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TW202239402A - Ｃｄｋ２抑制劑及其使用方法 - Google Patents

Ｃｄｋ２抑制劑及其使用方法 Download PDF

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TW202239402A
TW202239402A TW111104194A TW111104194A TW202239402A TW 202239402 A TW202239402 A TW 202239402A TW 111104194 A TW111104194 A TW 111104194A TW 111104194 A TW111104194 A TW 111104194A TW 202239402 A TW202239402 A TW 202239402A
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nitrogen
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sulfur
oxygen
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TW111104194A
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路易斯 克萊爾 柯曼
卡爾 艾瑞克 施瓦茨
佛伊泰克 米喬夫斯基
戴爾 Ａ 二世 波特
賈斯汀 里珀
約翰 弗翠爾
約翰 保羅 謝里爾
托馬斯 Ｐ 布萊斯戴爾
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美商賽迪拉治療股份有限公司
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Abstract

本發明提供化合物、其組合物以及使用其抑制CDK2及治療CDK2相關疾病及病症之方法。

Description

CDK2抑制劑及其使用方法
本發明大體上係關於週期蛋白依賴型激酶2 (CDK2)抑制化合物及其抑制CDK2之活性的用途。本發明亦提供包含本文所揭示之化合物的醫藥學上可接受之組合物及使用該等化合物及組合物治療與CDK2活性相關之各種病症的方法。
已顯示細胞週期調節異常，包括不受控之細胞生長、減弱之細胞分化及異常細胞凋亡係由週期蛋白依賴型激酶(CDK)之過度活性引起。CDK為在與特定週期蛋白搭配物組合時變得有活性的重要絲胺酸/蘇胺酸蛋白激酶。存在各種CDK亞型，其在細胞週期期間各自具有不同作用，且在各時期期間具有不同活性水準。已發現CDK1、CDK2、CDK4及CDK6為尤其重要之亞型，此等亞型中之一或多者之過度活性會引起細胞週期之調節異常及各種癌症之出現。細胞週期之S期負責DNA複製且為可能發生異常DNA複製之時期。CDK2/週期蛋白E複合物為細胞週期自G1期過渡至S期所需，且CDK2/週期蛋白A複合物為細胞週期自S期過渡至G2期所需。因此，CDK2/週期蛋白E及/或CDK2/週期蛋白A複合物之選擇性抑制可預防異常DNA複製且可用以治療某些癌症。
因此，需要研發能夠抑制CDK2/週期蛋白複合物之活性的化合物及其醫藥組合物，以用於預防及治療CDK2相關疾病或病症。
本發明係至少部分基於鑑別結合及抑制週期蛋白依賴型激酶2 (CDK2)及/或CDK2/週期蛋白複合物之化合物及使用其治療與CDK2活性相關之疾病的方法。本文揭示一種根據式I之化合物或其醫藥學上可接受之鹽：
Figure 02_image003
其中各變數如本文所定義及描述。
本發明之化合物及其醫藥學上可接受之組合物適用於治療與CDK2活性相關的各種疾病、病症或病況。此類疾病、病症或病況包括本文所描述之彼等疾病、病症或病況。
1. 本發明化合物之一般描述 ：
本發明提供能夠抑制週期蛋白依賴型激酶2 (CDK2)及/或CDK2/週期蛋白複合物的化合物。
在一些實施例中，本文提供根據式 I之化合物：
Figure 02_image005
或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R A為
Figure 02_image007
； L 1為共價鍵或飽和或不飽和、直鏈或分支鏈的視情況經取代之二價C 1-6烴鏈，其中L 1之0至2個亞甲基單元獨立地經-O-、-NR-、-S-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O) 2-、-C(S)-、-NRS(O) 2-、-S(O) 2NR-、-NRC(O)-、-C(O)NR-、-OC(O)NR-、-NRC(O)O-或-NRC(O)NR-置換； R 1為氫、視情況經取代之C 1-6脂族基或選自以下之視情況經取代之環基：3員至8員飽和或部分不飽和單環碳環、7員至12員飽和或部分不飽和雙環碳環、苯基、8員至10員雙環芳族碳環、3員至8員飽和或部分不飽和單環雜環(具有1至2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子)、7員至12員飽和或部分不飽和雙環雜環(具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子)、5員至6員單環雜芳族環(具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子)及8員至10員雙環雜芳族環(具有1至5個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子)； R 2為氫、視情況經取代之C 1-6脂族基、-C 1-6伸烷基-OR、-C 1-3伸烷基-O-C 1-3伸烷基-R、-C(O)OR或-C(O)NR 2；且R 3為氫；或R 2及R 3與間插碳原子一起形成視情況經取代之3員至7員飽和或部分不飽和碳環或視情況經取代之3員至7員飽和或部分不飽和雜環(具有1至2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子)； R 4為選自以下之視情況經取代之環基：3員至8員飽和或部分不飽和單環碳環、7員至12員飽和或部分不飽和雙環碳環、苯基、8員至10員雙環芳族碳環、3員至8員飽和或部分不飽和單環雜環(具有1至2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子)、7員至12員飽和或部分不飽和雙環雜環(具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子)、5員至6員單環雜芳族環(具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子)及8員至10員雙環雜芳族環(具有1至5個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子)；且R 5為氫；或R 4及R 5與間插氮原子一起形成視情況經取代之4員至7員飽和或部分不飽和雜環(除該氮以外，具有0至2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子)或視情況經取代之雜芳環(除該氮以外，具有0至3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子)； L 2為飽和或不飽和、直鏈或分支鏈的視情況經取代之二價C 1-4烴鏈，其中L 2之0至2個亞甲基單元獨立地經-O-、-NR-、-S-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O) 2-、-C(S)-、-NRS(O) 2-、-S(O) 2NR-、-NRC(O)-、-C(O)NR-、-OC(O)NR-、-NRC(O)O-或-NRC(O)NR-置換； R 6為視情況經取代之C 1-6脂族基或選自以下之環基：3員至8員飽和或部分不飽和單環碳環、7員至12員飽和或部分不飽和雙環碳環、苯基、8員至10員雙環芳族碳環、3員至8員飽和或部分不飽和單環雜環(具有1至2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子)、7員至12員飽和或部分不飽和雙環雜環(具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子)、5員至6員單環雜芳族環(具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子)及8員至10員雙環雜芳族環(具有1至5個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子)，其中該環基視情況經R 7之一或多個例項取代； R 7之各例項獨立地為鹵素、-CN、-NO 2、-OR、-SR、-NR 2、-S(O) 2R、-S(O) 2NR 2、-S(O)R、-S(O)NR 2、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR 2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR 2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR 2、-N(R)C(NR)NR 2、-N(R)S(O) 2NR 2、-N(R)S(O) 2R、視情況經取代之C 1-6脂族基、視情況經取代之C 1-6脂族基-Cy基團或Cy； L 3為飽和或不飽和、直鏈或分支鏈的視情況經取代之二價C 1-4烴鏈，其中L 3之0至2個亞甲基單元獨立地經-O-、-NR-、-S-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O) 2-、-C(S)-、-NRS(O) 2-、-S(O) 2NR-、-NRC(O)-、-C(O)NR-、-OC(O)NR-、-NRC(O)O-或-NRC(O)NR-置換； R 8為選自以下之環基：3員至8員飽和或部分不飽和單環碳環、7員至12員飽和或部分不飽和雙環碳環、苯基、8員至10員雙環芳族碳環、3員至8員飽和或部分不飽和單環雜環(具有1至2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子)、7員至12員飽和或部分不飽和雙環雜環(具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子)、5員至6員單環雜芳族環(具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子)及8員至10員雙環雜芳族環(具有1至5個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子)，其中該環基視情況經R 9之一或多個例項取代； R 9之各例項獨立地為鹵素、-CN、-NO 2、-OR、-SR、-NR 2、-S(O) 2R、-S(O) 2NR 2、-S(O)R、-S(O)NR 2、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR 2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR 2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR 2、-N(R)C(NR)NR 2、-N(R)S(O) 2NR 2、-N(R)S(O) 2R、視情況經取代之C 1-6脂族基、視情況經取代之C 1-6脂族基-Cy基團或Cy； 各Cy獨立地為選自以下之視情況經取代之環基：3員至8員飽和或部分不飽和單環碳環、苯基、3員至8員飽和或部分不飽和單環雜環(具有1至2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子)及5員至6員單環雜芳族環(具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子)；且 各R獨立地為氫或視情況經取代之C 1-6脂族基、視情況經取代之苯基、視情況經取代之3員至7員飽和或部分不飽和碳環、視情況經取代之3員至7員飽和或部分不飽和雜環(具有1至2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子)或視情況經取代之5員至6員雜芳環(具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子)；或 同一氮上之兩個R基團與其間插原子一起形成視情況經取代之4員至7員飽和、部分不飽和或雜芳環(除該氮以外，具有0至3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子)； 其中該化合物不為化合物X，其中化合物X係在本文中加以定義。
CDK2之過度表現與細胞週期之異常調節相關。週期蛋白E/CDK2複合物在G1/S過渡、組蛋白生物合成及中心體複製之調節中發揮重要作用。週期蛋白D/Cdk4/6及週期蛋白E/Cdk2對視網膜母細胞瘤(Rb)之進行性磷酸化釋放G1轉錄因子E2F，且促進進入S期。S期早期的週期蛋白A/CDK2活化促進內源性受質磷酸化，從而准許DNA複製及E2F之不活化，從而使S期完成。(Asghar等人, Nat. Rev. Drug. Discov. 2015; 14(2): 130-146)。
用於CDK2之調節性週期蛋白—週期蛋白E常常過度表現於癌症中。週期蛋白E擴增或過度表現一直與乳癌之不良結果相關。(Keyomarsi等人, Cyclin E and survival in patients with breast cancer. N Engl J Med. (2002) 347:1566-75)。週期蛋白E2 (CCNE2)過度表現與乳癌細胞之內分泌療法抗性相關，且已報導CDK2抑制使他莫昔芬(tamoxifen)抗性細胞及CCNE2過度表現細胞的他莫昔芬或CDK4抑制劑敏感性恢復。(Caldon等人, Mol. Cancer Ther. (2012) 11:1488-99；Herrera-Abreu等人, Cancer Res. (2016) 76: 2301-2313)。亦報導週期蛋白E擴增導致HER2+乳癌之曲妥珠單抗(trastuzumab)抗性。(Scaltriti等人, Proc Natl Acad Sci. (2011) 108: 3761-6)。亦報導週期蛋白E過度表現在一定程度上引起基底細胞型及三陰性乳癌(TNBC)以及發炎性乳癌。(Elsawaf & Sinn, Breast Care (2011) 6:273-278；Alexander等人, Oncotarget (2017) 8: 14897-14911.)
週期蛋白E1 (CCNE1)之擴增或過度表現亦與卵巢癌、胃癌、子宮內膜癌及其他癌症之不良結果相關。(Nakayama等人, Gene amplification CCNE1 is related to poor survival and potential therapeutic target in ovarian cancer, Cancer (2010) 116: 2621-34；Etemadmoghadam等人, Clin Cancer Res (2013) 19: 5960-71；Au-Yeung等人, Clin. Cancer Res. (2017) 23:1862-1874；Ayhan等人, Modern Pathology (2017) 30: 297-303；Ooi等人, Hum Pathol. (2017) 61: 58-67；Noske等人, Oncotarget (2017) 8: 14794-14805)。
此項技術中仍需要CDK抑制劑，尤其選擇性CDK2抑制劑，其可用於治療癌症或其他增生性疾病或病況。詳言之，CDK2抑制劑可用於治療CCNE1或CCNE2擴增之腫瘤。 2. 化合物及定義：
本發明之化合物包括在本文中通常所描述且藉由本文所揭示之類別、子類及物種進一步說明之彼等化合物。如本文所用，除非另有指示，否則以下定義應適用。出於本發明之目的，化學元素係根據元素週期表(Periodic Table of the Elements), CAS版本, Handbook of Chemistry and Physics, 第101版來鑑別。另外，有機化學之一般原理描述於「Organic Chemistry」, Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito:  2005及「March's Advanced Organic Chemistry: Reactions Mechanisms and Structure」, 第8版, 編輯：Smith, M.B., John Wiley & Sons, New York:  2019中，該等文獻之全部內容以引用之方式併入本文中。
如本文所用，術語「脂族基」或「脂族基團」意謂完全飽和或含有一或多個不飽和單元的直鏈(亦即，非分支鏈)或分支鏈、經取代或未經取代之烴鏈，或完全飽和或含有一或多個不飽和單元但不為芳族的單環烴或雙環烴(在本文中亦稱作「碳環」、「環脂族基」或「環烷基」)，其與分子之其餘部分具有單一連接點。除非另有說明，否則脂族基含有1至6個脂族碳原子。在一些實施例中，脂族基含有1至5個脂族碳原子。在其他實施例中，脂族基含有1至4個脂族碳原子。在其他實施例中，脂族基含有1至3個脂族碳原子，且在其他實施例中，脂族基含有1至2個脂族碳原子。在一些實施例中，「環脂族基」(或「碳環」或「環烷基」)係指完全飽和或含有一或多個不飽和單元，但不為芳族之單環C 3-C 6烴，其與分子之其餘部分具有單一連接點。適合之脂族基包括但不限於直鏈或分支鏈、經取代或未經取代之烷基、烯基、炔基及其混雜基團，諸如(環烷基)烷基、(環烯基)烷基或(環烷基)烯基。
如本文所用，術語「雙環」或「雙環系統」係指在環系統之兩個環之間具有一或多個共用原子之飽和或具有一或多個不飽和單元的任何雙環系統，亦即碳環或雜環雙環系統。因此，該術語包括任何容許環融合，諸如鄰位稠環或螺環。如本文所用，術語「雜雙環」為需要一或多個雜原子存在於雙環之一個或兩個環中的「雙環」亞群。此類雜原子可存在於環接合處且視情況經取代，且可選自氮(包括N-氧化物)、氧、硫(包括氧化形式，諸如碸及磺酸酯)、磷(包括氧化形式，諸如膦酸酯及磷酸酯)、硼等。在一些實施例中，雙環基具有7至12個環成員及0至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子。如本文所用，術語「橋連雙環」係指具有至少一個橋鍵之任何雙環系統，亦即碳環或雜環、飽和或部分不飽和雙環系統。如本文所用，「橋連雙環」應理解為「雙環」之子集且屬於其範疇內。如IUPAC所定義，「橋鍵」為多個原子或一個原子之非分支鏈或連接兩個橋頭之價鍵，其中「橋頭」為與三個或更多個骨架原子(除氫以外)鍵結之環系統之任何骨架原子。在一些實施例中，橋連雙環基團具有7至12個環成員及0至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子。此類橋連雙環基團為此項技術中所熟知，且包括在下文中闡述之彼等基團，其中各基團在任何可取代碳或氮原子處與分子之其餘部分連接。除非另有說明，否則橋連雙環基團視情況經一或多個如關於脂族基所闡述之取代基取代。另外或替代地，橋連雙環基團之任何可取代氮視情況經取代。例示性雙環包括：
Figure 02_image009
考慮屬於「雙環(bicycle或bicyclic ring)」之範疇的例示性橋連雙環包括：
Figure 02_image011
Figure 02_image013
術語「化合物X」係指6-(1-苯甲基-1H-吡唑-4-羰基)-N-(3-(苯甲氧基)-1-(甲基胺基)-1-側氧基丁-2-基)-2-(2,2-二甲基環丙烷-1-羰基)-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-8-甲醯胺。化合物X亦可描繪為
Figure 02_image015
。
術語「低碳數烷基」係指C 1-4直鏈或分支鏈烷基。例示性低碳數烷基為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基及三級丁基。
術語「低碳數鹵烷基」係指經一或多個鹵素原子取代之C 1-4直鏈或分支鏈烷基。
術語「雜原子」意謂氧、硫、氮、磷或矽中之一或多者，包括氮、硫、磷或矽之任何氧化形式；任何鹽基態氮之四級銨化形式；或雜環中之氧、硫、氮、磷或矽原子。
如本文所用，術語「不飽和」意謂一個部分具有一或多個不飽和單元。
如本文所用，術語「二價C 1-8(或C 1-6)飽和或不飽和直鏈或分支鏈烴鏈」係指如本文所定義為直鏈或分支鏈的二價伸烷基、伸烯基及伸炔基鏈。
術語「伸烷基」係指二價烷基。「伸烷基鏈」為聚亞甲基，亦即-(CH 2) n-，其中n為正整數，較佳為1至6、1至4、1至3、1至2或2至3。經取代之伸烷基鏈為其中一或多個亞甲基氫原子經取代基置換的聚亞甲基。適合之取代基包括下文關於經取代之脂族基所描述之彼等取代基。
術語「伸烯基」係指二價烯基。經取代之伸烯基鏈為含有至少一個雙鍵的聚亞甲基，其中一或多個氫原子經取代基置換。適合之取代基包括下文關於經取代之脂族基所描述之彼等取代基。
術語「鹵素」」意謂F、Cl、Br或I。
單獨使用或如在「芳烷基」、「芳烷氧基」或「芳氧基烷基」中作為較大部分的一部分使用之術語「芳基」係指具有總共4至14個環成員之單環或雙環系統，其中系統中之至少一個環為芳族環且其中系統中之各環含有三至七個環成員。術語「芳基」可與術語「芳環」互換使用。在本發明之某些實施例中，「芳基」係指包括但不限於苯基、聯苯基、萘基、蒽基及其類似基團之芳族環系統，其可攜帶一或多個取代基。如本文所用，在術語「芳基」範疇內亦包括芳族環與一或多個非芳族環稠合之基團，諸如二氫茚基、鄰苯二甲醯亞胺基、萘醯亞胺基、啡啶基或四氫萘基及其類似基團。
單獨使用或作為例如「雜芳烷基」或「雜芳烷氧基」之較大部分之一部分使用之術語「雜芳基」及「雜芳」係指具有5至10個環原子，較佳5、6或9個環原子、在環狀陣列中共用6、10或14π電子且除碳原子外具有一至五個雜原子之基團。在「雜芳基」之情形中的術語「雜原子」尤其包括但不限於氮、氧或硫且包括氮或硫之任何氧化形式及鹽基態氮之任何四級銨化形式。雜芳基包括但不限於噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、㗁唑基、異㗁唑基、㗁二唑基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、吡啶基、嗒𠯤基、嘧啶基、吡𠯤基、吲
Figure 111104194-A0304-1
基、嘌呤基、㖠啶基及喋啶基。如本文所用，術語「雜芳基」及「雜芳-」亦包括其中雜芳族環與一或多個芳基、環脂族基或雜環基環稠合之基團，其中連接基或連接點在雜芳族環上。非限制性實例包括吲哚基、異吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、喹啉基、異喹啉基、㖕啉基、呔𠯤基、喹唑啉基、喹㗁啉基、 4H-喹𠯤基、咔唑基、吖啶基、啡𠯤基、啡噻𠯤基、啡㗁𠯤基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基及吡啶并[2,3-b]-1,4-㗁𠯤-3(4H)-酮。雜芳基可為單環或雙環雜芳基。雜芳環可包括一或多個側氧基(=O)或硫酮基(=S)取代基。術語「雜芳基」可與術語「雜芳環」、「雜芳基」或「雜芳族基」互換使用，該等術語中之任一者包括視情況經取代之環。術語「雜芳烷基」係指經雜芳基取代之烷基，其中烷基及雜芳基部分獨立地視情況經取代。
如本文所用，術語「雜環(heterocycle/heterocyclic ring)」及「雜環基(heterocyclyl/heterocyclic radical)」可互換使用，且係指穩定的5員至7員單環或7員至10員雙環雜環部分，其為飽和或部分不飽和的，且除碳原子以外具有一或多個、較佳1至4個如上所定義之雜原子。當關於雜環之環原子使用時，術語「氮」包括經取代之氮。作為一實例，飽和或部分不飽和環中具有0至3個選自氧、硫及氮之雜原子。
雜環可在任何雜原子或碳原子處連接至所提供化合物，從而產生穩定結構，且任何環原子可視情況經取代。此類飽和或部分不飽和雜環基之實例包括但不限於四氫呋喃基、四氫噻吩基、吡咯啶基、哌啶基、吡咯啉基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、十氫喹啉基、㗁唑啶基、哌𠯤基、二㗁烷基、二氧雜環戊烷基、二氮呯基、㗁氮呯基、噻氮呯基、𠰌啉基及
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啶基。術語「雜環」、「雜環基」、「雜環基環」、「雜環基團」及「雜環部分」在本文中可互換使用，且亦包括雜環基環與一或多個芳基、雜芳基或環脂族環稠合之基團，諸如吲哚啉基、 3H-吲哚基、𠳭烷基、啡啶基或四氫喹啉基。雜環基可為單環或雙環、橋連雙環或螺環的。雜環可包括一或多個側氧基(=O)或硫酮基(=S)取代基。術語「雜環基烷基」係指經雜環基取代之烷基，其中烷基及雜環基部分獨立地視情況經取代。
如本文所用，術語「部分不飽和」係指包括至少一個雙鍵或三鍵之環部分。術語「部分不飽和」意欲涵蓋具有多個不飽和位點之環，但並不意欲包括如本文所定義之芳基或雜芳基部分。
如本文所描述，本發明之化合物可含有「經取代」部分。一般而言，術語「經取代」意謂指定部分中之一或多個氫經適合取代基置換。除非另有指示，否則「視情況經取代」之基團可在基團之一或多個可取代位置處具有適合之取代基，且當任何既定結構中之一個以上位置經一個以上選自指定基團之取代基取代時，在每一位置處之取代基可相同或不同。本發明所預想之取代基的組合較佳為使得形成穩定或化學上可行之化合物的彼等組合。如本文所用，術語「穩定」係指化合物在經受允許其產生、偵測及(在某些實施例中)其回收、純化及用於本文所揭示之一或多種目的之條件時不發生實質性改變。
「視情況經取代」之基團之可取代碳原子上的適合單價取代基獨立地為鹵素；-(CH 2) 0-6R°；-(CH 2) 0-6OR°；-O(CH 2) 0-6R°, -O-(CH 2) 0-6C(O)OR°；-(CH 2) 0-6CH(OR°) 2；-(CH 2) 0-6SR°；-(CH 2) 0-6Ph，其Ph可經R°取代；-(CH 2) 0-46O(CH 2) 0-1Ph，其Ph可經R°取代；-CH=CHPh，其Ph可經R°取代；-(CH 2) 0-6O(CH 2) 0-1-吡啶基，其吡啶基可經R°取代；-NO 2；-CN；-N 3；-(CH 2) 0-6N(R°) 2；-(CH 2) 0-6N(R°)C(O)R°；-N(R°)C(S)R°；-(CH 2) 0-6N(R°)C(O)NR° 2；-N(R°)C(S)NR° 2；-(CH 2) 0-6N(R°)C(O)OR°；-N(R°)N(R°)C(O)R°；-N(R°)N(R°)C(O)NR° 2；-N(R°)N(R°)C(O)OR°；-(CH 2) 0-6C(O)R°；-C(S)R°；-(CH 2) 0-6C(O)OR°；-(CH 2) 0-6C(O)SR°；-(CH 2) 0-6C(O)OSiR° 3；-(CH 2) 0-6OC(O)R°；-OC(O)(CH 2) 0-6SR°,-(CH 2) 0-6SC(O)R°；-(CH 2) 0-6C(O)NR° 2；-C(S)NR° 2；-C(S)SR°；-SC(S)SR°, -(CH 2) 0-6OC(O)NR° 2；-C(O)N(OR°)R°；-C(O)C(O)R°；-C(O)CH 2C(O)R°；-C(NOR°)R°；-(CH 2) 0-6SSR°； -(CH 2) 0-6S(O) 2R°；-(CH 2) 0-6S(O) 2OR°；-(CH 2) 0-6OS(O) 2R°；-S(O) 2NR° 2；-(CH 2) 0-6S(O)R°；-N(R°)S(O) 2NR° 2；-N(R°)S(O) 2R°；-N(OR°)R°；-C(NH)NR° 2；-P(O) 2R°；-P(O)R° 2；-P(O)(OR°) 2；-OP(O)(R°)OR°；-OP(O)R° 2；-OP(O)(OR°) 2；SiR° 3；-(C 1-4直鏈或分支鏈伸烷基)O-N(R°) 2；或-(C 1-4直鏈或分支鏈伸烷基)C(O)O-N(R°) 2，其中各R°可如下文所定義經取代且獨立地為氫、C 1-6脂族基、-CH 2Ph、-O(CH 2) 0-1Ph、-CH 2-(5員至6員雜芳環)或3員至6員飽和、部分不飽和或芳環(具有0至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子)，或不管上文如何定義，兩個獨立出現之R°與其間插原子一起形成3員至12員飽和、部分不飽和或芳基單環或雙環(具有0至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子)，其可如下文所定義經取代。
R°(或由兩個獨立出現之R°與其間插原子一起形成之環)上之適合單價取代基獨立地為鹵素、-(CH 2) 0-2R ●、-(鹵R ●)、-(CH 2) 0-2OH、-(CH 2) 0-2OR ●、-(CH 2) 0-2CH(OR ●) 2、-O(鹵R ●)、-CN、-N 3、-(CH 2) 0-2C(O)R ●、-(CH 2) 0-2C(O)OH、-(CH 2) 0-2C(O)OR ●、-(CH 2) 0-2SR ●、-(CH 2) 0-2SH、-(CH 2) 0-2NH 2、-(CH 2) 0-2NHR ●、-(CH 2) 0-2NR ● 2、-NO 2、-SiR ● 3、-OSiR ● 3、-C(O)SR ●、-(C 1-4直鏈或分支鏈伸烷基)C(O)OR ●或-SSR ●其中各R ●未經取代或在前面有「鹵」之情況下僅經一或多個鹵素取代，且係獨立地選自C 1-4脂族基、-CH 2Ph、-O(CH 2) 0-1Ph或5員至6員飽和、部分不飽和環或芳環(具有0至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子)。R°之飽和碳原子上的適合二價取代基包括=O及=S。
「視情況經取代」之基團之飽和碳原子上的適合二價取代基包括以下：=O、=S、=NNR * 2、=NNHC(O)R *、=NNHC(O)OR *、=NNHS(O) 2R *、=NR *、=NOR *、-O(C(R * 2)) 2-3O-或-S(C(R * 2)) 2-3S-，其中各單獨出現之R *係選自氫、可如下文所定義經取代之C 1-6脂族基及未經取代之5員至6員飽和、部分不飽和環或芳環(具有0至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子)。鍵結於「視情況經取代」之基團之鄰位可取代碳的適合二價取代基包括：-O(CR * 2) 2-3O-，其中各單獨出現之R *係選自氫、可如下文所定義經取代之C 1-6脂族基及未經取代之5員至6員飽和、部分不飽和環或芳環(具有0至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子)。
R *之脂族基上的適合取代基包括鹵素、-R ●、-(鹵R ●)、-OH、-OR ●、-O(鹵R ●)、-CN、-C(O)OH、-C(O)OR ●、-NH 2、-NHR ●、-NR ● 2或-NO 2，其中各R ●未經取代或在前面有「鹵」之情況下僅經一或多個鹵素取代，且獨立地為C 1-4脂族基、-CH 2Ph、-O(CH 2) 0-1Ph或5員至6員飽和、部分不飽和環或芳環(具有0至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子)。
「視情況經取代」之基團之可取代氮上之適合取代基包括-R †、-NR † 2、-C(O)R †、-C(O)OR †、-C(O)C(O)R †、-C(O)CH 2C(O)R †、-S(O) 2R †、-S(O) 2NR † 2、-C(S)NR † 2、-C(NH)NR † 2或-N(R †)S(O) 2R †；其中各R †獨立地為氫、可如下文所定義經取代之C 1-6脂族基、未經取代之-OPh或未經取代之5員至6員飽和、部分不飽和環或芳環(具有0至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子)，或不管以上定義，兩個獨立出現之R †與其一或多個間插原子一起形成未經取代之3員至12員飽和、部分不飽和或芳基單環或雙環(具有0至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子)。
R †之脂族基上之適合取代基獨立地為鹵素、-R ●、-(鹵R ●)、-OH、-OR ●、-O(鹵R ●)、-CN、-C(O)OH、-C(O)OR ●、-NH 2、-NHR ●、-NR ● 2或-NO 2，其中各R ●未經取代或在前面有「鹵」之情況下僅經一或多個鹵素取代，且獨立地為C 1-4脂族基、-CH 2Ph、-O(CH 2) 0-1Ph或5員至6員飽和、部分不飽和環或芳環(具有0至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子)。
如本文所用，術語「所提供化合物」或「本發明之化合物」係指本文所闡述之任何屬、亞屬及/或種。
如本文所用，術語「醫藥學上可接受之鹽」係指在合理醫學判斷之範疇內，適於與人類及低等動物的組織接觸使用而無過度毒性、刺激、過敏反應及類似情形且與合理效益/風險比相稱的鹽。醫藥學上可接受之鹽為此項技術中已熟知。舉例而言，S. M.Berge等人在J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19中詳細地描述醫藥學上可接受的鹽，該文獻以引用之方式併入本文中。本發明之化合物的醫藥學上可接受之鹽包括衍生自適合無機酸及有機酸以及無機鹼及有機鹼的鹽。醫藥學上可接受之無毒酸加成鹽之實例為胺基與無機酸(諸如鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸及過氯酸)或有機酸(諸如乙酸、草酸、順丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、丁二酸或丙二酸)形成之鹽，或藉由使用此項技術中所用之其他方法(諸如離子交換)形成之鹽。其他醫藥學上可接受之鹽包括己二酸鹽、海藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬胺酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、環戊烷丙酸鹽、二葡糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙烷磺酸鹽、甲酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡庚糖酸鹽、甘油磷酸鹽、葡糖酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基-乙烷磺酸鹽、乳糖酸鹽、乳酸鹽、月桂酸鹽、月桂基硫酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、丙二酸鹽、甲烷磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、特戊酸鹽、丙酸鹽、硬脂酸鹽、丁二酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、對甲苯磺酸鹽、十一烷酸鹽、戊酸鹽及其類似鹽。
衍生自適當鹼之鹽包括鹼金屬鹽、鹼土金屬鹽、銨鹽及N +(C 1-4烷基) 4鹽。代表性鹼金屬或鹼土金屬鹽包括鈉鹽、鋰鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽及類似鹽。在適當時，其他醫藥學上可接受之鹽包括使用諸如鹵化物、氫氧化物、羧酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、硝酸鹽、低碳數烷基磺酸鹽及芳基磺酸鹽之相對離子形成之無毒銨、四級銨及胺陽離子。
除非另有說明，否則本文中描繪之結構亦意在包括該結構之所有異構(例如，鏡像異構、非鏡像異構及幾何(或構形))形式；舉例而言，各不對稱中心之R及S構形、Z及E雙鍵異構物以及Z及E構形異構物。因此，本發明化合物之單一立體化學異構物以及鏡像異構、非鏡像異構及幾何(或構形)混合物在本發明範疇內。除非另有說明，否則本發明化合物之所有互變異構形式在本發明之範疇內。另外，除非另有說明，否則本文所描繪之結構亦意在包括僅在存在一或多個經同位素增濃之原子的方面不同之化合物。舉例而言，包括氫經氘或氚置換或碳經 13C或 14C增濃之碳置換、具有本發明結構之化合物在本發明之範疇內。此類化合物適用作例如分析工具、用作生物分析中之探針或用作根據本發明之治療劑。
如本文所用，術語「抑制劑」定義為以可量測親和力結合於及/或抑制CDK2的化合物。在某些實施例中，當在適當分析中進行量測時，抑制劑具有小於約50 μM、小於約1 μM、小於約500 nM、小於約100 nM、小於約10 nM或小於約1 nM之IC 50及/或結合常數。
如本文所用之術語「患者」意謂動物，較佳為哺乳動物，且最佳為人類。
術語「醫藥學上可接受之載劑、佐劑或媒劑」係指不破壞與其一起調配之化合物之藥理學活性的無毒載劑、佐劑或媒劑。可用於本發明組合物中之醫藥學上可接受之載劑、佐劑或媒劑包括但不限於離子交換劑、氧化鋁、硬脂酸鋁、卵磷脂、血清蛋白(諸如人類血清白蛋白)、緩衝物質(諸如磷酸鹽)、甘胺酸、山梨酸、山梨酸鉀、飽和植物脂肪酸之偏甘油酯混合物、水、鹽或電解質，諸如硫酸魚精蛋白、磷酸氫二鈉、磷酸氫鉀、氯化鈉、鋅鹽、膠態二氧化矽、三矽酸鎂、聚乙烯吡咯啶酮、基於纖維素之物質、聚乙二醇、羧甲基纖維素鈉、聚丙烯酸酯、蠟、聚乙烯-聚氧丙烯-嵌段聚合物、聚乙二醇及羊毛脂。
「醫藥學上可接受之衍生物」意謂本發明之化合物之任何無毒鹽、酯、酯之鹽或其他衍生物，其在投與至接受者後即能夠直接或間接提供本發明之化合物或其抑制活性或降解活性代謝物或殘餘物。
如本文所用，術語「其抑制活性代謝物或殘餘物」意謂亦為CDK2蛋白或其突變體之抑制劑的其代謝物或殘餘物。 3. 例示性實施例之描述 ：
在某些實施例中，本發明提供CDK2活性之抑制劑。
在一些實施例中，CDK2之抑制劑包括式 IA化合物：
Figure 02_image017
或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R A為
Figure 02_image019
； R B為氫、視情況經取代之C 1-6脂族基、-OR、-NR 2或鹵素； L 1為共價鍵或飽和或不飽和、直鏈或分支鏈的視情況經取代之二價C 1-6烴鏈，其中L 1之0至2個亞甲基單元獨立地經-O-、-NR-、-S-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O) 2-、-C(S)-、-NRS(O) 2-、-S(O) 2NR-、-NRC(O)-、-C(O)NR-、-OC(O)NR-、-NRC(O)O-或-NRC(O)NR-置換； R 1為氫、視情況經取代之C 1-6脂族基或選自以下之視情況經取代之環基：3員至8員飽和或部分不飽和單環碳環、7員至12員飽和或部分不飽和雙環碳環、苯基、8員至10員雙環芳族碳環、3員至8員飽和或部分不飽和單環雜環(具有1至2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子)、7員至12員飽和或部分不飽和雙環雜環(具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子)、5員至6員單環雜芳族環(具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子)及8員至10員雙環雜芳族環(具有1至5個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子)； R 2為氫、視情況經取代之C 1-6脂族基、-C 1-6伸烷基-OR、-C 1-3伸烷基-O-C 1-3伸烷基-R、-C(O)OR、-C(O)NR 2、-S(O) 2R、-S(O) 2NR 2、-S(O)R、-P(O)R 2或選自以下之視情況經取代之環基：3員至8員飽和或部分不飽和單環碳環、7員至12員飽和或部分不飽和雙環碳環、苯基、8員至10員雙環芳族碳環、3員至8員飽和或部分不飽和單環雜環(具有1至2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子)、7員至12員飽和或部分不飽和雙環雜環(具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子)、5員至6員單環雜芳族環(具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子)及8員至10員雙環雜芳族環(具有1至5個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子)；且R 3為氫；或R 2及R 3與間插碳原子一起形成視情況經取代之3員至7員飽和或部分不飽和碳環或視情況經取代之3員至7員飽和或部分不飽和雜環(具有1至2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子)； R 4為選自以下之視情況經取代之環基：3員至8員飽和或部分不飽和單環碳環、7員至12員飽和或部分不飽和雙環碳環、苯基、8員至10員雙環芳族碳環、3員至8員飽和或部分不飽和單環雜環(具有1至2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子)、7員至12員飽和或部分不飽和雙環雜環(具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子)、5員至6員單環雜芳族環(具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子)及8員至10員雙環雜芳族環(具有1至5個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子)；且R 5為氫；或R 4及R 5與間插氮原子一起形成視情況經取代之4員至7員飽和或部分不飽和雜環(除該氮以外，具有0至2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子)或視情況經取代之雜芳環(除該氮以外，具有0至3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子)； L 2為飽和或不飽和、直鏈或分支鏈的視情況經取代之二價C 1-4烴鏈，其中L 2之0至2個亞甲基單元獨立地經-O-、-NR-、-S-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O) 2-、-C(S)-、-NRS(O) 2-、-S(O) 2NR-、-NRC(O)-、-C(O)NR-、-OC(O)NR-、-NRC(O)O-或-NRC(O)NR-置換； R 6為視情況經取代之C 1-6脂族基或選自以下之環基：3員至8員飽和或部分不飽和單環碳環、7員至12員飽和或部分不飽和雙環碳環、苯基、8員至10員雙環芳族碳環、3員至8員飽和或部分不飽和單環雜環(具有1至2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子)、7員至12員飽和或部分不飽和雙環雜環(具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子)、5員至6員單環雜芳族環(具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子)及8員至10員雙環雜芳族環(具有1至5個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子)，其中該環基視情況經R 7之一或多個例項取代； R 7之各例項獨立地為鹵素、-CN、-NO 2、-OR、-SR、-NR 2、-S(O) 2R、-S(O) 2NR 2、-S(O)R、-S(O)NR 2、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR 2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR 2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR 2、-N(R)C(NR)NR 2、-N(R)S(O) 2NR 2、-N(R)S(O) 2R、視情況經取代之C 1-6脂族基、視情況經取代之C 1-6脂族基-Cy基團或Cy； L 3為飽和或不飽和、直鏈或分支鏈的視情況經取代之二價C 1-4烴鏈，其中L 3之0至2個亞甲基單元獨立地經-O-、-NR-、-S-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O) 2-、-C(S)-、-NRS(O) 2-、-S(O) 2NR-、-NRC(O)-、-C(O)NR-、-OC(O)NR-、-NRC(O)O-或-NRC(O)NR-置換； R 8為選自以下之環基：3員至8員飽和或部分不飽和單環碳環、7員至12員飽和或部分不飽和雙環碳環、苯基、8員至10員雙環芳族碳環、3員至8員飽和或部分不飽和單環雜環(具有1至2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子)、7員至12員飽和或部分不飽和雙環雜環(具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子)、5員至6員單環雜芳族環(具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子)及8員至10員雙環雜芳族環(具有1至5個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子)，其中該環基視情況經R 9之一或多個例項取代； R 9之各例項獨立地為鹵素、-CN、-NO 2、-OR、-SR、-NR 2、-S(O) 2R、-S(O) 2NR 2、-S(O)R、-S(O)NR 2、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR 2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR 2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR 2、-N(R)C(NR)NR 2、-N(R)S(O) 2NR 2、-N(R)S(O) 2R、視情況經取代之C 1-6脂族基、視情況經取代之C 1-6脂族基-Cy基團或Cy； 各Cy獨立地為選自以下之視情況經取代之環基：3員至8員飽和或部分不飽和單環碳環、苯基、3員至8員飽和或部分不飽和單環雜環(具有1至2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子)及5員至6員單環雜芳族環(具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子)；且 各R獨立地為氫或視情況經取代之C 1-6脂族基、視情況經取代之苯基、視情況經取代之3員至7員飽和或部分不飽和碳環、視情況經取代之3員至7員飽和或部分不飽和雜環(具有1至2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子)或視情況經取代之5員至6員雜芳環(具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子)；或 同一氮上之兩個R基團與其間插原子一起形成視情況經取代之4員至7員飽和、部分不飽和或雜芳環(除該氮以外，具有0至3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子)； 其中該化合物不為化合物X，其中化合物X係在本文中加以定義。
在一些實施例中，CDK2之抑制劑包括式 I化合物：
Figure 02_image021
或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R A為
Figure 02_image023
； L 1為共價鍵或飽和或不飽和、直鏈或分支鏈的視情況經取代之二價C 1-6烴鏈，其中L 1之0至2個亞甲基單元獨立地經-O-、-NR-、-S-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O) 2-、-C(S)-、-NRS(O) 2-、-S(O) 2NR-、-NRC(O)-、-C(O)NR-、-OC(O)NR-、-NRC(O)O-或-NRC(O)NR-置換； R 1為氫、視情況經取代之C 1-6脂族基或選自以下之視情況經取代之環基：3員至8員飽和或部分不飽和單環碳環、7員至12員飽和或部分不飽和雙環碳環、苯基、8員至10員雙環芳族碳環、3員至8員飽和或部分不飽和單環雜環(具有1至2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子)、7員至12員飽和或部分不飽和雙環雜環(具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子)、5員至6員單環雜芳族環(具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子)及8員至10員雙環雜芳族環(具有1至5個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子)； R 2為氫、視情況經取代之C 1-6脂族基、-C 1-6伸烷基-OR、-C 1-3伸烷基-O-C 1-3伸烷基-R、-C(O)OR或-C(O)NR 2；且R 3為氫；或R 2及R 3與間插碳原子一起形成視情況經取代之3員至7員飽和或部分不飽和碳環或視情況經取代之3員至7員飽和或部分不飽和雜環(具有1至2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子)； R 4為選自以下之視情況經取代之環基：3員至8員飽和或部分不飽和單環碳環、7員至12員飽和或部分不飽和雙環碳環、苯基、8員至10員雙環芳族碳環、3員至8員飽和或部分不飽和單環雜環(具有1至2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子)、7員至12員飽和或部分不飽和雙環雜環(具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子)、5員至6員單環雜芳族環(具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子)及8員至10員雙環雜芳族環(具有1至5個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子)；且R 5為氫；或R 4及R 5與間插氮原子一起形成視情況經取代之4員至7員飽和或部分不飽和雜環(除該氮以外，具有0至2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子)或視情況經取代之雜芳環(除該氮以外，具有0至3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子)； L 2為飽和或不飽和、直鏈或分支鏈的視情況經取代之二價C 1-4烴鏈，其中L 2之0至2個亞甲基單元獨立地經-O-、-NR-、-S-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O) 2-、-C(S)-、-NRS(O) 2-、-S(O) 2NR-、-NRC(O)-、-C(O)NR-、-OC(O)NR-、-NRC(O)O-或-NRC(O)NR-置換； R 6為視情況經取代之C 1-6脂族基或選自以下之環基：3員至8員飽和或部分不飽和單環碳環、7員至12員飽和或部分不飽和雙環碳環、苯基、8員至10員雙環芳族碳環、3員至8員飽和或部分不飽和單環雜環(具有1至2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子)、7員至12員飽和或部分不飽和雙環雜環(具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子)、5員至6員單環雜芳族環(具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子)及8員至10員雙環雜芳族環(具有1至5個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子)，其中該環基視情況經R 7之一或多個例項取代； R 7之各例項獨立地為鹵素、-CN、-NO 2、-OR、-SR、-NR 2、-S(O) 2R、-S(O) 2NR 2、-S(O)R、-S(O)NR 2、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR 2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR 2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR 2、-N(R)C(NR)NR 2、-N(R)S(O) 2NR 2、-N(R)S(O) 2R、視情況經取代之C 1-6脂族基、視情況經取代之C 1-6脂族基-Cy基團或Cy； L 3為飽和或不飽和、直鏈或分支鏈的視情況經取代之二價C 1-4烴鏈，其中L 3之0至2個亞甲基單元獨立地經-O-、-NR-、-S-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O) 2-、-C(S)-、-NRS(O) 2-、-S(O) 2NR-、-NRC(O)-、-C(O)NR-、-OC(O)NR-、-NRC(O)O-或-NRC(O)NR-置換； R 8為選自以下之環基：3員至8員飽和或部分不飽和單環碳環、7員至12員飽和或部分不飽和雙環碳環、苯基、8員至10員雙環芳族碳環、3員至8員飽和或部分不飽和單環雜環(具有1至2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子)、7員至12員飽和或部分不飽和雙環雜環(具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子)、5員至6員單環雜芳族環(具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子)及8員至10員雙環雜芳族環(具有1至5個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子)，其中該環基視情況經R 9之一或多個例項取代； R 9之各例項獨立地為鹵素、-CN、-NO 2、-OR、-SR、-NR 2、-S(O) 2R、-S(O) 2NR 2、-S(O)R、-S(O)NR 2、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR 2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR 2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR 2、-N(R)C(NR)NR 2、-N(R)S(O) 2NR 2、-N(R)S(O) 2R、視情況經取代之C 1-6脂族基、視情況經取代之C 1-6脂族基-Cy基團或Cy； 各Cy獨立地為選自以下之視情況經取代之環基：3員至8員飽和或部分不飽和單環碳環、苯基、3員至8員飽和或部分不飽和單環雜環(具有1至2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子)及5員至6員單環雜芳族環(具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子)；且 各R獨立地為氫或視情況經取代之C 1-6脂族基、視情況經取代之苯基、視情況經取代之3員至7員飽和或部分不飽和碳環、視情況經取代之3員至7員飽和或部分不飽和雜環(具有1至2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子)或視情況經取代之5員至6員雜芳環(具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子)；或 同一氮上之兩個R基團與其間插原子一起形成視情況經取代之4員至7員飽和、部分不飽和或雜芳環(除該氮以外，具有0至3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子)； 其中該化合物不為化合物X，其中化合物X係在本文中加以定義。
如上文大體上定義，R A為
Figure 02_image025
或
Figure 02_image027
。在一些實施例中，R A為
Figure 02_image029
。在一些實施例中，R A為
Figure 02_image031
。在一些實施例中，R A為
Figure 02_image033
，其中所示之R基團為視情況經取代之C 1-6脂族基。在一些實施例中，R A為
Figure 02_image035
，其中所示之R基團為視情況經取代之甲基。在一些實施例中，R A為
Figure 02_image037
。在一些實施例中，R A係選自下 表 1之化合物中描繪之彼等基團。
如上文大體上所定義，R B為氫、視情況經取代之C 1-6脂族基、-OR、-NR 2或鹵素。在一些實施例中，R B為氫。在一些實施例中，R B為視情況經取代之C 1-6脂族基。在一些實施例中，R B為-OR。在一些實施例中，R B為-NR 2。在一些實施例中，R B為鹵素。在一些實施例中，R B為甲基。在一些實施例中，R B為氟基團。在一些實施例中，R B係選自下 表 1之化合物中描繪之彼等基團。
如上文大體上所定義，L 1為共價鍵或飽和或不飽和、直鏈或分支鏈之視情況經取代之二價C 1-6烴鏈，其中L 1之0至2個亞甲基單元獨立地經-O-、-NR-、-S-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O) 2-、-C(S)-、-NRS(O) 2-、-S(O) 2NR-、-NRC(O)-、-C(O)NR-、-OC(O)NR-、-NRC(O)O-或-NRC(O)NR-置換。
在一些實施例中，L 1為共價鍵。在一些實施例中，L 1為飽和或不飽和、直鏈或分支鏈之視情況經取代之二價C 1-6烴鏈，其中L 1之0至2個亞甲基單元獨立地經-O-、-NR-、-S-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O) 2-、-C(S)-、-NRS(O) 2-、-S(O) 2NR-、-NRC(O)-、-C(O)NR-、-OC(O)NR-、-NRC(O)O-或-NRC(O)NR-置換。在一些實施例中，L 1為飽和或不飽和、直鏈或分支鏈之視情況經取代之二價C 1-4烴鏈，其中L之0至2個亞甲基單元獨立地經-O-、-NR-、-S-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O) 2-、-C(S)-、-NRS(O) 2-、-S(O) 2NR-、-NRC(O)-、-C(O)NR-、-OC(O)NR-、-NRC(O)O-或-NRC(O)NR-置換。在一些實施例中，L 1為飽和或不飽和、直鏈或分支鏈之視情況經取代之二價C 1-4烴鏈。在一些實施例中，L 1為飽和或不飽和、直鏈或分支鏈之視情況經取代之二價C 1-4烴鏈，其中L 1之1或2個亞甲基單元經-O-、-NR-、-S-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O) 2-、-C(S)-、-NRS(O) 2-、-S(O) 2NR-、-NRC(O)-、-C(O)NR-、-OC(O)NR-、-NRC(O)O-或-NRC(O)NR-置換。在一些實施例中，L 1為飽和、直鏈或分支鏈之視情況經取代之二價C 1-4烴鏈。在一些實施例中，L 1為部分不飽和、直鏈或分支鏈之視情況經取代之二價C 1-4烴鏈。在一些實施例中，L 1為飽和、直鏈之視情況經取代之二價C 1-4烴鏈，其中L 1之1至2個亞甲基單元獨立地經-O-、-NR-、-S-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O) 2-、-C(S)-、-NRS(O) 2-、-S(O) 2NR-、-NRC(O)-、-C(O)NR-、-OC(O)NR-、-NRC(O)O-或-NRC(O)NR-置換。在一些實施例中，L 1為視情況經取代之直鏈或分支鏈C 1-4伸烷基鏈，其中L 1之1至2個亞甲基單元獨立地經-O-、-NR-、-S-、-C(O)O-、-C(O)-、-S(O) 2-或-NRC(O)-置換。在一些實施例中，L 1為視情況經取代之直鏈或分支鏈C 1-4伸烷基鏈，其中L 1之1至2個亞甲基單元獨立地經-O-、-NR-、-C(O)O-、-C(O)-或-NRC(O)-置換。在一些實施例中，L 1為視情況經取代之直鏈或分支鏈C 1-4伸烷基鏈，其中L 1之1至2個亞甲基單元獨立地經-O-、-NR-、-C(O)O-或-NRC(O)-置換。在一些實施例中，L 1為視情況經取代之直鏈或分支鏈C 1-4伸烷基鏈，其中L 1之1至2個亞甲基單元獨立地經-O-置換。在一些實施例中，L 1為視情況經取代之直鏈或分支鏈C 1-4伸烷基鏈，其中L 1之1至2個亞甲基單元獨立地經-S-置換。在一些實施例中，L 1為視情況經取代之直鏈或分支鏈C 1-4伸烷基鏈，其中L 1之1至2個亞甲基單元獨立地經-S(O) 2-置換。在一些實施例中，L 1為視情況經取代之直鏈或分支鏈C 1-4伸烷基鏈，其中L 1之1至2個亞甲基單元獨立地經-NR-置換。在一些實施例中，L 1為視情況經取代之直鏈或分支鏈C 1-4伸烷基鏈，其中L 1之1至2個亞甲基單元獨立地經-C(O)O-置換。在一些實施例中，L 1為視情況經取代之直鏈或分支鏈C 1-4伸烷基鏈，其中L 1之1至2個亞甲基單元獨立地經-NRC(O)-置換。在一些實施例中，L 1為未經取代之直鏈C 1-4伸炔基。在一些實施例中，L 1係選自下 表 1之化合物中描繪之彼等基團。
在一些實施例中，L 1為共價鍵、
Figure 02_image039
Figure 02_image041
Figure 02_image043
。在一些實施例中，L 1為
Figure 02_image045
。
如上文大體上所定義，R 1為氫、視情況經取代之C 1-6脂族基或選自以下之視情況經取代之環基：3員至8員飽和或部分不飽和單環碳環、7員至12員飽和或部分不飽和雙環碳環、苯基、8員至10員雙環芳族碳環、3員至8員飽和或部分不飽和單環雜環(具有1至2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子)、7員至12員飽和或部分不飽和雙環雜環(具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子)、5員至6員單環雜芳族環(具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子)及8員至10員雙環雜芳族環(具有1至5個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子)。
在一些實施例中，R 1為氫。在一些實施例中，R 1為視情況經取代之C 1-6脂族基。在一些實施例中，R 1為甲基。在一些實施例中，R 1為乙基。在一些實施例中，R 1為異丙基。
在一些實施例中，R 1為選自以下之視情況經取代之環基：3員至8員飽和或部分不飽和單環碳環、7員至12員飽和或部分不飽和雙環碳環、苯基、8員至10員雙環芳族碳環、3員至8員飽和或部分不飽和單環雜環(具有1至2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子)、7員至12員飽和或部分不飽和雙環雜環(具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子)、5員至6員單環雜芳族環(具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子)及8員至10員雙環雜芳族環(具有1至5個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子)。在一些實施例中，R 1為選自以下之視情況經取代之環基：3員至8員飽和或部分不飽和單環碳環、苯基、8員至10員雙環芳族碳環、3員至8員飽和或部分不飽和單環雜環(具有1至2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子)、5員至6員單環雜芳族環(具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子)及8員至10員雙環雜芳族環(具有1至5個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子)。在一些實施例中，R 1為視情況經取代之3員至8員飽和或部分不飽和單環碳環。在一些實施例中，R 1為視情況經取代之苯基。在一些實施例中，R 1為視情況經取代之8員至10員雙環芳族碳環。在一些實施例中，R 1為視情況經取代之3員至8員飽和或部分不飽和單環雜環(具有1至2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子)。在一些實施例中，R 1為視情況經取代之5員至6員單環雜芳族環(具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子)。在一些實施例中，R 1為視情況經取代之8員至10員雙環雜芳族環(具有1至5個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子)。在一些實施例中，R 1為選自以下之視情況經取代之環基：苯基、環己基、環戊基、環丁基、環丙基、環庚基、㗁唑基、吡啶基、嗒𠯤基、1,3,4-㗁二唑基、1,2,3-三唑基、吡唑基及四氫哌喃基。在一些實施例中，R 1為視情況經取代之苯基。在一些實施例中，R 1為視情況經取代之環己基。在一些實施例中，R 1係選自下 表 1之化合物中描繪之彼等基團。
在一些實施例中，R 1為視情況經取代之7員至12員飽和或部分不飽和雙環雜環(具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子)。在一些實施例中，R 1為視情況經取代之7至12員飽和或部分不飽和雙環碳環。在一些實施例中，R 1為視情況經取代之7員至12員橋連雙環碳環或視情況經取代之7員至12員橋連雙環雜環(具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子)。在一些實施例中，R 1為視情況經取代之氧雜雙環[2.2.2]辛基。在一些實施例中，R 1為視情況經取代之雙環[2.2.2]辛基。
如上文大體上所定義，R 2為氫、視情況經取代之C 1-6脂族基、-C 1-6伸烷基-OR、-C 1-3伸烷基-O-C 1-3伸烷基-R、-C(O)OR或-C(O)NR 2；且R 3為氫；或R 2及R 3與間插碳原子一起形成視情況經取代之3員至7員飽和或部分不飽和碳環或視情況經取代之3員至7員飽和或部分不飽和雜環(具有1至2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子)。
或者，R 2為氫、視情況經取代之C 1-6脂族基、-C 1-6伸烷基-OR、-C 1-3伸烷基-O-C 1-3伸烷基-R、-C(O)OR、-C(O)NR 2、-S(O) 2R、-S(O) 2NR 2、-S(O)R、-P(O)R 2或選自以下之視情況經取代之環基：3員至8員飽和或部分不飽和單環碳環、7員至12員飽和或部分不飽和雙環碳環、苯基、8員至10員雙環芳族碳環、3員至8員飽和或部分不飽和單環雜環(具有1至2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子)、7員至12員飽和或部分不飽和雙環雜環(具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子)、5員至6員單環雜芳族環(具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子)及8員至10員雙環雜芳族環(具有1至5個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子)；且R 3為氫；或R 2及R 3與間插碳原子一起形成視情況經取代之3員至7員飽和或部分不飽和碳環或視情況經取代之3員至7員飽和或部分不飽和雜環(具有1至2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子)。
在一些實施例中，R 2為氫、視情況經取代之C 1-6脂族基、-C 1-6伸烷基-OR、-C 1-3伸烷基-O-C 1-3伸烷基-R、-C(O)OR或-C(O)NR 2；且R 3為氫。在一些實施例中，R 2為氫、甲基、-CH 2OR、-CH 2OCH 2R、-C(O)OR或-C(O)NR 2；且R 3為氫。在一些實施例中，R 2為氫。在一些實施例中，R 2為視情況經取代之C 1-6脂族基。在一些實施例中，R 2為甲基。在一些實施例中，R 2為-C 1-6伸烷基-OR。在一些實施例中，R 2為-CH 2OR。在一些實施例中，R 2為-CH 2OCH 2R。在一些實施例中，R 2為-C(O)OR。在一些實施例中，R 2為-C(O)NR 2。在一些實施例中，R 2為-C(O)NR 2，其中兩個R基團與間插氮原子一起形成視情況經取代之4員至7員飽和、部分不飽和或雜芳環(除該氮以外，具有0至3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子)。在一些實施例中，R 2為-C(O)NR 2，其中兩個R基團與間插氮原子一起形成視情況經取代之4員至7員飽和環(除該氮以外，具有0至3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子)。在一些實施例中，R 2為-C(O)NR 2，其中兩個R基團與間插氮原子一起形成視情況經取代之4員至7員飽和環，其選自哌啶基、𠰌啉基、哌𠯤基、氮雜環丁基、吡咯啶基、氮雜螺[3.3]庚基及二氮雜螺[3.3]庚基。
在一些實施例中，R 2為-S(O) 2R、-S(O) 2NR 2、-S(O)R或-P(O)R 2。在一些實施例中，R 2為-S(O) 2R。在一些實施例中，R 2為-S(O) 2NR 2。在一些實施例中，R 2為-S(O)R。在一些實施例中，R 2為-P(O)R 2。在一些實施例中，R 2為-S(O 2)CH 3。在一些實施例中，R 2為-P(O)(CH 3) 2。
在一些實施例中，R 2為選自以下之視情況經取代之環基：3員至8員飽和或部分不飽和單環碳環、7員至12員飽和或部分不飽和雙環碳環、苯基、8員至10員雙環芳族碳環、3員至8員飽和或部分不飽和單環雜環(具有1至2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子)、7員至12員飽和或部分不飽和雙環雜環(具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子)、5員至6員單環雜芳族環(具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子)及8員至10員雙環雜芳族環(具有1至5個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子)。在一些實施例中，R 2為選自以下之視情況經取代之環基：3員至8員飽和或部分不飽和單環碳環、苯基、8員至10員雙環芳族碳環、3員至8員飽和或部分不飽和單環雜環(具有1至2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子)、5員至6員單環雜芳族環(具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子)及8員至10員雙環雜芳族環(具有1至5個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子)。在一些實施例中，R 2為視情況經取代之3員至8員飽和或部分不飽和單環碳環。在一些實施例中，R 2為視情況經取代之苯基。在一些實施例中，R 2為視情況經取代之8員至10員雙環芳族碳環。在一些實施例中，R 2為視情況經取代之3員至8員飽和或部分不飽和單環雜環(具有1至2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子)。在一些實施例中，R 2為視情況經取代之5員至6員單環雜芳族環(具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子)。在一些實施例中，R 2為視情況經取代之8員至10員雙環雜芳族環(具有1至5個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子)。在一些實施例中，R 2為四氫呋喃基。在一些實施例中，R 2為二㗁烷基。在一些實施例中，R 2為呋喃基。在一些實施例中，R 2為㗁二唑基。在一些實施例中，R 2為㗁唑基。
在一些實施例中，R 2係選自下 表 1之化合物中描繪之彼等基團。
在一些實施例中，R 3為氫且R 2為氫或 表 R 2 中之取代基： 表 R 2. 例示性 R 2 取代基
Figure 02_image047
在一些實施例中，R 3為氫且R 2為氫或 表 R 2 續中之取代基： 表 R 2 續 . 額外例示性 R 2 取代基
Figure 02_image049
Figure 02_image051
在一些實施例中，R 3為氫且R 2為氫或 表 R 2 或 表 R 2 續中之取代基。
在一些實施例中，R 3為氫且R 2為
Figure 02_image053
。
在一些實施例中，R 2及R 3與間插碳原子一起形成視情況經取代之3員至7員飽和或部分不飽和碳環或視情況經取代之3員至7員飽和或部分不飽和雜環(具有1至2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子)。在一些實施例中，R 2及R 3與間插碳原子一起形成視情況經取代之3員至7員飽和或部分不飽和碳環。在一些實施例中，R 2及R 3與間插碳原子一起形成視情況經取代之3員至7員飽和碳環。在一些實施例中，R 2及R 3與間插碳原子一起形成視情況經取代之3員至7員飽和或部分不飽和雜環(具有1至2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子)。在一些實施例中，R 2及R 3與間插碳原子一起形成視情況經取代之3員至7員飽和雜環(具有1至2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子)。在一些實施例中，R 2及R 3與間插碳原子一起形成視情況經取代之氧雜環丁基、環丙基、環丁基、環戊基、四氫哌喃基、哌啶基、哌𠯤基、𠰌啉基、吡咯啶基或1,4-氧氮雜環庚烷基。在一些實施例中，R 2及R 3形成選自下 表 1之化合物中描繪之彼等基團的環基。
如上文大體上所定義，R 4為選自以下之視情況經取代之環基：3員至8員飽和或部分不飽和單環碳環、7員至12員飽和或部分不飽和雙環碳環、苯基、8員至10員雙環芳族碳環、3員至8員飽和或部分不飽和單環雜環(具有1至2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子)、7員至12員飽和或部分不飽和雙環雜環(具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子)、5員至6員單環雜芳族環(具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子)及8員至10員雙環雜芳族環(具有1至5個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子)；且R 5為氫；或R 4及R 5與間插氮原子一起形成視情況經取代之4員至7員飽和或部分不飽和雜環(除該氮以外，具有0至2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子)或視情況經取代之雜芳環(具有0至3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子)。
在一些實施例中，R 4為選自以下之視情況經取代之環基：3員至8員飽和或部分不飽和單環碳環、7員至12員飽和或部分不飽和雙環碳環、苯基、8員至10員雙環芳族碳環、3員至8員飽和或部分不飽和單環雜環(具有1至2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子)、7員至12員飽和或部分不飽和雙環雜環(具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子)、5員至6員單環雜芳族環(具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子)及8員至10員雙環雜芳族環(具有1至5個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子)，且R 5為氫。在一些實施例中，R 4為選自以下之視情況經取代之環基：3員至8員飽和或部分不飽和單環碳環、7員至12員飽和或部分不飽和雙環碳環、苯基、8員至10員雙環芳族碳環、3員至8員飽和或部分不飽和單環雜環(具有1至2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子)及5員至6員單環雜芳族環(具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子)。在一些實施例中，R 4為視情況經取代之3員至8員飽和或部分不飽和單環碳環。在一些實施例中，R 4為視情況經取代之7員至12員飽和或部分不飽和雙環碳環。在一些實施例中，R 4為視情況經取代之苯基。在一些實施例中，R 4為視情況經取代之8員至10員雙環芳族碳環。在一些實施例中，R 4為視情況經取代之3員至8員飽和或部分不飽和單環雜環(具有1至2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子)。在一些實施例中，R 4為視情況經取代之5員至6員單環雜芳族環(具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子)。在一些實施例中，R 4為選自以下之視情況經取代之環基：苯基、哌啶基、四氫哌喃基、1,4-氧氮雜環庚烷基、㗁唑基、環丁基、環戊基或吡咯啶基。在一些實施例中，R 4係選自下 表 1之化合物中描繪之彼等基團。
在一些實施例中，R 4及R 5與間插氮原子一起形成視情況經取代之4員至7員飽和或部分不飽和雜環(除該氮以外，具有0至2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子)或視情況經取代之雜芳環(除該氮以外，具有0至3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子)。在一些實施例中，R 4及R 5與間插氮原子一起形成視情況經取代之4員至7員飽和或部分不飽和雜環(除該氮以外，具有0至2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子)。在一些實施例中，R 4及R 5與間插氮原子一起形成視情況經取代之雜芳環(除該氮以外，具有0至3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子)。在一些實施例中，R 4及R 5與間插氮原子一起形成選自以下之視情況經取代之環基：哌啶基、哌𠯤基、𠰌啉基及吡咯啶基。在一些實施例中，R 4及R 5與間插氮原子一起形成經取代環基，其中該環基經選自以下之基團取代：-C 1-6伸烷基-苯基、-O-C 1-6伸烷基-苯基、-C 1-6伸烷基-環己基及-O-C 1-6伸烷基-環己基。在一些實施例中，R 4及R 5形成選自下 表 1之化合物中描繪之彼等基團的環基。
在一些實施例中，R A為表 A之取代基： 表 A ： 例示性 R A 取代基
Figure 02_image055
Figure 02_image057
Figure 02_image059
Figure 02_image061
Figure 02_image063
在一些實施例中，R A為 表 A 續之取代基： 表 A 續 . 額外例示性 R A 取代基
Figure 02_image065
Figure 02_image067
Figure 02_image069
Figure 02_image071
Figure 02_image073
Figure 02_image075
Figure 02_image077
Figure 02_image079
Figure 02_image081
在一些實施例中，R 3為氫且R 2為氫或 表 A或 表 A 續中之取代基。
如上文大體上所定義，L 2為飽和或不飽和、直鏈或分支鏈之視情況經取代之二價C 1-4烴鏈，其中L 2之0至2個亞甲基單元獨立地經-O-、-NR-、-S-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O) 2-、-C(S)-、-NRS(O) 2-、-S(O) 2NR-、-NRC(O)-、-C(O)NR-、-OC(O)NR-、-NRC(O)O-或-NRC(O)NR-置換。
在一些實施例中，L 2為飽和或不飽和、直鏈或分支鏈之視情況經取代之二價C 1-4烴鏈，其中L 2之0至2個亞甲基單元獨立地經-C(O)O-、-C(O)-或-C(O)NR-置換。在一些實施例中，L 2為C 1-4伸烷基鏈，其中L 2之1至2個亞甲基單元獨立地經-C(O)O-、-C(O)-或-C(O)NR-置換。在一些實施例中，L 2為C 1-4伸烷基鏈，其中L 2之1個亞甲基單元經-C(O)O-、-C(O)-或-C(O)NR-置換。在一些實施例中，L 2為飽和的視情況經取代之二價C 1-4烴鏈。在一些實施例中，L 2為在單一亞甲基單元上經兩個取代基取代之飽和二價C 1-4烴鏈，該兩個取代基與間插碳原子一起形成3員至7員碳環或雜環(具有1至2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子)。在一些實施例中，L 2為
Figure 02_image083
Figure 02_image085
。在一些實施例中，L 2為
Figure 02_image087
Figure 02_image089
。在一些實施例中，L 2為
Figure 02_image091
Figure 02_image093
。在一些實施例中，L 2為
Figure 02_image095
。在一些實施例中，L 2係選自下 表 1之化合物中描繪之彼等基團。
在一些實施例中，L 2為飽和、直鏈或分支鏈之視情況經取代之二價C 1-4烴鏈。在一些實施例中，L 2為亞甲基。
在一些實施例中，L 2為-S(O) 2-。
如上文大體上所定義，R 6為視情況經取代之C 1-6脂族基或選自以下之環基：3員至8員飽和或部分不飽和單環碳環、7員至12員飽和或部分不飽和雙環碳環、苯基、8員至10員雙環芳族碳環、3員至8員飽和或部分不飽和單環雜環(具有1至2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子)、7員至12員飽和或部分不飽和雙環雜環(具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子)、5員至6員單環雜芳族環(具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子)及8員至10員雙環雜芳族環(具有1至5個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子)，其中環基視情況經R 7之一或多個例項取代。
在一些實施例中，R 6為視情況經取代之C 1-6脂族基。在一些實施例中，R 6為視情況經取代之甲基、乙基、異丙基或第三丁基。
在一些實施例中，R 6為選自以下之環基：3員至8員飽和或部分不飽和單環碳環、7員至12員飽和或部分不飽和雙環碳環、苯基、8員至10員雙環芳族碳環、3員至8員飽和或部分不飽和單環雜環(具有1至2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子)、7員至12員飽和或部分不飽和雙環雜環(具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子)、5員至6員單環雜芳族環(具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子)及8員至10員雙環雜芳族環(具有1至5個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子)，其中環基視情況經R 7之一或多個例項取代。在一些實施例中，R 6為視情況經R 7之一或多個例項取代之3員至8員飽和或部分不飽和單環碳環。在一些實施例中，R 6為視情況經R 7之一或多個例項取代之苯基。在一些實施例中，R 6為選自環丙基、環丁基、環己基及苯基之環基，其中環基視情況經R 7之一或多個例項取代。在一些實施例中，R 6為視情況經R 7之一或多個例項取代之環丙基。在一些實施例中，R 6係選自下 表 1之化合物中描繪之彼等基團。
在一些實施例中，R 6為3員至8員飽和或部分不飽和單環雜環(具有1至2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子)，其視情況經R 7之一或多個例項取代。在一些實施例中，R 6為視情況經R 7之一或多個例項取代之四氫呋喃基。在一些實施例中，R 6為視情況經R 7之一或多個例項取代之四氫哌喃基。在一些實施例中，R 6為視情況經R 7之一或多個例項取代之氧雜環丁基。
在一些實施例中，R 6為5員至6員單環雜芳族環(具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子)，其視情況經R 7之一或多個例項取代。在一些實施例中，R 6為視情況經R 7之一或多個例項取代之呋喃基。在一些實施例中，R 6為視情況經R 7之一或多個例項取代之吡唑基。在一些實施例中，R 6為視情況經R 7之一或多個例項取代之㗁唑基。
如上文大體上所定義，R 7之各例項獨立地為鹵素、-CN、-NO 2、-OR、-SR、-NR 2、-S(O) 2R、-S(O) 2NR 2、-S(O)R、-S(O)NR 2、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR 2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR 2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR 2、-N(R)C(NR)NR 2、-N(R)S(O) 2NR 2、-N(R)S(O) 2R、視情況經取代之C 1-6脂族基、視情況經取代之C 1-6脂族基-Cy基團或Cy。在一些實施例中，R 7之各例項獨立地為鹵素、-OR、-CN、視情況經取代之C 1-6脂族基、視情況經取代之C 1-6脂族基-Cy基團或Cy。在一些實施例中，R 7之各例項獨立地為-F、甲基、乙基、異丙基、異丁基、-CN、視情況經取代之苯基、視情況經取代之苯甲基、-CF 3、-CH 2OH、-CH 2OCH 3、-CH 2CH 2OCH 3、-CH 2CH 2F、環丙基或-CH 2-(環丙基)。在一些實施例中，R 7之各例項獨立地為C 1-6脂族基。
在一些實施例中，-L 2-R 6為 表 B之取代基： 表 B ： 例示性 -L 2-R 6 取代基
Figure 02_image097
在一些實施例中，-L 2-R 6為 表 B 續之取代基： 表 B 續 . 額外例示性 -L 2-R 6 取代基
Figure 02_image099
在一些實施例中，-L 2-R 6為 表 B或 表 B 續之取代基。
在一些實施例中，-L 2-R 6為
Figure 02_image101
。
在一些實施例中，-L 2-R 6為
Figure 02_image103
。
在一些實施例中，-L 2-R 6為
Figure 02_image105
。
如上文大體上所定義，L 3為飽和或不飽和、直鏈或分支鏈之視情況經取代之二價C 1-4烴鏈，其中L 3之0至2個亞甲基單元獨立地經-O-、-NR-、-S-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O) 2-、-C(S)-、-NRS(O) 2-、-S(O) 2NR-、-NRC(O)-、-C(O)NR-、-OC(O)NR-、-NRC(O)O-或-NRC(O)NR-置換。
在一些實施例中，L 3為飽和或不飽和、直鏈或分支鏈之視情況經取代之二價C 1-4烴鏈，其中L 3之0至2個亞甲基單元獨立地經-S(O) 2-、-C(O)NR-或-C(O)-置換。在一些實施例中，L 3為C 1-4伸烷基鏈，其中L 3之1至2個亞甲基單元獨立地經-S(O) 2-、-C(O)NR-或-C(O)-置換。在一些實施例中，L 3為C 1-4伸烷基鏈，其中L 3之1個亞甲基單元經-S(O) 2-、-C(O)NR-或-C(O)-置換。在一些實施例中，L 3為飽和或不飽和、直鏈或分支鏈之視情況經取代之二價C 1-4伸烷基鏈，其中L 3之0至2個亞甲基單元獨立地經-C(O)O-或-C(O)-置換。在一些實施例中，L 3為C 1-4伸烷基鏈，其中L 3之1至2個亞甲基單元獨立地經-C(O)O-或-C(O)-置換。在一些實施例中，L 3為C 1-4伸烷基鏈，其中L 3之1個亞甲基單元經-C(O)O-或-C(O)-置換。在一些實施例中，L 3為飽和的視情況經取代之二價C 1-4烴鏈。在一些實施例中，L 3為在單一亞甲基單元上經兩個取代基取代之飽和二價C 1-4烴鏈，該兩個取代基與間插碳原子一起形成3員至7員碳環或雜環(具有1至2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子)。在一些實施例中，L 3為
Figure 02_image107
Figure 02_image109
在一些實施例中，L 3為
Figure 02_image111
在一些實施例中，L 3為
Figure 02_image113
在一些實施例中，L 3為
Figure 02_image115
或
Figure 02_image117
。在一些實施例中，L 3係選自下 表 1之化合物中描繪之彼等基團。
如上文大體上所定義，R 8為選自以下之環基：3員至8員飽和或部分不飽和單環碳環、7員至12員飽和或部分不飽和雙環碳環、苯基、8員至10員雙環芳族碳環、3員至8員飽和或部分不飽和單環雜環(具有1至2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子)、7員至12員飽和或部分不飽和雙環雜環(具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子)、5員至6員單環雜芳族環(具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子)及8員至10員雙環雜芳族環(具有1至5個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子)，其中環基視情況經R 9之一或多個例項取代。
在一些實施例中，R 8為選自以下之環基：3員至8員飽和或部分不飽和單環碳環、7員至12員飽和或部分不飽和雙環碳環、苯基、8員至10員雙環芳族碳環、3員至8員飽和或部分不飽和單環雜環(具有1至2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子)、7員至12員飽和或部分不飽和雙環雜環(具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子)、5員至6員單環雜芳族環(具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子)及8員至10員雙環雜芳族環(具有1至5個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子)，其中環基視情況經R 9之一或多個例項取代。在一些實施例中，R 8為選自以下之環基：3員至8員飽和或部分不飽和單環雜環(具有1至2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子)、5員至6員單環雜芳族環(具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子)及8員至10員雙環雜芳族環(具有1至5個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子)，其中環基視情況經R 9之一或多個例項取代。在一些實施例中，R 8為3員至8員飽和或部分不飽和單環雜環(具有1至2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子)，其視情況經R 9之一或多個例項取代。在一些實施例中，R 8為5員至6員單環雜芳族環(具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子)，其視情況經R 9之一或多個例項取代。在一些實施例中，R 8為8員至10員雙環雜芳族環(具有1至5個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子)，其視情況經R 9之一或多個例項取代。在一些實施例中，R 8為選自以下之環基：吡唑基、㗁唑基、噻唑基、吡咯啶基、四氫哌喃基、吡啶基、咪唑基、吲哚基、1,2,4-三唑基、1,2,4-噻二唑基、哌啶基及吲唑基，其中環基視情況經R 9之一或多個例項取代。在一些實施例中，R 8為視情況經R 9之一或多個例項取代之吡唑基或噻唑基。在一些實施例中，R 8為吡唑基或噻唑基。在一些實施例中，R 8係選自下 表 1之化合物中描繪之彼等基團。
如上文大體上所定義，R 9之各例項獨立地為鹵素、-CN、-NO 2、-OR、-SR、-NR 2、-S(O) 2R、-S(O) 2NR 2、-S(O)R、-S(O)NR 2、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR 2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR 2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR 2、-N(R)C(NR)NR 2、-N(R)S(O) 2NR 2、-N(R)S(O) 2R、視情況經取代之C 1-6脂族基、視情況經取代之C 1-6脂族基-Cy基團或Cy。
在一些實施例中，R 9之各例項獨立地為鹵素、視情況經取代之C 1-6脂族基、視情況經取代之C 1-6脂族基-Cy基團或Cy。在一些實施例中，R 9之各例項獨立地為視情況經取代之C 1-6脂族基-Cy基團，其中Cy為選自以下之視情況經取代之基團：苯基、環己基、吡啶基、哌啶基、環丙基或四氫哌喃基。在一些實施例中，R 9為苯甲基。在一些實施例中，R 9之各例項獨立地為鹵素或視情況經取代之C 1-6脂族基。在一些實施例中，R 9係選自下 表 1之化合物中描繪之彼等基團。
在一些實施例中，-L 3-R 8為 表 C之取代基： 表 C ： 例示性 -L 3-R 8 取代基
Figure 02_image119
Figure 02_image121
Figure 02_image123
在一些實施例中，-L 3-R 8為 表 C 續之取代基： 表 C 續 . 額外例示性 -L 3-R 8 取代基
Figure 02_image125
在一些實施例中，-L 3-R 8為 表 C或 表 C 續之取代基。
在一些實施例中，-L 3-R 8為
Figure 02_image127
。
在一些實施例中，-L 3-R 8為
Figure 02_image129
。
在一些實施例中，式 IA化合物為式 IIA化合物：
Figure 02_image131
或其醫藥學上可接受之鹽，其中R A、R B、L 2、R 6、L 3及R 8以及其組成基團各自如本文所定義及描述。在一些實施例中，R A、R B、L 2、R 6、L 3及R 8以及其組成基團各自如式 IA中所定義及描述。在一些實施例中，R A為來自 表 A之取代基。在一些實施例中，-L 2-R 6為來自 表 B之取代基。在一些實施例中，-L 3-R 8為來自 表 C之取代基。在一些實施例中，R A為來自 表 A之取代基，且-L 2-R 6為來自 表 B之取代基。在一些實施例中，R A為來自 表 A之取代基，且-L 3-R 8為來自 表 C之取代基。在一些實施例中，-L 2-R 6為來自 表 B之取代基，且-L 3-R 8為來自 表 C之取代基。且，在一些實施例中，R A為來自 表 A之取代基，-L 2-R 6為來自 表 B之取代基，且-L 3-R 8為來自表C之取代基。在一些實施例中，R A為來自 表 A 續之取代基。在一些實施例中，-L 2-R 6為來自 表 B 續之取代基。在一些實施例中，-L 3-R 8為來自 表 C 續之取代基。在一些實施例中，R A為來自 表 A 續之取代基，且-L 2-R 6為來自 表 B 續之取代基。在一些實施例中，R A為來自 表 A 續之取代基，且-L 3-R 8為來自 表 C 續之取代基。在一些實施例中，-L 2-R 6為來自 表 B 續之取代基，且-L 3-R 8為來自 表 C 續之取代基。且，在一些實施例中，R A為來自 表 A 續之取代基，-L 2-R 6為來自 表 B 續之取代基，且-L 3-R 8為來自 表 C 續之取代基。在一些實施例中，R A為來自 表 A或 表 A 續之取代基。在一些實施例中，-L 2-R 6為來自 表 B或 表 B 續之取代基。在一些實施例中，-L 3-R 8為來自 表 C或 表 C 續之取代基。在一些實施例中，R A為來自 表 A或 表 A 續之取代基，且-L 2-R 6為來自 表 B或 表 B 續之取代基。在一些實施例中，R A為來自 表 A或 表 A 續之取代基，且-L 3-R 8為來自 表 C或 表 C 續之取代基。在一些實施例中，-L 2-R 6為來自 表 B或 表 B 續之取代基，且-L 3-R 8為來自 表 C或 表 C 續之取代基。且，在一些實施例中，R A為來自 表 A或 表 A 續之取代基，-L 2-R 6為來自 表 B或 表 B 續之取代基，且-L 3-R 8為來自 表 C或 表 C 續之取代基。
在一些實施例中，式 IA化合物為式 IIB化合物：
Figure 02_image133
或其醫藥學上可接受之鹽，其中R A、R B、L 2、R 6、L 3及R 8以及其組成基團各自如本文所定義及描述。在一些實施例中，R A、R B、L 2、R 6、L 3及R 8以及其組成基團各自如式 IA中所定義及描述。在一些實施例中，R A為來自 表 A之取代基。在一些實施例中，-L 2-R 6為來自 表 B之取代基。在一些實施例中，-L 3-R 8為來自 表 C之取代基。在一些實施例中，R A為來自 表 A之取代基，且-L 2-R 6為來自 表 B之取代基。在一些實施例中，R A為來自 表 A之取代基，且-L 3-R 8為來自 表 C之取代基。在一些實施例中，-L 2-R 6為來自 表 B之取代基，且-L 3-R 8為來自 表 C之取代基。且，在一些實施例中，R A為來自 表 A之取代基，-L 2-R 6為來自 表 B之取代基，且-L 3-R 8為來自 表 C之取代基。在一些實施例中，R A為來自 表 A 續之取代基。在一些實施例中，-L 2-R 6為來自 表 B 續之取代基。在一些實施例中，-L 3-R 8為來自 表 C 續之取代基。在一些實施例中，R A為來自 表 A 續之取代基，且-L 2-R 6為來自 表 B 續之取代基。在一些實施例中，R A為來自 表 A 續之取代基，且-L 3-R 8為來自 表 C 續之取代基。在一些實施例中，-L 2-R 6為來自 表 B 續之取代基，且-L 3-R 8為來自 表 C 續之取代基。且，在一些實施例中，R A為來自 表 A 續之取代基，-L 2-R 6為來自 表 B 續之取代基，且-L 3-R 8為來自 表 C 續之取代基。在一些實施例中，R A為來自 表 A或 表 A 續之取代基。在一些實施例中，-L 2-R 6為來自 表 B或 表 B 續之取代基。在一些實施例中，-L 3-R 8為來自 表 C或 表 C 續之取代基。在一些實施例中，R A為來自 表 A或 表 A 續之取代基，且-L 2-R 6為來自 表 B或 表 B 續之取代基。在一些實施例中，R A為來自 表 A或 表 A 續之取代基，且-L 3-R 8為來自 表 C或 表 C 續之取代基。在一些實施例中，-L 2-R 6為來自 表 B或 表 B 續之取代基，且-L 3-R 8為來自 表 C或 表 C 續之取代基。且，在一些實施例中，R A為來自 表 A或 表 A 續之取代基，-L 2-R 6為來自 表 B或 表 B 續之取代基，且-L 3-R 8為來自 表 C或 表 C 續之取代基。
在一些實施例中，式 I或 IA化合物為式 II化合物：
Figure 02_image135
或其醫藥學上可接受之鹽，其中R A、L 2、R 6、L 3及R 8以及其組成基團各自如本文所定義及描述。在一些實施例中，R A、L 2、R 6、L 3及R 8以及其組成基團各自如式 I中所定義及描述。在一些實施例中，R A為來自 表 A之取代基。在一些實施例中，-L 2-R 6為來自 表 B之取代基。在一些實施例中，-L 3-R 8為來自 表 C之取代基。在一些實施例中，R A為來自 表 A之取代基，且-L 2-R 6為來自 表 B之取代基。在一些實施例中，R A為來自 表 A之取代基，且-L 3-R 8為來自表C之取代基。在一些實施例中，-L 2-R 6為來自 表 B之取代基，且-L 3-R 8為來自 表 C之取代基。且，在一些實施例中，R A為來自 表 A之取代基，-L 2-R 6為來自 表 B之取代基，且-L 3-R 8為來自 表 C之取代基。在一些實施例中，R A為來自 表 A續之取代基。在一些實施例中，-L 2-R 6為來自 表 B 續之取代基。在一些實施例中，-L 3-R 8為來自 表 C 續之取代基。在一些實施例中，R A為來自 表 A 續之取代基，且-L 2-R 6為來自 表 B 續之取代基。在一些實施例中，R A為來自 表 A 續之取代基，且-L 3-R 8為來自 表 C 續之取代基。在一些實施例中，-L 2-R 6為來自 表 B 續之取代基，且-L 3-R 8為來自 表 C 續之取代基。且，在一些實施例中，R A為來自 表 A 續之取代基，-L 2-R 6為來自 表 B 續之取代基，且-L 3-R 8為來自 表 C 續之取代基。在一些實施例中，R A為來自 表 A或 表 A 續之取代基。在一些實施例中，-L 2-R 6為來自 表 B或 表 B 續之取代基。在一些實施例中，-L 3-R 8為來自 表 C或 表 C 續之取代基。在一些實施例中，R A為來自 表 A或 表 A 續之取代基，且-L 2-R 6為來自 表 B或 表 B 續之取代基。在一些實施例中，R A為來自 表 A或 表 A 續之取代基，且-L 3-R 8為來自 表 C或 表 C 續之取代基。在一些實施例中，-L 2-R 6為來自 表 B或 表 B 續之取代基，且-L 3-R 8為來自 表 C或 表 C 續之取代基。且，在一些實施例中，R A為來自 表 A或 表 A 續之取代基，-L 2-R 6為來自 表 B或 表 B 續之取代基，且-L 3-R 8為來自 表 C或 表 C 續之取代基。
在一些實施例中，式 I或 IA化合物為式 IIIa化合物：
Figure 02_image137
或其醫藥學上可接受之鹽，其中L 1、R 1、R 2、R 3、L 2、R 6、L 3及R 8以及其組成基團各自如本文所定義及描述。在一些實施例中，R 1為苯基。在一些實施例中，R 1為環己基。在一些實施例中，R 2為來自 表 R 2 之取代基。在一些實施例中，R 2為來自 表 R 2 續之取代基。在一些實施例中，R 2為-C(O)NR 2，其中兩個R基團與間插氮原子一起形成視情況經取代之4員至7員飽和環(除該氮以外，具有0至3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子)，且R 3為氫。在一些實施例中，L 2為亞甲基。在一些實施例中，L 3為亞甲基。在一些實施例中，L 2及L 3均為亞甲基。在一些實施例中，L 2為-C(O)-。在一些實施例中，L 3為-C(O)-。在一些實施例中，L 2及L 3均為-C(O)-。在一些實施例中，-L 2-R 6為來自 表 B之取代基。在一些實施例中，-L 2-R 6為來自 表 B 續之取代基。在一些實施例中，-L 3-R 8為來自 表 C之取代基。在一些實施例中，-L 3-R 8為來自 表 C之取代基。
在一些實施例中，式 I或 IA化合物為式 IIIb化合物：
Figure 02_image139
或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 4、R 5、L 2、R 6、L 3及R 8以及其組成基團各自如本文所定義及描述。在一些實施例中，L 2為亞甲基。在一些實施例中，L 3為亞甲基。在一些實施例中，L 2及L 3均為亞甲基。在一些實施例中，L 2為-C(O)-。在一些實施例中，L 3為-C(O)-。在一些實施例中，L 2及L 3均為-C(O)-。在一些實施例中，-L 2-R 6為來自 表 B之取代基。在一些實施例中，-L 2-R 6為來自 表 B 續之取代基。在一些實施例中，-L 3-R 8為來自 表 C之取代基。在一些實施例中，-L 3-R 8為來自 表 C之取代基。
在一些實施例中，式 I或 IA化合物為式 IVa化合物：
Figure 02_image141
或其醫藥學上可接受之鹽，其中R A、L 2、R 6及R 8以及其組成基團各自如本文所定義及描述。在一些實施例中，R A為來自 表 A之取代基。在一些實施例中，R A為來自 表 A 續之取代基。在一些實施例中，-L 2-R 6為來自 表 B之取代基。在一些實施例中，-L 2-R 6為來自 表 B 續之取代基。在一些實施例中，式 I化合物為式 IVb化合物：
Figure 02_image143
或其醫藥學上可接受之鹽，其中R A、L 2、R 6及R 9以及其組成基團各自如本文所定義及描述。在一些實施例中，噻唑基未經R 9取代。在一些實施例中，R A為來自 表 A之取代基。在一些實施例中，R A為來自 表 A 續之取代基。在一些實施例中，-L 2-R 6為來自 表 B之取代基。在一些實施例中，-L 2-R 6為來自 表 B 續之取代基。
在一些實施例中，式 I或 IA化合物為式 IVc化合物：
Figure 02_image145
或其醫藥學上可接受之鹽，其中R A、L 2、R 6及R 9以及其組成基團各自如本文所定義及描述。在一些實施例中，吡唑基未經R 9取代。在一些實施例中，吡唑基經R 9之一個例項取代，該例項為苯甲基。在一些實施例中，R A為來自 表 A之取代基。在一些實施例中，R A為來自 表 A 續之取代基。在一些實施例中，-L 2-R 6為來自 表 B之取代基。在一些實施例中，-L 2-R 6為來自 表 B 續之取代基。
在一些實施例中，式 I或 IA化合物為式 Va化合物：
Figure 02_image147
或其醫藥學上可接受之鹽，其中R A、R 6、L 3及R 8以及其組成基團各自如本文所定義及描述。在一些實施例中，R 6為視情況經取代之環丙基。在一些實施例中，R A為來自 表 A之取代基。在一些實施例中，R A為來自 表 A 續之取代基。在一些實施例中，-L 3-R 8為來自 表 C之取代基。在一些實施例中，-L 3-R 8為來自 表 C 續之取代基。
在一些實施例中，式 I或 IA化合物為式 Vb化合物：
Figure 02_image149
或其醫藥學上可接受之鹽，其中R A、R 6及R 8以及其組成基團各自如本文所定義及描述。在一些實施例中，R 6為視情況經取代之環丙基。在一些實施例中，R A為來自 表 A之取代基。在一些實施例中，R A為來自 表 A 續之取代基。
在一些實施例中，式 I或 IA化合物為式 VIa化合物：
Figure 02_image151
或其醫藥學上可接受之鹽，其中L 1、R 1、R 2、R 3、R 6及R 8以及其組成基團各自如本文所定義及描述。在一些實施例中，R 1為苯基。在一些實施例中，R 1為環己基。在一些實施例中，R 2為來自 表 R 2 或 表 R 2 續之取代基。在一些實施例中，R 2為-C(O)NR 2，其中兩個R基團與間插氮原子一起形成視情況經取代之4員至7員飽和環(除該氮以外，具有0至3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子)，且R 3為氫。在一些實施例中，R 6為視情況經取代之環丙基。
在一些實施例中，式 I或 IA化合物為式 VIb化合物：
Figure 02_image153
或其醫藥學上可接受之鹽，其中L 1、R 1、R 2、R 3、R 6及R 9以及其組成基團各自如本文所定義及描述。在一些實施例中，R 1為苯基。在一些實施例中，R 1為環己基。在一些實施例中，L 1為視情況經取代之直鏈或分支鏈C 1-4伸烷基鏈，其中L 1之1至2個亞甲基單元獨立地經-O-、-NR-、-C(O)O-或-NRC(O)-置換。在一些實施例中，R 2為來自 表 R 2 或 表 R 2 續之取代基。在一些實施例中，R 2為-C(O)NR 2，其中兩個R基團與間插氮原子一起形成視情況經取代之4員至7員飽和環(除該氮以外，具有0至3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子)，且R 3為氫。在一些實施例中，R 6為視情況經取代之環丙基。在一些實施例中，噻唑基未經R 9取代。
在一些實施例中，式 I或 IA化合物為式 VIc化合物：
Figure 02_image155
或其醫藥學上可接受之鹽，其中L 1、R 1、R 2、R 3、R 6及R 9以及其組成基團各自如本文所定義及描述。在一些實施例中，R 1為苯基。在一些實施例中，R 1為環己基。在一些實施例中，L 1為視情況經取代之直鏈或分支鏈C 1-4伸烷基鏈，其中L 1之1至2個亞甲基單元獨立地經-O-、-NR-、-C(O)O-或-NRC(O)-置換。在一些實施例中，R 2為來自 表 R 2 或 表 R 2 續之取代基。在一些實施例中，R 2為-C(O)NR 2，其中兩個R基團與間插氮原子一起形成視情況經取代之4員至7員飽和環(除該氮以外，具有0至3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子)，且R 3為氫。在一些實施例中，R 6為視情況經取代之環丙基。在一些實施例中，吡唑基未經R 9取代。在一些實施例中，吡唑基經R 9之一個例項取代，該例項為苯甲基。
在一些實施例中，式 I或 IA化合物為式 VId化合物：
Figure 02_image157
或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 4、R 5、R 6及R 8以及其組成基團各自如本文所定義及描述。在一些實施例中，R 6為視情況經取代之環丙基。
在一些實施例中，式 I或 IA化合物為式 VIe化合物：
Figure 02_image159
或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 4、R 5、R 6及R 9以及其組成基團各自如本文所定義及描述。在一些實施例中，R 6為視情況經取代之環丙基。在一些實施例中，噻唑基未經R 9取代。
在一些實施例中，式 I或 IA化合物為式 VIf化合物：
Figure 02_image161
或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 4、R 5、R 6及R 9以及其組成基團各自如本文所定義及描述。在一些實施例中，R 6為視情況經取代之環丙基。在一些實施例中，吡唑基未經R 9取代。在一些實施例中，吡唑基經R 9之一個例項取代，該例項為苯甲基。
在一些實施例中，式 I或 IA化合物為式 VIIa化合物：
Figure 02_image163
或其醫藥學上可接受之鹽，其中L 1、R 1、R 2、R 6及R 8以及其組成基團各自如本文所定義及描述。在一些實施例中，R 1為苯基。在一些實施例中，R 1為環己基。在一些實施例中，L 1為視情況經取代之直鏈或分支鏈C 1-4伸烷基鏈，其中L 1之1至2個亞甲基單元獨立地經-O-、-NR-、-C(O)O-或-NRC(O)-置換。在一些實施例中，R 6為視情況經取代之環丙基。
在一些實施例中，式 I或 IA化合物為式 VIIb化合物：
Figure 02_image165
或其醫藥學上可接受之鹽，其中L 1、R 1、R 2、R 6及R 9以及其組成基團各自如本文所定義及描述。在一些實施例中，R 1為苯基。在一些實施例中，R 1為環己基。在一些實施例中，L 1為視情況經取代之直鏈或分支鏈C 1-4伸烷基鏈，其中L 1之1至2個亞甲基單元獨立地經-O-、-NR-、-C(O)O-或-NRC(O)-置換。在一些實施例中，R 6為視情況經取代之環丙基。在一些實施例中，噻唑基未經R 9取代。
在一些實施例中，式 I或 IA化合物為式 VIIc化合物：
Figure 02_image167
或其醫藥學上可接受之鹽，其中L 1、R 1、R 2、R 6及R 9以及其組成基團各自如本文所定義及描述。在一些實施例中，R 1為苯基。在一些實施例中，R 1為環己基。在一些實施例中，L 1為視情況經取代之直鏈或分支鏈C 1-4伸烷基鏈，其中L 1之1至2個亞甲基單元獨立地經-O-、-NR-、-C(O)O-或-NRC(O)-置換。在一些實施例中，R 6為視情況經取代之環丙基。在一些實施例中，吡唑基未經R 9取代。在一些實施例中，吡唑基經R 9之一個例項取代，該例項為苯甲基。
在一些實施例中，式 I或 IA化合物為式 VIIIa化合物：
Figure 02_image169
或其醫藥學上可接受之鹽，其中L 1、R 1、R 6及R 8以及其組成基團各自如本文所定義及描述，且環部分Z為由兩個R基團形成的視情況經取代之環基，如本文所定義及描述。在一些實施例中，R 1為苯基。在一些實施例中，R 1為環己基。在一些實施例中，L 1為視情況經取代之直鏈或分支鏈C 1-4伸烷基鏈，其中L 1之1至2個亞甲基單元獨立地經-O-、-NR-、-C(O)O-或-NRC(O)-置換。在一些實施例中，R 6為視情況經取代之環丙基。在一些實施例中，Z為選自以下之視情況經取代之環基：哌啶基、𠰌啉基、哌𠯤基、氮雜環丁基、吡咯啶基、氮雜螺[3.3]庚基及二氮雜螺[3.3]庚基。
在一些實施例中，式 I或 IA化合物為式 VIIIb化合物：
Figure 02_image171
或其醫藥學上可接受之鹽，其中L 1、R 1及R 9以及其組成基團各自如本文所定義及描述，且環部分Z為由兩個R基團形成的視情況經取代之環基，如本文所定義及描述。在一些實施例中，R 1為苯基。在一些實施例中，R 1為環己基。在一些實施例中，L 1為視情況經取代之直鏈或分支鏈C 1-4伸烷基鏈，其中L 1之1至2個亞甲基單元獨立地經-O-、-NR-、-C(O)O-或-NRC(O)-置換。在一些實施例中，R 6為視情況經取代之環丙基。在一些實施例中，噻唑基未經R 9取代。在一些實施例中，Z為選自以下之視情況經取代之環基：哌啶基、𠰌啉基、哌𠯤基、氮雜環丁基、吡咯啶基、氮雜螺[3.3]庚基及二氮雜螺[3.3]庚基。
在一些實施例中，式 I或 IA化合物為式 VIIIc化合物：
Figure 02_image173
或其醫藥學上可接受之鹽，其中L 1、R 1、R 6及R 9以及其組成基團各自如本文所定義及描述，且環部分Z為由兩個R基團形成的視情況經取代之環基，如本文所定義及描述。在一些實施例中，R 1為苯基。在一些實施例中，R 1為環己基。在一些實施例中，L 1為視情況經取代之直鏈或分支鏈C 1-4伸烷基鏈，其中L 1之1至2個亞甲基單元獨立地經-O-、-NR-、-C(O)O-或-NRC(O)-置換。在一些實施例中，R 6為視情況經取代之環丙基。在一些實施例中，吡唑基未經R 9取代。在一些實施例中，吡唑基經R 9之一個例項取代，該例項為苯甲基。在一些實施例中，Z為選自以下之視情況經取代之環基：哌啶基、𠰌啉基、哌𠯤基、氮雜環丁基、吡咯啶基、氮雜螺[3.3]庚基及二氮雜螺[3.3]庚基。
在一些實施例中，式 I或 IA化合物為式 IXa化合物：
Figure 02_image175
或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 1及R 8以及其組成基團各自如本文所定義及描述，且環部分Z為由兩個R基團形成的視情況經取代之環基，如本文所定義及描述。在一些實施例中，R 1為苯基。在一些實施例中，R 1為環己基。在一些實施例中，Z為選自以下之視情況經取代之環基：哌啶基、𠰌啉基、哌𠯤基、氮雜環丁基、吡咯啶基、氮雜螺[3.3]庚基及二氮雜螺[3.3]庚基。
在一些實施例中，式 I或 IA化合物為式 IXa*化合物：
Figure 02_image177
或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 1及R 8以及其組成基團各自如本文所定義及描述，且環部分Z為由兩個R基團形成的視情況經取代之環基，如本文所定義及描述。在一些實施例中，R 1為苯基。在一些實施例中，R 1為環己基。在一些實施例中，Z為選自以下之視情況經取代之環基：哌啶基、𠰌啉基、哌𠯤基、氮雜環丁基、吡咯啶基、氮雜螺[3.3]庚基及二氮雜螺[3.3]庚基。
在一些實施例中，式 I或 IA化合物為式 IXa**化合物：
Figure 02_image179
或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 1及R 8以及其組成基團各自如本文所定義及描述，且環部分Z為由兩個R基團形成的視情況經取代之環基，如本文所定義及描述。在一些實施例中，R 1為苯基。在一些實施例中，R 1為環己基。在一些實施例中，Z為選自以下之視情況經取代之環基：哌啶基、𠰌啉基、哌𠯤基、氮雜環丁基、吡咯啶基、氮雜螺[3.3]庚基及二氮雜螺[3.3]庚基。
在一些實施例中，式 I或 IA化合物為式 IXb化合物：
Figure 02_image181
或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 1及R 9以及其組成基團各自如本文所定義及描述，且環部分Z為由兩個R基團形成的視情況經取代之環基，如本文所定義及描述。在一些實施例中，R 1為苯基。在一些實施例中，R 1為環己基。在一些實施例中，噻唑基未經R 9取代。在一些實施例中，噻唑基經R 9之一個例項取代，該例項為苯甲基。在一些實施例中，Z為選自以下之視情況經取代之環基：哌啶基、𠰌啉基、哌𠯤基、氮雜環丁基、吡咯啶基、氮雜螺[3.3]庚基及二氮雜螺[3.3]庚基。
在一些實施例中，式 I或 IA化合物為式 IXb*化合物：
Figure 02_image183
或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 1及R 9以及其組成基團各自如本文所定義及描述，且環部分Z為由兩個R基團形成的視情況經取代之環基，如本文所定義及描述。在一些實施例中，R 1為苯基。在一些實施例中，R 1為環己基。在一些實施例中，噻唑基未經R 9取代。在一些實施例中，噻唑基經R 9之一個例項取代，該例項為苯甲基。在一些實施例中，Z為選自以下之視情況經取代之環基：哌啶基、𠰌啉基、哌𠯤基、氮雜環丁基、吡咯啶基、氮雜螺[3.3]庚基及二氮雜螺[3.3]庚基。
在一些實施例中，式 I或 IA化合物為式 IXb**化合物：
Figure 02_image185
或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 1及R 9以及其組成基團各自如本文所定義及描述，且環部分Z為由兩個R基團形成的視情況經取代之環基，如本文所定義及描述。在一些實施例中，R 1為苯基。在一些實施例中，R 1為環己基。在一些實施例中，噻唑基未經R 9取代。在一些實施例中，噻唑基經R 9之一個例項取代，該例項為苯甲基。在一些實施例中，Z為選自以下之視情況經取代之環基：哌啶基、𠰌啉基、哌𠯤基、氮雜環丁基、吡咯啶基、氮雜螺[3.3]庚基及二氮雜螺[3.3]庚基。
在一些實施例中，式 I或 IA化合物為式 IXc化合物：
Figure 02_image187
或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 1及R 9以及其組成基團各自如本文所定義及描述，且環部分Z為由兩個R基團形成的視情況經取代之環基，如本文所定義及描述。在一些實施例中，R 1為苯基。在一些實施例中，R 1為環己基。在一些實施例中，吡唑基未經R 9取代。在一些實施例中，吡唑基經R 9之一個例項取代，該例項為苯甲基。在一些實施例中，Z為選自以下之視情況經取代之環基：哌啶基、𠰌啉基、哌𠯤基、氮雜環丁基、吡咯啶基、氮雜螺[3.3]庚基及二氮雜螺[3.3]庚基。
在一些實施例中，式 I或 IA化合物為式 IXc*化合物：
Figure 02_image189
或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 1及R 9以及其組成基團各自如本文所定義及描述，且環部分Z為由兩個R基團形成的視情況經取代之環基，如本文所定義及描述。在一些實施例中，R 1為苯基。在一些實施例中，R 1為環己基。在一些實施例中，吡唑基未經R 9取代。在一些實施例中，吡唑基經R 9之一個例項取代，該例項為苯甲基。在一些實施例中，Z為選自以下之視情況經取代之環基：哌啶基、𠰌啉基、哌𠯤基、氮雜環丁基、吡咯啶基、氮雜螺[3.3]庚基及二氮雜螺[3.3]庚基。
在一些實施例中，式 I或 IA化合物為式 IXc**化合物：
Figure 02_image191
或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 1及R 9以及其組成基團各自如本文所定義及描述，且環部分Z為由兩個R基團形成的視情況經取代之環基，如本文所定義及描述。在一些實施例中，R 1為苯基。在一些實施例中，R 1為環己基。在一些實施例中，吡唑基未經R 9取代。在一些實施例中，吡唑基經R 9之一個例項取代，該例項為苯甲基。在一些實施例中，Z為選自以下之視情況經取代之環基：哌啶基、𠰌啉基、哌𠯤基、氮雜環丁基、吡咯啶基、氮雜螺[3.3]庚基及二氮雜螺[3.3]庚基。
在一些實施例中，式 I或 IA化合物為式 Xa化合物：
Figure 02_image193
或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 1、R 6及R 8以及其組成基團各自如本文所定義及描述。在一些實施例中，R 1為苯基。在一些實施例中，R 1為環己基。在一些實施例中，R 6為視情況經取代之環丙基。
在一些實施例中，式 I或 IA化合物為式 Xb化合物：
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或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 1、R 6及R 8以及其組成基團各自如本文所定義及描述。在一些實施例中，R 1為苯基。在一些實施例中，R 1為環己基。在一些實施例中，R 6為視情況經取代之環丙基。
在一些實施例中，式 I或 IA化合物為式 Xc化合物：
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或其醫藥學上可接受之鹽，其中Z、R 1、R 6及R 8以及其組成基團各自如本文所定義及描述。在一些實施例中，R 1為苯基。在一些實施例中，R 1為環己基。在一些實施例中，R 6為視情況經取代之環丙基。在一些實施例中，Z為選自以下之視情況經取代之環基：哌啶基、𠰌啉基、哌𠯤基、氮雜環丁基、吡咯啶基、氮雜螺[3.3]庚基及二氮雜螺[3.3]庚基。
在一些實施例中，式 IA化合物為式 XIa化合物：
Figure 02_image199
或其醫藥學上可接受之鹽，其中R B、R 1、R 6及R 8以及其組成基團各自如本文所定義及描述。在一些實施例中，R 1為苯基。在一些實施例中，R 1為環己基。在一些實施例中，R 6為視情況經取代之環丙基。
在一些實施例中，式 IA化合物為式 XIb化合物：
Figure 02_image201
或其醫藥學上可接受之鹽，其中R B、R 1、R 6及R 8以及其組成基團各自如本文所定義及描述。在一些實施例中，R 1為苯基。在一些實施例中，R 1為環己基。在一些實施例中，R 6為視情況經取代之環丙基。
在一些實施例中，式 IA化合物為式 XIc化合物：
Figure 02_image203
或其醫藥學上可接受之鹽，其中Z、R B、R 1、R 6及R 8以及其組成基團各自如本文所定義及描述。在一些實施例中，R 1為苯基。在一些實施例中，R 1為環己基。在一些實施例中，R 6為視情況經取代之環丙基。在一些實施例中，Z為選自以下之視情況經取代之環基：哌啶基、𠰌啉基、哌𠯤基、氮雜環丁基、吡咯啶基、氮雜螺[3.3]庚基及二氮雜螺[3.3]庚基。 在一些實施例中，化合物之至少一個氫原子為氘原子。在一些實施例中，化合物之至少一個C 1-C 6脂族基經至少一個氘原子取代。在一些實施例中，化合物之至少一個C 1-C 6烷基經至少一個氘原子取代。在一些實施例中，化合物之至少一個C 1-C 6伸烷基經至少一個氘原子取代。在一些實施例中，化合物之至少一個二價C 1-6烴鏈基團經至少一個氘原子取代。在一些實施例中，R B為-CD 3。在一些實施例中，R 2經一或多個氘原子取代。在一些實施例中，R 1經一或多個氘原子取代。
本發明之例示性化合物闡述於下 表 1中。 表 1. 例示性化合物
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在一些實施例中，本發明提供一種上 表 1中所闡述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，本發明提供一種上 表 1中所闡述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，及其任何鏡像異構物、非鏡像異構物或構形異構物。本發明考慮本文中所示之化合物的任何及所有鏡像異構物、非鏡像異構物及構形異構物。
在一些實施例中，本發明提供一種醫藥組合物，其包含本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，以及醫藥學上可接受之載劑、賦形劑、媒劑、佐劑或稀釋劑。在一些實施例中，本發明提供一種醫藥組合物，其包含上 表 1中所闡述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，以及醫藥學上可接受之載劑、賦形劑、媒劑、佐劑或稀釋劑。在一些實施例中，醫藥組合物進一步包含額外治療劑。
在一些實施例中，本發明提供一種複合物，其包含CDK2蛋白及本發明化合物。
在一些實施例中，本發明提供一種抑制週期蛋白依賴型激酶(CDK)之活性的方法。在一些實施例中，該方法包含使本發明化合物與CDK接觸。在一些實施例中，化合物及CDK係活體內接觸。在一些實施例中，化合物及CDK係活體外接觸。在一些實施例中，CDK係選自CDK1、CDK2、CDK3、CDK4、CDK5、CDK6、CDK7、CDK8、CDK9、CDK10、CDK11、CDK12及CDK13。在一些實施例中，CDK為CDK2。在一些實施例中，CDK為CDK3。在一些實施例中，CDK為CDK4。在一些實施例中，CDK為CDK6。在一些實施例中，該方法抑制CDK2及CDK3兩者之活性。在一些實施例中，該方法抑制CDK2以及CDK4及CDK6中之一或兩者之活性。
在一些實施例中，本發明化合物抑制選自以下之一或多種CDK之活性：CDK1、CDK2、CDK3、CDK4、CDK5、CDK6、CDK7、CDK8、CDK9、CDK10、CDK11、CDK12及CDK13。在一些實施例中，本發明化合物抑制CDK2。在一些實施例中，本發明化合物抑制CDK3。在一些實施例中，本發明化合物抑制CDK4。在一些實施例中，本發明化合物抑制CDK5。在一些實施例中，本發明化合物抑制CDK6。在一些實施例中，本發明化合物為CDK2/3抑制劑。在一些實施例中，本發明化合物為CDK2/4/6抑制劑。
在一些實施例中，本發明提供優先於其他週期蛋白依賴型激酶(CDK)而選擇性地抑制CDK2的化合物。在一些實施例中，本發明化合物優先於選自以下之一或多種CDK而選擇性地抑制CDK2：CDK1、CDK3、CDK4、CDK5、CDK6、CDK7、CDK8、CDK9、CDK10、CDK11、CDK12及CDK13。在一些實施例中，本發明化合物優先於CDK4而選擇性地抑制CDK2。在一些實施例中，本發明化合物優先於CDK6而選擇性地抑制CDK2。在一些實施例中，本發明化合物優先於CDK4及CDK6而選擇性地抑制CDK2。
在一些實施例中，本發明提供優先於其他CDK複合物而選擇性地抑制CDK2/週期蛋白E複合物的化合物。 4. 提供本發明化合物之通用方法
本發明化合物一般可藉由熟習此項技術者已知的用於類似化合物之合成及/或半合成方法及藉由本文實例中詳細描述之方法製備或分離。
在下文流程中，當描繪特定保護基(「PG」)、離去基(「LG」)或轉化條件時，一般熟習此項技術者應瞭解，其他保護基、離去基及轉化條件亦為適合的且考慮在內。該等基團及轉化詳細描述於March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, M. B. Smith及J. March, 第5版, John Wiley & Sons, 2001、Comprehensive Organic Transformations, R. C. Larock, 第2版, John Wiley & Sons, 1999及Protecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene及P. G. M. Wuts, 第3版, John Wiley & Sons, 1999中，該等文獻中之每一者整體特此以引用之方式併入本文中。
如本文所用，片語「離去基」(LG)包括但不限於鹵素(例如氟、氯、溴、碘)、磺酸酯基(例如甲磺酸酯基、甲苯磺酸酯基、苯磺酸酯基、溴苯磺酸酯基、硝基苯磺酸酯基、三氟甲磺酸酯基)、重氮及其類似者。
胺基保護基為此項技術中熟知且包括 Protecting Groups in Organic Synthesis,T. W. Greene及P. G. M. Wuts, 第3版, John Wiley & Sons, 1999中詳細描述之彼等保護基，該文獻整體以引用之方式併入本文中。適合之胺基保護基包括但不限於芳烷基胺、胺基甲酸酯、環狀醯亞胺、烯丙基胺、醯胺及其類似者。此等基團之實例包括三級丁氧基羰基(BOC)、乙氧基羰基、甲氧基羰基、三氯乙氧基羰基、烯丙氧羰基(Alloc)、苯甲氧羰基(CBZ)、烯丙基、鄰苯二甲醯亞胺、苯甲基(Bn)、茀基甲基羰基(Fmoc)、甲醯基、乙醯基、氯乙醯基、二氯乙醯基、三氯乙醯基、苯乙醯基、三氟乙醯基、苯甲醯基及其類似基團。
包括式I之化合物及 表 1之化合物的本發明化合物一般可根據下文所描述之方法製備。試劑及條件可按需要使用一般熟習此項技術者共同之知識加以修改及替代，以便獲得本發明化合物。 流程 1 ： 合成螺環核心結構
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流程 2 ： 螺環核心結構之外消旋官能化
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流程 3 ： 經由使用㗁唑啶酮助劑分離中間物來合成個別鏡像異構物
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流程 4 ： 自經分離中間物合成個別鏡像異構物
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流程 5 ： 合成具有蘇胺酸衍生 R A 基團與所需立體化學之化合物
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5. 使用、調配及投與 醫藥學上可接受之組合物
根據另一實施例，本發明提供一種組合物，其包含本發明之化合物或其醫藥學上可接受之衍生物及醫藥學上可接受之載劑、佐劑或媒劑。本發明之組合物中化合物之量有效地以可量測方式抑制生物樣本或患者中之CDK2蛋白或其突變體。在某些實施例中，本發明之組合物中化合物之量有效地以可量測方式抑制生物樣本或患者中之CDK2蛋白或其突變體。在某些實施例中，本發明之組合物經調配以用於向需要此類組合物之患者投與。在一些實施例中，本發明之組合物經調配以用於向患者經口投與。
本發明之組合物可經口、非經腸、藉由吸入噴霧、局部、經直腸、經鼻、經頰、經陰道或經由植入式貯器投與。如本文所用之術語「非經腸」包括皮下、靜脈內、肌肉內、關節內、滑膜內、胸骨內、鞘內、肝內、病灶內及顱內注射或輸注技術。較佳地，組合物係皮下、經口、腹膜內或靜脈內投與。在一些實施例中，組合物係經口投與。在一些實施例中，組合物係腹膜內投與。在一些實施例中，組合物係靜脈內投與。在一些實施例中，組合物係皮下投與。本發明之組合物之無菌可注射形式可為水性或油性懸浮液。此等懸浮液可根據此項技術中已知之技術使用適合之分散劑或潤濕劑及懸浮劑來調配。無菌可注射製劑亦可為無毒非經腸可接受稀釋劑或溶劑中之無菌可注射溶液或懸浮液，例如於1,3-丁二醇中之溶液。可接受媒劑及溶劑可採用水、林格氏溶液(Ringer's solution)及等張氯化鈉溶液。另外，習知地採用無菌不揮發性油作為溶劑或懸浮介質。
為此，可採用任何溫和不揮發性油，包括合成單甘油酯或二甘油酯。脂肪酸(諸如油酸及其甘油酯衍生物)適用於製備可注射劑，天然醫藥學上可接受之油(諸如橄欖油或蓖麻油，尤其其聚氧乙烯化形式)亦然。此等油溶液或懸浮液亦可含有長鏈醇稀釋劑或分散劑，諸如羧甲基纖維素或通常用於調配醫藥學上可接受之劑型(包括乳液及懸浮液)之類似分散劑。其他常用界面活性劑(諸如Tween、Span及其他乳化劑)或常用於製造醫藥學上可接受之固體、液體或其他劑型之生物可用性增強劑亦可用於調配之目的。
本發明之醫藥學上可接受之組合物可以任何經口可接受劑型經口投與，包括但不限於膠囊、錠劑、水性懸浮液或溶液。就用於經口使用之錠劑而言，常用載劑包括乳糖及玉米澱粉。亦通常添加潤滑劑，諸如硬脂酸鎂。對於以膠囊形式經口投與，適用之稀釋劑包括乳糖及乾燥玉米澱粉。當需要將水性懸浮液用於經口使用時，將活性成分與乳化劑及懸浮劑組合。視需要，亦可添加某些甜味劑、調味劑或著色劑。
或者，本發明之醫藥學上可接受之組合物可以用於直腸投與之栓劑形式投與。此等栓劑可藉由將藥劑與適合之非刺激性賦形劑混合來製備，該賦形劑在室溫下為固體但在直腸溫度下為液體且因此將在直腸中融化以釋放藥物。此類物質包括可可脂、蜂蠟及聚乙二醇。
本發明之醫藥學上可接受之組合物亦可局部投與，尤其是當治療目標包括局部施用可容易地接近的區域或器官時，該等治療目標包括眼、皮膚或低位腸道之疾病。用於此等區域或器官中之每一者的適合局部調配物容易製備。
用於低位腸道之局部施用可以經直腸栓劑調配物(參見上文)形式或以適合灌腸調配物形式實現。亦可使用局部經皮貼片。
對於局部施用而言，所提供之醫藥學上可接受之組合物可以含有懸浮或溶解於一或多種載劑中之活性組分的適合之軟膏形式調配。用於本發明化合物之局部投與的載劑包括但不限於礦物油、液體石蠟脂、白石蠟脂、丙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯化合物、乳化蠟及水。或者，所提供的醫藥學上可接受之組合物可以含有懸浮或溶解於一或多種醫藥學上可接受之載劑中之活性組分之適合洗劑或乳膏形式調配。合適載劑包括但不限於礦物油、山梨糖醇酐單硬脂酸酯、聚山梨醇酯60、鯨蠟酯蠟、鯨蠟硬脂醇、2-辛基十二醇、苯甲醇及水。
對於眼科使用而言，所提供的醫藥學上可接受之組合物可經調配為含或不含防腐劑(諸如氯苄烷銨)、於等張pH值經調節之無菌生理鹽水中之微米尺寸化懸浮液，或較佳於等張pH值經調節之無菌生理鹽水中的溶液。或者，對於眼科使用而言，醫藥學上可接受之組合物可以軟膏(諸如石蠟脂)形式調配。
本發明之醫藥學上可接受之組合物亦可藉由經鼻氣溶膠或吸入劑投與。此類組合物係根據醫藥調配領域中熟知之技術製備，且可採用苯甲醇或其他適合之防腐劑、增強生物可用性之吸收促進劑、氟碳化物及/或其他習知增溶劑或分散劑製備為於生理鹽水中之溶液。
最佳地，本發明之醫藥學上可接受之組合物經調配以用於經口投與。此類調配物可與或不與食物一起投與。在一些實施例中，本發明之醫藥學上可接受之組合物不與食物一起投與。在其他實施例中，本發明之醫藥學上可接受之組合物係與食物一起投與。
可與載劑物質組合以產生呈單一劑型之組合物的本發明化合物的量將視所治療之宿主、特定投與模式而變化。較佳地，應調配所提供之組合物以使得可向接受此等組合物之患者投與0.01-100毫克/公斤體重/天之劑量的化合物。
亦應理解，任何特定患者之特定劑量及治療方案將視多種因素而定，該等因素包括所用特定化合物之活性、年齡、體重、一般健康狀況、性別、膳食、投與時間、排泄率、藥物組合及治療醫師之判斷及所治療特定疾病之嚴重程度。組合物中本發明化合物之量亦將視組合物中之特定化合物而定。 化合物及醫藥學上可接受之組合物之使用
本文所描述之化合物及組合物一般適用於調節CDK2活性。在一些實施例中，本文所描述之化合物及組合物為CDK2抑制劑。
在一些實施例中，本發明之化合物及組合物適用於治療與CDK2活性相關之疾病及病症，包括但不限於癌症、骨髓增生病症、自體免疫病症、發炎性病症、病毒感染、纖維化病症及神經退化性病症。
在一些實施例中，本發明提供一種抑制CDK2之活性的方法，該方法包含使本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽與CDK2接觸。在一些實施例中，接觸發生於活體外。在一些實施例中，接觸發生於活體內。
在一些實施例中，本發明提供一種治療、預防與患者之CDK2活性相關之疾病或病症或減輕其嚴重程度的方法，該等疾病或病症包括但不限於癌症、骨髓增生病症、自體免疫病症、發炎性病症、纖維化病症及神經退化性病症，該方法包含向有需要之患者投與本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或包含有效量之本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物。
本發明進一步提供一種本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或包含有效量之本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，其用於治療與CDK2活性相關之疾病或病症。
本發明進一步提供一種本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或包含有效量之本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，其用於製造供治療與CDK2活性相關之疾病或病症的藥物。
在一些實施例中，與CDK2活性相關之疾病或病症為CDK2介導之疾病或病症。在一些實施例中，與CDK2活性相關之疾病或病症為由CDK2過度活性引起之疾病或病症。
在一些實施例中，與CDK2活性相關之疾病或病症為癌症。
在一些實施例中，癌症係選自乳癌、卵巢癌、膀胱癌、子宮癌、前列腺癌、肺癌、食道癌、頭頸癌、大腸直腸癌、腎癌、肝癌、胰臟癌、胃癌、黑色素瘤及甲狀腺癌。
在一些實施例中，癌症之特徵在於CCNE1及/或CCNE2之擴增或過度表現。
在一些實施例中，癌症為乳癌。在一些實施例中，乳癌為選自以下之乳癌：ER陽性/HR陽性乳癌、HER2陰性乳癌、ER陽性/HR陽性乳癌、HER2陽性乳癌、三陰性乳癌(TNBC)、發炎性乳癌、內分泌療法抗性乳癌、曲妥珠單抗抗性乳癌、原發或後天CDK4/CDK6抑制抗性乳癌、晚期乳癌及轉移性乳癌。在一些實施例中，乳癌之特徵在於CCNE1及/或CCNE2之擴增或過度表現。
在一些實施例中，癌症為卵巢癌。在一些實施例中，卵巢癌為高惡性度漿液性卵巢癌(HGSOC)。在一些實施例中，卵巢癌之特徵在於CCNE1及/或CCNE2之擴增或過度表現。
在一些實施例中，癌症為膀胱癌。在一些實施例中，膀胱癌之特徵在於CCNE1及/或CCNE2之擴增或過度表現。
在一些實施例中，癌症為子宮癌。在一些實施例中，子宮癌之特徵在於CCNE1及/或CCNE2之擴增或過度表現。
在一些實施例中，癌症為前列腺癌。在一些實施例中，前列腺癌之特徵在於CCNE1及/或CCNE2之擴增或過度表現。
在一些實施例中，癌症為肺癌。在一些實施例中，肺癌為選自非小細胞肺癌、小細胞肺癌、鱗狀細胞癌、腺癌及間皮瘤之肺癌。在一些實施例中，肺癌之特徵在於CCNE1及/或CCNE2之擴增或過度表現。在一些實施例中，肺癌為CCNE1擴增鱗狀細胞癌或CCNE1擴增腺癌。
在一些實施例中，癌症為頭頸癌。在一些實施例中，頭頸癌之特徵在於CCNE1及/或CCNE2之擴增或過度表現。
在一些實施例中，癌症為大腸直腸癌。在一些實施例中，大腸直腸癌之特徵在於CCNE1及/或CCNE2之擴增或過度表現。
在一些實施例中，癌症為腎癌。在一些實施例中，腎癌為腎細胞癌(RCC)。在一些實施例中，腎癌之特徵在於CCNE1及/或CCNE2之擴增或過度表現。
在一些實施例中，癌症為肝癌。在一些實施例中，肝癌為肝細胞癌(HCC)。在一些實施例中，肝癌之特徵在於CCNE1及/或CCNE2之擴增或過度表現。
在一些實施例中，癌症為胰臟癌。在一些實施例中，胰臟癌之特徵在於CCNE1及/或CCNE2之擴增或過度表現。
在一些實施例中，癌症為胃癌。在一些實施例中，胃癌之特徵在於CCNE1及/或CCNE2之擴增或過度表現。
在一些實施例中，癌症為黑色素瘤。在一些實施例中，黑色素瘤之特徵在於CCNE1及/或CCNE2之擴增或過度表現。CDK2表現係由必需黑色素細胞轉錄因子MITF調節。已發現CDK2缺乏抑制黑色素瘤生長(Du等人,Cancer Cell. 2004年12月; 6(6): 565-576)。
在一些實施例中，癌症為甲狀腺癌。在一些實施例中，甲狀腺癌之特徵在於CCNE1及/或CCNE2之擴增或過度表現。
在一些實施例中，與CDK2活性相關之疾病或病症為骨髓增生性病症。
