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TW202225162A - 芳香雜環類化合物、藥物組合物及其應用 - Google Patents

芳香雜環類化合物、藥物組合物及其應用 Download PDF

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Publication number
TW202225162A
TW202225162A TW110134940A TW110134940A TW202225162A TW 202225162 A TW202225162 A TW 202225162A TW 110134940 A TW110134940 A TW 110134940A TW 110134940 A TW110134940 A TW 110134940A TW 202225162 A TW202225162 A TW 202225162A
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TW
Taiwan
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substituted
heteroatoms
compound
foregoing
pharmaceutically acceptable
Prior art date
Application number
TW110134940A
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English (en)
Inventor
谷曉輝
白海云
奧利維爾 雷米 巴爾博
杰瑞米 貝斯納德
Original Assignee
香港商湃隆生物科技有限公司(香港)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 香港商湃隆生物科技有限公司(香港) filed Critical 香港商湃隆生物科技有限公司(香港)
Publication of TW202225162A publication Critical patent/TW202225162A/zh

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Abstract

本發明公開了一種芳香雜環類化合物、藥物組合物及其應用。具體公開了一種如式I-A所示的化合物、其立體異構體、其非對映異構體，或前述任一者的藥學上可接受的鹽，或前述任一者的晶型或溶劑合物。本發明芳香雜環類化合物結構新穎，具有較好的CDK7抑制活性，選擇性較好。

Description

芳香雜環類化合物、藥物組合物及其應用
本申請要求申請日為2020年12月24日的中國專利申請2020115524787和申請日為2021年8月27日的中國專利申請2021109927982的優先權。本申請引用上述中國專利申請的全文。
本發明涉及芳香雜環類化合物、藥物組合物及其應用。
細胞週期蛋白依賴性激酶(CDK)家族的成員在增殖中起著關鍵的調節作用。CDK7在哺乳動物CDK中獨一無二，具有整合激酶活性，調節細胞週期和轉錄。在胞質溶膠中，CDK7作為異源三聚體複合物存在並且被認為起CDK1/2啟動激酶(CAK)的作用，由此CDK7對CDK1/2中的保守殘基的磷酸化是完全催化性CDK活性和細胞週期進程所必需的。在細胞核中，CDK7形成RNA聚合酶(RNAP)II一般轉錄因數複合物的激酶核心，並且負責磷酸化RNAP II的C-末端結構域(CTD)，這是基因轉錄起始的必要步驟。CDK7的兩個功能(即CAK和CTD磷酸化)一起支持細胞增殖、細胞週期和轉錄的關鍵方面。
RNAP IICTD磷酸化的破壞已被證明優先影響半衰期短的蛋白質，包括抗凋亡BCL-2家族的蛋白質。癌細胞已證明了通過上調BCL-2家族成員來規避促細胞死亡信號傳導的能力。因此，抑制人CDK7激酶活性可能導致抗增殖活性。
CDK家族成員激酶結構域的高序列和結構相似性阻礙了CDK7選擇性抑制劑的發現。因此，需要發現和開發選擇性CDK7抑制劑。這種CKD7抑制劑有望作為治療CLL和其他癌症的治療劑。
口服藥物在生物體內發揮藥理作用的前提是需要經過吸收、分佈達到相應的作用部位。藥物的透膜性可以反映藥物在體內的吸收轉運能力，藥物的被動擴散與藥物的生物膜通透性呈正相關，具有良好的生物膜通透性的藥物更容易被胃腸道所吸收。口服藥物的外排率是表徵其被吸收的一個重要的參數，外排率越低，表明該藥物在胃腸道內被吸收的越好。
WO2018013867A1專利公開了一種CDK7抑制劑，在此基礎上，本發明研究者發現，該專利文獻所公開的化合物在Caco-2單細胞層滲透試驗模型中存在透膜性較差和外排率高的問題，從而將會影響藥物在胃腸道中的吸收。然而，本發明的研究者驚奇地發現，對該專利文獻所公開的化合物進行創造性的結構改造後，得到的本發明的化合物在保持較高的生物學活性的同時，還能夠在Caco-2單細胞層滲透試驗模型中具有更高的透膜性和更低外排率，將會更有利於口服吸收。
本發明所要解決的技術問題是針對現有CDK7抑制劑存在較低透膜性和高外排率的缺陷，提供了一種結構新穎，具有較高CDK7抑制活性，同時具有更好的透膜性和低外排率的CDK7抑制劑，本發明的化合物能夠解決現有的CDK7抑制劑所存在的低口服利用度和低胃腸道吸產率的問題。
本發明是通過下述技術方案來解決上述技術問題的。
本發明提供了一種如式I-A所示的化合物、其立體異構體、其非對映異構體，或前述任一者（指前述如式I-A所示的化合物、其立體異構體或其非對映異構體）的藥學上可接受的鹽，或前述任一者（指前述如式I-A所示的化合物、其立體異構體、其非對映異構體或藥學上可接受的鹽）的晶型或溶劑合物：
Figure 02_image001
R 1為CF 3、CHF 2、F、Cl、Br、C 1-C 6烷基、-C(=O)NH 2或CN； R 5為H、鹵素、C 1-C 6烷基或C 1-C 6烷氧基； X為N或C(R 4)，R 4為-P(=O)Me 2； Z為N或CH； R 2為H、鹵素、“雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子數為1-4個的5-10元雜芳基”、被一個或多個R a-1取代的“雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子數為1-4個的5-10元雜芳基”、“雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子數為1-4個的4-12元雜環烷基”、被一個或多個R a-2取代的“雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子數為1-4個的4-12元雜環烷基”、“雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子數為1-4個的4-12元雜環烯基”、被一個或多個R a-3取代的“雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子數為1-4個的4-12元雜環烯基”、C 2-C 6炔基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基或CN； R a-1、R a-2和R a-3獨立地為CN、氧代、被一個或多個R a-1-1取代的C 1-C 6烷基、NH 2、OH或C 1-C 6烷基；R a-1-1獨立地為CN、OH或鹵素； R 3為被一個或多個R b-1取代的C 3-C 8環烷基、被一個或多個R b-2取代的C 1-C 6烷基、
Figure 02_image004
、
Figure 02_image006
、
Figure 02_image008
、
Figure 02_image010
、被一個或多個R b-3取代的“雜原子為O，雜原子數為1-4個的4-12元雜環烷基”、
Figure 02_image012
或“雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子數為1-4個的5-10元雜芳基”； R b-1獨立地為鹵素、OH、-NR b-1-1R b-1-2、C 1-C 6烷基或“被一個或多個R b-1-3取代的C 1-C 6烷基”； R b-1-1和R b-1-2獨立地為H或C 1-C 6烷基； R b-1-3獨立地為OH或NR b-1-4R b-1-5；R b-1-4和R b-1-5獨立地為H或C 1-C 6烷基； R b-2獨立地為OH、鹵素、C 3-C 8環烷基、被一個或多個R b-2-1取代的C 3-C 8環烷基、雜原子為O，雜原子數為1-4個的4-12元雜環烷基或“被一個或多個R b-2-2取代的雜原子為O，雜原子數為1-4個的4-12元雜環烷基”； R b-2-1和R b-2-2獨立地為OH、C 1-C 6烷基或“被一個或多個OH取代的C 1-C 6烷基”； p 1為0、1、2或3； p 2為2或3，R 3-1為H或C 1-C 6烷基； R 3-2和R 3-3獨立地為H、C 1-C 6烷基或“被一個或多個鹵素取代的C 1-C 6烷基”； Y為O或CH 2，n 1為1或2，n 2、n 3和n 4獨立地為0、1、2或3，且n 2和n 4不同時為0； R b-3獨立地為鹵素、OH、C 1-C 6烷基或“被一個或多個OH取代的C 1-C 6烷基”。
在本發明某些優選實施方案中，所述如式I-A所示的化合物、其立體異構體、其非對映異構體，或前述任一者的藥學上可接受的鹽，或前述任一者的晶型或溶劑合物中的某些基團如下定義，未提及的基團同本申請任一方案所述（簡稱“在本發明某一方案中”）， 當R 1為C 1-C 6烷基時，所述C 1-C 6烷基為C 1-C 3烷基，例如甲基。
在本發明某一方案中，當R 5為鹵素時，所述鹵素為F、Cl、Br或I，例如F。
在本發明某一方案中，當R 5為C 1-C 6烷基時，所述C 1-C 6烷基為C 1-C 3烷基，優選為甲基、乙基、正丙基或異丙基，例如甲基。
在本發明某一方案中，當R 5為C 1-C 6烷氧基時，所述C 1-C 6烷氧基為C 1-C 3烷氧基，優選為甲氧基、乙氧基、正丙氧基或異丙氧基，例如甲氧基。
在本發明某一方案中，當R 2為鹵素時，所述鹵素為F、Cl、Br或I，例如F。
在本發明某一方案中，當R 2為“雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子數為1-4個的5-10元雜芳基”時，所述“雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子數為1-4個的5-10元雜芳基”為“雜原子選自N和O中的一種或多種，雜原子數為1-4個的5-6元雜芳基”，例如
Figure 02_image014
或
Figure 02_image016
。
在本發明某一方案中，當R 2為被一個或多個R a-1取代的“雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子數為1-4個的5-10元雜芳基”時，所述被一個或多個R a-1取代的“雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子數為1-4個的5-10元雜芳基”為被一個或2個R a-1取代的“雜原子選自N和O中的一種或多種，雜原子數為1-4個的5-6元雜芳基”，例如
Figure 02_image018
。
在本發明某一方案中，當R 2為“雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子數為1-4個的4-12元雜環烷基”或“被一個或多個R a-2取代的“雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子數為1-4個的4-12元雜環烷基””時，所述“雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子數為1-4個的4-12元雜環烷基”為單環、雙環或橋環，所述雙環包括螺環或稠環。
在本發明某一方案中，當R 2為“雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子數為1-4個的4-12元雜環烷基”時，所述“雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子數為1-4個的4-12元雜環烷基”為“雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子數為1-2個的4-12元雜環烷基”，例如
Figure 02_image020
、
Figure 02_image022
、
Figure 02_image024
、
Figure 02_image026
、氮雜環丁烷基、氧雜氮雜環庚烷基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、硫代嗎啉基或嗎啉基，再例如
Figure 02_image028
、
Figure 02_image030
、
Figure 02_image032
、
Figure 02_image034
、
Figure 02_image036
、
Figure 02_image038
、
Figure 02_image040
、
Figure 02_image042
、
Figure 02_image044
或
Figure 02_image046
，又例如
Figure 02_image028
；優選為“雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子數為2個的4-12元雜環烷基”。
在本發明某一方案中，當R 2為被一個或多個R a-2取代的“雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子數為1-4個的4-12元雜環烷基”時，所述被一個或多個R a-2取代的“雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子數為1-4個的4-12元雜環烷基”為被1個或2個R a-2取代的“雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子數為1-2個的4-12元雜環烷基”，例如被1個或2個R a-2取代的嗎啉基、被1個或2個R a-2取代的氮雜環丁烷基、被1個或2個R a-2取代的四氫呋喃基、被1個或2個R a-2取代的四氫吡喃基、被1個或2個R a-2取代的哌啶基、被1個或2個R a-2取代的吡咯烷基、被1個或2個R a-2取代的哌嗪基或“被1個或2個R a-2取代的硫代嗎啉基”，再例如
Figure 02_image048
、
Figure 02_image050
、
Figure 02_image052
、
Figure 02_image054
、
Figure 02_image056
、
Figure 02_image058
、
Figure 02_image060
、
Figure 02_image062
、
Figure 02_image064
或
Figure 02_image066
，又例如
Figure 02_image048
；優選為被1個或2個R a-2取代的“雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子數為2個的4-12元雜環烷基”。
在本發明某一方案中，當R 2為“雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子數為1-4個的4-12元雜環烯基”時，所述“雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子數為1-4個的4-12元雜環烯基”為“雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子數為1-2個的4-12元雜環烯基”，例如二氫呋喃基，再例如
Figure 02_image068
。
在本發明某一方案中，當R a-1、R a-2和R a-3獨立地為被一個或多個R a-1-1取代的C 1-C 6烷基時，所述C 1-C 6烷基為C 1-C 3烷基，優選為甲基、乙基、正丙基或異丙基，例如甲基。
在本發明某一方案中，當R a-1、R a-2和R a-3獨立地為C 1-C 6烷基時，所述C 1-C 6烷基為C 1-C 3烷基，優選為甲基、乙基、正丙基或異丙基，例如甲基。
在本發明某一方案中，當R a-1-1為鹵素時，所述鹵素為F、Cl、Br或I，例如F。
在本發明某一方案中，當R 2為C 1-C 6烷基時，所述C 1-C 6烷基為C 1-C 3烷基，優選為甲基、乙基、正丙基或異丙基，例如甲基。
在本發明某一方案中，當R 2為C 1-C 6烷氧基時，所述C 1-C 6烷氧基為C 1-C 3烷氧基，優選為甲氧基、乙氧基、正丙氧基或異丙氧基，例如甲氧基。
在本發明某一方案中，當R 3為被一個或多個R b-1取代的C 3-C 8環烷基時，所述被一個或多個R b-1取代的C 3-C 8環烷基為被1個、2個或3個R b-1取代的C 3-C 6環烷基，例如被1個、2個或3個R b-1取代的環丙基、被1個、2個或3個R b-1取代的環丁基或“被1個、2個或3個R b-1取代的環戊基”，再例如
Figure 02_image070
、
Figure 02_image072
、
Figure 02_image074
、
Figure 02_image076
、
Figure 02_image078
、
Figure 02_image080
、
Figure 02_image082
、
Figure 02_image084
、
Figure 02_image086
、
Figure 02_image088
、
Figure 02_image090
、
Figure 02_image092
、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
Figure 02_image108
、
Figure 02_image110
或
Figure 02_image112
。較佳地，所述被一個或多個R b-1取代的C 3-C 8環烷基為被1個、2個或3個R b-1取代的C 3-C 5環烷基。
在本發明某一方案中，當R b-1獨立地為鹵素時，所述鹵素為F、Cl、Br或I，例如F。
在本發明某一方案中，當R b-1獨立地為C 1-C 6烷基時，所述C 1-C 6烷基為C 1-C 3烷基，優選為甲基、乙基、正丙基或異丙基，例如甲基。
在本發明某一方案中，當R b-1獨立地為“被一個或多個R b-1-3取代的C 1-C 6烷基”時，所述C 1-C 6烷基為C 1-C 3烷基，優選為甲基、乙基、正丙基或異丙基，例如甲基。
在本發明某一方案中，當R b-1-1和R b-1-2獨立地為C 1-C 6烷基時，所述C 1-C 6烷基為C 1-C 3烷基，優選為甲基、乙基、正丙基或異丙基，例如甲基。
在本發明某一方案中，當R b-1-4和R b-1-5獨立地為C 1-C 6烷基時，所述C 1-C 6烷基為C 1-C 3烷基，優選為甲基、乙基、正丙基或異丙基，例如甲基。
在本發明某一方案中，當R 3為被一個或多個R b-2取代的C 1-C 6烷基時，所述C 1-C 6烷基為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基或仲丁基；較佳地，所述被一個或多個R b-2取代的C 1-C 6烷基為
Figure 02_image114
、
Figure 02_image116
、
Figure 02_image118
、
Figure 02_image120
、
Figure 02_image122
、
Figure 02_image124
、
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、
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、
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、
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、
Figure 02_image134
、
Figure 02_image136
、
Figure 02_image138
、
Figure 02_image140
、
Figure 02_image142
、
Figure 02_image144
、
Figure 02_image146
、
Figure 02_image148
、
Figure 02_image150
、
Figure 02_image152
、
Figure 02_image154
、
Figure 02_image156
、
Figure 02_image158
、
Figure 02_image160
、
Figure 02_image162
、
Figure 02_image164
、
Figure 02_image166
、
Figure 02_image168
、
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、
Figure 02_image172
、
Figure 02_image174
、
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、
Figure 02_image178
、
Figure 02_image180
、
Figure 02_image182
、
Figure 02_image184
、
Figure 02_image186
、
Figure 02_image188
、
Figure 02_image190
、
Figure 02_image192
、或
Figure 02_image194
。
在本發明某一方案中，當R b-2獨立地為鹵素時，所述鹵素為F、Cl、Br或I，例如F。
在本發明某一方案中，當R b-2獨立地為C 3-C 8環烷基時，所述C 3-C 8環烷基為C 3-C 7環烷基，例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基或環庚基。
在本發明某一方案中，當R b-2獨立地為被一個或多個R b-2-1取代的C 3-C 8環烷基時，所述被一個或多個R b-2-1取代的C 3-C 8環烷基為被1個或2個R b-2-1取代的C 3-C 7環烷基，例如被1個或2個R b-2-1取代的環丙基、被1個或2個R b-2-1取代的環丁基、被1個或2個R b-2-1取代的環戊基、被1個或2個R b-2-1取代的環己基或被1個或2個R b-2-1取代的環庚基，再例如
Figure 02_image196
、
Figure 02_image198
、
Figure 02_image200
、
Figure 02_image202
、
Figure 02_image204
、
Figure 02_image206
、
Figure 02_image208
、
Figure 02_image210
、
Figure 02_image212
或
Figure 02_image214
。
在本發明某一方案中，當R b-2獨立地為“被一個或多個OH取代的C 3-C 8環烷基”，所述C 3-C 8環烷基為C 3-C 6環烷基，例如環丁基。
在本發明某一方案中，當R b-2獨立地為雜原子為O，雜原子數為1-4個的4-12元雜環烷基時，所述“雜原子為O，雜原子數為1-4個的4-12元雜環烷基”為“雜原子為O，雜原子數為1個的4-6元雜環烷基”；例如四氫呋喃基或四氫吡喃基，再例如
Figure 02_image216
或
Figure 02_image218
。
在本發明某一方案中，當R b-2獨立地為“被一個或多個R b-2-2取代的雜原子為O，雜原子數為1-4個的4-12元雜環烷基”時，所述“被一個或多個R b-2-2取代的雜原子為O，雜原子數為1-4個的4-12元雜環烷基”為“被1個或2個R b-2-2取代的雜原子為O，雜原子數為1個的4-6元雜環烷基”；例如“被1個或2個R b-2-2取代的四氫呋喃基”或“被1個或2個R b-2-2取代的四氫吡喃基”，再例如
Figure 02_image220
或
Figure 02_image222
。
在本發明某一方案中，當R b-2-1和R b-2-2獨立地為C 1-C 6烷基時，所述C 1-C 6烷基為C 1-C 3烷基，優選為甲基、乙基、正丙基或異丙基，例如甲基。
在本發明某一方案中，當R b-2-1和R b-2-2獨立地為“被一個或多個OH取代的C 1-C 6烷基”時，所述C 1-C 6烷基為C 1-C 3烷基，優選為甲基、乙基、正丙基或異丙基，例如甲基。
在本發明某一方案中，當R 3-1為C 1-C 6烷基時，所述C 1-C 6烷基為C 1-C 3烷基，優選為甲基、乙基、正丙基或異丙基，例如甲基。
在本發明某一方案中，當R 3-2和R 3-3獨立地為C 1-C 6烷基時，所述C 1-C 6烷基為C 1-C 3烷基，優選為甲基、乙基、正丙基或異丙基，例如甲基。
在本發明某一方案中，當R 3為
Figure 02_image010
時，
Figure 02_image010
為
Figure 02_image224
、
Figure 02_image226
、
Figure 02_image228
、
Figure 02_image230
、
Figure 02_image232
、
Figure 02_image234
、
Figure 02_image236
、
Figure 02_image238
、
Figure 02_image240
、
Figure 02_image242
、
Figure 02_image244
、
Figure 02_image246
、
Figure 02_image248
或
Figure 02_image250
。
在本發明某一方案中，當R 3為被一個或多個R b-3取代的“雜原子為O，雜原子數為1-4個的4-12元雜環烷基”時，所述被一個或多個R b-3取代的“雜原子為O，雜原子數為1-4個的4-12元雜環烷基”為被1個或2個R b-3取代的“雜原子為O，雜原子數為1-2個的4-6元雜環烷基”，例如被1個或2個R b-3取代的氧雜環丁烷基、被1個或2個R b-3取代的四氫呋喃基或“被1個或2個R b-3取代的四氫吡喃基”，再例如
Figure 02_image252
、
Figure 02_image254
Figure 02_image256
、
Figure 02_image258
、
Figure 02_image260
或
Figure 02_image262
。
在本發明某一方案中，當R b-3獨立地為“被一個或多個OH取代的C 1-C 6烷基”時，所述C 1-C 6烷基為C 1-C 3烷基，優選為甲基、乙基、正丙基或異丙基，例如甲基。
在本發明某一方案中，當R 3為被一個或多個OH取代的“雜原子為O，雜原子數為1-4個的4-12元雜環烷基”時，所述被一個或多個OH取代的“雜原子為O，雜原子數為1-4個的4-12元雜環烷基”為被一個OH取代的“雜原子為O，雜原子數為1-2個的4-6元雜環烷基”，例如被一個OH取代的四氫呋喃基或“被一個OH取代的四氫吡喃基”，再例如
Figure 02_image256
或
Figure 02_image258
。
在本發明某一方案中，當R 3為“雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子數為1-4個的5-10元雜芳基”時，所述“雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子數為1-4個的5-10元雜芳基”為“雜原子選自N中的一種或多種，雜原子數為1-4個的5-6元雜芳基”，例如吡唑基，再例如
Figure 02_image264
。
在本發明某一方案中，其中，R 3表示-(CR M1R M2) m-(L) s-(CR N1R N2) t-M；
其中，R M1、R M2、R N1、R N2各自獨立地表示氫、被0、1、2個選自羥基、C 1-C 6烷基、鹵素所取代的C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基；或者R M1、R M2，R N1、R N2各自獨立地與與之共同相連碳原子一起成為3-6元環，該環中任意地含有0、1、2個選自O，N，S的雜原子；進一步地，該環還可以任意地被0、1、2個選自鹵素、C 1-C 6烷基、羥基的取代基所取代；
其中，L表示-CR Q1R Q2-或者-C 3-C 6環烷基-；其中，R Q1、R Q2各自獨立地表示氫、被0、1、2個選自羥基、C 1-C 6烷基、鹵素所取代的C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基；或者R Q1、R Q2各自獨立地與與之共同相連碳原子一起成為3-6元環，該環中任意地含有0、1、2個選自O，N，S的雜原子；進一步地，該環還可以任意地被0、1、2個選自鹵素、C 1-C 6烷基、羥基的取代基所取代；
其中，M表示氫、羥基或者被0、1、2個選自羥基、C 1-C 6烷基、鹵素所取代的C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基；
其中，m、s、t各自獨立地表示0、1、2、3；
其中，-(CR M1R M2) m-(L) s-(CR N1R N2) t-M中至少有一個基團被羥基所取代。
在本發明某一方案中，R 1為CF 3、Cl、Br或CN。
在本發明某一方案中，R 1為CF 3。
在本發明某一方案中，R 5為H、鹵素（F）或C 1-C 6烷氧基（OCH 3）。
在本發明某一方案中，R 5為H。
在本發明某一方案中，X為C(R 4)。
在本發明某一方案中，Z為CH。
在本發明某一方案中，R 2為H、鹵素、被一個或多個R a-1取代的“雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子數為1-4個的5-10元雜芳基”、“雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子數為1-4個的4-12元雜環烷基”、被一個或多個R a-2取代的“雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子數為1-4個的4-12元雜環烷基”、“雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子數為1-4個的4-12元雜環烯基”、C 1-C 6烷氧基或CN。
在本發明某一方案中，R 2為H、被一個或多個R a-1取代的“雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子數為1-4個的5-10元雜芳基”、“雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子數為1-4個的4-12元雜環烷基”、被一個或多個R a-2取代的“雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子數為1-4個的4-12元雜環烷基”或CN。
在本發明某一方案中，R a-1和R a-2獨立地為C 1-C 6烷基。
在本發明某一方案中，R 2為H、F、CN、-OCH 3、
Figure 02_image036
、
Figure 02_image032
、
Figure 02_image268
、
Figure 02_image270
、
Figure 02_image028
或
Figure 02_image273
。
在本發明某一方案中，R 2為H、CN、
Figure 02_image270
、
Figure 02_image028
或
Figure 02_image273
。
在本發明某一方案中，p 1為0或3，例如為3。
在本發明某一方案中，當Y為O時，n 1為1，n 3為0或1；較佳地，當Y為O時，n 1為1，n 3為0。
在本發明某一方案中，當R b-1的個數為一個時，R b-1為OH、-NR b-1-1R b-1-2或“被一個或多個R b-1-3取代的C 1-C 6烷基”；當R b-1的個數為多個時，至少一個R b-1為OH或“被一個或多個OH取代的C 1-C 6烷基”。
在本發明某一方案中，當R b-2的個數為一個時，R b-2為OH、被一個或多個R b-2-1取代的C 3-C 8環烷基、或“被一個或多個R b-2-2取代的雜原子為O，雜原子數為1-4個的4-12元雜環烷基”；當R b-2的個數為多個時，至少一個R b-2為OH、被一個或多個R b-2-1取代的C 3-C 8環烷基、或“被一個或多個R b-2-2取代的雜原子為O，雜原子數為1-4個的4-12元雜環烷基”；其中，當R b-2-1的個數為一個時，R b-2-1為OH或“被一個或多個OH取代的C 1-C 6烷基”，當R b-2-1的個數為多個時，至少一個R b-2-1為OH或“被一個或多個OH取代的C 1-C 6烷基”，當R b-2-2的個數為一個時，R b-2-2為OH或“被一個或多個OH取代的C 1-C 6烷基”，當R b-2-2的個數為多個時，至少一個R b-2-2為OH或“被一個或多個OH取代的C 1-C 6烷基”。
在本發明某一方案中，當R b-3的個數為一個時，R b-3為OH或“被一個或多個OH取代的C 1-C 6烷基”； 當R b-3的個數為多個時，至少一個R b-3為OH或“被一個或多個OH取代的C 1-C 6烷基”。
在本發明某一方案中，R 3為被一個或多個R b-2取代的C 1-C 6烷基、
Figure 02_image008
、
Figure 02_image010
或被一個或多個R b-3取代的“雜原子為O，雜原子數為1-4個的4-12元雜環烷基”。
在本發明某一方案中，R 3為
Figure 02_image070
、
Figure 02_image072
、
Figure 02_image074
、
Figure 02_image076
、
Figure 02_image078
、
Figure 02_image080
、
Figure 02_image082
、
Figure 02_image084
、
Figure 02_image086
、
Figure 02_image088
、
Figure 02_image090
、
Figure 02_image092
、
Figure 02_image094
、
Figure 02_image096
、
Figure 02_image098
、
Figure 02_image100
、
Figure 02_image102
、
Figure 02_image104
、
Figure 02_image106
、
Figure 02_image108
、
Figure 02_image110
Figure 02_image112
、
Figure 02_image114
、
Figure 02_image116
、
Figure 02_image118
、
Figure 02_image120
、
Figure 02_image122
、
Figure 02_image124
、
Figure 02_image126
、
Figure 02_image128
、
Figure 02_image130
、
Figure 02_image132
、
Figure 02_image134
、
Figure 02_image136
、
Figure 02_image138
、
Figure 02_image162
、
Figure 02_image140
、
Figure 02_image142
、
Figure 02_image144
、
Figure 02_image146
、
Figure 02_image148
、
Figure 02_image150
、
Figure 02_image154
、
Figure 02_image156
、
Figure 02_image158
、
Figure 02_image160
、
Figure 02_image164
、
Figure 02_image166
、
Figure 02_image168
、
Figure 02_image170
、
Figure 02_image172
、
Figure 02_image174
、
Figure 02_image176
、
Figure 02_image178
、
Figure 02_image180
、
Figure 02_image182
、
Figure 02_image184
、
Figure 02_image186
、
Figure 02_image188
、
Figure 02_image152
、
Figure 02_image190
、
Figure 02_image192
、
Figure 02_image194
、
Figure 02_image252
、
Figure 02_image254
Figure 02_image256
、
Figure 02_image258
、
Figure 02_image260
、
Figure 02_image262
、
Figure 02_image226
、
Figure 02_image228
、
Figure 02_image230
、
Figure 02_image224
、
Figure 02_image232
、
Figure 02_image234
、
Figure 02_image236
、
Figure 02_image313
、
Figure 02_image315
、
Figure 02_image317
、
Figure 02_image319
、
Figure 02_image321
、
Figure 02_image238
、
Figure 02_image240
、
Figure 02_image323
、
Figure 02_image325
、
Figure 02_image327
、
Figure 02_image329
、
Figure 02_image331
、
Figure 02_image333
、
Figure 02_image335
、
Figure 02_image337
、
Figure 02_image339
、
Figure 02_image341
、
Figure 02_image244
、
Figure 02_image246
、
Figure 02_image248
、
Figure 02_image250
、
Figure 02_image343
、
Figure 02_image345
、
Figure 02_image347
或
Figure 02_image264
。
在本發明某一方案中，R 3為
Figure 02_image226
、
Figure 02_image228
、
Figure 02_image230
、
Figure 02_image232
、
Figure 02_image234
、
Figure 02_image236
、
Figure 02_image313
、
Figure 02_image315
、
Figure 02_image317
、
Figure 02_image319
、
Figure 02_image321
、
Figure 02_image238
、
Figure 02_image240
、
Figure 02_image323
、
Figure 02_image325
、
Figure 02_image327
、
Figure 02_image329
、
Figure 02_image331
、
Figure 02_image333
、
Figure 02_image335
、
Figure 02_image337
、
Figure 02_image339
、
Figure 02_image341
、
Figure 02_image244
、
Figure 02_image246
、
Figure 02_image248
、
Figure 02_image250
、
Figure 02_image343
、
Figure 02_image345
、
Figure 02_image347
、
Figure 02_image070
、
Figure 02_image072
、
Figure 02_image074
、
Figure 02_image076
、
Figure 02_image122
、
Figure 02_image098
、
Figure 02_image100
、
Figure 02_image361
、
Figure 02_image363
、
Figure 02_image365
、
Figure 02_image148
、
Figure 02_image150
、
Figure 02_image154
、
Figure 02_image186
、
Figure 02_image188
、
Figure 02_image190
、
Figure 02_image192
、或
Figure 02_image194
。
在本發明某一方案中，所述如式I-A所示的化合物為
Figure 02_image367
其中， R 1為CF 3、F、Cl、Br或CN； R 5為H或鹵素； X為N或C(R 4)，R 4為-P(=O)Me 2； R 2為H、鹵素、“雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子數為1-4個的5-10元雜芳基”、被一個或多個R a-1取代的“雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子數為1-4個的5-10元雜芳基”、“雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子數為1-4個的4-12元雜環烷基”、被一個或多個R a-2取代的“雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子數為1-4個的4-12元雜環烷基”、C 2-C 6炔基或CN； R a-1和R a-2獨立地為CN、氧代、被一個或多個R a-1-1取代的C 1-C 6烷基、NH 2、OH或C 1-C 6烷基；R a-1-1獨立地為CN、OH或鹵素； R 3為被一個或多個R b-1取代的C 3-C 8環烷基、被一個或多個R b-2取代的C 1-C 6烷基、
Figure 02_image004
、
Figure 02_image006
、
Figure 02_image008
、
Figure 02_image010
、被一個或多個OH取代的“雜原子為O，雜原子數為1-4個的4-12元雜環烷基”、
Figure 02_image012
或“雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子數為1-4個的5-10元雜芳基”； R b-1獨立地為鹵素、OH、-NR b-1-1R b-1-2或“被一個或多個R b-1-3取代的C 1-C 6烷基”； R b-1-1和R b-1-2獨立地為H或C 1-C 6烷基； R b-1-3獨立地為OH或NR b-1-4R b-1-5；R b-1-4和R b-1-5獨立地為H或C 1-C 6烷基； R b-2獨立地為OH、鹵素或“被一個或多個OH取代的C 3-C 8環烷基”； p 1為0、1、2或3； p 2為2或3，R 3-1為H或C 1-C 6烷基； R 3-2和R 3-3獨立地為H、C 1-C 6烷基或“被一個或多個鹵素取代的C 1-C 6烷基”； Y為O或CH 2，n 1為1或2，n 2、n 3和n 4獨立地為0、1、2或3，且n 2和n 4不同時為0。
在本發明某一方案中，當X為C(R 4)，R 4為-P(=O)Me 2時，R 2為H、鹵素、C 1-C 6烷氧基或CN；當X為N時，R 2為被一個或多個R a-1取代的“雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子數為1-4個的5-10元雜芳基”、“雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子數為1-4個的4-12元雜環烷基”、被一個或多個R a-2取代的“雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子數為1-4個的4-12元雜環烷基”、“雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子數為1-4個的4-12元雜環烯基”或CN。
在本發明某一方案中，當X為C(R 4)，R 4為-P(=O)Me 2時，R 2為H或CN；當X為N時，R 2為被一個或多個R a-1取代的“雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子數為1-4個的5-10元雜芳基”、“雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子數為1-4個的4-12元雜環烷基”、被一個或多個R a-2取代的“雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子數為1-4個的4-12元雜環烷基”或CN。
在本發明某一方案中，當X為C(R 4)；R 4為-P(=O)Me 2時，R 3為被一個或多個R b-1取代的C 3-C 8環烷基、
Figure 02_image004
、
Figure 02_image006
、
Figure 02_image008
、
Figure 02_image010
或
Figure 02_image012
；當X為N時，R 3為被一個或多個R b-1取代的C 3-C 8環烷基、被一個或多個R b-2取代的C 1-C 6烷基、
Figure 02_image004
、
Figure 02_image006
、
Figure 02_image008
、
Figure 02_image010
、
Figure 02_image373
、
Figure 02_image375
、
Figure 02_image012
或
Figure 02_image264
。
在本發明某一方案中，R 3為被一個或多個R b-1取代的C 3-C 8環烷基、被一個或多個R b-2取代的C 1-C 6烷基、
Figure 02_image008
、
Figure 02_image010
、
Figure 02_image373
或
Figure 02_image264
；當Y為O時，n 1為1，n 3為0。
在本發明某一方案中，所述如式I-A所示的化合物不為以下化合物：
Figure 02_image379
Figure 02_image381
Figure 02_image383
Figure 02_image385
Figure 02_image387
Figure 02_image389
Figure 02_image391
，或上述任一個的藥學上可接受的鹽、立體異構體、互變異構體、水合物、溶劑化物、同位素化合物或前藥。
在本發明某一方案中，所述如式I-A所示的化合物為如下任一化合物：
Figure 02_image393
Figure 02_image395
Figure 02_image397
Figure 02_image399
Figure 02_image401
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Figure 02_image611
。
較佳地，所述的如式I-A所示的化合物為如下任一化合物：
在下述條件下保留時間為2.187 min的化合物，其為
Figure 02_image413
中的一個立體異構體：色譜柱：Chiralpak AD-3，250mm×30mm，10μm；流動相：A相為二氧化碳，B相為0.05%二乙胺/異丙醇，梯度：B相在2分鐘內從5%到40%，保持40%的B相1.2分鐘，然後保持5%的B相0.8分鐘；流速： 2.5mL/ min；
在下述條件下保留時間為2.877 min的化合物，其為
Figure 02_image413
中的一個立體異構體：色譜柱：Chiralpak AD-3，250mm×30mm，10μm；流動相：A相為二氧化碳，B相為0.05%二乙胺/異丙醇，梯度：B相在2分鐘內從5%到40%，保持40%的B相1.2分鐘，然後保持5%的B相0.8分鐘；流速： 2.5mL/ min；
在下述條件下保留時間為2.343 min的化合物，其為
Figure 02_image425
中的一個立體異構體：色譜柱：Chiralpak IG-3，250mm×30mm，10μm；流動相： A相為二氧化碳，B相為0.05%二乙胺/乙醇；梯度：B相在2分鐘內從5%到40%，保持40%的B相1.2分鐘，然後保持5%的B相0.8分鐘； 流速： 4mL/ min；
在下述條件下保留時間為2.847 min的化合物，其為
Figure 02_image425
中的一個立體異構體：色譜柱：Chiralpak IG-3，250mm×30mm，10μm；流動相： A相為二氧化碳，B相為0.05%二乙胺/乙醇；梯度：B相在2分鐘內從5%到40%，保持40%的B相1.2分鐘，然後保持5%的B相0.8分鐘；流速：4mL/ min；
在下述條件下保留時間為3.934 min的化合物，其為
Figure 02_image433
中的一個立體異構體：色譜柱： Chiralpak AD-3，250mm×30mm, 10μm；流動相： A相為二氧化碳，B相為0.05%二乙胺/乙醇；梯度：B相在4.5分鐘內從5%到40%，保持5%的B相1.5分鐘，流速： 2.5mL/ min；
在下述條件下保留時間為4.355 min的化合物，其為
Figure 02_image433
中的一個立體異構體：色譜柱： Chiralpak AD-3，250mm×30mm，10μm；流動相： A相為二氧化碳，B相為0.05%二乙胺/乙醇；梯度：B相在4.5分鐘內從5%到40%，保持5%的B相1.5分鐘，流速： 2.5mL/ min；
在下述條件下保留時間為3.788 min的化合物，其為
Figure 02_image613
中的一個立體異構體：色譜柱： 色譜柱：Phenomenex-Cellulose-2，250mm×30mm，10μm；流動相： A相為二氧化碳，B相為0.05%二乙胺/乙醇；梯度：B相在4分鐘內從5%到40%，保持40%的B相2.5分鐘，然後保持5%的B相1.5分鐘，流速： 2.8 mL/ min；
在下述條件下保留時間為4.110 min的化合物，其為
Figure 02_image613
中的一個立體異構體：色譜柱： 色譜柱：Phenomenex-Cellulose-2，250mm×30mm，10μm；流動相： A相為二氧化碳，B相為0.05%二乙胺/乙醇；梯度：B相在4分鐘內從5%到40%，保持40%的B相2.5分鐘，然後保持5%的B相1.5分鐘，流速： 2.8 mL/ min；
