TW202235408A - 化合物 - Google Patents
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本發明提供式（I）化合物，其為肽酶增強型細胞毒性劑。本發明進一步提供包含該等化合物之醫藥組成物，及該等化合物或醫藥組成物作為醫藥品之用途，其尤其用於治療或預防癌症，諸如多發性骨髓瘤、骨肉瘤、乳癌、肺癌、卵巢癌、白血病及淋巴瘤。
Description
本發明關於肽酶增強型細胞毒性劑（peptidase enhanced cytotoxic；PEnC）之化合物，及此類化合物在治療諸如癌症之疾病中之用途。
各種水解酶（如肽酶、酯酶及蛋白酶）之表現增加已描述於若干類型之人類惡性疾病中，尤其特徵在於生長緩慢及侵襲性表型的彼等人類惡性病（Pharmacol Ther. 1999; 83: 67-123）。廣泛表現於哺乳動物細胞中之Zn
2+-依賴性膜結合外肽酶胺肽酶N（APN，亦稱為CD13）在癌症發展中起重要作用，包括如腫瘤細胞侵入、分化、增殖、細胞凋亡、活動性及血管生成之過程（Cancer Lett. 2006; 243；135-43; Curr Med Chem. 2007；14: 639-47；Curr Med Chem. 2008；15: 2850-65）。APN之多個功能已將其指定為「兼職胞外酶（moonlighting ectoenzyme）」（Trends Mol Med. 2008; 14: 361-71）。總之，此等能力提出APN作為癌症治療中之潛在治療目標。已使用不同方法研發針對此目標之新穎藥物，包括酶抑制劑及APN靶向載劑構築體（Cancer Sci. 2011; 102: 501-8）。
肽酶增強型細胞毒性劑（PEnC）為一類親脂性肽，其經由肽酶裂解呈現增加之活性且具有治療許多癌症之潛力。本發明人已發現肽酶增強型細胞毒性劑之新家族，其在治療癌症中發現效用。
本發明提供一種式（I）化合物或其醫藥學上可接受之鹽、酯、醯胺或胺基甲酸酯，包括此類酯、醯胺或胺基甲酸酯之鹽，
（I）
其中，
R
1為H或-C
1-6烷基；
R
2為-C
1-6烷基；-CH
2-吲哚基；-CH
2-苯基；或包含1、2、3或4個氮或硫原子之-CH
2-5員雜芳基；其中-C
1-6烷基視需要經-OH取代；且苯基視需要經1、2或3個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素；-NH
2；-OH；-O-C
1-6烷基；視需要經1、2或3個鹵素取代之-N(C
1-6烷基)
2；及-NO
2；且
R
3為H或-C(O)R
a；其中R
a為-C
1-6烷基或-CH
2-苯基，其視需要經1、2或3個鹵素取代。
本發明人發現式（I）化合物為有效的抗癌劑。特定言之，本發明人使用試管內細胞毒性分析法發現，式（I）化合物顯示出對血液及實體癌細胞之細胞毒性活性。本發明人亦發現，式（I）化合物在人骨肉瘤之卵外鶏胚胎尿囊絨毛膜（CAM）模型中，在抑制腫瘤生長及轉移方面尤其有效。
本發明進一步提供一種醫藥組成物，其包含本發明化合物以及醫藥學上可接受之載劑。醫藥組成物可視需要包含額外治療劑，例如蛋白酶抑制劑（protease inhibitor；PI）、免疫調節藥物（IMiD）或烷基化劑。
本發明進一步提供根據本發明之化合物或醫藥組成物，其用作醫藥品。此外，亦提供根據本發明之化合物或醫藥組成物，其用於治療或預防癌症，例如多發性骨髓瘤、骨肉瘤、乳癌、肺癌、卵巢癌、白血病及淋巴瘤。
本發明進一步提供一種治療患者之方法，其包含投予醫藥學上有效量之根據本發明之化合物或醫藥組成物。
本發明進一步提供根據本發明之化合物之用途，其用於製造用於治療或預防癌症之醫藥品。
本發明提供一種式（I）化合物，或其醫藥上可接受鹽、酯、醯胺或胺基甲酸酯，包括此類酯、醯胺或胺基甲酸酯之鹽。
如實施例部分所述，本發明人發現，式（I）化合物令人驚訝地對血液及實體癌細胞具有細胞毒性。值得注意的是，本發明人使用人骨肉瘤之卵外CAM模型已經證明，式（I）化合物在抑制人骨肉瘤腫瘤之生長及轉移方面尤其有效。
在式（I）化合物中，R
1選自H或-C
1-6烷基。較佳地，R
1為H或-C
1-4烷基。例如，R
1可以為H、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基或二級丁基。更佳地，R
1為H、乙基或異丙基。
在式（I）化合物中，R
2選自由以下組成之群：-C
1-6烷基；-CH
2-吲哚基；-CH
2-苯基；及包含1、2、3或4個氮或硫原子之-CH
2-5員雜芳基；其中-C
1-6烷基視需要經-OH取代；且苯基視需要經1、2或3個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素（例如，F、Cl、Br或I）；-NH
2；-OH；-O-C
1-6烷基；視需要經1、2或3個鹵素（例如，F、Cl、Br或I）取代之-N(C
1-6烷基)
2；及-NO
2。例如，R
2可以為-C
1-4烷基；-CH
2-吲哚基；-CH
2-苯基；或包含1、2或3個氮或硫原子之-CH
2-5員雜芳基；其中-C
1-4烷基視需要經-OH取代；且苯基視需要經1或2個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：氯；氟；-NH
2；-OH；-O-C
1-4烷基；視需要經1或2個氯或氟原子取代之-N(C
1-4烷基)
2；及-NO
2。
如本文所用，術語「包含1、2、3或4個氮或硫原子之雜芳基」係指碳原子之芳族環狀基團，其中一個、兩個、三個或四個碳原子經一個、兩個、三個或四個獨立地選自氮及硫之雜原子取代。包含1、2、3或4個氮或硫原子之5員雜芳基之實例包括噻吩、噻唑、異噻唑、吡咯、二氫吡咯、吡唑、吡唑啉、咪唑、咪唑啉、三唑、噻二唑及四唑。
較佳地，R
2為包含一個氮或硫原子之-CH
2-5員雜芳基；或視需要經1或2個獨立地選自氯、氟及-O-C
1-4烷基之取代基取代的-CH
2-苯基。例如，R
2可以為-CH
2-噻吩；-CH
2-吡咯；-CH
2-二氫吡咯；或視需要經1或2個氯或氟原子或1或2個甲氧基取代之-CH
2-苯基。更佳地，R
2為-CH
2-噻吩；或視需要經1或2個氯或氟原子或一個甲氧基取代之-CH
2-苯基。例如，R
2可以為-CH
2-噻吩；甲氧基苄基；氟苄基；氯苄基；二氟苄基；或二氯苄基。甚至更佳地，R
2為-CH
2-噻吩；4-甲氧基苄基；4-氟苄基；4-氯苄基；2,4-二氟苄基；或2,4-二氯苄基。
在式（I）化合物中，R
3選自由以下組成之群：H及-C(O)R
a。較佳地，R
3為H或-C(O)R
a。更佳地，R
3為H。
在式（I）化合物中，R
a為-C
1-6烷基或-CH
2-苯基，其視需要經1、2或3個鹵素（例如，F、Cl、Br或I）取代。較佳地，R
a為-C
1-4烷基或-CH
2-苯基，其視需要經1或2個氯或氟原子取代。例如，R
a可以為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、二級丁基、苯基、氟苯基、氯苯基、二氟苯基或二氯苯基。因此，例如，在其中R
3為-C(O)R
a之化合物中，R
3可以為-C(O)CH
3、-C(O)CH
2CH
3、-C(O)CH
2(CH
3)
2、-C(O)CH(CH
3)CH
2CH
3；-C(O)CH
2CH
2(CH
3)
2；-C(O)-氟苯基（即2-氟苯甲醯基、3-氟苯甲醯基或4-氟苯甲醯基）、-C(O)-氯苯基（即2-氯苯甲醯基、3-氯苯甲醯基或4-氯苯甲醯基）。
本發明人發現式（I）化合物對血液及實體癌細胞特別具有細胞毒性，在式（I）化合物中，R
1為H或-C
1-4烷基，R
2為包含一個氮或硫原子之-CH
2-5員雜芳基；或視需要經1或2個氯或氟原子或一個-O-C
1-4烷基取代之-CH
2-苯基；且R
3為H。因此，在某些較佳具體實例中，R
1為H或-C
1-4烷基；R
2為包含一個氮或硫原子之-CH
2-5員雜芳基、或視需要經1或2個氯、氟或-O-C
1-4烷基取代之-CH
2-苯基；且R
3為H。
在一個進一步較佳具體實例中，本發明化合物為(2S)-2-[[(2S)-2-胺基-3-[3,5-雙(2-氯乙基氫硫基)苯基]丙醯基]胺基]-3-(4-氟苯基)丙酸乙酯：
舉例而言，化合物為(2S)-2-[[(2S)-2-胺基-3-[3,5-雙(2-氯乙基氫硫基)苯基]丙醯基]胺基]-3-(4-氟苯基)丙酸乙酯鹽酸鹽。
在另一較佳具體實例中，本發明化合物為(2S)-2-[[(2S)-2-胺基-3-[3,5-雙(2-氯乙基氫硫基)苯基]丙醯基]胺基]-3-(4-氟苯基)丙酸異丙酯：
舉例而言，化合物為(2S)-2-[[(2S)-2-胺基-3-[3,5-雙(2-氯乙基氫硫基)苯基]丙醯基]胺基]-3-(4-氟苯基)丙酸異丙酯鹽酸鹽。
在另一較佳具體實例中，本發明化合物為(2S)-2-[[(2S)-2-胺基-3-[3,5-雙(2-氯乙基氫硫基)苯基]丙醯基]胺基]-3-(4-氯苯基)丙酸乙酯：
舉例而言，化合物為(2S)-2-[[(2S)-2-胺基-3-[3,5-雙(2-氯乙基氫硫基)苯基]丙醯基]胺基]-3-(4-氯苯基)丙酸乙酯鹽酸鹽。
在另一較佳具體實例中，本發明化合物為(2S)-2-[[(2S)-2-胺基-3-[3,5-雙(2-氯乙基氫硫基)苯基]丙醯基]胺基]-3-(2,4-二氯苯基)丙酸乙酯：
舉例而言，化合物為(2S)-2-[[(2S)-2-胺基-3-[3,5-雙(2-氯乙基氫硫基)苯基]丙醯基]胺基]-3-(2,4-二氯苯基)丙酸乙酯鹽酸鹽。
在另一較佳具體實例中，本發明化合物為(2S)-2-[[(2S)-2-胺基-3-[3,5-雙(2-氯乙基氫硫基)苯基]丙醯基]胺基]-3-(4-甲氧基苯基)丙酸乙酯：
舉例而言，化合物為(2S)-2-[[(2S)-2-胺基-3-[3,5-雙(2-氯乙基氫硫基)苯基]丙醯基]胺基]-3-(4-甲氧基苯基)丙酸乙酯鹽酸鹽。
在另一較佳具體實例中，本發明化合物為(2S)-2-[[(2S)-2-胺基-3-[3,5-雙(2-氯乙基氫硫基)苯基]丙醯基]胺基]-3-(2-噻吩基)丙酸乙酯：
舉例而言，化合物為(2S)-2-[[(2S)-2-胺基-3-[3,5-雙(2-氯乙基氫硫基)苯基]丙醯基]胺基]-3-(2-噻吩基)丙酸乙酯鹽酸鹽。
在另一較佳具體實例中，本發明化合物為(2S)-2-[[(2S)-2-胺基-3-[3,5-雙(2-氯乙基氫硫基)苯基]丙醯基]胺基]-3-苯基-丙酸乙酯：
舉例而言，化合物為(2S)-2-[[(2S)-2-胺基-3-[3,5-雙(2-氯乙基氫硫基)苯基]丙醯基]胺基]-3-苯基-丙酸乙酯鹽酸鹽。
在另一較佳具體實例中，本發明化合物為(2S)-2-[[(2S)-2-胺基-3-[3,5-雙(2-氯乙基氫硫基)苯基]丙醯基]胺基]-3-(2,4-二氯苯基)丙酸異丙酯：