在一些實施例中，與CDK2活性相關之疾病或病症為神經退化性疾病或病症。在一些實施例中，神經退化性疾病或病症為阿茲海默氏病(Alzheimer's disease；AD)。已報導患有AD之個體的神經元細胞死亡先於細胞週期事件。一或多種CDK之抑制可抑制細胞週期事件，且因此避免神經元細胞死亡(Yang等人, J Neurosci. 2003年4月1日;23(7):2557-2563)。
在一些實施例中，與CDK2活性相關之疾病或病症為肝病。
在一些實施例中，與CDK2活性相關之疾病或病症為肝纖維化。已報導CCNE1基因剔除小鼠不會在暴露於促纖維化毒素CCl 4後發生肝纖維化，表明肝纖維化可經由投與CDK2抑制劑治療(Nevzorova等人, Hepatology. 2012年9月; 56(3): 1140-1149)。
在一些實施例中，與CDK2活性相關之疾病或病症為庫欣氏病(Cushing disease)。垂體週期蛋白E/E2F1信號傳導為以下視丘-腦垂體-腎上腺軸之神經內分泌調節為基礎的分子機制，且因此而提供CDK2抑制劑對垂體ACTH依賴型皮質醇增多症(亦稱為庫欣氏病)之亞細胞治療目標(Liu等人, J Clin Endocrinol Metab. 2015年7月; 100(7): 2557-2564.)。
在一些實施例中，與CDK2活性相關之疾病或病症為腎病。
在一些實施例中，與CDK2活性相關之疾病或病症為多囊性腎病。已報導CDK2/CDK5抑制劑羅斯維汀(roscovitine)在多囊性腎病之小鼠模型中獲得囊性腎病之有效遏制(Bukanov等人, Nature. 2006年12月14日;444(7121):949-52)。
在一些實施例中，與CDK2活性相關之疾病或病症為自體免疫性病症。已顯示CDK2消除藉由支援調節T細胞功能而促進免疫耐受性(Chunder等人, J Immunol. 2012年12月15日;189(12):5659-66)。
在一些實施例中，與CDK2活性相關之疾病或病症為發炎性病症。已顯示週期蛋白E消除減輕小鼠之肝炎，而p27基因剔除小鼠呈現腎炎惡化(Ehedego等人, Oncogene. 2018年6月;37(25):3329-3339.；Ophascharoensuk等人, Nat Med. 1998年5月;4(5):575-80.)。在一些實施例中，發炎性病症為肝炎。
在一些實施例中，本發明之化合物及組合物適用作雄性避孕藥。基於雄性CDK2基因剔除小鼠不育的發現，已研究CDK2抑制劑可作為雄性避孕藥(Faber等人, Biol Reprod. 2020年8月; 103(2): 357-367.)。在一些實施例中，本發明提供一種降低雄性生育力的方法，其包含向有需要之患者投與本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或包含有效量之本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物。
在一些實施例中，本發明之化合物及組合物適用於治療與CDK5活性相關之疾病及病症，包括但不限於癌症、骨髓增生病症、自體免疫病症、發炎性病症、病毒感染、纖維化病症及神經退化性病症。在一些實施例中，本發明之化合物及組合物適用於治療與CDK5活性相關之神經退化性病症。 組合療法
視待治療之特定病況或疾病而定，通常投與以治療該病況之額外治療劑可與本發明之化合物及組合物組合投與。如本文所用，通常經投與以治療特定疾病或病況之額外治療劑稱作「適於所治療之疾病或病況」。
在某些實施例中，所提供之組合或其組合物係與另一治療劑組合投與。
在一些實施例中，本發明提供一種治療所揭示疾病或病況的方法，其包含向有需要之患者投與有效量之本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，及同時或依序共同投與有效量之一或多種額外治療劑，諸如本文所描述之彼等治療劑。在一些實施例中，該方法包括共同投與一種額外治療劑。在一些實施例中，該方法包括共同投與兩種額外治療劑。在一些實施例中，所揭示之化合物與一或多種額外治療劑之組合協同作用。
亦可與本發明化合物組合的藥劑之實例包括但不限於：內分泌治療劑、化學治療劑及其他CDK抑制化合物。
在一些實施例中，本發明提供一種治療所揭示疾病或病況的方法，其包含向有需要之患者投與有效量之本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，及同時或依序共同投與有效量之內分泌治療劑。
在一些實施例中，本發明提供一種治療所揭示疾病或病況的方法，其包含向有需要之患者投與有效量之本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽且同時或依序共同投與有效量之一或多種額外CDK抑制化合物。在一些實施例中，一或多種額外CDK抑制化合物為CDK4或CDK4/CDK6抑制劑。在一些實施例中，一或多種額外CDK抑制化合物為CDK4、CDK6、CDK7或CDK4/CDK6抑制劑。在一些實施例中，一或多種額外CDK抑制化合物為CDK4抑制劑。在一些實施例中，一或多種額外CDK抑制化合物為CDK6抑制劑。在一些實施例中，一或多種額外CDK抑制化合物為CDK7抑制劑。在一些實施例中，一或多種額外CDK抑制化合物為CDK4/CDK6抑制劑。
在一些實施例中，本發明提供一種治療所揭示疾病或病況的方法，其包含向有需要之患者投與有效量之本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，及同時或依序共同投與有效量之化學治療劑。在一些實施例中，化學治療劑為紫杉烷。在一些實施例中，化學治療劑為鉑藥劑。在一些實施例中，化學治療劑為曲妥珠單抗。
如本文所用，術語「組合」及相關術語係指同時或依序投與根據本發明之治療劑。舉例而言，本發明之組合可與另一治療劑以分開的單位劑型或共同呈單一單位劑型同時或依次投與。
存在於本發明之組合物中之額外治療劑的量將不超過通常會以包含彼治療劑作為唯一活性劑之組合物形式投與的量。本發明所揭示之組合物中額外治療劑之量較佳將在佔通常存在於包含彼藥劑作為唯一治療活性劑之組合物中之量的約50%至100%的範圍內。
一或多種額外治療劑可與本發明之化合物或組合物作為多次給藥方案之部分分開投與。或者，一或多種其他治療劑可為單一劑型之部分，與本發明之化合物一起混合在單一組合物中。若呈多次給藥方案投與，則一或多種其他治療劑及本發明之化合物或組合物可彼此同時、依序或在一時間段內投與，例如彼此在1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23或24小時內投與。在一些實施例中，一或多種其他治療劑及本發明之化合物或組合物係相隔大於24小時呈多次給藥方案投與。
在一個實施例中，本發明提供一種組合物，其包含所提供之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及一或多種額外治療劑。治療劑可與所提供之化合物或其醫藥學上可接受之鹽一起投與，或可在投與所提供之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之前或之後投與。適合之治療劑更詳細地描述於下文中。在某些實施例中，所提供之化合物或其醫藥學上可接受之鹽可在治療劑之前至多5分鐘、10分鐘、15分鐘、30分鐘、1小時、2小時、3小時、4小時、5小時、6小時、7小時、8小時、9小時、10小時、11小時、12小時、13小時、14小時、15小時、16小時、17小時或18小時投與。在其他實施例中，所提供之化合物或其醫藥學上可接受之鹽可在治療劑之後至多5分鐘、10分鐘、15分鐘、30分鐘、1小時、2小時、3小時、4小時、5小時、6小時、7小時、8小時、9小時、10小時、11小時、12小時、13小時、14小時、15小時、16小時、17小時或18小時投與。 實例
如以下實例中所描繪，在某些例示性實施例中，根據本文所提供之通用程序來製備化合物。應瞭解，儘管通用方法描繪本發明之某些化合物的合成，但該等通用方法及一般熟習此項技術者已知之其他方法可應用於如本文所描述之所有化合物及此等化合物中之每一者的子類及種類。 實例 1 ： 合成中間物 中間物 1 ： (R)-6- 苯甲基 -8-((S)-4- 苯甲基 -2- 側氧基㗁唑啶 -3- 羰基 )-2,6- 二氮雜螺 [3.4] 辛烷 -2- 甲酸 三級丁 酯及中間物 2 ： (S)-6- 苯甲基 -8-((S)-4- 苯甲基 -2- 側氧基㗁唑啶 -3- 羰基 )-2,6- 二氮雜螺 [3.4] 辛烷 -2- 甲酸 三級丁 酯
Figure 02_image485
步驟1：在-78℃下於N 2氛圍下向(S)-4-苯甲基㗁唑啶-2-酮(40 g，225 mmol)於無水THF (400 mL)中之溶液中逐滴添加n-BuLi (2.5 M於己烷中，99 mL，248 mmol)。在-78℃下攪拌反應混合物0.5 h，隨後添加2-溴乙醯溴(21 mL，237 mmol)。使反應物升溫至室溫且再攪拌2 h。將混合物用EtOAc (600 mL)稀釋，用水(200 mL×2)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠管柱層析(溶離劑：石油醚:EtOAc = 10:1至3:1)純化獲得之殘餘物，得到呈黃色油狀物之(S)-4-苯甲基-3-(2-溴乙醯基)㗁唑啶-2-酮(50 g，75%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.38 - 7.26 (m, 3H), 7.24 - 7.19 (m, 2H), 4.70 (ddt, J= 9.6, 7.8, 3.2 Hz, 1H), 4.61 - 4.48 (m, 2H), 4.30 - 4.20 (m, 2H), 3.33 (dd, J= 13.6, 3.4 Hz, 1H), 2.81 (dd, J= 13.4, 9.6 Hz, 1H)。
步驟2：在50℃下加熱(S)-4-苯甲基-3-(2-溴乙醯基)㗁唑啶-2-酮(100 g，335 mmol)於亞磷酸三乙酯(279 g，1.68 mol)中之混合物18 h。在70℃下真空移除過量亞磷酸三乙酯，得到呈黃色油狀物之(S)-(2-(4-苯甲基-2-側氧基㗁唑啶-3-基)-2-側氧基乙基)膦酸二乙酯(110 g粗物質，92%)。LCMS m/z= 356.0 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.37 - 7.16 (m, 5H), 4.70 (ddt, J= 10.4, 7.0, 3.4 Hz, 1H), 4.26 - 4.12 (m, 6H), 3.88 - 3.71 (m, 2H), 3.34 (dd, J= 13.4, 3.4 Hz, 1H), 2.75 (dd, J= 13.4, 9.8 Hz, 1H), 1.34 (t, J= 7.0 Hz, 6H)。
步驟3：在0℃下於N 2氛圍下向(S)-(2-(4-苯甲基-2-側氧基㗁唑啶-3-基)-2-側氧基乙基)膦酸二乙酯(30 g，84 mmol)於無水THF (300 mL)中之溶液中逐滴添加LiHMDS (1.0 M於THF中，85 mL，85 mmol)。在0℃下攪拌反應混合物30 min，隨後添加3-側氧基氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(21.68 g，127 mmol)。使反應物升溫至室溫且再攪拌1 h。將反應物用EtOAc (1 L)稀釋且將有機層用飽和NH 4Cl (200 mL)及水(200 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠管柱層析(溶離劑：石油醚:EtOAc = 10:1)純化獲得之殘餘物，得到呈黃色固體之(S)-3-(2-(4-苯甲基-2-側氧基㗁唑啶-3-基)-2-側氧基亞乙基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(17 g，54%)。LCMS m/z= 373.1 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 7.35 - 7.29 (m, 2H), 7.28 - 7.23 (m, 1H), 7.22 - 7.17 (m, 2H), 7.16 - 7.11 (m, 1H), 4.85 - 4.60 (m, 5H), 4.34 (t, J= 8.4 Hz, 1H), 4.20 (dd, J= 8.8, 2.8 Hz, 1H), 3.04 (dd, J= 13.4, 3.2 Hz, 1H), 2.94 (dd, J= 13.4, 7.6 Hz, 1H), 1.41 (s, 9H)。
步驟4：在80℃下加熱(S)-3-(2-(4-苯甲基-2-側氧基㗁唑啶-3-基)-2-側氧基亞乙基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(10 g，26.85 mmol)、N-苯甲基-1-甲氧基-N-((三甲基矽烷基)甲基)甲胺(8.29 g，34.91 mmol)及LiF (2.09 g，80.55 mmol)於乙腈(100 mL)中之混合物16 h。冷卻至室溫後，將混合物用水(200 mL)稀釋且用EtOAc (300 mL×2)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠管柱層析(溶離劑：石油醚:EtOAc = 5:1)純化混合物，得到呈黃色油狀物之(R)-6-苯甲基-8-((S)-4-苯甲基-2-側氧基㗁唑啶-3-羰基)-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-2-甲酸三級丁酯( 中間物 1) (5 g，37%)作為第一溶離異構物。LCMS m/z= 506.3 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 7.36 - 7.31 (m, 4H), 7.30 - 7.23 (m, 4H), 7.20 - 7.18 (m, 2H), 4.66 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 4.33 (t, J= 8.4 Hz, 1H), 4.23 - 4.20 (m, 1H), 4.05 (dd, J= 8.0, 5.2 Hz, 1H), 3.90 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 3.75 (s, 1H), 3.73 - 3.55 (m, 4H), 3.19 - 3.09 (m, 1H), 3.00 - 2.92 (m, 3H), 2.74 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 2.45 (dd, J= 9.6, 5.2 Hz, 1H), 1.35 (s, 9H)。進一步溶離得到(S)-6-苯甲基-8-((S)-4-苯甲基-2-側氧基㗁唑啶-3-羰基)-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-2-甲酸三級丁酯( 中間物 2) (5 g，37%)。LCMS m/z= 506.3 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 7.35 -- 7.29 (m, 6H), 7.28 - 7.22 (m, 4H), 4.67 -- 4.61 (m, 1H), 4.30 (t, J= 8.4 Hz, 1H), 4.23 (dd, J= 8.2, 6.2 Hz, 1H), 4.19 -- 4.16 (m, 1H), 3.90 (br s, 1H), 3.83 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 3.68 - 3.66 (m, 2H), 3.62 (d, J= 5.0 Hz, 2H), 3.12 - 3.05 (m, 1H), 3.02 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 2.97 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 2.86 (dd, J= 13.4, 8.4 Hz, 1H), 2.65 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 2.55 (dd, J= 9.4, 6.2 Hz, 1H), 1.36 (s, 9H)。 中間物 4 ： (S)-6-(1- 苯甲基 -1H- 吡唑 -4- 羰基 )-2-((S)-2,2- 二甲基環丙烷 -1- 羰基 )-2,6- 二氮雜螺 [3.4] 辛烷 -8- 甲酸
Figure 02_image487
步驟1：向 中間物 2(6.2 g，12.26 mmol)於DCM (10 mL)中之溶液中添加TFA (5 mL)。在室溫下攪拌反應混合物2 h。真空移除溶劑，得到粗(S)-4-苯甲基-3-((S)-6-苯甲基-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-8-羰基)㗁唑啶-2-酮(5 g，100%)，其直接用於下一步驟中。
步驟2：向(S)-2,2-二甲基環丙烷-1-甲酸(1.55 g，13.56 mmol)於DCM (50 mL)中之溶液中添加HATU (7.03 g，18.50 mmol)。在室溫下攪拌混合物30 min。添加(S)-4-苯甲基-3-((S)-6-苯甲基-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-8-羰基)㗁唑啶-2-酮(5 g，12.33 mmol)及DIPEA (6.37 g，49.32 mmol)。在室溫下再攪拌反應混合物4 h。將混合物用水(100 mL)稀釋，且隨後用DCM (150 mL×2)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠管柱層析(溶離劑：石油醚:EtOAc = 3:1至DCM/EtOAc = 3/1)純化混合物，得到呈黃色固體之(S)-4-苯甲基-3-((S)-6-苯甲基-2-((S)-2,2-二甲基環丙烷-1-羰基)-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-8-羰基)㗁唑啶-2-酮(5.2 g，84%)。LCMS m/z= 502.3 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 7.53 - 7.36 (m, 5H), 7.35 - 7.21 (m, 5H), 4.67 (ddt, J= 8.2, 5.6, 2.6 Hz, 1H), 4.58 - 4.46 (m, 1H), 4.37 - 3.93 (m, 7H), 3.89 - 3.79 (m, 1H), 3.57 - 3.40 (m, 2H), 3.10 (dt, J= 13.4, 3.6 Hz, 1H), 2.88 (dd, J= 13.4, 8.4 Hz, 1H), 1.35 (dd, J= 8.0, 5.4 Hz, 1H), 1.13 - 0.96 (m, 6H), 0.86 (q, J= 4.4 Hz, 1H), 0.70 (ddd, J= 14.8, 8.0, 3.6 Hz, 1H)。
步驟3：向(S)-4-苯甲基-3-((S)-6-苯甲基-2-((S)-2,2-二甲基環丙烷-1-羰基)-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-8-羰基)㗁唑啶-2-酮(1.0 g，1.99 mmol)於EtOAc (8 mL)中之溶液中添加10% Pd/C (400 mg)。在H 2氛圍下攪拌反應混合物24 h。轉化率為約50%。經由矽藻土過濾混合物且濃縮。將殘餘物再溶解於EtOAc (8 mL)中且添加另一批10% Pd/C (400 mg)。在H 2氛圍下再攪拌反應物24 h。過濾且濃縮混合物，得到(S)-4-苯甲基-3-((S)-2-((S)-2,2-二甲基環丙烷-1-羰基)-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-8-羰基)㗁唑啶-2-酮(800 mg，98%)，其直接用於下一步驟中。LCMS m/z= 412.2 [M+H] +。
步驟4：向1-苯甲基-1H-吡唑-4-甲酸(308 mg，1.52 mmol)於DMF (10 mL)中之溶液中添加HATU (790 mg，2.08 mmol)。在室溫下攪拌混合物30 min。添加(S)-4-苯甲基-3-((S)-2-((S)-2,2-二甲基環丙烷-1-羰基)-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-8-羰基)㗁唑啶-2-酮(570 mg，1.39 mmol)及DIPEA (716 mg，5.54 mmol)。在室溫下再攪拌反應混合物3 h。將混合物用水(100 mL)稀釋，用EtOAc (150 mL×2)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠管柱層析(溶離劑：DCM/MeOH = 30/1)純化混合物，得到呈黃色固體之(S)-4-苯甲基-3-((S)-6-(1-苯甲基-1H-吡唑-4-羰基)-2-((S)-2,2-二甲基環丙烷-1-羰基)-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-8-羰基)㗁唑啶-2-酮(410 mg，50%)。LCMS m/z= 596.3 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.44 - 8.28 (m, 1H), 7.88 - 7.76 (m, 1H), 7.40 - 7.18 (m, 10H), 5.36 (d, J= 4.4 Hz, 2H), 4.70 - 4.60 (m, 1H), 4.40 - 4.23 (m, 4H), 4.21 - 4.01 (m, 3H), 3.97 - 3.56 (m, 5H), 3.18 - 2.84 (m, 3H), 1.42 - 1.33 (m, 1H), 1.28 - 1.21 (m, 5H), 1.14 - 1.02 (m, 7H), 0.86 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 0.69 (d, J= 6.4 Hz, 1H)。
步驟5：在0℃下向(S)-4-苯甲基-3-((S)-6-(1-苯甲基-1H-吡唑-4-羰基)-2-((S)-2,2-二甲基環丙烷-1-羰基)-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-8-羰基)㗁唑啶-2-酮(410 mg，0.69 mmol)於THF/H 2O (16 mL/2 mL)中之溶液中添加含單水合氫氧化鋰(58 mg，1.38 mmol)之H 2O (1 mL)及含30% H 2O 2(0.18 mL，1.72 mmol)之H 2O (1 mL)。在0℃下攪拌反應混合物1 h，隨後用水(20 mL)稀釋且用EtOAc (30 mL)萃取。收集水層且用1 M HCl酸化至pH約2，且用EtOAc (60 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮，得到呈黃色固體之粗(S)-6-(1-苯甲基-1H-吡唑-4-羰基)-2-((S)-2,2-二甲基環丙烷-1-羰基)-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-8-甲酸( 中間物 4) (245 mg，82%)。LCMS m/z= 437.0 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.69 (s, 1H), 8.38 - 8.28 (m, 1H), 7.88 - 7.79 (m, 1H), 7.37 - 7.23 (m, 6H), 5.36 (s, 2H), 4.37 - 4.24 (m, 1H), 4.17 (s, 1H), 4.11 - 3.61 (m, 7H), 1.42 - 1.32 (m, 1H), 1.09 (d, J= 23.0 Hz, 6H), 0.90 - 0.85 (m, 1H), 0.72 - 0.64 (m, 1H)。 中間物 3 ： (R)-6-(1- 苯甲基 -1H- 吡唑 -4- 羰基 )-2-((S)-2,2- 二甲基環丙烷 -1- 羰基 )-2,6- 二氮雜螺 [3.4] 辛烷 -8- 甲酸
藉由與中間物4相同之方法，以中間物1代替中間物2作為起始物質製備中間物3。中間物3 (1.2 g，40%)分離為白色固體，其不經純化即使用。LCMS m/z= 437.2 [M+H] +。 中間物 5 ： (R)-8-(((2S,3R)-3-( 苯甲氧基 )-1-( 甲基胺基 )-1- 側氧基丁 -2- 基 ) 胺甲醯基 )-2,6- 二氮雜螺 [3.4] 辛烷 -2,6- 二甲酸 6-((9H- 茀 -9- 基 ) 甲酯 )2-( 三級丁酯 ) 及中間物 6 ： (S)-8-(((2S,3R)-3-( 苯甲氧基 )-1-( 甲基胺基 )-1- 側氧基丁 -2- 基 ) 胺甲醯基 )-2,6- 二氮雜螺 [3.4] 辛烷 -2,6- 二甲酸 6-((9H- 茀 -9- 基 ) 甲酯 )2-( 三級丁基 ) 酯
Figure 02_image489
步驟1：在0℃下於N 2氛圍下向2-(二乙氧基磷醯基)乙酸乙酯(52 g，0.23 mol)於無水THF (200 mL)中之溶液中逐滴添加LiHMDS (1.0 M於THF中，234 mL，0.23 mol)。在0℃下攪拌反應混合物30 min。添加3-側氧基氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(20 g，0.12 mol)，且使反應物升溫至室溫並再攪拌1 h。用EtOAc (1 L)稀釋混合物，且將有機層用飽和NH 4Cl (200 mL)及水(200 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠管柱層析(溶離劑：石油醚:EtOAc = 10:1)純化混合物，得到呈黃色固體之3-(2-乙氧基-2-側氧基亞乙基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(21 g，75%)。LCMS m/z= 242.2 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz,氯仿- d) δ 5.76 (p, J= 2.4 Hz, 1H), 4.84 - 4.78 (m, 2H), 4.61 - 4.55 (m, 2H), 4.17 (qd, J= 7.2, 0.8 Hz, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.27 (t, J= 7.2, 0.8 Hz, 3H)。
步驟2：在80℃下加熱3-(2-乙氧基-2-側氧基亞乙基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(17 g，70.46 mmol)、N-苯甲基-1-甲氧基-N-((三甲基矽烷基)甲基)甲胺(20 g，84.55 mmol)及LiF (5.48 g，0.21 mol)於乙腈(100 mL)中之混合物16 h。冷卻至室溫後，將混合物用水(200 mL)稀釋且用EtOAc (300 mL×2)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠管柱層析(溶離劑：石油醚:EtOAc = 5:1)純化混合物，得到呈黃色油狀物之6-苯甲基-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-2,8-二甲酸2-(三級丁酯)8-乙酯(20 g，76%)。 1H NMR (400 MHz,氯仿- d) δ 7.31 - 7.26 (m, 3H), 7.25 - 7.17 (m, 2H), 4.20 - 4.10 (m, 2H), 3.79 (dd, J= 12.6, 8.8 Hz, 2H), 3.69 - 3.63 (m, 2H), 3.60 (d, J= 4.8 Hz, 2H), 3.03 - 2.87 (m, 3H), 2.76 - 2.64 (m, 2H), 1.38 (s, 9H), 1.24 (t, J= 7.2 Hz, 4H)。
步驟3：向6-苯甲基-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-2,8-二甲酸2-(三級丁酯)8-乙酯(20 g，53.41 mmol)於EtOAc (120 mL)中之溶液中添加10% Pd/C (5 g)。在H 2氛圍下攪拌反應混合物4天。經由矽藻土過濾混合物且濃縮，得到2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-2,8-二甲酸2-(三級丁酯)8-乙酯(15 g，100%)，其直接用於下一步驟中。
步驟4及5：向2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-2,8-二甲酸2-(三級丁酯)8-乙酯(15 g，52.75 mmol)於THF及H 2O之混合物(100 mL/50 mL)中之溶液中添加NaOH (4.2 g，0.1 mol)。在室溫下攪拌反應混合物5小時。添加FmocOSu (20 g，59.29 mmol)，且再攪拌所得混合物3 h，隨後用水(50 mL)稀釋且用EtOAc (100 mL)萃取。收集水層且用1 M HCl酸化至pH約2，且用EtOAc (200 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠管柱層析(溶離劑：DCM/MeOH = 20/1)純化混合物，得到呈白色固體之6-(((9H-茀-9-基)甲氧基)羰基)-2-(三級丁氧羰基)-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-8-甲酸(10.5 g，42%)。LCMS m/z= 479.3 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz,氯仿- d) δ 7.77 (dd, J= 7.6, 3.6 Hz, 2H), 7.58 (d, J= 7.4 Hz, 2H), 7.44 - 7.36 (m, 2H), 7.36 - 7.28 (m, 2H), 4.48 - 4.34 (m, 2H), 4.23 (t, J= 6.8 Hz, 1H), 4.10 (d, J= 9.4 Hz, 1H), 3.99 (t, J= 8.4 Hz, 1H), 3.92 - 3.53 (m, 6H), 3.18 - 3.07 (m, 1H), 1.46 (d, J= 6.6 Hz, 9H)。
步驟6：向6-(((9H-茀-9-基)甲氧基)羰基)-2-(三級丁氧羰基)-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-8-甲酸(13 g，27.20 mmol)於DMF (100 mL)中之溶液中添加HATU (15.5 g，40.80 mmol)且在室溫下攪拌混合物30 min。添加(2S,3R)-2-胺基-3-(苯甲氧基)-N-甲基丁醯胺(7.2 g，32.60 mmol)及DIPEA (14 g，0.11 mol)且再攪拌反應物3 h。將混合物用水(200 mL)稀釋且用DCM (300 mL×2)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠管柱層析(溶離劑：石油醚: EtOAc = 1:1)純化獲得之殘餘物，得到呈白色固體之(R)-8-(((2S,3R)-3-(苯甲氧基)-1-(甲基胺基)-1-側氧基丁-2-基)胺甲醯基)-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-2,6-二甲酸6-((9H-茀-9-基)甲酯)2-(三級丁酯)( 中間物 5) (6.8 g，37%)。LCMS m/z= 683.2 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz,氯仿- d) δ 7.77 (d, J= 7.0 Hz, 2H), 7.62 - 7.54 (m, 3H), 7.45 - 7.28 (m, 11H), 6.80 (d, J= 6.2 Hz, 1H), 6.48 (s, 1H), 4.68 - 4.59 (m, 2H), 4.56 (dd, J= 6.0, 3.2 Hz, 1H), 4.40 (t, J= 5.8 Hz, 2H), 4.28 - 3.96 (m, 4H), 3.91 - 3.78 (m, 5H), 3.73 - 3.57 (m, 4H), 2.99 (t, J= 5.6 Hz, 1H), 2.82 (d, J= 4.8 Hz, 4H), 1.45 (d, J= 8.0 Hz, 12H), 1.11 (dd, J= 9.4, 6.2 Hz, 4H)。進一步溶離得到呈白色固體之(S)-8-(((2S,3R)-3-(苯甲氧基)-1-(甲基胺基)-1-側氧基丁-2-基)胺甲醯基)-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-2,6-二甲酸6-((9H-茀-9-基)甲酯)2-(三級丁酯)( 中間物 6) (7 g，38%)。LCMS m/z= 683.3 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.30 (s, 1H), 7.92 - 7.83 (m, 3H), 7.69 - 7.62 (m, 2H), 7.42 (t, J= 7.4 Hz, 2H), 7.35 - 7.25 (m, 7H), 4.54 (d, J= 12.0 Hz, 1H), 4.44 (d, J= 12.0 Hz, 1H), 4.38 - 4.24 (m, 5H), 4.02 - 3.83 (m, 3H), 3.74 - 3.35 (m, 8H), 2.61 (t, J= 4.2 Hz, 3H), 1.38 - 1.34 (m, 9H), 1.10 (d, J= 6.4 Hz, 3H)。 中間物 7 ： (R)-N-((2S,3R)-3-( 苯甲氧基 )-1-( 甲基胺基 )-1- 側氧基丁 -2- 基 )-2-((S)-2,2- 二甲基環丙烷 -1- 羰基 )-2,6- 二氮雜螺 [3.4] 辛烷 -8- 甲醯胺
Figure 02_image491
步驟1：向 中間物 5(0.2 g，0.29 mmol)於DCM (1 mL)中之溶液中添加TFA (0.3 mL)。在室溫下攪拌反應混合物1 h。真空移除溶劑，得到(R)-8-(((2S,3R)-3-(苯甲氧基)-1-(甲基胺基)-1-側氧基丁-2-基)胺甲醯基)-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-甲酸(9H-茀-9-基)甲酯(170 mg，100%)，其直接用於下一步驟中。LCMS m/z= 583.3 [M+H] +。
步驟2：向(S)-2,2-二甲基環丙烷-1-甲酸(37 mg，0.32 mmol)於DCM (2 mL)中之溶液中添加HATU (166 mg，0.44 mmol)。在室溫下攪拌混合物30 min。添加(R)-8-(((2S,3R)-3-(苯甲氧基)-1-(甲基胺基)-1-側氧基丁-2-基)胺甲醯基)-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-甲酸酯(170 mg，0.29 mmol)及DIPEA (151 mg，1.17 mmol)，且在室溫下再攪拌反應混合物1 h。將混合物用水(60 mL)稀釋且用EtOAc (100 mL×2)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠管柱層析(溶離劑：DCM:MeOH = 15:1)純化混合物，得到呈白色固體之(R)-8-(((2S,3R)-3-(苯甲氧基)-1-(甲基胺基)-1-側氧基丁-2-基)胺甲醯基)-2-((S)-2,2-二甲基環丙烷-1-羰基)-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-甲酸(9H-茀-9-基)甲酯(120 mg，61%)。LCMS m/z= 679.4 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.35 (dd, J= 8.0 Hz, 1H), 7.99 - 7.85 (m, 3H), 7.72 - 7.59 (m, 2H), 7.54 - 7.19 (m, 9H), 4.54 (dd, J= 12.2, 4.2 Hz, 1H), 4.46 - 4.38 (m, 1H), 4.37 - 4.19 (m, 4H), 4.13 - 4.02 (m, 1H), 4.00 - 3.85 (m, 2H), 3.82 - 3.68 (m, 1H), 3.67 - 3.53 (m, 2H), 3.50 - 3.39 (m, 3H), 3.31 (s, 1H), 2.61 (dd, J= 4.6, 1.6 Hz, 3H), 1.41 - 1.31 (m, 1H), 1.15 - 1.03 (m, 9H), 0.89 - 0.85 (m, 1H), 0.74 - 0.65 (m, 1H)。
步驟3：向(R)-8-(((2S,3R)-3-(苯甲氧基)-1-(甲基胺基)-1-側氧基丁-2-基)胺甲醯基)-2-((S)-2,2-二甲基環丙烷-1-羰基)-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-甲酸(9H-茀-9-基)甲酯(120 mg，0.25 mmol)於1,4-二㗁烷(2 mL)中之溶液中添加25%氫氧化銨(2 mL)。在50℃下加熱反應混合物隔夜且真空移除溶劑。用二乙基醚(10 mL×2)濕磨殘餘物，得到呈白色固體之(R)-N-((2S,3R)-3-(苯甲氧基)-1-(甲基胺基)-1-側氧基丁-2-基)-2-((S)-2,2-二甲基環丙烷-1-羰基)-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-8-甲醯胺( 中間物 7) (70 mg，88%)。LCMS m/z = 457.3 [M+H] +。 中間物 8 ： (S)-N-((2S,3R)-3-( 苯甲氧基 )-1-( 甲基胺基 )-1- 側氧基丁 -2- 基 )-2-((S)-2,2- 二甲基環丙烷 -1- 羰基 )-2,6- 二氮雜螺 [3.4] 辛烷 -8- 甲醯胺
藉由與中間物7相同之方法，以中間物6代替中間物5作為起始物質製備中間物8。中間物8 (550 mg，40%)經分離為黃色固體。LCMS m/z = 457.4 [M+H] +。 中間物 9 ： N-((2S,3R)-3-( 苯甲氧基 )-1-( 甲基胺基 )-1- 側氧基丁 -2- 基 )-2-(2,2- 二甲基環丙烷 -1- 羰基 )-2,6- 二氮雜螺 [3.4] 辛烷 -8- 甲醯胺
Figure 02_image493
步驟1：向6-苯甲基-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-2,8-二甲酸2-(三級丁酯)8-乙酯( 中間物 5- 步驟 2) (2.0 g，5.3 mmol)於EtOH (2.0 mL)中之溶液中添加HCl/二㗁烷(4 M，10 mL，40 mmol)。在室溫下攪拌混合物1 h且隨後真空移除溶劑，得到6-苯甲基-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-8-甲酸乙酯，其直接用於下一步驟中。LCMS m/z= 275.1 [M+H] +。
步驟2：向2,2-二甲基環丙烷-1-甲酸(500 mg，4.38 mmol)於無水DMF (10 mL)中之溶液中添加EDCI (841 mg，4.38 mmol)、HOBt (591 mg，4.38 mmol)及DIPEA (2.0 g，14.6 mmol)，且在室溫下攪拌混合物1 h。添加6-苯甲基-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-8-甲酸乙酯(1.0 g，3.65 mmol)，且再攪拌反應物14 h。將混合物用水(50 mL)稀釋且用EtOAc (100 mL×2)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠管柱層析(溶離劑：石油醚:EtOAc = 1:1)純化獲得之殘餘物，得到呈無色油狀物之6-苯甲基-2-(2,2-二甲基環丙烷-1-羰基)-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-8-甲酸乙酯(590 mg，43%)。LCMS m/z= 371.1 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.53 - 7.02 (m, 5H), 4.37 - 3.70 (m, 6H), 3.67 (s, 2H), 3.22-3.12 (m, 1H), 3.02 - 2.77 (m, 4H), 1.42-1.35 (m, 1H), 1.32-1.23 (m, 3H), 1.19 - 1.05 (m, 6H), 1.04-0.97 (m, 1H), 0.79-0.71 (m, 1H)。
步驟3：向6-苯甲基-2-(2,2-二甲基環丙烷-1-羰基)-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-8-甲酸乙酯(50 mg，0.135 mmol)於MeOH (3.0 mL)中之溶液中添加10% Pd/C (35 mg)。在H 2氛圍下攪拌混合物隔夜。經由矽藻土過濾混合物且濃縮，得到2-(2,2-二甲基環丙烷-1-羰基)-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-8-甲酸乙酯，其直接用於下一步驟中。LCMS m/z= 281.1 [M+H] +。
步驟4：向2-(2,2-二甲基環丙烷-1-羰基)-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-8-甲酸乙酯(430 mg，1.5 mmol)於DCM (5 mL)中之溶液中添加(Boc) 2O (400 mg，1.84 mmol)及TEA (227 mg，2.25 mmol)，且在室溫下攪拌混合物4 h。真空移除溶劑且藉由矽膠管柱層析(溶離劑：石油醚: EtOAc = 3:1)純化殘餘物，得到呈無色油狀物之2-(2,2-二甲基環丙烷-1-羰基)-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-6,8-二甲酸6-(三級丁酯)8-乙酯(522 mg，89%)。LCMS m/z= 381.2 [M+H] +。
步驟5：向2-(2,2-二甲基環丙烷-1-羰基)-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-6,8-二甲酸6-(三級丁酯)8-乙酯(522 mg，1.37 mmol)於THF及H 2O之混合物(4 mL/1 mL)中之溶液中添加LiOH (247 mg，4.12 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物2 h，隨後用水(30 mL)稀釋且用EtOAc (50 mL)萃取。收集水層且用1 M HCl酸化至pH約2，且用EtOAc (100 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮，得到呈白色固體之6-(三級丁氧羰基)-2-(2,2-二甲基環丙烷-1-羰基)-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-8-甲酸(457 mg，94%)，其直接用於下一步驟中。LCMS m/z= 353.2 [M+H] +。
步驟6：向6-(三級丁氧羰基)-2-(2,2-二甲基環丙烷-1-羰基)-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-8-甲酸(100 mg，0.284 mmol)於無水DMA (2 mL)中之溶液中添加EDCI (82 mg，0.426 mmol)、HOBt (57.5 mg，0.426 mmol)及DIPEA (146 mg，1.136 mmol)，且在室溫下攪拌混合物1 h。添加(2S,3R)-2-胺基-3-(苯甲氧基)-N-甲基丁醯胺(75.7 mg，0.341 mmol)，且進一步攪拌反應物14 h。將混合物用水(20 mL)稀釋且用EtOAc (60 mL×2)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠管柱層析(溶離劑：DCM:MeOH = 50:1)純化獲得之殘餘物，得到呈白色固體之8-(((2S,3R)-3-(苯甲氧基)-1-(甲基胺基)-1-側氧基丁-2-基)胺甲醯基)-2-(2,2-二甲基環丙烷-1-羰基)-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-甲酸三級丁酯(150 mg，95%)。LCMS m/z= 557.4 [M+H] +。
步驟7：向8-(((2S,3R)-3-(苯甲氧基)-1-(甲基胺基)-1-側氧基丁-2-基)胺甲醯基)-2-(2,2-二甲基環丙烷-1-羰基)-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-甲酸三級丁酯(556 mg，1 mmol)於二㗁烷(4.0 mL)中之溶液中添加HCl於二㗁烷中之溶液(4 M，3 mL，12 mmol)。在室溫下攪拌混合物1 h，隨後真空移除溶劑，得到呈白色固體之N-((2S,3R)-3-(苯甲氧基)-1-(甲基胺基)-1-側氧基丁-2-基)-2-(2,2-二甲基環丙烷-1-羰基)-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-8-甲醯胺。LCMS m/z= 457.2 [M+H] +。 中間物 10 ： 6-(1- 苯甲基 -1H- 吡唑 -4- 羰基 )-N-((2S,3R)-3- 甲氧基 -1-( 甲基胺基 )-1- 側氧基丁 -2- 基 )-2,6- 二氮雜螺 [3.4] 辛烷 -8- 甲醯胺
Figure 02_image495
步驟1：向1-苯甲基-1H-吡唑-4-甲酸(1.1 g，5.6 mmol)於無水DMF (10 mL)中之溶液中添加HATU (3.2 g，8.4 mmol)及DIEA (2.89 g，22.4 mmol)，且在室溫下攪拌混合物30 min。添加2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-2,8-二甲酸2-(三級丁酯)8-乙酯( 中間物 5- 步驟 3) (1.9 g，6.7 mmol)，且攪拌反應物4 h，隨後用水(50 mL)稀釋且用EtOAc (100 mL×2)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠管柱層析(溶離劑：DCM:MeOH = 50:1)純化混合物，得到呈白色固體之6-(1-苯甲基-1H-吡唑-4-羰基)-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-2,8-二甲酸2-(三級丁酯)8-乙酯(2.9 g，92%)。LCMS m/z= 469.1 [M+H] +。
步驟2：向6-(1-苯甲基-1H-吡唑-4-羰基)-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-2,8-二甲酸2-(三級丁酯)8-乙酯(1.0 g，2.1 mmol)於THF及H 2O之混合物(8 mL/2 mL)中之溶液中添加LiOH (0.15 g，6.4 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物2 h，隨後用水(30 mL)稀釋且用醚(50 mL)萃取。收集水層且用1 M HCl酸化至pH約2，且用EtOAc (100 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮，得到呈白色固體之6-(1-苯甲基-1H-吡唑-4-羰基)-2-(三級丁氧羰基)-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-8-甲酸(960 mg，94%)，其直接用於下一步驟中。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.36 (d, J= 15.3 Hz, 1H), 7.82 (d, J= 16.7 Hz, 1H), 7.40 - 7.23 (m, 5H), 5.35 (s, 2H), 4.03 - 3.55 (m, 9H), 2.85 (s, 1H), 1.37 (d, J= 2.9 Hz, 9H)。
步驟3：向6-(1-苯甲基-1H-吡唑-4-羰基)-2-(三級丁氧羰基)-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-8-甲酸(200 mg，0.46 mmol)於無水DMF (5 mL)中之溶液中添加HATU (260 mg，0.68 mmol)及DIEA (234 mg，1.81 mmol)，且在室溫下攪拌混合物30 min。添加(2S,3R)-2-胺基-3-甲氧基-N-甲基丁醯胺(80 mg，0.55 mmol)，且再攪拌反應物4 h，隨後用水(50 mL)稀釋，用EtOAc (100 mL×2)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠管柱層析(溶離劑：DCM:MeOH = 50:1)純化混合物，得到呈白色固體之6-(1-苯甲基-1H-吡唑-4-羰基)-8-(((2S,3R)-3-甲氧基-1-(甲基胺基)-1-側氧基丁-2-基)胺甲醯基)-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-2-甲酸三級丁酯(118 mg，46%)。LCMS m/z= 569.3 [M+H] +。
步驟4：向6-(1-苯甲基-1H-吡唑-4-羰基)-8-(((2S,3R)-3-甲氧基-1-(甲基胺基)-1-側氧基丁-2-基)胺甲醯基)-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-2-甲酸三級丁酯(130 mg，0.23 mmol)於二㗁烷(2.0 mL)中之溶液中添加HCl於二㗁烷中之溶液(4 M，2 mL，8 mmol)。在室溫下攪拌反應物1 h，隨後真空移除溶劑，得到呈白色固體之6-(1-苯甲基-1H-吡唑-4-羰基)-N-((2S,3R)-3-甲氧基-1-(甲基胺基)-1-側氧基丁-2-基)-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-8-甲醯胺 ( 中間物 10)(120 mg)。 中間物 11 ： (S)-6- 苯甲基 -8-((R)-2- 側氧基 -4- 苯基㗁唑啶 -3- 羰基 )-2,6- 二氮雜螺 [3.4] 辛烷 -2- 甲酸三級丁酯及中間物 12 ： (R)-6- 苯甲基 -8-((R)-2- 側氧基 -4- 苯基㗁唑啶 -3- 羰基 )-2,6- 二氮雜螺 [3.4] 辛烷 -2- 甲酸三級丁酯
Figure 02_image497
步驟1：在-78℃下於N 2氛圍下向(R)-4-苯基㗁唑啶-2-酮(10 g，61 mmol)於無水THF (100 mL)中之溶液中逐滴添加n-BuLi (2.5 M於己烷中，27 mL，67 mmol)。在-78℃下攪拌反應混合物0.5 h，隨後添加2-溴乙醯溴(5.6 mL，64 mmol)。使反應物升溫至室溫且再攪拌2 h。將混合物用EtOAc (100 mL)稀釋，用飽和NH 4Cl (100 mL)淬滅，用EtOAc (100 mL×2)萃取，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠管柱層析(溶離劑：石油醚: EtOAc = 10:1至3:1)純化殘餘物，得到呈黃色油狀物之(R)-3-(2-溴乙醯基)-4-苯基㗁唑啶-2-酮(9 g，52%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.42 - 7.37 (m, 2H), 7.36 - 7.30 (m, 3H), 5.52 - 5.46 (m, 1H), 4.83 - 4.75 (m, 2H), 4.56 - 4.50 (m, 1H), 4.24 - 4.18 (m, 1H)。
步驟2：在50℃下加熱(R)-3-(2-溴乙醯基)-4-苯基㗁唑啶-2-酮(10 g，35 mmol)於亞磷酸三乙酯(29 g，175 mmol)中之混合物18 h。在70℃下真空移除過量亞磷酸三乙酯，得到呈黃色油狀物之(R)-(2-側氧基-2-(2-側氧基-4-苯基㗁唑啶-3-基)乙基)膦酸二乙酯(12 g粗物質，99%)。LCMS m/z= 342.1 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.41 - 7.29 (m, 5H), 5.55 - 5.48 (m, 1H), 4.78 - 4.70 (m, 1H), 4.20 - 4.14 (m, 1H), 4.03 - 3.96 (m, 5H), 3.60 - 3.48 (m, 1H), 1.27 - 1.15 (m, 8H)。
步驟3：在0℃下於N 2氛圍下向(R)-(2-側氧基-2-(2-側氧基-4-苯基㗁唑啶-3-基)乙基)膦酸二乙酯(10 g，29 mmol)於無水THF (100 mL)中之溶液中逐滴添加LiHMDS 1.0 M於THF中，29 mL，29 mmol)。在0℃下攪拌反應混合物30 min，隨後添加3-側氧基氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(21.68 g，127 mmol)。使反應物升溫至室溫且攪拌1 h。用EtOAc (200 mL)稀釋反應物，且將有機層用飽和NH 4Cl (100 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠管柱層析(溶離劑：石油醚: EtOAc = 10:1)純化殘餘物，得到呈黃色固體之(R)-3-(2-側氧基-2-(2-側氧基-4-苯基㗁唑啶-3-基)亞乙基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(10 g，95%)。LCMS m/z= 492.0 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 7.41 - 7.36 (m, 2H), 7.34 - 7.28 (m, 3H), 7.20 - 7.15 (m, 1H), 5.53 - 5.46 (m, 1H), 4.79 - 4.73 (m, 1H), 4.61 (s, 4H), 4.21 - 4.14 (m, 1H), 1.37 (s, 9H)。
步驟4：在80℃下加熱(R)-3-(2-側氧基-2-(2-側氧基-4-苯基㗁唑啶-3-基)亞乙基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(10 g，27.90 mmol)、N-苯甲基-1-甲氧基-N-((三甲基矽烷基)甲基)甲胺(8.61 g，36.27 mmol)及LiF (2.17 g，83.71 mmol)於乙腈(100 mL)中之混合物16 h。冷卻至室溫後，將混合物用水(100 mL)稀釋且用EtOAc (100 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠管柱層析(溶離劑：石油醚: EtOAc = 6:1)純化混合物，得到呈黃色固體之(S)-6-苯甲基-8-((R)-2-側氧基-4-苯基㗁唑啶-3-羰基)-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-2-甲酸三級丁酯( 中間物 11) (8 g，58%)作為第一溶離異構物。LCMS m/z= 492 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 7.41 - 7.22 (m, 10H), 5.49 - 5.43 (m, 1H), 4.75 - 4.69 (m, 1H), 4.23 - 4.11 (m, 2H), 3.93 - 3.85 (m, 1H), 3.79 (s, 1H), 3.65 - 3.58 (m, 2H), 3.56 - 3.51 (m, 2H), 3.24 - 3.15 (m, 1H), 2.94 - 2.87 (m, 1H), 2.57 - 2.52 (m, 1H), 2.35 - 2.27 (m, 1H), 1.36 (s, 9H)。進一步溶離得到(R)-6-苯甲基-8-((R)-2-側氧基-4-苯基㗁唑啶-3-羰基)-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-2-甲酸三級丁酯 ( 中間物 12)(4 g，29%)。LCMS m/z= 492 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 7.37 - 7.24 (m, 10H), 5.47 - 5.41 (m, 1H), 4.76 - 4.69 (m, 1H), 4.35 - 4.28 (m, 1H), 4.21 - 4.14 (m, 1H), 4.00 - 3.92 (m, 1H), 3.66 - 3.60 (m, 1H), 3.59 - 3.55 (m, 2H), 3.36 (s, 2H), 3.19 - 3.15 (m, 1H), 3.06 - 2.98 (m, 1H), 2.94 - 2.88 (m, 1H), 2.55 (s, 1H), 1.36 (s, 9H)。 額外建構嵌段化合物 ： (S)-2- 胺基 -3-( 苯甲氧基 )-N- 甲基丙醯胺
Figure 02_image499
步驟1：向O-苯甲基-N-(三級丁氧羰基)-L-絲胺酸(1 g，3.38 mmol)於DMF (10 mL)中之溶液中添加HATU (1.93 g，5.07 mmol)，且在室溫下攪拌混合物30 min。添加甲胺鹽酸鹽(274 mg，4.06 mmol)及DIPEA (1.74 g，13.52 mmol)，且再攪拌反應物3 h，隨後用水(60 mL)稀釋且用DCM (150 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠管柱層析(溶離劑：DCM/MeOH = 30/1)純化混合物，得到呈白色固體之(S)-(3-(苯甲氧基)-1-(甲基胺基)-1-側氧基丙-2-基)胺基甲酸三級丁酯(0.9 g，87%)。LCMS m/z = 309.10 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz,CDCl 3) δ 7.39 - 7.25 (m, 5H), 4.61 - 4.46 (m, 2H), 3.91 (dd, J= 9.3, 3.9 Hz, 1H), 3.61 - 3.52 (m, 1H), 2.83 - 2.79 (m, 4H), 1.44 (s, 9H)。
步驟2：向(S)-(3-(苯甲氧基)-1-(甲基胺基)-1-側氧基丙-2-基)胺基甲酸三級丁酯(0.9 g，2.92 mmol)於1,4-二㗁烷(5 mL)中之溶液中添加HCl於二㗁烷中之溶液(4 M HCl於1,4-二㗁烷中(9 mL))。在室溫下攪拌反應混合物3 h，隨後真空移除溶劑，得到粗(S)-2-胺基-3-(苯甲氧基)-N-甲基丙醯胺(607 mg，100%)，其不經純化即使用。LCMS m/z= 209.00 [M+H] +。
根據針對(S)-2-胺基-3-(苯甲氧基)-N-甲基丙醯胺概述之程序使用適當可商購試劑合成以下化合物。
化合物 表徵
Figure 02_image501
 LCMS m/z= 223.1 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.73 (q, J= 4.6 Hz, 1H), 8.31 (d, J= 5.4 Hz, 2H), 7.37 - 7.26 (m, 5H), 4.59 - 4.47 (m, 2H), 3.90 - 3.77 (m, 2H), 2.65 (d, J= 4.6 Hz, 3H), 1.19 (d, J= 6.2 Hz, 3H)。   
Figure 02_image503
 1HNMR (400 MHz, CD 3OD): δ 7.31-7.37 (m, 5H), 4.68 (d, J= 12.0 Hz, 1H), 4.49-4.53 (m, 2H), 3.90-3.92 (m, 1H), 3.83-3.86 (m, 1H), 3.60-3.63 (m, 1H), 3.46-3.52 (m, 1H), 3.39-3.42 (m, 1H), 1.81-1.95 (m, 4H), 1.36 (d, J= 6.4 Hz, 3H)。
Figure 02_image505
 207.00 [M+H] +
Figure 02_image507
 225.1 [M+H] +
(2S,3R)-2- 胺基 -3-((4- 氟苯甲基 ) 氧基 )-N- 甲基丁醯胺：
Figure 02_image509
步驟1：在0℃下向(三級丁氧羰基)-L-蘇胺酸(1 g，4.60 mmol)於無水DMF (5 mL)中之溶液中添加NaH (644 mg，16.1 mmol)。在0℃下攪拌混合物30 min。添加1-(溴甲基)-4-氟苯(869 mg，4.60 mmol)，且攪拌所得反應混合物隔夜，隨後用水(30 mL)稀釋且用EtOAc (50 mL)萃取。收集水層且用1 M HCl酸化至pH約2，且用EtOAc (100 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由逆相管柱(65%乙腈/水)純化混合物，得到呈黃色油狀物之N-(三級丁氧羰基)-O-(4-氟苯甲基)-L-蘇胺酸(400 mg，27%)。LCMS m/z = 350 [M+Na] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 7.40 - 7.29 (m, 2H), 7.21 - 7.10 (m, 2H), 6.53 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 4.52 (d, J= 11.6 Hz, 1H), 4.37 (d, J= 11.8 Hz, 1H), 4.12 - 3.90 (m, 2H), 1.39 (s, 9H), 1.14 (d, J= 6.2 Hz, 3H)。
步驟2：向N-(三級丁氧羰基)-O-(4-氟苯甲基)-L-蘇胺酸(400 mg，1.20 mmol)於DMF (3 mL)中之溶液中添加HATU (684 mg，1.80 mmol)，且在室溫下攪拌混合物30 min。添加甲胺鹽酸鹽(97 mg，1.40 mmol)及DIPEA (619 mg，4.80 mmol)，且再攪拌反應物6 h，隨後用水(30 mL)稀釋且用DCM (100 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠管柱層析(溶離劑：DCM/MeOH = 50/1)純化混合物，得到呈黃色固體之((2S,3R)-3-((4-氟苯甲基)氧基)-1-(甲基胺基)-1-側氧基丁-2-基)胺基甲酸三級丁酯(320 mg，77%)。LCMS m/z = 341.2 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 7.82 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.37 - 7.27 (m, 2H), 7.19 - 7.09 (m, 2H), 6.40 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 4.49 (d, J= 11.8 Hz, 1H), 4.37 (d, J= 11.8 Hz, 1H), 4.02 - 3.95 (m, 1H), 3.86 - 3.78 (m, 1H), 2.59 (d, J= 4.4 Hz, 3H), 1.38 (s, 9H), 1.07 (d, J= 6.2 Hz, 3H)。
步驟3：向((2S,3R)-3-((4-氟苯甲基)氧基)-1-(甲基胺基)-1-側氧基丁-2-基)胺基甲酸三級丁酯(200 mg，0.60 mmol)於1,4-二㗁烷(2 mL)中之溶液中添加HCl於二㗁烷中之溶液(4 M HCl於1,4-二㗁烷中，3 mL)。在室溫下攪拌反應混合物2 h，隨後真空移除溶劑，得到(2S,3R)-2-胺基-3-((4-氟苯甲基)氧基)-N-甲基丁醯胺(180 mg，100%)。LCMS m/z= 241.00 [M+H] +。
根據針對(2S,3R)-2-胺基-3-((4-氟苯甲基)氧基)-N-甲基丁醯胺概述之通用程序使用適當可商購試劑合成以下化合物。
化合物 表徵
Figure 02_image511
 224.1 [M+H] +
Figure 02_image513
 224.1 [M+H] +
Figure 02_image515
 224.1 [M+H] +
Figure 02_image517
 227.1 [M+H] +
Figure 02_image519
 301.1 [M+H] +
Figure 02_image521
 248.0 [M+H] +
Figure 02_image523
 LCMS未報導
Figure 02_image525
 LCMS未報導
Figure 02_image527
 LCMS未報導
Figure 02_image529
 LCMS未報導
Figure 02_image531
 LCMS未報導
Figure 02_image533
 LCMS未報導
Figure 02_image535
 253.1 [M+H] +
(2S,3R)-2- 胺基 -3-( 環己基甲氧基 )-N- 甲基丁醯胺：
Figure 02_image537
步驟1：向O-苯甲基-N-(三級丁氧羰基)-L-蘇胺酸(5 g，16.16 mmol)於 i-PrOH(30 mL)中之溶液中添加銠/Al 2O 3(5%，1.25 g)，且在H 2氛圍下攪拌反應物48 h。藉由矽藻土過濾移除催化劑，且濃縮濾液，得到呈無色油狀物之N-(三級丁氧羰基)-O-(環己基甲基)-L-蘇胺酸(5 g，98%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 6.20 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 3.99 (dd, J= 9.2, 3.4 Hz, 1H), 3.83 - 3.79 (m, 1H), 3.25 (dd, J= 9.0, 6.2 Hz, 1H), 3.06 (dd, J= 9.0, 6.6 Hz, 1H), 1.69 - 1.62 (m, 3H), 1.39 (s, 9H), 1.20 - 1.03 (m, 10H), 0.92 - 0.77 (m, 2H)。
步驟2：向N-(三級丁氧羰基)-O-(環己基甲基)-L-蘇胺酸(5.4 g，17.12 mmol)、甲胺鹽酸鹽(1.39 g，20.54 mmol)及HATU (9.76 g，25.68 mmol)於DMF (25 mL)中之溶液中添加DIPEA (8.85 g，68.48 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物5 h，隨後用水(250 mL)稀釋。藉由過濾收集形成之沈澱物且用冷水(30 mL×2)洗滌，得到呈白色固體之((2S,3R)-3-(環己基甲氧基)-1-(甲基胺基)-1-側氧基丁-2-基)胺基甲酸三級丁酯(3.8 g，68%)。LCMS m/z= 329.2 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 7.74 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 6.22 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 3.89 (dd, J= 9.2, 4.4 Hz, 1H), 3.64 (dt, J= 10.4, 5.2 Hz, 1H), 3.22 (dd, J= 9.2, 6.4 Hz, 1H), 3.06 (dd, J= 9.2, 6.4 Hz, 1H), 2.58 (d, J= 4.6 Hz, 3H), 1.69 - 1.60 (m, 5H), 1.38 (s, 9H), 1.26 - 1.08 (m, 4H), 1.00 (d, J= 6.2 Hz, 3H), 0.90 - 0.79 (m, 2H)。
步驟3：向((2S,3R)-3-(環己基甲氧基)-1-(甲基胺基)-1-側氧基丁-2-基)胺基甲酸三級丁酯(3.8 g，11.57 mmol)於1,4-二㗁烷(50 mL)中之溶液中添加HCl於1,4-二㗁烷中之溶液(4 M，15 mL)。在室溫下攪拌反應混合物3 h，真空移除溶劑，得到呈白色固體之粗(2S,3R)-2-胺基-3-(環己基甲氧基)-N-甲基丁醯胺(3 g，98%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.28 - 8.10 (m, 4H), 4.26 (s, 1H), 4.02 (s, 1H), 3.32 (ddd, J= 24.0, 9.0, 6.4 Hz, 2H), 2.94 (s, 2H), 2.82 (d, J= 3.4 Hz, 3H), 1.73 - 1.62 (m, 6H), 1.58 - 1.50 (m, 1H), 1.32 - 1.10 (m, 7H), 0.96 - 0.84 (m, 2H)。
根據針對(2S,3R)-2-胺基-3-(環己基甲氧基)-N-甲基丁醯胺概述之程序使用適當可商購試劑合成以下化合物。
化合物 表徵
Figure 02_image539
 432.2 [M+H] +
Figure 02_image541
 432.2 [M+H] +
Figure 02_image543
 283.2 [M+H] +
Figure 02_image545
 285.2 [M+H] +
Figure 02_image547
 269.2 [M+H] +
Figure 02_image549
 360.30 [M+H] +
Figure 02_image551
 230.2 [M+H] +*步驟2：在0℃下用含溴化甲基鎂之四氫呋喃置換甲胺鹽酸鹽、HATU、DMF及DIPEA
Figure 02_image553
 327.3 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz,氯仿-d) δ 8.27 - 8.18 (m, 2H), 7.57 - 7.50 (m, 2H), 5.59 - 5.43 (m, 1H), 5.33 - 5.18 (m, 3H), 4.37 - 4.24 (m, 1H), 4.19 - 3.99 (m, 1H), 3.86 - 3.69 (m, 4H), 3.68 - 3.61 (m, 1H), 3.34 - 3.19 (m, 1H), 2.19 - 2.06 (m, 4H), 2.02 - 1.83 (m, 2H), 1.79 - 1.54 (m, 7H), 1.39 - 1.31 (m, 6H), 1.08 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 0.98 (d, J = 6.1 Hz, 1H)。
Figure 02_image555
 349.2 [M+H] +
Figure 02_image557
 349.2 [M+H] +
Figure 02_image559
 349.2 [M+H] +
Figure 02_image561
 366.2 [M+H] +
Figure 02_image563
 349.2 [M+H] +
(S)-(3- 胺基哌啶 -1- 基 )( 苯基 ) 甲酮：
Figure 02_image565
步驟1：在0℃下向(S)-哌啶-3-基胺基甲酸三級丁酯(1 g，4.99 mmol)於DCM (10 mL)中之溶液中添加TEA (1.5 g，14.97 mmol)及苯甲醯氯(1.05 g，7.49 mmol)。在室溫下攪拌所得混合物30 min，隨後用水(50 mL)稀釋且用DCM (100 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮，得到呈黃色油狀物之(S)-(1-苯甲醯基哌啶-3-基)胺基甲酸三級丁酯(1.5 g，98%)，其直接用於下一步驟中。LCMS m/z= 305.5 [M+H] +。
步驟2：向(S)-(1-苯甲醯基哌啶-3-基)胺基甲酸三級丁酯(1.5 g，4.90 mmol)於DCM (10 mL)中之溶液中添加TFA (3 mL)。在室溫下攪拌反應混合物1 h，隨後真空移除溶劑，得到粗(S)-(3-胺基哌啶-1-基)(苯基)甲酮(1.5 g，100%)。LCMS m/z= 205.2 [M+H] +。
根據針對(S)-(3-胺基哌啶-1-基)(苯基)甲酮概述之程序使用適當可商購試劑合成以下化合物。
化合物 表徵
Figure 02_image567
 205.2 [M+H] +  
Figure 02_image569
 204.1[M+H] +  
(2S,3S)-3- 甲基氮丙啶 -1,2- 二甲酸 2- 甲酯 1-(4- 硝基苯甲酯 ) ：
Figure 02_image571
步驟1：向(三級丁氧羰基)-L-蘇胺酸(25.0 g，0.11 mol)於DMF (250 mL)中之溶液中添加K 2CO 3(23.0 g，0.16 mol)及CH 3I (19.4 g，0.13 mol)。在室溫下攪拌反應混合物4 h，隨後用水(300 mL)稀釋且用EtOAc (500 mL×2)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠管柱層析(溶離劑：石油醚:EtOAc = 100:1至10:1)純化混合物，得到呈黃色油狀物之(三級丁氧羰基)-L-蘇胺酸甲酯(20 g，80%)。LCMS m/z= 256.2 [M+Na] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 6.53 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 4.78 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 4.01 - 3.96 (m, 1H), 3.62 (s, 3H), 1.38 (s, 9H), 1.07 (d, J= 6.2 Hz, 3H)。
步驟2：在室溫下攪拌(三級丁氧羰基)-L-蘇胺酸甲酯(20 g，85.7 mmol)於HCl在1,4-二㗁烷中之溶液(4 M，250 mL)中之混合物6 h。真空移除溶劑，得到粗L-蘇胺酸甲酯鹽酸鹽(14.5 g，100%)，其直接用於下一步驟中。LCMS m/z= 134.2 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.52 (s, 3H), 4.14 - 4.07 (m, 1H), 3.90 (d, J= 3.8 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.55 (s, 1H), 1.20 (d, J= 6.6 Hz, 3H)。
步驟3：向L-蘇胺酸甲酯鹽酸鹽(14.5 g，85.5 mmol)於DCM (300 mL)中之溶液中添加TEA (45 g，0.44 mol)及Trt-Cl (28.6 g，102.6 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物隔夜，隨後用水(200 mL)稀釋且用DCM (300 mL×2)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠管柱層析(溶離劑：石油醚:EtOAc = 100:1至10:1)純化混合物，得到呈白色固體之三苯甲基-L-蘇胺酸甲酯(24 g，75%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 7.41 (d, J= 7.4 Hz, 7H), 7.28 (d, J= 7.4 Hz, 7H), 7.23 - 7.16 (m, 3H), 5.05 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 3.98 - 3.87 (m, 1H), 3.23 - 3.16 (m, 4H), 3.02 (s, 3H), 2.68 (d, J= 10.0 Hz, 1H), 1.08 (d, J= 6.4 Hz, 3H)。
步驟4：向三苯甲基-L-穌胺酸甲酯(12 g，32 mmol)於THF (130 mL)中之溶液中添加TEA (6.5 g，64 mmol)及MsCl (5.4 g，38.4 mmol)。在80℃下加熱反應混合物30 h，隨後冷卻至室溫，用水(100 mL)稀釋且用EtOAc (250 mL×2)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠管柱層析(溶離劑：石油醚:EtOAc = 100:1至20:1)純化混合物，得到呈白色固體之(2S,3S)-3-甲基-1-三丙甲基氮丙啶-2-甲酸甲酯(8 g，70%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 7.45 - 7.38 (m, 6H), 7.36 - 7.27 (m, 7H), 7.29 - 7.21 (m, 4H), 3.65 (s, 3H), 1.71 (d, J= 6.6 Hz, 1H), 1.61 - 1.50 (m, 1H), 1.27 (d, J= 5.4 Hz, 3H)。
步驟5及6：向(2S,3S)-3-甲基-1-三丙甲基氮丙啶-2-甲酸甲酯(2 g，5.6 mmol)於DCM (20 mL)及MeOH (1 mL)之混合物中之溶液中添加TFA (10 mL)。在室溫下攪拌混合物30 min，隨後用水(20 mL)稀釋且用Et 2O (30 mL×2)萃取。使用固體NaHCO 3將水層調節至pH約9(LCMS: m/z =116.15 [M+H] +)。針對EtOAc (20 mL)分配水層，且添加氯甲酸4-硝基苯甲酯(1.3 g，5.6 mmol)。在室溫下攪拌混合物隔夜，隨後用EtOAc (50 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠管柱層析(溶離劑：石油醚:EtOAc = 100:1至20:1)純化混合物，得到呈白色固體之(2S,3S)-3-甲基氮丙啶-1,2-二甲酸2-甲酯1-(4-硝基苯甲酯)(500 mg，31%)。LCMS: m/z =295.0 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.28 - 8.21 (m, 2H), 7.68 - 7.61 (m, 2H), 5.24 (s, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.42 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 3.08 - 2.97 (m, 1H), 1.21 (d, J= 5.6 Hz, 3H)。 (2S,3R)-2- 胺基 -N- 甲基 -3-(2,2,2- 三氟乙氧基 ) 丁醯胺
Figure 02_image573
步驟1：向(2S,3S)-3-甲基-1-三丙甲基氮丙啶-2-甲酸甲酯(5 g，13.4 mmol)於THF (18 mL)、MeOH (6 mL)及水(6 mL)之混合物中之溶液中添加單水合氫氧化鋰(2 g，46.9 mmol)。在室溫下攪拌反應物1 h，用水(30 mL)稀釋且用EtOAc (20 mL)萃取。收集水層，且用1 M HCl酸化至pH約2，且隨後用EtOAc (20 mL×2)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮，得到呈黃色固體之(2S,3S)-3-甲基-1-三丙甲基氮丙啶-2-甲酸(2.9 g，60%)。LCMS m/z= 342.05 [M+H] +。
步驟2：向(2S,3S)-3-甲基-1-三丙甲基氮丙啶-2-甲酸(2.9 g，8.4 mmol)於DCM (16 mL)中之溶液中添加HATU (4.8 g，33.8 mmol)，且在室溫下攪拌混合物30 min。隨後添加甲胺鹽酸鹽(0.86 g，12.7 mmol)及DIPEA (4.36 g，33.8 mmol)，且再攪拌反應混合物2 h。隨後添加水(20 mL)，且用DCM (20 mL×3)萃取混合物。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠管柱層析(溶離劑：石油醚:EtOAc = 5:1至2:1)純化殘餘物，得到呈白色固體之(2S,3S)-N,3-二甲基-1-三丙甲基氮丙啶-2-甲醯胺(1.1 g，36%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 7.90 (q, J= 4.6 Hz, 1H), 7.50 - 7.40 (m, 6H), 7.35 - 7.21 (m, 9H), 2.66 (d, J= 4.6 Hz, 3H), 1.64 (d, J= 6.6 Hz, 1H), 1.39 - 1.33 (m, 1H), 1.23 (d, J= 5.6 Hz, 3H)。
步驟3及4：向(2S,3S)-N,3-二甲基-1-三丙甲基氮丙啶-2-甲醯胺(1.1 g，3.1 mmol)於DCM (3 mL)及MeOH (3 mL)之混合物中之溶液中添加TFA (2 mL)。在室溫下攪拌混合物30 min，隨後用水(10 mL)稀釋且用Et 2O (10 mL×2)萃取。用固體NaHCO 3將水層之pH調節至約9，且針對EtOAc (10 mL)進行分配。添加氯甲酸4-硝基苯甲酯(82 mg，0.38 mmol)，且在室溫下攪拌混合物隔夜，隨後用EtOAc (10 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠管柱層析(溶離劑：石油醚:EtOAc = 2:1至1:1)純化混合物，得到呈白色固體之(2S,3S)-2-甲基-3-(甲基胺甲醯基)氮丙啶-1-甲酸4-硝基苯甲酯(0.5 g，45%)。LCMS: m/z=294.15 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.27 - 8.23 (m, 2H), 7.92 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.68 - 7.64 (m, 2H), 5.24 (s, 2H), 3.17 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 2.94 - 2.88 (m, 1H), 2.60 (d, J= 4.6 Hz, 3H), 1.16 (d, J= 5.8 Hz, 3H)。
步驟5：在氮氣氛圍下向(2S,3S)-2-甲基-3-(甲基胺甲醯基)氮丙啶-1-甲酸4-硝基苯甲酯(200 mg，0.68 mmol)及2,2,2-三氟乙-1-醇(200 mg，2 mmol)之混合物中添加三氟化硼合乙醚(190 mg，1.4 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物4 h。藉由逆相管柱(42% ACN/水)純化混合物，得到呈黃色固體之((2S,3R)-1-(甲基胺基)-1-側氧基-3-(2,2,2-三氟乙氧基)丁-2-基)胺基甲酸4-硝基苯甲酯(85 mg，32%)。LCMS m/z= 394.15 [M+H] +。
步驟6：向((2S,3R)-1-(甲基胺基)-1-側氧基-3-(2,2,2-三氟乙氧基)丁-2-基)胺基甲酸4-硝基苯甲酯(85 mg，0.22 mmol)於MeOH (10 mL)中之溶液中添加10% Pd/C (34 mg)。在H 2氛圍下攪拌反應混合物3 h。藉由矽藻土過濾移除催化劑且濃縮濾液，得到(2S,3R)-2-胺基-N-甲基-3-(2,2,2-三氟乙氧基)丁醯胺(42 mg，90%)，其不經進一步純化即使用。LCMS m/z= 215.1 [M+H] +。
根據針對(2S,3R)-2-胺基-N-甲基-3-(2,2,2-三氟乙氧基)丁醯胺概述之程序使用適當可商購試劑合成以下化合物。
化合物 LCMS
Figure 02_image575
 271.10 [M+H] +
(2S,3R)-2- 胺基 -3-(2- 環己基乙氧基 )-N- 甲基丁醯胺
Figure 02_image577
步驟1：在氮氣氛圍下向(2S,3S)-3-甲基氮丙啶-1,2-二甲酸2-甲酯1-(4-硝基苯甲酯)(500 mg，1.70 mmol)於甲苯(2 mL)中之溶液中添加2-環己基乙-1-醇(435 mg，3.40 mmol)及三氟化硼合乙醚(0.2 mL)。在回流下加熱反應混合物2 h，隨後用水(30 mL)稀釋，用EtOAc (100 mL×2)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠管柱層析(溶離劑：石油醚:EtOAc = 5:1)純化混合物，得到呈黃色固體之O-(2-環己基乙基)-N-(((4-硝基苯甲基)氧基)羰基)-L-蘇胺酸甲酯(160 mg，22%)。LCMS m/z= 423.15 [M+H] +。
步驟2：向O-(2-環己基乙基)-N-(((4-硝基苯甲基)氧基)羰基)-L-蘇胺酸甲酯(150 mg，0.36 mmol)於THF (2 mL)、MeOH (0.5 mL)及水(0.5 mL)之混合物中之溶液中添加單水合氫氧化鋰(43 mg，1.07 mmol)。在室溫下攪拌反應物1 h，隨後用水(30 mL)稀釋且用EtOAc (60 mL)萃取。收集水層且用1 M HCl酸化至pH約2，隨後用EtOAc (100 mL×2)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮，得到呈白色固體之O-(2-環己基乙基)-N-(((4-硝基苯甲基)氧基)羰基)-L-蘇胺酸(110 mg，76%)。LCMS m/z = 409.15 [M+H] +。
步驟3：向O-(2-環己基乙基)-N-(((4-硝基苯甲基)氧基)羰基)-L-蘇胺酸(110 mg，0.27 mmol)於DCM (2 mL)中之溶液中添加HATU (153 mg，0.40 mmol)，且在室溫下攪拌混合物30 min。添加甲胺鹽酸鹽(27 mg，0.40 mmol)及DIPEA (138 mg，1.08 mmol)且再攪拌反應物2 h。將混合物用水(20 mL)稀釋且用DCM (50 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由製備型TLC (溶離劑：DCM/MeOH = 30/1)純化混合物，得到呈白色固體之((2S,3R)-3-(2-環己基乙氧基)-1-(甲基胺基)-1-側氧基丁-2-基)胺基甲酸4-硝基苯甲酯(50 mg，44%)。LCMS m/z = 422.20 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz,氯仿- d) δ 8.26 - 8.19 (m, 2H), 7.55 - 7.48 (m, 2H), 5.25 - 5.16 (m, 2H), 4.27 - 4.16 (m, 1H), 4.00 - 3.87 (m, 1H), 2.86 - 2.83 (m, 3H), 1.49 - 1.39 (m, 4H), 1.34 - 1.30 (m, 3H), 1.20 - 1.13 (m, 4H), 1.10 - 1.04 (m, 3H), 0.96 - 0.79 (m, 6H)。
步驟4：向((2S,3R)-3-(2-環己基乙氧基)-1-(甲基胺基)-1-側氧基丁-2-基)胺基甲酸4-硝基苯甲酯(50 mg，0.12 mmol)於MeOH (2 mL)中之溶液中添加10% Pd/C (10 mg)。在H 2氛圍下攪拌反應混合物3 h。藉由矽藻土過濾移除催化劑，且濃縮濾液，得到(2S,3R)-2-胺基-3-(2-環己基乙氧基)-N-甲基丁醯胺(25 mg，90%)，其不經純化即使用。LCMS m/z= 243.15 [M+H] +。
根據針對(2S,3R)-2-胺基-3-(2-環己基乙氧基)-N-甲基丁醯胺報導之通用程序使用適當可商購試劑合成以下化合物。
化合物 表徵
Figure 02_image579
 231.1 [M+H] +  
Figure 02_image581
 215.2 [M+H] +  
Figure 02_image583
 189.10 [M+H] +
Figure 02_image585
 257.2 [M+H] +
Figure 02_image587
 243.3 [M+H] +
Figure 02_image589
 203.1 [M+H] +
Figure 02_image591
 255.1 [M+H] +
Figure 02_image593
 201.1 [M+H] +
Figure 02_image595
 251.2 [M+H] +
Figure 02_image597
 355.1 [M+H] +
Figure 02_image599
 265.2 [M+H] +
Figure 02_image601
 297.3 [M+H] +
Figure 02_image603
 309.1 [M+H] +
Figure 02_image605
 345.1 [M+H] +
Figure 02_image607
 321.2 [M+H] +
Figure 02_image609
 255.3 [M+H] +
Figure 02_image611
 243.3 [M+H] +
Figure 02_image613
 297.1[M+H] +
Figure 02_image615
 215.2 [M+H] +
Figure 02_image617
 LCMS未報導// 1HNMR (400 MHz, CDCl 3): δ 3.61-3.73 (m, 9H), 3.43-3.52 (m, 2H), 3.20-3.24 (m, 1H), 2.07-2.14 (m, 2H), 1.78-1.84 (m, 2H), 1.66-1.76 (m, 2H), 1.25-1.36 (m, 3H), 1.11 (d, J =6.4 Hz, 3H)。
Figure 02_image619
 328.2 [M+H] +
Figure 02_image621
 242.2 [M+H] +
Figure 02_image623
 m/z=257.1 [M+H] +
Figure 02_image625
 m/z= 245.2 [M+H] +
Figure 02_image627
 m/z= 245.2 [M+H] +  
Figure 02_image629
 m/z= 309.2 [M+H] +
Figure 02_image631
 m/z= 311.3 [M+H] +
Figure 02_image633
 m/z= 297.3 [M+H] +
Figure 02_image635
 m/z = 309.1 [M+H] +
Figure 02_image637
 m/z =241.2 [M+H] +
Figure 02_image639
 m/z =241.3 [M+H] +
Figure 02_image641
 m/z =243.2 [M+H] +
Figure 02_image643
 m/z =243.3 [M+H] +
Figure 02_image645
 m/z = 255.2 [M+H] +
Figure 02_image647
 m/z = 255.2 [M+H] +
Figure 02_image649
 m/z = 257.3 [M+H] +
Figure 02_image651
 m/z = 267.2 [M+H] +
Figure 02_image653
 m/z = 377.2 [M+H] +
Figure 02_image655
 m/z =369.1 [M+H] +
Figure 02_image657
 m/z = 341.1 [M+H] +
Figure 02_image659
 m/z = 341.2 [M+H] +
Figure 02_image661
 m/z = 341.2 [M+H] +
Figure 02_image663
 m/z =321.2 [M+H] +
Figure 02_image665
 m/z =357.4 [M+H] +
Figure 02_image667
 m/z = 357.4 [M+H] +
Figure 02_image669
 m/z = 367.4 [M+H] +
Figure 02_image671
 m/z = 335.2 [M+H] +
Figure 02_image673
 m/z =349.2 [M+H] +
Figure 02_image675
 m/z = 349.2 [M+H] +
Figure 02_image677
 m/z =347.2 [M+H] +
Figure 02_image679
 m/z = 345.0 [M+H] +
Figure 02_image681
 m/z = 347.2 [M+H] +
Figure 02_image683
 m/z= 403.1 [M+H] +
Figure 02_image685
 m/z = 387.2 [M+H] +
Figure 02_image687
 m/z =259.2 [M+H] +
(3S,4R)-4-(2- 氧雜雙環 [2.2.2] 辛 -4- 基甲氧基 )-3- 胺基 -2- 甲基戊 -2- 醇
Figure 02_image689
步驟1：在0至5℃下向2-氧雜雙環[2.2.2]辛-4-基甲醇(0.500 g，3.52 mmol)及(2S,3S)-3-甲基氮丙啶-1,2-二甲酸1-苯甲酯2-甲酯(0.876 g，3.52 mmol)於二氯甲烷(10 mL)中之混合物中添加三氟化硼合乙醚(100 mg，0.70 mmol)。在0℃下攪拌所得混合物一小時。減壓濃縮反應混合物，得到粗殘餘物，藉由管柱層析使用16%乙酸乙酯/己烷梯度進行純化，得到呈無色油狀物之(2S,3R)-3-(2-氧雜雙環[2.2.2]辛-4-基甲氧基)-2-(((苯甲氧基)羰基)胺基)丁酸甲酯(0.376 g，27%)。MS: 392.2 [M+H] +
步驟2：在0至5℃下向(2S,3R)-3-(2-氧雜雙環[2.2.2]辛-4-基甲氧基)-2-(((苯甲氧基)羰基)胺基)丁酸甲酯(0.376 g，0.96 mmol)於四氫呋喃(5 mL)中之溶液中添加溴化甲基鎂(3 M於乙醚中，1.6 mL，4.81 mmol)。在室溫下攪拌所得混合物一小時。用0至5℃之水淬滅反應混合物且用乙酸乙酯(10 mL ×3)萃取。將合併之有機層用鹽水(20 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，且減壓濃縮，得到粗殘餘物，藉由矽膠管柱層析使用20%乙酸乙酯/己烷梯度純化，得到呈無色油狀物之((3S,4R)-4-(2-氧雜雙環[2.2.2]辛-4-基甲氧基)-2-羥基-2-甲基戊-3-基)胺基甲酸苯甲酯(0.197 g，14%)。MS: 392.1 [M+H] +
步驟3：向((3S,4R)-4-(2-氧雜雙環[2.2.2]辛-4-基甲氧基)-2-羥基-2-甲基戊-3-基)胺基甲酸苯甲酯(0.197 g，0.50 mmol)於甲醇(10 mL)中之溶液中添加鈀/碳(10%，0.060 g)。在室溫下於H 2氛圍下攪拌所得混合物隔夜。經由過濾移除鈀/碳且用甲醇洗滌；減壓濃縮合併之有機溶液，得到粗殘餘物，藉由矽膠管柱層析使用10%甲醇/二氯甲烷梯度純化，得到呈無色油狀物之(3S,4R)-4-(2-氧雜雙環[2.2.2]辛-4-基甲氧基)-3-胺基-2-甲基戊-2-醇(0.100 g，77%)。MS: 258.1 [M+H] +
根據針對(3S,4R)-4-(2-氧雜雙環[2.2.2]辛-4-基甲氧基)-3-胺基-2-甲基戊-2-醇報導之通用程序使用適當可商購試劑合成以下化合物。
化合物 表徵
Figure 02_image691
 390.2 [M+H] +  
Figure 02_image693
 LCMS未報導// 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.40 (s, 1H), 8.25-8.26 (m, 1H), 7.86-7.91 (m, 1H), 7.55-7.60 (m, 1H), 7.48 (t, J= 2.0 Hz, 2H), 7.33 (t, J=12.0 Hz, 2H)。
(2R,3R)-2- 胺基 -3-( 環己基甲氧基 ) 丁 -1- 醇
Figure 02_image695
步驟1：向O-苯甲基-N-(三級丁氧羰基)-L-蘇胺酸(600 mg，1.94 mmol)於異丙醇(5 mL)中之溶液中添加5% Rh/Al 2O 3(100 mg)。在H 2氛圍下攪拌反應混合物16 h。藉由矽藻土過濾移除催化劑且濃縮濾液，得到呈黃色油狀物之粗N-(三級丁氧羰基)-O-(環己基甲基)-L-蘇胺酸(400 mg，65%)，其直接用於下一步驟中。LCMS m/z= 314.4 [M _H] -; 1H NMR (400 MHz,氯仿- d) δ 5.27 (d, J= 11.8 Hz, 1H), 4.31 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 4.01 (s, 1H), 3.36 - 3.27 (m, 1H), 3.17 - 3.09 (m, 1H), 1.68 (s, 3H), 1.44 (s, 10H), 1.18 (s, 7H), 0.89 (d, J= 11.6 Hz, 2H)。
步驟2：在0℃下向N-(三級丁氧羰基)-O-(環己基甲基)-L-蘇胺酸(400 mg，1.27 mmol)於無水THF (4 mL)中之溶液中添加BH 3-THF (2 M，1.58 mL，3.17 mmol)。在室溫下攪拌混合物3 h，隨後藉由添加MeOH (4 mL)淬滅。真空移除溶劑且藉由矽膠管柱層析(溶離劑：石油醚:EtOAc = 3:1)純化獲得之固化殘餘物，得到呈黃色油狀物之((2R,3R)-3-(環己基甲氧基)-1-羥基丁-2-基)胺基甲酸三級丁酯(200 mg，52%)。LCMS m/z= 302.4 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz,氯仿- d) δ 5.08 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 3.81 - 3.54 (m, 4H), 3.41 - 3.32 (m, 1H), 3.11 - 3.02 (m, 1H), 1.71 (d, J= 12.0 Hz, 7H), 1.45 (s, 9H), 1.25 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 1.16 (d, J= 6.2 Hz, 4H), 0.97 - 0.85 (m, 2H)。
步驟3：向((2R,3R)-3-(環己基甲氧基)-1-羥基丁-2-基)胺基甲酸三級丁酯(200 mg，0.66 mmol)於DCM (5 mL)中之溶液中添加TFA (2 mL)。在室溫下攪拌反應混合物1 h，隨後真空移除溶劑，得到(2R,3R)-2-胺基-3-(環己基甲氧基)丁-1-醇(642 mg，100%)，其不經純化即使用。 (R)-2-( 苯甲氧基 ) 丙 -1- 胺
Figure 02_image697
步驟1：在0℃下向(R)-(2-羥基丙基)胺基甲酸三級丁酯(200 mg，1.14 mmol)於THF (5.0 mL)中之溶液中添加NaH (50 mg，1.254 mmol)及TBAI (84 mg，0.228 mmol)，且在0℃下攪拌混合物30 min。添加溴甲苯(234 mg，1.41 mmol)且在室溫下攪拌反應物隔夜。將反應混合物用水(50 mL)稀釋且用EtOAc (100 mL×2)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠管柱層析(溶離劑：石油醚:EtOAc = 5:1)純化混合物，得到呈無色油狀物之(R)-(2-(苯甲氧基)丙基)胺基甲酸三級丁酯(300 mg，98%)。LCMS m/z= 288.1 [M+Na] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.40 - 7.18 (m, 5H), 6.82 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.58 - 4.37 (m, 2H), 3.55-3.47 (m, 1H), 3.09-2.91 (m, 2H), 1.37 (s, 9H), 1.07 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。
步驟2：向(R)-(2-(苯甲氧基)丙基)胺基甲酸三級丁酯(300 mg，1.13 mmol)於二㗁烷(2.0 mL)中之溶液中添加HCl於1,4-二㗁烷中之溶液(4 M，2 mL，8 mmol)。在室溫下攪拌混合物1 h，隨後真空移除溶劑，得到呈白色固體之(R)-2-(苯甲氧基)丙-1-胺(240 mg)，其不經純化即使用。LCMS m/z= 166.2 [M+H] +。 (2S,3R)-2- 胺基 -3-(( 三級丁基二甲基矽烷基 ) 氧基 )-N- 甲基丁醯胺
Figure 02_image699
步驟1：向(((9H-茀-9-基)甲氧基)羰基)-L-蘇胺酸(5 g，14.60 mmol)於無水DMF (50 mL)中之溶液中添加咪唑(2 g，29.20 mmol)及第三丁基二甲基氯矽烷(2.4 g，16.06 mmol)。在室溫下攪拌混合物隔夜，隨後用水(100 mL)稀釋且用EtOAc (150 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠管柱層析(溶離劑：DCM:MeOH = 30:1)純化混合物，得到呈黃色油狀物之N-(((9H-茀-9-基)甲氧基)羰基)-O-(三級丁基二甲基矽烷基)-L-蘇胺酸(480 mg，18%)。進一步溶離得到回收之起始物質(3 g)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.80 (s, 1H), 7.89 (d, J= 7.6 Hz, 2H), 7.75 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 7.44 - 7.39 (m, 2H), 7.35 - 7.28 (m, 2H), 6.92 (d, J= 9.4 Hz, 1H), 4.34 - 4.22 (m, 4H), 4.05 (dd, J= 9.4, 3.2 Hz, 1H), 1.13 (d, J= 6.2 Hz, 3H), 0.85 (s, 9H), 0.04 (d, J= 11.8 Hz, 6H)。
步驟2：向N-(((9H-茀-9-基)甲氧基)羰基)-O-(三級丁基二甲基矽烷基)-L-蘇胺酸(480 mg，1.05 mmol)於DMF (5 mL)中之溶液中添加HATU (440 mg，1.16 mmol)，且在室溫下攪拌混合物30 min。添加甲胺鹽酸鹽(85 mg，1.26 mmol)及DIPEA (545 mg，4.20 mmol)，且再攪拌反應物6 h。將混合物用水(20 mL)稀釋，用EtOAc (50 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠管柱層析(溶離劑：DCM/MeOH = 60/1)純化混合物，得到呈白色固體之(2S,3R)-2-胺基-3-((三級丁基二甲基矽烷基)氧基)-N-甲基丁醯胺(90 mg，35%)。LCMS m/z = 247.25 [M+H] +。 2-(4- 異丙氧基苯基 ) 乙酸
Figure 02_image701
步驟1：向2-(4-羥基苯基)乙酸甲酯(1 g，6.02 mmol)於DMF (5 mL)中之溶液中添加2-溴丙烷(888 mg，7.22 mmol)及K 2CO 3(1.25 g，9.03 mmol)。在50℃下加熱混合物隔夜，隨後冷卻至室溫，用水(60 mL)稀釋且用EtOAc (100 mL×2)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠管柱層析(溶離劑：石油醚:EtOAc = 20:1)純化獲得之殘餘物，得到呈白色固體之2-(4-異丙氧基苯基)乙酸甲酯(820 mg，61%)。LCMS m/z= 209.1 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 7.22 - 7.09 (m, 2H), 6.88 - 6.80 (m, 2H), 4.56 (p, J= 6.0 Hz, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.58 (s, 2H), 1.24 (d, J= 6.0 Hz, 6H)。
步驟2：向2-(4-異丙氧基苯基)乙酸甲酯(820 mg，3.94 mmol)於MeOH (2 mL)及水(2 mL)之混合物中之溶液中添加NaOH (472 mg，11.81 mmol)。在50℃下加熱混合物隔夜，隨後冷卻至室溫，用水(20 mL)稀釋且用EtOAc (30 mL)萃取。收集水層且用1 M HCl酸化至pH約2，且用EtOAc (60 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮，得到呈黃色固體之粗2-(4-異丙氧基苯基)乙酸(730 mg，96%)，其不經純化即使用。LCMS m/z= 195.2 [M+H] +。 1-(2- 甲氧基乙基 ) 環丙烷 -1- 甲酸
Figure 02_image703
步驟1：在-80℃下於N 2下向LDA (2.1 mL，2 M於THF中)於無水THF (10 mL)中之溶液中逐滴添加環丙烷甲酸三級丁酯(500 mg，3.50 mmol)。在-80℃下攪拌混合物5.5 h，隨後將1-溴-2-甲氧基乙烷(1.5 g，10.5 mmol)於無水THF (2 mL)中之溶液逐滴添加至反應混合物中。使混合物升溫至室溫且再攪拌6 h。將反應物用EtOAc (50 mL)稀釋，用鹽水洗滌，且有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠管柱層析(溶離劑：石油醚:EtOAc = 20:1)純化殘餘物，得到呈黃色油狀物之1-(2-甲氧基乙基)環丙烷-1-甲酸三級丁酯(200 mg，28%)。 1H NMR (400 MHz,氯仿- d) δ 3.52 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 3.33 (s, 3H), 1.79 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 1.43 (s, 9H), 1.13 (q, J= 4.0 Hz, 2H), 0.68 (q, J= 4.0 Hz, 2H)。
步驟2：在室溫下攪拌1-(2-甲氧基乙基)環丙烷-1-甲酸三級丁酯(100 mg，0.50 mmol)於HCl在1,4-二㗁烷中之溶液(4 M，3 mL)中的混合物5 h。真空移除溶劑，得到呈黃色油狀物之1-(2-甲氧基乙基)環丙烷-1-甲酸，其不經純化即使用。 1H NMR (400 MHz,氯仿- d) δ 3.59- 3.52 (m, 2H), 3.37 (d, J= 1.4 Hz, 3H), 1.87 - 1.81 (m, 2H), 1.13 - 1.02 (m, 4H)。
根據針對1-(2-甲氧基乙基)環丙烷-1-甲酸所概述之通用程序使用適當可商購試劑合成以下化合物。
化合物 1HNMR
Figure 02_image705
 1H NMR (400 MHz,氯仿- d) δ 4.69 (t, J= 6.2 Hz, 1H), 4.57 (t, J= 6.2 Hz, 1H), 1.96 - 1.91 (m, 2H), 0.95 - 0.84 (m, 4H)。
Figure 02_image707
 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.11 (s, 1H), 1.46 - 1.42 (m, 2H), 1.07 - 1.03 (m, 1H), 1.02 - 0.99 (m, 2H), 0.77 - 0.73 (m, 2H), 0.38 - 0.32 (m, 2H), 0.07 - 0.02 (m, 2H)。
Figure 02_image709
 1H NMR (400 MHz,氯仿- d) δ 1.52 - 1.48 (m, 2H), 1.45 - 1.40 (m, 2H), 1.29 - 1.24 (m, 4H), 0.89 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 0.75 (q, J= 4.0 Hz, 2H)。
Figure 02_image711
 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ12.02 (s, 1H), 1.90 (dt, J= 13.8, 6.8 Hz, 1H), 1.04 - 1.01 (m, 2H), 0.98 (t, J= 3.2 Hz, 2H), 0.86 (s, 3H), 0.85 (s, 3H), 0.68 - 0.62 (m, 2H)。
1-(4- 氟苯甲基 )-1H- 吡唑 -4- 甲酸
Figure 02_image713
步驟1：向1H-吡唑-4-甲酸甲酯(1 g，7.90 mmol)於DMF (10 mL)中之溶液中添加K 2CO 3(3.3 g，23.70 mmol)及1-(溴甲基)-4-氟苯(1.5 g，7.90 mmol)。在室溫下攪拌反應物隔夜，隨後用水(60 mL)稀釋且用EtOAc (150 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮，得到呈白色固體之1-(4-氟苯甲基)-1H-吡唑-4-甲酸甲酯(1.8 g，97%)。LCMS m/z = 235.0 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.48 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.37 - 7.30 (m, 2H), 7.21 - 7.14 (m, 2H), 5.35 (s, 2H), 3.73 (s, 3H)。
步驟2：向1-(4-氟苯甲基)-1H-吡唑-4-甲酸甲酯(1 g，4.30 mmol)於THF (4 mL)、MeOH (1 mL)及H 2O (1 mL)之混合物中之溶液中添加2 M NaOH (2 mL)。在室溫下攪拌混合物4 h，隨後用水(50 mL)稀釋且用EtOAc (80 mL)萃取。收集水層且用1 M HCl酸化至pH約2，且用EtOAc (150 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮，得到呈白色固體之1-(4-氟苯甲基)-1H-吡唑-4-甲酸(870 mg，93%)。LCMS m/z = 221.0 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.34 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.81 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 7.38 - 7.30 (m, 2H), 7.23 - 7.13 (m, 2H), 5.34 (s, 2H)。
根據針對1-(4-氟苯甲基)-1H-吡唑-4-甲酸所概述之通用程序使用適當可商購試劑合成以下化合物。
建構嵌段結構 1HNMR LCMS
Figure 02_image715
 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.33 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.38 - 7.24 (m, 5H), 5.35 (s, 2H)。 203.05 [M+H] +
Figure 02_image717
 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.34 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 4.03 (d, J= 7.2 Hz, 2H), 3.81 (ddd, J= 11.4, 4.4, 1.8 Hz, 2H), 3.23 (td, J= 11.8, 2.2 Hz, 2H), 2.13-1.98( m, 1H), 1.39-1.31 (m, 2H),1.28-1.14 (m, 2H)。 211.2 [M+H] +;
Figure 02_image719
 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.32 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 3.98 (d, J= 7.2 Hz, 2H), 1.25 (tt, J= 7.6, 4.8 Hz, 1H), 0.55 - 0.49 (m, 2H), 0.40 - 0.32 (m, 2H)。 167.1 [M+H] +
Figure 02_image721
 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.36 (s, 1H), 7.92 (d, J= 0.6 Hz, 1H), 5.19 (q, J= 9.0 Hz, 2H)。 195.2 [M+H] +;
Figure 02_image723
    204.0 [M+H] +。   
Figure 02_image725
    204.0 [M+H] +。   
Figure 02_image727
    204.0 [M+H] +。   
1- 苯甲基 -1H- 吡唑 -4- 磺醯氯：
Figure 02_image729
步驟1：向1H-吡唑(1 g，25.2 mmol)於DMF (20 mL)中之溶液中添加K 2CO 3(3.4 g，25.2 mmol)、KI (140 mg，0.086 mmol)及(溴甲基)苯(2 mL，16.8 mmol)。在80℃下加熱反應混合物隔夜，隨後用水(60 mL)稀釋且用DCM (150 mL×2)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠管柱層析(溶離劑：石油醚:EtOAc = 15:1)純化混合物，得到呈黃色油狀物之1-苯甲基-1H-吡唑(1.4 g，60%)。LCMS m/z= 159.2 [M+H] +。
步驟2：在110℃下加熱1-苯甲基-1H-吡唑(200 mg，1.26 mmol)及氯磺酸(1 mL)之混合物3 h。使混合物冷卻至室溫、用DCM (50 mL)稀釋且用鹽水洗滌。有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮，得到呈黃色油狀物之粗1-苯甲基-1H-吡唑-4-磺醯氯(70 mg，22%)，其不經純化即使用。LCMS m/z= 257.1 [M+H] +。 (2S,3R)-2- 胺基 -3-((3- 羥基苯甲基 ) 氧基 )-N- 甲基丁醯胺
Figure 02_image731
步驟1：在0℃下向(三級丁氧基羰基)-L-蘇胺酸(3 g，13.7 mmol)於無水DMF (30 mL)中之溶液中添加NaH (1.9 g，47.95 mmol)。使反應混合物升溫至室溫且攪拌1 h。隨後添加1-溴-3-(溴甲基)苯(3.4 g，13.7 mmol)，且在RT下攪拌反應物隔夜。將混合物用EtOAc (60 mL)稀釋，用水(100 mL×2)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮，得到呈黃色油狀物之O-(3-溴苯甲基)-N-(三級丁氧羰基)-L-蘇胺酸(1.6 g，30%)。LCMS m/z= 388.0 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 7.54 - 7.50 (m, 1H), 7.47 - 7.44 (m, 1H), 7.35 - 7.24 (m, 3H), 4.64 - 4.53 (m, 2H), 4.40 (d, J= 12.2 Hz, 1H), 4.09 (dd, J= 9.1, 3.8 Hz, 1H), 1.41 - 1.38 (m, 9H), 1.15 (d, J= 6.2 Hz, 3H)。
步驟2：向O-(3-溴苯甲基)-N-(三級丁氧羰基)-L-蘇胺酸(1.6 g，4.13 mmol)於DCM (20 mL)中之溶液中添加HATU (2.3 g，6.19 mmol)，且在室溫下攪拌混合物30 min。添加甲胺鹽酸鹽(332 mg，4.96 mmol)及DIPEA (2.1 g，16.5 mmol)，且再攪拌反應物3 h。隨後將反應混合物用水(60 mL)稀釋且用DCM (150 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由逆相Biotage管柱(C18，40 g，ACN/H 2O = 60%)純化混合物，得到呈黃色油狀物之((2S,3R)-3-((3-溴苯甲基)氧基)-1-(甲基胺基)-1-側氧基丁-2-基)胺基甲酸三級丁酯(750 mg，45%)。LCMS m/z= 400.0 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 7.84 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.51 - 7.43 (m, 2H), 7.28 (d, J= 4.8 Hz, 2H), 6.48 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 4.52 (d, J= 12.4 Hz, 1H), 4.39 (d, J= 12.4 Hz, 1H), 4.02 - 3.97 (m, 1H), 3.88 - 3.79 (m, 1H), 2.61 (d, J= 4.6 Hz, 3H), 1.39 (s, 9H), 1.08 (d, J= 6.2 Hz, 3H)。
步驟3：向((2S,3R)-3-((3-溴苯甲基)氧基)-1-(甲基胺基)-1-側氧基丁-2-基)胺基甲酸三級丁酯(750 mg，1.87 mmol)於二㗁烷(10 mL)中之溶液中添加雙(頻哪醇根基)二硼(950 mg，3.74 mmol)、乙酸鉀(550 mg，5.61 mmol)及Pd(dppf)Cl 2(82 mg，0.11mmol)。隨後在80℃下加熱反應物隔夜。使反應物冷卻至室溫，用水(20 mL)稀釋且用EtOAc (20 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由逆相Biotage管柱(C18，20 g，ACN/H 2O = 50%)純化混合物，得到呈黃色油狀物之((2S,3R)-1-(甲基胺基)-1-側氧基-3-((3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼㖦-2-基)苯甲基)氧基)丁-2-基)胺基甲酸三級丁酯(500 mg，59%)。LCMS m/z= 449.2 [M+H] +。
步驟4：向((2S,3R)-1-(甲基胺基)-1-側氧基-3-((3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼㖦-2-基)苯甲基)氧基)丁-2-基)胺基甲酸三級丁酯(500 mg，1.11 mmol)於THF (10 ml)中之溶液中添加H 2O 2(506 mg，4.46 mmol)，且在室溫下攪拌混合物隔夜。添加水(10 mL)，且用EtOAc (20 mL)萃取混合物。隨後將合併之有機層分離，用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮，得到呈黃色油狀物之((2S,3R)-3-((3-羥基苯甲基)氧基)-1-(甲基胺基)-1-側氧基丁-2-基)胺基甲酸三級丁酯(350 mg，93%)。LCMS m/z= 339.1 [M+H] +。
步驟5：向((2S,3R)-3-((3-羥基苯甲基)氧基)-1-(甲基胺基)-1-側氧基丁-2-基)胺基甲酸三級丁酯(300 mg，0.88 mmol)於DCM (5 mL)中之溶液中添加TFA (1 mL)，且在室溫下攪拌反應混合物1 h。真空移除溶劑，得到(2S,3R)-2-胺基-3-((3-羥基苯甲基)氧基)-N-甲基丁醯胺(211 mg，100%)。LCMS m/z= 239.1 [M+H] +。 (2S,3S)-2- 胺基 -3-( 環己基甲氧基 )-N- 甲基丁醯胺
Figure 02_image733
步驟1：在0℃下於N 2氛圍下向(三級丁氧羰基)-L-別蘇胺酸(800 mg，3.65mmol)於DMF (8 mL)中之溶液中添加NaH (437 mg，10.95 mmol)。在0℃下攪拌反應混合物1 h，隨後添加苯甲基溴(624 mg，3.65 mmol)。使反應物升溫至室溫且攪拌隔夜。將混合物用水(80 mL)稀釋且用EtOAc (80 mL)萃取。隨後用1 M HCl使水層酸化至pH約1且用EtOAc (150 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮，得到呈黃色油狀物之O-苯甲基-N-(三級丁氧羰基)-L-別蘇胺酸(178 mg，16%)。LCMS m/z= 308.05 [M-H] -。 步驟2：向O-苯甲基-N-(三級丁氧羰基)-L-別蘇胺酸(200 mg，0.65 mmol)、甲胺鹽酸鹽(52 mg，0.78 mmol)及HATU (368 mg，0.97 mmol)於DMF (2 mL)中之溶液中添加DIEA (376 mg，2.91 mmol)。在室溫下攪拌混合物2 h。將混合物用水(100 mL)稀釋且用EtOAc (150 mL×2)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由RP管柱純化混合物，得到呈白色固體之((2S,3S)-3-(苯甲氧基)-1-(甲基胺基)-1-側氧基丁-2-基)胺基甲酸三級丁酯(143 mg，69%)。LCMS m/z= 323.10 [M+H] +。 步驟3：向((2S,3S)-3-(苯甲氧基)-1-(甲基胺基)-1-側氧基丁-2-基)胺基甲酸三級丁酯(155 mg，0.48mmol)於AcOH (2 mL)中之溶液中添加PtO 2(65 mg)。在70℃下於H 2氛圍下加熱反應物隔夜。藉由矽藻土過濾移除催化劑且濃縮濾液，得到呈白色固體之((2S,3S)-3-(環己基甲氧基)-1-(甲基胺基)-1-側氧基丁-2-基)胺基甲酸三級丁酯( 148 mg，94%)。LCMS m/z= 329.2 [M+H] +。 步驟4：向((2S,3S)-3-(環己基甲氧基)-1-(甲基胺基)-1-側氧基丁-2-基)胺基甲酸三級丁酯(148 mg，0.45 mmol)於1,4-二㗁烷(2 mL)中之溶液中添加HCl於1,4-二㗁烷中之溶液(4 M，2 mL)。在室溫下攪拌混合物1 h。真空移除溶劑，得到呈無色油狀物之(2S,3S)-2-胺基-3-(環己基甲氧基)-N-甲基丁醯胺(87 mg，85%)。LCMS m/z= 229.15 [M+H] +。 1-( 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 )-1H- 吲唑 -3- 甲醛
Figure 02_image735
向1H-吲唑-3-甲醛(200 mg，1.37 mmol)於MeCN (2 mL)中之溶液中添加TsOH (24 mg，0.137 mmol)及3,4-二氫哌喃(230 mg，2.74 mmol)。在室溫下於N 2下攪拌混合物隔夜。將混合物用水(30 mL)稀釋且用EtOAc (50 mL×2)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠管柱層析(溶離劑：石油醚:EtOAc = 5:1)純化殘餘物，得到呈白色固體之1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吲唑-3-甲醛(220 mg，70%)。LCMS m/z= 230.9 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 11.07 (s, 1H), 9.05 - 9.02 (m, 1H), 8.80 - 8.78 (m, 1H), 8.47 - 8.42 (m, 1H), 8.32 - 8.28 (m, 1H), 6.96 - 6.93 (m, 1H), 4.81 - 4.63 (m, 2H), 4.20 (s, 2H), 3.35 - 3.26 (m, 1H), 2.98 - 2.92 (m, 2H), 2.72 - 2.61 (m, 1H)。 (R)-3- 胺基 -1- 甲基吡咯啶 -2- 酮
Figure 02_image737
步驟1：在氮氣氛圍下向甲胺鹽酸鹽(202 mg，2.99 mmol)於0℃下之無水DCM (2 mL)中之溶液中添加三甲基鋁(2.5 mL，2 mol/L於己烷中)。在0℃下攪拌混合物15 min，且隨後添加(R)-(2-側氧基四氫呋喃-3-基)胺基甲酸三級丁酯(500 mg，2.49 mmol)於無水DCM (5 mL)中之溶液。使反應混合物升溫至室溫且隨後攪拌隔夜。添加水(30 mL)，且用DCM (50 mL×3)萃取混合物。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮，得到粗(S)-(4-羥基-1-(甲基胺基)-1-側氧基丁-2-基)胺基甲酸三級丁酯(180 mg，31% )。LCMS m/z=233.1 [M+H] +。
步驟2：在0℃下攪拌偶氮二甲酸二-三級丁酯(357 mg，1.55 mmol)及Bu 3P (783 mg，3.88 mmol)於無水THF (8 mL)中之溶液30 min。為此，添加(S)-(4-羥基-1-(甲基胺基)-1-側氧基丁-2-基)胺基甲酸三級丁酯(180 mg，0.77 mmol)於THF (2 mL)中之溶液，且在60℃下加熱所得混合物隔夜。隨後將混合物用水(30 mL)稀釋且用EtOAc (50 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由RP管柱純化殘餘物，得到(R)-(1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基)胺基甲酸三級丁酯(24 mg，14%)。LCMS m/z= 215.1 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 5.19 - 5.03 (m, 1H), 4.20 - 4.08 (m, 1H), 3.41 - 3.25 (m, 2H), 2.93 - 2.85 (m, 3H), 2.71 - 2.58 (m, 1H), 1.96 - 1.81 (m, 1H), 1.45 (s, 9H)。
步驟3：向(R)-(1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基)胺基甲酸三級丁酯(24 mg，0.11 mmol)於1,4-二㗁烷(2 mL)中之溶液中添加HCl於二㗁烷中之溶液(4 M，0.5 mL)。在室溫下攪拌反應混合物2 h，其後真空移除溶劑，得到(R)-3-胺基-1-甲基吡咯啶-2-酮(13 mg，100%)。LCMS m/z= 115.0 [M+H] +。
根據針對(R)-3-胺基-1-甲基吡咯啶-2-酮所概述之通用程序使用適當可商購試劑合成以下化合物。
化合物 LCMS
Figure 02_image739
 141.0 [M+H] +
Figure 02_image741
 141.0 [M+H] +
(6- 甲基 -1-((2-( 三甲基矽烷基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -2- 基 ) 甲胺
Figure 02_image743
步驟1：向(6-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲醇(2 g，6.47 mmol)於無水DMF (5 mL)中之溶液中添加60% NaH (81 mg，3.70 mmol)，且在室溫下攪拌混合物30 min。緩慢添加SEM-Cl (370 mg，2.20 mmol)，且在室溫下再攪拌混合物4小時。隨後將反應物用水(15 mL)稀釋且用EtOAc (30 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠管柱層析(溶離劑：石油醚:EtOAc = 1:1)純化殘餘物，得到呈黃色油狀物之(6-甲基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲醇(300 mg，56%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 7.48 (dd, J= 8.2, 2.8 Hz, 1H), 7.40 (td, J= 1.8, 0.8 Hz, 1H), 7.05 (ddd, J= 20.6, 8.2, 1.6 Hz, 1H), 5.66 - 5.62 (m, 3H), 4.72 (dd, J= 5.8, 1.4 Hz, 2H), 3.55 - 3.49 (m, 2H), 2.41 (d, J= 10.2 Hz, 3H), 0.83 (dt, J= 7.8, 3.8 Hz, 2H), -0.09 (d, J= 1.6 Hz, 9H)。
步驟2：在0℃下向(6-甲基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲醇(100 mg，0.34mmol)及TEA (69 mg，0.68mmol)於DCM (2 mL)中之溶液中添加MsCl (47 mg，0.41 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物1 h。隨後添加水(15 mL)，且用DCM(30 mL×3)萃取混合物。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮，得到呈棕色油狀物之粗甲烷磺酸(6-甲基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲酯(80 mg，63%)。LCMS m/z= 371.20 [M+H] +。
步驟3：在80℃下加熱密封管中的甲烷磺酸(6-甲基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲酯(350 mg，1.20 mmol)及NH 3/MeOH (7 M，4 mL)之混合物4小時。將反應物用水(20 mL)稀釋，用DCM (50 mL×2)萃取，經Na 2SO 4乾燥且濃縮。藉由製備型TLC (溶離劑：石油醚:EtOAc = 1:1及隨後之DCM:MeOH = 20:1)純化殘餘物，得到呈灰色油狀物之(6-甲基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲胺(70 mg，25%)。LCMS m/z= 292.10 [M+H] +。 (S)-2- 胺基 -3-(( 三級丁基聯苯基矽烷基 ) 氧基 )-N- 甲基丙醯胺
Figure 02_image745
步驟1：向N-(三級丁氧羰基)-O-(三級丁基聯苯基矽烷基)-L-絲胺酸(200 mg，0.45 mmol)於DCM (2 mL)中之溶液中添加HATU (188 mg，0.495 mmol)且在室溫下攪拌反應混合物30 min。添加甲胺鹽酸鹽(36 mg，0.54 mmol)及DIPEA (233 mg，1.8 mmol)且再攪拌反應混合物3 h。隨後真空移除溶劑且藉由製備型TLC (溶離劑：DCM/MeOH = 20/1)純化殘餘物，得到呈白色固體之(S)-(3-((三級丁基聯苯基矽烷基)氧基)-1-(甲基胺基)-1-側氧基丙-2-基)胺基甲酸三級丁酯(195 mg，95%)。LCMS m/z=457.2 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) & 7.95 - 7.93 (m, 1H), 7.62 - 7.59 (m, 4H), 7.47 - 7.40 (m, 6H), 6.68 (d, J=8.8 Hz, 1H), 4.20 - 4.15 (m, 1H), 3.82 - 3.68 (m, 2H), 2.6 (d, J=4.4 Hz, 3H), 1.39 (s, 9H), 0.96 (s, 9H)。
步驟2：向(S)-(3-((三級丁基聯苯基矽烷基)氧基)-1-(甲基胺基)-1-側氧基丙-2-基)胺基甲酸三級丁酯(125 mg，0.274 mmol)於DCM (3 mL)中之溶液中添加TFA (1 mL)。在室溫下攪拌混合物1 h且隨後真空移除溶劑，得到呈黃色油狀物之(S)-2-胺基-3-((三級丁基聯苯基矽烷基)氧基)-N-甲基丙醯胺(100 mg，100%)。LCMS m/z =357.3 [M+H] +。
根據針對(S)-2-胺基-3-((三級丁基聯苯基矽烷基)氧基)-N-甲基丙醯胺所概述之通用程序使用適當可商購試劑合成以下化合物。
化合物 LCMS
Figure 02_image747
 357.3 [M+H] +
1-( 甲氧基甲基 ) 環丙胺
Figure 02_image749
步驟1：在60℃下於密封管中加熱(1-(羥基甲基)環丙基)胺基甲酸三級丁酯(500 mg，2.67 mmol)、AgO (1.24 g，5.34 mmol)、MeI (759 mg，5.34mmol)及DCE (2 mL)之混合物隔夜。隨後真空移除溶劑且藉由矽膠管柱層析純化殘餘物(溶離劑：石油醚:EtOAc = 20:1)，得到呈無色油狀物之(1-(甲氧基甲基)環丙基)胺基甲酸三級丁酯(200 mg，37%)。 1H NMR (CDCl 3, 400 MHz) δ, 5.04 (1H, s), 3.38 (2H, s), 3.36 (3H, s), 1.43 (9H, s), 0.81 (2H, d, J=4.8 Hz), 0.75 (2H, d, J=5.0 Hz)。
步驟2：向(1-(甲氧基甲基)環丙基)胺基甲酸三級丁酯(100 mg，0.50 mmol)於DCM (2 mL)中之溶液中添加HCl於1,4-二㗁烷(4 M，1 mL)中之溶液。在室溫下攪拌反應混合物1 h。隨後真空移除溶劑，得到呈無色油狀物之粗1-(甲氧基甲基)環丙胺鹽酸鹽(68 mg，100%)。LCMS m/z= 102.1 [M+H] +。
根據針對1-(甲氧基甲基)環丙胺所概述之通用程序使用適當可商購試劑合成以下化合物。
化合物 LCMS
Figure 02_image751
 116.2 [M+H] +
Figure 02_image753
 130.2 [M+H] +
Figure 02_image755
 130.2 [M+H] +
(S)-2- 胺基 -5- 環己基 -N- 甲基戊醯胺
Figure 02_image757
步驟1：向(S)-(1-(甲基胺基)-1-側氧基-5-苯基戊-2-基)胺基甲酸三級丁酯(350 mg，1.14 mmol)於AcOH (8 mL)中之溶液中添加PtO 2(50 mg)。在4 atm H 2下於壓力容器中在70℃下加熱反應物隔夜。藉由矽藻土過濾移除催化劑且濃縮濾液，得到呈黃色油狀物之粗(S)-(5-環己基-1-(甲基胺基)-1-側氧基戊-2-基)胺基甲酸三級丁酯(357 mg，100%)。LCMS m/z= 313.2 [M+H] +。
步驟2：向(S)-(5-環己基-1-(甲基胺基)-1-側氧基戊-2-基)胺基甲酸三級丁酯(70 mg，0.224 mmol)於DCM (4 mL)中之溶液中添加TFA (1 mL)。在室溫下攪拌反應混合物1 h。真空移除溶劑，得到粗(S)-2-胺基-5-環己基-N-甲基戊醯胺(48 mg，100%)。LCMS m/z= 213.2 [M+H] +。 (2S,3R)-2- 胺基 -3- 羥基 -N- 甲基 -4- 苯基丁醯胺
Figure 02_image759
步驟1：在25℃下向2-苯乙醛(3.0 g，24.97 mmol)於甲苯(20 mL)中之溶液中添加Ph 3PCHCO 2Me (9.18 mg，27.47 mmol)。在90℃下攪拌反應混合物16 h。濃縮混合物且藉由矽膠管柱層析(溶離劑：石油醚:EtOAc = 20:1)純化獲得之殘餘物，得到呈無色油狀物之(E)-4-苯基丁-2-烯酸甲酯(2.77 g，62%)。LCMS m/z= 177.1 [M+H] +。
步驟2：在室溫下向t-BuOCONH 2(1.99 g，17.02 mmol)於n-PrOH/H 2O (5 mL/10 mL)中之溶液中添加NaOH (0.68 g，17.02 mmol)、1,3-二氯-5,5-二甲基內醯脲(2.24 g，11.35 mmol)、AQN(DHQD) 2(243 mg，0.283 mmol)及K 2OsO 2(OH) 4(104 mg，0.283 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物16 h。將混合物用水(100 mL)稀釋且用EtOAc (150 mL×2)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠管柱層析(溶離劑：石油醚:EtOAc = 5:1)純化獲得之殘餘物，得到呈淡黃色油狀物之(2S,3R)-2-((三級丁氧羰基)胺基)-3-羥基-4-苯基丁酸甲酯(470 mg，26%)。LCMS m/z= 310.1 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.36 - 7.28 (m, 3H), 7.26 - 7.20 (m, 2H), 5.51 - 5.33 (m, 1H), 4.44 - 4.26 (m, 2H), 3.75 (s, 2H), 3.70 (s, 1H), 2.93 - 2.74 (m, 2H), 1.61 (s, 2H), 1.51 - 1.41 (m, 9H)。
步驟3：向(2S,3R)-2-((三級丁氧羰基)胺基)-3-羥基-4-苯基丁酸甲酯(0.1 g，0.323 mmol)於THF及水之混合物(2 mL/1 mL)中之溶液中添加LiOH (0.024 g，0.969 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物2 h，隨後用水(10 mL)稀釋且用醚(20 mL)萃取。收集水層且用1 M HCl酸化至pH約2，且用EtOAc (10 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮，得到呈白色固體之(2S,3R)-2-((三級丁氧羰基)胺基)-3-羥基-4-苯丁酸(90 mg，94%)，其直接用於下一步驟中。LCMS m/z= 296.1 [M+H] +。
步驟4：向(2S,3R)-2-((三級丁氧羰基)胺基)-3-羥基-4-苯丁酸(90 mg，0.304 mmol)於DMF (1 mL)中之溶液中添加HATU (174 mg，0.457 mmol)。在室溫下攪拌混合物30 min。隨後添加甲胺鹽酸鹽(31 mg，0.457 mmol)及DIPEA (158 mg，1.22 mmol)且再攪拌反應物3 h。將混合物用水(20 mL)稀釋，用DCM (50 mL×3)萃取，將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠管柱層析(溶離劑：DCM:MeOH = 30:1)純化殘餘物，得到呈白色固體之((2S,3R)-3-羥基-1-(甲基胺基)-1-側氧基-4-苯基丁-2-基)胺基甲酸三級丁酯(65 mg，69%)。LCMS m/z= 309.1 [M+H] +。
步驟5：向((2S,3R)-3-羥基-1-(甲基胺基)-1-側氧基-4-苯基丁-2-基)胺基甲酸三級丁酯(65 mg，0.210 mmol)於1,4-二㗁烷(1 mL)中之溶液中添加HCl於二㗁烷中之溶液(4 M，2 mL)。在室溫下攪拌反應混合物3 h。真空移除溶劑，得到粗(2S,3R)-2-胺基-3-羥基-N-甲基-4-苯基丁醯胺(60 mg，100%)，其不經純化即使用。LCMS m/z= 209.1 [M+H] +。 (S)-1- 苯基吡咯啶 -3- 胺 HCl
Figure 02_image761
步驟1：向(S)-吡咯啶-3-基胺基甲酸三級丁酯(300 mg，1.61 mmol)於甲苯(20 mL)中之溶液中添加溴苯(316.2 mg，2.01 mmol)、Cs 2CO 3(787.3 mg，2.42 mmol)、BINAP (160.5 mg，0.26 mmol)及Pd 2(dba) 3(118.0 mg，0.13 mmol)。在110℃下於N 2氛圍下加熱反應混合物隔夜。將反應混合物用水(30 mL)稀釋且用EtOAc (3×50 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由製備型TLC (溶離劑：石油醚:EtOAc = 3:1)純化殘餘物，得到呈白色固體之(S)-1-苯基吡咯啶-3-胺(200 mg，47 %)。LCMS m/z= 263.3 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 7.18 - 7.15 (m, 1H), 7.15 - 7.14 (m, 1H), 7.14 - 7.11 (m, 1H), 6.58 (t, J= 7.4, 1.0 Hz, 1H), 6.50 (s, 1H), 6.48 (s, 1H), 4.18 - 4.06 (m, 1H), 3.43 (dd, J= 9.6, 6.6 Hz, 1H), 3.32 - 3.29 (m, 1H), 3.24 - 3.15 (m, 1H), 3.01 (q, J= 9.6, 5.2 Hz, 1H), 2.20 - 2.09 (m, 1H), 1.93 - 1.81 (m, 1H), 1.39 (s, 9H)。
