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TW202220959A - 經取代哌啶化合物及其用途 - Google Patents

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TW202220959A
TW202220959A TW111101305A TW111101305A TW202220959A TW 202220959 A TW202220959 A TW 202220959A TW 111101305 A TW111101305 A TW 111101305A TW 111101305 A TW111101305 A TW 111101305A TW 202220959 A TW202220959 A TW 202220959A
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TW
Taiwan
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alkyl
optionally substituted
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carbonyl
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TW111101305A
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藤本辰彦
力丸健太郎
福田耕一朗
杉本浩通
松本孝浩
德永礼仁
廣實万里子
Original Assignee
日商武田藥品工業股份有限公司
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Abstract

所提供的為具有食慾激素2型受體致效劑活性的經取代哌啶化合物。式(I)所示之化合物或其鹽：
其中各符號如說明書所述，具有食慾激素2型受體致效劑活性，而適用作為猝睡症的預防或治療劑。

Description

經取代哌啶化合物及其用途
本發明係有關經取代哌啶化合物，特別地，具有食慾激素2型受體致效劑活性的經取代哌啶化合物。
食慾激素係在稀疏的地位於外側下視丘及其周圍區域之特定神經元中特異性地製造的神經肽，由兩種亞型所構成，食慾激素A及食慾激素B。食慾激素A及食慾激素B均為食慾激素受體的內生性配體，食慾激素受體為主要存在於腦中的G蛋白偶合受體，已知食慾激素受體有兩種亞型，1型及2型(非專利文獻1)。
因為產生食慾激素之神經元(食慾激素神經元)位於攝食中樞附近，而腦室給藥食慾激素肽導致食物攝取的增加，所以食慾激素最初吸引注意的是作為具有攝食行為調節的神經肽。然而，之後據報導狗的猝睡症成因是食慾激素2型受體的遺傳變異(非專利文獻2)，而食慾激素控制睡眠及覺醒的作用也受到注目。
從使用具有變性食慾激素神經元的基因轉殖小鼠及得自雜交這種小鼠與食慾激素過表現基因轉殖小 鼠的雙基因轉殖小鼠之研究，而清楚經由食慾激素神經元之退化而出現的類猝睡症症狀由於食慾激素的持續表現而消失。同樣地，將食慾激素肽經由腦室給藥予具有變性食慾激素神經元的基因轉殖小鼠時，亦觀察到猝睡症症狀的改善(非專利文獻3)。食慾激素2型受體剔除小鼠的研究提示食慾激素2型受體對維持覺醒是重要的(非專利文獻4、非專利文獻5)。上述背景提示食慾激素2型受體致效劑成為猝睡症的治療劑或其他展現過度嗜睡之睡眠障礙的治療藥物(非專利文獻6)。
此外，研究提示選擇性地作用於食慾激素2型受體的肽致效劑改善小鼠由於高脂膳食之肥胖(非專利文獻7)。
此外，研究提示經由腦室給予食慾激素肽縮短大鼠的全身麻醉時間(非專利文獻8)。
此外，研究提示睡眠呼吸中止症候群的患者顯示血漿中食慾激素A的低濃度水平(非專利文獻9)。
此外，研究提示經由腦室給予食慾激素肽改善有認知功能障礙之快速老化模型小鼠(SAMP8)的記憶保持(非專利文獻10)。
此外，研究提示食慾激素2型受體致效劑將是心臟衰竭治療藥物(專利文獻1、非專利文獻11)。
此外，研究提示帕金森氏症的白天嗜睡是由食慾激素神經回降所造成(非專利文獻12)。
此外，研究提示食慾激素調控骨形成及骨流失，及食 慾激素2型受體致效劑將是涉及骨質流失諸如骨質疏鬆、類風濕性關節炎等疾病之治療藥物(專利文獻2)。
此外，研究提示食慾激素受體致效劑適用於預防或治療敗血症、嚴重敗血症及敗血性休克，因為在敗血性休克模型小鼠中經由單純連續從外周給藥食慾激素而明顯改善死亡率(專利文獻3)。
因此，具有食慾激素2型受體致效劑活性的化合物預期適用作為猝睡症、自發性嗜睡症、嗜睡症、睡眠呼吸中止症候群、意識障礙諸如昏迷等、伴隨類猝睡症症狀的猝睡症症候群、伴隨白天嗜睡的嗜睡症候群(如，帕金森氏症、Guillain-Barre症候群及Kleine Levin症候群)、阿滋海默症、肥胖症、胰島素抗性症候群、心臟衰竭、骨質流失相關疾病、敗血症等的新穎治療藥物，此外亦適用作為麻醉拮抗劑、因麻醉引起的副作用及併發症的預防或治療藥物。
已曾報導一些此類化合物(專利文獻4、專利文獻5、專利文獻6、非專利文獻13)。
例如，此類化合物包含下式表示之化合物
Figure 111101305-A0101-12-0004-99
此外，例如，此種化合物包含下式表示之化合物
Figure 111101305-A0101-12-0004-100
而且，例如，此種化合物包含下式表示之化合物
Figure 111101305-A0101-12-0004-101
然而，認為這些化合物在活性、藥物動力學或安全性方面是不令人滿意的，仍然需要發展具有食慾激 素2型受體致效劑活性的化合物。
[文獻列表]
[專利文獻]
專利文獻1：WO 2015/073707 A1
專利文獻2：WO 2015/048091 A1
專利文獻3：WO 2015/147240 A1
專利文獻4：US 8,258,163 B2
專利文獻5：WO 2015/088000 A1
專利文獻6：WO 2014/198880 A1
[非專利文獻]
