TW202300156A

TW202300156A - 用於治療重度憂鬱症之19-nor-c3,3-二取代c21-n-吡唑基類固醇

Info

Publication number: TW202300156A
Application number: TW111109951A
Authority: TW
Inventors: 羅伯特阿爾方索雷舍; 詹姆士多赫提; 杰佛瑞馬丁強納斯; 史帝芬傑凱恩思; 布魯斯漢丹剛杜斯; 喬伊麗莎鄧巴; 班邦慎諾雅吉愛帝維加雅
Original assignee: 美商賽吉醫療公司
Priority date: 2021-03-17
Filing date: 2022-03-17
Publication date: 2023-01-01
Also published as: AU2022238365A1; US20240245711A1; MX2023010728A; KR20230158033A; IL305858A; WO2022197901A1; BR112023018607A2; EP4308162A1; CA3213744A1; JP2024510436A

Abstract

本發明係關於藉由以下來治療有需要個體之重度憂鬱症(major depressive disorder；MDD)的方法：(i)在該個體上進行初始療程，該療程包含投與治療有效量之化合物 ( 1 )或其醫藥學上可接受之鹽；及(ii)回應於憂鬱症狀之復發，對該個體進行0、1或2個後續療程，其中各後續療程包含投與治療有效量之化合物 ( 1 )或其醫藥學上可接受之鹽。該0、1或2個後續療程自該初始療程開始起算可進行12個月之時段。

Description

用於治療重度憂鬱症之19-NOR-C3,3-二取代C21-N-吡唑基類固醇

本發明係關於一種治療有需要之個體之重度憂鬱症(MDD)的方法，其包含：(i)個體進行初始療程，該療程包含投與治療有效量之化合物 ( 1 )或其醫藥學上可接受之鹽；及(ii)回應於憂鬱症狀之復發，個體進行0、1或2個後續療程，其中各後續療程包含投與治療有效量之化合物 ( 1 )或其醫藥學上可接受之鹽，其中自初始療程開始起，0、1或2個後續療程經12個月之時段進行。

GABA，即γ-胺基丁酸對整體腦興奮性具有深遠影響，因為腦中多達40%之神經元利用GABA作為神經傳遞質。GABA與其在GABA受體複合物(GRC)上之識別位點相互作用以促進氯離子流沿著GRC之電化學梯度下流進入細胞中。此陰離子含量之細胞內增加引起跨膜電位超極化，使得神經元對興奮輸入較不敏感(亦即，神經元興奮性降低)。換言之，神經元中氯離子濃度愈高，腦興奮性(喚起程度)愈低。經充分記載，GRC負責介導焦慮症、癲癇活動及鎮靜。因此，GABA及如GABA起作用之藥物(例如，治療上有用的巴比妥酸鹽(barbiturate)及苯并二氮呯(benzodiazepine，BZ)，諸如Valium®)藉由與GRC上之特定調節位點相互作用產生治療上有用的作用。

積累的證據已指示GRC含有針對神經活性類固醇之獨特位點(Lan, N. C.等人, Neuwchem . Res. 16:347-356 (1991))。神經活性類固醇可內源性產生。最強力的內源性神經活性類固醇為3α-羥基-5-還原孕甾烷(reduced pregnan)-20-酮及3α-21-二羥基-5-還原孕甾烷-20-酮，其分別為激素類固醇孕酮及去氧皮質酮之代謝物。在1986年認識到此等類固醇代謝物改變腦興奮性之能力(Majewska, M. D.等人, Science232: 1004-1007 (1986)；Harrison, N. L.等人, J . Pharmacol . Exp . Ther. 241:346-353 (1987))。

在一個態樣中，本發明包括一種治療有需要之個體之重度憂鬱症(MDD)的方法，其包含： (i) 個體進行初始療程，其包含投與治療有效量之化合物 ( 1 )：

化合物 ( 1 )；及 (ii) 回應於憂鬱症狀之復發，個體進行0、1或2個後續療程，其中各後續療程包含投與治療有效量之化合物 ( 1 )，其中自初始療程開始起，該0、1或2個後續療程經12個月之時段進行。

在一個態樣中，本發明包括一種治療有需要之個體之重度憂鬱症(MDD)的方法，其包含： (i) 個體進行初始療程，其包含投與治療有效量之化合物 ( 1 )的醫藥學上可接受之鹽：

化合物 ( 1 )；及 (ii) 回應於憂鬱症狀之復發，個體進行0、1或2個後續療程，其中各後續療程包含投與治療有效量之化合物 ( 1 )的醫藥學上可接受之鹽，其中自初始療程開始起，該0、1或2個後續療程經12個月之時段進行。

在此等態樣之一些實施例中，進行0或1個後續療程。在一些實施例中，進行1個後續療程。

在一些實施例中，在初始療程結束與後續療程開始之間存在至少約4週、至少約6週或至少約8週時間間隔。在一些實施例中，在初始療程結束與後續療程開始之間存在約4週、約6週或約8週時間間隔。

在一些實施例中，憂鬱症狀之復發藉由使用漢密爾頓憂鬱症評定量表(Hamilton Rating Scale for Depression，HAM-D)、蒙哥馬利-艾森貝格憂鬱症評定量表(Montgomery-Asberg Depression Rating Scale，MADRS)、患者健康調查表(Patient Health Questionnaire，PHQ-9)或其組合評估個體來表明。在一些實施例中，個體之憂鬱症狀的復發由大於或等於10的PHQ-9評分或大於或等於20的HAM-D評分表明。

在一些實施例中，初始療程之持續時間為約2週或約14天。在一些實施例中，各後續療程之持續時間為約2週或約14天。在一些實施例中，在初始療程中，持續約14天一天一次投與化合物 ( 1 )或化合物 ( 1 )的醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，在各後續療程中，持續約14天一天一次投與化合物 ( 1 )或化合物 ( 1 )的醫藥學上可接受之鹽。

在一些實施例中，化合物 ( 1 )係以約20 mg至約55 mg之劑量投與。在一些實施例中，化合物 ( 1 )係以約30 mg至約50 mg之劑量投與。在一些實施例中，化合物 ( 1 )係以約50 mg之劑量投與。在一些實施例中，其中化合物 ( 1 )係以約40 mg之劑量投與。在一些實施例中，化合物 ( 1 )的醫藥學上可接受之鹽係以等效於約20 mg至約55 mg游離鹼化合物之劑量投與。在一些實施例中，化合物 ( 1 )的醫藥學上可接受之鹽係以等效於約30 mg至約50 mg游離鹼化合物之劑量投與。在一些實施例中，化合物 ( 1 )的醫藥學上可接受之鹽係以等效於約50 mg游離鹼化合物之劑量投與。在一些實施例中，化合物 ( 1 )的醫藥學上可接受之鹽係以等效於約40 mg游離鹼化合物之劑量投與。

在一些實施例中，化合物 ( 1 )或化合物 ( 1 )的醫藥學上可接受之鹽係經口、非經腸、皮內、鞘內、肌肉內、皮下、經陰道、經頰、舌下、經直腸、局部、吸入、鼻內或經皮投與。在一些實施例中，化合物 ( 1 )或化合物 ( 1 )的醫藥學上可接受之鹽係經口投與。在一些實施例中，化合物 ( 1 )或化合物 ( 1 )的醫藥學上可接受之鹽係與食物一起投與。在一些實施例中，化合物 ( 1 )的醫藥學上可接受之鹽係在夜間一天一次投與。

在一些實施例中，化合物 ( 1 )呈結晶形式，其具有包含以下峰之XRPD圖案：該等峰2θ在9.7與10.1度之間且包括端點、2θ在11.6與12.0度之間且包括端點、2θ在13.2與13.6度之間且包括端點、2θ在14.2與14.6度之間且包括端點、2θ在14.6與15.0度之間且包括端點、2θ在16.8與17.2度之間且包括端點、2θ在20.5與20.9度之間且包括端點、2θ在21.3與21.7度之間且包括端點、2θ在21.4與21.8度之間且包括端點，及2θ在22.4與22.8度之間且包括端點。在一些實施例中，化合物 ( 1 )呈結晶形式，其具有包含以下峰之XRPD圖案：該等峰2θ在9.3與9.7度之間且包括端點、2θ在10.6與11.0度之間且包括端點、2θ在13.0與13.4度之間且包括端點、2θ在14.7與15.1度之間且包括端點、2θ在15.8與16.2度之間且包括端點、2θ在18.1與18.5度之間且包括端點、2θ在18.7與19.1度之間且包括端點、2θ在20.9與21.3度之間且包括端點、2θ在21.4與21.8度之間且包括端點，及2θ在23.3與23.7度之間且包括端點。在一些實施例中，化合物 ( 1 )呈結晶形式，其具有包含以下峰之XRPD圖案：該等峰2θ在9.7與10.1度之間且包括端點、2θ在14.6與15.0度之間且包括端點、2θ在16.8與17.2度之間且包括端點、2θ在20.5與20.9度之間且包括端點，及2θ在21.3與21.7度之間且包括端點。在一些實施例中，化合物 ( 1 )呈結晶形式，其具有包含以下峰之XRPD圖案：該等峰2θ在9.3與9.7度之間且包括端點、2θ在10.6與11.0度之間且包括端點、2θ在13.0與13.4度之間且包括端點、2θ在18.7與19.1度之間且包括端點，及2θ在21.4與21.8度之間且包括端點。

在一些實施例中，個體未經治療(treatment naïve)。

在一些實施例中，在初始療程開始之前，個體已服用穩定劑量之額外抗憂鬱劑至少60天。

在另一態樣中，本發明包括一種治療有需要之個體之重度憂鬱症(MDD)的方法，其包含： (i) 個體進行初始療程，其包含投與治療有效量之化合物 ( 1 )：

化合物 ( 1 )；及 (ii) 回應於憂鬱症狀之復發，個體進行0、1或2個後續療程，其中各後續療程包含投與治療有效量之化合物 ( 1 )，其中自初始療程開始起，該0、1或2個後續療程經12個月之時段進行，及其中個體未經治療。

在另一態樣中，本發明包括一種治療有需要之個體之重度憂鬱症(MDD)的方法，其包含： (i) 個體進行初始療程，其包含投與治療有效量之化合物 ( 1 )的醫藥學上可接受之鹽：

化合物 ( 1 )；及 (ii) 回應於憂鬱症狀之復發，個體進行0、1或2個後續療程，其中各後續療程包含投與治療有效量之化合物 ( 1 )的醫藥學上可接受之鹽，其中自初始療程開始起，該0、1或2個後續療程經12個月之時段進行，及其中個體未經治療。

在一些實施例中，憂鬱症狀之復發藉由使用漢密爾頓憂鬱症評定量表(HAM-D)、蒙哥馬利-艾森貝格憂鬱症評定量表(MADRS)、患者健康調查表(PHQ-9)或其組合評估個體來表明。在一些實施例中，個體之憂鬱症狀的復發由大於或等於10的PHQ-9評分或大於或等於20的HAM-D評分表明。

在一些實施例中，初始療程之持續時間為約2週或約14天。在一些實施例中，各後續療程之持續時間為約2週或約14天。在一些實施例中，在初始療程中，持續約14天一天一次投與化合物 ( 1 )或化合物 ( 1 )的醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，在各後續療程中，持續約14天一天一次投與化合物 ( 1 )或化合物 ( 1 )的醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，化合物 ( 1 )係以約20 mg至約55 mg之劑量投與。在一些實施例中，化合物 ( 1 )係以約30 mg至約50 mg之劑量投與。在一些實施例中，化合物 ( 1 )係以約50 mg之劑量投與。在一些實施例中，化合物 ( 1 )係以約40 mg之劑量投與。在一些實施例中，化合物 ( 1 )的醫藥學上可接受之鹽係以等效於約20 mg至約55 mg游離鹼化合物之劑量投與。在一些實施例中，化合物 ( 1 )的醫藥學上可接受之鹽係以等效於約30 mg至約50 mg游離鹼化合物之劑量投與。在一些實施例中，化合物 ( 1 )的醫藥學上可接受之鹽係以等效於約50 mg游離鹼化合物之劑量投與。在一些實施例中，化合物 ( 1 )的醫藥學上可接受之鹽係以等效於約40 mg游離鹼化合物之劑量投與。

在一些實施例中，化合物 ( 1 )或化合物 ( 1 )的醫藥學上可接受之鹽係經口、非經腸、皮內、鞘內、肌肉內、皮下、經陰道、經頰、舌下、經直腸、局部、吸入、鼻內或經皮投與。在一些實施例中，化合物 ( 1 )或化合物 ( 1 )的醫藥學上可接受之鹽係經口投與。在一些實施例中，化合物 ( 1 )或化合物 ( 1 )的醫藥學上可接受之鹽係與食物一起投與。在一些實施例中，化合物 ( 1 )或化合物 ( 1 )的醫藥學上可接受之鹽係在夜間一天一次投與。

在一些實施例中，化合物 ( 1 )呈結晶形式，其具有包含以下峰之XRPD圖案：該等峰2θ在9.7與10.1度之間且包括端點、 2θ在11.6與12.0度之間且包括端點、2θ在13.2與13.6度之間且包括端點、2θ在14.2與14.6度之間且包括端點、2θ在14.6與15.0度之間且包括端點、2θ在16.8與17.2度之間且包括端點、2θ在20.5與20.9度之間且包括端點、2θ在21.3與21.7度之間且包括端點、2θ在21.4與21.8度之間且包括端點，及2θ在22.4與22.8度之間且包括端點。在一些實施例中，化合物 ( 1 )呈結晶形式，其具有包含以下峰之XRPD圖案：該等峰2θ在9.3與9.7度之間且包括端點、2θ在10.6與11.0度之間且包括端點、2θ在13.0與13.4度之間且包括端點、2θ在14.7與15.1度之間且包括端點、2θ在15.8與16.2度之間且包括端點、2θ在18.1與18.5度之間且包括端點、2θ在18.7與19.1度之間且包括端點、2θ在20.9與21.3度之間且包括端點、2θ在21.4與21.8度之間且包括端點，及2θ在23.3與23.7度之間且包括端點。在一些實施例中，化合物 ( 1 )呈結晶形式，其具有包含以下峰之XRPD圖案：該等峰2θ在9.7與10.1度之間且包括端點、2θ在14.6與15.0度之間且包括端點、2θ在16.8與17.2度之間且包括端點、2θ在20.5與20.9度之間且包括端點，及2θ在21.3與21.7度之間且包括端點。在一些實施例中，化合物 ( 1 )呈結晶形式，其具有包含以下峰之XRPD圖案：該等峰2θ在9.3與9.7度之間且包括端點、2θ在10.6與11.0度之間且包括端點、2θ在13.0與13.4度之間且包括端點、2θ在18.7與19.1度之間且包括端點，及2θ在21.4與21.8度之間且包括端點。

在另一態樣中，本發明包括一種治療有需要之個體之重度憂鬱症(MDD)的方法，其包含： (i) 個體進行初始療程，其包含投與約30 mg至約50 mg的化合物 ( 1 )：

化合物 ( 1 )；及 (ii) 回應於憂鬱症狀之復發，個體進行0、1或2個後續療程，其中各後續療程包含向個體投與約30 mg至約50 mg的化合物 ( 1 )，其中自初始療程開始起，該0、1或2個後續療程經12個月之時段進行。

在另一態樣中，本發明包括一種治療有需要之個體之重度憂鬱症(MDD)的方法，其包含： (i) 個體進行初始療程，其包含以等效於約30 mg至約50 mg游離鹼化合物之劑量投與化合物 ( 1 )的醫藥學上可接受之鹽：

化合物 ( 1 )；及 (ii) 回應於憂鬱症狀之復發，個體進行0、1或2個後續療程，其中各後續療程包含以等效於約30 mg至約50 mg游離鹼化合物之劑量向個體投與化合物 ( 1 )的醫藥學上可接受之鹽，其中自初始療程開始起，該0、1或2個後續療程經12個月之時段進行。

在另一態樣中，本發明包括一種治療有需要之個體之重度憂鬱症(MDD)的方法，其包含： (i) 個體進行初始療程，其包含持續約14天一天一次投與約30 mg至約50 mg的化合物 ( 1 )：

化合物 ( 1 )；及 (ii) 回應於憂鬱症狀之復發，個體進行0、1或2個後續療程，其中各後續療程包含向個體持續約14天一天一次投與約30 mg至約50 mg的化合物 ( 1 )，其中自初始療程開始起，該0、1或2個後續療程經12個月之時段進行。

在另一態樣中，本發明包括一種治療有需要之個體之重度憂鬱症(MDD)的方法，其包含： (i) 個體進行初始療程，其包含以等效於約30 mg至約50 mg游離鹼化合物之劑量持續約14天一天一次投與化合物 ( 1 )的醫藥學上可接受之鹽：

化合物 ( 1 )；及 (ii) 回應於憂鬱症狀之復發，個體進行0、1或2個後續療程，其中各後續療程包含以等效於約30 mg至約50 mg游離鹼化合物之劑量向個體持續約14天一天一次投與化合物 ( 1 )的醫藥學上可接受之鹽，其中自初始療程開始起，該0、1或2個後續療程經12個月之時段進行。

化合物 ( 1 )；及 (ii) 回應於憂鬱症狀之復發，個體進行0、1或2個後續療程，其中各後續療程包含向個體持續約14天一天一次投與約30 mg至約50 mg的化合物 ( 1 )，其限制條件為在初始療程結束與後續療程開始之間存在至少約6週時間間隔，其中自初始療程開始起，該0、1或2個後續療程經12個月之時段進行。

化合物 ( 1 )；及 (ii) 回應於憂鬱症狀之復發，個體進行0、1或2個後續療程，其中各後續療程包含以等效於約30 mg至約50 mg游離鹼化合物之劑量向個體持續約14天一天一次投與化合物 ( 1 )的醫藥學上可接受之鹽，其限制條件為在初始療程結束與後續療程開始之間存在至少約6週時間間隔，其中自初始療程開始起，該0、1或2個後續療程經12個月之時段進行。

化合物 ( 1 )；及 (ii) 回應於憂鬱症狀之復發，個體進行0、1或2個後續療程，其中各後續療程包含向個體持續約14天一天一次投與約30 mg至約50 mg的化合物 ( 1 )，其中自初始療程開始起，該0、1或2個後續療程經12個月之時段進行，及其中個體已服用穩定劑量之額外抗憂鬱劑至少60天。

化合物 ( 1 )；及 (ii) 回應於憂鬱症狀之復發，個體進行0、1或2個後續療程，其中各後續療程包含以等效於約30 mg至約50 mg游離鹼化合物之劑量向個體持續約14天一天一次投與化合物 ( 1 )的醫藥學上可接受之鹽，其中自初始療程開始起，該0、1或2個後續療程經12個月之時段進行，及其中個體已服用穩定劑量之額外抗憂鬱劑至少60天。

在另一態樣中，本發明包括一種治療有需要之個體之重度憂鬱症(MDD)的方法，其包含： (i) 個體進行初始療程，其包含投與約45 mg至約55 mg的化合物 ( 1 )：

化合物 ( 1 )；及 (ii) 回應於憂鬱症狀之復發，個體進行0、1或2個後續療程，其中各後續療程包含向個體投與約45 mg至約55 mg的化合物 ( 1 )，其中自初始療程開始起，該0、1或2個後續療程經12個月之時段進行。

在另一態樣中，本發明包括一種治療有需要之個體之重度憂鬱症(MDD)的方法，其包含： (i) 個體進行初始療程，其包含以等效於約45 mg至約55 mg游離鹼化合物之劑量投與化合物 ( 1 )的醫藥學上可接受之鹽：

化合物 ( 1 )；及 (ii) 回應於憂鬱症狀之復發，個體進行0、1或2個後續療程，其中各後續療程包含以等效於約45 mg至約55 mg游離鹼化合物之劑量向個體投與化合物 ( 1 )的醫藥學上可接受之鹽，其中自初始療程開始起，該0、1或2個後續療程經12個月之時段進行。

在另一態樣中，本發明包括一種治療有需要之個體之重度憂鬱症(MDD)的方法，其包含： (i) 個體進行初始療程，其包含持續約14天一天一次投與約45 mg至約55 mg的化合物 ( 1 )：

化合物 ( 1 )；及 (ii) 回應於憂鬱症狀之復發，個體進行0、1或2個後續療程，其中各後續療程包含向個體持續約14天一天一次投與約45 mg至約55 mg的化合物 ( 1 )，其中自初始療程開始起，該0、1或2個後續療程經12個月之時段進行。

在另一態樣中，本發明包括一種治療有需要之個體之重度憂鬱症(MDD)的方法，其包含： (i) 個體進行初始療程，其包含以等效於約45 mg至約55 mg游離鹼化合物之劑量持續約14天一天一次投與化合物 ( 1 )的醫藥學上可接受之鹽：

化合物 ( 1 )；及 (ii) 回應於憂鬱症狀之復發，個體進行0、1或2個後續療程，其中各後續療程包含以等效於約45 mg至約55 mg游離鹼化合物之劑量向個體持續約14天一天一次投與化合物 ( 1 )的醫藥學上可接受之鹽，其中自初始療程開始起，該0、1或2個後續療程經12個月之時段進行。

化合物 ( 1 )；及 (ii) 回應於憂鬱症狀之復發，個體進行0、1或2個後續療程，其中各後續療程包含向個體持續約14天一天一次投與約45 mg至約55 mg的化合物 ( 1 )，其限制條件為在初始療程結束與後續療程開始之間存在至少約6週時間間隔，其中自初始療程開始起，該0、1或2個後續療程經12個月之時段進行。