舉例而言，化合物為(2S)-2-[[(2S)-2-胺基-3-[3,5-雙(2-氯乙基氫硫基)苯基]丙醯基]胺基]-3-(2,4-二氯苯基)丙酸異丙酯鹽酸鹽。
在具體實例中，本發明化合物可以包含同位素原子。如本文所定義，同位素原子為並非最常見天然存在之同位素的元素之原子。氘為氫之安全且穩定的同位素。在一個具體實例中，本發明化合物之氘豐度水平大於氘之天然存在之豐度。氘之天然存在之豐度為0.0156 mol%，其中mol%為樣品之氫（其為氘）總莫耳百分比。因此，在1莫耳天然存在之氫中，0.156 mmol為氘，或在6.022×10
23個天然存在之氫原子之樣品中，存在9.39×10
19個氘原子，或在6413個天然存在之氫原子之樣品中，存在一個氘原子。大於氘之天然存在之豐度的氘豐度水平可為至少1 mol%、5 mol%、10 mol%、50 mol%、90 mol%或98 mol%氘。在某些具體實例中，本發明化合物之氘豐度水平為至少1 mol%、5 mol%、10 mol%、50 mol%、90 mol%或98 mol%氘。
視存在於本發明化合物中之取代基而定，化合物可形成酯、醯胺、胺基甲酸酯及/或鹽。適用於醫藥中之本發明化合物之鹽為其中相對離子為醫藥學上可接受之彼等鹽。然而，具有非醫藥學上可接受之相對離子的鹽在本發明之範疇內，例如在製備本發明化合物及其醫藥學上可接受之鹽及生理學上功能衍生物中用作中間物。術語「生理學上功能衍生物」係指具有與本發明之化合物相同之生理學功能的本發明化合物之化學衍生物，例如藉由在體內可轉化。酯、醯胺及胺基甲酸酯為生理學上功能衍生物之實例。
根據本發明之適合的鹽包括用有機酸或無機酸或鹼形成之彼等鹽。特定言之，用根據本發明之酸形成的適合的鹽包括用礦物酸、強有機羧酸形成之彼等鹽，該等強有機羧酸諸如具有1至4個碳原子未經取代或經例如鹵素取代之烷羧酸，諸如飽和或不飽和二羧酸，諸如羥基羧酸，諸如胺基酸；或用有機磺酸，諸如(C
1-C
4)-烷基-磺酸或芳基-磺酸，其未經取代或經例如鹵素取代。醫藥學上可接受之酸加成鹽包括由以下形成之彼等酸加成鹽：鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、檸檬酸、酒石酸、乙酸、磷酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、三氟乙酸、丁二酸、高氯酸、反丁烯二酸、順丁烯二酸、乙醇酸、乳酸、柳酸、草乙酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、甲酸、苯甲酸、丙二酸、萘-2-磺酸、苯磺酸、羥乙基磺酸、抗壞血酸、蘋果酸、鄰苯二甲酸、天冬胺酸及麩胺酸、離胺酸及精胺酸。其他酸（諸如草酸）儘管自身不為醫藥學上可接受的，但可適用作獲得本發明化合物及其醫藥學上可接受之酸加成鹽的中間物。
醫藥學上可接受之鹼鹽包括銨鹽；鹼金屬鹽，例如鉀及鈉之彼等鹽；鹼土金屬鹽，例如鈣及鎂之彼等鹽；及具有有機鹼之鹽，例如二環己胺；N-甲基-D-葡糖胺；
啉；硫代啉；哌啶；吡咯啶；單-低碳數烷基胺、二-低碳數烷基胺或三-低碳數烷基胺，例如乙基-丙胺、三級丁基-丙胺、二乙基-丙胺、二異丙基-丙胺、三乙基-丙胺、三丁基-丙胺或二甲基-丙胺；或單羥基-低碳數烷基胺、二羥基-低碳數烷基胺或三羥基-低碳數烷基胺，例如單-乙醇胺、二-乙醇胺或三乙醇胺。此外，可形成相應內鹽。
本發明化合物之較佳鹽包括酸加成鹽，諸如由以下形成之彼等酸加成鹽：鹽酸、氫溴酸、乙酸、對甲苯磺酸、酒石酸、硫酸、丁二酸、磷酸、草酸、硝酸、甲磺酸、蘋果酸、順丁烯二酸及檸檬酸。更佳地，本發明化合物之鹽為鹽酸鹽（亦即由鹽酸形成之加成鹽）。
本發明化合物可具有轉化為酯、醯胺或胺基甲酸酯之適當的基團。因此，在本發明化合物中由酸基形成之典型酯及醯胺基包括-COOR
G、-CONR
G 2、-SO
2OR
G或-SO
2N(R
G)
2，而在本發明化合物中由-OH或-NHR
G基團形成之典型酯及醯胺及胺基甲酸酯基包括-OC(O)R
G、-NR
GC(O)R
G、-NR
GCO
2R
G、-OSO
2R
G及-NR
GSO
2R
G，其中R
G選自由以下組成之群：C
1-8烷基、C
2-8烯基、C
2-8炔基、C
3-8環烷基及C
3-8環烷基C
1-8烷基、鹵基C
1-8烷基、二鹵基C
1-8烷基、三鹵基C
1-8烷基、苯基及苯基C
1-4烷基；更佳地R
G選自由以下組成之群：C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-8環烷基及C
3-8環烷基C
1-6烷基。
有機化學領域中具有通常知識者應瞭解，許多有機化合物可與溶劑形成錯合物，該等有機化合物在溶劑中反應或自其中沈澱或結晶。此等錯合物稱為「溶劑合物（solvate）」。舉例而言，與水之錯合物稱為「水合物（hydrate）」。錯合物可以化學計量或非化學計量之量併入溶劑。溶劑合物描述於水不溶性藥物調配物（Water-Insoluble Drug Formulation），第2版, R. Lui, CRC出版社, 第553頁及Byrn等人., Pharm. Res., 12(7), 1995, 945-954中。在其製備成溶液之前，本發明化合物以及其酯、醯胺、胺基甲酸酯及/或鹽可呈溶劑合物形式。適用作醫藥品之本發明化合物之溶劑合物為其中相關溶劑為醫藥學上可接受之彼等溶劑合物。舉例而言，水合物為醫藥學上可接受之溶劑合物。
一旦向接收者投予，則能夠轉化成如上文所描述之本發明化合物或其活性代謝物或殘餘物之化合物稱為「前藥（prodrug）」。前藥可例如在體內例如藉由在血液中水解轉化成具有醫學效應之其活性形式。醫藥學上可接受之前藥描述於T. Higuchi及V. Stella, Prodrugs as Novel Delivery Systems, A. C. S. Symposium Series（1976）之卷14；「Design of Prodrugs」. H. Bundgaard編, Elsevier, 1985中；以及Edward B. Roche, 編., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon出版社, 1987中。
除非在特定情況下另外加以限制，否則以下定義適用於如在本說明書通篇中所用之術語。
如本文所用，術語「烷基（alkyl）」意謂直鏈及分支鏈飽和烴基。烷基之實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、三級丁基、異丁基、二級丁基、戊基及己基。在非分支鏈烷基中，較佳存在甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基。在分支鏈烷基中，可指三級丁基、異丁基、1-乙基丙基及1-乙基丁基。
如本文所用，術語「環烷基（cycloalkyl）」意謂環系統中之飽和基團。環烷基之實例包括環丙基、環丁基、環戊基及環己基。
如本文所用，術語「鹵素（halogen）」意謂氟、氯、溴或碘。氟、氯及溴為較佳的，且氟及氯為特別較佳的。
如上文所提及，本發明化合物為肽酶增強型細胞毒性劑（PEnC）。本發明亦提供根據本發明之化合物或包含根據本發明之化合物以及醫藥學上可接受之載劑的組成物，其用作醫藥品。
根據本發明之化合物、組成物及醫藥組成物可用於治療及/或預防癌症，降低腫瘤生長及/或殺死腫瘤細胞。因此，本發明化合物可用於治癒及/或延長罹患癌症疾病之患者的存活期。本發明尤其適用於治療及/或預防多發性骨髓瘤、骨肉瘤、乳癌、肺癌、卵巢癌、白血病及淋巴瘤。
儘管根據本發明之化合物有可能單獨投予，但其較佳存在於組成物中且尤其存在於醫藥組成物中。醫藥組成物包括適用於經口、非經腸（包括皮下、皮內、骨內輸注、肌肉內、血管內（推注或輸注）及髓內)、腹膜內、經黏膜、經皮、經直腸及局部（包括經皮、經頰、舌下及眼內）投予之彼等醫藥組成物，但最適合之途徑可視例如在治療下之個體之病狀及病症而定。
適用於經口投予之本發明之醫藥組成物可呈現為各含有預定量之活性成分的離散單元，諸如膠囊、扁囊劑或錠劑；呈粉末或顆粒形式；呈水性液體或非水性液體中之溶液或懸浮液形式；或呈水包油液體乳液或油包水液體乳液形式。本發明化合物亦可呈現為藥團、舐劑或糊劑形式。各種醫藥學上可接受之載劑及其調配物描述於標準調配物論文中，例如E. W. Martin之Remington's Pharmaceutical Sciences。亦參見Wang, Y. J.及Hanson, M. A., Journal of Parenteral Science and Technology, 第10期技術報告, 增刊42:2S, 1988。
用於非經腸投予之醫藥組成物包括可含有抗氧化劑、緩衝劑、抑菌劑及使調配物與預期接受者之血液等張之溶質的水性及非水性無菌注射溶液；及可包括懸浮劑及增稠劑之水性及非水性無菌懸浮液。較佳地，調配物可以單位劑量或分次劑量容器提供，例如密封安瓿及小瓶。調配物可儲存於冷凍乾燥（凍乾）條件中，僅需要在即將使用之前添加無菌液體載劑，例如生理鹽水或注射用水。即用型注射及輸注溶液以及懸浮液可由無菌粉末、顆粒及其他乾燥組成物製備。用於非經腸投予之例示性組成物包括可注射溶液或懸浮液，其可含有例如適合的無毒非經腸可接受之溶質、稀釋劑或溶劑，諸如甘露糖醇、1,3-丁二醇、水、林格氏溶液、等張氯化鈉溶液或其他適合的分散劑或潤濕劑及懸浮劑，包括合成的單甘油酯或二甘油酯，以及脂肪酸，包括油酸，或Cremaphor。
用於經鼻、霧劑或吸入投予之醫藥組成物包括生理鹽水中之溶液，其可含有例如苯甲醇或其他適合的防腐劑、增強生物可用性之吸收促進劑及/或其他溶解劑或分散劑，諸如所屬技術領域中已知之彼等試劑。
用於直腸投予之組成物可呈具有常見載劑之栓劑形式，該等常見載劑諸如可可脂、合成甘油酯或聚乙二醇。此類載劑在常溫下典型地為固體，但在直腸腔中液化及/或溶解以釋放藥物。
用於口中局部（經頰或舌下）投予之醫藥組成物包括在諸如蔗糖及阿拉伯膠或黃蓍膠之調味基質中包含活性成分之口含錠，以及在諸如明膠及甘油或蔗糖及阿拉伯膠之基質中包含活性成分之片劑。用於局部投予之例示性組成物包括局部載劑，諸如Plastibase（用聚乙烯膠凝化之礦物油）。
達成治療功效所需之本發明化合物之量將隨特定投予途徑及治療下個體之特徵而變化，該等特徵例如物種、年齡、體重、性別、醫學病狀、特定疾病及其嚴重程度以及其他相關醫學及物理因素。具有通常知識的醫師可容易確定及投予治療或預防癌症所需之本發明化合物之有效量。
視待治療之個體及癌症形式而定，本發明化合物以高單次劑量每天、每兩天或三天、每週、每兩週、每三週或每四週或甚至更長時間投予。
較佳地，本發明化合物或其鹽及/或溶劑合物（不包括任何相對離子或溶劑之質量）可以每次投予約1 mg至150 mg之量投予。舉例而言，1、2、3、5、10、15、20、25、40、50、60、70、80、90、100、110、120、130、140或150 mg。可替代地，本發明化合物或其鹽及/或溶劑合物（不包括任何相對離子或溶劑之質量）可以單次高劑量投予。單次高劑量可為約150 mg至800 mg。舉例而言，150、200、300、400、500、600、700及800 mg。
