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TW202227424A - 芳基或雜芳基取代５員芳雜環化合物及其用途 - Google Patents

芳基或雜芳基取代５員芳雜環化合物及其用途 Download PDF

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TW202227424A
TW202227424A TW110144232A TW110144232A TW202227424A TW 202227424 A TW202227424 A TW 202227424A TW 110144232 A TW110144232 A TW 110144232A TW 110144232 A TW110144232 A TW 110144232A TW 202227424 A TW202227424 A TW 202227424A
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Taiwan
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alkyl
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alkoxy
deuterium
membered
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TW110144232A
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王中利
郝欣
劉桑
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大陸商瑞石生物醫藥有限公司
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Abstract

本揭露係關於芳基或雜芳基取代五員芳雜環化合物及其用途。具體而言，提供一種如式I所示化合物或其可藥用鹽，其中R1、R2、Y1、環A和環B如本文中所定義。

Description

芳基或雜芳基取代5員芳雜環化合物及其用途
本揭露屬於醫藥領域，係關於一種芳基或雜芳基取代五員芳雜環化合物及其用途。
磷酸二酯酶(PDEs)為一類裂解在第二信使分子3',5'-環腺苷單磷酸(cAMP)和3',5'-環鳥苷單磷酸(cGMP)上的磷酸二酯鍵的細胞內酶。環核苷酸cAMP和cGMP在各種細胞途徑中充當第二信使。其中，PDE4對cAMP具有高度特異性，有4種亞型：PDE4A、PDE4B、PDE4C和PDE4D。PDE4參與了促進單核細胞與巨噬細胞活化、中性粒細胞浸潤、血管平滑肌的增殖、血管擴張以及心肌收縮等相關生理病理過程，對中樞神經系統功能、心血管功能、炎症/免疫系統、細胞黏附等都有影響。PDE4在促炎介質和抗炎介質的表達中起主要調節作用，PDE4抑制劑能夠抑制炎症細胞釋放有害介質。
近年發現許多PDE4抑制劑。例如，羅氟司特獲准用於嚴重慢性阻塞性肺病(COPD)以減少突然發作的次數或防止COPD症狀惡化，阿普司特獲批用於治療患有活動性牛皮癬性關節炎的成人。雖然PDE4抑制劑顯示良好藥理 活性，但這些PDE抑制劑會出現副作用，諸如誘發性胃腸症狀如嘔吐及腹瀉，仍需要開發選擇性PDE4抑制劑，尤其對PDE4B和PDE4D具有親和力的選擇性PDE4抑制劑。
另外，多種雜環結構如噁唑化合物已有報導，諸如WO03/072102、WO98/15274、WO2007058338等，然而，本揭露的連環化合物並沒有在任何文獻中公開。
本揭露(The disclosure)提供了式I所示化合物或其可藥用鹽
Figure 110144232-A0202-12-0002-4
其中，R1選自芳基或雜芳基，該芳基或雜芳基視需要被一個或多個選自氘、鹵素、羥基、硝基、氰基、胺基、烷基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、環烷基、雜環烷基、環烷氧基、雜環烷氧基或環烯氧基所取代，和/或者該芳基或雜芳基與環烷基或雜環烷基稠合，該烷基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、環烷氧基、環烯氧基或稠合環視需要被一個或多個RA1所取代；
RA1選自鹵素、氘、羥基、側氧、硝基、氰基、胺基、C1-6烷基、C3-6環烷基、3至6員雜環烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯氧基、C2-6炔氧基、C3-6環烷氧基、3至6員雜環烷氧基、C3-8環烯氧基、芳基或5至6員雜芳基，該C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯氧基、C2-6炔氧基、C3-6環烷氧基、3至6員雜環烷氧基、C3-8環烯氧 基、芳基或5至6員雜芳基視需要被一個或多個選自鹵素、氘、羥基、側氧、硝基、氰基、胺基所取代；
R2選自環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基，該芳基或雜芳基視需要被一個或多個選自氘、鹵素、羥基、烷基、環烷基、雜環烷基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烯氧基、-SR'、-S(O)2R'、-NR'(R")、-COR'、-COOR'或-CONR'(R")所取代，該烷基、環烷基、雜環烷基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、環烷氧基、雜環烷氧基或環烯氧基視需要被一個或多個RA2所取代；
RA2選自鹵素、氘、羥基、側氧、硝基、氰基、胺基、C1-6烷基、C3-6環烷基、3至6員雜環烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯氧基、C2-6炔氧基、C3-6環烷氧基、3至6員雜環烷氧基、C3-8環烯氧基、C6-10芳基或5至6員雜芳基，該C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯氧基、C2-6炔氧基、C3-6環烷氧基、3至6員雜環烷氧基、C3-8環烯氧基、C6-10芳基或5至6員雜芳基視需要被一個或多個選自鹵素、氘、羥基、側氧、硝基、氰基、胺基所取代；
環A選自5員雜芳環，該雜芳環視需要被一個或多個RA3所取代，且R1與環B在環A上處於間位；
RA3選自鹵素、氘、羥基、硝基、氰基、胺基、C1-6烷基、C3-6環烷基、3至6員雜環烷基、C1-6烷氧基、C3-6環烷氧基或3至6員雜環烷氧基，該C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6環烷氧基或3至6員雜環烷氧基視需要被一個或多個選自鹵素、氘、羥基、側氧、硝基、氰基、胺基所取代；
環B選自3至6員碳環或雜環，該環B視需要被一個或多個RA4所取代；
RA4選自鹵素、氘、羥基、硝基、氰基、胺基、C1-6烷基、C3-6環烷基、3至6員雜環烷基、C1-6烷氧基、C3-6環烷氧基或3至6員雜環烷氧基，該C1-6烷基、 C1-6烷氧基、C3-6環烷氧基或3至6員雜環烷氧基視需要被一個或多個選自鹵素、氘、羥基、側氧、硝基、氰基、胺基所取代；
Y1選自鍵、-C(=O)-、-C(=O)N(R3)-、-N(R4)C(=O)-、-S(O)n-、-S(O)mN(R3)-或-N(R4)S(O)m-，R3或R4獨立地選自氫、氘或C1-6烷基，n和m各自獨立地選自0至2的整數；
R'或R"獨立地選自氫、氘、羥基、烷基、烷氧基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基，該烷基、烷氧基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基視需要被一個或多個選自鹵素、氘、羥基、側氧、硝基、氰基或胺基所取代。
在一些實施方案中，式I所示化合物或其可藥用鹽中R1選自C6-10芳基或5至10員雜芳基，該芳基或雜芳基視需要被一個或多個選自氘、鹵素、羥基、胺基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯氧基、C2-6炔氧基、C3-6環烷氧基、C3-6環烷基、3至6員雜環烷基、3至6員雜環烷氧基或C3-6環烯氧基所取代，和/或者該芳基或雜芳基與3至10員環烷基或3至10員雜環烷基稠合，該烷基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、環烷氧基、環烯氧基或稠合環視需要被一個或多個RA1所取代，RA1如前所定義。
在一些實施方案中，式I所示化合物或其可藥用鹽中R1選自C6-10芳基，該芳基視需要被一個或多個選自氘、鹵素、羥基、胺基、C1-6烷基、C2-6烯氧基、C2-6炔氧基、C3-6環烷基、3至6員雜環烷基或C3-6環烯氧基所取代，和/或者該芳基與3至10員環烷基稠合，該烷基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、環烷氧基、環烯氧基或稠合環視需要被一個或多個RA1所取代，RA1如前所定義。
在一些實施方案中，式I所示化合物或其可藥用鹽中R1選自C6-10芳基，該芳基視需要被一個或多個選自C1-6烷氧基、C3-6環烷氧基或3至6員 雜環烷氧基所取代，和/或者該芳基與3至10員雜環烷基稠合，該烷氧基、環烷氧基或稠合環視需要被一個或多個RA1所取代，RA1如前所定義。
在一些實施方案中，式I所示化合物或其可藥用鹽中R1選自C6-10芳基，該芳基視需要被一個或多個選自氘、鹵素、羥基或胺基。
另一方面，一些實施方案提供式I所示化合物為
Figure 110144232-A0202-12-0005-5
其中，R6、R7、R8、R9或R10各自獨立地選自氫、氘、鹵素、胺基、羥基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯氧基、C2-6炔氧基、C3-6環烷氧基、C3-6環烷基、3至6員雜環烷基、3至6員雜環烷氧基或C3-6環烯氧基所取代，該烷基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、環烷氧基、環烯氧基、環烷基、雜環烷氧基或雜環烷基視需要被一個或多個RA1所取代，或者R6、R7與相鄰的碳原子形成5至10員碳環或5至10員雜環，該碳環或雜環視需要被一個或多個RA1所取代，RA1如前所定義。
在一些實施方案中，式IIA所示化合物或其可藥用鹽中R8選自氫、氘、鹵素、羥基、胺基、C1-6烷基或C1-6烷氧基，該烷基或烷氧基視需要被1至3個RA1所取代，RA1如前所定義。
在一些實施方案中，式IIA所示化合物或其可藥用鹽中R8選自C1-6烷氧基，該烷氧基視需要被1至3個RA1所取代，RA1如前所定義。
在一些實施方案中，式IIA所示化合物或其可藥用鹽中R8選自C2-6烯氧基、C2-6炔氧基、C3-6環烷氧基、C3-6環烷基、3至6員雜環烷基、3至6 員雜環烷氧基或C3-6環烯氧基，該烯氧基、炔氧基、環烷氧基、環烯氧基、環烷基、雜環烷氧基或雜環烷基視需要被1至3個RA1所取代，RA1如前所定義。
在另一些實施方案中，式IIA所示化合物或其可藥用鹽中R6選自氫、氘、鹵素、羥基、胺基、C1-6烷基或C1-6烷氧基，該烷基或烷氧基視需要被1至3個RA1所取代，RA1如前所定義。在一些實施方案中，R6選自氫或氘。在一些實施方案中，R6選自氫。
在另一些實施方案中，式IIA所示化合物或其可藥用鹽中R10選自氫、氘、鹵素、羥基、胺基、C1-6烷基或C1-6烷氧基，該烷基或烷氧基視需要被1至3個RA1所取代，RA1如前所定義。在一些實施方案中，R10選自氫或氘。在一些實施方案中，R10選自氫。
另一方面，在一些實施方案中，式II所示化合物或其可藥用鹽中R7選自氫、氘、鹵素、羥基、C1-6烷基或C1-6烷氧基，該烷基或烷氧基視需要被1至3個RA1所取代，RA1如前所定義。
在一些實施方案中，式II所示化合物或其可藥用鹽中R7選自C1-6烷氧基，該烷氧基視需要被1至3個RA1所取代，RA1如前所定義。
在一些實施方案中，式II所示化合物或其可藥用鹽中R7選自C2-6烯氧基、C2-6炔氧基、C3-6環烷氧基、C3-6環烷基、3至6員雜環烷基、3至6員雜環烷氧基或C3-6環烯氧基，該烯氧基、炔氧基、環烷氧基、環烯氧基、環烷基、雜環烷氧基或雜環烷基視需要被1至3個RA1所取代，RA1如前所定義。
在另一些實施方案中，式II所示化合物或其可藥用鹽中R7選自3至6雜環烷氧基，較佳含有至少一種選自N，O或S中的雜原子的雜環烷氧基，該雜環烷氧基視需要被1至3個RA1所取代，RA1如前所定義。在一些實施方案 中，雜環烷氧基包括但不限於
Figure 110144232-A0202-12-0007-7
、
Figure 110144232-A0202-12-0007-8
、
Figure 110144232-A0202-12-0007-9
、
Figure 110144232-A0202-12-0007-10
、
Figure 110144232-A0202-12-0007-6
在另一些實施方案中，式II所示化合物或其可藥用鹽中R6、R9或R10選自氫或氘。在一些實施方案中，式II所示化合物或其可藥用鹽中R8選自C1-6烷氧基，該烷氧基視需要被1至3個RA1所取代；R7選自C1-6烷氧基，該烷氧基視需要被1至3個RA1所取代。
在一些實施方案中，式II所示化合物或其可藥用鹽中R8選自C1-6烷氧基，該烷氧基視需要被1至3個RA1所取代；R7選自C1-6烷氧基，該烷氧基視需要被1至3個RA1所取代；R6、R9和R10選自氫或氘。
在一些實施方案中，式II所示化合物或其可藥用鹽中R7選自含有至少一種選自N，O或S中的雜原子的雜環烷氧基，該雜環烷氧基視需要被1至3個RA1所取代，RA1如前所定義；R8選自C1-6烷氧基，該烷氧基視需要被1至3個RA1所取代；R6、R9或R10選自氫或氘。
另一些實施方案中提供式II所示化合物或其可藥用鹽中R6、R7與相鄰的碳原子形成5至10員雜環，該雜環視需要被1至3個RA1所取代，RA1如前所定義。
在一些實施方案中，式II所示化合物或其可藥用鹽中R6、R7與相鄰的碳原子形成5至10員雜環，該雜環視需要被1至3個RA1所取代，RA1如請求項1中所定義；R8選自氫、氘、鹵素、羥基、C1-6烷基或C1-6烷氧基，該烷基或烷氧基視需要被1至3個RA1所取代，RA1如前所定義。
在一些實施方案中，式II所示化合物或其可藥用鹽中R6、R7與相鄰的碳原子形成5至10員雜環，該雜環視需要被1至3個RA1所取代；
R8選自氫、氘、鹵素、羥基、C1-6烷基或C1-6烷氧基，該烷基或烷氧基視需要被1至3個RA1所取代；
R9或R10選自氫；
RA1如前所定義。
在另一些實施方案中，式I所示化合物或其可藥用鹽中R1選自5至10員雜芳基，該雜芳基視需要被一個或多個選自氘、鹵素、羥基、胺基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯氧基、C2-6炔氧基、C3-6環烷氧基、C3-6環烷基、3至6員雜環烷基、3至6員雜環烷氧基或C3-6環烯氧基所取代，和/或者該芳基與3至10員環烷基或3至10員雜環烷基稠合，該烷基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、環烷氧基、環烯氧基或稠合環視需要被一個或多個RA1所取代，RA1如前所定義。
