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TW202221122A - Ｂ型肝炎患者之寡核苷酸治療 - Google Patents

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TW202221122A
TW202221122A TW110128948A TW110128948A TW202221122A TW 202221122 A TW202221122 A TW 202221122A TW 110128948 A TW110128948 A TW 110128948A TW 110128948 A TW110128948 A TW 110128948A TW 202221122 A TW202221122 A TW 202221122A
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TW
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nucleotides
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Prior art date
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TW110128948A
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索倫 歐特森
翰瑞克 慕勒
哈爾迪恩 艾屈耐克
道格拉斯 Ｍ 范姆布洛
鮑伯 戴爾 布朗
Original Assignee
瑞士商赫孚孟拉羅股份公司
美商戴瑟納製藥股份有限公司
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Publication date
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Abstract

本發明提供用於治療人類患者之 B 型肝炎或 B 型肝炎病毒感染的寡核苷酸。

Description

B　型肝炎患者之寡核苷酸治療
本發明涉及寡核苷酸在用於治療人類患者之 B 型肝炎或 B 型肝炎病毒 (HBV) 感染的方法中之用途，特別是有關治療未接受 NUC 之患者（NUC 是指核苷（核苷酸）類似物化合物）之 B 型肝炎感染的用途。
B 型肝炎病毒 (HBV) 是一種 DNA 病毒，其感染肝細胞，並在受感染的細胞內建立 cccDNA（亦稱為微型染色體），作為 HBV 複製及抗原產生的模板。HBV 是一種嗜肝、非細胞病變病毒，可引起急性或慢性肝炎、肝硬化及/或肝細胞癌。據世界衛生組織估計，全世界有超過 20 億人被感染，每年發生約 400 萬例急性病例。令人遺憾的是，每年導致 100 萬人死亡，且存在 3.5 億至 4 億慢性攜帶者。大約 25% 的攜帶者死於慢性肝炎，進展為肝硬化的發生率為每年 2-5%，且每年肝功能失代償的發生率為約 3%。對於其他人，肝硬化或肝癌的發生率很高，同時近 75% 的慢性攜帶者為亞裔。在全球範圍內，HBV 是僅次於菸草的第二大致癌物，佔所有原發性肝癌的 60% 至 80%。目前，需要有效的治療劑來治療 HBV 感染者。在這種情況下，在 HBV 感染者中，有效治療可包括宿主體內與病毒反應的血清抗體轉換事件，其中與治療前的基線數量相比，觀察到的病毒抗原減少 90% 或更多。此類血清抗體轉換可有效治愈或控制病毒。
慢性 B 型肝炎定義為在 HBV 急性感染後，血清中 B 型肝炎表面抗原 (HBsAg) 的持續存在時間超過 6 個月。目前，美國肝病研究協會 (AASLD) 及歐洲肝病研究協會 (EASL) 推薦的治療慢性 HBV 感染的療法分別包括干擾素 α 及聚乙二醇干擾素 α-2a、恩替卡韋 (entecavir) 及替諾福韋 (tenofovir)（兩者皆為核苷（核苷酸）類似物化合物，NUC）。慢性 HBV 感染過程中的關鍵事件是以每年約 5-10% 的速度自發發生的 HBeAg 血清抗體轉換。在接受聚乙二醇干擾素治療時，其持續四十八 (48) 週並導致嚴重且令人不快的副作用，治療停止後二十四 (24) 週的實際血清抗體轉換（HBeAg 血清抗體轉換）事件僅處於 27-36% 的範圍內。HBsAg 的血清抗體轉換甚至更低，在治療停止後立即觀察到的結果僅為 3%，5 年後增加至 12% 以上。目前的 HBV 療法，例如使用 NUC 來抑制疾病，可能需要終生治療以減少血漿病毒血症，且它們在長期治療中通常是無效的。需要改善的治療方法來治療 B 型肝炎、人類患者之 HBV 感染及慢性 HBV。
NUC 療法恩替卡韋 (entecavir) 及替諾福韋 (tenofovir) 可成功降低一些患者的病毒負荷量，但 HBeAg 血清抗體轉換率及 HBsAg 消失率甚至低於干擾素療法。其他類似的療法，拉美芙錠 (lamivudine) (3TC)、替比夫定 (telbivudine) (LdT) 及阿德福韋 (adefovir) 亦有使用，但一般用於核苷/核苷酸療法，耐藥性的出現限制了治療效果。在大多數情況下，在未接受過其他藥物治療慢性 HBV 感染的患者中，尚未考慮或測試 RNAi 療法。已發表的少數幾項研究在未接受過既往治療的患者中將 RNAi 作為第一療法或單一療法的一部分進行測試，表明未發作（在特定時間段內，丙胺酸轉胺酶水平顯著增加），即是「陽性發作」（「PHBV」，亦即暗示有效的宿主免疫介導之反應並維持正常的肝合成和排泄功能）。先前的研究表明，使用靶向多種不同 HBV 基因（即 S、C、P 及 X 基因）的 RNAi 寡核苷酸組合，或在一些情況下單獨靶向基因轉錄本，可有效抑制 HBV 複製及基因表現。
目前的 NUC 療法抑制病毒複製，但無法成功消除 HBV 共價閉合環狀 DNA (cccDNA)，從而導致 HBV 複製反彈，並在停止 NUC 治療後可導致陰性肝發作的發展（Honer 等人）。按照目前對陰性發作或陰性 HBV 發作 (「NHBV」) 的瞭解，這些發作是與無效免疫反應相關的發作，可包括肝功能下降。病毒「突破」時通常會觀察到陰性發作，其中病毒 DNA 正在積累，且病毒本身在宿主組織中變得更加普遍。這一現象可見於 NUC 治療、NUC 治療去除或繼發於特異藥物毒性的背景境下與病毒變異體相關的耐藥性突破的情況下。治療期間亦可能發生 NHBV 發作。這些事件由於 HBV 複製的復發及增加而發生，並且通常在至少 1 log HBVDNA 增加之前發生。NHBV 發作被視為有害事件，很少（如果有的話）導致正面治療反應。在 NHBV 發作的情況下，HBV DNA 水平可能增加，或者至少不下降，且潛在的治療化合物或方案可能已經失去其療效。該等陰性發作或 NHBV 發作可能危及生命。在這些情況下，HBV DNA 水平或「病毒負荷量」為病毒複製的指標。較高的 HBV DNA 水平通常與肝病和肝細胞癌的風險增加相關。HBV DNA 水平通常響應於有效的抗病毒治療而下降。先前批准的用於治療慢性 HBV 的 HBV 療法為 NUC 或宿主免疫反應的增強劑，例如 IFN，它們具有與 RNAi 療法不同的作用機制，並且在 NUC 的情況下很少產生有益的發作或在 IFN 的情況下存在大量潛在的嚴重副作用。如上所述，考慮到 NHBV 發作的可能性，NUC 療法可能是終生的，給患者及國家衛生系統帶來巨大的經濟負擔。在這些討論中，有關潛在藥物毒性的擔憂以及可能逃避預防性疫苗接種的突變體的選擇也是重要考慮因素。
在歐洲抗病毒警戒卓越網絡 (VIRGIL) 內的一項由研究者發起的群組研究中，729 例患者接受恩替卡韋 (entecavir) 治療其慢性 B 型肝炎，僅 30 例患者在第 5 年發展出累積發生率為 6.3% 的發作。在這些發作中，僅 12 次為「宿主誘發的」。作者解釋稱，「對於宿主誘導的發作，假設發作與可能導致免疫活性恢復的病毒負荷量下降相關。」（Hepatology Flares during long-term entecavir therapy in chronic hepatitis B，Heng Chi 等人，2016）。因此，在接受 NUC 治療的患者中，「有益發作」或陽性發作的發生率在每年大約 1% 的範圍內。
據文獻，現已確定，宿主免疫反應對於 HBV 感染的結局發揮主要作用。在急性 HBV 感染期間，針對多種病毒抗原 (「Ags」) 的強細胞免疫反應的發展與 HBV 感染之消退及終生抗病毒免疫相關。
因此，本領域非常需要發現並開發新的抗病毒療法。需要具有確定劑量和給藥方案的療法，其能夠改善對患者之 B 型肝炎或 HBV 感染之治療，並在更短和更長的時間內具有有利的治療效果。更特定而言，需要能夠增加 HBeAg 及/或 HBsAg 陽性血清抗體轉換率的新型抗 HBV 療法。這些血清標誌物表明相對於病毒的有效免疫系統活性之重新出現以及隨後對 HBV 感染的免疫控制，其可能引起改善的患者結局、陽性發作或 PHBV。最有利的是，找出可為 HBV 患者提供 PHBV 及/或增加患者組之 PHBV 數量的單一療法將是有益的。單一療法將限制患病時間及對多種作用模式的作用或協同效應之依賴，這些效應可能並非發生於所有患者中。如果該等 PHBV 發作代表一種有效的宿主免疫反應，導致 HBeAg 及/或 HBsAg 降低、病毒負荷量降低或 HBV DNA 的血清清除，則該等 PHBV 發作可能對患者有益，特別是在患者維持肝臟之合成和排泄功能的情況下。
應注意的是，PHBV 是一種定義為丙胺酸轉胺酶 (ALT) 水平在慢性 B 型肝炎病毒 (HBV) 感染期間突然增加的發作類型，其中患者的天然免疫反應已經證實或以細胞毒性 T 淋巴細胞介導的針對 HBV 的免疫反應的形式「重新出現」，其中 ALT 在 T 細胞攻擊過程中從受感染的肝細胞中釋放出來。本發明之態樣提供了寡核苷酸在治療人類患者之 B 型肝炎或 HBV 感染的方法中的用途。在一些實施例中，本揭露涉及產生持久調降 HBV 表面抗原 (HBsAg) 表現的有效寡核苷酸之開發。
根據本發明之第一態樣，提供了一種寡核苷酸，其包含與反義股形成雙股螺旋區域的有義股，其中： 該有義股由如 GACAAAAAUCCUCACAAUAAGCAGCCGAAAGGCUGC (SEQ ID NO: 1) 所示之序列組成，且包含 在位置 3、8-10、12、13 及 17 處的 2'-氟修飾的核苷酸， 在位置 1、2、4-7、11、14-16、18-26 及 31-36 處的 2'-O-甲基修飾的核苷酸，以及在位置 1 和 2 處的核苷酸之間的硫代磷酸酯鍵聯， 其中該有義股上 -GAAA- 序列的核苷酸中之各者結合至單價 GalNAc 部分；且 該反義股由如 UUAUUGUGAGGAUUUUUGUCGG (SEQ ID NO: 2) 所示之序列組成，且包含 在位置 2、3、5、7、8、10、12、14、16 及 19 處的 2'-氟修飾的核苷酸， 在位置 1、4、6、9、11、13、15、17、18 及 20-22 處的 2'-O-甲基修飾的核苷酸，以及在位置 1 和 2 處的核苷酸之間、在位置 2 和 3 處的核苷酸之間、在位置 3 和 4 處的核苷酸之間、在位置 20 和 21 處的核苷酸之間，以及在位置 21 和 22 處的核苷酸之間的硫代磷酸酯鍵聯， 其中該反義股的 5'-核苷酸之糖的 4'-碳包含甲氧基膦酸酯 (MOP)； 或其醫藥上可接受之鹽， 用於治療人類患者之 B 型肝炎或 B 型肝炎病毒 (HBV) 感染的方法中，該方法包含 經由皮下途徑向該患者投予初始劑量約 0.1 mg/kg 至約 12 mg/kg 的該寡核苷酸。
根據本發明之第二態樣，提供了一種寡核苷酸，其包含與反義股形成雙股螺旋區域的有義股，其中： 該有義股由如 GACAAAAAUCCUCACAAUAAGCAGCCGAAAGGCUGC (SEQ ID NO: 1) 所示之序列組成，且包含 在位置 3、8-10、12、13 及 17 處的 2'-氟修飾的核苷酸， 在位置 1、2、4-7、11、14-16、18-26 及 31-36 處的 2'-O-甲基修飾的核苷酸，以及在位置 1 和 2 處的核苷酸之間的硫代磷酸酯鍵聯， 其中該有義股上 -GAAA- 序列的核苷酸中之各者結合至單價 GalNAc 部分；且 該反義股由如 UUAUUGUGAGGAUUUUUGUCGG (SEQ ID NO: 2) 所示之序列組成，且包含 在位置 2、3、5、7、8、10、12、14、16 及 19 處的 2'-氟修飾的核苷酸， 在位置 1、4、6、9、11、13、15、17、18 及 20-22 處的 2'-O-甲基修飾的核苷酸，以及在位置 1 和 2 處的核苷酸之間、在位置 2 和 3 處的核苷酸之間、在位置 3 和 4 處的核苷酸之間、在位置 20 和 21 處的核苷酸之間，以及在位置 21 和 22 處的核苷酸之間的硫代磷酸酯鍵聯， 其中該反義股的 5'-核苷酸之糖的 4'-碳包含甲氧基膦酸酯 (MOP)； 或其醫藥上可接受之鹽， 用於治療人類患者之 B 型肝炎或 B 型肝炎病毒 (HBV) 感染的方法中，該方法包含 經由皮下途徑向該患者投予初始劑量約 6 mg 至約 800 mg 的寡核苷酸。
根據本發明之第三態樣，提供了一種用於治療人類患者之 B 型肝炎或 B 型肝炎病毒 (HBV) 感染之方法，該方法包含向該患者投予包含與反義股形成雙股螺旋區域之有義股的寡核苷酸，其中： 該有義股由如 GACAAAAAUCCUCACAAUAAGCAGCCGAAAGGCUGC (SEQ ID NO: 1) 所示之序列組成，且包含 在位置 3、8-10、12、13 及 17 處的 2'-氟修飾的核苷酸， 在位置 1、2、4-7、11、14-16、18-26 及 31-36 處的 2'-O-甲基修飾的核苷酸，以及在位置 1 和 2 處的核苷酸之間的硫代磷酸酯鍵聯， 其中該有義股上 -GAAA- 序列的核苷酸中之各者結合至單價 GalNAc 部分；且 該反義股由如 UUAUUGUGAGGAUUUUUGUCGG (SEQ ID NO: 2) 所示之序列組成，且包含 在位置 2、3、5、7、8、10、12、14、16 及 19 處的 2'-氟修飾的核苷酸， 在位置 1、4、6、9、11、13、15、17、18 及 20-22 處的 2'-O-甲基修飾的核苷酸，以及在位置 1 和 2 處的核苷酸之間、在位置 2 和 3 處的核苷酸之間、在位置 3 和 4 處的核苷酸之間、在位置 20 和 21 處的核苷酸之間，以及在位置 21 和 22 處的核苷酸之間的硫代磷酸酯鍵聯， 其中該反義股的 5'-核苷酸之糖的 4'-碳包含甲氧基膦酸酯 (MOP)， 或其醫藥上可接受之鹽； 該方法包含經由皮下途徑向該患者投予該寡核苷酸的約 0.1 mg/kg 至約 12 mg/kg 的初始劑量。
根據本發明之第四態樣，提供了一種用於治療人類患者之 B 型肝炎或 B 型肝炎病毒 (HBV) 感染之方法，該方法包含向該患者投予包含與反義股形成雙股螺旋區域之有義股的寡核苷酸，其中： 該有義股由如 GACAAAAAUCCUCACAAUAAGCAGCCGAAAGGCUGC (SEQ ID NO: 1) 所示之序列組成，且包含 在位置 3、8-10、12、13 及 17 處的 2'-氟修飾的核苷酸， 在位置 1、2、4-7、11、14-16、18-26 及 31-36 處的 2'-O-甲基修飾的核苷酸，以及在位置 1 和 2 處的核苷酸之間的硫代磷酸酯鍵聯， 其中該有義股上 -GAAA- 序列的核苷酸中之各者結合至單價 GalNAc 部分；且 該反義股由如 UUAUUGUGAGGAUUUUUGUCGG (SEQ ID NO: 2) 所示之序列組成，且包含 在位置 2、3、5、7、8、10、12、14、16 及 19 處的 2'-氟修飾的核苷酸， 在位置 1、4、6、9、11、13、15、17、18 及 20-22 處的 2'-O-甲基修飾的核苷酸，以及在位置 1 和 2 處的核苷酸之間、在位置 2 和 3 處的核苷酸之間、在位置 3 和 4 處的核苷酸之間、在位置 20 和 21 處的核苷酸之間，以及在位置 21 和 22 處的核苷酸之間的硫代磷酸酯鍵聯， 其中該反義股的 5'-核苷酸之糖的 4'-碳包含甲氧基膦酸酯 (MOP)， 或其醫藥上可接受之鹽； 該方法包含經由皮下途徑向該患者投予該寡核苷酸的約 6 mg 至約 800 mg 的初始劑量。
根據本發明之第五態樣，提供寡核苷酸的一種用途，該寡核苷酸包含與反義股形成雙股螺旋區域的有義股，其中： 該有義股由如 GACAAAAAUCCUCACAAUAAGCAGCCGAAAGGCUGC (SEQ ID NO: 1) 所示之序列組成，且包含 在位置 3、8-10、12、13 及 17 處的 2'-氟修飾的核苷酸， 在位置 1、2、4-7、11、14-16、18-26 及 31-36 處的 2'-O-甲基修飾的核苷酸，以及在位置 1 和 2 處的核苷酸之間的硫代磷酸酯鍵聯， 其中該有義股上 -GAAA- 序列的核苷酸中之各者結合至單價 GalNAc 部分；且 該反義股由如 UUAUUGUGAGGAUUUUUGUCGG (SEQ ID NO: 2) 所示之序列組成，且包含 在位置 2、3、5、7、8、10、12、14、16 及 19 處的 2'-氟修飾的核苷酸， 在位置 1、4、6、9、11、13、15、17、18 及 20-22 處的 2'-O-甲基修飾的核苷酸，以及在位置 1 和 2 處的核苷酸之間、在位置 2 和 3 處的核苷酸之間、在位置 3 和 4 處的核苷酸之間、在位置 20 和 21 處的核苷酸之間，以及在位置 21 和 22 處的核苷酸之間的硫代磷酸酯鍵聯， 其中該反義股的 5'-核苷酸之糖的 4'-碳包含甲氧基膦酸酯 (MOP)， 或其醫藥上可接受之鹽； 其用於製造用於治療人類患者之 B 型肝炎或 B 型肝炎病毒 (HBV) 感染的藥物，該方法包含 經由皮下途徑向該患者投予初始劑量約 0.1 mg/kg 至約 12 mg/kg 的該寡核苷酸。
根據本發明之第六態樣，提供寡核苷酸的一種用途，該寡核苷酸包含與反義股形成雙股螺旋區域的有義股，其中： 該有義股由如 GACAAAAAUCCUCACAAUAAGCAGCCGAAAGGCUGC (SEQ ID NO: 1) 所示之序列組成，且包含 在位置 3、8-10、12、13 及 17 處的 2'-氟修飾的核苷酸， 在位置 1、2、4-7、11、14-16、18-26 及 31-36 處的 2'-O-甲基修飾的核苷酸，以及在位置 1 和 2 處的核苷酸之間的硫代磷酸酯鍵聯， 其中該有義股上 -GAAA- 序列的核苷酸中之各者結合至單價 GalNAc 部分；且 該反義股由如 UUAUUGUGAGGAUUUUUGUCGG (SEQ ID NO: 2) 所示之序列組成，且包含 在位置 2、3、5、7、8、10、12、14、16 及 19 處的 2'-氟修飾的核苷酸， 在位置 1、4、6、9、11、13、15、17、18 及 20-22 處的 2'-O-甲基修飾的核苷酸，以及在位置 1 和 2 處的核苷酸之間、在位置 2 和 3 處的核苷酸之間、在位置 3 和 4 處的核苷酸之間、在位置 20 和 21 處的核苷酸之間，以及在位置 21 和 22 處的核苷酸之間的硫代磷酸酯鍵聯， 其中該反義股的 5'-核苷酸之糖的 4'-碳包含甲氧基膦酸酯 (MOP)， 或其醫藥上可接受之鹽； 其用於製造用於治療人類患者之 B 型肝炎或 B 型肝炎病毒 (HBV) 感染的藥物，該方法包含 經由皮下途徑向該患者投予初始劑量約 6 mg 至約 800 mg 的寡核苷酸。
本文中使用的寡核苷酸為 RNAi 寡核苷酸。
本發明部分基於以下寡核苷酸及其醫藥上可接受之鹽的發現及開發，該等寡核苷酸及其醫藥上可接受之鹽在患者中可在更長時間內選擇性抑制及/或減少 HBV 之表現並可能引起或引發陽性發作/PHBV。本發明之劑量及給藥方案能夠改善人類患者組及亞患者組中 B 型肝炎及 B 型肝炎病毒 HBV 感染之治療。
本發明提供了一種單一療法治療的方法，其可誘導 PHBV 發作，特別是在 HBsAg 及 HBV DNA 減少並維持肝排泄功能的 NUC 患者中。其繼而表明宿主免疫系統之陽性重新出現，導致更出色之治療結果（其可以包括免疫）。
本文所提供之寡核苷酸經設計為靶向由所有已知基因型的 HBV 基因組編碼的一組廣泛的 HBsAg 轉錄本。已發現，本文所揭露之寡核苷酸能夠以高特異性產生 HBsAg 表現之穩定減少，其在投予受試者後持續較長時間（例如，長於 7 週）。
根據本發明，證明單獨使用靶向 HBsAg 轉錄本的單一 RNAi 寡核苷酸亦實現了 HBV 複製之有效抑制（且較佳的是，在更長時間內實現）並可誘導 PHBV，提供了一種新治療方法來治療 HBV 感染，並可能為有利的治療劑量及給藥方案開啟了大門，這些劑量及給藥方案對於 HBV 患者具有增加和持久的積極結果。
本發明之寡核苷酸之用途可為用於治療 HBV 感染的單一療法。更進一步，本發明之方法通常亦可降低與 HBV 治療相關之費用，同時提高總體安全性及耐受性，因為它將消除可能由其他（合併療法）或聯合療法的需要所引起的潛在不良反應。同樣，採用本發明之寡核苷酸的單一療法，或甚至聯合療法之前的單一療法導入期，將非常實用，因為它僅需要偶爾投予本發明之 RNAi 寡核苷酸。
此外，單一療法或聯合療法之前的單一療法導入期可能比立即採用聯合療法進行治療更有效地實現患者之功能性或滅菌治愈。單一療法或單一療法導入期可能更有效的原因在於，其它可以充分降低宿主 HBsAg 負擔，使宿主免疫系統在不經額外治療的情況下即可清除 B 型病毒，或者能夠在 HBsAg 水平降低、先天免疫系統變得活躍時添加其他藥物以有效清除病毒。
根據本發明所使用之寡核苷酸可作為聯合療法提供，其中存在多種作用模式並且當逐步或同時投予時將是有益的。例如，先前批准的用於治療慢性 HBV 的療法包括口服核苷酸（核苷）逆轉錄酶抑制劑 (NUC) 或宿主免疫反應之增強劑（例如干擾素），它們與 RNAi 療法相比，各自具有不同的作用機制。
根據一些態樣，本揭露提供了有效之寡核苷酸，其用於有效降低細胞（特別是肝細胞，例如肝細胞 (hepatocyte)）中 HBsAg 表現以治療 HBV 感染並誘導 PHBV 的方法中 。在某些實施例中，本文提供的靶向 HBsAg 的寡核苷酸被設計為遞送至標靶組織之選定細胞（ 例如，肝細胞）以治療那些組織中的 HBV 感染，實現所需之治療結果。
根據本發明，向有此需要之受試者投予有效量之醫藥組成物。術語「有效量」是指實現所需之生物學效應的足夠的量，該生物學效應為治療或保護效應（換言之，免疫保護效應），例如通過誘導陽性血清抗體轉換事件及減少 HBV 病毒負荷量。應當理解，有效劑量將取決於受治療之受試者之年齡、性別、健康狀況及體重、同時治療之種類（如果有的話）、治療頻率及預期效應之性質。本文所提供之有效劑量的範圍並非旨在限制本發明，而是代表較佳之劑量範圍。但是，如本領域技術人員所瞭解及可確定的，無需過度實驗，即可針對受試者調整較佳之劑量。 參見例如：Ebadi， Pharmacology，Little, Brown and Co.，Boston，Mass. Eds.(1985)。
因此，在相關態樣中，本揭露提供了治療 HBV 感染的方法，該等方法包括選擇性降低細胞（例如，肝臟之細胞）中 HBV 表面抗原基因之表現，以啟動 PHBV 發作並改善受影響之患者康復的前景。對於未接受 NUC 的患者來說尤其如此，在這些患者中，將本發明之當前寡核苷酸用作單一療法。
下文提供了本揭露之其他態樣，包括對定義的術語的說明。 I. 定義
投予：如本文所使用，術語「投予或給藥 (administering 或 administration)」是指以藥理學上有用的方式（ 例如，治療個體的狀況）向個體提供物質（ 例如，寡核苷酸）。
大約：如本文所使用，術語「大約 (approximately) 或約 (about)」，如應用於一個或多個關注值，是指類似於所述參考值的值。在某些實施例中，除非另有說明或從上下文中可以明顯看出（除非其中此類數字會超過可能值的 100%），術語「大約（approximately 或 about）」是指在所述參考值的任一方向（大於或小於），值的範圍落入 25%、20%、19%、18%、17%、16%、15%、14%、13%、12%，11%、10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%、1% 或更少的範圍內。
去唾液酸糖蛋白受體 (ASGPR)：如本文所使用，術語「去唾液酸糖蛋白受體 (Asialoglycoprotein receptor)」或「ASGPR」是指由主要 48 kDa (ASGPR-1) 和次要 40 kDa 次單位 (ASGPR-2) 所形成的二分 C 型凝集蛋白。ASGPR 主要在肝細胞的正弦表面表現，並在結合、內化作用和隨後循環醣蛋白（包含末端半乳糖或 N-乙醯半乳胺糖殘基）（去唾液酸糖蛋白）的清除中具有主要作用。
互補：如本文所使用，術語「互補 (complementary)」是指兩個核苷酸之間的結構關係（例如，在兩個相對的核酸上或在單一核酸股的相對區域上），或在兩個核苷酸序列之間，其允許兩個核苷酸或兩個核苷酸序列彼此形成鹼基對。舉例而言，與相對核酸之嘧啶核苷酸互補的核酸之嘌呤核苷酸，可以藉由彼此形成氫鍵將鹼基配對在一起。在一些實施例中，互補的核苷酸可以以瓦特生克立克方式或以允許形成穩定雙股螺旋的任何其他方式將鹼基配對。在一些實施例中，兩個核酸可具有多個彼此互補的多核苷酸區域，以形成如本文所述的互補性區域。
去氧核糖核苷酸：如本文所使用，術語「去氧核糖核苷酸 (deoxyribonucleotide)」是指與核糖核苷酸相比，在其五碳糖的 2' 位置具有氫代替羥基的核苷酸。經修飾的去氧核糖核苷酸是在 2' 位置以外，具有一個或多個原子之修飾或取代的去氧核糖核苷酸，包括在糖、磷酸基或鹼基中的修飾或取代，或者包含糖、磷酸基或鹼基的修飾或取代。
雙股寡核苷酸：如本文所使用，術語「雙股寡核苷酸 (double-stranded oligonucleotide) 」是實質呈雙股螺旋形式的寡核苷酸。在一些實施例中，在共價分離的核酸股之核苷酸的反向平行序列之間，形成雙股寡核苷酸之雙股螺旋區域的互補鹼基配對。在一些實施例中，在共價連接的核酸股之核苷酸的反向平行序列之間，形成雙股寡核苷酸之雙股螺旋區域的互補鹼基配對。在一些實施例中，雙股寡核苷酸之雙股螺旋區域的互補鹼基配對是由單一核酸股形成，該單一核酸股是折疊的（ 例如， 經由髮夾），以提供鹼基配對在一起之核苷酸的互補反向平行序列。在一些實施例中，雙股寡核苷酸包含彼此完全雙股螺旋的兩條共價分離的核酸股。然而，在一些實施例中，雙股寡核苷酸包含部分雙股螺旋的兩條共價分離的核酸股， 例如，在一個或兩個末端具有突出。在一些實施例中，雙股寡核苷酸包含部分互補之核苷酸的反向平行序列，因此可以具有一個或多個錯配，其可以包括內部錯配或末端錯配。
雙股螺旋：如本文所使用，關於核酸（ 例如，寡核苷酸）的術語「雙股螺旋 (duplex)」是指透過核苷酸的兩個反向平行序列的互補鹼基配對形成的結構。
賦形劑：如本文所使用，術語「賦形劑 (excipient)」是指可以包含在組成物中的非治療劑，該非治療劑是醫藥組合的一部分，例如用以提供或有助於所需的黏稠度或穩定作用。
發作：如本文所使用，術語「發作 (flare)」或「ALT 發作 (ALT flare)」被定義為顯著的丙胺酸轉胺酶 (ALT) 升高，其高於參與者基線 ALT 值的 3 倍以上或高於基線後最低點值的 3 倍以上（以較低者為準），其中絕對 ALT 值為正常上限 (ULN) 的至少 7 倍，例如 ULN 的至少 10 倍。
肝細胞：如本文所使用，術語「肝細胞 (hepatocyte或hepatocytes)」是指肝實質組織的細胞。這些細胞約佔肝臟質量的 70% 至 85%，並製造血清白蛋白、纖維蛋白原和凝血因子（因子 3 和 4 除外）的凝血酶原群。肝細胞譜系細胞的標記可包括但不限於：運甲狀腺素蛋白 (Ttr)、麩醯胺酸合成酶 (Glul)、肝細胞核因子 1a (Hnf1a) 及肝細胞核因子 4a (Hnf4a)。成熟肝細胞的標記可包括但不限於：細胞色素 P450 (Cyp3a11)、延胡索醯乙醯乙酸水解酶 (Fah)、葡萄糖-6-磷酸 (G6p)、白蛋白 (Alb) 及 OC2-2F8。參見例如，Huch 等人，2013，Nature，494 (7436): 247-250，其與肝細胞標記有關的內容藉由引用併入本文。
B 型肝炎病毒：如本文所使用，術語「B 型肝炎病毒 (Hepatitis B Virus)」或「HBV」是屬於 肝病毒科家族的小 DNA 病毒，被歸類為 正肝去氧核糖核酸病毒屬 (Orthohepadnavirus) 的類型物種。HBV 病毒顆粒（病毒粒子）包含外部脂質套膜和由蛋白質組成的二十面體核酸蛋白殼核心。核酸蛋白殼通常包封病毒 DNA 和 DNA 聚合酶，其具有與反轉錄病毒相似的反轉錄酶活性。HBV 外套膜包含嵌入的蛋白質，這些蛋白質參與易感細胞的病毒結合並進入易感細胞。攻擊肝臟的 HBV 已基於序列根據至少十種基因型 (A-J) 進行了分類。一般而言，基因組編碼四個基因，這些基因分別稱為 C、P、S 和 X。核心蛋白由基因 C (HBcAg) 編碼，其起始密碼子之前是上游框內 AUG 起始密碼子，由此產生前核心蛋白。HBeAg 是藉由蛋白酶處理前核心蛋白而產生的。DNA 聚合酶由基因 P 編碼。基因 S 編碼表面抗原 (HBsAg)。HBsAg 基因是一個長開讀框，但包含三個框內的「起始」(ATG) 密碼子，可將基因分為三個部分，即前 S1 (pre-S1)、前 S2 (pre-S2) 和 S。由於存在多個起始密碼子，因此產生了稱為大、中和小的三個不同大小的多肽（前 S1 + 前 S2 + Ｓ、前 S2 + S 或 S）。它們的比例可以為 1:1:4（Heermann 等人，1984 年）。
B 型肝炎病毒蛋白質：B 型肝炎病毒 (HBV) 蛋白可以分為幾種類別和功能。聚合酶具有反轉錄酶 (RT) 的功能，可從前基因組 RNA (pgRNA) 製備病毒 DNA，還具有 DNA 依賴性聚合酶的功能，可從病毒 DNA 製備共價閉合環狀 DNA (cccDNA)。它們共價地連附於負股的 5' 端。核心蛋白構成病毒殼體和分泌的 E 抗原。表面抗原是肝細胞內化作用的配體，也是病毒球形和絲狀顆粒的主要成分。產生的病毒顆粒是 Dane 顆粒（感染性病毒粒子）的 1000 倍以上，並可以作為免疫誘餌。
HBeAg 血清抗體轉換：  當感染 HBeAg 形式的病毒的人產生靶向「e」抗原的抗體時，即發生 HBeAg 血清抗體轉換。當 HBeAg 已清除、存在抗 HBe 且 HBV DNA 檢測不到或低於 2000 IU/ml 時，血清抗體轉換疾病狀態被稱為「非活動性 HBV 攜帶者狀態」
B 型肝炎病毒表面抗原：如本文所使用，術語「B 型肝炎病毒表面抗原 (hepatitis B virus surface antigen)」或「HBsAg」是指由 HBV 基因組的基因 S（例如，ORF　S）編碼的 S 結構域蛋白。B 型肝炎病毒顆粒在核心顆粒中帶有病毒核酸，該核心顆粒被由基因 S 編碼的三種蛋白包封，這三種蛋白是大表面、中表面和主要表面蛋白。在這些蛋白中，主要表面蛋白質通常約為 226 個胺基酸，並僅包含 S 結構域。表面抗原的存在表明循環中存在完整病毒。
B 型肝炎 e 抗原 (HBeAg) ：儘管某些病毒的變異形式不表現 HBeAg（參見下文「HBeAg 陰性慢性 B 型肝炎」），但本文所使用之 B 型肝炎 e 抗原 (HBeAg) 為病毒複製的指標。根據是否分泌 HBeAg，可將活動性感染描述為 HBeAg 陽性或 HBeAg 陰性。
感染：如本文所使用，術語「感染 (infection)」是指個體中病原的入侵及/或微生物的擴展，例如病毒。感染可能是溶原性的，例如病毒 DNA 在細胞內處於休眠狀態。或者，感染可以是裂解性的，例如其中病毒活躍地增殖並引起被感染細胞的破壞。感染可能會或可能不會導致臨床上明顯的症狀。感染可能停留在局部也可能擴散，例如透過個體的血液或淋巴系統。可以藉由測定病毒量、表面抗原 (HBsAg)、e 抗原 (HBeAg) 和本領域已知的各種其他檢測 HBV 感染的方法中之一種或多種，來鑑定患有 HBV 感染的受試者。用於測定 HBV 感染的檢測方法可包括測試血清或血液樣本中 HBsAg 及/或 HBeAg 的存在，並可選地進一步篩選一種或多種病毒抗體（例如 IgM 及/或 IgG）的存在，以彌補在任何時期中 HBV 抗原可能處於不可檢測的水準。
肝臟發炎：如本文所使用，術語「肝臟發炎 (liver inflammation)」或「肝炎 (hepatitis)」是指其中肝臟變得腫脹、功能障礙及/或疼痛的身體狀況，特別是由於受傷或感染所致，這可能是由於暴露於肝毒性介質而引起的。症狀可能包括黃疸（皮膚或眼睛發黃）、疲勞、虛弱、噁心、嘔吐、食慾下降和體重減輕。如果不加以治療，肝炎可能會發展為纖維化、肝硬化、肝衰竭或肝癌。
肝纖維化：如本文所使用，術語「肝纖維化 (liver fibrosis)」或「肝的纖維化(fibrosis of the liver)」是指由發炎和肝細胞死亡引起的細胞外基質蛋白在肝中的過度積累，該細胞外基質蛋白可能包括膠原蛋白（I，III 和 IV）、纖連蛋白、粗纖維調節素、彈性蛋白、層連結蛋白、玻尿酸和蛋白多醣。如果不加以治療，肝纖維化可能會發展為肝硬化，肝衰竭或肝癌。
環圈：如本文所使用，術語「環圈 (loop)」是指核酸（ 例如，寡核苷酸）的未配對區域，其側翼為核酸的兩個彼此充分互補的反向平行區域，從而在適當的雜交條件下（ 例如，在磷酸鹽緩衝液中、在細胞中），兩個反向平行區域（為未配對區域的側翼）雜交形成雙股螺旋（稱為「主幹」）。
經修飾的核苷酸間鍵聯：如本文所使用，術語「經修飾的核苷酸間鍵聯 (modified internucleotide linkage)」是指與包含磷酸二酯鍵的參考核苷酸間鍵聯相比具有一種或多種化學修飾的核苷酸間鍵聯。在一些實施例中，經修飾的核苷酸是非自然產生的鍵聯。通常，經修飾的核苷酸間鍵聯給予其中存在經修飾之核苷酸間鍵聯的核酸一種或多種所需之特性。例如，經修飾的核苷酸可以改善熱穩定性、抗降解性、核酸酶抗性、溶解性、生體可用率、生物活性、降低的免疫原性 等。
經修飾的核苷酸：如本文所使用，術語「經修飾的核苷酸 (modified nucleotide)」是指與選自以下相應之參考核苷酸相比，具有一種或多種化學修飾的核苷酸：腺嘌呤核糖核苷酸、鳥嘌呤核糖核苷酸、胞嘧啶核糖核苷酸、尿嘧啶核糖核苷酸、腺嘌呤去氧核糖核苷酸、鳥嘌呤去氧核糖核苷酸、胞嘧啶去氧核糖核苷酸及胸腺嘧啶去氧核糖核苷酸。在一些實施例中，經修飾的核苷酸是非自然產生的核苷酸。在一些實施例中，經修飾的核苷酸在其糖、核鹼基及/或磷酸基團中具有一個或多個化學修飾。在一些實施例中，經修飾的核苷酸具有一個或多個化學部分結合至相應的參考核苷酸。通常，經修飾的核苷酸給予其中存在經修飾之核苷酸的核酸一個或多個所需的特性。例如，經修飾的核苷酸可以改善熱穩定性、抗降解性、核酸酶抗性、溶解性、生體可用率、生物活性、降低的免疫原性 等。
帶切口的四鹼基環圈結構：「帶切口的四鹼基環圈結構 (nicked tetraloop structure)」是 RNAi 寡核苷酸的結構，其特徵在於存在分離的有義（隨從）和反義（引導）股，其中有義股具有與反義股互補之區域，且其中至少一股（通常是有義股）具有四鹼基環圈，該四鹼基環圈經組態以穩定在該至少一股中所形成之相鄰的主幹區域。
核苷酸（核苷）類似物：如本文所使用，在本文中亦縮寫為 NUC，是指核苷酸及核苷類似物。核苷酸及核苷類似物用作抗病毒藥物（抗病毒產品），包括用於治療 HBV 感染。可用於治療 HBV 感染的核苷類似物的非限制性實例包括恩替卡韋 (Entecavir)、拉美芙錠 (Lamivudine) 及替比夫定 (Telbivudine)。可用於治療 HBV 感染的核苷酸類似物的非限制性實例包括替諾福韋 (Tenofovir)，例如延胡索酸替諾福韋二吡呋酯 (Tenofovir disoproxil fumarate, TDF)、替諾福韋艾拉酚胺 (Tenofovir alafenamide) 及阿德福韋酯 (Adefovir dipivoxil)。
未接受 NUC ：「未接受 NUC」的患者被定義為先前未接受過抗病毒療法治療 B 型肝炎或 B 型肝炎病毒 (HBV) 感染的患者。
NUC 陽性：「NUC 陽性」或「NUC 抑制」的患者被定義為先前未接受過連續至少 12 週的核苷酸（核苷）類似物 (NUC)治療（例如恩替卡韋 (entecavir) 或替諾福韋 (tenofovir)）的患者。
寡核苷酸：如本文所使用，術語「寡核苷酸 (oligonucleotide)」是指短核酸， 例如，長度為小於 100 個核苷酸。寡核苷酸可以是單股或雙股。寡核苷酸可以具有或可以不具有雙股螺旋區域。舉一組非限制性的實例，寡核苷酸可以是但不限於小干擾 RNA (siRNA)、微小 RNA (miRNA)、小髮夾 RNA (shRNA)、切丁酶底物干擾 RNA (dsiRNA)、反義寡核苷酸、短 siRNA 或單股 siRNA。在一些實施例中，雙股寡核苷酸是 RNAi 寡核苷酸。
突出：如本文所使用，術語「突出 (overhang)」是指末端非鹼基配對核苷酸，其由延伸超過互補股之末端的一股或一個區域所形成，該一股或一個區域與該互補股形成雙股螺旋。在一些實施例中，突出包含從雙股寡核苷酸的 5' 末端或 3' 末端的雙股螺旋區域延伸的一個或多個未配對的核苷酸。在某些實施例中，突出是在雙股寡核苷酸的反義股或有義股上的 3' 或 5' 突出。
醫藥上可接受之鹽：術語「醫藥上可接受之鹽 (pharmaceutically acceptable salt)」是指在合理的醫學判斷範圍內，適用於與人類及低等動物組織接觸而無過度毒性、刺激性、過敏反應等並與合理的收益/風險比相稱的鹽類。醫藥上可接受之鹽為本領域中所熟知。例如，S. M. Berge 等人在以下文獻中詳細介紹了醫藥上可接受之鹽：J. Pharmaceutical Sciences，1977，66，1–19，該文獻藉由引用併入本文。本發明之化合物之醫藥上可接受之鹽包括衍生自合適的無機及有機酸和鹼的那些。醫藥上可接受之無毒酸加成鹽之實例為胺基與無機酸（例如鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸及高氯酸）或與有機酸（例如乙酸、草酸、馬來酸、酒石酸、檸檬酸、琥珀酸或丙二酸）或藉由使用本領域中所使用之其他方法（例如離子交換）所形成之鹽類。其他醫藥上可接受之鹽包括己二酸鹽、海藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天門冬胺酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、環戊烷丙酸鹽、二葡萄糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、甲酸鹽、延胡索酸鹽、葡庚糖酸鹽、甘油磷酸酯、葡萄糖酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基乙烷磺酸鹽、乳糖酸鹽、乳酸鹽、月桂酸鹽、月桂基硫酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、甲磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、菸酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、果膠酯酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、新戊酸鹽、丙酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、對甲苯磺酸鹽、十一烷酸鹽、戊酸鹽等。衍生自適當的鹼的鹽包括鹼金屬鹽、鹼土金屬鹽、銨鹽及 N +(C 1-4烷基) 4鹽。代表性鹼金屬鹽或鹼土金屬鹽包括鈉、鋰、鉀、鈣、鎂等。其他醫藥上可接受之鹽包括（在適當的情況下）使用抗衡離子（例如鹵離子、氫氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、低級烷基磺酸根和芳基磺酸根）所形成之無毒的銨、季銨及胺陽離子。
磷酸鹽類似物：如本文所使用，術語「磷酸酯類似物 (phosphate analog)」是指模擬磷酸基的靜電及/或立體特性的化學部分。在一些實施例中，磷酸酯類似物位於寡核苷酸之 5' 末端的核苷酸處替代 5'-磷酸鹽，其通常易於以酶除去。在一些實施例中，5'磷酸酯類似物含有抗磷酸酶鍵聯。磷酸酯類似物的實例包括 5'膦酸酯，例如 5'亞甲基膦酸酯 (5'-MP)和 5'-(E)-乙烯基膦酸酯 (5'-VP)。在一些實施例中，寡核苷酸在 5'-末端的核苷酸之糖的 4'-碳位置上，具有磷酸酯類似物（稱為「4'-磷酸酯類似物」）。4′-磷酸酯類似物的一個實例是氧甲基膦酸酯，其中氧甲基的氧原子結合到糖部分（例如在其 4′-碳上）或其類似物。參見例如 WO 2018/045317 及 WO 2018/045317，其各自涉及磷酸鹽類似物的內容藉由引用併入本文。針對寡核苷酸之 5' 端的其他修飾已被開發（參見 例如，WO 2011/133871；美國專利第 8,927,513 號；及 Prakash 等人(2015)，Nucleic Acids Res.，43(6):2993-3011，其各自涉及磷酸鹽類似物的內容藉由引用併入本文。
降低表現：如本文所使用，術語基因的「降低表現 (reduced expression)」是指與適當的參考細胞或個體相比，在一個細胞或個體中，由基因編碼的 RNA 轉錄物或蛋白質之量的減少及/或基因活性之量的減少。例如，用雙股寡核苷酸（ 例如，一個具有與 HBsAg mRNA 序列互補的反義股）治療細胞的行為，與未用雙股寡核苷酸治療的細胞相比，可能導致 RNA 轉錄本、蛋白質及/或酶活性（ 例如，由 HBV 基因組的 S 基因編碼）的減少。類似地，本文所用的「降低表現」是指導致基因（ 例如，HBV 基因組的 S 基因）表現降低的行為。
互補之區域：如本文所使用，術語「互補之區域 (region of complementarity)」是指核酸的核苷酸序列（例如，雙股寡核苷酸），其與核苷酸的反向平行序列充分互補，以允許兩個核苷酸序列之間在適當的雜交條件下（例如在磷酸鹽緩衝液、在細胞等中）雜交。
核糖核苷酸：如本文所使用，術語「核糖核苷酸 (ribonucleotide)」是指具有核糖作為其五碳糖的核苷酸，其在其 2' 位置含有羥基。經修飾的核糖核苷酸是在 2' 位置以外，具有一個或多個原子之修飾或取代的核糖核苷酸，包括在核糖、磷酸基或鹼基中的修飾或取代，或者包含核糖、磷酸基或鹼基的修飾或取代。
RNAi 寡核苷酸：如本文所使用，術語「RNAi 寡核苷酸 (RNAi oligonucleotide) 」是指 (a) 具有有義股（隨從）和反義股（引導）的雙股寡核苷酸，其中藉由 Argonaute 2 (Ago2) 核酸內切酶使用該反義股或部份的該反義股分切割目標 mRNA，或 (b) 具有單獨反義股的單股寡核苷酸，其中藉由 Ago2 核酸內切酶使用該反義股（或部分的該反義股）切割目標 mRNA。
依次：兩種或更多種藥劑之投予可間隔例如 30 分鐘、60 分鐘、90 分鐘、120 分鐘、3 小時、6 小時、12 小時、24 小時、36 小時、48 小時、3 天、5 天、7 天或一週或多週開始，或第二及/或更多種藥劑之投予可在第一藥劑已投予後例如 30 分鐘、60 分鐘、90 分鐘、120 分鐘、3 小時、6 小時、12 小時、24 小時、36 小時、48 小時、3 天、5 天、7 天或一週或多週後開始。
血清抗體轉換：當感染 HBeAg 形式的病毒的人產生靶向「e」抗原的抗體時，即發生 HBeAg 血清抗體轉換。當 HBeAg 已清除、存在抗 HBe 且 HBV DNA 檢測不到或低於 2000 IU/ml 時，血清抗體轉換疾病狀態被稱為「非活動性 HBV 攜帶者狀態」。
股：如本文所使用，術語「股」是指透過核苷酸間鍵聯（例如，磷酸二酯鍵聯、硫代磷酸酯鍵聯）連接在一起之核苷酸的單一連續序列。在一些實施例中，一股具有兩個自由端，例如 5' 端和 3' 端。
受試者：如本文所用，術語「受試者」或「患者」是指人類。術語「受試者 (individual)」或「患者 (patien)」可以與「個體 (subject)」互換使用。
合成：如本文所使用，術語「合成物 (synthetic)」是指人工合成的核酸或其他分子（例如，使用機器（例如，固相核酸合成儀）），或不是由其他通常產生該分子之天然來源（例如，細胞或生物體）所獲得的核酸或其他分子。
靶向配體：如本文所使用，術語「靶向配體 (targeting ligand)」是指與關注之組織或細胞的同源分子（例如，受體）選擇性結合的一分子（例如，碳水化合物、胺醣、膽固醇、多肽或脂質），且該分子為了將其他物質靶向至關注之組織或細胞，可與另一種物質結合。例如，在一些實施例中，可以將靶向配體與寡核苷酸結合，以將寡核苷酸靶向感興趣的特定組織或細胞。在一些實施例中，靶向配體選擇性結合細胞表面受體。因此，在一些實施例中，靶向配體當結合至寡核苷酸時，透過選擇性結合至細胞表面表現的受體和複合體細胞的核內體內化作用，從而促進將寡核苷酸遞輸至特定細胞中，該複合體包含寡核苷酸、靶向配體和受體。在一些實施例中，靶向配體 經由連接子與寡核苷酸結合，該連接子在細胞的內化作用之後或過程中切割，從而在細胞中使靶向配體釋放寡核苷酸。
四鹼基環圈：如本文所使用，術語「四鹼基環圈 (tetraloop)」是指藉由核苷酸之兩旁序列的雜交，形成增加相鄰雙股螺旋之穩定性的環。穩定性的增加是可檢測到的，由於相鄰的主幹雙股螺旋 (adjacent stem duplex) 之熔解溫度 (T m) 的升高，比一組可比長度的環所預期之相鄰的主幹雙股螺旋之平均 T m高，該可比長度之環是由隨機選擇的核苷酸序列所組成的。例如，在 10 mM NaHPO 4中，四鹼基環圈可以賦予包含至少 2 個鹼基對長度之雙股螺旋的髮夾至少 50℃、至少 55℃、至少 56℃、至少 58℃、至少 60℃、至少 65℃ 或至少 75°C 的熔解溫度。在一些實施例中，四鹼基環圈可藉由堆疊的相互作用來穩定相鄰之主幹雙股螺旋中的鹼基對。另外，四鹼基環圈中核苷酸之間的相互作用包括但不限於非瓦特生克立克鹼基配對 (non-Watson-Crick base-pairing)、堆疊的相互作用、氫鍵和接觸相互作用（Cheong 等人，Nature 1990 年 8 月 16 日，346(6285):680-82；Heus 和 Pardi，Science 1991 年 7 月 12 日，253(5016):191-94）。在一些實施例中，四鹼基環圈包含 3 至 6 個核苷酸或由 3 至 6 個核苷酸組成，且通常為 4 至 5 個核苷酸。在某些實施例中，四鹼基環圈包含三、四、五或六個核苷酸或由三、四、五或六個核苷酸組成，該等核苷酸可以經修飾或可以不經修飾（ 例如，可以與或可以不與靶向部分結合）。在一個實施例中，四鹼基環圈由四個核苷酸組成。在四鹼基環圈中可以使用任何核苷酸，此類核苷酸可以使用的標準 IUPAC-IUB 符號如 Cornish-Bowden (1985) Nucl. Acids Res. 13: 3021-30 中所述。例如，字母「N」可以用來表示任何鹼基都可以在該位置，字母「R」可以用來表示 A（腺嘌呤）或 G（鳥嘌呤）可以在該位置，而「B」可用於表示 C（胞嘧啶）、G（鳥嘌呤）或 T（胸腺嘧啶）可以在該位置。四鹼基環圈的實例包括四鹼基環圈的 UNCG 家族（ 例如，UUCG）、四鹼基環圈的 GNRA 家族（ 例如，GAAA）和 CUUG 四鹼基環圈（Woese 等人，Proc Natl Acad Sci USA，1990 年 11 月，87(21)，8467-71；Antao 等人，Nucleic Acids Res，1991 年 11 月 11 日，19(21)：5901-05）。DNA 四鹼基環圈的實例包括四鹼基環圈的 d(GNNA) 家族（ 例如d(GTTA)）、四鹼基環圈的 d(GNRA) 家族、四鹼基環圈的 d(GNAB) 家族、四鹼基環圈的 d(CNNG) 家族和四鹼基環圈的 d(TNCG) 家族（ 例如d(TTCG)）。參見，例如：Nakano 等人，Biochemistry，41(48)，14281-14292，2002。SHINJI 等人，Nippon Kagakkai Koen Yokoshu，第 78 卷，第 2 期，第731 頁 (2000)，其相關公開內容藉由引用併入本文。在一些實施例中，四鹼基環圈包含在帶切口的四鹼基環圈結構內。
治療：如本文所使用，術語「治療 (treat)」是指 例如透過對受試者投予治療劑（ 例如，寡核苷酸）向有此需要之受試者提供治療的行為，其目的在於針對存在的病症（ 例如，HBV 感染）改善個體的身體及/或健康，或者預防或減少病症發生的可能性（例如，預防肝纖維化、肝炎、肝癌或其他與 HBV 感染有關的病症）。在一些實施例中，治療涉及降低個體經歷的病症（例如，HBV 感染或相關病症）的至少一種體徵、症狀或促成因素的頻率或嚴重性。在 HBV 感染期間，個體可能表現出諸如皮膚和眼睛發黃（黃疸）、小便黃赤、極度疲勞、噁心、嘔吐和腹痛等症狀。因此，在一些實施例中，本文所提供之治療可導致一種或多種此類症狀的頻率或嚴重性降低。但是，HBV 感染會發展為一種或多種肝病，例如肝硬化、肝纖維化、肝炎或肝癌。因此，在一些實施例中，本文所提供之治療可導致一種或多種這樣的病症的頻率或嚴重性降低，或預防或減輕。
病毒負荷量：  術語「病毒負荷量 (viral load)」是指血液中病毒（例如 HBV）的濃度。 II. 劑量及給藥方案 劑量
根據本發明之寡核苷酸以定義的劑量投予。術語「劑量 (dose)」用於指根據患者體重的質量單位，用 mg/kg 來表示。當指稱固定劑量（或絕對劑量）時，亦使用術語「劑量 (dose)」，用 mg 來表示。根據本發明之劑量可以是範圍及/或單一值。 初始劑量範圍
如本發明所使用之寡核苷酸以約 0.1 mg/kg 至約 12 mg/kg 的初始劑量投予。初始劑量可為約 0.5 mg/kg 至約 10 mg/kg。初始劑量可為約 1.5 mg/kg 至約 6 mg/kg。如本發明所使用之寡核苷酸可具有約 1.5 mg/kg 的初始劑量。初始劑量可為約 3 mg/kg。初始劑量可為約 6 mg/kg。初始劑量可為 0.5、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.5、6、7、8、9、10、11 或 12 mg/kg。
用不同方式表示，如本發明所使用之寡核苷酸以約 6 mg 至約 800 mg 的初始劑量投予。初始劑量可為約 34 mg 至約 667 mg。初始劑量可為約 100 mg 至約 400 mg。如本發明所使用之寡核苷酸可具有約 100 mg 的初始劑量。初始劑量可為約 200 mg。初始劑量可為約 400 mg。初始劑量可為約 6、7、30、34、35、50、90、100、105、150、180、200、210、236、250、300、350、400、420、450、500、550、600、650、667、700、720、750 或 800 mg。 初始及後續劑量
在一些實施例中，本發明涉及投予初始劑量及一個或多個後續劑量。
如本發明所使用之寡核苷酸可包含以約 0.1 mg/kg 至約 12 mg/kg 的量向該患者投予一個或多個後續劑量的寡核苷酸。該等一個或多個後續劑量可為約 0.5 mg/kg 至約 10 mg/kg。該等一個或多個後續劑量可為約 1.5 mg/kg 至約 6 mg/kg。該等一個或多個後續劑量可為約 1.5 mg/kg。該等一個或多個後續劑量可為約 3 mg/kg。該等一個或多個後續劑量可為約 6 mg/kg。該等一個或多個後續劑量可為 0.5、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.5、6、7、8、9、10、11 或 12 mg/kg。
初始劑量及後續劑量中之各者的量可以相同或可以不同，并可獨立地選自由以下所組成之群組：約 1.5 mg/kg、約 3 mg/kg 及約 6 mg/kg。
如本發明所使用之寡核苷酸可進一步包含以約 6 mg 至約 800 mg 的量向該患者投予一個或多個後續劑量的寡核苷酸。該等一個或多個後續劑量可為約 34 mg 至約 667 mg。該等一個或多個後續劑量可為約 100 mg 至約 400 mg。
該等一個或多個後續劑量可為約 100 mg。該等一個或多個後續劑量可為約 200 mg。該等一個或多個後續劑量可為約 400 mg。該等一個或多個後續劑量可為 50、100、150、200、250、300、350、400、500、600、700 或 800 mg。
初始劑量及後續劑量中之各者的量可以相同或可以不同，并可獨立地選自由以下所組成之群組：約 100 mg、約 200 mg 及約 400 mg。
提供了根據本發明所使用之寡核苷酸，其中該等一個或多個後續劑量可為約 6、7、30、34、35、50、90、100、105、150、180、200、210、236、250、300、350、400、420、450、500、550、600、650、667、700、720、750 或 800 mg。 給藥時間
在一些實施例中，本發明涉及在時間上彼此間隔投予初始劑量及一個或多個後續劑量。
該等劑量在時間上可彼此間隔至少約四週。該等劑量在時間上可彼此間隔至少約一個月。該等劑量在時間上可彼此間隔至少約兩個月。該等劑量在時間上可彼此間隔至少約三個月。該等劑量在時間上可彼此間隔至少約六個月。該等劑量中之各者可以相同，或者可選自約 1.5 mg/kg、約 3 mg/kg 或約 6 mg/kg 的量。該等劑量中之各者可以相同，或者可選自約 100 mg、約 200 mg 或約 400 mg 的量。 給藥方案
在一些實施例中，本發明涉及一種給藥方案。
如本發明所使用之寡核苷酸可根據給藥方案投予，該給藥方案提供或實現對 B 型肝炎或 HBV 感染之有效治療、治愈或功能性治癒。
該等劑量在時間上可彼此間隔至少約四週，例如約四週，並在約 48 週之期間內投予。該等劑量中之各者可以相同，或者可選自約 1.5 mg/kg、約 3 mg/kg 或約 6 mg/kg 的量。該等劑量中之各者可以相同，或者可選自約 100 mg、約 200 mg 或約 400 mg 的量。
該等劑量在時間上可彼此間隔至少約一個月，例如約一個月，並在約 48 週之期間內投予。該等劑量中之各者可以相同，或者可選自約 1.5 mg/kg、約 3 mg/kg 或約 6 mg/kg 的量。該等劑量中之各者可以相同，或者可選自約 100 mg、約 200 mg 或約 400 mg 的量。
該等劑量在時間上可彼此間隔至少約兩個月，例如約兩個月，並在約 48 週之期間內投予。該等劑量中之各者可以相同，或者可選自約 1.5 mg/kg、約 3 mg/kg 或約 6 mg/kg 的量。該等劑量中之各者可以相同，或者可選自約 100 mg、約 200 mg 或約 400 mg 的量。
該等劑量在時間上可彼此間隔至少約三個月，例如約三個月，並在約 48 週之期間內投予。該等劑量中之各者可以相同，或者可選自約 1.5 mg/kg、約 3 mg/kg 或約 6 mg/kg 的量。該等劑量中之各者可以相同，或者可選自約 100 mg、約 200 mg 或約 400 mg 的量。
該等劑量在時間上可彼此間隔至少約四週，例如約四週，並在約 24 週之期間內投予。該等劑量中之各者可以相同，或者可選自約 1.5 mg/kg、約 3 mg/kg 或約 6 mg/kg 的量。該等劑量中之各者可以相同，或者可選自約 100 mg、約 200 mg 或約 400 mg 的量。
該等劑量在時間上可彼此間隔至少約一個月，例如約一個月，並在約 24 週之期間內投予。該等劑量中之各者可以相同，或者可選自約 1.5 mg/kg、約 3 mg/kg 或約 6 mg/kg 的量。該等劑量中之各者可以相同，或者可選自約 100 mg、約 200 mg 或約 400 mg 的量。
該等劑量在時間上可彼此間隔至少約兩個月，例如約兩個月，並在約 24 週之期間內投予。該等劑量中之各者可以相同，或者可選自約 1.5 mg/kg、約 3 mg/kg 或約 6 mg/kg 的量。該等劑量中之各者可以相同，或者可選自約 100 mg、約 200 mg 或約 400 mg 的量。
該等劑量在時間上可彼此間隔至少約三個月，例如約三個月，並在約 24 週之期間內投予。該等劑量中之各者可以相同，或者可選自約 1.5 mg/kg、約 3 mg/kg 或約 6 mg/kg 的量。該等劑量中之各者可以相同，或者可選自約 100 mg、約 200 mg 或約 400 mg 的量。
該等劑量在時間上可彼此間隔約四週，并在約三個月之期間內投予。該等劑量中之各者可以相同，或者可選自約 1.5 mg/kg、約 3 mg/kg 或約 6 mg/kg 的量。該等劑量中之各者可以相同，或者可選自約 100 mg、約 200 mg 或約 400 mg 的量。