步驟2：向(S)-(1-苯基吡咯啶-3-基)胺基甲酸三級丁酯(100 mg , 0.38 mmol)於1,4-二㗁烷(3 mL)中之溶液中添加含HCl之1,4-二㗁烷(4 M，4 mL)。在室溫下攪拌混合物1 h。真空移除溶劑，得到呈白色固體之粗(S)-1-苯基吡咯啶-3-胺(62 mg，100%)。LCMS m/z= 163.3 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.45 (s, 3H), 7.19 (dd, 2H), 6.65 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 6.56 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 3.95 - 3.84 (m, 1H), 3.56 - 3.42 (m, 2H), 3.37 - 3.21 (m, 2H), 2.37 - 2.24 (m, 1H), 2.17 - 2.05 (m, 1H)。 (R)-1- 苯基吡咯啶 -3- 胺 HCl
Figure 02_image763
根據針對(S)-1-苯基吡咯啶-3-胺所概述之程序使用適當可商購試劑合成(R)-1-苯基吡咯啶-3-胺。LCMS m/z= 163.2 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.46 (s, 3H), 7.23 - 7.16 (m, 2H), 6.65 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 6.56 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 3.95 - 3.85 (m, 1H), 3.56 - 3.41 (m, 2H), 3.36 - 3.22 (m, 2H), 2.37 - 2.23 (m, 1H), 2.16 - 2.03 (m, 1H)。 4-( 苯甲氧基 ) 哌啶
Figure 02_image765
步驟1：在0℃下向4-羥基哌啶-1-甲酸三級丁酯(500 mg，2.5 mmol)於THF (5 mL)中之溶液中添加溴甲苯(547 mg，3.2 mmol)及60%氫化鈉(120 mg，3.0 mmol)。使所得混合物升溫至室溫且攪拌3 h。添加水，且用EtOAc萃取水層三次。將合併之有機層用水、鹽水洗滌且經Na 2SO 4乾燥。移除溶劑且藉由矽膠管柱層析(4% MeOH/DCM)來純化殘餘物，得到呈無色油狀物之4-(苯甲氧基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(633 mg，85%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 7.37 - 7.23 (m, 5H), 4.51 (s, 2H), 3.68 - 3.51 (m, 3H), 3.10 - 2.98 (m, 2H), 1.85 - 1.77 (m, 2H), 1.45 - 1.35 (m, 11H)。
步驟2：攪拌4-(苯甲氧基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(100 mg，0.34 mmol)於HCl (4 M於二㗁烷中，2 mL)中之溶液1小時。移除溶劑，得到4-(苯甲氧基)哌啶(21 mg，33%)。LCMS m/z= 192.1 [M+H] +。 (S)-4-(1- 苯基乙氧基 ) 哌啶
Figure 02_image767
步驟1：在0℃下將TMSOTf (9.1 g，40.9 mmol)逐滴添加至(S)-1-苯基乙-1-醇(2.0 g，16.4 mmol)及TEA (8.3 g，81.8 mmol)於DCM (20.0 mL)中之溶液中。經2小時使所得溶液升溫至室溫。隨後添加水且用DCM萃取水層。將合併之有機層用水及鹽水洗滌且經Na 2SO 4乾燥。移除溶劑且藉由矽膠管柱層析(10% EtOAc/PE)來純化殘餘物，得到呈無色油狀物之(S)-三甲基(1-苯基乙氧基)矽烷(2.4 g，75%)。 1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.52 - 7.00 (m, 5H), 4.95 - 4.80 (m, 1H), 1.40 (d, J= 6.4 Hz, 3H), 0.06 (s, 9H)。
步驟2：在-78℃下向(S)-三甲基(1-苯基乙氧基)矽烷(150 mg，0.77 mmol)於DCM (3.0 mL)中之溶液中添加4-側氧基哌啶-1-甲酸苯甲酯(180 mg，0.77 mmol)、三乙基矽烷(99 mg，0.85 mmol)及TMSOTf (86 mg，0.39 mmol)。隨後使所得溶液升溫至0℃且攪拌2 h。用1 M H 3PO 4淬滅反應混合物，添加水，且用EtOAc萃取水層。將合併之有機層用水、鹽水洗滌且經Na 2SO 4乾燥。移除溶劑且藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到呈黃色油狀物之(S)-4-(1-苯基乙氧基)哌啶-1-甲酸酯(34 mg，13%)。LCMS m/z= 340.1[M+H] +; 1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.38 - 7.20 (m, 10H), 5.09 (s, 2H), 4.64 (q, J= 6.4 Hz, 1H), 3.88 - 3.66 (m, 2H), 3.49 - 3.39 (m, 1H), 3.25 - 3.01 (m, 2H), 1.92 - 1.80 (m, 1H), 1.72 - 1.59 (m, 1H), 1.59 - 1.40 (m, 2H), 1.38 (d, J= 6.8 Hz, 3H)。
步驟3：向(S)-4-(1-苯基乙氧基)哌啶-1-甲酸酯(30 mg，0.09 mmol)於MeOH (2.0 mL)中之溶液中添加Pd/C (10%，15 mg)。於H 2氛圍下在室溫下攪拌所得混合物4 h。經由矽藻土過濾反應混合物，且減壓濃縮濾液，得到(S)-4-(1-苯基乙氧基)哌啶(18 mg，定量)。LCMS m/z= 206.2 [M+H] +。 (R)-3-( 環己基甲氧基 ) 哌啶
Figure 02_image769
步驟1：在0℃下向(R)-3-羥基哌啶-1-甲酸三級丁酯(200 mg，0.99 mmol)於DMF (2 mL)中之溶液中添加NaH (79 mg，1.99 mmol)且攪拌混合物30 min。添加溴甲苯(153 mg，0.89 mmol)，且使反應物升溫至室溫並攪拌隔夜。添加水且用EtOAc萃取水層。將合併之有機層用水、鹽水洗滌且經Na 2SO 4乾燥。移除溶劑且藉由矽膠管柱層析(20% EtOAc/ PE)來純化殘餘物，得到呈白色固體之(R)-3-(苯甲氧基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(240 mg，83%)。 1HNMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 7.38 - 7.25 (m, 5H), 4.57 - 4.46 (m, 2H), 3.37 - 3.06 (m, 4H), 1.82 - 1.36 (m, 14H)。
步驟2：向(R)-3-(苯甲氧基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(150 mg，0.51 mmol)於EtOAc (2 mL)中之溶液中添加Rh (5% on Al 2O 3，15 mg)。在H 2氛圍下攪拌混合物隔夜。過濾混合物且真空濃縮濾液，得到呈白色固體之(R)-3-(苯甲氧基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(144 mg，94%)。 1HNMR (400 MHz, CDCl 3) δ 3.67 - 3.52 (m, 2H), 3.49 - 3.22 (m, 3H), 3.18 - 2.80 (m, 2H), 1.96 - 1.58 (m, 8H), 1.55 - 1.33 (m, 13H), 1.32 - 1.09 (m, 3H)。
步驟3：向(R)-3-(苯甲氧基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(144 mg，0.48 mmol)於DCM (1 mL)中之溶液中添加HCl (4 M於二㗁烷中，1 mL)。在室溫下攪拌混合物3 h。隨後真空移除溶劑，得到呈白色固體之(R)-3-(環己基甲氧基)哌啶(112 mg，定量)。LCMS m/z= 198.2 [M+H] +。
根據針對(R)-3-(環己基甲氧基)哌啶所概述之程序使用適當可商購試劑合成以下化合物。
化合物 LCMS
Figure 02_image771
 198.2 [M+H] +
Figure 02_image773
 184.2 [M+H] +
Figure 02_image775
 184.2 [M+H] +
(R)-1-( 環己基甲基 ) 哌啶 -3- 胺
Figure 02_image777
步驟1：向(R)-哌啶-3-基胺基甲酸三級丁酯(500 mg，2.50 mmol)於DMF (10.0 mL)中之溶液中添加(溴甲基)環己烷(451 mg，2.56 mmol)及K 2CO 3(690 mg，5.00 mmol)。在50℃下加熱所得混合物4 h。添加水且用EtOAc萃取水層三次。將合併之有機層用水、鹽水洗滌且經Na 2SO 4乾燥。移除溶劑且藉由矽膠管柱層析(30% EtOAc/ PE)來純化殘餘物，得到呈無色油狀物之(R)-(1-(環己基甲基)哌啶-3-基)胺基甲酸三級丁酯(520 mg，71%)。 1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 3.64 - 3.45 (m, 1H), 2.87 - 2.52 (m, 2H), 2.18 - 2.08 (m, 2H), 2.06 - 1.51 (m, 11H), 1.47 - 1.41 (m, 9H), 1.33 - 1.17 (m, 4H), 0.96 - 0.83 (m, 2H)。
步驟2：在室溫下攪拌(R)-(1-(環己基甲基)哌啶-3-基)胺基甲酸三級丁酯(35 mg，0.12 mmol)於HCl (4 M於二㗁烷中，3 mL)中之溶液2 h。移除溶劑，得到呈無色油狀物之(R)-1-(環己基甲基)哌啶-3-胺(42 mg，定量)。
根據針對(R)-1-(環己基甲基)哌啶-3-胺所概述之程序使用適當可商購試劑合成以下化合物。
化合物 LCMS
Figure 02_image779
 LCMS未報導
Figure 02_image781
 283.1 [M+H] +
1-( 環己基甲基 ) 哌 𠯤 -2- 酮
Figure 02_image783
步驟1：在0℃下向3-側氧基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(500 mg，2.5 mmol)於DMF (5 mL)中之溶液中添加NaH (150 mg，3.75 mmol)。攪拌30 min後，添加(溴甲基)環己烷(528 mg，3.0 mmol)，且在40℃下加熱溶液3 h。添加水且用EtOAc萃取水層三次。將合併之有機層用水、鹽水洗滌且經Na 2SO 4乾燥。移除溶劑，得到呈白色固體之4-(環己基甲基)-3-側氧基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(340 mg，46%)。LCMS m/z=297.4 [M+H] +。
步驟2：在室溫下攪拌4-(環己基甲基)-3-側氧基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(100 mg，1.1 mmol)於HCl (4 M於二㗁烷中，3 mL)中之溶液4 h。移除溶劑，得到1-(環己基甲基)哌𠯤-2-酮(66 mg，定量)。 (R)-N- 環己基哌啶 -3- 甲醯胺
Figure 02_image785
步驟1：向(R)-1-(三級丁氧羰基)哌啶-3-甲酸(100 mg，0.44 mmol)於DMF (5 mL)中之溶液中添加環己胺(43 mg，0.44 mmol)、EDCI (88 mg，0.66 mmol)、HOBt (125 mg，0.66 mmol)及DIPEA (169 mg，1.31 mmol)。在室溫下攪拌所得混合物隔夜。添加水且用EtOAc萃取水層。將合併之有機層用水、鹽水洗滌且經Na 2SO 4乾燥。移除溶劑且藉由矽膠管柱層析(5% MeOH/DCM)來純化殘餘物，得到呈白色固體之(R)-3-(環己基胺甲醯基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(113 mg，84%)。LCMS m/z= 311.4 [M+H] +; 1HNMR (400 MHz, CDCl 3) δ 3.94 - 3.08 (m, 4H), 2.29 - 2.17 (m, 1H), 2.10 - 1.73 (m, 4H), 1.73 - 1.65 (m, 2H), 1.64 - 1.55 (m, 3H), 1.46 (s, 9H), 1.43 - 1.23 (m, 3H), 1.21 - 1.02 (m, 3H)。
步驟2：向(R)-3-(環己基胺甲醯基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(110 mg，0.35 mmol)於DCM (3 mL)中之溶液中添加HCl (4 M於二㗁烷中，3 mL)。在室溫下攪拌所得混合物3 h。移除溶劑，得到(R)-N-環己基哌啶-3-甲醯胺(90 mg，定量)。LCMS m/z= 211.3 [M+H] +。
根據針對(R)-N-環己基哌啶-3-甲醯胺所概述之通用程序使用適當可商購試劑合成以下化合物。
化合物 LCMS
Figure 02_image787
 211.1 [M+H] +
Figure 02_image789
 225.4 [M+H] +
Figure 02_image791
 225.1 [M+H] +
(R)-(3- 胺基哌啶 -1- 基 )( 環己基 ) 甲酮
Figure 02_image793
步驟1：向(R)-哌啶-3-基胺基甲酸三級丁酯(300 mg，1.50 mmol)於DMA (10 mL)中之溶液中添加環己烷甲酸(230 mg，1.8 mmol)、EDCI (432 mg，2.3 mmol)、HOBt (304 mg，2.3 mmol)及DIPEA (774 mg，6.0 mmol)。在室溫下攪拌所得混合物隔夜。添加水且用EtOAc萃取水層三次。將合併之有機層用水、鹽水洗滌且經Na 2SO 4乾燥。移除溶劑且藉由矽膠管柱層析(50% EtOAc/PE)純化殘餘物，得到呈白色固體之(R)-(1-(環己烷羰基)哌啶-3-基)胺基甲酸三級丁酯(338 mg，76%)。LCMS m/z=311.2 [M+H] +。
步驟2：在室溫下攪拌(R)-(1-(環己烷羰基)哌啶-3-基)胺基甲酸三級丁酯(34 mg，0.11 mmol)於HCl (4 M於二㗁烷中，3 mL)中之溶液2 h。移除溶劑，得到呈淡黃色油狀物之(R)-(3-胺基哌啶-1-基)(環己基)甲酮(41 mg，定量)。 (S)-(3- 胺基哌啶 -1- 基 )( 環己基 ) 甲酮
Figure 02_image795
使用類似於針對製備(R)-(3-胺基哌啶-1-基)(環己基)甲酮所概述之程序的程序合成(S)-(3-胺基哌啶-1-基)(環己基)甲酮。LCMS m/z= 211.2 [M+H] +。 (2S,3R)-2- 胺基 -3- 甲氧基 -1-( 哌啶 -1- 基 ) 丁 -1- 酮
Figure 02_image797
步驟1：在0℃下向(2S,3R)-2-((三級丁氧羰基)胺基)-3-甲氧基丁酸(500 mg，2.15 mmol)、哌啶(200 mg，2.36 mmol)及N,N-二異丙基乙胺(832 mg，6.45 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(3 mL)中之溶液中添加HATU (980 mg，2.58 mmol)。在室溫下於H 2下攪拌所得混合物2 h。將反應混合物倒入水(10 ml)中且用乙酸乙酯(10 mL×2)萃取。將合併之有機層用鹽水(15 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，且減壓濃縮，得到粗殘餘物，藉由管柱層析使用20%乙酸乙酯/己烷梯度對其進行純化，得到呈無色油狀物之((2S,3R)-3-甲氧基-1-側氧基-1-(哌啶-1-基)丁-2-基)胺基甲酸三級丁酯(650 mg，產率98%)。 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 6.51 (d, J =8.6 Hz, 1H), 4.35-4.41 (m, 1H), 3.43-3.48 (m, 5H), 3.23 (s, 3H), 1.36-1.60 (m, 16H), 1.02 (d, J =6.2 Hz, 3H)。
步驟2：向((2S,3R)-3-甲氧基-1-側氧基-1-(哌啶-1-基)丁-2-基)胺基甲酸三級丁酯(650 mg，2.17 mmol)於二氯甲烷(5 ml)中之溶液中添加氯化氫於二㗁烷中之溶液(4.0 M，6 mL)；在室溫下攪拌所得混合物3小時。真空濃縮反應混合物，得到呈淡黃色油狀物之(2S,3R)-2-胺基-3-甲氧基-1-(哌啶-1-基)丁-1-酮(495 mg，產率95%)。
根據針對(2S,3R)-2-胺基-3-甲氧基-1-(哌啶-1-基)丁-1-酮所概述之通用程序使用適當可商購試劑合成以下化合物。
化合物 表徵
Figure 02_image799
 LCMS未報導
Figure 02_image801
 LCMS未報導// 1HNMR (400 MHz, CDCl 3): δ 4.64-4.67 (m, 2H), 4.04-4.08 (m, 1H), 3.65-3.66 (m, 1H), 3.38 (s, 3H), 3.00-3.05 (m, 3H), 2.54-2.62 (m, 1H), 1.69-1.77 (m, 6H), 1.44 (s, 9H), 1.09-1.23 (m, 5H)。
Figure 02_image803
 LCMS: m/z 287.1 [M+H] +// 1HNMR (400 MHz, CDCl 3): δ 5.55 (s, 1H), 4.20-4.42 (m, 1H), 3.95-3.97 (m, 2H), 3.62 (q, J= 6.4Hz, 1H), 3.32 (s, 3H), 3.16-3.27 (m, 2H), 2.55-3.02 (m, 2H), 1.65-1.86 (m, 4H), 1.45 (s, 9H),1.30-1.33 (m, 1H)。
Figure 02_image805
 LCMS未報導// 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ5.70 (t, J= 10.2 Hz, 1H), 4.58-4.70 (m, 1H), 4.26-4.41 (m, 1H), 3.74-3.88 (m, 1H), 3.31 (s, 3H), 3.15-3.29 (m, 2H), 2.86-3.06 (m, 1H), 2.53-2.83 (m, 1H), 1.68-1.87 (m, 3H), 1.43 (s, 9H), 1.34-1.38 (m, 1H), 1.29 (t, J= 6.0 Hz, 4H)。
Figure 02_image807
 LCMS未報導// 1HNMR (400 MHz, CDCl 3): δ 5.59-5.60 (m, 1H), 4.60-4.65 (m, 1H), 4.35-4.41 (m, 1H), 3.71-3.85 (m, 1H), 3.32 (s, 3H), 3.22-3.28 (m, 2H)3.05-3.11 (m, 0.5H), 2.84-2.90 (m, 0.5H), 2.57-2.72 (m, 1H), 1.79-1.83 (m, 2H), 1.44-1.48 (m, 11H), 1.28-1.30 (m, 4H)。
Figure 02_image809
 LCMS未報導
Figure 02_image811
 LCMS未報導
Figure 02_image813
 LCMS未報導
Figure 02_image815
 LCMS未報導
Figure 02_image817
 353.1[M+H] +
(2R,3R)-1,3- 雙 ( 環己基甲氧基 ) 丁 -2- 胺鹽酸鹽
Figure 02_image819
步驟1：在45℃下於氫氣氛圍(氫氣球)下攪拌O-苯甲基-N-(三級丁氧羰基)-L-蘇胺酸(4.4 g，14.2 mmol)及Rh/Al 2O 3(880 mg，20%)於甲醇(50 mL)中之混合物隔夜。經由過濾移除催化劑且用甲醇(20 mL×2)洗滌。減壓濃縮合併之濾液，得到呈無色油狀物之N-(三級丁氧羰基)-O-(環己基甲基)-L-蘇胺酸(4.6 g，產率100%)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。LCMS: m/z 316.0 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 4.31-4.39 (m, 1H), 3.97-4.06 (m, 1H), 3.36-3.43 (m, 1H), 3.21-3.29 (m, 1H), 1.52-1.74 (m, 5H), 1.46 (s, 9H), 1.10-1.29 (m, 7H), 0.83-0.96 (m, 2H)。
步驟2：在0℃下向N-(三級丁氧羰基)-O-(環己基甲基)-L-蘇胺酸(4.9 g，15.5 mmol)於四氫呋喃(40 mL)中之溶液中逐滴添加硼烷-四氫呋喃錯合物(1 M，31.1 mL)。在室溫下攪拌所得混合物隔夜。在0℃下用甲醇淬滅反應混合物，且隨後減壓濃縮，得到粗殘餘物，藉由管柱層析使用15-25% 乙酸乙酯/己烷梯度對其進行純化，得到呈淡黃色油狀物之((2R,3R)-3-(環己基甲氧基)-1-羥基丁-2-基)胺基甲酸三級丁酯(1.0 g，產率22%)。LCMS: (ES +): m/z 302.0 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 5.00-5.15 (m, 1H), 3.55-3.80 (m, 4H), 3.34-3.41 (m, 1H), 3.04-3.11 (m, 1H), 2.74-2.85 (m, 1H), 1.64-1.78 (m, 5H), 1.45 (s, 9H), 1.12-1.29 (m, 7H), 0.85-0.99 (m, 2H)。
步驟3：在室溫下向((2R,3R)-3-(環己基甲氧基)-1-羥基丁-2-基)(4.0 g，13.3 mmol)於無水甲苯(50 mL)中之溶液中添加三苯基膦(5.2 g，19.9 mmol)；之後在0℃下添加偶氮二甲酸二乙酯(3.1 mL，19.9 mmol)。在80℃下於氮氣氛圍下攪拌反應混合物隔夜。減壓濃縮反應混合物，得到粗殘餘物，藉由管柱層析使用10-33%乙酸乙酯/己烷梯度對其進行純化，得到呈無色油狀物之(R)-2-((R)-1-(環己基甲氧基)乙基)氮丙啶-1-甲酸三級丁酯(1.8 g，產率48%)。LCMS: m/z 284.0 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 3.54-3.60 (m, 1H), 3.27-3.33 (m, 1H), 3.13-3.21 (m, 1H), 2.39-2.45 (m, 1H), 2.24 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 1.93 (d, J= 3.6 Hz, 1H), 1.63-1.83 (m, 5H), 1.46 (s, 9H), 1.12-1.32 (m, 7H), 0.86-0.98 (m, 2H)。
步驟4：在0℃下向(R)-2-((R)-1-(環己基甲氧基)乙基)氮丙啶-1-甲酸三級丁酯(400 mg，1.4 mmol)及環己基甲醇(209.5 mg，1.8 mmol)於二氯甲烷(8 mL)中之混合物中添加三氟化硼合乙醚(10.0 mg，0.07 mmol)。在0℃下攪拌所得混合物30分鐘。用0℃下之飽和碳酸氫鈉水溶液淬滅反應混合物，且用二氯甲烷(10 mL ×3)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，且減壓濃縮，得到粗殘餘物，藉由管柱層析使用3%乙酸乙酯/己烷梯度對其進行純化，得到((2R,3R)-1,3-雙(環己基甲氧基)丁-2-基)胺基甲酸三級丁酯(360 mg，產率64%)。 1HNMR (400 MHz, CDCl 3): δ 4.78 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 3.60-3.73 (m, 2H), 3.38 (d, J= 6.8 Hz, 2H), 3.32-3.37 (m, 1H), 3.17-3.26 (m, 2H), 3.04-3.11 (m, 1H), 1.62-1.80 (m, 10H), 1.50-1.53 (m, 1H), 1.44 (s, 9H), 1.15-1.26 (m, 7H), 1.12 (d, J= 6.4 Hz, 3H), 0.85-0.97 (m, 4H)。
步驟5：在室溫下攪拌((2R,3R)-1,3-雙(環己基甲氧基)丁-2-基)胺基甲酸三級丁酯(68 mg，0.17 mmol)及含氯化氫之1,4-二㗁烷(4 M，1 ml)於二氯甲烷(2 mL)中之混合物1小時。減壓移除揮發物，得到呈白色固體之粗(2R,3R)-1,3-雙(環己基甲氧基)丁-2-胺鹽酸鹽(粗物質75 mg)。LCMS: m/z 298.4 [M+H] +。
根據針對(2R,3R)-1,3-雙(環己基甲氧基)丁-2-胺鹽酸鹽所概述之通用程序使用適當可商購試劑合成以下化合物。
化合物 LCMS
Figure 02_image821
 LCMS未報導
Figure 02_image823
 320.4
Figure 02_image825
 LCMS未報導
2- 環丙基 -2- 甲基丙酸 2,5- 二側氧基吡咯啶 -1- 基酯
Figure 02_image827
步驟1：在-70℃向LDA (2 M，55 mL，109.87 mmol)於無水四氫呋喃(60 ml)中之溶液中緩慢逐滴添加(E)-2-甲基丁-2-烯酸(5.000 g，49.94 mmol)於四氫呋喃(20 ml)中之溶液，且在0℃下攪拌所得混合物30分鐘。再次使反應混合物冷卻至-70℃，之後逐滴添加硫酸二甲酯(6.30 g，49.94 mmol)於無水四氫呋喃(20 ml)中之溶液。在-70℃下攪拌所得混合物1 h，隨後升溫至室溫且攪拌1 h。反應混合物用水(100 ml)淬滅且用二乙基醚(100 ml×3)洗滌以移除一些雜質。用0℃下之鹽酸(3.0 M)酸化水層，且用乙酸乙酯(100 ml×3)萃取。將合併之有機層用鹽水(100 ml)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，且減壓濃縮，得到粗殘餘物，藉由管柱層析使用50%乙酸乙酯/己烷梯度對其進行純化，得到呈無色油狀物之2,2-二甲基丁-3-烯酸(3.500 g，61%)。
步驟2：在N 2氛圍下在室溫下向2,2-二甲基丁-3-烯酸(2.200 g，19.27 mmol)於無水N,N-二甲基甲醯胺(30 mL)中之攪拌溶液中添加碳酸鉀(5.300 g，38.55 mmol)。在室溫下攪拌所得混合物5分鐘，之後添加苯甲基溴(3.600 g，21.20 mmol)，且在室溫下攪拌混合物隔夜。隨後將反應混合物倒入水(50 ml)中且用乙酸乙酯(50 ml×2)萃取。將合併之有機相用鹽水(50 ml×3)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，且減壓濃縮，得到粗殘餘物，藉由管柱層析使用100%己烷梯度對其進行純化，得到呈無色油狀物之2,2-二甲基丁-3-烯酸苯甲酯(1.200 g，31%)。MS [MH] +205.0
步驟3：在室溫下於氬氣氛圍下向Zn-Cu合金(3 g)於二乙基醚(20 ml)中之懸浮液中添加二碘甲烷(6.300 g，23.50 mmol)，之後添加2,2-二甲基丁-3-烯酸酯(1.200 g，5.87 mmol)。在60℃下於密封管中加熱所得混合物16小時。使反應混合物冷卻至室溫，且用乙酸乙酯(100 mL)稀釋。經由過濾移除固體，且用乙酸乙酯(20 mL×2)洗滌濾餅。將合併之濾液用水(125 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，且減壓濃縮，得到粗殘餘物，藉由管柱層析使用1%乙酸乙酯/己烷梯度對其進行純化，得到呈無色油狀物之2-環丙基-2-甲基丙酸苯甲酯(0.950 g，74%)。MS [MH] +219.0
步驟4：向2-環丙基-2-甲基丙酸苯甲酯(950 mg，4.36 mmol)於甲醇(20 mL)中之溶液中添加Pd(OH) 2-C (100 mg)，且在氫氣氛圍下在室溫下攪拌混合物隔夜。經由過濾移除Pd(OH) 2-C且用甲醇(10 mL×2)洗滌。減壓濃縮合併之濾液，得到呈無色油狀物之2-環丙基-2-甲基丙酸(0.540 g，97%)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。
步驟5：在0℃下向2-環丙基-2-甲基丙酸(0.540 g，4.21 mmol)及1-羥基吡咯啶-2,5-二酮(0.582 g，5.06 mmol)於二氯甲烷(10 mL)中之溶液中添加N-(3-二甲基胺基丙基)-N'-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(0.969 g，5.06 mmol)。在室溫下攪拌所得混合物隔夜。隨後將反應混合物倒入水(30 mL)中且用二氯甲烷(30 mL×2)萃取。將合併之有機相用鹽水(20 mL×2)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，且減壓濃縮，得到粗殘餘物，藉由管柱層析使用10%乙酸乙酯/己烷梯度對其進行純化，得到呈無色油狀物之2-環丙基-2-甲基丙酸2,5-二側氧基吡咯啶-1-基酯(730 mg，產率77%)。 (2R,3R)-3-( 環己基甲氧基 )-1-( 三氟甲氧基 ) 丁 -2- 胺
Figure 02_image829
步驟1：在室溫下向((2R,3R)-3-(環己基甲氧基)-1-羥基丁-2-基)胺基甲酸三級丁酯(540 mg，1.79 mmol)、三氟甲烷磺酸銀(921.2 mg，3.59 mmol)、氟化鉀(312.0 mg，5.37 mmol)及氟試劑(951.3 mg，2.69 mmol)於乙酸乙酯(10 mL)中之混合物中添加2-氟吡啶(348.6 mg，3.59 mmol)及(三氟甲基)三甲基矽烷(510.5 mg，3.59 mmol)。在室溫下於氮氣氛圍下攪拌所得混合物隔夜。經由短墊過濾混合物且用乙酸乙酯(8 mL×2)洗滌濾餅；減壓濃縮合併之濾液，得到粗殘餘物，藉由管柱層析使用3.3%乙酸乙酯/己烷梯度對其進行純化，得到呈無色油狀物之((2R,3R)-3-(環己基甲氧基)-1-(三氟甲氧基)丁-2-基)胺基甲酸三級丁酯(233 mg，產率35%)。LCMS: m/z 370.0 [M+H] +。 1HNMR (400 MHz, CDCl 3): δ 4.80 (d, J= 10.0 Hz, 1H), 3.89-3.99 (m, 2H), 3.74-3.85 (m, 1H), 3.58-3.66 (m, 1H), 3.34-3.41 (m, 1H), 3.01-3.08 (m, 1H), 1.64-1.78 (m, 5H), 1.45 (s, 9H), 1.10-1.26 (m, 7H), 0.89-0.98 (m, 2H)。
步驟2：向((2R,3R)-3-(環己基甲氧基)-1-(三氟甲氧基)丁-2-基)胺基甲酸三級丁酯(100 mg，0.27 mmol)於二氯甲烷(2 mL)中之溶液中添加含氯化氫之1,4-二㗁烷(4.0 M，2 mL)。在室溫下攪拌所得混合物一小時。真空濃縮反應混合物，得到粗(2R,3R)-3-(環己基甲氧基)-1-(三氟甲氧基)丁-2-胺。 (2R,3R)-1-((4,4- 二氟環己基 ) 氧基 )-3-(( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ) 甲氧基 ) 丁 -2- 胺
Figure 02_image831
步驟1：在0℃下向(四氫-2H-哌喃-4-基)甲醇(500 mg，4.304 mmol)及(2S,3S)-3-甲基氮丙啶-1,2-二甲酸1-苯甲酯2-甲酯(1.07 g，4.304 mmol)於氯仿(5 mL)中之溶液中逐滴添加三氟化硼合乙醚(611 mg，4.3 mmol)；在0℃下於氮氣氛圍下攪拌所得混合物4小時。濃縮反應混合物，得到粗殘餘物，藉由管柱層析使用25%乙酸乙酯/二氯甲烷梯度對其進行純化，得到呈黃色油狀物之(2S,3R)-2-(((苯甲氧基)羰基)胺基)-3-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲氧基)丁酸甲酯(585 mg，產率37%)。LCMS: m/z 366.4[M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ 7.31-7.38 (m, 5H), 5.42 (d, J= 4.6 Hz, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.33-4.36 (m, 1H), 3.98-4.03 (m, 1H), 3.92-3.95 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.31-3.39 (m, 3H), 3.04-3.08 (m, 1H), 1.63-1.74 (m, 2H), 1.51-1.57 (m, 2H), 1.22-1.24 (m, 1H), 1.20 (d, J= 3.2 Hz, 3H)。
步驟2：在0℃下向(2S,3R)-2-(((苯甲氧基)羰基)胺基)-3-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲氧基)丁酸甲酯(250 mg，0.684 mmol)於乙醇(3 mL)中之溶液中添加硼氫化鈉(78 mg，2.052 mmol)；在25℃下於氮氣氛圍下攪拌所得混合物隔夜。將反應混合物倒入水(6 mL)中且用二氯甲烷(8 mL×4)萃取。將合併之有機層用鹽水(8 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且濃縮，得到粗殘餘物，藉由管柱層析使用50%乙酸乙酯/二氯甲烷梯度對其進行純化，得到呈無色油狀物之((2R,3R)-1-羥基-3-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲氧基)丁-2-基)胺基甲酸苯甲酯(150 mg，產率65%)。LCMS: m/z 338.5[M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ 7.33-7.38 (m, 5H), 5.26 (s, 1H), 5.12 (s, 2H), 3.94-3.98 (m, 2H), 3.69-3.77 (m, 4H), 3.34-3.44 (m, 3H), 3.14 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 2.47 (s, 1H), 1.77 (s, 1H), 1.61 (s, 2H), 1.31-1.38 (m, 2H), 1.19 (d, J= 3.0 Hz, 3H)。
步驟3：在0℃下向((2R,3R)-1-羥基-3-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲氧基)丁-2-基)胺基甲酸苯甲酯(150 mg，0.445 mmol)及三苯基膦(163 mg，0.622 mmol)於甲苯(2 mL)中之溶液中逐滴添加偶氮二甲酸二乙酯(108 mg，0.622 mmol)；在80℃下於氮氣氛圍下攪拌所得混合物隔夜。濃縮混合物，得到粗殘餘物，藉由管柱層析使用10%乙酸乙酯/二氯甲烷梯度對其進行純化，得到呈無色油狀物之(R)-2-((R)-1-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲氧基)乙基)氮丙啶-1-甲酸苯甲酯(130 mg，產率78%)。LCMS: m/z 320.2[M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ 7.31-7.35 (m, 5H), 5.09-5.17 (m, 2H), 3.89-3.94 (m, 2H), 3.60-3.64 (m, 1H), 3.29-3.38 (m, 3H), 3.14-3.20 (m, 1H), 3.49-3.54 (m, 1H), 2.33 (d, J= 3.4 Hz, 1H), 2.02 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 1.73-1.80 (m, 1H), 1.62 (s, 1H), 1.54 (s, 1H), 1.28-1.33 (m, 2H), 1.20 (d, J= 3.2 Hz, 3H)。
步驟4：在0℃下向(R)-2-((R)-1-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲氧基)乙基)氮丙啶-1-甲酸苯甲酯(130 mg，0.407 mmol)及4,4-二氟環己醇(56 mg，0.407 mmol)於氯仿(2 mL)中之溶液中逐滴添加三氟化硼合乙醚(29 mg，0.204 mmol)；在0℃下於氮氣氛圍下攪拌所得混合物4小時。濃縮反應混合物，得到粗殘餘物，藉由管柱層析使用17%乙酸乙酯/二氯甲烷梯度對其進行純化，得到呈無色油狀物之((2R,3R)-1-((4,4-二氟環己基)氧基)-3-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲氧基)丁-2-基)胺基甲酸苯甲酯(50 mg，產率27%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ 7.32-7.37 (m, 5H), 5.10 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 3.94-3.98 (m, 2H), 3.66-3.74 (m, 2H), 3.34-3.48 (m, 7H), 3.11 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 1.92-2.02 (m, 2H), 1.70-1.84 (m, 6H), 1.59-1.65 (m, 2H), 1.32-1.36 (m, 3H), 1.16 (d, J= 3.0 Hz, 3H)。
步驟5：向((2R,3R)-1-((4,4-二氟環己基)氧基)-3-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲氧基)丁-2-基)胺基甲酸苯甲酯(50 mg，0.11 mmol)於甲醇(10 mL)中之溶液中添加鈀/碳(10%，5 mg)。在室溫下於氫氣氛圍(氫氣球)下攪拌所得混合物2小時。經由過濾移除鈀/碳且用甲醇(10 ml×2)洗滌；減壓濃縮合併之有機溶液，得到呈白色固體之(2R,3R)-1-((4,4-二氟環己基)氧基)-3-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲氧基)丁-2-胺(30 mg粗物質)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ 3.95-3.98 (m, 2H), 3.30-3.50 (m, 7H), 3.12-3.16 (m, 1H), 2.78-2.84 (m, 1H), 1.97-2.09 (m, 2H), 1.70-1.91 (m, 6H), 1.64-1.67 (m, 2H), 1.31-1.38 (m, 2H), 1.20 (t, J= 7.0 Hz, 1H), 1.14 (d, J= 3.0 Hz, 3H)。
根據針對(2R,3R)-1-((4,4-二氟環己基)氧基)-3-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲氧基)丁-2-胺所概述之程序使用適當可商購試劑合成以下化合物。
化合物 表徵
Figure 02_image833
 LCMS未報導
Figure 02_image835
 LCMS未報導
Figure 02_image837
 1HNMR (400 MHz, CDCl 3): δ 3.41-3.49 (m, 3H), 3.29-3.38 (m, 2H), 2.80-2.84 (m, 1H), 1.96-2.15 (m, 4H), 1.60-1.88 (m, 10H), 1.33-1.47 (m, 3H), 1.10-1.15 (m, 6H)。
Figure 02_image839
 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 3.69-3.80 (m, 5H), 3.55-3.59 (m, 1H), 3.35-3.39 (m, 1H), 3.18-3.27 (m, 2H), 3.09-3.15 (m, 2H), 1.84-1.85 (m, 3H), 1.65-1.76 (m, 7H), 1.45 (s, 9H), 1.13-1.24 (m, 5H), 0.86-0.94 (m, 3H)。
Figure 02_image841
 LCMS: m/z 385.5 [M+H] +。
實例 2 ：合成例示性化合物 方法 1A ， 藉由合成 I-113A 例示 ：
Figure 02_image843
步驟1：向 中間物 2(0.4 g，0.79 mmol)於DCM (5 mL)中之溶液中添加TFA (1 mL)且在室溫下攪拌反應混合物1 h。真空移除溶劑，得到(S)-4-苯甲基-3-((S)-6-苯甲基-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-8-羰基)㗁唑啶-2-酮(320 mg，100%)，其直接用於下一步驟中。LCMS m/z= 406.1 [M+H] +。
步驟2：向1-(三氟甲基)環丙烷-1-甲酸(146 mg，0.95 mmol)於DCM (5 mL)中之溶液中添加HATU (330 mg，0.87 mmol)且在室溫下攪拌混合物30 min。添加(S)-4-苯甲基-3-((S)-6-苯甲基-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-8-羰基)㗁唑啶-2-酮(320 mg，0.79 mmol)及DIPEA (408 mg，3.16 mmol)且在室溫下再攪拌反應物2 h。將混合物用水(60 mL)稀釋且用DCM (150 mL×2)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠管柱層析(溶離劑：石油醚:EtOAc = 3:1至DCM/EtOAc = 3/1)純化混合物，得到呈黃色油狀物之(S)-4-苯甲基-3-((S)-6-苯甲基-2-(1-(三氟甲基)環丙烷-1-羰基)-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-8-羰基)㗁唑啶-2-酮(0.4 g，90%)。LCMS m/z= 542.2 [M+H] +。
步驟3：向(S)-4-苯甲基-3-((S)-6-苯甲基-2-(1-(三氟甲基)環丙烷-1-羰基)-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-8-羰基)㗁唑啶-2-酮(367 mg，0.68 mmol)於EtOAc (8 mL)中之溶液中添加10% Pd/C (145 mg)。在H 2氛圍下攪拌反應混合物24 h。轉化率為約50%。經由矽藻土過濾混合物且濃縮。將殘餘物再溶解於EtOAc (8 mL)中且添加另一批10% Pd/C (145 mg)。在H 2氛圍下再攪拌反應物24 h。過濾且濃縮混合物，得到(S)-4-苯甲基-3-((S)-2-(1-(三氟甲基)環丙烷-1-羰基)-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-8-羰基)㗁唑啶-2-酮(305 mg，100%)，其直接用於下一步驟中。LCMS m/z= 452.1 [M+H] +;
步驟4：向1-苯甲基-1H-吡唑-4-甲酸(54 mg，0.27 mmol)於DMF (2 mL)中之溶液中添加HATU (127 mg，0.33 mmol)。在室溫下攪拌混合物30 min。添加(S)-4-苯甲基-3-((S)-2-(1-(三氟甲基)環丙烷-1-羰基)-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-8-羰基)㗁唑啶-2-酮(100 mg，0.22 mmol)及DIPEA (115 mg，0.89 mmol)且在室溫下再攪拌反應物2 h。將混合物用水(100 mL)稀釋且用EtOAc (150 mL×2)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠管柱層析(溶離劑：DCM/MeOH = 30/1)純化混合物，得到呈黃色油狀物之(S)-4-苯甲基-3-((S)-6-(1-苯甲基-1H-吡唑-4-羰基)-2-(1-(三氟甲基)環丙烷-1-羰基)-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-8-羰基)㗁唑啶-2-酮(70 mg，50%)。LCMS m/z= 636.3 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 8.46 - 8.28 (m, 1H), 7.89 - 7.81 (m, 1H), 7.37 - 7.08 (m, 10H), 5.40 - 5.33 (m, 2H), 4.68 (s, 1H), 4.41 - 4.32 (m, 2H), 4.27 - 4.10 (m, 4H), 4.05 - 4.04 (m, 1H), 3.87 - 3.68 (m, 3H), 2.99 - 2.83 (m, 2H), 1.16 - 1.15 (m, 3H)。
步驟5：在0℃下向(S)-4-苯甲基-3-((S)-6-(1-苯甲基-1H-吡唑-4-羰基)-2-(1-(三氟甲基)環丙烷-1-羰基)-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-8-羰基)㗁唑啶-2-酮(100 mg，0.16 mmol)於THF及H 2O之混合物(6 mL/0.5 mL)中之溶液中添加單水合氫氧化鋰(17 mg，0.39 mmol)於H 2O (0.5 mL)及30% H 2O 2(11 mg，0.31 mmol)於H 2O (0.5 mL)中之溶液。在0℃下攪拌反應混合物2 h，隨後用水(50 mL)稀釋且用EtOAc (80 mL)萃取。收集水層且用1 M HCl酸化至pH約2，隨後用EtOAc (150 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮，得到呈白色固體之(S)-6-(1-苯甲基-1H-吡唑-4-羰基)-2-(1-(三氟甲基)環丙烷-1-羰基)-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-8-甲酸(63 mg，84%)，其直接用於下一步驟中。LCMS m/z= 477.1 [M+H] +。
步驟6：向(S)-6-(1-苯甲基-1H-吡唑-4-羰基)-2-(1-(三氟甲基)環丙烷-1-羰基)-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-8-甲酸(63 mg，0.13 mmol)於DMF (2 mL)中之溶液中添加HATU (76 mg，0.20 mmol)且在室溫下攪拌反應物30 min。添加(S)-2-胺基-3-(苯甲氧基)-N-甲基丙醯胺(33 mg，0.16 mmol)及DIPEA (69 mg，0.53 mmol)且在室溫下再攪拌混合物2 h。真空移除溶劑，藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到呈白色固體之(S)-6-(1-苯甲基-1H-吡唑-4-羰基)-N-((S)-3-(苯甲氧基)-1-(甲基胺基)-1-側氧基丙-2-基)-2-(1-(三氟甲基)環丙烷-1-羰基)-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-8-甲醯胺 (I-113A)(26 mg，30%)。LCMS m/z= 667.4 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 8.58 (s, 1H), 8.35 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.82 (d, J= 12.2 Hz, 1H), 7.42 - 7.22 (m, 10H), 5.36 (s, 2H), 4.55 (s, 1H), 4.46 (s, 2H), 3.97 - 3.54 (m, 11H), 2.59 (dd, J= 8.4, 4.6 Hz, 3H), 1.24 (dd, J= 13.4, 6.8 Hz, 2H), 1.18 - 1.10 (m, 2H)。 方法 1B ： 藉由合成 I-113B 例示 ：
藉由與方法1A類似之製程，以中間物1代替中間物2作為起始物質製備I-113B。 方法 2A ： 藉由合成 I-123A 例示 ：
Figure 02_image845
向(S)-6-(1-苯甲基-1H-吡唑-4-羰基)-2-((S)-2,2-二甲基環丙烷- 1-羰基)-2,6 -二氮雜螺[3.4]辛烷-8-甲酸 ( 中間物 4)(1.10 g，2.52 mmol)於DCM (15 mL)中之溶液中添加HATU (1.44 g，3.78 mmol)且在室溫下攪拌反應混合物30 min。添加(2S,3R)-2-胺基-3-(環己基甲氧基)-N-甲基丁醯胺(633 mg，2.77 mmol)及DIPEA (1.30 g，10.08 mmol)且再攪拌反應物3 h。真空移除溶劑且藉由逆相管柱(51%乙腈/水)純化殘餘物，得到呈白色固體之(S)-6-(1-苯甲基-1H-吡唑-4-羰基)-N-((2S,3R)-3-(環己基甲氧基)-1-(甲基胺基)- 1-側氧基丁-2-基)-2-((S)-2,2-二甲基環丙烷-1-羰基)-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-8-甲醯胺 (I-123A)(1.15 g，72%)。LCMS m/z = 647.5 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.41 - 8.31 (m, 1H), 8.25 - 8.1 (m, 1H), 7.88 - 7.68 (m, 2H), 7.4 - 7.21 (m, 5H), 5.35 (s, 2H), 4.31 - 4.03 (m, 3H), 4.03 - 3.58 (m, 7H), 3.55 - 3.38 (m, 1H), 3.26 - 3.16 (m, 1H), 3.15 - 3.05 (m, 1H), 2.63 - 2.55 (m, 3H), 1.71 - 1.56 (m, 5H), 1.50 - 1.26 (m, 2H), 1.22 - 0.99 (m, 12H), 0.91 - 0.75 (m, 3H), 0.70 - 0.63 (m, 1H)。 方法 2B ： 藉由合成 I-123B 例示
藉由與方法2A類似之製程，以中間物3代替中間物4作為起始物質製備I-123B。 方法 3A ： 藉由合成 I-25A 例示
Figure 02_image847
步驟 1 ：向 中間物 6(0.2 g，0.3 mmol)於DCM (5 mL)中之溶液中添加TFA (1 mL)。在室溫下攪拌反應混合物1 h，隨後真空移除溶劑，得到(S)-8-(((2S,3R)-3-(苯甲氧基)-1-(甲基胺基)-1-側氧基丁-2-基)胺甲醯基) -2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-甲酸(9H-茀-9-基)甲酯(171 mg，100%)，其直接用於下一步驟中。LCMS m/z= 583.4 [M+H] +。
步驟 2 ：向2-苯乙酸(44 mg，0.32 mmol)於DCM (5 mL)中之溶液中添加HATU (166 mg，0.44 mmol)且在室溫下攪拌混合物30 min。添加(S)-8-(((2S,3R)-3-(苯甲氧基)-1-(甲基胺基)-1-側氧基丁-2-基)胺甲醯基)-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-甲酸酯(170 mg，0.29 mmol)及DIPEA (1.51 mg，1.17 mmol)且再攪拌反應物2 h。將混合物用水(60 mL)稀釋且用EtOAc (100 mL×2)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠管柱層析(溶離劑：DCM:MeOH = 50:1)純化混合物，得到呈白色固體之(S)-8-(((2S,3R)-3-(苯甲氧基)-1-(甲基胺基)-1-側氧基丁-2-基)胺甲醯基)-2-(2-苯乙醯基)-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-甲酸酯(150 mg，73%)。LCMS m/z= 701.4 [M+H] +。
步驟 3 ：向(S)-8-(((2S,3R)-3-(苯甲氧基)-1-(甲基胺基)-1-側氧基丁-2-基)胺甲醯基)-2-(2-苯乙醯基)-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-甲酸酯(150 mg，0.21 mmol)於1,4-二㗁烷(5 mL)中之溶液中添加25%氫氧化銨(5 mL)。在50℃下加熱反應混合物隔夜。真空移除溶劑且用二乙基醚(20 mL×2)濕磨殘餘物，得到呈白色固體之(S)-N-((2S,3R)-3-(苯甲氧基)-1-(甲基胺基)-1-側氧基丁-2-基)-2-(2-苯乙醯基)-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-8-甲醯胺(40 mg，30%)。LCMS m/z = 479.2 [M+H] +。
步驟 4 ：向1-苯甲基-1H-吡唑-4-甲酸(16 mg，0.08 mmol)於DMF (1 mL)中之溶液中添加HATU (49 mg，0.13 mmol)且在室溫下攪拌混合物30 min。添加(S)-6-(1-苯甲基-1H-吡唑-4-羰基)-N-((2S,3R)-3-(苯甲氧基)-1-(甲基胺基)-1-側氧基丁-2-基)-2-(2-苯乙醯基)-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-8-甲醯胺(40 mg，0.08 mmol)及DIPEA (41 mg，0.32 mmol)且再攪拌反應物2 h。將混合物用水(60 mL)稀釋且用EtOAc (100 mL×2)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由製備型HPLC純化混合物，得到呈白色固體之(S)-6-(1-苯甲基-1H-吡唑-4-羰基)-N-((2S,3R)-3-(苯甲氧基)-1-(甲基胺基)-1-側氧基丁-2-基)-2-(2-苯乙醯基)-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-8-甲醯胺 (I-25A)(20 mg，45%)。LCMS m/z= 663.4 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.39 - 8.29 (m, 2H), 7.82 (d, J= 12.0 Hz, 2H), 7.38 - 7.23 (m, 13H), 7.21 - 7.13 (m, 2H), 5.35 (s, 2H), 4.56 - 4.40 (m, 2H), 4.38 - 4.10 (m, 2H), 4.07 - 3.86 (m, 4H), 3.82 - 3.69 (m, 2H), 3.68 - 3.35 (m, 3H), 3.30 (d, J= 2.0 Hz, 2H), 2.64 - 2.56 (m, 3H), 1.04 (m, J= 14.4, 7.0 Hz, 3H)。 方法 3B ： 藉由合成 I-25B 例示
藉由與方法3A類似之製程，以中間物5代替中間物6作為起始物質製備I-25B。 方法 4A ： 藉由合成 I-24A 例示
Figure 02_image849
向噻唑-5-甲酸(17 mg，0.13 mmol)於DMF (3 mL)中之溶液中添加HATU (65 mg，0.16 mmol)。在室溫下攪拌混合物30 min。添加 中間物 8(50 mg，0.11 mmol)及DIPEA (60 mg，0.44 mmol)且在室溫下再攪拌反應混合物1 h。將混合物用水(60 mL)稀釋且用EtOAc (100 mL×2)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由製備型HPLC純化混合物，得到呈白色固體之(S)-N-((2S,3R)-3-(苯甲氧基)-1-(甲基胺基)-1-側氧基丁-2-基)-2-((S)-2,2-二甲基環丙烷-1-羰基)-6-(噻唑-5-羰基)-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-8-甲醯胺 (I-24A)(17 mg，28%)。LCMS m/z = 568.3 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.26 (s, 1H), 8.45 - 8.35 (m, 2H), 7.89 (s, 1H), 7.40 - 7.20 (m, 5H), 4.56 - 4.40 (m, 2H), 4.39 - 4.16 (m, 2H), 4.15 - 3.94 (m, 4H), 3.93 - 3.70 (m, 3H), 3.70 - 3.43 (m, 2H), 2.62 - 2.58 (m, 3H), 1.31 - 1.25 (m, 1H), 1.10 - 1.02 (m, 9H), 0.84 (s, 1H), 0.64 (s, 1H)。 方法 4B ： 藉由合成 I-24B 例示
藉由與方法4A類似之製程，以中間物7代替中間物8作為起始物質製備I-24B。 方法 5A ： 藉由合成 I-77A 例示
Figure 02_image851
向 中間物 8(80 mg，0.17 mmol)於DCE (2 mL)中之溶液中添加1H-咪唑-5-甲醛(18 mg，0.18 mmol)及NaBH(OAc ) 3(148 mg，0.70 mmol)，之後添加一滴AcOH。在室溫下攪拌所得混合物隔夜。真空移除溶劑且藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到呈白色固體之(S)-6-((1H-咪唑-5-基)甲基)-N-((2S,3R)-3-(苯甲氧基)-1-(甲基胺基)-1-側氧基丁-2-基)-2-((S)-2,2-二甲基環丙烷-1-羰基)-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-8-甲醯胺 (I-77A)(35 mg，37%)。LCMS m/z= 537.4 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.23 (dd, J= 8.6 Hz, 1H), 7.81 (dd, J= 13.2, 5.6 Hz, 1H), 7.60 - 7.54 (m, 1H), 7.34 - 7.24 (m, 6H), 6.90 (s, 1H), 4.59 - 4.40 (m, 2H), 4.40 - 4.24 (m, 2H), 3.99 - 3.89 (m, 3H), 3.74 - 3.63 (m, 1H), 3.59 - 3.50 (m, 2H), 3.28 - 3.20 (m, 1H), 3.13 - 2.86 (m, 3H), 2.67 - 2.57 (m, 5H), 1.34 - 1.18 (m, 1H), 1.14 - 1.02 (m, 6H), 1.00 (d, J= 10.4 Hz, 3H), 0.84 - 0.80 (m, 1H), 0.65 - 0.60 (m, 1H)。 方法 5B ： 藉由合成 I-77B 例示
藉由與方法5A類似之製程，以中間物5代替中間物6作為起始物質製備I-77B。 方法 6A ： 藉由合成 I-78A 例示
Figure 02_image853
步驟1：向 中間物 6(2.25 g，3.30 mmol)於1,4-二㗁烷(14 mL)中之溶液中添加25%氫氧化銨(9 mL)。在50℃下加熱反應混合物隔夜，隨後真空移除溶劑。藉由矽膠管柱層析(溶離劑：DCM:MeOH = 10:1)純化殘餘物，得到呈黃色固體之化合物(S)-8-(((2S,3R)-3-(苯甲氧基)-1-(甲基胺基)-1-側氧基丁-2-基)胺甲醯基)-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-2-甲酸三級丁酯(850 mg，57%)。LCMS m/z= 461.2 [M+H] +。
步驟2：向(S)-8-(((2S,3R)-3-(苯甲氧基)-1-(甲基胺基)-1-側氧基丁-2-基)胺甲醯基)-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-2-甲酸三級丁酯(100 mg，0.22 mmol)於DCE (2 mL)中之溶液中添加㗁唑-5-甲醛(25 mg，0.26 mmol)、NaBH(OAc) 3(184 mg，0.88 mmol)及一滴AcOH。在室溫下攪拌所得混合物隔夜。將混合物用水(60 mL)稀釋且用EtOAc (100 mL×2)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮，得到呈黃色固體之(S)-8-(((2S,3R)-3-(苯甲氧基)-1-(甲基胺基)-1-側氧基丁-2-基)胺甲醯基)-6-(㗁唑-5-基甲基)-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-2-甲酸三級丁酯(95 mg，81%)。LCMS m/z= 542.2 [M+H] +。
步驟3：向(S)-8-(((2S,3R)-3-(苯甲氧基)-1-(甲基胺基)-1-側氧基丁-2-基)胺甲醯基)-6-(㗁唑-5-基甲基)-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-2-甲酸酯(95 mg，0.18 mmol)於DCM (2.5 mL)中之溶液中添加TFA (0.5 mL)。在室溫下攪拌反應混合物1 h。真空移除溶劑，得到(S)-N-((2S,3R)-3-(苯甲氧基)-1-(甲基胺基)-1-側氧基丁-2-基)-6-(㗁唑-5-基甲基)-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-8-甲醯胺(77 mg，100%)，其直接用於下一步驟中。LCMS m/z= 442.1 [M+H] +。
步驟4：向(S)-2,2-二甲基環丙烷-1-甲酸(24 mg，0.21 mmol)於DCM (2 mL)中之溶液中添加HATU (100 mg，0.26 mmol)且在室溫下攪拌混合物30 min。添加(S)-N-((2S,3R)-3-(苯甲氧基)-1-(甲基胺基)-1-側氧基丁-2-基)-6-(㗁唑-5-基甲基)-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-8-甲醯胺(77 mg，0.17 mmol)及DIPEA (90 mg，0.70 mmol)且在室溫下再攪拌反應混合物1 h。將混合物用水(30 mL)稀釋且用EtOAc (60 mL×2)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由製備型HPLC純化獲得之殘餘物，得到呈白色固體之(S)-N-((2S,3R)-3-(苯甲氧基)-1-(甲基胺基)-1-側氧基丁-2-基)-2-((S)-2,2-二甲基環丙烷-1-羰基)-6-(㗁唑-5-基甲基)-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-8-甲醯胺 (I-78A)(12 mg，13%)。LCMS m/z = 538.2 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.28 (s, 1H), 8.26 - 8.18 (m, 1H), 7.86 - 7.74 (m, 1H), 7.34 - 7.24 (m, 5H), 7.06 (s, 1H), 4.54 - 4.48 (m, 1H), 4.46 - 4.40 (m, 1H), 4.36 - 4.30 (m, 1H), 3.98 - 3.88 (m, 3H), 3.74 - 3.62 (m, 3H), 3.28 - 3.24 (m, 1H), 3.00 - 2.88 (m, 2H), 2.68 - 2.64 (m, 1H), 2.62 - 2.54 (m, 4H), 1.28 (ddd, J = 20.6, 8.0, 5.4 Hz, 1H), 1.12 - 1.08 (m, 3H), 1.06 - 0.98 (m, 6H), 0.84 - 0.78 (m, 1H), 0.66 - 0.58 (m, 1H)。 方法 6B ： 藉由合成 I-78B 例示
藉由與方法6A類似之製程，以中間物5代替中間物6作為起始物質製備I-78B。 方法 7A ： 藉由經由 I-3A 合成 I-67A 例示
Figure 02_image855
步驟1：向 中間物 6(2.25 g，3.30 mmol)於1,4-二㗁烷(14 mL)中之溶液中添加25%氫氧化銨(9 mL)。在50℃下加熱反應混合物隔夜，隨後真空移除溶劑。藉由矽膠管柱層析(溶離劑：DCM:MeOH = 10:1)純化殘餘物，得到呈黃色固體之化合物(S)-8-(((2S,3R)-3-(苯甲氧基)-1-(甲基胺基)-1-側氧基丁-2-基)胺甲醯基)-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-2-甲酸三級丁酯(850 mg，57%)。LCMS m/z= 461.2 [M+H] +。
步驟2：向1-苯甲基-1H-吡唑-4-甲酸(1.05 g，5.21 mmol)於DMF (20 mL)中之溶液中添加HATU (2.48 g，6.50 mmol)且在室溫下攪拌混合物30 min。添加(S)-8-(((2S,3R)-3-(苯甲氧基)-1-(甲基胺基)-1-側氧基丁-2-基)胺甲醯基)-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-2-甲酸三級丁酯(參見方法6A) (2.0 g，4.34 mmol)及DIPEA (1.68 g，13.02 mmol)且再攪拌反應物3 h。將混合物用水(80 mL)稀釋且用EtOAc (100 mL×2)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠管柱層析(溶離劑：DCM:MeOH = 50:1)純化混合物，得到呈白色固體之(S)-6-(1-苯甲基-1H-吡唑-4-羰基)-8-(((2S,3R)-3-(苯甲氧基)-1-(甲基胺基)-1-側氧基丁-2-基)胺甲醯基)-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-2-甲酸三級丁酯 (I-3A)(2.76 g，99%)。LCMS m/z= 645.5 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ 8.19 (d, J= 16.6 Hz, 1H), 7.90 (d, J= 9.8 Hz, 1H), 7.30 (dd, J= 16.8, 4.8 Hz, 10H), 5.39 - 5.35 (m, 2H), 4.62 - 4.43 (m, 3H), 4.15 - 3.75 (m, 10H), 2.73 (d, J= 10.4 Hz, 3H), 1.41 (s, 9H), 1.21 (d, J= 6.2 Hz, 3H)。
步驟3：向(S)-6-(1-苯甲基-1H-吡唑-4-羰基)-8-(((2S,3R)-3-(苯甲氧基)-1-(甲基胺基)-1-側氧基丁-2-基)胺甲醯基)-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-2-甲酸三級丁酯(70 mg，0.11 mmol)於DCM (2 mL)中之溶液中添加TFA (1 mL)。在室溫下攪拌反應混合物1 h。真空移除溶劑，得到(S)-6-(1-苯甲基-1H-吡唑-4-羰基)-N-((2S,3R)-3-(苯甲氧基)-1-(甲基胺基)-1-側氧基丁-2-基)-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-8-甲醯胺(54 mg，100%)，其直接用於下一步驟中。LCMS m/z= 545.4 [M+H] +。
步驟4：向1-甲基環丙烷-1-甲酸(11 mg，0.11 mmol)於DMA (1 mL)中之溶液中添加EDCI (27 mg，0.14 mmol)及HOBt (19 mg，0.12 mmol)且在室溫下攪拌混合物30 min。添加(S)-6-(1-苯甲基-1H-吡唑-4-羰基)-N-((2S,3R)-3-(苯甲氧基)-1-(甲基胺基)-1-側氧基丁-2-基)-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-8-甲醯胺(60 mg，0.09 mmol)及DIPEA (48 mg，0.37 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物隔夜，隨後用水(60 mL)稀釋且用EtOAc (100 mL×2)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由製備型HPLC純化混合物，得到呈白色固體之(S)-6-(1-苯甲基-1H-吡唑-4-羰基)-N-((2S,3R)-3-(苯甲氧基)-1-(甲基胺基)-1-側氧基丁-2-基)-2-(1-甲基環丙烷-1-羰基)-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-8-甲醯胺 (I-67)(7 mg，11%)。LCMS m/z= 627.5 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.35 (d, J= 13.4 Hz, 2H), 7.84 - 7.80 (m, 2H), 7.38 - 7.23 (m, 10H), 5.35 (s, 2H), 4.53 (d, J= 12.0 Hz, 1H), 4.47 - 4.29 (m, 3H), 4.04 - 3.36 (m, 9H), 2.60 (dd, J= 10.2, 4.4 Hz, 3H), 1.21 - 1.12 (m, 3H), 1.08 (t, J= 5.4 Hz, 3H), 0.87 (s, 2H), 0.41 (s, 2H)。 方法 7B ： 藉由經由 I-3B 合成 I-67B 例示
藉由與方法7A類似之製程，以中間物5代替中間物6作為起始物質製備I-3B及I-67B。 方法 8A ： 藉由合成 I-66A 例示
Figure 02_image857
向(8S)-N-((2S,3R)-3-(環己基甲氧基)-1-(甲基胺基)-1-側氧基丁-2-基)-2-((S)-2,2-二甲基環丙烷-1-羰基)-6-(1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-4-羰基)-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-8-甲醯胺(100 mg，0.156 mmol，根據方法1A由中間物2合成)於DCM (2 mL)中之溶液中添加TFA (1 mL)。在室溫下攪拌反應混合物1 h。真空移除溶劑。藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到呈白色固體之(S)-N-((2S,3R)-3-(環己基甲氧基)-1-(甲基胺基)-1-側氧基丁-2-基)-2-((S)-2,2-二甲基環丙烷-1-羰基)-6-(1H-吡唑-4-羰基)-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-8-甲醯胺(30 mg，35%)。LCMS m/z= 557.5 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.17 (dd, J= 19.0, 8.8 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.82 - 7.67 (m, 1H), 4.28 - 3.46 (m, 11H), 3.25 - 3.21 (m, 1H), 3.10 (dd, J= 9.4, 6.4 Hz, 1H), 2.60 - 2.56 (m, 3H), 1.70 - 1.60 (m, 5H), 1.44 (s, 1H), 1.36 - 1.27 (m, 1H), 1.19 - 1.12 (m, 3H), 1.08 (t, J= 4.8 Hz, 3H), 1.06 - 1.00 (m, 6H), 0.88 - 0.78 (m, 3H), 0.67 (dd, J= 8.0, 4.0 Hz, 1H)。 方法 8B ： 藉由合成 I-66B 例示
藉由與方法8A類似之製程，以中間物1代替中間物2作為起始物質製備I-66B。 方法 9A ： 藉由合成 I-88A 例示
Figure 02_image859
步驟1：根據方法2A中所概述之程序由 中間物 4合成(S)-6-(1-苯甲基-1H-吡唑-4-羰基)-N-((2S,3R)-3-((三級丁基二甲基矽烷基)氧基)-1-(甲基胺基)-1-側氧基丁-2-基)-2-((S)-2,2-二甲基環丙烷-1-羰基)-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-8-甲醯胺。LCMS m/ z=665.5 [M+H] +。
步驟2：向(S)-6-(1-苯甲基-1H-吡唑-4-羰基)-N-((2S,3R)-3-((三級丁基二甲基矽烷基)氧基)-1-(甲基胺基)-1-側氧基丁-2-基)-2-((S)-2,2-二甲基環丙烷-1-羰基)-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-8-甲醯胺(220 mg，0.33 mmol)於DCM (3 mL)中之溶液中添加TFA (2 mL)。在室溫下攪拌反應混合物隔夜。真空移除溶劑，藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到呈黃色固體之(S)-6-(1-苯甲基-1H-吡唑-4-羰基)-2-((S)-2,2-二甲基環丙烷-1-羰基)-N-((2S,3R)-3-羥基-1-(甲基胺基)-1-側氧基丁-2-基)-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-8-甲醯胺。LCMS m/ z=551.4 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 8.38-8.34 (m, 1H), 8.19-8.13 (m, 1H), 7.84-7.70 (m, 2H), 7.37-7.25 (m, 5H), 5.35 (s, 2H), 4.26-4.13 (m, 2H), 4.09-3.90 (m, 5H), 3.78-3.73 (m, 4H), 3.48-3.33 (m, 1H), 2.61-2.56 (m, 2H), 1.35-1.31 (m, 1H), 1.12-1.01 (m, 9H), 0.86-0.84 (m, 1H), 0.69-0.64 (m, 1H)。 方法 9B ： 藉由合成 I-88B 例示
藉由與方法9A類似之製程，以中間物3代替中間物4作為起始物質製備I-88B。 方法 10A ： 藉由合成 I-41A 例示
Figure 02_image861
步驟1：根據方法 3A中所概述之程序由中間物 6合成呈白色固體之(8S)-N-((2S,3R)-3-(苯甲氧基)-1-(甲基胺基)-1-側氧基丁-2-基)-2-(2-環丙基乙醯基)-6-(1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-4-羰基)-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-8-甲醯胺(30 mg，27%)。LCMS m/z= 621.4 [M+H] +。
步驟2：在室溫下攪拌(8S)-N-((2S,3R)-3-(苯甲氧基)-1-(甲基胺基)-1-側氧基丁-2-基)-2-(2-環丙基乙醯基)-6-(1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-4-羰基)-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-8-甲醯胺(70 mg，0.11 mmol)於4 M HCl/二㗁烷(1 mL)中之混合物6 h。真空移除溶劑。藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到呈白色固體之(S)-N-((2S,3R)-3-(苯甲氧基)-1-(甲基胺基)-1-側氧基丁-2-基)-2-(2-環丙基乙醯基)-6-(1H-吡唑-4-羰基)-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-8-甲醯胺 I-41A(16 mg，36%)。LCMS m/z= 537.4 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 13.22 (s, 1H), 8.32 (dd, J= 23.6, 9.0 Hz, 1H), 7.84 (s, 2H), 7.34 - 7.26 (m, 5H), 4.55 - 4.40 (m, 2H), 4.35 (dd, J= 8.6, 3.4 Hz, 1H), 4.20 - 3.38 (m, 10H), 2.60 (dd, J= 11.2, 4.4 Hz, 3H), 1.88 (dd, J= 22.8, 6.4 Hz, 2H), 1.07 (d, J= 5.4 Hz, 3H), 0.87 (s, 1H), 0.40 (s, 2H), 0.04 (d, J= 7.6 Hz, 2H)。 方法 10B ： 藉由合成 I-41B 例示
藉由與方法10A類似之製程，以中間物5代替中間物6作為起始物質製備I-41B。 方法 11A ： 藉由合成 I-70A 例示
Figure 02_image863
步驟1：根據方法4A由 中間物 8合成3-((S)-8-(((2S,3R)-3-(苯甲氧基)-1-(甲基胺基)-1-側氧基丁-2-基)胺甲醯基)-2-((S)-2,2-二甲基環丙烷-1-羰基)-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-羰基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯。LCMS m/z= 654.3 [M+H] +。
步驟2：類似於本文中針對 中間物 7, 步驟 1所報導之條件，使用去保護反應製備(8S)-N-((2S,3R)-3-(苯甲氧基)-1-(甲基胺基)-1-側氧基丁-2-基)-2-((S)-2,2-二甲基環丙烷-1-羰基)-6-(吡咯啶-3-羰基)-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-8-甲醯胺(I-70A)。LCMS m/z= 554.2 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.39 - 8.29 (m, 2H), 7.92 - 7.82 (m, 1H), 7.35 - 7.24 (m, 5H), 4.57 - 4.49 (m, 1H), 4.47 - 4.40 (m, 1H), 4.38 - 4.30 (m, 1H), 4.23 - 4.11 (m, 1H), 4.04 - 3.90 (m, 3H), 3.84 - 3.74 (m, 2H), 3.65 - 3.53 (m, 3H), 3.47 - 3.39 (m, 2H), 3.18 - 3.09 (m, 2H), 3.01 - 2.93 (m, 2H), 2.61 (d, J= 4.4 Hz, 3H), 2.07 - 1.96 (m, 1H), 1.91 - 1.78 (m, 1H), 1.35 - 1.22 (m, 1H), 1.11 - 1.00 (m, 9H), 0.87 - 0.80 (m, 1H), 0.68 - 0.60 (m, 1H)。 方法 11B ： 藉由合成 I-70B 例示
藉由與方法11A類似之製程，以中間物7代替中間物8作為起始物質製備I-70B。 方法 12A ： 藉由合成 I-48A 例示
Figure 02_image865
在0℃下向1-苯甲基-1H-吡唑-4-胺(34 mg，0.164 mmol)於無水THF (1 mL)中之溶液中添加TEA (66 mg，0.657 mmol)及氯甲酸苯酯(34 mg，0.219 mmol)。在0℃下攪拌反應混合物3 h，隨後用EtOAc (20 mL)稀釋且用鹽水洗滌。有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮，得到粗(1-苯甲基-1H-吡唑-4-基)胺基甲酸苯酯，將其再溶解於無水DMF (1 mL)中。將(S)-N-((2S,3R)-3-(苯甲氧基)-1-(甲基胺基)-1-側氧基丁-2-基)-2-((S)-2,2-二甲基環丙烷-1-羰基)-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-8-甲醯胺 ( 中間物 8)(50 mg，0.110 mmol)添加至混合物中且在室溫下攪拌反應物隔夜。將混合物用水(20 mL)稀釋且用EtOAc (30 mL×2)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由製備型TLC (溶離劑：DCM:MeOH = 20:1)純化混合物，得到呈白色固體之(S)-N6-(1-苯甲基-1H-吡唑-4-基)-N8-((2S,3R)-3-(苯甲氧基)-1-(甲基胺基)-1-側氧基丁-2-基)-2-((S)-2,2-二甲基環丙烷-1-羰基)-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-6,8-二甲醯胺 (I-48A):(5 mg，7%)。LCMS m/z= 656.1 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.31 - 8.25 (m, 2H), 7.88 - 7.85 (m, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.39 (d, J= 0.6 Hz, 1H), 7.35 - 7.25 (m, 8H), 7.19 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 5.23 (s, 2H), 4.54 - 4.51 (m, 1H), 4.44 - 4.37 (m, 1H), 4.37 - 4.30 (m, 1H), 4.23 - 4.14 (m, 1H), 4.01 - 3.86 (m, 3H), 3.71 (dd, J= 10.0, 5.4 Hz, 1H), 3.64 - 3.39 (m, 5H), 2.61 (d, J= 4.6 Hz, 3H), 1.36 - 1.25 (m, 1H), 1.10 - 1.00 (m, 9H), 0.84 (t, J= 4.6 Hz, 1H), 0.66 - 0.58 (m, 1H)。 方法 12B ： 藉由合成 I-48B 例示
藉由與方法12A類似之製程，以中間物7代替中間物8作為起始物質製備I-48B。 方法 13 ： 藉由合成 I-14 例示
Figure 02_image867
向1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸(18.4 mg，0.146 mmol)於無水DMA (2 mL)中之溶液中添加EDCI (35 mg，0.184 mmol)、HOBt (25 mg，0.183 mmol)及DIPEA (63 mg，0.488 mmol)且在室溫下攪拌混合物1 h。添加N-((2S,3R)-3-(苯甲氧基)-1-(甲基胺基)-1-側氧基丁-2-基)-2-(2,2-二甲基環丙烷-1-羰基)-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-8-甲醯胺( 中間物 9) (60 mg，0.122 mmol)且攪拌所得反應物14 h。將混合物用水(20 mL)稀釋且用EtOAc (60 mL×2)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠管柱層析(溶離劑：DCM:MeOH = 50:1)純化混合物，得到呈白色固體之N-((2S,3R)-3-(苯甲氧基)-1-(甲基胺基)-1-側氧基丁-2-基)-2-(2,2-二甲基環丙烷-1-羰基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-羰基)-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-8-甲醯胺 (I-14)(41 mg，61%)。LCMS m/z= 565.4 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ 8.12 - 8.01 (m, 1H), 7.90 - 7.80 (m, 1H), 7.36 - 7.23 (m, 5H), 4.65 - 3.83 (m, 15H), 3.39 (s, 1H), 2.74 (s, 3H), 1.53 - 1.36 (m, 1H), 1.24 - 1.09 (m, 9H), 1.03 (s, 1H), 0.77 (s, 1H)。 方法 14 ： 藉由合成 I-2 例示
Figure 02_image869
向2,2-二甲基環丙烷-1-甲酸(15 mg，0.127 mmol)於無水DMF (1 mL)中之溶液中添加EDCI (20 mg，0.104 mmol)、HOBt (14 mg，0.106 mmol)及DIPEA (27 mg，0.212 mmol)且在室溫下攪拌混合物1 h。添加6-(1-苯甲基-1H-吡唑-4-羰基)-N-((2S,3R)-3-甲氧基-1-(甲基胺基)-1-側氧基丁-2-基)-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-8-甲醯胺 ( 中間物 10)(50 mg，0.106 mmol)且再攪拌反應物4 h，隨後用水(20 mL)稀釋且用EtOAc (60 mL×2)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由製備型HPLC純化混合物，得到呈白色固體之6-(1-苯甲基-1H-吡唑-4-羰基)-2-(2,2-二甲基環丙烷-1-羰基)-N-((2S,3R)-3-甲氧基-1-(甲基胺基)-1-側氧基丁-2-基)-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-8-甲醯胺 (I-2)(6.3 mg，10%)。LCMS m/z= 565.4 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ 8.20 (d, J= 17.1 Hz, 1H), 7.92 (d, J= 10.1 Hz, 1H), 7.38 - 7.25 (m, 5H), 5.37 (s, 2H), 4.59 - 3.37 (m, 13H), 2.78 - 2.70 (m, 3H), 1.22 - 0.99 (m, 11H), 0.82 - 0.73 (m, 1H)。 方法 15 ： 藉由經由 I-9 合成 I-97 例示
Figure 02_image871
步驟1：向6-(((9H-茀-9-基)甲氧基)羰基)-2-(三級丁氧羰基)-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-8-甲酸(3.5 g，7.31 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(30 ml)中之溶液中添加(六氟磷酸2-(7-氮雜-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基
Figure 111104194-A0304-3
)(3.6 g，9.51 mmol)及N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(2.8 g，21.94 mmol)。在室溫下攪拌所得混合物30 min，之後添加(2S,3R)-2-胺基-3-(苯甲氧基)丁酸甲酯鹽酸鹽(粗)。在室溫下再攪拌所得混合物2小時。將反應混合物倒入水(100 ml)中且用乙酸乙酯(50 ml×3)萃取。將合併之有機層用鹽水(50 ml×3)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，且減壓濃縮，得到粗殘餘物，藉由管柱層析使用30-50%乙酸乙酯/己烷梯度對其進行純化，得到呈白色固體之8-(((2S,3R)-3-(苯甲氧基)-1-甲氧基-1-側氧基丁-2-基)胺甲醯基)-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-2,6-二甲酸6-((9H-茀-9-基)甲酯)2-三級丁酯(4.8 g，產率96%)。 1HNMR (400 MHz, CDCl 3): δ 7.76 (d, J= 7.2 Hz, 2H), 7.58-7.60 (m, 2H), 7.30-7.40 (m, 7H), 7.24-7.25 (m, 2H), 6.34-6.38 (m, 1H), 4.56-4.64 (m, 2H), 4.34-4.40 (m, 3H), 4.17-4.23 (m, 2H), 4.03-4.09 (m, 1H), 3.66-3.87 (m, 10H), 2.98-3.03 (m, 1H), 1.43-1.46 (m, 9H), 1.26-1.28 (m, 3H)。
步驟2：在室溫下攪拌8-(((2S,3R)-3-(苯甲氧基)-1-甲氧基-1-側氧基丁-2-基)胺甲醯基)-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-2,6-二甲酸6-((9H-茀-9-基)甲酯)2-三級丁酯(4.8 g，7.02 mmol)於氯化氫在二㗁烷中之溶液(4 M，20 ml)中之混合物4小時。真空濃縮反應混合物，得到粗8-(((2S,3R)-3-(苯甲氧基)-1-甲氧基-1-側氧基丁-2-基)胺甲醯基)-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-甲酸(9H-茀-9-基)甲酯鹽酸鹽，其不經進一步純化即用於下一步驟中。LCMS: m/z 585.0 [M+H] +。
步驟3：向(S)-2, 2-二甲基環丙烷-1-甲酸(801 mg，7.02 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(40 ml)中之溶液中添加(六氟磷酸2-(7-氮雜-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基
Figure 111104194-A0304-3
)(3.2 g，8.42 mmol)及N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(3.7 ml，21.06 mmol)。在室溫下攪拌所得混合物30 min，之後添加8-(((2S,3R)-3-(苯甲氧基)-1-甲氧基-1-側氧基丁-2-基)胺甲醯基)-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-甲酸(9H-茀-9-基)甲酯鹽酸鹽(粗物質，7.02 mmol)。在室溫下再攪拌所得混合物2小時。隨後將反應混合物倒入水(100 ml)中且用乙酸乙酯(50 ml×3)萃取。將合併之有機層用鹽水(50 ml×3)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，且減壓濃縮，得到粗殘餘物，藉由管柱層析使用50%乙酸乙酯/己烷梯度對其進行純化，得到呈白色固體之8-(((2S,3R)-3-(苯甲氧基)-1-甲氧基-1-側氧基丁-2-基)胺甲醯基)-2-((S)-2,2-二甲基環丙烷羰基)-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-甲酸(9H-茀-9-基)甲酯(2.99 g，兩個步驟之產率63%)。LCMS: 680.2 [M+H] +。 1HNMR (400 MHz, CDCl 3): δ 7.76 (d, J= 7.6 Hz, 2H), 7.58 (d, J= 7.2 Hz, 2H), 7.30-7.40 (m, 7H), 7.24-7.25 (m, 2H), 6.41-6.54 (m, 1H), 4.55-4.63 (m, 2H), 4.08-4.45 (m, 7H), 3.89-4.03 (m, 3H), 3.63-3.77 (m, 6H), 3.03-3.07 (m, 1H), 1.14-1.23 (m, 11H), 0.75-0.78 (m, 1H)。
步驟4：在室溫下攪拌8-(((2S,3R)-3-(苯甲氧基)-1-甲氧基-1-側氧基丁-2-基)胺甲醯基)-2-((S)-2,2-二甲基環丙烷羰基)-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-甲酸(9H-茀-9-基)甲酯(2.99 g，4.40 mmol)及哌啶(2.0 ml)於二氯甲烷(10 ml)中之溶液2小時。隨後將反應混合物倒入水(50 ml)中且用乙酸乙酯(50 ml×3)萃取。將合併之有機層用氯化銨(50 ml×3)洗滌，且隨後用鹽水(50 ml)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，且減壓濃縮，得到粗殘餘物，藉由管柱層析使用10%甲醇/二氯甲烷梯度對其進行純化，得到呈白色固體之(2S,3R)-3-(苯甲氧基)-2-(2-((S)-2,2-二甲基環丙烷羰基)-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-8-甲醯胺基)丁酸甲酯(1.69 g，產率84%)。LCMS: m/z 458.9 [M+H] +。 1HNMR (400 MHz, DMSO- d 6): δ 8.80-8.91 (m, 1H), 8.30 (br, 2H), 7.29-7.35 (m, 5H), 4.51-4.57 (m, 2H), 4.38-4.46 (m, 1H), 4.02-4.23 (m, 3H), 3.71-3.87 (m, 2H), 3.46-3.55 (m, 3H), 3.27-3.37 (m, 4H), 1.03-1.32 (m, 10H), 0.83-0.87 (m, 1H), 0.66-0.72 (m, 1H)。
步驟5：向1-苯甲基-1H-吡唑-4-甲酸(747 mg，3.69 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(35 ml)中之溶液中添加(六氟磷酸2-(7-氮雜-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基
Figure 111104194-A0304-3
) (1.7 g，4.43 mmol)及N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(1.4 g，11.08 mmol)。在室溫下攪拌所得混合物30 min，之後添加(2S,3R)-3-(苯甲氧基)-2-(2-((S)-2,2-二甲基環丙烷羰基)-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-8-甲醯胺基)丁酸甲酯(1.69 g，3.69 mmol)。在室溫下再攪拌所得混合物4 h。隨後將反應混合物倒入水(50 ml)中且用乙酸乙酯(50 ml×3)萃取。將合併之有機層用氯化銨(50 ml×2)洗滌且隨後用鹽水(50 ml)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，得到粗殘餘物，藉由管柱及層析使用10%甲醇/二氯甲烷梯度將其純化，得到呈白色固體之(2S,3R)-2-(6-(1-苯甲基-1H-吡唑-4-羰基)-2-((S)-2,2-二甲基環丙烷羰基)-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-8-甲醯胺基)-3-(苯甲氧基)丁酸甲酯(1.9 g，產率80%)。LCMS: m/z 642.8 [M+H] +。 1HNMR (400 MHz, CD 3OD): δ 8.13-8.25 (m, 1H), 7.92 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.27-7.34 (m, 10H), 3.35-5.37 (m, 2H), 4.59-4.64 (m, 2H), 4.31-4.42 (m, 2H), 3.78-4.25 (m, 8H), 3.66 (s, 2H), 3.60 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 3.38-3.48 (m, 1H), 2.81 (s, 1H), 1.30-1.44 (m, 2H), 1.17-1.26 (m, 4H), 1.10-1.15 (m, 4H), 1.02-1.04 (m, 1H), 0.74-0.79 (m, 1H)。
步驟6：向(2S,3R)-2-(6-(1-苯甲基-1H-吡唑-4-羰基)-2-((S)-2,2-二甲基環丙烷羰基)-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-8-甲醯胺基)-3-(苯甲氧基)丁酸甲酯(300 mg，0.47 mmol)於四氫呋喃(6 ml)-甲醇(3 ml)-水(1.5 ml)中之溶液中添加單水合氫氧化鋰(20 mg，0.47 mmol，1.0當量)。在0℃下攪拌所得混合物隔夜。用鹽酸(2.0 N)將反應混合物酸化至pH 4-5且用乙酸乙酯(20 ml×3)萃取。將合併之有機相用鹽水(10 ml)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，且減壓濃縮，得到粗殘餘物，藉由管柱層析使用10%甲醇/二氯甲烷梯度對其進行純化，得到呈白色固體之(2S,3R)-2-(6-(1-苯甲基-1H-吡唑-4-羰基)-2-((S)-2,2-二甲基環丙烷羰基)-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-8-甲醯胺基)-3-(苯甲氧基)丁酸(I-9)(240 mg，82%)。LCMS: m/z 628.6 [M+H] +。 1HNMR (400 MHz, CD 3OD): δ 8.15-8.27 (m, 1H), 7.93-7.95 (m, 1H), 7.29-7.36 (m, 10H), 5.38-5.40 (m, 2H), 4.56-4.70 (m, 2H), 4.20-4.51 (m, 4H), 3.80-4.13 (m, 5H), 3.40-3.50 (m, 1H), 1.42-1.48 (m, 1H), 1.32-1.37 (m, 1H), 1.18-1.28 (m, 4H), 1.11-1.18 (m, 4H), 1.03-1.05 (m, 1H), 0.75-0.79 (m, 1H)。
步驟7：在0℃下向(2S,3R)-2-(6-(1-苯甲基-1H-吡唑-4-羰基)-2-((S)-2,2-二甲基環丙烷羰基)-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-8-甲醯胺基)-3-(苯甲氧基)丁酸(25 mg，0.04 mmol)、哌啶(4.09 mg，0.048 mmol)及DIPEA (10.34 mg，0.08 mmol)於DMF (10 ml)中之攪拌混合物中添加HATU (六氟磷酸2-(7-氮雜-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基
Figure 111104194-A0304-3
) (22.8 mg，0.06 mmol)。在室溫下攪拌所得混合物2 h。將反應混合物分配於乙酸乙酯(30 ml)與水(20 ml)之間；收集有機層，且用乙酸乙酯(10 ml×2)萃取水層。將合併之有機層用鹽水(30 ml)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，且減壓濃縮，得到粗殘餘物，藉由製備型TLC使用5%甲醇/二氯甲烷梯度將其純化，得到呈白色固體之6-(1-苯甲基-1H-吡唑-4-羰基)-N-((2S,3R)-3-(苯甲氧基)-1-側氧基-1-(哌啶-1-基)丁-2-基)-2-((S)-2,2-二甲基環丙烷羰基)-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-8-甲醯胺( I-97) (18 mg，產率65%)。LCMS: m/z 695.5[M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD): δ 8.14-8.23 (m, 1H), 7.87-7.93 (m, 1H), 7.17-7.42 (m, 10H), 5.33-5.38 (m, 2H), 4.93-4.98 (m, 1H), 4.60-4.65 (m, 1H), 4.50-4.56 (m, 1H), 3.84-4.20 (m, 8H), 3.43-3.58 (m, 4H), 3.37 (m, 1H), 2.19 (t, J =7.6 Hz, 1H), 2.02-2.03 (m, 1H), 1.58-1.62 (m, 3H), 1.43-1.53 (m, 4H), 1.18 (d, J =4.8 Hz, 2H), 1.10-1.12 (m, 4H), 1.02-1.04 (m, 1H), 0.90 (t, J =6.6 Hz, 2H), 0.74-0.79 (m, 1H)。 方法 16A ： 藉由合成 I-194A 例示
Figure 02_image873
步驟1：在0-5℃下向(S)-6-苯甲基-8-((S)-4-苯甲基-2-側氧基㗁唑啶-3-羰基)-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-2-甲酸三級丁酯( 中間物 2) (4.00 g，7.92 mmol)於四氫呋喃(30 mL)中之溶液中添加單水合氫氧化鋰(831 mg，19.80 mmol)及過氧化氫(30%於H 2O中，1.8 g，15.8 mmol)於H 2O (2 mL)中之溶液。在室溫下攪拌所得混合物1 h。將反應物用亞硫酸鈉水溶液(10 mL)淬滅，且用乙酸乙酯(20 mL×2)萃取。收集水層，用經稀釋之鹽酸酸化至pH 4，且用IPA/DCM混合物(1:3，30 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水(20 ml)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，且減壓濃縮，得到呈淡黃色固體之粗(S)-6-苯甲基-2-(三級丁氧羰基)-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-8-甲酸(2.44 g，產率89%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.41-7.60 (m, 5H), 4.24-4.46 (m, 2H), 3.89-4.14 (m, 4H), 3.40-3.82 (m, 5H), 1.38 (s, 9H)。
步驟2：在0-5℃下向(S)-6-苯甲基-2-(三級丁氧羰基)-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-8-甲酸(2.74 g，7.91 mmol)、(2S,3R)-2-胺基-3-(環己基甲氧基)丁酸甲酯鹽酸鹽(1.99 g，8.70 mmol)及N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(4.09 g，31.64 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(20 mL)中之溶液中添加六氟磷酸2-(7-氮雜-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基
Figure 111104194-A0304-3
(4.51 g，11.86 mmol)。在室溫下攪拌所得混合物2小時。TLC顯示反應完成。將反應混合物分配於乙酸乙酯(35 mL)與水(30 mL)之間。收集有機層，用飽和氯化銨水溶液(15 mL)洗滌且隨後用鹽水(15 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，且減壓濃縮，得到粗殘餘物，藉由矽膠急驟層析使用25%乙酸乙酯加25%二氯甲烷/己烷梯度將其純化，得到呈白色固體之(S)-6-苯甲基-8-(((2S,3R)-3-(環己基甲氧基)-1-甲氧基-1-側氧基丁-2-基)胺甲醯基)-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-2-甲酸三級丁酯(3.30 g，產率74%)。 1HNMR (400 MHz, CDCl 3): δ 7.40-7.48 (m, 5H), 7.14 (br, 1H), 4.37-4.50 (m, 3H), 3.81-4.04 (m, 6H), 3.73 (s, 3H), 3.56-3.71 (m, 3H), 3.31-3.34 (m, 1H), 3.02-3.06 (m, 1H), 1.55-1.68 (m, 5H), 1.43-1.53 (m, 1H), 1.33-1.39 (m, 9H), 1.06-1.22 (m, 6H), 0.80-0.89 (m, 2H)。
步驟3：向(S)-6-苯甲基-8-(((2S,3R)-3-(環己基甲氧基)-1-甲氧基-1-側氧基丁-2-基)胺甲醯基)-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-2-甲酸三級丁酯(3.30 g，5.92 mmol)於二氯甲烷(20 mL)中之混合物中添加氯化氫二㗁烷溶液(4.0 M，10 mL)。在室溫下攪拌所得混合物一小時。TLC顯示反應完成。真空濃縮反應混合物，得到粗N-((S)-6-苯甲基-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-8-羰基)-O-(環己基甲基)-L-蘇胺酸甲酯，其不經進一步純化即用於下一步驟中。
步驟4：在0-5℃下向(S)-2, 2-二甲基環丙烷-1-甲酸(743 mg，6.51 mmol)、粗N-((S)-6-苯甲基-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-8-羰基)-O-(環己基甲基)-L-蘇胺酸甲酯(5.92 mmol)及N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(4 mL，23.67 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(20 mL)中之溶液中添加六氟磷酸2-(7-氮雜-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基
Figure 111104194-A0304-3
(2.70 g，7.10 mmol)。在室溫下攪拌所得混合物2小時。TLC顯示反應完成。將反應混合物分配於乙酸乙酯(35 mL)與水(30 mL)之間。收集有機層，用飽和氯化銨水溶液(15 mL)洗滌且隨後用鹽水(15 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，且減壓濃縮，得到粗殘餘物，藉由管柱層析使用50%乙酸乙酯/己烷梯度對其進行純化，得到呈黃色固體之N-((S)-6-苯甲基-2-((S)-2,2-二甲基環丙烷-1-羰基)-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-8-羰基)-O-(環己基甲基)-L-蘇胺酸甲酯(2.00 g，經兩個步驟產率61%)。 1HNMR (400 MHz, CDCl 3): δ 8.16 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 7.27-7.37 (m, 5H), 4.56-4.59 (m, 1H), 4.20-4.25 (m, 1H), 3.88-4.09 (m, 4H), 3.67-3.75 (m, 5H), 3.29-3.41 (m, 2H), 3.01-3.07 (m, 2H), 2.92-2.96 (m, 1H), 2.70-2.73 (m, 1H), 2.61-2.65 (m, 1H), 1.60-1.65 (m, 4H), 1.07-1.22 (m, 15H), 0.79-0.94 (m, 3H), 0.67-0.72 (m, 1H)。
步驟5：向N-((S)-6-苯甲基-2-((S)-2,2-二甲基環丙烷-1-羰基)-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-8-羰基)-O-(環己基甲基)-L-蘇胺酸甲酯(2.00 g，3.61 mmol)於甲醇(70 mL)中之溶液中添加鈀/碳(10%，400 mg)。在室溫下於H 2下攪拌所得混合物隔夜。TLC顯示反應完成。經由過濾移除鈀/碳且用甲醇洗滌；減壓濃縮合併之有機溶液，得到粗殘餘物，藉由管柱層析使用5-10%甲醇/二氯甲烷梯度對其進行純化，得到呈灰白色固體之O-(環己基甲基)-N-((S)-2-((S)-2,2-二甲基環丙烷-1-羰基)-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-8-羰基)-L-蘇胺酸甲酯(1.29 g，77%)。 1HNMR (400 MHz, DMSO- d 6): δ 8.72 (dd, J= 8.8, 20.4 Hz, 1H), 4.51-4.55 (m, 1H), 4.06-4.25 (m, 2H), 3.86-3.96 (m, 2H), 3.73-3.81 (m, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.48-3.59 (m, 4H), 3.24-3.32 (m, 4H), 3.02-3.06 (m, 1H), 1.60-1.69 (m, 4H), 1.37-1.49 (m, 1H), 1.04-1.34 (m, 13H), 0.79-0.87 (m, 3H), 0.68-0.71 (m, 1H)。
步驟6：在0-5℃下向O-(環己基甲基)-N-((S)-2-((S)-2,2-二甲基環丙烷-1-羰基)-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-8-羰基)-L-蘇胺酸甲酯(150 mg，0.32 mmol)、1-苯甲基-1H-吡唑-4-甲酸(79 mg，0.39 mmol)及N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(125 mg，0.97 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(2 mL)中之溶液中添加(六氟磷酸2-(7-氮雜-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基
Figure 111104194-A0304-3
) (148 mg，0.39 mmol)。在室溫下攪拌所得混合物2小時。TLC顯示反應完成。將反應混合物分配於乙酸乙酯(25 mL)與水(25 mL)之間。收集有機層，用飽和氯化銨水溶液(15 mL)洗滌且隨後用鹽水(15 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，且減壓濃縮，得到粗殘餘物，藉由製備型TLC使用5%甲醇/二氯甲烷梯度將其純化，得到呈無色油狀物之N-((S)-6-(1-苯甲基-1H-吡唑-4-羰基)-2-((S)-2,2-二甲基環丙烷-1-羰基)-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-8-羰基)-O-(環己基甲基)-L-蘇胺酸甲酯(144 mg，產率68%)。LCMS: m/z 648.4 [M+H] +。 1HNMR (400 MHz, CD 3OD): δ 8.20-8.23 (m, 1H), 7.92 (d, J= 10.0 Hz, 1H), 7.28-7.37 (m, 5H), 5.38 (s, 2H), 4.57-4.60 (m, 1H), 3.79-4.39 (m, 10H), 3.67-3.73 (m, 3H), 3.36-3.51 (m, 2H), 3.05-3.11 (m, 1H), 1.63-1.74 (m, 5H), 1.45-1.52 (m, 1H), 1.11-1.27 (m, 12H), 1.03-1.05 (m, 1H), 0.89-0.96 (m, 2H), 0.75-0.79 (m, 1H)。
步驟7：在0-5℃下向N-((S)-6-(1-苯甲基-1H-吡唑-4-羰基)-2-((S)-2,2-二甲基環丙烷-1-羰基)-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-8-羰基)-O-(環己基甲基)-L-蘇胺酸甲酯(144 mg，0.22 mmol)於四氫呋喃(2 mL)-甲醇(1 mL)-水(1 mL)中之溶液中添加單水合氫氧化鋰(23 mg，0.55 mmol，2.5當量)。在0-5℃下攪拌所得混合物2小時。TLC顯示反應完成。用鹽酸(2.0 N)將反應混合物酸化至pH 4-5且用乙酸乙酯(10 mL×2)萃取。將合併之有機層用鹽水(10 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，且減壓濃縮，得到粗殘餘物，藉由製備型TLC使用10%甲醇/二氯甲烷梯度將其純化，得到呈白色固體之N-((S)-6-(1-苯甲基-1H-吡唑-4-羰基)-2-((S)-2,2-二甲基環丙烷-1-羰基)-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-8-羰基)-O-(環己基甲基)-L-蘇胺酸(104 mg，產率73%)。LCMS: m/z 634.4 [M+H] +。 1HNMR (400 MHz, CD 3OD): δ 8.22-8.25 (m, 1H), 7.94 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.28-7.39 (m, 5H), 5.40 (s, 2H), 4.53-4.56 (m, 1H), 3.81-4.43 (m, 10H), 3.36-3.51 (m, 2H), 3.14-3.19 (m, 1H), 1.63-1.82 (m, 5H), 1.49-1.59 (m, 1H), 1.12-1.29 (m, 12H), 1.04-1.08 (m, 1H), 0.92-0.99 (m, 2H), 0.77-0.80 (m, 1H)。
步驟8：在0-5℃下向N-((S)-6-(1-苯甲基-1H-吡唑-4-羰基)-2-((S)-2,2-二甲基環丙烷-1-羰基)-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-8-羰基)-O-(環己基甲基)-L-蘇胺酸(796 mg，1.26 mmol)、哌啶(128 mg，1.51 mmol)及N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(487 mg，3.77 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(7 mL)中之溶液中添加(六氟磷酸2-(7-氮雜-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基
Figure 111104194-A0304-3
)(573 mg，1.51 mmol)。在室溫下攪拌所得混合物2小時。TLC顯示反應完成。隨後將反應混合物倒入水中且用乙酸乙酯萃取。將合併之有機相用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，且減壓濃縮，得到粗殘餘物，藉由管柱層析使用3.3%甲醇/二氯甲烷梯度對其進行純化，得到呈白色固體之(S)-6-(1-苯甲基-1H-吡唑-4-羰基)-N-((2S,3R)-3-(環己基甲氧基)-1-側氧基-1-(哌啶-1-基)丁-2-基)-2-((S)-2,2-二甲基環丙烷-1-羰基)-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-8-甲醯胺(850 mg，產率82%)。LCMS: m/z 701.5 [M+H] +。 1HNMR (400 MHz, CD 3OD): δ 8.19-8.23 (m, 1H), 7.92 (d, J= 12.0 Hz, 1H), 7.26-7.36 (m, 5H), 5.38 (s, 2H), 4.91-4.94 (m, 1H), 3.71-4.41 (m, 10H), 3.50-3.60 (m, 4H), 3.33-3.46 (m, 2H), 3.17-3.22 (m, 1H), 1.38-1.76 (m, 13H), 1.10-1.24 (m, 11H), 1.03-1.05 (m, 1H), 0.87-0.97 (m, 2H), 0.76-0.81 (m, 1H)。 方法 16B ： 藉由合成 I-194B 例示
藉由與方法16A類似之製程，以中間物1代替中間物2作為起始物質製備I-194B。 方法 17A ： 藉由合成 I-196A 例示
Figure 02_image875
步驟1：向(S)-2-(三級丁氧羰基)-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-8-甲酸(參見 中間物 6之合成) (2 g，7.80 mmol)於水(20 ml)中之溶液中添加NaHCO 3(1.3 g，15.60 mmol)，之後逐滴添加噻唑-5-甲酸2,5-二側氧基吡咯啶-1-基酯(1.7 g，7.80 mmol)於THF中之溶液，且在室溫下攪拌所得混合物1小時。隨後將反應混合物倒入水(5 ml)中且用乙酸乙酯(20 ml×2)萃取以移除雜質。用鹽酸(2 N)調節水層pH至3-4且用10%甲醇/二氯甲烷(20 ml×5)萃取。合併之有機相經無水硫酸鈉乾燥，且真空濃縮，得到粗(S)-2-(三級丁氧羰基)-6-(噻唑-5-羰基)-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-8-甲酸(2.4 g，產率84%)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。LCMS: m/z 311.8 [M-56] +。 1HNMR (400 MHz, CDCl 3): δ 8.97 (s, 1H), 8.27 (d, J= 3.6 Hz, 1H), 4.12-4.18 (m, 3H), 3.75-4.05 (m, 6H), 3.22-3.27 (m, 1H), 1.44 (d, J= 5.6 Hz, 9H)。
步驟2：向(S)-2-(三級丁氧羰基)-6-(噻唑-5-羰基)-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-8-甲酸(2.4 g，6.53 mmol)於二氯甲烷(20 ml)中之溶液中添加含氯化氫之二㗁烷(4.0 M，20 ml)。在室溫下攪拌所得混合物6小時。真空濃縮反應混合物，得到粗(S)-6-(噻唑-5-羰基)-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-8-甲酸，其不經進一步純化即用於下一步驟中。LCMS: m/z 267.8 [M+H] +。
步驟3：向(S)-6-(噻唑-5-羰基)-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-8-甲酸(粗)於水(20 ml)中之溶液中添加NaHCO 3(2.7 g，32.66 mmol)，之後逐滴添加(S)-2,2-二甲基環丙烷甲酸2,5-二側氧基吡咯啶-1-基酯(1.3 g，6.53 mmol)於THF中之溶液，且在室溫下攪拌所得混合物1小時。隨後將反應混合物倒入水(5 ml)中且用乙酸乙酯(20 ml×2)萃取以移除雜質。用鹽酸(2 N)調節水層pH至3-4且用10%甲醇/二氯甲烷(20 ml×5)萃取。合併之有機相經無水硫酸鈉乾燥，且真空濃縮，得到粗(S)-2-((S)-2,2-二甲基環丙烷羰基)-6-(噻唑-5-羰基)-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-8-甲酸(1.6 g，兩個步驟產率67%)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。LCMS: m/z 364.0 [M+H] +。 1HNMR (400 MHz, CDCl 3): δ 8.96 (s, 1H), 8.28 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 3.83-4.49 (m, 9H), 3.26-3.31 (m, 1H), 1.16-1.18 (m, 7H), 0.81-0.84 (m, 1H)。
步驟4：向粗(S)-2-((S)-2,2-二甲基環丙烷羰基)-6-(噻唑-5-羰基)-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-8-甲酸(1.6 g，4.35 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(15 ml)中之溶液中添加(2S,3R)-2-胺基-3-(環己基甲氧基)-1-((S)-3-(甲氧基甲基)哌啶-1-基)丁-1-酮鹽酸鹽(1.7 g，4.79 mmol)、N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(2.3 mL，13.06 mmol)及(六氟磷酸2-(7-氮雜-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基
Figure 111104194-A0304-3
) (2.2 g，5.66 mmol)。在室溫下攪拌所得混合物1小時。隨後將反應混合物倒入水(30 ml)中且用乙酸乙酯(30 ml×2)萃取。將合併之有機相用鹽水(30 ml×2)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，且減壓濃縮，得到粗殘餘物，藉由管柱層析使用50%乙酸乙酯/己烷加10%甲醇梯度對其進行純化，得到呈白色固體之(S)-N-((2S,3R)-3-(環己基甲氧基)-1-((S)-3-(甲氧基甲基)哌啶-1-基)-1-側氧基丁-2-基)-2-((S)-2,2-二甲基環丙烷羰基)-6-(噻唑-5-羰基)-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-8-甲醯胺(I-196A) (1.9 g，產率64%)。LCMS: m/z 672.4 [M+H] + 1HNMR (400 MHz, CD 3OD): δ 9.18 (s, 1H), 8.39 (d, J= 13.2 Hz, 1H), 4.95-4.99 (m, 1H), 3.84-4.43 (m, 11H), 3.71-3.76 (m, 1H), 3.38-3.49 (m, 3H), 3.20-3.28 (m, 5H), 2.91-2.96 (m, 1H), 2.64-2.72 (m, 1H), 1.68-1.83 (m, 8H), 1.41-1.53 (m, 3H), 1.13-1.21 (m, 12H), 1.05-1.08 (m, 1H), 0.91-0.99 (m, 2H), 0.79-0.84 (m, 1H)。 方法 17B ： 藉由合成 I-196B 例示
藉由與方法17A類似之製程，以(R)-2-(三級丁氧羰基)-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-8-甲酸為起始物質製備I-196B。 方法 18 ： 藉由合成 I-284 例示
Figure 02_image877
步驟1：向(S)-6-苯甲基-8-((R)-2-側氧基-4-苯基㗁唑啶-3-羰基)-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-2-甲酸三級丁酯( 中間物 11) (1.1 g，2.2 mmol)於DCM (4 mL)中之溶液中添加TFA (2 mL)。在室溫下攪拌反應混合物2 h。真空移除溶劑，得到粗(R)-3-((S)-6-苯甲基-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-8-羰基)-4-苯基㗁唑啶-2-酮(876 mg，100%)，其直接用於下一步驟中。
步驟2：向(S)-2,2-二甲基環丙烷-1-甲酸(274 mg，2.4 mmol)於DCM (10 mL)中之溶液中添加HATU (1.3 g，3.3 mmol)。在室溫下攪拌混合物30 min。添加(S)-4-苯甲基-3-((S)-6-苯甲基-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-8-羰基)㗁唑啶-2-酮(876 mg，2.2 mmol)及DIPEA (1.1 g，8.8 mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物4 h。將混合物用水(20 mL)稀釋且用DCM (50 mL×2)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠管柱層析(溶離劑：石油醚:EtOAc = 3:1至DCM/EtOAc = 3:1)純化粗物質，得到呈黃色固體之(R)-3-((S)-6-苯甲基-2-((S)-2,2-二甲基環丙烷-1-羰基)-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-8-羰基)-4-苯基㗁唑啶-2-酮(900 mg，82%)。LCMS m/z= 488.1 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.44 - 7.24 (m, 10H), 5.53 - 5.46 (m, 1H), 4.78 - 4.71 (m, 1H), 4.50 - 3.48 (m, 9H), 3.21 - 2.53 (m, 3H), 1.39 - 1.32 (m, 1H), 1.28 - 1.22 (m, 2H), 1.10 (d, J = 2.8 Hz, 3H), 1.03 (d, J = 24.4 Hz, 3H), 0.87 - 0.82 (m, 1H), 0.71 - 0.64 (m, 1H)。
步驟3：向(S)-4-苯甲基-3-((S)-6-苯甲基-2-((S)-2,2-二甲基環丙烷-1-羰基)-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-8-羰基)㗁唑啶-2-酮(1.0 g，2.1 mmol)於EtOAc (8 mL)中之溶液中添加10% Pd/C (400 mg)。在H 2氛圍下攪拌反應混合物24 h。轉化率為約50%。經由矽藻土過濾混合物且濃縮。將殘餘物再溶解於EtOAc (8 mL)中且添加另一批10% Pd/C (400 mg)。在H 2氛圍下再攪拌反應物24 h。過濾且濃縮混合物，得到(R)-3-((S)-2-((S)-2,2-二甲基環丙烷-1-羰基)-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-8-羰基)-4-苯基㗁唑啶-2-酮(800 mg，98%)，其直接用於下一步驟中。LCMS m/z= 398.1 [M+H] +。
步驟4：向1-苯甲基-1H-吡唑-4-甲酸(1.63 g，12.6 mmol)於DCM (50 mL)中之溶液中添加HATU (5.75 g，15.1 mmol)且在室溫下攪拌混合物30 min。添加(S)-4-苯甲基-3-((S)-2-((S)-2,2-二甲基環丙烷-1-羰基)-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-8-羰基)㗁唑啶-2-酮(5 g，12.6 mmol)及DIPEA (4.88 g，37.8 mmol)且在室溫下再攪拌反應物3 h。將混合物用水(50 mL)稀釋，用DCM (150 mL×2)萃取且將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥且過濾。移除溶劑且藉由矽膠管柱層析(溶離劑：DCM:MeOH = 30:1)純化殘餘物，得到呈黃色固體之(R)-3-((S)-2-((S)-2,2-二甲基環丙烷-1-羰基)-6-(噻唑-5-羰基)-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-8-羰基)-4-苯基㗁唑啶-2-酮(4.2 g，66%)。LCMS m/z= 509.2 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.44 - 8.28 (m, 1H), 7.88 - 7.76 (m, 1H), 7.40 - 7.18 (m, 10H), 5.36 (d, J= 4.4 Hz, 2H), 4.70 - 4.60 (m, 1H), 4.40 - 4.23 (m, 4H), 4.21 - 4.01 (m, 3H), 3.97 - 3.56 (m, 5H), 3.18 - 2.84 (m, 3H), 1.42 - 1.33 (m, 1H), 1.28 - 1.21 (m, 5H), 1.14 - 1.02 (m, 7H), 0.86 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 0.69 (d, J= 6.4 Hz, 1H)。
步驟5：在0℃下向(S)-4-苯甲基-3-((S)-6-(1-苯甲基-1H-吡唑-4-羰基)-2-((S)-2,2-二甲基環丙烷-1-羰基)-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-8-羰基)㗁唑啶-2-酮(1 g，2 mmol)於THF/H 2O (8 mL/1 mL)之混合物中之溶液中添加單水合氫氧化鋰(168 mg，4 mmol)於H 2O (0.5 mL)及30% H 2O 2(567 mL，567 mmol)於H 2O (0.5 mL)中之溶液。在0℃下攪拌反應混合物1 h，隨後用水(20 mL)稀釋且用EtOAc (30 mL)萃取。收集水層且用1 M HCl酸化至pH約2，且用EtOAc (60 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮，得到呈黃色固體之粗(S)-2-((S)-2,2-二甲基環丙烷-1-羰基)-6-(噻唑-5-羰基)-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-8-甲酸(438 mg，61%)，其直接用於下一步驟中。LCMS m/z= 364.1 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.26 (s, 1H), 8.42 - 8.35 (m, 1H), 4.37 - 3.70 (m, 9H), 1.39 - 1.36 (m, 2H), 1.15 - 1.01 (m, 6H), 0.90 - 0.84 (m, 1H), 0.73 - 0.64 (m, 1H)。
步驟6：向(S)-2-((S)-2,2-二甲基環丙烷-1-羰基)-6-(噻唑-5-羰基)-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-8-甲酸(44 mg，0.12 mmol)於DCM (1 mL)中之溶液中添加HATU (42 mg，0.11 mmol)且在室溫下攪拌混合物30 min。隨後添加(2S,3R)-2-胺基-3-(1-環己基乙氧基)-1-(哌啶-1-基)丁-1-酮(30 mg，0.10 mmol)及DIPEA (39 mg，0.30 mmol)且在室溫下攪拌反應混合物2 h。將混合物用水(10 mL)稀釋且用DCM (30 mL×2)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥且過濾。移除溶劑且藉由製備型HPLC純化粗物質，得到呈白色固體之(8S)-N-((2S,3R)-3-(1-環己基乙氧基)-1-側氧基-1-(哌啶-1-基)丁-2-基)-2-((S)-2,2-二甲基環丙烷-1-羰基)-6-(噻唑-5-羰基)-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-8-甲醯胺( I-284) (16 mg，25%)。LCMS m/z= 642.5 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.25 (s, 1H), 8.40 - 8.24 (m, 2H), 4.83 (s, 1H), 4.20 - 3.64 (m, 9H), 3.53 - 3.45 (m, 5H), 3.25 - 3.16 (m, 1H), 1.66 - 1.29 (m, 13H), 1.12 - 0.86 (m, 18H), 0.67 (s, 1H)。 方法 19 ： 藉由合成 I-291 例示
Figure 02_image879
藉由與方法18類似之製程以中間物12為起始物質製備I-291。 方法 20 ： 藉由合成 I-294 例示
Figure 02_image881
步驟1：向(S)-6-苯甲基-8-((R)-2-側氧基-4-苯基㗁唑啶-3-羰基)-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-2-甲酸三級丁酯( 中間物 11) (1 g，2.0 mmol)於EtOAc (10 mL)中之溶液中添加10% Pd/C (300 mg)。於H 2氛圍下攪拌反應混合物48 h。過濾且濃縮混合物，得到粗(S)-8-((R)-2-側氧基-4-苯基㗁唑啶-3-羰基)-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-2-甲酸三級丁酯(800 mg，100%)，其不經進一步純化即直接用於下一步驟中。LCMS m/z= 402.2 [M+H] +。
步驟2：向1-苯甲基-1H-吡唑-4-甲酸(2.2 g，11.0 mmol)於DCM (40 mL)中之溶液中添加HATU (4.79 g，12.6 mmol)且在室溫下攪拌混合物30 min。添加(S)-8-((R)-2-側氧基-4-苯基㗁唑啶-3-羰基)-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-2-甲酸三級丁酯(4.2 g，10.5 mmol)及DIPEA (2.03 g，15.75 mmol)且在室溫下再攪拌反應物2 h。將混合物用水(100 mL)稀釋且用EtOAc (150 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠管柱層析(溶離劑：DCM:MeOH = 30:1)純化獲得之殘餘物，得到呈黃色固體之(S)-6-(1-苯甲基-1H-吡唑-4-羰基)-8-((R)-2-側氧基-4-苯基㗁唑啶-3-羰基)-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-2-甲酸三級丁酯(4.7 g，77%)。LCMS m/z= 586.3 [M+H] +。
步驟3：在0℃下向(S)-6-(1-苯甲基-1H-吡唑-4-羰基)-8-((R)-2-側氧基-4-苯基㗁唑啶-3-羰基)-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-2-甲酸三級丁酯(100 mg，0.17 mmol)於THF及H 2O之混合物(3 mL/0.25 mL)中之溶液中添加單水合氫氧化鋰(10 mg，0.43 mmol)於水(0.25 mL)中及30% H 2O 2(12 mg，0.34 mmol)於水(0.25 mL)中之溶液。在0℃下攪拌反應混合物1 h，隨後用水(15 mL)稀釋且用EtOAc (30 mL)萃取。收集水層且用1 M HCl酸化至pH約2，且用EtOAc (80 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮，得到呈白色固體之粗(S)-6-(1-苯甲基-1H-吡唑-4-羰基)-2-(三級丁氧羰基)-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-8-甲酸(50 mg，66%)，其直接用於下一步驟中。LCMS m/z= 441.2 [M+H] +。
步驟4：向(S)-6-(1-苯甲基-1H-吡唑-4-羰基)-2-(三級丁氧羰基)-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-8-甲酸(100 mg，0.227 mmol)於DCM (2 mL)中之溶液中添加HATU (103 mg，0.272 mmol)且在室溫下攪拌混合物30 min。添加(2S,3R)-2-胺基-3-(環己基甲氧基)-N-甲基丁醯胺鹽酸鹽(52 mg，0.227 mmol)及DIPEA (117 mg，0.908 mmol)且在室溫下再攪拌反應物2 h。將混合物用水(30 mL)稀釋且用EtOAc (50 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠管柱層析(溶離劑：DCM:MeOH = 30:1)純化獲得之殘餘物，得到呈黃色固體之(S)-6-(1-苯甲基-1H-吡唑-4-羰基)-8-(((2S,3R)-3-(環己基甲氧基)-1-(甲基胺基)-1-側氧基丁-2-基)胺甲醯基)-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-2-甲酸三級丁酯(114 mg，78%)。LCMS m/z= 651.4 [M+H] +。
步驟5：向(S)-6-(1-苯甲基-1H-吡唑-4-羰基)-8-(((2S,3R)-3-(環己基甲氧基)-1-(甲基胺基)-1-側氧基丁-2-基)胺甲醯基)-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-2-甲酸酯(50 mg，0.077 mmol)於DCM (2 mL)中之溶液中添加TFA (1 mL)。在室溫下攪拌反應混合物1 h。真空移除溶劑，得到(S)-6-(1-苯甲基-1H-吡唑-4-羰基)-N-((2S,3R)-3-(環己基甲氧基)-1-(甲基胺基)-1-側氧基丁-2-基)-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-8-甲醯胺(42 mg，100%)，其直接用於下一步驟中。LCMS m/z= 551.3 [M+H] +。
