TW202245749A - 新穎嘧啶－２－基磺醯胺衍生物 - Google Patents
新穎嘧啶－２－基磺醯胺衍生物 Download PDFInfo
- Publication number
- TW202245749A TW202245749A TW111107086A TW111107086A TW202245749A TW 202245749 A TW202245749 A TW 202245749A TW 111107086 A TW111107086 A TW 111107086A TW 111107086 A TW111107086 A TW 111107086A TW 202245749 A TW202245749 A TW 202245749A
- Authority
- TW
- Taiwan
- Prior art keywords
- pyrimidin
- sulfonamide
- indole
- chloro
- methoxy
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
- C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
- C07D491/048—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being five-membered
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Abstract
本發明係關於具有通式 I 的新穎化合物
其中 R
1、R
2、R
3、R
4、X
1及 X
2如本文中所述，本發明亦關於包括該等化合物之組成物及使用該等化合物之方法。
Description
本發明涉及用於哺乳動物中之療法及/或預防法的有機化合物，且特定而言涉及調節 GPR17 活性之化合物。
本發明提供新穎的式 I 化合物
I
其中
R
1為 H、鹵基、烷基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基烷氧基、氰基烷基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、硫醇基烷基、環烷基、環烷基烷基、環烷氧基或雜環烷基；
R
2為氰基、鹵基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烯基烷基、炔基烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、鹵代烷氧基烷基、(鹵代烷氧基)烷氧基、氰基烷基、氰基烷氧基、硫醇基烷基、鹵代硫醇基烷基、鹵代羥基烷氧基、烷基磺醯基烷基、環烷基、環烷基烷基、環烷基烷氧基、環烷氧基、雜環烷基、雜環烷基烷基、雜環烷基炔基或雜環烷基烷氧基；
R
3為 H、鹵基、烷基、烷氧基、鹵代烷氧基或硫醇基烷基；
X
1為 CR
5或 N；
X
2為 NH、-N-R
6、S、-S(O)- 或 -S(O
2)-；
R
4為 H、鹵基、烷基、羥基烷基、硫醇基烷基、氰基烷基、烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、環烷基或雜環烷基；
R
5為 H、鹵基、氰基、烷基、烷氧基、氰基烷基、氰基烷氧基、N-烷基、二烷基胺基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、鹵代硫醇基烷基、烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、烷基碸、硫醇基烷基、羥基烷基、烷氧基羰基、雜環烷基、環烷基或環烷氧基；
或 R
4與 R
5連接形成 5 員或 6 員環烷基、雜環烷基、含一個或兩個獨立地選自烷基及側氧基之取代基的經取代之雜環烷基、或雜芳環；
R
6為 H、烷基、烷基羥基或鹵代烷基；
及醫藥上可接受之鹽。
此外，本發明包括所有外消旋混合物、所有它們相應的鏡像異構物及/或光學異構物。
髓鞘形成為在發育過程中強烈發生的過程，並且儘管在整個成人 CNS 中存在大量少樹突神經膠細胞前驅細胞 (OPC)，但在慢性髓鞘脫失疾病中，向有髓鞘少樹突神經膠細胞之轉變及裸露的軸突周圍的恢復性髓鞘之產生受到損害。在發育過程中，髓鞘形成以非常有序的方式進行，以表現諸如神經/神經膠質抗原 2 (NG2) 及血小板衍生的生長因子 α (PDGFRα) 等標記為特徵的 OPC 分化為少樹突神經膠細胞，其失去 NG2 及 PDGFRα 表現，並獲得諸如髓鞘鹼性蛋白 (MBP) 及髓鞘少樹突神經膠細胞醣蛋白 (MOG) 等標記的表現。藉由少樹突神經膠細胞產生髓鞘為非常嚴格地調控的過程，並且在 CNS 中，此可以藉由與在周邊但不在中樞神經系統中眾所周知的軸突的相互作用來控制 (Macklin, W.B.(2010)。Sci. Signal.3, pe32–pe32, 「The myelin brake: When Enough Is Enough」)。髓鞘形成也可以藉由少樹突神經膠細胞本身內的內部制動、藉由轉錄因子 EB (TFEB)-PUMA 軸或藉由 GPR17 拮抗作用來控制 (Chen, Y., 等人 (2009).Nat Neurosci 12, 1398–1406, 「The oligodendrocyte-specific G protein-coupled receptor GPR17 is a cell-intrinsic timer of myelination」) (Sun, L.O.,等人 (2018).Cell 175, 1811-1826.e21, 「Spatiotemporal Control of CNS Myelination by Oligodendrocyte Programmed Cell Death through the TFEB-PUMA Axis」)。髓鞘不僅用於保護軸突及促進神經元傳遞，而且還顯示少樹突神經膠細胞在軸突代謝以及維持軸突周圍的電解質平衡中發揮重要作用 (Schirmer, L.,等人 (2014).Ann Neurol 75, 810–828, 「Differential loss of KIR4.1 immunoreactivity in multiple sclerosis lesions」) (Simons, M., and Nave, K.-A. (2015).Cold Spring Harb Perspect Biol. 22, 「Oligodendrocytes: Myelination and Axonal Support」)。
GPR17 為 A 類孤兒 G 蛋白偶聯受體 (GPCR)。GPCR 為 7 個結構域跨膜蛋白，它們經由其與由 G
α、G
β、G
ϒ次單元組成的小的異三聚體 G 蛋白錯合物的細胞內締合，透過細胞內訊息傳遞將細胞外配體偶聯。正是 GPCR 與 G
α次單元的偶聯導致了下游的細胞內訊息傳遞通路。已知 GPR17 直接與 G
α i/o偶聯，從而抑制腺苷酸環化酶活性，導致環 AMP 產生 (cAMP) 減少。GPR17 還顯示與靶向磷脂酶 C 的 G
q/11偶聯。磷脂酶 C 的活化導致磷脂醯肌醇 4,5-雙磷酸裂解，產生肌醇三磷酸 (IP
3) 及二醯基甘油 (DAG)。因此，IP
3與內質網上的 IP
3受體結合並且導致細胞內鈣含量升高 (Hanlon, C.D., 及 Andrew, D.J.(2015)。J Cell Sci. 128, 3533-3542, 「Outside-in signaling-a brief review of GPCR signaling with a focus on the Drosophila GPCR family」) (Inoue, A., et al. (2019), Cell 177, 1933-1947.e25, 「Illuminating G-Protein-Coupling Selectivity of GPCRs」)。
GPR17 在髓鞘形成中的作用首先在
Olig1敲除小鼠的視神經篩選中被確定，以識別調節髓鞘形成的基因。發現 GPR17
表現僅在 CNS 的髓鞘細胞中表現，而在許旺細胞 (Schwann cell)，也就是周圍神經系統的髓鞘細胞中不存在。發現 GPR17
的表現僅在少樹突神經膠細胞譜系細胞中表現，並在有髓鞘少樹突神經膠細胞中下調 (Chen, Y.,等人 (2009))。具體而言，發現 GPR17 表現在 OPC 早期以低水準存在，並且在成熟的有髓鞘少樹突神經膠細胞中表現下調之前，在髓鞘形成前的少樹突神經膠細胞中表現增加 (Boda, E., et al. (2011), Glia 59, 1958–1973, 「The GPR17 receptor in NG2 expressing cells: Focus on in vivocell maturation and participation in acute trauma and chronic damage」) (Dziedzic, A.,等人 (2020).Int. J. Mol. Sci. 21, 1852, 「The gpr17 receptor—a promising goal for therapy and a potential marker of the neurodegenerative process in multiple sclerosis」) (Fumagalli, M. et al. (2011), J Biol Chem 286, 10593–10604, 「Phenotypic changes, signaling pathway, and functional correlates of GPR17-expressing neural precursor cells during oligodendrocyte differentiation」)。GPR17
敲除動物顯示出在整個 CNS 中表現出早熟的髓鞘形成，並且相反，在具有 CNP-Cre (2’, 3’ - 環-核苷酸3’-磷酸二酯酶) 啟動子的少樹突神經膠細胞中過表現
GPR17的轉基因小鼠表現出髓鞘生成缺陷，與對髓鞘形成過程的細胞內在制動的預期一致 (Chen, Y.,等人 (2009))。此外，GPR17 的缺失增強了溶血磷脂醯膽鹼誘發的脫髓鞘後的髓鞘再生 (Lu, C., Dong, et al. (2018), Sci. Rep.8, 4502, 「G-Protein-Coupled Receptor Gpr17 Regulates Oligodendrocyte Differentiation in Response to Lysolecithin-Induced Demyelination」)。因此，促進少樹突神經膠細胞譜系細胞分化為成熟的有髓鞘少突膠質細胞的 GPR17 的拮抗作用將導致脫髓鞘後髓鞘形成增加。
多發性硬化症 (MS) 為一種慢性神經退行性疾病，其特徵在於中樞神經系統 (CNS) 中髓鞘 (軸突周圍的保護性脂肪脂質層) 的喪失。預防髓鞘喪失或裸露軸突的髓鞘再生被認為可以預防軸突變性，從而防止疾病進展 (Franklin, R.J.(2002), Nat Rev Neurosci 3, 705–714, 「Why does remyelination fail in multiple sclerosis?」)。由於髓鞘修復對中樞神經系統的恢復性影響，此種治療將有益於所有類型的 MS，即復發緩解型、繼發性漸進型、首發漸進型及漸進複發型 MS。由於保留軸突的神經保護作用，修復喪失的髓鞘將減輕與 MS 相關聯的神經症狀。
由於髓鞘形成在神經系統功能中發揮重要作用，促進 OPC 向少樹突神經膠細胞分化有可能影響多種疾病，在該等疾病中，由於疾病本身或發炎，觀察到由於髓鞘少樹突神經膠細胞喪失或 OPCs 向少樹突神經膠細胞分化受阻導致的白質缺陷/不規則性。此為除 GPR17 表現本身發生改變的疾病之外的疾病。
因此可以使用 GPR17 拮抗作用產生積極疾病結果的疾病包括但不限於：
髓鞘直接損傷：
-導致中央髓鞘破壞的代謝狀況，諸如腦橋中央髓鞘溶解症、由於過快糾正低鈉血症導致的腦橋外髓鞘溶解症，例如但不限於酒精中毒、肝病、移植後的免疫抑制
-在大腦深層白質層中報告了少樹突神經膠細胞功能障礙及再生失敗的一氧化碳中毒
-導致髓鞘喪失或發育過程中不能正確產生髓鞘的營養缺乏
-病毒誘發的脫髓鞘
原發性髓鞘脫失病症
-多發性硬化症 (復發緩解型、繼發性漸進型、首發漸進型及漸進複發型 MS)
-急性和多期播散性腦脊髓炎
-泛視神經脊髓炎病症，包括視神經炎
-橫貫性脊髓炎
-腦白質失養症，諸如腎上腺腦白質失養症、腎上腺脊髓神經病及其他導致髓鞘喪失的遺傳性腦白質失養症
伴有髓鞘喪失的中樞神經系統病症：
-阿滋海默症 (Alzheimer's disease)
-精神分裂症
-帕金森病 (Parkinson's disease)
-亨汀頓舞蹈症 (Huntington's disease)
-肌肉萎縮性側索
-中風引起的缺血
其他疾病：
-中樞神經系統炎症，例如腦炎、原發性血管炎、腦膜炎
式 I 化合物結合並且調節 GPR17 活性。
因此，式 I 化合物特定而言可用於治療與 GPR17 拮抗作用有關的疾病。
式 I 化合物特定而言可用於治療或預防多發性硬化症 (MS)、與髓鞘直接損傷有關的病症諸如一氧化碳中毒或病毒誘發的脫髓鞘、原發性髓鞘脫失病症諸如急性和多期播散性腦脊髓炎，以及其他與髓鞘喪失相關聯的中樞神經系統病症，諸如阿滋海默症、精神分裂症、帕金森病及亨汀頓舞蹈症。
本發明提供新穎的式 I 化合物
I
其中
R
1為 H、鹵基、烷基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基烷氧基、氰基烷基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、硫醇基烷基、環烷基、環烷基烷基、環烷氧基或雜環烷基；
R
2為氰基、鹵基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烯基烷基、炔基烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、鹵代烷氧基烷基、(鹵代烷氧基)烷氧基、氰基烷基、氰基烷氧基、硫醇基烷基、鹵代硫醇基烷基、鹵代羥基烷氧基、烷基磺醯基烷基、環烷基、環烷基烷基、環烷基烷氧基、環烷氧基、雜環烷基、雜環烷基烷基、雜環烷基炔基或雜環烷基烷氧基；
R
3為 H、鹵基、烷基、烷氧基、鹵代烷氧基或硫醇基烷基；
X
1為 CR
5或 N；
X
2為 NH、-N-R
6、S、-S(O)- 或 -S(O
2)-；
R
4為 H、鹵基、烷基、羥基烷基、硫醇基烷基、氰基烷基、烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、環烷基或雜環烷基；
R
5為 H、鹵基、氰基、烷基、烷氧基、氰基烷基、氰基烷氧基、N-烷基、二烷基胺基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、鹵代硫醇基烷基、烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、烷基碸、硫醇基烷基、羥基烷基、烷氧基羰基、雜環烷基、環烷基或環烷氧基；
或 R
4與 R
5連接形成 5 員或 6 員環烷基、雜環烷基、含一個或兩個獨立地選自烷基及側氧基之取代基的經取代之雜環烷基、或雜芳環；
R
6為 H、烷基、烷基羥基或鹵代烷基；
及醫藥上可接受之鹽。
術語「烷基」表示 1 至 6 個碳原子的單價直鏈或支鏈飽和的烴基團。在一些實施例中，若沒有另外描述，烷基包含 1 至 6 個碳原子 (C
1-6-烷基) 或 1 至 4 個碳原子 (C
1-4-烷基)。C
1-6-烷基的示例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、二級丁基、三級丁基及戊基。特定的烷基基團包括甲基、乙基及丙基。在命名具有特定碳原子數之烷基殘基時，可涵蓋具有該碳原子數之所有幾何異構物。因此，例如，「丁基」可包括正丁基、二級丁基、異丁基和叔丁基，且「丙基」可包括正丙基和異丙基。
術語「烷氧基」表示式 -O-R' 的基團，其中 R' 為 C
1-6-烷基基團。C
1-6-烷氧基的實例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基及三級丁氧基。具體的實例為甲氧基和乙氧基。
術語「烷氧基烷基」表示烷基基團，其中該烷基基團之氫原子中的至少一個已被烷氧基基團置換。示例性烷氧基烷基基團包括甲氧基甲基、乙氧基甲基、甲氧基乙基、乙氧基乙基、甲氧基丙基及乙氧基丙基。特定的烷氧基烷基基團包括甲氧基甲基及甲氧基乙基。
術語「烷氧基烷氧基」表示烷氧基基團，其中該烷氧基基團之氫原子中的至少一個已被另一烷氧基基團置換。烷氧基烷氧基基團的示例包括甲氧基甲氧基、乙氧基甲氧基、甲氧基乙氧基、乙氧基乙氧基、甲氧基丙氧基及乙氧基丙氧基。特定的烷氧基烷氧基基團為甲氧基乙氧基。
術語「烷氧基羰基」意指式 -C(O)-R' 的部分，其中 R' 為如本文所定義的烷基。特定示例為甲氧基羰基。
術語「烯基」係指具有至少一個碳-碳雙鍵不飽和位點 (即，具有至少一個式 C＝C 部分) 的不飽和直鏈或支鏈一價烴鏈。在一些實施例中，除非另有說明，否則烯基包含 2 至 6 個碳原子，或 2 至 4 個碳原子。烯基基團的示例包括但不限於乙烯基、丙烯基、丁烯基。特定的烯基基團為烯丙基。
術語「烯基烷基」表示烷基基團，其中該烷基基團之氫原子中的至少一個被烯基基團置換。
術語「炔基」係指具有至少一個乙炔不飽和位點 (即，具有至少一個式 C≡C 部分) 的不飽和直鏈或支鏈一價烴鏈。在一些實施例中，除非另有說明，否則炔基包含 2 至 6 個碳原子，或 2 至 4 個碳原子。炔基基團的示例包括但不限於乙炔基 (ethynyl) (或乙炔基 (acetylenyl))、丙-1-炔基、丙-2-炔基 (或炔丙基)、丁-1-炔基、丁-2-炔基及丁-3-炔基。特定示例為丙-1-炔基。
術語「炔基烷基」表示烷基基團，其中該烷基基團之氫原子中的至少一個被炔基基團置換。
術語「炔基烷氧基」表示烷氧基基團，其中烷基基團之氫原子中的至少一個被炔基基團置換。特定示例為丁-2-炔氧基。
術語「烷基碸」或「烷基磺醯基」意指具有 1 至 4 個碳原子的直鏈或支鏈低級烷基碸，意指結構 S(O)
2烷基的基團，其中烷基部分為具有 1 至 4 個碳原子的直鏈或支鏈烷基，並且可以是例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基或異丁基。特定示例為甲基磺醯基。
術語「烷基磺醯基烷基」表示烷基基團，其中該烷基基團之氫原子中的至少一個被烷基碸基團置換。烷基磺醯基烷基的特定示例為甲基磺醯基乙基。
術語「烷基亞磺醯基」表示式 -S(O)-R’ 的基團，其中 R' 為烷基基團。烷基亞磺醯基基團的示例包括式
-S(O)-R’ 的基團，其中 R’ 為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基或三級丁基。特定的烷基亞磺醯基基團包括式 -S(O)-R' 的基團，其中 R' 為甲基。烷基亞磺醯基的特定示例為甲基亞磺醯基。
術語「胺基」表示 -NH
2基團。
術語「二烷基胺基」為其中胺基基團的兩個氫原子被兩個烷基基團置換的胺基基團。具体的示例為二甲基胺基。
術語「環烷基」表示單環或多環飽和或部分不飽和的非芳族烴。在一些實施例中，除非另有描述，否則環烷基包含 3 至 8 個碳原子、3 至 6 個碳原子或 3 至 5 個碳原子。在一些實施例中，環烷基為飽和單環或多環烴。在其他實施例中，環烷基包含一個或多個雙鍵（例如，與芳基或雜芳基環稠合之環烷基或包含一個或兩個雙鍵的單環非芳烴）。多環環烷基基團可包括螺環、稠環或橋接多環部分，其中，每個環均為飽和或部分不飽和之非芳烴。環烷基基團之實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、八氫戊烯基、螺[3.3]庚基及諸如此類。雙環意指由具有兩個共同碳原子的兩個飽和碳環組成的環系統。單環環烷基的示例為環丙基、環丁基、環戊基、環己基或環庚基。特定示例為環丙基。
術語「環烷基烷基」表示烷基基團，其中該烷基基團之氫原子中的至少一個被環烷基基團置換。環烷基烷基的示例包括環丙基甲基。
術語「環烷氧基」表示式 -O-R' 的基團，其中 R' 為環烷基基團。環烷氧基基團的示例包括環丙氧基、環丁氧基、環戊氧基、環己氧基、環庚氧基及環辛氧基。特定的環烷氧基基團為環丙氧基。
術語「環烷基烷氧基」表示烷氧基基團，其中該烷氧基基團之氫原子中的至少一個被環烷基基團置換。環烷基烷氧基的示例包括環丙基甲氧基、環丁基甲氧基、環戊基甲氧基、環己基甲氧基、環庚基甲氧基及環辛基甲氧基。
術語「氰基」表示 -C≡N 基團。
「氰基烷基」意指式 -R'-R” 的部分，其中 R' 為如本文所定義的烷基並且 R" 為氰基或腈。特定示例為氰基甲基及氰基乙基。
「氰基烷氧基」表示 C
1-6-烷氧基基團，其中該 C
1-6-烷氧基基團之氫原子中的至少一個已被氰基基團置換。特定示例為氰基甲氧基。
術語「鹵素」、「鹵化物基」及「鹵基」可在本文中互換使用，且表示氟、氯、溴或碘。特定的鹵素為氟、氯及溴。
術語「鹵代烷基」表示 C
1-6-烷基基團，其中該 C
1-6-烷基基團之氫原子中的至少一個已被相同或不同鹵素原子置換。特定示例為氟乙基、氟丙基及二氟甲基、二氟乙基、二氟丙基、三氟甲基、三氟乙基、三氟丙基及四氟丙基，
術語「鹵代烷氧基」表示 C
1-6-烷氧基基團，其中該 C
1-6-烷氧基基團之氫原子中的至少一個已被相同或不同鹵素原子置換。特定示例為氟甲氧基、氟乙氧基、氟丙氧基、二氟甲氧基、二氟乙氧基、二氟丙氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、三氟丙氧基及四氟乙氧基。
術語「鹵代烷氧基烷基」表示烷基基團，其中該烷基基團之氫原子中的至少一個已被鹵代烷氧基基團置換。鹵代烷氧基烷基的示例包括氟甲氧基甲基、二氟甲氧基甲基、三氟甲氧基甲基、氟乙氧基甲基、二氟乙氧基甲基、三氟乙氧基甲基、氟甲氧基乙基、二氟甲氧基乙基、三氟甲氧基乙基、氟乙氧基乙基、二氟乙氧基乙基、三氟乙氧基乙基、氟甲氧基丙基、二氟甲氧基丙基、三氟甲氧基丙基、氟乙氧基丙基、二氟乙氧基丙基及三氟乙氧基丙基。
術語「鹵代烷氧基烷氧基」表示烷氧基基團，其中該烷氧基基團之氫原子中的至少一個已被鹵代烷氧基基團置換。鹵代烷氧基烷基的示例包括氟甲氧基甲氧基、二氟甲氧基甲氧基、三氟甲氧基甲氧基、氟乙氧基甲氧基、二氟乙氧基甲氧基、三氟乙氧基甲氧基、氟甲氧基乙氧基、二氟甲氧基乙氧基、三氟甲氧基乙氧基、氟乙氧基乙氧基、二氟乙氧基乙氧基、三氟乙氧基乙氧基、氟甲氧基丙氧基、二氟甲氧基丙氧基、三氟甲氧基丙氧基、氟乙氧基丙氧基、二氟乙氧基丙氧基及三氟乙氧基丙氧基。特定示例為二氟甲氧基乙氧基。
術語「鹵代羥基烷氧基」表示烷氧基基團，其中該烷氧基基團之氫原子中的至少一個已被相同或不同鹵素原子置換，並且該烷氧基基團之氫原子中的至少一個已被羥基置換。特定示例為1,1-二氟-2-羥基-乙氧基。
術語「雜環烷基」表示 4 至 9 個環原子的單價飽和或部分不飽和的單環或雙環系統，其包含選自 N、O 及 S 的 1、2 或 3 個環雜原子，而其餘之環原子為碳。雙環意指包含具有兩個共同環原子的兩個環，即分隔兩個環的橋為單鍵或者一個或兩個環原子的鏈。單環飽和雜環烷基的示例為氧環丁烷基、四氫吖唉基、吡咯啶基、四氫呋喃基、吡唑啶基、咪唑啶基、㗁唑啶基、異㗁唑啶基、噻唑啶基、哌啶基、四氫哌喃基、四氫硫代哌喃基或哌「口井」基。 部分不飽和雜環烷基的實例為二氫呋喃基、咪唑啉基、二氫-㗁唑基、四氫-吡啶基或二氫哌喃基。雜環烷基基團的特定示例為氧環丁烷、「口末」啉基、四氫呋喃基及四氫哌喃基。
術語「雜環烷氧基」表示式 —O—R′ 的基團，其中 R′ 為雜環烷基基團。雜環烷氧基基團的示例包括四氫哌喃氧基、四氫呋喃氧基及氧環丁烷氧基。
術語「雜環烷基烷氧基」表示烷氧基基團，其中該烷氧基基團之氫原子中的至少一個被雜環烷基基團置換。雜環烷基烷氧基的示例包括四氫哌喃基甲氧基、四氫呋喃基甲氧基、氧環丁烷基甲氧基、四氫哌喃基乙氧基、四氫呋喃基乙氧基及氧環丁烷基乙氧基。特定示例雜環烷基烷氧基為氧環丁烷基甲氧基。
「雜環烷基烷基」意指如上定義經由烷基部分 (如上定義) 連接至母體核心的雜環烷基部分。合適的雜環烷基烷基的非限制性示例包括哌啶基甲基、哌「口井」基甲基及氧環丁烷基甲基。特定示例雜環烷基烷基為氧環丁烷基乙基。
「雜環烷基炔基」意指如上定義經由炔基部分 (如上定義) 連接至母體核心的雜環烷基部分。雜環烷基炔基的特定示例為氧環丁烷基乙炔基。
如本文所用之「雜芳環」係指包含至少一個芳香環的單環或多環基團，其中該芳香環包含至少一個環雜原子。在一些實施例中，雜原子獨立地選自由 N、O 及 S 所組成之群組。除非另有說明，否則雜芳環可包含 5、6、7、8、9、10、11、12 個環原子，該等環原子包含選自 N、O 及 S 的 1、2、3 或 4 個雜原子，其中環原子係指一個或多個環 (例如 5 員、6 員、7 員、8 員、9 員、10 員、11 員或 12 員雜芳基) 中碳原子及雜原子之和。雜芳基基團的示例包括吡咯基、呋喃基、㗁唑基、吡「口井」基、嗒「口井」基、㗁二唑基、異㗁唑、吡唑、三唑基及嘧啶基。雜芳環的特定示例包括吡啶及噻唑。
術語「羥基」表示 -OH 基團。
術語「側氧基」表示係指雙鍵氧 (═O)，即羰基基團。
術語「羥基烷基」表示烷基基團，其中該烷基基團之氫原子中的至少一個已被羥基基團置換。羥基烷基的示例包括羥基甲基、羥基乙基、羥基丙基、羥基甲基丙基及二羥基丙基。特定示例為 1-羥基-1-甲基-乙基。
「硫醇基烷基」基團為如上定義的烷基基團，其中指定數目的碳原子共價結合至它被硫橋 (-S-) 取代的基團。特定示例為甲基氫硫基 (-S-CH
3)。
「鹵代硫醇基烷基」基團為硫醇基烷基基團，其中該硫醇基烷基基團之氫原子中的至少一個已被相同或不同鹵素原子置換。特定示例為二氟甲基硫基或二氟甲基氫硫基。
術語「醫藥上可接受之鹽」意指保有生物效應及自由鹼或自由酸特性，且並非在生物上或在其他方面有不利之處的鹽。該等鹽為以無機酸形成，諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸，特定而言為鹽酸，以及以有機酸形成，諸如甲酸、乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、馬來酸、丙二酸、琥珀酸、延胡索酸、酒石酸、檸檬酸、苄酸、肉桂酸、苦杏仁酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、水楊酸、N-乙醯半胱胺酸。此外，該些鹽可藉由將無機鹼或有機鹼添加至游離酸中來製備。衍生自無機鹼的鹽包括但不限於鈉、鉀、鋰、銨、鈣、鎂鹽。衍生自有機鹼的鹽包括但不限於一級胺、二級胺、和三級胺的鹽、取代胺，包括天然存在的取代胺、環胺和鹼性離子交換樹脂，諸如異丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、離胺酸、精胺酸、N-乙基哌啶、哌啶、多胺樹脂。式 I 化合物亦可以兩性離子的形式存在。特別較佳的式 I 化合物的醫藥上可接受之鹽為與甲酸形成的鹽及與鹽酸形成的鹽，產生鹽酸鹽、二鹽酸鹽或三鹽酸鹽。
縮寫 uM 表示微莫耳，等同於符號 µM。
縮寫 uL 表示微升，等同於符號 µL。
縮寫 ug 表示微克，等同於符號 µg。
本文所述之式 I 化合物可包含數個不對稱中心，且其形式可為光學上純鏡像異構物、鏡像異構物的混合物 (例如外消旋物)、光學上純非鏡像異構物、非鏡像異構物的混合物、非鏡像異構外消旋物或非鏡像異構外消旋物的混合物。
根據 Cahn-Ingold-Prelog 序列法則，不對稱碳原子可為「R」或「S」組態。
再者，本發明的實施例提供根據本文所述的式 I 化合物及其醫藥上可接受之鹽或酯，特定而言為根據本文所述的式 I 化合物及其醫藥上可接受之鹽，更特定而言為根據本文所述的式 I 化合物。
本發明的實施例提供根據本文所述的式 I 化合物，其中 R
1為 H、鹵基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、烷基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷基、硫醇基烷基、氰基烷基、環烷氧基、環烷基、環烷基烷基或雜環烷基。
本發明的特定實施例提供根據本文所述的式 I 化合物，其中 R
1為 H、烷氧基、環烷基或鹵代烷氧基。
本發明的實施例提供根據本文所述的式 I 化合物，其中 R
2為烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷基、烷基磺醯基烷基、烷基、烯基、炔基、炔基烷氧基、氰基、氰基烷基、環烷基、環烷氧基、環烷基烷基、氰基烷氧基、鹵基、鹵代烷氧基、(鹵代烷氧基)烷氧基、硫醇基烷基、鹵代硫醇基烷基、鹵代羥基烷氧基、鹵代烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、雜環烷基炔基或雜環烷基烷氧基。
本發明的特定實施例提供根據本文所述的式 I 化合物，其中 R
2為烷基、烯基、炔基、烷氧基烷基、炔基、氰基烷氧基、鹵基、鹵代烷氧基、鹵代烷基或環烷基。
本發明的實施例提供根據本文所述的式 I 化合物，其中 R
3為 H 或烷氧基。
本發明的實施例提供根據本文所述的式 I 化合物，其中 X
2為 NH 或 S。
本發明的實施例提供根據本文所述的式 I 化合物，其中 R
4為 H、鹵基、烷基、烷氧基、硫醇基烷基、氰基烷基、環烷基、鹵代烷氧基、鹵代烷基、雜環烷基或羥基烷基，並且 R
5為 H、鹵基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、鹵代硫醇基烷基、烷氧基、烷氧基羰基、烷基、羥基烷基、硫醇基烷基、烷基亞磺酸基、烷基磺基、氰基、氰基烷基、氰基烷氧基、二烷基胺基、環烷基、環烷氧基或雜環烷基，或 R
4及 R
5連接形成包含單個 O 雜原子的 5‑員雜環烷基，經側氧基及烷基取代的包含單個 N 雜原子的 6 員雜環烷基，包含一個 N 雜原子及一個 S 雜原子的 5‑員雜芳環，或包含單個 N 雜原子的 6‑員雜芳環。
本發明的實施例提供根據本文所述的式 I 化合物，其中 R
4為鹵基、烷基或鹵代烷基，並且 R
5為 H、鹵基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、鹵代硫醇基烷基、烷氧基、烷基、硫醇基烷基、氰基、氰基烷基、氰基烷氧基、二烷基胺基或環烷氧基，或 R
4及 R
5連接形成包含單個 O 雜原子的 5‑員雜環烷基，或包含單個 N 雜原子的 6‑員雜芳環。
本發明的實施例提供根據本文所述的式 I 化合物，其中 R
4為 H、鹵基、烷基、烷氧基、硫醇基烷基、氰基烷基、環烷基、鹵代烷氧基、鹵代烷基、雜環烷基或羥基烷基。
本發明的實施例提供根據本文所述的式 I 化合物，其中 R
4為鹵基、烷基或鹵代烷基。
本發明的特定實施例提供根據本文所述的式 I 化合物，其中 R
5為 H、鹵基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、鹵代硫醇基烷基、烷氧基、烷基、羥基烷基、烷氧基羰基、硫醇基烷基、烷基亞磺酸基、烷基磺基、氰基、氰基烷基、氰基烷氧基、二烷基胺基、環烷基、環烷氧基、雜環烷基或被烷基及側氧基取代的雜環烷基。
本發明的特定實施例提供根據本文所述的式 I 化合物，其中 R
5為 H、鹵基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、鹵代硫醇基烷基、烷氧基、烷基、硫醇基烷基、氰基、氰基烷基、氰基烷氧基、二烷基胺基或環烷氧基。
本發明的實施例提供根據本文所述的式 I 化合物，其中
R
1為 H、鹵基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、烷基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷基、硫醇基烷基、氰基烷基、環烷氧基、環烷基、環烷基烷基或雜環烷基；
R
2為烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷基、烷基磺醯基烷基、烷基、烯基、炔基、炔基烷氧基、氰基、氰基烷基、環烷基、環烷氧基、環烷基烷基、氰基烷氧基、鹵基、鹵代烷氧基、(鹵代烷氧基)烷氧基、硫醇基烷基、鹵代硫醇基烷基、鹵代羥基烷氧基、鹵代烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、雜環烷基炔基或雜環烷基烷氧基；
R
3為 H、鹵基、烷基、烷氧基、鹵代烷氧基或硫醇基烷基；
X
1為 CR
5或 N；
X
2為 NH 或 S；
R
4為 H、鹵基、烷基、烷氧基、硫醇基烷基、氰基烷基、環烷基、鹵代烷氧基、鹵代烷基、雜環烷基或羥基烷基，且 R
5為 H、鹵基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、鹵代硫醇基烷基、烷氧基、烷基、烷氧基羰基、羥基烷基、硫醇基烷基、烷基亞磺酸基、烷基磺烷基、氰基、氰基烷基、氰基烷氧基、二烷基胺基、環烷基、環烷氧基或雜環烷基，或 R
4與 R
5連接形成包含單個 O 雜原子之 5‑員雜環烷基、經烷基和側氧基取代的包含單個 N 雜原子之 6 員雜環烷基、包含一個 N 雜原子和一個 S 雜原子之 5‑員雜芳環或包含單個 N 雜原子之 6‑員雜芳環；
及醫藥上可接受之鹽。
本發明的特定實施例提供根據本文所述的式 I 化合物，其中
R
1為 H、烷氧基、環烷基或鹵代烷氧基；
R
2為烷基、烯基、炔基、烷氧基烷基、炔基、氰基烷氧基、鹵基、鹵代烷氧基、鹵代烷基或環烷基；
R
3為 H 或烷氧基；
X
1為 CR
5或 N；
X
2為 NH 或 S；
R
4為鹵基、烷基或鹵代烷基，並且 R
5為 H、鹵基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、鹵代硫醇基烷基、烷氧基、烷基、硫醇基烷基、氰基、氰基烷基、氰基烷氧基、二烷基胺基或環烷氧基，或 R
4及 R
5連接形成包含單個 O 雜原子的 5‑員雜環烷基，或包含單個 N 雜原子的 6‑員雜芳環；
及醫藥上可接受之鹽。
本發明的實施例提供根據本文所述的式 I 化合物，其中 R
1為 H、烷基、烷氧基或環烷基。
本發明的特定實施例提供根據本文所述的式 I 化合物，其中 R
1為 H、烷氧基或環烷基。
本發明的實施例提供根據本文所述的式 I 化合物，其中 R
2為烷氧基、烷氧基烷氧基、烷基、炔基、氰基、環烷基、鹵基、鹵代烷氧基、(鹵代烷氧基)烷氧基或鹵代烷基。
本發明的特定實施例提供根據本文所述的式 I 化合物，其中 R
2為烷基、炔基、鹵基、鹵代烷氧基、鹵代烷基。
本發明的實施例提供根據本文所述的式 I 化合物，其中 R
3為 H、烷氧基或鹵代烷氧基。
本發明的實施例提供根據本文所述的式 I 化合物，其中 X
2為 NH 或 S。
本發明的實施例提供根據本文所述的式 I 化合物，其中 R
4為鹵基。
本發明的實施例提供根據本文所述的式 I 化合物，其中 R
5為 H、鹵基、鹵代烷基或環烷氧基。
本發明的特定實施例提供根據本文所述的式 I 化合物，其中 R
5為 H、鹵基或鹵代烷基。
本發明的實施例提供根據本文所述的式 I 化合物，其中
R
1為 H、鹵基、烷基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基烷氧基、氰基烷基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、硫醇基烷基、環烷基、環烷基烷基、環烷基烷氧基或雜環烷基；
R
2為氰基、鹵基、烷基、炔基、烷氧基、烯基烷基、烷氧基烷基、烷氧基烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、鹵代烷氧基烷基、(鹵代烷氧基)烷氧基、氰基烷基、硫醇基烷基、鹵代硫醇基烷基、環烷基、環烷基烷基、環烷基烷氧基、雜環烷基、雜環烷基烷基或雜環烷基烷氧基；
R
3為 H、鹵基、烷基、烷氧基、鹵代烷氧基或硫醇基烷基；
X
1為 CR
5或 N；
X
2為 NH、-N-R
6、S、-S(O)- 或 -S(O
2)-；
R
4為鹵基、烷基、烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、環烷基或雜環烷基；
R
5為 H、鹵基、氰基、烷基、烷氧基、N-烷基、鹵代烷基、烷基碸、環烷基或環烷氧基；
或 R
4與 R
5連接形成包含 O、N 或 S 雜原子的 5 員或 6 員環烷基、雜環烷基或雜芳環；
R
6為 H、烷基、烷基羥基或鹵代烷基；
及醫藥上可接受之鹽。
本發明的實施例提供根據本文所述的式 I 化合物，其中
R
1為 H、烷基、烷氧基或環烷基；
R
2為氰基、鹵基、烷基、炔基、烷氧基、烷氧基烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、(鹵代烷氧基)烷氧基或環烷基；
R
3為 H、烷氧基或鹵代烷氧基；
X
1為 CR
5或 N；
X
2為 NH 或 S；
R
4為鹵基；
R
5為 H、鹵基、鹵代烷基或環烷氧基；
及醫藥上可接受之鹽。
本發明的特定實施例提供根據本文所述的式 I 化合物，其中
R
1為 H、烷氧基或環烷基；
R
2為烷基、炔基、鹵基、鹵代烷氧基、鹵代烷基；
R
3為 H、烷氧基或鹵代烷氧基；
X
1為 CR
5或 N；
X
2為 NH 或 S；
R
4為鹵基；
R
5為 H、鹵基或鹵代烷基；
及醫藥上可接受之鹽。
如本文所述之式 I 化合物的特定示例選自
6-氯-N-[5-(2-氟乙氧基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺；
6-氯-7-氟-N-[5-(2-氟乙氧基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺；
6,7-二氯-N-[5-(2-氟乙氧基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺；
6-氯-7-(二氟甲基)-N-[5-(2-氟乙氧基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺；
6-氯-7-(環丙氧基)-N-[5-(2-氟乙氧基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺；
6-氯-N-(5-乙氧基-4-甲氧基-嘧啶-2-基)-1H-吲哚-3-磺醯胺；
6-氯-N-[4-甲氧基-5-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺；
6-氯-N-[5-(二氟甲氧基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺；
6-氯-N-[5-[2-(二氟甲氧基)乙氧基]-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺；
6-氯-N-[5-(2-氟乙氧基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-磺醯胺；
6-氯-N-(5-氯-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基)-1H-吲哚-3-磺醯胺；
N-(5-溴-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基)-6-氯-1H-吲哚-3-磺醯胺；
N-(5-溴-4-乙氧基-6-甲氧基-嘧啶-2-基)-6-氯-1H-吲哚-3-磺醯胺；
N-[5-溴-4-(2-氟乙氧基)-6-甲氧基-嘧啶-2-基]-6-氯-1H-吲哚-3-磺醯胺；
6-氯-N-(5-乙基-4-甲氧基-嘧啶-2-基)-1H-吲哚-3-磺醯胺；
6-氯-N-(5-乙基-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基)-1H-吲哚-3-磺醯胺；
6-氯-N-(4,6-二甲氧基-5-甲基-嘧啶-2-基)-1H-吲哚-3-磺醯胺；
N-[5-溴-4-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-嘧啶-2-基]-6-氯-1H-吲哚-3-磺醯胺；
6-氯-N-[4-環丙基-5-(2,2-二氟乙氧基)-6-甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺；
6-氯-N-[5-(2,2-二氟乙氧基)-4-甲氧基-6-甲基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺；
6-氯-N-[5-(3-氟丙基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺；
N-(5-溴-4-甲氧基-嘧啶-2-基)-6-氯-1H-吲哚-3-磺醯胺；
6-氯-N-(5-氰基-4-甲氧基-嘧啶-2-基)-1H-吲哚-3-磺醯胺；
6-氯-N-[5-(2-氟乙氧基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]苯并噻吩-3-磺醯胺；
6-溴-N-[5-(2-氟乙氧基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺；
6-氯-N-(4-甲氧基-5-甲基-嘧啶-2-基)-1H-吲哚-3-磺醯胺；
6-氯-N-[5-(2-氟乙氧基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]噻吩并[2,3-b]吡啶-3-磺醯胺；
6-氯-N-(5-環丙基-4-甲氧基-嘧啶-2-基)-1H-吲哚-3-磺醯胺；
6-氯-N-(4-甲氧基-5-丙-1-炔基-嘧啶-2-基)-1H-吲哚-3-磺醯胺；
6-溴-N-(5-溴-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-磺醯胺；
N-(5-溴-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基)-6-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-磺醯胺；
6-氯-N-(5-氰基-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基)-1H-吲哚-3-磺醯胺；
及其醫藥上可接受之鹽。
再者，如本文所述之式 I 化合物的特定示例選自
N-(5-溴-4,6-二甲基-嘧啶-2-基)-6-氯-1H-吲哚-3-磺醯胺；
6-氯-N-[5-(2,2-二氟乙氧基)嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺；
6-氯-N-[5-(2,2-二氟乙氧基)-4-甲基氫硫基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺；
6-氯-N-(4-甲氧基-5-甲基氫硫基-嘧啶-2-基)-1H-吲哚-3-磺醯胺；
6-氯-N-[5-(二氟甲基硫基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺；
6-氯-N-[5-(環丙氧基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺；
6-氯-N-[5-(3,3-二氟丙氧基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺；
6-氯-N-[4-甲氧基-5-(3,3,3-三氟丙氧基)嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺；
6-氯-N-[4-甲氧基-5-(1,1,2-三氟乙氧基)嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺；
6-氯-N-[5-(1,1-二氟乙氧基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺；
6-氯-N-[4-甲氧基-5-(1,1,2,2-四氟乙氧基)嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺；
6-氯-N-[5-(2-氯-1,1,2-三氟-乙氧基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺；
6-氯-N-(4-甲氧基-5-丙基-嘧啶-2-基)-1H-吲哚-3-磺醯胺；
6-氯-N-[5-(環丙基甲基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺；
6-氯-N-[5-(2,2-二氟乙基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺；
6-氯-N-[5-(3,3-二氟丙基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺；
6-氯-N-[4-甲氧基-5-(2-甲氧基乙基)嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺；
6-氯-N-[4-甲氧基-5-(氧環丁烷-3-基)嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺；
6-氯-N-[5-(氟甲氧基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺；
6-氯-N-[5-(二氟甲氧基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺；
6-氯-N-[5-(2-氟乙氧基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺；
6-氯-N-[5-(2,2-二氟乙氧基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺；
6-氯-N-[4,6-二甲氧基-5-(1,1,2-三氟乙氧基)嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺；
N-(5-烯丙基-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基)-6-氯-1H-吲哚-3-磺醯胺；
6-氯-N-(4,6-二甲氧基-5-丙-1-炔基-嘧啶-2-基)-1H-吲哚-3-磺醯胺；
6-氯-N-(4,6-二甲氧基-5-丙基-嘧啶-2-基)-1H-吲哚-3-磺醯胺；
6-氯-N-[5-(2-氟乙基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺；
6-氯-N-[5-(2,2-二氟乙基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺；
6-氯-N-[5-(3-氟丙基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺；
6-氯-N-[5-(3,3-二氟丙基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺；
6-氯-N-[5-(2,2-二氟丙基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺；
6-氯-N-[4,6-二甲氧基-5-(3,3,3-三氟丙基)嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺；
6-氯-N-[4,6-二甲氧基-5-(甲氧基甲基)嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺；
6-氯-N-[4,6-二甲氧基-5-(2-甲氧基乙基)嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺；
6-氯-N-[5-(氰基甲基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺；
6-氯-N-[5-(2-氰基乙基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺；
6-氯-N-(5-環丙基-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基)-1H-吲哚-3-磺醯胺；
N-[5-溴-4-甲氧基-6-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶-2-基]-6-氯-1H-吲哚-3-磺醯胺；
N-[5-溴-4-(環丙氧基)-6-甲氧基-嘧啶-2-基]-6-氯-1H-吲哚-3-磺醯胺；
6-氯-N-[4-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-5-甲基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺；
N-(5-溴-4-氟-6-甲氧基-嘧啶-2-基)-6-氯-1H-吲哚-3-磺醯胺；
6-氯-N-[5-(2,2-二氟乙氧基)-4-氟-6-甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺；
6-氯-N-(4-氯-5,6-二甲氧基-嘧啶-2-基)-1H-吲哚-3-磺醯胺；
6-氯-N-[4-氯-5-(2,2-二氟乙氧基)嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺；
6-氯-N-[5-(2,2-二氟乙氧基)-4-乙基-6-甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺；
6-氯-N-[5-(2,2-二氟乙基)-4-甲氧基-6-甲基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺；
6-氯-N-[4-環丙基-5-(2,2-二氟乙基)-6-甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺；
N-[5-溴-4-(環丙基甲基)-6-甲氧基-嘧啶-2-基]-6-氯-1H-吲哚-3-磺醯胺；
N-[5-溴-4-甲氧基-6-(甲氧基甲基)嘧啶-2-基]-6-氯-1H-吲哚-3-磺醯胺；
N-[5-溴-4-(1,1-二氟乙基)-6-甲氧基-嘧啶-2-基]-6-氯-1H-吲哚-3-磺醯胺；
N-[5-溴-4-(氟甲氧基)-6-甲氧基-嘧啶-2-基]-6-氯-1H-吲哚-3-磺醯胺；
N-[5-溴-4-(二氟甲基)-6-甲氧基-嘧啶-2-基]-6-氯-1H-吲哚-3-磺醯胺；
N-[5-溴-4-(氰基甲基)-6-甲氧基-嘧啶-2-基]-6-氯-1H-吲哚-3-磺醯胺；
6-氯-N-[5-(二氟甲氧基)-4-甲氧基-6-甲基氫硫基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺；
N-[4,6-二甲氧基-5-(1,1,2-三氟乙氧基)嘧啶-2-基]-6-氟-1H-吲哚-3-磺醯胺；
6-溴-N-[5-(2,2-二氟乙基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺；
6-溴-N-[5-(2-氰基乙基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺；
6-溴-N-[5-(二氟甲氧基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺；
6-溴-N-[5-(2-氟乙氧基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺；
6-溴-N-[5-(2,2-二氟乙氧基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺；
6-溴-N-[5-(2-氰基乙基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺；
N-[5-(二氟甲氧基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-6-(二氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-磺醯胺；
6-(二氟甲基)-N-[5-(2-氟乙氧基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-磺醯胺；
N-[5-(2,2-二氟乙氧基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-6-(二氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-磺醯胺；
6-(二氟甲基)-N-[4,6-二甲氧基-5-(1,1,2-三氟乙氧基)嘧啶-2-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-磺醯胺；
6-(二氟甲基)-N-[5-(3,3-二氟丙基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-磺醯胺；
N-[5-(氰基甲氧基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-6-(二氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-磺醯胺；
6-(二氟甲基)-N-[4-甲氧基-5-(1,1,2-三氟乙氧基)嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺；
N-[5-(二氟甲氧基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-6-(二氟甲基)-1H-吲哚-3-磺醯胺；
N-[5-(2,2-二氟乙氧基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-6-(二氟甲基)-1H-吲哚-3-磺醯胺；
N-[5-(2-氰基乙基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-6-(二氟甲基)-1H-吲哚-3-磺醯胺；
N-[5-(2,2-二氟乙基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-6-(二氟甲氧基)-1H-吲哚-3-磺醯胺；
6-氯-N-[5-(2-氰基乙基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-7-(二氟甲基硫基)-1H-吲哚-3-磺醯胺；
6-氯-7-(二氟甲基硫基)-N-[5-(2-氟乙氧基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺；
6-氯-N-[5-(2-氰基乙基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-7-(二氟甲基硫基)-1H-吲哚-3-磺醯胺；
7-氯-N-[5-(2,2-二氟乙基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺；
6-溴-N-[5-(2-氟乙氧基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-磺醯胺；
6-溴-N-[4,6-二甲氧基-5-(1,1,2-三氟乙氧基)嘧啶-2-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-磺醯胺；
6-溴-N-[5-(2,2-二氟乙基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-磺醯胺；
6-溴-N-[5-(3,3-二氟丙基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-磺醯胺；
6-溴-N-[5-(2-氰基乙基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-磺醯胺；
6-溴-N-[5-(氰基甲氧基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-磺醯胺；
6-氯-N-[5-(2,2-二氟乙基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-7-(二甲基胺基)-1H-吲哚-3-磺醯胺；
N-[5-(二氟甲氧基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吡咯并[3,2-h]喹啉-3-磺醯胺；
N-[5-(2-氟乙氧基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吡咯并[3,2-h]喹啉-3-磺醯胺；
6-氯-N-(4,6-二甲氧基-5-甲基-嘧啶-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-磺醯胺；
6-氯-N-[5-(二氟甲氧基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-磺醯胺；
6-氯-N-[5-(2,2-二氟乙基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-磺醯胺；
6-氯-N-[5-(3,3-二氟丙基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-磺醯胺；
6-氯-N-[5-(2-氰基乙基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-磺醯胺；
6-氯-N-[5-(2,2-二氟乙氧基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-7-氟-1H-吲哚-3-磺醯胺；
6-氯-N-[5-(2,2-二氟乙基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-7-氟-1H-吲哚-3-磺醯胺；
6-氯-N-[5-(二氟甲氧基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-7-氟-1H-吲哚-3-磺醯胺；
6-氯-N-[5-(二氟甲氧基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-7-氟-1H-吲哚-3-磺醯胺；
6-氯-7-(環丙氧基)-N-[5-(2,2-二氟乙基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺；
7-溴-N-[5-(2,2-二氟乙基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-6-氟-1H-吲哚-3-磺醯胺；
7-溴-N-[5-(2,2-二氟乙基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺；
7-氯-N-[5-(2,2-二氟乙基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-6-氟-1H-吲哚-3-磺醯胺；
N-[5-(2-氟乙氧基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-磺醯胺；
N-[5-(2,2-二氟乙基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-磺醯胺；
6-氯-N-[5-(2,2-二氟乙基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-7-「口末」啉基-1H-吲哚-3-磺醯胺；
7-溴-N-[5-(2,2-二氟乙基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺；
6-氯-N-[5-(2,2-二氟乙氧基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺；
6-氯-N-[5-(1,1-二氟乙基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺；
6-氯-N-(4-乙基-6-甲氧基-5-甲基-嘧啶-2-基)-1H-吲哚-3-磺醯胺；
N-(5-溴-4-甲氧基-6-四氫哌喃-4-基-嘧啶-2-基)-6-氯-1H-吲哚-3-磺醯胺；
6-氯-N-[5-(2,2-二氟乙基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]噻吩并[2,3-b]吡啶-3-磺醯胺；
N-[5-(2,2-二氟乙基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-6-氟-1H-吲哚-3-磺醯胺；
7-溴-6-氯-N-[5-(2-氟乙氧基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺；
7-溴-6-氯-N-[5-(2,2-二氟乙基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺；
6-溴-N-[5-(2,2-二氟乙氧基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺；
6-溴-N-(4,6-二甲氧基-5-甲基-嘧啶-2-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-3-磺醯胺；
6-溴-N-[5-(2,2-二氟乙氧基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]噻吩并[2,3-b]吡啶-3-磺醯胺；
6-溴-N-[5-(2-氟乙氧基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]噻吩并[2,3-b]吡啶-3-磺醯胺；
6-溴-N-[4-甲氧基-5-(1,1,2-三氟乙氧基)嘧啶-2-基]噻吩并[2,3-b]吡啶-3-磺醯胺；
6-溴-N-[5-(2,2-二氟乙基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]噻吩并[2,3-b]吡啶-3-磺醯胺；
6-溴-N-[5-(2-氰基乙基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]噻吩并[2,3-b]吡啶-3-磺醯胺；
6-溴-N-[5-(2,2-二氟乙基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]噻吩并[2,3-b]吡啶-3-磺醯胺；
6-溴-N-[5-(2-氰基乙基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]噻吩并[2,3-b]吡啶-3-磺醯胺；
N-[5-(2,2-二氟乙基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-6-乙基-1H-吲哚-3-磺醯胺；
N-[5-(2,2-二氟乙基)-4-甲氧基嘧啶-2-基]-6-丙基-1H-吲哚-3-磺醯胺；
6-氯-N-[5-(2,2-二氟乙基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]苯并噻吩-3-磺醯胺；
6-氯-N-[5-(3,3-二氟丙基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]苯并噻吩-3-磺醯胺；
6-氯-N-[5-(2-氰基乙基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]苯并噻吩-3-磺醯胺；
6-溴-N-[5-(2,2-二氟乙氧基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]苯并噻吩-3-磺醯胺；
6-溴-N-[5-(2-氟乙氧基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]苯并噻吩-3-磺醯胺；
N-[5-(2-氟乙氧基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-6-甲基-苯并噻吩-3-磺醯胺；
6-溴-N-(4,6-二甲氧基-5-甲基-嘧啶-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-磺醯胺；
6-溴-N-[5-(2,2-二氟乙氧基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-磺醯胺；
6-氯-N-[5-(2,2-二氟乙基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-7-氟-苯并噻吩-3-磺醯胺；
6-氯-N-[5-(2-氰基乙基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-7-氟-苯并噻吩-3-磺醯胺；
N-[5-(2,2-二氟乙基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-6,7-二氟-1H-吲哚-3-磺醯胺；
6-(二氟甲基)-N-[5-(2-氟乙氧基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]噻吩并[2,3-b]吡啶-3-磺醯胺；
N-[5-(2,2-二氟乙基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-6-(二氟甲基)噻吩并[2,3-b]吡啶-3-磺醯胺；
N-[5-(2,2-二氟乙基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-6-(二氟甲基)噻吩并[2,3-b]吡啶-3-磺醯胺；
N-[5-(2,2-二氟乙氧基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吡咯并[3,2-h]喹啉-3-磺醯胺；
N-[5-(2,2-二氟乙基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吡咯并[3,2-h]喹啉-3-磺醯胺；
6-氯-N-[5-(2,2-二氟乙氧基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-磺醯胺；
6-氯-N-[4,6-二甲氧基-5-(1,1,2-三氟乙氧基)嘧啶-2-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-磺醯胺；
6-溴-N-[5-(二氟甲氧基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-磺醯胺；
6-氯-N-(4-氯-5-甲氧基-嘧啶-2-基)-1H-吲哚-3-磺醯胺；
6-氯-N-[5-(3-氟丙氧基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺；
N-(5-丁-2-炔氧基-4-甲氧基-嘧啶-2-基)-6-氯-1H-吲哚-3-磺醯胺；
6-氯-N-[5-(2,3-二氟丙基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺；
6-氯-N-[4-甲氧基-5-(2,2,2-三氟乙基)嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺；
6-氯-N-[4-甲氧基-5-(3,3,3-三氟丙基)嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺；
6-氯-N-[5-(2-氰基乙基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺；
6-氯-N-[4-甲氧基-5-[2-(氧環丁烷-3-基)乙炔基]嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺；
6-氯-N-[4-甲氧基-5-[2-(氧環丁烷-3-基)乙基]嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺；
N-[5-(2,2-二氟乙基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-6-甲基-1H-吲哚-3-磺醯胺；
7-溴-6-氯-N-[5-(3,3-二氟丙基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺；
6-溴-N-[5-(2,2-二氟乙基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-7-甲基-1H-吲哚-3-磺醯胺；
6-氯-N-[5-(2,2-二氟乙基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-7-甲氧基-1H-吲哚-3-磺醯胺；
6-氯-N-[5-(3,3-二氟丙基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-7-甲氧基-1H-吲哚-3-磺醯胺；
6-氯-N-[5-(2,2-二氟乙基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-7-(二氟甲氧基)-1H-吲哚-3-磺醯胺；
6-溴-N-[5-(二氟甲氧基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺；
N-[5-(2,2-二氟乙基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-3-磺醯胺；
6-溴-N-[5-(2,2-二氟乙基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-7-氟-1H-吲哚-3-磺醯胺；
6-氯-N-[5-(2,2-二氟乙基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-7-甲基-1H-吲哚-3-磺醯胺；
N-[5-(2,2-二氟乙基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-6-(甲基硫基)-1H-吲哚-3-磺醯胺；
N-[5-(2,2-二氟乙基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-6-(二氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-磺醯胺；
N-[5-(2,2-二氟乙基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-6-(二氟甲基)-1H-吲哚-3-磺醯胺；
6-溴-N-[5-(2,2-二氟乙基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-7-甲氧基-1H-吲哚-3-磺醯胺；
6-(氰基甲基)-N-[5-(2,2-二氟乙基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺；
6-氯-N-[5-(2,2-二氟乙基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-7-(氟甲氧基)-1H-吲哚-3-磺醯胺；
6-氯-N-[5-(2,2-二氟乙基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-7-(二氟甲基氫硫基)-1H-吲哚-3-磺醯胺；
6-溴-N-[5-(2,2-二氟乙基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-磺醯胺；
6-溴-N-[5-(3,3-二氟丙基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-磺醯胺；
6-溴-N-[5-(2,2-二氟乙氧基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-磺醯胺；
6-氯-N-[5-(2,2-二氟乙基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-磺醯胺；
6-氯-N-[5-(3,3-二氟丙基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-磺醯胺；
6-氯-N-[5-(二氟甲氧基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-磺醯胺；
6-氯-N-[5-(2,2-二氟乙氧基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-磺醯胺；
6-氯-N-[5-(3,3-二氟丙基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-7-氟-1H-吲哚-3-磺醯胺；
6-氯-N-[5-(2,2-二氟乙氧基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-7-氟-1H-吲哚-3-磺醯胺；
6-氯-7-(二氟甲基)-N-[5-(3,3-二氟丙基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺；
6,7-二氯-N-[5-(2,2-二氟乙基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺；
6,7-二氯-N-[5-(3,3-二氟丙基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺；
6-氯-7-(環丙氧基)-N-[5-(3,3-二氟丙基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺；
6-溴-7-氟-N-[5-(2-氟乙氧基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺；
6-氯-N-[5-(2,2-二氟乙基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-7-(二氟甲基)-1H-吲哚-3-磺醯胺；
6-氯-7-氟-N-[4-甲氧基-5-(1,1,2-三氟乙氧基)嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺；
6-氯-N-[5-(2-氰基乙基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-7-氟-1H-吲哚-3-磺醯胺；
6-氯-N-[5-(2,2-二氟乙基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-7-氟-1H-吲哚-3-磺醯胺；
6-氯-N-[5-(2-氰基乙基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-7-氟-1H-吲哚-3-磺醯胺；
6-氯-N-[5-(氰基甲氧基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-7-氟-1H-吲哚-3-磺醯胺；
6-氯-N-[4-甲氧基-5-(1,1,2-三氟乙氧基)嘧啶-2-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-磺醯胺；
6-氯-N-[5-(2-氟乙氧基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-磺醯胺；
N-[5-(2,2-二氟乙基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吡咯并[3,2-h]喹啉-3-磺醯胺；
6-氯-7-氰基-N-[5-(2,2-二氟乙基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺；
6-氯-7-氰基-N-[5-(二氟甲氧基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺；
6-氯-7-氰基-N-[5-(2-氟乙氧基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺；
6-氯-7-氰基-N-[5-(2,2-二氟乙氧基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺；
6-氯-7-氰基-N-[5-(2,2-二氟乙基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺；
N-[5-(2,2-二氟乙基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-6,8-二氫-1H-呋喃[3,4-g]吲哚-3-磺醯胺；
N-[5-(2,2-二氟乙基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-6,8-二氫-1H-呋喃[3,4-g]吲哚-3-磺醯胺；
6-溴-N-[5-(2-氟乙氧基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-磺醯胺；
6-溴-N-[4-甲氧基-5-(1,1,2-三氟乙氧基)嘧啶-2-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-磺醯胺；
6-氯-7-(氰基甲基)-N-[5-(2,2-二氟乙基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺；
6-氯-7-環丙基-N-[5-(2,2-二氟乙基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺；
6-氯-N-[5-(2,2-二氟乙基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-7-(甲基硫基)-1H-吲哚-3-磺醯胺；
6-(二氟甲基)-N-[5-(2-氟乙氧基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺；
N-[5-(2,2-二氟乙基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-6-(二氟甲基)-1H-吲哚-3-磺醯胺；
N-[5-(氰基甲氧基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-6-(二氟甲基)-1H-吲哚-3-磺醯胺；
6-(二氟甲基)-N-[4-甲氧基-5-(1,1,2-三氟乙氧基)嘧啶-2-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-磺醯胺；
N-[5-(2-氰基乙基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-6-(二氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-磺醯胺；
6-溴-N-[5-(2-氰基乙基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-7-氟-1H-吲哚-3-磺醯胺；
6-溴-N-[5-(二氟甲氧基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-7-氟-1H-吲哚-3-磺醯胺；
6-溴-N-[5-(2,2-二氟乙氧基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-7-氟-1H-吲哚-3-磺醯胺；
6-溴-N-[5-(2-氰基乙基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-7-氟-1H-吲哚-3-磺醯胺；
6-溴-N-[5-(氰基甲氧基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-7-氟-1H-吲哚-3-磺醯胺；
6-溴-N-[5-(2,2-二氟乙基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺；
6-溴-N-[5-(氰基甲氧基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺；
6-(二氟甲基)-7-氟-N-[5-(2-氟乙氧基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺；
N-[5-(2,2-二氟乙基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-6-(二氟甲基)-7-氟-1H-吲哚-3-磺醯胺；
N-[5-(二氟甲氧基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-6-(二氟甲基)-7-氟-1H-吲哚-3-磺醯胺；
N-[5-(2,2-二氟乙氧基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-6-(二氟甲基)-7-氟-1H-吲哚-3-磺醯胺；
N-[5-(2,2-二氟乙基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-6-(二氟甲基)-7-氟-1H-吲哚-3-磺醯胺；
N-[5-(2-氰基乙基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-6-(二氟甲基)-7-氟-1H-吲哚-3-磺醯胺；
N-[5-(氰基甲氧基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-6-(二氟甲基)-7-氟-1H-吲哚-3-磺醯胺；
6-環丙基-N-[5-(2,2-二氟乙基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺；
7-溴-6-氯-N-[5-(2-氰基乙基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺；
N-[5-(二氟甲氧基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-6-氟-1H-吲哚-3-磺醯胺；
N-[5-(2,2-二氟乙氧基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-6-氟-1H-吲哚-3-磺醯胺；
N-[5-(2,2-二氟乙基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-6-氟-1H-吲哚-3-磺醯胺；
N-[5-(2-氰基乙基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-6-氟-1H-吲哚-3-磺醯胺；
6-氯-N-[5-(2,2-二氟丙基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺；
6-氯-N-[4-甲氧基-5-(2,2,3,3-四氟丙基)嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺；
6-氯-N-[5-(二氟甲氧基甲基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺；
6-氯-N-[4,6-二甲氧基-5-(氧環丁烷-3-基甲氧基)嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺；
6-氯-N-[5-(2,3-二氟丙基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺；
6-氯-N-[5-(氰基甲氧基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺；
6-氯-N-[4-甲氧基-5-(2,3,3-三氟丙基)嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺；
6-氯-N-[5-(氰基甲氧基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺；
6-溴-N-[5-(二氟甲氧基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]苯并噻吩-3-磺醯胺；
6-溴-N-[5-(二氟甲氧基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]噻吩并[2,3-b]吡啶-3-磺醯胺；
6-溴-N-[5-(3,3-二氟丙基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]噻吩并[2,3-b]吡啶-3-磺醯胺；
6-氯-N-[5-(二氟甲氧基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]噻吩并[2,3-b]吡啶-3-磺醯胺；
N-[5-(2,2-二氟乙基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-6-(氧環丁烷-3-基)-1H-吲哚-3-磺醯胺；
N-(4,6-二甲氧基-5-甲基-嘧啶-2-基)-6-甲氧基-1H-吲哚-3-磺醯胺；
N-[5-(2,2-二氟乙基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-6-(1-羥基-1-甲基-乙基)-1H-吲哚-3-磺醯胺；
6-氯-N-[5-(1,1-二氟-2-羥基-乙氧基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺；
6-氯-N-[5-(2,2-二氟乙基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-7-甲基亞磺醯基-1H-吲哚-3-磺醯胺；
6-氯-N-[5-(2,2-二氟乙基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-7-甲磺醯基-1H-吲哚-3-磺醯胺；
6-氯-N-[5-(2-氟乙氧基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-7-甲基亞磺醯基-1H-吲哚-3-磺醯胺；
6-氯-N-[5-(2,2-二氟乙基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-7-甲基亞磺醯基-1H-吲哚-3-磺醯胺；
6-氯-7-氰基-N-[5-(2-氟乙氧基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺；
6-氯-N-[4,6-二甲氧基-5-(2-甲基磺醯基乙基)嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺；
N-[5-(2,2-二氟乙基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吡咯并[2,3-e][1,2]苯并噻唑-3-磺醯胺；
7-溴-6-氯-N-[5-(2,2-二氟乙基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺；