在下述條件下保留時間為0.887 min的化合物，其為
Figure 02_image615
中的一個立體異構體：色譜柱： DAICEL CHIRALPAK IG，250mm×30mm，10μm；流動相： A相為二氧化碳，B相為0.05%二乙胺/異丙醇；梯度：B相在2分鐘內從5%到40%，保持40%的B相1.2分鐘，然後保持5%的B相0.8分鐘，流速： 4mL/min；
在下述條件下保留時間為1.00 min的化合物，其為
Figure 02_image615
中的一個立體異構體：色譜柱： DAICEL CHIRALPAK IG，250mm×30mm，10μm；流動相： A相為二氧化碳，B相為0.05%二乙胺/異丙醇；梯度：B相在2分鐘內從5%到40%，保持40%的B相1.2分鐘，然後保持5%的B相0.8分鐘，流速： 4mL/min；
在下述條件下保留時間為1.979 min的化合物，其為
Figure 02_image615
中的一個立體異構體：色譜柱： DAICEL CHIRALPAK IG，250mm×30mm，10μm；流動相： A相為二氧化碳，B相為0.05%二乙胺/異丙醇；梯度：B相在2分鐘內從5%到40%，保持40%的B相1.2分鐘，然後保持5%的B相0.8分鐘， 流速： 4mL/ min；
在下述條件下保留時間為2.643 min的化合物，其為
Figure 02_image615
中的一個立體異構體：色譜柱： DAICEL CHIRALPAK IG，250mm×30mm，10μm；流動相： A相為二氧化碳，B相為0.05%二乙胺/異丙醇；梯度：B相在2分鐘內從5%到40%，保持40%的B相1.2分鐘，然後保持5%的B相0.8分鐘，流速： 4mL/min；
在下述條件下保留時間為5.650 min的化合物，其為
Figure 02_image617
中的一個立體異構體：色譜柱： ChiralPak IG-3，100×4.6mm，3μm；流動相： A相為二氧化碳，B相為0.05%二乙胺/乙醇；梯度：B相在5.5分鐘內從5%到40%，保持40%的B相3分鐘，然後保持5%的B相1.5分鐘，流速： 2.5 mL/min；
在下述條件下保留時間為5.985 min的化合物，其為
Figure 02_image617
中的一個立體異構體：色譜柱： ChiralPak IG-3，100×4.6mm，3μm；流動相： A相為二氧化碳，B相為0.05%二乙胺/乙醇；梯度：B相在5.5分鐘內從5%到40%，保持40%的B相3分鐘，然後保持5%的B相1.5分鐘，流速： 2.5 mL/min；
在下述條件下保留時間為6.338 min的化合物，其為
Figure 02_image509
中的一個立體異構體：色譜柱： Chiralpak AD-3，150mm×4.6mm，3um；流動相： A相為二氧化碳，B相為0.05%二乙胺/乙醇；梯度：B相在5分鐘內從5%到40%，保持40%的B相2.5分鐘，然後保持5%的B相2.5分鐘；流速： 2.5 mL/min；
在下述條件下保留時間為7.132 min的化合物，其為
Figure 02_image509
中的一個立體異構體：色譜柱： Chiralpak AD-3，150mm×4.6mm，3um；A相為二氧化碳，B相為0.05%二乙胺/乙醇；梯度：B相在5分鐘內從5%到40%，保持40%的B相2.5分鐘，然後保持5%的B相2.5分鐘；流速： 2.5 mL/min；
在下述條件下保留時間為1.798 min的化合物，其為
Figure 02_image619
中的一個立體異構體：色譜柱： Chiralpak AD-3；流動相： A相為二氧化碳，B相為0.05%二乙胺/異丙醇；梯度：B相在2分鐘內從5%到40%，保持40%的B相1.2分鐘，然後保持5%的B相0.8分鐘，流速： 4mL/min；
在下述條件下保留時間為2.023 min的化合物，其為
Figure 02_image619
中的一個立體異構體：色譜柱： Chiralpak AD-3；流動相： A相為二氧化碳，B相為0.05%二乙胺/異丙醇；梯度：B相在2分鐘內從5%到40%，保持40%的B相1.2分鐘，然後保持5%的B相0.8分鐘，流速： 4mL/min；
在下述條件下保留時間為5.096 min的化合物，其為
Figure 02_image621
中的一個立體異構體：色譜柱： Chiralpak AD-3；流動相： A相為二氧化碳，B相為0.05%二乙胺/乙醇；梯度：B相在5分鐘內從5%到40%，再在0.5分鐘內從40%到5%，然後保持5%的B相1.5分鐘，流速： 2.5 mL/min；
在下述條件下保留時間為5.388 min的化合物，其為
Figure 02_image621
中的一個立體異構體：色譜柱： Chiralpak AD-3；流動相： A相為二氧化碳，B相為0.05%二乙胺/乙醇；梯度：B相在5分鐘內從5%到40%，再在0.5分鐘內從40%到5%，然後保持5%的B相1.5分鐘，流速： 2.5 mL/min；
在下述條件下保留時間為2.177 min的化合物，其為
Figure 02_image519
中的一個立體異構體：色譜柱： Chiralpak AS-3，100mm × 4.6mm, 3μm；流動相： A相為二氧化碳，B相為0.05%二乙胺/乙醇；梯度：B相在4分鐘內從5%到40%，保持40%的B相2.5分鐘，然後保持5%的B相1.5分鐘流速： 2.8mL/min；
在下述條件下保留時間為2.318 min的化合物，其為
Figure 02_image519
中的一個立體異構體：色譜柱： Chiralpak AS-3，100mm × 4.6mm, 3μm；流動相： A相為二氧化碳，B相為0.05%二乙胺/乙醇；梯度：B相在4分鐘內從5%到40%，保持40%的B相2.5分鐘，然後保持5%的B相1.5分鐘流速： 2.8mL/min；
在下述條件下保留時間為4.512 min的化合物，其為
Figure 02_image625
中的一個立體異構體：色譜柱： Chiralpak AD-3，150mm × 4.6 mm, 3μm；流動相： A相為二氧化碳，B相為0.05%二乙胺/乙醇；梯度：B相在5分鐘內從5%到40%，保持40%的B相2.5分鐘，然後保持5%的B相2.5分鐘；流速：2.5毫升/分鐘；
在下述條件下保留時間為6.985 min的化合物，其為
Figure 02_image625
中的一個立體異構體：色譜柱： Chiralpak AD-3，150mm × 4.6 mm, 3μm；流動相： A相為二氧化碳，B相為0.05%二乙胺/乙醇；梯度：B相在5分鐘內從5%到40%，保持40%的B相2.5分鐘，然後保持5%的B相2.5分鐘；流速：2.5毫升/分鐘
在下述條件下保留時間為6.809 min的化合物，其為
Figure 02_image627
中的一個立體異構體：色譜柱： Chiralpak AD-3，150 × 4.6mm，3um；流動相： A相為二氧化碳，B相為0.05%二乙胺/乙醇；梯度：B相在5.5分鐘內從5%到40%，保持40%的B相3分鐘，然後保持5%的B相1.5分鐘，流速：2.5 mL/min；
在下述條件下保留時間為7.460 min的化合物，其為
Figure 02_image627
中的一個立體異構體：色譜柱： Chiralpak AD-3，150 × 4.6mm，3um；流動相： A相為二氧化碳，B相為0.05%二乙胺/乙醇；梯度：B相在5.5分鐘內從5%到40%，保持40%的B相3分鐘，然後保持5%的B相1.5分鐘，流速：2.5 mL/min；
在下述條件下保留時間為6.744 min的化合物，其為
Figure 02_image531
中的一個立體異構體：色譜柱： Chiralpak AD-3，150×4.6mm，3um，流動相： A相為二氧化碳，B相為0.05%二乙胺/乙醇；梯度：B相在5.5分鐘內從5%到40%，保持40%的B相3分鐘，然後保持5%的B相1.5分鐘，流速：2.5 mL/min；
在下述條件下保留時間為7.642 min的化合物，其為
Figure 02_image531
中的一個立體異構體：色譜柱： Chiralpak AD-3，150×4.6mm，3um， 流動相： A相為二氧化碳，B相為0.05%二乙胺/乙醇；梯度：B相在5.5分鐘內從5%到40%，保持40%的B相3分鐘，然後保持5%的B相1.5分鐘，流速：2.5 mL/min；
在下述條件下保留時間為4.114 min的化合物，其為
Figure 02_image630
中的一個立體異構體：色譜柱： DAICEL CHIRALPAK AD，250mm×30mm，10μm，流動相： A相為二氧化碳；B相為0.05%二乙胺/乙醇；梯度：B相在4.5分鐘內從5%到40%，然後保持5%的B相1.5分鐘；流速：2.5毫升/分鐘；
在下述條件下保留時間為4.316 min的化合物，其為
Figure 02_image630
中的一個立體異構體：色譜柱： DAICEL CHIRALPAK AD，250mm×30mm，10μm，流動相： A相為二氧化碳；B相為0.05%二乙胺/乙醇；梯度：B相在4.5分鐘內從5%到40%，然後保持5%的B相1.5分鐘；流速：2.5毫升/分鐘；
在下述條件下保留時間為4.156 min的化合物，其為
Figure 02_image633
中的一個立體異構體：色譜柱： Chiralpak IG-3，100mm×4.6mm×3μm，流動相： A相為二氧化碳，B相為0.05%二乙胺/甲醇；梯度：B相在4分鐘內從5%到40%，保持40%的B相2.5分鐘，然後保持5%的B相2.5分鐘，流速： 2.8 mL/min；
在下述條件下保留時間為4.543 min的化合物，其為
Figure 02_image633
中的一個立體異構體：色譜柱： Chiralpak IG-3，100mm×4.6mm×3μm，流動相： A相為二氧化碳，B相為0.05%二乙胺/甲醇；梯度：B相在4分鐘內從5%到40%，保持40%的B相2.5分鐘，然後保持5%的B相2.5分鐘，流速： 2.8 mL/min；
在下述條件下保留時間1.017 min的化合物，其為
Figure 02_image599
中的一個立體異構體：色譜柱： DAICEL CHIRALCEL OJ，250mm×30mm，10μm， 流動相： A相為二氧化碳，B相為0.05%二乙胺/乙醇；梯度：B相保持40%；流速：2.8毫升/分鐘；
在下述條件下保留時間2.833 min的化合物，其為
Figure 02_image599
中的一個立體異構體：色譜柱： DAICEL CHIRALCEL OJ，250mm×30mm，10μm，流動相： A相為二氧化碳，B相為0.05%二乙胺/乙醇；梯度：B相保持40%；流速：2.8毫升/分鐘；
在下述條件下保留時間1.615 min的化合物，其為
Figure 02_image607
中的一個立體異構體：Chiralpak AD-3 50mm ×4.6mm，3um，流動相： A相為二氧化碳，B相為0.05%二乙胺/乙醇；梯度：B相在2分鐘內從5%到40%，保持40%的B相1.2分鐘，然後保持5%的B相0.8分鐘，流速： 4 mL/min；
在下述條件下保留時間1.917 min的化合物，其為
Figure 02_image607
中的一個立體異構體：Chiralpak AD-3 50mm ×4.6mm，3um，流動相： A相為二氧化碳，B相為0.05%二乙胺/乙醇；梯度：B相在2分鐘內從5%到40%，保持40%的B相1.2分鐘，然後保持5%的B相0.8分鐘，流速： 4 mL/min；
在下述條件下保留時間5.293 min的化合物，其為
Figure 02_image607
中的一個立體異構體：Chiralpak AD-3 150mm × 4.6mm， 3um，流動相： A相為二氧化碳，B相為0.05%二乙胺/乙醇；梯度：B相在5.5分鐘內從5%到40%，保持40%的B相3分鐘，然後保持5%的B相1.5分鐘，流速：2.5毫升/分鐘；
在下述條件下保留時間5.960 min的化合物，其為
Figure 02_image607
中的一個立體異構體：Chiralpak AD-3 150mm × 4.6mm，3um，流動相： A相為二氧化碳，B相為0.05%二乙胺/乙醇；梯度：B相在5.5分鐘內從5%到40%，保持40%的B相3分鐘，然後保持5%的B相1.5分鐘，流速：2.5毫升/分鐘。
以上保留時間的測試條件並非對化合物的限定，只要採用上述測試條件進行測定，得到的保留時間與上述記載的相同或在誤差範圍內，且該化合物為上述用保留時間限定的化合物中的一個立體異構體，則落入本發明的保護範圍內。
可以通過應用本領域已知的合成方法和下文闡述的方案中概述的合成方法來製備本發明的化合物。
通用合成方法1：
Figure 02_image637
如通用合成方法1 所示，式（I-1）所示的化合物與合適的鹵化試劑（如但不限於單質碘）反應，得到鹵代產物I-2，該鹵代產物I-2選擇合適的保護基（如但不限於苯璜醯基）保護結構中的NH 官能團，可以在低溫(例如，0℃) 下用苯璜醯基保護具有化學式(I-2) 的化合物得到化合物I-3。隨後在合適的催化劑下，通過一鍋法stile偶聯與化合物I-8 反應生成化合物I-5，或者將化合物I-3在合適的反應條件下將鹵代先轉化為相應的硼酸酯（或硼酸）化合物I-4，化合物I-4在合適的催化劑下通過Suzuki偶聯與化合物I-8 反應得到化合物I-5；化合物I-5在合適的氯化試劑（如但不限於SO 2Cl 2）條件下加熱，得到氯代中間體I-6, 或者通過合適的氧化劑（如但不限於m-CPBA）氧化硫甲醚為碸I-10（亞碸I-9或“碸I-10與亞碸I-9二者的混合物”）。氯代中間體I-6 （I-10，或I-9/I-10的混合物）在合適的鹼性條件下 (如但不限於DIEA) 加熱與式R 3NH 2反應得到式（I-7）的化合物，該式（I-7）的化合物在合適的鹼性（如但不限於NaOH）條件下加熱，脫保護得到式（I）的最終產物。若R 3基團中含有其它保護基（如但不限於Boc保護基）則化合物I在合適的酸性條件下 (如但不限於TFA/DCM) 條件下得到最終化合物。
通用合成方法2：如式I所示的化合物中，當X為N時，我們創造性的合成了新型關鍵中間體化合物II-6，通過該中間體II-6能方便的合成本發明最終化合物II（對應X為N的化合物I）。
Figure 02_image639
如通用合成方法2 所示，式（II-1）所示的化合物與合適的鹵化試劑（如但不限於單質碘）反應，得到鹵代產物II-2，該鹵代產物II-2選擇合適的保護基（如但不限於苯璜醯基）保護結構中的NH 官能團，例如可以在低溫(例如，0℃) 與苯璜醯氯反應下用苯璜醯基保護得到化合物II-3。隨後在合適的催化劑下，通過一鍋法stile偶聯與化合物II-6 反應生成化合物II-5，或者將化合物II-3在合適的反應條件下先將鹵代轉化為相應的硼酸酯（或硼酸）化合物II-4，化合物II-4在合適的催化劑下通過Suzuki偶聯與化合物II-6 反應得到化合物II-5；化合物II-5在合適的氧化條件下(如但不限於m-CPBA)得到氮氧化合物II-6，氮氧化合物II-6與合適的活化試劑(如但不限於硫酸二甲酯)在加熱條件下生成活性的吡啶氮氧甲醚，該活性中間體在合適的鹼存在下(如但不限於DIEA)與胺基化合物R 2H反應得到如式（II）所示的化合物，若R 3基團中含有其它保護基（如但不限於Boc保護基）則化合物II在合適的酸性條件下 (如但不限於TFA/DCM) 條件下得到最終化合物。
化合物II-5在合適的鹵化條件下在合適的氯化試劑或溴化試劑（如但不限於氯甲酸甲酯）條件下加熱，得到氯代中間體II-7或相應的溴代中間體。氯代中間體II-7在合適的催化條件下，通過合適的偶聯條件（如但不限於Suzuki偶聯或Buchwald偶聯）與相應的硼酯/硼酸或胺基化合物R 2H反應得到式（II）的化合物，若R 3基團中含有其它保護基（如但不限於Boc保護基）則化合物II在合適的酸性條件下 (如但不限於TFA/DCM) 條件下得到最終化合物。
通用合成方法3：如式I所示的化合物中，當X為C(R 4)；R 4為-P(=O)Me 2時，我們創造性的合成了新型關鍵中間體化合物III-4，通過該中間體III-4，經過簡單的取代反應，能方便的合成本發明的最終化合物III（（對應X為C(R 4)；R 4為-P(=O)Me 2的化合物I）。
Figure 02_image641
如通用合成方法3 所示，式（III-1）所示的化合物（如但不限於溴代化合物），在合適的催化劑下，與合適的試劑（如但不限於二甲基氧化膦）通過偶聯反應得到產物III-2，該產物III-2在合適的酸性試劑存在條件下（如但不限於三氟甲磺酸或三氯化鋁），選擇合適的溶劑（如但不限於1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-醇或二氯甲烷），在合適的溫度下（如但不限於60℃或0℃）下與化合物(III-3) 反應得到化合物III-4。氯代中間體III-4在合適的鹼性條件下 (如但不限於DIEA) 加熱與式R 3NH 2反應得到式（III）的化合物。若R 3基團中含有其它保護基（如但不限於Boc保護基）則化合物I在合適的酸性條件下 (如但不限於TFA/DCM) 條件下得到最終化合物
本發明還提供了一種藥物組合物，其包括上述的如式I-A所示的化合物、其立體異構體、其非對映異構體，或前述任一者（指前述如式I-A所示的化合物、其立體異構體或其非對映異構體）的藥學上可接受的鹽，或前述任一者（指前述如式I-A所示的化合物、其立體異構體、其非對映異構體或藥學上可接受的鹽）的晶型或溶劑合物，以及藥用輔料。
本發明還提供了上述的如式I-A所示的化合物、其立體異構體、其非對映異構體，或前述任一者（指前述如式I-A所示的化合物、其立體異構體或其非對映異構體）的藥學上可接受的鹽，或前述任一者（指前述如式I-A所示的化合物、其立體異構體、其非對映異構體或藥學上可接受的鹽）的晶型或溶劑合物、或上述藥物組合物在製備藥物中的應用。較佳地，所述的藥物用於預防和/或治療增殖性疾病。
本發明還提供了一種預防和/或治療增殖性疾病的方法，其包括向患者施用治療有效量的上述的如式I所示的化合物、其藥學上可接受的鹽或它們的溶劑合物（指前述如式I所示的化合物或其藥學上可接受的鹽）、或上述藥物組合物。
較佳地，所述增殖性疾病為癌症(例如，白血病、急性髓系白血病、急性淋巴細胞白血病、乳腺癌、卵巢癌、腦癌、肺癌、肝癌、小細胞肺癌、黑素瘤、膀胱癌、結腸癌、食道癌、骨癌、神經母細胞瘤、卵巢癌癌症、胰腺癌、前列腺癌、睾丸癌上皮肉瘤、軟組織肉瘤、多發性骨髓瘤）、良性贅生物、血管發生、炎性疾病、自身炎性疾病或自身免疫性疾病。
本發明的化合物、其立體異構體、其非對映異構體，或前述任一者的藥學上可接受的鹽，或前述任一者的晶型或溶劑合物、藥物組合物可以用局部或全身給藥，例如，用於腸內給藥，比如直腸或口服用藥，或用於腸胃外給藥至哺乳動物（尤其指人）。用於直腸給藥的示例性組合包括栓劑，其可以包含例如適合的非刺激性賦形劑，例如可哥脂、合成甘油酯或聚乙二醇，其在常溫下是固體，但是在直腸腔中融化和/或溶解以釋放藥物。本發明的化合物也可在腸胃外給藥，例如，通過吸入式、注射或輸液、如通過靜脈內、動脈內、骨內、肌內、大腦內、腦室外、滑膜內、胸骨內、鞘內、病灶內、顱內、腫瘤內、皮內和皮下注射或輸入。
活性成份的治療有效量如上下文所定義，並且取決於哺乳動物的種類、體重、年齡、個體狀況、個體藥代動力學參數、待治療的疾病和給藥方式對於腸內給藥，如口服藥，本發明化合物可以配製成廣泛的多種劑型。
本發明所述化合物、其藥學上可接受的鹽、它們的溶劑合物或藥物組合物的有效量可通過常規實驗容易的測定，最有效和方便的給藥途徑以及最適當的製劑也可通過常規實驗測定。
如無特別說明，本發明所用術語具有如下含義：
本領域技術人員可以理解，根據本領域中使用的慣例，本發明描述基團的結構式中所使用的“
Figure 02_image643
”是指，相應的基團通過該位點與化合物中的其它片段、基團進行連接。
帶“*”碳原子表示為手性碳原子，為S構型或R構型。
術語“藥學上可接受的鹽”是指本發明化合物與相對無毒的、藥學上可接受的酸或鹼製備得到的鹽。當本發明的化合物中含有相對酸性的功能團時，可以通過在純的溶液或合適的惰性溶劑中用足夠量的藥學上可接受的鹼與這類化合物的中性形式接觸的方式獲得鹼加成鹽。藥學上可接受的鹼加成鹽包括但不限於：鋰鹽、鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鋁鹽、鎂鹽、鋅鹽、鉍鹽、銨鹽、二乙醇胺鹽。當本發明的化合物中含有相對鹼性的官能團時，可以通過在純的溶液或合適的惰性溶劑中用足夠量的藥學上可接受的酸與這類化合物的中性形式接觸的方式獲得酸加成鹽。所述的藥學上可接受的酸包括無機酸，所述無機酸或有機酸。當本發明的化合物中含有相對酸性和相對鹼性的官能團時，可以被轉換成鹼加成鹽或酸加成鹽。具體可參見Berge et al., "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Science 66： 1-19 (1977)、或、Handbook of Pharmaceutical Salts： Properties, Selection, and Use (P. Heinrich Stahl and Camille G. Wermuth, ed., Wiley-VCH, 2002)。
術語“溶劑合物”是指本發明化合物或其藥學上可接受的鹽與化學計量或非化學計量的溶劑結合形成的物質。溶劑合物中的溶劑分子可以有序或非有序排列的形式存在。所述的溶劑包括但不限於：水、甲醇、乙醇等。
術語“化合物”、“藥學上可接受的鹽”、“溶劑合物”和“藥學上可接受的鹽的溶劑合物”如存在立體異構體，則可以以單一的立體異構體或它們的混合物（例如外消旋體）的形式存在。術語“立體異構體”是指順反異構體或旋光異構體。這些立體異構體可以通過不對稱合成方法或手性分離法（包括但不限於薄層色譜、旋轉色譜、柱色譜、氣相色譜、高壓液相色譜等）分離、純化及富集，還可以通過與其它手性化合物成鍵（化學結合等）或成鹽（物理結合等）等方式進行手性拆分獲得。術語“單一的立體異構體”是指本發明化合物的一種立體異構體相對於該化合物的所有立體異構體的品質含量不低於95%。
術語“化合物”、“藥學上可接受的鹽”、“溶劑合物”和“藥學上可接受的鹽的溶劑合物”如存在互變異構體，則可以以單一的互變異構體或它們的混合物的形式存在，較佳地以較穩定的互變異構體為主的形式存在。
術語“化合物”、“藥學上可接受的鹽”、“溶劑合物”和“藥學上可接受的鹽的溶劑合物”中的原子可以以其天然豐度或非天然豐度的形式存在。以氫原子為例，其天然豐度的形式是指其中約99.985%為氕、約0.015%為氘；其非天然豐度的形式是指其中約95%為氘。也即，術語“化合物”、“藥學上可接受的鹽”、“溶劑合物”和“藥學上可接受的鹽的溶劑合物”中的一個或多個原子可為以非天然豐度的形式存在的原子。
當任意變數（例如R a-1）在化合物的定義中多次出現時，該變數每一位置出現的定義與其餘位置出現的定義無關，它們的含義互相獨立、互不影響。因此，若某基團被1個、2個或3個R a-1基團取代，也就是說，該基團可能會被最多3個R a-1取代，該位置R a-1的定義與其餘位置R a-1的定義是互相獨立的。另外，取代基及/或變數的組合只有在該組合產生穩定的化合物時才被允許。
術語“多個”是指2個、3個、4個或5個，優選為2個或3個。
術語“烷基”是指具有指定的碳原子數的直鏈或支鏈烷基。烷基的實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第三丁基、異丁基、仲丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基及其類似烷基。
術語“環烷基”是指由碳原子和氫原子組成的飽和的單環、多環或者橋接碳環取代基，且其可經由任何適宜的碳原子通過單鍵與分子的其餘部分連接；當為多環時，可為並環連接或螺環連接（即，碳原子上的兩個偕氫被伸烷基取代）的稠環體系或螺環體系。環烷基取代基可以經任何適宜的碳原子連接在中心分子上。在一些實施例中，具有3-8個碳原子的環可以表示為C 3-C 8環烷基。在一些實施例中，C 3-C 6的環烷基包括環丙基（C 3）、環丁基（C 4）、環戊基（C 5）、雙環[1.1.1]戊烷及環己基（C 6）。
術語“雜環烷基”是指具有雜原子的飽和的環狀基團，包括單環、多環或橋環的情況，當為多環時，可為並環連接或螺環連接的稠環體系或螺環體系。優選含有1-4個獨立選自N、O和S的環雜原子的4-12元飽和的環狀基團。示例性4-元雜環基基團包括但不限於，氮雜環丁烷基，環氧丙烷基，硫雜環丁烷基，或者其同分異構體和立體異構體；示例性5-元雜環基基團包括但不限於，四氫呋喃基、四氫噻吩基、吡咯烷基、噻唑烷基、異噻唑烷基、噁唑烷基、異噁唑烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、二氧戊環基、氧雜硫呋喃基、二硫呋喃基，或者其同分異構體和立體異構體。示例性6-元雜環基基團包括但不限於，哌啶基、四氫吡喃基，硫化環戊烷基、嗎啉基、硫代嗎啉基、二噻烷基、二噁烷基、哌嗪基、三嗪烷基，或者其同分異構體和立體異構體；示例性7-元雜環基基團包括但不限於，氮雜環庚烷基、氧雜環庚烷基、硫雜環庚烷基、氧雜氮雜環庚烷基，以及二氮雜環庚基，或者其同分異構體和立體異構體。
術語“雜芳基”是指含有雜原子的芳香基團，優選含有1-4個獨立選自氮、氧和硫的芳族5-6元單環或9-10元雙環，當為雙環時，至少有一個環具有芳香性，例如呋喃基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、噻吩基、異唑基、噁唑基、二唑基、咪唑基、吡咯基、吡唑基、三唑基、四唑基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、苯並咪唑基、吲哚基、吲唑基、苯並噻唑基、苯並異噻唑基、苯並唑基、苯並異唑基、喹啉基、異喹啉基等。
術語“藥用輔料”是指生產藥品和調配處方時使用的賦形劑和附加劑，是除活性成分以外，包含在藥物製劑中的所有物質。可參見中華人民共和國藥典（2015年版）四部、或、Handbook of Pharmaceutical Excipients (Raymond C Rowe, 2009 Sixth Edition)。
術語“治療”指治療性療法。涉及具體病症時，治療指：(1)緩解疾病或者病症的一種或多種生物學表現，(2)干擾(a)導致或引起病症的生物級聯中的一個或多個點或(b)病症的一種或多種生物學表現，(3)改善與病症相關的一種或多種症狀、影響或副作用，或者與病症或其治療相關的一種或多種症狀、影響或副作用，或(4)減緩病症或者病症的一種或多種生物學表現發展。
術語“預防”是指獲得或發生疾病或障礙的風險降低。
術語“治療有效量”是指在給予患者時足以有效治療本文所述的疾病或病症的化合物的量。“治療有效量”將根據化合物、病症及其嚴重度、以及欲治療患者的年齡而變化，但可由本領域技術人員根據需要進行調整。
術語“患者”是指根據本發明的實施例，即將或已經接受了該化合物或組合物給藥的任何動物，哺乳動物為優，人類最優。術語“哺乳動物”包括任何哺乳動物。哺乳動物的實例包括但不限於牛、馬、羊、豬、貓、狗、小鼠、大鼠、家兔、豚鼠、猴、人等，以人類為最優。
在不違背本領域常識的基礎上，上述各優選條件，可任意組合，即得本發明各較佳實例。
本發明所用試劑和原料均市售可得。
本發明的功效在於：本發明提供了一種芳香雜環類化合物，該芳香雜環類化合物結構新穎，具有較好的CDK7抑制活性，選擇性較好（相對於CDK2、CDK9和CDK12），對人乳腺癌細胞HCC70和卵巢癌A2780均有非常好的抑制作用，同時具有更好的透膜性和更低的外排率。
下面通過實施例的方式進一步說明本發明，但並不因此將本發明限制在所述的實施例範圍之中。下列實施例中未注明具體條件的實驗方法，按照常規方法和條件，或按照商品說明書選擇。
中間體 C 的製備：(S)-3-甲基-4-(3-(2-(甲基磺醯基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1-(苯磺醯基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-6-基)嗎啡啉
Figure 02_image645
步驟1：1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-7-氧化物
Figure 02_image647
化合物1H-吡咯[2,3-b]吡啶（130.00 g，1.10 mol）溶於四氫呋喃（1.20 L）中，加入間氯過氧苯甲酸（80%純度，356.05 g，1.65 mol），然後在20℃下攪拌16小時，體系呈黃色懸濁狀。將反應液濃縮旋去一半溶劑，將固體濾出並用四氫呋喃（50 mL）洗滌，固體在真空下乾燥得粗產品1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-7-氧化物（50%純度，275.00 g），其為白色固體。粗產品不經純化直接用於下一步。LCMS (ESI)： [M+H] += 135.1.
步驟2：(S)-3-甲基-4-(1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-6-基)-嗎啡啉)
Figure 02_image649
1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-7-氧化物（50%純度，55.00 g，205.07 mmol）溶於乙腈（535 mL），加入硫酸二甲酯（21 mL, 225.51 mmol)。混合物加熱到60℃攪拌16小時。冷卻到0℃加入(3S)-3-甲基嗎啡啉（103.68 g，1.03 mol)。加熱到60℃攪拌20小時。冷卻，濃縮，殘餘物經二氯甲烷（200 mL）和10%的碳酸鈉水溶液（200 mL）分液萃取。水相用二氯甲烷（200 mL × 2）萃取。有機相合併用無水硫酸鎂乾燥，濃縮。殘餘物用快速柱色譜純化（矽膠，0-25%梯度的四氫呋喃/石油醚）得黃色固體(S)-3-甲基-4-(1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-6-基)-嗎啡啉（8.64 g，39.76 mmol，產率19%）。LCMS (ESI)： [M+H] += 218.1.
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ ppm 7.75 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.03 (d, J= 3.3 Hz, 1H), 6.58 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 6.29 (d, J= 3.5 Hz, 1H), 4.31 (q, J= 6.5 Hz, 1H), 4.00 (dd, J= 3.1, 11.2 Hz, 1H), 3.84 - 3.71 (m, 3H), 3.65 (dt, J= 3.0, 11.4 Hz, 1H), 3.22 (dt, J= 3.8, 12.3 Hz, 1H), 1.18 (d, J= 6.8 Hz, 3H).
步驟3：(S)-4-(3-碘-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-6-基)-3-甲基嗎啡啉
Figure 02_image651
化合物(S)-3-甲基-4-(1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-6-基)-嗎啡啉（8.34 g，38.39 mmol）溶於二甲基甲醯胺（40 mL），加入氫氧化鉀（5.37 g，95.96 mmol），0℃下加入碘（9.75 g，38.39 mmol）的二甲基甲醯胺（40 mL）溶液，反應混合物在25℃攪拌1小時。濃縮，殘餘物加水（100 mL），用二氯甲烷（100 mL × 3）萃取。有機相合併後用硫酸鎂乾燥。過濾，濃縮得粗產品化合物 (S)-4-(3-碘-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-6-基)-3-甲基嗎啡啉（14.70 g）。LCMS (ESI)： [M+H] += 344.0.
步驟4：(S)-4-(3-碘-1-苯磺醯基-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-6基)-3-甲基嗎啡啉
Figure 02_image653
化合物(S)-4-(3-碘-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-6-基)-3-甲基嗎啡啉（14.70 g，34.27 mmol）溶於四氫呋喃（150 mL），0 ℃下加入第三丁醇鈉（4.94 g，51.40 mmol），0 ℃攪拌30分鐘。加入苯磺醯氯（6.6 mL，51.40 mmol），反應混合物在20℃攪拌2小時。濃縮，殘餘物經快速柱色譜純化（矽膠，0-40%梯度的四氫呋喃/石油醚）得黃色固體化合物(S)-4-(3-碘-1-苯磺醯基-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-6基)-3-甲基嗎啡啉（4.60 g，9.52 mmol，產率28%）。LCMS (ESI)： [M+H] += 484.0.
步驟5：(S)-3-甲基-4-(3-(2-(甲硫基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1-(苯磺醯基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-6-基)嗎啡啉
Figure 02_image655
化合物(S)-4-(3-碘-1-苯磺醯基-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-6基)-3-甲基嗎啡啉（500 mg，1.03 mmol）和4-氯-2-(甲硫基)-5-(三氟甲基)嘧啶（512 mg，1.35 mmol）溶於二甲苯（10 mL），氮氣保護，室溫下加入四（三苯基膦）鈀（120 mg，0.10 mmol）和六甲基二錫（407 mg，1.24 mmol）。反應混合物在100℃攪拌2小時，然後加熱到140 ℃繼續反應12小時。反應液濃縮，殘餘物用快速柱色譜純化（矽膠，0~50%梯度的乙酸乙酯/石油醚）得黃色固體化合物(S)-3-甲基-4-(3-(2-(甲硫基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1-(苯磺醯基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-6-基)嗎啡啉（220 mg）。LCMS (ESI)： [M+H] += 550.3.
步驟6：(S)-3-甲基-4-(3-(2-(甲磺醯基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1-(苯磺醯基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-6-基)嗎啡啉
Figure 02_image657
向化合物(S)-3-甲基-4-(3-(2-(甲硫基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1-(苯磺醯基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-6-基)嗎啡啉（800 mg，1.46 mmol）和硫酸鈉（202 mg，1.60 mmol）二氯甲烷（59 mL）懸濁液中，0 ℃下分批加入間氯過氧苯甲酸（85% 純度，650 mg，3.20 mmol），所得反應體系在25 ℃攪拌40分鐘。過濾，濾液直接用於下一步反應。LCMS (ESI)： [M+H] += 582.1.
中間體 D 的製備 ：4-(3-(2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-6-基)嗎啡啉
Figure 02_image659
步驟1：4-(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-6-基)嗎啡啉
Figure 02_image661
化合物1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-7-氧化物（50%純度，35.00 g，0.13 mol）溶於乙腈（250 mL），加入硫酸二甲酯（14 mL，0.14 mol），然後在60 ℃下攪拌16小時。將反應體系冷卻到0 ℃，接著加入嗎啡啉（230 mL，2.61 mol），然後在60 ℃下攪拌20小時，體系呈黃色溶液。將反應體系冷卻並且濃縮，向殘留物中加入二氯甲烷（300 mL）和10%的碳酸鈉水溶液（200 mL）。分出有機相後，水相用二氯甲烷（200 mL × 2）萃取，合併的有機相用硫酸鎂乾燥，過濾，濾液旋乾得殘餘物80 g，殘餘物經快速柱色譜純化（C18，0~100%梯度的乙腈/水）得4-(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-6-基)嗎啡啉，為黃色固體（13.50 g，66.44 mmol，產率51%）。LCMS (ESI)： [M+H] += 204.2.
步驟2：4-(3-碘-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-6-基)嗎啡啉
Figure 02_image663
化合物4-(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-6-基)嗎啡啉（9.70 g，47.74 mmol）溶於二甲基甲醯胺（50 mL），加入氫氧化鉀（6.66 g，118.72 mmol），反應攪拌30分鐘。在0 ℃下，將單質碘（12.10 g，47.68 mmol）的二甲基甲醯胺（50 mL）溶液滴加到反應液中，20 ℃下反應1小時。反應液加入水（200 mL）稀釋，用乙酸乙酯（200 mL × 3）萃取。合併有機相，並經硫酸鎂乾燥，過濾，濾液旋乾得粗產品4-(3-碘-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-6-基)嗎啡啉（11.80 g），其為褐色油狀物。該粗產品不經純化直接進行下一步反應。LCMS (ESI)： [M+H] += 330.0.
步驟3： 4-(3-碘-1-(苯磺醯基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-6-基)嗎啡啉
Figure 02_image665
化合物4-(3-碘-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-6-基)嗎啡啉（14.50 g，44.06 mmol）溶於四氫呋喃（145 mL），0 ℃下向其中加入第三丁醇鈉（6.35 g，66.08 mmol），攪拌30分鐘。然後0 ℃下加入苯磺醯氯（15.50 g，87.76 mmol），反應液在20 ℃下反應2小時。之後減壓濃縮旋去溶劑，殘留物經快速柱色譜純化（矽膠，0-25%梯度的四氫呋喃/石油醚）得化合物4-(3-碘-1-(苯磺醯基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-6-基)嗎啡啉（12.70 g，27.06 mmol，產率61%）。LCMS (ESI)： [M+H] += 470.0.
步驟4：4-(3-(2-(甲硫基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1-(苯磺醯基)-1H-吡咯[2，3-b]吡啶-6-基)嗎啡啉
Figure 02_image667
化合物4-(3-碘-1-(苯磺醯基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-6-基)嗎啡啉（5.50 g，11.72 mmol）和化合物4-氯-2-(甲硫基)-5-(三氟甲基)嘧啶（3.48 g，15.24 mmol）溶於二甲苯（100 mL）中，氮氣氛圍下加入四（三苯基膦）鈀（1.35 g，1.17 mmol）和六甲基二錫（3 mL，15.24 mmol），氮氣保護下在100℃下反應2小時，然後140 ℃下反應14小時。體系呈黑色懸濁液。體系在減壓下濃縮得到褐色固體，經快速柱色譜純化（矽膠，0-30%梯度的乙酸乙酯/石油醚）得化合物4-(3-(2-(甲硫基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1-(苯磺醯基)-1H-吡咯[2，3-b]吡啶-6-基)嗎啡啉（4.10 g，6.12 mmol，產率52%）。LCMS (ESI)： [M+H] += 536.1.
步驟5：4-(6-嗎啉基-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-醇鹽酸鹽
Figure 02_image669
化合物4-(3-(2-(甲硫基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1-(苯磺醯基)-1H-吡咯[2，3-b]吡啶-6-基)嗎啡啉（8.00 g，14.94 mmol）溶於冰醋酸（100 mL）和水（50 mL）的混合液中，室溫加入濃鹽酸（50 mL）。所得反應液在100℃下攪拌16小時。反應液濃縮，所得殘餘物加入乙酸乙酯（40 mL），室溫下攪拌一小時。過濾出固體，真空乾燥得粗產品化合物4-(6-嗎啉基-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-醇鹽酸鹽（6.80 g）。該化合物直接用於下一步反應。LCMS (ESI)： [M+H] += 366.1.
步驟6：4-(3-(2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-6-基)嗎啡啉
Figure 02_image671
化合物4-(6-嗎啉基-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-醇鹽酸鹽（2.20 g，6.02 mmol）溶於三氯氧磷（40 mL），在80℃下攪拌16小時。反應液濃縮，所得殘餘物經快速柱色譜純化（矽膠，0-90%梯度的乙酸乙酯/石油醚）得化合物4-(3-(2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-6-基)嗎啡啉（1.40 g，2.92 mmol，兩步產率48%），其為黃色固體。LCMS (ESI)： [M+H] += 384.1.
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 9.00 (s, 1H), 8.58 - 8.42 (m, 1H), 7.84 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 6.99 - 6.81 (m, 1H), 3.79 - 3.66 (m, 4H), 3.57 - 3.40 (m, 4H).
中間體 E 的製備：(3-(2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基)二甲基氧化膦
Figure 02_image673
步驟1：(1H-吲哚-7-基)二甲基氧化膦
Figure 02_image675
化合物7-溴-1H-吲哚（2.00 g，10.20 mmol）和二甲基氧化膦（2.39 g，30.60 mmol）溶於1,4-二氧六環（50 mL），氮氣保護，25 ℃下加入三乙胺（7 mL，51.00 mmol）和[9,9-二甲基-4,5-雙(二苯基磷基)氧雜蒽][2-氨基-1,1-二苯基]鈀(II)甲磺酸酯二氯甲基加合物（20 mg，0.02 mmol）。反應體系升溫到100 ℃反應16小時。冷卻到室溫，過濾，濾液濃縮，所得殘餘物經快速柱色譜純化（矽膠，0-100%梯度的四氫呋喃/石油醚）得化合物(1H-吲哚-7-基)二甲基氧化膦（220 mg，1.08 mmol，產率11%），其為黃色固體。LCMS (ESI)： [M+H] += 194.1.
步驟2：(3-(2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基)二甲基氧化膦
Figure 02_image677
化合物(1H-吲哚-7-基)二甲基氧化膦（220 mg，1.08 mmol）和化合物2,4-二氯-5-(三氟甲基)嘧啶（220 uL，1.63 mmol）溶於六氟異丙醇（10 mL），在0 ℃下滴加入三氟甲磺酸（106 uL，1.20 mmol），反應體系在60 ℃下攪拌16小時。冷卻到室溫，倒入飽和碳酸氫鈉水溶液（20 mL）中，用乙酸乙酯（15 mL × 2）萃取。有機相合併用硫酸鎂乾燥，過濾，濾液濃縮，殘餘物經製備矽膠板純化（1：2體積比的石油醚/四氫呋喃）得黃色油狀化合物(3-(2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基)二甲基氧化膦（200 mg，0.38 mmol，產率34%）。LCMS (ESI)： [M+H] += 374.0.
中間體 F 的製備：使用與專利WO2020093011A1實施例4同樣的方法製備了以下中間體F（7-溴-3-(2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-6-腈）
Figure 02_image679
化合物中間體F，淺黃色固體。LCMS (ESI)： [M+H] += 401.2.
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 13.00 (br s, 1H), 9.16 (s, 1H), 8.36 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.16 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.71 (d, J= 8.4 Hz, 1H).
中間體 G 製備例：3-(2-(甲基磺醯基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1-(苯磺醯基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-6-甲腈
Figure 02_image681
步驟1：1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-6-甲腈
Figure 02_image683
將6-溴-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶（4.00 g，20.30 mmol），鋅粉（133 mg，2.03 mmol），氰化鋅（1.67 g，14.21 mmol）和1,1-雙(二苯基磷)二茂鐵氯化鈀二氯甲烷混合物（829 mg，1.02 mmol）在二甲基甲醯胺（10 mL）中的混合物脫氣且用氮氣吹洗3次，然後在氮氣保護下將混合物在140 ℃攪拌5小時。反應混合物用乙酸乙酯（50 mL）稀釋，依次用飽和碳酸氫鈉水溶液（100 mL）和飽和食鹽水（100 mL×2）洗滌，用硫酸鈉乾燥，過濾，濾液旋乾。殘餘物用快速柱色譜法純化（矽膠，10-33%梯度的乙酸乙酯/石油醚），得到化合物1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-6-甲腈（85%純度，1.50 g，8.91 mmol，產率44%），白色固體。LCMS (ESI)： [M+H] += 144.2.
步驟2：3-碘-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-6-甲腈
Figure 02_image685
將1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-6-甲腈（85%純度，26.00 g，154.44 mmol）和氫氧化鉀（22.93 g，408.66 mmol）在二甲基甲醯胺（150 mL）中的溶液降到0 ℃，然後將單質碘（41.49 g，163.46 mmol）在二甲基甲醯胺（150 mL）中的溶液滴入。反應混合物在25 ℃下攪拌1小時。反應混合物進行抽濾，濾液旋乾，所得粗產品用水（100 mL × 3）洗三次，真空乾燥得到粗產品化合物3-碘-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-6-甲腈（53.00 g）。LCMS (ESI)： [M+H] += 270.0.
步驟3：3-碘-1-(苯磺醯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-6-甲腈
Figure 02_image687
將3-碘-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-6-甲腈（50.00 g，148.68 mmol）的四氫呋喃（2.50 L）溶液降到0 ℃後在氮氣保護下加入鈉氫（60%純度，10.71 g，267.63 mmol）。然後加入苯磺醯氯（28 mL，223.01 mmol）。將混合物在25 ℃下攪拌3小時，然後在0 ℃下加入醋酸（20 mL）和水（200 mL）萃滅。旋蒸除去溶液中的四氫呋喃，將析出的固體過濾出並真空乾燥得到粗產品。粗產品用甲基第三丁基醚（100 mL）打漿，過濾得到白色固體化合物3-碘-1-(苯磺醯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-6-甲腈（45.00 g，110.04 mmol，產率63%）。LCMS (ESI)： [M+H] += 410.0.
步驟4：3-(2-甲硫基-5-三氟甲基嘧啶-4-基)-1-(苯磺醯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-6-甲腈
Figure 02_image689
在氮氣保護下向3-碘-1-(苯磺醯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-6-甲腈（5.00 g，11.00 mmol），4-氯-2-甲硫基-5-三氟甲基嘧啶（3.27 g，14.30 mmol）和六甲基二錫（4.72 g，14.30 mmol）的二甲苯（100 mL）溶液中加入四(三苯基膦)鈀（1.27 g，1.10 mmol）。在氮氣保護下將反應混合物在100 ℃攪拌2小時，然後升溫至140 ℃反應16小時。反應混合物旋乾，殘餘物用快速柱色譜純化（矽膠，5-10%梯度的四氫呋喃/石油醚），得到黃色固體化合物3-(2-甲硫基-5-三氟甲基嘧啶-4-基)-1-(苯磺醯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-6-甲腈（3.10 g，6.52 mmol，產率59%）。LCMS (ESI)： [M+H] += 476.2.