儘管本發明化合物可用作本發明中之唯一活性成分，但其亦有可能與一或多種其他治療劑組合使用，且此類組合之使用提供本發明之一個較佳具體實例。此類其他治療劑可為適用於治療或預防癌症之藥劑或其他醫藥活性物質。此類藥劑為所屬技術領域中已知的。用於本發明之其他治療劑之實例包括類固醇（強體松（prednisone）及地塞米松（dexamethasone））、IMiD（沙利竇邁（thalidomide）、來那竇邁（lenalidomide）及泊利竇邁（pomalidomide））、PI（硼替佐米（bortezomib）及卡非佐米（carfilzomib））、組蛋白去乙醯基酶（histone deacetylase；HDAC）抑制劑（帕比司他（panobinostat））、PEnC（例如美氟芬（melflufen））及習知化學療法（烷基化劑（例如美法侖（melphalan）、環磷醯胺）及阿黴素）。在一個較佳具體實例中，其他治療劑為阿黴素。
一或多種其他治療劑可與本發明化合物之投予同時、依序或分開。此類組合之個別組分可在療法過程期間在不同時間分別投予或以分次或單次組合形式並行投予。
實施例 通用實驗細節
用於製備實例化合物 1 之合成路徑展示於方案 1 中：
方案 1試劑及條件：a）2-巰基乙醇、Pd
2(dba)
3、Xantphos、1,4-二
烷（dioxane），130℃，1小時定量；b）惠尼格氏鹼（Hünig's base）、HATU、DMF，15分鐘，室溫，72%；c）POCl
3、DCM，室溫，18小時，83%。
材料及方法 通用方法
製備型HPLC使用XBridge製備型C-18 5 µm OBD，19×50 mm管柱在配備有UV偵測器之Gilson系統上進行。使用配備有電噴射介面及UV二極體陣列偵測器之Agilent 1100系列液相層析/質量選擇性偵測器（Mass Selective Detector；MSD）（單一四極桿）進行分析型HPLC-MS。藉由兩種方法，使用具有歷時3分鐘之乙腈於0.1% TFA水溶液中之梯度及1 mL/分鐘之流速的ACE 3 C8（3.0 mm×50 mm）管柱，或具有歷時3分鐘之乙腈於10 mM碳酸氫銨中之梯度及1 mL/分鐘之流速的Xbridge C18（3.0 mm×50 mm）管柱進行分析。在400 MHz儀器上在25℃下記錄
1H-NMR光譜。化合物已使用軟體MarvinSketch 5.6.0.1命名。另外，商業名稱或常用名稱用於商業起始物質及試劑。
實例化合物 1 - (2S)-2-[[(2S)-2- 胺基 -3-[3,5- 雙 (2- 氯乙基氫硫基 ) 苯基 ] 丙醯基 ] 胺基 ]-3-(4- 氟苯基 ) 丙酸乙酯鹽酸鹽之製備 
步驟 1 ： (2S)-3-[3,5- 雙 (2- 羥乙基氫硫基 ) 苯基 ]-2-( 三級丁氧基羰胺基 ） 丙酸之製備 
向含有於1,4-二烷（3 mL）中之(2S)-2-(三級丁氧基羰胺基)-3-(3,5-二溴苯基)丙酸（300 mg，0.71 mmol）、Pd
2(dba)
3（39 mg，0.06 mmol）、xantphos（82 mg，0.14 mmol）及惠尼格氏鹼（0.49 mL，2.84 mmol）之微波管中添加2-巰基乙醇（149 µL，2.13 mmol）。蓋上管，且混合物用N
2氣體沖洗並且在130℃下加熱1小時。在矽藻土墊上濾出固體，且蒸發溶劑。使用DCM:MeOH:AcOH（95:4:1至93:6:1）之梯度在矽膠上急驟層析粗殘餘物。洗提份在真空下濃縮且與甲苯共蒸發，以得到呈油狀之標題化合物（318 mg，定量產率）。
HPLC純度：89%；MS (ESI
+) m/z 318 [M+H-BOC]
+。
步驟 2 ： (2S)-2-[[(2S)-3-[3,5- 雙 (2- 羥乙基氫硫基 ) 苯基 ]-2-( 三級丁氧基羰胺基 ) 丙醯基 ] 胺基 ]-3-(4- 氟苯基 ) 丙酸乙酯之製備 
將HATU（323 mg，0.85 mmol）添加至(2S)-3-[3,5-雙(2-羥乙基氫硫基)-苯基]-2-(三級丁氧基羰胺基)丙酸（296 mg，0.71 mmol）、(2S)-2-胺基-3-(4-氟苯基)丙酸乙酯鹽酸鹽（211 mg，0.85 mmol）及惠尼格氏鹼（613 µL，3.54 mmol）於DMF（7 mL）中之混合物中。在室溫下攪拌混合物15分鐘，其後蒸發溶劑。在矽膠（DCM:丙酮5:1）上急驟層析粗殘餘物。在真空下濃縮洗提份。將殘餘物再溶解於EtOAc中且用0.2 M NaHSO
4溶液洗滌，經MgSO
4脫水且在真空下濃縮，以得到呈白色固體狀之標題化合物（314 mg，72%產率）。
HPLC純度：100%；MS (ESI
+) m/z 511 [M+H-BOC]
+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.11 (3H, t), 1.14-1.32 (9H, m), 2.56-2.66 (1H, m), 2.80-2.88 (1H, m), 2.92-3.10 (6H, m), 3.57 (4H, q), 4.05 (2H, q), 4.17 (1H, m) 4.43-4.54 (1H, m) 4.93 (t, 2H) 6.89 (1H, d) 7.03-7.13 (m, 5H) 7.24-7.31 (m, 2H) 8.36 (d, 1H)。
步驟 3 ： 實例化合物 1 （ (2S)-2-[[(2S)-2- 胺基 -3-[3,5- 雙 (2- 氯乙基氫硫基 ) 苯基 ] 丙醯基 ] 胺基 ]-3-(4- 氟苯基 ) 丙酸乙酯鹽酸鹽 ） 之製備 
在室溫下用POCl
3（69 µL，0.74 mmol）處理(2S)-2-[[(2S)-3-[3,5-雙(2-羥乙基氫硫基)苯基]-2-(三級丁氧基羰胺基)-丙醯基]胺基]-3-(4-氟苯基)丙酸乙酯（150 mg，0.25 mmol）於DCM（5 mL）中之溶液隔夜。用DCM稀釋反應混合物且藉由0.2 M Na
2CO
3溶液（11 mL，2.21 mmol）洗滌。添加鹽水以分離各相。有機相經MgSO
4脫水且過濾。向濾液中添加含4 M HCl之二烷（184 µL，0.74 mmol）。在真空下濃縮溶液，以得到呈白色固體狀之標題化合物（120 mg，84%產率）。
HPLC純度：93%；MS (ESI
+) m/z 547 [M+H]
+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.15 (3H, t), 2.85-2.94 (1H, m), 2.97-3.12 (2H, m), 3.14-3.22 (1H, m), 3.34-3.41 (4H, m), 3.73-3.80 (4H, m), 4.06-4.16 (3H, m), 4.51-4.59 (1H, m) 7.09-7.37 (7H, m) 8.18 (br.s, 3H) 9.24 (1H, d)。
實例化合物 2 - (2S)-2-[[(2S)-2- 胺基 -3-[3,5- 雙 (2- 氯乙基氫硫基 ) 苯基 ] 丙醯基 ] 胺基 ]-3-(4- 氟苯基 ) 丙酸異丙酯鹽酸鹽之製備 
步驟 1 ： (2S)-2- 胺基 -3-(4- 氟苯基 ) 丙酸異丙酯鹽酸鹽之製備 
在0℃下在氮氣下將亞硫醯氯（0.299 mL，4.09 mmol）緩慢添加至(2S)-2-胺基-3-(4-氟苯基)丙酸（0.500 g，2.73 mmol）於2-丙醇（20.0 mL）中之混合物中。隨後在80℃下將反應物加熱隔夜。使反應混合物冷卻至室溫且隨後濃縮。添加乙醚且濾出固體，用乙醚洗滌且脫水，以得到685 mg呈白色固體狀之粗產物。粗產物不經進一步純化即用於下一步驟中。MS (ESI
+)
m/z226 [M+H]
+。
步驟 2 ： (2S)-2-[[(2S)-3-[3,5- 雙 (2- 羥乙基氫硫基 ) 苯基 ]-2-( 三級丁氧基羰胺基 ) 丙醯基 ] 胺基 ]-3-(4- 氟苯基 ) 丙酸異丙酯之製備 
將HATU（33 mg，0.09 mmol）添加至(2S)-3-[3,5-雙(2-羥乙基氫硫基)-苯基]-2-(三級丁氧基羰胺基)丙酸（30 mg，0.07 mmol）（合成描述於實施例1中）、(2S)-2-胺基-3-(4-氟苯基)丙酸異丙酯-鹽酸鹽（20 mg，0.08 mmol）及惠尼格氏鹼（37 μL，0.22 mmol）於DMF（0.5 mL）中之混合物中。在室溫下攪拌混合物30分鐘，其後蒸發溶劑。在矽膠（20%至100% EtOAc/石油醚）上急驟層析粗殘餘物。在真空下濃縮洗提份，以得到呈白色固體狀之標題化合物（44 mg，98%產率）。HPLC純度：93%；MS (ESI
+)
m/z525 [M+H-BOC]
+。
步驟 3 ： (2S)-2-[[(2S)-2- 胺基 -3-[3,5- 雙 (2- 氯乙基氫硫基 ) 苯基 ] 丙醯基 ] 胺基 ]-3-(4- 氟苯基 ) 丙酸異丙酯鹽酸鹽之製備 
在室溫下用POCl
3（19 μL，0.21 mmol）處理(2S)-2-[[(2S)-3-[3,5-雙(2-羥乙基氫硫基)苯基]-2-(三級丁氧基羰胺基)丙醯基]胺基]-3-(4-氟苯基)丙酸異丙酯（44 mg，0.07 mmol）於DCM（2 mL）中之溶液隔夜。反應混合物用DCM稀釋且用飽和NaHCO
3溶液（10 mL）洗滌。添加鹽水以分離各相。有機相經MgSO
4脫水且過濾。向濾液中添加含4 M HCl之二烷（53 μL，0.21 mmol）。攪拌溶液1小時，在真空下濃縮且藉由製備型HPLC（10%至80%乙腈/0.1% TFA水溶液）純化殘餘物，以得到呈白色固體狀之標題化合物（13 mg，31%產率）。
HPLC純度：98+ %；MS (ESI
+)
m/z561 [M+H]
+；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ ppm 2.59 (d, 3H), 2.63 (d, 3H), 2.87 (dd, 1H), 3.03 (dq, 2H), 3.15 (dd, 1H), 3.37 (t, 4H), 3.76 (t, 4H), 4.09 (br s, 1H), 4.52 (q, 1H), 4.89 (septet, 1H), 7.14 (t, 2H), 7.19 (d, 2H), 7.31 (m, 3H)。
實例化合物 3 - (2S)-2-[[(2S)-2- 胺基 -3-[3,5- 雙 (2- 氯乙基氫硫基 ) 苯基 ] 丙醯基 ] 胺基 ]-3-(4- 氯苯基 ) 丙酸乙酯鹽酸鹽之製備 