非專利文獻1：Cell, Vol.92, 573-585, 1998
非專利文獻2：Cell, Vol.98, 365-376, 1999
非專利文獻3：Proc. Natl. Acad. Sci. USA, Vol.101, 4649-4654, 2004
非專利文獻4：Cell, Vol.98, 437-451,1999
非專利文獻5：Neuron, Vol.38, 715-730, 2003
非專利文獻6：CNS Drugs, Vol.27, 83-90, 2013
非專利文獻7：Cell Metabolism, Vol.9, 64-76, 2009
非專利文獻8：Neuroscience, Vol.121, 855-863, 2003
非專利文獻9：Respiration, Vol.71, 575-579, 2004
非專利文獻10：Peptides, Vol.23, 1683-1688, 2002
非專利文獻11：Journal of the American College of Cardiology. Vol. 66, 2015, pages 2522-2533
非專利文獻12：Brain, Vol. 130, 2007, pages 1586-1595
非專利文獻13：Journal of Medicinal Chemistry. Vol. 58, pages 7931-7937
本發明的目標是提供具有食慾激素2型受體致效劑活性的經取代的哌啶化合物。
本發明者等人已發現下列式(I)表示的化合物或其鹽(在本說明書中有時稱為化合物(I))具有食慾激素2型受體致效劑活性。進一步研究的結果，彼等完成本發明。
據此，本發明係有關
[1]式表示之化合物或其鹽：
Figure 111101305-A0101-12-0006-102
其中
R1為醯基或氫原子；
R2為視需要經取代的3-至6-員飽和環基；及
R3為視需要經取代的C1-6烷基、單-或二-C1-6烷胺基或C3-6環烷基；
[2][1]之化合物或其鹽，其中R3為視需要經取代的C1-6烷基或單-或二-C1-6烷胺基；
[3][1]或[2]之化合物或其鹽，該化合物由下式表示：
Figure 111101305-A0101-12-0007-103
其中R1、R2及R3如[1]中所定義；
[4][1]、[2]或[3]之化合物或其鹽，其中R1為醯基；
[5][1]、[2]、[3]或[4]之化合物或其鹽，其中R2為經1個視需要經取代的苯基取代的C3-6環烷基；
[6][1]、[2]、[3]、[4]或[5]之化合物或其鹽，其中R3為視需要經取代的C1-6烷基；
[7][1]、[2]或[3]之化合物或其鹽，其中R1為
(1)氫原子，
(2)視需要經取代的C1-6烷基-羰基，
(3)視需要經取代的C3-10環烷基-羰基，
(4)視需要經取代的C1-6烷氧基-羰基，
(5)視需要經取代的C3-10環烷氧基-羰基，
(6)視需要經取代的C6-14芳基-羰基，
(7)視需要經取代的C6-14芳氧基-羰基，
(8)視需要經取代的5-至14-員芳族雜環基羰基，
(9)視需要經取代的3-至14-員非芳族雜環基羰基，
(10)視需要經取代的單-或二-C1-6烷基-胺甲醯基，
(11)視需要經取代的單-或二-C3-10環烷基-胺甲醯基，
(12)視需要經取代的單-或二-C6-14芳基-胺甲醯基，
(13)視需要經取代的C1-6烷基磺醯基，
(14)視需要經取代的C3-10環烷基磺醯基，
(15)視需要經取代的C6-14芳基磺醯基，
(16)視需要經取代的雜環基-磺醯基，
(17)視需要經取代的單-或二-C1-6烷基-胺磺醯基或
(18)視需要經取代的C1-6烷基-羰基-羰基；
R2為C3-6環烷基或3-至6-員飽和單環非芳族雜環基，各視需要經1至3個選自下列者之取代基取代：
(1)氘，
(2)鹵原子，
(3)羥基，
(4)視需要經取代的C1-6烷基，
(5)C3-10環烷基，
(6)視需要經取代的C1-6烷氧基，
(7)視需要經取代的C6-14芳基，
(8)C6-14芳氧基，
(9)三-C1-6烷基矽氧基，
(10)視需要經取代的5-至14-員芳族雜環基及
(11)視需要經取代的C6-14芳基-羰基；及
R3為視需要經1至3個選自鹵原子及C6-14芳基之取代基取代的C1-6烷基、或單-或二-C1-6烷胺基；[8][1]、[2]或[3]之化合物或其鹽，其中R1為
(1)氫原子，
(2)視需要經1至7個選自下列者之取代基取代的C1-6烷基-羰基：(i)鹵原子、(ii)氰基、(iii)羥基、(iv)C3-10環烷基、(v)C1-6烷氧基、(vi)C6-14芳基、(vii)C6-14芳氧基、(viii)各視需要經側氧基取代之吡唑基、噻唑基、嘧啶基或嗒
Figure 111101305-A0101-12-0009-11
基、(ix)視需要經1至3個C1-6烷基取代的吡唑氧基、(x)C1-6烷基-羰基、(xi)C1-6烷氧基-羰基、(xii)C1-6烷基-羰氧基、(xiii)C1-6烷基磺醯基、(xiv)單-或二-C1-6烷胺基、(xv)C1-6烷基-羰基胺基及(xvi)(C1-6烷基)(C1-6烷基-羰基)胺基，
(3)視需要經1至3個選自鹵原子、氰基、羥基、側氧基及C1-6烷基之取代基取代的C3-10環烷基-羰基，
(4)視需要經1至6個選自氘、鹵原子及C6-14芳基之取代基取代的C1-6烷氧基-羰基，
(5)視需要經1至3個選自C1-6烷基之取代基取代的C3-10環烷氧基-羰基，
(6)視需要經1至3個選自鹵原子及C6-14芳基之取代基取代的C6-14芳基-羰基，
(7)C6-14芳氧基-羰基，
(8)各視需要經1至3個選自C1-6烷基之取代基取代的呋喃基羰基、噻吩基羰基、吡唑基羰基、異噁唑基羰基或吡啶基羰基，
(9)各視需要經1至3個選自側氧基、C1-6烷基-羰基、C1-6烷氧基-羰基及C1-6烷基磺醯基之取代基取代的氮雜環丁烷基羰基、氧雜環丁烷基羰基、吡咯啶基羰基、四氫呋喃基羰基、四氫哌喃基羰基或嗎啉基羰基，
(10)視需要經1至3個選自鹵原子、氰基、羥基及C1-6烷氧基之取代基取代的單-或二-C1-6烷基-胺甲醯基，
(11)單-或二-C3-10環烷基-胺甲醯基，