該等劑量在時間上可彼此間隔至少約一個月，例如約一個月，并在約三個月之期間內投予。該等劑量中之各者可以相同，或者可選自約 1.5 mg/kg、約 3 mg/kg 或約 6 mg/kg 的量。該等劑量中之各者可以相同，或者可選自約 100 mg、約 200 mg 或約 400 mg 的量。
該等劑量在時間上可彼此間隔至少約四週，例如約四週，並在約 12 週之期間內投予。該等劑量中之各者可以相同，或者可選自約 1.5 mg/kg、約 3 mg/kg 或約 6 mg/kg 的量。該等劑量中之各者可以相同，或者可選自約 100 mg、約 200 mg 或約 400 mg 的量。
該等劑量在時間上可彼此間隔至少約一個月，例如約一個月，並在約 12 週之期間內投予。該等劑量中之各者可以相同，或者可選自約 1.5 mg/kg、約 3 mg/kg 或約 6 mg/kg 的量。該等劑量中之各者可以相同，或者可選自約 100 mg、約 200 mg 或約 400 mg 的量。
該等劑量在時間上可彼此間隔約四週至約一個月之期間。該等劑量中之各者可以相同，或者可選自約 1.5 mg/kg、約 3 mg/kg 或約 6 mg/kg 的量。該等劑量中之各者可以相同，或者可選自約 100 mg、約 200 mg 或約 400 mg 的量。
該等劑量在時間上可彼此間隔約四週至約兩個月（例如約一個月至約兩個月）之期間。該等劑量中之各者可以相同，或者可選自約 1.5 mg/kg、約 3 mg/kg 或約 6 mg/kg 的量。該等劑量中之各者可以相同，或者可選自約 100 mg、約 200 mg 或約 400 mg 的量。
該等劑量在時間上可彼此間隔約四週至約三個月之期間，例如約一個月至約三個月，例如約兩個月至約三個月。該等劑量中之各者可以相同，或者可選自約 1.5 mg/kg、約 3 mg/kg 或約 6 mg/kg 的量。該等劑量中之各者可以相同，或者可選自約 100 mg、約 200 mg 或約 400 mg 的量。
提供了如本發明所使用之寡核苷酸，其中該等劑量在時間上可彼此間隔約四週至約六個月之期間，例如約一個月至約六個月，例如約兩個月至約六個月，例如約三個月至約六個月。該等劑量中之各者可以相同，或者可選自約 1.5 mg/kg、約 3 mg/kg 或約 6 mg/kg 的量。該等劑量中之各者可以相同，或者可選自約 100 mg、約 200 mg 或約 400 mg 的量。
該等劑量中之各者之間的時間期間可獨立地選自由以下所組成之群組：約四週、約一個月、約兩個月、約三個月或約六個月。該等劑量中之各者可以相同，或者可選自約 1.5 mg/kg、約 3 mg/kg 或約 6 mg/kg 的量。該等劑量中之各者可以相同，或者可選自約 100 mg、約 200 mg 或約 400 mg 的量。
提供了如本發明所使用之寡核苷酸，其中該等劑量中之各者之間的時間期間如下表 1 中之治療方案 A-O 中之任一者所示。在表 1 之上下文中，該等劑量中之各者可以相同，或者可選自約 1.5 mg/kg、約 3 mg/kg 或約 6 mg/kg 的量。該等劑量中之各者可以相同，或者可選自約 100 mg、約 200 mg 或約 400 mg 的量。
表 1.
TR NOD TD 治療假期期間（根據 TR、NOD 及 TD 投予最後一劑後的月數）
A 1 NA 1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17 或 18
B 2 4W
C 3 4W
D 4 4W
E 5 4W
F 1 8W
G 2 8W
H 3 8W
I 4 8W
J 5 8W
K 1 NA
L 2 V1
M 3 V2
N 4 V2
O 5 V2
TR = 治療方案， NOD = 劑量數， NA = 不適用， TD = 劑量之間的時間， V1-V2 = 劑量之間的可變時間， V1 = 4 或 8 或 12 或 16 或 20 或 24 週， V2 = 每個劑量之間間隔 4 或 8 或 12 或 16 或 20 或 24 週（例如，在方案 M 中，投予第一劑，然後在 4 週後投予第二劑，然後在 8 週後投予第三劑）。
提供了如本發明所使用之寡核苷酸，其包含向該患者投予至少一個、至少兩個、至少三個、至少四個、至少五個、至少六個、至少七個、至少八個、至少九個或至少十個後續劑量。實際上，可投予任何數量的劑量或後續劑量，例如直至提供有效之治療、治愈或後續治愈。可重複本文所提供之任何給藥方案，例如直至實現或提供有效的治療、治愈、功能性治愈、終點或替代終點。
提供了如本發明所使用之寡核苷酸，其中該方法包括治療假期，較佳為約三個至約六個月。治療假期可為表 1 中方案 A-O 中之任一者所揭露之長度。
初始劑量與一至十個（較佳為三個）後續劑量中之各者之間的時間期間可為至少約四週，該方法進一步包含約三個月至約六個月的治療假期，在該治療假期後，重新開始投予寡核苷酸。
重新開始的投予可包含一至十個（較佳為三個）後續劑量，較佳的是，每個重新開始的後續劑量間隔至少約四週之期間。
「治療假期」的概念亦可由本領域技術人員用「開放期」和「關閉期」來描述，其中在「開放期」內，患者接受積極的治療計劃，例如本文所述之每四周或每月一次的給藥方案。在「關閉期」內，患者出於治療假期，其中患者不接受積極治療。治療假期的關閉期亦可描述為治療中斷。在治療假期或中斷期間，可監測患者的 HBV 症狀或生物標記，特別是用於確定是否需要重新開始治療。合適的生物標記如本文所述。 單一療法
在一些實施例中，本發明涉及單一療法。
提供了如本發明所使用之寡核苷酸，其中初始劑量可為單一劑量或者可為唯一投予劑量。
提供了如本發明所使用之寡核苷酸，其中方法可包含投予寡核苷酸或者由或基本上由投予寡核苷酸組成。
提供了如本發明所使用之寡核苷酸，其中方法可由或基本上由投予寡核苷酸組成，以排除其他抗病毒劑或抗 HBV 劑。
提供了如本發明所使用之寡核苷酸，其中方法可包含投予單一劑量之寡核苷酸或者由或基本上由投予單一劑量之寡核苷酸組成。
提供了如本發明所使用之寡核苷酸，其中 B 型肝炎或 HBV 感染之治療、治愈或功能性治愈藉由投予初始劑量、一個劑量或單一劑量之寡核苷酸來提供。
提供了如本發明所使用之寡核苷酸，其中 B 型肝炎或 HBV 感染之治療作為單一療法來提供。
提供了如本發明所使用之寡核苷酸，其中寡核苷酸作為單一療法投予。 聯合療法
在一些實施例中，本發明涉及聯合療法。
提供了如本發明所使用之寡核苷酸，其中該方法進一步包含投予有效量之至少一種另外的治療劑。該另外的治療劑可為抗病毒劑。抗病毒劑可為另外的抗 HBV 劑。抗病毒療法可為以下中的一種或多種：干擾素；利巴韋林 (ribavirin)；HBV RNA 複製抑制劑；第二反義寡聚體；HBV 治療性疫苗；HBV 預防性疫苗；拉美芙錠 (lamivudine) (3TC)；恩替卡韋 (entecavir)；替諾福韋 (tenofovir)；替比夫定 (telbivudine) (LdT)；阿德福韋 (adefovir)；HBV 抗體療法 (單株或多株)；抗 PDL1/PD1 單株抗體；抗 PD-L1 反義寡核苷酸；TLR7 促效劑；TLR8 促效劑；及 CpAM。
干擾素可為干擾素 α-2b、干擾素 α-2a 及干擾素 αcon-1（聚乙二醇化及非聚乙二醇化）。IFN-α 之實例包括但不限於 Pegasys ®(Roche)、PEG-Intron ®(Merck& Co., Inc.) 及 Y 聚乙二醇化重組干擾素 α-2a（YPEG-IFNα-2a，廈門特寶生物工程股份有限公司）。
WO2017157899 中揭露了抗 PDL1 反義寡核苷酸，其全部內容以引用方式併入本文。較佳的是，抗 PDL1 LNA 反義寡核苷酸為 WO2017157899 中所揭露之 CMP ID NO: 768_2 或其醫藥上可接受之鹽。較佳的是，PDL1 LNA 反義寡核苷酸包含 SEQ ID NO:3 所示之序列。在一較佳的實施例中，抗 PD-L1 反義寡核苷酸具有式 GN2-C6ocoaoCCtatttaacatcAGAC（化合物 I），其中 C6 代表具有 6 個碳之胺基烷基，大寫字母代表 β-D-氧基 LNA 核苷，小寫字母代表 DNA 核苷，所有 LNA C 為 5-甲基胞嘧啶，下標 o 代表磷酸二酯核苷鍵聯，且除非另有說明，否則所有核苷間鍵聯為硫代磷酸酯核苷間鍵聯，且其中 GN2 代表以下三價 GalNAc 簇：
Figure 02_image001
且進一步地其中該三價 GalNAc 簇的波浪線示出該三價 GalNAc 簇與該 C6 胺基烷基基團的結合位點；或其醫藥上可接受之鹽。
WO2015132276 中揭露了 CpAM，其全部內容以引用方式併入本文。較佳的是，CpAM 為化合物 II：
Figure 02_image003
(I)或其醫藥上可接受之鹽、鏡像異構物或非鏡像異構物。
術語「CpAM」 具體表示誘導異常殼體隨後降解的 HBV 核心蛋白變構調節劑的 I 類化合物，包括但不限於 GLS4 (Sunshine Pharma)、QL-007（齊魯）、KL060332（四川科倫藥業股份有限公司）和化合物 (II)，其揭露於 WO2015132276 中。
TLR7 促效劑揭露於 JP2020100637、WO2018127526 及 US20190169222 中之任一者中，其各自全部內容以引用方式併入本文。較佳的是，TLR7 促效劑為化合物 III：
Figure 02_image005
(II)或其醫藥上可接受之鹽、鏡像異構物或非鏡像異構物；
抗病毒療法可為以下中之一種或多種，例如全部三種：化合物 I；化合物 II 或其醫藥上可接受之鹽、鏡像異構物或非鏡像異構物；及化合物 III 或其醫藥上可接受之鹽、鏡像異構物或非鏡像異構物。
該另外的治療劑可為抗病毒劑。抗病毒劑可為另外的抗 HBV 劑。抗病毒劑可選自干擾素 α-2b、干擾素 α-2a、干擾素 αcon-1（聚乙二醇化及非聚乙二醇化）、利巴韋林 (ribavirin)；HBV RNA 複製抑制劑；第二反義寡聚體；HBV 治療性疫苗；HBV 預防性疫苗；拉美芙錠 (lamivudine) (3TC)；恩替卡韋 (entecavir)；替諾福韋 (tenofovir)；替比夫定 (telbivudine) (LdT)；阿德福韋 (adefovir)；及 HBV 抗體療法（單株或多株）。抗病毒劑可為核苷酸（核苷）類似物 (NUC)。抗病毒劑可為恩替卡韋 (entecavir) 或其前驅藥或其活性成分、替諾福韋 (tenofovir) 或其前驅藥或其活性成分。
在一個實施例中，HBV 抗體療法為與 B 型肝炎表面抗原（抗 HBsAg）結合的抗體。寡核苷酸與抗 HBsAg 抗體之組合可導致患者中 HBsAg 之血清清除。抗 HbsAg 抗體可為單株抗體。抗 HBsAg 抗體可為人類抗體。
在一個實施例中，抗 HBsAg 抗體包含重鏈可變域 (VH) 及輕鏈可變域 (VL)，該重鏈可變域包含 (a) CDR-H1，其包含 SEQ ID NO:4 之胺基酸序列，(b) CDR-H2，其包含 SEQ ID NO:5 之胺基酸序列，及 (c) CDR-H3，其包含 SEQ ID NO:6 之胺基酸序列；該輕鏈可變域包含 (d) CDR-L1，其包含 SEQ ID NO:7 之胺基酸序列，(e) CDR-L2，其包含 SEQ ID NO:8 之胺基酸序列，及 (f) CDR-L3，其包含 SEQ ID NO:9 之胺基酸序列。在另一實施例中，抗體包含選自由以下所組成之群組的序列：(a) VH 序列，其與 SEQ ID NO:19 之胺基酸序列具有至少 95% 序列同一性；(b) VL 序列，其與 SEQ ID NO:18 之胺基酸序列具有至少 95% 序列同一性；及 (c) 如 (a) 中所定義之 VH 序列及如 (b) 中所定義之 VL 序列。在另一實施例中，抗體包含 SEQ ID NO:19 之 VH 序列及 SEQ ID NO:18 之 VL 序列。在另一實施例中，抗體包含 SEQ ID NO:21 或 SEQ ID NO:76 之重鏈及 SEQ ID NO:20 之輕鏈。
在一個實施例中，抗 HBsAg 抗體包含重鏈可變域 (VH) 及輕鏈可變域 (VL)，該重鏈可變域包含 (a) CDR-H1，其包含 SEQ ID NO:22 之胺基酸序列，(b) CDR-H2，其包含 SEQ ID NO:23 之胺基酸序列，及 (c) CDR-H3，其包含 SEQ ID NO:24 之胺基酸序列；該輕鏈可變域包含 (d) CDR-L1，其包含 SEQ ID NO:25 之胺基酸序列，(e) CDR-L2，其包含 SEQ ID NO:26 之胺基酸序列，及 (f) CDR-L3，其包含 SEQ ID NO:27 之胺基酸序列。在另一實施例中，抗體包含選自由以下所組成之群組的序列：(a) VH 序列，其與 SEQ ID NO:37 之胺基酸序列具有至少 95% 序列同一性；(b) VL 序列，其與 SEQ ID NO:36 之胺基酸序列具有至少 95% 序列同一性；及 (c) 如 (a) 中所定義之 VH 序列及如 (b) 中所定義之 VL 序列。在另一實施例中，抗體包含 SEQ ID NO:37 之 VH 序列及 SEQ ID NO:36 之 VL 序列。在另一實施例中，抗體包含 SEQ ID NO:39 或 SEQ ID NO:77 之重鏈及 SEQ ID NO:38 之輕鏈。
在一個實施例中，抗 HBsAg 抗體包含重鏈可變域 (VH) 及輕鏈可變域 (VL)，該重鏈可變域包含 (a) CDR-H1，其包含 SEQ ID NO:40 之胺基酸序列，(b) CDR-H2，其包含 SEQ ID NO:41 之胺基酸序列，及 (c) CDR-H3，其包含 SEQ ID NO:42 之胺基酸序列；該輕鏈可變域包含 (d) CDR-L1，其包含 SEQ ID NO:43 之胺基酸序列，(e) CDR-L2，其包含 SEQ ID NO:44 之胺基酸序列，及 (f) CDR-L3，其包含 SEQ ID NO:45 之胺基酸序列。在另一實施例中，抗體包含選自由以下所組成之群組的序列：(a) VH 序列，其與 SEQ ID NO:55 之胺基酸序列具有至少 95% 序列同一性；(b) VL 序列，其與 SEQ ID NO:54 之胺基酸序列具有至少 95% 序列同一性；及 (c) 如 (a) 中所定義之 VH 序列及如 (b) 中所定義之 VL 序列。在另一實施例中，抗體包含 SEQ ID NO:55 之 VH 序列及 SEQ ID NO:54 之 VL 序列。在另一實施例中，抗體包含 SEQ ID NO:57 或 SEQ ID NO:78 之重鏈及 SEQ ID NO:56 之輕鏈。
在一個實施例中，抗 HBsAg 抗體包含重鏈可變域 (VH) 及輕鏈可變域 (VL)，該重鏈可變域包含 (a) CDR-H1，其包含 SEQ ID NO:58 之胺基酸序列，(b) CDR-H2，其包含 SEQ ID NO:59 之胺基酸序列，及 (c) CDR-H3，其包含 SEQ ID NO:60 之胺基酸序列；該輕鏈可變域包含 (d) CDR-L1，其包含 SEQ ID NO:61 之胺基酸序列，(e) CDR-L2，其包含 SEQ ID NO:62 之胺基酸序列，及 (f) CDR-L3，其包含 SEQ ID NO:63 之胺基酸序列。在另一實施例中，抗體包含選自由以下所組成之群組的序列：(a) VH 序列，其與 SEQ ID NO:73 之胺基酸序列具有至少 95% 序列同一性；(b) VL 序列，其與 SEQ ID NO:72 之胺基酸序列具有至少 95% 序列同一性；及 (c) 如 (a) 中所定義之 VH 序列及如 (b) 中所定義之 VL 序列。在另一實施例中，抗體包含 SEQ ID NO:73 之 VH 序列及 SEQ ID NO:72 之 VL 序列。在另一實施例中，抗體包含 SEQ ID NO:75 或 SEQ ID NO:79 之重鏈及 SEQ ID NO:74 之輕鏈。
在一個實施例中，抗體包含如本文所述之輕鏈及如本文所述之重鏈，其藉由選自由以下所組成之群組的取代進行修飾： i) M252Y、S254T 及 T256E； ii) M428L、N434A 及 Y436T； iii) N434A；及 iv) T307H 及 N434H。 根據本發明之某些抗體之 CDR、骨架區域 (FW)、VH、VL、重鏈及輕鏈如下表 2 中所述： 表 2 ：抗體序列
SEQ ID NO: 說明 序列
4 Bc1.187 CDR-H1 NYGMQ
5 Bc1.187 CDR-H2 IIWADGTKQYYGDSVKG
6 Bc1.187 CDR-H3 DGLYASAPNDV
7 Bc1.187 CDR-L1 RASQRISTYLN
8 Bc1.187-CDR-L2 GASSLQS
9 Bc1.187 CDR-L3 QQTYTLPPN
10 Bc1.187 H-FW1 QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCEASGFTFS
11 Bc1.187 H-FW2 WVRQAPGKGLEWVA
12 Bc1.187 H-FW3 FTISRDNFKNTLYLQMNSLRGEDTAMYFCAR
13 Bc1.187 H-FW4 WGQGTLVTVSS
14 Bc1.187 L-FW1 DIQMTQSPSSLSAYVGDRVTITC
15 Bc1.187 L-FW2 WYHQRPGKSPSLLIY
16 Bc1.187 L-FW3 GVPSRFSASASGTDFTLTISSLRPEDLGTYYC
17 Bc1.187 L-FW4 SGGGTKVEIK
18 Bc1.187 VL DIQMTQSPSSLSAYVGDRVTITCRASQRISTYLNWYHQRPGKSPSLLIYGASSLQSGVPSRFSASASGTDFTLTISSLRPEDLGTYYCQQTYTLPPNSGGGTKVEIK
19 Bc1.187 VH QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCEASGFTFSNYGMQWVRQAPGKGLEWVAIIWADGTKQYYGDSVKGRFTISRDNFKNTLYLQMNSLRGEDTAMYFCARDGLYASAPNDVWGQGTLVTVSS
20 Bc1.187 全長輕鏈 DIQMTQSPSSLSAYVGDRVTITCRASQRISTYLNWYHQRPGKSPSLLIYGASSLQSGVPSRFSASASGTDFTLTISSLRPEDLGTYYCQQTYTLPPNSGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
21 Bc1.187 全長重鏈 QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCEASGFTFSNYGMQWVRQAPGKGLEWVAIIWADGTKQYYGDSVKGRFTISRDNFKNTLYLQMNSLRGEDTAMYFCARDGLYASAPNDVWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
22 Bc3.106 CDR-H1 SYAMS
23 Bc3.106 CDR-H2 AFSGTGGSTYYADSVKG
24 Bc3.106 CDR-H3 DPGHTSNWRDNYQYYQMDV
25 Bc3.106 CDR-L1 RASQGIRNDLG
26 Bc3.106-CDR-L2 AASSLQS
27 Bc3.106 CDR-L3 LQHNSYPRT
28 Bc3.106 H-FW1 EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCTASGFTFG
29 Bc3.106 H-FW2 WVRQAPGKGLKWVS
30 Bc3.106 H-FW3 RFTISRDNSKNTLYLQMNNLRAEDTAVYFCAK
31 Bc3.106 H-FW4 WGQGTTVTVSS
32 Bc3.106 L-FW1 DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC
33 Bc3.106 L-FW2 WYQQKPGKAPKRLIY
34 Bc3.106 L-FW3 GVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPEDFATYYC
35 Bc3.106 L-FW4 FGQGTKVEIK
36 Bc3.106 VL DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQGIRNDLGWYQQKPGKAPKRLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPEDFATYYCLQHNSYPRTFGQGTKVEIK
37 Bc3.106 VH EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCTASGFTFGSYAMSWVRQAPGKGLKWVSAFSGTGGSTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNNLRAEDTAVYFCAKDPGHTSNWRDNYQYYQMDVWGQGTTVTVSS
38 Bc3.106 全長輕鏈 DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQGIRNDLGWYQQKPGKAPKRLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPEDFATYYCLQHNSYPRTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
39 Bc3.106 全長重鏈 EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCTASGFTFGSYAMSWVRQAPGKGLKWVSAFSGTGGSTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNNLRAEDTAVYFCAKDPGHTSNWRDNYQYYQMDVWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
40 Bv4.115 CDR-H1 NYHIH
41 Bv4.115 CDR-H2 IINPRRLSTAYAPKFQG
42 Bv4.115 CDR-H3 DAGDDTSGPFDS
43 Bv4.115 CDR-L1 RASQSINTWLA
44 Bv4.115-CDR-L2 KASSLES
45 Bv4.115 CDR-L3 QQYNTFS
46 Bv4.115 H-FW1 QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCRSSGYRFT
47 Bv4.115 H-FW2 WVRQAPGQGLEWVG
48 Bv4.115 H-FW3 RVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSDDTAVYYCAR
49 Bv4.115 H-FW4 WGQGTLVTVSS
50 Bv4.115 L-FW1 DIQMTQSPSTLSASVGDRVTITC
51 Bv4.115 L-FW2 WYQQKPGKAPKLLIS
52 Bv4.115 L-FW3 GVPSRFSGSGSGTEFTLSISSLQPDDFATYYC
53 Bv4.115 L-FW4 FGQGTKLEIK
54 Bv4.115 VL DIQMTQSPSTLSASVGDRVTITCRASQSINTWLAWYQQKPGKAPKLLISKASSLESGVPSRFSGSGSGTEFTLSISSLQPDDFATYYCQQYNTFSFGQGTKLEIK
55 Bv4.115 VH QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCRSSGYRFTNYHIHWVRQAPGQGLEWVGIINPRRLSTAYAPKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSDDTAVYYCARDAGDDTSGPFDSWGQGTLVTVSS
56 Bv4.115 全長輕鏈 DIQMTQSPSTLSASVGDRVTITCRASQSINTWLAWYQQKPGKAPKLLISKASSLESGVPSRFSGSGSGTEFTLSISSLQPDDFATYYCQQYNTFSFGQGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
57 Bv4.115 全長重鏈 QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCRSSGYRFTNYHIHWVRQAPGQGLEWVGIINPRRLSTAYAPKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSDDTAVYYCARDAGDDTSGPFDSWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
58 Bc8.159 CDR-H1 TNNWWS
59 Bc8.159 CDR-H2 EIHHIGSTNYNPSLKS
60 Bc8.159 CDR-H3 GRLGITRDRYYFDS
61 Bc8.159 CDR-L1 QASQDISNYLN
62 Bc8.159-CDR-L2 DTSSLER
63 Bc8.159 CDR-L3 QQYYNLPHT
64 Bc8.159 H-FW1 QVQLQESGPGLVKPSGTLSLTCAVSGGTIR
65 Bc8.159 H-FW2 WVRQPPGKGLEWIG
66 Bc8.159 H-FW3 QVTISVDKSKNQFSLNLSSVTAADTALYYCVR
67 Bc8.159 H-FW4 WGRGTLVTVSS
68 Bc8.159 L-FW1 DIQMTQSPSPLSVSVGDRVTITC
69 Bc8.159 L-FW2 WYQQKPGQAPKLLIY
70 Bc8.159 L-FW3 GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDIATYHC
71 Bc8.159 L-FW4 FGQGTKLEIK
72 Bc8.159 VL DIQMTQSPSPLSVSVGDRVTITCQASQDISNYLNWYQQKPGQAPKLLIYDTSSLERGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDIATYHCQQYYNLPHTFGQGTKLEIK
73 Bc8.159 VH QVQLQESGPGLVKPSGTLSLTCAVSGGTIRTNNWWSWVRQPPGKGLEWIGEIHHIGSTNYNPSLKSQVTISVDKSKNQFSLNLSSVTAADTALYYCVRGRLGITRDRYYFDSWGRGTLVTVSS
74 Bc8.159 全長輕鏈 DIQMTQSPSPLSVSVGDRVTITCQASQDISNYLNWYQQKPGQAPKLLIYDTSSLERGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDIATYHCQQYYNLPHTFGQGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
75 Bc8.159 全長重鏈 QVQLQESGPGLVKPSGTLSLTCAVSGGTIRTNNWWSWVRQPPGKGLEWIGEIHHIGSTNYNPSLKSQVTISVDKSKNQFSLNLSSVTAADTALYYCVRGRLGITRDRYYFDSWGRGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK   
76 Bc1.187 全長重鏈（含有修飾） QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCEASGFTFSNYGMQWVRQAPGKGLEWVAIIWADGTKQYYGDSVKGRFTISRDNFKNTLYLQMNSLRGEDTAMYFCARDGLYASAPNDVWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
77 Bc3.106 全長重鏈（含有修飾） EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCTASGFTFGSYAMSWVRQAPGKGLKWVSAFSGTGGSTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNNLRAEDTAVYFCAKDPGHTSNWRDNYQYYQMDVWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
78 Bv4.115 全長重鏈（含有修飾） QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCRSSGYRFTNYHIHWVRQAPGQGLEWVGIINPRRLSTAYAPKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSDDTAVYYCARDAGDDTSGPFDSWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
79 Bc8.159 全長重鏈（含有修飾） QVQLQESGPGLVKPSGTLSLTCAVSGGTIRTNNWWSWVRQPPGKGLEWIGEIHHIGSTNYNPSLKSQVTISVDKSKNQFSLNLSSVTAADTALYYCVRGRLGITRDRYYFDSWGRGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
該另外的治療劑可選自抗病毒劑、逆轉錄酶抑制劑、免疫刺激劑、治療性疫苗、病毒進入抑制劑、抑制 HBsAg 分泌或釋放的寡核苷酸、殼體抑制劑、cccDNA 抑制劑及前述任一者之組合。該另外的治療劑可為逆轉錄酶抑制劑及、免疫刺激劑。逆轉錄酶抑制劑可選自由以下所組成之群組：延胡索酸替諾福韋二吡呋酯 (Tenofovir disoproxil fumarate, TDF)、替諾福韋艾拉酚胺 (Tenofovir alafenamide)、拉美芙錠 (Lamivudine)、阿德福韋酯 (Adefovir dipivoxil)、恩替卡韋 (Entecavir, ETV)、替比夫定 (Telbivudine) 及 AGX-1009。免疫刺激劑可選自由以下所組成之群組：聚乙二醇干擾素 α2a、干擾素 α2b、重組人介白素 7、Toll 樣受體 7 (TLR7) 促效劑及 Toll 樣受體 8 (TLR8) 促效劑。
該另外的治療劑可根據與寡核苷酸相同或不同的給藥方案投予。該另外的治療劑可以單一製劑一起投予，或以不同調配物單獨投予。寡核苷酸及另外的治療劑可同時投予。寡核苷酸及另外的治療劑可依次投予。
在一個實施例中，該另外的治療劑為治療性疫苗，其中依次投予該寡核苷酸及該治療性疫苗，較佳為其中在投予該寡核苷酸後投予 1 至 3 劑量之間的該治療性疫苗。
投予寡核苷酸及另外的治療劑之間的時間期間可為約四週、約一個月、約兩個月、約 12 週、約三個月、約 24 週或約 6 個月，較佳地為約 12 週。
該方法可包含單一療法預備期 (lead-in phase)，其中可在任何另外的治療劑的第一劑量之前投予一個或多個劑量的寡核苷酸。該方法可包含單一療法預備期 (lead-in phase)，其中可在另外的治療劑的第二劑量的之前投予一個或多個劑量的寡核苷酸。
當同一天投予時，寡核苷酸及另外的治療劑同時投予至少一次。當同一天投予時，寡核苷酸及另外的治療劑依次投予至少一次。
寡核苷酸及另外的治療劑可以單一組合調配物一起投予。寡核苷酸及另外的治療劑可以不同調配物單獨投予。
提供了如本發明所使用之寡核苷酸，其中患者先前尚未以抗病毒療法治療，其中對患者投予初始劑量約 3 mg/kg 的寡核苷酸，之後是三個後續劑量約 3 mg/kg 的寡核苷酸，其中劑量在時間上彼此間隔約四週之期間。
提供了如本發明所使用之寡核苷酸，其中患者先前尚未以抗病毒療法治療，其中對患者投予初始劑量約 6 mg/kg 的寡核苷酸，之後是三個後續劑量約 6 mg/kg 的寡核苷酸，其中劑量在時間上彼此間隔約四週之期間。
提供了如本發明所使用之寡核苷酸，其中患者先前未以抗病毒療法治療，其中對患者投予初始劑量約 100 mg 的寡核苷酸，之後是三個後續劑量約 100 mg 的寡核苷酸，其中劑量在時間上彼此間隔約四週之期間。
提供了如本發明所使用之寡核苷酸，其中患者先前尚未以抗病毒療法治療，其中對患者投予初始劑量約 200 mg 的寡核苷酸，之後是三個後續劑量約 200 mg 的寡核苷酸，其中劑量在時間上彼此間隔約四週之期間。
提供了如本發明所使用之寡核苷酸，其中患者先前尚未以抗病毒療法治療，其中對患者投予初始劑量約 400 mg 的寡核苷酸，之後是三個後續劑量約 400 mg 的寡核苷酸，其中劑量在時間上彼此間隔約四週之期間。 疾病及患者組
本發明涉及治療患有 B 型肝炎或 HBV 感染的人類患者所使用之寡核苷酸。疾病可為急性疾病或慢性疾病。本發明之實施例涉及患者亞組之治療。
提供了如本發明所使用之寡核苷酸，其中患者發生慢性 B 型肝炎或發生慢性 HBV 感染。慢性 B 型肝炎患者可未接受過治療、核苷酸（核苷）類似物 (NUC) 抑制的、免疫活化的、肝硬化的、免疫耐受、不活動帶原者或 HBV δ 合併感染。
患者可未接受過治療。患者先前可未以抗病毒療法治療。抗病毒療法可為抗 HBV 療法。患者先前可在至少約六個月的期間未以抗病毒療法治療。抗病毒療法可為核苷酸（核苷）類似物 (NUC) 或含干擾素藥劑。抗病毒療法可為以下中的一種或多種：干擾素；利巴韋林 (ribavirin)；HBV RNA 複製抑制劑；第二反義寡聚體；HBV 治療性疫苗；HBV 預防性疫苗；拉美芙錠 (lamivudine) (3TC)；恩替卡韋 (entecavir)；替諾福韋 (tenofovir)；替比夫定 (telbivudine) (LdT)；阿德福韋 (adefovir)；HBV 抗體療法 (單株或多株)；抗 PDL1/PD1 單株抗體；抗 PD-L1 反義寡核苷酸；TLR7 促效劑；及 CpAM。較佳的是，抗病毒療法為恩替卡韋 (entecavir) 或其前驅藥或其活性成分、替諾福韋 (tenofovir) 或其前驅藥或其活性成分。
患者可為免疫活化的。術語「免疫活化的」是本領域所熟知的疾病階段，其中人類患者免疫系統將 HBV 識別為外來物並試圖根除 HBV，但細胞毒性反應被視為微弱。免疫活化階段可藉由 ALT 水平升高或波動、HBV DNA 水平超過 2000 IU/mL（通常超過 20,000 IU/mL）及活動性肝臟發炎來確認。免疫活化的人類患者可為 HBeAg 陽性或 HBeAg 陰性的。免疫活化的患者可為慢性 HBV 患者。
患者可為肝硬化患者。術語「肝硬化的」是本領域所熟知的。肝硬化患者長期受損，使得肝臟功能不正常。長期是指經過一個月或更長時間的發展。人類肝硬化患者可為 HBeAg 陽性或 HBeAg 陰性的。肝硬化患者可為慢性 HBV 患者。
患者可為免疫耐受的。患者可為免疫耐受的。人類免疫耐受的患者在本領域中已知為 HBeAg 陽性的。人類免疫耐受的患者可藉由處於或高於 20,000 IU/mL 的 HBV DNA 水平且對病毒無顯著免疫反應來確認。人類免疫耐受的患者可進一步具有持續正常的 ALT 水平。免疫耐受的患者可為慢性 HBV 患者。
患者可為 HBV δ 合併感染患者。術語「HBV δ 合併感染」在本領域中已知定義了經 HBV 及 D 型肝炎病毒 (HDV) 合併感染的患者。
患者可為核苷酸（核苷）類似物 (NUC) 抑制的（在本文中亦稱為 NUC 陽性）。NUC 陽性患者可為 HBeAg 陽性或 HBeAg 陰性患者。
患者可為不活動帶原者。不活動帶原者患者可為 HBeAg 患者。不活動帶原者狀態可藉由抗 HBe 之存在、基於 PCR 測定之 HBV DNA 水平無法檢出或偏低、反復正常的 ALT 水平、極少或無壞死性炎症、輕微纖維化或甚至活檢時組織學指標正常來確認。
提供了如本發明所使用之寡核苷酸，其中人類 B 型肝炎病毒相關病症選自：黃疸、肝癌、肝炎、肝纖維化、肝硬化、肝功能衰竭、瀰漫性肝細胞炎性疾病、吞噬血球症候群或血清性肝炎。 皮下投予
如本發明所使用之寡核苷酸可 經由皮下途徑投予患者。 經由皮下途徑投予可在大腿或腹部投予。較佳的是，投予為皮下注射。 具體實施例
本發明提供了許多具體的非限制性實施例。
在一個實施例中，提供了如本發明所使用之寡核苷酸，其中患者先前未以抗病毒療法治療，其中對患者投予初始劑量約 1.5 mg/kg 的寡核苷酸，之後是三個後續劑量約 1.5 mg/kg 的寡核苷酸，其中劑量在時間上彼此間隔約四週之期間。該方法可進一步包含投予抗病毒劑，較佳的是投予核苷（核苷酸）類似物 (NUC)，其中將寡核苷酸與抗病毒劑依次投予，較佳的是其中投予寡核苷酸（例如，寡核苷酸之第四劑量）與抗病毒劑之間的時間期間為約 12 週。
在一個實施例中，提供了如本發明所使用之寡核苷酸，其中患者先前未以抗病毒療法治療，其中對患者投予初始劑量約 3 mg/kg 的寡核苷酸，之後是三個後續劑量約 3 mg/kg 的寡核苷酸，其中劑量在時間上彼此間隔約四週之期間。該方法可進一步包含投予抗病毒劑，較佳的是投予核苷（核苷酸）類似物 (NUC)，其中將寡核苷酸與抗病毒劑依次投予，較佳的是其中投予寡核苷酸（例如，寡核苷酸之第四劑量）與抗病毒劑之間的時間期間為約 12 週。
在一個實施例中，提供了如本發明所使用之寡核苷酸，其中患者先前未以抗病毒療法治療，其中對患者投予初始劑量約 6 mg/kg 的寡核苷酸，之後是三個後續劑量約 6 mg/kg 的寡核苷酸，其中劑量在時間上彼此間隔約四週之期間。該方法可進一步包含投予抗病毒劑，較佳的是投予核苷（核苷酸）類似物 (NUC)，其中將寡核苷酸與抗病毒劑依次投予，較佳的是其中投予寡核苷酸（例如，寡核苷酸之第四劑量）與抗病毒劑之間的時間期間為約 12 週。
在一個實施例中，提供了如本發明所使用之寡核苷酸，其中患者先前未以抗病毒療法治療，其中該方法由投予一個劑量的約 1.5 mg/kg 的量的寡核苷酸組成。
在一個實施例中，提供了如本發明所使用之寡核苷酸，其中患者先前未以抗病毒療法治療，其中該方法由投予一個劑量的約 3 mg/kg 的量的寡核苷酸組成。
在一個實施例中，提供了如本發明所使用之寡核苷酸，其中患者先前未以抗病毒療法治療，其中該方法由投予一個劑量的約 6 mg/kg 的量的寡核苷酸組成。
在一個實施例中，提供了如本發明所使用之寡核苷酸，其中患者 先前未以抗病毒療法治療，其中該方法包含投予單一劑量的約 1.5 mg/kg 的量的寡核苷酸。該方法可進一步包含投予抗病毒劑，較佳的是投予核苷（核苷酸）類似物 (NUC)，其中將寡核苷酸與抗病毒劑依次投予，較佳的是其中投予寡核苷酸與抗病毒劑之間的時間期間為約 12 週。
在一個實施例中，提供了如本發明所使用之寡核苷酸，其中患者 先前未以抗病毒療法治療，其中該方法包含投予單一劑量的約 3 mg/kg 的量的寡核苷酸。該方法可進一步包含投予抗病毒劑，較佳的是投予核苷（核苷酸）類似物 (NUC)，其中將寡核苷酸與抗病毒劑依次投予，較佳的是其中投予寡核苷酸與抗病毒劑之間的時間期間為約 12 週。
在一個實施例中，提供了如本發明所使用之寡核苷酸，其中患者 先前未以抗病毒療法治療，其中該方法包含投予單一劑量的約 6 mg/kg 的量的寡核苷酸。該方法可進一步包含投予抗病毒劑，較佳的是投予核苷（核苷酸）類似物 (NUC)，其中將寡核苷酸與抗病毒劑依次投予，較佳的是其中投予寡核苷酸與抗病毒劑之間的時間期間為約 12 週。
在一個實施例中，提供了如本發明所使用之寡核苷酸，其中患者先前未以抗病毒療法治療，其中對患者投予初始劑量約 90 mg 或約 100 mg 的寡核苷酸，之後是三個後續劑量約 90 mg 或約 100 mg 的寡核苷酸，其中劑量在時間上彼此間隔約四週之期間。該方法可進一步包含投予抗病毒劑，較佳的是投予核苷（核苷酸）類似物 (NUC)，其中將寡核苷酸與抗病毒劑依次投予，較佳的是其中投予寡核苷酸（例如，寡核苷酸之第四劑量）與抗病毒劑之間的時間期間為約 12 週。
在一個實施例中，提供了如本發明所使用之寡核苷酸，其中患者先前未以抗病毒療法治療，其中對患者投予初始劑量約 200 mg 或約 210 mg 的寡核苷酸，之後是三個後續劑量約 200 mg 或約 210 mg 的寡核苷酸，其中劑量在時間上彼此間隔約四週之期間。該方法可進一步包含投予抗病毒劑，較佳的是投予核苷（核苷酸）類似物 (NUC)，其中將寡核苷酸與抗病毒劑依次投予，較佳的是其中投予寡核苷酸（例如，寡核苷酸之第四劑量）與抗病毒劑之間的時間期間為約 12 週。
在一個實施例中，提供了如本發明所使用之寡核苷酸，其中患者先前未以抗病毒療法治療，其中對患者投予初始劑量約 360 mg 或約 400 mg 的寡核苷酸，之後是三個後續劑量約 360 mg 或約 400 mg 的寡核苷酸，其中劑量在時間上彼此間隔約四週之期間。該方法可進一步包含投予抗病毒劑，較佳的是投予核苷（核苷酸）類似物 (NUC)，其中將寡核苷酸與抗病毒劑依次投予，較佳的是其中投予寡核苷酸（例如，寡核苷酸之第四劑量）與抗病毒劑之間的時間期間為約 12 週。
在一個實施例中，提供了如本發明所使用之寡核苷酸，其中患者先前未以抗病毒療法治療，其中該方法由投予一個劑量的約 90 mg 或約 100 mg 的量的寡核苷酸組成。
在一個實施例中，提供了如本發明所使用之寡核苷酸，其中患者先前未以抗病毒療法治療，其中該方法由投予一個劑量的約 200 mg 或約 210 mg 的量的寡核苷酸組成。
在一個實施例中，提供了如本發明所使用之寡核苷酸，其中患者先前未以抗病毒療法治療，其中該方法由投予一個劑量的約 360 mg 或約 400 mg 的量的寡核苷酸組成。
在一個實施例中，提供了如本發明所使用之寡核苷酸，其中患者先前未以抗病毒療法治療，其中該方法包含投予單一劑量的約 90 mg 或約 100 mg 的量的寡核苷酸。該方法可進一步包含投予抗病毒劑，較佳的是投予核苷（核苷酸）類似物 (NUC)，其中將寡核苷酸與抗病毒劑依次投予，較佳的是其中投予寡核苷酸與抗病毒劑之間的時間期間為約 12 週。
在一個實施例中，提供了如本發明所使用之寡核苷酸，其中患者先前未以抗病毒療法治療，其中該方法包含投予單一劑量的約 200 mg 或約 210 mg 的量的寡核苷酸。該方法可進一步包含投予抗病毒劑，較佳的是投予核苷（核苷酸）類似物 (NUC)，其中將寡核苷酸與抗病毒劑依次投予，較佳的是其中投予寡核苷酸與抗病毒劑之間的時間期間為約 12 週。
在一個實施例中，提供了如本發明所使用之寡核苷酸，其中患者先前未以抗病毒療法治療，其中該方法包含投予單一劑量的約 360 mg 或約 400 mg 的量的寡核苷酸。該方法可進一步包含投予抗病毒劑，較佳的是投予核苷（核苷酸）類似物 (NUC)，其中將寡核苷酸與抗病毒劑依次投予，較佳的是其中投予寡核苷酸與抗病毒劑之間的時間期間為約 12 週。
在一個實施例中，提供了如本發明所使用之寡核苷酸，其中患者為 NUC 抑制的，其中患者先前未以抗病毒療法治療，其中對患者投予初始劑量約 1.5 mg/kg 的寡核苷酸，之後是三個後續劑量約 1.5 mg/kg 的寡核苷酸，其中劑量在時間上彼此間隔約四週之期間。該方法可進一步包含投予抗病毒劑，較佳的是投予核苷（核苷酸）類似物 (NUC)，其中將寡核苷酸與抗病毒劑依次投予，較佳的是其中投予寡核苷酸（例如，寡核苷酸之第四劑量）與抗病毒劑之間的時間期間為約 12 週。
在一個實施例中，提供了如本發明所使用之寡核苷酸，其中患者為 NUC 抑制的，其中患者先前未以抗病毒療法治療，其中對患者投予初始劑量約 3 mg/kg 的寡核苷酸，之後是三個後續劑量約 3 mg/kg 的寡核苷酸，其中劑量在時間上彼此間隔約四週之期間。該方法可進一步包含投予抗病毒劑，較佳的是投予核苷（核苷酸）類似物 (NUC)，其中將寡核苷酸與抗病毒劑依次投予，較佳的是其中投予寡核苷酸（例如，寡核苷酸之第四劑量）與抗病毒劑之間的時間期間為約 12 週。
在一個實施例中，提供了如本發明所使用之寡核苷酸，其中患者為 NUC 抑制的，其中患者先前未以抗病毒療法治療，其中對患者投予初始劑量約 6 mg/kg 的寡核苷酸，之後是三個後續劑量約 6 mg/kg 的寡核苷酸，其中劑量在時間上彼此間隔約四週之期間。該方法可進一步包含投予抗病毒劑，較佳的是投予核苷（核苷酸）類似物 (NUC)，其中將寡核苷酸與抗病毒劑依次投予，較佳的是其中投予寡核苷酸（例如，寡核苷酸之第四劑量）與抗病毒劑之間的時間期間為約 12 週。
在一個實施例中，提供了如本發明所使用之寡核苷酸，其中患者為 NUC 抑制的，其中該方法由投予一個劑量的約 1.5 mg/kg 的量的寡核苷酸組成。
在一個實施例中，提供了如本發明所使用之寡核苷酸，其中患者為 NUC 抑制的，其中該方法由投予一個劑量的約 3 mg/kg 的量的寡核苷酸組成。
在一個實施例中，提供了如本發明所使用之寡核苷酸，其中患者為 NUC 抑制的，其中該方法由投予一個劑量的約 6 mg/kg 的量的寡核苷酸組成。
在一個實施例中，提供了如本發明所使用之寡核苷酸，其中患者為 NUC 抑制的，其中該方法包含投予單一劑量的約 1.5 mg/kg 的量的寡核苷酸。該方法可進一步包含投予抗病毒劑，較佳的是投予核苷（核苷酸）類似物 (NUC)，其中將寡核苷酸與抗病毒劑依次投予，較佳的是其中投予寡核苷酸與抗病毒劑之間的時間期間為約 12 週。
在一個實施例中，提供了如本發明所使用之寡核苷酸，其中患者為 NUC 抑制的，其中該方法包含投予單一劑量的約 3 mg/kg 的量的寡核苷酸。該方法可進一步包含投予抗病毒劑，較佳的是投予核苷（核苷酸）類似物 (NUC)，其中將寡核苷酸與抗病毒劑依次投予，較佳的是其中投予寡核苷酸與抗病毒劑之間的時間期間為約 12 週。
在一個實施例中，提供了如本發明所使用之寡核苷酸，其中患者為 NUC 抑制的，其中該方法包含投予單一劑量的約 6 mg/kg 的量的寡核苷酸。該方法可進一步包含投予抗病毒劑，較佳的是投予核苷（核苷酸）類似物 (NUC)，其中將寡核苷酸與抗病毒劑依次投予，較佳的是其中投予寡核苷酸與抗病毒劑之間的時間期間為約 12 週。
在一個實施例中，提供了如本發明所使用之寡核苷酸，其中患者為 NUC 抑制的，其中對患者投予初始劑量約 90 mg 或約 100 mg 的寡核苷酸，之後是三個後續劑量約 90 mg 或約 100 mg 的寡核苷酸，其中劑量在時間上彼此間隔約四週之期間。該方法可進一步包含投予抗病毒劑，較佳的是投予核苷（核苷酸）類似物 (NUC)，其中將寡核苷酸與抗病毒劑依次投予，較佳的是其中投予寡核苷酸與抗病毒劑之間的時間期間為約 12 週。
在一個實施例中，提供了如本發明所使用之寡核苷酸，其中患者為 NUC 抑制的，其中對患者投予初始劑量約 200 mg 或約 210 mg 的寡核苷酸，之後是三個後續劑量約 200 mg 或約 210 mg 的寡核苷酸，其中劑量在時間上彼此間隔約四週之期間。該方法可進一步包含投予抗病毒劑，較佳的是投予核苷（核苷酸）類似物 (NUC)，其中將寡核苷酸與抗病毒劑依次投予，較佳的是其中投予寡核苷酸與抗病毒劑之間的時間期間為約 12 週。
在一個實施例中，提供了如本發明所使用之寡核苷酸，其中患者為 NUC 抑制的，其中對患者投予初始劑量約 360 mg 或約 400 mg 的寡核苷酸，之後是三個後續劑量約 360 mg 或約 400 mg 的寡核苷酸，其中劑量在時間上彼此間隔約四週之期間。該方法可進一步包含投予抗病毒劑，較佳的是投予核苷（核苷酸）類似物 (NUC)，其中將寡核苷酸與抗病毒劑依次投予，較佳的是其中投予寡核苷酸與抗病毒劑之間的時間期間為約 12 週。
在一個實施例中，提供了如本發明所使用之寡核苷酸，其中患者為 NUC 抑制的，其中該方法由投予一個劑量的約 90 mg 或約 100 mg 的量的寡核苷酸組成。
在一個實施例中，提供了如本發明所使用之寡核苷酸，其中患者為 NUC 抑制的，其中該方法由投予一個劑量的約 200 mg 或約 210 mg 的量的寡核苷酸組成。
在一個實施例中，提供了如本發明所使用之寡核苷酸，其中患者為 NUC 抑制的，其中該方法由投予一個劑量的約 360 mg 或約 400 mg 的量的寡核苷酸組成。
在一個實施例中，提供了如本發明所使用之寡核苷酸，其中患者為 NUC 抑制的，其中該方法包含投予單一劑量的約 90 mg 或約 100 mg 的量的寡核苷酸。該方法可進一步包含投予抗病毒劑，較佳的是投予核苷（核苷酸）類似物 (NUC)，其中將寡核苷酸與抗病毒劑依次投予，較佳的是其中投予寡核苷酸與抗病毒劑之間的時間期間為約 12 週。
在一個實施例中，提供了如本發明所使用之寡核苷酸，其中患者為 NUC 抑制的，其中該方法包含投予單一劑量的約 200 mg 或約 210 mg 的量的寡核苷酸。該方法可進一步包含投予抗病毒劑，較佳的是投予核苷（核苷酸）類似物 (NUC)，其中將寡核苷酸與抗病毒劑依次投予，較佳的是其中投予寡核苷酸與抗病毒劑之間的時間期間為約 12 週。
在一個實施例中，提供了如本發明所使用之寡核苷酸，其中患者為 NUC 抑制的，其中該方法包含投予單一劑量的約 360 mg 或約 400 mg 的量的寡核苷酸。該方法可進一步包含投予抗病毒劑，較佳的是投予核苷（核苷酸）類似物 (NUC)，其中將寡核苷酸與抗病毒劑依次投予，較佳的是其中投予寡核苷酸與抗病毒劑之間的時間期間為約 12 週。 B 型肝炎病毒
在一個實施例中，提供了如本發明所使用之寡核苷酸，其中 B 型肝炎病毒選自人類地理基因型中之任一者：A（西北歐、北美、中美洲）；B（印度尼西亞、中國、越南）；C（東亞、韓國、中國、日本、玻里尼西亞、越南）；D（地中海地區、中東、印度）；E（非洲）；F（美洲原住民，玻里尼西亞）；G（美國、法國）；或 H（中美洲）。 功能
提供了如本發明所使用之寡核苷酸，其中寡核苷酸之投予提供了藉由以下一項或多項所量測之臨床益處： (a) HBsAg 水平降低，較佳的是，降低至少 1 log； (b) 初始劑量後至少 50 天所測定之 HBsAg 水平降低至少 1 log； (c) HBV DNA 水平降低，較佳的是，降低至少 2 log； (d) 初始劑量後至少 25 天所測定之 HBV DNA 水平降低至少 2 log； (e) HBV DNA 水平降低 90%； (f) HBcrAg 水平降低，較佳的是，降低至少 1 log； (g) 初始劑量後至少 25 天所測定之 HBcrAg 水平降低至少 1 log； (h) HBeAg 水平降低，較佳的是，降低至少 1 log； (i) 初始劑量後至少 50 天所測定之 HBcrAg 水平降低至少 1 log； (j) 存在之 HBV 抗原已充分減少以導致血清抗體轉換，定義為不存在血清 HBeAg 且存在血清 HBeAb（如果監測 HBeAg 作為血清抗體轉換的決定因素），或定義為不存在血清 HBsAg（如果監測 HBsAg 作為血清抗體轉換的決定因素），如藉由當前可用之商業化 ELISA 系統之檢測限所確定； (j) 存在之 HBV 抗原已充分減少以導致 PHBV，定義為不存在血清 HBeAg 且存在血清 HBeAb（如果監測 HBeAg 作為血清抗體轉換的決定因素），或定義為不存在血清 HBsAg（如果監測 HBsAg 作為 PHBV 的決定因素），如藉由當前可用之商業化 ELISA 系統之檢測限所確定； (l) ALT 水平至少增加三倍； (m) 如初始劑量後約 20 天至約 70 天之間所測定之 ALT 水平至少增加三倍； (n) 誘導宿主介導的、細胞介導的免疫反應，例如 T 細胞反應； (o) 如初始劑量後任意時間點所測定之白蛋白及膽紅素水平無顯著變化； (p) 無患者反彈。
(a) HBsAg 水平之降低可為降低 1 log、1.5 log、2 log、2.5 log、3 log、3.5 log、4 log、4.5 log 或至少 5 log。可在初始劑量後至少 25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、150 或至少 200 天測定 HBsAg 水平之對數降低幅度。
(c) HBV DNA 之降低可為降低 1 log、1.5 log、2 log、2.5 log、3 log、3.5 log、4 log、4.5 log 或至少 5 log。可在初始劑量後至少 25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、150 或至少 200 天測定 HBV DNA 之對數降低幅度。
(e) HBV DNA 水平之降低可為測定檢測限之 90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、100% 或超過該檢測限。
(f) HBcrAg 水平之降低可為降低 1 log、1.5 log、2 log、2.5 log、3 log、3.5 log、4 log、4.5 log 或至少 5 log。可在初始劑量後至少 25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、150 或至少 200 天測定 HBcrAg 水平之對數降低幅度。
(h) HBeAg 水平之降低可為降低 1 log、1.5 log、2 log、2.5 log、3 log、3.5 log、4 log、4.5 log 或至少 5 log。可在初始劑量後至少 25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、150 或至少 200 天測定 HBeAg 水平之對數降低幅度。
本發明之寡核苷酸之使用導致 60% 的未接受 NUC 患者接受 RNAi 寡核苷酸作為單一劑量之單一療法時發生 PHBV 發作。在我們的研究中，在接受本發明之寡核苷酸作為單次注射的 5 例患者中，觀察到 3 例患者發生「發作」。
患者反彈是本領域所熟知之術語，與藥效消退後陰性症狀之產生有關。如果某藥物產生反彈效應，那麼當停藥或失去效力時，該藥物所用於治療的病症可能更嚴重。患者可表現出實測參數較基線降低 1 log（例如 HBsAg），且反彈定義為實測參數隨後向基線方向增加並通過 1 log 降低點。 治療目標
儘管三種主要的 HBV 蛋白（HBsAg、HBeAg 及 HBcAg）皆有免疫抑制特性，但在受 HBV 感染之受試者之循環中，HBsAg 佔 HBV 蛋白之絕大多數。此外，雖然 HBeAg 之去除（ 經由血清抗體轉換）或血清病毒血症之減少與停止治療後 HBV 感染之持續控制的發展無關，但在 HBV 感染中從血液中去除血清 HBsAg（及血清抗體轉換）是治療時抗病毒反應的一種公認的預後指標，該治療導致在停止治療後 HBV 感染得到控制（儘管該現象僅發生於接受免疫治療的患者中的一小部分）。因此，雖然所有三種主要 HBV 蛋白（HBsAg、HBeAg 及 HBcAg）之減少可導致抑制效應之最佳去除，但是在發生 HBV 感染的受試者中，單獨去除 HBsAg 本身可能足以消除大部分病毒對免疫功能之抑制。
因此，在目前尚無任何治療方案可大部分患者中恢復對 HBV 的免疫控制的情況下，需要一種有效的抗 HBV 感染的治療方法，其既可抑制病毒複製，又可恢復大部分患者之免疫控制。因此，本領域需要用於感染 HBV 及/或患有 HBV 相關疾病的受試者的替代療法及聯合療法。
本發明可提供一種實用的方法來治療患有慢性 B 型肝炎病毒感染的患者，其總體目標是降低 HBsAg 水平並增加實現功能性或滅菌治癒的可能性。這可以藉由使用 HBVS-219 作為未接受過治療的患者的單一療法或作為未接受過任何其他 B 型肝炎治療的患者中的單一療法導入期來實現。
提供了如本發明所使用之寡核苷酸，其中治療可治愈患者或提供功能性治愈。術語「治愈 (cure)」被定義為患者不再患有疾病且針對該疾病不再需要另外的治療，使得該患者不再是患者。術語「功能性治愈 (functional cure)」被定義為 HBsAg 在有限的治療方案下失去治療反應。有限治療方案可按照本文所揭露之任何治療方案，例如在 NUC 抑制的或未接受 NUC 之患者中的單一療法或聯合療法。 III. 基於寡核苷酸的抑制劑 活性化合物
如本發明所使用之寡核苷酸可為寡核苷酸雙股螺旋，其包含與反義股形成雙股螺旋區域的有義股，其中： 該有義股由如 GACAAAAAUCCUCACAAUAAGCAGCCGAAAGGCUGC (SEQ ID NO: 1) 所示之序列組成，且包含 在位置 3、8-10、12、13 及 17 處的 2'-氟修飾的核苷酸， 在位置 1、2、4-7、11、14-16、18-26 及 31-36 處的 2'-O-甲基修飾的核苷酸，以及在位置 1 和 2 處的核苷酸之間的一個硫代磷酸酯鍵聯， 其中該有義股上 -GAAA- 序列的核苷酸中之各者結合至單價 GalNAc 部分；其中該 -GAAA- 序列包含結構：