步驟 1 ： (2S)-2-( 三級丁氧基羰胺基 )-3-(4- 氯苯基 ) 丙酸乙酯之製備 
在氮氣下向(2S)-2-(三級丁氧基羰胺基)-3-(4-氯苯基)丙酸（0.500 g，1.67 mmol）於無水乙醇（20.0 mL）中之溶液中添加DCC（0.413 g，2.00 mmol）及DMAP（0.0204 g，0.167 mmol）。攪拌反應物2小時且隨後濃縮反應混合物。添加DCM（5 mL）且濾出固體DHU並且濃縮濾液。隨後藉由急驟層析（ISCO；SiO
2，12 g管柱；石油醚/EtOAc 0%-20%）純化粗物質，以得到387 mg（71%）呈無色油狀之產物，其靜置後固化成白色固體。MS (ESI
+)
m/z228 [M+H-BOC]
+。
步驟 2 ： (2S)-2- 胺基 -3-(4- 氯苯基 ) 丙酸乙酯鹽酸鹽之製備 
向(2S)-2-(三級丁氧基羰胺基)-3-(4-氯苯基)丙酸酯（0.385 g，1.17 mmol）於DCM （7.00 mL）中之溶液中添加含HCl之二烷（4.00 M，2.35 mL，9.40 mmol）且攪拌反應物6小時。剩餘起始物質，因此額外添加0.5 mL含4 M HCl之二烷，且攪拌反應物隔夜。濃縮反應混合物且脫水，以得到0.305 g（98%）呈白色固體狀之標題化合物。MS (ESI
+)
m/z228 [M+H]
+。
步驟 3 ： (2S)-2-[[(2S)-3-[3,5- 雙 (2- 羥乙基氫硫基 ) 苯基 ]-2-( 三級丁氧基羰胺基 ) 丙醯基 ] 胺基 ]-3-(4- 氯苯基 ) 丙酸乙酯之製備 
將HATU（33 mg，0.09 mmol）添加至(2S)-3-[3,5-雙(2-羥乙基氫硫基)-苯基]-2-(三級丁氧基羰胺基)丙酸（30 mg，0.07 mmol）（合成描述於實施例1中）、(2S)-2-胺基-3-(4-氯苯基)丙酸乙酯-鹽酸鹽（23 mg，0.08 mmol）及惠尼格氏鹼（37 μL，0.22 mmol）於DMF（0.5 mL）中之混合物中。在室溫下攪拌混合物30分鐘，其後蒸發溶劑。在矽膠（20%至100% EtOAc/石油醚）上急驟層析粗殘餘物。在真空下濃縮洗提份，以得到呈白色固體狀之標題化合物（54 mg，99%產率）。HPLC純度：97.8%；MS (ESI
+)
m/z527 [M+H-BOC]
+。
步驟 4 ： (2S)-2-[[(2S)-2- 胺基 -3-[3,5- 雙 (2- 氯乙基氫硫基 ) 苯基 ] 丙醯基 ] 胺基 ]-3-(4- 氯苯基 ) 丙酸乙酯鹽酸鹽之製備
在室溫下用POCl
3（24 μL，0.26 mmol）處理(2S)-2-[[(2S)-3-[3,5-雙(2-羥乙基氫硫基)苯基]-2-(三級丁氧基羰胺基)丙醯基]胺基]-3-(4-氯苯基)丙酸乙酯（54 mg，0.09 mmol）於DCM（2 mL）中之溶液隔夜。反應混合物用DCM稀釋且用飽和NaHCO
3溶液（10 mL）洗滌。添加鹽水以分離各相。有機相經MgSO
4脫水且過濾。向濾液中添加含4 M HCl之二烷（45 μL，0.18 mmol）。攪拌溶液1小時且在真空下濃縮，以得到呈白色固體狀之標題化合物（34 mg，66%產率）。
HPLC純度：96.6%；MS (ESI
+)
m/z565 [M+H]
+；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ ppm 1.15 (t, 3H), 2.88 (dd, 1H), 3.01 (dd, 1H), 3.08 (dd, 1H), 3.16 (dd, 1H), 3.37 (t, 4H), 3.76 (t, 4H), 4.10 (q, 3H), 4.57 (q, 1H), 7.19 (d, 2H), 7.29 (t, 1H), 7.34 (q, 4H), 9.19 (d, 1H)。
實例化合物 4 - (2S)-2-[[(2S)-2- 胺基 -3-[3,5- 雙 (2- 氯乙基氫硫基 ) 苯基 ] 丙醯基 ] 胺基 ]-3-(2,4- 二氯苯基 ) 丙酸乙酯鹽酸鹽之製備 
步驟 1 ： (2S)-2-( 三級丁氧基羰胺基 )-3-(2,4- 二氯苯基 ) 丙酸乙酯之製備 
根據上文針對(2S)-2-(三級丁氧基羰胺基)-3-(4-氯苯基)丙酸乙酯所描述之方法製備，以得到342 mg（63%）標題化合物。MS (ESI
+)
m/z262 [M+H-Boc]
+。
步驟 2 ： (2S)-2- 胺基 -3-(2,4- 二氯苯基 ) 丙酸乙酯鹽酸鹽之製備 
根據上文針對(2S)-2-胺基-3-(4-氯苯基)丙酸乙酯鹽酸鹽所描述之方法製備，以得到280 mg（定量）標題化合物。MS (ESI
+)
m/z262 [M+H]
+。
步驟 3 ： (2S)-2-[[(2S)-3-[3,5- 雙 (2- 羥乙基氫硫基 ) 苯基 ]-2-( 三級丁氧基羰胺基 ) 丙醯基 ] 胺基 ]-3-(2,4- 二氯苯基 ) 丙酸乙酯之製備 
將HATU（33 mg，0.09 mmol）添加至(2S)-3-[3,5-雙(2-羥乙基氫硫基)-苯基]-2-(三級丁氧基羰胺基)丙酸（30 mg，0.07 mmol）（合成描述於實施例1中）、(2S)-2-胺基-3-(2,4-二氯苯基)丙酸乙酯-鹽酸鹽（25 mg，0.08 mmol）及惠尼格氏鹼（37 μL，0.22 mmol）於DMF（0.5 mL）中之混合物中。在室溫下攪拌混合物30分鐘，其後蒸發溶劑。在矽膠（20%至100% EtOAc/石油醚）上急驟層析粗殘餘物。在真空下濃縮洗提份，以得到呈白色固體狀之標題化合物（40 mg，84%產率）。HPLC純度：98.4%；MS (ESI
+)
m/z561 [M+H-BOC]
+。
步驟 4 ： (2S)-2-[[(2S)-2- 胺基 -3-[3,5- 雙 (2- 氯乙基氫硫基 ) 苯基 ] 丙醯基 ] 胺基 ]-3-(2,4- 二氯苯基 ) 丙酸乙酯鹽酸鹽之製備
在室溫下用POCl
3（17 μL，0.18 mmol）處理(2S)-2-[[(2S)-3-[3,5-雙(2-羥乙基氫硫基)苯基]-2-(三級丁氧基羰胺基)丙醯基]胺基]-3-(2,4-二氯苯基)丙酸乙酯（40 mg，0.06 mmol）於DCM（2 mL）中之溶液隔夜。反應混合物用DCM稀釋且用飽和NaHCO
3溶液（10 mL）洗滌。添加鹽水以分離各相。有機相經MgSO
4脫水且過濾。向濾液中添加含4 M HCl之二烷（45 μL，0.18 mmol）。攪拌溶液1小時，在真空下濃縮且藉由製備型HPLC（10%至80%乙腈/0.1% TFA水溶液）純化殘餘物，以得到呈白色固體狀之標題化合物（12 mg，31%產率）。
HPLC純度：97.9%；MS (ESI
+)
m/z599 [M+H]
+；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ ppm 1.13 (t, 3H), 2.89 (dd, 1H), 3.09 (dd, 1H), 3.17 (dd, 1H), 3.25 (dd, 1H), 3.37 (t, 4H), 3.76 (t, 4H), 4.10 (q, 3H), 4.65 (q, 1H), 7.19 (d, 2H), 7.29 (t, 1H), 7.40 (dd, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.63 (d, 1H), 9.30 (d, 1H)。
實例化合物 5 - (2S)-2-[[(2S)-2- 胺基 -3-[3,5- 雙 (2- 氯乙基氫硫基 ) 苯基 ] 丙醯基 ] 胺基 ]-3-(4- 甲氧基苯基 ) 丙酸乙酯鹽酸鹽之製備 
步驟 1 ： (2S)-2-( 三級丁氧基羰胺基 )-3-(4- 甲氧基苯基 ) 丙酸乙酯之製備 
根據上文針對(2S)-2-(三級丁氧基羰胺基)-3-(4-氯苯基)丙酸乙酯所描述之方法製備，以得到351 mg（64%）標題化合物。MS (ESI
+)
m/z224 [M+H-BOC]
+。
步驟 2 ： (2S)-2- 胺基 -3-(4- 甲氧基苯基 ) 丙酸乙酯鹽酸鹽之製備 
根據上文針對(2S)-2-胺基-3-(4-氯苯基)丙酸乙酯-鹽酸鹽所描述之方法製備，以得到265 mg（94%）標題化合物。MS (ESI
+)
m/z224 [M+H]
+。
步驟 3 ： (2S)-2-[[(2S)-3-[3,5- 雙 (2- 羥乙基氫硫基 ) 苯基 ]-2-( 三級丁氧基羰胺基 ) 丙醯基 ] 胺基 ]-3-(4- 甲氧基苯基 ) 丙酸乙酯之製備 
將HATU（33 mg，0.09 mmol）添加至(2S)-3-[3,5-雙(2-羥乙基氫硫基)-苯基]-2-(三級丁氧基羰胺基)丙酸（30 mg，0.07 mmol）（合成描述於實施例1中）、(2S)-2-胺基-3-(4-甲氧基苯基)丙酸乙酯鹽酸鹽（22 mg，0.08 mmol）及惠尼格氏鹼（37 μL，0.22 mmol）於DMF（0.5 mL）中之混合物中。在室溫下攪拌混合物30分鐘，其後蒸發溶劑。在矽膠（20%至100% EtOAc/石油醚）上急驟層析粗殘餘物。在真空下濃縮洗提份，以得到呈白色固體狀之標題化合物（28 mg，63%產率）。HPLC純度：97.9%；MS (ESI+) m/z 523 [M+H-BOC]+。
步驟 4 ： (2S)-2-[[(2S)-2- 胺基 -3-[3,5- 雙 (2- 氯乙基氫硫基 ) 苯基 ] 丙醯基 ] 胺基 ]-3-(4- 甲氧基苯基 ) 丙酸乙酯鹽酸鹽之製備 
在室溫下用POCl
3（12 μL，0.14 mmol）處理(2S)-2-[[(2S)-3-[3,5-雙(2-羥乙基氫硫基)苯基]-2-(三級丁氧基羰胺基)丙醯基]胺基]-3-(4-甲氧基苯基)丙酸乙酯（28 mg，0.05 mmol）於DCM（2 mL）中之溶液隔夜。反應混合物用DCM稀釋且用飽和NaHCO
3溶液（10 mL）洗滌。添加鹽水以分離各相。有機相經MgSO
4脫水且過濾。向濾液中添加含4 M HCl之二烷（34 μL，0.14 mmol）。攪拌溶液1小時且在真空下濃縮，以得到呈白色固體狀之標題化合物（26 mg，97%產率）。
HPLC純度97.0%；MS (ESI+) m/z 559 [M+H]+；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.15 (t, 3H), 2.93 (m, 4H), 3.12 (m, 1H), 3.38 (m, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.76 (t, 4H), 4.03 (br s, 1H), 4.10 (q, 2H), 4.52 (q, 1H), 6.86 (d, 2H), 7.17 (m, 4H), 7.29 (m ,1H), 8.97 (m, 1H)。