步驟5：3-(2-(甲基磺醯基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1-(苯磺醯基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-6-甲腈
Figure 02_image691
化合物3-(2-甲硫基-5-三氟甲基嘧啶-4-基)-1-(苯磺醯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-6-甲腈（200 mg，0.42 mmol）溶於二氯甲烷（4 mL），加入間氯過氧苯甲酸（80%純度，181 mg，0.84 mmol）和硫酸鈉（50 mg，0.35 mmol），所得反應體系在20 ℃下攪拌2小時。反應液中加入飽和亞硫酸鈉溶液（1 mL）和飽和碳酸氫鈉溶液（5 mL），用乙酸乙酯（10 mL × 3）萃取。有機相合併濃縮得粗產品化合物3-(2-(甲基磺醯基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1-(苯磺醯基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-6-甲腈（230 mg），其為黃色油狀物，該粗產品直接用於下一步反應。LCMS (ESI)： [M+H] += 508.0.
中間體 H 的製備：3,5-二甲基-4-(3-(2-甲磺醯基-5-三氟甲基嘧啶-4-基)-1-苯磺醯基-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-6-基)異噁唑
Figure 02_image693
參考專利WO2019143719，實施例 11，使用同樣的合成方法，製備了中間體H。
實施例 35.N-(4-(6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-2-氮雜螺[4.4]壬-7-胺（化合物 35）
Figure 02_image393
步驟1：第三丁基7-((4-(6-(3,5-二甲基異惡唑-4-基)-1-(苯磺醯基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-2-氮雜螺[4.4]壬烷-2-羧酸酯
Figure 02_image696
化合物第三丁基7-氨基-2-氮雜螺[4.4]壬烷-2-羧酸酯（30 mg，0.125 mmol）和二異丙基乙胺（103 uL，0.62 mmol）溶於四氫呋喃（100 uL），加入化合物3,5-二甲基-4-(3-(2-甲磺醯基-5-三氟甲基嘧啶-4-基)-1-苯磺醯基-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-6-基)異噁唑（87 mg，0.15 mmol）。反應在25 ℃攪拌12小時。加入水（2 mL），用乙酸乙酯萃取（2 mL × 3）。有機相合併用硫酸鎂乾燥，過濾，濾液濃縮得粗產品化合物第三丁基7-((4-(6-(3,5-二甲基異惡唑-4-基)-1-(苯磺醯基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-2-氮雜螺[4.4]壬烷-2-羧酸酯（100 mg），其為黃色油狀液體。LCMS (ESI)： [M+H] += 738.3.
步驟2：7-((4-(6-(3,5-二甲基異惡唑-4-基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-2-氮雜螺[4.4]壬烷-2-羧酸酯
Figure 02_image698
化合物第三丁基7-((4-(6-(3,5-二甲基異惡唑-4-基)-1-(苯磺醯基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-2-氮雜螺[4.4]壬烷-2-羧酸酯（90%純度，100 mg，0.12 mmol）溶於甲醇（1 mL），加入氫氧化鈉水溶液（4 M，153 uL，0.61 mmol），反應在25 ℃攪拌1小時。加水（2 mL）稀釋後用乙酸乙酯萃取（2 mL × 3）。有機相合併用硫酸鎂乾燥，過濾後濾液濃縮得粗產品化合物7-((4-(6-(3,5-二甲基異惡唑-4-基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-2-氮雜螺[4.4]壬烷-2-羧酸酯（100 mg），其為黃色油狀液體。LCMS (ESI)： [M+H] += 612.3.
步驟3：N-(4-(6-(3,5-二甲基異惡唑-4-基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-2-氮雜螺[4.4]壬-7-胺
Figure 02_image700
化合物7-((4-(6-(3,5-二甲基異惡唑-4-基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-2-氮雜螺[4.4]壬烷-2-羧酸酯（100 mg，0.17 mmol）溶於二氯甲烷（2 mL），0 ℃下加入氯化氫/二氧六環溶液（4 M，1 mL，4.00 mmol），反應在25 ℃攪拌1小時。濃縮，殘餘物用製備型HPLC純化得化合物N-(4-(6-(3,5-二甲基異惡唑-4-基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-2-氮雜螺[4.4]壬-7-胺（甲酸鹽，12.11 mg，21 umol，產率12%），其為白色固體。LCMS (ESI)： [M+H] += 498.3.
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ ppm 8.85 (m, 1H), 8.56 (m, 2H), 8.03 (s, 1H), 7.36 (m, 1H), 4.61 (m, 1H), 3.36 (m, 2 H), 3.28-3.15 (m, 2H), 2.63 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.31 (m, 2H), 2.13-1.92 (m, 3H), 1.90-1.71 (m, 3H).
我們用合成化合物 35的同樣方法，使用3,5-二甲基-4-(3-(2-甲磺醯基-5-三氟甲基嘧啶-4-基)-1-苯磺醯基-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-6-基)異噁唑與相應的胺反應，合成了以下化合物：
實施例 36.(R)-N-(4-(6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-5-胺（化合物 36）
Figure 02_image395
化合物 36(2.02 mg，黃色固體)。LC-MS (ESI)： [M+H] += 470.2.
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ ppm 9.20-8.50 (m, 2H), 8.09 (m, 1H), 7.57-7.28 (m, 1H), 4.64 (m, 2H), 4.28 (m, 1H), 4.12-3.66 (m, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 2.35 (m, 1H), 2.21 (m, 2H), 2.12-1.98 (m, 1H).
實施例 37.N-(4-(6-嗎啉基-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-6-氮雜螺[3.4]辛烷-1-胺（化合物 37）
Figure 02_image397
步驟1：苄基1-((第三丁氧羰基)氨基)-6-氮雜螺[3.4]辛烷-6-羧酸酯
Figure 02_image704
化合物第三丁基(6-氮雜螺[3.4]辛烷-1-基)氨基甲酸酯鹽酸鹽（100 mg，0.44 mmol）溶於四氫呋喃（500 μL），25 ℃下加入碳酸氫鈉（111 mg, 1.32 mmol），氯甲酸苄酯（500 μL）和三乙胺（92 μL, 0.66 mmol），於25 ℃下反應4小時，體系為黃色懸濁液。反應混合物用水（2 mL）稀釋，乙酸乙酯（2 mL × 4）萃取。合併有機相，並經硫酸鎂乾燥，過濾，濾液旋乾得粗產品苄基1-((第三丁氧羰基)氨基)-6-氮雜螺[3.4]辛烷-6-羧酸酯（134 mg）。該粗產品不需純化直接進行下一步。LCMS (ESI)： [M-56+H] += 305.1.
步驟2：苄基-1-氨基-6-氮雜螺[3.4]辛烷-6-羧酸酯
Figure 02_image706
化合物苄基1-((第三丁氧羰基)氨基)-6-氮雜螺[3.4]辛烷-6-羧酸酯（134 mg，0.37 mmol）溶於二氯甲烷（1 mL），0 ℃下加入三氟乙酸（276 μL，3.72 mmol)，反應在25 ℃下攪拌2小時，體系呈黃色懸濁液。反應混合物經濃縮得粗產品1-氨基-6-氮雜螺[3.4]辛烷-6-羧酸苄基酯 （185 mg），粗產品不需純化直接進行下一步。LCMS (ESI)： [M+H] += 261.1.
步驟3：4-(3-(2-(甲磺醯基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1-(苯磺醯基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-6-基)嗎啡啉
Figure 02_image708
將化合物4-(3-(2-(甲硫基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1-(苯磺醯基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-6-基)嗎啡啉（80%純度，3.50 g，5.23 mmol）和硫酸鈉（725 mg，5.75 mmol）的二氯甲烷（59 mL）懸濁液冷卻到0 ℃，分批加入間氯過氧苯甲酸（85%純度，2.34 g，11.50 mmol）。加完後在25 ℃下反應40分鐘。體系呈黃色懸濁液，將混合物過濾，濾液直接用於下一步反應。LCMS (ESI)： [M+H] += 568.1.
步驟4：苄基1-((4-(6-嗎啉基-1-(苯磺醯基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-6-氮雜螺[3.4]辛烷-6-羧酸酯
Figure 02_image710
化合物4-(3-(2-(甲磺醯基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1-(苯磺醯基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-6-基)嗎啡啉（180 mg，0.32 mmol）的二氯甲烷（2 mL）溶液降溫到0 ℃後加入二異丙基乙胺（1048 uL，6.34 mmol)，然後滴加化合物1-氨基-6-氮雜螺[3.4]辛烷-6-羧酸苄基酯（50%純度，185 mg，0.35 mmol）的二氯甲烷（700 μL）溶液，加完後在25 ℃下反應18小時。體系呈黃色懸濁液，將混合物濃縮乾，經快速柱色譜純化（矽膠，0-26%梯度的乙酸乙酯/石油醚）得白色固體苄基1-((4-(6-嗎啉基-1-(苯磺醯基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-6-氮雜螺[3.4]辛烷-6-羧酸酯（132 mg, 0.18 mmol產率56%）。LCMS (ESI)： [M+H] += 748.3.
步驟5：苄基1-((4-(6-嗎啉基-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-6-氮雜螺[3.4]辛烷-6-羧酸酯
Figure 02_image712
向化合物苄基1-((4-(6-嗎啉基-1-(苯磺醯基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-6-氮雜螺[3.4]辛烷-6-羧酸酯（132 mg, 0.18 mmol）的正丁醇（1200 uL）溶液中加入氫氧化鈉水溶液（4 M，221 μL，0.88 mmol），反應液在25 ℃下反應18小時。體系呈黃色懸濁液。將反應液用水（2 mL）稀釋後用乙酸乙酯（2 mL × 3）萃取。有機相合併後用硫酸鎂乾燥，過濾，濾液旋乾得到粗產品化合物苄基1-((4-(6-嗎啉基-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-6-氮雜螺[3.4]辛烷-6-羧酸酯（85 mg）。LCMS (ESI)： [M+H] += 608.3.
步驟6：N-(4-(6-嗎啉基-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-6-氮雜螺[3.4]辛烷-1-胺
Figure 02_image714
氮氣保護下化合物苄基1-((4-(6-嗎啉基-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-6-氮雜螺[3.4]辛烷-6-羧酸酯（98 mg，0.16 mmol）溶於乙酸乙酯（2 mL），加入乾Pd/C（10%，50 mg），氫氣球置換並在氫氣氛圍下24 ℃攪拌18小時。將反應液過濾，濾液濃縮，殘留物用製備型HPLC純化，得白色固體N-(4-(6-嗎啉基-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-6-氮雜螺[3.4]辛烷-1-胺（0.89 mg，2.00 umol，兩步產率1.17%）。LCMS (ESI)： [M+H] += 474.2.
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ ppm 8.69-8.43 (m, 2H), 7.72 (m, 1H), 6.95-6.69 (m, 1H), 4.20-4.10 (m, 1H), 3.90-3.76 (m, 4H), 3.62-3.48 (m, 4H), 2.33-2.15 (m, 3H), 2.04 (m, 5H), 1.62 (m, 2H).
我們用合成化合物 37的同樣方法，4-(3-(2-甲磺醯基-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-6-基)嗎啡啉與市售或經簡單合成的胺基化合物反應，經脫保護（氯甲酸苄基或第三丁氧羰基），得到以下化合物：
實施例 38.N-(4-(6-嗎啉基-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-1-氮雜螺[4.5]癸-7-胺（化合物 38）
Figure 02_image399
化合物 38（4.16 mg，黃色固體）。LCMS (ESI)： [M+H] += 502.2.
1H NMR (400 MHz, CD 3OD)：δ ppm 8.62-8.47 (m, 2H), 7.75 (br s, 1H), 6.80 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 3.89-3.85 (m, 5H), 3.55 (br d, J= 4.0 Hz, 4H), 3.21 (br t, J= 6.8 Hz, 2H), 2.03-1.92 (m, 4H), 1.86 (br t, J= 7.2 Hz, 2H), 1.80-1.74 (m, 2H), 1.70 (br d, J= 15.2 Hz, 4H).
實施例 39.N-(4-(6-嗎啉基-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-5-胺（化合物 39）
Figure 02_image401
化合物 39（10.74 mg，黃色固體）。LCMS (ESI)： [M+H] += 460.2.
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ ppm 8.80-8.37 (m, 2H), 7.75 (m, 1H), 6.81 (m, 1H), 4.24 (m, 1H), 3.95 (m, 2H), 3.88-3.80 (m, 6H), 3.61- 3.50 (m, 4H), 2.24-2.10 (m, 2H), 2.10-1.93 (m, 2H).
實施例 40.N-(4-(6-嗎啉基-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-2-氮雜螺[4.4]壬-7-胺（化合物 40）
Figure 02_image403
化合物 40（5.05 mg，白色固體）。LCMS (ESI)： [M+H] += 488.3.
1H NMR (400 MHz, CD 3OD)：δ ppm 8.62-8.42 (m, 2H), 7.74 (m, 1H), 6.79 (m, 1H), 3.93-3.82 (m, 5H), 3.55 (m, 4H), 3.16 (m, 2H), 3.02 (s, 2H), 2.25 (m, 2H), 1.90 (m, 3H), 1.80-1.69 (m, 3H).
實施例 41.N-(4-(6-嗎啉基-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-3-氮雜螺[5.5]十一碳-8-胺，甲酸鹽（化合物 41）
Figure 02_image405
化合物 41（2.22 mg，白色固體）。LCMS (ESI)： [M+H] += 460.2.
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ ppm 8.61-8.44 (m, 3 H), 7.72 (m, 1H), 6.78 (m, 1H), 4.32-4.03 (m, 1H), 3.91-3.81 (m, 4H), 3.55 (m, 4H), 3.26-2.77 (m, 4 H), 2.17 (m, 2H), 1.85-1.52 (m, 6H), 1.45-1.10 (m, 4H).
實施例 42.N-(4-(6-嗎啉基-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-8-氮雜螺[4.5]癸-2-胺（化合物 42）
Figure 02_image407
化合物 42（6.76 mg，白色固體）。LCMS (ESI)： [M+H] += 502.3.
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ ppm 9.03-8.74 (m, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.02 (m, 1H), 7.05 (m, 1H), 4.76-4.38 (m, 1H), 3.96-3.83 (m, 4H), 3.78-3.63 (m, 4H), 3.29-3.12 (m, 4H), 2.38-2.19 (m, 2H), 1.96-1.62 (m, 8H).
實施例 45.(3aR,4R,7aS)-N-(4-(6-嗎啉基-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)八氫-1H-異吲哚-4-胺（化合物 45）
Figure 02_image409
化合物 45（5.20 mg，白色固體）。LCMS (ESI)： [M+H] += 488.2.
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ ppm 8.51 (m, 2H), 7.74 (s, 1H), 6.80 (m, 1H), 3.85 (m, 4H), 3.54 (br s, 4H), 3.47-3.36 (m, 1H), 3.19 (m, 2H), 2.45 (br s, 1H), 1.99-1.82 (m, 5H), 1.80-1.78 (m, 1H), 1.78-1.41 (m, 2H), 1.35-1.17 (m, 1H).
實施例 46.N-(4-(6-嗎啉基-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]正己烷-6-胺（化合物 46）
Figure 02_image411
化合物 46（20.45 mg，黃色固體）。LCMS (ESI)： [M+H] += 446.2.
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ ppm 8.71-8.45 (m, 2H), 7.74 (s, 1H), 6.80 (m, 1H), 4.62 (m, 1H), 3.90-3.78 (m, 4H), 3.61-3.41 (m, 6H), 2.02 (br s, 2H), 1.94 (s, 2H).
實施例 47.N-(4-(6-嗎啉基-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氮雜環庚烷-4-胺，甲酸鹽（化合物 47）
Figure 02_image723
化合物 47（51 mg，白色固體）。LCMS (ESI)： [M+H] += 462.2.
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ ppm 8.73-8.35 (m, 3H) 7.75 (s, 1 H) 6.79 (m, 1H) 4.29 (br s, 1H) 3.93-3.80 (m, 4H) 3.61-3.50 (m, 4H) 3.46-3.34 (m, 2H) 3.29-3.19 (m, 2H) 2.33 (br s, 2H) 2.16-1.76 (m, 4H).
化合物 47用SFC分離（柱：DAICEL CHIRALPAK AD（250mm×30mm, 10μm）；流動相：A相為二氧化碳；B相為0.1%氨水/異丙醇；B相保持65%；流速：60毫升/分鐘），得到光學純的目標化合物 48和目標化合物 49。
實施例 48.化合物 47經SFC分離後，出峰時間較短的手性單體化合物（化合物 48）
Figure 02_image725
（帶“*”碳原子表示為手性碳原子，為S構型或R構型）
化合物 48（9.70 mg，白色固體）。LCMS (ESI)：[M+H] += 462.2；SFC分析（柱：Chiralpak AD-3（250mm×30mm，10um）；流動相：A相為二氧化碳，B相為0.05%二乙胺/異丙醇，梯度：B相在2分鐘內從5%到40%，保持40%的B相1.2分鐘，然後保持5%的B相0.8分鐘；流速：2.5毫升/分鐘）：RT = 2.187 min,ee = 98.98%.
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ ppm 8.45-8.35 (m, 2H), 7.60 (s, 1H), 6.65 (br d, J= 8.40 Hz, 1H), 4.15 (m, 1H), 3.74-3.71 (m, 4H), 3.44-3.41 (m, 4H), 2.90-2.83 (m, 4H), 2.20-2.00 (m, 2H), 1.76-1.66 (m, 4H).
實施例 49.化合物 47經SFC分離後，出峰時間較長的手性單體化合物（化合物 49）
Figure 02_image725
化合物 49（11.70 mg，白色固體）。LCMS (ESI)：[M+H] += 462.2；SFC分析（柱：Chiralpak AD-3（250mm×30mm，10um）；流動相：A相為二氧化碳，B相為0.05%二乙胺/異丙醇，梯度：B相在2分鐘內從5%到40%，保持40%的B相1.2分鐘，然後保持5%的B相0.8分鐘；流速：2.5毫升/分鐘）：RT = 2.877 min, ee = 98.06%.
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ ppm 8.45-8.35 (m, 2H), 7.60 (s, 1H), 6.65 (br d, J= 8.4 Hz, 1H), 4.15 (m, 1H), 3.74-3.71 (m, 4H), 3.44-3.41 (m, 4H), 2.90-2.83 (m, 4H), 2.20-2.00 (m, 2H), 1.76-1.66 (m, 4H).
實施例 50.N-(4-(6-嗎啉基-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-1-氧-7-氮雜螺[4.5]癸-3-胺（化合物 50）
Figure 02_image727
化合物 50（36.73 mg，黃色固體）。LCMS (ESI)： [M+H] += 504.2.
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 11.88 (br s, 1H), 8.74-8.35 (m, 2 H), 8.09 (br d, J= 6.7 Hz, 1H), 7.71-7.47 (m, 1H), 6.93-6.64 (m, 1H), 4.75-4.41 (m, 1H), 3.98-4.11 (m, 1H), 3.82-3.65 (m, 4H), 3.48 (m, 2H), 2.81-2.54 (m, 4H), 2.39-2.27 (m, 1H), 1.89 (s, 4H), 1.79-1.51 (m, 4H), 1.38 (br s, 1H).
實施例 51.N-(4-(6-嗎啉基-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-1-氧-8-氮雜螺[4.5]癸-3-胺（化合物 51）
Figure 02_image729
化合物 51（60.55 mg，黃色固體）。LCMS (ESI)： [M+H] += 504.2.
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 11.88 (br s, 1H), 8.68-8.45 (m, 2H), 8.41 (m, 1H), 7.61 (m, 1H), 6.78 (m, 1H), 4.75-4.41 (m, 1H), 4.11-3.98 (m, 1H), 3.75 (m, 5H), 3.48 (m, 4H), 2.81-2.45 (m, 4H), 2.27-2.39 (m, 1H), 1.89 (m, 1H), 1.66-1.55 (m, 4H).
實施例 52.4-(6-嗎啉基-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)-N-(吡咯烷-3-基甲基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺，甲酸鹽（化合物 52）
Figure 02_image731
化合物 52（2.77 mg，白色固體）。LCMS (ESI)： [M+H] += 448.2.
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ ppm 8.85-8.24 (m, 3H), 7.73 (s, 1H), 6.80 (m, 1H), 3.96-3.82 (m, 3H), 3.98-3.76 (m, 1H), 3.72-3.49 (m, 6H), 3.42 (m, 2H), 3.29 (br s, 1H), 3.08 (br s, 1H), 2.81 (br s, 1H), 2.22 (m, 1H), 1.86 (m, 1H).
實施例 53.N-((2S,4R)-2-甲基哌啶-4-基)-4-(6-嗎啉基-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺，甲酸鹽（化合物 53）
Figure 02_image733
化合物 53（110.74 mg，黃色固體）。LCMS (ESI)： [M+H] += 462.2.
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ ppm 8.55 (m, 3H), 7.73 (br s, 1 H), 6.78 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 4.44 (m, 1H), 3.85 (m, 4H), 3.62 (m, 1H), 3.54 (m, 4H), 3.34 (m, 2H), 2.24 (m, 2H), 2.07 (m, 1H), 1.90 (m, 1H), 1.37 (m, 3H).
實施例 54.N-((2R,4R)-2-甲基哌啶-4-基)-4-(6-嗎啉基-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺（化合物 54）
Figure 02_image735
化合物 54（29.62 mg，黃色固體）。LCMS (ESI)： [M+H] += 462.2.
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 11.87 (m, 1H), 8.71-8.40 (m, 2H), 7.87 (m, 1H), 7.62 (m, 1H), 6.78 (m, 1H) 3.94 (m, 1H), 3.75 (br s, 4H), 3.47 (br s, 4H), 3.03 (m, 1H), 2.76-2.54 (m, 3H), 1.88 (m, 2H), 1.48-1.29 (m, 1H), 1.21-0.97 (m, 4H).
實施例 55.N-(4-(6-嗎啉基-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)八氫環戊[c]吡咯-4-胺，甲酸鹽（化合物 55）
Figure 02_image737
化合物 55（16 mg，黃色固體）。LCMS (ESI)：[M+H] += 474.2.
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ ppm 8.60-8.54 (m, 3H), 7.73 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 4.48 (s, 1H), 3.86 (m, 4H), 3.55 (m, 6H), 3.13-2.83 (m, 4H), 2.11 (m, 1H), 1.91 (m, 2H), 1.68 (m, 1H).
化合物 55用SFC分離（柱：DAICEL CHIRALPAK IG（250mm×30mm, 10μm）；流動相：A相為二氧化碳，B相為0.1%氨水/乙酸乙酯；B相保持50%，流速：60毫升/分鐘），兩個組分分別用製備型HPLC進一步純化得到目標化合物 56和化合物 57。
實施例 56.化合物 55手性拆分後，出峰時間較短的手性單體 （化合物 56）
Figure 02_image739
化合物 56（1.91 mg，黃色固體，甲酸鹽）。LCMS (ESI)： [M+H] += 474.2； SFC分析（柱：Chiralpak IG-3（50mm × 4.6mm，3um）；流動相：A相為二氧化碳，B相為0.05%二乙胺/乙醇；梯度：B相在2分鐘內從5%到40%，保持40%的B相1.2分鐘，然後保持5%的B相0.8分鐘；流速：4毫升/分鐘）：RT = 2.343 min, ee = 100%.
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ ppm 8.70-8.50 (m, 3H), 7.72 (m, 1H), 6.79 (m, 1H), 4.46 (m, 1H), 3.86 (m, 4H), 3.55 (m, 6H), 3.10-2.80 (m, 4H), 2.10 (m, 1H), 1.91 (m, 2H), 1.68 (m, 1H).
實施例 57.化合物 55手性拆分後，出峰時間較長的手性單體（化合物 57）
Figure 02_image741
化合物 57（1.01 mg，黃色固體，甲酸鹽）。LCMS (ESI)： [M+H] += 474.2； SFC分析（柱：Chiralpak IG-3（50mm × 4.6mm，3um）；流動相：A相為二氧化碳，B相為0.05%二乙胺/乙醇；梯度：B相在2分鐘內從5%到40%，保持40%的B相1.2分鐘，然後保持5%的B相0.8分鐘；流速：4毫升/分鐘）：RT = 2.847 min, ee = 96.88%.
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δppm 8.70-8.50 (m, 3H), 7.72 (s, 1H), 6.79 (m, 1H), 4.46 (m, 1H), 3.86 (m, 4H), 3.55 (m, 6H), 3.10-2.80 (m, 4H), 2.10 (m, 1H), 1.91 (m, 2H), 1.68 (m, 1H).
實施例 58.N-(4-(6-嗎啉基-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-1-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷-3-胺（化合物 58）
Figure 02_image743
化合物 58（25.64 mg，黃色固體）。LCMS (ESI)： [M+H] += 462.2.
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ ppm 8.87-8.38 (m, 2H), 7.73 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 5.36-5.11 (m, 1H), 4.78 (s, 1H), 4.55 (s, 1H), 4.17 (s, 1H), 4.01 (m, 1H), 3.90-3.79 (m, 5H), 3.75 (s, 1H), 3.61-3.50 (m, 4H).
實施例 59.(R)-N-(4-(6-嗎啉基-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-5-胺（化合物 59）
Figure 02_image745
化合物 59（10.74 mg，黃色固體）。LCMS (ESI)： [M+H] += 460.2.
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ ppm 8.71-8.67 (m, 2H), 7.75 (m, 1H), 6.80 (br s, 1H), 4.24 (m, 1H), 4.10-3.78 (m, 8H), 3.61-3.50 (m, 4H), 2.30 (m, 1H), 2.24-2.10 (m, 2H), 2.10-1.93 (m, 1H).
實施例 61.(R) -3-(2-((2-氮雜螺[3.3]庚烷-5-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-6-腈（化合物 61）
Figure 02_image747
步驟1：第三丁基（R)-5-((4-(6-氰基-1-(苯磺醯基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羧酸酯
Figure 02_image749
化合物3-(2-(甲基磺醯基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1-(苯磺醯基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-6-甲腈（230 mg，0.32 mmol）和化合物第三丁基(R)-5-氨基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羧酸酯鹽酸鹽（79 mg，0.32 mmol）溶於四氫呋喃（3 mL）中，20 ℃下加入二異丙基乙胺（524 μL, 3.17 mmol），所得反應體系在20 ℃攪拌1小時，濃縮，殘留物用快速柱色譜純化（矽膠，0-30%梯度的乙酸乙酯/石油醚）得到黃色固體化合物第三丁基（R)-5-((4-(6-氰基-1-(苯磺醯基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羧酸酯（140 mg，0.22 mmol，產率69%）。LCMS (ESI)： [M-56+H] += 584.1.
步驟2：第三丁基(R)-5-((4-(6-氰基-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羧酸酯
Figure 02_image751
化合物第三丁基(R)-5-((4-(6-氰基-1-(苯磺醯基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羧酸酯（120 mg, 0.19 mmol）溶於1,4-二氧六環（2 mL），加入氫氧化鈉水溶液（4M，375 μL，1.50 mmol），所得反應體系在20 ℃反應2小時。加入水（2 mL），用乙酸乙酯（3 mL × 3）萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，濃縮得粗產品第三丁基(R)-5-((4-(6-氰基-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羧酸酯（122 mg）。LCMS (ESI)： [M-100+H] += 400.1.
步驟3：(R)-3-(2-((2-氮雜螺[3.3]庚烷-5-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-6-甲腈
Figure 02_image753
化合物第三丁基(R)-5-((4-(6-氰基-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羧酸鹽（122 mg, 0.17 mmol）溶於三氟乙醇（2 mL）中，0 ℃下加入四氟硼酸-乙醚加合物（50%含量，111 mg, 0.34 mmol），所得反應體系在20 ℃下攪拌1小時。濃縮，殘留物用製備型HPLC純化，得白色固體化合物(R)-3-(2-((2-氮雜螺[3.3]庚烷-5-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-6-甲腈（20.64 mg，47 umol，產率27%）。LCMS (ESI)： [M+H] += 399.9.
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ ppm 9.07 (m, 1H), 8.73 (m, 1H) 8.27 (m, 1H), 7.68 (br d, J= 8.28 Hz, 1H), 4.64-4.48 (m, 2H), 4.24 (m, 1H), 4.00 (br s, 2H), 2.31 (m, 1H), 2.23-2.14 (m, 2H), 2.06-1.98 (m, 1H).
我們用合成化合物 61的同樣方法合成，使用中間體 7（3-(2-(甲基磺醯基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1-(苯磺醯基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-6-甲腈）與相應的胺反應，合成了以下化合物：
實施例 62.3-(2-((3,3-二甲基-1,4-氧氮雜環庚烷-6-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-6-甲腈（化合物 62）
Figure 02_image755
化合物 62（6.64 mg，黃色固體）。LCMS (ESI)： [M+H] += 432.1.
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ ppm 8.73 (m, 1H), 8.60 (br s, 1H), 8.21 (br s, 1H), 7.68 (br s, 1H), 4.44 (m, 1H), 4.06 (m, 1H), 3.76 (m, 1H), 3.56 (m, 2H), 3.07 (m, 2H), 1.14 (m, 6H).
化合物 62用SFC分離（柱：DAICEL CHIRALPAK AD（250mm×30mm，10μm）；流動相：A相為二氧化碳；B相為0.1%氨水/乙醇；B相保持70%，流速：70毫升/分鐘），得到化合物 63和化合物 64。
實施例 63.化合物 62經SFC拆分後，出峰時間較短的手性單體 （化合物 63）
Figure 02_image757
化合物 63（7.24 mg，黃色固體）。LCMS (ESI)： [M+H] += 432.1； SFC分析（柱：ChiralPak AD-3（150mm × 4.6mm），3um；流動相：A相為二氧化碳，B相為0.05%二乙胺/乙醇；梯度：B相在4.5分鐘內從5%到40%，保持5%的B相1.5分鐘，流速：2.5毫升/分鐘）：RT = 3.934 min, ee = 100%.
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ ppm 8.73 (m, 1H), 8.60 (br s, 1H), 8.21 (br s, 1H), 7.68 (br s, 1H), 4.44 (m, 1H), 4.06 (m, 1H), 3.76 (m, 1H), 3.56 (m, 2H), 3.07 (m, 2H), 1.14 (m, 6 H).
實施例 64.化合物62經SFC拆分後，出峰時間較長的手性單體 （化合物 64）
Figure 02_image757
化合物 64（7.10 mg，黃色固體）。LCMS (ESI)： [M+H] += 432.2； SFC分析（柱：ChiralPak AD-3（150mm × 4.6mm），3um；流動相：A相為二氧化碳，B相為0.05%二乙胺/乙醇；梯度：B相在4.5分鐘內從5%到40%，保持5%的B相1.5分鐘，流速：2.5毫升/分鐘）：RT = 4.355 min, ee = 99.33%.
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ ppm 8.78 (m, 1H), 8.59 (br s, 1H), 8.21 (br s, 1H), 7.67 (br s, 1H), 4.39 (m, 1H), 4.06 (m, 1H), 3.75 (m, 1H), 3.55 (m, 2H), 3.07 (m, 2H), 1.14 (m, 6H).
實施例 65.3-(2-(((1S，3S)-3-氨基環戊基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-6-甲腈（化合物 65）
Figure 02_image435
化合物 65（12.10 mg，白色固體）。LCMS (ESI)： [M+H] += 388.1.
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ ppm 8.78 (m, 1H), 8.59 (br s, 1H), 8.20 (br s, 1H), 7.67 (br s, 1H), 4.58 (m, 1H), 3.58 (m, 1H), 2.31 (m, 2H), 2.01 (m, 2H), 1.95 (m, 1H), 1.72 (m, 1H).
實施例 66.3-(2-((1S，3S)-3-(二甲基氨基)環戊基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-6-甲腈（化合物 66）
Figure 02_image437
化合物 66（8.64 mg，白色固體）。LCMS (ESI)： [M+H] += 416.1.
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ ppm 8.98-8.97 (m, 1H), 8.56 (br s, 1H), 8.20 (br s, 1H), 7.67 (br s, 1H), 4.54 (m, 1H), 3.32 (m, 1H), 2.61-2.56 (m, 6H), 2.31-2.29 (m, 2H), 2.01 (m, 2H) 1.77-1.74 (m, 2H).
實施例 67.(R)-N-(4-(6-((S)-3-甲基嗎啉)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-5-胺（化合物 67）
Figure 02_image439
步驟1：第三丁基(R)-5-((4-(6-((S)-3-甲基嗎啉基)-1-(苯磺醯基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羧酸酯
Figure 02_image763
化合物(S)-3-甲基-4-(3-(2-(甲基磺醯基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1-(苯磺醯基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-6-基)嗎啉（2.3 g，1.58 mmol）和二異丙基乙胺（5 mL, 31.64 mmol）溶於四氫呋喃（20 mL），加入化合物第三丁基(R)-5-氨基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羧酸酯（390 mg, 1.58 mmol），所得反應體系在25 ℃下攪拌12小時。反應體系濃縮旋去四氫呋喃，加入水（20 mL）用乙酸乙酯（30 mL × 3）萃取。有機相合併用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮。殘留物用快速柱色譜純化（矽膠，0~30%梯度的乙酸乙酯/石油醚）得棕色固體第三丁基(R)-5-((4-(6-((S)-3-甲基嗎啉基)-1-(苯磺醯基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羧酸酯（340 mg，0.48 mmol，產率30%）。LCMS (ESI)： [M+H] += 714.2.
步驟2：第三丁基(R)-5-((4-(6-((S)-3-甲基嗎啉基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羧酸酯
Figure 02_image765
向化合物第三丁基(R)-5-((4-(6-((S)-3-甲基嗎啉基)-1-(苯磺醯基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羧酸酯（340 mg，0.48 mmol）的1,4-二氧六環（14 mL）中加入氫氧化鈉水溶液（4 M，953 uL，3.81 mmol）。所得反應體系在100 ℃下攪拌0.5小時。反應體系加水（5 mL）稀釋，用乙酸乙酯（10 mL × 3）萃取。有機相合併用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮得到粗產品化合物第三丁基(R)-5-((4-(6-((S)-3-甲基嗎啉基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羧酸酯（310 mg）。LCMS (ESI)： [M+H] += 574.3.
步驟3：（R)-N-(4-(6-((S)-3-甲基嗎啉)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基）嘧啶-2-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-5-胺
Figure 02_image767
化合物第三丁基(R)-5-((4-(6-((S)-3-甲基嗎啉基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羧酸酯（310 mg, 0.54 mmol）溶於三氟乙醇（6 mL）在0 ℃下加入四氟硼酸-乙醚加合物（50%含量，2.63 g, 0.81 mmol），反應體系在25 ℃下攪拌1小時。加入水（10 mL）稀釋並凍乾，殘留物用製備型HPLC純化，得黃色固體(R)-N-(4-(6-((S)-3-甲基嗎啉)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-5-胺 （34 mg，0.072 mmol，產率13%）。LCMS (ESI)： [M+H] += 474.2.
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ ppm 8.77-8.36 (m, 2H), 7.70 (s, 1H), 6.74 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 4.52 (s, 1H), 4.42 (s, 1H), 4.21-3.85 (m, 4H), 3.82 (d, J= 1.8 Hz, 2H), 3.72-3.36 (m, 3H), 3.26 (dt, J= 3.6, 12.6 Hz, 1H), 2.27 (s, 1H), 2.18-2.09 (m, 1H), 2.08-1.88 (m, 2H), 1.24 (d, J= 6.8 Hz, 3H).
我們用合成化合物 67的同樣方法，使用(S)-3-甲基-4-(3-(2-(甲基磺醯基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1-(苯磺醯基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-6-基)嗎啡啉為原料與相應的胺反應，合成了以下化合物：
實施例 68.(1S,3R)-N1-(4-(6-((S)-3-甲基嗎啉基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)環戊烷-1,3-二胺,甲酸鹽（化合物 68）
Figure 02_image441
化合物 68（15.10 mg，白色固體）。LCMS (ESI)： [M+H] += 462.2.
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ ppm 8.54 (m, 3H), 7.71 (s, 1H), 6.74 (m, 1H), 4.44 (m, 2H), 4.02 (m, 1H), 3.83 (m, 3H), 3.66 (m, 2H), 3.25 (m, 1H), 2.65 (m, 1H), 2.18 (m, 2H), 1.86 (m, 2H), 1.65(m, 1H), 1.23(m, 3H).
實施例 76.3-(2-((3,3-二甲基-1,4-氧氮雜環庚烷-6-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-7-(二甲基磷醯基)-1H-吲哚-6-腈（化合物 76）
Figure 02_image443
步驟1：第三丁基6-((4-(7-溴-6-氰基-1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-3,3-二甲基-1,4-氧氮雜環庚烷-4-羧酸酯
Figure 02_image771
化合物7-溴-3-(2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-6-腈（160 mg，0.40 mmol）和化合物6-氨基-3,3-二甲基-1,4-氧氮雜環庚烷-4-羧酸第三丁酯（107 mg，0.44 mmol）溶於1-甲基-2-吡咯烷酮（4 mL），25 ℃下加入二異丙基乙胺（493 μL，2.99 mmol）。升溫到130 ℃ 並在該溫度下反應3小時。反應體系冷卻到室溫，殘留物用快速柱色譜純化（C18，0-40%梯度的乙腈/水）得白色固體化合物第三丁基6-((4-(7-溴-6-氰基-1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-3,3-二甲基-1,4-氧氮雜環庚烷-4-羧酸酯（120 mg，0.20 mmol，產率50%）。LCMS (ESI)： [M+H] += 609.2.
步驟 2：第三丁基6-((4-(6-氰基-7-(二甲基磷醯基)-1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-3,3-二甲基-1,4-氧氮雜環庚烷-4-羧酸酯
Figure 02_image773
化合物第三丁基6-((4-(7-溴-6-氰基-1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-3,3-二甲基-1,4-氧氮雜環庚烷-4-羧酸酯（100 mg，0.21 mmol）和二甲基氧化膦（15 mg，0.20 mmol）溶於1,4-二氧六環（2 mL），氮氣保護，25 ℃下加入三乙胺（68 μL, 0.49 mmol）和甲烷磺酸[9,9-二甲基-4,5-雙(二苯基膦)呫噸][2-氨基-1,1-聯苯]鈀(II)二氯甲烷加合物（16 mg，16.00 umol）。反應體系在100 ℃下攪拌2小時。冷到室溫，濃縮，殘留物用快速柱色譜純化（C18，0-95%梯度的乙腈/水）得黃色固體化合物第三丁基6-((4-(6-氰基-7-(二甲基磷醯基)-1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-3,3-二甲基-1,4-氧氮雜環庚烷-4-羧酸酯（58 mg, 86 umol，產率41%）。LCMS (ESI)： [M+H] += 607.3.
步驟3：3-(2-((3,3-二甲基-1,4-氧氮雜環庚烷-6-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-7-(二甲基磷醯基)-1H-吲哚-6-腈
Figure 02_image775
化合物第三丁基6-((4-(6-氰基-7-(二甲基磷醯基)-1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-3,3-二甲基-1,4-氧氮雜環庚烷-4-羧酸酯（110 mg, 0.18 mmol）溶於二氯甲烷（2 mL），0 ℃下滴加三氟乙酸（135 μL，1.81 mmol）。反應體系在0 ℃下攪拌1小時。殘留物用製備型HPLC純化，得白色固體3-(2-((3,3-二甲基-1,4-氧氮雜環庚烷-6-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-7-(二甲基磷醯基)-1H-吲哚-6-腈（2.16 mg，4 umol，產率2.2%）。LCMS (ESI)： [M+H] += 507.1.
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ ppm 8.46-8.81 (m, 2H), 8.19 (br s, 1H), 7.68 (br s, 1H), 4.48 (br s, 1H), 4.09 (br s, 1H), 3.76 (br s, 1H), 3.61 (br s, 2H), 3.08-3.29 (m, 2H), 2.16 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.21 (br s, 6H).
實施例 77.(R)-3-(2-((2-氮雜螺[3.3]庚烷-5-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-7-(二甲基磷醯基)-1H-吲哚-6-腈（化合物 77）
Figure 02_image445
步驟1：第三丁基(R)-5-((4-(7-溴-6-氰基-1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羧酸酯
Figure 02_image778
化合物7-溴-3-(2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-6-腈（200 mg，0.50 mmol）和化合物第三丁基(R)-5-氨基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羧酸酯（136 mg，0.55 mmol）溶於1-甲基-2-吡咯烷酮（8 mL），25 ℃下加入二異丙基乙胺（610 uL, 3.74 mmol）。反應體系在130 ℃下反應3小時。冷到室溫過濾，殘留物用快速柱色譜純化（C18，0-40%梯度的乙腈/水）得白色固體化合物第三丁基(R)-5-((4-(7-溴-6-氰基-1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羧酸酯（270 mg，0.47 mmol，產率93%）。LCMS (ESI)：[M-56+H] += 520.0.
步驟2：第三丁基(R)-5-((4-(6-氰基-7-(二甲基磷醯基)-1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羧酸酯
Figure 02_image780
化合物第三丁基(R)-5-((4-(7-溴-6-氰基-1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羧酸酯（270 mg，0.47 mmol）和化合物二甲基氧化膦（44 mg，0.56 mmol）溶於1,4-二氧六環（2.5 mL），氮氣保護，25 ℃加入三乙胺（195 μL，1.40 mmol）和甲烷磺酸[9,9-二甲基-4,5-雙(二苯基膦)呫噸][2-氨基-1,1-聯苯]鈀(II)二氯甲烷加合物（44 mg，47 umol）。所得反應體系在100 ℃下反應4小時。冷到室溫加入水（2 mL），用乙酸乙酯（3 mL × 3）萃取。有機相合併，用無水硫酸鈉乾燥，濃縮，殘留物用快速柱色譜純化（矽膠，0-30%梯度的乙酸乙酯/石油醚）得黃色固體化合物第三丁基(R)-5-((4-(6-氰基-7-(二甲基磷醯基)-1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羧酸酯（50 mg，87 umol，產率18%）。LCMS (ESI)： [M+H] += 575.3.