Figure 02_image007
且 該反義股由如 UUAUUGUGAGGAUUUUUGUCGG (SEQ ID NO: 2) 所示之序列組成，且包含 在位置 2、3、5、7、8、10、12、14、16 及 19 處的 2'-氟修飾的核苷酸， 在位置 1、4、6、9、11、13、15、17、18 及 20-22 處的 2'-O-甲基修飾的核苷酸，以及在位置 1 和 2 處的核苷酸之間、在位置 2 和 3 處的核苷酸之間、在位置 3 和 4 處的核苷酸之間、在位置 20 和 21 處的核苷酸之間，以及在位置 21 和 22 處的核苷酸之間的五個硫代磷酸酯鍵聯， 其中該反義股的 5'-核苷酸具有以下結構：
Figure 02_image009
或其醫藥上可接受之鹽。 如本發明所使用之寡核苷酸可如圖 1 或圖 2A 所示。 HBV 表面抗原靶向
如本發明所使用之寡核苷酸可用於實現治療益處，例如 PHBV。該等寡核苷酸造成肝臟中的 HBV 前基因組 RNA (pgRNA) 和 HBsAg mRNA 降低超過 90%。在單一劑量或治療方案後，HBsAg 表現降低可持續延長一段時間。
因此，為了在細胞中靶向轉錄本並抑制其表現，用於本文所提供之用途的寡核苷酸是被設計為具有與 HBsAg mRNA 有互補性的區域。 雙股寡核苷酸
有多種寡核苷酸的結構可用於靶向 HBsAg mRNA 表現，包括 RNAi、反義、miRNA 等。本文或其他地方所描述之任何結構，皆可用作結合或靶向本文所述之序列的架構。用於靶向 HBV 抗原表現（例如， 經由RNAi 途徑）的雙股寡核苷酸，其通常具有彼此形成雙股螺旋的有義股和反義股。
根據本發明用於降低 HBsAg mRNA 表現的雙股寡核苷酸可參與 RNA 干擾 (RNAi)。例如，已被開發出之 RNAi 寡核苷酸每股具有 19 至 25 個核苷酸的大小，並具有至少一個 1 至 5 個核苷酸的 3' 突出（參見，例如，美國專利號 8,372,968）。更長的寡核苷酸也已被開發出來，其藉由切丁進行加工以產生活性 RNAi 產物（參見，例如，美國專利號 8,883,996）。進一步的工作產生出延伸的雙股寡核苷酸，其中至少一股的至少一端延伸超出了雙股螺旋靶向區域，包括其中一股中含熱力學穩定之四鹼基環圈結構的結構（參見，例如，美國專利號 8,513,207 及 8,927,705，以及 WO2010033225，其所揭露之該些寡核苷酸藉由引用併入本文）。這些結構可以包括單股延伸（在分子的一側或兩側）以及雙股延伸。
如本發明在本文中所提供之寡核苷酸可藉由切丁酶切割。此類寡核苷酸在有義股的 3' 端可以具有突出（例如，長度為 1、2 或 3 個核苷酸）。此類寡核苷酸（例如，siRNA）可包含與目標 RNA 反義之 21 個核苷酸引導股以及互補的隨從股，其中兩股退火以形成 19-bp 雙股螺旋，且在一個或兩個 3' 端具有 2 個核苷酸突出。還可以使用更長的寡核苷酸設計，包括具有 23 個核苷酸之引導股和 21 個核苷酸之隨從股的寡核苷酸，其中分子的右側（隨從股的 3' 端/引導股 5' 端）有一個鈍端，且在分子的左側（隨從股的 5' 端/引導股的 3' 端）有 2 個核苷酸 3'- 引導股突出。在這樣的分子中，有 21 個鹼基對的雙股螺旋區域。參見例如 US 9,012,138、US 9,012,621 及 US 9,193,753，它們各自的相關揭露併入本文。
本文所揭露之其他寡核苷酸包括：16-聚體 siRNA（參見， 例如， Nucleic Acids in Chemistry and Biology，Blackburn（主編），Royal Society of Chemistry，2006）、shRNA（ 例如，具有 19 bp 或更短之主幹；參見 例如，Moore 等人，Methods Mol. Biol. 2010；629:141-58）、鈍 siRNA（ 例如，長度為 19 bp；參見： 例如，Kraynack 及 Baker，RNA，第 12 卷，p163-76 (2006)）、不對稱 siRNA（aiRNA；參見 例如，Sun 等人，Nat. Biotechnol，26，1379–82 (2008)）、不對稱短雙股螺旋 siRNA（參見 例如，Chang 等人，Mol Ther，2009 年 4 月；17(4): 725-32）、叉 siRNA（參見 例如，Hohjoh，FEBS Letters，第 557 卷，第 1-3 期；2004 年 1 月，p 193-98）、單股 siRNA（Elsner；Nature Biotechnology 30，1063 (2012)）、啞鈴形環狀 siRNA（參見 例如，Abe 等人，J Am Chem Soc 129: 15108-09 (2007)）及小的內部分段干擾 RNA（sisiRNA；參見 例如，Bramsen 等人，Nucleic Acids Res，2007 年 9 月；35(17): 5886–97）。前述每個參考文獻中相關之揭露全文，藉由引用併入本文。可用於降低或抑制 HBsAg 表現的寡核苷酸結構之其他非限制性實例為微小 RNA (miRNA)、小髮夾 RNA (shRNA) 和短 siRNA（參見 例如，Hamilton 等人，Embo J.，2002，21(17): 4671-4679；亦參見美國申請號 20090099115）。 反義股
寡核苷酸之反義股可被稱為「引導股」。例如，若反義股可以與 RNA 誘導的緘黙化複合體 (RISC) 接合以及與 Argonaute蛋白結合，或者與一種或多種類似的因子接合或結合，並指揮目標基因沉默，則該反義股可以稱為引導股。與引導股互補的有義股可以被稱為「隨從股」。 寡核苷酸端
通常，用於 RNAi 的寡核苷酸在反義（引導）股的 3' 端具有兩個核苷酸突出。然而，其他突出也是可能的。 錯配
寡核苷酸可在有義和反義股之間具有一個或多個（ 例如1、2、3、4、5 個）錯配。如果正義和反義股之間存在一個以上之錯配，則它們可以被置於連續的位置（例如，2、3 或更多個接續），或者散佈在整個互補之區域中。有義股之 3' 末端可包含一個或多個錯配。在有義股的 3' 末端可併入兩個錯配。可能透過促進切丁酶之加工，在寡核苷酸有義股之 3' 端片段的鹼基錯配或去穩定作用可改善 RNAi 中合成雙股螺旋的效力。
反義股可具有與 HBsAg 轉錄本有互性補之區域，與相應的轉錄本序列相比，其包含一個或多個錯配。只要寡核苷酸在適當的雜交條件下，保持與轉錄物形成互補之鹼基對的能力，該寡核苷酸上的互補之區域可具有最多 1 個、最多 2 個、最多 3 個、最多 4 個、最多 5 個等的錯配。可替代地，只要寡核苷酸在適當的雜交條件下，保持與 HBsAg mRNA 形成互補之鹼基對的能力，該寡核苷酸的互補之區域可以具有不超過 1、不超過 2、不超過 3、不超過 4 或不超過 5 個錯配。若在有互補性的區域中具有一個以上的錯配，只要寡核苷酸在適當的雜交條件下，保持與 HBsAg mRNA 形成互補之鹼基對的能力，則該些錯配可以被置於連續的位置（ 例如，2、3、4 或更多個接續），或者散佈在整個互補之區域中。 單股寡核苷酸
近期的成果已經證明單股 RNAi 寡核苷酸的活性（參見 例如，Matsui 等人（2016 年 5 月），Molecular Therapy，第 24 卷第 5 期，第 946-955 頁）。此外，數十年來，反義分子已被用於減少特定標靶基因之表現（參見 例如，Bennett 等人； Pharmacology of Antisense Drugs, Annual Review of Pharmacology and Toxicology，第 57 卷：81-105）。 寡核苷酸修飾
寡核苷酸可以以各種方式修飾，以改善或控制特異性、穩定性、遞輸、生體可用率、核酸酶降解的抗性、免疫原性、鹼基配對特性、RNA 分佈和細胞攝入以及與治療或研究用途相關的其他特徵。參見 例如，Bramsen 等人，Nucleic Acids Res，2009，37，2867-81；Bramsen 及 Kjems (Frontiers in Genetics, 3 (2012): 1-22)。
寡核苷酸上的修飾數目和那些核苷酸修飾的位置可能影響寡核苷酸的性質。例如，寡核苷酸可以藉由將它們結合或包裹在脂質奈米顆粒 (LNP) 或類似載體中而在體內遞輸。然而，當寡核苷酸沒有 LNP 或類似載體的保護時，將至少一些核苷酸進行修飾會是有利的。 糖修飾
經修飾的（本文中亦稱為糖類似物）可包括非天然替代碳結構，例如存在於鎖核酸 (「LNA」) 中之那些（參見 例如，Koshkin 等人(1998)，Tetrahedron 54，3607-3630）、非鎖核酸 (「UNA」)（參見 例如，Snead 等人(2013)，Molecular Therapy - Nucleic Acids，2，e103）及橋連核酸 (「BNA」)（參見 例如，Imanishi 及 Obika (2002)，The Royal Society of Chemistry，Chem. Commun.，1653-59）。Koshkin 等人、Snead 等人以及 Imanishi 和 Obika，針對他們涉及糖修飾的揭露藉由引用併入本文。
糖墊中之核苷酸修飾包含 2′-修飾。2'–修飾可以是 2'–胺基乙基、2'–氟、2'–O–甲基、2’–O–甲氧基乙基和 2’–去氧–2’–氟–β–d–阿糖核酸。通常，該修飾是 2'–氟、2'–O–甲基或 2'–O–甲氧基乙基。糖中之修飾可包含糖環的修飾，其可以包含糖環之一個或多個碳的修飾。例如，核苷酸之糖的修飾可以包含糖的 2'–氧連接至糖的 1'–碳或 4'–碳，或 2'–氧 經由乙烯或亞甲基橋連接至 1'–碳或 4’–碳。經修飾的核苷酸可具有缺乏 2'–碳至 3'–碳鍵的非環糖。經修飾的核苷酸可在 例如糖的 4' 位置具有硫醇基團。
末端 3'–端基團（ 例如3'–羥基）是磷酸基團或其他基團，其可用於例如連附連接子、轉接子或標記，或用於指揮寡核苷酸連接至另一個核酸。 5′ 末端磷酸鹽
寡核苷酸的 5’–末端磷酸基團可增強與 Argonaut 2 的相互作用。然而，包含 5’–磷酸基團的寡核苷酸易於 經由磷酸酶或其他酶降解，其可限制它們在或 活體內的生體可用率。寡核苷酸可包括抗此類降解的 5' 磷酸酯之類似物。磷酸鹽類似物可為氧甲基膦酸酯、乙烯基膦酸酯或丙二醯膦酸酯。在某些實施例中，寡核苷酸股的 5' 端接附至模擬天然 5’–磷酸基團之靜電和空間特性的化學部分（「磷酸鹽模擬物」）（參見 例如，Prakash 等人(2015)，Nucleic Acids Res.，2015 年 3 月 31 日，43(6): 2993-3011，其與磷酸鹽類似物有關的內容，藉由引用併入本文）。許多可以連附到 5' 端的磷酸鹽模擬物已被開發出來（參見，例如，美國專利號 8,927,513，其與磷酸酯類似物有關的內容，藉由引用併入本文）。針對寡核苷酸之 5' 端已經開發出其他修飾（參見，例如，WO 2011/133871，其與磷酸酯類似物有關的內容，藉由引用併入本文）。羥基可接附至寡核苷酸的 5' 端。
寡核苷酸在糖的 4’–碳位置可具有磷酸類似物（稱為「4’–磷酸鹽類似物」）。參見例如 WO 2018/045317 及 WO 2018/045317，其各自涉及磷酸鹽類似物的內容藉由引用併入本文。寡核苷酸在 5’–末端核苷酸可包含 4’–磷酸鹽類似物。磷酸鹽類似物可為氧甲基膦酸酯，其中氧甲基的氧原子鍵聯至糖部分（例如，在其 4'–碳）或其類似物。4'–磷酸鹽類似物為硫代甲基膦酸酯或胺基甲基膦酸酯，其中硫代甲基的硫原子或胺基甲基的氮原子與糖部分或其類似物的 4’–碳鍵聯。4’–磷酸鹽類似物為氧甲基膦酸酯。氧甲基膦酸酯由式 -O-CH 2-PO(OH) 2或 –O–CH 2–PO(OR) 2表示，其中 R 獨立地選自 H、CH 3、烷基、CH 2CH 2CN、CH 2OCOC(CH 3) 3、CH 2OCH 2CH 2Si(CH 3) 3或保護基。烷基可為 CH 2CH 3。更典型地，R 獨立地選自 H、CH 3或 CH 2CH 3。
接附至如本發明之寡核苷酸的磷酸鹽類似物為 5'-單甲基保護的 MOP。在一些實施例中，可以在例如引導（反義）股的第一位置使用以下包含磷酸酯類似物的尿苷核苷酸：
Figure 02_image011
， 該經修飾的核苷酸稱為[MePhosphonate-4O-mU]或 5'-甲氧基、膦酸酯–4'氧基–2'–O–甲基尿苷。 經修飾的核苷間鍵聯
經修飾的核苷酸間鍵聯可以是硫代磷酸酯鍵聯、硫代磷酸酯鍵聯、磷酸三酯鍵聯、硫代烷基膦酸酯鍵聯、硫代烷基磷酸三酯鍵聯、亞磷醯胺鍵聯、膦酸酯鍵聯或硼酸磷酸酯鍵聯。本文所揭露之任何一種寡核苷酸的至少一個經修飾的核苷酸間鍵聯為硫代磷酸酯鍵聯。 鹼基修飾
本文所提供之寡核苷酸具有一個或多個經修飾的核鹼基。經修飾的核鹼基（在本文中亦稱為鹼基類似物）可在核苷酸糖部分的 1' 位置連接。經修飾的核鹼基可為含氮鹼基。經修飾的核鹼基不含有氮原子。參見，例如，美國專利申請號 20080274462。經修飾的核苷酸可包含通用鹼基。但是，經修飾的核苷酸不含有核鹼基（無鹼基）。
通用鹼基可為位於經修飾之核苷酸中核苷酸糖部分之 1' 位置上的雜環部分，或核苷酸糖部分取代中的等同位置，當存在於雙股螺旋中時，其可位於相對於一種類型以上的鹼基，而不會實質上改變雙股螺旋的結構。與目標核酸完全互補的參考單股核酸（ 例如，寡核苷酸）相比，含有通用鹼基的單股核酸可與目標核酸形成雙股螺旋，該雙股螺旋相較於該單股核酸與互補之核酸所形成之雙股螺旋，具有較低的 T m。但是，與其中通用鹼基已被鹼基替代以產生單個錯配的參考單股核酸相比，含有通用鹼基的單股核酸可與目標核酸形成雙股螺旋，該雙股螺旋相較於該單股核酸與含錯配鹼基之核酸所形成之雙股螺旋，具有較高的 T m。
通用結合核苷酸的非限制性實例包括肌苷、1-β-呋喃核糖基-5-硝基吲哚及/或 1-β-D-呋喃核糖基-3-硝基吡咯（Quay 等人，美國專利申請公開號 20070254362；Van Aerschot 等人，An acyclic 5-nitroindazole nucleoside analogue as ambiguous nucleoside，  Nucleic Acids Res.，1995 年 11 月 11 日;23(21):4363-4370；Loakes 等人， 3-Nitropyrrole and 5-nitroindole as universal bases in primers for DNA sequencing and PCR，Nucleic Acids Res.，1995 年 7 月 11 日;23(13):2361-2366；Loakes 及 Brown， 5-Nitroindole as an universal base analogue，Nucleic Acids Res.，1994 年 10 月 11 日;22(20):4039-4043。前述中與鹼基修飾有關的揭露，各自藉由引用併入本文。 可逆的修飾
儘管可以進行某些修飾以保護寡核苷酸在到達目標細胞之前不受體內環境的影響，但是一旦寡核苷酸到達目標細胞的胞質液，它們可以降低寡核苷酸的效力或活性。可以進行可逆的修飾，使得分子在細胞外保留所期望的特性，然後在進入細胞的胞質環境時將其除去。可以藉由例如細胞內酶的作用或藉由細胞內部的化學條件（例如，透過細胞內麩胱甘肽的還原）來去除可逆的修飾。
可逆的經修飾的核苷酸可包含穀胱甘肽敏感部分。通常，核酸分子已用環狀二硫化物部分進行化學修飾，以掩蓋核苷酸間二磷酸鍵聯所產生的負電荷，並改善細胞攝入和核酸酶抗性。 參見最初給予 Traversa Therapeutics, Inc. (「Traversa」) 的美國公開申請號 2011/0294869；Solstice Biologics, Ltd. (「Solstice」) 的 PCT 公開號 WO 2015/188197；Meade 等人，Nature Biotechnology，2014，32:1256-1263 (「Meade」)；Merck Sharp & Dohme Corp 的 PCT 公開號 WO 2014/088920，其關於此類修飾之揭露，各自藉由引用併入本文。核苷酸間二磷酸鍵聯的此類可逆的修飾，被設計成藉由胞質液的還原環境在細胞內被切割（例如麩胱甘肽）。較早的實例包括中和磷酸三酯修飾，據報導該修飾在細胞內是可切割的（Dellinger 等人，J. Am. Chem. Soc.，2003，125:940-950）。
可逆的修飾在 活體內投予期間提供保護（ 例如，透過血液及/或細胞之胞溶體/胞內體的腔室轉運），其中寡核苷酸將暴露於核酸酶和其他惡劣的環境條件（ 例如pH）。當將釋放到細胞之胞質液中的麩胱甘肽水準比在細胞外空間更高時，修飾被逆轉，結果是寡核苷酸被切割。與使用不可逆的化學修飾所能獲得的選擇相比，使用可逆的麩胱甘肽敏感部分，可以將空間較大的化學基團引入感興趣的寡核苷酸中。這是因為這些較大的化學基團將在胞質液中被去除，因此不應干擾細胞胞質液內寡核苷酸的生物學活性。結果，這些較大的化學基團可以被設計以賦予核苷酸或寡核苷酸各種優點，例如核酸酶抗性、親脂性、電荷、熱穩定性、特異性和降低的免疫原性。麩胱甘肽敏感部分的結構可被設計以改變其釋放的動力學。
麩胱甘肽敏感部分可接附至核苷酸的糖。麩胱甘肽敏感部分可接附至經修飾的核苷酸之糖的 2'-碳。在一些實施例中，麩胱甘肽敏感部分位於糖的 5'-碳上，特別是當經修飾的核苷酸是寡核苷酸的 5'-末端核苷酸時。麩胱甘肽敏感部分可位於糖的 3'-碳上，特別是當經修飾的核苷酸是寡核苷酸的 3'-末端核苷酸時。麩胱甘肽敏感部分可包含磺醯基。參見，例如於 2016 年 8 月 23 日提交的名稱為 Compositions Comprising Reversibly Modified Oligonucleotides and Uses Thereof 的美國臨時申請號 62/378,635，其相關揭露內容藉由引用併入本文。 靶向配體
可能期望將本揭露之寡核苷酸靶向一個或多個細胞或一個或多個器官。該等策略可幫助避免在其他器官中之不期望的作用或者可以避免寡核苷酸在不會有益於寡核苷酸的細胞、組織或器官中的不當損失。可修飾本文所揭露之寡核苷酸以促進靶向特定組織、細胞或器官，例如促進寡核苷酸向肝臟的遞輸。本文所揭露之寡核苷酸可以被修飾以促進寡核苷酸向肝臟的肝細胞的遞輸。寡核苷酸可包含與一個或多個靶向配體結合的核苷酸。
靶向配體可以包含碳水化合物、胺基糖、膽固醇、肽、多肽、蛋白或蛋白的部分（例如抗體或抗體片段）或脂質。靶向配體可為適體。例如，靶向配體可以是用於靶向腫瘤血管系統或神經膠質瘤細胞的 RGD 肽、用於靶向腫瘤血管系統或氣孔的 CREKA 肽、運鐵蛋白，乳鐵蛋白或靶向 CNS 血管系統上表現之運鐵蛋白受體的適體，或靶向神經膠質瘤細胞上之 EGFR 的抗 EGFR 抗體。靶向配體可為一個或多個 GalNAc 部分。
寡核苷酸的 1 個或更多個（ 例如1、2、3、4、5 或 6 個）核苷酸各自與單獨的靶向配體結合。寡核苷酸的 2 至 4 個核苷酸可各自與單獨的靶向配體結合。靶向配體可在有義股或反義股的任一端與 2 至 4 個核苷酸結合（例如，配體在有義或反義股的 5' 或 3' 端與 2 至 4 個核苷酸的突出或延伸結合），使得靶向配體類似於牙刷的刷毛，而寡核苷酸類似於牙刷。例如，寡核苷酸可在有義股的 5' 或 3' 端包含主幹-環圈，且主幹之環圈的 1、2、3 或 4 個核苷酸可分別與靶向配體結合。
可能期望將降低 HBV 抗原表現的寡核苷酸靶向個體的肝細胞。任何合適的肝細胞靶向部分均可用於該目的。
GalNAc 是去唾液酸糖蛋白受體 (ASGPR) 的高親和力配體，其主要在肝細胞的正弦表面表現，並在結合、內化作用和隨後循環醣蛋白（包含末端半乳糖或 N-乙醯半乳胺糖殘基（去唾液酸糖蛋白））的清除中具有主要作用。GalNAc 部分與本揭露之寡核苷酸的結合作用（間接或直接），可用於將這些寡核苷酸靶向到在這些肝細胞上表現的 ASGPR。
本揭露之寡核苷酸直接或間接結合至單價 GalNAc。在一些實施例中，寡核苷酸直接或間接結合至一個以上的單價 GalNAc（即，結合至 2、3 或 4 個單價 GalNAc 部分，且通常結合至 3 或 4 個單價 GalNAc部分）。在一些實施例中，本即時揭露之寡核苷酸與一個或多個二價 GalNAc、三價 GalNAc 或四價 GalNAc 部分結合。
在一些實施例中，寡核苷酸的 1 個或更多個(例如 1、2、3、4、5 或 6 個)核苷酸各自與 GalNAc 部分結合。在一些實施例中，主幹-環圈之環圈 (L) 的 2 至 4 個核苷酸各自與單獨的 GalNAc 結合。在一些實施例中，靶向配體在正義或反義股的任一端與 2 至 4 個核苷酸結合（例如，配體在正義或反義股的 5' 或 3' 端與 2 至 4 個核苷酸的突出或延伸結合），使得 GalNAc 部分類似於牙刷的刷毛，而寡核苷酸類似於牙刷。例如，寡核苷酸可在有義股的 5' 或 3' 端包含主幹-環圈，且主幹之環圈的 1、2、3 或 4 個核苷酸可分別與 GalNAc 部分結合。在一些實施例中，GalNAc 部分與有義股的核苷酸結合。例如，可以將四個 GalNAc 部分與有義股之四鹼基環圈中的核苷酸結合，其中每個 GalNAc 部分都與一個核苷酸結合。
在一些實施例中，本文之寡核苷酸包含連附至胍核苷酸的單價 GalNAc，稱為 [ademg-GalNAc] 或 2'-胺基二乙氧基甲醇-胍-GalNAc，如下所示：
Figure 02_image013
如本發明所使用之寡核苷酸包含接附至腺嘌呤核苷酸的單價 GalNAc，稱為 [ademA-GalNAc] 或 2'-胺基二乙氧基甲醇-腺嘌呤-GalNAc，如下所示。
Figure 02_image015
例如，以下顯示這些結合作用的實例，其顯示了包含 5' 至 3' 的核苷酸序列 GAAA（L＝連接子，X＝雜原子）主幹連附點的環圈。例如，這樣的環圈可以存在於例如圖 1 所示分子的位置 27 至 30。在化學式中，
Figure 02_image017
為寡核苷酸股的接附點。
Figure 02_image019
可以使用適當的方法或化學(例如點擊化學)將靶向配體連接至核苷酸。靶向配體可使用點擊連接子結合至核苷酸。基於縮醛的連接子可用於將靶向配體與本文所述之任一寡核苷酸的核苷酸結合。基於縮醛的連接子已被揭露，例如公開於 2016 年 6 月 23 日的國際專利申請公開號 WO2016100401 A1 中，且其涉及這種連接子之內容，藉由引用併入本文。連接子可為不穩定的連接子。但是，連接子可為穩定的。
以下顯示了一個實例，為包含 5' 至 3' 核苷酸 GAAA 的環圈，其中 GalNAc 部分使用縮醛連接子連附至環圈的核苷酸。例如，這樣的環圈可以存在於例如圖 1 所示分子的位置 27 至 30。在化學式中，
Figure 02_image021
為寡核苷酸股的接附點。
Figure 02_image023
丙胺酸轉胺酶發作之識別及管理
對於符合以下發作定義的任何參與者，密切監測患者很重要，並包括根據需要進行計劃外並發診斷評估：丙胺酸轉胺酶 (ALT) 大幅升高，高於參與者基線 ALT 值的 3 倍以上或高於基線後最低點值的 3 倍以上（以較低者為準），其中絕對 ALT 值為至少 7 × ULN，例如至少 10 × ULN。
確認參與者的血清 ALT 升高至高於高於參與者基線 ALT 值的 3 倍以上或高於基線後最低點值的 3 倍以上（以較低者為準），其中絕對 ALT 值為至少 7 × ULN，例如至少 10 × ULN。根據研究參與者的 ALT 升高（發作）的實驗室證據，參與者管理應包括及時就診及根據需要進行進一步隨訪。
應檢查或持續監測參與者的血清白蛋白及直接膽紅素水平，以確定肝功能（合成及排泄）是否穩定或惡化。
可評價參與者的 ALT 升高的潛在並發原因（例如，A 型肝炎感染 (HAV)、E 型肝炎感染 (HEV) 或其他感染；毒素暴露；肝毒性草藥補給品或聯合用藥）。
可檢查參與者最近的 HBV DNA 水平是否發生了水平變化。如果 HBV DNA 下降，則推測 ALT 升高（發作）並非由於病毒突破（抗性）NHBV 發作；如果未發現干預原因，則可能是「有益的」或 PHBV 發作。
對於 ALT 升高（發作）並伴有肝功能失代償的生化證據，建議中斷研究治療（等待診斷檢查）或中止研究。即與以下一項或兩項同時發生的實驗室發現在時間上相關的 ALT 升高（發作）： i. 確認直接膽紅素升高 ＞ 基線 2 倍且 ＞ ULN 2 倍；或 ii. 確認血清白蛋白水平降低 0.5 g/dL 或更多。 生物標記
提供了如本發明所使用之寡核苷酸，其中方法進一步包含測定獲自患者之樣品中生物標記（例如 HBsAg、HBeAg、HbcrAg 或 ALT）之含量的步驟。測定步驟可在治療假期進行。在測定步驟之後，可執行投予一個或更多個劑量的寡核苷酸的步驟。是否需要重新投予本發明之寡核苷酸或重新開始治療可能取決於測定的上述生物標記的水平。可停止治療。可重新開始治療。
在慢性 HBV 患者的管理中，一個主要的未滿足的需求是可預測 NUC 療法之安全中止的生物標記的定義。對於考慮停止 NUC 療法的最佳時間，目前的治療指南未達成共識。一些人建議，將 HBV 之表面抗原 (HBsAg) 或 HBsAg 的血清抗體轉換值低於 100 IU/ml (7) 作為 HBV e 抗原陰性（HBeAg 陰性）患者的安全停止點；但是，在少數接受 NUC 治療的患者中觀察到該等值。最近針對 HBeAg 患者停止 NUC 治療的 FINITE 研究報告稱，21 例患者中的 13 例能夠保持近 3 年的停藥，但尚未確定區分可安全中止治療的患者的標準。根據本發明，抗病毒免疫在抑制和控制 HBV 感染中起到至關重要的作用，因此我們開發出免疫生物標記來預測可安全中止 NUC 單一療法的時間。
目前，慢性 B 型肝炎病毒(HBV) 患者之臨床管理完全基於病毒學參數，該等參數無法獨立確定可安全中止核苷（核苷酸）類似物 (NUC) 治療的患者。NUC 有效抑制病毒複製，但不能消除 HBV。因此，中止治療可能與病毒學及生化復發相關；因此，大多數治療是終生的。
抗病毒免疫對於 HBV 控制至關重要，為此開發和識別某些生物標記以確定安全中止 NUC 或其他 HBV 治療方案對於確定何時可以停止或取消治療至關重要。
因此，根據本發明，我們著眼於在慢性病毒感染期間在 T 細胞上表現耗竭的標記的有益作用，因為 PD-1 表現與提供對病毒特異性 T 細胞在人類慢性病毒感染中的長期持久性的正確評估相關。因此，本發明提供了 NUC 治療期間患者中存在的殘留 HBV 特異性 T 細胞的水平，其可用於預測 NUC 抗病毒療法的安全中止時間。 IV. 調配物
如本發明所使用之寡核苷酸可以呈醫藥上可接受之鹽或醫藥組成物的形式。
如本發明所使用之寡核苷酸可以呈醫藥上可接受之鹽的形式。醫藥上可接受之鹽可為鈉鹽。醫藥上可接受之鹽可為鉀鹽。寡核苷酸之醫藥上可接受之鹽可如圖 2A 或圖 2B 所示，較佳的是，如圖 2A 所示。
提供了一種醫藥組成物，該醫藥組成物可包含如本發明之寡核苷酸或其醫藥上可接受之鹽及如本發明所使用之醫藥上可接受之溶劑、載劑、賦形劑、稀釋劑或佐劑。醫藥上可接受之 溶劑、載劑、賦形劑、稀釋劑或佐劑可包含鹽水。鹽水可為磷酸鹽緩衝鹽水。較佳的是，寡核苷酸在磷酸鹽緩衝生理食鹽水中配製。醫藥上可接受之溶劑、載劑、賦形劑、稀釋劑或佐劑可為水，例如注射用水。
已開發出各種調配物以促進寡核苷酸使用。例如，可使用使降解最小化、促進遞輸及/或攝入、或者為配方中的寡核苷酸提供另一種有益特性的配方，將寡核苷酸遞輸至個體或細胞環境。
本文提供了如本發明所使用之寡核苷酸，其可以減少 HBV 抗原（例如 HBsAg）之表現。本發明可提供一種醫藥組成物，該醫藥組成物包含如本文所述之寡核苷酸及醫藥上可接受之賦形劑。可以適當地調製這樣的組成物使得投予於個體時，在目標細胞的直接環境中或全身性地，能有足夠部分的寡核苷酸進入細胞以減少 HBV 抗原表現。如本文所揭露的，多種合適的寡核苷酸配方中的任一種皆可用於遞輸寡核苷酸以降低 HBV 抗原。如本發明所使用之寡核苷酸可在緩衝溶液（例如磷酸鹽緩衝生理食鹽水溶液）、脂質體、膠束結構及殼體中配製。
具有陽離子脂質的寡核苷酸配方可用於促進寡核苷酸轉染到細胞中。例如，可以使用陽離子脂質（例如 lipofectin）、陽離子甘油衍生物和聚陽離子分子（例如，聚離胺酸）。合適的脂質包括 Oligofectamine，Lipofectamine（美國生命技術公司），NC388 (Ribozyme Pharmaceuticals, Inc., Boulder, Colo.) 或 FuGene 6（羅氏公司），所有脂質均可根據製造商的說明使用。
醫藥上可接受之賦形劑可為緩衝溶液（例如磷酸鹽緩衝生理食鹽水溶液）、脂質體、膠束結構及殼體。
調配物可包含脂質奈米顆粒。醫藥上可接受之賦形劑可包含脂質體、脂質、脂質複合體、微球、微粒、奈米球或奈米顆粒、或者其他可以調製用於向有需要之個體的細胞、組織、器官或身體投予（參見 例如， Remington: The Science and Practice of Pharmacy，第 22 版，Pharmaceutical Press，2013）。
如本文所揭露之調配物可包含醫藥上可接受之賦形劑。醫藥上可接受之賦形劑可給予組成物之活性成分改善的穩定性、改善的吸收、改善的溶解性和/或治療性增強。醫藥上可接受之賦形劑可為緩沖試劑（ 例如，檸檬酸鈉、磷酸鈉、tris 鹼或氫氧化鈉）或媒液（ 例如，緩衝溶液、凡士林、二甲基亞碸或礦物油）。可將所使用之寡核苷酸凍乾以延長其保存期限，然後在使用前（ 例如，投予受試者）製成溶液。因此，包含在本文所述的任何一種寡核苷酸之組成物中的醫藥上可接受之賦形劑可為凍乾保護劑（ 例如，甘露醇、乳糖、聚乙二醇或聚乙烯吡咯烷酮）或崩解溫度調節劑（ 例如，葡聚醣、聚蔗糖或明膠）。
將醫藥組成物配製為與其預期的投予途徑兼容。投予途徑的實例包括腸胃外（例如，靜脈、皮內、皮下）、口服（例如，吸入）、經皮（局部）、經粘膜和直腸投予。
適用於注射使用的醫藥組成物包括無菌水溶液（當藥物是水溶性時）或分散液，以及用於即時調配無菌注射溶液或分散液的無菌粉劑。對於靜脈投予，合適的醫藥上可接受之載劑包括生理鹽水、抑菌水、Cremophor EL.TM。(BASF,Parsippany,N.J.) 或磷酸鹽緩衝鹽水(PBS)。醫藥上可接受之載劑可為溶劑或分散介質，其包含（例如）水、乙醇、多元醇（例如，甘油、丙二醇和液態聚乙二醇等）及其合適的混合物。在許多情況下，優選地在組成物中包括等張試劑（例如，糖）、多元醇（例如，甘露醇、山梨糖醇）和氯化鈉。可以藉由將所需量的寡核苷酸與所需的一種或上述列舉之成分的組合，摻入到選定的溶劑中來製備無菌注射溶液，然後過濾滅菌。
儘管活性成分之百分比可以為總組成物之重量或體積的約 1% 至約 80% 或更多，但組成物可包含至少約 0.1% 或更多的治療劑（ 例如，用於減少 HBV 抗原表現的寡核苷酸）。製備此類醫藥配方領域的技術人員將考慮諸如溶解度、生體可用率、生物學半衰期、投予途徑、產品保存期限以及其他藥理學條件等因素，因此可能需要各種劑量及治療方案。
即使如本發明所使用之寡核苷酸可針對本文所揭露之任何寡核苷酸之肝臟靶向遞輸，但也可以考慮靶向其他組織。 V. 使用方法 減少 HBsAg 表現
在一些實施例中，提供了用於向細胞遞送有效量之如本發明所使用之寡核苷酸之任何一種的方法，其目的在於減少 HBsAg 之表現。本文所提供的方法可用於任何合適的細胞類型。細胞可為表現 HBV 抗原的任何細胞（ 例如，肝細胞、巨噬細胞、單核細胞衍生的細胞、前列腺癌細胞、腦細胞、內分泌組織、骨髓、淋巴結、肺、膽囊、肝臟、十二指腸、小腸、胰臟、腎臟、胃腸道、膀胱、脂、軟組織和皮膚）。細胞可為已經從個體獲得的初代細胞，且可以經歷有限次數的傳代，使得該細胞基本上保持其天然表型特性。寡核苷酸被遞輸至的細胞可為 離體的或 活體外的（ 亦即，可被遞輸至培養中的細胞或該細胞所駐留的生物體） 。亦可提供用於向細胞遞送有效量之本文所揭露之寡核苷酸中之任何一種的方法，其目的在於僅減少 HBsAg 在肝細胞中之表現。
如本發明所使用之寡核苷酸可使用適當的核酸遞送方法引入，該方法包括注射含有寡核苷酸的溶液、由被寡核苷酸覆蓋的顆粒轟擊、將細胞或生物體暴露於包含寡核苷酸的溶液中或在存在寡核苷酸中將細胞膜的電穿孔。可以使用其他合適的方法將寡核苷酸遞輸至細胞，例如脂質媒介的載體轉運、化學媒介的轉運和陽離子脂質體轉染，例如磷酸鈣等。
抑制的結果可以藉由評估細胞或個體一種或多種特性的適當測定法，或者解由評估指示 HBV 抗原表現的分子（例如，RNA、蛋白質）的生化技術來證實。可藉由將 HBV 抗原的表現水平（ 例如，mRNA 或蛋白質水平）與適當的對照（ 例如，未遞送寡核苷酸或遞送負調控的細胞或細胞群中之 HBV 抗原表現表平）進行比較，來評估本文所提供之寡核苷酸減少 HBV 抗原的表現水準的程度。HBV 抗原表現的適當調控水平可為預定的水平或數值，使得不需要每次都測量調控水平。預定的水準或數值可以採取多種形式。預定的水平或數值可為單個截止值，例如中位數或平均值。
投予如本發明所使用之寡核苷酸可導致細胞中 HBV 抗原（例如 HBsAg）表現水平的降低。與 HBV 抗原的適當對照水平相比，HBV 抗原表現水平的降低可為降低至 1% 或更低、5% 或更低、10% 或更低、15% 或更低、20% 或更低、25% 或更低、30% 或更低、35% 或更低、40% 或更低、45% 或更低、50% 或更低、55% 或更低、60% 或更低、70% 或更低、80% 或更低或者 90% 或更低。合適的對照水平可為未與包含如本文所述之寡核苷酸接觸的細胞或細胞群中 HBV 抗原表現的水平。可在有限時間段之後，根據如本文所揭露之方法評估寡核苷酸遞送至細胞的效果。例如，在將寡核苷酸引入細胞後至少8小時、12小時、18小時、24小時；或至少一、二、三、四、五、六、七、十四、二十一、二十八、三十五、四十二、四十九、五十六、六十三、七十、七十七、八十四、九十一、九十八、105、112、119、126、133、140 或 147 天後，可以在細胞中分析 HBV 抗原的水準。
HBV 抗原（例如，HBsAg）表現水平的下降可在投予後持續一段時間。在投予本文所述之寡核苷酸後，HBsAg 表現之可檢出的減少可在 7 天至 70 天的期間內持續存在。例如，在投予寡核苷酸後，可檢出的減少可在 10 天至 70 天、10 天至 60 天、10 天至 50 天、10 天至 40 天、10 天至 30 天或 10 天至 20 天的期間內持續存在。在投予寡核苷酸後，可檢出的減少可在 20 天至 70 天、20 天至 60 天、20 天至 50 天、20 天至 40 天或 20 天至 30 天的期間內持續存在。在投予寡核苷酸後，可檢出的減少可在 30 天至 70 天、30 天至 60 天、30 天至 50 天或 30 天至 40 天的期間內持續存在。在投予寡核苷酸後，可檢出的減少可在 40 天至 70 天、40 天至 60 天、40 天至 50 天、50 天至 70 天、50 天至 60 天或60 天至 70 天的期間內持續存在。
投予如本文所使用之寡核苷酸後，HBsAg 表現之可檢出的減少可在 2 週至 21 週的期間內持續存在。例如，在投予寡核苷酸後，可檢出的減少可在 2 週至 20 週、4 週至 20 週、6 週至 20 週、8 週至 20 週、10 週至 20 週、12 週至 20 週、14 週至 20 週、16 週至 20 週或18 週至 20 週的期間內持續存在。在投予寡核苷酸後，可檢出的減少可在 2 週至 16 週、4 週至 16 週、6 週至 16 週、8 週至 16 週、10 週至 16 週、12 週至 16 週或 14 週至 16 週的期間內持續存在。在投予寡核苷酸後，可檢出的減少可在 2 週至 12 週、4 週至 12 週、6 週至 12 週、8 週至 12 週或10 週至 12 週的期間內持續存在。在投予寡核苷酸後，可檢出的減少可在 2 週至 10 週、4 週至 10 週、6 週至 10 週或8 週至10 週的期間內持續存在。
用於治療方法中的寡核苷酸可以轉基因的形式遞送，該轉基因經設計以在細胞中表現寡核苷酸（ 例如，其有義股及反義股）。可使用設計為表現本文所揭露之任何寡核苷酸的轉基因來遞送寡核苷酸。可以使用病毒載體（例如，腺病毒、反轉錄病毒、牛痘病毒、痘病毒、腺相關病毒或單純皰疹病毒）或非病毒載體（例如質體或合成的 mRNA）遞輸轉殖基因。轉基因可直接注入受試者中。 治療方法
HBV 治療的主要目標是永久抑制 HBV 複製並改善肝病。臨床上重要的短期目標是實現 HBeAg 血清抗體轉換、血清 ALT 及 AST 正常化、消除肝臟發炎及預防肝臟失代償。治療之最終目標是獲得持久的反應，以防止肝硬化、肝癌的發展並延長生存期。根據其他治療方法，由於特定形式的病毒共價閉合環狀 DNA (ccc HBV DNA) 持續存在於受感染的肝細胞的細胞核中，因此無法完全根除 HBV 感染。然而，治療誘導的血清 HBsAg 清除是終止慢性 HBV 感染的標記，並與最佳長期結果相關。
本發明可涉及減少受試者中 HBsAg 表現（例如，減少 HBsAg 蛋白質表現）的方法。該方法可包含向有此需要之受試者投予有效量之本文所揭露之寡核苷酸中的任一者。本揭露提供了預防和治療方法，治療處於 HBV 感染風險（易於感染）及/或與 HBV 感染相關的疾病或病症之個體。
本發明可提供一種治療受試者之 B 型肝炎病毒感染或與 B 型肝炎病毒感染相關的疾病或疾患的方法，該方法包含向受試者投予治療有效量之如本文所述之寡核苷酸或其醫藥上可接受之鹽或其醫藥組成物。
本發明可提供一種促進感染 B 型肝炎病毒的受試者的血清抗體轉換的方法，該方法包含：對受試者投予治療有效量之如本文所述之寡核苷酸或其醫藥上可接受之鹽或其醫藥組成物；及監測哺乳動物血清樣品中 HBeAg 與 HbeAb 的存在情況及/或 HbsAg 的存在情況；其中，如藉由當前可用之商業化 ELISA 系統之偵測限所確定，如果監測 HBeAg 作為血清抗體轉換的決定因素，則血清樣品中不存在 HBeAg 且存在 HBeAb 為哺乳動物中血清抗體轉換或發生 PHBV 的指標，或者如果監測 HBsAg 作為血清抗體轉換的決定因素，則血清樣品中不存在 HBsAg 為哺乳動物中血清抗體轉換或發生 PHBV 的指標。
本發明可提供一種減少感染 B 型肝炎病毒的受試者的 HBV DNA 量的方法，該方法包含向受試者投予治療有效量之如本文所述之寡核苷酸或其醫藥上可接受之鹽或其醫藥組成物。
本發明可提供一種誘導抗 HBV 的 PHBV 血清抗體轉換事件的方法，該方法包含向有此需要之受試者投予治療有效量之如本文所述之寡核苷酸或其醫藥上可接受之鹽或其醫藥組成物。
根據本文所述之治療方法，可減少 HBV 抗原 HBsAg。可減少 HBV 抗原 HBeAg。存在之 HBV 抗原可充分減少以導致血清抗體轉換，定義為不存在血清 HBeAg 且存在血清 HBeAb（如果監測 HBeAg 作為血清抗體轉換的決定因素），或定義為不存在血清 HBsAg（如果監測 HBsAg 作為血清抗體轉換的決定因素），如藉由當前可用之商業化 ELISA 系統之偵測限所確定。
根據本文所述之治療方法，與投予如本文所述之寡核苷酸或其醫藥上可接受之鹽或其醫藥組成物前的量相比，HBV DNA 的量可減少 90%。
根據本文所述之治療方法，可減少受試者之 HBV 病毒負荷量。受試者中之 HBV 病毒負荷量可能受抑制。
根據本文所述之治療方法，受試者為未接受 NUC 之患者。
根據本文所述之治療方法，待治療之受試者為人類。 VI. 編號實施例1.   一種寡核苷酸，其包含與反義股形成雙股螺旋區域的有義股，其中： 該有義股由如 GACAAAAAUCCUCACAAUAAGCAGCCGAAAGGCUGC (SEQ ID NO: 1) 所示之序列組成，且包含 在位置 3、8-10、12、13 及 17 處的 2'-氟修飾的核苷酸， 在位置 1、2、4-7、11、14-16、18-26 及 31-36 處的 2'-O-甲基修飾的核苷酸，以及在位置 1 和 2 處的核苷酸之間的硫代磷酸酯鍵聯， 其中該有義股上 -GAAA- 序列的核苷酸中之各者結合至單價 GalNAc 部分；且 該反義股由如 UUAUUGUGAGGAUUUUUGUCGG (SEQ ID NO: 2) 所示之序列組成，且包含 在位置 2、3、5、7、8、10、12、14、16 及 19 處的 2'-氟修飾的核苷酸， 在位置 1、4、6、9、11、13、15、17、18 及 20-22 處的 2'-O-甲基修飾的核苷酸，以及在位置 1 和 2 處的核苷酸之間、在位置 2 和 3 處的核苷酸之間、在位置 3 和 4 處的核苷酸之間、在位置 20 和 21 處的核苷酸之間，以及在位置 21 和 22 處的核苷酸之間的硫代磷酸酯鍵聯， 其中該反義股的 5'-核苷酸之糖的 4'-碳包含甲氧基膦酸酯 (MOP)； 或其醫藥上可接受之鹽， 其用於治療人類患者之 B 型肝炎或 B 型肝炎病毒 (HBV) 感染的方法中， 該方法包含經由皮下途徑向該患者投予該寡核苷酸的約 0.1 mg/kg 至約 12 mg/kg 的初始劑量。 2.   一種寡核苷酸，其包含與反義股形成雙股螺旋區域的有義股，其中： 該有義股由如 GACAAAAAUCCUCACAAUAAGCAGCCGAAAGGCUGC (SEQ ID NO: 1) 所示之序列組成，且包含 在位置 3、8-10、12、13 及 17 處的 2'-氟修飾的核苷酸， 在位置 1、2、4-7、11、14-16、18-26 及 31-36 處的 2'-O-甲基修飾的核苷酸，以及在位置 1 和 2 處的核苷酸之間的硫代磷酸酯鍵聯， 其中該有義股上 -GAAA- 序列的核苷酸中之各者結合至單價 GalNAc 部分；且 該反義股由如 UUAUUGUGAGGAUUUUUGUCGG (SEQ ID NO: 2) 所示之序列組成，且包含 在位置 2、3、5、7、8、10、12、14、16 及 19 處的 2'-氟修飾的核苷酸， 在位置 1、4、6、9、11、13、15、17、18 及 20-22 處的 2'-O-甲基修飾的核苷酸，以及在位置 1 和 2 處的核苷酸之間、在位置 2 和 3 處的核苷酸之間、在位置 3 和 4 處的核苷酸之間、在位置 20 和 21 處的核苷酸之間，以及在位置 21 和 22 處的核苷酸之間的硫代磷酸酯鍵聯， 其中該反義股的 5'-核苷酸之糖的 4'-碳包含甲氧基膦酸酯 (MOP)； 或其醫藥上可接受之鹽， 其用於治療人類患者之 B 型肝炎或 B 型肝炎病毒 (HBV) 感染的方法中， 該方法包含經由皮下途徑向該患者投予該寡核苷酸的約 6 mg 至約 800 mg 的初始劑量。 3.   如實施例 1 或實施例 2 所使用之寡核苷酸，其中 B 型肝炎或 HBV 感染為慢性 B 型肝炎或慢性 HBV 感染。 4.   如實施例 1 至 3 中任一者所使用之寡核苷酸，其中寡核苷酸藉由皮下注射投予。 5.   如實施例 1 或實施例 3 至 4 中任一者所使用之寡核苷酸，其中初始劑量為約 0.5 mg/kg 至約 10 mg/kg。 6.   如實施例 1 或實施例 3 至 5 中任一者所使用之寡核苷酸，其中初始劑量為約 1.5 mg/kg 至約 6 mg/kg。 7.   如實施例 1 或實施例 3 至 6 中任一者所使用之寡核苷酸，其中初始劑量為約 1.5 mg/kg。 8.   如實施例 1 或實施例 3 至 6 中任一者所使用之寡核苷酸，其中初始劑量為約 3 mg/kg。 9.   如實施例 1 或實施例 3 至 6 中任一者所使用之寡核苷酸，其中初始劑量為約 6 mg/kg。 10. 如實施例 2 至 4 中任一者所使用之寡核苷酸，其中初始劑量為約 34 mg 至約 667 mg。 11. 如實施例 2 至 4 或實施例 10 中任一者所使用之寡核苷酸，其中初始劑量為約 100 mg 至約 400 mg。 12. 如實施例 2 至 4 或實施例 10 至 11 中任一者所使用之寡核苷酸，其中初始劑量為約 100 mg。 13. 如實施例 2 至 4 或實施例 10 至 11 中任一者所使用之寡核苷酸，其中初始劑量為約 200 mg。 14. 如實施例 2 至 4 或實施例 10 至 11 中任一者所使用之寡核苷酸，其中初始劑量為約 400 mg。 15. 如實施例 1 至 14 中任一者所使用之寡核苷酸，其中初始劑量為單一劑量或為唯一投予劑量。 16. 如實施例 1 至 15 中任一者所使用之寡核苷酸，其中方法由或基本上由投予寡核苷酸組成。 17. 如實施例 1 至 16 中任一者所使用之寡核苷酸，其中方法包含投予寡核苷酸或由或基本上由投予寡核苷酸組成，以排除其他抗 HBV 劑。 18. 如實施例 1 至 17 中任一者所使用之寡核苷酸，其中方法包含投予單一劑量之寡核苷酸。 19. 如實施例 1 至 18 中任一者所使用之寡核苷酸，其中方法由或基本上由投予單一劑量之寡核苷酸組成。 20. 如實施例 1 至 19 中任一者所使用之寡核苷酸，其中 B 型肝炎或 HBV 感染之治療藉由該初始劑量、該一個劑量或該單一劑量之寡核苷酸之投予來提供。 21. 如實施例 1、實施例 3 至 9 或實施例 15 至 17 中任一者所使用之寡核苷酸，其進一步包含以約 0.1 mg/kg 至約 12 mg/kg 的量向患者投予一個或多個後續劑量的寡核苷酸。 22. 如實施例 21 所使用之寡核苷酸，其中該等一種或多種後續劑量為約 0.5 mg/kg 至約 10 mg/kg。 23. 如實施例 21 或實施例 22 所使用之寡核苷酸，其中該等一種或多種後續劑量為約 1.5 mg/kg 至約 6 mg/kg。 24. 如實施例 21 至 23 中任一者所使用之寡核苷酸，其中該等一種或多種後續劑量為約 1.5 mg/kg。 25. 如實施例 21 至 23 中任一者所使用之寡核苷酸，其中該等一個或多個後續劑量為約 3 mg/kg。 26. 如實施例 21 至 23 中任一者所使用之寡核苷酸，其中該等一個或多個後續劑量為約 6 mg/kg。 27. 如實施例 21 至 26 中任一者所使用之寡核苷酸，其中初始劑量及後續劑量中之各者之量相同或不同，且獨立地選自由以下所組成之群組：約 1.5 mg/kg、約 3 mg/kg 及約 6 mg/kg。 28. 如實施例 2 至 4 或實施例 10 至 17 中任一項所使用之寡核苷酸，其進一步包含以約 6 mg 至約 800 mg 的量向該患者投予一個或多個後續劑量的寡核苷酸。 29. 如實施例 28 所使用之寡核苷酸，其中該等一種或多種後續劑量為約 34 mg 至約 667 mg。 30. 如實施例 28 或實施例 29 所使用之寡核苷酸，其中該等一種或多種後續劑量為約 100 mg 至約 400 mg。 31. 如實施例 28 至 30 中任一者所使用之寡核苷酸，其中該等一種或多種後續劑量為約 100 mg。 32. 如實施例 28 至 30 中任一者所使用之寡核苷酸，其中該等一個或多個後續劑量為約 200 mg。 33. 如實施例 28 至 30 中任一者所使用之寡核苷酸，其中該等一個或多個後續劑量為約 400 mg。 34. 如實施例 28 至 33 中任一者所使用之寡核苷酸，其中初始劑量及後續劑量中之各者之量相同或不同，且獨立地選自由以下所組成之群組：約 100 mg、約 200 mg 及約 400 mg。 35. 如實施例 21 至 34 中任一者所使用之寡核苷酸，其中劑量在時間上彼此間隔至少約四週。 36. 如實施例 21 至 35 中任一者所使用之寡核苷酸，其中劑量在時間上彼此間隔至少約一個月。 37. 如實施例 21 至 36 中任一者所使用之寡核苷酸，其中劑量在時間上彼此間隔至少約兩個月。 38. 如實施例 21 至 37 中任一者所使用之寡核苷酸，其中劑量在時間上彼此間隔至少約三個月。 39. 如實施例 21 至 38 中任一者所使用之寡核苷酸，其中劑量在時間上彼此間隔至少約六個月。 40. 如實施例 35 至 39 中任一者所使用之寡核苷酸，其中劑量中之各者相同，且選自約 1.5 mg/kg、約 3 mg/kg 或約 6 mg/kg 的量。 41. 如實施例 35 至 39 中任一者所使用之寡核苷酸，其中劑量中之各者相同，且選自約 100 mg、約 200 mg 或約 400 mg 的量。 42. 如實施例 21 至 34 中任一者所使用之寡核苷酸，其中劑量在時間上彼此間隔約四週並在約 48 週的期間內投予。 43. 如實施例 21 至 34 中任一者所使用之寡核苷酸，其中劑量在時間上彼此間隔約一個月並在約 48 週的期間內投予。 44. 如實施例 21 至 34 中任一者所使用之寡核苷酸，其中劑量在時間上彼此間隔約兩個月並在約 48 週的期間內投予。 45. 如實施例 21 至 34 中任一者所使用之寡核苷酸，其中劑量在時間上彼此間隔約三個月並在約 48 週的期間內投予。 46. 如實施例 21 至 34 中任一者所使用之寡核苷酸，其中劑量在時間上彼此間隔約四週並在約 24 週的期間內投予。 47. 如實施例 21 至 34 中任一者所使用之寡核苷酸，其中劑量在時間上彼此間隔約一個月並在約 24 週的期間內投予。 48. 如實施例 21 至 34 中任一者所使用之寡核苷酸，其中劑量在時間上彼此間隔約兩個月並在約 24 週的期間內投予。 49. 如實施例 21 至 34 中任一者所使用之寡核苷酸，其中劑量在時間上彼此間隔約三個月並在約 24 週的期間內投予。 50. 如實施例 21 至 34 中任一者所使用之寡核苷酸，其中劑量在時間上彼此間隔約四週並在約三個月的期間內投予。 51. 如實施例 21 至 34 中任一者所使用之寡核苷酸，其中劑量在時間上彼此間隔約一個月並在約三個月的期間內投予。 52. 如實施例 21 至 34 中任一者所使用之寡核苷酸，其中劑量在時間上彼此間隔約四週並在約 12 週的期間內投予。 53. 如實施例 21 至 34 中任一者所使用之寡核苷酸，其中劑量在時間上彼此間隔約一個月並在約 12 週的期間內投予。 54. 如實施例 42 至 53 中任一者所使用之寡核苷酸，其中劑量中之各者相同，且選自約 1.5 mg/kg、約 3 mg/kg 或約 6 mg/kg 的量。 55. 如實施例 42 至 53 中任一者所使用之寡核苷酸，其中劑量中之各者相同，且選自約 100 mg、約 200 mg 或約 400 mg 的量。 56. 如實施例 21 至 34 中任一者所使用之寡核苷酸，其中劑量各自在時間上彼此間隔約四週至約一個月之期間。 57. 如實施例 21 至 34 中任一者所使用之寡核苷酸，其中劑量各自在時間上彼此間隔約四週至約兩個月之期間，例如約一個月至約兩個月。 58. 如實施例 21 至 34 中任一者所使用之寡核苷酸，其中劑量各自在時間上彼此間隔約四週至約三個月之期間，例如約一個月至約三個月，例如約兩個月至約三個月。 59. 如實施例 21 至 34 中任一者所使用之寡核苷酸，其中劑量各自在時間上彼此間隔約四週至約六個月之期間，例如約一個月至約六個月，例如約兩個月至約六個月，例如約三個月至約六個月。 60. 如實施例 21 至 34 中任一者所使用之寡核苷酸，其中劑量中之各者之間的時間期間獨立地選自由以下所組成之群組：約四週、約一個月、約兩個月、約三個月或約六個月。 61. 如實施例 21 至 34 中任一者所使用之寡核苷酸，其中劑量中之各者之間的時間期間如表 1 中任一方案所示。 62. 如實施例 56 至 61 中任一者所使用之寡核苷酸，其中劑量中之各者相同，且選自約 1.5 mg/kg、約 3 mg/kg 或約 6 mg/kg 的量。 63. 如實施例 56 至 61 中任一者所使用之寡核苷酸，其中劑量中之各者相同，且選自約 100 mg、約 200 mg 或約 400 mg 的量。 64. 如實施例 21 至 63 中任一者所使用之寡核苷酸，其包含向患者投予至少一個、至少兩個、至少三個或至少四個後續劑量。 65. 如實施例 1 至 17 或實施例 21 至 64 中任一者所使用之寡核苷酸，其中方法包含治療假期，較佳為約三個月至約六個月。 66. 如實施例 21 至 65 中任一者所使用之寡核苷酸，其中初始劑量與一至十個（較佳為三個）後續劑量中之各者之間的時間期間為至少約四週，該方法進一步包含約三個月至約六個月的治療假期，在該治療假期後，重新開始投予寡核苷酸。 67. 如實施例 66 所使用之寡核苷酸，其中重新開始的投予包含一至十個（較佳為三個）後續劑量，較佳的是，每個重新開始的後續劑量間隔至少約四週之期間。 68. 如實施例 1 至 67 中任一者所使用之寡核苷酸，其中患者未接受過治療。 69. 如實施例 1 至 67 中任一者所使用之寡核苷酸，其中患者未接受過抗病毒治療或患者先前未以抗病毒療法治療。 70. 如實施例 69 所使用之寡核苷酸，其中抗病毒療法為抗 HBV 療法。 71. 如實施例 68 或實施例 69 所使用之寡核苷酸，其中患者先前在至少約六個月的期間未以抗病毒療法治療。 72. 如實施例 69 至 71 中任一者所使用之寡核苷酸，其中抗病毒療法為核苷酸（核苷）類似物 (NUC) 或含干擾素藥劑。 73. 如實施例 1 至 67 中任一者所使用之寡核苷酸，其中患者為核苷酸（核苷）類似物 (NUC) 受抑制的患者。 74. 如實施例 1 至 67 中任一者所使用之寡核苷酸，其中患者為免疫活化患者。 75. 如實施例 1 至 67 中任一者所使用之寡核苷酸，其中患者為肝硬化患者。 76. 如實施例 1 至 67 中任一者所使用之寡核苷酸，其中患者為免疫耐受患者。 77. 如實施例 1 至 67 中任一者所使用之寡核苷酸，其中患者為不活動帶原者。 78. 如實施例 68 至 76 中任一者所使用之寡核苷酸，其中患者為 HBeAg 陽性患者。 79. 如實施例 68 至 75 或實施例 77 中任一者所使用之寡核苷酸，其中患者為 HBeAg 陰性患者。 80. 如實施例 1 至 67 中任一者所使用之寡核苷酸，其中患者為 HBV δ 合併感染者。 81.       如實施例 68 至 71 中任一者所使用之寡核苷酸，其中抗病毒劑為以下中的一種或多種：干擾素；利巴韋林 (ribavirin)；HBV RNA 複製抑制劑；第二反義寡聚體；HBV 治療性疫苗；HBV 預防性疫苗；拉美芙錠 (lamivudine) (3TC)；恩替卡韋 (entecavir)；替諾福韋 (tenofovir)；替比夫定 (telbivudine) (LdT)；阿德福韋 (adefovir)；HBV 抗體療法 (單株或多株)；抗 PDL1/PD1 單株抗體；抗 PD-L1 反義寡核苷酸；TLR7 促效劑；及 CpAM。 82. 如實施例 68 至 72 或實施例 81 中任一者所使用之寡核苷酸，其中抗病毒療法為恩替卡韋 (entecavir) 或其前驅藥或其活性成分、替諾福韋 (tenofovir) 或其前驅藥或其活性成分。 83. 如實施例 1 至 82 中任一者所使用之寡核苷酸，其中寡核苷酸作為單一療法投予。 84. 如實施例 1 至 82 中任一者所使用之寡核苷酸，其中方法進一步包含投予有效量之至少一種另外的治療劑。 85. 如實施例 84 所使用之寡核苷酸，其中另外的治療劑為抗病毒劑。 86. 如實施例 85 所使用之寡核苷酸，其中抗病毒劑為另外的抗 HBV 劑。 87. 如實施例 85 所使用之寡核苷酸，其中抗病毒劑為以下中的一種或多種：干擾素；利巴韋林 (ribavirin)；HBV RNA 複製抑制劑；第二反義寡聚體；HBV 治療性疫苗；HBV 預防性疫苗；拉美芙錠 (lamivudine) (3TC)；恩替卡韋 (entecavir)；替諾福韋 (tenofovir)；替比夫定 (telbivudine) (LdT)；阿德福韋 (adefovir)；HBV 抗體療法 (單株或多株)；抗 PDL1/PD1 單株抗體；抗 PD-L1 反義寡核苷酸；TLR7 促效劑；及 CpAM。 88. 如實施例 85 所使用之寡核苷酸，其中抗病毒劑為核苷酸（核苷）類似物 (NUC)。 89. 如實施例 88 所使用之寡核苷酸，其中抗病毒劑為恩替卡韋 (entecavir) 或其前驅藥或其活性成分、替諾福韋 (tenofovir) 或其前驅藥或其活性成分。 90. 如實施例 84 至 89 中任一者所使用之寡核苷酸，其中另外的治療劑與寡核苷酸根據相同或不同之給藥方案投予。 91. 如實施例 84 至 90 中任一者所使用之寡核苷酸，其中寡核苷酸與另外的治療劑以單一製劑一起投予或以不同製劑單獨投予。 92. 如實施例 84 至 91 中任一者所使用之寡核苷酸，其中寡核苷酸與另外的治療劑同時投予。 93. 如實施例 84 至 91 中任一者所使用之寡核苷酸，其中寡核苷酸與另外的治療劑依次投予。 94. 如實施例 93 所使用之寡核苷酸，其中投予寡核苷酸與另外的治療劑之間的時間期間為約四週、約一個月、約兩個月、約 12 週、約三個月、約 24 週或約 6 個月，較佳地為約 12 週。 95. 如實施例 84 至 91、實施例 93 或 94 中任一者所使用之寡核苷酸，其中方法包含單一療法預備期 (lead-in phase)，其中在任何另外的治療劑的第一劑量之前投予一個或多個劑量的寡核苷酸。 