實例化合物 6 - (2S)-2-[[(2S)-2- 胺基 -3-[3,5- 雙 (2- 氯乙基氫硫基 ) 苯基 ] 丙醯基 ] 胺基 ]-3-(2- 噻吩基 ) 丙酸乙酯鹽酸鹽之製備 
步驟 1 ： (2S)-2-[[(2S)-3-[3,5- 雙 (2- 羥乙基氫硫基 ) 苯基 ]-2-( 三級丁氧基羰胺基 ) 丙醯基 ] 胺基 ]-3-(2- 噻吩基 ) 丙酸乙酯 
將HATU（40 mg，0.11 mmol）添加至(2S)-3-[3,5-雙(2-羥乙基氫硫基)-苯基]-2-(三級丁氧基羰胺基)丙酸（37 mg，0.09 mmol）（合成描述於實施例1中）、[(1S)-2-乙氧基-2-側氧基-1-(2-噻吩基甲基)乙基]氯化銨（自商業來源獲得，25 mg，0.11 mmol）及惠尼格氏鹼（45 μL，0.26 mmol）於DMF（0.5 mL）中之混合物中。在室溫下攪拌混合物30分鐘，其後蒸發溶劑。在矽膠（20%至100% EtOAc/石油醚）上急驟層析粗殘餘物。在真空下濃縮洗提份，以得到呈白色固體狀之標題化合物（48 mg，92%產率）。HPLC純度：95+ %；MS (ESI
+)
m/z499 [M+H-BOC]
+。
步驟 2 ： (2S)-2-[[(2S)-2- 胺基 -3-[3,5- 雙 (2- 氯乙基氫硫基 ) 苯基 ] 丙醯基 ] 胺基 ]-3-(2- 噻吩基 ) 丙酸乙酯鹽酸鹽之製備
在室溫下用POCl
3（22 μL，0.24 mmol）處理(2S)-2-[[(2S)-3-[3,5-雙(2-羥乙基氫硫基)苯基]-2-(三級丁氧基羰胺基)丙醯基]胺基]-3-(2-噻吩基)丙酸乙酯（48 mg，0.08 mmol）於DCM（2 mL）中之溶液隔夜。反應混合物用DCM稀釋且用飽和NaHCO
3溶液（10 mL）洗滌。添加鹽水以分離各相。有機相經MgSO
4脫水且過濾。向濾液中添加含4 M HCl之二烷（60 μL，0.24 mmol）。攪拌溶液1小時，在真空下濃縮且藉由製備型HPLC（10%至70%乙腈/0.1% TFA水溶液）純化殘餘物，以得到呈白色固體狀之標題化合物（8.5 mg，19%產率）。
HPLC純度：98+%；MS (ESI
+)
m/z535 [M+H]
+；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ ppm 1.18 (t, 3H), 2.90 (dd, 1H), 3.15 (dd, 1H), 3.27 (m, 2H), 3.36 (t, 4H), 3.76 (t, 4H), 4.13 (q, 2H), 4.13 (m, 1H), 4.59 (m, 1H), 6.98 (m, 2H), 7.18 (d, 2H), 7.29 (t, 1H), 7.39 (m, 1H), 9.16 (d, 1H)。
實例化合物 7 - (2S)-2-[[(2S)-2- 胺基 -3-[3,5- 雙 (2- 氯乙基氫硫基 ) 苯基 ] 丙醯基 ] 胺基 ]-3- 苯基 - 丙酸乙酯鹽酸鹽之製備 
步驟 1 ： (2S)-2-[[(2S)-3-[3,5- 雙 (2- 羥乙基氫硫基 ) 苯基 ]-2-( 三級丁氧基羰胺基 ) 丙醯基 ] 胺基 ]-3- 苯基 - 丙酸乙酯之製備 
向於(2S)-3-[3,5-雙(2-羥乙基氫硫基)苯基]-2-(三級丁氧基羰胺基)丙酸（0.0350 g，0.0838 mmol）（合成描述於實施例1中）、(2S)-2-胺基-3-苯基-丙酸乙酯鹽酸鹽（自商業來源獲得，0.0212 g，0.0922 mmol）、1-羥基苯并三唑（0.0113 g，0.0838 mmol）及TEA（0.0351 mL，0.251 mmol）之混合物中添加EDC HCl（0.0193 g，0.101 mmol）。攪拌反應物隔夜，得到起始物質向產物之總轉化。將反應物溶解於甲苯中且用1 M HCl且最後用鹽水洗滌兩次，經MgSO
4脫水，過濾並且蒸發溶劑，以得到(2S)-2-[[(2S)-3-[3,5-雙(2-羥乙基氫硫基)苯基]-2-(三級丁氧基羰胺基)丙醯基]胺基]-3-苯基-丙酸乙酯（0.0430 g，產率：86%）。MS (ESI
+)
m/z529 [M+H-BOC]
+。
步驟 2 ： (2S)-2-[[(2S)-2- 胺基 -3-[3,5- 雙 (2- 氯乙基氫硫基 ) 苯基 ] 丙醯基 ] 胺基 ]-3- 苯基 - 丙酸乙酯 - 鹽酸鹽之製備
在室溫下用POCl
3（0.0199 mL，0.218 mmol）處理(2S)-2-[[(2S)-3-[3,5-雙(2-羥乙基氫硫基)苯基]-2-(三級丁氧基羰胺基)丙醯基]胺基]-3-苯基-丙酸乙酯（0.0430 g，0.0725 mmol）於DCM（2 mL）中之溶液隔夜。在真空下濃縮溶劑且將殘餘物再溶解於DMF（1.5 mL）與水（0.5 mL）之混合物中，且藉由用30%至60%含有0.1% TFA之乙腈（3次注射）洗提之製備型HPLC來純化。在純化期間，獲取純洗提份且立即在冰浴上冷凍；當收集所有物質時，在冷凍乾燥下移除溶劑，以得到純TFA鹽（7.5 mg，19.5%產率）。藉由將物質溶解於乙腈（0.6 mL）與水（1.4 mL）之混合物中且隨後添加含4 M HCl之二烷（4.00 M，0.00725 mL，2當量）來製備HCl鹽。將HCl鹽凍乾，以得到(2S)-2-[[(2S)-2-胺基-3-[3,5-雙(2-氯乙基氫硫基)苯基]丙醯基]胺基]-3-苯基-丙酸乙酯-鹽酸鹽（0.00600 g，產率15%）。
MS (ESI
+)
m/z529 [M+H]
+；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.15 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.25 - 8.01 (m, 3H), 7.35 - 7.22 (m, 6H), 7.19 (d, J = 1.7 Hz, 2H), 4.57 (td, J = 8.1, 6.0 Hz, 1H), 4.10 (q, J = 7.0 Hz, 3H), 3.76 (t, J = 7.2 Hz, 4H), 3.37 (t, J = 7.2 Hz, 4H), 3.20 - 2.96 (m, 3H), 2.88 (dd, J = 14.1, 8.7 Hz, 1H), 1.13 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。
實例化合物 8 - (2S)-2-[[(2S)-2- 胺基 -3-[3,5- 雙 (2- 氯乙基氫硫基 ) 苯基 ] 丙醯基 ] 胺基 ]-3-(2,4- 二 氯苯基 ) 丙酸異丙酯鹽酸鹽之製備 
步驟 1 ： (2S)-2-( 三級丁氧基羰胺基 )-3-(2,4- 二氯苯基丙酸異丙酯之製備 
向(2S)-2-(三級丁氧基羰胺基)-3-(2,4-二氯苯基)丙酸（0.300 g，0.898 mmol）於含有TEA （0.250 mL，1.80 mmol）之二氯甲烷（6 mL）中之溶液中添加丙-2-醇（0.138 mL，1.80 mmol），接著添加EDC HCl（0.189 g，0.987 mmol）及DMAP（0.0110 g，0.0898 mmol）。攪拌混合物24小時且隨後在旋轉式蒸發器上濃縮至約20 mL。添加甲苯（80 mL），且有機相用1 M HCl、NaHCO
3（水溶液）、鹽水洗滌，經MgSO
4脫水，過濾且蒸發溶劑，以得到(2S)-2-(三級丁氧基羰胺基)-3-(2,4-二氯苯基)丙酸異丙酯（0.273 g，0.726 mmol，產率81%）。MS (ESI
+)
m/z276 [M+H-BOC]
+。
步驟 2 ： (2S)-2- 胺基 -3-(2,4- 二氯苯基 ) 丙酸異丙酯之製備 
向(2S)-2-(三級丁氧基羰胺基)-3-(2,4-二氯苯基)丙酸異丙酯（0.273 g，0.726 mmol）於二氯甲烷（2 mL）中之溶液中添加TFA（2.00 mL）。在室溫下攪拌反應物1小時，其後蒸發溶劑。將殘餘物分配於乙酸乙酯與飽和NaHCO
3（水溶液）之混合物中。有機相用鹽水洗滌，經MgSO
4脫水，過濾且蒸發溶劑，以得到呈油狀物之(2S)-2-胺基-3-(2,4-二氯苯基)丙酸異丙酯（0.150 g，產率75%）。物質不經進一步純化即用於下一步驟中。MS (ESI
+)
m/z276 [M+H]
+。
步驟 3 ： (2S)-2-[[(2S)-3-[3,5- 雙 (2- 羥乙基氫硫基 ) 苯基 ]-2-( 三級丁氧基羰胺基 ) 丙醯基 ] 胺基 ]-3-(2,4- 二氯苯基 ) 丙酸異丙酯之製備 
向(2S)-3-[3,5-雙(2-羥乙基氫硫基)苯基]-2-(三級丁氧基羰胺基)丙酸（0.106 g，0.253 mmol）（合成描述於實施例1中）、(2S)-2-胺基-3-(2,4-二氯苯基)丙酸異丙酯（70.0 mg，0.253 mmol）、1-羥基苯并三唑（0.0343 g，0.253 mmol）及TEA（0.106 mL，0.760 mmol）之混合物中添加EDC HCl（0.0583 g，0.304 mmol）。攪拌反應物隔夜，以得到起始物質向產物之總轉化。將反應物溶解於甲苯中且用1 M HCl且最後用鹽水洗滌兩次，經MgSO
4脫水，過濾並且蒸發溶劑，以得到(2S)-2-[[(2S)-3-[3,5-雙(2-羥乙基氫硫基)苯基]-2-(三級丁氧基羰胺基)丙醯基]胺基]-3-(2,4-二氯苯基)丙酸異丙酯（0.0680 g，產率40%）。MS (ESI
+)
m/z611 [M+H-BOC]
+。
步驟 4 ： (2S)-2-[[(2S)-2- 胺基 -3-[3,5- 雙 (2- 氯乙基氫硫基 ) 苯基 ] 丙醯基 ] 胺基 ]-3-(2,4- 二氯苯基 ) 丙酸異丙酯鹽酸鹽之製備
在室溫下用POCl
3（0.0276 mL，0.302 mmol）處理(2S)-2-[[(2S)-3-[3,5-雙(2-羥乙基氫硫基)苯基]-2-(三級丁氧基羰胺基)丙醯基]胺基]-3-(2,4-二氯苯基)丙酸異丙酯（0.0680 g，0.101 mmol）於DCM（3 mL）中之溶液隔夜。在真空下濃縮溶劑且將殘餘物再溶解於DMF（1.5 mL）與水（0.5 mL）之混合物中，且藉由用40%至65%含有0.1% TFA之乙腈（3次注射）洗提之製備型HPLC來純化。在純化期間，獲取純洗提份且立即在冰浴上冷凍；當收集所有物質時，凍乾溶劑，以得到TFA鹽。藉由將物質溶解於乙腈（0.6 mL）與水（1.4 mL）之混合物中且隨後添加含4 M HCl之二烷（4.00 M，0.010 mL，2當量）來製備HCl鹽。將HCl鹽凍乾，以得到(2S)-2-[[(2S)-2-胺基-3-[3,5-雙(2-氯乙基氫硫基)苯基]丙醯基]胺基]-3-(2,4-二氯苯基)丙酸異丙酯-鹽酸鹽（0.0103 g，產率16%）。
MS (ESI
+)
m/z611 [M+H]