N-[5-(氰基甲氧基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-磺醯胺；
N-[5-(2,2-二氟乙氧基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-磺醯胺；
N-[5-(二氟甲氧基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-磺醯胺；
6-(二氟甲基)-N-[5-(2,3-二氟丙基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-磺醯胺；
6-溴-N-[5-(2,3-二氟丙基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-磺醯胺；
6-氯-N-[5-(2,3-二氟丙基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-磺醯胺；
N-[5-(2,2-二氟乙基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-8H-吡咯并[2,3-e][1,3]苯并噻唑-6-磺醯胺；
3-[[5-(2,2-二氟乙基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]胺磺醯基]-6-甲基-1H-吲哚-7-羧酸甲酯；
N-[5-(2,2-二氟乙基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-6-甲基-7-羥甲基-1H-吲哚-3-磺醯胺；
N-[5-(2-氟乙氧基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-9-酮基-8-甲基-6,7-二氫-1H-吡咯[3,2-h]異喹啉-3-磺醯胺；
6-氯-7-(氰基甲氧基)-N-[5-(2,2-二氟乙基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺；
及其醫藥上可接受之鹽。
如本文所述之式 I 的進一步特定示例選自
6-氯-N-[5-(2-氟乙氧基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺；
6-氯-7-氟-N-[5-(2-氟乙氧基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺；
6,7-二氯-N-[5-(2-氟乙氧基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺；
6-氯-7-(二氟甲基)-N-[5-(2-氟乙氧基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺；
6-氯-N-[5-(2-氟乙氧基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-磺醯胺；
6-氯-N-(5-氯-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基)-1H-吲哚-3-磺醯胺；
N-(5-溴-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基)-6-氯-1H-吲哚-3-磺醯胺；
6-氯-N-(5-乙基-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基)-1H-吲哚-3-磺醯胺；
6-氯-N-(4,6-二甲氧基-5-甲基-嘧啶-2-基)-1H-吲哚-3-磺醯胺；
N-[5-溴-4-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-嘧啶-2-基]-6-氯-1H-吲哚-3-磺醯胺；
6-氯-N-[4-環丙基-5-(2,2-二氟乙氧基)-6-甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺；
6-氯-N-[5-(3-氟丙基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺；
6-氯-N-[5-(2-氟乙氧基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]苯并噻吩-3-磺醯胺；
6-溴-N-[5-(2-氟乙氧基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺；
6-氯-N-[5-(2-氟乙氧基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]噻吩并[2,3-b]吡啶-3-磺醯胺；
6-氯-N-(4-甲氧基-5-丙-1-炔基-嘧啶-2-基)-1H-吲哚-3-磺醯胺；
6-溴-N-(5-溴-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-磺醯胺；
N-(5-溴-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基)-6-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-磺醯胺；
及其醫藥上可接受之鹽。
如本文所述之式 I 的再進一步特定示例選自
6-氯-7-氟-N-[5-(2-氟乙氧基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺；
6,7-二氯-N-[5-(2-氟乙氧基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺；
6-氯-7-(二氟甲基)-N-[5-(2-氟乙氧基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺；
N-(5-溴-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基)-6-氯-1H-吲哚-3-磺醯胺；
6-氯-N-(5-乙基-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基)-1H-吲哚-3-磺醯胺；
6-氯-N-(4,6-二甲氧基-5-甲基-嘧啶-2-基)-1H-吲哚-3-磺醯胺；
6-氯-N-[4-環丙基-5-(2,2-二氟乙氧基)-6-甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺；
6-氯-N-[5-(3-氟丙基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺；
6-溴-N-[5-(2-氟乙氧基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺；
6-溴-N-(5-溴-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-磺醯胺；
6-氯-N-[4-甲氧基-5-(1,1,2-三氟乙氧基)嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺；
6-氯-N-[5-(2,2-二氟乙基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺；
6-氯-N-[5-(3,3-二氟丙基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺；
6-氯-N-[5-(二氟甲氧基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺；
6-氯-N-[5-(2-氟乙氧基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺；
6-氯-N-[5-(2,2-二氟乙氧基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺；
6-氯-N-[4,6-二甲氧基-5-(1,1,2-三氟乙氧基)嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺；
N-(5-烯丙基-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基)-6-氯-1H-吲哚-3-磺醯胺；
6-氯-N-(4,6-二甲氧基-5-丙-1-炔基-嘧啶-2-基)-1H-吲哚-3-磺醯胺；
6-氯-N-(4,6-二甲氧基-5-丙基-嘧啶-2-基)-1H-吲哚-3-磺醯胺；
6-氯-N-[5-(2-氟乙基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺；
6-氯-N-[5-(2,2-二氟乙基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺；
6-氯-N-[5-(3-氟丙基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺；
6-氯-N-[5-(3,3-二氟丙基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺；
6-氯-N-[4,6-二甲氧基-5-(3,3,3-三氟丙基)嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺；
6-氯-N-[4,6-二甲氧基-5-(2-甲氧基乙基)嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺；
6-氯-N-[5-(2-氰基乙基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺；
6-氯-N-(5-環丙基-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基)-1H-吲哚-3-磺醯胺；
6-氯-N-[4-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-5-甲基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺；
6-溴-N-[5-(2,2-二氟乙基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺；
6-溴-N-[5-(二氟甲氧基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺；
6-溴-N-[5-(2-氟乙氧基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺；
6-溴-N-[5-(2,2-二氟乙氧基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺；
6-溴-N-[5-(2-氰基乙基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺；
N-[5-(2,2-二氟乙氧基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-6-(二氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-磺醯胺；
6-(二氟甲基)-N-[4,6-二甲氧基-5-(1,1,2-三氟乙氧基)嘧啶-2-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-磺醯胺；
6-(二氟甲基)-N-[5-(3,3-二氟丙基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-磺醯胺；
N-[5-(二氟甲氧基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-6-(二氟甲基)-1H-吲哚-3-磺醯胺；
N-[5-(2,2-二氟乙氧基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-6-(二氟甲基)-1H-吲哚-3-磺醯胺；
N-[5-(2-氰基乙基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-6-(二氟甲基)-1H-吲哚-3-磺醯胺；
6-氯-N-[5-(2-氰基乙基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-7-(二氟甲基硫基)-1H-吲哚-3-磺醯胺；
6-氯-7-(二氟甲基硫基)-N-[5-(2-氟乙氧基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺；
6-氯-N-[5-(2-氰基乙基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-7-(二氟甲基硫基)-1H-吲哚-3-磺醯胺；
6-溴-N-[5-(2-氟乙氧基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-磺醯胺；
6-溴-N-[4,6-二甲氧基-5-(1,1,2-三氟乙氧基)嘧啶-2-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-磺醯胺；
6-溴-N-[5-(2,2-二氟乙基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-磺醯胺；
6-溴-N-[5-(3,3-二氟丙基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-磺醯胺；
6-溴-N-[5-(2-氰基乙基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-磺醯胺；
6-溴-N-[5-(氰基甲氧基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-磺醯胺；
6-氯-N-[5-(2,2-二氟乙基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-7-(二甲基胺基)-1H-吲哚-3-磺醯胺；
N-[5-(二氟甲氧基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吡咯并[3,2-h]喹啉-3-磺醯胺；
N-[5-(2-氟乙氧基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吡咯并[3,2-h]喹啉-3-磺醯胺；
6-氯-N-(4,6-二甲氧基-5-甲基-嘧啶-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-磺醯胺；
6-氯-N-[5-(2,2-二氟乙基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-磺醯胺；
6-氯-N-[5-(3,3-二氟丙基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-磺醯胺；
6-氯-N-[5-(2-氰基乙基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-磺醯胺；
6-氯-N-[5-(2,2-二氟乙基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-7-氟-1H-吲哚-3-磺醯胺；
6-氯-N-[5-(二氟甲氧基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-7-氟-1H-吲哚-3-磺醯胺；
6-氯-7-(環丙氧基)-N-[5-(2,2-二氟乙基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺；
N-[5-(2,2-二氟乙基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-磺醯胺；
N-[5-(2,2-二氟乙基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-6-氟-1H-吲哚-3-磺醯胺；
7-溴-6-氯-N-[5-(2-氟乙氧基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺；
7-溴-6-氯-N-[5-(2,2-二氟乙基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺；
6-溴-N-(4,6-二甲氧基-5-甲基-嘧啶-2-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-3-磺醯胺；
6-溴-N-[5-(2,2-二氟乙基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]噻吩并[2,3-b]吡啶-3-磺醯胺；
6-溴-N-[5-(2,2-二氟乙基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]噻吩并[2,3-b]吡啶-3-磺醯胺；
6-溴-N-[5-(2-氰基乙基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]噻吩并[2,3-b]吡啶-3-磺醯胺；
6-氯-N-[5-(2,2-二氟乙基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]苯并噻吩-3-磺醯胺；
6-溴-N-[5-(2-氟乙氧基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]苯并噻吩-3-磺醯胺；
6-溴-N-(4,6-二甲氧基-5-甲基-嘧啶-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-磺醯胺；
N-[5-(2,2-二氟乙氧基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吡咯并[3,2-h]喹啉-3-磺醯胺；
N-[5-(2,2-二氟乙基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吡咯并[3,2-h]喹啉-3-磺醯胺；
6-溴-N-[5-(二氟甲氧基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-磺醯胺；
6-氯-N-[5-(2,3-二氟丙基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺；
6-氯-N-[5-(2-氰基乙基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺；
7-溴-6-氯-N-[5-(3,3-二氟丙基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺；
6-溴-N-[5-(2,2-二氟乙基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-7-甲基-1H-吲哚-3-磺醯胺；
6-氯-N-[5-(2,2-二氟乙基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-7-甲氧基-1H-吲哚-3-磺醯胺；
6-氯-N-[5-(3,3-二氟丙基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-7-甲氧基-1H-吲哚-3-磺醯胺；
6-氯-N-[5-(2,2-二氟乙基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-7-(二氟甲氧基)-1H-吲哚-3-磺醯胺；
6-溴-N-[5-(2,2-二氟乙基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-7-氟-1H-吲哚-3-磺醯胺；
6-氯-N-[5-(2,2-二氟乙基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-7-甲基-1H-吲哚-3-磺醯胺；
N-[5-(2,2-二氟乙基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-6-(二氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-磺醯胺；
6-溴-N-[5-(2,2-二氟乙基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-7-甲氧基-1H-吲哚-3-磺醯胺；
6-氯-N-[5-(2,2-二氟乙基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-7-(氟甲氧基)-1H-吲哚-3-磺醯胺；
6-氯-N-[5-(2,2-二氟乙基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-7-(二氟甲基氫硫基)-1H-吲哚-3-磺醯胺；
6-溴-N-[5-(3,3-二氟丙基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-磺醯胺；
6-溴-N-[5-(2,2-二氟乙氧基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-磺醯胺；
6-氯-N-[5-(3,3-二氟丙基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-磺醯胺；
6-氯-N-[5-(二氟甲氧基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-磺醯胺；
6-氯-N-[5-(3,3-二氟丙基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-7-氟-1H-吲哚-3-磺醯胺；
6-氯-N-[5-(2,2-二氟乙氧基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-7-氟-1H-吲哚-3-磺醯胺；
6,7-二氯-N-[5-(2,2-二氟乙基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺；
6,7-二氯-N-[5-(3,3-二氟丙基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺；
6-氯-7-(環丙氧基)-N-[5-(3,3-二氟丙基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺；
6-溴-7-氟-N-[5-(2-氟乙氧基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺；
6-氯-N-[5-(2,2-二氟乙基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-7-(二氟甲基)-1H-吲哚-3-磺醯胺；
6-氯-7-氟-N-[4-甲氧基-5-(1,1,2-三氟乙氧基)嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺；
6-氯-N-[5-(2-氰基乙基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-7-氟-1H-吲哚-3-磺醯胺；
6-氯-N-[5-(2,2-二氟乙基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-7-氟-1H-吲哚-3-磺醯胺；
6-氯-N-[5-(2-氰基乙基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-7-氟-1H-吲哚-3-磺醯胺；
6-氯-N-[5-(氰基甲氧基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-7-氟-1H-吲哚-3-磺醯胺；
6-氯-N-[4-甲氧基-5-(1,1,2-三氟乙氧基)嘧啶-2-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-磺醯胺；
6-氯-N-[5-(2-氟乙氧基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-磺醯胺；
6-氯-7-氰基-N-[5-(2,2-二氟乙基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺；
6-氯-7-氰基-N-[5-(二氟甲氧基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺；
6-氯-7-氰基-N-[5-(2-氟乙氧基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺；
6-氯-7-氰基-N-[5-(2,2-二氟乙氧基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺；
6-氯-7-氰基-N-[5-(2,2-二氟乙基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺；
N-[5-(2,2-二氟乙基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-6,8-二氫-1H-呋喃[3,4-g]吲哚-3-磺醯胺；
6-溴-N-[5-(2-氟乙氧基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-磺醯胺；
6-溴-N-[4-甲氧基-5-(1,1,2-三氟乙氧基)嘧啶-2-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-磺醯胺；
6-氯-7-(氰基甲基)-N-[5-(2,2-二氟乙基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺；
6-氯-N-[5-(2,2-二氟乙基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-7-(甲基硫基)-1H-吲哚-3-磺醯胺；
6-(二氟甲基)-N-[5-(2-氟乙氧基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺；
N-[5-(2,2-二氟乙基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-6-(二氟甲基)-1H-吲哚-3-磺醯胺；
N-[5-(氰基甲氧基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-6-(二氟甲基)-1H-吲哚-3-磺醯胺；
N-[5-(2-氰基乙基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-6-(二氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-磺醯胺；
6-溴-N-[5-(2-氰基乙基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-7-氟-1H-吲哚-3-磺醯胺；
6-溴-N-[5-(二氟甲氧基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-7-氟-1H-吲哚-3-磺醯胺；
6-溴-N-[5-(2,2-二氟乙氧基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-7-氟-1H-吲哚-3-磺醯胺；
6-溴-N-[5-(2-氰基乙基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-7-氟-1H-吲哚-3-磺醯胺；
6-溴-N-[5-(氰基甲氧基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-7-氟-1H-吲哚-3-磺醯胺；
6-溴-N-[5-(2,2-二氟乙基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺；
6-溴-N-[5-(氰基甲氧基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺；
6-(二氟甲基)-7-氟-N-[5-(2-氟乙氧基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺；
N-[5-(二氟甲氧基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-6-(二氟甲基)-7-氟-1H-吲哚-3-磺醯胺；
N-[5-(2,2-二氟乙氧基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-6-(二氟甲基)-7-氟-1H-吲哚-3-磺醯胺；
N-[5-(2,2-二氟乙基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-6-(二氟甲基)-7-氟-1H-吲哚-3-磺醯胺；
N-[5-(2-氰基乙基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-6-(二氟甲基)-7-氟-1H-吲哚-3-磺醯胺；
N-[5-(氰基甲氧基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-6-(二氟甲基)-7-氟-1H-吲哚-3-磺醯胺；
7-溴-6-氯-N-[5-(2-氰基乙基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺；
N-[5-(2,2-二氟乙基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-6-氟-1H-吲哚-3-磺醯胺；
N-[5-(2-氰基乙基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-6-氟-1H-吲哚-3-磺醯胺；
6-氯-N-[5-(二氟甲氧基甲基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺；
6-氯-N-[5-(2,3-二氟丙基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺；
6-氯-N-[5-(氰基甲氧基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺；
6-氯-N-[5-(氰基甲氧基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺；
7-溴-6-氯-N-[5-(2,2-二氟乙基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺；
6-氯-7-(氰基甲氧基)-N-[5-(2,2-二氟乙基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺；
及其醫藥上可接受之鹽。
如本文所述之式 I 的再進一步特定示例選自
6-氯-N-[4-甲氧基-5-(1,1,2-三氟乙氧基)嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺；
6-氯-N-[5-(2,2-二氟乙基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺；
6-氯-N-[5-(3,3-二氟丙基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺；
6-氯-N-[5-(二氟甲氧基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺；
6-氯-N-[5-(2-氟乙氧基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺；
6-氯-N-[5-(2,2-二氟乙氧基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺；
6-氯-N-[4,6-二甲氧基-5-(1,1,2-三氟乙氧基)嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺；
N-(5-烯丙基-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基)-6-氯-1H-吲哚-3-磺醯胺；
6-氯-N-(4,6-二甲氧基-5-丙-1-炔基-嘧啶-2-基)-1H-吲哚-3-磺醯胺；
6-氯-N-(4,6-二甲氧基-5-丙基-嘧啶-2-基)-1H-吲哚-3-磺醯胺；
6-氯-N-[5-(2-氟乙基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺；
6-氯-N-[5-(2,2-二氟乙基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺；
6-氯-N-[5-(3-氟丙基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺；
6-氯-N-[5-(3,3-二氟丙基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺；
6-氯-N-[4,6-二甲氧基-5-(3,3,3-三氟丙基)嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺；
6-氯-N-[4,6-二甲氧基-5-(2-甲氧基乙基)嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺；
6-氯-N-[5-(2-氰基乙基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺；
6-氯-N-(5-環丙基-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基)-1H-吲哚-3-磺醯胺；
6-氯-N-[4-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-5-甲基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺；
6-溴-N-[5-(2,2-二氟乙基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺；
6-溴-N-[5-(二氟甲氧基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺；
6-溴-N-[5-(2-氟乙氧基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺；
6-溴-N-[5-(2,2-二氟乙氧基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺；
6-溴-N-[5-(2-氰基乙基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺；
N-[5-(2,2-二氟乙氧基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-6-(二氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-磺醯胺；
6-(二氟甲基)-N-[4,6-二甲氧基-5-(1,1,2-三氟乙氧基)嘧啶-2-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-磺醯胺；
6-(二氟甲基)-N-[5-(3,3-二氟丙基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-磺醯胺；
N-[5-(二氟甲氧基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-6-(二氟甲基)-1H-吲哚-3-磺醯胺；
N-[5-(2,2-二氟乙氧基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-6-(二氟甲基)-1H-吲哚-3-磺醯胺；
N-[5-(2-氰基乙基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-6-(二氟甲基)-1H-吲哚-3-磺醯胺；
6-氯-N-[5-(2-氰基乙基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-7-(二氟甲基硫基)-1H-吲哚-3-磺醯胺；
6-氯-7-(二氟甲基硫基)-N-[5-(2-氟乙氧基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺；
6-氯-N-[5-(2-氰基乙基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-7-(二氟甲基硫基)-1H-吲哚-3-磺醯胺；
6-溴-N-[5-(2-氟乙氧基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-磺醯胺；
6-溴-N-[4,6-二甲氧基-5-(1,1,2-三氟乙氧基)嘧啶-2-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-磺醯胺；
6-溴-N-[5-(2,2-二氟乙基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-磺醯胺；
6-溴-N-[5-(3,3-二氟丙基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-磺醯胺；
6-溴-N-[5-(2-氰基乙基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-磺醯胺；
6-溴-N-[5-(氰基甲氧基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-磺醯胺；
6-氯-N-[5-(2,2-二氟乙基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-7-(二甲基胺基)-1H-吲哚-3-磺醯胺；
N-[5-(二氟甲氧基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吡咯并[3,2-h]喹啉-3-磺醯胺；
N-[5-(2-氟乙氧基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吡咯并[3,2-h]喹啉-3-磺醯胺；
6-氯-N-(4,6-二甲氧基-5-甲基-嘧啶-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-磺醯胺；
6-氯-N-[5-(2,2-二氟乙基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-磺醯胺；
6-氯-N-[5-(3,3-二氟丙基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-磺醯胺；
6-氯-N-[5-(2-氰基乙基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-磺醯胺；
6-氯-N-[5-(2,2-二氟乙基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-7-氟-1H-吲哚-3-磺醯胺；
6-氯-N-[5-(二氟甲氧基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-7-氟-1H-吲哚-3-磺醯胺；
6-氯-7-(環丙氧基)-N-[5-(2,2-二氟乙基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺；
N-[5-(2,2-二氟乙基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-磺醯胺；
N-[5-(2,2-二氟乙基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-6-氟-1H-吲哚-3-磺醯胺；
7-溴-6-氯-N-[5-(2-氟乙氧基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺；
7-溴-6-氯-N-[5-(2,2-二氟乙基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺；
6-溴-N-(4,6-二甲氧基-5-甲基-嘧啶-2-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-3-磺醯胺；
6-溴-N-[5-(2,2-二氟乙基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]噻吩并[2,3-b]吡啶-3-磺醯胺；
6-溴-N-[5-(2,2-二氟乙基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]噻吩并[2,3-b]吡啶-3-磺醯胺；
6-溴-N-[5-(2-氰基乙基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]噻吩并[2,3-b]吡啶-3-磺醯胺；
6-氯-N-[5-(2,2-二氟乙基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]苯并噻吩-3-磺醯胺；
6-溴-N-[5-(2-氟乙氧基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]苯并噻吩-3-磺醯胺；
6-溴-N-(4,6-二甲氧基-5-甲基-嘧啶-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-磺醯胺；
N-[5-(2,2-二氟乙氧基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吡咯并[3,2-h]喹啉-3-磺醯胺；
N-[5-(2,2-二氟乙基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吡咯并[3,2-h]喹啉-3-磺醯胺；
6-溴-N-[5-(二氟甲氧基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-磺醯胺；
6-氯-N-[5-(2,3-二氟丙基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺；
6-氯-N-[5-(2-氰基乙基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺；
7-溴-6-氯-N-[5-(3,3-二氟丙基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺；
6-溴-N-[5-(2,2-二氟乙基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-7-甲基-1H-吲哚-3-磺醯胺；
6-氯-N-[5-(2,2-二氟乙基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-7-甲氧基-1H-吲哚-3-磺醯胺；
6-氯-N-[5-(3,3-二氟丙基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-7-甲氧基-1H-吲哚-3-磺醯胺；
6-氯-N-[5-(2,2-二氟乙基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-7-(二氟甲氧基)-1H-吲哚-3-磺醯胺；
6-溴-N-[5-(2,2-二氟乙基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-7-氟-1H-吲哚-3-磺醯胺；
6-氯-N-[5-(2,2-二氟乙基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-7-甲基-1H-吲哚-3-磺醯胺；
N-[5-(2,2-二氟乙基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-6-(二氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-磺醯胺；
6-溴-N-[5-(2,2-二氟乙基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-7-甲氧基-1H-吲哚-3-磺醯胺；
6-氯-N-[5-(2,2-二氟乙基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-7-(氟甲氧基)-1H-吲哚-3-磺醯胺；
6-氯-N-[5-(2,2-二氟乙基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-7-(二氟甲基氫硫基)-1H-吲哚-3-磺醯胺；
6-溴-N-[5-(3,3-二氟丙基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-磺醯胺；
6-溴-N-[5-(2,2-二氟乙氧基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-磺醯胺；
6-氯-N-[5-(3,3-二氟丙基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-磺醯胺；
6-氯-N-[5-(二氟甲氧基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-磺醯胺；
6-氯-N-[5-(3,3-二氟丙基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-7-氟-1H-吲哚-3-磺醯胺；
6-氯-N-[5-(2,2-二氟乙氧基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-7-氟-1H-吲哚-3-磺醯胺；
6,7-二氯-N-[5-(2,2-二氟乙基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺；
6,7-二氯-N-[5-(3,3-二氟丙基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺；
6-氯-7-(環丙氧基)-N-[5-(3,3-二氟丙基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺；
6-溴-7-氟-N-[5-(2-氟乙氧基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺；
6-氯-N-[5-(2,2-二氟乙基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-7-(二氟甲基)-1H-吲哚-3-磺醯胺；
6-氯-7-氟-N-[4-甲氧基-5-(1,1,2-三氟乙氧基)嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺；
6-氯-N-[5-(2-氰基乙基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-7-氟-1H-吲哚-3-磺醯胺；
6-氯-N-[5-(2,2-二氟乙基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-7-氟-1H-吲哚-3-磺醯胺；
6-氯-N-[5-(2-氰基乙基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-7-氟-1H-吲哚-3-磺醯胺；
6-氯-N-[5-(氰基甲氧基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-7-氟-1H-吲哚-3-磺醯胺；
6-氯-N-[4-甲氧基-5-(1,1,2-三氟乙氧基)嘧啶-2-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-磺醯胺；
6-氯-N-[5-(2-氟乙氧基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-磺醯胺；
6-氯-7-氰基-N-[5-(2,2-二氟乙基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺；
6-氯-7-氰基-N-[5-(二氟甲氧基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺；
6-氯-7-氰基-N-[5-(2-氟乙氧基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺；
6-氯-7-氰基-N-[5-(2,2-二氟乙氧基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺；
6-氯-7-氰基-N-[5-(2,2-二氟乙基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺；
N-[5-(2,2-二氟乙基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-6,8-二氫-1H-呋喃[3,4-g]吲哚-3-磺醯胺；
6-溴-N-[5-(2-氟乙氧基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-磺醯胺；
6-溴-N-[4-甲氧基-5-(1,1,2-三氟乙氧基)嘧啶-2-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-磺醯胺；
6-氯-7-(氰基甲基)-N-[5-(2,2-二氟乙基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺；
6-氯-N-[5-(2,2-二氟乙基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-7-(甲基硫基)-1H-吲哚-3-磺醯胺；
6-(二氟甲基)-N-[5-(2-氟乙氧基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺；
N-[5-(2,2-二氟乙基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-6-(二氟甲基)-1H-吲哚-3-磺醯胺；
N-[5-(氰基甲氧基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-6-(二氟甲基)-1H-吲哚-3-磺醯胺；
N-[5-(2-氰基乙基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-6-(二氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-磺醯胺；
6-溴-N-[5-(2-氰基乙基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-7-氟-1H-吲哚-3-磺醯胺；
6-溴-N-[5-(二氟甲氧基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-7-氟-1H-吲哚-3-磺醯胺；
6-溴-N-[5-(2,2-二氟乙氧基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-7-氟-1H-吲哚-3-磺醯胺；
6-溴-N-[5-(2-氰基乙基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-7-氟-1H-吲哚-3-磺醯胺；
6-溴-N-[5-(氰基甲氧基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-7-氟-1H-吲哚-3-磺醯胺；
6-溴-N-[5-(2,2-二氟乙基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺；
6-溴-N-[5-(氰基甲氧基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺；
6-(二氟甲基)-7-氟-N-[5-(2-氟乙氧基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺；
N-[5-(二氟甲氧基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-6-(二氟甲基)-7-氟-1H-吲哚-3-磺醯胺；
N-[5-(2,2-二氟乙氧基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-6-(二氟甲基)-7-氟-1H-吲哚-3-磺醯胺；
N-[5-(2,2-二氟乙基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-6-(二氟甲基)-7-氟-1H-吲哚-3-磺醯胺；
N-[5-(2-氰基乙基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-6-(二氟甲基)-7-氟-1H-吲哚-3-磺醯胺；
N-[5-(氰基甲氧基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-6-(二氟甲基)-7-氟-1H-吲哚-3-磺醯胺；
7-溴-6-氯-N-[5-(2-氰基乙基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺；
N-[5-(2,2-二氟乙基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-6-氟-1H-吲哚-3-磺醯胺；
N-[5-(2-氰基乙基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-6-氟-1H-吲哚-3-磺醯胺；
6-氯-N-[5-(二氟甲氧基甲基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺；
6-氯-N-[5-(2,3-二氟丙基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺；
6-氯-N-[5-(氰基甲氧基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺；
6-氯-N-[5-(氰基甲氧基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺；
7-溴-6-氯-N-[5-(2,2-二氟乙基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺；
6-氯-7-(氰基甲氧基)-N-[5-(2,2-二氟乙基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺
及其醫藥上可接受之鹽。
製備本文所述的式 I 化合物的方法為本發明的目的。
本發明的式 I 化合物及其醫藥上可接受之鹽可以藉由本領域已知的方法例如藉由以下描述的方法製備，該方法包含
a) 使式 II 化合物
與式 III 化合物
在選自 N,N-二異丙基乙胺或吡啶的鹼存在下反應，得到式 I 化合物
I
其中取代基 R
1、R
2、R
3、R
4以及 X
1及 X
2如上文所定義，或者
a) 使式 IV 化合物
與鹵化劑如 N-溴琥珀醯亞胺反應
得到式 I 化合物
I
其中 R
2為鹵素，如 Br，且其他取代基如上文所定義。
b) 使式 I 化合物
I
其中 R
2為鹵素，與氰化劑如氰化鋅在鈀催化劑如肆(三苯基膦)鈀存在下反應得到式 I 化合物
I
其中 R
2為氰基基團，且其他取代基如上文所定義。
一般合成方案
式 I 化合物可以根據上述方法變體及以下方案 1 製備。起始材料為市售可得的或可以根據已知方法製備。
方案
1
通式 I 化合物可以藉由使磺醯氯 II 與 2-胺基-嘧啶 III 在鹼如 N,N-二異丙基乙胺、吡啶、磷酸鉀或氫化鈉的存在下反應來製備。II 可以由中間體 V 在氯磺醯化劑如氯磺酸的存在下或在磺醯化劑如三氧化硫 N,N-二甲基甲醯胺錯合物的存在下，然後用氯化劑如亞硫醯氯氯化中間體磺酸來製備。
式 III 的 2-胺基-嘧啶為市售可得的或可根據已知方法製備或可根據以下方案 2-7 中描述的方法變體製備。起始材料為市售可得的或可以根據已知方法製備。
方案 2 
其中 R
2為烷氧基基團的式 III 的 2-胺基-嘧啶可以藉由中間體 IX 在酸如三氟乙酸的存在下脫保護來製備，其中 P1 為保護基團如對甲氧基苄基、3-4-二甲氧基芐基或 Boc 基團。IX 可以藉由醇 VIII 在鹼如碳酸銫或碳酸鉀或氫氧化鈉或氫氧化鉀及烷化劑 RX 的存在下進行烷基化來獲得。醇 VIII 可以由二鹵化起始材料 VI 藉由以下方式來製備：使 VI 與受保護的胺反應得到單鹵化中間體 VII，該中間體首先轉化為硼酸酯，然後在氧化劑如過氧化氫的存在下將其氧化。
方案 3 
其中 R
1為烷氧基基團或硫醇基烷基基團的式 III 的 2-胺基-嘧啶可以藉由鹵化起始材料 X 在醇或硫醇及鹼如氫化鈉的存在下反應來製備，或者其中 R
1為烷氧基基團的 III 可以藉由醇 XI 的烷基化來製備。
方案 4 
其中 R
1及 R
3為烷氧基基團的式 III 的 2-胺基-嘧啶可以藉由使二鹵化起始材料 XII 在醇及鹼如氫化鈉的存在下反應來製備。
方案 5 
其中 R
2為烷基、烯基烷基、炔基、氰基烷基、環烷基、雜環烷基的式 III 的 2-胺基-嘧啶可以藉由使中間體 IX 在酸如三氟乙酸的存在下脫保護來製備，其中 P1 為保護基團如對甲氧基苄基或 Boc 基團。IX 可以在眾所周知的金屬催化交叉偶聯反應條件下由單鹵化中間體 VII 獲得。
方案 6 
其中 R
3為烷氧基基團的式 III 的 2-胺基-嘧啶可以藉由使鹵化起始材料 XV 在醇及鹼如氫化鈉的存在下反應來製備。XV 可由酮基-酯 XIII 藉由其在鹼如甲醇鈉的存在下與胍-鹽酸鹽反應得到醇中間體 XIV，然後將該醇中間體與鹵化劑如氧氯化磷反應來製備。
方案 7 
其中 R
1為烷基、環烷基、雜環烷基基團的式 III 的 2-胺基-嘧啶可以藉由使鹵化起始材料 X 在 Suzuki 反應條件下在硼酸-酯及鈀催化劑的存在下反應來製備。
式 V 的中間體為市售可得的或可以根據已知方法或根據以下方案 8-9 中描述的方法變體製備。起始材料為市售可得的或可以根據已知方法製備。
方案 8 
其中 X2 為 NH 的式 V 中間體可以藉由使硝基起始材料 XVI 在 Bartoli 反應條件下，在乙烯基溴化鎂的存在下反應來製備。
方案 9 
其中 X2 為 NH 的式 V 中間體可以按照 Larock 合成路線自胺 XVII 開始製備，該胺 XVII 在碘化劑如 N-碘琥珀醯亞胺存在下轉化為碘中間體 XVIII。然後在三甲基矽烷基乙炔、鈀催化劑如肆(三苯基膦)鈀及鹼如碳酸鉀的存在下將 XVIII 轉化為三甲基矽烷基化中間體 XIX。使 XIX 與四丁基氟化銨反應以提供式 V 中間體。
本發明因此涉及根據本發明之方法製備的根據本發明之化合物。
本發明的實施例為製備如上文定義的式 I 化合物的方法，該方法包含使 II 化合物
與式 III 化合物
在選自 N,N-二異丙基乙胺或吡啶之鹼存在下的反應，其中 R
1、R
2、R
3、R
4、X
1及 X
2如上文所定義。
本發明之另一實施例提供包含本發明之化合物及治療惰性載劑、稀釋劑或賦形劑的醫藥組成物或藥物，以及使用本發明之化合物製備此類組成物及藥物的方法。在一個示例中，可藉由在適當 pH 於環境溫度中，及在所需之純度將式 I 化合物與生理學上可接受之載劑 (亦即，在採用的劑量及濃度對接受者無毒的載劑) 混合來配製成生藥 (galenical) 投予形式。調配物之 pH 主要取決於化合物之特定用途及濃度，但任何情況下都較佳範圍皆為約 3 至約 8。在一個示例中，式 I 化合物在乙酸乙酯緩衝劑 (pH 5) 中調配。在另一實施例中，式 I 化合物為無菌的。化合物可例如以固體或無定形組成物、作為凍乾製劑或者作為水溶液形式儲存。
組成物將按照與良好醫學實踐一致的方式進行調配、給藥和投予。在這種情況下，考慮的因素包括待治療的具體障礙、待治療的具體哺乳動物、個別患者的臨床病症、障礙的原因、遞送藥物的部位、投予方法、投予日程及醫療從業者已知的其他因素。
本發明的化合物可藉由任何合適的方式投予，該等方式包括口服、局部（包括口腔和舌下）、直腸、陰道、透皮、腸胃外、皮下、腹膜內、肺內、皮內、鞘內及硬膜外和鼻內，並且如果需要的話，用於局部治療、病灶內投予。腸胃外輸注包括肌內、靜脈內、動脈內、腹膜內或皮下投予。
本發明之化合物可以任何方便的投予形式投予，例如片劑、粉末、膠囊、溶液、分散體、懸浮劑、糖漿、噴霧劑、栓劑、凝膠、乳劑、貼劑等。該等組成物可含有藥物製劑中之習用成分，例如稀釋劑、載劑、pH 調節劑、甜味劑、填充劑及其他活性劑。
典型調配物藉由將本發明之化合物與載劑或賦形劑混合來製備。合適的載體和賦形劑是本領域技術人員眾所周知的，並且詳細描述在例如，Ansel, Howard C., et al., Ansel’s Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems。Philadelphia: Lippincott，Williams ＆ Wilkins，2004；Gennaro，Alfonso R.等人，Remington: The Science and Practice of Pharmacy。Philadelphia: Lippincott，Williams ＆ Wilkins，2000；和 Rowe，Raymond C. Handbook of Pharmaceutical Excipients.Chicago, Pharmaceutical Press, 2005。調配物亦可包括一種或多種緩沖劑、穩定劑、界面活性劑、潤濕劑、潤滑劑、乳化劑、懸浮劑、防腐劑、抗氧化劑、滲透劑、滑動劑、加工助劑、著色劑、甜味劑、香化劑、調味劑、稀釋劑及其他已知添加劑，提供藥物（亦即，本發明之化合物或其醫藥組成物）之良好呈現或輔助製造藥品（亦即，藥劑）。
式 I 化合物及其醫藥上可接受之鹽可與醫藥上惰性、無機或有機佐劑一起加工，用於製造錠劑、包衣錠、糖衣錠、硬質明膠膠囊、注射溶液或局部調配物，可將例如乳糖、玉米澱粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其鹽等用作錠劑、糖衣錠及硬質明膠膠囊之此類佐劑。
軟質明膠膠囊之適合佐劑為例如植物油、蠟、脂肪、半固體物質及液體多元醇等。
用於產生溶液及糖漿之適合佐劑為例如水、多元醇、蔗糖、轉化糖、葡萄糖等。
注射溶液之適合佐劑為例如水、醇、多元醇、甘油、植物油等。
栓劑之適合佐劑為例如天然或硬化油、蠟、脂肪、半固體或液體多元醇等。
用於局部眼用調配物之適合佐劑為例如環糊精、甘露醇或本技術領域中已知的許多其他載體及賦形劑。
此外，醫藥製劑可含有防腐劑、增溶劑、增黏物質、穩定劑、濕潤劑、乳化劑、甜味劑、著色劑、調味劑、用於改變滲透壓之鹽、緩衝劑、掩蔽劑或抗氧化劑。其亦可還含有其他治療上有價值之物質。
劑量可在較寬界限內改變且當然將適合各特定情況下之個別要求。 一般而言，在口服投予的情況下，每公斤體重約 0.1 mg 至 20 mg，較佳為每公斤體重約 0.5 mg 至 4 mg (例如每人約 300 mg) 的每日劑量較佳分成 1 至 3 個獨立劑量 (其可由例如相同量組成) 應該是適當的。在局部投予的情況下，調配物可包含按 0.001 ％ 重量至 15 ％ 重量的藥物，且可在 0.1 與 25 mg 之間的所需劑量可每天或每週單次劑量投予，或每天多劑量 (2 至 4 劑量) 投予，或每週多劑量投予，然而，顯而易見的是，當表明有指示時，可以超過本文給定的上限或下限。
本發明還特別涉及：
用為治療活性物質的式 I 化合物；
用於治療藉由 GPR17 調節的疾病的式 I 化合物；
同樣地，本發明之目的為一種醫藥組成物，包含根據本文所述的式 I 化合物及治療惰性載劑。
一種式 I 化合物的用途，其用於治療或預防由髓鞘直接損傷引起的病症 (包括但不限於腦橋中央和腦橋外髓鞘溶解症、一氧化碳中毒、營養缺乏及病毒誘發的脫髓鞘)、髓鞘脫失病症 (包括但不限於多發性硬化症、急性和多期播散性腦脊髓炎、泛視神經脊髓炎病症及腦白質失養症)、與髓鞘喪失相關聯的中樞神經系統病症 (包括但不限於阿滋海默症、精神分裂症、帕金森病、亨汀頓舞蹈症、肌肉萎縮性側索硬化症及中風引起的缺血) 及例如腦炎、原發性血管炎、腦膜炎和肥胖症後的中樞神經系統炎症。
本發明的實施例為式 I 化合物用於治療或預防多發性硬化症、阿滋海默症、帕金森病或亨汀頓舞蹈症的用途。
本發明的特定實施例為式 I 化合物用於治療或預防多發性硬化症的用途。
一種式 I 化合物之用途，其用於製備治療或預防由由以下引起之病況的藥物：髓鞘直接損傷 (包括但不限於腦橋中央和腦橋外髓鞘溶解症、一氧化碳中毒、營養缺乏及病毒誘發的脫髓鞘)、髓鞘脫失病症 (包括但不限於多發性硬化症、急性和多期播散性腦脊髓炎、泛視神經脊髓炎病症及腦白質失養症）、與髓鞘喪失相關聯的中樞神經系統病症（包括但不限於阿滋海默症、精神分裂症、帕金森病、亨汀頓舞蹈症、肌肉萎縮性側索硬化症及中風引起的缺血) 及例如腦炎、原發性血管炎、腦膜炎和肥胖症後的中樞神經系統炎症。
本發明的實施例為式 I 化合物之用途，其用於製備治療或預防多發性硬化症、阿滋海默症、帕金森病或亨汀頓舞蹈症的藥物。
本發明的特定實施例為式 I 化合物之用途，其用於製備治療或預防多發性硬化症的藥物。
一種式 I 化合物，其用於治療或預防由髓鞘直接損傷引起的病症 (包括但不限於腦橋中央和腦橋外髓鞘溶解症、一氧化碳中毒、營養缺乏及病毒誘發的脫髓鞘)、髓鞘脫失病症 (包括但不限於多發性硬化症、急性和多期播散性腦脊髓炎、泛視神經脊髓炎病症及腦白質失養症)、與髓鞘喪失相關聯的中樞神經系統病症 (包括但不限於阿滋海默症、精神分裂症、帕金森病、亨汀頓舞蹈症、肌肉萎縮性側索硬化症及中風引起的缺血) 及例如腦炎、原發性血管炎、腦膜炎和肥胖症後的中樞神經系統炎症。
本發明的實施例為式 I 化合物，其用於治療或預防多發性硬化症、阿滋海默症、帕金森病或亨汀頓舞蹈症。
本發明的特定實施例為根據式 I 的化合物用於治療或預防多發性硬化症。
一種用於治療或預防由髓鞘直接損傷引起的病症 (包括但不限於腦橋中央和腦橋外髓鞘溶解症、一氧化碳中毒、營養缺乏及病毒誘發的脫髓鞘)、髓鞘脫失病症 (包括但不限於多發性硬化症、急性和多期播散性腦脊髓炎、泛視神經脊髓炎病症及腦白質失養症)、與髓鞘喪失相關聯的中樞神經系統病症 (包括但不限於阿滋海默症、精神分裂症、帕金森病、亨汀頓舞蹈症、肌肉萎縮性側索硬化症及中風引起的缺血) 及例如腦炎、原發性血管炎、腦膜炎和肥胖症後的中樞神經系統炎症的方法，該方法包含向有需要的患者投予有效量的式 I 化合物。
本發明的實施例提供一種用於治療或預防多發性硬化症、阿滋海默症、帕金森病或亨汀頓舞蹈症之方法，該方法包含向有需要的患者投予有效量的式 I 化合物。
本發明的特定實施例為一種用於治療或預防多發性硬化症之方法，該方法包含向有需要的患者投予有效量的式 I 化合物。
再者，當根據所述的任何一種方法製備時，本發明的實施例提供如本文所述之式 I 化合物。
測定程序
GPR17 cAMP
測定規程：
在 37℃/5% CO2 條件下，在補充有 10% 胎牛血清及 400 µg/ml Geneticin 的 DMEM (杜氏改良伊格爾培養基，Dulbecco's Modified Eagle Medium):F-12 (1:1) 中培養穩定表現含有未標記的人 GPR17 短同功型(Roche) 的載體的 CHO-K1 細胞。
使用 Nano-TRF 偵測測定試劑盒 (Roche Diagnostics, Cat. No. 05214386001) 對細胞內環腺苷單磷酸 (cAMP) 水準的變化進行量化。該測定允許在均勻溶液中直接進行 cAMP 量化。cAMP 的偵測基於時間解析螢光能量轉移 (TR-FRET) 以及釕化 ( ruthenylated) cAMP 及內源性 cAMP 與用 AlexaFluor-700 標記的抗 cAMP 單株抗體的競爭性結合。釕錯合物作為 FRET 供體並將能量轉移到 AlexaFluor-700。FRET 訊號與 cAMP 濃度成反比。
CHO-GPR17S 細胞用 Accutase 分離並重懸於由 Hank 平衡鹽溶液 (HBSS)、10mM HEPES (4-(2-羥乙基)哌「口井」-1-乙磺酸溶液) 及 0.1% 牛血清白蛋白 (pH 7.4) 組成的測定緩衝液中。將細胞以 10,000 個細胞/20µl 之測定緩衝液密度接種在黑色 384 孔板 (Corning) 中，直到添加化合物。
測試拮抗劑化合物在二甲基亞碸 (DMSO) 中連續稀釋並點注在 384 孔板中。然後，將化合物在補充有 EC80 濃度的 MDL29,951 (3-(2-羧基-4,6-二氯吲哚-3-基)丙酸) (GPR17 促效劑) 加 3-異丁基-1-甲基黃嘌呤 (IBMX) (0.5mM 最終濃度) 的 HBSS 緩衝液中稀釋，並在室溫下添加到細胞中。在室溫將測試化合物及細胞孵育 30 分鐘，接著，在 5 分鐘後，添加 Forskolin (15μM 最終濃度)。藉由在室溫下添加 cAMP 偵測混合物 (含有用於細胞分解的清潔劑) 90 分鐘，停止測定。
使用 Paradigm 讀數器 (Molecular Devices) 測量細胞 cAMP。根據 cAMP 試劑盒使用說明，基於測定的 P 因數，使用原始資料計算 FRET 訊號。將資料歸一化為參考拮抗劑的最大活性，並且使用 S 形劑量反應模型 (Genedata Screener) 將劑量反應曲線擬合到測試化合物的活性百分比。
表 1 中提供了式 I 化合物的 hGPR17 cAMP 的測定結果
表
1:
| 實例編號 | hGPR17 cAMP IC50 [µM] |
| 1 | 0.069 |
| 2 | 0.036 |
| 3 | 0.050 |
| 4 | 0.034 |
| 5 | 0.103 |
| 6 | 0.129 |
| 7 | 0.403 |
| 8 | 0.182 |
| 9 | 0.218 |
| 10 | 0.096 |
| 11 | 0.091 |
| 12 | 0.020 |
| 13 | 0.236 |
| 14 | 0.215 |
| 15 | 0.132 |
| 16 | 0.023 |
| 17 | 0.019 |
| 18 | 0.083 |
| 19 | 0.049 |
| 20 | 0.399 |
| 21 | 0.012 |
| 22 | 0.515 |
| 23 | 0.256 |
| 24 | 0.051 |
| 25 | 0.023 |
| 26 | 0.809 |
| 27 | 0.083 |
| 28 | 0.653 |
| 29 | 0.080 |
| 30 | 0.043 |
| 31 | 0.076 |
| 32 | 0.232 |
| 33 | 0.569 |
| 34 | 0.924 |
| 35 | 0.479 |
| 36 | 0.119 |
| 37 | 0.068 |
| 38 | 2.675 |
| 39 | 0.287 |
| 40 | 0.628 |
| 41 | 0.021 |
| 42 | 0.194 |
| 43 | 0.060 |
| 44 | 0.131 |
| 45 | 0.082 |
| 46 | 0.918 |
| 47 | 0.019 |
| 48 | 0.026 |
| 49 | 0.809 |
| 50 | 2.791 |
| 51 | 0.094 |
| 52 | 0.032 |
| 53 | 0.011 |
| 54 | 0.017 |
| 55 | 0.017 |
| 56 | 0.013 |
| 57 | 0.034 |
| 58 | 0.017 |
| 59 | 0.013 |
| 60 | 0.008 |
| 61 | 0.007 |
| 62 | 0.012 |
| 63 | 0.182 |
| 64 | 0.039 |
| 65 | 0.061 |
| 66 | 0.019 |
| 67 | 0.065 |
| 68 | 0.009 |
| 69 | 0.014 |
| 70 | 2.741 |
| 71 | 11.456 |
| 72 | 0.040 |
| 73 | 0.124 |
| 74 | 0.142 |
| 75 | 0.946 |
| 76 | 0.916 |
| 77 | 0.148 |
| 78 | 0.244 |
| 79 | 0.128 |
| 80 | 20.833 |
| 81 | 5.705 |
| 82 | 0.752 |
| 83 | 0.078 |
| 84 | 0.521 |
| 85 | 0.623 |
| 86 | 0.117 |
| 87 | 0.066 |
| 88 | 0.033 |
| 89 | 0.212 |
| 90 | 0.029 |
| 91 | 0.030 |
| 92 | 0.018 |
| 93 | 0.010 |
| 94 | 0.076 |
| 95 | 0.068 |
| 96 | 0.029 |
| 97 | 0.050 |
| 98 | 0.025 |
| 99 | 0.102 |
| 100 | 0.160 |
| 101 | 0.029 |
| 102 | 0.014 |
| 103 | 0.011 |
| 104 | 0.209 |
| 105 | 0.014 |
| 106 | 0.007 |
| 107 | 0.012 |
| 108 | 0.642 |
| 109 | 0.036 |
| 110 | 0.025 |
| 111 | 0.013 |
| 112 | 0.016 |
| 113 | 0.021 |
| 114 | 0.045 |
| 115 | 0.026 |
| 116 | 0.026 |
| 117 | 0.030 |
| 118 | 0.033 |
| 119 | 0.161 |
| 120 | 0.040 |
| 121 | 0.016 |
| 122 | 0.036 |
| 123 | 0.091 |
| 124 | 0.034 |
| 125 | 0.023 |
| 126 | 0.082 |
| 127 | 0.030 |
| 128 | 0.446 |
| 129 | 0.961 |
| 130 | 0.386 |
| 131 | 0.116 |
| 132 | 0.039 |
| 133 | 0.076 |
| 134 | 0.124 |
| 135 | 0.187 |
| 136 | 0.747 |
| 137 | 0.442 |
| 138 | 20.833 |
| 139 | 0.106 |
| 140 | 0.050 |
| 141 | 0.014 |
| 142 | 0.029 |
| 143 | 0.109 |
| 144 | 0.050 |
| 145 | 0.152 |
| 146 | 0.089 |
| 147 | 0.104 |
| 148 | 0.049 |
| 149 | 0.147 |
| 150 | 0.039 |
| 151 | 0.029 |
| 152 | 0.104 |
| 153 | 0.353 |
| 154 | 0.045 |
| 155 | 0.116 |
| 156 | 0.092 |
| 157 | 0.176 |
| 158 | 0.047 |
| 159 | 0.218 |
| 160 | 0.011 |
| 161 | 0.072 |
| 162 | 0.248 |
| 163 | 0.216 |
| 164 | 0.126 |
| 165 | 1.107 |
| 166 | 1.155 |
| 167 | 0.259 |
| 168 | 0.026 |
| 169 | 0.020 |
| 170 | 0.162 |
| 171 | 0.089 |
| 172 | 0.015 |
| 173 | 0.877 |
| 174 | 0.484 |
| 175 | 0.073 |
| 176 | 0.047 |
| 177 | 0.162 |
| 178 | 0.108 |
| 179 | 0.031 |
| 180 | 0.305 |
| 181 | 16.815 |
| 182 | 0.101 |
| 183 | 0.023 |
| 184 | 0.029 |
| 185 | 0.089 |
| 186 | 0.013 |
| 187 | 0.018 |
| 188 | 0.028 |
| 189 | 0.167 |
| 190 | 0.106 |
| 191 | 0.033 |
| 192 | 0.020 |
| 193 | 0.096 |
| 194 | 0.025 |
| 195 | 0.054 |
| 196 | 0.016 |
| 197 | 0.981 |
| 198 | 0.036 |
| 199 | 0.008 |
| 200 | 0.066 |
| 201 | 0.030 |
| 202 | 0.028 |
| 203 | 0.127 |
| 204 | 0.029 |
| 205 | 0.049 |
| 206 | 0.057 |
| 207 | 0.014 |
| 208 | 0.025 |
| 209 | 0.068 |
| 210 | 0.018 |
| 211 | 0.030 |
| 212 | 0.045 |
| 213 | 0.034 |
| 214 | 0.038 |
| 215 | 0.028 |
| 216 | 0.043 |
| 217 | 0.017 |
| 218 | 0.014 |
| 219 | 0.018 |
| 220 | 0.027 |
| 221 | 0.065 |
| 222 | 0.291 |
| 223 | 0.040 |
| 224 | 0.025 |
| 225 | 0.032 |
| 226 | 0.035 |
| 227 | 0.022 |
| 228 | 0.161 |
| 229 | 0.027 |
| 230 | 0.041 |
| 231 | 0.021 |
| 232 | 0.035 |
| 233 | 0.202 |
| 234 | 0.016 |
| 235 | 0.032 |
| 236 | 0.014 |
| 237 | 0.034 |
| 238 | 0.383 |
| 239 | 0.046 |
| 240 | 0.048 |
| 241 | 0.021 |
| 242 | 0.043 |
| 243 | 0.009 |
| 244 | 0.016 |
| 245 | 0.027 |
| 246 | 0.019 |
| 247 | 0.042 |
| 248 | 0.367 |
| 249 | 0.036 |
| 250 | 0.035 |
| 251 | 0.022 |
| 252 | 0.014 |
| 253 | 0.020 |
| 254 | 0.075 |
| 255 | 0.038 |
| 256 | 0.215 |
| 257 | 0.084 |
| 258 | 0.037 |
| 259 | 0.025 |
| 260 | 0.488 |
| 261 | 0.091 |
| 262 | 0.040 |
| 263 | 2.061 |
| 264 | 0.023 |
| 265 | 0.014 |
| 266 | 0.090 |
| 267 | 0.049 |
| 268 | 0.165 |
| 269 | 0.138 |
| 270 | 0.072 |
| 271 | 0.290 |
| 272 | 1.177 |
| 273 | 0.128 |
| 274 | 0.237 |
| 275 | 0.128 |
| 276 | 0.136 |
| 277 | 0.718 |
| 278 | 0.229 |
| 279 | 0.069 |
| 280 | 0.062 |
| 281 | 0.237 |
| 282 | 0.110 |
| 283 | 0.013 |
| 284 | 0.273 |
| 285 | 0.117 |
| 286 | 0.203 |
| 287 | 0.114 |
| 288 | 0.057 |
| 289 | 0.069 |
| 290 | 0.405 |
| 291 | 0.842 |
| 292 | 0.433 |
| 293 | 0.240 |
| 294 | 0.024 |
微粒體清除率測定規程：
在 TECAN (Tecan Group Ltd, Switzerland) 自動液體處理系統上，於 37℃ 在 96 孔板中，以微粒體中之 1 mM 測試化合物 (0.5 mg/mL) 及輔因子 NADPH 進行孵育。在孵育過程中，測試化合物的最終濃度為 1 microM。在測試化合物與微粒體預孵育 10 分鐘後，藉由添加輔因子開始酶反應。在第 1、3、6、9、15、25、35 及 45 分鐘時，取出孵育的等分試樣並用含有內標準品的 1:3 (v/v) 乙腈淬滅。然後將樣品冷卻並離心，然後藉由 LC-MS/MS 分析上清液。
參考實例 RE-A、RE-B、RE-C、RE-D、RE-E 及 RE-F 已如本文所述製備。
對照示例化合物測試參考化合物的微粒體清除率。 結果顯示於下表 2 中。
表 2.
| 化合物 | 人、小鼠、大鼠的微粒體清除率 (µL/min/mg 蛋白質) |
實例 1  | 16，10，29 |
實例 123  | 10，10，10 |
實例 47  | 10，10，110 |
實例 179  | 10，10，33 |
實例 48  | 10, 29 |
實例 22  | 10，10，10 |
RE-A  | 121，77，357 |
RE-B  | 11，26，65 |
RE-C  | 35，81，286 |
RE-D  | 103，121，869 |
RE-E  | 153, 385 |
RE-F  | 29，129，166 |
現在將藉由以下無限制性特徵的實例來說明本發明。
如果製備實例為鏡像異構物的混合物，則純鏡像異構物可藉由本文所述方法或熟習本技術領域者已知的方法獲得，諸如手性層析法或結晶。
實例
若未另外說明，則所有實例及中間體皆在氮氣氣氛下製備。
中間體
A
中間體 A1 ： 6-氯-1H-吲哚-3-磺醯氯
中間體 A1 為市售的 (CAS: 1216060-79-5)
中間體 A2 ：6-溴-1H-吲哚-3-磺醯氯
中間體 A2 為市售的 (CAS: 2137914-35-1)
中間體
A3-A9
中間體 A3-A9 為已知的，並已按照所示專利申請案中所述的程序製備：
| 中間體編號 | 結構 | 名稱 (CAS 號) | 專利申請案號 |
| A3 |  | 6-氯苯并噻吩-3-磺醯氯 (1593831-66-3) | WO2018122232 |
| A4 |  | 6-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-磺醯氯 (2231234-27-6) | WO2018122232 |
| A5 |  | 6-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-磺醯氯 (2231234-21-0) | WO2018122233 |
| A6 |  | 6-氯-7-氟-1H-吲哚-3-磺醯氯 (2231234-36-7) | WO2018122233 |
| A7 |  | 6-氯-7-(二氟甲基)-1H-吲哚-3-磺醯氯 (2404661-51-2) | WO2019243398 |
| A8 |  | 6,7-二氯-1H-吲哚-3-磺醯氯 (1780326-24-0) | WO2019243398 |
| A9 |  | 6-氯-7-(環丙氧基)-1H-吲哚-3-磺醯氯 (2404661-50-1) | WO2019243398 |
中間體 A10 ：6-氯噻吩并[2,3-b]吡啶-3-磺醯氯
6-氯噻吩并[2,3-b]吡啶 (50 mg, 0.295 mmol, CAS: 62226-18-0) 在室溫下溶解在氯磺酸 (708.12 mg, 406.97 uL, 5.9 mmol) 中。將混合物在 60℃ 下攪拌 2 小時，然後添加到冰水 (10 ml)/乙酸乙酯 (10 ml) 的攪拌混合物中。兩層很快分離。以乙酸乙酯萃取水相。將合併的有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾並真空濃縮，得到深棕色固體形式的標題化合物 (80mg，96％產率)。MS (ESI): m/z=268.0 [M+H]+
中間體
A11-A20
中間體 A11-A20 為已知的，並已按照所示專利申請案中所述的程序製備：
| 中間體編號 | 結構 | 名稱 (CAS 號) | 專利申請案號 |
| A11 |  | 6-氟-1H-吲哚-3-磺醯氯 (1216026-07-1) | WO2018122232 |
| A12 |  | 6-甲基-1H-吲哚-3-磺醯氯 (1367937-31-2) | WO2018122232 |
| A13 |  | 7-溴-6-氯-1H-吲哚-3-磺醯氯 (2231234-40-3) | WO2018122232 |
| A14 |  | 6-溴-7-甲基-1H-吲哚-3-磺醯氯 (2231234-52-7) | WO2018122232 |
| A15 |  | 6-氯-5-氟-1H-吲哚-3-磺醯氯 (2231234-44-7) | WO2018122232 |
| A16 |  | 6-氯-7-甲氧基-1H-吲哚-3-磺醯氯 (2231234-35-6) | WO2018122232 |
| A17 |  | 6-環丙基-1H-吲哚-3-磺醯氯 (2231234-20-9) | WO2018122232 |
| A18 |  | 6-(二氟甲基)-7-氟-1H-吲哚-3-磺醯氯 (2404661-52-3) | WO2019243398 |
| A19 |  | 6-氯-7-(二氟甲氧基)-1H-吲哚-3-磺醯氯 (2231234-59-4) | WO2018122232 |
| A20 |  | 6-(三氟甲基)-1H-吲哚-3-磺醯氯 (1784173-91-6) | WO2018122232 |
中間體
A21-A31
中間體 A21-A31 以與磺醯氯中間體 A10 類似的方式，藉由在氯磺酸存在下對它們各自的非磺醯化前驅物進行氯磺醯化來製備。前驅物為市售的或在指定的專利申請案中描述：
| 中間體編號 | 結構 | 名稱 | 非磺醯基化起始材料名稱 (CAS 號、專利申請案號) |
| A21 |  | 6-溴噻吩并[2,3-b]吡啶-3-磺醯氯 | 6-溴噻吩并[2,3-b]吡啶（CAS：1836214-86-8, 市售的) |
| A22 |  | 6-溴-7-氟-1H-吲哚-3-磺醯氯 | 6-溴-7-氟-1H-吲哚 (CAS: 936901-94-9, 市售的) |
| A23 |  | 6-氯-7-甲基-1H-吲哚-3-磺醯氯 | 6-氯-7-甲基-1H-吲哚 (CAS: 57817-09-1, 市售的) |
| A24 |  | 6-乙基-1H-吲哚-3-磺醯氯 | 6-乙基-1H-吲哚 (CAS: 4765-24-6, 市售的) |