96. 如實施例 84 至 91、實施例 93 或 94 中任一者所使用之寡核苷酸，其中方法包含單一療法預備期 (lead-in phase)，其中在另外的治療劑的第二劑量之前投予一個或多個劑量的寡核苷酸或醫藥組成物。 97. 如實施例 84 至 92 中任一項所使用之寡核苷酸，其中，當同一天投予時，寡核苷酸及另外的治療劑同時投予至少一次。 98. 如實施例 84 至 91 或實施例 93 至 96 中任一項所使用之寡核苷酸，其中，當同一天投予時，寡核苷酸及另外的治療劑依次投予至少一次。 99. 如實施例 84 至 92 中任一項所使用之寡核苷酸，其中寡核苷酸及另外的治療劑以單個組合調配物一起投予。 100.     如實施例 84 至 99 中任一者所使用之寡核苷酸，其中寡核苷酸及另外的治療劑以不同調配物單獨投予。 101.     如實施例 1 至 9、實施例 15 至 17 及實施例 21 至 27、實施例 35 至 40、實施例 42 至 54、實施例 56 至 62、實施例 64 至 100 中任一者所使用之寡核苷酸，其中患者先前未以抗病毒療法治療，其中對患者投予初始劑量約 1.5 mg/kg 的寡核苷酸，之後是三個後續劑量約 1.5 mg/kg 的寡核苷酸，其中劑量在時間上彼此間隔約四週之期間。 102.     如實施例 1、實施例 3 至 9、實施例 15 至 17 及實施例 21 至 27、實施例 35 至 40、實施例 42 至 54、實施例 56 至 62、實施例 64 至 100 中任一者所使用之寡核苷酸，其中患者先前未以抗病毒療法治療，其中對患者投予初始劑量約 3 mg/kg 的寡核苷酸，之後是三個後續劑量約 3 mg/kg 的寡核苷酸，其中劑量在時間上彼此間隔約四週之期間。 103.     如實施例 1、實施例 3 至 9、實施例 15 至 17 及實施例 21 至 27、實施例 35 至 40、實施例 42 至 54、實施例 56 至 62、實施例 64 至 100 中任一者所使用之寡核苷酸，其中患者先前未以抗病毒療法治療，其中對患者投予初始劑量約 6 mg/kg 的寡核苷酸，之後是三個後續劑量約 6 mg/kg 的寡核苷酸，其中劑量在時間上彼此間隔約四週之期間。 104.     如實施例 1、實施例 3 至 9、實施例 15 至 17 及實施例 21 至 27、實施例 35 至 40、實施例 42 至 54、實施例 56 至 62、實施例 64 至 100 中任一者所使用之寡核苷酸，其中患者先前未以抗病毒療法治療，其中方法由投予約 1.5 mg/kg 之量的一個劑量的寡核苷酸組成。 105.     如實施例 1、實施例 3 至 9、實施例 15 至 17 及實施例 21 至 27、實施例 35 至 40、實施例 42 至 54、實施例 56 至 62、實施例 64 至 100 中任一者所使用之寡核苷酸，其中患者先前未以抗病毒療法治療，其中方法由投予約 3 mg/kg 之量的一個劑量的寡核苷酸組成。 106.     如實施例 1、實施例 3 至 9、實施例 15 至 17 及實施例 21 至 27、實施例 35 至 40、實施例 42 至 54、實施例 56 至 62、實施例 64 至 100 中任一者所使用之寡核苷酸，其中患者先前未以抗病毒療法治療，其中方法由投予約 6 mg/kg 之量的一個劑量的寡核苷酸組成。 107.     如實施例 1、實施例 3 至 9、實施例 15 至 17 及實施例 21 至 27、實施例 35 至 40、實施例 42 至 54、實施例 56 至 62、實施例 64 至 100 中任一者所使用之寡核苷酸，其中患者先前未以抗病毒療法治療，其中方法包含投予約 1.5 mg/kg 之量的一個劑量的寡核苷酸。 108.     如實施例 1、實施例 3 至 9、實施例 15 至 17 及實施例 21 至 27、實施例 35 至 40、實施例 42 至 54、實施例 56 至 62、實施例 64 至 100 中任一者所使用之寡核苷酸，其中患者先前未以抗病毒療法治療，其中方法包含投予約 3 mg/kg 之量的一個劑量的寡核苷酸。 109.     如實施例 1、實施例 3 至 9、實施例 15 至 17 及實施例 21 至 27、實施例 35 至 40、實施例 42 至 54、實施例 56 至 62、實施例 64 至 100 中任一者所使用之寡核苷酸，其中患者先前未以抗病毒療法治療，其中方法包含投予約 6 mg/kg 之量的一個劑量的寡核苷酸。 110.     如實施例 2 至 4、實施例 10 至 17 及實施例 28 至 39、實施例 41 至 53、實施例 55 至 61、實施例 63 至 100 中任一者所使用之寡核苷酸，其中患者先前未以抗病毒療法治療，其中對患者投予初始劑量約 90 mg 或 100 mg 的寡核苷酸，之後是三個後續劑量為 90 mg 或 100 mg 的寡核苷酸，其中劑量在時間上彼此間隔約四週之期間。 111.     如實施例 2 至 4、實施例 10 至 17 及實施例 28 至 39、實施例 41 至 53、實施例 55 至 61、實施例 63 至 100 中任一者所使用之寡核苷酸，其中患者先前未以抗病毒療法治療，其中對患者投予初始劑量約 200 mg 或 210 mg 的寡核苷酸，之後是三個後續劑量為 200 mg 或 210 mg 的寡核苷酸，其中劑量在時間上彼此間隔約四週之期間。 112.     如實施例 2 至 4、實施例 10 至 17 及實施例 28 至 39、實施例 41 至 53、實施例 55 至 61、實施例 63 至 100 中任一者所使用之寡核苷酸，其中患者先前未以抗病毒療法治療，其中對患者投予初始劑量約 360 mg 或 400 mg 的寡核苷酸，之後是三個後續劑量為 360 mg 或 400 mg 的寡核苷酸，其中劑量在時間上彼此間隔約四週之期間。 113.     如實施例 2 至 4、實施例 10 至 17 及實施例 28 至 39、實施例 41 至 53、實施例 55 至 61、實施例 63 至 100 中任一者所使用之寡核苷酸，其中患者先前未以抗病毒療法治療，其中方法由投予約 90 mg 或 100 mg 之量的一個劑量的寡核苷酸組成。 114.     如實施例 2 至 4、實施例 10 至 17 及實施例 28 至 39、實施例 41 至 53、實施例 55 至 61、實施例 63 至 100 中任一者所使用之寡核苷酸，其中患者先前未以抗病毒療法治療，其中方法由投予約 200 mg 或 210 mg 之量的一個劑量的寡核苷酸組成。 115.     如實施例 2 至 4、實施例 10 至 17 及實施例 28 至 39、實施例 41 至 53、實施例 55 至 61、實施例 63 至 100 中任一者所使用之寡核苷酸，其中患者先前未以抗病毒療法治療，其中方法由投予約 360 mg 或 400 mg 之量的一個劑量的寡核苷酸組成。 116.     如實施例 2 至 4、實施例 10 至 17 及實施例 28 至 39、實施例 41 至 53、實施例 55 至 61、實施例 63 至 100 中任一者所使用之寡核苷酸，其中患者先前未以抗病毒療法治療，其中方法包含投予約 90 mg 或 100 mg 之量的一個劑量的寡核苷酸。 117.     如實施例 2 至 4、實施例 10 至 17 及實施例 28 至 39、實施例 41 至 53、實施例 55 至 61、實施例 63 至 100 中任一者所使用之寡核苷酸，其中患者先前未以抗病毒療法治療，其中方法包含投予約 200 mg 或 210 mg 之量的一個劑量的寡核苷酸。 118.     如實施例 2 至 4、實施例 10 至 17 及實施例 28 至 39、實施例 41 至 53、實施例 55 至 61、實施例 63 至 100 中任一者所使用之寡核苷酸，其中患者先前未以抗病毒療法治療，其中方法包含投予約 360 mg 或 400 mg 之量的一個劑量的寡核苷酸。 119.     如實施例 101 至 118 中任一者所使用之寡核苷酸，其中方法進一步包含投予抗病毒劑，較佳的是投予核苷酸（核苷）類似物 (NUC)，其中將寡核苷酸與抗病毒劑依次投予，較佳的是其中投予寡核苷酸與抗病毒劑之間的時間期間為約 12 週。 120.     如實施例 1 至 119 中任一者所使用之寡核苷酸，其中 B 型肝炎病毒選自人類地理基因型中之任一者：A（西北歐、北美、中美洲）；B（印度尼西亞、中國、越南）；C（東亞、韓國、中國、日本、玻里尼西亞、越南）；D（地中海地區、中東、印度）；E（非洲）；F（美洲原住民，玻里尼西亞）；G（美國、法國）；或 H（中美洲）。 121.     如實施例 1 至 120 中任一項所使用之寡核苷酸，其中寡核苷酸包含與反義股形成雙股螺旋區域的有義股，其中： 該有義股由如 GACAAAAAUCCUCACAAUAAGCAGCCGAAAGGCUGC (SEQ ID NO: 1) 所示之序列組成，且包含 在位置 3、8-10、12、13 及 17 處的 2'-氟修飾的核苷酸， 在位置 1、2、4-7、11、14-16、18-26 及 31-36 處的 2'-O-甲基修飾的核苷酸，以及在位置 1 和 2 處的核苷酸之間的一個硫代磷酸酯鍵聯， 其中該有義股上 -GAAA- 序列的核苷酸中之各者結合至單價 GalNAc 部分；其中該 -GAAA- 序列包含結構：
Figure 02_image025
且 該反義股由如 UUAUUGUGAGGAUUUUUGUCGG (SEQ ID NO: 2) 所示之序列組成，且包含 在位置 2、3、5、7、8、10、12、14、16 及 19 處的 2'-氟修飾的核苷酸， 在位置 1、4、6、9、11、13、15、17、18 及 20-22 處的 2'-O-甲基修飾的核苷酸，以及在位置 1 和 2 處的核苷酸之間、在位置 2 和 3 處的核苷酸之間、在位置 3 和 4 處的核苷酸之間、在位置 20 和 21 處的核苷酸之間，以及在位置 21 和 22 處的核苷酸之間的五個硫代磷酸酯鍵聯， 其中該反義股的 5'-核苷酸具有以下結構：
Figure 02_image027
或其醫藥上可接受之鹽。 122.     如實施例 1 至 121 中任一項所使用之寡核苷酸，其中寡核苷酸呈醫藥上可接受之鹽的形式。 123.     如實施例 122 所使用之寡核苷酸，其中醫藥上可接受之鹽為鈉鹽。 124.     如實施例 122 所使用之寡核苷酸，其中醫藥上可接受之鹽為鉀鹽。 125.     如實施例 122 所使用之寡核苷酸，其中寡核苷酸的該醫藥上可接受之鹽如圖 2A 或圖 2B 所示。 126.     一種醫藥組成物，其包含實施例 1 至 125 中任一項之寡核苷酸或其醫藥上可接受之鹽及醫藥上可接受之溶劑、載劑、賦形劑、稀釋劑或佐劑，用於實施例 1 至 125 中任一者。 127.     如實施例 126 所使用之醫藥組成物，其中醫藥上可接受之溶劑、載劑、賦形劑、稀釋劑或佐劑為鹽水。 128.     如實施例 127 所使用之醫藥組成物，其中鹽水為磷酸鹽緩衝鹽水。 129.     如實施例 126 所使用之醫藥組成物，其中醫藥上可接受之溶劑、載劑、賦形劑、稀釋劑或佐劑為水，例如注射用水。 130.     如實施例 96 至 99 中任一者所使用之寡核苷酸，其中寡核苷酸之投予提供了由以下一項或多項所量測之臨床益處： (a) HBsAg 水平降低，較佳的是，降低至少 1 log； (b) 初始劑量後至少 50 天所測定之 HBsAg 水平降低至少 1 log； (c) HBV DNA 水平降低，較佳的是，降低至少 2 log； (d) 初始劑量後至少 25 天所測定之 HBV DNA 水平降低至少 2 log； (e) HBV DNA 水平降低 90%； (f) HBcrAg 水平降低，較佳的是，降低至少 1 log； (g) 初始劑量後至少 25 天所測定之 HBcrAg 水平降低至少 1 log； (h) HBeAg 水平降低，較佳的是，降低至少 1 log； (i) 初始劑量後至少 50 天所測定之 HBcrAg 水平降低至少 1 log； (j) 存在之 HBV 抗原已充分減少以導致血清抗體轉換，定義為不存在血清 HBeAg 且存在血清 HBeAb（如果監測 HBeAg 作為血清抗體轉換的決定因素），或定義為不存在血清 HBsAg（如果監測 HBsAg 作為血清抗體轉換的決定因素），如藉由當前可用之商業化 ELISA 系統之檢測限所確定； (k) 存在之 HBV 抗原已充分減少以導致 PHBV，定義為不存在血清 HBeAg 且存在血清 HBeAb（如果監測 HBeAg 作為血清抗體轉換的決定因素），或定義為不存在血清 HBsAg（如果監測 HBsAg 作為 PHBV 的決定因素），如藉由當前可用之商業化 ELISA 系統之檢測限所確定； (l) ALT 水平至少增加三倍； (m) 如初始劑量後約 20 天至約 70 天之間所測定之 ALT 水平至少增加三倍； (n) 誘導宿主介導的、細胞介導的免疫反應，例如 T 細胞反應； (o) 如初始劑量後任意時間點所測定之白蛋白及膽紅素水平無顯著變化； (p) 無患者反彈。 131.     如實施例 1 至 130 中任一者所使用之寡核苷酸，其中方法進一步包含測定獲自患者之樣品中生物標記（例如 HBsAg、HBeAg 或 HbcrAg）之含量的步驟。 132.     如實施例 131 所使用之寡核苷酸，其中測定步驟在治療假期內進行。 133.     如實施例 131 或 132 所使用之寡核苷酸，包含在測定步驟後投予一個或多個更多劑量之寡核苷酸的步驟。 134.     一種治療人類患者之 B 型肝炎或 B 型肝炎病毒 (HBV) 感染之方法，該方法包含向該患者投予包含與反義股形成雙股螺旋區域之有義股的寡核苷酸，其中： 該有義股由如 GACAAAAAUCCUCACAAUAAGCAGCCGAAAGGCUGC (SEQ ID NO: 1) 所示之序列組成，且包含 在位置 3、8-10、12、13 及 17 處的 2'-氟修飾的核苷酸， 在位置 1、2、4-7、11、14-16、18-26 及 31-36 處的 2'-O-甲基修飾的核苷酸，以及在位置 1 和 2 處的核苷酸之間的硫代磷酸酯鍵聯， 其中該有義股上 -GAAA- 序列的核苷酸中之各者結合至單價 GalNAc 部分；且 該反義股由如 UUAUUGUGAGGAUUUUUGUCGG (SEQ ID NO: 2) 所示之序列組成，且包含 在位置 2、3、5、7、8、10、12、14、16 及 19 處的 2'-氟修飾的核苷酸， 在位置 1、4、6、9、11、13、15、17、18 及 20-22 處的 2'-O-甲基修飾的核苷酸，以及在位置 1 和 2 處的核苷酸之間、在位置 2 和 3 處的核苷酸之間、在位置 3 和 4 處的核苷酸之間、在位置 20 和 21 處的核苷酸之間，以及在位置 21 和 22 處的核苷酸之間的硫代磷酸酯鍵聯， 其中該反義股的 5'-核苷酸之糖的 4'-碳包含甲氧基膦酸酯 (MOP)， 或其醫藥上可接受之鹽； 該方法包含經由皮下途徑向該患者投予該寡核苷酸的約 0.1 mg/kg 至約 12 mg/kg 的初始劑量。 135.     一種治療人類患者之 B 型肝炎或 B 型肝炎病毒 (HBV) 感染之方法，該方法包含向該患者投予包含與反義股形成雙股螺旋區域之有義股的寡核苷酸，其中： 該有義股由如 GACAAAAAUCCUCACAAUAAGCAGCCGAAAGGCUGC (SEQ ID NO: 1) 所示之序列組成，且包含 在位置 3、8-10、12、13 及 17 處的 2'-氟修飾的核苷酸， 在位置 1、2、4-7、11、14-16、18-26 及 31-36 處的 2'-O-甲基修飾的核苷酸，以及在位置 1 和 2 處的核苷酸之間的硫代磷酸酯鍵聯， 其中該有義股上 -GAAA- 序列的核苷酸中之各者結合至單價 GalNAc 部分；且 該反義股由如 UUAUUGUGAGGAUUUUUGUCGG (SEQ ID NO: 2) 所示之序列組成，且包含 在位置 2、3、5、7、8、10、12、14、16 及 19 處的 2'-氟修飾的核苷酸， 在位置 1、4、6、9、11、13、15、17、18 及 20-22 處的 2'-O-甲基修飾的核苷酸，以及在位置 1 和 2 處的核苷酸之間、在位置 2 和 3 處的核苷酸之間、在位置 3 和 4 處的核苷酸之間、在位置 20 和 21 處的核苷酸之間，以及在位置 21 和 22 處的核苷酸之間的硫代磷酸酯鍵聯， 其中該反義股的 5'-核苷酸之糖的 4'-碳包含甲氧基膦酸酯 (MOP)， 或其醫藥上可接受之鹽； 該方法包含經由皮下途徑向該患者投予該寡核苷酸的約 6 mg 至約 800 mg 的初始劑量。 136.     如實施例 134 或 135 之方法，其中 B 型肝炎或 HBV 感染為慢性 B 型肝炎或慢性 HBV 感染。 137.     如實施例 134 至 136 中任一者之方法，其中寡核苷酸藉由皮下注射投予。 138.     如實施例 134 或實施例 136 至 137 中任一者之方法，其中初始劑量為約 0.5 mg/kg 至約 10 mg/kg。 139.     如實施例 134 或實施例 136 至 138 中任一者之方法，其中初始劑量為約 1.5 mg/kg 至約 6 mg/kg。 140.     如實施例 134 或實施例 136 至 139 中任一者之方法，其中初始劑量為約 1.5 mg/kg。 141.     如實施例 134 或實施例 136 至 139 中任一者之方法，其中初始劑量為約 3 mg/kg。 142.     如實施例 134 或實施例 136 至 139 中任一者之方法，其中初始劑量為約 6 mg/kg。 143.     如實施例 135 至 137 中任一者之方法，其中初始劑量為約 34 mg 至約 667 mg。 144.     如實施例 135 至 137 或實施例 143 中任一者之方法，其中初始劑量為約 100 mg 至約 400 mg。 145.     如實施例 135 至 137 或實施例 143 至 144 中任一者之方法，其中初始劑量為約 100 mg。 146.     如實施例 135 至 137 或實施例 143 至 144 中任一者之方法，其中初始劑量為約 200 mg。 147.     如實施例 135 至 137 或實施例 143 至 144 中任一者之方法，其中初始劑量為約 400 mg。 148.     如實施例 134 至 147 中任一者之方法，其中初始劑量為單一劑量或為唯一投予劑量。 149.     如實施例 134 至 148 中任一者之方法，其中方法由投予寡核苷酸組成。 150.     如實施例 134 至 149 中任一者之方法，其中方法包含投予寡核苷酸或由投予寡核苷酸組成，以排除其他抗 HBV 劑。 151.     如實施例 134 至 150 中任一者之方法，其中方法包含投予單一劑量之寡核苷酸。 152.     如實施例 134 至 151 中任一者之方法，其中方法由投予單一劑量之寡核苷酸組成。 153.     如實施例 134 至 152 中任一者之方法，其中 B 型肝炎或 HBV 感染之治療藉由該初始劑量、該一個劑量或該單一劑量之寡核苷酸之投予來提供。 154.     如實施例 134、實施例 136 至 142 或實施例 148 至 150 中任一者之方法，其進一步包含以約 0.1 mg/kg 至約 12 mg/kg 的量向患者投予一個或多個後續劑量的寡核苷酸。 155.     如實施例 154 之方法，其中該等一種或多種後續劑量為約 0.5 mg/kg 至約 10 mg/kg。 156.     如實施例 154 或實施例 155 之方法，其中該等一種或多種後續劑量為約 1.5 mg/kg 至約 6 mg/kg。 157.     如實施例 154 至 156 中任一者之方法，其中該等一種或多種後續劑量為約 1.5 mg/kg。 158.     如實施例 154 至 156 中任一者之方法，其中該等一個或多個後續劑量為約 3 mg/kg。 159.     如實施例 154 至 156 中任一者之方法，其中該等一個或多個後續劑量為約 6 mg/kg。 160.     如實施例 154 至 159 中任一者之方法，其中初始劑量及後續劑量中之各者之量相同或不同，且獨立地選自由以下所組成之群組：約 1.5 mg/kg、約 3 mg/kg 及約 6 mg/kg。 161.     如實施例 135 至 137 或實施例 143 至 150 中任一者之方法，其進一步包含以約 6 mg 至約 800 mg 的量向患者投予一個或多個後續劑量的寡核苷酸。 162.     如實施例 161 之方法，其中該等一種或多種後續劑量為約 34 mg 至約 667 mg。 163.     如實施例 161 或實施例 162 之方法，其中該等一種或多種後續劑量為約 100 mg 至約 400 mg。 164.     如實施例 161 至 163 中任一者之方法，其中該等一種或多種後續劑量為約 100 mg。 165.     如實施例 161 至 163 中任一者之方法，其中該等一個或多個後續劑量為約 200 mg。 166.     如實施例 161 至 163 中任一者之方法，其中該等一個或多個後續劑量為約 400 mg。 167.     如實施例 161 至 166 中任一者之方法，其中初始劑量及後續劑量中之各者之量相同或不同，且獨立地選自由以下所組成之群組：約 100 mg、約 200 mg 及約 400 mg。 168.     如實施例 154 至 167 中任一者之方法，其中劑量在時間上彼此間隔至少約四週。 169.     如實施例 154 至 168 中任一者之方法，其中劑量在時間上彼此間隔至少約一個月。 170.     如實施例 154 至 169 中任一者之方法，其中劑量在時間上彼此間隔至少約兩個月。 171.     如實施例 154 至 170 中任一者之方法，其中劑量在時間上彼此間隔至少約三個月。 172.     如實施例 154 至 171 中任一者之方法，其中劑量在時間上彼此間隔至少約三個月。 173.     如實施例 168 至 172 中任一者之方法，其中劑量中之各者相同，且選自約 1.5 mg/kg、約 3 mg/kg 或約 6 mg/kg 的量。 174.     如實施例 168 至 172 中任一者之方法，其中劑量中之各者相同，且選自約 100 mg、約 200 mg 或約 400 mg 的量。 175.     如實施例 154 至 167 中任一者之方法，其中劑量在時間上彼此間隔約四週並在約 48 週之期間內投予。 176.     如實施例 154 至 167 中任一者之方法，其中劑量在時間上彼此間隔約一個月並在約 48 週之期間內投予。 177.     如實施例 154 至 167 中任一者之方法，其中劑量在時間上彼此間隔約兩個月並在約 48 週之期間內投予。 178.     如實施例 154 至 167 中任一者之方法，其中劑量在時間上彼此間隔約三個月並在約 48 週之期間內投予。 179.     如實施例 154 至 167 中任一者之方法，其中劑量在時間上彼此間隔約四週並在約 24 週之期間內投予。 180.     如實施例 154 至 167 中任一者之方法，其中劑量在時間上彼此間隔約一個月並在約 24 週之期間內投予。 181.     如實施例 154 至 167 中任一者之方法，其中劑量在時間上彼此間隔約兩個月並在約 24 週之期間內投予。 182.     如實施例 154 至 167 中任一者之方法，其中劑量在時間上彼此間隔約三個月並在約 24 週之期間內投予。 183.     如實施例 154 至 167 中任一者之方法，其中劑量在時間上彼此間隔約四週並在約三個月之期間內投予。 184.     如實施例 154 至 167 中任一者之方法，其中劑量在時間上彼此間隔約一個月並在約三個月之期間內投予。 185.     如實施例 154 至 167 中任一者之方法，其中劑量在時間上彼此間隔約四週並在約 12 週之期間內投予。 186.     如實施例 154 至 167 中任一者之方法，其中劑量在時間上彼此間隔約一個月並在約 12 週之期間內投予。 187.     如實施例 175 至 186 中任一者之方法，其中劑量中之各者相同，且選自約 1.5 mg/kg、約 3 mg/kg 或約 6 mg/kg 的量。 188.     如實施例 175 至 186 中任一者之方法，其中劑量中之各者相同，且選自約 100 mg、約 200 mg 或約 400 mg 的量。 189.     如實施例 154 至 167 中任一者之方法，其中劑量各自在時間上彼此間隔約四週至約一個月之期間內投予。 190.     如實施例 154 至 167 中任一者之方法，其中劑量各自在時間上彼此間隔約四週至約三個月之期間，例如約一個月至約兩個月。 191.     如實施例 154 至 167 中任一者之方法，其中劑量各自在時間上彼此間隔約四週至約三個月之期間，例如約一個月至約三個月，例如約兩個月至約三個月。 192.     如實施例 154 至 167 中任一者之方法，其中劑量各自在時間上彼此間隔約四週至約六個月之期間，例如約一個月至約六個月，例如約兩個月至約六個月，例如約三個月至約六個月。 193.     如實施例 154 至 167 中任一者之方法，其中該等劑量中之各者之間的時間期間is 獨立地選自由以下所組成之群組：約四週、約一個月、約兩個月、約三個月或約六個月。 194.     如實施例 154 至 167 中任一者之方法，其中該等劑量中之各者之間的時間期間如表 1 中任一方案所示。 195.     如實施例 189 至 194 中任一者之方法，其中劑量中之各者相同，且選自約 1.5 mg/kg、約 3 mg/kg 或約 6 mg/kg 的量。 196.     如實施例 189 至 194 中任一者之方法，其中劑量中之各者相同，且選自約 100 mg、約 200 mg 或約 400 mg 的量。 197.     如實施例 154 至 196 中任一者之方法，其包含向患者投予至少一個、至少兩個、至少三個或至少四個後續劑量。 198.     如實施例 134 至 150 或實施例 154 至 197 中任一者之方法，其中方法包含治療假期，較佳為約三個月至約六個月。 199.     如實施例 154 至 198 中任一者之方法，其中初始劑量與一至十個（較佳為三個）後續劑量中之各者之間的時間期間為至少約四週，該方法進一步包含約三個月至約六個月的治療假期，在該治療假期後，重新開始投予寡核苷酸。 200.     如實施例 199 之方法，其中重新開始的投予包含一至十個（較佳為三個）後續劑量，較佳的是，每個重新開始的後續劑量間隔至少約四週之期間。 201.     如實施例 134 至 200 中任一者之方法，其中患者未接受過治療。 202.     如實施例 134 至 200 中任一者之方法，其中患者未接受過抗病毒治療或患者先前未以抗病毒療法治療。 203.     如實施例 202 之方法，其中抗病毒療法為抗 HBV 療法。 204.     如實施例 201 或實施例 202 之方法，其中患者先前在至少約六個月的期間未以抗病毒療法治療。 205.     如實施例 202 至 204 中任一者之方法，其中抗病毒療法為核苷酸（核苷）類似物 (NUC) 或含干擾素藥劑。 206.     如實施例 134 至 200 中任一者之方法，其中患者為核苷酸（核苷）類似物 (NUC) 受抑制的患者。 207.     如實施例 134 至 200 中任一者之方法，其中患者為免疫活化患者。 208.     如實施例 134 至 200 中任一者之方法，其中患者為肝硬化患者。 209.     如實施例 134 至 200 中任一者之方法，其中患者為免疫耐受患者。 210.     如實施例 134 至 200 中任一者之方法，其中患者為不活動帶原者。 211.     如實施例 201 至 209 中任一者之方法，其中患者為 HBeAg 陽性患者。 212.     如實施例 201 至 208 或實施例 210 中任一者之方法，其中患者為 HBeAg 陰性。 213.     如實施例 134 至 200 中任一者之方法，其中患者為 HBV δ 合併感染者。 214.     如實施例 201 至 204中任一者之方法，其中抗病毒劑為以下中的一種或多種：干擾素；利巴韋林 (ribavirin)；HBV RNA 複製抑制劑；第二反義寡聚體；HBV 治療性疫苗；HBV 預防性疫苗；拉美芙錠 (lamivudine) (3TC)；恩替卡韋 (entecavir)；替諾福韋 (tenofovir)；替比夫定 (telbivudine) (LdT)；阿德福韋 (adefovir)；HBV 抗體療法 (單株或多株)；抗 PDL1/PD1 單株抗體；抗 PD-L1 反義寡核苷酸；TLR7 促效劑；及 CpAM。 215.     如實施例 201 至 205 或實施例 14 中任一者之方法，其中抗病毒療法為恩替卡韋 (entecavir) 或其前驅藥或其活性成分、替諾福韋 (tenofovir) 或其前驅藥或其活性成分。 216.     如實施例 134 至 215 中任一者之方法，其中寡核苷酸作為單一療法投予。 217.     如實施例 134 至 215 中任一者之方法，其中方法進一步包含投予有效量之至少一種另外的治療劑。 218.     如實施例 217 之方法，其中該另外的治療劑為抗病毒劑。 219.     如實施例 218 之方法，其中抗病毒劑為另外的抗 HBV 劑。 220.     如實施例 218 之方法，其中抗病毒劑為以下中的一種或多種：干擾素；利巴韋林 (ribavirin)；HBV RNA 複製抑制劑；第二反義寡聚體；HBV 治療性疫苗；HBV 預防性疫苗；拉美芙錠 (lamivudine) (3TC)；恩替卡韋 (entecavir)；替諾福韋 (tenofovir)；替比夫定 (telbivudine) (LdT)；阿德福韋 (adefovir)；HBV 抗體療法 (單株或多株)；抗 PDL1/PD1 單株抗體；抗 PD-L1 反義寡核苷酸；TLR7 促效劑；及 CpAM。 221.     如實施例 218 之方法，其中抗病毒劑為核苷酸（核苷）類似物 (NUC)。 222.     如實施例 221 之方法，其中抗病毒劑為恩替卡韋 (entecavir) 或其前驅藥或其活性成分、替諾福韋 (tenofovir) 或其前驅藥或其活性成分。 223.     如實施例 217 至 222 中任一者之方法，其中另外的治療劑與寡核苷酸根據相同或不同之給藥方案投予。 224.     如實施例 217 至 223 中任一者之方法，其中寡核苷酸及另外的治療劑以單一製劑一起投予或以不同製劑單獨投予。 225.     如實施例 217 至 224 中任一者之方法，其中寡核苷酸及另外的治療劑同時投予。 226.     如實施例 217 至 224 中任一者之方法，其中寡核苷酸及另外的治療劑依次投予。 227.     如實施例 226 之方法，其中投予寡核苷酸及另外的治療劑之間的時間期間為約四週、約一個月、約兩個月、約 12 週、約三個月、約 24 週或約 6 個月，較佳地為約 12 週。 228.     如實施例 217 至 224、實施例 226 或 227 中任一者之方法，其中方法包含單一療法預備期 (lead-in phase)，其中在任何另外的治療劑的第一劑量之前投予一個或多個劑量的寡核苷酸。 229.     如實施例 217 至 224、實施例 226 或 227 中任一者之方法，其中方法包含單一療法預備期 (lead-in phase)，其中在另外的治療劑的第二劑量之前投予一個或多個劑量的寡核苷酸或醫藥組成物。 230.     如實施例 217 至 225 中任一者之方法，其中，當同一天投予時，寡核苷酸及另外的治療劑同時投予至少一次。 231.     如實施例 217 至 224 或實施例 226 至 229 中任一者之方法，其中，當同一天投予時，寡核苷酸及另外的治療劑依次投予至少一次。 232.     如實施例 217 至 225 中任一者之方法，其中寡核苷酸及另外的治療劑以單個組合調配物一起投予。 233.     如實施例 217 至 232 中任一者之方法，其中寡核苷酸及另外的治療劑以不同調配物單獨投予。 234.     如實施例 134 至 142、實施例 148 至 150、實施例 154 至 160、實施例 168 至 173、實施例 175 至 187、實施例 189 至 195、實施例 197 至 233 中任一者之方法，其中患者先前未以抗病毒療法治療，其中對患者投予初始劑量為 1.5 mg/kg 的寡核苷酸，之後是三個後續劑量為 1.5 mg/kg 的寡核苷酸，其中劑量在時間上彼此間隔約四週之期間。 235.     如實施例 134、實施例 136 至 142、實施例 148 至 150、實施例 154 至 160、實施例 168 至 173、實施例 175 至 187、實施例 189 至 195、實施例 197 至 233 中任一者之方法，其中患者先前未以抗病毒療法治療，其中對患者投予初始劑量為 3 mg/kg 的寡核苷酸，之後是三個後續劑量為 3 mg/kg 的寡核苷酸，其中劑量在時間上彼此間隔約四週之期間。 236.     如實施例 134、實施例 136 至 142、實施例 148 至 150、實施例 154 至 160、實施例 168 至 173、實施例 175 至 187、實施例 189 至 195、實施例 197 至 233 中任一者之方法，其中患者先前未以抗病毒療法治療，其中對患者投予初始劑量為 6 mg/kg 的寡核苷酸，之後是三個後續劑量為 6 mg/kg 的寡核苷酸，其中劑量在時間上彼此間隔約四週之期間。 237.     如實施例 134、實施例 136 至 142、實施例 148 至 150、實施例 154 至 160、實施例 168 至 173、實施例 175 至 187、實施例 189 至 195、實施例 197 至 233 中任一者之方法，其中患者先前未以抗病毒療法治療，其中方法由投予約 1.5 mg/kg 之量的一個劑量的寡核苷酸組成。 238.     如實施例 134、實施例 136 至 142、實施例 148 至 150、實施例 154 至 160、實施例 168 至 173、實施例 175 至 187、實施例 189 至 195、實施例 197 至 233 中任一者之方法，其中患者先前未以抗病毒療法治療，其中方法由投予約 3 mg/kg 之量的一個劑量的寡核苷酸組成。 239.     如實施例 134、實施例 136 至 142、實施例 148 至 150、實施例 154 至 160、實施例 168 至 173、實施例 175 至 187、實施例 189 至 195、實施例 197 至 233 中任一者之方法，其中患者先前未以抗病毒療法治療，其中方法由投予約 6 mg/kg 之量的一個劑量的寡核苷酸組成。 240.     如實施例 134、實施例 136 至 142、實施例 148 至 150、實施例 154 至 160、實施例 168 至 173、實施例 175 至 187、實施例 189 至 195、實施例 197 至 233 中任一者之方法，其中患者先前未以抗病毒療法治療，其中方法包含投予約 1.5 mg/kg 之量的一個劑量的寡核苷酸。 241.     如實施例 134、實施例 136 至 142、實施例 148 至 150、實施例 154 至 160、實施例 168 至 173、實施例 175 至 187、實施例 189 至 195、實施例 197 至 233 中任一者之方法，其中患者先前未以抗病毒療法治療，其中方法包含投予約 3 mg/kg 之量的一個劑量的寡核苷酸。 242.     如實施例 134、實施例 136 至 142、實施例 148 至 150、實施例 154 至 160、實施例 168 至 173、實施例 175 至 187、實施例 189 至 195、實施例 197 至 233 中任一者之方法，其中患者先前未以抗病毒療法治療，其中方法包含投予約 6 mg/kg 之量的一個劑量的寡核苷酸。 243.     如實施例 135 至 137、實施例 143 至 150、實施例161 至 172、實施例 174 至 186、實施例 188 至 194、實施例 196 至 233 中任一者之方法，其中患者先前未以抗病毒療法治療，其中對患者投予初始劑量為 90 mg 或 100 mg 的寡核苷酸，之後是三個後續劑量為 90 mg 或 100 mg 的寡核苷酸，其中劑量在時間上彼此間隔約四週之期間。 244.     如實施例 135 至 137、實施例 143 至 150、實施例161 至 172、實施例 174 至 186、實施例 188 至 194、實施例 196 至 233 中任一者之方法，其中患者先前未以抗病毒療法治療，其中對患者投予初始劑量為 200 mg 或 210 mg 的寡核苷酸，之後是三個後續劑量為 200 mg 或 210 mg 的寡核苷酸，其中劑量在時間上彼此間隔約四週之期間。 245.     如實施例 135 至 137、實施例 143 至 150、實施例161 至 172、實施例 174 至 186、實施例 188 至 194、實施例 196 至 233 中任一者之方法，其中患者先前未以抗病毒療法治療，其中對患者投予初始劑量為 360 mg 或 400 mg 的寡核苷酸，之後是三個後續劑量為 360 mg 或 400 mg 的寡核苷酸，其中劑量在時間上彼此間隔約四週之期間。 246.     如實施例 135 至 137、實施例 143 至 150、實施例 161 至 172、實施例 174 至 186、實施例 188 至 194、實施例 196 至 233 中任一者之方法，其中患者先前未以抗病毒療法治療，其中方法由投予約 90 mg 或 100 mg 之量的一個劑量的寡核苷酸組成。 247.     如實施例 135 至 137、實施例 143 至 150、實施例 161 至 172、實施例 174 至 186、實施例 188 至 194、實施例 196 至 233 中任一者之方法，其中患者先前未以抗病毒療法治療，其中方法由投予約 200 mg 或 210 mg 之量的一個劑量的寡核苷酸組成。 248.     如實施例 135 至 137、實施例 143 至 150、實施例 161 至 172、實施例 174 至 186、實施例 188 至 194、實施例 196 至 233 中任一者之方法，其中患者先前未以抗病毒療法治療，其中方法由投予約 360 mg 或 400 mg 之量的一個劑量的寡核苷酸組成。 249.     如實施例 135 至 137、實施例 143 至 150、實施例 161 至 172、實施例 174 至 186、實施例 188 至 194、實施例 196 至 233 中任一者之方法，其中患者先前未以抗病毒療法治療，其中方法包含投予約 90 mg 或 100 mg 之量的一個劑量的寡核苷酸。 250.     如實施例 135 至 137、實施例 143 至 150、實施例 161 至 172、實施例 174 至 186、實施例 188 至 194、實施例 196 至 233 中任一者之方法，其中患者先前未以抗病毒療法治療，其中方法包含投予約 200 mg 或 210 mg 之量的一個劑量的寡核苷酸。 251.     如實施例 135 至 137、實施例 143 至 150、實施例 161 至 172、實施例 174 至 186、實施例 188 至 194、實施例 196 至 233 中任一者之方法，其中患者先前未以抗病毒療法治療，其中方法包含投予約 360 mg 或 400 mg 之量的一個劑量的寡核苷酸。 252.     如實施例 234 至 251 中任一者之方法，其中方法進一步包含投予抗病毒劑，較佳的是投予核苷酸（核苷）類似物 (NUC)，其中將寡核苷酸與抗病毒劑依次投予，較佳的是其中投予寡核苷酸與抗病毒劑之間的時間期間為約 12 週。 253.     如實施例 134 至 252 中任一者之方法，其中 B 型肝炎病毒選自人類地理基因型中之任一者：A（西北歐、北美、中美洲）；B（印度尼西亞、中國、越南）；C（東亞、韓國、中國、日本、玻里尼西亞、越南）；D（地中海地區、中東、印度）；E（非洲）；F（美洲原住民，玻里尼西亞）；G（美國、法國）；或 H（中美洲）。 254.     如實施例 134 至 253 中任一者之方法，其中寡核苷酸雙股螺旋包含與反義股形成雙股螺旋區域的有義股，其中： 該有義股由如 GACAAAAAUCCUCACAAUAAGCAGCCGAAAGGCUGC (SEQ ID NO: 1) 所示之序列組成，且包含 在位置 3、8-10、12、13 及 17 處的 2'-氟修飾的核苷酸， 在位置 1、2、4-7、11、14-16、18-26 及 31-36 處的 2'-O-甲基修飾的核苷酸，以及在位置 1 和 2 處的核苷酸之間的一個硫代磷酸酯鍵聯， 其中該有義股上 -GAAA- 序列的核苷酸中之各者結合至單價 GalNAc 部分；其中該 -GAAA- 序列包含結構：
Figure 02_image029
且 該反義股由如 UUAUUGUGAGGAUUUUUGUCGG (SEQ ID NO: 2) 所示之序列組成，且包含 在位置 2、3、5、7、8、10、12、14、16 及 19 處的 2'-氟修飾的核苷酸， 在位置 1、4、6、9、11、13、15、17、18 及 20-22 處的 2'-O-甲基修飾的核苷酸，以及在位置 1 和 2 處的核苷酸之間、在位置 2 和 3 處的核苷酸之間、在位置 3 和 4 處的核苷酸之間、在位置 20 和 21 處的核苷酸之間，以及在位置 21 和 22 處的核苷酸之間的五個硫代磷酸酯鍵聯， 其中該反義股的 5'-核苷酸具有以下結構：
Figure 02_image031
或其醫藥上可接受之鹽。 255.     如實施例 134 至 254 中任一者之方法，其中寡核苷酸呈醫藥上可接受之鹽的形式。 256.     如實施例 255 之方法，其中醫藥上可接受之鹽為鈉鹽。 257.     如實施例 255 之方法，其中醫藥上可接受之鹽為鉀鹽。 258.     如實施例 255 之方法，其中寡核苷酸的該醫藥上可接受之鹽如圖 2A 或圖 2B 所示。 259.     一種治療人類患者之 B 型肝炎或 B 型肝炎病毒 (HBV) 感染的方法，該方法包含向該患者投予包含如實施例 1 至 125 中任一者之寡核苷酸或其醫藥上可接受之鹽及醫藥上可接受之溶劑、載劑、賦形劑、稀釋劑或佐劑的醫藥組成物，該方法包含 經由皮下途徑向該患者投予初始劑量約 0.1 mg/kg 至約 12 mg/kg 之該寡核苷酸。 260.     如實施例 259 之方法，其中該醫藥上可接受之溶劑、載劑、賦形劑、稀釋劑或佐劑包含鹽水。 261.     如實施例 260 之方法，其中鹽水為磷酸鹽緩衝鹽水。 262.     如實施例 259 之方法，其中醫藥上可接受之溶劑、載劑、賦形劑、稀釋劑或佐劑為水，例如注射用水。 263.     如實施例 229 至 232 中任一者之方法，其中寡核苷酸之投予提供了由以下一項或多項所量測之臨床益處： (a) HBsAg 水平降低，較佳的是，降低至少 1 log； (b) 初始劑量後至少 50 天所測定之 HBsAg 水平降低至少 1 log； (c) HBV DNA 水平降低，較佳的是，降低至少 2 log； (d) 初始劑量後至少 25 天所測定之 HBV DNA 水平降低至少 2 log； (e) HBV DNA 水平降低 90%； (f) HBcrAg 水平降低，較佳的是，降低至少 1 log； (g) 初始劑量後至少 25 天所測定之 HBcrAg 水平降低至少 1 log； (h) HBeAg 水平降低，較佳的是，降低至少 1 log； (i) 初始劑量後至少 50 天所測定之 HBcrAg 水平降低至少 1 log； (j) 存在之 HBV 抗原已充分減少以導致血清抗體轉換，定義為不存在血清 HBeAg 且存在血清 HBeAb（如果監測 HBeAg 作為血清抗體轉換的決定因素），或定義為不存在血清 HBsAg（如果監測 HBsAg 作為血清抗體轉換的決定因素），如藉由當前可用之商業化 ELISA 系統之檢測限所確定； (k) 存在之 HBV 抗原已充分減少以導致 PHBV，定義為不存在血清 HBeAg 且存在血清 HBeAb（如果監測 HBeAg 作為血清抗體轉換的決定因素），或定義為不存在血清 HBsAg（如果監測 HBsAg 作為 PHBV 的決定因素），如藉由當前可用之商業化 ELISA 系統之檢測限所確定； (l) ALT 水平至少增加三倍； (m) 如初始劑量後約 20 天至約 70 天之間所測定之 ALT 水平至少增加三倍； (n) 誘導宿主介導的、細胞介導的免疫反應，例如 T 細胞反應； (o) 如初始劑量後任意時間點所測定之白蛋白及膽紅素水平無顯著變化； (p) 無患者反彈。 264.     如實施例 134 至 263 中任一者之方法，其中方法進一步包含測量獲自患者之樣品中生物標記（例如 HBsAg、HBeAg 或 HbcrAg）之含量的步驟。 265.     如實施例 264 之方法，其中測量步驟在治療假期內進行。 266.     如實施例 264 或 265 之方法，包含在測量步驟後投予一個或多個更多劑量之寡核苷酸的步驟。 267.     一種包含與反義股形成雙股螺旋區域的有義股之寡核苷酸之用途，其中： 該有義股由如 GACAAAAAUCCUCACAAUAAGCAGCCGAAAGGCUGC (SEQ ID NO: 1) 所示之序列組成，且包含 在位置 3、8-10、12、13 及 17 處的 2'-氟修飾的核苷酸， 在位置 1、2、4-7、11、14-16、18-26 及 31-36 處的 2'-O-甲基修飾的核苷酸，以及在位置 1 和 2 處的核苷酸之間的硫代磷酸酯鍵聯， 其中該有義股上 -GAAA- 序列的核苷酸中之各者結合至單價 GalNAc 部分；且 該反義股由如 UUAUUGUGAGGAUUUUUGUCGG (SEQ ID NO: 2) 所示之序列組成，且包含 在位置 2、3、5、7、8、10、12、14、16 及 19 處的 2'-氟修飾的核苷酸， 在位置 1、4、6、9、11、13、15、17、18 及 20-22 處的 2'-O-甲基修飾的核苷酸，以及在位置 1 和 2 處的核苷酸之間、在位置 2 和 3 處的核苷酸之間、在位置 3 和 4 處的核苷酸之間、在位置 20 和 21 處的核苷酸之間，以及在位置 21 和 22 處的核苷酸之間的硫代磷酸酯鍵聯， 其中該反義股的 5'-核苷酸之糖的 4'-碳包含甲氧基膦酸酯 (MOP)， 或其醫藥上可接受之鹽； 其用於製造用於治療人類患者之 B 型肝炎或 B 型肝炎病毒 (HBV) 感染的藥物， 其包含經由皮下途徑向該患者投予該寡核苷酸的約 0.1 mg/kg 至約 12 mg/kg 的初始劑量。 268.     一種包含與反義股形成雙股螺旋區域的有義股之寡核苷酸之用途，其中： 該有義股由如 GACAAAAAUCCUCACAAUAAGCAGCCGAAAGGCUGC (SEQ ID NO: 1) 所示之序列組成，且包含 在位置 3、8-10、12、13 及 17 處的 2'-氟修飾的核苷酸， 在位置 1、2、4-7、11、14-16、18-26 及 31-36 處的 2'-O-甲基修飾的核苷酸，以及在位置 1 和 2 處的核苷酸之間的硫代磷酸酯鍵聯， 其中該有義股上 -GAAA- 序列的核苷酸中之各者結合至單價 GalNAc 部分；且 該反義股由如 UUAUUGUGAGGAUUUUUGUCGG (SEQ ID NO: 2) 所示之序列組成，且包含 在位置 2、3、5、7、8、10、12、14、16 及 19 處的 2'-氟修飾的核苷酸， 在位置 1、4、6、9、11、13、15、17、18 及 20-22 處的 2'-O-甲基修飾的核苷酸，以及在位置 1 和 2 處的核苷酸之間、在位置 2 和 3 處的核苷酸之間、在位置 3 和 4 處的核苷酸之間、在位置 20 和 21 處的核苷酸之間，以及在位置 21 和 22 處的核苷酸之間的硫代磷酸酯鍵聯， 其中該反義股的 5'-核苷酸之糖的 4'-碳包含甲氧基膦酸酯 (MOP)， 或其醫藥上可接受之鹽； 其用於製造用於治療人類患者之 B 型肝炎或 B 型肝炎病毒 (HBV) 感染的藥物， 其包含經由皮下途徑向該患者投予該寡核苷酸的約 6 mg 至約 800 mg 的初始劑量。 VII. 實例 實例 1 ：HBVS-219
一種如 WO2019/079781（其內容以引用方式全部併入本文）中所鑑定和生產之寡核苷酸。圖 1 對應於 WO2019/079781 之圖 10，示出包含摻入的錯配的 HBVS-219 經修飾的雙股螺旋結構的一個實例。根據 WO2019/079781 中的實例 2，相對於 HBV 基因型 A-J 進行錯配。有義股橫跨有核苷酸 1 到 36，且反義股橫跨有寡核苷酸 1 到 22，後者之股從右到左的方向顯示編號。所示的雙股螺旋形式在有義股之位置 36 和反義股之位置 1 的核苷酸之間具有切口。有義股中的修飾如下：在位置 3、8 至 10、12、13 及 17 的經 2′-氟修飾之核苷酸；在位置 1、2、4 至 7、11、14 至 16、18 至 26 及 31 至 36 的經 2′-O-甲基修飾之核苷酸；介於在位置 1 與 2 的核苷酸之間之一個硫代磷酸酯核苷酸間鍵聯；在位置 27 至 30 的 2'-OH 核苷酸；在位置 27 的 2'-胺基二乙氧基甲醇-胍-GalNAc；及分別在位置 28、29 和 30 的 2'-胺基二乙氧基甲醇-腺嘌呤-GalNAc。反義股中的修飾如下：在位置 1 的 5'-甲氧基、膦酸酯-4'-氧基-2'-O-甲基尿苷硫代磷酸酯；在位置 2、3、5、7、8、10、12、14、16 和 19 的經 2′-氟修飾之核苷酸；在位置 1、4、6、9、11、13、15、17、18 和 20 至 22 的經 2′-O-甲基修飾之核苷酸；及介於在位置 1 與 2、2 與 3、3 與 4、20 與 21 以及 21 與 22 的核苷酸之間的硫代磷酸酯核苷酸間鍵聯。反義股在位置 15 包含併入的錯配。同樣如圖所示，雙股螺旋的反義股包含橫跨位置 21 至 22 的「GG」突出。 實例 2 ：在健康的人類個體中評估安全性、耐受性以及在 HBV 患者中評估 HBVS-219 的功效
本研究旨在在健康個體（A 組）中評估安全性和耐受性以及在 HBV 患者中評估 HBVS-219 的功效（B 組及 C 組）。HBVS-219 之結構如圖 1、圖 2A 所示，並在下方顯示：
Figure 02_image033
患者及研究設計
資料來自全球多中心隨機化安慰劑對照臨床試驗，該試驗分為 3 個部分：健康志願者的單個遞增劑量 (SAD) 階段（HV；A 組，n = 30）；患有慢性 B 型肝炎 (CHB) 且疾病未經治療患者的單個劑量 (SD) 階段（未接受 NUC，B 組，包含單個群組 B1，n = 8）；及患有 CHB 且 NUC 抑制的（NUC 陽性）患者的 3 個群組的多個劑量 (MAD) 階段（C 組，群組 C1、C2、C3，共 n = 18，每個群組含 6 例參與者）。從 SAD 階段進展到 MAD 階段的第一群組後，安全審查委員會 (SRC) 審查至少前 2 個 SAD 群組中所有健康志願者 (HV) 的至少 14 天的給藥後安全性和耐受性資料。將 SAD HV 群組（A 組）中的患者按 2:1 的比例分配，分別接受單次注射 0.1、1.5、3、6 或 12 mg/kg。在 SD 群組 B1 中，將未接受 NUC 的患者按 5:3 的比例隨機化，並接受 3 mg/kg 的單一劑量。在 MAD 群組（群組 C1、C2 及 C3）中，將 NUC 抑制的（NUC 陽性）患者按 2:1 的比例分配，4 例患者接受活性藥物，2 例患者接受安慰劑，並且每個劑量分別接受 1.5、3 或 6 mg/kg，共包含 4 個劑量（每 4 週投予一次，持續 3 個月）。
如果患者的年齡為 18 歲或以上、B 型肝炎表面抗原 (HBsAg) 在至少六個月內呈陽性、在隨機化之前 8 週內發生兩次 HBeAg 陽性並在隨機化之前 8 週內發生兩起血清丙胺酸轉胺酶 (ALT) 水平升高事件（至少為正常上限 (ULN) 的兩倍），則他們符合治療條件。
如果患者符合下列標準之一，則將其排除在 A 組之外：醫學病症 1.任何可能干擾本研究藥物吸收、分佈或消除，或干擾本研究中臨床和實驗室評估的醫學病史，包括（但不限於）；慢性或復發性腎臟疾病、功能性腸病（例如頻繁的腹瀉或便秘）、胃腸道 (GI tract) 疾病、胰臟炎、癲癇、皮膚粘膜或肌肉骨骼疾病、自殺企圖或自殺觀念歷史記錄、或臨床上顯著的抑鬱症或其他神經精神病學需要藥物介入的疾病 2.高血壓控制不佳或不穩定；或篩選時持續收縮壓 ＞ 150 mmHg 或舒張壓 ＞ 95 mmHg 3.胰島素或降血糖劑治療的糖尿病病史 4.過去 12 個月內需要住院的哮喘病史 5.根據中央研究實驗室的篩選結果確定的 G-6-PD 缺乏症的證據 6.目前內分泌疾病控制不佳，但甲狀腺疾病（甲狀腺機能亢進/甲狀腺功能低下等）除外，任何經過藥理治療的甲狀腺疾病均被排除 7.如果參與者的惡性腫瘤在過去 3 年中通過化療完全緩解，並且沒有其他醫學或外科手術介入，則可以接受惡性腫瘤病史 8.多種藥物過敏史或對寡核苷酸或 GalNAc 的過敏反應史 9.對皮下注射不耐受的歷史或明顯的腹部疤痕，其可能會阻礙研究性介入的投予或局部耐受性的評估者 10.臨床上相關的手術史 11.過去 3 年內持續濫用乙醇（每天 ＞ 40 g 乙醇）或使用非法藥物的歷史 12.研究性介入投予前 7 天內有臨床上顯著的疾病 13.在投予研究性介入之前的 2 個月內捐贈 500 mL 以上的血液，或在篩選之前的 7 天內捐贈血漿 14.篩選時正處於重大感染或已知的發炎過程（研究者認為） 15.有慢性或復發性尿路感染 (UTI)，或篩選前一個月內有 UTI 16.計劃在研究進行期間進行選擇性外科手術。既往/合併療法：17.在進行研究性介入之前的 4 週內投予處方藥（女性避孕藥除外） 18.在首次給藥後的 7 天內使用非處方 (OTC) 藥物或草藥補給品（常規維生素除外），除非研究者和試驗委託者同意不具有臨床意義。既往/同步臨床研究經歷：19.在給藥前 3 個月內已接受研究藥物，或在研究招募前正在進行另一項臨床研究追蹤。診斷評估：20.篩選時，人免疫缺陷病毒(HIV) 或 B 型肝炎病毒(HBV) 或 C 型肝炎病毒 (HCV) 抗體呈陽性（如果上次檢驗在篩選前 3 個月內進行，則可以使用上次檢驗的結果） 21.篩選訪視時，丙胺酸轉胺酶 (ALT)、天門冬胺酸轉胺酶 (AST)、γ-麩胺醯基轉移酶 (GGT)、總膽紅素、鹼性磷酸酶 (ALP) 或白蛋白超出參考範圍 22.研究者認為臨床上相關且無法接受的全血細胞計數測試異常；血紅蛋白 (Hgb) ＜ 12.0 g/dL（相當於 120 g/L）；血小板超出正常範圍 23。血紅蛋白 A1C (HbA1C) ＞ 7% 24。研究者認為其臨床上顯著且無法接受的任何其他安全實驗室測試結果。其他排除標準：25.從進入臨床研究中心前的 48 小時到研究結束為止，已經進行或計劃進行運動水準的重大改變 26。研究者認為之任何條件都可能使參與者不適合招募，或者可能干擾參與或完成研究。
對於 B 組及 C 組，如果符合以下標準，則將患有 B 型肝炎的參與者納入研究： 1.簽署知情同意書時，年齡為 18 歲（或法律准許的年齡，以較大者為準）至 65 歲（含 65 歲） 2.慢性 B 型肝炎感染，如表 3 及表 4 所記錄： 表 3：C 組 (NUC+)
C 組 (NUC+)
   篩選 HBsAg               ALT 血清 IgM 抗 HBc
HBeAG 陽性 ＞ 1000 IU/mL             - 陰性
HBeAG 陰性 ＞ 500 IU/mL               - 陰性
表 4：B 組 （未接受 NUC）
B 組 （未接受 NUC ）
   篩選 HBsAg                   ALT 血清 IgM 抗 HBc 血清 HBV DNA
HBeAG 陽性 ＞ 1000 IU/mL AND        ≥ 35 U/L（男性）                                         ≥ 30 U/L（女性） 陰性 ＞ 2000 IU/mL
HBeAG 陰性 ＞ 500 IU/mL                   ≥ 35 U/L（男性）                                         ≥ 30 U/L（女性） 陰性 ＞ 2000 IU/mL