在一些實施方案中，式I所示化合物或其可藥用鹽中R1選自5至10員雜芳基，該雜芳基視需要被一個或多個選自氘、鹵素、羥基、胺基、C1-6烷基或C1-6烷氧基，該烷基或烷氧基視需要被一個或多個RA1所取代，RA1如前所定義。
另一方面，本揭露提供式I所示化合物為
Figure 110144232-A0202-12-0008-11
其中，R11、R12、R13、R14或R15各自獨立地選自氫、氘、鹵素、胺基、羥基、C1-6烷基或C1-6烷氧基，該烷基或烷氧基視需要被一個或多個RA1所取代，RA1如前所定義。
在一些實施方案中，式I或式II所示化合物或其可藥用鹽中Y1選自-C(=O)N(R3)-或-N(R4)C(=O)-，R3或R4獨立地選自氫、氘或C1-6烷基。
在一些實施方案中，式I或式II所示化合物或其可藥用鹽中R2-Y1-為：R2-C(=O)N(R3)-，R3獨立地選自氫、氘或C1-6烷基。
在一些實施方案中，式I或式II所示化合物或其可藥用鹽中R2-Y1-為：R2-C(=O)N(R3)-，R3獨立地選自氫。
一些實施方案提供式I所示化合物為
Figure 110144232-A0202-12-0009-12
在一些實施方案中，式I或式II所示化合物或其可藥用鹽中R2-Y1-為：R2-N(R4)C(=O)-，R4獨立地選自氫、氘或C1-6烷基。
在一些實施方案中，式I或式II所示化合物或其可藥用鹽中R2-Y1-為：R2-N(R4)C(=O)-，R4獨立地選自氫。
在一些實施方案中，式I或式II所示化合物或其可藥用鹽中Y1選自鍵、-C(=O)-。
在一些實施方案中，式I或式II所示化合物或其可藥用鹽中Y1選自-S(O)n-、-S(O)mN(R3)-或-N(R4)S(O)m-，n和m各自獨立地選自0至2的整數，R3或R4獨立地選自氫、氘或C1-6烷基。
在一些實施方案中，式I或式II所示化合物或其可藥用鹽中R2選自C6-10芳基或5至9員雜芳基，該芳基或雜芳基視需要被一個或多個選自氘、鹵素、羥基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯氧基、C2-6炔氧基、C3-6環烷氧基、3至6雜環烷氧基、C3-8環烯氧基、-SR'、-S(O)2R'、-NR'(R")、-COR'、-COOR'或-CONR'(R")所取代，該烷基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、環烷氧基、雜環烷氧基或環烯氧基視需要被一個或多個RA2所取代，R'、R"和RA2如前所定義。
在一些實施方案中，式I或式II所示化合物或其可藥用鹽中R2選自C6-10芳基，該芳基視需要被一個或多個選自氘、鹵素、羥基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯氧基、C2-6炔氧基、C3-6環烷氧基、3至6雜環烷氧基、C3-8環烯氧基、-SR'、-S(O)2R'、-NR'(R")、-COR'、-COOR'或-CONR'(R")所取代，該烷基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、環烷氧基、雜環烷氧基或環烯氧基視需要被1至3個RA2所取代，R'、R"和RA2如前所定義。
在一些實施方案中，式I或式II所示化合物或其可藥用鹽中R2選自C6-10芳基，該芳基視需要被1至3個選自氘、鹵素、羥基、C1-6烷基、C3-6環烷基、C1-6烷氧基或C3-6環烷氧基所取代，該烷基、烷氧基或環烷氧基視需要被1至3個RA2所取代，RA2如前所定義。
在一些實施方案中，式I或式II所示化合物或其可藥用鹽中R2選自C6-10芳基，該芳基視需要被C1-6烷氧基所取代，該烷氧基視需要被1至3個RA2所取代，RA2如前所定義。
在一些實施方案中，式I或式II所示化合物或其可藥用鹽中R2選自C6-10芳基，該芳基視需要被1至3個選自-SR'、-S(O)2R'、-NR'(R")、-COR'、-COOR'或-CONR'(R")所取代，R'和R"如前所定義。
在一些實施方案中，式I或式II所示化合物或其可藥用鹽中R2選自C6-10芳基，該芳基視需要被1至3個選自C2-6烯氧基、C2-6炔氧基、3至6雜環烷氧基或C3-8環烯氧基所取代，該烯氧基、炔氧基或環烯氧基視需要被1至3個RA2所取代，RA2如前所定義。
在一些實施方案中，式I或式II所示化合物或其可藥用鹽中R2選自苯基，該苯基被1至3個選自氘、鹵素、羥基、C1-6烷基或C1-6烷氧基所取代，該烷基或烷氧基視需要被1至3個RA2所取代，RA2如前所定義。
在一些實施方案中，式I或式II所示化合物或其可藥用鹽中R2選自苯基，該苯基被1至3個選自C1-6烷氧基所取代，例如甲氧基、乙氧基或丙氧基。
在一些實施方案中，式I或式II所示化合物或其可藥用鹽中R2選自5至9員雜芳基，該雜芳基視需要被1至3個選自氘、鹵素、羥基、C1-6烷基、C3-6環烷基、C1-6烷氧基或C3-6環烷氧基所取代，該烷基、環烷基、烷氧基或環烷氧基視需要被1至3個RA2所取代，RA2如前所定義。
在一些實施方案中，式I或式II所示化合物或其可藥用鹽中R2選自
Figure 110144232-A0202-12-0012-29
、
Figure 110144232-A0202-12-0012-30
、
Figure 110144232-A0202-12-0012-31
、
Figure 110144232-A0202-12-0012-32
、
Figure 110144232-A0202-12-0012-33
或
Figure 110144232-A0202-12-0012-35
，進一步該R2視需要被 1至3個選自氘、鹵素、羥基、C1-6烷基、C3-6環烷基、C1-6烷氧基或C3-6環烷氧基所取代。
在一些實施方案中，式I或式II所示化合物或其可藥用鹽中R2選自：
Figure 110144232-A0202-12-0012-37
Figure 110144232-A0202-12-0012-200
在一些實施方案中，式I或式II所示化合物或其可藥用鹽中R2選自C3-6環烷基或3至6員雜環烷基，該環烷基或雜環烷基視需要被1至3個選自氘、鹵素、羥基、C1-6烷基、C3-6環烷基、C1-6烷氧基或C3-6環烷氧基所取代，該烷基、環烷基、烷氧基或環烷氧基視需要被1至3個RA2所取代，RA2如前所定義。
另一方面，本揭露中式I或式II所示化合物或其可藥用鹽中環A選自
Figure 110144232-A0202-12-0012-36
Figure 110144232-A0202-12-0012-40
、
Figure 110144232-A0202-12-0012-41
、
Figure 110144232-A0202-12-0012-45
或
Figure 110144232-A0202-12-0012-44
；進一步地，該環A環視需要被一個或多 個RA3所取代，RA3如前所定義。
在一些實施方案中，式I或式II所示化合物或其可藥用鹽中環A 選自
Figure 110144232-A0202-12-0013-54
、
Figure 110144232-A0202-12-0013-55
、
Figure 110144232-A0202-12-0013-56
、
Figure 110144232-A0202-12-0013-57
、
Figure 110144232-A0202-12-0013-59
、
Figure 110144232-A0202-12-0013-60
、
Figure 110144232-A0202-12-0013-63
、
Figure 110144232-A0202-12-0013-50
、
Figure 110144232-A0202-12-0013-53
或
Figure 110144232-A0202-12-0013-52
，進一步地，該環A環視需要被一個或多個RA3所 取代，RA3如前所定義。
在一些實施方案中，式I或式II所示化合物或其可藥用鹽中環A 選自
Figure 110144232-A0202-12-0013-46
。
在一些實施方案中，式I或式II所示化合物或其可藥用鹽中環A 選自
Figure 110144232-A0202-12-0013-47
或
Figure 110144232-A0202-12-0013-48
。
在一些實施方案中，式I所示化合物中
Figure 110144232-A0202-12-0013-49
為：
Figure 110144232-A0202-12-0013-65
在一些實施方案中，式I所示化合物中
Figure 110144232-A0202-12-0013-69
為：
Figure 110144232-A0202-12-0013-67
一些實施方案提供的式I或式II所示化合物為
Figure 110144232-A0202-12-0014-71
另一方面，在一些實施方案中，式I或式II所示化合物中環B選自3至6員碳環，該環B視需要被一個或多個RA4所取代。
在一些實施方案中，式I或式II所示化合物中環B選自
Figure 110144232-A0202-12-0014-73
或
Figure 110144232-A0202-12-0014-78
，進一步該環B視需要被一個或多個RA4所取代。
本揭露提供的式I或式II所示化合物為
Figure 110144232-A0202-12-0014-74
或
Figure 110144232-A0202-12-0014-77
，其中P=0-3之間整數。在 一些實施方案中，式VA所示化合物或其可藥用鹽中p=0、1或2。在一些實施方案中，式VA所示化合物或其可藥用鹽中p=0。
在另一些實施方案中，式I或式II所示化合物或其可藥用鹽中環B選自4至6員含氮原子的雜環或含氧原子的雜環，該環B視需要被一個或多個RA4所取代。
在一些實施方案中，式I或式II所示化合物或其可藥用鹽中環B選自
Figure 110144232-A0202-12-0015-79
、
Figure 110144232-A0202-12-0015-80
、
Figure 110144232-A0202-12-0015-81
、
Figure 110144232-A0202-12-0015-82
、
Figure 110144232-A0202-12-0015-83
、
Figure 110144232-A0202-12-0015-84
、
Figure 110144232-A0202-12-0015-85
或
Figure 110144232-A0202-12-0015-86
，進一步該環B視需 要被一個或多個RA4所取代。
另一方面，在一些實施方案中，式I或式II所示化合物或其可藥用鹽中RA1選自鹵素、氘、硝基或氰基，較佳鹵素，例如氟。
在一些實施方案中，式I或式II所示化合物或其可藥用鹽中RA1選自羥基、C1-6烷基、C3-6環烷基或3至6員雜環烷基，該C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6環烷氧基或3至6員雜環烷氧基視需要被一個或多個選自鹵素、氘、羥基、側氧、硝基、氰基、胺基所取代。
在一些實施方案中，式I或式II所示化合物或其可藥用鹽中RA1選自苯基或5至6員雜芳基，該苯基或5至6員雜芳基視需要被一個或多個選自鹵素、氘、羥基、側氧、硝基、氰基、胺基所取代。
在一些實施方案中，式I或式II所示化合物或其可藥用鹽中RA2選自鹵素、氘、硝基或氰基，較佳鹵素，例如氟。
在一些實施方案中，式I或式II所示化合物或其可藥用鹽中RA2選自羥基、C1-6烷基、C3-6環烷基或3至6員雜環烷基，該C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6環烷氧基或3至6員雜環烷氧基視需要被一個或多個選自鹵素、氘、羥基、側氧、硝基、氰基、胺基所取代。
在一些實施方案中，式I或式II所示化合物或其可藥用鹽中RA3選自鹵素、氘、硝基或氰基，較佳鹵素，例如氟。
在一些實施方案中，式I或式II所示化合物或其可藥用鹽中RA3選自羥基、C1-6烷基、C3-6環烷基或3至6員雜環烷基，該C1-6烷基、C1-6烷氧 基、C3-6環烷氧基或3至6員雜環烷氧基視需要被一個或多個選自鹵素、氘、羥基、側氧、硝基、氰基、胺基所取代。
在一些實施方案中，式I或式II所示化合物或其可藥用鹽中RA4選自鹵素、氘、硝基或氰基，較佳鹵素，例如氟。
在一些實施方案中，式I或式II所示化合物或其可藥用鹽中RA4選自羥基、C1-6烷基、C3-6環烷基或3至6員雜環烷基，該C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6環烷氧基或3至6員雜環烷氧基視需要被一個或多個選自鹵素、氘、羥基、側氧、硝基、氰基、胺基所取代。
在一些實施方案中，式I或式II所示化合物或其可藥用鹽中R'或R"獨立地選自氫、C1-6烷基或C1-6烷氧基，該C1-6烷基或C1-6烷氧基視需要被一個或多個選自鹵素或氘所取代。
進一步地，本揭露提供的式I或式II所示化合物或其可藥用鹽中R2選自5至6員雜芳環。在一些實施方案中，R2選自噻唑基、咪唑基、吡啶基、噁唑基、嘧啶基或吡唑基，進一步地該R2視需要被一個或多個選自氘、鹵素、羥基、胺基、C1-6烷基或C1-6烷氧基，該烷基或烷氧基視需要被一個或多個RA2所取代，RA2如前述所定義。
在另一些實施方案中，R2選自噻唑基，該噻唑基視需要被一個或多個選自氘、鹵素、羥基、胺基、C1-6烷基或C1-6烷氧基，該烷基或烷氧基視需要被一個或多個RA2所取代，RA2如前述所定義。
在另一些實施方案中，R2選自咪唑基，該咪唑基視需要被一個或多個選自氘、鹵素、羥基、胺基、C1-6烷基或C1-6烷氧基，該烷基或烷氧基視需要被一個或多個RA2所取代，RA2如前述所定義。
另一些實施方案提供式I所示化合物為
Figure 110144232-A0202-12-0017-88
，其中，R16或R17各自獨立地選自氫、氘、鹵素、 胺基、羥基、C1-6烷基或C1-6烷氧基，該烷基或烷氧基視需要被一個或多個RA1所取代，RA1如前所定義。
在一些實施方案中，式I所示化合物為
Figure 110144232-A0202-12-0017-89
在一些實施方案中，式IIIC所示化合物或其可藥用鹽中R16或R17各自獨立地選自氫、氘或C1-6烷氧基。
在一些實施方案中，式IIIC所示化合物或其可藥用鹽中R16或R17各自獨立地選自氫、鹵素、胺基、羥基或C1-6烷氧基。
在一些實施方案中，式IIIC所示化合物或其可藥用鹽中R16或R17各自獨立地選自C1-6烷基或C1-6烷氧基。
另一方面，另一些實施方案提供的式I或式II所示化合物或其可藥用鹽中R2選自吡啶基或噁唑基，該吡啶基或噁唑基視需要被一個或多個選自氘、鹵素、羥基、胺基、C1-6烷基或C1-6烷氧基，該烷基或烷氧基視需要被一個或多個RA2所取代，RA2如前述定義。
另一些實施方案提供式I所示化合物為
Figure 110144232-A0202-12-0018-91