步驟6：向(S)-6-(1-苯甲基-1H-吡唑-4-羰基)-N-((2S,3R)-3-(環己基甲氧基)-1-(甲基胺基)-1-側氧基丁-2-基)-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-8-甲醯胺(85 mg，1.54 mmol)於CH 3CN (2 mL)中之溶液中添加2-溴乙酸三級丁酯(30 mg，1.54 mmol)及K 2CO 3(85 mg，6.17 mmol)。在室溫下攪拌混合物隔夜。將混合物用水(20 mL)稀釋且用EtOAc (50 mL×2)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由製備型TLC (溶離劑：DCM/MeOH = 30:1)純化獲得之殘餘物，得到呈無色油狀物之2-((S)-6-(1-苯甲基-1H-吡唑-4-羰基)-8-(((2S,3R)-3-(環己基甲氧基)-1-(甲基胺基)-1-側氧基丁-2-基)胺甲醯基)-2,6-二氮雜螺[3.4]辛-2-基)乙酸三級丁酯(25 mg，24%)。LCMS m/z= 665.50 [M+H] +。
步驟7：向2-((S)-6-(1-苯甲基-1H-吡唑-4-羰基)-8-(((2S,3R)-3-(環己基甲氧基)-1-(甲基胺基)-1-側氧基丁-2-基)胺甲醯基)-2,6-二氮雜螺[3.4]辛-2-基)乙酸三級丁酯(25 mg，0.37 mmol)於DCM (0.6 mL)中之溶液中添加TFA (0.2 mL)。在室溫下攪拌混合物2 h。真空移除溶劑。藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到呈白色固體之2-((S)-6-(1-苯甲基-1H-吡唑-4-羰基)-8-(((2S,3R)-3-(環己基甲氧基)-1-(甲基胺基)-1-側氧基丁-2-基)胺甲醯基)-2,6-二氮雜螺[3.4]辛-2-基)乙酸(I-294) (11 mg，50%)。LCMS m/z= 609.4 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.36 - 8.28 (m, 1H), 8.15 - 8.06 (m, 1H), 7.83 - 7.74 (m, 2H), 7.38 - 7.23 (m, 5H), 5.38 - 5.33 (m, 2H), 4.27 - 4.20 (m, 1H), 4.06 - 3.99 (m, 1H), 3.92 - 3.44 (m, 11H), 3.38 - 3.32 (m, 3H), 3.26 - 3.21 (m, 1H), 3.14 - 3.09 (m, 1H), 2.60 - 2.55 (m, 3H), 1.70 - 1.58 (m, 5H), 1.49 - 1.38 (m, 1H), 1.20 - 1.04 (m, 6H), 0.89 - 0.79 (m, 2H)。 方法 21 ： 藉由合成 I-268 例示
Figure 02_image883
向(S)-6-(1-苯甲基-1H-吡唑-4-羰基)-N-((2S,3R)-3-(環己基甲氧基)-1-(甲基胺基)-1-側氧基丁-2-基)-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-8-甲醯胺(參見 方法 20 - 步驟 5) (42 mg，mmol)於THF (1 mL)中之溶液中添加異氰酸環丙酯(6 mg，0.076 mmol)及DIEA (29 mg，0.229 mmol)。在室溫下攪拌混合物2 h。真空移除溶劑且藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到呈白色固體之(S)-6-(1-苯甲基-1H-吡唑-4-羰基)-N8-((2S,3R)-3-(環己基甲氧基)-1-(甲基胺基)-1-側氧基丁-2-基)-N2-環丙基-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-2,8-二甲醯胺(25 mg，51%)。LCMS m/z= 634.3 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.38-8.33 (m, 1H), 8.15 - 8.11 (m, 1H), 7.83 - 7.70 (m, 2H), 7.37 - 7.25 (m, 5H), 6.43 (d, J=3.2 Hz, 1H), 5.35 (s, 2H), 4.26 - 4.24 (m, 1H), 3.98 - 3.71 (m, 6H), 3.67 - 3.57 (m, 3H), 3.55 - 3.45 (m, 1H), 3.26 - 3.22 (m, 1H), 3.12 - 3.08 (m, 1H), 2.59 - 2.55 (m, 3H), 2.42 - 2.39 (m, 1H), 1.68 - 1.63 (m, 5H), 1.45 - 1.43 (m, 1H), 1.19 - 1.09 (m, 3H), 1.04 - 1.01 (m, 3H), 0.87 - 0.81 (m, 2H), 0.54 - 0.51 (m, 2H), 0.33 - 0.32 (m, 2H)。 方法 22 ： 藉由合成 I-274 例示
Figure 02_image885
步驟1：在0℃下向N-甲基丙-2-胺(100 mg，1.37 mmol)及吡啶(215.2 mg，2.72 mmol)於無水THF (4 mL)中之溶液中添加三光氣(202 mg，0.68 mmol)於無水THF (4 mL)中之溶液。在室溫下攪拌反應混合物3.5 h。隨後真空移除溶劑。將殘餘物用0.1 N HCl (20 mL)稀釋且用EtOAc (10 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥、過濾且濃縮，得到粗異丙基(甲基)胺甲醯氯(110 mg，59% )，其直接用於下一步驟中。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 3.16 (p, J= 6.4 Hz, 1H), 2.45 (s, 3H), 1.22 (d, J= 6.4 Hz, 6H)。
步驟2：在0℃下向(S)-6-(1-苯甲基-1H-吡唑-4-羰基)-N-((2S,3R)-3-(環己基甲氧基)-1-(甲基胺基)-1-側氧基丁-2-基)-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-8-甲醯胺(參見 方法 20 - 步驟 5) (50 mg，0.09 mmol)、DIEA (23.5 mg，0.18 mmol)及DMAP (1.0 mg，0.009 mmol)於無水DCM (0.5 mL)中之溶液中添加異丙基(甲基)胺甲醯氯(18.3 mg，0.136 mmol)於無水DCM (0.5 mL)中之溶液。在室溫下攪拌反應混合物2 h，隨後真空移除溶劑。藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到(S)-6-(1-苯甲基-1H-吡唑-4-羰基)-N8-((2S,3R)-3-(環己基甲氧基)-1-(甲基胺基)-1-側氧基丁-2-基)-N2-異丙基-N2-甲基-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-2,8-二甲醯胺(35 mg，43%)。LCMS m/ z= 650.50 [M+1] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.35 (d, J= 21.4 Hz, 1H), 8.14 (t, J= 7.0 Hz, 1H), 7.81 (d, J= 16.4 Hz, 1H), 7.75 - 7.66 (m, 1H), 7.44 - 7.19 (m, 5H), 5.35 (d, J= 2.2 Hz, 2H), 4.27 (dd, J= 8.8, 3.4 Hz, 1H), 4.13 - 3.95 (m, 3H), 3.94 - 3.87 (m, 1H), 3.86 - 3.73 (m, 3H), 3.73 - 3.63 (m, 2H), 3.62 - 3.52 (m, 1H), 3.49 - 3.34 (m, 1H), 3.27 - 3.18 (m, 1H), 3.10 (dd, J= 9.2, 6.8 Hz, 1H), 2.57 (dd, J= 13.8, 3.4 Hz, 6H), 1.63 (q, J= 13.8, 12.6 Hz, 5H), 1.42 (d, J= 10.2 Hz, 1H), 1.21 - 1.08 (m, 3H), 1.05 - 0.98 (m, 9H), 0.84 (t, J= 11.8 Hz, 2H)。 方法 23 ： 藉由合成 I-269 例示
Figure 02_image887
步驟1：根據方法 2A中所概述之程序使用適當可商購試劑及/或在別處描述之中間物由(S)-6-(1-苯甲基-1H-吡唑-4-羰基)-2-((S)-2,2-二甲基環丙烷-1-羰基)-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-8-甲酸( 中間物 4)及((2R,3S)-3-胺基-4-(甲基胺基)-4-側氧基丁-2-基)(環己基甲基)胺基甲酸三級丁酯合成((2R,3S)-3-((S)-6-(1-苯甲基-1H-吡唑-4-羰基)-2-((S)-2,2-二甲基環丙烷-1-羰基)-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-8-甲醯胺基)-4-(甲基胺基)-4-側氧基丁-2-基)(環己基甲基)胺基甲酸三級丁酯。LCMS m/z= 746.4 [M+H] +。
步驟2：使用適當可商購試劑經由去保護由((2R,3S)-3-((S)-6-(1-苯甲基-1H-吡唑-4-羰基)-2-((S)-2,2-二甲基環丙烷-1-羰基)-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-8-甲醯胺基)-4-(甲基胺基)-4-側氧基丁-2-基)(環己基甲基)胺基甲酸三級丁酯合成(S)-6-(1-苯甲基-1H-吡唑-4-羰基)-N-((2S,3R)-3-((環己基甲基)胺基)-1-(甲基胺基)-1-側氧基丁-2-基)-2-((S)-2,2-二甲基環丙烷-1-羰基)-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-8-甲醯胺( I-269)。LCMS m/z= 646.5; 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.78 - 8.70 (m, 1H), 8.41 - 8.31 (m, 3H), 7.87 - 7.78 (m, 1H), 7.40 - 7.23 (m, 5H), 5.36 (s, 2H), 4.81 - 4.72 (m, 1H), 4.23 - 3.94 (m, 4H), 3.86 - 3.63 (m, 4H), 3.29 - 3.15 (m, 2H), 2.95 - 2.75 (m, 2H), 2.68 - 2.63 (m, 2H), 2.60 (d, J= 4.6 Hz, 1H), 1.82 - 1.56 (m, 6H), 1.38 - 1.31 (m, 1H), 1.24 - 1.12 (m, 6H), 1.12 - 1.04 (m, 6H), 1.01 - 0.92 (m, 2H), 0.89 - 0.84 (m, 1H), 0.74 - 0.65 (m, 1H)。 方法 24 ： 藉由合成 I-273 例示
Figure 02_image889
向(S)-6-(1-苯甲基-1H-吡唑-4-羰基)-N-((2S,3R)-3-((環己基甲基)胺基)-1-(甲基胺基)-1-側氧基丁-2-基)-2-((S)-2,2-二甲基環丙烷-1-羰基)-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-8-甲醯胺( I-269 ， 方法 23) (50 mg，0.077 mmol)於DCM (5 mL)中之溶液中添加TEA (16 mg，0.154 mmol)及乙酸酐(12 mg，0.116 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物2 h。將混合物用水(20 mL)稀釋且用DCM (50 mL×2)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由製備型TLC (溶離劑：DCM/MeOH = 15/1，v/v)純化殘餘物，得到呈白色固體之(S)-6-(1-苯甲基-1H-吡唑-4-羰基)-N-((2S,3R)-3-(N-(環己基甲基)乙醯胺基)-1-(甲基胺基)-1-側氧基丁-2-基)-2-((S)-2,2-二甲基環丙烷-1-羰基)-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-8-甲醯胺( I-273) (20 mg，40%)。LCMS m/z= 688.5 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.70 - 8.50 (m, 1H), 8.39 - 8.28 (m, 1H), 8.16 - 8.07 (m, 1H), 7.86 - 7.77 (m, 1H), 7.38 - 7.22 (m, 5H), 5.35 (s, 2H), 4.72 - 4.43 (m, 1H), 4.25 - 3.52 (m, 10H), 3.26 - 3.10 (m, 1H), 3.08 - 3.00 (m, 1H), 2.64 - 2.53 (m, 3H), 2.13 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 1.99 - 1.89 (m, 2H), 1.72 - 1.53 (m, 6H), 1.41 - 1.32 (m, 1H), 1.24 - 1.22 (m, 1H), 1.19 - 1.14 (m, 3H), 1.12 - 1.02 (m, 8H), 0.93 - 0.78 (m, 3H), 0.71 - 0.63 (m, 1H)。 方法 25 ： 藉由合成 I-199 例示
Figure 02_image891
在0℃下於N 2下向(S)-6-(1-苯甲基-1H-吡唑-4-羰基)-N-((R)-3-(苯甲基硫基)-3-甲基-1-(甲基胺基)-1-側氧基丁-2-基)-2-((S)-2,2-二甲基環丙烷-1-羰基)-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-8-甲醯胺( I-171A) (40 mg，0.06 mmol)於DCM (2 mL)中之溶液中添加m-CPBA (31 mg，0.18 mmol)。隨後在室溫下攪拌反應混合物8 h。真空移除溶劑且藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到呈白色固體之(S)-6-(1-苯甲基-1H-吡唑-4-羰基)-N-((R)-3-(苯甲基磺醯基)-3-甲基-1-(甲基胺基)-1-側氧基丁-2-基)-2-((S)-2,2-二甲基環丙烷-1-羰基)-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-8-甲醯胺( I-199) (29 mg，69%)。LCMS m/z= 703.40 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.79 (t, J= 8.8 Hz, 1H), 8.47 - 8.27 (m, 2H), 7.82 (dd, J= 25.8, 8.2 Hz, 1H), 7.39 - 7.07 (m, 10H), 5.38 - 5.30 (m, 2H), 5.20 - 5.11 (m, 1H), 4.71 (t, J= 12.8 Hz, 1H), 4.20 (dd, J= 42.4, 10.8 Hz, 2H), 4.11 - 4.00 (m, 2H), 3.88 (s, 1H), 3.78 (m, 3H), 3.56 (m, 1H), 3.46 - 3.33 (m, 1H), 2.62 (m, 3H), 1.48 (d, J= 11.8 Hz, 3H), 1.39 (s, 3H), 1.35 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 1.11 (t, J= 6.0 Hz, 3H), 1.05 (t, J= 4.2 Hz, 3H), 0.90 - 0.83 (m, 1H), 0.72 - 0.65 (m, 1H)。 方法 26A ： 藉由合成 I-139 例示
Figure 02_image893
步驟1：在0℃下向(S)-6-(1-苯甲基-1H-吡唑-4-羰基)-2-((S)-2,2-二甲基環丙烷-1-羰基)-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-8-甲酸( 中間物 4) 45 mg，0.103 mmol)於無水THF (1 mL)中之溶液中添加HOSu (18 mg，0.155 mmol)及DCC (25.5 mg，0.124 mmol)。在室溫下於N 2氛圍下攪拌混合物隔夜。經由矽藻土過濾混合物且真空濃縮濾液，得到(S)-6-(1-苯甲基-1H-吡唑-4-羰基)-2-((S)-2,2-二甲基環丙烷-1-羰基)-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-8-甲酸2,5-二側氧基吡咯啶-1-基酯，其直接用於下一步驟。LCMS m/z= 534.1 [M+H] +。
步驟2：向6-苯甲基吡啶-3-胺(19 mg，0.103 mmol)於無水THF (1 mL)中之溶液中添加LiHMDS (26 mg，0.155 mmol)且在室溫下攪拌反應混合物0.5 h。隨後添加(S)-6-(1-苯甲基-1H-吡唑-4-羰基)-2-((S)-2,2-二甲基環丙烷-1-羰基)-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-8-甲酸2,5-二側氧基吡咯啶-1-基酯(55 mg，0.103 mmol)於無水THF (1 mL)中之溶液且在室溫下攪拌所得混合物6 h。移除溶劑且藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到呈灰白色固體之(S)-6-(1-苯甲基-1H-吡唑-4-羰基)-N-(6-苯甲基吡啶-3-基)-2-((S)-2,2-二甲基環丙烷-1-羰基)-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-8-甲醯胺(3.4 mg，5%)。LCMS m/z=603.0 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.66 - 8.60 (m, 1H), 8.26 - 8.18 (m, 2H), 7.95 - 7.89 (m, 2H), 7.36 - 7.19 (m, 10H), 5.39 - 5.37 (m, 2H), 4.44 - 4.14 (m, 3H), 4.12 - 3.76 (m, 7H), 3.48 - 3.35 (m, 1H), 1.41 - 1.33 (m, 1H), 1.20 - 1.13 (m, 2H), 1.11 - 1.09 (m, 2H), 1.01 - 0.96 (m, 1H), 0.90 - 0.84 (m, 2H), 0.77 - 0.71 (m, 1H)。 方法 26B ： 藉由合成 I-168 例示
藉由與方法26A類似之製程，以中間物3代替中間物4作為起始物質製備I-168。 方法 27 ： 藉由合成 I-301 例示
Figure 02_image895
步驟1：在0-5℃下向(2S,3R)-2-胺基-3-((4,4-二氟環己基)甲氧基)-1-(N-𠰌啉基)丁-1-酮(240 mg，0.75 mmol)、(S)-6-苯甲基-2-(三級丁氧羰基)-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-8-甲酸(346 mg，1.0 mmol及N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(292.5 mg，2.2 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(8 mL)中之溶液中添加六氟磷酸2-(7-氮雜-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基
Figure 111104194-A0304-3
(427.8 mg，1.13 mmol)。在室溫下攪拌所得混合物0.5小時。將反應混合物倒入水(30 ml)中且用乙酸乙酯(10 ml×3)萃取。將合併之有機層用鹽水(20 ml×2)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，且減壓濃縮，得到粗殘餘物，藉由管柱層析使用2%甲醇/二氯甲烷梯度對其進行純化，得到呈淡黃色油狀物之(S)-6-苯甲基-8-(((2S,3R)-3-((4,4-二氟環己基)甲氧基)-1-(N-𠰌啉基)-1-側氧基丁-2-基)胺甲醯基)-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-2-甲酸三級丁酯(270 mg，產率60%)。LCMS: m/z 649.6 [M+H] +。 1HNMR (400 MHz, DMSO- d6): δ 8.37 (d, J =8.4 Hz, 1H), 7.25-7.34 (m, 6H), 4.80-4.84 (m, 1H), 3.85-3.88 (m, 1H), 3.46-3.73 (m, 15H), 3.19-3.23 (m, 1H), 3.12-3.15 (m, 1H), 2.78-2.85 (s, 2H), 2.59-2.61 (m, 1H), 1.93-2.01 (m, 2H), 1.70-1.84 (m, 4H), 1.57-1.61 (m, 1H), 1.34 (s, 9H), 1.10-1.19 (m, 2H), 1.06 (d, J =5.6 Hz, 3H)。
步驟2：在室溫下攪拌(S)-6-苯甲基-8-(((2S,3R)-3-((4,4-二氟環己基)甲氧基)-1-(N-𠰌啉基)-1-側氧基丁-2-基)胺甲醯基)-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-2-甲酸酯(100 mg，0.15 mmol)於含氯化氫之二㗁烷(4.0 M，2 mL)-二氯甲烷(2 ml)中之混合物1小時，其後減壓蒸發揮發物。將殘餘物溶解於N,N-二甲基甲醯胺(2 ml)中，之後在0℃下依序添加(S)-2,2-二甲基環丙烷-1-甲酸(16.4 mg，0.14 mmol)、N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(77.6 mg，0.6 mmol)及HATU (六氟磷酸2-(7-氮雜-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基
Figure 111104194-A0304-3
) (68.4 mg，0.18 mmol)。使所得混合物升溫至室溫且攪拌30 min。將所得混合物用水(10 ml)稀釋且用乙酸乙酯(5 ml ×3)萃取。將合併之有機相用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，且減壓濃縮，得到粗殘餘物，藉由矽膠急驟層析使用2.5%甲醇/二氯甲烷梯度將其純化，得到呈白色固體之(S)-6-苯甲基-N-((2S,3R)-3-((4,4-二氟環己基)甲氧基)-1-(N-𠰌啉基)-1-側氧基丁-2-基)-2-((S)-2,2-二甲基環丙烷-1-羰基)-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-8-甲醯胺(50 mg，產率53%)。 1HNMR (400 MHz, DMSO- d6): δ 8.32-8.43 (m, 1H), 7.25-7.33 (m, 6H), 4.79-4.88 (m, 1H), 4.20 (d, J =8.4 Hz,, 1H), 3.85-3.98 (m, 2H), 3.46-3.74 (m, 14H), 3.12-3.24 (m, 3H), 2.81-2.89 (m, 2H), 2.59-2.68 (m, 1H), 1.90-2.019 (m, 3H), 1.67-1.80 (m, 4H), 1.55-1.60 (m, 1H), 1.30-1.35 (m, 1H), 0.98-1.08 (m, 9H), 0.80-0.84 (m, 1H), 0.63-0.66 (m, 1H)。LCMS: m/z 645.3 [M+H] +。
步驟3：向(S)-6-苯甲基-N-((2S,3R)-3-((4,4-二氟環己基)甲氧基)-1-(N-𠰌啉基)-1-側氧基丁-2-基)-2-((S)-2,2-二甲基環丙烷-1-羰基)-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-8-甲醯胺(50 mg，0.078 mmol)於甲醇(20 mL)中之溶液中添加鈀/碳(10%，10 mg)。在室溫下於氫氣氛圍(氫氣球)下攪拌所得混合物3小時。經由過濾移除鈀/碳且用甲醇(10 ml×2)洗滌；減壓濃縮合併之有機溶液，得到呈白色固體之(S)-N-((2S,3R)-3-((4,4-二氟環己基)甲氧基)-1-(N-𠰌啉基)-1-側氧基丁-2-基)-2-((S)-2,2-二甲基環丙烷-1-羰基)-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-8-甲醯胺(40 mg，產率93%)。 1HNMR (400 MHz, DMSO- d6): δ 8.30-8.53 (m, 1H), 4.81-4.88 (m, 1H), 4.16-4.21 (m, 1H), 3.96-4.03 (m, 1H), 3.41-3.87 (m, 12H), 3.13-3.29 (m, 5H), 2.87-3.10 (m, 2H), 2.59-2.74 (m, 1H), 1.90-2.02 (m, 2H), 1.68-1.85 (m, 4H), 1.54-1.64 (m, 1H), 1.28-1.35 (m, 1H), 1.04-1.12 (m, 10H), 0.81-0.86 (m, 1H), 0.64-0.69 (m, 1H)。
步驟4：在0℃下向(S)-N-((2S,3R)-3-((4,4-二氟環己基)甲氧基)-1-(N-𠰌啉基)-1-側氧基丁-2-基)-2-((S)-2,2-二甲基環丙烷-1-羰基)-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-8-甲醯胺(40 mg，0.07 mmol)及三乙胺(14.2 mg，0.14 mmol)於乙腈(2 mL)中之攪拌溶液中添加1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酸2,5-二側氧基吡咯啶-1-基酯(26.9 mg，0.08 mmol)。在室溫下攪拌所得混合物3小時。隨後濃縮反應混合物以移除溶劑。將殘餘物用水(10 ml)稀釋且用乙酸乙酯(10 ml ×3)萃取。將合併之有機相用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，且減壓濃縮，得到粗殘餘物，藉由製備型TLC使用7%甲醇/二氯甲烷梯度將其純化，得到呈白色固體之(S)-N-((2S,3R)-3-((4,4-二氟環己基)甲氧基)-1-(N-𠰌啉基)-1-側氧基丁-2-基)-2-((S)-2,2-二甲基環丙烷-1-羰基)-6-(1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-羰基)-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-8-甲醯胺(26 mg，產率46%)。LCMS: m/z 779.4 [M+H] +。
步驟5：在室溫下攪拌(S)-N-((2S,3R)-3-((4,4-二氟環己基)甲氧基)-1-(N-𠰌啉基)-1-側氧基丁-2-基)-2-((S)-2,2-二甲基環丙烷-1-羰基)-6-(1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-羰基)-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-8-甲醯胺(28 mg，0.028 mmol)於含氯化氫之二㗁烷(4.0 M，2 ml)-二氯甲烷(2 ml)中之溶液1小時。減壓移除揮發物，得到粗殘餘物，用碳酸鈉水溶液將其調節至pH 8-9且用乙酸乙酯(10 ml×3)萃取。將合併之有機層用鹽水(20 ml)洗滌，經硫酸鈉乾燥，且減壓濃縮，得到粗殘餘物，藉由製備型TLC使用10%甲醇/二氯甲烷梯度將其純化，得到呈白色固體之(S)-N-((2S,3R)-3-((4,4-二氟環己基)甲氧基)-1-(N-𠰌啉基)-1-側氧基丁-2-基)-2-((S)-2,2-二甲基環丙烷-1-羰基)-6-(1H-吡唑-4-羰基)-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-8-甲醯胺( I-301) (14 mg，產率60%)。LCMS: 649.4 [M+H] +。 1HNMR (400 MHz, DMSO- d6): δ 13.20-13.25 (m, 1H), 8.44-8.47 (m, 1H), 8.17-8.20 (m, 1H), 7.82-7.85 (m, 1H), 4.81-4.89 (m, 1H), 3.83-4.23 (m, 5H), 3.42-3.81 (m, 11H), 3.38-3.40 (m, 1H), 3.28-3.30 (s, 1H), 3.20-3.25 (m, 1H), 1.94-2.03 (m, 2H), 1.54-1.87 (m, 5H), 1.23-1.45 (m, 4H), 1.05-1.45 (m, 9H), 0.84-0.88 (m, 1H), 0.66-0.68 (m, 1H)。 方法 28 ： 藉由合成 I-333 例示
Figure 02_image897
步驟1：向(S)-6-(噻唑-5-羰基)-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-8-甲酸鹽酸鹽( 參見方法 17A) (673 mg，2.22 mmol)於乙腈(10 ml)中之攪拌溶液中添加三乙胺(0.9 ml，6.66 mmol)，之後減緩添加2-環丙基-2-甲基丙酸2,5-二側氧基吡咯啶-1-基酯(500 mg，2.22 mmol)於乙腈(5 ml)中之溶液，且在室溫下攪拌所得混合物1小時。隨後將反應混合物倒入水(5 mL)中且用乙酸乙酯(10 ml×2)萃取以移除一些雜質。用稀鹽酸(2.0 N)將水層調節至pH 3-4且用10%甲醇/二氯甲烷(20 mL×5)萃取。合併之有機相經無水硫酸鈉乾燥，且真空濃縮，得到呈白色固體之粗(S)-2-(2-環丙基-2-甲基丙醯基)-6-(噻唑-5-羰基)-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-8-甲酸(0.400 g，48%)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。MS [MH] +378.3
步驟2：向粗(S)-2-(2-環丙基-2-甲基丙醯基)-6-(噻唑-5-羰基)-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-8-甲酸(0.050 g，0.13 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(1.5 mL)中之溶液中添加(2R,3R)-1-((4,4-二氟環己基)氧基)-3-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲氧基)丁-2-胺(0.043 g，0.13 mmol)、N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(0.1 mL，0.40 mmol)及(六氟磷酸2-(7-氮雜-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基
Figure 111104194-A0304-3
) (0.060 g，0.16 mmol)。在室溫下攪拌所得混合物1小時。隨後將反應混合物倒入水(10 mL)中且用乙酸乙酯(10 mL×2)萃取。將合併之有機相用鹽水(10 mL×2)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，且減壓濃縮，得到粗殘餘物，藉由管柱層析使用10%甲醇/二氯甲烷梯度對其進行純化，得到呈白色固體之(S)-2-(2-環丙基-2-甲基丙醯基)-N-((2R,3R)-1-((4,4-二氟環己基)氧基)-3-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲氧基)丁-2-基)-6-(噻唑-5-羰基)-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-8-甲醯胺( I-333) (0.028 g，31%)。 1HNMR (400 MHz, CD 3OD): δ 9.06 (s, 1H), 8.26 (d, J= 20.8 Hz, 1H), 7.24-7.18 (m, 0.5H), 4.60-4.38 (m, 2H), 4.18-3.76 (m, 9H), 3.58-3.25 (m, 8H), 3.13-3.08 (m, 1H), 1.92-1.55 (m, 10H), 1.27-1.19 (m, 3H), 1.02-0.91 (m, 10H), 0.39-0.26 (m, 4H)。MS [MH] +681.7 方法 29 ： 藉由合成 I-344 例示
Figure 02_image899
步驟1：在0-5℃下向(S)-2-(三級丁氧羰基)-6-(噻唑-5-羰基)-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-8-甲酸( 參見方法 17A) (0.198 g，0.54 mmol)、(2S,3R)-3-(2-氧雜雙環[2.2.2]辛-4-基甲氧基)-2-胺基-N-甲基丁醯胺(0.145 g，0.57 mmol)及N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(0.140 g，1.08 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(2 mL)中之攪拌溶液中添加HATU (六氟磷酸2-(7-氮雜-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基
Figure 111104194-A0304-3
)(0.246 g，0.65 mmol)，使所得混合物升溫至室溫且在室溫下攪拌一小時。將混合物倒入水(20 mL)中且用乙酸乙酯(15 mL×2)萃取。收集有機層，用鹽水(20 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，且減壓濃縮，得到粗殘餘物，藉由管柱層析使用含有5%甲醇梯度之50%乙酸乙酯/二氯甲烷對其進行純化，得到呈白色固體之(S)-8-(((2S,3R)-3-(2-氧雜雙環[2.2.2]辛-4-基甲氧基)-1-(甲基胺基)-1-側氧基丁-2-基)胺甲醯基)-6-(噻唑-5-羰基)-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-2-甲酸三級丁酯(0.230 g，70%)。 1HNMR (400 MHz, CDCl 3): δ 8.90 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 6.98-6.90 (m, 1H), 6.48-6.37 (m, 1H), 4.54-4.43 (m, 1H), 4.11-3.81 (m, 10H), 3.74-3.69 (m, 2H), 3.29-3.24 (m, 2H), 3.14-3.06 (m, 1H), 2.87 (d, J =4.8 Hz, 3H), 2.09-1.99 (m, 2H), 1.69-1.66 (m, 1H), 1.63-1.58 (m, 2H), 1.57-1.48 (m, 2H), 1.43 (s, 9H), 1.04 (d, J =6.4 Hz, 3H)。
步驟2：向(S)-8-(((2S,3R)-3-(2-氧雜雙環[2.2.2]辛-4-基甲氧基)-1-(甲基胺基)-1-側氧基丁-2-基)胺甲醯基)-6-(噻唑-5-羰基)-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-2-甲酸三級丁酯(0.055 g，0.09 mmol)於二氯甲烷(3 mL)中之混合物中添加含氯化氫之1,4-二㗁烷(4 M，1 mL)，在室溫下攪拌所得混合物30 min。減壓蒸發揮發物，得到粗(S)-N-((2S,3R)-3-((2-氧雜雙環[2.2.2]辛-4-基)甲氧基)-1-(甲基胺基)-1-側氧基丁-2-基)-6-(噻唑-5-羰基)-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-8-甲醯胺鹽酸鹽，其不經進一步純化即用於下一步驟中。
步驟3：向(S)-N-((2S,3R)-3-(2-氧雜雙環[2.2.2]辛-4-基甲氧基)-1-(甲基胺基)-1-側氧基丁-2-基)-6-(噻唑-5-羰基)-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-8-甲醯胺鹽酸鹽(0.09 mmol)於甲醇(2 mL)中之混合物中添加三乙胺(0.5 mL)。在室溫下攪拌混合物10 min。向所得混合物中添加環戊烷甲醛(0.013 g，0.14 mmol)及乙酸(0.2 mL)，且在室溫下攪拌所得混合物20 min，之後添加氰基硼氫化鈉(0.011 g，0.18 mmol)。在室溫下攪拌所得混合物30 min。將反應混合物倒入碳酸氫鈉水溶液(10 mL)中且用二氯甲烷(10 mL×2)萃取。將合併之有機層用鹽水(10 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，且減壓濃縮，得到粗殘餘物，藉由製備型TLC使用10%甲醇/二氯甲烷梯度將其純化，得到呈粉色固體之(S)-N-((2S,3R)-3-(2-氧雜雙環[2.2.2]辛-4-基甲氧基)-1-(甲基胺基)-1-側氧基丁-2-基)-2-(環戊基甲基)-6-(噻唑-5-羰基)-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-8-甲醯胺( I-344) (0.020 g，37%)。 1HNMR (400 MHz, CD 3OD): δ 9.15 (d, J =3.2 Hz, 1H), 8.34 (d, J =7.2 Hz, 1H), 4.31 (dd, J =3.2, 8.8 Hz, 1H), 4.12-4.02 (m, 2H), 3.92-3.37 (m, 12H), 3.27-3.25 (m, 1H), 3.01-2.98 (m, 1H), 2.74 (d, J =14.8 Hz, 3H), 2.64-2.57 (m, 2H), 2.03-1.42 (m, 18H), 1.19 (d, J =6.4 Hz, 3H)。MS: [MH] +588.45。 方法 30 ： 藉由合成 I-387 例示
Figure 02_image901
步驟1：向(S)-6-(1-苯甲基-1H-吡唑-4-羰基)-2-(三級丁氧羰基)-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-8-甲酸( 方法 20 - 步驟 3) (75 mg，0.17 mmol)於DMF (2.0 mL)中之溶液中添加(6-甲基嗒𠯤-3-基)甲胺(42 mg，0.20 mmol)、EDCI (49 mg，0.26 mmol)、HOBt (34.5 mg，0.26 mmol)及DIPEA (88 mg，0.68 mmol)。在室溫下攪拌所得混合物14 h。隨後真空移除溶劑。藉由製備型TLC (DCM:MeOH = 12:1)純化獲得之殘餘物，得到呈無色固體之(S)-6-(1-苯甲基-1H-吡唑-4-羰基)-8-(((6-甲基嗒𠯤-3-基)甲基)胺甲醯基)-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-2-甲酸酯(25 mg，26%)。LCMS m/z =546.1 [M+H] +。
步驟 2 ：向(S)-6-(1-苯甲基-1H-吡唑-4-羰基)-8-(((6-甲基嗒𠯤-3-基)甲基)胺甲醯基)-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-2-甲酸酯(25 mg，0.046 mmol)於DCM (3 mL)中之溶液中添加TFA (1 mL)。攪拌所得混合物2 h，隨後減壓移除溶劑，得到(S)-6-(1-苯甲基-1H-吡唑-4-羰基)-N-((6-甲基嗒𠯤-3-基)甲基)-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-8-甲醯胺2,2,2-三氟乙酸酯(30 mg，定量)，其直接用於下一步驟中。
步驟 3 ：向(S)-6-(1-苯甲基-1H-吡唑-4-羰基)-N-((6-甲基嗒𠯤-3-基)甲基)-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-8-甲醯胺2,2,2-三氟乙酸酯(30 mg，0.045 mmol)於DMF (1.0 mL)中之溶液中添加2-環丙基-2-甲基丙酸(7 mg，0.055 mmol)、EDCI (13 mg，0.068 mmol)、HOBt (9 mg，0.067 mmol)及DIPEA (17.4 mg，0.13 mmol)。在室溫下攪拌所得混合物14 h。隨後真空移除溶劑。藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到呈黃色固體之(S)-6-(1-苯甲基-1H-吡唑-4-羰基)-2-(2-環丙基-2-甲基丙醯基)-N-((6-甲基嗒𠯤-3-基)甲基)-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-8-甲醯胺(11 mg，44%)。LCMS m/z =556.4 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ 8.21 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 8.04-7.74 (m, 3H), 7.40-7.20 (m, 5H), 5.37 (s, 2H), 4.76 - 3.72 (m, 9H), 3.28-3.16 (m, 1H), 2.76 (s, 3H), 1.08 - 0.87 (m, 7H), 0.52-0.21 (m, 4H)。 方法 31 ： 藉由合成 I-415 例示
Figure 02_image903
根據 方法 18中所概述之程序使用適當可商購試劑及/或在別處描述之中間物由 中間物 11合成O-(環己基甲基)-N-((S)-2-((S)-2,2-二甲基環丙烷-1-羰基)-6-(噻唑-5-羰基)-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-8-羰基)-L-蘇胺酸甲酯。LCMS m/z= 575.3 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.25 (s, 1H), 8.59 - 8.46 (m, 1H), 8.41 - 8.34 (m, 1H), 4.52 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 4.20 - 4.05 (m, 3H), 3.96 - 3.55 (m, 11H), 3.06 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 1.65 (d, J= 12.4 Hz, 6H), 1.18 - 1.02 (m, 13H), 0.85 (s, 3H), 0.68 (d, J= 7.4 Hz, 1H)。
步驟1：向O-(環己基甲基)-N-((S)-2-((S)-2,2-二甲基環丙烷-1-羰基)-6-(噻唑-5-羰基)-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-8-羰基)-L-蘇胺酸甲酯(800 mg，1.39 mmol)於THF及H 2O之混合物(8 mL/2 mL)中之溶液中添加LiOH (67 mg，2.78 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物2 h，隨後用水(30 mL)稀釋且用醚(50 mL)萃取。收集水層，且用1 M HCl酸化至pH 2，且用EtOAc (50 mL×2)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮，得到呈白色固體之O-(環己基甲基)-N-((S)-2-((S)-2,2-二甲基環丙烷-1-羰基)-6-(噻唑-5-羰基)-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-8-羰基)-L-蘇胺酸(500 mg，64%)，其直接用於下一步驟中。LCMS m/z= 561.2 [M+H] +。
步驟2：向O-(環己基甲基)-N-((S)-2-((S)-2,2-二甲基環丙烷-1-羰基)-6-(噻唑-5-羰基)-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-8-羰基)-L-蘇胺酸(500 mg，0.89 mmol)於THF (10 ml)中之溶液中添加CDI (180 mg，1.07 mmol)。在室溫下攪拌混合物1 h，隨後添加NH 2NH 2(70 mg，1.33 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物隔夜，隨後將混合物用水(20 mL)稀釋且用EtOAc (30 mL×2)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由製備型TLC (DCM/MeOH = 10/1)純化殘餘物，得到呈白色固體之(S)-N-((2S,3R)-3-(環己基甲氧基)-1-肼基-1-側氧基丁-2-基)-2-((S)-2,2-二甲基環丙烷-1-羰基)-6-(噻唑-5-羰基)-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-8-甲醯胺(80 mg，15%)。LCMS m/z= 575.3 [M+H] +。
步驟3：向(S)-N-((2S,3R)-3-(環己基甲氧基)-1-肼基-1-側氧基丁-2-基)-2-((S)-2,2-二甲基環丙烷-1-羰基)-6-(噻唑-5-羰基)-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-8-甲醯胺(80 mg，0.13 mmol)於原甲酸三乙酯(10 mL)中之溶液中添加對甲苯磺酸(1 mg)。在微波反應器中在150℃下攪拌混合物1 h。減壓移除溶劑且藉由製備型HPLC純化獲得之殘餘物，得到呈白色固體之(S)-N-((1S,2R)-2-(環己基甲氧基)-1-(1,3,4-㗁二唑-2-基)丙基)-2-((S)-2,2-二甲基環丙烷-1-羰基)-6-(噻唑-5-羰基)-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-8-甲醯胺(8.7 mg，10%)。LCMS m/z= 585.5 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.23 (d, J= 18.4 Hz, 2H), 9.01 - 8.91 (m, 1H), 8.37 (d, J= 18.6 Hz, 1H), 5.34 (s, 1H), 4.25 - 4.00 (m, 4H), 3.95 - 3.78 (m, 4H), 3.70 (s, 1H), 3.58 - 3.47 (m, 1H), 3.06 (s, 1H), 1.63 - 1.49 (m, 5H), 1.39 - 1.35 (m, 1H), 1.16 - 1.04 (m, 13H), 0.86 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 0.80 - 0.65 (m, 3H)。 方法 32 ： 藉由合成 I-410 例示
Figure 02_image905
向2-環丙基-2-甲基丙酸(7 mg，0.06 mmol)於DCM (2 mL)中之溶液中添加HATU (23 mg，0.06 mmol)且在室溫下攪拌混合物30 min。添加(8S)-N-(1-(6-環己基吡啶-2-基)-2-(甲基胺基)-2-側氧基乙基)-6-(噻唑-5-羰基)-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-8-甲醯胺(藉由類似於 方法 20之方法製備) (29 mg，0.06 mmol)及DIPEA (23 mg，0.06 mmol)且在室溫下再攪拌反應物2 h。將混合物用水(10 mL)稀釋且用DCM (50 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由製備型HPLC純化獲得之殘餘物，得到呈白色固體之(8S)-N-(1-(6-環己基吡啶-2-基)-2-(甲基胺基)-2-側氧基乙基)-2-(2-環丙基-2-甲基丙醯基)-6-(噻唑-5-羰基)-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-8-甲醯胺(30 mg，43%)。LCMS m/z= 512.2 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.28 - 9.20 (m, 1H), 9.08 - 8.76 (m, 1H), 8.41 - 8.30 (m, 1H), 8.21 - 8.09 (m, 1H), 7.74 - 7.58 (m, 1H), 7.30 - 7.11 (m, 2H), 5.48 (s, 1H), 4.65 - 4.16 (m, 2H), 4.12 - 3.63 (m, 6H), 3.59 - 3.44 (m, 1H), 2.70 - 2.55 (m, 4H), 1.89 - 1.68 (m, 5H), 1.53 - 1.17 (m, 5H), 1.04 - 0.71 (m, 7H), 0.47 - 0.05 (m, 4H)。 方法 33 ： 藉由合成 I-454 例示
Figure 02_image907
步驟1：向(S)-2-((S)-2,2-二甲基環丙烷-1-羰基)-6-(噻唑-5-羰基)-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-8-甲酸(參見方法17A) (835 mg，2.3 mmol)於DCM (6 mL)中之溶液中添加HATU (874 mg，2.3 mmol)及DIPEA (742 mg，5.75 mmol)且在室溫下攪拌混合物30 min。添加O-((2-氧雜雙環[2.2.2]辛-4-基)甲基)-L-蘇胺酸甲酯(600 mg，2.3 mmol)且再攪拌反應物2 h。將反應物用水(30 mL)淬滅且用DCM (40 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠管柱層析(溶離劑：DCM:MeOH = 50:1)純化獲得之殘餘物，得到呈黃色油狀物之O-((2-氧雜雙環[2.2.2]辛-4-基)甲基)-N-((S)-2-((S)-2,2-二甲基環丙烷-1-羰基)-6-(噻唑-5-羰基)-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-8-羰基)-L-蘇胺酸甲酯(850 mg，62%)。LCMS m/z= 603.1 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.91 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 4.70 - 4.57 (m, 1H), 4.40 - 3.96 (m, 10H), 3.79 - 3.72 (m, 4H), 3.65 - 3.58 (m, 1H), 3.52 - 3.42 (m, 1H), 3.23 - 3.09 (m, 2H), 2.05 - 1.94 (m, 2H), 1.58 - 1.51 (m, 4H), 1.48 - 1.41 (m, 2H), 1.19 - 1.11 (m, 12H), 0.83 - 0.71 (m, 1H)。
步驟2：向O-((2-氧雜雙環[2.2.2]辛-4-基)甲基)-N-((S)-2-((S)-2,2-二甲基環丙烷-1-羰基)-6-(噻唑-5-羰基)-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-8-羰基)-L-蘇胺酸甲酯(850 mg，1.41 mmol)於THF (8 mL)、MeOH (2 mL)及H 2O (2 mL)之混合物中之溶液中添加LiOH (97 mg，4.23 mmol)。在室溫下攪拌反應物4 h，隨後用水(50 mL)稀釋且用EtOAc (30 mL×2)萃取。用1 M HCl使水相酸化至pH 2且用EtOAc (50 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥且濃縮，得到呈黃色油狀物之O-((2-氧雜雙環[2.2.2]辛-4-基)甲基)-N-((S)-2-((S)-2,2-二甲基環丙烷-1-羰基)-6-(噻唑-5-羰基)-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-8-羰基)-L-蘇胺酸(600 mg，72%)。LCMS m/z= 589.2 [M+H] +。
步驟3：向O-((2-氧雜雙環[2.2.2]辛-4-基)甲基)-N-((S)-2-((S)-2,2-二甲基環丙烷-1-羰基)-6-(噻唑-5-羰基)-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-8-羰基)-L-蘇胺酸(50 mg，0.085 mmol)於DCM (2 mL)中之溶液中添加HATU (32 mg，0.085 mmol)及DIPEA (27 mg，0.213 mmol)。在室溫下攪拌混合物30 min，隨後添加4-(三氟甲基)哌啶(14 mg，0.094 mmol)且再攪拌反應物2 h。減壓移除溶劑，藉由製備型HPLC純化獲得之殘餘物，得到(S)-N-((2S,3R)-3-((2-氧雜雙環[2.2.2]辛-4-基)甲氧基)-1-側氧基-1-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)丁-2-基)-2-((S)-2,2-二甲基環丙烷-1-羰基)-6-(噻唑-5-羰基)-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-8-甲醯胺(20 mg，33%)。LCMS m/z= 724.4 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 9.15 (s, 1H), 8.37 (m, 1H), 4.95 (s, 1H), 4.58 (m, 1H), 4.43 - 3.82 (m, 10H), 3.72 (m, 3H), 3.45 (m, 1H), 3.27 - 3.13 (m, 2H), 3.02 (s, 1H), 2.69 (s, 1H), 2.51 (s, 1H), 1.96 (m, 4H), 1.65 (m, 4H), 1.57 - 1.36 (m, 5H), 1.21 - 1.10 (m, 9H), 1.05 (s, 1H), 0.79(m, 1H)。 方法 34 ： 藉由合成 I-447 例示
Figure 02_image909
步驟1：向(S)-2-(三級丁氧羰基)-6-(噻唑-5-羰基)-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-8-甲酸(參見方法17A) (200 mg，0.54 mmol)於DCM (5 mL)中之溶液中添加HATU (205 mg，0.54 mmol)及DIPEA (279 mg，2.16 mmol)。在室溫下攪拌混合物30 min，隨後添加(2S,3R)-2-胺基-3-(環己基甲氧基)-1-((S)-3-(甲氧基甲基)哌啶-1-基)丁-1-酮(176 mg，0.54 mmol)且再攪拌反應物2 h。將混合物用水(50 mL)稀釋且用DCM (50 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由製備型TLC (溶離劑：DCM:MeOH = 20:1)純化獲得之殘餘物，得到呈黃色油狀物之(S)-8-(((2S,3R)-3-(環己基甲氧基)-1-((S)-3-(甲氧基甲基)哌啶-1-基)-1-側氧基丁-2-基)胺甲醯基)-6-(噻唑-5-羰基)-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-2-甲酸三級丁酯(250 mg，68%)。LCMS m/z= 676.3 [M+H] +。
步驟2：向(S)-8-(((2S,3R)-3-(環己基甲氧基)-1-((S)-3-(甲氧基甲基)哌啶-1-基)-1-側氧基丁-2-基)胺甲醯基)-6-(噻唑-5-羰基)-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-2-甲酸三級丁酯(100 mg，0.15 mmol)於DCM (2 mL)中之溶液中添加TFA (0.5 mL)。攪拌反應物1 h，隨後真空移除溶劑，得到(S)-N-((2S,3R)-3-(環己基甲氧基)-1-((S)-3-(甲氧基甲基)哌啶-1-基)-1-側氧基丁-2-基)-6-(噻唑-5-羰基)-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-8-甲醯胺(85 mg，100%)，其直接用於下一步驟中。LCMS m/z= 576.3 [M+H] +。
步驟3：在0℃下向(S)-N-((2S,3R)-3-(環己基甲氧基)-1-((S)-3-(甲氧基甲基)哌啶-1-基)-1-側氧基丁-2-基)-6-(噻唑-5-羰基)-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-8-甲醯胺(42 mg，0.07 mmol)及TEA (28 mg，0.28 mmol)於DCM (2 mL)中之溶液中添加2-甲基丙烷-2-亞磺醯氯(10 mg，0.07 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物2 h，隨後濃縮且藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到呈白色固體之(8S)-2-(三級丁基亞磺醯基)-N-((2S,3R)-3-(環己基甲氧基)-1-((S)-3-(甲氧基甲基)哌啶-1-基)-1-側氧基丁-2-基)-6-(噻唑-5-羰基)-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-8-甲醯胺(15 mg，31%)。LCMS m/z= 680.5 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.24 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.49 - 8.30 (m, 2H), 4.84 (s, 1H), 4.34 - 4.18 (m, 1H), 4.12 - 3.32 (m, 12H), 3.27 - 3.10 (m, 7H), 3.07 - 2.74 (m, 1H), 1.72 - 1.57 (m, 8H), 1.50 - 1.39 (m, 1H), 1.24 - 1.13 (m, 4H), 1.10 - 1.00 (m, 13H), 0.94 - 0.82 (m, 2H)。
步驟4：在0℃下向(8S)-2-(三級丁基亞磺醯基)-N-((2S,3R)-3-(環己基甲氧基)-1-((S)-3-(甲氧基甲基)哌啶-1-基)-1-側氧基丁-2-基)-6-(噻唑-5-羰基)-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-8-甲醯胺(30 mg，0.04 mmol)於DCM (2 mL)中之溶液中添加m-CPBA (8 mg，0.05 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物2 h，隨後移除溶劑且藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到呈白色固體之(S)-2-(三級丁基磺醯基)-N-((2S,3R)-3-(環己基甲氧基)-1-((S)-3-(甲氧基甲基)哌啶-1-基)-1-側氧基丁-2-基)-6-(噻唑-5-羰基)-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-8-甲醯胺(16 mg，52%)。LCMS m/z= 696.5 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.29 - 9.23 (m, 1H), 8.57 - 8.47 (m, 1H), 8.44 - 8.30 (m, 1H), 4.86 (s, 1H), 4.35 - 4.22 (m, 1H), 4.17 - 3.36 (m, 12H), 3.28 - 3.08 (m, 7H), 3.06 - 2.74 (m, 1H), 1.75 - 1.53 (m, 8H), 1.52 - 1.32 (m, 2H), 1.30 - 1.00 (m, 16H), 0.92 - 0.79 (m, 2H)。 方法 35 ： 藉由合成 I-498 例示
Figure 02_image911
步驟 1 ：在0℃下將LiHMDS溶液(1 M於THF中，4.2 mL，4.2 mmol)逐滴添加至2-(二乙氧基磷醯基)丙酸乙酯(1.0 g，4.2 mmol)於THF (6 mL)中之溶液中。攪拌30 min後，添加3-側氧基氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(647 mg，3.8 mmol)於THF (5.0 mL)中之溶液且在室溫下攪拌所得溶液1 h。添加水且用EtOAc萃取水溶液。將合併之有機層用水、鹽水洗滌且經Na 2SO 4乾燥。移除溶劑且藉由矽膠管柱層析(20% EtOAc/ PE)純化粗物質，得到呈白色固體之3-(1-乙氧基-1-側氧基丙-2-亞基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(552 mg，52%)。LCMS m/z= 256.2 [M+H] +; 1HNMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 4.60 (s, 2H), 4.52 (s, 2H), 4.10 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 1.67 - 1.65 (m, 3H), 1.39 (s, 9H), 1.21 (t, J= 7.1 Hz, 3H)
步驟 2 ：在室溫下向3-(1-乙氧基-1-側氧基丙-2-亞基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(540 mg，2.1 mmol)及LiF (165 mg，6.3 mmol)於ACN (10.0 mL)中之溶液中逐滴添加N-苯甲基-N-(甲氧基甲基)-2-(三甲基矽烷基)乙-1-胺(603 mg，2.5 mmol)。隨後在回流下加熱混合物隔夜。冷卻反應混合物，添加水且用EtOAc萃取水層。將合併之有機層用水、鹽水洗滌且經Na 2SO 4乾燥。移除溶劑且藉由矽膠管柱層析(30% EtOAc/ PE)純化粗物質，得到6-苯甲基-8-甲基-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-2,8-二甲酸2-(三級丁酯)8-乙酯(378 mg，44%)。LCMS m/z= 389.2 [M+H] +。
步驟 3 ：向6-苯甲基-8-甲基-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-2,8-二甲酸2-(三級丁酯)8-乙酯(378 mg，0.97 mmol)於EtOAc (5.0 mL)中之溶液中添加Pd/C (10%，100 mg)。在H 2氛圍下在50℃下攪拌所得混合物5 h。經由矽藻土過濾反應混合物且減壓濃縮濾液，得到8-甲基-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-2,8-二甲酸2-(三級丁酯)8-乙酯(234 mg，88 %)。
步驟 4 ：向8-甲基-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-2,8-二甲酸2-(三級丁酯)8-乙酯(224 mg，0.75 mmol)於DMA (3.0 mL)中之溶液中添加1-苯甲基-1H-吡唑-4-甲酸(183 mg，0.9 mmol)、EDCI (216 mg，1.1 mmol)、HOBt (122 mg，0.9 mmol)及DIPEA (292 mg，2.3 mmol)。在室溫下攪拌所得混合物隔夜。添加水且用EtOAc萃取水層。將合併之有機層用水、鹽水洗滌且經Na 2SO 4乾燥。移除溶劑且藉由矽膠管柱層析(5% MeOH/DCM)純化粗物質，得到呈白色固體之6-(1-苯甲基-1H-吡唑-4-羰基)-8-甲基-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-2,8-二甲酸2-(三級丁酯)8-乙酯(190 mg，52%)。LCMS m/z=427.2 [M+H-56] +
步驟 5 ：向6-(1-苯甲基-1H-吡唑-4-羰基)-8-甲基-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-2,8-二甲酸2-(三級丁酯)8-乙酯(190 mg，1.93 mmol)於DCM (10 mL)中之溶液中添加TFA (2 mL)。攪拌所得混合物2 h，隨後減壓移除溶劑，得到6-(1-苯甲基-1H-吡唑-4-羰基)-8-甲基-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-8-甲酸乙酯(151 mg，定量)。
步驟 6 ：使用與針對合成6-(1-苯甲基-1H-吡唑-4-羰基)-8-甲基-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-2,8-二甲酸2-(三級丁酯)8-乙酯( 方法 35 之 步驟 4)所描述類似之方法使用(S)-2,2-二甲基環丙烷-1-甲酸製備。LCMS m/z=479.4 [M+H] +。
步驟 7 ：向6-(1-苯甲基-1H-吡唑-4-羰基)-2-((S)-2,2-二甲基環丙烷-1-羰基)-8-甲基-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-8-甲酸乙酯(112 mg，0.23 mmol)於MeOH (1.0 mL)中之溶液中添加10%NaOH水溶液(4.0 mL)。攪拌所得混合物3 h，隨後真空移除溶劑。用水稀釋獲得之殘餘物且藉由添加1 M HCl將pH調節至約1。用EtOAc萃取水層三次且將合併之有機層用水、鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥且濃縮，得到呈灰白色固體之6-(1-苯甲基-1H-吡唑-4-羰基)-2-((S)-2,2-二甲基環丙烷-1-羰基)-8-甲基-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-8-甲酸(105 mg，定量)。LCMS m/z= 451.3 [M+H] +。
步驟 8 ：使用與針對合成6-(1-苯甲基-1H-吡唑-4-羰基)-8-甲基-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-2,8-二甲酸2-(三級丁酯)8-乙酯( 方法 35 之步驟 4)所描述類似之方法製備，藉由製備型HPLC純化後得到6-(1-苯甲基-1H-吡唑-4-羰基)-N-((2S,3R)-3-(苯甲氧基)-1-(甲基胺基)-1-側氧基丁-2-基)-2-((S)-2,2-二甲基環丙烷-1-羰基)-8-甲基-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-8-甲醯胺( I-498)。LCMS m/z= 655.5 [M+H] +; 1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.27 - 8.17 (m, 1H), 7.96 - 7.93 (m, 1H), 7.41 - 7.19 (m, 10H), 5.35 (d, J= 11.3 Hz, 2H), 4.70 - 3.58 (m, 13H), 2.72 (t, J= 2.8 Hz, 3H), 1.49 - 1.25 (m, 6H), 1.22 - 1.15 (m, 4H), 1.10 - 1.02 (m, 3H), 0.78 - 0.73 (m, 1H)。 表 2. 例示性化合物之表徵資料
下表2含有表1之化合物之表徵資料。另外，表2揭示最佳地描述製備表1之各化合物之製程的實例2之方法。合成表1之化合物所需的例示性合成方法的適當試劑、起始物質、條件及修改對於一般熟習此項技術者而言將顯而易見。除非另有說明，否則LCMS值展示為[M+H]+。
化合物編號 方法 1 HNMR LCMS
I-1 14 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ 8.27 - 8.12 (m, 1H), 7.96 - 7.88 (m, 1H), 7.60 - 6.99 (m, 10H), 5.37 (s, 2H), 4.70 - 4.30 (m, 4H), 4.27 - 3.58 (m, 10H), 2.73 (s, 3H), 1.48 - 1.29 (m, 1H), 1.19 - 1.07 (m, 6H), 1.03 (s, 1H), 0.83 - 0.67 (m, 1H)。 627.4
I-2 14 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ 8.20 (d, J= 17.1 Hz, 1H), 7.92 (d, J= 10.1 Hz, 1H), 7.38 - 7.25 (m, 5H), 5.37 (s, 2H), 4.59 - 3.37 (m, 13H), 2.78 - 2.70 (m, 3H), 1.22 - 0.99 (m, 11H), 0.82 - 0.73 (m, 1H)。 565.4
I-3A 7A 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ 8.19 (d, J= 16.6 Hz, 1H), 7.90 (d, J= 9.8 Hz, 1H), 7.30 (dd, J= 16.8, 4.8 Hz, 10H), 5.39 - 5.35 (m, 2H), 4.62 - 4.43 (m, 3H), 4.15 - 3.75 (m, 10H), 2.73 (d, J= 10.4 Hz, 3H), 1.41 (s, 9H), 1.21 (d, J= 6.2 Hz, 3H)。 645.5
I-3B 7B 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.39 - 8.27 (m, 2H), 7.92 - 7.76 (m, 2H), 7.39 - 7.20 (m, 10H), 5.75 (s, 1H), 5.34 (s, 2H), 4.59 - 4.27 (m, 3H), 4.07 - 3.36 (m, 11H), 2.61 (d, J= 4.4 Hz, 3H), 1.37 (s, 10H), 1.28 - 1.22 (m, 4H), 1.06 (dd, J= 20.2, 6.2 Hz, 3H)。 645.5
I-4A 7A 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ 8.23 - 8.12 (m, 1H), 7.94 - 7.85 (m, 1H), 7.36 - 7.22 (m, 10H), 5.36 (s, 2H), 4.65 - 4.53 (m, 1H), 4.52 - 4.35 (m, 2H), 4.31 - 3.73 (m, 9H), 3.41 - 3.33 (m, 1H), 3.03 (ddt, J= 38.0, 17.0, 8.6 Hz, 1H), 2.79 - 2.68 (m, 3H), 2.07 - 1.75 (m, 4H), 1.24 - 1.13 (m, 6H), 1.09 - 1.03 (m, 3H)。 655.5
I-4B 7B 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ 8.23 - 8.13 (m, 1H), 7.89 (d, J= 19.0 Hz, 1H), 7.37 - 7.20 (m, 10H), 5.35 (d, J= 4.8 Hz, 2H), 4.69 - 4.29 (m, 4H), 4.24 - 3.71 (m, 9H), 3.16 - 3.01 (m, 1H), 2.76 - 2.70 (m, 3H), 2.04 - 1.86 (m, 4H), 1.22 - 1.10 (m, 6H), 1.06 (s, 3H)。 655.4
I-5 14 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ 8.12 - 8.01 (m, 2H), 7.36 - 7.24 (m, 5H), 4.73 - 4.36 (m, 4H), 4.29 - 3.69 (m, 9H), 3.40 (s, 1H), 2.74 (dd, J= 7.0, 4.4 Hz, 3H), 1.52 - 1.33 (m, 1H), 1.25 - 1.09 (m, 9H), 1.03 (s, 1H), 0.77 (s, 1H)。 550.3
I-6 14 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ 8.27 - 8.12 (m, 1H), 7.90 (d, J= 22.2 Hz, 1H), 7.74 - 7.42 (m, 4H), 7.40 - 7.23 (m, 5H), 5.37 (s, 2H), 4.73 - 3.77 (m, 12H), 3.42 (s, 1H), 2.80 - 2.72 (m, 3H), 1.53 - 1.36 (m, 1H), 1.25 - 1.08 (m, 9H), 1.06 - 1.00 (m, 1H), 0.82 - 0.74 (m, 1H)。 666.5
I-7 14 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ 8.16 (d, J= 22.2 Hz, 1H), 7.90 (d, J= 14.6 Hz, 1H), 7.42 - 7.17 (m, 10H), 5.37 (s, 2H), 4.67 - 4.27 (m, 3H), 4.25 - 3.58 (m, 9H), 3.29 - 3.08 (m, 2H), 1.43 - 1.32 (m, 1H), 1.20 - 1.08 (m, 9H), 1.02 (s, 1H), 0.79 - 0.67 (m, 1H)。 584.4
I-8A 7A 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ 8.26 - 8.11 (m, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.43 - 7.21 (m, 10H), 5.45 - 5.28 (m, 2H), 4.67 - 4.55 (m, 1H), 4.52 - 4.42 (m, 2H), 4.40 - 3.72 (m, 9H), 3.45 - 3.34 (m, 1H), 2.73 (s, 3H), 2.13 - 1.87 (m, 2H), 1.43 - 1.13 (m, 4H), 0.93 (s, 1H), 0.50 (s, 2H), 0.13 (s, 2H)。 627.4
I-8B 7B 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ 8.32 - 8.12 (m, 1H), 7.89 (d, J= 18.8 Hz, 1H), 7.42 - 7.17 (m, 10H), 5.36 (s, 2H), 4.65 - 4.52 (m, 1H), 4.50 - 4.35 (m, 2H), 4.35 - 3.64 (m, 8H), 3.37 (s, 1H), 2.72 (s, 3H), 2.14 - 1.93 (m, 2H), 1.47 - 0.80 (m, 6H), 0.51 (s, 2H), 0.16 (s, 2H)。 627.4
I-9 15 1HNMR (400 MHz, CD 3OD): δ 8.15-8.27 (m, 1H), 7.93-7.95 (m, 1H), 7.29-7.36 (m, 10H), 5.38-5.40 (m, 2H), 4.56-4.70 (m, 2H), 4.20-4.51 (m, 4H), 3.80-4.13 (m, 5H), 3.40-3.50 (m, 1H), 1.42-1.48 (m, 1H), 1.32-1.37 (m, 1H), 1.18-1.28 (m, 4H), 1.11-1.18 (m, 4H), 1.03-1.05 (m, 1H), 0.75-0.79 (m, 1H)。 628.6
I-10 14 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ 8.18 - 8.02 (m, 1H), 7.95 - 7.82 (m, 1H), 7.39 - 7.16 (m, 5H), 4.67 - 4.55 (m, 1H), 4.52 - 3.73 (m, 13H), 3.47 - 3.34 (m, 1H), 2.81 - 2.66 (m, 3H), 1.99 - 1.82 (m, 1H), 1.80 - 1.65 (m, 3H), 1.63 - 1.50 (m, 2H), 1.49 - 1.27 (m, 2H), 1.26 - 0.93 (m, 15H), 0.82 - 0.69 (m, 1H)。 647.5
I-11 13 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ 8.66 (s, 1H), 8.38 - 8.26 (m, 1H), 8.18 - 7.90 (m, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.54 - 7.38 (m, 1H), 7.36 - 7.25 (m, 5H), 5.62 (s, 2H), 4.67 - 4.31 (m, 4H), 4.30 - 3.77 (m, 9H), 3.42 (s, 1H), 2.74 (t, J= 5.8 Hz, 3H), 1.43 - 1.34 (m, 1H), 1.27 - 1.10 (m, 9H), 1.07 - 0.96 (m, 1H), 0.84 - 0.68 (m, 1H)。 642.4
I-12混合物 14 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ 8.25 - 8.16 (m, 1H), 7.95 - 7.88 (m, 1H), 7.38 - 7.24 (m, 5H), 4.56 - 3.76 (m, 10H), 3.48 - 3.33 (m, 2H), 3.22 - 3.10 (m, 1H), 2.77 - 2.69 (m, 3H), 1.79 - 1.62 (m, 6H), 1.57 - 1.38 (m, 2H), 1.37 - 1.08 (m, 14H), 1.07 - 1.00 (m, 2H), 0.91 (q, J= 11.8 Hz, 2H), 0.77 (dd, J= 7.6, 4.0 Hz, 1H)。 647.5
I-13 13 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ 8.79 (s, 2H), 8.39 - 8.30 (m, 1H), 8.07 - 7.96 (m, 1H), 7.79 - 7.67 (m, 2H), 7.39 - 7.21 (m, 5H), 5.74 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 4.65 - 4.29 (m, 4H), 4.26 - 3.79 (m, 8H), 3.61 (q, J= 7.0 Hz, 1H), 3.49 - 3.37 (m, 1H), 2.74 (t, J= 6.2 Hz, 3H), 1.24 - 1.17 (m, 5H), 1.16 - 1.11 (m, 4H), 1.07 - 1.00 (m, 1H), 0.83 - 0.72 (m, 1H)。 642.4
I-14 13 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ 8.12 - 8.01 (m, 1H), 7.90 - 7.80 (m, 1H), 7.36 - 7.23 (m, 5H), 4.65 - 3.83 (m, 15H), 3.39 (s, 1H), 2.74 (s, 3H), 1.53 - 1.36 (m, 1H), 1.24 - 1.09 (m, 9H), 1.03 (s, 1H), 0.77 (s, 1H)。 565.4
I-15 13 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ 8.79 (s, 2H), 8.44 - 8.26 (m, 2H), 8.02 - 7.93 (m, 2H), 7.37 - 7.22 (m, 5H), 5.64 (s, 2H), 4.66 - 4.56 (m, 1H), 4.51 - 3.77 (m, 11H), 3.42 (br s, 1H), 2.79 - 2.69 (m, 3H), 1.34 - 1.28 (m, 2H), 1.23 - 1.18 (m, 3H), 1.16 - 1.11 (m, 4H), 1.03 (br s, 1H), 0.83 - 0.68 (m, 1H)。 642.4
I-16A 5A 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ 7.66 (d, J= 5.8 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.34 - 7.18 (m, 10H), 5.28 (d, J= 3.3 Hz, 2H), 4.61 - 4.26 (m, 4H), 4.14 - 3.77 (m, 5H), 3.60 (s, 2H), 3.21 - 3.12 (m, 1H), 3.01 - 2.79 (m, 4H), 2.73 (s, 3H), 1.40 - 1.34 (m, 1H), 1.20 - 1.16 (m, 4H), 1.12 - 1.07 (m, 4H), 1.03 - 0.99 (m, 1H), 0.74 (dt, J= 7.8, 4.0 Hz, 1H)。 627.4
I-16B 5B 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ 7.92 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.37 - 7.24 (m, 10H), 5.36 (s, 2H), 4.66 - 4.32 (m, 6H), 4.29 - 3.85 (m, 6H), 3.59 - 3.51 (m, 2H), 2.72 (s, 3H), 1.52 (t, J= 6.6 Hz, 1H), 1.39 - 1.28 (m, 1H), 1.26 - 1.15 (m, 7H), 1.12 (s, 3H), 1.06 - 1.01 (m, 1H), 0.80 (dd, J= 8.2, 4.2 Hz, 1H)。 627.5
I-17A 4A 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ 8.13 (d, J= 11.0 Hz, 1H), 7.91 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 7.39 - 7.21 (m, 5H), 4.61 (d, J= 11.8 Hz, 1H), 4.57 - 4.31 (m, 4H), 4.24 - 3.82 (m, 11H), 3.50 - 3.37 (m, 1H), 3.14 - 3.03 (m, 1H), 2.77 - 2.68 (m, 3H), 2.60 (t, J= 12.6 Hz, 1H), 2.19 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 2.03 (q, J= 7.0, 6.4 Hz, 1H), 1.61 (s, 2H), 1.43 - 1.32 (m, 2H), 1.25 - 1.08 (m, 11H), 1.03 (t, J= 4.6 Hz, 1H), 0.77 (d, J= 9.6 Hz, 1H)。 690.4
I-17B 4B 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ 8.12 (d, J= 25.6 Hz, 1H), 7.90 (d, J= 19.4 Hz, 1H), 7.36 - 7.23 (m, 5H), 4.64 - 4.41 (m, 5H), 4.27 - 4.07 (m, 5H), 4.04 - 3.87 (m, 6H), 3.84 - 3.75 (m, 1H), 3.46 - 3.36 (m, 1H), 3.07 (q, J= 11.2, 10.4 Hz, 1H), 2.74 (d, J= 2.0 Hz, 3H), 2.58 (q, J= 11.4, 11.0 Hz, 1H), 2.23 - 2.14 (m, 1H), 2.08 (s, 3H), 1.60 (s, 2H), 1.51 - 1.41 (m, 1H), 1.22 - 1.18 (m, 5H), 1.16 - 1.11 (m, 5H), 1.06 - 1.02 (m, 1H), 0.81 - 0.75 (m, 1H)。 690.4
I-18 18 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.25 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 8.80 (t, J= 15.6 Hz, 1H), 8.41 - 8.32 (m, 1H), 8.08 - 7.98 (m, 1H), 7.51 (m, 1H), 6.72 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 5.35 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 4.15 (m, 4H), 3.96 - 3.74 (m, 3H), 3.72 - 3.53 (m, 6H), 3.46 (s, 4H), 1.40 - 1.21 (m, 1H), 1.13 - 1.00 (m, 5H), 0.90 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 0.86 - 0.58 (m, 2H)。 599.4
I-19A 11A 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ 8.16 - 8.10 (m, 1H), 7.90 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 7.35 - 7.23 (m, 5H), 4.61 (d, J= 11.6 Hz, 1H), 4.52 - 4.31 (m, 3H), 4.24 - 3.81 (m, 11H), 3.48 - 3.35 (m, 1H), 3.04 (d, J= 12.4 Hz, 2H), 2.77 - 2.71 (m, 3H), 2.55 (t, J= 12.2 Hz, 2H), 2.09 - 1.98 (m, 1H), 1.55 (d, J= 13.2 Hz, 2H), 1.40 - 1.29 (m, 2H), 1.26 - 1.19 (m, 5H), 1.15 - 1.09 (m, 6H), 1.03 (t, J= 4.6 Hz, 1H), 0.77 (dd, J= 12.0, 5.4 Hz, 1H)。 648.4
I-19B 11B 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ 8.17 - 8.08 (m, 1H), 7.93 - 7.86 (m, 1H), 7.41 - 7.20 (m, 5H), 4.67 - 4.36 (m, 4H), 4.30 - 4.12 (m, 3H), 4.10 - 3.79 (m, 9H), 3.46 - 3.37 (m, 1H), 3.06 - 3.00 (m, 2H), 2.74 (s, 3H), 2.59 - 2.50 (m, 2H), 2.04 (s, 1H), 1.60 - 1.47 (m, 3H), 1.23 - 1.17 (m, 6H), 1.15 - 1.12 (m, 4H), 1.07 - 1.02 (m, 1H), 0.83 - 0.74 (m, 1H)。 648.5
I-20 15 1HNMR (400 MHz, CD 3OD): δ 8.13-8.03 (m, 1H), 7.83-7.78 (m, 1H), 7.24-7.18 (m, 10H), 8.28-8.26 (m, 2H), 4.52-4.34 (m, 3H), 4.10-3.75 (m, 12H), 3.37-3.29 (m, 1H), 1.27-1.19 (m, 2H), 1.11-0.93 (m, 9H), 0.80-0.64 (m, 2H)。 695.9
I-21 15 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 8.38-8.30 (m, 2H), 8.03-7.93 (m, 1H), 7.84-7.79 (m, 1H), 7.70-7.25 (m, 10H), 5.35-5.32 (m, 2H), 4.58-4.38 (m, 4H), 4.20-3.60 (m, 9H), 3.48-3.09 (m, 13H), 2.03-1.95 (m, 1H), 1.37-1.01 (m, 11H)。 759.9
I-22 15 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 8.68-8.31 (m, 3H), 7.84-7.78 (m, 1H), 7.37-7.25 (m, 10H), 5.35-5.31 (m, 2H), 5.00-4.85 (m, 1H), 4.54-3.58 (m, 14H), 2.02-1.95 (m, 2H), 1.10-1.03 (m, 10H), 0.87-0.82 (m, 6H), 0.72-0.65 (m, 5H)。 723.8
I-23A 4A 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ 8.17 - 8.10 (m, 1H), 7.90 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 7.36 - 7.22 (m, 5H), 4.61 (d, J= 11.8 Hz, 1H), 4.51 - 4.31 (m, 3H), 4.24 - 3.80 (m, 10H), 3.49 - 3.34 (m, 1H), 2.87 (d, J= 11.6 Hz, 2H), 2.80 - 2.68 (m, 3H), 2.08 - 1.83 (m, 3H), 1.57 (d, J= 13.6 Hz, 2H), 1.40 - 1.28 (m, 5H), 1.25 - 1.18 (m, 3H), 1.15 - 1.08 (m, 6H), 1.03 (t, J= 4.6 Hz, 1H), 0.76 (dt, J= 12.6, 5.6 Hz, 1H)。 662.5
I-23B 4B 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ 8.20 - 8.11 (m, 1H), 7.95 - 7.87 (m, 1H), 7.34 - 7.25 (m, 5H), 4.66 - 4.55 (m, 2H), 4.50 - 4.40 (m, 2H), 4.31 - 4.11 (m, 5H), 4.07 - 3.75 (m, 6H), 3.55 - 3.39 (m, 3H), 3.02 - 2.83 (m, 5H), 2.74 (s, 3H), 2.27 - 2.16 (m, 1H), 1.85 (s, 2H), 1.58 - 1.49 (m, 2H), 1.24 - 1.18 (m, 5H), 1.16 - 1.11 (m, 4H), 1.05 (s, 1H), 0.79 (s, 1H)。 662.5
I-24A 4A 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.26 (s, 1H), 8.45 - 8.35 (m, 2H), 7.89 (s, 1H), 7.40 - 7.20 (m, 5H), 4.56 - 4.40 (m, 2H), 4.39 - 4.16 (m, 2H), 4.15 - 3.94 (m, 4H), 3.93 - 3.70 (m, 3H), 3.70 - 3.43 (m, 2H), 2.62 - 2.58 (m, 3H), 1.31 - 1.25 (m, 1H), 1.10 - 1.02 (m, 9H), 0.84 (s, 1H), 0.64 (s, 1H)。 568.3
I-24B 4B 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.25 (s, 1H), 8.44 - 8.31 (m, 2H), 7.96 - 7.84 (m, 1H), 7.35 - 7.23 (m, 5H), 4.58 - 4.30 (m, 3H), 4.21 - 4.00 (m, 3H), 3.94 - 3.62 (m, 5H), 3.57 - 3.44 (m, 1H), 3.30 (s, 1H), 2.61 (t, J= 2.6 Hz, 3H), 1.38 - 1.31 (m, 1H), 1.14 - 1.01 (m, 9H), 0.86 (s, 1H), 0.70 (dd, J= 8.6, 4.4 Hz, 1H)。 568.4
I-25A 3A 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.39 - 8.29 (m, 2H), 7.82 (d, J= 12.0 Hz, 2H), 7.38 - 7.23 (m, 13H), 7.21 - 7.13 (m, 2H), 5.35 (s, 2H), 4.56 - 4.40 (m, 2H), 4.38 - 4.10 (m, 2H), 4.07 - 3.86 (m, 4H), 3.82 - 3.69 (m, 2H), 3.68 - 3.35 (m, 3H), 3.30 (d, J= 2.0 Hz, 2H), 2.64 - 2.56 (m, 3H), 1.04 (m, J= 14.4, 7.0 Hz, 3H)。 663.4
I-25B 3B 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.39 - 8.30 (m, 2H), 7.92 - 7.78 (m, 2H), 7.36 - 7.26 (m, 11H), 7.22 (d, J= 7.2 Hz, 4H), 5.35 (s, 2H), 4.57 - 4.48 (m, 1H), 4.45 - 4.28 (m, 3H), 4.14 - 3.89 (m, 4H), 3.88 - 3.57 (m, 5H), 3.37 (s, 1H), 2.61 (dd, J= 11.0, 4.6 Hz, 3H), 1.11 - 1.02 (m, 3H)。 663.2
I-26A 3A 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.35 (q, J= 13.2, 12.4 Hz, 2H), 7.82 (d, J= 16.6 Hz, 2H), 7.62 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.48 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.41 (t, J= 7.4 Hz, 2H), 7.36 - 7.21 (m, 10H), 5.35 (s, 2H), 4.56 - 4.09 (m, 6H), 4.04 - 3.73 (m, 5H), 3.67 - 3.41 (m, 2H), 2.60 - 2.57 (m, 3H), 1.13 - 0.95 (m, 3H)。 649.4
I-26B 3B 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.42 - 8.27 (m, 2H), 7.96 - 7.76 (m, 2H), 7.68 - 7.63 (m, 2H), 7.55 - 7.41 (m, 3H), 7.36 - 7.23 (m, 10H), 5.35 (s, 2H), 4.53 (t, J= 9.6 Hz, 1H), 4.48 - 4.36 (m, 2H), 4.33 - 4.20 (m, 3H), 4.10 - 3.79 (m, 5H), 3.77 - 3.41 (m, 3H), 2.64 - 2.51 (m, 3H), 1.12 - 0.99 (m, 3H)。 649.2
I-27A 3A 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.35 (d, J= 11.6 Hz, 2H), 7.89 - 7.80 (m, 2H), 7.37 - 7.25 (m, 10H), 5.35 (s, 2H), 4.53 (dd, J= 12.0, 4.8 Hz, 1H), 4.44 (d, J= 12.2 Hz, 1H), 4.36 (s, 1H), 4.07 - 3.83 (m, 5H), 3.80 - 3.57 (m, 3H), 3.37 (s, 1H), 3.30 (s, 1H), 2.60 (dd, J= 10.6, 4.4 Hz, 3H), 2.46 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 2.18 - 1.90 (m, 4H), 1.81 - 1.70 (m, 2H), 1.62 - 1.52 (m, 2H), 1.08 (d, J= 6.2 Hz, 3H)。 641.4
I-27B 3B 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.40 - 8.29 (m, 2H), 7.90 (d, J= 17.2 Hz, 1H), 7.81 (d, J= 15.6 Hz, 1H), 7.37 - 7.25 (m, 10H), 5.35 (s, 2H), 4.52 (t, J= 11.6 Hz, 1H), 4.46 - 4.21 (m, 2H), 4.13 - 3.52 (m, 8H), 3.50 - 3.37 (m, 1H), 2.60 (t, J= 4.4 Hz, 3H), 2.57 - 2.52 (m, 1H), 2.14 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 2.01 (s, 2H), 1.78 (q, J= 8.2 Hz, 2H), 1.63 (t, J= 9.0 Hz, 2H), 1.12 - 0.99 (m, 3H)。 641.4
I-28 15 1HNMR (400 MHz, CDCl 3): δ 8.84-8.60 (m, 3H), 7.96-7.78 (m, 3H), 7.37-7.27 (m, 6H), 7.25-7.19 (m, 2H), 5.28 (s, 2H), 4.61-4.43 (m, 3H), 4.24-3.41 (m, 15H), 1.28-1.06 (m, 12H), 0.77-0.68 (m, 1H)。 694.9
I-29 15 1H NMR (400 MHz, CD 3OD): δ 8.15-8.04 (m, 1H), 7.94-7.78 (m, 2H), 7.25-7.17 (m, 9H), 5.27 (d, J =6.4 Hz, 2H), 4.52-4.23 (m, 4H), 4.11-3.69 (m, 8H), 3.41-3.27 (m, 3H), 2.42-2.38 (m, 2H), 1.21-1.19 (m, 2H), 1.12-0.98 (m, 8H), 0.95-0.91 (m, 1H),0.71-0.61 (m, 1H) 699.7
I-30 15 1HNMR (400 MHz, CD 3OD): δ 8.15-8.04 (m, 1H), 7.83-7.78 (m, 1H), 7.45-7.03 (m, 10H), 5.28-5.23 (m, 2H), 4.53-4.34 (m, 3H), 4.33-4.16 (m, 1H), 4.14-3.63 (m, 8H), 3.50-3.45 (m, 2H), 3.36-3.25 (m, 1H), 2.13-1.91 (m, 1H), 1.52-1.29 (m, 1H), 1.19 (s, 2H), 1.13-0.98 (m, 8H), 0.92 (s, 1H), 0.69-0.62 (m, 1H)。 671.9
I-31 15 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.38-8.33 (m, 2H), 7.96-7.79 (s, 2H), 7.37-7.26 (m, 9H), 5.35 (s, 2H), 4.56-4.36 (m, 3H), 4.24-3.89 (s, 5H), 3.81-3.40 (m, 5H), 3.14-3.05 (m, 2H), 2.59-2.55 (m, 1H), 2.08-1.96 (m, 1H), 1.23 (s, 3H), 1.11-1.01 (m, 7H), 0.86-0.81 (d, J =6.8 Hz, 2H), 0.70-0.57 (m, 2H) 670.5
I-32 15 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.23-8.16 (m, 1H), 7.93-7.88 (m, 1H), 7.37-7.28 (m, 10H), 5.38-5.37 (m, 2H), 5.00-4.92 (m, 1H), 4.65-4.44 (m, 3H), 4.39-4.24 (m, 1H), 4.22-3.81 (m, 8H), 3.60-3.48 (m, 4H), 2.91-2.70 (m, 4H), 1.37-1.33 (m, 1H), 1.24-1.10 (m, 9H), 1.03-1.02 (m, 1H), 0.79-0.74 (m, 1H)。 696.9
I-33A 4A 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.38 - 8.26 (m, 1H), 8.17 (d, J= 13.4 Hz, 1H), 7.86 - 7.74 (m, 2H), 7.35 - 7.26 (m, 5H), 4.55 - 4.40 (m, 2H), 4.35 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 4.25 - 4.14 (m, 1H), 4.08 - 3.90 (m, 4H), 3.86 (s, 3H), 3.81 - 3.59 (m, 3H), 3.58 - 3.40 (m, 2H), 2.60 (dd, J= 9.0, 4.4 Hz, 3H), 1.34 - 1.25 (m, 1H), 1.12 - 1.03 (m, 8H), 1.01 (s, 1H), 0.84 (t, J= 4.6 Hz, 1H), 0.64 (q, J= 8.2, 5.8 Hz, 1H)。 565.4
I-33B 4B 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.41 - 8.31 (m, 1H), 8.19 - 8.13 (m, 1H), 7.94 - 7.82 (m, 1H), 7.80 - 7.72 (m, 1H), 7.35 - 7.27 (m, 5H), 4.52 (t, J= 11.2 Hz, 1H), 4.46 - 4.29 (m, 2H), 4.17 - 3.94 (m, 3H), 3.94 - 3.56 (m, 8H), 3.54 - 3.39 (m, 1H), 3.30 (s, 1H), 2.61 (d, J= 4.4 Hz, 3H), 1.36 (t, J= 6.6 Hz, 1H), 1.15 - 1.02 (m, 9H), 0.89 - 0.82 (m, 1H), 0.71 - 0.65 (m, 1H)。 565.2
I-34A 3A 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.38 - 8.28 (m, 2H), 7.82 (d, J= 12.0 Hz, 2H), 7.37 - 7.22 (m, 10H), 7.06 (dd, J= 15.2, 8.2 Hz, 2H), 6.85 - 6.75 (m, 2H), 5.35 (s, 2H), 4.54 - 4.41 (m, 3H), 4.36 - 4.32 (m, 1H), 4.27 - 4.05 (m, 1H), 4.05 - 3.84 (m, 4H), 3.83 - 3.68 (m, 2H), 3.68 - 3.58 (m, 2H), 3.41 - 3.20 (m, 3H), 2.63 - 2.56 (m, 3H), 1.23 (d, J= 6.0 Hz, 6H), 1.05 (dd, J= 13.4, 6.4 Hz, 3H)。 721.4
I-34B 3B 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.40 - 8.29 (m, 2H), 7.92 - 7.77 (m, 2H), 7.35 - 7.25 (m, 10H), 7.11 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 6.85 - 6.79 (m, 2H), 5.35 (s, 2H), 4.60 - 4.47 (m, 2H), 4.45 - 4.31 (m, 2H), 4.21 - 3.33 (m, 12H), 2.61 (dd, J= 10.4, 4.6 Hz, 3H), 1.24 (dd, J= 6.0, 2.8 Hz, 6H), 1.12 - 1.02 (m, 3H)。 721.2
I-35 1A 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ 8.50 - 8.47 (m, 1H), 8.37 - 8.29 (m, 2H), 8.00 - 7.94 (m, 1H), 7.71 - 7.61 (m, 2H), 7.16 - 7.10 (m, 1H), 5.57 (s, 2H), 4.81 - 4.58 (m, 2H), 4.45 - 4.28 (m, 1H), 4.27 - 4.16 (m, 2H), 4.14 - 3.98 (m, 3H), 3.97 - 3.84 (m, 2H), 3.30 - 3.22 (m, 1H), 2.71 - 2.66 (m, 3H), 1.43 - 1.32 (m, 1H), 1.21 - 1.11 (m, 4H), 1.10 - 1.07 (m, 2H), 1.05 - 1.01 (m, 1H), 0.80 - 0.73 (m, 1H)。 561.5
I-36A 3A 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.44 - 8.26 (m, 1H), 8.19 - 8.12 (m, 1H), 7.89 - 7.73 (m, 2H), 7.35 - 7.24 (m, 5H), 4.56 - 4.40 (m, 2H), 4.35 (dd, J= 8.8, 4.0 Hz, 1H), 4.21 - 3.88 (m, 5H), 3.85 (s, 3H), 3.78 - 3.38 (m, 5H), 2.60 (dd, J= 9.2, 4.4 Hz, 3H), 1.94 - 1.83 (m, 2H), 1.10 - 1.04 (m, 3H), 0.93 - 0.80 (m, 1H), 0.40 (t, J= 7.0 Hz, 2H), 0.08 - 0.01 (m, 2H)。 551.4
I-36B 3B 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.36 - 8.29 (m, 1H), 8.22 - 8.09 (m, 1H), 7.93 - 7.72 (m, 2H), 7.35 - 7.26 (m, 5H), 4.52 (t, J= 10.6 Hz, 1H), 4.45 - 4.22 (m, 2H), 4.05 - 3.93 (m, 3H), 3.85 (d, J= 4.4 Hz, 5H), 3.76 - 3.36 (m, 5H), 2.62 - 2.58 (m, 3H), 1.96 (t, J= 7.4 Hz, 2H), 1.09 - 1.05 (m, 3H), 0.90 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 0.46 - 0.38 (m, 2H), 0.09 (s, 2H)。 551.2
I-37A 3A 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.40 - 8.28 (m, 2H), 7.88 - 7.77 (m, 2H), 7.38 - 7.23 (m, 10H), 5.35 (s, 2H), 4.53 (d, J= 12.2 Hz, 1H), 4.44 (d, J= 12.0 Hz, 1H), 4.35 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 4.19 - 3.84 (m, 5H), 3.81 - 3.53 (m, 3H), 3.52 - 3.35 (m, 1H), 3.30 (s, 1H), 2.60 (dd, J= 10.4, 4.4 Hz, 3H), 1.92 - 1.72 (m, 2H), 1.59 (s, 6H), 1.25 - 0.98 (m, 6H), 0.84 (d, J= 9.4 Hz, 2H)。 669.2
I-37B 3B 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.40 - 8.27 (m, 2H), 7.93 - 7.77 (m, 2H), 7.38 - 7.20 (m, 10H), 5.35 (s, 2H), 4.52 (t, J= 11.6 Hz, 1H), 4.46 - 4.20 (m, 2H), 4.11 - 3.79 (m, 5H), 3.77 - 3.51 (m, 3H), 3.49 - 3.38 (m, 1H), 2.60 (d, J= 4.4 Hz, 3H), 1.89 (s, 2H), 1.63 (s, 6H), 1.26 - 1.01 (m, 7H), 0.91 - 0.85 (m, 2H)。 669.2
I-38A 4A 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.36 - 8.19 (m, 1H), 7.84 (dd, J= 11.0, 4.8 Hz, 1H), 7.35 - 7.25 (m, 5H), 4.56 - 4.39 (m, 2H), 4.38 - 4.32 (m, 1H), 4.23 - 4.10 (m, 1H), 4.05 - 3.33 (m, 13H), 2.66 (d, J= 11.1 Hz, 1H), 2.61 (d, J= 4.5 Hz, 3H), 1.57 - 1.52 (m, 4H), 1.36 - 1.20 (m, 1H), 1.11 - 1.00 (m, 9H), 0.83 (q, J= 4.6 Hz, 1H), 0.68 - 0.60 (m, 1H)。 569.5
I-38B 4B 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.40 - 8.27 (m, 1H), 7.95 - 7.80 (m, 1H), 7.36 - 7.25 (m, 5H), 4.57 - 4.28 (m, 3H), 4.15 - 3.92 (m, 2H), 3.91 - 3.78 (m, 4H), 3.77 - 3.59 (m, 2H), 3.59 - 3.41 (m, 3H), 3.30 (s, 2H), 2.60 (d, J= 4.2 Hz, 3H), 1.54 (s, 4H), 1.37 - 1.34 (m, 1H), 1.11 (s, 3H), 1.10 - 1.02 (m, 6H), 0.86 (s, 1H), 0.69 (dt, J= 7.8, 4.2 Hz, 1H)。 569.4
I-39A 4A 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.58 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 8.41 - 8.33 (m, 1H), 7.88 - 7.78 (m, 2H), 7.35 - 7.25 (m, 5H), 4.53 (d, J= 12.2 Hz, 1H), 4.43 (d, J= 12.2 Hz, 1H), 4.34 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 4.27 - 3.66 (m, 9H), 3.65 - 3.43 (m, 1H), 2.60 (dd, J= 7.4, 4.4 Hz, 3H), 1.32 - 1.23 (m, 1H), 1.11 - 1.02 (m, 9H), 0.84 (t, J= 4.6 Hz, 1H), 0.69 - 0.60 (m, 1H)。 552.4
I-39B 4B 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.58 - 8.56 (m, 1H), 8.46 - 8.39 (m, 1H), 7.96 - 7.84 (m, 1H), 7.83 - 7.75 (m, 1H), 7.35 - 7.26 (m, 5H), 4.55 - 4.50 (m, 1H), 4.45 - 4.31 (m, 2H), 4.20 - 3.39 (m, 10H), 2.64 - 2.59 (m, 3H), 1.38 - 1.32 (m, 1H), 1.13 - 1.05 (m, 9H), 0.87 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 0.68 (dq, J = 7.8, 4.4, 3.6 Hz, 1H)。 552.1
I-40A 5A 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.49 - 8.47 (m, 1H), 8.26 - 8.19 (m, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.84 - 7.72 (m, 2H), 7.44 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.33 - 7.24 (m, 6H), 4.55 - 4.41 (m, 2H), 4.37 - 4.28 (m, 1H), 3.99 - 3.91 (m, 3H), 3.75 - 3.65 (m, 4H), 3.55 (d, J= 10.0 Hz, 1H), 2.97 - 2.90 (m, 2H), 2.73 - 2.62 (m, 2H), 2.59 (d, J= 4.6 Hz, 3H), 1.34 - 1.26 (m, 1H), 1.13 - 0.99 (m, 9H), 0.85 - 0.79 (m, 1H), 0.65 - 0.60 (m, 1H)。 548.4
I-40B 5B 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.49 - 8.45 (m, 1H), 8.27 (dd, J= 8.8, 4.8 Hz, 1H), 7.84 (dd, J= 22.8, 4.8 Hz, 1H), 7.73 (tdd, J= 7.6, 5.8, 1.8 Hz, 1H), 7.42 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.32 - 7.22 (m, 6H), 4.52 (dd, J= 12.0, 1.6 Hz, 1H), 4.42 (dd, J= 12.0, 2.4 Hz, 1H), 4.35 (ddd, J= 13.8, 8.8, 4.4 Hz, 1H), 4.15 - 4.03 (m, 1H), 3.94 - 3.65 (m, 5H), 3.22 (q, J= 6.8 Hz, 1H), 3.06 - 2.90 (m, 2H), 2.73 - 2.65 (m, 1H), 2.64 - 2.56 (m, 4H), 1.33 (ddd, J= 23.8, 8.0, 5.4 Hz, 1H), 1.12 - 0.99 (m, 9H), 0.83 (dd, J= 5.4, 3.8 Hz, 1H), 0.65 (dd, J= 8.0, 3.8 Hz, 1H)。 548.4
I-41A 10A 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 13.22 (s, 1H), 8.32 (dd, J= 23.6, 9.0 Hz, 1H), 7.84 (s, 2H), 7.34 - 7.26 (m, 5H), 4.55 - 4.40 (m, 2H), 4.35 (dd, J= 8.6, 3.4 Hz, 1H), 4.20 - 3.38 (m, 10H), 2.60 (dd, J= 11.2, 4.4 Hz, 3H), 1.88 (dd, J= 22.8, 6.4 Hz, 2H), 1.07 (d, J= 5.4 Hz, 3H), 0.87 (s, 1H), 0.40 (s, 2H), 0.04 (d, J= 7.6 Hz, 2H)。 537.4
I-41B 10B 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 13.22 (s, 1H), 8.32 (t, J= 10.2 Hz, 1H), 8.23 - 8.00 (m, 1H), 7.97 - 7.76 (m, 2H), 7.35 - 7.24 (m, 5H), 4.52 (t, J= 12.2 Hz, 1H), 4.45 - 4.21 (m, 2H), 4.11 - 3.95 (m, 3H), 3.90 - 3.80 (m, 2H), 3.77 - 3.38 (m, 5H), 2.60 (d, J= 4.2 Hz, 3H), 2.00 - 1.92 (m, 2H), 1.10 - 1.03 (m, 3H), 0.91 (s, 1H), 0.42 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 0.09 (t, J= 6.0 Hz, 2H)。 537.1
I-42A 4A 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.73 - 8.66 (m, 2H), 8.43 - 8.24 (m, 1H), 7.99 - 7.70 (m, 1H), 7.52 - 7.44 (m, 1H), 7.35 - 7.22 (m, 5H), 4.52 (dd, J= 12.2, 6.0 Hz, 1H), 4.46 - 4.07 (m, 3H), 4.04 - 3.57 (m, 7H), 3.54 - 3.38 (m, 1H), 3.30 (s, 1H), 2.64 - 2.54 (m, 3H), 1.33 - 1.20 (m, 1H), 1.11 - 0.96 (m, 9H), 0.85 - 0.78 (m, 1H), 0.70 - 0.57 (m, 1H)。 562.4
I-42B 4B 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.72 - 8.63 (m, 2H), 8.47 - 8.25 (m, 1H), 7.95 - 7.79 (m, 2H), 7.48 (dd, J= 7.6, 4.8 Hz, 1H), 7.37 - 7.16 (m, 5H), 4.59 - 4.30 (m, 3H), 4.28 - 4.00 (m, 1H), 3.98 - 3.63 (m, 6H), 3.60 - 3.34 (m, 2H), 3.31 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 2.60 (dt, J= 7.4, 3.2 Hz, 3H), 1.41 - 1.22 (m, 1H), 1.16 - 1.01 (m, 7H), 1.00 - 0.92 (m, 2H), 0.90 - 0.80 (m, 1H), 0.72 - 0.61 (m, 1H)。 562.2
I-43A 3A 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.42 - 8.28 (m, 2H), 7.93 (d, J= 12.8 Hz, 1H), 7.85 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.36 - 7.23 (m, 5H), 5.18 (q, J= 9.0 Hz, 2H), 4.56 - 4.49 (m, 1H), 4.43 (d, J= 12.2 Hz, 1H), 4.35 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 4.20 - 3.88 (m, 5H), 3.87 - 3.47 (m, 4H), 3.41 (dt, J= 12.6, 6.2 Hz, 1H), 2.60 (dd, J= 10.4, 4.5 Hz, 3H), 1.95 - 1.88 (m, 1H), 1.85 (dd, J= 6.9, 2.6 Hz, 1H), 1.12 - 1.04 (m, 3H), 0.87 (dt, J= 13.8, 6.6 Hz, 1H), 0.44 - 0.36 (m, 2H), 0.08 - 0.00 (m, 2H)。 619.3
I-43B 3B 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.38 - 8.29 (m, 2H), 8.02 - 7.73 (m, 2H), 7.36 - 7.21 (m, 5H), 5.17 (q, J= 9.0 Hz, 2H), 4.52 (t, J= 11.2 Hz, 1H), 4.46 - 4.27 (m, 2H), 4.27 - 4.01 (m, 2H), 4.00 - 3.52 (m, 7H), 3.51 - 3.38 (m, 1H), 2.60 (dd, J= 4.6, 2.4 Hz, 3H), 1.96 (t, J= 7.4 Hz, 2H), 1.13 - 1.01 (m, 3H), 0.90 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 0.43 (d, J= 7.8 Hz, 2H), 0.10 - 0.05 (m, 2H)。 619.4
I-44A 4A 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.31 (s, 1H), 7.89 - 7.80 (m, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.41 - 7.26 (m, 5H), 4.53 (d, J= 12.2 Hz, 1H), 4.43 (d, J= 12.2 Hz, 1H), 4.39 - 4.09 (m, 3H), 4.07 - 3.36 (m, 8H), 2.60 (dd, J= 9.6, 4.4 Hz, 3H), 1.35 - 1.24 (m, 1H), 1.12 - 1.00 (m, 9H), 0.84 (br s, 1H), 0.63 (br s, 1H)。 551.1
I-44B 4B 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.38 - 8.32 (m, 1H), 7.92 - 7.86 (m, 1H), 7.75 - 7.68 (m, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.35 - 7.27 (m, 5H), 4.58 - 4.26 (m, 4H), 4.25 - 4.05 (m, 2H), 4.04 - 3.84 (m, 2H), 3.84 - 3.77 (m, 2H), 3.65 (s, 2H), 2.61 (d, J= 4.0 Hz, 3H), 1.39 - 1.35 (m, 1H), 1.12 - 1.04 (m, 9H), 0.86 (br s, 1H), 0.68 (br s, 1H)。 551.4
I-45A 4A 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.63 - 8.60 (m, 1H), 8.41 - 8.25 (m, 1H), 7.97 - 7.75 (m, 3H), 7.54 - 7.49 (m, 1H), 7.35 - 7.23 (m, 5H), 4.54 - 4.50 (m, 1H), 4.45 - 4.26 (m, 2H), 4.22 - 4.03 (m, 2H), 4.02 - 3.85 (m, 4H), 3.84 - 3.64 (m, 3H), 3.60 - 3.41 (m, 1H), 2.64 - 2.54 (m, 3H), 1.37 - 1.21 (m, 1H), 1.11 - 0.98 (m, 9H), 0.83 (dq, J= 12.6, 4.6, 4.0 Hz, 1H), 0.67 - 0.60 (m, 1H)。 562.2
I-45B 4B 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.66 - 8.55 (m, 1H), 8.44 - 8.27 (m, 1H), 8.01 - 7.68 (m, 3H), 7.51 (ddd, J= 7.6, 4.6, 1.2 Hz, 1H), 7.40 - 7.16 (m, 5H), 4.59 - 4.11 (m, 4H), 4.10 - 3.53 (m, 8H), 3.49 - 3.38 (m, 1H), 2.60 (td, J= 5.2, 4.8, 2.6 Hz, 3H), 1.40 - 1.30 (m, 1H), 1.13 - 0.95 (m, 9H), 0.88 - 0.81 (m, 1H), 0.70 - 0.62 (m, 1H)。 562.4
I-46A 4A 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.71 - 8.65 (m, 2H), 8.44 - 8.26 (m, 1H), 7.89 - 7.74 (m, 1H), 7.51 - 7.45 (m, 2H), 7.35 - 7.22 (m, 5H), 4.52 (dd, J= 12.2, 6.2 Hz, 1H), 4.45 - 4.25 (m, 2H), 4.23 - 4.07 (m, 1H), 4.03 - 3.81 (m, 3H), 3.78 - 3.37 (m, 6H), 2.63 (d, J= 4.6 Hz, 2H), 2.56 (dd, J= 4.6, 2.0 Hz, 1H), 1.35 - 1.19 (m, 1H), 1.11 - 0.96 (m, 9H), 0.87 - 0.77 (m, 1H), 0.69 - 0.56 (m, 1H)。 562.1
I-46B 4B 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.69 - 8.65 (m, 2H), 8.45 - 8.25 (m, 1H), 7.94 - 7.79 (m, 1H), 7.46 - 7.43 (m, 2H), 7.36 - 7.18 (m, 5H), 4.58 - 4.19 (m, 4H), 4.14 - 4.01 (m, 1H), 3.97 - 3.81 (m, 2H), 3.80 - 3.75 (m, 1H), 3.73 - 3.65 (m, 3H), 3.62 - 3.46 (m, 1H), 3.40 - 3.35 (m, 1H), 2.62 - 2.58 (m, 3H), 1.39 - 1.27 (m, 1H), 1.13 - 0.94 (m, 9H), 0.85 (dt, J= 20.8, 4.8 Hz, 1H), 0.66 (ddt, J= 16.0, 8.0, 3.8 Hz, 1H)。 562.2
I-47A 5A 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.27 (q, J= 8.4, 7.8 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.86 - 7.77 (m, 1H), 7.60 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 7.39 - 7.22 (m, 5H), 4.59 - 4.49 (m, 1H), 4.43 (d, J= 12.2 Hz, 1H), 4.37 - 4.24 (m, 1H), 3.99 - 3.89 (m, 3H), 3.79 (d, J= 5.8 Hz, 3H), 3.73 - 3.62 (m, 1H), 3.53 (dd, J= 15.4, 9.2 Hz, 2H), 3.25 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 3.13 (dd, J= 14.2, 7.6 Hz, 1H), 3.00 - 2.91 (m, 2H), 2.71 - 2.54 (m, 5H), 1.28 (m, 1H), 1.19 (d, J= 6.4 Hz, 1H), 1.12 - 0.96 (m, 8H), 0.85 - 0.79 (m, 1H), 0.66 - 0.60 (m, 1H)。 551.40
I-47B 5B 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.28-8.23 (m, 2H), 7.86-7.79 (m, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.34-7.23 (m, 5H), 4.55-4.51 (m, 1H), 4.44-4.40 (m, 1H), 4.37-4.30 (m, 1H), 4.10-4.01 (m, 2H), 3.91-3.83 (m, 2H), 3.77 (d, 2H), 3.73-3.70 (m, 1H), 3.65-3.62 (m, 1H), 3.51-3.49 (m, 1H), 3.43-3.42(m, 2H), 3.16 (q, J=6.8 Hz, 1H), 2.95-2.83 (m, 2H), 2.61-2.58 (m, 3H), 2.54 (d, 1H), 1.36-1.27 (m, 1H), 1.1-1.0 (m, 9H), 0.84-0.82 (m, 1H), 0.66-0.63 (m, 1H)。 551.2
I-48A 12A 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.31 - 8.25 (m, 2H), 7.88 - 7.85 (m, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.39 (d, J= 0.6 Hz, 1H), 7.35 - 7.25 (m, 8H), 7.19 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 5.23 (s, 2H), 4.54 - 4.51 (m, 1H), 4.44 - 4.37 (m, 1H), 4.37 - 4.30 (m, 1H), 4.23 - 4.14 (m, 1H), 4.01 - 3.86 (m, 3H), 3.71 (dd, J= 10.0, 5.4 Hz, 1H), 3.64 - 3.39 (m, 5H), 2.61 (d, J= 4.6 Hz, 3H), 1.36 - 1.25 (m, 1H), 1.10 - 1.00 (m, 9H), 0.84 (t, J= 4.6 Hz, 1H), 0.66 - 0.58 (m, 1H)。 656.1
I-48B 12B 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.31 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 8.27 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 7.91 - 7.84 (m, 1H), 7.74 (t, J= 0.8 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.35 - 7.23 (m, 8H), 7.19 (d, J= 1.4 Hz, 1H), 7.19 - 7.15 (m, 1H), 5.23 (s, 2H), 4.56 - 4.49 (m, 1H), 4.47 - 4.38 (m, 1H), 4.37 - 4.30 (m, 1H), 4.12 - 4.05 (m, 1H), 4.01 - 3.69 (m, 3H), 3.66 - 3.35 (m, 6H), 2.61 (dd, J= 4.6, 1.8 Hz, 3H), 1.36 (ddd, J= 10.6, 7.8, 5.4 Hz, 1H), 1.14 - 1.04 (m, 9H), 0.86 (q, J= 4.8 Hz, 1H), 0.68 (td, J= 7.6, 3.8 Hz, 1H)。 656.2
I-49A 5A 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.51 (s, 1H), 8.46 (dd, J= 4.8, 1.6 Hz, 1H), 8.25 - 8.19 (m, 1H), 7.86 - 7.77 (m, 1H), 7.73 (dt, J= 7.8, 2.0 Hz, 1H), 7.37 - 7.31 (m, 2H), 7.30 - 7.24 (m, 4H), 4.52 (dd, J= 12.2, 5.2 Hz, 1H), 4.43 (d, J= 12.2 Hz, 1H), 4.34 (dt, J= 8.8, 3.6 Hz, 1H), 4.02 - 3.97 (m, 1H), 3.94 - 3.91 (m, J= 13.8, 6.8 Hz, 2H), 3.75 - 3.65 (m, 1H), 3.63 (d, J= 3.2 Hz, 2H), 3.54 (d, J= 10.0 Hz, 1H), 3.30 - 3.20 (m, 1H), 2.89 (t, J= 9.4 Hz, 2H), 2.65 (dd, J= 9.0, 2.2 Hz, 1H), 2.59 (t, J= 4.2 Hz, 4H), 1.37 - 1.25 (m, 1H), 1.18 - 0.95 (m, 9H), 0.86 - 0.77 (m, 1H), 0.62 (dt, J= 8.4, 4.0 Hz, 1H)。 548.4
I-49B 5B 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.52 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.50 - 8.47 (m, 1H), 8.30 (dd, J= 9.0, 3.6 Hz, 1H), 7.90 - 7.83 (m, 1H), 7.74 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.37 - 7.26 (m, 6H), 4.56 (d, J= 12.0 Hz, 1H), 4.44 (dd, J= 12.0, 2.8 Hz, 1H), 4.37 (ddd, J= 13.6, 8.8, 4.4 Hz, 1H), 4.17 - 4.10 (m, 1H), 3.97 - 3.86 (m, 1H), 3.79 (dd, J= 18.2, 9.4 Hz, 1H), 3.69 - 3.67 (m, 1H), 3.65 (s, 1H), 3.62 - 3.52 (m, 1H), 3.23 (q, J= 6.3 Hz, 1H), 3.03 - 2.86 (m, 2H), 2.71 - 2.64 (m, 1H), 2.64 - 2.56 (m, 4H), 1.39 - 1.30 (m, 1H), 1.15 - 1.01 (m, 9H), 0.88 - 0.82 (m, 1H), 0.67 (dd, J= 8.0, 3.8 Hz, 1H)。 548.4
I-50A 5A 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.23 (t, J= 8.2 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.79 (dd, J= 8.8, 4.4 Hz, 1H), 7.53 - 7.48 (m, 2H), 7.34 - 7.22 (m, 5H), 4.50 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 4.43 (d, J= 12.2 Hz, 1H), 4.36 - 4.30 (m, 1H), 3.99 - 3.87 (m, 3H), 3.66 (dd, J= 20.5, 9.8 Hz, 1H), 3.57 - 3.40 (m, 3H), 3.25 - 3.20 (m, 1H), 2.93 - 2.83 (m, 2H), 2.64 - 2.52 (m, 5H), 1.33 - 1.23 (m, 1H), 1.13 - 0.97 (m, 9H), 0.84 - 0.78 (m, 1H), 0.66 - 0.59 (m, 1H)。 537.4
I-50B 5B 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.28-8.25 (m, 1H), 7.87-7.78 (m, 1H), 7.48 (d, 2H), 7.33-7.23 (m, 5H), 4.54-4.51 (m, 1H), 4.44-4.40 (m, 1H), 4.37-4.30 (m, 1H), 4.10-4.01 (m, 1.5H), 3.91-3.81 (m, 1.5H), 3.77-3.62 (m, 2H), 3.51-3.43 (m, 4H), 3.16 (q, J=6.8 Hz, 1H), 2.94-2.83 (m, 2H), 2.61-2.58 (m, 3H), 1.36-1.27 (m, 1H), 1.1-1.0 (m, 9H), 0.84-0.82 (m, 1H), 0.65-0.62 (m, 1H)。 537.2
I-51A 5A 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.02 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 8.26 - 8.15 (m, 1H), 7.84 - 7.76 (m, 2H), 7.35 - 7.23 (m, 5H), 4.52 (dd, J= 12.2, 5.6 Hz, 1H), 4.47 - 4.39 (m, 1H), 4.36 - 4.25 (m, 1H), 4.02 - 3.81 (m, 5H), 3.74 - 3.50 (m, 1H), 3.31 - 3.26 (m, 2H), 2.95 (p, J= 10.2, 9.4 Hz, 2H), 2.61 (dd, J= 14.6, 6.8 Hz, 5H), 1.29 (ddd, J= 14.2, 8.0, 5.4 Hz, 1H), 1.14 - 0.98 (m, 9H), 0.85 - 0.79 (m, 1H), 0.62 (ddd, J= 7.8, 6.0, 3.8 Hz, 1H)。 554.4