步驟3：（R)-3-(2-((2-氮雜螺[3.3]庚烷-5-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-7-(二甲基磷醯基)-1H-吲哚-6-腈
Figure 02_image782
化合物第三丁基(R)-5-((4-(6-氰基-7-(二甲基磷醯基)-1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羧酸酯（50 mg，0.09 mmol）溶於二氯甲烷（5 mL），在20℃下加入三氟乙酸（129 μL，1.74 mmol），所得反應體系在20°C反應16小時。濃縮反應液，所得殘留物用製備型HPLC純化得到標題黃色固體化合物(R)-3-(2-((2-氮雜螺[3.3]庚烷-5-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-7-(二甲基磷醯基)-1H-吲哚-6-腈（2.58 mg，3 umol，產率3.4%)。LCMS (ESI)： [M+H] += 475.2.
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ ppm 8.52-8.91 (m, 2H) 8.08-8.33 (m, 1H) 7.69 (br s, 1H) 4.62 (br s, 4H) 4.25 (br d, J= 10.8 Hz, 1H) 3.65-4.08 (m, 2H) 2.30 (br s, 1H) 2.15 (d, J= 13.8 Hz, 6H) 1.97-2.08 (m, 2H) 1.62 (br s, 1H).
使用合成化合物 77同樣的方法，合成了以下化合物：
實施例 78.3-(2-(((1S,3S)-3-氨基環戊基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-7-(二甲基磷醯基)-1H-吲哚-6-甲腈，甲酸鹽（化合物 78）
Figure 02_image447
化合物 78（18.30 mg，白色固體）。LCMS (ESI)： [M+H] += 463.2.
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ ppm 8.74-8.55 (m, 3H), 8.20 (br s, 1H), 7.66 (m, 1H), 4.63 (m, 1H), 3.80 (m, 1H), 2.36 (m, 2H), 2.23-2.13 (m, 8H), 1.83–1.70 (m, 2H).
實施例 79.(S)-7-(二甲基磷醯基)-3-(2-((1-羥基-丙-2-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-6-甲腈（化合物 79）
Figure 02_image449
化合物 79（41.44 mg，白色固體）。LCMS (ESI)： [M+H] += 438.1.
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ ppm 8.74-8.50 (m, 2H), 8.17 (br s, 1H), 7.64 (br s, 1H), 4.28 (br s, 1H), 3.63 (m, 2H), 2.14 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 1.28 (d, J= 6.8 Hz, 3H).
實施例 80.(R)-(3-(2-(2-氮雜螺[3.3]庚烷-5-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基)二甲基氧化膦 (化合物 80)
Figure 02_image451
步驟1：第三丁基(R)-5-((4-(7-(二甲基磷醯基)-1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羧酸酯
Figure 02_image787
化合物(3-(2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基)二甲基氧化膦（168 mg，0.45 mmol）和化合物第三丁基(R)-5-氨基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羧酸酯（123 mg，0.49 mmol）溶於1,4-二氧六環（100 uL），25 ℃下加入二異丙基乙二胺（446 uL，2.70 mmol）。反應體系加熱到100 ℃攪拌3小時。LCMS檢測反應完全，冷卻到室溫，濃縮得粗產品化合物第三丁基(R)-5-((4-(7-(二甲基磷醯基)-1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羧酸酯（150 mg），其為黃色油狀液體。LCMS (ESI)： [M+H] += 450.0.
步驟2：(R)-(3-(2-((2-氮雜螺[3.3]庚烷-5-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基)二甲基氧化膦
Figure 02_image789
化合物第三丁基(R)-5-((4-(7-(二甲基磷醯基)-1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羧酸酯（200 mg，0.36 mmol）溶於三氟乙醇（2 mL），0 ℃下加入四氟硼酸-乙醚加合物（50%含量，236 mg，0.73 mmol），移除冰鹽浴，反應液在20℃攪拌1小時。反應液凍乾得粗產品產物，該粗產品產物用製備型HPLC純化，得到標題化合物黃色固體(R)-(3-(2-((2-氮雜螺[3.3]庚烷-5-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基)二甲基氧化膦（67.85 mg，0.15 mmol，產率39%）。LCMS (ESI)： [M+H] += 450.1.
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ ppm 8.48-8.75 (m, 2H), 7.98 (br s, 1H), 7.52 (m, 1H), 7.35 (br t, J= 6.3 Hz, 1H), 4.54 (br s, 1H), 3.90-4.35 (m, 2H), 3.39-3.80 (m, 2H), 2.00-2.34 (m, 3H), 1.93 (m, 7H).
使用合成化合物 80同樣的方法，3-(2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基)二甲基氧化膦與相應的胺基化合物反應，合成了以下化合物：
實施例 81.(3-(2-((1S,3S)-3-氨基環戊基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基)二甲基氧化膦 (化合物 81)
Figure 02_image791
化合物 81（4.52 mg，黃色固體）。LCMS (ESI)： [M+H] += 438.2.
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ ppm 8.57 (m, 2H), 8.06 (br s, 1H), 7.53 (m, 1H), 7.34 (m, 1H), 4.64 (m, 1H), 3.81 (m, 1H), 2.36 (m, 2H), 2.33-2.19 (m, 2 H), 1.95 (s, 3H), 1.92 (s, 3H), 1.83-1.71 (m, 2H).
實施例 82.(S)-(3-(2-((1-羥丙基-2-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基)二甲基氧化膦 (化合物 82)
Figure 02_image455
化合物 82（11.12 mg，白色固體）。LCMS (ESI)： [M+H] += 413.1.
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 11.56 (br s, 1H), 8.67-8.55 (m, 2H), 7.91 (m, 1H), 7.68 (m, 1H), 7.49 (m, 1H), 7.25 (m, 1H), 4.78 (m, 1H), 4.15 (m, 1H), 3.51 (m, 2H), 1.80 (s, 6H), 1.18 (d, J= 6.8 Hz, 3H)
實施例 83. 3-(2-(((1S,3S)-3-羥基環戊基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基)二甲基氧化膦 (化合物 83)
Figure 02_image794
化合物 83（13.02 mg，白色固體）。LCMS (ESI)： [M+H] += 439.1.
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ ppm 8.67-8.51 (m, 2H), 7.97 (m, 1H), 7.51 (m, 1H), 7.35 (m, 1H), 4.71 (m, 1H), 4.41 (m, 1H), 2.32 (m, 1H), 2.13 (m, 2H), 1.95 (s, 3H), 1.91 (s, 3H), 1.87 (m, 1H), 1.65 (m, 2H).
實施例 84.(3-(2-((1H-吡唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基)二甲基氧化膦（化合物 84）
Figure 02_image796
化合物 84（23.12 mg，白色固體）。 LCMS (ESI)： [M+H] += 421.1.
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 12.64 (br s, 1H), 11.64 (br s, 1H), 10.12 (br s, 1H), 8.80-8.00 (m, 2H), 7.97-7.60 (m, 3H), 7.57 (m, 1H), 7.37-7.27 (m, 1H), 1.91 (s, 3H), 1.87 (s, 3H).
實施例 85.(3-(2-((1-羥基-2-甲基丙烷-2-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基)二甲基氧化膦 (化合物 85)
Figure 02_image461
化合物 85（25.21 mg，白色固體）。LCMS (ESI)： [M+H] += 427.1.
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 11.51 (br s, 1H), 8.59-7.70 (m, 3H), 7.49 (m, 1H), 7.26 (m, 1 H), 7.18 (br s, 1H), 4.93 (br s, 1 H), 3.56 (br s, 2 H), 1.83 (s, 3H), 1.80 (s, 3H), 1.37 (br s, 6H).
實施例 86.(S)-(3-(2-((2-氟-3-羥丙基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基)二甲基氧化膦 (化合物 86)
Figure 02_image463
化合物 86（25.21 mg，白色固體）。LCMS (ESI)：[M+H] += 431.1.
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 11.56 (br s, 1H ), 8.65-8.58 (m, 2H), 8 .14-8.05 (m, 1H), 7.94 (m, 1H), 7.50 (m, 1 H), 7.27 (br s, 1H), 5.04 (br s, 1H), 4.77 (m, 1 H), 3.80-3.40 (m, 4H), 1.83 (s, 3H), 1.80 (s, 3H).
實施例 87.(3-(2-((3S,4R)-4-羥基四氫呋喃-3-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基)二甲基氧化膦（化合物 87）
Figure 02_image465
化合物 87（23.90 mg，白色固體）。LCMS (ESI)： [M+H] += 441.1.
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 11.56 (br s, 1H), 8.70-8.38 (m, 2H), 8.13 (m, 1H), 7.94 (m, 1H), 7.51 (m, 1H), 7.29 (m, 1H), 5.29 (m, 1H), 4.35-4.25 (m, 2H), 4.06 (m, 1H), 4.04 (m, 1H), 3.71 (m, 1H), 3.58 (m, 1H), 1.83 (s, 3H), 1.80 (s, 3H).
實施例 88.(S)-(3-(2-((1-羥基丁烷-2-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基)二甲基氧化膦（化合物 88）
Figure 02_image467
化合物 88（27.13 mg, 白色固體）。LCMS (ESI)： [M+H] += 427.1.
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 11.53 (br s, 1H), 8.65-8.40 (m, 2H), 7.94-7.89 (m, 1H), 7.59-7.46 (m, 2H), 7.27 (m, 1H), 4.72 (t, J= 5.6 Hz, 1H), 4.02 (m, 1 H), 3.50-3.30 (m, 2H), 1.82 (s, 3H), 1.79 (s, 3H), 1.68 (m, 1H), 1.50 (m, 1H), 0.91 (m, 3H).
實施例 89.(3-(2-((3-羥丙基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基)二甲基氧化膦（化合物 89）
Figure 02_image469
化合物 89（21.97 mg，白色固體）。LCMS (ESI)： [M+H] += 413.0.
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 11.56 (br s, 1H), 8.61-8.48 (m, 2H), 7.93-7.85 (m, 2H), 7.50 (m, 1H), 7.27 (m, 1H), 4.50 (t, J= 5.2 Hz, 1H), 3.53-3.30 (m, 4H), 1.83 (s, 3H), 1.80 (s, 3H), 1.75 (m, 2H).
實施例 90.(3-(2-((1-羥基環丁基)甲基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基)二甲基氧化膦（化合物 90）
Figure 02_image471
化合物 90（26.17 mg，白色固體）。LCMS (ESI)： [M+H] += 439.1.
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 11.54 (br s, 1H), 8.68-8.45 (m, 2H), 7.95-7.89 (m, 1H), 7.55-7.46 (m, 2H), 7.26 (m, 1H), 5.24 (m, 1H), 3.63-3.57 (m, 2H), 2.06 (m, 2H), 1.96 (m, 2H), 1.83 (s, 3H), 1.80 (s, 3H), 1.65 (m, 1H), 1.48 (m, 1H).
使用合成化合物 80同樣的方法，3-(2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基)二甲基氧化膦與3,3-二甲基-1,4-惡嗪-6-胺反應，合成了消旋化合物(3-(2-((3,3-二甲基-1,4-氧雜環-6-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基)二甲基氧化膦，該化合物用SFC分離（柱：DAICEL CHIRALPAK AD（250mm×30mm,10um）；流動相：A相為二氧化碳，B相為0.1%氨水/甲醇；B相保持65%；流速：70毫升/分鐘）得到化合物 91和化合物 92。
實施例 91.(3-(2-((3,3-二甲基-1,4-氧氮雜環庚烷-6-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基)二甲基氧化膦經SFC拆分後，出峰時間較短的手性單體 (化合物 91)
Figure 02_image804
化合物 91（19.72 mg，黃色固體）。LCMS (ESI)： [M+H] += 482.2；SFC分析（柱：Cellulose-2（100mm×4.6mm，3um）；流動相：A相為二氧化碳，B相為0.05%二乙胺/乙醇；梯度：B相在4分鐘內從5%到40%，保持40%的B相2.5分鐘，然後保持5%的B相1.5分鐘；流速：2.8毫升/分鐘）：RT = 3.788 min, ee = 93.88%.
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ ppm 8.62-8.40 (m, 2H), 7.97 (br s, 1H), 7.52 (m, 1H), 7.36 (m, 1H), 4.63 (m, 1H), 4.17 (m, 1H), 3.83-3.57 (m, 3H), 3.40 (m, 2H), 1.98 (s, 3H), 1.95 (s, 3H), 1.36 (m, 6H).
實施例 92.(3-(2-((3,3-二甲基-1,4-氧氮雜環庚烷-6-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基)二甲基氧化膦經SFC拆分後，出峰時間較長的手性單體 (化合物 92)
Figure 02_image806
化合物 92（22.30 mg，黃色固體）。LCMS (ESI)： [M+H] += 482.2；SFC分析（柱：Cellulose-2（100mm×4.6mm，3um）；流動相：A相為二氧化碳，B相為0.05%二乙胺/乙醇；梯度：B相在2分鐘內從5%到40%，保持40%的B相2.5分鐘，然後保持5%的B相1.5分鐘；流速：2.8毫升/分鐘）：RT =4.110 min, ee = 99.32%.
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ ppm 8.62-8.40 (m, 2H), 7.97 (br s, 1H), 7.52 (m, 1H), 7.36 (m, 1H), 4.63 (m, 1H), 4.17 (m, 1H), 3.83-3.57 (m, 3H), 3.40 (m, 2H), 1.98 (s, 3H), 1.95 (s, 3H), 1.36 (m, 6H).
實施例 93.(R)-(3-(2-((1-羥丙基-2-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基)二甲基氧化膦（化合物 93）
Figure 02_image475
化合物 93（21.22 mg，白色固體）。LCMS (ESI)： [M+H] += 413.1.
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 11.52 (br s, 1H), 8.67-8.55 (m, 2H), 7.92 (m, 1H), 7.69 (m, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.28 (m, 1H), 4.79 (m, 1H), 4.15 (m, 1H), 3.52 (m, 2H), 1.83 (s, 3H), 1.80 (s, 3H), 1.18 (d, J= 6.4 Hz, 3H)
實施例 94.(3-(2-((1-(羥甲基)環丙基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基)二甲基氧化膦（化合物 94）
Figure 02_image477
化合物 94（27.21 mg，白色固體）。LCMS (ESI)： [M+H] += 425.1.
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 11.58 (br s, 1H), 8.70-8.50 (m, 2H), 8.26-8.13 (m, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.49 (m, 1H), 7.28 (m, 1H), 4.79-4.69 (m, 1H), 3.59 (m, 2H), 1.83 (s, 3H), 1.80 (s, 3H), 0.81 (m, 4H).
實施例 95.(3-(2-((2-羥基-2-甲基丙基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基)二甲基氧化膦（化合物 95）
Figure 02_image479
化合物 95（21.40 mg，白色固體）。LCMS (ESI)： [M+H] += 427.2.
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 11.56 (br s, 1H), 8.67-8.47 (m, 2H), 7.95-7.89 (m, 1H), 7.68-7.61 (m, 1H), 7.49 (m, 1H), 7.27 (m, 1H), 4.62-4.57 (m, 1H), 3.44 (m, 2H), 1.83 (s, 3H), 1.80 (s, 3H), 1.15 (s, 6H).
實施例 96.(3-(2-((3,3-二氟-1-(羥甲基)環丁基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基)二甲基氧化膦（化合物 96）
Figure 02_image481
化合物 96（26.10 mg，白色固體）。LCMS (ESI)： [M+H] += 475.1.
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 11.56 (m, 1H), 8.71-7.83 (m, 4H), 7.50 (m, 1H), 7.28 (m, 1H), 5.19 (m, 1H), 3.70 (br s, 2H), 2.89 (m, 4H), 1.83 (s, 3H), 1.80 (s, 3H).
實施例 97.(3-(2-((2-羥乙基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基)二甲基氧化膦（化合物 97）
Figure 02_image483
化合物 97（31.10 mg，白色固體）。LCMS (ESI)： [M+H] += 399.0.
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 11.54 (br s, 1H), 8.65-8.40 (m, 2H), 7.95-7.75 (m, 2H), 7.49 (m, 1H), 7.27 (m, 1 H), 4.79 (m, 1 H), 3.58 (m, 2H), 3.51-3.30 (m, 2H), 1.83 (s, 3H), 1.80 (s, 3H).
使用合成化合物 80同樣的方法，3-(2-氯-5-(三氟甲基）嘧啶-4-基）-1H-吲哚-7-基）二甲基氧化膦與7-氨基-2-氮雜螺[4.4]壬烷-2-羧酸第三丁酯反應，脫保護後得到消旋化合物(3-(2-((2-氮雜螺[4.4]壬-7-基）氨基）-5-(三氟甲基）嘧啶-4-基）-1H-吲哚-7-基）二甲基氧化膦，該化合物用SFC分離（柱：DAICEL CHIRALPAK AD（250mm×30mm,10um）；流動相：A相為二氧化碳，B相為0.1%氨水/乙醇；B相保持45%；流速：80毫升/分鐘）得到目標化合物 98，化合物 99和化合物 100。
實施例 98.(3-(2-(((5R，7S)-2-氮雜螺[4.4]壬-7-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基)二甲基氧化膦化合物和(3-(2-(((5S，7R)-2-氮雜螺[4.4]壬-7-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基)二甲基氧化膦化合物SFC拆分後，出峰時間第一和第二的化合物的混合物（1：1）（混合化合物 98）
Figure 02_image813
混合化合物 98（3.10 mg，黃色固體）。LCMS (ESI)： [M+H] += 478.2； 色譜柱： DAICEL CHIRALPAK IG，250mmx30mm, 10μm；流動相： A相為二氧化碳，B相為0.05%二乙胺/異丙醇；梯度：B相在2分鐘內從5%到40%，保持40%的B相1.2分鐘，然後保持5%的B相0.8分鐘，流速： 4mL/min；RT = 0.887min, 1.00 min, 二者e.e值總和 90%.
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ ppm 8.58-8.52 (m, 2H), 7.95 (br s, 1H), 7.51 (m, 1H), 7.33 (m, 1H), 4.54 (m, 1H), 3.24 (m, 2H), 2.92 (m, 2H), 2.22 (m, 2H), 1.93-1.70 (m, 12H).
實施例 99.(3-(2-(((5R,7R)-2-氮雜螺[4.4]壬-7-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基)二甲基氧化膦（化合物 99）
Figure 02_image815
化合物 99（10.10 mg，黃色固體）。LCMS (ESI)： [M+H] += 478.2.
SFC分析（柱：Chiralpak IG-3（250mm×30mm，10um）；流動相：A相為二氧化碳，B相為0.05%二乙胺/異丙醇；梯度：B相在2分鐘內從5%到40%，保持40%的B相1.2分鐘，然後保持5%的B相0.8分鐘；流速：4毫升/分鐘）：RT =1.979 min, ee = 100%.
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ ppm 8.61-8.56 (m, 2H), 7.97 (br s, 1H), 7.53 (m, 1H), 7.35 (m, 1H), 4.58 (m, 1H), 3.15 (m, 2H), 3.02 (m, 2H), 2.28 (m, 2H), 1.96-1.70 (m, 12H).
實施例 100.(3-(2-(((5S,7S)-2-氮雜螺[4.4]壬-7-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基)二甲基氧化膦化合物 (化合物 100)
Figure 02_image815
化合物 100（11.05 mg，黃色固體）。LCMS (ESI)： [M+H] += 478.2.
SFC分析（柱：Chiralpak IG-3（250mm×30mm，10um）；流動相：A相為二氧化碳，B相為0.05%二乙胺/異丙醇；梯度：B相在2分鐘內從5%到40%，保持40%的B相1.2分鐘，然後保持5%的B相0.8分鐘；流速：4毫升/分鐘）：RT =2.643 min, ee = 100%.
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ ppm 8.61-8.56 (m, 2H), 7.98 (br s, 1H), 7.54 (m, 1H), 7.35 (m, 1H), 4.58 (m, 1H), 3.11 (m, 2H), 2.98 (m, 2H), 2.28 (m, 2H), 1.96-1.70 (m, 12H).
實施例 101.(S) -N-(哌啶-3-基)-4-(6-(吡咯烷-1-基)-1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺（化合物 101，專利CN201780057760.8的化合物213）
Figure 02_image817
根據專利CN201780057760.8 實施例49同樣的合成方法我們合成了專利CN201780057760.8化合物213（116.75 mg，淺黃色固體）。LC-MS： [M+H] += 431.2.
1H NMR (400MHz, CD 3OD)： δppm 8.35 (br s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.65 (br s, 1H), 6.72 (br s, 1H), 6.63 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 4.22 (m, 1H), 3.37-3.30 (m, 5H), 3.10 (m, 1H), 2.80 (m, 2H), 2.21-1.86 (m, 6H), 1.73-1.52 (m, 2H).
使用合成化合物 80同樣的方法，3-(2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基)二甲基氧化膦與相應的胺基化合物反應，合成了以下化合物：
實施例 102.(3-(2-((2,2-二氟-3-羥丙基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基)二甲基氧化膦（化合物 102）
Figure 02_image487
化合物 102（15.21 mg，白色固體）。LCMS (ESI)： [M+H] += 449.0.
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 8.70-8.45 (m, 2H), 8.23-8.16 (m, 1H), 7.99-7.92 (m, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.27 (br s, 1H), 5.57 (br s, 1H), 4.00 (m, 2H), 3.69 (t, J= 13.6 Hz, 2H), 1.83 (s, 3H), 1.80 (s, 3H).
實施例 103.(S)-(3-(5-氯-2-((1-羥基丙烷-2-基)氨基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基)二甲基氧化膦 (化合物 103)
Figure 02_image489
化合物 103（4.52 mg，黃色固體）。LCMS (ESI)： [M+H] += 438.2.
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ ppm 8.88 (m, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.54-7.36 (m, 2H), 4.25 (m, 1H), 3.68 (m, 2H), 1.93 (br d, J= 13.5Hz, 6H), 1.32 (br d, J= 7.20Hz, 3H).
實施例 104.(S)-(3-(2-(((1-羥基丙-2-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-5-甲氧基-1H-吲哚-7-基)二甲基氧化膦 (化合物 104)
Figure 02_image821
步驟1：1-(2-氨基-3-溴-5-甲氧基苯基)-2-氯乙酮
Figure 02_image823
將2-溴-4-甲氧基苯胺（3.30 g，16.33 mmol）溶於二氯甲烷（120 mL），於0 ℃分別滴加2-氯乙腈（2 mL，31.03 mmol）和三溴化硼的二氯甲烷溶液（1 M，25 mL，25.00 mmol），然後於0 ℃滴加四氯化鈦（3 mL，24.50 mmol），升溫至40 ℃反應72小時。反應液緩慢加入鹽酸（2 M，40 mL）和冰的混合物中，加氫氧化鈉調節pH到5，用乙酸乙酯（150 mL × 3）萃取三次，濃縮有機相得到粗產品，粗產品經用快速柱色譜純化（矽膠，0-10%梯度的乙酸乙酯/石油醚）得到化合物1-(2-氨基-3-溴-5-甲氧基苯基)-2-氯乙酮（1.20 g，4.24 mmol，產率26%），其為黃色固體。LCMS (ESI)： [M+H] += 277.0.
步驟2：7-溴-5-甲氧基-1H-吲哚
Figure 02_image825
將1-(2-氨基-3-溴-5-甲氧基苯基)-2-氯乙酮（1.20 g，4.31 mmol）溶於二氧六環（54 mL）和水（9 mL），加入硼氫化鈉（0.23 g，6.03 mmol），升溫到100 ℃反應16個小時。冷卻後向反應液加入鹽酸（0.1 M，10 mL），用二氯甲烷（20 mL × 3）萃取三次，有機相濃縮得到粗產品，粗產品用快速柱色譜純化（矽膠，0-40%梯度的乙酸乙酯/石油醚）得到化合物7-溴-5-甲氧基-1H-吲哚（0.39 g，1.72 mmol，產率40%），黃色油狀化合物。 LCMS (ESI)： [M+H] += 226.0.
步驟3：7-溴-3-(2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-5-甲氧基-1H-吲哚
Figure 02_image827
將7-溴-5-甲氧基-1H-吲哚（320 mg，1.42 mmol）和2,4-二氯-5-(三氟甲基)嘧啶（460 mg，2.12 mmol）溶於六氟異丙醇（3 mL），0 ℃滴加三氟甲磺酸（138 uL，1.56 mmol），反應液在60 ℃反應16小時，加3毫升乙酸乙酯打漿，過濾得到的固體真空乾燥得到粗產品化合物7-溴-3-(2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-5-甲氧基-1H-吲哚（270 mg），黃色固體。LCMS (ESI)： [M+H] += 406.0.
步驟4：7-溴-5-甲氧基-3-(2-(2,2,2-三氟乙氧基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚
Figure 02_image829
將7-溴-3-(2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-5-甲氧基-1H-吲哚（260 mg，0.64 mmol）和第三丁醇鉀（358 mg，3.20 mmol）加到三氟乙醇（3 mL）中，升溫至60 ℃反應16小時，反應液濃縮，水洗殘留物並真空乾燥得到粗產品化合物7-溴-5-甲氧基-3-(2-(2,2,2-三氟乙氧基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚（120 mg），白色固體。LCMS (ESI)： [M+H] += 470.0.
步驟5：(5-甲氧基-3-(2-(2,2,2-三氟乙氧基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基)二甲基氧化膦
Figure 02_image831
將7-溴-5-甲氧基-3-(2-(2,2,2-三氟乙氧基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚（100 mg，0.21 mmol），二甲基氧化膦（0.03 g，0.43 mmol）和三乙胺（90 uL，0.64 mmol）溶於二甲苯（1 mL），在手套箱將甲烷磺酸[9,9-二甲基-4,5-雙(二苯基膦)呫噸][2-氨基-1,1-聯苯]鈀(II)二氯甲烷加合物（20 mg，0.02 mmol）加入到反應液中，升溫至140℃反應16小時。將反應液濃縮得到粗產品化合物(5-甲氧基-3-(2-(2,2,2-三氟乙氧基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基)二甲基氧化膦（150 mg）。LCMS (ESI)： [M+H] += 468.1.
步驟6：(S)-(3-(2-(((1-羥基丙-2-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-5-甲氧基-1H-吲哚-7-基)二甲基氧化膦
Figure 02_image833
將(5-甲氧基-3-(2-(2,2,2-三氟乙氧基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基)二甲基氧化膦（30%純度，100 mg，64 umol）和(S)-2-(甲基氨基)丙-1-醇（1 mL）加入到反應瓶，升溫至100℃反應4小時。經殘留物用製備型HPLC純化，得到標題化合物(S)-(3-(2-(((1-羥基丙-2-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-5-甲氧基-1H-吲哚-7-基)二甲基氧化膦（7 mg，16 umol，產率25%），白色固體。LCMS (ESI)： [M+H] += 443.1.
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ ppm 8.53 (br s, 1H), 8.10 (br s, 1H), 7.93 (br s, 1H), 7.15 (dd, J= 2.4, 14.4 Hz, 1H), 4.53-4.19 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.71-3.61 (m, 2H), 1.96-1.89 (m, 6H), 1.31 (d, J= 6.8 Hz, 3H).
使用合成化合物 80同樣的方法，3-(2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基)二甲基氧化膦與相應的胺基化合物反應，合成了以下化合物：
實施例 105.(3-(2-((3-氟-1-(羥甲基)環丁基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基)二甲基氧化膦 (化合物 105)
Figure 02_image493
化合物 105（6.45mg，棕色固體）。LCMS (ESI)： [M+H] += 457.1.
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ ppm 8.57 (d, J= 3.9 Hz, 2H), 7.92 (br s, 1H), 7.50 (dd, J= 13.6, 7.2 Hz, 1H), 7.34 (td, J= 7.7, 2.4 Hz, 1H), 5.39-4.93 (m, 1H), 3.90 (s, 1H), 3.76 (s, 1H), 2.95-2.74 (m, 2H), 2.60-2.40 (m, 2H), 1.93 (d, J=13.3 Hz, 6H).
實施例 106.(S)-(3-(2-((1-羥基丙烷-2-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-6-甲氧基-1H-吲哚-7-基)二甲基氧化膦（化合物 106）
Figure 02_image495
步驟1：1-(2-氨基-3-溴-4-甲氧基苯基)-2-氯乙烷-1-酮
Figure 02_image837
將三氯化硼的二氯甲烷溶液（1 M，109 mL，108.88 mmol）在0 ℃滴加入2-溴-3-甲氧基苯胺（20.00 g，98.99 mmol）的二氯甲烷（60 mL）溶液中，然後在0 ℃下滴加入氯乙腈（8 mL，118.78 mmol），並分三次加入三氯化鋁（一共14.52 g，108.89 mmol）。反應混合物體系在50 ℃攪拌12小時。然後反應混合物降至0 ℃，緩慢加入鹽酸（1 M，300 mL），白色沉澱出現，然後混合物體系在50 ℃攪拌1小時。過濾，母液使用二氯甲烷（200 mL × 3）萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾旋乾。得到1-(2-氨基-3-溴-4-甲氧基苯基)-2-氯乙烷-1-酮（18.00 g，64.63 mmol，65%產率），灰色固體。LCMS (ESI)： [M+H] += 277.9.
步驟2：7-溴-6-甲氧基-1H-吲哚
Figure 02_image839
向1-(2-氨基-3-溴-4-甲氧基苯基)-2-氯乙烷-1-酮（18.00 g，64.63 mmol）的1,4-二氧六環（270 mL）和水（27 mL）的溶液，在0 ℃下分三次加入硼氫化鈉（共2.44 g，64.62 mmol），反應混合物體系在100 ℃攪拌12小時。加入水（100 mL），使用乙酸乙酯（100 mL × 3）萃取，無水硫酸鈉乾燥，過濾旋乾。粗產品使用快速柱色譜純化（矽膠，0-50%梯度的乙酸乙酯/石油醚）得到7-溴-6-甲氧基-1H-吲哚（8.50 g，37.59 mmol，58%產率），白色固體。LCMS (ESI)： [M+H] += 227.9.
步驟3：7-溴-3-(2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-6-甲氧基-1H-吲哚
Figure 02_image841
向7-溴-6-甲氧基-1H-吲哚（8.50 g，37.59 mmol）和2,4-二氯-5-(三氟甲基)嘧啶（12.24 g，56.40 mmol）的二氯乙烷（85 mL）溶液，在0 ℃下分三次加入三氯化鋁（共7.52 g，56.40 mmol），反應混合物體系在60 ℃攪拌45分鐘。在0 ℃下加入水50 mL中，使用二氯甲烷（50 mL × 3）萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾旋乾。粗產品使用快速柱色譜純化（矽膠，0-50%梯度的乙酸乙酯/石油醚）得到7-溴-3-(2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-6-甲氧基-1H-吲哚（5.20 g，12.79 mmol，34%產率），白色固體。LCMS (ESI)： [M+H] += 405.9.
步驟4：7-溴-6-甲氧基-3-(2-(2,2,2-三氟乙氧基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚
Figure 02_image843
向7-溴-3-(2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-6-甲氧基-1H-吲哚（1.00 g，2.46 mmol）的三氟乙醇（8 mL，49.19 mmol）和四氫呋喃（8 mL）溶液，在0 ℃下加入第三丁醇鉀（0.82 g，7.38 mmol），反應混合物體系在60 ℃攪拌16小時。旋乾，粗產品加入水（2 mL）打漿過濾，固體乾燥得到7-溴-6-甲氧基-3-(2-(2,2,2-三氟乙氧基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚（1.00 g，2.13 mmol，86%產率），白色固體。LCMS (ESI)： [M+H] += 470.0.
步驟5：(6-甲氧基-3-(2-(2,2,2-三氟乙氧基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基)二甲基氧化膦
Figure 02_image845
在手套箱氮氣保護下，向7-溴-6-甲氧基-3-(2-(2,2,2-三氟乙氧基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚（500 mg，1.06 mmol），二異丙基乙二胺（526 uL，3.19 mmol）和二甲基氧磷（163 mg，2.13 mmol）的二甲苯（10 mL）溶液加入甲烷磺酸[9,9-二甲基-4,5-雙(二苯基膦)呫噸][2-氨基-1,1-聯苯]鈀(II)二氯甲烷加合物（110 mg，0.11 mmol），反應混合物體系在氮氣下於140 ℃攪拌12小時。旋乾，粗產品加入乙酸乙酯（2 mL）和甲基第三丁基醚（2 mL），打漿過濾，乾燥得到粗產品化合物 (6-甲氧基-3-(2-(2,2,2-三氟乙氧基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基)二甲基氧化膦（540 mg），黃色固體。LCMS (ESI)： [M+H] += 468.2；
步驟6：(S)-(3-(2-(((1-羥基丙-2-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-6-甲氧基-1H-吲哚-7-基)二甲基氧化膦
Figure 02_image847
將(6-甲氧基-3-(2-(2,2,2-三氟乙氧基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基)二甲基氧化膦（100 mg，0.21 mmol）和 (S)-2-氨基丙烷-1-醇（321 mg，4.28 mmol）混合，混合物在氮氣下100 ℃下攪拌1小時。通過製備型HPLC純化，得到標題化合物(S)-(3-(2-(((1-羥基丙-2-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-6-甲氧基-1H-吲哚-7-基)二甲基氧化膦（47 mg，0.11 mmol，50%產率）。LCMS (ESI)： [M+H] += 443.1.
1H NMR (400MHz, CD 3OD) δ ppm 8.73-8.34 (m, 2H), 7.87 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 4.50-4.16 (m, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.74-3.58 (m, 2H), 1.91 (d, J=14.1 Hz, 6H), 1.31 (d, J= 6.7 Hz, 3H).
使用合成化合物 80同樣的方法，3-((2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基)二甲基氧化膦與相應的胺基化合物反應，合成了以下化合物：
實施例 107.(3-(2-((5-氮雜螺環[2.4]庚烷-1-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基)二甲基氧化膦（化合物 107）
Figure 02_image497
化合物 107（150 mg，白色固體）。LCMS (ESI)： [M+H] += 450.0.
化合物 107經SFC分離（柱：DAICEL CHIRALPAK IG（250mm×30mm,10um）；流動相：A相為二氧化碳，B相為0.1%氨水/乙醇；B相保持35%； 流速：70毫升/分鐘）得到光學純的目標化合物：出峰時間最短的手性單體（化合物 108）；出峰時間第二短的手性單體（化合物 109）；出峰時間第三短的手性單體（化合物 110）；出峰時間較長的手性單體（化合物 111）。
實施例 108.化合物107經SFC拆分後，出峰時間最短的手性單體 (化合物 108)
Figure 02_image850
化合物 108（14.17 mg，白色固體）。LCMS (ESI)： [M+H] += 450.0.
SFC分析（柱：ChiralPak IG-3（100mm × 4.6mm，3um）；流動相：A相為二氧化碳，B相為0.05%二乙胺/乙醇；梯度：B相在5.5分鐘內從5%到40%，保持40%的B相3分鐘，然後保持5%的B相1.5分鐘；流速：2.5毫升/分鐘）：RT =5.650 min, 手性純度100%.
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ ppm 8.72-8.51 (m, 2 H), 8.00 (s, 1 H), 7.51 (br d, J= 13.3 Hz, 1 H), 7.36 (br s, 1 H), 3.26-2.56 (m, 5 H), 1.93 (br d, J= 13.6 Hz, 6 H), 1.84-1.53 (m, 2 H), 1.34-1.18 (m, 1 H), 0.97 (br s, 1 H).
實施例 109.化合物107經SFC拆分後，出峰時間第二短的手性單體（化合物 109）
Figure 02_image852
化合物 109（24.22 mg，黃色固體）。LCMS (ESI)： [M+H] +=450.0.
SFC分析（柱：ChiralPak IG-3（100mm × 4.6mm，3um）；流動相：A相為二氧化碳，B相為0.05%二乙胺/乙醇；梯度：B相在5.5分鐘內從5%到40%，保持40%的B相3分鐘，然後保持5%的B相1.5分鐘；流速：2.5毫升/分鐘）：RT = 5.985 min, 手性純度98.94%.
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ ppm 8.75-8.54 (m, 2H), 8.05-7.95 (m, 1H), 7.60-7.46 (m, 1H), 7.35 (br s, 1H), 3.21-2.25 (m, 5H), 1.97-1.90 (m, 6H), 1.84 (m, 2H), 1.24 (m, 1H), 0.96-0.85 (m, 1H).
實施例 110.化合物107 經SFC拆分後，出峰時間第三短的手性單體（化合物 110）
Figure 02_image850
化合物 110（38.84 mg，白色固體）。LCMS (ESI)： [M+H] += 450.0.
SFC分析（柱：ChiralPak IG-3（100mm × 4.6mm，3um）；流動相：A相為二氧化碳，B相為0.05%二乙胺/乙醇；梯度：B相在5.5分鐘內從5%到40%，保持40%的B相3分鐘，然後保持5%的B相1.5分鐘；流速：2.5毫升/分鐘）：RT = 6.307 min, 手性純度98.53%.
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ ppm 8.75-8.54 (m, 2H), 8.05-7.95 (m, 1H), 7.60-7.46 (m, 1H), 7.35 (br s, 1H), 3.21-2.25 (m, 5H), 1.97-1.75 (m, 7H), 1.31-1.24 (m, 2H), 0.91 (br d, J= 7.0 Hz, 1H).
實施例 111.化合物107經SFC拆分後，出峰時間較長的手性單體（化合物 111）
Figure 02_image850
化合物 111（16.52 mg，白色固體）；LCMS (ESI)： [M+H] += 499.9.；
SFC分析（柱：ChiralPak IG-3（100mm × 4.6mm，3um）；流動相：A相為二氧化碳，B相為0.05%二乙胺/乙醇；梯度：B相在5.5分鐘內從5%到40%，保持40%的B相3分鐘，然後保持5%的B相1.5分鐘；流速：2.5毫升/分鐘）：RT = 6.843 min, 手性純度98.85%.
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ ppm 8.72-8.51 (m, 2H), 8.00 (s, 1H), 7.51 (br d, J= 13.3 Hz, 1H), 7.36 (br s, 1H), 3.26-2.56 (m, 5H), 1.93-1.75 (m, 7H), 1.34-1.18 (m, 2H), 0.97 (br s, 1H).
實施例 112.(S)-(3-(2-((2-羥基-1-(1-甲基環丙基)乙基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基)二甲基氧化膦（化合物 112）
Figure 02_image854
化合物 112（11.57 mg，白色固體）。LCMS (ESI)： [M+H] += 452.9.
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ ppm 8.65-8.46 (m, 2H), 7.95 (s, 1H), 7.50 (dd, J= 13.5, 7.2 Hz, 1H), 7.41-7.27 (m, 1H), 4.03 (br s, 1H), 3.87 (br dd, J= 11.3, 4.0 Hz, 1H), 3.82-3.70 (m, 1H), 1.93 (d, J= 13.3 Hz, 6H), 1.16 (s, 3H), 0.70 (br s, 1H), 0.53 (br s, 1H), 0.41-0.16 (m, 2H).
實施例 113.(R)-(3-(2-((1-環丁基-2-羥乙基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基)二甲基氧化膦（化合物 113）
Figure 02_image856
化合物 113（63.08 mg，白色固體）。LCMS (ESI)： [M+H] += 452.9.
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 11.55 (br s, 1H), 8.73-8.40 (m, 2H), 7.98-7.85 (m, 1H), 7.68-7.44 (m, 2H), 7.27 (br t, J= 7.4 Hz, 1H), 4.62 (br s, 1H), 4.33-4.10 (m, 1H), 3.55-3.38 (m, 2H), 2.57 (br d, J= 5.8 Hz, 1H), 2.03-1.66 (m, 12H).
實施例 114.(3-(2-((3-(羥甲基)氧雜環丁烷-3-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基)二甲基氧化膦（化合物 114）
Figure 02_image858
化合物 114（8.57 mg，白色固體）。LCMS (ESI)： [M+H] += 441.1.
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 11.65-11.47 (m, 1H), 8.78-8.36 (m, 3H), 8.13-7.76 (m, 1H), 7.50 (dd, J= 7.2, 12.9 Hz, 1H), 7.28 (dt, J= 2.1, 7.6 Hz, 1H), 5.17 (br s, 1H), 4.66 (br d, J= 6.0 Hz, 2H), 4.62-4.50 (m, 2H), 3.83 (br s, 2H), 1.82 (d, J= 13.6 Hz, 6H).
實施例 115(S)-(3-(2-((1-羥基-3-甲基丁烷-2-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基)二甲基氧化膦（化合物 115）
Figure 02_image505
化合物 115（20.45 mg，白色固體）。LCMS (ESI)： [M+H] += 441.1.
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 11.55 (br s, 1H), 8.71-8.38 (m, 2H), 7.92 (br d, J= 18.8 Hz, 1H), 7.61 (br dd, J= 4.5, 9.0 Hz, 1H), 7.50 (dd, J= 7.0, 12.8 Hz, 1H), 7.30-7.24 (m, 1H), 4.62 (t, J= 5.4 Hz, 1H), 4.01 (br dd, J= 7.5, 13.8 Hz, 1H), 3.62-3.49 (m, 2H), 2.03-1.93 (m, 1H), 1.82 (d, J= 13.6 Hz, 6H), 0.98-0.90 (m, 6H).