，其中，R18或R19各自獨立地選自氫、氘、鹵素、 胺基、羥基、C1-6烷基或C1-6烷氧基，R20選自氫、氘或C1-6烷基，該烷基或烷氧基視需要被一個或多個RA6所取代，RA6選自鹵素、氘、羥基、硝基、氰基、胺基、C1-6烷基、C3-6環烷基、3至6員雜環烷基、C1-6烷氧基、C3-6環烷氧基或3至6員雜環烷氧基，該C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6環烷氧基或3至6員雜環烷氧基視需要被一個或多個選自鹵素、氘、羥基、側氧、硝基、氰基、胺基所取代。
在一些實施方案中，式I所示化合物為
Figure 110144232-A0202-12-0018-92
在一些實施方案中，式III所示化合物或其可藥用鹽中R18或R19各自獨立地選自氫、鹵素、胺基、羥基或C1-6烷氧基，R20選自氫、氘或C1-6烷基。
在一些實施方案中，式III所示化合物或其可藥用鹽中R18或R19各自獨立地選自氫、C1-6烷基或C1-6烷氧基，R20選自氫、氘或C1-6烷基。
另一些實施方案提供式I所示化合物為
Figure 110144232-A0202-12-0018-93
另一些實施方案提供式I所示化合物為
Figure 110144232-A0202-12-0019-94
另一些實施方案提供式I所示化合物為
Figure 110144232-A0202-12-0019-95
另一些實施方案提供式I所示化合物為
Figure 110144232-A0202-12-0019-96
式I所示典型化合物或其可藥用鹽，包括但不限於：
Figure 110144232-A0202-12-0019-13
Figure 110144232-A0202-12-0020-14
Figure 110144232-A0202-12-0021-15
另一方面，式I所示典型化合物或其可藥用鹽，包括但不限於：
Figure 110144232-A0202-12-0021-17
另一方面，本揭露還提供一種製備式I化合物或其可藥用鹽的方法，包括以下反應流程，
Figure 110144232-A0202-12-0022-18
在一些實施方案中，製備式IIIA化合物或其可藥用鹽方法，包括式ZA化合物與式ZB化合物反應以形成式IIIA化合物的步驟，
Figure 110144232-A0202-12-0022-19
本揭露另一方面還提供了式ZB化合物或其可藥用鹽。在一些實施方案中，式ZB化合物或其可藥用鹽用於合成或製備式IIIA化合物或其可藥用鹽。
在一些實施方案中，式ZB化合物或其可藥用鹽為
Figure 110144232-A0202-12-0022-21
本揭露中還提供了一種醫藥組成物，包括至少一種治療有效量的前述式I或式II所示化合物或其可藥用鹽、或由前述方法製備獲得化合物或其可藥用鹽以及藥學上可接受的賦形劑。
在一些實施方案中，該醫藥組成物的單位劑量為0.001mg-1000mg。
在某些實施方案中，基於組成物的總重量，該醫藥組成物含有0.01-99.99%的前述化合物或其可藥用鹽。在某些實施方案中，該醫藥組成物含 有0.1-99.9%的前述化合物或其可藥用鹽。在某些實施方案中，該醫藥組成物含有0.5%-99.5%的前述化合物或其可藥用鹽。在某些實施方案中，該醫藥組成物含有1%-99%的前述化合物或其可藥用鹽。在某些實施方案中，該醫藥組成物含有2%-98%的前述化合物或其可藥用鹽。
在某些實施方案中，基於組成物的總重量，該醫藥組成物含有0.01%-99.99%的藥學上可接受的賦形劑。在某些實施方案中，該醫藥組成物含有0.1%-99.9%的藥學上可接受的賦形劑。在某些實施方案中，該醫藥組成物含有0.5%-99.5%的藥學上可接受的賦形劑。在某些實施方案中，該醫藥組成物含有1%-99%的藥學上可接受的賦形劑。在某些實施方案中，該醫藥組成物含有2%-98%的藥學上可接受的賦形劑。
本揭露還提供一種預防和/或治療患有與PDE相關病症患者的方法，其藉由向該患者施用治療有效量的如前述式I或式II所示化合物或其可藥用鹽、或由前述方法製備獲得化合物或其可藥用鹽或前述醫藥組成物。
在一些實施方案中，該與PDE相關病症較佳氣喘、阻塞性肺病、敗血病、腎炎、糖尿病、變應性鼻炎、變應性結膜炎、潰瘍性腸炎或風濕病。
本揭露還提供一種預防和/或治療患有氣喘、阻塞性肺病、敗血病、腎炎、糖尿病、變應性鼻炎、變應性結膜炎、潰瘍性腸炎或風濕病患者的方法，其包括向該患者施用治療有效量的如前述式I或式II所示化合物或其可藥用鹽，或向該患者施用治療有效量的由前述方法製備獲得化合物或其可藥用鹽，或向該患者施用治療有效量的前述醫藥組成物。
本揭露還提供了如前述式I或式II所示化合物或其可藥用鹽、或前述醫藥組成物在製備用於預防和/或治療與PDE相關病症的藥物中的用途。在 一些實施方案中，該與PDE相關病症較佳氣喘、阻塞性肺病、敗血病、腎炎、糖尿病、變應性鼻炎、變應性結膜炎、潰瘍性腸炎或風濕病。
本揭露還提供了如前述式I或式II所示化合物或其可藥用鹽、或前述醫藥組成物在製備用於預防和/或治療氣喘、阻塞性肺病、敗血病、腎炎、糖尿病、變應性鼻炎、變應性結膜炎、潰瘍性腸炎或風濕病的藥物中的用途。
另一方面，本揭露中該化合物可藥用鹽選自無機鹽或有機鹽。
本揭露化合物可以存在特定的幾何或立體異構體形式。本揭露設想所有的這類化合物，包括順式和反式異構體、(-)-和(+)-對對映體、(R)-和(S)-對映體、非對映異構體、(D)-異構體、(L)-異構體，及其外消旋混合物和其他混合物，例如對映異構體或非對映體富集的混合物，所有這些混合物都屬於本揭露的範圍之內。烷基等取代基中可存在另外的不對稱碳原子。所有這些異構體以及它們的混合物，均包括在本揭露的範圍之內。本揭露的含有不對稱碳原子的化合物可以以光學活性純的形式或外消旋形式被分離出來。光學活性純的形式可以從外消旋混合物拆分，或藉由使用手性原料或手性試劑合成。
可以藉由的手性合成或手性試劑或者其他常規技術製備光學活性的(R)-和(S)-異構體以及D和L異構體。如果想得到本揭露某化合物的一種對映體，可以藉由不對稱合成或者具有手性助劑的衍生作用來製備，其中將所得非對映體混合物分離，並且輔助基團裂開以提供純的所需對映異構體。或者，當分子中含有鹼性官能團(如胺基)或酸性官能團(如羧基)時，與適當的光學活性的酸或鹼形成非對映異構體的鹽，然後藉由本領域所公知的常規方法進行非對映異構體拆分，然後回收得到純的對映體。此外，對映異構體和非對映異構體的分離 通常是藉由使用色譜法完成的，該色譜法採用手性固定相，並視需要地與化學衍生法相結合(例如由胺生成胺基甲酸鹽)。
本揭露所述化合物的化學結構中，鍵“
Figure 110144232-A0202-12-0025-187
”表示未指定構型，即如果化學結構中存在手性異構體，鍵“
Figure 110144232-A0202-12-0025-188
”可以為“
Figure 110144232-A0202-12-0025-183
”或“
Figure 110144232-A0202-12-0025-184
”，或者同時包含“
Figure 110144232-A0202-12-0025-185
”和“
Figure 110144232-A0202-12-0025-186
”兩種構型。
本揭露的化合物和中間體還可以以不同的互變異構體形式存在，並且所有這樣的形式包含於本揭露的範圍內。術語“互變異構體”或“互變異構體形式”是指可經由低能壘互變的不同能量的結構異構體。例如，質子互變異構體(也稱為質子轉移互變異構體)包括經由質子遷移的互變，如酮-烯醇及亞胺-烯胺、內醯胺-內醯亞胺異構化。內醯胺-內醯亞胺平衡實例是在如下所示的A和B之間。
Figure 110144232-A0202-12-0025-22
本揭露中的所有化合物可以被畫成A型或B型。所有的互變異構形式在本揭露的範圍內。化合物的命名不排除任何互變異構體。
本揭露還包括一些與本文中記載的那些相同的，但一個或多個原子被原子量或質量數不同於自然中通常發現的原子量或質量數的原子置換的同位素標記的本揭露化合物。可結合到本揭露化合物的同位素的實例包括氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟、碘和氯的同位素，諸如分別為2H、3H、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、31P、32P、35S、18F、123I、125I和36Cl等。
除另有說明，當一個位置被特別地指定為氘(D)時，該位置應理解為具有大於氘的天然豐度(其為0.015%)至少1000倍的豐度的氘(即，至少10%的氘摻入)。示例中化合物的具有大於氘的天然豐度可以是至少1000倍的豐度的氘、至少2000倍的豐度的氘、至少3000倍的豐度的氘、至少4000倍的豐度的氘、至少5000倍的豐度的氘、至少6000倍的豐度的氘或更高豐度的氘。本揭露還包括各種氘化形式的式(I)化合物。與碳原子連接的各個可用的氫原子可獨立地被氘原子替換。所屬技術領域具有通常知識者能夠參考相關文獻合成氘化形式的式(I)化合物。在製備氘代形式的式(I)化合物時可使用市售的氘代起始物質，或它們可使用常規技術採用氘代試劑合成，氘代試劑包括但不限於氘代硼烷、三氘代硼烷四氫呋喃溶液、氘代氫化鋰鋁、氘代碘乙烷和氘代碘甲烷等。
“視需要地”或“視需要”是指意味著隨後所描述的事件或環境可以但不必發生，該說明包括該事件或環境發生或不發生的場合。例如“視需要的被鹵素或者氰基取代的C1-6烷基”是指鹵素或者氰基可以但不必須存在，該說明包括烷基被鹵素或者氰基取代的情形和烷基不被鹵素和氰基取代的情形。
術語解釋：
“醫藥組成物”表示含有一種或多種本文所述化合物或其生理學上可藥用的鹽或前體藥物與其他化學組分的混合物，以及其他組分例如生理學可藥用的載體和賦形劑。醫藥組成物的目的是促進對生物體的給藥，利於活性成分的吸收進而發揮生物活性。
“可藥用賦形劑”包括但不限於任何已經被美國食品和藥物管理局批准對於人類或家畜動物使用可接受的任何助劑、載體、助流劑、甜味劑、稀釋 劑、防腐劑、染料/著色劑、增香劑、表面活性劑、潤濕劑、分散劑、助懸劑、穩定劑、等滲劑、溶劑或乳化劑。
本揭露中所述“有效量”或“有效治療量”包含足以改善或預防醫學病症的症狀或病症的量。有效量還意指足以允許或促進診斷的量。用於特定患者或獸醫學受試者的有效量可依據以下因素而變化：如待治療的病症、患者的總體健康情況、給藥的方法途徑和劑量以及副作用嚴重性。有效量可以是避免顯著副作用或毒性作用的最大劑量或給藥方案。
“烷基”指飽和的脂族烴基團，包括1至20個碳原子的直鏈和支鏈基團。含有1至6個碳原子的烷基。非限制性實施例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、第二丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基及其各種支鏈異構體等。烷基可以是取代的或未取代的，當被取代時，取代基可以在任何可使用的連接點上被取代，較佳一個或多個以下基團，獨立地選自鹵素、氘、羥基、側氧、硝基、氰基、胺基、C1-6烷基、C3-6環烷基、3至6員雜環烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯氧基、C2-6炔氧基、C3-6環烷氧基、3至6員雜環烷氧基、C3-8環烯氧基、芳基或5至6員雜芳基，該C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯氧基、C2-6炔氧基、C3-6環烷氧基、3至6員雜環烷氧基、C3-8環烯氧基、芳基或5至6員雜芳基視需要被一個或多個選自鹵素、氘、羥基、側氧、硝基、氰基、胺基所取代。
“烯基”包括具有2至12個碳原子的支鏈和直鏈烯烴或含有脂族烴基團的烯烴。例如“C2-6烯基”表示具有2、3、4、5或6個碳原子的烯基。烯基的實例包括但不限於，乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-甲基丁-2-烯基、3-甲基丁-1-烯基、1-戊烯基、3-戊烯基及4-己烯基。烯 基可以是取代的或未取代的，當被取代時，取代基可以在任何可使用的連接點上被取代，較佳一個或多個以下基團，獨立地選自鹵素、氘、羥基、側氧、硝基、氰基、胺基、C1-6烷基、C3-6環烷基、3至6員雜環烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯氧基、C2-6炔氧基、C3-6環烷氧基、3至6員雜環烷氧基、C3-8環烯氧基、芳基或5至6員雜芳基，該C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯氧基、C2-6炔氧基、C3-6環烷氧基、3至6員雜環烷氧基、C3-8環烯氧基、芳基或5至6員雜芳基視需要被一個或多個選自鹵素、氘、羥基、側氧、硝基、氰基、胺基所取代
“炔基”包括具有2至12個碳原子的支鏈和直鏈炔基或含有脂族烴基的烯烴，或若規定指定碳原子數，則意指該特定數目。例如乙炔基、丙炔基(例如1-丙炔基、2-丙炔基)、3-丁炔基、戊炔基、己炔基及1-甲基戊-2-炔基。炔基可以是取代的或未取代的，當被取代時，取代基可以在任何可使用的連接點上被取代，較佳一個或多個以下基團，獨立地選自鹵素、氘、羥基、側氧、硝基、氰基、胺基、C1-6烷基、C3-6環烷基、3至6員雜環烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯氧基、C2-6炔氧基、C3-6環烷氧基、3至6員雜環烷氧基、C3-8環烯氧基、芳基或5至6員雜芳基，該C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯氧基、C2-6炔氧基、C3-6環烷氧基、3至6員雜環烷氧基、C3-8環烯氧基、芳基或5至6員雜芳基視需要被一個或多個選自鹵素、氘、羥基、側氧、硝基、氰基、胺基所取代。
術語“環烷基”或“碳環”指飽和或部分不飽和單環或多環環狀烴取代基，環烷基環包含3至20個碳原子，較佳包含3至7個碳原子。單環環烷基的非限制性實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己基、環己烯基、環己二烯基等；多環環烷基包括螺環、稠環和橋環的環烷基。環烷基可以是取代的或未取代的，當被取代時，取代基可以在任何可使用的連接點上被取代，較佳 一個或多個以下基團，獨立地選自鹵素、氘、羥基、側氧、硝基、氰基、胺基、C1-6烷基、C3-6環烷基、3至6員雜環烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯氧基、C2-6炔氧基、C3-6環烷氧基、3至6員雜環烷氧基、C3-8環烯氧基、芳基或5至6員雜芳基，該C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯氧基、C2-6炔氧基、C3-6環烷氧基、3至6員雜環烷氧基、C3-8環烯氧基、芳基或5至6員雜芳基視需要被一個或多個選自鹵素、氘、羥基、側氧、硝基、氰基、胺基所取代。
