學上可接受的鹽、水合物、異構體、前藥或混合物，其中該R1可進一步被0-2個Ra基團取代，每個該Ra基團可獨立的選自烷基、鹵素、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、羥基、氨基、胺基、羧基、醯胺基、環烷基、氘。
- 如請求項3所述的化合物、其藥學上可接受的鹽、水合物、異構體、前藥或混合物，其中該R1可進一步被0-2個Ra基團取代，每個該Ra基團可獨立的選自C1-C3烷基、氟、氯、溴、碘、C1-C3鹵烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3鹵烷氧基、羥基、氨基、胺基、羧基、醯基、C3-C6環烷基、氘。
- 如請求項1所述的化合物、其藥學上可接受的鹽、水合物、異構體、前藥或混合物，其中該R1是苯基，該苯基可進一步被0-2個Ra基團取代，每個該Ra基團可獨立的選自C1-C3烷基、氟、氯、溴和碘，較佳該R1選自苯基、4-氯苯基、4-溴苯基和4-甲基苯基，並且該苯基可以進一步被氟取代。
- 如請求項1至5中任一項所述的化合物、其藥學上可接受的鹽、水合物、異構體、前藥或混合物，其中該R3選自氫、C1-C3烷基、6至10員芳基、5至10員芳雜環基、C3-C6環烷基、3至6員脂雜環基、4至10員橋環基、螺環基。
- 如請求項6所述的化合物、其藥學上可接受的鹽、水合物、異構體、前藥或混合物，其中該R3選自氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、環丙基、環丁基、環戊基、氧雜環丁基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、硫雜環己基、哌啶基、吡咯烷基、苯基、吡啶基、嘧啶基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、噁唑基、異噁唑基、1,2,4-噁二唑基，4至10員橋環基、螺環基。
- 如請求項1至7中任一項所述的化合物、其藥學上可接受的鹽、水合物、異構體、前藥或混合物，其中該R3不為氫時，該R3可選擇的被一個或多個選自鹵素、烷基、烷氧基、氰基、羥基、氨基、氘、碸基、磺醯基、鹵烷基、環烷基、脂雜環基的基團取代。
- 如請求項8所述的化合物、其藥學上可接受的鹽、水合物、異構體、前藥或混合物，其中該R3不為氫時，該R3可選擇的被一個或多個選自鹵素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、氰基、羥基、氨基、氘、碸基、磺醯基、C1-C3鹵烷基、C3-C6環烷基、3至6員脂雜環基的基團取代。
- 如請求項9所述的化合物、其藥學上可接受的鹽、水合物、異構體、前藥或混合物，其中該R3不為氫時，該R3可選擇的被一個或多個選自氟、氯、溴、碘、甲基、乙基、丙基、異丙基、環丙基、環丁基、環戊基、氧雜環丁基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、硫雜環己基、哌啶基、吡咯烷基、三氟甲基、羥基、氨基、氰基、氘、碸基、磺醯基的基團取代。
- 如請求項1至10中任一項所述的化合物、其藥學上可接受的鹽、水合物、異構體、前藥或混合物，其中該A環選自6至10員芳環基、5至10員芳雜環基。
- 如請求項11所述的化合物、其藥學上可接受的鹽、水合物、異構體、前藥或混合物，其中該A環選自苯基、萘基、咪唑基、吡唑基、三唑基、噻唑基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基、苯并咪唑基、苯并吡唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并二噁唑基、咪唑并吡啶基、苯并異噁唑基、萘啶基、喹啉基、異喹啉基、喹喔啉基、吡唑并吡啶基、三唑并吡啶基、吡啶酮基、喹唑啉基、噌啉基、吡啶并吡嗪基、苯并三唑基、苯并噁二唑基。
