TW202233190A

TW202233190A - 作為ＰＩ３Ｋδ抑制劑的咪唑並［１，５－Ａ］吡衍生物

Info

Publication number: TW202233190A
Application number: TW111114434A
Authority: TW
Inventors: 李菁; 趙海波; 志偉王
Original assignee: 英屬開曼群島商百濟神州有限公司
Priority date: 2016-12-07
Filing date: 2017-12-07
Publication date: 2022-09-01
Also published as: EP3551630A4; US20190367523A1; MX2019006612A; IL266986B; KR20190091339A; JP2020500909A; ZA201903286B; AU2022203737A1; IL290419B; CN110267959B; WO2018103688A1; EP3551630A1; US11136323B2; TWI762534B; US11725012B2; US20220098202A1; TW201833113A; IL290419A; CA3045959A1; IL266986A

Abstract

本申請公開了式(I)化合物或其立體異構物或其醫藥上可接受之鹽，以及包含其的醫藥組合物。本申請還公開了通過使用本申請所述的化合物治療PI3Kδ相關的病症或疾病的方法。

Description

作為PI3Kδ抑制劑的咪唑並[1,5-A]吡衍生物

本申請公開了咪唑並[1,5-a]吡

衍生物或其立體異構物或其醫藥上可接受之鹽，以及包含其的醫藥組合物。本申請還公開了使用本申請公開的咪唑並[1,5-a]吡

衍生物或其立體異構物或其醫藥上可接受之鹽治療PI3K-相關的病症(具體是PI3Kδ-相關的病症)的方法。本申請還公開了咪唑並[1,5-a]吡

衍生物或其立體異構物或其醫藥上可接受之鹽，其用於治療PI3K-相關的病症(具體是PI3Kδ-相關的病症)。［相關申請的交叉引用］

本申請要求2016年12月7日提交的國際專利申請PCT/CN2016/108897的益處，將其針對所有目的的全部內容通過引用的方式併入本申請。

磷脂醯肌醇-4,5-二磷酸3-激酶(PI3K)是牽涉於各種主要細胞功能包括細胞生長、增生、分化、運動性、存活、代謝及細胞內運輸中的酶家族[Vanhaesebroeck, B., L. Stephens, 及P. Hawkins, PI3K signalling: the path to discovery and understanding.Nat Rev Mol Cell Biol, 2012. 13(3): p. 195-203.]。它們為能夠使磷脂醯肌醇磷酸化的激酶[Whitman, M., et al., Type I phosphatidylinositol kinase makes a novel inositol phospholipid, phosphatidylinositol-3-phosphate.Nature, 1988. 332(6165): p. 644-6.; Auger, K.R., et al., PDGF-dependent tyrosine phosphorylation stimulates production of novel polyphosphoinositides in intact cells.Cell, 1989. 57(1): p. 167-75.]。磷酸化的磷脂醯肌醇，其被稱為磷酸肌醇，在信號轉導及膜運輸中起到重要作用[Martin, T.F., Phosphoinositide lipids as signaling molecules: common themes for signal transduction, cytoskeletal regulation, and membrane trafficking.Annu Rev Cell Dev Biol, 1998. 14: p. 231-64.]。

PI3K 家族基於結構、調節及受質特異性而分為三類(I、II及III) [Vanhaesebroeck, B., et al., The emerging mechanisms of isoform-specific PI3K signalling.Nat Rev Mol Cell Biol, 2010. 11(5): p. 329-41.]。第I類PI3K基於序列相似性進一步分為第IA及第IB類。第IA類PI3K包括三種緊密相關的激酶，即PI3Kα、PI3Kβ及PI3Kδ，其作為包含催化亞基(p110α、p110β或p110δ)及調節亞基(p85)的異二聚體存在[Yu, J., et al., Regulation of the p85/p110 phosphatidylinositol 3'-kinase: stabilization and inhibition of the p110alpha catalytic subunit by the p85 regulatory subunit.Mol Cell Biol, 1998. 18(3): p. 1379-87.; Carpenter, C.L., et al., Phosphoinositide 3-kinase is activated by phosphopeptides that bind to the SH2 domains of the 85-kDa subunit.J Biol Chem, 1993. 268(13): p. 9478-83.; Zhang, X., et al., Structure of lipid kinase p110beta/p85beta elucidates an unusual SH2-domain-mediated inhibitory mechanism.Mol Cell, 2011. 41(5): p. 567-78.; Burke, J.E., et al., Dynamics of the phosphoinositide 3-kinase p110delta interaction with p85alpha and membranes reveals aspects of regulation distinct from p110alpha.Structure, 2011. 19(8): p. 1127-37.]。第IB類PI3K僅包括PI3Kγ，其包含p110γ [Stoyanov, B., et al., Cloning and characterization of a G protein-activated human phosphoinositide-3 kinase.Science, 1995. 269(5224): p. 690-3.]催化亞基(其可與p101相關) [Stephens, L.R., et al., The G beta gamma sensitivity of a PI3K is dependent upon a tightly associated adaptor, p101.Cell, 1997. 89(1): p. 105-14.; Brock, C., et al., Roles of G beta gamma in membrane recruitment and activation of p110 gamma/p101 phosphoinositide 3-kinase gamma.J Cell Biol, 2003. 160(1): p. 89-99.]或p84 [Suire, S., et al., p84, a new Gbetagamma-activated regulatory subunit of the type IB phosphoinositide 3-kinase p110gamma.Curr Biol, 2005. 15(6): p. 566-70.]調節亞基。PI3Kα及PI3Kδ對通常經受體酪氨酸激酶(RTK)的信號傳導應答[Inukai, K., et al., Five isoforms of the phosphatidylinositol 3-kinase regulatory subunit exhibit different associations with receptor tyrosine kinases and their tyrosine phosphorylations.FEBS Lett, 2001. 490(1-2): p. 32-8.]，而PI3Kγ經G-蛋白偶聯受體(GPCR)發信號[Stoyanov, B., et al., Cloning and characterization of a G protein-activated human phosphoinositide-3 kinase.Science, 1995. 269(5224): p. 690-3.; Maier, U., A. Babich, and B. Nurnberg, Roles of non-catalytic subunits in gbetagamma-induced activation of class I phosphoinositide 3-kinase isoforms beta and gamma.J Biol Chem, 1999. 274(41): p. 29311-7.]且PI3Kβ經兩者發信號[Kurosu, H., et al., Heterodimeric phosphoinositide 3-kinase consisting of p85 and p110beta is synergistically activated by the betagamma subunits of G proteins and phosphotyrosyl peptide.J Biol Chem, 1997. 272(39): p. 24252-6.]。PI3Kα及PI3Kβ同功異型物的表達是普遍的，而PI3Kδ及PI3Kγ的表達方式似乎是更受限的，所述兩個同功異型物均主要出現於白細胞中[Kok, K., B. Geering, and B. Vanhaesebroeck, Regulation of phosphoinositide 3-kinase expression in health and disease.Trends Biochem Sci, 2009. 34(3): p. 115-27.]。

除了來自小鼠中的研究所累積的資料(其中PI3Kδ是遺傳上失活的或高度活化的或藥理學上失活的)之外，PI3Kδ的相對受限的表達方式表明該同功異型物在授受性免疫系統中起到主要作用[Lucas, C.L., et al., PI3Kdelta and primary immunodeficiencies.Nat Rev Immunol, 2016.]。在小鼠中，PI3Kδ在B細胞中的功能喪失損害了獨立於T細胞的抗體應答，但對於類別切換重組(CSR)及體細胞超突變(SHM)而言不具有作用[Rolf, J., et al., Phosphoinositide 3-kinase activity in T cells regulates the magnitude of the germinal center reaction.J Immunol, 2010. 185(7): p. 4042-52.]，這兩者均對於抗體成熟及多樣性而言是必要的[Stavnezer, J., J.E. Guikema, and C.E. Schrader, Mechanism and regulation of class switch recombination.Annu Rev Immunol, 2008. 26: p. 261-92.; Li, Z., et al., The generation of antibody diversity through somatic hyperactivation and class switch recombination.Genes Dev, 2004. 18(1): p. 1-11.]；而PI3Kδ在成熟B細胞中的高度活化干擾了CSR及SHM並且抑制了抗原特異性B細胞群體的增生[Janas, M.L., et al., The effect of deleting p110delta on the phenotype and function of PTEN-deficient B cells.J Immunol, 2008. 180(2): p. 739-46.; Omori, S.A., et al., Regulation of class-switch recombination and plasma cell differentiation by phosphatidylinositol 3-kinase signaling.Immunity, 2006. 25(4): p. 545-57.; Sander, S., et al., PI3 Kinase and FOXO1 Transcription Factor Activity Differentially Control B Cells in the Germinal Center Light and Dark Zones.Immunity, 2015. 43(6): p. 1075-86.]。除此之外，PI3Kδ還是惡性B細胞的關鍵的信號轉導組分，這使得其為B細胞惡性腫瘤的有吸引力的藥物標靶[Wei, M., et al., Targeting PI3Kdelta: emerging therapy for chronic lymphocytic leukemia and beyond.Med Res Rev, 2015. 35(4): p. 720-52.]。

同時，PI3Kδ是天然T細胞分化為T輔助細胞所需要的，所述T輔助細胞包括T _FH(卵泡輔助細胞)[Rolf, J., et al., Phosphoinositide 3-kinase activity in T cells regulates the magnitude of the germinal center reaction.J Immunol, 2010. 185(7): p. 4042-52.]、T _H1、T _H2及T _H17 [Okkenhaug, K., et al., The p110delta isoform of phosphoinositide 3-kinase controls clonal expansion and differentiation of Th cells.J Immunol, 2006. 177(8): p. 5122-8.; Soond, D.R., et al., PI3K p110delta regulates T-cell cytokine production during primary and secondary immune responses in mice and humans.Blood, 2010. 115(11): p. 2203-13.; Kurebayashi, Y., et al., PI3K-Akt-mTORC1-S6K1/2 axis controls Th17 differentiation by regulating Gfi1 expression and nuclear translocation of RORgamma.Cell Rep, 2012. 1(4): p. 360-73.]。對T _FH發展的干擾導致T細胞依賴性CSR及SHM在B細胞中的嚴重衰弱[Rolf, J., et al., Phosphoinositide 3-kinase activity in T cells regulates the magnitude of the germinal center reaction.J Immunol, 2010. 185(7): p. 4042-52.]，而由PI3Kδ缺陷誘導的T _H2及T _H17細胞的減少可分別提供對具有哮喘[Nashed, B.F., et al., Role of the phosphoinositide 3-kinase p110delta in generation of type 2 cytokine responses and allergic airway inflammation.Eur J Immunol, 2007. 37(2): p. 416-24.]或多發性硬化[Haylock-Jacobs, S., et al., PI3Kdelta drives the pathogenesis of experimental autoimmune encephalomyelitis by inhibiting effector T cell apoptosis and promoting Th17 differentiation.J Autoimmun, 2011. 36(3-4): p. 278-87.]的小鼠的保護。PI3Kδ還對於Foxp ³⁺T調節細胞(T _reg)的穩態及功能而言是必要的[Patton, D.T., et al., Cutting edge: the phosphoinositide 3-kinase p110 delta is critical for the function of CD4+CD25+Foxp3+ regulatory T cells.J Immunol, 2006. 177(10): p. 6598-602.]。PI3Kδ缺陷小鼠由於降低的T _reg功能而發展結腸炎[Patton, D.T., et al., Cutting edge: the phosphoinositide 3-kinase p110 delta is critical for the function of CD4+CD25+Foxp3+ regulatory T cells.J Immunol, 2006. 177(10): p. 6598-602.]，但具有針對腫瘤的增強的免疫應答[Ali, K., et al., Inactivation of PI(3)K p110delta breaks regulatory T-cell-mediated immune tolerance to cancer.Nature, 2014. 510(7505): p. 407-11.]。PI3Kδ還有助於(但不是必要的) CD8+ T細胞向完全活化的效應細胞的再次程序化[Pearce, V.Q., et al., PI3Kdelta Regulates the Magnitude of CD8+ T Cell Responses after Challenge with Listeria monocytogenes.J Immunol, 2015. 195(7): p. 3206-17.; Gracias, D.T., et al., Phosphatidylinositol 3-Kinase p110delta Isoform Regulates CD8+ T Cell Responses during Acute Viral and Intracellular Bacterial Infections.J Immunol, 2016. 196(3): p. 1186-98.]。相反的，記憶CD8+ T細胞的產生需要對PI3Kδ信號傳導的抑制[Pearce, V.Q., et al., PI3Kdelta Regulates the Magnitude of CD8+ T Cell Responses after Challenge with Listeria monocytogenes.J Immunol, 2015. 195(7): p. 3206-17.]。

PI3Kδ突變(功能獲得(GOF)及功能喪失(LOF)兩者)可誘導人的原發性免疫缺陷[Lucas, C.L., et al., PI3Kdelta and primary immunodeficiencies.Nat Rev Immunol, 2016.]。缺乏PI3Kδ功能的患者呈現出反復的感染及嚴重的B細胞淋巴細胞減少[Conley, M.E., et al., Agammaglobulinemia and absent B lineage cells in a patient lacking the p85alpha subunit of PI3K.J Exp Med, 2012. 209(3): p. 463-70.; Conley, M.E., et al., Agammaglobulinemia and absent B lineage cells in a patient lacking the p85alpha subunit of PI3K.J Exp Med, 2012. 209(3): p. 463-70.]，而PI3Kδ基因中的GOF突變可引起混合的免疫缺陷的綜合症，這被稱作活化的PI3Kδ綜合症(APDS) [Angulo, I., et al., Phosphoinositide 3-kinase delta gene mutation predisposes to respiratory infection and airway damage.Science, 2013. 342(6160): p. 866-71.; Lucas, C.L., et al., Dominant-activating germline mutations in the gene encoding the PI(3)K catalytic subunit p110delta result in T cell senescence and human immunodeficiency.Nat Immunol, 2014. 15(1): p. 88-97.; Deau, M.C., et al., A human immunodeficiency caused by mutations in the PIK3R1 gene.J Clin Invest, 2015. 125(4): p. 1764-5.; Lucas, C.L., et al., Heterozygous splice mutation in PIK3R1 causes human immunodeficiency with lymphoproliferation due to dominant activation of PI3K.J Exp Med, 2014. 211(13): p. 2537-47.]。具有APDS的患者的特徵在於衰老的T細胞、淋巴結病及頻繁的感染[Elgizouli, M., et al., Activating PI3Kdelta mutations in a cohort of 669 patients with primary immunodeficiency.Clin Exp Immunol, 2016. 183(2): p. 221-9.; Elkaim, E., et al., Clinical and immunologic phenotype associated with activated phosphoinositide 3-kinase delta syndrome 2: A cohort study.J Allergy Clin Immunol, 2016. 138(1): p. 210-218 e9.; Coulter, T.I., et al., Clinical spectrum and features of activated phosphoinositide 3-kinase delta syndrome: A large patient cohort study.J Allergy Clin Immunol, 2016.]。

由於PI3Kδ在授受性免疫反應中的特異性及關鍵的功能，正在開發PI3Kδ的抑制劑以用於治療自身免疫性病症(諸如多發性硬化、全身性紅斑狼瘡、類風濕性關節炎及銀屑病)及發炎性病症(諸如哮喘及慢性阻塞性肺病)、血液腫瘤及實體瘤以及APDS [Lucas, C.L., et al., PI3Kdelta and primary immunodeficiencies.Nat Rev Immunol, 2016.; Stark, A.K., et al., PI3K inhibitors in inflammation, autoimmunity and cancer.Curr Opin Pharmacol, 2015. 23: p. 82-91.]。Idelalisib為首個PI3Kδ抑制劑，其在2014年被批准用於治療B細胞惡性腫瘤[Yang, Q., et al., Idelalisib: First-in-Class PI3K Delta Inhibitor for the Treatment of Chronic Lymphocytic Leukemia, Small Lymphocytic Leukemia, and Follicular Lymphoma.Clin Cancer Res, 2015. 21(7): p. 1537-42.]。除了idelalisib之外，至少9種δ-特異性及5種δγ、δβ或δα-雙重抑制劑正在進行臨床開發[Wei, M., et al., Targeting PI3Kdelta: emerging therapy for chronic lymphocytic leukemia and beyond.Med Res Rev, 2015. 35(4): p. 720-52.]。其中，δγ-雙重抑制劑duvelisib (NCT02004522)及δ-特異性抑制劑TGR-1202 (NCT02612311)正在III期臨床試驗中進行評價。

最近，idelalisib及duvelisib均被備註為具有肺部感染增多的風險[Okkenhaug, K., M. Graupera, and B. Vanhaesebroeck, Targeting PI3K in Cancer: Impact on Tumor Cells, Their Protective Stroma, Angiogenesis, and Immunotherapy.Cancer Discov, 2016. 6(10): p. 1090-1105.]，這被認為是與它們的相對低的PI3Kγ選擇性相關[Ruckle, T., M.K. Schwarz, and C. Rommel, PI3Kgamma inhibition: towards an 'aspirin of the 21st century'?Nat Rev Drug Discov, 2006. 5(11): p. 903-18.]。PI3Kγ對於免疫細胞趨化性是重要的[Hawkins, P.T. and L.R. Stephens, PI3K signalling in inflammation.Biochim Biophys Acta, 2015. 1851(6): p. 882-97.]並且在先天免疫系統中起到主要作用[Ruckle, T., M.K. Schwarz, and C. Rommel, PI3Kgamma inhibition: towards an 'aspirin of the 21st century'?Nat Rev Drug Discov, 2006. 5(11): p. 903-18.]。PI3Kγ敲除小鼠展現出對肺炎球菌感染的增加的易感性[Maus, U.A., et al., Importance of phosphoinositide 3-kinase gamma in the host defense against pneumococcal infection.Am J Respir Crit Care Med, 2007. 175(9): p. 958-66.]。這還與在多個免疫監督過程中的PI3Kδ表現一致，所述過程包括嗜中性粒細胞募集[Liu, L., et al., Leukocyte PI3Kgamma and PI3Kdelta have temporally distinct roles for leukocyte recruitment in vivo.Blood, 2007. 110(4): p. 1191-8.]及T細胞發展[Webb, L.M., et al., Cutting edge: T cell development requires the combined activities of the p110gamma and p110delta catalytic isoforms of phosphatidylinositol 3-kinase.J Immunol, 2005. 175(5): p. 2783-7.]。PI3Kδ及PI3Kγ在小鼠中的同時遺傳失活導致對胸腺細胞發育及多個器官炎症的更嚴重損害[Ji, H., et al., Inactivation of PI3Kgamma and PI3Kdelta distorts T-cell development and causes multiple organ inflammation.Blood, 2007. 110(8): p. 2940-7.]，這相比於具有每個單獨的同功異型物的缺陷的小鼠而言[Swat, W., et al., Essential role of PI3Kdelta and PI3Kgamma in thymocyte survival.Blood, 2006. 107(6): p. 2415-22.]。因此，具有針對PI3Kγ更高的選擇性的PI3Kδ抑制劑期望具有改善的安全性分佈且將提供針對以下的新的治療選擇：APDS、自身免疫性病症及發炎性病症以及癌症，例如成膠質細胞瘤。本申請所述的化合物、組合物及方法針對此等及其他需求。

本申請提供了式( I)化合物或其立體異構物或其醫藥上可接受之鹽

( I) 其中： R ₁為-NR _aR _b，其中R _a及R _b各自獨立地為氫或C _1-6烷基； R ₂為氫、F、Cl、Br、-C _1-6烷基、-C _2-6烯基、-C _2-6炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-CN、-NO ₂、-OR ₁₂、-SO ₂R ₁₂、-COR ₁₂、-CO ₂R ₁₂、-CONR ₁₂R ₁₃、-C(=NR ₁₂)NR ₁₃R ₁₄、-NR ₁₂R ₁₃、-NR ₁₂COR ₁₃、-NR ₁₂CONR ₁₃R ₁₄、-NR ₁₂CO ₂R ₁₃、-NR ₁₂SONR ₁₃R ₁₄、-NR ₁₂SO ₂NR ₁₃R ₁₄或-NR ₁₂SO ₂R ₁₃；其中所述-C _1-6烷基、-C _2-6烯基、-C _2-6炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基各自獨立地視需要經至少一個取代基R _11a取代； R ₃及R ₄，其可為相同或不同的，各自獨立地為氫、-C _1-6烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基； R ₅及R ₆，其可為相同或不同的，各自獨立地為氫、鹵素、-C _1-6烷基、-C _2-6烯基、-C _2-6炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-CN、-NO ₂、-OR ₁₂、-SO ₂R ₁₂、-COR ₁₂、-CO ₂R ₁₂、-CONR ₁₂R ₁₃、-C(=NR ₁₂)NR ₁₃R ₁₄、-NR ₁₂R ₁₃、-NR ₁₂COR ₁₃、-NR ₁₂CONR ₁₃R ₁₄、-NR ₁₂CO ₂R ₁₃、-NR ₁₂SONR ₁₃R ₁₄、-NR ₁₂SO ₂NR ₁₃R ₁₄或-NR ₁₂SO ₂R ₁₃；其中所述-C _1-6烷基、-C _2-6烯基、-C _2-6炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基各自獨立地視需要經至少一個取代基R _11b取代； R ₇、R ₈及R ₁₀，其可為相同或不同的，各自獨立地為氫、鹵素、-C _1-6烷基、-C _2-6烯基、-C _2-6炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-CN、-NO ₂、-OR ₁₂、-SO ₂R ₁₂、-COR ₁₂、-CO ₂R ₁₂、-CONR ₁₂R ₁₃、-C(=NR ₁₂)NR ₁₃R ₁₄、-NR ₁₂R ₁₃、-NR ₁₂COR ₁₃、-NR ₁₂CONR ₁₃R ₁₄、-NR ₁₂CO ₂R ₁₃、-NR ₁₂SONR ₁₃R ₁₄、-NR ₁₂SO ₂NR ₁₃R ₁₄或-NR ₁₂SO ₂R ₁₃；其中所述-C _1-6烷基、-C _2-6烯基、-C _2-6炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基各自獨立地視需要經至少一個取代基R _11c取代； R ₉為氫、鹵素、-C _1-6烷基、-C _2-6烯基、-C _2-6炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基；其中所述-C _1-6烷基、-C _2-6烯基、-C _2-6炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基各自獨立地視需要經至少一個取代基R _11d取代； R _11a、R _11b、R _11c及R _11d，其可為相同或不同的，各自獨立地為氫、鹵素、-C _1-6烷基、-C _2-6烯基、-C _2-6炔基、鹵代C _1-6烷基、鹵代C _2-6烯基、鹵代C _2-6炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-CN、-NO ₂、側氧基、-OR ₁₂、-SO ₂R ₁₂、-COR ₁₂、-CO ₂R ₁₂、-CONR ₁₂R ₁₃、-C(=NR ₁₂)NR ₁₃R ₁₄、-NR ₁₂R ₁₃、-NR ₁₂COR ₁₃、-NR ₁₂CONR ₁₃R ₁₄、-NR ₁₂CO ₂R ₁₃、-NR ₁₂SONR ₁₃R ₁₄、-NR ₁₂SO ₂NR ₁₃R ₁₄或-NR ₁₂SO ₂R ₁₃；且 R ₁₂、R ₁₃及R ₁₄，其可為相同或不同的，各自獨立地為氫、-C _1-6烷基、-C _2-6烯基、-C _2-6炔基、C _1-6烷基氧基C _1-6烷基-、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基或-OR ₁₅，其中R ₁₅為氫、C _1-6烷基、-C _2-6烯基、-C _2-6炔基、C _1-6烷基氧基C _1-6烷基-、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，且其中作為R ₁₂、R ₁₃或R ₁₄或作為-OR ₁₅的部分的所述C _1-6烷基、-C _2-6烯基、-C _2-6炔基、C _1-6烷基氧基C _1-6烷基-、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基各自獨立地視需要經至少一個取代基R ₁₆取代；可替換地，(R ₁₂及R ₁₃)或(R ₁₃及R ₁₄)或(R ₁₂及R ₁₄)與它們所連接的原子一起形成包含0、1或2個獨立選自-NH、-O-、-S-、-SO-或-SO ₂-的額外的雜原子的3-至8-元飽和、部分不飽和或完全不飽和的環，且所述環視需要經至少一個取代基R ₁₆取代； R ₁₆在其每次出現時獨立地為氫、鹵素、視需要經羥基取代的-C _1-6烷基、-C _2-6烯基、-C _2-6炔基、鹵代C _1-6烷基、鹵代C _2-6烯基、鹵代C _2-6炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-CN、-NO ₂、側氧基、-OR _a、-SO ₂R _a、-COR _a、-CO ₂R _a、-CONR _aR _b、-C(=NR _a)NR _bR _c、-NR _aR _b、-NR _aCOR _b、-NR _aCONR _bR _c、-NR _aCO ₂R _b、-NR _aSONR _bR _c、-NR _aSO ₂NR _bR _c或-NR _aSO ₂R _b，其中R _a、R _b或R _c獨立地為氫、鹵素、-C _1-6烷基、-C _2-6烯基、-C _2-6炔基、鹵代C _1-6烷基、鹵代C _2-6烯基、鹵代C _2-6炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基；或(R _a及R _b)或(R _a及R _b)或(R _b及R _c)與它們所連接的原子一起形成包含0、1或2個獨立選自-NH、-O-、-S-、-SO-或-SO ₂-的額外的雜原子的3-至8-元飽和、部分不飽和或完全不飽和的環。

在一個實施例中，本申請提供了式( II)化合物或其立體異構物或其醫藥上可接受之鹽

(II)其中： R ₁為-NR _aR _b，其中R _a及R _b各自獨立地為氫或C _1-6烷基； R ₂為氫、F、Cl、Br、-C _1-6烷基、-C _2-6烯基、-C _2-6炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-CN、-NO ₂、-OR ₁₂、-SO ₂R ₁₂、-COR ₁₂、-CO ₂R ₁₂、-CONR ₁₂R ₁₃、-C(=NR ₁₂)NR ₁₃R ₁₄、-NR ₁₂R ₁₃、-NR ₁₂COR ₁₃、-NR ₁₂CONR ₁₃R ₁₄、-NR ₁₂CO ₂R ₁₃、-NR ₁₂SONR ₁₃R ₁₄、-NR ₁₂SO ₂NR ₁₃R ₁₄或-NR ₁₂SO ₂R ₁₃；其中所述-C _1-6烷基、-C _2-6烯基、-C _2-6炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基各自獨立地視需要經至少一個取代基R _11a取代； R ₃及R ₄，其可為相同或不同的，各自獨立地為氫、-C _1-6烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基； R ₅及R ₆，其可為相同或不同的，各自獨立地為氫、鹵素、-C _1-6烷基、-C _2-6烯基、-C _2-6炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-CN、-NO ₂、-OR ₁₂、-SO ₂R ₁₂、-COR ₁₂、-CO ₂R ₁₂、-CONR ₁₂R ₁₃、-C(=NR ₁₂)NR ₁₃R ₁₄、-NR ₁₂R ₁₃、-NR ₁₂COR ₁₃、-NR ₁₂CONR ₁₃R ₁₄、-NR ₁₂CO ₂R ₁₃、-NR ₁₂SONR ₁₃R ₁₄、-NR ₁₂SO ₂NR ₁₃R ₁₄或-NR ₁₂SO ₂R ₁₃；其中所述-C _1-6烷基、-C _2-6烯基、-C _2-6炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基各自獨立地視需要經至少一個取代基R _11b取代； R ₇、R ₈及R ₁₀，其可為相同或不同的，各自獨立地為氫、鹵素、-C _1-6烷基、-C _2-6烯基、-C _2-6炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-CN、-NO ₂、-OR ₁₂、-SO ₂R ₁₂、-COR ₁₂、-CO ₂R ₁₂、-CONR ₁₂R ₁₃、-C(=NR ₁₂)NR ₁₃R ₁₄、-NR ₁₂R ₁₃、-NR ₁₂COR ₁₃、-NR ₁₂CONR ₁₃R ₁₄、-NR ₁₂CO ₂R ₁₃、-NR ₁₂SONR ₁₃R ₁₄、-NR ₁₂SO ₂NR ₁₃R ₁₄或-NR ₁₂SO ₂R ₁₃；其中所述-C _1-6烷基、-C _2-6烯基、-C _2-6炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基各自獨立地視需要經至少一個取代基R _11c取代； R ₉為氫、鹵素、-C _1-6烷基、-C _2-6烯基、-C _2-6炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基；其中所述-C _1-6烷基、-C _2-6烯基、-C _2-6炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基各自獨立地視需要經至少一個取代基R _11d取代； R _11a、R _11b、R _11c及R _11d，其可為相同或不同的，各自獨立地為氫、鹵素、-C _1-6烷基、-C _2-6烯基、-C _2-6炔基、鹵代C _1-6烷基、鹵代C _2-6烯基、鹵代C _2-6炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-CN、-NO ₂、側氧基、-OR ₁₂、-SO ₂R ₁₂、-COR ₁₂、-CO ₂R ₁₂、-CONR ₁₂R ₁₃、-C(=NR ₁₂)NR ₁₃R ₁₄、-NR ₁₂R ₁₃、-NR ₁₂COR ₁₃、-NR ₁₂CONR ₁₃R ₁₄、-NR ₁₂CO ₂R ₁₃、-NR ₁₂SONR ₁₃R ₁₄、-NR ₁₂SO ₂NR ₁₃R ₁₄或-NR ₁₂SO ₂R ₁₃；且 R ₁₂、R ₁₃及R ₁₄，其可為相同或不同的，各自獨立地為氫、-C _1-6烷基、-C _2-6烯基、-C _2-6炔基、鹵代C _1-6烷基、鹵代C _2-6烯基、鹵代C _2-6炔基、C _1-6烷基氧基C _1-6烷基-、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基。

本申請還提供了醫藥組合物，其包含治療有效量的本申請所述的式( I)化合物或其立體異構物或其醫藥上可接受之鹽以及醫藥上可接受之賦形劑。

本申請所述的式( I)化合物用作PI3K抑制劑，具體是PI3Kδ抑制劑。本申請所述的式( I)化合物因此用於治療或預防個體中的特發性血小板減少性紫癜(ITP)、自身免疫性溶血性貧血、血管炎、全身性紅斑狼瘡、狼瘡性腎炎、天皰瘡、膜性腎病、慢性淋巴細胞性白血病(CLL)、非霍奇金淋巴瘤(NHL)、毛細胞性白血病、套細胞淋巴瘤、小淋巴細胞性淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤、淋巴質漿細胞淋巴瘤、結外邊緣區淋巴瘤、活化B細胞樣(ABC)彌漫性大B細胞淋巴瘤或生發中心（germinal center）B細胞(GCB)彌漫性大B細胞淋巴瘤。因此，本申請公開了使用式( I)化合物治療如上提及的各種病症或疾病的組合物及方法，並且還提供了式( I)化合物在製備用於治療如上提及的各種病症或疾病的藥物中的用途。

在第一態樣，本申請提供了式( I)化合物或其立體異構物或其醫藥上可接受之鹽

在該第一態樣的一個較佳實施例中，提供了式( II)化合物或其立體異構物或其醫藥上可接受之鹽

( II) 其中： R ₁為-NR _aR _b，其中R _a及R _b各自獨立地為氫或C _1-6烷基； R ₂為氫、F、Cl、Br、-C _1-6烷基、-C _2-6烯基、-C _2-6炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-CN、-NO ₂、-OR ₁₂、-SO ₂R ₁₂、-COR ₁₂、-CO ₂R ₁₂、-CONR ₁₂R ₁₃、-C(=NR ₁₂)NR ₁₃R ₁₄、-NR ₁₂R ₁₃、-NR ₁₂COR ₁₃、-NR ₁₂CONR ₁₃R ₁₄、-NR ₁₂CO ₂R ₁₃、-NR ₁₂SONR ₁₃R ₁₄、-NR ₁₂SO ₂NR ₁₃R ₁₄或-NR ₁₂SO ₂R ₁₃；其中所述-C _1-6烷基、-C _2-6烯基、-C _2-6炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基各自獨立地視需要經至少一個取代基R _11a取代； R ₃及R ₄，其可為相同或不同的，各自獨立地為氫、-C _1-6烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基； R ₅及R ₆，其可為相同或不同的，各自獨立地為氫、鹵素、-C _1-6烷基、-C _2-6烯基、-C _2-6炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-CN、-NO ₂、-OR ₁₂、-SO ₂R ₁₂、-COR ₁₂、-CO ₂R ₁₂、-CONR ₁₂R ₁₃、-C(=NR ₁₂)NR ₁₃R ₁₄、-NR ₁₂R ₁₃、-NR ₁₂COR ₁₃、-NR ₁₂CONR ₁₃R ₁₄、-NR ₁₂CO ₂R ₁₃、-NR ₁₂SONR ₁₃R ₁₄、-NR ₁₂SO ₂NR ₁₃R ₁₄或-NR ₁₂SO ₂R ₁₃；其中所述-C _1-6烷基、-C _2-6烯基、-C _2-6炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基各自獨立地視需要經至少一個取代基R _11b取代； R ₇、R ₈及R ₁₀，其可為相同或不同的，各自獨立地為氫、鹵素、-C _1-6烷基、-C _2-6烯基、-C _2-6炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-CN、-NO ₂、-OR ₁₂、-SO ₂R ₁₂、-COR ₁₂、-CO ₂R ₁₂、-CONR ₁₂R ₁₃、-C(=NR ₁₂)NR ₁₃R ₁₄、-NR ₁₂R ₁₃、-NR ₁₂COR ₁₃、-NR ₁₂CONR ₁₃R ₁₄、-NR ₁₂CO ₂R ₁₃、-NR ₁₂SONR ₁₃R ₁₄、-NR ₁₂SO ₂NR ₁₃R ₁₄或-NR ₁₂SO ₂R ₁₃；其中所述-C _1-6烷基、-C _2-6烯基、-C _2-6炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基各自獨立地視需要經至少一個取代基R _11c取代； R ₉為氫、鹵素、-C _1-6烷基、-C _2-6烯基、-C _2-6炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基；其中所述-C _1-6烷基、-C _2-6烯基、-C _2-6炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基各自獨立地視需要經至少一個取代基R _11d取代； R _11a、R _11b、R _11c及R _11d，其可為相同或不同的，各自獨立地為氫、鹵素、-C _1-6烷基、-C _2-6烯基、-C _2-6炔基、鹵代C _1-6烷基、鹵代C _2-6烯基、鹵代C _2-6炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-CN、-NO ₂、側氧基(即=O)、-OR ₁₂、-SO ₂R ₁₂、-COR ₁₂、-CO ₂R ₁₂、-CONR ₁₂R ₁₃、-C(=NR ₁₂)NR ₁₃R ₁₄、-NR ₁₂R ₁₃、-NR ₁₂COR ₁₃、-NR ₁₂CONR ₁₃R ₁₄、-NR ₁₂CO ₂R ₁₃、-NR ₁₂SONR ₁₃R ₁₄、-NR ₁₂SO ₂NR ₁₃R ₁₄或-NR ₁₂SO ₂R ₁₃；且 R ₁₂、R ₁₃及R ₁₄，其可為相同或不同的，各自獨立地為氫、-C _1-6烷基、-C _2-6烯基、-C _2-6炔基、鹵代C _1-6烷基、鹵代C _2-6烯基、鹵代C _2-6炔基、C _1-6烷基氧基C _1-6烷基-、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基。

在第一態樣的一個較佳實施例中，提供了式( I)化合物：其中： R ₁為-NH ₂； R ₂為甲基或Cl或Br； R ₃及R ₄，其可為相同或不同的，各自獨立地為氫、-C _1-6烷基； R ₅及R ₆均為氫； R ₇及R ₈，其可為相同或不同的，各自獨立地為氫、鹵素或-C _1-6烷基； R ₁₀為-OR ₁₂，其中R ₁₂為C _1-6烷基，較佳C _1-3烷基，例如甲基、乙基、丙基或異丙基； R ₉為氫、包含一個氮原子及0或1個選自N、O及S的額外的雜原子的5-至6-元雜環基、或包含一個氮原子及0或1個選自N、O及S的額外的雜原子的5-至6-元雜芳基；其中所述雜環基或雜芳基各自獨立地為視需要經一個或兩個R _11d取代； R _11d為鹵素、-C _1-6烷基、鹵代C _1-6烷基、側氧基、-OR ₁₂、-CO ₂R ₁₂或-CONR ₁₂R ₁₃；且 R ₁₂及R ₁₃，其可為相同或不同的，各自獨立地為氫、-C _1-6烷基或C _1-6烷基氧基C _1-6烷基-。

在第一態樣的一個實施例中，R ₁為-NH ₂。

在第一態樣的一個實施例中，R ₂獨立地為氫、F、Cl、Br、-C _1-6烷基、C _3-6環烷基或C _6-10芳基，且其中-C _1-6烷基、C _3-6環烷基及C _6-10芳基各自獨立地為地視需要經R _11a取代。在第一態樣的另一個實施例中，其中R ₂為視需要R _11a取代的C _6-10芳基，其中R _11a為OH或-OC _1-6烷基。在第一態樣的另一個實施例中，R ₂為氫、-F、-Cl、-Br、甲基、乙基、1-丙基、2-丙基或異丙基、1-丁基或正丁基、2-甲基-1-丙基、1-甲基丙基、1,1-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、3-戊基、2-甲基-2-丁基、3-甲基-2-丁基、3-甲基-1-丁基或2-甲基-1-丁基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、苯基或取代有羥基或甲氧基的苯基。在第一態樣的一個較佳實施例中，R ₂為Cl或Br或甲基。

在第一態樣的一個實施例中，R ₃及R ₄各自獨立地為氫或-C _1-6烷基。在第一態樣的另一個實施例中，R ₃及R ₄各自獨立地為氫、甲基、乙基、1-丙基、2-丙基或異丙基、1-丁基或正丁基、2-甲基-1-丙基、1-甲基丙基、1,1-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、3-戊基、2-甲基-2-丁基、3-甲基-2-丁基、3-甲基-1-丁基或2-甲基-1-丁基。

在第一態樣的一個實施例中，R ₃為氫且R ₄為-C _1-6烷基。在第一態樣的一個實施例中，R ₃為氫且R ₄為甲基、乙基、1-丙基、2-丙基或異丙基、1-丁基或正丁基、2-甲基-1-丙基、1-甲基丙基、1,1-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、3-戊基、2-甲基-2-丁基、3-甲基-2-丁基、3-甲基-1-丁基或2-甲基-1-丁基。

在第一態樣的一個較佳實施例中，R ₃為氫且R ₄為甲基。

在第一態樣的一個較佳實施例中，當R ₃及R ₄不同時，式( I)化合物具有以下(R)及(S)組態：

及

*表示對掌性碳原子。

在第一態樣的一個實施例中，R ₅及R ₆各自獨立地為氫或鹵素。在第一態樣的另一個實施例中，R ₅及R ₆各自獨立地為氫、-F、-Cl或-Br。在第一態樣的另一個實施例中，R ₅為氫，R ₆為-F、-Cl或-Br。在第一態樣的一個較佳實施例中，R ₅及R ₆均為氫。

在第一態樣的一個實施例中，R ₇、R ₈及R ₁₀，其可為相同或不同的，各自獨立地為氫、鹵素、-C _1-6烷基、-C _2-6烯基、-C _2-6炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基或-OR ₁₂；其中所述-C _1-6烷基、-C _2-6烯基、-C _2-6炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基各自獨立地視需要經至少一個取代基R _11c取代，其中R _11c如上所定義。在一個較佳實施例中，R _11c為鹵素。

在第一態樣的一個實施例中，R ₇、R ₈及R ₁₀，其可為相同或不同的，各自獨立地為氫、鹵素、-C _1-6烷基、-C _2-6烯基、-C _2-6炔基或-OR ₁₂。在第一態樣的另一個實施例中，R ₇、R ₈及R ₁₀各自獨立地為氫、鹵素、-C _1-6烷基或-OR ₁₂。在第一態樣的另一個實施例中，R ₇、R ₈及R ₁₀各自獨立地為氫、-F、-Cl、-Br、甲基、乙基、1-丙基、2-丙基或異丙基、1-丁基或正丁基、2-甲基-1-丙基、1-甲基丙基、1,1-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、3-戊基、2-甲基-2-丁基、3-甲基-2-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-1-丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、第三丁氧基、戊氧基及己氧基。在第一態樣的一個較佳實施例中，R ₇及R ₈各自獨立地為鹵素或-C _1-6烷基。在第一態樣的一個較佳實施例中，R ₁₀為甲氧基、乙氧基、丙氧基或異丙氧基。在第一態樣的另一個較佳實施例中，R ₁₀為異丙氧基。

在第一態樣的一個實施例中，R ₉為氫、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基；其中所述環烷基、雜環基、芳基或雜芳基各自獨立地視需要經至少一個取代基R _11d取代，其中R _11d為如在式( I)中定義。在另一個實施例中，所述雜環基為包含一個氮原子及0或1個選自N、O及S的額外的雜原子的5-至6-元雜環基且所述雜芳基為包含一個氮原子及0或1個選自N、O及S的額外的雜原子的5-至6-元雜芳基。在較佳的實施例中，R ₉為包含一個氮原子及0或1個選自N、O及S的額外的雜原子的5-至6-元雜環基或包含一個氮原子及0或1個選自N、O及S的額外的雜原子的5-至6-元雜芳基；其中所述雜環基或雜芳基各自獨立地視需要經至少一個取代基R _11d取代。在另一個較佳的實施例中，R ₉為包含一個氮原子的5-元雜環基或包含一個或兩個氮原子的6-元雜環基或包含一個氮原子的5-或6-元雜芳基，其中所述雜環基或雜芳基各自獨立地視需要經至少一個取代基R _11d取代。

在一些實施例中，R _11d為氫、鹵素、-C _1-6烷基、鹵代C _1-6烷基、側氧基、-OR ₁₂、-CO ₂R ₁₂、-CONR ₁₂R ₁₃或包含1或2個選自N及O的雜原子的5-至6-元雜環基，其中R ₁₂及R ₁₃各自獨立地為氫、-C _1-6烷基或C _1-6烷基氧基C _1-6烷基-。在另一個實施例中，R _11d為甲基、三氟甲基、氯、N,N-二甲基胺基羰基、N,N-二乙基胺基羰基、胺基羰基、羧基、羥基、側氧基、甲氧基或2-甲氧基乙氧基。

在一個實施例中，R ₉為包含一個氮原子的5-或6-元雜芳基，其中所述雜芳基視需要經一個取代基R _11d取代。在一個較佳實施例中，R ₉為視需要經一個取代基R _11d取代的吡啶基。較佳地，R _11d為-CONR ₁₂R ₁₃，其中R ₁₂及R ₁₃如在式(I)中所定義。在該實施例的一個實例中，R _11d為-CONR ₁₂R ₁₃，其中R ₁₂為氫且R ₁₃為視需要經至少一個取代基R ₁₆取代的環烷基，較佳R ₁₃為視需要經至少一個取代基R ₁₆取代的C ₃-C ₈環烷基，更佳地R ₁₃為視需要經至少一個取代基R ₁₆取代的環丙基。在該實施例的另一個實例中，R _11d為-CONR ₁₂R ₁₃，其中R ₁₂及R ₁₃與它們所連接的氮原子一起形成包含0、1或2個獨立選自-NH、-O-、-S-、-SO-或-SO ₂-的額外的雜原子的3-至8-元飽和、部分不飽和或完全不飽和的環，且所述環視需要經至少一個取代基R ₁₆取代。較佳地，R _11d為-CONR ₁₂R ₁₃，其中R ₁₂及R ₁₃與它們所連接的氮原子一起形成包含0或1個獨立選自-NH、-O-、-S-、-SO-或-SO ₂-的額外的雜原子的4-或5-或6-元飽和環，且所述環視需要經至少一個取代基R ₁₆取代。更佳地，R _11d為-CONR ₁₂R ₁₃，其中R ₁₂及R ₁₃與它們所連接的氮原子一起形成包含0個獨立選自-NH、-O-、-S-、-SO-或-SO ₂-的額外的雜原子的4-或5-或6-元飽和環，且所述環視需要經至少一個取代基R ₁₆取代；可替換地，R _11d為-CONR ₁₂R ₁₃，其中R ₁₂及R ₁₃與它們所連接的氮原子一起形成包含1個獨立選自-NH、-O-、-S-、-SO-或-SO ₂-的額外的雜原子的4-或5-或6-元飽和環，且所述環視需要經至少一個取代基R ₁₆取代。在上述實施例或實例中，R ₁₆如在式(I)中定義；較佳地，R ₁₆在其每次出現時獨立地為氫、鹵素、視需要經羥基取代的-C _1-6烷基、-C _2-6烯基、-C _2-6炔基、鹵代C _1-6烷基、鹵代C _2-6烯基、鹵代C _2-6炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-CN、-NO ₂、側氧基、-OR _a、-SO ₂R _a、-COR _a、-CO ₂R _a、-CONR _aR _b、-C(=NR _a)NR _bR _c、-NR _aR _b、-NR _aCOR _b、-NR _aCONR _bR _c、-NR _aCO ₂R _b、-NR _aSONR _bR _c、-NR _aSO ₂NR _bR _c或-NR _aSO ₂R _b，其中R _a、R _b或R _c獨立地為氫、鹵素、-C _1-6烷基、-C _2-6烯基、-C _2-6炔基、鹵代C _1-6烷基、鹵代C _2-6烯基、鹵代C _2-6炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基；更佳地，R ₁₆在其每次出現時獨立地為氫、鹵素、視需要經羥基取代的-C _1-6烷基、-OH或-CO ₂H。

在第一態樣的一個實施例中，R ₉為

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或

。

在另一個實施例中，R ₉為取代的雜芳基或雜環基，其為

、

、

或

。

在第一態樣的一個實施例中，R ₉為

、

或

。

在較佳的實施例中，提供了式( I)化合物其中： R ₁為-NH ₂； R ₂為甲基或Cl或Br； R ₃及R ₄，其可為相同或不同的，各自獨立地為氫、-C _1-6烷基；較佳R ₃為氫，且R ₄為-C _1-6烷基，例如-C _1-4烷基； R ₅及R ₆均為氫； R ₇及R ₈，其可為相同或不同的，各自獨立地為氫、鹵素或-C _1-6烷基； R ₁₀為-OR ₁₂，其中R ₁₂為C _1-6烷基；較佳C _1-3烷基，例如甲基、乙基、丙基或異丙基； R ₉為

、

或

。

在第一態樣的一個實施例中，R ₂為Cl或Br，且R ₉為氫、包含一個氮原子及0或1個選自N、O及S的額外的雜原子的5-至6-元雜環基或包含一個氮原子及0或1個選自N、O及S的額外的雜原子的5-至6-元雜芳基，其中所述雜環基或雜芳基各自獨立地視需要經至少一個取代基R _11d取代；較佳地，R ₉為包含一個氮原子的5-或6-元雜環基或包含一個氮原子的5-或6-元雜芳基，其中所述雜環基或雜芳基各自獨立地視需要經至少一個取代基R _11d取代；更佳地，R ₉為