化合物 ( 1 )；及 (ii) 回應於憂鬱症狀之復發，個體進行0、1或2個後續療程，其中各後續療程包含以等效於約45 mg至約55 mg游離鹼化合物之劑量向個體持續約14天一天一次投與化合物 ( 1 )的醫藥學上可接受之鹽，其限制條件為在初始療程結束與後續療程開始之間存在至少約6週時間間隔，其中自初始療程開始起，該0、1或2個後續療程經12個月之時段進行。

在此等態樣之一些實施例中，進行0或1個後續療程。

在一些實施例中，化合物 ( 1 )係以約50 mg之劑量投與，或化合物 ( 1 )的醫藥學上可接受之鹽係以等效於約50 mg游離鹼化合物之劑量投與。在一些實施例中，化合物 ( 1 )係以約40 mg之劑量投與，或化合物 ( 1 )的醫藥學上可接受之鹽係以等效於約40 mg游離鹼化合物之劑量投與。

在一些實施例中，個體未經治療。

相關 申請案之交叉引用

本申請案主張於2021年3月17日申請之美國臨時申請案第63/162,501號及於2021年11月30日申請之美國臨時申請案第63/284,592號之權益。前述申請案之全部內容以全文引用之方式併入本文中。

I. 定義

如本文所使用，「化合物 ( 1 )」係指具有下式(或結構)之化合物：

化合物 ( 1 )。

化合物 ( 1 )亦稱為祖拉諾醇酮(zuranolone)，即3α-羥基-3β-甲基-21-(4-氰基吡唑-1-基)-5β-19-降孕甾烷(norpregnan)-20-酮，且其IUPAC名稱為：1-(2-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3-羥基-3,13-二甲基十六氫-1H-環戊[a]菲-17-基)-2-側氧基乙基)-1H-吡唑-4-甲腈(CAS登記號1632051-40-1)。化學合成化合物 ( 1 )的方法描述於美國專利第9,512,165號及PCT申請公開案第WO 2014/169833號中；前述申請案之全部內容以全文引用之方式併入本文中。化合物 ( 1 )的若干結晶形式及製備該等形式的方法描述於美國專利第11,236,121號；美國專利申請公開案第US 2019/0177359號；及PCT申請公開案第WO 2018/039378號中；前述申請案之全部內容以全文引用之方式併入本文中。化合物 ( 1 )的醫藥組合物及製備該等組合物的方法描述於PCT申請公開案第WO 2022/020363號及美國申請案第17/579,541號中；前述申請案之全部內容各自以全文引用之方式併入本文中。

化合物 ( 1 )為神經活性類固醇，已展示其為靶向突觸及突觸外GABA _A受體之GABA _A受體的正向立體異位調節劑。作為GABA _A受體之正向立體異位調節劑，化合物 ( 1 )充當治療劑，其治療CNS相關病症，例如憂鬱症、產後憂鬱症及重度憂鬱症，且治療神經病狀，例如自發性震顫、癲癇症及帕金森氏症(Parkinson's disease)。

如本文所使用，「結晶」係指具有定義明確之三維結構次序之給定化學實體的固相。原子、離子及/或分子以規則週期性方式排列在重複的3維晶格內。在各種實施例中，結晶材料可包含一或多個精密的結晶形式。

如本文所使用，術語「結晶形式」、「結晶固體形式」、「晶體形式」、「固體形式」及相關術語係指包含給定物質(例如，化合物 ( 1 ))的結晶變體，包括單組分晶體形式及多組分晶體形式，且包括但不限於多晶形物、溶劑合物、水合物及鹽。

術語「實質上結晶」係指可為至少特定重量百分比結晶之形式。特定重量百分比可包括70%、75%、80%、85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、99.5%、99.9%或70%與100%之間的任何百分比。在一些實施例中，結晶度之特定重量百分比至少為90%。在一些實施例中，結晶度之特定重量百分比至少為95%。在一些實施例中，化合物 ( 1 )可為本文所描述之結晶形式(例如，結晶形式A及C)及/或PCT申請公開案第WO 2018/039378號中之任一者的實質上結晶樣品；前述申請案之全部內容以全文引用之方式併入本文中。

術語「實質上純的」係指特定結晶形式(例如，化合物 ( 1 )之結晶形式)的組合物，其可至少為特定重量百分比不含雜質及/或其他固體形式。特定重量百分比可包括70%、75%、80%、85%、90%、95%、99%或70%與100%之間的任何百分比。在一些實施例中，化合物 ( 1 )可為本文所描述之結晶形式(例如，結晶形式A及C)中之任一者的實質上純的樣品。在一些實施例中，化合物 ( 1 )可為實質上純的形式A。在一些實施例中，化合物 ( 1 )可為實質上純的形式C。

如本文所使用，「XRPD」係指X射線粉末繞射。XRPD圖案為x-y圖，其中2Q (繞射角)標繪於x軸上且強度標繪於y軸上。此等為可用於表徵結晶材料之繞射峰。繞射峰通常藉由其在x軸上之位置而非繞射峰在y軸線上之強度表示及提及，因為繞射峰強度可對樣品定向尤其敏感(參見Pharmaceutical Analysis, Lee & Web,第255至257頁(2003))。因此，熟習此項技術者通常不使用強度來表徵結晶材料。如同任何資料量測，XRPD資料中可存在變化性。除了繞射峰值強度之變化性以外，亦可存在x軸上之繞射峰位置的變化性。然而，此變化性通常可在出於表徵目的報導繞射峰之位置時加以考慮。沿著x軸之繞射峰位置的此類變化性可來源於若干源。一個此類源可為樣品製備。在不同條件下製備之相同結晶材料的樣品可產生稍微不同的繞射圖。諸如粒度、水分含量、溶劑含量、溫度及定向之因素皆可影響樣品如何使X射線繞射。變化性之另一源來自儀器參數。不同X射線粉末繞射計使用不同參數操作且可產生來自相同結晶材料之稍微不同的繞射圖案。同樣，不同套裝軟體不同地處理XRPD資料且此亦可產生變化性。此等及其他變化性源為一般熟習此項技術者已知的。由於此等變化性之源，在各X射線繞射峰的值前可藉由術語「約」或藉由適當範圍來界定實驗變化性(例如，±0.1°、±0.2°、±0.3°、±0.4°、±0.5°等)。

當提及給定化學實體之結晶形式(例如，化合物 ( 1 )之結晶形式)的XRPD圖案中的峰時，術語「特徵峰」係指其值跨越作為整體之彼特定結晶形式所特有的2θ值(例如，0°至40°)之範圍的特定繞射峰集合。

「醫藥學上可接受」意謂由聯邦政府或州政府之監管機構或除了美國以外的國家中之對應機構批准或可由其批准，或在美國藥典(U.S. Pharmacopoeia)或其他一般公認之藥典中列出適用於動物，且更尤其適用於人類。

「醫藥學上可接受之鹽」係指本發明之化合物的鹽，其為醫藥學上可接受的且具有母體化合物之所要藥理學活性。尤其，此類鹽無毒，可為無機酸加成鹽或有機酸加成鹽及鹼加成鹽。尤其，此類鹽包括：(1)酸加成鹽，其由無機酸形成，該等無機酸諸如氫氯酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸及其類似物；或由有機酸形成，該等有機酸諸如乙酸、丙酸、己酸、環戊丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、丁二酸、蘋果酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、3-(4-羥苯甲醯基)苯甲酸、肉桂酸、杏仁酸、甲磺酸、乙磺酸、1,2-乙烷-二磺酸、2-羥基乙磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟腦磺酸、4-甲基雙環[2.2.2]-辛-2-烯-1-羧酸、葡糖庚酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、三級丁基乙酸、月桂基硫酸、葡糖酸、麩胺酸、羥基萘甲酸、柳酸(salicylic acid)、硬脂酸、黏康酸及其類似物；或(2)形成於以下情況的鹽：當母體化合物中存在之酸性質子經金屬離子(例如，鹼金屬離子、鹼土金屬離子或鋁離子)置換時；或當該酸性質子與有機鹼(諸如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、N-甲基葡糖胺及其類似物)配位時。僅藉助於實例，鹽進一步包括鈉、鉀、鈣、鎂、銨、四烷基銨及其類似物；且當化合物含有鹼性官能基時，包括無毒有機或無機酸之鹽，諸如氫氯酸鹽、氫溴酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽、乙酸鹽、順丁烯二酸鹽、草酸鹽及其類似物。術語「醫藥學上可接受之陽離子」係指酸性官能基的可接受之陽離子相對離子。此類陽離子由鈉、鉀、鈣、鎂、銨、四烷基銨陽離子及其類似陽離子例示。參見例如Berge,等人, J. Pharm. Sci. (1977) 66(1): 1-79。

根據元素週期表, CAS版本, Handbook of Chemistry and Physics, 75ili編,內頁識別化學元素，且特定官能基一般如其中所描述加以定義。另外，有機化學之一般原理以及特定官能性部分及反應性描述於Thomas Sorrell, Organic Chemistry, University Science Books, Sausalito, 1999；Smith and March, March' s Advanced Organic Chemistry, 5ili版本, John Wiley & Sons,公司, New York, 2001；Larock, Comprehensive Organic Transformations,VCH Publishers,公司, New York, 1989；及Carruthers, Some Modern Methods of Organic Synthesis,第3版, Cambridge University Press, Cambridge, 1987中。

除非另外具體說明，否則在定量值前使用術語「約」的情況下，本發明教示亦包括特定定量值本身。如本文所使用，除非另外指示或推斷，否則術語「約」係指相對於標稱值之±10%變化。

術語「疾病」、「病症」及「病狀」在本文中可互換使用。

如本文所使用，術語「等效劑量」意謂生物等效劑量。例如，用於50 mg劑量之化合物 ( 1 )的化合物 ( 1 )之醫藥學上可接受之鹽的等效劑量為需要提供與50 mg劑量之化合物 ( 1 )的游離鹼呈生物等效劑量的醫藥學上可接受之鹽的量(按重量計)。

如本文所使用，化合物(或其醫藥學上可接受之鹽)的「有效量」係指足以引起所要生物反應，例如，治療憂鬱症，例如重度憂鬱症(MDD)的量。如一般熟習此項技術者應瞭解，本發明之化合物(或其醫藥學上可接受之鹽)的有效量可視諸如以下因素而變化：所要生物學終點、化合物之藥物動力學、所治療之疾病、投與模式及個體之年齡、體重、健康狀況及病狀。有效量涵蓋治療性及預防性治療。

如本文所使用，「間歇性給藥方案」為一種給藥方案，其中持續一段有限時間向個體投與化合物或包含化合物之組合物，以回應病症之診斷或其症狀，例如，憂鬱症之診斷或症狀或重度憂鬱症之發作。在一些實施例中，重度憂鬱症為中度的重度憂鬱症。在一些實施例中，重度憂鬱症為嚴重的重度憂鬱症。在一些實施例中，化合物經調配為個別劑量單位，各單位包含化合物 ( 1 )及一或多種適合的醫藥賦形劑。在一些實施例中，間歇性給藥方案之持續時間為數週，例如約8週。相比於如本文所定義之長期投與，化合物之間歇性給藥在有限時段(例如，約2週至約8週)內進行，以回應病症，例如憂鬱症或其症狀的診斷或復發。在一些實施例中，間歇性給藥在數週內，例如在約2週至約6週內每天發生一次。在一個實施例中，間歇性給藥之持續時間為兩週。在一些實施例中，個體經超過一個間歇性給藥方案，但不超過3個間歇性給藥方案，例如經12個月之時段的兩個或更多個間歇性方案投與。

如本文所使用，術語「調節」係指抑制或增強GABA _A受體功能。「調節劑」(例如，調節GABA _A受體功能之化合物或其醫藥學上可接受之鹽)可為例如，GABA _A受體之促效劑、部分促效劑、拮抗劑或部分拮抗劑。

如本文所使用，「進行」初始及/或後續療程係實行療程之操作。在一些實施例中，進行初始及/或後續療程係指向個體開始投與化合物 ( 1 )或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，進行初始及/或後續療程係指完成療程，例如，向個體持續特定時段(例如，約2週或約14天)投與化合物 ( 1 )或其醫藥學上可接受之鹽。

如本文所使用，「安全集」係指在實例1之臨床研究中投與化合物 ( 1 )的所有個體。如本文所使用，「全分析集」係指安全集中之所有個體，其在治療周期1 (例如，初始療程)的第15天具有HAM-D反應，且若其存在，則自研究日，即在治療周期1 (例如，初始療程)結束後中斷。反應者為其在治療周期之第15天HAM-D總評分顯示相對於基線減少至少50%的個體。若治療周期之第15天HAM-D總評分缺失，則個體視為無反應者。

如本文所使用，且除非另外規定，否則化合物(或其醫藥學上可接受之鹽)的「治療有效量」為足以在治療疾病、病症或病狀中提供治療益處，或延遲或最小化與疾病、病症或病狀相關之一或多種症狀的量。治療有效量之化合物(或其醫藥學上可接受之鹽)意謂單獨的或與其他療法組合之一定量的治療劑，其在治療疾病、病症或病狀中提供治療益處。術語「治療有效量」可涵蓋改良整體療法、減少或避免疾病或病狀之症狀或病因或增強其他治療劑之治療功效的量。

在替代實施例中，本發明涵蓋在個體開始罹患指定疾病、病症或病狀之前投與本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或醫藥學上可接受之組合物作為預防劑。如本文所使用，且除非另外規定，否則化合物之「預防有效量」為足以預防疾病、病症或病狀或與疾病、病症或病狀相關之一或多種症狀或預防其復發的量。預防有效量之化合物意謂單獨的或與其他試劑組合之一定量的治療劑，其在預防疾病、病症或病狀中提供預防益處。術語「預防有效量」可涵蓋改良整體預防或增強其他預防試劑之預防功效的量。

如本文中所使用，「固體劑型」意謂呈固體形式之醫藥劑量，例如錠劑、膠囊、顆粒、散劑、藥囊、可復原散劑、乾粉吸入劑及咀嚼錠(chewable)。

「個體」或「患者」為人類(例如，任何年齡群之男性或女性，例如兒童個體(例如，嬰兒、幼兒、青少年)或成年個體(例如，青年人、中年人或老年人))。

如本文所使用，且除非另外規定，否則術語「治療(treat/treating/treatment)」涵蓋在個體罹患指定疾病、病症或病狀時發生的作用，其降低疾病、病症或病狀(或其任何症狀)之嚴重程度，或延緩或減緩疾病、病症或病狀之進展(「治療性治療」)，且亦涵蓋在個體開始罹患指定疾病、病症或病狀之前發生的預防性作用。

如本文所使用，「療程」係指持續特定時段投與化合物 ( 1 )或其醫藥學上可接受之鹽以治療有需要之個體的重度憂鬱症(MDD)。例如，療程可持續約2週或約14天投與化合物 ( 1 )或其醫藥學上可接受之鹽。「療程」自投與第一劑量之化合物 ( 1 )或其醫藥學上可接受之鹽的日期開始且一直至投與最後一次劑量之日。在12個月內首次接受療程的個體係正在接受「初始療程」。

可重複「療程」，其限制條件為在各療程之間存在時間間隔，此時不投與化合物 ( 1 )或其醫藥學上可接受之鹽(例如，自初始療程結束至少4週、至少6週或至少8週)。「後續療程」係指在個體已接受初始療程之後，個體所進行的療程(例如，重複療程)。在一些實施例中，自初始療程開始起，0、1或2個後續療程經12個月之時段進行。因此，在一些實施例中，本文所提供之方法可在自初始療程開始之12個月的時段內在個體上進行一個、兩個或三個療程。在特定實施例中，可重複療程(例如，後續療程)以回應憂鬱症狀之復發。憂鬱症狀之復發可藉由使用漢密爾頓憂鬱症評定量表(HAM-D)、蒙哥馬利-艾森貝格憂鬱症評定量表(MADRS)、患者健康調查表(PHQ-9)或其組合評估個體來表明。例如，個體之憂鬱症狀的復發可藉由大於或等於10的PHQ-9評分及/或藉由大於或等於20的HAM-D評分表明。在一些實施例中，在自初始療程結束之12個月的時段內，可每14天進行憂鬱症狀評估。

如本文所使用，「未經治療」係指個體先前在當前憂鬱發作內未經額外的抗憂鬱治療。「未經治療」亦指個體在初始療程之前至少60天內尚未服用任何抗憂鬱劑。在一些實施例中，個體為「未經治療患者」。術語「未經治療患者」係指兩種特定類別：i)先前未治療性暴露於一種用於治療憂鬱症之藥劑類型或類別的患者(「初級未經治療(primary naïve)」)，及ii)先前暴露於用於治療憂鬱症之藥劑的患者，但基於從業者之判斷，具有充分長的清除期(wash-out period) (「次級未經治療(secondary naïve)」)。

如本文所使用，術語「單位劑型」定義為係指向個體投與之化合物 ( 1 )的形式。在一些實施例中，單位劑型可為例如丸劑、膠囊或錠劑。在一些實施例中，單位劑型為膠囊。在一些實施例中，適用於本發明之呈單位劑型之化合物 ( 1 )的通常量為約10 mg至約100 mg、約20 mg至約55 mg，或約30 mg至約50 mg (例如，約10 mg、約15 mg、約20 mg、約25 mg、約30 mg、約35 mg、約40 mg、約45 mg、約50 mg或約55 mg)。

在一些實施例中，投與化合物 ( 1 )改善認知功能。在一些實施例中，認知功能係指心理任務及功能之集合，包括但不限於：記憶(例如，語義、情節性、程序、促發(priming)或工作)；定向；語言；問題解決；視覺感知、建構及整合；規劃；組織技能；選擇性注意；抑制控制；及精神上操控資訊的能力。在一個實施例中，認知功能為選自由以下組成之群的一或多者：記憶(例如，語義、情節性、程序、促發或工作)；定向；語言；問題解決；視覺感知、建構及整合；規劃；組織技能；選擇性注意；抑制控制；及精神上操控資訊的能力。認知功能的量測包括經設計以量測例如：(a)一般智慧、(b)非語言智慧、(c)成就、(d)注意力/執行功能、(e)記憶及學習、(f)視覺運動及運動功能以及(g)語言的評估工具。

認知功能之任何變化，例如隨時間推移或經過治療，可藉由在兩個或更多個時間點使用此等公認測試中之一或多者且比較結果來監測。如本文中所提及，片語「改善認知功能」意謂個體表現象徵性操作(symbolic operation)之能力的積極變化，該操作例如感知、記住、產生心理影像、具有思維清晰度、察覺、推理、思考或判斷。可使用前述測試中之任一者量測兩種或更多種時刻的積極改變，例如量測第一時刻之基線認知功能及在一段時間之後量測第二時刻之認知功能(其中可已進行投與治療)。 II. 治療方法

本發明係關於治療重度憂鬱症(MDD)的方法。藉由本文所描述之方法治療之重度憂鬱症的診斷及嚴重程度可表徵為由第5版精神病症診斷與統計手冊(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 5 ^thEdition，DSM-5)所定義。

憂鬱症

憂鬱症包括侵擾性情緒失控症、重度憂鬱症(包括重度憂鬱發作)、持續性憂鬱症(輕鬱症)、經前情緒障礙症、物質/藥品誘導之憂鬱症、由於其他醫學病況所致之憂鬱症、其他指定憂鬱症及未指定憂鬱症。所有此等病症之共同特徵為存在悲傷、空虛或易怒情緒，伴隨有顯著影響個人能力運作的軀體及認知變化。其中之差異為持續時間、時序或所推測病因的問題。

重度憂鬱症代表此病症群組中之典型病狀。其特徵為持續時間至少為2週的分散發作(儘管大部分發作持續時間相當長)，其涉及作用、認知及植物神經(neurovegetative)功能及發作間(inter-episode)緩解之清晰明確的變化。重度憂鬱症之分散發作可稱為「重度憂鬱發作」或「憂鬱發作」。

重度憂鬱症 ( MDD )

重度憂鬱症通常為此項技術中已知的。

在一些實施例中，MDD亦稱為憂鬱症或臨床憂鬱症，且其為造成長期感覺悲傷及喪失興趣的情緒障礙。MDD影響個體可感覺、思考及表現之程度，且可導致多種情感及生理問題。

在一些實施例中，MDD根據DSM-5定義及診斷，例如，根據準則A診斷MDD，如下文所描述。

準則 A .在相同的2週時段期間已存在五種(或更多)以下症狀且代表相對於先前功能的變化；至少一種症狀為(1)憂鬱情緒(2)興趣或快樂感喪失。 1. 幾乎每天大部分時間具有憂鬱情緒，如由主觀報導(例如，感覺悲傷、空虛、絕望)或由其他情況(例如，容易流淚)之觀測所指示。(注意：兒童及青少年中，可為情緒易怒。) 2. 明顯地幾乎每天對全部或大部分活動的興趣或快樂感減弱(如主觀描述或觀測所指示)。 3. 在不節食時體重顯著減輕或體重增加(例如，一月內體重變化超過5%)或幾乎每天食慾減少或增加(注意：在兒童中，考慮無法實現預期體重增加)。 4. 幾乎每天失眠或嗜睡。 5. 幾乎每天具有心理動作性激躁或遲緩(可由其他人觀測，不僅係主觀感覺絕望或減緩)。 6. 幾乎每天感到疲勞或能量缺失。 7. 幾乎每天感覺無價值或過度或不適當內疚(其可為妄想) (不僅係為患病感到自我羞恥或內疚)。 8. 幾乎每天思考或集中的能力減弱，或變得優柔寡斷(由主觀描述或如其他人所觀測)。 9. 反覆出現死亡的想法(不僅害怕死亡)，反覆出現不具有特定計劃之自殺的觀念，或出現嘗試自殺或特定計劃完成自殺的行為。