(12)單-或二-C6-14芳基-胺甲醯基，
(13)C1-6烷基磺醯基，
(14)C3-10環烷基磺醯基，
(15)視需要經1至3個鹵原子取代的C6-14芳基磺醯基，
(16)各視需要經1至3個選自C1-6烷基之取代基取代的噻吩基磺醯基、吡唑基磺醯基、咪唑基磺醯基、吡啶基磺醯基或二氫
Figure 111101305-A0101-12-0010-12
烯基磺醯基，
(17)單-或二-C1-6烷基-胺磺醯基或
(18)C1-6烷基-羰基-羰基；
R2為各視需要經1至3個選自下列者之取代基取代的C3-6環烷基、吡咯啶基、哌啶基或二氧雜環己烷基：
(1)氘，
(2)鹵原子，
(3)羥基，
(4)視需要經1至3個選自鹵原子及C6-14芳基之取代基取代的C1-6烷基，
(5)C3-10環烷基，
(6)視需要經C3-10環烷基取代的C1-6烷氧基，
(7)視需要經1至3個選自鹵原子、氰基、視需要經1至3個鹵原子取代的C1-6烷基、視需要經1至3個鹵原子取代的C1-6烷氧基及羥基之取代基取代的C6-14芳基，
(8)C6-14芳氧基，
(9)三-C1-6烷基矽氧基，
(10)各視需要經1至3個選自鹵原子、C1-6烷基及C1-6烷氧基之取代基取代的吡唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、喹唑啉基、苯并噻唑基或異喹啉基，及
(11)C6-14芳基-羰基；及
R3為C1-6烷基或單-或二-C1-6烷胺基；
[9][1]、[2]或[3]之化合物或其鹽，其中R1為
(1)氫原子，
(2)視需要經羥基取代的C1-6烷基-羰基，
(3)環丙烷羰基，
(4)C1-6烷氧基-羰基或
(5)單-或二-C1-6烷基-胺甲醯基；
R2為
(A)視需要經1至3個選自下列者之取代基取代的環己基：
(1)C1-6烷基及
(2)視需要經1至3個選自鹵原子、視需要經1至3個鹵原子取代的C1-6烷基及C1-6烷氧基之取代基取代的苯基或
(B)視需要經1至3個嘧啶基取代的哌啶基；及
R3為C1-6烷基或二-C1-6烷胺基；
[10][1]、[2]或[3]之化合物或其鹽，其中R1為
(1)視需要經羥基取代的C1-6烷基-羰基，
(2)C1-6烷氧基-羰基或
(3)單-或二-C1-6烷基-胺甲醯基；
R2為視需要經1至3個選自下列者之取代基取代的環己基：
(1)C1-6烷基及
(2)視需要經1至3個鹵原子取代的苯基；及
R3為C1-6烷基；
[11](2R,3S)-3-((甲基磺醯基)胺基)-2-(((順-4-苯基環己基)氧基)甲基)哌啶-1-羧酸甲酯或其鹽；
[12]N-((2R,3S)-1-乙醇醯基-2-(((順-4-(2,3,6-三氟苯基)環己基)氧基)甲基)哌啶-3-基)甲烷磺醯胺或其鹽；
[13](2R,3S)-N-乙基-2-(((順-4-異丙基環己基)氧基)甲基)-3-((甲基磺醯基)胺基)哌啶-1-甲醯胺或其鹽；
[14]包括[1]至[13]之化合物或其鹽的藥物；
[15][14]之藥物，其為食慾激素2型受體致效劑；
[16][14]之藥物，其為猝睡症的預防或治療劑；
[17][1]至[13]之化合物或其鹽，其係用於預防或治療猝睡 症；
[18]活化哺乳動物中食慾激素2型受體的方法，包括給予哺乳動物有效量的[1]至[13]之化合物或其鹽；
[19]預防或治療哺乳動物之猝睡症的方法，包括給予哺乳動物有效量的[1]至[13]之化合物或其鹽；及
[20][1]至[13]之化合物或其鹽之用途，其係用於製造猝睡症的預防或治療劑。
本發明化合物具有食慾激素2型受體致效劑活性，而適用作為猝睡症的預防或治療劑。
第1圖為實施例5A中得到之晶體的粉末X-射線繞射圖。
將本說明書中使用的各取代基的定義在下面詳細說明。除非另有說明，各取代基具有下述的定義。
在本說明書中，「鹵原子」的實例包括氟、氯、溴及碘。
在本說明書中，「C1-6烷基」的實例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、異戊基、新戊基、1-乙基丙基、己基、異己基、1,1-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基及2-乙基丁基。
在本說明書中，「視需要經鹵化的C1-6烷基」的實例包括視需要具有1至7個，較佳是1至5個鹵原子的C1-6烷 基。該等的具體例包括甲基、氯甲基、二氟甲基、三氯甲基、三氟甲基、乙基、2-溴乙基、2,2,2-三氟乙基、四氟乙基、五氟乙基、丙基、2,2-二氟丙基、3,3,3-三氟丙基、異丙基、丁基、4,4,4-三氟丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、異戊基、新戊基、5,5,5-三氟戊基、己基及6,6,6-三氟己基。
在本說明書中，「C2-6烯基」的實例包括乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、4-甲基-3-戊烯基、1-己烯基、3-己烯基及5-己烯基。
在本說明書中，「C2-6炔基」的實例包括乙炔基、1-丙炔基，2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、5-己炔基及4-甲基-2-戊炔基。
在本說明書中，「C3-10環烷基」的實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、雙環[2.2.1]庚基、雙環[2.2.2]辛基、雙環[3.2.1]辛基及金剛烷基。
在本說明書中，「視需要經鹵化的C3-10環烷基」的實例包括視需要具有1至7個，較佳是1至5個鹵原子的C3-10環烷基。該等的具體實例包括環丙基、2,2-二氟環丙基、2,3-二氟環丙基、環丁基，二氟環丁基、環戊基、環己基、環庚基及環辛基。
在本說明書中，「C3-10環烯基」的實例包括環丙烯基、 環丁烯基、環戊烯基、環己烯基、環庚烯基及環辛烯基。
在本說明書中，「C6-14芳基」的實例包括苯基，1-萘基、2-萘基、1-蒽基、2-蒽基及9-蒽基。
在本說明書中，「C7-16芳烷基」的實例包括苯甲基、苯乙基、萘甲基及苯丙基。