實施例 116.(3-(2-((1-(羥甲基)環戊基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基)二甲基膦氧化物（化合物 116）
Figure 02_image507
化合物 116（32.93 mg，白色固體）。LCMS (ESI)： [M+H] += 452.9.
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 11.60-11.46 (m, 1H), 8.72-8.15 (m, 2H), 7.98-7.74 (m, 1H), 7.53-7.42 (m, 2H), 7.26 (t, J= 6.7 Hz, 1H), 4.94-4.74 (m, 1H), 3.74-3.60 (m, 2H), 2.14-2.00 (m, 2H), 1.82 (d, J= 13.3 Hz, 10H), 1.56 (br s, 2H).
實施例 117.(3-(2-((3-(羥甲基)四氫呋喃-3-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基)二甲基氧化膦（化合物 117）
Figure 02_image509
化合物 117（2.46 mg，白色固體）。LCMS (ESI)： [M+H] += 454.9.
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 11.57 (br s, 1H), 8.78-8.54 (m, 2H), 8.21-7.76 (m, 2H), 7.50 (dd, J= 6.8, 13.1 Hz, 1H), 7.27 (dt, J= 2.3, 7.7 Hz, 1H), 5.04-4.94 (m, 1H), 3.98 (br d, J= 8.0 Hz, 1H), 3.88-3.67 (m, 5H), 2.31 (br d, J= 16.3 Hz, 1H), 2.16-2.04 (m, 1H), 1.82 (d, J= 13.6 Hz, 6H).
化合物 117用SFC分離（柱：DAICEL CHIRALPAK AD（250mm×30mm,10um)；流動相：A相為二氧化碳，B相為0.1%氨水/乙醇；B相保持45%；流速：80毫升/分鐘）得到光學純的目標化合物：出峰時間較短的手性單體（化合物 118）和出峰時間較長的手性單體（化合物 119）。
實施例 118.化合物 117經SFC拆分後，出峰時間較短的手性單體（化合物 118）
Figure 02_image863
化合物 118（10.80 mg，白色固體）。LCMS (ESI)： [M+H] +=455.0.
SFC分析（柱： Chiralpak AD-3（150mm×4.6mm，3um）；流動相：A相為二氧化碳，B相為0.05%二乙胺/乙醇；梯度：B相在5分鐘內從5%到40%，保持40%的B相2.5分鐘，然後保持5%的B相2.5分鐘；流速：2.5毫升/分鐘）：RT = 6.338 min, ee = 99.96%.
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 11.30 (br s, 1H), 8.94-8.48 (m, 2H), 8.08-7.79 (m, 2H), 7.55 (dd, J= 7.1, 12.9 Hz, 1H), 7.41-7.21 (m, 1H), 5.06 (br s, 1H), 4.02 (br s, 1H), 3.93-3.70 (m, 5H), 2.36 (br d, J= 13.6 Hz, 1H), 2.24-2.08 (m, 1H), 1.87 (d, J= 13.4 Hz, 6H).
實施例 119.化合物 117經SFC拆分後，出峰時間較長的手性單體（化合物 119）
Figure 02_image863
化合物 119（9.84 mg，白色固體）。LCMS (ESI)： [M+H] +=455.1.
SFC分析（柱： Chiralpak AD-3（150mm×4.6mm，3um）；流動相：A相為二氧化碳，B相為0.05%二乙胺/乙醇；梯度：B相在5分鐘內從5%到40%，保持40%的B相2.5分鐘，然後保持5%的B相2.5分鐘；流速：2.5毫升/分鐘）：RT = 7.132 min, ee = 99.50%.
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 11.60-11.35 (m, 1H), 8.72-8.47 (m, 2H), 7.94-7.68 (m, 2H), 7.43 (dd, J= 7.1, 12.8 Hz, 1H), 7.20 (dt, J= 2.2, 7.7 Hz, 1H), 4.95 (br s, 1H), 3.96-3.85 (m, 1H), 3.70 (br d, J= 17.9 Hz, 5H), 2.22 (br s, 1H), 2.10-1.96 (m, 1H), 1.75 (d, J= 13.5 Hz, 6H).
實施例 120.(3-(2-((3-羥基四氫呋喃-3-基)甲基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基)二甲基氧化膦（化合物 120）
Figure 02_image515
化合物 120（37 mg，白色固體）。LCMS (ESI)： [M+H] += 455.2.
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ ppm 11.40 (br s, 1H), 8.72-8.40 (m, 2H), 8.05-7.74 (m, 2H), 7.50 (dd, J= 6.8, 13.1 Hz, 1H), 7.27 (br t, J= 7.5 Hz, 1H), 5.10 (s, 1H), 3.87-3.72 (m, 2H), 3.71-3.61 (m, 3H), 3.51 (br dd, J= 4.5, 8.8 Hz, 1H), 2.04-1.91 (m, 1H), 1.82 (d, J= 13.6 Hz, 7H).
化合物 120用SFC分離（柱：DAICEL CHIRALPAK AD（250mm×30mm,10um）；流動相：A相為二氧化碳，B相為0.1%氨水/乙醇；B相保持40%，流速：80毫升/分鐘）得到光學純的目標化合物：出峰時間較短的手性單體（化合物 121）和出峰時間較長的手性單體（化合物 122）。
實施例 121.化合物120經SFC拆分後，出峰時間較短的手性單體（化合物 121）
Figure 02_image866
化合物 121（9.69 mg，白色固體）。LCMS (ESI)： [M+H] +=455.1.
SFC分析（柱： Chiralpak AD-3（50mm×4.6mm，3um）；流動相：A相為二氧化碳，B相為0.05%二乙胺/異丙醇；梯度：B相在2分鐘內從5%到40%，保持40%的B相1.2分鐘，然後保持5%的B相0.8分鐘；流速：4毫升/分鐘）：RT = 1.798 min, ee = 99.16%.
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 11.57 (br s, 1H), 8.68-8.41 (m, 2H), 7.96 (br s, 1H), 7.99-7.78 (m, 1H), 7.50 (dd, J= 6.7, 12.9 Hz, 1H), 7.31-7.24 (m, 1H), 5.10 (s, 1H), 3.86-3.74 (m, 2H), 3.72-3.61 (m, 3H), 3.51 (br dd, J= 4.8, 9.0 Hz, 1H), 1.97 (br d, J= 7.5 Hz, 1H), 1.82 (d, J= 13.3 Hz, 7H).
實施例 122.化合物120經SFC拆分後，出峰時間較長的手性單體（化合物 122）
Figure 02_image866
化合物 122（11.69 mg，白色固體）。LCMS (ESI)： [M+H] +=455.2.
SFC分析（柱： Chiralpak AD-3（50mm×4.6mm，3um）；流動相：A相為二氧化碳，B相為0.05%二乙胺/異丙醇；梯度：B相在2分鐘內從5%到40%，保持40%的B相1.2分鐘，然後保持5%的B相0.8分鐘；流速：4毫升/分鐘）：RT = 2.023 min, ee = 98.70%.
1H NMR(400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 11.56 (br s, 1H), 8.68-8.41 (m, 2H), 7.99-7.75 (m, 2H), 7.50 (dd, J= 6.8, 13.1 Hz, 1H), 7.31-7.24 (m, 1H), 5.10 (s, 1H), 3.86-3.74 (m, 2H), 3.71-3.62 (m, 3H), 3.51 (br dd, J= 4.8, 8.3 Hz, 1H), 2.02-1.91 (m, 1H), 1.82 (d, J= 13.3 Hz, 7H).
實施例 123.(3-(2-((3,3-二氟-2-羥丙基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基)二甲基氧化膦（化合物 123）
Figure 02_image517
化合物 123（51 mg，白色固體）。LCMS (ESI)： [M+H] += 449.1.
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 11.58 (br s, 1H), 8.72-8.42 (m, 2H), 8.03-7.88 (m, 2H), 7.50 (dd, J= 7.2, 12.9 Hz, 1H), 7.33-7.21 (m, 1H), 6.16-5.77 (m, 2H), 4.05-3.92 (m, 1H), 3.73-3.58 (m, 1H), 3.54-3.40 (m, 1H), 1.82 (d, J= 13.6 Hz, 6H).
化合物 123用SFC分離（柱：DAICEL CHIRALPAK AD（250mm×30mm,10um）；流動相：A相為二氧化碳，B相為0.1%氨水/乙醇；B相保持35%；流速：70毫升/分鐘），得到光學純的目標化合物：出峰時間較短的手性單體（化合物 124）和出峰時間較長的手性單體（化合物 125）。
實施例 124.化合物123經SFC拆分後，出峰時間較短的手性單體（化合物 124）
Figure 02_image869
化合物 124（2.34 mg，白色固體）。LCMS (ESI)： [M+H] += 449.1.
SFC分析（柱： Chiralpak AD-3（150mm×4.6mm，3um）；流動相：A相為二氧化碳，B相為0.05%二乙胺/乙醇；梯度：B相在5分鐘內從5%到40%，再在0.5分鐘內從40%到5%，然後保持5%的B相1.5分鐘；流速：2.5毫升/分鐘）：RT = 5.096 min, ee = 100%.
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 11.58 (br s, 1H), 8.72-8.42 (m, 2H), 8.03-7.88 (m, 2H), 7.50 (dd, J= 7.2, 12.9 Hz, 1H), 7.33-7.21 (m, 1H), 6.16-5.77 (m, 2H), 4.05-3.92 (m, 1H), 3.73-3.58 (m, 1H), 3.54-3.40 (m, 1H), 1.82 (d, J= 13.6 Hz, 6H).
實施例 125.化合物123經SFC拆分後，出峰時間較長的手性單體（化合物 125）
Figure 02_image869
化合物 125（12.28 mg，白色固體）。LCMS (ESI)： [M+H] += 449.0.
SFC分析（柱： Chiralpak AD-3（150mm×4.6mm，3um）；流動相：A相為二氧化碳，B相為0.05%二乙胺/乙醇；梯度：B相在5分鐘內從5%到40%，再在0.5分鐘內從40%到5%，然後保持5%的B相1.5分鐘；流速：2.5毫升/分鐘）：RT = 5.388 min, ee = 98.64%.
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 11.58 (br s, 1H), 8.73-8.38 (m, 2H), 8.04-7.85 (m, 2H), 7.50 (dd, J= 7.1, 12.9 Hz, 1H), 7.36-7.14 (m, 1H), 6.17-5.74 (m, 2H), 3.98 (br s, 1H), 3.73-3.56 (m, 1H), 3.54-3.39 (m, 1H), 1.82 (d, J= 13.5 Hz, 6H).
實施例 126.(3-(2-(((3-羥基環丁基)甲基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基)二甲基氧化膦（化合物 126）
Figure 02_image872
化合物 126（40.84 mg，白色固體）。LCMS (ESI)： [M+H] += 439.2.
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 11.57 (br s, 1H), 8.66-8.40 (m, 2H), 8.19-7.89 (m, 2H), 7.50 (br dd, J= 7.3, 12.8 Hz, 1H), 7.31-7.21 (m, 1H), 4.97 (br s, 1H), 3.91 (quin, J= 7.5 Hz, 1H), 3.49-3.42 (m, 2H), 2.36-2.23 (m, 2H), 2.04 (td, J= 7.6, 14.6 Hz, 1H), 1.82 (d, J= 13.6 Hz, 6H), 1.56 (br d, J= 8.0 Hz, 2H).
實施例 127.(3-(2-(((反式-3-羥基-3-甲基環丁基)甲基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基)二甲基氧化膦（化合物 127）
Figure 02_image874
化合物 127（22.99 mg，白色固體）。LCMS (ESI)： [M+H] += 453.2.
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 11.57 (br s, 1H), 8.65-8.41 (m, 2H), 8.04-7.89 (m, 2H), 7.50 (br dd, J= 7.4, 12.7 Hz, 1H), 7.31-7.18 (m, 1H), 4.80 (s, 1H), 3.52-3.40 (m, 2H), 2.68-2.53 (m, 1H), 2.16-2.00 (m, 2H), 1.82 (d, J= 13.6 Hz, 6H), 1.79-1.73 (m, 2H), 1.29-1.16 (m, 3H).
實施例 128.(3-(2-(((2S)-3-羥基丁烷-2-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基)二甲基氧化膦（化合物 128）
Figure 02_image876
化合物 128（103 mg，白色固體）。LCMS (ESI)： [M+H] += 427.2.
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ ppm 8.54 (br s, 2H), 7.97 (s, 1H), 7.51 (dd, J= 7.3, 13.6 Hz, 1H), 7.34 (dt, J= 2.4, 7.7 Hz, 1H), 4.25 (br s, 1H), 3.98-3.87 (m, 1H), 1.95 (s, 3H), 1.92 (s, 3H), 1.32-1.27 (m, 3H), 1.24 (dd, J= 3.6, 6.4 Hz, 3H).
化合物 128用SFC分離（柱：DAICEL CHIRALPAK AS（250mm×30mm,10um）；流動相：A相為二氧化碳，B相為0.1%氨水/乙醇；B相保持15%；流速：60毫升/分鐘）得到：出峰時間較短的手性單體（化合物 129）和出峰時間較長的手性單體（化合物 130）。
實施例 129.化合物128經SFC拆分後，出峰時間較短的手性單體（化合物 129）
Figure 02_image878
化合物 129（36.61 mg，白色固體）。LCMS (ESI)： [M+H] += 427.2.
SFC分析（柱：Chiralpak AS-3（100mm × 4.6mm，3um）；流動相：A相為二氧化碳，B相為0.05%二乙胺/乙醇；梯度：B相在4分鐘內從5%到40%，保持40%的B相2.5分鐘，然後保持5%的B相1.5分鐘；流速：2.8毫升/分鐘）：RT = 2.177 min, de = 100%.
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ ppm 8.53 (br s, 2H), 7.97 (s, 1H), 7.51 (dd, J =13.6, 7.3 Hz, 1H), 7.34 (td, J =7.7, 2.5 Hz, 1H), 4.30-4.09 (m, 1H), 3.94 (br s, 1H), 1.93 (d, J =13.6 Hz, 6H), 1.26 (dd, J =15.7, 6.7 Hz, 6H).
實施例 130.化合物128經SFC拆分後，出峰時間較長的手性單體（化合物 130）
Figure 02_image878
化合物 130 （17.37 mg，白色固體）。LCMS (ESI)： [M+H] += 427.1.
SFC分析（柱：Chiralpak AS-3（100mm × 4.6mm，3um）；流動相：A相為二氧化碳，B相為0.05%二乙胺/乙醇；梯度：B相在4分鐘內從5%到40%，保持40%的B相2.5分鐘，然後保持5%的B相1.5分鐘；流速：2.8毫升/分鐘）：RT = 2.318 min, de = 87.76%.
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ ppm 8.55 (br s, 2H), 7.96 (s, 1H), 7.51 (dd, J =13.6, 6.8 Hz, 1H), 7.34 (td, J =7.7, 2.5 Hz, 1H), 4.34-4.12 (m, 1H), 3.93-3.84 (m, 1H), 1.93 (d, J =13.3 Hz, 6H), 1.33-1.20 (m, 6H).
實施例 131.(3-(2-((順式-2-(氨基甲基)環戊基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基)二甲基氧化膦（化合物 131）
Figure 02_image880
步驟1：2-氨基環戊烷-1-腈
Figure 02_image882
向化合物2-氨基環戊-1-烯-1-腈（8.60 g，79.53 mmol）在甲醇（50 mL）溶液中加入鹽酸/甲醇溶液（4 M，10 mL），然後氰基硼氫化鈉（10.46 g, 166.45 mmol）分4次緩慢加入。在此過程中多次加入4M鹽酸甲醇溶液，維持反應液pH值小於7。反應混合物在25 ℃下攪拌1小時。然後反應液減壓旋乾，加入氫氧化鈉水溶液（1 M，200 mL），再加入氯化鈉（20.00 g），反應混合物使用二氯甲烷（100 mL × 3）萃取，有機相合併後使用鹽酸（2 M，50 mL × 3）萃取，鹽酸水相合併後使用氫氧化鈉水溶液（4 M）在冰浴冷卻下調為鹼性，然後使用二氯甲烷（100 mL × 4）萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓抽濾，旋乾，得到無色液體化合物2-氨基環戊烷-1-腈（7.90 g，71.82 mmol，產率90%）。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 3.59-3.46 (m, 1H), 2.88-2.34 (m, 1H), 2.24-2.00 (m, 2H), 1.99-1.48 (m, 4H), 1.47-1.40 (m, 2H).
步驟2：(2-氰基環戊基)氨基甲酸苄酯
Figure 02_image884
將化合物2-氨基環戊烷-1-腈（2.00 g, 18.16 mmol）和碳酸鈉（3.76 g，27.23 mmol）的四氫呋喃（40 mL）和水（40 mL）的混合溶液在冰浴下滴加入氯甲酸苄酯（3.41 g，19.97 mmol）。將混合物在25 ℃下攪拌12小時，然後反應混合物使用乙酸乙酯（40 mL × 3）萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥，進行抽濾，旋乾，殘留物用快速柱色譜純化（矽膠，0-50%梯度的乙酸乙酯/石油醚），得到化合物(2-氰基環戊基)氨基甲酸苄酯（3.60 g，14.75 mmol，產率81%），為無色液體。LCMS (ESI)： [M+H] += 245.1.
步驟3：(2-(氨基甲基)環戊基)氨基甲酸苄酯
Figure 02_image886
將化合物(2-氰基環戊基)氨基甲酸苄酯（3.60 g, 14.75 mmol）的四氫呋喃（50 mL）溶液在0 ℃冰浴下滴加入硼烷/四氫呋喃溶液（1 M，29.47 mL，29.47 mmol)。將混合物在25 ℃攪拌12小時。然後反應混合物旋乾，得到粗產品化合物(2-(氨基甲基)環戊基)氨基甲酸苄酯（3.90 g），為無色液體。LCMS (ESI)： [M+H] += 249.1.
步驟4：順式-2-((((第三丁氧羰基)氨基)甲基)環戊基)氨基甲酸苄酯和反式-2-((((第三丁氧羰基)氨基)甲基)環戊基)氨基甲酸苄酯
Figure 02_image888
將化合物(2-(氨基甲基)環戊基)氨基甲酸苄酯（3.90 g，15.71 mmol）和三乙胺（5 mL，39.26 mmol）的四氫呋喃（40mL）溶液在冰浴下滴加入二碳酸二第三丁酯（4.11 g，18.85 mmol）。將混合物在25 ℃下攪拌12小時，然後反應混合物加入水（40 mL），使用乙酸乙酯（40 mL × 3）萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥，進行抽濾，旋乾，殘留物用快速柱色譜純化（矽膠，0-30%梯度的乙酸乙酯/石油醚），得到兩個差向異構體。經2D NMR鑒定，極性較大的化合物為反式。
極性小先出的化合物：順式-2-((((第三丁氧羰基)氨基)甲基)環戊基)氨基甲酸苄酯（1.00 g，2.87mmol，產率18%），為白色固體。LCMS (ESI)： [M-100+H] += 249.1.
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 7.41-7.30 (m, 5H), 5.46 (s, 1H), 5.21-5.01 (m, 2H), 4.74 (m, 1H), 4.20-4.04 (m, 1H), 3.43 (m, 1H), 2.73 (m, 1H), 2.11-1.50 (m, 6H), 1.45 (s, 9H), 1.27-1.11 (m, 1H).
極性大後出化合物 ：反式-2-((((第三丁氧羰基)氨基)甲基)環戊基)氨基甲酸苄酯（1.20 g，3.44 mmol，產率22%），為白色固體。LCMS (ESI)： [M-100+H] += 249.1.
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 7.47-7.29 (m, 5H), 5.37 (s, 1H), 5.22-4.98 (m, 2H), 4.76 (m, 1H), 3.80-3.57 (m, 1H), 3.29-2.96 (m, 2H), 2.11-1.98 (m, 1H), 1.91-1.77 (m, 2H), 1.69-1.58 (m, 2H), 1.52-1.38 (m, 10H), 1.37-1.26 (m, 1H).
步驟5：順式-((2-氨基環戊基)甲基)氨基甲酸第三丁酯
Figure 02_image890
將化合物順式-2-((((第三丁氧羰基)氨基)甲基)環戊基)氨基甲酸苄酯（0.25 g，0.72 mmol）的乙酸乙酯（25 mL）溶液加入濕鈀碳（10% 含量，0.10 g)。將混合物在15 psi氫氣球下在25 ℃下攪拌12小時。然後反應混合物過濾旋乾，得到化合物順式-((2-氨基環戊基)甲基)氨基甲酸第三丁酯（0.13 g，0.61 mmol，產率85%），為無色液體。LCMS (ESI)： [M+H] += 215.1.
步驟6：((順式-2-((4-(7-(二甲基磷醯基)-1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)環戊基)甲基)氨基甲酸第三丁酯
Figure 02_image892
向化合物(3-(2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基)二甲基氧化膦（0.21 g，0.55 mmol）和二異丙基乙胺（0.91 mL，5.51 mmol）的1,4-二氧六環（3 mL）溶液中加入化合物順式-((2-氨基環戊基)甲基)氨基甲酸第三丁酯(0.13 g，0.61 mmol)。將混合物在100 ℃下攪拌4小時，然後反應混合物旋乾，殘留物用快速柱色譜純化（C18，0-60%梯度的乙腈/水），得到化合物((順式-2-((4-(7-(二甲基磷醯基)-1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)環戊基)甲基)氨基甲酸第三丁酯（0.23 g，0.42 mmol，產率76%），為白色固體。LCMS (ESI)： [M+H] += 552.2.
步驟7：(3-(2-((順式-2-(氨基甲基)環戊基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基)二甲基氧化膦，甲酸鹽
Figure 02_image894
將化合物((順式-2-((4-(7-(二甲基磷醯基)-1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)環戊基)甲基)氨基甲酸第三丁酯（35 mg，0.06 mmol）的二氯甲烷（1 mL）溶液在0 ℃下加入氯化氫/二氧六環溶液（4 M，320 uL，1.28 mmol）。將混合物在25 ℃下攪拌1小時。反應混合物旋乾，殘留物用製備型HPLC純化，得到白色固體化合物 (3-(2-((順式-2-(氨基甲基)環戊基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基)二甲基氧化膦（甲酸鹽，14 mg，31 umol，產率49%），白色固體。LCMS (ESI)： [M+H] += 452.2.
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ ppm 8.84-8.36 (m, 3H), 8.01 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 4.65-4.39 (m, 1H), 3.12-2.71 (m, 2H), 2.39-2.13 (m, 2H), 2.03 (s, 1H), 1.93 (d, J =13.3 Hz, 8H), 1.85-1.72 (m, 1H), 1.61-1.44 (m, 1H).
實施例 132.(3-(2-((反式-2-(氨基甲基)環戊基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基)二甲基氧化膦（化合物 132）
使用中間體反式-2-((((第三丁氧羰基)氨基)甲基)環戊基)氨基甲酸苄酯為起始原料，用上面的步驟5,6,7相同的方法得到化合物 132。
Figure 02_image896
化合物 132（甲酸鹽，20 mg，白色固體）。LCMS (ESI)： [M+H] += 452.2.
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ ppm 8.82-8.25 (m, 3H), 8.07-7.87 (m, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 4.15 (s, 1H), 3.17-2.68 (m, 2H), 2.36-2.00 (m, 3H), 1.93 (m, 9H), 1.47 (s, 1H).
實施例 133.(3-(2-((順式-2-((二甲基氨基)甲基)環戊基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基)二甲基氧化膦（化合物 133）
Figure 02_image898
步驟1：(3-(2-((順式-2-((二甲基氨基)甲基)環戊基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基)二甲基氧化膦，甲酸鹽
Figure 02_image900
將化合物 (3-(2-((順式-2-(氨基甲基)環戊基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基)二甲基氧化膦（130 mg，0.29 mmol）和甲醛水溶液（37% 含量，234 mg，2.88 mmol）的甲醇（5 mL）溶液中加入氰基硼氫化鈉（36 mg，0.58 mmol）。將混合物在25 ℃下攪拌1小時。反應混合物旋乾。殘留物用製備型HPLC純化，得到化合物(3-(2-((順式-2-((二甲基氨基)甲基)環戊基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基)二甲基氧化膦（甲酸鹽，20 mg，0.04 mmol，產率14%），黃色固體。LCMS (ESI)： [M+H] += 480.3.
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ ppm 8.72 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.66-7.31 (m, 2H), 4.47-4.34 (m, 1H), 2.90 (s, 4H), 2.59-2.16 (m, 2H), 2.08-1.91 (m, 12H), 1.88-1.76 (m, 2H), 1.50 (s, 1H).
實施例 134.(3-(2-((反式-2-((二甲基氨基)甲基)環戊基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基)二甲基氧化膦，甲酸鹽（化合物 134）
Figure 02_image902
步驟1：
Figure 02_image904
向化合物(3-(2-((反式-2-(氨基甲基)環戊基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基)二甲基氧化膦（130 mg, 0.29 mmol）和甲醛水溶液（37% 含量，234 mg, 2.88 mmol）的甲醇（5mL）溶液中加入氰基硼氫化鈉（36 mg，0.58 mmol）。將混合物在25 ℃下攪拌1小時。反應混合物旋乾。殘留物用製備型HPLC純化，得到化合物(3-(2-((反式-2-((二甲基氨基)甲基)環戊基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基)二甲基氧化膦（甲酸鹽，24 mg，0.05 mmol，產率17%），黃色固體。LCMS (ESI)： [M+H] += 480.4.
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ ppm 8.75-8.24 (m, 3H), 8.14-7.83 (m, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 4.12 (d, J =5.8 Hz, 1H), 3.20-2.95 (m, 1H), 2.84 (s, 3H), 2.49-2.03 (m, 6H), 2.01-1.77 (m, 10H), 1.42 (m, 1H).
(3-(2-((反式-2-((二甲基氨基)甲基)環戊基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基)二甲基氧化膦（化合物 134），用SFC分離（柱：DAICEL CHIRALPAK AD（250mm×30mm,10um）；流動相：A相為二氧化碳，B相為0.1%氨水/乙醇；B相保持40%；流速：80毫升/分鐘），得到出峰時間較短的手性單體化合物 135，和出峰時間較長的手性單體化合物 136。
實施例 135.化合物134經SFC拆分後，出峰時間較短的手性單體（化合物 135）
Figure 02_image906
化合物 135（41.50 mg，白色固體）。LCMS (ESI)： [M+H] += 480.2.
SFC分析（柱：Chiralpak AD-3（150mm × 4.6 mm,3 um）；流動相：A相為二氧化碳，B相為0.05%二乙胺/乙醇；梯度：B相在5分鐘內從5%到40%，保持40%的B相2.5分鐘，然後保持5%的B相2.5分鐘；流速：2.5毫升/分鐘）：RT = 4.512 min, ee = 100%.
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ ppm 8.53 (s, 2H), 7.96 (s, 1H), 7.51 (dd, J= 7.3, 13.6 Hz, 1H), 7.34 (dt, J= 2.5, 7.7 Hz, 1H), 4.26-3.99 (m, 1H), 2.53 (dd, J= 4.1, 12.2 Hz, 1H), 2.46-2.02 (m, 10H), 1.93 (d, J= 13.3 Hz, 6H), 1.84-1.51 (m, 3H), 1.42 (s, 1H).
實施例 136.化合物134手性拆分後，出峰時間較長的手性單體（化合物 136）
Figure 02_image906
化合物 136（36.26 mg，白色固體）。LCMS (ESI)： [M+H] += 480.3.
SFC分析（柱：Chiralpak AD-3（150mm × 4.6 mm,3 um）；流動相：A相為二氧化碳，B相為0.05%二乙胺/乙醇；梯度：B相在5分鐘內從5%到40%，保持40%的B相2.5分鐘，然後保持5%的B相2.5分鐘；流速：2.5毫升/分鐘）：RT =6.895 min, ee = 100%.
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ ppm 8.74-8.31 (m, 2H), 7.96 (s, 1H), 7.51 (dd, J =7.3, 13.6 Hz, 1H), 7.34 (dt, J =2.5, 7.8 Hz, 1H), 4.13 (br d, J = 14.8 Hz, 1H), 2.56 (s, 1H), 2.49-2.01 (m, 10H), 1.93 (d, J = 13.3 Hz, 6H), 1.86-1.55 (m, 3H), 1.45-1.36 (m, 1H).
參考化合物133的合成方法，製備以下化合物：
實施例 137.(3-(2-(((1S，3S)-3-(二甲氨基)環戊基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基)二甲基氧化膦, 甲酸鹽（化合物 137）
Figure 02_image908
化合物 137（52.92 mg，灰色固體）。LCMS (ESI)： [M+H] += 466.0.
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ ppm 8.56 (br d, J= 11.86 Hz, 3H), 7.96 (s, 1H), 7.51 (dd, J= 13.45, 7.21 Hz, 1H), 7.34 (td, J= 7.67, 2.38 Hz, 1H), 4.60 (br s, 1H), 3.62 (br s, 1H), 2.77 (br s, 5H), 2.42-2.26 (m, 2H), 2.25-2.11 (m, 2H), 1.93 (d, J= 13.45 Hz, 7H), 1.88-1.69 (m, 2H).
參考化合物80的合成方法，製備以下化合物：
實施例 138.(3-(2-((2-環丁基-2-羥乙基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基)二甲基氧化膦 (化合物 138)
Figure 02_image529
化合物 138（50.31 mg，灰色固體）。LCMS (ESI)： [M+H] += 453.1.
1H NMR (400MHz, DMSO- d 6) δ ppm 11.56 (br s, 1H), 8.68-8.41 (m, 2H), 7.92 (br d, J= 14.6 Hz, 1H), 7.83-7.64 (m, 1H), 7.50 (dd, J= 7.2, 12.8 Hz, 1H), 7.26 (q, J= 7.1 Hz, 1H), 4.77 (br d, J= 4.9 Hz, 1H), 3.63 (br d, J= 5.1 Hz, 1H), 3.50-3.39 (m, 1H), 3.20 (td, J= 6.5, 12.9 Hz, 1H), 2.42-2.27 (m, 1H), 2.00-1.60 (m, 12H).
化合物 138用SFC分離（柱：DAICEL ChiralPak AD（250×30mm，10um)；流動相：A相為二氧化碳，B相為0.1%氨水/乙醇；B相保持45%，流速：60毫升/分鐘）得到目標化合物：出峰時間較短的手性單體（化合物 139）和出峰時間較長的手性單體（化合物 140）。
實施例 139.化合物138手性拆分後，出峰時間較短的手性單體（化合物 139）
Figure 02_image911
化合物 139（25.31 mg，白色固體），LCMS (ESI)： [M+H] += 453.1.
SFC分析（柱：Chiralpak AD-3（150 × 4.6mm，3um）；流動相：A相為二氧化碳，B相為0.05%二乙胺/乙醇；梯度：B相在5.5分鐘內從5%到40%，保持40%的B相3分鐘，然後保持5%的B相1.5分鐘；流速：2.5毫升/分鐘)：RT = 6.809 min, ee = 100%.
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 11.56 (br s, 1H), 8.68-8.41 (m, 2H), 7.92 (br d, J= 14.6 Hz, 1H), 7.83-7.64 (m, 1H), 7.50 (dd, J= 7.2, 12.8 Hz, 1H), 7.26 (q, J= 7.1 Hz, 1H), 4.77 (br d, J= 4.9 Hz, 1H), 3.63 (br d, J= 5.1 Hz, 1H), 3.50-3.39 (m, 1H), 3.20 (td, J= 6.5, 12.9 Hz, 1H), 2.42-2.27 (m, 1H), 2.00-1.60 (m, 12H).
實施例 140.化合物138手性拆分後，出峰時間較長的手性單體（化合物 140）
Figure 02_image911
化合物 140（25.49 mg，白色固體）。LCMS (ESI)： [M+H] += 453.1.
SFC分析（柱：Chiralpak AD-3（150 × 4.6mm，3um）；流動相：A相為二氧化碳，B相為0.05%二乙胺/乙醇；梯度：B相在5.5分鐘內從5%到40%，保持40%的B相3分鐘，然後保持5%的B相1.5分鐘；流速：2.5毫升/分鐘)：RT = 7.460 min, ee = 100%.
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 11.56 (br s, 1H), 8.74-8.38 (m, 2H), 7.93 (br d, J= 14.6 Hz, 1H), 7.83-7.62 (m, 1H), 7.50 (dd, J= 7.2, 12.8 Hz, 1H), 7.26 (q, J= 7.1 Hz, 1H), 4.77 (br d, J= 4.9 Hz, 1H), 3.63 (br d, J= 4.5 Hz, 1H), 3.51-3.40 (m, 1H), 3.27-3.13 (m, 1H), 2.44-2.28 (m, 1H), 1.99-1.63 (m, 12H).
參考化合物80的合成方法，製備以下化合物：
實施例 141.(3-(2-((((1S,2R)-2-(羥甲基)環丙基)甲基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基)二甲基氧化膦（化合物 141）
Figure 02_image913
化合物 141（3.12 mg，白色固體）。LCMS (ESI)： [M+H] += 439.2.
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 11.54 (br s, 1H), 8.70-8.34 (m, 2H), 8.02-7.72 (m, 2H), 7.49 (dd, J= 7.0, 13.3 Hz, 1H), 7.27 (br s, 1H), 4.69 (br s, 1H), 3.84-3.58 (m, 4H), 1.81 (d, J= 13.6 Hz, 6H), 1.30-1.00 (m, 2H), 0.67 (br s, 1H), 0.19 (br s, 1H).
參考化合物80的合成方法，製備以下化合物：
實施例 142.(3-(2-(((反式-2-(羥甲基)環丙基)甲基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基)二甲基氧化膦（化合物 142）
Figure 02_image915
化合物 142（39.14 mg，白色固體）。LCMS (ESI)： [M+H] += 439.1.
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 11.54 (br s, 1H), 8.66-8.40 (m, 2H), 8.07-7.86 (m, 1H), 8.07-7.86 (m, 1H), 7.50 (dd, J= 7.1, 12.9 Hz, 1H), 7.32-7.18 (m, 1H), 4.52-4.40 (m, 1H), 3.30-3.19 (m, 4H), 1.82 (d, J= 13.5 Hz, 6H), 1.01-0.76 (m, 2H), 0.50-0.30 (m, 2H).
化合物142用SFC分離（柱：DAICEL ChiralPak AD（250×30mm，10um)；流動相：A相為二氧化碳，B相為0.1%氨水/乙醇；B相保持40%，流速：80毫升/分鐘）得到目標化合物：出峰時間較短的手性單體（化合物 143）和出峰時間較長的手性單體（化合物 144）。
實施例 143.化合物142手性拆分後，出峰時間較短的手性單體（化合物 143）
Figure 02_image917
化合物 143（13.14 mg，白色固體）。LCMS (ESI)： [M+H] +=439.1.
SFC分析（柱：ChiralPak AD-3 (150×4.6mm，3um)；流動相：A相為二氧化碳，B相為0.05%二乙胺/乙醇；梯度：B相在5.5分鐘內從5%到40%，保持40%的B相3分鐘，然後保持5%的B相1.5分鐘；流速：2.5毫升/分鐘)：RT = 6.744 min, ee = 100%.
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 11.54 (br s, 1H), 8.66-8.40 (m, 2H), 8.07-7.86 (m, 1H), 7.50 (dd, J= 7.1, 12.9 Hz, 1H), 7.32-7.18 (m, 1H), 4.52-4.40 (m, 1H), 3.30-3.19 (m, 4H), 1.82 (d, J= 13.5 Hz, 6H), 1.01-0.76 (m, 2H), 0.50-0.30 (m, 2H).
實施例 144.化合物142手性拆分後，出峰時間較長的手性單體（化合物 144）
Figure 02_image917
化合物 144（9.13 mg，白色固體）。LCMS (ESI)： [M+H] +=439.1.
SFC分析（柱：ChiralPak AD-3 (150×4.6mm I.D., 3um)；流動相：A相為二氧化碳，B相為0.05%二乙胺/乙醇；梯度：B相在5.5分鐘內從5%到40%，保持40%的B相3分鐘，然後保持5%的B相1.5分鐘；流速：2.5毫升/分鐘)：RT = 7.642 min,ee = 100%.
1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm 11.56 (br s, 1H), 8.68-8.39 (m, 2H), 8.10-7.84 (m, 2H), 7.50 (dd, J= 7.2, 12.9 Hz, 1H), 7.28 (br t, J= 7.4 Hz, 1H), 4.47 (br d, J= 5.9 Hz, 1H), 3.27 (br d, J= 5.3 Hz, 4H), 1.82 (d, J= 13.4 Hz, 6H), 1.07-0.81 (m, 2H), 0.49-0.29 (m, 2H).
參考化合物80的合成方法，製備以下化合物：
實施例 145.二甲基(3-(2-((3,3,3-三氟-2-羥丙基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基)氧化膦（化合物 145）
Figure 02_image919
化合物 145（82.39 mg，白色固體）。LCMS (ESI)： [M+H] +=467.3.
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 11.57 (br s, 1H), 8.69-8.36 (m, 2H), 8.17-7.89 (m, 2H), 7.50 (dd, J= 13.0, 7.0 Hz, 1H), 7.33-7.13 (m, 1H), 6.53 (br s, 1H), 4.28 (br s, 1H), 3.87–3.49 (m, 2H), 1.82 (d, J= 13.4 Hz, 6H).
化合物 145用SFC分離（柱：DAICEL CHIRALPAK AD（250mm×30mm,10um）；流動相：A相為二氧化碳，B相為0.1%氨水/乙醇；B相保持25%；流速：60毫升/分鐘）得到目標化合物：出峰時間較短的手性單體（化合物 146）和出峰時間較長的手性單體（化合物 147）。
實施例 146.化合物145手性拆分後，出峰時間較短的手性單體（化合物 146）
Figure 02_image921
化合物 146（18.28 mg，白色固體）。LCMS (ESI)： [M+H] += 467.1.
SFC分析（柱：ChiralPak AD-3（150×4.6mm，3um）；流動相：A相為二氧化碳；B相為0.05%二乙胺/乙醇；梯度：B相在4.5分鐘內從5%到40%，然後保持5%的B相1.5分鐘；流速：2.5毫升/分鐘）：RT = 4.114 min,ee = 100%.
1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm 11.58 (br s, 1H), 8.71-8.40 (m, 2H), 8.19 – 7.88 (m, 2H), 7.50 (dd, J= 12.8, 7.0 Hz, 1H), 7.36-7.14 (m, 1H), 6.52 (br t, J= 5.3 Hz, 1H), 4.40-4.16 (m, 1H), 3.82-3.67 (m, 1H), 3.58-3.47 (m, 1H), 1.82 (d, J= 13.5 Hz, 6H).
實施例 147.化合物145手性拆分後，出峰時間較長的手性單體（化合物 147）
Figure 02_image921
化合物 147（21.21 mg，白色固體）。LCMS (ESI)： [M+H] += 467.1.
SFC分析（柱：ChiralPak AD-3（150×4.6mm，3um）；流動相：A相為二氧化碳；B相為0.05%二乙胺/乙醇；梯度：B相在4.5分鐘內從5%到40%，然後保持5%的B相1.5分鐘；流速：2.5毫升/分鐘）：RT = 4.316 min,ee = 99.20%.
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 11.58 (br s, 1H), 8.69-8.37 (m, 2H), 8.18-7.87 (m, 2H), 7.50 (dd, J = 13.0, 7.0 Hz, 1H), 7.31-7.15 (m, 1H), 6.52 (t, J= 5.3 Hz, 1H), 4.41-4.19 (m, 1H), 3.84-3.67 (m, 1H), 3.58-3.49 (m, 1H), 1.82 (d, J= 13.5 Hz, 6H).
參考化合物80的合成方法，製備以下化合物：
實施例 148.(3-(2-((3-羥基-2-甲基丙基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基)二甲基氧化膦（化合物 148）
Figure 02_image535
化合物 148（68 mg，白色固體）。LCMS (ESI)： [M+H] += 427.1.
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 11.55 (br s, 1H), 8.63-8.46 (m, 2H), 7.92 (br s, 2H), 7.49 (dd, J= 12.9, 7.2 Hz, 1H), 7.26 (td, J= 7.7, 2.3 Hz, 1H), 4.72-4.35 (m, 1H), 3.47-3.35 (m, 2H), 3.32-3.18 (m, 2H), 2.01-1.86 (m, 1H), 1.81 (d, J= 13.6 Hz, 6H), 0.90 (d, J= 6.5 Hz, 3H).
化合物 148SFC分離（柱： DAICEL CHIRALPAK IG (250mm × 30mm，10um)；流動相：A相為二氧化碳；B相為0.1%氨水/甲醇；B相保持40%；流速：80毫升/分鐘）得到手性單體化合物：出峰時間較短的手性單體（化合物149）和出峰時間較長的手性單體（化合物150）。
實施例 149.化合物148手性拆分後，出峰時間較短的手性單體（化合物 149）
Figure 02_image925
化合物 149（27.33 mg，白色固體）。LCMS (ESI)： [M+H] += 427.1.
SFC分析（柱：Chiralpak IG-3（100mm×4.6mm×3um）；流動相：A相為二氧化碳，B相為0.05%二乙胺/甲醇；梯度：B相在4分鐘內從5%到40%，保持40%的B相2.5分鐘，然後保持5%的B相2.5分鐘，流速：2.8毫升/分鐘）：RT = 4.156 min, ee = 100%.
1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm 11.55 (br s, 1H), 8.63-8.46 (m, 2H), 7.92 (br s, 2H), 7.49 (dd, J= 12.9, 7.2 Hz, 1H), 7.26 (td, J= 7.7, 2.3 Hz, 1H), 4.72-4.35 (m, 1H), 3.47-3.35 (m, 2H), 3.32-3.18 (m, 2H), 2.01-1.86 (m, 1H), 1.81 (d, J= 13.6 Hz, 6H), 0.90 (d, J= 6.5 Hz, 3H).