下文所描述之準則B至E為MDD的額外描述，且可考慮描述或診斷MDD但並非所需的。

準則 B. 症狀造成對社會、職業或其他重要作用領域具有臨床上顯著的痛苦或障礙。

準則 C. 發作不可歸因於物質之生理作用或其他醫學病況。

標準A至C可代表重度憂鬱發作。

準則 D. 重度憂鬱發作之發生不藉由分裂情感性精神障礙、精神分裂症、類精神分裂症精神障礙、妄想症或其他特定及非特定的精神分裂症及其他精神病病症來較好地解釋。

準則 E. 從未有躁狂發作或輕躁狂發作。

在一些實施例中，重度憂鬱發作(MDE)為特徵為如上文所描述之MDD症狀的時段。

在一些實施例中，MDD為特徵為個體之一或多次重度憂鬱發作(MDE)的臨床病程。

在一些實施例中，根據準則A至C診斷MDD，如上文所描述。在一些實施例中，根據準則A至E診斷MDD，如上文所描述。

診斷特徵

除體重變化及自殺念頭之外，必須幾乎每天存在重度憂鬱症之準則症狀，則考慮存在重度憂鬱症。除幾乎每天存在以外，在一天大部分時間內必須存在憂鬱情緒。常常失眠或疲勞係不適的表現，且未能探究到伴隨的憂鬱症狀將導致診斷不足。可首先否認悲傷，但其可經由面診引發或自臉部表情及行為推斷。在個人集中於軀體不適的情況下，臨床醫師應確定該不適之痛苦是否與特定憂鬱症狀相關。在高比例之情況中存在疲勞及睡眠障礙；心理動作性障礙(psychomotor disturbance)不太常見，但指示整體嚴重程度更高，如同表現出妄想或接近妄想之內疚。

重度憂鬱發作之基本特徵為至少2週之時段，在此期間存在憂鬱情緒或幾乎對所有活動喪失興趣或快樂感(上文準則A)。在兒童及青少年中，情緒可為急躁的而非悲傷的。個人亦必須經歷自包括以下之清單抽取的至少四種額外症狀：食慾或體重、睡眠及心理動作性活動性的變化；能量減少；感到無價值或內疚；難以思考、集中或決定；或反覆出現死亡的想法或自殺念頭或計劃或嘗試自殺。為了對重度憂鬱發作計數，症狀必須為新近出現的或與人的預發作狀態相比必須具有明顯惡化。症狀必須保持一天大部分時間，幾乎每天，持續至少2週。發作必須伴隨有社會、職業或其他重要作用領域之臨床上顯著的痛苦或障礙。對於具有輕度發作之一些個人而言，似乎可正常工作生活，但需要顯著提高精力。

睡眠障礙可呈難以入眠或睡眠過度之形式(準則A4)。當存在失眠時，其通常呈中期失眠(middle in-somnia) (亦即，在夜晚期間醒來且接著難以再次入睡)或末期失眠(terminal insomnia) (亦即，過早醒來且不能再次入睡)的形式。亦可出現初期失眠(Initial insomnia) (亦即，入睡困難)。患有睡眠過度(嗜睡)的個人可經歷夜晚睡眠時間延長或日間睡眠增加。有時，個人尋求治療之原因係針對睡眠紊亂。

因此，本發明之一個態樣呈現一種治療有需要之個體之重度憂鬱症(MDD)的方法，其包含： (i) 個體進行初始療程，其包含投與治療有效量之化合物 ( 1 )：

本發明之另一態樣呈現一種治療有需要之個體之重度憂鬱症(MDD)的方法，其包含： (i) 個體進行初始療程，其包含投與治療有效量之化合物 ( 1 )的醫藥學上可接受之鹽：

在一些實施例中，重度憂鬱症為中度的重度憂鬱症。在一些實施例中，重度憂鬱症為嚴重的重度憂鬱症。

在一些實施例中，進行0或1個後續療程。在一些實施例中，不進行(例如，進行0個)後續療程。在一些實施例中，進行1個後續療程。在一些實施例中，進行2個後續療程。

在一些實施例中，該方法在12個月之時段內進行總共一個、兩個或三個療程。在一些實施例中，該方法在自初始(第一)療程開始之12個月的時段內進行總共兩個療程。在一些實施例中，該方法在自初始(第一)療程開始之12個月的時段內進行總共三個療程。

在一些實施例中，在初始療程結束與後續療程開始之間存在至少約4週、至少約6週或至少約8週時間間隔。在一些實施例中，在初始療程結束與後續療程開始之間存在至少約4週時間間隔。在一些實施例中，在初始療程結束與後續療程開始之間存在至少約6週時間間隔。在一些實施例中，在初始療程結束與後續療程開始之間存在至少約8週時間間隔。

在一些實施例中，在初始療程結束與後續療程開始之間存在約4週、約6週或約8週時間間隔。在一些實施例中，在初始療程結束與後續療程開始之間存在約4週時間間隔。在一些實施例中，在初始療程結束與後續療程開始之間存在約6週時間間隔。在一些實施例中，在初始療程結束與後續療程開始之間存在約8週時間間隔。

在進行兩個後續療程之實施例中，各後續療程之間的時間間隔與初始療程與後續療程之間的前述時間間隔相同，例如，在第一後續療程結束與第二後續療程開始之間存在至少約4週、至少約6週或至少約8週時間間隔。在一些實施例中，在第一後續療程結束與第二後續療程開始之間存在約4週、約6週或約8週時間間隔。

在一些實施例中，憂鬱症狀之復發藉由使用漢密爾頓憂鬱症評定量表(HAM-D)、蒙哥馬利-艾森貝格憂鬱症評定量表(MADRS)、患者健康調查表(PHQ-9)或其組合評估個體來表明。在一些實施例中，個體之憂鬱症狀的復發由大於或等於10的PHQ-9評分表明。在一些實施例中，個體之憂鬱症狀的復發由大於或等於20的HAM-D評分表明。在一些實施例中，個體之憂鬱症狀的復發由大於或等於10的PHQ-9評分或大於或等於20的HAM-D評分表明。

在一些實施例中，初始療程之持續時間為約2週或約14天。在一些實施例中，初始療程之持續時間為約2週。在一些實施例中，初始療程之持續時間為約14天。在一些實施例中，初始療程之持續時間為2週或14天。

在一些實施例中，各後續療程之持續時間為約2週或約14天。在一些實施例中，各後續療程之持續時間為約2週。在一些實施例中，各後續療程之持續時間為約14天。在一些實施例中，各後續療程之持續時間為2週或14天。

在一些實施例中，在初始療程中，持續約2週或約14天一天一次投與化合物 ( 1 )或化合物 ( 1 )的醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，在初始療程中，持續約2週一天一次投與化合物 ( 1 )或化合物 ( 1 )的醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，在初始療程中，持續約14天一天一次投與化合物 ( 1 )或化合物 ( 1 )的醫藥學上可接受之鹽。

在一些實施例中，在各後續療程中，持續約2週約14天一天一次投與化合物 ( 1 )或化合物 ( 1 )的醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，在各後續療程中，持續約2週一天一次投與化合物 ( 1 )或化合物 ( 1 )的醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，在各後續療程中，持續約14天一天一次投與化合物 ( 1 )或化合物 ( 1 )的醫藥學上可接受之鹽。

在一些實施例中，化合物 ( 1 )係以約10 mg至約100 mg之劑量投與。在一些實施例中，化合物 ( 1 )係以約15 mg至約75 mg之劑量投與。在一些實施例中，化合物 ( 1 )係以約20 mg至約60 mg之劑量投與。在一些實施例中，化合物 ( 1 )係以約20 mg至約55 mg之劑量投與。在一些實施例中，化合物 ( 1 )係以約30 mg至約50 mg之劑量投與。在一些實施例中，化合物 ( 1 )係以約45 mg至約55 mg之劑量投與。在一些實施例中，化合物 ( 1 )係以約20 mg、約25 mg、約30 mg、約35 mg、約40 mg、約45 mg、約50 mg、約55 mg或約60 mg之劑量投與。在一些實施例中，化合物 ( 1 )係以約50 mg之劑量投與。在一些實施例中，化合物 ( 1 )係以約40 mg之劑量投與。

在一些實施例中，化合物 ( 1 )係一天一次以約10 mg至約100 mg之劑量投與。在一些實施例中，化合物 ( 1 )係一天一次以約15 mg至約75 mg之劑量投與。在一些實施例中，化合物 ( 1 )係一天一次以約20 mg至約60 mg之劑量投與。在一些實施例中，化合物 ( 1 )係一天一次以約20 mg至約55 mg之劑量投與。在一些實施例中，化合物 ( 1 )係一天一次以約30 mg至約50 mg之劑量投與。在一些實施例中，化合物 ( 1 )係一天一次以約45 mg至約55 mg之劑量投與。在一些實施例中，化合物 ( 1 )係一天一次以約20 mg、約25 mg、約30 mg、約35 mg、約40 mg、約45 mg、約50 mg、約55 mg或約60 mg之劑量投與。在一些實施例中，化合物 ( 1 )係一天一次以約50 mg之劑量投與。在一些實施例中，化合物 ( 1 )係一天一次以約40 mg之劑量投與。

在一些實施例中，化合物 ( 1 )係持續約2週或約14天一天一次以約20 mg至約50 mg之劑量投與。在一些實施例中，化合物 ( 1 )係持續約2週或約14天一天一次以約30 mg至約50 mg之劑量投與。在一些實施例中，化合物 ( 1 )係持續約2週或約14天一天一次以約45 mg至約55 mg之劑量投與。在一些實施例中，化合物 ( 1 )係持續小於2週一天一次以約50 mg之劑量投與。在一些實施例中，化合物 ( 1 )係持續約2週一天一次以約50 mg之劑量投與。在一些實施例中，化合物 ( 1 )係持續約14天一天一次以約50 mg之劑量投與。在一些實施例中，化合物 ( 1 )係持續小於2週一天一次以約40 mg之劑量投與。在一些實施例中，化合物 ( 1 )係持續約2週一天一次以約40 mg之劑量投與。在一些實施例中，化合物 ( 1 )係持續約14天一天一次以約40 mg之劑量投與。

在其他實施例中，化合物 ( 1 )的醫藥學上可接受之鹽係以等效於約10 mg至約100 mg游離鹼化合物之劑量投與。在一些實施例中，化合物 ( 1 )的醫藥學上可接受之鹽係以等效於約15 mg至約75 mg游離鹼化合物之劑量投與。在一些實施例中，化合物 ( 1 )的醫藥學上可接受之鹽係以等效於約20 mg至約60 mg游離鹼化合物之劑量投與。在一些實施例中，化合物 ( 1 )的醫藥學上可接受之鹽係以等效於約20 mg至約55 mg游離鹼化合物之劑量投與。在一些實施例中，化合物 ( 1 )的醫藥學上可接受之鹽係以等效於約30 mg至約50 mg游離鹼化合物之劑量投與。在一些實施例中，化合物 ( 1 )的醫藥學上可接受之鹽係以等效於約45 mg至約55 mg游離鹼化合物之劑量投與。在一些實施例中，化合物 ( 1 )的醫藥學上可接受之鹽係以等效於約20 mg、約25 mg、約30 mg、約35 mg、約40 mg、約45 mg、約50 mg、約55 mg或約60 mg游離鹼化合物之劑量投與。在一些實施例中，化合物 ( 1 )的醫藥學上可接受之鹽係以等效於約50 mg游離鹼化合物之劑量投與。在一些實施例中，化合物 ( 1 )的醫藥學上可接受之鹽係以等效於約40 mg游離鹼化合物之劑量投與。

在一些實施例中，化合物 ( 1 )的醫藥學上可接受之鹽係一天一次以等效於約10 mg至約100 mg游離鹼化合物之劑量投與。在一些實施例中，化合物 ( 1 )的醫藥學上可接受之鹽係一天一次以等效於約15 mg至約75 mg游離鹼化合物之劑量投與。在一些實施例中，化合物 ( 1 )的醫藥學上可接受之鹽係一天一次以等效於約20 mg至約60 mg游離鹼化合物之劑量投與。在一些實施例中，化合物 ( 1 )的醫藥學上可接受之鹽係一天一次以等效於約20 mg至約55 mg游離鹼化合物之劑量投與。在一些實施例中，化合物 ( 1 )的醫藥學上可接受之鹽係一天一次以等效於約30 mg至約50 mg游離鹼化合物之劑量投與。在一些實施例中，化合物 ( 1 )的醫藥學上可接受之鹽係一天一次以等效於約45 mg至約55 mg游離鹼化合物之劑量投與。在一些實施例中，化合物 ( 1 )的醫藥學上可接受之鹽係一天一次以等效於約20 mg、約25 mg、約30 mg、約35 mg、約40 mg、約45 mg、約50 mg、約55 mg或約60 mg游離鹼化合物之劑量投與。在一些實施例中，化合物 ( 1 )的醫藥學上可接受之鹽係一天一次以等效於約50 mg游離鹼化合物之劑量投與。在一些實施例中，化合物 ( 1 )的醫藥學上可接受之鹽係一天一次以等效於約40 mg游離鹼化合物之劑量投與。

在一些實施例中，化合物 ( 1 )的醫藥學上可接受之鹽係持續約2週或約14天一天一次以等效於約30 mg至約50 mg游離鹼化合物之劑量投與。在一些實施例中，化合物 ( 1 )的醫藥學上可接受之鹽係持續約2週或約14天一天一次以等效於約45 mg至約55 mg游離鹼化合物之劑量投與。在一些實施例中，化合物 ( 1 )的醫藥學上可接受之鹽係持續小於2週一天一次以等效於約50 mg游離鹼化合物之劑量投與。在一些實施例中，化合物 ( 1 )的醫藥學上可接受之鹽係持續約2週一天一次以等效於約50 mg游離鹼化合物之劑量投與。在一些實施例中，化合物 ( 1 )的醫藥學上可接受之鹽係持續約14天一天一次以等效於約50 mg游離鹼化合物之劑量投與。在一些實施例中，化合物 ( 1 )的醫藥學上可接受之鹽係持續小於2週一天一次以等效於約40 mg游離鹼化合物之劑量投與。在一些實施例中，化合物 ( 1 )的醫藥學上可接受之鹽係持續約2週一天一次以等效於約40 mg游離鹼化合物之劑量投與。在一些實施例中，化合物 ( 1 )的醫藥學上可接受之鹽係持續約14天一天一次以等效於約40 mg游離鹼化合物之劑量投與。

在一些實施例中，化合物 ( 1 )或化合物 ( 1 )的醫藥學上可接受之鹽係經口、非經腸、皮內、鞘內、肌肉內、皮下、經陰道、經頰、舌下、經直腸、局部、吸入、鼻內或經皮投與。在一些實施例中，化合物 ( 1 )或化合物 ( 1 )的醫藥學上可接受之鹽係經口投與。

在一些實施例中，化合物 ( 1 )或化合物 ( 1 )的醫藥學上可接受之鹽係長期投與。

在一些實施例中，化合物 ( 1 )或化合物 ( 1 )的醫藥學上可接受之鹽係以一或多個膠囊形式投與。在一些實施例中，投與治療有效量為以兩個膠囊投與。在一些實施例中，投與治療有效量為以三個膠囊投與。

在一些實施例中，化合物 ( 1 )或化合物 ( 1 )的醫藥學上可接受之鹽係與食物一起投與。在一些實施例中，化合物 ( 1 )或化合物 ( 1 )的醫藥學上可接受之鹽係與含有脂肪的食物一起投與。含有脂肪的食品的實例包括堅果、花生醬、鱷梨、蛋及乳酪。在一些實施例中，化合物 ( 1 )或化合物 ( 1 )的醫藥學上可接受之鹽係在夜間與含有脂肪的食物一起投與(例如，在晚餐食用含有脂肪的食物之1小時內或在食用含有脂肪的點心的情況下)。

在一些實施例中，在夜間向個體投與化合物 ( 1 )或化合物 ( 1 )的醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，在不遲於患者入睡之前1小時向個體投與化合物 ( 1 )或化合物 ( 1 )的醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，在不遲於患者入睡之前15分鐘向個體投與化合物 ( 1 )或化合物 ( 1 )的醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，在夜間一天一次向個體投與化合物 ( 1 )或化合物 ( 1 )的醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，在不遲於患者入睡之前1小時向個體一天一次投與化合物 ( 1 )或化合物 ( 1 )的醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，在不遲於患者入睡之前15分鐘向個體一天一次投與化合物 ( 1 )或化合物 ( 1 )的醫藥學上可接受之鹽。

在一些實施例中，化合物 ( 1 )呈結晶形式。在一些實施例中，化合物 ( 1 )之結晶形式為PCT申請公開案第WO 2018/039378號中所揭示之任何結晶形式；前述申請案之全部內容以全文引用之方式併入本文中。

在一些實施例中，化合物 ( 1 )呈結晶形式，其具有包含以下峰之XRPD圖案：該等峰2θ在9.7與10.1度之間且包括端點、2θ在11.6與12.0度之間且包括端點、2θ在13.2與13.6度之間且包括端點、2θ在14.2與14.6度之間且包括端點、2θ在14.6與15.0度之間且包括端點、2θ在16.8與17.2度之間且包括端點、2θ在20.5與20.9度之間且包括端點、2θ在21.3與21.7度之間且包括端點、2θ在21.4與21.8度之間且包括端點，及2θ在22.4與22.8度之間且包括端點。在一些實施例中，化合物 ( 1 )呈結晶形式，其具有包含以下峰之XRPD圖案：該等峰2θ在9.7與10.1度之間且包括端點、2θ在14.6與15.0度之間且包括端點、2θ在16.8與17.2度之間且包括端點、2θ在20.5與20.9度之間且包括端點，及2θ在21.3與21.7度之間且包括端點。

在一些實施例中，化合物 ( 1 )呈結晶形式，其具有包含以下峰之XRPD圖案：該等峰2θ在9.3與9.7度之間且包括端點、2θ在10.6與11.0度之間且包括端點、2θ在13.0與13.4度之間且包括端點、2θ在14.7與15.1度之間且包括端點、2θ在15.8與16.2度之間且包括端點、2θ在18.1與18.5度之間且包括端點、2θ在18.7與19.1度之間且包括端點、2θ在20.9與21.3度之間且包括端點、2θ在21.4與21.8度之間且包括端點，及2θ在23.3與23.7度之間且包括端點。在一些實施例中，化合物 ( 1 )呈結晶形式，其具有包含以下峰之XRPD圖案：該等峰2θ在9.3與9.7度之間且包括端點、2θ在10.6與11.0度之間且包括端點、2θ在13.0與13.4度之間且包括端點、2θ在18.7與19.1度之間且包括端點，及2θ在21.4與21.8度之間且包括端點。

在一些實施例中，化合物 ( 1 )之結晶形式包含兩種或更多種結晶形式之混合物。

在一些實施例中，個體未經治療。在一些實施例中，在初始療程開始之前至少30天內個體尚未接受任何抗憂鬱治療。在一些實施例中，在初始療程開始之前至少60天內個體尚未接受任何抗憂鬱治療。

本發明之另一態樣包括一種治療有需要之個體之重度憂鬱症(MDD)的方法，其包含： (i) 個體進行初始療程，其包含投與治療有效量之化合物 ( 1 )：

本發明之另一態樣包括一種治療有需要之個體之重度憂鬱症(MDD)的方法，其包含： (i) 個體進行初始療程，其包含投與治療有效量之化合物 ( 1 )的醫藥學上可接受之鹽：

在一些實施例中，化合物 ( 1 )呈結晶形式。在一些實施例中，結晶形式化合物 ( 1 )為PCT申請公開案第WO 2018/039378號中所揭示之任何結晶形式；前述申請案之全部內容以全文引用之方式併入本文中。

本發明之另一態樣包括一種治療有需要之個體之重度憂鬱症(MDD)的方法，其包含： (i) 個體進行初始療程，其包含投與約30 mg至約50 mg的化合物 ( 1 )：

本發明之另一態樣包括一種治療有需要之個體之重度憂鬱症(MDD)的方法，其包含： (i) 個體進行初始療程，其包含以等效於約30 mg至約50 mg游離鹼化合物之劑量投與化合物 ( 1 )的醫藥學上可接受之鹽：

本發明之另一態樣包括一種治療有需要之個體之重度憂鬱症(MDD)的方法，其包含： (i) 個體進行初始療程，其包含持續約14天一天一次投與約30 mg至約50 mg的化合物 ( 1 )：

本發明之另一態樣包括一種治療有需要之個體之重度憂鬱症(MDD)的方法，其包含： (i) 個體進行初始療程，其包含以等效於約30 mg至約50 mg游離鹼化合物之劑量持續約14天一天一次投與化合物 ( 1 )的醫藥學上可接受之鹽：

本發明之另一態樣包括一種治療有需要之個體之重度憂鬱症(MDD)的方法，其包含： (i) 個體進行初始療程，其包含投與約45 mg至約55 mg的化合物 ( 1 )：

本發明之另一態樣包括一種治療有需要之個體之重度憂鬱症(MDD)的方法，其包含： (i) 個體進行初始療程，其包含以等效於約45 mg至約55 mg游離鹼化合物之劑量投與化合物 ( 1 )的醫藥學上可接受之鹽：

本發明之另一態樣包括一種治療有需要之個體之重度憂鬱症(MDD)的方法，其包含： (i) 個體進行初始療程，其包含持續約14天一天一次投與約45 mg至約55 mg的化合物 ( 1 )：

本發明之另一態樣包括一種治療有需要之個體之重度憂鬱症(MDD)的方法，其包含： (i) 個體進行初始療程，其包含以等效於約45 mg至約55 mg游離鹼化合物之劑量持續約14天一天一次投與化合物 ( 1 )的醫藥學上可接受之鹽：