、

或

。在第一態樣的另一個實施例中，R ₂及R ₉如上定義且R ₁₀為乙氧基或異丙氧基；較佳地R ₁₀為異丙氧基。

如在表1中所示，本申請公開的化合物為有效的PI3Kδ抑制劑。本申請公開的其中式( I)中的R ₂為Cl或Br的化合物為針對PI3Kδ更有活性的，如在表1中所示。

已經發現本申請公開的化合物，其中R ₂為Cl或Br且R ₉為取代的或未取代的包含一個氮原子及0或1個選自N、O及S的額外的雜原子的5-至6-元雜環基或取代的或未取代的包含一個氮原子及0或1個選自N、O及S的額外的雜原子的5-至6-元雜芳基，為相對於PI3Kα、β及/或γ而言，針對PI3Kδ的選擇性抑制劑，如在表1中所示。本申請公開的化合物，其中R ₂為Cl或Br，R ₉為取代的或未取代的包含一個氮原子及0或1個選自N、O及S的額外的雜原子的5-至6-元雜環基或取代的或未取代的包含一個氮原子及0或1個選自N、O及S的額外的雜原子的5-至6-元雜芳基，且R ₁₀為乙氧基或異丙氧基(較佳異丙氧基)，顯示出優於PI3Kα、β及γ中的每個而言，針對PI3Kδ的更好的選擇性，如在表1中所示。

本申請公開的化合物為潛在地重要的對於腦的診斷及治療劑，這是由於其腦/血漿濃度比。

在第二態樣，提供了醫藥組合物，其包含治療有效量的本申請公開的化合物或其立體異構物或其醫藥上可接受之鹽及醫藥上可接受之賦形劑。

在第三態樣，提供了用於通過使用本申請公開的化合物或其立體異構物或其醫藥上可接受之鹽治療或預防以下受抑制PI3Kδ活性影響的病症或疾病的方法；本申請公開的化合物在製備用於治療或預防受抑制PI3Kδ活性影響的病症或疾病的藥物中的用途；以及用於治療或預防受抑制PI3Kδ活性影響的病症或疾病的本申請公開的化合物或其立體異構物或其醫藥上可接受之鹽，其中所述病症或疾病為發炎性病症、自身免疫性疾病或癌症。在一些實施例中，所述病症或疾病選自特發性血小板減少性紫癜(ITP)、自身免疫性溶血性貧血、血管炎、全身性紅斑狼瘡、狼瘡性腎炎、天皰瘡、膜性腎病、急性淋巴細胞性白血病(ALL)、急性髓細胞樣白血病(AML)、慢性淋巴細胞性白血病(CLL)、非霍奇金淋巴瘤(NHL)、慢性髓細胞樣白血病(CML)、多發性骨髓瘤(MM)、毛細胞性白血病、套細胞淋巴瘤(MCL)、小淋巴細胞性淋巴瘤(SLL)、濾泡性淋巴瘤、淋巴質漿細胞淋巴瘤、結外邊緣區淋巴瘤、活化B細胞樣(ABC)彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)或生發中心B細胞(GCB)彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、T細胞淋巴瘤、B細胞淋巴瘤、骨髓增生異常綜合症(MDS)、骨髓組織增生性疾病(MPD)濾泡性淋巴瘤、瓦爾登斯特倫氏巨球蛋白血症(WM)、胰腺癌、膀胱癌、結腸直腸癌、乳腺癌、前列腺癌、腎癌、肝細胞癌、肺癌、卵巢癌、子宮頸癌、胃癌、食管癌、頭頸癌、黑素瘤、神經內分泌癌、CNS癌、腦癌、骨癌、軟組織肉瘤、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、結腸癌、全身性紅斑狼瘡(SLE)、重症肌無力、類風濕性關節炎(RA)、急性播散性腦脊髓炎、特發性血小板減少性紫癜、多發性硬化(MS)、舍格倫綜合症、自身免疫性溶血性貧血、哮喘、類風濕性關節炎、多發性硬化或狼瘡。定義

以下術語在整個說明書中具有指定的含義：

如在本申請包括隨附的發明申請專利範圍中所使用的，單數形式的詞語諸如“ 一個”、“ 一種”及“ 所述”包括其相應的複數指代物，除非上下文在其他地方明確指出。

術語“ 或”用於表示術語“及/或”且與術語“及/或”可互換使用，除非上下文在其他地方明確指出。

本申請的術語" 烷基"是指選自直鏈及支化的烴基的烴基，其包含1至18個，諸如1至12個，更諸如1至10個，更諸如1至8個或1至6個或1至4個碳原子。包含1至6個碳原子的烷基(即C _1-6烷基)的實例包括但不限於甲基、乙基、1-丙基或正丙基("n-Pr")、2-丙基或異丙基("i-Pr")、1-丁基或正丁基("n-Bu")、2-甲基-1-丙基或異丁基("i-Bu")、1-甲基丙基或第二丁基("s-Bu")、1,1-二甲基乙基或第三丁基("t-Bu")、1-戊基、2-戊基、3-戊基、2-甲基-2-丁基、3-甲基-2-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-1-丁基、1-己基、2-己基、3-己基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、3-甲基-3-戊基、2-甲基-3-戊基、2,3-二甲基-2-丁基及3,3-二甲基-2-丁基。

本申請的術語" 鹵素”是指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)及碘(I)。

本申請的術語" 鹵代烷基"是指烷基，其中一個或多個氫被替換為一個或多個鹵素原子諸如氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)及碘(I)。鹵代烷基的實例包括鹵代C _1-8烷基、鹵代C _1-6烷基或鹵代C _1-4烷基，但不限於-CF ₃、-CH ₂Cl、-CH ₂CF ₃、-CCl ₂、CF ₃等。

本申請的術語" 烯基"是指選自直鏈及支化的烴基的烴基，其包含至少一個C=C雙鍵及2至18個，諸如2至8個，更諸如2至6個碳原子。烯基例如C _2-6烯基的實例包括但不限於乙烯基、丙-1-烯基、丙-2-烯基、2-甲基丙-1-烯基、丁-1-烯基、丁-2-烯基、丁-3-烯基、丁-1,3-二烯基、2-甲基丁-1,3-二烯基、己-1-烯基、己-2-烯基、己-3-烯基、己-4-烯基及己-1,3-二烯基。

本申請的術語" 炔基"是指選自直鏈及支化的烴基的烴基，其包含至少一個C≡C三鍵及2至18個，諸如2至8個，更諸如2至6個碳原子。炔基例如C _2-6炔基的實例包括但不限於乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基(炔丙基)、1-丁炔基、2-丁炔基及3-丁炔基。

本申請的術語" 烷基氧基"是指如上定義的烷基，其與氧鍵合，如由-O烷基表示。烷基氧基例如C _1-6烷基氧基或C _1-4烷基氧基的實例包括但不限於甲氧基、乙氧基、異丙氧基、丙氧基、正丁氧基、第三丁氧基、戊氧基及己氧基等。

本申請的術語" 環烷基"是指選自飽和及部分不飽和的環狀烴基的烴基，其包含單環及多環(例如二環及三環)基團。例如環烷基可包含3至12個，諸如3至10個，更諸如3至8個，更諸如3至6個、3至5個或3至4個碳原子。甚至進一步舉例，環烷基可選自單環基團，其包含3至12個，諸如3至10，更諸如3至8個、3至6個碳原子。單環環烷基的實例包括環丙基、環丁基、環戊基、1-環戊-1-烯基、1-環戊-2-烯基、1-環戊-3-烯基、環己基、1-環己-1-烯基、1-環己-2-烯基、1-環己-3-烯基、環己二烯基、環庚基、環辛基、環壬基、環癸基、環十一烷基及環十二烷基。具體地，飽和單環環烷基例如C _3-8環烷基的實例包括但不限於環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基及環辛基。在較佳的實施例中，環烷基為包含3至6個碳原子的單環(縮寫為C _3-6環烷基)，包括但不限於環丙基、環丁基、環戊基及環己基。二環環烷基的實例包括這樣的環烷基，其具有7至12個排列為選自[4,4]、[4,5]、[5,5]、[5,6]及[6,6]環系的二環的環原子或排列為選自二環[2.2.1]庚烷、二環[2.2.2]辛烷及二環[3.2.2]壬烷的橋接二環的環原子。二環環烷基的進一步實例包括這樣的環烷基，其排列為選自[5,6]及[6,6]環系的二環諸如

及

，其中波浪線表示連接點。該環可為飽和的或具有至少一個雙鍵(即部分不飽和的)，但不是完全共軛的，且不是芳族的，所述芳族如本申請定義。

單獨使用或與其他屬組合使用的術語" 芳基"是指選自以下的基團：5-及6-元碳環芳環例如苯基；二環環系諸如7至12元二環環系，其中至少一個環為碳環及芳族的，例如萘基及茚滿基；及三環環系諸如10至15元三環環系，其中至少一個環為碳環及芳族的，例如茀基。術語“ 芳族烴環”及“ 芳基”在本申請整個公開中可互換使用。在一些實施例中，單環或二環芳族烴環具有5至10個環形成碳原子(即C _5-10芳基)。單環或二環芳族烴環的實例包括但不限於苯基、萘-1-基、萘-2-基、蒽基、菲基等。在一些實施例中，芳族烴環為萘環(萘-1-基或萘-2-基)或苯基環。在一些實施例中，芳族烴環為苯基環。

本申請的術語" 雜芳基"是指選自以下的基團：5-、6-或7-元芳族單環，其包含至少一個雜原子，例如1至4個，或在一些實施例中1至3個，或在一些實施例中1至2個雜原子，所述雜原子選自氮(N)、硫(S)及氧(O)，其餘的環原子為碳；8-至12-元二環，其包含至少一個雜原子，例如1至4個，或在一些實施例中1至3個，或在一些實施例中1至2個雜原子，所述雜原子選自N、O及S，其餘的環原子為碳且其中至少一個環為芳族的且至少一個雜原子存在於芳環中；及11-至14-元三環，其包含至少一個雜原子，例如1至4個，或在一些實施例中1至3個，或在一些實施例中1至2個雜原子，所述雜原子選自N、O及S，其餘的環原子為碳且其中至少一個環為芳族的且至少一個雜原子存在於芳環中。在較佳的實施例中，雜芳基為包含一個氮原子及0或1個選自N、O及S的額外的雜原子的5-至6-元雜芳基，包括但不限於吡啶基、異噁唑基及噁唑基。

當雜芳基中的S及O原子的總數超過1時，所述雜原子彼此不相鄰。在一些實施例中，雜芳基中的S及O原子的總數不多於2。在一些實施例中，芳族雜環中的S及O原子的總數不多於1。當所述雜芳基含有多於一個雜原子環成員時，所述雜原子可為相同或不同的。在雜芳基的各個環中的氮原子可被氧化以形成N-氧化物。

術語“ 芳族雜環”及“ 雜芳基”在本申請整個公開中可互換使用。在一些實施例中，單環或二環芳族雜環具有5-、6-、7-、8-、9-或10-個環形成成員，且具有1、2、3或4個獨立選自氮(N)、硫(S)及氧(O)的雜原子環成員且其餘環成員為碳。在一些實施例中，單環或二環芳族雜環為單環或二環，其包含1或2個獨立選自氮(N)、硫(S)及氧(O)的雜原子環成員。在一些實施例中，單環或二環芳族雜環為5-至6-元雜芳基環，其為單環的且其具有1或2個獨立選自氮(N)、硫(S)及氧(O)的雜原子環成員。在一些實施例中，單環或二環芳族雜環為8-至10-元雜芳基環，其為二環且其具有1或2個獨立選自氮、硫及氧的雜原子環成員。

雜芳基或單環或二環芳族雜環的實例包括但不限於(由指定為優先1位的連接位置開始編號)吡啶基(諸如2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基)、噌啉基、吡

基、2,4-嘧啶基、3,5-嘧啶基、2,4-咪唑基、咪唑並吡啶基、異噁唑基、噁唑基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基(諸如1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基或1,3,4-噻二唑基)、四唑基、噻吩基(諸如噻吩-2-基、噻吩-3-基)、三

基、苯並噻吩基、呋喃基、苯並呋喃基、苯並咪唑基、吲哚基、異吲哚基、二氫吲哚基、噁二唑基(諸如1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基或1,3,4-噁二唑基)、酞

基、吡

基、噠

基、吡咯基、三唑基(諸如1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基或1,3,4-三唑基)、喹啉基、異喹啉基、吡唑基、吡咯並吡啶基(諸如1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)、吡唑並吡啶基(諸如1H-吡唑並[3,4-b]吡啶-5-基)、苯並噁唑基(諸如苯並[d]噁唑-6-基)、蝶啶基、嘌呤基、1-氧雜-2,3-二唑基、1-氧雜-2,4-二唑基、1-氧雜-2,5-二唑基、1-氧雜-3,4-二唑基、1-硫雜-2,3-二唑基、1-硫雜-2,4-二唑基、1-硫雜-2,5-二唑基、1-硫雜-3,4-二唑基、呋咱基(諸如呋咱-2-基、呋咱-3-基)、苯並呋咱基、苯並噻吩基、苯並噻唑基、苯並噁唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、二氮雜萘基、呋喃並吡啶基、苯並噻唑基(諸如苯並[d]噻唑-6-基)、吲唑基(諸如1H-吲唑-5-基)及5,6,7,8-四氫異喹啉基。

本申請的術語" 雜環"或" 雜環基"是指選自以下的環：4-、5-、6-、7-、8-、9-、10-、11-或12-元單環、二環及三環的飽和及部分不飽和環，其包含至少一個碳原子以及至少一個雜原子諸如1-4個雜原子，更諸如1-3個雜原子或更諸如1或2個雜原子，所述雜原子選自氮(N)、硫(S)及氧(O)。在一些實施例中，雜環基為4-、5-、6-或7-元單環，其具有至少一個選自N、O及S的雜原子。本申請的" 雜環"也是指5-至7-元雜環，其包含至少一個選自N、O及S的雜原子，且與5-、6-及/或7-元環烷基、碳環芳族環或雜芳族環稠合，條件是連接點處於雜環(當雜環與碳環芳族環或雜芳族環稠合時)且連接點可處於環烷基或雜環(當雜環與環烷基稠合)。本申請的"雜環"也是指脂族螺環，其包含至少一個選自N、O及S的雜原子，條件是連接點處於雜環。該環可為飽和的或具有至少一個雙鍵(即部分不飽和的)。該雜環可取代有側氧基。連接點可為雜環中的碳或雜原子。雜環不為本申請定義的雜芳基。在較佳的實施例中，雜環基為包含一個氮原子及0或1個選自N、O及S的額外的雜原子的5-至6-元雜環基，包括但不限於吡咯基、二氫吡啶基、嗎啉代、嗎啉基及四氫哌喃基。在其他實施例中，取代的包含一個氮原子及0或1個選自N、O及S的額外的雜原子的5-至6-元雜環基包括但不限於γ-丁內醯胺、δ-戊內醯胺、呱

-2-酮、吡咯啶-2,5-二酮、吡啶-2(1H)-酮、1,5-二氫-2H-吡咯-2-酮、吡咯啶-2-酮或1H-吡咯-2,5-二酮基團。

雜環的實例包括但不限於(由指定為優先1位的連接位置開始編號)1-吡咯啶基、2-吡咯啶基、2,4-咪唑烷基、2,3-吡唑烷基、1-呱啶基、2-呱啶基、3-呱啶基、4-呱啶基、2,5-呱

基、哌喃基、嗎啉基、嗎啉代、2-嗎啉基、3-嗎啉基、氧雜環丙烷基、氮雜環丙烷基、硫雜環丙烷、氮雜環丁烷基、氧雜環丁烷基、硫雜環丁烷基、1,2-二硫雜環丁烷基、1,3-二硫雜環丁烷基、二氫吡啶基、四氫吡啶基、硫嗎啉基、硫氧雜環己烷基、呱

基、高呱

基、高呱啶基、氮雜環庚烷基、氧雜環庚烷基、硫雜環庚烷基、1,4-氧硫雜環己烷基、1,4-二氧雜環庚烷基、1,4-氧硫雜環庚烷基、1,4-氧氮雜環庚烷基、1,4-二硫雜環庚烷基、1,4-硫氮雜環庚烷基及1,4-二氮雜環庚烷基、1,4-二硫雜環己烷基、1,4-氮硫雜環己烷基、氧氮呯基、二氮呯基、硫氮呯基、二氫噻吩基、二氫哌喃基、二氫呋喃基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、四氫哌喃基、四氫噻喃基、1-吡咯啉基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、二氫吲哚基、2H-哌喃基、4H-哌喃基、1,4-二氧雜環己烷基、1,3-二氧雜環己烷基、吡唑啉基、吡唑烷基、二硫雜環己烷基、二硫雜環戊烷基、吡唑烷基、咪唑啉基、嘧啶酮基、1,1-二側氧基-硫嗎啉基、3-氮雜二環[3.1.0]己基、3-氮雜二環[4.1.0]庚基及氮雜二環[2.2.2]己基。取代的雜環也包括取代有一個或多個側氧基部分的環系，諸如呱啶基N-氧化物、嗎啉基-N-氧化物、1-側氧基-1-硫嗎啉基及1,1-二側氧基-1-硫嗎啉基。

本申請公開的化合物可含有不對稱中心且可因此作為鏡像異構物存在。“鏡像異構物”是指化合物的兩個立體異構物，其彼此呈不可重迭的鏡像。當本申請公開的化合物具有兩個或多個不對稱中心時，它們可額外地作為非鏡像異構物存在。鏡像異構物及非鏡像異構物落入立體異構物的更寬的範疇內。本發明意在包括所有所述可能的立體異構物，其作為基本上純的拆分的鏡像異構物、其外消旋混合物以及非鏡像異構物的混合物。本發明意在包括本申請公開的化合物的所有立體異構物及/或其醫藥上可接受之鹽。除非另作明確說明，否則對一個異構物的引用適用於任何可能的異構物。當未對異構物組合物進行說明時，包括所有可能的異構物。

本申請使用的術語" 基本上純的"是指目標立體異構物含有不超過35 wt%、諸如不超過30 wt%、進一步諸如不超過25 wt%、甚至進一步諸如不超過20 wt%的任何其他立體異構物。在一些實施例中，術語" 基本上純的"是指目標立體異構物含有不超過10 wt%，例如不超過5 wt%、諸如不超過1 wt%的任何其他立體異構物。

當本申請公開的化合物含有烯雙鍵時，除非另作說明，否則所述雙鍵意在包括E及Z幾何異構物兩者。

本申請公開的某些化合物可存在有不同連接點的氫，稱為互變異構物。例如，包含羰基-CH ₂C(O)- (酮基形式)的化合物可進行互變異構化以形成羥基-CH=C(OH)- (烯醇形式)。酮基及烯醇形式兩者單獨以及其混合物適當時也意在包括在本發明中。

有利的是由彼此及/或起始物質分離反應產物。通過業內習知技術將每個步驟或一系列步驟的預期產物分離及/或純化(此後為分離)為理想的均勻度。通常所述分離包括多相萃取、由溶劑或溶劑混合物重結晶、蒸餾、昇華或層析。層析可包括任何數目的方法，包括例如：反相及正相層析；尺寸排阻層析；離子交換層析；高壓、中壓及低壓液相層析法及裝置；小規模分析層析；模擬移動床("SMB")及製備性薄層或厚層層析，以及小規模薄層層析及急驟層析的技術。熟習此項技術者盡可能地應用技術以實現預期分離。

“非鏡像異構物”是指具有兩個或更多個對掌性中心但彼此不互為鏡像的化合物的立體異構物。非鏡像異構物混合物可基於它們的物理化學差異而分離為其單獨的非鏡像異構物，其通過熟習此項技術者熟知的方法諸如層析及/或分級結晶。鏡像異構物可如下分離：將鏡像異構物混合物轉化為非鏡像異構物混合物，其通過與適當的旋光化合物(例如對掌性助劑諸如對掌性醇或Mosher醯氯)反應；分離所述非鏡像異構物並將單獨的非鏡像異構物轉化(例如水解)為相應的純的鏡像異構物。鏡像異構物也可通過使用對掌性HPLC柱來分離。

單一的立體異構物例如基本上純的鏡像異構物可通過如下獲得：使用諸如使用旋光拆分劑來形成非鏡像異構物的方法拆分外消旋混合物( Eliel, E. and Wilen, S. Stereochemistry of Organic Compounds. New York: John Wiley 井 Sons, Inc., 1994; Lochmuller, C. H., et al. "Chromatographic resolution of enantiomers: Selective review." J. Chromatogr., 113(3) (1975): pp. 283-302)。本發明的對掌性化合物的外消旋混合物可通過任何適當的方法分離及分開，包括：(1)與對掌性化合物形成離子化非鏡像異構物鹽並通過分級結晶或其他方法分離；(2)與對掌性衍生化試劑形成非鏡像異構物化合物，分離所述非鏡像異構物並轉化為純的立體異構物；及(3)在對掌性條件下直接分離所述基本上純的或富集的立體異構物。參見: Wainer, Irving W., Ed. Drug Stereochemistry: Analytical Methods and Pharmacology. New York: Marcel Dekker, Inc., 1993。

" 醫藥上可接受之鹽"是指這樣的鹽，其在合理的醫學判斷範疇內，適用於與人及低等動物的組織接觸，而不產生過度的毒性、刺激、過敏反應等，且與合理的益處/風險比相稱。醫藥上可接受之鹽可在本申請公開的化合物的最終分離及純化過程中在原位製備，或通過使游離鹼官能團與適當的有機酸反應或通過使酸性基團與適當的鹼反應來分開製備。

此外，如果本申請公開的化合物作為酸加成鹽獲得，則游離鹼可通過使酸鹽的溶液鹼化來獲得。相反地，如果產物是游離鹼，則加成鹽諸如醫藥上可接受之加成鹽可通過將游離鹼溶於適當的有機溶劑中並將所述溶液用酸處理來產生，其根據用於由鹼化合物製備酸加成鹽的習知操作。熟習此項技術者將會認識到可使用各種合成方法來製備非毒性醫藥上可接受之加成鹽而不會進行過度試驗。

本申請定義的" 其醫藥上可接受之鹽"包括至少一種式( I)化合物的鹽，以及式( I)化合物的立體異構物的鹽，諸如鏡像異構物的鹽及/或非鏡像異構物的鹽。

本申請的“ 給藥”、“ 治療”及“ 處理”在應用於動物、人、實驗個體、細胞、組織、器官或生物學流體時是指使外源性藥物、治療劑、診斷劑或組合物與動物、人、個體、細胞、組織、器官或生物學流體接觸。細胞的處理包括使試劑與細胞接觸，以及使試劑與流體接觸，其中所述流體與細胞接觸。術語“ 給藥”及“ 處理”也是指通過試劑、診斷劑、結合化合物或另一細胞來體外及離體處理例如細胞。本申請的術語“ 個體”包括任何有機體，較佳係動物，更佳係哺乳動物(例如大鼠、小鼠、犬、貓、兔)且最佳係人。

術語" 有效量"或“ 治療有效量”是指活性成分諸如化合物在給予個體以治療疾病或疾病或病症的至少一種臨床症狀時的量，其足以影響所述疾病、病症或症狀的量。“ 治療有效量”可隨著化合物、疾病、病症及/或疾病或病症的症狀、疾病、病症及/或疾病或病症的症狀的嚴重性、待治療的個體的年齡及/或待治療的個體的體重而變化。在任何給定實例中的適當的量對於熟習此項技術者可為顯而易見的，或可由習知實驗確定。在一些實施例中，“ 治療有效量”為本申請公開的至少一種化合物及/或其至少一種立體異構物及/或其至少一種醫藥上可接受之鹽的量，其有效" 治療"如上定義的個體中的疾病或病症。

本申請公開的術語" 至少一個取代基"包括例如1至5個、諸如1至4個、進一步諸如1、2或3個取代基，條件是價鍵允許。例如，本申請公開的"至少一個取代基R _11d"包括1至4個、諸如1至3個、進一步諸如1或2個取代基，所述取代基選自本申請公開的所列的R _11d。在組合療法的情況下，“ 治療有效量”是指有效治療疾病、障礙或病症的組合目標的總量。

包含本申請公開的化合物的醫藥組合物可經口服、吸入、直腸、腸胃外或局部給藥來給予至有此需要的個體。對於口服給藥，醫藥組合物可為習知固體製劑諸如片劑、粉末、顆粒等，液體製劑諸如水性或油性混懸液或其他液體製劑諸如糖漿、溶液、混懸液等；對於腸胃外給藥，醫藥組合物可為溶液、水溶液、油性混懸液濃縮液、凍幹粉末等。較佳地，醫藥組合物的製劑選自片劑、包衣片劑、膠囊、栓劑、鼻部噴霧或注射劑，更佳地片劑或膠囊。醫藥組合物可為單一單位給藥，其具有精確的劑量。此外，醫藥組合物可進一步包含額外的活性成分。

本申請公開的醫藥組合物的所有制劑可由藥學領域的習知方法製備。例如，活性成分可與一種或多種賦形劑混合，然後製備預期的製劑。“ 醫藥上可接受之賦形劑”是指適於預期藥物製劑的習知的藥物載劑，例如：稀釋劑，媒劑諸如水、各種有機溶劑等，填充劑諸如澱粉、蔗糖等，粘合劑諸如纖維素衍生物、藻酸鹽、明膠及聚乙烯基吡咯啶酮(PVP)；潤濕劑諸如甘油；崩解劑諸如瓊脂、碳酸鈣及碳酸氫鈉；吸收增強劑諸如季銨化合物；界面活性劑諸如十六醇；吸收載劑諸如高嶺土及肥皂粘土；潤滑劑諸如滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、聚乙二醇等。此外，醫藥組合物進一步包含其他醫藥上可接受之賦形劑諸如分散劑、穩定劑、增稠劑、絡合劑、緩衝劑、滲透增強劑、聚合物、芳香劑、甜味劑及染料。

術語“ 疾病”是指任何疾病、不適、病痛、症狀或適應症，其可與術語“ 障礙”或“ 病症”交叉使用。

在整個說明書以及隨附的發明申請專利範圍中，除非需要另作說明，否則術語" 包括"以及變化形式諸如"包含"意在說明存在其後的特徵，但不排除存在或添加一個或多個其他特徵。本申請使用的術語"包括"可被替換為術語"含有"、“包含”或有時"具有"。

在整個說明書以及隨附的發明申請專利範圍中，術語“C _n-m”表示包括端點的範圍，其中n及m為整數且表示碳原子數。實例包括C _1-8、C _1-6等。

除非在本申請中另作具體定義，否則本申請使用的所有其他技術及科技術語具有本發明所屬領域的技術人員所通常理解的含義。 一般合成

本申請所述的化合物包括其鹽可使用已知的有機合成技術來製備，且可根據眾多可能的合成途徑中的任一者來合成。

用於製備本申請所述的化合物的反應可在適當的溶劑中進行，所述溶劑可由有機合成領域技術人員容易地選擇。適當的溶劑可基本上不與起始物質、中間物或產物在反應所進行的溫度反應，例如可由溶劑的沸騰溫度起始的範圍的溫度。給定的反應可在一種溶劑或溶劑混合物中進行。

適當的保護基的選擇可由熟習此項技術者容易地確定。

反應可根據業內任何適當的方法監測，諸如NMR、UV、HPLC、LC-MS及TLC。化合物可由各種方法純化，包括HPLC及正相矽膠層析。

方案 I

例如，式( I)化合物可如在方案I中所顯示形成。化合物(i)可用N-氯琥珀醯亞胺、N-溴琥珀醯亞胺或N-碘琥珀醯亞胺鹵化得到化合物(ii)，其中X ¹= Cl、Br或I。(ii)的鹵素基團可在標準Suzuki、Stille或Negeshi反應條件下在鈀(0)觸媒及鹼諸如碳酸氫鹽或碳酸鹽的存在下偶聯至Cy-M，得到化合物(iii)，其中M為駅酸、駅酸酯或其他適當的金屬(例如Cy-M為Cy-B(OH) ₂、Cy-Sn(Bu) ₄或Cy-Zn)。Cy-M也可為環狀胺(M為H且連接至胺的氮)，其在標準Buchwald條件下在鈀(0)及鹼諸如醇鹽鹼的存在下偶聯至化合物(ii)，得到化合物(iii)。用R ₄-M (例如R ₄MgBr、R ₄Li或R ₄M為還原試劑諸如NaBH ₄、LiAlH ₄等)進攻化合物(iii)的酮，得到化合物(iv)，其可轉化為帶有離去基團(v)的衍生物(例如Lg為氯)。化合物(v)中的離去基團可在試劑諸如NaCN或KCN下轉化為腈基，得到化合物(vi)，將其在酸性條件(例如HCl)或鹼性條件(KOH)下水解，得到酸(vii)。將化合物(vii)用方案I中的適當的胺在標準條件諸如HOBt、EDCI及鹼諸如三甲基胺下縮合，得到化合物(viii)，其可用於在Tf ₂O或POCl ₃下直接環化得到化合物(ix)。最終，在條件諸如NH ₃/ i-prOH下對化合物(ix)進行胺化，得到式( I)化合物(x)。

方案 II

例如，式( I)化合物也可如在方案II中所顯示形成。化合物(i)可用N-氯琥珀醯亞胺、N-溴琥珀醯亞胺或N-碘琥珀醯亞胺鹵化得到化合物(ii)，其中X ¹= Cl、Br或I。用R ₄-M (例如R ₄MgBr、R ₄Li或R ₄M為還原試劑諸如NaBH ₄、LiAlH ₄等)進攻化合物(ii)的酮，得到化合物(iii)，其可轉化為帶有離去基團 (iv) (例如Lg為氯)的衍生物。化合物(iv)中的離去基團可在試劑諸如NaCN或KCN下轉化為腈基，得到化合物(v)，將其在酸性條件(例如HCl)或鹼性條件(KOH)下水解，得到酸(vi)。將化合物(vi)用方案II中的適當的胺在標準條件諸如HOBt、EDCI及鹼諸如三甲基胺下縮合，得到化合物(vii)，其可用於在Tf ₂O或POCl ₃下直接環化得到化合物(viii)。將化合物(viii)用易於在還原條件下移去的適當保護的胺(例如(2,4-二甲氧基苯基)甲胺)胺化，得到化合物(ix)，其用於在Heck反應條件諸如鈀(0)及碳酸氫鹽或碳酸鹽下與丙烯酸甲酯的偶聯，得到化合物(x)。化合物(x)與硝基甲烷在DBU的存在下的反應可得到硝基衍生物(xi)，其可在標準條件(例如Fe/HOAc, Zn/HOAc或NiCL ₂/NaBH ₄)下還原，得到式( I) (xii)。

方案 III

例如，式( I)化合物也可如在方案III中所顯示形成。化合物(i)可用N-氯琥珀醯亞胺、N-溴琥珀醯亞胺或N-碘琥珀醯亞胺鹵化得到化合物(ii)，其中X ¹= Cl、Br或I。(ii)的鹵素基團可在標準Suzuki、Stille或Negeshi反應條件下在鈀(0)觸媒及鹼諸如碳酸氫鹽或碳酸鹽的存在下偶聯至Cy-M，得到化合物(iii)，其中M為駅酸、駅酸酯或其他適當的金屬(例如Cy-M為Cy-B(OH) ₂、Cy-Sn(Bu) ₄或Cy-Zn)。Cy-M也可為環狀胺(M為H且連接至胺的氮)，其在標準Buchwald條件下在鈀(0)及鹼諸如醇鹽鹼的存在下偶聯至化合物(ii)，得到化合物(iii)。由化合物(iii)在標準條件(例如Ph ₃PCH ₃Br/ nBuLi或其他鹼諸如NaH)下進行Wittig反應，得到化合物(iv)，其在標準Brown反應條件下使用BH ₃/H ₂O ₂進行，得到化合物(v)，其直接經NaClO/NaClO ₂或Jones試劑氧化，得到酸化合物(vi)，所述化合物(vi)用於在HOBt或EDCI下與方案III中的適當的胺縮合，得到化合物(vii)，其經Tf ₂O或POCl ₃直接環化，得到化合物(viii)。最後，在NH ₃/ i-PrOH下對化合物(viii)進行胺化，得到式( I) (ix)。

方案 IV

例如，式( I)化合物也可如在方案IV中所顯示形成。化合物(i)可用N-氯琥珀醯亞胺、N-溴琥珀醯亞胺或N-碘琥珀醯亞胺鹵化得到化合物(ii)，其中X ¹= Cl、Br或I。由化合物(ii)在標準條件(例如Ph ₃PCH ₃Br/ nBuLi或其他鹼諸如NaH)下進行Wittig反應，得到化合物(iii)，其在標準Brown反應條件下使用BH ₃/H ₂O ₂進行，得到化合物(iv)，其直接經NaClO/NaClO ₂或Jones試劑氧化，得到酸化合物(v)，所述化合物(v)用於在HOBt或EDCI下與方案IV中的適當的胺縮合，得到化合物(vi)，其經Tf ₂O或POCl ₃直接環化，得到化合物(vii)。將化合物(vii)用易於在還原條件下移去的適當保護的胺(例如(2,4-二甲氧基苯基)甲胺)胺化，得到化合物(viii)，其用於在Heck反應條件諸如鈀(0)及碳酸氫鹽或碳酸鹽下與丙烯酸甲酯的偶聯，得到化合物(ix)。化合物(ix)與硝基甲烷在DBU的存在下的反應可得到硝基衍生物(x)，其可在標準條件(例如Fe/HOAc, Zn/HOAc或NiCL ₂/NaBH ₄)下還原，得到式( I) (xi)。

方案 V

例如，式( I)化合物也可如在方案V中所顯示形成。起始於化合物(i)，其中Cy包括取代的芳族環或雜環，其中鹵素諸如氯、溴或碘處於不同位置，在一氧化碳、鈀(0)、鹼(例如碳酸氫鹽、碳酸鹽或有機胺諸如三甲基胺)下進行羰基插入反應，得到酯，隨後經二甲基胺在AlMe ₃下進行胺酯交換反應，得到式( I) (ii)。

方案 VI

例如，式( I)化合物也可如在方案VI中所顯示形成。由化合物(i)在N-氯琥珀醯亞胺、N-溴琥珀醯亞胺、N-碘琥珀醯亞胺或N-氟琥珀醯亞胺下完成鹵化反應，得到式( I) (ii)，其中X ₁為F、Cl、Br或I。縮寫

本申請中使用的以下縮寫具有以下含義，除非另作說明： AcOH：乙酸； DMF：二甲基甲醯胺； MeOH：甲醇； Pd(dppf)Cl ₂：[1,1’-二(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)； aq.s：飽和水溶液； EtOH：乙醇； HOBt：1-羥基苯並三唑； EDCI：1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺； DIPEA：二異丙基乙基胺； THF：四氫呋喃； DCM：二氯甲烷； NBS：N-溴琥珀醯亞胺； NCS：N-氯琥珀醯亞胺； Tf ₂O：三氟甲磺酸酐； Et ₃N：三乙胺； Xantphos：4,5-二(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫噸； NIS：N-碘琥珀醯亞胺； PE：石油醚； EA：乙酸乙酯； DMA：二甲基乙醯基醯胺；實例實例 1

3-(1-(5- 氯 -2- 甲氧基 -4- 甲基 -3-( 吡啶 -3- 基 ) 苯基 ) 乙基 ) 咪唑並 [1,5-a] 吡
-8- 胺 ( 化合物 1)

步驟1：1-(5-氯-2-羥基-3-碘-4-甲基苯基)乙-1-酮( 1-1)

將1-(5-氯-2-羥基-4-甲基苯基)乙-1-酮(10 g, 54.165 mmol)溶於AcOH (100 mL)並加入1-碘吡咯啶-2,5-二酮(24.4 g, 108.33 mmol)，將反應混合物在80℃攪拌4小時，然後在室溫攪拌隔夜。將溶劑真空除去，加入水(100 mL)並用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用Na ₂S ₂O ₃水溶液、Na ₂CO ₃水溶液及鹽水洗滌，並經Na ₂SO ₄乾燥，得到產物(20 g)。MS (ESI) m/e (M+1) ⁺311.0。

步驟2：1-(5-氯-3-碘-2-甲氧基-4-甲基苯基)乙-1-酮( 1-2)

將1-(5-氯-2-羥基-3-碘-4-甲基苯基)乙-1-酮(20 g, 64.41 mmol)溶於DMF (200 mL)，加入K ₂CO ₃(18 g, 128.82 mmol)及CH ₃I (10.3 g, 72.48 mmol)，將反應混合物在室溫攪拌隔夜，然後真空除去DMF並將產物(9 g，51%收率)由矽膠層析柱獲得。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 7.69 (s, 1H), 3.72 (s, 3H), 2.60 (s, 3H), 2.58 (s, 3H)。MS (ESI) m/e (M+1) ⁺325.0。

步驟3：1-(5-氯-3-碘-2-甲氧基-4-甲基苯基)乙-1-醇( 1-3)

將1-(5-氯-3-碘-2-甲氧基-4-甲基苯基)乙-1-酮(2.2 g, 6.163 mmol)溶於MeOH /CH ₂Cl ₂(15 mL/15 mL)，加入NaBH ₄(0.7 g, 18.49 mmol)並將混合物在室溫攪拌30分鐘。將溶劑真空除去，加入水(20 mL)並用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用水及鹽水洗滌，並經Na ₂SO ₄乾燥，得到產物(2.31 g，100%收率)。MS (ESI) m/e (M-18) ⁺309.0。

步驟4：1-(5-氯-2-甲氧基-4-甲基-3-(吡啶-3-基)苯基)乙-1-醇( 1-4)

將1-(5-氯-3-碘-2-甲氧基-4-甲基苯基)乙-1-醇(2.31 g, 21.06 mmol)、Pd(dppf)Cl ₂(517 mg, 0.7074 mmol)、3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊-2-基)吡啶(4.751 g, 23.17 mmol)及K ₂CO ₃(5.81 g, 42.12 mmol)溶於1,4-二噁烷/H ₂O (25 mL/25 mL)並在N ₂下回流隔夜。加入Pd(PPh ₃) ₄(1.22g, 1.053 mmol)並在100℃在N ₂下攪拌5小時。將溶劑真空除去並用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌並經Na ₂SO ₄乾燥。產物(3.6 g，72%收率)由矽膠層析柱獲得(CH ₂Cl ₂/MeOH=50/1)。MS (ESI) m/e (M+1) ⁺278.0。

步驟5：3-(3-氯-5-(1-氯乙基)-6-甲氧基-2-甲基苯基)吡啶( 1-5)

在0℃將1-(5-氯-2-甲氧基-4-甲基-3-(吡啶-3-基)苯基)乙-1-醇(1.37 g, 4.092 mmol)溶于無水CH ₂Cl ₂(20 mL)並逐滴加入SOCl ₂(974 mg, 8.184 mmol)。將反應混合物在室溫攪拌3小時，然後將溶劑真空除去，加入乙酸乙酯(50 mL)並用NaHCO ₃(aq.s)及鹽水洗滌，得到產物(1.1 g)。MS (ESI) m/e (M+1) ⁺296.0。

步驟6：2-(5-氯-2-甲氧基-4-甲基-3-(吡啶-3-基)苯基)丙腈( 1-6)

將3-(3-氯-5-(1-氯乙基)-6-甲氧基-2-甲基苯基)吡啶(200 mg, 0.675 mmol)、NaCN (50 mg, 1.0204 mmol)及KI (5.6 mg. 0.03376 mmol)溶於DMF (5 mL)並在N ₂下加熱至75℃且保持隔夜，然後將混合物冷卻至室溫，加入水(20 mL)並用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用水及鹽水洗滌並經Na ₂SO ₄乾燥。產物(150mg, 77.5%收率)由矽膠層析柱獲得(CH ₂Cl ₂/MeOH=50/1)。MS (ESI) m/e (M+1)+ 287.0。

步驟7：2-(5-氯-2-甲氧基-4-甲基-3-(吡啶-3-基)苯基)丙酸( 1-7)

將2-(5-氯-2-甲氧基-4-甲基-3-(吡啶-3-基)苯基)丙腈(150 mg, 0.523 mmol)溶於EtOH (3 mL)並加入KOH (aq.5 N, 3 mL)。將反應混合物回流隔夜，然後將溶劑真空除去。將pH調節為約4並用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌並經Na ₂SO ₄乾燥，得到產物(140 mg, 87.5%)。MS (ESI) m/e (M+1) ⁺306.0。

步驟8：2-(5-氯-2-甲氧基-4-甲基-3-(吡啶-3-基)苯基)-N-((3-氯吡

-2-基)甲基)丙醯胺( 1-8)

將2-(5-氯-2-甲氧基-4-甲基-3-(吡啶-3-基)苯基)丙酸(140 mg,0.458 mmol)、(3-氯吡

-2-基)甲胺(85.5 mg, 0.595 mmol)、HOBt (80.43 mg, 0.595 mmol)、EDCI (114.2 mg, 0.595 mmol)及DIPEA (178 mg, 1.374 mmol)溶於THF (10 ml)並在室溫在N ₂下攪拌隔夜。加入水(20 mL)並用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌並經Na ₂SO ₄乾燥。產物(75 mg，38.4%收率)由矽膠層析柱及製備性-TLC獲得(DCM/MeOH=50/1)。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 8.74 – 8.63 (m, 1H), 8.58 (d, J= 1.7 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.32 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 4.68 (d, J= 2.6 Hz, 2H), 4.11 – 4.02 (m, 1H), 3.29 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 1.56 (dd, J= 15.2, 6.9 Hz, 3H)。MS (ESI) m/e (M+1) ⁺431.0。

步驟9：8-氯-3-(1-(5-氯-2-甲氧基-4-甲基-3-(吡啶-3-基)苯基)乙基)咪唑並[1,5-a]吡

( 1-9)

將2-(5-氯-2-甲氧基-4-甲基-3-(吡啶-3-基)苯基)-N-((3-氯吡

-2-基)甲基)丙醯胺(15 mg, 0.0348 mmol)溶於乙腈(5 mL)，加入POCl ₃(3滴)並將管加熱至80℃且保持隔夜。將溶劑減壓除去，加入水(20 mL)並將pH由NaHCO ₃(aq. s)調節為9。將反應混合物用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌並經Na ₂SO ₄乾燥。得到產物(12 mg，83%收率)。MS (ESI) m/e (M+1) ⁺413.0。

步驟10：3-(1-(5-氯-2-甲氧基-4-甲基-3-(吡啶-3-基)苯基)乙基)咪唑並[1,5-a]吡

-8-胺( 1-10)

將8-氯-3-(1-(5-氯-2-甲氧基-4-甲基-3-(吡啶-3-基)苯基)乙基)咪唑並[1,5-a]吡

(12 mg, 0.029 mmol)溶於NH ₃/H ₂O (5 mL)。將混合物加熱至100℃且保持隔夜。由製備性-HPLC得到預期產物(3.67 mg，32%收率)。 ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD) δ 8.61 (brs, 2H), 8.19 (brs, 2H), 7.80 (brs, 1H), 7.50 (d, J= 5.9 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 6.84 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 4.88 (q, J= 4.0 Hz, 1H), 3.22 (s, 3H), 2.03 (s, 3H), 1.75 (d, J= 7.1 Hz, 3H)。MS (ESI) m/e (M+1) ⁺394.0。

製備性-HPLC:

柱	Gilson GX-281
柱尺寸	21.2*150 5μm GIMINI
流速	20ml/min
波長	214nm+254nm
方法	0.1%TFA/水, CH ₃CN，15至25%，11分鐘, 然後25至90%，1分鐘, 90%保持2分鐘, 然後平衡2分鐘。總運行時間18分鐘。單一梯度方法。

實例 2

1- 溴 -3-(1-(5- 氯 -2- 甲氧基 -4- 甲基 -3-( 吡啶 -3- 基 ) 苯基 ) 乙基 ) 咪唑並 [1,5-a] 吡
-8- 胺 ( 化合物 2)


化合物2	化合物2A	化合物2B

步驟1：1-溴-8-氯-3-(1-(5-氯-2-甲氧基-4-甲基-3-(吡啶-3-基)苯基)乙基)咪唑並[1,5-a]吡

( 2-1)

(化合物 (1-9), 100 mg, 0.242 mmol)溶于無水DMF (2.5 mL)，在0℃加入NBS (51.7 mg, 0.290 mmol)並在0℃攪拌20分鐘。加入水(20 mL)。經濾過得到產物(80mg，67.2%收率)。MS (ESI) m/e (M+1) ⁺493.0。

步驟2：1-溴-3-(1-(5-氯-2-甲氧基-4-甲基-3-(吡啶-3-基)苯基)乙基)咪唑並[1,5-a]吡

-8-胺( 2-2)

將1-溴-8-氯-3-(1-(5-氯-2-甲氧基-4-甲基-3-(吡啶-3-基)苯基)乙基)咪唑並[1,5-a]吡

(80 mg, 0.163 mmol)溶於NH ₃/H ₂O (4 M, 8 mL)並在管中加熱至100℃且保持18小時。將溶劑真空除去並經製備性-TLC (CH ₂Cl ₂/MeOH=50/1)得到預期產物(21 mg, 27.3%收率)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 8.62 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 8.49 (d, J = 27.9 Hz, 1H), 7.76 (dd, J= 29.9, 6.8 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.25 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.01 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 6.69 (s, 2H), 4.84 (d, J= 6.9 Hz, 1H), 3.15 (s, 3H), 2.02 (s, 3H), 1.67 (d, J= 7.0 Hz, 3H)。MS (ESI) m/e (M+1) ⁺472.1。

化合物 2由對掌性柱分離得到兩個化合物，化合物2A (第一個及快溶離的異構物)及化合物2B (第二個及慢溶離的異構物)，其為白色固體。以與如下公開的化合物40A相似的方式，將化合物2B指定為(S)-組態。

化合物 2A： ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 8.62 (d, J= 4.9 Hz, 1H), 8.49 (d, J= 27.4 Hz, 1H), 7.76 (d, J= 21.8 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.25 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.68 (s, 2H), 4.84 (d, J= 6.7 Hz, 1H), 3.15 (s, 3H), 2.02 (s, 3H), 1.67 (d, J= 7.1 Hz, 3H)。MS (ESI) m/e (M+1) ⁺472.1。

化合物 2B： ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 8.62 (d, J= 3.3 Hz, 1H), 8.49 (d, J= 27.1 Hz, 1H), 7.75 (d, J= 30.4 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.25 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.68 (s, 2H), 4.84 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 3.15 (s, 4H), 2.02 (s, 3H), 1.67 (d, J= 7.1 Hz, 3H)。MS (ESI) m/e (M+1) ⁺472.1。

對掌性分離：

柱	CHIRALART OJ
柱尺寸	3.0cm*5μm
注射	0.4ML
移動相	CO ₂/MeOH 0.1%DEA=75/25
流速	60ml/min
波長	UV 210 nm
溫度	35℃

實例 3

3-(1-(5- 氯 -2- 甲氧基 -4- 甲基 -3-( 吡啶 -3- 基 ) 苯基 ) 乙基 )-1- 苯基咪唑並 [1,5-a] 吡
-8- 胺 ( 化合物 3 )