在本說明書中，「C1-6烷氧基」的實例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基、第三丁氧基、戊氧基及己氧基。
在本說明書中，「視需要經鹵化的C1-6烷氧基」的實例包括視需要具有1至7個，較佳是1至5個鹵原子的C1-6烷氧基。該等的具體例包括甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基、2,2,2-三氟乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、4,4,4-三氟丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基、戊氧基及己氧基。
在本說明書中，「C3-10環烷氧基」的實例包括環丙氧基、環丁氧基、環戊氧基、環己氧基、環庚氧基及環辛氧基。
在本說明書中，「C1-6烷硫基」的實例包括甲硫基、乙硫基、丙硫基、異丙硫基、丁硫基、第二丁硫基、第三丁硫基、戊硫基及己硫基。
在本說明書中，「視需要經鹵化的C1-6烷硫基」的實例包括視需要具有1至7個，較佳是1至5個鹵原子的C1-6烷硫基。該等的具體實例包括甲硫基、二氟甲硫基、三氟甲硫基、乙硫基、丙硫基、異丙硫基、丁硫基、4,4,4-三氟 丁硫基、戊硫基及己硫基。
在本說明書中，「C1-6烷羰基」的實例包括乙醯基、丙醯基、丁醯基、2-甲基丙醯基、戊醯基、3-甲基丁醯基、2-甲基丁醯基、2,2-二甲基丙醯基、己醯基及庚醯基。
在本說明書中，「視需要經鹵化的C1-6烷基-羰基」的實例包括視需要具有1至7個，較佳是1至5個鹵原子的C1-6烷基-羰基。該等的具體例包括乙醯基、氯乙醯基、三氟乙醯基、三氯乙醯基、丙醯基、丁醯基、戊醯基及己醯基。
在本說明書中，「C1-6烷氧-羰基」的實例包括甲氧基羰基，乙氧基羰基、丙氧基羰基、異丙氧基羰基、丁氧基羰基、異丁氧基羰基、第二丁氧基羰基、第三丁氧基羰基、戊氧基羰基及己氧基羰基。
在本說明書中，「C6-14芳基-羰基」的實例包括苯甲醯基、1-萘甲醯基及2-萘甲醯基。
在本說明書中，「C7-16芳烷基-羰基」的實例包括苯乙醯基及苯丙醯基。
在本說明書中，「5-至14-員芳族雜環羰基」的實例包括菸鹼醯基、異菸鹼醯基、噻吩甲醯基及呋喃甲醯基。
在本說明書中，「3-至14-員非芳族雜環羰基」的實例包括嗎啉基羰基、哌啶基羰基及吡咯啶基羰基。
在本說明書中，「單或二-C1-6烷基-胺甲醯基」的實例包括甲基胺甲醯基、乙基胺甲醯基、二甲基胺甲醯基、二乙基胺甲醯基及N-乙基-N-甲基胺甲醯基。
在本說明書中，「單或二-C7-16芳烷基-胺甲醯基」的實例包括苯甲基胺甲醯基及苯乙基胺甲醯基。
在本說明書中，「C1-6烷磺醯基」的實例包括甲磺醯基、乙磺醯基、丙磺醯基、異丙磺醯基、丁磺醯基、第二丁磺醯基及第三丁磺醯基。
在本說明書中，「視需要經鹵化的C1-6烷磺醯基」的實例包括視需要具有1至7個，較佳是1至5個鹵原子的C1-6烷磺醯基。該等的具體實例包括甲磺醯基、二氟甲磺醯基、三氟甲磺醯基、乙磺醯基、丙磺醯基、異丙磺醯基、丁磺醯基、4,4,4-三氟丁磺醯基，戊磺醯基及己磺醯基。
在本說明書中，「C6-14芳磺醯基」的實例包括苯磺醯基，1-萘磺醯基及2-萘磺醯基。
在本說明書中，「取代基」的實例包括鹵原子、氰基、硝基、視需要經取代的烴基、視需要經取代的雜環基、醯基、視需要經取代的胺基、視需要經取代的胺甲醯基、視需要經取代的胺硫甲醯基(thiocarbamoyl)、視需要經取代的胺磺醯基，視需要經取代的羥基、視需要經取代的氫硫基(SH)及視需要經取代的矽基(silyl group)。
在本說明書中，「烴基」(包括「視需要經取代的烴基」中的「烴基」)的實例包括C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10環烷基、C3-10環烯基、C6-14芳基及C7-16芳烷基。
在本說明書中，「視需要經取代的烴基」的實例包括視需要經由選自下述取代基A群的取代基取代的烴基。
[取代基A群]
(1)鹵原子，
(2)硝基，
(3)氰基，
(4)側氧基，
(5)羥基，
(6)視需要經鹵化的C1-6烷氧基，
(7)C6-14芳氧基(例如，苯氧基、萘氧基)，
(8)C7-16芳烷氧基(例如，苯甲氧基)，
(9)5-至14-員芳族雜環氧基(例如，吡啶基氧基)，
(10)3-至14-員非芳族雜環氧基(例如，嗎啉基氧基、哌啶基氧基)，
(11)C1-6烷基-羰氧基(例如，乙醯氧基、丙醯氧基)，
(12)C6-14芳基-羰氧基(例如，苯甲醯氧基、1-萘甲醯氧基、2-萘甲醯氧基)，
(13)C1-6烷氧基-羰氧基(例如，甲氧基羰氧基、乙氧基羰氧基、丙氧基羰氧基、丁氧基羰氧基)，
(14)單或二-C1-6烷基-胺甲醯氧基(例如，甲基胺甲醯氧基、乙基胺甲醯氧基、二甲基胺甲醯氧基、二乙基胺甲醯氧基)，
(15)C6-14芳基-胺甲醯氧基(例如，苯胺甲醯氧基、萘胺甲醯氧基)，
(16)5-至14-員芳族雜環羰氧基(例如，菸鹼醯氧基)，
(17)3-至14-員非芳族雜環羰氧基(例如，嗎啉基羰氧基、哌啶基羰氧基)，
(18)視需要經鹵化的C1-6烷基磺醯氧基(例如，甲基磺醯氧基、三氟甲基磺醯氧基)，
(19)視需要經C1-6烷基取代的C6-14芳基磺醯氧基(例如，苯磺醯氧基，甲苯磺醯氧基)，
(20)視需要經鹵化的C1-6烷硫基，
(21)5-至14-員芳族雜環基，
(22)3-至14-員非芳族雜環基，
(23)甲醯基，
(24)羧基，
(25)視需要經鹵化的C1-6烷基-羰基，
(26)C6-14芳基-羰基，
(27)5-至14-員芳族雜環羰基，
(28)3-至14-員非芳族雜環羰基，
(29)C1-6烷氧基-羰基，
(30)C6-14芳氧基-羰基(例如，苯氧基羰基、1-萘氧基羰基、2-萘氧基羰基)，
(31)C7-16芳烷氧基-羰基(例如，苯甲氧基羰基，苯乙氧基羰基)，
(32)胺甲醯基，
(33)胺硫甲醯基，
(34)單或二-C1-6烷基-胺甲醯基，
(35)C6-14芳基-胺甲醯基(例如，苯基胺甲醯基)，
(36)5-至14-員芳族雜環胺甲醯基(例如，吡啶基胺甲醯基、噻吩基胺甲醯基)，