在一些實施例中，在夜間向個體投與化合物 ( 1 )或化合物 ( 1 )的醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，在不遲於患者入睡之前1小時向個體投與化合物 ( 1 )或化合物 ( 1 )的醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，在不遲於患者入睡之前15分鐘向個體投與化合物 ( 1 )或化合物 ( 1 )的醫藥學上可接受之鹽。

III. 醫藥組合物

本發明之另一個態樣提供用於本文所描述之方法中的一種醫藥組合物，其包含化合物 ( 1 )(亦稱為「活性成分」)及醫藥學上可接受之賦形劑。在另一態樣中，本發明提供用於本文所描述之方法中的一種醫藥組合物，其包含活性成分的醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之賦形劑。在某些實施例中，醫藥組合物包含有效量的活性成分或活性成分的醫藥學上可接受之鹽。在某些實施例中，醫藥組合物包含治療有效量的活性成分或活性成分的醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，化合物 ( 1 )之醫藥組合物為PCT申請公開案第WO 2022/020363號中所揭示之任何醫藥組合物；前述申請案之全部內容以全文引用之方式併入本文中。

本文所提供之醫藥組合物可藉由多種途徑投與，該等途徑包括但不限於經口(經腸)投與、非經腸(藉由注射)投與、直腸投與、經皮投與、皮內投與、鞘內投與、皮下(SC)投與、靜脈內(IV)投與、肌肉內(IM)投與及鼻內投與。在一些實施例中，醫藥組合物係經口投與。

可使用多種給藥方法進一步遞送本發明之醫藥組合物。例如，在某些實施例中，醫藥組合物可以推注(bolus)形式給出，例如以使血液中化合物之濃度提高至有效含量。推注劑量之置放(placement)視在整個身體中所要之活性成分的全身性含量而定，例如肌肉內或皮下推注劑量允許緩慢釋放活性成分，而直接遞送至靜脈(例如，經由IV滴)之推注允許快得多的遞送，其將血液中活性成分的濃度快速提高至有效含量。在其他實施例中，醫藥組合物可以連續輸注形式投與，例如藉由IV滴，以供維持個體之身體中活性成分的穩定濃度。此外，在仍又其他實施例中，醫藥組合物可首先以推注劑量投與，接著連續輸注。

用於經口投與之組合物可呈散裝液體溶液或懸浮液或散裝粉末形式。然而，組合物更通常以單位劑型呈現以便於精確給藥。術語「單位劑型」係指適合作為單位劑量用於人類個體及其他哺乳動物之物理離散單位，各單位含有經計算以產生所要治療作用的預定量的活性材料，與適合的醫藥賦形劑結合。典型的單位劑型包括液體組合物之預填充、預量測之安瓿或針筒，或就固體組合物而言的丸劑、錠劑、膠囊或其類似物。在此類組合物中，化合物通常為次要組分(約0.1至約50重量%，或較佳約1至約40重量%)，其餘部分為有助於形成所要給藥形式的各種媒劑或賦形劑及加工助劑。

用於可經口投與、可注射或可局部投與之組合物之上文所描述的組分僅為代表性的。其他材料以及加工技術及其類似物闡述於 Remington ' s Pharmaceutical Sciences,第17版, 1985, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania之第8部分中，其以引用之方式併入本文中。

本發明之組合物亦可以持續釋放形式或自持續釋放藥物遞送系統投與。代表性持續釋放材料的描述可見於 Remington ' s Pharmaceutical Sciences中。

儘管本文所提供之醫藥組合物的描述主要針對適用於向人類投與的醫藥組合物，但熟習此項技術者將理解，此類組合物一般適用於向所有類別之動物投與。充分理解，為使組合物適用於向各種動物投與，對適用於向人類投與的醫藥組合物進行修改，且一般獸醫藥理學家可僅用一般實驗來設計及/或進行此類修改。調配及/或製造醫藥組合物中之通用考慮因素可見於例如Remington: The Science and Practice of Pharmacy第21版, Lippincott Williams & Wilkins, 2005中。

在另一態樣中，本發明包括一種治療有需要之個體之重度憂鬱症的方法，該方法包含使用間歇性給藥方案向個體投與包含45 mg至55 mg化合物 ( 1 )之每日劑量以治療個體之重度憂鬱症。

在此態樣之一個實施例中，間歇性給藥方案之持續時間為約2至約8週。在另一實施例中，間歇性給藥方案之持續時間為約2至約6週。在另一實施例中，間歇性給藥方案之持續時間為約2至約4週。在另一實施例中，間歇性給藥方案之持續時間為約2週或14天。在又另一實施例中，間歇性給藥方案之持續時間為2週。

在一個實施例中，個體展現對間歇性給藥方案之反應，其中反應由HAM-D評分相對於基線減少大於或等於約50%來指示。在一個實施例中，評估個體之憂鬱症狀之復發或再現。

在一些實施例中，該方法包含複數個間歇性給藥方案。在一個實施例中，間歇性給藥方案間隔至少8週時間間隔。在另一實施例中，每日劑量包含45 mg至55 mg化合物 ( 1 )。在另一實施例中，每日劑量包含48 mg至52 mg化合物 ( 1 )。在另一實施例中，每日劑量包含50 mg化合物 ( 1 )。

在一個實施例中，在晚間向個體投與每日劑量。在另一實施例中，在攝入食物的同時或在攝入食物之後立即向個體投與每日劑量。

在另一態樣中，本發明包括一種治療有需要之個體之重度憂鬱症的方法，該方法包含以下步驟： (i) 向個體持續約兩週每天一次投與包含45 mg至55 mg化合物 ( 1 )的每日劑量；及 (ii) 回應於憂鬱症狀之復發，向個體持續約兩週每天一次再投與包含45 mg至55 mg化合物 ( 1 )的每日劑量，其限制條件為在向個體投與化合物 ( 1 )與向個體再投與化合物 ( 1 )之間存在至少8週時間間隔。

在此態樣之一個實施例中，向個體持續2週再投與化合物 ( 1 )。在另一實施例中，在向個體投與化合物 ( 1 )與向個體再投與化合物 ( 1 )之間的時間間隔為8週。在另一實施例中，重度憂鬱症為中度的重度憂鬱症。在另一其他實施例中，重度憂鬱症為嚴重的重度憂鬱症。在一個實施例中，個體已經約1年時段經歷重度憂鬱發作。在另一實施例中，個體在約18歲與約75歲之間。在另一實施例中，個體在約18歲與約65歲之間。在一個實施例中，每日劑量包含48 mg至52 mg化合物 ( 1 )。在另一實施例中，每日劑量包含50 mg化合物 ( 1 )。在另一實施例中，在晚間向個體投與每日劑量。在另一實施例中，在攝入食物的同時或在攝入食物之後立即向個體投與每日劑量。在一個實施例中，包含化合物 ( 1 )之每日劑量呈膠囊形式。在一個實施例中，該方法進一步包含向個體投與第二治療劑。

在另一態樣中，本發明包括一種使用套組治療有需要之個體之重度憂鬱症的方法，該套組包含：複數個個別劑量單位，其各自包含45 mg至55 mg化合物 ( 1 )，及指令集，其中該指令集描述一種用於使用間歇性給藥方案向個體投與劑量單位的方法。

在另一態樣中，本發明包括一種使用套組治療有需要之個體之重度憂鬱症的方法，該套組包含：複數個個別劑量單位，其各自包含30 mg至50 mg化合物 ( 1 )，及指令集，其中該指令集描述一種用於使用間歇性給藥方案向個體投與劑量單位的方法。

在此等態樣之實施例中，間歇性給藥方案之持續時間為約2至約8週。在一個實施例中，間歇性給藥方案之持續時間為約2至約6週。在另一實施例中，間歇性給藥方案之持續時間為約2至約4週。在另一實施例中，間歇性給藥方案之持續時間為約2週。在又另一實施例中，間歇性給藥方案之持續時間為2週。在一個實施例中，個體已診斷患有重度憂鬱症。在另一實施例中，重度憂鬱症為中度的重度憂鬱症。在另一其他實施例中，重度憂鬱症為嚴重的重度憂鬱症。在一個實施例中，各劑量單位包含45 mg至55 mg化合物 ( 1 )。在一個實施例中，各劑量單位包含48 mg至52 mg化合物 ( 1 )。在另一實施例中，各劑量單位包含50 mg化合物 ( 1 )。在另一實施例中，各劑量單位包含40 mg化合物 ( 1 )。在一個實施例中，由指令集描述之方法包括在晚間投與劑量單位的指令。在另一實施例中，由指令集描述之方法包括與攝入食物同時或緊接在攝入食物之後投與劑量單位的指令。

在另一態樣中，本發明包括套組，該套組包含各自包含45 mg至55 mg化合物 (1)的複數個劑量；及指令集，該指令集描述用於治療重度憂鬱症之使用間歇性給藥方案投與劑量的方法。在此態樣之一個實施例中，劑量為化合物 (1)之個別劑量單位。在另一實施例中，個別劑量單位包含48 mg至52 mg化合物 (1)。在又另一實施例中，個別劑量單位包含50 mg化合物 (1)。在一個實施例中，間歇性給藥方案之持續時間為約2至約8週。在另一實施例中，間歇性給藥方案之持續時間為約2至約6週。在另一實施例中，間歇性給藥方案之持續時間為約2至約4週。在又另一實施例中，間歇性給藥方案之持續時間為約2週或14天。在又另一實施例中，間歇性給藥方案之持續時間為2週。在一個實施例中，重度憂鬱症為中度的重度憂鬱症。在另一實施例中，重度憂鬱症為嚴重的重度憂鬱症。在一個實施例中，指令集印刷於適合材料上。在另一實施例中，個別劑量單位為膠囊或錠劑。在另一實施例中，個別劑量單位為膠囊。在一些實施例中，個別劑量單位為尺寸1、2、3或4之膠囊。在一個實施例中，膠囊為尺寸1膠囊。

在另一態樣中，本發明包括套組，該套組包含各自包含30 mg至50 mg化合物 (1)的複數個劑量；及指令集，該指令集描述用於治療重度憂鬱症之使用間歇性給藥方案投與劑量的方法。在此態樣之一個實施例中，劑量為化合物 (1)之個別劑量單位。在另一實施例中，個別劑量單位包含45 mg至55 mg化合物 (1)。在另一實施例中，個別劑量單位包含48 mg至52 mg化合物 (1)。在又另一實施例中，個別劑量單位包含50 mg化合物 (1)。在又另一實施例中，個別劑量單位包含40 mg化合物 (1)。在一個實施例中，間歇性給藥方案之持續時間為約2至約8週。在另一實施例中，間歇性給藥方案之持續時間為約2至約6週。在另一實施例中，間歇性給藥方案之持續時間為約2至約4週。在又另一實施例中，間歇性給藥方案之持續時間為約2週或14天。在又另一實施例中，間歇性給藥方案之持續時間為2週。在一個實施例中，重度憂鬱症為中度的重度憂鬱症。在另一實施例中，重度憂鬱症為嚴重的重度憂鬱症。在一個實施例中，指令集印刷於適合材料上。在另一實施例中，個別劑量單位為膠囊或錠劑。在另一實施例中，個別劑量單位為膠囊。在一些實施例中，個別劑量單位為尺寸1、2、3或4之膠囊。在一個實施例中，膠囊為尺寸1膠囊。

在一些實施例中，該方法改善個體之認知功能。在一些實施例中，該方法在完成間歇性給藥方案之後改善個體之認知功能。在一些實施例中，該方法在個體中不提供認知障礙。

在另一態樣中，本發明包括一種治療有需要之個體之重度憂鬱症的方法，該方法包含以下步驟： (i) 個體進行初始投與周期，其中初始投與周期基本上由以下組成：給藥期，其包含向個體持續兩週之時段每天一次投與包含約30 mg或約50 mg化合物 (1)之每日劑量：

化合物 (1)接著為非給藥期，其包含至少8週之時段，其中不向個體投與化合物 (1)；及 (ii) 個體進行0、1、2、3或4個後續投與周期，其中各後續投與周期基本上由以下組成：給藥期，其包含向個體持續兩週之時段每天一次投與包含約30 mg或約50 mg化合物 (1)之每日劑量，接著為非給藥期，其包含至少8週之時段，其中不向個體投與化合物 (1)。

在此態樣之一個實施例中，初始投與周期及所有後續投與周期的總時間不超過一年。在另一實施例中，一年內存在不超過四個後續投與周期。在一些實施例中，在向個體投與化合物 (1)與向個體再投與化合物 (1)之間存在8週時間間隔。向已接受初始投與周期之個體投與一或多個後續投與周期可互換地稱為化合物 (1)的再投與，且亦可互換地稱為再治療。在一個實施例中，進行各後續投與周期以回應在先前投與周期之非給藥期之後憂鬱症狀的復發。在另一實施例中，需要後續投與周期之憂鬱症狀的復發係藉由使用漢密爾頓憂鬱症評定量表(HAM-D)、蒙哥馬利-艾森貝格憂鬱症評定量表(MADRS)、患者健康調查表(PHQ-9)或其組合評估個體來確定。在另一實施例中，需要後續投與周期之憂鬱症狀的復發係藉由≥20之HAM-D評分確定。在另一實施例中，需要後續投與周期之憂鬱症狀的復發進一步係藉由≥10之PHQ-9評分確定。在又另一實施例中，需要後續投與周期之憂鬱症狀的復發進一步藉由≥28之MADRS評分確定。在一個實施例中，非給藥期至少為10週，且個體進行不超過3個後續投與周期。在另一實施例中，非給藥期至少為12週，且個體進行不超過2個後續投與周期。在另一實施例中，非給藥期至少為16週，且個體進行不超過1個後續投與周期。在另一實施例中，非給藥期至少為24週，且個體不進行後續投與周期。在一些實施例中，憂鬱症狀不復發。在一些實施例中，初始投與周期包含30 mg化合物 (1)之每日劑量。在另一實施例中，每一個後續投與周期包含30 mg化合物 (1)之每日劑量。在另一實施例中，一或多個後續投與周期包含50 mg化合物 (1)之每日劑量，且其餘後續投與周期包含30 mg化合物 (1)之每日劑量。在另一實施例中，每一個後續投與周期包含50 mg化合物 (1)之每日劑量。在一些實施例中，初始投與周期包含50 mg化合物 (1)之每日劑量。在另一實施例中，每一個後續投與周期包含50 mg化合物 (1)之每日劑量。在另一實施例中，一或多個後續投與周期包含30 mg化合物 (1)之每日劑量，且其餘後續投與周期包含50 mg化合物 (1)之每日劑量。在另一實施例中，每一個後續投與周期包含30 mg化合物 (1)之每日劑量。在一個實施例中，個體未經用於治療憂鬱症之任何形式的藥劑治療。在另一實施例中，個體係初級未經治療。在另一實施例中，個體係次級未經治療。在一個實施例中，個體當前正服用或最近服用抗憂鬱藥品。在另一個實施例中，在初始投與期開始之前，個體服用穩定劑量之抗憂鬱藥品至少60天。在一個實施例中，重度憂鬱症為中度的重度憂鬱症。在另一實施例中，重度憂鬱症為嚴重的重度憂鬱症。在一個實施例中，個體已經在約1年時段中經歷重度憂鬱發作。在一個實施例中，個體在約18歲與約75歲之間。在另一實施例中，個體在約18歲與約65歲之間。在一個實施例中，在晚間向個體投與化合物 (1)之每日劑量。在另一實施例中，在攝入食物的同時或在攝入食物之後立即向個體投與每日劑量。在一個實施例中，包含化合物 (1)之每日劑量呈膠囊形式。在另一實施例中，該方法進一步包含向個體投與第二治療劑。實例

實例 1 . 對於在患有重度憂鬱症之成年個體中用化合物 (1) 再治療之安全性、耐受性及需求的 3 期開放標籤之為期 1 年的研究 .

縮寫	定義或描述
AE	不良事件
CGI-I	臨床總體印象-改善
CGI-S	臨床總體印象-嚴重度
C1	第1周期
CI	信賴區間
C-SSRS	哥倫比亞自殺嚴重程度評定量表(Columbia Suicide Severity Rating Scale)
ECG	心電描記法
FAS	全分析集
HAM-D	漢密爾頓憂鬱症評定量表
HAM-A	漢密爾頓焦慮評定量表(Hamilton Anxiety Rating Scale)
HSV	單純疱疹病毒
ICF	知情同意書
LS平均值	最小均方值
MADRS	蒙哥馬利-艾森貝格憂鬱症評定量表
MDD	重度憂鬱症
MedDRA	監管活動醫學詞典(Medical Dictionary for Regulatory Activities)
MMRM	重複量測的混合效應模型(Mixed effect Model Repeat Measurement)
PT	首選語(Preferred term)
SAE	嚴重不良事件
SE	標準誤差
SOC	系統器官分類
TEAE	治療引發之不良事件(Treatment emergent adverse event)

主要目標：在1年時段內確定在當前經歷重度憂鬱發作(MDE)之患有重度憂鬱症(MDD)的成人中用化合物 (1)初始治療及再治療的安全性及耐受性。

次要目標：在1年時段內評估在當前經歷MDE之患有MDD的成人中在初始治療之後對用化合物 (1)進行再治療的需求，及在1年時段內評估在當前經歷MDE之患有MDD的成人中在初始2週治療期之後對化合物 (1)初始治療及再治療的反應。

主要終點：如藉由不良事件/嚴重不良事件之發生率及嚴重程度；臨床實驗室量測值、生命徵象及心電圖(ECG)相對於基線之變化；及使用哥倫比亞自殺嚴重程度評定量表(C-SSRS)之自殺念頭及行為，經1年評估用化合物 (1)進行初始治療及用化合物 (1)進行再治療的安全性及耐受性。

次要終點：對用化合物 (1)進行再治療之需求，如藉由以下評估：至第一次再治療的時間(卡普蘭-邁耶(Kaplan-Meier)曲線)、達成再治療要求的個體數目、各個體之再治療周期次數、對初始治療及/或再治療的反應，該反應如藉由以下評估：在各14天治療(初始及/或再治療)期結束時17項漢密爾頓憂鬱症評定量表(HAM-D)總評分相對於基線的變化；各14天治療(初始及/或再治療)期結束時的HAM-D反應，定義為HAM-D評分相對於基線降低≥50%；各14天治療(初始及/或再治療)期結束時的HAM-D緩解，定義為HAM-D總評分≤7；在各14天治療(初始及/或再治療)期結束時的臨床總體印象-改善(CGI-I)反應，定義為「有許多改善(much improved)」或「有極大改善(very much improved)」；在各14天治療(初始及/或再治療)期結束時臨床總體印象-嚴重度(CGI-S)評分相對於基線的變化。

研究群體：個體為18至75歲，診斷患有重度憂鬱症(MDD)，且在篩檢時及第1天(在給藥前) MADRS總評分≥28且HAM-D總評分為≥20。

治療群組：30 mg及50 mg劑量群組藉由入選時間分開。該研究包含兩個組：一個組係以化合物 (1)30 mg作為起始劑量(30 mg組；n=725)，初始組係以化合物 (1)50 mg作為起始劑量(50 mg組；n=199)。接受化合物 (1)30 mg之患者可將劑量減少至20 mg且接受化合物 (1)50 mg之患者可將劑量減少至40 mg (基於耐受性)。在所有組中，化合物 (1)由患者持續14天以口服療法形式每晚一次與食物一起自投與。 研究設計

研究具有至多28天篩檢期、14天治療期及至多1年隨訪期。圖1為研究之概述。

篩檢期一開始為篩檢問診時的知情同意書(ICF)簽名；ICF必須在開始任何篩檢活動之前進行簽名。MDD之診斷必須由合格保健專家根據精神病症診斷與統計手冊，第5版(DSM-5)結構化臨床晤談，臨床試驗版(SCID-5-CT)進行。個體將在篩檢問診時經歷初步篩檢程序以確定合格性，包括完成MADRS、HAM-D及CGI-S。

允許抗憂鬱劑，其限制條件為個體在第1天之前服用穩定劑量至少60天，且同意直到隨訪期(第42天)繼續服用穩定劑量。在篩檢與完成第42天評估之間，不允許起始可潛在地對功效或安全性終點產生影響之新抗憂鬱劑或任何其他藥品。

向符合條件的個體提供化合物 (1)，以晚上在家中在用餐時服用。允許在第15天展示HAM-D總評分降低至少50%的個體，亦即治療周期1的反應者繼續研究；其他個體在14天隨訪(第28天)之後中止。

每兩週經由PHQ-9評估遠端監測繼續觀測期之個體。若PHQ-9分數在任何評估下＞=10，則將PHQ-9評估換至每週進行，直至分數下降至低於10或個體在後續周期中進行化合物 (1)給藥，以更早者為準。個體應在PHQ-9評分＞=10之一週內回到研究地點進行HAM-D評估；若HAM-D總評分＞=20且自化合物 (1)之最後一次給藥已過去至少56天，則開始化合物 (1)之另一給藥周期。若未滿足此等準則中之任一者，則個體不能在彼時間用化合物 (1)治療。在未觸發PHQ-9 ＞=10的情況下，個體應每8週進行一次臨床問診。個體一年內可具有至多5個治療周期。圖2為研究之合格準則的描述。

圖3為給藥組之流程圖。

在引入50 mg時，在過去的周期中用30 mg治療的個體在下一治療周期中轉換至50 mg。

若個體之安全性及/或耐受性需要，則在任何治療周期中允許30 mg至20 mg或50 mg至40 mg的劑量減少。此外，若個體在任何周期中劑量自50 mg降低至40 mg，則對於下一治療周期，研究者為個體選擇50 mg或40 mg的起始劑量。劑量自30 mg減少至20 mg的個體在下一治療周期中仍以30 mg開始。