該環烷基環可以稠合於芳基或雜芳基環上，其中與母體結構連接在一起的環為環烷基，非限制性實例包括茚滿基、四氫萘基、苯并環庚烷基等。環烷基可以是視需要取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自鹵素、氘、羥基、側氧、硝基、氰基、胺基、C1-6烷基、C3-6環烷基、3至6員雜環烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯氧基、C2-6炔氧基、C3-6環烷氧基、3至6員雜環烷氧基、C3-8環烯氧基、芳基或5至6員雜芳基，該C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯氧基、C2-6炔氧基、C3-6環烷氧基、3至6員雜環烷氧基、C3-8環烯氧基、芳基或5至6員雜芳基視需要被一個或多個選自鹵素、氘、羥基、側氧、硝基、氰基、胺基所取代。
術語“環烯基”指部分不飽和單環或多環環狀烴取代基，環烷基環包含3至20個碳原子，較佳包含3至8個碳原子。實例包括但不限於環戊烯基、環己烯基或環己二烯基。環烯基可以是視需要取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自鹵素、氘、羥基、側氧、硝基、氰基、胺基、C1-6烷基、C3-6環烷基、3至6員雜環烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯氧基、C2-6炔氧基、C3-6環烷氧基、3至6員雜環烷氧基、C3-8環烯氧基、芳基或5至6員雜芳基，該C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯氧基、C2-6炔氧基、C3-6環烷氧 基、3至6員雜環烷氧基、C3-8環烯氧基、芳基或5至6員雜芳基視需要被一個或多個選自鹵素、氘、羥基、側氧、硝基、氰基、胺基所取代。
術語“雜環烷基(Heterocycloalkyl)”或“雜環”指飽和或部分不飽和單環或多環環狀烴取代基，其包含3至20個環原子，其中一個或多個環原子為選自氮、氧或S(O)m(其中m是整數0至2)的雜原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的環部分，其餘環原子為碳。較佳包含3至12個環原子，其中1~4個是雜原子；更佳包含3至7個環原子。單環雜環烷基的非限制性實例包括吡咯烷基、咪唑烷基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、二氫咪唑基、二氫呋喃基、二氫吡唑基、二氫吡咯基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫嗎啉基、高哌嗪基等。多環雜環烷基包括螺環、稠環和橋環的雜環烷基。“雜環烷基”非限制性實例包括：
Figure 110144232-A0202-12-0030-23
Figure 110144232-A0202-12-0030-28
，等等。
該雜環烷基環可以稠合於芳基或雜芳基環上，其中與母體結構連接在一起的環為雜環烷基，其非限制性實例包括：
Figure 110144232-A0202-12-0031-97
和
Figure 110144232-A0202-12-0031-98
等。
雜環烷基可以是視需要取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自鹵素、氘、羥基、側氧、硝基、氰基、胺基、C1-6烷基、C3-6環烷基、3至6員雜環烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯氧基、C2-6炔氧基、C3-6環烷氧基、3至6員雜環烷氧基、C3-8環烯氧基、芳基或5至6員雜芳基，該C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯氧基、C2-6炔氧基、C3-6環烷氧基、3至6員雜環烷氧基、C3-8環烯氧基、芳基或5至6員雜芳基視需要被一個或多個選自鹵素、氘、羥基、側氧、硝基、氰基、胺基所取代。
術語“芳基”指具有共軛的π電子體系的6至14員全碳單環或稠合多環(也就是共享毗鄰碳原子對的環)基團，較佳為6至12員，例如苯基和萘基。該芳基環可以稠合於雜芳基、雜環烷基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為芳基環，其非限制性實例包括：
Figure 110144232-A0202-12-0031-99
芳基可以是取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自氘、鹵素、羥基、烷基、環烷基、雜環烷基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烯氧基、-SR'、-S(O)2R'、- NR'(R")、-COR'、-COOR'或-CONR'(R")，R'或R"獨立地選自氫、氘、羥基、烷基、烷氧基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基，該烷基、烷氧基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基視需要被一個或多個選自鹵素、氘、羥基、側氧、硝基、氰基或胺基所取代。
術語“雜芳基”指包含1至4個雜原子、5至14個環原子的雜芳族體系，其中雜原子選自氧、硫和氮。雜芳基較佳為6至12員，更佳為5員或6員。例如。其非限制性實例包括：咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、 噁唑基、吡咯基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、噻二唑、吡嗪，
Figure 110144232-A0202-12-0032-101
，
Figure 110144232-A0202-12-0032-102
，
Figure 110144232-A0202-12-0032-103
， 等等。
該雜芳基環可以稠合於芳基、雜環烷基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為雜芳基環，其非限制性實例包括：
Figure 110144232-A0202-12-0032-100
雜芳基可以是視需要取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自氘、鹵素、羥基、烷基、環烷基、雜環烷基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烯氧基、-SR'、-S(O)2R'、-NR'(R")、-COR'、-COOR'或-CONR'(R")，R'或R"獨立地選自氫、氘、羥基、烷基、烷氧基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基，該烷基、烷氧基、環 烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基視需要被一個或多個選自鹵素、氘、羥基、側氧、硝基、氰基或胺基所取代。
術語“烷氧基”指-O-(烷基)，其中烷基的定義如上所述。烷氧基的非限制性實例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基。烷氧基可以是視需要取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自鹵素、氘、羥基、側氧、硝基、氰基、胺基、C1-6烷基、C3-6環烷基、3至6員雜環烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯氧基、C2-6炔氧基、C3-6環烷氧基、3至6員雜環烷氧基、C3-8環烯氧基、芳基或5至6員雜芳基，該C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯氧基、C2-6炔氧基、C3-6環烷氧基、3至6員雜環烷氧基、C3-8環烯氧基、芳基或5至6員雜芳基視需要被一個或多個選自鹵素、氘、羥基、側氧、硝基、氰基、胺基所取代。同理，“炔氧基”、“烯氧基”、“環烷氧基”、“雜環烷氧基”、“環烯氧基”的定義如上述“烷氧基”定義。
術語“雜環烷氧基”指-O-(雜環烷基)，其中雜環烷基如上述定義。
術語“羥基”指-OH基團。
術語“鹵素”指氟、氯、溴或碘。
術語“氰基”指-CN。
術語“硝基”指-NO2。
術語“側氧”指=O取代基。
“取代的”指基團中的一個或多個氫原子，較佳為最多5個，更佳為1~3個氫原子彼此獨立地被相應數目的取代基取代。不言而喻，取代基僅處在它們的可能的化學位置，所屬技術領域具有通常知識者能夠在不付出過多努力的情況下確定(藉由實驗或理論)可能或不可能的取代。
圖1顯示模型中各組耳腫脹抑制率。
圖2顯示模型中各組耳厚增加量。
以下結合實施例進一步描述本揭露中，但這些實施例並非限制本揭露中的範圍。
本揭露中實施例中未註明具體條件的實驗方法，通常按照常規條件，或按照原料或商品製造廠商所建議的條件。未註明具體來源的試劑，為市場購買的常規試劑。
化合物的結構是藉由核磁共振(NMR)或/和質譜(MS)來確定的。NMR位移(δ)以10-6(ppm)的單位給出。NMR的測定是用Bruker AVANCE-400核磁儀，測定溶劑為氘代二甲基亞碸(DMSO-d 6 )，氘代氯仿(CDCl3)，氘代甲醇(Methanol-d 4 )，內標為四甲基矽烷(TMS)。
HPLC的測定使用Agilent1100高壓液相色譜儀，GAS15B DAD紫外檢測器，Water Vbridge C18 150*4.6mm 5um色譜管柱。
MS的測定用Agilent6120三重四級杆質譜儀，G1315D DAD檢測器，Waters Xbridge C18 4.6*50mm,5um色譜管柱，以正/負離子模式掃描，質量掃描範圍為80~1200。
薄層層析矽膠板使用煙臺黃海HSGF254矽膠板，薄層色譜法(TLC)使用矽膠板採用規格是0.2mm±0.03mm，薄層層析分離純化產品採用的規格是0.4mm-0.5mm。
快速管柱純化系統使用Combiflash Rf150(TELEDYNE ISCO)或者Isolara one(Biotage)。
正向管柱層析一般使用煙臺黃海矽膠200~300目或300~400目矽膠為載體，或者使用常州三泰預填超純正相矽膠管柱(40-63μm，60g，24g，40g，120g或其它規格)。
本揭露中的已知的起始原料可以採用或按照本領域已知的方法來合成，或可購買自上海泰坦科技，ABCR GmbH & Co.KG，Acros Organics，Aldrich Chemical Company，韶遠化學科技(Accela ChemBio Inc)，畢得醫藥等公司。
實施例中無特殊說明，反應能夠均在氮氣氛下進行。
氮氣氛是指反應瓶連接一個約1L容積的氮氣氣球。
氫氣氛是指反應瓶連接一個約1L容積的氫氣氣球。
氫氣是由上海全浦科學儀器公司QPH-1L型氫氣發生儀制得。
氮氣氛或氫化氛通常抽真空，充入氮氣或氫氣，重複操作3次。
實施例中無特殊說明，溶液是指水溶液。
實施例中無特殊說明，反應的溫度為室溫，為20℃~30℃。
實施例中的反應進程的監測採用薄層色譜法(TLC)，反應所使用的展開劑，純化化合物採用的管柱層析的沖提劑的體系和薄層色譜法的展開劑 體系，溶劑的體積比根據化合物的極性不同而進行調節，也可以加入少量的三乙胺和醋酸等鹼性或酸性試劑進行調節。
實施例1
Figure 110144232-A0202-12-0036-104
步驟1：化合物1b的合成
室溫下，向250毫升單口瓶中加入化合物1a(10.0g，55.5mmol)，並加入N,N-二甲基甲醯胺(40ml)攪拌至溶解，加入異丙基溴(8.50g，69.1mmol)和碳酸鉀(9.55g,69.2mmol)。反應液升溫至80℃並繼續攪拌2小時。反應液冷卻至室溫後，反應液用水(100ml)稀釋，乙酸乙酯(200ml X 2)萃取，飽和食鹽水(100ml)洗滌。有機相經無水硫酸鈉乾燥，濃縮，有機相得到化合物1b(12g粗品)。LCMS：m/z 231.1(M+H)+。
步驟2：化合物1c的合成
冰水浴下，向250毫升單口瓶中加入化合物1b(12.0g，52.2mmol)，並加入乙酸乙酯(80ml)攪拌至溶解，隨後加入胺基磺酸(5.68g，58.5mmol)和水(10ml)。控制反應溫度在20℃以下，滴加25%的亞氯酸鈉水溶液(21.2g，58.5mmol)，滴加完畢反應至TLC檢測完全。隨後依次加入25%的氫氧化鈉水溶液(10ml)，10%的亞硫酸鈉水溶液(80.4g，63.8mmol)，繼續攪拌15分鐘，向反應體系中加入濃鹽酸(2ml)，分離有機相，減壓濃縮。將甲醇(40ml)，水(80ml)和25%的氫氧化鈉水溶液加入到濃縮的殘餘物中，攪拌溶解，滴加濃鹽酸，攪拌1小時。過濾，所得濾餅經真空乾燥，得化合物1c(6.4g)。
LCMS：m/z 245.0(M-H)-。
步驟3：化合物1d的合成
室溫下，向250毫升單口瓶中加入化合物3c(6.4g，26mmol)，並加入乙腈(80ml)攪拌至溶解，隨後加入羰基二咪唑(5.1g，31.2mmol)。反應液在室溫下攪拌3小時，隨後加入28%濃氨水，有大量白色沉澱生成。過濾，並洗滌濾餅，得化合物1d(6.2g)。LCMS：m/z 246.1(M+H)+。
步驟4：化合物1e的合成
室溫下，向100毫升單口瓶中加入化合物1d(5.5g,22.41mmol)，1,3-二氯丙酮(5.46g,44.81mmol)和甲苯(55ml)。反應液升溫至130℃並繼續攪拌至TLC監測反應完成。冷卻到室溫後，濃縮反應液，殘留物經管柱層析純化(乙酸乙酯/石油醚)得到化合物1e(4.5g)，LCMS：m/z 317.9(M+H)+。
步驟5：化合物1f的合成
室溫下，向250毫升單口瓶中加入化合物1e(4.5g，14.19mmol)，乙酸鉀(1.66g，17.03mmol)和N,N-二甲基甲醯胺(50mL)。反應液升溫至100℃反應至 TLC監測反應完成。反應液冷卻至室溫，隨後用水(500ml)稀釋，並用二氯甲烷萃取(200ml X 3)。合併的有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥。濃縮有機相，濃縮得到粗品化合物1f(5.8g)。
LCMS：m/z 342.0(M+H)+。
步驟6：化合物1g的合成
室溫下，向100毫升單口瓶中加入化合物1f(5.8g，17.0mmol)，並加入甲醇(20ml)和25%氫氧化鈉水溶液(50ml)。將反應體液加熱至100℃，並繼續攪拌3-8小時。隨後反應液冷卻至室溫，過濾。濃縮濾液，所得的殘留物經管柱層析純化(乙酸乙酯/石油醚)得到化合物1g(2.55g)。LCMS：m/z 300.0(M+H)+。
步驟7：化合物1h的合成
室溫下，向250毫升單口瓶中加入化合物1g(1.5g，5.0mmol)，並加入四氫呋喃(15ml)攪拌至溶解，隨後加入活性二氧化錳(4.3mg,50.0mmol)。反應液升溫至70℃並繼續攪拌至TLC監測反應完全。反應液冷卻至室溫，過濾。濃縮濾液，殘留物經管柱層析純化(乙酸乙酯/石油醚)得到化合物1h(1.36g)，CMS：m/z 298.0(M+H)+。
步驟8：化合物1i的合成