3.符合代償性肝病的臨床病史，無肝硬化證據：a. 無食管或胃腸靜脈曲張引起的出血史 b. 無腹水史 c. 無慢性肝病引起的黃疸病史 d. 無肝性腦病史 e. 無門靜脈高壓症的身體標誌（蜘蛛狀血管瘤等） f. 既往無肝活檢、肝成像研究或彈性成像結果表明存在肝硬化（即 FibroScan ＞ 10.5 kPa）。如果在過去 6 個月內進行了 Fibroscan，則可以使用該檢查的結果。4.在篩選訪視前連續接受至少 12 週的 NUC 治療（恩替卡韋 (entecavir) 或替諾福韋 (tenofovir)），耐受性和依從性令人滿意（C 組）。參與者應在整個研究過程中保持一致的劑量，或者應未接受過針對 B 型肝炎的治療（亦即，先前未接受針對 B 型肝炎的抗病毒療法或先前未接受過 HBV NUC 或含干擾素的治療；B 組） 5.僅對於未接受 NUC（B 組）的參與者，篩選時血清 ALT ≥35 U/L（男性）或 ≥30 U/L（女性）。如果在過去 6 個月內進行了肝活檢，則免疫活性 CHB 的組織學證據即足夠。允許接受過 NUC（C 組）的參與者的 ALT 值在正常範圍內。6.在篩選時及第 1 天給藥前，12 導聯心電圖 (ECG) 無臨床上顯著的異常（試驗主持人認為） 7.允許非酒精性脂肪肝病。無其他已知病因的肝病是可接受的。體重：8.身體質量指數 (BMI) 在 18.0 至 35.0 kg/m2（含）的範圍內。性別：9.男性或女性 a. 男性參與者：男性參與者必須同意在治療期間及最後一劑研究干預後至少 12 週（B 組單個劑量投予）或 12 週（C 組多個劑量投予）采取避孕措施且在此期間不捐獻精子。b. 女性參與者：如果女性參與者未懷孕、未進行母乳喂養且至少滿足以下條件之一，則其有資格參加：o 并非附錄 4 中定義的具有生育潛力的女性 (WOCBP)，或者根據地區的不同，WOCBP 同意在治療期間及研究干預劑量後至少 12 週內遵循避孕指南。知情同意書：10.患者必須能夠簽署知情同意書，包括遵守 ICF 及本方案中列出的要求及限制。對於 B 組及 C 組，如果參與者符合以下任何標準，則將其排除在外：醫學病症：1.有任何臨床上顯著的病史或存在控制不良或失代償的神經、內分泌、心血管、肺、血液、免疫、精神、代謝或其他不受控制的全身性疾病，可能影響參與研究 2.存在任何聯合醫學或精神病症或社會狀況，在試驗主持人看來，使其難以遵守方案要求或使參與者面臨額外的安全風險 3.高血壓控制不良或不穩定 4.經胰島素或降糖藥治療控制不良的糖尿病（血清 HbA1c ＞ 8.0%） 5.根據中央研究實驗室的篩選結果確定的 G-6-PD 缺乏症的證據 6.肝細胞癌 (HCC) 的臨床病史 7.如果惡性腫瘤在過去 3 年中通過化療完全緩解，並且沒有其他醫學或外科手術介入，則可以接受 HCC 以外的惡性腫瘤病史 8.過去 3 年內持續濫用乙醇（每天 ＞ 40 gm 乙醇）或使用非法藥物的歷史 9.對皮下注射不耐受的歷史或明顯的腹部疤痕，其可能會阻礙研究性介入的投予或局部耐受性的評估者 10.在治療前的最近 6 週接受輸血，或預期在透過試驗後隨訪期間進行輸血 11.篩選前 2 個月內捐獻或失去血液 ＞ 500 mL，或篩選前 7 天內捐獻血漿。既往/合併療法：12.篩選的 3 個月內進行抗病毒治療抗病毒療法（C 組中的恩替卡韋 (entecavir) 或替諾福韋 (tenofovir) 除外）或過去 3 年使用干擾素治療 13.在過去 6 個月內（或預期需要）使用抗凝血劑、全身性地投予皮質類固醇、全身性地投予免疫調節劑或全身性地投予免疫抑製劑 14.在進行研究性介入的投予之前的 14 天內使用處方藥，試驗主持人或試驗委託者認為會干擾研究執行者 15.在研究性介入的投予之前 3 個月內長效注射或植入任何藥物，可注射/可植入的避孕措施除外。既往/同步臨床研究經歷：16.在給藥前 3 個月內已接受研究藥物，或在研究招募前正在進行另一項臨床研究追蹤。診斷評估：  17.篩選時仰臥休息 10 分鐘後收縮壓 ＞ 150 mmHg，舒張壓 ＞ 95 mmHg 18.篩選時確認肝轉胺酶（ALT 或天門冬胺酸轉胺酶，AST） ＞ 7 × ULN 19.持續性或復發性高膽紅素血症的病史，除非已知吉爾伯特病或杜賓-約翰遜症候群 20.HIV、HCV 或 HDV 抗體呈血清陽性。在既往接受過直接作用 HCV 藥物治療且 HCV 呈血清陽性的 C 型肝炎患者中，必須檢測不到 HCV RNA。21.Hgb ＜ 12 g/dL（男性）或 ＜ 11 g/dL（女性） 22.篩選時血清白蛋白 ＜ 3.5 g/dL 23.篩選時白血球 (WBC) 總計數 ＜ 3,000 細胞/μL 或嗜中性細胞絕對計數 (ANC) ＜ 1800 細胞/μL。24.篩選時血小板計數每 μL ≤ 100,000 25.篩選時國際標準化比率 (INR) 或凝血酶原時間 (PT) 高於正常參考範圍（根據檢測實驗室參考範圍）的上限 26.血清 BUN 或肌酐 ＞ ULN 27.血清澱粉酶或脂肪酶 ＞ 1.25 × ULN 28.血清甲型胎兒蛋白 (AFP) 值 ＞ 100 ng/mL。如果篩選時的 AFP ＞ ULN 但 ＜ 100 ng/mL，若肝臟成像研究顯示無可疑之可能的 HCC 病灶，則參與者符合條件 29.研究者認為其臨床上顯著且無法接受的任何其他安全實驗室測試結果。其他排除標準：30.從進入臨床研究中心前的 48 小時到研究結束為止，已經進行或計劃進行運動水準的重大改變 31。試驗主持人認為之任何條件都可能使參與者不適合招募，或者可能干擾參與或完成研究 32.根據恩替卡韋 (entecavir) 或替諾福韋 (tenofovir) 的當地藥品說明書，有任何禁忌症（僅適用於 B 組）。
HBVS-219 在注射用水中製備為無菌調配物。單位劑量規格為 195 mg/ml。投予途徑為皮下注射（大腿或腹部）。HBVS-219 製劑儲存於 2°C 至 8°C（含）下，避光並避免達到冰點。投予前，HBVS-219 製劑在約 1 小時（但不超過 4 小時）內升溫至室溫。單次皮下注射最大體積不超過 0.8 mL。如果單次注射的總體積超過 0.8 mL，則藉由兩次或多次皮下注射來投予該劑量。
血清 HBsAg 水平與共價閉合環狀 DNA (cccDNA) 及肝內 HBV DNA 相關，且越來越多地用於預測和監測對聚乙二醇干擾素治療的治療反應。通過定量血清 HBsAg、定性血清 HBsAg、定量血清 HBeAg、定量血清 HBV DNA、定量血清 HBV RNA、定量血清 HBcrAg 及血清 ALT 來評估療效（藥效學，PD）。
在治療期結束後，每 28 天（± 7 天）對參與者進行一次隨訪，直至 HBsAg 水平低於第 1 天值 ＜1 log10 IU/mL（「條件隨訪」）。注意，為實現條件隨訪，對於那些未恢復至第 1 天 HBsAg 的 1 log10 IU/mL 以內的參與者，可在治療期結束後將治療分配結果揭盲。對於經過 6 個月條件隨訪但仍未達到 HBsAg 水平低於其第 1 天值的 ＜ 1 log10 IU/mL 的參與者，認為研究已完成。為這些參與者提供一項擴展研究，但他們必須同意參與。
使用多種測定來監測患者。
定量血清 HBsAg (qHBsAg) 水平。血清 qHBsAg 定量由 Sonic Clinical Trials (SCT) 使用 Elecsys HBsAg II (Roche Diagnostics, Indianapolis, USA) 裝置及其套組來進行。該裝置採用電化學發光免疫分析 (ECLIA) 技術。
定性血清 HBsAg 水平及抗 HBs。定性血清 HBsAg 水平及抗 HBs 由 SCT 使用 MODULAR® Analytics E170 (Roche Diagnostics, Indianapolis, USA) 裝置及其套組來評估。該裝置採用 ECLIA 技術。對 HBsAg 水平無法檢出的參與者進行抗 HBs 檢測。
定量血清 HBeAg 水平。定量 HBeAg 水平（在 HBeAg 陽性參與者中）藉由 VIDRL (Victorian Infectious Diseases Research Laboratory) 測定進行評估，利用 LIAISON® (DiaSorin, S.p.A., Italy)。
定性血清 HBeAg 水平及抗 HBe 血清定性 HBeAg 和抗 HBe 在 Roche cobas® 分析儀及其套組上進行評估。該裝置採用 ECLIA 技術。對 HBeAg 水平無法檢出的參與者進行抗 HBe 檢測。
定量血清 HBV DNA 水平。定量 HBV DNA 水平 經由cobas® 4800 HBV DNA 聚合酶鏈反應 (PCR) 測定 2.0 版 (Roche Diagnostics, Indianapolis, USA) 進行評估。
定量血清 HBV RNA 水平。定量 HBV RNA 水平藉由在 LC480 II 實時 PCR 儀器 (Roche Diagnostics, Indianapolis, USA) 上進行的定量實時 PCR (qRT-PCR) 測定來評估。
定量 HBcrAg 。血液中的定量 HBcrAg 水平藉由 LumiPulse® 化學發光測定 (Fujirebio, USA) 來評估。
丙胺酸轉胺酶水平及發作。治療早期 ALT 升高（發作），定義為 ALT 大幅升高（＞ 3 倍基線值且 ＞ 10 ULN），但肝合成功能不下降（白蛋白減少）或排泄功能下降（膽紅素增加）可作為針對 HBV 的免疫反應及其下游機制的證據。較高的 ALT 水平可能反映 HBV 之免疫清除能力更強，因此，HBV-DNA 損失及 HBeAg 血清抗體轉換的機會更高。ALT 水平將作為臨床化學檢查的一部分在活動時間表中指定的訪視時進行測量。進一步隨訪任何發生 ALT 升高（發作）的參與者。
A 組、B 組及C 組的樣本量分別為 30 例參與者、8 例參與者及 18 例參與者，其分別提供了對健康成年人及患有 B 型肝炎的參與者中 HBVS-219 的安全性特徵的評估。B 組及 C 組參與者的療效評估提供了單劑量及多劑量相關療效的資料，例如定量血清 HBsAg 及 HBV DNA 水平的降低。
在所有圖中，BL 皆為基線，且 BL 右側 X 軸上的時間天數自 HBVS-219 或安慰劑首次投予起計算。
C 組結果（NUC 陽性患者）見下文。C 組中群組 C1、C2 及 C3 中的患者接受多達四個 HBVS-219 劑量，分別為 1.5 mg/kg (C1)、3 mg/kg (C2) 及 6 mg/kg (C3)。下表 5 提供了患者接受的相應固定劑量的總結。
表 5：C 組 HBVS-219 患者固定劑量 (mg) 總結
訪視 統計 群組 C1 - 1.5 mg/kg 群組 C2 - 3 mg/kg 群組 C3 - 6 mg/kg
第 1 天 n 4 4 3
均值 89.8 189.5 403.4
標準差 28.28 35.58 32.66
中位數 76.3 189.9 391.2
最小值 74 149 379
最大值 132 229 440
  
第 29 天 n 4 4 3
均值 89.5 190.7 397.2
標準差 28.44 36.54 34.16
中位數 76.3 191.3 382.8
最小值 74 150 373
最大值 132 230 436
  
第 57 天 n 4 4 2
均值 89.6 191.5 381.0
標準差 28.55 38.91 13.58
中位數 76.4 188.7 381.0
最小值 73 152 371
最大值 132 237 391
  
第 85 天 n 4 4 2
均值 90.0 193.5 381.3
標準差 29.05 36.98 12.30
中位數 76.3 191.0 381.3
最小值 74 156 373
最大值 134 236 390
投予之劑量 (mg) 按給藥時體重 (kg) × 劑量水平 (mg/kg) 來計算。表中顯示了每次訪視時參與者的平均投予劑量（或單一劑量）。表及列表中僅包括治療組中的參與者。
圖 4 顯示了 NUC 陽性 HBV 患者（C 組）的 HBsAg 相較於基線的平均變化 CBL (IU/ml)。NUC 陽性 HBV 患者（在訪視前至少 12 週連續接受 NUC 治療、恩替卡韋 (entecavir) 或替諾福韋 (tenofovir)）在第 1、29、57 及 85 天給予最多 4 輪 HBVS-219。黑色虛線為跨群組的安慰劑 (n = 6)，淺灰色線為每劑 1.5 mg/kg HBVS-219 的群組 C1 (n = 4)，中等灰色實線為每劑 3 mg/kg HBVS-219 群組 C2 (n = 4)，黑色實線為每劑 6 mg/kg HBVS-219 群組 C3 (n = 3)。Y 軸顯示了 HBsAg log10 平均值（+/- 標準差）相較於基線的變化 CBL (IU/mL)。患者在治療後接受條件隨訪 (CFU)。X 軸顯示時間（天），CFU 部分相比於治療期使用因子 2 縮小（用於增強可視化）。誤差條顯示標準差。當試驗只有一例受試者時，結束隨訪時的彙總（點）以單次觀察結果（因此無誤差條）表示。接受 HBVS-219 治療的所有患者組在每次投予 HBVS-219 後 4 週內均表現出平均 HBsAg 降低（隨時間的推移而有所增加）。在 C2 和 C3 組中監測的患者顯示，HBsAg 在第 112 天與第 392 天之間長期降低高達 2 log 倍以上。顯示了 C 組中 HBsAg 水平相較於基線的變化。
圖 5a 顯示了群組 C1 中每輪接受 1.5 mg/kg HBVS-219 治療的 HBV 患者的 HBsAg 水平較基線讀數的個別患者變化（平均值如圖 4 中的淺灰色實線所示）及其與群組 C1 安慰劑對照的比較。在圖 5a 中，接受 HBSV-219 治療的患者用灰色及黑色實線表示 (n = 4)，安慰劑對照用虛線表示 (n = 2).Y 軸為 HBsAg 水平 CBL (IU/mL)。X 軸是接受治療後的條件隨訪期 (CFL) 的時間（天），相比於治療期使用因子 2 縮小（用於增強可視化）。在 112 天與 392 天之間測量的所有接受 HBVS-219 治療的患者均表現出 HBsAg 水平持續降低超過基線 1 log 以下（112 天後，由背景陰影區域顯示）。在圖 5a 中，點（圓點）上的 X 表示對於該特定值，總 HBsAg 絕對水平已達到 100 IU/ml 以下（6 例患者中的 3 例達到）。提供的資料根據群組 C1 中的平均體重進行了調整。
圖 5b 顯示了群組 C2 中每輪接受 3 mg/kg HBVS-219 治療的 HBV 患者的 HBsAg 水平相較於基線的個體患者變化（平均值如圖 4 中的深灰色實線所示）及其與群組 C2 安慰劑對照的比較。在圖 5b 中，接受 HBVS-219 治療的患者用灰色及黑色實線表示 (n = 4)，安慰劑對照用虛線表示 (n = 2).  Y 軸為 HBsAg 水平 CBL (IU/mL)。X 軸是接受治療後的條件隨訪期 (CFL) 的時間（天），相比於治療期使用因子 2 縮小（用於增強可視化）。點（圓點）上的 X 表示 HBsAg ＜ 100 IU/mL。6 例患者中的 2 例達到 HBsAg ＜ 100 IU/mL。在所有接受治療的患者中觀察到 HBsAg 明顯降低，所有監測的患者在第 85 天減少 1 log，持續進行所有剩餘的測量，直至達到第 252 天。在圖 5b 中，根據測試的群組（群組 C2）的平均體重對結果進行了調整。
圖 5c 顯示了群組 C3 中每輪接受 6 mg/kg HBVS-219 治療的 HBV 患者的 HBsAg 水平相較於基線的個體患者變化（平均值如圖 4 中的黑色實線所示）及其與群組 C3 安慰劑對照的比較。在圖 5c 中，接受 HBVS-219 治療的患者以灰色及黑色實線 (n = 3) 表示，安慰劑 (n = 2) 用虛線表示。根據 C3 中的平均體重對結果進行了調整。Y 軸為 HBsAg 水平 CBL (IU/mL)。X 軸是接受治療後的條件隨訪期 (CFL) 的時間（天），相比於治療期使用因子 2 縮小（用於增強可視化）。點（圓點）上的 X 表示 HBsAg ＜ 100 IU/mL（5 例患者中的 1 例達到）。測量兩例患者（MS33-440 及 MS43-997）直至第 112 天，表明 HBsAg 在第 85 天時降低了 1 倍以上，並且該降低持續到每例患者的最終測量點。
圖 5d 顯示了 C1 組（NUC 陽性）各個接受治療的患者的 HBcrAg 相較於基線的變化 (CBL)。資料按重量標準化至零。Y 軸為 HBcrAg 水平 CBL (IU/mL)。X 軸為時間（天）。條件隨訪期第 112-392 天（相比於治療期使用因子 2 縮小）。黑色及灰色實線為接受 HBVS-219 治療的患者 (n = 4)。黑色及灰色虛線為安慰劑。(n = 2)。特殊點：向下三角形（低於可檢測的限值）、向上三角形（高於可檢測的限值）、x（未偵測到）。
圖 5e 顯示了 C2 組（NUC 陽性）各個接受治療的患者的 HBcrAg 相較於基線的變化 (CBL)。資料按重量標準化至零。Y 軸為 HBcrAg 水平 CBL (IU/mL)。X 軸為時間（天）。條件隨訪期第 112-392 天（相比於治療期使用因子 2 縮小）。黑色及灰色實線為接受 HBVS-219 治療的患者 (n = 4)。黑色及灰色虛線為安慰劑 (n = 2)。特殊點：向下三角形（低於可檢測的限值）、向上三角形（高於可檢測的限值）、x（未偵測到）。相同坐標上之特殊點在 Y 軸上略有擾動時才可見。
圖 5f 顯示了 C3 組（NUC 陽性）各個接受治療的患者的 HBcrAg 相較於基線的變化 (CBL)。資料按重量標準化至零。Y 軸為 HBcrAg 水平 CBL (IU/mL)。X 軸為時間（天）。條件隨訪期第 112-392 天（相比於治療期使用因子 2 縮小）。黑色及灰色實線為接受 HBVS-219 治療的患者 (n = 3)。黑色及灰色虛線為安慰劑 (n = 2)。特殊點：向下三角形（低於可檢測的限值）、向上三角形（高於可檢測的限值）、x（未偵測到）。相同坐標上之特殊點在 Y 軸上略有擾動時才可見。
圖 5g 顯示 C1 組（NUC 陽性）各個接受治療的患者的 HBeAg 變化 CBL。Y 軸為 HBeAg log10 水平 (PEI IU/mL)。X 軸為時間（天）。條件隨訪期第 112-392 天（相比於治療期使用因子 2 縮小）。黑色及灰色實線為接受 HBVS-219 治療的患者 (n = 2)。黑色虛線為安慰劑 (n = 1)。特殊點：向下三角形（低於可檢測的限值）、向上三角形（高於可檢測的限值）、x（未偵測到）。相同坐標上之特殊點在 Y 軸上略有擾動時才可見。
圖 5h 顯示了 C2 組（NUC 陽性）各個接受治療的患者的 HBeAg 變化 CBL。Y 軸為 HBeAg log10 水平 (PEI IU/mL)。X 軸為時間（天）。條件隨訪期第 112-392 天（相比於治療期使用因子 2 縮小）。黑色及灰色實線為接受 HBVS-219 治療的患者 (n = 2)。黑色虛線為安慰劑 (n = 1)。特殊點：向下三角形（低於可檢測的限值）、向上三角形（高於可檢測的限值）、x（未偵測到）。相同坐標上之特殊點在 Y 軸上略有擾動時才可見。
圖 5i 顯示了 C3 組（NUC 陽性）各個接受治療的患者的 HBeAg 變化 CBL。Y 軸為 HBeAg log10 水平 (PEI IU/mL)。X 軸為時間（天）。條件隨訪期第 112-392 天（相比於治療期使用因子 2 縮小）。黑色及灰色實線為接受 HBVS-219 治療的患者 (n = 2)。特殊點：向下三角形（低於可檢測的限值）、向上三角形（高於可檢測的限值）、x（未偵測到）。相同坐標上之特殊點在 Y 軸上略有擾動時才可見。
圖 5j 顯示了 C1 組（NUC 陽性）各個接受治療的患者的 HBV DNA 變化 CBL。Y 軸為 HBV DNA 水平 CBL (IU/mL)。X 軸為時間（天）。資料按重量標準化至零。條件隨訪期第 112-392 天。黑色及灰色實線為接受 HBVS-219 治療的患者 (n = 4)。黑色及灰色虛線為安慰劑 (n = 2)。條件隨訪期第 112-392 天（相比於治療期使用因子 2 縮小）。相同坐標上之特殊點在 Y 軸上略有擾動時才可見。特殊點：向下三角形（低於可檢測的限值）、向上三角形（高於可檢測的限值）、x（未偵測到）。
圖 5k 顯示了 C2 組（NUC 陽性）各個接受治療的患者的 HBV DNA 變化 CBL。Y 軸為 HBV DNA 水平 CBL (IU/mL)。X 軸為時間（天）。資料按重量標準化至零。條件隨訪期第 112-392 天。黑色及灰色實線為接受 HBVS-219 治療的患者 (n = 4)。黑色及灰色虛線為安慰劑 (n = 2)。條件隨訪期第 112-392 天（相比於治療期使用因子 2 縮小）。相同坐標上之特殊點在 Y 軸上略有擾動時才可見。特殊點：向下三角形（低於可檢測的限值）、向上三角形（高於可檢測的限值）、x（未偵測到）。
圖 5l 顯示了 C3 組（NUC 陽性）各個接受治療的患者的 HBV DNA 變化 CBL。Y 軸為 HBV DNA 水平 CBL (IU/mL)。X 軸為時間（天）。資料按重量標準化至零。條件隨訪期第 112-392 天。黑色及灰色實線為接受 HBVS-219 治療的患者 (n = 3)。黑色及灰色虛線為安慰劑 (n = 2)。條件隨訪期第 112-392 天（相比於治療期使用因子 2 縮小）。相同坐標上之特殊點在 Y 軸上略有擾動時才可見。特殊點：向下三角形（低於可檢測的限值）、向上三角形（高於可檢測的限值）、x（未偵測到）。
圖 5m 顯示了 C1 組（NUC 陽性）各個接受治療的患者的 HBV RNA 變化 CBL。Y 軸為 HBV RNA 水平 CBL（拷貝/mL）。資料按重量標準化至零。X 軸為時間（天）。條件隨訪期第 112-392 天（相比於治療期使用因子 2 縮小）。黑色及灰色實線為接受 HBVS-219 治療的患者 (n = 4)。黑色及灰色虛線為安慰劑 (n = 2)。相同坐標上之特殊點在 Y 軸上略有擾動時才可見。特殊點：向下三角形（低於可檢測的限值）、向上三角形（高於可檢測的限值）、x（未偵測到）。
圖 5n 顯示了 C2 組（NUC 陽性）各個接受治療的患者的 HBV RNA 變化 CBL。Y 軸為 HBV RNA 水平 CBL（拷貝/mL）。X 軸為時間（天）。資料按重量標準化至零。條件隨訪期第 112-392 天（相比於治療期使用因子 2 縮小）。黑色及灰色實線為接受 HBVS-219 治療的患者 (n = 4)。黑色及灰色虛線為安慰劑 (n = 2)。相同坐標上之特殊點在 Y 軸上略有擾動時才可見。特殊點：向下三角形（低於可檢測的限值）、向上三角形（高於可檢測的限值）、x（未偵測到）。
圖 5o 顯示了 C3 組（NUC 陽性）各個接受治療的患者的 HBV RNA 變化 CBL。Y 軸為 HBV RNA 水平 CBL（拷貝/mL）。X 軸為時間（天）。資料按重量標準化至零。條件隨訪期第 112-392 天（相比於治療期使用因子 2 縮小）。黑色及灰色實線為接受 HBVS-219 治療的患者 (n = 3)。黑色及灰色虛線為安慰劑 (n = 2)。相同坐標上之特殊點在 Y 軸上略有擾動時才可見。特殊點：向下三角形（低於可檢測的限值）、向上三角形（高於可檢測的限值）、x（未偵測到）。
圖 6a 至圖 9b 顯示了未接受單一療法 NUC 治療的 HBV 患者（B 組，群組 B1）的結果。未接受 NUC 患者先前未接受過 B 型肝炎之抗病毒療法或先前 HBV NUC 或含干擾素的治療。在第一天 (BL) 給予患者單一劑量的 3 mg/kg HBVS-219 (n = 6) 或安慰劑 (n = 3)。圖中對 DCR-HBVS 的所有引用均指 HBVS-219 的投予。
下表 6 提供了 B 組患者接受的相應固定劑量的總結。
表 6：B 組 HBVS-219 患者固定劑量 (mg) 總結
訪視 統計 群組 B1 - 3 mg/kg
第 1 天 n 6
均值 255.8
標準差 35.43
中位數 262.4
最小值 205
最大值 297
投予之劑量 (mg) 按給藥時體重 (kg) × 劑量水平 (mg/kg) 來計算。表中顯示了每次訪視時參與者的平均投予劑量（或單一劑量）。表及列表中僅包括治療組中的參與者。
圖 6a 顯示了整個 B 組中未接受 NUC HBV 的患者在接受 3 mg/kg HBVS-219 單一劑量、單一療法治療或安慰劑治療時 HBsAg 相較於基線的平均變化 (CBL)。Y 軸為 HBsAg log10 CBL 平均值 (+/- SD) (IU/mL)。X 軸為投予後的天數。灰色實線為接受 3 mg/kg HBVS-219 治療的平均值 (n = 6)。黑色虛線為接受安慰劑的平均值 (n = 3)。結束隨訪時的彙總由單次觀察結果表示（因此無標準差）。
圖 6b 顯示了 B 組中未接受 NUC 治療的 HBV 個別患者在接受 HBVS-219 或安慰劑時 HBsAg 水平的降低，CBL (IU/mL)。Y 軸為 HBsAg 水平 CBL (IU/mL)。X 軸為條件隨訪期第 85 天至第 112 天內的時間（天）。點（圓點）上的 X 表示 HBsAg ＜ 100 (IU/mL)，9 例患者中的 1 例達到。資料按體重標準化。所有測量的接受 HBVS-219 治療的患者均表現出 HBsAg 水平在 57 天後降低 0.5 log。在測量期間，相對於基線的降低得以保持。在接受單一劑量 HBVS-219 治療的 6 例患者中，全部 (100%) 發生 HBsAg 降低。
圖 6c 顯示了 B 組中未接受 NUC 治療的 HBV 個別患者在接受 HBVS-219（n = 6，灰色及黑色實線）或安慰劑（n = 3，虛線）時 HBV DNA 的個體變化。Y 軸為 HBV DNA 水平 CBL (IU/mL)。X 軸為條件隨訪期第 85 天至第 168 天內的時間（天）。資料按體重標準化。相同坐標上之特殊點在 Y 軸上略有擾動時才可見。特殊點：向下三角形（低於可檢測的限值）、向上三角形（高於可檢測的限值）、x（未偵測到）。在群組 B1 的大多數接受 HBVS-219 治療的患者中觀察到 HBV DNA 降低。接受安慰劑的患者隨時間的推移表現出相對穩定的 HBV DNA 水平。1 例患者 (MS76-467) 令人驚訝地表現出 HBV DNA 降低 5 log 以上。圖 6c 顯示了接受 HBVS-219 單一療法治療後觀察到的 HBV DNA 的總體降低。
圖 6d 顯示了群組 B1 中 HBcrAg 水平 CBL (IU/ml) 的個體變化。Y 軸為 HBcrAg CBL (IU/mL)。X 軸為條件隨訪期第 85 天至第 112 天內的時間（天）。資料按體重標準化。相同坐標上之特殊點在 Y 軸上略有擾動時才可見。特殊點：向下三角形（低於可檢測的限值）、向上三角形（高於可檢測的限值）、x（未偵測到）。接受 HBVS-219 治療的患者以灰色及黑色黑線表示 (n = 6)，安慰劑以虛線表示 (n = 3)。圖 6d 顯示了 HBVS-219 投予後 HBcrAg 水平相較於基線的變化。6 例接受 HBVS-219 治療的患者中的 3 例（MS07-701、MS39-530 及 MS76-467）在 85 天時或之後表現出 HBcrAg 水平較基線水平降低。
圖 6e 顯示了群組 B1 中投予 HBVS-219 後 HBeAg 水平的個體變化（僅顯示基線時 e+ 的患者）。Y 軸為 HBeAg 水平 CBL (PEI IU/mL)。X 軸為第 85 天至第 112 天後條件隨訪期內的時間（天）。資料按體重標準化。相同坐標上之特殊點在 Y 軸上略有擾動時才可見。特殊點：向下三角形（低於可檢測的限值）、向上三角形（高於可檢測的限值）、x（未偵測到）。接受 HBVS-219 治療的患者以灰色及黑色黑線表示 (n = 4)，安慰劑以虛線表示 (n = 1)。圖 6e 顯示了投予藥物後的 HBeAg 降低。大於 100 PEI U/ml 的患者可能發生降低。至少一例接受 HBVS-219 治療的患者 (MS76-467) 表現出 HBeAg 降低。
圖 6d 及圖 6e 提供了支持單一療法或導入期單一療法階段的療效（HBcrAg 水平及 HBeAg 水平降低）的額外資料。未接受治療的患者接受單次注射 HBVS-219 後，其他患者具有高於定量限的水平（向上三角形）。
圖 6f 顯示了 B 組（未接受 NUC）各個接受治療的患者的 HBV RNA 相較於基線的變化 (CBL)。資料按重量標準化至零。Y 軸為 HBV RNA 水平 CBL（拷貝/mL）。X 軸為時間（天）。條件隨訪期第 85-112 天。黑色及灰色實線為接受 HBVS-219 治療的患者 (n = 6)。黑色及灰色虛線為安慰劑 (n = 3)。相同坐標上之特殊點在 Y 軸上略有擾動時才可見。特殊點：向下三角形（低於可檢測的限值）、向上三角形（高於可檢測的限值）、x（未偵測到）。
圖 7 顯示了 B 組中未接受 NUC 的患者 MS76-467 接受 3 mg/kg HBVS-219 治療後的變化。MS76-467 在 HBVS-219 投予後 113 天，表現出 HBV DNA 水平（深灰色實線，左側 Y 軸上的刻度 - log10 HBV DNA IU/ML）降低 5 log；投予後 113 天，表現出 HBsAg 降低（淺色灰色實線，左側 Y 軸上的刻度 - log 10 HBsAg IU/mL）降低 1 個 log，且投予後第 29 天和第 71 天之間，ALT 水平升高（指示陽性發作）（黑色實線，右側 Y 軸上的刻度 - ALT (xULN)）。ALT 陽性發作在圖 7 中定義為 ALT 7 x ULN 與 BL 時 ALT ＞ 3 x ALT 組合或與最低點 ALT ＞ 3 x ALT 的結合。特殊符號：向上三角形（高於檢測限），向下三角形（低於檢測限）。條件隨訪期第 85 天至第 168 天。
圖 8 顯示了 B 組患者 MS76-467 的以膽紅素（淺灰色實線 - 填充點，單位為 μmol/L）及白蛋白（深灰色實線 - 非填充點，單位為 g/L）測量的肝功能，該肝功能在測量期間保持穩定。圖 8 顯示肝合成及排泄功能得以保持，表現為膽紅素及白蛋白的直接測量結果保持在正常參考範圍內（膽紅素及白蛋白測量線周圍的陰影區域分別代表正常範圍），第 57 天直接膽紅素短暫增加除外。ALT 變化顯示為黑色實線 (xULN)（根據圖 7）。ALT 陽性發作在圖 7 及圖 8 中定義為 ALT 7 xULN 與 BL 時 ALT ＞ 3 x ALT 組合或與最低點 ALT ＞ 3 x ALT 的結合。條件隨訪期第 85 天至第 168 天。圖 8 顯示肝功能得以保持，並與圖 7 相結合，支持患者 MS76-467 中的發作為陽性發作。
圖 9a 顯示了 B 組中未接受 NUC 的患者 MS93-177 接受 3 mg/kg HBVS-219 治療後的變化。MS93-177 顯示 HBV DNA 水平未降低（深灰色實線，左側 Y 軸上的刻度 - log 10 HBV DNA (IU/mL)）、HBsAg 略有降低（淺灰色實線，左側 Y 軸上的刻度 - log 10 HBsAg (IU/mL)）及 ALT 水平升高（黑色實線，右側軸上的刻度 - (xULN)）。ALT 陽性發作在圖 9a 中定義為 ALT 7 xULN 與 BL 時 ALT ＞ 3 x ALT 組合或與最低點 ALT ＞ 3 x ALT 的結合。特殊符號：向上三角形（高於檢測限），向下三角形（低於檢測限）。條件隨訪期第 85 天至第 168 天。
圖 9b 顯示了群組 B1 患者 MS93-177 的基本上穩定的肝功能。白蛋白顯示為深灰色實線上的未填充點（左側 Y 軸，g/L），膽紅素顯示為淺灰色實線（左側 Y 軸，μmol/L）。在第 43 天到第 71 天時，直接膽紅素的升高非常小。ALT 水平顯示為黑色實線（右側刻度，x ULN）。ALT 陽性發作在圖 9b 中定義為 ALT 7 xULN 與 BL 時 ALT ＞ 3 x ALT 組合或與最低點 ALT ＞ 3 x ALT 的結合。圖 9b 進一步支持 MS93-177 發生了陽性發作。圖 9b 顯示肝合成及排泄功能得以保持，表現為膽紅素及白蛋白的直接測量結果基本保持在正常參考範圍內（膽紅素及白蛋白測量線周圍的陰影區域分別代表正常範圍）。
圖 10 顯示 B 組及 C 組患者之注射位點相關不良事件之時間依賴性概覽。圖 10 表明 HBVS-219 是安全的。圖 10 為注射部位相關不良事件 (AE) 數量的受試者水平圖。Y 軸為注射部位數量。X 軸為給藥後的時間（天）。注射部位反應 (ISR) 定義為投予劑量後 4 小時內報告的注射部位的體徵或症狀。1 級 - 壓痛伴有或不伴有相關症狀（例如發熱、紅斑、搔癢）。2 級 - 疼痛、脂失養、水腫、靜脈炎。3 級 - 潰瘍或壞死，重度組織損傷，需要手術干預。4 級 - 危及生命的後果，需要緊急干預。5 級——死亡。根據不良事件通用術語標準 (CTCAE) 5.0 版 ISR 標準評估給藥 4 小時後注射部位的體徵或症狀。AE 類型：黑色向上三角形（ISR 2 級）、灰色向上三角形（ISR 1 級）、灰點（圓點）（非 ISR 輕度 - 不符合 ISR 之定義）。每例患者用一條線表示。組別：虛線（B 組），實線（C1-C3 組，線粗從 C1 至 C3 遞增）。線上的 P 及 AD 符號代表受試者之治療組（P 為安慰劑，AD 為 HBVS-219 的活性劑量）。發生 2 例 2 級 ISR，未發生 3 級或更高級別的 ISR。
在未接受 SD NUC 的 B1 組患者中記錄的 HBV 發作百分比為 38%。所有發作皆發生於未接受 NUC 群組接受治療的前 3 個月內。3 次發作皆發生於單次注射 HBVS-219 後。
B 組及 C 組中無嚴重不良事件，無 DLT，且無安全相關的停藥。平均 HBsAg 降低幅度為： 第 112 天時，群組 C1 中 ＞1 log（1.4，SD 為 0.39）（圖 4 中的淺灰色實線），及 第 112 天時，群組 C2 中 ＞1.5 log（1.8，SD 為 0.57）（圖 4 中的深灰色實線）。C1 及 C2 在統計上相似，在 C2 中由單一受試者推動，得到了更出色的反應，見圖 4。
本文示例性地描述的本揭露可在不存在本文未具體公開的任何一個或多個要素、一個或多個限制的情況下適當地實踐。因此，例如，在本文的每個實例中，術語「包含 (comprising)」、「基本上由……組成 (consisting essentially of)」及「由……組成 (consisting of)」中之任一者皆可替換為另外兩個術語中之任一者。所採用的術語和表達被用作描述性而非限制性的術語，並且非旨在使用此等術語和表達來排除所示出和描述的特徵或其部分的任何等同形式，但應當認知到在要求保護的發明範圍內可以進行各種修改。因此，應理解，儘管本發明已藉由優選實施例具體揭露，但是本領域技術人員可以採用本文所揭露之概念的視情況的特徵、修改及變型，且該等修改及變化被視為處於由說明書及所附申請專利範圍所限定的本發明的範圍內。
在描述本發明的上下文中（尤其是在以下申請專利範圍的上下文中），術語「一（a 和 an）」及「該/所述 (the)」以及類似指代的使用應被解釋為涵蓋單數和復數兩者，除非本文另有指出或與上下文明顯矛盾。除非另有說明，否則術語「包含 (comprising)」、「具有 (having)」、「包括 (includin)」和「含有 (containing)」應解釋為開放式術語（ 亦即，意指「包括但不限於 (including, but not limited to)」）。除非在本文中另有說明，否則在本文中數值範圍的記載僅旨在用以作為分別指代落入該範圍內的每個單獨值的簡寫方法，並且每個單獨值都被併入說明書中，就如同其在本文中被分別記載一樣。除非本文另外指出或與上下文明顯矛盾，否則本文描述的所有方法可以任何合適的順序執行。除非另有說明，否則本文提供的任何和所有實例或示例性語言（ 例如，「諸如 (such as)」）的使用僅旨在更好地闡明本發明，並且不對要求保護的本發明的範圍構成限制。說明書中的任何語言都不應解釋為指示任何未請求保護之元件為實踐本發明所必要者。
本文描述了本發明的實施例，包括發明人已知的用於實施本發明的最佳方式。在閱讀上述說明後，那些實施例的變型對於本領域普通技術人員來說將變得顯而易見。
根據本發明，在方法中所使用之寡核苷酸的所有實施例亦被視為治療及/或用於製造藥物的方法。
發明人期望技術人員適當地採用該等變型，並且發明人意圖以不同於本文所具體揭露的方式來實踐本發明。因此，本發明包括在適用之法律允許的範圍內對所附申請專利範圍中所述的主題的所有修改及等同形式。此外，除非本文中另有說明或與上下文明顯矛盾，否則上述要素在其所有可能的變型中之任意組合皆可包含在本發明內。本領域技術人員將認識到或能夠僅使用常規實驗來確定本文所述之本發明的具體實施例的許多等同形式。該等等同形式旨在包含在以下申請專利範圍中。 參考文獻Chang M. and Liam Y., Hepatitis B Flares in Chronic Hepatitis B: Pathogenesis, Natural Course and Management, J. HEPATOLOGY (2014)  (Vol.61) pp. 1407-17. Chen C., et al., Long-term incidence and predictors of hepatitis B surface antigen loss after discontinuing nucleoside analogues in noncirrhotic chronic hepatitis B patients, CLIN.MICRO.INFECTION 24 (2018) 997-1003. Chi H., et al., Flares During Long-Term Entecavir Therapy in Chronic Hepatitis B, J. GASTRO.HEPATOL.(2016) 31:1882-87. Dusheiko G., Hepatitis B Surface Antigen Loss: Too Little, Too Late and the Challenge for the Future, GASTROENTEROLOGY, 156(3) P548-551 (Feb. 2019). Flink HJ, et al., Flares in chronic hepatitis B patients induced by the host or the virus? Relation to treatment response during Peg-interferon a-2b therapy, GUT 2005; 54:1604–1609. Fontana R.J. et al., Liver Safety Assessment in Clinical Trials of New Agents for Chronic Hepatitis B, J. VIROL HEPATOLOGY, (2020) 27:96-109. Ghany M.G., et al., Serum Alanine Aminotransferase Flares in Chronic Hepatitis B Infection: The Good and the Bad, LANCET GASTROENTEROLOGY HEPATOLOGY, (2020) (5:406-17). Höner Zu Siederdissen C, et al. Viral and host responses after stopping long-term nucleos (t)ide analogue therapy in HBeAg-negative chronic hepatitis B., J INFECT DIS.2016;214(10):1492–1497. doi: 10.1093/infdis/jiw412. Marcellin P. et al., Adefovir dipivoxil for the treatment of hepatitis B e antigen-positive chronic hepatitis B, N Engl J Med 2003; 348:808–816. Penna A., et al., Predominant T-helper 1 cytokine profile of hepatitis B virus nucleocapsid-specific T cells in acute self-limited hepatitis B, HEPATOLOGY 25: 1022–1027.(1997)。 Schildgen O, et al., Variant of Hepatitis B virus with primary resistance to adefovir, N ENGL J MED 2006; 354:1807–1812. Seeger C, Mason WS.Hepatitis B virus biology, MICROBIOL MOL BIOL REV. 2000;64(1):51–68. doi: 10.1128/MMBR.64.1.51-68.2000. Seto WK, et al., Treatment cessation of entecavir in Asian patients with hepatitis B e antigen negative chronic hepatitis B: a multicentre prospective study, GUT, 2015;64(4):667–672. doi: 10.1136/gutjnl-2014-307237. Stanaway JD, et al., The global burden of viral hepatitis from 1990 to 2013: findings from the Global Burden of Disease Study 2013, LANCET.2016;388(10049):1081-88. doi: 10.1016/S0140-6736(16)30579-7. Tamaki N. et al., Hepatitis B surface antigen reduction by switching from long-term nucleoside/nucleotide analogue administration to pegylated interferon, J. VIRAL HEPAT., (2017) 4:672-78. Thimme R., et al., CD8+ T Cells Mediate Viral Clearance and Disease Pathogenesis during Acute Hepatitis B Virus Infection, J. VIR., 77(1) 68-76 (2003). Villeneuve JP., The natural history of chronic hepatitis B virus infection, J CLIN VIROL., 2005;  34 (Suppl 1):S139–S142. Wong D., et al., ALT flares during nucleotide analogue therapy are associated with HBsAg loss in genotype A HBeAg-positive chronic hepatitis B, LIVER INTER.(2018) 38:1760-69. Zoulim F., Assessment of treatment efficacy in HBV infection and disease, J HEPATOL 2006; 44:S95–S99. 已發表的研究 - Dose Response with the RNA Interference Therapy JNJ-3989 Combined with Nucleos(t)ide Analogue Treatment in Expanded Cohorts of Patients with Chronic Hepatitis B. HBeAg (Fried et al., 2008 Hepatology 47:428) HbsAg (Moucari et al., 2009 Hepatology 49:1151)
包含在本說明書中並構成本說明書之一部分的附圖與書面說明一起示出某些實施例，用於提供本文所揭露之用途及治療方法中所使用之寡核苷酸的某些態樣的非限制性實例。 圖 1 顯示具有化學修飾且呈雙股螺旋形式之靶向 HBsAg 的寡核苷酸 (HBVS-219) 的實例。較深的陰影表示 2’–O–甲基核糖核苷酸。較淺的陰影表示 2’–氟–去氧核糖核苷酸。 圖 2a 至圖 2b 顯示 HBVS-219 及 HBVS-219P2 的化學結構。圖 2a 顯示 HBVS-219 的化學結構。圖 2b 顯示 HBVS-219P2 的化學結構。 圖 3 顯示 HBV 基因體中寡核苷酸靶位點的位置（由大寫 X 表示）。 圖 4 顯示 NUC 陽性患者（C 組）治療中 HBsAg 較基線 (CBL) 的平均變化。在第 1、29、57 及 85 天，NUC 陽性患者接受 4 輪 HBVS-219 的治療。黑色虛線 (n = 6) 為群組 C1、C2 和 C3 的安慰劑對照，淺灰色實線 (n = 4) 為接受 1.5 mg/kg HBVS-219 治療的群組 C1，中等灰色實線 (n = 4) 為接受 3 mg/kg HBVS-219 治療的群組 C2，黑色實線 (n = 3) 為接受 6 mg/kg HBVS-219 治療的群組 C3（所有劑量皆為每輪投予之劑量）。 圖 5a 顯示群組 C1 中每輪接受 1.5 mg/kg HBVS-219 治療的 HBV 患者的 HBsAg 水平的個別患者變化 (CBL)（平均值如圖 4 中的淺灰色實線所示）及其與群組 C1 安慰劑對照的比較。 圖 5b 顯示群組 C2 中，每輪接受 3 mg/kg HBVS-219 治療的 HBV 患者的 HBsAg 水平的個別患者變化 (CBL)（平均值如圖 4 中的中等灰色實線所示）及其與群組 C2 安慰劑對照的比較。在圖 5b 中，根據測試的群組 C2 的平均體重對結果進行了調整（每輪接受 3 mg/kg 的四例患者及兩例安慰劑對照）。 圖 5c 顯示群組 C3 中每輪接受 6 mg/kg HBVS-219 治療的 HBV 患者的 HBsAg 水平的個別患者變化 (CBL)（平均值如圖 4 中的黑色實線所示）及其與群組 C3 安慰劑對照的比較。在圖 5c 中，根據 C3 中的平均體重對結果進行了調整。 圖 5d 顯示 C1 組（NUC 陽性）接受治療的患者的 HBcrAg 變化。 圖 5e 顯示 C2 組（NUC 陽性）接受治療的患者的 HBcrAg 變化。 圖 5f 顯示 C3 組（NUC 陽性）接受治療的患者的 HBcrAg 變化。 圖 5g 顯示 C1 組（NUC 陽性）接受治療的患者的 HBeAg 變化。 圖 5h 顯示 C2 組（NUC 陽性）接受治療的患者的 HBeAg 變化。 圖 5i 顯示 C3 組（NUC 陽性）接受治療的患者的 HBeAg 變化。 圖 5j 顯示 C1 組（NUC 陽性）接受治療的患者的 HBV DNA 變化。 圖 5k 顯示 C2 組（NUC 陽性）接受治療的患者的 HBV DNA 變化。 圖 5l 顯示 C3 組（NUC 陽性）接受治療的患者的 HBV DNA 變化。 圖 5m 顯示 C1 組（NUC 陽性）接受治療的患者的 HBV RNA 變化。 圖 5n 顯示 C2 組（NUC 陽性）接受治療的患者的 HBV RNA 變化。 圖 5o 顯示 C3 組（NUC 陽性）接受治療的患者的 HBV RNA 變化。 圖 6a 顯示整個群組 B1 中未接受 NUC HBV 的患者在接受 3 mg/kg HBVS-219 單一劑量、單一療法治療或安慰劑治療時 HBsAg 相較於基線的平均變化 (CBL)。灰色實線為接受 3 mg/kg HBVS-219 治療的平均值 (n = 6)。黑色虛線為接受安慰劑的平均值 (n = 3)。 圖 6b 顯示整個群組 B1 中未接受 NUC HBV 的患者在接受 3 mg/kg HBVS-219 單一劑量、單一療法治療或安慰劑時 HBsAg 水平的個體變化 (CBL)。接受 HBVS-219 治療的患者結果顯示為實線（黑色及灰色），接受安慰劑治療的患者結果則顯示為虛線（黑色及灰色）。群組 B1 中未接受 NUC 患者先前未接受過 B 型肝炎之抗病毒療法或先前 HBV NUC 或含干擾素的治療。 圖 6c 顯示群組 B1 中未接受 NUC 的患者在接受單一療法時 HBV DNA 的個別患者變化。接受 HBVS-219 治療的患者結果顯示為實線（黑色及灰色），接受安慰劑治療的患者結果則顯示為虛線（黑色及灰色）。 圖 6d 顯示群組 B1 中未接受 NUC 的患者在接受單一療法時 HBcrAg 水平的個體變化 (CBL)。接受 HBVS-219 治療的患者結果顯示為實線（黑色及灰色），接受安慰劑治療的患者結果則顯示為虛線（黑色及灰色）。 圖 6e 顯示群組 B1 中未接受 NUC 的患者在接受單一療法時投予 HBVS-219 後的 HBeAg 水平的個體變化。顯示了群組 B1 中在基線時 HBeAg 呈陽性的患者的資料。接受 HBVS-219 治療的患者結果顯示為實線（黑色及灰色），接受安慰劑治療的患者結果則顯示為虛線（黑色）。 圖 6f 顯示 B 組（未接受 NUC）中接受治療的患者的 HBV RNA 變化。 圖 7 顯示群組 B1 患者 MS76-467 中 HBV DNA 水平降低（深灰色實線）、HBsAg 水平降低（淺灰色實線）及 ALT 水平之峰值（黑色實線）。 圖 8 顯示群組 B1 患者 MS76-467 的肝功能保存情況，其藉由膽紅素（淺灰色實線）及白蛋白（深灰色實線，不完全填充的點）來量測。ALT 水平變化顯示為黑色實線（根據圖 7）。 圖 9a 顯示群組 B1 患者 MS93-177 之陽性 HBV 發作 - ALT 水平升高（黑色實線），HBsAg 相應降低（淺灰色實線），且 HBV DNA 無升高（深灰色實線）。 圖 9b 顯示群組 B1 患者 MS93-177 的肝功能穩定性。肝合成及排泄功能水平提供為白蛋白（顯示為深灰色實線及不完全填充的點）及膽紅素（顯示為淺灰色實線）。ALT 水平顯示為黑色實線（右側刻度）。 圖 10 顯示 B1 組及 C 組患者之注射位點相關不良事件之時間依賴性概覽。 
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                 美商戴瑟納製藥股份有限公司 (Dicerna Pharmaceuticals, Inc.)
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          <![CDATA[<400>  17]]>
          Ser Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210>  18]]>
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          <![CDATA[<400>  18]]>
          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Tyr Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Arg Ile Ser Thr Tyr 
                      20                  25                  30          
          Leu Asn Trp Tyr His Gln Arg Pro Gly Lys Ser Pro Ser Leu Leu Ile 
                  35                  40                  45              
          Tyr Gly Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Ala 
              50                  55                  60                  
          Ser Ala Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Arg Pro 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Leu Gly Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Thr Tyr Thr Leu Pro Pro 
                          85                  90                  95      
          Asn Ser Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 
                      100                 105         
          <![CDATA[<210>  19]]>
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          <![CDATA[<400>  19]]>
          Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Glu Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr 
                      20                  25                  30          
          Gly Met Gln Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 
                  35                  40                  45              
          Ala Ile Ile Trp Ala Asp Gly Thr Lys Gln Tyr Tyr Gly Asp Ser Val 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Phe Lys Asn Thr Leu Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Gly Glu Asp Thr Ala Met Tyr Phe Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Asp Gly Leu Tyr Ala Ser Ala Pro Asn Asp Val Trp Gly Gln 
                      100                 105                 110         
          Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 120 
          <![CDATA[<210>  20]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  Bc1.187 全長輕鏈]]>
          <![CDATA[<400>  20]]>
          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Tyr Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Arg Ile Ser Thr Tyr 
                      20                  25                  30          
          Leu Asn Trp Tyr His Gln Arg Pro Gly Lys Ser Pro Ser Leu Leu Ile 
                  35                  40                  45              