可根據方案中提出之特定規則在治療周期之間修改抗憂鬱劑使用。

關鍵納入準則：女性及男性患者，其年齡為18至75歲，診斷患有MDD，症狀呈現≥4週，且在篩檢及第1天(給藥之前)時HAM-D17總評分≥20且MADRS總評分≥28。服用抗憂鬱劑之患者必須已在第1天之前服用相同劑量之此等藥品持續≥60天，且意欲在第一治療周期中繼續。

關鍵排除準則：活動性精神病(Active psychosis)、與MDD之當前發作有關的嘗試自殺或處於自殺風險下、躁鬱症之病史、精神分裂症及/或分裂情感性精神障礙，或耐治療性憂鬱症，其定義為在當前MDE內，儘管用足夠劑量的來自2個不同類別的抗憂鬱劑(不包括抗精神病劑)進行治療，但持續至少4週治療的持續憂鬱症狀。

樣品大小確定：樣品大小不基於正式樣品大小計算。選擇900名個體之樣品大小以便使至少450名個體完成24週研究且至少150名個體完成56週。

關於個體所接受之不同劑量的組定義如下：

50 mg 組：此組包括用50 mg起始治療且僅接受50 mg再治療的個體。

30 mg 組：此組包括用30 mg起始治療，不管其在再治療中接受之劑量的個體。

低劑量組 ：此組包括用30 mg起始治療且僅接受30 mg再治療的個體。

劑量轉換組 ：此組包括接受30 mg初始治療且用50 mg進行至少一個後續再治療的個體。

研究期 X ：在第X周期中之化合物 (1)之第一劑量的日期開始，且直至下一周期之第一劑量之前一天。在一些實施例中，X為1至5之任何數值。

治療期 X ：在第X周期中之化合物 (1)之第一劑量的日期開始，且直至第X周期中之最後一次劑量之後一天。在一些實施例中，X為1至5之任何數值。

治療周期 X ：在第X周期中之化合物 (1)之第一劑量的日期開始，且直至第X周期中之最後一次劑量之後14天。治療周期可表示為C1至C5。

觀測期 X：在治療周期X結束之後一天開始，且直至下一治療周期開始之前一天。在一些實施例中，X為1至5之任何數值。

使用前述內容，對於研究期1，30 mg組與低劑量組及劑量轉換組之組合群組基本上相同。在30 mg組中725名個體給藥(在低劑量組中n=645且在劑量轉換組中n=80)，且在50 mg組中199名個體給藥。30 mg組完成一年隨訪期。

分析集：安全集定義為投與研究藥物之所有個體。階段特異性安全集包括安全集中之在對應治療周期中經投與研究藥物的個體。全分析集(FAS)定義為在治療周期1中在第15天具有HAM-D反應，且若存在研究中斷，其日期在治療周期1結束後的安全集中之所有個體。(治療周期X反應者係其治療周期X之第15天HAM-D總評分顯示相對於基線至少50%減少的安全集個體。若治療周期X之第15天HAM-D總評分缺失，則個體視為無反應者。)

劑量轉換組定義為在治療周期1第1天接受30 mg且在後續再治療周期中在第1天接受50 mg的安全集中之所有個體。

統計分析

除了所有組一起作為化合物 (1)整體組呈現以外，儘可能分開地呈現所有組的資料。對於劑量轉換組，資料按照研究期、按照在特定階段中每劑量分配所接受之治療周期X第1天劑量，且針對化合物 (1)整體(無關於所接受之劑量)呈現。所有展示均基於所接受之治療呈現，而不考慮計劃之治療。

已提供個體之部署，包括在各周期中給藥之個體數目及在恰好X數目個治療周期中給藥之個體數目。已提供關於治療周期1中給藥之個體(安全集)治療周期1之HAM-D總評分、HAM-D反應及緩解的描述性統計資料。HAM-D總評分之分析的其餘部分使用在各治療周期中給藥個體之FAS。基於分別各研究期及各劑量組之重複量測的混合效應模型(MMRM)，提供各研究期之HAM-D總評分相對於基線之LS平均變化的線圖；該模型將包括作為說明性變數的各別階段特異性基線評分、基線處之抗憂鬱劑使用(是或否)、評估時間點。提供按照各周期中之第一劑量的劑量轉換組之HAM-D概述。此外，提供針對當前及過去治療周期，在第X周期中給藥之個體的HAM-D總評分概述。提供在當前周期中為無反應者之個體過去周期的第15天反應。提供按照研究期之HAM-D反應及緩解的條形圖。

對於安全性分析，適當時除了劑量轉換組以外，亦使用階段特異性安全集。治療期定義為研究期之第一次給藥直至最後一次給藥日期+1天。治療周期定義為研究期之第一次給藥日期直至最後一次給藥日期之後14天。已按照劑量組針對以下分析不良事件：

1.治療引發之不良事件的概述，包括具有TEAE、治療周期週期、治療期、治療後階段之TEAE、藉由最大嚴重程度描述之TEAE、使得研究藥物中斷或減少劑量之TEAE、整體以及按照研究期之嚴重TEAE之個體的數目及百分比。

2.藉由SOC及PT描述的治療周期時段AE-按照研究期，及按照使用劑量轉換組之研究期的第一劑量。

3.藉由SOC/PT及最大嚴重程度描述的治療周期時段AE-按照研究期，及按照使用劑量轉換組之研究期的第一劑量。

4.藉由SOC/PT描述的使得研究藥物撤藥之TEAE。

5.藉由SOC/PT描述的使得減少研究藥物劑量之TEAE。

6. 藉由SOC/PT描述的治療周期時段嚴重TEAE-按照研究期，及按照使用劑量轉換組之研究期的第一劑量。

實例 2 . 實例 1 之結果 - 頂線 (Topline) 結果 .

此實例2中使用之資料為具有截止日期之資料，該日期為以30 mg劑量開始研究之最後一名個體的研究完成日期。50 mg組中之所有個體至此截止日期完成了28天的治療周期1，但一些個體在研究中的時間不夠長，不足以符合任何再治療條件。至此資料截止日期，僅1名50 mg組個體已經在治療周期3 (包括初始周期)中給藥。

圖4A及圖4B中的圖式提供個體流程之概述。

結果

主要終點 - 安全性

已報導在劑量組中治療引發之不良事件(TEAE)之類似個體比例：50 mg組：62.8% (125/199)；30 mg組：68.0% (493/725)；低劑量組：67.6% (436/645)；劑量轉換組：71.3% (57/80)

在任何劑量組中超過5%個體中出現的TEAE提供於下表中。

表 1 . 在超過 5% 個體中出現的 TEAE

	50mg 組 (N=199)	低劑量組 (N=645)	劑量轉換組 (N=80)
頭痛	20 (10.1%)	90 (14.0%)	13 (16.3%)
嗜睡	29 (14.6%)	76 (11.8%)	10 (12.5%)
眩暈	30 (15.1%)	47 (7.3%)	7 (8.8%)
鎮靜	18 (9.0%)	29 (4.5%)	11 (13.8%)
腹瀉	4 (2.0%)	43 (6.7%)	11 (13.8%)
口乾	7 (3.5%)	40 (6.2%)	3 (3.8%)
噁心	11 (5.5%)	25 (3.9%)	3 (3.8%)
上呼吸道感染	1 (0.5%)	52 (8.1%)	5 (6.3%)
失眠	10 (5.0%)	31 (4.8%)	5 (6.3%)
背痛	0	18 (2.8%)	5 (6.3%)
關節痛	1 (0.5%)	14 (2.2%)	5 (6.3%)
疲乏	5 (2.5%)	27 (4.2%)	8 (10.0%)

迄今為止接受化合物 (1)50 mg之個體的整體安全性觀測結果與30 mg觀測到的安全性發現相當，且兩個劑量均未偏離化合物 (1)之已知安全性概況。

所有劑量組中大部分TEAE為輕度至中度的，所有劑量組中的發生率類似。

表 2 . 所有劑量組中之 TEAE 嚴重程度

		30 mg 組
	50 mg 組 (N=199)	低劑量組 (N=645)	劑量轉換組 (N=80)	30 mg 組 (N=725)
輕度	45 (22.6%)	187 (29.0%)	13 (16.3%)	200 (27.6%)
中度	65 (32.7%)	212 (32.9%)	36 (45.0%)	248 (34.2%)
重度	15 (7.5%)	37 (5.7%)	8 (10.0%)	45 (6.2%)

報導使得研究藥物中斷之TEAE之個體的百分比在50 mg組中為6.5% (13/199)，在低劑量組中為2.8% (18/645)及在劑量轉換組中為1.3% (1/80)。

報導使得自研究退出之TEAE之個體的百分比在50 mg組中為7.0% (14/199)、在低劑量組中為4.8% (31/645)及在劑量轉換組中為1.3% (1/80)。

報導使得減少劑量之TEAE之個體的百分比在50 mg組中為：17.1% (34/199)，第1周期中除2名以外全部，第2周期中2/26。在低劑量組中：整體5.0% (32/645)：分別為第1周期3.4% (22/645)，第2周期4.4% (9/206)，第3周期2.3% (2/86)，第4周期0 (0/43)及第5周期10% (2/20)。在劑量轉換組中：整體15.0% (12/80)：30 mg時，在第1周期及第2周期中各自為2.5% (3/80)；當轉換至50 mg時，在第3周期中為4.2% (3/71)，在第4周期中為3.8% (2/53)，在第5周期中為17.4% (4/23)。嗜睡、眩暈、鎮靜及頭痛為使得減少劑量之最常見的AE。

次要終點 - 功效

表 3 . 第 15 天 HAM-D 總評分的變化 ( 安全集 )

	所有安全集 *	基線 HAM-D ＞=24	基線 HAM-D ＞=26
	50mg組(N=199)	30mg組(N=725)	50mg組(N=127)	30mg組(N=458)	50mg組(N=85)	30mg組(N=327)
第15天之n	185	687	118	433	80	308
平均值± SD CFB	-16.0 ± 6.04	-15.2 ± 7.07	-17.4 ± 6.05	-16.9 ± 7.34	-18.2 ± 5.89	-17.6 ± 7.77
平均值± SD % CFB	- 63.6 ± 22.70	- 60.0 ± 25.61	- 64.1 ± 21.73	- 60.9 ± 25.50	- 64.3 ± 20.17	- 60.6 ± 26.28
反應	149 (80.5%)	505 (73.5%)	94 (79.7%)	319 (73.7%)	64 (80.0%)	220 (71.4%)
緩解	80 (43.2%)	276 (40.2%)	44 (37.3%)	164 (37.9%)	27 (33.8%)	113 (36.7%)

*所有入選(HAM-D＞=20，MADRS＞=28)且給藥的個體

在第15天，對於30 mg組，相對於基線的平均變化為-15.2 ± 7.1 (n=687)；505名(73.5%)患者達成反應且276名(40.2%)達成緩解(HAM-D ≤7)。初始療程的第15天，在50 mg組中，平均HAM-D相對於基線的變化為-16 ± 6.0；149/185 (80.5%)達成反應且80/185 (43.2%)達成緩解。HAM-D總評分隨時間推移之變化-研究期1 (安全集)示於圖5中。初始HAM-D反應及緩解分別示於圖6A及圖6B中。

表4顯示安全集中再治療的概述。

表 4 . 再治療之概述 ( 安全集 )

	50mg 組 (N=199)	30mg 組 (N=725)	低劑量 (N=645)
作為反應者完成C1的個體數目(FAS)	146	489	409
符合(Eligible)在至少一個額外周期中再治療[1]	122	472	392
適合(Qualified)在至少1個額外周期中再治療[2，3]	36 (29.5%)	305 (64.6%)	225 (57.4%)
在至少1個再治療周期中給藥[3]	26 (21.3%)	279 (59.1%)	199 0.8%)

[1] 符合再治療意謂個體完成治療周期1且在最後一次給藥日期之後的56天內未中斷研究。 [2] 適合再治療意謂個體符合再治療條件且在再治療之前具有＞=20之HAM-D總評分。 [3] 百分比使用符合再治療之個體數目作為分母。

表 5 . 按照 再治療周期之個體數目 (%)

		30mg 組
	50mg 組 (N=146)	低劑量 (N=409)	劑量轉換 (N=80)	30mg 組 (N=489)
無再治療(第1周期)	120 (82.2%)	210 (51.3%)	0	210 (42.9%)
僅1次再治療(第2周期)	25 (17.1%)	116 (28.4%)	9 (11.3%)	125 (25.6%)
僅2次再治療(第3周期)	1 (0.7%)	40 (9.8%)	18 (22.5%)	58 (11.9%)
僅3次再治療(第4周期)	NA	23 (5.6%)	30 (37.5%)	53 (10.8%)
僅4次再治療(第5周期)	NA	20 (4.9%)	23 (28.8%)	43 (8.8%)

如表5中所示，在30 mg組中大部分患者(68.5%)在12個月隨訪期中僅接受1或2次化合物 (1)治療。

每名個體在1年隨訪期中之再治療的平均(範圍)數目對於低劑量組為0.8 (0至4)，對於劑量轉換組為2.8 (1至4)。總共，在30 mg組中，再治療之平均數目為1.2 (0至4)。在有及沒有預先存在的抗憂鬱療法之情況下，再治療率類似。在此報導時，50 mg組中沒有個體研究超過6個月，其中大部分(n=114)隨訪期少於3個月，且僅1名個體接受超過一次再治療。

表 6 . 再治療之間的時滯 ( 天數 )

		在各周期給藥之個體數目	平均值 (SD)	中值	範圍 ( 最小值 - 最大值 )
第2周期	50mg	26	70.5 (18.52)	62.5	58 - 122
	低劑量	199	99.5 (52.15)	78	58 - 297
第3周期	50mg	1	58 (NA)	58	58 - 58
	低劑量	83	87.2 (34.97)	72	52 - 217
第4周期	50mg	NA	NA	NA	NA
	低劑量	43	72.1 (17.67)	65	57 - 113
第5周期	50mg	NA	NA	NA	NA
	低劑量	20	63.2 (7.42)	60.5	58 - 86

按照先前治療周期中基線處的抗憂鬱劑使用之再治療之間的時滯(天數)示於表7中。抗憂鬱劑使用未在再治療之間的時間長度中產生太大差異。

表7 . 在先前周期中基線處的抗憂鬱劑使用 ( 低劑量組 )

在第X 周期中給藥，N=	在第X -1 周期之基線處的ATD 使用=
是	否
N	平均值 (SD)	N	平均值 (SD)
第2周期，N=199	75	103.3 (56.26)	124	97.2 (49.59)
第3周期，N=83	38	85.9 (32.14)	45	88.4 (37.52)
第4周期，N=43	20	71.1 (17.21)	23	73.0 (18.40)
第5周期，N=20	10	64.5 (10.09)	10	61.9 (3.28)

低劑量組中按照治療周期的反應率如下：治療周期2：59.3% (118/199)總反應率。治療周期3：57.8% (48/83)總反應率，其中75% (36/48)個體在治療周期2中為反應者且在治療周期3中仍為反應者。25% (12/483)為對再治療有反應之在治療周期2中之無反應者。治療周期4：51.2% (22/43)總反應率，其中81.8% (18/22)個體在治療周期3中為反應者，63.6% (14/22)個體在治療周期2中為反應者，且在治療周期4中仍為反應者。18.2% (4/22)個體在治療周期3中為無反應者，且36.4% (8/22)在治療周期2中為無反應者，且在治療周期4中對再治療有反應。治療周期5：50.0% (10/20)總反應率，其中個體中之90% (9/10)在治療周期4中、80% (8/10)在治療周期3中且70% (7/10)在治療周期2中為反應者，且在治療周期5中仍為反應者。分別1% (1/10)、20.0% (2/10)及30% (3/10)的個體在治療周期4、治療周期3及治療周期2中為無反應者，且在治療周期5中對再治療有反應。

圖7提供僅低劑量組之按照治療周期的第15天HAM-D反應/無反應的條形圖(FAS)。內部條形代表先前周期中反應者的百分比。

圖8提供按照階段特異性基線的抗憂鬱劑使用(是/否)的各治療周期中第15天之HAM-D總評分相對於階段特異性基線之變化-低劑量組(治療周期1：安全集，治療周期C2-5：FAS)的盒狀圖。

實例 3 . 實例 1 之結果 - 全結果集 .

個體部署

此實例3中使用之資料為來自實例1研究之資料，其中截止日期為以30 mg劑量開始研究之最後一名個體的研究完成日期。此實例呈現來自實例2之額外結果。

在治療周期1 (C1)中用化合物 (1)治療總共924名個體，其中在30 mg組中治療725名個體(低劑量組中645名個體及劑量轉換組中80名個體)，且在50 mg組中治療199名個體。

在最初用30 mg治療之725名個體中，202名(31.3%)個體提前退出或在治療周期1期間退出研究。在202名個體中，146名(72.3%)由於在第15天HAM-D不符合50%減少而中斷研究。523名(72.1%)個體完成治療周期1。

如表8中所示，在最初用30 mg治療的725名個體中，413名(57%)個體在一年完成之前提前自30 mg組的研究退出。在此等413名個體中，173名(41.9%)由於不符合治療周期1之反應者準則而退出。此等173名個體中之146名遵循方案在治療周期1內中斷，另外27名個體在治療周期1完成之後由於在治療周期1中為無反應者而中斷研究，總計173名。

在最初用30 mg治療之725名個體中，725名個體中之489名(67.4%)個體，即低劑量組中的409名個體及劑量轉換組中的80名個體，在治療周期1中為反應者且完成治療周期1，因此在FAS中。

在劑量轉換組中的80名個體中，10名個體在治療周期2中轉換至50 mg，21名在治療周期3中轉換，38名在治療周期4中轉換，及11名在治療周期5中轉換。在治療周期3中轉換至50 mg的個體中有兩名個體以40 mg之降低劑量開始治療周期4。此組中之四名個體在其轉換為50 mg之周期中退出研究：1名在治療周期2期間中斷研究治療且由於醫師決定而退出；1名在治療周期5期間中斷治療，且由於不良事件而退出；1名在治療周期4期間撤回同意，且一名個體在完成治療周期5之後，由於時程衝突而不能完成研究結束問診而退出。

在50 mg組中給藥之199名個體中，直至資料截止日期，64名(32.2%)個體自研究退出。在自研究退出之64名個體中，35名(54.7%)由於不符合第15天HAM-D之50%減少而退出且14名(21.9%)因不良事件而退出。在最初用50 mg治療之199名個體中，146名(73.4%)計於FAS (治療周期1之反應者且在治療周期1中不中斷研究)中。

表 8 . 部署 - 治療周期 1

	低劑量組 (n=645)	50 mg 組 (n=199)
給藥- n	645	199
退出(治療周期1)	202 (31.3%)	48 (24.1%)
因無反應退出*	146 (22.6%)	31 (15.6%)
不良事件	15 (2.3%)	11 (5.5%)
失訪	15 (2.3%)	2 (1%)
個體退出	13 (2%)	3 (1.5%)
非順應性	3 (0.5%)	1 (0.5%)
方案偏離	4 (0.6%)	-
醫師決定	3 (0.5%)	-
其他	2 (0.3%)	-
發起人決定	1 (0.2%)

人口統計資料及基線特徵

進入研究之個體的人口統計資料及基線特徵在30 mg組與50 mg組之間係良好平衡的。總體而言，約68%為女性，81%為白人且平均年齡為45歲(SD：14.13歲)。約42%個體在基線處使用抗憂鬱劑。82%個體之基線HAMD ≥22。

表 9 . 人口統計資料及基線特徵 ( 安全集 )

	50mg 組 (N=199)	30mg 組 (N=725)
年齡(歲)，平均值(SD)	45.0 (14.08)	45.0 (14.16)
性別，n (%)
女性	137 (68.8%)	489 (67.4%)
男性	62 (31.2%)	236 (32.6%)
人種，n (%)
白人	175 (87.9%)	571 (78.8%)
黑人/非裔美國人	10 (5.0%)	115 (15.9%)
其他人種	14 (7.0%)	39 (5.4%)
種族
西班牙裔(Hispanic)/拉丁裔(Latino)	44 (22.1%)	176 (24.3%)
非西班牙裔/拉丁裔	155 (77.9%)	549 (75.7%)
基線處的抗憂鬱劑使用，n (%)
是	81 (40.7%)	304 (41.9%)
否	118 (59.3%)	421 (58.1%)
基線BMI (kg/m ²)，平均值(SD)	29.3 (5.69)	30.2 (6.75)
基線HAM-D總評分，平均值(SD)	25.1 (3.29)	25.3 (4.09)

表 10 . 治療完成及研究參與

個體數目	50mg 組 (N=199)	低劑量 (N=645)	劑量轉換 (N=80)
完成的最後治療周期
第1周期	139	259	1
第2周期	12	99	8
第3周期		43	19
第4周期		22	30
第5周期		20	22
研究參與之時長
研究少於3個月的個體數目	114	260	0
研究在3與6個月之間的個體數目	85	81	0
研究在6與9個月之間的個體數目		41	0
研究在9與12個月之間的個體數目		164	45
完成12個月的個體數目		99	35

功效結果

1. HAM-D 總評分

表 11 . 僅研究期 1 之 HAM-D 總評分的平均變化及變化百分比 ( 安全集 )

	50mg 組 (N=199)	30mg 組 (N=725)
問診	N	平均 CFB ± SD [1]	平均CFB % ± SD	N	平均 CFB ± SD [1]	平均CFB % ± SD
基線	199	25.1 ± 3.29		725	25.3 ± 4.09
第8天	193	-12.3 ± 5.79	- 49.2 ± 22.41	704	-10.9 ± 6.75	- 42.9 ± 25.68
第15天	185	-16.0 ± 6.04	- 63.6 ± 22.70	687	-15.2 ± 7.07	- 60.0 ± 25.61
第28天	191	-14.6 ± 6.75	- 58.3 ± 26.05	681	-13.3 ± 8.07	- 51.9 ± 29.96
第70天	118	-13.6 ± 7.45	- 53.7 ± 28.40	384	-12.1 ± 9.12	- 46.6 ± 34.25
第126天	30	-16.3 ± 9.06	-65.2 ± 33.96	203	-15.7 ± 8.07	-62.3 ± 30.36

[1] 基線列代表HAM-D總評分平均值±SD

圖5提供研究期1之HAM-D總評分相對於基線之LS平均(±SE)變化的線圖。

圖9提供各治療周期中第15天HAM-D總評分相對於基線之變化的盒狀圖(治療周期1：安全集，C2-C5：FAS)。

圖10提供按照階段特異性基線的抗憂鬱劑使用(是/否)的各治療周期中第15天之HAM-D總評分相對於階段特異性基線之變化的盒狀圖-低劑量組(治療周期1：安全集，C2-5：FAS)。

2 HAM-D 反應

表 12 . 僅研究期 1 之 HAM-D 反應 ( 安全集 )

問診	50mg 組 (N=199)	30mg 組 (N-725)
第8天	97/193 (50.3%)	295/704 (41.9%)
第15天	149/185 (80.5%)	505/687 (73.5%)
第28天	120/191 (62.8%)	372/681 (54.6%)
第70天	69/118 (58.5%)	193/384 (50.3%)
第126天	22/30 (73.3%)	144/203 (70.9%)

圖11提供HAM-D反應隨時間推移的條形圖-研究期1 (安全集)。圖12提供按照在基線的抗憂鬱劑使用的研究期1中HAM-D反應隨時間推移的條形圖(安全集)。圖13提供按照在階段特異性基線的抗憂鬱劑使用的各治療周期中第15天的HAM-D反應的條形圖-低劑量組(安全集)。

3 HAM-D 緩解

表 13 . 僅研究期 1 之 HAM-D 緩解 ( 安全集 ).