(37)3-至14-員非芳族雜環胺甲醯基(例如，嗎啉基胺甲醯基、哌啶胺甲醯基)，
(38)視需要經鹵化的C1-6烷基磺醯基，
(39)C6-14芳基磺醯基，
(40)5-至14-員芳族雜環磺醯基(例如，吡啶磺醯基、噻吩基磺醯基)，
(41)視需要經鹵化的C1-6烷基亞磺醯基，
(42)C6-14芳基亞磺醯基(例如，苯亞磺醯基、1-萘亞磺醯基、2-萘亞磺醯基)，
(43)5-至14-員芳族雜環亞磺醯基(例如，吡啶亞磺醯基、噻吩亞磺醯基)，
(44)胺基，
(45)單或二-C1-6烷胺基(例如，甲胺基、乙胺基、丙胺基、異丙胺基、丁胺基、二甲胺基、二乙胺基、二丙胺基、二丁胺基、N-乙基-N-甲胺基)，
(46)單或二-C6-14芳胺基(例如，苯胺基)，
(47)5-至14-員芳族雜環胺基(例如，吡啶基胺基)，
(48)C7-16芳烷胺基(例如，苯甲胺基)，
(49)甲醯胺基，
(50)C1-6烷基-羰胺基(例如，乙醯胺基、丙醯胺基、丁醯胺基)，
(51)(C1-6烷基)(C1-6烷基-羰基)胺基(例如，N-乙醯基-N-甲胺基)，
(52)C6-14芳基-羰胺基(例如，苯基羰胺基、萘基羰胺基)，
(53)C1-6烷氧基-羰胺基(例如，甲氧基羰胺基、乙氧基羰胺基、丙氧基羰胺基，丁氧基羰胺基，第三丁氧基羰胺基)，
(54)C7-16芳烷氧基-羰胺基(例如，苯甲氧基羰胺基)，
(55)C1-6烷基磺醯胺基(例如，甲基磺醯胺基、乙基磺醯胺基)，
(56)視需要經C1-6烷基取代的C6-14芳基磺醯胺基(例如， 苯基磺醯胺基，甲苯磺醯胺基)，
(57)視需要經鹵化的C1-6烷基，
(58)C2-6烯基，
(59)C2-6炔基，
(60)C3-10環烷基，
(61)C3-10環烯基，及
(62)C6-14芳基。
上述的取代基在「視需要經取代的烴基」中的數目是，舉例而言，1至5個，較佳是1至3個。當取代基的數目是2個以上時，各別的取代基可以相同或不相同。
在本說明書中，「雜環基」的實例(包括「視需要經取代的雜環基」的「雜環基」)包括(i)芳族雜環基，(ii)非芳族雜環基及(iii)7-至10-員橋聯雜環基，係在碳原子之外，各含有由氮原子、硫原子及氧原子選擇的1至4個雜原子做為環構成原子。
在本說明書中，「芳族雜環基」的實例(包括「5-至14-員芳族雜環基」)包括5-至14-員(較佳是5-至 10-員)芳族雜環基，係在碳原子之外，各含有由氮原子、硫原子及氧原子選擇的1至4個雜原子做為環構成原子。
「芳族雜環基」的較佳的實例包括5-或6-員單環芳族雜環基例如噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、異噻唑基、噁唑基、異噁唑基、吡啶基、吡
Figure 111101305-A0101-12-0022-13
基、嘧啶基、嗒
Figure 111101305-A0101-12-0022-14
基，1,2,4-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、三唑基、四唑基、三
Figure 111101305-A0101-12-0022-15
基等；及
8-至4-員稠合多環(較佳是雙或三環)芳族雜環基例如苯並噻吩基、苯並呋喃基、苯並咪唑基、苯並噁唑基、苯並異噁唑基、苯並噻唑基、苯並異噻唑基、苯並三唑基、嘧唑並吡啶基(imidazopyridinyl)、噻吩並吡啶基(thienopyridinyl)、呋喃並吡啶基(furopyridinyl)、吡咯並吡啶基(pyrrolopyridinyl)、吡唑並吡啶基(pyrazolopyridinyl)、噁唑並吡啶基(oxazolopyridinyl)、噻唑並吡啶基、嘧唑並吡
Figure 111101305-A0101-12-0022-16
基、嘧唑並嘧啶基、噻吩並嘧啶基、呋喃並嘧啶基、吡咯並嘧啶基、吡唑並嘧啶基、噁唑並嘧啶基、噻唑並嘧啶基、吡唑並三
Figure 111101305-A0101-12-0022-17
基，萘並[2,3-b]噻吩基、啡噁噻基(phenoxathiinyl)、吲哚基、異吲哚基、1H-吲唑基、嘌呤基、異喹啉基、喹啉基、呔
Figure 111101305-A0101-12-0022-18
基(phthalazinyl)，萘啶基(naphthyridinyl)、喹噁啉基(quinoxalinyl)、喹唑啉基、噌啉基(cinnolinyl)、咔唑基、β-咔啉基(β-carbolinyl)、啡啶基、吖啶基(acridinyl)、啡
Figure 111101305-A0101-12-0022-19
基(phenazinyl)、啡噻
Figure 111101305-A0101-12-0022-20
基，啡噁
Figure 111101305-A0101-12-0022-21
基(phenoxazinyl)等。
在本說明書中，「非芳族雜環基」(包括「3-至14-員非芳族雜環基」)的實例包括3-至14-員(較佳是4-至10-員)非芳族雜環基，係在碳原子之外，各含有由氮原子、硫原子及氧原子選擇的1至4個雜原子做為環構成原子。
較佳的「非芳族雜環基」的實例包括3-至8-員單環非芳族雜環基例如為氮丙啶基(aziridinyl)、環氧乙基(oxiranyl)、環硫乙基(thiiranyl)、氮雜環丁基(azetidinyl)、氧雜環丁基(oxetanyl)、硫雜環丁基(thietanyl)、四氫噻吩基(tetrahydrothienyl)、四氫呋喃基、吡咯啉基、吡咯啶基、咪唑啉基(imidazolinyl)、咪唑啶基(imidazolidinyl)、噁唑啉基(oxazolinyl)、噁唑啶基(oxazolidinyl)、吡唑啉基(pyrazolinyl)、吡唑啶基(pyrazolidinyl)、噻唑啉基(thiazolinyl)、四氫噻唑基(thiazolidinyl)、四氫異噻唑基、四氫噁唑基、四氫異噁唑基、哌啶基、哌
Figure 111101305-A0101-12-0023-22
基(piperazinyl)、四氫吡啶基、二氫吡啶基、二氫噻哌喃基(dihydrothiopyranyl)、四氫嘧啶基、四氫嗒