+；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.34 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.13 (s, 2H), 7.63 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 8.3, 2.2 Hz, 1H), 7.29 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 7.24 - 7.19 (m, 2H), 4.88 (hept, J = 6.2 Hz, 1H), 4.59 (q, 1H), 4.09 (s, 1H), 3.77 (t, J = 7.2 Hz, 4H), 3.37 (t, J = 7.2 Hz, 5H), 3.21 (td, J = 14.0, 5.5 Hz, 2H), 3.08 (dd, J = 14.0, 8.5 Hz, 1H), 2.89 (dd, J = 14.2, 8.7 Hz, 1H), 1.18 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 1.07 (d, J = 6.2 Hz, 3H)。
細胞分析 實施例 1 ： 試管內細胞毒性方案 - 螢光微量培養細胞毒性分析 （ fluorometric microculture cytotoxicity assay ； FMCA ）分析方案
細胞：測試以下細胞系：
● 將自AntiCancer公司獲得之RPMI-8226/GFP（多發性骨髓瘤）及CCRF-CEM/RFP（白血病）於補充有10%胎牛血清、青黴素/鏈黴素（100 U/100 µg/ml）及L-麩醯胺酸2 mM（均來自Sigma St Louis, MO, USA）之RPMI-1640（Sigma # R0883）中培養。
● 將自ATCC獲得之HepG2（人類肝癌）細胞系於補充有10%胎牛血清、青黴素/鏈黴素（100 U/100 µg/ml）及L-麩醯胺酸2 mM（均來自Sigma St Louis, MO, USA）之伊格爾最低必需培養基（Eagle's Minimum Essential Medium）（ATCC）中培養。HepG2細胞每週繼代2次且最大限度為20次繼代。細胞以1000個細胞/孔之密度接種於Nunc 384孔分析盤中。
● 將自ATCC獲得之MCF-7（乳癌、腺癌）於補充有10%胎牛血清、青黴素/鏈黴素（100 U/100 µg/ml）、L-麩醯胺酸2 mM及1 mM丙酮酸鈉（均來自Sigma St Louis, MO, USA）之伊格爾最低必需培養基（Sigma #M5650）中培養。
程序：螢光微量培養細胞毒性分析（FMCA）係基於藉由具有完整質膜之細胞對螢光素由螢光素二乙酸酯（FDA）水解產生之螢光的量測且詳細描述於Lindhagen E, Nygren P及Larsson R., Nat Protoc. 2008;3(8):1364-1369. doi:10.1038/nprot.2008.114。
對於各細胞系，使用移液機器人Biomek 4000（Beckman Coulter, Fullerton CA, USA）以表1中所示之密度將細胞接種於Nunc 384孔盤中，且培養隔夜。
表 1
| 細胞系 | 密度（細胞數/孔） |
| RPMI-8226/GFP | 5000 |
| CCRF-CEM/RFP | 650 |
| HepG2 | 1000 |
| MCF-7 | 2500 |
製備實例化合物1於DMSO中之10 mM儲備溶液。藉由直接自含有10 mM儲備溶液或其稀釋液之384孔源培養盤（Labcyte）聲分配（acoustic dispensing）（來自Labcyte公司, CA, USA之Echo 550）將化合物添加至細胞中。
以劑量-反應形式分配化合物，一式兩份地自32或64 µM之頂部濃度的八份兩倍稀釋液，以產生IC
50值。將硼替佐米（2 µM）用作陽性對照且重複進行阿黴素（最高濃度2 µM）之劑量反應測試以隨時間追蹤分析效能。
在與培養室中之化合物一起培育72小時（在37℃，濕度95%，5% CO
2下）之後，將384孔盤離心（200 g，60秒），藉由Biotech ELX洗滌器（Biotek, Winooski, VT, USA）移除培養基且將70 µl磷酸鹽緩衝鹽水（PBS，西格瑪）添加至孔中。重複此程序一次。隨後，將培養盤離心（200 g，30秒）且藉由ELX洗滌器移除PBS，其後使用Multidrop 384（Thermo Fischer Scientific, NY, USA）向培養盤中添加50 µL/孔分析緩衝液（具有0.5 mM MgCl
2及0.5 mM CaCl
2，pH 7.4之HEPES緩衝鹽水），且最後使用移液機器人Biomek NX（Beckman Coulter, Fullerton CA, USA）向各孔添加1 µL螢光素二乙酸酯（0.5mg /mL於DMSO中）。隨後在具有設定於ex 485/em 530 nm之波長之Fluostar Omega（BMG Technologies, Germany）中分析之前，將培養盤在Cytomat（37℃，濕度95%，5% CO
2，Thermo Fischer Scientific）中培育50分鐘。
在72小時之後評估細胞毒性，其中細胞存活率呈現為存活率指數（SI，%），用減去空白值之對照培養物之百分比定義測試孔中之螢光。成功分子之準則包括對照培養物＞10之信號雜訊比、＜30%之CV及＜5%之陽性對照（硼替佐米）SI。使用非線性回歸分析，由Graph Pad Prism（GraphPad software公司, CA, USA）中之對數濃度-效應曲線確定半數最大抑制濃度（IC
50）。
結果
各細胞系中之實例化合物1之IC
50值展示於下表2中：
表 2
| 細胞系 | 實例化合物 1 之濃度（ mM ） | IC 50 （ μM ） |
| CCRF-CEM/RFP | 10 | 0.12 |
| RPMI-8226/GFP | 10 | 0.83 |
| HepG2 | 10 | 1.71 |
| MCF-7 | 10 | 1.12 |
如自表2中之IC
50值可見，實例化合物1為高活性細胞毒性劑，且在血液及實體癌細胞系中均具有高活性。
HepG2及8226S細胞系中之實例化合物1-8及美氟芬之IC
50值展示於下表3中：
表 3
實施例 2 ： 針對由 143B 或 MNNG/HOS 細胞系引發之骨肉瘤之美氟芬 -HCL 及實例化合物 1 的功效研究
| 化合物 | HepG2 IC 50 （ μM ） | 8226S IC 50 （ μM ） |
| 美氟芬 | 0.9291 | 0.6792 |
| 實例化合物1 | 1.425 | 0.275 |
| 實例化合物2 | 1.791 | 0.3772 |
| 實例化合物3 | 1.899 | 0.4901 |
| 實例化合物4 | 1.533 | 0.5185 |
| 實例化合物5 | 1.547 | 0.5199 |
| 實例化合物6 | 1.43 | 0.2511 |
| 實例化合物7 | 1.216 | 0.276 |
| 實例化合物8 | 1.813 | 0.6365 |
縮寫：
材料及方法
| CAM | 尿囊絨毛膜 | p | p值 |
| ℃ | 攝氏度 | PBS | 磷酸鹽緩衝鹽水 |
| DMSO | 二甲亞碸 | Sol. | 溶液 |
| SD | 標準差 | FBS | 胎牛血清 |
| SEM | 平均標準誤差 | Neg Ctrl | 陰性對照 |
| E | 胎齡 | Pos Ctrl | 陽性對照 |
| mg | 毫克 | Cpd | 化合物 |
| kg | 公斤 | PFA | 多聚甲醛 （paraformaldehyde） |
| ml | 毫升 | n | 卵數目/組 |
| µl | 微升 | RQ | 癌轉移之相對量 |
| mol | 莫耳 | [C] | 濃度 |
| µM | 微莫耳 | Vol. | 體積 |
| nM | 奈莫耳 | Tt. | 處理 |
研究時間線說明於圖1中。
材料：在37.5℃下在50%相對濕度下培育受精的白色來亨雞（White Leghorn）卵9天。在第E9天，藉由通過蛋殼鑽至氣囊之小孔而使尿囊絨毛膜（chorioallantoic membrane；CAM）下放，且在CAM上方之蛋殼中切割1 cm
2窗。針對各條件使用至少二十五個卵（視發育前9天期間之存活速率而定）。由於剛好在移植或一些不良腫瘤移植物之後發生一些早期卵死亡，可在每組少於21個卵中收集資料（每組最少15個卵）。
腫瘤誘發：將MNNG/HOS細胞系（智人骨肉瘤細胞系，自ATCC（MNNG/HOS Cl #5 [R-1059-D]（ATCC® CRL-1547™））獲得）培養於補充有10%FBS及1%青黴素/鏈黴素之DMEM培養基中。在第E9天，細胞用胰蛋白酶分離，用完全培養基洗滌且懸浮於移植物培養基中。將1×10
6個細胞之接種物添加至各卵之CAM上。隨後將卵隨機分成8組（參見下表4a）。
將143B細胞系（智人骨肉瘤細胞系；自ATCC（143B（ATCC® CRL-8303™））獲得）培養於補充有10%FBS及1%青黴素/鏈黴素之DMEM中。在第E9天，細胞用胰蛋白酶分離，用完全培養基洗滌且懸浮於移植物培養基中。將0.5×10
6個細胞之接種物添加至各卵之CAM上。隨後將卵隨機分成8組（參見下表4b）。
處理：在第10天（E10），腫瘤開始可偵測。隨後將其在以下不同條件下處理4次（在E11、E13、E15及E17）：媒劑（含1%DMSO之PBS）、50 µM之Ref化合物（阿黴素）、三種不同劑量（12.5 µM、50 µM及200µM）之美氟芬-HCL以及三種不同劑量（12.5 µM、50 µM、200 µM）之實例化合物1。處理之詳細信息呈現於下表4a及4b中。對於所有條件，注射體積始終為100 µl/卵，且將分子滴至腫瘤上。
美氟芬-HCL為美法侖氟滅乙酯（melphalan flufenamide）之鹽酸鹽，且為肽酶增強型細胞毒性劑（PEnC）。美氟芬-HCL具有以下結構：
。
阿黴素為已知用於治療骨肉瘤之化學治療劑，且具有以下結構：
。
所用儲存條件及最終製劑如下：
● 將美氟芬-HCL粉末儲存於-20℃下；
● 將實例化合物1儲存於-20℃下
● 在20 mM之純DMSO中製備中間儲備溶液且儲存於-80℃下；
● 剛好在使用之前製備於PBS中之最終溶液（針對濃度，參見下表4a及4b）且在儲存於室溫下（以確保對於卵或細胞沒有熱衝擊）少於一小時（處理所有卵所需之時間）。表4a及4b中所述之美氟芬及實例化合物1之濃度為計算出來的假設在PBS中完全溶解之濃度。