問診	50mg 組 (N=199)	30mg 組 (N=725)
第8天	37/193 (19.2%)	125/704 (17.8%)
第15天	80/185 (43.2%)	276/687 (40.2%)
第28天	72/191 (37.7%)	222/681 (32.6%)
第70天	41/118 (34.7%)	115/384 (30.0%)
第126天	19/30 (63.3%)	96/203(47.3%)

圖14提供HAM-D緩解隨時間推移的條形圖-研究期1 (安全集)。圖15提供按照在基線的抗憂鬱劑使用的研究期1中HAM-D緩解隨時間推移的條形圖(安全集)。圖16提供按照在階段特異性基線的抗憂鬱劑使用的各治療周期中第15天的HAM-D緩解的條形圖-低劑量組。

4 基線 HAM-D 評分 ≥ 24 的個體 ( 總評分、反應及緩解 )

表14、15及16分別顯示基線HAM-D評分≥24之個體的不同時間點的HAM-D總評分、反應及緩解。圖17提供基線HAM-D評分≥24之個體之相對於基線之LS平均(±SE)變化的線圖-研究期1 (安全集)。圖18及圖19分別提供基線HAM-D評分≥24之個體之HAM-D反應及緩解的條形圖-研究期1 (安全集)。

表 14 . 基線 HAM-D 評分 ≥ 24 之個體之 HAM-D 總評分的平均變化及變化百分比 - 研究期 1 ( 安全集 )

	50mg 組 (N=127)	30mg 組 (N=458)
問診	N	平均 CFB ± SD [1]	平均CFB % ± SD	N	平均 CFB ± SD [1]	平均CFB % ± SD
基線	127	27 ± 2.43		458	27.7 ± 3.08
第8天	122	-13.3 ± 5.87	-49.3 ± 21.32	446	-12.0 ± 7.17	-43.3 ± 25.63
第15天	118	-17.4 ± 6.05	-64.1 ± 21.73	433	-16.9 ± 7.34	-60.9 ± 25.50
第28天	120	-15.7 ± 7.17	-58.0 ± 25.97	431	-15.0 ± 8.27	-53.9 ± 28.59
第70天	79	-14.4 ± 7.93	-53.0 ± 28.53	247	-13.8 ± 9.39	-49.2 ± 32.86
第126天	17	-19.9 ± 8.10	-74.8 ± 27.94	120	-18.2 ± 7.88	-66.0 ± 28.29

[1] 基線列代表HAM-D總評分平均值±SD

表 15 . 僅研究期 1 之基線 HAM-D 評分 ≥ 24 之個體的 HAM-D 反應 ( 安全集 ).

問診	50mg 組 (N=127)	30mg 組 (N=458)
第8天	61/122 (50.0%)	192/446 (43.0%)
第15天	94/118 (79.7%)	319/433 (73.7%)
第28天	74/120 (61.7%)	250/431 (58.0%)
第70天	43/79 (54.4%)	125/247 (50.6%)
第126天	14/17 (82.4%)	90/120 (75.0%)

表 16 . 僅研究期 1 之基線 HAM-D 評分 ≥ 24 之個體的 HAM-D 緩解 ( 安全集 ).

問診	50mg 組 (N=127)	30mg 組 (N=458)
第8天	18/122 (14.8%)	70/446 (15.7%)
第15天	44/118 (37.3%)	164/433 (37.9%)
第28天	41/120 (34.2%)	132/431 (30.6%)
第70天	26/79 (32.9%)	70/247 (28.3%)
第126天	13/17 (76.5%)	58/120 (48.3%)

5 基線 HAM-D 評分 ≥ 26 的個體 ( 總評分、反應及緩解 )

表17、18及19分別顯示基線HAM-D評分≥26之個體的不同時間點的HAM-D總評分、反應及緩解。圖20提供基線HAM-D評分≥26之個體之相對於基線之LS平均(±SE)變化的線圖-研究期1 (安全集)。圖21及圖22分別提供基線HAM-D評分≥26之個體之HAM-D反應及緩解的條形圖-研究期1 (安全集)。

表 17 . 基線 HAM-D 評分 ≥ 26 之個體之 HAM-D 總評分的平均變化及變化百分比 - 研究期 1 ( 安全集 )

	50mg 組 (N=85)	30mg 組 (N=327)
問診	N	平均 CFB ± SD [1]	平均CFB % ± SD	N	平均CFB ± SD [1]	平均CFB % ± SD
基線	85	28.3 ± 1.99		327	29.0 ± 2.73
第8天	82	-14.0 ± 6.05	-49.6 ± 21.15	319	-12.6 ± 7.44	-43.7 ± 25.84
第15天	80	-18.2 ± 5.89	-64.3 ± 20.17	308	-17.6 ± 7.77	-60.6 ± 26.28
第28天	80	-16.6 ± 7.05	-58.5 ± 24.24	305	-16.2 ± 8.48	-55.6 ± 28.46
第70天	56	-15.1 ± 8.23	-52.9 ± 28.48	170	-14.7 ± 9.65	-49.8 ± 32.15
第126天	10	-21.0 ± 10.12	-74.2 ± 34.34	82	-19.1 ± 8.11	-65.6 ± 28.15

[1] 基線列代表HAM-D總評分平均值±SD

表 18 . 僅研究期 1 之基線 HAM-D 評分 ≥ 26 之個體的 HAM-D 反應 ( 安全集 ).

問診	50mg 組 (N=85)	30mg 組 (N=327)
第8天	43/82 (52.4%)	138/319 (43.3%)
第15天	64/80 (80.0%)	220/308 (71.4%)
第28天	51/80 (63.8%)	184/305 (60.3%)
第70天	30/56 (53.6%)	87/170 (51.2%)
第126天	8/10 (80%)	60/82 (73.2%)

表 19 . 僅研究期 1 之基線 HAM-D 評分 ≥ 26 之個體的 HAM-D 緩解 ( 安全集 ).

問診	50mg 組 (N=85)	低劑量組 (N=327)
第8天	13/82 (15.9%)	49/319 (15.4%)
第15天	27/80 (33.8%)	113/308 (36.7%)
第28天	26/80 (32.5%)	94/305 (30.8%)
第70天	18/56 (32.1%)	43/170 (25.3%)
第126天	8/10 (80%)	37/82 (45.1%)

6 再治療

每名個體之再治療的平均(範圍)數目對於低劑量組為0.8 (0至4)，且對於劑量轉換組為2.8 (1至4)。總共，在30 mg組中，再治療之平均數目為1.2 (0至4)。在此報導時，50 mg組中沒有個體研究超過6個月，其中大部分(n=114)隨訪期少於3個月，且僅1名個體接受超過一次再治療。

表 20 . 自從治療周期 1 之再治療

	50mg 組 (N=199)	30mg 組 (N=725)	低劑量 (N=645)	劑量轉換 (N=80)
作為反應者完成C1的個體數目(FAS)	146	489	409	80
符合在至少一個額外周期中再治療[1]	122	472	392	80
適合在至少1個額外周期中再治療[2，3]	36 (29.5%)	305 (64.6%)	225 (57.4%)	80 (100%)
在至少1個再治療周期中給藥[3]	26 (21.3%)	279 (59.1%)	199 (0.8%)	80 (100%)

表 21 . 按照 給藥周期之群體 ( 安全集 )

	30mg 組	50mg 組
	低劑量組	劑量轉換組	整體
C1中給藥的個體數目	645	80	725	199
在C1中不中斷的C1中D15反應者數目(%) (FAS) [1]	409 (63.4%)	80 (100%)	489 (67.4%)	146 (73.4%)

C2中給藥之FAS個體的數目(%) [2]	199 (48.7%)	80 (100%)	279 (57.1%)	26 (17.8%)
恰好在1次再治療中給藥的個體[2]	116 (28.4%)	9 (11.3%)	125 (25.6%)	25 (17.1%)
C3中給藥之FAS個體的數目(%) [2]	83 (20.3%)	71 (88.8%)	154 (31.5%)	1 (0.7%)
恰好在2次再治療中給藥的個體[2]	40 (9.7%)	18 (22.5%)	58 (11.9%)	1 (0.7%)
C4中給藥之FAS個體的數目(%) [2]	43 (10.5%)	53 (66.3%)	96 (19.6%)	NA
恰好在3次再治療中給藥的個體[2]	23 (5.6%)	30 (37.5%)	53 (10.8%)	NA
C5中給藥之FAS個體的數目(%) [2]	20 (4.9%)	23 (28.8%)	43 (8.8%)	NA
恰好在4次再治療中給藥的個體	20 (4.9%)	23 (28.8%)	43 8.8%)	NA

[1] 以C1中給藥之個體數目計的百分比 [2] 以FAS中個體數目計的百分比

表 22 . 按照治療周期 、按照 在研究期 1 基線處之抗憂鬱劑使用的個體數目 (%) (FAS)

	在基線處的ATD 使用= 是	在基線處的ATD 使用= 否
	50mg 組 (N=60)	30mg 組 (N=209)	50mg 組 (N=86)	30mg 組 (N=280)
無再治療(第1周期)	48 (80.0%)	96 (45.9%)	72 (83.7%)	114 (40.7%)
僅1次再治療(第2周期)	12 (20.0%)	45 (21.5%)	13 (15.1%)	80 (28.6%)
僅2次再治療(第3周期)	0	27 (12.9%)	1 (1.2%)	31 (11.1%)
僅3次再治療(第4周期)	NA	20 (9.6%)	0	33 (11.8%)
僅4次再治療(第5周期)	NA	21 (10.0%)	0	22 (7.9%)

表 23 . 按照治療周期的自 從 先前治療周期中之最後一次給藥至各再治療之時間 ( 天數 ) 的概述 (FAS)

治療周期		50mg 組 (N=146)	低劑量 (N=409)	劑量轉換 (N=80)
第2周期	n/N [1]	26/122	199/392	80/80
	平均值(SD)，中值，最小值-最大值	70.5 (18.52), 62.5, 58-122	99.5 (52.15), 78, 58-297	116.5 (70.26), 91, 58-318
第3周期	n/N [1]	1/4	83/166	71/76
	平均值(SD)，最小值-最大值	58.0 (NA), 58.0, 58-58	87.2 (34.97), 72, 52-217	92.5 (34.44), 79, 58-214
第4周期	n/N [1]	NA	43/74	53/63
	平均值(SD)，最小值-最大值		72.1 (17.67), 65, 57-113	69.9 (13.40), 66, 57-120
第5周期	n/N [1]	NA	20/34	23/45
	平均值(SD)，最小值-最大值		63.2 (7.42) 60.5, 58-86	61.4 (6.24), 58, 57-79

[1] N=符合第X周期中給藥之FAS個體的數目；n=符合條件且在第X周期中得到給藥之FAS個體的數目。

表 24 . 按照先前治療周期中基線處的抗憂鬱劑使用的至各再治療之時間 ( 天數 ) 的概述 - 低劑量組 (FAS)

圖23提供按照治療周期的至各再治療之時間的盒狀圖。

7 反應者相對於無反應者之功效

表 25 . 當前治療周期之 D15 反應者在過去治療周期之 D15 無反應者狀態的概述 - 低劑量組 (FAS)

周期編號	給藥個體 #	D15 之反應狀態 +	C2 中之狀態	C3 中之狀態	C4 中之狀態
反應者 *	無反應者 *	反應者 *	無反應者 *	反應者 *	無反應者 *
C2	199	反應者 (N=118, 59.3%)	NA	NA	NA	NA	NA	NA
無反應者 (N=70, 35.2%)	NA	NA	NA	NA	NA	NA
C3	83	反應者 (N=48, 57.8%)	36 (75.0%)	12 (25.0%)	NA	NA	NA	NA
無反應者 (N=33, 39.8%)	14 (42.4%)	19 (57.6%)	NA	NA	NA	NA
C4	43	反應者 (N=22, 51.2%)	14 (63.6%)	8 (36.4%)	18 (81.8%)	4 (18.2%)	NA	NA
無反應者 (N=18, 41.9%)	8 (44.4%)	10 (55.6%)	9 (50.0%)	9 (50.0%)	NA	NA
C5	20	反應者 (N=10, 50%)	7 (70.0%)	3 (30.0%)	8 (80.0%)	2 (20.0%)	9 (90.0%)	1 (10.0%)
無反應者(N=7, 35%)	1 (14.3%)	6 (85.7%)	4 (57.1%)	3 (42.9%)	1 (14.4%)	5 (71.4%)

+百分比之分母為當前周期中給藥個體之個體數目 *百分比之分母為當前周期之反應者或無反應者的數目。

圖24提供具有在先前治療周期中反應者之百分比的HAM-D反應/無反應者的條形圖-低劑量(FAS) [內部條形代表先前周期中反應者之百分比]。

圖25提供具有在先前治療周期中無反應者之百分比的HAM-D反應/無反應者的條形圖-低劑量(FAS) [內部條形代表先前周期中無反應者之百分比]。

8 當前及過去周期中之 HAM-D 總評分

低劑量組

表 26 . 治療周期中給藥之個體當中 相對於 當前及過去治療周期之階段特異性基線之 HAM-D 總評分的平均變化 / 變化百分比 - 低劑量組 (FAS).

在第 X 周期中給藥之 C1 中反應者的數目	研究日	n* ，平均變化 / 變化百分比 (n)
第 5 周期	第 4 周期	第 3 周期	第 2 周期	第 1 周期
第2周期：199	第15天	NA	NA	NA	188, -12.3/-52.6	199, -17.4/-70.0
	第28天	NA	NA	NA	188, -11.5/-49.1	199, -13.8/-55.2
第3周期：83	第15天	NA	NA	81, -12.5/-52.4	83, -12.7/-52.9	83, -17.2/-68.8
	第28天	NA	NA	81, -11.9/-49.8	83, -11.2/-46.5	83, -12.7, -49.9
第4周期：43	第15天	NA	40, -11.7/-50.0	43, -12.7/-54.1	43, -12.1/-49.6	43, -17.0/-68.2
	第28天	NA	42, -9.9/-41.9	43, -11.1/-46.9	43, -10.4/-42.4	43, -13.0/-52.0
第5周期：20	第15天	17, -11.6/-50.5	18, -11.6/-48.9	20, -11.9/-51.5	20, -11.1/-45.1	20, -16.5/-66.9
	第28天	16, -7.1/-30.6	20, -7.7/-32.6	2, -10.7/-46.1	20, -9.2/-37.8	20, -11.3/-45.7

*n = 計算所基於之個體數目。

劑量轉換組

表 27 . HAM-D 總評分 - 劑量轉換組 (FAS)

終點	第 X 周期中之第一劑量	研究日	第 2 周期	第 3 周期	第 4 周期	第 5 周期
第X周期中轉換至50 mg的個體數目	NA	NA	10	21	38	11
n*，相對於階段特異性基線之平均變化/變化百分比	30 mg	第15天	69, -15.5/-59.1	48, -15.8/-60.0	11, -14.8/-60.0	NA
		第28天	69, -12.8/-49.1	49, -12.2/-45.1	11, -7.1/-28.3	NA
	50 mg	第15天	9, -14.6/-65.5	22, -13.5/-55.0	40, -16.4/-65.0	22, -17.5/-67.8
		第28天	8, -14.8 /-65.3	22, -12.9/-52.7	39, -11.9/-47.4	21, -11.2/-43.9
	40 mg	第15天	NA	0	2, -10.0/-44.1	0
		第28天	NA	0	2, -14.5/-65.3	0
HAM-D反應	30 mg	第15天	46/69 (66.7%)	34/48 (70.8%)	7/11 (63.6%)	NA
		第28天	36/69 (52.2%)	24/49 (49%)	2/11 (18.2%)	NA
	50 mg	第15天	7/9 (77.8%)	14/22 (63.6%)	32/40 (80%)	18/22 (81.8%)
		第28天	7/8 (87.5%)	14/22 (63.6%)	24/39 (61.5%)	11/21 (52.4%)
	40 mg	第15天	NA	0	1/2 (50%)	0
		第28天	NA	0	1/2 (50%)	0
HAM-D緩解	30 mg	第15天	24/69 (34.8%)	19/48 (39.6%)	3/11 (27.3%)	NA
		第28天	13/69 (18.8%)	5/49 (10.2%)	1/11 (9.1%)	NA
	50 mg	第15天	5/9 (55.6%)	4/22 (18.2%)	19/40 (47.5%)	14/22 (63.6%)
		第28天	3/8 (37.5%)	5/22 (22.7%)	9/39 (23.1%)	5/21 (23.8%)
	40 mg	第15天	NA	0	1/2 (50%)	0
		第28天	NA	0	1/2 (50%)	0

*n = 計算所基於之個體數目。劑量轉換組包括以30 mg劑量開始研究但在後續治療周期中轉換至50 mg的個體。

安全性結果 ( 不良事件 )

三個劑量組中類似比例之個體報導治療引發之不良事件(TEAE)：50 mg組中60.5% (46/76)個體及低劑量組中66.6% (451/677)個體及劑量轉換組中77.1% (37/48)個體。

表 28 . 不良事件之整體概述 ( 安全集 )

		30mg 組
	50mg 組 (N=199)	低劑量 (N=645)	劑量轉換 (N=80)	30mg 組 (N=725)	整體 (N=924)
具有至少一個TEAE的個體數目(%)	125 (62.8%)	436 (67.6%)	57 (71.3%)	493 (68.0%)	618 (66.9%)
具有至少一個重度TEAE的個體數目(%)	15 (7.5%)	37 (5.7%)	8 (10.0%)	45 (6.2%)	60 (6.5%)
具有至少一個使得研究藥物中斷之TEAE的個體數目(%)	13 (6.5%)	18 (2.8%)	1 (1.3%)	19 (2.6%)	32 (3.5%)
具有至少一個使得退出研究之TEAE的個體數目(%)	14 (7.0%)	31 (4.8%)	1 (1.3%)	32 (4.4%)	46 (5.0%)
具有至少一個嚴重TEAE的個體數目(%)	7 (3.5%)	19 (2.9%)	1 (1.3%)	20 (2.8%)	27 (2.9%)
僅研究期1- 以下個體數目(%) ：
治療期TEAE	108 (54.3%)	320 (49.6%)	28 (35.0%)	348 (48.0%)	456 (49.4%)
治療周期週期TEAE	117 (58.8%)	337 (52.2%)	31 (38.8%)	368 (50.8%)	485 (52.5%)

治療期TEAE為開始於化合物 (1)之第一次給藥與最後一次給藥+1天之間的彼等TEAE。治療周期週期TEAE為開始於化合物 (1)之第一次給藥與最後一次給藥之後14天之間的彼等TEAE。

在任何劑量組中超過5%個體中出現的TEAE提供於表29中。

表 29 . 到目前為止在任何劑量組中超過 5% 個體中出現的 TEAE ( 安全集 )

表 30 . TEAE 強度之概述

接受化合物 (1)50 mg之個體的整體安全性觀測結果與30 mg觀測到的安全性發現相當，且不偏離化合物 (1)之已知安全性概況。不管有或沒有預先存在之抗憂鬱療法，報導類似不良事件。至截止日期，沒有報導失去意識之事件。

在治療周期1期間，在50 mg組中2.5% (5/199)且在低劑量組中0.9% (6/645)個體報導SAE。在50 mg組中，認為五個SAE中之三個很可能與研究藥物相關；撤藥，且個體在各情況下中斷研究：一名個體呈惑亂狀態，一名個體感到無力且一名個體患有譫妄(delirium)。在50 mg組中，5個SAE中認為與研究藥物無關之2個為嘗試自殺及有意自殘；兩者在7天內消退。