Figure 111101305-A0101-12-0023-23
基、二氫哌喃基、四氫哌喃基、四氫噻哌喃基、嗎啉基、噻嗎啉基、氮雜環庚基(azepanyl)、二氮雜環庚基、氮雜環庚三烯基(azepinyl)、氧雜環庚基(oxepanyl)、氮雜環辛基(azocanyl)、二氮雜環辛基等；及
9-至14-員稠合多環(較佳是雙或三環)非芳族雜環基，例如二氫苯並呋喃基、二氫苯並咪唑基、二氫苯並噁唑基、二氫苯並噻唑基、二氫苯並異噻唑基、二氫萘並[2,3-b]噻 吩基、四氫異喹啉基、四氫喹啉基、4H-喹
Figure 111101305-A0101-12-0024-24
基(quinolizinyl)、吲哚啉基、異吲哚啉基、四氫噻吩並[2,3-c]吡啶基、四氫苯並氮雜環庚三烯基、四氫喹噁啉基、四氫啡啶基、六氫啡噻
Figure 111101305-A0101-12-0024-25
基、六氫啡噁
Figure 111101305-A0101-12-0024-26
基、四氫呔
Figure 111101305-A0101-12-0024-27
基、四氫萘啶基、四氫喹唑啉基、四氫噌啉基、四氫咔唑基、四氫-β-咔啉基、四氫吖啶基(tetrahydroacridinyl)、四氫啡
Figure 111101305-A0101-12-0024-28
基、四氫硫雜蒽基(tetrahydrothioxanthenyl)、八氫異喹啉基等。
在本說明書中，「7-至10-員橋聯雜環基」的較佳實例包括啶基(quinuclidinyl)及7-氮雜雙環[2.2.1]庚基。
在本說明書中，「含氮雜環基」的實例包括含有至少一個氮原子做為環構成原子的「雜環基」。
在本說明書中，「視需要經取代的雜環基」的實例包括視需要經由前述選自取代基A群的取代基取代的雜環基。
在「視需要經取代的雜環基」中的取代基的數目是，舉例而言，1至3個。當取代基的數目是2個以上時，各別的取代基可以相同或不相同。
在本說明書中，「醯基」的實例包括甲醯基、羧基、胺甲醯基、胺硫甲醯基、亞磺酸基、磺基、胺磺醯基及膦醯基，各別視需要具有「由C1-6烷基、C2-6烯基、C3-10環烷基、C3-10環烯基、C6-14芳基、C7-16芳烷基、5-至14-員芳族雜環基及3-至14-員非芳族雜環基選擇的1或2個取代基，而該等取代基各別視需要具有由鹵原子、視需要經鹵化的C1-6烷氧基、羥基、硝基、氰基、胺基及胺 甲醯基選擇的1至3個取代基」。
「醯基」的實例也包括烴-磺醯基、雜環磺醯基、烴-亞磺醯基及、雜環亞磺醯基。
本文中，烴-磺醯基意指與烴基結合的磺醯基，雜環磺醯基意指與雜環基結合的磺醯基，烴-亞磺醯基意指與烴基結合的亞磺醯基而雜環亞磺醯基意指與雜環基結合的亞磺醯基。
較佳的「醯基」的實例包括甲醯基、羧基、C1-6烷基-羰基、C2-6烯基-羰基(例如，巴豆醯基)、C3-10環烷基-羰基(例如，環丁烷羰基、環戊烷羰基、環己烷羰基、環庚烷羰基)、C3-10環烯基-羰基(例如，2-環己烯羰基)、C6-14芳基-羰基、C7-16芳烷基-羰基、5-至14-員芳族雜環羰基、3-至14-員非芳族雜環羰基、C1-6烷氧基-羰基、C6-14芳氧基-羰基(例如，苯氧基羰基、萘氧基羰基)、C7-16芳烷氧基-羰基(例如，苯甲氧基羰基、苯乙氧基羰基)、胺甲醯基、單或二-C1-6烷基-胺甲醯基、單或二-C2-6烯基-胺甲醯基(例如，二烯丙基胺甲醯基)、單或二-C3-10環烷基-胺甲醯基(例如，環丙基胺甲醯基)、單或二-C6-14芳基-胺甲醯基(例如，苯胺甲醯基)、單或二-C7-16芳烷基-胺甲醯基、5-至14-員芳族雜環胺甲醯基(例如，吡啶基胺甲醯基)、胺硫甲醯基、單或二-C1-6烷基-胺硫甲醯基(例如，甲基胺硫甲醯基、N-乙基-N-甲基胺硫甲醯基、單或二-C2-6烯基-胺硫甲醯基(例如，二烯丙基胺硫甲醯基)、單或二-C3-10環烷基-胺硫甲醯基(例如，環丙基胺硫甲醯基，環己基胺硫甲醯基)、單或二-C6- 14芳基-胺硫甲醯基(例如，苯基胺硫甲醯基)、單或二-C7-16芳烷基-胺硫甲醯基(例如，苯甲基胺硫甲醯基、苯乙基胺硫甲醯基)、5-至14-員芳族雜環基胺硫甲醯基(例如，吡啶基胺硫甲醯基)、亞磺酸基、C1-6烷基亞磺醯基(例如，甲基亞磺醯基、乙基亞磺醯基)、磺基、C1-6烷基磺醯基、C6-14芳基磺醯基、膦醯基及單或二-C1-6烷基膦醯基(例如，二甲基膦醯基、二乙基膦醯基、二異丙基膦醯基、二丁基膦醯基)。
在本說明書中，「視需要經取代的胺基」的實例，包括視需要具有「選自C1-6烷基、C2-6烯基、C3-10環烷基、C6-14芳基、C7-16芳烷基、C1-6烷基-羰基、C6-14芳基-羰基、C7-16芳烷基-羰基、5-至14-員芳族雜環羰基、3-至14-員非芳族雜環羰基、C1-6烷氧基-羰基、5-至14-員芳族雜環基、胺甲醯基、單或二-C1-6烷基-胺甲醯基、單或二-C7-16芳烷基-胺甲醯基、C1-6烷基磺醯基及、C6-14芳基磺醯基之1或2個取代基，該等取代基各別視需要具有選自取代基A群的1至3個取代基」的胺基。
視需要經取代的胺基的較佳實例包括胺基、單或二-(視需要經鹵化的C1-6烷基)胺基(例如，甲胺基、三氟甲胺基、二甲胺基，乙胺基、二乙胺基、丙胺基、二丁胺基)、單或二-C2-6烯胺基(例如，二烯丙胺基)、單或二-C3-10環烷基胺基(例如，環丙胺基、環己胺基)、單或二-C6-14芳基胺基(例如，苯胺基)、單或二-C7-16芳烷胺基(例如，苯甲胺基、二苯甲胺基)、單或二-(視需要經鹵化的C1-6烷基)-羰 胺基(例如，乙醯胺基、丙醯胺基)、單或二-C6-14芳基-羰胺基(例如，苯並胺基)、單或二-C7-16芳烷基-羰胺基(例如，苯甲基羰胺基)、單或二-5-至14-員芳族雜環基羰胺基(例如，菸鹼醯胺基、異菸鹼醯胺基)、單或二-3-至14-員非芳族雜環基羰胺基(例如，哌啶基羰胺基)、單或二-C1-6烷氧基-羰胺基(例如，第三丁氧基羰胺基)、5-至14-員芳族雜環胺基(例如，吡啶基胺基)、胺甲醯胺基、(單或二-C1-6烷基-胺甲醯基)胺基(例如，甲基胺甲醯胺基)、(單或二-C7-16芳烷基-胺甲醯基)胺基(例如，苯甲基胺甲醯胺基)、C1-6烷基磺醯胺基(例如，甲基磺醯胺基、乙基磺醯胺基)、C6-14芳基磺醯胺基(例如，苯基磺醯胺基)、(C1-6烷基)(C1-6烷基-羰基)胺基(例如，N-乙醯基-N-甲胺基)及(C1-6烷基)(C6-14芳基-羰基)胺基(例如，N-苯甲醯基-N-甲胺基)。