          Tyr Gly Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Ala 
              50                  55                  60                  
          Ser Ala Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Arg Pro 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Leu Gly Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Thr Tyr Thr Leu Pro Pro 
                          85                  90                  95      
          Asn Ser Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala 
                      100                 105                 110         
          Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly 
                  115                 120                 125             
          Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala 
              130                 135                 140                 
          Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln 
          145                 150                 155                 160 
          Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser 
                          165                 170                 175     
          Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr 
                      180                 185                 190         
          Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser 
                  195                 200                 205             
          Phe Asn Arg Gly Glu Cys 
              210                 
          <![CDATA[<210>  21]]>
          <![CDATA[<211>  449]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  Bc1.187 全長重鏈]]>
          <![CDATA[<400>  21]]>
          Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Glu Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr 
                      20                  25                  30          
          Gly Met Gln Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 
                  35                  40                  45              
          Ala Ile Ile Trp Ala Asp Gly Thr Lys Gln Tyr Tyr Gly Asp Ser Val 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Phe Lys Asn Thr Leu Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Gly Glu Asp Thr Ala Met Tyr Phe Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Asp Gly Leu Tyr Ala Ser Ala Pro Asn Asp Val Trp Gly Gln 
                      100                 105                 110         
          Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val 
                  115                 120                 125             
          Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala 
              130                 135                 140                 
          Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser 
          145                 150                 155                 160 
          Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val 
                          165                 170                 175     
          Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro 
                      180                 185                 190         
          Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys 
                  195                 200                 205             
          Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp 
              210                 215                 220                 
          Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly 
          225                 230                 235                 240 
          Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile 
                          245                 250                 255     
          Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu 
                      260                 265                 270         
          Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His 
                  275                 280                 285             
          Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg 
              290                 295                 300                 
          Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys 
          305                 310                 315                 320 
          Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu 
                          325                 330                 335     
          Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr 
                      340                 345                 350         
          Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr 
                  355                 360                 365             
          Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu 
              370                 375                 380                 
          Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu 
          385                 390                 395                 400 
          Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys 
                          405                 410                 415     
          Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu 
                      420                 425                 430         
          Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly 
                  435                 440                 445             
          Lys 
          <![CDATA[<210>  22]]>
          <![CDATA[<211>  5]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  Bc3.106 CDR-H1]]>
          <![CDATA[<400>  22]]>
          Ser Tyr Ala Met Ser 
          1               5   
          <![CDATA[<210>  23]]>
          <![CDATA[<211>  17]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  Bc3.106 CDR-H2]]>
          <![CDATA[<400>  23]]>
          Ala Phe Ser Gly Thr Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys 
          1               5                   10                  15      
          Gly 
          <![CDATA[<210>  24]]>
          <![CDATA[<211>  19]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  Bc3.106 CDR-H3]]>
          <![CDATA[<400>  24]]>
          Asp Pro Gly His Thr Ser Asn Trp Arg Asp Asn Tyr Gln Tyr Tyr Gln 
          1               5                   10                  15      
          Met Asp Val 
          <![CDATA[<210>  25]]>
          <![CDATA[<211>  11]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  Bc3.106 CDR-L1]]>
          <![CDATA[<400>  25]]>
          Arg Ala Ser Gln Gly Ile Arg Asn Asp Leu Gly 
          1               5                   10      
          <![CDATA[<210>  26]]>
          <![CDATA[<211>  7]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  Bc3.106-CDR-L2]]>
          <![CDATA[<400>  26]]>
          Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser 
          1               5           
          <![CDATA[<210>  27]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  Bc3.106 CDR-L3]]>
          <![CDATA[<400>  27]]>
          Leu Gln His Asn Ser Tyr Pro Arg Thr 
          1               5                   
          <![CDATA[<210>  28]]>
          <![CDATA[<211>  30]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400>  28]]>
          Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Thr Ala Ser Gly Phe Thr Phe Gly 
                      20                  25                  30  
          <![CDATA[<210>  29]]>
          <![CDATA[<211>  14]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  Bc3.106 H-FW2]]>
          <![CDATA[<400>  29]]>
          Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Lys Trp Val Ser 
          1               5                   10                  
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          <![CDATA[<211>  32]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400>  30]]>
          Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln 
          1               5                   10                  15      
          Met Asn Asn Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys Ala Lys 
                      20                  25                  30          
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          <![CDATA[<212>  PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400>  31]]>
          Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 
          1               5                   10      
          <![CDATA[<210>  32]]>
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          <![CDATA[<212>  PRT]]>
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          <![CDATA[<400>  32]]>
          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys 
                      20              
          <![CDATA[<210>  33]]>
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          <![CDATA[<212>  PRT]]>
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          <![CDATA[<400>  33]]>
          Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Arg Leu Ile Tyr 
          1               5                   10                  15  
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          <![CDATA[<400>  34]]>
          Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr 
          1               5                   10                  15      
          Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys 
                      20                  25                  30          
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          <![CDATA[<212>  PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  Bc3.106 L-FW4]]>
          <![CDATA[<400>  35]]>
          Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210>  36]]>
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          <![CDATA[<212>  PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400>  36]]>
          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Arg Asn Asp 
                      20                  25                  30          
          Leu Gly Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Arg Leu Ile 
                  35                  40                  45              
          Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gln His Asn Ser Tyr Pro Arg 
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 
                      100                 105         
          <![CDATA[<210>  37]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  Bc3.106 VH]]>
          <![CDATA[<400>  37]]>
          Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Thr Ala Ser Gly Phe Thr Phe Gly Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Lys Trp Val 
                  35                  40                  45              
          Ser Ala Phe Ser Gly Thr Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Asn Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Lys Asp Pro Gly His Thr Ser Asn Trp Arg Asp Asn Tyr Gln Tyr 
                      100                 105                 110         
          Tyr Gln Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 120                 125             
          <![CDATA[<210>  38]]>
          <![CDATA[<211>  214]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
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          <![CDATA[<223>  Bc3.106 全長輕鏈]]>
          <![CDATA[<400>  38]]>
          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Arg Asn Asp 
                      20                  25                  30          
          Leu Gly Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Arg Leu Ile 
                  35                  40                  45              
          Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gln His Asn Ser Tyr Pro Arg 
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala 
                      100                 105                 110         
          Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly 
                  115                 120                 125             
          Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala 
              130                 135                 140                 
          Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln 
          145                 150                 155                 160 
          Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser 
                          165                 170                 175     
          Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr 
                      180                 185                 190         
          Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser 
                  195                 200                 205             
          Phe Asn Arg Gly Glu Cys 
              210                 
          <![CDATA[<210>  39]]>
          <![CDATA[<211>  457]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400>  39]]>
          Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Thr Ala Ser Gly Phe Thr Phe Gly Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Lys Trp Val 
                  35                  40                  45              
          Ser Ala Phe Ser Gly Thr Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Asn Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Lys Asp Pro Gly His Thr Ser Asn Trp Arg Asp Asn Tyr Gln Tyr 
                      100                 105                 110         
          Tyr Gln Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 120                 125             
          Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys 
              130                 135                 140                 
          Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr 
          145                 150                 155                 160 
          Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser 
                          165                 170                 175     
          Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser 
                      180                 185                 190         
          Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr 
                  195                 200                 205             
          Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys 
              210                 215                 220                 
          Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys 
          225                 230                 235                 240 
          Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro 
                          245                 250                 255     
          Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys 
                      260                 265                 270         
          Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp 
                  275                 280                 285             
          Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu 
              290                 295                 300                 
          Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu 
          305                 310                 315                 320 
          His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn 
                          325                 330                 335     
          Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gln 
                      340                 345                 350         
          Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu 
                  355                 360                 365             
          Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro 
              370                 375                 380                 
          Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn 
          385                 390                 395                 400 
          Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu 
                          405                 410                 415     
          Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val 
                      420                 425                 430         
          Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln 
                  435                 440                 445             
          Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 
              450                 455         
          <![CDATA[<210>  40]]>
          <![CDATA[<211>  5]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  Bv4.115 CDR-H1]]>
          <![CDATA[<400>  40]]>
          Asn Tyr His Ile His 
          1               5   
          <![CDATA[<210>  41]]>
          <![CDATA[<211>  17]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  Bv4.115 CDR-H2]]>
          <![CDATA[<400>  41]]>
          Ile Ile Asn Pro Arg Arg Leu Ser Thr Ala Tyr Ala Pro Lys Phe Gln 
          1               5                   10                  15      
          Gly 
          <![CDATA[<210>  42]]>
          <![CDATA[<211>  12]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  Bv4.115 CDR-H3]]>
          <![CDATA[<400>  42]]>
          Asp Ala Gly Asp Asp Thr Ser Gly Pro Phe Asp Ser 
          1               5                   10          
          <![CDATA[<210>  43]]>
          <![CDATA[<211>  11]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  Bv4.115 CDR-L1]]>
          <![CDATA[<400>  43]]>
          Arg Ala Ser Gln Ser Ile Asn Thr Trp Leu Ala 
          1               5                   10      
          <![CDATA[<210>  44]]>
          <![CDATA[<211>  7]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  Bv4.115-CDR-L2]]>
          <![CDATA[<400>  44]]>
          Lys Ala Ser Ser Leu Glu Ser 
          1               5           
          <![CDATA[<210>  45]]>
          <![CDATA[<211>  7]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  Bv4.115 CDR-L3]]>
          <![CDATA[<400>  45]]>
          Gln Gln Tyr Asn Thr Phe Ser 
          1               5           
          <![CDATA[<210>  46]]>
          <![CDATA[<211>  30]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  Bv4.115 H-FW1]]>
          <![CDATA[<400>  46]]>
          Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Arg Ser Ser Gly Tyr Arg Phe Thr 
                      20                  25                  30  
          <![CDATA[<210>  47]]>
          <![CDATA[<211>  14]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  Bv4.115 H-FW2]]>
          <![CDATA[<400>  47]]>
          Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Val Gly 
          1               5                   10                  
          <![CDATA[<210>  48]]>
          <![CDATA[<211>  32]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  Bv4.115 H-FW3]]>
          <![CDATA[<400>  48]]>
          Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr Met Glu 
          1               5                   10                  15      
          Leu Ser Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg 
                      20                  25                  30          
          <![CDATA[<210>  49]]>
          <![CDATA[<211>  11]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  Bv4.115 H-FW4]]>
          <![CDATA[<400>  49]]>
          Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 
          1               5                   10      
          <![CDATA[<210>  50]]>
          <![CDATA[<211>  23]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  Bv4.115 L-FW1]]>
          <![CDATA[<400>  50]]>
          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys 
                      20              
          <![CDATA[<210>  51]]>
          <![CDATA[<211>  15]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  Bv4.115 L-FW2]]>
          <![CDATA[<400>  51]]>
          Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Ser 
          1               5                   10                  15  
          <![CDATA[<210>  52]]>
          <![CDATA[<211>  32]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  Bv4.115 L-FW3]]>
          <![CDATA[<400>  52]]>
          Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr 
          1               5                   10                  15      
          Leu Ser Ile Ser Ser Leu Gln Pro Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys 
                      20                  25                  30          
          <![CDATA[<210>  53]]>
          <![CDATA[<211>  10]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  Bv4.115 L-FW4]]>
          <![CDATA[<400>  53]]>
          Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210>  54]]>
          <![CDATA[<211>  105]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  Bv4.115 VL]]>
          <![CDATA[<400>  54]]>
          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Asn Thr Trp 
                      20                  25                  30          
          Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 
                  35                  40                  45              
          Ser Lys Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Ser Ile Ser Ser Leu Gln Pro 
          65                  70                  75                  80  
          Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Thr Phe Ser Phe 
                          85                  90                  95      
          Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 
                      100                 105 
          <![CDATA[<210>  55]]>
          <![CDATA[<211>  121]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  Bv4.115 VH]]>
          <![CDATA[<400>  55]]>
          Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Arg Ser Ser Gly Tyr Arg Phe Thr Asn Tyr 
                      20                  25                  30          
          His Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Val 
                  35                  40                  45              
          Gly Ile Ile Asn Pro Arg Arg Leu Ser Thr Ala Tyr Ala Pro Lys Phe 
              50                  55                  60                  
          Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Asp Ala Gly Asp Asp Thr Ser Gly Pro Phe Asp Ser Trp Gly 
                      100                 105                 110         
          Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 120     
          <![CDATA[<210>  56]]>
          <![CDATA[<211>  212]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  Bv4.115 全長輕鏈]]>
          <![CDATA[<400>  56]]>
          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Asn Thr Trp 
                      20                  25                  30          
          Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 
                  35                  40                  45              
          Ser Lys Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Ser Ile Ser Ser Leu Gln Pro 
          65                  70                  75                  80  
          Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Thr Phe Ser Phe 
                          85                  90                  95      
          Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser 
                      100                 105                 110         
          Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala 
                  115                 120                 125             
          Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val 
              130                 135                 140                 
          Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser 
          145                 150                 155                 160 
          Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr 
                          165                 170                 175     
          Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys 
                      180                 185                 190         
          Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn 
                  195                 200                 205             
          Arg Gly Glu Cys 
              210         
          <![CDATA[<210>  57]]>
          <![CDATA[<211>  450]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  Bv4.115 全長重鏈]]>
          <![CDATA[<400>  57]]>
          Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Arg Ser Ser Gly Tyr Arg Phe Thr Asn Tyr 