將1-溴-3-(1-(5-氯-2-甲氧基-4-甲基-3-(吡啶-3-基)苯基)乙基)咪唑並[1,5-a]吡

-8-胺(化合物 2, 47 mg, 0.09941 mmol)、苯基駅酸(18.2 mg, 0.1491 mmol)、Pd(dppf)Cl ₂(3.64 mg, 0.004971 mmol)及K ₂CO ₃(41.155 mg, 0.2982 mmol)溶於1,4-二噁烷/H ₂O (5 mL/2 mL)並在N ₂下回流2小時。將溶劑真空除去並經製備性-TLC得到產物(35 mg，53.5%收率)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 8.63 (d, J= 3.4 Hz, 1H), 8.50 (m, 1H), 7.62 (d, J= 11.6 Hz, 2H), 7.53 (t, J= 7.4 Hz, 3H), 7.43 (dd, J= 19.4, 6.2 Hz, 2H), 7.30 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.13 (s, 2H), 4.90 (d, J= 7.1 Hz, 1H), 3.19 (brs, 3H), 2.01 (s, 3H), 1.75 (d, J= 6.9 Hz, 3H)。MS (ESI) m/e (M+1) ⁺470.0。實例 4

3-(8- 胺基 -3-(1-(5- 氯 -2- 甲氧基 -4- 甲基 -3-( 吡啶 -3- 基 ) 苯基 ) 乙基 ) 咪唑並 [1,5-a] 吡
-1- 基 ) 苯酚 ( 化合物 4 )

-8-胺(化合物 2, 26 mg, 0.055 mmol)、(3-羥基苯基)駅酸(9.1 mg, 0.066 mmol)、K ₂CO ₃(15.18 mg, 0.11 mmol)、Pd(dppf)Cl ₂(2.0 mg, 0.00275 mmol)溶於1,4-二噁烷/H ₂O (1 mL/1 mL)並在N ₂下回流3小時。將溶劑真空除去並用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌並經Na ₂SO ₄乾燥。產物(4.07 mg，15.2%收率)經製備性-TLC得到。 ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD) δ 8.61 (d, J= 4.5 Hz, 1H), 8.49 (m, 1H), 7.87 – 7.67 (m, 1H), 7.60-7.57(m, 2H), 7.47 (m, 1H), 7.43 – 7.29 (m, 3H), 7.13 (d, J= 7.1 Hz, 2H), 7.06 – 6.89 (m, 2H), 4.87 (q, J= 7.0 Hz, 1H), 3.35 (s, 4H), 2.11 (s, 3H), 1.89 (d, J= 7.1 Hz, 3H)。MS (ESI) m/e (M+1) ⁺486.0。實例 5

1- 溴 -5- 氯 -3-(1-(5- 氯 -2- 甲氧基 -4- 甲基 -3-( 吡啶 -3- 基 ) 苯基 ) 乙基 ) 咪唑並 [1,5-a] 吡
-8- 胺 ( 化合物 5 )

-8-胺(化合物 2, 15 mg, 0.032 mmol)溶於AcOH (2 mL)並加入NCS (5 mg, 0.038mmol)。將反應混合物加熱至80℃且保持2小時。將溶劑真空除去並加入水(15 mL)。將反應混合物用乙酸乙酯萃取並將合併的有機層用鹽水洗滌。產物(4.29 mg，26.65%收率)由製備性-HPLC得到。 ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD) δ 8.64 (m, 2H), 7.85 (d, J= 24.6 Hz, 1H), 7.66 (d, J= 12.3 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 5.61 (q, J= 7.0 Hz, 1H), 3.20 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 1.80 (d, J= 7.0 Hz, 3H)。MS (ESI) m/e (M+1) ⁺506.0。

製備性-HPLC：

柱	Gilson GX-281
柱尺寸	21.2*150 5μm GIMINI
流速	20ml/min
波長	214nm+254nm
方法	0.1%TFA/水, CH ₃CN，22至38%，11分鐘, 然後38至90%，1分鐘, 90%保持2分鐘, 然後平衡2分鐘。總運行時間18分鐘。單一梯度方法。

實例 6

1- 氯 -3-(1-(5- 氯 -2- 甲氧基 -4- 甲基 -3-( 吡啶 -3- 基 ) 苯基 ) 乙基 ) 咪唑並 [1,5-a] 吡
-8- 胺 ( 化合物 6 )

步驟1：1,8-二氯-3-(1-(5-氯-2-甲氧基-4-甲基-3-(吡啶-3-基)苯基)乙基)咪唑並[1,5-a]吡

( 6-1)

(化合物( 1-9), 100 mg, 0.242 mmol)及1-氯吡咯啶-2,5-二酮(49 mg, 0.363 mmol)溶於DMF (1 mL)並加熱至60℃且保持隔夜。將溶劑真空除去並加入水(20 mL)。將反應混合物用乙酸乙酯萃取並用鹽水洗滌。得到產物(90 mg，83%收率)。MS (ESI) m/e (M+1) ⁺447.0。

步驟2：1-氯-3-(1-(5-氯-2-甲氧基-4-甲基-3-(吡啶-3-基)苯基)乙基)咪唑並[1,5-a]吡

-8-胺( 6-2)

將1,8-二氯-3-(1-(5-氯-2-甲氧基-4-甲基-3-(吡啶-3-基)苯基)乙基)咪唑並[1,5-a]吡

(90 mg, 0.201 mmol)溶於氨/丙-2-醇(4 N,10 mL)並在管中加熱至90℃且保持24小時。將溶劑減壓除去並經製備性-HPLC得到產物(15 mg，17.4%收率)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 8.67 (d, J= 3.9 Hz, 1H), 8.53 (d, J= 39.5 Hz, 1H), 7.83 (d, J= 43.0 Hz, 1H), 7.60 (s, 2H), 7.40 (d, J= 10.9 Hz, 1H), 7.05 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 4.93 (dd, J= 13.8, 6.8 Hz, 1H), 3.13 (d, J= 11.1 Hz, 3H), 2.04 (s, 3H), 1.68 (d, J= 7.0 Hz, 3H)。MS (ESI) m/e (M+1) ⁺428.0。實例 7

1- 溴 -3-(1-(5- 氯 -2- 乙氧基 -4- 甲基 -3-(6- 甲基吡啶 -3- 基 ) 苯基 ) 乙基 ) 咪唑並 [1,5-a] 吡
-8- 胺 ( 化合物 7)


化合物7	化合物7A	化合物7B

步驟1：1-(5-氯-2-羥基-3-碘-4-甲基苯基)乙-1-酮( 7-1)

將1-(5-氯-2-羥基-4-甲基苯基)乙-1-酮(34 g, 184.16 mmol)溶於AcOH (400 mL)，加入1-碘吡咯啶-2,5-二酮(83 g, 368.32 mmol)並將反應混合物加熱至80℃且保持4小時。減壓除去AcOH，加入乙酸乙酯(400 mL)，加入Na ₂S ₂O ₃(aq.s) (400 mL)並攪拌10分鐘。將有機層用水、NaHCO ₃(aq. s)及鹽水洗滌並經無水Na ₂SO ₄乾燥。得到產物(46 g，80.42%收率)。MS (ESI) m/e (M+1) ⁺310。

步驟2：1-(5-氯-2-乙氧基-3-碘-4-甲基苯基)乙-1-酮( 7-2)

將1-(5-氯-2-羥基-3-碘-4-甲基苯基)乙-1-酮(41 g, 132.64 mmol)、碘乙烷(24.72 g, 158.44 mmol)及K ₂CO ₃(36.5 g, 264.1 mmol)溶於DMF (400 mL)並在室溫攪拌隔夜。將溶劑減壓除去，加入水(300 mL)並用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用水及鹽水洗滌並經Na ₂SO ₄乾燥。產物(29 g，65%收率)由矽膠層析柱獲得。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 7.65 (s, 1H), 3.86 (q, J= 7.0 Hz, 2H), 2.60 (s, 3H), 2.57 (s, 3H), 1.38 (t, J= 7.0 Hz, 3H)。MS (ESI) m/e (M+1) ⁺338。

步驟3：1-(5-氯-2-乙氧基-3-碘-4-甲基苯基)乙-1-醇( 7-3)

將1-(5-氯-2-乙氧基-3-碘-4-甲基苯基)乙-1-酮(2 g, 5.91 mmol)溶於MeOH (20 mL)，加入NaBH ₄(0.894 g, 23.63 mmol)並攪拌30分鐘。減壓除去MeOH，加入水(20 mL)並用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌並經Na ₂SO ₄乾燥。得到產物(2 g，99.4%收率)。MS(ESI) m/e [M-18] ^＋322.4。

步驟4：1-(5-氯-2-乙氧基-4-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)苯基)乙-1-醇( 7-4)

將1-(5-氯-2-乙氧基-3-碘-4-甲基苯基)乙-1-醇(5 g, 14.7 mmol)、(6-甲基吡啶-3-基)駅酸(2.42 g, 17.6 mmol)、Pd(PPh ₃) ₄(85 mg, 0.734 mmol)及K ₂CO ₃(6.1 g, 44 mmol)溶於1,4-二噁烷(30 mL)/H ₂O (20 mL)並在N ₂下加熱至100℃且保持隔夜。除去溶劑並用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌並經Na ₂SO ₄乾燥。產物(4.3 g，95.77%收率)由矽膠層析柱獲得(CH ₂Cl ₂/MeOH=50/1)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 8.32 (d, J= 1.7 Hz, 1H), 7.64 – 7.58 (m, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.35 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 5.20 (d, J= 4.5 Hz, 1H), 5.07 – 4.86 (m, 1H), 3.54 – 3.37 (m, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.04 (s, 3H), 1.34 (t, J= 6.4 Hz, 3H), 0.84 (t, J= 7.0 Hz, 3H)。MS (ESI) m/e (M+1) ⁺306。

步驟5：5-(3-氯-5-(1-氯乙基)-6-乙氧基-2-甲基苯基)-2-甲基吡啶( 7-5)

將1-(5-氯-2-乙氧基-4-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)苯基)乙-1-醇(4.3 g, 14.06 mmol)溶於CH ₂Cl ₂(40 mL)並加入SOCl ₂(5.020 g, 42.19 mmol)。將反應混合物在室溫攪拌3小時。將溶劑減壓除去，加入乙酸乙酯(50 mL)並加入NaHCO ₃(aq. s, 30 mL)。將反應混合物用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌並經Na ₂SO ₄乾燥。得到產物(4.56 g，100%收率)。MS (ESI) m/e (M+1) ⁺324。

步驟6：2-(5-氯-2-乙氧基-4-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)苯基)丙腈( 7-6)

將5-(3-氯-5-(1-氯乙基)-6-乙氧基-2-甲基苯基)-2-甲基吡啶(5.47 g, 16.87 mmol)及NaCN (1.45 g, 29.6 mmol)溶於DMF (50 mL)並加熱至80℃且保持隔夜。加入水(50 mL)並用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌並經Na ₂SO ₄乾燥。得到產物(3.147 g，59.3%收率)。MS (ESI) m/e (M+1) ⁺315。

步驟7：2-(5-氯-2-乙氧基-4-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)苯基)丙酸( 7-7)

將2-(5-氯-2-乙氧基-4-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)苯基)丙腈(3.147 g, 9.997 mmol)溶於EtOH (25 mL)並加入KOH (aq.5 N, 25 mL)。將反應混合物回流隔夜並減壓除去EtOH。將pH由HCl (2 N)調節為3-5並經濾過得到產物(2.7g，80.8%收率)。

步驟8：2-(5-氯-2-乙氧基-4-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)苯基)-N-((3-氯吡

-2-基)甲基)丙醯胺( 7-8)

將2-(5-氯-2-乙氧基-4-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)苯基)丙酸(2.7 g, 8.09 mmol)、(3-氯吡

-2-基)甲胺鹽酸鹽(1.4 g, 9.71 mmol)、HOBt (1.32 g, 24.27 mmol)、EDCI (1.86 g, 9.71 mmol)及DIPEA (3.14 g, 24.27 mmol)溶於THF (30 mL)並在室溫在N ₂下攪拌隔夜，加入鹽水(20 mL)並用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌並經Na ₂SO ₄乾燥。得到產物(3.2 g，86.1%收率)。MS (ESI) m/e (M+1) ⁺459。

步驟9：8-氯-3-(1-(5-氯-2-乙氧基-4-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)苯基)乙基)咪唑並[1,5-a]吡

( 7-9)

將2-(5-氯-2-乙氧基-4-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)苯基)-N-((3-氯吡

-2-基)甲基)丙醯胺(3.2 g,6.97 mmol)溶於CH ₂Cl ₂(40 mL)，加入吡啶(5.9 g, 20.9 mmol)，緩慢逐滴加入Tf ₂O (5.9 g, 20.9 mmol)並在室溫攪拌6小時。加入水(30 mL)並用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌並經Na ₂SO ₄乾燥。得到產物(1.5 g，51%收率)。MS (ESI) m/e (M+1) ⁺441。

步驟10：1-溴-8-氯-3-(1-(5-氯-2-乙氧基-4-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)苯基)乙基)咪唑並[1,5-a]吡

( 7-10)

將8-氯-3-(1-(5-氯-2-乙氧基-4-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)苯基)乙基)咪唑並[1,5-a]吡

(500 mg, 1.133 mmol)溶於DMF (5 mL)，在0℃加入1-溴吡咯啶-2,5-二酮(303 mg, 1.699 mmol)並在0℃攪拌30分鐘。加入水(30 mL)並經濾過得到產物(518 mg，88%收率)。MS (ESI) m/e (M+1) ⁺519。

步驟11：1-溴-3-(1-(5-氯-2-乙氧基-4-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)苯基)乙基)咪唑並[1,5-a]吡

-8-胺( 7-11)

將1-溴-8-氯-3-(1-(5-氯-2-乙氧基-4-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)苯基)乙基)咪唑並[1,5-a]吡

(518 mg, 0.996 mmol)溶於NH ₃/丙-2-醇(7 N, 20 mL)並加熱至90℃且保持隔夜。將溶劑真空除去並由矽膠層析柱獲得產物(239 mg，47.8%收率)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 8.33 (d, J= 22.0 Hz, 1H), 7.90 – 7.50 (m, 1H), 7.37 (d, J= 12.2 Hz, 1H), 7.22 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.02 (d, J= 4.9 Hz, 1H), 6.69 (s, 1H), 4.83 (q, J= 7.2 Hz, 1H), 3.40 (brs, 1H), 3.20 (brs, 1H), 2.03 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 1.65 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.82 (t, J= 4.0 Hz, 3H)。MS (ESI) m/e (M+1) ⁺500。

化合物 7由對掌性柱分離得到兩個化合物，化合物7A (第一個及快溶離的異構物)及化合物7B (第二個及慢溶離的異構物)，其為白色固體。以與如下公開的化合物40A相似的方式，將化合物7A指定為(S)-組態。

化合物 7A： ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 8.33 (d, J= 24.0 Hz, 1H), 7.64 (d, J= 19.5 Hz, 1H), 7.39 (dd, J= 20.0, 5.4 Hz, 2H), 7.24 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.03 (d, J= 5.0 Hz, 3H), 4.84 (q, J= 6.8 Hz, 1H), 3.41 (s, 1H), 3.21 (s, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.03 (s, 3H), 1.66 (d, J= 7.0 Hz, 3H), 0.80 (t, J= 6.8 Hz, 3H)。MS (ESI) m/e (M+1) ⁺500。

化合物 7B： ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 8.33 (d, J= 24.0 Hz, 1H), 7.64 (d, J= 19.5 Hz, 1H), 7.39 (dd, J= 20.0, 5.4 Hz, 2H), 7.24 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.03 (d, J= 5.0 Hz, 3H), 4.84 (q, J= 6.8 Hz, 1H), 3.41 (s, 1H), 3.21 (s, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.03 (s, 3H), 1.66 (d, J= 7.0 Hz, 3H), 0.80 (t, J= 6.8 Hz, 3H)。MS (ESI) m/e (M+1) ⁺500。

對掌性分離：

柱	Lux Cellulose-4
柱尺寸	2.12cm × 25 cm
注射	1ml
移動相	Hex:EtOH=50:50
流速	20ml/min
波長	UV 220 nm
溫度	35℃
樣品溶液	10mg/ml于移動相中
製備性-HPLC儀器	BJ- Prep-Gilson-HPLC

實例 8

1- 氯 -3-(1-(5- 氯 -2- 乙氧基 -4- 甲基 -3-(6- 甲基吡啶 -3- 基 ) 苯基 ) 乙基 ) 咪唑並 [1,5-a] 吡
-8- 胺 ( 化合物 8)


化合物8	化合物8A	化合物8B

步驟1：1,8-二氯-3-(1-(5-氯-2-乙氧基-4-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)苯基)乙基)咪唑並[1,5-a]吡

( 8-1)

(化合物( 7-9), 500 mg, 1.133 mmol)及1-氯吡咯啶-2,5-二酮(227 mg, 1.7 mmol)溶於DMF (10 mL)並在60℃加熱隔夜。加入水(30 mL)並用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌並經Na ₂SO ₄乾燥。得到產物(314 mg，58.3%收率)。MS (ESI) m/e (M+1) ⁺475。

步驟2：1-氯-3-(1-(5-氯-2-乙氧基-4-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)苯基)乙基)咪唑並[1,5-a]吡

-8-胺( 8-2)

將1,8-二氯-3-(1-(5-氯-2-乙氧基-4-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)苯基)乙基)咪唑並[1,5-a]吡

(314 mg, 0.66 mmol)溶於NH ₃/丙-2-醇(7 N, 20 mL)並在管中加熱至90℃且保持隔夜。除去溶劑並由矽膠層析柱獲得產物(170 mg，56.44%收率)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 8.33 (d, J= 22.3 Hz, 1H), 7.63 (d, J= 19.0 Hz, 1H), 7.35 (t, J= 7.0 Hz, 2H), 7.23 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.00 (d, J= 4.9 Hz, 1H), 6.82 (s, 2H), 4.83 (d, J= 7.0 Hz, 1H), 3.43 (s, 1H), 3.21 (s, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.02 (s, 3H), 1.65 (d, J= 7.1 Hz, 3H), 0.81 (t, J= 7.0 Hz, 3H)。MS (ESI) m/e (M+1) ⁺456。

化合物 8由對掌性柱分離得到兩個化合物，化合物8A (第一個及快溶離的異構物)及化合物8B (第二個及慢溶離的異構物)，其為白色固體。以與如下公開的化合物40A相似的方式，將化合物8A指定為(S)-組態。

化合物 8A： ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 8.34 (d, J= 27.6 Hz, 1H), 7.68-7.60 (m, 1H), 7.42 (d, J= 5.3 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.27 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 7.02 (d, J= 5.3 Hz, 1H), 4.86 (d, J= 7.1 Hz, 1H), 3.22 (s, 2H), 2.54 (s, 3H), 2.03 (s, 3H), 1.66 (d, J= 7.1 Hz, 3H), 0.81 (t, J= 6.9 Hz, 3H)。MS (ESI) m/e (M+1) ⁺456。

化合物 8B： ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 8.34 (d, J= 27.6 Hz, 1H), 7.68-7.60 (m, 1H), 7.42 (d, J= 5.3 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.27 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 7.02 (d, J= 5.3 Hz, 1H), 4.85 (q, J= 7.2 Hz, 1H), 3.22 (s, 2H), 2.54 (s, 3H), 2.03 (s, 3H), 1.65 (d, J= 7.0 Hz, 3H), 0.81 (t, J= 6.8 Hz, 3H)。MS (ESI) m/e (M+1) ⁺456。

對掌性分離：

柱	Chiral Cellulose-SB
柱尺寸	2.12cm × 25 cm
注射	0.4ML
移動相	Hex:EtOH=50:50
流速	20ml/min
波長	UV 220 nm
溫度	35℃
樣品溶液	20mg/ml于移動相中
製備性-HPLC儀器	BJ- Prep-Gilson-HPLC

實例 9

1- 溴 -3-(1-(4',5- 二氯 -2- 乙氧基 -6- 甲基 -[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 乙基 ) 咪唑並 [1,5-a] 吡
-8- 胺 ( 化合物 9 )

經與在實例7中所述的化合物7相似的方式，使用1-(5-氯-2-羥基-4-甲基苯基)乙-1-酮作為起始物質，製備預期化合物。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 7.53 (t, J= 6.6 Hz, 3H), 7.34 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.25 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.07 (d, J= 5.7 Hz, 1H), 4.89 (d, J= 7.1 Hz, 1H), 3.28 – 3.18 (m, 2H), 2.02 (s, 3H), 1.66 (d, J= 7.1 Hz, 3H), 0.81 (t, J= 6.9 Hz, 3H)。MS (ESI) m/e (M+1) ⁺519。

製備性-HPLC:

柱	Gilson GX-281
柱尺寸	21.2*150 5μm GIMINI
流速	20ml/min
波長	214nm+254nm
方法	0.1%TFA/水, CH ₃CN，20至50%，11分鐘, 然後50至90%，1分鐘，90%保持2分鐘, 然後平衡2分鐘。總運行時間18分鐘。單一梯度方法。

實例 10

3-(8- 胺基 -3-(1-(5- 氯 -2- 乙氧基 -4- 甲基 -3-(6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 苯基 ) 乙基 ) 咪唑並 [1,5-a] 吡
-1- 基 ) 苯酚 ( 化合物 10)

將化合物 24(100 mg, 0.180 mmol)、(3-羥基苯基)駅酸(30 mg, 0.216 mmol)、Pd(dppf)Cl ₂(6.6 g, 0.009 mmol)及K ₂CO ₃(50 mg, 0.360 mmol)溶於H ₂O/1,4-二噁烷(5 mL/5 mL)並在N ₂下加熱至90℃且保持3小時。將溶劑減壓除去並用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌並經Na ₂SO ₄乾燥。產物(66 mg，64.5%收率)由製備性-HPLC得到。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 9.67 (s, 1H), 8.74 (d, J= 36.3 Hz, 1H), 8.25 – 7.93 (m, 2H), 7.39 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 7.38 – 7.25 (m, 2H), 7.03 (t, J= 9.6 Hz, 3H), 6.91 – 6.73 (m, 1H), 6.13 (s, 2H), 4.89 (d, J= 6.9 Hz, 1H), 3.51 (s, 1H), 3.30 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 2.04 (s, 3H), 1.74 (d, J= 7.0 Hz, 3H), 0.81 (t, J= 6.9 Hz, 3H)。MS (ESI) m/e (M+1) ⁺568。

製備性-HPLC:

柱	Gilson GX-281
柱尺寸	21.2*150 5μm GIMINI
流速	20ml/min
波長	214nm+254nm
方法	0.1%TFA/水, CH ₃CN，10至90%，11分鐘, 然後90至90%，1分鐘, 90%保持2分鐘, 然後平衡2分鐘。總運行時間18分鐘。

實例 11

(S)-5-(3-(1-(8- 胺基 -1- 氯咪唑並 [1,5-a] 吡
-3- 基 ) 乙基 )-5- 氯 -2- 乙氧基 -6- 甲基苯基 )-N,N- 二甲基吡啶 -2- 甲醯胺 ( 化合物 11)

將化合物 27A(400 mg, 0.839 mmol)、Pd(OAc) ₂(9.42 mg, 0.042 mmol)及Et ₃N (10 mL)溶於二甲基胺/THF (3 N, 20 mL)。將反應混合物在CO (0.6 MPa)下在85℃攪拌隔夜。將溶劑真空除去。加入水(20 mL)並用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌並經Na ₂SO ₄乾燥。產物(110 mg，25.5%收率)由矽膠層析柱獲得。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 8.50 (d, J= 24.8 Hz, 1H), 7.89 (dd, J= 28.8, 7.3 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.31 (dd, J= 29.0, 5.3 Hz, 2H), 7.01 (s, 1H), 6.79 (s, 2H), 4.84 (q, J= 6.7 Hz, 1H), 3.56 – 3.40 (m, 1H), 3.23 (dd, J= 15.1, 7.9 Hz, 1H), 3.01 (ds, 6H), 2.06 (s, 3H), 1.66 (d, J= 7.0 Hz, 3H), 0.80 (t, J= 6.5 Hz, 3H)。MS (ESI) m/e (M+1) ⁺513。實例 12

((S)-5-(3-(1-(8- 胺基 -1- 氯咪唑並 [1,5-a] 吡
-3- 基 ) 乙基 )-5- 氯 -2- 乙氧基 -6- 甲基苯基 ) 吡啶 -2- 甲酸 ( 化合物 12)

將化合物 11(28 mg, 54.54 mmol)溶於EtOH (3 mL)，加入KOH (5 N, 3 mL)並加熱至60℃且保持1小時。將溶劑真空除去。將pH調節為7 並用乙酸乙酯萃取。得到產物(26.5 mg，100%收率)。MS (ESI) m/e (M+1) ⁺513。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 8.62 (d, J= 35.4 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.98 (d, J= 39.2 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.43 (d, J= 13.3 Hz, 1H), 7.14 (d, J= 5.8 Hz, 1H), 4.93 (d, J= 7.0 Hz, 1H), 3.53 – 3.33 (m, 1H), 3.21 (s, 1H), 2.06 (s, 3H), 1.68 (d, J= 7.0 Hz, 3H), 0.78 (t, J= 6.7 Hz, 3H)。實例 13

5-(3-(1-(8- 胺基 -1- 氯咪唑並 [1,5-a] 吡
-3- 基 ) 乙基 )-5- 氯 -2- 乙氧基 -6- 氟苯基 )-N,N- 二甲基吡啶 -2- 甲醯胺 ( 化合物 13)

經與在實例11中所述的化合物11相似的方法，使用1-(5-氯-4-氟-2-羥基苯基)乙-1-酮作為起始物質，製備預期化合物。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 8.14 (s, 1H), 7.58 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 7.41 (d, J= 5.1 Hz, 1H), 7.32 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.02 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 6.86 – 6.64 (m, 3H), 4.87 (d, J= 7.1 Hz, 1H), 3.45 (dd, J= 9.1, 7.0 Hz, 1H), 3.27 (dd, J= 9.1, 7.1 Hz, 1H), 3.07 (s, 6H), 1.64 (d, J= 7.0 Hz, 3H), 0.93 (t, J= 7.0 Hz, 3H)。MS (ESI) m/e (M+1) ⁺517。實例 14

(S)-5-(3-(1-(8- 胺基 -1- 氯咪唑並 [1,5-a] 吡
-3- 基 ) 乙基 )-5- 氯 -2- 乙氧基 -6- 甲基苯基 )-N,N- 二乙基吡啶 -2- 甲醯胺 ( 化合物 14)

將化合物 27A(200 mg, 0.42 mmol)、二乙基胺(1 mL)、Et ₃N (10 mL)、Pd(OAc) ₂(4.7 mg, 0.021 mmol)及xantphos (24.3 mg, 0.042 mmol)溶於THF (10 mL)並在CO (0.85 MPa)下在80℃攪拌48小時。將溶劑真空除去。加入水(20 mL)並用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌並經Na ₂SO ₄乾燥。經柱層析(DCM/MeOH=50/1)得到產物(85 mg，37.4%收率)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 8.55 (d, J= 21.6 Hz, 1H), 8.12 – 7.84 (m, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.51 – 7.24 (m, 2H), 7.07 (s, 1H), 6.81 (s, 2H), 4.90 (d, J= 6.9 Hz, 1H), 3.72 – 3.45 (m, 4H), 3.29 (dd, J= 16.6, 9.2 Hz, 2H), 2.13 (d, J= 4.6 Hz, 3H), 1.72 (d, J= 6.9 Hz, 3H), 1.19 (dt, J= 40.5, 7.0 Hz, 6H), 0.85 (s, 3H)。MS (ESI) m/e (M+1) ⁺541。實例 15

5-(3-(1-(8- 胺基 -1- 氯咪唑並 [1,5-a] 吡
-3- 基 ) 乙基 )-5- 氯 -2- 乙氧基 -6- 甲基苯基 ) 吡啶 -2(1H)- 酮 ( 化合物 15)

將1-氯-3-(1-(5-氯-2-乙氧基-3-碘-4-甲基苯基)乙基)咪唑並[1,5-a]吡

-8-胺(化合物( 46-6), 150mg, 0.3054 mmol)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊-2-基)吡啶-2(1H)-酮(74.3 mg, 0.336 mmol)、Na ₂CO ₃(97.11 mg, 0.9162 mmol)及Pd(PPh ₃) ₄(18 mg, 0.0153 mmol)溶於1,4-二噁烷/H ₂O (10 mL/10 mL)並在N ₂下加熱至80℃且保持24小時。真空除去1,4-二噁烷並用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌並經Na ₂SO ₄乾燥。產物(30 mg，21.5%收率)由矽膠層析柱獲得。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 11.76 (s, 1H), 7.57 – 7.20 (m, 3H), 7.16 (s, 1H), 6.99 (d, J= 4.9 Hz, 1H), 6.72 (s, 2H), 6.40 (d, J= 9.4 Hz, 1H), 4.81 (q, J= 6.8 Hz, 1H), 3.66 – 3.47 (m, 2H), 2.12 (s, 3H), 1.63 (d, J= 7.0 Hz, 3H), 1.00 (t, J= 6.9 Hz, 3H)。MS (ESI) m/e (M+1) ⁺458。實例 16

5-(3-(1-(8- 胺基 -1- 氯咪唑並 [1,5-a] 吡
-3- 基 ) 乙基 )-5- 氯 -6- 氟 -2- 異丙氧基苯基 )-N,N- 二甲基吡啶 -2- 甲醯胺 ( 化合物 16 )


化合物16	化合物16A	化合物16B

步驟1：1-(5-氯-4-氟-2-羥基苯基)乙-1-酮( 16-1)

將4-氯-3-氟苯酚(100 g, 68.26 mmol)溶於乙醯氯(80.4 g, 102.42 mmol)。緩慢加入AlCl ₃(136.2 g, 102.42 mmol)。將反應混合物加熱至180℃且保持2小時。冷卻至室溫，緩慢加入HCl (2N, 800ml)並攪拌2小時。產物(130 g, 100%收率)經濾過得到並用水洗滌。MS (ESI) m/e [M+1] ⁺189.0。

步驟2：1-(5-氯-4-氟-2-羥基-3-碘苯基)乙-1-酮( 16-2)

將1-(5-氯-4-氟-2-羥基苯基)乙-1-酮(130 g, 689.7 mmol)溶於AcOH (700 mL)，加入NIS (186.2 g, 827.6 mmol)並加熱至70℃且保持隔夜，加入另一批NIS (65 g, 288.9 mmol)並加熱至70℃且保持12小時。真空除去AcOH。加入乙酸乙酯(1L)並加入Na ₂S ₂O ₃(s.aq, 1L)。將反應混合物在室溫攪拌20分鐘並用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌並經Na ₂SO ₄乾燥。產物(128 g, 59%收率)經矽膠層析柱獲得。MS (ESI) m/e [M+1] ⁺315.0。

步驟3：1-(5-氯-3-(6-氯吡啶-3-基)-4-氟-2-羥基苯基)乙-1-酮( 16-3)

將1-(5-氯-4-氟-2-羥基-3-碘苯基)乙-1-酮(10 g, 31.8 mmol)、(6-氯吡啶-3-基)駅酸(5 g, 31.8 mmol)、Pd(PPh ₃) ₄(1.84 g, 1.59 mmol)及K ₂CO ₃(8.78 g, 63.6 mmol)溶於1,4-二噁烷/H ₂O (50ml/30ml)並在N ₂下回流。真空除去1,4-二噁烷並用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌並經Na ₂SO ₄乾燥。產物(2.6 g, 27.2%收率)經矽膠層析柱獲得。MS (ESI) m/e [M+1] ⁺300.0。

步驟4：1-(5-氯-3-(6-氯吡啶-3-基)-4-氟-2-異丙氧基苯基)乙-1-酮( 16-4)

將1-(5-氯-3-(6-氯吡啶-3-基)-4-氟-2-羥基苯基)乙-1-酮(2.6 g, 8.663 mmol)、2-碘丙烷(2.95 g, 17.33 mmol)及K ₂CO ₃(3.6 g, 25.99 mmol)溶於DMF (25 mL)並加熱至60℃且保持2小時。冷卻至室溫，加入水(30 mL)並用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌並經Na ₂SO ₄乾燥。產物(2.5g, 84.5%收率)經矽膠層析柱獲得。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 8.56 (d, J= 1.1 Hz, 1H), 8.05 (m, J= 8.3, 1.7 Hz, 1H), 7.81 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.72 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 3.69 (m, 1H), 2.61 (s, 3H), 0.89 (d, J= 6.1 Hz, 6H)。MS (ESI) m/e [M+1] ⁺342.0。

步驟5：2-氯-5-(3-氯-2-氟-6-異丙氧基-5-(丙-1-烯-2-基)苯基)吡啶( 16-5)

將CH ₃PPh ₃Br (6.3 g, 17.53 mmol)溶于無水THF (30 mL)，在0℃在N ₂下逐滴加入 n-BuLi (1.6 M, 9 mL)並在0℃攪拌1小時，然後將1-(5-氯-3-(6-氯吡啶-3-基)-4-氟-2-異丙氧基苯基)乙-1-酮(2.0 g, 5.84 mmol)在無水THF中的溶液逐滴加入至混合物中並攪拌隔夜。加入水(20 ml)並用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌並經Na ₂SO ₄乾燥。獲得產物(1.3g, 52.2%收率)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 8.49 (s, 1H), 7.98 (m, 1H), 7.67 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.50 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 5.23 (ds, 2H), 3.89 (m, 1H), 2.12 (s, 3H), 0.84 (d, J= 6.1 Hz, 3H)。MS (ESI) m/e [M+1] ⁺340.0。

步驟6：2-(5-氯-3-(6-氯吡啶-3-基)-4-氟-2-異丙氧基苯基)丙-1-醇( 16-6)

將2-氯-5-(3-氯-2-氟-6-異丙氧基-5-(丙-1-烯-2-基)苯基)吡啶(1.3 g, 3.82 mmol)溶於BH ₃/THF (1M, 30 mL)並在室溫攪拌隔夜。在0℃逐滴加入NaOH (1M, 10 mL)。在0℃逐滴加入H ₂O ₂(30%, 20 mL) 1小時。將反應混合物用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用Na ₂S ₂O ₃及鹽水洗滌並經Na ₂SO ₄乾燥。產物(1.37g, 100%收率)獲得。MS (ESI) m/e [M+1] ⁺358.0。

步驟7：2-(5-氯-3-(6-氯吡啶-3-基)-4-氟-2-異丙氧基苯基)丙酸( 16-7)

將2-(5-氯-3-(6-氯吡啶-3-基)-4-氟-2-異丙氧基苯基)丙-1-醇(1.37 g, 3.824 mmol)溶於CH ₃CN (50 mL)。加入Na ₂HPO ₄/NaH ₂PO ₄(0.25 mol/0.5 mol/L) (50 mL)。加入TEMPO (119.5 mg, 0.765 mmol)。在室溫逐滴加入NaClO ₂(3.46 g, 38.24 mmol)在NaClO (6%, 50mL)中的溶液。將反應混合物在室溫攪拌隔夜並用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌並經Na ₂SO ₄乾燥。獲得產物(770 mg, 54.23%收率)。MS (ESI) m/e [M+1] ⁺372.0。

步驟8：2-(5-氯-3-(6-氯吡啶-3-基)-4-氟-2-異丙氧基苯基)-N-((3-氯吡

-2-基)甲基)丙醯胺( 16-8)

將2-(5-氯-3-(6-氯吡啶-3-基)-4-氟-2-異丙氧基苯基)丙酸(770 mg, 2.07 mmol)、(3-氯吡

-2-基)甲胺鹽酸鹽(356.4 mg, 2.48 mmol)、HOBt (335.42 mg, 2.48 mmol)、EDCI (475 mg, 2.48 mmol)及DIPEA (803 mg, 6.21 mmol)溶於THF (15 mL)並在N ₂下在室溫攪拌隔夜。加入水(20 mL)並用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌並經Na ₂SO ₄乾燥。由矽膠層析柱(PE: EA = 1:1)獲得產物(680 mg, 66%收率)。MS (ESI) m/e [M+1] ⁺497.0。

步驟9：8-氯-3-(1-(5-氯-3-(6-氯吡啶-3-基)-4-氟-2-異丙氧基苯基)乙基)咪唑並[1,5-a]吡

( 16-9)

將2-(5-氯-3-(6-氯吡啶-3-基)-4-氟-2-異丙氧基苯基)-N-((3-氯吡

-2-基)甲基)丙醯胺(680 mg, 1.37 mmol)溶於CH ₂Cl ₂(20 mL)。加入Tf ₂O (0.8 mL)並逐滴加入吡啶(1.2 mL)。將反應混合物在室溫攪拌1小時。在0℃加入水(20 mL)並用CH ₂Cl ₂萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌並經Na ₂SO ₄乾燥。由矽膠層析柱(PE: EA = 20:1)獲得產物(506 mg, 77.2%收率)。MS (ESI) m/e [M+1] ⁺479.0。

步驟10：1,8-二氯-3-(1-(5-氯-3-(6-氯吡啶-3-基)-4-氟-2-異丙氧基苯基)乙基)咪唑並[1,5-a]吡

( 16-10)

將8-氯-3-(1-(5-氯-3-(6-氯吡啶-3-基)-4-氟-2-異丙氧基苯基)乙基)咪唑並[1,5-a]吡

(506 mg, 1.055 mmol)及NCS (169 mg, 1.266 mmol)溶於DMF (10 mL)並加熱至60℃且保持1小時。加入水(20 mL)並用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌並經Na ₂SO ₄乾燥。由矽膠層析柱(PE: EA = 15:1)獲得產物(450 mg, 83%收率)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 8.50 (s, 1H), 8.19 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 7.99 (m, 1H), 7.69 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.62 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.50 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 5.04 (q, J= 7.0 Hz, 1H), 3.62 (m, 1H), 1.70 (d, J= 7.1 Hz, 3H), 1.00 (d, J= 6.1 Hz, 3H), 0.81 (d, J= 6.1 Hz, 3H)。MS (ESI) m/e [M+1] ⁺513.0。

步驟11：1-氯-3-(1-(5-氯-3-(6-氯吡啶-3-基)-4-氟-2-異丙氧基苯基)乙基)咪唑並[1,5-a]吡

-8-胺( 16-11)

將1,8-二氯-3-(1-(5-氯-3-(6-氯吡啶-3-基)-4-氟-2-異丙氧基苯基)乙基)咪唑並[1,5-a]吡

(450 mg, 0.875 mmol)溶於NH ₃/丙-2-醇(4N, 30 mL)。將反應混合物在管中加熱至85℃且保持隔夜。將溶劑真空除去並加入乙酸乙酯(30 mL)。將反應混合物用乙酸乙酯萃取並將合併的有機層用鹽水洗滌。獲得產物(360 mg, 83%收率)。MS (ESI) m/e [M+1] ⁺494。

步驟12：5-(3-(1-(8-胺基-1-氯咪唑並[1,5-a]吡

-3-基)乙基)-5-氯-6-氟-2-異丙氧基苯基)吡啶-2-甲酸乙酯( 16-12)

在管中將1-氯-3-(1-(5-氯-3-(6-氯吡啶-3-基)-4-氟-2-異丙氧基苯基)乙基)咪唑並[1,5-a]吡

-8-胺(335 mg, 0.677 mmol)、Pd(OAc) ₂(7.6 mg, 0.0339 mmol)及Xantphos (39.2 mg, 0.0677 mmol)溶於EtOH/Et ₃N (8 mL/8mL)。將反應混合物在CO (0.5-0.8 MPa)下加熱至70℃且保持48小時。將溶劑真空除去並用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌並經Na ₂SO ₄乾燥。產物(280 mg，77.8%收率)由矽膠層析柱獲得。MS (ESI) m/e (M+1) ⁺532。

步驟13：5-(3-(1-(8-胺基-1-氯咪唑並[1,5-a]吡

-3-基)乙基)-5-氯-6-氟-2-異丙氧基苯基)-N,N-二甲基吡啶-2-甲醯胺( 16-13)

向0℃的二甲基胺(2 N, 0.65 mL, 1.296 mmol)在THF中的溶液中加入三甲基鋁(2 M, 0.65 mL, 1.296 mmol)。觀察到氣體逸出，然後將反應混合物溫熱至室溫並攪拌1小時。將5-(3-(1-(8-胺基-1-氯咪唑並[1,5-a]吡

-3-基)乙基)-5-氯-6-氟-2-異丙氧基苯基)吡啶-2-甲酸乙酯(230 mg, 0.432 mmol)加入至鋁試劑中並將混合物加熱至回流1小時。冷卻至0℃，將反應混合物用水骤冷並用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌並經Na ₂SO ₄乾燥。產物(80 mg, 28.62%收率)由矽膠層析柱獲得(CH ₂Cl ₂/MeOH=50/1)。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 8.66 (s, 1H), 7.90 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.81 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.45 – 7.38 (m, 2H), 6.95 (d, J= 5.4 Hz, 1H), 4.83 (d, J= 7.1 Hz, 1H), 3.84 – 3.59 (m, 1H), 3.18 (d, J= 7.3 Hz, 6H), 1.84 (d, J= 7.2 Hz, 3H), 1.17 – 0.99 (m, 6H)。MS (ESI) m/e (M+1) ⁺531。

化合物 16由對掌性柱分離得到兩個化合物， 化合物 16A(第一個及快溶離的異構物)及 化合物 16B(第二個及慢溶離的異構物)，其為白色固體。以與如下公開的化合物40A相似的方式，將化合物16A指定為(S)-組態。

化合物 16A： ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 8.64 (s, 1H), 8.03 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.70 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.51 (dd, J= 26.3, 6.7 Hz, 2H), 7.06 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 6.74 (s, 2H), 4.91 (d, J= 7.1 Hz, 1H), 3.76 – 3.52 (m, 1H), 3.04 (s, 3H), 2.97 (s, 3H), 1.66 (d, J= 7.0 Hz, 3H), 0.99 (d, J= 6.0 Hz, 3H), 0.77 (d, J= 6.1 Hz, 3H)。MS (ESI) m/e (M+1) ⁺531。

化合物 16B： ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 8.64 (s, 1H), 8.03 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.70 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.51 (dd, J= 26.1, 6.8 Hz, 2H), 7.06 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 6.74 (s, 2H), 4.91 (d, J= 7.1 Hz, 1H), 3.76 – 3.52 (m, 1H), 3.04 (s, 3H), 2.97 (s, 3H), 1.66 (d, J= 7.1 Hz, 3H), 0.99 (d, J= 6.1 Hz, 3H), 0.77 (d, J= 6.1 Hz, 3H)。MS (ESI) m/e (M+1) ⁺531。

對掌性分離：

柱	CHIRALART Cellulose-SB
柱尺寸	2cm × 25 cm, 5μm
注射	0.3ML
移動相	Hex:EtOH=85:15
流速	20ml/min
波長	UV 220 nm
溫度	35℃
樣品溶液	10mg/ml于移動相中
製備性-HPLC儀器	BJ-Prep-Gilson-HPLC

實例 17

5-(3-(1-(8- 胺基 -1- 氯咪唑並 [1,5-a] 吡
-3- 基 ) 乙基 )-5- 氯 -6- 氟 -2- 異丙氧基苯基 ) 吡啶 -2- 甲醯胺 ( 化合物 17)

化合物17

化合物17A

化合物17B

將化合物( 16-12) (500 mg, 0.939 mmol)溶於NH ₃/ i-PrOH (7 N, 10 mL)並加熱至85℃且保持隔夜。將溶劑真空除去並用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌並經Na ₂SO ₄乾燥。產物(260 mg，55%收率)由矽膠層析柱獲得。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 8.69 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.16 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 8.09 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.52 (dd, J= 30.2, 6.7 Hz, 2H), 7.06 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 6.75 (s, 2H), 4.91 (d, J= 7.1 Hz, 1H), 3.71 – 3.51 (m, 1H), 1.67 (d, J= 7.0 Hz, 3H), 0.98 (d, J= 6.0 Hz, 3H), 0.77 (d, J= 6.0 Hz, 3H)。MS (ESI) m/e (M+1) ⁺503。

化合物 17由對掌性柱分離得到兩個化合物，化合物17A (第一個及快溶離的異構物)及化合物17B (第二個及慢溶離的異構物)，其為白色固體。以與如下公開的化合物40A相似的方式，將化合物17B指定為(S)-組態。

化合物 17A：MS (ESI) m/e (M+1) ⁺503。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 8.69 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.16 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 8.09 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.56 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.48 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 7.06 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 6.74 (s, 2H), 4.91 (d, J= 7.0 Hz, 1H), 3.61 – 3.58 (m, 1H), 1.67 (d, J= 7.0 Hz, 3H), 0.98 (d, J= 6.0 Hz, 3H), 0.76 (d, J= 6.0 Hz, 3H)。

化合物 17B：MS (ESI) m/e (M+1) ⁺503。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 8.69 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.16 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.09 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.56 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.48 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 7.06 (d, J= 4.9 Hz, 1H), 6.75 (s, 2H), 4.91 (d, J= 7.0 Hz, 1H), 3.61 – 3.58 (m, 1H), 1.67 (d, J= 6.9 Hz, 3H), 0.98 (d, J= 6.0 Hz, 3H), 0.76 (d, J= 6.0 Hz, 3H)。

對掌性分離：

柱	CHIRALART Cellulose-SB
柱尺寸	2cm × 25 cm, 5μm
注射	4.0ML
移動相	MTBE:EtOH=50:50
流速	20ml/min
波長	UV 220 nm
溫度	35℃
樣品溶液	14.3mg/ml于移動相中
製備性-HPLC儀器	BJ-Prep-Gilson-HPLC

實例 18

5-(3-(1-(8- 胺基 -1- 氯咪唑並 [1,5-a] 吡
-3- 基 ) 乙基 )-5- 氯 -6- 氟 -2- 異丙氧基苯基 ) 吡啶 -2- 甲酸 ( 化合物 18)


化合物18	化合物18A	化合物18B

將化合物( 16-12) (450 mg, 0.845 mmol)溶於EtOH(10 mL)，加入NaOH (169 mg, 4.23 mmol)在水(10 mL)中的溶液並加熱至70℃且保持1小時。將溶劑真空除去。將pH調節為7。將粗產物經濾過得到。產物(255 mg，84%收率)由製備性-HPLC得到。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 8.77 (s, 1H), 8.14 (dd, J= 29.9, 8.4 Hz, 2H), 7.53 (dd, J= 31.1, 6.8 Hz, 2H), 7.06 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 6.75 (s, 2H), 4.91 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 3.65 – 3.54 (m, 1H), 1.67 (d, J= 6.9 Hz, 3H), 0.98 (d, J= 6.0 Hz, 3H), 0.76 (d, J= 6.1 Hz, 3H)。MS (ESI) m/e (M+1) ⁺504。

化合物 18由對掌性柱分離得到兩個化合物，化合物18A (第一個及快溶離的異構物)及化合物18B (第二個及慢溶離的異構物)，其為白色固體。以與如下公開的化合物40A相似的方式，將化合物18A指定為(S)-組態。