在本說明書中，「視需要經取代的胺甲醯基」的實例包括視需要具有「由C1-6烷基、C2-6烯基、C3-10環烷基、C6-14芳基、C7-16芳烷基、C1-6烷基-羰基、C6-14芳基-羰基、C7-16芳烷基-羰基、5-至14-員芳族雜環羰基、3-至14-員非芳族雜環羰基、C1-6烷氧基-羰基、5-至14-員芳族雜環基、胺甲醯基、單或二-C1-6烷基-胺甲醯基及單或二-C7-16芳烷基-胺甲醯基選擇的1或2個取代基，該等取代基各別視需要具有選自取代基A群的1至3個取代基」的胺甲醯基。
視需要經取代的胺甲醯基的較佳實例包括胺甲醯基、單或二-C1-6烷基-胺甲醯基、單或二-C2-6烯基-胺甲醯基(例 如，二烯丙基胺甲醯基)、單或二-C3-10環烷基-胺甲醯基(例如，環丙基胺甲醯基、環己基胺甲醯基)、單或二-C6-14芳基-胺甲醯基(例如，苯基胺甲醯基)、單或二-C7-16芳烷基-胺甲醯基、單或二-C1-6烷基-羰基-胺甲醯基(例如，乙醯基胺甲醯基、丙醯基胺甲醯基)、單或二-C6-14芳基-羰基-胺甲醯基(例如，苯甲醯基胺甲醯基)及5-至14-員芳族雜環胺甲醯基(例如，吡啶基胺甲醯基)。
在本說明書中，「視需要經取代的胺硫甲醯基」的實例包括視需要具有「由C1-6烷基、C2-6烯基、C3-10環烷基、C6-14芳基、C7-16芳烷基、C1-6烷基-羰基、C6-14芳基-羰基、C7-16芳烷基-羰基、5-至14-員芳族雜環羰基、3-至14-員非芳族雜環羰基C1-6烷氧基-羰基、5-至14-員芳族雜環基、胺甲醯基、單或二-C1-6烷基-胺甲醯基及單或二-C7-16芳烷基-胺甲醯基選擇的1或2個取代基，該等取代基各別視需要具有選自取代基A群的1至3個取代基」的胺硫甲醯基。
視需要經取代的胺硫甲醯基的較佳實例包括胺硫甲醯基、單或二-C1-6烷基-胺硫甲醯基(例如，甲基胺硫甲醯基、乙基胺硫甲醯基、二甲基胺硫甲醯基、二乙基胺硫甲醯基、N-乙基-N-甲基胺硫甲醯基)、單或二-C2-6烯基-胺硫甲醯基(例如，二烯丙基胺硫甲醯基)、單或二-C3-10環烷基-胺硫甲醯基(例如，環丙基胺硫甲醯基、環己基胺硫甲醯基)、單或二-C6-14芳基-胺硫甲醯基(例如，苯基胺硫甲醯基)、單或二-C7-16芳烷基-胺硫甲醯基(例如，苯甲基胺硫甲醯基、苯乙 基胺硫甲醯基)、單或二-C1-6烷基-羰基-胺硫甲醯基(例如，乙醯基胺硫甲醯基、丙醯基胺硫甲醯基)、單或二-C6-14芳基-羰基-胺硫甲醯基(例如，苯甲醯基胺硫甲醯基)及5-至14-員芳族雜環基胺硫甲醯基(例如，吡啶基胺硫甲醯基)。
在本說明書中，「視需要經取代的胺磺醯基」的實例包括視需要具有「由C1-6烷基、C2-6烯基、C3-10環烷基、C6-14芳基、C7-16芳烷基、C1-6烷基-羰基、C6-14芳基-羰基、C7-16芳烷基-羰基、5-至14-員芳族雜環羰基、3-至14-員非芳族雜環羰基、C1-6烷氧基-羰基、5-至14-員芳族雜環基、胺甲醯基、單或二-C1-6烷基-胺甲醯基及單或二-C7-16芳烷基-胺甲醯基選擇的1或2個取代基，該等取代基各別視需要具有選自取代基A群的1至3個取代基」的胺磺醯基。
視需要經取代的胺磺醯基的較佳實例包括胺磺醯基、單或二-C1-6烷基-胺磺醯基(例如，甲基胺磺醯基、乙基胺磺醯基、二甲基胺磺醯基、二乙基胺磺醯基、N-乙基-N-甲基胺磺醯基)、單或二-C2-6烯基-胺磺醯基(例如，二烯丙基胺磺醯基)、單或二-C3-10環烷基-胺磺醯基(例如，環丙基胺磺醯基、環己基胺磺醯基)、單或二-C6-14芳基-胺磺醯基(例如，苯基胺磺醯基)、單或二-C7-16芳烷基-胺磺醯基(例如，苯甲基胺磺醯基苯乙基胺磺醯基)、單或二-C1-6烷基-羰基-胺磺醯基(例如，乙醯胺磺醯基、丙醯基胺磺醯基)、單或二-C6-14芳基-羰基-胺磺醯基(例如，苯甲醯基胺磺醯基)及5-至14-員芳族雜環基胺磺醯基(例如，吡啶基胺磺醯基)。
在本說明書中，「視需要經取代的羥基」的實例包括視需要具有「由C1-6烷基、C2-6烯基、C3-10環烷基、C6-14芳基、C7-16芳烷基、C1-6烷基-羰基、C6-14芳基-羰基、C7-16芳烷基-羰基、5-至14-員芳族雜環羰基、3-至14-員非芳族雜環羰基、C1-6烷氧基-羰基、5-至14-員芳族雜環基、胺甲醯基、單或二-C1-6烷基-胺甲醯基、單或二-C7-16芳烷基-胺甲醯基、C1-6烷基磺醯基及C6-14芳基磺醯基選擇之取代基，該等取代基各別視需要具有選自取代基A群的1至3個取代基」的羥基。
視需要經取代的羥基的較佳實例包括羥基、C1-6烷氧基、C2-6烯氧基(例如，烯丙氧基、2-丁烯氧基、2戊烯氧基、3-己烯氧基)、C3-10環烷氧基(例如，環己氧基)、C6-14芳氧基(例如，苯氧基、萘氧基)、C7-16芳烷氧基(例如，苯甲氧基，苯乙氧基)、C1-6烷基-羰氧基(例如，乙醯氧基、丙醯氧基、丁醯氧基、異丁醯氧基、三甲基乙醯氧基)、C6-14芳基-羰氧基(例如，苯甲醯氧基)、C7-16芳烷基-羰氧基(例如，苯甲基羰氧基)、5-至14-員芳族雜環羰氧基(例如，菸鹼醯氧基)、3-至14-員非芳族雜環羰氧基(例如，哌啶基羰氧基)、C1-6烷氧基-羰氧基(例如，第三丁氧基羰氧基)、5-至14-員芳族雜環氧基(例如，吡啶基氧基)、胺甲醯氧基、C1-6烷基-胺甲醯氧基(例如，甲基胺甲醯氧基)C7-16芳烷基-胺甲醯氧基(例如，苯甲基胺甲醯氧基)C1-6烷基磺醯氧基(例如，甲基磺醯氧基、乙基磺醯氧基)及C6-14芳基磺醯氧基(例如，苯基磺醯氧基)。
在本說明書中，「視需要經取代的氫硫基」的實例包括視需要具有「由C1-6烷基、C2-6烯基、C3-10環烷基、C6-14芳基、C7-16芳烷基、C1-6烷基-羰基、C6-14芳基-羰基及5-至14-員芳族雜環基選擇的取代基，該等取代基各別視需要具有選自取代基A群的1至3個取代基」的氫硫基及鹵化氫硫基。