室溫下，向100毫升單口瓶中加入化合物1h(1.55g，5.22mmol)，鹽酸羥胺(368mg，5.22mmol)，乙酸鈉(428mg，5.22mmol)並加入乙醇(35ml)攪拌至溶解。反應液升溫至85℃並繼續攪拌2-10小時。冷卻至室溫，濃縮反應液，所得的殘留物經管柱層析純化(乙酸乙酯/石油醚)得到化合物1i(825mg)，LCMS：m/z 313.0(M+H)+。
步驟9：化合物1j的合成
室溫下，向100毫升單口瓶中加入化合物1i(825mg，2.64mmol)和乙酸酐(5ml)。反應液升溫至120℃並攪拌至LCMS監測反應完全。反應液冷卻至室溫，加入飽和碳酸氫鈉水溶液(10ml)，並用二氯甲烷萃取(10ml X 3)。合併的有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥。濃縮有機相，所得的殘留物經管柱層析純化(乙酸乙酯/石油醚)得到化合物1j(720mg)，LCMS：m/z 342.0(M+H)+。
步驟10：化合物1k的合成
室溫下，向25毫升三口瓶中加入化合物1j(100mg，0.34mmol)，乙醚(3ml)和甲苯(3ml)。反應液冷卻至-78℃，依次加入鈦酸四異丙酯(0.13ml，0.41mmol)和乙基溴化鎂(0.27ml，0.82mmol)，並在-78℃反應10-40分鐘。迅速升溫至室溫。隨後加入三氟化硼乙醚(0.07ml，0.09mmol)，室溫攪拌反應至LCMS監測反應完全。向反應液中加入1莫耳的稀鹽酸，再加入1莫耳的氫氧化鈉水溶液，乙酸乙酯萃取(10ml X 3)，合併的有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥。濃縮有機相，所得的殘留物經管柱層析純化(甲醇/二氯甲烷)得到化合物1k(75mg)，LCMS：m/z 325.1(M+H)+。
步驟11：化合物1的合成
室溫下，向25毫升三口瓶中加入化合物1k(75mg，0.23mmol)，2-乙氧基苯甲酸(38mg，0.23mmol)，2-(7-氮雜苯并三唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽(132mg，0.35mmol)，N,N-二異丙基乙胺(60mg，0.46mmol)和N,N-二甲基甲醯胺(3ml)。反應液室溫下攪拌至LCMS監測反應完全。濃縮反應液，殘留物經高效液相色譜製備(碳酸氫銨/乙腈/水體系)，得到化合物1(25mg)。
LCMS：m/z 473.5(M+H)+
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.80-7.78(m,2H),7.67(d,J=1.8Hz,1H),7.56(dd,J=8.4,1.8Hz,1H),7.50-7.43(m,1H),7.23(d,J=8.4Hz,1H),7.11(d,J=8.4Hz,1H),7.03(t,J=7.5Hz,1H),6.80(t,J=74.9Hz,1H),4.77-4.66(m,1H),4.25-4.2(m,2H),1.55-1.46(m,5H),1.37(d,J=6.0Hz,6H),1.30-1.27(m,4H).
Figure 110144232-A0202-12-0040-105
按照實施例1中描述的方法製備化合物2。
LCMS：m/z 430.1(M+H)+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.69(s,1H),8.57(d,J=4.1Hz,1H),8.21(d,J=7.8Hz,1H),7.89-7.87(m,1H),7.59-7.50(m,3H),7.48-7.45(m,1H),7.18(d,J=8.3Hz,1H),6.60(t,J=75.2Hz,1H),473-4.65(m,1H),1.59-1.55(m,2H),1.39(d,J=6.1Hz,6H),1.35-1.32(m,2H).
Figure 110144232-A0202-12-0040-106
按照實施例1中描述的方法製備化合物3。
LCMS：m/z 444.1(M+H)+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.80(s,1H),8.40(d,J=4.6Hz,1H),7.68-7.46(m,4H),7.34(dd,J=7.8,4.6Hz,1H),7.18(d,J=8.3Hz,1H),6.60(t,J=75.3Hz,1H),4.71-4.65(m,1H),2.74(s,3H),1.57-1.52(m,2H),1.39(d,J=6.1Hz,6H),1.33-1.29(m,2H).
Figure 110144232-A0202-12-0041-108
按照實施例1中描述的方法製備化合物4。
LCMS：m/z 431.0(M+H)+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.90(d,J=4.9Hz,2H),8.66(s,1H),7.62(s,1H),7.58-7.53(m,2H),,7.48-7.46(m,1H),7.18(d,J=8.3Hz,1H),6.60(t,J=75.2Hz,1H),4.72-4.68(m,1H),1.61-1.58(m,2H),1.39(d,J=6.1Hz,6H),1.37-1.33(m,2H).
Figure 110144232-A0202-12-0041-110
按照實施例1中描述的方法製備化合物5。
LCMS：m/z 474.1(M+H)+。
1H NMR(400MHz，氘代甲醇-d4)δ 8.37(s,1H),8.18(d,J=8.0Hz,1H),7.93-7.89(m,2H),7.67(d,J=2.0Hz,1H),7.57(dd,J=8.0,2.0Hz,1H),7.24(d,J=8.0Hz,1H),6.80(t,J=76.0Hz,1H),4.75-4.69(m,1H),4.43(q,J=8.0Hz,2H),1.58-1.54(m,4H),1.38(d,J=2.0Hz,6H),1.32-1.29(m,3H).
Figure 110144232-A0202-12-0041-112
按照實施例1中描述的方法製備化合物6。
LCMS：m/z 420.2(M+H)+。
1H NMR(400MHz，氘代甲醇-d4)δ 8.61-8.44(m,2H),7.74-7.64(m,2H),7.56(d,J=8.2Hz,1H),7.22(d,J=8.3Hz,1H),6.79(t,J=74.9Hz,1H),4.73-4.68(m,1H),1.53-1.48(m,2H),1.33(d,J=6.0Hz,6H),1.32-1.28(m,2H).
Figure 110144232-A0202-12-0042-113
按照實施例1中描述的方法製備化合物7。
LCMS：m/z 433.1(M+H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.80(s,1H),8.14(s,1H),7.87-7.86(m,2H),7.55-7.50(m,2H),7.33-6.96(m,2H),4.75-4.69(m,1H),3.85(s,3H),1.34-1.30(m,8H),1.15-1.12(m,2H).
Figure 110144232-A0202-12-0042-190
按照實施例1中描述的方法製備化合物8。
LCMS：m/z 420.1(M+H)+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.82(s,1H),7.72(s,1H),7.59-7.52(m,3H),7.24(s,1H),7.19(d,J=8.0Hz,1H),6.61(t,J=76.0Hz,1H),4.72-4.65(m,1H),1.57-1.55(m,2H),1.40(d,J=8.0Hz,6H),1.36-1.33(m,2H).
Figure 110144232-A0202-12-0042-191
按照實施例1中描述的方法製備化合物9。
LCMS：m/z 448.1(M+H)+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.51(s,1H),8.39(d,J=8.0Hz,1H),7.61(s,1H),7.59-7.43(m,4H),7.18(d,J=8.0Hz,1H),6.60(t,J=76.0Hz,1H),4.71-4.65(m,1H),1.56-1.53(m,2H),1.39(d,J=8.0Hz,6H),1.35-1.32(m,2H).
Figure 110144232-A0202-12-0043-119
按照實施例1中描述的方法製備化合物10。
LCMS：m/z 477.1(M+H)+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.76(s,1H),7.58(d,J=2.0Hz,1H),7.54(dd,J=8.0,2.0Hz,1H),7.35-7.29(m,1H),7.19(d,J=8.0Hz,1H),6.80-6.42(m,4H),4.70-4.67(m,1H),3.90(s,3H),1.62-1.58(m,2H),1.40(d,J=6.1Hz,6H),1.35-1.32(m,2H).
Figure 110144232-A0202-12-0043-120
按照實施例1中描述的方法製備化合物11。
LCMS：m/z 460.1(M+H)+。
1H NMR(400MHz，氘代甲醇-d4)δ 8.37-8.18(m,1H),7.82(s,1H),7.70-7.68(m,4H),7.24(d,J=8.0Hz,1H),6.80(t,J=76.0Hz,1H),4.75-4.69(m,1H),3.98(s,3H),1.54-1.48(m,2H),1.38(d,J=4.0Hz,6H),1.33-1.29(m,2H).
Figure 110144232-A0202-12-0044-121
按照實施例1中描述的方法製備化合物12。
LCMS：m/z 477.1(M+H)+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.29(s,1H),8.22(dd,J=8.8,7.2Hz,1H),7.58-7.53(m,3H),7.18(d,J=8.4Hz,1H),6.81-6.76(m,1H),6.73-6.69(m,1H),6.60(d,J=75.2Hz,1H),4.71-4.65(m,1H),3.99(s,3H),1.55-1.53(m,2H),1.39(d,J=6.4Hz,6H),1.29-1.26(m,2H).
Figure 110144232-A0202-12-0044-123
按照實施例1中描述的方法製備化合物13。
LCMS：m/z 464.1(M+H)+。
1H NMR(400MHz，氘代甲醇-d4)δ 8.58(s,1H),8.05(d,J=8.4Hz,1H),7.90(s,1H),7.69(d,J=2.0Hz,1H),7.58(dd,J=8.4,2.0Hz,2H),7.24(d,J=8.4Hz,1H),6.79(t,J=74.8Hz,1H),4.76-4.70(m,1H),1.55-1.52(m,2H),1.38(d,J=6.0Hz,6H),1.36-1.33(m,2H).
Figure 110144232-A0202-12-0044-124
按照實施例1中描述的方法製備化合物14。
LCMS：m/z 466.1(M+H)+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.34(s,1H),8.30(d,J=2.0Hz,1H),7.60(s,1H),7.57(d,J=1.6Hz,1H),7.53(d,J=8.4,2.0Hz,1H),7.37-7.31(m,1H),7.19(d,J=8.4Hz,1H),6.60(t,J=75.2Hz,2H),4.71-4.65(m,1H),1.54-1.53(m,2H),1.43(d,J=6.0Hz,6H),1.34-1.30(m,2H).
Figure 110144232-A0202-12-0045-126
按照實施例1中描述的方法製備化合物15。
LCMS：m/z 433.0(M+H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 9.07(s,1H),7.92(s,1H),7.55(d,J=1.8Hz,1H),7.51(dd,J=8.4,1.8Hz,1H),7.36(s,1H),7.30(d,J=8.0Hz,1H),7.14(t,J=74.0Hz,1H),6.99(d,J=1.2Hz,1H),4.76-4.70(m,1H),3.93(s,3H),1.34-1.28(m,8H),1.24-1.21(m,2H).
Figure 110144232-A0202-12-0045-128
按照實施例1中描述的方法製備化合物16。
LCMS：m/z 436.1(M+H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 9.19(d,J=2.0Hz,1H),9.16(s,1H),8.35(d,J=2.0Hz,1H),7.90(s,1H),7.55(d,J=2.0Hz,1H),7.51(dd,J=8.4,2.0Hz,1H),7.30(d,J=8.4Hz,1H),7.14(t,J=74.0Hz,1H),4.76-4.70(m,1H),1.37-1.34(m,2H),1.31(d,J=6.0Hz,6H),1.26-1.23(m,2H).
Figure 110144232-A0202-12-0046-129
按照實施例1中描述的方法製備化合物17。
LCMS：m/z 450.1(M+H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.99(s,1H),8.92(s,1H),7.89(s,1H),7.58(s,1H),7.53-7.47(m,1H),7.35-6.88(m,2H),4.82-4.59(m,1H),2.74(s,3H),1.35-1.30(m,8H),1.23-1.21(m,2H).
Figure 110144232-A0202-12-0046-130
步驟1：中間體18b的合成
室溫下，向500mL單口瓶中加入18a(20g,99.8mmol)和N,N-二甲基甲醯胺(300mL)攪拌至溶解。向反應液分批加入N-溴代琥珀醯亞胺(19.6g,110.1mmol)。反應液在室溫下攪拌3小時。LCMS監測，反應完成。向反應液加水(100mL)稀釋，乙酸乙酯(100mL X 3)萃取。合併的有機相用飽和食鹽水(100mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥。減壓濃縮有機相，剩餘物經快速管柱層析純化(乙酸乙酯/石油醚)得到目標化合物18b(25.5g)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.42-7.38(m,6H),7.06(d,J=2.2Hz,1H),7.01(dd,J=8.4,2.2Hz,1H),6.82(d,J=8.4Hz,1H),5.07(s,2H).