實施例 150.化合物148手性拆分後，出峰時間較長的手性單體（化合物 150）
Figure 02_image925
化合物 150（25.86 mg，白色固體）。LCMS (ESI)： [M+H] +=427.1.
SFC分析（柱：Chiralpak IG-3（100mm×4.6mm×3um）；流動相：A相為二氧化碳，B相為0.05%二乙胺/甲醇；梯度：B相在4分鐘內從5%到40%，保持40%的B相2.5分鐘，然後保持5%的B相2.5分鐘，流速：2.8毫升/分鐘）：RT = 4.543 min, ee = 99.7%.
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 11.29-11.87 (m, 1H), 8.64-8.46 (m, 2H), 7.91 (br s, 2H), 7.49 (dd, J= 12.9, 7.4 Hz, 1H), 7.26 (td, J= 7.5, 2.3 Hz, 1H), 4.50 (dt, J= 13.9, 5.2 Hz, 1H), 3.45-3.35 (m, 2H), 3.32-3.19 (m, 2H), 1.96-1.86 (m, 1H), 1.81 (d, J= 13.6 Hz, 6H), 0.90 (d, J= 6.8 Hz, 3H).
實施例 151.(3-(2-((1-羥基環戊基)甲基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1氫-吲哚-7-基)二甲基氧化膦（化合物 151）
Figure 02_image537
化合物 151（32.12 mg，白色固體）。LCMS (ESI)： [M+H] +=453.2.
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 11.55 (br s, 1H), 8.73-8.39 (m, 2H), 7.91 (br d, J= 16.1 Hz, 1H), 7.71-7.56 (m, 1H), 7.49 (dd, J= 12.8, 6.8 Hz, 1H), 7.26 (br d, J= 7.0 Hz, 1H), 4.54 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 3.55 (br dd, J= 15.9, 5.9 Hz, 2H), 1.80 (d, J= 13.3 Hz, 6H), 1.73-1.46 (m, 8H).
實施例 152.(3-(6-((1-羥基環庚)甲基)氨基)-3-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-1氫-吲哚-7-基)二甲基氧化膦（化合物152）
Figure 02_image929
化合物 152（74.47 mg，白色固體）。LCMS (ESI)： [M+H] +=481.2.
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 11.19 (br s, 1H), 8.67-8.39 (m, 2H), 7.89 (br d, J= 18.8 Hz, 1 H), 7.63-7.38 (m, 2H), 7.31-7.09 (m, 1H), 4.40 (d, J= 18.1 Hz, 1H), 3.49-3.36 (m, 2H), 1.78 (d, J= 13.55 Hz, 6H), 1.63-1.24 (m, 12H).
實施例 153.(3-(2-(((1R,2R)-2-羥基環丁基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1氫-吲哚-7-基)二甲基氧化膦（化合物 153）
Figure 02_image931
化合物 153（52.51 mg，白色固體）。LCMS (ESI)： [M+H] +=425.2.
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 11.54 (br s, 1H), 8.70-8.43 (m, 2H), 8.21 (br t, J= 8.2 Hz, 1H), 7.91 (br d, J= 18.8Hz, 1H), 7.50 (br dd, J= 12.6, 7.28 Hz, 1H), 7.37-7.21 (m, 1H), 5.32 (dd, J= 11.3, 7.0 Hz, 1H), 4.43-4.22 (m, 1H), 4.04 (quin, J= 7.5 Hz, 1H), 1.97 (q, J= 8.0 Hz, 2H), 1.81 (d, J= 13.6 Hz, 6H), 1.50-1.28 (m, 2H).
實施例 154.(3-(2-(((1S，2S)-2-羥基環丁基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1氫-吲哚-7-基)二甲基氧化膦（化合物 154）
Figure 02_image543
化合物 154（57.90 mg，白色固體)。LCMS (ESI)： [M+H] += 425.1.
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 11.55 (br s, 1H), 8.75-8.43 (m, 2H), 8.21 (br t, J= 8.2 Hz, 1H), 7.92 (br d, J= 18.8 Hz, 1H), 7.49 (br dd, J= 12.7, 7.2 Hz, 1H), 7.39-7.18 (m, 1H), 5.32 (dd, J= 11.3, 7.0 Hz, 1H), 4.42-4.21 (m, 1H), 4.04 (quin, J= 7.5 Hz, 1H), 1.91-2.05 (m, 2H), 1.81 (d, J= 13.6 Hz, 6H), 1.50-1.27 (m, 2H).
實施例 155.(3-(2-(((1S，2S)-2-羥基環戊基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1氫-吲哚-7-基)二甲基氧化膦（化合物 155）
Figure 02_image545
化合物 155（16.38 mg，白色固體）。LCMS (ESI)： [M+H] +=439.2.
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 11.52 (br s, 1H), 8.67-8.48 (m, 2H), 7.98-7.80 (m, 2H), 7.49 (dd, J= 12.9, 6.9 Hz, 1H), 7.26 (td, J= 7.6, 2.3 Hz, 1H), 4.79 (br d, J= 10.3 Hz, 1H), 4.25-3.93 (m, 2H), 2.12-1.85 (m, 2H), 1.81 (d, J=13.5 Hz, 6H), 1.66 (br s, 2H), 1.57-1.43 (m, 2H).
實施例 156.(3-(2-((1R，2R)-2-羥基環戊基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1氫-吲哚-7-基)二甲基膦氧化物（化合物 156）
Figure 02_image547
化合物 156（19.17 mg，白色固體)。LCMS (ESI)： [M+H] +=439.1.
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 11.54 (br s, 1H), 8.77-8.45 (m, 2H), 8.05-7.82 (m, 2H), 7.58-7.11 (m, 2H), 4.79 (br d, J= 10.5 Hz, 1H), 4.29-3.92 (m, 2H), 2.13-1.86 (m, 2H), 1.81 (d, J= 13.6 Hz, 6H), 1.67 (br s, 2H), 1.58-1.44 (m, 2H).
實施例 157. (S)-(3-(5-氟-2-((1-羥基丙-2-基)氨基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基)二甲基氧化膦（化合物 157）
Figure 02_image549
步驟1：7-溴-3-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-1H-吲哚
Figure 02_image937
向7-溴-1H-吲哚（1.00 g，5.10 mmol）在六氟異丙醇（10 mL）中的溶液中添加2,4-二氯-5-氟嘧啶（0.85 g，5.10 mmol），然後在0 ℃下滴加三氟甲磺酸（540 uL，5.91 mmol）。將反應在60 ℃下攪拌16小時。將混合物濃縮並用水打漿，得到7-溴-3-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-1氫-吲哚（2.10g，4.85 mmol，產率95%），黃色固體。LCMS (ESI)： [M+H] += 326.0.
步驟2：7-溴-3-(5-氟-2-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚
Figure 02_image939
向7-溴-3-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-1H-吲哚（1.00 g，2.45 mmol）的三氟乙醇（20 mL）溶液中，加入四氫呋喃（20 mL）和第三丁醇鉀（0.82 g，7.35 mmol），將該溶液在60 ℃下攪拌16小時。將反應用水稀釋並減壓濃縮以除去三氟乙醇和四氫呋喃。將混合物過濾並將固體真空乾燥，獲得7-溴-3-(5-氟-2-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚（0.86 g，2.16 mmol，88%產率）。LCMS (ESI)： [M+H] += 392.0.
步驟3：(3-(5-氟-2-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基)二甲基氧化膦
Figure 02_image941
向7-溴-3-(5-氟-2-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚（0.50 g，1.22 mmol）的二甲苯（5 mL）溶液中加入三乙胺（0.37 g，3.65 mmol），二甲基氧化磷（0.19 g，2.44 mmol）。然後在氮氣下加入甲烷磺酸（9,9-二甲基-4,5-雙（二苯基膦）呫噸）（2-氨基-1,1-聯苯）鈀（II）二氯甲烷加合物（60 mg，0.06 mmol）。將混合物在140 ℃下攪拌16小時。混合物通過快速柱色譜純化（矽膠，0-18%梯度的甲醇/二氯甲烷），得到(3-(5-氟-2-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基)二甲基氧化膦（0.43g，0.94 mmol，77%產率），為黃色固體。LCMS (ESI)： [M+H] += 388.0.
步驟4：(S)-(3-(5-氟-2-((1-羥基丙-2-基)氨基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基)二甲基氧化膦
Figure 02_image943
將(3-(5-氟-2-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基)二甲基氧化膦（100 mg，0.26 mmol）和(S)-2-氨基丙-1-醇（500 uL）的混合物在145 ℃下攪拌16小時。混合物經製備型HPLC純化得到白色固體化合物（16.40 mg，47 umol，18%產率）。LCMS (ESI)： [M+H] += 363.1.
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ ppm 9.02 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 8.23 (d, J= 3.0 Hz, 1H), 8.14 (d, J= 4.3 Hz, 1H), 7.52 (dd, J= 6.5, 13.6 Hz, 1H), 7.38 (dt, J= 2.6, 7.7 Hz, 1H), 4.29-4.14 (m, 1H), 3.72 (d, J= 5.5 Hz, 1H), 3.66 (d, J= 5.5 Hz, 1H), 1.93 (d, J= 13.6 Hz, 6H), 1.33 (d, J= 6.5 Hz, 3H).
實施例 158.(S)-(5-氟-3-(2-(((1-羥基丙-2-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基)二甲基氧化膦（化合物 158）
Figure 02_image551
步驟1：7-溴-3-(2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-5-氟-1H-吲哚
Figure 02_image946
化合物7-溴-5-氟-1H-吲哚（250 mg，1.17 mmol）和2,4-二氯-5-(三氟甲基)嘧啶（304 mg，1.40 mmol）溶於六氟異丙醇（6 mL），0 ℃下緩慢滴加三氟甲磺酸（110 uL，1.28 mmol）。反應體系升溫到60 ℃，繼續反應16小時。冷卻至室溫，向反應液中加入乙酸乙酯（2 mL），從溶液中沉澱出固體，過濾收集固體並乾燥，得到粗產品化合物7-溴-3-(2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-5-氟-1H-吲哚（380 mg），黃色固體。LCMS (ESI)： [M+H] += 394.0.
步驟2：7-溴-5-氟-3-(2-(2,2,2-三氟乙氧基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚
Figure 02_image948
化合物7-溴-3-(2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-5-氟-1H-吲哚（350 mg，0.89 mmol）溶於三氟乙醇（8 mL），20 ℃下加入第三丁醇鉀（299 mg，2.66 mmol），60 ℃攪拌16小時。冷卻到室溫，反應液減壓濃縮，加入水（4 mL）攪拌1小時，從溶液中沉澱出固體，過濾收集固體並真空乾燥，得到粗產品化合物7-溴-5-氟-3-(2-(2,2,2-三氟乙氧基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚（300 mg），白色固體。LCMS (ESI)： [M+H] += 458.0.
步驟3：(5-氟-3-(2-(2,2,2-三氟乙氧基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基)二甲基氧化膦
Figure 02_image950
化合物7-溴-5-氟-3-(2-(2,2,2-三氟乙氧基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚（270 mg，0.59 mmol）和二甲基氧化膦（68 mg，0.88 mmol）溶於二甲苯（5 mL），氮氣保護，20 ℃下加入三乙胺（410 uL, 2.95 mmol）和甲烷磺酸（9,9-二甲基-4,5-雙（二苯基膦）呫噸）（2-氨基-1,1-聯苯）鈀（II）二氯甲烷加合物（31 mg，30 umol）。反應體系升溫到140 ℃，繼續反應16小時。冷卻到室溫，濃縮，所得殘餘加入水（3 mL）並用乙酸乙酯（4 mL × 2）萃取。有機相合併用硫酸鎂乾燥，濃縮得粗產品化合物(5-氟-3-(2-(2,2,2-三氟乙氧基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基)二甲基氧化膦（290 mg），黃色固體。LCMS (ESI)： [M+H] += 456.1.
步驟4：(S)-(5-氟-3-(2-(((1-羥基丙-2-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基)二甲基氧化膦
Figure 02_image952
化合物(5-氟-3-(2-(2,2,2-三氟乙氧基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基)二甲基氧化膦（290 mg，0.64 mmol）溶於L-氨基丙醇（2 mL，25.48 mmol），反應體系升溫到100 ℃，反應2小時。冷卻到室溫，反應液減壓濃縮，殘餘經製備型HPLC純化得(S)-(5-氟-3-(2-(((1-羥基丙-2-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基)二甲基氧化膦（97.14 mg，0.23 mmol，35%），白色固體。LCMS (ESI)： [M+H] += 431.1.
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 11.63 (br s, 1H), 8.56 (br d, J= 10.6 Hz, 1H), 8.52-8.14 (m, 1H), 8.07-7.95 (m, 1H), 7.88-7.61 (m, 1H), 7.54-7.38 (m, 1H), 4.77 (t, J= 5.5 Hz, 1H), 4.14 (dt, J= 13.1, 6.5 Hz, 1H), 3.58-3.37 (m, 2H), 1.84 (d, J= 13.6 Hz, 6H), 1.19 (d, J= 6.6 Hz, 3H).
參考化合物80的合成方法，製備以下化合物：
實施例 159.(R)–(3-(2-((1-環丙基-2-羥乙基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基)二甲基氧化膦（化合物 159）
Figure 02_image954
化合物 159（35.44 mg，白色固體）。LCMS (ESI)： [M+H] += 439.1.
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 11.53 (br s, 1H), 8.74-8.31 (m, 2H), 8.00-7.86 (m, 1H), 7.79-7.59 (m, 1H), 7.49 (dd, J= 13.0, 7.3 Hz, 1H), 7.27 (br d, J= 6.2 Hz, 1H), 4.7 (br s, 1H), 3.78 (br s, 1 H), 3.66-3.55 (m, 2H), 1.82 (d, J= 13.5 Hz, 6H), 1.04 (br s, 1H), 0.52-0.11 (m, 4H).
實施例 160.(3-(2-((1-(羥甲基)環丙基)甲基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基)二甲基氧化膦（化合物 160）
Figure 02_image956
化合物 160 （42.70 mg，白色固體。LCMS (ESI)： [M+H] += 439.1.
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 11.55 (br s, 1H), 8.67-8.40 (m, 2H), 8.01-7.73 (m, 2H), 7.50 (dd, J= 13.0, 6.5 Hz, 1H), 7.28 (td, J= 7.7, 2.4 Hz, 1H), 4.59 (br d, J= 5.5 Hz, 1H), 3.61-3.43 (m, 4H), 1.82 (d, J= 13.5 Hz, 6H), 0.59-0.25 (m, 4H).
實施例 161.(R)-(3-(2-((1-羥基-2-甲基丁烷-2-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基)二甲基氧化膦（化合物 161）
Figure 02_image958
化合物 161（4.26 mg，白色固體）。LCMS (ESI)： [M+H] += 441.3.
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 11.53 (br s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.71-7.72 (m, 2H), 7.50 (br dd, J= 12.8, 7.3 Hz, 1H), 7.32-7.21 (m, 1H), 7.07 (s, 1H), 4.87 (br s, 1H), 3.67 (br s, 1H), 3.48 (br s, 1H), 1.82 (br d, J= 13.3 Hz, 8H), 1.30 (br s, 3H), 0.82 (br t, J= 7.3 Hz, 3H).
實施例 162.(3-(2-((2-羥基-3-甲基丁基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基)二甲基氧化膦（化合物 162）
Figure 02_image559
化合物 162（3.30 mg，白色固體)。LCMS (ESI)： [M+H] += 441.1.
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 11.55 (br s, 1H), 8.71-8.43 (m, 2H), 7.93 (br d, J= 13.1 Hz, 1 H), 7.82-7.64 (m, 1H), 7.50 (dd, J= 13.0, 6.5 Hz, 1H), 7.25 (dt, J= 14.8, 7.3 Hz, 1H), 3.58-3.46 (m, 2H), 4.72 (br s, 1H), 3.30 (br d, J= 5.6 Hz, 1H), 1.82 (d, J= 13.5 Hz, 6H), 1.69 (br d, J= 6.8 Hz, 1H), 0.96-0.84 (m, 6H).
實施例 163.(S)-(3-(2-((3-羥基-3-甲基丁烷-2-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基)二甲基氧化膦（化合物 163）
Figure 02_image561
化合物 163（64.21 mg，白色固體）。LCMS (ESI)： [M+H] += 441.2.
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 11.54 (br s, 1H), 8.67-8.38 (m, 2H), 7.91 (br d, J= 17.9 Hz, 1H), 7.50 (dd, J= 7.1, 12.9 Hz, 1H), 7.39-7.22 (m, 2H), 4.49 (br d, J= 7.2 Hz, 1H), 4.24-4.08 (m, 1H), 1.82 (d, J= 13.5 Hz, 6H), 1.25-1.10 (m, 9H).
實施例 164.(3-(2-((1-羥基環丙基)甲基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基)二甲基氧化膦（化合物 164）
Figure 02_image563
化合物 164（32.77 mg，白色固體）。LCMS (ESI)： [M+H] += 425.1.
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 11.54 (br s, 1H), 8.74-8.40 (m, 2H), 8.00-7.70 (m, 2H), 7.50 (dd, J= 7.1, 12.9 Hz, 1H), 7.28 (dt, J= 1.9, 7.7 Hz, 1H), 5.47 (br d, J= 14.3 Hz, 1H), 3.69-3.53 (m, 2H), 1.82 (d, J= 13.5 Hz, 6H), 0.58 (br d, J= 11.4 Hz, 4H).
實施例 165.(3-(2-(((1S,2S)-2-羥基環己基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基二甲基氧化膦（化合物 165）
Figure 02_image565
化合物 165（35.29 mg，白色固體）。LCMS (ESI)： [M+H] +=453.1.
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 11.54 (br s, 1H), 8.74-8.45 (m, 2H), 7.93 (br s, 1H), 7.67 (br d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.50 (br dd, J= 7.1, 12.6 Hz, 1H), 7.26 (br s, 1H), 4.74 (br s, 1H), 3.93-3.54 (m, 2H), 1.96 (br s, 2H), 1.82 (br d, J= 13.4 Hz, 6H), 1.67 (br s, 2H), 1.25 (br s, 4H).
實施例 166.(3-(2-((4-(羥甲基)四氫-2H-吡喃-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基)二甲基氧化膦（化合物 166）
Figure 02_image567
化合物 166（19.03 mg，白色固體）。LCMS (ESI)： [M+H] += 469.2.
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 11.51 (br s, 1H), 8.80-7.67 (m, 3H), 7.58-7.16 (m, 3H), 4.83 (br s, 1H), 3.79-3.56 (m, 6H), 2.28 (br s, 2H), 1.82 (d, J= 13.4 Hz, 6H), 1.64 (br s, 2H).
實施例 167.(3-(2-((3R,4R)-4-羥基四氫-2H-吡喃-3-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基)二甲基氧化膦（化合物 167）
Figure 02_image569
化合物 167（52.41 mg，白色固體）。LCMS (ESI)： [M+H] += 455.2.
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 11.55 (br s, 1H), 8.74-8.40 (m, 2H), 8.01-7.87 (m, 1H), 7.74 (br dd, J= 7.9, 18.4 Hz, 1H), 7.50 (dd, J= 7.2, 13.0 Hz, 1H), 7.33-7.21 (m, 1H), 5.02 (br s, 1H), 4.02-3.79 (m, 3H), 3.68 (br d, J= 8.3 Hz, 1H), 3.36-3.28 (m, 1H), 3.10 (br t, J= 10.3 Hz, 1H), 2.00-1.90 (m, 1H), 1.82 (d, J= 13.4 Hz, 6H), 1.59-1.42 (m, 1H).
實施例 168.(3-(2-((1-(羥甲基)環丁基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基)二甲基氧化膦（化合物 168）
Figure 02_image571
化合物 168（57.14 mg，白色固體）。LCMS (ESI)： [M+H] += 439.2.
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 11.52 (br d, J= 16.3 Hz, 1H), 8.81-8.13 (m, 2H), 7.99-7.74 (m, 2H), 7.49 (dd, J= 7.2, 12.9 Hz, 1H), 7.26 (br t, J= 6.9 Hz, 1H), 4.87 (br s, 1H), 3.72 (br d, J= 11.1 Hz, 2H), 2.40-2.06 (m, 4H), 1.82 (d, J= 13.4 Hz, 8H).
實施例 169.(S)-(3-(2-((1-環己基-2-羥乙基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H吲哚-7-基)二甲基氧化膦（化合物 169）
Figure 02_image573
化合物 169（71.56 mg，白色固體）。LCMS (ESI)： [M+H] += 481.2.
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 11.54 (br s, 1H), 8.75-8.36 (m, 2H), 8.00-7.83 (m, 1H), 7.65-7.43 (m, 2H), 7.34-7.17 (m, 1H), 4.63 (br s, 1H), 4.09-3.94 (m, 1H), 3.64-3.51 (m, 1H), 3.51-3.48 (m, 1H), 1.88-1.54 (m, 12H), 1.27-0.96 (m, 5H).
實施例 170.(R)-(3-(2-((1-羥基己烷-2-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基)二甲基氧化膦（化合物 170）
Figure 02_image575
化合物 170（70.30 mg，白色固體）。LCMS (ESI)： [M+H] += 455.2.
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 11.54 (br s, 1H), 8.70-8.37 (m, 2H), 8.00-7.83 (m, 1H), 7.67-7.43 (m, 2H), 7.26 (q, J= 8.0 Hz, 1H), 4.74 (br s, 1H), 4.09 (br dd, J= 6.1, 14.4 Hz, 1H), 3.47 (br dd, J= 5.1, 10.4 Hz, 2H), 1.82 (d, J= 13.5 Hz, 6H), 1.66 (br d, J= 5.0 Hz, 1H), 1.56-1.44 (m, 1H), 1.42-1.20 (m, 4H), 0.86 (br d, J= 6.8 Hz, 3H).
實施例 171.(S)-二甲基(3-(2-((1,1,1-三氟-3-羥基丙烷-2-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基)氧化膦（化合物 171）
Figure 02_image577
化合物 171（18.89 mg，白色固體）。LCMS (ESI)： [M+H] += 467.1.
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 11.70 (br s, 1H), 8.90-8.33 (m, 3H), 8.17-7.96 (m, 1H), 7.61 (dd, J= 7.1, 12.9 Hz, 1H), 7.37 (br d, J= 6.0 Hz, 1H), 5.34 (br s, 1H), 5.17-5.01 (m, 1H), 3.99-3.73 (m, 2H), 1.91 (d, J= 13.4 Hz, 6H).
實施例 172.(R)-(3-(2-((2-羥丙基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基)二甲基氧化膦（化合物 172）
Figure 02_image579
化合物 172（57.27 mg，白色固體）。LCMS (ESI)： [M+H] += 413.1.
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 11.53 (br s, 1H), 8.67-8.42 (m, 2H), 8.01-7.73 (m, 2H), 7.50 (dd, J= 7.2, 12.9 Hz, 1H), 7.27 (dt, J= 2.3, 7.6 Hz, 1H), 4.84-4.70 (m, 1H), 3.88 (br d, J= 5.5 Hz, 1H), 3.34 (br d, J= 2.0 Hz, 2H), 1.82 (d, J= 13.4 Hz, 6H), 1.11 (d, J= 6.2 Hz, 3H).
實施例 173.(S)-(3-(2-((2-羥丙基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基)二甲基氧化膦（化合物 173）
Figure 02_image581
化合物 173（48.95 mg，白色固體）。LCMS (ESI)： [M+H] += 413.1.
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 11.53 (br s, 1H), 8.67-8.39 (m, 2H), 7.98-7.73 (m, 2H), 7.50 (dd, J=7.3, 12.9 Hz, 1H), 7.27 (dt, J=2.1, 7.7 Hz, 1H), 4.85-4.76 (m, 1H), 3.88 (br d, J=5.8 Hz, 1H), 3.34 (br d, J=6.4 Hz, 2H), 1.82 (d, J=13.5 Hz, 6H), 1.11 (d, J=6.1 Hz, 3H).
實施例 174.(3-(2-((3-羥基雙環[1.1.1]戊烷-1-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基)二甲基氧化膦（化合物 174）
Figure 02_image583
化合物 174（9.33 mg，白色固體）。LCMS (ESI)： [M+H] += 437.1.
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 11.51 (br s, 1H), 8.71-8.47 (m, 2H), 8.39-8.05 (m, 1H), 7.99-7.71 (m, 1H), 7.50 (br dd, J=7.1, 12.6 Hz, 1H), 7.38-7.17 (m, 1H), 6.20 (br s, 1H), 2.13 (br d, J=19.3 Hz, 6H), 1.82 (br d, J=13.4 Hz, 6H).
實施例 175.(3-(2-((4-羥基四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基)二甲基氧化膦（化合物 175）
Figure 02_image585
化合物 175（48.79 mg，白色固體）。LCMS (ESI)： [M+H] += 469.1.
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 11.54 (br s, 1H), 8.70-8.41 (m, 2H), 7.93 (br d, J=18.1 Hz, 1H), 7.77-7.60 (m, 1H), 7.50 (dd, J=7.1, 12.9 Hz, 1H), 7.28 (dt, J=2.1, 7.6 Hz, 1H), 4.70 (br d, J=13.0 Hz, 1H), 3.65-3.46 (m, 6H), 1.82 (d, J=13.4 Hz, 6H), 1.67-1.38 (m, 4H).
實施例 176.(R)-(3-(2-((1-羥基-3,3-二甲基丁烷-2-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基)二甲基膦（化合物 176）
Figure 02_image587
化合物 176（47.40 mg，白色固體）。LCMS (ESI)： [M+H] += 455.1.
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ ppm 8.48-8.63 (m, 2H), 7.93 (br s, 1H), 7.49 (dd, J=13.55, 7.03 Hz, 1H), 7.32 (td, J=7.65, 2.51 Hz, 1H), 4.39-4.19 (m, 1H), 3.91 (dd, J=11.42, 3.39 Hz, 1H), 3.75-3.56 (m, 1H), 1.91 (d, J=13.55 Hz, 6H), 1.02 (s, 9H).
實施例 177.(S)-(3-(5-溴-2-((1-羥基丙烷-2-基)氨基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基)二甲基氧化膦（化合物 177）
Figure 02_image589
步驟1：(1H-吲哚-7-基)二甲基氧化膦
Figure 02_image975
將7-溴-1H-吲哚（5.00 g，25.50 mmol），[9,9-二甲基-4,5-雙(二苯基磷基)氧雜蒽][2-氨基-1,1-二苯基]鈀(II)甲磺酸酯二氯甲基加合物（2.60 g，2.50 mmol），二異丙基乙胺（16.48 g，127.52 mmol）和二甲基氧膦（3.98 g，51.01 mmol）在氮氣保護下加入苯甲醚（50 mL）中，然後將混合物在145 ℃下攪拌16小時。將反應混合物旋乾，殘留物用快速柱色譜純化（矽膠，0-25%梯度的四氫呋喃/石油醚）得到白色固體化合物(1H-吲哚-7-基)二甲基氧化膦（80%純度，4.50 g，23.30mmol，產率73%）。LCMS (ESI)： [M+H] += 194.1.
步驟2：(3-(5-溴-2-氯嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基)二甲基氧化膦
Figure 02_image977
在15 ℃下，向 (1H-吲哚-7-基)二甲基氧化膦（300 mg，1.55 mmol）和2,4-二氯-5-溴嘧啶（530 mg，2.33 mmol）在六氟異丙醇（3 mL）中溶液中加入三氟甲磺酸（260 mg，1.71 mmol）。將該溶液在60 ℃下攪拌16小時。將該溶液用乙酸乙酯打漿，得到黃色固體(3-(5-溴-2-氯嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基)二甲基氧化膦（500 mg，1.30 mmol，產率84%）。LCMS (ESI)： [M+H] += 386.0.
步驟3：(S)-(3-(5-溴-2-((1-羥基丙烷-2-基)氨基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基)二甲基氧化膦
Figure 02_image979
在室溫下，向(3-(5-溴-2-氯嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基)二甲基氧化膦（0.10 g，0.26 mmol）的二甲亞碸（1 mL）溶液中添加(S)-2-氨基-1-丙醇（0.03 g，0.39 mmol）和二異丙基乙胺（230 uL，1.30 mmol）。將混合物在100 ℃下攪拌2小時。殘留物用製備型HPLC純化，得到(S)-(3-(5-溴-2-((1-羥基丙烷-2-基)氨基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基)二甲基氧化膦（25.49 mg，59 umol，產率23%），為白色固體。LCMS (ESI)： [M+H] +=425.1.
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 11.55 (br s, 1H), 8.92-8.30 (m, 3H), 7.49 (dd, J= 6.6, 12.9 Hz, 1H), 7.27 (dt, J= 2.3, 7.7 Hz, 1H), 7.17-6.88 (m, 1H), 4.76 (br s, 1H), 4.03 (br s, 1H), 3.59-3.47 (m, 2H), 1.81(d, J= 13.5 Hz, 6H), 1.18 (d, J= 6.6 Hz, 3H).
實施例 178.(S)-(3-(2-(((1-羥基丙-2-基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基)二甲基氧化膦（化合物 178）
Figure 02_image591
步驟1：7-溴-3-(2-氯-5-甲基嘧啶-4-基)-1H-吲哚
Figure 02_image982
在25 ℃下向7-溴吲哚（1.00 g，5.10 mmol）和2,4-二氯-5-甲基嘧啶（1.00 g，6.12 mmol）的六氟異丙醇（10 mL）溶液中添加三氟甲磺酸（0.84 g，5.61 mmol）。將該溶液在60 ℃下攪拌16小時。反應液用乙酸乙酯（20 mL）打漿後過濾得到化合物7-溴-3-(2-氯-5-甲基嘧啶-4-基)-1H-吲哚（1.80 g，5.10 mmol，98%產率），黃色固體。LCMS (ESI)： [M+H] += 322.0.
步驟2：7-溴-3-(5-甲基-2-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚
Figure 02_image984
在0 ℃下，向7-溴-3-(2-氯-5-甲基嘧啶-4-基)-1H-吲哚（1.00 g，3.10 mmol）的三氟乙醇（10 mL）溶液中加入第三丁醇鉀（1.04 g，9.30 mmol）。將該溶液在60 ℃下攪拌16小時。將該溶液用乙酸乙酯（20 mL）打漿過濾得到粗產品化合物7-溴-3-(5-甲基-2-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚（1.60 g），黃色固體。LCMS (ESI)： [M+H] += 386.0.
步驟3：二甲基(3-(5-甲基-2-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基)氧化膦
Figure 02_image986
在氮氣氛圍下將7-溴-3-(5-甲基-2-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚（297 mg，0.77 mmol），二甲基氧化膦（119 mg，1.54 mmol）和三乙胺（536 uL，3.85 mmol）的二甲苯（3 mL）溶液中加入 [9,9-二甲基-4,5-雙(二苯基磷基)氧雜蒽][2-氨基-1,1-二苯基]鈀(II)甲磺酸鹽二氯甲基加合物（80 mg，0.08 mmol）。反應液於140 ℃攪拌16小時。濃縮混合物，得到粗產物。殘留物用快速柱色譜純化（矽膠，0-20%梯度的四氫呋喃/石油醚）得到白色固體化合物二甲基(3-(5-甲基-2-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基)氧化膦（80%純度，300 mg，0.63 mmol，81%產率）。LCMS (ESI)： [M+H] += 384.1.
步驟4：(S)-(3-(2-(((1-羥基丙-2-基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基)二甲基氧化膦
Figure 02_image988
將二甲基(3-(5-甲基-2-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基)氧化膦（80%純度，300 mg，0.63 mmol）和化合物(S)-2-氨基丙烷-1-醇（0.65 g，8.61 mmol）的混合液在100 ℃下攪拌3小時。溶液用水（10 mL）稀釋，並用乙酸乙酯（20 mL × 3）萃取，有機相旋乾得到殘留物。殘留物用製備型HPLC純化，得到白色固體化合物 (S)-(3-(2-(((1-羥基丙-2-基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基)二甲基氧化膦（17.18 mg，47 umol，產率8%）。LCMS (ESI)： [M+H] += 359.2.
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 11.42 (br s, 1H), 8.78 (br d, J= 7.6 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.55-7.18 (m, 2H), 6.44 (br d, J= 7.9 Hz, 1H), 4.13-3.98 (m, 1H), 3.55-3.51 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 1.81 (d, J= 13.4 Hz, 6H), 1.18 (d, J= 6.6 Hz, 3H).
實施例 179.(S)-4-(7-(二甲基磷醯基)-1H-吲哚-3-基)-2-((1-羥基丙烷-2-基)氨基)嘧啶-5-腈（化合物 179）
Figure 02_image593
步驟1：4-(7-溴-1H-吲哚-3-基)-2-氯嘧啶-5-腈的製備
Figure 02_image991
將化合物7-溴-1H-吲哚（700 mg，3.57 mmol）溶於六氟異丙醇（14 mL）中，然後加入2,4-二氯嘧啶-5-腈（932 mg，5.36 mmol），在0 ℃加入三氟甲磺酸（589 mg，3.93 mmol），反應在60 ℃攪拌16小時。反應結束後，將反應液旋乾，經乙酸乙酯（5 mL）打漿後可得到4-(7-溴-1H-吲哚-3-基)-2-氯嘧啶-5-腈（950 mg，2.75 mmol，產率77%），橙色固體。LCMS (ESI)： [M+H] += 333.0.
步驟2：4-(7-溴-1H-吲哚-3-基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-5-腈的製備
Figure 02_image993
將4-(7-溴-1H-吲哚-3-基)-2-氯嘧啶-5-腈（500 mg，1.44 mmol）溶於三氟乙醇（5 mL）和四氫呋喃（1 mL），然後加入第三丁醇鉀（484 mg，4.32 mmol），反應在60 ℃攪拌16小時。反應結束後，將反應液旋乾，然後粗產品經水（5 mL）打漿得到4-(7-溴-1H-吲哚-3-基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-5-腈（400 mg，0.98 mmol，產率68%），黃色固體。LCMS (ESI)： [M+H] += 398.8.
步驟3：4-(7-(二甲基磷醯基)-1H-吲哚-3-基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-5-腈的製備
Figure 02_image995
在手套箱中將4-(7-溴-1H-吲哚-3-基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-5-腈（350 mg，0.87 mmol）溶於二甲苯（3.5 mL），然後加入二甲基氧化膦（136 mg，1.75 mmol），三乙胺（267 mg，2.64 mmol）和[9,9-二甲基-4,5-雙(二苯基磷基)氧雜蒽][2-氨基-1,1-二苯基]鈀(II)甲磺酸鹽二氯甲基加合物（84 mg，0.09 mmol），反應在145 ℃攪拌16小時。反應結束後，將反應液旋乾溶劑，殘留物用快速柱色譜純化（矽膠，0-5%梯度的甲醇/二氯甲烷）得到4-(7-(二甲基磷醯基)-1H-吲哚-3-基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-5-腈（70%純度，300 mg，0.52 mmol，產率60%），棕色固體。LCMS (ESI)： [M+H] += 395.1.
步驟4：(S)-4-(7-(二甲基磷醯基)-1H-吲哚-3-基)-2-((1-羥基丙烷-2-基)氨基)嘧啶-5-腈的製備
Figure 02_image997
將4-(7-(二甲基磷醯基)-1H-吲哚-3-基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-5-腈（70%純度，100 mg，0.18 mmol）溶於二氧六環（1 mL），然後加入(S)-2-氨基丙烷-1-醇（133 mg，1.77 mmol），反應在100 ℃攪拌16小時。反應結束後，將反應液旋乾，殘留物用製備型HPLC純化，得到(S)-4-(7-(二甲基磷醯基)-1H-吲哚-3-基)-2-((1-羥基丙烷-2-基)氨基)嘧啶-5-腈（33 mg，0.09 mmol，產率50%），白色固體。LCMS (ESI)： [M+H] += 370.1.
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 11.73 (br s, 1 H), 8.95-8.54 (m, 3 H), 8.06-7.83 (m, 1 H), 7.53 (dd, J= 12.80, 7.28 Hz, 1 H), 7.37-7.25 (m, 1 H), 4.82 (dt, J= 10.73, 5.55 Hz, 1 H), 4.32-4.03 (m, 1 H), 3.63-3.39 (m, 2 H), 1.81 (d, J= 13.30 Hz, 6 H), 1.21 (dd, J= 16.06, 6.78 Hz, 3 H).
實施例 180.(S)-4-(7-(二甲基磷醯基)-1H-吲哚-3-基)-2-((1-羥基丙-2-基)氨基)嘧啶-5-羧醯胺（化合物 180）
Figure 02_image595
步驟1：2-氯-4-(7-(二甲基磷醯基)-1H-吲哚-3-基)嘧啶-5-羧醯胺的製備
Figure 02_image1000
將化合物 (1H-吲哚-7-基)二甲基氧化膦（200 mg，0.83 mmol）溶於六氟異丙醇（2 mL）中，然後加入2,4-二氯嘧啶-5-羧醯胺（170 mg，0.91 mmol），在0 ℃加入三氟甲磺酸（140 mg，0.91 mmol），反應在60 ℃攪拌16小時。反應結束後，將反應液旋乾，經乙酸乙酯（5 mL）打漿得到粗產品化合物2-氯-4-(7-(二甲基磷醯基)-1H-吲哚-3-基)嘧啶-5-羧醯胺（600 mg），橙色固體。LCMS (ESI)： [M+H] += 349.1.
步驟2：((S)-4-(7-(二甲基磷醯基)-1H-吲哚-3-基)-2-((1-羥基丙-2-基)氨基)嘧啶-5-羧醯胺的製備
Figure 02_image1002
將2-氯-4-(7-(二甲基磷醯基)-1H-吲哚-3-基)嘧啶-5-羧醯胺（35%純度，600 mg，0.60 mmol）溶於苯甲醚（2 mL），然後加入(S)-2-氨基丙烷-1-醇（452 mg，6.02 mmol），反應在145 ℃攪拌16小時。反應結束後，將反應液旋乾，殘留物用製備型HPLC純化，得到((S)-4-(7-(二甲基磷醯基)-1H-吲哚-3-基)-2-((1-羥基丙-2-基)氨基)嘧啶-5-羧醯胺（33.77 mg，87 umol，產率14%），白色固體。LCMS (ESI)： [M+H] += 388.1.
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 11.76-11.02 (m, 1 H), 8.67 (br s, 1 H), 8.20 (s, 1 H), 8.01 (s, 1 H), 7.79 (br s, 1 H), 7.53-7.36 (m, 2 H), 7.24 (td, J=7.65, 2.3 Hz, 1 H), 7.02 (br s, 1 H), 4.74 (t, J= 5.5 Hz, 1 H), 4.10 (br s, 1 H), 3.54 (dt, J= 10.5, 5.4 Hz, 1 H), 3.39 (br d, J= 4.8 Hz, 1 H), 1.80 (d, J= 13.3 Hz, 6 H), 1.19 (d, J= 6.5 Hz, 3 H).
實施例 181.(S)-2-((4-(6-(3,6-二氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)丙-1-醇（化合物 181）
Figure 02_image597
步驟1：6-氯-1-(苯磺醯基)-3-(2-(2,2,2-三氟乙氧基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶
Figure 02_image1005
將化合物6-氯-3-碘-1-(苯磺醯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶（5.00 g，11.94 mmol）加入到二甲苯（50 mL）中，然後加入化合物4-氯-2-(2,2,2-三氟乙氧基)-5-(三氟甲基)嘧啶（3.35 g，11.94 mmol），六甲基二錫烷（5.09 g，15.53 mmol），然後再在氮氣環境下加入四(三苯基膦)鈀(1.38 g，1.19 mmol)。反應在100 ℃攪拌2小時，然後轉移到140 ℃反應16小時。反應完成後，有機相加入氟化鉀（5 g），在25 ℃攪拌1 h，濃縮拌樣。殘留物用快速柱色譜純化（矽膠，0-10%梯度的乙酸乙酯/石油醚）得到化合物6-氯-1-(苯磺醯基)-3-(2-(2,2,2-三氟乙氧基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶（3.74 g，6.92 mmol，產率58%），為黃色固體。LCMS (ESI)： [M+H] += 537.0.
步驟2：(S)-2-((4-(6-氯-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)丙-1-醇
Figure 02_image1007
將6-氯-1-(苯磺醯基)-3-(2-(2,2,2-三氟乙氧基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶（2.00 g，3.35 mmol）添加至(S)-2-氨基丙烷-1-醇（10 mL）中。然後，將混合物在145 ℃下攪拌16小時。殘留物用快速柱色譜純化（矽膠，0-5%梯度的甲醇/二氯甲烷）得到(S)-2-((4-(6-氯-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)丙-1-醇（1.02 g，2.31 mmol，產率69%）。LCMS (ESI)： [M+H] += 372.1.
步驟3：(S)-2-((4-(6-(3,6-二氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)丙-1-醇
Figure 02_image1009
將(S)-2-((4-(6-氯-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)丙-1-醇（200 mg，0.48 mmol）加入到1,4-二氧六環（2 mL）中，加入H 2O（40 ul），碳酸鈉（154 mg，1.45 mmol），以及3,6-二氫-2H-吡喃-4-硼酸嚬哪醇酯（153 mg，0.73 mmol），然後在氮氣下加入1,1-雙(二苯基磷)二茂鐵氯化鈀二氯甲烷混合物（20 mg，0.02 mmol），將混合物在100 ℃下攪拌16小時。殘留物用製備型HPLC純化，得到化合物(S)-2-((4-(6-(3,6-二氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)丙-1-醇(54.86 mg，0.13 mmol，產率27%)。LCMS (ESI)： [M+H] += 420.2.