- 如請求項12所述的化合物、其藥學上可接受的鹽、水合物、異構體、前藥或混合物，其中該A環可進一步被一個或多個選自烷基、環烷基、脂雜環基、鹵素、烷氧基、氨基、胺基、羥基、氰基、鹵烷基、鹵烷氧基、-(CH2)nOCH3、-(CH2)nSO2CH3、-(CH2)nN(CH3)2的基團取代，其中n=1、2、或3。
- 如請求項13所述的化合物、其藥學上可接受的鹽、水合物、異構體、前藥或混合物，其中該A環可進一步被一個或多個選自C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、鹵素、C1-C3鹵烷基、氨基、氰基、-(CH2)nOCH3、-(CH2)nSO2CH3、-(CH2)nN(CH3)2的基團取代，其中n=1、2或3。
- 如請求項13所述的化合物、其藥學上可接受的鹽、水合物、異構體、前藥或混合物，其中該A環可進一步被一個或多個選自甲基、甲氧基、-CF3、-CH2CF3、-NH2、F、氰基、-(CH2)2OCH3、-(CH2)2SO2CH3、-(CH2)2N(CH3)2的基團取代。
- 如請求項13所述的化合物、其藥學上可接受的鹽、水合物、異構體、前藥或混合物，其中該A環上的取代基可進一步成環，並與A環形成並環。
- 如請求項1至16中任一項所述的化合物、其藥學上可接受的鹽、水合物、異構體、前藥或混合物，其中該A環選自如下基團：
- 如請求項1至17中任一項所述的化合物、其藥學上可接受的鹽、水合物、異構體、前藥或混合物，其中該化合物具有如下式II或式III所示的結構：
- 如請求項1至18中任一項所述的化合物、其藥學上可接受的鹽、水合物、異構體、前藥或混合物，其中該式I化合物選自：
- 如請求項1至19中任一項所述的化合物、其藥學上可接受的鹽、水合物、異構體、前藥或混合物用於製備治療MAT2a相關疾病的藥物的用途。
- 一種醫藥組成物，其中含有治療有效劑量的如請求項1419中任一項所述的化合物、其藥學上可接受的鹽、水合物、異構體、前藥或混合物，以及藥學上可接受的載體。
- 一種如請求項21的醫藥組成物用於製備治療MAT2a相關疾病的藥物的用途。
- 如請求項20或22該用途，其中該MAT2a相關疾病為癌症或腫瘤，進一步，該癌症或腫瘤包括成神經細胞瘤、腸癌如直腸癌、結腸癌、家族性腺瘤性息肉病癌和遺傳性非息肉病結腸直腸癌、食管癌、唇癌、喉癌、下嚥癌、舌癌、唾液腺癌、胃癌、腺癌、甲狀腺髓樣癌、乳頭狀甲狀腺癌、腎癌、腎實質癌、卵巢癌、宮頸癌、子宮體癌、子宮內膜癌、絨毛膜癌、胰腺癌、前列腺癌、睾丸癌、乳腺癌、泌尿系統癌、黑色素瘤、腦腫瘤如成膠質細胞瘤、星形細胞瘤、腦膜瘤、成神經管細胞瘤和外周神經外胚層腫瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、急性淋巴細胞性白血病(ALL)、慢性淋巴細胞性白血病(CLL)、急性骨髓性白血病(AML)、慢性骨髓性白血病(CML)、成人T-細胞白血病、肝細胞癌、膽囊癌、支氣管癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、多發性骨髓瘤、基底細胞瘤、畸胎瘤、成視網膜細胞瘤、脈絡膜黑素瘤、精原細胞瘤、橫紋肌肉瘤、顱咽管瘤、骨肉瘤、軟骨肉瘤、肌肉瘤、脂肉瘤、纖維肉瘤、尤因肉瘤和漿細胞瘤。在一個實施方案中，癌症是肺癌、非小細胞肺癌(NSLC)、支氣管肺泡細胞肺癌、骨癌、胰腺癌、皮膚癌、頭頸癌、皮膚或眼內黑色素瘤、子宮癌、卵巢癌、直腸癌、肛門癌、胃癌、胃癌、結腸癌、乳腺癌、子宮癌、輸卵管癌、子宮內膜癌、子宮頸癌、陰道癌、外陰癌、霍奇金病、食道 癌、小腸癌、內分泌系統癌、甲狀腺癌、甲狀旁腺癌、腎上腺癌、軟組織肉瘤、尿道癌、陰莖癌、前列腺癌、膀胱癌、腎癌或輸尿管癌、腎細胞癌、腎盂癌、間皮瘤、肝細胞癌、膽道癌、慢性或急性白血病、淋巴細胞淋巴瘤霍馬斯、中樞神經系統(CNS)腫瘤、脊髓軸腫瘤、腦幹神經膠質瘤、多形性膠質母細胞瘤、星形細胞瘤、神經鞘瘤、室管膜瘤、成神經管細胞瘤、腦膜瘤、鱗狀細胞癌、垂體腺瘤，包括任何上述癌症的難治性形式，或一種或多種上述癌症的組合。
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