| A25 |  | 6-甲基氫硫基-1H-吲哚-3-磺醯氯 | 6-(甲基硫基)-1H-吲哚 (CAS: 202584-22-3, 市售的) |
| A26 |  | 6-(二氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-磺醯氯 | 6-(二氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (CAS: 1261488-22-5, WO2018122232) |
| A27 |  | 6-(二氟甲基)-1H-吲哚-3-磺醯氯 | 6-(二氟甲基)-1H-吲哚 (CAS: 127956-27-8, 市售的) |
| A28 |  | 6-丙基-1H-吲哚-3-磺醯氯 | 6-丙基-1H-吲哚 (CAS: 1043602-17-0, WO2015110092) |
| A29 |  | 6-溴-7-甲氧基-1H-吲哚-3-磺醯氯 | 6-溴-7-甲氧基-1H-吲哚 (CAS:938061-65-5, US20070123527) |
| A30 |  | 6-(二氟甲氧基)-1H-吲哚-3-磺醯氯 | 6-(二氟甲氧基)-1H-吲哚 (CAS: 200207-21-2, 市售的) |
| A31 |  | 6-(氰基甲基)-1H-吲哚-3-磺醯氯 | 2-(1H-吲哚-6-基)乙腈 (CAS:39689-57-1, WO2021111124) |
中間體 A32 ：6-氯-7-甲基氫硫基-1H-吲哚-3-磺醯氯
步驟
1
：
1-
氯
-2-(
甲基硫基
)-3-
硝基
-
苯
向氬氣下的 1-氯-2-氟-3-硝基苯 (600 mg，402.68 uL，3.42 mmol，市售的) 在超乾 N,N-二甲基甲醯胺 (7 mL) 中的溶液中，添加 NaSMe (311.44 mg, 4.44 mmol)。將棕色反應物在室溫下攪拌 3.5 小時，再添加 0.5 當量的 NaSMe。將反應混合物再攪拌 30 分鐘，用漂白劑淬滅並用乙酸乙酯萃取 3 次。有機層經硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由矽膠急速層析法，使用梯度乙酸乙酯/庚烷 0%-5% 純化殘餘物，得到橙色油狀物形式的標題化合物 (311 mg，44% 產率)。
步驟
2
：
6-
氯
-7-
甲基氫硫基
-1H-
吲哚
在氬氣下，將 1-氯-2-(甲基硫基)-3-硝基-苯 (346 mg, 1.53 mmol) 在超乾 THF (5 mL) 中的溶液冷卻至 -78℃。在 8 分鐘內添加 1 M 乙烯基溴化鎂 (4.59 mL, 4.59 mmol)，將深橙色溶液攪拌 4.5 小時。添加 1 M 乙烯基溴化鎂 (0.76 mL, 0.765 mmol)。5.5 小時後，將反應混合物用飽和氯化銨溶液淬滅。將水相用乙酸乙酯萃取兩次，用硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由矽膠急速層析法，使用梯度乙酸乙酯/庚烷 0%-5% 純化殘餘物，得到橙色油狀物形式的標題化合物 (150 mg，50% 產率)。MS (ESI): m/z= 198.1 [M+H]
+
步驟
3
：
6-
氯
-7-
甲基氫硫基
-1H-
吲哚
-3-
磺醯氯
以與中間體 A10 類似之方式，由 6-氯-7-甲基氫硫基-1H-吲哚製備淺黃色油狀物形式的標題化合物。MS (ESI): m/z= 294.0 [M+H]
+
中間體 A33 ：6-氯-7-(氟甲氧基)-1H-吲哚-3-磺醯氯
步驟
1
：
1-
氯
-2-(
氟甲氧基
)-3-
硝基
-
苯
在 0℃ 下向 2-氯-6-硝基苯酚 (1.8 g，10.37 mmol，市售的) 在 DMF (40mL) 中的溶液中添加 NaH (622.82 mg, 15.56 mmol)。將混合物在 0℃ 下攪拌 0.5 小時並且添加氟(碘)甲烷 (2.5 g, 15.56 mmol)。將反應混合物在 25℃ 下攪拌 12 小時，用水 (50mL) 淬滅，然後用乙酸乙酯 (50mL) 萃取兩次。將合併之有機相以鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由矽膠急速層析法，使用梯度乙酸乙酯/醚 0%-5% 純化殘餘物，得到淺黃色油狀物形式的標題化合物 (1.6 g，75% 產率)。1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ = 7.79 (dd, J = 1.6, 8.2 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 1.6, 8.1 Hz, 1H), 7.32 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 5.77 (s, 1H), 5.63 (s, 1H)
步驟
2
：
6-
氯
-7-(
氟甲氧基
)-1H-
吲哚
以與中間體 A32，步驟 2 類似之方式，由 1-氯-2-(氟甲氧基)-3-硝基-苯製備棕色油狀物形式的標題化合物。1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ ppm 8.41 - 8.84 (m, 1 H) 7.39 - 7.43 (m, 1 H) 7.23 - 7.26 (m, 1 H) 7.10 - 7.14 (m, 1 H) 6.54 - 6.58 (m, 1 H) 5.67 - 5.85 (m, 2 H)
步驟
3
：
6-
氯
-7-(
氟甲氧基
)-1H-
吲哚
-3-
磺醯氯
以與中間體 A10 類似之方式，由 6-氯-7-(氟甲氧基)-1H-吲哚製備灰色油狀物形式的標題化合物。
中間體 A34 ：6-氯-7-(二氟甲基氫硫基)-1H-吲哚-3-磺醯氯
步驟
1
：
2-
氯
-6-
硝基
-
苯硫酚
在 25℃ 下向 2,3-二氯硝基苯 (20.0 g，104.17 mmol，市售的) 在 DMSO (300 mL) 中的溶液中添加硫化鈉 (8.53 g, 109.38 mmol)。將混合物在 25℃ 下攪拌 18 小時。將反應混合物倒入水 (1000 mL) 中，並且向反應混合物中添加 3M HCl 直至 pH 調節至 4，用乙酸乙酯 (3x 300 mL) 萃取，將合併的有機層用無水硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由矽膠急速層析法，使用梯度乙酸乙酯/醚 0%-30% 純化殘餘物，得到棕色固體形式的標題化合物 (12 g，61% 產率)。
步驟
2
：
1-
氯
-2-(
二氟甲基氫硫基
)-3-
硝基
-
苯
向 2-氯-6-硝基-苯硫酚 (6.0 g, 31.64 mmol) 在乙腈 (300 mL) 中的 30℃ 混合物中添加 KOH (17.75 g, 316.42 mmol)，然後添加 (溴二氟甲基)膦酸二乙酯 (33.8 g, 126.57 mmol)。將反應混合物在 30℃ 下攪拌 12 小時，倒入水 (500 mL) 中，用乙酸乙酯 (3x200 mL) 萃取。將合併的有機層用無水硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由矽膠急速層析法，使用梯度乙酸乙酯/醚 0%-30% 純化殘餘物，得到棕色固體形式的標題化合物 (5 g，66% 產率)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.06 - 7.98 (m, 2H), 7.85 - 7.78 (m, 1H), 7.59 - 7.28 (m, 1H)
步驟
3
：
6-
氯
-7-(
氟甲基氫硫基
)-1H-
吲哚
以與中間體 A32，步驟 2 類似之方式，由 1-氯-2-(二氟甲基氫硫基)-3-硝基-苯製備黃色油狀物形式的標題化合物。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 11.50 (br s, 1H), 7.72 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.54 - 7.36 (m, 2H), 7.25 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.57 (dd, J = 1.9, 3.1 Hz, 1H)
步驟
4
：
6-
氯
-7-(
氟甲基氫硫基
)-1H-
吲哚
-3-
磺醯氯
以與中間體 A10 類似之方式，由 6-氯-7-(氟甲基氫硫基)-1H-吲哚製備淡紅色固體形式的標題化合物。
中間體 A35 ：6-氯-7-環丙基-1H-吲哚-3-磺醯氯
步驟
1
：
6-
氯
-7-
環丙基
-1H-
吲哚
在 25℃ 在氮氣下向 7-溴-6-氯-1H-吲哚 (6.50 g，28.2 mmol，市售的) 及環丙基-硼酸 (3.63 g, 42.3 mmol, 3.59 mL) 在二口咢烷 (100 mL) 及水 (10.0 mL) 中的溶液中一次性添加 PdCl2(dppf) (2.30 g, 2.80 mmol) 及磷酸鉀 (11.9 g, 56.4 mmol)。將混合物在 100℃ 攪拌 16 小時。將混合物過濾並在真空中濃縮。將殘餘物用二氯甲烷 (2x50 mL) 萃取，並且將合併的有機相用鹽水 (2x50.0 mL) 洗滌，用硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由反相層析法 (管柱：YMC Triart C18 250 × 50 mm × 7 um)，使用梯度水 (10 mM NH4HCO3) - ACN 48%-68% 純化殘餘物，得到黃色固體形式的標題化合物 (5 g，92.6 % 產率)。MS (ESI): m/z= 191.9 [M+H]
+
步驟
2
：
6-
氯
-7-
甲基氫硫基
-1H-
吲哚
-3-
磺醯氯
以與中間體 A10 類似之方式，由 6-氯-7-環丙基-1H-吲哚製備白色固體形式的標題化合物。MS (ESI): m/z= 288.1 [M+H]
+
中間體 A36 ：6-氯-7-(氰基甲基)-1H-吲哚-3-磺醯氯
步驟
1
：
2-(6-
氯
-1H-
吲哚
-7-
基
)
乙腈
在 25℃ 在 N
2下，向 7-溴-6-氯-1H-吲哚 (12.7 g，55.1 mmol，市售的) 及 4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)異㗁唑 (13.9 g，71.6 mmol，市售的) 在 DMSO (380 mL) 及 H
2O (190 mL) 中的混合物中一次性添加 KF (9.60 g, 165 mmol, 3.87 mL)，然後向混合物中添加 Pd(dppf)Cl
2(8.06 g, 11.0 mmol)。 將混合物緩慢升溫至 120℃ 並攪拌 12 小時。將混合物用 H
2O (950 mL) 淬滅，用乙酸乙酯 (3x100 mL) 萃取。將合併之有機相用鹽水 (2x50.0 mL) 洗滌，用硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由矽膠急速層析法，使用梯度乙酸乙酯/醚 0%-100% 純化殘餘物，得到灰色固體形式的標題化合物 (1.3 g，12% 產率)。MS (ESI): m/z= 191.0 [M+H]
+
步驟
2
：
6-
氯
-7-(
氰基甲基
)-1H-
吲哚
-3-
磺醯氯
以與中間體 A10 類似之方式，由 2-(6-氯-1H-吲哚-7-基)乙腈製備灰白色固體形式的標題化合物。MS (ESI): m/z= 287.1 [M-H]
-
中間體 A37 ：6-溴苯并噻吩-3-磺醯氯
在 22℃ 下向三氧化硫 n,n-二甲基甲醯胺錯合物 (539.06 mg, 3.52 mmol) 在 1,2-二氯乙烷 (2.5 mL) 中的懸浮液中添加 6-溴苯并噻吩 (500 mg, 2.35 mmol, CAS: 17347-32-9)，並在 22℃ 下攪拌 1 小時，然後加熱至 70℃ 持續 18 小時。使反應混合物冷卻至室溫並且添加亞硫醯氯 (614.14 mg, 376.77 uL, 5.16 mmol)。將混合物在 22℃ 下攪拌 30 分鐘，加熱至 80℃ 持續 1 小時並濃縮。將殘餘物用乙酸乙酯萃取兩次並用水洗滌兩次。將有機層合併，用硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由矽膠急速層析法，使用庚烷作為溶析液純化殘餘物，得到灰白色固體形式的標題化合物 (282 mg，38% 產率)。MS (ESI): m/z= 292.9 [M-H]
-(磺酸)
中間體 A38 ：6-甲基苯并噻吩-3-磺醯氯
以與中間體 A37 類似之方式，由 6-甲基苯并噻吩 (CAS: 16587-47-6，市售的) 製備灰白色固體形式的標題化合物。MS (ESI): m/z= 227.1 [M-H]
-(磺酸)
中間體 A39 ：7-氯-1H-吲哚-3-磺醯氯
中間體 A39 為市售的 (CAS: 1369230-76-1)
中間體 A40 ：6-氯-7-氟-苯并噻吩-3-磺醯氯
步驟
1
：
6-
氯
-7-
氟
-
苯并噻吩
-2-
甲酸甲酯
向硫羥乙酸甲酯 (4.57 g, 43.05 mmol) 在 DMF (90 mL) 中的混合物中添加 4-氯-2,3-二氟-苯甲醛 (7.6 g, 43.05 mmol, CAS: 1160573-23-8) 及碳酸鉀 (11.87 g, 86.09 mmol)。將混合物在 40℃ 下攪拌 16 小時，用水稀釋並用乙酸乙酯萃取 3 次。將有機層用硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由矽膠急速層析法，使用梯度乙酸乙酯/石油醚 0%-5% 純化殘餘物，得到白色固體形式的標題化合物 (8.7 g，83% 產率)。
1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ = 8.03 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 6.6, 8.5 Hz, 1H), 3.97 (s, 4H)
步驟
2
：
6-
氯
-7-
氟
-
苯并噻吩
-2-
羧酸
向 6-氯-7-氟-苯并噻吩-2-甲酸甲酯 (8700.0 mg, 35.56 mmol) 在甲醇 (100 mL) 及四氫呋喃 (50 mL) 中的混合物中滴加 5 M NaOH 水溶液 (50.0 mL, 250 mmol)。將反應混合物於 25℃ 下攪拌 16 小時。向反應混合物中添加 5M HCl 以將 pH 調節至 1-2。將混合物用水稀釋，並用乙酸乙酯萃取三次。將有機層用硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮，得到黃色固體形式的標題化合物 (8 g，98% 產率)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.13 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 7.0, 8.5 Hz, 1H)
步驟
3
：
6-
氯
-7-
氟
-
苯并噻吩
向 6-氯-7-氟-苯并噻吩-2-羧酸 (1.0 g, 4.34 mmol) 在 DMF (40 mL) 中的混合物中添加氯化銅(I) (1697.88 mg, 17.34 mmol)。將反應混合物在 120℃ 下攪拌 16 小時，用水稀釋並用乙酸乙酯萃取 3 次。將有機層用硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由矽膠急速層析法，使用梯度乙酸乙酯/石油醚 0%-1% 純化殘餘物，得到黃色固體形式的標題化合物 (600 mg，74% 產率)。
1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ = 7.54 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.41 - 7.32 (m, 2H)
步驟
4
：
6-
氯
-7-
氟
-
苯并噻吩
-3-
磺醯氯
在 0℃ 下向 6-氯-7-氟-苯并噻吩 (100 mg, 0.536 mmol) 在超乾乙腈 (5 mL) 中的溶液中，滴加氯磺酸 (202.92 mg, 115.75 uL, 1.74 mmol)。將混合物在 22℃ 下攪拌過夜。添加氧氯化磷 (361.5 mg, 219.75 uL, 2.36 mmol) 並且將混合物在 50℃ 下攪拌 2 小時，在 70℃ 下攪拌 22 小時。將混合物滴入冰 (25 mL) 中並用乙酸乙酯萃取兩次。將有機層用硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮，得到淺棕色固體形式的標題化合物 (152 mg，100% 產率)。MS (ESI): m/z= 265.0 [M-H]
-(磺酸)
中間體 A41 ：6,7-二氟-1H-吲哚-3-磺醯氯
以與中間體 A10 類似之方式，由 6,7-二氟-1H-吲哚 (CAS: 271780-84-8) 製備紅色固體形式的標題化合物。MS (ESI): m/z= 250.0 [M-H]
-
中間體 A42 ：6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-g]吲哚-3-磺醯氯
步驟
1
：
5,7-
二碘
-1,3-
二氫異苯并呋喃
-4-
胺
向 1,3-二氫異苯并呋喃-4-胺 (1 g, 7.18 mmol, CAS: 98475-10-6) 在甲苯 (10 mL) 中的攪拌懸浮液中添加乙酸 (452.52 mg, 430.97 uL, 7.54 mmol)，然後添加正碘琥珀醯亞胺 (1.75 g, 7.54 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌 30 分鐘。將反應混合物倒入水中並用乙酸乙酯萃取兩次。將有機層用硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由矽膠急速層析法，使用梯度乙酸乙酯/庚烷 0%-50%，隨後藉由 C18 RediSepRf 金管柱上急速層析法使用梯度乙腈/水 10%-100% 純化殘餘物，得到灰白色固體形式的標題化合物 (273 mg，10% 產率)。MS (ESI): m/z= 388.0 [M+H]
+
步驟
2
：
(5-
碘
-6,8-
二氫
-1H-
呋喃并
[3,4-g]
吲哚
-2-
基
)-
三甲基
-
矽烷
在密封管中，將5,7-二碘-1,3-二氫異苯并呋喃-4-胺 (1 g, 2.58 mmol)、碳酸鉀 (721.53 mg, 5.17 mmol)、肆(三苯基膦)鈀(0) (301.64 mg, 0.258 mmol)、XPhos (246.39 mg, 0.517 mmol) 及三甲基矽烷基乙炔 (310.81 mg, 438.37 uL, 3.1 mmol) 在四氫呋喃 (40 mL) 中的混合物加熱至 75℃ 並攪拌 15 小時。將反應混合物倒入水中，並用乙酸乙酯萃取兩次。將有機層用硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由矽膠急速層析法，使用梯度乙酸乙酯/庚烷 0%-20%，隨後藉由 C18 RediSepRf 金管柱上急速層析法使用梯度乙腈/水 10%-100% 純化殘餘物，得到白色固體形式的標題化合物 (341 mg，37% 產率)。MS (ESI): m/z= 358.0 [M+H]
+
步驟
3
：
5-
碘
-6,8-
二氫
-1H-
呋喃并
[3,4-g]
吲哚
在室溫下向 (5-碘-6,8-二氫-1H-呋喃[3,4-g]吲哚-2-基)-三甲基-矽烷 (339 mg, 0.949 mmol) 在四氫呋喃 (7 mL) 中的攪拌溶液中滴加 1 M 四丁基氟化銨在 THF 中的溶液 (4.74 mL, 4.74 mmol)。將反應混合物加熱至 50℃ 並攪拌 16 小時。將反應混合物倒入飽和 NaHCO3 中，並用乙酸乙酯萃取兩次。將有機層用硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮。將殘餘物用二氯甲烷研製，過濾並在真空中乾燥，得到 220 mg 所需產物。濾液在真空中濃縮。藉由矽膠急速層析法，使用梯度乙酸乙酯/庚烷 0%-30% 純化殘餘物，得到 24 mg 所需產物。總體而言，該方法提供了橙色固體形式的標題化合物 (244 mg，90% 產率)。MS (ESI): m/z= 286.0 [M+H]
+
步驟
4
：
6,8-
二氫
-1H-
呋喃并
[3,4-g]
吲哚
將 5-碘-6,8-二氫-1H-呋喃[3,4-g]吲哚 (250 mg, 0.877 mmol) 及三乙胺 (97.61 mg, 134.45 uL, 0.965 mmol) 在乙醇 (15 mL) 中的懸浮液用氬氣除氣並且添加活性炭載鈀 (93.32 mg，0.088 mmol)。將反應混合物在室溫下在 1 個大氣壓的氫氣下攪拌 1 小時，藉由矽藻土墊過濾並在真空中濃縮。藉由矽膠急速層析法，使用梯度乙酸乙酯/庚烷 0%-50% 純化殘餘物，得到白色固體形式的標題化合物 (125 mg，90% 產率)。MS (ESI): m/z= 160.1 [M+H]
+
步驟
5
：
6,8-
二氫
-1H-
呋喃并
[3,4-g]
吲哚
-3-
磺醯氯
將 6,8-二氫-1H-呋喃[3,4-g]吲哚 (65 mg, 0.408 mmol) 在乙腈 (1.5 mL) 中的溶液冷卻至 0℃。滴加氯磺酸 (123.71 mg, 71.1 uL, 1.06 mmol)。將反應混合物在 0℃ 下攪拌 30 分鐘，在室溫下攪拌 3 小時。將反應混合物倒入冰/乙酸乙酯中，並用乙酸乙酯萃取兩次。將有機層用硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮，得到淺棕色固體形式的標題化合物 (44 mg，42% 產率)。MS (ESI): m/z= 256.0 [M+H]
+
中間體 A43 ：6-氯-7-氰基-1H-吲哚-3-磺醯氯
步驟
1
：
6-
氯
-1H-
吲哚
-7-
甲腈
將 7-溴-6-氯-1H-吲哚 (377 mg, 1.6 mmol, CAS: 1427439-04-0)、 (768.39 mg, 6.41 mmol) 及肆[三苯基膦]鈀(0) (333.04 mg, 0.285 mmol) 在 N,N-二甲基乙醯胺 (10 mL) 中的懸浮液在微波中在 160℃ 下加熱 20 分鐘。將反應混合物用乙酸乙酯稀釋並用鹽水洗滌兩次。將有機層用硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由矽膠急速層析法，使用梯度乙酸乙酯/庚烷 0%-20% 純化殘餘物，得到灰白色固體形式的標題化合物 (233 mg，82% 產率)。MS (ESI): m/z= 175.0 [M-H]
-
步驟
2
：
6-
氯
-7-
氰基
-1H-
吲哚
-3-
磺醯氯
以與中間體 A10 類似之方式，由 6-氯-1H-吲哚-7-甲腈製備灰白色固體形式的標題化合物。MS (ESI): m/z= 273.0 [M-H]
-
中間體 A44 ：6-(二氟甲基)噻吩并[2,3-b]吡啶-3-磺醯氯
步驟
1
：
7-
氧化噻吩并
[2,3-b]
吡啶
-7-
鎓
向噻吩并[2,3-b]吡啶 (2 g, 1.54 mL, 14.79 mmol, CAS: 272-23-4) 在二氯甲烷 (20 mL) 及乙酸乙酯 (20 mL) 中的溶液中在 0℃ 下在 20 分鐘內分批添加 m-CPBA (4.38 g, 17.75 mmol)。使反應混合物升溫至室溫並攪拌 2 小時。在減壓下移除溶劑。將殘餘物用二氯甲烷稀釋並用飽和 NaHCO3 洗滌 3 次。將合併的水層用二氯甲烷萃取兩次。將有機層用硫酸鈉乾燥，
過濾並在真空中濃縮，得到黃色油狀物形式的標題化合物 (2.2 g，96 % 產率)。MS (ESI): m/z= 152.1 [M+H]
+
步驟
2
：
6-
溴噻吩并
[2,3-b]
吡啶
在氬氣下，將 7-氧化噻吩并[2,3-b]吡啶-7-鎓 (2.2 g, 14.13 mmol) 溶解於超乾 N,N-二甲基甲醯胺(12.54 mL) 及乙二醇二甲醚 (75.24 mL) 中。將攪拌溶液冷卻至 0℃，並且一次性添加四丁基溴化銨 (5.47 g, 16.96 mmol)。在 0℃ 下在 15 分鐘內分批添加甲磺酸酐 (4.92 g, 28.27 mmol)。將棕色溶液在 0℃ 下攪拌 2 小時，然後升溫至室溫並再攪拌 3 小時。在減壓下移除溶劑。將殘餘物溶解於二氯甲烷 (80 mL) 及 水 (40 mL) 中。用 2 N NaOH 小心地將混合物之 pH 調至 7。將水層用二氯甲烷萃取三次。將有機層用鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由矽膠急速層析法，使用梯度乙酸乙酯/庚烷 0%-70% 純化殘餘物，得到區域異構物的混合物，藉由 SFC 將該等區域異構物分離，得到淺黃色固體形式的標題化合物 (900 mg，29% 產率)。MS (ESI): m/z= 213.9 [M+H]
+
步驟
3
：噻吩并
[2,3-b]
吡啶
-6-
甲醛
將 6-溴噻吩并[2,3-b]吡啶 (994 mg, 4.64 mmol) 置於高壓釜中並溶解於乙腈 (47.16 g, 60 mL, 1148.84 mmol) 中。添加 Pd(dppp)Cl2 (758.35 mg, 0.929 mmol, CAS: 59831-02-6)、三乙基矽烷 (809.85 mg, 1.11 mL, 6.96 mmol) 及乙酸鈉 (761.75 mg, 9.29 mmol)。將反應器關閉，用 10 巴 CO 沖洗 5 次，然後將其推至 30 巴 CO。將反應混合物在 60℃ 及 30 巴下攪拌 24 小時。將混合物過濾，倒入水及少量鹽水中並用乙酸乙酯萃取 3 次。將有機層用硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由矽膠急速層析法，使用梯度乙酸乙酯/庚烷 0%-20% 純化殘餘物，得到白色固體形式的標題化合物 (473 mg，52 % 產率)。MS (ESI): m/z= 163.9 [M+H]
+
步驟
4
：
6-(
二氟甲基
)
噻吩并
[2,3-b]
吡啶
在 0℃ 下向噻吩并[2,3-b]吡啶-6-甲醛 (470 mg, 2.42 mmol) 在超乾二氯甲烷 (13.16 mL) 中的溶液中滴加 Deoxo-fluor ®, 2.7M (50 wt.%) 在甲苯中的溶液 (1.34 mL, 3.63 mmol)。將反應混合物在 0℃ 下攪拌 1 小時，然後升溫至室溫並攪拌過夜。將混合物用飽和 NaHCO3 稀釋，然後用二氯甲烷萃取 3 次。將有機層用硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由矽膠急速層析法，使用梯度乙酸乙酯/庚烷 0%-40% 純化殘餘物，得到無色液體形式的標題化合物 (185 mg，41% 產率)。MS (ESI): m/z= 186.0 [M+H]
+
步驟
5
：
6-(
二氟甲基
)
噻吩并
[2,3-b]
吡啶
-3-
磺醯氯
以與中間體 A10 類似之方式，由 6‑(二氟甲基)噻吩并[2,3-b]吡啶製備淺棕色固體形式的標題化合物。MS (ESI): m/z= 283.9 [M+H]
+
中間體 A45 ：6-氯-7-(二甲基胺基)-1H-吲哚-3-磺醯氯
步驟
1
：
6-
氯
-N,N-
二甲基
-1H-
吲哚
-7-
胺
在 -78℃ 下向 (2-氯-6-硝基-苯基)-二甲基-胺 (600 mg, 2.99 mmol, CAS: 96994-75-1) 在超乾四氫呋喃 (9.97 mL) 中的溶液中，滴加 1 M 乙烯基溴化鎂在 THF 中的溶液 (11.96 mL, 11.96 mmol, 4 eq)。將反應物攪拌 45 分鐘，升溫至 0℃，藉由添加飽和氯化銨溶液淬滅並用乙酸乙酯萃取 3 次。將有機層用鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由矽膠急速層析法，使用梯度乙酸乙酯/庚烷 0%-50% 純化殘餘物，得到黃色油狀物形式的標題化合物 (353.5 mg，59 % 產率)。MS (ESI): m/z= 195.0 [M+H]
+
步驟
2
：
6-
氯
-7-(
二甲基胺基
)-1H-
吲哚
-3-
磺醯氯
在 0℃ 下向 6-氯-N,N-二甲基-1H-吲哚-7-胺 (100 mg, 0.514 mmol) 在乙腈 (2 mL) 中的溶液中滴加氯磺酸 (119.72 mg, 68.8 uL, 1.03 mmol)。將反應物在 0℃ 下攪拌 2 小時，在室溫下攪拌 1 小時，在 60℃ 下攪拌 2 小時，然後在 80℃ 下攪拌過夜。在室溫下滴加氧氯化磷 (329 mg, 200 uL, 2.15 mmol)。將反應混合物在 60℃ 下攪拌過夜，並冷卻至室溫。添加氧氯化磷 (329 mg, 200 uL, 2.15 mmol)。將反應混合物在 80℃ 下攪拌 2 天，倒入冰/乙酸乙酯中並用乙酸乙酯萃取兩次。將有機層用硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮，得到深棕色固體形式的標題化合物 (150 mg，100% 產率)。MS (ESI): m/z= 293.0 [M+H]
+
中間體 A46 ：1H-吡咯并[3,2-h]喹啉-3-磺醯氯
中間體 A46 為已知的並且已經按照 WO2018122232 中描述的程序由 1H-吡咯并[3,2-h]喹啉 (CAS: 233-88-5)。
中間體 A47 ：6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-磺醯氯
在 0℃ 下向 6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (0.500 g, 3.78 mmol, CAS: 824-51-1) 在超乾乙腈 (12.5 mL) 中的溶液中滴加氯磺酸 (1.43 g, 823.39 uL, 12.3 mmol)。將混合物在 0℃ 下攪拌 1 小時並在室溫下攪拌 2 小時。添加氧氯化磷 (2.55 g, 1.55 mL, 16.65 mmol) 並將混合物在 70℃ 下攪拌過夜。將混合物滴入冰/乙酸乙酯中並用乙酸乙酯萃取 3 次。將有機層用硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由矽膠急速層析法，使用梯度乙酸乙酯/庚烷 0%-70% 純化殘餘物，得到白色粉末形式的標題化合物 (642 mg，66% 產率)。MS (ESI): m/z= 231.0 [M+H]
+
中間體 A48 ：7-氯-6-氟-1H-吲哚-3-磺醯氯
中間體 A48 為已知的並且已經按照 WO2018122232 中描述的程序由 7-氯-6-氟-1H-吲哚 (CAS: 259860-04-3)。
中間體 A49 ：7-溴-6-氟-1H-吲哚-3-磺醯氯
在 0℃ 下向 7-溴-6-氟-1H-吲哚 (0.250 g, 1.17 mmol, CAS: 1000339-62-7) 在超乾乙腈 (4 mL) 中的溶液中滴加氯磺酸 (442.33 mg, 254.21 uL, 3.25 mmol)。將混合物在 0℃ 下攪拌 1 小時，在室溫下攪拌 2 小時，倒入冰/乙酸乙酯中並用乙酸乙酯萃取三次。將有機層用硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮，得到灰白色固體形式的標題化合物 (304 mg，83% 產率)。MS (ESI): m/z= 312.0 [M+H]
+
中間體 A50 ：7-溴-1H-吲哚-3-磺醯氯
中間體 A50 為市售的 (CAS: 2137914-27-1)
中間體 A51 ：6-氯-7-「口末」啉基-1H-吲哚-3-磺醯氯
步驟
1
：
4-(2-
氯
-6-
硝基
-
苯基
)
「口末」啉
在室溫下向「口末」啉 (744.45 mg, 744.45 uL, 8.55 mmolq) 及三乙胺 (1.15 g, 1.59 mL, 11.39 mmol) 在四氫呋喃 (20 mL) 中的溶液中添加 1-氯-2-氟-3-硝基-苯 (1 g, 666.67 uL, 5.7 mmol, CAS: 2106-49-2)。然後將反應混合物加熱至 60℃ 並攪拌過夜。再次添加「口末」啉 (248.15 mg, 248.15 uL, 2.85 mmol)。將混合物加熱至回流，並且在幾小時後，再次添加「口末」啉 (248.15 mg, 248.15 uL, 2.85 mmol) 及三乙胺 (1.15 g, 1.59 mL, 11.39 mmol)。將反應物在 70℃ 下攪拌過夜，冷卻至室溫，用水稀釋並用二氯甲烷萃取三次。將有機層用硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮，得到橙色固體形式的標題化合物 (1.36 g，93 % 產率)。MS (ESI): m/z= 243.0 [M+H]
+
步驟
2
：
4-(6-
氯
-1H-
吲哚
-7-
基
)
「口末」啉
在 -78℃ 下向 4-(2-氯-6-硝基-苯基)「口末」啉 (1.27 g, 5.22 mmol) 在超乾四氫呋喃 (20 mL) 中的黃色溶液中，滴加 1 M 乙烯基溴化鎂在 THF 中的溶液 (20.49 g, 20.89 mL, 20.89 mmol)。在 1 小時後，使混合物升溫至 0℃ 並用飽和氯化銨溶液淬滅。將水層用乙酸乙酯萃取三次。將有機層用硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由矽膠急速層析法，使用梯度乙酸乙酯/庚烷 0%-70%，隨後藉由 C18 RediSepRf 金管柱上急速層析法使用梯度乙腈/水 10%-100% 純化殘餘物，得到棕色固體形式的標題化合物 (120 mg，9% 產率)。MS (ESI): m/z= 237.1 [M+H]
+
步驟
3
：
6-
氯
-7-
「口末」啉基
-1H-
吲哚
-3-
磺醯氯
在 0 ℃ 下向 4-(6-氯-1H-吲哚-7-基)「口末」啉 (120 mg, 0.492 mmol) 在超乾乙腈 (2.4 mL) 中的攪拌溶液中，滴加氯磺酸 (143.25 mg, 82.33 uL, 1.23 mmol)。30 分鐘後，使反應物升溫至室溫。在室溫下滴加氧氯化磷 (301.61 mg, 183.35 uL, 1.97 mmol)。將混合物加熱至 70℃，攪拌過夜，冷卻至室溫，倒入冰/乙酸乙酯中並用乙酸乙酯萃取三次。將有機層用硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮，得到深紅色蠟狀固體形式的標題化合物 (164.8 mg，100% 產率)。MS (ESI): m/z= 335.0 [M+H]
+
中間體 A52 ：3-氯磺醯基-6-甲基-1H-吲哚-7-甲酸甲酯
步驟
1
：
6-
甲基
-1H-
吲哚
-7-
甲酸甲酯
在反應容器中，將 7-溴-6-甲基-1H-吲哚 (370 mg, 1.76 mmol, CAS: 1360885-93-3)、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (4.32 mg, 0.005 mol)、1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵 (8.95 mg, 0.016 mmol) 及三乙胺 (178.23 mg, 245 µl, 1.76 mmol) 與甲醇 (7.4 ml) 組合。將反應容器密封並用一氧化碳 (5 x 10 atm) 沖洗，壓上一氧化碳 (40 atm)，置於振盪器中，加熱至 130℃ 並振盪 48 小時。將程序重複兩次。將反應混合物在真空中濃縮，並且藉由矽膠急速層析使用梯度乙酸乙酯/庚烷純化殘餘物，得到黃色固體形式的標題化合物 (210mg，49% 產率)。MS (ESI): m/z= 190.1 [M+H]
+
步驟
2
：
3-
氯磺醯基
-6-
甲基
-1H-
吲哚
-7-
甲酸甲酯
在 0℃ 下向 6-甲基-1H-吲哚-7-甲酸甲酯 (187 mg, 0.939 mmol) 在乙腈 (6 mL) 中的溶液中添加氯磺酸 (287.33 mg, 164.19 uL, 2.44 mmol)。將混合物在 0℃ 下攪拌 1 小時，在室溫下攪拌 30 分鐘，倒入冰/乙酸乙酯中並用乙酸乙酯萃取兩次。將有機層用硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮，得到橙色固體形式的標題化合物 (221 mg，82% 產率)。MS (ESI): m/z= 285.9 [M-H]
–
中間體 A53 ：8-甲基-9-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-h]異喹啉-3-磺醯氯
步驟
1
：
2-[2-(
三級丁氧基羰基胺基
)
乙基
]-6-
硝基
-
苯甲酸甲酯
將 2-溴-6-硝基-苯甲酸甲酯 (1.5 g, 5.65 mmol, CAS: 135484-76-3)、(2-((三級丁氧基羰基)胺基)乙基)三氟硼酸鉀 (2.24 g, 8.48 mmol)、碳酸銫 (6.6 g, 20.07 mmol)、乙酸鈀(II) (76.15 mg, 0.339 mmol) 及 RuPhos (333.21 mg, 0.678 mmol) 在甲苯 (30 mL) 及水 (10 mL) 中的混合物加熱至 95℃ 並攪拌 15 小時。將混合物倒入水中，並用乙酸乙酯萃取兩次。將有機層用硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由矽膠急速層析法，使用梯度乙酸乙酯/庚烷 0%-40% 純化殘餘物，得到黃色黏性油狀物形式的標題化合物 (1.69 g，87% 產率)。MS (ESI): m/z= 225.1 [M+H-BOC]
+
步驟
2
：
8-
硝基
-3,4-
二氫
-2H-
異喹啉
-1-
酮
向 2-[2-(三級丁氧基羰基胺基)乙基]-6-硝基苯甲酸甲酯 (1.69 g, 4.9 mmol) 在二氯甲烷 (15 mL) 中的攪拌溶液中添加三氟乙酸 (5.58 g, 3.75 mL, 48.98 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌 30 分鐘，並在真空中濃縮。將殘餘物用 1,4-二口咢烷 (40 mL) 稀釋並且添加正乙基二異丙胺 (6.46 g, 8.54 mL, 48.98 mmol)。將反應混合物加熱至 80℃，攪拌 15 小時並在真空中濃縮。藉由矽膠急速層析法，使用梯度乙酸乙酯/庚烷 0%-100% 純化殘餘物，得到灰白色固體形式的標題化合物 (743 mg，79% 產率)。MS (ESI): m/z= 193.0 [M+H]
+
步驟
3
：
2-
甲基
-8-
硝基
-3,4-
二氫異喹啉
-1-
酮
將 8-硝基-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮 (741 mg, 3.86 mmol) 在 N,N-二甲基甲醯胺 (20 mL) 中的溶液冷卻至 0℃。添加氫化鈉 (169.65 mg, 4.24 mmol)。在 0℃ 下攪拌 30 分鐘後，添加碘甲烷 (656.77 mg, 289.33 uL, 4.63 mmol)。將反應混合物在 0℃ 下攪拌 30 分鐘，用飽和氯化銨溶液淬滅，倒入鹽水中並用乙酸乙酯萃取兩次。將有機層用硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由矽膠急速層析法，使用梯度乙酸乙酯/庚烷 0%-100% 純化殘餘物，得到灰白色固體形式的標題化合物 (760 mg，96% 產率)。MS (ESI): m/z= 207.1 [M+H]
+
步驟
4
：
8-
胺基
-2-
甲基
-3,4-
二氫異喹啉
-1-
酮
將 2-甲基-8-硝基-3,4-二氫異喹啉-1-酮 (758 mg, 3.68 mmol) 在乙酸乙酯 (24 mL) 中的懸浮液用氬氣除氣，並且添加活性炭載鈀 (391.2 mg, 0.368 mmol)。將反應混合物在室溫下在 1 atm.的氫氣下攪拌 4 小時，藉由矽藻土墊過濾並在真空中濃縮，得到灰白色固體形式的標題化合物 (629 mg，94% 產率)。MS (ESI): m/z= 177.0 [M+H]
+
步驟
5
：
8-
胺基
-5,7-
二碘
-2-
甲基
-3,4-
二氫異喹啉
-1-
酮
向 8-胺基-2-甲基-3,4-二氫異喹啉-1-酮 (627 mg, 3.45 mmol) 及乙酸 (455.97 mg, 434.25 uL, 7.59 mmol) 在甲苯 (10 mL) 中的攪拌溶液中添加正碘琥珀醯亞胺 (1.76 g, 7.59 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌 15 小時，用乙酸乙酯稀釋並用水洗滌一次。將有機層用硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由矽膠急速層析法，使用梯度乙酸乙酯/庚烷 0%-20% 純化殘餘物，得到淺黃色固體形式的標題化合物 (1.41 g，95% 產率)。MS (ESI): m/z= 428.9 [M+H]
+
步驟
6
：
5-
碘
-8-
甲基
-2-
三甲基矽烷基
-6,7-
二氫
-1H-
吡咯并
[3,2-h]
異喹啉
-9-
酮
在密封管中，將 8-胺基-5,7-二碘-2-甲基-3,4-二氫異喹啉-1-酮 (1.4 g, 3.27 mmol)、碳酸鉀 (913.26 mg, 6.54 mmol)、肆(三苯基膦)鈀 (381.8 mg, 0.327 mmol)、XPhos (321.51 mg, 0.654 mmol) 及三甲基矽烷基乙炔 (393.4 mg, 554.86 uL, 3.93 mmol) 在四氫呋喃 (34 mL) 中的混合物加熱至 75℃ 並攪拌 15 小時。將反應混合物倒入水中，並用乙酸乙酯萃取兩次。將有機層用硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由矽膠急速層析法，使用梯度乙酸乙酯/庚烷 0%-20% 純化殘餘物，得到黃色黏性油狀物形式的標題化合物 (552 mg，40% 產率)。MS (ESI): m/z= 399.0 [M+H]
+
步驟
7
：
5-
碘
-8-
甲基
-6,7-
二氫
-1H-
吡咯并
[3,2-h]
異喹啉
-9-
酮
在室溫下向 5-碘-8-甲基-2-三甲基矽烷基-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-h]異喹啉-9-酮 (550 mg, 1.31 mmol) 在四氫呋喃 (8 mL) 中的攪拌溶液中，添加 1 M 四丁基氟化銨在 THF 中的溶液 (6.56 mL, 6.56 mmol)。將反應混合物加熱至 50℃，攪拌 1 小時，倒入飽和 NaHCO3 中並用乙酸乙酯萃取兩次。將有機層用硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由矽膠急速層析法，使用梯度乙酸乙酯/庚烷 0%-40% 純化殘餘物，得到黃色固體形式的標題化合物 (359 mg，76% 產率)。MS (ESI): m/z= 327.0 [M+H]
+
步驟
8
：
8-
甲基
-6,7-
二氫
-1H-
吡咯并
[3,2-h]
異喹啉
-9-
酮
將 5-碘-8-甲基-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-h]異喹啉-9-酮 (357 mg, 0.985 mmol) 及三乙胺 (109.66 mg, 151.05 uL, 1.08 mmol) 在乙醇 (15 mL) 中的懸浮液用氬氣除氣並且添加活性炭載鈀 (104.84 mg，0.099 mmol)。將反應混合物在室溫下在 1 個大氣壓的氫氣下攪拌 3.5 小時，藉由矽藻土墊過濾並在真空中濃縮。藉由矽膠急速層析法，使用梯度乙酸乙酯/庚烷 0%-60%，隨後藉由 C18 RediSepRf 金管柱上急速層析法使用梯度乙腈/水 10%-60% 純化殘餘物，得到白色固體形式的標題化合物 (150 mg，76% 產率)。MS (ESI): m/z= 201.1 [M+H]
+
步驟
9
：
8-
甲基
-9-
側氧基
-6,7-
二氫
-1H-
吡咯并
[3,2-h]
異喹啉
-3-
磺醯氯
將 8-甲基-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-h]異喹啉-9-酮 (114 mg, 0.569 mmol) in 在乙腈 (5 mL) 中的溶液冷卻至 0℃。添加氯磺酸 (174.22 mg, 99.39 uL, 1.48 mmol) 並且將反應混合物在 0℃ 下攪拌 30 分鐘。然後添加氧氯化磷 (436.47 mg, 264.53 uL, 2.85 mmol)。將反應混合物加熱至 70℃ 並攪拌 5.5 小時。將反應混合物倒入冰/乙酸乙酯中，並用乙酸乙酯萃取兩次。將有機層用硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮，得到淺紅色固體形式的標題化合物 (232 mg，100% 產率)。MS (ESI): m/z= 298.9 [M+H]
+
中間體 A54 ：6-氯-7-(氰基甲氧基)-1H-吲哚-3-磺醯氯
步驟
1
：
2-
芐氧基
-1-
氯
-3-
硝基
-
苯
向 2-氯-6-硝基苯酚 (10 g, 57.6 mmol, CAS: 603-86-1) 及碳酸鉀 (15.927 g，115.2 mmol) 在乾燥乙腈 (150 mL) 中的混合物中添加芐基溴 (9.85 g，6.85 mL，57.6 mmol)。將反應混合物在 70℃ 下攪拌過夜，倒入水中並用乙酸乙酯萃取兩次。將有機層用鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮，得到棕色蠟狀固體形式的標題化合物 (15 g，89% 產率)，其不經進一步純化直接用於下一步。
步驟
2
：
7-
芐氧基
-6-
氯
-1H-
吲哚
將乙烯基氯化鎂 (284.44 mL, 284.44 mmol) 在乾燥四氫呋喃 (500 mL) 中的攪拌溶液冷卻至 -40℃ 並且添加 2-芐氧基-1-氯-3-硝基-苯 (15.0 g, 56.89 mmol)。將反應混合物在此溫度下攪拌 30 分鐘，用飽和氯化銨溶液淬滅，並用乙酸乙酯萃取兩次。將有機層用鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由矽膠急速層析法純化殘餘物，得到淺棕色蠟狀固體形式的標題化合物 (5.5 g，36% 產率)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ = 11.44 (br s, 1H), 7.59 (br d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.44 - 7.30 (m, 5H), 7.01 (dd, J = 2.1, 8.4 Hz, 1H), 6.54 - 6.41 (m, 1H), 5.11 (s, 2H)
步驟
3
：
6-
氯
-1H-
吲哚
-7-
醇
將 7-芐氧基-6-氯-1H-吲哚 (4.0 g，15.52 mmol) 在乾燥乙酸乙酯 (100 mL) 中的溶液用氬氣除氣，並且添加活性炭載鈀 (350 mg)。將反應混合物在室溫下在 1 atm.的氫氣下攪拌過夜，藉由矽藻土墊過濾並在真空中濃縮，得到棕色油狀物形式的標題化合物 (3 g，98% 產率)。MS (ESI): m/z= 168.0 [M+H]
+
步驟
4
：
2-[(6-
氯
-1H-
吲哚
-7-
基
)
氧基
]
乙腈
向 6-氯-1H-吲哚-7-醇 (4.0 g, 20.29 mmol) 及碳酸鉀 (5.61 g, 40.58 mmol) 在乾燥乙腈 (40 mL) 中的攪拌溶液中添加溴乙腈 (2.68 g, 22.32 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌過夜。濾出沉澱物。濾液在真空中濃縮。將殘餘物用水稀釋，並用乙酸乙酯萃取兩次。將有機層用鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由矽膠急速層析法，使用梯度 TBME/己烷純化殘餘物，得到淺棕色固體形式的標題化合物 (1.9 g，45% 產率)。MS (ESI): m/z= 207.0 [M+H]
+
步驟
5
：
6-
氯
-7-(
氰基甲氧基
)-1H-
吲哚
-3-
磺醯氯
將 2-[(6-氯-1H-吲哚-7-基)氧基]乙腈 (100 mg, 0.484 mmol) 在乙腈 (4 mL) 中的溶液冷卻至 0℃。滴加氯磺酸 (148.1 mg, 84.48 uL, 1.26 mmol)。將反應混合物在 0℃ 下攪拌 1 小時，在室溫下攪拌 16 小時，倒入冰/乙酸乙酯中並用乙酸乙酯萃取兩次。將有機層用硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮，得到淺紅色膠形式的標題化合物 (123 mg，83% 產率)。MS (ESI): m/z= 302.9 [M-H]
-
中間體
B
中間體 B1 ：5-溴-4-甲氧基-嘧啶-2-胺
中間體 B1 為市售的 (CAS: 36082-45-8)
中間體 B2 ：2-胺基-4-甲氧基-嘧啶-5-甲腈
中間體 B2 為市售的 (CAS: 81066-95-7)
中間體 B3 ：5-(2-氟乙氧基)-4-甲氧基-嘧啶-2-胺
步驟
1
：
(5-
溴
-4-
甲氧基
-
嘧啶
-2-
基
)-
雙
(
對茴香基
)
胺
將 5-溴-2-氯-4-甲氧基-嘧啶 (1.02 g, 4.48 mmol, CAS: 57054-929)、雙(對茴香基)胺 (1.29 g, 4.92 mmol) 及正乙基二異丙胺 (858 uL, 4.92 mmol) 在乙腈 (20 mL) 中的懸浮液在 70℃ 下加熱 2 天。將所得溶液倒入飽和碳酸氫鈉水溶液中並用乙酸乙酯萃取兩次。將有機層用硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中乾燥。藉由矽膠急速層析法，使用梯度乙酸乙酯/庚烷 0%-20% 純化殘餘物，得到無色黏性油狀物形式的標題化合物 (998 mg，50% 產率)。MS (ESI): m/z= 446.2 [M+H]
+
步驟
2
：
[4-
甲氧基
-5-(4,4,5,5-
四甲基
-1,3,2-
二氧雜硼戊環
-2-
基
)
嘧啶
-2-
基
]-
雙
(
對茴香基
)
胺
將 (5-溴-4-甲氧基-嘧啶-2-基)-雙(對茴香基)胺 (500 mg, 1.13 mmol)、雙(頻哪醇)二硼 (354 mg, 1.35 mmol) 及乙酸鉀 (335 mg, 3.38 mmol) 在 1,4-二口咢烷 (10 mL) 中的懸浮液用氬氣吹掃 5 分鐘。添加二氯[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]鈀(ii)二氯甲烷加合物 (91.9 mg, 0.113 mmol)。將反應混合物加熱至 90℃ 並攪拌 16 小時。將所得深色懸浮液倒入乙酸乙酯中並用飽和 NaCl 洗滌一次。將有機層用硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由矽膠管柱層析法使用梯度乙酸乙酯/庚烷 0%-30% 純化殘餘物，得到無色黏性油狀物形式的標題化合物 (157 mg，29% 產率)。MS (ESI): m/z= 492.4 [M+H]+
步驟
3
：
2-[
雙
(
對茴香基
)
胺基
]-4-
甲氧基
-
嘧啶
-5-
醇
將 [4-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)嘧啶-2-基]-雙(對茴香基)胺 (130 mg, 0.265 mmol) 在四氫呋喃 (2.5 mL) 中的溶液冷卻至 0℃。添加過氧化氫 35% (500 uL, 5.71 mmol)。將反應混合物在 0℃ 下攪拌 15 分鐘，並在室溫下攪拌 3 小時。將反應混合物倒入冷 0.1 N 亞硫酸鈉溶液中，並用 EtOAc 萃取兩次。將有機層用鹽水洗滌兩次，用硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮，得到淺黃色黏性油狀物形式的標題化合物 (103 mg，100% 產率)。MS (ESI): m/z= 382.3 [M+H]+
步驟
4
：
[5-(2-
氟乙氧基
)-4-
甲氧基
-
嘧啶
-2-
基
]-
雙
(
對茴香基
)
胺
將 2-[雙(對茴香基)胺基]-4-甲氧基-嘧啶-5-醇 (100 mg, 0.236 mmol)、碳酸鉀 (98.82 mg, 0.708 mmol) 及 1-溴-2-氟乙烷 (61.14 mg, 35.75 uL, 0.472 mmol) 在乙腈 (2.5 mL) 中的懸浮液在室溫下攪拌 15 分鐘並在 80℃ 下攪拌 6 小時。將反應混合物倒入水中，並用 EtOAc 萃取兩次。將有機層用硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由矽膠急速層析法，使用梯度乙酸乙酯/庚烷 0%-30% 純化殘餘物，得到無色黏性油狀物形式的標題化合物 (22 mg，22% 產率)。MS (ESI): m/z= 428.3 [M+H]+
步驟
5
：
[5-(2-
氟乙氧基
)-4-
甲氧基
-
嘧啶
-2-
基
]
胺
將 [5-(2-氟乙氧基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-雙(對茴香基)胺 (87 mg, 0.204 mmol) 在二氯甲烷 (500 uL) 中的溶液冷卻至 0℃。添加三氟乙酸 (1.41 g, 944.56 uL, 12.21 mmol)。使反應混合物升溫至室溫並攪拌 16 小時並在 55℃ 下再攪拌兩小時。將所得紫色溶液倒入飽和碳酸氫鈉水溶液中並用 EtOAc 萃取兩次。將有機層用硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由矽膠急速層析法，使用梯度乙酸乙酯/庚烷 0%-100% 純化殘餘物，得到灰白色固體形式的標題化合物 (27 mg，71% 產率)。MS (ESI): m/z= 188.1 [M+H]+
中間體
B4-B7
中間體 B4-B7 已經以與中間體 B3 類似之方式藉由使用鹼及烷化劑將 2-[雙(對茴香基)胺基]-4-甲氧基-嘧啶-5-醇 (中間體 B3，步驟 3) 烷化，然後用 TFA (中間體 B3，步驟 5) 將雙(對茴香基)保護基團去保護來製備：
| 中間體編號 | 結構 | 名稱 | 烷化劑 | 鹼 | MS (ESI): m/z, [M+H] + |
| B4 |  | (5-乙氧基-4-甲氧基-嘧啶-2-基)胺 | 溴乙烷 | K 2CO 3 | 170.2 |
| B5 |  | [4-甲氧基-5-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶-2-基]胺 | 1-溴-2-甲氧基乙烷 | K 2CO 3 | 200.2 |
| B6 |  | [5-(二氟甲氧基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]胺 | 氯二氟乙酸鈉 | Cs 2CO 3 | 192.1 |
| B7 |  | 5-[2-(二氟甲氧基)乙氧基]-4-甲氧基-嘧啶-2-胺 | 1-溴-2-(二氟甲氧基)乙烷 | K 2CO 3 | 236.2 |
中間體 B8 ：(4-甲氧基-5-丙-1-炔基-嘧啶-2-基)胺
步驟
1
：
(4-
甲氧基
-5-
丙
-1-
炔基
-
嘧啶
-2-
基
)-
雙
(
對茴香基
)
胺
將 (5-溴-4-甲氧基-嘧啶-2-基)-雙(對茴香基)胺 (500 mg，1.13 mmol，中間體 B3，步驟 1) 溶解在 N,N-二甲基甲醯胺 (5 mL)中，並且在室溫下添加三乙胺 (455.48 mg, 627.39 uL, 4.5 mmol)。將反應混合物用氬氣吹掃，並且添加 1 M 丙-1-炔 1M 在 DMF (1.35 mL, 1.35 mmol) 中的溶液、雙(三苯基膦)氯化鈀 (II) (78.99 mg, 0.113 mmol) 及碘化銅 (I) (32.15 mg, 0.169 mmol)。將混合物在 50℃ 下攪拌 72 小時。將反應混合物用飽和碳酸氫鈉溶液稀釋，並用 EtOAc 萃取兩次。將有機層用水及鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，並在真空中濃縮。藉由矽膠急速層析法，使用梯度乙酸乙酯/庚烷 0%-100% 純化殘餘物，得到淺黃色油狀物形式的標題化合物 (130 mg，24% 產率)。MS (ESI): m/z= 404.2 [M+H]+
步驟
2
：
(4-
甲氧基
-5-
丙
-1-
炔基
-
嘧啶
-2-
基
)
胺
以與中間體 B3 步驟 5 類似之方式，由 (4-甲氧基-5-丙-1-炔基-嘧啶-2-基)-雙(對茴香基)胺製備淺黃色固體形式的標題化合物。MS (ESI): m/z= 164.1 [M+H]
+
中間體 B9 ：(5-乙基-4-甲氧基-嘧啶-2-基)胺
步驟
1
：
2-
氯
-5-
乙基
-4-
甲氧基
-
嘧啶
在室溫下向 2,4-二氯-5-乙基-嘧啶 (274.3 mg, 1.55 mmol, CAS: 34171-40-9) 在 MeOH (7 mL) 中的懸浮液中添加 NaH (65.07 mg, 1.63 mmol, 1.05 eq)。將反應混合物在室溫下攪拌 1 小時，在減壓下移除溶劑。將殘餘物溶解在 EtOAC 中並萃取 3 次。將合併的有機層用鹽水洗滌 3 次，用硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由矽膠急速層析法，使用梯度乙酸乙酯/庚烷 0%-50% 純化殘餘物，得到無色油狀物形式的標題化合物 (154 mg，57% 產率)。MS (ESI): m/z= 173.1 [M+H]
+
步驟
2
：
(5-
乙基
-4-
甲氧基
-
嘧啶
-2-
基
)
胺
在手套箱下在氬氣氛中在高壓釜中添加 2-氯-5-乙基-4-甲氧基-嘧啶 (130.4 mg, 0.77 mmol)、三級丁醇鈉 (82.33 mg, 0.8 mmol) 及催化劑 [Pd(烯丙基)(tBuBrettPhos)]OTf；(11.8 mg, 0.01.5 mmol) 及 1,4-二口咢烷 (3.26 mL)。關閉高壓釜並在室溫下使用氨氣瓶引入氨 (15 mmol)。將反應混合物在 100℃ 下攪拌 20 小時。將反應混合物過濾並用 EtOAc 洗滌，在真空下移除溶劑。藉由矽膠急速層析法，使用梯度乙酸乙酯/庚烷 30%-100% 純化殘餘物，得到白色粉末形式的標題化合物 (78 mg，64% 產率)。MS (ESI): m/z= 154.1 [M+H]
+
中間體 B10 ：(4-甲氧基-5-甲基-嘧啶-2-基)胺
以與中間體 B9 步驟 2 類似之方式，由 2-氯-4-甲氧基-5-甲基-嘧啶製備白色固體形式的標題化合物。MS (ESI): m/z= 140.1 [M+H]
+
中間體 B11 ：(5-環丙基-4-甲氧基-嘧啶-2-基)胺
步驟
1
：
5-
環丙基
-4-
甲氧基
-N,N-
雙
[(4-
甲氧基苯基
)
甲基
]
嘧啶
-2-
胺
在玻璃管中，在氬氣下將 (5-溴-4-甲氧基-嘧啶-2-基)-雙(對茴香基)胺 (500 mg，1.13 mmol，中間體 B3，步驟 1)、2-環丙基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環 (945.49 mg, 5.63 mmol) 及磷酸三鉀 (716.61 mg, 3.38 mmol) 在 1,4-二口咢烷 (9.18 mL) 及水 (2.3 mL) 中的溶液除氣。添加 1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-二氯化鈀 (II) 二氯甲烷錯合物 (93.03 mg，0.113 mmol)，並且將混合物用氬氣除氣。將反應混合物在 80°C 攪拌 1 小時。將反應混合物用飽和碳酸氫鈉溶液稀釋，並用 EtOAc 萃取兩次。將有機層用水及鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，並在真空中濃縮。藉由矽膠急速層析法，使用梯度乙酸乙酯/庚烷 0%-50% 純化殘餘物，得到無色油狀物形式的標題化合物 (417 mg，91 % 產率)。MS (ESI): m/z= 406.3 [M+H]
+
步驟
2
：
(5-
環丙基
-4-
甲氧基
-
嘧啶
-2-
基
)
胺
以與中間體 B3 步驟 5 類似之方式，由 5-環丙基-4-甲氧基-N，N-雙[(4-甲氧基苯基)甲基]嘧啶-2-胺製備白色固體形式的標題化合物。MS (ESI): m/z= 166.1 [M+H]
+
中間體 B12 ：(5-氯-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基)胺
在室溫下向 (4,6-二甲氧基嘧啶-2-基) 胺 (100 mg, 0.632 mmol, CAS: 36315-01-2) 在乙腈 (2 mL) 中的攪拌溶液中添加 N-氯琥珀醯亞胺 (109.65 mg, 0.821 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌，並且將所得淺黃色溶液用 EtOAc 稀釋並用水洗滌。將有機層用硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由矽膠急速層析法，使用梯度乙酸乙酯/庚烷 0%-50% 純化殘餘物，得到灰白色固體形式的標題化合物 (87 mg，71% 產率)。MS (ESI): m/z= 190.1 [M+H]+
中間體 B13 ：(5-溴-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基)胺
以與中間體 B12 類似之方式，由 (4,6-二甲氧基嘧啶-2-基)胺 (CAS: 36315-01-2) 使用 N-溴琥珀醯亞胺作為溴化劑來製備標題化合物。白色固體。MS (ESI): m/z= 234.1 [M+H]
+
中間體 B14 ：(5-溴-4-乙氧基-6-甲氧基-嘧啶-2-基)胺
步驟
1
：
(5-
溴
-4-
氯
-6-
甲氧基
-
嘧啶
-2-
基
)
胺
以與中間體 B12 類似之方式，由 (4-氯-6-甲氧基-嘧啶-2-基)胺 (CAS: 5734-64-5) 使用 N-溴琥珀醯亞胺作為溴化劑來製備標題化合物。白色固體。MS (ESI): m/z= 238.1 [M+H]
+
步驟
2
：
(5-
溴
-4-
乙氧基
-6-
甲氧基
-
嘧啶
-2-
基
)
胺
向 NaH (22.81 mg, 0.570 mmol) 在 0.5 mL DMF 中的懸浮液中添加乙醇 (28.9 mg, 36.63 uL, 0.627 mmol) 並在室溫下攪拌 15 分鐘。向該反應混合物中添加 (5-溴-4-氯-6-甲氧基-嘧啶-2-基)胺 (68 mg, 0.285 mmol) 在 1 mL DMF 中的溶液。將所得反應混合物加熱至 80℃。1 小時後，將反應混合物冷卻至室溫，用飽和氯化銨溶液淬滅，用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用硫酸鈉乾燥並在真空中濃縮。藉由矽膠急速層析法，使用梯度乙酸乙酯/庚烷 0%-15% 純化殘餘物，得到白色固體形式的標題化合物 (30 mg，30 % 產率)。MS (ESI): m/z= 248.1 [M+H]+
中間體 B15 ：5-溴-4-(2-氟乙氧基)-6-甲氧基-嘧啶-2-胺
以與中間體 B14 步驟 2 類似之方式，由 (5-溴-4-氯-6-甲氧基-嘧啶-2-基)胺，使用 2-氟代乙醇作為醇且使用 THF 作為溶劑來製備標題化合物。白色固體。1H NMR (300 MHz, 氯仿-d) δ = 4.86 - 4.72 (m, 3H), 4.69 - 4.58 (m, 2H), 4.55 - 4.48 (m, 1H), 3.94 (s, 3H); 19F NMR (282 MHz, 氯仿-d) δ = -224.63 (s, 1F)
中間體 B16 ：[5-溴-4-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-嘧啶-2-基]胺
步驟
1
：
[4-(
二氟甲氧基
)-6-
甲氧基
-
嘧啶
-2-
基
]
胺
在 0℃ 下向 2-胺基-6-甲氧基-嘧啶-4-醇 (20 mg, 0.135 mmol, CAS: 59081-28-6) 在乙腈 (1.5 mL) 中的懸浮液中滴加 5 M 氫氧化鉀 (538.51 uL, 2.69 mmol)，然後在 0℃ 下滴加溴二氟甲基二乙基膦酸酯 (71.89 mg, 47.83 uL, 0.269 mmol) 在乙腈 (200 uL) 中的溶液。在 0℃ 下攪拌 15 分鐘後，使反應混合物升溫至室溫並攪拌 2 小時。將所得黃色兩相溶液用水淬滅並用 EtOAc 萃取兩次。將有機層用水洗滌，用硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由矽膠急速層析法，使用梯度乙酸乙酯/庚烷 0%-50% 純化殘餘物，得到白色固體形式的標題化合物 (8 mg，31 % 產率)。MS (ESI): m/z= 192.1 [M+H]+
步驟
2
：
[5-
溴
-4-(
二氟甲氧基
)-6-
甲氧基
-
嘧啶
-2-
基
]
胺
以與中間體 B12 類似之方式，由 [4-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-嘧啶-2-基]胺使用 N-溴琥珀醯亞胺作為溴化劑來製備標題化合物。白色固體。MS (ESI): m/z= 272.0 [M+H]+
中間體 B17 ：5-(3-氟丙基)-4-甲氧基-嘧啶-2-胺
步驟
1
：
(E)-3-(2-
胺基
-4-
甲氧基
-
嘧啶
-5-
基
)
丙烯酸乙酯
在密封管中，將 (5-溴-4-甲氧基-嘧啶-2-基)胺 (200 mg, 0.961 mmol, CAS: 36082-45-8)、三級丁醇鉀 (165. mg, 1.44 mmol)、肆(三苯基膦)鈀 (0) (112.14 mg, 0.096 mmol) 及 (E)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)丙烯酸乙酯 (260.63 mg, 258.05 uL, 1.15 mmol) 在1,4-二口咢烷 (4 mL) 及水 (4 mL) 中的混合物加熱至 90℃ 並攪拌 15 小時。將反應混合物倒入水中，並用 EtOAc 萃取兩次。將有機層用硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由矽膠急速層析法，使用梯度乙酸乙酯/庚烷 0%-50% 純化殘餘物，得到淺黃色固體形式的標題化合物 (43 mg，20 % 產率)。MS (ESI): m/z= 224.2 [M+H]+
步驟
2
：
3-(2-
胺基
-4-
甲氧基
-
嘧啶
-5-
基
)
丙酸乙酯
將 (E)-3-(2-胺基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)丙烯酸乙酯 (41 mg, 0.184 mmol) 在甲醇 (2 mL) 中的懸浮液用氬氣吹掃 5 分鐘。添加活性炭載鈀 (19.55 mg, 0.018 mmol)。將反應混合物用氫氣吹掃並在 1 atm.的氫氣下在室溫下攪拌 15 小時。將反應混合物藉由矽藻土墊過濾並在真空中濃縮，得到淺灰色固體形式的標題化合物 (36 mg，74% 產率)。MS (ESI): m/z= 226.2 [M+H]+
步驟
3
：
3-(2-
胺基
-4-
甲氧基
-
嘧啶
-5-
基
)
丙
-1-
醇
將 3-(2-胺基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)丙酸乙酯 (35 mg, 0.132 mmol) 在四氫呋喃 (400 uL) 中的溶液冷卻至 0℃。滴加 1 M 的 LiAlH
4在 THF (264.16 uL, 0.264 mmol) 中的溶液。將反應混合物於 0℃ 攪拌 1 小時。將反應混合物小心地用飽和氯化銨溶液淬滅並用 EtOAc 萃取兩次。將有機層用鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由矽膠急速層析法，使用梯度乙酸乙酯/庚烷 0%-100% 以及 10% 的 MeOH 純化殘餘物，得到白色固體形式的標題化合物 (11 mg，46% 產率)。MS (ESI): m/z= 184.1 [M+H]+
步驟
4
：
5-(3-
氟丙基
)-4-
甲氧基
-
嘧啶
-2-
胺
將 3-(2-胺基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)丙-1-醇 (70 mg, 0.352 mmol) 在二氯甲烷 (1.38 mL) 中的懸浮液冷卻至 0℃。滴加 Deoxo-fluor ®, 2.7M (50 wt.%) 在甲苯 (622.15 mg, 518.46 uL, 1.41 mmol) 中的溶液。使反應混合物升溫至室溫，並攪拌 3 天。將所得黃色溶液用 EtOAc 稀釋並用飽和 NaHCO
3小心淬滅。將有機層分離並用水洗滌一次，用硫酸鈉乾燥並在真空中濃縮。藉由矽膠急速層析法，使用梯度乙酸乙酯/庚烷 0%-100% 純化殘餘物，得到淺黃色固體形式的標題化合物 (9 mg，14% 產率)。MS (ESI): m/z= 186.1 [M+H]+
中間體 B18 ：(5-乙基-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基)胺
將 (4,6-二氯-5-乙基-嘧啶-2-基)胺 (100 mg, 0.521 mmol, CAS: 6343-68-6) 及甲醇鈉 (296.11 mg, 5.21 mmol) 在甲醇 (2.5 mL) 中的懸浮液加熱至 100℃ 並攪拌 15 小時。再添加甲醇鈉 (148.04 mg, 2.6 mmol) 並且在 100℃ 下繼續攪拌 20 小時。將反應混合物在真空中濃縮。將殘餘物倒入水中並用 EtOAc 萃取兩次。將有機層用硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮，得到白色固體形式的標題化合物 (88 mg，90% 產率)。MS (ESI): m/z= 183.8 [M+H]+
中間體 B19 ：(4,6-二甲氧基-5-甲基-嘧啶-2-基)胺
以與中間體 B18 類似之方式，由 (4,6-二氯-5-甲基-嘧啶-2-基)胺 (CAS: 7153-13-1) 製備白色固體形式的標題化合物。MS (ESI): m/z= 169.8 [M+H]+
中間體 B20 ：[5-(2,2-二氟乙氧基)-4-甲氧基-6-甲基-嘧啶-2-基]胺
步驟
1
：
(5-
溴
-4-
甲氧基
-6-
甲基
-
嘧啶
-2-
基
)
胺
以與中間體 B12 類似之方式，由 (4-甲氧基-6-甲基-嘧啶-2-基)胺 (CAS: 7749-47-5) 使用 N-溴琥珀醯亞胺作為溴化劑製備白色固體形式的標題化合物。MS (ESI): m/z=218.0 [M+H]+
步驟
2
：
(5-
溴
-4-
甲氧基
-6-
甲基
-
嘧啶
-2-
基
)
胺
將 (5-溴-4-甲氧基-6-甲基-嘧啶-2-基)胺 (700 mg, 3.21 mmol) 在 N,N-二甲基乙醯胺 (8 mL) 中的溶液冷卻至 0℃。分批 (3x128 mg) 添加氫化鈉 (385.2 mg, 9.63 mmol)。在 0℃ 下繼續攪拌 30 分鐘。滴加 4-甲氧基芐基氯 (1.03 g, 884.52 uL, 6.42 mmol)。使反應混合物升溫至室溫，並攪拌 1.5 小時。將反應混合物用飽和氯化銨溶液小心地淬滅，倒入水中並用 EtOAc 萃取兩次。將有機層用硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由矽膠急速層析法，使用梯度乙酸乙酯/庚烷 0%-20% 純化殘餘物，得到白色固體形式的標題化合物 (1.24 g，84 % 產率)。MS (ESI): m/z= 460.2 [M+H]+
步驟
3
：
2-[
雙
(
對茴香基
)
胺基
]-4-
甲氧基
-6-
甲基
-
嘧啶
-5-
醇
在 -78℃ 下向 (5-溴-4-甲氧基-6-甲基-嘧啶-2-基)-雙(對茴香基)胺 (290 mg, 0.633 mmol) 在四氫呋喃 (2 mL) 中的無色溶液中滴加 1.6 M 正丁基鋰在己烷中的溶液 (442.1 mg, 514.07 uL, 0.823 mmol)。將所得黃色溶液在 -78℃ 下攪拌 30 分鐘。滴加硼酸三甲酯 (98.62 mg, 105.81 uL, 0.949 mmol)，並且在 -78℃ 下繼續攪拌 1.5 小時。使反應混合物升溫至 0℃ 並滴加乙酸 (75.99 mg, 72.42 uL, 1.27 mmol)，然後添加過氧化氫 35% (92.23 mg, 83.09 uL, 0.949 mmol)。在 0℃ 下繼續攪拌 45 分鐘。將所得淺黃色懸浮液倒入 0.1 N 亞硫酸鈉中並用 EtOAc 萃取兩次。將有機層用鹽水洗滌兩次，用硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由矽膠急速層析法，使用梯度乙酸乙酯/庚烷 0%-30% 純化殘餘物，得到無色膠形式的標題化合物 (104 mg，42% 產率)。MS (ESI): m/z= 396.3 [M+H]+
步驟
4
：
[5-(2,2-
二氟乙氧基
)-4-
甲氧基
-6-
甲基
-
嘧啶
-2-
基
]-
雙
(
對茴香基
)
胺
向 2-[雙(對茴香基)胺基]-4-甲氧基-6-甲基-嘧啶-5-醇 (46 mg, 0.116 mmol) 及碳酸銫 (114.85 mg, 0.349 mmol) 在 N,N-二甲基甲醯胺 (1.5 mL) 中的攪拌懸浮液中，添加三氟甲磺酸 2,2-二氟乙酯 (27.96 mg, 17.36 uL, 0.128 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌 30 分鐘。將反應混合物倒入水中並用 EtOAc 萃取兩次。將有機層用鹽水洗滌兩次，用硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮，得到淺黃色膠形式的標題化合物 (30 mg，53% 產率)。MS (ESI): m/z= 460.4 [M+H]+
步驟
5
：
[5-(2,2-
二氟乙氧基
)-4-
甲氧基
-6-
甲基
-
嘧啶
-2-
基
]
胺
以與中間體 B3 步驟 5 類似之方式，由 [5-(2,2-二氟乙氧基)-4-甲氧基-6-甲基-嘧啶-2-基]-雙(對茴香基)胺製備白色固體形式的標題化合物。MS (ESI): m/z=220.2 [M+H]+
中間體 B21 ：4-環丙基-5-(2,2-二氟乙氧基)-6-甲氧基-嘧啶-2-胺
步驟
1
：
(4-
環丙基
-6-
甲氧基
-
嘧啶
-2-
基
)
胺
在密封管中，將 (4-氯-6-環丙基-嘧啶-2-基)胺 (300 mg, 1.77 mmol, CAS:21573-09-1) 及甲醇鈉 (502.92 mg, 8.84 mmol) 在甲醇 (10.39 mL) 中的懸浮液在 85℃ 下加熱 20 小時。將所得淺黃色懸浮液在真空中濃縮。將殘餘物用乙酸乙酯稀釋。添加水並分離兩個層。將水層用乙酸乙酯萃取兩次。將合併的有機層用硫酸鈉乾燥，並在真空中濃縮，得到淺黃色固體形式的標題化合物 (259 mg，89% 產率)。MS (ESI): m/z= 282.1 [M-H]
步驟
2
：
(5-
溴
-4-
環丙基
-6-
甲氧基
-
嘧啶
-2-
基
)
胺
以與中間體 B20，步驟 1 類似之方式，由 (4-環丙基-6-甲氧基-嘧啶-2-基)胺製備白色固體形式的標題化合物。MS (ESI): m/z=244.1 [M+H]+
步驟
3
：
(5-
溴
-4-
環丙基
-6-
甲氧基
-
嘧啶
-2-
基
)-
雙
(
對茴香基
)
胺
以與中間體 B20，步驟 2 類似之方式，由 (5-溴-4-環丙基-6-甲氧基-嘧啶-2-基)胺製備白色固體形式的標題化合物。MS (ESI): m/z=486.3 [M+H]+
步驟
4
：
2-[
雙
(
對茴香基
)
胺基
]-4-
環丙基
-6-
甲氧基
-
嘧啶
-5-
醇
以與中間體 B20，步驟 3 類似之方式，由 (5-溴-4-環丙基-6-甲氧基-嘧啶-2-基)-雙(對茴香基)胺製備白色固體形式的標題化合物。MS (ESI): m/z=422.3 [M+H]+
步驟
5
：
[4-
環丙基
-5-(2,2-
二氟乙氧基
)-6-
甲氧基
-
嘧啶
-2-
基
]-
雙
(
對茴香基
)
胺
以與中間體 B20，步驟 4 類似之方式，由 2-[雙(對茴香基)胺基]-4-環丙基-6-甲氧基-嘧啶-5-醇製備白色固體形式的標題化合物。MS (ESI): m/z=486.4 [M+H]+
步驟
6
：
4-
環丙基
-5-(2,2-
二氟乙氧基
)-6-
甲氧基
-
嘧啶
-2-
胺
以與中間體 B3，步驟 5 類似之方式，由 [4-環丙基-5-(2,2-二氟乙氧基)-6-甲氧基-嘧啶-2-基]-雙(對茴香基)胺製備灰白色固體形式的標題化合物。MS (ESI): m/z=246.1 [M+H]+
中間體 B22 ：5-溴-4,6-二甲基-嘧啶-2-胺
中間體 B22 為市售的 (CAS: 4214-57-7)
中間體 B23 ：4-氯-5-甲氧基-嘧啶-2-胺
中間體 B23 為市售的 (CAS: 4763-36-4)
中間體 B24 ：5-(2,2-二氟乙氧基)嘧啶-2-胺
步驟
1
：
2-
氯
-5-(2,2-
二氟乙氧基
)
嘧啶
向 2-氯嘧啶-5-醇 (100mg,0.776 mmol, CAS:4983-28-2) 及碳酸鉀 (158.83 mg, 1.15 mmol) 在丙酮 (2.7 mL) 中的攪拌懸浮液中添加三氟甲磺酸 2,2-二氟乙酯 (188.64 mg, 0.881 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌 1.5 小時，然後用二乙醚稀釋，過濾並在真空中濃縮。向殘餘物中添加二氯甲烷。將混合物超聲處理 5 分鐘，過濾並在真空中濃縮。藉由矽膠急速層析法，使用梯度乙酸乙酯/庚烷 0%-15% 純化殘餘物，得到白色固體形式的標題化合物 (86 mg，57 % 產率)。MS (ESI): m/z= 195.1 [M+H]+
步驟
2
：
5-(2,2-
二氟乙氧基
)
嘧啶
-2-
胺
在玻璃管中，將 2-氯-5-(2,2-二氟乙氧基)嘧啶 (20 mg, 0.101 mmol)、三級丁醇鈉 (10.65 mg, 0.111 mmol) 及 [tBuBrettPhos Pd(allyl)]Otf (2.36 mg, 0.003 mmol, CAS:1798782-15-6) 的混合物用氬氣沖洗，並且添加 0.5 M 的氨在二口咢烷中的溶液 (2.42 mL, 1.21 mmol)。將反應混合物在 30℃ 下攪拌 2 小時，然後在真空中濃縮。向殘餘物中添加二氯甲烷。將混合物過濾，並在真空中濃縮，得到淺黃色油狀物形式的標題化合物 (23 mg，100% 產率)。MS (ESI): m/z= 176.1 [M+H]+
中間體 B25 ：5-(2,2-二氟乙氧基)-4-甲基氫硫基-嘧啶-2-胺
步驟
1
：
2-(2,2-
二氟乙氧基
)
乙酸乙酯
在 0℃ 下向氫化鈉 (60% 在油 (5.0 g, 208.33 mmol) 中) 在四氫呋喃 (500 mL) 中的混合物中，滴加 2,2-二氟乙醇 (12.96 mL, 204.75 mmol)。5 分鐘後，使反應物升溫至室溫並滴加溴乙酸乙酯 (21.78 mL, 196.41 mmol)。在 22℃ 下攪拌 24 小時後，將混合物倒入 NaHSO4 水溶液中並用乙酸乙酯萃取兩次。將有機層用鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，過濾並小心蒸發，得到深棕色油狀物形式的標題化合物 (32g，74% 產率)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 6.12 (tt, J = 3.6, 54.9 Hz, 1H), 4.19 (s, 2H), 4.13 - 4.06 (m, 2H), 3.79 - 3.68 (m, 2H), 1.16 (t, J = 1.0 Hz, 3H)
步驟
2
：
(Z)-2-(2,2-
二氟乙氧基
)-3-(
二甲基胺基
)
丙
-2-
烯酸乙酯
將 2-(2,2-二氟乙氧基)乙酸乙酯 (32 g, 190.32 mmol) 及三級丁氧基雙(二甲基胺基)甲烷 (168.8 g, 200 mL, 968.6 mmol) 的混合物加熱至 140℃ 並攪拌 20 小時。將反應混合物在真空中濃縮，得到深棕色油狀物形式的標題化合物 (52 g，86% 產率)，該標題化合物直接用於下一步而不經進一步純化。
步驟
3
：
2-
胺基
-5-(2,2-
二氟乙氧基
)-1H-
嘧啶
-6-
酮
向 (Z)-2-(2,2-二氟乙氧基)-3-(二甲基胺基)丙-2-烯酸乙酯 (52 g, 232.95 mmol) 在 N-甲基-2-吡咯啶酮 (200 mL) 中的攪拌溶液中添加碳酸胍 (41.97 g，232.95 mmol) 及碳酸鉀 (64.39 g，465.91 mmol)。將反應混合物在 150℃ 下攪拌 24 小時，然後在真空中濃縮。藉由矽膠急速層析法純化殘餘物，得到白色固體形式的標題化合物 (16.3 g，29% 產率)。MS (ESI): m/z= 192.0 [M+H]+
步驟
4
：
4-
氯
-5-(2,2-
二氟乙氧基
)
嘧啶
-2-
胺
將 2-胺基-5-(2,2-二氟乙氧基)-1H-嘧啶-6-酮 (3.0 g, 15.7 mmol) 在氧氯化磷 (29.26 mL, 313.91 mmol) 中的溶液在回流下加熱 16 小時。之後，將反應混合物蒸發至乾並且添加水 (10 mL)。將所得混合物在室溫下攪拌 30 分鐘，並且添加 6% 氫氧化銨水溶液 (10 mL)。將所得沉澱物濾出。將濾液用鹽水稀釋並用乙酸乙酯萃取三次。將有機層用硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮，得到棕色固體形式的標題化合物 (2.5 g，61% 產率)。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ = 8.21 (s, 1H), 6.33 (tt, J = 3.4, 54.3 Hz, 1H), 4.29 (dt, J = 3.5, 14.7 Hz, 2H)
步驟
5
：
5-(2,2-
二氟乙氧基
)-4-
甲基氫硫基
-
嘧啶
-2-
胺
在 0℃ 下向 4-氯-5-(2,2-二氟乙氧基)嘧啶-2-胺 (1.1 g, 5.25 mmol) 在 N,N-二甲基甲醯胺 (30 mL) 中的攪拌溶液中滴加 21% 在水中的甲硫醇鈉溶液 (2.63 mL, 2.63 g, 7.87 mmol)。將反應混合物在 0℃ 下攪拌 1 小時並在室溫下攪拌過夜，然後倒入水中並用乙酸乙酯萃取兩次。將有機層用鹽水洗滌兩次，用硫酸鈉乾燥並在真空中濃縮得到橙色油狀物形式的標題化合物 (330 mg，23% 產率)。MS (ESI): m/z= 222.0 [M+H]+
中間體 B26 ：4-甲氧基-5-甲基氫硫基-嘧啶-2-胺
步驟
1
：
4-
甲氧基
-N,N-
雙
[(4-
甲氧基苯基
)
甲基
]-5-
甲基氫硫基
-
嘧啶
-2-
胺
在 -78℃ 下向 5-溴-4-甲氧基-N,N-雙[(4-甲氧基苯基)甲基]嘧啶-2-胺 (800.0 mg，1.8 mmol，中間體 B3，步驟 1) 在四氫呋喃 (10 mL) 中的溶液中，滴加 2.5 M 正丁基鋰在己烷中的溶液 (0.94 mL, 2.34 mmol)。將混合物在 -60℃ 下攪拌 1 小時，然後添加甲烷硫基磺酸甲酯 (681.67 mg, 5.4 mmol)，並且使混合物升溫至室溫。攪拌 16 小時後，將混合物用飽和氯化銨溶液淬滅並在真空中濃縮。將殘餘物用水稀釋，並用乙酸乙酯萃取。將有機相用硫酸鈉乾燥，並在真空中濃縮。藉由製備型 HPLC 純化殘餘物，得到標題化合物 (117 mg，16% 產率)。MS (ESI): m/z= 412.2 [M+H]+
步驟
2
：
4-
甲氧基
-5-
甲基氫硫基
-
嘧啶
-2-
胺
向 4-甲氧基-N,N-雙[(4-甲氧基苯基)甲基]-5-甲基氫硫基-嘧啶-2-胺 (117.0 mg, 0.280 mmol) 在二氯甲烷 (10 mL) 中的溶液中，添加三氟乙酸 (1.95 g, 1.31 mL, 17.06 mmol)。將混合物在 50℃ 下加熱 15 小時，並在真空中濃縮。將殘餘物溶解在碳酸鈉水溶液中並用乙酸乙酯萃取。將有機相用水、鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥並在真空中濃縮，得到標題化合物 (42 mg，86% 產率)。MS (ESI): m/z= 172.0 [M+H]+
中間體 B27 ：5-(二氟甲基氫硫基)-4-甲氧基-嘧啶-2-胺
步驟
1
：
S-(2-
氯
-4-
甲氧基
-
嘧啶
-5-
基
)
硫基乙酸酯
將 5-溴-2-氯-4-甲氧基-嘧啶 (1 g, 4.39 mmol, CAS: 57054-92-9)、三(二亞芐基丙酮)二鈀 (0) (211.37 mg, 0.219 mmol)、呫噸 (258.94 mg, 0.439 mmol)、正乙基二異丙胺 (1.74 g, 2.29 mL, 13.16 mmol) 及硫基乙酸鉀 (766.65 mg, 6.58 mmol) 在 1,4-二口咢烷 (20 mL) 中的混合物在微波中在 120℃ 下加熱 30 分鐘。將反應混合物倒入鹽水中並用乙酸乙酯萃取兩次。將有機層用硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由矽膠急速層析法，使用梯度乙酸乙酯/庚烷 0%-20% 純化殘餘物，得到橙色油狀物形式的標題化合物 (254 mg，26% 產率)。MS (ESI) m/z= 219.0 [M+H]+
步驟
2
：
2-
氯
-5-(
二氟甲基氫硫基
)-4-
甲氧基
-
嘧啶
向 S-(2-氯-4-甲氧基-嘧啶-5-基)硫基乙酸酯 (190 mg, 0.869 mmol) 在乙腈 (2 mL) 中的溶液中添加 5 M 氫氧化鉀在水中的溶液 (3.48 mL, 17.38 mmol)。將反應混合物於室溫攪拌 2 小時。滴加溴二氟甲基二乙基膦酸酯 (464.02 mg, 308.73 uL, 1.74 mmol) 在乙腈 (600 uL) 中的溶液，並且在室溫下繼續攪拌 30 分鐘。將反應混合物倒入水中並用乙酸乙酯萃取兩次。將有機層用硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由矽膠急速層析法，使用梯度乙酸乙酯/庚烷 0%-20% 純化殘餘物，得到無色黏性油狀物形式的標題化合物 (57 mg，29% 產率)。MS (ESI) m/z= 227.0 [M+H]+
步驟
3
：
5-(
二氟甲基氫硫基
)-4-
甲氧基
-N,N-
雙
[(4-
甲氧基苯基
)
甲基
]
嘧啶
-2-
胺