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ ppm 8.82-8.46 (m, 2H), 7.97 (s, 1H), 7.47 (br d, J= 8.5 Hz, 1H), 6.70 (br s, 1H), 4.39 (q, J= 2.6 Hz, 2H), 4.34-4.19 (m, 1H), 3.98 (t, J= 5.5 Hz, 2H), 3.74-3.61 (m, 2H), 2.75 (br d, J= 2.0 Hz, 2H), 2.68 (s, 3H), 1.32 (d, J= 6.5 Hz, 3H).
參考化合物181的合成方法製備以下化合物：
實施例 182.(2S)-2-((4-(6-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)丙醇（化合物 182）
Figure 02_image599
化合物 182(90 mg，白色固體)。LCMS (ESI)： [M+H] +=422.2.
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ ppm 8.88-8.66 (m, 1H), 8.53 (br s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.37 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 4.59-4.51 (m, 1H), 4.45-4.22 (m, 1H), 4.21-4.12 (m, 1H), 3.77-3.60 (m, 3H), 2.06-1.96 (m, 2H), 1.83-1.61 (m, 4H), 1.31 (d, J= 6.5 Hz, 3H).
將化合物 182經SFC分離（柱：DAICEL CHIRALCEL OJ （250mm×30mm,10um）；流動相：A相為二氧化碳，B相為0.05%二乙胺/乙醇；B相保持50%；流速：80 mL/min），得到化合物：出峰時間較短的手性單體化合物（化合物 183）和出峰時間較長的手性單體化合物（化合物 184）
實施例 183.化合物182經SFC分離後，出峰時間較短的手性單體化合物（化合物 183）
Figure 02_image1012
化合物 183（26.62 mg，白色固體）。LCMS (ESI)： [M+H] += 422.2.
SFC分析（柱：Chiralcel OJ-3（100mm×4.6mm,3um）；流動相：A相為二氧化碳，B相為0.05%二乙胺/乙醇；梯度：B相保持40%；流速：2.8毫升/分鐘）：RT =1.017 min, de = 100%.
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ ppm 8.88-8.66 (m, 1H), 8.53 (br s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.37 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 4.59-4.51 (m, 1H), 4.45-4.22 (m, 1H), 4.21-4.12 (m, 1H), 3.77-3.60 (m, 3H), 2.06-1.96 (m, 2H), 1.83-1.61 (m, 4H), 1.31 (d, J= 6.5 Hz, 3H).
實施例 184.化合物182經SFC分離後，出峰時間較長的手性單體化合物（化合物 184）
Figure 02_image1012
化合物 184（23.32 mg，白色固體）。LCMS (ESI)： [M+H] += 422.2.
SFC分析（柱：Chiralcel OJ-3（100mm×4.6mm,3um）；流動相：A相為二氧化碳，B相為0.05%二乙胺/乙醇；梯度：B相保持40%；流速：2.8毫升/分鐘）：RT =2.833 min, de = 98.30%.
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ ppm 8.88-8.66 (m, 1H), 8.53 (br s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.37 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 4.59-4.51 (m, 1H), 4.45-4.22 (m, 1H), 4.21-4.12 (m, 1H), 3.77-3.60 (m, 3H), 2.06-1.96 (m, 2H), 1.83-1.61 (m, 4H), 1.31 (d, J= 6.5 Hz, 3H).
實施例 185.(S)-2-((4-(6-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)丙-1-醇（化合物 185）
Figure 02_image1014
化合物 185（23.84 mg，白色固體）。LCMS (ESI)： [M+H] += 422.2.
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ ppm 8.70 (br s, 1H), 8.52 (br s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.20 (br d, J= 8.0 Hz, 1H), 4.37 (br s, 1H), 4.10 (dd, J= 3.3, 11.3 Hz, 2H), 3.71-3.60 (m, 4H), 3.08 (tt, J= 3.7, 11.7 Hz, 1H), 2.07-1.95 (m, 2H), 1.94-1.87 (m, 2H), 1.32 (d, J= 6.8 Hz, 3H).
實施例 186.(S)-(3-(2-(((1-羥基丙-2-基)氨基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基)二甲基氧化膦（化合物 186）
Figure 02_image1016
步驟1：7-溴-3-(2-氯嘧啶-4-基)-1H-吲哚
Figure 02_image1018
將7-溴-1H-吲哚（0.90 g，4.59 mmol）和2,4-二氯嘧啶（1.03 g，6.89 mmol）溶於六氟異丙醇（7 mL)，0 ℃滴加三氟甲磺酸（450 uL，5.05 mmol)。反應液在60 ℃反應16小時，冷卻至室溫後加乙酸乙酯（7 mL）打漿，過濾，固體真空乾燥得到化合物7-溴-3-(2-氯嘧啶-4-基)-1H-吲哚（1.73 g，3.90 mmol，產率85%)，黃色固體。LCMS（ESI)： [M+H] += 308.0.
步驟2：7-溴-3-(2-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚
Figure 02_image1020
將7-溴-3-(2-氯嘧啶-4-基)-1H-吲哚（1.20 g, 2.33 mmol）和第三丁醇鉀（2.18 g，11.67 mmol）加到三氟乙醇（8 mL）和四氫呋喃（8 mL）的混合溶液中，升溫至60 ℃反應16小時。反應液濃縮，殘留物用水洗過濾，固體真空乾燥得到化合物7-溴-3-(2-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚（0.67 g，1.79 mmol，產率77%），灰色固體。LCMS (ESI)： [M+H] += 372.0.
步驟3：二甲基(3-(2-(2-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基)氧化膦
Figure 02_image1022
在手套箱中將7-溴-3-(2-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚（0.30 g，0.81 mmol），二甲基氧化膦（0.19 g，2.42 mmol）和三乙胺（340 uL，2.42 mmol）溶於二甲苯（2 mL)，將甲烷磺酸[9,9-二甲基-4,5-雙(二苯基膦)呫噸][2-氨基-1,1-聯苯]鈀(II)二氯甲烷加合物（0.08 g，0.08 mmol）加入到反應液中，升溫至140 ℃反應16小時。將反應液濃縮得到粗產品化合物二甲基(3-(2-(2-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基)氧化膦（0.27 g)。LCMS (ESI)： [M+H] += 370.1.
步驟4：(S)-(3-(2-(((1-羥基丙-2-基)氨基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基)二甲基氧化膦
將二甲基(3-(2-(2-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基)氧化膦（140 mg，0.04 mmol）和(S)-2-氨基-1-丙醇（1 mL）加入到反應瓶，升溫至100 ℃反應2小時。殘留物用製備型HPLC純化，得到(S)-(3-(2-(((1-羥基丙-2-基)氨基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基)二甲基氧化膦（5.03 mg，15 umol，產率38%），棕色固體。LCMS (ESI)： [M+H] += 345.0.
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ ppm 8.82 (d, J =8.1 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.13 (br s, 1H), 7.61-7.44 (m, 1H), 7.38 (t, J =7.3 Hz, 1H), 7.11 (d, J =5.6 Hz, 1H), 4.29 (br s, 1H), 3.71 (t, J =6.0 Hz, 2H), 1.93 (d, J =13.4 Hz, 6H), 1.35 (d, J =6.6 Hz, 3H).
實施例 187 和 188.(3-(2-(順式-4,4-二氟-2-羥基環戊基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基)二甲基氧化膦（化合物 187）和(3-(2-(反式-4,4-二氟-2-羥基環戊基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基)二甲基氧化膦（化合物 188）
Figure 02_image1024
步驟1：第三丁基-(環戊-3-烯-1-基氧基)-二苯基矽烷
Figure 02_image1026
在0 ℃下，向3-環戊烯-1-醇（5.00 g，59.44 mmol）的二氯甲烷（300 mL）溶液中加入第三丁基二苯基氯矽烷（20.08 g，73.05 mmol），咪唑（11.13 g，163.45 mmol）。添加完畢後，將混合物在20 ℃下攪拌16小時。將混合物用水（400 mL）稀釋並用乙酸乙酯（600 mL × 3）萃取。將有機層用硫酸鈉乾燥並過濾，然後濃縮，得到黃色油狀化合物第三丁基-(環戊-3-烯-1-基氧基)-二苯基矽烷（20.00 g，55.80 mmol，產率94%）。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δppm 7.71-7.57 (m, 4H), 7.49-7.35 (m, 6H), 5.66-5.59 (s, 2H), 4.52 (tt, J= 3.5, 6.8 Hz, 1H), 2.41 (dd, J= 6.7, 15.4 Hz, 2H), 2.37-2.21 (m, 2H), 1.02-0.95 (s, 9H).
步驟2：(6-氧雜雙環[3.1.0]己-3-基氧基)-第三丁基-二苯基矽烷
Figure 02_image1028
在0 ℃下，向第三丁基-(環戊-3-烯-1-基氧基)-二苯基矽烷（20.00 g，55.80 mmol）的二氯甲烷（300 mL）溶液中緩慢加入間氯過氧苯甲酸（85%純度，15.64 g，77.02 mmol）。將混合物在20 ℃下攪拌16小時。將混合物用飽和碳酸氫鈉（400 mL）稀釋，並用二氯甲烷（400 mL × 3）萃取。將有機層用無水硫酸鈉乾燥並過濾，然後濃縮。殘留物用快速柱色譜純化（矽膠，0-5%梯度的四氫呋喃/二氯甲烷）得到黃色油狀化合物(6-氧雜雙環[3.1.0]己-3-基氧基)-第三丁基-二苯基矽烷（20.00 g，54.50 mmol，產率94%）。LCMS (ESI)： [M+H] += 338.3.
步驟3：2-(苄氨基)-4-((第三丁基二苯基甲矽烷基)氧基)環戊醇
Figure 02_image1030
向(6-氧雜雙環[3.1.0]己-3-基氧基)-第三丁基-二苯基矽烷（20.00 g，54.50 mmol）在苄胺（200 mL）的溶液中添加鈦酸四異丙酯（1.86 g，6.54 mmol）。將混合物在130 ℃下攪拌16小時。將混合物真空濃縮，殘留物用快速柱色譜純化（矽膠，0-20%梯度的四氫呋喃/二氯甲烷）得到黃色油狀化合物2-(苄氨基)-4-((第三丁基二苯基甲矽烷基)氧基)環戊醇（27.00 g，48.50 mmol，產率89%）。LCMS (ESI)： [M+H] += 446.3.
步驟4：2-(N-苄基乙醯胺基)-4-((第三丁基二苯基甲矽烷基)氧基)乙酸環戊酯
Figure 02_image1032
向2-(苄氨基)-4-((第三丁基二苯基甲矽烷基)氧基)環戊醇（26.00 g，43.75 mmol）的吡啶（200 mL）溶液中添加乙酸酐（34.45 g，291.69 mmol）。將混合物在75 ℃下攪拌16小時。將混合物真空濃縮，殘留物用快速柱色譜純化（矽膠，0-10%梯度的四氫呋喃/二氯甲烷）得到黃色油狀化合物2-(N-苄基乙醯胺基)-4-((第三丁基二苯基甲矽烷基)氧基)乙酸環戊酯（11.00 g，15.75 mmol，產率36%）。LCMS (ESI)： [M+H] += 530.3.
步驟5：N-苄基-N-(4-((第三丁基二苯基甲矽烷基)氧基)-2-羥基環戊基)乙醯胺
Figure 02_image1034
向2-(N-苄基乙醯胺基)-4-((第三丁基二苯基甲矽烷基)氧基)乙酸環戊酯（2.00 g，3.78 mmol）的甲醇（16 mL）和水（4 mL）溶液中加入一水合氫氧化鋰（0.24 g，5.66 mmol）。將混合物在25 ℃下攪拌16小時。將混合物真空濃縮，得到殘餘物。將殘餘物用水（5 mL）稀釋，並用二氯甲烷（5 mL × 3）萃取。將有機相用硫酸鈉乾燥，過濾，濾液真空濃縮，得到黃色油狀化合物N-苄基-N-(4-((第三丁基二苯基甲矽烷基)氧基)-2-羥基環戊基)乙醯胺粗產品（1.70 g，3.14 mmol，產率83%）。LCMS (ESI)： [M+H] += 488.3.
步驟6：N-苄基-N-(2-(苄氧基)-4-((第三丁基二苯基甲矽烷基)氧基)環戊基)乙醯胺
Figure 02_image1036
在0 ℃下向N-苄基-N-(4-((第三丁基二苯基甲矽烷基)氧基)-2-羥基環戊基)乙醯胺（1.70 g，3.14 mmol）的四氫呋喃（40 mL）溶液中加入氫化鈉（60%純度；0.17 g，4.25 mmol）並攪拌15分鐘。然後加入苄溴（1.34 g，7.84 mmol）。將該混合物在25 ℃下攪拌16小時。將混合物用氯化銨水溶液（10 mL）稀釋，並用四氫呋喃（20 mL × 3）萃取。將有機相用硫酸鈉乾燥，過濾，濾液真空濃縮，得到粗產品化合物N-苄基-N-(2-(苄氧基)-4-((第三丁基二苯基甲矽烷基)氧基)環戊基)乙醯胺（2.50 g），其為黃色油狀液體。LCMS (ESI)： [M+H] += 578.4.
步驟7：N-苄基-N-(2-(苄氧基)-4-羥基環戊基)乙醯胺
Figure 02_image1038
向N-苄基-N-(2-(苄氧基)-4-((第三丁基二苯基甲矽烷基)氧基)環戊基)乙醯胺（2.50 g，4.33 mmol）的四氫呋喃（50 mL）溶液中加入四丁基氟化氨（5.94 g，22.71 mmol）。將混合物在25 ℃下攪拌16小時。用水（50 mL）稀釋混合物，並用二氯甲烷（50 mL × 3）萃取。濃縮有機層，得到殘餘物。殘留物用快速柱色譜純化（矽膠，0-18%梯度的四氫呋喃/二氯甲烷）得到無色油狀的N-苄基-N-(2-(苄氧基)-4-羥基環戊基)乙醯胺（0.78 g，2.30 mmol，產率53%）。LCMS (ESI)： [M+H] += 340.2.
步驟8：N-苄基-N-(2-(苄氧基)-4-氧代環戊基)乙醯胺
Figure 02_image1040
在0 ℃下，向N-苄基-N-(2-(苄氧基)-4-羥基環戊基)乙醯胺（783 mg，2.30 mmol）的二氯甲烷（10 mL）溶液中加入戴斯-馬丁試劑（1.40 g，3.23 mmol）。將混合物在25 ℃下攪拌16小時。殘留物用快速柱色譜純化（矽膠，0-8%梯度的四氫呋喃/二氯甲烷）得到黃色油狀化合物N-苄基-N-(2-(苄氧基)-4-氧代環戊基)乙醯胺（521 mg，1.54 mmol，產率67%）。LCMS (ESI)： [M+H] += 338.2.
步驟9：N-苄基-N-(2-(苄氧基)-4,4-二氟環戊基)乙醯胺
Figure 02_image1042
在0 ℃下，將N-苄基-N-(2-(苄氧基)-4-氧代環戊基)乙醯胺（400 mg，1.19 mmol）加入到雙(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫（4 mL）中。將混合物在25 ℃下攪拌16小時。殘留物用快速柱色譜純化（矽膠，0-10%梯度的四氫呋喃/二氯甲烷）得到棕色油狀化合物N-苄基-N-(2-(苄氧基)-4,4-二氟環戊基)乙醯胺（220 mg，0.61 mmol，產率51%）。LCMS (ESI)： [M+H] +=360.2.
步驟 10： 2-(苄氨基)-4,4-二氟環戊醇
Figure 02_image1044
將N-苄基-N-(2-(苄氧基)-4,4-二氟環戊基)乙醯胺（220 mg，0.61 mmol）的鹽酸（6 M，6 mL）溶液在100 ℃下攪拌16小時。將混合物用乙酸乙酯（1 mL）洗滌，有機相用水（1 mL × 2）萃取。將合併的水相真空濃縮，得到粗產品化合物2-(苄氨基)-4,4-二氟環戊醇（200 mg），其為白色固體。LCMS (ESI)： [M+H] += 228.1.
步驟11：2-氨基-4,4-二氟環戊醇
Figure 02_image1046
向2-(苄氨基)-4,4-二氟環戊醇（50% 純度，200 mg，0.44 mmol）的異丙醇（10 mL）溶液中加入乾鈀碳（10% 含量，47 mg），鹽酸（6 M，73 uL，0.44 mmol）。將反應在50 psi的氫氣氣氛中，在50 ℃下攪拌16小時。反應完成後，將乾鈀碳過濾回收。將濾液真空濃縮，得到粗產品化合物2-氨基-4,4-二氟環戊醇（50 mg），其為白色固體。LCMS (ESI)： [M+H] += 138.1.
步驟12：(3-(2-(反式-4,4-二氟-2-羥基環戊基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基)二甲基氧化膦和(3-(2-(順式-4,4-二氟-2-羥基環戊基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基)二甲基氧化膦
Figure 02_image1048
向 (3-(2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基)二甲基氧化膦（2.50 g，6.69 mmol）和2-氨基-4,4-二氟環戊醇（50% 純度，1.80 g，6.56 mmol）的二氧六環（20 mL）溶液中添加二異丙基乙胺（8.00 g，61.92 mmol）。將反應在100 ℃下攪拌12小時。將該混合物真空濃縮，得到殘餘物。殘留物用快速柱色譜純化（C18，0-33%梯度的乙腈/水）得到峰1：(3-(2-(反式-4,4-二氟-2-羥基環戊基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基)二甲基氧化膦（710 mg，1.50 mmol，產率23%）和 峰2：(3-(2-(順式-4,4-二氟-2-羥基環戊基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基)二甲基氧化膦（400 mg，0.84 mmol，產率13%），均為白色固體化合物。經2D-核磁分析，峰1為反式異構體，峰2為順式異構體。經二維核磁分析，峰1為反式異構體 188， 峰2為順式異構體 187。
峰2：順式化合物 187 ：LCMS (ESI)： [M+H] += 475.1.
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ ppm 8.58 (m, 2H), 7.99 (br s, 1H), 7.51 (dd, J= 6.9, 13.7 Hz, 1H), 7.34 (dt, J= 2.5, 7.7 Hz, 1H), 4.62 (m, 1H), 4.46 (br s, 1H), 2.65-2.23 (m, 4H), 1.93 (d, J= 13.3 Hz, 6H)
峰1：反式化合物 188 ：LCMS (ESI)： [M+H] += 475.1.
H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ ppm 8.61 (br s, 2H), 7.98 (s, 1H), 7.51 (dd, J= 7.3, 13.6 Hz, 1H), 7.34 (dt, J= 2.5, 7.7 Hz, 1H), 4.67 - 4.41 (m, 1H), 4.32 (q, J= 7.4 Hz, 1H), 2.83 - 2.55 (m, 2H), 2.24 - 2.06 (m, 2H), 1.93 (d, J= 13.3 Hz, 6H).
將順式化合物 187經SFC分離（柱： DAICEL CHIRALPAK AD（250mm×30mm,10um）；流動相：A相為二氧化碳，B相為0.1%氨水/乙醇；B相保持40%；流速：80毫升/分鐘），得到出峰時間較短的手性單體化合物 189和出峰時間較長的手性單體化合物 190。
實施例 189.化合物187經SFC分離後，出峰時間較短的手性單體化合物（化合物 189）
Figure 02_image1050
化合物 189（16.60 mg，白色固體）。LCMS (ESI)： [M+H] += 475.2.
SFC分析（柱：Chiralpak AD-3（50mm × 4.6mm，3um)；流動相：A相為二氧化碳，B相為0.05%二乙胺/乙醇；梯度：B相在2分鐘內從5%到40%，保持40%的B相1.2分鐘，然後保持5%的B相0.8分鐘；流速：4毫升/分鐘）：RT =1.615 min, ee = 99.78%.
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ ppm 8.59 (br s, 2H), 7.98 (br s, 1H), 7.51 (dd, J= 7.3, 13.6 Hz, 1H), 7.34 (m, 1H), 4.62 (s, 1H), 4.46 (br s, 1H), 2.67-2.24 (m, 4H), 1.93 (d, J= 13.6 Hz, 6H).
實施例 190 ，化合物187經SFC分離後，出峰時間較短的手性單體化合物（化合物 190）
Figure 02_image1052
化合物 190（18.09 mg，白色固體）。LCMS (ESI)： [M+H] += 475.2.
SFC分析（柱：Chiralpak AD-3（50mm × 4.6mm，3um)；流動相：A相為二氧化碳，B相為0.05%二乙胺/乙醇；梯度：B相在2分鐘內從5%到40%，保持40%的B相1.2分鐘，然後保持5%的B相0.8分鐘；流速：4毫升/分鐘）：RT =1.917 min, ee = 99.74%.
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ ppm 8.59 (br s, 2H), 7.98 (br s, 1H), 7.51 (dd, J= 7.3, 13.6 Hz, 1H), 7.34 (m, 1H), 4.62 (s, 1H), 4.46 (br s, 1H), 2.67-2.24 (m, 4H), 1.93 (d, J= 13.6 Hz, 6H).
將反式化合物 188經SFC分離（柱：DAICEL CHIRALPAK AD（250mm×30mm,10um）；流動相：A相為二氧化碳，B相為0.1%氨水/乙醇；B相保持35%；流速：60毫升/分鐘），得到出峰時間較短的手性單體化合物 191和出峰時間較長的手性單體化合物 192。
實施例 191 ，化合物 188經SFC分離後，出峰時間較短的手性單體化合物（化合物 191）
Figure 02_image1052
化合物 191（138.93 mg，白色固體）。LCMS (ESI)： [M+H] += 475.1.
SFC分析（柱：Chiralpak AD-3（150mm × 4.6mm，3um)；流動相：A相為二氧化碳，B相為0.05%二乙胺/乙醇；梯度：B相在5.5分鐘內從5%到40%，保持40%的B相3分鐘，然後保持5%的B相1.5分鐘；流速：2.5毫升/分鐘）：RT =5.293 min, ee = 100%.
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 11.58 (br s, 1H), 8.72-8.45 (m, 2H), 8.16-8.07 (m, 1H), 7.95 (br d, J= 17.8 Hz, 1H), 7.51 (dd, J= 7.2, 12.9 Hz, 1H), 7.27 (br d, J= 7.3 Hz, 1H), 5.45 (br s, 1H), 4.47-4.30 (m, 1H), 4.30-4.21 (m, 1H), 2.71-2.54 (m, 2H), 2.23-1.96 (m, 2H), 1.82 (d, J= 13.3 Hz, 6H).
實施例 192 ，化合物 188經SFC分離後，出峰時間較短的手性單體化合物（化合物 192）
Figure 02_image1052
化合物 192（138.55 mg，白色固體）。LCMS (ESI)： [M+H] += 475.1.
SFC分析（柱：Chiralpak AD-3（150mm × 4.6mm，3um)；流動相：A相為二氧化碳，B相為0.05%二乙胺/乙醇；梯度：B相在5.5分鐘內從5%到40%，保持40%的B相3分鐘，然後保持5%的B相1.5分鐘；流速：2.5毫升/分鐘）：RT =5.960 min, ee = 100%.
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 11.54 (br s, 1H), 8.70 - 8.47 (m, 2H), 8.12 (br s, 1H), 7.94 (br d, J= 17.3 Hz, 1H), 7.51 (dd, J= 7.2, 12.7 Hz, 1H), 7.27 (br d, J= 7.5 Hz, 1H), 5.45 (br s, 1H), 4.49 - 4.19 (m, 2H), 2.70 - 2.55 (m, 2H), 2.10 (m, 2H), 1.82 (d, J= 13.3 Hz, 6H).
實施例 193 (S)-(3-(2-((1- 羥基丙 -2- 基 ) 氨基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-1H- 吲唑 -7- 基 ) 二甲基氧化膦的合成 （化合物 193 ）
Figure 02_image1053
步驟1：7-溴-3-碘-1H-吲唑
Figure 02_image1055
在0 ℃下，向7-溴-1H-吲唑（5.00 g，25.38 mmol）的二甲基甲醯胺（25 mL）溶液中加入氫氧化鉀（3.56 g，63.44 mmol），然後滴入單質碘（7.73 g，30.45 mmol）的二甲基甲醯胺（25 mL）溶液。反應在25 ℃下攪拌16小時。混合物用水（80 mL）稀釋並用二氯甲烷（80 mL × 4）萃取。有機相經過真空濃縮得到殘餘物，殘餘物用水（20 mL）打漿並過濾，固體經真空乾燥得到黃色固體7-溴-3-碘-1H-吲唑（7.95 g，23.35 mmol，產率92%）。LCMS (ESI)： [M+H] += 324.8.
步驟2：7-溴-3-(2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吲唑
Figure 02_image1057
在氮氣環境下，向7-溴-3-碘-1H-吲唑（4.00 g，11.77 mmol），2,4-二氯-5-(三氟甲基)嘧啶（3.32 g，15.30 mmol）和六甲基二錫烷（5.01 g，15.30 mmol）的二甲苯（40 mL）溶液中加入四(三苯基膦)鈀（1.36 g，1.18 mmol）。反應在100 ℃下攪拌16小時。混合物用水（100 mL）稀釋並用二氯甲烷（100 mL × 3）萃取。真空濃縮有機相得到殘餘物。殘餘物通過快速柱色譜純化（矽膠，0-15%梯度的乙酸乙酯/石油醚），得到黃色固體化合物7-溴-3-(2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吲唑（0.30 g，0.82 mmol，產率7%）。LCMS (ESI)： [M+H] += 378.9.
步驟3：(S)-2-((4-(7-溴-1H-吲唑-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)丙-1-醇
Figure 02_image1059
向7-溴-3-(2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吲唑（280 mg，0.74 mmol）和 (S)-2-氨基-丙-1-醇（836 mg，11.12 mmol）的1,4-二氧六環（3 mL）溶液中加入二異丙基乙胺（575 mg，4.45 mmol）。反應在100 ℃下攪拌16小時。混合物用水（5 mL）稀釋並用乙酸乙酯（5 mL × 3）萃取。有機相用無水硫酸鎂乾燥，過濾，濾液經真空濃縮得到粗產品化合物 (S)-2-((4-(7-溴-1H-吲唑-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)丙-1-醇（464 mg），其為黃色油狀液體。LCMS (ESI)： [M+H] += 416.0.
步驟4：(S)-(3-(2-((1-羥基丙-2-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吲唑-7-基)二甲基氧化膦
Figure 02_image1061
向 (S)-2-((4-(7-溴-1H-吲唑-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)丙-1-醇（200 mg，0.48 mmol）的苯甲醚（3 mL）溶液中加入二異丙基乙胺（311 mg，2.40 mmol）和二甲基氧化膦（74 mg，0.96 mmol）。然後在氮氣環境下加入甲烷磺酸[9,9-二甲基-4,5-雙(二苯基膦)呫噸][2-氨基-1,1-聯苯]鈀(II)二氯甲烷加合物（46 mg，0.05 mmol）。將混合物在140 ℃攪拌6小時。混合物為棕色懸濁液。混合物用水（2 mL）稀釋並用乙酸乙酯（2 mL × 3）萃取。有機相經真空濃縮混合物以得到殘餘物，將殘餘物通過製備型HPLC純化得到白色固體狀化合物 (S)-(3-(2-((1-羥基丙-2-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吲唑-7-基)二甲基氧化膦（46.05 mg，0.11 mmol，產率23%）。
LCMS (ESI)： [M+H] += 414.1.
1H NMR (400 MHz，DMSO- d 6) δ ppm 13.71 (br s, 1H), 8.72 -8.45 (m, 2H), 8.02-7.75 (m, 2H), 7.42 (br t, J= 7.4 Hz, 1H), 4.80 (t, J= 5.5 Hz, 1H), 4.22-4.08 (m, 1H), 3.54 (td, J= 5.4, 10.6 Hz, 1H), 3.43 (br d, J= 5.3 Hz, 1H), 1.86 (d, J= 13.3 Hz, 6H), 1.21 (d, J= 6.5 Hz, 3H).
實施例 194(3-(2-((1,3-二羥基丙-2-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基)二甲基氧化膦的合成 （化合物 194 ）
Figure 02_image1063
向(3-(2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基)二甲基氧化膦(100 mg，0.27 mmol)的二氧六環（1 mL）溶液中加入2-氨基丙烷-1,3-二醇（37 mg，0.40 mmol）、N,N-二異丙基乙胺（208 mg，1.61 mmol）。混合物在100 ℃下攪拌2小時。反應液中加入水溶液（2 mL），用乙酸乙酯（3 ×2 mL）萃取。有機相減壓濃縮，殘留物用製備型HPLC純化，得到白色固體化合物(3-(2-((1,3-二羥基丙-2-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基)二甲基氧化膦（59.87 mg，0.14 mmol，產率52%）。LCMS (ESI)： [M+H] += 429.1.
1H NMR (400 MHz，DMSO- d 6) δ ppm 11.55 (br s, 1H), 8.73 - 8.40 (m, 2H), 8.01 - 7.85 (m, 1H), 7.56 - 7.39 (m, 2H), 7.27 (br t, J=6.8 Hz, 1H), 4.72 (br s, 2H), 4.21 - 4.01 (m, 1H), 3.58 (br s, 4H), 1.82 (d, J=13.6 Hz, 6H).
實施例 195.(S)-(6-氟-3-(2-(((1-羥基丙-2-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基)二甲基氧化膦（化合物 195）
Figure 02_image1065
步驟1：7-溴-6-氟-1H-吲哚
Figure 02_image1067
向化合物2-溴-1-氟-3-硝基苯（6.00 g，27.27 mmol）的四氫呋喃（36 mL）溶液，-78 ℃下加入乙烯基溴化鎂（1 M的四氫呋喃溶液，82 mL，82 mmol）。反應在25 ℃下攪拌12小時。反應液倒入飽和氯化銨溶液（100 mL），使用乙酸乙酯（100 mL × 3）萃取，合併的有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮。殘留物用快速柱色譜純化（矽膠，0-30%梯度的乙酸乙酯/石油醚）得到棕色油狀化合物7-溴-6-氟-1H-吲哚（0.82 g，3.83 mmol，產率14%）。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 8.34 (br s, 1H), 7.56-7.48 (m, 1H), 7.27-7.25 (m, 1H), 6.97 (dd, J= 8.7, 9.3 Hz, 1H), 6.62 (dd, J= 2.2, 3.2 Hz, 1H).
步驟2：7-溴-3-(2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-6-氟-1H-吲哚
Figure 02_image1069
將化合物7-溴-6-氟-1H-吲哚（810 mg，3.78 mmol）和2,4-二氯-5-(三氟甲基)嘧啶（985 mg，4.54 mmol）的六氟異丙醇（8.1 mL）溶液降至0 ℃，加入三氟甲磺酸（370 uL，4.16 mmol），然後在60 ℃和氮氣保護下攪拌12小時。反應液用乙酸乙酯（8 mL）打漿，過濾，將固體真空乾燥，得到白色固體化合物7-溴-3-(2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-6-氟-1H-吲哚（1270 mg，3.22 mmol，產率85%）。LCMS (ESI)： [M+H] += 395.9.
步驟3：7-溴-6-氟-3-(2-(2,2,2-三氟乙氧基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚
Figure 02_image1071
將化合物7-溴-3-(2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-6-氟-1H-吲哚（1250 mg，3.17 mmol）和三氟乙醇（12.5 mL）的四氫呋喃（25 mL）溶液降至0 ℃，加入第三丁醇鉀（1067 mg，9.50 mmol），然後在60 ℃和氮氣保護下攪拌12小時。反應液減壓濃縮。殘留物用水（2 mL）打漿，過濾，固體真空乾燥，得到白色固體化合物7-溴-6-氟-3-(2-(2,2,2-三氟乙氧基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚（1080 mg，2.36 mmol，產率74%）。LCMS (ESI)： [M+H] += 459.9.
步驟4：(6-氟-3-(2-(2,2,2-三氟乙氧基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基)二甲基氧化膦
Figure 02_image1073
在手套箱中，向化合物7-溴-6-氟-3-(2-(2,2,2-三氟乙氧基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚（700 mg，1.53 mmol），三乙胺（760 uL，4.58 mmol）和二甲基氧化膦（235 mg，3.06 mmol）的二甲苯（14 mL）溶液中加入甲烷磺酸[9,9-二甲基-4,5-雙(二苯基膦)呫噸][2-氨基-1,1-聯苯]鈀(II)二氯甲烷加合物（158 mg，0.15 mmol）。反應在氮氣和140 ℃下攪拌12小時。冷卻到室溫，反應液減壓濃縮。殘留物用水（2 mL）加甲基第三丁基醚（2 mL）打漿，過濾，固體真空乾燥得到黃色固體化合物 (6-氟-3-(2-(2,2,2-三氟乙氧基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基)二甲基氧化膦（88% 純度，710 mg，1.37 mmol，產率89%）。LCMS (ESI)： [M+H] += 456.1.
步驟5：(S)-(6-氟-3-(2-((1-羥基丙-2-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基)二甲基氧化膦
Figure 02_image1075
化合物(6-氟-3-(2-(2,2,2-三氟乙氧基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基)二甲基氧化膦（88% 純度，710 mg，1.37 mmol）溶於(S)-2-氨基丙-1-醇（1.2 g，15.6 mmol）。反應在氮氣保護下100 ℃攪拌2小時。混合物用快速柱色譜純化（C18，0-50%梯度的乙腈/水），得到白色固體化合物 (S)-(6-氟-3-(2-((1-羥基丙-2-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基)二甲基氧化膦（360 mg，0.84 mmol，產率61%）。LCMS (ESI)： [M+H] += 431.1.
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ ppm 8.54 (br s, 2H), 7.96 (s, 1H), 7.21-6.95 (m, 1H), 4.30 (br s, 1H), 3.75-3.56 (m, 2H), 1.97 (dd, J= 1.0, 13.9 Hz, 6H), 1.30 (d, J= 6.7 Hz, 3H).