步驟2：中間體18c的合成
室溫下，向500mL單口瓶中依次加入18b(25.5g,91.3mmol)，溴二氟甲基膦酸二乙酯(48.8g,182.7mmol)和乙腈(300mL)攪拌至溶解。向反應液緩慢滴加氫氧化鉀(25.7g,458.1mmol)的水(100mL)溶液。反應液在室溫下攪拌18小時。TLC監測，反應完成。向反應液加水(100mL)稀釋，乙酸乙酯(100mL X 3)萃取。合併的有機相用飽和食鹽水(100mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥。減壓濃縮有機相，所得的殘留物經管柱層析純化(石油醚)得到18c(14.5g)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.46-7.30(m,6H),7.16(d,J=1.8Hz,1H),7.08-7.01(m,1H),6.53(t,J=74.8Hz,1H),5.10(s,2H).
步驟3：中間體18d的合成
室溫下，向500mL單口瓶中依次加入18c(14.5g,44.0mmol)，4,4,5,5-四甲基-2-(四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(16.8g,66.1mmol)和二噁烷(250mL)攪拌至溶解。向反應液加入醋酸鉀(8.7g,88.6 mmol)和雙[5-(二苯基膦基)環戊-1,3-二烯-1-基]鐵二氯化鈀(1g,1.3mmol)。反應液在氮氣保護下90℃攪拌18小時。LCMS監測，反應完成。反應液冷卻至室溫，向反應液加水(100mL)稀釋，乙酸乙酯(150mL X 3)萃取，有機相用飽和食鹽水(100mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥。減壓濃縮有機相，剩餘物經管柱層析純化(乙酸乙酯/石油醚)得到目標化合物18d(14.1g)。
LCMS：m/z 375.2(M-H)+。
步驟4：中間體18e的合成
室溫下，向50mL單口瓶中加入18d(13.5g,35.8mmol)和二噁烷(240mL)和水(80mL)攪拌至溶解。向反應液依次加入2-氯-1,3-惡唑-4-羧酸乙酯(6g,34.1mmol)，雙[5-(二苯基膦基)環戊-1,3-二烯-1-基]鐵二氯化鈀(1.3g,1.7mmol)和磷酸鉀(16.6g,72.086mmol)。反應液在氮氣保護下70℃反應18小時。LCMS監測，反應完成。反應液冷卻至室溫，向反應液加水(80mL)稀釋，乙酸乙酯(100mL X 3)萃取，有機相用飽和食鹽水(100mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥。減壓濃縮有機相，剩餘物經管柱層析純化(乙酸乙酯/石油醚)得到目標化合物18e(8.2g)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.26(s,1H),7.84(d,J=2.0Hz,1H),7.70-7.68(m,1H),7.47-7.33(m,5H),7.41(d,J=7.6Hz,1H),6.64(t,J=74.8Hz,1H),5.21(s,2H),4.43(q,J=7.2Hz,2H),1.41(t,J=7.2Hz,3H).
步驟5：中間體18f的合成
室溫下，向50mL單口瓶中加入18e(8g,20.5mmol)和甲醇(80mL)攪拌至溶解。向反應液加入7M胺甲醇溶液(80mL,560mmol)。反應液在60℃ 下攪拌18小時。LCMS監測，反應完成。將反應液過濾並濃縮。得到目標化合物17q(6.9g)。
LCMS：m/z 361.3(M+1)+。
步驟6：中間體18g的合成
室溫下，向50mL單口瓶中加入18f(6.9g,19.1mmol)和二氯甲烷(50mL)攪拌至溶解。向反應液加入伯吉斯試劑(9.1g,38.2mmol)。反應液在室溫下攪拌18小時。LCMS監測，反應完成。向反應液加水(10mL)稀釋，乙酸乙酯(50mL X 3)萃取，有機相用飽和食鹽水(50mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥。有機相減壓濃縮，剩餘物經管柱層析純化(乙酸乙酯/石油醚)得到目標化合物18g(4.9g)。
LCMS：m/z 343.2(M+H)+。
步驟7：中間體18h的合成
室溫下，向50mL三口瓶中加入18g(500mg,1.4mmol)和甲苯(10mL)和乙醚(10mL)的混合溶劑攪拌至溶解。反應液冷卻至-78℃，向反應液加入四異丙醇鈦(0.5mL,1.7mmol)和3M乙基溴化鎂(1.2mL，3.6mmoL)。反應液在-78℃繼續攪拌30分鐘後回升至室溫，繼續攪拌1小時。向反應液加入三氟化硼乙醚絡合物(0.01mL,0.07mmol)。反應液再攪拌2小時。LCMS監測，反應完成。向體系中加入1M鹽酸(10mL)稀釋，並用1M氫氧化鈉溶液將pH調至10，混合液用乙酸乙酯萃取(30mL X 3)。合併的有機相用飽和食鹽(30mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥。減壓濃縮有機相，剩餘物經管柱層析純化(甲醇/二氯甲烷)得到目標化合物18h(458mg)。
LCMS：m/z 373.1(M+H)+。
步驟8：中間體18i的合成
室溫下，向50mL單口瓶中依次加入18h(600mg，1.61mmol)，1-甲基-1H-咪唑-2-羧酸(203mg，1.61mmol)，2-(7-偶氮苯并三唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽(1.23g，3.23mmol)，N,N-二異丙基乙胺(416mg，3.23mmol)和N,N-二甲基甲醯胺(10mL)攪拌至溶解。反應液室溫攪拌反應6小時。反應液用水(40mL)稀釋，用乙酸乙酯(20mL X 3)萃取。合併的有機相用飽和食鹽水(100mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥。減壓濃縮有機相，剩餘物經管柱層析(乙酸乙酯/石油醚)純化得到18i(499mg)。
LCMS m/z 480.6(M+H)+。
步驟9：中間體18j的合成
室溫下，向25毫升三口瓶中加入18i(499mg,1.04mmol)和無水甲醇(10.0mL)攪拌至完全溶解。向反應液中加入10%鈀碳(40mg)。反應液在氫氣球下室溫下攪拌反應16小時。LCMS監測，反應完成。反應液過濾，濾液濃縮得到目標化合物18j(368mg)。
LCMS：m/z 391.1(M+H)+。
步驟10：化合物18的合成
室溫下，向25毫升三口瓶中依次加入18j(100mg，0.26mmol)，(S)-四氫呋喃-3-醇(22.56mg，0.26mmol)，三苯基膦(100.79mg,0.38mmol)和四氫呋喃(5mL)攪拌至溶解。向反應液加入偶氮二甲酸二異丙酯(93.57mg,0.41mmol)。反應液在室溫下攪拌反應16小時。LCMS監測，反應完成。減壓濃縮反應液，剩餘物用製備級液相色譜純化得到目標化合物18(8.45mg)。
LCMS：m/z 461.1(M+H)+。
1H NMR(400MHz，氘代甲醇-d4)δ 7.82(s,1H),7.59(d,J=1.6Hz,1H),7.59(d,J=8.4Hz,1H),7.40(s,1H),7.25(d,J=8.4Hz,1H),7.24(s,1H),6.80(t,J=74.8Hz,1H),5.17-5.15(m,1H),4.03(s,3H),4.02-3.96(m,3H),3.93-3.88(m,1H),2.35-2.25(m,1H),2.20-2.14(m,1H),1.52-1.48(m,2H),1.35-1.31(m,2H).
Figure 110144232-A0202-12-0051-131
按照實施例18中描述的方法製備化合物19。
LCMS：m/z 461.1(M+H)+。
1H NMR(400MHz，氘代甲醇-d4)δ 7.84(s,1H),7.65(s,1H),7.61(d,J=8.4Hz,1H),7.44(s,1H),7.27(d,J=8.4Hz,2H),6.80(t,J=74.8Hz,1H),5.17-5.16(m,1H),4.05(s,3H),4.02-3.96(m,3H),3.93-3.88(m,1H),2.35-2.29(m,1H),2.20-2.14(m,1H),1.52-1.49(m,2H),1.35-1.32(m,2H).
Figure 110144232-A0202-12-0051-132
按照實施例18中描述的方法製備化合物20。
LCMS：m/z 447.1(M+H)+。
1H NMR(400MHz，氘代甲醇-d4)δ 7.78(s,1H),7.62(dd,J=8.4,1.8Hz,1H),7.30-7.28(m,2H),7.24(s,1H),7.07-6.70(m,2H),5.48-5.36(m,1H),5.06(t,J=6.8Hz,2H),4.77-4.74(m,2H),4.00(s,3H),1.50-1.47(m,2H),1.32-1.29(m,2H).
Figure 110144232-A0202-12-0052-134
步驟1：中間體21a的合成
室溫下，向25mL單口瓶中依次加入18h(620mg，1.67mmol)，噻唑-4-羧酸(215mg，1.67mmol)，2-(7-偶氮苯并三唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽(760mg，2.00mmol)，N,N-二異丙基乙胺(431mg，3.34mmol)和N,N-二甲基甲醯胺(10mL)。反應液在20℃攪拌6小時。LCMS監測，反應完成。反應液用水(40mL)稀釋，乙酸乙酯(20mL X 3)萃取。合併的有機相用飽和食鹽水(50mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥。濃縮有機相，剩餘物經管柱層析(石油醚/乙酸乙酯)得到21a(483mg)。
LCMS：m/z：484.0(M+H)+。
步驟2：中間體21b的合成
室溫下，向25mL單口瓶中依次加入21b(200mg,0.41mmol)，三甲基碘矽烷(331mg,1.65mmol)和乙腈(4mL)攪拌至溶解。反應液在60℃攪拌6小時。減壓濃縮反應液，剩餘物用二氯甲烷(50mL)溶解，飽和食鹽水(50mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥。濃縮有機相，剩餘物經製備板層析純化得到21c(86mg)。
LCMS：m/z 394.0(M+H)+。
步驟3：化合物21的合成
室溫下，向25毫升三口瓶中依次加入21c(40mg，0.11mmol)，(S)-四氫呋喃-3-醇(35.2mg，0.41mmol)，三苯基膦(107mg,0.41mmol)和四氫呋喃(5mL)攪拌至溶解。向反應液加入偶氮二甲酸二異丙酯(82.2mg,0.408mmol)。反應液在室溫下攪拌反應16小時。LCMS監測，反應完成。減壓濃縮反應液，剩餘物經製備級液相色譜純化得到目標化合物21(9.37mg)。
LCMS：m/z 464.2(M+H)+。
1H NMR(400MHz，氘代甲醇-d4)δ 9.02(d,J=2.0Hz,1H),8.29(d,J=2.0Hz,1H),7.74(s,1H),7.66(d,J=2.0Hz,1H),7.60(dd,J=8.4,2.0Hz,1H),7.26(d,J=8.4Hz,1H),6.80(t,J=74.4Hz,1H),5.18-5.16(m,1H),4.02-3.88(m,4H),2.32-2.26(m,1H),2.18-2.16(m,1H),1.53-1.50(m,2H),1.35-1.32(m,2H).
Figure 110144232-A0202-12-0053-136
按照實施例21中描述的方法製備化合物22。
LCMS：m/z 464.0(M+H)+。
1H NMR(400MHz，氘代甲醇-d4)δ 9.02(d,J=2.0Hz,1H),8.29(d,J=2.0Hz,1H),7.74(s,1H),7.66(d,J=2.0Hz,1H),7.60(dd,J=8.4,2.0Hz,1H),7.26(d,J=8.4Hz,1H),6.80(t,J=74.4Hz,1H),5.18-5.17(m,1H),4.03-3.88(m,4H),2.35-2.26(m,1H),2.19-2.14(m,1H),1.53-1.50(m,2H),1.34-1.32(m,2H).
Figure 110144232-A0202-12-0054-137
按照實施例21中描述的方法製備化合物23。
LCMS：m/z 450.0(M+H)+。
1H NMR(400MHz，氘代甲醇-d4)δ 9.02(d,J=1.6Hz,1H),8.29(d,J=2.0Hz,1H),7.73(s,1H),7.62(dd,J=8.4,1.6Hz,1H),7.29-7.28(m,2H),6.88(t,J=74.0Hz,1H),5.42-5.38(m,1H),5.05(t,J=6.8Hz,2H),4.76-4.73(m,2H),1.51-1.49(m,2H),1.34-1.32(m,2H).
Figure 110144232-A0202-12-0054-139
按照實施例21中描述的方法製備化合物24。
LCMS：m/z：501.2(M+H)+。
1H NMR(400MHz，氘代甲醇-d4)δ 7.80-7.78(m,2H),7.65(s,1H),7.61(dd,J=8.4,2.0Hz,1H),7.48-7.45(m,1H),7.27(d,J=8.0Hz,1H),7.12(d,J=8.4Hz,1H),7.04(t,J=7.6Hz,1H),6.80(t,J=74.8Hz,1H),5.18-5.17(m,1H),4.23(q,J=7.0Hz,2H),4.08-3.95(m,3H),3.91-3.88(m,1H),2.33-2.28(m,1H),2.19-2.15(m,1H),1.53-1.50(m,5H),1.30-1.28(m,2H).
Figure 110144232-A0202-12-0054-141
按照實施例21中描述的方法製備化合物25。
LCMS：m/z 472.1(M+H)+。
1H NMR(400MHz，氘代甲醇-d4)δ 9.06(s,1H),7.76(d,J=7.6Hz,1H),7.66(s,1H),7.53(d,J=8.4Hz,1H),7.47(t,J=8.4Hz,1H),7.24(d,J=8.4Hz,1H),7.11(d,J=8.4Hz,1H),7.07(s,1H),7.04(t,J=7.6Hz,1H),6.79(t,J=74.8Hz,1H),4.73-4.67(m,1H),4.21(q,J=7.2Hz,2H),1.54-1.51(m,2H),1.48(t,J=8.0Hz,3H),1.42-1.39(m,2H),1.37(d,J=6.0Hz,6H)
Figure 110144232-A0202-12-0055-142
按照實施例21中描述的方法製備化合物26。
LCMS：m/z 432.1(M+H)+。
1H NMR(400MHz，氘代甲醇-d4)δ 7.66(d,J=2.0Hz,1H),7.53(dd,J=8.0,1.6Hz,1H),7.27(s,1H),7.23(d,J=8.4Hz,1H),7.06-7.05(m,2H),6.80(t,J=74.8Hz,1H),4.72-4.70(m,1H),4.00(s,3H),1.53-1.49(m,2H),1.43-1.39(m,2H),1.37(d,J=6.4Hz,6H).