將 2-氯-5-(二氟甲基氫硫基)-4-甲氧基-嘧啶 (68 mg, 0.300 mmol)、雙(對茴香基)胺 (77.21 mg, 0.300 mmol) 及正乙基二異丙胺 (79.14 mg, 104.68 uL, 0.600 mmol) 在 N-甲基-2-吡咯啶酮 (1.4 mL) 中的無色溶液加熱至 80℃ 並攪拌 4.5 小時。將所得淺紅色溶液用乙酸乙酯稀釋並用鹽水洗滌兩次。將有機層用硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由矽膠急速層析法，使用梯度乙酸乙酯/庚烷 0%-20% 純化殘餘物，得到無色膠形式的標題化合物 (99 mg，74% 產率)。MS (ESI) m/z= 448.3 [M+H]+
步驟
4
：
5-(
二氟甲基氫硫基
)-4-
甲氧基
-
嘧啶
-2-
胺
將 5-(二氟甲基氫硫基)-4-甲氧基-N,N-雙[(4-甲氧基苯基)甲基]嘧啶-2-胺 (98 mg, 0.219 mmol) 在二氯甲烷 (300 uL) 中的溶液冷卻至 0℃。添加三氟乙酸 (1.5 g, 1.01 mL, 13.14 mmol)。將反應混合物在 0℃ 下攪拌 30 分鐘，在室溫下攪拌 2 天，在 60℃ 下攪拌 40 小時並在真空中濃縮。將殘餘物倒入飽和 NaHCO3 中，並用乙酸乙酯萃取兩次。將有機層用硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由矽膠急速層析法，使用梯度乙酸乙酯/庚烷 0%-60% 純化殘餘物，得到淺黃色固體形式的標題化合物 (38 mg，84% 產率)。MS (ESI) m/z= 208.1 [M+H]+
中間體 B28 ：5-(環丙氧基)-4-甲氧基-嘧啶-2-胺
步驟
1
：
5-(
環丙氧基
)-4-
甲氧基
-N,N-
雙
[(4-
甲氧基苯基
)
甲基
]
嘧啶
-2-
胺
將 2-[雙(對茴香基)胺基]-4-甲氧基-嘧啶-5-醇 (200 mg，0.524 mmol，中間體 B3，步驟 3)、碳酸銫 (341.68 mg, 1.05 mmol) 及溴環丙烷 (317.17 mg, 210.05 uL, 2.62 mmol) 在 N-甲基-2-吡咯啶酮 (3 mL) 中的懸浮液在 130℃ 下攪拌 5 小時，並在 140℃ 下攪拌 2.5 小時。使反應混合物冷卻至室溫，倒入水中並用乙酸乙酯萃取兩次。將有機層用硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由製備型 HPLC 純化殘餘物，得到橙色黏性油狀物形式的標題化合物 (49 mg，19% 產率)。MS (ESI) m/z= 422.4 [M+H]+
步驟
2
：
5-(
環丙氧基
)-4-
甲氧基
-
嘧啶
-2-
胺
向 5-(環丙氧基)-4-甲氧基-N,N-雙[(4-甲氧基苯基)甲基]嘧啶-2-胺 (48.9 mg, 0.116 mmol) 在二氯甲烷 (100 uL) 中的溶液中添加三氟乙酸 (737 mg, 536.28 uL, 6.96 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌 23 小時，然後倒入水中並用乙酸乙酯萃取兩次。將有機層用硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由矽膠急速層析法，使用梯度乙酸乙酯/庚烷 0%-60% 純化殘餘物，得到白色粉末形式的標題化合物 (18 mg，76% 產率)。MS (ESI) m/z= 182.1 [M+H]+
中間體 B29 ：5-(2,2-二氟乙氧基)-4-甲氧基-嘧啶-2-胺
步驟
1
：
5-(2,2-
二氟乙氧基
)-4-
甲氧基
-N,N-
雙
[(4-
甲氧基苯基
)
甲基
]
嘧啶
-2-
胺
向 2-[雙(對茴香基)胺基]-4-甲氧基-嘧啶-5-醇 (120 mg，0.315 mmol，中間體 B3，步驟 3) 在 N,N-二甲基甲醯胺 (3 mL) 中的溶液中，添加碳酸銫 (307.51 mg, 0.944 mmol) 及三氟甲磺酸 2,2-二氟乙酯 (75.61 mg, 46.96 uL, 0.346 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌 15 分鐘，倒入水中並用乙酸乙酯萃取兩次。將有機層用硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮，得到淺黃色黏性油狀物形式的標題化合物 (113 mg，81% 產率)。MS (ESI) m/z= 446.3 [M+H]+
步驟
2
：
5-(2,2-
二氟乙氧基
)-4-
甲氧基
-
嘧啶
-2-
胺
將 5-(2,2-二氟乙氧基)-4-甲氧基-N,N-雙[(4-甲氧基苯基)甲基]嘧啶-2-胺 (111 mg, 0.249 mmol) 在二氯甲烷 (600 uL) 中的溶液冷卻至 0℃。添加三氟乙酸 (1.77 g，1.19 mL，15.36 mmol)。在 0℃ 下攪拌 30 分鐘後，使反應混合物升溫至室溫並繼續攪拌 2 天。將所得紅色溶液倒入飽和 NaHCO3 中，並用乙酸乙酯萃取兩次。將有機層用硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由矽膠急速層析法，使用梯度乙酸乙酯/庚烷 0%-100% 純化殘餘物，得到白色固體形式的標題化合物 (36 mg，70 % 產率)。MS (ESI) m/z= 206.1 [M+H]+
中間體 B30 ：5-(3-氟丙氧基)-4-甲氧基-嘧啶-2-胺
以與中間體 B29 類似之方式，藉由使用碳酸銫作為鹼且使用 4-甲基苯磺酸3-氟丙酯作為烷化劑將 2-[雙(對茴香基)胺基]-4-甲氧基-嘧啶-5-醇 (中間體 B3，步驟 3) 烷化，然後用 TFA 將雙(對茴香基)保護基團去保護來製備黃色固體形式的標題化合物。MS (ESI): m/z= 202.1 [M+H]+
中間體 B31 ：5-丁-2-炔氧基-4-甲氧基-嘧啶-2-胺
以與中間體 B29 類似之方式，藉由使用碳酸銫作為鹼且使用 1-溴丁-2-炔作為烷化劑將 2-[雙(對茴香基)胺基]-4-甲氧基-嘧啶-5-醇 (中間體 B3，步驟 3) 烷化，然後用 TFA 將雙(對茴香基)保護基團去保護來製備白色固體形式的標題化合物。MS (ESI): m/z= 194.1 [M+H]+
中間體 B32 ：5-(3,3-二氟丙氧基)-4-甲氧基-嘧啶-2-胺
步驟
1
：
3,3-
二氟丙基
4-
甲基苯磺酸酯
在氮氣下，向 3,3-二氟丙-1-醇 (1.3 g, 13.53 mmol) 在二氯甲烷 (40 mL) 中的溶液中添加三乙胺 (3.42 g, 4.7 mL, 33.83 mmol)，然後添加對甲苯磺醯氯 (3.13 g, 16.24 mmol)。將反應物在室溫下攪拌 4 小時，然後倒入飽和 NaHCO3 中，並用乙酸乙酯萃取兩次。將有機層用硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由矽膠急速層析法，使用梯度乙酸乙酯/庚烷 0%-30% 純化殘餘物，得到無色液體形式的標題化合物 (3 g，84% 產率)。
1H NMR (300 MHz, 氯仿-d) δ = 7.79 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 5.89 (tt, J = 4.5, 56.0 Hz, 1H), 4.18 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.29 - 2.13 (m, 2H)
步驟
2
：
5-(3,3-
二氟丙氧基
)-4-
甲氧基
-N,N-
雙
[(4-
甲氧基苯基
)
甲基
]
嘧啶
-2-
胺
向 2-[雙(對茴香基)胺基]-4-甲氧基-嘧啶-5-醇 (317 mg，0.790 mmol，中間體 B3，步驟 3) 在 N,N-二甲基甲醯胺 (3.95 mL) 中的溶液中，添加碳酸銫 (771.73 mg, 2.37 mmol)。將混合物在室溫攪拌 30 分鐘。添加3,3-二氟丙基-4-甲基苯磺酸酯(310.49 mg, 0.868 mmol)，並且將反應混合物在室溫下攪拌 1 小時。將混合物倒入水中，並用乙酸乙酯萃取兩次。將有機層用鹽水洗滌兩次，用硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由矽膠急速層析法，使用梯度乙酸乙酯/庚烷 0%-70% 純化殘餘物，得到黃色油狀物形式的標題化合物 (126 mg，30 % 產率)。MS (ESI) m/z= 460.3 [M+H]+
步驟
3
：
5-(3,3-
二氟丙氧基
)-4-
甲氧基
-
嘧啶
-2-
胺
向 5-(3,3-二氟丙氧基)-4-甲氧基-N,N-雙[(4-甲氧基苯基)甲基]嘧啶-2-胺 (126.2 mg, 0.233 mmol) 在二氯甲烷 (399 uL) 中的攪拌溶液中添加三氟乙酸 (1.6 g, 1.08 mL, 14.01 mmol)。將反應混合物在 50℃ 下攪拌 15 小時，然後在真空中濃縮。將殘餘物倒入飽和 NaHCO3 中，並用乙酸乙酯萃取兩次。將有機層用硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由矽膠急速層析法，使用梯度甲醇/二氯甲烷 0%-10% 純化殘餘物，得到白色固體形式的標題化合物 (32 mg，59% 產率)。MS (ESI) m/z= 220.1 [M+H]+
中間體 B33 ：4-甲氧基-5-(3,3,3-三氟丙氧基)嘧啶-2-胺
以與中間體 B29 類似之方式，藉由使用碳酸銫作為鹼且使用三氟甲基磺酸3,3,3-三氟丙酯作為烷化劑將 2-[雙(對茴香基)胺基]-4-甲氧基-嘧啶-5-醇 (中間體 B3，步驟 3) 烷化，然後用 TFA 將雙(對茴香基)保護基團去保護來製備淺黃色固體形式的標題化合物。MS (ESI): m/z= 238.1 [M+H]+
中間體 B34 ：4-甲氧基-5-(1,1,2-三氟乙氧基)嘧啶-2-胺
步驟
1
：
5-(2,2-
二氯
-1,1,2-
三氟
-
乙氧基
)-4-
甲氧基
-N,N-
雙
[(4-
甲氧基苯基
)
甲基
]
嘧啶
-2-
胺
將 2-[雙(對茴香基)胺基]-4-甲氧基-嘧啶-5-醇 (1100.0 mg，2.62 mmol，中間體 B3，步驟 3)、1,1,2-三氯三氟乙烷 (1081 mg, 5.80 mmol) 及碳酸銫 (1409 mg, 4.3 mmol) 在二甲亞碸 (25 mL) 中的混合物溶液加熱至 50℃ 並在氮氣下攪拌 12 小時。將反應混合物倒入水中，並用乙酸乙酯萃取三次。將有機層用硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由矽膠急速層析法，使用梯度乙酸乙酯/石油醚 0%-30% 純化殘餘物，得到黃色油狀物形式的標題化合物 (800 mg，11% 產率)。MS (ESI) m/z= 498.2 [M+H]+
步驟
2
：
5-(2,2-
二氯
-1,1,2-
三氟
-
乙氧基
)-4-
甲氧基
-
嘧啶
-2-
胺
將 5-(2,2-二氯-1,1,2-三氟-乙氧基)-4-甲氧基-N,N-雙[(4-甲氧基苯基)甲基]嘧啶-2-胺 (1200 mg, 2.25 mmol) 在三氟乙酸 (55 mL) 中的混合物在 60℃ 下攪拌 12 小時。將反應混合物倒入飽和 NaHCO3 中以調節 pH 至 7-8 並用乙酸乙酯萃取兩次。將有機層用硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮，得到黃色半固體形式的標題化合物 (660 mg，100% 產率)。MS (ESI) m/z= 291.6 [M+H]+
步驟
3
：
4-
甲氧基
-5-(1,1,2-
三氟乙氧基
)
嘧啶
-2-
胺
在室溫下在氮氣下，向 5-(2,2-二氯-1,1,2-三氟-乙氧基)-4-甲氧基-嘧啶-2-胺 (3000.0 mg, 10.27 mmol) 在三乙基矽烷 (40.0 mL) 中的攪拌懸浮液中添加三乙胺 (4.3 mL, 30.82 mmol) 及催化量的二氯化鈀 (182.16 mg, 1.03 mmol)。將混合物在 80℃ 下攪拌 48 小時，倒入水中並用乙酸乙酯萃取四次。將有機層用鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由製備型 HPLC 純化殘餘物，得到灰白色固體形式的標題化合物 (790 mg，34% 產率)。MS (ESI) m/z= 224.0 [M+H]+
中間體 B35 ：5-(1,1-二氟乙氧基)-4-甲氧基-嘧啶-2-胺
步驟
1
：
5-[(Z)-1,2-
二氯乙烯基氧基
]-4-
甲氧基
-N,N-
雙
[(4-
甲氧基苯基
)
甲基
]
嘧啶
-2-
胺
在 20 ℃ 下向三氯乙烯 (620.04 mg, 4.72 mmol) 在 N,N-二甲基甲醯胺 (10 mL) 中的溶液中添加氫化鈉 (103.82 mg, 2.6 mmol)。將反應混合物在 20℃ 下攪拌 1 小時。將 2-[雙(對茴香基)胺基]-4-甲氧基-嘧啶-5-醇 (900.0 mg，2.36 mmol，中間體 B3，步驟 3) 在 N,N-二甲基甲醯胺 (10 mL) 中的溶液添加至反應混合物中。將混合物在 50℃ 下攪拌 16 小時並藉由矽膠急速層析法，使用梯度乙酸乙酯/石油醚 0%-13% 直接純化，得到無色油狀物形式的標題化合物 (900 mg，80 % 產率)。
步驟
2
：
5-
乙炔氧基
-4-
甲氧基
-N,N-
雙
[(4-
甲氧基苯基
)
甲基
]
嘧啶
-2-
胺
在 -78℃ 在氮氣氛下，向 5-[(Z)-1,2-二氯乙烯基氧基]-4-甲氧基-N,N-雙[(4-甲氧基苯基)甲基]嘧啶-2-胺 (630.0 mg, 1.32 mmol) 在乾二乙醚 (30mL) 中的溶液中，添加 2.5 M 正丁基鋰溶液 (2.65 mL, 6.61 mmol)。將混合物於 -78℃ 下攪拌 1 小時。然後將混合物升溫至 -40℃ 並在 -40℃ 下再攪拌 2 小時。將反應混合物用飽和氯化銨溶液淬滅並用乙酸乙酯萃取三次。將有機層用鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由矽膠急速層析法，使用梯度乙酸乙酯/石油醚 0%-15% 純化殘餘物，得到無色油狀物形式的標題化合物 (89 mg，17% 產率)。MS (ESI) m/z= 405.9 [M+H]+
步驟
3
：
5-(1,1-
二氟乙氧基
)-4-
甲氧基
-N,N-
雙
[(4-
甲氧基苯基
)
甲基
]
嘧啶
-2-
胺
將 5-乙炔氧基-4-甲氧基-N,N-雙[(4-甲氧基苯基)甲基]嘧啶-2-胺 (130.0 mg, 0.320 mmol) 添加至 Teflon 燒瓶中並溶解在二氯甲烷 (6 mL) 中。將溶液冷卻至 -78℃ 並攪拌 15 分鐘。添加氟化氫-吡啶 (220.0 mg, 1.44 mmol)。將反應混合物攪拌 18 小時，使其達到 25℃，然後倒入飽和 NaHCO3 中，並用乙酸乙酯萃取兩次。將有機層用硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮，得到淺棕色油狀物形式的標題化合物 (142.3 mg，100% 產率)。MS (ESI) m/z= 445.8 [M+H]+
步驟
4
：
5-(1,1-
二氟乙氧基
)-4-
甲氧基
-
嘧啶
-2-
胺
在 25 ℃ 下向 5-(1,1-二氟乙氧基)-4-甲氧基-N,N-雙[(4-甲氧基苯基)甲基]嘧啶-2-胺 (150.0 mg, 0.340 mmol) 在二氯甲烷 (0.500 mL) 中的混合物中添加三氟乙酸 (1.5 mL, 19.47 mmol)。將反應混合物在 60℃ 下攪拌 5 小時，然後倒入飽和 NaHCO3 中，並用乙酸乙酯萃取三次。將有機層用鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由矽膠急速層析法，使用梯度乙酸乙酯/石油醚 0%-80% 純化殘餘物，得到灰白色半固體形式的標題化合物 (50 mg，72% 產率)。MS (ESI) m/z= 206.0 [M+H]+
中間體 B36 ：4-甲氧基-5-(1,1,2,2-四氟乙氧基)嘧啶-2-胺
步驟
1
：
5-(2-
溴
-1,1,2,2-
四氟
-
乙氧基
)-4-
甲氧基
-N,N-
雙
[(4-
甲氧基苯基
)
甲基
]
嘧啶
-2-
胺
將 2-[雙(對茴香基)胺基]-4-甲氧基-嘧啶-5-醇 (400 mg，1.05 mmol，中間體 B3，步驟 3)、1,2-二氯四氟乙烷 (0.25 mL, 2.1 mmol) 及碳酸銫 (512.52 mg, 1.57 mmol) 在二甲亞碸 (10 mL) 中的混合物溶液加熱至 50℃ 並在氮氣下攪拌 2 小時。將反應混合物用乙酸乙酯萃取三次。將有機層用鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由矽膠急速層析法，使用梯度乙酸乙酯/石油醚 0%-20% 純化殘餘物，得到無色油狀物形式的標題化合物 (341 mg，58% 產率)。MS (ESI) m/z= 559.9 [M+H]+
步驟
2
：
4-
甲氧基
-5-(1,1,2,2-
四氟乙氧基
)
嘧啶
-2-
胺
將 5-(2-溴-1,1,2,2-四氟-乙氧基)-4-甲氧基-N,N-雙[(4-甲氧基苯基)甲基]嘧啶-2-胺 (300 mg, 0.540 mmol) 在甲醇 (30 mL) 中的混合物用氮氣吹掃。添加氫氧化鈀 (300 mg)。將混合物用氫氣吹掃，然後在 80℃ 及 2.7 atm 的氫氣下攪拌 16 小時。過濾反應混合物並在真空中濃縮濾液。藉由矽膠急速層析法，使用梯度乙酸乙酯/石油醚 0%-100% 純化殘餘物，得到無色油狀物形式的標題化合物 (50 mg，38% 產率)。MS (ESI) m/z= 241.7 [M+H]+
中間體 B37 ：5-(2-氯-1,1,2-三氟-乙氧基)-4-甲氧基-嘧啶-2-胺
步驟
1
：
5-(2-
氯
-1,1,2-
三氟
-
乙氧基
)-4-
甲氧基
-N,N-
雙
[(4-
甲氧基苯基
)
甲基
]
嘧啶
-2-
胺
將 2-[雙(對茴香基)胺基]-4-甲氧基-嘧啶-5-醇 (1100 mg，2.62 mmol，中間體 B3，步驟 3)、1,1,2-三氯三氟乙烷 (1081 mg, 5.80 mmol) 及碳酸銫 (1409 mg, 4.3 mmol) 在二甲亞碸 (25 mL) 中的混合物溶液加熱至 50℃ 並在氮氣下攪拌 12 小時。將反應混合物倒入水中，並用乙酸乙酯萃取三次。將有機層用鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由矽膠急速層析法，使用梯度乙酸乙酯/石油醚 0%-30% 純化殘餘物，得到黃色油狀物形式的標題化合物 (800 mg，11% 產率)。MS (ESI) m/z= 498.2 [M+H]+
步驟
2
：
5-(2-
氯
-1,1,2-
三氟
-
乙氧基
)-4-
甲氧基
-
嘧啶
-2-
胺
將 5-(2-氯-1,1,2-三氟-乙氧基)-4-甲氧基-N,N-雙[(4-甲氧基苯基)甲基]嘧啶-2-胺 (720.0 mg, 1.45 mmol) 在三氟乙酸 (7 mL) 中的混合物在 80℃ 下攪拌 12 小時。將反應混合物藉由添加飽和 NaHCO3 而淬滅，並用乙酸乙酯萃取三次。將有機層用鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮，得到深棕色固體形式的標題化合物 (373 mg，100% 產率)。MS (ESI) m/z= 258.1 [M+H]+
中間體 B38 ：4-甲氧基-5-丙基-嘧啶-2-胺
步驟
1
：
5-
烯丙基
-4-
甲氧基
-N,N-
雙
[(4-
甲氧基苯基
)
甲基
]
嘧啶
-2-
胺
將 (5-溴-4-甲氧基-嘧啶-2-基)-雙(對茴香基)胺 (400 mg，0.900 mmol，中間體 B3，步驟 1)、2-烯丙基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環 (302.56 mg, 338.43 uL, 1.8 mmol)、碳酸鉀 (373.27 mg, 2.7 mmol) 及二氯[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]鈀(II) 二氯甲烷加合物 (22.06 mg, 0.027 mmol) 在 1,4-二口咢烷 (4.19 mL) 及水 (1.05 mL) 中的混合物加熱至 90℃ 並攪拌 6 小時。將反應混合物倒入水中，並用乙酸乙酯萃取。將有機層用鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由矽膠急速層析法，使用梯度乙酸乙酯/庚烷 0%-7% 純化殘餘物，得到無色蠟狀固體形式的標題化合物 (200 mg，27% 產率)。MS (ESI) m/z= 406.3 [M+H]+
步驟
2
：
4-
甲氧基
-N,N-
雙
[(4-
甲氧基苯基
)
甲基
]-5-
丙基
-
嘧啶
-2-
胺
將 5-烯丙基-4-甲氧基-N,N-雙[(4-甲氧基苯基)甲基]嘧啶-2-胺 (200 mg, 0.493 mmol) 在甲醇 (2 mL) 及活性炭載鈀 (26.24 mg, 0.025 mmol) 中的懸浮液在 1 atm.的氫氣下在室溫下攪拌 5 小時。將反應混合物藉由矽藻土墊過濾並在真空中濃縮，得到無色蠟狀固體形式的標題化合物 (200 mg，80% 產率)。MS (ESI) m/z= 408.3 [M+H]+
步驟
3
：
4-
甲氧基
-5-
丙基
-
嘧啶
-2-
胺
將 4-甲氧基-N,N-雙[(4-甲氧基苯基)甲基]-5-丙基-嘧啶-2-胺 (200 mg, 0.491 mmol) 在三氟乙酸 (1.99 mL) 中的混合物在 50℃ 下攪拌 17 小時並在真空中濃縮，得到無色固體形式的標題化合物 (80 mg，93% 產率)。MS (ESI) m/z=168.1 [M+H]+
中間體 B39 ：5-(環丙基甲基)-4-甲氧基-嘧啶-2-胺
步驟
1
：
5-
溴
-N,N-
雙
[(2,4-
二甲氧基苯基
)
甲基
]-4-
甲氧基
-
嘧啶
-2-
胺
將 5-溴-2-氯-4-甲氧基-嘧啶 (5.0 g, 22.38 mmol, CAS: 57054-92-9)、正乙基二異丙胺 (8.68 g, 11.72 mL, 67.13 mmol) 及雙(2,4-二甲氧基芐基)胺 (10.65 g, 33.56 mmol) 在乙腈 (45 mL) 中的溶液在 80℃ 下攪拌 23 小時，然後冷卻至室溫並在真空中濃縮。藉由矽膠急速層析法，使用梯度乙酸乙酯/庚烷 0%-25% 純化殘餘物，得到淺黃色非晶形式的標題化合物 (9.18 g，77% 產率)。MS (ESI) m/z= 506.2 [M+H]+
步驟
2
：
2-[
雙
[(2,4-
二甲氧基苯基
)
甲基
]
胺基
]-4-
甲氧基
-
嘧啶
-5-
甲醛
將 5-溴-N,N-雙[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-4-甲氧基-嘧啶-2-胺 (1.52 g, 2.86 mmol) 在四氫呋喃 (25 mL) 中的淺黃色溶液冷卻至 -72℃。滴加 1.6 M 正丁基鋰在己烷中的溶液 (1.54 g, 1.79 mL, 2.86 mmol)。將反應混合物在 -72℃ 下攪拌 15 分鐘並添加 N,N-二甲基甲醯胺 (313.9 mg, 332.17 uL, 4.29 mmol)。在 -72℃ 下繼續攪拌 45 分鐘。將反應混合物用飽和氯化銨溶液淬滅並用乙酸乙酯萃取兩次。將有機層用硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由矽膠急速層析法，使用梯度乙酸乙酯/庚烷 0%-40% 純化殘餘物，得到無色黏性油狀物形式的標題化合物 (730 mg，56% 產率)。MS (ESI) m/z= 454.3 [M+H]+
步驟
3
：
[2-[
雙
[(2,4-
二甲氧基苯基
)
甲基
]
胺基
]-4-
甲氧基
-
嘧啶
-5-
基
]-
環丙基
-
甲醇
在 0℃ 下將 1 M 環丙基溴化鎂在 2-甲基四氫呋喃中的溶液 (441.02 uL, 0.441 mmol) 滴加到 2-[雙[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]胺基]-4-甲氧基-嘧啶-5-甲醛 (100 mg, 0.221 mmol) 在四氫呋喃 (4 mL) 中的溶液中。將反應混合物在 0℃ 下攪拌 15 分鐘，然後用飽和氯化銨溶液淬滅並用乙酸乙酯萃取兩次。將有機層用硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由矽膠急速層析法，使用梯度乙酸乙酯/庚烷 0%-50% 純化殘餘物，得到白色固體形式的標題化合物 (94 mg，86 % 產率)。MS (ESI) m/z= 496.3 [M+H]+
步驟
4
：
5-(
環丙基甲基
)-N,N-
雙
[(2,4-
二甲氧基苯基
)
甲基
]-4-
甲氧基
-
嘧啶
-2-
胺
將 [2-[雙[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]胺基]-4-甲氧基-嘧啶-5-基]-環丙基-甲醇 (85 mg, 0.172 mmol) 在二氯甲烷 (1 mL) 中的溶液冷卻至 0℃。滴加三乙基矽烷 (201.46 mg, 276.73 uL, 1.72 mmol)，然後滴加三氟乙酸 (58.67 mg, 39.38 uL, 0.515 mmol)。將反應混合物在 0℃ 下攪拌 20 分鐘，在室溫下攪拌 20 小時，然後倒入飽和 NaHCO3 中，並用乙酸乙酯萃取兩次。將有機層用硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由矽膠急速層析法，使用梯度乙酸乙酯/庚烷 0%-20% 純化殘餘物，得到白色固體形式的標題化合物 (57 mg，69 % 產率)。MS (ESI) m/z= 480.3 [M+H]+
步驟
5
：
5-(
環丙基甲基
)-4-
甲氧基
-
嘧啶
-2-
胺
將 5-(環丙基甲基)-N,N-雙[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-4-甲氧基-嘧啶-2-胺 (57 mg, 0.119 mmol) 在二氯甲烷 (100 uL) 中的無色溶液冷卻至 0℃。添加三氟乙酸 (813.14 mg, 545.73 uL, 7.13 mmol)。使反應混合物升溫至室溫，並攪拌 2 小時。將所得紫色混合物倒入飽和 NaHCO3 中，並用乙酸乙酯萃取兩次。將有機層用硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮，得到白色固體形式的標題化合物 (22 mg，100% 產率)。MS (ESI) m/z= 180.2 [M+H]+
中間體 B40 ：5-(2,2-二氟乙基)-4-甲氧基-嘧啶-2-胺
步驟
1
：
5-[(E)-2-
乙氧基乙烯基
]-4-
甲氧基
-N,N-
雙
[(4-
甲氧基苯基
)
甲基
]
嘧啶
-2-
胺
在 250 mL 圓底燒瓶中，依次添加 (5-溴-4-甲氧基-嘧啶-2-基)-雙(對茴香基)胺 (11.1 g，23.73 mmol，中間體 B3，步驟 1)、2-[(E)-2-乙氧基乙烯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環 (6.11 g, 30.85 mmol)、1,4-二口咢烷 (97 mL) /水 (16 mL)、二氯[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]鈀(II)二氯甲烷加合物(1.94 g, 2.37 mmol) 及碳酸銫 (23.2 g, 71.2 mmol) (每次添加後抽真空/充氬氣)。將反應混合物在 110℃ 下攪拌 15 小時，然後倒入水中並用乙酸乙酯萃取三次。將有機層用鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由矽膠急速層析法，使用梯度乙酸乙酯/庚烷 0%-30% 純化殘餘物，得到淺黃色油狀物形式的標題化合物 (4.2 g，39 % 產率)。MS (ESI) m/z= 436.3 [M+H]+
步驟
2
：
2-[2-[
雙
[(4-
甲氧基苯基
)
甲基
]
胺基
]-4-
甲氧基
-
嘧啶
-5-
基
]
乙醛
將 5-[(E)-2-乙氧基乙烯基]-4-甲氧基-N,N-雙[(4-甲氧基苯基)甲基]嘧啶-2-胺 (1 g, 2.3 mmol) 在甲酸 (3.17 g, 2.64 mL, 68.88 mmol) 中的溶液在 60℃ 下攪拌 30 分鐘，然後在冰冷卻下倒入飽和 NaHCO3 中，並用乙酸乙酯萃取兩次。將有機層用水及鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮，得到淺黃色油狀物形式的標題化合物 (1.01g，97% 產率)。MS (ESI) m/z= 408.3 [M+H]+
步驟
3
：
5-(2,2-
二氟乙基
)-4-
甲氧基
-N,N-
雙
[(4-
甲氧基苯基
)
甲基
]
嘧啶
-2-
胺
將 2-[2-[雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基]-4-甲氧基-嘧啶-5-基]乙醛 (1.01 g, 2.23 mmol) 在超乾二氯甲烷 (10 mL) 中的溶液冷卻至 0℃。滴加 Deoxo-fluor ®, 2.7M (50 wt.%) 在甲苯中的溶液(1.98 g, 1.65 mL, 4.46 mmol)。將反應混合物在 0℃ 下攪拌 30 分鐘，然後倒入飽和 NaHCO3 中，並用乙酸乙酯萃取兩次。將有機層用硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由矽膠急速層析法，使用梯度乙酸乙酯/庚烷 0%-30% 純化殘餘物，得到無色油狀物形式的標題化合物 (763 mg，72 % 產率)。MS (ESI) m/z= 430.3 [M+H]+
步驟
4
：
5-(2,2-
二氟乙基
)-4-
甲氧基
-
嘧啶
-2-
胺
向 5-(2,2-二氟乙基)-4-甲氧基-N,N-雙[(4-甲氧基苯基)甲基]嘧啶-2-胺 (763 mg, 1.6 mmol) 在二氯甲烷 (8 mL) 中的攪拌溶液中，添加三氟乙酸 (10.94 g, 7.39 mL, 95.94 mmol)。將反應混合物在 50℃ 下攪拌 2 天，然後在真空中濃縮。將殘餘物倒入飽和 NaHCO3 中，並用乙酸乙酯萃取兩次。將有機層用硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由矽膠急速層析法，使用梯度乙酸乙酯/庚烷 0%-100% 純化殘餘物，得到淺黃色固體形式的標題化合物 (220 mg，73% 產率)。MS (ESI) m/z= 190.1 [M+H]+
中間體 B41 ：5-(2,2-二氟丙基)-4-甲氧基-嘧啶-2-胺
步驟
1
：
1-[2-[
雙
[(2,4-
二甲氧基苯基
)
甲基
]
胺基
]-4-
甲氧基
-
嘧啶
-5-
基
]-2,2-
二氟
-
丙
-1-
醇
在 -78℃ 下向 5-溴-N,N-雙[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-4-甲氧基-嘧啶-2-胺 (1.5 g，2.97 mmol，中間體 B39，步驟 1) 在超乾四氫呋喃 (10 mL) 中的溶液中，添加 1.6 M 正丁基鋰在己烷中的溶液 (2.42 mL, 3.87 mmol)。1 小時後，滴加 2,2-二氟丙酸乙酯 (2.05 g，14.87 mmol)，並且將反應混合物在 -78℃ 下再攪拌 1 小時，然後升溫至 0℃。45 分鐘後，添加甲醇 (2 mL)，然後添加硼氫化鈉 (112.51 mg，2.97 mmol)。將反應混合物用飽和氯化銨溶液淬滅並用乙酸乙酯萃取。將有機層用硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由矽膠急速層析法，使用梯度乙酸乙酯/庚烷 0%-35% 純化殘餘物，得到白色泡沫形式的標題化合物 (805 mg，42% 產率)。MS (ESI) m/z= 520.4 [M+H]+
步驟
2
：
5-(2,2-
二氟丙基
)-N,N-
雙
[(2,4-
二甲氧基苯基
)
甲基
]-4-
甲氧基
-
嘧啶
-2-
胺
將 1-[2-[雙[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]胺基]-4-甲氧基-嘧啶-5-基]-2,2-二氟-丙-1-醇 (580 mg, 1.12 mmol) 及 1,1'-硫基羰基二咪唑 (298.42 mg, 1.67 mmol) 在四氫呋喃 (8 mL) 中混合並且在 70℃ 下攪拌 5.5 小時。將反應混合物冷卻至室溫，用乙酸乙酯稀釋並用鹽水洗滌。將有機層用硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮。將殘餘物溶解於甲苯 (11.6 mL) 中並除氣。添加 2,2'-偶氮雙(2-甲基丙腈) (36.66 mg, 0.223 mmol) 及三正丁基氫化錫 (1.62 g, 1.49 mL, 5.58 mmol)。將反應混合物在 85℃ 下攪拌 3 小時，冷卻至室溫，置於矽膠上，在真空中濃縮並藉由急速層析法使用梯度乙酸乙酯/庚烷 0%-20% 純化，得到無色非晶標題化合物 (242 mg，34% 產率)。MS (ESI) m/z= 504.4 [M+H]+
步驟
3
：
5-(2,2-
二氟丙基
)-4-
甲氧基
-
嘧啶
-2-
胺
將 5-(2,2-二氟丙基)-N,N-雙[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-4-甲氧基-嘧啶-2-胺 (242 mg, 0.384 mmol) 溶解在三氟乙酸 (4.44 g, 3 mL, 38.94 mmol) 中。將反應混合物在室溫下攪拌 15 小時，並在真空中濃縮。將殘餘物倒入飽和 NaHCO3 中，並用乙酸乙酯萃取。將有機層用硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由矽膠急速層析法，使用梯度乙酸乙酯/庚烷 0%-70% 純化殘餘物，得到無色固體形式的標題化合物 (52 mg，63% 產率)。MS (ESI) m/z= 204.2 [M+H]+
中間體 B42 ：5-(3,3-二氟丙基)-4-甲氧基-嘧啶-2-胺
步驟
1
：
N-(5-
溴
-4-
甲氧基
-
嘧啶
-2-
基
)-N-
三級丁氧基羰基
-
胺基甲酸三級丁酯
將 (5-溴-4-甲氧基-嘧啶-2-基)胺 (3 g, 14.7 mmol, CAS: 36082-45-8) 懸浮在二氯甲烷 (72 mL) 中，並且添加正乙基二異丙胺 (2.28 g, 3.08 mL, 17.65 mmol)。將混合物冷卻至 5℃，並且滴加二碳酸二三級丁酯 (6.42 g, 6.83 mL, 29.41 mmol) 在二氯甲烷 (36 mL) 及 4-二甲基胺基吡啶 (179.64 mg, 1.47 mmol) 中的溶液。添加之後，移除冷卻浴，並且將混合物在室溫下攪拌 5 小時，然後倒入水中，並用二氯甲烷萃取三次。將有機層用鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由矽膠急速層析法，使用梯度乙酸乙酯/庚烷 0%-50% 純化殘餘物，得到淺黃色油狀物形式的標題化合物 (4.68 g，79 % 產率)。MS (ESI) m/z= 204.0 [M+H-2 BOC]+
步驟
2
：
(E)-3-[2-[
雙
(
三級丁氧基羰基
)
胺基
]-4-
甲氧基
-
嘧啶
-5-
基
]
丙
-2-
烯酸乙酯
在圓底燒瓶中依次添加 N-(5-溴-4-甲氧基-嘧啶-2-基)-N-三級丁氧基羰基-胺基甲酸三級丁酯 (4.68 g, 11.58 mmol)、(e)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)丙烯酸乙酯 (3.4 g, 3.37 mL, 15.05 mmol)、超乾 1,4-二口咢烷 (30 mL)、水 (5 mL) 及 1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-二氯化鈀(II) (847.07 mg, 1.16 mmol) (每次添加後進行 3 次真空-氬循環)。將反應混合物加熱至 110℃。在 110℃ 下攪拌 1 小時後，添加碳酸銫 (11.32 g, 34.73 mmol)。將反應混合物在 110℃ 下攪拌 20 小時，然後倒入水中並用乙酸乙酯萃取三次。將有機層用硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由矽膠急速層析法，使用梯度乙酸乙酯/庚烷 0%-30% 純化殘餘物，得到淺黃色油狀物形式的標題化合物 (2.72 g，55 % 產率)。MS (ESI) m/z= 424.2 [M+H]+
步驟
3
：
3-[2-[
雙
(
三級丁氧基羰基
)
胺基
]-4-
甲氧基
-
嘧啶
-5-
基
]
丙酸乙酯
將 (E)-3-[2-[雙(三級丁氧基羰基)胺基]-4-甲氧基-嘧啶-5-基]丙-2-烯酸乙酯 (2.72 g, 6.42 mmol) 在乙酸乙酯 (24.8 mL) 中的溶液用氬氣吹掃 5 分鐘。添加活性炭載鈀 (683.56 mg，0.642 mmol)。將反應混合物用氫氣吹掃並在 1 atm.的氫氣下在室溫下攪拌 2 小時。將反應混合物藉由矽藻土墊過濾並在真空中濃縮，得到淺灰色油狀物形式的標題化合物 (2.54 g，90% 產率)。MS (ESI): m/z= 426.2 [M+H]+
步驟
4
：
N-
三級丁氧基羰基
-N-[5-(3-
羥基丙基
)-4-
甲氧基
-
嘧啶
-2-
基
]
胺基甲酸三級丁酯
在氬氣下將 3-[2-[雙(三級丁氧基羰基)胺基]-4-甲氧基-嘧啶-5-基]丙酸乙酯 (2.54 g, 5.79 mmol) 溶解在超乾四氫呋喃 (25.62 mL) 中。將溶液冷卻至 0℃ 並滴加 1 M DIBAL-H 在四氫呋喃中的溶液 (11.58 mL, 11.58 mmol)。添加後，使反應混合物升溫至室溫，攪拌 2 小時並藉由在 0℃ 下緩慢添加飽和酒石酸鈉溶液小心地淬滅。然後將混合物倒入水中並用二氯甲烷萃取三次。將有機層用鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮。向殘餘物中添加二氯甲烷，濾出不溶物，並且藉由矽膠急速層析法，使用梯度乙酸乙酯/庚烷 0%-60% 純化濾液，得到無色油狀物形式的標題化合物 (1.02 g，44% 產率)。MS (ESI) m/z= 384.2 [M+H]+
步驟
5
：
N-
三級丁氧基羰基
-N-[4-
甲氧基
-5-(3-
側氧丙基
)
嘧啶
-2-
基
]
胺基甲酸三級丁酯
將 N-三級丁氧基羰基-N-[5-(3-羥基丙基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]胺基甲酸三級丁酯 (483 mg, 1.26 mmol) 溶解在超乾二氯甲烷 (3.91 mL) 中。將混合物藉由在氬氣氛下在超聲波浴中進行超聲處理而除氣。將 1,1,1-三(乙醯氧基)-1,1-二氫-1,2-苯并二氧雜環戊烯-3-(1H)-酮 (641.12 mg, 1.51 mmol) 分兩部分添加。將混合物在室溫下攪拌 1 小時，然後倒入飽和 NaHCO3 中，並用乙酸乙酯萃取。將有機層用硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由矽膠急速層析法，使用梯度乙酸乙酯/庚烷 0%-60% 純化殘餘物，得到無色油狀物形式的標題化合物 (419.3 mg，86 % 產率)。MS (ESI) m/z= 382.2 [M+H]+
步驟
6
：
N-
三級丁氧基羰基
-N-[5-(3,3-
二氟丙基
)-4-
甲氧基
-
嘧啶
-2-
基
]
胺基甲酸三級丁酯
在氬氣氛下，在 0℃ 下向 N-三級丁氧基羰基-N-[4-甲氧基-5-(3-侧氧丙基)嘧啶-2-基]胺基甲酸三級丁酯 (419.3 mg, 1.08 mmol) 在二氯甲烷 (4.73 mL) 中的溶液中滴加 Deoxo-fluor ®, 2.7M (50 wt.%) 在甲苯中的溶液 (399.01 uL, 1.08 mmol)。將反應混合物在 0℃ 下攪拌 2 小時，然後倒入飽和 NaHCO3 中，並用乙酸乙酯萃取。將有機層用硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮，得到黃色液體形式的標題化合物 (434.2 mg，97% 產率)。MS (ESI) m/z= 404.3 [M+H]+
步驟
7
：
5-(3,3-
二氟丙基
)-4-
甲氧基
-
嘧啶
-2-
胺
將 N-三級丁氧基羰基-N-[5-(3,3-二氟丙基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]胺基甲酸三級丁酯 (434.2 mg, 1.04 mmol) 及 4 M HCl 溶液在 1,4-二口咢烷 (3.92 mL, 15.66 mmol) 中的混合物在室溫下攪拌 15 小時，然後倒入飽和 NaHCO3 中，並用乙酸乙酯萃取。將有機層用硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由矽膠急速層析法，使用梯度乙酸乙酯/庚烷 0%-80% 純化殘餘物，得到淺黃色固體形式的標題化合物 (170.9 mg，79% 產率)。MS (ESI) m/z= 203.9 [M+H]+
中間體 B43 ：5-(2,3-二氟丙基)-4-甲氧基-嘧啶-2-胺
步驟
1
：
5-
烯丙基
-4-
甲氧基
-N,N-
雙
[(4-
甲氧基苯基
)
甲基
]
嘧啶
-2-
胺
向 (5-溴-4-甲氧基-嘧啶-2-基)-雙(對茴香基)胺 (1000.0 mg，2.25 mmol，中間體 B3，步驟 1) 在 1,4-二口咢烷 (20 mL) 及水 (4 mL) 中的溶液中，添加烯丙基硼酸頻哪醇酯 (567.29 mg, 3.38 mmol)、碳酸銫 (1466.6 mg, 4.5 mmol) 及 1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-二氯化鈀 (II) 二氯甲烷錯合物 (82.34 mg, 0.110 mmol)。將混合物抽真空並用氮氣回填 (三次)，然後在 100℃ 下攪拌 12 小時。將反應混合物用乙酸乙酯萃取三次。將有機層用鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由矽膠急速層析法，使用梯度乙酸乙酯/石油醚 0%-10% 純化殘餘物，得到無色油狀物形式的標題化合物 (700 mg，77% 產率)。MS (ESI) m/z= 406.1 [M+H]+
步驟
2
：
3-[2-[
雙
[(4-
甲氧基苯基
)
甲基
]
胺基
]-4-
甲氧基
-
嘧啶
-5-
基
]
丙烷
-1,2-
二醇
在室溫下，向 5-烯丙基-4-甲氧基-N,N-雙[(4-甲氧基苯基)甲基]嘧啶-2-胺 (630.0 mg, 1.55 mmol) 及 N-甲基「口末」啉-N-氧化物 (364.03 mg, 3.11 mmol) 在丙酮 (84 mL) 及水 (21 mL) 中的溶液中，添加四氧化鋨 (40.0 mg, 0.160 mmol)。將反應混合物於室溫攪拌 12 小時。添加亞硫酸鈉溶液 (50 mL) 並且在室溫下繼續攪拌 1 小時。將反應混合物用乙酸乙酯稀釋並依次用水及鹽水洗滌。將有機層用硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由矽膠急速層析法，使用梯度乙酸乙酯/石油醚 0%-100% 純化殘餘物，得到無色油狀物形式的標題化合物 (500 mg，73% 產率)。MS (ESI) m/z= 440.2 [M+H]+
步驟
3
：
5-(2,3-
二氟丙基
)-4-
甲氧基
-N,N-
雙
[(4-
甲氧基苯基
)
甲基
]
嘧啶
-2-
胺
在 0℃ 下向 3-[2-[雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基]-4-甲氧基-嘧啶-5-基]丙烷-1,2-二醇 (300.0 mg, 0.680 mmol) 在二氯甲烷 (6 mL) 中的溶液中，添加二乙基胺基三氟化硫 (0.45 mL, 3.41 mmol)。使反應混合物升溫至室溫，攪拌 4 小時，然後緩慢添加至冰/水中。用飽和 NaHCO3 將 pH 調節至 7。將混合物用乙酸乙酯萃取兩次。將有機層用鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由製備型 TLC (洗脫液：乙酸乙酯/石油醚 1/5) 純化殘餘物，得到白色固體形式的標題化合物 (60 mg，20% 產率)。MS (ESI) m/z= 444.1 [M+H]+
步驟
4
：
5-(2,3-
二氟丙基
)-4-
甲氧基
-
嘧啶
-2-
胺
將 5-(2,3-二氟丙基)-4-甲氧基-N,N-雙[(4-甲氧基苯基)甲基]嘧啶-2-胺 (60.0 mg, 0.140 mmol) 在三氟乙酸 (2.0 mL, 26.93 mmol) 中的溶液在 60℃ 下攪拌 2 小時，然後倒入飽和 NaHCO3 中，並用乙酸乙酯萃取兩次。將有機層用硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由製備型 TLC (洗脫液：乙酸乙酯/石油醚 1/2) 純化殘餘物，得到無色膠形式的標題化合物 (20 mg，73% 產率)。MS (ESI) m/z= 203.9 [M+H]+
中間體 B44 ：4-甲氧基-5-(2,2,2-三氟乙基)嘧啶-2-胺
步驟
1
：
2-(2,2,2-
三氟乙基
)
丙二酸二甲酯
在 0℃ 下在 5 分鐘內，向氫化鈉 (296.72 mg，7.42 mmol) 在氬氣下超乾四氫呋喃 (20 mL) 中的懸浮液中滴加丙二酸二甲酯 (1 g，869.57 uL，7.42 mmol)。20 分鐘後，在室溫下添加三氟甲磺酸2,2,2-三氟乙酯 (1.72 g, 1.07 mL, 7.42 mmol)。將所得淺黃色溶液加熱至 50℃ 並攪拌 6 小時。再次添加三氟甲磺酸2,2,2-三氟乙酯 (1.72 g，1.07 mL，7.42 mmol) 並在 50℃ 下繼續攪拌 1 小時。使反應混合物冷卻至室溫，倒入水中並用乙酸乙酯萃取兩次。將有機層用硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮，得到橙色固體形式的標題化合物 (1.19 g，60% 產率)，其不經進一步純化直接用於下一步。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ = 3.88 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 3.71 (s, 6H), 2.87 (dq, J = 7.2, 11.0 Hz, 2H)
步驟
2
：
2-
胺基
-5-(2,2,2-
三氟乙基
)
嘧啶
-4,6-
二醇
向 2-(2,2,2-三氟乙基)丙二酸二甲酯 (1.19 g, 4.45 mmol) 在乙醇 (11 mL) 中的橙色溶液中添加鹽酸胍 (424.7 mg, 4.45 mmol)。將懸浮液在 75℃ 下攪拌 5 小時，然後用水 (5 mL) 及乙酸 (902.34 mg, 860.19 uL, 15.03 mmol) 稀釋。將混合物在 80℃ 下加熱 10 分鐘，冷卻至室溫，在真空中濃縮並自乙醇中重結晶，得到棕色固體形式的標題化合物 (240 mg，25% 產率)。MS (ESI) m/z= 208.1 [M-H]-
步驟
3
：
4,6-
二氯
-5-(2,2,2-
三氟乙基
)
嘧啶
-2-
胺
將 2-胺基-5-(2,2,2-三氟乙基)嘧啶-4,6-二醇 (240 mg, 1.09 mmol) 懸浮在氧氯化磷 (2.01 g, 1.22 mL, 13.08 mmol) 中並在 100℃ 下加熱 16 小時。將反應混合物冷卻至室溫，倒入冰/水中並用乙酸乙酯萃取。將有機層用硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由矽膠急速層析法，使用梯度乙酸乙酯/庚烷 0%-17% 純化殘餘物，得到淺棕色固體形式的標題化合物 (108 mg，38% 產率)。MS (ESI) m/z= 246.1 [M+H]+
步驟
4
：
4-
氯
-6-
甲氧基
-5-(2,2,2-
三氟乙基
)
嘧啶
-2-
胺
將 4,6-二氯-5-（2,2,2-三氟乙基）嘧啶-2-胺 (108 mg, 0.439 mmol) 及甲醇鈉 (23.71 mg, 0.439 mmol) 在甲醇 (2 mL) 中的溶液加熱至 45℃ 並攪拌 23 小時。將反應混合物倒入水中，並用乙酸乙酯萃取。將有機層用硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由矽膠急速層析法，使用梯度乙酸乙酯/庚烷 0%-20% 純化殘餘物，得到無色固體形式的標題化合物 (83 mg，74 % 產率)。MS (ESI) m/z= 242.1 [M+H]+
步驟
5
：
4-
甲氧基
-5-(2,2,2-
三氟乙基
)
嘧啶
-2-
胺
4-氯-6-甲氧基-5-(2,2,2-三氟乙基)嘧啶-2-胺 (83 mg, 0.326 mmol) 及活性炭載鈀 (70 mg) 在乙酸乙酯 (3 mL) 中的懸浮液在氫氣下攪拌並在 1 atm. 的氫氣下在室溫下攪拌 9 小時。將反應 混合物藉由矽藻土墊過濾並在真空中濃縮。藉由矽膠急速層析法，使用梯度乙酸乙酯/庚烷 0%-80% 純化殘餘物，得到無色固體形式的標題化合物 (35 mg，49% 產率)。MS (ESI): m/z= 208.2 [M+H]+
中間體 B45 ：4-甲氧基-5-(3,3,3-三氟丙基)嘧啶-2-胺
步驟
1
：
4-
甲氧基
-N,N-
雙
[(4-
甲氧基苯基
)
甲基
]-5-(3,3,3-
三氟丙基
)
嘧啶
-2-
胺
向 (5-溴-4-甲氧基-嘧啶-2-基)-雙(對茴香基)胺 (200.0 mg，0.450 mmol，中間體 B3，步驟 1) 在 1,4-二口咢烷 (10 mL) 及水 (2 mL) 中的溶液中，添加 3,3,3-三氟丙烷-1-三氟硼酸鉀 (459.04 mg, 2.25 mmol)、碳酸銫 (1466.6 mg, 4.5 mmol) 及 1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-二氯化鈀 (II) 二氯甲烷錯合物 (16.47 mg, 0.020 mmol)。將混合物在 100℃ 下攪拌 12 小時，然後倒入水中並用乙酸乙酯萃取兩次。將有機層依次用水及鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由矽膠急速層析法，使用梯度乙酸乙酯/石油醚 0%-20% 純化殘餘物，得到無色油狀物形式的標題化合物 (150 mg，46% 產率)。MS (ESI) m/z= 462.1 [M+H]+
步驟
2
：
4-
甲氧基
-5-(3,3,3-
三氟丙基
)
嘧啶
-2-
胺
將 4-甲氧基-N,N-雙[(4-甲氧基苯基)甲基]-5-(3,3,3-三氟丙基)嘧啶-2-胺 (130.0 mg, 0.280 mmol) 在三氟乙酸 (3.0 mL, 40.39 mmol) 中的溶液在 60℃ 下攪拌 2 小時，然後倒入飽和 NaHCO3 中，並用乙酸乙酯萃取兩次。將有機層依次用水及鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由製備型 TLC (洗脫液：乙酸乙酯/石油醚 1/1) 純化殘餘物，得到白色固體形式的標題化合物 (20 mg，32% 產率)。MS (ESI) m/z= 222.4 [M+H]+
中間體 B46 ：5-(1,1-二氟乙基)-4-甲氧基-嘧啶-2-胺
步驟
1
：
1-(2-
氯
-4-
甲氧基
-
嘧啶
-5-
基
)
乙酮
在氮氣氣氛下，向三丁基(1-乙氧基乙烯基)錫 (4.85 g, 13.43 mmol) 及 5-溴-2-氯-4-甲氧基-嘧啶 (3.0 g, 13.43 mmol, CAS: 57054-92-9) 在 N,N-二甲基甲醯胺 (50 mL) 中的溶液中，添加雙(三苯基膦)二氯化鈀 (II) (0.94 g, 1.34 mmol)。將混合物在 120℃ 下攪拌 3 小時，然後倒入水中並用乙酸乙酯萃取三次。將有機層在真空中濃縮。將乙酸乙酯 (100 mL) 及 2M HCl 溶液 (200 mL ) 添加至殘餘物中。將混合物在室溫下攪拌 20 分鐘並用乙酸乙酯萃取三次。將有機層用硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由矽膠急速層析法，使用梯度乙酸乙酯/石油醚 0%-10% 純化殘餘物，得到白色固體形式的標題化合物 (1.32 g，53% 產率)。MS (ESI) m/z= 186.7 [M+H]+
步驟
2
：
2-
氯
-5-(1,1-
二氟乙基
)-4-
甲氧基
-
嘧啶
在 -78℃ 在氮氣氣氛下，向 1-(2-氯-4-甲氧基-嘧啶-5-基)乙酮 (1.32 g, 7.07 mmol) 在二氯甲烷 (20 mL) 中的溶液中，添加二乙基胺基三氟化硫 (5.7 g, 35.37 mmol)。將反應混合物在 20℃ 在氮氣下攪拌 12 小時。在 -78℃ 在氮氣下添加二乙基胺基三氟化硫 (5.7 g，35.37 mmol) 四次，並且將反應混合物在 20℃ 在氮氣下攪拌 12 小時。然後將反應物倒入飽和 NaHCO3 中，並用二氯甲烷萃取兩次。將有機層用鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由矽膠急速層析法，使用梯度乙酸乙酯/石油醚 0%-13% 純化殘餘物，得到黃色油狀物形式的標題化合物 (1 g，68 % 產率)。MS (ESI) m/z= 209.0 [M+H]+
步驟
3
：
5-(1,1-
二氟乙基
)-4-
甲氧基
-
嘧啶
-2-
胺
將 2-氯-5-(1,1-二氟乙基)-4-甲氧基-嘧啶 (300.0 mg, 1.44 mmol) 及 NH3 在四氫呋喃中的溶液 (5.0 mL, 25 mmol) 的混合物在 60℃ 下攪拌 16 小時並在真空中濃縮。藉由矽膠急速層析法，使用梯度乙酸乙酯/石油醚 0%-43% 純化殘餘物，得到白色固體形式的標題化合物 (100 mg，26 % 產率)。MS (ESI) m/z= 190.0 [M+H]+
中間體 B47 ：4-甲氧基-5-(2,2,3,3-四氟丙基)嘧啶-2-胺
步驟
1
：
1-[2-[
雙
[(2,4-
二甲氧基苯基
)
甲基
]
胺基
]-4-
甲氧基
-
嘧啶
-5-
基
]-2,2,3,3-
四氟
-
丙
-1-
醇
在 -78℃ 下向 5-溴-N,N-雙[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-4-甲氧基-嘧啶-2-胺 (1.8 g，3.57 mmol，中間體 B39，步驟 1) 在四氫呋喃 (12 mL) 中的溶液中，添加 1.6 M 正丁基鋰在己烷中的溶液 (2.9 mL, 4.64 mmol)。1 小時後，滴加 2,2,3,3-四氟丙酸乙酯 (1.86 g，10.71 mmol)，並且將反應混合物在 -78℃ 下再攪拌 1 小時，然後升溫至 0℃。20 分鐘後，添加甲醇 (2.4 mL)，然後添加硼氫化鈉 (135.01 mg，3.57 mmol)。將反應混合物用飽和氯化銨溶液淬滅並用乙酸乙酯萃取。將有機層用硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由矽膠急速層析法，使用梯度乙酸乙酯/庚烷 0%-15% 純化殘餘物，得到無色固體形式的標題化合物 (1.25 g，54 % 產率)。MS (ESI) m/z= 556.4 [M+H]+
步驟
2
：
N,N-
雙
[(2,4-
二甲氧基苯基
)
甲基
]-4-
甲氧基
-5-(2,2,3,3-
四氟丙基
)
嘧啶
-2-
胺
將 1-[2-[雙[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]胺基]-4-甲氧基-嘧啶-5-基]-2,2,3,3-四氟-丙-1-醇 (745 mg, 1.14 mmol) 及 1,1'-硫基羰基二咪唑 (304.72 mg, 1.71 mmol) 在四氫呋喃 (12.42 mL) 中混合並且在 70℃ 下攪拌 5 小時。將反應混合物冷卻至室溫，用乙酸乙酯稀釋並用鹽水洗滌。將有機層用硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮。將殘餘物溶解在甲苯 (8 mL) 及 2,2'-偶氮雙(2-甲基丙腈) (37.44 mg, 0.228 mmol) 中，然後添加三正丁基氫化錫 (1.66 g, 1.52 mL, 5.7 mmol)。將反應混合物在 85℃ 下攪拌 2 小時，冷卻至室溫，置於矽膠上，在真空中濃縮並藉由急速層析法使用梯度乙酸乙酯/庚烷 0%-22% 純化，得到無色黏性油狀物形式的標題化合物 (99 mg，16% 產率)。MS (ESI) m/z= 540.4 [M+H]+
步驟
3
：
4-
甲氧基
-5-(2,2,3,3-
四氟丙基
)
嘧啶
-2-
胺
將 N,N-雙[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-4-甲氧基-5-(2,2,3,3-四氟丙基)嘧啶-2-胺 (99 mg, 0.184 mmol) 溶解在三氟乙酸 (2.96 g, 2 mL, 141.48 mmol) 中。將反應混合物在室溫下攪拌 18 小時，並在真空中濃縮。將殘餘物倒入飽和 NaHCO3 中，並用乙酸乙酯萃取。將有機層用硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由矽膠急速層析法，使用梯度乙酸乙酯/庚烷 0%-10% 純化殘餘物，得到無色固體形式的標題化合物 (31 mg，67 % 產率)。MS (ESI) m/z= 240.2 [M+H]+
中間體 B48 ：3-(2-胺基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)丙腈
步驟
1
：
3-[2-[
雙
[(4-
甲氧基苯基
)
甲基
]
胺基
]-4-
甲氧基
-
嘧啶
-5-
基
]
丙腈
在氮氣下，向 (5-溴-4-甲氧基-嘧啶-2-基)-雙(對茴香基)胺 (4000.0 mg，9 mmol，中間體 B3，步驟 1) 在甲氧基環戊烷 (20 mL) 中的溶液中添加 3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)丙腈 (1955.78 mg, 10.8 mmol)、碳酸銫 (8799.6 mg, 27.01 mmol) 及 cataCXium
®A Pd G3 (655.63 mg, 0.9 mmol, CAS: 1651823-59-4)。將混合物用氮氣吹掃三次，在 90℃ 下攪拌 12 小時，然後倒入水中並用乙酸乙酯萃取三次。將有機層用硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由矽膠急速層析法，使用梯度乙酸乙酯/石油醚 0%-30% 純化殘餘物，得到黃色油狀物形式的標題化合物 (3100 mg，82% 產率)。MS (ESI) m/z= 418.9 [M+H]+
步驟
2
：
3-(2-
胺基
-4-
甲氧基
-
嘧啶
-5-
基
)
丙腈
將 3-[2-[雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基]-4-甲氧基-嘧啶-5-基]丙腈 (2000.0 mg, 4.78 mmol) 在三氟乙酸 (21 mL) 中的混合物在室溫下攪拌 48 小時並在真空中濃縮。將反應混合物用飽和 NaHCO3 淬滅，並用乙酸乙酯萃取三次。將有機層用硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由矽膠急速層析法，使用梯度乙酸乙酯/石油醚 0%-100% 純化殘餘物，得到黃色固體形式的標題化合物 (674 mg，78 % 產率)。MS (ESI) m/z= 179.0 [M+H]+
中間體 B49 ：4-甲氧基-5-(2-甲氧基乙基)嘧啶-2-胺
步驟
1
：
2-[2-[
雙
[(4-
甲氧基苯基
)
甲基
]
胺基
]-4-
甲氧基
-
嘧啶
-5-
基
]
乙醇
將 2-[2-[雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基]-4-甲氧基-嘧啶-5-基]乙醛 (1.07 g，2.22 mmol，中間體 B40，步驟 2) 在氬氣下溶解在超乾四氫呋喃 (12 mL) 中，並冷卻至 -70℃。滴加 1 M DIBAL-H 在四氫呋喃中的溶液 (2.67 mL，2.67 mmol)。添加後，使反應混合物升溫至 0℃，攪拌 1 小時並藉由添加飽和酒石酸鈉水溶液淬滅。然後將混合物倒入水中並用二氯甲烷萃取。將有機層用鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由矽膠急速層析法，使用梯度乙酸乙酯/庚烷 0%-80% 純化殘餘物，得到淺黃色油狀物形式的標題化合物 (342 mg，34 % 產率)。MS (ESI) m/z= 410.3 [M+H]+
步驟
2
：
4-
甲氧基
-5-(2-
甲氧基乙基
)-N,N-
雙
[(4-
甲氧基苯基
)
甲基
]
嘧啶
-2-
胺
在 0℃ 下將 2-[2-[雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基]-4-甲氧基-嘧啶-5-基]乙醇 (342 mg, 0.835 mmol) 在超乾 N,N-二甲基甲醯胺 (3 mL) 中的溶液滴加至氫化鈉 (36.75 mg, 0.919 mmol) 在超乾 N,N-二甲基甲醯胺 (1 mL) 中的懸浮液中。將反應混合物在 0℃ 下攪拌 30 分鐘。然後添加碘甲烷 (130.4 mg, 57.19 uL, 0.919 mmol)，並且將反應混合物在室溫下攪拌 3 小時，倒入水中並用乙酸乙酯萃取兩次。將有機層用硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由矽膠急速層析法，使用梯度乙酸乙酯/庚烷 0%-80% 純化殘餘物，得到無色油狀物形式的標題化合物 (225 mg，61 % 產率)。MS (ESI) m/z= 424.3 [M+H]+
步驟
3
：
4-
甲氧基
-5-(2-
甲氧基乙基
)
嘧啶
-2-
胺
向 4-甲氧基-5-(2-甲氧基乙基)-N,N-雙[(4-甲氧基苯基)甲基]嘧啶-2-胺 (225 mg, 0.510 mmol) 在超乾二氯甲烷 (5 mL) 中的攪拌溶液中，添加三氟乙酸 (3.49 g, 2.36 mL, 30.6 mmol)。將反應混合物在 50℃ 下攪拌 40 小時，並在真空中濃縮。將殘餘物倒入飽和 NaHCO3 中，並用乙酸乙酯萃取兩次。將有機層用硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由矽膠急速層析法，使用梯度乙酸乙酯/庚烷 0%-100% 純化殘餘物，得到白色固體形式的標題化合物 (48 mg，51 % 產率)。MS (ESI) m/z= 184.1 [M+H]+
中間體 B50 ：5-(二氟甲氧基甲基)-4-甲氧基-嘧啶-2-胺
步驟
1
：
[2-[
雙
[(2,4-
二甲氧基苯基
)
甲基
]
胺基
]-4-
甲氧基
-
嘧啶
-5-
基
]
甲醇
在 -78℃ 下向 5-溴-N,N-雙[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-4-甲氧基-嘧啶-2-胺 (2.1 g，4.16 mmol，中間體 B39，步驟 1) 在四氫呋喃 (14 mL) 中的溶液中，添加 1.6 M 正丁基鋰在己烷中的溶液 (3.38 mL, 5.41 mmol)。1.5 小時後，添加 N,N-二甲基甲醯胺 (1.52 g, 1.61 mL, 20.82 mmol)，並且將反應混合物在 -78℃ 下再攪拌 1 小時，然後升溫至 0℃。15 分鐘後，添加甲醇 (2.8 mL)，然後添加硼氫化鈉 (157.51 mg，4.16 mmol)。將反應混合物在 0℃ 下攪拌 15 分鐘，用飽和氯化銨溶液淬滅，並用乙酸乙酯萃取。將有機層用硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由矽膠急速層析法，使用梯度乙酸乙酯/庚烷 0%-45% 純化殘餘物，得到無色非晶標題化合物 (1.44 g，72% 產率)。MS (ESI) m/z= 456.4 [M+H]+
步驟
2
：
5-(
二氟甲氧基甲基
)-N,N-
雙
[(2,4-
二甲氧基苯基
)
甲基
]-4-
甲氧基
-
嘧啶
-2-
胺
在 0℃ 下向 [2-[雙[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]胺基]-4-甲氧基-嘧啶-5-基]甲醇 (825 mg, 1.72 mmol) 在二氯甲烷 (7 mL) 及水 (7 mL) 中的無色溶液中，滴加乙酸鉀 (1.01 g, 10.32 mmol) 及 (溴二氟甲基)三甲基矽烷 (698.92 mg, 533.53 uL, 3.44 mmol)。添加 (溴二氟甲基)三甲基矽烷 (698.92 mg, 533.53 uL, 3.44 mmol) 3 次。然後將反應混合物用飽和 NaHCO3 淬滅，並用乙酸乙酯萃取三次。將有機層用硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由矽膠急速層析法，使用梯度乙酸乙酯/庚烷 0%-25% 純化殘餘物，得到無色黏性油狀物形式的標題化合物 (107.7 mg，12% 產率)。MS (ESI) m/z= 506.3 [M+H]+
步驟
3
：
5-(
二氟甲氧基甲基
)-4-
甲氧基
-
嘧啶
-2-
胺
向 5-(二氟甲氧基甲基)-N,N-雙[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-4-甲氧基-嘧啶-2-胺 (107.7 mg, 0.209 mmol) 在超乾二氯甲烷 (2 mL) 中的無色溶液中添加三氟乙酸 (2.96 g, 2 mL, 25.96 mmol)。將粉色溶液在 50℃ 下攪拌 50 分鐘，並在真空中濃縮。將殘餘物倒入飽和 NaHCO3 中，並用乙酸乙酯萃取兩次。將有機層用鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由矽膠急速層析法，使用梯度乙酸乙酯/庚烷 0%-37% 純化殘餘物，得到白色固體形式的標題化合物 (29 mg，64 % 產率)。MS (ESI) m/z= 206.1 [M+H]+
中間體 B51 ：4-甲氧基-5-(氧環丁烷-3-基)嘧啶-2-胺
將 [4,4'-雙(1,1-二甲基乙基)-2,2'-聯吡啶-n1,n1']雙[3,5-二氟-2-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基-n]苯基-c]銥(III)六氟磷酸酯 (8.25 mg, 0.007 mmol, CAS: 870987-63-6) 添加至反應瓶中，然後添加碳酸鈉 (154.4 mg, 1.47 mmol)、(5-溴-4-甲氧基-嘧啶-2-基)胺 (150 mg, 0.735 mmol, CAS: 36082-45-8)、3-溴氧環丁烷 (201.42 mg, 122. uL, 1.47 mmol) 及三(三甲基矽烷基)矽烷 (244.98 mg, 303.95 uL, 0.985 mmol)。添加超乾乙二醇二甲醚 (11.86 mL)，並藉由將氬氣鼓泡通過混合物 2 分鐘使反應混合物除氣。最後添加氯化鎳 (II) 乙二醇二甲醚錯合物 (807.72 ug, 0.004 mmol, 0.005 eq) 及 4,4'-雙(三級丁基)-2,2'-聯吡啶 (986.66 ug, 0.004 mmol, 0.005 eq) 並且將反應物再次除氣 5 分鐘。將小瓶置於光反應器中並用 450 nm 照射 14 小時 (在 900 rpm 下攪拌，LED 100% 功率)。將反應混合物過濾並在真空中濃縮。藉由矽膠急速層析法，使用梯度乙酸乙酯/庚烷 0%-100% 然後使用甲醇/乙酸乙酯 0%-10% 純化殘餘物，得到淺黃色固體形式的標題化合物 (28.8 mg，21% 產率)。MS (ESI) m/z= 182.1 [M+H]+
中間體 B52 ：4-甲氧基-5-[2-(氧環丁烷-3-基)乙炔基]嘧啶-2-胺
在氮氣氛下向 5-碘-4-甲氧基-嘧啶-2-胺 (300.0 mg, 1.2 mmol, CAS: 89322-66-7) 及 3-乙炔基氧環丁烷 (117.74 mg, 1.43 mmol) 在N,N-二甲基甲醯胺 (3 mL) 中的溶液中添加雙(三苯基膦)二氯化鈀 (II) (83.88 mg, 0.120 mmol)、碘化銅 (I) (68.05 mg, 0.360 mmol) 及三乙胺 (362.79 mg, 3.59 mmol)。將混合物在 30℃ 下攪拌 12 小時，倒入水中並用乙酸乙酯萃取三次。將有機層用硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由矽膠急速層析法，使用梯度乙酸乙酯/石油醚 0%-50% 純化殘餘物，得到黃色固體形式的標題化合物 (150 mg，61 % 產率)。MS (ESI) m/z= 206.0 [M+H]+
中間體 B53 ：4-甲氧基-5-[2-(氧環丁烷-3-基)乙基]嘧啶-2-胺
向 4-甲氧基-5-[2-(氧環丁烷-3-基)乙炔基]嘧啶-2-胺 (60 mg, 0.290 mmol, 中間體 B52) 在甲醇 (4 mL) 中的溶液中添加活性炭載鈀 (6 mg, 0.056 mmol)。將反應混合物用氫氣吹掃並在 1 atm.的氫氣下在室溫下攪拌 12 小時。將反應混合物藉由矽藻土墊過濾並在真空中濃縮，得到淺黃色固體形式的標題化合物 (30 mg，34% 產率)。MS (ESI): m/z= 210.1 [M+H]+
中間體 B54 ：5-(氟甲氧基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-胺
步驟
1
：
5-
溴
-4,6-
二甲氧基
-
嘧啶
-2-
胺
在室溫下向 (4,6-二甲氧基嘧啶-2-基) 胺 (7 g, 44.22 mmol, CAS: 36315-01-2) 在乙腈 (100 mL) 中的攪拌溶液中滴加 N-溴琥珀醯亞胺 (10.33 g，57.48 mmol) 在乙腈 (100 mL) 中的溶液。將反應混合物在室溫下攪拌 30 分鐘。將所得白色懸浮液用乙酸乙酯稀釋並用水洗滌。將有機層用硫酸鈉乾燥，過濾，用庚烷稀釋，並在真空中濃縮。將沉澱物濾出並用庚烷洗滌，得到白色固體形式的標題化合物 (9.26 g，87% 產率)。MS (ESI) m/z= 234.1 [M+H]+
步驟
2
：
5-
溴
-4,6-
二甲氧基
-N,N-
雙
[(4-
甲氧基苯基
)
甲基
]
嘧啶
-2-
胺
將 5-溴-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-胺 (517 mg, 2.21 mmol) 在 N,N-二甲基乙醯胺 (9 mL) 中的溶液冷卻至 0℃。分批 (3 x 88 mg) 添加氫化鈉 (265.05 mg，6.63 mmol)。在 0℃ 下繼續攪拌 30 分鐘。滴加 4-甲氧基芐基氯 (706. mg, 608.62 uL, 4.42 mmol)。使反應混合物升溫至室溫，攪拌 1 小時，小心地用飽和氯化銨溶液淬滅，倒入水中並用乙酸乙酯萃取兩次。將有機層用硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由矽膠急速層析法，使用梯度乙酸乙酯/庚烷 0%-20% 純化殘餘物，得到白色固體形式的標題化合物 (1.11 g，100 % 產率)。MS (ESI) m/z= 476.2 [M+H]+
步驟
3
：
2-[
雙
[(4-
甲氧基苯基
)
甲基
]
胺基
]-4,6-
二甲氧基
-
嘧啶
-5-
醇
在 -78℃ 下向 5-溴-4,6-二甲氧基-N,N-雙[(4-甲氧基苯基)甲基]嘧啶-2-胺 (500 mg, 1 mmol) 在四氫呋喃 (3.5 mL) 中的無色溶液中滴加 1.6 M 正丁基鋰在己烷中的溶液 (699.71 mg, 813.61 uL, 1.3 mmol)。將所得黃色溶液在 -78℃ 下攪拌 30 分鐘。滴加硼酸三甲酯 (156.08 mg, 167.47 uL, 1.5 mmol)，並且在 -78℃ 下繼續攪拌 1.5 小時。使反應混合物升溫至 0℃ 並滴加乙酸 (120.27 mg, 114.62 uL, 2 mmol)，然後添加過氧化氫 35% (145.98 mg, 131.51 uL, 1.5 mmol)。在 0℃ 下繼續攪拌 1.5 小時。將所得粉色懸浮液倒入 0.1 N 硫基硫酸鈉溶液中並用乙酸乙酯萃取兩次。將有機層用鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由矽膠急速層析法，使用梯度乙酸乙酯/庚烷 0%-30% 純化殘餘物，得到淺黃色黏性油狀物形式的標題化合物 (194 mg，47% 產率)。MS (ESI) m/z= 412.3 [M+H]+
步驟
4
：
5-(
氟甲氧基
)-4,6-
二甲氧基
-N,N-
雙
[(4-
甲氧基苯基
)
甲基
]
嘧啶
-2-
胺
向 2-[雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基]-4,6-二甲氧基-嘧啶-5-醇 (300.0 mg, 0.730 mmol) 在 N,N-二甲基甲醯胺 (10 mL) 中的溶液中添加氫化鈉 (26.25 mg, 1.09 mmol)，並且將混合物在 50℃ 下加熱直至氣體逸出停止 (15 分鐘)。將反應混合物冷卻至室溫並且添加 氟(碘)甲烷 (233.22 mg, 1.46 mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌 16 小時，用水稀釋並用乙酸乙酯萃取。將有機層用水洗滌兩次，用鹽水洗滌一次，用硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮，得到棕色油狀物形式的標題化合物 (250 mg，77% 產率)。MS (ESI) m/z= 444.4 [M+H]+
步驟
5
：
5-(
氟甲氧基
)-4,6-
二甲氧基
-
嘧啶
-2-
胺
將 5-(氟甲氧基)-4,6-二甲氧基-N,N-雙[(4-甲氧基苯基)甲基]嘧啶-2-胺 (250.0 mg, 0.560 mmol) 溶解在三氟乙酸 (2.61 mL, 33.82 mmol) 中並在 50℃ 下加熱 15 小時。將混合物在真空中濃縮。將殘餘物倒入碳酸鈉溶液中，並用乙酸乙酯萃取。將有機層用硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮，得到標題化合物 (200 mg，63% 產率)。MS (ESI) m/z= 204.2 [M+H]+
中間體 B55 ：5-(二氟甲氧基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-胺
步驟
1
：
5-(
二氟甲氧基
)-4,6-
二甲氧基
-N,N-
雙
[(4-
甲氧基苯基
)
甲基
]
嘧啶
-2-
胺
在 0℃ 下向 2-[雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基]-4,6-二甲氧基-嘧啶-5-醇 (130 mg，0.316 mmol，中間體 B54，步驟 3) 在乙腈 (5 mL) 中的溶液滴加 5 M 氫氧化鉀溶液 (1.26 mL, 6.32 mmol)，然後在 0℃ 下滴加溴二氟甲基二乙基膦酸酯 (168.72 mg, 112.26 uL, 0.632 mmol) 在乙腈 (1 mL) 中的溶液。將反應混合物在 0℃ 下攪拌 10 分鐘。將所得淺黃色雙相混合物倒入水中並用乙酸乙酯萃取兩次。將有機層用硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由矽膠急速層析法，使用梯度乙酸乙酯/庚烷 0%-30% 純化殘餘物，得到白色固體形式的標題化合物 (57 mg，39 % 產率)。MS (ESI) m/z= 462.3 [M+H]+
步驟
2
：
5-(
二氟甲氧基
)-4,6-
二甲氧基
-
嘧啶
-2-
胺
向 5-(二氟甲氧基)-4,6-二甲氧基-N,N-雙[(4-甲氧基苯基)甲基]嘧啶-2-胺 (56 mg, 0.121 mmol) 在二氯甲烷 (100 uL) 中的攪拌溶液中添加三氟乙酸 (838.62 mg, 563.21 uL, 7.28 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌 40 小時，在 50℃ 下攪拌 6 小時，並在真空中濃縮。將殘餘物倒入飽和 NaHCO3 中，並用乙酸乙酯萃取兩次。將有機層用硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由矽膠急速層析法，使用梯度乙酸乙酯/庚烷 0%-100% 純化殘餘物，得到白色固體形式的標題化合物 (24 mg，89 % 產率)。MS (ESI) m/z= 222.1 [M+H]+
中間體 B56 ：5-(2-氟乙氧基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-胺
步驟
1
：
5-(2-
氟乙氧基
)-4,6-
二甲氧基
-N,N-
雙
[(4-
甲氧基苯基
)
甲基
]
嘧啶
-2-
胺
將 2-[雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基]-4,6-二甲氧基-嘧啶-5-醇 (2 g，4.52 mmol，中間體 B54，步驟 3)、碳酸鉀 (1.89 g, 13.56 mmol) 及 1-溴-2-氟乙烷 (1.76 g, 1.03 mL, 13.56 mmol) 在 N,N-二甲基甲醯胺 (45 mL) 中的懸浮液加熱至 80℃ 並攪拌 2.5 小時。將反應混合物倒入鹽水中，並用乙酸乙酯萃取兩次。將有機層用硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由矽膠急速層析法，使用梯度乙酸乙酯/庚烷 0%-30% 純化殘餘物，得到白色固體形式的標題化合物 (1.79 g，85 % 產率)。MS (ESI) m/z= 458.3 [M+H]+
步驟
2
：
5-(2-
氟乙氧基
)-4,6-
二甲氧基
-
嘧啶
-2-
胺
向 5-(2-氟乙氧基)-4,6-二甲氧基-N,N-雙[(4-甲氧基苯基)甲基]嘧啶-2-胺 (1.79 g, 3.83 mmol) 在二氯甲烷 (4 mL) 中的攪拌溶液中添加三氟乙酸 (26.23 g, 17.62 mL, 230.06 mmol)。將反應混合物在 50℃ 下攪拌 3 小時，在室溫下攪拌 15 小時，並在真空中濃縮。將殘餘物倒入飽和 NaHCO3 中，並用乙酸乙酯萃取兩次。將有機層用硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由矽膠急速層析法，使用梯度乙酸乙酯/庚烷 0%-60% 純化殘餘物，得到灰白色固體形式的標題化合物 (885 mg，100% 產率)。MS (ESI) m/z= 218.1 [M+H]+
中間體 B57 ：5-(2,2-二氟乙氧基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-胺
步驟
1
：
5-(2,2-
二氟乙氧基
)-4,6-
二甲氧基
-N,N-
雙
[(4-
甲氧基苯基
)
甲基
]
嘧啶
-2-
胺
向 2-[雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基]-4,6-二甲氧基-嘧啶-5-醇 (100 mg，0.214 mmol，中間體 B54，步驟 3) 在 N,N-二甲基甲醯胺 (1.75 mL) 中的溶液中添加碳酸鉀 (88.68 g, 0.642 mmol) 及 1,1-二氟-2-碘乙烷 (123.16 mg, 56.5 uL, 0.642 mmol)。將反應混合物在 80℃ 下攪拌 1.5 小時，冷卻至室溫，倒入水中並用乙酸乙酯萃取兩次。將有機層用硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由矽膠急速層析法，使用梯度乙酸乙酯/庚烷 0%-20% 純化殘餘物，得到灰白色固體形式的標題化合物 (92 mg，85% 產率)。MS (ESI) m/z= 476.2 [M+H]+
步驟
1
：
5-(2,2-
二氟乙氧基
)-4,6-
二甲氧基
-
嘧啶
-2-
胺
在 0℃ 下向 5-(2,2-二氟乙氧基)-4,6-二甲氧基-N,N-雙[(4-甲氧基苯基)甲基]嘧啶-2-胺 (92 mg, 0.193 mmol) 在二氯甲烷 (0.340 mL) 中的攪拌溶液中添加三氟乙酸 (1.34 g, 897.97 uL, 11.61 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌 18 小時並在 50℃ 下攪拌 4 小時。將所得紅色溶液在真空中濃縮，倒入飽和 NaHCO3 中，並用乙酸乙酯萃取兩次。將有機層用硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由矽膠急速層析法，使用梯度乙酸乙酯/庚烷 0%-30% 純化殘餘物，得到淺黃色固體形式的標題化合物 (41 mg，87% 產率)。MS (ESI) m/z= 236.2 [M+H]+
中間體 B58 ：4,6-二甲氧基-5-(1,1,2-三氟乙氧基)嘧啶-2-胺
步驟
1
：
2-[2-[
雙
[(4-
甲氧基苯基
)
甲基
]
胺基
]-4,6-
二甲氧基
-
嘧啶
-5-
基
]
氧基
-2,2-
二氟
-
乙酸乙酯
將 2-[雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基]-4,6-二甲氧基-嘧啶-5-醇 (1 g，2.26 mmol，中間體 B54，步驟 3)、碳酸鉀 (946.62 mg, 6.78 mmol) 及溴二氟乙酸乙酯 (1.42 g, 903.79 uL, 6.78 mmol) 在 N,N-二甲基甲醯胺 (20 mL) 中的混合物在 80℃ 下攪拌 20 小時，倒入鹽水中並用乙酸乙酯萃取兩次。將有機層用硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由矽膠急速層析法，使用梯度乙酸乙酯/庚烷 0%-20% 純化殘餘物，得到無色黏性油狀物形式的標題化合物 (449 mg，34% 產率)。MS (ESI) m/z= 534.3 [M+H]+
步驟
2
：
2-[2-[
雙
[(4-
甲氧基苯基
)
甲基
]
胺基
]-4,6-
二甲氧基
-
嘧啶
-5-
基
]
氧基
-2,2-
二氟
-
乙醇
將 2-[2-[雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基]-4,6-二甲氧基-嘧啶-5-基]氧基-2,2-二氟-乙酸乙酯 (447 mg, 0.771 mmol) 在四氫呋喃 (11 mL) 中的溶液冷卻至 0℃。滴加 1 M 氫化鋁鋰在 THF 中的溶液 (1.16 mL, 1.16 mmol)。將反應混合物在 0℃ 下攪拌 30 分鐘，小心地用飽和氯化銨溶液淬滅，倒入水中並用乙酸乙酯萃取兩次。將有機層用硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由矽膠急速層析法，使用梯度乙酸乙酯/庚烷 0%-40% 純化殘餘物，得到無色黏性油狀物形式的標題化合物 (374 mg，99% 產率)。MS (ESI) m/z= 492.4 [M+H]+
步驟
3
：
4,6-
二甲氧基
-N,N-
雙
[(4-
甲氧基苯基
)
甲基
]-5-(1,1,2-
三氟乙氧基
)
嘧啶
-2-
胺
向 2-[2-[雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基]-4,6-二甲氧基-嘧啶-5-基]氧基-2,2-二氟乙醇 (372 mg, 0.757 mmol) 在四氫呋喃 (8 mL) 中的溶液中，添加三乙胺 (919.09 mg, 1.27 mL, 9.08 mmol)、全氟丁磺醯氟 (914.61 mg, 531.75 uL, 3.03 mmol) 及三乙胺三氟化氫 (498.04 mg, 503.57 uL, 3.03 mmol)。將反應混合物在 60℃ 下攪拌 56 小時，冷卻至室溫，倒入飽和 NaHCO3 中，用乙酸乙酯萃取。將有機層用硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由矽膠急速層析法，使用梯度乙酸乙酯/庚烷 0%-20% 純化殘餘物，得到橙色膠形式的標題化合物 (110 mg，28 % 產率)。MS (ESI) m/z= 494.4 [M+H]+
步驟
4
：
4,6-
二甲氧基
-5-(1,1,2-
三氟乙氧基
)
嘧啶
-2-
胺
在室溫下，向 4,6-二甲氧基-N,N-雙[(4-甲氧基苯基)甲基]-5-(1,1,2-三氟乙氧基)嘧啶-2-胺 (109 mg, 0.210 mmol) 在二氯甲烷 (400 uL) 中的攪拌溶液中滴加三氟乙酸 (1.44 g, 963.47 uL, 12.59 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌 15 小時，在 60℃ 下攪拌 4 小時，並在真空中濃縮。將殘餘物倒入飽和 NaHCO3 中，並用乙酸乙酯萃取兩次。將有機層用硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由矽膠急速層析法，使用梯度乙酸乙酯/庚烷 0%-50% 純化殘餘物，得到黃色固體形式的標題化合物 (53 mg，100% 產率)。MS (ESI) m/z= 254.1 [M+H]+
中間體 B59 ：5-烯丙基-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-胺
在氮氣下，向 5-溴-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-胺 (5000 mg，21.4 mmol，中間體 B54，步驟 1)、烯丙基硼酸頻哪醇酯 (4307.8 mg, 25.64 mmol) 及碳酸鉀 (8857.47 mg, 64.09 mmol) 在 1,4-二口咢烷 (125 mL) 及水 (25 mL) 中的溶液中，添加 1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-二氯化鈀(II)二氯甲烷錯合物 (1743.22 mg, 2.14 mmol)。將混合物在 110℃ 下攪拌 12 小時並用乙酸乙酯萃取三次。將有機層用鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由製備型 HPLC 純化殘餘物並將其冷凍乾燥，得到灰白色固體形式的標題化合物 (835 mg，14% 產率)。MS (ESI) m/z= 195.8 [M+H]+
中間體 B60 ：4,6-二甲氧基-5-丙-1-炔基-嘧啶-2-胺
步驟
1
：
5-
碘
-4,6-
二甲氧基
-
嘧啶
-2-
胺
向 2-胺基-4,6-二甲氧基嘧啶 (1.0 g, 6.45 mmol, CAS: 10272-07-8) 在乙腈 (20 mL) 中的溶液中添加 N-碘琥珀醯亞胺 (1.6 g, 7.09 mmol)。將混合物在室溫下攪拌，用 200 mL 水稀釋並用乙酸乙酯萃取。將有機層用硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮，得到標題化合物 (1.4 g，77% 產率)。