化合物 18A：MS (ESI) m/e (M+1) ⁺504。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 8.80 (s, 1H), 8.11 (dd, J= 33.9, 7.9 Hz, 2H), 7.52 (dd, J= 28.5, 6.7 Hz, 2H), 7.08 (d, J= 4.9 Hz, 1H), 6.74 (s, 2H), 4.91 (q, J= 6.9 Hz, 1H), 3.67 – 3.53 (m, 1H), 1.67 (d, J= 7.0 Hz, 3H), 0.98 (d, J= 6.0 Hz, 3H), 0.77 (d, J= 6.0 Hz, 3H)。

化合物 18B：MS (ESI) m/e (M+1) ⁺504。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 8.79 (s, 1H), 8.11 (dd, J= 33.9, 7.9 Hz, 2H), 7.51 (dd, J= 25.2, 6.7 Hz, 2H), 7.08 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 6.74 (s, 2H), 4.91 (q, J= 7.1 Hz, 1H), 3.67 – 3.52 (m, 1H), 1.67 (d, J= 7.0 Hz, 3H), 0.98 (d, J= 6.0 Hz, 3H), 0.77 (d, J= 6.1 Hz, 3H)。

對掌性分離：

柱	CHIRALART Cellulose-SB
柱尺寸	2cm × 25 cm, 5μm
注射	1.0ML
移動相	Hex:EtOH(0.2%MSA)=60:40
流速	20ml/min
波長	UV 220 nm
溫度	35℃
樣品溶液	12.7mg/ml于移動相中
製備性-HPLC儀器	BJ-Prep-Gilson-HPLC

實例 19

1- 溴 -3-(1-(5- 氯 -2- 甲氧基 -4- 甲基 -3-(6- 甲基吡啶 -3- 基 ) 苯基 ) 乙基 ) 咪唑並 [1,5-a] 吡
-8- 胺 ( 化合物 19 )

經與在實例7中所述的化合物7相似的方式，使用1-(5-氯-2-羥基-4-甲基苯基)乙-1-酮作為起始物質，製備預期化合物。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d6): δ 8.30-8.37 (d, 1H), 7.59-7.67 (m, 1H), 7.36-7.40 (q, 2H), 7.22-7.23 (d, 1H), 7.00-7.01 (d, 1H), 6.77 (brs, 2H), 4.81-4.86 (q, 1H), 3.15 (s, 3H), 2.67 (s, 3H), 2.02 (s, 3H), 1.65-1.67 (d, 3H)。MS (ESI) m/e(M+1) ⁺485.6。實例 20

1- 溴 -3-(1-(5- 氯 -2- 甲氧基 -3-(6- 甲氧基吡啶 -3- 基 )-4- 甲基苯基 ) 乙基 ) 咪唑並 [1,5-a] 吡
-8- 胺 ( 化合物 20)

經與在實例7中所述的化合物7相似的方式，使用1-(5-氯-2-羥基-4-甲基苯基)乙-1-酮作為起始物質，製備預期化合物。 ¹H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.89-7.93 (d, 1H), 7.46-7.54 (m, 1H), 7.26-7.27 (d, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.81-6.84 (m, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.16 (s, 3H), 2.03 (s, 3H), 1.66-1.68 (d, 3H)。MS (ESI) m/e (M+1) ⁺501.6。實例 21

1- 溴 -3-(1-(5- 氯 -3-(3,5- 二甲基異噁唑 -4- 基 )-2- 甲氧基 -4- 甲基苯基 ) 乙基 ) 咪唑並 [1,5-a] 吡
-8- 胺 ( 化合物 21)

經與在實例7中所述的化合物7相似的方式，使用1-(5-氯-2-羥基-4-甲基苯基)乙-1-酮作為起始物質，製備預期化合物。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d6): δ _H7.35-7.36 (q, 1H), 7.25 (s, 1H), 6.97-6.98 (q, 1H), 6.68 (brs, 2H), 4.81-4.84 (q, 1H), 3.22-3.30 (d, 3H), 2.16-2.25 (d, 3H), 1.94-2.04 (m, 6H), 1.66-1.70 (q, 3H)。MS (ESI) m/e(M+1) ⁺489.6。實例 22

1- 溴 -3-(1-(5- 氯 -3-(6- 氯吡啶 -3- 基 )-2- 甲氧基 -4- 甲基苯基 ) 乙基 ) 咪唑並 [1,5-a] 吡
-8- 胺 ( 化合物 22)

經在實例7中所述的化合物7與相似的方式，使用1-(5-氯-2-羥基-4-甲基苯基)乙-1-酮作為起始物質，製備預期化合物。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ): δ 8.33-8.39 (d, 1H), 7.81-7.90 (m, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.38-7.39 (d, 1H), 7.26-7.28 (d, 1H), 7.00-7.01 (d, 1H), 6.68 (brs, 2H), 4.81-4.86 (q, 1H), 3.18 (s, 3H), 2.03 (s, 3H), 1.65-1.67 (d, 3H)。MS (ESI) m/e (M+1) ⁺507.6。實例 23

1- 溴 -3-(1-(5- 氯 -2- 甲氧基 -4- 甲基 -3-(6- 嗎啉代吡啶 -3- 基 ) 苯基 ) 乙基 ) 咪唑並 [1,5-a] 吡
-8- 胺 ( 化合物 23 )

將化合物 22(20 mg, 0.04 mmol)溶於嗎啉(5 mL)，並在100℃加熱3小時。然後將溶劑真空除去。將殘留物經製備性-HPLC純化得到產物(3 mg，12%收率)，其為白色固體。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d6): δ 8.04 (s, 1H), 7.59-7.61 (d, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.05-7.07 (d, 1H), 6.94-6.96 (d, 1H), 4.90-4.92 (q, 1H), 3.72-3.74 (m, 4H), 3.51-3.52 (m, 4H), 3.16 (s, 3H), 2.07 (s, 3H), 1.66-1.68 (d, 3H)。MS (ESI) m/e (M+1) ⁺556.4。實例 24

1- 溴 -3-(1-(5- 氯 -2- 乙氧基 -4- 甲基 -3-(6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 苯基 ) 乙基 ) 咪唑並 [1,5-a] 吡
-8- 胺 ( 化合物 24)

經與在實例7中所述的化合物7相似的方式，使用1-(5-氯-2-羥基-4-甲基苯基)乙-1-酮作為起始物質，製備預期化合物。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d6): δ 8.69-8.76 (d, 1H), 8.04-8.15 (m, 2H), 7.40-7.41 (d, 1H), 7.30-7.33 (d, 1H), 7.03 (s, 1H), 7.00-7.01 (d, 1H), 6.69 (brs, 2H), 4.84-4.86 (q, 1H), 3.39-3.47 (m, 1H), 3.13-3.21 (m, 1H), 2.04 (s, 3H), 1.64-1.66 (d, 3H), 0.76-0.79 (t, 3H)。MS (ESI) m/e (M+1) ⁺554.1。實例 25

1- 氯 -3-(1-(5- 氯 -2- 乙氧基 -4- 甲基 -3-(6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 苯基 ) 乙基 ) 咪唑並 [1,5-a] 吡
-8- 胺 ( 化合物 25)

經與在實例8中所述的化合物8相似的方式，使用1-(5-氯-2-羥基-4-甲基苯基)乙-1-酮作為起始物質，製備預期化合物。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d6): δ 8.68-8.76 (d, 1H), 8.04-8.05 (m, 2H), 7.30-7.36 (m, 2H), 7.01 (s, 1H), 6.65 (brs, 2H), 4.83-4.85 (q, 1H), 3.44-3.47 (m, 1H), 3.20-3.22 (m, 1H), 2.04 (s, 3H), 1.66-1.67 (d, 3H), 0.76-0.79 (t, 3H)。MS (ESI) m/e (M+1) ⁺510.1。實例 26

1- 溴 -3-(1-(5- 氯 -3-(6- 氯吡啶 -3- 基 )-2- 乙氧基 -4- 甲基苯基 ) 乙基 ) 咪唑並 [1,5-a] 吡
-8- 胺 ( 化合物 26)

經與在實例7中所述的化合物7相似的方式，使用1-(5-氯-2-羥基-4-甲基苯基)乙-1-酮作為起始物質，製備預期化合物。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d6): δ 8.32-8.38 (d, 1H), 7.81-7.90 (m, 1H), 7.64-7.65 (m, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.26-7.28 (d, 1H), 7.01-7.02 (d, 1H), 6.72 (brs, 2H), 4.81-4.86 (q, 1H), 3.44-3.45 (m, 1H), 3.20-3.22 (m, 1H), 2.04 (s, 3H), 1.65-1.67 (d, 3H), 0.80-0.85 (t, 3H)。MS (ESI) m/e (M+1) ⁺521.3。實例 27

1- 氯 -3-(1-(5- 氯 -3-(6- 氯吡啶 -3- 基 )-2- 乙氧基 -4- 甲基苯基 ) 乙基 ) 咪唑並 [1,5-a] 吡
-8- 胺 ( 化合物 27)


化合物27	化合物27A	化合物27B

經與在實例8中所述的化合物8相似的方式，使用1-(5-氯-2-羥基-4-甲基苯基)乙-1-酮作為起始物質，製備預期化合物，其由對掌性柱分離得到 27A(第一個及快溶離的異構物)及 27B(第二個及慢溶離的異構物)。以與如下公開的化合物40A相似的方式，將化合物27A指定為(S)-組態。

化合物 27： ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d6): δ _H8.32-8.39 (d, 1H), 7.81-7.90 (m, 1H), 7.64-7.65 (m, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.27-7.30 (d, 1H), 6.97-7.02 (m, 2H), 4.81-4.86 (q, 1H), 3.43- 3.48 (m, 1H), 3.20-3.22 (m, 1H), 2.04 (s, 3H), 1.65-1.70 (d, 3H), 0.82-0.85 (t, 3H)。MS (ESI) m/e (M+1) ⁺478.1。

化合物 27A： ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d6): δ _H8.32-8.39 (d, 1H), 7.81-7.90 (m, 1H), 7.64-7.65 (m, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.27-7.30 (d, 1H), 6.97-7.02 (m, 2H), 4.81-4.86 (q, 1H), 3.43- 3.48 (m, 1H), 3.20-3.22 (m, 1H), 2.04 (s, 3H), 1.65-1.70 (d, 3H), 0.82-0.85 (t, 3H)。MS (ESI) m/e (M+1) ⁺478.1。

化合物 27B： ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d6): δ _H8.32-8.39 (d, 1H), 7.81-7.90 (m, 1H), 7.64-7.65 (m, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.27-7.30 (d, 1H), 6.97-7.02 (m, 2H), 4.81-4.86 (q, 1H), 3.43- 3.48 (m, 1H), 3.20-3.22 (m, 1H), 2.04 (s, 3H), 1.65-1.70 (d, 3H), 0.82-0.85 (t, 3H)。MS (ESI) m/e (M+1) ⁺478.1。

柱	CHIRAL Cellulose-SB
柱尺寸	2cm × 25 cm
注射	0.5ML
移動相	Hex(0.1%DEA):EtOH=95:5
流速	35ml/min
波長	UV 220 nm
溫度	25℃
樣品溶液	15mg/ml于移動相中
製備性-HPLC儀器	BJ- Prep-Gilson-HPLC

實例 28

1- 溴 -3-(1-(5- 氯 -2- 乙氧基 -3-(6- 甲氧基吡啶 -3- 基 )-4- 甲基苯基 ) 乙基 ) 咪唑並 [1,5-a] 吡
-8- 胺 ( 化合物 28)

經與在實例7中所述的化合物7相似的方式，使用1-(5-氯-2-羥基-4-甲基苯基)乙-1-酮作為起始物質，製備預期化合物。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d6): δ 8.04-8.10 (d, 1H), 7.61-7.69 (m, 1H), 7.38-7.40 (d, 1H), 7.20-7.21 (d, 1H), 7.01-7.03 (d, 1H), 6.92-6.94 (d, 1H), 6.74 (brs, 2H), 4.80 -4.86 (q, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.40-3.47 (m, 1H), 3.19-3.27 (m, 1H), 2.05 (s, 3H), 1.65 -1.66 (d, 3H), 0.83-0.88 (t, 3H)。MS (ESI) m/e (M+1) ⁺516.0。實例 29

1- 氯 -3-(1-(5- 氯 -2- 乙氧基 -3-(6- 甲氧基吡啶 -3- 基 )-4- 甲基苯基 ) 乙基 ) 咪唑並 [1,5-a] 吡
-8- 胺 ( 化合物 29)

經與在實例8中所述的化合物8相似的方式，使用1-(5-氯-2-羥基-4-甲基苯基)乙-1-酮作為起始物質，製備預期化合物。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d6): δ 8.04-8.10 (d, 1H), 7.61-7.70 (m, 1H), 7.33-7.34 (d, 1H), 7.20-7.21 (d, 1H), 7.00-7.01 (d, 1H), 6.92-6.94 (d, 1H), 6.73 (brs, 2H), 4.80 -4.85 (q, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.40-3.46 (m, 1H), 3.21-3.27 (m, 1H), 2.05 (s, 3H), 1.64 -1.66 (d, 3H), 0.83-0.86 (t, 3H)。MS (ESI) m/e (M+1) ⁺472.1。實例 30

1- 溴 -3-(1-(5- 氯 -2- 乙氧基 -3-(6-(2- 甲氧基乙氧基 ) 吡啶 -3- 基 )-4- 甲基苯基 ) 乙基 ) 咪唑並 [1,5-a] 吡
-8- 胺 ( 化合物 30)

經與在實例7中所述的化合物7相似的方式，使用1-(5-氯-2-羥基-4-甲基苯基)乙-1-酮作為起始物質，製備預期化合物。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d6): δ 8.02-8.05 (d, 1H), 7.61-7.70 (m, 1H), 7.37-7.39 (d, 1H), 7.20-7.21 (d, 1H), 7.01-7.02 (d, 1H), 6.92-6.94 (d, 1H), 6.73 (brs, 2H), 4.81 -4.85 (q, 1H), 4.41 -4.43 (t, 2H), 3.67 -3.70 (t, 2H), 3.44-3.49 (m, 1H), 3.31 (s, 3H), 3.21-3.27 (m, 1H), 2.05 (s, 3H), 1.64 -1.66 (d, 3H), 0.85-0.88 (t, 3H)。MS (ESI) m/e (M+1) ⁺560.1。實例 31

1- 氯 -3-(1-(5- 氯 -2- 乙氧基 -3-(6-(2- 甲氧基乙氧基 ) 吡啶 -3- 基 )-4- 甲基苯基 ) 乙基 ) 咪唑並 [1,5-a] 吡
-8- 胺 ( 化合物 31)

經與在實例8中所述的化合物8相似的方式，使用1-(5-氯-2-羥基-4-甲基苯基)乙-1-酮作為起始物質，製備預期化合物。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d6): δ 8.02-8.08 (d, 1H), 7.62-7.70 (m, 1H), 7.32-7.33 (d, 1H), 7.21-7.22 (d, 1H), 7.00-7.01 (d, 1H), 6.92-6.94 (d, 1H), 6.74(brs, 2H), 4.79 -4.85 (q, 1H), 4.41 -4.43 (t, 2H), 3.67 -3.70 (t, 2H), 3.42-3.48 (m, 1H), 3.31 (s, 3H), 3.20-3.23 (m, 1H), 2.05 (s, 3H), 1.64 -1.66 (d, 3H), 0.85-0.87 (t, 3H)。MS (ESI) m/e (M+1) ⁺516.1。實例 32

3-(1-(5- 氯 -2- 乙氧基 -4- 甲基 -3-(6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 苯基 ) 乙基 )-1- 甲基咪唑並 [1,5-a] 吡
-8- 胺 ( 化合物 32)

經與在實例8中所述的化合物8相似的方式，使用1-(5-氯-2-羥基-4-甲基苯基)乙-1-酮作為起始物質，製備預期化合物。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d6): δ _H8.68-8.76 (d, 1H), 8.05-8.15 (m, 2H), 7.20-7.26 (m, 2H), 6.85-6.86 (d, 1H), 6.45 (brs, 2H), 4.74-4.77 (q, 1H), 3.44-3.48 (m, 1H), 3.23-3.26 (m, 1H), 2.60 (s, 3H), 2.03 (s, 3H), 1.66-1.67 (d, 3H), 0.78-0.82 (t, 3H)。MS (ESI) m/e (M+1) ⁺490.1。實例 33

1- 氯 -3-(1-(4- 氯 -2- 乙氧基 -5- 氟 -3-(6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 苯基 ) 乙基 ) 咪唑並 [1,5-a] 吡
-8- 胺 ( 化合物 33)

經與在實例8中所述的化合物8相似的方式，使用1-(4-氯-5-氟-2-羥基苯基)乙-1-酮作為起始物質，製備預期化合物。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d6): δ 8.81 (s, 1H), 8.19-8.20 (d, 1H), 8.07-8.09 (d, 1H), 7.41-7.43 (m, 2H), 7.02-7.03 (d, 1H), 6.75 (brs, 2H), 4.88-4.93 (q, 1H), 3.43-3.49 (m, 1H), 3.20-3.24 (m, 1H), 1.66-1.68 (d, 3H), 0.77-0.80 (t, 3H)。MS (ESI) m/e (M+1) ⁺514.1。實例 34

3-(1-(4- 氯 -2- 乙氧基 -5- 氟 -3-(6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 苯基 ) 乙基 )-1- 甲基咪唑並 [1,5-a] 吡
-8- 胺 ( 化合物 34)

經與在實例8中所述的化合物8相似的方式，使用1-(4-氯-5-氟-2-羥基苯基)乙-1-酮作為起始物質，製備預期化合物。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d6): δ 8.81 (s, 1H), 8.19-8.20 (d, 1H), 8.07-8.09 (d, 1H), 7.38-7.40 (m, 2H), 6.75 (brs, 2H), 4.86-4.89 (q, 1H), 3.44-3.48 (m, 1H), 3.20-3.22 (m, 1H), 2.67 (s, 3H), 1.66-1.68 (d, 3H), 0.83-0.85 (t, 3H)。MS (ESI) m/e (M+1) ⁺494.1。實例 35

1- 氯 -3-(1-(4- 氯 -5- 氟 -2- 異丙氧基 -3-(6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 苯基 ) 乙基 ) 咪唑並 [1,5-a] 吡
-8- 胺 ( 化合物 35)

經與在實例8中所述的化合物8相似的方式，使用1-(4-氯-5-氟-2-羥基苯基)乙-1-酮作為起始物質，製備預期化合物。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d6): δ 8.72-8.87 (d, 1H), 8.10-8.26 (m, 2H), 8.07-8.09 (d, 1H), 7.47-7.48 (m, 2H), 7.05-7.12 (m, 1H), 6.71 (brs, 2H), 4.89-4.94 (q, 1H), 3.51 -3.56 (m, 2H), 1.67-1.69 (d, 3H), 0.96 (s, 3H), 0.71-0.73 (t, 3H)。MS (ESI) m/e (M+1) ⁺528.1。實例 36

1- 氯 -3-(1-(4,5- 二氯 -2- 乙氧基 -3-(6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 苯基 ) 乙基 ) 咪唑並 [1,5-a] 吡
-8- 胺 ( 化合物 36)

經與在實例8中所述的化合物8相似的方式，使用1-(4,5-二氯-2-羥基苯基)乙-1-酮作為起始物質，製備預期化合物。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d6): δ 8.70-8.80 (d, 1H), 8.04-8.7 (m, 2H), 7.56-7.67 (m, 2H), 7.05-7.06 (d, 1H), 4.93-4.94 (q, 1H), 3.43-3.4 9 (m, 1H), 3.25-3.27 (m, 1H), 1.66-1.68 (d, 3H), 0.75-0.77 (t, 3H)。MS (ESI) m/e (M+1) ⁺530.1。實例 37

1- 氯 -3-(1-(4,5- 二氯 -2- 異丙氧基 -3-(6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 苯基 ) 乙基 ) 咪唑並 [1,5-a] 吡
-8- 胺 ( 化合物 37)

經與在實例8中所述的化合物8相似的方式，使用1-(4,5-二氯-2-羥基苯基)乙-1-酮作為起始物質，製備預期化合物。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d6): δ 8.70-8.87 (d, 1H), 8.07-8.26 (m, 2H), 7.63-7.68 (d, 1H), 7.45-7.49 (m, 1H), 7.04-7.06 (m, 1H), 6.75 (brs, 2H), 4.89-4.92 (q, 1H), 3.55 -3.56 (m, 2H), 1.67-1.68 (d, 3H), 0.92-0.97 (q, 3H), 0.68-0.70 (t, 3H)。MS (ESI) m/e (M+1) ⁺544.0。實例 38

1- 溴 -3-(1-(5- 氯 -2- 異丙氧基 -4- 甲基 -3-(6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 苯基 ) 乙基 ) 咪唑並 [1,5-a] 吡
-8- 胺 ( 化合物 38)


化合物38	化合物38A	化合物38B

步驟1：1-(5-氯-2-羥基-3-碘-4-甲基苯基)乙-1-酮( 38-1)

向1-(5-氯-2-羥基-4-甲基苯基)乙-1-酮(28.6 g, 155 mmol)在AcOH (250 mL)中的溶液中加入1-碘吡咯啶-2,5-二酮(52.3 g, 232 mmol)並在80℃攪拌隔夜。完成後，將溶劑真空蒸發並將殘留物溶於乙酸乙酯。將所得的混合物用Na ₂CO ₃水溶液、Na ₂S ₂O ₃水溶液及鹽水洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，濾過並真空蒸發。將殘留物經柱層析純化(PE/EA = 25/1)，得到產物，其為黃色油狀物。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ13.22 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 2.67 (s, 3H), 2.64 (s, 3H)。MS (M+H) ⁺310.9。

步驟2：1-(5-氯-2-羥基-4-甲基-3-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)苯基)乙-1-酮( 38-2)

將1-(5-氯-2-羥基-3-碘-4-甲基苯基)乙-1-酮(621 mg, 2 mmol)、(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)駅酸(382 mg, 2 mmol)、K ₂CO ₃(828 mg, 6 mmol)及Pd(PPh ₃) ₄(231 mg, 0.2 mmol)在1,4-二噁烷(20 mL)及水(4 mL)中的反應混合物在N ₂下在80℃攪拌隔夜。完成後，將混合物濾過並真空蒸發。將殘留物經柱層析純化(PE/EA = 20/1)，得到產物(300 g，45%收率)，其為黃色固體。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃): δ12.51 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.79 (s, 2H), 2.67 (s, 3H), 2.21 (s, 3H)。MS (M+H) ⁺330.0。

步驟3：1-(5-氯-2-異丙氧基-4-甲基-3-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)苯基)乙-1-酮( 38-3)

將1-(5-氯-2-羥基-4-甲基-3-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)苯基)乙-1-酮(300 mg, 0.91 mmol)、2-碘丙烷(618 mg, 3.64 mmol)及K ₂CO ₃(502 mg, 3.64 mmol)在DMF (15 mL)中的反應混合物在N ₂下在60℃攪拌隔夜。完成後，將混合物倒入水中並用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用Na ₂SO ₄洗滌，濾過並真空蒸發。將殘留物經柱層析純化(PE/EA = 10/1)，得到產物，其為棕色固體(210 mg，62%收率)。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ8.67 (s, 1H), 7.87-7.80 (m, 2H), 7.64 (s, 1H), 3.70 – 3.48 (m, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 0.87 (s, 6H)。MS (M+H) ⁺372.0。

步驟4：1-(5-氯-2-異丙氧基-4-甲基-3-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)苯基)乙-1-醇( 38-4)

在N ₂下在0℃向1-(5-氯-2-異丙氧基-4-甲基-3-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)苯基)乙-1-酮(210 mg, 0.57 mmol)在MeOH (10 mL)中的溶液中加入NaBH ₄(32 mg, 0.85 mmol)並攪拌同時冰融化隔夜。然後將反應混合物用1N鹽酸骤冷為pH~7 並將混合物真空蒸發。將殘留物經柱層析純化(PE/EA = 10/1)，得到產物，其為無色膠狀物(190 mg，89%收率)。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ8.66 (s, 1H), 7.85 – 7.78 (m, 2H), 7.58 (d, J= 9.1 Hz, 1H), 5.23 (q, J= 6.4 Hz, 1H), 3.52 (dt, J= 12.3, 6.1 Hz, 1H), 2.15 (s, 3H), 1.51 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 0.96 – 0.80 (m, 6H)。LC-MS (M+H) ⁺374.1。

步驟5：5-(3-氯-5-(1-氯乙基)-6-異丙氧基-2-甲基苯基)-2-(三氟甲基)吡啶( 38-5)

在室溫向1-(5-氯-2-異丙氧基-4-甲基-3-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)苯基)乙-1-醇(600 mg, 1.61 mmol)在DCM (20 mL)中的溶液中加入SOCl ₂(0.5 mL)並攪拌1小時。完成後，將混合物用CH ₂Cl ₂稀釋，用飽和NaHCO ₃水溶液及鹽水洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，濾過並真空蒸發，得到產物(590 mg，93%收率)，其為棕色油狀物。LC-MS (M+H) ⁺392.0。

步驟6：2-(5-氯-2-異丙氧基-4-甲基-3-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)苯基)丙腈( 38-6)

將5-(3-氯-5-(1-氯乙基)-6-異丙氧基-2-甲基苯基)-2-(三氟甲基)吡啶(590 mg, 1.51 mmol)及NaCN (111 mg, 2.26 mmol)在DMF (5 mL)中的反應混合物在80℃攪拌隔夜。完成後，將反應混合物用KOH水溶液及NaClO骤冷。將所得的混合物用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用水、鹽水洗滌並經Na ₂SO ₄乾燥，濾過並真空蒸發。將殘留物經柱層析純化(PE/EA = 4/1)得到產物(610 mg)，其為無色油狀物，在室溫固化。LC-MS (M+H) ⁺383.1。

步驟7：2-(5-氯-2-異丙氧基-4-甲基-3-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)苯基)丙酸( 38-7)

向2-(5-氯-2-異丙氧基-4-甲基-3-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)苯基)丙腈(610 mg, 1.6 mmol)在EtOH (20 mL)中的溶液中加入KOH (268 mg, 4.59 mmol)在水中的溶液並在90℃攪拌且保持隔夜。完成後，將反應混合物由鹽酸中及為pH~7，然後真空蒸發。將殘留物溶於MeOH，濾過並真空蒸發得到產物(680 mg)。LC-MS (M+H) ⁺402.1。

步驟8：2-(5-氯-2-異丙氧基-4-甲基-3-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)苯基)-N-((3-氯吡

-2-基)甲基)丙醯胺( 38-8)

將2-(5-氯-2-異丙氧基-4-甲基-3-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)苯基)丙酸(680 mg, 1.6 mmol)、(3-氯吡

-2-基)甲胺鹽酸鹽(366 mg, 2.56 mmol)、苯並三唑-1-基-氧基三吡咯啶子基鏻六氟磷酸鹽(1.25 g, 2.4 mmol)及N,N-二異丙基乙基胺(413 mg, 3.2 mmol)在DMF(10 mL)中的溶液在室溫攪拌隔夜。完成後，將溶劑真空蒸發並將殘留物溶於乙酸乙酯。將混合物用水、鹽水洗滌並經Na ₂SO ₄乾燥，濾過並真空蒸發得到產物(850 mg)，其無需進一步純化即可直接用於下一步。MS (M+H) ⁺527.1, 529.1。

步驟9：8-氯-3-(1-(5-氯-2-異丙氧基-4-甲基-3-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)苯基)乙基)咪唑並[1,5-a]吡

( 38-9)

在室溫向2-(5-氯-2-異丙氧基-4-甲基-3-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)苯基)-N-((3-氯吡

-2-基)甲基)丙醯胺(850 mg, 粗的)在CH ₂Cl ₂(20 mL)中的溶液中加入三氟甲磺酸酐(0.5 mL)。然後緩慢逐滴加入吡啶(0.5 mL)並將混合物攪拌20分鐘。將混合物用飽和NaHCO ₃水溶液及鹽水洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，濾過並真空蒸發。將殘留物經柱層析純化(PE/EA = 6/1至1/1)得到產物(170 mg，20.6%收率, 兩步)，其為黃色固體。LC-MS (M+H) ⁺509.1。

步驟10：1-溴-8-氯-3-(1-(5-氯-2-異丙氧基-4-甲基-3-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)苯基)乙基)咪唑並[1,5-a]吡

( 38-10)

將8-氯-3-(1-(5-氯-2-異丙氧基-4-甲基-3-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)苯基)乙基)咪唑並[1,5-a]吡

(170 mg, 0.33 mmol)及1-溴吡咯啶-2,5-二酮(71 mg, 0.4 mmol)在DMF (10 mL)中的反應混合物在室溫攪拌隔夜。完成後，將溶劑真空蒸發並將殘留物經柱層析純化(PE/EA = 4/1)得到產物(220 mg)，其為無色油狀物，在室溫固化。MS (M+H) ⁺587.0, 589.0。

步驟11：1-溴-3-(1-(5-氯-2-異丙氧基-4-甲基-3-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)苯基)乙基)咪唑並[1,5-a]吡

-8-胺( 38-11)

將1-溴-8-氯-3-(1-(5-氯-2-異丙氧基-4-甲基-3-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)苯基)乙基)咪唑並[1,5-a]吡

(220 mg, 不純的)及NH ₃在 i-PrOH (10 mL)中的反應混合物在90℃攪拌且保持隔夜。完成後，將混合物真空蒸發。將殘留物經柱層析純化(CH ₂Cl ₂/MeOH = 30/1)，得到預期產物(120 mg)，將其進一步經對掌性-HPLC分離得到兩個化合物， 化合物 38A(52 mg, 第一個及快溶離的異構物)及 38B(39 mg, 第二個及慢溶離的異構物)，其為白色固體。以與如下公開的化合物40A相似的方式，將化合物38A指定為(S)-組態。

化合物 38： ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ8.64 (d, J= 29.8 Hz, 1H), 7.91 – 7.66 (m, 2H), 7.48 – 7.31 (m, 2H), 7.00 (s, 1H), 5.93 (s, 2H), 4.76 (q, J= 6.9 Hz, 1H), 3.59 (brs, 1H), 2.09 (s, 3H), 1.86 (d, J= 7.1 Hz, 3H), 1.12 (d, J= 6.1 Hz, 3H), 0.85 (s, 3H)。MS (M+H) ⁺570.0。

化合物 38A： ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 8.63 (d, J= 36.6 Hz, 1H), 7.83 -7.72 (m, 2H), 7.51 – 7.31 (m, 2H), 6.94 (d, J= 5.3 Hz, 1H), 4.78 (q, J= 7.1 Hz, 1H), 3.58 (brs, 1H), 2.10 (s, 3H), 1.86 (d, J= 7.1 Hz, 3H), 1.12 (d, J= 6.0 Hz, 3H), 0.86 (s, 3H)。MS (M+H) ⁺570.0。

化合物 38B: ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ8.64 (d, J= 32.2 Hz, 1H), 7.83-7.74 (m, 2H), 7.48 – 7.33 (m, 2H), 6.97 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 4.77 (q, J= 7.1 Hz, 1H), 3.66 – 3.47 (m, 1H), 2.09 (s, 3H), 1.86 (d, J= 7.1 Hz, 3H), 1.12 (d, J= 6.1 Hz, 3H), 0.85 (d, J= 5.1 Hz, 3H)。LC-MS (M+H) ⁺570.0。

實例 39

1- 溴 -3-(1-(5- 氯 -2- 乙氧基 -4- 甲基 -3-(5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 苯基 ) 乙基 ) 咪唑並 [1,5-a] 吡
-8- 胺 ( 化合物 39)

步驟1：1-(5-氯-2-乙氧基-4-甲基-3-(5-(三氟甲基)吡啶-3-基)苯基)乙-1-醇( 39-1)

以與在實例38中所述的化合物( 38-2)相似的方式，由1-(5-氯-2-乙氧基-3-碘-4-甲基苯基)乙-1-醇(650 mg)製備化合物( 39-1)。得到化合物( 39-1) (370 g，54%收率 )，其為黃色固體。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ8.91 (s, 1H), 8.70 (d, J= 25.7 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 5.17 (q, J= 6.3 Hz, 1H), 3.39 (brs, 2H), 2.15 (s, 3H), 1.54 (d, J= 6.4 Hz, 3H), 0.94 (t, J= 7.0 Hz, 3H)。MS (M+H) ⁺360.1。

步驟2：3-(3-氯-5-(1-氯乙基)-6-乙氧基-2-甲基苯基)-5-(三氟甲基)吡啶( 39-2)

以與在實例38中所述的化合物( 38-5)相似的方式，由1-(5-氯-2-乙氧基-4-甲基-3-(5-(三氟甲基)吡啶-3-基)苯基)乙-1-醇(370 mg)製備化合物( 39-2)。得到化合物( 39-2) (367 mg，94%收率)，其為棕色膠狀物，在室溫固化。MS (M+H) ⁺378.0, 380.0。

步驟3：2-(5-氯-2-乙氧基-4-甲基-3-(5-(三氟甲基)吡啶-3-基)苯基)丙腈( 39-3)

以與在實例38中所述的化合物( 38-6)相似的方式，由3-(3-氯-5-(1-氯乙基)-6-乙氧基-2-甲基苯基)-5-(三氟甲基)吡啶(367 mg)製備化合物( 39-3)。得到化合物( 39-3) (200 mg，55%收率)，其為無色油狀物，在室溫固化。MS (M+H) ⁺369.0, 371.0。

步驟4：2-(5-氯-2-乙氧基-4-甲基-3-(5-(三氟甲基)吡啶-3-基)苯基)丙酸( 39-4)

以與在實例38中所述的化合物( 38-7)相似的方式，由2-(5-氯-2-乙氧基-4-甲基-3-(5-(三氟甲基)吡啶-3-基)苯基)丙腈(200 mg)製備化合物( 39-4)。得到化合物( 39-4) (190 mg，91%收率)。MS (M+H) ⁺388.1。

步驟5：2-(5-氯-2-乙氧基-4-甲基-3-(5-(三氟甲基)吡啶-3-基)苯基)-N-((3-氯吡

-2-基)甲基)丙醯胺( 39-5)

以與在實例38中所述的化合物( 38-8)相似的方式，由2-(5-氯-2-乙氧基-4-甲基-3-(5-(三氟甲基)吡啶-3-基)苯基)丙酸(190 mg)製備化合物( 39 -5)。得到粗產物(850 mg)，其無需進一步純化即可直接用於下一步。MS (M+H) ⁺513.1, 515.1。

步驟6：8-氯-3-(1-(5-氯-2-乙氧基-4-甲基-3-(5-(三氟甲基)吡啶-3-基)苯基)乙基)咪唑並[1,5-a]吡

( 39 -6)

以與在實例38中所述的化合物( 38-9)相似的方式，由2-(5-氯-2-乙氧基-4-甲基-3-(5-(三氟甲基)吡啶-3-基)苯基)-N-((3-氯吡

-2-基)甲基)丙醯胺製備化合物( 39 -6)。得到化合物( 39-6) (90 mg，36.7%收率, 兩步)。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ8.95 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 7.88 (d, J= 15.8 Hz, 2H), 7.71 (s, 1H), 7.34 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 4.81 (q, J= 7.1 Hz, 1H), 3.59 (ds, 1H), 3.32 (dd, J= 15.3, 7.8 Hz, 1H), 2.10 (s, 3H), 1.91 (d, J= 7.1 Hz, 3H), 1.01 (brs, 3H)。MS (M+H) ⁺495.1, 497.1。

步驟7：1-溴-8-氯-3-(1-(5-氯-2-乙氧基-4-甲基-3-(5-(三氟甲基)吡啶-3-基)苯基)乙基)咪唑並[1,5-a]吡

( 39 -7)

以與化合物( 38-10)相似的方式，由8-氯-3-(1-(5-氯-2-乙氧基-4-甲基-3-(5-(三氟甲基)吡啶-3-基)苯基)乙基)咪唑並[1,5-a]吡

(90 mg)製備化合物( 39-7)。得到化合物( 39-7) (57 mg)，其為無色油狀物，在室溫固化。MS (M+H) ⁺573.0, 575.0。

步驟8：1-溴-3-(1-(5-氯-2-乙氧基-4-甲基-3-(5-(三氟甲基)吡啶-3-基)苯基)乙基)咪唑並[1,5-a]吡

-8-胺( 39-8)

以與在實例38中所述的化合物( 38-11)相似的方式，由1-溴-8-氯-3-(1-(5-氯-2-乙氧基-4-甲基-3-(5-(三氟甲基)吡啶-3-基)苯基)乙基)咪唑並[1,5-a]吡

(57 mg)製備化合物( 39-8)。得到化合物( 39-8) (28 mg，50%收率)，其為灰白色固體。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ8.94 (d, J= 1.3 Hz, 1H), 8.73 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.24 (d, J= 5.1 Hz, 1H), 6.99 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 4.70 (q, J= 7.1 Hz, 1H), 3.55 (ds, 1H), 3.31 (dq, J= 14.2, 7.0 Hz, 1H), 2.10 (s, 3H), 1.84 (d, J= 7.1 Hz, 3H), 1.00 (t, J= 7.0 Hz, 3H)。MS (M+H) ⁺554.1。實例 40

1- 氯 -3-(1-(5- 氯 -4- 氟 -2- 異丙氧基 -3-(6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 苯基 ) 乙基 ) 咪唑並 [1,5-a] 吡
-8- 胺 ( 化合物 40)

化合物40

化合物40A

化合物40B

步驟1：1-(5-氯-4-氟-2-羥基苯基)乙-1-酮( 40-1)

將4-氯-3-氟苯酚(146.5 g, 1 mol)及乙醯氯(157 g, 2 mol)的反應混合物在60℃攪拌2小時。然後將混合物冷卻至0℃並分批加入AlCl ₃(240 g, 1.8 mol)。將反應混合物在180℃攪拌2小時。將混合物冷卻至室溫並加入1N HCl (1.5 L)。將所得的混合物用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，濾過並真空蒸發。將殘留物溶於己烷並經矽膠濾過。將溶劑真空蒸發得到產物(177 g，93%收率)，其為黃色固體。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ12.16 (s, 1H), 8.07 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.05 (d, J= 10.9 Hz, 1H), 2.64 (s, 3H)。

步驟2：1-(5-氯-4-氟-2-羥基-3-碘苯基)乙-1-酮( 40-2)

將1-(5-氯-4-氟-2-羥基苯基)乙-1-酮(88 g, 0.467 mol)及1-碘吡咯啶-2,5-二酮(157 g, 0.7 mol)在AcOH (900 mL)中的反應混合物在80℃攪拌20小時，然後在110℃攪拌20小時。然後將溶劑真空蒸發並將殘留物溶於乙酸乙酯。將混合物用飽和Na ₂CO ₃水溶液洗滌兩次，用飽和Na ₂S ₂O ₃水溶液及鹽水洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，濾過並真空蒸發。將殘留物經柱層析純化(PE至PE/EA: 50/1)得到產物(43g，31%收率)，其為黃色固體。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ13.36 (s, 1H), 8.28 (dd, J= 8.4, 0.9 Hz, 1H), 2.70 (d, J= 0.6 Hz, 3H)。MS (M+H) ⁺314.9。

步驟3：1-(5-氯-4-氟-2-羥基-3-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)苯基)乙-1-酮( 40-3)

將1-(5-氯-4-氟-2-羥基-3-碘苯基)乙-1-酮(68 g, 216 mmol)、(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)駅酸(45 g, 238 mmol)、Pd(dppf)Cl ₂(9.5 g, 13 mmol)及Na ₂CO ₃(57 g, 106 mmol)在1,4-二噁烷/水(700 mL/100 mL)中的反應混合物在N ₂下在80℃攪拌隔夜。完成後，將混合物真空蒸發。將殘留物用乙酸乙酯及水稀釋，然後將所得的混合物濾過。分離有機層並將水層用乙酸乙酯萃取。合併有機層，用鹽水洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，濾過並真空蒸發。將殘留物經柱層析純化(PE/EA:50/1至10/1)得到產物，其為黃色固體(59 g，81%收率)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ13.01 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.39 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.24 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 8.07 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 2.74 (s, 3H), MS (M+H) ⁺334.0。

步驟4：1-(5-氯-4-氟-2-異丙氧基-3-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)苯基)乙-1-酮( 40-4)

將1-(5-氯-4-氟-2-羥基-3-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)苯基)乙-1-酮(59 g, 176.8 mmol)、2-碘丙烷(120 g, 707.2 mmol)及K ₂CO ₃(49 g, 353.6 mmol)在DMF (150 mL)中的反應混合物在N ₂下在70℃攪拌隔夜。完成後，將混合物濾過並將濾液真空蒸發。將殘留物經柱層析純化(PE/EA: 6/1)得到產物，其為棕色油狀物(62 g，93%收率)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ8.93 (s, 1H), 8.31 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 8.11 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.86 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 3.77-3.59 (m, 1H), 2.63 (s, 3H), 0.87 (d, J= 6.1 Hz, 6H)。MS (M+H) ⁺376.0。

步驟5：5-(3-氯-2-氟-6-異丙氧基-5-(丙-1-烯-2-基)苯基)-2-(三氟甲基)吡啶( 40-5)

在0℃在N ₂下向甲基三苯基溴化鏻(177 g, 495 mmol)在THF (700 mL)中的溶液中加入 n-BuLi (186 mL, 445.5 mmol)並攪拌1小時。然後加入1-(5-氯-4-氟-2-異丙氧基-3-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)苯基)乙-1-酮(62 g, 165 mmol)在THF (300 mL)中的溶液並在室溫攪拌隔夜。將反應混合物用飽和NH ₄Cl水溶液骤冷並將混合物用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，濾過並真空蒸發。將殘留物經柱層析純化(PE/EA:50/1)得到產物，其為白色固體(25 g，40%收率)並回收原始物質。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ8.85 (s, 1H), 8.23 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 8.06 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.55 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 5.29 (s, 1H), 5.22 (s, 1H), 3.90 (dt, J= 12.2, 6.1 Hz, 1H), 2.14 (s, 3H), 0.82 (d, J= 6.1 Hz, 6H)。MS (M+H) ⁺374.1。

步驟6：2-(5-氯-4-氟-2-異丙氧基-3-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)苯基)丙-1-醇( 40-6)

將5-(3-氯-2-氟-6-異丙氧基-5-(丙-1-烯-2-基)苯基)-2-(三氟甲基)吡啶(25 g, 66.9 mmol)及BH ₃/THF (334 mL, 334 mmol)的反應混合物在N ₂下在室溫攪拌隔夜。然後加入NaOH (5.25 g, 133.8 mmol)在水(1M)中的溶液，隨後H ₂O ₂(50 mL)。將混合物在室溫攪拌3小時。完成後，將反應混合物用飽和Na ₂SO ₃水溶液骤冷並將混合物用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，濾過並真空蒸發。將殘留物經柱層析純化(CH ₂Cl ₂/MeOH = 50/1, 氨水)得到產物，其為無色油狀物，在室溫固化。MS (M+H) ⁺392.1。

步驟7：2-(5-氯-4-氟-2-異丙氧基-3-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)苯基)丙酸( 40-7)

向2-(5-氯-4-氟-2-異丙氧基-3-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)苯基)丙-1-醇(6.7 g, 17.2 mmol)在MeCN (80 mL)中的溶液中加入緩衝溶液(80 mL, Na ₂HPO ₄(0.25 M)及NaH ₂PO ₄(0.5 M)在水中)、2,2,6,6-四甲基呱啶子基氧基(537 mg, 3.44 mmol)，然後逐滴加入NaClO ₂(16 g, 172 mmol)在NaClO (145 mL, 172 mmol)中的溶液並在室溫攪拌隔夜。將混合物用水稀釋並用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，濾過並真空蒸發得到產物(6.2 g)。MS (M+H) ⁺406.0。

步驟8：2-(5-氯-4-氟-2-異丙氧基-3-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)苯基)-N-((3-氯吡

-2-基)甲基)丙醯胺( 40-8)

將2-(5-氯-4-氟-2-異丙氧基-3-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)苯基)丙酸(520 mg, 1.28 mmol)、(3-氯吡

-2-基)甲胺鹽酸鹽(293 mg, 2.05 mmol)、苯並三唑-1-基-氧基三吡咯啶子基鏻六氟磷酸鹽(998 mg, 1.92 mmol)及N,N-二異丙基乙基胺(330 mg, 2.56 mmol)在DMF (20 mL)中的反應混合物在室溫攪拌隔夜。完成後，將溶劑真空蒸發並將殘留物溶於乙酸乙酯。將混合物用水及鹽水洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，濾過並真空蒸發得到產物，其無需進一步純化即可直接用於下一步。MS (M+H) ⁺531.1。

步驟9：8-氯-3-(1-(5-氯-4-氟-2-異丙氧基-3-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)苯基)乙基)咪唑並[1,5-a]吡

( 40-9)

在室溫向2-(5-氯-4-氟-2-異丙氧基-3-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)苯基)-N-((3-氯吡

-2-基)甲基)丙醯胺(粗的)在CH ₂Cl ₂(20 mL)中的溶液中加入三氟甲磺酸酐(2 mL)。然後緩慢逐滴加入吡啶(2 mL)並將混合物攪拌20分鐘。將混合物用飽和NaHCO ₃水溶液及鹽水洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，濾過並真空蒸發。將殘留物經柱層析純化(PE/EA = 6/1至1/1)得到產物(420 mg，63%收率, 兩步)，其為灰白色固體。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ8.83 (s, 1H), 7.99 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.90 -7.75 (m, 3H), 7.45 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.36 (d, J= 5.1 Hz, 1H), 4.91 (q, J= 7.1 Hz, 1H), 3.72 (dt, J= 12.2, 6.1 Hz, 1H), 1.91 (d, J= 7.2 Hz, 3H), 1.18 (d, J= 6.1 Hz, 3H), 1.00 (d, J= 6.1 Hz, 3H)。MS (M+H) ⁺513.1, 515.0。

步驟10：1,8-二氯-3-(1-(5-氯-4-氟-2-異丙氧基-3-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)苯基)乙基)咪唑並[1,5-a]吡

( 40-10)

將8-氯-3-(1-(5-氯-4-氟-2-異丙氧基-3-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)苯基)乙基)咪唑並[1,5-a]吡

(420 mg, 0.82 mmol)及1-氯吡咯啶-2,5-二酮(131 mg, 0.98 mmol)在DMF (10 mL)中的反應混合物在50℃攪拌1小時。完成後，將溶劑真空蒸發並將殘留物經柱層析純化(PE/EA = 3/1)得到產物(350 mg，78%收率)，其為黃色固體。LC-MS (M+H) ⁺547.0, 549.0。

步驟11：1-氯-3-(1-(5-氯-4-氟-2-異丙氧基-3-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)苯基)乙基)咪唑並[1,5-a]吡

-8-胺( 40-11)

將1,8-二氯-3-(1-(5-氯-4-氟-2-異丙氧基-3-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)苯基)乙基)咪唑並[1,5-a]吡

(350 mg, 0.64 mmol)及NH ₃在 i-PrOH (10 mL)中的反應混合物在鋼管中在90℃攪拌隔夜。完成後，將混合物真空蒸發。將殘留物經柱層析純化(CH ₂Cl ₂/MeOH = 20/1)得到預期產物(200 mg)，將其經對掌性-HPLC分離得到兩個化合物， 化合物 40A(66 mg, 第一個及快溶離的異構物)及 化合物 40B(68 mg, 第二個及慢溶離的異構物)，其為白色固體。 化合物 40A中的對掌性中心的絕對組態顯示於圖1，其已經確定為(S)-組態。

化合物 40： ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ8.86 (s, 1H), 8.24 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.08 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.60 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.50 (d, J= 4.9 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.74 (s, 2H), 4.91 (q, J= 6.8 Hz, 1H), 3.58 (dt, J= 12.1, 6.0 Hz, 1H), 1.67 (d, J= 7.1 Hz, 3H), 0.98 (d, J= 6.1 Hz, 3H), 0.76 (d, J= 6.1 Hz, 3H)。LC-MS (M+H) ⁺528.0。

化合物 40A： ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ8.86 (s, 1H), 8.24 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 8.08 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.60 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.49 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 7.06 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 6.74 (s, 2H), 4.91 (q, J= 6.9 Hz, 1H), 3.58 (dt, J= 12.1, 6.0 Hz, 1H), 1.67 (d, J= 7.0 Hz, 3H), 0.98 (d, J= 6.0 Hz, 3H), 0.76 (d, J= 6.1 Hz, 3H)。LC-MS (M+H) ⁺528.0。

化合物 40B： ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ8.86 (s, 1H), 8.24 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.08 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.60 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.49 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 7.06 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 6.74 (s, 2H), 4.91 (q, J= 6.9 Hz, 1H), 3.58 (dt, J= 12.0, 6.0 Hz, 1H), 1.67 (d, J= 7.0 Hz, 3H), 0.98 (d, J= 6.0 Hz, 3H), 0.76 (d, J= 6.0 Hz, 3H)。LC-MS (M+H) ⁺528.0.