在低劑量組(僅30 mg)中，SAE中無一者被視為很可能(probably)或可能(possibly)與研究藥物相關。儘管6個SAE中之5個在強度上視為重度的，但僅一個(顱內動脈瘤)引起研究中斷。

表 31 . 可能或很可能相關之 SAE

50 mg 組	低劑量組	劑量轉換
惑亂狀態 (第6天，在第1階段之第8天消退)	自殺念頭 (第15天，在第3階段之第20天消退)	N/A
無力 (第8天，在第1階段之第9天消退)
譫妄 (第9天，在第1階段之第11天消退)

表 32 . 研究期間之按照階段特異性基線的抗憂鬱劑使用之不良事件概述 - 低劑量組 ( 安全集 )

	在基線處的 ATD 使用	研究期 1 (N=645)	研究期 2 (N=206)	研究期 3 (N=86)	研究期 4 (N=43)	研究期 5 (N=20)
在階段特異性基線處的ATD使用，N	是	266	88	45	19	11
	否	379	118	41	24	9
具有至少一個TEAE的個體數目(%)	是	154 (57.9%)	48 (54.5%)	19 (42.2%)	7 (36.8%)	6 (54.5%)
	否	256 (67.5%)	75 (63.6%)	21 (51.2%)	8 (33.3%)	3 (33.3%)
具有至少一個治療周期週期TEAE的個體數目(%)	是	134 (50.4%)	36 (40.9%)	14 (31.1%)	3 (15.8%)	4 (36.4%)
	否	203 (53.6%)	58 (49.2%)	14 (34.1%)	6 (25.0%)	2 (22.2%)
具有至少一個治療期AE的個體數目(%)	是	126 (47.4%)	29 (33.0%)	12 (26.7%)	3 (15.8%)	4 (36.4%)
	否	194 (51.2%)	51 (43.2%)	12 (29.3%)	5 (20.8%)	2 (22.2%)
具有至少一個治療周期週期重度TEAE的個體數目(%)	是	6 (2.3%)	2 (2.3%)	0	0	0
	否	10 (2.6%)	2 (1.7%)	2 (4.9%)	0	0
具有使得研究藥物中斷之TEAE的個體數目(%)	是	4 (1.5%)	1 (1.1%)	0	0	0
	否	12 (3.2%)	1 (0.8%)	0	0	0
具有使得退出研究之治療周期週期AE的個體數目(%)	是	5 (1.9%)	1 (1.1%)	0	0	0
	否	14 (3.7%)	3 (2.5%)	1 (2.4%)	0	0
具有至少一個治療周期週期嚴重TEAE的個體數目(%)	是	1 (0.4%)	1 (1.1%)	0	0	0
	否	5 (1.3%)	0	1 (2.4%)	0	0

治療期定義為第一次給藥至最後一次給藥+1天。治療周期定義為第一次給藥至最後一次給藥之後的14天隨訪期結束。

結論

化合物 (1)30 mg之第一療程大體上係耐受良好的，具有與先前研究一致的安全性結果。在30 mg組中，68.5%個體未接受超過1次再治療。在低劑量組(其個體僅用30 mg治療)中，個體接受平均0.8次再治療(或總共1.8次治療)。在30 mg組中，個體接受平均1.2次(或總共2.2次治療)。30 mg組中對初始療程有反應的約70%患者至多使用1次額外療程。

在30 mg及50 mg組中初始反應率分別為73.5%相對於80.5%。

化合物 (1)30 mg及化合物 (1)50 mg之安全性及耐受性概況與先前試驗中所見一致。到目前為止，在任一群組中沒有報導失去意識之事件。30 mg組及50 mg組中之大部分TEAE為輕度或中度的。

實例 4 . 50 mg 組的一年隨訪期

介紹

實例4提供來自實例1中所描述之研究(對於在患有重度憂鬱症之成年個體中用化合物 (1)再治療之安全性、耐受性及需求的3期開放標籤之為期1年的研究)的額外資料。實例2至3呈現時段期間的資料，該時段在30 mg組(n=725)完成一年隨訪時結束。在30 mg組完成一年隨訪時可獲得的50 mg組之一些早期資料提供於實例2至3中。實例4呈現稍後時段期間的資料，該時段在50 mg組(n=199)完成一年隨訪時結束。實例4提供現已針對50 mg組收集及分析的額外資料，但並不改變在實例2至3中對於30 mg組所描述之資料、結果或結論。

實例4中使用之資料為具有截止日期之資料，該日期為在50 mg組(n=199)中開始研究之最後一名個體的研究完成日期。在實例2至3中，50 mg組中之所有個體完成治療周期1，但一些個體在研究中的時間不夠長，不足以符合任何再治療條件。截至實例2至3資料截止日期，僅1名50 mg組個體已經在治療周期3中給藥。截至實例4資料截止日期，50 mg組中之所有個體完成一年隨訪。

結果

進入研究時50 mg組的平均基線HAMD評分(±SD)為25.1 ± 3.29 (n=199)。在基線，81名(40.7%)患者在進行預先存在之持續的抗憂鬱療法(ADT)，而118名(59.3%)不進行ADT。

化合物 (1)50 mg大體上係耐受良好的，其中截至實例4之截止日期，對於接受一或多個治療周期之隨訪一年的50 mg組個體，在可用的資料中未鑑別出新的安全性發現或趨勢。在治療周期期間及在治療周期之間及在多個治療周期期間評估安全性以知曉隨時間推移之耐受性。199名中之137名(68.8%) 50 mg組個體報導至少一個不良事件，類似於30 mg組(68.0%)。大部分50 mg組個體報導最大嚴重程度為輕度至中度的治療引起之不良事件(TEAE)。最常見的治療引發之不良事件(TEAE) (至少5%時報導)為嗜睡(32；16.1%)、眩暈(30；15.1%)、頭痛(25；12.7%)、鎮靜(20；10.1%)、失眠(14；7.0%)、噁心(13；6.5%)及震顫(11；5.5%)。

由50 mg組個體報導之TEAE的類型類似於由30 mg組個體報導之彼等TEAE的類型。在50 mg組中，諸如嗜睡、眩暈、鎮靜及震顫之不良藥物反應的頻率較高；然而，TEAE的嚴重程度及後果與30 mg組及化合物 (1)之整體安全性概況一致。報導使得研究藥物中斷及自研究退出之TEAE之50 mg組個體的百分比分別為6.5% (13/199)及8.0% (16/199)。

在任何研究期或劑量組中，相比於基線，如藉由哥倫比亞-自殺嚴重程度評定量表(C-SSRS)所量測，不存在自殺念頭或自殺行為增加之信號。來自50 mg組之整體不良事件概況大體上與先前報導之資料一致，且報導之TEAE的類型類似於化合物 (1)臨床規劃中已報導之TEAE的類型。

在第15天(治療周期1)，50 mg組之相對於基線的HAM-D平均變化為-16.0 ± 6.04 (n=185)。約149名個體(74.9%)達成反應(HAM-D相對於基線減少至少50%)且80名個體(40.2%)達成緩解(HAM-D小於或等於7)。在149名反應者中，3名個體在第28天之前自研究退出，在第28天後之研究中留下146名個體(亦即，在最初用50 mg化合物 (1)治療之199名個體中，146名或約73.4%包括於FAS中)。在第28天後之研究中的146名個體中，79.5%接受至多一個額外化合物 (1)治療周期。54.8% (n=80)總共接受1個療程；24.7% (n=36)總共接受2個療程；10.3% (n=15)總共接受3個療程；6.8% (n=10)總共接受4個療程；且3.4% (n=5)總共接受5個療程。50 mg組中約79.5%之FAS個體未接受多於一次再治療。

無關於在基線處的抗憂鬱療法使用，接受零個或至多1個額外化合物 (1)治療周期之50 mg組個體的比例係類似的。

實例 5 . 實例 1 之研究中的患者亞群

實例 5.1 - MDD 及代謝共病

實例5.1提供實例1中所描述之研究的患有代謝共病的MDD患者的資料。

介紹

患有代謝共病之MDD患者面臨與抗憂鬱劑相關之額外的不良事件(例如，體重增加、代謝異常)且通常反應不良。此實例呈現來自患有MDD及代謝共病之患者的實例1之臨床研究之事後分析的結果。

方法

實例1之臨床研究將患有MDD之患者招收至2個組(30 mg組及50 mg組)中之1個組，該等患者年齡為18至75歲，HAMD-17評分≥20且MADRS總評分≥28。第15天的HAMD-17反應者(相對於基線減少≥50%)繼續研究且評估其再治療符合性。

患有代謝共病之患者藉由以下患者病史中之編碼術語鑑別：肥胖、高脂質血症、高膽固醇血症、2型糖尿病、1型糖尿病、葡萄糖耐受性減弱、高三酸甘油酯血症、血脂異常、代謝症候群及/或糖尿病性血脂異常(diabetic dyslipidemia)。

結果

實例1之研究招收924名患者(30 mg組n = 725；50 mg組n = 199)。此等患者中，253/924名(27.4%)患者患有代謝共病(30 mg組197/725，27.2%；50 mg組56/199，28.1%)。基線人口統計資料相對於總群體：平均(SD)年齡52.2歲(12.4歲)相對於45.0歲(14.1歲)；拉丁裔30.4%相對於23.8%；抗憂鬱劑使用54.2%相對於41.8%；平均(SD) kg/m ²BMI 33.4 (6.7)相對於30.0 (6.54)。

第一治療周期之第15天HAMD-17的平均(SD) CFB (代謝共病亞群相對於總群體)為−14.8 (7.10)相對於−15.4 (6.9)；HAMD-17反應率為67.3%相對於75.0%；HAMD-17緩解率為37.1%相對於40.8%。

對於對第一治療周期有反應且完成第一治療周期的代謝共病亞群中之161/253名患者，90名(55.9%)在其研究期間不需要額外療程(相對於整體的43.7%)；總療程之平均(範圍)數目為1.9 (1至5)相對於整體的1.8 (1至5)。

在研究期間內具有≥1個TEAE之代謝共病亞群中的患者數目為167/253 (66.0%)；大部分為輕度/中度(148/167；88.6%)。此亞群中常見(≥5%)的TEAE相對於整體包括頭痛(14.2%相對於13.9%)、嗜睡(13.8%相對於12.8%)、眩暈(9.1%相對於9.1%)、腹瀉(6.7%相對於6.3%)、上呼吸道感染(5.9%相對於6.3%)、口乾(5.5%相對於5.5%)及鎮靜(5.1%相對於8.7%)。TEAE使得8/253名(3.2%)患者研究藥物中斷；19/253名(7.5%)患者劑量減少；及11/253名(4.3%)患者自研究退出。

結論

化合物 (1)在患有MDD及代謝共病之患者中大體上係耐受良好的，顯示與總體研究群體中之彼等安全性及功效結果類似的安全性及功效結果。此等結果支持化合物 (1)作為用於患有MDD之患者(包括患有代謝共病之彼等患者)的潛在按需治療的進一步研發。

實例 5.2 - 患有 MDD 之絕經後女性

實例5.2提供實例1中所描述之研究之歸類為患有MDD的絕經後女性的患者的資料。

介紹

早期停經期間激素變化通常可影響抗憂鬱劑(ADT)之代謝。絕經後/年長女性可對ADT反應不良。此實例呈現實例1中所描述的研究之患有MDD之絕經後女性中之事後分析。

方法

實例1中所描述之研究將患有MDD之患者招收至2個組(30 mg組及50 mg組)中之1個組，該等患者年齡為18至75歲，HAMD-17 ≥20且MADRS總評分≥28。第15天的HAMD-17反應者(相對於基線減少≥50%)繼續研究且評估其重複治療符合性。基於在基線處激濾泡素＞40 (主要實驗室資料)及病史之編碼術語是否含有『絕經』來鑑別年齡≥45的絕經後女性。

結果

實例1中所描述之研究招收924名患者(30 mg組n=725；50 mg組n=199)；152/924名(16.5%)絕經後女性在第一個14天療程中接受化合物 (1)30 mg (110/725；15.2%)或化合物 (1)50 mg (42/199；21.1%)。除年齡及性別以外，此亞群中之患者基線人口統計資料大體上與總體研究群體一致，分別為：平均(SD)年齡，58.7歲(6.72歲)相對於45.0歲(14.1歲)；平均(SD) HAMD-17，25.7 (3.92)相對於25.3 (3.9)；抗憂鬱劑使用，52.6%相對於41.7%。

絕經後患者在第15天(第一治療期之最後一天)之HAMD-17的平均(SD) CFB為−16.0 (7.00)相對於總體研究群體中之−15.4 (6.9)。第15天之HAMD-17反應率為75.7%相對於總體研究群體中之75.0%。第15天之HAMD-17緩解率為39.6%相對於總體研究群體中之40.8%。

對於對治療周期1有反應且完成治療周期1之106/152名絕經後患者，45名(42.5%)在其研究期間不需要額外療程；總療程之平均(範圍)數目為2.2 (1至5)。

在研究期間內具有至少1個TEAE之絕經後患者的數目為102/152 (67.1%)。大部分經歷輕度或中度的TEAE (90/102；88.2%)。絕經後患者(相對於總群體)中最常見(≥5%)的TEAE包括頭痛(13.2%相對於13.9%)、嗜睡(12.5%相對於12.8%)、眩暈(11.8%相對於9.1%)、腹瀉(7.9%相對於6.3%)、上呼吸道感染(7.9%相對於6.3%)、口乾(7.2%相對於5.5%)、鎮靜(6.6%相對於8.7%)及失眠(6.6%相對於5.4%)。TEAE使得8/152名(5.3%)患者研究藥物中斷；16/152名(10.5%)患者劑量減少；及9/152名(5.9%)患者自研究退出。

結論

化合物 (1)在絕經後女性中大體上係耐受良好的，顯示與總體研究群體之安全性及功效結果類似的安全性及功效結果。此等結果支持化合物 (1)作為用於患有MDD之患者(包括難以治療之絕經後女性)的潛在按需治療的進一步研發。 等效物及範疇

在申請專利範圍中，除非相反指示或另外自上下文顯而易見，否則諸如「一(a/an)」及「該(the)」之冠詞可意謂一個或多於一個。除非相反指示或另外自上下文顯而易見，否則若一個、多於一個或所有群組成員存在於、用於或另外有關於給定產物或過程，則在一或多個群組成員之間包括「或」之主張或描述被視為符合的。本發明包括其中恰好一個群組成員存在於、用於或另外有關於給定產物或過程之實施例。本發明包括其中多於一個或所有群組成員存在於、用於或另外有關於給定產物或過程之實施例。

此外，本發明涵蓋其中來自一或多個所列技術方案之一或多個限制、要素、條項及描述性術語引入另一技術方案中的所有變化、組合及排列。例如，附屬於另一技術方案之任何技術方案可經修改以包括在附屬於同一基本技術方案之任何其他技術方案中所見的一或多個限制。其中要素以清單，例如以馬庫西群組(Markush group)形式呈現之情況下，亦揭示要素之各子群，且可自群組移除任何要素。應理解，一般而言，在本發明或本發明之態樣稱為包含特定要素及/或特徵時，本發明或本發明之態樣的某些實施例由此類要素及/或特徵組成或基本由此類要素及/或特徵組成。出於簡潔之目的，彼等實施例尚未具體地用同樣的話( in haec verba)闡述於本文中。亦應注意，術語「包含」及「含有」意欲為開放的且允許包括額外要素或步驟。當給出範圍時，包括端點。此外，除非另外指示或另外自上下文及一般熟習此項技術者的理解顯而易見，否則表示為範圍之值可在本發明之不同實施例中採用所陳述範圍內之任何特定值或子範圍，除非上下文另外明確規定，否則達到該範圍下限之單位的十分之一。

本申請案提及各種發佈之專利、公開之專利申請案、期刊文章及其他出版物，以上所有者均以引用之方式併入本文中。若任何併入之參考文獻與本說明書之間存在衝突，則應以本說明書為準。另外，本發明之屬於先前技術之任何特定實施例可明確地自技術方案中之任何一或多者排除。因為認為此類實施例為一般熟習此項技術者已知的，所以可將其排除，即使未在本文中明確地闡述排除。本發明之任何特定實施例可出於任何原因自任何技術方案排除，無論是否與先前技術之存在相關。 其他實施例

使用不超過常規的實驗，熟習此項技術者將認識到或能夠確定本文所描述之特定實施例的許多等效物。本文所描述之本發明實施例的範疇並不意欲限於以上描述，而實際上係如所附申請專利範圍中所闡述。一般熟習此項技術者將瞭解，可在不脫離如以下申請專利範圍中所定義之本發明之精神或範疇的情況下對本說明書進行各種改變及修改。

圖 1為實例1之臨床研究概述。

圖 2為實例1之臨床研究之合格準則的描述。

圖 3為給藥組(cohort)之流程圖。

圖 4A為個體流程(30 mg組)之概述。

圖 4B為個體流程(50 mg組)之概述。

圖 5顯示30 mg及50 mg組之HAM-D總評分LS平均值隨時間推移相對於基線的變化。

圖 6A為30 mg及50 mg組在特定時間點之HAMD-17反應的條形圖。

圖 6B為30 mg及50 mg組在特定時間點之HAMD-17緩解的條形圖。

圖 7為HAM-D總評分隨時間推移之變化的條形圖-研究期1 (安全集(safety set))。

圖 8為按照階段特異性基線抗憂鬱劑使用(是/否)的各治療周期中第15天之HAM-D總評分相對於階段特異性基線之變化-低劑量組(第1周期之安全集，C2-5之全分析集(full analysis set))的盒狀圖。

圖 9顯示各治療周期中第15天的HAM-D總評分相對於基線之變化(治療周期1之安全集，C2-C5之FAS)的盒狀圖。

圖 10為按照階段特異性基線抗憂鬱劑使用(是/否)的各治療周期中第15天之HAM-D總評分相對於階段特異性基線之變化-低劑量組(治療周期1之安全集，C2-5之FAS)的盒狀圖。