步驟
2
：
4,6-
二甲氧基
-5-
丙
-1-
炔基
-
嘧啶
-2-
胺
在氬氣下，向 5-碘-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-胺 (0.5 g, 1.78 mmol)、三乙胺 (0.74 mL, 5.34 mmol)、1-(三甲基矽烷基)-1-丙炔 (0.32 mL, 2.13 mmol)、碘化銅 (I) (67.76 mg, 0.360 mmol) 及肆(三苯基膦)鈀 (0) (205.58 mg, 0.180 mmol) 在 N,N-二甲基甲醯胺 (25 mL) 中的經除氣混合物中，一次性添加氟化鉀 (124.03 mg, 2.13 mmol)。將混合物在氬氣下在 80℃ 下加熱過夜，倒入水中並用乙酸乙酯萃取。將有機層用水洗滌兩次，用鹽水洗滌一次，用硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由矽膠急速層析法，使用梯度氯仿/乙腈 0%-10% 純化殘餘物，得到淺棕色固體形式的標題化合物 (120 mg，35% 產率)。MS (ESI) m/z= 194.2 [M+H]+
中間體 B61 ：4,6-二甲氧基-5-丙基-嘧啶-2-胺
向 5-烯丙基-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-胺 (100.0 mg, 0.510 mmol, 中間體 B59) 在甲醇 (2 mL) 中的溶液中添加活性炭載鈀 (10 mg, 0.094 mmol)。將反應混合物用氫氣吹掃並在 1 atm.的氫氣下在室溫下攪拌 4 小時。將反應混合物藉由矽藻土墊過濾並在真空中濃縮，得到白色固體形式的標題化合物 (100 mg，99% 產率)。MS (ESI) m/z= 197.8 [M+H]+
中間體 B62 ：5-(2-氟乙基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-胺
步驟
1
：
N-(5-
溴
-4,6-
二甲氧基
-
嘧啶
-2-
基
)-N-
三級丁氧基羰基
-
胺基甲酸三級丁酯
將 5-溴-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-胺 (8.9 g，38.03 mmol，中間體 B54，步驟 1) 懸浮在二氯甲烷 (200 mL) 及 N,N-二異丙基乙胺 (5.9 g, 7.97 mL, 45.63 mmol) 中。將混合物冷卻至 5℃，並且滴加二碳酸二三級丁酯 (9.13 g, 9.71 mL, 41.83 mmol) 在二氯甲烷 (100 mL) 中的溶液。添加後，移除冷卻浴，並將混合物在室溫下攪拌 2.5 小時。添加 4-二甲基胺基吡啶 (464.56 mg, 3.8 mmol) 並且將反應混合物在室溫下進一步攪拌 2 小時。添加二碳酸二三級丁酯 (9.13 g, 9.71 mL, 41.83 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌過夜，倒入水中並用二氯甲烷萃取兩次。將有機層用鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由矽膠急速層析法，使用梯度乙酸乙酯/庚烷 0%-50% 純化殘餘物，得到無色油狀物形式的標題化合物 (14.88 g，86 % 產率)。MS (ESI) m/z= 336.1 [M+H-BOC]+
步驟
2
：
N-
三級丁氧基羰基
-N-(4,6-
二甲氧基
-5-
乙烯基
-
嘧啶
-2-
基
)
胺基甲酸三級丁酯
在氬氣下，添加 N-(5-溴-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基)-N-三級丁氧基羰基-胺基甲酸三級丁酯 (1.02 g, 2.35 mmol )、乙烯基三氟硼酸鉀 (440.45 mg, 3.29 mmol)、異丙醇 (4 mL)、1,1'-雙（二苯基膦基）二茂鐵-二氯化鈀 (II) 二氯甲烷錯合物 (95.9 mg, 0.117 mmol) 及三乙胺 (475.33 mg, 654.73 uL, 4.7 mmol)。將反應混合物在 100℃ 下攪拌 22 小時，倒入水中並用乙酸乙酯萃取兩次。將有機層用鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由矽膠急速層析法，使用梯度乙酸乙酯/庚烷 0%-50% 純化殘餘物，得到無色油狀物形式的標題化合物 (600 mg，47 % 產率)。MS (ESI) m/z= 382.3 [M+H]+
步驟
3
：
N-[5-(2-
羥基乙基
)-4,6-
二甲氧基
-
嘧啶
-2-
基
]
胺基甲酸三級丁酯
在 0℃ 下向 N-三級丁氧基羰基-N-(4,6-二甲氧基-5-乙烯基-嘧啶-2-基)胺基甲酸三級丁酯 (598 mg, 1.57 mmol) 在四氫呋喃 (8 mL) 中的溶液中滴加 0.5 M 9-硼雙環[3.3.1]壬烷在 THF 中的溶液 (5.02 mL, 2.51 mmol)。將混合物升溫至室溫並攪拌過夜。冷卻至 0℃ 後，添加水 (508.54 mg, 508.54 uL, 28.22 mmol)、4 M NaOH 溶液 (3.92 mL, 15.68 mmol) 及過氧化氫(1.83 g, 1.65 mL, 18.81 mmol)。將反應混合物在 50℃ 下攪拌 2.5 小時，倒入水/硫基硫酸鈉中並用乙酸乙酯萃取兩次。將有機層用鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由矽膠急速層析法，使用梯度乙酸乙酯/庚烷 0%-50% 純化殘餘物，得到無色油狀物形式的標題化合物 (213 mg，43 % 產率)。MS (ESI) m/z= 300.2 [M+H]+
步驟
4
：
N-[5-(2-
氟乙基
)-4,6-
二甲氧基
-
嘧啶
-2-
基
]
胺基甲酸三級丁酯
將 N-[5-(2-羥基乙基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]胺基甲酸三級丁酯 (213 mg, 0.712 mmol) 在二氯甲烷 (6 mL) 中的溶液冷卻至0℃。添加二乙基胺基三氟化硫 (149.12 mg, 122.23 uL, 0.925 mmol)。將反應混合物在 0℃ 下進一步攪拌，小心倒入飽和 NaHCO3 中，攪拌 20 分鐘並用二氯甲烷萃取兩次。將有機層用硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由矽膠急速層析法，使用梯度乙酸乙酯/庚烷 0%-30% 純化殘餘物，得到白色半固體形式的標題化合物 (78 mg，35% 產率)。MS (ESI) m/z= 302.2 [M+H]+
步驟
5
：
5-
（
2-
氟乙基）
-4,6-
二甲氧基
-
嘧啶
-2-
胺
將 N-[5-(2-氟乙基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]胺基甲酸三級丁酯 (76 mg, 0.252 mmol) 在二氯甲烷 (2 mL) 中的溶液冷卻至 0℃。添加三氟乙酸 (230.08 mg, 155.46 uL, 2.02 mmol)。將反應混合物在 0℃ 下攪拌 1 小時，在室溫下攪拌 6 小時，倒入飽和 NaHCO3 中，並用二氯甲烷萃取兩次。將有機層用硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮，得到白色固體形式的標題化合物 (45 mg，84% 產率)。MS (ESI) m/z= 202.1 [M+H]+
中間體 B63 ：5-(2,2-二氟乙基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-胺
步驟
1
：
2-(2,2-
二氟乙基
)
丙二酸二乙酯
將丙二酸二乙酯 (75.83 mL, 499.47 mmol) 與四氫呋喃 (450 mL) 合併。在室溫下添加乙醇鈉 (由乙醇 (150 mL)及鈉 (11.48 g, 499.47 mmol) 製備)，並且將反應混合物在室溫下攪拌 15 分鐘。緩慢添加三氟甲磺酸 2,2-二氟乙酯 (75.83 mL, 499.47 mmol) 在四氫呋喃 (10 mL) 中的溶液。將反應混合物在 20℃ 下攪拌 18小 時，然後冷卻至 0℃，用飽和氯化銨溶液淬滅並用乙酸乙酯萃取兩次。將有機層用鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮，得到標題化合物 (100.5 g，90% 產率)。MS (ESI) m/z= 225.0 [M+H]+
步驟
2
：
2-
胺基
-5-(2,2-
二氟乙基
)
嘧啶
-4,6-
二醇
向 2-(2,2-二氟乙基)丙二酸二乙酯 (46.75 g, 208.52 mmol) 在乙醇 (5 mL) 中的攪拌溶液中添加鹽酸胍 (19.92 g, 208.52 mmol)，然後添加乙醇鈉 (由乙醇及鈉 (14.38 g, 625.56 mmol) 製備)。將所得橙色懸浮液加熱至 80℃ 並攪拌 4 小時。將反應混合物濃縮一半，添加 50 mL 水，然後添加乙酸 (42.57 g, 708.97 mmol)。將混合物加熱至 80℃ 並攪拌 10 分鐘，然後冷卻至室溫。濾出固體產物，依次用水、乙醇及甲基三級丁基醚洗滌，得到標題化合物 (22.3 g，50% 產率)。MS (ESI) m/z= 192.0 [M+H]+
步驟
3
：
4,6-
二氯
-5-(2,2-
二氟乙基
)
嘧啶
-2-
胺
將 2-胺基-5-(2,2-二氟乙基)嘧啶-4,6-二醇 (13.2 g, 69.06 mmol) 懸浮在氧氯化磷 (80.46 mL, 863.24 mmol)中。將反應混合物加熱至 100℃，並攪拌 18 小時並在真空中濃縮。將殘餘物用乙酸乙酯稀釋並小心倒入冰/飽和NaHCO3。將所得雙相混合物在室溫下攪拌 5 分鐘並用乙酸乙酯萃取兩次。將有機層用硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由矽膠急速層析法純化殘餘物，得到標題化合物 (7.35 g，47% 產率)。MS (ESI) m/z= 227.8 [M+H]+
步驟
4
：
5-(2,2-
二氟乙基
)-4,6-
二甲氧基
-
嘧啶
-2-
胺
在密封管中，將 4,6-二氯-5-(2,2-二氟乙基)嘧啶-2-胺 (7.6 g, 33.33 mmol) 及甲醇鈉 (由在甲醇 (50 mL) 中的鈉 (7662.33 mg, 333.29 mmol) 製備) 加熱至 75℃ 並攪拌 18 小時。將反應混合物用水淬滅，並用乙酸乙酯萃取兩次。將有機層用硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮，得到淺黃色固體形式的標題化合物 (6.604 g，86% 產率)。MS (ESI) m/z= 220.0 [M+H]+
中間體 B64 ：5-(3-氟丙基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-胺
步驟
1
：
2-(3-
氟丙基
)
丙二酸二乙酯
在 25℃ 下向碳酸鉀 (7719.77 mg, 55.86 mmol) 在丙酮 (50 mL) 中的懸浮液中添加丙二酸二乙酯 (2.04 mL, 13.41 mmol)，然後添加 1-氟-3-碘-丙烷 (2100.0 mg, 11.17 mmol)。然後將混合物在 25℃ 下攪拌 24 小時並用乙酸乙酯萃取三次。將有機層用鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由矽膠急速層析法，使用梯度乙酸乙酯/石油醚 0%-30% 純化殘餘物，得到黃色油狀物形式的標題化合物 (2200 mg，89% 產率)。
步驟
2
：
2-
胺基
-5-(3-
氟丙基
)
嘧啶
-4,6-
二醇
在 25℃ 在氮氣氛下向鹽酸胍 (858.83 mg, 8.99 mmol) 在甲醇 (40 mL) 中的攪拌溶液中添加 5 M 甲醇鈉在甲醇中的溶液 (3.76 mL, 18.8 mmol)，然後添加 2-(3-氟丙基)丙二酸二乙酯 (1800.0 mg, 8.17 mmol)。將反應混合物加熱至 40℃ 並攪拌 2 小時。蒸發甲醇並且向殘餘物中添加水 (80 mL)。攪拌後，產物幾乎溶解。隨後將所得混合物藉由滴加乙酸中和，導致產物以細固體形式立即並定量沉澱。隨後將該混合物在回流下加熱 10 分鐘，然後冷卻至 25℃。將固體產物濾出，用水及乙醇洗滌。將產物在 60℃ 在高真空下乾燥，得到灰白色固體形式的標題化合物 (700 mg，46% 產率)。MS (ESI) m/z= 187.7 [M+H]+
步驟
3
：
4,6-
二氯
-5-(3-
氟丙基
)
嘧啶
-2-
胺
向 2-胺基-5-(3-氟丙基)嘧啶-4,6-二醇 (330.0 mg, 1.76 mmol) 在磷醯氯 (5.0 mL) 中的溶液中添加三乙胺 (0.75 mL, 5.38 mmol)。將反應混合物在 60℃ 下攪拌 2 小時，冷卻至 25℃ 並藉由添加水 (15 mL) 淬滅，並且用 10% 的 NaOH (水溶液，35 mL) 將 pH 調節至 7-8。然後將混合物用乙酸乙酯萃取三次。將有機層用鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮，得到灰白色固體形式的標題化合物 (400 mg，81% 產率)。MS (ESI) m/z= 223.7 [M+H]+
步驟
4
：
5-(3-
氟丙基
)-4,6-
二甲氧基
-
嘧啶
-2-
胺
在 20℃ 在氮氣氛下，向 4,6-二氯-5-(3-氟丙基)嘧啶-2-胺 (200.0 mg, 0.890 mmol) 在四氫呋喃 (5 mL) 中的攪拌懸浮液中添加 5 M 甲醇鈉在甲醇中的溶液 (0.54 mL, 2.68 mmol)。將反應混合物在 30℃ 下攪拌 3 小時、在 60℃ 下攪拌 6 小時及在 80℃ 下攪拌 1 小時，然後冷卻至 25℃，藉由加入飽和氯化銨溶液 (10 mL) 淬滅並用乙酸乙酯萃取三次。將有機層用鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮，得到灰白色固體形式的標題化合物 (180 mg，94% 產率)。MS (ESI) m/z= 216.4 [M+H]+
中間體 B65 ：5-(3,3-二氟丙基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-胺
步驟
1
：
2-(3,3-
二氟丙基
)
丙二酸二乙酯
將氫化鈉 (538.92 mg, 13.47 mmol) 懸浮在超乾四氫呋喃 (30 mL) 中，並且將混合物冷卻至 0℃。緩慢添加丙二酸二乙酯 (1.92 g, 1.83 mL, 11.99 mmol)。將混合物在 0℃ 下攪拌 10 分鐘，然後緩慢添加 4-甲基苯磺酸 3,3-二氟丙基 (3 g，11.99 mmol，中間體 B32，步驟 1) 在四氫呋喃 (5 mL) 中的溶液。將反應混合物在 0℃ 下攪拌 5 分鐘，在 60℃ 下攪拌 20 小時，然後冷卻至 0℃ 並用飽和氯化銨溶液淬滅，倒入水中並用乙酸乙酯萃取兩次。將有機層用鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由矽膠急速層析法，使用梯度乙酸乙酯/庚烷 0%-30% 純化殘餘物，得到無色液體形式的標題化合物 (2.16 g，50% 產率)。MS (ESI) m/z= 239.2 [M+H]+
步驟
2
：
2-
胺基
-5-(3,3-
二氟丙基
)
嘧啶
-4,6-
二醇
將 2-(3,3-二氟丙基)丙二酸二乙酯 (1.98 g, 8.31 mmol) 與乙醇 (16 mL) 合併，得到無色溶液。添加鹽酸胍 (793.98 mg, 8.31 mmol) ，然後添加 21% 在乙醇中的乙醇鈉 (8.08 g, 9.31 mL, 24.93 mmol)，並且將橙色懸浮液在 75℃ 下攪拌 4 小時。將反應混合物濃縮一半，添加 5 mL 水，然後添加乙酸 (1.69 g, 1.61 mL, 28.1 mmol)。將混合物在 80℃ 下加熱 10 分鐘然後冷卻至室溫。將固體濾出並依次用水、乙醇及庚烷洗滌，得到 460 mg 淺棕色固體形式的產物。將濾液用乙酸乙酯洗滌並濃縮一半。將沉澱物濾出，依次用水、乙醇及庚烷洗滌，與先前獲得的固體合併並在高真空下乾燥，得到淺棕色固體形式的標題化合物 (568 mg，28% 產率)。MS (ESI) m/z= 206.1 [M+H]+
步驟
3
：
4,6-
二氯
-5-(3,3-
二氟丙基
)
嘧啶
-2-
胺
將 2-胺基-5-(3,3-二氟丙基)嘧啶-4,6-二醇 (746 mg, 3.64 mmol) 懸浮在氧氯化磷 (9.9 g, 6.02 mL, 64.54 mmol) 中並在 100℃ 下攪拌 4 小時。在減壓下移除過量的氧氯化磷。將殘餘物在二氯甲烷中稀釋，倒入冰冷卻的 NaHCO3 溶液中並在室溫下攪拌 10 分鐘。萃取後，將有機層用鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由矽膠急速層析法，使用梯度乙酸乙酯/庚烷 0%-50% 純化殘餘物，得到灰白色固體形式的標題化合物 (432 mg，44% 產率)。MS (ESI) m/z= 242.1 [M+H]+
步驟
4
：
5-(3,3-
二氟丙基
)-4,6-
二甲氧基
-
嘧啶
-2-
胺
將 4,6-二氯-5-(3,3-二氟丙基)嘧啶-2-胺 (432 mg, 1.78 mmol) 溶解在超乾四氫呋喃 (15 mL) 中。添加 25% 在甲醇中的甲醇鈉 (1.93 g, 2.04 mL, 8.92 mmol)。將反應混合物在 60℃ 下攪拌 5 小時，冷卻至 0℃，用飽和氯化銨溶液淬滅並用乙酸乙酯萃取兩次。將有機層用鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由矽膠急速層析法，使用梯度乙酸乙酯/庚烷 0%-30% 純化殘餘物，得到灰白色固體形式的標題化合物 (328 mg，76% 產率)。MS (ESI) m/z= 234.2 [M+H]+
中間體 B66 ：5-(2,2-二氟丙基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-胺
步驟
1
：
2-(2,2-
二氟丙基
)
丙二酸二甲酯
將丙酮基丙二酸二甲酯 (4.0 g, 21.26 mmol, CAS: 24889-15-4) 及二乙基胺基三氟化硫 (13.71 g, 85.02 mmol) 的混合物在 40℃ 下攪拌 72 小時，然後冷卻至室溫，緩慢倒入冰/水中並用乙酸乙酯萃取。將有機層依次用水及鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮，得到深棕色油狀物形式的標題化合物，其不經進一步純化直接用於下一步。
步驟
2
：
2-
胺基
-5-(2,2-
二氟丙基
)
嘧啶
-4,6-
二醇
將 2-(2,2-二氟丙基)丙二酸二甲酯 (1.1 g, 5.23 mmol)、鹽酸胍 (0.5 g, 5.23 mmol) 及三級丁醇鉀 (1.17 g, 10.5 mmol) 在乾燥 1,4-二口咢烷 (15 mL) 中的混合物在 115℃ 下攪拌 30 小時，然後在真空中濃縮。將殘餘物用三級丁基甲基醚 (20 mL) 研製。將沉澱物過濾，用乙腈 (10 mL) 洗滌兩次，倒入水 (5 mL) 中並用乙酸酸化至 pH 4-5。將所得沉澱物過濾並在真空中乾燥，得到棕色固體形式的標題化合物 (180 mg，15% 產率)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 6.67 (br s, 2H), 2.82 - 2.65 (m, 2H), 1.48 (br t, J = 18.8 Hz, 3H)
步驟
3
：
4,6-
二氯
-5-(2,2-
二氟丙基
)
嘧啶
-2-
胺
向 N,N-二甲基甲醯胺 (8.3 mL, 107.23 mmol) 在乾燥氯仿 (20 mL) 中的攪拌溶液中緩慢添加氧氯化磷 (11.99 mL, 128.68 mmol)。將反應混合物於室溫下攪拌 1 小時。然後添加 2-胺基-5-(2,2-二氟丙基)嘧啶-4,6-二醇 (2.2 g, 10.72 mmol)。將反應混合物在 60℃ 下攪拌 15 小時，然後在真空中濃縮。將殘餘物用乙醇 (20 mL) 及 12M HCl 水溶液 (5 mL) 稀釋，在 50℃ 下攪拌 2 小時並在真空中濃縮。將殘餘物用 NaHCO3 水溶液 (pH 8-9) 稀釋並用乙酸乙酯萃取三次。將有機層用鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮，得到棕色固體形式的標題化合物 (800 mg，28% 產率)。MS (ESI) m/z= 244.0 [M+H]+
步驟
4
：
5-(2,2-
二氟丙基
)-4,6-
二甲氧基
-
嘧啶
-2-
胺
將鈉 (156.72 mg, 6.82 mmol) 溶解在乾燥甲醇 (30 mL) 中並且添加 4,6-二氯-5-(2,2-二氟丙基)嘧啶-2-胺 (750.0 mg, 3.1 mmol)。將混合物在回流下攪拌 15 小時，然後用甲苯 (40 mL) 稀釋並在 100℃ 下攪拌過夜。在減壓下蒸發溶劑並且將殘餘物用水稀釋並用二氯甲烷萃取三次。將有機層用硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮，得到淺棕色半固體形式的標題化合物 (250 mg，35% 產率)。MS (ESI) m/z= 234.1 [M+H]+
中間體 B67 ：4,6-二甲氧基-5-(3,3,3-三氟丙基)嘧啶-2-胺
步驟
1
：
2-(3,3,3-
三氟丙基
)
丙二酸二乙酯
將丙二酸二乙酯 (650.75 mg, 619.77 uL, 4.06 mmol) 與四氫呋喃 (7 mL) 合併。在室溫下添加 21% 在乙醇中的乙醇鈉 (1.32 g, 1.52 mL, 4.06 mmol) 並且將反應混合物攪拌 15 分鐘。在 25 分鐘內緩慢添加三氟甲磺酸 3,3,3-三氟丙酯 (1 g, 4.06 mmol) 在四氫呋喃 (5 mL) 中的溶液。將反應混合物在室溫下攪拌 1 小時，冷卻至 0℃，用飽和氯化銨溶液淬滅並用乙酸乙酯萃取兩次。將有機層用鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由矽膠急速層析法，使用梯度乙酸乙酯/庚烷 0%-30% 純化殘餘物，得到無色液體形式的標題化合物 (645 mg，59% 產率)。MS (ESI) m/z= 257.2 [M+H]+
步驟
2
：
2-
胺基
-5-(3,3,3-
三氟丙基
)
嘧啶
-4,6-
二醇
將 2-(3,3,3-三氟丙基)丙二酸二乙酯 (1.05 g, 4.1 mmol) 與乙醇 (10 mL) 合併，得到無色溶液。添加鹽酸胍 (391.49 mg, 4.1 mmol) 及 21% 在乙醇中的乙醇鈉 (3.98 g, 4.59 mL, 12.29 mmol)。將橙色懸浮液在 75℃ 下攪拌 4 小時並濃縮一半。添加 5 mL 水，然後添加乙酸 (839.2 mg, 800 uL, 13.98 mmol)。將混合物在 80℃ 下加熱 10 分鐘並冷卻至室溫。將沉澱物濾出，用水、乙醇及庚烷洗滌，然後在高真空下乾燥，得到灰白色固體形式的標題化合物 (386 mg，40% 產率)。MS (ESI) m/z= 224.0 [M+H]+
步驟
3
：
4,6-
二氯
-5-(3,3,3-
三氟丙基
)
嘧啶
-2-
胺
將 2-胺基-5-(3,3,3-三氟丙基)嘧啶-4,6-二醇 (386 mg, 1.73 mmol) 添加至氧氯化磷 (3.29 g, 2 mL, 21.46 mmol) 中，並且將混合物在 100℃ 下攪拌 7 小時。在減壓下移除過量的氧氯化磷。將殘餘物用二氯甲烷稀釋，倒入冰冷的 NaHCO3 溶液中並在室溫下攪拌 10 分鐘。萃取後，將合併的有機層用鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由矽膠急速層析法，使用梯度乙酸乙酯/庚烷 0%-100% 純化殘餘物，得到灰白色固體形式的標題化合物 (250 mg，50% 產率)。MS (ESI) m/z= 260.1 [M+H]+
步驟
4
：
4,6-
二甲氧基
-5-(3,3,3-
三氟丙基
)
嘧啶
-2-
胺
將 4,6-二氯-5-(3,3,3-三氟丙基)嘧啶-2-胺(250 mg, 0.961 mmol) 與四氫呋喃 (5 mL) 合併，得到淺黃色溶液。添加 25% 在甲醇中的甲醇鈉 (1.04 g, 1.1 mL, 4.81 mmol)。將反應混合物在 60℃ 下攪拌 2 小時，冷卻至 0℃，用飽和氯化銨溶液淬滅並用乙酸乙酯萃取。將有機層用硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由矽膠急速層析法，使用梯度乙酸乙酯/庚烷 0%-50% 純化殘餘物，得到白色固體形式的標題化合物 (155 mg，61 % 產率)。MS (ESI) m/z= 252.2 [M+H]+
中間體 B68 ：4,6-二甲氧基-5-(甲氧基甲基)嘧啶-2-胺
步驟
1
：
(2-
胺基
-4,6-
二甲氧基
-
嘧啶
-5-
基
)
甲醇
將 (2-胺基-4,6-二氯-嘧啶-5-基)甲醇 (613 mg, 3.16 mmol, CAS: 850554-81-3) 在甲醇 (1 mL) 中的懸浮液冷卻至 0℃。在此溫度下添加 0.5 M 在甲醇中的甲醇鈉溶液 (18.96 mL, 9.48 mmol)。移除冰浴並將反應混合物在室溫下攪拌過夜。添加 0.5M 在甲醇中的甲醇鈉 (12.64 mL, 6.32 mmol) 並且在室溫下繼續攪拌 4 小時。添加 25% 在甲醇中的甲醇鈉 (2.73 g, 2.89 mL, 12.64 mmol)。將反應混合物在 60℃ 下攪拌 6 小時，倒入飽和氯化銨溶液中，用二氯甲烷/甲醇 9:1 萃取四次。將有機層用硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由矽膠急速層析法，使用梯度乙酸乙酯/庚烷 30%-100% 純化殘餘物，得到白色固體形式的標題化合物 (295 mg，47 % 產率)。MS (ESI) m/z= 186.1 [M+H]+
步驟
2
：
4,6-
二甲氧基
-5-(
甲氧基甲基
)
嘧啶
-2-
胺
向 (2-胺基-4,6-二甲氧基-嘧啶-5-基)甲醇 (83.1 mg, 0.422 mmol) 及碘甲烷 (131.72 mg, 58.03 uL, 0.928 mmol) 在四氫呋喃 (2100 uL) 中的溶液中，分批添加氫化鈉 (33.75 mg, 0.844 mmol)。將混合物在 23℃ 下攪拌 48 小時。添加碘甲烷 (131.72 mg, 58.03 uL, 0.928 mmol)。將反應混合物在 23℃ 下攪拌 7.5 小時，用鹽水淬滅，倒入水中並用乙酸乙酯萃取三次。將有機層用硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由矽膠急速層析法，使用梯度乙酸乙酯/庚烷 0%-100% 純化殘餘物，得到淺黃色固體形式的標題化合物 (40.3 mg，46% 產率)。MS (ESI) m/z= 200.1 [M+H]+
中間體 B69 ：4,6-二甲氧基-5-(2-甲氧基乙基)嘧啶-2-胺
步驟
1
：
2-
胺基
-5-(2-
甲氧基乙基
)
嘧啶
-4,6-
二醇
將 2-(2-甲氧基乙基)丙二酸 1,3-二乙酯 (6 g, 27.49 mmol, CAS: 6335-02-0) 與乙醇 (60 mL) 合併，得到無色溶液。添加鹽酸胍 (2.63 g, 27.49 mmol) 及 21% 在乙醇中的乙醇鈉 (26.73 g, 30.79 mL, 82.47 mmol)，並且將橙色懸浮液在 75℃ 下攪拌 5 小時並濃縮一半。添加 25 mL 水，然後添加乙酸 (5.61 g, 5.35 mL, 93.47 mmol)，並且將混合物在真空中濃縮，用甲苯稀釋，並在真空中濃縮直至出現沉澱物。將固體濾出並用甲苯洗滌，得到棕色固體形式的標題化合物 (2.38 g，37% 產率)。MS (ESI) m/z= 186.1 [M+H]+
步驟
2
：
4,6-
二氯
-5-(2-
甲氧基乙基
)
嘧啶
-2-
胺
將 2-胺基-5-(2-甲氧基乙基)嘧啶-4,6-二醇 (1.6 g, 8.64 mmol) 小心地添加到攪拌的氧氯化磷 (14.81 g, 9 mL, 96.56 mmol) 中。將混合物在 100℃ 下攪拌 4 小時。在減壓下移除過量的氧氯化磷。將殘餘物用二氯甲烷稀釋，倒入冰冷的 NaHCO3 溶液中並在室溫下攪拌 10 分鐘。萃取後，將合併的有機層用鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由矽膠急速層析法，使用梯度乙酸乙酯/庚烷 0%-35% 純化殘餘物，得到淺黃色半固體形式的標題化合物 (267 mg，13% 產率)。MS (ESI) m/z= 222.1 [M+H]+
步驟
3
：
4,6-
二甲氧基
-5-(2-
甲氧基乙基
)
嘧啶
-2-
胺
將 4,6-二氯-5-(2-甲氧基乙基)嘧啶-2-胺 (350 mg, 1.58 mmol) 與四氫呋喃 (7 mL) 合併，得到淺黃色溶液。添加 25% 在甲醇中的甲醇鈉 (1.7 g, 1.8 mL, 7.88 mmol)。將反應混合物在 60℃ 下攪拌 2 小時，冷卻至 0℃，用飽和氯化銨溶液淬滅並用乙酸乙酯萃取。將有機層用硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由矽膠急速層析法，使用梯度乙酸乙酯/庚烷 0%-50% 純化殘餘物，得到白色固體形式的標題化合物 (223 mg，50 % 產率)。MS (ESI) m/z= 214.2 [M+H]+
中間體 B70 ：2-(2-胺基-4,6-二甲氧基-嘧啶-5-基)乙腈
步驟
1
：
N-
三級丁氧基羰基
-N-(5-
異㗁唑
-4-
基
-4,6-
二甲氧基
-
嘧啶
-2-
基
)
胺基甲酸三級丁酯
在圓底燒瓶中依次添加 N-(5-溴-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基)-N-三級丁氧基羰基-胺基甲酸三級丁酯 (1 g, 2.3 mmol, 中間體 B62, 步驟 1)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)異㗁唑 (583.78 mg, 2.99 mmol)、1,4-二口咢烷 (36 mL)、水 (6 mL)、1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-二氯化鈀 (II) 二氯甲烷錯合物 (190.37 mg, 0.230 mmol) 及碳酸銫 (2.25 g, 6.91 mmol) (每次添加後抽真空/充氬氣)。將反應混合物於 100℃ 下攪拌 2 小時。再次添加 1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-二氯化鈀 (II) 二氯甲烷錯合物 (190.37 mg, 0.230 mmol)。將反應混合物在 100℃ 下攪拌過夜，倒入水中並用乙酸乙酯萃取四次。將有機層藉由 Agilent Chem Elut 管柱過濾並在真空中濃縮。藉由矽膠急速層析法，使用梯度乙酸乙酯/庚烷 0%-30% 純化殘餘物，得到灰白色固體形式的標題化合物 (130 mg，13% 產率)。MS (ESI) m/z= 323.1 [M+H-BOC]+
步驟
2
：
N-[5-(
氰基甲基
)-4,6-
二甲氧基
-
嘧啶
-2-
基
]
胺基甲酸三級丁酯
將 N-三級丁氧基羰基-N-(5-異㗁唑-4-基-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基)胺基甲酸三級丁酯 (130 mg, 0.292 mmol) 及 1 M 氟化鉀在水中的溶液 (877.07 uL, 0.877 mmol) 在 N,N-二甲基甲醯胺 (2 mL) 中的混合物在 90℃ 下攪拌過夜，倒入水中並用乙酸乙酯萃取兩次。將有機層用鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由矽膠急速層析法，使用梯度乙酸乙酯/庚烷 0%-50% 純化殘餘物，得到無色油狀物形式的標題化合物 (69 mg，68 % 產率)。MS (ESI) m/z= 295.1 [M+H]+
步驟
3
：
2-(2-
胺基
-4,6-
二甲氧基
-
嘧啶
-5-
基
)
乙腈
將 N-[5-(氰基甲基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]胺基甲酸三級丁酯 (69 mg, 0.199 mmol) 與 4 M HCl 在二口咢烷中的溶液 (597.84 mg, 498.2 uL, 1.99 mmol) 合併。將反應混合物在室溫下攪拌 1 小時，倒入 NaHCO3 溶液及水中並用乙酸乙酯萃取兩次。將有機層用鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮，得到白色固體形式的標題化合物 (44 mg，97% 產率)。MS (ESI) m/z= 195.1 [M+H]+
中間體 B71 ：3-(2-胺基-4,6-二甲氧基-嘧啶-5-基)丙腈
步驟
1
：
3-[2-[
雙
[(4-
甲氧基苯基
)
甲基
]
胺基
]-4,6-
二甲氧基
-
嘧啶
-5-
基
]
丙腈
在氮氣下，向 5-溴-4,6-二甲氧基-N,N-雙[(4-甲氧基苯基)甲基]嘧啶-2-胺 (5000.0 mg，10.54 mmol，中間體 B54，步驟 2) 在甲氧基環戊烷 (75.0 mL) 中的溶液中添加 3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)丙腈 (2289.95 mg, 12.65 mmol)、碳酸銫 (10303.15 mg, 31.62 mmol) 及 cataCXium
®A Pd G3 (767.65 mg, 1.05 mmol, CAS: 1651823-59-4)。將混合物用氮氣吹掃三次，在氮氣下在 90℃ 下攪拌 12 小時，倒入 NaHCO3 溶液中並用乙酸乙酯萃取三次。將有機層洗滌，用硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由矽膠急速層析法，使用梯度乙酸乙酯/石油醚 0%-30% 純化殘餘物，得到黃色固體形式的標題化合物 (2.9 g，61 % 產率)。MS (ESI) m/z= 449.0 [M+H]+
步驟
2
：
3-(2-
胺基
-4,6-
二甲氧基
-
嘧啶
-5-
基
)
丙腈
將 3-[2-[雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基]-4,6-二甲氧基-嘧啶-5-基]丙腈 (2300.0 mg, 5.13 mmol) 在三氟乙酸 (23 mL )中的混合物在 25℃ 下攪拌 48 小時，用冰/飽和NaHCO3 淬滅並用乙酸乙酯萃取三次。將有機層用硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由矽膠急速層析法，使用梯度乙酸乙酯/石油醚 0%-100% 純化殘餘物，得到黃色固體形式的標題化合物 (1000 mg，89 % 產率)。MS (ESI) m/z= 209.0 [M+H]+
中間體 B72 ：5-環丙基-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-胺
將 5-溴-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-胺 (570.0 mg，2.44 mmol，中間體 B54，步驟 1)、環丙基硼酸 (2.09 g, 24.35 mmol)、磷酸三鉀 (2.02 mL, 24.35 mmol) 溶解在 1,4-二口咢烷 (10 mL) 及水 (10 mL) 中。將燒瓶抽真空並用氬氣回填，然後添加 cataCXium
®A Pd G3 (177.61 mg, 0.240 mmol, CAS: 1651823-59-4) 及 X-Phos (116.1 mg, 0.240 mmol)。將混合物抽真空並用氬氣回填，在 100℃ 下攪拌 15 小時，用水稀釋並用乙酸乙酯萃取。將有機層依次用水及鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由製備型 HPLC 純化殘餘物，得到灰白色固體形式的標題化合物 (208 mg，44% 產率)。MS (ESI) m/z= 196.2 [M+H]+
中間體 B73 ：5-溴-4-甲氧基-6-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶-2-胺
向氫化鈉 (25.16 mg, 0.629 mmol) 在四氫呋喃 (2.21 mL) 中的懸浮液中添加 2-甲氧基乙醇 (38.29 mg, 39.68 uL, 0.503 mmol) 並在室溫下攪拌 15 分鐘。向該混合物中添加 (5-溴-4-氯-6-甲氧基-嘧啶-2-基)胺 (100 mg，0.419 mmol，中間體 B14，步驟 1)。將反應混合物在 70℃ 下攪拌 3 小時，冷卻至室溫，用乙酸 (30 uL) 淬滅並在真空中濃縮。藉由矽膠急速層析法，使用梯度乙酸乙酯/庚烷 0%-50% 純化殘餘物，得到無色固體形式的標題化合物 (118 mg，96 % 產率)。MS (ESI) m/z= 278.2 [M+H]+
中間體 B74 ：5-溴-4-(環丙氧基)-6-甲氧基-嘧啶-2-胺
以與中間體 B73 類似之方式，由 (5-溴-4-氯-6-甲氧基-嘧啶-2-基)胺 (中間體 B14，步驟 1)，使用環丙醇作為醇來製備標題化合物。無色固體。
中間體 B75 ：4-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-5-甲基-嘧啶-2-胺
步驟
1
：
4-
苄氧基
-6-
氯
-5-
甲基
-
嘧啶
-2-
胺
在 20℃ 下，向苄醇 (0.61 mL, 5.9 mmol) 在干燥 1,4-二口咢烷 (5 mL) 中的溶液中添加三級丁醇鈉 (566.82 mg, 5.9 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌 1 小時。添加 4,6-二氯-5-甲基-嘧啶-2-胺 (500.0 mg, 2.81 mmol, CAS: 39906-04-2)，並且將反應混合物在室溫下攪拌 12 小時，然後在真空中濃縮。將殘餘物用乙酸乙酯稀釋並依次用 1 N 氯化銨水溶液及鹽水洗滌。將有機層用硫酸鎂乾燥，過濾並在真空中濃縮，得到黃色固體形式的標題化合物 (510 mg，51% 產率)。MS (ESI) m/z= 250.0 [M+H]+
步驟
2
：
4-
苄氧基
-6-
甲氧基
-5-
甲基
-
嘧啶
-2-
胺
將 4-苄氧基-6-氯-5-甲基-嘧啶-2-胺 (3.1 g, 12.41 mmol) 在 1,4-二口咢烷 (50 mL) 中的混合物用冰浴冷卻至 10℃，並且在保持該溫度的同時滴加 1 M 甲醇鈉溶液 (26.07 mL, 26.07 mmol)。然後將反應混合物在 90℃ 下攪拌過夜，並在真空中濃縮。將殘餘物用乙酸乙酯稀釋並依次用水及鹽水洗滌。將有機層用硫酸鎂乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由矽膠急速層析法純化殘餘物，得到淺黃色蠟狀固體形式的標題化合物 (245 mg，14% 產率)。MS (ESI) m/z= 246.2 [M+H]+
步驟
3
：
2-
胺基
-6-
甲氧基
-5-
甲基
-
嘧啶
-4-
醇
向 4-芐氧基-6-甲氧基-5-甲基-嘧啶-2-胺 (245.0 mg, 1 mmol) 在乾燥甲醇 (50 mL) 中的溶液中添加活性炭載鈀 (200 mg, 1.88 mmol)。將反應混合物用氫氣吹掃並在 1 atm.的氫氣下在室溫下攪拌 12 小時。將反應混合物藉由矽藻土墊過濾並在真空中濃縮，得到白色固體形式的標題化合物 (150 mg，68% 產率)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ = 10.47 (br s, 1H), 6.41 (br s, 2H), 3.73 (s, 3H), 1.61 (s, 3H)
步驟
4
：
4-(
二氟甲氧基
)-6-
甲氧基
-5-
甲基
-
嘧啶
-2-
胺
在 0℃ 下向 2-胺基-6-甲氧基-5-甲基-嘧啶-4-醇 (0.15 g, 0.970 mmol) 在乙腈 (8.8 mL) 中的懸浮液中添加 5 M 氫氧化鉀 (3.87 mL, 19.34 mmol)，然後在 0℃ 下滴加 (溴二氟甲基)膦酸二乙酯 (0.52 g, 1.93 mmol) 在乙腈 (1.5 mL) 中的溶液。使反應混合物在 15 小時內升溫至室溫，倒入水中並用乙酸乙酯萃取兩次。將有機層用硫酸鎂乾燥，過濾並在真空中濃縮，得到橙色固體形式的標題化合物 (150 mg，45% 產率)。MS (ESI) m/z= 206.0 [M+H]+
中間體 B76 ：5-溴-4-氟-6-甲氧基-嘧啶-2-胺
向 (4-氟-6-甲氧基-嘧啶-2-基)胺 (850 mg, 5.64 mmol, CAS: 130687-25-1) 在乙腈 (45 mL) 中的攪拌懸浮液中添加 N-溴琥珀醯亞胺 (1.01 g, 5.64 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌 30 分鐘，用乙酸乙酯稀釋並用飽和 NaHCO3 洗滌一次，且用鹽水洗滌一次。將有機層用硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮，得到淺黃色固體形式的標題化合物 (1.31 g，99% 產率)。MS (ESI) m/z= 222.0 [M+H]+
中間體 B77 ：5-(2,2-二氟乙氧基)-4-氟-6-甲氧基-嘧啶-2-胺
步驟
1
：
5-
溴
-4-
氟
-6-
甲氧基
-N,N-
雙
[(4-
甲氧基苯基
)
甲基
]
嘧啶
-2-
胺
將 (5-溴-4-氟-6-甲氧基-嘧啶-2-胺) (704 mg，3.01 mmol，中間體 B76) 在 N,N-二甲基乙醯胺 (10 mL) 中的溶液冷卻至 0℃。分 3 份添加氫化物 (361.45 mg, 9.04 mmol)。將反應混合物在 0℃ 下攪拌 15 分鐘。添加 4-甲氧基芐基氯 (962.78 mg, 829.98 uL, 6.02 mmol)。將反應混合物在 0℃ 下攪拌 30 分鐘，小心地用飽和氯化銨溶液淬滅，倒入水中並用乙酸乙酯萃取兩次。將有機層用硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由矽膠急速層析法，使用梯度乙酸乙酯/庚烷 0%-15% 純化殘餘物，得到無色黏性油狀物形式的標題化合物 (702 mg，49% 產率)。MS (ESI) m/z= 464.1 [M+H]+
步驟
2
：
5-(2,2-
二氟乙氧基
)-4-
氟
-6-
甲氧基
-N,N-
雙
[(4-
甲氧基苯基
)
甲基
]
嘧啶
-2-
胺
將 5-溴-4-氟-6-甲氧基-N,N-雙[(4-甲氧基苯基)甲基]嘧啶-2-胺 (160 mg, 0.336 mmol) 在四氫呋喃 (3 mL) 中的無色溶液冷卻至 -72℃。滴加 1.6 M 正丁基鋰在己烷中的溶液 (234.57 mg, 272.76 uL, 0.436 mmol)。將所得淺黃色溶液在 -72℃ 下攪拌 30 分鐘。滴加硼酸三甲酯 (59.9 mg, 64.27 uL, 0.571 mmol) 在四氫呋喃 (300 uL) 中的溶液並在 -72℃ 下繼續攪拌 15 分鐘。使反應混合物升溫至 0℃。添加乙酸 (40.32 mg, 38.43 uL, 0.671 mmol)，然後添加過氧化氫 (48.94 mg, 44.09 uL, 0.504 mmol)。將反應混合物在 0℃ 下攪拌 45 分鐘，升溫至室溫並攪拌 80 分鐘。添加 N-乙基二異丙胺 (132.82 mg, 175.69 uL, 1.01 mmol)，然後添加三氟甲磺酸 2,2-二氟乙酯 (80.68 mg, 50.17 uL, 0.369 mmol)。在室溫下繼續攪拌 5 分鐘。添加碳酸銫 (334.84 mg, 1.01 mmol)，然後添加三氟甲磺酸 2,2-二氟乙酯 (80.68 mg, 50.17 uL, 0.369 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌 15 小時，倒入鹽水中並用乙酸乙酯萃取兩次。將有機層用硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由矽膠急速層析法，使用梯度乙酸乙酯/庚烷 0%-30% 純化殘餘物，得到無色膠形式的標題化合物 (94 mg，60% 產率)。MS (ESI) m/z= 464.2 [M+H]+
步驟
3
：
5-(2,2-
二氟乙氧基
)-4-
氟
-6-
甲氧基
-
嘧啶
-2-
胺
將 5-(2,2-二氟乙氧基)-4-氟-6-甲氧基-N,N-雙[(4-甲氧基苯基)甲基]嘧啶-2-胺 (92 mg, 0.199 mmol) 在二氯甲烷 (300 uL) 中的溶液冷卻至 0℃。添加三氟乙酸 (1.37 g, 921.3 uL, 11.91 mmol)。使反應混合物升溫至室溫，攪拌 16 小時並在真空中濃縮。將殘餘物倒入飽和 NaHCO3 中，並用乙酸乙酯萃取兩次。將有機層用硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由矽膠急速層析法，使用梯度乙酸乙酯/庚烷 0%-50% 純化殘餘物，得到白色固體形式的標題化合物 (41 mg，88 % 產率)。MS (ESI) m/z= 224.1 [M+H]+
中間體 B78 ：4-氯-5,6-二甲氧基-嘧啶-2-胺
將 (4,6-二氯-5-甲氧基-嘧啶-2-基)胺 (100 mg, 0.490 mmol, CAS: 13428-25-6) 及甲醇鈉 (27.86 mg, 0.490 mmol) 在甲醇 (2.5 mL) 中的懸浮液在 65℃ 下攪拌 17 小時，在 80℃ 下攪拌 1.5 小時並在真空中濃縮。藉由矽膠急速層析法，使用梯度乙酸乙酯/庚烷 0%-50% 純化殘餘物，得到白色固體形式的標題化合物 (30 mg，32 % 產率)。MS (ESI) m/z= 190.1 [M+H]+
中間體 B79 ：4-氯-5-(2,2-二氟乙氧基)嘧啶-2-胺
步驟
1
：
2-(2,2-
二氟乙氧基
)
乙酸乙酯
將硫酸 (10.0 mL，183.52 mmol) 溶解在乙醇 (150 mL) 中。添加 2-(2,2-二氟乙氧基)乙酸 (10.0 g, 71.38 mmol)。將反應混合物在回流下攪拌 3 小時，倒入水中並用乙醚萃取兩次。將有機層用飽和 NaHCO3 洗滌一次，用鹽水洗滌四次，用硫酸鈉乾燥，過濾並在不真空下小心蒸發，得到淺棕色液體形式的標題化合物 (9.3 g，62% 產率)。1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ = 5.88 (tt, J = 4.1, 55.3 Hz, 1H), 4.17 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 4.12 - 4.11 (m, 2H), 3.73 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 1.26 - 1.20 (m, 3H)
步驟
2
：
(Z)-2-(2,2-
二氟乙氧基
)-3-(
二甲基胺基
)
丙
-2-
烯酸乙酯
將 2-(2,2-二氟乙氧基)乙酸乙酯 (4.8 g, 28.55 mmol) 及三級丁氧基雙(二甲基胺基)甲烷 (35.0 mL, 169.5 mmol) 的混合物在 140℃ 下加熱 20 小時並在真空中濃縮，得到深棕色油狀物形式的標題化合物 (5.25 g，58% 產率)。1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ = 6.82 - 6.79 (m, 1H), 6.02 (tt, J = 4.1, 55.5 Hz, 1H), 4.19 - 4.08 (m, 2H), 3.95 - 3.83 (m, 2H), 3.02 (s, 6H), 2.51 (s, 0H), 1.25 (s, 3H)
步驟
3
：
2-
胺基
-5-(2,2-
二氟乙氧基
)-1H-
嘧啶
-6-
酮
向 (Z)-2-(2,2-二氟乙氧基)-3-(二甲基胺基)丙-2-烯酸乙酯 (5.25 g, 23.52 mmol) 在 N-甲基-2-吡咯啶酮 (60 mL) 中的溶液中添加碳酸胍 (8.47 g, 47.04 mmol) 及碳酸鉀 (6.5 g，47.04 mmol)。將反應混合物在 150℃ 下攪拌 24 小時，並在真空中濃縮。藉由矽膠急速層析法純化殘餘物，得到淺黃色蠟狀固體形式的標題化合物 (950 mg，17% 產率)。MS (ESI) m/z= 192.2 [M+H]+
步驟
4
：
4-
氯
-5-(2,2-
二氟乙氧基
)
嘧啶
-2-
胺
將 2-胺基-5-(2,2-二氟乙氧基)-1H-嘧啶-6-酮 (3.0 g, 15.7 mmol) 在氧氯化磷 (29.26 mL, 313.91 mmol) 中的溶液在回流下加熱 16 小時。之後，將反應混合物蒸發至乾並且添加水 (10 mL)。將所得混合物在室溫下攪拌 30 分鐘，並且添加 6% 氫氧化銨水溶液 (10 mL)。將所得沉澱物濾出。將濾液用鹽水稀釋並用乙酸乙酯萃取三次。將有機層用硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮，得到棕色固體形式的標題化合物 (2.5 g，61% 產率)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ = 8.21 (s, 1H), 6.48 - 6.18 (m, 1H), 4.29 (dt, J = 3.5, 14.7 Hz, 2H)
中間體 B80 ：4-乙基-6-甲氧基-5-甲基-嘧啶-2-胺
步驟
1
：
4-
乙基
-6-
甲氧基
-
嘧啶
-2-
胺
向 4-氯-6-乙基-嘧啶-2-胺 (1000.0 mg, 6.35 mmol, CAS: 5764-67-8) 在四氫呋喃 (10 mL) 中的溶液中添加 5 M 甲醇鈉溶液 (3.17 mL, 15.86 mmol)。將混合物在 60℃ 下攪拌 3 小時，倒入水中並用乙酸乙酯萃取三次。將有機層用硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮，得到黃色油狀物形式的標題化合物 (940 mg，97% 產率)。MS (ESI) m/z= 154.0 [M+H]+
步驟
2
：
5-
溴
-4-
乙基
-6-
甲氧基
-
嘧啶
-2-
胺
向 4-乙基-6-甲氧基-嘧啶-2-胺 (890.0 mg, 5.81 mmol) 在乙腈 (10 mL) 中的溶液中添加 N-溴琥珀醯亞胺 (1240.91 mg, 6.97 mmol)。將混合物在 25℃ 下攪拌 12 小時，並在真空中濃縮。藉由矽膠急速層析法，使用梯度乙酸乙酯/石油醚 0%-50% 純化殘餘物，得到黃色固體形式的標題化合物 (1100 mg，82 % 產率)。MS (ESI) m/z= 232.0 [M+H]+
步驟
3
：
4-
乙基
-6-
甲氧基
-5-
甲基
-
嘧啶
-2-
胺
在氮氣下，向 5-溴-4-乙基-6-甲氧基-嘧啶-2-胺 (100.0 mg, 0.430 mmol) 及三甲基硼氧烴三聚物 (216.36 mg, 0.860 mmol) 在 1,4-二口咢烷 (2 mL) 及水 (0.400 mL) 中的溶液中，添加碳酸鉀 (178.65 mg, 1.29 mmol) 及 1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-二氯化鈀 (II) 二氯甲烷錯合物 (35.19 mg, 0.040 mmol)。將反應混合物在 100℃ 下攪拌 12 小時，過濾並在真空中濃縮。藉由製備型 TLC (洗脫液：乙酸乙酯/石油醚 1/1) 純化殘餘物，得到無色油狀物形式的標題化合物 (40 mg，28% 產率)。MS (ESI) m/z= 168.1 [M+H]+
中間體 B81 ：5-(2,2-二氟乙氧基)-4-乙基-6-甲氧基-嘧啶-2-胺
步驟
1
：
5-
溴
-4-
乙基
-6-
甲氧基
-N,N-
雙
[(4-
甲氧基苯基
)
甲基
]
嘧啶
-2-
胺
在 0℃ 下，向 4-甲氧基芐基氯 (4.05 mL, 29.86 mmol) 在 N,N-二甲基甲醯胺 (45 mL) 中的溶液中添加氫化鈉 (1706.31 mg, 42.66 mmol)。將混合物在 25℃ 下攪拌 0.5 小時，然後添加 5-溴-4-乙基-6-甲氧基-嘧啶-2-胺 (3300.0mg，14.22 mmol，中間體 B80，步驟 2)。將混合物在 25℃ 下攪拌 12 小時，用飽和氯化銨溶液淬滅並用乙酸乙酯萃取三次。將有機層用硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由矽膠急速層析法，使用梯度乙酸乙酯/石油醚 0%-50% 純化殘餘物，得到白色固體形式的標題化合物 (5500 mg，82% 產率)。MS (ESI) m/z= 474.1 [M+H]+
步驟
2
：
2-[
雙
[(4-
甲氧基苯基
)
甲基
]
胺基
]-4-
乙基
-6-
甲氧基
-
嘧啶
-5-
醇
向 5-溴-4-乙基-6-甲氧基-N,N-雙[(4-甲氧基苯基)甲基]嘧啶-2-胺 (2000.0 mg, 4.23 mmol) 在 25 mL 無水四氫呋喃中的攪拌溶液中添加 2.5 M 正丁基鋰溶液 (2.2 mL, 5.5 mmol)。將反應混合物在 -78℃ 下攪拌 30 分鐘。然後滴加硼酸三甲酯 (1319.73 mg, 12.7 mmol) 在四氫呋喃 (6 mL) 中的溶液。將反應混合物於 -78℃ 下攪拌 1.5 小時。將混合物升溫至 0℃ 並添加過氧化氫 (9599.82 mg, 84.68 mmol)。將反應混合物在 25℃ 下攪拌 1 小時，倒入 0.1 N 亞硫酸鈉中並用乙酸乙酯萃取三次。將有機層用硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由矽膠急速層析法，使用梯度乙酸乙酯/石油醚 0%-50% 純化殘餘物，得到白色固體形式的標題化合物 (1300 mg，75% 產率)。MS (ESI) m/z= 410.2 [M+H]+
步驟
3
：
5-(2,2-
二氟乙氧基
)-4-
乙基
-6-
甲氧基
-N,N-
雙
[(4-
甲氧基苯基
)
甲基
]
嘧啶
-2-
胺
向 2-[雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基]-4-乙基-6-甲氧基-嘧啶-5-醇 (400.0 mg, 0.980 mmol) 及碳酸銫 (477.39 mg, 1.47 mmol) 在乙腈 (5 mL) 中的懸浮液中添加三氟甲磺酸 2,2-二氟乙酯 (250.98 mg, 1.17 mmol)。將混合物在 30℃ 下攪拌 12 小時，倒入水中並用乙酸乙酯萃取兩次。將有機層用硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮，得到黃色固體形式的標題化合物 (400 mg，86% 產率)。MS (ESI) m/z= 474.2 [M+H]+
步驟
4
：
5-(2,2-
二氟乙氧基
)-4-
乙基
-6-
甲氧基
-
嘧啶
-2-
胺
將 5-(2,2-二氟乙氧基)-4-乙基-6-甲氧基-N,N-雙[(4-甲氧基苯基)甲基]嘧啶-2-胺 (400.0 mg, 0.840 mmol) 在三氟乙酸 (5.0 mL) 中的混合物在 25℃ 下攪拌 12 小時，用水 (50 mL) 淬滅，過濾並藉由製備型 HPLC 純化，得到白色固體形式的標題化合物 (197 mg，100% 產率)。MS (ESI) m/z= 234.1 [M+H]+
中間體 B82 ：5-(2,2-二氟乙基)-4-甲氧基-6-甲基-嘧啶-2-胺
步驟
1
：
2-
乙醯基
-4,4-
二氟
-
丁酸乙酯
在 0℃ 在氮氣下向乙酰乙酸乙酯 (1.96 mL, 15.37 mmol) 在四氫呋喃 (50 mL) 中的溶液中添加氫化鈉 (737.67 mg, 18.44 mmol)。將混合物在 0℃ 下攪拌 20 分鐘，然後添加三氟甲磺酸 2,2-二氟乙酯 (3.62 g, 16.9 mmol) 在四氫呋喃 (5 mL) 中的溶液。將反應混合物在氮氣下在 20℃ 下攪拌 16 小時，用飽和氯化銨溶液淬滅，倒入水中並用乙酸乙酯萃取三次。將有機層用鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮，得到黃色半固體形式的標題化合物 (5 g，100% 產率)。MS (ESI) m/z= 194.7 [M+H]+
步驟
2
：
2-
胺基
-5-(2,2-
二氟乙基
)-6-
甲基
-
嘧啶
-4-
醇
在 25℃ 在氮氣氛下，向 2-乙醯基-4,4-二氟丁酸乙酯 (2300.0 mg, 7.11 mmol) 在甲醇 (50 mL) 中的攪拌溶液中添加 5 M 甲醇鈉溶液 (3.27 mL, 16.35 mmol)，然後添加鹽酸胍 (746.8 mg, 7.82 mmol)。然後將反應混合物加熱至 40℃，攪拌 4 小時並藉由添加 1 N HCl (12 mL) 淬滅。用飽和 NaHCO3 將 pH 調節至 7。將混合物倒入水中，並用乙酸乙酯萃取三次。將有機層用鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由矽膠急速層析法，使用梯度甲醇/乙酸乙酯 0%-8% 純化殘餘物，得到黃色固體形式的標題化合物 (300 mg，22% 產率)。MS (ESI) m/z= 189.7 [M+H]+
步驟
3
：
4-
氯
-5-(2,2-
二氟乙基
)-6-
甲基
-
嘧啶
-2-
胺
向 2-胺基-5-(2,2-二氟乙基)-6-甲基-嘧啶-4-醇 (230.0 mg, 1.22 mmol) 在乙腈 (3 mL) 中的混合物中添加氧氯化磷 (0.68 mL, 7.3 mmol)，然後添加三乙胺 (0.17 mL, 1.22 mmol)。將反應混合物在 30℃ 下攪拌 16 小時，用水淬滅並用乙酸乙酯萃取三次。將有機層用鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由製備型 TLC (洗脫液：乙酸乙酯/石油醚 1/1 + 0.1% 三乙胺) 純化殘餘物，得到白色固體形式的標題化合物 (80 mg，32% 產率)。MS (ESI) m/z= 207.7 [M+H]+
步驟
4
：
5-(2,2-
二氟乙基
)-4-
甲氧基
-6-
甲基
-
嘧啶
-2-
胺
在 20℃ 在氮氣氛下，向 4-氯-5-(2,2-二氟乙基)-6-甲基-嘧啶-2-胺 (80.0 mg, 0.390 mmol) 在四氫呋喃 (6 mL) 中的攪拌懸浮液中添加 5 M 甲醇鈉溶液 (0.1 mL, 0.520 mmol)。將反應混合物在 20℃ 下攪拌 3 小時。三次添加 5M 甲醇鈉溶液 (0.02 mL, 0.080 mmol)。將反應混合物用水淬滅，並用乙酸乙酯萃取三次。將有機層用鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由製備型 TLC (洗脫液：乙酸乙酯/石油醚 1/1 + 0.1% 三乙胺) 純化殘餘物，得到白色固體形式的標題化合物 (80 mg，32% 產率)。MS (ESI) m/z= 207.7 [M+H]+
中間體 B83 ：4-環丙基-5-(2,2-二氟乙基)-6-甲氧基-嘧啶-2-胺
步驟
1
：
2-(
環丙烷羰基
)-4,4-
二氟
-
丁酸乙酯
在 0℃ 在氮氣下向 3-環丙基-3-側氧丙酸甲酯 (2.0 g, 14.07 mmol) 在四氫呋喃 (50 mL) 中的溶液中添加氫化鈉 (675.34 mg, 16.88 mmol)。將混合物在 0℃ 下攪拌 20 分鐘，然後添加三氟甲磺酸 2,2-二氟乙酯 (3.31 g, 15.48 mmol) 在四氫呋喃 (5 mL) 中的溶液。將反應混合物在氮氣下在 20℃ 下攪拌 16 小時，用飽和氯化銨溶液淬滅，倒入水中並用乙酸乙酯萃取三次。將有機層用鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮，得到黃色油狀物形式的標題化合物 (2.9 g，100% 產率)。MS (ESI) m/z= 206.8 [M+H]+
步驟
2
：
2-
胺基
-6-
環丙基
-5-(2,2-
二氟乙基
)
嘧啶
-4-
醇
在 25℃ 在氮氣氛下，向 2-(環丙烷羰基)-4,4-二氟-丁酸甲酯 (3.1 g, 15.03 mmol) 在甲醇 (80 mL) 中的攪拌溶液中添加 5 M 甲醇鈉溶液 (6.92 mL, 34.58 mmol)，然後添加鹽酸胍 (1.58 g, 16.54 mmol)。然後將反應混合物加熱至 40℃，攪拌 12 小時並藉由添加 2 N HCl (12 mL) 淬滅。用飽和 NaHCO3 將 pH 調節至 7。將混合物倒入水中，並用乙酸乙酯萃取三次。將有機層用鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由矽膠急速層析法，使用梯度甲醇/乙酸乙酯 0%-1% 純化殘餘物，得到黃色固體形式的標題化合物 (530 mg，16% 產率)。MS (ESI) m/z= 215.8 [M+H]+
步驟
3
：
4-
氯
-6-
環丙基
-5-(2,2-
二氟乙基
)
嘧啶
-2-
胺
向 2-胺基-6-環丙基-5-(2,2-二氟乙基)嘧啶-4-醇 (210.0 mg, 0.980 mmol) 在乙腈 (10 mL) 中的混合物中添加氧氯化磷 (0.27 mL, 2.93 mmol)，然後添加三乙胺 (0.14 mL, 0.980 mmol)。將反應混合物於 30℃ 下攪拌 20 小時，倒入水中並用乙酸乙酯萃取三次。將有機層用鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由矽膠急速層析法，使用梯度乙酸乙酯/石油醚 0%-30% 純化殘餘物，得到黃色固體形式的標題化合物 (30 mg，13% 產率)。MS (ESI) m/z= 233.7 [M+H]+
步驟
4
：
4-
環丙基
-5-(2,2-
二氟乙基
)-6-
甲氧基
-
嘧啶
-2-
胺
在 20℃ 在氮氣氛下，向 4-氯-6-環丙基-5-(2,2-二氟乙基)嘧啶-2-胺 (47.0 mg, 0.200 mmol) 在四氫呋喃 (3 mL) 中的攪拌懸浮液中添加 5 M 甲醇鈉溶液 (0.05 mL, 0.270 mmol)。將反應混合物在 20℃ 下攪拌 5 小時，用水淬滅並用乙酸乙酯萃取三次。將有機層用鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由製備型 TLC (洗脫液：乙酸乙酯/石油醚 3/1) 純化殘餘物，得到黃色固體形式的標題化合物 (19 mg，41% 產率)。MS (ESI) m/z= 230.1 [M+H]+
中間體 B84 ：5-溴-4-(環丙基甲基)-6-甲氧基-嘧啶-2-胺
步驟
1
：
2-
胺基
-6-
（環丙基甲基）嘧啶
-4-
醇
將 4-環丙基-3-側氧丁酸乙酯 (890.87 mg, 5.23 mmol) 溶解在超乾乙醇 (10 mL) 中，並且添加鹽酸胍 (500 mg, 5.23 mmol) 及乙醇鈉 (5.09 g, 5.85 mL, 15.7 mmol)。將混合物在 75℃ 下攪拌 16 小時。添加 4 N HCl (2.5 mL) 並且將混合物在真空中濃縮，得到淺棕色固體形式的標題化合物 (864.6 mg，100% 產率)，其無需進一步純化即可用於下一步。MS (ESI) m/z= 166.1 [M+H]+
步驟
2
：
4-
氯
-6-(
環丙基甲基
)
嘧啶
-2-
胺
將 2-胺基-6-(環丙基甲基)嘧啶-4-醇 (2.22 g, 5.39 mmol) 與純氧氯化磷 (7.9 g, 4.8 mL, 51.5 mmol) 混合。將反應混合物在 100℃ 下攪拌 2 小時，並在真空中濃縮。將殘餘物倒入飽和 NaHCO3 及乙酸乙酯中。將混合物在室溫下攪拌 10 分鐘並用乙酸乙酯萃取三次。將有機層用硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由矽膠急速層析法，使用梯度乙酸乙酯/庚烷 0%-70% 純化殘餘物，得到黃色固體形式的標題化合物 (667.6 mg，65% 產率)。MS (ESI) m/z= 184.1 [M+H]+
步驟
3
：
4-(
環丙基甲基
)-6-
甲氧基
-
嘧啶
-2-
胺
在室溫下，向 4-氯-6-(環丙基甲基)嘧啶-2-胺(639.2 mg, 3.48 mmol) 在甲醇 (16.03 mL) 中的懸浮液中添加氫化鈉 (220.18 mg, 5.5 mmol)。將反應混合物在 80℃ 下攪拌 2 小時，並在真空中濃縮。將殘餘物倒入水中並用乙酸乙酯萃取三次。將有機層用鹽水洗滌三次，用硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由矽膠急速層析法，使用梯度乙酸乙酯/庚烷 0%-100% 純化殘餘物，得到黃色油狀物形式的標題化合物 (600.4 mg，87% 產率)。MS (ESI) m/z= 180.2 [M+H]+
步驟
4
：
5-
溴
-4-(
環丙基甲基
)-6-
甲氧基
-
嘧啶
-2-
胺
在室溫下，向 4-(環丙基甲基)-6-甲氧基-嘧啶-2-胺 (104 mg, 0.580 mmol) 在乙酸乙酯 (3 mL) 中的溶液中添加 N-溴琥珀醯亞胺 (103.28 mg, 0.580 mmol)。然後將反應混合物在 23℃ 下攪拌 2 小時，倒入水中並用乙酸乙酯萃取三次。將有機層用鹽水洗滌三次，用硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮，得到黃色固體形式的標題化合物 (124.2 mg，80% 產率)。MS (ESI) m/z= 258.2 [M+H]+
中間體 B85 ：5-溴-4-甲氧基-6-(甲氧基甲基)嘧啶-2-胺
步驟
1
：
2-
胺基
-6-(
甲氧基甲基
)
嘧啶
-4-
醇
將鹽酸胍 (1.33 g, 13.92 mmol) 溶解在超乾乙醇 (26.6 mL) 中，並且添加乙醇鈉 (13.53 g, 15.59 mL, 41.77 mmol) 及 4-甲氧基乙醯乙酸甲酯 (2.03 g, 1.8 mL, 13.92 mmol)。將混合物在 80℃ 下攪拌 18 小時。添加 4 N HCl (10.5 mL)，並且在室溫下攪拌 20 分鐘後，在真空中濃縮，得到深紅色固體形式的標題化合物 (2.78 g，51% 產率)，其無需進一步純化即可直接用於下一步。MS (ESI) m/z= 156.1 [M+H]+
步驟
2
：
4-
氯
-6-(
甲氧基甲基
)
嘧啶
-2-
胺
將 2-胺基-6-(甲氧基甲基)嘧啶-4-醇 (2.2 g, 5.67 mmol) 與純氧氯化磷 (7.27 g, 4.42 mL, 47.44 mmol) 混合。將反應混合物在 100℃ 下攪拌 2 小時，並在真空中濃縮。將殘餘物倒入飽和 NaHCO3 及乙酸乙酯中。將混合物在室溫下攪拌 10 分鐘並用乙酸乙酯萃取三次。將有機層用硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由矽膠急速層析法，使用梯度乙酸乙酯/庚烷 0%-70% 純化殘餘物，得到黃色固體形式的標題化合物 (590.5 mg，56% 產率)。MS (ESI) m/z= 174.1 [M+H]+
步驟
3
：
4-
甲氧基
-6-(
甲氧基甲基
)
嘧啶
-2-
胺
在室溫下，向 4-氯-6-(甲氧基甲基)嘧啶-2-胺(576.1 mg, 3.32 mmol) 在甲醇 (15.28 mL) 中的懸浮液中添加氫化鈉 (209.92 mg, 5.25 mmol)。將反應混合物在 80℃ 下攪拌 1 小時，並在真空中濃縮。將殘餘物倒入水中並用乙酸乙酯萃取三次。將有機層用鹽水洗滌三次，用硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由 SFC 純化殘餘物，得到白色粉末形式的標題化合物 (247 mg，44% 產率)。MS (ESI) m/z= 170.1 [M+H]+
步驟
4
：
5-
溴
-4-
甲氧基
-6-(
甲氧基甲基
)
嘧啶
-2-
胺
在室溫下，向 4-甲氧基-6-(甲氧基甲基)嘧啶-2-胺 (191.6 mg, 1.13 mmol) 在乙酸乙酯 (5.85 mL) 中的溶液中添加 N-溴琥珀醯亞胺 (201.57 mg, 1.13 mmol)。然後將反應混合物在 23℃ 下攪拌 2 小時，倒入水中並用乙酸乙酯萃取三次。將有機層用鹽水洗滌三次，用硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮，得到白色粉末形式的標題化合物 (254.5 mg，89% 產率)。MS (ESI) m/z= 248.1 [M+H]+
中間體 B86 ：5-溴-4-甲氧基-6-四氫哌喃-4-基-嘧啶-2-胺
步驟
1
：
4-(3,6-
二氫
-2H-
哌喃
-4-
基
)-6-
甲氧基
-
嘧啶
-2-
胺
在氬氣下，向 2-胺基-4-氯-6-甲氧基嘧啶 (5.0 g, 31.33 mmol, CAS: 5734-64-5) 在 1,4-二口咢烷 (150 mL) 及水 (15 mL) 中的溶液中添加 3,6-二氫-2H-哌喃-4-硼酸頻哪醇酯 (9.87 g, 47 mmol)、肆(三苯基膦)鈀 (0) (3.63 g, 3.13 mmol) 及碳酸鈉 (4.98 g, 47 mmol)。將反應混合物在 100℃ 下攪拌 12 小時，並在真空中濃縮。將殘餘物用乙酸乙酯稀釋，並且用水洗滌兩次，並用鹽水洗滌一次。將有機層用硫酸鎂乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由矽膠急速層析法純化殘餘物，得到淺黃色蠟狀固體形式的標題化合物 (4 g，55% 產率)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ = 6.79 (br s, 1H), 6.43 (br s, 2H), 6.04 (s, 1H), 4.21 (br s, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.74 (br t, J = 5.1 Hz, 2H), 2.42 - 2.28 (m, 2H)
步驟
2
：
4-
甲氧基
-6-
四氫哌喃
-4-
基
-
嘧啶
-2-
胺
向 4-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-6-甲氧基-嘧啶-2-胺 (2.1 g, 8.61 mmol) 在甲醇 (50 mL) 及四氫呋喃 (50 mL) 中的溶液中添加碳載鈀 (500 mg)。將反應混合物用氫氣吹掃並在 1 atm.的氫氣下在室溫下攪拌 12 小時。將反應混合物藉由矽藻土墊過濾並在真空中濃縮，得到淺黃色固體形式的標題化合物 (1.8 g，80% 產率)。MS (ESI): m/z= 210.1 [M+H]+
步驟
3
：
5-
溴
-4-
甲氧基
-6-
四氫哌喃
-4-
基
-
嘧啶
-2-
胺
在 25℃ 下，向 4-甲氧基-6-四氫哌喃-4-基-嘧啶-2-胺 (1.0 g, 4.78 mmol) 在 N,N-二甲基甲醯胺 (20 mL) 中的溶液中添加 N-溴琥珀醯亞胺 (1.11 g, 6.21 mmol)。然後將反應混合物在室溫下攪拌 6 小時並在真空中濃縮。將殘餘物用乙酸乙酯稀釋，並且用水洗滌兩次，並用鹽水洗滌一次。將有機層用硫酸鎂乾燥，過濾並在真空中濃縮，得到淺黃色固體形式的標題化合物 (900 mg，53% 產率)。MS (ESI) m/z= 290.0 [M+H]+
中間體 B87 ：4,6-二甲氧基-5-(氧環丁烷-3-基甲氧基)嘧啶-2-胺
步驟
1
：
4,6-
二甲氧基
-N,N-
雙
[(4-
甲氧基苯基
)
甲基
]-5-(
氧環丁烷
-3-
基甲氧基
)
嘧啶
-2-
胺
將 2-[雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基]-4,6-二甲氧基-嘧啶-5-醇 (410 mg，0.996 mmol，中間體 B54，步驟 3)、3-(溴甲基)氧環丁烷 (451.4 mg, 2.99 mmol) 及碳酸鉀 (413.17 mg, 2.99 mmol) 在 N,N-二甲基甲醯胺 (8 mL) 中的混合物在 80℃ 下攪拌 4.5 小時。將反應混合物倒入水中，並用乙酸乙酯萃取兩次。將有機層用鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由矽膠急速層析法，使用梯度乙酸乙酯/庚烷 0%-40% 純化殘餘物，得到無色油狀物形式的標題化合物 (444 mg，83 % 產率)。MS (ESI) m/z= 482.5 [M+H]+
步驟
2
：
4,6-
二甲氧基
-5-(
氧環丁烷
-3-
基甲氧基
)
嘧啶
-2-
胺
將 4,6-二甲氧基-N,N-雙[(4-甲氧基苯基)甲基]-5-(氧環丁烷-3-基甲氧基)嘧啶-2-胺 (349 mg, 0.725 mmol) 溶解在甲醇 (50 mL) 中。在氬氣下添加碳載氫氧化鈀 (101.78 mg, 0.036 mmol)。將反應混合物吹掃並用氫氣回填，然後在 1 atm. 的氫氣下攪拌 5 天 (4 天後，再次添加碳載氫氧化鈀 (101.78 mg, 0.036 mmol))。將反應 混合物藉由矽藻土墊過濾並在真空中濃縮。藉由矽膠急速層析法，使用梯度乙酸乙酯/庚烷 0%-55% 純化殘餘物，得到白色半固體形式的標題化合物 (153 mg，85% 產率)。MS (ESI) m/z= 242.2 [M+H]+
中間體 B88 ：5-(2,3-二氟丙基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-胺
步驟
1
：
5-
烯丙基
-4,6-
二甲氧基
-N,N-
雙
[(4-
甲氧基苯基
)
甲基
]
嘧啶
-2-
胺
在 0℃ 在氮氣下，向 5-烯丙基-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-胺 (1.8 g, 9.22 mmol, 中間體 B59) 在 N,N-二甲基甲醯胺 (20 mL) 中的溶液中添加氫化鈉 (1.48 g, 36.88 mmol)，並且將混合物在室溫下攪拌 10 分鐘。然後添加 4-甲氧基芐基氯 (2.5 mL, 18.44 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌過夜。將反應混合物倒入水中，並用乙酸乙酯萃取三次。將有機層依次用鹽水及飽和氯化銨溶液洗滌，用硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由矽膠急速層析法，使用梯度乙酸乙酯/石油醚 30%-50% 純化殘餘物，得到白色固體形式的標題化合物 (3.3 g，72% 產率)。MS (ESI) m/z= 436.3 [M+H]+
步驟
2
：
3-[2-[
雙
[(4-
甲氧基苯基
)
甲基
]
胺基
]-4,6-
二甲氧基
-
嘧啶
-5-
基
]
丙烷
-1,2-
二醇
向 5-烯丙基-4,6-二甲氧基-N,N-雙[(4-甲氧基苯基)甲基]嘧啶-2-胺 (3.3 g, 7.58 mmol) 在 THF (25 mL) 及水 (5 mL) 中的攪拌溶液中添加 N-甲基「口末」啉 N-氧化物 (1.78 g, 15.15 mmol)，然後添加四氧化鋨 (385.27 mg, 1.52 mmol)。將反應混合物於 25℃ 下攪拌 16 小時。將 50mL Na2S2O3 (10 g) 水溶液添加至混合物中。攪拌幾分鐘後，將反應混合物用乙酸乙酯萃取三次。將有機層用鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮，得到白色固體形式的標題化合物 (1.5 g，42% 產率)。MS (ESI) m/z= 470.3 [M+H]+
步驟
3
：
5-(2,3-
二氟丙基
)-4,6-
二甲氧基
-N,N-
雙
[(4-
甲氧基苯基
)
甲基
]
嘧啶
-2-
胺
在 0℃-10℃ 在氮氣下，向二乙基胺基三氟化硫 (0.84 mL, 6.39 mmol) 在二氯甲烷 (10 mL) 中的溶液中添加 3-[2-[雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基]-4,6-二甲氧基-嘧啶-5-基]丙烷-1,2-二醇 (600.0 mg, 1.28 mmol) 在二氯甲烷 (10 mL) 中的溶液。將反應混合物在 0℃ 下攪拌 1 小時，用飽和 NaHCO3 淬滅，並用二氯甲烷萃取三次。將有機層用硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由矽膠急速層析法，使用梯度乙酸乙酯/石油醚 10%-20% 純化殘餘物，得到白色蠟狀形式的標題化合物 (605 mg，100% 產率)。MS (ESI) m/z= 474.3 [M+H]+
步驟
4
：
5-(2,3-
二氟丙基
)-4,6-
二甲氧基
-
嘧啶
-2-
胺
將 5-(2,3-二氟丙基)-4,6-二甲氧基-N,N-雙[(4-甲氧基苯基)甲基]嘧啶-2-胺 (900.0 mg, 1.9 mmol) 在三氟乙酸 (12.86 mL, 173.1 mmol) 中的溶液在 60℃ 下攪拌 2 小時，倒入飽和 NaHCO3 中，並用乙酸乙酯萃取兩次。將有機層用鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由矽膠急速層析法，使用梯度乙酸乙酯/石油醚 30%-50% 然後藉由製備型 HPLC 純化殘餘物，得到白色固體形式的標題化合物 (85 mg，19% 產率)。MS (ESI) m/z= 234.2 [M+H]+
中間體 B89 ：2-(2-胺基-4,6-二甲氧基-嘧啶-5-基)氧基乙腈
步驟
1
：
2-[2-[
雙
[(4-
甲氧基苯基
)
甲基
]
胺基
]-4,6-
二甲氧基
-
嘧啶
-5-
基
]
氧基乙腈
將 2-[雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基]-4,6-二甲氧基-嘧啶-5-醇 (1 g，2.43 mmol，中間體 B54，步驟 3)、碘代乙腈 (1.22 g, 529.25 uL, 7.29 mmol) 及碳酸鉀 (1.01 g, 7.29 mmol) 在 N,N-二甲基甲醯胺 (16 mL) 中的混合物在 80℃ 下攪拌 過夜。將反應混合物倒入水中，並用乙酸乙酯萃取兩次。將有機層用鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由矽膠急速層析法，使用梯度乙酸乙酯/庚烷 0%-20% 純化殘餘物，得到白色固體形式的標題化合物 (855 mg，77 % 產率)。MS (ESI) m/z= 451.3 [M+H]+
步驟
2
：
2-(2-
胺基
-4,6-
二甲氧基
-
嘧啶
-5-
基
)
氧基乙腈
將2-[2-[雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基]-4,6-二甲氧基-嘧啶-5-基]氧基乙腈 (855 mg, 1.9 mmol) 及三氟乙酸 (6.49 g, 4.39 mL, 56.94 mmol) 在二氯甲烷 (6 mL) 中的混合物在 50℃ 下攪拌過夜。將反應混合物在真空中濃縮，倒入飽和 NaHCO3 中，並用乙酸乙酯萃取兩次。將有機層用鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由矽膠急速層析法，使用梯度乙酸乙酯/庚烷 0%-39% 純化殘餘物，得到灰白色固體形式的標題化合物 (406 mg，92% 產率)。MS (ESI) m/z= 211.1 [M+H]+
中間體 B90 ：4-甲氧基-5-(2,3,3-三氟丙基)嘧啶-2-胺
步驟
1
：
1-[2-[
雙
[(4-
甲氧基苯基
)
甲基
]
胺基
]-4-
甲氧基
-
嘧啶
-5-
基
]-2,2,3,3-
四氟
-
丙
-1-
酮
在 -78℃ 下，向 2,2,3,3-四氟丙酸乙酯 (4936.83 mg, 28.36 mmol) 在 THF (40 mL) 中的溶液中滴加 2.5 M 正丁基鋰溶液 (4.92 mL, 12.29 mmol)。將混合物在 -78℃ 下攪拌 1.15 小時。將 5-溴-4-甲氧基-N,N-雙[(4-甲氧基苯基)甲基]嘧啶-2-胺 (4200.0 mg，9.45 mmol，中間體 B3，步驟 1) 添加至反應中。將反應混合物在 -78℃ 下攪拌 1 小時，用飽和氯化銨溶液淬滅並用乙酸乙酯萃取三次。將有機層用硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由矽膠急速層析法，使用梯度乙酸乙酯/石油醚 0%-30% 純化殘餘物，得到黃色固體形式的標題化合物 (3400 mg，73 % 產率)。MS (ESI) m/z= 494.0 [M+H]+
步驟
2
：
1-[2-[
雙
[(4-
甲氧基苯基
)
甲基
]
胺基
]-4-
甲氧基
-
嘧啶
-5-
基
]-2,2,3,3-
四氟
-
丙
-1-
醇
在 0℃ 下，向 1-[2-[雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基]-4-甲氧基-嘧啶-5-基]-2,2,3,3-四氟-丙-1-酮 (2250.0 mg, 4.56 mmol) 在甲醇 (40 mL) 中的溶液中，添加硼氫化鈉 (862.47 mg, 22.8 mmol)。將反應混合物在 25℃ 下攪拌 1 小時，倒入飽和氯化銨溶液中，並用乙酸乙酯萃取三次。將有機層用硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由矽膠急速層析法，使用梯度乙酸乙酯/石油醚 0%-30% 純化殘餘物，得到淺黃色固體形式的標題化合物 (2259 mg，100% 產率)。MS (ESI) m/z= 496.0 [M+H]+
步驟
3
：
1-[2-[
雙
[(4-
甲氧基苯基
)
甲基
]
胺基
]-4-
甲氧基
-
嘧啶
-5-
基
]-2,3,3-
三氟丙
-2-
烯
-1-
醇
在 0℃ 下，向 1-[2-[雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基]-4-甲氧基-嘧啶-5-基]-2,2,3,3-四氟-丙-1-醇 (2200.0 mg, 4.44 mmol) 在 THF (60 mL) 中的溶液中添加 2 M 二異丙基胺基鋰溶液 (17.76 mL, 35.52 mmol)。將混合物在 0℃ 下攪拌 2 小時，倒入飽和氯化銨溶液中，並用乙酸乙酯萃取三次。將有機層用硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由矽膠急速層析法，使用梯度乙酸乙酯/石油醚 0%-30% 純化殘餘物，得到淺黃色固體形式的標題化合物 (1200 mg，57% 產率)。MS (ESI) m/z= 476.0 [M+H]+
步驟
4
：
5-(1-
氯
-2,3,3-
三氟
-
烯丙基
)-4-
甲氧基
-N,N-
雙
[(4-
甲氧基苯基
)
甲基
]
嘧啶
-2-
胺
將 1-[2-[雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基]-4-甲氧基-嘧啶-5-基]-2,3,3-三氟-丙-2-烯-1-醇 (450.0 mg, 0.950 mmol) 在亞硫醯氯 (5.0 mL) 中的混合物在 25℃ 下攪拌 1 小時並在真空中濃縮，得到灰白色固體形式的標題化合物 (450 mg，96% 產率)，其直接用於下一步。MS (ESI) m/z= 494.0 [M+H]+
步驟
5
：
4-
甲氧基
-N,N-
雙
[(4-
甲氧基苯基
)
甲基
]-5-(2,3,3-
三氟丙基
)
嘧啶
-2-
胺
將 5-(1-氯-2,3,3-三氟-烯丙基)-4-甲氧基-N,N-雙[(4-甲氧基苯基)甲基]嘧啶-2-胺 (450.0 mg, 0.910 mmol) 的溶液溶解在乙酸乙酯 (20 mL) 中。在氮氣下添加活性炭載鈀 (450 mg)。將反應混合物用氫氣吹掃及回填三次，然後在 1 atm. 的氫氣下攪拌 2 小時。將反應 混合物藉由矽藻土墊過濾並在真空中濃縮。藉由製備型 HPLC 純化殘餘物，得到淺黃色油狀物形式的標題化合物 (230 mg，55% 產率)。MS (ESI) m/z= 462.0 [M+H]+
步驟
6
：
4-
甲氧基
-5-(2,3,3-
三氟丙基
)
嘧啶
-2-
胺
將 4-甲氧基-N,N-雙[(4-甲氧基苯基)甲基]-5-(2,3,3-三氟丙基)嘧啶-2-胺 (230.0 mg, 0.500 mmol) 在三氟乙酸 (3.0 mL) 中的混合物在 25℃ 下攪拌 24 小時，用飽和 NaHCO3 淬滅，並用乙酸乙酯萃取三次。將有機層用硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由製備型 TLC (洗脫液：乙酸乙酯/石油醚 1/1) 純化殘餘物，得到淺黃色固體形式的標題化合物 (65 mg，59% 產率)。MS (ESI) m/z= 222.0 [M+H]+
中間體 B91 ：5-溴-4-(1,1-二氟乙基)-6-甲氧基-嘧啶-2-胺
步驟
1
：
2-[
雙
[(4-
甲氧基苯基
)
甲基
]
胺基
]-6-
甲氧基
-
嘧啶
-4-
甲酸甲酯
將 2-氯-6-甲氧基-嘧啶-4-羧酸甲酯 (300 mg, 1.48 mmol, CAS: 127861-30-7)、雙-(4-甲氧基芐基)-胺 (419.15 mg, 1.63 mmol) 及正乙基二異丙胺 (390.56 mg, 516.62 uL, 2.96 mmol) 在 N-甲基-2-吡咯啶酮中 (6 mL) 中的無色溶液加熱至 80℃ 並攪拌 22 小時，然後用乙酸乙酯稀釋並用鹽水洗滌兩次。將有機層用硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由矽膠急速層析法，使用梯度乙酸乙酯/庚烷 0%-30% 純化殘餘物，得到白色固體形式的標題化合物 (454 mg，71 % 產率)。MS (ESI) m/z= 424.2 [M+H]+
步驟
2
：
2-[
雙
[(4-
甲氧基苯基
)
甲基
]
胺基
]-6-
甲氧基
-
嘧啶
-4-
羧酸
向 2-[雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基]-6-甲氧基-嘧啶-4-甲酸甲酯 (453 mg, 1.05 mmol) 在四氫呋喃 (5 mL) 及水 (1 mL) 中的攪拌溶液中添加氫氧化鋰一水合物 (109.98 mg, 2.62 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌 1.5 小時，倒入 1 N HCl 中並用乙酸乙酯萃取兩次。將有機層用硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮，得到淺黃色膠形式的標題化合物 (435 mg，99% 產率)。MS (ESI) m/z= 410.2 [M+H]+
步驟
3
：
2-[
雙
[(4-
甲氧基苯基
)
甲基
]
胺基
]-N,6-
二甲氧基
-N-
甲基
-
嘧啶
-4-
甲醯胺