柱	CHIRALART Cellulose-SB
柱尺寸	2cm × 25 cm
注射	0.3ML
移動相	Hex:EtOH=95:5
流速	20ml/min
波長	UV 220 nm
溫度	35℃
樣品溶液	30.9mg/ml于移動相中
製備性-HPLC儀器	BJ-Prep-Gilson-HPLC

實例 41

1- 氯 -3-(1-(5- 氯 -2- 乙氧基 -4- 氟 -3-(6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 苯基 ) 乙基 ) 咪唑並 [1,5-a] 吡
-8- 胺 ( 化合物 41)


化合物41	化合物41A	化合物41B

步驟1：1-(5-氯-2-乙氧基-4-氟-3-碘苯基)乙-1-酮( 41-1)

將1-(5-氯-4-氟-2-羥基-3-碘苯基)乙-1-酮(3.2 g, 10.2 mmol)、碘乙烷(3.17 g, 20.3 mmol)及K ₂CO ₃(3.51 g, 25.4 mmol)在DMF中的反應混合物在70℃攪拌2小時。完成後，將混合物冷卻至室溫並倒入水中。將所得的混合物用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用水及鹽水洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，濾過並真空蒸發。將殘留物經柱層析純化(PE/EA = 10/1)得到產物(2.9 g，83%收率)。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ7.71 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 3.97 (q, J= 7.0 Hz, 2H), 2.63 (s, 3H), 1.50 (t, J= 7.0 Hz, 3H)。MS (M+H) ⁺342.9。

步驟2：1-(5-氯-2-乙氧基-4-氟-3-碘苯基)乙-1-醇( 41-2)

在N ₂氣氛下在0℃向中的溶液中 1-(5-氯-2-乙氧基-4-氟-3-碘苯基)乙-1-酮(2.9 g, 8.47 mmol)在MeOH (30 mL)加入NaBH ₄(483 mg, 12.7 mmol)並攪拌，同時冰融化3小時。然後將反應混合物用1N鹽酸骤冷為pH~7 並將混合物真空蒸發。將殘留物經柱層析純化得到產物(1.68 g, 純度：66%)。MS (M+H) ⁺326.9。

步驟3：1-(5-氯-2-乙氧基-4-氟-3-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)苯基)乙-1-醇( 41-3)

以與在實例38中所述的化合物( 38-2)相似的方式，由1-(5-氯-2-乙氧基-4-氟-3-碘苯基)乙-1-醇(1.68 g, 純度：66%)製備化合物( 41-3)。得到化合物( 41-3) (1.15 g，97%收率)，其為黃色油狀物。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ8.86 (s, 1H), 8.15 - 7.94 (m, 1H), 7.80 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.63 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 5.20 (q, J= 6.4 Hz, 1H), 3.58 - 3.37 (m, 2H), 1.54 (d, J= 6.4 Hz, 3H), 1.08 (t, J= 7.0 Hz, 3H)。MS (M+H) ⁺364.1。

步驟4：5-(3-氯-5-(1-氯乙基)-6-乙氧基-2-氟苯基)-2-(三氟甲基)吡啶( 41-4)

以與化合物( 38-5)相似的方式，由1-(5-氯-2-乙氧基-4-氟-3-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)苯基)乙-1-醇(1.15 g)製備化合物( 41-4)。得到粗產物(1.2 g, 收率：99%)，其為棕色油狀物。MS (M+H) ⁺382.0。

步驟5：2-(5-氯-2-乙氧基-4-氟-3-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)苯基)丙腈( 41-5)

以與化合物( 38-6)相似的方式，由5-(3-氯-5-(1-氯乙基)-6-乙氧基-2-氟苯基)-2-(三氟甲基)吡啶(1.2 g)製備化合物( 41-5)。得到化合物( 41-5) (440 mg 收率38%)，其為無色油狀物，在室溫固化。MS (M+H) ⁺373.0。

步驟6：2-(5-氯-2-乙氧基-4-氟-3-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)苯基)丙酸( 41-6)

以與在實例38中所述的化合物( 38-7)相似的方式，由2-(5-氯-2-乙氧基-4-氟-3-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)苯基)丙腈(440 mg)製備化合物( 41-6)。得到將粗產物(430 mg)。MS (M+H) ⁺392.0。

步驟7：2-(5-氯-2-乙氧基-4-氟-3-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)苯基)-N-((3-氯吡

-2-基)甲基)丙醯胺( 41-7)

以與在實例38中所述的化合物( 38-8)相似的方式，由2-(5-氯-2-乙氧基-4-氟-3-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)苯基)丙酸(430 mg)製備化合物( 41-7)。得到將粗產物(560 mg)，其無需進一步純化即可直接用於下一步。MS (M+H) ⁺517.0, 519.0。

步驟8：8-氯-3-(1-(5-氯-2-乙氧基-4-氟-3-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)苯基)乙基)咪唑並[1,5-a]吡

( 41-8)

以與相在實例38中所述的化合物( 38-9)似的方式，由2-(5-氯-2-乙氧基-4-氟-3-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)苯基)-N-((3-氯吡

-2-基)甲基)丙醯胺(560 mg)製備化合物( 41-8)。得到化合物( 41-8) (250 mg，45%收率, 兩步)，其為黃色固體。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ8.85 (s, 1H), 8.01 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.82 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.72 (dd, J= 5.0, 0.8 Hz, 1H), 7.40 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.37 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 4.88 (q, J= 7.1 Hz, 1H), 3.59 (dq, J= 9.3, 7.0 Hz, 1H), 3.42 (dq, J= 9.3, 7.0 Hz, 1H), 1.90 (d, J= 7.2 Hz, 3H), 1.12 (t, J= 7.0 Hz, 3H)。MS (M+H) ⁺499.0, 501.0。

步驟9：1,8-二氯-3-(1-(5-氯-2-乙氧基-4-氟-3-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)苯基)乙基)咪唑並[1,5-a]吡

( 41-9)

以與在實例40中所述的化合物( 40-8)相似的方式，由8-氯-3-(1-(5-氯-2-乙氧基-4-氟-3-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)苯基)乙基)咪唑並[1,5-a]吡

(250 mg)製備化合物( 41-9)。得到產物(220 mg，84%收率)，其為灰白色固體。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ8.84 (s, 1H), 8.06 - 7.98 (m, 1H), 7.83 (dd, J= 8.1, 0.6 Hz, 1H), 7.67 (d, J= 5.1 Hz, 1H), 7.39 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.32 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 4.80 (q, J= 7.1 Hz, 1H), 3.60 (dq, J= 9.3, 7.0 Hz, 1H), 3.45 (dq, J= 9.3, 7.0 Hz, 1H), 1.87 (d, J= 7.2 Hz, 3H), 1.14 (t, J= 7.0 Hz, 3H)。MS (M+H) ⁺533.0。

步驟10：1-氯-3-(1-(5-氯-2-乙氧基-4-氟-3-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)苯基)乙基)咪唑並[1,5-a]吡

-8-胺( 41-10)

將1,8-二氯-3-(1-(5-氯-2-乙氧基-4-氟-3-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)苯基)乙基)咪唑並[1,5-a]吡

(220 mg, 0.42 mmol)及NH ₃在 i-PrOH (10 mL)中的反應混合物在鋼管中在90℃攪拌且保持隔夜。完成後，將混合物真空蒸發。將殘留物經柱層析純化(PE/EA = 1/2)得到預期產物(160 mg)，將其經對掌性-HPLC分離得到兩個化合物， 化合物 41A(44 mg, 第一個及快溶離的異構物)及 化合物 41B(38 mg, 第二個及慢溶離的異構物)，其為白色固體。以與化合物40A相似的方式，將化合物41A指定為(S)-組態。

化合物 41： ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ8.85 (s, 1H), 8.02 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.82 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.38 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.20 (d, J= 5.1 Hz, 1H), 7.02 (d, J= 5.1 Hz, 1H), 5.69 (s, 2H), 4.76 (q, J= 7.1 Hz, 1H), 3.56 (dq, J= 9.2, 7.0 Hz, 1H), 3.42 (dq, J= 9.2, 7.0 Hz, 1H), 1.82 (d, J= 7.2 Hz, 3H), 1.12 (t, J= 7.0 Hz, 3H)。LC-MS (M+H) ⁺514.1。

化合物 41A： ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ8.88 (s, 1H), 8.25 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 8.07 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.55 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.45 (d, J= 5.1 Hz, 1H), 7.03 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 6.76 (s, 2H), 4.90 (q, J= 6.9 Hz, 1H), 3.51 - 3.39 (m, 1H), 3.26 - 3.16 (m, 1H), 1.66 (d, J= 7.1 Hz, 3H), 0.86 (t, J= 7.0 Hz, 3H)。LC-MS (M+H) ⁺514.1。

化合物 41B： ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ8.85 (s, 1H), 8.02 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.82 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.39 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.23 (d, J= 5.3 Hz, 1H), 6.98 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 4.77 (q, J= 7.1 Hz, 1H), 3.57 (dq, J= 9.2, 7.0 Hz, 1H), 3.43 (dq, J= 9.3, 7.0 Hz, 1H), 1.83 (d, J= 7.1 Hz, 3H), 1.12 (t, J= 7.0 Hz, 3H)。LC-MS (M+H) ⁺514.1。

柱	CHIRAL Cellulose-SB
柱尺寸	2*25cm, 5μm
注射	0.3ML
移動相	Hex:EtOH=70:30
流速	20ml/min
波長	UV 220 nm
溫度	35℃
樣品溶液	20.8mg/ml于移動相中
製備性-HPLC儀器	BJ- Prep-Gilson-HPLC

實例 42

1-氯-3-(1-(5-氯-4-氟-2-丙氧基-3-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)苯基)乙基)咪唑並[1,5-a]吡

-8-胺( 化合物 42)


化合物42	化合物42A	化合物42B

以與在實例40中所述的化合物( 40)相似的方式，由1-(5-氯-4-氟-2-羥基-3-碘苯基)乙-1-酮製備化合物( 42)。得到200 mg預期產物(1.34 g)，將其進一步經對掌性-HPLC分離得到兩個化合物， 化合物 42A(72 mg, 第一個及快溶離的異構物)及 化合物 42B(66 mg, 第二個及慢溶離的異構物)，其為白色固體。以與化合物40A相似的方式，將化合物42A指定為(S)-組態。

化合物 42： ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ8.87 (s, 1H), 8.25 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 8.07 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.56 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.44 (d, J= 5.1 Hz, 1H), 7.03 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 6.76 (s, 2H), 4.88 (q, J= 6.9 Hz, 1H), 3.47 – 3.21 (m, 1H), 3.05 (dt, J= 9.0, 6.4 Hz, 1H), 1.67 (d, J= 7.0 Hz, 3H), 1.25 (dt, J= 13.7, 6.9 Hz, 2H), 0.53 (t, J= 7.4 Hz, 3H)。LC-MS (M+H) ⁺528.1。

化合物 42A： ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ8.87 (s, 1H), 8.25 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 8.07 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.56 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.44 (d, J= 5.1 Hz, 1H), 7.03 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 6.76 (s, 2H), 4.88 (q, J= 6.9 Hz, 1H), 3.47 – 3.21 (m, 1H), 3.05 (dt, J= 9.0, 6.4 Hz, 1H), 1.67 (d, J= 7.0 Hz, 3H), 1.25 (dt, J= 13.7, 6.9 Hz, 2H), 0.53 (t, J= 7.4 Hz, 3H)。LC-MS (M+H) ⁺528.1。

化合物 42B： ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ8.87 (s, 1H), 8.25 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 8.07 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.56 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.44 (d, J= 5.1 Hz, 1H), 7.04 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 6.76 (s, 2H), 4.88 (q, J= 7.0 Hz, 1H), 3.43 – 3.28 (m, 1H), 3.06 (dt, J= 8.9, 6.3 Hz, 1H), 1.68 (d, J= 7.0 Hz, 3H), 1.28 – 1.14 (m, 2H), 0.54 (t, J= 7.4 Hz, 3H)。LC-MS (M+H) ⁺528.1。

柱	CHIRALART Cellulose-SB
柱尺寸	2cm × 25 cm, 5μm
注射	0.3ML
移動相	Hex:EtOH=90:10
流速	20ml/min
波長	UV 220 nm
溫度	35℃
樣品溶液	51.2mg/ml于移動相中
製備性-HPLC儀器	BJ-Prep-Gilson-HPLC

實例 43

1- 氯 -3-(1-(5- 氯 -2- 乙氧基 -4- 氟 -3-(2- 甲氧基 -6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 苯基 ) 乙基 ) 咪唑並 [1,5-a] 吡
-8- 胺 ( 化合物 43)


化合物43	化合物43A	化合物43B

步驟1：6-(三氟甲基)吡啶-2-醇( 43-1)

將2-氟-6-(三氟甲基)吡啶(660 mg, 4 mmol)及KOH (493 mmol, 8.8 mmol)在水(5 mL)中的反應混合物在100℃攪拌隔夜。完成後，將混合物用1N鹽酸中及為pH~7。然後將析出物濾過並乾燥得到產物，其為白色固體(430 mg，66%收率)。MS (M+H) ⁺164.0。

步驟2：2-甲氧基-6-(三氟甲基)吡啶( 43-2)

將6-(三氟甲基)吡啶-2-醇(430 mg, 2.64 mmol)、碘甲烷(3.75 g, 26.4mmol)及Ag ₂CO ₃(982 mg, 3.56 mmol)在CH ₂Cl ₂(8 mL)中的混懸液在室溫在暗處攪拌24小時。完成後，將混合物濾過並將溶劑在30℃真空蒸發。將殘留物經柱層析純化(PE/EA = 5/1)得到產物(80 mg，17%收率)。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 7.76 – 7.59 (m, 1H), 7.24 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 6.91 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H)。

步驟3：(2-甲氧基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)駅酸( 43-3)

在N ₂下在-78℃向2-甲氧基-6-(三氟甲基)吡啶(3.9 g, 22 mmol)在THF (80 mL)中的溶液中逐滴加入 n-BuLi (11 mL, 26 mmol)並在同一溫度攪拌30分鐘。然後加入B(OiPr) ₃並攪拌5小時，同時將溫度溫熱至室溫。然後加入1N鹽酸並攪拌1小時。將反應混合物用飽和NH ₄Cl水溶液骤冷並將所得的混合物用乙酸乙酯萃取。將有機層用鹽水洗滌經Na ₂SO ₄乾燥，濾過並真空蒸發得到產物(3.8 g)，其為黃色固體，其無需進一步純化即可直接用於下一步。

步驟4：1-(5-氯-4-氟-2-羥基-3-(2-甲氧基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)苯基)乙-1-酮( 43-4)

將1-(5-氯-4-氟-2-羥基-3-碘苯基)乙-1-酮(1 g, 3.18 mmol)、(2-甲氧基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)駅酸(1.4 g, 6.36 mmol)、Cs ₂CO ₃(2.07 g, 6.36 mmol)及氯(2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯)[2-(2'-胺基-1,1'-聯苯)]鈀(II) (125 mg, 0.16 mmol)在1,6-二噁烷(30 mL)及水(6 mL)中的反應混合物在N ₂下在80℃攪拌隔夜。完成後，將混合物真空蒸發並將殘留物溶於乙酸乙酯。將所得的混合物濾過並將濾液真空蒸發。將殘留物經柱層析純化(PE/EA = 20/1)得到產物(460 mg，40%收率)，其為黃色固體。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ12.79 (s, 1H), 8.34 (dd, J= 8.4, 0.8 Hz, 1H), 8.05 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.64 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 3.89 (d, J= 0.8 Hz, 3H), 2.73 (d, J= 0.7 Hz, 3H)。MS (M+H) ⁺364.0。

以與在實例40中所述的化合物( 40)相似的方式，由1-(5-氯-4-氟-2-羥基-3-(2-甲氧基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)苯基)乙-1-酮製備化合物( 43)。得到預期產物(320 mg)，將其進一步經對掌性-HPLC分離得到兩個化合物， 化合物 43A(134 mg, 第一個及快溶離的異構物)及 化合物 43B(127 mg, 第二個及慢溶離的異構物)，其為白色固體。以與化合物40A相似的方式，將化合物43A指定為(S)-組態。

化合物 43： ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ8.04 (dd, J= 27.8, 7.5 Hz, 1H), 7.69 – 7.58 (m, 1H), 7.49 (dd, J= 22.0, 8.4 Hz, 1H), 7.39 (dd, J= 15.9, 5.1 Hz, 1H), 7.02 (t, J= 4.7 Hz, 1H), 6.74 (s, 2H), 4.87 (q, J= 6.8 Hz, 1H), 3.90 (d, J= 13.6 Hz, 3H), 3.60 – 3.41 (m, 1H), 3.22-3.30 (m, 1H), 1.66 (d, J= 7.0 Hz, 3H), 0.84 (dt, J= 28.2, 7.0 Hz, 3H)。LC-MS (M+H) ⁺544.1, 546.1。

化合物 43A：134 mg, ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ8.04 (dd, J= 27.9, 7.5 Hz, 1H), 7.64 (dd, J= 9.3, 7.7 Hz, 1H), 7.49 (dd, J= 22.0, 8.4 Hz, 1H), 7.39 (dd, J= 16.0, 5.1 Hz, 1H), 7.02 (t, J= 4.7 Hz, 1H), 6.75 (s, 2H), 4.87 (p, J= 6.9 Hz, 1H), 3.90 (d, J= 13.6 Hz, 3H), 3.61 – 3.42 (m, 1H), 3.22-3.30 (m, 1H), 1.66 (d, J= 7.0 Hz, 3H), 0.84 (dt, J= 28.0, 7.0 Hz, 3H)。LC-MS (M+H) ⁺544.1, 546.1。

化合物 43B：127 mg, ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ8.05 (dd, J= 27.9, 7.5 Hz, 1H), 7.64 (dd, J= 9.4, 7.7 Hz, 1H), 7.49 (dd, J= 22.1, 8.4 Hz, 1H), 7.39 (dd, J= 16.0, 5.1 Hz, 1H), 7.02 (t, J= 4.7 Hz, 1H), 6.75 (s, 2H), 4.87 (p, J= 6.9 Hz, 1H), 3.91 (d, J= 13.6 Hz, 3H), 3.63 - 3.40 (m, 1H), 3.23 - 3.31 (m, 1H), 1.67 (d, J= 7.0 Hz, 3H), 0.85 (dt, J= 28.3, 7.0 Hz, 3H)。LC-MS (M+H) ⁺544.1, 546.1。

柱	CHIRALART Cellulose-SB
柱尺寸	2cm × 25 cm, 5μm
注射	0.3ML
移動相	Hex:EtOH=90:10
流速	20ml/min
波長	UV 220 nm
溫度	35℃
樣品溶液	39.2mg/ml于移動相中
製備性-HPLC儀器	BJ-Prep-Gilson-HPLC

實例 44

3-(1-(5- 氯 -2- 乙氧基 -4'- 甲氧基 -6- 甲基 -[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 乙基 )-1-(4- 甲氧基苯基 ) 咪唑並 [1,5-a] 吡
-8- 胺 ( 化合物 44)

步驟1：6-(1-(8-胺基-1-溴咪唑並[1,5-a]吡

-3-基)乙基)-4-氯-2-碘-3-甲基苯酚( 44-1)

在0℃向1-溴-3-(1-(5-氯-3-碘-2-甲氧基-4-甲基苯基)乙基)咪唑並[1,5-a]吡

-8-胺(0.8 g, 1.5 mmol)在二氯甲烷(30 mL)中的混合物中加入BBr ₃(3.8 g, 15 mmol)。將混合物攪拌30分鐘。將混合物用水(30 mL)骤冷，用二氯甲烷(3 X 30 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄(Na ₂SO ₄)乾燥，濾過並濃縮。將殘留物經矽膠柱層析純化(用CH ₂Cl ₂/MeOH = 20/1溶離)得到產物(260 mg，34%收率)，其為黃色固體。MS (ESI) m/e (M+1) ⁺506.9, 508.9。

步驟2：1-溴-3-(1-(5-氯-2-乙氧基-3-碘-4-甲基苯基)乙基)咪唑並[1,5-a]吡

-8-胺( 44-2)

向6-(1-(8-胺基-1-溴咪唑並[1,5-a]吡

-3-基)乙基)-4-氯- 2-碘-3-甲基苯酚(260 mg, 0.51 mmol)、偶氮二羧酸二異丙酯(DIAD, 200 mg, 1.0 mmol)及EtOH (460 mg,10 mmol)在THF (20 mL)中的混合物中加入PPh ₃(260 mg, 1.0 mmol)。將混合物在N ₂下攪拌18小時。將混合物濃縮並將殘留物經矽膠柱層析純化(用己烷/乙酸乙酯= 1/1溶離)得到產物(160 mg，58%收率)，其為黃色固體。MS (ESI) m/e (M+1) ⁺534.9, 536.9。

步驟3：3-(1-(5-氯-2-乙氧基-4'-甲氧基-6-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)乙基)-1-(4-甲氧基苯基)咪唑並[1,5-a]吡

-8-胺( 44-3)

向1-溴-3-(1-(5-氯-2-乙氧基-3-碘-4-甲基苯基)乙基)咪唑並[1,5-a]吡

-8-胺(160 mg, 0.3 mmol)、(4-甲氧基苯基)駅酸(90 mg, 0.6 mmol)及Cs ₂CO ₃(290 mg, 0.9 mmol)在二噁烷(20 mL)及水(10 mL)中的混合物中加入Pd(dppf)Cl ₂(20 mg, 0.03 mmol)。將混合物脫氣並用N ₂回填，然後在100℃攪拌5小時。將混合物冷卻並用水(20 mL)稀釋，用乙酸乙酯萃取(3 X 20 mL)。將合併的有機相用鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，濾過並濃縮。將殘留物經矽膠柱層析純化(用CH ₂Cl ₂/ MeOH = 20/1溶離)得到產物(60 mg， 36%收率)，其為白色固體。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 7.54 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 7.34 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 7.23 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.19 – 7.14 (m, 2H), 7.09 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 7.05 – 7.00 (m, 3H), 6.03 (brs, 2H), 4.86 (q, J= 6.9 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.49 – 3.40 (m, 1H), 3.33 – 3.24 (m, 1H), 2.02 (s, 3H), 1.72 (d, J= 7.0 Hz, 3H), 0.86 (t, J= 7.0 Hz, 3H)。MS (ESI) m/e (M+1) ⁺543.2。實例 45

1- 氯 -3-(1-(5- 氯 -2- 乙氧基 -4'- 甲氧基 -6- 甲基 -[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 乙基 ) 咪唑並 [1,5-a] 吡
-8- 胺 ( 化合物 45)


化合物45	化合物45A	化合物45B

步驟1：1-(5-氯-2-羥基-3-碘-4-甲基苯基)乙-1-酮( 45-1)

向1-(5-氯-2-羥基-4-甲基苯基)乙-1-酮(10.0 g, 54.2 mmol)在乙酸(150 mL)中的溶液中加入1-碘吡咯啶-2,5-二酮(NIS, 15.8 g, 70.2 mmol)。將混合物在80℃攪拌15小時。將混合物濃縮。將殘留物用乙酸乙酯(200 mL)稀釋，用飽和Na ₂SO ₃溶液(100 mL)、飽和NaHCO ₃溶液(100 mL)、鹽水(100 mL)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，濾過並濃縮。將殘留物經矽膠柱層析純化(用己烷/乙酸乙酯= 20/1溶離)得到產物(12.0 g，71%收率)，其為黃色油狀物。MS (ESI) m/e (M+1) ⁺310.9。

步驟2：1-(5-氯-2-乙氧基-3-碘-4-甲基苯基)乙-1-酮( 45-2)

向1-(5-氯-2-羥基-3-碘-4-甲基苯基)乙-1-酮(12.0 g, 38.6 mmol)及碘乙烷(18.0 g, 115 mmol)在DMF (80 mL)中的溶液中加入K ₂CO ₃(15.9 g, 115 mmol)。將混合物在80℃攪拌且保持隔夜。將混合物冷卻並用乙酸乙酯(200 mL)稀釋，用水(3 X 30 mL)、鹽水(30 mL)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，濾過並濃縮。將殘留物經矽膠柱層析純化(用己烷/乙酸乙酯= 20/1溶離)得到產物(8.6 g，65%收率)，其為黃色油狀物。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 7.59 (s, 1H), 3.90 (q, J= 7.0 Hz, 2H), 2.67 (s, 3H), 2.62 (s, 3H), 1.49 (t, J= 7.0 Hz, 3H)。MS (ESI) m/e (M+1) ⁺339.0。

步驟3：1-(5-氯-2-乙氧基-4'-甲氧基-6-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)乙-1-酮( 45-3)

經與在實例38中所述的化合物( 38-3)相似的方式製備化合物( 45-3)。MS (ESI) m/e (M+1) ⁺319.1。

步驟4：3-氯-6-乙氧基-4'-甲氧基-2-甲基-5-(丙-1-烯-2-基)-1,1'-聯苯( 45-4)

在-78℃向溴(甲基)三苯基-膦(3.4 g, 9.5 mmol)在THF (30 mL)中的混合物中逐滴加入 n-BuLi (1.6 M在THF中, 4.7 mL, 7.5 mmol)。將混合物攪拌1小時。將1-(5-氯-2-乙氧基-4'-甲氧基-6-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)乙-1-酮(1.5 g, 4.7 mmol)在THF (10 mL)中的溶液逐滴加入至混合物中。將混合物在室溫攪拌2小時。將混合物用水(50 mL)稀釋，用乙酸乙酯萃取(3 X 30 mL)。將合併的有機相用鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，濾過並濃縮。將殘留物經矽膠柱層析純化(用己烷/乙酸乙酯= 20/1溶離)得到產物(0.8 g，53%收率)，其為無色油狀物。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 7.21 (s, 1H), 7.15 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 6.95 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 5.16 – 5.11 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.47 (q, J= 7.0 Hz, 2H), 2.14 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 0.90 (t, J= 7.0 Hz, 3H)。

步驟5：2-(5-氯-2-乙氧基-4'-甲氧基-6-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)丙-1-醇( 45-5)

向100 mL燒瓶中加入3-氯-6-乙氧基-4'-甲氧基-2-甲基-5-(丙-1-烯-2-基)-1,1'-聯苯(0.8 g, 2.5 mmol)及BH ₃-THF (1 M在THF中, 25 mL, 25 mmol)。將混合物攪拌15小時。然後將NaOH溶液(0.25 M, 10 mL)小心地加入至混合物，隨後加入H ₂O ₂(30% w/w, 10 mL)。將混合物攪拌1小時。將混合物用乙酸乙酯萃取(3 X 20 mL)。將合併的有機相用鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，濾過並濃縮。將殘留物經矽膠柱層析純化(用己烷/乙酸乙酯= 10/1溶離)得到產物(0.7 g，83%收率)，其為無色油狀物。MS (ESI) m/e (M+1) ⁺335.1。

步驟6：2-(5-氯-2-乙氧基-4'-甲氧基-6-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)丙酸( 45-6)

向2-(5-氯-2-乙氧基-4'-甲氧基-6-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)丙-1-醇(0.7 g, 2.1 mmol)在乙腈(20 mL)中的溶液中加入四甲基呱啶基氧基自由基(TEMPO, 65 mg, 0.42 mmol)，然後加入磷酸鹽緩衝溶液(pH = 6.7, 20 mL)。向混合物中加入NaClO ₂(1.9 g, 21 mmol)及NaClO溶液(6%, 26 mL)。將混合物在0℃攪拌2小時。將混合物用乙酸乙酯萃取(3 X 20 mL)。將合併的有機相用鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，濾過並濃縮得到產物800 mg (粗的)，其為黃色油狀物。MS (ESI) m/e (M+1) ⁺349.1。

步驟7：2-(5-氯-2-乙氧基-4'-甲氧基-6-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-N-((3-氯吡

-2-基)甲基)丙醯胺( 45-7)

向2-(5-氯-2-乙氧基-4'-甲氧基-6-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)丙酸(800 mg, 2.3 mmol)、(3-氯吡

-2-基)甲胺二鹽酸鹽(750 mg, 3.5 mmol)及Et ₃N (1.2 g, 11.9 mmol)在CH ₂Cl ₂(30 mL)中的溶液中加入1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(EDCI, 880 mg, 4.6 mmol)及1-羥基苯並三唑(HOBT, 620 mg, 4.6 mmol)。將混合物攪拌4小時。將混合物用水(50 mL)稀釋，用二氯甲烷(3 X 20 mL)萃取。將合併的有機相用鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，濾過並濃縮。將殘留物經矽膠柱層析純化(用己烷/乙酸乙酯= 5/1溶離)得到產物(800 mg，73%收率)，其為黃色油狀物。MS (ESI) m/e (M+1) ⁺474.1。

步驟8：8-氯-3-(1-(5-氯-2-乙氧基-4'-甲氧基-6-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)乙基)咪唑並[1,5-a]吡

( 45-8)

向2-(5-氯-2-乙氧基-4'-甲氧基-6-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-N-((3-氯吡

-2-基)甲基)丙醯胺(800 mg, 1.7 mmol)在二氯甲烷(20 mL)中的溶液中逐滴加入三氟甲磺酸酐(2.4 g,8.5 mmol)。然後將吡啶(1.4 g, 17.7 mmol)逐滴加入至混合物中。將混合物攪拌30分鐘。將混合物用水(30 mL)稀釋，用二氯甲烷(3 X 20 mL)萃取。將合併的有機相用鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，濾過並濃縮。將殘留物經矽膠柱層析純化(用CH ₂Cl ₂/MeOH = 30/1溶離)得到產物(500 mg，64%收率)，其為黃色油狀物。MS (ESI) m/e (M+1) ⁺456.1, 458.1。

步驟9：1,8-二氯-3-(1-(5-氯-2-乙氧基-4'-甲氧基-6-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)乙基)咪唑並[1,5-a]吡

( 45-9)

向8-氯-3-(1-(5-氯-2-乙氧基-4'-甲氧基-6-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)乙基)咪唑並[1,5-a]吡

(500 mg, 1.1 mmol)在DMF (10 mL)中的混合物中加入1-氯吡咯啶-2,5-二酮(NCS, 190 mg, 1.3 mmol)。將混合物在60℃攪拌2小時。將混合物冷卻並用乙酸乙酯(80 mL)稀釋，用水(3 X 20 mL)、鹽水(20 mL)洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，濾過並濃縮得到產物500 mg (粗的)，其為黃色油狀物。MS (ESI) m/e (M+1) ⁺490.0, 492.1。

步驟10：1-氯-3-(1-(5-氯-2-乙氧基-4'-甲氧基-6-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)乙基)咪唑並[1,5-a]吡

-8-胺( 45-10)

向密封管中加入1,8-二氯-3-(1-(5-氯-2-乙氧基-4'-甲氧基-6-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)乙基)咪唑並[1,5-a]吡

(500 mg, 1.0 mmol)及NH ₃/丙-2-醇(20% w/w, 15 mL)。將混合物在90℃攪拌15小時，冷卻並濾過。將濾餅用MeOH (10 mL)研磨，並濾過得到200 mg產物，將其經對掌性製備性-HPLC分離得到兩個化合物， 化合物 45A(37 mg，7%收率, 第一個及快溶離的異構物)及 化合物 45B(35 mg，7%收率, 第二個及慢溶離的異構物)，其為灰色固體。化合物45A預期為(S)-組態。

化合物 45： ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 7.31 (d, J= 5.1 Hz, 1H), 7.25 – 7.11 (m, 3H), 7.03 – 6.99 (m, 3H), 6.73 (s, 2H), 4.81 (q, J= 7.0 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.43 – 3.36 (m, 1H), 3.25 – 3.17 (m, 1H), 2.02 (s, 3H), 1.64 (d, J= 7.1 Hz, 3H), 0.82 (t, J= 7.0 Hz, 3H)。MS (ESI) m/e (M+1) ⁺471.1。

化合物 45A： ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 7.31 (d, J= 5.1 Hz, 1H), 7.25 – 7.11 (m, 3H), 7.03 – 6.99 (m, 3H), 6.73 (s, 2H), 4.81 (q, J= 7.0 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.43 – 3.36 (m, 1H), 3.25 – 3.17 (m, 1H), 2.02 (s, 3H), 1.64 (d, J= 7.1 Hz, 3H), 0.82 (t, J= 7.0 Hz, 3H)。MS (ESI) m/e (M+1) ⁺471.1。

化合物 45B： ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 7.31 (d, J= 5.1 Hz, 1H), 7.24 – 7.12 (m, 3H), 7.03 – 6.99 (m, 3H), 6.73 (s, 2H), 4.81 (q, J= 7.1 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.43 – 3.35 (m, 1H), 3.25 – 3.18 (m, 1H), 2.02 (s, 3H), 1.64 (d, J= 7.1 Hz, 3H), 0.82 (t, J= 7.0 Hz, 3H)。MS (ESI) m/e (M+1) ⁺471.1。

柱	CHIRALART Cellulose-SB
柱尺寸	2cm × 25 cm
注射	0.5ML
移動相	Hex:IPA=90:10
流速	20ml/min
波長	UV 220 nm
溫度	35℃
樣品溶液	18.3mg/ml于移動相中
製備性-HPLC儀器	BJ- Prep-Gilson-HPLC

實例 46

4-(3-(1-(8- 胺基 -1- 氯咪唑並 [1,5-a] 吡
-3- 基 ) 乙基 )-5- 氯 -2- 乙氧基 -6- 甲基苯基 ) 吡咯啶 -2- 酮 ( 化合物 46)

步驟1：2-(5-氯-2-乙氧基-3-碘-4-甲基苯基)丙腈( 46-1)

向1-氯-5-(1-氯乙基)-4-乙氧基-3-碘-2-甲基苯(4.1 g, 11.4 mmol)在DMF (20 mL)中的溶液中加入NaCN (1.5 g, 30.6 mmol)。將混合物在70℃攪拌隔夜。將混合物冷卻並用水(80 mL)稀釋，用EtOAc (3 X 30 mL)萃取。將合併的有機相用水(30 mL)、鹽水(30 mL)洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，濾過並濃縮。將殘留物經矽膠柱層析純化(用己烷/乙酸乙酯= 10/1溶離)得到產物(3.0 g，75%收率)，其為黃色油狀物。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 7.47 (s, 1H), 4.19 (q, J= 7.2 Hz, 1H), 4.09 – 4.01 (m, 1H), 3.95 – 3.87 (m, 1H), 2.62 (s, 3H), 1.60 (d, J= 7.2 Hz, 3H), 1.51 (t, J= 7.0 Hz, 3H)。

步驟2：2-(5-氯-2-乙氧基-3-碘-4-甲基苯基)丙酸( 46-2)

向2-(5-氯-2-乙氧基-3-碘-4-甲基苯基)丙腈(3.0 g, 8.6 mmol)在AcOH (10 mL)中的溶液中加入濃HCl (10 mL)。將混合物在100℃攪拌6小時。將混合物濃縮，將殘留物經矽膠柱層析純化(用己烷/乙酸乙酯= 10/1溶離 )得到產物(3.0 g，75%收率)，其為黃色油狀物。MS (ESI) m/e [M-1] ^-366.9。

步驟3：2-(5-氯-2-乙氧基-3-碘-4-甲基苯基)-N-((3-氯吡

-2-基)甲基)丙醯胺( 46-3)

經與在實例11中所述的化合物( 11-7)相似的方式製備化合物( 46-3)。MS (ESI) m/e (M+1) ⁺494.0。

步驟4：8-氯-3-(1-(5-氯-2-乙氧基-3-碘-4-甲基苯基)乙基)咪唑並[1,5-a]吡

( 46-4)

經與在實例11中所述的化合物( 11-8)相似的方式製備化合物( 46-4)。MS (ESI) m/e (M+1) ⁺475.9。

步驟5：1,8-二氯-3-(1-(5-氯-2-乙氧基-3-碘-4-甲基苯基)乙基)咪唑並[1,5-a]吡

( 46-5)

經與在實例11中所述的化合物( 11-9)相似的方式製備化合物( 46-5)。MS (ESI) m/e (M+1) ⁺509.9。

步驟6：1-氯-3-(1-(5-氯-2-乙氧基-3-碘-4-甲基苯基)乙基)咪唑並[1,5-a]吡

-8-胺( 46-6)

經與在實例11中所述的化合物( 11-10)相似的方式製備化合物( 46-6)。MS (ESI) m/e (M+1) ⁺491.0。

步驟7：(1-氯-3-(1-(5-氯-2-乙氧基-3-碘-4-甲基苯基)乙基)咪唑並[1,5-a]吡

-8-基)亞胺基二甲酸二第三丁酯( 46-7)

向1-氯-3-(1-(5-氯-2-乙氧基-3-碘-4-甲基苯基)乙基)咪唑並[1,5-a]吡

-8-胺(1.5 g, 3.0 mmol)、一縮二碳酸二第三丁酯(2.0 g, 9.1 mmol)及Et ₃N (910 mg, 9.0 mmol)在THF (30 mL)中的混合物中加入二甲基胺基吡啶(DMAP, 40 mg, 0.3 mmol)。將混合物在室溫攪拌2天。將混合物用水(50 mL)稀釋，用EtOAc (3 X 30 mL)萃取，經無水Na ₂SO ₄乾燥，濾過並濃縮。將殘留物經矽膠柱層析純化(用己烷/乙酸乙酯= 10/1溶離)得到產物(1.2 g，57%收率)，其為黃色固體。MS (ESI) m/e (M+1) ⁺691.1。

步驟8：3-(3-(1-(8-((二-第三丁氧基羰基)胺基)-1-氯咪唑並[1,5-a]吡

-3-基)乙基)-5-氯-2-乙氧基-6-甲基苯基)丙烯酸乙酯( 46-8)

向(1-氯-3-(1-(5-氯-2-乙氧基-3-碘-4-甲基苯基)乙基)咪唑並[1,5-a]吡

-8-基)亞胺基二甲酸二第三丁酯(1.2 g, 1.7 mmol)、丙烯酸乙酯(3.4 g, 34 mmol)、Et ₃N (860 mg, 8.5 mmol)在乙腈(20 mL)中的混合物中加入Pd(OAc) ₂(40 mg, 0.18 mmol)及三鄰甲苯基膦(110 mg, 0.36 mmol)。將混合物用N ₂保護並回流15小時。將混合物濃縮。將殘留物經矽膠柱層析純化(用CH ₂Cl ₂/ MeOH = 100/1溶離)得到產物(160 mg, 粗的)，其為黃色油狀物。MS (ESI) m/e (M+1) ⁺663.2。

步驟9：3-(3-(1-(8-((二-第三丁氧基羰基)胺基)-1-氯咪唑並[1,5-a]吡

- 3-基)乙基)-5-氯-2-乙氧基-6-甲基苯基)-4-硝基丁酸乙酯( 46-9)

向3-(3-(1-(8-((二-第三丁氧基羰基)胺基)-1-氯咪唑並[1,5-a]吡

-3-基)乙基)-5-氯-2-乙氧基-6-甲基苯基)丙烯酸乙酯(160 mg, 0.24 mmol)在硝基甲烷(10 mL)中的溶液中加入1,8-二氮雜二環[5.4.0]十一碳-7-烯 (DBU, 50 mg, 0.31 mmol)。將混合物在70℃攪拌5小時。將混合物濃縮得到產物(200 mg, 粗的)，其為棕色油狀物。MS (ESI) m/e (M+1) ⁺724.2。

步驟10：4-(3-(1-(8-胺基-1-氯咪唑並[1,5-a]吡

-3-基)乙基)-5-氯-2-乙氧基-6-甲基苯基)吡咯啶-2-酮( 46-10)

向3-(3-(1-(8-((二-第三丁氧基羰基)胺基)-1-氯咪唑並[1,5-a]吡

-3-基)乙基)-5-氯-2-乙氧基-6-甲基苯基)-4-硝基丁酸乙酯(200 mg, 0.28 mmol)在AcOH (10 mL)中的混合物中加入鋅粉(180 mg, 2.8 mmol)。將混合物回流15小時。將混合物濾過並濃縮。將殘留物經製備性-HPLC純化得到16 mg (12%) 4-(3-(1-(8-胺基-1-氯咪唑並[1,5-a]吡

-3-基)乙基)-5-氯-2-乙氧基-6-甲基苯基)吡咯啶-2-酮，其為黃色固體。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 7.17 (s, 0.5H), 7.16 – 7.14 (m, 1H), 7.12 (d, J= 5.2 Hz, 0. 5H), 6.91 (t, J= 4.9 Hz, 1H), 5.80 (d, J= 10.5 Hz, 1H), 4.65 – 4.57 (m, 1H), 4.51 – 4.39 (m, 1H), 3.94 – 3.78 (m, 2H), 3.75 (t, J= 9.9 Hz, 1H), 3.61 – 3.55 (m, 0.5H), 3.46 – 3.39 (m, 0.5H), 2.75 – 2.68 (m, 1.5H), 2.56 – 2.49 (m, 0.5H), 2.30 (s, 3H), 1.83 – 1.81 (m, 3H), 1.55 – 1.51 (m, 3H)。MS (ESI) m/e (M+1) ⁺448.1。

儀器：CXTH

柱：Gemini-NX C18

柱尺寸：21.1 cm I.D.× 150 cm L, 5 μm

流速：20 ml/min

波長：214nm

移動相：溶劑A：水(0.1% TFA) 溶劑B：CH ₃CN 時間表

實例 47

5-(3-(1-(8- 胺基 -1- 氯咪唑並 [1,5-a] 吡
-3- 基 ) 乙基 )-5- 氯 -6- 氟 -2- 異丙氧基苯基 ) 吡啶 -2(1H)- 酮 ( 化合物 47)


化合物47	化合物47A	化合物47B

步驟1：1-(3-溴-5-氯-4-氟-2-羥基苯基)乙-1-酮( 47-1)

向1-(5-氯-4-氟-2-羥基苯基)乙-1-酮(38.0 g, 201 mmol)在AcOH (500 mL)中的溶液中加入1-溴吡咯啶-2,5-二酮(NBS, 53.8 g, 302 mmol)。將混合物在50℃攪拌2天。將混合物濃縮。將殘留物用EtOAc (500 mL)稀釋，用水(3 X 200 mL)、鹽水(200 mL)洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，濾過並濃縮。將殘留物經矽膠柱層析純化(用己烷/乙酸乙酯= 50/1溶離)得到16.0 g (粗的) 1-(3-溴-5-氯-4-氟-2-羥基苯基)乙-1-酮，其為黃色油狀物。MS (ESI) m/e (M+1) ⁺266.9, 268.9。

步驟2：1-(3-溴-5-氯-4-氟-2-異丙氧基苯基)乙-1-酮( 47-2)

向1-(3-溴-5-氯-4-氟-2-羥基苯基)乙-1-酮(16.0 g, 60 mmol)及2-碘丙烷(20.4 g, 120 mmol)在DMF (100 mL)中的溶液中加入NaHCO ₃(10.0 g, 120 mmol)。將混合物在60℃攪拌15小時。將混合物用水(100 mL)稀釋，用EtOAc (3 X 100 mL)萃取。將合併的有機相用水(3 X 100 mL)、鹽水(100 mL)洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，濾過並濃縮。將殘留物經矽膠柱層析純化(用己烷/乙酸乙酯= 30/1溶離)得到(6.0 g，32%收率) 1-(3-溴-5-氯-4-氟-2-異丙氧基苯基)乙-1-酮，其為黃色油狀物。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 7.57 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 4.48 – 4.37 (m, 1H), 2.61 (s, 3H), 1.32 (d, J= 6.2 Hz, 6H)。

步驟3：3-溴-1-氯-2-氟-4-異丙氧基-5-(丙-1-烯-2-基)苯( 47-3)

經與相在實例11中所述的化合物( 11-4)似的方式製備化合物( 47-3)。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 7.21 – 7.18 (m, 1H), 5.20 – 5.10 (m, 2H), 4.52 – 4.46 (m, 1H), 2.10 – 2.08 (m, 3H), 1.29 – 1.25 (m, 6H)。

步驟4：2-(3-溴-5-氯-4-氟-2-異丙氧基苯基)丙-1-醇( 47-4)

經與在實例11中所述的化合物( 11-5)相似的方式製備化合物( 47-4)。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 7.23 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 4.63 – 4.52 (m, 1H), 3.71 – 3.59 (m, 2H), 3.52 – 3.41 (m, 1H), 1.41 (d, J= 6.2 Hz, 3H), 1.29 (d, J= 6.2 Hz, 3H), 1.23 (d, J= 7.0 Hz, 3H)。

步驟5：2-(3-溴-5-氯-4-氟-2-異丙氧基苯基)丙酸( 47-5)

經與在實例11中所述的化合物( 11-6)相似的方式製備化合物( 47-5)。MS (ESI) m/e (M+1) ⁺338.9, 340.9。

步驟6：2-(3-溴-5-氯-4-氟-2-異丙氧基苯基)-N-((3-氯吡

-2-基)甲基)丙醯胺( 47-6)