I-51B 6B 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.01 (d, J= 1.4 Hz, 1H), 8.23 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.84 (dd, J= 21.4, 4.6 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.34 - 7.23 (m, 5H), 4.54 - 4.40 (m, 2H), 4.34 (ddd, J= 16.6, 8.9, 4.6 Hz, 1H), 4.15 - 3.99 (m, 1H), 3.93 - 3.81 (m, 4H), 3.78 - 3.73 (m, 1H), 3.64 - 3.48 (m, 1H), 3.27 - 3.19 (m, 1H), 3.07 - 2.87 (m, 2H), 2.68 - 2.52 (m, 5H), 1.33 (ddd, J= 23.2, 8.0, 5.4 Hz, 1H), 1.11 - 1.00 (m, 9H), 0.85 - 0.81 (m, 1H), 0.64 (dd, J= 8.0, 3.8 Hz, 1H)。 554.4
I-52 15 1H NMR (400 MHz, CD 3OD): δ 8.24-8.14 (m, 1H), 7.97-7.87 (m, 2H), 7.51-7.06 (m, 10H), 5.37-5.33 (m, 2H), 4.63-4.30 (m, 4H), 4.08-3.78 (m, 8H), 3.46-3.35 (m, 1H), 3.20-3.15 (m, 2H), 3.01-2.95 (m, 2H), 1.50-1.41 ( m, 13H), 1.38-1.25 (m, 4H), 1.25-1.09 (m, 8H), 1.06-1.00 (m, 1H), 0.82-0.70 (m, 1H) 812.5
I-53A 3A 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.39 - 8.28 ( m, 1H), 8.21 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.85 - 7.77 (m, 2H), 7.36 - 7.24 (m, 5H), 4.53 (dd, J= 12.2, 3.2 Hz, 1H), 4.43 (d, J= 12.0 Hz, 1H), 4.35 (dd, J= 8.8, 3.8 Hz, 1H), 4.20 - 3.84 (m, 8H), 3.80 - 3.37 (m, 4H), 2.60 (dd, J= 10.2, 4.4 Hz, 3H), 1.92 (dd, J= 7.0, 4.6 Hz, 1H), 1.86 (dd, J= 6.8, 2.4 Hz, 1H), 1.27 - 1.21 (m, 1H), 1.08 (p, J= 3.0 Hz, 3H), 0.86 (dq, J= 12.6, 6.6 Hz, 1H), 0.52 (d, J= 7.6 Hz, 2H), 0.42 - 0.36 (m, 4H), 0.08 - 0.01 (m, 2H)。 591.2
I-53B 3B 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.33 (q, J= 11.4, 9.2 Hz, 1H), 8.24 - 8.16 (m, 1H), 7.93 - 7.75 (m, 2H), 7.35 - 7.24 (m, 5H), 4.52 (t, J= 11.4 Hz, 1H), 4.45 - 4.22 (m, 2H), 4.15 - 3.36 (m, 12H), 2.60 (d, J= 4.4 Hz, 3H), 1.96 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 1.25 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 1.10 - 1.03 (m, 3H), 0.91 (t, J= 6.2 Hz, 1H), 0.55 - 0.34 (m, 6H), 0.11 - 0.08 (m, 2H)。 591.2
I-54A 7A 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.42 - 8.27 (m, 2H), 7.86 - 7.79 (m, 2H), 7.37 - 7.25 (m, 10H), 5.35 (s, 2H), 4.53 (dd, J= 12.2, 4.2 Hz, 1H), 4.45 - 4.32 (m, 2H), 4.25 - 4.06 (m, 2H), 4.00 - 3.85 (m, 4H), 3.81 - 3.60 (m, 3H), 3.57 - 3.40 (m, 1H), 2.63 - 2.57 (m, 3H), 2.40 - 2.22 (m, 1H), 1.09 - 1.04 (m, 3H), 0.98 - 0.86 (m, 6H)。 615.1
I-54B 7B 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.39 - 8.27 (m, 2H), 7.92 - 7.78 (m, 2H), 7.37 - 7.26 (m, 10H), 5.35 (s, 2H), 4.52 (t, J= 11.4 Hz, 1H), 4.46 - 4.27 (m, 3H), 4.16 - 3.97 (m, 3H), 3.95 - 3.78 (m, 2H), 3.77 - 3.53 (m, 4H), 3.51 - 3.38 (m, 1H), 2.60 (d, J= 4.4 Hz, 3H), 2.40 (p, J= 6.6 Hz, 1H), 1.10 - 1.02 (m, 3H), 0.98 - 0.94 (m, 6H)。 615.2
I-55A 5A 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.50 - 8.48 (m, 2H), 8.26 - 8.20 (m, 1H), 7.80 (dd, J= 12.0, 4.8 Hz, 1H), 7.35 - 7.25 (m, 7H), 4.56 - 4.41 (m, 2H), 4.36 - 4.27 (m, 1H), 4.03 - 3.89 (m, 3H), 3.75 - 3.50 (m, 4H), 2.94 - 2.87 (m, 2H), 2.67 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 2.59 (d, J= 4.6 Hz, 3H), 1.30 (ddd, J= 13.6, 8.0, 5.2 Hz, 1H), 1.13 - 0.99 (m, 9H), 0.82 (q, J= 5.2 Hz, 1H), 0.63 (dd, J= 8.0, 3.8 Hz, 1H)。 548.5
I-55B 5B 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.50 - 8.47 (m, 2H), 8.28 (dd, J= 9.0, 4.8 Hz, 1H), 7.90 - 7.83 (m, 1H), 7.33 - 7.29 (m, 3H), 7.29 - 7.22 (m, 4H), 4.55 - 4.51 (m, 1H), 4.46 - 4.28 (m, 2H), 4.15 - 4.05 (m, 1H), 3.96 - 3.67 (m, 3H), 3.65 - 3.49 (m, 2H), 3.33 - 3.18 (m, 2H), 3.01 - 2.86 (m, 2H), 2.70 - 2.51 (m, 5H), 1.33 (ddd, J= 25.4, 8.0, 5.2 Hz, 1H), 1.13 - 0.97 (m, 9H), 0.83 (dd, J= 5.4, 3.8 Hz, 1H), 0.65 (dd, J= 8.0, 3.8 Hz, 1H)。 548.2
I-56A 1A 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.39 - 8.31 (m, 1H), 8.26 - 8.12 (m, 1H), 7.86 - 7.70 (m, 2H), 7.38 - 7.23 (m, 5H), 5.35 (s, 2H), 4.30 - 4.24 (m, 1H), 4.22 - 4.04 (m, 1H), 4.04 - 3.79 (m, 4H), 3.79 - 3.52 (m, 4H), 3.52 - 3.35 (m, 1H), 3.26 - 3.19 (m, 1H), 3.14 - 3.06 (m, 1H), 2.61 - 2.54 (m, 3H), 1.98 - 1.89 (m, 2H), 1.70 - 1.56 (m, 5H), 1.43 (s, 1H), 1.26 - 1.06 (m, 3H), 1.04 - 0.98 (m, 3H), 0.95 - 0.77 (m, 3H), 0.47 - 0.39 (m, 2H), 0.12 - 0.04 (m, 2H)。 633.3
I-56B 1B 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.40 - 8.29 (m, 1H), 8.28 - 8.10 (m, 1H), 7.93 - 7.70 (m, 2H), 7.38 - 7.21 (m, 5H), 5.35 (s, 2H), 4.31 - 4.21 (m, 1H), 4.11 - 3.84 (m, 3H), 3.83 - 3.51 (m, 4H), 3.50 - 3.37 (m, 1H), 3.27 - 2.62 (m, 3H), 2.61 - 2.53 (m, 3H), 1.99 - 1.90 (m, 2H), 1.71 - 1.50 (m, 6H), 1.50 - 1.30 (m, 1H), 1.17 - 1.07 (m, 3H), 1.02 - 0.78 (m, 6H), 0.46 - 0.39 (m, 2H), 0.12 - 0.05 (m, 2H)。 633.55
I-57 15 1H NMR (400 MHz, CD 3OD): δ 8.25-8.14 (m, 1H), 7.93-7.87 (m, 1H), 7.57-7.03 (m, 10H), 5.38-5.34 (s, 2H), 4.64-4.32 (m, 4H), 4.23-3.78 (m, 8H), 3.74-3.46 (m, 1H), 3.45-3.32 (m, 1H), 3.25-3.13 (m, 2H), 2.91-2.78 (m, 2H), 1.65-1.57 (m, 2H), 1.55-1.44 (m, 2H), 1.40-1.32 (m, 3H), 1.25-1.08 (m, 9H), 1.03-1.01 (m, 1H), 0.79-0.73 (m, 1H)。 712.5
I-58A 2A 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.43 - 8.29 (m, 1H), 7.87 - 7.76 (m, 1H), 7.39 - 7.23 (m, 7H), 7.18 (d, J= 7.6 Hz, 3H), 5.35 (d, J= 4.9 Hz, 2H), 4.34 (d, J= 12.5 Hz, 1H), 4.30 - 4.12 (m, 1H), 4.13 - 3.89 (m, 4H), 3.88 - 3.55 (m, 5H), 3.11 - 2.93 (m, 1H), 2.58 - 2.50 (m, 9H), 2.46 (s, 1H), 1.77 (s, 1H), 1.68 - 1.49 (m, 2H), 1.46 - 1.21 (m, 1H), 1.19 - 0.92 (m, 8H), 0.90 - 0.82 (m, 1H), 0.68 (dd, J= 12.1, 7.3 Hz, 1H)。 593.34
I-58B 2B 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.43 - 8.28 (m, 1H), 7.88 - 7.77 (m, 1H), 7.38 - 7.19 (m, 8H), 7.19 - 7.13 (m, 2H), 5.35 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 4.35 (d, 1H), 4.28 - 4.02 (m, 3H), 4.00 - 3.78 (m, 4H), 3.76 - 3.57 (m, 3H), 2.99 (d, 1H), 2.53 (s, 2H), 1.75 (s, 1H), 1.59 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 1.46 - 1.34 (m, 1H), 1.13 (d, 4H), 1.07 - 0.98 (m, 3H), 0.86 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 0.74 - 0.61 (m, 1H)。 594.5
I-59A 2A 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.40 - 8.25 (m, 2H), 7.86 - 7.78 (m, 1H), 7.45 - 7.24 (m, 10H), 5.36 (s, 2H), 4.25 - 3.55 (m, 11H), 3.20 - 2.87 (m, 3H), 1.90 - 1.72 (m, 2H), 1.57 - 1.40 (m, 2H), 1.38 - 1.28 (m, 1H), 1.12 - 1.01 (m, 6H), 0.90 - 0.81 (m, 1H), 0.72 - 0.63 (m, 1H)。 623.5
I-59B 2B 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.40 - 8.20 (m, 2H), 7.82 (d, J= 11.8 Hz, 1H), 7.45 - 7.24 (m, 10H), 5.35 (s, 2H), 4.32 - 3.55 (m, 11H), 3.10 (br s, 3H), 1.84 (s, 2H), 1.50 (s, 2H), 1.36 - 1.23 (m, 1H), 1.12 - 0.97 (m, 6H), 0.86 - 0.67 (m, 2H)。 623.5
I-60A 7A 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.32 (dd, J= 24.8, 10.2 Hz, 2H), 7.83 (t, J= 10.6 Hz, 2H), 7.38 - 7.21 (m, 10H), 5.35 (s, 2H), 4.57 - 4.39 (m, 2H), 4.35 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 4.18 - 3.40 (m, 10H), 2.60 (dd, J= 10.8, 4.6 Hz, 3H), 1.90 (dh, J= 24.8, 8.0 Hz, 2H), 1.43 (dq, J= 11.4, 7.2 Hz, 2H), 1.08 (d, J= 6.0 Hz, 3H), 0.81 (dd, J= 8.6, 7.2 Hz, 3H)。 615.45
I-60B 7B 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.39 - 8.28 (m, 2H), 7.97 - 7.76 (m, 2H), 7.46 - 7.09 (m, 10H), 5.35 (s, 2H), 4.56 - 4.48 (m, 1H), 4.45 - 4.29 (m, 2H), 4.27 - 3.92 (m, 4H), 3.88 - 3.38 (m, 6H), 2.64 - 2.54 (m, 3H), 2.03 - 1.95 (m, 2H), 1.52 - 1.44 (m, 2H), 1.10 - 1.01 (m, 3H), 0.89 - 0.83 (m, 3H)。 615.40
I-61A 2A 1H NMR (DMSO, 400 MHz) δ 0.75 (2H, d, J=70.6 Hz), 0.97 - 1.47 (9H, m), 1.75 (2H, s), 3.01 - 3.18 (2H, m), 3.35 - 4.41 (11H, m), 5.35 (2H, s), 7.22 - 7.39 (7H, m), 7.44 (3H, dt, J=5.0, 2.4 Hz), 7.82 (1H, d, J=12.2 Hz), 8.22 - 8.38 (2H, m). 623.50
I-61B 2B 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.41 - 8.24 (m, 2H), 7.83 (d, J= 12.7 Hz, 1H), 7.45 - 7.23 (m, 10H), 5.35 (s, 2H), 4.28 - 3.54 (m, 11H), 3.15 - 3.02 (m, 2H), 1.96 - 1.62 (m, 2H), 1.43 - 0.98 (m, 10H), 0.93 - 0.60 (m, 2H)。 623.45
I-62A 7A 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.37-8.29 (m, 2H), 7.83-7.80 (m, 2H), 7.37-7.25 (m, 10H), 5.35 (d, 2H), 4.55-4.52 (m, 1H), 4.45-4.42 (m, 1H), 4.36-4.34 (m, 1H), 4.21-4.01 (m, 1.5H), 3.98-3.86 (m, 4H), 3.77-3.61 (m, 3H), 3.58-3.36 (m, 1.5H), 2.6 (dd, J=4.8 Hz, 3H), 1.93-1.80 (m, 2H), 1.09-1.07 (m, 3H), 0.95-0.91 (m, 9H)。 643.2
I-62B 7B 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.37-8.27 (m, 2H), 7.90-7.79 (m, 2H), 7.36-7.25 (m, 10H), 5.35 (s, 2H), 4.55-4.49 (m, 1H), 4.45-4.32 (m, 2H), 4.25-4.09 (m, 1H), 4.02-3.96 (m, 3H), 3.91-3.81 (m, 2H), 3.76-3.68 (m,2H), 3.65-3.53 (m, 1H), 3.46-3.37 (m, 1H), 2.60 (d, J=4.8 Hz, 1H), 1.94-1.86 (m, 2H), 1.09-1.02 (m, 3H), 0.97-0.96 (m, 9H)。 643.2
I-63A 2A 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 10.42 - 10.37 (m, 1H), 8.43 - 8.36 (m, 1H), 7.99 - 7.91 (m, 1H), 7.89 - 7.82 (m, 1H), 7.63 - 7.51 (m, 3H), 7.50 - 7.25 (m, 10H), 5.38 - 5.34 (m, 2H), 4.33 - 3.64 (m, 7H), 3.30 - 3.28 (m, 1H), 1.39 - 1.33 (m, 1H), 1.12 - 0.78 (m, 7H), 0.71 - 0.60 (m, 1H)。 588.1
I-63B 2B 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.39 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 8.44 - 8.34 (m, 1H), 7.96 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 7.65 - 7.53 (m, 3H), 7.50 - 7.21 (m, 10H), 5.36 (s, 2H), 4.42 - 4.24 (m, 1H), 4.23 - 3.99 (m, 3H), 3.98 - 3.79 (m, 3H), 3.78 - 3.66 (m, 1H), 1.38 (tt, J = 34.0 Hz, 1H), 1.13 - 0.88 (m, 6H), 0.86 - 0.58 (m, 3H)。 588.4
I-64 15 1H NMR (400 MHz, CD 3OD): δ 8.14-8.22 (m, 1H), 7.87-7.93 (m, 1H), 7.27-7.36 (m, 10H), 5.38 (s, 2H), 4.94-4.99 (m, 1H), 4.29-4.64 (m, 4H), 3.76-4.21 (m, 10H), 3.09-3.29 (m, 5H), 2.49-2.98 (m, 3H), 1.46-1.80 (m, 4H), 1.19-1.30 (m, 6H), 1.10-1.12 (m, 5H), 0.74-0.79 (m, 1H)。 739.4
I-65A 7A 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.35 (d, J= 12.2 Hz, 2H), 7.82 (d, J= 16.0 Hz, 2H), 7.30 (m, 10H), 5.35 (s, 2H), 4.56 - 4.40 (m, 2H), 4.37 (dd, J= 8.6, 3.2 Hz, 1H), 4.23 (d, J= 45.8 Hz, 1H), 4.10 - 3.82 (m, 4H), 3.78 (m, 2H), 3.62 (m, 1H), 3.44 (m, 1H), 2.60 (dd, J= 10.0, 4.4 Hz, 3H), 1.39 - 1.16 (m, 1H), 1.05 (d, J= 15.4 Hz, 12H)。 629.45
I-65B 7B 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.34 (d, J= 21.8 Hz, 2H), 7.94 - 7.76 (m, 2H), 7.38 - 7.20 (m, 10H), 5.35 (d, J= 2.4 Hz, 2H), 4.58 - 4.20 (m, 5H), 4.03 - 3.78 (m, 4H), 3.73 - 3.41 (m, 4H), 2.59 (dd, J= 4.6, 2.1 Hz, 3H), 1.13 - 1.04 (m, 12H)。 629.5
I-66A 8A 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.17 (dd, J= 19.0, 8.8 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.82 - 7.67 (m, 1H), 4.28 - 3.46 (m, 11H), 3.25 - 3.21 (m, 1H), 3.10 (dd, J= 9.4, 6.4 Hz, 1H), 2.60 - 2.56 (m, 3H), 1.70 - 1.60 (m, 5H), 1.44 (s, 1H), 1.36 - 1.27 (m, 1H), 1.19 - 1.12 (m, 3H), 1.08 (t, J= 4.8 Hz, 3H), 1.06 - 1.00 (m, 6H), 0.88 - 0.78 (m, 3H), 0.67 (dd, J= 8.0, 4.0 Hz, 1H)。 557.5
I-66B 8B 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.25-8.18 (m, 1H), 8.01-7.97 (m, 2H), 7.86-7.79 (m, 1H), 4.36-4.29 (m, 1H), 4.26-4.12 (m, 1H), 4.06-3.88 (m, 3H), 3.83-3.59 (m, 6H), 3.27-3.19 (m, 1H), 3.12-3.04 (m, 1H), 3.59 (t, J=4.8 Hz,  3H), 1.63-1.60 (m, 5H), 1.39-1.33 (m, 2H), 1.19-1.11 (m, 6H), 1.06-1.05 (m, 3H), 1.02-0.95 (m, 3H), 0.88-0.78 (m, 3H), 0.71-0.65 (m, 1H)。 557.1
I-67A 7A 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.35 (d, J= 13.4 Hz, 2H), 7.84 - 7.80 (m, 2H), 7.38 - 7.23 (m, 10H), 5.35 (s, 2H), 4.53 (d, J= 12.0 Hz, 1H), 4.47 - 4.29 (m, 3H), 4.04 - 3.36 (m, 9H), 2.60 (dd, J= 10.2, 4.4 Hz, 3H), 1.21 - 1.12 (m, 3H), 1.08 (t, J= 5.4 Hz, 3H), 0.87 (s, 2H), 0.41 (s, 2H)。 627.5
I-67B 7B 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.40 - 8.29 (m, 2H), 7.83 (t, J= 16.6 Hz, 2H), 7.37 - 7.23 (m, 11H), 5.35 (s, 2H), 4.57 - 4.26 (m, 4H), 4.03 - 3.38 (m, 9H), 2.60 (d, J= 4.6 Hz, 4H), 1.22 (s, 3H), 1.07 (dd, J= 17.6, 6.2 Hz, 4H), 0.90 (s, 2H), 0.45 (d, J= 2.6 Hz, 2H)。 627.5
I-68A 5A 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.20 (t, J= 8.2 Hz, 1H), 7.84 - 7.76 (m, 1H), 7.35 - 7.22 (m, 5H), 4.55 - 4.48 (m, 1H), 4.43 (d, J= 12.2 Hz, 1H), 4.38 - 4.22 (m, 1H), 4.00 - 3.87 (m, 3H), 3.84 - 3.76 (m, 2H), 3.68 (dd, J= 23.5, 9.6 Hz, 1H), 3.54 (d, J= 10.0 Hz, 1H), 3.39 - 3.32 (m, 1H), 3.31 - 3.16 (m, 4H), 2.91 - 2.83 (m, 2H), 2.65 - 2.52 (m, 5H), 2.29 - 2.24 (m, 2H), 1.65 - 1.59 (m, 2H), 1.35 - 1.26 (m, 1H), 1.13 - 1.05 (m, 6H), 1.04 - 0.99 (m, 4H), 0.86 - 0.79 (m, 1H), 0.67 - 0.60 (m, 1H)。 555.5
I-68B 5B 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.23 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.82 (dd, J= 23.2, 4.8 Hz, 1H), 7.34 - 7.23 (m, 5H), 4.56 - 4.39 (m, 2H), 4.33 (m, 1H), 4.14 - 4.02 (m, 2H), 3.95 - 3.84 (m, 1H), 3.81 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 3.79 - 3.72 (m, 2H), 3.59 (dd, J= 51.2, 9.6 Hz, 2H), 3.27 (q, J= 2.0 Hz, 1H), 3.23 (dt, J= 11.8, 2.4 Hz, 2H), 3.15 (q, J= 6.2 Hz, 1H), 2.97 - 2.84 (m, 2H), 2.63 - 2.55 (m, 4H), 2.25 (dd, J= 7.0, 2.8 Hz, 2H), 1.60 (t, J= 15.2 Hz, 3H), 1.33 (m, 1H), 1.12 - 1.06 (m, 7H), 1.06 - 1.02 (m, 4H), 0.84 (dd, J= 5.4, 3.8 Hz, 1H), 0.65 (dd, J= 8.0, 3.8 Hz, 1H)。 555.50
I-69A 7A 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.34 (d, J= 10.4 Hz, 2H), 7.82 (d, J= 12.8 Hz, 2H), 7.39 - 7.23 (m, 10H), 5.35 (s, 2H), 4.53 (d, J= 12.2 Hz, 1H), 4.43 (d, J= 12.2 Hz, 1H), 4.39 - 4.32 (m, 1H), 4.17 - 3.83 (m, 5H), 3.80 - 3.60 (m, 3H), 3.56 - 3.38 (m, 2H), 2.60 (dd, J= 10.4, 4.4 Hz, 3H), 1.96 - 1.76 (m, 3H), 1.08 (d, J= 6.0 Hz, 3H), 0.86 - 0.80 (m, 6H)。 629.45
I-69B 7B 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.41 - 8.27 (m, 2H), 7.95 - 7.78 (m, 2H), 7.38 - 7.22 (m, 10H), 5.35 (s, 2H), 4.56 - 4.48 (m, 1H), 4.45 - 4.21 (m, 2H), 4.12 - 3.79 (m, 5H), 3.76 - 3.52 (m, 3H), 3.49 - 3.36 (m, 1H), 2.60 (d, J= 4.4 Hz, 3H), 1.99 - 1.86 (m, 3H), 1.11 - 1.00 (m, 3H), 0.90 - 0.85 (m, 6H)。 629.2
I-70A 11A 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.39 - 8.29 (m, 2H), 7.92 - 7.82 (m, 1H), 7.35 - 7.24 (m, 5H), 4.57 - 4.49 (m, 1H), 4.47 - 4.40 (m, 1H), 4.38 - 4.30 (m, 1H), 4.23 - 4.11 (m, 1H), 4.04 - 3.90 (m, 3H), 3.84 - 3.74 (m, 2H), 3.65 - 3.53 (m, 3H), 3.47 - 3.39 (m, 2H), 3.18 - 3.09 (m, 2H), 3.01 - 2.93 (m, 2H), 2.61 (d, J= 4.4 Hz, 3H), 2.07 - 1.96 (m, 1H), 1.91 - 1.78 (m, 1H), 1.35 - 1.22 (m, 1H), 1.11 - 1.00 (m, 9H), 0.87 - 0.80 (m, 1H), 0.68 - 0.60 (m, 1H)。 554.2
I-70B 11B 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) & 8.42-8.34 (m, 1H), 7.92-7.84 (m, 1H), 7.36-7.25 (m, 5H), 4.56-4.52 (m, 1H), 4.47-4.42 (m, 1H), 4.39-4.28 (m, 1H), 4.16-4.05 (m, 1H), 4.02-3.82 (m, 3H), 3.80-3.69 (m, 2H), 3.63-3.56 (m, 2H), 3.52-3.45 (m, 2H), 3.43-3.40 (m, 1H), 3.31-3.29 (m, 1H), 3.26-3.23 (m, 2H), 3.15-3.09 (m, 2H), 2.62-2.60 (m, 3H), 2.2-2.13 (m, 1H), 1.92-1.84 (m, 1H), 1.38-1.31 (m, 1H), 1.12-1.03 (m, 9H), 0.89-0.86 (m, 1H), 0.73-0.66 (m, 1H)。 554.2
I-71A 7A 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 8.42-8.32 (m, 2H), 7.84-7.80 (m, 2H), 7.37-7.24 (m, 10H), 5.35 (s, 2H), 4.55-4.42 (m, 3H), 4.38-4.20 (m, 2H), 4.13-3.97 (m, 3H), 3.91-3.88 (m, 1H), 3.83-3.67 (m, 2H), 3.63-3.58 (m, 1H), 3.56-3.46 (m, 1H), 2.62-2.58 (m, 3H), 1.25-1.15 (m, 4H), 1.11-1.06 (m, 3H)。 631.1
I-71B 7B 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.41 - 8.29 (m, 2H), 7.88 - 7.77 (m, 2H), 7.39 - 7.20 (m, 10H), 5.35 (d, J= 3.2 Hz, 2H), 4.60 - 4.23 (m, 5H), 4.19 - 4.04 (m, 1H), 4.02 - 3.77 (m, 4H), 3.73 - 3.62 (m, 2H), 3.45 (s, 1H), 2.60 (d, J= 4.8 Hz, 3H), 1.31 - 1.15 (m, 4H), 1.10 - 1.03 (m, 3H)。 631.4
I-72A 4A 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.65 (s, 1H), 8.39 - 8.28 (m, 1H), 8.11 - 8.01 (m, 1H), 7.91 - 7.75 (m, 2H), 7.43 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.36 - 7.23 (m, 5H), 7.19 - 7.04 (m, 2H), 4.53 (d, J= 12.2 Hz, 1H), 4.44 (d, J= 12.2 Hz, 1H), 4.39 - 4.33 (m, 1H), 4.29 - 4.14 (m, 1H), 4.10 - 3.86 (m, 5H), 3.79 - 3.65 (m, 2H), 3.54 - 3.41 (m, 1H), 3.30 (s, 1H), 2.60 (s, 3H), 1.37 - 1.18 (m, 2H), 1.12 - 1.08 (m, 3H), 1.07 - 1.03 (m, 3H), 1.01 (s, 2H), 0.87 - 0.79 (m, 1H), 0.67 - 0.58 (m, 1H)。 600.4
I-72B 4B 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.65 (s, 1H), 8.34 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 8.05 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.96 - 7.77 (m, 2H), 7.46 - 7.40 (m, 1H), 7.27 (s, 5H), 7.15 (ddd, J= 8.0, 7.0, 1.2 Hz, 1H), 7.08 (tt, J= 7.0, 1.0 Hz, 1H), 4.51 (s, 1H), 4.44 - 4.33 (m, 2H), 4.18 - 3.65 (m, 9H), 3.45 (q, J= 6.2, 5.6 Hz, 1H), 2.61 (dd, J= 4.4, 2.8 Hz, 3H), 1.35 (dd, J= 7.8, 5.2 Hz, 1H), 1.11 - 1.05 (m, 9H), 0.86 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 0.73 - 0.62 (m, 1H)。 600.1
I-73A 7A 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.36 (d, J= 12.8 Hz, 2H), 7.83 (d, J= 15.6 Hz, 2H), 7.37 - 7.24 (m, 10H), 5.36 (d, J= 1.4 Hz, 2H), 4.68 - 4.34 (m, 5H), 4.11 - 3.44 (m, 8H), 2.60 (dd, J= 10.6, 4.6 Hz, 3H), 1.50 (dd, J= 24.6, 7.0 Hz, 4H), 1.10 (d, J= 6.4 Hz, 3H)。 638.45
I-73B 7B 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.43 - 8.23 (m, 2H), 7.91 - 7.76 (m, 2H), 7.38 - 7.23 (m, 10H), 5.35 (d, J= 4.8 Hz, 2H), 4.66 - 4.48 (m, 2H), 4.47 - 4.30 (m, 3H), 4.17 - 4.05 (m, 1H), 4.00 - 3.39 (m, 7H), 2.60 (d, J= 4.6 Hz, 3H), 1.55 - 1.48 (m, 4H), 1.13 - 1.01 (m, 3H)。 638.4
I-74A 7A 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.47 - 8.35 (m, 2H), 7.90 - 7.85 (m, 2H), 7.42 - 7.29 (m, 10H), 5.40 (s, 2H), 4.61 - 4.37 (m, 3H), 4.25 - 3.44 (m, 10H), 2.65 (dd, J= 10.7, 4.4 Hz, 3H), 2.11 - 1.93 (m, 1H), 1.46 - 1.27 (m, 4H), 1.14 (d, J= 6.2 Hz, 3H), 0.88 - 0.75 (m, 6H)。 643.5
I-74B 7B 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.41 - 8.22 (m, 2H), 7.93 - 7.77 (m, 2H), 7.39 - 7.20 (m, 10H), 5.35 (s, 2H), 4.52 (t, J= 11.6 Hz, 1H), 4.46 - 4.31 (m, 2H), 4.30 - 3.42 (m, 9H), 3.41 - 3.34 (m, 1H), 2.63 - 2.57 (m, 3H), 2.08 - 1.97 (m, 1H), 1.49 - 1.37 (m, 2H), 1.35 - 1.21 (m, 2H), 1.11 - 1.00 (m, 3H), 0.83 - 0.75 (m, 6H)。 643.5
I-75A 2A 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 10.21 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 8.42 - 8.34 (m, 1H), 7.88 - 7.8 (m, 1H), 7.49 - 7.40 (m, 2H), 7.39 - 7.14 (m, 11H), 6.95 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 5.38 - 8.3 (m, 2H), 4.28 - 3.60 (m, 10H), 3.41 - 3.255 (m, 1H), 1.34 (q, J= 7.0 Hz, 1H), 1.12 - 1.02 (m, 4H), 0.96 - 0.77 (m, 3H), 0.68 - 0.60 (m, 1H)。 602.4
I-75B 2B 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 10.22 (d, J= 9.8 Hz, 1H), 8.41 - 8.32 (m, 1H), 7.84 (d, J= 16.6 Hz, 1H), 7.49 - 7.40 (m, 2H), 7.38 - 7.14 (m, 11H), 6.95 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 5.39 - 5.32 (m, 2H), 4.21 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 4.18 - 4.07 (m, 1H), 4.07 - 3.94 (m, 2H), 3.92 - 3.79 (m, 4H), 3.78 - 3.62 (m, 2H), 1.43 - 1.31 (m, 1H), 1.13 - 1.01 (m, 5H), 0.91 - 0.85 (m, 1H), 0.84 - 0.78 (m, 1H), 0.69 - 0.58 (m, 1H)。 602.5
I-76A 7A 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.42 - 8.31 (m, 2H), 7.89 - 7.80 (m, 2H), 7.38 - 7.23 (m, 10H), 5.35 (s, 2H), 4.64 - 3.38 (m, 12H), 3.31 - 3.29 (m, 1H), 2.64 - 2.56 (m, 3H), 1.49 - 1.39 (m, 6H), 1.12 - 1.04 (m, 3H)。 640.2
I-76B 7B 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.41 - 8.30 (m, 2H), 7.93 - 7.77 (m, 2H), 7.38 - 7.22 (m, 10H), 5.35 (s, 2H), 4.64 - 4.31 (m, 5H), 4.20 - 3.40 (m, 8H), 2.60 (d, J= 4.4 Hz, 3H), 1.50 - 1.46 (m, 6H), 1.09 (d, J= 6.2 Hz, 2H), 1.05 (d, J= 5.8 Hz, 1H)。 640.2
I-77A 5A 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.23 (dd, J= 8.6 Hz, 1H), 7.81 (dd, J= 13.2, 5.6 Hz, 1H), 7.60 - 7.54 (m, 1H), 7.34 - 7.24 (m, 6H), 6.90 (s, 1H), 4.59 - 4.40 (m, 2H), 4.40 - 4.24 (m, 2H), 3.99 - 3.89 (m, 3H), 3.74 - 3.63 (m, 1H), 3.59 - 3.50 (m, 2H), 3.28 - 3.20 (m, 1H), 3.13 - 2.86 (m, 3H), 2.67 - 2.57 (m, 5H), 1.34 - 1.18 (m, 1H), 1.14 - 1.02 (m, 6H), 1.00 (d, J= 10.4 Hz, 3H), 0.84 - 0.80 (m, 1H), 0.65 - 0.60 (m, 1H)。 537.4
I-77B 5B 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.27 (dd, J= 7.6 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.87 - 7.80 (m, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.31 - 7.25 (m, 5H), 6.89 (s, 1H), 4.52 (d, J= 12.2 Hz, 1H), 4.42 (dd, J= 12.0, 2.8 Hz, 1H), 4.34 (ddd, J= 13.8, 8.6, 4.4 Hz, 1H), 4.14 - 3.71 (m, 4H), 3.66 - 3.46 (m, 3H), 3.18 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 3.05 - 2.86 (m, 2H), 2.69 - 2.53 (m, 5H), 1.32 (dt, J= 20.0, 7.0 Hz, 1H), 1.11 - 1.00 (m, 9H), 0.83 (t, J= 4.6 Hz, 1H), 0.64 (dd, J= 8.0, 3.6 Hz, 1H)。 537.4
I-78A 6A 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.28 (s, 1H), 8.26 - 8.18 (m, 1H), 7.86 - 7.74 (m, 1H), 7.34 - 7.24 (m, 5H), 7.06 (s, 1H), 4.54 - 4.48 (m, 1H), 4.46 - 4.40 (m, 1H), 4.36 - 4.30 (m, 1H), 3.98 - 3.88 (m, 3H), 3.74 - 3.62 (m, 3H), 3.28 - 3.24 (m, 1H), 3.00 - 2.88 (m, 2H), 2.68 - 2.64 (m, 1H), 2.62 - 2.54 (m, 4H), 1.28 (ddd, J = 20.6, 8.0, 5.4 Hz, 1H), 1.12 - 1.08 (m, 3H), 1.06 - 0.98 (m, 6H), 0.84 - 0.78 (m, 1H), 0.66 - 0.58 (m, 1H)。 538.2
I-78B 6B 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.28 (s, 1H), 8.24 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.83 (dd, J= 22.4, 4.6 Hz, 1H), 7.33 - 7.23 (m, 5H), 7.05 (s, 1H), 4.52 (dd, J= 12.0, 1.6 Hz, 1H), 4.42 (dd, J= 12.0, 3.0 Hz, 1H), 4.34 (ddd, J= 17.4, 8.8, 4.6 Hz, 1H), 4.13 - 4.02 (m, 1H), 3.91 - 3.63 (m, 5H), 3.50 (d, J= 10.0 Hz, 1H), 3.24 - 3.20 (m, 1H), 2.98 (ddd, J= 21.8, 9.0, 5.0 Hz, 2H), 2.66 (dd, J= 13.6, 8.8 Hz, 1H), 2.59 (dd, J= 6.4, 4.6 Hz, 4H), 1.33 (ddd, J= 21.4, 8.0, 5.4 Hz, 1H), 1.10 - 1.01 (m, 9H), 0.83 (t, J= 4.6 Hz, 1H), 0.65 (dd, J= 8.2, 3.8 Hz, 1H)。 538.5
I-79A    1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.28 (q, J= 9.2 Hz, 1H), 7.87 (t, J= 2.6 Hz, 1H), 7.85 - 7.47 (m, 5H), 7.38 (dd, J= 8.6, 2.0 Hz, 2H), 7.34 - 7.22 (m, 5H), 6.29 (dt, J= 10.0, 2.2 Hz, 1H), 5.47 (s, 2H), 4.51 - 4.34 (m, 2H), 4.24 (td, J= 8.6, 3.2 Hz, 1H), 4.13 - 3.87 (m, 2H), 3.81 - 3.65 (m, 2H), 3.54 - 3.35 (m, 6H), 2.60 (dd, J= 4.6, 1.6 Hz, 3H), 1.24 - 1.14 (m, 1H), 1.08 - 1.01 (m, 6H), 1.01 - 0.93 (m, 3H), 0.79 (d, J= 4.5 Hz, 1H), 0.66 - 0.55 (m, 1H)。 677.45
I-79B    1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.29 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 7.90 - 7.62 (m, 4H), 7.58 - 7.48 (m, 1H), 7.39 - 7.25 (m, 6H), 6.36 - 6.27 (m, 1H), 5.49 (d, J= 2.4 Hz, 2H), 4.53 (d, J= 11.8 Hz, 1H), 4.42 (dd, J= 12.0, 4.8 Hz, 1H), 4.29 - 4.14 (m, 1H), 4.08 - 3.36 (m, 9H), 3.23 (d, J= 4.2 Hz, 1H), 2.59 (dd, J= 4.6, 2.0 Hz, 3H), 1.31 - 1.23 (m, 1H), 1.11 (t, J= 3.2 Hz, 3H), 1.08 - 1.00 (m, 6H), 0.84 (d, J= 4.6 Hz, 1H), 0.68 (dd, J= 8.0, 3.8 Hz, 1H)。 677.40
I-80A 7A 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.37 - 8.20 (m, 2H), 7.90 - 7.73 (m, 2H), 7.37 - 7.22 (m, 12H), 7.15 (dd, J= 20.0, 7.8 Hz, 2H), 5.34 (d, J= 5.8 Hz, 2H), 4.58 - 4.23 (m, 3H), 4.15 - 3.34 (m, 9H), 3.29 - 3.15 (m, 1H), 2.58 (dd, J= 10.2, 4.4 Hz, 3H), 1.22 (d, J= 8.4 Hz, 12H), 1.10 - 0.96 (m, 4H)。 745.5
I-80B 7B 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.39 - 8.19 (m, 2H), 7.95 - 7.74 (m, 2H), 7.28 (tdd, J= 27.4, 14.9, 8.1 Hz, 14H), 5.35 (d, J= 7.4 Hz, 2H), 4.53 (t, J= 11.9 Hz, 1H), 4.46 - 4.28 (m, 2H), 4.11 - 3.87 (m, 2H), 3.86 - 3.54 (m, 5H), 3.50 - 3.38 (m, 2H), 3.29 - 3.16 (m, 1H), 2.72 - 2.61 (m, 3H), 1.35 - 1.21 (m, 11H), 1.12 - 1.00 (m, 4H), 0.99 - 0.84 (m, 1H)。 745.5
I-81A 2A 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 10.38 (d, J= 4.6 Hz, 1H), 8.44 - 8.35 (m, 1H), 7.86 (d, J= 12.8 Hz, 1H), 7.69 (d, J= 4.6 Hz, 2H), 7.67 - 7.60 (m, 4H), 7.44 (dd, J= 8.2, 7.0 Hz, 2H), 7.39 - 7.23 (m, 6H), 5.37 (s, 2H), 4.34 - 3.62 (m, 8H), 3.47 - 3.34 (m, 1H), 1.41 - 1.31 (m, 1H), 1.15 - 1.02 (m, 5H), 0.88 (s, 1H), 0.87 - 0.78 (m, 1H), 0.66 (s, 1H)。 588.40
I-81B 2B 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 10.38 (d, J= 10.8 Hz, 1H), 8.39 (d, J= 12.4 Hz, 1H), 7.86 (d, J= 14.4 Hz, 1H), 7.70 (d, J= 7.8 Hz, 2H), 7.63 (d, J= 7.4 Hz, 4H), 7.44 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 7.32 (dt, J= 19.8, 9.2 Hz, 6H), 5.37 (s, 2H), 4.43 - 3.99 (m, 4H), 3.84 (m, 4H), 1.39 (m, 1H), 1.07 (d, J= 14.8 Hz, 6H), 0.92 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 0.83 (s, 1H), 0.66 (s, 1H)。 588.40
I-82A 7A 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.38 - 8.28 (m, 2H), 7.87 - 7.79 (m, 2H), 7.37 - 7.24 (m, 10H), 5.35 (s, 2H), 4.55 - 4.41 (m, 2H), 4.38 - 4.32 (m, 1H), 4.20 - 3.40 (m, 11H), 3.20 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 3.16 (s, 2H), 3.15 - 3.12 (m, 1H), 2.60 (dd, J= 11.2, 4.6 Hz, 3H), 2.13 - 1.90 (m, 2H), 1.10 - 1.05 (m, 3H), 0.40 - 0.33 (m, 4H)。 671.45
I-82B 7B 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.46 - 8.27 (m, 2H), 7.95 - 7.76 (m, 2H), 7.38 - 7.19 (m, 10H), 5.34 (s, 2H), 4.57 - 4.47 (m, 1H), 4.46 - 4.29 (m, 2H), 4.11 - 3.56 (m, 8H), 3.50 - 3.37 (m, 2H), 3.23 - 3.13 (m, 5H), 2.60 (d, J= 4.4 Hz, 3H), 2.19 - 1.98 (m, 2H), 1.12 - 0.99 (m, 3H), 0.48 - 0.32 (m, 4H)。 671.2
I-83A 2A 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.52 - 8.21 (m, 2H), 7.88 - 7.78 (m, 1H), 7.71 - 7.15 (m, 10H), 5.36 (s, 2H), 4.54 - 3.50 (m, 11H), 3.23 - 2.65 (m, 3H), 2.00 - 1.30 (m, 5H), 1.16 - 0.88 (m, 6H), 0.87 - 0.80 (m, 1H), 0.73 - 0.57 (m, 1H)。 623.50
I-83B 2B 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.32 (d, J= 30.6 Hz, 2H), 7.82 (d, J= 13.4 Hz, 1H), 7.46 - 7.35 (m, 5H), 7.34 - 7.22 (m, 5H), 5.35 (s, 2H), 4.17 (m, 1H), 3.96 (m, 3H), 3.73 (m, 4H), 3.56 - 3.34 (m, 3H), 3.09 (m, 2H), 1.85 (m, 2H), 1.49 (m, 2H), 1.30 (m, 2H), 1.12 - 1.08 (m, 3H), 1.05 (m, 3H), 0.85 (s, 1H), 0.68 (d, J= 7.8 Hz, 1H)。 623.45
I-84A 2A 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 10.28 - 10.21 (m, 1H), 8.42 - 8.36 (m, 1H), 7.88 - 7.81 (m, 1H), 7.53 - 7.46 (m, 2H), 7.39 - 7.23 (m, 7H), 7.22 - 7.14 (m, 5H), 5.38 - 5.34 (m, 2H), 4.28 - 3.63 (m, 10H), 1.39 - 1.30 (m, 1H), 1.12 - 1.08 (m, 1H), 1.06 - 1.02 (m, 3H), 0.91 - 0.87 (m, 1H), 0.86 - 0.76 (m, 2H), 0.69 - 0.60 (m, 1H)。 602.1
I-84B 2B 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 10.26 - 10.18 (m, 1H), 8.42 - 8.33 (m, 1H), 7.88 - 7.80 (m, 1H), 7.54 - 7.47 (m, 2H), 7.37 - 7.24 (m, 7H), 7.21 - 7.13 (m, 5H), 5.38 - 5.33 (m, 2H), 4.39 - 3.90 (m, 4H), 3.88 - 3.62 (m, 4H), 3.33 (s, 3H), 1.43 - 1.29 (m, 1H), 1.12 - 0.99 (m, 5H), 0.89 - 0.76 (m, 2H), 0.68 - 0.60 (m, 1H)。 602.2
I-85 15 1H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ 7.83 (d, J =3.2 Hz, 2H), 7.29-7.37 (m, 7.4H), 7.23 (m, 2.6H), 6.85 (d, J =7.2 Hz, 1H), 5.31-5.36 (m, 2H), 4.98-5.02 (m, 1H), 4.62 (d, J =11.6 Hz, 1H), 4.42-4.46 (m, 1H), 3.75-4.21 (m, 11H), 3.43-3.54 (m, 4H), 3.06 (m, 1H), 2.23 (t, J =7.6 Hz, 0.5H), 1.99-2.05 (m, 1.5H), 1.13-1.22 (m, 10H), 0.88 (t, J =6.6 Hz, 1H), 0.72-0.77 (m, 1H)。 731.5
I-86 15 1H NMR (400 MHz, CD 3OD): δ 8.15-8.23 (m, 1H), 7.90 (t, J =10.2 Hz, 1H), 7.26-7.36 (m, 10H), 5.33-5.38 (m, 2H), 4.90-4.97 (m, 1H), 4.42-4.66 (m, 3H), 4.04-4.22 (m, 3H), 3.84-4.00 (m, 5H), 3.35-3.53 (m, 8H), 2.19 (t, J =7.6 Hz, 0.4H), 2.00-2.05 (m, 0.7H), 1.58-1.61 (m, 0.5H), 1.45-1.49 (m, 0.5H), 1.22-1.24 (m, 2H), 1.17-1.18 (m, 2H), 1.10-1.13 (m, 4H), 1.03 (m, 1H), 0.90 (t, J =6.8 Hz, 1H), 0.74-0.79 (m, 1H)。 697.5
I-87A 7A 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.39 - 8.30 (m, 2H), 7.83 - 7.75 (m, 2H), 7.38 - 7.22 (m, 10H), 5.35 (s, 2H), 4.56 - 3.44 (m, 12H), 3.30 (s, 3H), 2.60 (dd, J= 11.4, 4.2 Hz, 3H), 1.09 (d, J= 6.6 Hz, 3H)。 655.4
I-87B 7B 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.40 - 8.28 (m, 2H), 7.95 - 7.75 (m, 2H), 7.37 - 7.23 (m, 10H), 5.35 (s, 2H), 4.59 - 4.35 (m, 2H), 4.33 - 4.20 (m, 1H), 4.17 - 3.99 (m, 2H), 3.98 - 3.84 (m, 2H), 3.84 - 3.67 (m, 2H), 3.65 - 3.58 (m, 1H), 3.51 - 3.34 (m, 2H), 3.30 - 3.22 (m, 1H), 2.60 (q, J= 3.8 Hz, 3H), 1.30 - 1.24 (m, 1H), 1.11 - 1.01 (m, 4H)。 655.4
I-88 –混合物 14 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ 8.24 - 8.18 (m, 1H), 7.96 - 7.89 (m, 1H), 7.40 - 7.24 (m, 5H), 5.38 (s, 2H), 4.55 - 3.82 (m, 10H), 3.39 (s, 1H), 2.78 - 2.71 (m, 3H), 1.51 - 1.37 (m, 1H), 1.22 - 1.09 (m, 9H), 1.03 (s, 1H), 0.78 (s, 1H)。 551.4
I-88A 9A 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 8.38-8.34 (m, 1H), 8.19-8.13 (m, 1H), 7.84-7.70 (m, 2H), 7.37-7.25 (m, 5H), 5.35 (s, 2H), 4.26-4.13 (m, 2H), 4.09-3.90 (m, 5H), 3.78-3.73 (m, 4H), 3.48-3.33 (m, 1H), 2.61-2.56 (m, 2H), 1.35-1.31 (m, 1H), 1.12-1.01 (m, 9H), 0.86-0.84 (m, 1H), 0.69-0.64 (m, 1H)。 551.4
I-88B 9B 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 8.38-8.32 (m, 1H), 8.19-8.10 (m, 1H), 7.84-7.78 (m, 2H), 5.35 (s, 2H), 4.15-4.10 (m, 2H), 4.05-3.99 (m, 4H), 3.83-3.62 (m, 5H), 2.59 (t, J=4.8 Hz, 3H), 1.36-1.35 (m, 1H), 1.12-0.95 (m, 9H), 0.87-0.86 (m, 1H), 0.69-0.68 (m, 1H)。 551.4
I-89A 7A 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.43 - 8.27 (m, 2H), 7.88 - 7.80 (m, 2H), 7.43 - 7.19 (m, 10H), 5.35 (s, 2H), 4.56 - 4.50 (m, 1H), 4.43 (d, J= 12.0 Hz, 1H), 4.39 - 4.33 (m, 1H), 4.21 - 3.38 (m, 10H), 2.60 (dd, J= 10.6, 4.4 Hz, 3H), 1.17 - 1.04 (m, 15H), 0.92 - 0.86 (m, 1H)。 669.5
I-89B 7B 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.44 - 8.26 (m, 2H), 7.96 - 7.75 (m, 2H), 7.45 - 7.12 (m, 10H), 5.35 (s, 2H), 4.52 (t, J= 11.6 Hz, 1H), 4.45 - 4.21 (m, 2H), 4.11 - 3.77 (m, 5H), 3.77 - 3.46 (m, 4H), 3.43 - 3.39 (m, 1H), 2.61 (t, J= 3.6 Hz, 3H), 1.18 - 0.92 (m, 16H)。 669.5
I-90A 7A 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.41 - 8.31 (m, 2H), 7.88 - 7.78 (m, 2H), 7.38 - 7.23 (m, 10H), 5.35 (s, 2H), 4.57 - 4.40 (m, 2H), 4.39 - 3.42 (m, 11H), 2.60 (dd, J= 10.6, 4.4 Hz, 3H), 1.52 - 1.35 (m, 6H), 1.10 - 1.05 (m, 3H)。 633.5
I-90B 7B 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.39 - 8.28 (m, 2H), 7.92 - 7.78 (m, 2H), 7.37 - 7.22 (m, 10H), 5.35 (s, 2H), 4.55 - 3.38 (m, 13H), 2.61 - 2.58 (m, 3H), 1.47 (d, J= 22.0 Hz, 6H), 1.11 - 1.01 (m, 3H)。 633.45
I-91A 2A 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.41 - 8.30 (m, 1H), 7.86 - 7.76 (m, 1H), 7.39 - 7.10 (m, 10H), 5.34 - 5.23 (m, 2H), 4.35 - 3.49 (m, 11H), 3.20 - 2.59 (m, 2H), 2.43 - 2.33 (m, 1H), 1.79 - 1.31 (m, 4H), 1.31 - 0.98 (m, 9H), 0.90 - 0.63 (m, 2H)。 594.5
I-91B 2B 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.42 - 8.28 (m, 1H), 7.87 - 7.75 (m, 1H), 7.38 - 7.09 (m, 10H), 5.35 (s, 2H), 4.29 - 3.90 (m, 5H), 3.87 - 3.49 (m, 6H), 3.17 - 2.94 (m, 1H), 2.90 - 2.63 (m, 1H), 2.44 - 2.35 (m, 1H), 1.80 - 1.51 (m, 3H), 1.49 - 1.28 (m, 2H), 1.27 - 1.15 (m, 2H), 1.14 - 1.00 (m, 6H), 0.90 - 0.80 (m, 1H), 0.71 - 0.62 (m, 1H)。 594.45
I-92A 7A 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 8.37-8.29 (m, 2H), 7.86-7.80 (m, 2H), 7.37-7.24 (m, 10H), 5.35 (s, 2H), 4.61-4.59 (m, 1H), 4.55-4.42 (m, 2H), 4.37-4.34 (m, 1H), 4.19-3.86 (m, 6H), 3.79-3.63 (m, 3H), 3.58-3.4 (m, 1H), 3.28-3.16 (m, 2H), 2.60 (dd, J=4.8 Hz, 3H), 2.24-2.12 (m, 1H), 2.04-1.91 (m, 1H), 1.09-1.06 (m, 3H), 0.36-0.29 (m, 4H)。 657.1
I-92B 7B 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.41 - 8.30 (m, 2H), 7.96 - 7.79 (m, 2H), 7.45 - 7.18 (m, 10H), 5.37 (s, 2H), 4.71 - 4.61 (m, 1H), 4.54 (t, J= 11.7 Hz, 1H), 4.47 - 4.25 (m, 2H), 4.15 - 3.98 (m, 3H), 3.96 - 3.40 (m, 7H), 3.28 (d, J= 11.2 Hz, 2H), 2.63 (d, J= 4.5 Hz, 3H), 2.28 - 2.04 (m, 2H), 1.17 - 0.99 (m, 3H), 0.45 - 0.29 (m, 4H)。 657.5
I-93 2B 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.42 - 8.34 (m, 1H), 7.88 - 7.78 (m, 1H), 7.64 - 7.52 (m, 2H), 7.48 - 7.17 (m, 10H), 5.38 - 5.28 (m, 2H), 4.38 - 3.58 (m, 10H), 1.12 - 0.92 (m, 7H), 0.84 (s, 1H), 0.70 - 0.58 (m, 1H)。 579.1
I-94A 7A 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.39 - 8.28 (m, 2H), 7.88 - 7.77 (m, 2H), 7.38 - 7.22 (m, 10H), 5.35 (s, 2H), 4.55 - 4.35 (m, 3H), 4.02 - 3.37 (m, 10H), 2.60 (dd, J= 10.6, 4.6 Hz, 3H), 1.28 (d, J= 44.0 Hz, 6H), 1.08 (t, J= 5.4 Hz, 3H), 0.81 (dq, J= 13.2, 6.4, 6.0 Hz, 5H), 0.41 (s, 2H)。 669.50
I-94B 7B 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.42 - 8.21 (m, 2H), 7.88 - 7.77 (m, 2H), 7.39 - 7.13 (m, 10H), 5.35 (d, J= 3.2 Hz, 2H), 4.56 - 4.35 (m, 3H), 4.33 - 3.44 (m, 10H), 2.60 (d, J= 4.6 Hz, 3H), 1.49 - 1.31 (m, 2H), 1.26 (t, J= 6.4 Hz, 4H), 1.06 (dd, J= 17.6, 6.2 Hz, 3H), 0.87 - 0.81 (d, J= 8.6 Hz, 5H), 0.49 - 0.39 (m, 2H)。 669.5
I-95A 4A 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.40 - 8.27 (m, 1H), 8.20 (d, J= 11.6 Hz, 1H), 7.90 - 7.75 (m, 2H), 7.36 - 7.23 (m, 5H), 4.56 - 4.5 (m, 1H), 4.47 - 4.4(m, 1H), 4.38 - 4.31(m, 1H), 4.27 - 4.21(m, 1H), 4.08 - 3.39 (m, 13H), 3.24 (t, J= 11.6 Hz, 2H), 2.65 - 2.56 (m, 3H), 2.07 (s, 1H), 1.41 - 1.17 (m, 5H), 1.11 - 1.01 (m, 9H), 0.84 (t, J= 4.6 Hz, 1H), 0.68 - 0.61 (m, 1H)。 649.2
I-95B 4B 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ 8.18 - 8.07 (m, 1H), 7.94 - 7.85 (m, 1H), 7.37 - 7.22 (m, 5H), 4.61 - 4.56 (m, 1H), 4.49 - 4.40 (m, 2H), 4.29 - 4.12 (m, 3H), 4.05 (dt, J= 22.2, 7.2 Hz, 4H), 3.96 - 3.86 (m, 5H), 3.85 - 3.75 (m, 1H), 3.43 - 3.34 (m, 3H), 2.74 (s, 3H), 2.21 - 2.11 (m, 1H), 1.53 - 1.42 (m, 3H), 1.40 - 1.29 (m, 3H), 1.21 - 1.17 (m, 4H), 1.15 - 1.11 (m, 4H), 1.07 - 1.02 (m, 1H), 0.81 - 0.75 (m, 1H)。 649.5
I-96A 2A 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.45 - 8.32 (m, 2H), 7.88 - 7.77 (m, 1H), 7.40 - 7.21 (m, 10H), 5.35 (d, J= 2.6 Hz, 2H), 4.50 - 4.42 (m, 2H), 4.23 - 4.02 (m, 2H), 4.00 - 3.41 (m, 8H), 3.31 - 3.04 (m, 3H), 1.39 - 1.22 (m, 1H), 1.11 - 0.97 (m, 6H), 0.87 - 0.82 (m, 1H), 0.69 - 0.59 (m, 1H)。 570.4
I-96B 2B 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.48 - 8.32 (m, 2H), 7.87 - 7.79 (m, 1H), 7.41 - 7.22 (m, 10H), 5.38 - 5.33 (m, 2H), 4.52 - 4.40 (m, 2H), 4.33 - 3.54 (m, 8H), 3.51 - 3.35 (m, 3H), 3.29 - 3.05 (m, 2H), 1.40 - 1.21 (m, 1H), 1.11 - 1.02 (m, 6H), 0.90 - 0.81 (m, 1H), 0.71 - 0.59 (m, 1H)。 570.1
I-97 15 1H NMR (400 MHz, CD 3OD): δ 8.14-8.23 (m, 1H), 7.87-7.93 (m, 1H), 7.17-7.42 (m, 10H), 5.33-5.38 (m, 2H), 4.93-4.98 (m, 1H), 4.60-4.65 (m, 1H), 4.50-4.56 (m, 1H), 3.84-4.20 (m, 8H), 3.43-3.58 (m, 4H), 3.37 (m, 1H), 2.19 (t, J =7.6 Hz, 1H), 2.02-2.03 (m, 1H), 1.58-1.62 (m, 3H), 1.43-1.53 (m, 4H), 1.18 (d, J =4.8 Hz, 2H), 1.10-1.12 (m, 4H), 1.02-1.04 (m, 1H), 0.90 (t, J =6.6 Hz, 2H), 0.74-0.79 (m, 1H)。 695.5
I-98 15 1H NMR (400 MHz, CD 3OD): δ 8.15-8.23 (m, 1H), 7.87-7.93 (m, 1H), 7.19-7.36 (m, 10H), 5.33-5.38 (m, 2H), 4.95-5.02 (m, 1H), 4.30-4.65 (m, 5H), 3.81-4.21 (m, 10H), 3.35-4.43 (m, 2H), 2.41-2.98 (m, 5H), 2.19 (t, J =7.4 Hz, 0.4H), 2.00-2.05 (m, 0.7 H), 1.60-1.78 (m, 3H), 1.18 (d, J =5.2 Hz, 2H), 1.10-1.12 (m, 4H), 1.01-1.04 (m, 1H), 0.90 (t, J =6.8 Hz, 1H), 0.73-0.79 (m, 1H)。 725.5
I-99 15 1H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ 7.82-7.83 (m, 2H), 7.24-7.38 (m, 10H), 6.70-6.77 (m, 1H),4.62 (d, J =12.0 Hz, 1H), 4.50-4.57 (m, 1H), 4.454.48 (m, 1H), 3.60-4.20 (m, 14H), 3.05 (s, 1H),1.99-2.03 (m, 1H), 1.12-1.24 (m, 16H), 0.85-0.90 (m, 1H), 0.72-0.75 (m, 1H)。 695.5
I-100A 1A 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 8.59-8.53 (m, 1H), 8.35 (d, J=11.6 Hz, 1H), 8.03-8.02 (m, 1H), 7.84-7.80 (m, 1H), 7.37-7.25 (m, 10H), 5.35 (s, 2H), 4.55-4.42 (m, 4H), 4.28-3.87 (m, 4H), 3.78-3.62 (m, 3H), 3.56-3.54 (m, 2H), 3.26-3.25 (m, 1H), 2.60-2.57 (m, 3H), 1.07-1.02 (m, 9H)。 615.2
I-100B 1B 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.57 - 8.47 (m, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.07 - 7.90 (m, 1H), 7.83 - 7.79 (m, 1H), 7.38 - 7.20 (m, 10H), 5.35 (d, J= 4.2 Hz, 2H), 4.54 - 4.43 (m, 3H), 4.32 - 4.20 (m, 1H), 4.01 - 3.76 (m, 3H), 3.76 - 3.65 (m, 2H), 3.63 - 3.53 (m, 3H), 3.30 - 3.26 (m, 1H), 2.59 (d, J= 4.4 Hz, 3H), 1.09 (s, 9H)。 615.2
I-101A 2A 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.51 - 8.41 (m, 1H), 8.38 - 8.35 (m, 1H), 7.95 (t, 1H), 7.86 - 7.79 (m, 1H), 7.41 - 7.07 (m, 10H), 5.39 - 5.32 (m, 2H), 4.28 - 3.80 (m, 6H), 3.80 - 3.57 (m, 3H), 3.27 - 3.21 (m, 1H), 2.58 - 2.52 (m, 5H), 1.67 - 1.47 (m, 4H), 1.35 - 1.22 (m, 1H), 1.10 - 1.07 (m, 1H), 1.06 - 1.00 (m, 5H), 0.88 - 0.82 (m, 1H), 0.67 - 0.60 (m, 1H)。 625.2
I-101B 2B 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.47 - 8.30 (m, 2H), 8.01 - 7.78 (m, 2H), 7.38 - 7.08 (m, 10H), 5.35 (s, 2H), 4.38 - 4.10 (m, 2H), 4.09 - 3.85 (m, 3H), 3.85 - 3.53 (m, 4H), 3.27 - 3.21 (m, 1H), 2.61 - 2.51 (m, 5H), 1.73 - 1.40 (m, 4H), 1.34 (dd, J= 7.6, 5.6 Hz, 1H), 1.14 - 1.03 (m, 6H), 0.85 (q, J= 4.8 Hz, 1H), 0.72 - 0.62 (m, 1H)。 625.2
I-102A 7A 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.35 (d, J= 11.4 Hz, 2H), 7.89 - 7.76 (m, 2H), 7.38 - 7.20 (m, 10H), 5.35 (s, 2H), 4.53 (d, J= 12.0 Hz, 1H), 4.46 - 4.33 (m, 2H), 4.21 - 3.42 (m, 10H), 3.16 (d, J= 18.8 Hz, 3H), 2.60 (dd, J= 10.8, 4.6 Hz, 3H), 1.70 - 1.53 (m, 2H), 1.07 (t, J= 5.6 Hz, 3H), 0.78 (s, 2H), 0.49 (s, 2H)。 671.45
I-102B 7B 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.45 - 8.26 (m, 2H), 7.96 - 7.7 (m, 2H), 7.39 - 7.20 (m, 10H), 5.35 (s, 2H), 4.52 (t, J= 12.0 Hz, 1H), 4.46 - 4.30 (m, 2H), 4.24 - 3.37 (m, 10H), 3.30 (s, 2H), 3.18 (d, J= 18.0 Hz, 3H), 2.60 (d, J= 4.4 Hz, 3H), 1.76 - 1.56 (m, 2H), 1.06 (dd, J= 18.6, 6.2 Hz, 3H), 0.87 - 0.77 (m, 2H), 0.53 (s, 2H)。 671.5
I-103A 1A 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.25 (s, 1H), 8.38-8.34 (m, 1H), 8.23 (dd, J=8.4 Hz, 1H), 7.80-7.73 (m, 1H), 4.28-4.21 (m, 1H), 4.18-3.96 (m, 4H), 3.93-3.86 (m, 1H), 3.82-3.71 (m, 3H), 3.70-3.60 (m, 1H), 3.52-3.42 (m, 1H), 3.25-3.20 (m, 1H), 3.12-3.07 (m, 1H), 2.59 (d, J=4.4 Hz, 2H), 2.57-2.55 (m, 1H), 1.98-1.92 (m, 2H), 1.68-1.63 (m, 5H), 1.44-1.42 (m, 1H), 1.19-1.09 (m, 3H), 1.03-1.00 (m, 3H), 0.91-0.81 (m, 3H), 0.43-0.40 (m, 2H), 0.10-0.05 (m, 2H)。 560.1
I-103B 1B 1H NMR (DMSO, 400 MHz) δ 0.06 - 0.12 (2H, m), 0.40 - 0.46 (2H, m), 0.77 - 0.98 (4H, m), 1.02 (2H, d, J=6.2 Hz), 1.08 - 1.21 (3H, m), 1.41 (1H, s), 1.61 (5H, d, J=12.4 Hz), 1.93 - 2.01 (2H, m), 2.59 (3H, s), 3.09 (1H, m), 3.19 - 3.27 (1H, m), 3.46 (1H, m), 3.61 - 3.89 (5H, m), 3.94 - 4.17 (4H, m), 4.20 - 4.33 (1H, m), 7.77 - 7.89 (1H, m), 8.20 - 8.31 (1H, m), 8.33 - 8.39 (1H, m), 9.25 (1H, s). 560.40
I-104 15 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.08-8.16 (m, 1H), 7.80-7.83(d, J =13.2 Hz, 1H), 7.19-7.27 (m, 5H), 5.28 (s, 2H), 4.79-4.86 (m, 1H), 3.50-4.49 (m, 13H), 3.21-3.32 (m, 2H), 3.04-3.10 (m, 1H), 2.45-2.55 (m, 1H), 1.93-2.03 (m, 1H), 1.74-1.78 (m, 1H), 1.55-1.66 (m, 6H), 1.30-1.41(m, 3H), 1.00-1.07(m, 10H), 0.67-0.83(m, 11H)。 729.5
I-105 15 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.21 (d, J=14.8 Hz, 1H), 7.92 (d, J=12.0 Hz, 1H), 7.28-7.37 (m, 5H), 5.38 (s, 2H), 4.91-4.99 (m, 1H), 3.70-4.41 (m, 12H), 3.35-3.51 (m, 3H), 3.11-3.24 (m, 2H), 2.84-3.04 (m, 1H), 2.52-2.70 (m, 1H), 1.55-1.88 (m, 9H), 1.04-1.29 (m, 13H), 1.03-1.05 (m, 1H), 0.88-0.97 (m, 3H), 0.76-0.80 (m, 1H)。 731.5
I-106 15 1H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ 8.15-8.23 (m, 1H), 7.88-7.93 (m, 1H), 7.27-7.36 (m, 10H), 5.33-5.38 (m, 2H), 4.28-4.66 (m, 4H), 3.76-4.23 (m, 12H), 3.35-3.37 (m, 1H), 2.02-2.21 (m, 5H), 1.78-1.82 (m, 2H), 1.29-1.30 (m, 6H), 1.18-1.24 (m, 4H), 1.09-1.15 (m, 4H), 1.01-1.04 (m, 1H), 0.88-0.91 (m, 1H), 0.76-0.79 (m, 1H)。 707.5
I-107 15 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.17-8.25 (m, 2H), 7.89-7.93 (m, 1H), 7.28-7.36 (m, 5H), 5.38 (s, 2H), 4.50-4.56 (m, 1H), 3.70-4.43 (m, 15H), 3.31-3.36 (m, 1H), 3.17-3.23 (m, 1H), 2.11-2.25 (m, 4H), 1.82-1.89 (m, 2H), 1.65-1.77 (m, 5H), 1.02-1.20 (m, 13H), 0.86-0.97 (m, 2H), 0.76-0.80 (m, 1H)。 713.5
I-108A 7A 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.34 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 7.82 (d, J= 15.0 Hz, 2H), 7.41 - 7.23 (m, 10H), 5.35 (s, 2H), 4.53 (d, J= 12.2 Hz, 1H), 4.50 - 4.26 (m, 3H), 3.92 (m, 4H), 3.77 (m, 2H), 3.62 - 3.38 (m, 2H), 3.30 (s, 1H), 2.60 (dd, J= 10.8, 4.5 Hz, 3H), 1.21 - 1.05 (m, 7H)。 681.4
I-108B 7B 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.36-8.31 (m, 2H), 7.88-7.79 (m, 2H), 7.37-7.23 (m, 10H), 5.35-5.34 (m, 2H), 4.52 (t, J=12 Hz, 1H), 4.44-4.34 (m, 3H), 4.12-3.96 (m, 3H), 3.90-3.85 (m, 2H), 3.79-3.62 (m, 3H), 3.49-3.40 (m, 1H), 2.61-2.59 (m, 3H), 1.28-1.04 (m, 7H)。 681.4
I-109A 7A 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.36 (d, J= 11.0 Hz, 2H), 7.83 (d, J= 16.0 Hz, 2H), 7.38 - 7.23 (m, 10H), 5.36 (s, 2H), 4.56 - 4.41 (m, 2H), 4.39 - 3.37 (m, 11H), 3.30 (s, 1H), 2.60 (dd, J= 10.4, 4.4 Hz, 3H), 1.63 (s, 1H), 1.24 (s, 1H), 1.09 (d, J= 5.6 Hz, 3H), 1.00 - 0.92 (m, 1H), 0.84 (s, 8H), 0.40 (s, 2H)。 669.45
I-109B 7B 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.35 (d, J= 22.6 Hz, 2H), 7.82 (d, J= 20.0 Hz, 1H), 7.39 - 7.21 (m, 10H), 5.35 (d, J= 3.8 Hz, 2H), 4.52 (t, J= 11.6 Hz, 1H), 4.44 - 3.44 (m, 12H), 2.60 (d, J= 4.4 Hz, 3H), 1.66 (s, 1H), 1.38 - 1.23 (m, 2H), 1.06 (dd, J= 16.6, 6.2 Hz, 3H), 0.86 (d, J= 6.2 Hz, 8H), 0.43 (s, 2H)。 669.45
I-110A 2A 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.36 (d, J= 14.4 Hz, 1H), 8.25 - 8.13 (m, 1H), 7.86 - 7.69 (m, 2H), 7.38 - 7.24 (m, 5H), 5.35 (s, 2H), 4.31 - 3.53 (m, 11H), 3.29 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 3.21 - 3.11 (m, 1H), 2.58 (dd, J= 10.0, 4.4 Hz, 3H), 2.08 - 1.98 (m, 1H), 1.63 - 1.29 (m, 7H), 1.17 - 1.00 (m, 11H), 0.85 (d, J= 4.4 Hz, 1H), 0.67 (d, J= 8.0 Hz, 1H)。 633.4
I-110B 2B 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.41 - 8.18 (m, 2H), 7.82 (d, J= 17.8 Hz, 2H), 7.38 - 7.22 (m, 5H), 5.35 (s, 2H), 4.38 - 3.49 (m, 11H), 3.33 - 3.26 (m, 1H), 3.15 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 2.59 (t, J= 5.0 Hz, 3H), 1.99 (m, 1H), 1.63 - 1.33 (m, 7H), 1.16 - 0.94 (m, 11H), 0.91 - 0.81 (m, 1H), 0.68 (m, 1H)。 633.5
I-111 15 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.18-8.24 (m, 1H), 7.92 (d, J=12.0 Hz, 1H), 7.28-7.37 (m, 5H), 5.38 (s, 2H), 4.88-4.96 (m, 1H), 3.64-4.56 (m, 13H), 3.33-3.39 (m, 2H), 3.13-3.28 (m, 4H), 2.44-3.05 (m, 3H), 1.61-1.85 (m, 8H), 1.45-1.56 (m, 2H), 1.01-1.22 (m, 13H), 0.83-0.97 (m, 3H), 0.74-0.79 (m, 1H)。 745.5
I-112A 4A 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 13.59-13.56 (m, 1H), 8.39-8.31 (m, 1H), 8.25-8.16 (m, 1H), 7.93-7.80 (m, 1H), 7.65-7.61 (m, 1H), 7.42 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.36-7.21 (m, 6H), 4.56-4.51 (m, 1H), 4.46-4.41 (m, 1H), 4.38-4.29 (m, 2H), 4.26-4.05 (m, 3H), 4.03-3.92 (m, 2H), 3.90-3.78 (m, 2H), 3.75-3.62 (m, 1H), 3.57-3.45 (m, 1H), 2.63-2.57 (m, 3H), 1.37-1.23 (m, 1H), 1.18-1.01 (m, 9H), 0.85-0.83 (m, 1H), 0.67-0.61(m, 1H)。 601.5
I-112B 4B 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 13.58 (s, 1H), 8.40-8.34 (m, 1H), 8.16 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.93-7.84 (m, 1H), 7.63-7.60 (m, 1H), 7.42 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.35-7.20 (m, 6H), 4.57-4.30 (m, 4H), 4.25-4.20 (m, 1H), 4.16-4.13 (m, 1H), 4.10-4.02 (m, 1H), 3.99-3.86 (m, 2H), 3.83-3.64 (m, 3H), 3.54-3.45 (m, 1H), 2.63-2.60 (m, 3H), 1.41-1.34 (m, 1H), 1.14-1.06 (m, 7H), 1.04-0.98 (m, 2H), 0.89-0.83 (m, 1H), 0.72-0.63 (m, 1H)。 601.5
I-113A 1A 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 8.58 (s, 1H), 8.35 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.82 (d, J= 12.2 Hz, 1H), 7.42 - 7.22 (m, 10H), 5.36 (s, 2H), 4.55 (s, 1H), 4.46 (s, 2H), 3.97 - 3.54 (m, 11H), 2.59 (dd, J= 8.4, 4.6 Hz, 3H), 1.24 (dd, J= 13.4, 6.8 Hz, 2H), 1.18 - 1.10 (m, 2H)。 667.4
I-113B 1B 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 8.51 - 8.49 (m, 1H), 8.36 - 8.32 (m, 1H), 8.00 - 7.99 (m, 1H), 7.84 - 7.80 (m, 1H), 7.37 - 7.24 (m, 10H), 5.35 - 5.34 (m, 2H), 4.48 - 4.45 (m, 3H), 4.04 - 3.91 (m, 2H), 3.79 - 3.71 (m, 2H), 3.60 - 3.56 (m, 3H), 3.38 - 3.36 (m, 1H), 3.29 - 3.27 (m, 2H), 2.60 (d, J=4.4 Hz, 3H), 2.51 (s, 1H), 1.27 - 1.23 (m, 2H), 1.17 - 1.14 (m, 2H)。 667.4
I-114A 7A 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.36 (d, J= 14.6 Hz, 2H), 7.83 (d, J= 16.6 Hz, 2H), 7.36 - 7.24 (m, 10H), 5.36 (s, 2H), 4.57 - 4.47 (m, 2H), 4.46 - 4.34 (m, 3H), 4.03 - 3.40 (m, 8H), 2.63 - 2.57 (m, 3H), 1.31 - 1.16 (m, 1H), 1.11 - 1.04 (m, 3H), 0.75 (s, 2H), 0.34 (s, 4H), 0.02 (s, 2H)。 653.45
I-114B 7B 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.42 - 8.29 (m, 2H), 7.96 - 7.75 (m, 2H), 7.38 - 7.21 (m, 10H), 5.35 (d, J= 3.2 Hz, 2H), 4.52 (t, J= 11.6 Hz, 1H), 4.46 - 4.30 (m, 3H), 4.09 - 3.95 (m, 2H), 3.93 - 3.41 (m, 7H), 2.63 - 2.57 (m, 3H), 1.33 - 1.24 (m, 1H), 1.07 (dd, J= 17.2, 6.2 Hz, 3H), 0.85 - 0.72 (m, 2H), 0.44 - 0.34 (m, 4H), 0.12 - 0.01 (m, 2H)。 653.45
I-115 1A 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.91 - 8.90 (m, 1H), 8.41 - 8.35 (m, 1H), 8.26 - 8.24 (m, 1H), 4.88 - 4.86 (m, 1H), 4.21 - 4.02 (m, 3H), 3.98 - 3.83 (m, 2H), 3.79 - 3.69 (m, 2H), 3.61 - 3.40 (m, 7H), 3.26 - 3.16 (m, 2H), 1.66 - 1.58 (m, 7H), 1.46 - 1.30 (m, 6H), 1.17 - 1.09 (m, 6H), 1.07 - 1.03 (m, 6H), 0.87 - 0.84 (m, 3H), 0.69 - 0.66 (m, 1H)。 679.4
I-116A 7A 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ 8.23 - 8.18 (m, 1H), 7.94 - 7.89 (m, 1H), 7.38 - 7.24 (m, 10H), 5.40 - 5.36 (m, 2H), 4.64 - 4.58 (m, 1H), 4.50 - 4.41 (m, 2H), 4.34 - 4.31 (m, 1H), 4.20 - 3.94 (m, 6H), 3.87 - 3.83 (m, 1H), 3.61 - 3.58 (m, 2H), 2.73 (d, J= 11.2 Hz, 3H), 1.46 - 1.37 (m, 2H), 1.22 - 1.15 (m, 4H), 0.93 - 0.71 (m, 4H), 0.48 - 0.37 (m, 2H), 0.11 - 0.05 (m, 2H)。 667.45
I-116B 7B 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.40 - 8.27 (m, 2H), 7.94 - 7.77 (m, 2H), 7.39 - 7.17 (m, 10H), 5.35 (s, 2H), 4.57 - 4.47 (m, 1H), 4.46 - 4.34 (m, 2H), 4.29 - 3.58 (m, 8H), 3.50 - 3.33 (m, 2H), 2.60 (d, J= 4.6 Hz, 3H), 1.47 - 1.29 (m, 2H), 1.13 - 1.00 (m, 3H), 0.80 (s, 2H), 0.74 - 0.61 (m, 1H), 0.54 (s, 2H), 0.40 - 0.28 (m, 2H), 0.08 - -0.01 (m, 2H)。 667.4
I-117A 7A 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.35 (d, J= 9.8 Hz, 2H), 7.85 - 7.79 (m, 2H), 7.37 - 7.32 (m, 3H), 7.31 - 7.24 (m, 7H), 5.35 (s, 2H), 4.55 - 4.34 (m, 6H), 3.99 - 3.44 (m, 9H), 2.62 - 2.58 (m, 3H), 1.86 - 1.72 (m, 2H), 1.09 - 1.05 (m, 3H), 0.84 (s, 2H), 0.55 (s, 2H)。 659.45
I-117B 7B 1H NMR (400 MHz,氯仿- d) δ 7.83 (s, 2H), 7.42 - 7.27 (m, 10H), 5.31 (s, 2H), 4.69 - 4.42 (m, 5H), 4.35 - 3.76 (m, 9H), 3.10 (s, 1H), 2.89 - 2.78 (m, 3H), 1.96 - 1.83 (m, 2H), 1.16 - 0.93 (m, 5H), 0.64 (s, 2H)。 659.45
I-118 1A 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.35 - 8.28 (m, 1H), 4.90 - 4.82 (m, 1H), 4.21 - 4.12 (m, 1H), 4.09 - 3.95 (m, 1H), 3.93 - 3.66 (m, 3H), 3.63 - 3.48 (m, 5H), 3.46 - 3.35 (m, 4H), 3.27 - 3.21 (m, 1H), 3.17 - 3.13 (m, 1H), 1.94 - 1.91 (m, 3H), 1.69 - 1.58 (m, 7H), 1.47 - 1.37 (m, 5H), 1.36 - 1.26 (m, 1H), 1.20 - 1.08 (m, 6H), 1.06 - 1.02 (m, 6H), 0.89 - 0.83 (m, 3H), 0.70 - 0.66 (m, 1H)。 559.4
I-119A 2A 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.36 (d, J= 14.2 Hz, 1H), 8.26 - 8.16 (m, 1H), 7.82 (d, J= 15.6 Hz, 2H), 7.39 - 7.23 (m, 5H), 5.35 (s, 2H), 4.29 - 3.57 (m, 14H), 3.25 - 3.14 (m, 2H), 2.61 - 2.55 (m, 3H), 1.69 (s, 1H), 1.53 (d, J= 12.8 Hz, 2H), 1.32 (d, J= 19.8 Hz, 1H), 1.18 - 0.99 (m, 12H), 0.85 (s, 1H), 0.68 (d, J= 8.0 Hz, 1H)。 649.45
I-119B 2B 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ 8.29 - 8.14 (m, 1H), 7.98 - 7.88 (m, 1H), 7.40 - 7.24 (m, 5H), 4.65 - 4.49 (m, 1H), 4.46 - 4.34 (m, 1H), 4.27 - 3.81 (m, 10H), 3.48 - 3.33 (m, 4H), 3.20 (ddd, J= 14.6, 9.2, 6.6 Hz, 1H), 2.74 (s, 3H), 1.86 - 1.69 (m, 1H), 1.60 (t, J= 16.0 Hz, 2H), 1.52 - 1.35 (m, 1H), 1.33 - 1.09 (m, 11H), 1.04 (q, J= 5.8, 4.8 Hz, 2H), 0.83 - 0.73 (m, 1H)。 649.5
I-120A 2A 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.64 (dd, J= 18.8, 8.0 Hz, 1H), 8.44 - 8.31 (m, 1H), 7.85 (d, J= 10.2 Hz, 1H), 7.43 - 7.08 (m, 8H), 5.36 (s, 2H), 5.31 - 5.2 (m, 1H), 4.27 - 3.59 (m, 8H), 3.24 - 3.03 (m, 1H), 2.99 - 2.75 (m, 2H), 2.44 - 2.31 (s, 1H), 1.98 - 1.73 (m, 1H), 1.41 - 1.28 (m, 1H), 1.15 - 1.03 (m, 6H), 0.86 (s, 1H), 0.67 (dd, J= 8.4, 4.2 Hz, 1H)。 586.0
I-120B 2B 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.67 (q, J= 9.8, 8.8 Hz, 1H), 8.42 - 8.34 (m, 1H), 7.84 (d, J= 14.6 Hz, 1H), 7.43 - 7.08 (m, 8H), 5.36 (s, 2H), 5.28 (dq, J= 16.4, 7.8 Hz, 1H), 4.35 (t, J= 10.4 Hz, 1H), 4.18 - 4.02 (m, 2H), 3.94 (d, J= 10.4 Hz, 1H), 3.83 (d, J= 17.2 Hz, 2H), 3.64 (d, J= 14.2 Hz, 2H), 3.19 - 3.04 (m, 1H), 2.98 - 2.77 (m, 2H), 2.41 (s, 1H), 1.86 (dq, J= 17.2, 8.9 Hz, 1H), 1.35 (d, J= 18.4 Hz, 1H), 1.14 - 1.03 (m, 6H), 0.86 (d, J= 6.4 Hz, 1H), 0.71 (dd, J= 8.6, 4.2 Hz, 1H)。 586.3
I-121A 1A 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.25 - 8.13 (m, 2H), 7.84 - 7.70 (m, 2H), 4.31 - 4.11 (m, 2H), 4.10 - 3.99 (m, 3H), 3.99 - 3.38 (m, 10H), 3.30 - 3.18 (m, 3H), 3.15 - 3.06 (m, 1H), 2.64 - 2.54 (m, 3H), 2.14 - 1.99 (m, 1H), 1.71 - 1.56 (m, 5H), 1.49 - 0.98 (m, 18H), 0.91 - 0.77 (m, 3H), 0.71 - 0.62 (m, 1H)。 655.1
I-121B 1B 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.28 - 8.16 (m, 2H), 7.88 - 7.77 (m, 2H), 4.39 - 3.95 (m, 7H), 3.91 - 3.46 (m, 8H), 3.27 - 3.19 (m, 3H), 3.12 - 3.05 (m, 1H), 2.59 (t, J= 4.8 Hz, 3H), 2.12 - 2.01 (m, 1H), 1.62 (s, 5H), 1.44 - 1.33 (m, 4H), 1.27 - 1.17 (m, 3H), 1.14 - 0.99 (m, 10H), 0.95 (d, J= 6.6 Hz, 1H), 0.89 - 0.78 (m, 3H), 0.69 (td, J= 7.8, 4.0 Hz, 1H)。 655.5
I-122A 2A 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.39 - 8.30 (m, 2H), 7.85 - 7.80 (m, 1H), 7.38 - 7.23 (m, 5H), 5.35 (s, 2H), 4.25 - 3.54 (m, 9H), 3.28 - 3.01 (m, 6H), 1.40 - 1.29 (m, 1H), 1.15 - 1.01 (m, 6H), 0.89 - 0.82 (m, 1H), 0.71 - 0.64 (m, 1H)。 494.35
I-122B 2B 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.40 - 8.31 (m, 2H), 7.86 - 7.79 (m, 1H), 7.40 - 7.22 (m, 5H), 5.35 (s, 2H), 4.32 - 3.59 (m, 9H), 3.30 (s, 1H), 3.26 - 3.21 (m, 3H), 3.21 - 3.05 (m, 2H), 1.40 - 1.30 (m, 1H), 1.14 - 1.02 (m, 6H), 0.85 (s, 1H), 0.71 - 0.63 (m, 1H)。 494.0
I-123 –混合物 14 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ 8.25 - 8.16 (m, 1H), 7.95 - 7.88 (m, 1H), 7.38 - 7.24 (m, 5H), 4.56 - 3.76 (m, 10H), 3.48 - 3.33 (m, 2H), 3.22 - 3.10 (m, 1H), 2.77 - 2.69 (m, 3H), 1.79 - 1.62 (m, 6H), 1.57 - 1.38 (m, 2H), 1.37 - 1.08 (m, 14H), 1.07 - 1.00 (m, 2H), 0.91 (q, J= 11.8 Hz, 2H), 0.77 (dd, J= 7.6, 4.0 Hz, 1H)。 647.5
I-123A 2A 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.41 - 8.31 (m, 1H), 8.25 - 8.1 (m, 1H), 7.88 - 7.68 (m, 2H), 7.4 - 7.21 (m, 5H), 5.35 (s, 2H), 4.31 - 4.03 (m, 3H), 4.03 - 3.58 (m, 7H), 3.55 - 3.38 (m, 1H), 3.26 - 3.16 (m, 1H), 3.15 - 3.05 (m, 1H), 2.63 - 2.55 (m, 3H), 1.71 - 1.56 (m, 5H), 1.50 - 1.26 (m, 2H), 1.22 - 0.99 (m, 12H), 0.91 - 0.75 (m, 3H), 0.70 - 0.63 (m, 1H)。 647.5
I-123B 2B 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.40 - 8.16 (m, 2H), 7.88 - 7.68 (m, 2H), 7.38 - 7.20 (m, 5H), 5.35 (s, 2H), 4.39 - 4.19 (m, 2H), 4.13 (t, J= 8.4 Hz, 1H), 4.04 - 3.99 (m, 2H), 3.78 - 3.60 (m, 5H), 3.48 - 3.40 (m, 1H), 3.27 - 3.19 (m, 1H), 3.10 - 3.06 (m, 1H), 2.61 - 2.57 (m, 3H), 1.62 (br s, 6H), 1.43 - 1.33 (m, 2H), 1.11 (s, 5H), 1.07 - 1.05 (m, 3H), 1.02 - 0.99 (m, 2H), 0.96 (t, J= 6.4 Hz, 1H), 0.87 - 0.78 (m, 3H), 0.71 - 0.66 (m, 1H)。 647.5
I-125 15 1H NMR (400 MHz, CD 3OD): δ 7.91-7.97 (m, 2H), 7.18-7.22 (m, 5H), 4.88-4.93 (m, 1H), 4.32-4.57 (m, 4H), 3.71-4.17 (m, 10H), 3.27 (m, 1H), 2.25-2.43 (m, 2H), 1.89-1.99 (m, 1H), 1.58-1.72 (m, 1H), 1.19-1.23 (m, 1H), 1.08-1.16 (m, 5H), 1.02 (d, J =9.6 Hz, 3H), 0.92-0.95 (m, 1H), 0.78-0.81 (m, 4H), 0.58-0.69 (m, 4H)。 633.5
I-125A 2A 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.40 - 8.14 (m, 2H), 7.87 - 7.67 (m, 2H), 7.37 - 7.24 (m, 5H), 5.35 (s, 2H), 4.29 - 4.10 (m, 2H), 4.08 - 3.40 (m, 11H), 2.61 - 2.55 (m, 3H), 1.68 - 1.58 (m, 5H), 1.38 - 1.27 (m, 4H), 1.20 - 1.12 (m, 2H), 1.13 - 1.01 (m, 10H), 0.89 - 0.79 (m, 3H), 0.70 - 0.62 (m, 1H)。 661.50
I-125B 2B 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.39 - 8.13 (m, 2H), 7.85 - 7.73 (m, 2H), 7.38 - 7.22 (m, 5H), 5.35 (s, 2H), 4.39 - 4.13 (m, 2H), 4.12 - 3.39 (m, 11H), 2.63 - 2.57 (m, 3H), 1.61 (s, 5H), 1.39 - 1.27 (m, 4H), 1.14 - 0.93 (m, 12H), 0.89 - 0.79 (m, 3H), 0.73 - 0.64 (m, 1H)。 661.65
I-126A 2A 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.77 (t, J= 6.2 Hz, 1H), 8.37 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.83 (d, J= 10.6 Hz, 1H), 7.62 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.38 - 7.24 (m, 5H), 6.84 (q, J= 8.0, 7.4 Hz, 1H), 6.67 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 5.35 (s, 2H), 4.43 - 4.07 (m, 4H), 4.02 - 3.63 (m, 9H), 3.28 - 3.15 (m, 1H), 1.38 - 1.28 (m, 1H), 1.13 - 0.96 (m, 6H), 0.86 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 0.67 (td, J= 8.2, 3.6 Hz, 1H)。 557.40
I-126B 2B 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.87 - 8.72 (m, 1H), 8.36 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.83 (d, J= 11.3 Hz, 1H), 7.67 - 7.53 (m, 1H), 7.39 - 7.23 (m, 5H), 6.89 - 6.78 (m, 1H), 6.67 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 5.35 (s, 2H), 4.40 (dd, J= 16.2, 6.0 Hz, 1H), 4.28 - 4.08 (m, 2H), 4.00 (d, J= 24.0 Hz, 3H), 3.83 (d, J= 9.3 Hz, 5H), 3.75 - 3.62 (m, 2H), 3.27 - 3.16 (m, 1H), 1.39 - 1.34 (m, 1H), 1.31 - 1.27 (m, 1H), 1.13 - 1.08 (m, 3H), 1.07 - 1.02 (m, 3H), 0.88 - 0.83 (m, 1H), 0.71 - 0.63 (m, 1H)。 557.4
I-127A 2A 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.79 - 8.65 (m, 1H), 8.39 - 8.30 (m, 1H), 7.81 (d, J= 14.4 Hz, 1H), 7.41 - 7.00 (m, 9H), 5.34 (d, J= 5.6 Hz, 2H), 5.01 - 4.91 (m, 1H), 4.30 - 3.84 (m, 5H), 3.83 - 3.65 (m, 2H), 3.67 - 3.57 (m, 1H), 3.21 - 3.05 (m, 1H), 1.40 - 1.30 (m, 4H), 1.14 - 1.03 (m, 7H), 0.90 - 0.84 (m, 1H), 0.73 - 0.64 (m, 1H)。 558.35
I-127B 2B 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.78 - 8.64 (m, 1H), 8.38 - 8.33 (m, 1H), 7.84 - 7.79 (m, 1H), 7.36 - 6.99 (m, 9H), 5.36 - 5.33 (m, 2H), 4.96 - 4.89 (m, 1H), 4.16 - 3.96 (m, 2H), 3.95 - 3.84 (m, 2H), 3.84 - 3.67 (m, 3H), 3.64 (s, 1H), 3.23 - 3.10 (m, 1H), 1.39 - 1.34 (m, 3H), 1.12 - 0.80 (m, 8H), 0.65 (d, J= 8.0 Hz, 1H)。 558.4
I-128A 2A 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.71 (m, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.83 (d, J= 5.8 Hz, 1H), 7.39 - 7.22 (m, 6H), 7.15 (t, J= 7.9 Hz, 2H), 7.04 (t, J= 8.7 Hz, 1H), 5.35 (s, 2H), 5.02 - 4.88 (m, 1H), 4.23 - 3.59 (m, 8H), 3.26 - 3.07 (m, 1H), 1.37 (d, J= 7.4 Hz, 3H), 1.26 (m, 1H), 1.12 - 0.90 (m, 6H), 0.82 (m, 1H), 0.70 - 0.60 (m, 1H)。 558.4
I-128B 2B 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.75-8.69 (m, 1H), 8.36-8.32 (m, 1H), 7.83-7.79 (m, 1H), 7.37-7.23 (m, 6H), 7.16-7.12 (m, 2H), 8.75-8.69 (m, 1H), 7.37-7.23 (m, 6H), 7.16-7.12 (m, 2H), 7.07-7.05 (m, 1H), 5.35-5.34 (m, 2H), 4.97-4.93 (m, 1H), 4.34-4.18 (m, 1H), 4.13-3.96 (m, 2H), 3.93-3.89 (m, 1H), 3.83-3.74 (m, 2H), 3.71-3.61 (m, 2H), 3.21-3.13 (m, 1H), 1.38-1.35 (m, 4H), 1.12-1.02 (m, 6H), 0.86-0.85 (m, 1H), 0.71-0.68 (m, 1H)。 558.4
I-129A 1A 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.27 - 9.22 (m, 1H), 8.42 - 8.32 (m, 1H), 8.27 - 8.18 (m, 1H), 7.81 - 7.68 (m, 1H), 4.29 - 4.05 (m, 4H), 4.03 - 3.77 (m, 4H), 3.77 - 3.44 (m, 3H), 3.26 - 3.19 (m, 1H), 3.14 - 3.06 (m, 1H), 2.61 - 2.54 (m, 3H), 1.70 - 1.58 (m, 5H), 1.48 - 1.38 (m, 1H), 1.37 - 1.27 (m, 1H), 1.26 - 1.11 (m, 4H), 1.10 - 1.06 (m, 3H), 1.05 - 0.99 (m, 5H), 0.90 - 0.77 (m, 3H), 0.71 - 0.64 (m, 1H)。 574.4
I-129B 1B 1H NMR (DMSO, 400 MHz) δ 0.68 (1H, m), 0.77 - 0.89 (3H, m), 0.96 (1H, t, J=5.8 Hz), 1.02 (2H, d, J=6.2 Hz), 1.06 (3H, d, J=6.0 Hz), 1.08 - 1.23 (6H, m), 1.34 (2H, m), 1.56 - 1.68 (5H, m), 2.59 (3H, t, J=4.8 Hz), 3.04 - 3.12 (1H, m), 3.17 - 3.29 (2H, m), 3.42 - 3.52 (1H, m), 3.63 - 3.87 (5H, m), 3.98 - 4.27 (4H, m), 4.29 - 4.41 (1H, m), 7.77 - 7.89 (1H, m), 8.24 - 8.41 (2H, m), 9.25 (1H, s). 574.40
I-130A 2A 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.40 - 8.32 (m, 1H), 8.14 - 8.04 (m, 1H), 7.87 - 7.79 (m, 1H), 7.79 - 7.69 (m, 1H), 7.39 - 7.22 (m, 5H), 5.36 (s, 2H), 4.33 - 3.59 (m, 11H), 3.15 - 3.08 (m, 1H), 3.00 - 2.90 (m, 1H), 2.61 - 2.55 (m, 3H), 1.37 - 1.20 (m, 2H), 1.12 - 1.01 (m, 9H), 0.85 - 0.81 (m, 9H), 0.69 - 0.65 (m, 1H)。 621.45
I-130B 2B 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.40 - 8.12 (m, 2H), 7.90 - 7.70 (m, 2H), 7.39 - 7.22 (m, 5H), 5.35 (s, 2H), 4.37 - 4.25 (m, 1H), 4.17 - 3.55 (m, 9H), 3.51 - 3.37 (m, 1H), 3.15 - 3.06 (m, 1H), 2.99 - 2.89 (m, 1H), 2.62 - 2.55 (m, 3H), 1.40 - 1.31 (m, 1H), 1.14 - 1.09 (m, 3H), 1.07 - 1.01 (m, 5H), 1.00 - 0.96 (m, 1H), 0.89 - 0.85 (m, 1H), 0.85 - 0.80 (m, 6H), 0.80 - 0.77 (m, 3H), 0.72 - 0.64 (m, 1H)。 621.1
I-131A 2A 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.40 - 8.24 (m, 2H), 7.87 - 7.81 (m, 1H), 7.39 - 7.23 (m, 5H), 5.36 (s, 2H), 4.26 - 3.56 (m, 12H), 3.31 - 3.27 (m, 4H), 3.09 - 3.04 (m, 2H), 1.84 - 1.73 (m, 1H), 1.44 - 1.30 (m, 2H), 1.13 - 1.03 (m, 6H), 0.89 - 0.82 (m, 1H), 0.71 - 0.65 (m, 1H)。 550.4
I-131B 2B 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.40 - 8.25 (m, 2H), 7.87 - 7.79 (m, 1H), 7.40 - 7.22 (m, 5H), 5.35 (s, 2H), 4.34 - 3.58 (m, 12H), 3.30 (s, 2H), 3.25 - 3.22 (m, 1H), 3.18 - 2.99 (m, 3H), 1.78 (s, 1H), 1.48 - 1.29 (m, 2H), 1.14 - 1.03 (m, 6H), 0.88 - 0.81 (m, 1H), 0.73 - 0.64 (m, 1H)。 550.0
I-132 1A 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.48 - 8.40 (m, 1H), 8.36 - 8.33 (m, 1H), 7.96 - 7.91 (m, 1H), 5.17 (q, J=9.2 Hz, 2H), 4.88 - 4.85 (m, 1H), 4.24 - 3.94 (m, 4H), 3.89 - 3.82 (m, 1H), 3.77 - 3.67 (m, 2H), 3.61 - 3.58 (m, 2H), 3.51 - 3.40 (m, 5H), 3.25 - 3.22 (m, 1H), 3.17 - 3.13 (m, 1H), 1.69 - 1.58 (m, 6H), 1.44 - 1.23 (m, 7H), 1.19 - 1.09 (m, 6H), 1.06 - 1.03 (m, 6H), 0.86 - 0.85 (m, 1H), 0.69 - 0.67 (m, 1H)。 693.3
I-133A 2A 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.76 - 8.62 (m, 1H), 8.42 - 8.35 (m, 1H), 7.88 - 7.80 (m, 1H), 7.41 - 7.22 (m, 6H), 7.21 - 7.06 (m, 2H), 5.36 (s, 2H), 5.33 - 5.26 (m, 1H), 4.29 - 3.75 (m, 7H), 3.69 - 3.63 (m, 1H), 3.23 - 3.01 (m, 1H), 2.99 - 2.90 (m, 1H), 2.88 - 2.77 (m, 1H), 2.46 - 2.39 (m, 1H), 1.90 - 1.75 (m, 1H), 1.41 - 1.21 (m, 1H), 1.11 - 0.99 (m, 6H), 0.90 - 0.83 (m, 1H), 0.71 - 0.64 (m, 1H)。 586.35
I-133B 2B 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.66 - 8.60 (m, 1H), 8.41 - 8.36 (m, 1H), 7.88 - 7.81 (m, 1H), 7.38 - 7.14 (m, 8H), 5.36 (s, 2H), 5.27 - 5.20 (m, 1H), 4.35 - 4.02 (m, 3H), 3.99 - 3.80 (m, 3H), 3.78 - 3.64 (m, 2H), 3.21 - 3.04 (m, 1H), 2.97 - 2.75 (m, 2H), 2.46 - 2.31 (m, 1H), 1.87 - 1.76 (m, 1H), 1.39 - 1.33 (m, 1H), 1.14 - 1.09 (m, 3H), 1.07 - 1.04 (m, 3H), 0.88 - 0.83 (m, 1H), 0.73 - 0.66 (m, 1H)。 586.30
I-134A 2A 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.38-8.36 (m, 1H), 8.27-8.16(m, 1H), 7.84-7.81 (m, 1H), 7.37-7.27 (m, 5H),  5.35 (s, 2H), 4.26-4.15 (m, 1H), 4.12-3.86 (m, 6H), 3.77-3.71 (m, 3H), 3.66-3.61 (m, 1H), 3.43-3.38 (m, 1H), 3.31-3.21 (m, 6H), 1.75-1.73 (m, 1H), 1.46-1.44 (m, 1H), 1.35-1.30 (m, 1H), 1.12-1.02 (m, 6H), 0.86-0.84 (m, 1H), 0.70-0.65 (m, 1H)。 550.4
I-134B 2B 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.37-8.35 (m, 1H), 8.30-8.17 (m, 1H), 7.84-7.81 (m, 1H), 7.35-7.25 (m, 5H),  5.35 (s, 2H), 4.36-4.16 (m, 1H), 4.08-3.83 (m, 6H), 3.80-3.57 (m, 5H), 3.28-3.20 (m, 6H), 1.76-1.74 (m, 1H), 1.46-1.44 (m, 1H), 1.38-1.24 (m, 1H), 1.11-1.05 (m, 6H), 0.86-0.83 (m, 1H), 0.70-0.68 (m, 1H)。 550.3
I-135A 2A 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.36 (d, J= 11.0 Hz, 1H), 7.93 - 7.79 (m, 2H), 7.40 - 7.22 (m, 5H), 5.35 (s, 2H), 4.69 - 4.54 (m, 1H), 4.32 - 3.92 (m, 4H), 3.89 - 3.68 (m, 4H), 3.66 - 3.38 (m, 4H), 3.28 - 3.22 (m, 1H), 3.16 - 3.08 (m, 1H), 1.78 - 1.58 (m, 5H), 1.48 (s, 1H), 1.32 (d, J= 30.6 Hz, 1H), 1.24 - 1.12 (m, 3H), 1.11 - 1.02 (m, 6H), 1.01 - 0.94 (m, 3H), 0.92 - 0.81 (m, 3H), 0.72 - 0.61 (m, 1H)。 620.5
I-135B 2B 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.36 (d, J= 12.4 Hz, 1H), 7.91 - 7.74 (m, 2H), 7.41 - 7.20 (m, 5H), 5.35 (s, 2H), 4.62 (dd, J= 10.4, 5.4 Hz, 1H), 4.35 (t, J= 8.2 Hz, 1H), 4.10 - 3.90 (m, 3H), 3.85 - 3.70 (m, 4H), 3.65 - 3.38 (m, 4H), 3.29 - 3.23 (m, 1H), 3.10 (t, J= 8.2 Hz, 1H), 1.71 - 1.63 (m, 5H), 1.46 (s, 1H), 1.35 (s, 1H), 1.25 - 1.14 (m, 3H), 1.13 - 1.09 (m, 5H), 1.05 (d, J= 3.4 Hz, 2H), 1.01 - 0.92 (m, 3H), 0.86 (s, 2H), 0.68 (s, 1H)。 620.5
I-136A 1A 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.42 - 8.27 (m, 2H), 7.9 - 7.78 (m, 2H), 7.39 - 7.28 (m, 4H), 7.16 (q, J= 9.4 Hz, 4H), 5.34 (s, 2H), 4.56 - 4.30 (m, 3H), 4.26 - 4.12 (m, 1H), 4.09 - 3.59 (m, 8H), 3.56 - 3.38 (m, 1H), 2.64 - 2.55 (m, 3H), 1.35 - 1.21 (m, 1H), 1.15 - 0.99 (m, 9H), 0.84 (t, J= 4.8 Hz, 1H), 0.69 - 0.56 (m, 1H)。 677.5
I-136B 1B 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.40 - 8.30 (m, 2H), 7.94 - 7.77 (m, 2H), 7.37 - 7.26 (m, 4H), 7.21 - 7.09 (m, 4H), 5.34 (s, 2H), 4.50 (t, J= 13.0 Hz, 1H), 4.42 - 4.29 (m, 2H), 4.13 (t, J= 8.2 Hz, 1H), 4.08 - 3.91 (m, 3H), 3.90 - 3.76 (m, 2H), 3.75 - 3.64 (m, 2H), 3.63 - 3.57 (m, 1H), 3.53 - 3.39 (m, 1H), 2.62 - 2.58 (m, 3H), 1.39 - 1.32 (m, 1H), 1.13 - 1.00 (m, 9H), 0.89 - 0.83 (m, 1H), 0.73 - 0.64 (m, 1H)。 677.45
I-137A 2A 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.36 (d, J= 14.6 Hz, 1H), 8.25 - 8.15 (m, 1H), 7.82 (d, J= 15.4 Hz, 1H), 7.79 - 7.71 (m, 1H), 7.40 - 7.21 (m, 5H), 5.35 (s, 2H), 4.29 - 4.02 (m, 3H), 4.00 - 3.56 (m, 7H), 3.53 - 3.39 (m, 1H), 3.22 - 3.15 (m, 1H), 3.11 - 3.03 (m, 1H), 2.61 - 2.55 (m, 3H), 1.71 (dt, J= 13.4, 6.6 Hz, 1H), 1.38 - 1.27 (m, 1H), 1.13 - 1.01 (m, 9H), 0.88 - 0.84 (m, 1H), 0.82 (d, J= 6.6 Hz, 6H), 0.69 - 0.64 (m, 1H)。 607.45
I-137B 2B 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ 8.25 - 8.16 (m, 1H), 7.91 (d, J= 16.8 Hz, 1H), 7.38 - 7.25 (m, 5H), 5.38 (s, 2H), 4.58 (s, 1H), 4.37 (q, J= 4.8 Hz, 1H), 4.27 - 3.77 (m, 9H), 3.47 - 3.37 (m, 1H), 3.14 - 3.08 (m, 1H), 2.75 (s, 3H), 1.77 (dq, J= 12.8, 6.2 Hz, 1H), 1.52 - 1.39 (m, 1H), 1.19 - 1.11 (m, 8H), 1.04 (d, J= 6.7 Hz, 2H), 0.87 (ddd, J= 11.2, 5.4, 2.4 Hz, 6H), 0.79 (dd, J= 8.0, 4.2 Hz, 1H)。 607.45
I-138 15 1HNMR (400 MHz, CD 3OD): δ 9.16 (s, 1H), 8.37 (d, J= 12.4 Hz, 1H), 4.89-4.95 (m, 1H), 4.22-4.40 (m, 3H), 3.87-4.18 (m, 6H), 3.55-3.75 (m, 10H), 3.33-3.38 (m, 1H), 3.19-3.24 (m, 1H), 1.66-1.76 (m, 5H), 1.49-1.55 (m, 1H), 1.11-1.22 (m, 12H), 0.90-0.90 (m, 3H), 0.76-0.82 (m, 1H)。 630.4
I-139 26A 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.66 - 8.60 (m, 1H), 8.26 - 8.18 (m, 2H), 7.95 - 7.89 (m, 2H), 7.36 - 7.19 (m, 10H), 5.39 - 5.37 (m, 2H), 4.44 - 4.14 (m, 3H), 4.12 - 3.76 (m, 7H), 3.48 - 3.35 (m, 1H), 1.41 - 1.33 (m, 1H), 1.20 - 1.13 (m, 2H), 1.11 - 1.09 (m, 2H), 1.01 - 0.96 (m, 1H), 0.90 - 0.84 (m, 2H), 0.77 - 0.71 (m, 1H)。 603.0
I-140A 2A 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.64 - 8.55 (m, 1H), 8.36 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.83 (d, J= 11.8 Hz, 1H), 7.40 - 7.14 (m, 8H), 7.10 - 7.03 (m, 1H), 5.35 (s, 2H), 4.27 - 3.60 (m, 8H), 3.15 - 2.96 (m, 1H), 2.83 (s, 1H), 1.93 (d, J= 43.0 Hz, 1H), 1.41 - 1.31 (m, 1H), 1.28 - 1.15 (m, 2H), 1.14 - 1.02 (m, 5H), 0.97 (d, J= 9.8 Hz, 1H), 0.90 - 0.82 (m, 1H), 0.73 - 0.63 (m, 1H)。 586.3
I-140B 2B 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ 8.26 - 8.17 (m, 1H), 7.92 (d, J= 10.6 Hz, 1H), 7.39 - 7.12 (m, 8H), 7.09 - 7.02 (m, 1H), 5.37 (s, 2H), 4.51 - 3.78 (m, 8H), 3.19 - 3.07 (m, 1H), 2.93 - 2.82 (m, 1H), 2.10 - 1.90 (m, 1H), 1.47 - 1.37 (m, 1H), 1.28 - 1.04 (m, 9H), 0.78 (td, J= 8.4, 4.0 Hz, 1H)。 586.3
I-141A 2A 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ 8.28 - 8.15 (m, 1H), 7.92 (d, J= 10.0 Hz, 1H), 7.47 - 7.16 (m, 5H), 5.38 (s, 2H), 4.58 (s, 1H), 4.43 - 4.30 (m, 2H), 4.26 - 4.15 (m, 2H), 4.08 - 3.98 (m, 3H), 3.92 - 3.80 (m, 2H), 3.57 - 3.41 (m, 2H), 2.77 - 2.72 (m, 3H), 2.18 (d, J= 11.6 Hz, 1H), 1.88 (s, 1H), 1.67 (d, J= 11.8 Hz, 4H), 1.55 - 1.50 (m, 3H), 1.45 - 1.38 (m, 1H), 1.37 - 1.32 (m, 1H), 1.30 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 1.21 - 1.17 (m, 3H), 1.16 (d, J= 4.2 Hz, 3H), 1.13 (d, J= 5.4 Hz, 1H), 1.11 (s, 2H), 1.03 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 0.77 (dd, J= 8.0, 4.2 Hz, 1H)。 715.5