將 2-[雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基]-6-甲氧基-嘧啶-4-羧酸 (433 mg, 1.04 mmol)、n,o-二甲基羥胺鹽酸鹽 (123.79 mg, 1.24 mmol) 及 4-甲基「口末」啉 (127.06 mg, 138.11 uL, 1.24 mmol) 在二氯甲烷 (8 mL) 中的溶液冷卻至 0℃。添加 1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽 (238.41 mg, 1.24 mmol)。將反應混合物在 0℃ 下攪拌 2 小時，用二氯甲烷稀釋並依次用 1 N HCl、飽和 NaHCO3 及水洗滌。將有機層用硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮，得到淺黃色膠形式的標題化合物 (433 mg，92% 產率)。MS (ESI) m/z= 453.3 [M+H]+
步驟
4
：
1-[2-[
雙
[(4-
甲氧基苯基
)
甲基
]
胺基
]-6-
甲氧基
-
嘧啶
-4-
基
]
乙酮
將 2-[雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基]-N,6-二甲氧基-N-甲基-嘧啶-4-甲醯胺 (431 mg, 0.952 mmol) 在四氫呋喃 (8 mL) 中的溶液冷卻至 0℃。滴加 3 M 甲基溴化鎂在二乙醚中的溶液 (407.66 mg, 476.24 uL, 1.43 mmol)。將反應混合物在 0℃ 下攪拌 30 分鐘，小心地用飽和氯化銨溶液淬滅並用乙酸乙酯萃取兩次。將有機層用硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮，得到淺黃色膠形式的標題化合物 (381 mg，98% 產率)。MS (ESI) m/z= 408.3 [M+H]+
步驟
5
：
4-(1,1-
二氟乙基
)-6-
甲氧基
-N,N-
雙
[(4-
甲氧基苯基
)
甲基
]
嘧啶
-2-
胺
向 1-[2-[雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基]-6-甲氧基-嘧啶-4-基]乙酮 (298 mg, 0.731 mmol) 在甲苯 (3 mL) 中的溶液中添加 Deoxo-fluor ®, 2.7M (50 wt.%) 在甲苯中的溶液 (3.24 g, 2.7 mL)。將反應混合物加熱至 80℃，攪拌 4.5 小時，然後冷卻至室溫，倒入飽和 NaHCO3 中，並用乙酸乙酯萃取兩次。將有機層用硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由矽膠急速層析法，使用梯度乙酸乙酯/庚烷 0%-15% 純化殘餘物，得到淺黃色黏性油狀物形式的標題化合物 (166 mg，50% 產率)。MS (ESI) m/z= 430.3 [M+H]+
步驟
6
：
4-(1,1-
二氟乙基
)-6-
甲氧基
-
嘧啶
-2-
胺
向 4-(1,1-二氟乙基)-6-甲氧基-N,N-雙[(4-甲氧基苯基)甲基]嘧啶-2-胺 (80 mg, 0.175 mmol) 在二氯甲烷 (100 uL) 中的攪拌溶液中添加三氟乙酸 (1.2 g, 804. uL, 10.51 mmol)。將反應混合物加熱至 60℃，攪拌 20 小時並在真空中濃縮。將殘餘物倒入飽和 NaHCO3 中，並用乙酸乙酯萃取兩次。將有機層用硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由矽膠急速層析法，使用梯度乙酸乙酯/庚烷 0%-50% 純化殘餘物，得到白色固體形式的標題化合物 (34 mg，98 % 產率)。MS (ESI) m/z= 190.0 [M+H]+
步驟
7
：
5-
溴
-4-(1,1-
二氟乙基
)-6-
甲氧基
-
嘧啶
-2-
胺
向 [4-(1,1-二氟乙基)-6-甲氧基-嘧啶-2-基]胺 (33 mg, 0.166 mmol) 在乙腈 (2 mL) 中的攪拌溶液中添加正溴琥珀醯亞胺 (29.8 mg, 0.166 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌 30 分鐘，用乙酸乙酯稀釋並依次用飽和 NaHCO3 及鹽水洗滌。將有機層用硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由矽膠急速層析法，使用梯度乙酸乙酯/庚烷 0%-30% 純化殘餘物，得到白色固體形式的標題化合物 (34 mg，74 % 產率)。MS (ESI) m/z= 270.0 [M+H]+
中間體 B92 ：5-溴-4-(氟甲氧基)-6-甲氧基-嘧啶-2-胺
步驟
1
：
4-(
氟甲氧基
)-6-
甲氧基
-
嘧啶
-2-
胺
向 2-胺基-6-甲氧基-嘧啶-4-醇 (400 mg, 2.69 mmol, CAS: 59081-28-6) 在 N,N-二甲基甲醯胺 (24.48 mL) 中的溶液中添加碳酸鉀 (372.14 mg, 2.69 mmol)，然後添加氟(碘)甲烷 (430.62 mg, 181.7 uL, 2.69 mmol)。將反應混合物在密封管中在室溫下攪拌 45 分鐘，然後倒入水中並用乙酸乙酯萃取三次。將有機層用硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由矽膠急速層析法，使用梯度乙酸乙酯/庚烷 0%-70% 純化殘餘物，得到黃色油狀物形式的標題化合物 (92.9 mg，17 % 產率)。MS (ESI) m/z= 174.1 [M+H]+
步驟
2
：
5-
溴
-4-(
氟甲氧基
)-6-
甲氧基
-
嘧啶
-2-
胺
向 4-(氟甲氧基)-6-甲氧基-嘧啶-2-胺 (40 mg, 0.231 mmol) 在乙腈 (1.54 mL) 中的溶液中添加正溴琥珀醯亞胺 (53.45 mg, 0.300 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌 20 分鐘，然後用乙酸乙酯稀釋並用水洗滌一次。將有機層用硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由矽膠急速層析法，使用梯度乙酸乙酯/庚烷 0%-100% 純化殘餘物，得到白色固體形式的標題化合物 (27 mg，46 % 產率)。MS (ESI) m/z= 252.1 [M+H]+
中間體 B93 ：5-溴-4-(二氟甲基)-6-甲氧基-嘧啶-2-胺
步驟
1
：
[2-[
雙
[(4-
甲氧基苯基
)
甲基
]
胺基
]-6-
甲氧基
-
嘧啶
-4-
基
]
甲醇
將 2-[雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基]-6-甲氧基-嘧啶-4-甲酸甲酯 (440 mg，1.01 mmol，中間體 B91，步驟 1) 在四氫呋喃 (12 mL) 中的溶液冷卻至 0℃。滴加 1 M 氫化鋁鋰在 THF 中的溶液 (1.51 mL, 1.51 mmol)。將反應混合物在 0℃ 下攪拌 30 分鐘，然後小心地用飽和氯化銨溶液淬滅，倒入水中並用乙酸乙酯萃取兩次。將有機層用鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由矽膠急速層析法，使用梯度乙酸乙酯/庚烷 0%-40% 純化殘餘物，得到白色固體形式的標題化合物 (257 mg，64 % 產率)。MS (ESI) m/z= 396.3 [M+H]+
步驟
2
：
2-[
雙
[(4-
甲氧基苯基
)
甲基
]
胺基
]-6-
甲氧基
-
嘧啶
-4-
甲醛
將 [2-[雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基]-6-甲氧基-嘧啶-4-基]甲醇 (125 mg, 0.316 mmol) 在二氯甲烷 (3 mL) 中的溶液冷卻至 0℃。添加戴斯馬丁高碘烷 (160.88 mg, 0.379 mmol)。將反應混合物在 0℃ 下攪拌 30 分鐘，在室溫下攪拌 16 小時，倒入飽和 NaHCO3 中，並用二氯甲烷萃取兩次。將有機層用硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由矽膠急速層析法，使用梯度乙酸乙酯/庚烷 0%-30% 純化殘餘物，得到黃色膠形式的標題化合物 (100 mg，79% 產率)。MS (ESI) m/z= 394.3 [M+H]+
步驟
3
：
4-(
二氟甲基
)-6-
甲氧基
-N,N-
雙
[(4-
甲氧基苯基
)
甲基
]
嘧啶
-2-
胺
將 4-(二氟甲基)-6-甲氧基-N,N-雙[(4-甲氧基苯基)甲基]嘧啶-2-胺 (98 mg, 0.244 mmol) 在二氯甲烷 (1 mL) 中的溶液冷卻至 0℃。滴加 Deoxo-fluor ®, 2.7M (50 wt.%) 在甲苯中的溶液 (162.74 mg, 135.61 uL, 0.366 mmol)。將反應混合物在 0℃ 下攪拌 1 小時，倒入飽和 NaHCO3 中，並用二氯甲烷萃取兩次。將有機層用硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由矽膠急速層析法，使用梯度乙酸乙酯/庚烷 0%-20% 純化殘餘物，得到無色膠形式的標題化合物 (83 mg，82% 產率)。MS (ESI) m/z= 416.3 [M+H]+
步驟
4
：
4-(
二氟甲基
)-6-
甲氧基
-
嘧啶
-2-
胺
向 4-(二氟甲基)-6-甲氧基-N,N-雙[(4-甲氧基苯基)甲基]嘧啶-2-胺 (82 mg, 0.197 mmol) 在二氯甲烷 (100 uL) 中的溶液中添加三氟乙酸 (1.35 g, 906.31 uL, 11.84 mmol)。將反應混合物加熱至 60℃ 並攪拌 20 小時。添加三氟乙酸 (675.18 mg, 453.14 uL, 5.92 mmol)，並且在 60℃ 下繼續攪拌 5 小時。將反應混合物在真空中濃縮。將殘餘物用乙酸乙酯稀釋，倒入飽和 NaHCO3 中，並用乙酸乙酯萃取兩次。將有機層用硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由矽膠急速層析法，使用梯度乙酸乙酯/庚烷 0%-50% 純化殘餘物，得到白色固體形式的標題化合物 (36 mg，100 % 產率)。MS (ESI) m/z= 176.1 [M+H]+
步驟
5
：
5-
溴
-4-(
二氟甲基
)-6-
甲氧基
-
嘧啶
-2-
胺
向 4-(二氟甲基)-6-甲氧基-嘧啶-2-胺 (35 mg, 0.192 mmol) 在乙腈 (2 mL) 中的攪拌溶液中添加正溴琥珀醯亞胺 (34.49 mg, 0.192 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌 30 分鐘，然後用乙酸乙酯稀釋並依次用飽和 NaHCO3 及鹽水洗滌。將有機層用硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由矽膠急速層析法，使用梯度乙酸乙酯/庚烷 0%-30% 純化殘餘物，得到白色固體形式的標題化合物 (38 mg，78 % 產率)。MS (ESI) m/z= 254.1 [M+H]+
中間體 B94 ：2-(2-胺基-5-溴-6-甲氧基-嘧啶-4-基)乙腈
步驟
1
：
4-(
氯甲基
)-6-
甲氧基
-N,N-
雙
[(4-
甲氧基苯基
)
甲基
]
嘧啶
-2-
胺
向 [2-[雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基]-6-甲氧基-嘧啶-4-基]甲醇 (125 mg，0.316 mmol，中間體 B93，步驟 1) 在二氯甲烷 (1.5 mL) 中的攪拌溶液中添加亞硫醯氯 (75.21 mg, 45.86 uL, 0.632 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌 1 小時並在真空中濃縮，得到淺黃色固體形式的標題化合物 (131 mg，100% 產率)。MS (ESI) m/z= 414.3 [M+H]+
步驟
2
：
2-[2-[
雙
[(4-
甲氧基苯基
)
甲基
]
胺基
]-6-
甲氧基
-
嘧啶
-4-
基
]
乙腈
向 4-(氯甲基)-6-甲氧基-N,N-雙[(4-甲氧基苯基)甲基]嘧啶-2-胺 (130 mg, 0.314 mmol) 在二氯甲烷 (700 uL) 中的攪拌溶液中添加四丁基溴化銨 (10.23 mg, 0.031 mmol)，然後添加氰化鈉 (19.04 mg, 0.377 mmol) 在水 (130 uL) 中的溶液。將反應混合物於室溫攪拌 1.5 小時。添加氫化鈉 (19.04 mg, 0.377 mmol) 並且在室溫下繼續攪拌 17 小時。再次添加氰化鈉 (19.04 mg, 0.377 mmol) 並在室溫下繼續攪拌 20 小時。再次添加氰化鈉 (19.04 mg, 0.377 mmol) 並在室溫下繼續攪拌 3 小時。將反應混合物用二氯甲烷稀釋，並用水洗滌兩次。將有機層用硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由矽膠急速層析法，使用梯度乙酸乙酯/庚烷 0%-30% 純化殘餘物，得到無色膠形式的標題化合物 (77 mg，61% 產率)。MS (ESI) m/z= 405.3 [M+H]+
步驟
3
：
2-(2-
胺基
-6-
甲氧基
-
嘧啶
-4-
基
)
乙腈
向 2-[2-[雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基]-6-甲氧基-嘧啶-4-基]乙腈 (71 mg, 0.176 mmol) 在二氯甲烷 (100 uL) 中的溶液中添加三氟乙酸酸 (1.2 g, 806.01 uL, 10.53 mmol)。將反應混合物加熱至 60℃ 並攪拌 25 小時。添加三氟乙酸 (675.18 mg, 453.14 uL)，並且在 60℃ 下繼續攪拌 5 小時。將反應混合物在真空中濃縮。將殘餘物用乙酸乙酯稀釋，倒入飽和 NaHCO3 中，並用乙酸乙酯萃取兩次。將有機層用硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由矽膠急速層析法，使用梯度乙酸乙酯/庚烷 0%-100% 純化殘餘物，得到橙色固體形式的標題化合物 (22 mg，76% 產率)。MS (ESI) m/z= 165.1 [M+H]+
步驟
4
：
2-(2-
胺基
-5-
溴
-6-
甲氧基
-
嘧啶
-4-
基
)
乙腈
向 2-(2-胺基-6-甲氧基-嘧啶-4-基)乙腈 (21 mg, 0.128 mmol) 在乙腈 (1.5 mL) 中的攪拌溶液中添加正溴琥珀醯亞胺 (23 mg, 0.128 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌 20 分鐘，然後用乙酸乙酯稀釋並依次用飽和 NaHCO3 及鹽水洗滌。將有機層用硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由矽膠急速層析法，使用梯度乙酸乙酯/庚烷 0%-50% 純化殘餘物，得到白色固體形式的標題化合物 (29 mg，93 % 產率)。MS (ESI) m/z= 243.1 [M+H]+
中間體 B95 ：2-(2-胺基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)氧基乙腈
步驟
1
：
2-[2-[
雙
[(4-
甲氧基苯基
)
甲基
]
胺基
]-4-
甲氧基
-
嘧啶
-5-
基
]
氧基乙腈
將 2-[雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基]-4-甲氧基-嘧啶-5-醇 (500.0 mg，1.31 mmol，中間體 B3，步驟 3) 及溴乙腈 (314.47 mg, 2.62 mmol) 向 N,N-二甲基甲醯胺 (8 mL) 中的混合物添加碳酸鉀 (543.52 mg, 3.93 mmol)。將反應混合物在 20℃ 下攪拌 3 小時，用水 (30 mL) 稀釋並用乙酸乙酯萃取兩次。將有機層用鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由矽膠急速層析法，使用梯度乙酸乙酯/石油醚 0%-50% 純化殘餘物，得到橙色油狀物形式的標題化合物 (372 mg，67% 產率)。MS (ESI) m/z= 421.2 [M+H]+
步驟
2
：
2-(2-
胺基
-4-
甲氧基
-
嘧啶
-5-
基
)
氧基乙腈
將 2-[2-[雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基]-4-甲氧基-嘧啶-5-基]氧基乙腈 (370.0 mg, 0.880 mmol) 在三氟乙酸 (5.0 mL) 中的混合物在 60℃ 下攪拌 6 小時，過濾並在真空中濃縮。將殘餘物倒入冰/水中。用 NaHCO3 將 pH 調節至 7。將殘餘物用水 (30 mL) 稀釋，並用乙酸乙酯萃取兩次。將有機層用鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由矽膠急速層析法，使用梯度乙酸乙酯/石油醚 0%-50% 純化殘餘物，得到灰白色粉末形式的標題化合物 (129 mg，81% 產率)。MS (ESI) m/z= 181.2 [M+H]+
中間體 B96 ：5-(二氟甲氧基)-4-甲氧基-6-甲基氫硫基-嘧啶-2-胺
步驟
1
：
4-
氯
-6-
甲氧基
-N,N-
雙
[(4-
甲氧基苯基
)
甲基
]
嘧啶
-2-
胺
在 0℃ 下向 2-胺基-4-氯-6-甲氧基嘧啶 (500.0 mg, 3.13 mmol, CAS: 5734-64-5) 在 N,N-二甲基甲醯胺 (10 mL) 中的溶液中分批添加氫化鈉 (501.35 mg, 12.53 mmol)。將混合物在 0℃ 在氮氣下攪拌 30 分鐘。然後在 0℃ 下將 4-甲氧基芐基氯 (977.82 mg, 6.27 mmol) 滴加至混合物中。將混合物升溫至 15℃，攪拌 2 小時，緩慢倒入飽和氯化銨溶液中，在 0℃ 下攪拌 10 分鐘並用乙酸乙酯萃取三次。將有機層用鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由矽膠急速層析法，使用梯度乙酸乙酯/石油醚 0%-10% 純化殘餘物，得到白色固體形式的標題化合物 (1100 mg，88% 產率)。MS (ESI) m/z= 400.2 [M+H]+
步驟
2
：
5-
溴
-4-
氯
-6-
甲氧基
-N,N-
雙
[(4-
甲氧基苯基
)
甲基
]
嘧啶
-2-
胺
向 4-氯-6-甲氧基-N,N-雙[(4-甲氧基苯基)甲基]嘧啶-2-胺 (1000.0 mg, 2.5 mmol) 在乙腈 (20 mL) 中的溶液中添加 N-溴琥珀醯亞胺 (534.11 mg, 3 mmol)。將反應混合物在 15℃ 下攪拌 2 小時，並在真空中濃縮。藉由矽膠急速層析法，使用梯度乙酸乙酯/石油醚 0%-10% 純化殘餘物，得到白色固體形式的標題化合物 (1200 mg，100% 產率)。MS (ESI) m/z= 480.1 [M+H]+
步驟
3
：
2-[
雙
[(4-
甲氧基苯基
)
甲基
]
胺基
]-4-
氯
-6-
甲氧基
-
嘧啶
-5-
醇
在 -70℃ 下向 5-溴-4-氯-6-甲氧基-N,N-雙[(4-甲氧基苯基)甲基]嘧啶-2-胺 (700.0 mg, 1.46 mmol) 在四氫呋喃 (25 mL) 中的溶液中添加 2.5 M 正丁基鋰溶液 (0.76 mL, 1.9 mmol)。將混合物在 -70℃ 下攪拌 0.5 小時。然後在 -70℃ 下添加硼酸三甲酯 (0.25 mL, 2.19 mmol)，並且將混合物在 -70℃ 下攪拌 2 小時。然後將混合物升溫至 0℃ 並且在 0℃ 下添加乙酸 (0.25 mL, 4.39 mmol) 及過氧化氫 (0.45 mL, 4.39 mmol)。將混合物升溫至 10℃，攪拌 16 小時，用 0.1 M 硫基硫酸鈉溶液 (60 mL) 淬滅並在 20℃ 下攪拌 30 分鐘。將混合物用乙酸乙酯萃取兩次。將有機層用鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由矽膠急速層析法，使用梯度乙酸乙酯/石油醚 0%-20% 純化殘餘物，得到無色油狀物形式的標題化合物 (350 mg，58% 產率)。MS (ESI) m/z= 416.2 [M+H]+
步驟
4
：
4-
氯
-5-(
二氟甲氧基
)-6-
甲氧基
-N,N-
雙
[(4-
甲氧基苯基
)
甲基
]
嘧啶
-2-
胺
在 30℃ 下向 2-[雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基]-4-氯-6-甲氧基-嘧啶-5-醇 (400.0 mg, 0.960 mmol) 在乙腈 (20 mL) 中的混合物中添加氫氧化鉀 (539.69 mg, 9.62 mmol) 在水中 (4.8 mL) 的溶液，然後添加 (溴二氟甲基)膦酸二乙酯 (1540.92 mg, 5.77 mmol)。將反應混合物在 30℃ 下攪拌 16 小時，倒入水中並用乙酸乙酯萃取。將有機層用鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由製備型 HPLC 純化殘餘物，得到白色固體形式的標題化合物 (280 mg，62% 產率)。MS (ESI) m/z= 466.2 [M+H]+
步驟
5
：
5-(
二氟甲氧基
)-4-
甲氧基
-N,N-
雙
[(4-
甲氧基苯基
)
甲基
]-6-
甲基氫硫基
-
嘧啶
-2-
胺
向 4-氯-5-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-N,N-雙[(4-甲氧基苯基)甲基]嘧啶-2-胺 (280.0 mg, 0.600 mmol) 在 N-甲基-2-吡咯啶酮 (6 mL) 中的溶液中添加甲硫醇鈉 (126.19 mg, 1.8 mmol)。將反應混合物於 15℃ 下攪拌 2 小時，倒入水中並用乙酸乙酯萃取三次。將有機層用鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由矽膠急速層析法，使用梯度乙酸乙酯/石油醚 0%-20% 純化殘餘物，得到白色固體形式的標題化合物 (230 mg，80% 產率)。MS (ESI) m/z= 478.2 [M+H]+
步驟
6
：
5-(
二氟甲氧基
)-4-
甲氧基
-6-
甲基氫硫基
-
嘧啶
-2-
胺
將 5-(二氟甲氧基)-4-甲氧基-N,N-雙[(4-甲氧基苯基)甲基]-6-甲基氫硫基-嘧啶-2-胺 (180.0 mg, 0.380 mmol) 在三氟乙酸 (4.0 mL) 中的混合物在 60℃ 下攪拌 3 小時並在真空中濃縮。將殘餘物倒入飽和 NaHCO3 中，並用乙酸乙酯萃取三次。將有機層用鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由製備型 HPLC 純化殘餘物，得到白色固體形式的標題化合物 (70 mg，78% 產率)。MS (ESI) m/z= 238.1 [M+H]+
中間體 B97 ：4,6-二甲氧基-5-(2-甲基磺醯基乙基)嘧啶-2-胺
步驟
1
：
2-(2-
甲基磺醯基乙基
)
丙二酸二乙酯
向乙醇 (30 mL) 中添加氫化鈉 (124.87 mg, 3.12 mmol) 並將混合物在 20℃ 下攪拌 0.5 小時。然後添加甲基乙烯基碸 (3.31 g, 31.22 mmol) 及丙二酸二乙酯 (4.74 mL, 31.22 mmol)。將混合物在 30℃ 下攪拌 15.5 小時，用飽和氯化銨溶液淬滅並用乙酸乙酯萃取兩次。將有機層用鹽水洗滌兩次，用硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由矽膠急速層析法，使用梯度乙酸乙酯/石油醚 40%-50% 純化殘餘物，得到無色油狀物形式的標題化合物 (2.3 g，28% 產率)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 4.15 (dq, J = 3.2, 7.2 Hz, 4H), 3.69 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 3.19 - 3.09 (m, 2H), 3.00 (s, 3H), 2.22 - 2.11 (m, 2H), 1.19 (t, J = 7.2 Hz, 6H)
步驟
2
：
2-
胺基
-5-(2-
甲基磺醯基乙基
)
嘧啶
-4,6-
二醇
在氬氣下將鈉 (362.74 mg, 15.77 mmol) 溶解在純乙醇 (100 mL) 中，同時用機械攪拌器劇烈攪拌。在劇烈攪拌下添加鹽酸胍 (591.88 mg, 6.2 mmol)，然後添加 2-(2-甲基磺醯基乙基)丙二酸二乙酯 (1.5 g, 5.63 mmol)。將反應混合物進一步劇烈攪拌 16 小時。添加純乙醇 (100 mL) 並且將反應混合物回流 1 小時。之後，蒸發乙醇並且向反應混合物中添加水 (100 mL)。攪拌後，產物 (鈉鹽形式) 幾乎溶解。隨後將所得混合物藉由滴加乙酸 (50 mL) 中和，導致所需產物以細固體形式立即並定量沉澱。隨後將該混合物在回流下加熱 10 分鐘，然後冷卻至實驗室溫度。將該加熱及冷卻重複兩次以獲得可良好過濾的固體產物。將固體產物濾出，用水 (100 mL) 洗滌兩次，用乙醇 (100 mL) 洗滌兩次，並用丙酮 (100 mL) 洗滌兩次。將產物懸浮在甲苯中並在高真空下在 60℃ 下濃縮 (2 次)，得到無色油狀物形式的標題化合物 (400 mg，30% 產率)。MS (ESI) m/z= 234.0 [M+H]+
步驟
3
：
4,6-
二氯
-5-(2-
甲基磺醯基乙基
)
嘧啶
-2-
胺
將 2-胺基-5-(2-甲基磺醯基乙基)嘧啶-4,6-二醇 (300.0 mg, 1.29 mmol) 在氧氯化磷 (30 mL) 中的攪拌溶液在 100℃ 下攪拌 3 小時。將反應混合物在真空中濃縮。將殘餘物用冰冷水 (100 mL) 稀釋，用飽和 NaHCO3 鹼化，直至 pH 8 並用乙酸乙酯萃取兩次。將有機層用鹽水洗滌三次，用硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮，得到深棕色粉末形式的標題化合物 (347 mg，100% 產率)。MS (ESI): m/z= 270.0 [M+H]+
步驟
4
：
4,6-
二甲氧基
-5-(2-
甲基磺醯基乙基
)
嘧啶
-2-
胺
在氮氣下將氫化鈉 (666.32 mg, 16.66 mmol) 在甲醇 (40 mL) 中的溶液冷卻至 0℃。將混合物在 0℃ 下攪拌 15 分鐘。然後，將 4,6-二氯-5-(2-甲基磺醯基乙基)嘧啶-2-胺 (450.0 mg, 1.67 mmol) 添加至溶液中。將反應混合物於 80℃ 下攪拌 16 小時，倒入水中並用乙酸乙酯萃取三次。將有機層用鹽水洗滌三次，用硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由矽膠急速層析法，使用梯度乙酸乙酯/石油醚 30%-50% 純化殘餘物，得到白色固體形式的標題化合物 (200 mg，44% 產率)。MS (ESI) m/z= 262.2 [M+H]+
實例
實例 1：6-氯-N-[5-(2-氟乙氧基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺
向 [5-(2-氟乙氧基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]胺 (25 mg，0.134 mmol，中間體 B3) 及 N-乙基二異丙胺 (35.23 mg, 46.54 uL, 0.267 mmol) 在二氯甲烷 (500 uL) 中的攪拌溶液中添加 6-氯-1H-吲哚-3-磺醯氯 (50.11 mg，0.200 mmol，中間體 A1)。將反應混合物在室溫下攪拌 10 分鐘。將所得黃色懸浮液倒入水中並用 EtOAc 萃取兩次。將有機層用硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由矽膠急速層析法，使用梯度乙酸乙酯/庚烷 0%-100% 純化殘餘物，得到無色膠形式的標題化合物 (9 mg，16% 產率)。MS (ESI): m/z= 401.1 [M+H]+
以與實例 1 類似之方式，藉由將指定的磺醯氯中間體 A 與胺中間體 B 偶聯來製備以下實例 2-23。
| 實例 | 結構 | 名稱 | 中間體 A | 中間體 B | MS (ESI): m/z, [M+H] + |
| 2 |  | 6-氯-7-氟-N-[5-(2-氟乙氧基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺 | A6 | B3 | 419.2 |
| 3 |  | 6,7-二氯-N-[5-(2-氟乙氧基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺 | A8 | B3 | 435.2 |
| 4 |  | 6-氯-7-(二氟甲基)-N-[5-(2-氟乙氧基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺 | A7 | B3 | 451.2 |
| 5 |  | 6-氯-7-(環丙氧基)-N-[5-(2-氟乙氧基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺 | A9 | B3 | 457.3 |
| 6 |  | 6-氯-N-(5-乙氧基-4-甲氧基-嘧啶-2-基)-1H-吲哚-3-磺醯胺 | A1 | B4 | 383.2 |
| 7 |  | 6-氯-N-[4-甲氧基-5-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺 | A1 | B5 | 413.3 |
| 8 |  | 6-氯-N-[5-(二氟甲氧基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺 | A1 | B6 | 405.2 |
| 9 |  | 6-氯-N-[5-[2-(二氟甲氧基)乙氧基]-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺 | A1 | B7 | 449.2 |
| 10 |  | 6-氯-N-[5-(2-氟乙氧基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-磺醯胺 | A5 | B3 | 402.2 |
| 11 |  | 6-氯-N-(5-氯-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基)-1H-吲哚-3-磺醯胺 | A1 | B12 | 403.2 |
| 12 |  | N-(5-溴-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基)-6-氯-1H-吲哚-3-磺醯胺 | A1 | B13 | 449.1 |
| 13 |  | N-(5-溴-4-乙氧基-6-甲氧基-嘧啶-2-基)-6-氯-1H-吲哚-3-磺醯胺 | A1 | B14 | 461.2 |
| 14 |  | N-[5-溴-4-(2-氟乙氧基)-6-甲氧基-嘧啶-2-基]-6-氯-1H-吲哚-3-磺醯胺 | A1 | B15 | 479.2 |
| 15 |  | 6-氯-N-(5-乙基-4-甲氧基-嘧啶-2-基)-1H-吲哚-3-磺醯胺 | A1 | B9 | 367.1 |
| 16 |  | 6-氯-N-(5-乙基-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基)-1H-吲哚-3-磺醯胺 | A1 | B18 | 397.2 |
| 17 |  | 6-氯-N-(4,6-二甲氧基-5-甲基-嘧啶-2-基)-1H-吲哚-3-磺醯胺 | A1 | B19 | 383.1 |
| 18 |  | N-[5-溴-4-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-嘧啶-2-基]-6-氯-1H-吲哚-3-磺醯胺 | A1 | B16 | 485.1 |
| 19 |  | 6-氯-N-[4-環丙基-5-(2,2-二氟乙氧基)-6-甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺 | A1 | B21 | 459.2 |
| 20 |  | 6-氯-N-[5-(2,2-二氟乙氧基)-4-甲氧基-6-甲基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺 | A1 | B20 | 433.2 |
| 21 |  | 6-氯-N-[5-(3-氟丙基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺 | A1 | B17 | 399.1 |
| 22 | | N-(5-溴-4-甲氧基-嘧啶-2-基)-6-氯-1H-吲哚-3-磺醯胺 | A1 | B1 | 419.1 |
| 23 |  | 6-氯-N-(5-氰基-4-甲氧基-嘧啶-2-基)-1H-吲哚-3-磺醯胺 | A1 | B2 | 364.1 |
實例 24：6-氯-N-[5-(2-氟乙氧基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]苯并噻吩-3-磺醯胺
向 6-氯苯并噻吩-3-磺醯氯 (85.64 mg，0.321 mmol，中間體 A3) 中添加 [5-(2-氟乙氧基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]胺 (30 mg，0.160 mmol，中間體 B3)，然後添加超乾吡啶 (1 mL)。將反應混合物在室溫下攪拌 2 小時。蒸發溶劑。藉由矽膠急速層析法，使用梯度乙酸乙酯/庚烷 0%-100% 純化殘餘物，得到白色粉末形式的標題化合物 (28 mg，39% 產率)。MS (ESI): m/z= 418.0 [M+H]+
以與實例 24 類似之方式，藉由將指定的磺醯氯中間體 A 與胺中間體 B 偶聯來製備以下實例 25-27。
| 實例 | 結構 | 名稱 | 中間體 A | 中間體 B | MS (ESI): m/z, [M+H] + |
| 25 |  | 6-溴-N-[5-(2-氟乙氧基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺 | A2 | B3 | 447.0 |
| 26 |  | 6-氯-N-(4-甲氧基-5-甲基-嘧啶-2-基)-1H-吲哚-3-磺醯胺 | A1 | B10 | 353.1 |
| 27 |  | 6-氯-N-[5-(2-氟乙氧基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-噻吩并[2,3-b]吡啶-3-磺醯胺 | A10 | B3 | 419.2 |
實例 28：6-氯-N-(5-環丙基-4-甲氧基-嘧啶-2-基)-1H-吲哚-3-磺醯胺
在氬氣下將 6-氯-1H-吲哚-3-磺醯氯 (44.97 mg，0.180 mmol，中間體 A1)、(5-環丙基-4-甲氧基-嘧啶-2-基)胺 (15 mg，0.090 mmol，中間體 B11) 及 4-二甲基胺基吡啶 (1.1 mg, 0.009 mmol) 引入燒瓶中。添加超乾吡啶 (0.5 mL)，並且將反應混合物在 20℃ 下攪拌 30 分鐘並在 100℃ 下攪拌 1 小時。將反應混合物倒入水中，並用 EtOAc 萃取兩次。將有機層用硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由矽膠急速層析法，使用梯度乙酸乙酯/庚烷 0%-100% 純化殘餘物，得到白色粉末形式的標題化合物 (5 mg，13% 產率)。MS (ESI): m/z= 379.1 [M+H]+
實例 29：6-氯-N-(4-甲氧基-5-丙-1-炔基-嘧啶-2-基)-1H-吲哚-3-磺醯胺
以與實例 28 類似之方式，由中間體 A1 及中間體 B8 製備灰白色固體形式的標題化合物。MS (ESI): m/z= 377.1 [M+H]+
實例 30：6-溴-N-(5-溴-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-磺醯胺
步驟
1
：
6-
溴
-N-(4,6-
二甲氧基嘧啶
-2-
基
)-1H-
吡咯并
[2,3-b]
吡啶
-3-
磺醯胺
以與實例 1 類似之方式，由中間體 A4 及 (4,6-二甲氧基嘧啶-2-基)胺 (CAS: 36315-01-2) 製備灰白色固體形式的標題化合物。MS (ESI): m/z= 416.1 [M+H]+
實例
2
：
6-
溴
-N-(5-
溴
-4,6-
二甲氧基
-
嘧啶
-2-
基
)-1H-
吡咯并
[2,3-b]
吡啶
-3-
磺醯胺
以與中間體 B12 類似之方式，由 6-溴-N-(4,6-二甲氧基嘧啶-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-磺醯胺，使用 N-溴琥珀醯亞胺作為溴化劑來製備標題化合物。白色固體。MS (ESI): m/z=492.0 [M+H]+
實例 31：N-(5-溴-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基)-6-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-磺醯胺
步驟
1
：
6-
氯
-N-(4,6-
二甲氧基嘧啶
-2-
基
)-1H-
吡咯并
[2,3-b]
吡啶
-3-
磺醯胺
以與實例 1 類似之方式，由中間體 A5 及 (4,6-二甲氧基嘧啶-2-基)胺 (CAS: 36315-01-2) 製備灰白色固體形式的標題化合物。MS (ESI): m/z= 370.1 [M+H]+
步驟
2
：
N-(5-
溴
-4,6-
二甲氧基
-
嘧啶
-2-
基
)-6-
氯
-1H-
吡咯并
[2,3-b]
吡啶
-3-
磺醯胺
以與中間體 B12 類似之方式，由 6-氯-N-(4,6-二甲氧基嘧啶-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-磺醯胺，使用 N-溴琥珀醯亞胺作為溴化劑來製備標題化合物。白色固體。MS (ESI): m/z=450.0 [M+H]+
實例 32：6-氯-N-(5-氰基-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基)-1H-吲哚-3-磺醯胺
將 N-(5-溴-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基)-6-氯-1H-吲哚-3-磺醯胺 (20 mg，0.045 mmol，實例 12) 在 N,N-二甲基乙醯胺 (0.209 mL) 中的溶液裝入微波管。然後添加肆(三苯基膦)鈀 (0) (10.32 mg, 0.009 mmol) 及氰化鋅 (5.25 mg, 0.045 mmol)，並且將氬氣鼓泡通過混合物 1 分鐘。將該管密封並在微波爐中在 160℃ 下反應 15 分鐘。用矽膠急速管柱層析法使用梯度乙酸乙酯/庚烷 0%-50% 直接純化反應混合物，得到白色固體形式的標題化合物 (4 mg，23% 產率)。MS (ESI): m/z= 394.1 [M+H]+
以與實例 1 類似之方式，藉由將指定的磺醯氯中間體 A 與胺中間體 B 偶聯來製備以下實例 33-134。
| 實例 | 結構 | 名稱 | 中間體 A | 中間體 B | MS (ESI): m/z, [M+H] + |
| 33 |  | N-(5-溴-4,6-二甲基-嘧啶-2-基)-6-氯-1H-吲哚-3-磺醯胺 | A1 | B22 | 417.0 |
| 34 |  | 6-氯-N-[5-(2,2-二氟乙氧基)嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺 | A1 | B24 | 389.2 |
| 35 |  | 6-氯-N-[5-(2,2-二氟乙氧基)-4-甲基氫硫基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺 | A1 | B25 | 435.0 |
| 36 |  | 6-氯-N-(4-甲氧基-5-甲基氫硫基-嘧啶-2-基)-1H-吲哚-3-磺醯胺 | A1 | B26 | 385.2 |
| 37 |  | 6-氯-N-[5-(二氟甲基硫基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺 | A1 | B27 | 421.1 |
| 38 |  | 6-氯-N-[5-(環丙氧基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺 | A1 | B28 | 395.2 |
| 39 |  | 6-氯-N-[5-(3,3-二氟丙氧基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺 | A1 | B32 | 433.1 |
| 40 |  | 6-氯-N-[4-甲氧基-5-(3,3,3-三氟丙氧基)嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺 | A1 | B33 | 451.2 |
| 41 |  | 6-氯-N-[4-甲氧基-5-(1,1,2-三氟乙氧基)嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺 | A1 | B34 | 436.7 |
| 42 |  | 6-氯-N-[5-(1,1-二氟乙氧基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺 | A1 | B35 | 418.8 |
| 43 |  | 6-氯-N-[4-甲氧基-5-(1,1,2,2-四氟乙氧基)嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺 | A1 | B36 | 454.8 |
| 44 |  | 6-氯-N-[5-(2-氯-1,1,2-三氟-乙氧基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺 | A1 | B37 | 470.8 |
| 45 |  | 6-氯-N-(4-甲氧基-5-丙基-嘧啶-2-基)-1H-吲哚-3-磺醯胺 | A1 | B38 | 381.0 |
| 46 |  | 6-氯-N-[5-(環丙基甲基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺 | A1 | B39 | 393.1 |
| 47 | | 6-氯-N-[5-(2,2-二氟乙基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺 | A1 | B40 | 403.2 |
| 48 | | 6-氯-N-[5-(3,3-二氟丙基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺 | A1 | B42 | 417.2 |
| 49 |  | 6-氯-N-[4-甲氧基-5-(2-甲氧基乙基)嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺 | A1 | B49 | 397.2 |
| 50 |  | 6-氯-N-[4-甲氧基-5-(氧環丁烷-3-基)嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺 | A1 | B51 | 395.0 |
| 51 |  | 6-氯-N-[5-(氟甲氧基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺 | A1 | B54 | 417.2 |
| 52 |  | 6-氯-N-[5-(二氟甲氧基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺 | A1 | B55 | 435.2 |
| 53 |  | 6-氯-N-[5-(2-氟乙氧基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺 | A1 | B56 | 431.1 |
| 54 |  | 6-氯-N-[5-(2,2-二氟乙氧基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺 | A1 | B57 | 447.1 |
| 55 |  | 6-氯-N-[4,6-二甲氧基-5-(1,1,2-三氟乙氧基)嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺 | A1 | B58 | 465.3 |
| 56 |  | N-(5-烯丙基-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基)-6-氯-1H-吲哚-3-磺醯胺 | A1 | B59 | 408.9 |
| 57 |  | 6-氯-N-(4,6-二甲氧基-5-丙-1-炔基-嘧啶-2-基)-1H-吲哚-3-磺醯胺 | A1 | B60 | 407.2 |
| 58 |  | 6-氯-N-(4,6-二甲氧基-5-丙基-嘧啶-2-基)-1H-吲哚-3-磺醯胺 | A1 | B61 | 410.8 |
| 59 |  | 6-氯-N-[5-(2-氟乙基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺 | A1 | B62 | 415.1 |
| 60 |  | 6-氯-N-[5-(2,2-二氟乙基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺 | A1 | B63 | 433.2 |
| 61 |  | 6-氯-N-[5-(3-氟丙基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺 | A1 | B64 | 428.9 |
| 62 |  | 6-氯-N-[5-(3,3-二氟丙基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺 | A1 | B65 | 447.2 |
| 63 |  | 6-氯-N-[5-(2,2-二氟丙基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺 | A1 | B66 | 447.0 |
| 64 |  | 6-氯-N-[4,6-二甲氧基-5-(3,3,3-三氟丙基)嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺 | A1 | B67 | 465.1 |
| 65 |  | 6-氯-N-[4,6-二甲氧基-5-(甲氧基甲基)嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺 | A1 | B68 | 413.2 |
| 66 |  | 6-氯-N-[4,6-二甲氧基-5-(2-甲氧基乙基)嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺 | A1 | B69 | 427.1 |
| 67 |  | 6-氯-N-[5-(氰基甲基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺 | A1 | B70 | 408.1 |
| 68 |  | 6-氯-N-[5-(2-氰基乙基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺 | A1 | B71 | 422.2 |
| 69 |  | 6-氯-N-(5-環丙基-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基)-1H-吲哚-3-磺醯胺 | A1 | B72 | 409.2 |
| 70 |  | N-[5-溴-4-甲氧基-6-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶-2-基]-6-氯-1H-吲哚-3-磺醯胺 | A1 | B73 | 491.2 |
| 71 |  | N-[5-溴-4-(環丙氧基)-6-甲氧基-嘧啶-2-基]-6-氯-1H-吲哚-3-磺醯胺 | A1 | B74 | 473.2 |
| 72 |  | 6-氯-N-[4-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-5-甲基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺 | A1 | B75 | 419.0 |
| 73 |  | N-(5-溴-4-氟-6-甲氧基-嘧啶-2-基)-6-氯-1H-吲哚-3-磺醯胺 | A1 | B76 | 436.9 |
| 74 |  | 6-氯-N-[5-(2,2-二氟乙氧基)-4-氟-6-甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺 | A1 | B77 | 435.0 |
| 75 |  | 6-氯-N-(4-氯-5,6-二甲氧基-嘧啶-2-基)-1H-吲哚-3-磺醯胺 | A1 | B78 | 403.1 |
| 76 |  | 6-氯-N-[4-氯-5-(2,2-二氟乙氧基)嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺 | A1 | B79 | 422.8 |
| 77 |  | 6-氯-N-[5-(2,2-二氟乙氧基)-4-乙基-6-甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺 | A1 | B81 | 447.1 |
| 78 |  | 6-氯-N-[5-(2,2-二氟乙基)-4-甲氧基-6-甲基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺 | A1 | B82 | 416.8 |
| 79 |  | 6-氯-N-[4-環丙基-5-(2,2-二氟乙基)-6-甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺 | A1 | B83 | 442.8 |
| 80 |  | N-[5-溴-4-(環丙基甲基)-6-甲氧基-嘧啶-2-基]-6-氯-1H-吲哚-3-磺醯胺 | A1 | B84 | 473.1 |
| 81 |  | N-[5-溴-4-甲氧基-6-(甲氧基甲基)嘧啶-2-基]-6-氯-1H-吲哚-3-磺醯胺 | A1 | B85 | 463.1 |
| 82 |  | N-[5-溴-4-(1,1-二氟乙基)-6-甲氧基-嘧啶-2-基]-6-氯-1H-吲哚-3-磺醯胺 | A1 | B91 | 481.0 |
| 83 |  | N-[5-溴-4-(氟甲氧基)-6-甲氧基-嘧啶-2-基]-6-氯-1H-吲哚-3-磺醯胺 | A1 | B92 | 465.1 |
| 84 |  | N-[5-溴-4-(二氟甲基)-6-甲氧基-嘧啶-2-基]-6-氯-1H-吲哚-3-磺醯胺 | A1 | B93 | 467.1 |
| 85 |  | N-[5-溴-4-(氰基甲基)-6-甲氧基-嘧啶-2-基]-6-氯-1H-吲哚-3-磺醯胺 | A1 | B94 | 456.1 |
| 86 |  | 6-氯-N-[5-(二氟甲氧基)-4-甲氧基-6-甲基氫硫基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺 | A1 | B96 | 451.1 |
| 87 |  | N-[4,6-二甲氧基-5-(1,1,2-三氟乙氧基)嘧啶-2-基]-6-氟-1H-吲哚-3-磺醯胺 | A11 | B58 | 449.2 |
| 88 |  | 6-溴-N-[5-(2,2-二氟乙基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺 | A2 | B40 | 447.1 |
| 89 |  | 6-溴-N-[5-(2-氰基乙基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺 | A2 | B48 | 438.0 |
| 90 |  | 6-溴-N-[5-(二氟甲氧基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺 | A2 | B55 | 481.1 |
| 91 |  | 6-溴-N-[5-(2-氟乙氧基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺 | A2 | B56 | 477.0 |
| 92 |  | 6-溴-N-[5-(2,2-二氟乙氧基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺 | A2 | B57 | 495.3 |
| 93 |  | 6-溴-N-[5-(2-氰基乙基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺 | A2 | B71 | 468.2 |
| 94 |  | N-[5-(二氟甲氧基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-6-(二氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-磺醯胺 | A26 | B55 | 452.2 |
| 95 |  | 6-(二氟甲基)-N-[5-(2-氟乙氧基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-磺醯胺 | A26 | B56 | 446.1 |
| 96 |  | N-[5-(2,2-二氟乙氧基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-6-(二氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-磺醯胺 | A26 | B57 | 464.1 |
| 97 |  | 6-(二氟甲基)-N-[4,6-二甲氧基-5-(1,1,2-三氟乙氧基)嘧啶-2-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-磺醯胺 | A26 | B58 | 482.1 |
| 98 |  | 6-(二氟甲基)-N-[5-(3,3-二氟丙基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-磺醯胺 | A26 | B65 | 464.2 |
| 99 |  | N-[5-(氰基甲氧基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-6-(二氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-磺醯胺 | A26 | B89 | 441.1 |
| 100 |  | 6-(二氟甲基)-N-[4-甲氧基-5-(1,1,2-三氟乙氧基)嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺 | A27 | B34 | 453.1 |
| 101 |  | N-[5-(二氟甲氧基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-6-(二氟甲基)-1H-吲哚-3-磺醯胺 | A27 | B55 | 449.2 |
| 102 |  | N-[5-(2,2-二氟乙氧基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-6-(二氟甲基)-1H-吲哚-3-磺醯胺 | A27 | B57 | 463.2 |
| 103 |  | N-[5-(2-氰基乙基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-6-(二氟甲基)-1H-吲哚-3-磺醯胺 | A27 | B71 | 438.2 |
| 104 |  | N-[5-(2,2-二氟乙基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-6-(二氟甲氧基)-1H-吲哚-3-磺醯胺 | A30 | B40 | 435.4 |
| 105 |  | 6-氯-N-[5-(2-氰基乙基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-7-(二氟甲基硫基)-1H-吲哚-3-磺醯胺 | A34 | B48 | 474.1 |
| 106 |  | 6-氯-7-(二氟甲基硫基)-N-[5-(2-氟乙氧基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺 | A34 | B56 | 513.1 |
| 107 |  | 6-氯-N-[5-(2-氰基乙基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-7-(二氟甲基硫基)-1H-吲哚-3-磺醯胺 | A34 | B71 | 504.1 |
| 108 |  | 7-氯-N-[5-(2,2-二氟乙基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺 | A39 | B40 | 403.1 |
| 109 |  | 6-溴-N-[5-(2-氟乙氧基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-磺醯胺 | A4 | B56 | 476.1 |
| 110 |  | 6-溴-N-[4,6-二甲氧基-5-(1,1,2-三氟乙氧基)嘧啶-2-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-磺醯胺 | A4 | B58 | 514.1 |
| 111 |  | 6-溴-N-[5-(2,2-二氟乙基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-磺醯胺 | A4 | B63 | 478.0 |
| 112 |  | 6-溴-N-[5-(3,3-二氟丙基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-磺醯胺 | A4 | B65 | 494.2 |
| 113 |  | 6-溴-N-[5-(2-氰基乙基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-磺醯胺 | A4 | B71 | 467.1 |
| 114 |  | 6-溴-N-[5-(氰基甲氧基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-磺醯胺 | A4 | B89 | 471.1 |
| 115 |  | 6-氯-N-[5-(2,2-二氟乙基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-7-(二甲基胺基)-1H-吲哚-3-磺醯胺 | A45 | B63 | 476.2 |
| 116 |  | N-[5-(二氟甲氧基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吡咯并[3,2-h]喹啉-3-磺醯胺 | A46 | B55 | 452.1 |
| 117 |  | N-[5-(2-氟乙氧基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吡咯并[3,2-h]喹啉-3-磺醯胺 | A46 | B56 | 448.1 |
| 118 |  | 6-氯-N-(4,6-二甲氧基-5-甲基-嘧啶-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-磺醯胺 | A5 | B19 | 384.2 |
| 119 |  | 6-氯-N-[5-(二氟甲氧基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-磺醯胺 | A5 | B6 | 406.1 |
| 120 |  | 6-氯-N-[5-(2,2-二氟乙基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-磺醯胺 | A5 | B63 | 434.2 |
| 121 |  | 6-氯-N-[5-(3,3-二氟丙基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-磺醯胺 | A5 | B65 | 448.2 |
| 122 |  | 6-氯-N-[5-(2-氰基乙基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-磺醯胺 | A5 | B71 | 423.1 |
| 123 | | 6-氯-N-[5-(2,2-二氟乙氧基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-7-氟-1H-吲哚-3-磺醯胺 | A6 | B29 | 437.2 |
| 124 |  | 6-氯-N-[5-(2,2-二氟乙基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-7-氟-1H-吲哚-3-磺醯胺 | A6 | B40 | 421.1 |
| 125 |  | 6-氯-N-[5-(二氟甲氧基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-7-氟-1H-吲哚-3-磺醯胺 | A6 | B55 | 453.1 |
| 126 |  | 6-氯-N-[5-(二氟甲氧基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-7-氟-1H-吲哚-3-磺醯胺 | A6 | B6 | 423.1 |
| 127 |  | 6-氯-7-(環丙氧基)-N-[5-(2,2-二氟乙基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺 | A9 | B40 | 459.1 |
| 128 |  | 7-溴-N-[5-(2,2-二氟乙基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-6-氟-1H-吲哚-3-磺醯胺 | A49 | B40 | 467.0 |
| 129 |  | 7-溴-N-[5-(2,2-二氟乙基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺 | A50 | B40 | 449.0 |
| 130 |  | 7-氯-N-[5-(2,2-二氟乙基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-6-氟-1H-吲哚-3-磺醯胺 | A48 | B40 | 421.0 |
| 131 |  | N-[5-(2-氟乙氧基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-磺醯胺 | A47 | B56 | 412.2 |
| 132 |  | N-[5-(2,2-二氟乙基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-磺醯胺 | A47 | B63 | 414.2 |
| 133 |  | 6-氯-N-[5-(2,2-二氟乙基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-7-「口末」啉基-1H-吲哚-3-磺醯胺 | A51 | B63 | 518.1 |
| 134 |  | 7-溴-N-[5-(2,2-二氟乙基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺 | A50 | B63 | 479.1 |
以與實例 24 類似之方式，藉由將指定的磺醯氯中間體 A 與胺中間體 B 偶聯來製備以下實例 135-171。
| 實例 | 結構 | 名稱 | 中間體 A | 中間體 B | MS (ESI): m/z, [M+H] + |
| 135 |  | 6-氯-N-[5-(2,2-二氟乙氧基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺 | A1 | B29 | 419.1 |
| 136 |  | 6-氯-N-[5-(1,1-二氟乙基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺 | A1 | B46 | 402.9 |
| 137 |  | 6-氯-N-(4-乙基-6-甲氧基-5-甲基-嘧啶-2-基)-1H-吲哚-3-磺醯胺 | A1 | B80 | 381.0 |
| 138 |  | N-(5-溴-4-甲氧基-6-四氫哌喃-4-基-嘧啶-2-基)-6-氯-1H-吲哚-3-磺醯胺 | A1 | B86 | 502.8 |
| 139 |  | 6-氯-N-[5-(2,2-二氟乙基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]噻吩并[2,3-b]吡啶-3-磺醯胺 | A10 | B40 | 421.1 |
| 140 |  | N-[5-(2,2-二氟乙基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-6-氟-1H-吲哚-3-磺醯胺 | A11 | B40 | 387.1 |
| 141 |  | 7-溴-6-氯-N-[5-(2-氟乙氧基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺 | A13 | B3 | 481.1 |
| 142 |  | 7-溴-6-氯-N-[5-(2,2-二氟乙基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺 | A13 | B40 | 483.1 |
| 143 |  | 6-溴-N-[5-(2,2-二氟乙氧基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺 | A2 | B29 | 465.1 |
| 144 |  | 6-溴-N-(4,6-二甲氧基-5-甲基-嘧啶-2-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-3-磺醯胺 | A21 | B19 | 447.0 |
| 145 |  | 6-溴-N-[5-(2,2-二氟乙氧基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]噻吩并[2,3-b]吡啶-3-磺醯胺 | A21 | B29 | 483.0 |
| 146 |  | 6-溴-N-[5-(2-氟乙氧基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]噻吩并[2,3-b]吡啶-3-磺醯胺 | A21 | B3 | 465.0 |
| 147 |  | 6-溴-N-[4-甲氧基-5-(1,1,2-三氟乙氧基)嘧啶-2-基]噻吩并[2,3-b]吡啶-3-磺醯胺 | A21 | B34 | 501.1 |
| 148 |  | 6-溴-N-[5-(2,2-二氟乙基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]噻吩并[2,3-b]吡啶-3-磺醯胺 | A21 | B40 | 467.1 |
| 149 |  | 6-溴-N-[5-(2-氰基乙基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]噻吩并[2,3-b]吡啶-3-磺醯胺 | A21 | B48 | 456.0 |
| 150 |  | 6-溴-N-[5-(2,2-二氟乙基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]噻吩并[2,3-b]吡啶-3-磺醯胺 | A21 | B63 | 497.1 |
| 151 |  | 6-溴-N-[5-(2-氰基乙基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]噻吩并[2,3-b]吡啶-3-磺醯胺 | A21 | B71 | 486.1 |
| 152 |  | N-[5-(2,2-二氟乙基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-6-乙基-1H-吲哚-3-磺醯胺 | A24 | B40 | 397.2 |
| 153 |  | N-[5-(2,2-二氟乙基)-4-甲氧基嘧啶-2-基]-6-丙基-1H-吲哚-3-磺醯胺 | A28 | B40 | 411.1 |
| 154 |  | 6-氯-N-[5-(2,2-二氟乙基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]苯并噻吩-3-磺醯胺 | A3 | B40 | 420.0 |
| 155 |  | 6-氯-N-[5-(3,3-二氟丙基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]苯并噻吩-3-磺醯胺 | A3 | B42 | 433.9 |
| 156 |  | 6-氯-N-[5-(2-氰基乙基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]苯并噻吩-3-磺醯胺 | A3 | B48 | 409.2 |
| 157 |  | 6-溴-N-[5-(2,2-二氟乙氧基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]苯并噻吩-3-磺醯胺 | A37 | B29 | 480.0 |
| 158 |  | 6-溴-N-[5-(2-氟乙氧基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]苯并噻吩-3-磺醯胺 | A37 | B3 | 462.1 |
| 159 |  | N-[5-(2-氟乙氧基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-6-甲基-苯并噻吩-3-磺醯胺 | A38 | B3 | 398.2 |
| 160 |  | 6-溴-N-(4,6-二甲氧基-5-甲基-嘧啶-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-磺醯胺 | A4 | B19 | 428.1 |
| 161 |  | 6-溴-N-[5-(2,2-二氟乙氧基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-磺醯胺 | A4 | B29 | 466.2 |
| 162 |  | 6-氯-N-[5-(2,2-二氟乙基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-7-氟-苯并噻吩-3-磺醯胺 | A40 | B40 | 438.2 |
| 163 |  | 6-氯-N-[5-(2-氰基乙基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-7-氟-苯并噻吩-3-磺醯胺 | A40 | B48 | 427.1 |
| 164 |  | N-[5-(2,2-二氟乙基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-6,7-二氟-1H-吲哚-3-磺醯胺 | A41 | B40 | 405.1 |
| 165 |  | 6-(二氟甲基)-N-[5-(2-氟乙氧基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]噻吩并[2,3-b]吡啶-3-磺醯胺 | A44 | B3 | 435.1 |
| 166 |  | N-[5-(2,2-二氟乙基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-6-(二氟甲基)噻吩并[2,3-b]吡啶-3-磺醯胺 | A44 | B40 | 437.1 |
| 167 |  | N-[5-(2,2-二氟乙基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-6-(二氟甲基)噻吩并[2,3-b]吡啶-3-磺醯胺 | A44 | B63 | 467.1 |
| 168 |  | N-[5-(2,2-二氟乙氧基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吡咯并[3,2-h]喹啉-3-磺醯胺 | A46 | B57 | 466.1 |
| 169 |  | N-[5-(2,2-二氟乙基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吡咯并[3,2-h]喹啉-3-磺醯胺 | A46 | B63 | 450.1 |
| 170 |  | 6-氯-N-[5-(2,2-二氟乙氧基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-磺醯胺 | A5 | B29 | 420.1 |
| 171 |  | 6-氯-N-[4,6-二甲氧基-5-(1,1,2-三氟乙氧基)嘧啶-2-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-磺醯胺 | A5 | B58 | 468.1 |
實例 172：6-溴-N-[5-(二氟甲氧基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-磺醯胺
將 [5-(二氟甲氧基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]胺 (1.09 g，4.44 mmol，中間體 B55) 及正乙基二異丙胺 (877.48 mg, 1.16 mL, 6.65 mmol) 在 1,2-二氯乙烷 (20 mL) 中的溶液加熱至 70℃ 並攪拌 20 分鐘。在 45 分鐘內分 10 份添加 6-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-磺醯氯 (1.66 g，5.32 mmol，中間體 A4)。在 70℃ 下繼續攪拌 30 分鐘。將反應混合物在真空中濃縮。藉由矽膠急速層析法，使用梯度乙酸乙酯/庚烷 0%-60% 純化殘餘物，得到 260 mg 固體。藉由 C18 RediSepRf Gold column 管柱上急速層析法 (30 g，10% 至 70% MeCN 在水中) 再次純化該產物，得到白色固體形式的標題化合物 (122 mg，5.73% 產率)。MS (ESI): m/z= 482.1 [M+H]+
以與實例 172 類似之方式，藉由將指定的磺醯氯中間體 A 與胺中間體 B 偶聯來製備以下實例 173-212。
| 實例 | 結構 | 名稱 | 中間體 A | 中間體 B | MS (ESI): m/z, [M+H] + |
| 173 |  | 6-氯-N-(4-氯-5-甲氧基-嘧啶-2-基)-1H-吲哚-3-磺醯胺 | A1 | B23 | 373.1 |
| 174 |  | 6-氯-N-[5-(3-氟丙氧基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺 | A1 | B30 | 415.2 |
| 175 |  | N-(5-丁-2-炔氧基-4-甲氧基-嘧啶-2-基)-6-氯-1H-吲哚-3-磺醯胺 | A1 | B31 | 407.1 |
| 176 |  | 6-氯-N-[5-(2,3-二氟丙基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺 | A1 | B43 | 417.2 |
| 177 |  | 6-氯-N-[4-甲氧基-5-(2,2,2-三氟乙基)嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺 | A1 | B44 | 421.2 |
| 178 |  | 6-氯-N-[4-甲氧基-5-(3,3,3-三氟丙基)嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺 | A1 | B45 | 435.1 |
| 179 | | 6-氯-N-[5-(2-氰基乙基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺 | A1 | B48 | 392.1 |
| 180 |  | 6-氯-N-[4-甲氧基-5-[2-(氧環丁烷-3-基)乙炔基]嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺 | A1 | B52 | 419.0 |
| 181 |  | 6-氯-N-[4-甲氧基-5-[2-(氧環丁烷-3-基)乙基]嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺 | A1 | B53 | 423.0 |
| 182 |  | N-[5-(2,2-二氟乙基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-6-甲基-1H-吲哚-3-磺醯胺 | A12 | B40 | 383.2 |
| 183 |  | 7-溴-6-氯-N-[5-(3,3-二氟丙基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺 | A13 | B42 | 495.1 |
| 184 |  | 6-溴-N-[5-(2,2-二氟乙基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-7-甲基-1H-吲哚-3-磺醯胺 | A14 | B40 | 463.2 |
| 185 |  | 6-氯-N-[5-(2,2-二氟乙基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-5-氟-1H-吲哚-3-磺醯胺 | A15 | B40 | 421.1 |
| 186 |  | 6-氯-N-[5-(2,2-二氟乙基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-7-甲氧基-1H-吲哚-3-磺醯胺 | A16 | B40 | 433.1 |
| 187 |  | 6-氯-N-[5-(3,3-二氟丙基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-7-甲氧基-1H-吲哚-3-磺醯胺 | A16 | B42 | 447.2 |
| 188 |  | 6-氯-N-[5-(2,2-二氟乙基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-7-(二氟甲氧基)-1H-吲哚-3-磺醯胺 | A19 | B40 | 468.9 |
| 189 |  | 6-溴-N-[5-(二氟甲氧基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺 | A2 | B6 | 449.1 |
| 190 |  | N-[5-(2,2-二氟乙基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-3-磺醯胺 | A20 | B40 | 437.3 |
| 191 |  | 6-溴-N-[5-(2,2-二氟乙基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-7-氟-1H-吲哚-3-磺醯胺 | A22 | B40 | 467.2 |
| 192 |  | 6-氯-N-[5-(2,2-二氟乙基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-7-甲基-1H-吲哚-3-磺醯胺 | A23 | B40 | 417.2 |
| 193 |  | N-[5-(2,2-二氟乙基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-6-(甲基硫基)-1H-吲哚-3-磺醯胺 | A25 | B40 | 412.1 |
| 194 |  | N-[5-(2,2-二氟乙基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-6-(二氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-磺醯胺 | A26 | B63 | 450.2 |
| 195 |  | N-[5-(2,2-二氟乙基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-6-(二氟甲基)-1H-吲哚-3-磺醯胺 | A27 | B40 | 419.2 |
| 196 |  | 6-溴-N-[5-(2,2-二氟乙基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-7-甲氧基-1H-吲哚-3-磺醯胺 | A29 | B40 | 477.3 |
| 197 |  | 6-(氰基甲基)-N-[5-(2,2-二氟乙基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺 | A31 | B40 | 408.1 |
| 198 |  | 6-氯-N-[5-(2,2-二氟乙基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-7-(氟甲氧基)-1H-吲哚-3-磺醯胺 | A33 | B40 | 451.2 |
| 199 |  | 6-氯-N-[5-(2,2-二氟乙基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-7-(二氟甲基氫硫基)-1H-吲哚-3-磺醯胺 | A34 | B40 | 484.8 |
| 200 |  | 6-溴-N-[5-(2,2-二氟乙基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-磺醯胺 | A4 | B40 | 448.1 |
| 201 |  | 6-溴-N-[5-(3,3-二氟丙基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-磺醯胺 | A4 | B42 | 462.1 |
| 202 |  | 6-溴-N-[5-(2,2-二氟乙氧基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-磺醯胺 | A4 | B57 | 494.1 |
| 203 |  | 6-氯-N-[5-(2,2-二氟乙基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-磺醯胺 | A5 | B40 | 404.2 |
| 204 |  | 6-氯-N-[5-(3,3-二氟丙基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-磺醯胺 | A5 | B42 | 418.1 |
| 205 |  | 6-氯-N-[5-(二氟甲氧基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-磺醯胺 | A5 | B55 | 436.2 |
| 206 |  | 6-氯-N-[5-(2,2-二氟乙氧基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-磺醯胺 | A5 | B57 | 450.2 |
| 207 |  | 6-氯-N-[5-(3,3-二氟丙基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-7-氟-1H-吲哚-3-磺醯胺 | A6 | B42 | 435.0 |
| 208 |  | 6-氯-N-[5-(2,2-二氟乙氧基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-7-氟-1H-吲哚-3-磺醯胺 | A6 | B57 | 467.2 |
| 209 |  | 6-氯-7-(二氟甲基)-N-[5-(3,3-二氟丙基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺 | A7 | B42 | 467.1 |
| 210 |  | 6,7-二氯-N-[5-(2,2-二氟乙基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺 | A8 | B40 | 437.1 |
| 211 |  | 6,7-二氯-N-[5-(3,3-二氟丙基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺 | A8 | B42 | 451.1 |
| 212 |  | 6-氯-7-(環丙氧基)-N-[5-(3,3-二氟丙基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺 | A9 | B42 | 473.2 |
實例 213：6-溴-7-氟-N-[5-(2-氟乙氧基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺
向 [5-(2-氟乙氧基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基] 胺 (25 mg，0.134 mmol，中間體 B3) 及磷酸三鉀 (29.23 mg, 0.134 mmol) 在乙腈 (800 uL) 中的懸浮液中添加 6-溴-7-氟-1H-吲哚-3-磺醯氯 (60.3 mg，0.174 mmol，中間體 A22)。將反應混合物在室溫下攪拌 1 小時，倒入水中並用 EtOAc 萃取兩次。有機層經硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由矽膠急速層析法，使用梯度乙酸乙酯/庚烷 0%-100% 純化殘餘物，得到白色固體形式的標題化合物 (17 mg，27 % 產率)。MS (ESI): m/z= 465.1 [M+H]+
以與實例 213 類似之方式，藉由將指定的磺醯氯中間體 A 與胺中間體 B 偶聯來製備以下實例 214-267。
| 實例 | 結構 | 名稱 | 中間體 A | 中間體 B | MS (ESI): m/z, [M+H] + |
| 214 |  | 6-氯-N-[5-(2,2-二氟乙基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-7-(二氟甲基)-1H-吲哚-3-磺醯胺 | A7 | B40 | 453.1 |