經與在實例11中所述的化合物( 11-7)相似的方式製備化合物( 47-6)。MS (ESI) m/e (M+1) ⁺463.9, 466.0。

步驟7：3-(1-(3-溴-5-氯-4-氟-2-異丙氧基苯基)乙基)-8-氯咪唑並[1,5-a]吡

( 47-7)

經與在實例11中所述的化合物( 11-8)相似的方式製備化合物( 47-7)。MS (ESI) m/e (M+1) ⁺445.9, 447.9。

步驟8：3-(1-(3-溴-5-氯-4-氟-2-異丙氧基苯基)乙基)-1,8-二氯咪唑並[1,5-a]吡

( 47-8)

經與在實例11中所述的化合物( 11-9)相似的方式製備化合物( 47-8)。MS (ESI) m/e (M+1) ⁺479.9, 481.9。

步驟9：3-(1-(3-溴-5-氯-4-氟-2-異丙氧基苯基)乙基)-1-氯咪唑並[1,5-a]吡

-8-胺( 47-9)

經與在實例11中所述的化合物( 11-10)相似的方式製備化合物( 47-9)。MS (ESI) m/e (M+1) ⁺461.0, 463.0。

步驟10：5-(3-(1-(8-胺基-1-氯咪唑並[1,5-a]吡

-3-基)乙基)-5-氯-6-氟-2-異丙氧基苯基)吡啶-2(1H)-酮( 47-10)

向3-(1-(3-溴-5-氯-4-氟-2-異丙氧基苯基)乙基)-1-氯咪唑並[1,5-a]吡

-8-胺(250 mg, 0.54 mmol)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊-2-基)吡啶-2-醇(140 mg, 0.63 mmol)及Na ₂CO ₃(120 mg, 1.1 mmol)在二噁烷(20 mL)及水(5 mL)中的混合物中加入Pd(PPh ₃) ₄(30 mg, 0.026 mmol)。將混合物脫氣並用N ₂回填，在100℃攪拌2小時，然後冷卻並用水(20 mL)稀釋，用乙酸乙酯萃取(3 X 20 mL)。將合併的有機相用鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄(Na ₂SO ₄)乾燥，濾過並濃縮。將殘留物經矽膠柱層析純化(用二氯甲烷/MeOH = 10/1溶離)得到60 mg預期產物，將其經對掌性製備性-HPLC分離得到兩個化合物， 化合物 47A(15 mg，5%收率, 第一個及快溶離的異構物)及 化合物 47B(22 mg，8%收率, 第二個及慢溶離的異構物)，其為白色固體。化合物47A預期為(S)-組態。

化合物 47： ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 7.57 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 4.79 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 4.03 – 3.97 (m, 1H), 1.84 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.23 – 1.20 (m, 6H)。

化合物 47A： ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 11.90 (s, 1H), 7.60 – 7.32 (m, 4H), 7.03 (d, J= 4.9 Hz, 1H), 6.74 (s, 2H), 6.44 (d, J= 9.4 Hz, 1H), 4.87 (q, J= 6.8 Hz, 1H), 4.02 – 3.83 (m, 1H), 1.63 (d, J= 7.0 Hz, 3H), 1.07 (d, J= 6.0 Hz, 3H), 0.94 (d, J= 6.0 Hz, 3H)。MS (ESI) m/e (M+1) ⁺476.1。

化合物 47B： ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 11.89 (s, 1H), 7.62 – 7.32 (m, 4H), 7.03 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 6.73 (s, 2H), 6.44 (d, J= 9.4 Hz, 1H), 4.87 (q, J= 7.0 Hz, 1H), 4.00 – 3.85 (m, 1H), 1.63 (d, J= 7.0 Hz, 3H), 1.07 (d, J= 6.0 Hz, 3H), 0.94 (d, J= 6.0 Hz, 3H)。MS (ESI) m/e (M+1) ⁺476.1。

柱	CHIRALPAK IC
柱尺寸	2cm × 25 cm, 5μm
注射	3.0ML
移動相	100%MeOH
流速	18ml/min
波長	UV 220 nm
溫度	35℃
樣品溶液	6mg/ml于移動相中
製備性-HPLC儀器	BJ-Prep-Gilson-HPLC

實例 48

4-(3-(1-(8- 胺基 -1- 氯咪唑並 [1,5-a] 吡
-3- 基 ) 乙基 )-5- 氯 -6- 氟 -2- 異丙氧基苯基 ) 吡咯啶 -2- 酮 ( 化合物 48)

化合物48

化合物48A

化合物48B

化合物48C

化合物48D

步驟1：3-(1-(3-溴-5-氯-4-氟-2-異丙氧基苯基)乙基)-1-氯-N-(2,4-二甲氧基苄基)咪唑並[1,5-a]吡

-8-胺( 48-1)

將化合物( 47-8) (500 mg, 1.0 mmol)、(2,4-二甲氧基苯基)甲胺(200 mg, 1.2 mmol)及Na ₂CO ₃(130 mg, 1.2 mmol)溶於 i-PrOH (5 mL)。將混合物在90℃攪拌4小時。將混合物冷卻並濃縮。將殘留物經矽膠柱層析純化(用己烷/乙酸乙酯= 2/1溶離)得到550 mg (89%收率) 3-(1-(3-溴-5-氯-4-氟-2-異丙氧基苯基)乙基)-1-氯-N-(2,4-二甲氧基苄基)咪唑並[1,5-a]吡

-8-胺，其為黃色固體。

步驟2：3-(3-氯-5-(1-(1-氯-8-((2,4-二甲氧基苄基)胺基)咪唑並[1,5-a]吡

-3-基)乙基)-2-氟-6-異丙氧基苯基)丙烯酸乙酯( 48-2)

向3-(1-(3-溴-5-氯-4-氟-2-異丙氧基苯基)乙基)-1-氯-N-(2,4-二甲氧基苄基)咪唑並[1,5-a]吡

-8-胺(550 mg, 0.9 mmol)及丙烯酸乙酯(1.8 g, 18.0 mmol)在DMF (20 mL)中的溶液中加入Pd(OAc) ₂(20 mg, 0.09 mmol)、三鄰甲苯基膦(55 mg, 0.18 mmol)及NaHCO ₃(230 mg, 2.7 mmol)。將混合物用N ₂保護並在110℃攪拌2天。將混合物冷卻並用水(50 mL)稀釋，用EtOAc (3 X 30 mL)萃取。將合併的有機相用水(50 mL)、鹽水(50 mL)洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，濾過並濃縮。將殘留物經矽膠柱層析純化(用己烷/EtOAc = 2/1溶離)得到150 mg (26%收率) 3-(3-氯-5-(1-(1-氯-8-((2,4-二甲氧基苄基)胺基)咪唑並[1,5-a]吡

-3-基)乙基)-2-氟-6-異丙氧基苯基)丙烯酸乙酯，其為黃色固體。MS (ESI) m/e (M+1) ⁺631.1, 633.1。

步驟3：3-(3-氯-5-(1-(1-氯-8-((2,4-二甲氧基苄基)胺基)咪唑並[1,5-a]吡

-3-基)乙基)-2-氟-6-異丙氧基苯基)-4-硝基丁酸乙酯( 48-3)

經與在實例46中所述的化合物( 46-9)相似的方式製備化合物( 48-3)。MS (ESI) m/e (M+1) ⁺692.2, 694.2。

步驟4：4-(3-(1-(8-胺基-1-氯咪唑並[1,5-a]吡

-3-基)乙基)-5-氯-6-氟-2-異丙氧基苯基)吡咯啶-2-酮( 48-4)

經與在實例46中所述的化合物( 46-10)相似的方式製備化合物( 48-4)，將其經對掌性製備性-HPLC分離得到四個化合物， 化合物 48A(第一個異構物)、 48B(第二個異構物)、 48C(第三個異構物)及 48D(第四個異構物)，其為白色固體。以與化合物40A相似的方式，將化合物48A及化合物48B指定為(S)-組態。

化合物48： ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 7.29 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.23 – 7.19 (m, 1H), 6.94 – 6.88 (m, 1H), 5.75- 5.70 (m, 1H), 4.63 (q, J= 7.0 Hz, 1H), 4.19 – 4.08 (m, 2H), 3.73 – 3.55 (m, 2H), 3.49 – 3.42 (m, 1H), 2.78 – 2.72 (m, 1H), 2.66 – 2.47 (m, 2H), 1.84 – 1.81 (m, 3H), 1.46 – 1.43 (m, 3H), 1.42 – 1.39 m, 3H)。MS (ESI) m/e (M+1) ⁺466.1, 468.0。

化合物48A： ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ7.83 (s, 1H), 7.37 (dd, J= 12.5, 6.8 Hz, 2H), 7.01 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 6.73 (s, 2H), 4.78 (q, J= 6.9 Hz, 1H), 4.05 (dt, J= 13.0, 6.3 Hz, 2H), 3.62 (t, J= 9.5 Hz, 1H), 3.31 – 3.22 (m, 1H), 2.56 – 2.44 (m, 1H), 2.21 (dd, J= 17.0, 8.8 Hz, 1H), 1.62 (d, J= 7.0 Hz, 3H), 1.30 (d, J= 6.0 Hz, 3H), 1.24 (d, J= 6.0 Hz, 3H)。MS (M+H) ⁺= 465.7。

化合物48B： ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ7.81 (s, 1H), 7.37 (dd, J= 11.1, 6.8 Hz, 2H), 7.01 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 6.74 (s, 2H), 4.78 (q, J= 6.8 Hz, 1H), 4.24 – 3.93 (m, 2H), 3.53 (t, J= 9.3 Hz, 1H), 3.19 (t, J= 8.3 Hz, 1H), 2.57 (dd, J= 16.9, 11.0 Hz, 1H), 2.33 (dd, J= 17.0, 8.4 Hz, 1H), 1.63 (d, J= 7.0 Hz, 3H), 1.31 (d, J= 5.9 Hz, 3H), 1.24 (d, J= 6.0 Hz, 3H)。MS (M+H) ⁺= 465.7。

化合物48C： ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ7.83 (s, 1H), 7.37 (dd, J= 12.5, 6.8 Hz, 2H), 7.01 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 6.74 (s, 2H), 4.78 (q, J= 6.9 Hz, 1H), 4.05 (dt, J= 13.0, 6.5 Hz, 2H), 3.62 (t, J= 9.4 Hz, 1H), 3.31 – 3.20 (m, 1H), 2.61 – 2.41 (m, 1H), 2.21 (dd, J= 16.7, 8.3 Hz, 1H), 1.62 (d, J= 7.0 Hz, 3H), 1.30 (d, J= 6.0 Hz, 3H), 1.24 (d, J= 6.0 Hz, 3H)。MS (M+H) ⁺= 465.7。

化合物48D： ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ7.82 (s, 1H), 7.37 (dd, J= 11.3, 6.8 Hz, 2H), 7.01 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 6.74 (s, 2H), 4.78 (q, J= 7.0 Hz, 1H), 4.29 – 3.93 (m, 2H), 3.53 (t, J= 9.5 Hz, 1H), 3.19 (t, J= 8.2 Hz, 1H), 2.57 (dd, J= 17.7, 11.4 Hz, 1H), 2.33 (dd, J= 17.3, 8.4 Hz, 1H), 1.63 (d, J= 7.0 Hz, 3H), 1.32 (d, J= 6.0 Hz, 3H), 1.25 (d, J= 6.0 Hz, 3H)。MS (M+H) ⁺= 465.7。

實例 49

1- 氯 -3-(1-(5- 氯 -2- 乙氧基 -4- 氟 -3-( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ) 苯基 ) 乙基 ) 咪唑並 [1,5-a] 吡
-8- 胺 ( 化合物 49)


化合物49	化合物49A	化合物49B

步驟1：1-(5-氯-3-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-2-乙氧基-4-氟苯基)乙-1-酮( 49-1)

將1-(5-氯-2-乙氧基-4-氟-3-碘苯基)乙-1-酮(10 g, 29.24 mmol)、2-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷(9.2 g, 43.86 mmol)、Pd(dppf)Cl ₂(1.3 g, 1.75 mmol)及Na ₂CO ₃(7.75 g, 73.1 mmol)在二噁烷(250 mL)及H ₂O (50 mL)中的溶液在N ₂氣氛下在80℃攪拌隔夜。將反應混合物經矽藻土濾過並用乙酸乙酯萃取(100 mL x 2)。將合併的有機層用鹽水(150 mL)洗滌並經Na ₂SO ₄乾燥。將溶劑蒸幹。將殘留物經矽膠柱層析純化(石油醚 : 乙酸乙酯= 10:1)得到化合物，其為淺黃色固體(6.6 g，76%收率)。MS (ESI) m/e (M+1) ⁺299.1。

步驟2：1-(5-氯-3-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-2-乙氧基-4-氟苯基)乙-1-醇( 49-2)

將1-(5-氯-3-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-2-乙氧基-4-氟苯基)乙-1-酮(5 g, 16.78 mmol)及PtO ₂(190 mg, 0.84 mmol)在乙酸乙酯(100 mL)中的混懸液在室溫在氫氣壓力(4 atm)下攪拌隔夜。將反應混合物經矽藻土濾過。將溶劑蒸幹。將殘留物經矽膠柱層析純化(石油醚 : 乙酸乙酯= 5:1)得到預期化合物，其為淺黃色固體(3.7 g，74%收率)。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 7.38 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 5.13 (q, J= 6.4 Hz, 1H), 4.10, 4.08 (dd, J= 11.2 Hz, J= 4.0 Hz, 1H), 3.88-3.80 (m, 2H), 3.52-3.47 (m, 2H), 3.23-3.17 (m, 1H), 2.32-2.20 (m, 2H), 1.57-1.53 (m, 2H), 1.49-1.45 (m, 6H)。MS (ESI) m/e [M+1-H ₂O] ⁺285.1, 287.1。

步驟3：1-(5-氯-2-乙氧基-4-氟-3-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯基)乙-1-酮( 49-3)

在室溫向1-(5-氯-3-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-2-乙氧基-4-氟苯基)乙-1-醇(100 mg , 0.33 mmol)在DCM (50 mL)中的溶液中加入Dess-Martin試劑(210 mg, 0.495 mmol)，將反應混合物在室溫攪拌1小時。將反應混合物真空蒸發。將殘留物經矽膠柱層析純化(石油醚 : 乙酸乙酯= 10:1)得到預期化合物，其為白色固體(60 mg，61%收率)。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 7.52 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 4.11 (dd, J= 11.2 Hz, J = 4.0 Hz, 2H), 3.83 (q, J=7.2 Hz, 2H), 3.53-3.47 (m, 2H), 3.35-3.28 (m, 1H), 2.60 (s, 3H), 2.30-2.25 (m, 2H), 1.57-1.55 (m, 2H), 1.44 (t, J= 6.8Hz, 3H)。MS (ESI) m/e (M+1) ⁺301.1, 299.1。

步驟4：2-(5-氯-2-乙氧基-4-氟-3-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯基)丙-2-醇( 49-4)

在0℃向1-(5-氯-2-乙氧基-4-氟-3-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯基)乙-1-酮(100 mg, 0.33 mmol)在THF (50 mL)中的溶液中加入CH ₃MgBr (0.5 mL, 0.499 mmol, 1M在THF中)。將反應混合物在室溫攪拌2小時。加入NH ₄Cl (aq, 20 mL)，將水層用乙酸乙酯萃取(50 mL x 2)。將合併的有機層用鹽水(50 mL)洗滌並經Na ₂SO ₄乾燥。將溶劑真空蒸發。將殘留物經矽膠柱層析純化(石油醚: 乙酸乙酯= 5:1)得到預期化合物，其為白色固體(84 mg，79%收率)。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 7.28 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 4.11 (dd, J= 11.6 Hz, 4.4 Hz, 2H), 3.93 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 3.53-3.47 (m, 2H), 3.15-3.08 (m, 1H), 2.33-2.29 (m, 2H), 1.59-1.56 (m, 8H), 1.51 (t, J= 6.8Hz, 3H)。MS (ESI) m/e (M+1) ⁺299.1。

步驟5：4-(3-氯-6-乙氧基-2-氟-5-(丙-1-烯-2-基)苯基)四氫-2H-哌喃( 49-5)

在室溫向2-(5-氯-2-乙氧基-4-氟-3-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯基)丙-2-醇(800 mg, 2.72 mmol)在CH ₂Cl ₂(10 mL)中的溶液中加入TFA (5 mL, 6.73 mmol)，將反應混合物在室溫攪拌2小時。將溶劑真空蒸發。將殘留物溶於CH ₂Cl ₂(50 mL)，加入NaHCO ₃(aq, 20 mL)，將水層用CH ₂Cl ₂(50 mL x 2)萃取。將合併的有機層用鹽水(50 mL)洗滌並經Na ₂SO ₄乾燥。將溶劑真空蒸發。將殘留物經矽膠柱層析純化(石油醚: 乙酸乙酯= 10:1)得到預期化合物，其為淺黃色油狀物(650 mg，80%收率)。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 7.09 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 5.16-5.15 (m, 1H), 5.08-5.08 (m, 1H), 4.09 (dd, J= 11.6 Hz, 4.0 Hz, 2H), 3.81 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 3.53-3.47 (m, 2H), 3.37-3.29 (m, 1H), 2.32-2.22 (m, 2H), 2.10 (s, 3H), 1.60-1.51 (m, 2H), 1.34 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。MS (ESI) m/e (M+1) ⁺299.1。

步驟6：2-(5-氯-2-乙氧基-4-氟-3-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯基)丙-1-醇( 49-6)

在室溫將BH ₃(20.2 mL, 1M在THF中)加入至4-(3-氯-6-乙氧基-2-氟-5-(丙-1-烯-2-基)苯基)四氫-2H-哌喃(600 mg, 2.02 mmol)中。將反應混合物在室溫攪拌隔夜，並加入NaOH (2M aq, 5 mL)，加入H ₂O ₂(5 mL)並加入NaHSO ₃(aq, 20 mL)。將水層用乙酸乙酯萃取(50 mL x 2)。將合併的有機層用鹽水(50 mL)洗滌並經Na ₂SO ₄乾燥。將溶劑蒸幹。將殘留物經矽膠柱層析純化(石油醚: 乙酸乙酯= 5:1)得到預期化合物，其為白色固體(440 mg，68%收率)。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 7.13 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 4.11-4.07 (m, 2H), 3.85-3.77 (m, 2H), 3.72-3.68 (m, 2H), 3.52-3.46 (m, 2H), 3.34-3.21 (m, 2H), 2.33-2.24 (m, 2H), 1.64-1.55 (m, 2H), 1.47 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 1.22 (t, J= 7.0 Hz, 3H)。MS (ESI) m/e (M+1) ⁺317.1。

步驟7：2-(5-氯-2-乙氧基-4-氟-3-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯基)丙醛( 49-7)

在室溫向2-(5-氯-2-乙氧基-4-氟-3-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯基)丙-1-醇(200 mg, 0.63 mmol)在CH ₂Cl ₂(50 mL)中的溶液中加入Dess-Martin試劑(401 mg, 0.946 mmol)。將反應混合物在室溫攪拌1小時。將反應混合物真空蒸發。將殘留物經矽膠柱層析純化(石油醚: 乙酸乙酯= 10:1)得到預期化合物，其為白色固體(120 mg，61%收率)。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 9.63 (d, J= 0.8 Hz, 1H), 7.03 (d, J= 8.0, 1H), 4.10 (dd, J= 11.4, 4.1 Hz, 2H), 3.91 (q, J= 7.1 Hz, 1H), 3.82 – 3.73 (m, 2H), 3.55 – 3.44 (m, 2H), 3.28 – 3.18 (m, 1H), 2.44 – 2.20 (m, 2H), 1.59 (dd, J= 14.1, 12.3 Hz, 3H), 1.50 – 1.35 (m, 6H)。MS (ESI) m/e (M+1) ⁺315.1。

步驟8：2-(5-氯-2-乙氧基-4-氟-3-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯基)丙酸( 49-8)

在室溫向2-(5-氯-2-乙氧基-4-氟-3-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯基)丙醛(180 mg, 0.57 mmol)在丙酮(50 mL)中的溶液中加入KMnO ₄(181 mg, 1.15 mmol)。將反應混合物在室溫攪拌1小時。加入Na ₂CO ₃(aq, 20 mL)以調節pH為9，將混合物經矽藻土濾過並用MeO t-Bu (50 mL)萃取。經1N HCl將水層pH調節為3-5，然後用乙酸乙酯萃取(50 mL x 2)並經Na ₂SO ₄乾燥。將溶劑蒸發得到預期化合物，其為灰白色固體(155 mg，82%收率)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 12.44 (s, 1H), 7.32 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 3.96-3.91 (m, 3H), 3.87 – 3.73 (m, 2H), 3.45-3.33 (m, 2H), 3.24-3.17 (m, 1H), 2.08 – 1.99 (m, 2H), 1.59-1.53 (m, 2H), 1.42 – 1.31 (m, 6H)。MS (ESI) m/e (M+1) ⁺331.1。

步驟9：2-(5-氯-2-乙氧基-4-氟-3-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯基)-N-((3-氯吡

-2-基)甲基)丙醯胺( 49-9)

將2-(5-氯-2-乙氧基-4-氟-3-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯基)丙酸(180 mg, 0.57 mmol)、(3-氯吡

-2-基)甲胺二鹽酸鹽(95 mg, 0.44 mmol)、EDCI (161 mg, 0.54 mmol)、HOBt (73 mg, 0.54 mmol)及DIPEA (285 µL, 1.63mmol)在CH ₂Cl ₂(50 mL)中的溶液在室溫攪拌3小時。向反應混合物中加入NH ₄Cl (aq, 50 mL)。將水層用CH ₂Cl ₂(50 mL)萃取。將合併的有機層用NaHCO ₃(aq, 50 mL)、鹽水(50 mL)洗滌並經Na ₂SO ₄乾燥。將溶劑蒸幹。將殘留物經矽膠柱層析純化(CH ₂Cl ₂: MeOH =100:1)得到預期化合物，其為黃色泡沫。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 8.37 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 8.30 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.34 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 4.64 (t, J= 5.2 Hz, 1H), 4.14 – 3.99 (m, 3H), 3.90 – 3.80 (m, 2H), 3.62-3.47 (m, 2H), 3.26-3.19 (m, 1H), 2.26-2.19 (m, 2H), 1.62-1.45 (m, 8H)。MS (ESI) m/e (M+1) ⁺456.1

步驟10：8-氯-3-(1-(5-氯-2-乙氧基-4-氟-3-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯基)乙基)咪唑並[1,5-a]吡

( 49-10)

在室溫向2-(5-氯-2-乙氧基-4-氟-3-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯基)-N-((3-氯吡

-2-基)甲基)丙醯胺(850 mg, 1.86 mmol)及吡啶(1.02 g, 13.02 mmol)在CH ₂Cl ₂(150 mL)中的溶液中加入Tf ₂O (2.62 g, 9.32 mmol)。將反應混合物在室溫攪拌1小時。加入H ₂O (50 mL)並將混合物用CH ₂Cl ₂(50 mL)萃取。將有機層用鹽水(50 mL)洗滌並經Na ₂SO ₄乾燥。將溶劑蒸幹。將殘留物經矽膠柱層析純化(CH ₂Cl ₂: MeOH =100:1)得到預期化合物，其為黃色固體(650 mg, 80%)。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 7.84 (s, 1H), 7.62 (d, J= 4.9 Hz, 1H), 7.28 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 7.13 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 4.78 (q, J= 6.8 Hz, 1H), 4.17 – 4.02 (m, 2H), 3.90 (tt, J= 16.1, 8.0 Hz, 2H), 3.51 (t, J= 11.8 Hz, 2H), 3.24 (t, J= 12.3 Hz, 1H), 2.27 (ddt, J= 18.9, 9.4, 8.0 Hz, 2H), 1.89 (d, J= 7.0 Hz, 3H), 1.63 – 1.46 (m, 5H)。MS (ESI) m/e (M+1) ⁺437.2。

步驟11：1,8-二氯-3-(1-(5-氯-2-乙氧基-4-氟-3-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯基)乙基)咪唑並[1,5-a]吡

( 49-11)

在室溫向8-氯-3-(1-(5-氯-2-乙氧基-4-氟-3-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯基)乙基)咪唑並[1,5-a]吡

(300 mg, 0.68mmol)在DMF (10 mL)中的溶液中加入1-氯吡咯啶-2,5-二酮(NCS, 137 mg, 1.03 mmol)。將反應混合物在50℃攪拌1小時。加入H ₂O (50 mL)並將混合物用乙酸乙酯萃取(50 mL x 2)。將有機層用H ₂O (50 mL x 2)、鹽水(50 mL)洗滌並經Na ₂SO ₄乾燥。將溶劑蒸幹。將殘留物經矽膠柱層析純化(CH ₂Cl ₂: MeOH =100:1)得到預期化合物，其為黃色固體(180 mg，56%收率)。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 7.57 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 7.23 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 7.12 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 4.68 (q, J= 7.2 Hz, 1H), 4.16 – 4.04 (m, 2H), 3.91 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.51 (t, J = 11.7 Hz, 2H), 3.29-3.20 (m, 1H), 2.42 – 2.13 (m, 2H), 1.85 (d, J= 7.1 Hz, 3H), 1.64 – 1.45 (m, 5H)。MS (ESI) m/e (M+1) ⁺472.1。

步驟12：1-氯-3-(1-(5-氯-2-乙氧基-4-氟-3-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯基)乙基)咪唑並[1,5-a]吡

-8-胺( 49-12)

將1,8-二氯-3-(1-(5-氯-2-乙氧基-4-氟-3-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯基)乙基)咪唑並[1,5-a]吡

(180 mg, 0.38 mmol)在NH ₃/ i-PrOH溶液(5 mL)中的溶液在密封管中在90℃攪拌隔夜。將溶液蒸幹。將殘留物經矽膠柱層析純化(CH ₂Cl ₂: MeOH =50:1)得到化合物，其為粗的黃色固體，將固體經製備性-HPLC製備得到預期化合物，其為白色固體(95 mg，55%收率)。將化合物進一步經對掌性柱分離得到兩個化合物， 化合物 49A(22 mg, 第一個及快溶離的異構物)及 化合物 49B(28 mg, 第二個及慢溶離的異構物)。以與化合物40A相似的方式，將化合物49A指定為(S)-組態。

化合物 49： ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 7.33 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 7.24 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 6.99 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 6.78 (brs, 2H), 4.79 (q, J= 6.9 Hz, 1H), 4.01 – 3.80 (m, 3H), 3.75 – 3.65 (m, 1H), 3.45 - 3.36 (m, 2H), 3.19 (t, J= 12.0 Hz, 1H), 2.16 – 1.87 (m, 2H), 1.71 – 1.45 (m, 5H), 1.39 (t, J= 6.9 Hz, 3H)。MS (ESI) m/e (M+1) ⁺453.1。

化合物 49A： ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 7.33 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 7.24 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 6.99 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 6.78 (brs, 2H), 4.79 (q, J= 6.9 Hz, 1H), 4.01 – 3.80 (m, 3H), 3.75 – 3.65 (m, 1H), 3.45 - 3.36 (m, 2H), 3.19 (t, J= 12.0 Hz, 1H), 2.16 – 1.87 (m, 2H), 1.71 – 1.45 (m, 5H), 1.39 (t, J= 6.9 Hz, 3H)。MS (ESI) m/e (M+1) ⁺453.1。

化合物 49B： ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 7.33 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 7.24 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 6.99 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 6.78 (brs, 2H), 4.79 (q, J= 6.9 Hz, 1H), 4.01 – 3.80 (m, 3H), 3.75 – 3.65 (m, 1H), 3.45 - 3.36 (m, 2H), 3.19 (t, J= 12.0 Hz, 1H), 2.16 – 1.87 (m, 2H), 1.71 – 1.45 (m, 5H), 1.39 (t, J= 6.9 Hz, 3H)。MS (ESI) m/e (M+1) ⁺453.1。

柱	CHIRALART Cellulose-SB
柱尺寸	2cm × 25 cm ,5μm
注射	1.2ML
移動相	Hex:EtOH=90:10
流速	20ml/min
波長	UV 220 nm
溫度	35℃
樣品溶液	14.4mg/ml于移動相中
製備性-HPLC儀器	BJ- Prep-Gilson-HPLC

實例 50

1- 溴 -3-(1-(5- 氯 -2- 乙氧基 -4- 甲基苯基 ) 乙基 ) 咪唑並 [1,5-a] 吡
-8- 胺 ( 化合物 50)

步驟1：1-(5-氯-2-乙氧基-4-甲基苯基)乙-1-酮( 50-1)

在室溫向1-(5-氯-2-羥基-4-甲基苯基)乙-1-酮(5.0 g, 27.08 mmol)及碘乙烷(8.45 g, 54.17 mmol)在DMF (50 mL)中的溶液中加入K ₂CO ₃(5.60 g, 40.62 mmol)。將反應混合物在65℃攪拌隔夜。加入H ₂O (100 mL)並將混合物用乙酸乙酯萃取(100 mL x 2)。將有機層用H ₂O (50 mL x 3)、鹽水(50 mL)洗滌並經Na ₂SO ₄乾燥。將溶劑蒸幹。將殘留物經矽膠柱層析純化(石油醚: 乙酸乙酯= 20:1)得到預期化合物，其為黃色固體(4.4 g，77%收率)。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 7.74 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 4.11 (q, J= 7.0 Hz, 2H), 2.60 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 1.48 (t, J= 7.0 Hz, 3H)。MS (ESI) m/e (M+1) ⁺213.1。

步驟2：1-(5-氯-2-乙氧基-4-甲基苯基)乙-1-醇( 50-2)

在室溫向1-(5-氯-2-乙氧基-4-甲基苯基)乙-1-酮(5.50 g, 25.94 mmol)在MeOH (50 mL)中的溶液中加入NaBH ₄(2.96 g, 77.8 mmol)。將反應混合物在室溫攪拌隔夜。將溶劑蒸幹。將殘留物經矽膠柱層析純化(石油醚: 乙酸乙酯= 5:1)得到預期化合物，其為黃色固體(5.6 g，100%收率)。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 7.28 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 5.03 (q, J= 6.5 Hz, 1H), 4.05 (q, J= 7.0 Hz, 2H), 2.52 (brs, 3H), 2.33 (s, 3H), 1.55 – 1.36 (m, 6H)。

步驟3：1-氯-5-(1-氯乙基)-4-乙氧基-2-甲基苯( 50-3)

在室溫向1-(5-氯-2-乙氧基-4-甲基苯基)乙-1-醇(5.60 g, 26.17 mmol)在CH ₂Cl ₂(50 mL)中的溶液中加入SOCl ₂(3.70 mL, 52.14 mmol)。將反應混合物在室溫攪拌2小時。將溶劑蒸幹。向殘留物中加入NaHCO ₃(aq. 100 mL)及CH ₂Cl ₂(100 mL)。將有機層經Na ₂SO ₄乾燥並真空蒸發得到預期化合物，其為黃色油狀物(5.3 g，87%收率)。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 7.45 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 5.51 (q, J= 6.8 Hz, 1H), 4.04 (q, J= 7.0 Hz, 2H), 2.34 (s, 3H), 1.78 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 1.43 (t, J= 7.0 Hz, 3H)。

步驟4：2-(5-氯-2-乙氧基-4-甲基苯基)丙腈( 50-4)

在室溫向1-氯-5-(1-氯乙基)-4-乙氧基-2-甲基苯(5.30 g, 22.84 mmol)及KI (2.27 g, 13.70 mmol)在DMF (50 mL)中的溶液中加入NaCN (1.75g, 36.55 mmol)。將反應混合物在65℃攪拌隔夜。加入H ₂O (150 mL)並將混合物用乙酸乙酯萃取(100 mL x 2)。將有機層用H ₂O (50 mL x 3)、鹽水(50 mL)洗滌並經Na ₂SO ₄乾燥。將溶劑蒸幹。將殘留物經矽膠柱層析純化(石油醚: 乙酸乙酯= 20:1)得到產物，其為黃色固體(2.6 g，51%收率)。MS (ESI) m/e (M+1) ⁺224.1。

步驟5：2-(5-氯-2-乙氧基-4-甲基苯基)丙酸( 50-5)

在室溫向2-(5-氯-2-乙氧基-4-甲基苯基)丙腈(200 mg, 0.90 mmol)在EtOH (5 mL)中的溶液中加入NaOH (180 mg, 4.48 mmol)在H ₂O (5 mL)中的溶液。將反應混合物回流攪拌2天。將溶劑蒸發。加入HCl (2M aq)以調節pH為3-5。將水層用乙酸乙酯萃取(100 mL x 2)。將合併的有機層經Na ₂SO ₄乾燥並真空蒸發得到產物，其為黃色固體(140 mg，65%收率)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 7.15 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 4.07 – 3.96 (m, 2H), 3.81 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 2.28 (s, 3H), 1.29 (t, J= 7.1 Hz, 6H)。MS (ESI) m/e (M+1) ⁺243.1

步驟6：2-(5-氯-2-乙氧基-4-甲基苯基)-N-((3-氯吡

-2-基)甲基)丙醯胺( 50-6)

經與在實例1中所述的化合物( 7-8)相似的方式製備化合物( 50-6)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 8.60 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 8.43 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 8.28 (t, J= 5.4 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 4.49 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 4.08 – 3.88 (m, 3H), 2.28 (s, 3H), 1.34 – 1.25 (m, 6H). MS (ESI) m/e (M+1) ⁺368.1

步驟7：8-氯-3-(1-(5-氯-2-乙氧基-4-甲基苯基)乙基)咪唑並[1,5-a]吡

( 50-7)

經與在實例1中所述的化合物( 7-9)相似的方式製備化合物( 50-7)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 8.06 (dd, J= 5.0, 0.7 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.40 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 4.92 (q, J= 7.0 Hz, 1H), 4.05 – 3.85 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.65 (d, J= 7.1 Hz, 3H), 1.16 (t, J= 6.9 Hz, 3H)。MS (ESI) m/e (M+1) ⁺350.1

步驟8：1-溴-8-氯-3-(1-(5-氯-2-乙氧基-4-甲基苯基)乙基)咪唑並[1,5-a]吡

( 50-8)

經與在實例1中所述的化合物( 7-10)相似的方式製備化合物( 50-8)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 8.13 (d, J= 5.1 Hz, 1H), 7.41 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 4.88 (q, J= 7.0 Hz, 1H), 4.00 – 3.80 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 1.61 (d, J= 7.1 Hz, 3H), 1.12 (t, J= 6.9 Hz, 3H)。MS (ESI) m/e (M+1) ⁺428.0

步驟9：1-溴-3-(1-(5-氯-2-乙氧基-4-甲基苯基)乙基)咪唑並[1,5-a]吡

-8-胺( 50-9)

經與在實例1中所述的化合物( 7-11)相似的方式製備化合物( 50-9)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 7.29 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 6.99 – 6.65 (m, 3H), 6.71 (brs, 2H), 4.75 (q, J= 6.9 Hz, 1H), 4.02 – 3.95 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.57 (d, J= 7.0 Hz, 3H), 1.21 (t, J= 6.9 Hz, 3H)。MS (ESI) m/e (M+1) ⁺428.0 實例 51

1- 氯 -3-(1-(5- 氯 -2- 乙氧基 -4- 甲基 -3- 嗎啉代苯基 ) 乙基 ) 咪唑並 [1,5-a] 吡
-8- 胺 ( 化合物 51)


化合物51	化合物51A	化合物51B

步驟1：1-(5-氯-2-羥基-4-甲基-3-硝基苯基)乙-1-酮( 51-1)

在0℃向1-(5-氯-2-羥基-4-甲基苯基)乙-1-酮(1 g, 5.42 mmol)在H ₂SO ₄(5 mL)中的溶液中加入NaNO ₂(690 mg, 8.12 mmol)。將反應混合物在0℃攪拌0.5小時。將反應混合物倒入冰中，將所得的水層用乙酸乙酯萃取(250 mL x 2)。將有機層用鹽水(100 mL)洗滌並經Na ₂SO ₄乾燥。將溶劑蒸幹。將殘留物經矽膠柱層析純化(石油醚: 乙酸乙酯=10:1)得到預期化合物，其為黃色固體(770 mg，62%收率)。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 12.60 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 2.66 (s, 3H), 2.38 (s, 3H)。MS (ESI) m/e (M+1) ⁺230.0。

步驟2：1-(5-氯-2-乙氧基-4-甲基-3-硝基苯基)乙-1-酮( 51-2)

在室溫向1-(5-氯-2-羥基-4-甲基-3-硝基苯基)乙-1-酮(450 mg, 1.96 mmol)及碘乙烷(613 mg, 3.93 mmol)在DMF (20 mL)中的溶液中加入K ₂CO ₃(676 mg, 4.90 mmol)。將反應混合物在65℃攪拌隔夜。加入H ₂O (50 mL)並將混合物用乙酸乙酯萃取(100 mL x 2)。將有機層用H ₂O (100 mL x 3)、鹽水(50 mL)洗滌並經Na ₂SO ₄乾燥。將溶劑蒸幹。將殘留物經矽膠柱層析純化(石油醚: 乙酸乙酯= 10:1)得到產物，其為黃色固體(384 mg，76%收率)。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 7.73 (s, 1H), 4.02 (q, J= 7.0 Hz, 2H), 2.63 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 1.37 (t, J= 7.0 Hz, 3H)。MS (ESI) m/e (M+1) ⁺258.0。

步驟3：1-(3-胺基-5-氯-2-乙氧基-4-甲基苯基)乙-1-酮( 51-3)

在65℃向1-(5-氯-2-乙氧基-4-甲基-3-硝基苯基)乙-1-酮(360 mg, 1.40 mmol)及NH ₄Cl (600 mg, 11.2 mmol)在EtOH: H ₂O (1:1, 50 mL / 50 mL)中的溶液中加入鋅粉(364 mg, 5.60 mmol)。將反應混合物在65℃攪拌5小時。將反應混合物經矽藻土濾過，將混合物用乙酸乙酯萃取(100 mL x 2)。將有機層用鹽水(100 mL)洗滌並經Na ₂SO ₄乾燥。將溶劑蒸幹。將殘留物經矽膠柱層析純化(石油醚: 乙酸乙酯= 5:1至3:1)得到產物，其為棕色固體(206 mg，65%收率)。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 7.26 (s, 1H), 3.90 (q, J= 7.0 Hz, 2H), 2.59 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 1.41 (t, J= 7.0 Hz, 3H)。MS (ESI) m/e (M+1) ⁺228.0。

步驟4：1-(5-氯-2-乙氧基-4-甲基-3-嗎啉代苯基)乙-1-酮 (51-4)

在室溫向1-(3-胺基-5-氯-2-乙氧基-4-甲基苯基)乙-1-酮(4.8 g, 21.14 mmol)及1-溴-2-(2-溴乙氧基)乙烷(24.5 g, 105.73 mmol)在DMA (100 mL)中的溶液中加入K ₂CO ₃(6.08 g, 44.06 mmol)。將反應混合物在65℃攪拌且保持隔夜。加入H ₂O (50 mL)並將混合物用乙酸乙酯萃取(100 mL x 2)。將有機層用H ₂O (100 mL x 3)、鹽水(50 mL)洗滌並經Na ₂SO ₄乾燥。將溶劑蒸幹。將殘留物經矽膠柱層析純化(石油醚: 乙酸乙酯= 4:1)得到產物，其為黃色固體(2.5 g，76%收率)。MS (ESI) m/e (M+1) ⁺298.1。

步驟5：1-(5-氯-2-乙氧基-4-甲基-3-嗎啉代苯基)乙-1-醇 (51-5)

經與在實例2中所述的化合物( 2-2)相似的方式製備化合物( 51-5)，94.5%收率。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 7.23 (s, 1H), 5.10 (q, J= 6.4 Hz, 1H), 3.99 – 3.67 (m, 6H), 3.28 – 2.78 (m, 4H), 2.34 (s, 3H), 1.51 – 1.38 (m, 6H)。MS (ESI) m/e (M+1) ⁺300.1。

步驟6：4-(3-氯-5-(1-氯乙基)-6-乙氧基-2-甲基苯基)嗎啉( 51-6)

經與在實例2中所述的化合物( 2-3)相似的方式製備化合物( 51-6)。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 7.26 (s, 1H), 5.44 (q, J= 6.8 Hz, 1H), 4.01 – 3.69 (m, 6H), 3.33 – 2.93 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 1.79 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 1.49 (t, J= 6.8 Hz, 3H)。MS (ESI) m/e [M+1-Cl+OH] ⁺300.1。

步驟7：2-(5-氯-2-乙氧基-4-甲基-3-嗎啉代苯基)丙腈( 51-7)

經與在實例2中所述的化合物( 2-4)相似的方式製備化合物( 51-7)。MS (ESI) m/e (M+1) ⁺309.1。

步驟8：2-(5-氯-2-乙氧基-4-甲基-3-嗎啉代苯基)丙酸( 51-8)

經與在實例2中所述的化合物( 2-5)相似的方式製備化合物( 51-8)。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 7.13 (s, 1H), 4.12 – 4.03 (m, 1H), 3.94 –3.87 (m, 1H), 3.86 – 3.76 (m, 5H), 3.14-3.12 (m, 3H), 2.35 (s, 3H), 1.51 – 1.40 (m, 6H)。MS (ESI) m/e (M+1) ⁺328.1。

步驟9：2-(5-氯-2-乙氧基-4-甲基-3-嗎啉代苯基)-N-((3-氯吡

-2-基)甲基)丙醯胺( 51-9)

經與在實例2中所述的化合物( 2-6)相似的方式製備化合物( 51-9)。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 8.35 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 4.63 (t, J= 3.2 Hz, 2H), 4.07 – 3.90 (m, 2H), 3.87 – 3.74 (m, 5H), 3.30 – 2.94 (m, 4H), 2.36 (s, 3H), 1.61 – 1.43 (m, 6H)。MS (ESI) m/e (M+1) ⁺453.1。

步驟10：4-(3-氯-5-(1-(8-氯咪唑並[1,5-a]吡

-3-基)乙基)-6-乙氧基-2-甲基苯基)嗎啉( 51-10)

經與在實例2中所述的化合物( 2-7)相似的方式製備化合物( 51-10)。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 7.81 (s, 1H), 7.66 (d, J= 4.9 Hz, 1H), 7.22 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 6.97 (s, 1H), 4.74 (q, J= 7.0 Hz, 1H), 4.02 – 3.96 (m, 1H), 3.91-3.81 (m, 5H), 3.23 – 2.77 (m, 4H), 2.30 (s, 3H), 1.89 (d, J= 7.1 Hz, 3H), 1.55 (t, J= 7.0 Hz, 3H)。MS (ESI) m/e (M+1) ⁺435.1。

步驟11：4-(3-氯-5-(1-(1,8-二氯咪唑並[1,5-a]吡

-3-基)乙基)-6-乙氧基-2-甲基苯基)嗎啉( 51-11)

經與在實例2中所述的化合物( 2-8)相似的方式製備化合物( 51-11)。MS (ESI) m/e (M+1) ⁺469.1。

步驟12：1-氯-3-(1-(5-氯-2-乙氧基-4-甲基-3-嗎啉代苯基)乙基)咪唑並[1,5-a]吡

-8-胺( 51-12)

經與在實例2中所述的化合物( 2-9)相似的方式製備化合物( 51-12)。然後將化合物經對掌性柱分離得到兩個化合物，化合物51A (第一個及快溶離的異構物)及化合物51B (第二個及慢溶離的異構物)。以與化合物40A相似的方式，將化合物51A指定為(S)-組態。

化合物 51： ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 7.26 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 6.96 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 6.72 (brs, 2H), 4.74 (q, J= 6.9 Hz, 1H), 3.82 – 3.61 (m, 6H), 3.21 – 2.77 (m, 4H), 2.27 (s, 3H), 1.62 (d, J= 7.0 Hz, 3H), 1.40 (t, J= 6.9 Hz, 3H)。MS (ESI) m/e (M+1) ⁺450.1, 452.1。

化合物 51A： ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 7.26 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 6.96 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 6.72 (brs, 2H), 4.74 (q, J= 6.9 Hz, 1H), 3.82 – 3.61 (m, 6H), 3.21 – 2.77 (m, 4H), 2.27 (s, 3H), 1.62 (d, J= 7.0 Hz, 3H), 1.40 (t, J= 6.9 Hz, 3H)。MS (ESI) m/e (M+1) ⁺450.1, 452.1。

化合物 51B： ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 7.26 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 6.96 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 6.72 (brs, 2H), 4.74 (q, J= 6.9 Hz, 1H), 3.82 – 3.61 (m, 6H), 3.21 – 2.77 (m, 4H), 2.27 (s, 3H), 1.62 (d, J= 7.0 Hz, 3H), 1.40 (t, J= 6.9 Hz, 3H)。MS (ESI) m/e (M+1) ⁺450.1, 452.1。

對掌性分離條件

柱	CHIRALART Cellulose-SB
柱尺寸	2cm × 25 cm
注射	0.8ML
移動相	Hex:EtOH=85:15
流速	20ml/min
波長	UV 220 nm
溫度	35℃
樣品溶液	9.4mg/ml于移動相中
製備性-HPLC儀器	BJ- Prep-Gilson-HPLC

實例 52

3-(1-(5- 氯 -2- 甲氧基 -4- 甲基 -3-( 吡啶 -3- 基 ) 苯基 ) 乙基 )-1- 甲基咪唑並 [1,5-a] 吡
-8- 胺 ( 化合物 52)

步驟1：5-氯-2-甲氧基-4-甲基-3-(吡啶-3-基)苯甲酸( 52-1)

經與在實例2中所述的化合物( 2-5)相似的方式製備化合物( 52-1)，63%收率。MS (ESI) m/e (M+1) ⁺278.1

步驟2：2-(5-氯-2-甲氧基-4-甲基-3-(吡啶-3-基)苯基)-N-(1-(3-氯吡

-2-基)乙基)丙醯胺( 52-2)

經與在實例2中所述的化合物( 2-6)相似的方式製備化合物( 52-2)，74%收率。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 8.81 (d, J= 4.9 Hz, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.44 – 8.22 (m, 2H), 8.04 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 7.75 – 7.62 (m, 1H), 7.55 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.56 – 7.39 (m, 1H), 5.60 – 5.46 (m, 1H), 4.04 – 3.89 (m, 1H), 3.26 (d, J= 8.4 Hz, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.56 (d, J= 7.1 Hz, 3H), 1.49 (d, J= 6.8 Hz, 3H)。MS (ESI) m/e (M+1) ⁺445.1

步驟3：8-氯-3-(1-(5-氯-2-甲氧基-4-甲基-3-(吡啶-3-基)苯基)乙基)-1-甲基咪唑並[1,5-a]吡

( 52-3)

經與在實例2中所述的化合物( 2-7)相似的方式製備化合物( 52-3)，76%收率。MS (ESI) m/e (M+1) ⁺427.1

步驟4：3-(1-(5-氯-2-甲氧基-4-甲基-3-(吡啶-3-基)苯基)乙基)-1-甲基咪唑並[1,5-a]吡

-8-胺( 52-4)