                      20                  25                  30          
          His Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Val 
                  35                  40                  45              
          Gly Ile Ile Asn Pro Arg Arg Leu Ser Thr Ala Tyr Ala Pro Lys Phe 
              50                  55                  60                  
          Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Asp Ala Gly Asp Asp Thr Ser Gly Pro Phe Asp Ser Trp Gly 
                      100                 105                 110         
          Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser 
                  115                 120                 125             
          Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala 
              130                 135                 140                 
          Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val 
          145                 150                 155                 160 
          Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala 
                          165                 170                 175     
          Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val 
                      180                 185                 190         
          Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His 
                  195                 200                 205             
          Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys 
              210                 215                 220                 
          Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly 
          225                 230                 235                 240 
          Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met 
                          245                 250                 255     
          Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His 
                      260                 265                 270         
          Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val 
                  275                 280                 285             
          His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr 
              290                 295                 300                 
          Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly 
          305                 310                 315                 320 
          Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile 
                          325                 330                 335     
          Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr 
                      340                 345                 350         
          Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu 
                  355                 360                 365             
          Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp 
              370                 375                 380                 
          Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val 
          385                 390                 395                 400 
          Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp 
                          405                 410                 415     
          Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His 
                      420                 425                 430         
          Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro 
                  435                 440                 445             
          Gly Lys 
              450 
          <![CDATA[<210>  58]]>
          <![CDATA[<211>  6]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400>  58]]>
          Thr Asn Asn Trp Trp Ser 
          1               5       
          <![CDATA[<210>  59]]>
          <![CDATA[<211>  16]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  Bc8.159 CDR-H2]]>
          <![CDATA[<400>  59]]>
          Glu Ile His His Ile Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser 
          1               5                   10                  15      
          <![CDATA[<210>  60]]>
          <![CDATA[<211>  14]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
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          <![CDATA[<400>  60]]>
          Gly Arg Leu Gly Ile Thr Arg Asp Arg Tyr Tyr Phe Asp Ser 
          1               5                   10                  
          <![CDATA[<210>  61]]>
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          <![CDATA[<212>  PRT]]>
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          <![CDATA[<400>  61]]>
          Gln Ala Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr Leu Asn 
          1               5                   10      
          <![CDATA[<210>  62]]>
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          <![CDATA[<400>  62]]>
          Asp Thr Ser Ser Leu Glu Arg 
          1               5           
          <![CDATA[<210>  63]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
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          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400>  63]]>
          Gln Gln Tyr Tyr Asn Leu Pro His Thr 
          1               5                   
          <![CDATA[<210>  64]]>
          <![CDATA[<211>  30]]>
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          <![CDATA[<400>  64]]>
          Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gly 
          1               5                   10                  15      
          Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Val Ser Gly Gly Thr Ile Arg 
                      20                  25                  30  
          <![CDATA[<210>  65]]>
          <![CDATA[<211>  14]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  Bc8.159 H-FW2]]>
          <![CDATA[<400>  65]]>
          Trp Val Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile Gly 
          1               5                   10                  
          <![CDATA[<210>  66]]>
          <![CDATA[<211>  32]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400>  66]]>
          Gln Val Thr Ile Ser Val Asp Lys Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu Asn 
          1               5                   10                  15      
          Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys Val Arg 
                      20                  25                  30          
          <![CDATA[<210>  67]]>
          <![CDATA[<211>  11]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400>  67]]>
          Trp Gly Arg Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 
          1               5                   10      
          <![CDATA[<210>  68]]>
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          <![CDATA[<400>  68]]>
          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Pro Leu Ser Val Ser Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys 
                      20              
          <![CDATA[<210>  69]]>
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          Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr 
          1               5                   10                  15  
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          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  Bc8.159 L-FW3]]>
          <![CDATA[<400>  70]]>
          Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr 
          1               5                   10                  15      
          Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Ile Ala Thr Tyr His Cys 
                      20                  25                  30          
          <![CDATA[<210>  71]]>
          <![CDATA[<211>  10]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400>  71]]>
          Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210>  72]]>
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          <![CDATA[<223>  Bc8.159 VL]]>
          <![CDATA[<400>  72]]>
          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Pro Leu Ser Val Ser Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln Ala Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr 
                      20                  25                  30          
          Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Lys Leu Leu Ile 
                  35                  40                  45              
          Tyr Asp Thr Ser Ser Leu Glu Arg Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Ile Ala Thr Tyr His Cys Gln Gln Tyr Tyr Asn Leu Pro His 
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 
                      100                 105         
          <![CDATA[<210>  73]]>
          <![CDATA[<211>  123]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  Bc8.159 VH]]>
          <![CDATA[<400>  73]]>
          Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gly 
          1               5                   10                  15      
          Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Val Ser Gly Gly Thr Ile Arg Thr Asn 
                      20                  25                  30          
          Asn Trp Trp Ser Trp Val Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp 
                  35                  40                  45              
          Ile Gly Glu Ile His His Ile Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu 
              50                  55                  60                  
          Lys Ser Gln Val Thr Ile Ser Val Asp Lys Ser Lys Asn Gln Phe Ser 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Asn Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Val Arg Gly Arg Leu Gly Ile Thr Arg Asp Arg Tyr Tyr Phe Asp Ser 
                      100                 105                 110         
          Trp Gly Arg Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 120             
          <![CDATA[<210>  74]]>
          <![CDATA[<211>  214]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  Bc8.159 全長輕鏈]]>
          <![CDATA[<400>  74]]>
          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Pro Leu Ser Val Ser Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln Ala Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr 
                      20                  25                  30          
          Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Lys Leu Leu Ile 
                  35                  40                  45              
          Tyr Asp Thr Ser Ser Leu Glu Arg Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Ile Ala Thr Tyr His Cys Gln Gln Tyr Tyr Asn Leu Pro His 
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala 
                      100                 105                 110         
          Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly 
                  115                 120                 125             
          Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala 
              130                 135                 140                 
          Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln 
          145                 150                 155                 160 
          Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser 
                          165                 170                 175     
          Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr 
                      180                 185                 190         
          Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser 
                  195                 200                 205             
          Phe Asn Arg Gly Glu Cys 
              210                 
          <![CDATA[<210>  75]]>
          <![CDATA[<211>  452]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  Bc8.159 全長重鏈]]>
          <![CDATA[<400>  75]]>
          Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gly 
          1               5                   10                  15      
          Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Val Ser Gly Gly Thr Ile Arg Thr Asn 
                      20                  25                  30          
          Asn Trp Trp Ser Trp Val Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp 
                  35                  40                  45              
          Ile Gly Glu Ile His His Ile Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu 
              50                  55                  60                  
          Lys Ser Gln Val Thr Ile Ser Val Asp Lys Ser Lys Asn Gln Phe Ser 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Asn Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Val Arg Gly Arg Leu Gly Ile Thr Arg Asp Arg Tyr Tyr Phe Asp Ser 
                      100                 105                 110         
          Trp Gly Arg Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly 
                  115                 120                 125             
          Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly 
              130                 135                 140                 
          Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val 
          145                 150                 155                 160 
          Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe 
                          165                 170                 175     
          Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val 
                      180                 185                 190         
          Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val 
                  195                 200                 205             
          Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys 
              210                 215                 220                 
          Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu 
          225                 230                 235                 240 
          Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr 
                          245                 250                 255     
          Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val 
                      260                 265                 270         
          Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val 
                  275                 280                 285             
          Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser 
              290                 295                 300                 
          Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu 
          305                 310                 315                 320 
          Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala 
                          325                 330                 335     
          Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gln Pro Arg Glu Pro Gln 
                      340                 345                 350         
          Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val 
                  355                 360                 365             
          Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val 
              370                 375                 380                 
          Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro 
          385                 390                 395                 400 
          Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr 
                          405                 410                 415     
          Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val 
                      420                 425                 430         
          Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu 
                  435                 440                 445             
          Ser Pro Gly Lys 
              450         
          <![CDATA[<210>  76]]>
          <![CDATA[<211>  450]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  Bc1.187 全長重鏈（含有修飾）]]>
          <![CDATA[<400>  76]]>
          Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Glu Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr 
                      20                  25                  30          
          Gly Met Gln Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 
                  35                  40                  45              
          Ala Ile Ile Trp Ala Asp Gly Thr Lys Gln Tyr Tyr Gly Asp Ser Val 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Phe Lys Asn Thr Leu Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Gly Glu Asp Thr Ala Met Tyr Phe Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Asp Gly Leu Tyr Ala Ser Ala Pro Asn Asp Val Trp Gly Gln 
                      100                 105                 110         
          Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val 
                  115                 120                 125             
          Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala 
              130                 135                 140                 
          Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser 
          145                 150                 155                 160 
          Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val 
                          165                 170                 175     
          Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro 
                      180                 185                 190         
          Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys 
                  195                 200                 205             
          Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp 
              210                 215                 220                 
          Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly 
          225                 230                 235                 240 
          Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile 
                          245                 250                 255     
          Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu 
                      260                 265                 270         
          Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His 
                  275                 280                 285             
          Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg 
              290                 295                 300                 
          Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys 
          305                 310                 315                 320 
          Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu 
                          325                 330                 335     
          Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr 
                      340                 345                 350         
          Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu 
                  355                 360                 365             
          Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp 
              370                 375                 380                 
          Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val 
          385                 390                 395                 400 
          Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp 
                          405                 410                 415     
          Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His 
                      420                 425                 430         
          Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro 
                  435                 440                 445             
          Gly Lys 
              450 
          <![CDATA[<210>  77]]>
          <![CDATA[<211>  458]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  Bc3.106 全長重鏈（含有修飾）]]>
          <![CDATA[<400>  77]]>
          Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Thr Ala Ser Gly Phe Thr Phe Gly Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Lys Trp Val 
                  35                  40                  45              
          Ser Ala Phe Ser Gly Thr Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Asn Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Lys Asp Pro Gly His Thr Ser Asn Trp Arg Asp Asn Tyr Gln Tyr 
                      100                 105                 110         
          Tyr Gln Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 120                 125             
          Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys 
              130                 135                 140                 
          Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr 
          145                 150                 155                 160 
          Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser 
                          165                 170                 175     
          Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser 
                      180                 185                 190         
          Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr 
                  195                 200                 205             
          Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys 
              210                 215                 220                 
          Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys 
          225                 230                 235                 240 
          Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro 
                          245                 250                 255     
          Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys 
                      260                 265                 270         
          Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp 
                  275                 280                 285             
          Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu 
              290                 295                 300                 
          Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu 
          305                 310                 315                 320 
          His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn 
                          325                 330                 335     
          Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly 
                      340                 345                 350         
          Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu 
                  355                 360                 365             
          Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr 
              370                 375                 380                 
          Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn 
          385                 390                 395                 400 
          Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe 
                          405                 410                 415     
          Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn 
                      420                 425                 430         
          Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr 
                  435                 440                 445             
          Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 
              450                 455             
          <![CDATA[<210>  78]]>
          <![CDATA[<211>  451]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  Bv4.115 全長重鏈（含有修飾）]]>
          <![CDATA[<400>  78]]>
          Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Arg Ser Ser Gly Tyr Arg Phe Thr Asn Tyr 
                      20                  25                  30          
          His Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Val 
                  35                  40                  45              
          Gly Ile Ile Asn Pro Arg Arg Leu Ser Thr Ala Tyr Ala Pro Lys Phe 
              50                  55                  60                  
          Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Asp Ala Gly Asp Asp Thr Ser Gly Pro Phe Asp Ser Trp Gly 
                      100                 105                 110         
          Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser 
                  115                 120                 125             
          Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala 
              130                 135                 140                 
          Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val 
          145                 150                 155                 160 
          Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala 
                          165                 170                 175     
          Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val 
                      180                 185                 190         
          Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His 
                  195                 200                 205             
          Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys 
              210                 215                 220                 
          Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly 
          225                 230                 235                 240 
          Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met 
                          245                 250                 255     
          Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His 
                      260                 265                 270         
          Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val 
                  275                 280                 285             
          His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr 
              290                 295                 300                 
          Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly 
          305                 310                 315                 320 
          Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile 
                          325                 330                 335     
          Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val 
                      340                 345                 350         
          Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser 
                  355                 360                 365             
          Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu 
              370                 375                 380                 
          Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro 
          385                 390                 395                 400 
          Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val 
                          405                 410                 415     
          Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met 
                      420                 425                 430         
          His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser 
                  435                 440                 445             
          Pro Gly Lys 
              450     
          <![CDATA[<210>  79]]>
          <![CDATA[<211>  453]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  Bc8.159 全長重鏈（含有修飾）]]>
          <![CDATA[<400>  79]]>
          Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gly 
          1               5                   10                  15      
          Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Val Ser Gly Gly Thr Ile Arg Thr Asn 
                      20                  25                  30          
          Asn Trp Trp Ser Trp Val Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp 
                  35                  40                  45              
          Ile Gly Glu Ile His His Ile Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu 
              50                  55                  60                  
          Lys Ser Gln Val Thr Ile Ser Val Asp Lys Ser Lys Asn Gln Phe Ser 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Asn Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Val Arg Gly Arg Leu Gly Ile Thr Arg Asp Arg Tyr Tyr Phe Asp Ser 
                      100                 105                 110         
          Trp Gly Arg Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly 
                  115                 120                 125             
          Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly 
              130                 135                 140                 
          Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val 
          145                 150                 155                 160 
          Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe 
                          165                 170                 175     
          Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val 
                      180                 185                 190         
          Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val 
                  195                 200                 205             
          Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys 
              210                 215                 220                 
          Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu 
          225                 230                 235                 240 
          Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr 
                          245                 250                 255     
          Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val 
                      260                 265                 270         
          Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val 
                  275                 280                 285             
          Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser 
              290                 295                 300                 
          Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu 
          305                 310                 315                 320 
          Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala 
                          325                 330                 335     
          Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro 
                      340                 345                 350         
          Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln 
                  355                 360                 365             
          Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala 
              370                 375                 380                 
          Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr 
          385                 390                 395                 400 
          Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu 
                          405                 410                 415     
          Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser 
                      420                 425                 430         
          Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser 
                  435                 440                 445             
          Leu Ser Pro Gly Lys 
              450
Figure 12_A0101_SEQ_0001
Figure 12_A0101_SEQ_0002
Figure 12_A0101_SEQ_0003
Figure 12_A0101_SEQ_0004
Figure 12_A0101_SEQ_0005
Figure 12_A0101_SEQ_0006
Figure 12_A0101_SEQ_0007
Figure 12_A0101_SEQ_0008
Figure 12_A0101_SEQ_0009
Figure 12_A0101_SEQ_0010
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Figure 12_A0101_SEQ_0045
Figure 12_A0101_SEQ_0046
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Figure 12_A0101_SEQ_0048
Figure 12_A0101_SEQ_0049
Figure 12_A0101_SEQ_0050
Figure 12_A0101_SEQ_0051

Claims (112)

  1. 一種寡核苷酸，其包含與反義股形成雙股螺旋區域的有義股，其中： 該有義股由如 GACAAAAAUCCUCACAAUAAGCAGCCGAAA GGCUGC (SEQ ID NO: 1) 所示之序列組成，且包含 在位置 3、8至10、12、13 及 17 處的 2'-氟修飾的核苷酸， 在位置 1、2、4至7、11、14-16、18至26 及 31至36 處的 2'-O-甲基修飾的核苷酸，以及在位置 1 和 2 處的核苷酸之間的硫代磷酸酯鍵聯， 其中該有義股上 -GAAA- 序列的核苷酸中之各者結合至單價 GalNAc 部分；且 該反義股由如 UUAUUGUGAGGAUUUUUGUCGG (SEQ ID NO: 2) 所示之序列組成，且包含 在位置 2、3、5、7、8、10、12、14、16 及 19 處的 2'-氟修飾的核苷酸， 在位置 1、4、6、9、11、13、15、17、18 及 20至22 處的 2'-O-甲基修飾的核苷酸，以及在位置 1 和 2 處的核苷酸之間、在位置 2 和 3 處的核苷酸之間、在位置 3 和 4 處的核苷酸之間、在位置 20 和 21 處的核苷酸之間，以及在位置 21 和 22 處的核苷酸之間的硫代磷酸酯鍵聯， 其中該反義股的 5'-核苷酸之糖的 4'-碳包含甲氧基膦酸酯 (MOP)； 或其醫藥上可接受之鹽， 其用於治療人類患者之 B 型肝炎或 B 型肝炎病毒 (HBV) 感染的方法中， 該方法包含經由皮下途徑向該患者投予該寡核苷酸的約 0.1 mg/kg 至約 12 mg/kg 的初始劑量。
  2. 一種寡核苷酸，其包含與反義股形成雙股螺旋區域的有義股，其中： 該有義股由如 GACAAAAAUCCUCACAAUAAGCAGCCGAAA GGCUGC (SEQ ID NO: 1) 所示之序列組成，且包含 在位置 3、8至10、12、13 及 17 處的 2'-氟修飾的核苷酸， 在位置 1、2、4至7、11、14至16、18至26 及 31至36 處的 2'-O-甲基修飾的核苷酸，以及在位置 1 和 2 處的核苷酸之間的硫代磷酸酯鍵聯， 其中該有義股上 -GAAA- 序列的核苷酸中之各者結合至單價 GalNAc 部分；且 該反義股由如 UUAUUGUGAGGAUUUUUGUCGG (SEQ ID NO: 2) 所示之序列組成，且包含 在位置 2、3、5、7、8、10、12、14、16 及 19 處的 2'-氟修飾的核苷酸， 在位置 1、4、6、9、11、13、15、17、18 及 20至22 處的 2'-O-甲基修飾的核苷酸，以及在位置 1 和 2 處的核苷酸之間、在位置 2 和 3 處的核苷酸之間、在位置 3 和 4 處的核苷酸之間、在位置 20 和 21 處的核苷酸之間，以及在位置 21 和 22 處的核苷酸之間的硫代磷酸酯鍵聯， 其中該反義股的 5'-核苷酸之糖的 4'-碳包含甲氧基膦酸酯 (MOP)； 或其醫藥上可接受之鹽， 其用於治療人類患者之 B 型肝炎或 B 型肝炎病毒 (HBV) 感染的方法中， 該方法包含經由皮下途徑向該患者投予該寡核苷酸的約 6 mg 至約 800 mg 的初始劑量。
  3. 如請求項 1 或請求項 2 所使用之寡核苷酸，其中該 B 型肝炎或 HBV 感染為慢性 B 型肝炎或慢性 HBV 感染。
  4. 如請求項 1 或請求項 3 所使用之寡核苷酸，其中該初始劑量為約 1.5 mg/kg、約 3 mg/kg 或約 6 mg/kg。
  5. 如請求項 2 或請求項 3 所使用之寡核苷酸，其中該初始劑量為約 100 mg、約 200 mg 或約 400 mg。
  6. 如請求項 1 至 5 中任一項所使用之寡核苷酸，其中該初始劑量為單一劑量或為唯一投予劑量。
  7. 如請求項 1、3、4 或 6 中任一項所使用之寡核苷酸，其進一步包含以約 0.1 mg/kg 至約 12 mg/kg 的量向該患者投予一個或多個後續劑量的該寡核苷酸。
  8. 如請求項 7 所使用之寡核苷酸，其中該後續劑量為約 1.5 mg/kg、約 3 mg/kg 或約 6 mg/kg。
  9. 如請求項 2、3、5 或 6 中任一項所使用之寡核苷酸，其進一步包含以約 6 mg 至約 800 mg 的量向該患者投予一個或多個後續劑量的該寡核苷酸。
  10. 如請求項 9 所使用之寡核苷酸，其中該後續劑量為約 100 mg、約 200 mg 或約 400 mg。
  11. 如請求項 7 至 10 中任一項所使用之寡核苷酸，其中該等劑量在時間上彼此間隔至少約四週。
  12. 如請求項 7 至 11 中任一項所使用之寡核苷酸，其中該等劑量在時間上彼此間隔約四週，並在約 48 週、約 24 週、約三個月或約 12 週的期間內投予。
  13. 如請求項 7 至 11 中任一項所使用之寡核苷酸，其中該等劑量中之各者之間的時間期間獨立地選自由以下所組成之群組：約四週、約一個月、約兩個月、約三個月或約六個月。
  14. 如請求項 7 至 13 中任一項所使用之寡核苷酸，其中該等劑量中之各者之間的時間期間如表 1 中任一方案所示。
  15. 如請求項 1 至 14 中任一項所使用之寡核苷酸，其中該方法包含治療假期，較佳為約三個月至約六個月。
  16. 如請求項 1 至 15 中任一項所使用之寡核苷酸，其中該患者未接受過抗病毒治療或該患者先前未以抗病毒療法治療，較佳為至少約六個月的期間。
  17. 如請求項 16 所使用之寡核苷酸，其中該抗病毒療法為核苷酸 (核苷) 類似物 (NUC) 或含干擾素藥劑。
  18. 如請求項 1 至 17 中任一項所使用之寡核苷酸，其中該患者為：核苷酸 (核苷) 類似物 (NUC) 抑制的、免疫活化的、肝硬化的、免疫耐受的、不活動帶原者、HBeAg 陽性、HBeAg 陰性或 HBV δ 合併感染。
  19. 如請求項 1 至 18 中任一項所使用之寡核苷酸，其中該寡核苷酸作為單一療法投予。
  20. 如請求項 1 至 18 中任一項所使用之寡核苷酸，其中該方法進一步包含投予有效量之至少一種另外的治療劑。
  21. 如請求項 20 所使用之寡核苷酸，其中該另外的治療劑為抗病毒劑。
  22. 如請求項 21 所使用之寡核苷酸，其中該抗病毒劑為以下中的一種或多種：干擾素；利巴韋林 (ribavirin)；HBV RNA 複製抑制劑；第二反義寡聚體；HBV 治療性疫苗；HBV 預防性疫苗；拉美芙錠 (lamivudine) (3TC)；恩替卡韋 (entecavir)；替諾福韋 (tenofovir)；替比夫定 (telbivudine) (LdT)；阿德福韋 (adefovir)；HBV 抗體療法 (單株或多株)；抗 PDL1/PD1 單株抗體；抗 PD-L1 反義寡核苷酸；TLR7 促效劑；TLR8 促效劑；及 CpAM。
  23. 如請求項 22 所使用之寡核苷酸，其中該抗 PD-L1 反義寡核苷酸具有式 GN2-C6ocoaoCCtatttaacatcAGAC (化合物 I)， 其中 C6 代表具有 6 個碳之胺基烷基基團，大寫字母代表 β-D-氧 LNA 核苷，小寫字母代表 DNA 核苷，所有 LNA C 為 5-甲基胞嘧啶，下標 o 代表磷酸二酯核苷鍵聯，且除非另有說明，否則所有核苷間鍵聯為硫代磷酸酯核苷間鍵聯，且其中 GN2 代表以下三價 GalNAc 簇：
    Figure 03_image035
    且進一步地其中該三價 GalNAc 簇的波浪線示出該三價 GalNAc 簇與該 C6 胺基烷基基團的結合位點；或其醫藥上可接受之鹽。
  24. 如請求項 22 所使用之寡核苷酸，其中該 CpAM 為化合物 II：
    Figure 03_image037
    或其醫藥上可接受之鹽、鏡像異構物或非鏡像異構物。
  25. 如請求項 22 所使用之寡核苷酸，其中該 TLR7 促效劑為化合物 III：
    Figure 03_image039
    或其醫藥上可接受之鹽、鏡像異構物或非鏡像異構物。
  26. 如請求項 23 至 25 中任一項所使用之寡核苷酸，其中該抗病毒劑為以下中之一種或多種，例如以下中之所有三種：化合物 I 或其醫藥上可接受之鹽；化合物 II 或其醫藥上可接受之鹽、鏡像異構物或非鏡像異構物；及化合物 III 或其醫藥上可接受之鹽、鏡像異構物或非鏡像異構物。
  27. 如請求項 22 所使用之寡核苷酸，其中該 HBV 抗體療法為與 B 型肝炎表面抗原結合的抗體 (抗-HBsAg)。
  28. 如請求項 27 所使用之寡核苷酸，其中該抗-HBsAg 抗體包含 重鏈可變域 (VH)，其包含：(a) CDR-H1，其包含 SEQ ID NO: 4 之胺基酸序列；(b) CDR-H2，其包含 SEQ ID NO: 5 之胺基酸序列；及 (c) CDR-H3，其包含 SEQ ID NO: 6 之胺基酸序列，及 輕鏈可變域 (VL)，其包含：(d) CDR-L1，其包含 SEQ ID NO: 7 之胺基酸序列；(e) CDR-L2，其包含 SEQ ID NO: 8 之胺基酸序列；及 (f) CDR-L3，其包含 SEQ ID NO: 9 之胺基酸序列。
  29. 如請求項 28 所使用之寡核苷酸，其中該抗體包含選自由以下所組成之群組的序列： (a) VH 序列，其與 SEQ ID NO: 19 之胺基酸序列具有至少 95% 的序列同一性； (b) VL 序列，其與 SEQ ID NO: 18 之胺基酸序列具有至少 95% 的序列同一性；及 (c) 如 (a) 中所定義之 VH 序列及如 (b) 中所定義之 VL 序列。
  30. 如請求項 28 或請求項 29 所使用之寡核苷酸，其中該抗體包含 SEQ ID NO: 19 之 VH 序列及 SEQ ID NO: 18 之 VL 序列。
  31. 如請求項 28 至 30 中任一項所使用之寡核苷酸，其中該抗體包含 SEQ ID NO: 21 或 76 之重鏈及 SEQ ID NO: 20 之輕鏈。
  32. 如請求項 27 所使用之寡核苷酸，其中該抗-HBsAg 抗體包含 重鏈可變域 (VH)，其包含：(a) CDR-H1，其包含 SEQ ID NO: 22 之胺基酸序列；(b) CDR-H2，其包含 SEQ ID NO: 23 之胺基酸序列；及 (c) CDR-H3，其包含 SEQ ID NO: 24 之胺基酸序列，及 輕鏈可變域 (VL)，其包含：(d) CDR-L1，其包含 SEQ ID NO: 25 之胺基酸序列；(e) CDR-L2，其包含 SEQ ID NO: 26 之胺基酸序列；及 (f) CDR-L3，其包含 SEQ ID NO: 27 之胺基酸序列。
  33. 如請求項 32 所使用之寡核苷酸，其中該抗體包含選自由以下所組成之群組的序列： (a) VH 序列，其與 SEQ ID NO: 37 之胺基酸序列具有至少 95% 的序列同一性； (b) VL 序列，其與 SEQ ID NO: 36 之胺基酸序列具有至少 95% 的序列同一性；及 (c) 如 (a) 中所定義之 VH 序列及如 (b) 中所定義之 VL 序列。
  34. 如請求項 32 或請求項 33 所使用之寡核苷酸，其中該抗體包含 SEQ ID NO: 37 之 VH 序列及 SEQ ID NO: 36 之 VL 序列。
  35. 如請求項 32 至 34 中任一項所使用之寡核苷酸，其中該抗體包含 SEQ ID NO: 39 或 77 之重鏈及 SEQ ID NO: 38 之輕鏈。
  36. 如請求項 27 所使用之寡核苷酸，其中該抗-HBsAg 抗體包含 重鏈可變域 (VH)，其包含：(a) CDR-H1，其包含 SEQ ID NO: 40 之胺基酸序列；(b) CDR-H2，其包含 SEQ ID NO: 41 之胺基酸序列；及 (c) CDR-H3，其包含 SEQ ID NO: 42 之胺基酸序列，及 輕鏈可變域 (VL)，其包含：(d) CDR-L1，其包含 SEQ ID NO: 43 之胺基酸序列；(e) CDR-L2，其包含 SEQ ID NO: 44 之胺基酸序列；及 (f) CDR-L3，其包含 SEQ ID NO: 45 之胺基酸序列。
  37. 如請求項 36 所使用之寡核苷酸，其中該抗體包含選自由以下所組成之群組的序列： (a) VH 序列，其與 SEQ ID NO: 55 之胺基酸序列具有至少 95% 的序列同一性； (b) VL 序列，其與 SEQ ID NO: 54 之胺基酸序列具有至少 95% 的序列同一性；及 (c) 如 (a) 中所定義之 VH 序列及如 (b) 中所定義之 VL 序列。
  38. 如請求項 36 或請求項 37 所使用之寡核苷酸，其中該抗體包含 SEQ ID NO: 55 之 VH 序列及 SEQ ID NO: 54 之 VL 序列。
  39. 如請求項 36 至 38 中任一項所使用之寡核苷酸，其中該抗體包含 SEQ ID NO: 57 或 78 之重鏈及 SEQ ID NO: 56 之輕鏈。
  40. 如請求項 27 所使用之寡核苷酸，其中該抗-HBsAg 抗體包含 重鏈可變域 (VH)，其包含：(a) CDR-H1，其包含 SEQ ID NO: 58 之胺基酸序列；(b) CDR-H2，其包含 SEQ ID NO: 59 之胺基酸序列；及 (c) CDR-H3，其包含 SEQ ID NO: 60 之胺基酸序列，及 輕鏈可變域 (VL)，其包含：(d) CDR-L1，其包含 SEQ ID NO: 61 之胺基酸序列；(e) CDR-L2，其包含 SEQ ID NO: 62 之胺基酸序列；及 (f) CDR-L3，其包含 SEQ ID NO: 63 之胺基酸序列。
  41. 如請求項 40 所使用之寡核苷酸，其中該抗體包含選自由以下所組成之群組的序列： (a) VH 序列，其與 SEQ ID NO: 73 之胺基酸序列具有至少 95% 的序列同一性； (b) VL 序列，其與 SEQ ID NO: 72 之胺基酸序列具有至少 95% 的序列同一性；及 (c) 如 (a) 中所定義之 VH 序列及如 (b) 中所定義之 VL 序列。
  42. 如請求項 40 或請求項 41 所使用之寡核苷酸，其中該抗體包含 SEQ ID NO: 73 之 VH 序列及 SEQ ID NO: 72 之 VL 序列。
  43. 如請求項 40 至 42 中任一項所使用之寡核苷酸，其中該抗體包含 SEQ ID NO: 75 或 79 之重鏈及 SEQ ID NO: 74 之輕鏈。
  44. 如請求項 31、35、39 或 43 中任一項所使用之寡核苷酸，其中該抗體包含請求項中任一項所述之輕鏈及請求項 31、35、39 或 43 中任一項所述之重鏈，藉由選自由以下所組成之群組的取代進行修飾： i)      M252Y、S254T 及 T256E； ii)    M428L、N434A 及 Y436T； iii)   N434A；及 iv)   T307H 及 N434H。
  45. 如請求項 20 至 44 中任一項所使用之寡核苷酸，其中同時或依次投予該寡核苷酸及該另外的治療劑。
  46. 如請求項 45 所使用之寡核苷酸，其中該另外的治療劑為治療性疫苗，進一步地，其中依次投予該寡核苷酸及該治療性疫苗，較佳地其中在投予該寡核苷酸後投予 1 至 3 劑量之間的該治療性疫苗。
  47. 如請求項 20 至 46 中任一項所使用之寡核苷酸，其中該方法包含單一療法預備期 (lead-in phase)，其中在任何另外的治療劑的第一劑量之前投予一個或多個劑量的該寡核苷酸。
  48. 如請求項 1、3、4、7、8 或 11 至 47 中任一項所使用之寡核苷酸，其中該患者先前未以抗病毒療法治療，其中該患者被投予約 1.5 mg/kg、約 3 mg/kg 或約 6 mg/kg 的初始劑量的該寡核苷酸，之後是各約 1.5 mg/kg、約 3 mg/kg 或約 6 mg/kg 的三個後續劑量的該寡核苷酸，其中該等劑量在時間上彼此間隔約四週之期間。
  49. 如請求項 1、3、4、6 或 16 至 19 中任一項所使用之寡核苷酸，其中該患者先前未以抗病毒療法治療，其中該方法由投予約 1.5 mg/kg、約 3 mg/kg 或約 6 mg/kg 之量的一個劑量的該寡核苷酸所組成。
  50. 如請求項 1、3、4、6 或 16 至 19 中任一項所使用之寡核苷酸，其中該患者先前未以抗病毒療法治療，其中該方法包含投予約 1.5 mg/kg、約 3 mg/kg 或約 6 mg/kg 之量的單一劑量的該寡核苷酸。
  51. 如請求項 1 至 50 中任一項所使用之寡核苷酸，其中該寡核苷酸包含與反義股形成雙股螺旋區域的有義股，其中： 該有義股由如 GACAAAAAUCCUCACAAUAAGCAGCCGAAA GGCUGC (SEQ ID NO: 1) 所示之序列組成，且包含 在位置 3、8至10、12、13 及 17 處的 2'-氟修飾的核苷酸， 在位置 1、2、4至7、11、14至16、18至26 及 31至36 處的 2'-O-甲基修飾的核苷酸，以及在位置 1 和 2 處的核苷酸之間的一個硫代磷酸酯鍵聯， 其中該有義股上 -GAAA- 序列的核苷酸中之各者結合至單價 GalNAc 部分；其中該 -GAAA- 序列包含結構：
    Figure 03_image041
    且 該反義股由如 UUAUUGUGAGGAUUUUUGUCGG (SEQ ID NO: 2) 所示之序列組成，且包含 在位置 2、3、5、7、8、10、12、14、16 及 19 處的 2'-氟修飾的核苷酸， 在位置 1、4、6、9、11、13、15、17、18 及 20至22 處的 2'-O-甲基修飾的核苷酸，以及在位置 1 和 2 處的核苷酸之間、在位置 2 和 3 處的核苷酸之間、在位置 3 和 4 處的核苷酸之間、在位置 20 和 21 處的核苷酸之間，以及在位置 21 和 22 處的核苷酸之間的五個硫代磷酸酯鍵聯， 其中該反義股的 5'-核苷酸具有以下結構：
    Figure 03_image043
    或其醫藥上可接受之鹽。
  52. 如請求項 1 至 51 中任一項所使用之寡核苷酸，其中該寡核苷酸呈醫藥上可接受之鹽的形式，較佳為鈉鹽或鉀鹽。
  53. 如請求項 52 所使用之寡核苷酸，其中該寡核苷酸的該醫藥上可接受之鹽如圖 2A 或圖 2B 所示。
  54. 一種醫藥組成物，其包含如請求項 1 至 53 中任一項之寡核苷酸或其醫藥上可接受之鹽及如請求項 1 至 53 中任一項所使用之醫藥上可接受之溶劑、載劑、賦形劑、稀釋劑或佐劑。
  55. 如請求項 54 所使用之醫藥組成物，其中該醫藥上可接受之溶劑、載劑、賦形劑、稀釋劑或佐劑為磷酸鹽緩衝生理食鹽水。
  56. 一種治療人類患者之 B 型肝炎或 B 型肝炎病毒 (HBV) 感染之方法，該方法包含向該患者投予包含與反義股形成雙股螺旋區域之有義股的寡核苷酸，其中： 該有義股由如 GACAAAAAUCCUCACAAUAAGCAGCCGAAA GGCUGC (SEQ ID NO: 1) 所示之序列組成，且包含 在位置 3、8至10、12、13 及 17 處的 2'-氟修飾的核苷酸， 在位置 1、2、4至7、11、14至16、18至26 及 31至36 處的 2'-O-甲基修飾的核苷酸，以及在位置 1 和 2 處的核苷酸之間的硫代磷酸酯鍵聯， 其中該有義股上 -GAAA- 序列的核苷酸中之各者結合至單價 GalNAc 部分；且 該反義股由如 UUAUUGUGAGGAUUUUUGUCGG (SEQ ID NO: 2) 所示之序列組成，且包含 在位置 2、3、5、7、8、10、12、14、16 及 19 處的 2'-氟修飾的核苷酸， 在位置 1、4、6、9、11、13、15、17、18 及 20至22 處的 2'-O-甲基修飾的核苷酸，以及在位置 1 和 2 處的核苷酸之間、在位置 2 和 3 處的核苷酸之間、在位置 3 和 4 處的核苷酸之間、在位置 20 和 21 處的核苷酸之間，以及在位置 21 和 22 處的核苷酸之間的硫代磷酸酯鍵聯， 其中該反義股的 5'-核苷酸之糖的 4'-碳包含甲氧基膦酸酯 (MOP)， 或其醫藥上可接受之鹽； 該方法包含經由皮下途徑向該患者投予該寡核苷酸的約 0.1 mg/kg 至約 12 mg/kg 的初始劑量。
  57. 一種治療人類患者之 B 型肝炎或 B 型肝炎病毒 (HBV) 感染之方法，該方法包含向該患者投予包含與反義股形成雙股螺旋區域之有義股的寡核苷酸，其中： 該有義股由如 GACAAAAAUCCUCACAAUAAGCAGCCGAAA GGCUGC (SEQ ID NO: 1) 所示之序列組成，且包含 在位置 3、8至10、12、13 及 17 處的 2'-氟修飾的核苷酸， 在位置 1、2、4至7、11、14至16、18至26 及 31至36 處的 2'-O-甲基修飾的核苷酸，以及在位置 1 和 2 處的核苷酸之間的硫代磷酸酯鍵聯， 其中該有義股上 -GAAA- 序列的核苷酸中之各者結合至單價 GalNAc 部分；且 該反義股由如 UUAUUGUGAGGAUUUUUGUCGG (SEQ ID NO: 2) 所示之序列組成，且包含 在位置 2、3、5、7、8、10、12、14、16 及 19 處的 2'-氟修飾的核苷酸， 在位置 1、4、6、9、11、13、15、17、18 及 20至22 處的 2'-O-甲基修飾的核苷酸，以及在位置 1 和 2 處的核苷酸之間、在位置 2 和 3 處的核苷酸之間、在位置 3 和 4 處的核苷酸之間、在位置 20 和 21 處的核苷酸之間，以及在位置 21 和 22 處的核苷酸之間的硫代磷酸酯鍵聯， 其中該反義股的 5'-核苷酸之糖的 4'-碳包含甲氧基膦酸酯 (MOP)， 或其醫藥上可接受之鹽； 該方法包含經由皮下途徑向該患者投予該寡核苷酸的約 6 mg 至約 800 mg 的初始劑量。
  58. 如請求項 56 或請求項 57 之方法，其中該 B 型肝炎或 HBV 感染為慢性 B 型肝炎或慢性 HBV 感染。
  59. 如請求項 56 之方法，其中該初始劑量為約 1.5 mg/kg、約 3 mg/kg 或約 6 mg/kg。
  60. 如請求項 57 之方法，其中該初始劑量為約 100 mg、約 200 mg 或約 400 mg。
  61. 如請求項 56 或請求項 57 之方法，其中該初始劑量為單一劑量或為唯一投予劑量。
  62. 如請求項 56 之方法，其進一步包含以約 0.1 mg/kg 至約 12 mg/kg 的量向該患者投予一個或多個後續劑量的該寡核苷酸。
  63. 如請求項 62 之方法，其中該後續劑量為約 1.5 mg/kg、約 3 mg/kg 或約 6 mg/kg。
  64. 如請求項 57 之方法，其進一步包含以約 6 mg 至約 800 mg 的量向該患者投予一個或多個後續劑量的該寡核苷酸。
  65. 如請求項 64 之方法，其中該後續劑量為約 100 mg、約 200 mg 或約 400 mg。
  66. 如請求項 62 或請求項 64 之方法，其中該等劑量在時間上彼此間隔至少約四週。
  67. 如請求項 62 或請求項 64 之方法，其中該等劑量在時間上彼此間隔約四週，並在約 48 週、約 24 週、約三個月或約 12 週的期間內投予。
  68. 如請求項 62 或請求項 64 之方法，其中該等劑量中之各者之間的時間期間獨立地選自由以下所組成之群組：約四週、約一個月、約兩個月、約三個月或約六個月。
  69. 如請求項 62 或請求項 64 之方法，其中該等劑量中之各者之間的時間期間如表 1 中任一方案所示。
  70. 如請求項 56 或請求項 57 之方法，其中該方法包含治療假期，較佳為約三個月至約六個月。
  71. 如請求項 56 或請求項 57 之方法，其中該患者未接受過抗病毒治療或該患者先前未以抗病毒療法治療，較佳為至少約六個月的期間。
  72. 如請求項 71 之方法，其中該抗病毒療法為核苷酸 (核苷) 類似物 (NUC) 或含干擾素藥劑。
  73. 如請求項 56 或請求項 57 之方法，其中該患者為：核苷酸 (核苷) 類似物 (NUC) 抑制的、免疫活化的、肝硬化的、免疫耐受的、不活動帶原者、HBeAg 陽性、HBeAg 陰性或 HBV δ 合併感染。
  74. 如請求項 56 或請求項 57 之方法，其中該寡核苷酸作為單一療法投予。
  75. 如請求項 56 或請求項 57 之方法，其中該方法進一步包含投予有效量之至少一種另外的治療劑。
  76. 如請求項 75 之方法，其中該另外的治療劑為抗病毒劑。
  77. 如請求項 76 之方法，其中該抗病毒劑為以下中的一種或多種：干擾素；利巴韋林；HBV RNA 複製抑制劑；第二反義寡聚體；HBV 治療性疫苗；HBV 預防性疫苗；拉美芙錠 (3TC)；恩替卡韋；替諾福韋；替比夫定 (LdT)；阿德福韋；HBV 抗體療法 (單株或多株)；抗 PDL1/PD1 單株抗體；抗 PD-L1 反義寡核苷酸；TLR7 促效劑；TLR8 促效劑；及 CpAM。
  78. 如請求項 77 之方法，其中該抗 PD-L1 反義寡核苷酸為具有式 GN2-C6ocoaoCCtatttaacatcAGAC (化合物 I) 之抗 PD-L1 反義寡核苷酸， 其中 C6 代表具有 6 個碳之胺基烷基基團，大寫字母代表 β-D-氧 LNA 核苷，小寫字母代表 DNA 核苷，所有 LNA C 為 5-甲基胞嘧啶，下標 o 代表磷酸二酯核苷鍵聯，且除非另有說明，否則所有核苷間鍵聯為硫代磷酸酯核苷間鍵聯，且其中 GN2 代表以下三價 GalNAc 簇：
    Figure 03_image045
    且進一步地其中該三價 GalNAc 簇的波浪線示出該三價 GalNAc 簇與該 C6 胺基烷基基團的結合位點；或其醫藥上可接受之鹽。
  79. 如請求項 77 之方法，其中該 CpAM 為化合物 II：
    Figure 03_image047
    或其醫藥上可接受之鹽、鏡像異構物或非鏡像異構物。
  80. 如請求項 77 之方法，其中該 TLR7 促效劑為化合物 III：
    Figure 03_image049
    或其醫藥上可接受之鹽、鏡像異構物或非鏡像異構物。
  81. 如請求項 78 至 80 中任一項之方法，其中該抗病毒劑為以下中之一種或多種，例如以下中之所有三種：化合物 I 或其醫藥上可接受之鹽；化合物 II 或其醫藥上可接受之鹽、鏡像異構物或非鏡像異構物；及化合物 III 或其醫藥上可接受之鹽、鏡像異構物或非鏡像異構物。
  82. 如請求項 77 之方法，其中該 HBV 抗體療法為與 B 型肝炎表面抗原結合的抗體 (抗-HBsAg)。
  83. 如請求項 82 之方法，其中該抗-HBsAg 抗體 包含 重鏈可變域 (VH)，其包含：(a) CDR-H1，其包含 SEQ ID NO: 4 之胺基酸序列；(b) CDR-H2，其包含 SEQ ID NO: 5 之胺基酸序列；及 (c) CDR-H3，其包含 SEQ ID NO: 6 之胺基酸序列，及 輕鏈可變域 (VL)，其包含：(d) CDR-L1，其包含 SEQ ID NO: 7 之胺基酸序列；(e) CDR-L2，其包含 SEQ ID NO: 8 之胺基酸序列；及 (f) CDR-L3，其包含 SEQ ID NO: 9 之胺基酸序列。
  84. 如請求項 83 之方法，其中該抗體包含選自由以下所組成之群組的序列： (a) VH 序列，其與 SEQ ID NO: 19 之胺基酸序列具有至少 95% 的序列同一性； (b) VL 序列，其與 SEQ ID NO: 18 之胺基酸序列具有至少 95% 的序列同一性；及 (c) 如 (a) 中所定義之 VH 序列及如 (b) 中所定義之 VL 序列。
  85. 如請求項 83 或請求項 84 之方法，其中該抗體包含 SEQ ID NO: 19 之 VH 序列及 SEQ ID NO: 18 之 VL 序列。
  86. 如請求項 83 至 85 中任一項之方法，其中該抗體包含 SEQ ID NO: 21 或 76 之重鏈及 SEQ ID NO: 20 之輕鏈。
  87. 如請求項 82 之方法，其中該抗-HBsAg 抗體 包含 重鏈可變域 (VH)，其包含：(a) CDR-H1，其包含 SEQ ID NO: 22 之胺基酸序列；(b) CDR-H2，其包含 SEQ ID NO: 23 之胺基酸序列；及 (c) CDR-H3，其包含 SEQ ID NO: 24 之胺基酸序列，及 輕鏈可變域 (VL)，其包含：(d) CDR-L1，其包含 SEQ ID NO: 25 之胺基酸序列；(e) CDR-L2，其包含 SEQ ID NO: 26 之胺基酸序列；及 (f) CDR-L3，其包含 SEQ ID NO: 27 之胺基酸序列。
  88. 如請求項 87 之方法，其中該抗體包含選自由以下所組成之群組的序列： (a) VH 序列，其與 SEQ ID NO: 37 之胺基酸序列具有至少 95% 的序列同一性； (b) VL 序列，其與 SEQ ID NO: 36 之胺基酸序列具有至少 95% 的序列同一性；及 (c) 如 (a) 中所定義之 VH 序列及如 (b) 中所定義之 VL 序列。
  89. 如請求項 87 或請求項 88 之方法，其中該抗體包含 SEQ ID NO: 37 之 VH 序列及 SEQ ID NO: 36 之 VL 序列。
  90. 如請求項 87 至 89 中任一項之方法，其中該抗體包含 SEQ ID NO: 39 或 77 之重鏈及 SEQ ID NO: 38 之輕鏈。
  91. 如請求項 82 之方法，其中該抗-HBsAg 抗體 包含 重鏈可變域 (VH)，其包含：(a) CDR-H1，其包含 SEQ ID NO: 40 之胺基酸序列；(b) CDR-H2，其包含 SEQ ID NO: 41 之胺基酸序列；及 (c) CDR-H3，其包含 SEQ ID NO: 42 之胺基酸序列，及 輕鏈可變域 (VL)，其包含：(d) CDR-L1，其包含 SEQ ID NO: 43 之胺基酸序列；(e) CDR-L2，其包含 SEQ ID NO: 44 之胺基酸序列；及 (f) CDR-L3，其包含 SEQ ID NO: 45 之胺基酸序列。
  92. 如請求項 91 之方法，其中該抗體包含選自由以下所組成之群組的序列： (a) VH 序列，其與 SEQ ID NO: 55 之胺基酸序列具有至少 95% 的序列同一性； (b) VL 序列，其與 SEQ ID NO: 54 之胺基酸序列具有至少 95% 的序列同一性；及 (c) 如 (a) 中所定義之 VH 序列及如 (b) 中所定義之 VL 序列。
  93. 如請求項 91 或請求項 92 之方法，其中該抗體包含 SEQ ID NO: 55 之 VH 序列及 SEQ ID NO: 54 之 VL 序列。
  94. 如請求項 91 至 93 中任一項之方法，其中該抗體包含 SEQ ID NO: 57 或 78 之重鏈及 SEQ ID NO: 56 之輕鏈。
  95. 如請求項 82 之方法，其中該抗-HBsAg 抗體 包含 重鏈可變域 (VH)，其包含：(a) CDR-H1，其包含 SEQ ID NO: 58 之胺基酸序列；(b) CDR-H2，其包含 SEQ ID NO: 59 之胺基酸序列；及 (c) CDR-H3，其包含 SEQ ID NO: 60 之胺基酸序列，及 輕鏈可變域 (VL)，其包含：(d) CDR-L1，其包含 SEQ ID NO: 61 之胺基酸序列；(e) CDR-L2，其包含 SEQ ID NO: 62 之胺基酸序列；及 (f) CDR-L3，其包含 SEQ ID NO: 63 之胺基酸序列。
  96. 如請求項 95 之方法，其中該抗體包含選自由以下所組成之群組的序列： (a) VH 序列，其與 SEQ ID NO: 73 之胺基酸序列具有至少 95% 的序列同一性； (b) VL 序列，其與 SEQ ID NO: 72 之胺基酸序列具有至少 95% 的序列同一性；及 (c) 如 (a) 中所定義之 VH 序列及如 (b) 中所定義之 VL 序列。
  97. 如請求項 95 或請求項 96 之方法，其中該抗體包含 SEQ ID NO: 73 之 VH 序列及 SEQ ID NO: 72 之 VL 序列。
  98. 如請求項 95 至 97 中任一項之方法，其中該抗體包含 SEQ ID NO: 75 或 79 之重鏈及 SEQ ID NO: 74 之輕鏈。
  99. 如請求項 86、90、94 或 98 中任一項之方法，其中該抗體包含請求項中任一項所述的輕鏈及請求項 86、90、94 或 98 中任一項所述的重鏈，藉由選自由以下所組成之群組的取代進行修飾： i)   M252Y、S254T 及 T256E； ii)  M428L、N434A 及 Y436T； iii) N434A；及 iv)  T307H 及 N434H。
  100. 如請求項 75 之方法，其中同時或依次投予該寡核苷酸及該另外的治療劑。
  101. 如請求項 100 之方法，其中該另外的治療劑為治療性疫苗，進一步地，其中依次投予該寡核苷酸及該治療性疫苗，較佳地其中在投予該寡核苷酸後投予 1 至 3 劑量之間的該治療性疫苗。
  102. 如請求項 75 之方法，其中該方法包含單一療法預備期，其中在任何另外的治療劑的第一劑量之前投予一個或多個劑量的該寡核苷酸。
  103. 如請求項 56 之方法，其中該患者先前未以抗病毒療法治療，其中該患者被投予約 1.5 mg/kg、約 3 mg/kg 或約 6 mg/kg 的初始劑量的該寡核苷酸，之後是各約 1.5 mg/kg、約 3 mg/kg 或約 6 mg/kg 的三個後續劑量的該寡核苷酸，其中該等劑量在時間上彼此間隔約四週之期間。
  104. 如請求項 65 之方法，其中該患者先前未以抗病毒療法治療，其中該方法由投予約 1.5 mg/kg、約 3 mg/kg 或約 6 mg/kg 之量的一個劑量的該寡核苷酸所組成。
  105. 如請求項 56 之方法，其中該患者先前未以抗病毒療法治療，其中該方法包含投予約 1.5 mg/kg、約 3 mg/kg 或約 6 mg/kg 之量的單一劑量的該寡核苷酸。
  106. 如請求項 56 或請求項 57 之方法，其中該寡核苷酸包含與反義股形成雙股螺旋區域的有義股，其中： 該有義股由如 GACAAAAAUCCUCACAAUAAGCAGCCGAAA GGCUGC (SEQ ID NO: 1) 所示之序列組成，且包含 在位置 3、8至10、12、13 及 17 處的 2'-氟修飾的核苷酸， 在位置 1、2、4至7、11、14至16、18至26 及 31至36 處的 2'-O-甲基修飾的核苷酸，以及在位置 1 和 2 處的核苷酸之間的一個硫代磷酸酯鍵聯， 其中該有義股上 -GAAA- 序列的核苷酸中之各者結合至單價 GalNAc 部分；其中該 -GAAA- 序列包含結構：
    Figure 03_image051
    且 該反義股由如 UUAUUGUGAGGAUUUUUGUCGG (SEQ ID NO: 2) 所示之序列組成，且包含 在位置 2、3、5、7、8、10、12、14、16 及 19 處的 2'-氟修飾的核苷酸， 在位置 1、4、6、9、11、13、15、17、18 及 20至22 處的 2'-O-甲基修飾的核苷酸，以及在位置 1 和 2 處的核苷酸之間、在位置 2 和 3 處的核苷酸之間、在位置 3 和 4 處的核苷酸之間、在位置 20 和 21 處的核苷酸之間，以及在位置 21 和 22 處的核苷酸之間的五個硫代磷酸酯鍵聯， 其中該反義股的 5'-核苷酸具有以下結構：
    Figure 03_image053
    或其醫藥上可接受之鹽。
  107. 如請求項 56 或請求項 57 之方法，其中該寡核苷酸呈醫藥上可接受之鹽的形式，較佳為鈉鹽或鉀鹽。
  108. 如請求項 107 之方法，其中該寡核苷酸的該醫藥上可接受之鹽如圖 2a 或圖 2b 所示。
  109. 一種治療人類患者之 B 型肝炎或 B 型肝炎病毒 (HBV) 感染的方法，該方法包含向該患者投予包含如請求項 56 所定義之寡核苷酸或其醫藥上可接受之鹽及醫藥上可接受之溶劑、載劑、賦形劑、稀釋劑或佐劑的醫藥組成物，該方法包含經由皮下途徑向該患者投予該寡核苷酸的約 0.1 mg/kg 至約 12 mg/kg 的初始劑量。
  110. 如請求項 109 之方法，其中該醫藥上可接受之溶劑、載劑、賦形劑、稀釋劑或佐劑為磷酸鹽緩衝鹽水。
  111. 一種包含與反義股形成雙股螺旋區域的有義股之寡核苷酸之用途，其中： 該有義股由如 GACAAAAAUCCUCACAAUAAGCAGCCGAAA GGCUGC (SEQ ID NO: 1) 所示之序列組成，且包含 在位置 3、8至10、12、13 及 17 處的 2'-氟修飾的核苷酸， 在位置 1、2、4至7、11、14至16、18至26 及 31至36 處的 2'-O-甲基修飾的核苷酸，以及在位置 1 和 2 處的核苷酸之間的硫代磷酸酯鍵聯， 其中該有義股上 -GAAA- 序列的核苷酸中之各者結合至單價 GalNAc 部分；且 該反義股由如 UUAUUGUGAGGAUUUUUGUCGG (SEQ ID NO: 2) 所示之序列組成，且包含 在位置 2、3、5、7、8、10、12、14、16 及 19 處的 2'-氟修飾的核苷酸， 在位置 1、4、6、9、11、13、15、17、18 及 20至22 處的 2'-O-甲基修飾的核苷酸，以及在位置 1 和 2 處的核苷酸之間、在位置 2 和 3 處的核苷酸之間、在位置 3 和 4 處的核苷酸之間、在位置 20 和 21 處的核苷酸之間，以及在位置 21 和 22 處的核苷酸之間的硫代磷酸酯鍵聯， 其中該反義股的 5'-核苷酸之糖的 4'-碳包含甲氧基膦酸酯 (MOP)， 或其醫藥上可接受之鹽； 其用於製造用於治療人類患者之 B 型肝炎或 B 型肝炎病毒 (HBV) 感染的藥物， 其包含經由皮下途徑向該患者投予該寡核苷酸的約 0.1 mg/kg 至約 12 mg/kg 的初始劑量。
  112. 一種包含與反義股形成雙股螺旋區域的有義股之寡核苷酸之用途，其中： 該有義股由如 GACAAAAAUCCUCACAAUAAGCAGCCGAAA GGCUGC (SEQ ID NO: 1) 所示之序列組成，且包含 在位置 3、8至10、12、13 及 17 處的 2'-氟修飾的核苷酸， 在位置 1、2、4至7、11、14至16、18至26 及 31至36 處的 2'-O-甲基修飾的核苷酸，以及在位置 1 和 2 處的核苷酸之間的硫代磷酸酯鍵聯， 其中該有義股上 -GAAA- 序列的核苷酸中之各者結合至單價 GalNAc 部分；且 該反義股由如 UUAUUGUGAGGAUUUUUGUCGG (SEQ ID NO: 2) 所示之序列組成，且包含 在位置 2、3、5、7、8、10、12、14、16 及 19 處的 2'-氟修飾的核苷酸， 在位置 1、4、6、9、11、13、15、17、18 及 20至22 處的 2'-O-甲基修飾的核苷酸，以及在位置 1 和 2 處的核苷酸之間、在位置 2 和 3 處的核苷酸之間、在位置 3 和 4 處的核苷酸之間、在位置 20 和 21 處的核苷酸之間，以及在位置 21 和 22 處的核苷酸之間的硫代磷酸酯鍵聯， 其中該反義股的 5'-核苷酸之糖的 4'-碳包含甲氧基膦酸酯 (MOP)， 或其醫藥上可接受之鹽； 其用於製造用於治療人類患者之 B 型肝炎或 B 型肝炎病毒 (HBV) 感染的藥物， 其包含經由皮下途徑向該患者投予該寡核苷酸的約 6 mg 至約 800 mg 的初始劑量。
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