| 215 |  | 6-氯-7-氟-N-[4-甲氧基-5-(1,1,2-三氟乙氧基)嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺 | A6 | B34 | 455.2 |
| 216 |  | 6-氯-N-[5-(2-氰基乙基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-7-氟-1H-吲哚-3-磺醯胺 | A6 | B48 | 410.3 |
| 217 |  | 6-氯-N-[5-(2,2-二氟乙基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-7-氟-1H-吲哚-3-磺醯胺 | A6 | B63 | 451.2 |
| 218 |  | 6-氯-N-[5-(2-氰基乙基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-7-氟-1H-吲哚-3-磺醯胺 | A6 | B71 | 440.2 |
| 219 |  | 6-氯-N-[5-(氰基甲氧基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-7-氟-1H-吲哚-3-磺醯胺 | A6 | B89 | 442.1 |
| 220 |  | 6-氯-N-[4-甲氧基-5-(1,1,2-三氟乙氧基)嘧啶-2-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-磺醯胺 | A5 | B34 | 438.1 |
| 221 |  | 6-氯-N-[5-(2-氟乙氧基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-磺醯胺 | A5 | B56 | 432.0 |
| 222 |  | N-[5-(2,2-二氟乙基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吡咯并[3,2-h]喹啉-3-磺醯胺 | A46 | B40 | 420.1 |
| 223 |  | 6-氯-7-氰基-N-[5-(2,2-二氟乙基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺 | A43 | B40 | 428.1 |
| 224 |  | 6-氯-7-氰基-N-[5-(二氟甲氧基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺 | A43 | B55 | 458.1 |
| 225 |  | 6-氯-7-氰基-N-[5-(2-氟乙氧基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺 | A43 | B56 | 454.1 |
| 226 |  | 6-氯-7-氰基-N-[5-(2,2-二氟乙氧基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺 | A43 | B57 | 472.1 |
| 227 |  | 6-氯-7-氰基-N-[5-(2,2-二氟乙基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺 | A43 | B63 | 456.1 |
| 228 |  | N-[5-(2,2-二氟乙基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-6,8-二氫-1H-呋喃[3,4-g]吲哚-3-磺醯胺 | A42 | B40 | 409.2 |
| 229 |  | N-[5-(2,2-二氟乙基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-6,8-二氫-1H-呋喃[3,4-g]吲哚-3-磺醯胺 | A42 | B63 | 441.1 |
| 230 |  | 6-溴-N-[5-(2-氟乙氧基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-磺醯胺 | A4 | B3 | 448.3 |
| 231 |  | 6-溴-N-[4-甲氧基-5-(1,1,2-三氟乙氧基)嘧啶-2-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-磺醯胺 | A4 | B34 | 484.0 |
| 232 |  | 6-氯-7-(氰基甲基)-N-[5-(2,2-二氟乙基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺 | A36 | B40 | 442.2 |
| 233 |  | 6-氯-7-環丙基-N-[5-(2,2-二氟乙基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺 | A35 | B40 | 443.2 |
| 234 |  | 6-氯-N-[5-(2,2-二氟乙基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-7-(甲基硫基)-1H-吲哚-3-磺醯胺 | A32 | B40 | 449.2 |
| 235 |  | 6-(二氟甲基)-N-[5-(2-氟乙氧基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺 | A27 | B3 | 417.3 |
| 236 |  | N-[5-(2,2-二氟乙基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-6-(二氟甲基)-1H-吲哚-3-磺醯胺 | A27 | B63 | 449.3 |
| 237 |  | N-[5-(氰基甲氧基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-6-(二氟甲基)-1H-吲哚-3-磺醯胺 | A27 | B89 | 440.2 |
| 238 |  | 6-(二氟甲基)-N-[4-甲氧基-5-(1,1,2-三氟乙氧基)嘧啶-2-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-磺醯胺 | A26 | B34 | 454.1 |
| 239 |  | N-[5-(2-氰基乙基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-6-(二氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-磺醯胺 | A26 | B71 | 439.3 |
| 240 |  | 6-溴-N-[5-(2-氰基乙基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-7-氟-1H-吲哚-3-磺醯胺 | A22 | B48 | 456.2 |
| 241 |  | 6-溴-N-[5-(二氟甲氧基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-7-氟-1H-吲哚-3-磺醯胺 | A22 | B55 | 497.0 |
| 242 |  | 6-溴-N-[5-(2,2-二氟乙氧基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-7-氟-1H-吲哚-3-磺醯胺 | A22 | B57 | 513.2 |
| 243 |  | 6-溴-N-[5-(2-氰基乙基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-7-氟-1H-吲哚-3-磺醯胺 | A22 | B71 | 486.0 |
| 244 |  | 6-溴-N-[5-(氰基甲氧基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-7-氟-1H-吲哚-3-磺醯胺 | A22 | B89 | 486.1 |
| 245 |  | 6-溴-N-[5-(2,2-二氟乙基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺 | A2 | B63 | 479.0 |
| 246 |  | 6-溴-N-[5-(氰基甲氧基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺 | A2 | B89 | 470.2 |
| 247 |  | 6-(二氟甲基)-7-氟-N-[5-(2-氟乙氧基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺 | A18 | B3 | 435.0 |
| 248 |  | N-[5-(2,2-二氟乙基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-6-(二氟甲基)-7-氟-1H-吲哚-3-磺醯胺 | A18 | B40 | 437.5 |
| 249 |  | N-[5-(二氟甲氧基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-6-(二氟甲基)-7-氟-1H-吲哚-3-磺醯胺 | A18 | B55 | 469.4 |
| 250 |  | N-[5-(2,2-二氟乙氧基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-6-(二氟甲基)-7-氟-1H-吲哚-3-磺醯胺 | A18 | B57 | 483.4 |
| 251 |  | N-[5-(2,2-二氟乙基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-6-(二氟甲基)-7-氟-1H-吲哚-3-磺醯胺 | A18 | B63 | 467.3 |
| 252 |  | N-[5-(2-氰基乙基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-6-(二氟甲基)-7-氟-1H-吲哚-3-磺醯胺 | A18 | B71 | 456.3 |
| 253 |  | N-[5-(氰基甲氧基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-6-(二氟甲基)-7-氟-1H-吲哚-3-磺醯胺 | A18 | B89 | 458.3 |
| 254 |  | 6-環丙基-N-[5-(2,2-二氟乙基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺 | A17 | B40 | 409.3 |
| 255 |  | 7-溴-6-氯-N-[5-(2-氰基乙基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺 | A13 | B48 | 472.2 |
| 256 |  | N-[5-(二氟甲氧基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-6-氟-1H-吲哚-3-磺醯胺 | A11 | B55 | 419.2 |
| 257 |  | N-[5-(2,2-二氟乙氧基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-6-氟-1H-吲哚-3-磺醯胺 | A11 | B57 | 433.2 |
| 258 |  | N-[5-(2,2-二氟乙基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-6-氟-1H-吲哚-3-磺醯胺 | A11 | B63 | 417.2 |
| 259 |  | N-[5-(2-氰基乙基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-6-氟-1H-吲哚-3-磺醯胺 | A11 | B71 | 406.2 |
| 260 |  | 6-氯-N-[5-(2,2-二氟丙基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺 | A1 | B41 | 417.2 |
| 261 |  | 6-氯-N-[4-甲氧基-5-(2,2,3,3-四氟丙基)嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺 | A1 | B47 | 453.2 |
| 262 |  | 6-氯-N-[5-(二氟甲氧基甲基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺 | A1 | B50 | 419.2 |
| 263 |  | 6-氯-N-[4,6-二甲氧基-5-(氧環丁烷-3-基甲氧基)嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺 | A1 | B87 | 455.2 |
| 264 |  | 6-氯-N-[5-(2,3-二氟丙基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺 | A1 | B88 | 447.1 |
| 265 |  | 6-氯-N-[5-(氰基甲氧基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺 | A1 | B89 | 424.2 |
| 266 |  | 6-氯-N-[4-甲氧基-5-(2,3,3-三氟丙基)嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺 | A1 | B90 | 435.0 |
| 267 |  | 6-氯-N-[5-(氰基甲氧基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺 | A1 | B95 | 394.1 |
實例 268：6-溴-N-[5-(二氟甲氧基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]苯并噻吩-3-磺醯胺
在乾燥的試管中添加氫化鈉在礦物油 (10.04 mg, 0.251 mmol) 中的分散液、N,N-二甲基甲醯胺 (0.686 mL) 中，並在 0℃ 下添加 [5-（二氟甲氧基）-4-甲氧基-嘧啶-2-基]胺 (40 mg，0.209 mmol，中間體 B6)。將混合物在 22℃ 下攪拌 10 分鐘，然後分三份添加 6-溴苯并噻吩-3-磺醯氯 (78.25 mg，0.251 mmol，中間體 A37)。將混合物在 22℃ 下攪拌 5 分鐘，然後用冰水淬滅並用 1M 檸檬酸酸化。將水層用乙酸乙酯萃取兩次，將有機層合併，用硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由矽膠急速層析法，使用梯度乙酸乙酯/庚烷 0%-70% 純化殘餘物，得到灰白色固體形式的標題化合物 (8 mg，8.2% 產率)。MS (ESI): m/z= 466.0 [M+H]+
實例 269：6-溴-N-[5-(二氟甲氧基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]噻吩并[2,3-b]吡啶-3-磺醯胺
步驟
1
：
6-
溴噻吩并
[2,3-b]
吡啶
-3-
磺醯氟
在氬氣下，向 6-溴噻吩并[2,3-b]吡啶-3-磺醯氯 (200 mg，0.576 mmol，中間體 A21) 在乙腈 (0.576 mL) 中的懸浮液中添加氟化氫鉀 (112.44 mg , 1.44 mmol) 在水 (0.576 mL) 中的溶液。將反應混合物在室溫下攪拌 1 小時。將反應混合物用乙酸乙酯及水淬滅，並用乙酸乙酯萃取兩次。將合併的有機相用硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由矽膠急速層析法，使用梯度乙酸乙酯/庚烷 0%-100% 純化殘餘物，得到白色固體形式的標題化合物 (168.5 mg，79 % 產率)。MS (ESI): m/z= 297.9 [M+H]+
實例
2
：
6-
溴
-N-[5-(
二氟甲氧基
)-4,6-
二甲氧基
-
嘧啶
-2-
基
]
噻吩并
[2,3-b]
吡啶
-3-
磺醯胺
添加 [5-(二氟甲氧基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]胺 (40 mg，0.181 mmol，中間體 B55) 在N,N-二甲基甲醯胺 (1 mL) 中的溶液冷卻至 0℃。添加氫化鈉 (8.68 mg, 0.217 mmol)，並且將反應混合物在室溫下攪拌 20 分鐘。將反應混合物冷卻至 0℃ 並且添加 6-溴噻吩并[2,3-b]吡啶-3-磺醯氟 (69.86 mg, 0.217 mmol)。使反應混合物升溫至室溫，攪拌 3 小時並用水淬滅，倒入鹽水中並用乙酸乙酯萃取兩次。將有機層用硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由矽膠急速層析法，使用梯度乙酸乙酯/庚烷 0%-40% 純化殘餘物，得到白色固體形式的標題化合物 (6.2 mg，6.9 % 產率)。MS (ESI): m/z= 499.0 [M+H]+
實例 270：6-溴-N-[5-(3,3-二氟丙基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]噻吩并[2,3-b]吡啶-3-磺醯胺
以與實例 269 類似之方式，由 6-溴噻吩并[2,3-b]吡啶-3-磺醯氟 (實例 269，步驟 1) 及中間體 B42 製備白色固體形式的標題化合物。MS (ESI): m/z= 479.0 [M+H]+
實例 271：6-氯-N-[5-(二氟甲氧基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]噻吩并[2,3-b]吡啶-3-磺醯胺
以與實例 269 類似之方式，由 6-氯噻吩并[2,3-b]吡啶-3-磺醯氟 (以與實例 269 步驟 1 類似之方式，自相應磺醯氯中間體 A10 獲得) 及中間體 B55 製備白色固體形式的標題化合物。MS (ESI): m/z= 453.1 [M+H]+
實例 272：N-[5-(2,2-二氟乙基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-6-(氧環丁烷-3-基)-1H-吲哚-3-磺醯胺
將 [4,4'-雙(1,1-二甲基乙基)-2,2'-聯吡啶-n1,n1']雙[3,5-二氟-2-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基-n]苯基-c]銥(III)六氟磷酸酯 (1.22 mg, 0.001 mmol, CAS: 870987-63-6) 在二氯甲烷中的對應體積的儲備溶液添加至反應瓶中並且蒸發溶劑。然後，添加碳酸鈉 (23.08 mg, 0.218 mmol)、6-溴-N-[5-(2,2-二氟乙基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺 (48.7 mg，0.109 mmol，實例 88)、3-溴氧環丁烷 (19.39 mg, 11.75 uL, 0.142 mmol)、三(三甲基矽烷基)矽烷 (36.28 mg, 45.01 uL, 0.146 mmol) 及超乾乙二醇二甲醚 (1.76 mL)。藉由以氬氣鼓泡通過 2 分鐘來將反應混合物除氣。隨後，在對菘藍綠色懸浮液進行超聲處理後添加 4,4'-二三級丁基-2,2'-聯吡啶 (146.13 ug, 5.444E-04 mmol) 及氯化鎳 (II) 乙二醇二甲基 (119.62 ug, 5.444E-04 mmol) 在乙二醇二甲醚中的對應體積的儲備溶液。最後，再次藉由以氬氣鼓泡通過 5 分鐘將混合物除氣。將混合物置於光反應器中，用 450 nm 照射 14 小時 (在 900 rpm 下攪拌，100% LED 功率) 並在真空中濃縮。藉由矽膠急速層析法，使用梯度乙酸乙酯/庚烷 0%-100% 然後藉由製備型 HPLC 純化殘餘物，得到白色固體形式的標題化合物 (8 mg，17% 產率)。MS (ESI): m/z= 425.1 [M+H]+
實例 273：N-(4,6-二甲氧基-5-甲基-嘧啶-2-基)-6-甲氧基-1H-吲哚-3-磺醯胺
步驟
1
：
1-(
苯磺醯基
)-6-
甲氧基
-
吲哚
-3-
磺醯氯
標題化合物為已知的並且已經按照 WO2018122232 中描述的程序由 6-甲氧基吲哚 (CAS: 3189-13-7)。
步驟
2
：
1-(
苯磺醯基
)-N-(4,6-
二甲氧基
-5-
甲基
-
嘧啶
-2-
基
)-6-
甲氧基
-
吲哚
-3-
磺醯胺
向 (4,6-二甲氧基-5-甲基-嘧啶-2-基)胺 (100 mg，0.591 mmol，中間體 B19) 及 1-(苯磺醯基)-6-甲氧基-吲哚-3-磺醯氯 (273.68 mg, 0.709 mmol) 的混合物中添加吡啶 (2.5 mL)。將反應混合物在室溫下攪拌 20 小時，並在真空中濃縮。藉由矽膠急速層析法，使用梯度乙酸乙酯/庚烷 0%-40% 純化殘餘物，得到灰白色固體形式的標題化合物 (82 mg，23% 產率)。MS (ESI): m/z= 519.3 [M+H]+
步驟
3
：
N-(4,6-
二甲氧基
-5-
甲基
-
嘧啶
-2-
基
)-6-
甲氧基
-1H-
吲哚
-3-
磺醯胺
將 1-(苯磺醯基)-N-(4,6-二甲氧基-5-甲基-嘧啶-2-基)-6-甲氧基-吲哚-3-磺醯胺 (80 mg, 0.131 mmol) 及 2 M 碳酸鈉 (295.05 uL, 0.590 mmol) 在甲醇 (2 mL) 中的溶液的混合物在 50℃ 下攪拌 16 小時，並在 60℃ 下攪拌 3 小時。將反應混合物倒入水中，並用 EtOAc 萃取兩次。將有機層用硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由矽膠急速層析法，使用梯度乙酸乙酯/庚烷 0%-50% 純化殘餘物，得到白色固體形式的標題化合物 (3.6 mg，7 % 產率)。MS (ESI): m/z= 379.2 [M+H]+
實例 274：N-[5-(2,2-二氟乙基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-6-(1-羥基-1-甲基-乙基)-1H-吲哚-3-磺醯胺
步驟
1
：
3-
氯磺醯基
-1H-
吲哚
-6-
甲酸甲酯
將 1H-吲哚-6-羧酸甲酯 (300 mg, 1.68 mmol, CAS: 50820-65-0) 在乙腈 (1.5 mL) 中的溶液冷卻至 0℃。滴加氯磺酸 (518.83 mg, 296.47 uL, 4.36 mmol)。將反應混合物在 0℃ 下攪拌 30 分鐘，倒入冰/乙酸乙酯中，並用乙酸乙酯萃取兩次。將有機層用硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮，得到淺紅色固體形式的標題化合物 (354 mg，73% 產率)。MS (ESI): m/z= 271.9 [M-H]
-
步驟
2
：
3-[[5-(2,2-
二氟乙基
)-4-
甲氧基
-
嘧啶
-2-
基
]
胺磺醯基
]-1H-
吲哚
-6-
甲酸甲酯
在室溫下向 5-(2,2-二氟乙基)-4-甲氧基-嘧啶-2-胺 (50 mg，0.264 mmol，中間體 B40) 及正乙基二異丙胺 (69.72 mg, 92.1 uL, 0.529 mmol) 在二氯甲烷 (1 mL) 中的攪拌溶液中分批添加 3-氯磺醯基-1H-吲哚-6-甲酸甲酯 (114.23 mg, 0.396 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌 10 分鐘，並在真空中濃縮。藉由矽膠急速層析法，使用梯度乙酸乙酯/庚烷 0%-100% 純化殘餘物，得到淺黃色固體形式的標題化合物 (14 mg，11% 產率)。MS (ESI): m/z= 427.1 [M+H]+
步驟
3
：
N-[5-(2,2-
二氟乙基
)-4-
甲氧基
-
嘧啶
-2-
基
]-6-(1-
羥基
-1-
甲基
-
乙基
)-1H-
吲哚
-3-
磺醯胺
將 3-[[5-(2,2-二氟乙基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]胺磺醯基]-1H-吲哚-6-甲酸甲酯 (12 mg, 0.024 mmol) 在四氫呋喃 (200 uL) 中的溶液冷卻至 0℃。滴加 3 M 甲基溴化鎂在乙醚中的溶液 (41.75 mg, 40.34 uL, 0.121 mmol)。將反應混合物在 0℃ 下攪拌 30 分鐘，並在室溫下攪拌 1 小時。滴加 3 M 甲基溴化鎂在二乙醚中的溶液 (41.75 mg, 40.34 uL, 0.121 mmol) 並且在室溫下繼續攪拌 1 小時。將反應混合物用飽和氯化銨溶液淬滅並用乙酸乙酯萃取兩次。將有機層用硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由矽膠急速層析法，使用梯度乙酸乙酯/庚烷 0%-100% 純化殘餘物，得到灰白色固體形式的標題化合物 (5.4 mg，46% 產率)。MS (ESI): m/z= 427.2 [M+H]+
實例 275：6-氯-N-[5-(1,1-二氟-2-羥基-乙氧基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺
步驟
1
：
2-(2-
胺基
-4,6-
二甲氧基
-
嘧啶
-5-
基
)
氧基
-2,2-
二氟
-
乙酸乙酯
向 2-[2-[雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基]-4,6-二甲氧基-嘧啶-5-基]氧基-2,2-二氟-乙酸乙酯 (100 mg, 0.148 mmol，中間體 B58，步驟 1) 在二氯甲烷 (100 uL) 中的攪拌溶液中添加三氟乙酸 (1.01 g, 679.88 uL, 8.88 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌 15 小時，在 60℃ 下攪拌 7 小時，並在真空中濃縮。將殘餘物倒入飽和 NaHCO3 中，並用乙酸乙酯萃取兩次。將有機層用硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由矽膠急速層析法，使用梯度乙酸乙酯/庚烷 0%-50% 純化殘餘物，得到白色固體形式的標題化合物 (45 mg，90 % 產率)。MS (ESI): m/z= 294.2 [M+H]+
步驟
2
：
2-[2-[(6-
氯
-1H-
吲哚
-3-
基
)
磺醯胺基
]-4,6-
二甲氧基
-
嘧啶
-5-
基
]
氧基
-2,2-
二氟
-
乙酸乙酯
將 2-(2-胺基-4,6-二甲氧基-嘧啶-5-基)氧基-2,2-二氟乙酸乙酯 (39 mg, 0.116 mmol) 及 n,n-二異丙基乙胺 (22.66 mg, 29.97 uL, 0.174 mmol) 在二氯甲烷 (1.2 mL) 中的攪拌溶液中添加 6-氯-1H-吲哚-3-磺醯氯 (36.56 mg, 0.139 mmol，中間體 A1)。將反應混合物在室溫下攪拌 40 分鐘，並在真空中濃縮。藉由矽膠急速層析法，使用梯度乙酸乙酯/庚烷 0%-60% 純化殘餘物，得到白色固體形式的標題化合物 (8 mg，12 % 產率)。MS (ESI): m/z= 507.3 [M+H]+
步驟
3
：
6-
氯
-N-[5-(1,1-
二氟
-2-
羥基
-
乙氧基
)-4,6-
二甲氧基
-
嘧啶
-2-
基
]-1H-
吲哚
-3-
磺醯胺
將 2-[2-[(6-氯-1H-吲哚-3-基)磺醯胺基]-4,6-二甲氧基-嘧啶-5-基]氧基-2,2-二氟乙酸乙酯 (8 mg, 0.014 mmol) 在四氫呋喃 (200 uL) 中的溶液冷卻至 0℃。滴加 1 M 氫化鋁鋰在 THF 中的溶液 (21.31 uL, 0.021 mmol)。將反應混合物在 0℃ 下攪拌 1 小時，小心地用飽和氯化銨溶液淬滅並用乙酸乙酯萃取兩次。將有機層用硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由矽膠急速層析法，使用梯度乙酸乙酯/庚烷 0%-100% 純化殘餘物，得到白色固體形式的標題化合物 (0.8 mg，12 % 產率)。MS (ESI): m/z= 465.2 [M+H]+
實例 276：6-氯-N-[5-(2,2-二氟乙基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-7-甲基亞磺醯基-1H-吲哚-3-磺醯胺
在 0℃ 下，向 6-氯-N-[5-(2,2-二氟乙基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-7-甲基氫硫基-1H-吲哚-3-磺醯胺 (20 mg，0.045 mmol，實例 234) 在二氯甲烷 (300 uL) 中的溶液中添加 3-氯過氧苯甲酸 (11.98 mg, 0.053 mmol)。將反應混合物在 0℃ 下攪拌 15 分鐘，倒入飽和 NaHCO3 中，並用乙酸乙酯萃取兩次。將有機層用硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由矽膠急速層析法，使用梯度乙酸乙酯/庚烷 0%-100% 純化殘餘物，得到白色固體形式的標題化合物 (10 mg，47 % 產率)。MS (ESI): m/z= 465.1 [M+H]+
實例 277：6-氯-N-[5-(2,2-二氟乙基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-7-甲磺醯基-1H-吲哚-3-磺醯胺
在 0℃ 下，向 6-氯-N-[5-(2,2-二氟乙基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-7-甲基亞磺醯基-1H-吲哚-3-磺醯胺 (5 mg，0.011 mmol，實例 276) 在二氯甲烷 (81.36 uL) 中的溶液中添加 3-氯過氧苯甲酸 (4.64 mg, 0.027 mmol)。使反應混合物升溫至室溫並攪拌 1 小時。再次添加 3-氯過氧苯甲酸 (4.64 mg, 0.027 mmol) 並在室溫下繼續攪拌 1 小時。將反應混合物倒入飽和 NaHCO3 中，並用乙酸乙酯萃取兩次。將有機層用硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由矽膠急速層析法，使用梯度乙酸乙酯/庚烷 0%-100% 純化殘餘物，得到白色固體形式的標題化合物 (3 mg，53 % 產率)。MS (ESI): m/z= 481.2 [M+H]+
實例 278：6-氯-N-[5-(2-氟乙氧基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-7-甲基亞磺醯基-1H-吲哚-3-磺醯胺
步驟
1
：
6-
氯
-N-[5-(2-
氟乙氧基
)-4,6-
二甲氧基
-
嘧啶
-2-
基
]-7-
甲基氫硫基
-1H-
吲哚
-3-
磺醯胺
向 6-氯-7-甲基氫硫基-1H-吲哚-3-磺醯氯 (400 mg，0.810 mmol，中間體 A32) 在乙腈 (5 mL) 中的溶液中添加 5-(2-氟乙氧基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-胺 (125.71 mg，0.579 mmol，中間體 B56) 及磷酸三鉀 (245.71 mg, 1.16 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌 20 小時，用水稀釋並用乙酸乙酯萃取。將有機層用鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由矽膠急速層析法，使用梯度乙酸乙酯/庚烷 0%-65% 純化殘餘物，得到淺棕色固體形式的標題化合物 (229 mg，56% 產率)。MS (ESI): m/z= 477.1 [M+H]+
步驟
2
：
6-
氯
-N-[5-(2-
氟乙氧基
)-4,6-
二甲氧基
-
嘧啶
-2-
基
]-7-
甲基亞磺醯基
-1H-
吲哚
-3-
磺醯胺
在 0℃ 下，向 6-氯-N-[5-(2-氟乙氧基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-7-甲基氫硫基-1H-吲哚-3-磺醯胺 (30 mg, 0.060 mmol) 在二氯甲烷 (500 uL) 中的溶液中添加 3-氯過氧苯甲酸 (16.21 mg, 0.066 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌 15 小時，用飽和 NaHCO3 淬滅，並用乙酸乙酯萃取。將有機層用鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由矽膠 RP 急速層析法使用梯度乙腈/水 0%-60% 純化殘餘物，得到淺棕色固體形式的標題化合物 (26.2 mg，85% 產率)。MS (ESI): m/z= 493.1 [M+H]+
實例 279：6-氯-N-[5-(2,2-二氟乙基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-7-甲基亞磺醯基-1H-吲哚-3-磺醯胺
步驟
1
：
6-
氯
-N-[5-(2,2-
二氟乙基
)-4,6-
二甲氧基
-
嘧啶
-2-
基
]-7-
甲基氫硫基
-1H-
吲哚
-3-
磺醯胺
向 6-氯-7-甲基氫硫基-1H-吲哚-3-磺醯氯 (400 mg，0.810 mmol，中間體 A32) 在乙腈 (3.57 mL) 中的溶液中添加 5-(2-氟乙氧基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-胺 (126.86 mg，0.579 mmol，中間體 B63) 及磷酸三鉀 (245.71 mg, 1.16 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌 20 小時，用水稀釋並用乙酸乙酯萃取。將有機層用鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由矽膠急速層析法，使用梯度乙酸乙酯/庚烷 0%-65% 純化殘餘物，得到淺棕色固體形式的標題化合物 (138 mg，47% 產率)。MS (ESI): m/z= 479.1 [M+H]+
步驟
2
：
6-
氯
-N-[5-(2,2-
二氟乙基
)-4,6-
二甲氧基
-
嘧啶
-2-
基
]-7-
甲基亞磺醯基
-1H-
吲哚
-3-
磺醯胺
在 0℃ 下，向 6-氯-N-[5-(2,2-二氟乙基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-7-甲基氫硫基-1H-吲哚-3-磺醯胺 (30 mg, 0.060 mmol) 在二氯甲烷 (475 uL) 中的溶液中添加 3-氯過氧苯甲酸 (16.14 mg, 0.065 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌 15 小時，用飽和 NaHCO3 淬滅，並用乙酸乙酯萃取。將有機層用鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由矽膠 RP 急速層析法使用梯度乙腈/水 0%-50% 純化殘餘物，得到淺棕色固體形式的標題化合物 (16 mg，52% 產率)。MS (ESI): m/z= 495.1 [M+H]+
實例 280：6-氯-7-氰基-N-[5-(2-氟乙氧基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺
將氰化鋅 (72.83 mg, 0.620 mmol)、肆(三苯基膦)鈀 (0) (21.5 mg, 0.019 mmol) 及 7-溴-6-氯-N-[5-(2-氟乙氧基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺 (59.5 mg，0.124 mmol，實例 141) 溶解在 N,N-二甲基甲醯胺 (0.900 mL).中。將混合物在微波中在 160℃ 下攪拌 20 分鐘，用鹽水稀釋並用乙酸乙酯萃取三次次。將有機層用鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由矽膠 RP 急速層析法使用梯度乙腈/水 0%-100% 純化殘餘物，得到白色固體形式的標題化合物 (8.3 mg，16% 產率)。MS (ESI): m/z= 426.2 [M+H]+
實例 281：6-氯-N-[4,6-二甲氧基-5-(2-甲基磺醯基乙基)嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺
以與實例 1 類似之方式，由中間體 A1 及中間體 B97 製備白色固體形式的標題化合物。MS (ESI): m/z= 475.1 [M+H]+
實例 282：N-[5-(2,2-二氟乙基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吡咯并[2,3-e][1,2]苯并噻唑-3-磺醯胺
步驟
1
：
7-
溴
-1,2-
苯并噻唑
-4-
胺
向 1,2-苯并噻唑-4-胺 (0.5 g, 3.33 mmol, CAS: 1547068-06-3) 在 N,N-二甲基甲醯胺 (10 mL) 中的溶液中添加 N-溴琥珀醯亞胺 (533.29 mg, 3 mmol)。將反應混合物在 25℃ 下攪拌 16 小時，用水稀釋並用乙酸乙酯萃取兩次。將有機層用鹽水洗滌兩次，用硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮，得到黃色固體形式的標題化合物 (760 mg，100% 產率)。1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ = 9.32 (s, 1H), 7.40 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.58 - 6.47 (m, 3H)
步驟
2
：
7-
溴
-5-
碘
-1,2-
苯并噻唑
-4-
胺
向 7-溴-1,2-苯并噻唑-4-胺 (1.2 g, 5.24 mmol) 在 N,N-二甲基甲醯胺 (20 mL) 中的溶液中添加 N-碘琥珀醯亞胺 (1.18 g, 5.24 mmol)。將反應混合物在 25℃ 下攪拌 16 小時，倒入水中並用乙酸乙酯萃取兩次。將有機層用鹽水洗滌兩次，用硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由矽膠急速層析法，使用梯度乙酸乙酯/石油醚 0%-30% 純化殘餘物，得到棕色固體形式的標題化合物 (1.7 g，91% 產率)。NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.44 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 6.57 (br s, 2H)
步驟
3
：
(5-
溴
-1H-
吡咯并
[2,3-e][1,2]
苯并噻唑
-2-
基
)-
三甲基
-
矽烷
向三甲基矽烷基乙炔 (0.48 mL, 3.38 mmol)、7-溴-5-碘-1,2-苯并噻唑-4-胺 (1.0 g, 2.82 mmol) 及碳酸鉀 (777.49 mg, 5.63 mmol) 在四氫呋喃 (20 mL) 中的混合物中添加 XPhos (268.74 mg, 0.560 mmol) 及肆(三苯基膦)鈀 (0) (325.36 mg, 0.280 mmol)。將反應混合物在 25℃ 下攪拌 16 小時，並在真空中濃縮。藉由矽膠急速層析法，使用梯度乙酸乙酯/石油醚 0%-50% 純化殘餘物，得到黃色固體形式的標題化合物 (650 mg，71 % 產率)。NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 12.11 (br s, 1H), 9.54 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 6.86 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 0.37 (s, 9H)
步驟
4
：
5-
溴
-2-
三甲基矽烷基
-1H-
吡咯并
[2,3-e][1,2]
苯并噻唑
-3-
磺醯氯
在 25℃ 下向 (5-溴-1H-吡咯并[2,3-e][1,2]苯并噻唑-2-基)-三甲基-矽烷 (450.0 mg, 1.38 mmol) 在乙腈 (10 mL) 中的溶液中添加氯磺酸酸 (0.92 mL, 13.83 mmol)。將反應混合物在 25℃ 下攪拌 16 小時，用水稀釋並用乙酸乙酯萃取兩次。將有機層用鹽水洗滌兩次，用硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮，得到黃色固體形式的標題化合物 (480 mg，99% 產率)。MS (ESI): m/z= 425.0 [M+H]+
步驟
5
：
5-
溴
-N-[5-(2,2-
二氟乙基
)-4-
甲氧基
-
嘧啶
-2-
基
]-2-
三甲基矽烷基
-1H-
吡咯并
[2,3-e][1,2]
苯并噻唑
-3-
磺醯胺
向 5-溴-2-三甲基矽烷基-1H-吡咯并[2,3-e][1,2]苯并噻唑-3-磺醯氯 (480.0 mg, 1.13 mmol) 及磷酸三鉀 (448.3 mg, 2.11 mmol) 在乙腈 (10 mL) 中的溶液中添加 5-(2,2-二氟乙基)-4-甲氧基-嘧啶-2-胺 (100.0 mg，0.530 mmol，中間體 B40)。將反應混合物在 25℃ 下攪拌 16 小時，並在真空中濃縮。將殘餘物用水稀釋，並用乙酸乙酯萃取兩次。將有機層用鹽水洗滌兩次，用硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由製備型 HPLC 純化殘餘物，得到黃色固體形式的標題化合物 (70 mg，23% 產率)。MS (ESI) m/z: 578.1 [M+H]+
步驟
6
：
5-
溴
-N-[5-(2,2-
二氟乙基
)-4-
甲氧基
-
嘧啶
-2-
基
]-1H-
吡咯并
[2,3-e][1,2]
苯并噻唑
-3-
磺醯胺
向 5-溴-N-[5-(2,2-二氟乙基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-2-三甲基矽烷基-1H-吡咯并[2,3-e][1,2]苯并噻唑-3-磺醯胺 (70.0 mg, 0.120 mmol) 在 N,N-二甲基甲醯胺 (2 mL) 中的溶液中添加氟化銫 (92.28 mg, 0.610 mmol)。將反應混合物在 60℃ 下攪拌 1 小時，用水稀釋並用乙酸乙酯萃取兩次。將有機層用鹽水洗滌兩次，用硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由矽膠急速層析法，使用梯度乙酸乙酯/石油醚 0%-50% 純化殘餘物，得到白色固體形式的標題化合物 (50 mg，82% 產率)。MS (ESI): m/z= 506.0 [M+H]+
步驟
7
：
N-[5-(2,2-
二氟乙基
)-4-
甲氧基
-
嘧啶
-2-
基
]-1H-
吡咯并
[2,3-e][1,2]
苯并噻唑
-3-
磺醯胺
向 5-溴-N-[5-(2,2-二氟乙基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吡咯并[2,3-e][1,2]苯并噻唑-3-磺醯胺 (40.0 mg, 0.080 mmol) 在四氫呋喃 (2 mL) 及 N,N-二甲基甲醯胺 (2 mL) 中的溶液中添加活性炭載鈀 (40.0 mg) 及氫氧化鈀 (40.0 mg)。將反應混合物在 30℃ 在 1 atm. 的氫氣下攪拌 16 小時。將混合物藉由矽藻土墊過濾，並用 THF/DMF (1/1; 1 mL) 洗滌三次。向濾液中添加活性炭載鈀 (40.0 mg) 及氫氧化鈀 (40.0 mg)。將反應混合物在 30℃ 在 1 atm. 的氫氣下攪拌 24 小時。再將反應物過濾兩次，添加活性炭載鈀 (40.0 mg) 及氫氧化鈀 (40.0 mg)，並且將混合物在 1 atm. 的氫氣下在 30℃ 下攪拌 24 小時。將反應混合物藉由矽藻土墊過濾，用甲醇洗滌三次並在真空中濃縮。藉由製備型 HPLC 純化殘餘物，得到灰白色固體形式的標題化合物 (11.5 mg，32% 產率)。MS (ESI) m/z: 426.1 [M+H]+
實例 283：7-溴-6-氯-N-[5-(2,2-二氟乙基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺
以與實例 1 類似之方式，由中間體 A13 及中間體 B63 製備灰白色固體形式的標題化合物。MS (ESI): m/z= 512.9 [M+H]+
實例 284：N-[5-(氰基甲氧基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-磺醯胺
以與實例 1 類似之方式，由中間體 A47 及中間體 B89 製備白色凍乾粉末形式的標題化合物。MS (ESI): m/z= 405.2 [M+H]+
實例 285：N-[5-(2,2-二氟乙氧基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-磺醯胺
以與實例 1 類似之方式，由中間體 A47 及中間體 B57 製備白色凍乾粉末形式的標題化合物。MS (ESI): m/z= 430.1 [M+H]+
實例 286：N-[5-(二氟甲氧基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-磺醯胺
以與實例 1 類似之方式，由中間體 A47 及中間體 B55 製備白色凍乾粉末形式的標題化合物。MS (ESI): m/z= 416.1 [M+H]+
實例 287：6-(二氟甲基)-N-[5-(2,3-二氟丙基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-磺醯胺
以與實例 1 類似之方式，由中間體 A26 及中間體 B88 製備白色固體形式的標題化合物。MS (ESI): m/z= 464.1 [M+H]+
實例 288：6-溴-N-[5-(2,3-二氟丙基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-磺醯胺
以與實例 172 類似之方式，由中間體 A4 及中間體 B88 製備白色固體形式的標題化合物。MS (ESI): m/z= 492.0 [M+H]+
實例 289：6-氯-N-[5-(2,3-二氟丙基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-磺醯胺
以與實例 1 類似之方式，由中間體 A5 及中間體 B88 製備白色固體形式的標題化合物。MS (ESI): m/z= 448.0 [M+H]+
實例 290：N-[5-(2,2-二氟乙基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-8H-吡咯并[2,3-e][1,3]苯并噻唑-6-磺醯胺
步驟
1
：
7-
溴
-1,3-
苯并噻唑
-4-
胺
向 1,3-苯并噻唑-4-胺 (1.0 g, 6.66 mmol, CAS: 1123-51-9) 在 N,N-二甲基甲醯胺 (30 mL) 中的溶液中添加 N-溴琥珀醯亞胺 (0.34 mL, 5.99 mmol)。將反應混合物在 25℃ 下攪拌 2 小時，用水稀釋並用乙酸乙酯萃取三次。將有機層用硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由矽膠急速層析法，使用梯度乙酸乙酯/石油醚 0%-20% 純化殘餘物，得到淺黃色固體形式的標題化合物 (1.3 g，85% 產率)。MS (ESI): m/z= 230.9 [M+H]+
步驟
2
：
7-
溴
-5-
碘
-1,3-
苯并噻唑
-4-
胺
向 7-溴-1,3-苯并噻唑-4-胺 (1.3 g, 5.67 mmol) 在 N,N-二甲基甲醯胺 (40 mL) 中的溶液中添加 N-碘琥珀醯亞胺 (1276.62 mg, 5.67 mmol)。將反應混合物在 15℃ 下攪拌 2 小時，用水稀釋並用乙酸乙酯萃取三次。將有機層用鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由矽膠急速層析法，使用梯度乙酸乙酯/石油醚 0%-20% 純化殘餘物，得到黃色固體形式的標題化合物 (2 g，99 % 產率)。MS (ESI): m/z= 356.9 [M+H]+
步驟
3
：
(4-
溴
-8H-
吡咯并
[2,3-e][1,3]
苯并噻唑
-7-
基
)-
三甲基
-
矽烷
向三甲基矽烷基乙炔 (0.96 mL, 6.76 mmol) 及 7-溴-5-碘-1,3-苯并噻唑-4-胺 (2000.0 mg, 5.63 mmol) 在四氫呋喃 (50 mL) 中的溶液中添加碳酸鉀 (1554.97 mg, 11.27 mmol)、XPhos (537.48 mg, 1.13 mmol) 及肆(三苯基膦)鈀 (0) (650.72 mg, 0.560 mmol)。將反應混合物在氮氣下在 75℃ 下攪拌 16 小時，過濾並在真空中濃縮。藉由矽膠急速層析法，使用梯度乙酸乙酯/石油醚 5%-15% 然後藉由製備型 HPLC 純化殘餘物，得到黃色固體形式的標題化合物 (1000 mg，55% 產率)。MS (ESI): m/z= 327.0 [M+H]+
步驟
4
：三甲基
(8H-
吡咯并
[2,3-e][1,3]
苯并噻唑
-7-
基
)
矽烷
向 (4-溴-8H-吡咯并[2,3-e][1,3]苯并噻唑-7-基)-三甲基-矽烷 (800.0 mg, 2.46 mmol) 在四氫呋喃 (16 mL) 及 N,N-二甲基甲醯胺 (16 mL) 中的溶液中添加活性炭載鈀 (400.0 mg) 及氫氧化鈀 (400.0 mg)。將反應混合物在 30℃ 在 1 atm. 的氫氣下攪拌 16 小時。將混合物藉由矽藻土墊過濾，並用 THF/DMF (1/1; 10 mL) 洗滌兩次。向濾液中添加活性炭載鈀 (400.0 mg) 及氫氧化鈀 (400.0 mg)。將反應混合物在 30℃ 在 1 atm. 的氫氣下攪拌 16 小時。再將反應物過濾一次，添加活性炭載鈀 (400.0 mg) 及氫氧化鈀 (400.0 mg)，並且將混合物在 1 atm. 的氫氣下在 30℃ 下攪拌 16 小時。將反應混合物藉由矽藻土墊過濾，用 THF/DMF (1/1; 10 mL) 洗滌三次並在真空中濃縮。藉由製備型 HPLC 純化殘餘物，得到黃色膠形式的標題化合物 (220 mg，35% 產率)。MS (ESI) m/z: 247.0 [M+H]+
步驟
5
：
7-
三甲基矽烷基
-8H-
吡咯并
[2,3-e][1,3]
苯并噻唑
-6-
磺醯氯
在 0℃ 下向三甲基(8H-吡咯并[2,3-e][1,3]苯并噻唑-7-基)矽烷 (170.0 mg, 0.690 mmol) 在乙腈 (4 mL) 中的溶液中添加氯磺酸 (0.46 mL, 6.9 mmol)。將反應混合物升溫至 15℃，攪拌 16 小時，倒入水中並用乙酸乙酯萃取。將有機層用鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮，得到黃色固體形式的標題化合物 (200 mg，84% 產率)。NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 11.30 (s, 1H), 9.45 (s, 1H), 8.07 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 0.43 (s, 9H)
步驟
6
：
N-[5-(2,2-
二氟乙基
)-4-
甲氧基
-
嘧啶
-2-
基
]-7-
三甲基矽烷基
-8H-
吡咯并
[2,3-e][1,3]
苯并噻唑
-6-
磺醯胺
在 0℃ 下向 5-(2,2-二氟乙基)-4-甲氧基-嘧啶-2-胺 (70.0 mg，0.370 mmol，中間體 B40) 及 7-三甲基矽烷基-8H-吡咯并[2,3-e][1,3]苯并噻唑-6-磺醯氯 (191.45 mg, 0.560 mmol) 在二氯甲烷 (3 mL) 中的溶液中添加正乙基二異丙胺 (143.48 mg, 1.11 mmol)。將反應混合物升溫至 15℃，攪拌 3 小時並在真空中濃縮。藉由製備型 HPLC 純化殘餘物，得到白色固體形式的標題化合物 (35 mg，19% 產率)。MS (ESI): m/z= 498.0 [M+H]+
步驟
7
：
N-[5-(2,2-
二氟乙基
)-4-
甲氧基
-
嘧啶
-2-
基
]-8H-
吡咯并
[2,3-e][1,3]
苯并噻唑
-6-
磺醯胺
向 N-[5-(2,2-二氟乙基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-7-三甲基矽烷基-8H-吡咯并[2,3-e][1,3]苯并噻唑-6-磺醯胺 (30.0 mg, 0.060 mmol) 在 N,N-二甲基甲醯胺 (2 mL) 中的溶液中添加氟化銫 (45.79 mg, 0.300 mmol)。將反應混合物升溫至 60℃，攪拌 1 小時，過濾並在真空中濃縮。藉由製備型 HPLC 純化殘餘物，得到白色固體形式的標題化合物 (20.6 mg，78% 產率)。MS (ESI): m/z= 426.0 [M+H]+
實例 291：3-[[5-(2,2-二氟乙基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]胺磺醯基]-6-甲基-1H-吲哚-7-羧酸甲酯
以與實例 213 類似之方式，由中間體 A52 及中間體 B40 製備灰白色固體形式的標題化合物。MS (ESI): m/z= 441.1 [M+H]+
實例 292：N-[5-(2,2-二氟乙基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-6-甲基-7-羥甲基-1H-吲哚-3-磺醯胺
將 3-[[5-(2,2-二氟乙基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]胺磺醯基]-6-甲基-1H-吲哚-7-羧酸甲酯 (35 mg, 0.079 mmol) 在四氫呋喃 (1 mL) 中的懸浮液冷卻至 0℃。滴加 1 M 氫化鋁鋰在 THF 中的溶液 (119.2 uL, 0.119 mmol)。將反應混合物在 0℃ 下攪拌 30 分鐘。LC/MS 顯示剩餘 15% sm。在 0℃ 下繼續攪拌 30 分鐘。將反應混合物小心地用飽和氯化銨溶液淬滅，倒入水中並用乙酸乙酯萃取兩次。將有機層用鹽水洗滌兩次，用硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮，得到白色固體形式的標題化合物 (31 mg，90% 產率)。MS (ESI) m/z: 413.1 [M+H]+
實例 293：N-[5-(2-氟乙氧基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-9-酮基-8-甲基-6,7-二氫-1H-吡咯[3,2-h]異喹啉-3-磺醯胺
以與實例 24 類似之方式，由中間體 A53 及中間體 B3 製備白色固體形式的標題化合物。MS (ESI): m/z= 450.1 [M+H]+
實例 294：6-氯-7-(氰基甲氧基)-N-[5-(2,2-二氟乙基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺
以與實例 213 類似之方式，由中間體 A54 及中間體 B63 製備白色固體形式的標題化合物。MS (ESI): m/z= 488.0 [M+H]+
參考實例 RE-A：
RE-A 自 WO2019243398 中描述的 OH 前驅物開始合成。
向 6-[雙(對茴香基)胺基]-2,5-二氟-吡啶-3-醇 (1.19 g, 2.96 mmol, 1 eq) 及碳酸鉀 (825.49 mg, 5.91 mmol, 2 eq) 在 N,N-二甲基甲醯胺 (8 mL) 中的混合物中，添加 1-氟-2-碘-乙烷 (1.13 g, 528.75 uL, 6.5 mmol, 2.2 eq)。將反應混合物加熱至 80℃ 持續 15 分鐘，然後將其倒入水中並用 EtOAc 萃取兩次。將有機層用鹽水洗滌兩次，用 Na2SO4 乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由矽膠急速層析法 (80g，0% 至 30% EtOAc 在庚烷中，20 分鐘) 純化粗材料，得到淺黃色膠形式的 [3,6-二氟-5-(2-氟乙氧基)-2-吡啶基]-雙(對茴香基)胺 (65 mg, 5.08%)。MS (ESI) m/z: 433.3 [M+H]+
在 0℃ 下向 [3,6-二氟-5-(2-氟乙氧基)-2-吡啶基]-雙(對茴香基)胺 (65 mg, 0.150 mmol, 1 eq) 在二氯甲烷 (100 uL) 中的溶液中，添加三氟乙酸 (967.85 mg, 650 uL, 8.4 mmol, 55.91 eq)。將反應混合物在 0℃ 下攪拌 30 分鐘並在室溫下攪拌 1 小時。然後倒入飽和 NaHCO3 中並用 EtOAc 萃取兩次。將有機層用 Na2SO4 乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由矽膠急速層析法 (4 g，0% 至 50% EtOAc 在庚烷中，6 分鐘) 純化粗材料，得到灰白色固體形式的 [3,6-二氟-5-(2-氟乙氧基)-2-吡啶基]胺 (27 mg, 93.49%)。MS (ESI) m/z: 193 [M+H]+
將 3,6-二氟-5-(2-氟乙氧基)吡啶-2-胺 (27 mg, 0.141 mmol, 1 eq) 及甲醇鈉 (31.96 mg, 0.562 mmol, 4 eq) 在甲醇 (500 uL) 中的混合物在 100℃ 下攪拌，直至 LCMS 指示完全轉化 (ca. 40 h)，然後將其在真空中濃縮。將殘餘物倒入水中並用 EtOAc 萃取兩次。將有機層用 Na
2SO
4乾燥，過濾並在真空中濃縮，得到淺棕色膠形式的 [3-氟-5-(2-氟乙氧基)-6-甲氧基-2-吡啶基]胺 (27mg，90.34%)。MS (ESI) m/z: 205.1 [M+H]+
向 [3-氟-5-(2-氟乙氧基)-6-甲氧基-2-吡啶基]胺 (25 mg, 0.118 mmol, 1 eq) 及 N-乙基二異丙胺 (23.25 mg, 30.72 uL, 0.176 mmol, 1.5 eq) 在二氯甲烷 (700 uL) 中的攪拌溶液中添加 6-氯-1H-吲哚-3-磺醯氯 (40.23 mg, 0.153 mmol, 1.3 eq)。將反應混合物在室溫下攪拌 10 分鐘，然後將其在真空中濃縮。藉由矽膠急速層析法 (12 g，0% 至 60% EtOAc 在庚烷中，15 分鐘) 純化粗材料，得到灰白色固體形式的 6-氯-N-[3-氟-5-(2-氟乙氧基)-6-甲氧基-2-吡啶基]-1H-吲哚-3-磺醯胺 (13 mg, 26.47%)。MS (ESI) m/z: 418.1 [M+H]+。
參考實例 RE-B：
RE-B 為 WO2019243398 中的實例 I-22 並且按照其中描述的程序合成。
參考實例 RE-C：
RE-C 為自 WO2018122232 中描述的 5-溴-3-氟-6-甲氧基-吡啶-2-胺開始合成的。
在 0℃ 下向 5-溴-3-氟-6-甲氧基-吡啶-2-胺 (200 mg, 0.905 mmol) 在 N,N-二甲基乙醯胺 (3 mL) 中的攪拌溶液中添加氫化鈉 (108.57 mg, 2.71 mmol)。在 0℃ 下攪拌 20 分鐘後，添加 4-甲氧基芐基氯 (289.2 mg, 251.48 uL, 1.81 mmol)。使反應混合物升溫至室溫，攪拌 30 分鐘，小心地用飽和氯化銨溶液淬滅，倒入水中並用乙酸乙酯萃取兩次。將有機層用鹽水洗滌兩次，用 Na2SO4 乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由矽膠急速層析法，使用梯度乙酸乙酯/庚烷 0%-20% 純化殘餘物，得到淺黃色黏性油狀物形式的 5-溴-3-氟-6-甲氧基-N,N-雙[(4-甲氧基苯基)甲基]吡啶-2-胺 (270 mg，65% 產率)。MS (ESI): m/z= 463.2 [M+H]+
將 5-溴-3-氟-6-甲氧基-N,N-雙[(4-甲氧基苯基)甲基]吡啶-2-胺 (300 mg, 0.650 mmol) 在四氫呋喃 (20 mL) 中的溶液冷卻至 0℃。添加 1.3 M 異丙基氯化鎂-氯化鋰錯合物，1.3 M 在 THF 中的溶液 (2. mL, 2.6 mmol)。移除冰浴並將反應混合物在室溫下攪拌 3 小時。將反應混合物冷卻至 0℃。添加 N,N-二甲基甲醯胺 (380.25 mg, 402.81 uL, 5.2 mmol)。移去冰浴並將反應混合物在室溫下攪拌 30 分鐘，然後用 1 N KHSO4 淬滅，倒入水中並用乙酸乙酯萃取兩次。將有機層用鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由矽膠急速層析法，使用梯度乙酸乙酯/庚烷 0%-30% 純化殘餘物，得到無色油狀物形式的 6-[雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基]-5-氟-2-甲氧基-吡啶-3-甲醛 (205 mg，75% 產率)。MS (ESI): m/z= 411.3 [M+H]+
將 6-[雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基]-5-氟-2-甲氧基-吡啶-3-甲醛 (205 mg, 0.484 mmol) 溶解在 N,N-二甲基甲醯胺 (8 mL) 中得到無色溶液。添加三苯基膦 (381.22 mg, 1.45 mmol)，並且將混合物加熱至 100℃。在 15 分鐘內分 3 份 ~73 mg 添加二氟氯乙酸鈉 (221.59 mg, 1.45 mmol)。將反應混合物在 100℃ 下攪拌 30 分鐘，冷卻至室溫，然後用水淬滅並用乙酸乙酯萃取兩次。將有機層用鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由矽膠急速層析法，使用梯度乙酸乙酯/庚烷 0%-20% 純化殘餘物，得到無色液體形式的 5-(2,2-二氟乙烯基)-3-氟-6-甲氧基-N,N-雙[(4-甲氧基苯基)甲基]吡啶-2-胺 (140 mg，63% 產率)。MS (ESI): m/z= 445.3 [M+H]+
將 5-(2,2-二氟乙烯基)-3-氟-6-甲氧基-N,N-雙[(4-甲氧基苯基)甲基]吡啶-2-胺 (140 mg, 0.315 mmol) 在甲醇 (30 mL) 中的溶液用氬氣除氣，並且添加碳載氫氧化鈀 (50 mg, 0.018 mmol)。將反應混合物在室溫下在 1 atm. 的氫氣下攪拌 20 小時，藉由矽藻土墊過濾並在真空中濃縮，得到白色半固體形式的 5-(2,2-二氟乙基)-3-氟-6-甲氧基-吡啶-2-胺 (58 mg，90% 產率)。MS (ESI): m/z= 207.1 [M+H]+
向 5-(2,2-二氟乙基)-3-氟-6-甲氧基-吡啶-2-胺 (58 mg, 0.281 mmol) 在吡啶 (1 mL) 中的溶液中添加 6-氯-1H-吲哚-3-磺醯氯 (77.39 mg, 0.309 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌 1.5 小時，並在真空中濃縮。藉由矽膠急速層析法，使用梯度乙酸乙酯/庚烷 0%-50% 純化殘餘物。將合併的級分濃縮，轉移至帶有二氯甲烷的小燒瓶中，添加庚烷，然後蒸發二氯甲烷。將沉澱的固體過濾並在高真空下乾燥，得到白色固體形式的 6-氯-N-[5-(2,2-二氟乙基)-3-氟-6-甲氧基-2-吡啶基]-1H-吲哚-3-磺醯胺 (35 mg，28% 產率)。MS (ESI): m/z= 420.2 [M+H]+
參考實例 RE-D：
RE-D 為自 WO2018122232 中描述的 5-溴-3-氟-6-甲氧基-吡啶-2-胺開始合成的。
將 5-溴-3-氟-6-甲氧基-吡啶-2-胺 (200 mg, 0.905 mmol)、3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)丙腈 (212.96 mg, 1.18 mmol)、1,4-二口咢烷 (4 mL)、2 M 碳酸鈉 (1.36 mL, 2.71 mmol) 及1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-二氯化鈀 (II) 二氯甲烷錯合物 (74.81 mg, 0.090 mmol) 的混合物在 90℃ 下攪拌 18 小時，然後倒入水中並用乙酸乙酯萃取兩次。將有機層用鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由矽膠急速層析法，使用梯度乙酸乙酯/庚烷 0%-50% 純化殘餘物，得到灰白色固體形式的 3-(6-胺基-5-氟-2-甲氧基-3-吡啶基)丙腈 (28 mg，12% 產率)。MS (ESI): m/z= 196.1 [M+H]+
將 3-(6-胺基-5-氟-2-甲氧基-3-吡啶基)丙腈 (28 mg, 0.143 mmol) 及 6-氯-1H-吲哚-3-磺醯氯 (39.46 mg, 0.158 mmol) 在吡啶 (0.500 mL) 中的混合物在室溫下攪拌 2 小時，然後倒入水中並用乙酸乙酯萃取兩次。將有機層用鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由矽膠急速層析法，使用梯度乙酸乙酯/庚烷 0%-80% 純化殘餘物，得到灰白色固體形式的 6-氯-N-[5-(2-氰基乙基)-3-氟-6-甲氧基-2-吡啶基]-1H-吲哚-3-磺醯胺 (11.6 mg，19% 產率)。MS (ESI): m/z= 409.1 [M+H]+
參考實例 RE-E：
RE-D 為自 WO2018122232 中描述的 5-溴-3-氟-6-甲氧基-吡啶-2-胺開始合成的。
向 5-溴-3-氟-6-甲氧基-吡啶-2-胺 (100 mg, 0.452)、1,4-二口咢烷 (1.46 mL) 的溶液中添加 (E)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)丙烯酸乙酯 (132.97 mg, 131.65 uL, 0.588 mmol)、碳酸銫 (442.23 mg, 1.36 mmol)、1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-二氯化鈀 (II) 二氯甲烷錯合物 (37.4 mg, 0.045 mmol) 及水 (0.146 mL)。將反應混合物在 100℃ 下攪拌 30 分鐘，倒入水中並用乙酸乙酯萃取。將有機層用鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由矽膠急速層析法，使用梯度乙酸乙酯/庚烷 0%-50% 純化殘餘物，得到淺棕色固體形式的 (E)-3-(6-胺基-5-氟-2-甲氧基-3-吡啶基)丙-2-烯酸乙酯 (67.5 mg，61% 產率)。MS (ESI): m/z= 241.2 [M+H]+
將 (E)-3-(6-胺基-5-氟-2-甲氧基-3-吡啶基)丙-2-烯酸乙酯 (500 mg, 2.08 mmol) 在甲醇 (10 mL) 及乙酸乙酯 (5 mL) 中的溶液用氬氣除氣並且添加活性炭載鈀 (110.75 mg, 0.104 mmol)。將反應混合物在室溫下在 1 個大氣壓的氫氣下攪拌 90 分鐘，藉由矽藻土墊過濾並在真空中濃縮。藉由矽膠急速層析法，使用梯度乙酸乙酯/庚烷 0%-15% 純化殘餘物，得到無色黏性油狀物形式的 3-(6-胺基-5-氟-2-甲氧基-3-吡啶基)丙酸乙酯 (430 mg，81% 產率)。MS (ESI): m/z= 243.2 [M+H]+
在 -10℃ 下向 3-(6-胺基-5-氟-2-甲氧基-3-吡啶基)丙酸乙酯 (410 mg, 1.69 mmol) 在 N,N-二甲基甲醯胺 (10 mL) 中的溶液中添加氫化鈉 (169.25 mg, 4.23 mmol)。將反應物攪拌 30 分鐘，然後在 -10℃ 下添加 4-甲氧基芐基氯 (795.12 mg, 691.41 uL, 5.08 mmol)。將反應混合物在 -10℃ 下攪拌 4 小時，然後用飽和氯化銨溶液淬滅並用乙酸乙酯萃取。將有機層用硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由矽膠急速層析法，使用梯度乙酸乙酯/庚烷 0%-30% 純化殘餘物，得到淺黃色黏性油狀物形式的 3-[6-[雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基]-5-氟-2-甲氧基-3-吡啶基]丙酸乙酯 (565 mg，59% 產率)。MS (ESI): m/z= 483.3 [M+H]+
在 -78℃ 下向 3-[6-[雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基]-5-氟-2-甲氧基-3-吡啶基]丙酸乙酯 (565 mg, 0.995 mmol) 在四氫呋喃 (10 mL) 中的溶液中添加 1 M 二異丁基氫化鋁溶液 (1.99 mL, 1.99 mmol)。將反應物升溫至室溫，攪拌 1 小時，冷卻至 -78℃，用飽和氯化銨溶液淬滅並用乙酸乙酯萃取。將有機層用硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由矽膠急速層析法，使用梯度乙酸乙酯/庚烷 0%-60% 純化殘餘物，得到無色膠形式的 3-[6-[雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基]-5-氟-2-甲氧基-3-吡啶基]丙-1-醇 (350 mg，68% 產率)。MS (ESI): m/z= 441.4 [M+H]+
在 -10℃ 下向 3-[6-[雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基]-5-氟-2-甲氧基-3-吡啶基]丙-1-醇 (350 mg, 0.675 mmol) 及鈉碳酸鹽 (143.16 mg, 1.35 mmol) 在二氯甲烷 (10 mL) 中的懸浮液中添加 1,1,1-三(乙醯氧基)-1,1-二氫-1,2-苯并二氧雜環戊烯-3-(1H)-酮 (315.09 mg, 0.743 mmol)。將反應物在 -10℃ 下攪拌 3 小時，用水淬滅並用乙酸乙酯萃取。將有機層用硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由矽膠急速層析法，使用梯度乙酸乙酯/庚烷 0%-15% 純化殘餘物，得到無色膠形式的 3-[6-[雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基]-5-氟-2-甲氧基-3-吡啶基]丙醛 (160 mg，51% 產率)。MS (ESI): m/z= 439.4 [M+H]+
在 0℃ 下向 3-[6-[雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基]-5-氟-2-甲氧基-3-吡啶基]丙醛 (160 mg, 0.365 mmol) 在二氯甲烷 (5 mL) 中的溶液中添加 2.7 M [雙(2-甲氧基乙基)胺基]三氟化硫 (356.78 mg, 297.32 uL, 0.803 mmol)。將反應混合物在 0℃ 下攪拌 30 分鐘，用飽和 NaHCO3 淬滅，並用乙酸乙酯萃取。將有機層用硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由矽膠急速層析法，使用梯度乙酸乙酯/庚烷 0%-15% 純化殘餘物，得到無色膠形式的 5-(3,3-二氟丙基)-3-氟-6-甲氧基-N,N-雙[(4-甲氧基苯基)甲基]吡啶-2-胺 (110 mg，62% 產率)。MS (ESI): m/z= 461.3 [M+H]+
將 5-(3,3-二氟丙基)-3-氟-6-甲氧基-N,N-雙[(4-甲氧基苯基)甲基]吡啶-2-胺 (110 mg, 0.239 mmol) 在甲醇 (2 mL) 中的溶液用氬氣除氣，並且添加活性炭載鈀 (12.71 mg, 0.012 mmol)。將反應混合物在室溫下在 1 atm. 的氫氣下攪拌 90 分鐘。添加碳載氫氧化鈀 (30 mg, 0.011 mmol)。將反應混合物在室溫下在 1 atm. 的氫氣下攪拌 3 天。添加碳載氫氧化鈀 (67.1 mg, 0.024 mmol)。將反應混合物在室溫下在 1 個大氣壓的氫氣下攪拌 2 小時，藉由矽藻土墊過濾並在真空中濃縮。藉由矽膠急速層析法，使用梯度乙酸乙酯/庚烷 0%-20% 純化殘餘物，得到無色膠形式的 5-(3,3-二氟丙基)-3-氟-6-甲氧基-吡啶-2-胺 (20 mg，27% 產率)。MS (ESI): m/z= 221.2 [M+H]+
向 5-(3,3-二氟丙基)-3-氟-6-甲氧基-吡啶-2-胺 (20 mg, 0.064 mmol) 在吡啶 (0.300 mL) 中的溶液中添加 6-氯-1H-吲哚-3-磺醯氯 (19.08 mg, 0.076 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌 1 小時，並在真空中濃縮。藉由矽膠急速層析法，使用梯度乙酸乙酯/庚烷 0%-35%，隨後藉由製備型 HPLC 純化殘餘物，得到無色固體形式的 6-氯-N-[5-(3,3-二氟丙基)-3-氟-6-甲氧基-2-吡啶基]-1H-吲哚-3-磺醯胺 (4.5 mg，16% 產率)。MS (ESI): m/z= 434.2 [M+H]+
參考實例 RE-F：
向 4-溴-2-氟-5-甲氧基苯胺 (30 mg, 0.136 mmol, CAS: 108310-38-9) 及 6-氯-1H-吲哚-3-磺醯氯 (46.66 mg, 0.177 mmol) 的混合物中添加吡啶 (500 uL)。將反應混合物在室溫下攪拌 10 分鐘，並在真空中濃縮。藉由製備型 HPLC 純化殘餘物，得到灰白色固體形式的 N-(4-溴-2-氟-5-甲氧基-苯基)-6-氯-1H-吲哚-3-磺醯胺 (36 mg，61% 產率)。MS (ESI): m/z= 433.0 [M-H]-
實例
A
式 I 化合物本身可用已知方式作為製造下列組成物的錠劑之活性成分：
每錠劑活性成分 200 mg
微晶型纖維素 155 mg
玉米澱粉 25 mg
滑石 25 mg
羥丙基甲基纖維素e
20 mg425 mg
實例
B
式 I 化合物本身可用已知方式作為製造下列組成物的膠囊之活性成分：
每個膠囊活性成分 100.0 mg
玉米澱粉 20.0 mg
乳糖 95.0 mg
滑石 4.5 mg
硬脂酸鎂
0.5 mg220.0 mg
Claims (27)
- 一種式 I 化合物I 其中 R 1為 H、鹵基、烷基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基烷氧基、氰基烷基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、硫醇基烷基、環烷基、環烷基烷基、環烷氧基或雜環烷基； R 2為氰基、鹵基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烯基烷基、炔基烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、鹵代烷氧基烷基、(鹵代烷氧基)烷氧基、氰基烷基、氰基烷氧基、硫醇基烷基、鹵代硫醇基烷基、鹵代羥基烷氧基、烷基磺醯基烷基、環烷基、環烷基烷基、環烷基烷氧基、環烷氧基、雜環烷基、雜環烷基烷基、雜環烷基炔基或雜環烷基烷氧基； R 3為 H、鹵基、烷基、烷氧基、鹵代烷氧基或硫醇基烷基； X 1為 CR 5或 N； X 2為 NH、-N-R 6、S、-S(O)- 或 -S(O 2)-； R 4為 H、鹵基、烷基、羥基烷基、硫醇基烷基、氰基烷基、烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、環烷基或雜環烷基； R 5為 H、鹵基、氰基、烷基、烷氧基、氰基烷基、氰基烷氧基、N-烷基、二烷基胺基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、鹵代硫醇基烷基、烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、烷基碸、硫醇基烷基、羥基烷基、烷氧基羰基、雜環烷基、環烷基或環烷氧基； 或 R 4與 R 5連接形成 5 員或 6 員環烷基、雜環烷基、含一個或兩個獨立地選自烷基及側氧基之取代基的經取代之雜環烷基、或雜芳環； R 6為 H、烷基、烷基羥基或鹵代烷基； 及醫藥上可接受之鹽。
- 如請求項 1 之化合物，其中 R 1為 H、鹵基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、烷基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷基、硫醇基烷基、氰基烷基、環烷氧基、環烷基、環烷基烷基或雜環烷基。
- 如請求項 1 至 2 之化合物，其中 R 1為 H、烷氧基、環烷基或鹵代烷氧基。
- 如請求項 1 至 3 之化合物，其中 R 2為烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷基、烷基磺醯基烷基、烷基、烯基、炔基、炔基烷氧基、氰基、氰基烷基、環烷基、環烷氧基、環烷基烷基、氰基烷氧基、鹵基、鹵代烷氧基、(鹵代烷氧基)烷氧基、硫醇基烷基、鹵代硫醇基烷基、鹵代羥基烷氧基、鹵代烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、雜環烷基炔基或雜環烷基烷氧基。
- 如請求項 1 至 4 之化合物，其中 R 2為烷基、烯基、炔基、烷氧基烷基、炔基、氰基烷氧基、鹵基、鹵代烷氧基、鹵代烷基或環烷基。
- 如請求項 1 至 5 之化合物，其中 R 3為 H 或烷氧基。
- 如請求項 1 至 6 之化合物，其中 X 2為 NH 或 S。
- 如請求項 1 至 7 之化合物，其中R 4為 H、鹵基、烷基、烷氧基、硫醇基烷基、氰基烷基、環烷基、鹵代烷氧基、鹵代烷基、雜環烷基或羥基烷基，且 R 5為 H、鹵基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、鹵代硫醇基烷基、烷氧基、烷氧基羰基、烷基、羥基烷基、硫醇基烷基、烷基亞磺酸基、烷基磺烷基、氰基、氰基烷基、氰基烷氧基、二烷基胺基、環烷基、環烷氧基或雜環烷基，或 R 4與 R 5連接形成包含單個 O 雜原子之 5‑員雜環烷基、經側氧基和烷基取代的包含單個 N 雜原子之 6 員雜環烷基、包含一個 N 雜原子和一個 S 雜原子之 5‑員雜芳環或包含單個 N 雜原子之 6‑員雜芳環。
- 如請求項 1 至 8 之化合物，其中 R 4為鹵基、烷基或鹵代烷基，且 R 5為 H、鹵基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、鹵代硫醇基烷基、烷氧基、烷基、硫醇基烷基、氰基、氰基烷基、氰基烷氧基、二烷基胺基或環烷氧基，或 R 4與 R 5連接形成包含單個 O 雜原子之 5‑員雜環烷基或包含單個 N 雜原子之 6‑員雜芳環。
- 如請求項 1 至 10 之化合物，其中 R 5為 H、鹵基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、鹵代硫醇基烷基、烷氧基、烷基、硫醇基烷基、氰基、氰基烷基、氰基烷氧基、二烷基胺基或環烷氧基。
- 如請求項 1 至 10 之化合物，其中 R 1為 H、鹵基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、烷基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷基、硫醇基烷基、氰基烷基、環烷氧基、環烷基、環烷基烷基或雜環烷基； R 2為烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷基、烷基磺醯基烷基、烷基、烯基、炔基、炔基烷氧基、氰基、氰基烷基、環烷基、環烷氧基、環烷基烷基、氰基烷氧基、鹵基、鹵代烷氧基、(鹵代烷氧基)烷氧基、硫醇基烷基、鹵代硫醇基烷基、鹵代羥基烷氧基、鹵代烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、雜環烷基炔基或雜環烷基烷氧基； R 3為 H、鹵基、烷基、烷氧基、鹵代烷氧基或硫醇基烷基； X 1為 CR 5或 N； X 2為 NH 或 S； R 4為 H、鹵基、烷基、烷氧基、硫醇基烷基、氰基烷基、環烷基、鹵代烷氧基、鹵代烷基、雜環烷基或羥基烷基，且 R 5為 H、鹵基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、鹵代硫醇基烷基、烷氧基、烷基、烷氧基羰基、羥基烷基、硫醇基烷基、烷基亞磺酸基、烷基磺烷基、氰基、氰基烷基、氰基烷氧基、二烷基胺基、環烷基、環烷氧基或雜環烷基，或 R 4與 R 5連接形成包含單個 O 雜原子之 5‑員雜環烷基、經烷基和側氧基取代的包含單個 N 雜原子之 6 員雜環烷基、包含一個 N 雜原子和一個 S 雜原子之 5‑員雜芳環或包含單個 N 雜原子之 6‑員雜芳環； 及醫藥上可接受之鹽。
- 如請求項 1 至 11 中任一項之化合物，其中 R 1為 H、烷氧基、環烷基或鹵代烷氧基； R 2為烷基、烯基、炔基、烷氧基烷基、炔基、氰基烷氧基、鹵基、鹵代烷氧基、鹵代烷基或環烷基； R 3為 H 或烷氧基； X 1為 CR 5或 N； X 2為 NH 或 S； R 4為鹵基、烷基或鹵代烷基，且 R 5為 H、鹵基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、鹵代硫醇基烷基、烷氧基、烷基、硫醇基烷基、氰基、氰基烷基、氰基烷氧基、二烷基胺基或環烷氧基，或 R 4與 R 5連接形成包含單個 O 雜原子之 5‑員雜環烷基或包含單個 N 雜原子之 6‑員雜芳環； 及醫藥上可接受之鹽。