經與在實例2中所述的化合物( 2-9)相似的方式製備化合物( 52-4)，14%收率。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 8.62 (dd, J= 4.8, 1.7 Hz, 1H), 8.49 (d, J= 33.1 Hz, 1H), 7.84 – 7.66 (m, 1H), 7.54-7.49 (m, 1H), 7.21-7.18 (m, 2H), 6.85-6.83 (m, 1H), 6.56 (brs, 2H), 4.75 (q, J= 7.0 Hz, 1H), 3.18 (s, 3H), 2.61 (s, 3H), 2.01 (s, 3H), 1.66 (d, J= 7.1 Hz, 3H)。MS (ESI) m/e (M+1) ⁺408.1。實例 53

3-(1-(5- 氯 -2- 甲氧基 -4- 甲基 -3-( 吡啶 -3- 基 ) 苯基 ) 乙基 )-1- 環丙基咪唑並 [1,5-a] 吡
-8- 胺 ( 化合物 53)

經與在實例52中所述的化合物52相似的方式製備預期化合物。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 8.63 (s, 1H), 8.49 (d, J= 33.4 Hz, 1H), 7.75 (d, J= 34.8 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.15 (d, J= 3.9 Hz, 2H), 6.85 (s, 1H), 6.66 (s, 2H), 4.73 (q, J= 7.1 Hz, 1H), 3.19 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 2.43 (brs, 1H), 1.64 (d, J= 6.7 Hz, 3H), 1.02 – 0.71 (m, 4H)。MS (ESI) m/e (M+1) ⁺434.1。實例 54

6-(1-(4- 胺基 -5- 溴 -7H- 吡咯並 [2,3-d] 嘧啶 -7- 基 ) 乙基 )-4- 氯 -2- 側氧基 -1- 苯基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 甲腈 ( 化合物 54)

步驟1：3-(苯基胺基)戊-2-烯酸甲酯( 54-1)

向苯胺(9.31 g 100 mmol)及3-側氧基戊酸甲酯(13.01 g, 100 mmol)在己烷(30 mL)中的溶液中加入TsOH (172 mg, 1 mmol)。將混合物在N ₂氣氛下回流隔夜。完成後，將混合物冷卻並濃縮。將殘留物經矽膠柱層析純化(用己烷/乙酸乙酯= 50/1溶離)得到3-(苯基胺基)戊-2-烯酸甲酯(11.0 g, 收率53%)，其為黃色油狀物。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 7.37 – 7.29 (m, 2H), 7.17 (m, 1H), 7.10 (d, J= 7.5 Hz, 2H), 4.74 (s, 1H), 3.69 (s, 3H), 2.33 (q, J= 7.5 Hz, 2H), 1.04 (t, J= 7.5 Hz, 3H)。

步驟2：3-(苯基胺基)戊酸甲酯( 54-2)

向3-(苯基胺基)戊-2-烯酸甲酯(10.0 g, 48.7 mmol)在MeOH (200 mL)中的溶液中加入Pd/C (w/w, 10%, 1.0 g)。將混合物在氫氣(4 atm)下攪拌48小時。完成後，將混合物濾過並濃縮得到3-(苯基胺基)戊酸甲酯(8.6 g, 粗的)，其為黃色油狀物。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 7.20 – 7.14 (m, 2H), 6.73 – 6.67 (m, 1H), 6.67 – 6.61 (m, 2H), 3.78 – 3.71 (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 2.62 – 2.46 (m, 2H), 1.68 – 1.56 (m, 2H), 0.98 (t, J= 7.4 Hz, 3H)。MS (ESI) m/e [M+1] ⁺207.7。

步驟3：3-(2-氰基-N-苯基乙醯胺基)戊酸甲酯( 54-3)

向3-(苯基胺基)戊酸甲酯(3.0 g, 14.5 mmol)及Et ₃N (14.7 g, 145 mmol)在THF (200 mL)中的溶液中逐滴加入2-氰基乙醯氯(9.0 g, 87 mmol)在THF (50 mL)中的溶液。將混合物在40℃攪拌隔夜。完成後，將混合物用EtOAc (500 mL)稀釋，用NaHCO ₃溶液(200 mL)、鹽水(200 mL)洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，濾過並真空濃縮。將殘留物經矽膠柱層析純化(用己烷/乙酸乙酯= 5/1溶離)得到3-(2-氰基-N-苯基乙醯胺基)戊酸甲酯(3.0 g, 收率75%)，其為白色固體。MS (ESI) m/e [M+1] ⁺274.6。

步驟4：6-乙基-4-羥基-2-側氧基-1-苯基-1,2,5,6-四氫吡啶-3-甲腈( 54-4)

向3-(2-氰基-N-苯基乙醯胺基)戊酸甲酯(3.0 g, 10.9 mmol)在EtOH (200 mL)中的溶液中加入將EtONa/EtOH溶液(20%, 18.5 g, 54.5 mmol)。將混合物在50℃攪拌3小時。完成後，將混合物濃縮，將殘留物用水(50 mL)稀釋，用HCl (6 M)酸化為pH = 2。將混合物用EtOAc (3 X 50 mL)萃取。將合併的有機相經Na ₂SO ₄乾燥，濾過並濃縮得到6-乙基-4-羥基-2-側氧基-1-苯基-1,2,5,6-四氫吡啶-3-甲腈(2.2 g, 收率83%)，其為黃色固體。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 7.40 (t, J= 7.7 Hz, 2H), 7.32 – 7.27 (m, 1H), 7.27 – 7.23 (m, 2H), 3.86 – 3.77 (m, 1H), 3.09 (dd, J= 17.7, 6.8 Hz, 1H), 2.66 – 2.61 (m, 2H), 1.75 – 1.63 (m, 2H), 0.84 (t, J= 7.5 Hz, 3H)。MS (ESI) m/e [M+1] ⁺242.7。

步驟5：6-乙基-4-羥基-2-側氧基-1-苯基-1,2-二氫吡啶-3-甲腈( 54-5)

向6-乙基-4-羥基-2-側氧基-1-苯基-1,2,5,6-四氫吡啶-3-甲腈(2.5 g, 10.3 mmol)在二噁烷(50 mL)中的混合物中加入2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌(DDQ, 4.7 g, 20.7 mmol)。將混合物回流隔夜。完成後，將混合物冷卻並濃縮。將殘留物用EtOAc (30 mL)研磨並濾過得到6-乙基-4-羥基-2-側氧基-1-苯基-1,2-二氫吡啶-3-甲腈(800 mg, 收率32%)，其為黃色固體。 ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD) δ 7.60 – 7.43 (m, 3H), 7.26 – 7.19 (m, 2H), 6.10 (s, 1H), 2.28 – 2.23 (m, 2H), 1.05 (t, J= 7.4 Hz, 3H)。MS (ESI) m/e [M+1] ⁺240.6。

步驟6：4-氯-6-乙基-2-側氧基-1-苯基-1,2-二氫吡啶-3-甲腈( 54-6)

向50 mL燒瓶中加入DMF (10 mL)，然後在0℃將POCl ₃(1.3 g, 8.5 mmol)逐滴加入至燒瓶中。將混合物在0℃攪拌30分鐘。將6-乙基-4-羥基-2-側氧基-1-苯基-1,2-二氫吡啶-3-甲腈(100 mg, 0.42 mmol)在DMF (10 mL)中的溶液逐滴加入至混合物。將混合物在80℃攪拌3小時。完成後，將混合物冷卻至0℃並小心地用水骤冷。將混合物用EtOAc (100 mL)萃取，將有機相用水(3 X 20 mL)、鹽水(20 mL)洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，濾過並真空濃縮。將殘留物經製備性-TLC純化(用己烷/乙酸乙酯= 1/1溶離)得到4-氯-6-乙基-2-側氧基-1-苯基-1,2-二氫吡啶-3-甲腈(70 mg, 收率64%)，其為黃色固體。 ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD) δ 7.62 – 7.50 (m, 3H), 7.32 – 7.24 (m, 2H), 6.65 (s, 1H), 2.34 (qd, J= 7.4, 0.5 Hz, 2H), 1.08 (t, J= 7.4 Hz, 3H)。MS (ESI) m/e [M+1] ⁺258.6。

步驟7：6-(1-溴乙基)-4-氯-2-側氧基-1-苯基-1,2-二氫吡啶-3-甲腈( 54-7)

向4-氯-6-乙基-2-側氧基-1-苯基-1,2-二氫吡啶-3-甲腈(800 mg, 3.1 mmol)及N-溴琥珀醯亞胺(NBS, 820 mg, 4.6 mmol)在CCl ₄(30 mL)中的混合物中加入AIBN (60 mg, 0.36 mmol)。將混合物回流3小時。完成後，將混合物真空濃縮，將殘留物經矽膠柱層析純化(用己烷/乙酸乙酯= 2/1溶離)得到6-(1-溴乙基)-4-氯-2-側氧基-1-苯基-1,2-二氫吡啶-3-甲腈(800 mg, 收率76%)，其為黃色固體。MS (ESI) m/e [M+1] ⁺337.1, 339.1。步驟8：6-(1-(4-胺基-5-溴-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-7-基)乙基)-4-氯-2-側氧基-1-苯基-1,2-二氫吡啶-3-甲腈( 54-8)

向6-(1-溴乙基)-4-氯-2-側氧基-1-苯基-1,2-二氫吡啶-3-甲腈(600 mg, 1.8 mmol)及5-溴-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-胺(570 mg, 2.7 mmol)在乙腈(50 mL)中的混合物中加入K ₂CO ₃(750 mg, 5.4 mmol)。將混合物在70℃攪拌3小時。完成後，將混合物冷卻並用水(50 mL)稀釋並用EtOAc (3 X 30 mL)萃取。將合併的有機相用鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，濾過並真空濃縮。將殘留物經矽膠柱層析純化(用己烷/乙酸乙酯溶離，3/1至1/2)得到標題化合物(50 mg, 收率5.9%)，其為黃色固體。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 7.91 (s, 1H), 7.55 – 7.50 (m, 2H), 7.45 (s, 1H), 7.38 – 7.32 (m, 1H), 7.17 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 6.87 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.73 (s, 1H), 5.44 (q, J= 6.9 Hz, 1H), 1.62 (d, J= 7.0 Hz, 3H)。MS (ESI) m/e [M+1] ⁺468.9, 470.9。實例 55

6-(1-(4- 胺基 -3- 甲基 -1H- 吡唑並 [3,4-d] 嘧啶 -1- 基 ) 乙基 )-4- 氯 -2- 側氧基 -1- 苯基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 甲腈 ( 化合物 55)

使用與實例 54步驟8相似的操作，起始於6-(1-溴乙基)-4-氯-2-側氧基-1-苯基-1,2-二氫吡啶-3-甲腈及3-甲基-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-4-胺，製備預期產物。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 8.87 (brs, 1H), 8.00 (brs, 1H), 7.93 (brs, 1H), 7.59 (t, J= 7.4 Hz, 1H), 7.46 (t, J= 7.4 Hz, 1H), 7.35 – 7.27 (m, 1H), 6.85 (brs, 1H), 5.72 (q, J= 5.7 Hz, 1H), 2.70 (s, 3H), 1.76 (d, J= 6.9 Hz, 3H)。MS (ESI) m/e [M+1] ⁺405.5。實例 56

6-(1-(4-胺基-3-甲基-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-甲氧基-2-側氧基-1-苯基-1,2-二氫吡啶-3-甲腈( 化合物 56)

步驟1：6-乙基-4-甲氧基-2-側氧基-1-苯基-1,2-二氫吡啶-3-甲腈( 56-1)

向6-乙基-4-羥基-2-側氧基-1-苯基-1,2-二氫吡啶-3-甲腈( 54-5) (240 mg, 1 mmol)及CH ₃I (280 mg, 2 mmol)在乙腈(20 mL)中的溶液中加入K ₂CO ₃(280 mg, 2 mmol)。將混合物在80℃攪拌1小時。完成後，將混合物冷卻並真空濃縮。將殘留物用水(20 mL)稀釋並用EtOAc (3 X 20 mL)萃取。將合併的有機相用鹽水洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，濾過並濃縮得到6-乙基-4-甲氧基-2-側氧基-1-苯基-1,2-二氫吡啶-3-甲腈(200 mg, 78%)，其為黃色固體。 ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD) δ 7.59 – 7.48 (m, 3H), 7.29 – 7.20 (m, 2H), 6.45 (s, 1H), 4.10 (s, 3H), 2.36 (q, J= 7.5 Hz, 2H), 1.09 (t, J= 7.5 Hz, 3H)。MS (ESI) m/e [M+1] ⁺254.7。

步驟2：6-(1-溴乙基)-4-甲氧基-2-側氧基-1-苯基-1,2-二氫吡啶-3-甲腈( 56-2)

使用與實例 54步驟7相似的操作製備預期產物。MS (ESI) m/e [M+1] ⁺332.9, 334.9。

步驟3：6-(1-(4-胺基-3-甲基-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-甲氧基-2-側氧基-1-苯基-1,2-二氫吡啶-3-甲腈( 56-3)

使用與實例 54步驟8相似的操作，起始於3-甲基-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-4-胺，製備預期產物。 ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD) δ 7.79 (s, 1H), 7.43 – 7.39 (m, 1H), 7.29 – 7.25 (m, 1H), 7.21 – 7.17 (m, 1H), 6.97 – 6.92 (m, 1H), 6.60 (s, 1H), 6.47 – 6.43 (m, 1H), 5.62 (q, J= 6.9 Hz, 1H), 4.05 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 1.64 (d, J= 6.9 Hz, 3H)。MS (ESI) m/e [M+1] ⁺401.6。實例 57

6-(1-(4- 胺基 -5- 溴 -7H- 吡咯並 [2,3-d] 嘧啶 -7- 基 ) 乙基 )-4- 甲氧基 -2- 側氧基 -1- 苯基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 甲腈 ( 化合物 57)

使用與實例 54步驟8相似的操作，起始於5-溴-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-胺，製備預期產物。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 7.84 (s, 1H), 7.52 – 7.47 (m, 1H), 7.44 – 7.41 (m, 2H), 7.29 (t, J= 7.3 Hz, 1H), 7.04 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 6.73 (brs, 2H), 6.62 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 6.51 (s, 1H), 5.48 (q, J= 7.1 Hz, 1H), 4.09 (s, 3H), 1.64 (d, J= 6.8 Hz, 3H)。MS (ESI) m/e [M+1] ⁺465.1, 467.0。實例 58

(S)-3-(1-(5- 氯 -4- 氟 -2- 異丙氧基 -3-(6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 苯基 ) 乙基 )-1- 甲基咪唑並 [1,5-a] 吡
-8- 胺 ( 化合物 58)

步驟1：1-(5-氯-4-氟-2-羥基苯基)乙-1-酮( 58-1)

將4-氯-3-氟苯酚(146.5 g, 0.78 mol)及乙醯氯(157 g, 2 mol)的反應混合物在60℃攪拌2小時。然後將混合物冷卻至0℃並分批加入AlCl ₃(240 g, 1.8 mol)。將反應混合物在180℃攪拌2小時。將混合物冷卻至室溫並加入1N HCl (1.5 L)。將所得的混合物用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，濾過並真空蒸發。將殘留物溶於石油醚並經矽膠濾過。將溶劑真空蒸發得到將粗產物(177 g, 93%)，其為黃色固體。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 12.16 (s, 1H), 8.07 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.05 (d, J= 10.9 Hz, 1H), 2.64 (s, 3H)。

步驟2：1-(5-氯-4-氟-2-羥基-3-碘苯基)乙-1-酮( 58-2)

將1-(5-氯-4-氟-2-羥基苯基)乙-1-酮(88 g, 0.467 mol)及NIS (157 g, 0.7 mol)在AcOH (900 mL)中的反應混合物在80℃攪拌20小時，然後在110℃攪拌20小時。然後將溶劑真空蒸發並將殘留物溶於乙酸乙酯。將混合物用飽和Na ₂CO ₃水溶液洗滌兩次，用飽和Na ₂S ₂O ₃水溶液及鹽水洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，濾過並真空蒸發。將殘留物經柱層析純化(PE至PE/EA: 50/1)得到產物(43g, 31%; 37 g, 不純的)，其為黃色固體。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 13.36 (s, 1H), 8.28 (dd, J= 8.4, 0.9 Hz, 1H), 2.70 (d, J= 0.6 Hz, 3H)。LC-MS (M+H) ⁺=314.9。

步驟3：1-(5-氯-4-氟-2-羥基-3-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)苯基)乙-1-酮( 58-3)

將1-(5-氯-4-氟-2-羥基-3-碘苯基)乙-1-酮(68 g, 216 mmol)、(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)駅酸(45 g, 238 mmol)、Pd(dppf)Cl ₂(9.5 g, 13 mmol)及Na ₂CO ₃(57 g, 106 mmol)在1,4-二噁烷/水(700 mL/100 mL)中的反應混合物在N ₂下在80℃攪拌隔夜。完成後，將混合物真空蒸發。將殘留物用乙酸乙酯及水稀釋，然後將所得的混合物濾過。分離有機層並將水層用乙酸乙酯萃取。合併有機層，用鹽水洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，濾過並真空蒸發。將殘留物經柱層析純化(PE/EA:50/1至10/1)得到產物，其為黃色固體(59 g, 81%)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 13.01 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.39 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.24 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 8.07 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 2.74 (s, 3H), LC-MS (M+H) ⁺=334.0。

步驟4：1-(5-氯-4-氟-2-異丙氧基-3-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)苯基)乙-1-酮( 58-4)

將1-(5-氯-4-氟-2-羥基-3-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)苯基)乙-1-酮(59 g, 176.8 mmol)、2-碘丙烷(120 g, 707.2 mmol)及K ₂CO ₃(49 g, 353.6 mmol)在DMF (150 mL)中的反應混合物在N ₂下在70℃攪拌隔夜。完成後，將混合物濾過並將濾液真空蒸發。將殘留物經柱層析純化(PE/EA: 6/1)得到產物，其為棕色油狀物(62 g, 93%)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 8.93 (s, 1H), 8.31 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 8.11 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.86 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 3.77-3.59 (m, 1H), 2.63 (s, 3H), 0.87 (d, J= 6.1 Hz, 6H), LC-MS (M+H) ⁺=376.0。

步驟5：5-(3-氯-2-氟-6-異丙氧基-5-(丙-1-烯-2-基)苯基)-2-(三氟甲基)吡啶( 58-5)

在0℃在N ₂下向甲基三苯基溴化鏻(177 g, 495 mmol)在THF (700 mL)中的溶液中加入 nBuLi (186 mL, 445.5 mmol)並攪拌1小時。然後加入1-(5-氯-4-氟-2-異丙氧基-3-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)苯基)乙-1-酮(62 g, 165 mmol)在THF (300 mL)中的溶液並在室溫攪拌隔夜。將反應混合物用飽和NH ₄Cl水溶液骤冷並將混合物用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，濾過並真空蒸發。將殘留物經柱層析純化(PE/EA:50/1)得到產物，其為白色固體(25 g, 40%)並回收原始物質。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 8.85 (s, 1H), 8.23 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 8.06 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.55 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 5.29 (s, 1H), 5.22 (s, 1H), 3.90 (dt, J= 12.2, 6.1 Hz, 1H), 2.14 (s, 3H), 0.82 (d, J= 6.1 Hz, 6H), LC-MS (M+H) ⁺=374.1。

步驟6：2-(5-氯-4-氟-2-異丙氧基-3-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)苯基)丙-1-醇( 58-6)

將5-(3-氯-2-氟-6-異丙氧基-5-(丙-1-烯-2-基)苯基)-2-(三氟甲基)吡啶(25 g, 66.9 mmol)及BH ₃/THF (334 mL, 334 mmol)的反應混合物在N ₂下在室溫攪拌隔夜。然後加入NaOH (5.25 g, 133.8 mmol)在水中的溶液並加入H ₂O ₂(50 mL)。將混合物在室溫攪拌3小時。完成後，將反應混合物用飽和Na ₂SO ₃水溶液骤冷並將混合物用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，濾過並真空蒸發。將殘留物經柱層析純化(DCM/MeOH = 50/1, 氨水)得到產物，其為無色油狀物，在室溫固化。LC-MS (M+H) ⁺= 392.1

步驟7：2-(5-氯-4-氟-2-異丙氧基-3-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)苯基)丙酸( 58-7)

向2-(5-氯-4-氟-2-異丙氧基-3-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)苯基)丙-1-醇(6.7 g, 17.2 mmol, 1當量)在MeCN (80 mL)中的溶液中加入緩衝溶液(80 mL, Na ₂HPO ₄(0.25 M)及NaH ₂PO ₄(0.5 M)在水中)、2,2,6,6-四甲基呱啶子基氧基(537 mg, 3.44 mmol)。然後逐滴加入NaClO ₂(16 g, 172 mmol)在NaClO (145 mL, 172 mmol)中的溶液並在室溫攪拌隔夜。將混合物用水稀釋並用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，濾過並真空蒸發得到將粗產物(6.2 g)。LC-MS (M+H) ⁺= 406.0。

步驟8：對掌性分離2-(5-氯-4-氟-2-異丙氧基-3-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)苯基)丙酸( 58-8)

將2-(5-氯-4-氟-2-異丙氧基-3-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)苯基)丙酸(49.55 g, 122.42 mmol)及(S)-1-苯基乙-1-胺(19.4g, 159.17 mmol)在EtOH (250 mL)中的混合物在78℃攪拌直到固體溶解。然後部分加入水(300 ml)並在78℃攪拌20min。冷卻至室溫後，將反應混合物在室溫靜置24小時。將固體經濾過收集並乾燥得到產物(48.4g)，其為白色固體。

將固體(48.4g)在230 mL EtOH中的混合物在78℃攪拌直到固體溶解。然後部分加入水(450 ml)並在78℃攪拌20min。冷卻至室溫後，將反應混合物在室溫靜置24小時。將固體經濾過收集並乾燥得到產物，其為白色固體。並且重複該操作一次，將固體由3N HCl 游離化(free)得到產物(19.5g, 39.7%)，其為白色固體。

步驟9：(2S)-2-(5-氯-4-氟-2-異丙氧基-3-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)苯基)-N-(1-(3-氯吡

-2-基)乙基)丙醯胺( 58-9)

將(S)-2-(5-氯-4-氟-2-異丙氧基-3-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)苯基)丙酸(19.5g, 48.1 mmol)、1-(3-氯吡

-2-基)乙-1-胺(12.1 g, 76.4 mmol)、HOBt (8.45 g, 62.5 mmol)、EDCI (11.99g, 62.5 mmol)及DIPEA (24 mL, 144.3 mmol)溶於DCM (200 ml)並將混合物在室溫在N ₂下攪拌隔夜。然後加入100 mL DCM並用水(200 mL x 2)洗滌。將有機層用鹽水洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，真空蒸發，將殘留物經矽膠墊(50 g)純化，用PE:EA=1:1 (500 mL)洗滌得到產物(29 g, 接近100%)，其為淺黃色油狀物，無需進一步純化。

步驟10：(S)-8-氯-3-(1-(5-氯-4-氟-2-異丙氧基-3-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)苯基)乙基)-1-甲基咪唑並[1,5-a]吡

( 58-10)

在室溫向化合物 58-9(29 g, 粗的)在DCM (250 mL)中的溶液中緩慢加入三氟甲磺酸酐(15.4 mL)，然後緩慢逐滴加入吡啶(15.4 mL)並將混合物攪拌20分鐘。將混合物用水(200mL x 2)及鹽水洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，濾過並真空蒸發。將殘留物經矽膠墊純化(45g)，用PE:EA=1:1 (500 mL)洗滌得到粗產物，然後將粗產物在PE:EA=5:1 (50mL)攪拌並濾過得到產物(16.7 g, 66%，兩步)，其為灰白色固體。

步驟11：(S)-3-(1-(5-氯-4-氟-2-異丙氧基-3-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)苯基)乙基)-1-甲基咪唑並[1,5-a]吡

-8-胺( 58-11)

將化合物 58-10(16.7g, 31.74mmol)及NH ₃/ iPrOH (150 mL)的混合物在鋼管中在90℃攪拌48小時。完成後，將混合物真空蒸發。向殘留物中加入300 mL乙酸乙酯，用水(200 mL x 2)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，濾過並真空蒸發。得到粗產物，然後將粗產物在石油醚(250mL)中攪拌並濾過得到產物(14.98 g, 93.1%)，其為白色固體。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ): δ 8.86 (s, 1H), 8.23-8.25 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.07 -8.09 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.53-7.55 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.34-7.36 (d, J= 5.2 Hz,1H), 6.91-6.92 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 6.52 (brs, 2H), 4.83-4.85 (q, 1H), 3.59-3.62 (m, 1H), 2.60 (s, 3H), 1.66-1.68(d, J= 6.8 Hz, 3H), 0.99-1.01(d, J= 6.0 Hz, 3H), 0.78-0.79 (d, J= 6.0 Hz, 3H)。MS (ESI) m/e [M+1]+ 508.1。實例 59

5-(3-(1-(8- 胺基 -1- 甲基咪唑並 [1,5-a] 吡
-3- 基 ) 乙基 )-5- 氯 -6- 氟 -2- 異丙氧基苯基 ) 吡啶 -2- 甲腈 (59)


化合物59	化合物59A	化合物59B

步驟1：1-(5-氯-4-氟-2-羥基苯基)乙-1-酮( 59-1)

向配備有磁力攪拌器的2 L三頸燒瓶中加入4-氯-3-氟苯酚(160 g, 1.1 mol)及乙醯氯(129 g, 0.69 mol)。將混合物攪拌1小時。然後將氯化鋁(219 g, 1.6 mol)按份加入至混合物中。將混合物加熱至160℃並在150℃保持2小時。將混合物冷卻並用HCl (2 M, 500 mL)稀釋。將所得的熱的液體冷卻並用乙酸乙酯萃取(3 X 500 mL)。將合併的有機相用水(500 mL)及鹽水(500 mL)洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，濾過並濃縮得到200 g (粗的) 1-(5-氯-4-氟-2-羥基苯基)乙-1-酮，其為黃色固體。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 12.48 – 12.41 (m, 1H), 7.78 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 6.77 (d, J= 10.3 Hz, 1H), 2.61 (s, 3H)。

步驟2：1-(3-溴-5-氯-4-氟-2-羥基苯基)乙-1-酮( 59-2)

向1-(5-氯-4-氟-2-羥基苯基)乙-1-酮(110 g, 412 mmol)在DMF (1 L)中的溶液中分批加入NBS (114 g, 640 mmol)。將混合物在室溫攪拌1小時。將混合物用水(3 L)稀釋，用乙酸乙酯萃取(3 X 1 L)。將合併的有機相用鹽水洗滌(3 X 1L)，經無水Na ₂SO ₄乾燥，濾過並濃縮得到150 g (粗的) 1-(5-氯-4-氟-2-羥基苯基)乙-1-酮，其為黃色固體。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 13.21 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 7.80 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 2.66 (s, 3H)。

步驟3：1-(3-溴-5-氯-4-氟-2-異丙氧基苯基)乙-1-酮( 59-3)

向1-(3-溴-5-氯-4-氟-2-羥基苯基)乙-1-酮(150 g, 560 mmol)及2-碘丙烷(143 g, 841 mmol)在DMF (1 L)中的溶液中加入NaHCO ₃(71 g, 845 mmol)。將混合物在60℃攪拌隔夜。將混合物冷卻並用水(3 L)稀釋，用乙酸乙酯萃取(3 X 1 L)。將合併的有機相用鹽水洗滌(3 X 1L)，經無水Na ₂SO ₄乾燥，濾過並濃縮。將殘留物經矽膠柱層析純化(用己烷/乙酸乙酯= 50/1溶離)得到140 g (80%) 1-(3-溴-5-氯-4-氟-2-異丙氧基苯基)乙-1-酮，其為黃色油狀物。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 7.57 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 4.45 – 4.39 (m, 1H), 2.61 (s, 3H), 1.31 (t, J= 6.7 Hz, 6H)。

步驟4：3-溴-1-氯-2-氟-4-異丙氧基-5-(丙-1-烯-2-基)苯( 59-4)

在0℃向溴(甲基)三苯基膦(41 g, 115 mmol)在THF (400 mL)中的混合物中逐滴加入 n-BuLi (1.6 M, 72 mL, 115 mmol)。將混合物在0℃攪拌30分鐘。在0℃將1-(3-溴-5-氯-4-氟-2-異丙氧基苯基)乙-1-酮(30 g, 97 mmol)在THF (100 mL)中的溶液逐滴加入至混合物中。將混合物在0℃攪拌4小時。將混合物用水(500 mL)骤冷，用乙酸乙酯萃取(3 X 200 mL)。將合併的有機相用鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，濾過並濃縮。將殘留物經矽膠柱層析純化(用己烷/乙酸乙酯= 100/1溶離)得到5.0 g (17%) 3-溴-1-氯-2-氟-4-異丙氧基-5-(丙-1-烯-2-基)苯，其為黃色油狀物。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 7.21 – 7.17 (m, 1H), 5.20 – 5.16 (m, 1H), 5.13 – 5.10 (m, 1H), 4.54 – 4.44 (m, 1H), 2.10 – 2.08 (m, 3H), 1.29 – 1.25 (m, 6H)。

步驟5：2-(3-溴-5-氯-4-氟-2-異丙氧基苯基)丙-1-醇( 59-5)

向3 L配備有磁力攪拌器的燒瓶中加入3-溴-1-氯-2-氟-4-異丙氧基-5-(丙-1-烯-2-基)苯(170 g, 553 mmol)及BH ₃·THF (1M, 1660 mL)。將混合物在室溫攪拌隔夜。將混合物小心地用水(100 mL)骤冷。在0℃將NaOH (22 g, 550 mmol)在水(400 mL)中的溶液逐滴加入至混合物中，然後在0℃將H ₂O ₂(30%, 188 mL)逐滴加入至混合物中。將混合物在室溫攪拌4小時。將混合物小心地在冰水浴中用NaHSO ₃溶液(1 L)骤冷。然後將混合物用乙酸乙酯萃取(3 X 1000 mL)。將合併的有機相用鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，濾過並濃縮得到200 g (粗的) 2-(3-溴-5-氯-4-氟-2-異丙氧基苯基)丙-1-醇，其為黃色油狀物。

步驟6：2-(3-溴-5-氯-4-氟-2-異丙氧基苯基)丙酸( 59-6)

向2-(3-溴-5-氯-4-氟-2-異丙氧基苯基)丙-1-醇(200 g, 614 mmol)及TEMPO (0.8 g, 5.1 mmol)在乙腈(1 L)中的溶液中加入磷酸鹽緩衝液(PH = 6.7, 1L)。將混合物在水浴中冷卻。在30分鐘將NaClO (10%, 500 mL)及NaClO ₂(180 g，水500 mL)的混合物逐滴加入至混合物中。將混合物攪拌2小時，然後將混合物用乙酸乙酯萃取(2 X 1000 mL)。將合併的有機相用HCl (2M, 500 mL)處理，分離有機相，用鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，濾過並濃縮。將殘留物用乙腈(150 mL)研磨，將析出物經濾過收集得到90 g (43%) 2-(3-溴-5-氯-4-氟-2-異丙氧基苯基)丙酸，其為白色固體。 ¹H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 12.55 (s, 1H), 7.51 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 4.60 – 4.50 (m, 1H), 4.03 (q, J= 7.2 Hz, 1H), 2.08 (s, 3H), 1.37 (d, J= 7.3 Hz, 3H), 1.31 – 1.27 (m, 6H)。MS (ESI) m/e [M-H] ^-336.9, 338.9。

步驟7：2-(3-溴-5-氯-4-氟-2-異丙氧基苯基)-N-(1-(3-氯吡

-2-基)乙基)丙醯胺( 59-7)

向2-(3-溴-5-氯-4-氟-2-異丙氧基苯基)丙酸(13.0 g, 38.3 mmol)及1-(3-氯吡

-2-基)乙-1-胺(6.0 g, 38.1 mmol)在二氯甲烷(150 mL)中的溶液中加入Et ₃N (11.6 g, 114.6 mmol)、HOBT (6.2 g, 45.9 mmol)及EDCI (8.8 g, 45.9 mmol)。將混合物攪拌3小時。將混合物用水(300 mL)稀釋，用二氯甲烷(3 X 100 mL)萃取。將合併的有機相乾燥並濃縮。將殘留物經矽膠柱層析純化(用二氯甲烷/乙酸乙酯溶離，20/1至5/1)得到11.4 g (62%) 2-(3-溴-5-氯-4-氟-2-異丙氧基苯基)-N-(1-(3-氯吡

-2-基)乙基)丙醯胺，其為黃色固體。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 8.30 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.26 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.31 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 6.96 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 5.47 – 5.39 (m, 1H), 4.73 – 4.63 (m, 1H), 4.15 – 4.07 (m, 1H), 1.51 – 1.42 (m, 9H), 1.32 (d, J= 6.2 Hz, 3H)。MS (ESI) m/e [M+1] ⁺478.0, 480.0。

步驟8：3-(1-(3-溴-5-氯-4-氟-2-異丙氧基苯基)乙基)-8-氯-1-甲基咪唑並[1,5-a]吡

( 59-8)

向2-(3-溴-5-氯-4-氟-2-異丙氧基苯基)-N-(1-(3-氯吡

-2-基)乙基)丙醯胺(11.4g, 23.8 mmol)在二氯甲烷(130 mL)中的溶液中逐滴加入Tf ₂O在二氯甲烷中的溶液(30 mL)。然後將吡啶(9.4 g, 119 mmol)在二氯甲烷(40 mL)中的溶液逐滴加入至混合物中。將混合物在室溫攪拌1小時。將混合物用水(200 mL)骤冷，用二氯甲烷(3 X 100 mL)萃取。將合併的有機相乾燥並濃縮。將殘留物經矽膠柱層析純化(用二氯甲烷/乙酸乙酯溶離，20/1至5/1)得到8.0 g (73%) 3-(1-(3-溴-5-氯-4-氟-2-異丙氧基苯基)乙基)-8-氯-1-甲基咪唑並[1,5-a]吡

，其為黃色固體。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 7.57 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.30 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.15 (d, J= 4.6 Hz, 1H), 4.84 – 4.69 (m, 2H), 2.82 (s, 3H), 1.86 (d, J= 7.0 Hz, 3H), 1.53 (d, J= 6.1 Hz, 3H), 1.38 (d, J= 6.1 Hz, 3H)。MS (ESI) m/e [M+1]+ 459.9, 462.0。

步驟9：3-(1-(3-溴-5-氯-4-氟-2-異丙氧基苯基)乙基)-1-甲基咪唑並[1,5-a]吡

-8-胺( 59-9)

將3-(1-(3-溴-5-氯-4-氟-2-異丙氧基苯基)乙基)-8-氯-1- 甲基咪唑並[1,5-a]吡

(1.01g, 2.2mmol)及NH ₃/ iPrOH (20 mL)的混合物在鋼管中在90℃攪拌48小時。完成後，將混合物真空蒸發。向殘留物中加入50 mL乙酸乙酯，用水(30mL x 2)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，濾過並真空蒸發得到粗產物，然後將粗產物在石油醚(250mL)中攪拌並濾過得到產物(0.96g, 98.3% )，其為白色固體。

步驟10：5-(3-(1-(8-胺基-1-甲基咪唑並[1,5-a]吡

-3-基)乙基)-5-氯-6-氟-2-異丙氧基苯基)吡啶-2-甲腈( 59-10)

將3-(1-(3-溴-5-氯-4-氟-2-異丙氧基苯基)乙基)-1-甲基咪唑並[1,5-a]吡

-8-胺(0.6 g, 1.36 mmol)、(6-氰基吡啶- 3-基)駅酸(0.32 g, 1.5 mmol)、Pd(dppf)Cl ₂(60 mg, 0.08 mmol)及Na ₂CO ₃(0.36 g, 3.41 mmol)在1,4-二噁烷/水(35 mL/5 mL)中的反應混合物在N ₂下在80℃攪拌隔夜。完成後，將混合物真空蒸發。將殘留物用乙酸乙酯及水稀釋，然後將所得的混合物濾過。分離有機層並將水層用乙酸乙酯萃取。合併有機層，用鹽水洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，濾過並真空蒸發。將殘留物經柱層析純化(PE/EA:2/1至EA)得到產物，其為白色固體(251mg, 49.2%)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d6): δ8.84 (s, 1H), 8.21 (s, 2H), 7.53-7.55 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.32-7.33 (d, J= 5.2 Hz 1H), 6.90-6.91 (d, J= 4.8 Hz 1H), 6.47 (brs, 2H), 4.82-4.83 (q, 1H), 3.59-3.61 (m, 1H), 2.59 (s, 3H), 1.65-1.67(d, J= 6.8 Hz, 3H), 0.99-1.01(d, J= 6.0 Hz, 3H), 0.79-0.80(d, J= 6.0 Hz, 3H)。MS (ESI) m/e [M+1]+ 465.1。

化合物 59由對掌性柱分離得到兩個化合物，化合物 59A(第一個及快溶離的異構物)及化合物 59B(第二個及慢溶離的異構物)，其為白色固體。以與化合物40A相似的方式，將化合物59A指定為(S)-組態。

化合物 59A： ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d6): δ8.84 (s, 1H), 8.21 (s, 2H), 7.53-7.55 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.32-7.33 (d, J= 5.2 Hz 1H), 6.90-6.91 (d, J= 4.8 Hz 1H), 6.47 (brs, 2H), 4.82-4.83 (q, 1H), 3.59-3.61 (m, 1H), 2.59 (s, 3H), 1.65-1.67(d, J= 6.8 Hz, 3H), 0.99-1.01(d, J= 6.0 Hz, 3H), 0.79-0.80(d, J= 6.0 Hz, 3H)。MS (ESI) m/e [M+H]+ 465.1。

化合物 59B： ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d6): δ8.84 (s, 1H), 8.21 (s, 2H), 7.53-7.55 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.32-7.33 (d, J= 5.2 Hz 1H), 6.90-6.91 (d, J= 4.8 Hz 1H), 6.47 (brs, 2H), 4.82-4.83 (q, 1H), 3.59-3.61 (m, 1H), 2.59 (s, 3H), 1.65-1.67(d, J= 6.8 Hz, 3H), 0.99-1.01(d, J= 6.0 Hz, 3H), 0.79-0.80(d, J= 6.0 Hz, 3H)。MS (ESI) m/e [M+H]+ 465.1。

柱	CHIRALPAK IE
柱尺寸	2cm × 25 cm，5um
注射	0.2 ML
移動相	Hex:EtOH=50:50
流速	15ml/min
波長	UV 220 nm
溫度	25 ℃
樣品溶液	58mg/ml in EtOH
製備性-HPLC儀器	Prep- Gilson-HPLC

實例 60

(S)-5-(3-(1-(8- 胺基 -1- 甲基咪唑並 [1,5-a] 吡
-3- 基 ) 乙基 )-5- 氯 -6- 氟 -2- 異丙氧基苯基 )-N'- 羥基吡啶 -2- 甲脒 (60)

步驟1：5-(3-(1-(8-胺基-1-甲基咪唑並[1,5-a]吡

-3-基)乙基)-5-氯-6-氟-2-異丙氧基苯基)-N'-羥基吡啶-2-甲脒( 60-1)

將化合物 59A(30 mg, 0.065 mmol)、羥基胺(10 mg, 0.30 mmol)及三乙胺(0.05 mL)在EtOH (10 mL)中的反應混合物在78℃攪拌2小時。完成後，將混合物真空蒸發。將殘留物用石油醚洗滌，將固體經濾過收集得到產物，其為白色固體(9.3 mg, 29%)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d6): δ10.05(s, 1H), 8.62 (s, 1H), 7.98-8.00 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.89-7.92 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.45-7.47 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.33-7.34 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 6.90-6.91 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 6.52 (brs, 2H), 5.91 (s, 2H), 4.83-4.84 (q, 1H), 3.63-3.67 (m, 1H), 2.59 (s, 3H), 1.65-1.67(d, J= 6.8 Hz, 3H), 1.00-1.01(d, J= 6.0 Hz, 3H), 0.80-0.82(d, J= 6.0 Hz, 3H)。MS (ESI) m/e [M+1]+ 498.1。實例 61

(S)-(5-(3-(1-(8-胺基-1-甲基咪唑並[1,5-a]吡

-3-基)乙基)-5-氯-6-氟-2-異丙氧基苯基)吡啶-2-基)(4-羥基呱啶-1-基)甲酮( 61)

步驟1：1-(5-氯-4-氟-2-羥基苯基)乙-1-酮( 61-1)

將4-氯-3-氟苯酚(241 g, 1.644 mol)溶於乙醯氯(193.64 g, 2.467 mole)。加入AlCl ₃(328 g, 2.247 mol)並加熱至180℃且保持2小時。冷卻至室溫，緩慢加入 HCl (1 N, 1 L)並在室溫攪拌2小時。將固體經濾過得到並溶於乙酸乙酯。將有機層用水及鹽水洗滌並經Na ₂SO ₄乾燥。得到產物(309.2 g, 100%)。

步驟2：1-(5-氯-4-氟-2-羥基-3-碘苯基)乙-1-酮( 61-2)

將1-(5-氯-4-氟-2-羥基苯基)乙-1-酮(100 g, 53.03 mmol)溶於DMF (1 L)，加入NIS (131.5 g, 58.33 mmol)並在室溫攪拌18小時，加入水(2 L)並用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌並經Na ₂SO ₄乾燥。產物(165 g, 99%)由矽膠層析柱獲得。MS (ESI) m/e (M+H) ⁺315.0。

步驟3：1-(5-氯-3-(6-氯吡啶-3-基)-4-氟-2-羥基苯基)乙-1-酮( 61-3)

將1-(5-氯-4-氟-2-羥基-3-碘苯基)乙-1-酮(60 g, 190.8 mmol)、(6-氯吡啶-3-基)駅酸(36 g, 228.95 mmol)、Pd(PPh ₃) ₄(11.03 g, 9.54 mmol)及K ₂CO ₃(52.7 g, 381.6 mmol)溶於1,4-二噁烷/H ₂O(600 ml/300 ml)並在N ₂下回流36小時，將溶劑減壓除去並用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌並經Na ₂SO ₄乾燥，產物(36 g, 63%)由矽膠層析柱獲得。

步驟4：1-(5-氯-3-(6-氯吡啶-3-基)-4-氟-2-異丙氧基苯基)乙-1-酮( 61-4)

將1-(5-氯-3-(6-氯吡啶-3-基)-4-氟-2-羥基苯基)乙-1-酮(72 g, 241 mmol)溶於DMF (600 mL)，加入K ₂CO ₃(99.7 g, 723 mmol)及2-碘丙烷(81.9 g, 482 mmole)。將反應混合物加熱至60℃且保持2小時，真空除去DMF並用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌並經Na ₂SO ₄乾燥。產物(48 g, 58.6%)由矽膠層析柱獲得。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 8.56 (s, 1H), 8.05 (dd, J= 8.2, 1.8 Hz, 1H), 7.81 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.71 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 3.79 – 3.60 (m, 1H), 2.60 (s, 3H), 0.89 (d, J= 6.1 Hz, 6H)。MS (ESI) m/e (M+H) ⁺342.0。

步驟5：2-氯-5-(3-氯-2-氟-6-異丙氧基-5-(丙-1-烯-2-基)苯基)吡啶( 61-5)

將CH ₃PPh ₃Br(173.3 g, 485.1 mmol)溶于無水THF(830 mL)中，在N ₂下在-65℃逐滴加入 nBuLi(2.5M, 155.3 mL, 388.1 mmol)並攪拌1小時。

在-65℃逐滴加入化合物 61-4(83 g, 242.6 mmol)在無水THF (300 mL)中的溶液並攪拌17小時，加入水(500 ml)並用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌並經Na ₂SO ₄乾燥。產物(43 g, 52.12%)由矽膠層析柱獲得。

步驟6：2-(5-氯-3-(6-氯吡啶-3-基)-4-氟-2-異丙氧基苯基)丙-1-醇( 61-6)

將2-氯-5-(3-氯-2-氟-6-異丙氧基-5-(丙-1-烯-2-基)苯基)吡啶(102 g, 299.81 mmol)溶於BH ₃/THF(1M, 900mL)並在室溫攪拌48小時，在0℃逐滴加入NaOH (1N, 250mL)，加入H ₂O ₂(200 mL, 30%)並在室溫攪拌2小時。將反應混合物用乙酸乙酯萃取，將合併的有機層用鹽水洗滌並經Na ₂SO ₄乾燥。得到粗產物(107.4 g, 100%)。MS (ESI) m/e (M+H) ⁺358.0。

步驟7：2-(5-氯-3-(6-氯吡啶-3-基)-4-氟-2-異丙氧基苯基)丙酸( 61-7)

將TEMPO(468.5 mg, 2.998 mmol)及2-(5-氯-3-(6-氯吡啶-3-基)-4-氟-2-異丙氧基苯基)丙-1-醇(107.4 g, 299.81 mmol)溶於CH ₃CN(550 mL)。加入Na ₂HPO ₄/NaH ₂PO ₄(0.25mol/0.5mmol/L, 550 mL)並在室溫攪拌，在室溫逐滴加入NaClO ₂(86.8 g, 959.4 mmol)在水(400 mL)及NaClO(10%, 245mL, 329.8 mmol)並在室溫攪拌30min。將反應混合物用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌並經Na ₂SO ₄乾燥。得到產物(103 g, 92.3%)。MS (ESI) m/e (M+H) ⁺372.0。

步驟8：(S)-2-(5-氯-3-(6-氯吡啶-3-基)-4-氟-2-異丙氧基苯基)丙酸( 61-8)

將2-(5-氯-3-(6-氯吡啶-3-基)-4-氟-2-異丙氧基苯基)丙酸(103 g, 276.72 mol)溶於EtOH (750 mL)，緩慢加入(R)-1-(4-甲氧基苯基)乙-1-胺(50.2 g, 332.1 mmol)並回流30分鐘，將反應混合物冷卻至室溫並在-5℃保持隔夜。經濾過得到鹽(43g, ee: 97.5% )，將鹽重結晶，得到鹽(31 g, ee: 100%)。將鹽(37.64 g)溶於乙酸乙酯(500 mL)及HCl (2N, 500 mL)並在室溫攪拌30分鐘。將反應混合物用乙酸乙酯萃取，用鹽水洗滌並經Na ₂SO ₄乾燥。得到產物(26.77 g)。

步驟9：(2S)-2-(5-氯-3-(6-氯吡啶-3-基)-4-氟-2-異丙氧基苯基)-N-(1-(3-氯吡

-2-基)乙基)丙醯胺( 61-9)

將化合物 61-8(17.6 g, 47.284 mmol)、1-(3-氯吡

-2-基)乙-1-胺(8.942 g, 56.74 mmol)、HOBt (7.7 g, 56.741 mmol)、EDCI (10.85 g, 56.741 mmol)及DIPEA (12.22 g, 94.568 mmol)溶於THF (200 mL)並在室溫攪拌隔夜，加入水(100mL)並用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌並經Na ₂SO ₄乾燥。產物(24.2 g, 100%)由矽膠層析柱獲得。MS (ESI) m/e (M+H) ⁺511.0。