表 4a ： 用於 MNNG/HOS 細胞系組之最終溶液之濃度
表 4b ：用於 143B 細胞系組之最終溶液之濃度
| 組描述 | 分子名稱 | 注射濃度 | 於卵中之濃度 （µmol/L ） | |
| 第1 組 | 陰性對照（媒劑） | DMSO | 含1% DMSO之PBS | 0.002% |
| 第2 組 | Ref化合物 | 阿黴素 | 50 µM | 0,11 |
| 第3 組 | 美氟芬[1] | 美氟芬-HCL | 12.5 µM | 0,03 |
| 第4 組 | 美氟芬[2] | 美氟芬-HCL | 50 µM | 0,11 |
| 第5 組 | 美氟芬[3] | 美氟芬-HCL | 200 µM | 0,44 |
| 第6 組 | 實例化合物1 [1] | 實例化合物1 | 12.5 µM | 0,03 |
| 第7 組 | 實例化合物1 [2] | 實例化合物1 | 50 µM | 0,11 |
| 第8 組 | 實例化合物1 [3] | 實例化合物1 | 200 µM | 0,44 |
| 組描述 | 分子名稱 | 注射濃度 | 於卵中之濃度 （µmol/L ） | |
| 第1 組 | 陰性對照（媒劑） | DMSO | 含1% DMSO之PBS | 0.002% |
| 第2 組 | Ref化合物 | 阿黴素 | 50 µM | 0,11 |
| 第3 組 | 美氟芬[1] | 美氟芬-HCL | 12.5 µM | 0,03 |
| 第4 組 | 美氟芬[2] | 美氟芬-HCL | 50 µM | 0,11 |
| 第5 組 | 美氟芬[3] | 美氟芬-HCL | 200 µM | 0,44 |
| 第6 組 | 實例化合物1 [1] | 實例化合物1 | 12.5 µM | 0,03 |
| 第7 組 | 實例化合物1 [2] | 實例化合物1 | 50 µM | 0,11 |
| 第8 組 | 實例化合物1 [3] | 實例化合物1 | 200 µM | 0,44 |
腫瘤生長分析：在第18天（E18），對於各卵，移除CAM之上部（具有腫瘤），在PBS中洗滌且隨後在PFA中直接轉移（固定48小時）。隨後洗滌（PBS）腫瘤，小心地自正常CAM組織切掉，且稱重。對此等資料進行使用事後測試之單因子變異數分析。
癌轉移侵襲：同時，收集各卵之下部CAM之1 cm
2部分以評估癌轉移細胞之數目。基因體DNA自CAM萃取且藉由具有Alu序列之特異性引子之qPCR分析。
各樣品之Cq、平均值Cq及各組癌轉移之相對量之計算係直接用Bio-Rad® CFX Maestro®軟體處理。
根據即時PCR資料標示語言（Real-Time PCR Data Markup Language；RDML）資料標準（http://www.rdml.org），Cq定義為擴增曲線之曲率最大處之週期（部分PCR週期）。Cq在指數期獲得，其中qPCR曲線為線性的。其為qPCR之基礎結果：較低Cq值意謂目標基因之較高初始複本數。當PCR效率為100%時，兩個反應之間1個週期之差異意謂具有較低Cq值之反應中存在比具有較高Cq值之反應中多2倍之複本（基因）。
直接對來自Bio-Rad CFX Maestro®軟體之資料用GraphPad Prism®軟體進行統計分析。
毒性 ：在各處理時或至少每兩天檢查卵之活力。亦在收集樣品期間在研究結束時檢查異常。在第E18天，完全計數死胎數目，與最終肉眼可見異常之觀測結果合併，以評估毒性。
統計分析之顯著性：對於所有統計分析，各組之間的統計學差異在存在具有以下顯著星的情況下在曲線圖上可見：
● 無星：無統計學差異（p值＞0.05）；
● 一顆星（*）：0.05≥p值＞0.01；
● 兩顆星（**）：0.01≥p值＞0.001；
● 三顆星（***）：0.001≥p值。
結果： （ a ） MNNG/HOS 細胞系 腫瘤生長：表5及圖2呈現在研究結束時不同MNNG/HOS細胞系實驗組的腫瘤重量之平均值。圖5展示腫瘤之代表性圖片（卵外）。
表 5 ： 各 MNNG/HOS 細胞系實驗組之腫瘤重量 （ mg ） 之平均值、 SD 、 SEM 及 p 值
| 腫瘤分析 | p 值對比 | |||||||||||
| n | 重量（ mg ） | SD | SEM | % reg. | 陰性對照 | 阿黴素 | 美氟芬 [1] | 美氟芬 [2] | 美氟芬 [3] | 實例化合物 1 [1] | 實例化合物 1 [2] | |
| 陰性對照 | 15 | 222.92 | 76.54 | 19.76 | N/A | / | / | / | / | / | / | / |
| 阿黴素 | 15 | 158.12 | 92.98 | 24.01 | 29.07 | 0.1805 | / | / | / | / | / | / |
| 美氟芬 [1] | 15 | 186.80 | 65.08 | 16.80 | 16.21 | 0.6629 | 0.9881 | / | / | / | / | / |
| 美氟芬 [2] | 13 | 166.37 | 64.70 | 17.95 | 25.37 | 0.3858 | ＞0.9999 | 0.9995 | / | / | / | / |
| 美氟芬 [3] | 13 | 130.17 | 66.50 | 18.44 | 41.61 | 0.0135 | 0.9623 | 0.5414 | 0.8837 | / | / | / |
| 實例化合物 1 [1] | 14 | 191.04 | 84.51 | 22.59 | 14.30 | 0.9178 | 0.9039 | 0.9998 | 0.9828 | 0.3119 | / | / |
| 實例化合物 1 [2] | 14 | 79.86 | 42.34 | 11.32 | 64.17 | ＜0.0001 | 0.057 | 0.0035 | 0.0325 | 0.5619 | 0.0012 | / |
| 實例化合物 1 [3] | 13 | 49.38 | 26.78 | 7.43 | 77.85 | ＜0.0001 | 0.0017 | ＜0.0001 | 0.0009 | 0.068 | ＜0.0001 | 0.9453 |
癌轉移侵襲：表6及圖3呈現藉由用於較低CAM中人類Alu序列之qPCR所量測的癌轉移侵襲之資料分析。
表 6 ： 與陰性對照 （ 癌轉移之任意值為 1 ） 相比 ， 各組之較低 CAM 中之癌轉移之相對量
*陰性對照組已應用於用於研究之qPCR之所有培養盤（3個培養盤）。用於分析，藉由Bio-Rad CFX Maestro®軟體，此組中之8個樣品視為n=24。
| 癌轉移分析 | P 值對比 | |||||||||||
| n | RQ | SEM | 平均 Cq | 消退 % | 陰性對照 | 阿黴素 | 美氟芬 [1] | 美氟芬 [2] | 美氟芬 [3] | 實例化合物 1 [1] | 實例化合物 1 [2] | |
| 陰性對照 | 24* | 1 | 0.09687 | 21.76 | N/A | / | / | / | / | / | / | / |
| 阿黴素 | 8 | 1.24336 | 0.07151 | 21.45 | -24.34 | 0.9652 | / | / | / | / | / | / |
| 美氟芬 [1] | 8 | 0.80215 | 0.08953 | 22.08 | 19.79 | 0.9707 | 0.732 | / | / | / | / | / |
| 美氟芬 [2] | 8 | 0.79659 | 0.23315 | 22.09 | 20.34 | 0.9707 | 0.732 | 0.9912 | / | / | / | / |
| 美氟芬 [3] | 8 | 1.14329 | 0.25305 | 21.57 | -14.33 | 0.9912 | 0.9912 | 0.9236 | 0.9236 | / | / | / |
| 實例化合物 1 [1] | 8 | 0.96157 | 0.17534 | 21.82 | 3.84 | 0.9912 | 0.9652 | 0.9912 | 0.9912 | 0.9912 | / | / |
| 實例化合物 1 [2] | 8 | 0.50895 | 0.15341 | 22.74 | 49.11 | 0.258 | 0.068 | 0.9652 | 0.9652 | 0.2012 | 0.7307 | / |
| 實例化合物 1 [3] | 8 | 0.35512 | 0.10731 | 23.26 | 64.49 | 0.0367 | 0.0102 | 0.732 | 0.732 | 0.0367 | 0.2554 | 0.9912 |
毒性：表7及圖4呈現所有實驗組在研究結束時（在E18）死亡及存活胚胎之百分比。
表 7. 不同實驗組之死亡及存活胚胎之數目
| 總計 | 存活 | 死亡 | 存活% | 死亡% | |
| 陰性對照 | 17 | 15 | 2 | 88 | 12 |
| 阿黴素 | 18 | 15 | 3 | 83 | 17 |
| 美氟芬[1] | 17 | 15 | 2 | 88 | 12 |
| 美氟芬[2] | 17 | 13 | 4 | 76 | 24 |
| 美氟芬[3] | 17 | 13 | 4 | 76 | 24 |
| 實例化合物1 [1] | 17 | 14 | 3 | 82 | 18 |
| 實例化合物1 [2] | 18 | 14 | 4 | 78 | 22 |
| 實例化合物1 [3] | 16 | 13 | 3 | 81 | 19 |
（ b ） 143B 細胞系 腫瘤生長：表8及圖6呈現在研究結束時不同143B細胞系實驗組的腫瘤重量之平均值。圖9展示腫瘤之代表性圖片（卵外）。
表 8 ： 各 143B 細胞系實驗組之腫瘤重量 （ mg ） 之平均值、 SD 、 SEM 及 p 值
| 腫瘤分析 | P 值對比 | |||||||||||
| n | 重量（ mg ） | SD | SEM | % reg. | 陰性對照 | 阿黴素 | 美氟芬 [1] | 美氟芬 [2] | 美氟芬 [3] | 實例化合物 1 [1] | 實例化合物 1 [2] | |
| 陰性對照 | 15 | 191.36 | 57.19 | 14.77 | N/A | / | / | / | / | / | / | / |
| 阿黴素 | 18 | 58.58 | 47.42 | 11.18 | 69.39 | ＜0.0001 | / | / | / | / | / | / |
| 美氟芬 [1] | 14 | 230.45 | 77.78 | 20.79 | -20.43 | 0.6498 | ＜0.0001 | / | / | / | / | / |