Figure 110144232-A0202-12-0055-143
按照實施例21中描述的方法製備化合物27。
LCMS：m/z 435.1(M+H)+。
1H NMR(400MHz，氘代甲醇-d4)δ 9.02(d,J=2.0Hz,1H),8.31(d,J=2.0Hz,1H),7.65(d,J=2.0Hz,1H),7.52(dd,J=8.4,2.0Hz,1H),7.23(d,J=8.4Hz,1H),7.03 (s,1H),6.79(t,J=74.8Hz,1H),4.74-4.68(m,1H),1.54-1.51(m,2H),1.45-1.41(m,2H),1.37(d,J=6.0Hz,6H).
Figure 110144232-A0202-12-0056-144
按照實施例1中描述的方法製備化合物28。
LCMS：m/z：459.1(M+H)+。
1H NMR(400MHz，氘代甲醇-d4)δ 9.03(s,1H),7.79-7.78(m,2H),7.67(d,J=2.0Hz,1H),7.57(dd,J=8.0,2.0Hz,1H),7.49-7.45(m,1H),7.23(d,J=8.0Hz,1H),7.12(d,J=8.0Hz,1H),7.04(t,J=8.0Hz,1H),6.82(t,J=76.0Hz,1H),4.26-4.16(m,4H),1.53-1.44(m,8H),1.30-1.27(m,2H).
生物學評價
以下結合測試例進一步描述解釋本揭露中，但這些測試例並非意味著限制本揭露中的範圍。
化合物A的結構為：
Figure 110144232-A0202-12-0056-146
化合物A是採用專利申請“CN104603116A中說明書第25頁的實施例1”公開的方法製備而得的。
測試例1：體外PDE4B酶活性檢測實驗
1.實驗材料
Figure 110144232-A0202-12-0057-147
2.實驗步驟
為了進行化合物測試，先在試管中以90%的DMSO(10%的水)配置濃度為10mM的化合物儲備溶液，並用其製備稀釋梯度為1：5的系列稀釋液，終濃度從100uM開始，低至0.05nM。為了進行酶測定，將0.2ul化合物溶液轉入384孔反應板中，陰性對照和陽性對照均轉入0.2ul的100%DMSO。然後向孔中加入10ul的2倍濃度PDE4B1酶溶液(終濃度為0.04nM)，對於無酶活對照孔，用10ul的1倍反應緩衝液替代酶溶液。1000rpm離心1min，室溫下孵育15分鐘。接著向384孔反應板每孔中加入10ul的2倍FAM-cAMP受質溶液(受質終濃度為0.1uM)，1000rpm離心1min，25℃反應30分鐘。反應結束後向384孔反應板每孔中加入60ul的反應終止液終止反應，室溫下搖床600rpm振盪避光孵育60分鐘。孵育結束後讀取RLU數據並計算抑制率，根據濃度和抑制率擬合曲線計算出IC50值，其中最大值是指DMSO對照的讀值，最小值是指無酶活對照的讀值。
本揭露的實施例在體外對PDE4B1酶活性抑制藉由以上的試驗進行測定，測得的IC50值見表1。
Figure 110144232-A0202-12-0058-148
測試例2：化合物對外周血單核細胞(PBMC)促炎細胞因子的釋放的抑制作用
解凍凍存的PBMC，台盼藍染色檢測細胞活率和數目。用RPMI1640完全培養基(RPMI1640+10%FBS+1%PS)清洗解凍後的PBMC，離心後棄去上清。用RPMI1640完全培養基重新懸浮PBMC，將細胞密度調至2×106cells/mL。鋪2×105PBMC細胞於96孔細胞培養板中，加入不同濃度的待測化合物，從化合物最大濃度100μM開始，按照1：5的比例做9個濃度的梯度稀釋，雙複孔檢測。加入終濃度為0.1ng/mL的LPS，總體積為200μL。設置陰性和陽性對照，陰性對照孔內只加LPS和終濃度為DMSO，陽性對照孔內除細胞和LPS之外，還加入1μg/mL的地塞米松作為陽性對照。將細胞於37度培養箱孵育24小時。孵育完成後，收集100μL細胞培養上清，用ELISA檢測TNF-α的水平。向每孔剩餘的細胞中加入100μL CellTiter-Glo，檢測細胞活力水平。計算化合物抑制TNF-α釋放的IC50值。
本揭露的實施例在體外對PBMC促炎細胞因子釋放的抑制藉由以上的試驗進行測定，測得的IC50值見表2。
Figure 110144232-A0202-12-0059-149
測試例3 過敏性皮炎抑制實驗
取適量化合物21配製成下述成分的軟膏：1%的化合物21，10%的三乙酸甘油酯，62.5%的白凡士林，20%的液狀石蠟，3%的石蠟，3.5%的白蜂蠟，機械攪拌至軟膏
造模和給藥：
選用CD-1雄性小鼠，實驗當天在實驗鼠左耳固定位置量耳厚(MDC-1“SB，Mitutoyo Corporation)後，在左耳塗20μL(12-)十四酸佛波酯(-13-)乙酸鹽(PMA，P1585，Sigma)丙酮溶液(2ug/耳)致耳腫脹的前2小時以及後15分鐘，在左耳內外兩面分別塗抹10mg受試物或陽性藥或空白製劑，即20mg/耳。在PMA塗抹6小時後測量耳厚。本實驗設正常對照組，模型對照組，低、中、高劑量組以及參比化合物組。
評價指標：PMA誘導耳腫脹6小時後耳厚的改變以及腫脹抑制率([IC-IT]/IC X 100%，IC和IT分別為對照組與治療組小鼠的耳厚增加數(mm))作為炎症指標；PMA誘導24小時後體重改變作為系統毒副作用指標。
實驗結果：化合物21可以劑量依賴性的抑制PMA誘導的小鼠耳腫脹，低中高三個劑量組抑制率顯著高於模型組，耳腫脹抑制率分別為36.7±14.5%、81.0%±18.5%和93.9±5.9%(均值±SD)。參比化合物A的低高劑量也對PMA誘導小鼠的耳腫脹有抑制作用，低高劑量組耳腫脹抑制率分別為12.7%±16.2%和45.3%±23.0%(均值±SD)。
以上結果說明，化合物21在PMA誘導的皮膚炎症模型上的治療效果優於參比化合物A。
Figure 110144232-A0202-11-0002-3

Claims (52)

  1. 一種式I所示化合物或其可藥用鹽，
    Figure 110144232-A0202-13-0001-150
    其中，R1選自芳基或雜芳基，該芳基或雜芳基視需要被一個或多個選自氘、鹵素、羥基、硝基、氰基、胺基、烷基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、環烷基、雜環烷基、環烷氧基、雜環烷氧基或環烯氧基所取代，和/或者該芳基或雜芳基與環烷基或雜環烷基稠合，該烷基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、環烷氧基、環烯氧基或稠合環視需要被一個或多個RA1所取代；
    RA1選自鹵素、氘、羥基、側氧、硝基、氰基、胺基、C1-6烷基、C3-6環烷基、3至6員雜環烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯氧基、C2-6炔氧基、C3-6環烷氧基、3至6員雜環烷氧基、C3-8環烯氧基、芳基或5至6員雜芳基，該C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯氧基、C2-6炔氧基、C3-6環烷氧基、3至6員雜環烷氧基、C3-8環烯氧基、芳基或5至6員雜芳基視需要被一個或多個選自鹵素、氘、羥基、側氧、硝基、氰基、胺基所取代；
    R2選自環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基，該芳基或雜芳基視需要被一個或多個選自氘、鹵素、羥基、烷基、環烷基、雜環烷基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烯氧基、-SR'、-S(O)2R'、-NR'(R")、-COR'、-COOR'或-CONR'(R")所取代，該烷基、環烷基、雜環烷基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、環烷氧基、雜環烷氧基或環烯氧基視需要被一個或多個RA2所取代；
    RA2選自鹵素、氘、羥基、側氧、硝基、氰基、胺基、C1-6烷基、C3-6環烷基、3至6員雜環烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯氧基、C2-6炔氧基、C3-6環烷氧基、3至6員雜環烷氧基、C3-8環烯氧基、C6-10芳基或5至6員雜芳基，該C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯氧基、C2-6炔氧基、C3-6環烷氧基、3至6員雜環烷氧基、C3-8環烯氧基、C6-10芳基或5至6員雜芳基視需要被一個或多個選自鹵素、氘、羥基、側氧、硝基、氰基、胺基所取代；
    環A選自5員雜芳環，該雜芳環視需要被一個或多個RA3所取代，且R1與環B在環A上處於間位；
    RA3選自鹵素、氘、羥基、硝基、氰基、胺基、C1-6烷基、C3-6環烷基、3至6員雜環烷基、C1-6烷氧基、C3-6環烷氧基或3至6員雜環烷氧基，該C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6環烷氧基或3至6員雜環烷氧基視需要被一個或多個選自鹵素、氘、羥基、側氧、硝基、氰基、胺基所取代；
    環B選自3至6員碳環或雜環，該環B視需要被一個或多個RA4所取代；
    RA4選自鹵素、氘、羥基、硝基、氰基、胺基、C1-6烷基、C3-6環烷基、3至6員雜環烷基、C1-6烷氧基、C3-6環烷氧基或3至6員雜環烷氧基，該C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6環烷氧基或3至6員雜環烷氧基視需要被一個或多個選自鹵素、氘、羥基、側氧、硝基、氰基、胺基所取代；
    Y1選自鍵、-C(=O)-、-C(=O)N(R3)-、-N(R4)C(=O)-、-S(O)n-、-S(O)mN(R3)-或-N(R4)S(O)m-，R3或R4獨立地選自氫、氘或C1-6烷基，n和m各自獨立地選自0至2的整數；
    R'或R"獨立地選自氫、氘、羥基、烷基、烷氧基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基，該烷基、烷氧基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基視需要被一個或多個選自鹵素、氘、羥基、側氧、硝基、氰基或胺基所取代。
  2. 如請求項1所述的化合物或其可藥用鹽，其中R1選自C6-10芳基或5至10員雜芳基，該芳基或雜芳基視需要被一個或多個選自氘、鹵素、羥基、胺基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯氧基、C2-6炔氧基、C3-6環烷氧基、C3-6環烷基、3至6員雜環烷基、3至6員雜環烷氧基或C3-6環烯氧基所取代，和/或者該芳基或雜芳基與3至10員環烷基或3至10員雜環烷基稠合，該烷基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、環烷氧基、環烯氧基或稠合環視需要被一個或多個RA1所取代，RA1如請求項1中所定義。
  3. 如請求項1或2所述的化合物或其可藥用鹽，其中R1選自C6-10芳基，該芳基視需要被一個或多個選自氘、鹵素、羥基、胺基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯氧基、C2-6炔氧基、C3-6環烷氧基、C3-6環烷基、3至6員雜環烷基、3至6員雜環烷氧基或C3-6環烯氧基所取代，和/或者該芳基與3至10員環烷基或3至10員雜環烷基稠合，該烷基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、環烷氧基、環烯氧基或稠合環視需要被一個或多個RA1所取代，RA1如請求項1中所定義。
  4. 如請求項1至3中任一項所述的化合物或其可藥用鹽，其中R1選自C6-10芳基，該芳基視需要被一個或多個選自氘、鹵素、羥基、胺基、C1-6烷基、C2-6烯氧基、C2-6炔氧基、C3-6環烷基、3至6員雜環烷基或C3-6環烯氧基所取代，和/或者該芳基與3至10員環烷基稠合，該烷基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、環烷氧基、環烯氧基或稠合環視需要被一個或多個RA1所取代，RA1如請求項1中所定義。
  5. 如請求項1至3中任一項所述的化合物或其可藥用鹽，其中R1選自C6-10芳基，該芳基視需要被一個或多個選自C1-6烷氧基、C3-6環烷氧基或3至6員雜環烷氧基所取代，和/或者該芳基與3至10員雜環烷基稠合，該烷氧基、環烷氧基或稠合環視需要被一個或多個RA1所取代，RA1如請求項1中所定義。
  6. 如請求項1至3中任一項所述的化合物或其可藥用鹽，其中R1選自C6-10芳基，該芳基視需要被一個或多個選自氘、鹵素、羥基或胺基。
  7. 如請求項1至3中任一項所述的化合物或其可藥用鹽，其中該式I化合物選自
    Figure 110144232-A0202-13-0004-151
    其中，R6、R7、R8、R9或R10各自獨立地選自氫、氘、鹵素、胺基、羥基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯氧基、C2-6炔氧基、C3-6環烷氧基、C3-6環烷基、3至6員雜環烷基、3至6員雜環烷氧基或C3-6環烯氧基所取代，該烷基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、環烷氧基、環烯氧基、環烷基、雜環烷氧基或雜環烷基視需要被一個或多個RA1所取代，或者R6、R7與相鄰的碳原子形成5至10員碳環或5至10員雜環，該碳環或雜環視需要被一個或多個RA1所取代，RA1如請求項1中所定義。
  8. 如請求項7所述的化合物或其可藥用鹽，其中R8選自氫、氘、鹵素、羥基、胺基、C1-6烷基或C1-6烷氧基，該烷基或烷氧基視需要被1至3個RA1所取代，RA1如請求項1中所定義。
  9. 如請求項7或8所述的化合物或其可藥用鹽，其中R8選自C1-6烷氧基，該烷氧基視需要被1至3個RA1所取代，RA1如請求項1中所定義。
  10. 如請求項7所述的化合物或其可藥用鹽，其中R8選自C2-6烯氧基、C2-6炔氧基、C3-6環烷氧基、C3-6環烷基、3至6員雜環烷基、3至6員雜環烷氧基或C3-6環烯氧基，該烯氧基、炔氧基、環烷氧基、環烯氧基、環烷基、雜環烷氧基或雜環烷基視需要被1至3個RA1所取代，RA1如請求項1中所定義。