步驟10：(S)-8-氯-3-(1-(5-氯-3-(6-氯吡啶-3-基)-4-氟-2-異丙氧基苯基)乙基)-1-甲基咪唑並[1,5-a]吡

( 61-10)

將化合物 61-9(24.2 g, 47.284 mmol)溶於DCM (242 mL)。緩慢逐滴加入Tf ₂O (24.2 mL)並在室溫攪拌15分鐘，緩慢逐滴加入吡啶(36.3 mL)並在室溫攪拌30分鐘，在0℃加入水(500 mL)並用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌並經Na ₂SO ₄乾燥。產物(18.3 g, 78.4%)由矽膠層析柱獲得。MS (ESI) m/e (M+H) ⁺493.0。

步驟11：(S)-3-(1-(5-氯-3-(6-氯吡啶-3-基)-4-氟-2-異丙氧基苯基)乙基)-1-甲基咪唑並[1,5-a]吡

-8-胺( 61-11)

在管中將化合物 61-10(18.3 g, 37.06 mmol)溶於NH ₃/丙-2-醇(7 N, 300 mL)並加熱至90℃且保持48小時，真空除去溶劑，加入DCM (300 mL)及水(200 mL)並用DCM萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌並經Na ₂SO ₄乾燥。產物(14 g, 79.55%)由矽膠層析柱獲得。MS (ESI) m/e (M+H) ⁺474.0。

步驟12：(S)-5-(3-(1-(8-胺基-1-甲基咪唑並[1,5-a]吡

-3-基)乙基)-5-氯-6-氟-2-異丙氧基苯基)吡啶-2-甲酸乙酯( 61-12)

將化合物 61-11(7 g, 14.76 mmol)、Pd(OAc) ₂(331.3 mg, 1.476 mmoe)、dppp (608.76 mg, 1.476 mmol)及Et ₃N (350 mL)溶於EtOH (350 mL)。將反應混合物在CO氣囊下回流隔夜。將溶劑真空除去並由矽膠層析柱獲得產物(5.5 g, 72.8%)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 8.79 (s, 1H), 8.16 (dd, J= 29.9, 7.9 Hz, 2H), 7.52 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.35 (d, J= 4.9 Hz, 1H), 6.92 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 6.51 (s, 2H), 4.84 (q, J= 6.8 Hz, 1H), 4.39 (q, J= 7.1 Hz, 2H), 3.62 (m, 1H), 2.60 (s, 3H), 1.67 (d, J= 6.9 Hz, 3H), 1.36 (t, J= 7.1 Hz, 3H), 1.00 (d, J= 6.0 Hz, 3H), 0.81 (t, J= 12.2 Hz, 3H)。MS (ESI) m/e (M+1) ⁺512.0。

步驟13：(S)-5-(3-(1-(8-胺基-1-甲基咪唑並[1,5-a]吡

-3-基)乙基)-5-氯-6-氟-2-異丙氧基苯基)吡啶-2-甲酸( 61-13)

將化合物 61-12(5.5 g, 10.74 mmol)溶於EtOH/NaOH (1.72 g, 42.97 mmol)在水(50 mL)中的溶液，將反應混合物加熱至65℃且保持2小時，真空除去EtOH並將pH調節為6-7，產物(5.1 g, 98%)經濾過得到。MS (ESI) m/e (M+H) ⁺484.0。

步驟14：(S)-(5-(3-(1-(8-胺基-1-甲基咪唑並[1,5-a]吡

-3-基)乙基)-5-氯-6-氟-2-異丙氧基苯基)吡啶-2-基)(4-羥基呱啶-1-基)甲酮( 61-14)

將化合物 61-13(1.107 g, 2.27 mmol)、呱啶-4-醇(463 mg, 4.58 mmol)、HOBt (464 mg, 3.43 mmol)、EDCI (655.71 mg, 3.43 mmol)及DIPEA (888mg, 16.87 mmol)溶於THF (50 mL)並在室溫攪拌隔夜，加入水(30 mL)並用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌並經Na ₂SO ₄乾燥。產物(470 mg, 36.2%)由矽膠層析柱獲得。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 8.63 (s, 1H), 8.03 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.69 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.48 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.33 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 6.91 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 6.49 (s, 2H), 4.94 – 4.68 (m, 2H), 4.07-4.02 (m, 1H), 3.76-3.75 (m, 1H), 3.64-3.60 (dd, J= 12.1, 6.0 Hz, 1H), 3.55-3.52 (m, 1H), 3.30 – 3.21 (m, 1H), 3.16 (t, J= 10.0 Hz, 1H), 2.59 (s, 3H), 1.76 (d, J= 44.4 Hz, 2H), 1.66 (d, J= 7.0 Hz, 3H), 1.51 – 1.29 (m, 2H), 1.01 (d, J= 5.9 Hz, 3H), 0.79 (d, J= 5.9 Hz, 3H)。MS (ESI) m/e (M+1) ⁺567.0。實例 62

(S)-5-(3-(1-(8-胺基-1-甲基咪唑並[1,5-a]吡

-3-基)乙基)-5-氯-6-氟-2-異丙氧基苯基)-N-(2-羥基乙基)吡啶-2-甲醯胺( 62)

經與化合物 61相似的方式，起始於化合物 61-13，製備化合物 62。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 11.55 (s, 1H), 8.75-8.69 (m, 3H), 8.13 (dd, J= 26.9, 8.0 Hz, 2H), 7.62 (t, J= 6.5 Hz, 2H), 7.02 (d, J= 5.7 Hz,1H), 5.04 – 4.87 (m, 1H), 3.64 – 3.47 (m, 3H), 3.46 – 3.33 (m,2H), 2.67 (s, 3H), 1.69 (d, J= 6.9 Hz, 3H), 1.00 (d, J= 5.9 Hz, 3H), 0.80 (d, J= 6.0 Hz, 3H)。MS (ESI) m/e (M+1) ⁺527.0。實例 63

(S)-(5-(3-(1-(8-胺基-1-甲基咪唑並[1,5-a]吡

-3-基)乙基)-5-氯-6-氟-2-異丙氧基苯基)吡啶-2-基)(3-羥基氮雜環丁-1-基)甲酮( 63)

經與化合物 61相似的方式，起始於化合物 61-13，製備化合物 63。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 8.67 (s, 1H), 8.06 (brs, 2H), 7.50 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.38 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 6.94 (brs, 3H), 5.73 (d, J= 6.2 Hz, 1H), 4.91 – 4.70 (m, 2H), 4.53-4.51 (m, 1H), 4.38 – 4.22 (m, 2H), 3.83 (d, J= 7.4 Hz,1H), 3.69 – 3.41 (m,1H), 2.61 (s, 3H), 1.67 (d, J= 6.9 Hz, 3H), 1.00 (d, J= 5.9 Hz, 3H), 0.79 (d, J= 5.9 Hz, 3H)。MS (ESI) m/e (M+H) ⁺539.0。實例 64

(5-(3-((S)-1-(8-胺基-1-甲基咪唑並[1,5-a]吡

-3-基)乙基)-5-氯-6-氟-2-異丙氧基苯基)吡啶-2-基)((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)甲酮( 64)

經與化合物 61相似的方式，起始於化合物 61-13，製備化合物 64。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 8.66 (s, 1H), 8.04 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.87 (t, J= 7.7 Hz, 1H), 7.52 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.42 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 7.37 – 6.98 (m, 3H), 6.95 (d, J= 5.1 Hz, 1H), 4.99 (d, J= 19.1 Hz,1H), 4.87 (d, J= 6.9 Hz, 1H), 4.33-4.29 (m, 1H), 3.89 – 3.40 (m, 5H), 2.62 (s, 3H), 2.04 – 1.74 (m,2H), 1.67 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 1.01 (d, J= 5.7 Hz, 3H), 0.82 (d, J= 11.0 Hz, 3H)。MS (ESI) m/e (M+1) ⁺553.0。實例 65

(S)-1-(5-(3-(1-(8-胺基-1-甲基咪唑並[1,5-a]吡

-3-基)乙基)-5-氯-6-氟-2-異丙氧基苯基)吡啶-2-甲醯基)氮雜環丁烷-3-羧酸( 65)

步驟1：(S)-1-(5-(3-(1-(8-胺基-1-甲基咪唑並[1,5-a]吡

-3-基)乙基)-5-氯-6-氟-2-異丙氧基苯基)吡啶-2-甲醯基)氮雜環丁烷-3-羧酸甲酯( 65-1)

將化合物 61-13(500 mg, 1.0332 mmol)、氮雜環丁烷-3-羧酸甲酯鹽酸鹽(470 mg, 3.01 mmol)、HOBt (279.21 mg, 2.0664 mmol)、EDCI (395.034mg, 2.0664 mmol)及DIPEA (667.5 mg, 5.165 mmol)溶於THF (15 mL)並在室溫攪拌隔夜，加入水(50 mL)並用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌並經Na ₂SO ₄乾燥。產物(236 mg, 39.53%)由矽膠層析柱獲得。MS (ESI) m/e (M+H) ⁺581.0。

步驟2：(S)-1-(5-(3-(1-(8-胺基-1-甲基咪唑並[1,5-a]吡

-3-基)乙基)-5-氯-6-氟-2-異丙氧基苯基)吡啶-2-甲醯基)氮雜環丁烷-3-羧酸( 65-2)

將化合物 65-1(200 mg, 0.3442 mmol)溶於MeOH (10 mL)，加入NaOH (41.3 mg, 1.03 mmol)在水(10 mL)中的溶液並在室溫攪拌48小時，真空除去MeOH，將pH調節為6.5-7。產物(30 mg, 15.4%)經濾過得到。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 8.69 (s, 1H), 8.09 (brs, 2H), 7.48 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.33 (d, J= 5.1 Hz, 1H), 6.91 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 6.56 (s,2H), 4.81 (dd, J= 16.7, 8.3 Hz, 1H), 4.68 (dd, J= 10.1, 6.1 Hz,1H), 4.28 (t, J= 9.6 Hz, 1H), 4.13 (dd, J= 10.1, 5.8 Hz, 1H), 3.68 – 3.55 (m, 1H), 3.49 (dd, J= 10.3, 4.4 Hz,1H), 2.60 (s, 3H), 1.66 (d, J= 7.1 Hz, 3H), 1.00 (d, J= 6.1 Hz, 3H), 0.79 (d, J= 5.9 Hz, 3H)。MS (ESI) m/e (M+H) ⁺567.0。實例 66

(S)-5-(3-(1-(8-胺基-1-甲基咪唑並[1,5-a]吡

-3-基)乙基)-5-氯-6-氟-2-異丙氧基苯基)-N-(1-(羥基甲基)環丙基)吡啶-2-甲醯胺( 66)

經與化合物 61相似的方式，起始於化合物 61-13，製備化合物 66，得到預期化合物，其為白色固體(45 mg, 39%)。 ¹H NMR (DMSO- d6) δ 8.83 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.16-8.08 (m, 2H), 7.49 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.33 (d, J= 4.9 Hz, 1H), 6.90 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 6.48 (s, 2H), 4.83 (d, J= 7.1 Hz, 1H), 4.75 (t, J= 5.5 Hz, 1H), 3.69 – 3.57 (m, 1H), 3.53 (d, J= 5.5 Hz, 2H), 2.59 (s, 3H), 1.66 (d, J= 6.9 Hz, 3H), 0.99 (d, J= 5.9 Hz, 3H), 0.80-0.79 (m, 7H)。MS (ESI) m/e [M+1]+ 553.2。實例 67

(5-(3-((S)-1-(8-胺基-1-甲基咪唑並[1,5-a]吡

-3-基)乙基)-5-氯-6-氟-2-異丙氧基苯基)吡啶-2-甲醯基)-L-脯氨酸( 67)

經與化合物 65相似的方式，起始於化合物 61-13，製備化合物 67，得到預期化合物，其為白色固體(7 mg, 18%)。 ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD) δ 8.68 (s, 0.47H), 8.60 (s, 0.54H), 8.07-8.02 (m,1.5H), 7.94 (d, J= 8.1 Hz, 0.5H), 7.62 (t, J= 5.7 Hz, 1H), 7.51 (dd, J= 8.2, 5.2 Hz, 1H), 7.02 - 6.85 (m, 1H), 5.23 - 5.21 (m,0.6H), 5.08 - 4.96 (m, 1.3H), 4.67–4.63 (m,0.6H), 4.03 - 3.63 (m, 3H), 2.75 (s, 3H), 2.48–2.29 (m, 1H), 2.20 (dd, J= 13.8, 6.4 Hz, 1H), 2.15–1.91 (m, 3H), 1.81 (dd, J= 6.9, 3.7 Hz, 3H), 1.23–1.08 (m, 3H), 1.04–0.83 (m, 3H)。MS (ESI) m/e [M+H] ⁺581.2。實例 68

(S)-1-(5-(3-(1-(8-胺基-1-甲基咪唑並[1,5-a]吡

-3-基)乙基)-5-氯-6-氟-2-異丙氧基苯基)吡啶-2-甲醯胺基)環丙烷-1-羧酸( 68)

經與化合物 65相似的方式，起始於化合物 61-13，製備化合物 68，得到預期化合物，其為白色固體(25 mg, 40%)。 ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD) δ 8.69 (s, 1H), 8.22 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 8.06 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.63 (d, J= 5.8 Hz, 1H), 7.53 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 6.93 (d, J= 5.7 Hz, 1H), 5.00 (dd, J= 13.8, 6.8 Hz, 1H), 3.83 – 3.65 (m, 1H), 2.75 (s, 3H), 1.81 (d, J= 6.9 Hz, 3H), 1.64 (brs, 2H), 1.31 (brs, 2H), 1.13 (d, J= 5.8 Hz, 3H), 0.94 (d, J= 5.9 Hz, 3H)。MS (ESI) m/e [M+H] ⁺567.2。實例 69

(5-(3-((S)-1-(8-胺基-1-甲基咪唑並[1,5-a]吡

-3-基)乙基)-5-氯-6-氟-2-異丙氧基苯基)吡啶-2-甲醯基)-D-脯氨酸( 69)

經與化合物 65相似的方式，起始於化合物 61-13，製備化合物 69，得到預期化合物，其為白色固體(25 mg, 32%)。 ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD) δ 8.65 (s, 0.25H), 8.51 (s, 1H), 8.09 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.01 (m, 0.31H), 7.94 (d, J= 8.2 Hz, 0.5H), 7.79-7.77 (m,1H), 7.49-7.46 (m, 1H), 7.38 – 7.22 (m, 2H), 6.89 (s, 0.29H), 6.52-6.51 (m, 1H), 5.31 – 5.14 (m, 1H), 3.90-3.85 (m, 2.68H), 3.73-3.71 (m, 1.48H), 2.73 (s, 3H), 2.71 (s, 1H), 2.48-2.43 (m,1H), 2.19-2.14 (m, 1H), 2.08 – 1.91 (m, 3H), 1.79 (d, J= 7.0 Hz, 1H), 1.75-1.73 (m, 3H), 1.10 (dd, J= 11.9, 6.0 Hz, 3H), 0.91 (t, J= 5.3 Hz, 3H)。MS (ESI) m/e [M+H] ⁺581.1。實例 70

(S)-2-(5-(3-(1-(8-胺基-1-甲基咪唑並[1,5-a]吡

-3-基)乙基)-5-氯-6-氟-2-異丙氧基苯基)吡啶-2-甲醯胺基)-2-甲基丙酸( 70)

70經與化合物 65相似的方式，起始於化合物 61-13，製備化合物 70，得到預期化合物，其為白色固體(30 mg, 44%)。 ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD) δ 8.71 (s, 1H), 8.19 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 8.06 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.48-7.44 (m, 2H), 6.95 (d, J= 5.5 Hz, 1H), 4.99-4.93 (m, 1H), 3.80-3.74 (m,1H), 2.74 (s, 3H), 1.81 (d, J= 7.1 Hz, 3H), 1.70 (ds, 6H), 1.14 (d, J= 6.1 Hz, 3H), 0.92 (d, J= 8.7 Hz, 3H)。MS (ESI) m/e [M+1] ⁺569.2。實例 71

(S)-(5-(3-(1-(8-胺基-1-甲基咪唑並[1,5-a]吡

-3-基)乙基)-5-氯-6-氟-2-異丙氧基苯基)吡啶-2-基)(4,4-二氟呱啶-1-基)甲酮( 71)

經與化合物 61相似的方式，起始於化合物 61-13，製備化合物 71，得到預期化合物，其為白色固體(25 mg, 14%)。 ¹H NMR (DMSO- d ₆ ) δ 8.66 (s, 1H), 8.06 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.79 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.49 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.32 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 6.90 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 6.44 (s, 2H), 4.83 (q, J= 6.8 Hz, 1H), 3.79 (brs, 2H), 3.66-3.60 (m,1H), 3.55 (brs, 2H), 2.59 (s, 3H), 2.17 – 1.96 (m, 4H), 1.66 (d, J= 7.0 Hz, 3H), 1.01 (d, J= 6.0 Hz, 3H), 0.80 (d, J= 6.1 Hz, 3H)。MS (ESI) m/e [M+1] ⁺587.2。 生物學測定 I. PI3Kδ 測定

使用商購的ADP-Glo ^TM激酶測定(Promega Corporation)並且按照製造者的說明書測試本申請公開的化合物的抑制PI3Kδ激酶活性。簡言之，將重組PI3K(p110δ/p85α)酶、脂質激酶受質及連續稀釋的本申請公開的化合物在室溫孵育0.5小時。加入ATP以開始激酶反應。在室溫孵育1小時後，加入ADP-Glo ^TM試劑以終止激酶反應並清空剩餘的ATP。在室溫孵育1小時後，加入激酶偵測試劑以同時將ADP轉化為ATP且允許使用熒光素酶/熒光素反應量測新合成的ATP。在室溫孵育0.5小時後，產生的發光在PHERAstar FS板讀取器 (BMG LABTECH)上量測。基於發光計算在濃度不斷提高的化合物存在下的殘留酶活性。每個化合物的IC ₅₀通過由Graphpad Prism軟件將資料擬合為四參數邏輯方程而獲得。 II. PI3Kα 、 β 及 γ 測定

使用與PI3K(p110δ/p85α)相同的方法，除了將2小時孵育應用於PI3K (p110β/p85α)激酶反應，測試本申請公開的化合物的抑制重組PI3K(p110α/p85α)、PI3K(p110β/p85α)及PI3K(p110γ)。表 1. 本申請公開的化合物的酶活性 IC ₅₀ 或最大抑制 (%) ， 0.5 μM

化合物	酶活性 IC ₅₀(nM) 或最大抑制 (%) ， 0.5 μM
PI3Kα	PI3Kβ	PI3Kδ	PI3Kγ
1	--	6%	150	-27%
2	560	--	1.5	37%
2A	--	--	1600	--
2B	360	--	0.59	150
3	--	--	150	--
4	20%	--	7.5	9%
5	19%	--	18	44%
6	34%	--	2.0	52%
7	420	--	1.9	200
7A	580	180	1.3	210
7B	--	--	43	--
8	1400	350	1.1	260
8A	1300	580	0.51	300
8B	--	--	170	--
9	--	--	100	--
10	3200	2700	9.1	1500
11	540	360	0.54	190
12	1300	870	1.7	67
13	1200	400	1.2	480
14	1100	250	0.73	240
15	830	320	1.2	320
16A	790	870	0.71	440
16B	--	--	62	--
17	3100	1600	1.5	1900
17A	--	--	91	--
17B	970	670	0.28	520
18	7100	1100	1.3	340
18A	4600	190	0.56	160
18B	--	--	26	--
19	580	180	1.3	210
20	2300	930	3.2	740
21	2000	--	3.3	1500
22	1400	390	1.5	760
23	16%	12%	15	-19%
24	4000	1600	2.9	2100
25	3000	2600	2.6	1400
26	1500	330	1.4	500
27	3300	1800	2.5	1400
27A	2200	400	1.1	1000
27B	--	--	500	--
28	2300	930	3.2	740
29	2900	820	2.1	1100
30	1800	530	2.3	450
31	2200	620	2.5	430
32	7400	3500	8.5	2100
33	1800	1800	5.7	750
34	--	--	43	--
35	23000	79000	11	5900
36	1300	580	2.2	730
37	11000	1900	4.2	900
38	＞200000	30000	19	2800
38A	＞200000	28000	5.4	740
38B	--	--	2100	--
39	3200	2000	5.7	1600
40	＞50000	＞50000	5.5	＞50000
40A	33000	6800	1.0	3800
40B	--	--	150	--
41	2700	3100	3.2	2100
41A	2200	1200	2.1	730
41B	--	--	350	--
42	＞50000	＞50000	7.4	1600
42A	26000	2200	4.1	810
42B	--	--	330	--
43	＞50000	＞50000	59	＞50000
43A	＞50000	＞50000	28	＞50000
43B	--	--	＞1000	--
44	--	--	380	--
45	1100	930	17	1200
46	5600	470	0.7	920
47	810	190	0.20	170
48	540	580	0.42	530
48A	4800	440	0.40	800
48B	1300	1200	0.31	630
48C	--	--	160	--
48D	--	--	6.8	--
49	--	--	3.1	--
49A	2100	260	0.49	440
49B	--	--	26	--
50	36000	670	17	2600
51	2900	2700	1.6	1700
51A	2100	480	0.79	1200
51B	--	--	320	--
52	6%	--	7.7	-11%
53	--	--	1900	--
54	29000	1700	15	4200
55	--	--	450	--
56	--	--	1000	--
57	83000	1237	20	1900
58	14000	17000	5.6	13000
59	10000	3500	2.5	6300
59A	6300	1400	1.2	2700
59B	--	--	240	--
60	4300	4200	1.6	2800
61	2900	6100	0.58	3800
62	5200	3600	0.82	2600
63	2600	2300	0.56	2400
64	1400	1600	0.37	2100
65	5400	1200	0.71	1600
66	4100	3400	0.72	2600
67	5200	460	0.47	1200
68	3400	400	0.33	960
69	7100	610	0.71	620
70	4400	540	0.33	840
71	4700	2700	0.96	3200

III. 在靜脈內 (IV) 及口服給藥 (PO) 後化合物在 Sprague-Dawley 大鼠中的藥代動力學性質

劑量製劑配製注射給藥溶液如下製備：稱重1.0 mg測試化合物並溶於0.32 mL二甲基乙醯胺(DMA)。然後將溶液進一步經0.36 mL乙醇及0.32 mL丙二醇稀釋。測試化合物的終濃度為1.0 mg·mL ^-1。

口服給藥溶液如下製備：稱重5.0 mg測試化合物並分散於10 mL 0.5%甲基纖維素(MC)。測試化合物的終濃度為1 mg·mL ^-1。動物

動物信息匯總於表 2。將動物圈養在具有滅菌的墊料的固體底部聚丙烯籠中，並且使其接收滅菌的飲食及滅菌的水。控制並監測小室的濕度(目標平均範圍40%至70%)及溫度(目標平均範圍18℃至26℃)，其中10至20次空氣交換/小時。光週期保持在12小時亮及12小時暗。僅選擇看似健康的動物進行該研究，其基於整體健康狀況、體重或相關信息。動物處理方案匯總於表 3。表 2. 動物信息表

類別	性別	種屬	來源	年齡	體重 (g)	儲備的	選擇的
大鼠	雄性	Sprague Dawley (SD)	Vital River	8周齡	220-250	7	6

表 3. 動物處理方案

組	數量	劑量水平 (mg·kg ^-1)	濃度 (mg·mL ^-1)	媒劑	給藥途徑	方案	禁食/進食	採樣時間
1-3	3	1.0	1.0	32% DMA, 36%乙醇, 32% 丙二醇	尾靜脈IV	單一	禁食	預先給藥, 5, 15, 30分鐘, 1, 2, 4, 8, 24小時
4-6	3	5.0	1.0	0.5% MC	口服	單一	禁食	預先給藥, 15, 30分鐘, 1, 2, 4, 8, 24小時

研究設計

對動物所進行的所有操作均按照已經建立的指導方針並經獨立的機構審查委員會審查並批准。

在治療前使雄性Sprague-Dawley大鼠禁食隔夜，並使其自由攝取飲用水。在第1天，將動物稱重並使用下式計算每只動物的實際給藥體積：給藥體積(mL) = [標稱劑量(mg·kg ^-1)/劑量濃度(mg·mL ^-1)] ×動物體重(kg) (1)

經尾靜脈注射對大鼠給予單一IV劑量1 mg·kg ^-1並且對其他三隻大鼠給予單一口服劑量5 mg·kg ^-1。在劑量給予前新鮮製備給藥溶液。相應地記錄實際體重及實際注射體積。給藥四小時後，允許大鼠攝取食物。

由頸靜脈導管在不同時間採集血樣 (~150 μL)于EDTA-K ₂塗覆管中。經3000 g離心處理全血10分鐘。在分析前採集血漿樣品並保持在-80℃冰箱中。相應地記錄血液採樣時間。樣品測試

將IV及PO給藥樣品用MeOH: H ₂O (4:1, v/v)稀釋以分別獲得2 µg·mL ^-1的濃度。然後，連同47.5 µL空白血漿加入2.5 µL稀釋樣品，然後按照血漿樣品操作處理。將10 µL等分溶液的混合物注射至LC-MS/MS系統。結果

測試化合物的藥代動力學(PK)資料顯示於表 4 。表 4. 化合物的大鼠 PK 資料

化合物	IV (1 mpk)	PO (5 mpk)
t _1/2(h)	Cl (mL·kg ^-1·min ^-1)	AUC _0-inf(h·ng·mL- ¹)	V _dSS(L·kg ^-1)	t _1/2(h)	t _max(h)	C _max(ng·mL ^-1)	AUC _0-inf(h·ng·mL ^-1)	F%
16A	1.3	16.0	1065.0	1.8	1.9	1.0	495.5	2186.0	41.1
40A	9.0	22.2	768.5	14.8	6.6	2.7	178.6	1721.4	51
48B	1.4	39.2	425.3	4.3	2.1	0.8	254.4	1001.2	47

IV. 在口服給藥後化合物在雄性 C57BL/6 小鼠中的腦滲透劑量製劑配製

稱重約4 mg測試化合物並分散於0.5% 甲基纖維素(MC)。之後，將整個混合物渦旋直到形成溶液或混懸液。測試化合物的終濃度為1 mg·mL ^-1。給藥製劑中的測試化合物濃度確定在85%至115%標稱值範圍內。

動物：

動物信息匯總於表 5 。將小鼠圈養在具有滅菌的墊料的固體底部聚丙烯籠中。控制並監測小室的濕度(目標平均範圍40%至70%)及溫度(目標平均範圍20℃至25℃)，其中10至20次空氣交換/小時。小室保持12小時亮/暗循環，除了由研究活動必要地打斷之外。對小鼠供應滅菌的飲食及水。在接受後檢查所有動物並使其適應環境至少3天。僅選擇看似健康的動物進行該研究，其基於整體健康狀況、體重或其他適當的相關資料。表 5. 動物信息表

類別	性別	種屬	數目	來源	體重(g)
小鼠	雄性	C57BL/6	9	Vital River Laboratory Technology Co., Ltd.	18-30

研究設計

對動物所進行的所有操作均按照已經建立的指導方針並經獨立的機構審查委員會審查並批准。研究設計匯總於表 6 。表 6. 動物處理方案

測試物品	數量	劑量水平 (mg·kg ^-1)	體積 (mL · kg ^-1)	給藥途徑	禁食 / 進食	採樣時間
測試化合物	9	10	10	PO	禁食	1, 2及4小時

在治療前使雄性大鼠禁食隔夜，並使其自由攝取飲用水。在第1天，將動物稱重並使用下式計算每只動物的實際給藥體積：給藥體積(mL) = [標稱劑量 (mg·kg ^-1)/劑量濃度(mg·mL ^-1)] × 動物體重(kg) (1)

分別經口服管飼對小鼠給予10 mg·kg ^-1測試化合物。新鮮製備給藥製劑。相應地記錄實際體重及實際給藥體積。

在二氧化碳下處死三隻小鼠以分別在給藥後1、2及4小時進行樣品採集。經心臟穿刺採集血樣(~0.2 mL)於抗凝血管(塗覆有EDTA-Ka)。將管輕微倒置若干次以保證混合。經5,500 rpm離心處理全血10分鐘。在安樂死後立即採集腦。相應地記錄樣品採集時間。在除去過量的水後，稱重腦並用在冰浴中的5 × 水(w/v)勻化。在分析前，將樣品保持在低於-20℃冰箱中。樣品測試

對於血漿樣品：連同含有IS (維拉帕米, 5 ng·mL ^-1及格列本脲, 50 ng·mL ^-1)的500 µL ACN加入等分溶液的10 µL樣品，以用於蛋白析出，將混合物渦旋1分鐘，然後在13000 rpm離心8分鐘，然後連同70 µL水加入70 µL上清液，然後渦旋10分鐘。將等分溶液的10 µL混合物注射至LC-MS/MS系統。

對於腦樣品：連同含有IS (維拉帕米, 5 ng·mL ^-1及格列本脲, 50 ng·mL ^-1)的250 µL ACN加入等分溶液的50 µL樣品，以用於蛋白析出，將混合物渦旋1分鐘，然後在13000 rpm離心8分鐘，然後連同70 µL水加入70 µL上清液，然後渦旋10分鐘。將等分溶液的10 µL混合物注射至LC-MS/MS系統。結果

測試化合物的血腦屏障 (BBB)資料顯示於表 7 。表 7. 化合物的小鼠 BBB 資料

化合物	BBB ( 腦 / 血漿濃度比 )
16A	0.05
40A	0.29

發現化合物40A具有顯著更好的腦/血漿濃度比，這表明本申請公開的化合物是作為潛在地重要的對腦的診斷及治療劑。

儘管本發明前面書寫的說明書能夠使得熟習此項技術者獲得並使用在本發明中被認為的最佳形式，但是熟習此項技術者將理解並認識到存在本申請的特定實施例、方法及實例的變化形式、組合及等價形式。因此本發明不應受限於上述實施例、方法及實例，而應當是要求保護的本發明的範疇及主旨內的所有實施例及方法。

無

[ 圖 1]顯示了用於確定 化合物 40A的立體化學的 化合物 40A的單晶。

Claims

一種式( I)化合物或其立體異構物或其醫藥上可接受之鹽的用途，其用以製備用於治療成膠質細胞瘤(GBM)的藥物，
( I) 其中： R ₁為-NR _aR _b，其中R _a及R _b各自獨立地為氫或C _1-6烷基； R ₂為氫、F、Cl、Br、-C _1-6烷基、-C _2-6烯基、-C _2-6炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-CN、-NO ₂、-OR ₁₂、-SO ₂R ₁₂、-COR ₁₂、-CO ₂R ₁₂、-CONR ₁₂R ₁₃、-C(=NR ₁₂)NR ₁₃R ₁₄、-NR ₁₂R ₁₃、-NR ₁₂COR ₁₃、-NR ₁₂CONR ₁₃R ₁₄、-NR ₁₂CO ₂R ₁₃、-NR ₁₂SONR ₁₃R ₁₄、-NR ₁₂SO ₂NR ₁₃R ₁₄或-NR ₁₂SO ₂R ₁₃；其中所述-C _1-6烷基、-C _2-6烯基、-C _2-6炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基各自獨立地視需要經至少一個取代基R _11a取代； R ₃為氫、-C _1-6烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基； R ₄為-C _1-6烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基； R ₅及R ₆，其可為相同或不同的，各自獨立地為氫、鹵素、-C _1-6烷基、-C _2-6烯基、-C _2-6炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-CN、-NO ₂、-OR ₁₂、-SO ₂R ₁₂、-COR ₁₂、-CO ₂R ₁₂、-CONR ₁₂R ₁₃、-C(=NR ₁₂)NR ₁₃R ₁₄、-NR ₁₂R ₁₃、-NR ₁₂COR ₁₃、-NR ₁₂CONR ₁₃R ₁₄、-NR ₁₂CO ₂R ₁₃、-NR ₁₂SONR ₁₃R ₁₄、-NR ₁₂SO ₂NR ₁₃R ₁₄或-NR ₁₂SO ₂R ₁₃；其中所述-C _1-6烷基、-C _2-6烯基、-C _2-6炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基各自獨立地視需要經至少一個取代基R _11b取代； R ₇、R ₈及R ₁₀，其可為相同或不同的，各自獨立地為氫、鹵素、-C _1-6烷基、-C _2-6烯基、-C _2-6炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-CN、-NO ₂、-OR ₁₂、-SO ₂R ₁₂、-COR ₁₂、-CO ₂R ₁₂、-CONR ₁₂R ₁₃、-C(=NR ₁₂)NR ₁₃R ₁₄、-NR ₁₂R ₁₃、-NR ₁₂COR ₁₃、-NR ₁₂CONR ₁₃R ₁₄、-NR ₁₂CO ₂R ₁₃、-NR ₁₂SONR ₁₃R ₁₄、-NR ₁₂SO ₂NR ₁₃R ₁₄或-NR ₁₂SO ₂R ₁₃；其中所述-C _1-6烷基、-C _2-6烯基、-C _2-6炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基各自獨立地視需要經至少一個取代基R _11c取代； R ₉為包含一個氮原子及0或1個選自N、O及S的額外的雜原子的5-至6-元雜環基或包含一個氮原子及0或1個選自N、O及S的額外的雜原子的5-至6-元雜芳基；其中所述雜環基或雜芳基各自獨立地視需要經至少一個取代基R _11d取代； R _11a、R _11b、R _11c及R _11d，其可為相同或不同的，各自獨立地為氫、鹵素、-C _1-6烷基、-C _2-6烯基、-C _2-6炔基、鹵代C _1-6烷基、鹵代C _2-6烯基、鹵代C _2-6炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-CN、-NO ₂、側氧基、-OR ₁₂、-SO ₂R ₁₂、-COR ₁₂、-CO ₂R ₁₂、-CONR ₁₂R ₁₃、-C(=NR ₁₂)NR ₁₃R ₁₄、-NR ₁₂R ₁₃、-NR ₁₂COR ₁₃、-NR ₁₂CONR ₁₃R ₁₄、-NR ₁₂CO ₂R ₁₃、-NR ₁₂SONR ₁₃R ₁₄、-NR ₁₂SO ₂NR ₁₃R ₁₄或-NR ₁₂SO ₂R ₁₃； R ₁₂、R ₁₃及R ₁₄，其可為相同或不同的，各自獨立地為氫、-C _1-6烷基、-C _2-6烯基、-C _2-6炔基、C _1-6烷基氧基C _1-6烷基-、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基或-OR ₁₅，其中R ₁₅為氫、C _1-6烷基、-C _2-6烯基、-C _2-6炔基、C _1-6烷基氧基C _1-6烷基-、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，且其中作為R ₁₂、R ₁₃或R ₁₄或作為-OR ₁₅的部分的所述C _1-6烷基、-C _2-6烯基、-C _2-6炔基、C _1-6烷基氧基C _1-6烷基-、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基各自獨立地視需要經至少一個取代基R ₁₆取代；可替換地，(R ₁₂及R ₁₃)或(R ₁₃及R ₁₄)或(R ₁₂及R ₁₄)與它們所連接的原子一起形成包含0、1或2個獨立選自-NH、-O-、-S-、-SO-或-SO ₂-的額外的雜原子的3-至8-元飽和、部分不飽和或完全不飽和的環，且所述環視需要經至少一個取代基R ₁₆取代；且 R ₁₆在其每次出現時獨立地為氫、鹵素、視需要經羥基取代的-C _1-6烷基、-C _2-6烯基、-C _2-6炔基、鹵代C _1-6烷基、鹵代C _2-6烯基、鹵代C _2-6炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-CN、-NO ₂、側氧基、-OR _a、-SO ₂R _a、-COR _a、-CO ₂R _a、-CONR _aR _b、-C(=NR _a)NR _bR _c、-NR _aR _b、-NR _aCOR _b、-NR _aCONR _bR _c、-NR _aCO ₂R _b、-NR _aSONR _bR _c、-NR _aSO ₂NR _bR _c或-NR _aSO ₂R _b，其中R _a、R _b或R _c獨立地為氫、鹵素、-C _1-6烷基、-C _2-6烯基、-C _2-6炔基、鹵代C _1-6烷基、鹵代C _2-6烯基、鹵代C _2-6炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基；或(R _a及R _b)或(R _a及R _b)或(R _b及R _c)與它們所連接的原子一起形成包含0、1或2個獨立選自-NH、-O-、-S-、-SO-或-SO ₂-的額外的雜原子的3-至8-元飽和、部分不飽和或完全不飽和的環。
如請求項1的用途，所述化合物為式( II)化合物或其立體異構物或其醫藥上可接受之鹽，
( II) 其中： R ₁為-NR _aR _b，其中R _a及R _b各自獨立地為氫或C _1-6烷基； R ₂為氫、F、Cl、Br、-C _1-6烷基、-C _2-6烯基、-C _2-6炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-CN、-NO ₂、-OR ₁₂、-SO ₂R ₁₂、-COR ₁₂、-CO ₂R ₁₂、-CONR ₁₂R ₁₃、-C(=NR ₁₂)NR ₁₃R ₁₄、-NR ₁₂R ₁₃、-NR ₁₂COR ₁₃、-NR ₁₂CONR ₁₃R ₁₄、-NR ₁₂CO ₂R ₁₃、-NR ₁₂SONR ₁₃R ₁₄、-NR ₁₂SO ₂NR ₁₃R ₁₄或-NR ₁₂SO ₂R ₁₃；其中所述-C _1-6烷基、-C _2-6烯基、-C _2-6炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基各自獨立地視需要經至少一個取代基R _11a取代； R ₃為氫、-C _1-6烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基； R ₄為-C _1-6烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基； R ₅及R ₆，其可為相同或不同的，各自獨立地為氫、鹵素、-C _1-6烷基、-C _2-6烯基、-C _2-6炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-CN、-NO ₂、-OR ₁₂、-SO ₂R ₁₂、-COR ₁₂、-CO ₂R ₁₂、-CONR ₁₂R ₁₃、-C(=NR ₁₂)NR ₁₃R ₁₄、-NR ₁₂R ₁₃、-NR ₁₂COR ₁₃、-NR ₁₂CONR ₁₃R ₁₄、-NR ₁₂CO ₂R ₁₃、-NR ₁₂SONR ₁₃R ₁₄、-NR ₁₂SO ₂NR ₁₃R ₁₄或-NR ₁₂SO ₂R ₁₃；其中所述-C _1-6烷基、-C _2-6烯基、-C _2-6炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基各自獨立地視需要經至少一個取代基R _11b取代； R ₇、R ₈及R ₁₀，其可為相同或不同的，各自獨立地為氫、鹵素、-C _1-6烷基、-C _2-6烯基、-C _2-6炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-CN、-NO ₂、-OR ₁₂、-SO ₂R ₁₂、-COR ₁₂、-CO ₂R ₁₂、-CONR ₁₂R ₁₃、-C(=NR ₁₂)NR ₁₃R ₁₄、-NR ₁₂R ₁₃、-NR ₁₂COR ₁₃、-NR ₁₂CONR ₁₃R ₁₄、-NR ₁₂CO ₂R ₁₃、-NR ₁₂SONR ₁₃R ₁₄、-NR ₁₂SO ₂NR ₁₃R ₁₄或-NR ₁₂SO ₂R ₁₃；其中所述-C _1-6烷基、-C _2-6烯基、-C _2-6炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基各自獨立地視需要經至少一個取代基R _11c取代； R ₉為包含一個氮原子及0或1個選自N、O及S的額外的雜原子的5-至6-元雜環基或包含一個氮原子及0或1個選自N、O及S的額外的雜原子的5-至6-元雜芳基；其中所述雜環基或雜芳基各自獨立地視需要經至少一個取代基R _11d取代； R _11a、R _11b、R _11c及R _11d，其可為相同或不同的，各自獨立地為氫、鹵素、-C _1-6烷基、-C _2-6烯基、-C _2-6炔基、鹵代C _1-6烷基、鹵代C _2-6烯基、鹵代C _2-6炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-CN、-NO ₂、側氧基、-OR ₁₂、-SO ₂R ₁₂、-COR ₁₂、-CO ₂R ₁₂、-CONR ₁₂R ₁₃、-C(=NR ₁₂)NR ₁₃R ₁₄、-NR ₁₂R ₁₃、-NR ₁₂COR ₁₃、-NR ₁₂CONR ₁₃R ₁₄、-NR ₁₂CO ₂R ₁₃、-NR ₁₂SONR ₁₃R ₁₄、-NR ₁₂SO ₂NR ₁₃R ₁₄或-NR ₁₂SO ₂R ₁₃；且 R ₁₂、R ₁₃及R ₁₄，其可為相同或不同的，各自獨立地為氫、-C _1-6烷基、-C _2-6烯基、-C _2-6炔基、鹵代C _1-6烷基、鹵代C _2-6烯基、鹵代C _2-6炔基、C _1-6烷基氧基C _1-6烷基-、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基。
如請求項1的用途，其中R ₁為-NH ₂。
如請求項1的用途，其中R ₂獨立地為氫、F、Cl、Br、-C _1-6烷基、C _3-6環烷基或C _6-10芳基，且其中-C _1-6烷基、C _3-6環烷基及C _6-10芳基各自獨立地視需要經至少一個取代基R _11a取代。
如請求項4的用途，其中R ₂為Cl、Br或甲基。
如請求項1的用途，其中R ₃為氫且R ₄為-C _1-6烷基。
如請求項1的用途，其中R ₅及R ₆，其可為相同或不同的，各自獨立地為氫、鹵素、-C _1-6烷基、-C _2-6烯基、-C _2-6炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中所述-C _1-6烷基、-C _2-6烯基、-C _2-6炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基各自獨立地視需要經至少一個取代基R _11b取代，其中R _11b為鹵素。
如請求項1的用途，其中R ₅及R ₆各自獨立地為氫、鹵素或-C _1-6烷基。
如請求項8的用途，其中R ₅及R ₆均為氫。
如請求項1的用途，其中R ₇、R ₈及R ₁₀，其可為相同或不同的，各自獨立地為氫、鹵素、-C _1-6烷基、-C _2-6烯基、-C _2-6炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基或-OR ₁₂；其中所述-C _1-6烷基、-C _2-6烯基、-C _2-6炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基各自獨立地視需要經至少一個取代基R _11c取代，其中R _11c為鹵素。
如請求項10的用途，其中R ₇及R ₈，各自獨立地為氫、鹵素或-C _1-6烷基，且R ₁₀為-OR ₁₂。
如請求項1的用途，其中R ₉為包含一個氮原子的5-元雜環基或包含一個或兩個氮原子的6-元雜環基或包含一個氮原子的5-或6-元雜芳基，其中所述雜環基或雜芳基各自獨立地視需要經至少一個取代基R _11d取代。
如請求項1的用途，其中R _11d為氫、鹵素、-C _1-6烷基、鹵代C _1-6烷基、側氧基、-OR ₁₂、-CO ₂R ₁₂、-CONR ₁₂R ₁₃或包含1或2個選自N及O的雜原子的5-至6-元雜環基，其中R ₁₂及R ₁₃各自獨立地為氫、-C _1-6烷基或C _1-6烷基氧基C _1-6烷基-。
如請求項1的用途，其中R ₉為包含一個氮原子的5-或6-元雜芳基，其中所述雜芳基視需要經至少一個取代基R _11d取代。
如請求項14的用途，其中R _11d為-CONR ₁₂R ₁₃。
如請求項15的用途，其中： a) R ₁₂為氫且R ₁₃為視需要經至少一個取代基R ₁₆取代的環烷基；或 b) R ₁₂及R ₁₃與它們所連接的氮原子一起形成包含0、1或2個獨立選自-NH、-O-、-S-、-SO-或-SO ₂-的額外的雜原子的3-至8-元飽和、部分不飽和或完全不飽和的環，且所述環視需要經至少一個取代基R ₁₆取代。
如請求項16的用途，其中R ₁₂為氫且R ₁₃為視需要經至少一個取代基R ₁₆取代的C ₃-C ₈環烷基。
如請求項17的用途，其中R ₁₃為視需要經至少一個取代基R ₁₆取代的環丙基。
如請求項16的用途，其中R ₁₂及R ₁₃與它們所連接的氮原子一起形成包含0或1個獨立選自-NH、-O-、-S-、-SO-或-SO ₂-的額外的雜原子的4-至6-元飽和環，且所述環視需要經至少一個取代基R ₁₆取代。
如請求項16的用途，其中R ₁₆在其每次出現時獨立地為氫、鹵素、視需要經羥基取代的-C _1-6烷基、-OH或-CO ₂H。
如請求項13的用途，其中R _11d為甲基、三氟甲基、氯、N,N-二甲基胺基羰基、N,N-二乙基胺基羰基、胺基羰基、羧基、羥基、側氧基、甲氧基或2-甲氧基乙氧基。
如請求項1的用途，其中R ₉為
、
、
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、
、
、
、
或
。
如請求項1的用途，其中R ₁₀為甲氧基、乙氧基、丙氧基或異丙氧基。
如請求項23的用途，其中R ₁₀為異丙氧基。
如請求項1的用途，其中在R ₃及R ₄不同的情況下，所述化合物為(S)-組態（configuration）。
一種化合物的用途，其用以製備用於治療成膠質細胞瘤(GBM)的藥物，所述化合物為：

化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、

化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、

化合物9、化合物10、化合物11、化合物12、

化合物13、化合物14、化合物15、化合物16、

化合物17、化合物18、化合物19、化合物20、

化合物21、化合物22、化合物23、化合物24、

化合物25、化合物26、化合物27、化合物28、

化合物29、化合物30、化合物31、化合物32、

化合物33、化合物34、化合物35、化合物36、

化合物37、化合物38、化合物39、化合物40、

化合物41、化合物42、化合物43、化合物44、

化合物45、化合物45A、化合物45B、化合物46、

      化合物47、化合物48、

化合物49、化合物50、化合物51、化合物52、

化合物53、化合物54、化合物55、化合物56、

化合物57、化合物58、化合物59、化合物60、

化合物61、化合物62、化合物63、化合物64、

化合物65、化合物66、化合物67、化合物68、

   化合物69、化合物70 或化合物71，

或其醫藥上可接受之鹽。
如請求項1的用途，所述化合物為：

化合物11、化合物12、化合物14、化合物58、

化合物60、化合物61、化合物62、化合物63、

化合物64、化合物65、化合物66、化合物67、

化合物68、化合物69、化合物70、化合物71、

化合物2A、化合物2B、化合物7A、化合物7B、

化合物8A、化合物8B、化合物16A、化合物16B、

化合物17A、化合物17B、化合物18A、化合物18B、

化合物27A、化合物27B、化合物38A、化合物38B、

化合物40A、化合物40B、化合物41A、化合物41B、

化合物42A、化合物42B、化合物43A、化合物43B、

      化合物47A、化合物47B、

化合物48A、化合物48B、化合物48C、化合物48D、

化合物49A、化合物49B、化合物51A、化合物51B、

      化合物59A 或化合物59B，

或其醫藥上可接受之鹽。
如請求項1的用途，其中所述成膠質細胞瘤(GBM)為難治性或復發性的。
如請求項1的用途，其中所述化合物為：
或其醫藥上可接受之鹽。