I-141B 2B 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ 8.29 - 8.14 (m, 1H), 7.91 (d, J= 17.0 Hz, 1H), 7.41 - 7.22 (m, 5H), 5.38 (s, 2H), 4.64 - 4.51 (m, 1H), 4.43 - 4.34 (m, 1H), 4.27 - 4.07 (m, 3H), 3.99 - 3.85 (m, 4H), 3.84 - 3.74 (m, 1H), 3.55 - 3.40 (m, 2H), 2.74 (d, J= 2.8 Hz, 3H), 2.14 (s, 1H), 1.86 (s, 1H), 1.66 (d, J= 10.0 Hz, 3H), 1.50 (dd, J= 8.0, 5.4 Hz, 4H), 1.30 (d, J= 10.6 Hz, 1H), 1.21 - 1.13 (m, 6H), 1.12 (d, J= 4.8 Hz, 2H), 1.08 - 1.02 (m, 2H), 0.79 (dd, J= 7.8, 4.2 Hz, 1H)。 715.5
I-142A 2A 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.51 (d, J= 3.8 Hz, 1H), 8.36 (d, J= 12.0 Hz, 1H), 7.83 (d, J= 10.8 Hz, 1H), 7.47 - 7.13 (m, 5H), 5.35 (s, 2H), 4.91 - 4.78 (m, 2H), 4.58 - 4.45 (m, 2H), 4.35 - 3.94 (m, 4H), 3.92 (d, J= 9.8 Hz, 1H), 3.78 (dd, J= 15.0, 8.8 Hz, 2H), 3.65 (dd, J= 15.6, 5.8 Hz, 4H), 3.25 - 3.11 (m, 1H), 1.44 - 1.29 (m, 1H), 1.13 - 1.08 (m, 3H), 1.06 (d, J= 11.2 Hz, 3H), 0.86 (s, 1H), 0.69 (dd, J= 8.0, 3.8 Hz, 1H)。 550.3
I-142B 2B 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.47 (d, J= 16.4 Hz, 1H), 8.33 (d, J= 12.0 Hz, 1H), 7.79 (d, J= 12.0 Hz, 1H), 7.40 - 7.20 (m, 5H), 5.32 (s, 2H), 4.89 - 4.78 (m, 2H), 4.50 (dd, J= 11.8, 5.4 Hz, 2H), 4.30 (d, J= 9.4 Hz, 1H), 4.14 (d, J= 13.2 Hz, 1H), 4.02 - 3.86 (m, 4H), 3.79 - 3.67 (m, 2H), 3.64 - 3.58 (m, 4H), 3.14 (d, J= 5.4 Hz, 1H), 1.32 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 1.08 (t, J= 2.4 Hz, 3H), 1.03 (d, J= 7.8 Hz, 3H), 0.83 (s, 1H), 0.66 (s, 1H)。 550.3
I-143 4B 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 13.50 (s, 1H), 10.61 (s, 0.5H), 8.72 - 8.68 (m, 1H), 7.94 - 7.92 (m, 2H), 7.61 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.44 (t, J=7.2 Hz, 1H), 7.33 - 7.22 (m, 5.5H), 4.87 - 4.72 (m, 2H), 4.56 - 4.53 (m, 1H), 4.46 - 4.42 (m, 1H), 4.36 - 4.34 (m, 1H), 4.25 - 4.08 (m, 1H), 4.00 - 3.85 (m, 4H), 3.70 - 3.65 (m, 5H), 2.60 - 2.59 (m, 3H), 1.31 - 1.23 (m, 1H), 1.11 - 1.03 (m, 9H), 0.86 - 0.84 (m, 1H), 0.70 - 0.68 (m, 7H)。 587
I-144A 2A 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.36 (d, J= 14.4 Hz, 1H), 8.27 - 8.15 (m, 1H), 7.86 - 7.70 (m, 2H), 7.38 - 7.22 (m, 5H), 5.35 (s, 2H), 4.29 - 3.62 (m, 10H), 3.51 - 3.37 (m, 2H), 3.29 (s, 1H), 2.62 - 2.55 (m, 3H), 2.46 - 2.38 (m, 1H), 1.98 - 1.88 (m, 2H), 1.84 - 1.76 (m, 2H), 1.70 - 1.59 (m, 2H), 1.38 - 1.26 (m, 1H), 1.12 - 1.01 (m, 9H), 0.88 - 0.83 (m, 1H), 0.70 - 0.64 (m, 1H)。 619.45
I-144B 2B 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.37 - 8.27 (m, 1H), 8.21 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.81 (d, J= 17.8 Hz, 2H), 7.36 - 7.21 (m, 5H), 5.33 (s, 2H), 4.38 - 3.74 (m, 12H), 3.28 - 3.23 (m, 1H), 2.60 - 2.56 (m, 3H), 2.42 - 2.31 (m, 1H), 1.95 - 1.82 (m, 2H), 1.80 - 1.70 (m, 2H), 1.66 - 1.53 (m, 2H), 1.38 - 1.31 (m, 1H), 1.12 - 0.95 (m, 9H), 0.89 - 0.81 (m, 1H), 0.72 - 0.64 (m, 1H)。 619.4
I-145A 1A 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.29 - 8.16 (m, 2H), 7.83 - 7.66 (m, 1H), 4.72 (s, 2H), 4.29 - 3.64 (m, 11H), 3.62 - 3.46 (m, 1H), 3.32 (s, 4H), 3.26 - 3.19 (m, 1H), 3.14 - 3.07 (m, 1H), 2.58 (dd, J = 11.4, 4.4 Hz, 3H), 1.71 - 1.58 (m, 5H), 1.49 - 1.26 (m, 2H), 1.20 - 1.00 (m, 12H), 0.89 - 0.75 (m, 3H), 0.69 - 0.63 (m, 1H)。 618.0
I-145B 1B 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.38 - 8.16 (m, 2H), 7.91 - 7.77 (m, 1H), 4.71 (d, J= 2.0 Hz, 2H), 4.39 - 4.29 (m, 1H), 4.25 (dd, J= 8.8, 4.4 Hz, 1H), 4.21 - 4.10 (m, 1H), 4.03 (m, 2H), 3.75 (m, 5H), 3.54 - 3.44 (m, 1H), 3.42 (d, J= 1.6 Hz, 3H), 3.29 - 3.18 (m, 2H), 3.09 (dt, J= 9.6, 6.8 Hz, 1H), 2.59 (t, J= 4.8 Hz, 3H), 1.61 (d, J= 13.0 Hz, 5H), 1.34 (m, 2H), 1.17 (m, 2H), 1.13 - 1.11 (m, 3H), 1.08 - 1.05 (m, 3H), 1.04 - 1.00 (m, 2H), 0.96 (t, J= 5.4 Hz, 1H), 0.86 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 0.80 (m, 1H), 0.68 (m, 1H)。 618.5
I-146 1B 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.28 (q, J = 16.0, 9.0 Hz, 1H), 8.06 - 8.00 (m, 2H), 7.91 - 7.77 (m, 1H), 4.51 - 4.33 (m, 1H), 4.30 - 3.98 (m, 4H), 3.92 - 3.59 (m, 5H), 3.53 - 3.39 (m, 1H), 3.28 - 3.20 (m, 1H), 3.13 - 3.02 (m, 1H), 2.61 - 2.57 (m, 3H), 1.68 - 1.55 (m, 5H), 1.45 - 1.33 (m, 2H), 1.28 - 1.10 (m, 6H), 1.07 - 1.04 (m, 3H), 1.02 (dd, J = 6.4, 2.4 Hz, 2H), 0.97 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 0.90 - 0.78 (m, 3H), 0.71 - 0.65 (m, 1H)。 574.4
I-147 16A 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.48 - 8.30 (m, 2H), 7.93 - 7.78 (m, 3H), 7.39 - 7.22 (m, 7H), 5.35 (s, 2H), 4.97 - 4.88 (m, 1H), 4.60 - 4.49 (m, 1H), 4.22 - 3.91 (m, 5H), 3.83 (s, 3H), 3.76 - 3.59 (m, 4H), 3.28 - 3.09 (m, 4H), 2.95 - 2.84 (m, 1H), 2.64 - 2.54 (m, 4H), 2.46 - 2.41 (m, 1H), 1.90 - 1.81 (m, 1H), 1.70 - 1.56 (m, 5H), 1.50 - 1.29 (m, 3H), 1.12 - 1.04 (m, 10H), 0.90 - 0.81 (m, 3H), 0.71 - 0.64 (m, 1H)。 835.4
I-148A 2A 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.39 - 8.27 (m, 2H), 7.83 (d, J= 11.8 Hz, 1H), 7.44 - 7.18 (m, 5H), 5.36 (s, 2H), 4.28 - 4.12 (m, 1H), 4.10 - 4.05 (m, 1H), 4.05 - 3.81 (m, 4H), 3.80 - 3.67 (m, 4H), 3.63 (t, J= 5.2 Hz, 1H), 3.31 - 3.28 (m, 3H), 3.24 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 3.16 - 2.98 (m, 3H), 1.77 (d, J= 13.0 Hz, 1H), 1.45 - 1.28 (m, 2H), 1.14 - 1.08 (m, 3H), 1.07 - 1.01 (m, 3H), 0.85 (dd, J= 5.4, 3.6 Hz, 1H), 0.72 - 0.62 (m, 1H)。 550.4
I-148B 2B 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.41 - 8.18 (m, 2H), 7.83 (d, J= 13.0 Hz, 1H), 7.38 - 7.23 (m, 5H), 5.35 (s, 2H), 4.37 - 3.55 (m, 12H), 3.30 - 3.25 (m, 3H), 3.18 - 3.01 (m, 3H), 1.82 - 1.73 (m, 1H), 1.46 - 1.27 (m, 2H), 1.14 - 1.02 (m, 6H), 0.88 - 0.83 (m, 1H), 0.71 - 0.65 (m, 1H)。 550.4
I-149 –混合物 15 1H NMR (400 MHz, CD 3CD) δ 8.17-8.23 (m, 2H), 7.95 (d, J= 12.4 Hz, 1H), 7.27-7.36 (m, 5H), 5.37 (s, 2H), 4.30-4.40 (m, 1H), 3.92-4.25 (m, 6H), 3.66-3.87 (m, 18H), 3.54-3.60 (m, 1H), 3.30-3.46 (m, 2H), 3.18-3.23 (m, 1H), 1.88-2.12 (m, 4H), 1.65-1.75 (m, 4H), 1.39-1.55 (m, 2H), 1.24-1.33 (m, 3H), 1.10-1.18 (m, 9H), 1.02-1.04 (m, 1H), 0.86-0.92 (m, 2H), 0.72-0.80 (m, 1H)。 737.5
I-149A 16A 1HNMR (400 MHz, CD 3OD): δ 8.21-8.26 (m, 1H), 7.94 (d, J= 12.8 Hz, 1H), 7.29-7.39 (m, 5H), 5.40 (s, 2H), 4.95-4.98 (m, 1H), 4.53-4.56 (m, 0.6H), 3.72-4.29 (m, 11.3H), 3.38-3.41 (m, 2H), 3.18-3.24 (m, 1H), 1.97-2.07 (m, 4H), 1.40-1.73 (m, 7H), 1.12-1.31 (m, 13H), 1.06 (s, 1H), 0.92-0.96 (m, 2H), 0.78-0.81 (m, 1H)。 737.5
I-149B 16B 1HNMR (400 MHz, CD 3OD): δ 8.18-8.23 (m, 1H), 7.92 (d, J= 12.8 Hz, 1H), 7.26-7.37 (m, 5H), 5.36-5.38 (m, 2H), 4.95-4.99 (m, 1H), 3.55-4.40 (m, 15H), 3.33-3.38 (m, 1H), 3.19-3.24 (m, 1H), 1.86-2.05 (m, 4H), 1.65-1.77 (m, 5H), 1.03-1.25 (m, 14H), 0.91-0.97 (m, 2H), 0.76-0.80 (m, 1H)。 737.4
I-150 –混合物 15 1HNMR (400 MHz, MeOD):δ 8.46-8.49 (m, 1H), 8.20-8.25 (m, 1H), 7.92-7.95 (m, 1H), 7.31-7.37 (m, 5H), 5.40 (s, 2H), 3.59-4.64 (m, 13H), 3.37-3.40 (m, 2H), 3.20-3.24 (m, 1H), 2.48-2.91 (m, 3H), 2.10-2.19 (m, 1H), 1.92-2.02 (m, 1H), 1.13-1.89 (m, 21H), 1.04-1.08 (m, 1H), 0.90-1.00 (m, 2H), 0.79-0.83 (m, 1H)。 分離為HCl鹽 717.1
I-150A 16A 1HNMR (400 MHz, CD 3OD): δ 8.21-8.26 (m, 1H), 7.92-7.95 (m, 1H), 7.29-7.39 (m, 5H), 5.40 (s, 2H), 4.90-4.94 (m, 1H), 3.67-4.39 (m, 12H), 3.36-3.66 (m, 4H), 3.18-3.28 (m, 2H), 2.08-2.16 (m, 1H), 1.85-1.99 (m, 1H), 1.50-1.80 (m, 9H), 1.13-1.27 (m, 12H), 0.94-1.00 (m, 2H), 0.78-0.81 (m, 1H)。 717.1
I-150B 16B 1HNMR (400 MHz, CD 3OD): δ 8.21-8.26 (m, 1H), 7.92-7.95 (m, 1H), 7.29-7.39 (m, 5H), 5.40 (s, 2H), 4.90-4.94 (m, 1H), 3.67-4.39 (m, 12H), 3.36-3.66 (m, 4H), 3.18-3.28 (m, 2H), 2.08-2.16 (m, 1H), 1.85-1.99 (m, 1H), 1.50-1.80 (m, 9H), 1.13-1.27 (m, 12H), 0.94-1.00 (m, 2H), 0.78-0.81 (m, 1H)。 717.1
I-151A 16A 1HNMR (400 MHz, CD 3OD): δ 8.16-8.20 (m, 1H), 7.96-7.99 (m, 1H), 4.93-4.97 (m, 1H), 4.54-4.58 (m, 1H), 3.71-4.29 (m, 9H), 3.57-3.64 (m, 4H), 3.35-3.42 (m, 2H), 3.15-3.23 (m, 1H), 1.42-1.72 (m, 12H), 1.03-1.31 (m, 13H), 0.90-0.97 (m, 2H), 0.76-0.81 (m, 1H)。 611.5
I-151B 16B 1HNMR (400 MHz, CD 3OD): δ 7.93-8.28 (m, 2H), 4.93-4.95 (m, 2H), 3.74-4.56 (m, 9H), 3.45-3.64 (m, 4H), 3.35-3.44 (m, 2H), 3.17-3.25 (m, 1H), 1.37-1.76 (m, 12H), 1.11-1.35 (m, 12H), 1.00-1.05(m, 1H), 0.89-0.97 (m, 2H), 0.75-0.85 (m, 1H)。 611.4
I-152 –混合物 15 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.80-7.84 (m, 2H), 7.33-7.39 (m, 3H), 7.21-7.25 (m, 1H), 6.81-6.91 (m, 1H), 5.31 (s, 2H), 4.91-4.96 (m, 1H), 3.45-4.22 (m, 18H), 3.29-3.33 (m, 1H), 3.15-3.20 (m, 1H), 3.02-3.07 (m, 1H), 1.67-1.74 (m, 6H), 1.44-1.51 (m, 1H), 1.07-1.22 (m, 12H), 0.86-0.92 (m, 2H), 0.72-0.76 (m, 1H)。 703.5
I-152A 16A 1HNMR (400 MHz, CD 3OD): δ 8.21-8.26 (m, 1H), 7.94 (d, J= 13.6 Hz, 1H), 7.31-7.39 (m, 5H), 5.40 (s, 2H), 4.89-4.93 (m, 1H), 4.53-4.57 (m, 0.6H), 3.62-4.29 (m, 15.4H), 3.37-3.42 (m, 2H), 3.18-3.24 (m, 1H), 1.71-1.77 (m, 5H), 1.13-1.50 (m, 15H), 1.04-1.06 (m, 1H), 0.91-0.96 (m, 2H), 0.80 (dd, J= 8.2, 4.2 Hz, 1H)。 703.5
I-152B 16B 1HNMR (400 MHz, CD 3OD): δ 8.21 (d, J= 18.4 Hz, 1H), 7.92 (d, J= 12.8 Hz, 1H), 7.28-7.35 (m, 5H), 5.38 (s, 2H), 4.90-4.93 (m, 1H), 3.60-4.37 (m, 18H), 3.33-3.45 (m, 2H), 3.18-3.25 (m, 1H), 1.64-1.78 (m, 5H), 1.47-1.57 (m, 1H), 1.04-1.24 (m, 13H), 0.89-0.94 (m, 2H), 0.74-0.82 (m, 1H)。 703.4
I-153 –混合物 15 1H NMR (400 MHz, CD 3CD) δ 8.19-8.24 (m, 2H), 7.89-7.95 (m, 1H), 7.28-7.36 (m, 5H), 5.37 (s, 2H), 4.34-4.57 (m, 2H), 3.91-4.25 (m, 8H), 3.66-3.77 (m, 4H), 3.54-3.62 (m, 1H), 3.31-3.42 (m, 2H), 3.18-3.23 (m, 1H), 1.67-1.76 (m, 4H), 1.48-1.56 (m, 4H), 1.24-1.30 (m, 9H), 1.10-1.18 (m, 10H), 1.02-1.04 (m, 1H), 0.86-0.94 (m, 2H), 0.76-0.80 (m, 1H)。 701.5
I-153A 16A 1HNMR (400 MHz, CD 3OD): δ 8.20-8.26 (m, 1H), 7.94 (d, J= 15.2 Hz, 1H), 7.31-7.39 (m, 5H), 5.40 (s, 2H), 4.39-4.58 (m, 2H), 3.62-4.26 (m, 13H), 3.36-3.43 (m, 2H), 3.20-3.26 (m, 1H), 1.69-1.76 (m, 5H), 1.13-1.53 (m, 20H), 1.04-1.08 (m, 1H), 0.94-0.98 (m, 2H), 0.80 (dd, J= 8.0, 4.2 Hz, 1H)。 701.5
I-153B 16B 1HNMR (400 MHz, CD 3OD): δ 8.19-8.23 (m, 1H), 7.92 (d, J= 12.0 Hz, 1H), 7.27-7.37 (m, 5H), 5.38 (s, 2H), 3.59-4.46 (m, 16H), 3.35-3.37 (m, 1H), 3.22-3.26 (m, 1H), 1.49-1.80 (m, 7H), 1.10-1.26 (m, 16H), 1.03-1.05 (m, 1H), 0.89-0.97 (m, 3H), 0.76-0.80 (m, 1H)。 701.4
I-154A 16A 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.22 (brs, 1H), 8.49-5.57 (m, 1H), 8.14-8.19 (m, 1H), 7.80-7.84 (m, 1H), 4.85-4.87 (m, 1H), 3.89-4.28 (m, 4H), 3.59-3.79 (m, 7H), 3.35-3.48 (m, 1H), 3.24-3.29 (m, 1H), 3.13-3.17 (m, 1H), 1.86-2.02 (m, 4H), 1.59-1.68 (m, 4H), 1.32-1.47 (m, 2H), 1.21-1.31 (m, 3H), 1.02-1.15 (m, 10H), 0.80-0.87 (m, 5H), 0.66-0.68 (m, 1H)。 647.4
I-154B 16B 1HNMR (400 MHz, CD 3OD): δ 7.95-8.16 (m, 2H), 5.00 (s, 1H), 3.50-4.39 (m, 12H), 3.35-3.48 (m, 2H), 3.20 (s, 1H), 1.84-2.19 (m, 4H), 1.37-1.80 (m, 7H), 0.78-1.25 (m, 15H)。 647.4
I-155A 2A 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.50 - 8.33 (m, 2H), 7.94 - 7.87 (m, 1H), 7.82 (d, J= 13.6 Hz, 1H), 7.38 - 7.23 (m, 5H), 5.35 (s, 2H), 4.26 - 4.09 (m, 2H), 4.08 - 4.01 (m, 1H), 3.99 - 3.88 (m, 2H), 3.86 - 3.56 (m, 4H), 3.29 - 3.13 (m, 1H), 2.59 - 2.54 (m, 3H), 1.70 - 1.56 (m, 6H), 1.49 - 1.39 (m, 1H), 1.37 - 1.26 (m, 2H), 1.22 - 1.08 (m, 10H), 1.06 - 1.02 (m, 3H), 0.89 - 0.77 (m, 3H), 0.66 (dd, J= 7.8, 3.8 Hz, 1H)。 631.5
I-155B 2B 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.40 - 8.31 (m, 2H), 7.98 - 7.76 (m, 2H), 7.39 - 7.29 (m, 3H), 7.28 - 7.23 (m, 2H), 5.35 (s, 2H), 4.38 - 4.10 (m, 2H), 4.09 - 3.88 (m, 3H), 3.85 - 3.54 (m, 4H), 3.31 - 3.19 (m, 1H), 2.57 (t, J= 4.8 Hz, 3H), 1.74 - 1.63 (m, 1H), 1.62 - 1.52 (m, 5H), 1.51 - 1.43 (m, 1H), 1.35 (t, J= 6.8 Hz, 1H), 1.25 - 1.09 (m, 10H), 1.08 - 1.01 (m, 4H), 0.91 - 0.74 (m, 3H), 0.73 - 0.60 (m, 1H)。 631.5
I-156A 1A 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.29 - 8.16 (m, 1H), 8.14 - 8.04 (m, 1H), 7.84 - 7.68 (m, 1H), 4.29 - 4.04 (m, 4H), 4.00 - 3.60 (m, 6H), 3.57 - 3.42 (m, 1H), 3.26 - 3.19 (m, 1H), 3.14 - 3.06 (m, 1H), 2.67 (s, 3H), 2.62 - 2.54 (m, 3H), 1.72 - 1.57 (m, 5H), 1.50 - 1.27 (m, 2H), 1.20 - 1.00 (m, 12H), 0.89 - 0.77 (m, 3H), 0.70 - 0.62 (m, 1H)。 588.0
I-156B 1B 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.41-8.25 (m, 1H), 8.11-8.06 (m, 1H), 7.88-7.81 (m, 1H), 4.37-4.30 (m, 1H), 4.26-4.16 (m, 1H), 4.12-4.03 (m, 2H), 4.01-3.97 (m, 1H), 3.86-3.63 (m, 5H), 3.50-3.42 (m, 1H), 3.27-3.19 (m, 2H), 3.12-3.04 (m, 1H), 2.66 (s, 3H), 2.59 (t, J=4.8 Hz, 3H), 1.63-1.60 (m, 5H), 1.38-1.32 (m, 2H), 1.12-1.11 (m, 4H), 1.06-1.05 (m, 3H), 1.02-0.95 (m, 3H), 0.88-0.66 (m, 5H)。 588.4
I-157A 1A 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.24 - 9.22 (m, 1H), 8.28 - 8.16 (m, 1H), 7.86 - 7.68 (m, 1H), 4.29 - 3.99 (m, 3H), 3.97 - 3.77 (m, 3H), 3.73 - 3.45 (m, 5H), 3.26 - 3.19 (m, 1H), 3.14 - 3.05 (m, 1H), 2.62 - 2.54 (m, 3H), 1.70 - 1.57 (m, 5H), 1.49 - 1.26 (m, 2H), 1.19 - 0.98 (m, 12H), 0.90 - 0.77 (m, 3H), 0.70 - 0.61 (m, 1H)。 608.9
I-157B 1B 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.23 (s, 1H), 8.41 - 8.15 (m, 1H), 7.91 - 7.73 (m, 1H), 4.39 - 4.18 (m, 2H), 4.16 - 4.02 (m, 1H), 4.01 - 3.90 (m, 1H), 3.88 - 3.77 (m, 2H), 3.76 - 3.64 (m, 3H), 3.62 - 3.55 (m, 1H), 3.50 - 3.42 (m, 1H), 3.29 - 3.19 (m, 1H), 3.15 - 3.02 (m, 1H), 2.61 - 2.56 (m, 3H), 1.71 - 1.55 (m, 5H), 1.49 - 1.37 (m, 1H), 1.36 - 1.25 (m, 1H), 1.21 - 1.09 (m, 5H), 1.08 - 1.03 (m, 4H), 1.03 - 0.98 (m, 2H), 0.96 - 0.91 (m, 1H), 0.90 - 0.74 (m, 3H), 0.72 - 0.62 (m, 1H)。 608.4
I-158A 2A 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.14 - 9.01 (m, 1H), 8.42 - 8.32 (m, 1H), 7.83 (d, J= 11.4 Hz, 1H), 7.39 - 7.21 (m, 5H), 5.35 (s, 2H), 5.23 - 5.09 (m, 1H), 4.27 - 4.04 (m, 2H), 4.03 - 3.92 (m, 2H), 3.92 - 3.76 (m, 2H), 3.75 - 3.58 (m, 2H), 3.23 - 3.07 (m, 1H), 2.35 - 2.25 (m, 3H), 1.52 - 1.43 (m, 3H), 1.41 - 1.30 (m, 1H), 1.14 - 1.08 (m, 3H), 1.08 - 1.00 (m, 3H), 0.86 (s, 1H), 0.72 - 0.65 (m, 1H)。 546.4
I-158B 2B 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.14 - 9.02 (m, 1H), 8.41 - 8.33 (m, 1H), 7.86 - 7.79 (m, 1H), 7.38 - 7.23 (m, 5H), 5.35 (s, 2H), 5.20 - 5.08 (m, 1H), 4.38 - 4.13 (m, 1H), 4.10 - 3.61 (m, 7H), 3.27 - 3.13 (m, 1H), 2.34 - 2.26 (m, 3H), 1.53 - 1.45 (m, 3H), 1.39 - 1.27 (m, 1H), 1.14 - 1.02 (m, 6H), 0.89 - 0.83 (m, 1H), 0.73 - 0.65 (m, 1H)。 546.4
I-159 4A 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) & 13.52 (s, 1H), 10.67 (s, 1H), 8.70 - 8.64 (m, 1H), 7.96 - 7.88 (m, 2H), 7.62 - 7.60 (m, 1H), 7.46 - 7.42 (m, 1H), 7.34 - 7.22 (m, 5H), 4.89 - 4.73 (m, 2H), 4.55 - 4.51 (m, 1H), 4.44 - 4.41 (m, 1H), 4.34 - 4.25 (m, 1H), 4.14 - 4.06 (m, 1H), 4.03 - 3.82 (m, 4H), 3.74 - 3.64 (m, 5H), 2.62 - 2.61 (m, 3H), 1.27 - 1.23 (m, 1H), 1.16 - 1.02 (m, 9H), 0.85 - 0.82 (m, 1H), 0.69 - 0.66 (m, 1H)。 587
I-160A 1A 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.11 - 9.08 (m, 1H), 8.28 - 8.12 (m, 1H), 7.84 - 7.66 (m, 1H), 4.29 - 3.48 (m, 11H), 3.26 - 3.19 (m, 1H), 3.13 - 3.06 (m, 1H), 2.62 - 2.53 (m, 3H), 2.44 - 2.40 (m, 3H), 1.70 - 1.57 (m, 5H), 1.48 - 1.25 (m, 2H), 1.20 - 0.98 (m, 12H), 0.89 - 0.77 (m, 3H), 0.70 - 0.62 (m, 1H)。 588.4
I-160B 1B 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.09 (s, 1H), 8.41 - 8.17 (m, 1H), 7.92 - 7.75 (m, 1H), 4.38 - 3.42 (m, 11H), 3.25 - 3.01 (m, 2H), 2.59 (t, J = 4.8 Hz, 3H), 2.41 (s, 3H), 1.61 (d, J = 22.0 Hz, 5H), 1.46 - 1.27 (m, 2H), 1.16 - 1.00 (m, 10H), 0.96 - 0.61 (m, 6H)。 588.5
I-161A 1A 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.62 - 8.50 (m, 1H), 8.33 - 8.18 (m, 1H), 7.83 - 7.67 (m, 1H), 4.29 - 3.68 (m, 10H), 3.62 - 3.46 (m, 1H), 3.26 - 3.20 (m, 1H), 3.14 - 3.06 (m, 1H), 2.63 - 2.55 (m, 3H), 1.71 - 1.55 (m, 5H), 1.49 - 1.38 (m, 1H), 1.36 - 1.27 (m, 1H), 1.21 - 1.00 (m, 12H), 0.89 - 0.77 (m, 3H), 0.70 - 0.64 (m, 1H)。 642.0
I-161B 1B 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) & 8.58 - 8.54 (m, 1H), 8.36 - 8.28 (m, 1H), 7.88 - 7.79 (m, 1H), 4.38 - 4.30 (m, 1H), 4.27 - 4.21 (m, 1H), 4.19 - 4.13 (m, 1H), 4.11 - 4.09 (m, 1H), 4.06 - 4.00 (m, 1H), 3.86 - 3.78 (m, 2H), 3.76 - 3.61 (m, 3H), 3.53 - 3.48 (m, 1H), 2.61 - 2.58 (m, 3H), 1.62 - 1.59 (m, 5H), 1.42 - 1.31 (m, 2H), 1.15 - 1.09 (m, 6H), 1.07 - 1.05 (m, 3H), 1.03 - 1.01 (m, 2H), 0.98 - 0.95 (m, 1H), 0.87 - 0.81 (m, 3H), 0.72 - 0.66 (m, 1H)。 641.9
I-162A 1A 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.28 - 8.11 (m, 1H), 7.86 - 7.65 (m, 1H), 4.68 (s, 2H), 4.28 - 3.40 (m, 14H), 3.26 - 3.19 (m, 1H), 3.13 - 3.06 (m, 1H), 2.59 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 1.70 - 1.57 (m, 5H), 1.49 - 1.27 (m, 2H), 1.23 - 0.98 (m, 12H), 0.89 - 0.76 (m, 3H), 0.70 - 0.61 (m, 1H)。 632.5
I-162B 1B 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.34 - 8.19 (m, 1H), 7.90 - 7.77 (m, 1H), 4.67 (s, 2H), 4.31 (m, 2H), 4.15 - 3.89 (m, 2H), 3.78 - 3.39 (m, 10H), 3.24 (m, 1H), 3.08 (m, 1H), 2.59 (t, J= 4.8 Hz, 3H), 2.37 (d, J= 3.2 Hz, 3H), 1.47 (m, 8H), 1.10 (d, J= 9.6 Hz, 5H), 1.05 (s, 2H), 1.02 - 0.92 (m, 3H), 0.76 (m, 5H)。 632.5
I-163A 1A 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.38 - 9.31 (m, 1H), 8.27 - 8.12 (m, 1H), 7.85 - 7.64 (m, 1H), 4.29 - 4.08 (m, 2H), 4.00 - 3.36 (m, 9H), 3.26 - 3.19 (m, 1H), 3.13 - 3.05 (m, 1H), 2.62 - 2.53 (m, 3H), 1.70 - 1.57 (m, 5H), 1.48 - 1.25 (m, 2H), 1.21 - 0.98 (m, 12H), 0.89 - 0.77 (m, 3H), 0.71 - 0.62 (m, 1H)。 642.9
I-163B 1B 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.34 (d, J= 3.0 Hz, 1H), 8.37 - 8.17 (m, 1H), 7.90 - 7.74 (m, 1H), 4.37 - 3.82 (m, 4H), 3.82 - 3.69 (m, 2H), 3.66 - 3.42 (m, 4H), 3.30 - 3.19 (m, 2H), 3.15 - 3.01 (m, 1H), 2.61 - 2.55 (m, 3H), 1.70 - 1.51 (m, 5H), 1.49 - 1.26 (m, 2H), 1.24 - 1.08 (m, 5H), 1.07 - 1.01 (m, 5H), 0.99 (s, 1H), 0.95 (d, J= 6.2 Hz, 1H), 0.89 - 0.72 (m, 3H), 0.67 (dq, J= 8.6, 4.2 Hz, 1H)。 642.4
I-164A 1A 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.46 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.40 - 8.32 (m, 1H), 7.82 (dd, J = 15.4, 3.2 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 8.8, 5.2 Hz, 2H), 7.23 - 7.13 (m, 2H), 5.34 (s, 2H), 4.95 - 4.86 (m, 1H), 4.25 - 3.81 (m, 5H), 3.80 - 3.44 (m, 9H), 3.42 - 3.33 (m, 1H), 3.27 - 3.20 (m, 1H), 2.04 - 1.53 (m, 11H), 1.39 - 1.27 (m, 1H), 1.20 - 1.03 (m, 11H), 0.85 (s, 1H), 0.68 (dd, J = 8.0, 3.6 Hz, 1H)。 791.5
I-164B 1B 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.61 - 8.48 (m, 1H), 8.40 - 8.31 (m, 1H), 7.85 - 7.78 (m, 1H), 7.32 (dd, J= 8.6, 5.2 Hz, 2H), 7.17 (t, J= 8.6 Hz, 2H), 5.34 (s, 2H), 4.89 - 4.82 (m, 1H), 4.30 - 3.40 (m, 15H), 3.24 - 3.17 (m, 1H), 2.08 - 1.83 (m, 7H), 1.79 - 1.65 (m, 4H), 1.61 - 1.51 (m, 1H), 1.38 - 1.26 (m, 1H), 1.12 - 1.03 (m, 10H), 0.88 - 0.82 (m, 1H), 0.70 - 0.64 (m, 1H)。 791.5
I-165 2B 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.41 - 8.23 (m, 2H), 8.03 - 7.89 (m, 1H), 7.86 - 7.74 (m, 1H), 7.37 - 7.21 (m, 5H), 5.35 (s, 2H), 4.51 - 4.41 (m, 1H), 4.16 - 3.91 (m, 3H), 3.81 - 3.52 (m, 5H), 3.44 - 3.37 (m, 1H), 3.30 - 3.29 (m, 1H), 3.21 - 3.08 (m, 2H), 2.60 - 2.55 (m, 3H), 1.66 - 1.48 (m, 5H), 1.38 - 1.30 (m, 2H), 1.24 - 1.22 (m, 1H), 1.12 - 0.99 (m, 11H), 0.88 - 0.78 (m, 3H), 0.71 - 0.64 (m, 1H)。 647.1
I-166A 2A 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.36 (d, J= 15.0 Hz, 1H), 8.25 - 8.13 (m, 1H), 7.86 - 7.70 (m, 2H), 7.39 - 7.24 (m, 5H), 5.35 (s, 2H), 4.30 - 3.51 (m, 11H), 3.23 - 3.16 (m, 1H), 3.11 - 3.04 (m, 1H), 2.62 - 2.55 (m, 3H), 1.70 - 1.33 (m, 12H), 1.11 - 1.00 (m, 11H), 0.88 - 0.82 (m, 1H), 0.70 - 0.63 (m, 1H) 661.6
I-166B 2B 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.40 - 8.30 (m, 1H), 8.28 - 8.19 (m, 1H), 7.89 - 7.75 (m, 2H), 7.38 - 7.22 (m, 5H), 5.35 (s, 2H), 4.40 - 3.44 (m, 11H), 3.26 - 3.16 (m, 1H), 3.10 - 3.02 (m, 1H), 2.62 - 2.55 (m, 3H), 1.65 - 1.31 (m, 12H), 1.12 - 0.94 (m, 11H), 0.89 - 0.83 (m, 1H), 0.72 - 0.64 (m, 1H)。 661.5
I-167 1B 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ 8.26 - 8.17 (m, 1H), 7.95 - 7.87 (m, 1H), 7.33 (tt, J= 5.8, 3.2 Hz, 2H), 7.11 - 7.05 (m, 2H), 5.36 (d, J= 2.6 Hz, 2H), 4.56 (dd, J= 10.2, 6.6 Hz, 1H), 4.40 - 4.35 (m, 1H), 4.26 - 4.08 (m, 3H), 4.00 - 3.80 (m, 5H), 3.45 - 3.37 (m, 2H), 3.25 - 3.17 (m, 1H), 2.75 (d, J= 2.8 Hz, 3H), 2.00 (s, 2H), 1.83 - 1.73 (m, 3H), 1.69 - 1.57 (m, 2H), 1.51 - 1.37 (m, 1H), 1.24 - 1.10 (m, 10H), 1.05 (t, J= 5.6 Hz, 2H), 0.82 - 0.74 (m, 1H)。 701.5
I-168 26b 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.55 - 10.54 (m, 1H), 8.62 - 8.59 (m, 1H), 8.47 - 8.36 (m, 1H), 8.23 - 8.22 (m, 1H), 7.90 - 7.82 (m, 2H), 7.36 - 7.18 (m, 10H), 5.36 - 5.35 (m, 2H), 4.36 - 3.73 (m, 7H), 3.52 - 3.50 (m, 4H), 1.76 - 1.58 (m, 2H), 1.35 - 1.27 (m, 2H), 1.11 - 1.08 (m, 2H), 0.86 - 0.75 (m, 2H), 0.64 - 0.63 (m, 1H)。 603.0
I-169 1A 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.27 - 8.18 (m, 1H), 8.07 - 8.02 (m, 2H), 7.82 - 7.71 (m, 1H), 4.44 - 4.35 (m, 1H), 4.28 - 4.08 (m, 4H), 3.97 - 3.89 (m, 1H), 3.88 - 3.69 (m, 4H), 3.58 - 3.45 (m, 1H), 3.26 - 3.20 (m, 1H), 3.13 - 3.06 (m, 1H), 2.62 - 2.56 (m, 3H), 1.71 - 1.57 (m, 5H), 1.49 - 1.21 (m, 3H), 1.17 - 1.11 (m, 3H), 1.10 - 1.06 (m, 3H), 1.05 - 1.01 (m, 5H), 0.89 - 0.79 (m, 3H), 0.69 - 0.64 (m, 1H)。 574.3
I-170 1A 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.36 (d, J= 13.4 Hz, 1H), 8.28 - 8.18 (m, 1H), 7.86 - 7.72 (m, 2H), 7.36 - 7.30 (m, 2H), 7.18 (t, J= 8.8 Hz, 2H), 5.34 (s, 2H), 4.35 - 4.02 (m, 4H), 3.99 - 3.61 (m, 7H), 3.51 - 3.39 (m, 1H), 3.18 (dd, J= 9.4, 6.2 Hz, 1H), 2.60 - 2.55 (m, 3H), 2.02 - 1.93 (m, 2H), 1.86 - 1.65 (m, 5H), 1.59 (s, 1H), 1.37 - 1.27 (m, 1H), 1.12 - 1.02 (m, 10H), 0.88 - 0.82 (m, 1H), 0.70 - 0.64 (m, 1H)。 701.5
I-171A 2A 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.50 (m, 1H), 8.44 - 8.18 (m, 2H), 7.89 - 7.76 (m, 1H), 7.38 - 7.03 (m, 10H), 5.36 (d, J= 6.8 Hz, 2H), 4.73 - 4.64 (m, 1H), 4.20 - 4.01 (m, 3H), 3.95 - 3.80 (m, 3H), 3.79 - 3.69 (m, 3H), 3.66 - 3.38 (m, 2H), 2.61 (dd, J= 7.2, 4.4 Hz, 3H), 1.38 (d, J= 9.4 Hz, 3H), 1.34 (dd, J= 8.0, 3.2 Hz, 1H), 1.25 (d, J= 11.8 Hz, 3H), 1.11 (t, J= 5.8 Hz, 3H), 1.04 (d, J= 5.2 Hz, 3H), 0.86 (s, 1H), 0.68 (m, 1H)。 671.4
I-171B 2B 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.60 - 8.45 (m, 1H), 8.38 (d, J= 6.6 Hz, 1H), 8.30 (dd, J= 12.0, 4.8 Hz, 1H), 7.89 - 7.80 (m, 1H), 7.44 - 7.13 (m, 10H), 5.36 (d, J= 5.2 Hz, 2H), 4.81 - 4.66 (m, 1H), 4.44 (dd, J= 23.4, 8.6 Hz, 1H), 4.15 - 4.00 (m, 2H), 3.97 - 3.82 (m, 3H), 3.80 - 3.67 (m, 3H), 3.65 - 3.48 (m, 2H), 2.61 (dd, J= 8.8, 4.2 Hz, 3H), 1.38 (d, J= 8.4 Hz, 3H), 1.27 (d, J= 3.0 Hz, 3H), 1.08 - 1.04 (m, 2H), 0.98 - 0.88 (m, 4H), 0.82 (d, J= 6.4 Hz, 1H), 0.67 (d, J= 14.6 Hz, 1H), 0.37 - 0.26 (m, 1H)。 671.5
I-172 15 1HNMR (400 MHz, CD 3OD): δ 9.15 (s, 1H), 8.37 (d, J= 14.4 Hz, 1H), 4.89-4.95 (m, 1H), 3.62-4.50 (m, 12H), 3.33-3.47 (m, 2H), 3.16-3.24 (m, 1H), 2.50-2.63 (m, 1H), 2.01-2.14 (m, 1H), 1.62-1.76 (m, 6H), 1.38-1.61 (m, 4H), 1.04-1.22 (m, 12H), 0.88-0.95 (m, 8H), 0.72-0.82 (m, 2H)。 656.4
I-173 –混合物 15 1HNMR (400 MHz, CD 3OD): δ 8.01-8.21 (m, 1H), 7.91-8.00 (m, 1H), 4.91-4.97 (m, 1H), 4.43-4.52 (m, 2H), 3.83-4.21 (m, 9H), 3.64-3.73 (m, 1H), 3.34-3.38 (m, 2H), 3.12-3.20 (m, 1H), 2.52-2.67 (m, 1H), 2.06-2.14 (m, 1H), 1.81-1.87 (m, 1H), 1.66-1.69 (m, 5H), 1.41-1.52 (m, 3H), 1.03-1.24 (m, 11H), 0.89-0.95 (m, 8H), 0.81-0.85 (m, 1H), 0.76-0.78 (m, 1H)。 639.7
I-173A 15 1HNMR (400 MHz, CD 3OD): δ 8.01-8.21 (m, 1H), 7.91-8.00 (m, 1H), 4.91-4.97 (m, 1H), 4.43-4.52 (m, 2H), 3.83-4.21 (m, 9H), 3.64-3.73 (m, 1H), 3.34-3.38 (m, 2H), 3.12-3.20 (m, 1H), 2.52-2.67 (m, 1H), 2.06-2.14 (m, 1H), 1.81-1.87 (m, 1H), 1.66-1.69 (m, 5H), 1.41-1.52 (m, 3H), 1.03-1.24 (m, 11H), 0.89-0.95 (m, 8H), 0.81-0.85 (m, 1H), 0.76-0.78 (m, 1H)。 639.7
I-173B 15 1HNMR (400 MHz, CD 3OD): δ 8.01-8.21 (m, 1H), 7.91-8.00 (m, 1H), 4.91-4.97 (m, 1H), 4.43-4.52 (m, 2H), 3.83-4.21 (m, 9H), 3.64-3.73 (m, 1H), 3.34-3.38 (m, 2H), 3.12-3.20 (m, 1H), 2.52-2.67 (m, 1H), 2.06-2.14 (m, 1H), 1.81-1.87 (m, 1H), 1.66-1.69 (m, 5H), 1.41-1.52 (m, 3H), 1.03-1.24 (m, 11H), 0.89-0.95 (m, 8H), 0.81-0.85 (m, 1H), 0.76-0.78 (m, 1H)。 639.7
I-174A 1A 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.35 (d, J= 14.0 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.82 (d, J= 17.2 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.45 - 7.19 (m, 5H), 5.36 (s, 2H), 4.28 (dd, J= 8.8, 3.4 Hz, 2H), 3.95 (d, J= 39.6 Hz, 3H), 3.84 - 3.70 (m, 3H), 3.62 (s, 1H), 3.48 (s, 1H), 3.40 (d, J= 6.4 Hz, 1H), 3.22 (t, J= 8.4 Hz, 1H), 3.10 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 2.58 (dd, J= 9.8, 4.4 Hz, 3H), 1.65 (s, 5H), 1.43 (s, 1H), 1.20 - 1.05 (m, 12H), 1.01 (s, 3H), 0.84 (t, J= 11.8 Hz, 2H)。 635.5
I-174B 1B 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.35 (d, J= 18.4 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.81 (d, J= 17.6 Hz, 2H), 7.38 - 7.22 (m, 5H), 5.35 (s, 2H), 4.32 - 3.53 (m, 10H), 3.30 - 3.29 (m, 1H), 3.26 - 3.19 (m, 1H), 3.08 (s, 1H), 2.61 - 2.55 (m, 3H), 1.68 - 1.56 (m, 5H), 1.45 - 1.35 (m, 1H), 1.16 - 1.05 (m, 12H), 1.03 - 0.95 (m, 3H), 0.89 - 0.76 (m, 2H)。 635.4
I-175A 1A 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 8.27 - 8.15 (m, 2H), 7.82 - 7.67 (m, 1H), 4.70 (s, 2H), 4.30 - 4.17 (m, 2H), 4.15 - 3.95 (m, 3H), 3.92 - 3.64 (m, 5H), 3.58 - 3.44 (m, 1H), 3.26 - 3.19 (m, 1H), 3.15 - 3.06 (m, 1H), 2.61 - 2.55 (m, 3H), 1.70 - 1.59 (m, 5H), 1.48 - 1.40 (m, 1H), 1.35 - 1.27 (m, 1H), 1.24 (s, 9H), 1.19 - 1.01 (m, 12H), 0.88 - 0.78 (m, 3H), 0.71 - 0.64 (m, 1H)。 660.0
I-175B 1B 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.31 - 8.24 (m, 1H), 8.20 - 8.14 (m, 1H), 7.88 - 7.81 (m, 1H), 4.70 (s, 2H), 4.36 - 4.30 (m, 1H), 4.26 - 4.17 (m, 1H), 4.13 - 3.98 (m, 3H), 3.83 - 3.72 (m, 3H), 3.68 - 3.63 (m, 2H), 3.45 - 3.43 (m, 1H), 3.27 - 3.19 (m, 1H), 3.12 - 3.08 (m, 1H), 2.59 (t, J=4.8 Hz, 3H), 1.62 - 1.59 (m, 5H), 1.40 - 1.32 (m, 2H), 1.24 (s, 9H), 1.12 - 1.05 (m, 9H), 1.02 - 0.95 (m, 3H), 0.87 - 0.78 (m, 3H), 0.71 - 0.68 (m, 1H)。 660.0
I-176A 7A 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.38 - 8.23 (m, 2H), 7.85 - 7.81 (m, 1H), 7.40 - 7.19 (m, 12H), 5.35 (s, 2H), 4.56 - 4.53 (m, 1H), 4.48 - 4.45 (m, 1H), 4.38 - 4.35 (m, 1H), 4.26 - 4.15 (m, 1H), 4.09 - 3.96 (m, 3H), 3.94 - 3.81 (m, 2H), 3.77 - 3.59 (m, 3H), 3.55 - 3.35 (m, 1H), 1.34 - 1.25 (m, 1H), 1.11 - 1.01 (m, 9H), 0.84 - 0.82 (m, 1H), 0.66 - 0.61 (m, 1H)。 627.0
I-176B 2B 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) & 8.47 - 8.38 (m, 1H), 8.32 - 8.29 (m, 1H), 7.84 - 7.80 (m, 1H), 7.42 - 7.14 (m, 12H), 5.35 (s, 2H), 4.57 - 4.33 (m, 4H), 4.14 - 4.12 (m, 1H), 4.02 - 3.96 (m, 3H), 3.76 - 3.61 (m, 4H), 3.45 - 3.43 (m, 1H), 1.36 - 1.33 (m, 1H), 1.15 - 1.06 (m, 9H), 0.87 - 0.86 (m, 1H), 0.68 - 0.66 (m, 1H)。 627.0
I-177A 1A 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.28 - 8.17 (m, 1H), 8.17 - 8.09 (m, 1H), 7.82 - 7.68 (m, 1H), 4.28 - 4.19 (m, 2H), 4.15 - 3.62 (m, 9H), 3.58 - 3.43 (m, 1H), 3.25 - 3.20 (m, 1H), 3.14 - 3.06 (m, 1H), 2.88 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.61 - 2.55 (m, 3H), 1.69 - 1.59 (m, 5H), 1.50 - 1.28 (m, 2H), 1.18 - 1.01 (m, 13H), 0.88 - 0.79 (m, 3H), 0.70 - 0.64 (m, 1H), 0.61 - 0.55 (m, 2H), 0.31 (q, J = 5.2 Hz, 2H)。 628.4
I-177B 1B 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.31 - 8.24 (m, 1H), 8.16 - 8.10 (m, 1H), 7.88 - 7.81 (m, 1H), 4.36 - 4.32 (m, 1H), 4.27 - 4.17 (m, 1H), 4.14 - 3.98 (m, 3H), 3.80 - 3.63 (m, 5H), 3.50 - 3.43 (m, 1H), 3.27 - 3.19 (m, 1H), 3.12 - 3.06 (m, 1H), 2.88 (d, J=7.2 Hz, 2H), 2.59 (t, J=4.8 Hz, 3H), 1.63 - 1.59 (m, 5H), 1.36 - 1.33 (m, 2H), 1.12 - 1.05 (m, 10H), 1.03 - 0.95 (m, 3H), 0.87 - 0.78 (m, 3H), 0.71 - 0.68 (m, 1H), 0.60 - 0.55 (m, 2H), 0.31 - 0.30 (m, 1H)。 628.0
I-178A 1A 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.21 (dd, J= 20.2, 8.6 Hz, 1H), 8.03 (d, J= 16.4 Hz, 1H), 7.84 - 7.62 (m, 1H), 4.30 - 4.06 (m, 3H), 4.05 - 3.88 (m, 2H), 3.87 - 3.53 (m, 5H), 3.52 - 3.38 (m, 1H), 3.23 (dd, J= 9.4, 6.6 Hz, 1H), 3.10 (dd, J= 9.4, 6.4 Hz, 1H), 2.58 (t, J= 6.4 Hz, 3H), 2.48 - 2.39 (m, 1H), 1.64 (d, J= 11.8 Hz, 5H), 1.43 (s, 1H), 1.35 - 1.23 (m, 1H), 1.21 - 1.13 (dt, J= 8.1, 3.5 Hz, 4H), 1.10 (d, J= 15.8 Hz, 4H), 1.07 - 0.94 (m, 8H), 0.83 (d, J= 14.0 Hz, 3H), 0.71 - 0.63 (m, 1H)。 614.5
I-178B 1B 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.34 - 8.22 (m, 1H), 8.08 - 7.98 (m, 1H), 7.90 - 7.76 (m, 1H), 4.36 - 4.15 (m, 2H), 4.12 - 3.95 (m, 3H), 3.85 - 3.74 (m, 2H), 3.69 - 3.60 (m, 2H), 3.53 - 3.40 (m, 1H), 3.30 - 3.19 (m, 2H), 3.14 - 3.03 (m, 1H), 2.59 (t, J= 4.8 Hz, 3H), 2.46 - 2.39 (m, 1H), 1.67 - 1.55 (m, 5H), 1.46 - 1.32 (m, 2H), 1.20 - 1.14 (m, 3H), 1.13 - 1.03 (m, 8H), 1.03 - 0.95 (m, 5H), 0.90 - 0.77 (m, 3H), 0.73 - 0.64 (m, 1H)。 614.5
I-179 2A 1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.29 - 8.15 (m, 1H), 7.97 - 7.88 (m, 1H), 7.39 - 7.22 (m, 5H), 5.39 -5.35 (m, 2H), 4.49 - 3.37 (m, 13H), 3.28 - 2.57 (m, 6H), 1.93 - 1.53 (m, 9H), 1.51 - 1.31 (m, 5H), 1.19 - 1.01 (m, 8H), 0.74 - 0.80 (m, 1H)。 643.5
I-180 2A 1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.29 - 8.16 (m, 1H), 7.97 - 7.87 (m, 1H), 7.39 - 7.23 (m, 5H), 5.39 - 5.36 (m, 2H), 4.49 - 3.86 (m, 9H), 3.84 - 3.39 (m, 3H), 3.27 - 2.34 (m, 2H), 2.32 - 1.44 (m, 10H), 1.43 - 1.01 (m, 14H), 0.82 - 0.74 (m, 1H) 629.5
I-181 2A 1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.27 - 8.15 (m, 1H), 7.96 - 7.86 (m, 1H), 7.38 - 7.23 (m, 5H), 5.38 - 5.35 (m, 2H), 4.51 - 3.71 (m, 12H), 3.00 - 2.65 (m, 5H), 1.94 - 1.25 (m, 15H), 1.20 - 1.07 (m, 7H), 1.06 - 1.00 (m, 1H), 0.82 - 0.72 (m, 1H) 643.5
I-182 2A 1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.32 - 8.17 (m, 1H), 7.97 - 7.88 (m, 1H), 7.53 - 7.14 (m, 5H), 5.38 (s, 2H), 4.44 - 3.64 (m, 11H), 3.24 - 2.92 (m, 2H), 2.68 - 2.53 (m, 1H), 2.05 - 0.99 (m, 23H), 0.82 - 0.73 (m, 1H)。 629.5
I-183 2A 1HNMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.54 - 9.35 (m, 0.5H), 8.60 - 8.43 (m, 0.5 H), 8.42 - 8.33 (m, 1H), 7.87 - 7.79 (m, 1H), 7.41 - 7.23 (m, 5H), 5.36 (s, 2H), 4.30 - 4.06 (m, 3H), 4.04 - 3.60 (m, 6H), 3.48 - 3.38 (m, 1H), 3.24 - 2.60 (m, 5H) ,1.84 - 1.58 (m, 9H), 1.40 - 1.22 (m, 6H), 1.14 - 0.63 (m, 14H)。 615.6
I-184 1A 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 7.44 (s, 1H), 4.59 (s, 1H), 4.42 - 4.31 (m, 2H), 4.23 - 3.81 (m, 8H), 3.38 - 3.35 (m, 1H), 3.18 - 3.13 (m, 1H), 2.75 (s, 3H), 1.71 (m, 5H), 1.52 (s, 1H), 1.43 - 1.37 (m, 1H), 1.30 - 1.21 (m, 4H), 1.18 - 1.11 (m, 8H), 1.06 - 1.01 (m, 1H), 0.92 (d, J= 11.8 Hz, 2H), 0.78 (dd, J= 8.0, 4.2 Hz, 1H)。 590.3
I-185A 1A 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.02 (s, 1H), 8.27 - 8.15 (m, 1H), 7.84 - 7.68 (m, 1H), 4.28 - 3.61 (m, 11H), 3.25 - 3.20 (m, 1H), 3.09 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 2.62 - 2.54 (m, 3H), 2.24 - 2.17 (m, 1H), 1.71 - 1.57 (m, 5H), 1.47 - 1.39 (m, 1H), 1.37 - 1.26 (m, 1H), 1.17 - 0.92 (m, 15H), 0.88 - 0.80 (m, 3H), 0.70 - 0.63 (m, 1H)。 614.4
I-185B 1B 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.01 (s, 1H), 8.34 - 8.17 (m, 1H), 7.90 - 7.76 (m, 1H), 4.38 - 3.47 (m, 11H), 3.27 - 3.19 (m, 1H), 3.14 - 3.01 (m, 1H), 2.61 - 2.56 (m, 3H), 2.23 - 2.14 (m, 1H), 1.74 - 1.24 (m, 8H), 1.16 - 0.85 (m, 18H), 0.71 - 0.63 (m, 1H)。 614.5
I-186A 1A 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.25 (s, 1H), 8.36 (d, J= 20.2 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 4.64 - 4.16 (m, 3H), 4.13 - 3.93 (m, 2H), 3.90 - 3.73 (m, 3H), 3.67 (d, J= 5.8 Hz, 1H), 3.55 - 3.41 (m, 1H), 3.29 (s, 1H), 3.22 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 3.10 (dd, J= 9.6, 6.2 Hz, 1H), 2.58 (dd, J= 12.4, 4.4 Hz, 3H), 1.64 (d, J= 10.8 Hz, 5H), 1.43 (s, 1H), 1.28 - 1.12 (m, 3H), 1.08 (s, 9H), 1.01 (s, 3H), 0.84 (t, J= 12.0 Hz, 2H)。 562.4
I-186B 1B 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.25 (s, 1H), 8.40 - 8.20 (m, 2H), 7.82 (d, J= 41.8 Hz, 1H), 4.38 - 3.36 (m, 11H), 3.28 - 3.19 (m, 1H), 3.13 - 3.03 (m, 1H), 2.58 (d, J= 4.4 Hz, 3H), 1.60 (d, J= 13.6 Hz, 5H), 1.48 - 1.33 (m, 1H), 1.19 - 1.06 (m, 12H), 0.99 (dd, J= 21.0, 6.2 Hz, 3H), 0.90 - 0.73 (m, 2H)。 562.6
I-187A 2A 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.68 - 8.66 (m, 1H), 8.39 - 8.35 (m, 1H), 7.84 - 7.81 (m, 1H), 7.37 - 7.25 (m, 5H), 5.35 (s, 2H), 5.11 (s, 1H), 4.41 - 4.34 (m, 1H), 4.29 - 4.14 (m, 1H), 4.11 - 4.01 (m, 2H), 3.93 - 3.88 (m, 1H), 3.79 - 3.71 (m, 3H), 3.65 - 3.54 (m, 5H), 3.44 - 3.43 (m, 1H), 3.29 - 3.26 (m, 1H), 1.36 - 1.32 (m, 1H), 1.12 - 1.05 (m, 6H), 0.86 - 0.84 (m, 1H), 0.70 - 0.66 (m, 1H)。 538.0
I-187B 2B 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.64 - 8.62 (m, 1H), 8.38 - 8.35 (m, 1H), 7.84 - 7.81 (m, 1H), 7.37 - 7.25 (m, 5H), 5.35 (s, 2H), 5.14 - 5.07 (m, 1H), 4.39 - 4.35 (m, 1H), 4.31 - 4.14 (m, 1H), 4.11 - 3.82 (m, 4H), 3.78 - 3.69 (m, 3H), 3.63 - 3.62 (m, 3H), 3.58 - 3.57 (m, 1H), 3.38 - 3.35 (m, 1H), 3.30 - 3.28 (m, 1H), 1.37 - 1.34 (m, 1H), 1.11 - 1.05 (m, 6H), 0.87 - 0.85 (m, 1H), 0.70 - 0.67 (m, 1H)。 538.0
I-188A 1A+8A 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 13.24 (s, 1H), 8.53-7.84 (m, 3H), 4.91 (s, 1H), 4.37-4.17 (m, 2H), 4.05-3.87 (m, 3H), 3.73-3.45 (m, 9H), 3.26-3.22 (m, 2H), 2.03-1.59 (m, 13H), 1.15-1.12 (m, 4H), 1.05 (d, J=6.0 Hz, 3H)。 722.9
I-188B 1B+8B 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.54 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.99 (d, J= 14.6 Hz, 2H), 4.85 (s, 1H), 4.21 (m, 2H), 3.98 (m, 3H), 3.73 - 3.60 (m, 7H), 3.37 - 3.31 (m, 2H), 3.23 - 3.17 (m, 1H), 1.95 (s, 6H), 1.73 (m, 4H), 1.27 - 1.03 (m, 10H)。 723.4
I-189A 1A 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.29 - 8.11 (m, 2H), 7.81 - 7.67 (m, 1H), 4.48 - 4.23 (m, 1H), 4.22 - 3.85 (m, 5H), 3.84 - 3.44 (m, 5H), 3.25 - 3.20 (m, 1H), 3.13 - 3.07 (m, 1H), 2.62 - 2.55 (m, 3H), 1.73 - 1.54 (m, 5H), 1.45 - 1.25 (m, 2H), 1.20 - 0.98 (m, 12H), 0.90 - 0.76 (m, 3H), 0.71 - 0.63 (m, 1H)。 608.4
I-189B 1B 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.35 - 8.24 (m, 1H), 8.20 - 8.11 (m, 1H), 7.89 - 7.78 (m, 1H), 4.38 - 4.29 (m, 1H), 4.26 - 4.00 (m, 4H), 3.83 - 3.61 (m, 5H), 3.54 - 3.43 (m, 1H), 3.27 - 3.19 (m, 1H), 3.12 - 3.05 (m, 1H), 2.61 - 2.58 (m, 3H), 1.67 - 1.58 (m, 5H), 1.41 - 1.31 (m, 2H), 1.15 - 1.05 (m, 9H), 1.03 - 0.97 (m, 3H), 0.89 - 0.79 (m, 3H), 0.73 - 0.66 (m, 1H)。 608.4
I-190A 1A 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.49 - 8.33 (m, 2H), 7.83 - 7.79 (m, 1H), 7.34 - 7.30 (m, 2H), 7.20 - 7.15 (m, 2H), 5.34 - 5.33 (m, 2H), 4.92 - 4.84 (m, 1H), 4.37 - 3.85 (m, 6H), 3.74 - 3.46 (m, 8H), 3.37 - 3.33 (m, 1H), 3.26 - 3.23 (m, 1H), 1.99 - 1.59 (m, 12H), 1.16 - 1.12 (m, 5H), 1.05 (d, J= 6.4 Hz, 3H)。 828.9 [M-H] -
I-190B 1B 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.54 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 8.34 (d, J= 12.8 Hz, 1H), 7.81 (d, J= 17.0 Hz, 1H), 7.32 (dd, J= 8.4, 5.6 Hz, 2H), 7.17 (t, J= 8.8 Hz, 2H), 5.33 (d, J= 5.0 Hz, 2H), 4.84 (s, 1H), 4.43 - 4.12 (m, 2H), 3.95 (dd, J= 24.2, 14.0 Hz, 3H), 3.79 - 3.59 (m, 7H), 3.52 (s, 1H), 3.44 (q, J= 7.0 Hz, 2H), 3.21 (dd, J= 9.2, 6.8 Hz, 1H), 1.95 (s, 5H), 1.70 (s, 3H), 1.55 (s, 1H), 1.25 (d, J= 7.6 Hz, 2H), 1.20 - 1.10 (m, 4H), 1.06 (t, J= 7.0, 4H)。 831.5
I-191A 2A 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.77 (s, 1H), 8.40 - 8.33 (m, 1H), 7.86 - 7.80 (m, 1H), 7.38 - 7.23 (m, 5H), 5.37 - 5.34 (m, 2H), 4.39 - 4.31 (m, 1H), 4.24 - 4.15 (m, 1H), 4.11 - 3.57 (m, 8H), 3.30 - 3.29 (m, 1H), 3.25 - 3.09 (m, 1H), 1.38 - 1.30 (m, 1H), 1.12 - 1.08 (m, 3H), 1.06 - 1.01 (m, 3H), 0.88 - 0.81 (m, 1H), 0.71 - 0.65 (m, 1H)。 517.3
I-191B 2B 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.79 (s, 1H), 8.39 - 8.31 (m, 1H), 7.86 - 7.80 (m, 1H), 7.38 - 7.23 (m, 5H), 5.37 - 5.33 (m, 2H), 4.42 - 4.34 (m, 2H), 4.17 - 3.90 (m, 4H), 3.84 - 3.59 (m, 5H), 1.38 - 1.32 (m, 1H), 1.13 - 1.02 (m, 6H), 0.88 - 0.83 (m, 1H), 0.72 - 0.64 (m, 1H)。 517.4
I-192 –混合物 15 1HNMR (400 MHz, CD 3OD): δ 9.16 (s, 1H), 8.37 (d, J= 12.8 Hz, 1H), 4.96-5.01 (m, 1H), 3.57-4.40 (m, 14H), 3.34-3.48 (m, 2H), 3.16-3.25 (m, 1H), 1.88-2.00 (m, 2H), 1.62-1.76 (m, 5H), 1.47-1.58 (m, 1H), 1.41-1.46 (m, 1H), 1.02-1.24 (m, 14H), 0.90-0.97 (m, 2H), 0.75-0.81 (m, 1H)。 664.4
I-192A 15 1HNMR (400 MHz, CD 3OD): δ 9.16 (s, 1H), 8.37 (d, J= 12.8 Hz, 1H), 4.96-5.01 (m, 1H), 3.57-4.40 (m, 14H), 3.34-3.48 (m, 2H), 3.16-3.25 (m, 1H), 1.88-2.00 (m, 2H), 1.62-1.76 (m, 5H), 1.47-1.58 (m, 1H), 1.41-1.46 (m, 1H), 1.02-1.24 (m, 14H), 0.90-0.97 (m, 2H), 0.75-0.81 (m, 1H)。 664.4
I-192B 15 1HNMR (400 MHz, CD 3OD): δ 9.16 (s, 1H), 8.37 (d, J= 12.8 Hz, 1H), 4.96-5.01 (m, 1H), 3.57-4.40 (m, 14H), 3.34-3.48 (m, 2H), 3.16-3.25 (m, 1H), 1.88-2.00 (m, 2H), 1.62-1.76 (m, 5H), 1.47-1.58 (m, 1H), 1.41-1.46 (m, 1H), 1.02-1.24 (m, 14H), 0.90-0.97 (m, 2H), 0.75-0.81 (m, 1H)。 664.4
I-193 15 1HNMR (400 MHz, CD 3OD): δ 9.18 (s, 1H), 8.39 (d, J= 12.0 Hz, 1H), 4.96-5.05 (m, 2H), 4.60 (s, 1H), 3.74-4.43 (m, 10H), 3.41-3.49 (m, 3H), 3.16-3.24 (m, 2H), 2.90-2.97 (m, 1H), 2.60-2.72 (m, 1H), 1.55-1.85 (m, 9H), 1.41-1.47 (m, 2H), 1.07-1.26 (m, 12H), 0.85-0.99 (m, 3H), 0.77-0.81 (m, 1H)。 658.4
I-194 –混合物 15 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.19-8.24 (m, 1H), 7.90-7.93 (m, 1H), 7.28-7.37 (m, 5H), 5.38 (s, 2H), 4.91-4.94 (m, 1H), 3.70-4.41 (m, 10H), 3.48-3.62 (m, 4H), 3.33-3.41 (m, 2H), 3.12-3.22 (m, 1H), 1.45-1.76 (m, 13H), 1.01-1.19 (m, 11H), 0.86-0.97 (m, 3H), 0.76-0.79 (m, 1H)。 701.5
I-194A 16A 1HNMR (400 MHz, CD 3OD): δ 8.19-8.23 (m, 1H), 7.92 (d, J= 12.0 Hz, 1H), 7.26-7.36 (m, 5H), 5.38 (s, 2H), 4.91-4.94 (m, 1H), 3.71-4.41 (m, 10H), 3.50-3.60 (m, 4H), 3.33-3.46 (m, 2H), 3.17-3.22 (m, 1H), 1.38-1.76 (m, 13H), 1.10-1.24 (m, 11H), 1.03-1.05 (m, 1H), 0.87-0.97 (m, 2H), 0.76-0.81 (m, 1H)。 701.5
I-194B 16B 1HNMR (400 MHz, CD 3OD): δ 8.19-8.23 (m, 1H), 7.92 (d, J= 12.4 Hz, 1H), 7.26-7.36 (m, 5H), 5.37 (s, 2H), 4.91-4.94 (m, 1H), 3.71-4.41 (m, 10H), 3.50-3.60 (m, 4H), 3.33-3.46 (m, 2H), 3.17-3.22 (m, 1H), 1.46-1.76 (m, 13H), 1.03-1.21 (m, 12H), 0.89-0.97 (m, 2H), 0.75-0.80 (m, 1H)。 701.4
I-195 15 1HNMR (400 MHz, CD 3OD): δ 9.15 (s, 1H), 8.37 (d, J= 12.5 Hz, 1H), 4.92-4.97 (m, 1H), 3.86-4.41 (m, 9H), 3.69-3.76 (m, 2H), 3.40-3.48 (m, 1H), 3.23 (dd, J= 14.9, 7.4 Hz, 3H), 2.93-3.08 (m, 1H), 2.60 (dd, J= 24.9, 12.1 Hz, 1H), 1.66-1.80 (m, 6H), 1.31-1.52 (m, 12H), 1.10-1.27 (m, 11H), 1.04 (s, 1H), 0.92 (dd, J= 24.0, 11.6 Hz, 2H), 0.76-0.79 (m, 1H)。 672.4
I-196 –混合物 15 1HNMR (400 MHz, CD 3OD): δ 9.15 (s, 1H), 8.37 (d, J= 12.8 Hz, 1H), 4.91-4.96 (m, 2H), 4.23-4.40 (m, 4H), 3.99-4.17 (m, 4H), 3.84-3.97 (m, 3H), 3.70-3.78 (m, 1H), 3.35-3.46 (m, 2H), 3.18-3.27 (m, 4H), 2.88-2.96 (m, 1H), 2.61-2.71 (m, 1H), 1.66-1.81 (m, 8H), 1.36-1.53 (m, 4H), 1.10-1.24 (m, 12H), 1.04-1.07 (m, 1H), 0.89-0.97 (m, 2H), 0.76-0.81 (m, 1H)。 672.4
I-196A 17A 1HNMR (400 MHz, CD 3OD): δ 9.18 (s, 1H), 8.39 (d, J= 13.2 Hz, 1H), 4.95-4.99 (m, 1H), 3.84-4.43 (m, 11H), 3.71-3.76 (m, 1H), 3.38-3.49 (m, 3H), 3.20-3.28 (m, 5H), 2.91-2.96 (m, 1H), 2.64-2.72 (m, 1H), 1.68-1.83 (m, 8H), 1.41-1.53 (m, 3H), 1.13-1.21 (m, 12H), 1.05-1.08 (m, 1H), 0.91-0.99 (m, 2H), 0.79-0.84 (m, 1H)。 672.4
I-196B 17B 1HNMR (400 MHz, CD 3OD): δ 9.16 (s, 1H), 8.35-8.40 (m, 1H), 4.94-5.00 (m, 1H), 3.69-4.58 (m, 13H), 3.39-3.42 (m, 3H), 3.11-3.28 (m, 5H), 2.92-2.99 (m, 1H), 2.54-2.76 (m, 1H), 1.69-1.83 (m, 9H), 1.40-1.54 (m, 3H), 1.11-1.19 (m, 11H), 1.03-1.05 (m, 1H), 0.88-0.94 (m, 2H), 0.77-0.79 (m, 1H)。 672.3
I-197 15 1HNMR (400 MHz, CD 3OD): δ 9.16 (s, 1H), 8.37 (d, J= 12.4 Hz, 1H), 4.91-5.00 (m, 1H), 3.75-4.41 (m, 12H), 3.34-3.51 (m, 4H), 3.13-3.24 (m, 2H), 2.87-3.04 (m, 1H), 1.66-1.81 (m, 7H), 1.35-1.41 (m, 3H), 1.00-1.24 (m, 14H), 0.91-0.97 (m, 2H), 0.75-0.81 (m, 1H)。 658.4
I-198 17A 1HNMR (400 MHz, CD 3OD): δ 9.16 (s, 1H), 8.37 (d, J= 12.4 Hz, 1H), 4.89-4.95 (m, 1H), 4.22-4.40 (m, 3H), 3.87-4.18 (m, 6H), 3.55-3.75 (m, 10H), 3.33-3.38 (m, 1H), 3.19-3.24 (m, 1H), 1.66-1.76 (m, 5H), 1.49-1.55 (m, 1H), 1.11-1.22 (m, 12H), 0.90-0.90 (m, 3H), 0.76-0.82 (m, 1H)。 630.4
I-199 25 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.79 (t, J= 8.8 Hz, 1H), 8.47 - 8.27 (m, 2H), 7.82 (dd, J= 25.8, 8.2 Hz, 1H), 7.39 - 7.07 (m, 10H), 5.38 - 5.30 (m, 2H), 5.20 - 5.11 (m, 1H), 4.71 (t, J= 12.8 Hz, 1H), 4.20 (dd, J= 42.4, 10.8 Hz, 2H), 4.11 - 4.00 (m, 2H), 3.88 (s, 1H), 3.78 (m, 3H), 3.56 (m, 1H), 3.46 - 3.33 (m, 1H), 2.62 (m, 3H), 1.48 (d, J= 11.8 Hz, 3H), 1.39 (s, 3H), 1.35 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 1.11 (t, J= 6.0 Hz, 3H), 1.05 (t, J= 4.2 Hz, 3H), 0.90 - 0.83 (m, 1H), 0.72 - 0.65 (m, 1H)。 703.40
I-200 7A 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.36 (d, J= 15.0 Hz, 1H), 8.20 - 8.08 (m, 1H), 7.82 (d, J= 16.0 Hz, 1H), 7.39 - 7.11 (m, 7H), 5.35 (s, 2H), 4.33 - 4.12 (m, 2H), 4.10 - 3.77 (m, 6H), 3.73 - 3.46 (m, 3H), 3.26 - 3.21 (m, 1H), 3.18 - 3.12 (m, 1H), 1.73 - 1.59 (m, 5H), 1.51 - 1.39 (m, 1H), 1.37 - 1.26 (m, 1H), 1.22 - 1.08 (m, 6H), 1.07 - 1.01 (m, 6H), 0.90 - 0.80 (m, 3H), 0.70 - 0.63 (m, 1H)。 633.0
I-201A 2A 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.40 - 8.32 (m, 1H), 8.28 - 8.17 (m, 1H), 7.86 - 7.78 (m, 1H), 7.39 - 7.22 (m, 5H), 5.35 (s, 2H), 5.23 - 5.09 (m, 1H), 4.26 - 4.12 (m, 3H), 4.10 - 3.83 (m, 4H), 3.80 - 3.57 (m, 3H), 3.29 - 3.18 (m, 1H), 2.07 - 1.90 (m, 2H), 1.83 - 1.72 (m, 2H), 1.39 - 1.31 (m, 1H), 1.12 - 1.01 (m, 6H), 0.88 - 0.81 (m, 1H), 0.71 - 0.62 (m, 1H)。 506.0
I-201B 2B 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.39 - 8.33 (m, 1H), 8.32 - 8.16 (m, 1H), 7.86 - 7.79 (m, 1H), 7.40 - 7.21 (m, 5H), 5.37 - 5.33 (m, 2H), 5.22 - 5.05 (m, 1H), 4.48 - 4.41 (m, 1H), 4.26 - 4.17 (m, 2H), 4.16 - 3.93 (m, 3H), 3.91 - 3.81 (m, 1H), 3.80 - 3.69 (m, 2H), 3.68 - 3.53 (m, 2H), 3.26 - 3.17 (m, 1H), 2.08 - 1.94 (m, 2H), 1.86 - 1.72 (m, 2H), 1.41 - 1.33 (m, 1H), 1.12 - 1.04 (m, 6H), 0.89 - 0.82 (m, 1H), 0.71 - 0.64 (m, 1H)。 506.0
I-202 2A 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ 8.20 (d, J= 16.0 Hz, 1H), 7.91 (d, J= 10.2 Hz, 1H), 7.37 - 7.23 (m, 5H), 5.37 (s, 2H), 4.41 - 4.28 (m, 2H), 4.20 - 3.79 (m, 8H), 3.47 - 3.38 (m, 2H), 3.26 - 3.18 (m, 1H), 2.73 (d, J= 8.4 Hz, 3H), 2.02 - 1.95 (m, 2H), 1.85 - 1.74 (m, 3H), 1.70 - 1.58 (m, 2H), 1.43 - 1.33 (m, 1H), 1.29 - 1.21 (m, 2H), 1.18 - 1.13 (m, 6H), 1.09 (s, 2H), 1.06 - 1.00 (m, 1H), 0.80 - 0.74 (m, 1H)。 683.5
I-203 1A 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.36 (d, J= 13.8 Hz, 1H), 8.24 - 8.11 (m, 1H), 7.82 (d, J= 15.8 Hz, 1H), 7.38 - 7.25 (m, 3H), 7.18 (t, J= 8.8 Hz, 3H), 5.34 (s, 2H), 4.30 (s, 1H), 4.25 - 3.37 (m, 11H), 3.21 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 2.03 - 1.91 (m, 2H), 1.83 - 1.58 (m, 5H), 1.38 - 1.26 (m, 1H), 1.17 - 1.02 (m, 11H), 0.88 - 0.82 (m, 1H), 0.70 - 0.63 (m, 1H)。 687.4
I-204 2A   1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.47 - 8.33 (m, 2H), 7.94 - 7.78 (m, 2H), 7.40 - 7.21 (m, 5H), 5.35 (s, 2H), 4.34 (q, J= 4.8 Hz, 1H), 4.19 (m, 1H), 4.04 (m, 6H), 3.88 (dd, J= 16.8, 7.6 Hz, 1H), 3.77 (t, J= 9.0 Hz, 1H), 3.73 - 3.60 (m, 2H), 3.52 - 3.35 (m, 1H), 2.59 (dd, J= 8.8, 4.2 Hz, 3H), 1.37 - 1.27 (m, 1H), 1.08 (m, 9H), 0.85 (m, 1H), 0.67 (dd, J= 8.0, 3.6 Hz, 1H)。 633.4
I-205A 2A 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.36 (d, J= 15.4 Hz, 1H), 8.26 - 8.16 (m, 1H), 7.87 - 7.73 (m, 2H), 7.40 - 7.21 (m, 5H), 5.36 (s, 2H), 4.33 - 4.26 (m, 1H), 4.23 - 4.04 (m, 2H), 4.01 - 3.59 (m, 8H), 3.54 - 3.36 (m, 2H), 2.62 - 2.55 (m, 3H), 1.37 - 1.24 (m, 1H), 1.12 - 1.02 (m, 9H), 0.93 - 0.81 (m, 5H), 0.70 - 0.63 (m, 1H)。 673.4
I-205B 2B 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.40 - 8.20 (m, 2H), 7.91 - 7.76 (m, 2H), 7.41 - 7.19 (m, 5H), 5.35 (s, 2H), 4.37 - 4.12 (m, 2H), 4.09 - 3.90 (m, 3H), 3.84 - 3.57 (m, 6H), 3.52 - 3.35 (m, 2H), 2.59 (t, J= 5.2 Hz, 3H), 1.40 - 1.31 (m, 1H), 1.13 - 1.08 (m, 3H), 1.07 - 0.97 (m, 6H), 0.92 - 0.77 (m, 5H), 0.73 - 0.63 (m, 1H)。 673.0
I-206 2A 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.59 (dt, J= 18.4, 6.6 Hz, 1H), 8.41 - 8.33 (m, 1H), 7.83 (d, J= 14.2 Hz, 1H), 7.41 - 7.21 (m, 5H), 7.16 (t, J= 8.4, 7.0 Hz, 2H), 6.60 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 6.56 - 6.50 (m, 2H), 5.35 (d, J= 3.6 Hz, 2H), 4.42 (s, 1H), 4.24 - 3.59 (m, 8H), 3.52 - 3.44 (m, 1H), 3.36 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 3.29 - 3.16 (m, 1H), 3.16 - 3.01 (m, 2H), 2.22 - 2.11 (m, 1H), 1.91 - 1.80 (m, 1H), 1.41 - 1.28 (m, 1H), 1.14 - 1.03 (m, 6H), 0.89 - 0.83 (m, 1H), 0.73 - 0.65 (m, 1H)。 581.5
I-207 2A 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.65 - 8.50 (m, 1H), 8.43 - 8.32 (m, 1H), 7.83 (d, J= 11.8 Hz, 1H), 7.38 - 7.24 (m, 5H), 7.19 - 7.12 (m, 2H), 6.60 (t, J= 7.0 Hz, 1H), 6.51 (t, J= 8.2 Hz, 2H), 5.36 (s, 2H), 4.49 - 4.36 (m, 1H), 4.22 - 3.45 (m, 9H), 3.43 - 3.35 (m, 1H), 3.29 - 3.21 (m, 1H), 3.21 - 3.07 (m, 1H), 3.07 - 2.99 (m, 1H), 2.26 - 2.12 (m, 1H), 1.98 - 1.83 (m, 1H), 1.40 - 1.20 (m, 1H), 1.13 - 1.00 (m, 6H), 0.90 - 0.80 (m, 1H), 0.72 - 0.61 (m, 1H)。 581.5
I-208A 1A 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.28 - 8.14 (m, 1H), 7.83 - 7.67 (m, 1H), 4.29 - 4.01 (m, 3H), 3.98 - 3.77 (m, 3H), 3.75 - 3.58 (m, 4H), 3.52 - 3.42 (m, 1H), 3.26 - 3.19 (m, 1H), 3.12 - 3.06 (m, 1H), 2.62 - 2.54 (m, 3H), 2.38 - 2.34 (m, 3H), 1.70 - 1.58 (m, 5H), 1.48 - 1.38 (m, 1H), 1.36 - 1.26 (m, 1H), 1.25 - 0.97 (m, 13H), 0.87 - 0.81 (m, 2H), 0.70 - 0.63 (m, 1H)。 622.4
I-208B 1B 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.37 - 8.17 (m, 1H), 7.91 - 7.77 (m, 1H), 4.37 - 3.90 (m, 4H), 3.84 - 3.70 (m, 3H), 3.66 - 3.58 (m, 2H), 3.53 - 3.40 (m, 1H), 3.30 - 3.19 (m, 2H), 3.14 - 3.03 (m, 1H), 2.59 (t, J= 4.7 Hz, 3H), 2.39 - 2.31 (m, 3H), 1.69 - 1.56 (m, 5H), 1.46 - 1.32 (m, 2H), 1.21 - 1.08 (m, 6H), 1.07 - 1.04 (m, 2H), 1.04 - 0.93 (m, 4H), 0.89 - 0.76 (m, 3H), 0.72 - 0.64 (m, 1H)。 622.4
I-209A 2A 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.71 - 8.55 (m, 1H), 8.37 (d, J= 10.2 Hz, 1H), 7.83 (d, J= 11.4 Hz, 1H), 7.44 - 7.20 (m, 5H), 5.35 (s, 2H), 5.10 (q, J= 6.0 Hz, 1H), 4.38 (s, 1H), 4.24 - 4.05 (m, 2H), 4.04 - 3.82 (m, 3H), 3.80 - 3.67 (m, 3H), 3.61 (d, J= 18.4 Hz, 5H), 3.30 (s, 1H), 1.34 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 1.12 - 1.08 (m, 3H), 1.07 - 1.02 (m, 3H), 0.85 (s, 1H), 0.67 (s, 1H)。 538.4
I-209B 2B 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.82 - 8.61 (m, 1H), 8.41 - 8.31 (m, 1H), 7.88 - 7.76 (m, 1H), 7.46 - 7.14 (m, 5H), 5.35 (s, 2H), 5.15 (s, 1H), 4.46 - 4.32 (m, 1H), 4.20 - 3.99 (m, 2H), 3.98 - 3.84 (m, 2H), 3.83 - 3.59 (m, 8H), 3.40 (s, 1H), 3.30 (s, 1H), 1.42 - 1.29 (m, 1H), 1.15 - 1.10 (m, 3H), 1.09 - 1.04 (m, 3H), 0.92 - 0.81 (m, 1H), 0.75 - 0.61 (m, 1H)。 538.4
I-210 2A 1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.25 - 8.11 (m, 1H), 7.96 - 7.79 (m, 1H), 7.36 - 7.15 (m, 10H), 5.39 - 5.35(m, 2H), 4.39 - 4.16 (m, 3H), 4.14 - 3.69 (m, 9H), 3.69 - 3.36 (m, 2H), 3.28 - 2.49 (m, 4H), 1.46 - 1.31 (m, 1H), 1.19 - 1.00 (m, 7H), 0.80 - 0.72 (m, 1H)。 596.4
I-211 2A 1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.29 - 8.17 (m, 1H), 7.97 - 7.89 (m, 1H), 7.41 - 7.25 (m, 5H), 5.41 - 5.38 (m, 2H), 4.46 - 3.55 (m, 12H), 3.52 - 3.37 (m, 1H), 3.28 - 2.85 (m, 1H), 2.49 - 2.18 (m, 1H), 2.02 - 1.75 (m, 6H), 1.66 - 1.51 (m, 2H), 1.48 - 1.29 (m, 4H), 1.27 - 1.03 (m, 11H), 0.85 - 0.74 (m, 1H) 629.5
I-212 2A 1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.28 - 8.16 (m, 1H), 7.97 - 7.87 (m, 1H), 7.41 - 7.17 (m, 5H), 5.43 - 5.33 (m, 2H), 4.45 - 3.73 (m, 9H), 3.66 - 3.44 (m, 2H), 3.26 - 2.56 (m, 5H), 2.13 - 1.98 (m, 2H), 1.95 - 1.70 (m, 7H), 1.68 - 1.34 (m, 4H), 1.27 - 1.10 (m, 7H), 1.08 - 0.76 (m, 4H)。 615.5
I-213A 1A 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.25 - 8.12 (m, 1H), 7.84 - 7.65 (m, 1H), 4.27 - 3.99 (m, 3H), 3.97 - 3.50 (m, 8H), 3.26 - 3.19 (m, 1H), 3.13 - 3.06 (m, 1H), 2.64 - 2.61 (m, 3H), 2.60 - 2.54 (m, 3H), 2.34 (s, 3H), 1.68 - 1.57 (m, 5H), 1.47 - 1.38 (m, 1H), 1.36 - 1.26 (m, 1H), 1.21 - 0.98 (m, 13H), 0.86 - 0.81 (m, 2H), 0.69 - 0.63 (m, 1H)。 602.4
I-213B 1B 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.26 (s, 1H), 7.91 - 7.74 (m, 1H), 4.40 - 3.87 (m, 4H), 3.81 - 3.57 (m, 6H), 3.44 (s, 1H), 3.24 (s, 1H), 3.08 (s, 1H), 2.61 (s, 3H), 2.59 (t, J= 4.6 Hz, 3H), 2.33 (d, J= 3.6 Hz, 3H), 1.63 (s, 5H), 1.33 (s, 2H), 1.08 (d, J= 24.4 Hz, 12H), 0.85 (s, 3H), 0.68 (s, 1H)。 602.4
I-214 2A 1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.26 - 8.15 (m, 1H), 7.95 - 7.87 (m, 1H), 7.40 - 7.19 (m, 10H), 5.40 - 5.34 (m, 2H), 4.62 - 4.55 (m, 2H), 4.39 - 4.20 (m, 2H), 4.16 - 3.71 (m, 10H), 3.51 - 3.35 (m, 2H), 2.05 - 1.54 (m, 5H), 1.46 - 1.27 (m, 3H), 1.21 - 1.00 (m, 6H), 0.82 - 0.74 (m, 1H) 610.5
I-215 2A 1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.27 - 8.16 (m, 1H), 7.98 - 7.85 (m, 1H), 7.48 - 7.17 (m, 5H), 5.43 - 5.30 (m, 2H), 4.41 - 3.67 (m, 11H), 3.22 - 2.57 (m, 4H), 2.10 - 1.52 (m, 9H), 1.49 - 0.99 (m, 14H), 0.84 - 0.74 (m, 1H)。 629.5
I-216 27 1HNMR (400 MHz, CD 3OD):δ 7.68-7.78 (m, 1H), 6.75-6.78 (m, 1H), 5.51 (d, J= 12.2 Hz, 0.5H), 4.91-4.96 (m, 1H), 3.86-4.64 (m, 9H), 3.71-3.75 (m, 1H), 3.55-3.56 (m, 4H), 3.32-3.41 (m, 2H), 3.17-3.23 (m, 1H), 1.51-1.76 (m, 11H), 1.37-1.47 (m, 1H), 1.11-1.28 (m, 12H), 1.01-1.07 (m, 1H), 0.91-0.97 (m, 2H), 0.74-0.81 (m, 1H)。 611.3
I-217 27 1HNMR (400 MHz, CD 3OD): δ 8.55-8.56 (m, 1H), 7.72-7.75 (m, 1H), 4.91-4.95 (m, 1H), 3.70-4.41 (m, 10H), 3.33-3.56 (m, 6H), 3.17-3.23 (m, 1H), 1.50-1.76 (m, 11H), 1.11-1.45 (m, 13H), 1.02-1.07 (m, 1H), 0.89-0.97 (m, 2H), 0.76-0.80 (m, 1H)。 628.4
I-218 16A 1HNMR (400 MHz, CDCl 3): δ 8.45-8.71 (m, 2H), 7.84-7.93 (m, 2H), 7.30-7.33 (m, 5H), 5.30-5.35 (m, 2H), 4.79-4.98 (m, 1H), 3.79-4.48 (m, 9H), 3.49-3.64 (m, 2H), 2.81-3.25 (m, 10H), 1.93-2.26 (m, 2H), 1.54-1.75 (m, 5H), 1.44-1.47 (m, 1H), 1.02-1.32 (m, 15H), 0.76-0.88 (m, 1H)。 716.6
I-219 16A 1HNMR (400 MHz, CD 3OD): δ 8.22 (d, J= 22.0 Hz, 1H), 7.92 (d, J= 14.0 Hz, 1H), 7.27-7.37 (m, 5H), 5.38 (s, 2H), 4.91-4.95 (m, 1H), 4.47-4.60 (m, 1H), 3.63-4.39 (m, 12H), 3.33-3.41 (m, 1H), 3.12-3.24 (m, 2H), 2.80-2.88 (m, 2H), 2.64-2.71 (m, 1H), 1.83-1.98 (m, 2H), 1.62-1.80 (m, 6H), 1.47-1.56 (m, 1H), 1.01-1.24 (m, 16H), 0.90-0.97 (m, 2H), 0.75-0.81 (m, 1H)。 731.0
I-220 16A 1HNMR (400 MHz, CD 3OD): δ 8.20-8.25 (m, 1H), 7.89-7.93 (m, 1H), 7.24-7.37 (m, 5H), 5.38 (s, 2H), 4.68-4.71 (m, 1H), 3.72-4.38 (m, 12H), 3.60-3.68 (m, 1H), 3.50-3.43 (m, 2H), 3.22-3.26 (m, 1H), 3.08-3.13 (m, 1H), 2.95-3.02 (m, 1H), 1.90-2.21 (m, 4H), 1.67-1.84 (m, 6H), 1.50-1.60 (m, 1H), 1.37-1.44 (m, 1H), 1.11-1.26 (m, 12H), 1.02-1.06 (m, 1H), 0.94-1.00 (m, 2H), 0.76-0.81 (m, 1H)。 717.1
I-221 2A 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.39 - 8.25 (m, 2H), 7.87 - 7.79 (m, 1H), 7.37 - 7.25 (m, 5H), 5.37 - 5.34 (m, 2H), 4.25 - 3.52 (m, 10H), 3.26 - 2.89 (m, 4H), 1.74 (s, 1H), 1.56 - 1.22 (m, 6H), 1.12 - 1.04 (m, 6H), 0.88 - 0.82 (m, 1H), 0.70 - 0.65 (m, 1H)。 534.4
I-222 1A 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.40 - 8.32 (m, 1H), 8.14 - 8.04 (m, 1H), 7.87 - 7.79 (m, 1H), 7.79 - 7.69 (m, 1H), 7.39 - 7.22 (m, 5H), 5.36 (s, 2H), 4.33 - 3.59 (m, 11H), 3.15 - 3.08 (m, 1H), 3.00 - 2.90 (m, 1H), 2.61 - 2.55 (m, 3H), 1.37 - 1.20 (m, 2H), 1.12 - 1.01 (m, 9H), 0.85 - 0.81 (m, 9H), 0.69 - 0.65 (m, 1H)。 662.45
I-223 2A 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.47 - 8.31 (m, 2H), 7.83 (d, J= 12.4 Hz, 1H), 7.59 - 7.52 (m, 1H), 7.39 - 7.21 (m, 5H), 5.35 (s, 2H), 4.23 - 3.56 (m, 9H), 3.21 - 3.00 (m, 3H), 2.46 - 2.33 (m, 1H), 2.12 - 1.98 (m, 1H), 1.82 (s, 1H), 1.60 (s, 1H), 1.39 - 1.29 (m, 1H), 1.13 - 1.01 (m, 6H), 0.89 - 0.82 (m, 1H), 0.72 - 0.64 (m, 1H)。 533.4
I-224A 1A 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ 9.00 (s, 1H), 4.40 - 4.26 (m, 2H), 4.16 - 3.76 (m, 6H), 3.68 (s, 1H), 3.49 - 3.39 (m, 1H), 3.39 - 3.32 (m, 2H), 3.20 - 3.11 (m, 1H), 2.74 (d, J= 19.6 Hz, 3H), 2.03 (d, J= 5.2 Hz, 2H), 1.90 - 1.65 (m, 11H), 1.51 (s, 1H), 1.38 (s, 1H), 1.30 - 1.02 (m, 14H), 0.97 - 0.87 (m, 2H), 0.78 (s, 1H)。 642.5
I-224B 1B 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.08 (s, 1H), 8.35 - 8.16 (m, 1H), 7.84 (d, J= 26.8 Hz, 1H), 4.37 - 3.43 (m, 10H), 3.30 - 3.21 (m, 2H), 3.14 - 3.01 (m, 1H), 2.62 - 2.55 (m, 3H), 1.98 - 1.81 (m, 2H), 1.78 - 1.30 (m, 13H), 1.17 - 0.62 (m, 17H)。 642.4
I-225 2A 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.65 - 8.56 (m, 1H), 8.41 - 8.33 (m, 1H), 8.12 (t, J= 5.2 Hz, 1H), 7.87 - 7.79 (m, 1H), 7.37 - 7.22 (m, 10H), 5.36 (d, J= 3.8 Hz, 2H), 4.54 - 4.44 (m, 1H), 4.32 - 4.19 (m, 1H), 4.10 - 4.00 (m, 2H), 3.94 - 3.83 (m, 1H), 3.80 - 3.57 (m, 6H), 3.27 (d, J= 12.0 Hz, 1H), 3.25 - 3.15 (m, 1H), 2.79 - 2.70 (m, 1H), 2.62 - 2.57 (m, 3H), 1.33 - 1.24 (m, 1H), 1.12 - 1.00 (m, 5H), 0.97 (s, 1H), 0.87 - 0.80 (m, 1H), 0.67 - 0.60 (m, 1H)。 643.4
I-226 25, 由I-225起始 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ 8.26 - 8.15 (m, 1H), 7.92 (d, J= 13.4 Hz, 1H), 7.49 - 7.24 (m, 10H), 5.37 (d, J= 6.2 Hz, 2H), 5.04 - 4.93 (m, 1H), 4.62 - 4.51 (m, 1H), 4.49 - 4.44 (m, 2H), 4.26 - 3.73 (m, 8H), 3.70 - 3.60 (m, 1H), 3.26 - 3.17 (m, 1H), 2.72 (d, J= 15.8 Hz, 3H), 1.44 - 1.28 (m, 2H), 1.15 - 1.10 (m, 2H), 1.09 - 1.07 (m, 3H), 1.03 - 0.97 (m, 1H), 0.76 - 0.63 (m, 1H)。 675.40
I-227A 1A 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.28 - 8.13 (m, 1H), 7.75 (s, 1H), 4.26 - 3.42 (m, 11H), 3.28 - 3.19 (m, 2H), 3.13 - 3.06 (m, 1H), 2.62 - 2.54 (m, 3H), 2.36 (s, 3H), 1.69 - 1.56 (m, 5H), 1.49 - 1.27 (m, 8H), 1.19 - 1.00 (m, 12H), 0.89 - 0.75 (m, 3H), 0.70 - 0.62 (m, 1H)。 630.5
I-227B 1B 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.26 (s, 1H), 7.93 - 7.74 (m, 1H), 4.39 - 3.88 (m, 4H), 3.78 - 3.60 (m, 5H), 3.54 - 3.35 (m, 2H), 3.28 - 3.19 (m, 2H), 3.14 - 3.03 (m, 1H), 2.62 - 2.56 (m, 3H), 2.40 - 2.30 (m, 3H), 1.62 (s, 5H), 1.40 - 1.28 (m, 8H), 1.20 - 0.95 (m, 12H), 0.85 (s, 3H), 0.71 - 0.63 (m, 1H)。 630.0
I-228A 1A+8A 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.50 - 8.40 (m, 1H), 8.09 - 7.92 (m, 2H), 4.96 - 4.86 (m, 1H), 4.22 - 3.83 (m, 6H), 3.78 - 3.47 (m, 9H), 3.40 - 3.32 (m, 1H), 3.27 - 3.20 (m, 1H), 2.02 - 1.70 (m, 10H), 1.66 - 1.56 (m, 1H), 1.39 - 1.24 (m, 1H), 1.19 - 1.04 (m, 11H), 0.89 - 0.82 (m, 1H), 0.71 - 0.65 (m, 1H)。 683.5
I-228B 1B+8B 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 13.23 (s, 1H), 8.55 (dt, J= 25.4, 9.6 Hz, 1H), 8.17 (d, J= 18.2 Hz, 1H), 7.83 (d, J= 14.2 Hz, 1H), 4.87 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 4.30 - 4.11 (m, 1H), 4.10 - 3.90 (m, 3H), 3.84 - 3.56 (m, 9H), 3.47 - 3.33 (m, 2H), 3.20 (q, J= 9.4, 8.8 Hz, 1H), 2.06 - 1.86 (m, 6H), 1.81 - 1.65 (m, 4H), 1.54 (dd, J= 13.8, 3.4 Hz, 1H), 1.39 - 1.26 (m, 1H), 1.15 - 1.01 (m, 11H), 0.89 - 0.82 (m, 1H), 0.67 (dd, J= 8.0, 4.0 Hz, 1H) 683.0
I-229A 1A 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.27 - 8.17 (m, 1H), 8.16 - 8.10 (m, 1H), 7.82 - 7.68 (m, 1H), 4.29 - 4.04 (m, 4H), 4.00 - 3.63 (m, 6H), 3.58 - 3.43 (m, 1H), 3.26 - 3.19 (m, 1H), 3.13 - 3.07 (m, 1H), 2.61 - 2.55 (m, 3H), 1.71 - 1.60 (m, 5H), 1.48 - 1.36 (m, 11H), 1.16 - 1.00 (m, 12H), 0.89 - 0.77 (m, 3H), 0.70 - 0.64 (m, 1H)。 630.5
I-229B 1B 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.33 - 8.23 (m, 1H), 8.16 - 8.08 (m, 1H), 7.90 - 7.76 (m, 1H), 4.36 - 3.44 (m, 11H), 3.27 - 3.18 (m, 1H), 3.12 - 3.03 (m, 1H), 2.59 (t, J= 4.8 Hz, 3H), 1.68 - 1.56 (m, 5H), 1.41 - 1.32 (m, 11H), 1.15 - 0.94 (m, 12H), 0.89 - 0.77 (m, 3H), 0.73 - 0.64 (m, 1H)。 630.4
I-230 2A 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.13 - 9.04 (m, 1H), 8.40 - 8.33 (m, 1H), 7.86 - 7.81 (m, 1H), 7.71 - 7.62 (m, 2H), 7.42 - 7.21 (m, 7H), 5.35 (s, 2H), 4.76 - 4.50 (m, 2H), 4.38 - 4.23 (m, 1H), 4.20 - 3.88 (m, 4H), 3.87 - 3.63 (m, 3H), 3.31 - 3.18 (m, 1H), 1.37 - 1.32 (m, 1H), 1.13 - 0.98 (m, 6H), 0.87 - 0.83 (m, 1H), 0.69 - 0.64 (m, 1H)。 567.4
I-231A 1A 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.06 - 9.03 (m, 1H), 8.25 - 8.09 (m, 1H), 7.83 - 7.68 (m, 1H), 4.31 - 3.93 (m, 3H), 3.92 - 3.73 (m, 3H), 3.71 - 3.49 (m, 3H), 3.47 - 3.35 (m, 2H), 3.26 - 3.19 (m, 1H), 3.13 - 3.04 (m, 1H), 2.61 - 2.54 (m, 3H), 1.71 - 1.55 (m, 5H), 1.49 - 1.36 (m, 1H), 1.34 - 1.26 (m, 10H), 1.18 - 0.98 (m, 12H), 0.89 - 0.77 (m, 3H), 0.71 - 0.62 (m, 1H)。 630.4
I-231B 1B 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.04 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 8.32 - 8.17 (m, 1H), 7.90 - 7.79 (m, 1H), 4.34 - 4.16 (m, 2H), 4.11 - 4.01 (m, 1H), 3.91 (t, J= 9.4 Hz, 1H), 3.83 - 3.74 (m, 2H), 3.67 (m, 1H), 3.59 (m, 2H), 3.49 - 3.46 (m, 1H), 3.30 - 3.18 (m, 2H), 3.12 - 3.02 (m, 1H), 2.58 (td, J= 4.5, 2.2 Hz, 3H), 1.60 (d, J= 31.2 Hz, 6H), 1.30 (dd, J= 6.8, 3.6 Hz, 12H), 1.11 (d, J= 4.2 Hz, 3H), 1.06 (dd, J= 6.2, 2.8 Hz, 4H), 1.02 (dd, J= 6.4, 2.0 Hz, 2H), 0.99 - 0.96 (m, 2H), 0.84 (d, J= 10.7 Hz, 2H), 0.70 - 0.65 (m, 1H)。 630.4
I-232A 1A 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ 4.43 - 3.79 (m, 9H), 3.50 - 3.33 (m, 2H), 3.19 - 3.12 (m, 1H), 2.78 - 2.71 (m, 3H), 1.78 - 1.65 (m, 5H), 1.57 - 1.47 (m, 1H), 1.37 - 1.13 (m, 11H), 1.11 (s, 2H), 1.08 - 1.00 (m, 1H), 0.97 - 0.85 (m, 2H), 0.81 - 0.74 (m, 1H)。 642.3
I-232B 1B 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ 4.60 - 4.51 (m, 1H), 4.41 - 4.34 (m, 1H), 4.29 - 3.69 (m, 9H), 3.50 - 3.34 (m, 3H), 3.20 - 3.12 (m, 1H), 2.75 (s, 3H), 1.78 - 1.65 (m, 5H), 1.56 - 1.43 (m, 2H), 1.33 - 1.05 (m, 15H), 0.98 - 0.87 (m, 2H), 0.81 - 0.75 (m, 1H)。 642.3
I-233 2A 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.69 - 8.55 (m, 1H), 8.46 - 8.37 (m, 1H), 7.87 (d, J= 12.6 Hz, 1H), 7.43 - 7.25 (m, 5H), 5.40 (s, 2H), 4.27 - 4.10 (m, 4H), 4.10 - 3.87 (m, 3H), 3.85 - 3.71 (m, 2H), 3.67 - 3.62 (m, 1H), 3.54 (q, J= 6.2 Hz, 1H), 3.17 - 3.01 (m, 1H), 2.22 - 2.08 (m, 4H), 1.42 - 1.35 (m, 1H), 1.17 - 1.09 (m, 6H), 1.09 - 1.06 (m, 6H), 0.91 - 0.86 (m, 1H), 0.74 - 0.68 (m, 1H)。 548.3
I-234 2A 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.51 - 8.42 (m, 1H), 8.37 (d, J= 6.6 Hz, 1H), 7.83 (d, J= 11.2 Hz, 1H), 7.39 - 7.24 (m, 5H), 5.36 (s, 2H), 4.22 - 3.97 (m, 3H), 3.94 - 3.84 (m, 2H), 3.81 - 3.66 (m, 4H), 3.62 - 3.49 (m, 2H), 3.12 - 2.94 (m, 1H), 2.60 - 2.52 (m, 2H), 1.82 - 1.68 (m, 2H), 1.38 - 1.31 (m, 1H), 1.13 - 1.05 (m, 6H), 1.05 - 1.02 (m, 6H), 0.87 - 0.84 (m, 1H), 0.71 - 0.63 (m, 1H)。 548.3
I-235 2A 1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.28 - 8.15 (m, 1H), 7.96 - 7.86 (m, 1H), 7.38 - 7.28 (m, 5H), 5.40 - 5.33 (m, 2H), 4.36 - 3.37 (m, 13H), 3.29 - 3.20 (m, 1H), 2.19 - 1.90 (m, 2H), 1.80 - 1.61 (m, 5H), 1.58 - 0.85 (m, 16H), 0.82 - 0.72 (m, 1H)。 602.5
I-236 2A 1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.27 - 8.15 (m, 1H), 7.96 - 7.86 (m, 1H), 7.39 - 7.22 (m, 5H), 5.38 - 5.36 (m, 2H), 4.39 - 4.21 (m, 2H), 4.17 - 3.72 (m, 8H), 3.66 - 3.47 (m, 2H), 3.25 - 3.17 (m, 1H), 2.10 - 0.76 (m, 27H)。 616.5
I-237 2A 1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.31 - 8.14 (m, 1H), 7.97 - 7.86 (m, 1H), 7.38 - 7.23 (m, 5H), 5.38 (s, 2H), 4.37 - 4.22 (m, 2H), 4.18 - 3.48 (m, 11H), 2.57 - 2.16 (m, 6H), 1.91 - 1.62 (m, 5H), 1.60 - 1.37 (m, 2H), 1.33 - 1.23 (m, 3H), 1.18 - 0.77 (m, 10H) 601.5
I-238 16A 1HNMR (400 MHz, DMSO- d 6): δ 8.10-8.14 (m, 1H), 7.80-7.84 (m, 1H), 7.19-7.27 (m, 5H), 5.28 (s, 2H), 4.53-4.60 (m, 1H), 3.99-4.27 (m, 5H), 3.69-3.91 (m, 7H), 3.54-3.59 (m, 1H), 3.25-3.30 (m, 2H), 3.12-3.15 (m, 1H), 2.81-2.92 (m, 2H), 1.73-2.00 (m, 5H), 1.56-1.63 (m, 5H), 1.29-1.43 (m, 2H), 1.01-1.11 (m, 10H), 0.95 (s, 1H), 0.82-0.85 (m, 2H), 0.67-0.69 (m, 1H)。 716.9
I-239 16A 1HNMR (400 MHz, CD 3OD): δ 8.09-8.14 (m, 1H), 7.80-7.84 (m, 1H), 7.17-7.27 (m, 5H), 5.28 (s, 2H), 3.57-4.46 (m, 16H), 3.23-3.27 (m, 1H), 3.12-3.21 (m, 1H), 2.98-3.03 (m, 2H), 2.73-2.82 (m, 1H), 1.57-1.70 (m, 5H), 1.39-1.52 (m, 2H), 1.13-1.16 (m, 2H), 1.01-1.09 (m, 10H), 0.93-0.95 (m, 1H), 0.80-0.90 (m, 3H), 0.65-0.70 (m, 1H)。 702.9
I-240 16A 1HNMR (400 MHz, DMSO- d 6): δ 8.12 (d, J= 17.6 Hz, 1H), 7.82 (d, J= 13.6 Hz, 1H), 7.19-7.27 (m, 5H), 5.28 (s, 2H), 4.42-4.44 (m, 1H), 4.28-4.35 (m, 2H), 3.63-4.25 (m, 16H), 3.25-3.33 (m, 2H), 3.10-3.15 (m, 1H), 1.56-1.65 (m, 5H), 1.27-1.45 (m, 3H), 1.13-1.19 (m, 6H), 1.00-1.02 (m, 3H), 0.80-0.94 (m, 5H), 0.68-0.69 (m, 1H)。 714.9
I-241 16A 1HNMR (400 MHz, CD 3OD): δ 4.93-4.99 (m, 1H), 3.85-4.59 (m, 9H), 3.73-3.77 (m, 1H), 3.52-3.64 (m, 4H), 3.35-3.46 (m, 2H), 3.20-3.25 (m, 1H), 2.49 (d, J= 6.6 Hz, 3H), 1.54-1.79 (m, 11H), 1.39-1.48 (m, 1H), 1.14-1.31 (m, 12H), 1.05-1.09 (m, 1H), 0.94-0.99 (m, 2H), 0.78-0.82 (m, 1H)。 626.4
I-242 15 1HNMR (400 MHz, CD 3OD): δ 4.94-4.97 (m, 1H), 3.50-4.38 (m, 15H), 3.37-3.47 (m, 2H), 3.21-3.24 (m, 1H), 3.09-3.15 (m, 1H), 2.97 (s, 3H), 2.42-2.47 (m, 2H), 1.92-2.07 (m, 2H), 1.52-1.79 (m, 11H), 1.15-1.45 (m, 14H), 1.05-1.09 (m, 1H), 0.94-0.99 (m, 2H), 0.78-0.83 (m, 1H)。 656.4
I-243 2A 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.59 (m, 1H), 8.38 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.83 (d, J= 10.2 Hz, 1H), 7.39 - 7.24 (m, 5H), 5.36 (s, 2H), 4.36 (m, 1H), 4.24 - 4.13 (m, 1H), 4.12 - 3.87 (m, 4H), 3.87 - 3.65 (m, 3H), 3.64 (m, 1H), 3.27 - 3.10 (m, 3H), 2.70 - 2.64 (m, 1H), 2.23 (m, 1H), 1.66 (p, J= 10.8 Hz, 1H), 1.37 - 1.29 (m, 1H), 1.11 - 1.02 (m, 6H), 0.84 (d, J= 4.6 Hz, 1H), 0.69 - 0.63 (m, 4H)。 559.40
I-244 2A 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.54 - 8.48 (m, 2H), 8.43 - 8.34 (m, 2H), 7.94 - 7.79 (m, 2H), 7.39 - 7.21 (m, 7H), 5.36 (s, 2H), 4.63 - 4.45 (m, 2H), 4.41 - 4.34 (m, 1H), 4.28 - 4.14 (m, 1H), 4.10 - 3.50 (m, 9H), 2.65 - 2.56 (m, 3H), 1.34 - 1.20 (m, 1H), 1.13 - 0.99 (m, 9H), 0.86 - 0.80 (m, 1H), 0.67 - 0.57 (m, 1H)。 642.3
I-245 23 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.41 - 8.28 (m, 2H), 8.21 (s, 1H), 7.82 (d, J= 12.4 Hz, 1H), 7.45 - 7.18 (m, 5H), 5.35 (s, 2H), 4.16 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 4.13 - 4.03 (m, 2H), 3.99 (d, J= 9.6 Hz, 2H), 3.87 (t, J= 11.8 Hz, 2H), 3.79 - 3.74 (m, 2H), 3.66 - 3.54 (m, 4H), 3.29 - 3.07 (m, 2H), 2.99 (s, 1H), 2.81 (s, 2H), 1.41 - 1.26 (m, 1H), 1.14 - 1.08 (m, 3H), 1.05 (d, J= 8.6 Hz, 3H), 0.85 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 0.74 - 0.62 (m, 1H)。 535.3
I-246 1A 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.78 (s, 1H), 8.30 - 8.19 (m, 1H), 7.82 - 7.72 (m, 1H), 4.44 - 4.07 (m, 5H), 3.99 - 3.69 (m, 5H), 3.62 - 3.48 (m, 1H), 3.26 - 3.20 (m, 1H), 3.15 - 3.07 (m, 1H), 2.62 - 2.55 (m, 3H), 1.73 - 1.57 (m, 5H), 1.50 - 1.39 (m, 1H), 1.37 - 1.25 (m, 1H), 1.21 - 1.07 (m, 7H), 1.06 - 1.01 (m, 5H), 0.91 - 0.78 (m, 3H), 0.72 - 0.64 (m, 1H)。 575.4
I-247 2A 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.58 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 8.43 - 8.33 (m, 2H), 7.93 - 7.80 (m, 3H), 7.56 - 7.50 (m, 1H), 7.39 - 7.22 (m, 5H), 5.36 (s, 2H), 4.67 - 4.59 (m, 1H), 4.54 - 4.47 (m, 1H), 4.41 - 4.34 (m, 1H), 4.15 - 3.56 (m, 10H), 2.62 - 2.56 (m, 3H), 1.25 (q, J= 6.4 Hz, 1H), 1.13 - 0.98 (m, 9H), 0.83 (t, J= 4.6 Hz, 1H), 0.69 - 0.59 (m, 1H)。 642.4
I-248 2A 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.41 - 8.33 (m, 1H), 8.29 - 8.19 (m, 1H), 7.86 - 7.79 (m, 1H), 7.39 - 7.22 (m, 5H), 5.35 (s, 2H), 4.23 - 4.00 (m, 3H), 3.99 - 3.83 (m, 3H), 3.80 - 3.69 (m, 3H), 3.65 - 3.57 (m, 1H), 3.19 - 3.14 (m, 3H), 3.13 - 2.99 (m, 1H), 2.21 - 2.11 (m, 1H), 1.85 - 1.74 (m, 1H), 1.72 - 1.61 (m, 2H), 1.50 - 1.38 (m, 2H), 1.36 - 1.21 (m, 1H), 1.13 - 1.01 (m, 6H), 0.88 - 0.80 (m, 1H), 0.71 - 0.61 (m, 1H)。 534.4
I-249 2A 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.36 (d, J= 14.8 Hz, 1H), 8.24 - 8.13 (m, 1H), 7.86 - 7.70 (m, 2H), 7.37 - 7.24 (m, 5H), 5.35 (s, 2H), 4.30 - 3.60 (m, 11H), 3.26 - 3.20 (m, 1H), 3.13 - 3.05 (m, 1H), 2.61 - 2.56 (m, 3H), 1.67 - 1.56 (m, 3H), 1.40 - 1.29 (m, 3H), 1.12 - 0.99 (m, 10H), 0.85 (d, J= 6.4 Hz, 7H), 0.70 - 0.63 (m, 1H), 0.50 - 0.37 (m, 3H)。 675.6