  11. 如請求項7至10中任一項所述的化合物或其可藥用鹽，其中R6選自氫、氘、鹵素、羥基、胺基、C1-6烷基或C1-6烷氧基，該烷基或烷氧基視需要被1至3個RA1所取代，RA1如請求項1中所定義，R6較佳氫或氘。
  12. 如請求項7至11中任一項所述的化合物或其可藥用鹽，其中R10選自氫、氘、鹵素、羥基、胺基、C1-6烷基或C1-6烷氧基，該烷基或烷氧基視需要被1至3個RA1所取代，RA1如請求項1中所定義，R10較佳氫或氘。
  13. 如請求項7至12中任一項所述的化合物或其可藥用鹽，其中R7選自氫、氘、鹵素、羥基、C1-6烷基或C1-6烷氧基，該烷基或烷氧基視需要被1至3個RA1所取代，RA1如請求項1中所定義。
  14. 如請求項7至13中任一項所述的化合物或其可藥用鹽，其中R7選自C1-6烷氧基，該烷氧基視需要被1至3個RA1所取代，RA1如請求項1中所定義。
  15. 如請求項7至12中任一項所述的化合物或其可藥用鹽，其中R7選自C2-6烯氧基、C2-6炔氧基、C3-6環烷氧基、C3-6環烷基、3至6員雜環烷基、3至6員雜環烷氧基或C3-6環烯氧基，該烯氧基、炔氧基、環烷氧基、環烯氧基、 環烷基、雜環烷氧基或雜環烷基視需要被1至3個RA1所取代，RA1如請求項1中所定義。
  16. 如請求項7至12中任一項所述的化合物或其可藥用鹽，其中R7選自3至6雜環烷氧基，較佳含有至少一種選自N，O或S中的雜原子的雜環烷氧基，該雜環烷氧基視需要被1至3個RA1所取代，RA1如請求項1中所定義。
  17. 如請求項7至16中任一項所述的化合物或其可藥用鹽，其中R6、R9或R10選自氫或氘。
  18. 如請求項7至17中任一項所述的化合物或其可藥用鹽，其中R6、R7與相鄰的碳原子形成5至10員雜環，該雜環視需要被1至3個RA1所取代，RA1如請求項1中所定義。
  19. 如請求項1或2所述的化合物或其可藥用鹽，其中R1選自5至10員雜芳基，該雜芳基視需要被一個或多個選自氘、鹵素、羥基、胺基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯氧基、C2-6炔氧基、C3-6環烷氧基、C3-6環烷基、3至6員雜環烷基、3至6員雜環烷氧基或C3-6環烯氧基所取代，和/或者該芳基與3至10員環烷基或3至10員雜環烷基稠合，該烷基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、環烷氧基、環烯氧基或稠合環視需要被一個或多個RA1所取代，RA1如請求項1中所定義。
  20. 如請求項1至19中任一項所述的化合物或其可藥用鹽，其中Y1選自-C(=O)N(R3)-或-N(R4)C(=O)-，R3或R4獨立地選自氫、氘或C1-6烷基。
  21. 如請求項1或20所述的化合物或其可藥用鹽，其中該式I化合物選自
    Figure 110144232-A0202-13-0007-152
  22. 如請求項1至21中任一項所述的化合物或其可藥用鹽，其中R2選自C6-10芳基或5至9員雜芳基，該芳基或雜芳基視需要被一個或多個選自氘、鹵素、羥基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯氧基、C2-6炔氧基、C3-6環烷氧基、3至6雜環烷氧基、C3-8環烯氧基、-SR'、-S(O)2R'、-NR'(R")、-COR'、-COOR'或-CONR'(R")所取代，該烷基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、環烷氧基、雜環烷氧基或環烯氧基視需要被一個或多個RA2所取代，R'、R"和RA2如請求項1中所定義。
  23. 如請求項1至22中任一項所述的化合物或其可藥用鹽，其中R2選自C6-10芳基，該芳基視需要被一個或多個選自氘、鹵素、羥基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯氧基、C2-6炔氧基、C3-6環烷氧基、3至6雜環烷氧基、C3-8環烯氧基、-SR'、-S(O)2R'、-NR'(R")、-COR'、-COOR'或-CONR'(R")所取代，該烷基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、環烷氧基、雜環烷氧基或環烯氧基視需要被1至3個RA2所取代，R'、R"和RA2如請求項1中所定義。
  24. 如請求項1至23中任一項所述的化合物或其可藥用鹽，其中R2選自C6-10芳基，該芳基視需要被1至3個選自氘、鹵素、羥基、C1-6烷基、C3-6環烷基、C1-6烷氧基或C3-6環烷氧基所取代，該烷基、烷氧基或環烷氧基視需要被1至3個RA2所取代，RA2如請求項1中所定義；進一步地，R2較佳為苯基，該苯基被1至3個選自氘、鹵素、羥基、C1-6烷基或C1-6烷氧基所取代，該烷基或烷氧基視需要被1至3個RA2所取代，RA2如請求項1中所定義。
  25. 如請求項1至23中任一項所述的化合物或其可藥用鹽，其中R2選自5至9員雜芳基，該雜芳基視需要被1至3個選自氘、鹵素、羥基、C1-6烷基、C3-6環烷基、C1-6烷氧基或C3-6環烷氧基所取代，該烷基、環烷基、烷氧基或環烷氧基視需要被1至3個RA2所取代，RA2如請求項1中所定義。
  26. 如請求項25所述的化合物或其可藥用鹽，其中R2選自：
    Figure 110144232-A0202-13-0008-154
    、
    Figure 110144232-A0202-13-0008-156
    、
    Figure 110144232-A0202-13-0008-157
    、
    Figure 110144232-A0202-13-0008-158
    、
    Figure 110144232-A0202-13-0008-159
    或
    Figure 110144232-A0202-13-0008-160
    ，進一步該R2視需要被 1至3個選自氘、鹵素、羥基、C1-6烷基、C3-6環烷基、C1-6烷氧基或C3-6環烷氧基所取代。
  27. 如請求項1至26中任一項所述的化合物或其可藥用鹽，其中環A選自
    Figure 110144232-A0202-13-0008-161
    Figure 110144232-A0202-13-0008-162
    、
    Figure 110144232-A0202-13-0008-163
    、
    Figure 110144232-A0202-13-0008-165
    或
    Figure 110144232-A0202-13-0008-166
    ，較佳
    Figure 110144232-A0202-13-0008-167
    ；進一步地，該環A環視 需要被一個或多個RA3所取代，RA3如請求項1中所定義。
  28. 如請求項1至27中任一項所述的化合物或其可藥用鹽，其中式I化合物選自
    Figure 110144232-A0202-13-0008-153
  29. 如請求項1至28中任一項所述的化合物或其可藥用鹽，其中 環B選自3至6員碳環，較佳
    Figure 110144232-A0202-13-0009-169
    或
    Figure 110144232-A0202-13-0009-170
    ，該環B視需要被一個或多個RA4所 取代。
  30. 如請求項1至29中任一項所述的化合物或其可藥用鹽，其中式I化合物選自
    Figure 110144232-A0202-13-0009-168
    ，其中p=0-3之間整數，較佳p=0、1或2，更佳p= 0。
  31. 如請求項1至30中任一項所述的化合物或其可藥用鹽，其中RA1選自鹵素、氘、硝基或氰基，較佳鹵素，例如氟。
  32. 如請求項1至30中任一項所述的化合物或其可藥用鹽，其中RA1選自羥基、C1-6烷基、C3-6環烷基或3至6員雜環烷基，該C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6環烷氧基或3至6員雜環烷氧基視需要被一個或多個選自鹵素、氘、羥基、側氧、硝基、氰基、胺基所取代。
  33. 如請求項1至30中任一項所述的化合物或其可藥用鹽，其中RA1選自苯基或5至6員雜芳基，該苯基或5至6員雜芳基視需要被一個或多個選自鹵素、氘、羥基、側氧、硝基、氰基、胺基所取代。
  34. 如請求項1至33中任一項所述的化合物或其可藥用鹽，其中RA2選自鹵素、氘、硝基或氰基，較佳鹵素，例如氟。
  35. 如請求項1至33中任一項所述的化合物或其可藥用鹽，其中RA2選自羥基、C1-6烷基、C3-6環烷基或3至6員雜環烷基，該C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6環烷氧基或3至6員雜環烷氧基視需要被一個或多個選自鹵素、氘、羥基、側氧、硝基、氰基、胺基所取代。
  36. 如請求項1至35中任一項所述的化合物或其可藥用鹽，其中RA3選自鹵素、氘、硝基或氰基，較佳鹵素，例如氟。
  37. 如請求項1至35中任一項所述的化合物或其可藥用鹽，其中RA3選自羥基、C1-6烷基、C3-6環烷基或3至6員雜環烷基，該C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6環烷氧基或3至6員雜環烷氧基視需要被一個或多個選自鹵素、氘、羥基、側氧、硝基、氰基、胺基所取代。
  38. 如請求項1至37中任一項所述的化合物或其可藥用鹽，其中RA4選自鹵素、氘、硝基或氰基，較佳鹵素，例如氟。
  39. 如請求項1至38中任一項所述的化合物或其可藥用鹽，其中RA4選自羥基、C1-6烷基、C3-6環烷基或3至6員雜環烷基，該C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6環烷氧基或3至6員雜環烷氧基視需要被一個或多個選自鹵素、氘、羥基、側氧、硝基、氰基、胺基所取代。
  40. 如請求項25所述的化合物或其可藥用鹽，其中R2選自5至6員雜芳環，較佳自噻唑基、咪唑基、吡啶基、噁唑基、嘧啶基或吡唑基，進一步地該R2視需要被一個或多個選自氘、鹵素、羥基、胺基、C1-6烷基或C1-6烷氧基，該烷基或烷氧基視需要被一個或多個RA2所取代，RA2如請求項1中所定義。
  41. 如請求項40所述的化合物或其可藥用鹽，其中R2選自噻唑基，該噻唑基視需要被一個或多個選自氘、鹵素、羥基、胺基、C1-6烷基或C1-6 烷氧基，該烷基或烷氧基視需要被一個或多個RA2所取代，RA2如請求項1中所定義。
  42. 如請求項40所述的化合物或其可藥用鹽，其中R2選自咪唑基，該咪唑基視需要被一個或多個選自氘、鹵素、羥基、胺基、C1-6烷基或C1-6烷氧基，該烷基或烷氧基視需要被一個或多個RA2所取代，RA2如請求項1中所定義。
  43. 如請求項41所述的化合物或其可藥用鹽，其中式I化合物選自
    Figure 110144232-A0202-13-0011-171
    其中，R16或R17各自獨立地選自氫、氘、鹵素、胺基、羥基、C1-6烷基或C1-6烷氧基，該烷基或烷氧基視需要被一個或多個RA5所取代，RA5選自鹵素、氘、羥基、硝基、氰基、胺基、C1-6烷基、C3-6環烷基、3至6員雜環烷基、C1-6烷氧基、C3-6環烷氧基或3至6員雜環烷氧基，該C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6環烷氧基或3至6員雜環烷氧基視需要被一個或多個選自鹵素、氘、羥基、側氧、硝基、氰基、胺基所取代。
  44. 如請求項43所述的化合物或其可藥鹽，其中式I化合物選自
    Figure 110144232-A0202-13-0011-172
  45. 如請求項42所述的化合物或其可藥用鹽，其中式I化合物選自
    Figure 110144232-A0202-13-0012-173
    其中，R18或R19各自獨立地選自氫、氘、鹵素、胺基、羥基、C1-6烷基或C1-6烷氧基，R20選自氫、氘或C1-6烷基，該烷基或烷氧基視需要被一個或多個RA6所取代，RA6選自鹵素、氘、羥基、硝基、氰基、胺基、C1-6烷基、C3-6環烷基、3至6員雜環烷基、C1-6烷氧基、C3-6環烷氧基或3至6員雜環烷氧基，該C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6環烷氧基或3至6員雜環烷氧基視需要被一個或多個選自鹵素、氘、羥基、側氧、硝基、氰基、胺基所取代。
  46. 如請求項45所述的化合物或其可藥用鹽，其中式I化合物選自
    Figure 110144232-A0202-13-0012-175
  47. 一種式I所示化合物或其可藥用鹽，其中該式I化合物選自下述化合物：
    Figure 110144232-A0202-13-0013-176
    Figure 110144232-A0202-13-0014-177
    Figure 110144232-A0202-13-0015-193
    Figure 110144232-A0202-13-0015-197
    或
    Figure 110144232-A0202-13-0015-198
    ，較佳：
    Figure 110144232-A0202-13-0015-195
  48. 一種醫藥組成物，包括至少一種治療有效量的如請求項1至47中任一項所述的化合物或其可藥用鹽以及藥學上可接受的賦形劑。
  49. 一種預防和/或治療與PDE相關病症患者的方法，其藉由向該患者施用治療有效量的如請求項1至47中任一項所述的化合物或其可藥用的鹽或如請求項48所述的醫藥組成物。
  50. 一種預防和/或治療氣喘、阻塞性肺病、敗血病、腎炎、糖尿病、變應性鼻炎、變應性結膜炎、潰瘍性腸炎或風濕病患者的方法，其藉由向該患者 施用治療有效量的如請求項1至47中任一項所述的化合物或其可藥用鹽、或如請求項48所述的醫藥組成物。
  51. 一種如請求項1至47中任一項所述的化合物或其可藥用的鹽、或如請求項48所述的醫藥組成物在製備用於預防和/或治療與PDE相關病症的藥物中的用途。
  52. 一種如請求項1至47中任一項所述的化合物或其可藥用的鹽、或如請求項48所述的醫藥組成物在製備用於預防和/或治療氣喘、阻塞性肺病、敗血病、腎炎、糖尿病、變應性鼻炎、變應性結膜炎、潰瘍性腸炎或風濕病的藥物中的用途。
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