圖 11為HAM-D反應隨時間推移的條形圖-研究期1 (安全集)。

圖 12顯示在研究期1中，HAM-D反應隨時間推移的條形圖，其藉由在基線使用抗憂鬱劑得到(安全集)。

圖 13為按照階段特異性基線的抗憂鬱劑使用的各治療周期中第15天的HAM-D反應的條形圖-低劑量組得到(安全集)。

圖 14為HAM-D緩解隨時間推移的條形圖-研究期1 (安全集)。

圖 15顯示在研究期1中，HAM-D緩解隨時間推移之條形圖，其藉由在基線使用抗憂鬱劑得到(安全集)。

圖 16顯示按照階段特異性基線的抗憂鬱劑使用在各治療周期中第15天的HAM-D緩解的條形圖-低劑量組。

圖 17顯示具有基線HAM-D評分≥24之個體之LS平均值(±SE)相對於基線之變化的線圖-研究期1 (安全集)。

圖 18為具有基線HAM-D評分≥24之個體之HAM-D反應隨研究期1時間推移的條形圖(安全集)。

圖 19為具有基線HAM-D評分≥24之個體之HAM-D緩解隨時間推移的條形圖-研究期1 (安全集)。

圖 20顯示具有基線HAM-D評分≥26之個體之LS平均值(±SE)相對於基線之變化的線圖-研究期1 (安全集)。

圖 21為具有基線HAM-D評分≥26之個體之HAM-D反應隨研究期1時間推移的條形圖-研究期1 (安全集)。

圖 22為具有基線HAM-D評分≥26之個體之HAM-D緩解隨時間推移的條形圖-研究期1 (安全集)。

圖 23提供藉由治療周期至各再治療之時間的盒狀圖。

圖 24為具有在先前周期-低劑量組(FAS)中反應者之百分比的HAM-D反應/無反應者的條形圖。

圖 25為具有在先前周期-低劑量組(FAS)中無反應者之百分比的HAM-D反應/無反應者的條形圖。

Claims

一種治療有效量之化合物 (1)的用途，其用於製造供治療有需要個體之重度憂鬱症(major depressive disorder；MDD)用的藥劑，該治療包含： (i) 在該個體上進行初始療程，其包含投與治療有效量之化合物 (1)：
化合物 (1)；及 (ii) 回應於憂鬱症狀之復發，在該個體上進行0、1或2個後續療程，其中各後續療程包含投與治療有效量之化合物 (1)，其中該0、1或2個後續療程自該初始療程開始起算進行12個月之時段。
一種治療有效量之化合物 (1)的醫藥學上可接受之鹽的用途，其用於製造供治療有需要之個體之重度憂鬱症(MDD)用的藥劑，該治療包含： (i) 在該個體上進行初始療程，其包含投與治療有效量之化合物 (1)的醫藥學上可接受之鹽：
化合物 (1)；及 (ii) 回應於憂鬱症狀之復發，在該個體上進行0、1或2個後續療程，其中各後續療程包含投與治療有效量之化合物 (1)的醫藥學上可接受之鹽，其中該0、1或2個後續療程自該初始療程開始起算進行12個月之時段。
如請求項1或2之用途，其中進行0或1個後續療程。
如請求項1或2之用途，其中進行1個後續療程。
如請求項1或2之用途，其中介於該初始療程結束與該後續療程開始之間存在至少約4週、至少約6週或至少約8週時間間隔。
如請求項1或2之用途，其中介於該初始療程結束與該後續療程開始之間存在約4週、約6週或約8週時間間隔。
如請求項1或2之用途，其中該憂鬱症狀之復發藉由使用以下評估該個體所表明：漢密爾頓憂鬱症評定量表(Hamilton Rating Scale for Depression，HAM-D)、蒙哥馬利-艾森貝格憂鬱症評定量表(Montgomery-Asberg Depression Rating Scale，MADRS)、患者健康調查表(Patient Health Questionnaire，PHQ-9)或其組合。
如請求項7之用途，其中該個體之該憂鬱症狀復發係藉由大於或等於10的PHQ-9評分或大於或等於20的HAM-D評分所表明。
如請求項1或2之用途，其中該初始療程之持續時間為約2週或約14天。
如請求項1或2之用途，其中各後續療程之持續時間為約2週或約14天。
如請求項1或2之用途，其中該藥劑係於該初始療程中一天投與一次該化合物 (1)或化合物 (1)的醫藥學上可接受之鹽，持續約14天。
如請求項1或2之用途，其中該藥劑係於各後續療程中一天投與一次該化合物 (1)或化合物 (1)的醫藥學上可接受之鹽，持續約14天。
如請求項1之用途，其中該藥劑係以約20 mg至約55 mg化合物 (1)之劑量投與。
如請求項1之用途，其中該藥劑係以約50 mg化合物 (1)之劑量投與。
如請求項1之用途，其中該藥劑係以約40 mg化合物 (1)之劑量投與。
如請求項2之用途，其中該藥劑係以等效於約20 mg至約55 mg游離鹼化合物之該化合物 (1)的醫藥學上可接受之鹽的劑量投與。
如請求項2之用途，其中該藥劑係以等效於約50 mg游離鹼化合物之該化合物 (1)的醫藥學上可接受之鹽的劑量投與。
如請求項2之用途，其中該藥劑係以等效於約40 mg游離鹼化合物之該化合物 (1)的醫藥學上可接受之鹽的劑量投與。
如請求項1或2之用途，其中該藥劑係經口、非經腸、皮內、鞘內、肌肉內、皮下、經陰道、經頰、舌下、經直腸、局部、吸入、鼻內或經皮投與該化合物 (1)或化合物 (1)的醫藥學上可接受之鹽。
如請求項19之用途，其中該藥劑係經口投與該化合物 (1)或化合物 (1)的醫藥學上可接受之鹽。
如請求項1或2之用途，其中該藥劑係與食物一起投與該化合物 (1)或化合物 (1)的醫藥學上可接受之鹽。
如請求項1或2之用途，其中該藥劑係在夜間一天投與一次該化合物 (1)或化合物 (1)的醫藥學上可接受之鹽。
如請求項1之用途，其中化合物 (1)呈結晶形式，其具有包含以下峰之XRPD圖案：該等峰2θ在介於及包括9.7與10.1度之間、2θ在11.6與12.0度之間且包括端點、2θ在13.2與13.6度之間且包括端點、2θ在14.2與14.6度之間且包括端點、2θ在14.6與15.0度之間且包括端點、2θ在16.8與17.2度之間且包括端點、2θ在20.5與20.9度之間且包括端點、2θ在21.3與21.7度之間且包括端點、2θ在21.4與21.8度之間且包括端點，及2θ在22.4與22.8度之間且包括端點。
如請求項1之用途，其中化合物 (1)呈結晶形式，其具有包含以下峰之XRPD圖案：該等峰2θ在9.3與9.7度之間且包括端點、2θ在10.6與11.0度之間且包括端點、2θ在13.0與13.4度之間且包括端點、2θ在14.7與15.1度之間且包括端點、2θ在15.8與16.2度之間且包括端點、2θ在18.1與18.5度之間且包括端點、2θ在18.7與19.1度之間且包括端點、2θ在20.9與21.3度之間且包括端點、2θ在21.4與21.8度之間且包括端點，及2θ在23.3與23.7度之間且包括端點。
如請求項1之用途，其中化合物 (1)呈結晶形式，其具有包含以下峰之XRPD圖案：該等峰2θ在9.7與10.1度之間且包括端點、2θ在14.6與15.0度之間且包括端點、2θ在16.8與17.2度之間且包括端點、2θ在20.5與20.9度之間且包括端點，及2θ在21.3與21.7度之間且包括端點。
如請求項1之用途，其中化合物 (1)呈結晶形式，其具有包含以下峰之XRPD圖案：該等峰2θ在9.3與9.7度之間且包括端點、2θ在10.6與11.0度之間且包括端點、2θ在13.0與13.4度之間且包括端點、2θ在18.7與19.1度之間且包括端點，及2θ在21.4與21.8度之間且包括端點。
如請求項1或2之用途，其中該個體未經治療(treatment naïve)。
如請求項1或2之用途，其中在該初始療程開始之前，該個體已施用穩定劑量之額外抗憂鬱劑至少60天。
一種治療有效量之化合物 (1)的用途，其用於製造供治療有需要之個體之重度憂鬱症(MDD)用的藥劑，該治療包含： (i) 該個體進行初始療程，其包含投與治療有效量之化合物 (1)：
化合物 (1)；及 (ii) 回應於憂鬱症狀之復發，該個體進行0、1或2個後續療程，其中各後續療程包含投與治療有效量之化合物 (1)，其中該0、1或2個後續療程自該初始療程開始起算進行12個月之時段，及其中該個體未經治療。
一種治療有效量之化合物 (1)的醫藥學上可接受之鹽的用途，其用於製造供治療有需要之個體之重度憂鬱症(MDD)用的藥劑，該治療包含： (i) 該個體進行初始療程，其包含投與治療有效量之化合物 (1)的醫藥學上可接受之鹽：
化合物 (1)；及 (ii) 回應於憂鬱症狀之復發，該個體進行0、1或2個後續療程，其中各後續療程包含投與治療有效量之化合物 (1)的醫藥學上可接受之鹽，其中該0、1或2個後續療程自該初始療程開始起算進行12個月之時段，及其中該個體未經治療。
如請求項29或30之用途，其中進行0或1個後續療程。
如請求項29或30之用途，其中進行1個後續療程。
如請求項29或30之用途，其中在該初始療程結束與該後續療程開始之間存在至少約4週、至少約6週或至少約8週時間間隔。
如請求項29或30之用途，其中在該初始療程結束與該後續療程開始之間存在約4週、約6週或約8週時間間隔。
如請求項29或30之用途，其中該憂鬱症狀之復發藉由使用以下評估該個體表明：該漢密爾頓憂鬱症評定量表(HAM-D)、蒙哥馬利-艾森貝格憂鬱症評定量表(MADRS)、該患者健康調查表(PHQ-9)或其組合。
如請求項35之用途，其中該個體之憂鬱症狀復發係由大於或等於10的PHQ-9評分或大於或等於20的HAM-D評分表明。
如請求項29或30之用途，其中該初始療程之持續時間為約2週或約14天。
如請求項29或30之用途，其中各後續療程之持續時間為約2週或約14天。
如請求項29或30之用途，其中該藥劑係用於在該初始療程中一天投與一次該化合物 (1)或化合物 (1)的醫藥學上可接受之鹽，持續約14天。
如請求項29或30之用途，其中該藥劑係用於在各後續療程中一天投與一次該化合物 (1)或化合物 (1)的醫藥學上可接受之鹽，持續約14天。
如請求項29之用途，其中該藥劑係以約20 mg至約55 mg之劑量投與化合物 (1)。
如請求項29之用途，其中該藥劑係以約50 mg之劑量投與化合物 (1)。
如請求項29之用途，其中該藥劑係以約40 mg之劑量投與化合物 (1)。
如請求項30之用途，其中該藥劑係以等效於約20 mg至約55 mg游離鹼化合物之劑量投與該化合物 (1)的醫藥學上可接受之鹽。
如請求項30之用途，其中該藥劑係以等效於約50 mg游離鹼化合物之劑量投與該化合物 (1)的醫藥學上可接受之鹽。
如請求項30之用途，其中該藥劑係以等效於約40 mg游離鹼化合物之劑量投與該化合物 (1)的醫藥學上可接受之鹽。
如請求項29或30之用途，其中該藥劑係經口、非經腸、皮內、鞘內、肌肉內、皮下、經陰道、經頰、舌下、經直腸、局部、吸入、鼻內或經皮投與該化合物 (1)或化合物 (1)的醫藥學上可接受之鹽。
如請求項47之用途，其中該藥劑係經口投與該化合物 (1)或化合物 (1)的醫藥學上可接受之鹽。
如請求項29或30之用途，其中該藥劑係與食物一起投與該化合物 (1)或化合物 (1)的醫藥學上可接受之鹽。
如請求項29或30之用途，其中該藥劑係在夜間一天投與一次該化合物 (1)或化合物 (1)的醫藥學上可接受之鹽。
如請求項29之用途，其中化合物 (1)呈結晶形式，其具有包含以下峰之XRPD圖案：該等峰2θ在9.7與10.1度之間且包括端點、2θ在11.6與12.0度之間且包括端點、2θ在13.2與13.6度之間且包括端點、2θ在14.2與14.6度之間且包括端點、2θ在14.6與15.0度之間且包括端點、2θ在16.8與17.2度之間且包括端點、2θ在20.5與20.9度之間且包括端點、2θ在21.3與21.7度之間且包括端點、2θ在21.4與21.8度之間且包括端點，及2θ在22.4與22.8度之間且包括端點。
如請求項29之用途，其中化合物 (1)呈結晶形式，其具有包含以下峰之XRPD圖案：該等峰2θ在9.3與9.7度之間且包括端點、2θ在10.6與11.0度之間且包括端點、2θ在13.0與13.4度之間且包括端點、2θ在14.7與15.1度之間且包括端點、2θ在15.8與16.2度之間且包括端點、2θ在18.1與18.5度之間且包括端點、2θ在18.7與19.1度之間且包括端點、2θ在20.9與21.3度之間且包括端點、2θ在21.4與21.8度之間且包括端點，及2θ在23.3與23.7度之間且包括端點。
如請求項29之用途，其中化合物 (1)呈結晶形式，其具有包含以下峰之XRPD圖案：該等峰2θ在9.7與10.1度之間且包括端點、2θ在14.6與15.0度之間且包括端點、2θ在16.8與17.2度之間且包括端點、2θ在20.5與20.9度之間且包括端點，及2θ在21.3與21.7度之間且包括端點。
如請求項29之用途，其中化合物 (1)呈結晶形式，其具有包含以下峰之XRPD圖案：該等峰2θ在9.3與9.7度之間且包括端點、2θ在10.6與11.0度之間且包括端點、2θ在13.0與13.4度之間且包括端點、2θ在18.7與19.1度之間且包括端點，及2θ在21.4與21.8度之間且包括端點。
一種治療有效量之化合物 (1)的用途，其用於製造供治療有需要之個體之重度憂鬱症(MDD)用的藥劑，該治療包含： (i) 該個體進行初始療程，其包含投與約30 mg至約50 mg的化合物 (1)：
化合物 (1)；及 (ii) 回應於憂鬱症狀之復發，該個體進行0、1或2個後續療程，其中各後續療程包含向該個體投與約30 mg至約50 mg的化合物 (1)，其中該0、1或2個後續療程自該初始療程開始起算進行12個月之時段。
一種治療有效量之化合物 (1)的醫藥學上可接受之鹽的用途，其用於製造供治療有需要之個體之重度憂鬱症(MDD)用的藥劑，該治療包含： (i) 該個體進行初始療程，其包含以等效於約30 mg至約50 mg游離鹼化合物之劑量投與該化合物 (1)的醫藥學上可接受之鹽：
化合物 (1)；及 (ii) 回應於憂鬱症狀之復發，該個體進行0、1或2個後續療程，其中各後續療程包含以等效於約30 mg至約50 mg游離鹼化合物之劑量向該個體投與該化合物 (1)的醫藥學上可接受之鹽，其中該0、1或2個後續療程自該初始療程開始起算進行12個月之時段。
一種治療有效量之化合物 (1)的用途，其用於製造供治療有需要之個體之重度憂鬱症(MDD)用的藥劑，該治療包含： (i) 該個體進行初始療程，其包含持續約14天一天投與一次約30 mg至約50 mg的化合物 (1)：
化合物 (1)；及 (ii) 回應於憂鬱症狀之復發，該個體進行0、1或2個後續療程，其中各後續療程包含向該個體一天投與一次約30 mg至約50 mg的化合物 (1)，持續約14天，其中該0、1或2個後續療程自該初始療程開始起算進行12個月之時段。
一種治療有效量之化合物 (1)的醫藥學上可接受之鹽的用途，其用於製造供治療有需要之個體之重度憂鬱症(MDD)用的藥劑，該治療包含： (i) 該個體進行初始療程，其包含以等效於約30 mg至約50 mg游離鹼化合物之劑量持續約14天一天投與一次該化合物 (1)的醫藥學上可接受之鹽：
化合物 (1)；及 (ii) 回應於憂鬱症狀之復發，該個體進行0、1或2個後續療程，其中各後續療程包含以等效於約30 mg至約50 mg游離鹼化合物之劑量向該個體一天投與一次該化合物 (1)的醫藥學上可接受之鹽，持續約14天，其中該0、1或2個後續療程自該初始療程開始起算進行 12個月之時段。
一種治療有效量之化合物 (1)的用途，其用於製造供治療有需要之個體之重度憂鬱症(MDD)用的藥劑，該治療包含： (i) 該個體進行初始療程，其包含持續約14天一天投與一次約30 mg至約50 mg的化合物 (1)：
化合物 (1)；及 (ii) 回應於憂鬱症狀之復發，該個體進行0、1或2個後續療程，其中各後續療程包含向該個體持續約14天一天投與一次約30 mg至約50 mg的化合物 (1)，其限制條件為在該初始療程結束與該後續療程開始之間存在至少約6週時間間隔，其中該0、1或2個後續療程自該初始療程開始起算進行12個月之時段。
一種治療有效量之化合物 (1)的醫藥學上可接受之鹽的用途，其用於製造供治療有需要之個體之重度憂鬱症(MDD)用的藥劑，該治療包含： (i) 該個體進行初始療程，其包含以等效於約30 mg至約50 mg游離鹼化合物之劑量一天投與一次化合物 (1)的醫藥學上可接受之鹽，持續約14天：
化合物 (1)；及 (ii) 回應於憂鬱症狀之復發，該個體進行0、1或2個後續療程，其中各後續療程包含以等效於約30 mg至約50 mg游離鹼化合物之劑量向該個體一天投與一次化合物 (1)的醫藥學上可接受之鹽，持續約14天，其限制條件為在該初始療程結束與該後續療程開始之間存在至少約6週時間間隔，其中自該初始療程開始起，該0、1或2個後續療程經12個月之時段進行。
一種治療有效量之化合物 (1)的用途，其用於製造供治療有需要之個體之重度憂鬱症(MDD)用的藥劑，該治療包含： (i) 該個體進行初始療程，其包含持續約14天一天投與一次約30 mg至約50 mg的化合物 (1)：
化合物 (1)；及 (ii) 回應於憂鬱症狀之復發，該個體進行0、1或2個後續療程，其中各後續療程包含向該個體一天投與一次約30 mg至約50 mg的化合物 (1)，持續約14天，其中該0、1或2個後續療程自該初始療程開始起算進行12個月之時段，及其中該個體已服用穩定劑量之額外抗憂鬱劑至少60天。
一種治療有效量之化合物 (1)的醫藥學上可接受之鹽的用途，其用於製造供治療有需要之個體之重度憂鬱症(MDD)用的藥劑，該治療包含： (i) 該個體進行初始療程，其包含以等效於約30 mg至約50 mg游離鹼化合物之劑量一天投與一次化合物 (1)的醫藥學上可接受之鹽，持續約14天：
化合物 (1)；及 (ii) 回應於憂鬱症狀之復發，該個體進行0、1或2個後續療程，其中各後續療程包含以等效於約30 mg至約50 mg游離鹼化合物之劑量向該個體一天投與一次化合物 (1)的醫藥學上可接受之鹽，持續約14天，其中該0、1或2個後續療程自該初始療程開始起算進行12個月之時段，及其中該個體已服用穩定劑量之額外抗憂鬱劑至少60天。
一種治療有效量之化合物 (1)的用途，其用於製造供治療有需要之個體之重度憂鬱症(MDD)用的藥劑，該治療包含： (i) 該個體進行初始療程，其包含投與約45 mg至約55 mg的化合物 (1)：
化合物 (1)；及 (ii) 回應於憂鬱症狀之復發，該個體進行0、1或2個後續療程，其中各後續療程包含向該個體投與約45 mg至約55 mg的化合物 (1)，其中該0、1或2個後續療程自該初始療程開始起算進行12個月之時段。
一種治療有效量之化合物 (1)的醫藥學上可接受之鹽的用途，其用於製造供治療有需要之個體之重度憂鬱症(MDD)用的藥劑，該治療包含： (i) 該個體進行初始療程，其包含以等效於約45 mg至約55 mg游離鹼化合物之劑量投與該化合物 (1)的醫藥學上可接受之鹽：
化合物 (1)；及 (ii) 回應於憂鬱症狀之復發，該個體進行0、1或2個後續療程，其中各後續療程包含以等效於約45 mg至約55 mg游離鹼化合物之劑量向該個體投與該化合物 (1)的醫藥學上可接受之鹽，其中該0、1或2個後續療程自該初始療程開始起算進行12個月之時段。
一種治療有效量之化合物 (1)的用途，其用於製造供治療有需要之個體之重度憂鬱症(MDD)用的藥劑，該治療包含： (i) 該個體進行初始療程，其包含一天投與一次約45 mg至約55 mg的化合物 (1) ，持續約14天：
化合物 (1)；及 (ii) 回應於憂鬱症狀之復發，該個體進行0、1或2個後續療程，其中各後續療程包含向該個體一天投與一次約45 mg至約55 mg的化合物 (1)，持續約14天，其中該0、1或2個後續療程自該初始療程開始起算進行12個月之時段。
一種治療有效量之化合物 (1)的醫藥學上可接受之鹽的用途，其用於製造供治療有需要之個體之重度憂鬱症(MDD)用的藥劑，該治療包含： (i) 該個體進行初始療程，其包含以等效於約45 mg至約55 mg游離鹼化合物之劑量一天投與一次化合物 (1)的醫藥學上可接受之鹽，持續約14天：
化合物 (1)；及 (ii) 回應於憂鬱症狀之復發，該個體進行0、1或2個後續療程，其中各後續療程包含以等效於約45 mg至約55 mg游離鹼化合物之劑量向該個體一天投與一次化合物 (1)的醫藥學上可接受之鹽，持續約14天，其中該0、1或2個後續療程自該初始療程開始起算進行12個月之時段。
一種治療有效量之化合物 (1)的用途，其用於製造供治療有需要之個體之重度憂鬱症(MDD)用的藥劑，該治療包含： (i) 該個體進行初始療程，其包含一天投與一次約45 mg至約55 mg的化合物 (1) ，持續約14天：
化合物 (1)；及 (ii) 回應於憂鬱症狀之復發，該個體進行0、1或2個後續療程，其中各後續療程包含向該個體一天投與一次約45 mg至約55 mg的化合物 (1)，持續約14天，其限制條件為在該初始療程結束與該後續療程開始之間存在至少約6週時間間隔，其中該0、1或2個後續療程自該初始療程開始起算進行12個月之時段。
一種治療有效量之化合物 (1)的醫藥學上可接受之鹽的用途，其用於製造供治療有需要之個體之重度憂鬱症(MDD)用的藥劑，該治療包含： (i) 該個體進行初始療程，其包含以等效於約45 mg至約55 mg游離鹼化合物之劑量一天投與一次化合物 (1)的醫藥學上可接受之鹽，持續約14天：
化合物 (1)；及 (ii) 回應於憂鬱症狀之復發，該個體進行0、1或2個後續療程，其中各後續療程包含以等效於約45 mg至約55 mg游離鹼化合物之劑量向該個體一天投與一次化合物 (1)的醫藥學上可接受之鹽，持續約14天，其限制條件為在該初始療程結束與該後續療程開始之間存在至少約6週時間間隔，其中該0、1或2個後續療程自該初始療程開始起算進行12個月之時段。
如請求項55至68中任一項之用途，其中進行0或1個後續療程。
如請求項55至68中任一項之用途，其中該憂鬱症狀復發係藉由使用以下評估該個體來表明：漢密爾頓憂鬱症評定量表(HAM-D)、蒙哥馬利-艾森貝格憂鬱症評定量表(MADRS)、該患者健康調查表(PHQ-9)或其組合。
如請求項55至68中任一項之用途，其中該個體之該憂鬱症狀復發係由大於或等於10的PHQ-9評分或大於或等於20的HAM-D評分表明。
如請求項55至68中任一項之用途，其中該藥劑係以約50 mg之劑量投與該化合物 (1)或以等效於約50 mg游離鹼化合物之劑量投與該化合物 (1)的醫藥學上可接受之鹽。
如請求項55至68中任一項之用途，其中該藥劑係以約40 mg之劑量投與該化合物 (1)或以等效於約40 mg游離鹼化合物之劑量投與該化合物 (1)的醫藥學上可接受之鹽。
如請求項55至68中任一項之用途，其中該藥劑係用於經口、非經腸、皮內、鞘內、肌肉內、皮下、經陰道、經頰、舌下、經直腸、局部、吸入、鼻內或經皮投與該化合物 (1)或化合物 (1)的醫藥學上可接受之鹽。
如請求項74之用途，其中該藥劑係用於經口投與該化合物 (1)或化合物 (1)的醫藥學上可接受之鹽。
如請求項55至68中任一項之用途，其中該藥劑係用於與食物一起投與該化合物 (1)或化合物 (1)的醫藥學上可接受之鹽。
如請求項55至68中任一項之用途，其中該藥劑係在夜間一天投與一次化合物 (1)或化合物 (1)的醫藥學上可接受之鹽。
如請求項55至60及63至68中任一項之用途，其中該個體未經治療。