I-250 2A 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.62 - 8.53 (m, 1H), 8.39 - 8.34 (m, 1H), 7.87 - 7.78 (m, 1H), 7.38 - 7.22 (m, 5H), 5.35 (s, 2H), 4.20 - 3.58 (m, 8H), 3.37 - 3.29 (m, 2H), 3.23 (dd, J= 10.6, 3.6 Hz, 3H), 3.11 - 2.94 (m, 1H), 1.38 - 1.25 (m, 1H), 1.13 - 1.04 (m, 6H), 0.88 - 0.82 (m, 1H), 0.71 - 0.57 (m, 5H)。 520.4
I-251 2A 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.51 (s, 1H), 8.41 - 8.26 (m, 2H), 7.89 - 7.77 (m, 2H), 7.38 - 7.29 (m, 3H), 7.28 - 7.21 (m, 3H), 7.10 - 7.04 (m, 1H), 6.85 - 6.71 (m, 2H), 5.36 (s, 2H), 4.52 - 4.35 (m, 3H), 4.29 - 3.87 (m, 6H), 3.78 - 3.47 (m, 4H), 2.63 - 2.57 (m, 3H), 1.35 - 1.21 (m, 1H), 1.12 - 1.07 (m, 3H), 1.07 - 1.02 (m, 6H), 0.86 - 0.81 (m, 1H), 0.68 - 0.59 (m, 1H)。 657.4
I-252 2A 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.95 (d, J= 5.4 Hz, 1H), 8.36 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 7.83 (d, J= 10.6 Hz, 1H), 7.52 - 7.38 (m, 2H), 7.38 - 7.22 (m, 5H), 5.35 (s, 2H), 4.68 - 4.43 (m, 2H), 4.27 - 4.13 (m, 1H), 4.08 (dd, J= 17.4, 8.6 Hz, 1H), 3.98 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 3.96 - 3.76 (m, 3H), 3.75 - 3.68 (m, 1H), 3.66 (d, J= 5.8 Hz, 1H), 3.25 - 3.13 (m, 1H), 2.58 (d, J= 2.4 Hz, 3H), 1.38 - 1.24 (m, 1H), 1.12 - 0.96 (m, 6H), 0.84 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 0.70 - 0.61 (m, 1H)。 542.4
I-253 2A 1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.27 - 8.16 (m, 1H), 7.96 - 7.87 (m, 1H), 7.39 - 7.24 (m, 5H), 5.40 - 5.35 (m, 2H), 4.40 - 3.79 (m, 13H), 3.56 - 3.36 (m, 2H), 3.30 - 3.20 (m, 2H), 1.80 - 1.60 (m, 6H), 1.50 - 1.35 (m, 1H), 1.33 - 0.90 (m, 13H), 0.83 - 0.72 (m, 1H) 615.4
I-254 2A 1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.28 - 8.15 (m, 1H), 7.97 - 7.86 (m, 1H), 7.40 - 7.21 (m, 5H), 5.40 - 5.36 (m, 2H), 4.43 - 4.22 (m, 2H), 4.16 - 3.38 (m, 11H), 3.28 - 2.98 (m, 2H), 2.10 -  1.51 (m, 9H), 1.48 - 1.22 (m, 6H), 1.18 - 1.09 (m, 7H), 1.07 - 0.96 (m, 3H)。 616.5
I-255 2A 1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.28 - 8.15 (m, 1H), 7.97 - 7.89 (m, 1H), 7.38 - 7.20 (m, 10H), 5.39 - 5.33 (m, 2H), 4.44 - 3.34 (m, 15H), 2.94 - 2.54 (m, 3H), 1.46 - 1.31 (m, 1H), 1.22 - 1.03 (m, 7H), 0.80 - 0.77 (m, 1H)。 596.4
I-256 2A 1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.29 - 8.16 (m, 1H), 7.97 - 7.87 (m, 1H), 7.40 - 7.24 (m, 5H), 5.40 - 5.35 (m, 2H), 4.38 - 4.23 (m, 2H), 4.18 - 3.35 (m, 12H), 3.30 - 3.21 (m, 2H), 2.22 - 1.96 (m, 2H), 1.81 - 1.63 (m, 5H), 1.60 - 0.87 (m, 15H), 0.83 - 0.73 (m, 1H)。 602.5
I-257 2A 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 0.63 (1H, s), 0.82 (1H, s), 0.99 (1H, s), 1.03 - 1.08 (4H, m), 1.09 - 1.15 (3H, m), 1.24 - 1.33 (2H, m), 2.57 - 2.65 (3H, m), 3.63 - 3.86 (7H, m), 4.17 - 4.23 (2H, m), 4.40 (2H, s), 4.68 (2H, d, J=20.4 Hz), 5.36 (2H, s), 7.23 - 7.40 (5H, m), 7.58 (2H, d, J=41.0 Hz), 7.81 (1H, d), 8.07 (2H, s), 8.32 - 8.40 (1H, m), 8.42 - 8.56 (1H, m), 8.65 (1H, s). 642.5
I-258 2A 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.61 - 8.52 (m, 1H), 8.42 - 8.34 (m, 1H), 7.87 - 7.80 (m, 1H), 7.39 - 7.23 (m, 5H), 5.35 (s, 2H), 4.41 - 3.82 (m, 6H), 3.80 - 3.58 (m, 3H), 3.32 - 3.08 (m, 3H), 2.74 (d, J= 1.8 Hz, 3H), 2.34 - 2.22 (m, 1H), 1.83 - 1.68 (m, 1H), 1.41 - 1.30 (m, 1H), 1.14 - 1.03 (m, 6H), 0.88 - 0.83 (m, 1H), 0.70 - 0.65 (m, 1H)。 533.4
I-259 2A 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.61 - 8.50 (m, 1H), 8.41 - 8.33 (m, 1H), 7.87 - 7.80 (m, 1H), 7.39 - 7.22 (m, 5H), 5.38 - 5.33 (m, 2H), 4.45 - 3.70 (m, 8H), 3.66 - 3.57 (m, 1H), 3.23 - 3.05 (m, 3H), 2.69 - 2.62 (m, 1H), 2.29 - 2.16 (m, 1H), 1.78 - 1.65 (m, 1H), 1.42 - 1.31 (m, 1H), 1.15 - 1.01 (m, 6H), 0.91 - 0.82 (m, 1H), 0.73 - 0.60 (m, 5H)。 559.4
I-260 23 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) & 8.37 - 8.3 (m, 2H), 7.84 - 7.81 (m, 2H), 7.37 - 7.25 (m, 5H), 5.35 (s, 2H), 4.94 - 4.88 (m, 1H), 4.26 - 3.53 (m, 12H), 2.59 - 2.56 (m, 3H), 1.35 - 1.31 (m, 3H), 1.11 - 1.04 (m, 6H), 0.86 - 0.84 (m, 1H), 0.69 - 0.64 (m, 1H)。 537.4
I-261 23 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.38 - 8.25 (m, 2H), 7.84 - 7.81 (m, 2H), 7.37 - 7.25 (m, 5H), 5.35 (s, 2H), 4.91 - 4.88 (m, 1H), 4.26 - 3.55 (m, 12H), 2.59 - 2.57 (m, 3H), 1.35 - 1.34 (m, 1H), 1.11 - 1.04 (m, 6H), 0.86 - 0.84 (m, 1H), 0.69 - 0.66 (m, 1H)。 537.4
I-262 2A 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.31 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 8.41 - 8.26 (m, 2H), 7.82 (d, J= 15.0 Hz, 2H), 7.39 - 7.24 (m, 5H), 7.10 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 6.74 - 6.61 (m, 3H), 5.35 (s, 2H), 4.46 - 3.60 (m, 13H), 2.64 - 2.56 (m, 3H), 1.36 - 1.22 (m, 1H), 1.10 - 0.99 (m, 9H), 0.85 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 0.68 - 0.61 (m, 1H)。 657.5
I-263 2A 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.41 - 8.29 (m, 2H), 7.88 - 7.78 (m, 2H), 7.52 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.38 - 7.22 (m, 7H), 5.36 (s, 2H), 4.50 (d, J= 12.6 Hz, 1H), 4.44 - 4.31 (m, 2H), 4.26 - 4.11 (m, 1H), 4.06 (t, J= 9.6 Hz, 1H), 3.98 - 3.40 (m, 8H), 2.59 (dd, J= 10.4, 4.6 Hz, 3H), 1.35 - 1.20 (m, 1H), 1.10 - 0.99 (m, 9H), 0.87 - 0.81 (m, 1H), 0.67 - 0.59 (m, 1H)。 719.3
I-264 15 1HNMR (400 MHz, CD 3OD):δ 6.49 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 4.93-4.99 (m, 1H), 3.86-4.59 (m, 9H), 3.73-3.77 (m, 1H), 3.50-3.64 (m, 4H), 3.35-3.39 (m, 2H), 3.19-3.25 (m, 1H), 2.34 (d, J= 5.0 Hz, 3H), 1.51-1.78 (m, 11H), 1.39-1.46 (m, 1H), 1.13-1.35 (m, 12H), 1.04-1.09 (m, 1H), 0.93-0.10 (m, 2H), 0.77-0.82 (m, 1H)。 625.4
I-265 15 1HNMR (400 MHz, CD 3OD): δ 4.94-4.96 (m, 1H), 3.35-4.39 (m, 17H), 3.20-3.24 (m, 1H), 2.98-3.05 (m, 1H), 2.42-2.45 (m, 2H), 1.90-2.10 (m, 2H), 1.52-1.78 (m, 11H), 1.14-1.46 (m, 14H), 1.05-1.09 (m, 1H), 0.93-0.99 (m, 2H), 0.78-0.83 (m, 1H)。 642.5
I-266 2A 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.40 - 8.32 (m, 1H), 8.18 - 8.01 (m, 2H), 7.87 - 7.77 (m, 1H), 7.39 - 7.22 (m, 5H), 5.35 (s, 2H), 4.28 - 3.94 (m, 5H), 3.90 - 3.71 (m, 3H), 3.62 - 3.56 (m, 1H), 2.82 - 2.73 (m, 1H), 2.58 - 2.53 (m, 4H), 2.19 - 2.05 (m, 5H), 1.81 - 1.69 (m, 2H), 1.67 - 1.58 (m, 3H), 1.39 - 1.33 (m, 2H), 1.29 - 1.21 (m, 4H), 1.11 - 1.03 (m, 6H), 0.87 - 0.84 (m, 1H), 0.82 - 0.77 (m, 4H), 0.71 - 0.64 (m, 1H)。 660.6
I-267 21 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 8.36 (d, J= 22.0 Hz, 1H), 8.13 (t, J= 8.6 Hz, 1H), 7.82 (d, J= 15.8 Hz, 1H), 7.75 - 7.66 (m, 1H), 7.41 - 7.22 (m, 5H), 6.03 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 5.35 (s, 2H), 4.25 (dd, J= 8.8, 3.2 Hz, 1H), 4.00 - 3.75 (m, 5H), 3.73 - 3.52 (m, 5H), 3.49 - 3.36 (m, 1H), 3.24 (dd, J= 9.2, 6.4 Hz, 1H), 3.10 (dd, J= 9.2, 6.8 Hz, 1H), 2.57 (dd, J= 11.6, 4.6 Hz, 3H), 1.70 - 1.58 (m, 5H), 1.49 - 1.37 (m, 1H), 1.21 - 1.10 (m, 3H), 1.06 - 0.98 (m, 9H), 0.84 (dd, J= 13.8, 9.6 Hz, 2H)。 636.5
I-268 21 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.38-8.33 (m, 1H), 8.15 - 8.11 (m, 1H), 7.83 - 7.70 (m, 2H), 7.37 - 7.25 (m, 5H), 6.43 (d, J=3.2 Hz, 1H), 5.35 (s, 2H), 4.26 - 4.24 (m, 1H), 3.98 - 3.71 (m, 6H), 3.67 - 3.57 (m, 3H), 3.55 - 3.45 (m, 1H), 3.26 - 3.22 (m, 1H), 3.12 - 3.08 (m, 1H), 2.59 - 2.55 (m, 3H), 2.42 - 2.39 (m, 1H), 1.68 - 1.63 (m, 5H), 1.45 - 1.43 (m, 1H), 1.19 - 1.09 (m, 3H), 1.04 - 1.01 (m, 3H), 0.87 - 0.81 (m, 2H), 0.54 - 0.51 (m, 2H), 0.33 - 0.32 (m, 2H)。 634.3
I-269 23 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 7.37 - 7.24 (m, 10H), 5.47 - 5.41 (m, 1H), 4.76 - 4.69 (m, 1H), 4.35 - 4.28 (m, 1H), 4.21 - 4.14 (m, 1H), 4.00 - 3.92 (m, 1H), 3.66 - 3.60 (m, 1H), 3.59 - 3.55 (m, 2H), 3.36 (s, 2H), 3.19 - 3.15 (m, 1H), 3.06 - 2.98 (m, 1H), 2.94 - 2.88 (m, 1H), 2.55 (s, 1H), 1.36 (s, 9H)。 492
I-270 16A 1HNMR (400 MHz, DMSO- d6): δ 8.44-8.51 (m, 1H), 8.37-8.39 (m, 1H), 8.05 (br, 2H), 7.81-7.85 (m, 1H), 7.26-7.37 (m, 5H), 5.36 (s, 2H), 4.48-4.56 (m, 1H), 4.34-4.41 (m, 1H), 4.05-4.21 (m, 4H), 3.85-3.98 (m, 2H), 3.48-3.81 (m, 5H), 3.36-3.42 (m, 1H), 3.05-3.26 (m, 5H), 2.30-2.39 (m, 1H), 2.05-2.14 (m, 1H), 1.59-1.74 (m, 5H), 1.44-1.53 (m, 1H), 1.28-1.36 (m, 1H), 1.14-1.25 (m, 3H), 1.05-1.09 (m, 8H), 0.86-0.93 (m, 3H), 0.66-0.69 (m, 1H)。 702.9
I-271 2A 1HNMR (400 MHz, CD 3OD): δ 8.16-8.25 (m, 1H), 7.88-7.95 (m, 1H), 7.25-7.38 (m, 5H), 5.35-5.41 (m, 2H), 3.78-4.41 (m, 10H), 3.35-3.68 (m, 6H), 3.11-3.18 (m, 1H), 1.91-2.03 (m, 2H), 1.66-1.83 (m, 10H), 1.08-1.45 (m, 14H), 1.01-1.06 (m, 1H), 0.91-1.00 (m, 2H), 0.74-0.81 (m, 1H)。 738.4
I-272 25 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.79 (t, J= 8.8 Hz, 1H), 8.47 - 8.27 (m, 2H), 7.82 (dd, J= 25.8, 8.2 Hz, 1H), 7.39 - 7.07 (m, 10H), 5.38 - 5.30 (m, 2H), 5.20 - 5.11 (m, 1H), 4.71 (t, J= 12.8 Hz, 1H), 4.20 (dd, J= 42.4, 10.8 Hz, 2H), 4.11 - 4.00 (m, 2H), 3.88 (s, 1H), 3.78 (m, 3H), 3.56 (m, 1H), 3.46 - 3.33 (m, 1H), 2.62 (m, 3H), 1.48 (d, J= 11.8 Hz, 3H), 1.39 (s, 3H), 1.35 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 1.11 (t, J= 6.0 Hz, 3H), 1.05 (t, J= 4.2 Hz, 3H), 0.90 - 0.83 (m, 1H), 0.72 - 0.65 (m, 1H)。 703.40
I-273 23+24 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.70 - 8.50 (m, 1H), 8.39 - 8.28 (m, 1H), 8.16 - 8.07 (m, 1H), 7.86 - 7.77 (m, 1H), 7.38 - 7.22 (m, 5H), 5.35 (s, 2H), 4.72 - 4.43 (m, 1H), 4.25 - 3.52 (m, 10H), 3.26 - 3.10 (m, 1H), 3.08 - 3.00 (m, 1H), 2.64 - 2.53 (m, 3H), 2.13 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 1.99 - 1.89 (m, 2H), 1.72 - 1.53 (m, 6H), 1.41 - 1.32 (m, 1H), 1.24 - 1.22 (m, 1H), 1.19 - 1.14 (m, 3H), 1.12 - 1.02 (m, 8H), 0.93 - 0.78 (m, 3H), 0.71 - 0.63 (m, 1H)。 688.5
I-274 22 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.35 (d, J= 21.4 Hz, 1H), 8.14 (t, J= 7.0 Hz, 1H), 7.81 (d, J= 16.4 Hz, 1H), 7.75 - 7.66 (m, 1H), 7.44 - 7.19 (m, 5H), 5.35 (d, J= 2.2 Hz, 2H), 4.27 (dd, J= 8.8, 3.4 Hz, 1H), 4.13 - 3.95 (m, 3H), 3.94 - 3.87 (m, 1H), 3.86 - 3.73 (m, 3H), 3.73 - 3.63 (m, 2H), 3.62 - 3.52 (m, 1H), 3.49 - 3.34 (m, 1H), 3.27 - 3.18 (m, 1H), 3.10 (dd, J= 9.2, 6.8 Hz, 1H), 2.57 (dd, J= 13.8, 3.4 Hz, 6H), 1.63 (q, J= 13.8, 12.6 Hz, 5H), 1.42 (d, J= 10.2 Hz, 1H), 1.21 - 1.08 (m, 3H), 1.05 - 0.98 (m, 9H), 0.84 (t, J= 11.8 Hz, 2H)。 650.50
I-275 2A 1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.27 - 8.11 (m, 1H), 7.95 - 7.84 (m, 1H), 7.37 - 7.22 (m, 10H), 5.40 - 5.33 (m, 2H), 4.67 - 3.75 (m, 12H), 2.04 - 1.52 (m, 4H), 1.43 - 1.32 (m, 6H), 1.22 - 1.00 (m, 8H), 0.93 - 0.72 (m, 3H)。 624.5
I-276 7A 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.35 (d, J= 11.8 Hz, 2H), 7.82 (d, J= 15.4 Hz, 2H), 7.38 - 7.23 (m, 10H), 5.35 (s, 2H), 4.52 (d, J= 12.0 Hz, 1H), 4.46 - 4.29 (m, 3H), 4.26 - 3.59 (m, 8H), 3.49 (m, 1H), 2.60 (m, 3H), 1.07 (s, 3H), 0.88 (s, 7H), 0.27 (d, J= 34.4 Hz, 4H)。 655.4
I-277 7A 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.39 - 8.31 (m, 2H), 7.87 - 7.78 (m, 2H), 7.37 - 7.24 (m, 10H), 5.35 (s, 2H), 4.56 - 4.49 (m, 1H), 4.46 - 4.40 (m, 1H), 4.38 - 4.32 (m, 1H), 4.22 - 4.08 (m, 1H), 4.06 - 3.87 (m, 5H), 3.79 - 3.60 (m, 3H), 3.53 - 3.36 (m, 1H), 2.64 - 2.56 (m, 3H), 1.68 - 1.49 (m, 1H), 1.12 - 1.04 (m, 3H), 1.03 - 0.93 (m, 3H), 0.88 - 0.73 (m, 1H), 0.41 - 0.28 (m, 2H), 0.18 - -0.01 (m, 2H)。 641.4
I-278 23 1H NMR (DMSO, 400 MHz) δ 9.05 (1H, s), 8.35 (1H, m) , 7.83 (1H, d, J=7.8 Hz) , 7.57 (1H, m), 7.48 (1H, m) , 7.21 - 7.37 (6H, m) , 5.35 (2H, s) , 4.62 (2H, m) , 3.70 - 4.24 (9H, m) , 2.45 (3H, d, J=3.4 Hz) , 1.34 (1H, d, J=6.6 Hz) , 1.11 (2H, m) , 1.04 (3H, d, J=2.4 Hz) , 1.00 (1H, s) , 0.84 (1H, d, J=5.0 Hz), 0.66 (1H, dd, J=7.8, 3.8 Hz). 580.4
I-279 18 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.25 - 9.22 (m, 1H), 8.40 - 8.35 (m, 1H), 8.10 - 8.00 (m, 1H), 7.76 - 7.72 (m, 1H), 4.29 - 4.10 (m, 4H), 3.99 - 3.70 (m, 6H), 3.62 - 3.47 (m, 1H), 3.24 - 3.10 (m, 1H), 2.61 - 2.55 (m, 3H), 1.66 - 1.58 (m, 5H), 1.36 - 1.24 (m, 2H), 1.12 - 0.98 (m, 13H), 0.95 - 0.86 (m, 5H), 0.68 - 0.66 (m, 1H)。 588.3
I-280 2A 1HNMR (400 MHz, CD 3OD): δ 8.24 (d, J= 16.8 Hz, 1H), 7.93 (d, J= 12.0 Hz, 1H), 7.28-7.38 (m, 10H), 5.39 (d, J= 2.4 Hz, 2H), 4.99-5.03 (m, 1H), 4.64-4.68 (m, 1H), 4.48-4.52 (m, 1H), 4.33-4.40 (m, 1H), 4.13-4.24 (m, 2H), 3.96-4.10 (m, 3H), 3.75-3.92 (m, 4H), 3.65-3.66 (m, 1H), 3.36-3.53 (m, 3H), 1.78-1.94 (m, 4H), 1.26-1.27 (m, 3H), 1.12-1.18 (m, 6H), 1.04-1.07 (m, 1H), 0.77-0.80 (m, 1H)。 731.4
I-281 2A 1HNMR (400 MHz, CD 3OD): δ 8.19-8.26 (m, 1H), 7.90-7.95 (m, 1H), 7.23-7.39 (m, 5H), 5.36-5.41 (m, 2H), 3.78-4.44 (m, 11H), 3.39-3.49 (m, 2H), 3.13-3.18 (m, 1H), 1.66-1.85 (m, 5H), 1.51-1.61 (m, 1H), 1.35-1.46 (m, 1H), 0.98-1.29 (m, 20H), 0.75-0.81 (m, 1H)。 648.4
I-282 17A 1HNMR (400 MHz, CD 3OD): δ 9.17 (s, 1H), 8.34-8.41 (m, 1H), 3.84-4.41 (m, 9H), 3.33-3.64 (m, 5H), 3.13-3.28 (m, 3H), 1.64-1.86 (m, 9H), 1.49-1.61 (m, 2H), 0.87-1.42 (m, 21H), 0.75-0.81 (m, 1H)。 643.4
I-283 2A 1H NMR (400 MHz, DMSO) d ppm 1.33-1.43 (m, 1H), 0.63-0.72 (m, 1H), 1.59-1.77 (m, 2H), 0.82-0.89 (m, 1H), 1.00-1.11 (m, 6H), 1.25 (dd, J =12.00, 6.40 Hz, 9H), 3.31 (s, 3H), 3.08-3.26 (m, 7H), 3.49-4.33 (m, 11H), 4.76-4.88 (m, 1H), 5.36 (s, 1H), 8.48-8.61 (m, 1H), 8.33-8.43 (m, 1H), 7.25-7.36 (m, 3H), 7.78-7.89 (m, 1H) 663.7
I-284 18 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.25 (s, 1H), 8.40 - 8.24 (m, 2H), 4.83 (s, 1H), 4.20 - 3.64 (m, 9H), 3.53 - 3.45 (m, 5H), 3.25 - 3.16 (m, 1H), 1.66 - 1.29 (m, 13H), 1.12 - 0.86 (m, 18H), 0.67 (s, 1H)。 642.5
I-285 18 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.25 (s, 1H), 8.51 - 8.32 (m, 2H), 4.91 - 4.82 (m, 1H), 4.26 - 4.06 (m, 3H), 4.05 - 3.71 (m, 4H), 3.69 - 3.59 (m, 3H), 3.58 - 3.37 (m, 6H), 1.61 - 1.29 (m, 7H), 1.13 - 1.03 (m, 9H), 0.96 - 0.80 (m, 5H), 0.72 - 0.64 (m, 1H)。 654.3
I-286 18 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.26 - 9.24 (m, 1H), 8.70 - 8.56 (m, 1H), 8.40 - 8.34 (m, 1H), 5.01 - 4.92 (m, 1H), 4.22 - 3.91 (m, 4H), 3.90 - 3.71 (m, 3H), 3.69 - 3.62 (m, 1H), 3.59 - 3.35 (m, 7H), 3.26 - 3.13 (m, 2H), 1.68 - 1.53 (m, 7H), 1.51 - 1.36 (m, 5H), 1.35 - 1.28 (m, 1H), 1.20 - 1.04 (m, 9H), 0.91 - 0.80 (m, 3H), 0.71 - 0.66 (m, 1H)。 614.4
I-287 18 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.25 (s, 1H), 8.49 (dt, J= 22.0, 8.2 Hz, 1H), 8.37 (dd, J= 19.6, 3.8 Hz, 1H), 4.96 (m, 1H), 4.25 - 4.06 (m, 3H), 4.01 - 3.72 (m, 4H), 3.69 - 3.40 (m, 9H), 1.98 (m, 4H), 1.40 - 1.25 (m, 1H), 1.12 - 1.03 (m, 9H), 0.94 - 0.82 (m, 5H), 0.67 (d, J= 7.6 Hz, 1H)。 690.3
I-288 18 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.25 (s, 1H), 8.53 - 8.44 (m, 1H), 8.41 - 8.33 (m, 1H), 4.92 (s, 1H), 4.23 - 4.06 (m, 3H), 4.03 - 3.93 (m, 1H), 3.86 - 3.75 (m, 4H), 3.69 - 3.48 (m, 7H), 3.47 - 3.39 (m, 1H), 3.30 - 3.17 (m, 4H), 1.94 (s, 4H), 1.70 (s, 1H), 1.60 - 1.50 (m, 2H), 1.38 - 1.27 (m, 1H), 1.18 - 1.04 (m, 11H), 0.88 - 0.83 (m, 1H), 0.72 - 0.64 (m, 1H)。 666.3
I-289 18 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.25 (s, 1H), 8.40 - 8.35 (m, 1H), 8.11 - 8.05 (m, 1H), 7.76 - 7.67 (m, 1H), 4.27 - 4.07 (m, 4H), 4.02 - 3.66 (m, 6H), 3.58 - 3.45 (m, 1H), 3.03 (d, J=8.8 Hz, 1H), 2.87 (d, J=8.8 Hz, 1H), 2.60 - 2.56 (m, 3H), 1.51 - 1.46 (m, 7H), 1.32 - 1.28 (m, 7H), 1.12 - 0.99 (m, 9H), 0.87 - 0.86 (m, 1H), 0.68 - 0.66 (m, 1H) . 600.4
I-290 18 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.25 (s, 1H), 8.44 - 8.30 (m, 1H), 8.19 - 8.05 (m, 1H), 7.79 - 7.64 (m, 1H), 4.30 - 4.16 (m, 2H), 4.15 - 4.06 (m, 2H), 4.03 - 3.93 (m, 2H), 3.92 - 3.73 (m, 3H), 3.68 (dd, J= 13.0, 6.4 Hz, 1H), 3.57 (s, 2H), 3.27 (s, 1H), 2.58 (dd, J= 13.0, 4.6 Hz, 3H), 1.73 (s, 2H), 1.64 (d, J= 9.6 Hz, 2H), 1.43 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 1.38 - 1.28 (m, 1H), 1.22 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 1.18 - 1.14 (m, 2H), 1.12 (s, 1H), 1.08 (dd, J= 6.4, 4.2 Hz, 3H), 1.03 (d, J= 8.2 Hz, 5H), 0.86 (t, J= 5.0 Hz, 1H), 0.72 - 0.63 (m, 1H)。 560.4
I-291 19 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.25 (s, 1H), 8.68 - 8.51 (m, 1H), 8.41 - 8.32 (m, 1H), 4.94 - 4.85 (m, 1H), 4.27 - 4.01 (m, 3H), 3.89 - 3.39 (m, 13H), 2.05 - 1.84 (m, 4H), 1.38 - 1.25 (m, 1H), 1.11 - 1.03 (m, 9H), 0.93 - 0.77 (m, 5H), 0.70 - 0.65 (m, 1H)。 690.35
I-292 19 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.25 (s, 1H), 8.66 - 8.49 (m, 1H), 8.42 - 8.32 (m, 1H), 4.89 - 4.78 (m, 1H), 4.31 - 4.15 (m, 1H), 4.08 - 4.00 (m, 2H), 3.93 - 3.75 (m, 3H), 3.71 - 3.64 (m, 3H), 3.59 - 3.37 (m, 7H), 1.62 - 1.53 (m, 2H), 1.49 - 1.38 (m, 4H), 1.30 - 1.22 (m, 1H), 1.14 - 1.09 (m, 3H), 1.07 - 1.01 (m, 6H), 0.91 (s, 1H), 0.88 - 0.81 (m, 3H), 0.80 - 0.74 (m, 1H), 0.71 - 0.64 (m, 1H)。 654.4
I-293 19 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.25 (s, 1H), 8.70 - 8.55 (m, 1H), 8.36 (dd, J= 23.6, 2.0 Hz, 1H), 4.96 (s, 1H), 4.32 - 3.90 (m, 4H), 3.88 - 3.70 (m, 3H), 3.67 (d, J= 5.8 Hz, 1H), 3.60 - 3.33 (m, 7H), 3.24 - 3.10 (m, 2H), 1.59 (d, J= 11.2 Hz, 7H), 1.45 (d, J= 28.0 Hz, 5H), 1.35 - 1.26 (m, 1H), 1.17 - 1.03 (m, 9H), 0.85 (d, J= 10.0 Hz, 3H), 0.68 (dd, J= 8.6, 3.8 Hz, 1H)。 614.4
I-294 20 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.36 - 8.28 (m, 1H), 8.15 - 8.06 (m, 1H), 7.83 - 7.74 (m, 2H), 7.38 - 7.23 (m, 5H), 5.38 - 5.33 (m, 2H), 4.27 - 4.20 (m, 1H), 4.06 - 3.99 (m, 1H), 3.92 - 3.44 (m, 11H), 3.38 - 3.32 (m, 3H), 3.26 - 3.21 (m, 1H), 3.14 - 3.09 (m, 1H), 2.60 - 2.55 (m, 3H), 1.70 - 1.58 (m, 5H), 1.49 - 1.38 (m, 1H), 1.20 - 1.04 (m, 6H), 0.89 - 0.79 (m, 2H)。 609.4
I-295 22 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.35 (d, J= 20.2 Hz, 1H), 8.16 (dd, J= 9.0, 3.8 Hz, 1H), 7.88 - 7.64 (m, 2H), 7.41 - 7.18 (m, 5H), 5.35 (d, J= 4.2 Hz, 2H), 4.27 (dd, J= 8.6, 3.4 Hz, 1H), 4.08 (dd, J= 19.6, 8.4 Hz, 1H), 4.01 - 3.91 (m, 2H), 3.88 - 3.68 (m, 5H), 3.63 - 3.54 (m, 1H), 3.46 (t, J= 6.0 Hz, 2H), 3.23 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 3.15 - 3.07 (m, 1H), 2.71 (d, J= 2.4 Hz, 3H), 2.58 (dd, J= 10.8, 4.6 Hz, 3H), 1.64 (q, J= 13.6, 12.4 Hz, 5H), 1.49 - 1.38 (m, 1H), 1.24 - 1.08 (m, 3H), 1.03 (dd, J= 6.4, 3.2 Hz, 3H), 0.83 (q, J= 12.4 Hz, 2H), 0.69 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 0.64 - 0.55 (m, 2H)。 648.5
I-296 1A 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.25 (s, 1H), 8.51 - 8.29 (m, 2H), 4.84 (m, 1H), 4.30 - 4.14 (m, 2H), 4.12 - 3.92 (m, 2H), 3.89 - 3.74 (m, 2H), 3.68 - 3.36 (m, 7H), 3.23 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 3.15 (m, 1H), 2.60 (m, 1H), 1.93 - 1.80 (m, 2H), 1.63 (q, J= 15.8, 14.6 Hz, 7H), 1.45 (s, 5H), 1.23 - 1.08 (m, 3H), 1.02 (s, 3H), 0.86 (t, J= 12.0 Hz, 2H)。 636.3
I-297 1A+8A 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 13.22 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 4.96 - 4.89 (m, 1H), 4.21 - 3.35 (m, 18H), 3.27 - 3.22 (m, 2H), 2.06 - 1.87 (m, 4H), 1.76 - 1.65 (m, 1H), 1.54 (d, J= 13.2 Hz, 2H), 1.38 - 1.27 (m, 1H), 1.16 - 1.02 (m, 11H), 0.86 (s, 1H), 0.71 - 0.65 (m, 1H)。 649.45
I-298A 1A+8A 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 13.20 (s, 1H), 8.64 - 8.56 (m, 1H), 8.29 - 7.73 (m, 2H), 7.62 (s, 1H), 7.36 - 7.13 (m, 5H), 5.11 (s, 1H), 4.90 - 4.79 (m, 1H), 4.36 - 4.20 (m, 1H), 4.16 - 3.67 (m, 7H), 3.62 - 3.52 (m, 1H), 3.41 (s, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.21 - 2.04 (m, 2H), 1.39 (s, 1H), 1.16 - 1.02 (m, 6H), 0.87 (s, 1H), 0.73 - 0.65 (m, 1H)。 537.3
I-299 2A 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.40 - 8.32 (m, 1H), 8.25 - 8.13 (m, 1H), 7.88 - 7.72 (m, 2H), 7.38 - 7.29 (m, 3H), 7.28 - 7.24 (m, 2H), 5.35 (s, 2H), 4.31 - 4.02 (m, 4H), 4.00 - 3.94 (m, 1H), 3.92 - 3.83 (m, 2H), 3.81 - 3.69 (m, 2H), 3.68 - 3.62 (m, 1H), 3.58 (s, 3H), 3.47 - 3.35 (m, 3H), 2.64 - 2.56 (m, 3H), 1.90 - 1.87 (m, 5H), 1.38 - 1.25 (m, 1H), 1.14 - 1.00 (m, 10H), 0.89 - 0.82 (m, 1H), 0.71 - 0.63 (m, 1H)。 689.3
I-300 1A 1HNMR (400 MHz, CD 3OD): δ 8.48-8.39 (m, 2H), 8.24-8.16 (m, 1H), 7.94-7.88 (m, 1H), 7.37-7.26 (m, 7H), 5.37 (s, 2H), 5.02-4.95 (m, 1H), 4.76-4.58 (m, 1H), 4.38-3.73 (m, 10H), 3.45-3.36 (m, 1H), 3.28-3.16 (m, 2H), 2.96-2.86 (m, 1H), 2.83-2.73 (m, 1H), 2.04-1.86 (m, 2H), 1.81-1.35 (m, 10H), 1.25-1.10 (m, 12H), 1.07-1.02 (m, 1H), 0.99-0.90 (m, 2H), 0.80-0.74 (m, 1H)。 778.45
I-301 27 1HNMR (400 MHz, DMSO- d6): δ 13.20-13.25 (m, 1H), 8.44-8.47 (m, 1H), 8.17-8.20 (m, 1H), 7.82-7.85 (m, 1H), 4.81-4.89 (m, 1H), 3.83-4.23 (m, 5H), 3.42-3.81 (m, 11H), 3.38-3.40 (m, 1H), 3.28-3.30 (s, 1H), 3.20-3.25 (m, 1H), 1.94-2.03 (m, 2H), 1.54-1.87 (m, 5H), 1.23-1.45 (m, 4H), 1.05-1.45 (m, 9H), 0.84-0.88 (m, 1H), 0.66-0.68 (m, 1H)。 649.4
I-302 27 1HNMR (400 MHz, DMSO- d6): δ 13.22 (br, 1H), 8.43-8.47 (m, 1H), 8.09-8.23 (m, 1H), 7.75-7.93 (m, 1H), 4.86 (br, 1H), 4.11-4.42 (m, 2H), 3.67-4.09 (m, 5H), 3.41-3.64 (m, 10H), 3.36-3.68 (m, 1H), 3.21-3.25 (m, 1H), 1.94-2.01 (m, 2H), 1.67-1.86 (m, 4H), 1.56-1.64 (m, 10H), 1.04-1.24 (m, 1H) 689.3
I-303 27 1HNMR (400 MHz, CDCl 3): δ 8.11 (s, 1H), 7.90 (d, J =10.6 Hz, 1H), 3.48-4.52 (m, 17H), 3.33-3.38 (m, 4H), 1.53 -1.74 (m, 6H), 1.39 (d, J =6.4 Hz, 3H), 1.11-1.17 (m, 8H), 1.06 (d, J =4.4 Hz, 1H), 0.77-0.84 (m, 1H)。 543.6
I-304 17A 1HNMR (400 MHz, CD 3OD): δ 9.16 (s, 1H), 8.35-8.40 (m, 1H), 3.82-4.45 (m, 11H), 3.47-3.56 (m, 1H), 3.18-3.20 (m, 1H), 2.92-2.96 (m, 1H), 1.57-1.60 (m, 7H), 1.43-1.45 (m, 6H), 1.25-1.28 (m, 3H), 1.14-1.20 (m, 5H), 1.03-1.11 (m, 8H), 0.76-0.81 (m, 1H)。 601.5
I-305 27 1H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) d 0.73-0.80 (m, 1H), 1.16 (dd, J =11.44, 7.00 Hz, 9H), 1.45 (d, J =6.6 Hz, 2H), 1.56 (dd, J =12.2, 6.8 Hz, 5H), 1.62-1.69 (m, 2H), 3.08-3.14 (m, 1H), 3.52 (s, 5H), 3.95 (s, 6H), 4.04- 4.15 (m, 3H), 4.22-4.30 (m, 1H), 4.81-4.94 (m, 1H), 7.82 (d, J =21.2 Hz, 2H) 529.5
I-306 2A 1HNMR (400 MHz, DMSO- d6): δ 8.52-8.61 (m, 1H), 8.37-8.40 (m, 1H), 7.69-7.85 (m, 4H), 7.26-7.37 (m, 4H), 5.36 (s, 2H), 4.83-4.85 (m, 1H), 4.33-4.39 (m, 1H), 4.17-4.24 (m, 1H), 3.97-4.10 (m, 3H), 3.86-3.90 (m, 1H), 3.67-3.80 (m, 2H), 3.40-3.62 (m, 3H), 3.24-3.26 (m, 3H),2.91-3.10 (m, 2H), 2.57-2.72 (m, 3H), 1.66-1.88 (m, 3H), 1.30-1.38 (m, 1H), 1.23 (s, 1H), 0.93-1.15 (m, 10H), 0.85-0.86 (m, 1H), 0.65-0.70 (m, 1H)。 648.9
I-307 17A 1HNMR (400 MHz, CD 3OD): δ 9.16 (s, 1H), 8.37 (d, J= 12.0Hz, 1H), 3.82-4.45 (m, 9H), 3.55-3.72 (m, 3H), 3.32-3.42 (m, 2H), 3.13-3.20 (m, 1H), 1.64-1.85 (m, 5H), 1.49-1.60 (m, 1H), 1.36-1.46 (m, 1H), 1.03-1.32 (m, 13H), 0.92-1.12 (m, 2H), 0.74-0.81 (m, 1H)。 547.5
I-308 17A 1HNMR (400 MHz, CD 3OD): δ 9.16 (s, 1H), 8.34-8.39 (m, 1H), 3.82-4.39 (m, 10H), 3.33-3.65 (m, 6H), 3.12-3.17 (m, 1H), 1.67-1.88 (m, 11H), 1.50-1.60 (m, 2H), 1.09-1.26 (m, 16H), 0.92-0.98 (m, 2H), 0.75-0.80 (m, 1H)。 629.5
I-309 2A 1HNMR (400 MHz, CD 3OD): δ 8.21 (dd, J= 3.6, 20.0 Hz, 1H), 7.90-7.93 (m, 1H), 7.25-7.37 (m, 5H), 5.37-5.38 (m, 2H), 3.80-4.40 (m, 12H), 3.61-3.66 (m, 1H), 3.25-3.42 (m, 2H), 3.11-3.15 (m, 1H), 1.65-1.82 (m, 5H), 1.50-1.60 (m, 1H), 1.35-1.46 (m, 1H), 1.18-1.26 (m, 3H), 1.10-1.16 (m, 8H), 0.94-1.07 (m, 3H), 0.75-0.80 (m, 1H)。 688.4
I-310 16A 1HNMR (400 MHz, CD 3OD): δ 8.19-8.24 (m, 1H), 7.90-7.94 (m, 1H), 7.27-7.37 (m, 5H), 5.38 (s, 2H), 4.55-4.66 (m, 1H), 3.75-4.44 (m, 13H), 3.34-3.45 (m, 2H), 3.15-3.25 (m, 3H), 2.40-2.50 (m, 1H), 2.08-2.16 (m, 1H), 1.48-1.79 (m, 7H), 1.11-1.23 (m, 11H), 0.95-1.05 (m, 3H), 0.76-0.79 (m, 1H)。 703.1
I-311 27 1HNMR (400 MHz, CD 3OD): δ 7.50-7.55 (m, 1H), 4.90-4.95 (m, 1H), 3.71-4.40 (m, 10H), 3.34-3.56 (m, 6H), 3.16-3.22 (m, 1H), 2.51 (d, J= 5.4 Hz, 3H), 1.53-1.76 (m, 11H), 1.10-1.29 (m, 13H), 1.02-1.07 (m, 1H), 0.90-0.97 (m, 2H), 0.75-0.81 (m, 1H)。 642.3
I-312 17A 1H NMR (400 MHz, CD 3OD): δ 9.16 (s, 1H), 8.36 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 3.80-4.40 (m, 12H), 3.37-3.70 (m, 8H), 3.20-3.23 (m, 1H), 1.94-2.05 (m, 2H), 1.66-1.86 (m, 9H), 1.40-1.47 (m, 1H), 1.11-1.19 (m, 9H), 1.02-1.06 (m, 1H), 0.90 (t, J= 6.6 Hz, 1H), 0.77-0.79 (m, 1H)。 667.8
I-313 17A 1HNMR (400 MHz, CDCl 3): δ 8.92 (s, 1H), 8.26 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.33-6.39 (m, 1H), 4.08-4.51 (m, 4H), 3.89-4.07 (m, 5H), 3.75-3.85 (m, 1H), 3.44-3.53 (m, 2H), 3.08-3.19 (m, 2H), 1.99-2.12 (m, 2H), 1.65-1.78 (m, 5H), 1.30-1.34 (m, 6H), 1.10-1.22 (m, 12H), 0.75-0.78 (m, 1H)。 611.2
I-314 17A 1HNMR (400 MHz, CDCl 3): δ 8.94 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 5.89-5.91 (m, 1H), 3.88-4.37 (m, 11H), 3.75-3.76 (m, 1H), 3.40-3.54 (m, 6H), 3.14-3.22 (m, 1H), 2.99-3.07 (m, 1H), 2.06-2.19 (m, 2H), 1.72-1.91 (m, 6H), 1.46-1.64 (s, 4H), 1.14-1.15 (m, 8H), 1.25 (s, 4H), 0.74-0.78 (m, 1H)。 LC_MS: m/z 667.3 [M+H] +。 667.3
I-315 17A 1HNMR (400 MHz, DMSO- d6): δ 8.92 (s, 1H), 8.25-8.28 (m, 1H), 5.86-5.93 (m, 1H), 3.84-4.44 (m, 9H), 3.70-3.77 (m, 1H), 3.40-3.53 (m, 4H), 3.11-3.20 (m, 1H), 2.98-3.08 (m, 1H), 1.94-2.17 (m, 4H), 1.72-1.87 (m, 8H), 1.63-1.67 (m, 1H), 1.13-1.36 (m, 15H), 00.73-0.80 (m, 1H)。 701.2
I-316 17A 1HNMR (400 MHz, CD 3OD): δ 9.16 (s, 1H), 8.34-8.39 (m, 1H), 3.81-4.47 (m, 9H), 3.70-3.80 (m, 1H), 3.59-3.67 (m, 1H), 3.34-3.57 (m, 4H), 2.49-2.62 (m, 1H), 1.64-2.10 (m, 16H), 1.29-1.56 (m, 4H), 1.09-1.13 (m, 6H)。 723.2
I-317 17A 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 9.15 (s, 1H), 8.34-8.37 (m, 1H), 7.43-7.46 (m, 1H), 7.17-7.22 (m, 2H), 4.98-4.99 (m, 1H), 4.64-4.67 (m, 1H), 4.52-4.56 (m, 1H), 3.88-4.39 (m, 12H), 3.44-3.48 (m, 1H), 3.12-3.28 (m, 5H), 2.78-2.81 (m, 1H), 2.59-2.62 (m, 1H), 1.67-1.77 (m, 3H), 1.32-1.35 (m, 2H), 1.22-1.28 (m, 5H), 1.09-1.13 (m, 5H), 0.98-1.03 (m, 1H), 0.70-0.76 (m, 1H)。 718.2
I-318 17A 1HNMR (400 MHz, CD 3OD): δ 9.16 (s, 1H), 8.37 (d, J= 10.0 Hz, 1H), 7.32-7.40 (m, 2H), 7.07-7.09 (m, 2H), 4.95-5.00 (m, 1H), 4.58-4.63 (m, 1H), 3.82-4.50 (m, 12H), 3.36-3.48 (m, 1H), 3.08-3.29 (m, 5H), 2.71-2.88 (m, 1H), 2.57-2.65 (m, 1H), 1.60-1.80 (m, 3H), 1.21-1.41 (m, 7H), 1.10-1.14 (m, 5H), 1.01-1.06 (m, 1H), 0.73-0.80 (m, 1H)。 684.3
I-319 17A 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 9.15 (s, 1H), 8.37 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 7.64 (d, J= 3.4 Hz, 2H), 7.54 (d, J= 3.4 Hz, 2H), 4.98-5.02 (m, 1H), 4.69-4.74 (m, 1H), 4.58-4.61 (m, 1H), 4.32-4.40 (m, 2H), 4.18-4.30 (m, 2H), 4.15 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 3.77-4.08 (m, 7H), 3.40-3.49 (m, 1H), 3.13-3.28 (m, 5H), 3.73-3.83 (m, 1H), 2.60-2.63 (m, 1H), 1.68 (t, J= 9.6 Hz, 3H), 1.33-1.40 (m, 2H),1.20-1.31 (m, 6H), 1.08 (d, J= 3.0 Hz, 3H), 1.02 (t, J= 3.8 Hz, 1H)。 734.3
I-320 17A 1HNMR (400 MHz, CD 3OD): δ 9.16 (s, 1H), 8.37 (d, J= 10.0 Hz, 1H), 7.44-7.46 (m, 2H), 7.24-7.26 (m, 2H), 4.95-5.01 (m, 1H), 4.63-4.68 (m, 1H), 4.49-4.55 (m, 1H), 3.81-4.40 (m, 12H), 3.38-3.48 (m, 1H), 3.13-3.28 (m, 5H), 2.58-2.85 (m, 2H), 1.58-1.82 (m, 3H), 1.22-1.29 (m, 5H), 1.09-1.15 (m, 6H), 1.00-1.04 (m, 1H), 0.71-0.78 (m, 1H)。 750.7
I-321 17A 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 9.15 (s, 1H), 8.34-8.37 (m, 1H), 7.42-7.46 (m, 1H), 7.29-7.35 (m, 1H), 7.14-7.18 (m, 1H), 7.05-7.09 (m, 1H), 4.96-4.99 (m, 1H), 4.66-4.69 (m, 1H), 4.56-4.60 (m, 1H), 3.81-4.41 (m, 11H), 3.41-3.48 (m, 1H), 3.07-3.27 (m, 5H), 2.75-2.81 (m, 1H), 2.59-2.65 (m, 1H), 1.64-1.76 (m, 3H), 1.28-1.36 (m, 2H), 1.21-1.26 (m, 4H), 1.12-1.19 (m, 5H), 1.02-1.06 (m, 1H), 0.70-0.75 (m, 1H)。 684.7
I-322 17A 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 9.15 (s, 1H), 8.36 (d, J= 4.2 Hz, 1H), 7.31-7.37 (m, 1H), 7.11-7.13 (m, 2H), 6.96-7.05 (m, 1H), 4.96-5.01 (m, 1H), 4.64 (d, J= 6.2 Hz, 1H), 4.48-4.54 (m, 1H), 4.31-4.41 (m, 2H), 4.18-4.28 (m, 2H), 4.01-4.16 (m, 3H), 3.73-3.99 (m, 5H), 3.38-3.49 (m, 1H), 3.26 (d, J= 3.4 Hz, 3H), 3.20-3.23 (m, 1H), 3.10-3.17 (m, 1H), 2.73-2.83 (m, 1H), 2.59-2.69 (m, 1H), 1.65-1.77 (m, 3H), 1.24-1.41 (m, 5H), 1.09-1.13 (m, 6H), 1.00-1.04 (m, 1H), 0.71-0.79 (m, 1H)。 684.7
I-323 17A 1HNMR (400 MHz, CD 3OD): δ 9.16 (s, 1H), 8.37 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 4.40-4.54 (m, 1H), 4.15-4.36 (m, 4H), 3.99-4.09 (m, 4H), 3.82-3.89 (m, 3H), 3.72-3.76 (m, 1H), 3.33-3.34 (m, 2H), 2.95-3.12 (m, 2H), 2.00-2.22 (m, 1H), 1.68-1.88 (m, 3H), 1.40-1.46 (m, 2H), 1.09-1.19 (m, 7H), 1.03-1.04 (m, 1H), 0.88-0.92 (m, 2H), 0.76-0.78 (m, 1H)。 532.1
I-324 17A 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ9.15 (s, 1H), 8.37 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 4.91 (s, 1H), 4.32-4.54 (m, 2H), 3.83-4.25 (m, 9H), 3.48-3.74 (m, 1H), 3.33 (s,2H), 2.85-3.25 (m, 4H), 2.56-2.62 (m, 1H), 1.60-1.82(m, 4H), 1.38-1.45 (m, 3H), 1.02-1.19 (m, 8H), 0.77 (s, 1H)。 546.4
I-325 17A 1HNMR (400 MHz, CD 3OD): δ 9.18 (s, 1H), 8.52-8.61 (m, 1H), 8.39-8.40 (m, 1H), 3.83-4.36 (m, 9H), 3.14-3.25 (m, 6H), 2.71-2.96 (m, 2H), 1.74-2.05 (m, 3H), 1.33-1.44 (m, 7H), 1.15-1.21 (m, 2H), 1.03-1.06 (m, 1H), 0.80-0.93 (m, 3H)。 546.4
I-326 17A 1HNMR (400 MHz, CD 3OD): δ 9.15 (s, 1H), 8.36 (d, J= 14.0 Hz, 1H), 4.93-4.97 (m, 1H), 3.74-4.48 (m, 13H), 3.42-3.47 (m, 2H), 3.25-3.29 (m, 2H), 2.94-3.09 (m, 1H), 2.64-2.84 (m, 1H), 2.00-2.02 (m, 2H), 1.64-1.85 (m, 8H), 1.40-1.44 (m, 2H), 1.12-1.29 (m, 11H), 1.03-1.05 (m, 1H), 0.78-0.79 (m, 2H)。 762.3
I-327 17A 1HNMR (400 MHz, CD 3OD): δ 9.16 (s, 1H), 8.36 (d, J= 14.0 Hz, 1H), 4.92-4.96 (m, 1H), 3.90-4.44 (m, 14H), 3.70-3.75 (m, 1H), 3.39-3.48 (m, 4H), 3.22-3.25 (m, 1.5 H), 2.96-3.03 (m, 0.5H), 2.76-2.83 (m, 0.5H), 2.62-2.67 (m, 0.5H), 1.80-1.99 (m, 4H), 1.62-1.65 (m, 2H), 1.40-1.46 (m, 2H), 1.26-1.31 (m, 3H), 1.11-1.19 (m, 8H), 1.03-1.05 (m, 1H), 0.77-0.79 (m, 1H)。 728.6
I-328 17A 1HNMR (400 MHz, CD 3OD): δ 9.18 (s, 1H), 8.39 (d, J= 12.0 Hz, 1H), 6.97-7.38 (m ,1H), 4.94-4.98 (m, 1H), 3.36-4.48 (m, 8H), 3.58-5.76 (m, 5H), 3.21-3.23 (m, 1H), 2.78-2.87 (m, 4H), 1.69-1.78 (m, 5H), 1.42-1.56 (m, 2H), 1.26-1.33 (m, 4H), 1.15-1.26 (m, 9H), 0.93-1.06 (m, 4H), 0.76-0.83 (m, 1H)。 629.8
I-329 17A 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 9.17 (s, 1H), 8.34-8.40 (m, 1H), 3.84-4.40 (m, 10H), 3.64-3.66 (m, 3H), 3.54 (t, J= 8.6 Hz, 3H), 3.35-3.42 (m, 2H), 3.22-3.25 (m, 2H), 3.12-3.16 (m, 1H), 3.04-3.08 (m, 2H), 1.94-1.98 (m, 2H), 1.67-1.83 (m, 7H), 1.56 (s, 1H), 1.38-1.45 (m, 1H), 1.23-1.29 (m, 3H), 1.11-1.17 (m, 8H), 0.93-1.05 (m, 3H), 0.77-0.79 (m, 1H) 630.7
I-330 17A 1HNMR (400 MHz, CD 3OD): δ 9.15 (s, 1H), 8.35-8.39 (m, 1H), 4.91-4.99 (m, 1H), 3.68-4.40 (m, 13H), 3.34-3.46 (m, 2H), 3.11-3.27 (m, 2H), 2.75-3.05 (m, 1H), 1.85-1.97 (m, 5H), 1.65-1.76 (m, 6H), 1.48-1.62 (m, 3H), 1.13-1.24 (m, 11H), 1.02-1.07 (m, 1H), 0.89-0.98 (m, 2H), 0.74-0.81 (m, 1H)。 685.4
I-331 17A 1HNMR (400 MHz, CD 3OD): δ 9.16 (s, 1H), 8.34-8.39 (m, 1H), 3.81-4.40 (m, 11H), 3.58-3.68 (m, 2H), 3.38-3.53 (m, 5H), 3.13-3.18 (m, 1H), 1.67-1.90 (m, 7H), 1.35-1.60 (m, 5H), 1.09-1.26 (m, 12H), 0.95-1.06 (m, 3H), 0.77-0.82 (m, 1H)。 631.3
I-332 17A 1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.90 (s, 1H), 8.25-8.27(m, 2H), 4.23-4.45 (m, 3H), 4.02-4.13 (m, 3H), 3.77-3.97 (m, 4H), 2.87-3.70 (m, 11H), 1.92-2.23 (m, 3H), 1.65-1.70 (m, 5H), 1.40-1.57 (m, 5H), 1.08-1.25 (m, 9H), 0.87-0.91 (m, 3H), 0.67-0.76 (m, 1H)。 630.8
I-333 28 1HNMR (400 MHz, CD 3OD): δ 9.06 (s, 1H), 8.26 (d, J= 20.8 Hz, 1H), 7.24-7.18 (m, 0.5H), 4.60-4.38 (m, 2H), 4.18-3.76 (m, 9H), 3.58-3.25 (m, 8H), 3.13-3.08 (m, 1H), 1.92-1.55 (m, 10H), 1.27-1.19 (m, 3H), 1.02-0.91 (m, 10H), 0.39-0.26 (m, 4H)。 681.7
I-334 28 1HNMR (400 MHz, CD 3OD): δ 9.18 (s, 1H), 8.40 (d, J=18.4 Hz, 1H), 4.75-4.50 (m, 2H), 4.32-3.82 (m, 8H), 3.77 (s, 3H), 3.54-3.47 (m, 1H), 3.29-3.27 (m, 1H), 3.05-3.01 (m, 1H), 2.06-2.00 (m, 2H), 1.72-1.57 (m, 6H), 1.27-1.02- (m, 17H), 0.48-0.38 (m, 4H)。 617.6
I-335 17A 1HNMR (400 MHz, CD 3OD): δ 9.18 (s, 1H), 8.39 (d, J= 16.0 Hz, 1H), 4.98-4.96 (m, 1H), 4.51-4.45 (m, 4H), 4.30-3.86 (m, 8H), 3.75-3.59 (m, 8H), 3.28-3.24 (m, 1H), 2.04-1.61 (m, 12H), 1.47-1.38 (m, 1H), 1.19-1.13 (m, 8H), 1.06-1.05 (m, 1H), 0.94-0.90 (m, 2H), 0.81-0.79 (m, 1H)。 706.7
I-336 17A 1HNMR (400 MHz, CD 3OD): δ 9.16 (s, 1H), 8.37 (d, J= 16.0 Hz, 1H), 4.95-4.90 (m, 1H), 4.50-3.82 (m, 13H), 3.76-3.70 (m, 5H), 3.50-3.36 (m, 3H), 3.23 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 3.04-2.98 (m, 1H), 1.98-1.82 (m, 5H), 1.68-1.62 (m, 3H), 1.52-1.44 (m, 2H), 1.37 (d, J= 6.4 Hz, 6H), 1.20-1.11 (m, 8H), 0.82-0.75 (m, 1H)。 698.7
I-337 28 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 9.15 (s, 1H), 8.37 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 4.97-4.94 (m, 1H), 4.71-4.44 (m, 2H), 4.08-3.75 (m, 10H), 3.45-3.34 (m, 3H), 3.26-3.23 (m, 2H), 3.13-3.07 (m, 1H), 2.05-1.99 (m, 2H), 1.92-1.39 (m, 10H), 1.23 (s, 1H), 1.17 (t, J= 5.6 Hz, 3H), 1.02 (d, J= 4.4 Hz, 7H), 0.48-0.43 (m, 2H), 0.36-0.35 (m, 2H)。 694.6
I-338 28 1HNMR (400 MHz, CD 3OD): δ 9.18 (s, 1H), 8.41-8.35 (m, 1H), 7.75(d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.35-7.26 (m, 1H), 5.61-5.57 (m 1H), 4.64-4.44 (m, 2H), 4.25-3.94 (m, 7H), 3.66-3.45 (m, 3H), 3.05-2.98 (m, 3H), 2.76-2.75 (m, 3H), 1.97-1.84 (m, 3H), 1.40-1.32 (m, 3H), 1.06 (d, J= 6.8 Hz, 2H), 0.95-0.90 (m, 4H), 0.52 (s, 1H), 0.40-0.24 (m, 3H)。 609.5
I-339 28 1HNMR (400 MHz, CD 3OD): δ 9.15-9.12 (m, 1H), 8.35-8.19 (m, 2H), 7.77-7.68 (m, 2H), 5.10 (s, 2H), 4.50-3.42 (m, 13H), 3.22 (s, 1H), 1.91 (s, 4H), 1.31-0.78 (m, 13H), 0.48-0.20 (m, 4H)。 610.5
I-340 28 1HNMR (400 MHz, CD 3OD): δ 9.15 (s, 1H), 8.38-8.32 (m, 1H), 7.77-7.69 (m, 1H), 7.31-7.21 (m, 2H), 6.08 (s, 1H), 4.55-3.76 (m, 11H), 3.56 (t, J= 11.0 Hz, 2H), 3.45-3.39 (m, 1H), 3.09-3.06 (m, 3H), 3.00-2.93 (m, 4H), 1.90-1.80 (m, 4H), 1.37 (d, J= 6.6 Hz, 1H), 1.04 (d, J= 7.7 Hz, 3H), 0.96-0.88 (m, 4H), 0.48-0.30 (m, 4H)。 623.6
I-341 28 1HNMR (400 MHz, DMSO- d6): δ 9.15 (s, 1H), 8.37 (d, J =17.6 Hz, 1H), 7.87-7.79 (m, 1H), 4.76-4.46 (m, 2H), 4.31-3.82 (m, 10H), 3.48-3.38 (m, 4H), 3.23-3.17 (m, 1H), 1.87-1.78 (m, 1H), 1.70-1.67 (m, 2H), 1.38-1.00 (m, 18H), 0.48-0.36 (m, 4H)。 591.6
I-342 17A 1HNMR (400 MHz, CDCl 3): δ 9.15 (s, 1H), 8.37 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 4.40-3.88 (m, 11H), 3.74-3.68 (m, 3H), 3.27-3.23 (m, 1H), 3.01-2.96 (m, 1H), 2.75 (d, J= 11.6 Hz, 3H), 2.02-1.92 (m, 2H), 1.71-1.59 (m, 4H), 1.53-1.44 (m, 2H), 1.37 (d, J= 6.4 Hz, 3H), 1.19-1.11 (m, 8H), 1.06-1.01 (m, 1H), 0.80-0.75 (m, 1H)。 602.25
I-343 17A 1HNMR (400 MHz, CD 3OD): δ 4.97-4.92 (m, 1H), 4.50-4.45 (m, 4H), 4.34-3.40 (m, 17H), 3.21 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 3.02-3.00 (m, 1H), 2.68 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 1.96-1.85 (m, 6H), 1.67-1.62 (m, 4H), 1.50-1.38 (m, 3H), 1.17-1.03 (m, 10H), 0.78-0.77 (m, 1H)。 726.6
I-344 29 1HNMR (400 MHz, CD 3OD): δ 9.15 (d, J =3.2 Hz, 1H), 8.34 (d, J =7.2 Hz, 1H), 4.31 (dd, J =3.2, 8.8 Hz, 1H), 4.12-4.02 (m, 2H), 3.92-3.37 (m, 12H), 3.27-3.25 (m, 1H), 3.01-2.98 (m, 1H), 2.74 (d, J =14.8 Hz, 3H), 2.64-2.57 (m, 2H), 2.03-1.42 (m, 18H), 1.19 (d, J =6.4 Hz, 3H)。 588.45
I-345 29 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ9.15 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 8.34 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 4.33-4.30 (m, 1H), 4.08-4.03 (m, 2H), 3.94-3.72 (m, 10H), 3.56-3.35 (m, 6H), 3.28-3.25 (m, 1H), 3.01-2.98 (m, 1H), 2.74 (d, J= 7.2 Hz, 3H), 2.66-2.60 (m, 2H)。2.32-2.25 (m, 1H), 2.07-1.95 (m, 3H), 1.69-1.49 (m, 8H), 1.19 (d, J= 3.0 Hz, 3H)。 590.45
I-346 29 1HNMR (400 MHz, CD 3OD): δ 9.06 (s, 1H), 8.25 (d, J= 6.4 Hz, 1H), 4.23-4.21 (m, 1H), 4.01-3.94 (m, 2H), 3.83-3.78 (m, 5H), 3.64-3.54 (m, 4H), 3.45-3.29 (m, 6H), 3.16 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 2.90 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 2.64 (d, J= 14.4 Hz, 3H), 2.55-2.48 (m, 2H), 1.92-1.85 (m, 2H), 1.59-1.54 (m, 7H), 1.42-1.36 (m, 2H), 1.16 (s, 1H), 1.09 (d, J= 6.0 Hz, 3H)。 604.85
I-347 29 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ9.05 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.25 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 4.24-4.21 (m, 1H), 4.04-3.93 (m, 2H), 3.83-3.62 (m, 7H), 3.47-3.25 (m, 4H), 3.18-3.15 (m, 1H), 2.91-2.88 (m, 1H), 2.65 (d, J= 7.2 Hz, 3H), 2.41-2.36 (m, 2H)。1.92-1.85 (m, 2H), 1.59-1.53 (m, 4H), 1.42-1.39 (m, 2H), 1.09 (d, J= 3.2 Hz, 3H) , 0.84-0.81 (m, 9H)。 576.40
I-348 29 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ9.05 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.24 (d, J= 4.2 Hz, 1H), 4.69-4.64 (m, 2H), 4.34-4.29 (m, 2H), 4.22-4.19 (m, 1H), 3.97-3.62 (m, 8H), 3.37-3.25 (m, 3H), 3.18-3.16 (m, 3H), 2.98-2.89 (m, 2H), 2.79-2.74 (m, 2H)。2.64 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 1.92-1.83 (m, 2H), 1.60-1.54 (m, 4H), 1.45-1.42 (m, 6H), 1.08 (d, J= 3.0 Hz, 3H)。 576.45
I-349 29 1HNMR (400 MHz, CD 3OD): δ 9.04 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 8.23 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 7.37-7.35 (m, 1H), 6.27-6.25 (m,1H), 6.20-6.16 (m, 1H), 4.19-4.15 (m, 1H), 3.94-3.90 (m, 2H), 3.82-3.73 (m, 2H), 3.68-3.57 (m, 6H), 3.41-3.30 (m, 4H), 3.17-3.14 (m,2H), 2.89-2.86 (m, 1H), 2.63 (d, J= 16.4 Hz, 3H), 1.91-1.85 (m, 2H), 1.59-1.53 (m, 4H), 1.41-1.38 (m, 2H), 1.07-1.04 (m, 3H)。 586.85
I-350 29 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 9.17 (d, J= 4.4 Hz, 1H), 8.36 (d, J= 10.0 Hz, 1H), 8.21 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 7.07 (d, J= 8.4 Hz, 1H),4. 32-4. 28 (m, 1H), 4.08-4.04 (m, 2H), 3.93-3.86 (m, 2H), 3.83-3.73 (m, 6H), 3.52-3.25 (m, 7H), 3.01-2.97 (m, 1H), 2.76 (d, J= 15.6 Hz, 3H),1.95-2.04 (m, 2H), 1.64-1.72 (m, 4H), 1.45-1.54 (m, 2H), 1.15-1.18 (m, 3H)。 587.40
I-351 29 1HNMR (400 MHz, CD 3OD): δ 9.16 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 8.36 (d, J= 10.4 Hz, 1H), 7.6 (s, 1H), 6.29 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 4.32-4.29 (m,1H), 4.08-4.04 (m, 2H), 3.93-3.88 (m, 2H), 3.83-3.73 (m, 6H), 3.50-3.37 (m, 5H), 3.28-3.25 (m, 1H), 3.01-2.97 (m, 1H), 2.75 (d, J= 16.0 Hz, 3H), 1.99-1.97 (m, 2H), 1.70-1.65 (m, 4H), 1.52-1.49 (m, 2H), 1.18-1.16 (m, 3H)。 586.45
I-352 29 1HNMR (400 MHz, CD3OD): δ 9.18(s, 1H), 8.37 (s, 1H), 4.36 (s, 1H), 4.19-3.76 (m, 12H), 3.57-3.50(m, 1H), 3.39 (t, J= 8.4 Hz, 1H), 3.20 (t, J= 8.4 Hz ,1H), 3.04-3.01(m, 2H), 2.75 (d, J= 13.6 Hz, 3H),  2.09-2.07(m, 2H), 1.94-1.92(m, 2H),  1.77-1.68 (m, 5H),  1.58-1.54 (m, 2H), 1.31-1.19 (m, 6H),0.95-0.93 (m, 2H)。 562.6
I-353 16A 1H NMR (400 MHz, CD 3OD): δ 8.22 (d, J =8.8 Hz, 1H), 7.93 (d, J =6.4 Hz, 1H), 7.42-7.23 (m, 5H), 5.38 (s, 2H), 4.45-4.31 (m, 5.83 Hz, 2H), 4.22-3.80 (m, 8H), 3.52-3.33 (m, 4H), 3.23-3.12 (m, 1H), 2.53-2.49 (m, 2H), 1.76-1.66 (m, 5H), 1.53 (s, 1H), 1.44-1.32 (m, 2H), 1.27-1.19 (m, 3H), 1.06-1.01 (m, 1H), 1.11 (s, 2H), 1.15 (d, J =7.2 Hz, 6H), 0.97-0.90 (m, 2H), 0.78-0.75 (m, 1H)。 705.10
I-354 18 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) & 9.25 (s, 1H), 8.40-8.35 (m, 1H), 8.27-8.19 (m, 1H), 7.79-7.69 (m, 1H), 4.28-4.19 (m, 2H), 4.13-3.93 (m, 3H), 3.90-3.69 (m, 5H), 3.46-3.34 (m, 2H), 3.23-3.19 (m, 1H), 2.60-2.55 (m, 3H), 1.61-1.59 (m, 2H), 1.38-1.29 (m, 7H), 1.18-1.16 (m, 2H), 1.12-1.04 (m, 10H), 0.87 (d, J=6.8 Hz, 3H), 0.68-0.66 (m, 1H)。 588.4
I-355 18 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.25 (s, 1H), 8.37 (d, J= 17.8 Hz, 1H), 8.24 (m, 1H), 7.82 - 7.68 (m, 1H), 4.23 (m, 2H), 4.14 - 4.07 (m, 2H), 4.01 - 3.67 (m, 6H), 3.58 - 3.46 (m, 1H), 3.29 - 3.25 (m, 1H), 3.16 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 2.58 (dd, J= 13.0, 4.4 Hz, 3H), 1.63 (m, 4H), 1.48 (s, 1H), 1.37 - 1.28 (m, 1H), 1.13 - 0.98 (m, 11H), 0.85 (d, J= 11.0 Hz, 3H), 0.67 (s, 1H), 0.26 - 0.20 (m, 2H), 0.14 (m, 2H)。 600.4
I-356 18 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.26 (s, 1H), 8.44 - 8.26 (m, 2H), 7.78 - 7.64 (m, 1H), 7.30 - 7.24 (m, 2H), 7.21 - 7.12 (m, 3H), 5.22 - 5.17 (m, 1H), 4.38 - 4.26 (m, 1H), 4.26 - 4.04 (m, 5H), 4.01 - 3.69 (m, 4H), 3.62 - 3.47 (m, 1H), 2.68 - 2.53 (m, 5H), 1.38 - 1.29 (m, 1H), 1.13 - 1.02 (m, 3H), 0.94 - 0.88 (m, 3H), 0.84 - 0.78 (m, 1H), 0.67 - 0.56 (m, 1H)。 554.3   
I-357 18 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.25 (s, 1H), 8.41 - 8.24 (m, 2H), 4.83 - 4.72 (m, 1H), 4.20 - 4.05 (m, 3H), 4.01 - 3.92 (m, 1H), 3.89 - 3.75 (m, 4H), 3.64 (s, 1H), 3.43 (s, 5H), 1.70 - 1.56 (m, 8H), 1.49 - 1.39 (m, 4H), 1.20 - 1.16 (m, 1H), 1.12 - 1.03 (m, 11H), 0.88 - 0.65 (m, 5H), 0.58 (s, 2H), 0.49 - 0.41 (m, 2H)。 654.4
I-358 4A 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.34-8.25 (m, 1H), 7.86-7.82 (m, 1H), 7.46-7.44 (m, 1H), 7.34-7.26 (m, 5H), 4.54-4.32 (m, 3H), 4.23-4.10 (m, 1H), 4.00-3.78 (m, 4H), 3.75-3.42 (m, 7H), 2.61 (t, J=3.6 Hz, 3H), 1.31-1.21 (m, 1H), 1.10-1.00 (m, 9H), 0.85-0.83 (m, 1H), 0.67-0.64 (m, 1H)。 565.4
I-359 2A 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ 9.09 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.92 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.76 - 7.59 (m, 2H), 7.45 - 7.19 (m, 5H), 5.38 (s, 2H), 4.80 - 4.61 (m, 2H), 4.47 - 3.76 (m, 8H), 1.41 (s, 1H), 1.36 - 1.33 (m, 1H), 1.15 (s, 3H), 1.08 (s, 3H), 1.03 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 0.89 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 0.79 - 0.73 (m, 1H)。 528.3
I-360 18 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.25 (s, 1H), 8.44 - 8.29 (m, 2H), 4.84 (s, 1H), 4.41 - 3.59 (m, 11H), 3.28 - 3.10 (m, 6H), 3.08 - 2.78 (m, 1H), 1.98 (s, 2H), 1.85 - 1.51 (m, 7H), 1.42 - 1.14 (m, 5H), 1.12 - 0.97 (m, 13H), 0.86 (s, 1H), 0.68 (s, 1H)。    722.3
I-361 18 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.25 (s, 1H), 8.47 - 8.33 (m, 2H), 4.97 - 4.86 (m, 1H), 4.24 - 3.37 (m, 15H), 2.04 - 1.64 (m, 10H), 1.49 - 1.33 (m, 1H), 1.32 - 1.16 (m, 2H), 1.14 - 0.99 (m, 13H), 0.89 - 0.83 (m, 1H), 0.73 - 0.64 (m, 1H)。 714.1
I-362 18 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.25 (t, J= 3.6 Hz, 1H), 8.95 - 8.79 (m, 1H), 8.41 - 8.31 (m, 1H), 8.21 - 8.05 (m, 1H), 7.72 - 7.57 (m, 1H), 7.29 - 7.20 (m, 1H), 7.17 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 5.56 - 5.41 (m, 1H), 4.30 - 3.96 (m, 4H), 3.94 - 3.64 (m, 4H), 3.61 - 3.46 (m, 1H), 2.72 - 2.63 (m, 1H), 2.59 (dd, J= 8.5, 4.2 Hz, 3H), 1.91 - 1.76 (m, 4H), 1.70 (d, J= 12.6 Hz, 1H), 1.55 - 1.43 (m, 2H), 1.38 (t, J= 11.9 Hz, 2H), 1.32 - 1.18 (m, 2H), 1.14 - 1.07 (m, 3H), 1.06 - 0.99 (m, 2H), 0.92 - 0.73 (m, 2H), 0.70 - 0.58 (m, 1H)。 593.4
I-363 2A 1HNMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ 8.25 - 8.17 (m, 1H), 7.92 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 7.38 - 7.24 (m, 5H), 7.19 - 7.09 (m, 4H), 5.37 (s, 2H), 4.49 - 3.81 (m, 10H), 3.25 - 3.07 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 1.48 - 1.20 (m, 2H), 1.17 - 1.02 (m, 7H), 0.79 - 0.73 (m, 1H)。 540.3
I-364 2A 1HNMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ 8.39 - 8.34 (m, 1H), 8.25 - 8.16 (m, 1H), 7.94 - 7.88(m, 1H), 7.70 - 7.61 (m, 1H), 7.38 - 7.20 (m, 6H), 5.38 (s, 2H), 4.49 - 4.33 (m, 2H), 4.33 - 3.77 (m, 8H), 3.25 - 3.09 (m, 1H), 2.50 (s, 3H), 1.46 - 1.31 (m, 2H), 1.20 - 1.10 (m, 4H), 1.09 - 0.99 (m, 3H), 0.93 - 0.83 (m, 1H)。 541.3
I-365 2A 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ 8.31 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.31 (d, J = 18.0 Hz, 6H), 5.38 (s, 2H), 4.61 - 3.77 (m, 10H), 2.32 (s, 3H), 1.41 (s, 2H), 1.19 - 1.01 (m, 8H), 0.77 (s, 1H)。 541.3
I-366 2A 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ 8.23 - 8.14 (m, 1H), 7.93-7.86 (m, 1H), 7.63 - 7.47 (m, 2H), 7.39 - 7.22 (m, 5H), 5.36 (s, 2H), 5.27 - 5.17 (m, 1H), 4.48 - 3.73 (m, 8H), 3.28 - 3.14 (m, 1H), 2.65 (s, 3H), 1.59 - 1.51 (m, 3H), 1.42 - 1.25 (m, 1H), 1.20 - 0.93 (m, 7H), 0.83 - 0.70 (m, 1H)。 556.3
I-367 18 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.25 (s, 1H), 8.41 - 8.31 (m, 2H), 4.86 (s, 1H), 4.22 - 3.71 (m, 10H), 3.70 - 3.60 (m, 3H), 3.23 - 3.11 (m, 7H), 1.83 - 1.53 (m, 11H), 1.14 - 0.95 (m, 17H), 0.87 (s, 2H), 0.67 (s, 1H)。 686.4
I-368 2A 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ 8.21 (d, J= 17.2 Hz, 1H), 7.92 (d, J= 12.8 Hz, 1H), 7.29 (m, 10H), 5.38 (d, J= 4.8 Hz, 2H), 4.74 - 4.33 (m, 3H), 4.21 - 3.77 (m, 9H), 3.12 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 2.74 (d, J= 10.6 Hz, 3H), 1.51 - 1.00 (m, 13H), 0.73 (d, J= 8.0 Hz, 1H)。 657.3
I-369 18 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ 9.15 (s, 1H), 8.37 (d, J= 13.8Hz, 1H), 4.92 (s, 2H), 4.46 - 3.79 (m, 12H), 3.48 (s, 1H), 3.27 - 2.58 (m, 6H), 1.71 (m, 8H), 1.39 (s, 3H), 1.20 - 0.95 (m, 19H), 0.78 (s, 1H)。 686.4
I-370 18 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.25 (s, 1H), 8.44 - 8.32 (m, 1H), 8.27 - 8.14 (m, 1H), 7.80 - 7.63 (m, 1H), 4.32 - 4.06 (m, 4H), 4.03 - 3.61 (m, 6H), 3.58 - 3.44 (m, 1H), 3.24 (dd, J= 14.8, 7.0 Hz, 1H), 3.13 (dt, J= 15.8, 7.8 Hz, 1H), 2.57 (dd, J= 13.0, 4.4 Hz, 3H), 1.75 - 1.49 (m, 4H), 1.31 (p, J= 13.0, 12.4 Hz, 3H), 1.13 - 0.99 (m, 9H), 0.95 - 0.81 (m, 4H), 0.75 - 0.56 (m, 1H), 0.27 - 0.10 (m, 4H)。 600.4
I-371 2A 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ 8.24 - 8.18 (m, 1H), 7.92 (d, J= 9.3 Hz, 1H), 7.56 - 7.51 (m, 1H), 7.38 - 7.24 (m, 5H), 7.17-7.09 (m, 1H), 5.38 (s, 2H), 4.71 - 4.49 (m, 2H), 4.42 - 4.09 (m, 3H), 4.06 (s, 3H), 4.04 - 3.81 (m, 4H), 1.43 - 1.32 (m, 3H), 1.18 - 1.13 (m, 3H), 1.13 - 1.07 (m, 3H), 1.04 - 1.01 (m, 1H), 0.79 - 0.73 (m, 1H)。 558.3
I-372 2A 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ 8.25 - 8.10 (m, 2H), 7.92 (d, J= 9.9 Hz, 1H), 7.32 (dq, J= 15.1, 5.9, 4.6 Hz, 5H), 5.38 (s, 2H), 4.50 - 4.27 (m, 2H), 4.25 - 4.11 (m, 2H), 4.10 - 4.00 (m, 2H), 3.95 (dd, J= 12.8, 7.4 Hz, 2H), 3.90 - 3.77 (m, 2H), 3.47 - 3.34 (m, 2H), 3.21 (dd, J= 9.2, 6.3 Hz, 1H), 2.74 (d, J= 8.6 Hz, 3H), 1.57 (d, J= 11.2 Hz, 2H), 1.47 - 1.28 (m, 5H), 1.18 (d, J= 4.3 Hz, 3H), 1.15 (d, J= 7.3 Hz, 6H), 1.10 (s, 3H), 1.07 - 1.01 (m, 1H), 0.89 (d, J= 6.8 Hz, 6H), 0.77 (dd, J= 8.0, 4.2 Hz, 1H)。 675.5
I-373 4A 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.33-8.24 (m, 1H), 7.86-7.81 (m, 1H), 7.66-7.65 (m, 1H), 7.34-7.19 (m, 11H), 5.27 (s, 2H), 4.54-4.33 (m, 3H), 4.21-4.11 (m, 1H), 4.00-3.59 (m, 7H), 3.53-3.36 (m, 4H), 2.62-2.60 (m, 3H), 1.32-1.20 (m, 1H), 1.12-1.00 (m, 9H), 0.85-0.83 (m, 1H), 0.67-0.60 (m, 1H)。 655.4
I-374 18 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.25 (s, 1H), 8.40-8.31 (m, 2H), 4.87 (s, 1H), 4.26-3.65 (m, 13H), 3.22-3.13 (m, 7H), 1.78-1.59 (m, 9H), 1.31-1.09 (m, 9H), 1.07-0.96 (m, 10H), 0.87-0.86 (m, 2H), 0.68-0.66 (m, 1H)。 686.5
I-375 18 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.25 (s, 1H), 8.70 - 8.59 (m, 1H), 8.41 - 8.33 (m, 1H), 8.19 - 8.07 (m, 1H), 7.35 - 7.21 (m, 5H), 4.82 - 4.67 (m, 1H), 4.61 - 4.44 (m, 2H), 4.27 - 4.17 (m, 1H), 4.13 - 3.91 (m, 3H), 3.88 - 3.62 (m, 4H), 3.59 - 3.41 (m, 1H), 2.65 - 2.57 (m, 3H), 1.27 - 1.18 (m, 1H), 1.08 - 0.96 (m, 6H), 0.93 - 0.74 (m, 4H), 0.70 - 0.55 (m, 2H)。 580.2
I-376 2A 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4)δ 8.21 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.69 (m, J = 26.0, 8.6, 4.5 Hz, 2H), 7.41 - 7.22 (m, 5H), 5.37 (s, 2H), 4.79 - 4.58 (m, 2H), 4.44 - 3.81 (m, 9H), 1.47 - 1.27 (m, 3H), 1.20 - 1.13 (m, 4H), 1.08 (s, 3H), 0.76 (m, J = 8.0, 4.3 Hz, 1H)。 562.2
I-377 2A 1HNMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ 8.21 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 8.18 - 7.95 (m, 2H), 7.91 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.37 - 7.24 (m, 5H), 5.37 (s, 2H), 4.83 - 4.61 (m, 2H), 4.44 - 3.73 (m, 8H), 3.40 - 3.33 (m, 1H), 3.11 - 2.97 (m, 1H), 2.05 - 1.88 (m, 4H), 1.85 - 1.78 (m, 1H), 1.70 - 1.32 (m, 7H), 1.20 - 1.10 (m, 5H), 1.08 - 0.99 (m, 2H)。 610.4
I-378 18 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ 9.16 (s, 1H), 8.37 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 7.62 - 7.47 (m, 2H), 4.78 - 4.57 (m, 2H), 4.40 (m 1H), 4.32 - 4.19 (m, 2H), 4.19 - 4.00 (m, 3H), 4.01 - 3.80 (m, 3H), 2.66 (m, 3H), 1.47 - 1.26 (m, 2H), 1.19 - 1.01 (m, 7H), 0.76 (m, 1H)。 469.2
I-379 18 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.25 (s, 1H), 8.42 - 8.33 (m, 1H), 8.21 - 8.12 (m, 1H), 7.77 - 7.63 (m, 1H), 4.90 - 4.81 (m, 1H), 4.27 - 3.61 (m, 10H), 3.56 - 3.40 (m, 1H), 2.62 - 2.53 (m, 3H), 1.75 - 1.51 (m, 5H), 1.41 - 1.24 (m, 3H), 1.22 - 0.99 (m, 10H), 0.95 - 0.75 (m, 3H), 0.72 - 0.65 (m, 1H)。 560.2
I-380 18 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.25 (s, 1H), 8.49-8.35 (m, 2H), 4.87 (s, 1H), 4.22-3.95 (m, 4H), 3.86-3.75 (m, 3H), 3.65-3.42 (m, 8H), 3.23-3.19 (m, 1H), 1.97-1.95 (m, 2H), 1.76-1.69 (m, 4H), 1.30-1.24 (m, 5H), 1.12-1.04 (m, 12H), 0.87-0.85 (m, 1H), 0.68-0.66 (m, 1H), 0.31 (s, 4H)。 690.3
I-381 2B 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ 8.26 - 8.16 (m, 1H), 7.96 - 7.87 (m, 1H), 7.55 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 7.39 - 7.23 (m, 5H), 5.38 (s, 2H), 4.77 - 4.46 (m, 2H), 4.32 - 3.77 (m, 8H), 3.26 (q, J = 5.3 Hz, 1H), 2.65 (s, 3H), 1.44 - 1.37 (m, 1H), 1.19 - 1.02 (m, 7H), 0.82 - 0.72 (m, 1H)。 542.3
I-382 2A 1H NMR (400 MHz, 甲醇-D4) δ 8.25 - 8.15 (m, 1H), 7.92 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 7.49 - 7.19 (m, 5H), 5.38 (s, 2H), 4.39 - 3.76 (m, 8H), 3.24 - 2.89 (m, 3H), 1.82-1.64 (m, 4H), 1.46 - 1.36 (m, 2H), 1.22 - 1.08 (m, 6H), 1.06 - 0.87 (m, 9H), 0.81-0.73 (m, 1H)。 546.3
I-383 18 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.25 (s, 1H), 8.46 - 8.33 (m, 2H), 4.86 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 4.73 (d, J= 17.9 Hz, 1H), 4.25 - 3.59 (m, 13H), 3.47 (d, J= 33.1 Hz, 1H), 3.22 (s, 2H), 3.05 (s, 7H), 1.97 (s, 2H), 1.73 (s, 7H), 1.31 (s, 2H), 1.18 - 1.02 (m, 12H), 0.85 (s, 1H), 0.68 (s, 1H)。 680.4
I-384 4A 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.33-8.24 (m, 1H), 7.87-7.81 (m, 1H), 7.53-7.51 (m, 1H), 7.35-7.24 (m, 5H), 4.54-4.51 (m, 1H), 4.45-4.41 (m, 1H), 4.38-3.83 (m, 6H), 3.79-3.78 (m, 3H), 3.74-3.35 (m, 7H), 2.62-2.60 (m, 3H), 1.35-1.28 (m, 1H), 1.10-1.00 (m, 9H), 0.85-0.83 (m, 1H), 0.67-0.60 (m, 1H)。 579.3
I-385 18 H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.25 (s, 1H), 8.48 - 8.33 (m, 2H), 4.92 - 4.83 (m, 1H), 4.25 - 3.93 (m, 4H), 3.92 - 3.69 (m, 5H), 3.67 - 3.58 (m, 2H), 3.44 - 3.37 (m, 2H), 3.31 - 3.18 (m, 6H), 3.18 - 3.08 (m, 1H), 2.03 - 1.92 (m, 2H), 1.85 - 1.68 (m, 6H), 1.66 - 1.56 (m, 1H), 1.41 - 1.23 (m, 3H), 1.15 - 1.02 (m, 11H), 0.88 - 0.83 (m, 1H), 0.70 - 0.64 (m, 1H)。 694.3
I-386 18 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.25 (s, 1H), 8.48 - 8.33 (m, 2H), 4.91 - 4.82 (m, 1H), 4.25 - 3.71 (m, 7H), 3.68 - 3.59 (m, 2H), 3.54 - 3.38 (m, 5H), 3.38 - 3.32 (m, 1H), 3.26 - 3.18 (m, 1H), 2.04 - 1.90 (m, 2H), 1.85 - 1.54 (m, 5H), 1.36 - 1.04 (m, 16H), 0.96 - 0.83 (m, 7H), 0.71 - 0.65 (m, 1H)。 692.3
I-387 30 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ 8.21 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 8.04-7.74 (m, 3H), 7.40-7.20 (m, 5H), 5.37 (s, 2H), 4.76 - 3.72 (m, 9H), 3.28-3.16 (m, 1H), 2.76 (s, 3H), 1.08 - 0.87 (m, 7H), 0.52-0.21 (m, 4H)。 556.4
I-388 2A 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ 8.27 - 8.11 (m, 1H), 7.91 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 7.44 - 7.19 (m, 5H), 5.37 (d, J = 2.8 Hz, 2H), 4.42 - 4.02 (m, 4H), 4.02 - 3.74 (m, 4H), 3.27 - 3.00 (m, 3H), 1.78- 1.58 (m, 2H), 1.55 - 1.26 (m, 8H), 1.19- 1.16 (m, 2H), 1.16-1.07 (m, 4H), 1.06 - 1.00 (m, 1H), 0.99 - 0.82 (m, 4H), 0.81 - 0.75 (m, 1H)。 546.4
I-389 20 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ 9.15 (s, 1H), 8.37 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 4.96 - 3.61 (m, 13H), 3.41 - 2.55 (m, 5H), 2.39 - 1.35 (m, 12H), 1.26 - 0.88 (m, 18H), 0.65 - 0.09 (m, 5H)。 686.5
I-390 18 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.25 (s, 1H), 8.40-8.34 (m, 2H), 4.87 (s, 1H), 4.14-4.09 (m, 3H), 3.88-3.78 (m, 5H), 3.65-3.56 (m, 4H), 3.20-3.15 (m, 9H), 1.81-1.77 (m, 3H), 1.70-1.63 (m, 7H), 1.54-1.51 (m, 3H), 1.36-1.29 (m, 3H), 1.24-1.09 (m, 8H), 1.06-1.04 (m, 4H),  0.87-0.86  (m, 3H), 0.68-0.67 (m, 1H)。 712.6
I-391 2A 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ 8.26 - 8.09 (m, 1H), 7.95 - 7.86 (m, 1H), 7.81 - 7.63 (m, 1H), 7.39 - 7.17 (m, 7H), 5.60 - 5.31 (m, 2H), 4.54 - 4.11 (m, 3H), 4.08 - 3.78 (m, 5H), 3.55 - 3.34 (m, 1H), 2.81 - 2.65 (m, 4H), 1.90 (dd, J= 28.4, 12.8 Hz, 4H), 1.76 (d, J= 12.6 Hz, 1H), 1.56 (q, J= 12.2, 11.8 Hz, 2H), 1.48 - 1.40 (m, 2H), 1.39 - 1.24 (m, 2H), 1.22 - 1.03 (m, 6H), 1.01 - 0.89 (m, 1H), 0.81 - 0.66 (m, 1H)。 666.5
I-392 2A 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ 8.28 - 8.16 (m, 1H), 8.08- 8.01 (m, 1H), 7.95 - 7.81 (m, 2H), 7.43 - 7.24 (m, 5H), 5.37 (s, 2H), 4.92- 4.85 (m, 1H), 4.82 - 4.72 (m, 1H), 4.50 - 4.31 (m, 1H), 4.26 - 3.75 (m, 7H), 3.38 - 3.32 (m, 1H), 1.47- 1.35 (m, 1H), 1.19 - 1.00 (m, 7H), 0.79- 0.72 (m, 1H)。 19F NMR (376 MHz, 甲醇- d 4) δ -68.47. 596.4
I-393 2A 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.46 - 8.31 (m, 2H), 8.01 (m, 1H), 7.85 - 7.79 (m, 1H), 7.29 (m,10H), 5.35 (d, J= 7.2 Hz, 2H), 4.69 - 4.58 (m, 1H), 4.46 (s, 2H), 4.23 - 4.11 (m, 1H), 4.05 - 3.91 (m, 2H), 3.90 - 3.74 (m, 2H), 3.73 - 3.62 (m, 2H), 3.61 - 3.42 (m, 2H), 2.62 - 2.55 (m, 3H), 1.25 (t, J= 7.6 Hz, 6H), 1.18 (m, 1H), 1.10 - 0.99 (m, 6H), 0.83 (q, J= 4.6 Hz, 1H), 0.63 (m, 1H)。 655.4
I-394 18 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.25 (s, 1H), 8.51 - 8.41 (m, 1H), 8.41 - 8.33 (m, 1H), 4.94 - 4.84 (m, 1H), 4.73 - 4.63 (m, 1H), 4.26 - 3.36 (m, 14H), 3.27 - 3.18 (m, 2H), 2.03 - 1.86 (m, 4H), 1.82 - 1.67 (m, 4H), 1.66 - 1.49 (m, 3H), 1.41 - 1.25 (m, 1H), 1.17 - 1.02 (m, 11H), 0.90 - 0.82 (m, 1H), 0.73 - 0.64 (m, 1H)。 748.2
I-395 18 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.25 (s, 1H), 8.40-8.34 (m, 1H), 8.22-8.16 (m, 1H), 4.87-4.74 (m, 1H), 4.32-4.18 (m, 1H), 4.14-3.92 (m, 3H), 3.89-3.65 (m, 5H), 1.77-1.69 (m, 4H), 1.62-1.26 (m, 9H), 1.12-1.00 (m, 18H), 0.94-0.84 (m, 3H), 0.67-0.64 (m, 1H)。 656.4
I-396 2A 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.49 - 8.39 (m, 1H), 8.39 - 8.32 (m, 1H), 8.05 - 7.97 (m, 1H), 7.87 - 7.78 (m, 1H), 7.42 - 7.20 (m, 5H), 5.35 (s, 2H), 4.67 - 4.58 (m, 1H), 4.29 - 4.14 (m, 1H), 4.11 - 3.79 (m, 4H), 3.78 - 3.68 (m, 2H), 3.62 - 3.55 (m, 1H), 3.53 - 3.39 (m, 1H), 3.27 - 3.21 (m, 2H), 2.60 - 2.54 (m, 3H), 1.66 - 1.56 (m, 5H), 1.38 - 1.28 (m, 2H), 1.16 - 1.03 (m, 9H), 0.89 - 0.76 (m, 4H), 0.71 - 0.54 (m, 4H)。 659.3
I-397 18 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.25 (s, 1H), 8.47 - 8.32 (m, 2H), 4.87 (s, 1H), 4.51 - 4.30 (m, 2H), 4.25 - 3.39 (m, 12H), 3.22 (m, 3H), 3.07 - 2.92 (m, 1H), 1.97 (s, 2H), 1.83 - 1.56 (m, 8H), 1.39 - 1.25 (m, 1H), 1.19 - 1.02 (m, 12H), 0.92 (s, 1H), 0.85 (s, 1H), 0.67 (d, J= 4.2 Hz, 1H)。 694.4
I-398 18 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.25 (s, 1H), 8.54 - 8.30 (m, 2H), 4.89 (ddd, J = 13.4, 8.3, 4.4 Hz, 1H), 4.47 (s, 1H), 4.27 - 3.71 (m, 8H), 3.64 (s, 2H), 3.48 (dt, J = 34.2, 5.7 Hz, 1H), 3.22 (dd, 1H), 3.09 (dd, J = 15.3 Hz, 1H), 2.61 (s, 2H), 2.04 - 1.70 (m, 8H), 1.60 (s, 1H), 1.32 (ddd, J = 22.3, 8.5, 5.0 Hz, 2H), 1.25 - 1.12 (m, 3H), 1.11 - 1.00 (m, 9H), 0.85 (p, J = 4.2 Hz, 1H), 0.68 (dq, J = 7.1, 3.3 Hz, 1H)。 732.3
I-399 20 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ 9.15 (s, 1H), 8.37 (d, J= 16.6 Hz, 1H), 5.04 - 4.89 (m, 1H), 4.78 - 3.72 (m, 12H), 3.42 - 3.33 (m, 1H), 3.24 - 2.84 (m, 2H), 2.70 - 2.61 (m, 1H), 2.10 - 1.92 (m, 3H), 1.85 - 1.61 (m, 7H), 1.51 - 0.97 (m, 21H), 0.49 - 0.48 (m, 2H), 0.41 - 0.35 (m, 2H)。 736.6
I-400 2A 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ 8.26 - 8.17 (m, 1H), 7.92 (d, J= 11.2 Hz, 1H), 7.49 - 7.22 (m, 6H), 6.93 (t, J= 8.5 Hz, 1H), 5.38 (s, 2H), 4.55 - 3.75 (m, 11H), 3.29 - 3.15 (m, 1H), 1.46 - 1.27 (m, 2H), 1.19 - 1.10 (m, 5H), 1.06 (s, 2H), 0.78 (dd, J= 8.0, 4.4 Hz, 1H)。 544.2
I-401 18 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.25 (s, 1H), 8.54 - 8.43 (m, 1H), 8.42 - 8.33 (m, 1H), 8.06 - 7.96 (m, 1H), 4.69 - 4.56 (m, 1H), 4.30 - 4.15 (m, 1H), 4.13 - 3.93 (m, 3H), 3.88 - 3.62 (m, 4H), 3.54 - 3.40 (m, 1H), 3.28 - 3.19 (m, 2H), 2.62 - 2.53 (m, 3H), 1.66 - 1.55 (m, 5H), 1.38 - 1.28 (m, 2H), 1.17 - 1.03 (m, 9H), 0.90 - 0.77 (m, 4H), 0.71 - 0.54 (m, 4H)。 586.2
I-402 18 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.24 (s, 1H), 8.45 - 8.16 (m, 2H), 4.87 (s, 1H), 4.33 - 4.04 (m, 4H), 4.00 - 3.61 (m, 6H), 3.54 (d, J= 24.3 Hz, 2H), 3.31 (s, 11H), 3.10 - 2.93 (m, 2H), 1.97 (d, 2H), 1.78 - 1.55 (m, 5H), 1.46 - 1.33 (m, 2H), 1.28 - 1.14 (m, 2H), 1.10 (d, J= 11.4 Hz, 4H), 1.06 - 0.99 (m, 7H), 0.93 - 0.82 (m, 3H), 0.67 (t, J= 5.6 Hz, 1H)。 702.4
I-403 2A 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.38 (d, 1H), 8.19 (dd, J= 18.3, 8.8 Hz, 1H), 7.86 - 7.69 (m, 2H), 7.39 - 7.20 (m, 5H), 5.35 (s, 2H), 4.34 - 4.12 (m, 2H), 4.10 - 3.82 (m, 4H), 3.79 - 3.49 (m, 4H), 3.46 - 3.36 (m, 1H), 3.21 (s, 4H), 3.10 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 3.05 - 2.96 (m, 1H), 2.58 (dd, J= 9.4 Hz, 3H), 1.96 (d, J= 12.4 Hz, 2H), 1.72 (d, J= 13.1 Hz, 2H), 1.45 - 1.27 (m, 2H), 1.12 - 1.06 (m, 4H), 1.02 (d, J= 6.6 Hz, 7H), 0.93 - 0.87 (m, 1H), 0.86 - 0.78 (m, 2H), 0.70 - 0.62 (m, 1H)。 677.4
I-404 18 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.25 (s, 1H), 8.38 (d, J= 17.8 Hz, 1H), 8.07 - 7.96 (m, 1H), 7.40 (d, J= 3.2 Hz, 4H), 4.70 (s, 1H), 4.60 - 4.41 (m, 2H), 4.19 - 4.04 (m, 3H), 3.98 - 3.64 (m, 7H), 3.55 - 3.39 (m, 2H), 3.17 (s, 1H), 1.35 - 1.18 (m, 1H), 1.09 - 0.99 (m, 9H), 0.84 (d, J= 4.9 Hz, 1H), 0.69 - 0.57 (m, 1H)。 575.4
I-405 1A 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ 8.19 - 7.97 (m, 3H), 7.37 - 7.19 (m, 5H), 4.82 - 4.60 (m , 2H), 4.40 - 3.82 (m, 10H), 3.37 (s, 1H), 2.84 - 2.73 (m, 3H), 1.44 - 1.34 (m, 1H), 1.17 - 0.99 (m, 7H), 0.80 - 0.73 (m, 1H)。 559.4
I-406 18 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.25 (s, 1H), 8.37 (m, 2H), 7.12 (d, J= 22.2 Hz, 1H), 4.92 (s, 1H), 4.41 (m, 1H), 4.11 (dd, J= 20.4, 10.8 Hz, 4H), 3.80 (m, 2H), 3.65 (m, 3H), 3.37 - 3.16 (m, 5H), 2.88 (m, 1H), 2.74 (m, 1H), 1.95 (m, 2H), 1.65 (m, 5H), 1.39 (d, J= 34.6 Hz, 4H), 1.07 (t, J= 9.8 Hz, 12H), 0.86 (s, 3H), 0.68 (m, 1H)。 694.4
I-407 1A 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ 8.50 - 8.47 (m, 1H), 8.37 - 8.29 (m, 2H), 8.00 - 7.94 (m, 1H), 7.71 - 7.61 (m, 2H), 7.16 - 7.10 (m, 1H), 5.57 (s, 2H), 4.81 - 4.58 (m, 2H), 4.45 - 4.28 (m, 1H), 4.27 - 4.16 (m, 2H), 4.14 - 3.98 (m, 3H), 3.97 - 3.84 (m, 2H), 3.30 - 3.22 (m, 1H), 2.71 - 2.66 (m, 3H), 1.43 - 1.32 (m, 1H), 1.21 - 1.11 (m, 4H), 1.10 - 1.07 (m, 2H), 1.05 - 1.01 (m, 1H), 0.80 - 0.73 (m, 1H)。 561.5
I-408 18 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.25 (s, 1H), 8.40-8.34 (m, 2H), 4.87 (s, 1H), 4.27-3.77 (m, 10H), 3.73-3.34 (m, 5H), 3.20-3.17 (m, 9H), 3.02-3.00 (m, 1H), 1.75-1.72 (m, 4H), 1.39-1.29 (m, 7H), 1.24-1.19 (m, 4H), 1.12-1.04 (m, 9H), 0.87-0.86 (m, 1H), 0.69-0.67 (m, 1H)。 702.5
I-409 2A 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.53 - 8.42 (m, 1H), 8.36 (d, J= 10.8 Hz, 1H), 7.82 (d, J= 13.6 Hz, 1H), 7.38 - 7.23 (m, 10H), 5.38 - 5.33 (m, 2H), 4.91 (m, 1H), 4.58 - 4.45 (m, 2H), 4.25 - 4.12 (m, 1H), 4.05 - 3.96 (m, 2H), 3.87 (s, 1H), 3.76 (m, 3H), 3.63 - 3.54 (m, 1H), 3.53 - 3.32 (m, 2H), 2.96 (d, J= 4.4 Hz, 3H), 2.81 (d, J= 9.6 Hz, 3H), 1.27 (m, 1H), 1.12 - 1.01 (m, 9H), 0.84 (m, 1H), 0.63 (s, 1H)。 655.4
I-410 32 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.28 - 9.20 (m, 1H), 9.08 - 8.76 (m, 1H), 8.41 - 8.30 (m, 1H), 8.21 - 8.09 (m, 1H), 7.74 - 7.58 (m, 1H), 7.30 - 7.11 (m, 2H), 5.48 (s, 1H), 4.65 - 4.16 (m, 2H), 4.12 - 3.63 (m, 6H), 3.59 - 3.44 (m, 1H), 2.70 - 2.55 (m, 4H), 1.89 - 1.68 (m, 5H), 1.53 - 1.17 (m, 5H), 1.04 - 0.71 (m, 7H), 0.47 - 0.05 (m, 4H)。 512.2
I-411 18 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.25 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 9.02 - 8.83 (m, 1H), 8.41 - 8.31 (m, 1H), 8.27 - 8.13 (m, 1H), 7.78 - 7.63 (m, 1H), 7.33 - 7.18 (m, 2H), 5.56 - 5.47 (m, 1H), 4.28 - 3.98 (m, 4H), 3.94 - 3.62 (m, 4H), 3.57 - 3.39 (m, 1H), 3.00 - 2.79 (m, 1H), 2.59 (s, 3H), 2.15 - 1.88 (m, 6H), 1.83 - 1.71 (m, 2H), 1.40 - 1.23 (m, 1H), 1.15 - 1.00 (m, 5H), 0.91 - 0.76 (m, 2H), 0.71 - 0.57 (m, 1H)。 629.3
I-412 18 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.25 (s, 1H), 8.43 - 8.33 (m, 1H), 8.01 - 7.89 (m, 1H), 4.65 (s, 1H), 4.26 - 3.60 (m, 11H), 3.55 - 3.45 (m, 2H), 3.43 - 3.37 (m, 2H), 2.68 - 2.55 (m, 2H), 2.42 - 2.27 (m, 3H), 1.41 - 1.25 (m, 1H), 1.14 - 0.99 (m, 9H), 0.89 - 0.82 (m, 1H), 0.72 - 0.64 (m, 1H)。 555.4
I-413 2A 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.35 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 8.15 (dd, J = 20.4 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 7.78 - 7.66 (m, 1H), 7.39 - 7.23 (m, 5H), 5.35 (s, 2H), 4.44 (d, 1H), 4.32 - 4.13 (m, 2H), 4.08 (dd, J = 12.3 Hz, 1H), 4.00 - 3.88 (m, 2H), 3.84 - 3.61 (m, 4H), 3.56 - 3.37 (m, 1H), 3.31 - 3.25 (m, 2H), 3.21 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 3.10 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 2.62 - 2.54 (m, 3H), 1.79 (d, J = 12.3 Hz, 2H), 1.67 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 1.38 - 1.27 (m, 2H), 1.14 - 1.00 (m, 11H), 0.90 - 0.79 (m, 3H), 0.66 (t, 1H)。 663.6
I-414 18 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ 9.16 (s, 1H), 8.37 (d, J= 10.1 Hz, 1H), 7.68 (q, J= 8.4 Hz, 1H), 7.16 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 4.60 - 4.42 (m, 2H), 4.40 - 4.22 (m, 2H), 4.22 - 4.09 (m, 2H), 4.12 - 3.84 (m, 4H), 3.42 - 3.30 (m, 4H), 2.69 (d, J= 10.3 Hz, 1H), 1.87 (t, J= 14.8 Hz, 4H), 1.77 (d, J= 12.8 Hz, 1H), 1.61 - 1.49 (m, 2H), 1.44 (d, J= 11.9 Hz, 2H), 1.39 - 1.27 (m, 2H), 1.17 (d, J= 13.9 Hz, 4H), 1.13 - 1.00 (m, 4H), 0.77 (d, 1H)。 536.4
I-415 31 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.23 (d, J= 18.4 Hz, 2H), 9.01 - 8.91 (m, 1H), 8.37 (d, J= 18.6 Hz, 1H), 5.34 (s, 1H), 4.25 - 4.00 (m, 4H), 3.95 - 3.78 (m, 4H), 3.70 (s, 1H), 3.58 - 3.47 (m, 1H), 3.06 (s, 1H), 1.63 - 1.49 (m, 5H), 1.39 - 1.35 (m, 1H), 1.16 - 1.04 (m, 13H), 0.86 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 0.80 - 0.65 (m, 3H)。 585.5
I-416 18 HNMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.25 (s, 1H), 8.57 - 8.45 (m, 1H), 8.41 - 8.34 (m, 1H), 7.37 - 7.24 (m, 5H), 4.96 - 4.87 (m, 1H), 4.58 - 4.44 (m, 2H), 4.23 - 3.95 (m, 4H), 3.92 - 3.63 (m, 5H), 3.56 - 3.41 (m, 1H), 2.99 - 2.93 (m, 3H), 2.84 - 2.77 (m, 3H), 1.31 - 1.22 (m, 1H), 1.13 - 1.01 (m, 9H), 0.87 - 0.81 (m, 1H), 0.68 - 0.61 (m, 1H)。 582.4
I-417 18 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.99 - 8.93 (m, 1H), 8.56 - 8.51 (m, 1H), 8.41 - 8.36 (m, 1H), 7.89 - 7.82 (m, 1H), 7.81 - 7.75 (m, 1H), 7.52 - 7.40 (m, 2H), 7.34 - 7.29 (m, 1H), 7.13 - 7.08 (m, 1H), 5.47 (s, 2H), 4.66 - 4.45 (m, 2H), 4.21 - 3.67 (m, 8H), 3.25 - 3.14 (m, 1H), 2.58 (s, 3H), 1.36 - 1.27 (m, 1H), 1.24 - 1.16 (m, 1H), 1.11 - 1.03 (m, 4H), 1.00 - 0.98 (m, 1H), 0.88 - 0.82 (m, 1H), 0.69 - 0.64 (m, 1H)。 543.3
I-418 18 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.98 - 8.91 (m, 1H), 8.58 - 8.51 (m, 2H), 8.45 - 8.40 (m, 1H), 7.92 - 7.85 (m, 1H), 7.52 - 7.40 (m, 2H), 7.19 - 7.12 (m, 2H), 5.43 (s, 2H), 4.67 - 4.44 (m, 2H), 4.27 - 4.14 (m, 1H), 4.13 - 4.04 (m, 1H), 4.04 - 3.98 (m, 1H), 3.95 - 3.84 (m, 2H), 3.82 - 3.64 (m, 3H), 3.28 - 3.12 (m, 1H), 2.60 - 2.56 (m, 3H), 1.31 - 1.23 (m, 1H), 1.12 - 0.98 (m, 6H), 0.88 - 0.81 (m, 1H), 0.70 - 0.63 (m, 1H)。 543.2
I-419 18 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ9.25 - 9.24 (m, 1H), 8.71 - 8.65 (m, 1H), 8.39 - 8.34 (m, 1H), 7.70 - 7.59 (m, 1H), 7.20 - 7.13 (m, 2H), 4.91 - 4.89 (m, 1H), 4.28 - 3.65 (m, 11H), 2.88 - 2.82 (m, 1H), 2.10 - 1.77 (m, 9H), 1.38 - 1.27 (m, 1H), 1.13 - 1.00 (m, 6H), 0.87 - 0.85 (m, 1H), 0.70 - 0.67 (m, 1H)。 602.5