對照化合物：
Figure 02_image1077
（來自WO2018013867的化合物353）
效果實施例 1 ：化合物CDK7, CDK2, CDK9以及CDK12體外酶學抑制活性測試
在U形底384孔板（corning，4512#）中進行測定，反應溫度為27℃。CDK7/CyclinH稀釋於測定緩衝液（20mM MES pH6.75，0.01% Tween20，50μg/mL BSA，6mM MgCl 2）中得到相應2.4X濃度的酶溶液。CDK2/CyclinE1稀釋於測定緩衝液（20mM MES pH6.75，0.01% Tween20，50μg/mL BSA，6mM MgCl 2）中得到相應2.4X濃度的酶溶液。CDK9/CyclinT1稀釋於測定緩衝液（20mM MES pH6.75，0.01% Tween20，50μg/mL BSA，10mM MgCl 2）中得到相應2.4X濃度的酶溶液。CDK12/CyclinK稀釋於測定緩衝液（80mM MES pH6.5，0.01% Tween20，50μg/mL BSA，10mM MgCl 2）中得到相應2.4X濃度的酶溶液。化合物以10mM的濃度溶於二甲基亞碸（DMSO）中，使用時，化合物用DMSO稀釋成25nM到500μM的10個濃度梯度，分別8.3倍稀釋於測定緩衝液中，得到6X濃度的化合物溶液。多肽底物及ATP稀釋於測定緩衝液中，得到2.4X濃度的多肽底物及ATP混合溶液。將2μL測試化合物溶液與5μL酶溶液混合，孵育10min後，加入5μL多肽底物及ATP混合溶液，27℃孵育180min，然後通過向每種樣品中加入4μL濃度為120 mM的EDTA來終止反應。以含有20μM星胞菌素的測定緩衝液代替化合物溶液作為100%抑制對照，以DMSO代替化合物溶液作為0%抑制對照，每個試驗至少2個平行對照。具體的，CDK7抑制測定使用CDK7/細胞週期蛋白H/MAT1複合物(6nM)和“5-FAM-CDK7tide”肽底物(2μM，合成的螢光團標記的肽，具有以下序列：5-FAM-YSPTSPSYSPTSPSYSPTSPSKKKK，其中“5-FAM”是指5-羧基螢光素)。CDK9抑制測定使用CDK9/細胞週期蛋白T1複合物(8nM)和“5-FAM-CDK9tide”肽底物(2μM，合成的螢光團標記的肽，具有以下序列：5-FAM-GSRTPMY-NH 2，5-FAM如上所定義且NH 2表示C-端醯胺)，CDK12抑制測定使用CDK12(aa686-1082)/細胞週期蛋白K複合物(50nM)和如上定義的“5-FAM-CDK9tide”(2μM)，CDK2抑制測定使用CDK2/細胞週期蛋白E1複合物(0.5nM)和如上定義的“5-FAM-CDK7tide”(2μM)。
在Caliper EZ ReaderⅡ上通過螢光底物和磷酸化產物進行電泳分離來對反應混合物進行分析。資料使用GraphPad Prism version 6.0進行計算，IC 50值通過使用劑量反應曲線的非線性回歸模型調整得到。
這些測定的IC 50結果如下表1所示，其中“A”代表計算的IC 50小於20nM；“B”表示計算的IC 50為20nM至小於200nM；“C”表示計算的IC 50為200nM至小於5μM；“D”表示計算的IC 50為5μM至小於50μM；“E”表示計算的IC 50大於或等於50μM。
表1
化合物編號 CDK7 CDK2 CDK9 CDK12
星形孢菌素 (Staurosporine) C B C C
35 A C C C
36 A D D C
37 B D D D
38 B D D D
39 A D D D
40 B D D D
41 B D D D
42 B D D D
45 B D D D
46 C D D D
47 B D D D
48 B C D C
49 C D E D
50 C D E D
51 C D D D
52 B D D D
54 B D E D
55 B D E E
56 C E E E
57 C E E E
58 B D E E
59 A D D E
61 A D D D
62 B E E D
63 B E E D
64 B E E D
65 A D D D
66 B C D C
67 A D D D
68 B D D D
76 B E E E
77 B E E E
78 A D D D
79 A C E E
80 A C D D
81 A C C C
82 A C E D
83 A C D D
84 A B D C
85 A D E E
86 A C E E
87 A C E E
88 A C E E
89 A C E E
90 B D D E
91 A D E D
92 A D D D
93 A C E D
94 B D E E
95 A D E E
96 B D E E
97 A C E E
98 A C D D
99 A C D C
100 A C D C
101 B D C C
102 A D E E
103 B C E E
104 B C E E
105 B D E E
106 B C D D
108 A C D C
109 B D E E
110 A D E D
111 B D E E
112 B D E E
113 B D E E
114 A C E E
115 B D E E
116 B D E E
117 A D E E
118 A D E E
119 B D E E
121 B D E E
122 B D E E
124 A D E E
125 B D E E
126 A C E E
127 A C E E
128 A D E E
129 A D E E
130 A D E E
131 A --- --- ---
132 A --- --- ---
133 A --- --- ---
134 A --- --- ---
135 A C D C
136 B E E E
137 A C D C
139 B D E E
140 B D E E
141 A C E E
143 A D E E
144 B D E E
145 B E E E
146 A D E E
147 B E E E
149 A C E E
150 A C E E
151 B D E E
152 B --- --- ---
153 A C E E
154 A C D D
155 A C D D
156 B D D D
157 C C E E
158 A C E E
159 A D E E
160 B D E E
161 A D E E
162 B D E E
163 B D E E
164 A D E E
165 B D E E
166 B E E E
167 B E E E
168 A D E E
169 B --- --- ---
170 B --- --- ---
172 B C E E
173 A D E E
174 A C D C
175 B D E E
177 A C D D
178 B D E E
179 A C E D
180 D E E E
181 B C E D
183 B --- --- ---
184 B --- --- ---
186 D E E E
187 B --- --- ---
188 A --- --- ---
189 B --- --- ---
190 B --- --- ---
191 A C --- ---
192 B D --- ---
193 B --- --- ---
194 A D E E
195 A C E D
注明：---表示該項測試未進行
從上表可知，通過體外生物活性篩選，以星形孢菌素（Staurosporine）為對照品，本申請所合成的化合物對CDK7激酶均有很好的抑制能力，且有很好的選擇性。有望開發成為用於調節CDK7激酶活性或治療CDK7相關疾病方面的藥物。
效果實施例 2 ：細胞生物活性檢測
將A2780和HCC70細胞進行胰酶消化處理，細胞懸液分別轉移至15 mL離心管中，800 rpm離心5 min，棄掉上清液，重懸於新鮮培養基（RPMI 1640+10% FBS），計數後，細胞以2000/孔接種於384孔板中(384孔板第2列和第23列加入50 μL 1640+10%FBS培養基，周圍孔加50 μL DPBS。放入培養箱（37ºC，5% CO 2）孵育過夜。
第二天將化合物加入孔板中。化合物最高濃度為10 μM，1：4稀釋，共9個濃度，陽性化合物Paclitaxel最高濃度為1 μM，1：3稀釋，共9個濃度，每孔中DMSO含量統一到0.2%。細胞板800 rpm離心30秒，放入培養箱（37ºC，5% CO 2）培養72小時。第四天，按照試劑盒說明書配製Cyquant試劑(3X)，每塊384孔板按以下比例配製，DPBS 11.568 mL，CyQuant® Direct nucleic acid stain 72 μL，CyQuant ®Direct background suppressor 360 μL，混勻放置室溫備用。將細胞板取出放置室溫平衡30 min，用Multi-drop分液每孔25 μL Cyquant試劑(3X)至384孔板細胞中，37℃孵育60分鐘以上。Acumen讀板 (Acumen設置： 488nm激發波長)。IC 50結果由IDBS公司的XLFIT5進行分析。
這些測定結果如下表2所示，其中，“A”代表計算的IC 50小於20nM；“B”表示計算的IC 50為20nM至小於200nM；“C”表示計算的IC 50為200nM至小於5μM；“D”表示計算的IC 50為5μM至小於50μM；“E”表示計算的IC 50大於或等於50μM。
表2
化合物編號 HCC70 A2780
35 B B
36 --- A
37 C C
39 B B
40 C B
41 C B
46 C C
47 C C
48 C C
49 C C
50 C C
51 C C
52 C C
53 C C
54 C C
55 C B
56 D D
57 C C
58 B C
59 B B
61 B C
62 C C
63 C C
64 C C
65 B B
66 A B
67 B B
68 C C
76 B B
77 B B
78 A A
79 B A
80 A A
81 A A
82 A A
83 A A
84 A A
85 B A
86 B A
87 A A
88 B A
89 A A
90 B B
91 B A
92 B A
93 A A
94 B A
95 B B
96 A A
97 B A
98 A A
99 A A
100 A A
101 C B
102 A A
103 B B
105 B B
108 A A
109 B B
110 B A
111 B A
114 A A
115 B B
116 B B
117 A A
118 A A
119 B B
121 B C
122 B C
124 B B
125 B C
126 B B
127 A A
128 B A
129 B B
130 B B
135 A A
137 A A
141 B B
143 B B
144 B B
145 B B
146 B B
147 C B
149 A B
150 A B
151 B B
153 A B
154 A A
155 A A
156 A B
158 A A
159 B B
160 C C
161 C C
162 C B
163 C B
164 B B
165 B B
166 C C
167 C C
168 B B
172 B B
173 B B
174 A A
175 B C
176 A ---
177 A A
178 C B
179 B B
181 C B
191 B A
194 B A
195 A A
注明：---表示該項測試未進行。
由表2可以看出，本發明化合物對人乳腺癌細胞HCC70和卵巢癌A2780均有非常好的抑制作用。
效果實施例 3 ：Caco-2 透膜性及外排率
將復蘇好的Caco-2細胞懸液接種到TRANSWELL平板中，培養14-18天。細胞培養14天後融合並且分化，準備進行轉運實驗。從培養箱中取出Caco-2細胞板。用DMSO配製待測化合物和對照化合物的儲備液，用HBSS (10 mM HEPES，pH 7.4)緩衝液稀釋至終濃度為5 μM。向插入式培養板每孔（頂端）加入測試化合物及對照藥溶液，測試化合物接收板（基底端）每孔加入HBSS (10 mM HEPES，pH 7.4)緩衝液。測定化合物由基底端到頂端的轉運速率時，向接收板（基底端）每孔加入測試化合物及對照藥溶液，向測試化合物溶液插入式培養板每孔（頂端）加入HBSS (10 mM HEPES，pH 7.4)緩衝液， 37℃CO 2培養箱中孵育2小時。轉運實驗結束後，1000 rpm渦旋10分鐘。每個時間點的淬滅樣品後，進行LC/MS/MS分析。兩個小時轉運實驗結束後測量螢光值，Transwell小室（頂端）加入螢光黃溶液，基底端加入轉運緩衝溶液，37℃，CO 2培養箱中孵育30分鐘。從頂端與基底端直接取出溶液（使用基底外側孔）並且轉移到新的96孔板中。用酶標儀測量細胞螢光值（檢測膜完整性），激發波長為485 nM，發射波長為530 nM。所有資料使用Microsoft Excel計算，峰面積根據色譜圖計算。通過接收端和給藥端的具體濃度計算化合物在Caco-2細胞中的表觀滲透係數（P app，單位：10 -6，cm/s）以及外排率（ER）。
測定結果如下表3所示。
表3
化合物編號 P app(A-B) （ 10 -6 ， cm/s ） P app(B-A) （ 10 -6 ， cm/s ） ER
79 5.1 22.34 4.38
82 5.32 23.55 3.95
83 1.99 32.43 16.3
85 7.69 21.31 2.77
86 1.44 29.48 20.5
87 0.68 25.1 37.1
88 3.76 29.24 7.77
89 2.13 30.59 14.3
91 2.64 27.27 10.3
93 3.53 26.96 7.64
94 2.51 31.38 12.5
96 1.86 26.09 14.1
97 1.55 32.27 20.8
102 3.43 26.76 7.8
103 6.7 36.08 5.38
105 2.99 21.91 7.32
114 0.8 25.4 31.9
118 2.11 33.76 16
119 2.23 34.09 15.3
126 3.32 24.58 7.41
127 3.82 22.37 5.86
129 4.8 32.42 6.76
130 5.82 35.08 6.03
137 2.79 34.59 12.4
143 2.44 32.48 13.3
144 2.89 36.73 12.7
149 4.2 32.76 7.8
150 4.68 27.87 5.95
153 4.17 24.75 5.94
154 4.42 26.41 5.97
155 5.57 24 4.31
156 5.32 20.58 3.87
158 5.07 28.65 5.65
168 7.99 17.07 2.14
174 2.03 34.79 17.1
179 0.51 33.52 65.9
195 10.3 24.38 2.36
對照化合物 WO2018013867（353） 0.23 15.91 70.69
由表3可以看出，本發明的化合物具有較好的 Caco-2透膜性及較低的外排率。
雖然以上描述了本發明的具體實施方式，但是本發明所屬技術領域中具有通常知識者應當理解，這些僅是舉例說明，在不背離本發明的原理和實質的前提下，可以對這些實施方式做出多種變更或修改。因此，本發明的保護範圍由所附發明申請專利範圍限定。
Figure 110134940-A0101-11-0001-2

Claims (44)

  1. 一種如式I-A所示的化合物、其立體異構體、其非對映異構體，或前述任一者的藥學上可接受的鹽，或前述任一者的晶型或溶劑合物：
    Figure 03_image001
    R 1為H、CF 3、CHF 2、F、Cl、Br、C 1-C 6烷基、-C(=O)NH 2、或CN；優選為CF 3、CHF 2、F、Cl、Br，更優選為CF 3； R 5為H、鹵素、C 1-C 6烷基或C 1-C 6烷氧基；優選為H； X為N或C(R 4)，R 4為-P(=O)Me 2； Z為N或CH； R 2為H、鹵素、“雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子數為1-4個的5-10元雜芳基”、被一個或多個R a-1取代的“雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子數為1-4個的5-10元雜芳基”、“雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子數為1-4個的4-12元雜環烷基”、被一個或多個R a-2取代的“雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子數為1-4個的4-12元雜環烷基”、“雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子數為1-4個的4-12元雜環烯基”、被一個或多個R a-3取代的“雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子數為1-4個的4-12元雜環烯基”、C 2-C 6炔基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基或CN； R a-1、R a-2和R a-3獨立地為CN、氧代、被一個或多個R a-1-1取代的C 1-C 6烷基、NH 2、OH或C 1-C 6烷基；R a-1-1獨立地為CN、OH或鹵素； R 3為被一個或多個R b-1取代的C 3-C 8環烷基、被一個或多個R b-2取代的C 1-C 6烷基、
    Figure 03_image004
    、
    Figure 03_image006
    、
    Figure 03_image008
    、
    Figure 03_image010
    、被一個或多個R b-3取代的“雜原子為O，雜原子數為1-4個的4-12元雜環烷基”、
    Figure 03_image012
    或“雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子數為1-4個的5-10元雜芳基”； R b-1獨立地為鹵素、OH、-NR b-1-1R b-1-2、C 1-C 6烷基或“被一個或多個R b-1-3取代的C 1-C 6烷基”； R b-1-1和R b-1-2獨立地為H或C 1-C 6烷基（例如甲基）； R b-1-3獨立地為OH或NR b-1-4R b-1-5；R b-1-4和R b-1-5獨立地為H或C 1-C 6烷基（例如甲基）； R b-2獨立地為OH、鹵素、C 3-C 8環烷基、被一個或多個R b-2-1取代的C 3-C 8環烷基、雜原子為O，雜原子數為1-4個的4-12元雜環烷基或“被一個或多個R b-2-2取代的雜原子為O，雜原子數為1-4個的4-12元雜環烷基”； R b-2-1和R b-2-2獨立地為OH、C 1-C 6烷基（例如甲基）或“被一個或多個OH取代的C 1-C 6烷基（例如甲基）”； p 1為0、1、2或3（優選為0或3）； p 2為2或3，R 3-1為H或C 1-C 6烷基（例如甲基）； R 3-2和R 3-3獨立地為H、C 1-C 6烷基（例如甲基）或“被一個或多個鹵素取代的C 1-C 6烷基”； Y為O或CH 2，n 1為1或2，n 2、n 3和n 4獨立地為0、1、2或3，且n 2和n 4不同時為0； R b-3獨立地為鹵素、OH、C 1-C 6烷基（例如甲基）或“被一個或多個OH取代的C 1-C 6烷基（例如甲基）”； 或者R 3表示-(CR M1R M2) m-(L) s-(CR N1R N2) t-M； 其中，R M1、R M2、R N1、R N2各自獨立地表示氫、被0、1、2個選自羥基、C 1-C 6烷基、鹵素所取代的C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基；或者R M1、R M2，R N1、R N2各自獨立地與與之共同相連碳原子一起成為3-6元環，該環中任意地含有0、1、2個選自O，N，S的雜原子；進一步地，該環還可以任意地被0、1、2個選自鹵素、C 1-C 6烷基、羥基的取代基所取代； 其中，L表示-CR Q1R Q2-或者-C 3-C 6環烷基-；其中，R Q1、R Q2各自獨立地表示氫、被0、1、2個選自羥基、C 1-C 6烷基、鹵素所取代的C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基；或者R Q1、R Q2各自獨立地與與之共同相連碳原子一起成為3-6元環，該環中任意地含有0、1、2個選自O，N，S的雜原子；進一步地，該環還可以任意地被0、1、2個選自鹵素、C 1-C 6烷基、羥基的取代基所取代； 其中，M表示氫、羥基或者被0、1、2個選自羥基、C 1-C 6烷基、鹵素所取代的C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基； 其中，m、s、t各自獨立地表示0、1、2、3； 其中，-(CR M1R M2) m-(L) s-(CR N1R N2) t-M中至少有一個基團被羥基所取代； 前提是如式I-A所示的化合物不包括：
    Figure 03_image379
    Figure 03_image381
    Figure 03_image1087
    Figure 03_image1089
    Figure 03_image1091
    Figure 03_image1093
    Figure 03_image1095
    Figure 03_image389
    Figure 03_image1098
    ，或上述任一個的藥學上可接受的鹽、立體異構體、互變異構體、水合物、溶劑化物、同位素化合物或前藥。
  2. 如請求項1所述的如式I-A所示的化合物、其立體異構體、其非對映異構體，或前述任一者的藥學上可接受的鹽，或前述任一者的晶型或溶劑合物，其特徵在於，所述如式I-A所示的化合物為
    Figure 03_image367
    其中， R 1為CF 3、F、Cl、Br或CN； R 5為H或鹵素； X為N或C(R 4)，R 4為-P(=O)Me 2； R 2為H、鹵素、“雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子數為1-4個的5-10元雜芳基”、被一個或多個R a-1取代的“雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子數為1-4個的5-10元雜芳基”、“雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子數為1-4個的4-12元雜環烷基”、被一個或多個R a-2取代的“雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子數為1-4個的4-12元雜環烷基”、C 2-C 6炔基或CN； R a-1和R a-2獨立地為CN、氧代、被一個或多個R a-1-1取代的C 1-C 6烷基、NH 2、OH或C 1-C 6烷基；R a-1-1獨立地為CN、OH或鹵素； R 3為被一個或多個R b-1取代的C 3-C 8環烷基、被一個或多個R b-2取代的C 1-C 6烷基、
    Figure 03_image004
    、
    Figure 03_image006
    、
    Figure 03_image008
    、
    Figure 03_image010
    、被一個或多個OH取代的“雜原子為O，雜原子數為1-4個的4-12元雜環烷基”、
    Figure 03_image012
    或“雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子數為1-4個的5-10元雜芳基”； R b-1獨立地為鹵素、OH、-NR b-1-1R b-1-2或“被一個或多個R b-1-3取代的C 1-C 6烷基”； R b-1-1和R b-1-2獨立地為H或C 1-C 6烷基； R b-1-3獨立地為OH或NR b-1-4R b-1-5；R b-1-4和R b-1-5獨立地為H或C 1-C 6烷基； R b-2獨立地為OH、鹵素或“被一個或多個OH取代的C 3-C 8環烷基”； p 1為0、1、2或3； p 2為2或3，R 3-1為H或C 1-C 6烷基； R 3-2和R 3-3獨立地為H、C 1-C 6烷基或“被一個或多個鹵素取代的C 1-C 6烷基”； Y為O或CH 2，n 1為1或2，n 2、n 3和n 4獨立地為0、1、2或3，且n 2和n 4不同時為0。
  3. 如請求項1或2所述的如式I-A所示的化合物、其立體異構體、其非對映異構體，或前述任一者的藥學上可接受的鹽，或前述任一者的晶型或溶劑合物，其特徵在於，R 1為CF 3、CHF 2、F、Cl、Br、C 1-C 3烷基（例如甲基）、-C(=O)NH 2或CN。
  4. 如請求項1或2所述的如式I-A所示的化合物、其立體異構體、其非對映異構體，或前述任一者的藥學上可接受的鹽，或前述任一者的晶型或溶劑合物，其特徵在於，所述的R 5表示H、F、Cl、Br、I、C 1-C 3烷基（例如甲基）或C 1-C 3烷氧基（例如甲氧基）。
  5. 如請求項1或2所述的如式I-A所示的化合物、其立體異構體、其非對映異構體，或前述任一者的藥學上可接受的鹽，或前述任一者的晶型或溶劑合物，其特徵在於，所述的R 2各自獨立地表示H、F、Cl、Br、I、雜原子選自N和O中的一種或多種，雜原子數為1-4個的5-6元雜芳基、被一個或2個R a-1取代的“雜原子選自N和O中的一種或多種，雜原子數為1-4個的5-6元雜芳基”、雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子數為1-4個（優選為雜原子數為1-2個）的4-12元雜環烷基、被1個或2個R a-2取代的“雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子數為1-4個（優選為雜原子數為1-2個）的4-12元雜環烷基”、雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子數為1-2個的4-12元雜環烯基、被一個或多個R a-3取代的“雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子數為1-2個的4-12元雜環烯基”、C 2-C 6炔基、C 1-C 3烷基（例如甲基）、C 1-C 3烷氧基（例如甲氧基）或CN，其中，所述的4-12元雜環烷基為單環、雙環或橋環，所述雙環包括螺環或稠環。
  6. 如請求項1或2所述的如式I-A所示的化合物、其立體異構體、其非對映異構體，或前述任一者的藥學上可接受的鹽，或前述任一者的晶型或溶劑合物，其特徵在於，R a-1、R a-2和R a-3獨立地為CN、氧代、被一個或多個R a-1-1取代的C 1-C 3烷基（例如甲基）、NH 2、OH或C 1-C 3烷基（例如甲基）；其中，所述的R a-1-1獨立地為CN、OH、F、Cl、Br或I。
  7. 如請求項1或2所述的如式I-A所示的化合物、其立體異構體、其非對映異構體，或前述任一者的藥學上可接受的鹽，或前述任一者的晶型或溶劑合物，其特徵在於，所述的R 3為被1個、2個或3個R b-1取代的C 3-C 6環烷基、被一個或多個R b-2取代的甲基、被一個或多個R b-2取代的乙基、被一個或多個R b-2取代的正丙基、被一個或多個R b-2取代的異丙基、被一個或多個R b-2取代的正丁基、被一個或多個R b-2取代的異丁基、被一個或多個R b-2取代的仲丁基、
    Figure 03_image004
    、
    Figure 03_image006
    、
    Figure 03_image008
    、
    Figure 03_image010
    、被1個或2個R b-3取代的“雜原子為O，雜原子數為1-2個的4-6元雜環烷基” 、
    Figure 03_image012
    或“雜原子選自N中的一種或多種，雜原子數為1-4個的5-6元雜芳基”。
  8. 如請求項1或2所述的如式I-A所示的化合物、其立體異構體、其非對映異構體，或前述任一者的藥學上可接受的鹽，或前述任一者的晶型或溶劑合物，其特徵在於，R b-1獨立地為F、Cl、Br、I、OH、-NR b-1-1R b-1-2、C 1-C 3烷基（例如甲基）或“被一個或多個R b-1-3取代的C 1-C 3烷基（例如甲基）”。
  9. 如請求項1或2所述的如式I-A所示的化合物、其立體異構體、其非對映異構體，或前述任一者的藥學上可接受的鹽，或前述任一者的晶型或溶劑合物，其特徵在於，R b-1-1和R b-1-2獨立地為H或C 1-C 3烷基； R b-1-4和R b-1-5獨立地為H或C 1-C 3烷基。
  10. 如請求項1或2所述的如式I-A所示的化合物、其立體異構體、其非對映異構體，或前述任一者的藥學上可接受的鹽，或前述任一者的晶型或溶劑合物，其特徵在於，R b-2獨立地為OH、F、Cl、Br、I、C 3-C 7環烷基或被1個或2個R b-2-1取代的C 3-C 7環烷基、雜原子為O，雜原子數為1個的4-6元雜環烷基或被1個或2個R b-2-2取代的雜原子為O，雜原子數為1個的4-6元雜環烷基； 其中，R b-2-1和R b-2-2獨立地為OH、C 1-C 3烷基或被一個或多個OH取代的C 1-C 3烷基。
  11. 如請求項1或2所述的如式I-A所示的化合物、其立體異構體、其非對映異構體，或前述任一者的藥學上可接受的鹽，或前述任一者的晶型或溶劑合物，其特徵在於，R 3-1為H或C 1-C 3烷基。
  12. 如請求項1或2所述的如式I-A所示的化合物、其立體異構體、其非對映異構體，或前述任一者的藥學上可接受的鹽，或前述任一者的晶型或溶劑合物，其特徵在於，R 3-2和R 3-3獨立地為H、C 1-C 3烷基或“被一個或多個鹵素取代的C 1-C 3烷基”。
  13. 如請求項1或2所述的如式I-A所示的化合物、其立體異構體、其非對映異構體，或前述任一者的藥學上可接受的鹽，或前述任一者的晶型或溶劑合物，其特徵在於，R b-3獨立地為F、Cl、Br、I、OH、C 1-C 3烷基或被一個或多個OH取代的C 1-C 3烷基。
  14. 如請求項1或2所述的如式I-A所示的化合物、其立體異構體、其非對映異構體，或前述任一者的藥學上可接受的鹽，或前述任一者的晶型或溶劑合物，其特徵在於，R 3中，
    Figure 03_image010
    為
    Figure 03_image224
    、
    Figure 03_image226
    、
    Figure 03_image228
    、
    Figure 03_image230
    、
    Figure 03_image232
    、
    Figure 03_image234
    、
    Figure 03_image236
    、
    Figure 03_image238
    、
    Figure 03_image240
    、
    Figure 03_image242
    、
    Figure 03_image244
    、
    Figure 03_image246
    、
    Figure 03_image248
    或
    Figure 03_image250
    。
  15. 如請求項1或2所述的如式I-A所示的化合物、其立體異構體、其非對映異構體，或前述任一者的藥學上可接受的鹽，或前述任一者的晶型或溶劑合物，其特徵在於，R 2中，所述C 1-C 3烷基為甲基、乙基、正丙基或異丙基； 所述C 1-C 3烷氧基為甲氧基、乙氧基、正丙氧基或異丙氧基； 所述“雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子數為1-4個的5-10元雜芳基”為
    Figure 03_image014
    或
    Figure 03_image016
    ； 所述被一個或多個R a-1取代的“雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子數為1-4個的5-10元雜芳基”為
    Figure 03_image018
    ； 所述“雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子數為1-4個的4-12元雜環烷基”為
    Figure 03_image020
    、
    Figure 03_image022
    、
    Figure 03_image024
    、
    Figure 03_image026
    、氮雜環丁烷基、氧雜氮雜環庚烷基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、硫代嗎啉基或嗎啉基； 所述被一個或多個R a-2取代的“雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子數為1-4個的4-12元雜環烷基”為被1個或2個R a-2取代的嗎啉基、被1個或2個R a-2取代的氮雜環丁烷基、被1個或2個R a-2取代的四氫呋喃基、被1個或2個R a-2取代的四氫吡喃基、被1個或2個R a-2取代的哌啶基、被1個或2個R a-2取代的吡咯烷基、被1個或2個R a-2取代的哌嗪基、被1個或2個R a-2取代的硫代嗎啉基； 所述“雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子數為1-4個的4-12元雜環烯基”為二氫呋喃基。
  16. 如請求項1或2所述的如式I-A所示的化合物、其立體異構體、其非對映異構體，或前述任一者的藥學上可接受的鹽，或前述任一者的晶型或溶劑合物，其特徵在於，R a-1、R a-2和R a-3中，所述C 1-C 6烷基獨立地為甲基、乙基、正丙基或異丙基； 所述被一個或多個R a-1-1取代的C 1-C 6烷基獨立地為被一個或多個R a-1-1取代的甲基、乙基、正丙基或異丙基； R a-1-1中，所述鹵素為F。
  17. 如請求項1或2所述的如式I-A所示的化合物、其立體異構體、其非對映異構體，或前述任一者的藥學上可接受的鹽，或前述任一者的晶型或溶劑合物，其特徵在於，R 3中，所述被一個或多個R b-1取代的C 3-C 8環烷基為被1個、2個或3個R b-1取代的環丙基、被1個、2個或3個R b-1取代的環丁基、被1個、2個或3個R b-1取代的環戊基； R b-1中，所述鹵素為F，所述C 1-C 6烷基為甲基、乙基、正丙基或異丙基，所述“被一個或多個R b-1-3取代的C 1-C 6烷基”為被一個或多個R b-1-3取代的甲基、乙基、正丙基或異丙基。
  18. 如請求項1或2所述的如式I-A所示的化合物、其立體異構體、其非對映異構體，或前述任一者的藥學上可接受的鹽，或前述任一者的晶型或溶劑合物，其特徵在於，R b-1-1和R b-1-2中，所述C 1-C 6烷基獨立地為甲基、乙基、正丙基或異丙基； R b-1-4和R b-1-5中，所述C 1-C 6烷基獨立地為甲基、乙基、正丙基或異丙基。
  19. 如請求項1或2所述的如式I-A所示的化合物、其立體異構體、其非對映異構體，或前述任一者的藥學上可接受的鹽，或前述任一者的晶型或溶劑合物，其特徵在於，R b-2中，所述鹵素為F；所述C 3-C 8環烷基為環丙基、環丁基、環戊基、環己基或環庚基；所述被一個或多個R b-2-1取代的C 3-C 8環烷基為被1個或2個R b-2-1取代的環丙基、被1個或2個R b-2-1取代的環丁基、被1個或2個R b-2-1取代的環戊基、被1個或2個R b-2-1取代的環己基或被1個或2個R b-2-1取代的環庚基；所述“雜原子為O，雜原子數為1-4個的4-12元雜環烷基”為四氫呋喃基或四氫吡喃基；所述“被一個或多個R b-2-2取代的雜原子為O，雜原子數為1-4個的4-12元雜環烷基”為“被1個或2個R b-2-2取代的四氫呋喃基”或“被1個或2個R b-2-2取代的四氫吡喃基”； R b-2-1和R b-2-2中，所述C 1-C 6烷基獨立地為甲基、乙基、正丙基或異丙基；所述“被一個或多個OH取代的C 1-C 6烷基”獨立地為“被一個或多個OH取代的甲基、乙基、正丙基或異丙基”。
  20. 如請求項1或2所述的如式I-A所示的化合物、其立體異構體、其非對映異構體，或前述任一者的藥學上可接受的鹽，或前述任一者的晶型或溶劑合物，其特徵在於，R 3中，所述被一個或多個R b-2取代的C 1-C 6烷基為
    Figure 03_image114
    、
    Figure 03_image116
    、
    Figure 03_image118
    、
    Figure 03_image120
    、
    Figure 03_image122
    、
    Figure 03_image124
    、
    Figure 03_image126
    、
    Figure 03_image128
    、
    Figure 03_image130
    、
    Figure 03_image132
    、
    Figure 03_image134
    、
    Figure 03_image136
    、
    Figure 03_image138
    、
    Figure 03_image140
    、
    Figure 03_image142
    、
    Figure 03_image144
    、
    Figure 03_image146
    、
    Figure 03_image148
    、
    Figure 03_image150
    、
    Figure 03_image152
    、
    Figure 03_image154
    、
    Figure 03_image156
    、
    Figure 03_image158
    、
    Figure 03_image160
    、
    Figure 03_image162
    、
    Figure 03_image164
    、
    Figure 03_image166
    、
    Figure 03_image168
    、
    Figure 03_image170
    、
    Figure 03_image172
    、
    Figure 03_image174
    、
    Figure 03_image176
    、
    Figure 03_image178
    、
    Figure 03_image180
    、
    Figure 03_image182
    、
    Figure 03_image184
    、
    Figure 03_image186
    、
    Figure 03_image188
    、
    Figure 03_image190
    、
    Figure 03_image192
    、或
    Figure 03_image194
    。
  21. 如請求項1或2所述的如式I-A所示的化合物、其立體異構體、其非對映異構體，或前述任一者的藥學上可接受的鹽，或前述任一者的晶型或溶劑合物，其特徵在於，R 3-1、R 3-2和R 3-3中，所述C 1-C 6烷基獨立地為甲基、乙基、正丙基或異丙基。
  22. 如請求項1或2所述的如式I-A所示的化合物、其立體異構體、其非對映異構體，或前述任一者的藥學上可接受的鹽，或前述任一者的晶型或溶劑合物，其特徵在於，R 3中，所述被一個或多個R b-3取代的“雜原子為O，雜原子數為1-4個的4-12元雜環烷基”為被1個或2個R b-3取代的氧雜環丁烷基、被1個或2個R b-3取代的四氫呋喃基或“被1個或2個R b-3取代的四氫吡喃基”； 其中，R b-3中，所述被一個或多個OH取代的C 1-C 6烷基為被一個或多個OH取代的甲基、乙基、正丙基或異丙基。
  23. 如請求項1或2所述的如式I-A所示的化合物、其立體異構體、其非對映異構體，或前述任一者的藥學上可接受的鹽，或前述任一者的晶型或溶劑合物，其特徵在於，R 3中，所述“雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子數為1-4個的5-10元雜芳基”為吡唑基。
  24. 如請求項1或2所述的如式I-A所示的化合物、其立體異構體、其非對映異構體，或前述任一者的藥學上可接受的鹽，或前述任一者的晶型或溶劑合物，其特徵在於，R 2中，所述“雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子數為1-4個的4-12元雜環烷基”為
    Figure 03_image028
    、
    Figure 03_image030
    、
    Figure 03_image032
    、
    Figure 03_image034
    、
    Figure 03_image036
    、
    Figure 03_image038
    、
    Figure 03_image040
    、
    Figure 03_image042
    、
    Figure 03_image044
    或
    Figure 03_image046
    ； 所述被一個或多個R a-2取代的“雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子數為1-4個的4-12元雜環烷基”為
    Figure 03_image048
    、
    Figure 03_image050
    、
    Figure 03_image052
    、
    Figure 03_image054
    、
    Figure 03_image056
    、
    Figure 03_image058
    、
    Figure 03_image060
    、
    Figure 03_image062
    、
    Figure 03_image064
    或
    Figure 03_image066
    ； 所述“雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子數為1-4個的4-12元雜環烯基”為
    Figure 03_image068
    。
  25. 如請求項1或2所述的如式I-A所示的化合物、其立體異構體、其非對映異構體，或前述任一者的藥學上可接受的鹽，或前述任一者的晶型或溶劑合物，其特徵在於，R 3中，所述被一個或多個R b-1取代的C 3-C 8環烷基為
    Figure 03_image070
    、
    Figure 03_image072
    、
    Figure 03_image074
    、
    Figure 03_image076
    、
    Figure 03_image078
    、
    Figure 03_image080
    、
    Figure 03_image082
    、
    Figure 03_image084
    、
    Figure 03_image086
    、
    Figure 03_image088
    、
    Figure 03_image090
    、
    Figure 03_image092
    、
    Figure 03_image094
    、
    Figure 03_image096
    、
    Figure 03_image098
    、
    Figure 03_image100
    、
    Figure 03_image102
    、
    Figure 03_image104
    、
    Figure 03_image106
    、
    Figure 03_image108
    、
    Figure 03_image110
    或
    Figure 03_image112
    ； 所述被一個或多個R b-3取代的“雜原子為O，雜原子數為1-4個的4-12元雜環烷基”為
    Figure 03_image252
    、
    Figure 03_image254
    Figure 03_image256
    、
    Figure 03_image258
    、
    Figure 03_image260
    或
    Figure 03_image262
    ； 所述“雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子數為1-4個的5-10元雜芳基”為
    Figure 03_image264
    。
  26. 如請求項1或2所述的如式I-A所示的化合物、其立體異構體、其非對映異構體，或前述任一者的藥學上可接受的鹽，或前述任一者的晶型或溶劑合物，其特徵在於，R b-2中，所述被一個或多個R b-2-1取代的C 3-C 8環烷基為
    Figure 03_image196
    、
    Figure 03_image198
    、
    Figure 03_image200
    、
    Figure 03_image202
    、
    Figure 03_image204
    、
    Figure 03_image206
    、
    Figure 03_image208
    、
    Figure 03_image210
    、
    Figure 03_image212
    或
    Figure 03_image214
    ； 所述“雜原子為O，雜原子數為1-4個的4-12元雜環烷基”為
    Figure 03_image216
    或
    Figure 03_image218
    ； 所述“被一個或多個R b-2-2取代的雜原子為O，雜原子數為1-4個的4-12元雜環烷基”為
    Figure 03_image220
    或
    Figure 03_image222
    。
  27. 如請求項1或2所述的如式I-A所示的化合物、其立體異構體、其非對映異構體，或前述任一者的藥學上可接受的鹽，或前述任一者的晶型或溶劑合物，其特徵在於，R 1為CF 3、Cl、Br或CN。
  28. 如請求項1或2所述的如式I-A所示的化合物、其立體異構體、其非對映異構體，或前述任一者的藥學上可接受的鹽，或前述任一者的晶型或溶劑合物，其特徵在於，X為C(R 4)，R 4為-P(=O)Me 2。
  29. 如請求項1或2所述的如式I-A所示的化合物、其立體異構體、其非對映異構體，或前述任一者的藥學上可接受的鹽，或前述任一者的晶型或溶劑合物，其特徵在於，Z為CH。
  30. 如請求項1或2所述的如式I-A所示的化合物、其立體異構體、其非對映異構體，或前述任一者的藥學上可接受的鹽，或前述任一者的晶型或溶劑合物，其特徵在於，當Y為O時，n 1為1，n 3為0或1。
  31. 如請求項1或2所述的如式I-A所示的化合物、其立體異構體、其非對映異構體，或前述任一者的藥學上可接受的鹽，或前述任一者的晶型或溶劑合物，其特徵在於，當R b-1的個數為一個時，R b-1為OH、-NR b-1-1R b-1-2或“被一個或多個R b-1-3取代的C 1-C 6烷基”；當R b-1的個數為多個時，至少一個R b-1為OH或“被一個或多個OH取代的C 1-C 6烷基”。
  32. 如請求項1或2所述的如式I-A所示的化合物、其立體異構體、其非對映異構體，或前述任一者的藥學上可接受的鹽，或前述任一者的晶型或溶劑合物，其特徵在於，當R b-2的個數為一個時，R b-2為OH、被一個或多個R b-2-1取代的C 3-C 8環烷基、或“被一個或多個R b-2-2取代的雜原子為O，雜原子數為1-4個的4-12元雜環烷基”；當R b-2的個數為多個時，至少一個R b-2為OH、被一個或多個R b-2-1取代的C 3-C 8環烷基、或“被一個或多個R b-2-2取代的雜原子為O，雜原子數為1-4個的4-12元雜環烷基”；其中，當R b-2-1的個數為一個時，R b-2-1為OH或“被一個或多個OH取代的C 1-C 6烷基”，當R b-2-1的個數為多個時，至少一個R b-2-1為OH或“被一個或多個OH取代的C 1-C 6烷基”，當R b-2-2的個數為一個時，R b-2-2為OH或“被一個或多個OH取代的C 1-C 6烷基”，當R b-2-2的個數為多個時，至少一個R b-2-2為OH或“被一個或多個OH取代的C 1-C 6烷基”。
  33. 如請求項1或2所述的如式I-A所示的化合物、其立體異構體、其非對映異構體，或前述任一者的藥學上可接受的鹽，或前述任一者的晶型或溶劑合物，其特徵在於，當R b-3的個數為一個時，R b-3為OH或“被一個或多個OH取代的C 1-C 6烷基”； 當R b-3的個數為多個時，至少一個R b-3為OH或“被一個或多個OH取代的C 1-C 6烷基”。
  34. 如請求項1或2所述的如式I-A所示的化合物、其立體異構體、其非對映異構體，或前述任一者的藥學上可接受的鹽，或前述任一者的晶型或溶劑合物，其特徵在於，R 2為H、鹵素、被一個或多個R a-1取代的“雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子數為1-4個的5-10元雜芳基”、“雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子數為1-4個的4-12元雜環烷基”、被一個或多個R a-2取代的“雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子數為1-4個的4-12元雜環烷基”、“雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子數為1-4個的4-12元雜環烯基”、C 1-C 6烷氧基或CN；其中，R a-1、R a-2具有如請求項1或2所定義。
  35. 如請求項1或2所述的如式I-A所示的化合物、其立體異構體、其非對映異構體，或前述任一者的藥學上可接受的鹽，或前述任一者的晶型或溶劑合物，其特徵在於，R 3為被一個或多個R b-2取代的C 1-C 6烷基、
    Figure 03_image008
    、
    Figure 03_image010
    或被一個或多個R b-3取代的“雜原子為O，雜原子數為1-4個的4-12元雜環烷基”，其中，n 1、n 2、n 3、n 4、Y、R 3-2、R 3-3、R b-2、R b-3具有如請求項1或2所定義。
  36. 如請求項1或2所述的如式I-A所示的化合物、其立體異構體、其非對映異構體，或前述任一者的藥學上可接受的鹽，或前述任一者的晶型或溶劑合物，其特徵在於，R 2為H、F、CN、-OCH 3、
    Figure 03_image036
    、
    Figure 03_image032
    、
    Figure 03_image268
    、
    Figure 03_image270
    、
    Figure 03_image028
    或
    Figure 03_image273
    。
  37. 如請求項1或2所述的如式I-A所示的化合物、其立體異構體、其非對映異構體，或前述任一者的藥學上可接受的鹽，或前述任一者的晶型或溶劑合物，其特徵在於，R 3為
    Figure 03_image070
    、
    Figure 03_image072
    、
    Figure 03_image074
    、
    Figure 03_image076
    、
    Figure 03_image078
    、
    Figure 03_image080
    、
    Figure 03_image082
    、
    Figure 03_image084
    、
    Figure 03_image086
    、
    Figure 03_image088
    、
    Figure 03_image090
    、
    Figure 03_image092
    、
    Figure 03_image094
    、
    Figure 03_image096
    、
    Figure 03_image098
    、
    Figure 03_image100
    、
    Figure 03_image102
    、
    Figure 03_image104
    、
    Figure 03_image106
    、
    Figure 03_image108
    、
    Figure 03_image110
    Figure 03_image112
    、
    Figure 03_image114
    、
    Figure 03_image116
    、
    Figure 03_image118
    、
    Figure 03_image120
    、
    Figure 03_image122
    、
    Figure 03_image124
    、
    Figure 03_image126
    、
    Figure 03_image128
    、
    Figure 03_image130
    、
    Figure 03_image132
    、
    Figure 03_image134
    、
    Figure 03_image136
    、
    Figure 03_image138
    、
    Figure 03_image162
    、
    Figure 03_image140
    、
    Figure 03_image142
    、
    Figure 03_image144
    、
    Figure 03_image146
    、
    Figure 03_image148
    、
    Figure 03_image150
    、
    Figure 03_image154
    、
    Figure 03_image156
    、
    Figure 03_image158
    、
    Figure 03_image160
    、
    Figure 03_image164
    、
    Figure 03_image166
    、
    Figure 03_image168
    、
    Figure 03_image170
    、
    Figure 03_image172
    、
    Figure 03_image174
    、
    Figure 03_image176
    、
    Figure 03_image178
    、
    Figure 03_image180
    、
    Figure 03_image182
    、
    Figure 03_image184
    、
    Figure 03_image186
    、
    Figure 03_image188
    、
    Figure 03_image152
    、
    Figure 03_image190
    、
    Figure 03_image192
    、
    Figure 03_image194
    、
    Figure 03_image252
    、
    Figure 03_image254
    Figure 03_image256
    、
    Figure 03_image258
    、
    Figure 03_image260
    、
    Figure 03_image262
    、
    Figure 03_image226
    、
    Figure 03_image228
    、
    Figure 03_image230
    、
    Figure 03_image224
    、
    Figure 03_image232
    、
    Figure 03_image234
    、
    Figure 03_image236
    、
    Figure 03_image313
    、
    Figure 03_image315
    、
    Figure 03_image317
    、
    Figure 03_image319
    、
    Figure 03_image321
    、
    Figure 03_image238
    、
    Figure 03_image240
    、
    Figure 03_image323
    、
    Figure 03_image325
    、
    Figure 03_image327
    、
    Figure 03_image329
    、
    Figure 03_image331
    、
    Figure 03_image333
    、
    Figure 03_image335
    、
    Figure 03_image337
    、
    Figure 03_image339
    、
    Figure 03_image341
    、
    Figure 03_image244
    、
    Figure 03_image246
    、
    Figure 03_image248
    、
    Figure 03_image250
    、
    Figure 03_image343
    、
    Figure 03_image345
    、
    Figure 03_image347
    或
    Figure 03_image264
    。
  38. 如請求項1或2所述的如式I-A所示的化合物、其立體異構體、其非對映異構體，或前述任一者的藥學上可接受的鹽，或前述任一者的晶型或溶劑合物，其特徵在於，當X為C(R 4)，R 4為-P(=O)Me 2時，R 2為H、鹵素、C 1-C 6烷氧基或CN；當X為N時，R 2為被一個或多個R a-1取代的“雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子數為1-4個的5-10元雜芳基”、“雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子數為1-4個的4-12元雜環烷基”、被一個或多個R a-2取代的“雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子數為1-4個的4-12元雜環烷基”、“雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子數為1-4個的4-12元雜環烯基”或CN，其中，R a-1、R a-2具有如請求項1或2所定義。
  39. 如請求項1或2所述的如式I-A所示的化合物、其立體異構體、其非對映異構體，或前述任一者的藥學上可接受的鹽，或前述任一者的晶型或溶劑合物，其特徵在於，當X為C(R 4)；R 4為-P(=O)Me 2時，R 3為被一個或多個R b-1取代的C 3-C 8環烷基、
    Figure 03_image004
    、
    Figure 03_image006
    、
    Figure 03_image008
    、
    Figure 03_image010
    或
    Figure 03_image012
    ；其中，R b-1，R 3-1、R 3-2、R 3-3、Y、p 1、n 1、n 2、n 3、n 4具有如請求項1或2所定義。
  40. 如請求項1或2所述的如式I-A所示的化合物、其立體異構體、其非對映異構體，或前述任一者的藥學上可接受的鹽，或前述任一者的晶型或溶劑合物，其特徵在於，當X為N時，R 3為被一個或多個R b-1取代的C 3-C 8環烷基、被一個或多個R b-2取代的C 1-C 6烷基、
    Figure 03_image004
    、
    Figure 03_image006
    、
    Figure 03_image008
    、
    Figure 03_image010
    、
    Figure 03_image373
    、
    Figure 03_image375
    、
    Figure 03_image012
    、或
    Figure 03_image264
    ；其中，R b-1，R 3-1、R 3-2、R 3-3、Y、p 1、p 2、n 1、n 2、n 3、n 4具有如請求項1或2所定義。
  41. 如請求項1或2所述的如式I-A所示的化合物、其立體異構體、其非對映異構體，或前述任一者的藥學上可接受的鹽，或前述任一者的晶型或溶劑合物，其特徵在於，R 3為被一個或多個R b-1取代的C 3-C 8環烷基、被一個或多個R b-2取代的C 1-C 6烷基、
    Figure 03_image008
    、
    Figure 03_image010
    、
    Figure 03_image373
    、或
    Figure 03_image264
    ；其中，R b-1、R b-2、R 3-2、R 3-3、Y、n 1、n 2、n 3、n 4具有如請求項1或2所定義，當Y為O時，n 1為1，n 3為0。
  42. 如請求項1或2所述的如式I-A所示的化合物、其立體異構體、其非對映異構體，或前述任一者的藥學上可接受的鹽，或前述任一者的晶型或溶劑合物，其特徵在於，所述如式I-A所示的化合物為如下任一化合物：
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    。
  43. 一種藥物組合物，其包括如請求項1至42中任一項所述的如式I-A所示的化合物、其立體異構體、其非對映異構體，或前述任一者的藥學上可接受的鹽，或前述任一者的晶型或溶劑合物，以及藥用輔料。
  44. 一種如請求項1至42中任一項所述的如式I-A所示的化合物、其立體異構體、其非對映異構體，或前述任一者的藥學上可接受的鹽，或前述任一者的晶型或溶劑合物、或如請求項43所述藥物組合物用於預防和/或治療增殖性疾病；較佳地，所述增殖性疾病為癌症(例如，白血病、急性髓系白血病、急性淋巴細胞白血病、乳腺癌、卵巢癌、腦癌、肺癌、肝癌、小細胞肺癌、黑素瘤、膀胱癌、結腸癌、食道癌、骨癌、神經母細胞瘤、卵巢癌癌症、胰腺癌、前列腺癌、睾丸癌上皮肉瘤、軟組織肉瘤、多發性骨髓瘤）、良性贅生物、血管發生、炎性疾病、自身炎性疾病和自身免疫性疾病。
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