| 美氟芬 [2] | 11 | 227.48 | 77.11 | 23.25 | -18.88 | 0.7951 | ＜0.0001 | ＞0.9999 | / | / | / | / |
| 美氟芬 [3] | 17 | 120.56 | 61.18 | 14.84 | 36.99 | 0.0243 | 0.0536 | ＜0.0001 | 0.0003 | / | / | / |
| 實例化合物 1 [1] | 15 | 203.55 | 62.91 | 16.24 | -6.37 | 0.9993 | ＜0.0001 | 0.9277 | 0.9726 | 0.0037 | / | / |
| 實例化合物 1 [2] | 15 | 87.69 | 69.17 | 17.86 | 54.17 | 0.0002 | 0.8596 | ＜0.0001 | ＜0.0001 | 0.7786 | ＜0.0001 | / |
| 實例化合物 1 [3] | 19 | 39.93 | 25.05 | 5.75 | 79.13 | ＜0.0001 | 0.9806 | ＜0.0001 | ＜0.0001 | 0.0024 | ＜0.0001 | 0.2972 |
癌轉移侵襲：表9及圖7呈現藉由用於較低CAM中人類Alu序列之qPCR所量測的癌轉移侵襲之資料分析。
表 9 ： 與陰性對照 （ 癌轉移之任意值為 1 ） 相比 ， 各組之較低 CAM 中之癌轉移之相對量
*陰性對照組已應用於用於研究之qPCR之所有培養盤（3個培養盤）。對於分析，此組中之8個樣品藉由Bio-Rad CFX Maestro®軟體視為n=24。
| 癌轉移分析 | P 值對比 | |||||||||||
| n | RQ | SEM | 平均 Cq | 消退 % | 陰性對照 | 阿黴素 | 美氟芬 [1] | 美氟芬 [2] | 美氟芬 [3] | 實例化合物 1 [1] | 實例化合物 1 [2] | |
| 陰性對照 | 24* | 1 | 0.14962 | 22.09 | N/A | / | / | / | / | / | / | / |
| 阿黴素 | 8 | 0.21249 | 0.08204 | 24.33 | 78.75 | 0.0267 | / | / | / | / | / | / |
| 美氟芬 [1] | 8 | 0.92163 | 0.20298 | 22.21 | 7.84 | 0.9989 | 0.2539 | / | / | / | / | / |
| 美氟芬 [2] | 8 | 1.51694 | 0.35853 | 21.49 | -51.69 | 0.3827 | 0.0006 | 0.4625 | / | / | / | / |
| 美氟芬 [3] | 8 | 0.39651 | 0.10914 | 23.43 | 60.35 | 0.2085 | 0.9987 | 0.6103 | 0.0049 | / | / | / |
| 實例化合物 1 [1] | 8 | 0.45186 | 0.02963 | 23.24 | 54.81 | 0.3078 | 0.9967 | 0.7328 | 0.0090 | 0.9989 | / | / |
| 實例化合物 1 [2] | 8 | 0.36005 | 0.07844 | 23.57 | 63.99 | 0.1483 | 0.9989 | 0.5333 | 0.0033 | 0.9989 | 0.9989 | / |
| 實例化合物 1 [3] | 8 | 0.23409 | 0.05371 | 24.19 | 76.59 | 0.0340 | 0.9989 | 0.2863 | 0.0007 | 0.9989 | 0.9974 | 0.9989 |
毒性 ：表10及圖8呈現所有實驗組在研究結束時（在E18）死亡及存活胚胎之百分比。
表 10. 不同實驗組之死亡及存活胚胎之數目
| 總計 | 存活 | 死亡 | 存活% | 死亡% | |
| 陰性對照 | 20 | 15 | 5 | 75 | 25 |
| 阿黴素 | 19 | 18 | 1 | 95 | 5 |
| 美氟芬[1] | 17 | 14 | 3 | 82 | 18 |
| 美氟芬[2] | 17 | 11 | 6 | 65 | 35 |
| 美氟芬[3] | 20 | 17 | 3 | 85 | 15 |
| 實例化合物1 [1] | 19 | 15 | 4 | 79 | 21 |
| 實例化合物1 [2] | 18 | 15 | 3 | 83 | 17 |
| 實例化合物1 [3] | 19 | 19 | 0 | 100 | 0 |
結果之論述：此實施例之目的為表徵及比較美氟芬-HCL及實例化合物1對由上文所描述之模型中之MNNG/HOS及143B骨肉瘤細胞系引發之人類骨肉瘤的功效。兩種化合物均經由其對腫瘤生長及癌轉移以及其胚胎毒性之影響來評估。
腫瘤生長：對於MNNG/HOS細胞系，就腫瘤生長抑制而言，與陰性對照組相比，實例化合物1在中等劑量（50 µM）及較高劑量（200 µM）下展示顯著腫瘤抑制作用（相對於陰性對照，對於兩個劑量均為p＜0.001），但美氟芬僅在較高劑量（200 µM）下抑制腫瘤生長（p＜0.05）。
對於143B細胞系，就腫瘤生長抑制而言，與陰性對照組相比，實例化合物1在中等劑量（50 µM）及較高劑量（200 µM）下展示顯著腫瘤抑制作用（相對於陰性對照組，對於兩個劑量均為p＜0.001），但美氟芬僅在較高劑量（200 µM）下抑制腫瘤生長（p＜0.05）。
在美氟芬與實例化合物1之間，實例化合物1在兩種細胞系中在兩種有效劑量下均展示優於美氟芬之效能：
● MNNG/HOS細胞系：對於實例化合物1 50 µM相對於美氟芬50 µM及實例化合物1 200 µM相對於美氟芬200 µM均為p＜0.001。
● 143B細胞系：對於化合物1 50 µM相對於美氟芬50 µM為p＜0.001且對於化合物1 200 µM相對於美氟芬200 µM為p＜0.01。
癌轉移抑制：對於MNNG/HOS細胞系，就癌轉移抑制而言，在用美氟芬處理之組與陰性對照之間無顯著差異，而在用較高劑量之實例化合物1（200 µM）處理之組中存在降低。
對於143B細胞系，就癌轉移抑制而言，與陰性對照組相比，僅200 µM之實例化合物1化合物展現顯著的癌轉移消退效果。
毒性：關於毒性，與陰性對照組相比，在所有實驗組中均未觀測到異常死亡。
無
[圖1]為實驗實施例2之示意性研究時間線。
[圖2]展示針對各MNNG/HOS細胞系實驗組所量測之腫瘤重量之平均值±SEM。
[圖3]展示與陰性對照組（癌轉移之任意值為1）相比，各MNNG/HOS細胞系實驗組之低CAM中之癌轉移之相對量。
[圖4]展示各MNNG/HOS細胞系實驗組之死亡及存活胚胎之數目。
[圖5]為陰性對照組及MNNG/HOS細胞系實驗組之200 µM實例化合物1組之腫瘤（卵外）之代表性圖片。
[圖6]展示針對各143B細胞系實驗組所量測之腫瘤重量之平均值±SEM。
[圖7]展示與陰性對照組（癌轉移之任意值為1）相比，各143B細胞系實驗組之低CAM中之癌轉移的相對量。
[圖8]展示各143B細胞系實驗組之死亡及存活胚胎之數目。
[圖9]為陰性對照組及143B細胞系實驗組之200 µM實例化合物1組之腫瘤（卵外）之代表性圖片。
Claims (14)
- 一種式（I）化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、酯、醯胺或胺基甲酸酯，包括此類酯、醯胺或胺基甲酸酯之鹽，（I） 其中， R 1為H或-C 1-6烷基； R 2為-C 1-6烷基；-CH 2-吲哚基；-CH 2-苯基；或包含1、2、3或4個氮或硫原子之-CH 2-5員雜芳基；其中-C 1-6烷基視需要經-OH取代；且苯基視需要經1、2或3個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素；-NH 2；-O-C 1-6烷基；視需要經1、2或3個鹵素取代之-N(C 1-6烷基) 2；及-NO 2；且 R 3為H或-C(O)R a；其中R a為C 1-6烷基或-CH 2-苯基，其視需要經1、2或3個鹵素取代。
- 如請求項1之化合物，其中R 2為包含一個氮或硫原子之-CH 2-5員雜芳基；或視需要經1或2個氯或氟原子或一個-O-C 1-4烷基取代之-CH 2-苯基；較佳地，R 2為-CH 2-噻吩或-CH 2-苯基，其視需要經1或2個氯或氟原子或一個甲氧基取代。
- 如請求項1或2之化合物，其中R 1為H、乙基或異丙基。
- 如請求項1至3中任一項之化合物，其中R 3為-C(O)R a，其中R a為-C 1-4烷基或-CH 2-苯基，其視需要經1或2個氯或氟原子取代。
- 如請求項1至3中任一項之化合物，其中R 3為H。
- 如請求項1至5中任一項之化合物，其中該化合物為(2S)-2-[[(2S)-2-胺基-3-[3,5-雙(2-氯乙基氫硫基)苯基]丙醯基]胺基]-3-(4-氟苯基)丙酸乙酯：或其醫藥學上可接受之鹽、醯胺或胺基甲酸酯，包括此類醯胺或胺基甲酸酯之鹽；例如其中該化合物為(2S)-2-[[(2S)-2-胺基-3-[3,5-雙(2-氯乙基氫硫基)苯基]丙醯基]胺基]-3-(4-氟苯基)丙酸乙酯鹽酸鹽。
- 一種醫藥組成物，其包含如請求項1至6中任一項之化合物以及醫藥學上可接受之載劑，且視需要以及額外治療劑，例如蛋白酶抑制劑（protease inhibitor；PI）、免疫調節藥物（IMiD）、烷基化劑或阿黴素（doxorubicin）。
- 一種用於以下用途之如請求項1至6中任一項之化合物或如請求項7之醫藥組成物，其用作醫藥品。
- 一種用於以下用途之如請求項1至6中任一項之化合物或如請求項7之醫藥組成物，其用於治療或預防癌症。
- 一種用於以下用途之如請求項1至6中任一項之化合物或如請求項7之醫藥組成物，其用於治療或預防多發性骨髓瘤、骨肉瘤、乳癌、肺癌、卵巢癌、白血病及淋巴瘤。
- 如請求項8至10中任一項之用於所述用途之化合物，其中該化合物與一或多種額外治療劑一起投予（例如同時、依序或分別地），該一或多種額外治療劑例如蛋白酶抑制劑（PI）、免疫調節藥物（IMiD）、烷基化劑或阿黴素，且特定言之阿黴素。
- 一種用於治療患者之方法，其包含投予醫藥學上有效量之如請求項1至6中任一項之化合物或如請求項7之醫藥組成物。
- 一種用於治療或預防癌症之方法，其包含投予有效量之如請求項1至6中任一項之化合物或如請求項7之醫藥組成物，例如其中該癌症為多發性骨髓瘤、骨肉瘤、乳癌、肺癌、卵巢癌、白血病及淋巴瘤中之任一者。
- 一種如請求項1至6之化合物之用途，其用於製造用於治療或預防癌症之醫藥品，例如其中該癌症為多發性骨髓瘤、骨肉瘤、乳癌、肺癌、卵巢癌、白血病及淋巴瘤中之任一者。
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