I-420 18 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 9.15 (d, J= 4.3 Hz, 1H), 8.40 - 8.28 (m, 1H), 8.03 (dddd, J= 45.9, 31.7, 10.6, 6.9 Hz, 2H), 4.50 - 3.81 (m, 9H), 3.56 - 3.38 (m, 1H), 2.77 (td, J= 11.2, 9.5, 7.0 Hz, 6H), 1.41 (ddd, J= 34.3, 10.8, 6.3 Hz, 1H), 1.21 - 1.07 (m, 6H), 1.07 - 0.99 (m, 1H), 0.93 (dd, J= 23.1, 5.0 Hz, 1H), 0.82 - 0.69 (m, 1H)。 526.4
I-421 2A 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.23 - 8.16 (m, 1H), 7.93 - 7.86 (m, 1H), 7.74 - 7.49 (m, 2H), 7.32 (ddt, J= 19.9, 14.7, 7.0 Hz, 5H), 5.85 - 5.72 (m, 1H), 5.37 (d, J= 5.8 Hz, 2H), 4.56 - 3.81 (m, 8H), 3.41 (dtd, J= 17.7, 12.4, 6.3 Hz, 1H), 2.78 - 2.70 (m, 3H), 2.67 (d, J= 2.5 Hz, 3H), 1.50 - 1.30 (m, 1H), 1.21 - 0.90 (m, 7H), 0.75 (ddd, J= 25.6, 8.2, 4.2 Hz, 1H)。 599.4
I-422 18 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.33 - 9.16 (m, 1H), 8.86 - 8.72 (m, 1H), 8.40 - 8.34 (m, 1H), 8.11 - 8.01 (m, 1H), 7.56 - 7.45 (m, 1H), 6.75 - 6.69 (m, 2H), 5.38 - 5.33 (m, 1H), 4.26 - 3.96 (m, 5H), 3.71 - 3.66 (m, 6H), 3.49 - 3.42 (m, 5H), 2.61 - 2.57 (m, 3H), 1.36 - 1.22 (m, 1H), 1.15 - 0.99 (m, 7H), 0.91 - 0.80 (m, 2H), 0.71 - 0.59 (m, 1H)。 596.5
I-423 18 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.28 - 9.20 (m, 1H), 8.54 (q, J= 11.2, 10.2 Hz, 1H), 8.41 - 8.27 (m, 1H), 7.66 (dq, J= 15.4, 7.6 Hz, 1H), 7.26 - 7.13 (m, 2H), 5.08 - 4.97 (m, 1H), 4.92 - 4.81 (m, 1H), 4.31 - 4.08 (m, 2H), 4.07 - 3.91 (m, 4H), 3.90 - 3.69 (m, 3H), 3.67 - 3.49 (m, 2H), 3.48 - 3.40 (m, 2H), 2.92 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 1.83 - 1.67 (m, 4H), 1.39 - 1.24 (m, 1H), 1.14 - 0.91 (m, 12H), 0.89 - 0.81 (m, 1H), 0.67 (td, J= 25.2, 24.2, 16.4 Hz, 1H)。 596.3
I-424 2A 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.36 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 8.24 - 8.13 (m, 1H), 7.86 - 7.70 (m, 2H), 7.39 - 7.23 (m, 5H), 5.35 (s, 2H), 4.31 - 4.13 (m, 3H), 4.10 - 4.03 (m, 1H), 4.00 - 3.87 (m, 2H), 3.84 - 3.69 (m, 4H), 3.67 - 3.35 (m, 3H), 3.28 - 3.23 (m, 1H), 3.18 - 3.09 (m, 1H), 2.62 - 2.55 (m, 3H), 1.56 - 1.45 (m, 3H), 1.41 - 1.27 (m, 7H), 1.13 - 1.07 (m, 3H), 1.06 - 1.01 (m, 6H), 0.90 - 0.81 (m, 1H), 0.72 - 0.62 (m, 1H)。 663.6
I-425 18 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 9.21 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.63 - 7.50 (m, 1H), 4.54 - 3.79 (m, 8H), 3.43 (m, 1H), 2.78 (m, 3H), 2.55 - 2.40 (m, 1H), 2.06 - 1.89 (m, 2H), 1.84 - 1.67 (m, 3H), 1.39 (m, 6H), 1.21 - 0.99 (m, 7H), 0.81 - 0.72 (m, 1H)。 583.4
I-426 18 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.15 (s, 1H), 8.39 - 8.34 (m, 1H), 6.79 - 6.70 (m, 1H), 4.59 - 3.83 (m, 9H), 3.50 - 3.35 (m, 1H), 2.81 - 2.78 (m, 3H), 2.70 (s, 1H), 2.00 (s, 2H), 1.79 (s, 2H), 1.74 - 1.67 (m, 1H), 1.47 - 1.35 (m, 5H), 1.21 - 1.03 (m, 7H), 0.77 (s, 1H)。 583.5
I-427 18 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.27 - 9.21 (m, 1H), 8.83 - 8.67 (m, 1H), 8.42 - 8.32 (m, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.54 - 7.40 (m, 1H), 6.74 - 6.62 (m, 1H), 6.32 - 6.19 (m, 1H), 5.37 - 5.24 (m, 1H), 4.75 - 4.66 (m, 4H), 4.28 - 4.15 (m, 1H), 4.14 - 4.04 (m, 6H), 4.03 - 3.41 (m, 6H), 2.62 - 2.55 (m, 3H), 1.38 - 1.24 (m, 1H), 1.14 - 1.00 (m, 5H), 0.92 - 0.76 (m, 2H), 0.72 - 0.58 (m, 1H)。 608.3
I-428 18 1HNMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.26 - 9.23 (m, 1H), 8.41 - 8.34 (m, 1H), 8.33 - 8.24 (m, 1H), 4.22 - 3.99 (m, 7H), 3.89 - 3.77 (m, 5H), 3.71 - 3.65 (m, 1H), 3.60 - 3.54 (m, 1H), 3.40 - 3.33 (m, 2H), 3.29 - 3.24 (m, 2H), 3.18 - 3.12 (m, 1H), 1.79 - 1.69 (m, 1H), 1.62 - 1.54 (m, 2H), 1.35 - 1.17 (m, 3H), 1.13 - 1.03 (m, 9H), 0.89 - 0.83 (m, 1H), 0.71 - 0.65 (m, 1H)。 617.4
I-429 18 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ 9.16 (s, 1H), 8.42 - 8.31 (m, 1H), 4.54 - 4.12 (m, 4H), 4.10 - 3.84 (m, 4H), 3.50 - 3.36 (m, 1H), 3.02 - 2.88 (m, 1H), 2.83 - 2.75 (m, 3H), 2.06 (s, 2H), 1.89 - 1.52 (m, 5H), 1.51 - 1.25 (m, 5H), 1.21 - 1.02 (m, 7H), 0.78 (s, 1H)。 584.4
I-430 18 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 9.15 (dd, J= 5.3, 2.6 Hz, 1H), 8.41 - 8.31 (m, 1H), 7.48 (t, J= 7.7 Hz, 1H), 6.72 (t, J= 7.0 Hz, 1H), 6.30 (dd, J= 8.8, 5.6 Hz, 1H), 5.43 - 5.36 (m, 1H), 4.56 - 3.82 (m, 13H), 3.61 - 3.41 (m, 1H), 3.06 - 2.93 (m, 1H), 2.74 (dd, J= 6.4, 3.4 Hz, 3H), 2.54 - 2.46 (m, 2H), 2.38 (dd, J= 13.2, 7.2 Hz, 2H), 1.37 - 1.30 (m, 2H), 1.22 - 1.14 (m, 3H), 1.11 - 1.05 (m, 2H), 0.97 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 0.81 - 0.67 (m, 1H)。 674.4
I-431 32 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ 9.15 (s, 1H), 8.37 (d, J= 13.8 Hz, 1H), 5.01 - 4.89 (m, 1H), 4.75 - 4.23 (m, 4H), 4.18 - 3.83 (m, 7H), 3.73 (s, 1H), 3.51 - 3.33 (m, 4H), 3.28 - 3.10 (m, 4H), 2.91 (s, 1H), 2.74 - 2.57 (m, 1H), 1.93 (d, 2H), 1.84 - 1.69 (m, 5H), 1.45 (s, 1H), 1.38 - 1.29 (m, 2H), 1.22 (d, J= 12.3 Hz, 2H), 1.16 (t, 3H), 1.03 (d, J= 7.8 Hz, 8H), 0.99 - 0.93 (m, 1H), 0.47 (t, 2H), 0.37 (s, 2H)。 702.6
I-432 18 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ 9.16 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.47 (t, J= 7.5 Hz, 1H), 6.75 - 6.58 (m, 2H), 5.50 - 5.28 (m, 1H), 4.56 - 4.28 (m, 1H), 4.22 - 4.05 (m, 3H), 4.02 - 3.86 (m, 3H), 3.64 - 3.35 (m, 6H), 2.74 (d, J= 6.3 Hz, 3H), 1.69 - 1.58 (m, 6H), 1.32 (d, J= 17.3 Hz, 2H), 1.20 (s, 1H), 1.16 (d, J= 6.3 Hz, 2H), 1.08 (t, J= 7.0 Hz, 2H), 0.98 (s, 1H), 0.81 - 0.66 (m, 1H)。 594.4
I-433 18 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.25 (s, 1H), 8.38 (d, J= 28.1 Hz, 4H), 4.90 (s, 1H), 4.28 (s, 3H), 4.07 (s, 5H), 3.80 (s, 4H), 3.65 (s, 2H), 3.59 (s, 3H), 3.46 (s, 2H), 3.05 (s, 1H), 2.78 (s, 2H), 1.88 (s, 2H), 1.72 (s, 4H), 1.37 (d, J= 25.1 Hz, 3H), 1.20 (s, 4H), 1.12 (s, 1H), 1.09 (s, 2H), 1.05 (s, 4H), 0.93 (s, 1H), 0.89 (s, 1H), 0.86 (s, 1H), 0.68 (s, 1H)。 687.4
I-434 18 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.25 (s, 1H), 8.48 - 8.31 (m, 2H), 7.69 - 7.61 (m, 1H), 4.88 (s, 1H), 4.35 - 4.07 (m, 4H), 4.02 - 3.73 (m, 5H), 3.70 - 3.49 (m, 3H), 3.48 - 3.36 (m, 2H), 3.22 - 3.16 (m, 5H), 3.04 - 2.78 (m, 1H), 1.83 - 1.54 (m, 11H), 1.48 - 1.16 (m, 5H), 1.13 - 1.02 (m, 11H), 0.98 - 0.82 (m, 3H), 0.71 - 0.63 (m, 1H)。 729.4
I-435 18 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.25 (s, 1H), 8.43 - 8.32 (m, 2H), 4.86 (s, 1H), 4.31 - 4.02 (m, 7H), 3.90 - 3.73 (m, 4H), 3.62 (d, J= 24.8 Hz, 3H), 3.46 - 3.39 (m, 1H), 3.23 - 3.14 (m, 7H), 1.99 (d, J= 12.4 Hz, 2H), 1.79 - 1.67 (m, 4H), 1.48 - 1.37 (m, 4H), 1.26 - 1.18 (m, 2H), 1.11 - 1.00 (m, 12H), 0.90 - 0.82 (m, 1H), 0.72 - 0.64 (m, 1H)。 756.5
I-436 18 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.54 (d, J= 18.8 Hz, 2H), 7.77 (d, J= 26.5 Hz, 1H), 7.66 (t, J= 8.1 Hz, 1H), 7.24 - 7.13 (m, 2H), 5.07 - 4.97 (m, 1H), 4.91 - 4.82 (m, 1H), 4.31 - 4.08 (m, 2H), 4.07 - 4.01 (m, 1H), 3.99 - 3.90 (m, 3H), 3.89 - 3.80 (m, 1H), 3.77 - 3.71 (m, 1H), 3.69 - 3.40 (m, 5H), 2.99 - 2.85 (m, 1H), 1.80 - 1.72 (m, 4H), 1.41 - 1.31 (m, 1H), 1.23 - 1.14 (m, 1H), 1.13 - 1.09 (m, 4H), 1.07 - 1.04 (m, 4H), 1.02 - 0.93 (m, 2H), 0.90 - 0.73 (m, 2H), 0.72 - 0.57 (m, 1H)。 580.3
I-437 32 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.51 (1H, s), 7.60 - 7.73 (1H, m),  7.16 (2H, m),  5.03 (1H, d, J=5.6 Hz), 4.87 (1H, d, J=6.6 Hz), 3.88 - 4.27 (5H, m), 3.62 - 3.71 (2H, m), 3.75 (1H, s), 3.40 - 3.48 (3H, m), 2.97 (2H, m), 2.62 (3H, d, J=2.8 Hz), 2.30 - 2.36 (2H, m), 2.23 (1H, s), 1.72 (5H, m), 1.34 (1H, s), 1.10 (4H, s), 1.04 (5H, d, J=9.0 Hz), 0.94 (1H, s), 0.86 (1H, s), 0.80 (1H, s), 0.56 - 0.72 (1H, m). 624.4
I-438 2A 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.48 - 8.10 (m, 3H), 7.86 - 7.77 (m, 1H), 7.40 - 7.03 (m, 6H), 5.35 (s, 2H), 4.99 - 4.86 (m, 1H), 4.48 - 4.33 (m, 1H), 4.25 - 3.48 (m, 12H), 3.21 - 3.13 (m, 2H), 2.96 - 2.70 (m, 2H), 2.07 - 1.85 (m, 2H), 1.71 - 1.56 (m, 5H), 1.52 - 1.27 (m, 4H), 1.19 - 1.03 (m, 12H), 0.92 - 0.79 (m, 3H), 0.71 - 0.65 (m, 1H)。 767.5
I-439 2A 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.44 - 8.32 (m, 2H), 7.86 - 7.79 (m, 1H), 7.75 - 7.72 (m, 1H), 7.46 - 7.39 (m, 1H), 7.37 - 7.23 (m, 5H), 6.25 - 6.19 (m, 1H), 5.37 - 5.33 (m, 2H), 4.99 - 4.89 (m, 1H), 4.50 - 4.40 (m, 2H), 4.22 - 3.48 (m, 12H), 3.24 - 3.15 (m, 2H), 2.85 - 2.73 (m, 1H), 2.08 - 1.99 (m, 2H), 1.88 - 1.54 (m, 8H), 1.48 - 1.28 (m, 2H), 1.14 - 1.01 (m, 11H), 0.92 - 0.79 (m, 3H), 0.70 - 0.64 (m, 1H)。 767.6
I-440 18 + 15之步驟7 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 9.16 (s, 1H), 8.37 (d, J= 10.4 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.13 (d, J= 14.4 Hz, 1H), 5.01 - 4.89 (m, 2H), 4.78 - 4.43 (m, 3H), 4.42 - 4.29 (m, 2H), 4.27 - 3.97 (m, 5H), 3.95 - 3.75 (m, 4H), 3.51 - 3.33 (m, 5H), 2.90 - 2.76 (m, 1H), 2.31 - 1.95 (m, 3H), 1.93 - 1.75 (m, 2H), 1.69 - 1.59 (m, 2H), 1.48 - 1.10 (m, 13H), 1.08 - 1.02 (m, 1H), 0.83 - 0.76 (m, 1H)。 696.4
I-441 18 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 9.16 (s, 1H), 8.41 - 8.33 (m, 1H), 6.61 - 6.14 (m, 1H), 4.40 - 3.85 (m, 13H), 3.73 - 3.62 (m, 1H), 3.49 - 3.34 (m, 4H), 3.26 - 3.18 (m, 1H), 1.90 - 1.79 (m, 1H), 1.74 - 1.62 (m, 2H), 1.46 - 1.28 (m, 3H), 1.20 - 1.10 (m, 9H), 1.09 - 1.00 (m, 1H), 0.83 - 0.75 (m, 1H)。 599.3
I-442 18 + 15之步驟7 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.25 (s, 1H), 8.82 (s, 2H), 8.56 - 8.31 (m, 2H), 7.93 (d, J= 5.6 Hz, 2H), 4.94 (s, 1H), 4.57 (s, 1H), 4.26 - 3.90 (m, 7H), 3.83 - 3.78 (m, 3H), 3.54 - 3.43 (m, 1H), 3.37 - 3.06 (m, 7H), 2.69 (d, J= 13.6 Hz, 1H), 2.01 - 1.83 (m, 2H), 1.71 (s, 1H), 1.55 (d, J= 13.4 Hz, 4H), 1.39 - 1.26 (m, 1H), 1.21 - 0.99 (m, 12H), 0.86 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 0.73 - 0.64 (m, 1H)。 707.5
I-443 2A 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.36 (d, J= 13.0 Hz, 2H), 7.82 (d, J= 15.8 Hz, 1H), 7.47 (m, 1H), 7.36 - 7.21 (m, 5H), 6.02 (s, 1H), 5.35 (s, 2H), 4.91 (m, 1H), 4.39 (m, 1H), 4.18 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 4.11 - 3.81 (m, 5H), 3.77 - 3.43 (m, 5H), 3.17 (d, J= 8.6 Hz, 3H), 2.89 (m, 1H), 2.73 (m, 1H), 1.92 (m, 2H), 1.65 (m, 6H), 1.50 - 1.28 (m, 4H), 1.15 - 1.04 (m, 11H), 0.86 (s, 3H), 0.71 - 0.64 (m, 1H)。 767.6
I-444 2A 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.36 (d, J= 12.8 Hz, 2H), 8.17 (s, 1H), 7.82 (d, J= 16.1 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.38 - 7.23 (m, 5H), 6.72 (s, 1H), 5.35 (s, 2H), 4.91 (s, 1H), 4.20 - 3.49 (m, 13H), 4.05 (m, 1H),3.15 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 2.74 (s, 1H), 1.93 (s, 2H), 1.78 (s, 2H), 1.63 (s, 6H), 1.52 (d, J= 12.2 Hz, 2H), 1.35 (s, 3H), 1.24 - 1.02 (m, 12H), 0.86 (s, 3H), 0.71 - 0.63 (m, 1H)。 807.7
I-445 2A 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.40 (d, J= 18.5 Hz, 2H), 7.87 - 7.54 (m, 3H), 7.39 - 7.22 (m, 5H), 5.35 (s, 2H), 4.93 (s, 1H), 4.43 (s, 1H), 4.26 - 3.38 (m, 12H), 3.30 - 3.12 (m, 3H), 2.87 - 2.72 (m, 1H), 2.14 - 1.99 (m, 2H), 1.71 - 1.54 (m, 6H), 1.51 - 1.24 (m, 3H), 1.18 - 1.02 (m, 12H), 0.85 (s, 3H), 0.70 - 0.64 (m, 1H)。 784.5
I-446 2A 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.36 (d, J= 13.7 Hz, 2H), 8.15 (s, 1H), 7.82 (d, J= 13.9 Hz, 1H), 7.37 - 7.22 (m, 5H), 6.87 (s, 2H), 5.35 (s, 2H), 4.91 (s, 1H), 4.37 - 3.57 (m, 12H), 3.17 (s, 2H), 2.97 - 2.77 (m, 2H), 1.92 (s, 2H), 1.73 - 1.20 (m, 10H), 1.19 - 1.02 (m, 12H), 0.86 (s, 3H), 0.70 - 0.64 (m, 1H)。 767.6
I-447 34 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.29 - 9.23 (m, 1H), 8.57 - 8.47 (m, 1H), 8.44 - 8.30 (m, 1H), 4.86 (s, 1H), 4.35 - 4.22 (m, 1H), 4.17 - 3.36 (m, 12H), 3.28 - 3.08 (m, 7H), 3.06 - 2.74 (m, 1H), 1.75 - 1.53 (m, 8H), 1.52 - 1.32 (m, 2H), 1.30 - 1.00 (m, 16H), 0.92 - 0.79 (m, 2H)。 696.5
I-448 32 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ 8.38 (d, J= 3.4 Hz, 1H), 7.79 (d, J= 13.6 Hz, 1H), 5.73 - 5.55 (m, 2H), 4.54 (d, J= 22.0 Hz, 1H), 4.39 - 3.98 (m, 5H), 3.85 (d, J= 32.2 Hz, 3H), 3.53 - 3.40 (m, 4H), 3.28 - 3.16 (m, 1H), 2.05 (d, J= 9.6 Hz, 2H), 1.86 (s, 2H), 1.65 - 1.50 (m, 2H), 1.34 - 0.91 (m, 18H), 0.41 (dd, J= 38.4, 6.8 Hz, 4H)。 601.4
I-449 2A 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.87 (m, 1H), 8.21 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 7.96 - 7.88 (m, 1H), 7.39 - 7.25 (m, 5H), 5.38 (d, J = 2.6 Hz, 2H), 4.99 (s, 1H), 4.60 (s, 1H), 4.47 - 3.71 (m, 11H), 3.35 (s, 3H), 3.21 (q, J = 5.4, 5.0 Hz, 1H), 3.00 (s, 1H), 2.16 (m, 2H), 1.88 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 1.74 (m, 6H), 1.51 (dt, J = 8.0, 3.6 Hz, 1H), 1.39 - 1.12 (m, 13H), 1.04 (t, J = 4.6 Hz, 1H), 0.92 (m, 2H), 0.81 - 0.76 (m, 1H)。 769.5
I-450 32 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ 8.38 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 7.81 - 7.62 (m, 2H), 4.42 - 4.25 (m, 3H), 4.23 - 4.04 (m, 3H), 4.04 - 3.82 (m, 5H), 3.75 (s, 2H), 3.67 - 3.42 (m, 2H), 3.28 - 3.22 (m, 1H), 3.04 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 1.99 (d, J= 13.6 Hz, 1H), 1.90 - 1.62 (m, 5H), 1.56 (d, J= 7.8 Hz, 2H), 1.44 (t, J= 6.8 Hz, 1H), 1.38 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 1.24 (d, J= 4.6 Hz, 3H), 1.21 - 1.14 (m, 7H), 1.13 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 1.06 (dt, J= 12.0, 5.6 Hz, 3H), 0.83 - 0.77 (m, 1H)。 587.45
I-451 33 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.28 (s, 1H), 4.85 (s, 1H), 4.70 - 4.32 (m, 4H), 4.26 - 3.99 (m, 3H), 3.88 - 3.65 (m, 6H), 3.46 - 3.38 (m, 2H), 3.25 (s, 5H), 3.18 - 3.06 (m, 2H), 3.01 - 2.93 (m, 1H), 2.62 (s, 3H), 2.36 - 2.32 (m, 3H), 1.86 - 1.63 (m, 4H), 1.57 - 1.27 (m, 9H), 1.11 - 0.98 (m, 9H), 0.88 - 0.82 (m, 1H), 0.71 - 0.63 (m, 1H)。 714.5
I-452 33 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ 9.15 (s, 1H), 8.37 (d, J= 12.3 Hz, 1H), 4.97 - 4.91 (m, 1H), 4.45 - 4.21 (m, 3H), 4.19 - 4.03 (m, 3H), 4.00 - 3.82 (m, 3H), 3.71 (d, 4H), 3.63 - 3.53 (m, 4H), 3.23 - 3.01 (m, 1H), 2.02 - 1.93 (m, 2H), 1.67 (t, J= 12.3 Hz, 4H), 1.49 (d, 2H), 1.45 - 1.41 (m, 2H), 1.32 (d, J= 19.2 Hz, 3H), 1.16 (dd, J= 18.1, 9.1 Hz, 10H), 1.02 (d, 4H), 0.98 (s, 2H), 0.82 - 0.75 (m, 1H)。 684.4
I-453 33 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.25 (s, 1H), 8.39 (m, 2H), 5.65 - 5.48 (m, 1H), 4.83 (m, 1H), 4.16 (m, 10H), 3.79 (m, 3H), 3.65 (m, 3H), 3.55 (m, 2H), 3.40 (m, 2H), 2.98 (s, 1H), 1.79 (d, J= 27.6 Hz, 6H), 1.52 (d, J= 11.4 Hz, 4H), 1.39 (m, 5H), 1.10 - 1.08 (m, 3H), 1.06 (d, J= 9.6 Hz, 4H), 0.86 (m, 1H), 0.68 (m, 1H)。 698.4
I-454 33 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 9.15 (s, 1H), 8.37 (m, 1H), 4.95 (s, 1H), 4.58 (m, 1H), 4.43 - 3.82 (m, 10H), 3.72 (m, 3H), 3.45 (m, 1H), 3.27 - 3.13 (m, 2H), 3.02 (s, 1H), 2.69 (s, 1H), 2.51 (s, 1H), 1.96 (m, 4H), 1.65 (m, 4H), 1.57 - 1.36 (m, 5H), 1.21 - 1.10 (m, 9H), 1.05 (s, 1H), 0.79(m, 1H)。 724.4
I-455 33 H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.40 - 8.24 (m, 1H), 4.90 - 4.82 (m, 1H), 4.70 (s, 1H), 4.24 - 3.99 (m, 3H), 3.95 - 3.71 (m, 6H), 3.65 - 3.58 (m, 3H), 3.57 - 3.50 (m, 3H), 3.48 - 3.40 (m, 2H), 3.14 - 3.06 (m, 1H), 3.03 - 2.95 (m, 1H), 2.63 - 2.60 (m, 3H), 2.36 - 2.32 (m, 3H), 2.02 - 1.76 (m, 5H), 1.69 - 1.61 (m, 1H), 1.60 - 1.45 (m, 6H), 1.44 - 1.25 (m, 4H), 1.05 - 0.99 (m, 6H), 0.88 - 0.81 (m, 1H), 0.70 - 0.63 (m, 1H)。 768.3
I-456 33 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.35 - 8.22 (m, 1H), 5.65 - 5.48 (m, 2H), 4.95 - 4.80 (m, 1H), 4.55 - 4.42 (m, 1H), 4.31 - 3.96 (m, 4H), 3.89 - 3.38 (m, 8H), 3.24 - 3.09 (m, 3H), 2.70 - 2.57 (m, 5H), 2.34 (s, 3H), 1.97 - 1.70 (m, 6H), 1.66 - 1.14 (m, 6H), 1.14 - 0.91 (m, 10H), 0.89 - 0.81 (m, 1H), 0.72 - 0.62 (m, 1H)。 752.4
I-457 33 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.16 (s, 1H), 8.39 - 8.36 (m, 2H), 4.96 - 4.92 (m, 1H), 4.64 - 4.56 (m, 2H), 4.40 - 3.89 (m, 9H), 3.73 - 3.35 (m, 7H), 3.24 - 3.23 (m, 1H), 3.04 - 3.02 (m, 1H), 1.98 - 1.97 (m, 4H), 1.81 - 1.63 (m, 5H), 1.50 - 1.29 (m, 4H), 1.20 - 1.11 (m, 9H),  1.09 - 1.05  (m, 1H), 0.80 - 0.79 (m, 1H) . 740.5
I-458 33 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.25 (s, 1H), 8.41 - 8.32 (m, 2H), 4.87 (s, 1H), 4.19 - 3.47 (m, 17H), 3.13 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 2.99 (t, J= 8.6 Hz, 1H), 1.82 (s, 2H), 1.59 - 1.48 (m, 4H), 1.38 - 1.20 (m, 6H), 1.16 - 0.99 (m, 10H), 0.86 (s, 1H), 0.67 (t, J= 7.8, 4.0 Hz, 1H), 0.32 (s, 4H)。 682.3
I-459 32 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ 9.15 (s, 1H), 8.37 (d, J= 15.0 Hz, 1H), 4.99 - 4.93 (m, 1H), 4.63 - 4.49 (m, 4H), 4.16 - 3.99 (m, 4H), 3.92 - 3.82 (m, 2H), 3.75 - 3.64 (m, 5H), 3.50 - 3.47 (m, 1H), 3.26 - 3.19 (m, 2H), 3.17 - 2.86 (m, 2H), 2.75 - 2.60 (m, 1H), 2.01 - 1.93 (m, 2H), 1.87 - 1.78 (m, 2H), 1.70 - 1.61 (m, 5H), 1.55 - 1.45 (m, 3H), 1.37 - 1.33 (m, 1H), 1.31 - 1.29 (m, 1H), 1.18 - 1.10 (m, 4H), 1.06 - 1.03 (m, 3H), 1.02 - 1.01 (m, 2H), 0.53 - 0.42 (m, 2H), 0.41 - 0.33 (m, 2H)。 717.4
I-460 18 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.25 (s, 1H), 8.43 - 8.26 (m, 2H), 5.57 (q, J= 11.0 Hz, 1H), 4.88 (d, J= 29.0 Hz, 1H), 4.35 - 4.02 (m, 5H), 3.96 (m, 3H), 3.80 (d, J= 10.0 Hz, 3H), 3.65 (m, 2H), 3.50 (d, J= 33.0 Hz, 3H), 3.27 - 2.63 (m, 5H), 1.91 (m, 1H), 1.75 (m, 5H), 1.59 - 1.47 (m, 2H), 1.43 - 1.23 (m, 5H), 1.13 - 0.97 (m, 9H), 0.86 (m, 1H), 0.72 - 0.64 (m, 1H)。 754.3
I-461 18 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.25 (s, 1H), 8.51 - 8.27 (m, 2H), 5.57 (q, J= 11.2 Hz, 1H), 4.96 - 4.78 (m, 1H), 4.30 - 3.52 (m, 16H), 3.25 - 2.80 (m, 4H), 1.96 - 1.61 (m, 7H), 1.57 - 1.51 (m, 1H), 1.42 - 1.24 (m, 5H), 1.12 - 1.00 (m, 10H), 0.86 (s, 1H), 0.71 - 0.64 (m, 1H)。 736.4
I-462 18 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.28 (s, 1H), 8.46 - 8.27 (m, 2H), 7.88 - 7.71 (m, 1H), 4.45 (s, 1H), 4.33 - 4.21 (m, 3H), 4.20 - 4.02 (m, 3H), 3.99 - 3.72 (m, 5H), 3.69 - 3.48 (m, 1H), 3.23 - 3.12 (m, 1H), 3.08 - 2.99 (m, 1H), 2.62 (dd, J = 12.6, 4.4 Hz, 3H), 1.98 - 1.86 (m, 1H), 1.62 - 1.49 (m, 3H), 1.45 - 1.35 (m, 3H), 1.26 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 1.17 - 1.10 (m, 3H), 1.07 (d, J = 3.3 Hz, 5H), 1.04 - 0.96 (m, 1H), 0.91 - 0.86 (m, 1H), 0.75 - 0.66 (m, 1H)。 588.4
I-463 18 1H NMR (DMSO, 400 MHz) δ 9.26 (1H, s)，8.33 - 8.42 (1H, m), 8.01 - 8.12 (1H, m), 7.69 - 7.82 (1H, m), 3.67 - 4.27 (10H, m), 3.50 - 3.62 (1H, m), 3.43 (1H, t, J=3.2 Hz), 2.54 - 2.61 (3H, m), 2.03 (1H, d, J=12.4 Hz), 1.93 (1H, d, J=11.8 Hz), 1.85 (2H, d, J=7.2 Hz), 1.75 (3H, d, J=10.0 Hz), 1.62 (5H, m), 1.27 - 1.40 (3H, m), 1.02 - 1.12 (9H, m), 0.85 (1H, t, J=5.0 Hz), 0.63 - 0.70 (1H, m) 612.4
I-464 18 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.25 (s, 1H), 8.40-8.35 (m, 1H), 8.13-8.07 (m, 1H), 7.76-7.67 (m, 1H), 4.22-4.10 (m, 4H), 3.94-3.69 (m, 6H), 3.56-3.49 (m, 2H), 2.62-2.54 (m, 3H), 1.84-1.69 (m, 2H), 1.59-1.29 (m, 11H), 1.12-1.03 (m, 9H), 0.87-0.86 (m, 1H), 0.68-0.66 (m, 1H)。 586.4
I-465 18 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.28 - 9.23 (m, 1H), 8.42 - 8.33 (m, 1H), 8.31 - 8.18 (m, 1H), 7.83 - 7.67 (m, 1H), 4.29 - 3.66 (m, 11H), 3.36 - 3.28 (m, 1H), 3.19 - 2.98 (m, 1H), 2.62 - 2.55 (m, 3H), 2.19 - 2.09 (m, 2H), 2.04 - 1.94 (m, 1H), 1.64 - 1.54 (m, 1H), 1.49 - 1.37 (m, 2H), 1.33 - 1.18 (m, 4H), 1.12 - 1.01 (m, 10H), 0.89 - 0.83 (m, 1H), 0.71 - 0.62 (m, 1H), 0.60 - 0.51 (m, 1H)。 586.4
I-466 18 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.25 (s, 1H), 8.41 - 8.31 (m, 2H), 4.86 (s, 1H), 4.22 - 3.71 (m, 10H), 3.70 - 3.60 (m, 3H), 3.23 - 3.11 (m, 7H), 1.83 - 1.53 (m, 11H), 1.14 - 0.95 (m, 17H), 0.87 (s, 2H), 0.67 (s, 1H)。 686.4
I-467 18 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ 9.15 (s, 1H), 8.37 (d, J= 13.8Hz, 1H), 4.92 (s, 2H), 4.46 - 3.79 (m, 12H), 3.48 (s, 1H), 3.27 - 2.58 (m, 6H), 1.71 (m, 8H), 1.39 (s, 3H), 1.20 - 0.95 (m, 19H), 0.78 (s, 1H)。 686.4
I-468 18 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.25 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.41 - 8.32 (m, 1H), 4.74 - 3.36 (m, 18H), 3.28 - 3.17 (m, 1H), 2.02 - 1.57 (m, 11H), 1.39 - 1.26 (m, 1H), 1.19 - 1.01 (m, 11H), 0.89 - 0.82 (m, 1H), 0.71 - 0.64 (m, 1H)。 692.3
I-469 18 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.25 (s, 1H), 8.63 - 8.43 (m, 1H), 8.41 - 8.33 (m, 1H), 4.77 (s, 1H), 4.37 - 3.93 (m, 7H), 3.90 - 3.56 (m, 7H), 3.49 (m, 1H), 3.30 - 3.18 (m, 2H), 2.85 - 2.67 (m, 1H), 1.97 (s, 2H), 1.72 (t, J= 36.8 Hz, 9H), 1.40 (m, 2H), 1.07 (m, 10H), 0.86 (s, 1H), 0.68 (s, 1H)。 692.3
I-470 18 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.25 (s, 1H), 8.70 - 8.56 (m, 1H), 8.47 -8.35 (m, 1H), 7.71 - 7.68 (m, 2H), 7.62 - 7.48 (m, 2H), 4.83 - 4.55 (m, 3H), 4.48 - 4.27 (m, 2H), 4.24 - 3.96 (m, 4H), 3.92 - 3.65 (m, 5H), 3.58 - 3.40 (m, 5H), 1.88 - 1.61 (m, 4H), 1.28 - 1.12 (m, 4H), 1.08 - 0.96 (m, 6H), 0.88 - 0.82 (m, 1H), 0.68 - 0.57 (m, 1H)。 718.4
I-471 32 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ 5.70 - 5.56 (m, 1H), 4.76 - 4.35 (m, 2H), 4.24 - 3.69 (m, 9H), 3.54 - 3.38 (m, 3H), 3.28 - 3.17 (m, 1H), 2.11 - 1.94 (m, 2H), 1.90 - 1.48 (m, 5H), 1.34 - 0.85 (m, 17H), 0.50 - 0.31 (m, 4H)。 685.3
I-472 16A 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.40 - 8.20 (m, 2H), 7.82 (d, J= 17.8 Hz, 1H), 7.57 (d, J= 22.6 Hz, 1H), 7.37 - 7.23 (m, 5H), 5.35 (s, 2H), 4.42 (dd, J= 8.8, 3.4 Hz, 1H), 4.25 - 4.10 (m, 1H), 4.07 - 3.85 (m, 3H), 3.78 - 3.59 (m, 4H), 3.56 - 3.40 (m, 2H), 3.17 (m, 4H), 1.67 (dd, J= 25.2, 13.2 Hz, 5H), 1.49 - 1.25 (m, 2H), 1.21 (d, J= 18.6 Hz, 4H), 1.09 - 1.01 (m, 14H), 0.84 (d, J= 12.4 Hz, 3H), 0.69 - 0.64 (m, 1H)。 733.3
I-473 16A 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.30 (dd, J= 40.8, 17.2 Hz, 2H), 7.82 (d, J= 18.2 Hz, 1H), 7.61 (d, J= 23.6 Hz, 1H), 7.37 - 7.23 (m, 5H), 5.35 (s, 2H), 4.42 (s, 1H), 4.26 - 3.80 (m, 8H), 3.78 - 3.57 (m, 5H), 3.24 - 3.08 (m, 3H), 1.68 (m,5H), 1.35 (m, 1H), 1.17 (d, J= 13.6 Hz, 7H), 1.09 - 1.01 (m, 15H), 0.85 (s, 3H), 0.67 (m, 1H)。 761.5
I-474 16A 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.36 (d, J= 14.8 Hz, 1H), 8.30 - 8.18 (m, 1H), 7.86 - 7.79 (m, 1H), 7.74 (d, J= 22.6 Hz, 1H), 7.38 - 7.23 (m, 5H), 5.35 (s, 2H), 4.43 - 4.35 (m, 1H), 4.24 - 4.04 (m, 2H), 3.98 - 3.85 (m, 2H), 3.83 - 3.59 (m, 5H), 3.58 - 3.37 (m, 2H), 3.23 - 3.12 (m, 2H), 1.73 - 1.59 (m, 5H), 1.50 - 1.41 (m, 1H), 1.38 - 1.34 (m, 1H), 1.30 - 1.11 (m, 6H), 1.08 - 0.99 (m, 8H), 0.89 - 0.79 (m, 6H), 0.66 (d, J= 7.2 Hz, 1H)。 731.4
I-475 16A 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.40 - 8.33 (m, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.83 (d, J= 13.0 Hz, 1H), 7.37 - 7.22 (m, 5H), 5.35 (s, 2H), 4.52 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 4.12 - 4.04 (m, 1H), 3.99 - 3.87 (m, 3H), 3.74 (dd, J= 20.8, 13.2 Hz, 2H), 3.66 - 3.59 (m, 5H), 3.28 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 3.13 (m, 2H), 3.07 - 3.01 (m, 1H), 1.65 (d, J= 12.4 Hz, 5H), 1.39 (d, J= 29.8 Hz, 2H), 1.20 - 1.10 (m, 4H), 1.06 (m, 8H), 0.85 (m, 3H), 0.67 (m, 1H)。 648.3
I-476 16A 1H NMR (400 MHz,氯仿-d) δ 7.96 (t, J= 7.6 Hz, 4H), 7.84 (s, 1H), 7.34 (q, J= 7.0 Hz, 7H), 6.56 (d, J= 26.2 Hz, 1H), 5.36 (s, 2H), 4.64 (d, J= 9.2 Hz, 3H), 4.19 - 3.89 (m, 9H), 3.16 (m, 1H), 2.82 (d, J= 4.6 Hz, 3H), 1.19 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 1.12 (dd, J= 6.6, 3.0 Hz, 10H), 0.75 (d, J= 7.0 Hz, 1H)。 685.3
I-477 16A 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.39 - 8.34 (m, 1H), 7.82 (d, J= 13.2 Hz, 1H), 7.37 - 7.23 (m, 5H), 5.35 (s, 2H), 4.40 (s, 1H), 4.14 (m, 2H), 3.99 - 3.83 (m, 3H), 3.72 (m, 2H), 3.60 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 3.51 - 3.43 (m, 1H), 3.32 (s, 3H), 3.08 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 1.73 - 1.58 (m, 5H), 1.45 (m, 1H), 1.32 (d, J= 23.6 Hz, 1H), 1.19 - 1.10 (m, 4H), 1.09 - 1.02 (m, 8H), 0.84 (d, J= 10.2 Hz, 3H), 0.69 - 0.63 (m, 1H)。 634.3
I-478 16A 1H NMR (400 MHz, CD 3OD): δ 7.92 (d, J= 8.16 Hz, 1H), 8.21 (d, J= 11.6 Hz, 1H), 7.43-7.20 (m, 5H), 5.38 (s, 2H), 4.43-3.81 (m, 10H), 3.50-3.32 (m, 5H), 3.19 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 2.47-2.44 (m, 2H), 1.74 (t, J= 13.2 Hz, 5H), 1.43 (d, J= 9.6 Hz, 9H), 1.30-1.22 (m, J= 24.0, 6.8 Hz, 5H), 1.15 (d, J= 8.0 Hz, 6H), 1.11 (s, 2H), 1.06-1.01 (m, 1H), 0.97-0.89 (m, 2H), 0.81-0.74 (m, 1H) 761.5
I-479         
I-480         
I-481         
I-482 16A 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.46 - 8.30 (m, 2H), 7.82 (d, J= 16.2 Hz, 1H), 7.40 - 7.21 (m, 5H), 5.35 (s, 2H), 4.97 - 4.82 (m, 1H), 4.44 - 3.53 (m, 14H), 3.33 - 2.69 (m, 5H), 2.01 - 1.82 (m, 1H), 1.72 - 1.53 (m, 7H), 1.48 - 1.32 (m, 2H), 1.23 - 0.97 (m, 16H), 0.92 - 0.77 (m, 3H), 0.70 - 0.63 (m, 1H)。 773.4
I-483 16A 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.30 (s, 1H), 8.45 - 8.31 (m, 2H), 7.82 (d, J= 14.8 Hz, 1H), 7.39 - 7.22 (m, 5H), 5.35 (s, 2H), 4.96 - 4.85 (m, 1H), 4.56 - 3.36 (m, 12H), 3.27 - 3.08 (m, 2H), 3.05 - 2.59 (m, 2H), 2.41 - 2.14 (m, 1H), 2.05 - 1.87 (m, 1H), 1.78 - 1.53 (m, 7H), 1.49 - 1.27 (m, 3H), 1.24 - 0.99 (m, 12H), 0.91 - 0.79 (m, 3H), 0.70 - 0.64 (m, 1H)。 745.3
I-484 16A 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.48 - 8.25 (m, 2H), 7.82 (d, J= 16.4 Hz, 1H), 7.39 - 7.21 (m, 5H), 5.35 (d, J= 3.4 Hz, 2H), 5.07 - 4.78 (m, 1H), 4.27 - 3.81 (m, 9H), 3.79 - 3.44 (m, 6H), 3.25 - 3.14 (m, 3H), 3.06 - 2.83 (m, 2H), 2.00 - 1.80 (m, 1H), 1.72 - 1.57 (m, 7H), 1.47 - 1.28 (m, 3H), 1.19 - 0.98 (m, 15H), 0.92 - 0.76 (m, 3H), 0.70 - 0.62 (m, 1H)。 773.4
I-485         
I-486         
I-487         
I-488         
I-489         
I-490         
I-491         
I-492         
I-493 18 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.25 (d, J= 4.6 Hz, 1H), 8.84 - 8.67 (m, 1H), 8.38 (d, J= 3.2 Hz, 1H), 7.64 (m, 1H), 7.14 (m, 2H), 4.87 (m, 1H), 4.18 - 3.96 (m, 4H), 3.81 - 3.52 (m, 8H), 2.76 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 2.64 (s, 1H), 1.89 - 1.78 (m, 4H), 1.70 (d, J= 12.4 Hz, 2H), 1.49 (s, 2H), 1.39 - 1.33 (m, 3H), 1.23 (d, J= 4.2 Hz, 3H), 1.11 - 0.98 (m, 5H), 0.86 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 0.80 (m, 1H), 0.70 - 0.60 (m, 1H)。 606.5
I-494 18 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.25 (s, 1H), 8.38 (d, J= 28.1 Hz, 4H), 4.90 (s, 1H), 4.28 (s, 3H), 4.07 (s, 5H), 3.80 (s, 4H), 3.65 (s, 2H), 3.59 (s, 3H), 3.46 (s, 2H), 3.05 (s, 1H), 2.78 (s, 2H), 1.88 (s, 2H), 1.72 (s, 4H), 1.37 (d, J= 25.1 Hz, 3H), 1.20 (s, 4H), 1.12 (s, 1H), 1.09 (s, 2H), 1.05 (s, 4H), 0.93 (s, 1H), 0.89 (s, 1H), 0.86 (s, 1H), 0.68 (s, 1H)。 612.3
I-495 18 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ 9.19 - 9.09 (m, 1H), 8.40 - 8.26 (m, 1H), 7.70 - 7.56 (m, 1H), 7.24 - 7.05 (m, 2H), 5.17- 4.98 (m, 1H), 4.59 - 3.64 (m, 10H), 3.52 - 3.35 (m, 1H), 2.70 - 2.64 (m, 1H), 2.04 - 1.69 (m, 9H), 1.66 - 1.21 (m, 7H), 1.21 - 0.91 (m, 6H), 0.90 - 0.64 (m, 2H)。 606.4
I-496 18 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 9.19 - 9.09 (m, 1H), 8.40 - 8.28 (m, 1H), 7.70 - 7.58 (m, 1H), 7.22 - 7.05 (m, 2H), 5.18 - 4.97 (m, 1H), 4.63 - 3.73 (m, 10H), 3.72 - 3.32 (m, 6H), 2.76 - 2.64 (m, 1H), 1.99 - 1.81 (m, 4H), 1.81 - 1.72 (m, 1H), 1.64 - 1.24 (m, 6H), 1.23 - 0.64 (m, 8H)。 622.4
I-497 18 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 9.29 - 9.10 (m, 1H), 8.41 - 8.26 (m, 1H), 7.79 - 7.60 (m, 1H), 7.34 - 7.12 (m, 2H), 5.19 - 4.96 (m, 1H), 4.56 - 4.09 (m, 5H), 4.09 - 3.91 (m, 5H), 3.90 - 3.50 (m, 5H), 3.49 - 3.33 (m, 1H), 3.16- 2.68 (m, 1H), 2.03 - 1.42 (m, 9H), 1.22 - 0.96 (m, 6H), 0.93 - 0.67 (m, 2H)。 608.4
I-498 35 1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.27 - 8.17 (m, 1H), 7.96 - 7.93 (m, 1H), 7.41 - 7.19 (m, 10H), 5.35 (d, J= 11.3 Hz, 2H), 4.70 - 3.58 (m, 13H), 2.72 (t, J= 2.8 Hz, 3H), 1.49 - 1.25 (m, 6H), 1.22 - 1.15 (m, 4H), 1.10 - 1.02 (m, 3H), 0.78 - 0.73 (m, 1H)。 655.5
I-499A 35 1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.25 - 8.18 (m, 1H), 7.95 - 7.90 (m, 1H), 7.38 - 7.27 (m, 5H), 5.38 (s, 2H), 4.62 - 3.59 (m, 10H), 2.75 - 2.74 (m, 3H), 1.69 - 1.66 (m, 5H), 1.50 - 1.39 (m, 5H), 1.24 - 1.00 (m, 14H), 0.94 - 0.70 (m, 4H)。 661.5
I-499B 35 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.30 - 8.22 (m, 1H), 7.98 - 7.95 (m, 1H), 7.37 - 7.23 (m, 5H), 5.39 (s, 2H), 4.70 - 3.61 (m, 10H), 3.37 - 3.33 (m, 1H), 3.22 - 3.10 (m, 1H), 1.72 - 1.64 (m, 5H), 1.51 - 1.33 (m, 6H), 1.24 - 1.07 (m, 12H), 1.04 - 1.00 (m, 1H), 0.97 - 0.84 (m, 3H), 0.79 - 0.72 (m, 1H)。 661.5
I-500 35 1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.29 - 8.17 (m, 1H), 8.01 - 7.84 (m, 1H), 7.38 - 7.19 (m, 10H), 5.38 (s, 2H), 4.65 - 3.78 (m, 13H), 2.77 - 2.70 (m, 3H), 1.46 - 1.31 (m, 1H), 1.22 - 0.99 (m, 10H), 0.79 - 0.67 (m, 1H)。 659.4
I-501 35 1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.34 - 8.15 (m, 1H), 8.01 - 7.85 (m, 1H), 7.40 - 7.22 (m, 5H), 5.38 - 3.78 (m, 13H), 3.36 - 3.18 (m, 2H), 2.80 - 2.73 (m, 3H), 1.70 - 1.46 (m, 7H), 1.23 - 1.04 (m, 12H), 0.94 - 0.77 (m, 4H) 665.5
實例 A1 ： CDK2/ 週期蛋白 E1 Caliper 分析
使用Caliper LabChip® EZ讀取器遷移率變動分析評估在本發明化合物存在下CDK2/週期蛋白E1活性之抑制。在分析中，CDK2/週期蛋白E1 (Eurofins，14-475)催化引起毛細管電泳遷移率差異的經螢光標記肽5-FAM-QSPKKG-CONH2 (PerkinElmer，FL肽18)之磷酸化。量測肽受質及產物，且將轉化率用於測定CDK2/週期蛋白E1之抑制(呈活性%及IC50值形式)。反應物含有50 mM HEPES pH 7.5、10 mM MgCl2、1 mM EDTA、2 mM DTT、0.01% Brij35、0.5 mg/mL BSA、0.1% DMSO、2.5 nM CDK2/週期蛋白E1、100 μM ATP及1.5 μM螢光肽受質。
將抑制劑於100% DMSO中之劑量滴定與含3.25 nM CDK2/週期蛋白E1及130 μM ATP之反應緩衝劑組合。培育混合物30分鐘，之後添加螢光肽受質以引發激酶反應。最終條件為2.5 nM CDK2/週期蛋白E1、100 μM ATP及1.5 μM螢光肽。添加EDTA (400 mM最終EDTA濃度)100分鐘後停止反應。在Caliper LabChip® EZ讀取器II上分析停止之反應。將轉化率標準化得到活性%，相對於化合物濃度進行標繪，且擬合至四參數方程式以測定各化合物之IC50。
Caliper分析之結果報導於下 表 3中。IC 50小於或等於0.01 µM之化合物標示為「A」。IC 50大於0.01 µM且小於或等於0.1 µM之化合物標示為「B」。IC 50大於0.1 µM且小於或等於1.0 µM之化合物標示為「C」。IC 50大於1.0 µM且小於或等於10.0 µM之化合物標示為「D」。IC 50大於10.0 µM之化合物標示為「E」。 實例 A2 ： BrdU 細胞 增殖分析
BrdU分析用作基於增生細胞之DNA複製過程的增殖量度。將嘧啶類似物BrdU添加至細胞培養物且併入增生細胞之DNA中。隨後經由比色ELISA量測BrdU類似物之存在。固定及透化細胞之後，添加識別BrdU之過氧化酶結合抗體且進行培育，之後充分洗滌以移除未結合抗體。為了定量結合之抗體的量，添加過氧化酶受質，產生可在450 nm下量測之色彩。
在第-1天，將Kuramochi細胞(Sekisui XenoTech JCRB0098)於150 μL培養基中以2,000個細胞/孔接種於96孔培養盤(Corning，CLS3596)之管柱2至12中且使其在37攝氏度及5% CO 2下黏附隔夜。
在第0天，藉由添加10 mM化合物且針對各化合物之10分劑量反應進行3倍連續稀釋來製備源培養盤。使用多注式吸液管，將源培養盤之2 μL內容物衝壓至於Nunc 96 DeepWell ™培養盤(未經處理96 DeepWell培養盤，2 mL/孔，無菌，天然，60/cs)(Sigma Z717274)之各孔中含500 μL RPMI 1640培養基GlutaMAX補充物(Life Technologies，61870127)的中間培養盤，且充分混合。將來自此中間培養盤之各孔的50 μL添加至先前接種Kuramochi細胞的96孔培養盤之4個孔。
在第4天，根據製造商說明書使用BrdU ELISA細胞增殖分析(Roche，11647229001)使培養盤顯色。簡言之，將BrdU於Gibco®, Opti-MEM®中1:100稀釋，且添加20 µL/孔，在350 rpm下振盪10分鐘，隨後返回至培育箱，保持1小時。培育後，捨棄培養基，且藉由添加200 µL固定/變性溶液使細胞固定。將抗BrdU過氧化酶抗體於OptiMEM中1:1000稀釋，以100 µL/孔添加，且在振盪(350 rpm)下培育一小時。用PBS進行三次洗滌以移除所有未結合抗體，之後添加100 µL受質溶液至各孔。隨後添加25 µL/孔之1 M硫酸溶液以停止反應，且使用經設定讀取450nm吸光度之Envision分光光度計(Perkin Elmer)讀出培養盤。自所有樣本減除來自空白孔之背景吸光度值，且隨後以DMSO處理之孔標準化。
BrdU細胞增殖分析之結果報導於下 表 3中。IC 50小於或等於0.5 µM之化合物標示為「A」。IC 50大於0.5 µM且小於或等於5.0 µM之化合物標示為「B」。IC 50大於5.0 µM且小於或等於10.0 µM之化合物標示為「C」。IC 50大於10.0 µM之化合物標示為「D」。 實例 A3 ： HotSpot TM 激酶 抑制 分析
使用HotSpot TM分析(專屬於Reaction Biology公司)評估在本發明化合物存在下CDK2/CCNE1活性之抑制。在分析中，CDK2/週期蛋白E1 (Signalchem C29-18G)催化放射性磷酸鹽至組蛋白H1 (Sigma，H5505)之胺基酸殘基之轉移，其以放射方式偵測。在減除來源於含有無活性酶之對照反應的背景之後，將激酶活性資料表述為與不存在抑制劑之反應相比在測試樣本中剩餘激酶活性之百分比。反應物含有20 mM HEPES pH 7.5、10 mM MgCl 2、1 mM EGTA、2 mM DTT、0.02% Brij35、0.02 mg/mL BSA、0.1 mM Na 3VO 4、1% DMSO、1.5 nM CDK2/週期蛋白E1、10 μM ATP及20 μM組蛋白H1。
於反應緩衝劑中混合CDK2/週期蛋白E1及組蛋白H1。藉由聲學轉移向此混合物中添加抑制劑於100%DMSO中之劑量滴定。培育化合物混合物20分鐘，隨後藉由添加ATP及 33P ATP之混合物(最終濃度為10 μM總ATP)、20 μM組蛋白H1及1.5 nM CDK2/週期蛋白E1起始激酶反應。反應進行120分鐘，隨後點樣於P81離子交換濾紙上，且用0.75%磷酸充分洗滌。將所得放射性計數得到活性%，相對於化合物濃度進行標繪，且擬合至四參數方程式以測定各化合物之IC 50。
HotSpot TM分析之結果報導於下 表 3中。IC 50小於或等於1.0 µM之化合物標示為「A」。IC 50大於1.0 µM且小於或等於10 µM之化合物標示為「B」。IC 50大於10 µM且小於或等於100 µM之化合物標示為「C」。IC 50大於100 µM之化合物標示為「D」。 實例 A4 ： IncuCyte® 細胞 增殖分析
IncuCyte®分析用於量測所揭示化合物對細胞增殖之作用。在化合物治療及72小時後立即獲取細胞之螢光顯微術影像。使用影像分析軟體獲得隨化合物濃度變化之細胞計數。將經mApple-H2B標記之Kuramochi細胞接種於384孔分析即用培養盤上。將培養盤置於IncuCyte® (Sartorius)中且在0及72小時處掃描。使用IncuCyte®軟體對各孔中之螢光核數目進行計數。以DMSO對照孔標準化用遞增化合物濃度(10pts，1/2log稀釋，20 μM最高濃度)處理之孔中0至72小時之細胞計數之倍數變化。經標準化之細胞計數擬合劑量反應曲線，且計算GI50。
IncuCyte®細胞增殖分析之結果報導於下 表 3中。IC 50小於或等於0.5 µM之化合物標示為「A」。IC 50大於0.5 µM且小於或等於5.0 µM之化合物標示為「B」。IC 50大於5.0 µM且小於或等於20.0 µM之化合物標示為「C」。IC 50大於20.0 µM之化合物標示為「D」。 表 3. 分析結果
化合物編號 Caliper 分析 (CDK2/CCNE1): IC50 (µM) BrdU - KURAMOCHI.1: IC50 (µM) 激酶分析 (CDK2/CCNE): IC50 (µM) IncuCyte® 分析 : IC50 (µM)
I-1       B   
I-2       C   
I-3A C    A   
I-3B E    B D
I-4A       C   
I-4B       D   
I-5A       A   
I-5B       B   
I-6       D   
I-7    D A   
I-8A D    B   
I-8B D    C   
I-9 C D      
I-10 C    A   
I-11 C    A   
I-12    B A   
I-13 C    A   
I-14 D    B   
I-15 C D      
I-16A E D      
I-16B E D      
I-17A    D      
I-17B E D      
I-18 D       D
I-19A C D      
I-19B E D      
I-20 B D      
I-21 B D      
I-22 B B      
I-23A D D      
I-23B E D      
I-24A C D      
I-24B E D      
I-25A E D      
I-25B E D      
I-26A D D      
I-26B E D      
I-27A D D      
I-27B E D      
I-28 C D      
I-29 C D      
I-30 B D      
I-31 C D      
I-32 B D      
I-33A C D      
I-33B E D      
I-34A E D      
I-34B E D      
I-35 E       D
I-36A E D      
I-36B E D      
I-37A E D      
I-37B E D      
I-38A E D      
I-38B E D      
I-39A C D      
I-39B E D      
I-40A E D      
I-40B E D      
I-41A E D      
I-41B E D      
I-42A D D      
I-42B E D      
I-43A E D      
I-43B E D      
I-44A E D      
I-44B E D      
I-45A E D      
I-45B E D      
I-46A E D      
I-46B E D      
I-47A E D      
I-47B E D      
I-48A E D      
I-48B E D      
I-49A E D      
I-49B E D      
I-50A E D      
I-50B E D      
I-51A E C    C
I-51B E D      
I-52 B B    B
I-53A E D      
I-53B E D      
I-54A C D      
I-54B E D      
I-55A E D      
I-55B E D      
I-56A C D      
I-56B D D      
I-57 B D      
I-58A C D      
I-58B D D      
I-59A E D      
I-59B E D      
I-60A D D      
I-60B E D      
I-61A D D      
I-61B E D      
I-62A C D      
I-62B E D      
I-63A D C      
I-63B D D      
I-64 B B      
I-65A B D      
I-65B E D      
I-66A B D      
I-66B D D      
I-67A C D      
I-67B E D      
I-68A E D      
I-68B E D      
I-69A C D      
I-69B E D      
I-70A E D      
I-70B E D      
I-71A C D      
I-71B E D      
I-72A E D      
I-72B E D      
I-73A D D      
I-73B E D      
I-74A D D      
I-74B E D      
I-75A D B      
I-75B D D      
I-76A D D      
I-76B E D      
I-77A E D      
I-77B E D      
I-78A E D      
I-78B E D      
I-79A E D      
I-79B E D      
I-80A E D      
I-80B E D      
I-81A C         
I-81B D C      
I-82A E D      
I-82B E D      
I-83A D D      
I-83B E D      
I-84A D         
I-84B D C      
I-85 B B      
I-86 B D      
I-87A C D      
I-87B E D      
I-88 混合物       C   
I-88A E D      
I-88B E D      
I-89A D D      
I-89B E D      
I-90A C D      
I-90B E D      
I-91A E D      
I-91B E D      
I-92A E D      
I-92B E D      
I-93 D D      
I-94A E D      
I-94B E D      
I-95A C D      
I-95B E D      
I-96A C D      
I-96B E D      
I-97 B B    B
I-98 B D      
I-99 B B    C
I-100A D D      
I-100B E D      
I-101A C D      
I-101B E D      
I-102A E D      
I-102B E D      
I-103A C D      
I-103B E D      
I-104 B A    B
I-105 A A    A
I-106 B B      
I-107 A A    A
I-108A C D      
I-108B E D      
I-109A E D      
I-109B E D      
I-110A B B      
I-110B C C    C
I-111 B A    B
I-112A D D      
I-112B E D      
I-113A D D      
I-113B E D      
I-114A C D      
I-114B E D      
I-115 C D    C
I-116A E D      
I-116B E D      
I-117A D D      
I-117B E D      
I-118 E D    D
I-119A C D      
I-119B D D      
I-120A C D      
I-120B D D      
I-121A B C      
I-121B D D      
I-122A E D      
I-122B E D      
I-123A A A    B
I-123B C D      
I-124 C D      
I-125A A A    A
I-125B B B    B
I-126A E D      
I-126B E D      
I-127A D D      
I-127B E D      
I-128A E D      
I-128B E D      
I-129A B B    B
I-129B D D      
I-130A B C    C
I-130B C D      
I-131A E D    D
I-131B E D      
I-132 B B    B
I-133A D D      
I-133B D D    D
I-134A E D    D
I-134B E D    D
I-135A B B    B
I-135B C D    C
I-136A B B    C
I-136B C D      
I-137A C D    D
I-137B D D    D
I-138 A A    A
I-139 C D      
I-140A C D    C
I-140B E D      
I-141A B B      
I-141B C B    C
I-142A E D      
I-142B E D      
I-143 E D      
I-144A B D      
I-144B D D      
I-145A B B      
I-145B D D      
I-146 E D      
I-147 A         
I-148A E D      
I-148B E D      
I-149 混合物 A A    A
I-149A A A    A
I-149B C D      
I-150A A B      
I-150B D D      
I-151A    B    B
I-151B D D      
I-152 混合物 A A    A
I-152A A A    A
I-152B D D    C
I-153 混合物 A A    A
I-153A    A    A
I-153B D D      
I-154A    B    B
I-154B D D      
I-155A C D      
I-155B D D      
I-156A B C      
I-156B E D    D
I-157A B B    B
I-157B C D      
I-158A E D      
I-158B E D      
I-159 E D      
I-160A B B      
I-160B E D      
I-161A E D      
I-161B E D      
I-162A B B    C
I-162B E D      
I-163A E D    D
I-163B E D      
I-164A A A    A
I-164B B B    B
I-165 E D      
I-166A A A    A
I-166B C B      
I-167 C D      
I-168 D D      
I-169 E D      
I-170 A B      
I-171A C D      
I-171B E D      
I-172 A A      
I-173A A A    B
I-173B D D      
I-174A B B    B
I-174B C D      
I-175A A A    A
I-175B C D    C
I-176A B D    D
I-176B D D      
I-177A C B    C
I-177B D D      
I-178A C D    C
I-178B E D      
I-179 D D      
I-180 C D      
I-181 D D      
I-182 D C      
I-183 E D      
I-184 C         
I-185A E D      
I-185B E D      
I-186A B B      
I-186B E D      
I-187A E D      
I-187B E D      
I-188A B D      
I-188B D D      
I-189A C D    C
I-189B E D    D
I-190A B A    A
I-190B C B    C
I-191A E D    D
I-191B E D    D
I-192A A A    A
I-192B D D      
I-193    A    A
I-194 混合物 A A    A
I-194A    A    A
I-194B    B    C
I-195 A A    A
I-196 混合物 A A    B
I-196A A A A A
I-196B A A    B
I-197 A B    A
I-198 A A    A
I-199 C D      
I-200 A B      
I-201A E D      
I-201B E D      
I-202 A B      
I-203 A B    B
I-204 D D      
I-205A C D      
I-205B D D      
I-206 C D      
I-207 D A    C
I-208A B A    A
I-208B C D      
I-209A D D      
I-209B E D      
I-210 E D      
I-211 D D      
I-212 D D      
I-213A B B    B
I-213B E D    D
I-214 D D      
I-215 D D      
I-216 C D      
I-217 A A      
I-218 A C      
I-219 A B      
I-220 B D      
I-221 E D      
I-222 B D      
I-223 E D      
I-224A D D    D
I-224B E D      
I-225 C D      
I-226 D D      
I-227A C D    D
I-227B E D      
I-228A A D    D
I-228B C D      
I-229A E B    B
I-229B E D      
I-230 D D      
I-231A D D    D
I-231B E D      
I-232A B B    B
I-232B D D      
I-233 E D      
I-234 E D      
I-235 C D      
I-236 D D      
I-237 C D      
I-238 B D      
I-239 A D      
I-240 A D      
I-241 D D      
I-242 D D      
I-243 E D      
I-244 D D      
I-245 D D      
I-246 C B    C
I-247 C D      
I-248 E D      
I-249 B B    B
I-250 E D      
I-251 C D      
I-252 C C A C
I-253 C C B C
I-254 E D      
I-255 E D      
I-256 C C B   
I-257 D D    D
I-258 E D    D
I-259 E D    D
I-260 E D    D
I-261 E D    D
I-262 C D    D
I-263 A B    B
I-264 D D    D
I-265 D D    D
I-266 D D    D
I-267 D D    D
I-268 E D    D
I-269 C D    C
I-270 B D    C
I-271 A A    A
I-272 B B    B
I-273 E D    D
I-274 C C    C
I-275 C D    D
I-276 D D    D
I-277 D D    D
I-278 D D    D
I-279 B B    B
I-280 A B    B
I-281 A B A A
I-282 A A    A
I-283 D D    D
I-284 B B    B
I-285 C       D
I-286 B B    B
I-287 C D    C
I-288 B D    C
I-289 A A    A
I-290 C D    C
I-291 C       D
I-292 B       D
I-293 D D    D
I-294 E D    D
I-295 C C    C
I-296 B B    B
I-297 B       D
I-298 E D    D
I-299 B D    D
I-300 A       A
I-301 A       D
I-302 B D    D
I-303 E D      
I-304 A B    B
I-305 E B      
I-306 D D    D
I-307 B B    B
I-308 A A    B
I-309 B B    B
I-310          C
I-311 A A    A
I-312 B       B
I-313 A       B
I-314 A       A
I-315 A       B
I-316 C       D
I-317 A B    B
I-318 A B    B
I-319 A A    B
I-320 A       B
I-321 B B    B
I-322 A B    B
I-323 D D    D
I-324 D D    D
I-325 D D    D
I-326 A A    A
I-327 B       C
I-328 A B    B
I-329 A       B
I-330 A C    B
I-331 A       A
I-332 A       C
I-333 B       C
I-334 C       D
I-335 A       B
I-336 A D    C
I-337 A       B
I-338 E       D
I-339 D       D
I-340 D       D
I-341 C D    D
I-342 B B    B
I-343 A       D
I-344 E D    D
I-345 E D    D
I-346 E D    D
I-347 E       D
I-348 D       D
I-349 E       D
I-350 E       D
I-351 E       D
I-352 E       D
I-353 A       C
I-354 A B    A
I-355 A B    A
I-356 E D    D
I-357 B C    C
I-358 E D    D
I-359 E D    D
I-360 A B    B
I-361 A B    B
I-362 B B    C
I-363 D C    C
I-364 E D    C
I-365 D D    D
I-366 D B    B
I-367 A B A B
I-368 C D    C
I-369 A B    B
I-370 A A    A
I-371 E D    D
I-372 A A    A
I-373 E D    D
I-374 A B    B
I-375 C D    D
I-376 D D B D
I-377 C D A D
I-378 E D C D
I-379 E D    D
I-380 A A    A
I-381 E D    D
I-382 D D    D
I-383 A C    B
I-384 E D    D
I-385 A A    A
I-386 A A    A
I-387 E       D
I-388 E       B
I-389 A       B
I-390 A       A
I-391 A       B
I-392 D       D
I-393 B       C
I-394 A       A
I-395 B       B
I-396 A       B
I-397 A       B
I-398 A A    A
I-399 A B    B
I-400 E D    D
I-401 B B    B
I-402 B B    B
I-403 B D    D
I-404 B       D
I-405 E       D
I-406 A B    B
I-407 E       D
I-408 B       B
I-409 A       B
I-410 B       B
I-411 B       D
I-412 B       D
I-413 C       D
I-414 B       B
I-415 B       B
I-416 B       C
I-417 E       D
I-418 E       D
I-419 C       D
I-420 E       D
I-421 D       D
I-422 D D    D
I-423 D       D
I-424 B D    D
I-425 C D    D
I-426 C D    D
I-427 D D    D
I-428 C D    D
I-429 D D    D
I-430 C D    D
I-431 C       D
I-432 C D    D
I-433 D       D
I-434 C       D
I-435 A       B
I-436 E       D
I-437 E       D
I-438 A       B
I-439 A       A
I-440 B       D
I-441 C       D
I-442 A       C
I-443 A       A
I-444 A       A
I-445 A       A
I-446 A       B
I-447 C D      
I-448 D       D
I-449 A       A
I-450 C       D
I-451 B       C
I-452 A       A
I-453 A       C
I-454 A       B
I-455 B       B
I-456 A       B
I-457 B       B
I-458 A       B
I-459 B       C
I-460 A       B
I-461 A       B
I-462 C D    D
I-463 B B    B
I-464 B B    B
I-465 A B    A
I-466 A B A B
I-467 A B    B
I-468 A A    A
I-469 A B    A
I-470 A       B
I-471 D       D
I-472 A         
I-473 A         
I-474 A         
I-475 A         
I-476 D       D
I-477 A       D
I-478 A       A
I-479            
I-480            
I-481            
I-482 A         
I-483 A         
I-484 A         
I-485            
I-486            
I-487            
I-488            
I-489            
I-490            
I-491            
I-492            
I-493 B       C
I-494 C D    D
I-495 B       B
I-496 B D    C
I-497 D       D
I-498 D       D
I-499A D       D
I-499B E       D
I-500 C         
I-501 B       B
實例 A5 ： CDK1/ 週期蛋白 B1 Caliper 分析
使用Caliper LabChip® EZ讀取器遷移率變動分析評估在本發明化合物存在下CDK1/週期蛋白B1活性之抑制。在分析中，CDK1/週期蛋白B1 (Carna Biosciences，04-102)催化引起毛細管電泳遷移率差異的經螢光標記肽5-FAM-GGGPATPKKAKKL-CONH2 (PerkinElmer，FL肽29)之磷酸化。量測肽受質及產物，且將轉化率用於測定CDK1/週期蛋白B1之抑制(呈活性%及IC 50值形式)。反應物含有50 mM HEPES pH 7.5、10 mM MgCl 2、1 mM EDTA、2 mM DTT、0.01% Brij35、0.5 mg/mL BSA、0.1% DMSO、1.25 nM CDK1/週期蛋白B1、10 μM ATP及1.5 μM螢光肽受質。
將抑制劑於100% DMSO中之劑量滴定與含1.625 nM CDK1/週期蛋白B1及13 μM ATP之反應緩衝劑組合。培育混合物30分鐘，之後添加螢光肽受質以引發激酶反應。最終條件為1.25nM CDK1/週期蛋白B1、10 μM ATP及1.5 μM螢光肽。添加EDTA (400 mM最終EDTA濃度) 90分鐘後停止反應。在Caliper LabChip® EZ讀取器II上分析停止之反應。將轉化率標準化得到活性%，相對於化合物濃度進行標繪，且擬合至四參數方程式以測定各化合物之IC 50。
本發明之某些化合物以實例A5之上述方法予以測試且發現相對於CDK1/週期蛋白B1，其選擇性抑制CDK2/週期蛋白E1。在一些實施例中，發現所測試化合物對CDK2/週期蛋白E1之選擇性比對CDK1/週期蛋白B1之選擇性高大於5000倍。在一些實施例中，發現所測試化合物對CDK2/週期蛋白E1之選擇性比對CDK1/週期蛋白B1之選擇性高大於1000倍。在一些實施例中，發現所測試化合物對CDK2/週期蛋白E1之選擇性比對CDK1/週期蛋白B1之選擇性高大於500倍。在一些實施例中，發現所測試化合物對CDK2/週期蛋白E1之選擇性比對CDK1/週期蛋白B1之選擇性高大於200倍。 實例 A6 ： CDK2/ 週期蛋白 A2 Caliper 分析
使用Caliper LabChip® EZ讀取器遷移率變動分析評估在本發明化合物存在下CDK2/週期蛋白A2活性之抑制。在分析中，CDK2/週期蛋白A2 (Carna Biosciences，04-103)催化引起毛細管電泳遷移率差異的經螢光標記肽5-FAM-QSPKKG-CONH2 (PerkinElmer，FL肽18)之磷酸化。量測肽受質及產物，且將轉化率用於測定CDK2/週期蛋白A2之抑制(呈活性%及IC 50值形式)。反應物含有50 mM HEPES pH 7.5、10 mM MgCl 2、1 mM EDTA、2 mM DTT、0.01% Brij35、0.5 mg/mL BSA、0.1% DMSO、1.5 nM CDK2/週期蛋白A2、10 μM ATP及1.5 μM螢光肽受質。
將抑制劑於100% DMSO中之劑量滴定與含2 nM CDK2/週期蛋白A2及13 μM ATP之反應緩衝劑組合。培育混合物30分鐘，之後添加螢光肽受質以引發激酶反應。最終條件為1.5 nM CDK2/週期蛋白A2、10 μM ATP及1.5 μM螢光肽。添加EDTA (400 mM最終EDTA濃度) 120分鐘後停止反應。在Caliper LabChip® EZ讀取器II上分析停止之反應。將轉化率標準化得到活性%，相對於化合物濃度進行標繪，且擬合至四參數方程式以測定各化合物之IC 50。
本發明之某些化合物以實例A6之上述方法予以測試且發現相對於CDK2/週期蛋白A2，其選擇性抑制CDK2/週期蛋白E1。在一些實施例中，發現所測試化合物對CDK2/週期蛋白E1之選擇性比對CDK2/週期蛋白A2之選擇性高大於5000倍。在一些實施例中，發現所測試化合物對CDK2/週期蛋白E1之選擇性比對CDK2/週期蛋白A2之選擇性高大於1000倍。在一些實施例中，發現所測試化合物對CDK2/週期蛋白E1之選擇性比對CDK2/週期蛋白A2之選擇性高大於500倍。在一些實施例中，發現所測試化合物對CDK2/週期蛋白E1之選擇性比對CDK2/週期蛋白A2之選擇性高大於200倍。 實例 A7 ： CDK3/ 週期蛋白 E1 Caliper 分析
使用Caliper LabChip® EZ讀取器遷移率變動分析評估在本發明化合物存在下CDK3/週期蛋白E1活性之抑制。在分析中，CDK3/週期蛋白E1 (Carna Biosciences，04-104)催化引起毛細管電泳遷移率差異的經螢光標記肽5-FAM-GGGPATPKKAKKL-CONH2 (PerkinElmer，FL肽29)之磷酸化。量測肽受質及產物，且將轉化率用於測定CDK3/週期蛋白E1之抑制(呈活性%及IC 50值形式)。反應物含有50 mM HEPES pH 7.5、10 mM MgCl 2、1 mM EDTA、2 mM DTT、0.01% Brij35、0.5 mg/mL BSA、0.1% DMSO、0.31 nM CDK3/週期蛋白E1、1 mM ATP及1.5 μM螢光肽受質。
將抑制劑於100% DMSO中之劑量滴定與含0.4 nM CDK3/週期蛋白E1及1.3 mM ATP之反應緩衝劑組合。培育混合物30分鐘，之後添加螢光肽受質以引發激酶反應。最終條件為0.31 nM CDK3/週期蛋白E1、1 mM ATP及1.5 μM螢光肽。添加EDTA (400 mM最終EDTA濃度) 120分鐘後停止反應。在Caliper LabChip® EZ讀取器II上分析停止之反應。將轉化率標準化得到活性%，相對於化合物濃度進行標繪，且擬合至四參數方程式以測定各化合物之IC 50。
本發明之某些化合物以實例A7之上述方法予以測試且發現相對於CDK3/週期蛋白E1，其選擇性抑制CDK2/週期蛋白E1。在一些實施例中，發現所測試化合物對CDK2/週期蛋白E1之選擇性比對CDK3/週期蛋白E1之選擇性高大於2倍。 實例 A8 ： CDK4/ 週期蛋白 D3 Caliper 分析
使用Caliper LabChip® EZ讀取器遷移率變動分析評估在本發明化合物存在下CDK4/週期蛋白D3活性之抑制。在分析中，CDK4/週期蛋白D3 (Carna Biosciences，04-105)催化引起毛細管電泳遷移率差異的經螢光標記肽5-FAM-RRRFRPASPLRGPPK-COOH (PerkinElmer，FL肽34)之磷酸化。量測肽受質及產物，且將轉化率用於測定CDK4/週期蛋白D3之抑制(呈活性%及IC 50值形式)。反應物含有50 mM HEPES pH 7.5、10 mM MgCl2、1 mM EDTA、2 mM DTT、0.01% Brij35、0.5 mg/mL BSA、0.1% DMSO、5 nM CDK4/週期蛋白D3、100 μM ATP及1.5 μM螢光肽受質。
將抑制劑於100% DMSO中之劑量滴定與含6.5 nM CDK4/週期蛋白D3及130 μM ATP之反應緩衝劑組合。培育混合物30分鐘，之後添加螢光肽受質以引發激酶反應。最終條件為5 nM CDK4/週期蛋白D3、100 μM ATP及1.5 μM螢光肽。添加EDTA (400 mM最終EDTA濃度) 120分鐘後停止反應。在Caliper LabChip® EZ讀取器II上分析停止之反應。將轉化率標準化得到活性%，相對於化合物濃度進行標繪，且擬合至四參數方程式以測定各化合物之IC 50。
本發明之某些化合物以實例A8之上述方法予以測試且發現相對於CDK4/週期蛋白D3，其選擇性抑制CDK2/週期蛋白E1。在一些實施例中，發現所測試化合物對CDK2/週期蛋白E1之選擇性比對CDK4/週期蛋白D3之選擇性高大於5000倍。在一些實施例中，發現所測試化合物對CDK2/週期蛋白E1之選擇性比對CDK4/週期蛋白D3之選擇性高大於1000倍。在一些實施例中，發現所測試化合物對CDK2/週期蛋白E1之選擇性比對CDK4/週期蛋白D3之選擇性高大於500倍。在一些實施例中，發現所測試化合物對CDK2/週期蛋白E1之選擇性比對CDK4/週期蛋白D3之選擇性高大於200倍。 實例 A9 ： CDK5/p35 Caliper 分析
使用Caliper LabChip® EZ讀取器遷移率變動分析評估在本發明化合物存在下CDK5/p35活性之抑制。在分析中，CDK5/p35 (Signalchem，C33-10BG)催化引起毛細管電泳遷移率差異的經螢光標記肽5-FAM-GGGPATPKKAKKL-CONH2 (PerkinElmer，FL肽29)之磷酸化。量測肽受質及產物，且將轉化率用於測定CDK5/p35之抑制(呈活性%及IC 50值形式)。反應物含有50 mM HEPES pH 7.5、10 mM MgCl 2、1 mM EDTA、2 mM DTT、0.01% Brij35、0.5 mg/mL BSA、0.1% DMSO、60 pM CDK5/p35、10 μM ATP及1.5 μM螢光肽受質。
將抑制劑於100% DMSO中之劑量滴定與含78 pM CDK5/p35及13 μM ATP之反應緩衝劑組合。培育混合物30分鐘，之後添加螢光肽受質以引發激酶反應。最終條件為60 pM CDK5/週p35、10 μM ATP及1.5 μM螢光肽。添加EDTA (400 mM最終EDTA濃度) 60分鐘後停止反應。在Caliper LabChip® EZ讀取器II上分析停止之反應。將轉化率標準化得到活性%，相對於化合物濃度進行標繪，且擬合至四參數方程式以測定各化合物之IC 50。
本發明之某些化合物以實例A9之上述方法予以測試且發現相對於CDK5/p35，其選擇性抑制CDK2/週期蛋白E1。在一些實施例中，發現所測試化合物對CDK2/週期蛋白E1之選擇性比對CDK5/p35之選擇性高大於1000倍。在一些實施例中，發現所測試化合物對CDK2/週期蛋白E1之選擇性比對CDK5/週期蛋白p35之選擇性高大於500倍。在一些實施例中，發現所測試化合物對CDK2/週期蛋白E1之選擇性比對CDK5/p35之選擇性高大於200倍。 實例 A10 ： CDK6/ 週期蛋白 D3 Caliper 分析
使用Caliper LabChip® EZ讀取器遷移率變動分析評估在本發明化合物存在下CDK6/週期蛋白D3活性之抑制。在分析中，CDK6/週期蛋白D3 (Carna Biosciences，04-107)催化引起毛細管電泳遷移率差異的經螢光標記肽5-FAM-RRRFRPASPLRGPPK-COOH (PerkinElmer，FL肽34)之磷酸化。量測肽受質及產物，且將轉化率用於測定CDK6/週期蛋白D3之抑制(呈活性%及IC 50值形式)。反應物含有50 mM HEPES pH 7.5、10 mM MgCl 2、1 mM EDTA、2 mM DTT、0.01% Brij35、0.5 mg/mL BSA、0.1% DMSO、5 nM CDK6/週期蛋白D3、100 μM ATP及1.5 μM螢光肽受質。
將抑制劑於100% DMSO中之劑量滴定與含6.5 nM CDK6/週期蛋白D3及130 μM ATP之反應緩衝劑組合。培育混合物30分鐘，之後添加螢光肽受質以引發激酶反應。最終條件為5 nM CDK6/週期蛋白D3、100 μM ATP及1.5 μM螢光肽。添加EDTA (400 mM最終EDTA濃度) 120分鐘後停止反應。在Caliper LabChip® EZ讀取器II上分析停止之反應。將轉化率標準化得到活性%，相對於化合物濃度進行標繪，且擬合至四參數方程式以測定各化合物之IC 50。
本發明之某些化合物以實例A10之上述方法予以測試且發現相對於CDK6/週期蛋白D3，其選擇性抑制CDK2/週期蛋白E1。在一些實施例中，發現所測試化合物對CDK2/週期蛋白E1之選擇性比對CDK6/週期蛋白D3之選擇性高大於5000倍。在一些實施例中，發現所測試化合物對CDK2/週期蛋白E1之選擇性比對CDK6/週期蛋白D3之選擇性高大於1000倍。在一些實施例中，發現所測試化合物對CDK2/週期蛋白E1之選擇性比對CDK6/週期蛋白D3之選擇性高大於500倍。在一些實施例中，發現所測試化合物對CDK2/週期蛋白E1之選擇性比對CDK6/週期蛋白D3之選擇性高大於200倍。 實例 A11 ： CDK7/ 週期蛋白 H/MAT1 Caliper 分析
使用Caliper LabChip® EZ讀取器遷移率變動分析評估在本發明化合物存在下CDK7/週期蛋白H/MAT1活性之抑制。在分析中，CDK7/週期蛋白H/MAT1 (Carna Biosciences，04-108)催化引起毛細管電泳遷移率差異的經螢光標記肽5-FAM-FLAKSFGSPNRAYKK-COOH (Pharmaron，CDK7tide)之磷酸化。量測肽受質及產物，且將轉化率用於測定CDK7/週期蛋白H/MAT1之抑制(呈活性%及IC 50值形式)。反應物含有50 mM HEPES pH 7.5、10 mM MgCl 2、1 mM EDTA、2 mM DTT、0.01% Brij35、0.5 mg/mL BSA、0.1% DMSO、5 nM CDK7/週期蛋白H/MAT1、40 μM ATP及1.5 μM螢光肽受質。
將抑制劑於100% DMSO中之劑量滴定與含6.5 nM CDK7/週期蛋白H/MAT1及52 μM ATP之反應緩衝劑組合。培育混合物30分鐘，之後添加螢光肽受質以引發激酶反應。最終條件為5 nM CDK7/週期蛋白H/MAT1、40 μM ATP及1.5 μM螢光肽。添加EDTA (400 mM最終EDTA濃度) 120分鐘後停止反應。在Caliper LabChip® EZ讀取器II上分析停止之反應。將轉化率標準化得到活性%，相對於化合物濃度進行標繪，且擬合至四參數方程式以測定各化合物之IC 50。
本發明之某些化合物以實例A11之上述方法予以測試且發現相對於CDK7/週期蛋白H/MAT1，其選擇性抑制CDK2/週期蛋白E1。在一些實施例中，發現所測試化合物對CDK2/週期蛋白E1之選擇性比對CDK7/週期蛋白H/MAT1之選擇性高大於5000倍。在一些實施例中，發現所測試化合物對CDK2/週期蛋白E1之選擇性比對CDK7/週期蛋白H/MAT1之選擇性高大於1000倍。在一些實施例中，發現所測試化合物對CDK2/週期蛋白E1之選擇性比對CDK7/週期蛋白H/MAT1之選擇性高大於500倍。在一些實施例中，發現所測試化合物對CDK2/週期蛋白E1之選擇性比對CDK7/週期蛋白H/MAT1之選擇性高大於200倍。 實例 A12 ： CDK9/ 週期蛋白 T1 Caliper 分析
使用Caliper LabChip® EZ讀取器遷移率變動分析評估在本發明化合物存在下CDK9/週期蛋白T1活性之抑制。在分析中，CDK9/週期蛋白T1 (Carna Biosciences，04-110)催化引起毛細管電泳遷移率差異的經螢光標記肽5-FAM-RRRFRPASPLRGPPK-COOH (PerkinElmer，FL肽34)之磷酸化。量測肽受質及產物，且將轉化率用於測定CDK9/週期蛋白T1之抑制(呈活性%及IC 50值形式)。反應物含有50 mM HEPES pH 7.5、10 mM MgCl 2、1 mM EDTA、2 mM DTT、0.01% Brij35、0.5 mg/mL BSA、0.1% DMSO、2.5 nM CDK9/週期蛋白T1、10 μM ATP及1.5 μM螢光肽受質。
將抑制劑於100% DMSO中之劑量滴定與含3.25 nM CDK9/週期蛋白T1及13 μM ATP之反應緩衝劑組合。培育混合物30分鐘，之後添加螢光肽受質以引發激酶反應。最終條件為2.5 nM CDK9/週期蛋白T1、10 μM ATP及1.5 μM螢光肽。添加EDTA (400 mM最終EDTA濃度) 120分鐘後停止反應。在Caliper LabChip® EZ讀取器II上分析停止之反應。將轉化率標準化得到活性%，相對於化合物濃度進行標繪，且擬合至四參數方程式以測定各化合物之IC 50。
本發明之某些化合物以實例A12之上述方法予以測試且發現相對於CDK9/週期蛋白T1，其選擇性抑制CDK2/週期蛋白E1。在一些實施例中，發現所測試化合物對CDK2/週期蛋白E1之選擇性比對CDK9/週期蛋白T1之選擇性高大於5000倍。在一些實施例中，發現所測試化合物對CDK2/週期蛋白E1之選擇性比對CDK9/週期蛋白T1之選擇性高大於1000倍。在一些實施例中，發現所測試化合物對CDK2/週期蛋白E1之選擇性比對CDK9/週期蛋白T1之選擇性高大於500倍。在一些實施例中，發現所測試化合物對CDK2/週期蛋白E1之選擇性比對CDK9/週期蛋白T1之選擇性高大於200倍。 實例 A13 ： CDK2/ 週期蛋白 E2 Caliper 分析
使用Caliper LabChip®EZ讀取器遷移率變動分析評估在本發明化合物存在下CDK2/週期蛋白E2活性之抑制。在分析中，CDK2/週期蛋白E2 (Biortus，BP469/4624/691)催化引起毛細管電泳遷移率差異的經螢光標記肽5-FAM-QSPKKG-CONH2 (PerkinElmer，FL肽18)之磷酸化。量測肽受質及產物，且將轉化率用於測定CDK2/週期蛋白E2之抑制(呈活性%及IC 50值形式)。反應物含有50 mM HEPES pH 7.5、10 mM MgCl 2、1 mM EDTA、2 mM DTT、0.01% Brij35、0.5 mg/mL BSA、0.1% DMSO、5 nM CDK2/週期蛋白E2、200 μM ATP及1.5 μM螢光肽受質。
將抑制劑於100% DMSO中之劑量滴定與含6.5 nM CDK2/週期蛋白E2及260 μM ATP之反應緩衝劑組合。培育混合物30分鐘，之後添加螢光肽受質以引發激酶反應。最終條件為5 nM CDK2/週期蛋白E2、200 μM ATP及1.5 μM螢光肽。添加EDTA (400 mM最終EDTA濃度) 90分鐘後停止反應。在Caliper LabChip® EZ讀取器II上分析停止之反應。將轉化率標準化得到活性%，相對於化合物濃度進行標繪，且擬合至四參數方程式以測定各化合物之IC 50。
本發明之某些化合物以實例A13之上述方法予以測試且發現相對於CDK2/週期蛋白E2，其選擇性抑制CDK2/週期蛋白E1。在一些實施例中，發現所測試化合物對CDK2/週期蛋白E1之選擇性比對CDK2/週期蛋白E2之選擇性高1000倍。在一些實施例中，發現所測試化合物對CDK2/週期蛋白E1之選擇性比對CDK2/週期蛋白E2之選擇性高大於500倍。在一些實施例中，發現所測試化合物對CDK2/週期蛋白E1之選擇性比對CDK2/週期蛋白E2之選擇性高大於200倍。
Figure 111104194-A0101-11-0001-1

Claims (85)

  1. 一種化合物，其中該化合物具有式 I：
    Figure 03_image001
    或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R A為
    Figure 03_image914
    ； L 1為共價鍵或飽和或不飽和、直鏈或分支鏈的視情況經取代之二價C 1-6烴鏈，其中L 1之0至2個亞甲基單元獨立地經-O-、-NR-、-S-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O) 2-、-C(S)-、-NRS(O) 2-、-S(O) 2NR-、-NRC(O)-、-C(O)NR-、-OC(O)NR-、-NRC(O)O-或-NRC(O)NR-置換； R 1為氫、視情況經取代之C 1-6脂族基或選自以下之視情況經取代之環基：3員至8員飽和或部分不飽和單環碳環、7員至12員飽和或部分不飽和雙環碳環、苯基、8員至10員雙環芳族碳環、3員至8員飽和或部分不飽和單環雜環(具有1至2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子)、7員至12員飽和或部分不飽和雙環雜環(具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子)、5員至6員單環雜芳族環(具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子)及8員至10員雙環雜芳族環(具有1至5個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子)； R 2為氫、視情況經取代之C 1-6脂族基、-C 1-6伸烷基-OR、-C 1-3伸烷基-O-C 1-3伸烷基-R、-C(O)OR或-C(O)NR 2；且R 3為氫；或R 2及R 3與間插碳原子一起形成視情況經取代之3員至7員飽和或部分不飽和碳環或視情況經取代之3員至7員飽和或部分不飽和雜環(具有1至2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子)； R 4為選自以下之視情況經取代之環基：3員至8員飽和或部分不飽和單環碳環、7員至12員飽和或部分不飽和雙環碳環、苯基、8員至10員雙環芳族碳環、3員至8員飽和或部分不飽和單環雜環(具有1至2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子)、7員至12員飽和或部分不飽和雙環雜環(具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子)、5員至6員單環雜芳族環(具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子)及8員至10員雙環雜芳族環(具有1至5個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子)；且R 5為氫；或R 4及R 5與間插氮原子一起形成視情況經取代之4員至7員飽和或部分不飽和雜環(除該氮以外，具有0至2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子)或視情況經取代之雜芳環(除該氮以外，具有0至3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子)； L 2為飽和或不飽和、直鏈或分支鏈的視情況經取代之二價C 1-4烴鏈，其中L 2之0至2個亞甲基單元獨立地經-O-、-NR-、-S-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O) 2-、-C(S)-、-NRS(O) 2-、-S(O) 2NR-、-NRC(O)-、-C(O)NR-、-OC(O)NR-、-NRC(O)O-或-NRC(O)NR-置換； R 6為視情況經取代之C 1-6脂族基或選自以下之環基：3員至8員飽和或部分不飽和單環碳環、7員至12員飽和或部分不飽和雙環碳環、苯基、8員至10員雙環芳族碳環、3員至8員飽和或部分不飽和單環雜環(具有1至2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子)、7員至12員飽和或部分不飽和雙環雜環(具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子)、5員至6員單環雜芳族環(具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子)及8員至10員雙環雜芳族環(具有1至5個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子)，其中該環基視情況經R 7之一或多個例項取代； R 7之各例項獨立地為鹵素、-CN、-NO 2、-OR、-SR、-NR 2、-S(O) 2R、-S(O) 2NR 2、-S(O)R、-S(O)NR 2、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR 2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR 2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR 2、-N(R)C(NR)NR 2、-N(R)S(O) 2NR 2、-N(R)S(O) 2R、視情況經取代之C 1-6脂族基、視情況經取代之C 1-6脂族基-Cy基團或Cy； L 3為飽和或不飽和、直鏈或分支鏈的視情況經取代之二價C 1-4烴鏈，其中L 3之0至2個亞甲基單元獨立地經-O-、-NR-、-S-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O) 2-、-C(S)-、-NRS(O) 2-、-S(O) 2NR-、-NRC(O)-、-C(O)NR-、-OC(O)NR-、-NRC(O)O-或-NRC(O)NR-置換； R 8為選自以下之環基：3員至8員飽和或部分不飽和單環碳環、7員至12員飽和或部分不飽和雙環碳環、苯基、8員至10員雙環芳族碳環、3員至8員飽和或部分不飽和單環雜環(具有1至2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子)、7員至12員飽和或部分不飽和雙環雜環(具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子)、5員至6員單環雜芳族環(具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子)及8員至10員雙環雜芳族環(具有1至5個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子)，其中該環基視情況經R 9之一或多個例項取代； R 9之各例項獨立地為鹵素、-CN、-NO 2、-OR、-SR、-NR 2、-S(O) 2R、-S(O) 2NR 2、-S(O)R、-S(O)NR 2、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR 2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR 2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR 2、-N(R)C(NR)NR 2、-N(R)S(O) 2NR 2、-N(R)S(O) 2R、視情況經取代之C 1-6脂族基、視情況經取代之C 1-6脂族基-Cy基團或Cy； 各Cy獨立地為選自以下之視情況經取代之環基：3員至8員飽和或部分不飽和單環碳環、苯基、3員至8員飽和或部分不飽和單環雜環(具有1至2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子)及5員至6員單環雜芳族環(具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子)；且 各R獨立地為氫或視情況經取代之C 1-6脂族基、視情況經取代之苯基、視情況經取代之3員至7員飽和或部分不飽和碳環、視情況經取代之3員至7員飽和或部分不飽和雜環(具有1至2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子)或視情況經取代之5員至6員雜芳環(具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子)；或 同一氮上之兩個R基團與其間插原子一起形成視情況經取代之4員至7員飽和、部分不飽和或雜芳環(除該氮以外，具有0至3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子)； 其中該化合物不為6-(1-苯甲基-1H-吡唑-4-羰基)-N-(3-(苯甲氧基)-1-(甲基胺基)-1-側氧基丁-2-基)-2-(2,2-二甲基環丙烷-1-羰基)-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-8-甲醯胺。
  2. 如請求項1之化合物，其中R A為
    Figure 03_image916
    。
  3. 如請求項1至2中任一項之化合物，其中L 1為共價鍵。
  4. 如請求項1至2中任一項之化合物，其中L 1為飽和或不飽和、直鏈或分支鏈的視情況經取代之二價C 1-6烴鏈，其中L 1之0至2個亞甲基單元獨立地經-O-、-NR-、-S-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O) 2-、-C(S)-、-NRS(O) 2-、-S(O) 2NR-、-NRC(O)-、-C(O)NR-、-OC(O)NR-、-NRC(O)O-或-NRC(O)NR-置換。
  5. 如請求項1至2中任一項之化合物，其中L 1為視情況經取代之直鏈或分支鏈C 1-4伸烷基鏈，其中L 1之1至2個亞甲基單元獨立地經-O-、-NR-、-S-、-C(O)O-、-C(O)-、-S(O) 2-或-NRC(O)-置換。
  6. 如請求項1至2中任一項之化合物，其中L 1為視情況經取代之直鏈或分支鏈C 1-4伸烷基鏈，其中L 1之1至2個亞甲基單元獨立地經-O-、-NR-、-C(O)O-或-NRC(O)-置換。
  7. 如請求項1至2中任一項之化合物，其中L 1為共價鍵、
    Figure 03_image918
    Figure 03_image920
    Figure 03_image922
    。
  8. 如請求項1至2中任一項之化合物，其中L 1為
    Figure 03_image924
    。
  9. 如請求項1至8中任一項之化合物，其中R 1為氫。
  10. 如請求項1至8中任一項之化合物，其中R 1為視情況經取代之C 1-6脂族基。
  11. 如請求項1至8中任一項之化合物，其中R 1為選自以下的視情況經取代之環基：3員至8員飽和或部分不飽和單環碳環、7員至12員飽和或部分不飽和雙環碳環、苯基、8員至10員雙環芳族碳環、3員至8員飽和或部分不飽和單環雜環(具有1至2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子)、7員至12員飽和或部分不飽和雙環雜環(具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子)、5員至6員單環雜芳族環(具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子)及8員至10員雙環雜芳族環(具有1至5個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子)。
  12. 如請求項1至8中任一項之化合物，其中R 1為選自以下之視情況經取代之環基：3員至8員飽和或部分不飽和單環碳環、苯基、8員至10員雙環芳族碳環、3員至8員飽和或部分不飽和單環雜環(具有1至2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子)、5員至6員單環雜芳族環(具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子)及8員至10員雙環雜芳族環(具有1至5個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子)。
  13. 如請求項1至8中任一項之化合物，其中R 1為選自以下之視情況經取代之環基：苯基、環己基、環戊基、環丁基、環丙基、環庚基、㗁唑基、吡啶基、嗒𠯤基、1,3,4-㗁二唑基、1,2,3-三唑基、吡唑基及四氫哌喃基。
  14. 如請求項1至8中任一項之化合物，其中R 1為視情況經取代之環己基。
  15. 如請求項1至8中任一項之化合物，其中R 1為視情況經取代之苯基。
  16. 如請求項1至15中任一項之化合物，其中R 2為氫、視情況經取代之C 1-6脂族基、-C 1-6伸烷基-OR、-C 1-3伸烷基-O-C 1-3伸烷基-R、-C(O)OR或-C(O)NR 2；且R 3為氫。
  17. 如請求項1至15中任一項之化合物，其中R 2為氫、甲基、-CH 2OR、-CH 2OCH 2R、-C(O)OR或-C(O)NR 2。
  18. 如請求項1至15中任一項之化合物，其中R 2為C(O)NR 2。
  19. 如請求項1至15中任一項之化合物，其中R 2為-C(O)NR 2，其中該兩個R基團與間插氮原子一起形成視情況經取代之4員至7員飽和環(除該氮以外，具有0至3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子)。
  20. 如請求項1至15中任一項之化合物，其中R 2為-C(O)NR 2，其中該兩個R基團與間插氮原子一起形成選自以下的視情況經取代之4員至7員飽和環：哌啶基、𠰌啉基、哌𠯤基、氮雜環丁基、吡咯啶基、氮雜螺[3.3]庚基及二氮雜螺[3.3]庚基。
  21. 如請求項1至15中任一項之化合物，其中R 3為氫且R 2為氫或 表 A之取代基。
  22. 如請求項1至15中任一項之化合物，其中R 3為氫且R 2為
    Figure 03_image926
    。
  23. 如請求項1至15中任一項之化合物，其中R 2及R 3與間插碳原子一起形成視情況經取代之3員至7員飽和或部分不飽和碳環或視情況經取代之3員至7員飽和或部分不飽和雜環(具有1至2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子)。
  24. 如請求項1至15中任一項之化合物，其中R 2及R 3與間插碳原子一起形成視情況經取代之氧雜環丁基、環丙基、環丁基、環戊基、四氫哌喃基、哌啶基、哌𠯤基、𠰌啉基、吡咯啶基或1,4-氧氮雜環庚烷基。
  25. 如請求項1之化合物，其中R A為
    Figure 03_image928
    。
  26. 如請求項25之化合物，其中R 4為選自以下之視情況經取代之環基：3員至8員飽和或部分不飽和單環碳環、7員至12員飽和或部分不飽和雙環碳環、苯基、8員至10員雙環芳族碳環、3員至8員飽和或部分不飽和單環雜環(具有1至2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子)、7員至12員飽和或部分不飽和雙環雜環(具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子)、5員至6員單環雜芳族環(具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子)及8員至10員雙環雜芳族環(具有1至5個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子)，且R 5為氫。
  27. 如請求項25至26中任一項之化合物，其中R 4為選自以下之視情況經取代之環基：3員至8員飽和或部分不飽和單環碳環、7員至12員飽和或部分不飽和雙環碳環、苯基、8員至10員雙環芳族碳環、3員至8員飽和或部分不飽和單環雜環(具有1至2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子)及5員至6員單環雜芳族環(具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子)。
  28. 如請求項25至26中任一項之化合物，其中R 4為選自以下之視情況經取代之環基：苯基、哌啶基、四氫哌喃基、1,4-氧氮雜環庚烷基、㗁唑基、環丁基、環戊基或吡咯啶基。
  29. 如請求項25之化合物，其中R 4及R 5與間插氮原子一起形成視情況經取代之4員至7員飽和或部分不飽和雜環(除該氮以外，具有0至2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子)或視情況經取代之雜芳環(除該氮以外，具有0至3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子)。
  30. 如請求項25之化合物，其中R 4及R 5與間插氮原子一起形成選自哌啶基、哌𠯤基、𠰌啉基及吡咯啶基的視情況經取代之環基。
  31. 如請求項25、29及30中任一項之化合物，其中由R 4及R 5與間插氮原子一起形成之該環基係經選自以下之基團取代：-C 1-6伸烷基-苯基、-O-C 1-6伸烷基-苯基、-C 1-6伸烷基-環己基及-O-C 1-6伸烷基-環己基。
  32. 如請求項1之化合物，其中該R A為 表 A之取代基。
  33. 如請求項1至32中任一項之化合物，其中L 2為飽和或不飽和、直鏈或分支鏈的視情況經取代之二價C 1-4烴鏈，其中L 2之0至2個亞甲基單元獨立地經-C(O)O-、-C(O)-或-C(O)NR-置換。
  34. 如請求項1至32中任一項之化合物，其中L 2為
    Figure 03_image930
    Figure 03_image932
    。
  35. 如請求項1至32中任一項之化合物，其中L 2為
    Figure 03_image934
    Figure 03_image936
    。
  36. 如請求項1至32中任一項之化合物，其中L 2為
    Figure 03_image938
    Figure 03_image940
    。
  37. 如請求項1至32中任一項之化合物，其中L 2為
    Figure 03_image942
    。
  38. 如請求項1至37中任一項之化合物，其中R 6為視情況經取代之C 1-6脂族基。
  39. 如請求項1至37中任一項之化合物，其中R 6為視情況經R 7之一或多個例項取代之苯基。
  40. 如請求項1至37中任一項之化合物，其中R 6為視情況經R 7之一或多個例項取代之3員至8員飽和或部分不飽和單環碳環。
  41. 如請求項1至37中任一項之化合物，其中R 6為視情況經R 7之一或多個例項取代之環丙基。
  42. 如請求項1至37、39、40及41中任一項之化合物，其中R 7之各例項獨立地為-F、甲基、乙基、異丙基、異丁基、-CN、視情況經取代之苯基、視情況經取代之苯甲基、-CF 3、-CH 2OH、-CH 2OCH 3、-CH 2CH 2OCH 3、-CH 2CH 2F、環丙基或-CH 2-(環丙基)。
  43. 如請求項1至32中任一項之化合物，其中-L 2-R 6為 表 B之取代基。
  44. 如請求項1至43中任一項之化合物，其中L 3為飽和或不飽和、直鏈或分支鏈的視情況經取代之二價C 1-4烴鏈，其中L 3之0至2個亞甲基單元獨立地經-S(O) 2-、-C(O)NR-或-C(O)-置換。
  45. 如請求項1至43中任一項之化合物，其中L 3為飽和或不飽和、直鏈或分支鏈的視情況經取代之二價C 1-4伸烷基鏈，其中L 3之0至2個亞甲基單元獨立地經-C(O)O-或-C(O)-置換。
  46. 如請求項1至43中任一項之化合物，其中L 3為
    Figure 03_image944
    Figure 03_image946
    。
  47. 如請求項1至43中任一項之化合物，其中L 3為
    Figure 03_image948
    。
  48. 如請求項1至47中任一項之化合物，其中R 8為選自以下之環基：3員至8員飽和或部分不飽和單環雜環(具有1至2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子)、5員至6員單環雜芳族環(具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子)及8員至10員雙環雜芳族環(具有1至5個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子)，其中該環基視情況經R 9之一或多個例項取代。
  49. 如請求項1至47中任一項之化合物，其中R 8為選自以下之環基：吡唑基、㗁唑基、噻唑基、吡咯啶基、四氫哌喃基、吡啶基、咪唑基、吲哚基、1,2,4-三唑基、1,2,4-噻二唑基、哌啶基及吲唑基，其中該環基視情況經R 9之一或多個例項取代。
  50. 如請求項1至47中任一項之化合物，其中R 8為視情況經R 9之一或多個例項取代之吡唑基或噻唑基。
  51. 如請求項1至50中任一項之化合物，其中R 9之各例項獨立地為鹵素、視情況經取代之C 1-6脂族基、視情況經取代之C 1-6脂族基-Cy基團或Cy。
  52. 如請求項1至50中任一項之化合物，其中R 9之各例項獨立地為視情況經取代之C 1-6脂族基-Cy基團，其中該Cy為選自以下的視情況經取代之基團：苯基、環己基、吡啶基、哌啶基、環丙基及四氫哌喃基。
  53. 如請求項1至44中任一項之化合物，其中-L 3-R 8為 表 C之取代基。
  54. 如請求項1之化合物，其中該式I化合物為式 II化合物：
    Figure 03_image950
    或其醫藥學上可接受之鹽。
  55. 如請求項1之化合物，其中該式 I化合物為式 IIIa化合物：
    Figure 03_image952
    或其醫藥學上可接受之鹽。
  56. 如請求項1之化合物，其中該式 I化合物為式 IVa化合物：
    Figure 03_image954
    或其醫藥學上可接受之鹽。
  57. 如請求項1之化合物，其中該式 I化合物為式 IVb化合物：
    Figure 03_image956
    或其醫藥學上可接受之鹽。
  58. 如請求項1之化合物，其中該式 I化合物為式 IVc化合物：
    Figure 03_image958
    或其醫藥學上可接受之鹽。
  59. 如請求項1之化合物，其中該式 I化合物為式 Va化合物：
    Figure 03_image960
    或其醫藥學上可接受之鹽。
  60. 如請求項1之化合物，其中該式 I化合物為式 Vb化合物：
    Figure 03_image962
    或其醫藥學上可接受之鹽。
  61. 如請求項1之化合物，其中該式 I化合物為式 VIa化合物：
    Figure 03_image964
    或其醫藥學上可接受之鹽。
  62. 如請求項1之化合物，其中該式 I化合物為式 VIb化合物：
    Figure 03_image966
    或其醫藥學上可接受之鹽。
  63. 如請求項1之化合物，其中該式 I化合物為式 VIc化合物：
    Figure 03_image968
    或其醫藥學上可接受之鹽。
  64. 如請求項1之化合物，其中該式 I化合物為式 VIc化合物：
    Figure 03_image970
    或其醫藥學上可接受之鹽。
  65. 如請求項1之化合物，其中該式 I化合物為式 VIIa化合物：
    Figure 03_image972
    或其醫藥學上可接受之鹽。
  66. 如請求項1之化合物，其中該式 I化合物為式 VIIb化合物：
    Figure 03_image974
    或其醫藥學上可接受之鹽。
  67. 如請求項1之化合物，其中該式 I化合物為式 VIIc化合物：
    Figure 03_image976
    或其醫藥學上可接受之鹽。
  68. 如請求項1之化合物，其中該式 I化合物為式 VIIIa化合物：
    Figure 03_image978
    或其醫藥學上可接受之鹽，其中環部分Z係由兩個R基團與間插氮原子一起形成視情況經取代之4員至7員飽和環(除該氮以外，具有0至3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子)而形成。
  69. 如請求項1之化合物，其中該式 I化合物為式 VIIIb化合物：
    Figure 03_image980
    或其醫藥學上可接受之鹽，其中環部分Z係由兩個R基團與間插氮原子一起形成視情況經取代之4員至7員飽和環(除該氮以外，具有0至3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子)而形成。
  70. 如請求項1之化合物，其中該式 I化合物為式 VIIIc化合物：
    Figure 03_image982
    或其醫藥學上可接受之鹽，其中環部分Z係由兩個R基團與間插氮原子一起形成視情況經取代之4員至7員飽和環(除該氮以外，具有0至3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子)而形成。
  71. 如請求項1之化合物，其中該式 I化合物為式 IXb*化合物：
    Figure 03_image984
    或其醫藥學上可接受之鹽，其中環部分Z係由兩個R基團與間插氮原子一起形成視情況經取代之4員至7員飽和環(除該氮以外，具有0至3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子)而形成。
  72. 如請求項1之化合物，其中該式 I化合物為式 IXc*化合物：
    Figure 03_image986
    或其醫藥學上可接受之鹽，其中環部分Z係由兩個R基團與間插氮原子一起形成視情況經取代之4員至7員飽和環(除該氮以外，具有0至3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子)而形成。
  73. 一種 表 1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
  74. 一種醫藥學上可接受之組合物，其包含如請求項1至73中任一項之化合物及醫藥學上可接受之載劑、賦形劑、媒劑、佐劑或稀釋劑。
  75. 如請求項74之醫藥學上可接受之組合物，其進一步包含額外治療劑。
  76. 一種抑制週期蛋白依賴型激酶(CDK)之活性的方法，其包含使如請求項1至73中任一項之化合物與該CDK接觸。
  77. 一種治療患者的與CDK2活性相關之疾病或病症的方法，其包含向有需要之患者投與如請求項1至73中任一項之化合物或如請求項74至75中任一項之醫藥組合物。
  78. 如請求項77之方法，其中該與CDK2活性相關之疾病或病症係選自癌症、骨髓增生病症、自體免疫病症、發炎性病症、病毒感染及纖維化病症。
  79. 如請求項77之方法，其中該與CDK2活性相關之疾病或病症為癌症。
  80. 如請求項77之方法，其中該與CDK2活性相關之疾病或病症為選自以下之癌症：乳癌、卵巢癌、膀胱癌、子宮癌、前列腺癌、肺癌、食道癌、頭頸癌、大腸直腸癌、腎癌、肝癌、胰臟癌、胃癌、黑色素瘤及甲狀腺癌。
  81. 如請求項77之方法，其中該與CDK2活性相關之疾病或病症為肝纖維化。
  82. 如請求項77之方法，其中該與CDK2活性相關之疾病或病症為庫欣氏病(Cushing disease)。
  83. 如請求項77之方法，其中該與CDK2活性相關之疾病或病症為多囊性腎病。
  84. 如請求項77之方法，其中該與CDK2活性相關之疾病或病症為阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)。
  85. 一種降低雄性生殖力的方法，其包含向有需要之患者投與如請求項1至73中任一項之化合物或如請求項74至75中任一項之醫藥組合物。
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