- 如請求項 1 至 12 中任一項之化合物，其係選自 6-氯-N-[5-(2-氟乙氧基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺； 6-氯-7-氟-N-[5-(2-氟乙氧基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺； 6,7-二氯-N-[5-(2-氟乙氧基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺； 6-氯-7-(二氟甲基)-N-[5-(2-氟乙氧基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺； 6-氯-7-(環丙氧基)-N-[5-(2-氟乙氧基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺； 6-氯-N-(5-乙氧基-4-甲氧基-嘧啶-2-基)-1H-吲哚-3-磺醯胺； 6-氯-N-[4-甲氧基-5-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺； 6-氯-N-[5-(二氟甲氧基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺； 6-氯-N-[5-[2-(二氟甲氧基)乙氧基]-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺； 6-氯-N-[5-(2-氟乙氧基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-磺醯胺； 6-氯-N-(5-氯-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基)-1H-吲哚-3-磺醯胺； N-(5-溴-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基)-6-氯-1H-吲哚-3-磺醯胺； N-(5-溴-4-乙氧基-6-甲氧基-嘧啶-2-基)-6-氯-1H-吲哚-3-磺醯胺； N-[5-溴-4-(2-氟乙氧基)-6-甲氧基-嘧啶-2-基]-6-氯-1H-吲哚-3-磺醯胺； 6-氯-N-(5-乙基-4-甲氧基-嘧啶-2-基)-1H-吲哚-3-磺醯胺； 6-氯-N-(5-乙基-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基)-1H-吲哚-3-磺醯胺； 6-氯-N-(4,6-二甲氧基-5-甲基-嘧啶-2-基)-1H-吲哚-3-磺醯胺； N-[5-溴-4-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-嘧啶-2-基]-6-氯-1H-吲哚-3-磺醯胺； 6-氯-N-[4-環丙基-5-(2,2-二氟乙氧基)-6-甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺； 6-氯-N-[5-(2,2-二氟乙氧基)-4-甲氧基-6-甲基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺； 6-氯-N-[5-(3-氟丙基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺； N-(5-溴-4-甲氧基-嘧啶-2-基)-6-氯-1H-吲哚-3-磺醯胺； 6-氯-N-(5-氰基-4-甲氧基-嘧啶-2-基)-1H-吲哚-3-磺醯胺； 6-氯-N-[5-(2-氟乙氧基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]苯并噻吩-3-磺醯胺； 6-溴-N-[5-(2-氟乙氧基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺； 6-氯-N-(4-甲氧基-5-甲基-嘧啶-2-基)-1H-吲哚-3-磺醯胺； 6-氯-N-[5-(2-氟乙氧基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]噻吩并[2,3-b]吡啶-3-磺醯胺； 6-氯-N-(5-環丙基-4-甲氧基-嘧啶-2-基)-1H-吲哚-3-磺醯胺； 6-氯-N-(4-甲氧基-5-丙-1-炔基-嘧啶-2-基)-1H-吲哚-3-磺醯胺； 6-溴-N-(5-溴-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-磺醯胺； N-(5-溴-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基)-6-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-磺醯胺； 6-氯-N-(5-氰基-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基)-1H-吲哚-3-磺醯胺； N-(5-溴-4,6-二甲基-嘧啶-2-基)-6-氯-1H-吲哚-3-磺醯胺； 6-氯-N-[5-(2,2-二氟乙氧基)嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺； 6-氯-N-[5-(2,2-二氟乙氧基)-4-甲基氫硫基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺； 6-氯-N-(4-甲氧基-5-甲基氫硫基-嘧啶-2-基)-1H-吲哚-3-磺醯胺； 6-氯-N-[5-(二氟甲基硫基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺； 6-氯-N-[5-(環丙氧基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺； 6-氯-N-[5-(3,3-二氟丙氧基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺； 6-氯-N-[4-甲氧基-5-(3,3,3-三氟丙氧基)嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺； 6-氯-N-[4-甲氧基-5-(1,1,2-三氟乙氧基)嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺； 6-氯-N-[5-(1,1-二氟乙氧基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺； 6-氯-N-[4-甲氧基-5-(1,1,2,2-四氟乙氧基)嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺； 6-氯-N-[5-(2-氯-1,1,2-三氟-乙氧基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺； 6-氯-N-(4-甲氧基-5-丙基-嘧啶-2-基)-1H-吲哚-3-磺醯胺； 6-氯-N-[5-(環丙基甲基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺； 6-氯-N-[5-(2,2-二氟乙基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺； 6-氯-N-[5-(3,3-二氟丙基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺； 6-氯-N-[4-甲氧基-5-(2-甲氧基乙基)嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺； 6-氯-N-[4-甲氧基-5-(氧環丁烷-3-基)嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺； 6-氯-N-[5-(氟甲氧基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺； 6-氯-N-[5-(二氟甲氧基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺； 6-氯-N-[5-(2-氟乙氧基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺； 6-氯-N-[5-(2,2-二氟乙氧基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺； 6-氯-N-[4,6-二甲氧基-5-(1,1,2-三氟乙氧基)嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺； N-(5-烯丙基-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基)-6-氯-1H-吲哚-3-磺醯胺； 6-氯-N-(4,6-二甲氧基-5-丙-1-炔基-嘧啶-2-基)-1H-吲哚-3-磺醯胺； 6-氯-N-(4,6-二甲氧基-5-丙基-嘧啶-2-基)-1H-吲哚-3-磺醯胺； 6-氯-N-[5-(2-氟乙基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺； 6-氯-N-[5-(2,2-二氟乙基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺； 6-氯-N-[5-(3-氟丙基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺； 6-氯-N-[5-(3,3-二氟丙基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺； 6-氯-N-[5-(2,2-二氟丙基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺； 6-氯-N-[4,6-二甲氧基-5-(3,3,3-三氟丙基)嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺； 6-氯-N-[4,6-二甲氧基-5-(甲氧基甲基)嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺； 6-氯-N-[4,6-二甲氧基-5-(2-甲氧基乙基)嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺； 6-氯-N-[5-(氰基甲基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺； 6-氯-N-[5-(2-氰基乙基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺； 6-氯-N-(5-環丙基-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基)-1H-吲哚-3-磺醯胺； N-[5-溴-4-甲氧基-6-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶-2-基]-6-氯-1H-吲哚-3-磺醯胺； N-[5-溴-4-(環丙氧基)-6-甲氧基-嘧啶-2-基]-6-氯-1H-吲哚-3-磺醯胺； 6-氯-N-[4-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-5-甲基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺； N-(5-溴-4-氟-6-甲氧基-嘧啶-2-基)-6-氯-1H-吲哚-3-磺醯胺； 6-氯-N-[5-(2,2-二氟乙氧基)-4-氟-6-甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺； 6-氯-N-(4-氯-5,6-二甲氧基-嘧啶-2-基)-1H-吲哚-3-磺醯胺； 6-氯-N-[4-氯-5-(2,2-二氟乙氧基)嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺； 6-氯-N-[5-(2,2-二氟乙氧基)-4-乙基-6-甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺； 6-氯-N-[5-(2,2-二氟乙基)-4-甲氧基-6-甲基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺； 6-氯-N-[4-環丙基-5-(2,2-二氟乙基)-6-甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺； N-[5-溴-4-(環丙基甲基)-6-甲氧基-嘧啶-2-基]-6-氯-1H-吲哚-3-磺醯胺； N-[5-溴-4-甲氧基-6-(甲氧基甲基)嘧啶-2-基]-6-氯-1H-吲哚-3-磺醯胺； N-[5-溴-4-(1,1-二氟乙基)-6-甲氧基-嘧啶-2-基]-6-氯-1H-吲哚-3-磺醯胺； N-[5-溴-4-(氟甲氧基)-6-甲氧基-嘧啶-2-基]-6-氯-1H-吲哚-3-磺醯胺； N-[5-溴-4-(二氟甲基)-6-甲氧基-嘧啶-2-基]-6-氯-1H-吲哚-3-磺醯胺； N-[5-溴-4-(氰基甲基)-6-甲氧基-嘧啶-2-基]-6-氯-1H-吲哚-3-磺醯胺； 6-氯-N-[5-(二氟甲氧基)-4-甲氧基-6-甲基氫硫基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺； N-[4,6-二甲氧基-5-(1,1,2-三氟乙氧基)嘧啶-2-基]-6-氟-1H-吲哚-3-磺醯胺； 6-溴-N-[5-(2,2-二氟乙基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺； 6-溴-N-[5-(2-氰基乙基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺； 6-溴-N-[5-(二氟甲氧基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺； 6-溴-N-[5-(2-氟乙氧基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺； 6-溴-N-[5-(2,2-二氟乙氧基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺； 6-溴-N-[5-(2-氰基乙基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺； N-[5-(二氟甲氧基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-6-(二氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-磺醯胺； 6-(二氟甲基)-N-[5-(2-氟乙氧基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-磺醯胺； N-[5-(2,2-二氟乙氧基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-6-(二氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-磺醯胺； 6-(二氟甲基)-N-[4,6-二甲氧基-5-(1,1,2-三氟乙氧基)嘧啶-2-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-磺醯胺； 6-(二氟甲基)-N-[5-(3,3-二氟丙基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-磺醯胺； N-[5-(氰基甲氧基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-6-(二氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-磺醯胺； 6-(二氟甲基)-N-[4-甲氧基-5-(1,1,2-三氟乙氧基)嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺； N-[5-(二氟甲氧基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-6-(二氟甲基)-1H-吲哚-3-磺醯胺； N-[5-(2,2-二氟乙氧基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-6-(二氟甲基)-1H-吲哚-3-磺醯胺； N-[5-(2-氰基乙基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-6-(二氟甲基)-1H-吲哚-3-磺醯胺； N-[5-(2,2-二氟乙基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-6-(二氟甲氧基)-1H-吲哚-3-磺醯胺； 6-氯-N-[5-(2-氰基乙基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-7-(二氟甲基硫基)-1H-吲哚-3-磺醯胺； 6-氯-7-(二氟甲基硫基)-N-[5-(2-氟乙氧基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺； 6-氯-N-[5-(2-氰基乙基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-7-(二氟甲基硫基)-1H-吲哚-3-磺醯胺； 7-氯-N-[5-(2,2-二氟乙基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺； 6-溴-N-[5-(2-氟乙氧基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-磺醯胺； 6-溴-N-[4,6-二甲氧基-5-(1,1,2-三氟乙氧基)嘧啶-2-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-磺醯胺； 6-溴-N-[5-(2,2-二氟乙基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-磺醯胺； 6-溴-N-[5-(3,3-二氟丙基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-磺醯胺； 6-溴-N-[5-(2-氰基乙基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-磺醯胺； 6-溴-N-[5-(氰基甲氧基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-磺醯胺； 6-氯-N-[5-(2,2-二氟乙基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-7-(二甲基胺基)-1H-吲哚-3-磺醯胺； N-[5-(二氟甲氧基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吡咯并[3,2-h]喹啉-3-磺醯胺； N-[5-(2-氟乙氧基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吡咯并[3,2-h]喹啉-3-磺醯胺； 6-氯-N-(4,6-二甲氧基-5-甲基-嘧啶-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-磺醯胺； 6-氯-N-[5-(二氟甲氧基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-磺醯胺； 6-氯-N-[5-(2,2-二氟乙基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-磺醯胺； 6-氯-N-[5-(3,3-二氟丙基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-磺醯胺； 6-氯-N-[5-(2-氰基乙基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-磺醯胺； 6-氯-N-[5-(2,2-二氟乙氧基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-7-氟-1H-吲哚-3-磺醯胺； 6-氯-N-[5-(2,2-二氟乙基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-7-氟-1H-吲哚-3-磺醯胺； 6-氯-N-[5-(二氟甲氧基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-7-氟-1H-吲哚-3-磺醯胺； 6-氯-N-[5-(二氟甲氧基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-7-氟-1H-吲哚-3-磺醯胺； 6-氯-7-(環丙氧基)-N-[5-(2,2-二氟乙基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺； 7-溴-N-[5-(2,2-二氟乙基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-6-氟-1H-吲哚-3-磺醯胺； 7-溴-N-[5-(2,2-二氟乙基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺； 7-氯-N-[5-(2,2-二氟乙基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-6-氟-1H-吲哚-3-磺醯胺； N-[5-(2-氟乙氧基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-磺醯胺； N-[5-(2,2-二氟乙基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-磺醯胺； 6-氯-N-[5-(2,2-二氟乙基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-7-「口末」啉基-1H-吲哚-3-磺醯胺； 7-溴-N-[5-(2,2-二氟乙基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺； 6-氯-N-[5-(2,2-二氟乙氧基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺； 6-氯-N-[5-(1,1-二氟乙基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺； 6-氯-N-(4-乙基-6-甲氧基-5-甲基-嘧啶-2-基)-1H-吲哚-3-磺醯胺； N-(5-溴-4-甲氧基-6-四氫哌喃-4-基-嘧啶-2-基)-6-氯-1H-吲哚-3-磺醯胺； 6-氯-N-[5-(2,2-二氟乙基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]噻吩并[2,3-b]吡啶-3-磺醯胺； N-[5-(2,2-二氟乙基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-6-氟-1H-吲哚-3-磺醯胺； 7-溴-6-氯-N-[5-(2-氟乙氧基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺； 7-溴-6-氯-N-[5-(2,2-二氟乙基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺； 6-溴-N-[5-(2,2-二氟乙氧基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺； 6-溴-N-(4,6-二甲氧基-5-甲基-嘧啶-2-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-3-磺醯胺； 6-溴-N-[5-(2,2-二氟乙氧基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]噻吩并[2,3-b]吡啶-3-磺醯胺； 6-溴-N-[5-(2-氟乙氧基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]噻吩并[2,3-b]吡啶-3-磺醯胺； 6-溴-N-[4-甲氧基-5-(1,1,2-三氟乙氧基)嘧啶-2-基]噻吩并[2,3-b]吡啶-3-磺醯胺； 6-溴-N-[5-(2,2-二氟乙基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]噻吩并[2,3-b]吡啶-3-磺醯胺； 6-溴-N-[5-(2-氰基乙基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]噻吩并[2,3-b]吡啶-3-磺醯胺； 6-溴-N-[5-(2,2-二氟乙基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]噻吩并[2,3-b]吡啶-3-磺醯胺； 6-溴-N-[5-(2-氰基乙基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]噻吩并[2,3-b]吡啶-3-磺醯胺； N-[5-(2,2-二氟乙基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-6-乙基-1H-吲哚-3-磺醯胺； N-[5-(2,2-二氟乙基)-4-甲氧基嘧啶-2-基]-6-丙基-1H-吲哚-3-磺醯胺； 6-氯-N-[5-(2,2-二氟乙基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]苯并噻吩-3-磺醯胺； 6-氯-N-[5-(3,3-二氟丙基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]苯并噻吩-3-磺醯胺； 6-氯-N-[5-(2-氰基乙基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]苯并噻吩-3-磺醯胺； 6-溴-N-[5-(2,2-二氟乙氧基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]苯并噻吩-3-磺醯胺； 6-溴-N-[5-(2-氟乙氧基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]苯并噻吩-3-磺醯胺； N-[5-(2-氟乙氧基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-6-甲基-苯并噻吩-3-磺醯胺； 6-溴-N-(4,6-二甲氧基-5-甲基-嘧啶-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-磺醯胺； 6-溴-N-[5-(2,2-二氟乙氧基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-磺醯胺； 6-氯-N-[5-(2,2-二氟乙基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-7-氟-苯并噻吩-3-磺醯胺； 6-氯-N-[5-(2-氰基乙基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-7-氟-苯并噻吩-3-磺醯胺； N-[5-(2,2-二氟乙基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-6,7-二氟-1H-吲哚-3-磺醯胺； 6-(二氟甲基)-N-[5-(2-氟乙氧基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]噻吩并[2,3-b]吡啶-3-磺醯胺； N-[5-(2,2-二氟乙基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-6-(二氟甲基)噻吩并[2,3-b]吡啶-3-磺醯胺； N-[5-(2,2-二氟乙基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-6-(二氟甲基)噻吩并[2,3-b]吡啶-3-磺醯胺； N-[5-(2,2-二氟乙氧基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吡咯并[3,2-h]喹啉-3-磺醯胺； N-[5-(2,2-二氟乙基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吡咯并[3,2-h]喹啉-3-磺醯胺； 6-氯-N-[5-(2,2-二氟乙氧基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-磺醯胺； 6-氯-N-[4,6-二甲氧基-5-(1,1,2-三氟乙氧基)嘧啶-2-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-磺醯胺； 6-溴-N-[5-(二氟甲氧基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-磺醯胺； 6-氯-N-(4-氯-5-甲氧基-嘧啶-2-基)-1H-吲哚-3-磺醯胺； 6-氯-N-[5-(3-氟丙氧基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺； N-(5-丁-2-炔氧基-4-甲氧基-嘧啶-2-基)-6-氯-1H-吲哚-3-磺醯胺； 6-氯-N-[5-(2,3-二氟丙基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺； 6-氯-N-[4-甲氧基-5-(2,2,2-三氟乙基)嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺； 6-氯-N-[4-甲氧基-5-(3,3,3-三氟丙基)嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺； 6-氯-N-[5-(2-氰基乙基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺； 6-氯-N-[4-甲氧基-5-[2-(氧環丁烷-3-基)乙炔基]嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺； 6-氯-N-[4-甲氧基-5-[2-(氧環丁烷-3-基)乙基]嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺； N-[5-(2,2-二氟乙基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-6-甲基-1H-吲哚-3-磺醯胺； 7-溴-6-氯-N-[5-(3,3-二氟丙基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺； 6-溴-N-[5-(2,2-二氟乙基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-7-甲基-1H-吲哚-3-磺醯胺； 6-氯-N-[5-(2,2-二氟乙基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-7-甲氧基-1H-吲哚-3-磺醯胺； 6-氯-N-[5-(3,3-二氟丙基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-7-甲氧基-1H-吲哚-3-磺醯胺； 6-氯-N-[5-(2,2-二氟乙基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-7-(二氟甲氧基)-1H-吲哚-3-磺醯胺； 6-溴-N-[5-(二氟甲氧基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺； N-[5-(2,2-二氟乙基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-3-磺醯胺； 6-溴-N-[5-(2,2-二氟乙基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-7-氟-1H-吲哚-3-磺醯胺； 6-氯-N-[5-(2,2-二氟乙基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-7-甲基-1H-吲哚-3-磺醯胺； N-[5-(2,2-二氟乙基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-6-(甲基硫基)-1H-吲哚-3-磺醯胺； N-[5-(2,2-二氟乙基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-6-(二氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-磺醯胺； N-[5-(2,2-二氟乙基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-6-(二氟甲基)-1H-吲哚-3-磺醯胺； 6-溴-N-[5-(2,2-二氟乙基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-7-甲氧基-1H-吲哚-3-磺醯胺； 6-(氰基甲基)-N-[5-(2,2-二氟乙基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺； 6-氯-N-[5-(2,2-二氟乙基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-7-(氟甲氧基)-1H-吲哚-3-磺醯胺； 6-氯-N-[5-(2,2-二氟乙基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-7-(二氟甲基氫硫基)-1H-吲哚-3-磺醯胺； 6-溴-N-[5-(2,2-二氟乙基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-磺醯胺； 6-溴-N-[5-(3,3-二氟丙基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-磺醯胺； 6-溴-N-[5-(2,2-二氟乙氧基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-磺醯胺； 6-氯-N-[5-(2,2-二氟乙基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-磺醯胺； 6-氯-N-[5-(3,3-二氟丙基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-磺醯胺； 6-氯-N-[5-(二氟甲氧基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-磺醯胺； 6-氯-N-[5-(2,2-二氟乙氧基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-磺醯胺； 6-氯-N-[5-(3,3-二氟丙基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-7-氟-1H-吲哚-3-磺醯胺； 6-氯-N-[5-(2,2-二氟乙氧基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-7-氟-1H-吲哚-3-磺醯胺； 6-氯-7-(二氟甲基)-N-[5-(3,3-二氟丙基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺； 6,7-二氯-N-[5-(2,2-二氟乙基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺； 6,7-二氯-N-[5-(3,3-二氟丙基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺； 6-氯-7-(環丙氧基)-N-[5-(3,3-二氟丙基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺； 6-溴-7-氟-N-[5-(2-氟乙氧基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺； 6-氯-N-[5-(2,2-二氟乙基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-7-(二氟甲基)-1H-吲哚-3-磺醯胺； 6-氯-7-氟-N-[4-甲氧基-5-(1,1,2-三氟乙氧基)嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺； 6-氯-N-[5-(2-氰基乙基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-7-氟-1H-吲哚-3-磺醯胺； 6-氯-N-[5-(2,2-二氟乙基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-7-氟-1H-吲哚-3-磺醯胺； 6-氯-N-[5-(2-氰基乙基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-7-氟-1H-吲哚-3-磺醯胺； 6-氯-N-[5-(氰基甲氧基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-7-氟-1H-吲哚-3-磺醯胺； 6-氯-N-[4-甲氧基-5-(1,1,2-三氟乙氧基)嘧啶-2-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-磺醯胺； 6-氯-N-[5-(2-氟乙氧基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-磺醯胺； N-[5-(2,2-二氟乙基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吡咯并[3,2-h]喹啉-3-磺醯胺； 6-氯-7-氰基-N-[5-(2,2-二氟乙基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺； 6-氯-7-氰基-N-[5-(二氟甲氧基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺； 6-氯-7-氰基-N-[5-(2-氟乙氧基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺； 6-氯-7-氰基-N-[5-(2,2-二氟乙氧基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺； 6-氯-7-氰基-N-[5-(2,2-二氟乙基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺； N-[5-(2,2-二氟乙基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-6,8-二氫-1H-呋喃[3,4-g]吲哚-3-磺醯胺； N-[5-(2,2-二氟乙基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-6,8-二氫-1H-呋喃[3,4-g]吲哚-3-磺醯胺； 6-溴-N-[5-(2-氟乙氧基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-磺醯胺； 6-溴-N-[4-甲氧基-5-(1,1,2-三氟乙氧基)嘧啶-2-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-磺醯胺； 6-氯-7-(氰基甲基)-N-[5-(2,2-二氟乙基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺； 6-氯-7-環丙基-N-[5-(2,2-二氟乙基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺； 6-氯-N-[5-(2,2-二氟乙基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-7-(甲基硫基)-1H-吲哚-3-磺醯胺； 6-(二氟甲基)-N-[5-(2-氟乙氧基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺； N-[5-(2,2-二氟乙基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-6-(二氟甲基)-1H-吲哚-3-磺醯胺； N-[5-(氰基甲氧基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-6-(二氟甲基)-1H-吲哚-3-磺醯胺； 6-(二氟甲基)-N-[4-甲氧基-5-(1,1,2-三氟乙氧基)嘧啶-2-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-磺醯胺； N-[5-(2-氰基乙基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-6-(二氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-磺醯胺； 6-溴-N-[5-(2-氰基乙基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-7-氟-1H-吲哚-3-磺醯胺； 6-溴-N-[5-(二氟甲氧基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-7-氟-1H-吲哚-3-磺醯胺； 6-溴-N-[5-(2,2-二氟乙氧基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-7-氟-1H-吲哚-3-磺醯胺； 6-溴-N-[5-(2-氰基乙基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-7-氟-1H-吲哚-3-磺醯胺； 6-溴-N-[5-(氰基甲氧基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-7-氟-1H-吲哚-3-磺醯胺； 6-溴-N-[5-(2,2-二氟乙基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺； 6-溴-N-[5-(氰基甲氧基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺； 6-(二氟甲基)-7-氟-N-[5-(2-氟乙氧基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺； N-[5-(2,2-二氟乙基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-6-(二氟甲基)-7-氟-1H-吲哚-3-磺醯胺； N-[5-(二氟甲氧基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-6-(二氟甲基)-7-氟-1H-吲哚-3-磺醯胺； N-[5-(2,2-二氟乙氧基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-6-(二氟甲基)-7-氟-1H-吲哚-3-磺醯胺； N-[5-(2,2-二氟乙基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-6-(二氟甲基)-7-氟-1H-吲哚-3-磺醯胺； N-[5-(2-氰基乙基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-6-(二氟甲基)-7-氟-1H-吲哚-3-磺醯胺； N-[5-(氰基甲氧基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-6-(二氟甲基)-7-氟-1H-吲哚-3-磺醯胺； 6-環丙基-N-[5-(2,2-二氟乙基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺； 7-溴-6-氯-N-[5-(2-氰基乙基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺； N-[5-(二氟甲氧基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-6-氟-1H-吲哚-3-磺醯胺； N-[5-(2,2-二氟乙氧基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-6-氟-1H-吲哚-3-磺醯胺； N-[5-(2,2-二氟乙基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-6-氟-1H-吲哚-3-磺醯胺； N-[5-(2-氰基乙基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-6-氟-1H-吲哚-3-磺醯胺； 6-氯-N-[5-(2,2-二氟丙基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺； 6-氯-N-[4-甲氧基-5-(2,2,3,3-四氟丙基)嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺； 6-氯-N-[5-(二氟甲氧基甲基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺； 6-氯-N-[4,6-二甲氧基-5-(氧環丁烷-3-基甲氧基)嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺； 6-氯-N-[5-(2,3-二氟丙基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺； 6-氯-N-[5-(氰基甲氧基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺； 6-氯-N-[4-甲氧基-5-(2,3,3-三氟丙基)嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺； 6-氯-N-[5-(氰基甲氧基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺； 6-溴-N-[5-(二氟甲氧基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]苯并噻吩-3-磺醯胺； 6-溴-N-[5-(二氟甲氧基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]噻吩并[2,3-b]吡啶-3-磺醯胺； 6-溴-N-[5-(3,3-二氟丙基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]噻吩并[2,3-b]吡啶-3-磺醯胺； 6-氯-N-[5-(二氟甲氧基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]噻吩并[2,3-b]吡啶-3-磺醯胺； N-[5-(2,2-二氟乙基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-6-(氧環丁烷-3-基)-1H-吲哚-3-磺醯胺； N-(4,6-二甲氧基-5-甲基-嘧啶-2-基)-6-甲氧基-1H-吲哚-3-磺醯胺； N-[5-(2,2-二氟乙基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-6-(1-羥基-1-甲基-乙基)-1H-吲哚-3-磺醯胺； 6-氯-N-[5-(1,1-二氟-2-羥基-乙氧基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺； 6-氯-N-[5-(2,2-二氟乙基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-7-甲基亞磺醯基-1H-吲哚-3-磺醯胺； 6-氯-N-[5-(2,2-二氟乙基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-7-甲磺醯基-1H-吲哚-3-磺醯胺； 6-氯-N-[5-(2-氟乙氧基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-7-甲基亞磺醯基-1H-吲哚-3-磺醯胺； 6-氯-N-[5-(2,2-二氟乙基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-7-甲基亞磺醯基-1H-吲哚-3-磺醯胺； 6-氯-7-氰基-N-[5-(2-氟乙氧基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺； 6-氯-N-[4,6-二甲氧基-5-(2-甲基磺醯基乙基)嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺； N-[5-(2,2-二氟乙基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吡咯并[2,3-e][1,2]苯并噻唑-3-磺醯胺； 7-溴-6-氯-N-[5-(2,2-二氟乙基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺； N-[5-(氰基甲氧基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-磺醯胺； N-[5-(2,2-二氟乙氧基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-磺醯胺； N-[5-(二氟甲氧基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-磺醯胺； 6-(二氟甲基)-N-[5-(2,3-二氟丙基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-磺醯胺； 6-溴-N-[5-(2,3-二氟丙基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-磺醯胺； 6-氯-N-[5-(2,3-二氟丙基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-磺醯胺； N-[5-(2,2-二氟乙基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-8H-吡咯并[2,3-e][1,3]苯并噻唑-6-磺醯胺； 3-[[5-(2,2-二氟乙基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]胺磺醯基]-6-甲基-1H-吲哚-7-羧酸甲酯； N-[5-(2,2-二氟乙基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-6-甲基-7-羥甲基-1H-吲哚-3-磺醯胺； N-[5-(2-氟乙氧基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-9-酮基-8-甲基-6,7-二氫-1H-吡咯[3,2-h]異喹啉-3-磺醯胺； 6-氯-7-(氰基甲氧基)-N-[5-(2,2-二氟乙基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺； 及其醫藥上可接受之鹽。
- 如請求項 1 至 13 中任一項之化合物，其係選自 6-氯-7-氟-N-[5-(2-氟乙氧基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺； 6,7-二氯-N-[5-(2-氟乙氧基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺； 6-氯-7-(二氟甲基)-N-[5-(2-氟乙氧基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺； N-(5-溴-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基)-6-氯-1H-吲哚-3-磺醯胺； 6-氯-N-(5-乙基-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基)-1H-吲哚-3-磺醯胺； 6-氯-N-(4,6-二甲氧基-5-甲基-嘧啶-2-基)-1H-吲哚-3-磺醯胺； 6-氯-N-[4-環丙基-5-(2,2-二氟乙氧基)-6-甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺； 6-氯-N-[5-(3-氟丙基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺； 6-溴-N-[5-(2-氟乙氧基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺； 6-溴-N-(5-溴-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-磺醯胺； 6-氯-N-[4-甲氧基-5-(1,1,2-三氟乙氧基)嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺； 6-氯-N-[5-(2,2-二氟乙基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺； 6-氯-N-[5-(3,3-二氟丙基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺； 6-氯-N-[5-(二氟甲氧基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺； 6-氯-N-[5-(2-氟乙氧基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺； 6-氯-N-[5-(2,2-二氟乙氧基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺； 6-氯-N-[4,6-二甲氧基-5-(1,1,2-三氟乙氧基)嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺； N-(5-烯丙基-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基)-6-氯-1H-吲哚-3-磺醯胺； 6-氯-N-(4,6-二甲氧基-5-丙-1-炔基-嘧啶-2-基)-1H-吲哚-3-磺醯胺； 6-氯-N-(4,6-二甲氧基-5-丙基-嘧啶-2-基)-1H-吲哚-3-磺醯胺； 6-氯-N-[5-(2-氟乙基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺； 6-氯-N-[5-(2,2-二氟乙基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺； 6-氯-N-[5-(3-氟丙基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺； 6-氯-N-[5-(3,3-二氟丙基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺； 6-氯-N-[4,6-二甲氧基-5-(3,3,3-三氟丙基)嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺； 6-氯-N-[4,6-二甲氧基-5-(2-甲氧基乙基)嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺； 6-氯-N-[5-(2-氰基乙基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺； 6-氯-N-(5-環丙基-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基)-1H-吲哚-3-磺醯胺； 6-氯-N-[4-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-5-甲基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺； 6-溴-N-[5-(2,2-二氟乙基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺； 6-溴-N-[5-(二氟甲氧基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺； 6-溴-N-[5-(2-氟乙氧基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺； 6-溴-N-[5-(2,2-二氟乙氧基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺； 6-溴-N-[5-(2-氰基乙基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺； N-[5-(2,2-二氟乙氧基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-6-(二氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-磺醯胺； 6-(二氟甲基)-N-[4,6-二甲氧基-5-(1,1,2-三氟乙氧基)嘧啶-2-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-磺醯胺； 6-(二氟甲基)-N-[5-(3,3-二氟丙基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-磺醯胺； N-[5-(二氟甲氧基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-6-(二氟甲基)-1H-吲哚-3-磺醯胺； N-[5-(2,2-二氟乙氧基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-6-(二氟甲基)-1H-吲哚-3-磺醯胺； N-[5-(2-氰基乙基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-6-(二氟甲基)-1H-吲哚-3-磺醯胺； 6-氯-N-[5-(2-氰基乙基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-7-(二氟甲基硫基)-1H-吲哚-3-磺醯胺； 6-氯-7-(二氟甲基硫基)-N-[5-(2-氟乙氧基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺； 6-氯-N-[5-(2-氰基乙基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-7-(二氟甲基硫基)-1H-吲哚-3-磺醯胺； 6-溴-N-[5-(2-氟乙氧基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-磺醯胺； 6-溴-N-[4,6-二甲氧基-5-(1,1,2-三氟乙氧基)嘧啶-2-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-磺醯胺； 6-溴-N-[5-(2,2-二氟乙基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-磺醯胺； 6-溴-N-[5-(3,3-二氟丙基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-磺醯胺； 6-溴-N-[5-(2-氰基乙基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-磺醯胺； 6-溴-N-[5-(氰基甲氧基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-磺醯胺； 6-氯-N-[5-(2,2-二氟乙基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-7-(二甲基胺基)-1H-吲哚-3-磺醯胺； N-[5-(二氟甲氧基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吡咯并[3,2-h]喹啉-3-磺醯胺； N-[5-(2-氟乙氧基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吡咯并[3,2-h]喹啉-3-磺醯胺； 6-氯-N-(4,6-二甲氧基-5-甲基-嘧啶-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-磺醯胺； 6-氯-N-[5-(2,2-二氟乙基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-磺醯胺； 6-氯-N-[5-(3,3-二氟丙基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-磺醯胺； 6-氯-N-[5-(2-氰基乙基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-磺醯胺； 6-氯-N-[5-(2,2-二氟乙基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-7-氟-1H-吲哚-3-磺醯胺； 6-氯-N-[5-(二氟甲氧基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-7-氟-1H-吲哚-3-磺醯胺； 6-氯-7-(環丙氧基)-N-[5-(2,2-二氟乙基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺； N-[5-(2,2-二氟乙基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-磺醯胺； N-[5-(2,2-二氟乙基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-6-氟-1H-吲哚-3-磺醯胺； 7-溴-6-氯-N-[5-(2-氟乙氧基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺； 7-溴-6-氯-N-[5-(2,2-二氟乙基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺； 6-溴-N-(4,6-二甲氧基-5-甲基-嘧啶-2-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-3-磺醯胺； 6-溴-N-[5-(2,2-二氟乙基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]噻吩并[2,3-b]吡啶-3-磺醯胺； 6-溴-N-[5-(2,2-二氟乙基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]噻吩并[2,3-b]吡啶-3-磺醯胺； 6-溴-N-[5-(2-氰基乙基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]噻吩并[2,3-b]吡啶-3-磺醯胺； 6-氯-N-[5-(2,2-二氟乙基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]苯并噻吩-3-磺醯胺； 6-溴-N-[5-(2-氟乙氧基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]苯并噻吩-3-磺醯胺； 6-溴-N-(4,6-二甲氧基-5-甲基-嘧啶-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-磺醯胺； N-[5-(2,2-二氟乙氧基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吡咯并[3,2-h]喹啉-3-磺醯胺； N-[5-(2,2-二氟乙基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吡咯并[3,2-h]喹啉-3-磺醯胺； 6-溴-N-[5-(二氟甲氧基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-磺醯胺； 6-氯-N-[5-(2,3-二氟丙基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺； 6-氯-N-[5-(2-氰基乙基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺； 7-溴-6-氯-N-[5-(3,3-二氟丙基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺； 6-溴-N-[5-(2,2-二氟乙基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-7-甲基-1H-吲哚-3-磺醯胺； 6-氯-N-[5-(2,2-二氟乙基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-7-甲氧基-1H-吲哚-3-磺醯胺； 6-氯-N-[5-(3,3-二氟丙基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-7-甲氧基-1H-吲哚-3-磺醯胺； 6-氯-N-[5-(2,2-二氟乙基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-7-(二氟甲氧基)-1H-吲哚-3-磺醯胺； 6-溴-N-[5-(2,2-二氟乙基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-7-氟-1H-吲哚-3-磺醯胺； 6-氯-N-[5-(2,2-二氟乙基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-7-甲基-1H-吲哚-3-磺醯胺； N-[5-(2,2-二氟乙基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-6-(二氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-磺醯胺； 6-溴-N-[5-(2,2-二氟乙基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-7-甲氧基-1H-吲哚-3-磺醯胺； 6-氯-N-[5-(2,2-二氟乙基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-7-(氟甲氧基)-1H-吲哚-3-磺醯胺； 6-氯-N-[5-(2,2-二氟乙基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-7-(二氟甲基氫硫基)-1H-吲哚-3-磺醯胺； 6-溴-N-[5-(3,3-二氟丙基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-磺醯胺； 6-溴-N-[5-(2,2-二氟乙氧基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-磺醯胺； 6-氯-N-[5-(3,3-二氟丙基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-磺醯胺； 6-氯-N-[5-(二氟甲氧基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-磺醯胺； 6-氯-N-[5-(3,3-二氟丙基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-7-氟-1H-吲哚-3-磺醯胺； 6-氯-N-[5-(2,2-二氟乙氧基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-7-氟-1H-吲哚-3-磺醯胺； 6,7-二氯-N-[5-(2,2-二氟乙基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺； 6,7-二氯-N-[5-(3,3-二氟丙基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺； 6-氯-7-(環丙氧基)-N-[5-(3,3-二氟丙基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺； 6-溴-7-氟-N-[5-(2-氟乙氧基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺； 6-氯-N-[5-(2,2-二氟乙基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-7-(二氟甲基)-1H-吲哚-3-磺醯胺； 6-氯-7-氟-N-[4-甲氧基-5-(1,1,2-三氟乙氧基)嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺； 6-氯-N-[5-(2-氰基乙基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-7-氟-1H-吲哚-3-磺醯胺； 6-氯-N-[5-(2,2-二氟乙基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-7-氟-1H-吲哚-3-磺醯胺； 6-氯-N-[5-(2-氰基乙基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-7-氟-1H-吲哚-3-磺醯胺； 6-氯-N-[5-(氰基甲氧基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-7-氟-1H-吲哚-3-磺醯胺； 6-氯-N-[4-甲氧基-5-(1,1,2-三氟乙氧基)嘧啶-2-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-磺醯胺； 6-氯-N-[5-(2-氟乙氧基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-磺醯胺； 6-氯-7-氰基-N-[5-(2,2-二氟乙基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺； 6-氯-7-氰基-N-[5-(二氟甲氧基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺； 6-氯-7-氰基-N-[5-(2-氟乙氧基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺； 6-氯-7-氰基-N-[5-(2,2-二氟乙氧基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺； 6-氯-7-氰基-N-[5-(2,2-二氟乙基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺； N-[5-(2,2-二氟乙基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-6,8-二氫-1H-呋喃[3,4-g]吲哚-3-磺醯胺； 6-溴-N-[5-(2-氟乙氧基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-磺醯胺； 6-溴-N-[4-甲氧基-5-(1,1,2-三氟乙氧基)嘧啶-2-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-磺醯胺； 6-氯-7-(氰基甲基)-N-[5-(2,2-二氟乙基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺； 6-氯-N-[5-(2,2-二氟乙基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-7-(甲基硫基)-1H-吲哚-3-磺醯胺； 6-(二氟甲基)-N-[5-(2-氟乙氧基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺； N-[5-(2,2-二氟乙基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-6-(二氟甲基)-1H-吲哚-3-磺醯胺； N-[5-(氰基甲氧基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-6-(二氟甲基)-1H-吲哚-3-磺醯胺； N-[5-(2-氰基乙基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-6-(二氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-磺醯胺； 6-溴-N-[5-(2-氰基乙基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-7-氟-1H-吲哚-3-磺醯胺； 6-溴-N-[5-(二氟甲氧基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-7-氟-1H-吲哚-3-磺醯胺； 6-溴-N-[5-(2,2-二氟乙氧基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-7-氟-1H-吲哚-3-磺醯胺； 6-溴-N-[5-(2-氰基乙基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-7-氟-1H-吲哚-3-磺醯胺； 6-溴-N-[5-(氰基甲氧基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-7-氟-1H-吲哚-3-磺醯胺； 6-溴-N-[5-(2,2-二氟乙基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺； 6-溴-N-[5-(氰基甲氧基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺； 6-(二氟甲基)-7-氟-N-[5-(2-氟乙氧基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺； N-[5-(二氟甲氧基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-6-(二氟甲基)-7-氟-1H-吲哚-3-磺醯胺； N-[5-(2,2-二氟乙氧基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-6-(二氟甲基)-7-氟-1H-吲哚-3-磺醯胺； N-[5-(2,2-二氟乙基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-6-(二氟甲基)-7-氟-1H-吲哚-3-磺醯胺； N-[5-(2-氰基乙基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-6-(二氟甲基)-7-氟-1H-吲哚-3-磺醯胺； N-[5-(氰基甲氧基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-6-(二氟甲基)-7-氟-1H-吲哚-3-磺醯胺； 7-溴-6-氯-N-[5-(2-氰基乙基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺； N-[5-(2,2-二氟乙基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-6-氟-1H-吲哚-3-磺醯胺； N-[5-(2-氰基乙基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-6-氟-1H-吲哚-3-磺醯胺； 6-氯-N-[5-(二氟甲氧基甲基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺； 6-氯-N-[5-(2,3-二氟丙基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺； 6-氯-N-[5-(氰基甲氧基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺； 6-氯-N-[5-(氰基甲氧基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺； 7-溴-6-氯-N-[5-(2,2-二氟乙基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺； 6-氯-7-(氰基甲氧基)-N-[5-(2,2-二氟乙基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-磺醯胺； 及其醫藥上可接受之鹽。
- 一種製備如請求項 1 至 14 中任一項之化合物之方法，該方法包含式 II 化合物與式 III 化合物
在選自 N,N-二異丙基乙胺或吡啶之鹼存在下的反應，其中 R 1、R 2、R 3、R 4、X 1及 X 2如上文所定義。
- 如請求項 1 至 14 中任一項之化合物，其用為治療活性物質。
- 如請求項 1 至 14 中任一項之化合物，其用於治療由 GPR17 調節的疾病。
- 一種醫藥組成物，其包含如請求項 1 至 14 中任一項之化合物及治療惰性載劑。
- 一種如請求項 1 至 14 中任一項之化合物的用途，其用於治療或預防由以下引起的病況：髓鞘直接損傷 (包括但不限於腦橋中央和腦橋外髓鞘溶解症、一氧化碳中毒、營養缺乏和病毒誘發的脫髓鞘)、髓鞘脫失病症 (包括但不限於多發性硬化症、急性和多期播散性腦脊髓炎、泛視神經脊髓炎病症和腦白質失養症)、與髓鞘喪失相關的中樞神經系統病症 (包括但不限於阿滋海默症 (Alzheimer's disease)、精神分裂症、帕金森病 (Parkinson's disease)、亨汀頓舞蹈症 (Huntington's disease)、肌肉萎縮性側索硬化症和中風引起的缺血) 及例如腦炎、原發性血管炎、腦膜炎和肥胖症後的中樞神經系統炎症。
- 一種如請求項 1 至 14 中任一項之化合物的用途，其用於治療或預防多發性硬化症。
- 一種如請求項 1 至 14 中任一項之化合物之用途，其用於製備治療或預防由以下引起之病況的藥物：髓鞘直接損傷 (包括但不限於腦橋中央和腦橋外髓鞘溶解症、一氧化碳中毒、營養缺乏和病毒誘發的脫髓鞘)、髓鞘脫失病症 (包括但不限於多發性硬化症、急性和多期播散性腦脊髓炎、泛視神經脊髓炎病症和腦白質失養症)、與髓鞘喪失相關的中樞神經系統病症 (包括但不限於阿滋海默症、精神分裂症、帕金森病、亨汀頓舞蹈症、肌肉萎縮性側索硬化症和中風引起的缺血) 及例如腦炎、原發性血管炎、腦膜炎和肥胖症後的中樞神經系統炎症。
- 如請求項 1 至 14 中任一項之化合物，其用於治療或預防由以下引起之病況：髓鞘直接損傷 (包括但不限於腦橋中央和腦橋外髓鞘溶解症、一氧化碳中毒、營養缺乏和病毒誘發的脫髓鞘)、髓鞘脫失病症 (包括但不限於多發性硬化症、急性和多期播散性腦脊髓炎、泛視神經脊髓炎病症和腦白質失養症)、與髓鞘喪失相關的中樞神經系統病症 (包括但不限於阿滋海默症、精神分裂症、帕金森病、亨汀頓舞蹈症、肌肉萎縮性側索硬化症和中風引起的缺血) 及例如腦炎、原發性血管炎、腦膜炎和肥胖症後的中樞神經系統炎症。
- 如請求項 1 至 14 中任一項之化合物，其用於治療或預防多發性硬化症。
- 一種治療或預防由以下引起之病況的方法：髓鞘直接損傷 (包括但不限於腦橋中央和腦橋外髓鞘溶解症、一氧化碳中毒、營養缺乏和病毒誘發的脫髓鞘)、髓鞘脫失病症 (包括但不限於多發性硬化症、急性和多期播散性腦脊髓炎、泛視神經脊髓炎病症和腦白質失養症)、與髓鞘喪失相關的中樞神經系統病症 (包括但不限於阿滋海默症、精神分裂症、帕金森病、亨汀頓舞蹈症、肌肉萎縮性側索硬化症和中風引起的缺血) 及例如腦炎、原發性血管炎、腦膜炎和肥胖症後的中樞神經系統炎症，該方法包含向有此需要之患者投予有效量之如請求項 1 至 14 中任一項之化合物。
- 一種治療或預防多發性硬化症之方法，該方法包含向有此需要之患者投予有效量之如請求項 1 至 14 中任一項之化合物。
- 如請求項 1 至 14 中任一項之化合物，其根據如請求項 15 之方法製造。
- 如前文所述之本發明。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP21159452 | 2021-02-26 | ||
| EP21159452.8 | 2021-02-26 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| TW202245749A true TW202245749A (zh) | 2022-12-01 |
Family
ID=74797733
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| TW111107086A TW202245749A (zh) | 2021-02-26 | 2022-02-25 | 新穎嘧啶－２－基磺醯胺衍生物 |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20240025883A1 (zh) |
| EP (1) | EP4298092A1 (zh) |
| JP (1) | JP2024507176A (zh) |
| KR (1) | KR20230152006A (zh) |
| CN (1) | CN116829550A (zh) |
| AR (1) | AR124973A1 (zh) |
| AU (1) | AU2022227183A1 (zh) |
| CA (1) | CA3203282A1 (zh) |
| CL (1) | CL2023002429A1 (zh) |
| CO (1) | CO2023010212A2 (zh) |
| CR (1) | CR20230410A (zh) |
| IL (1) | IL304450A (zh) |
| MX (1) | MX2023009045A (zh) |
| PE (1) | PE20240125A1 (zh) |
| TW (1) | TW202245749A (zh) |
| WO (1) | WO2022180136A1 (zh) |
| ZA (1) | ZA202305344B (zh) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AR130023A1 (es) * | 2022-07-28 | 2024-10-23 | Hoffmann La Roche | Derivados de indol sulfonamida 7 sustituidos |
| WO2024023129A1 (en) * | 2022-07-28 | 2024-02-01 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Novel 7-substituted indole sulfonamide derivatives |
| AU2023380534A1 (en) * | 2022-11-20 | 2025-05-22 | Myrobalan Therapeutics, Inc. | Gpr17 modulators and uses thereof |
| WO2024153724A1 (en) | 2023-01-20 | 2024-07-25 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Novel pyrimidinyl sulfonamide derivatives |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TWI754702B (zh) | 2016-12-28 | 2022-02-11 | 德商Ｕｃｂ製藥有限公司 | （氮雜）吲哚－和苯並呋喃－３－磺醯胺類 |
| EP3584244A1 (en) * | 2018-06-20 | 2019-12-25 | UCB Pharma GmbH | Substituted alkoxypyridinyl indolsulfonamides |
-
2022
- 2022-02-24 CA CA3203282A patent/CA3203282A1/en active Pending
- 2022-02-24 CR CR20230410A patent/CR20230410A/es unknown
- 2022-02-24 JP JP2023548875A patent/JP2024507176A/ja active Pending
- 2022-02-24 WO PCT/EP2022/054586 patent/WO2022180136A1/en active Application Filing
- 2022-02-24 EP EP22707455.6A patent/EP4298092A1/en active Pending
- 2022-02-24 CN CN202280013994.3A patent/CN116829550A/zh active Pending
- 2022-02-24 PE PE2023002289A patent/PE20240125A1/es unknown
- 2022-02-24 KR KR1020237028756A patent/KR20230152006A/ko active Pending
- 2022-02-24 MX MX2023009045A patent/MX2023009045A/es unknown
- 2022-02-24 AU AU2022227183A patent/AU2022227183A1/en active Pending
- 2022-02-25 TW TW111107086A patent/TW202245749A/zh unknown
- 2022-02-25 AR ARP220100414A patent/AR124973A1/es unknown
-
2023
- 2023-05-16 ZA ZA2023/05344A patent/ZA202305344B/en unknown
- 2023-07-12 IL IL304450A patent/IL304450A/en unknown
- 2023-07-31 CO CONC2023/0010212A patent/CO2023010212A2/es unknown
- 2023-08-16 CL CL2023002429A patent/CL2023002429A1/es unknown
- 2023-08-24 US US18/455,029 patent/US20240025883A1/en active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CR20230410A (es) | 2023-09-25 |
| MX2023009045A (es) | 2023-08-10 |
| ZA202305344B (en) | 2024-01-31 |
| IL304450A (en) | 2023-09-01 |
| CL2023002429A1 (es) | 2024-01-12 |
| CN116829550A (zh) | 2023-09-29 |
| PE20240125A1 (es) | 2024-01-22 |
| EP4298092A1 (en) | 2024-01-03 |
| KR20230152006A (ko) | 2023-11-02 |
| WO2022180136A1 (en) | 2022-09-01 |
| US20240025883A1 (en) | 2024-01-25 |
| AU2022227183A1 (en) | 2023-06-22 |
| JP2024507176A (ja) | 2024-02-16 |
| AR124973A1 (es) | 2023-05-24 |
| CO2023010212A2 (es) | 2023-09-08 |
| CA3203282A1 (en) | 2022-09-01 |
| AU2022227183A9 (en) | 2024-10-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| TW202245749A (zh) | 新穎嘧啶－２－基磺醯胺衍生物 | |
| TWI531572B (zh) | 作為ｊａｋ１抑制劑之哌啶－４－基三亞甲亞胺衍生物 | |
| JP6608565B2 (ja) | ピリミジン化合物及びその医薬用途 | |
| TWI822713B (zh) | 適用於治療或預防與其相關之病症之β－３腎上腺素受體的調節劑 | |
| TW201111362A (en) | Heterocyclic compounds and their uses | |
| TW201238938A (en) | Benzamides and nicotinamides as Syk modulators | |
| BR112015009168B1 (pt) | Composto de fórmula estrutural xi ou um sal do mesmo, uso de um composto e composição farmacêutica | |
| TW200846344A (en) | Chemical compounds | |
| JPWO2004043936A1 (ja) | Ｐｌｋ阻害剤 | |
| CA3181790A1 (en) | Amidopyrimidone derivatives | |
| EP4558498A1 (en) | Novel imidazopyridine and pyrazolopyridine sulfonamide derivatives | |
| WO2024017856A1 (en) | Novel isoquinolinone, pyrrolopyridinone and thienopyridinone sulfonamide derivatives | |
| TW202417430A (zh) | 新穎７－取代之吲哚磺醯胺衍生物 | |
| TW202412800A (zh) | 新穎７－取代之吲哚磺醯胺衍生物 | |
| WO2024017858A1 (en) | Novel naphthyl and isoquinoline sulfonamide derivatives | |
| JP2025523939A (ja) | 新規のナフチルおよびイソキノリンスルホンアミド誘導体 | |
| JP2025525012A (ja) | 新規な７－置換インドールスルホンアミド誘導体 | |
| TW202434245A (zh) | 新穎嘧啶基磺醯胺衍生物 | |
| JP2025524062A (ja) | 新規７－置換インドールスルホンアミド誘導体 |