視需要經取代的氫硫基的較佳實例包括氫硫基(-SH)、C1-6烷基硫基、C2-6烯硫基(例如，烯丙硫基、2-丁烯硫基、2-戊烯硫基、3-己烯硫基)、C3-10環烷基硫基(例如，環己硫基)、C6-14芳硫基(例如，苯硫基、萘硫基)、C7-16芳烷基硫基(例如，苯甲硫基、苯乙硫基)、C1-6烷基-羰基硫基(例如，乙醯硫基、丙醯硫基、丁醯硫基、異丁醯硫基、三甲基乙醯硫基、C6-14芳基-羰基硫基(例如，苯甲醯基硫基)、5-至14-員芳族雜環基硫基(例如，吡啶硫基)及鹵化硫基(例如，五氟硫基)。
在本說明書中，「視需要經取代的矽基」的實例包括視需要具有「由C1-6烷基、C2-6烯基、C3-10環烷基、C6-14芳基及C7-16烷基選擇的1至3個取代基，該等取代基各別視需要具有選自取代基A群的1至3個取代基」的矽基。
視需要經取代的矽基的較佳實例包括三-C1-6烷基矽基(例如，三甲基矽基、第三丁基(二甲基)矽基)。
本說明書中，“C3-6環烷基”的實例包含上述“C3-10環烷基”中碳數為3至6者。
本說明書中，“3-至6-員飽和環基”的實例包含上述“C3-10環烷基”其中碳數為3至6者(C3-6環烷基)、上述“3-至8-員單環非芳族雜環基”其中為3-至6-員且飽和者(3-至6-員飽和單環非芳族雜環基)。
本說明書中，“單-或二-C1-6烷胺基”的實例包含經上述“C1-6烷基”單-或二-取代的胺基。其為二-C1-6烷胺基時，兩個C1-6烷基可以是相同或不同(如，N-乙基-N-甲基胺基等)。
詳細說明式(I)中各符號的定義如下。
R1為醯基或氫原子。
作為R1的“醯基”，可提及上述的“醯基”。
R1較佳為(1)氫原子，(2)視需要經取代的C1-6烷基-羰基(如，甲基羰基、乙基羰基、丙基羰基、異丙基羰基、異丁基羰基、第三丁基羰基、新戊基羰基)，(3)視需要經取代的C3-10(較佳為C3-6)環烷基-羰基(如，環丙烷羰基、環丁烷羰基、環戊烷羰基、環己烷羰基)，(4)視需要經取代的C1-6烷氧基-羰基(如，甲氧基羰基、乙氧基羰基、異丙氧基羰基、第三丁氧基羰基)，(5)視需要經取代的C3-10環烷氧基-羰基(如，環丙氧基羰基)，(6)視需要經取代的C6-14芳基-羰基(如，苯基羰基)，(7)視需要經取代的C6-14芳氧基-羰基(如，苯氧基羰基)，(8)視需要經取代的5-至14-員芳族雜環基羰基(如，呋喃基羰基、噻吩基羰基、吡唑基羰基、異噁唑基羰基、吡啶基羰基)，(9)視需要經取代的3-至14-員非芳族雜環基羰基(如，氮雜環丁烷 基羰基、氧雜環丁烷基羰基、吡咯啶基羰基、四氫呋喃基羰基、四氫哌喃基羰基、嗎啉基羰基)，(10)視需要經取代的單-或二-C1-6烷基-胺甲醯基(如，甲基胺甲醯基、乙基胺甲醯基、丙基胺甲醯基、異丙基胺甲醯基、二甲基胺甲醯基)，(11)視需要經取代的單-或二-C3-10環烷基-胺甲醯基(如，環丙基胺甲醯基)，(12)視需要經取代的單-或二-C6-14芳基-胺甲醯基(如，苯基胺甲醯基)，(13)視需要經取代的C1-6烷基磺醯基(如，甲基磺醯基)，(14)視需要經取代的C3-10環烷基磺醯基(如，環丙基磺醯基)，(15)視需要經取代的C6-14芳基磺醯基(如，苯基磺醯基)，(16)視需要經取代的雜環基-磺醯基(如，噻吩基磺醯基、吡唑基磺醯基、咪唑基磺醯基、吡啶基磺醯基、二氫
Figure 111101305-A0101-12-0033-29
烯基磺醯基)，(17)視需要經取代的單-或二-C1-6烷基-胺磺醯基(如，二甲基胺磺醯基)及(18)視需要經取代的C1-6烷基-羰基-羰基(如，甲基羰基羰基)。
R1更佳為(1)氫原子，(2)視需要經1至7個選自下列者之取代基取代的C1-6烷基-羰基(如，甲基羰基、乙基羰基、丙基羰基、異丙基羰基、異丁基羰基、第三丁基羰基、新戊基羰基)：鹵原子(如，氟原子)、氰基、羥基、C3-10環烷基(如，環丙基)、C1-6烷氧基(如，甲氧基)、C6-14芳基(如，苯基)、C6-14芳氧基(如，苯氧基)、視需要經側氧基取代的5-至14-員芳族雜環基(如，吡唑基、噻唑基、嘧啶基、嗒
Figure 111101305-A0101-12-0033-30
基)、視需要經1至3個選自C1-6烷基(如，甲基)之取代基取代的5-至14-員芳族雜環基氧基(如， 吡唑氧基)、C1-6烷基-羰基(如，甲基羰基)、C1-6烷氧基-羰基(如，甲氧基羰基)、C1-6烷基-羰基氧基(如，甲基羰基氧基)、C1-6烷基磺醯基(如，甲基磺醯基)、單-或二-C1-6烷胺基(如，二甲胺基)、C1-6烷基-羰基胺基(如，乙醯胺基)及(C1-6烷基)(C1-6烷基-羰基)胺基(如，N-乙醯基-N-甲基胺基)，(3)視需要經1至3個選自鹵原子(如，氟原子)、氰基、羥基、側氧基及C1-6烷基(如，甲基)之取代基取代的C3-10(較佳為C3-6)環烷基-羰基(如，環丙烷羰基、環丁烷羰基、環戊烷羰基、環己烷羰基)，(4)視需要經1至6個選自氘、鹵原子(如，氟原子)及C6-14芳基(如，苯基)之取代基取代的C1-6烷氧基-羰基(如，甲氧基羰基、乙氧基羰基、異丙氧基羰基、第三丁氧基羰基)，(5)視需要經1至3個選自C1-6烷基(如，甲基)之取代基取代的C3-10環烷氧基-羰基(如，環丙氧基羰基)，(6)視需要經1至3個選自鹵原子(如，氟原子、氯原子)及C6-14芳基(如，苯基)之取代基取代的C6-14芳基-羰基(如，苯基羰基)，(7)C6-14芳氧基-羰基(如，苯氧基羰基)，(8)視需要經1至3個選自C1-6烷基(如，甲基)之取代基取代的5-至14-員芳族雜環基羰基(如，呋喃基羰基、噻吩基羰基、吡唑基羰基、異噁唑基羰基、吡啶基羰基)，(9)視需要經1至3個選自側氧基、C1-6烷基-羰基(如，甲基羰基)、C1-6烷氧基-羰基(如，第三丁氧基羰基)及C1-6烷基磺醯基(如，甲基磺醯基)之取代基取代的3-至14-員非芳族雜環基羰基(如，氮雜環丁烷基羰基、氧雜環丁烷基羰基、吡咯啶基羰基、四氫呋喃基羰基、 四氫哌喃基羰基、嗎啉基羰基)，(10)視需要經1至3個選自鹵原子(如，氟原子)、氰基、羥基及C1-6烷氧基(如，甲氧基)之取代基取代的單-或二-C1-6烷基-胺甲醯基(如，甲基胺甲醯基、乙基胺甲醯基、丙基胺甲醯基、異丙基胺甲醯基、二甲基胺甲醯基)，(11)單-或二-C3-10環烷基-胺甲醯基(如，環丙基胺甲醯基)，(12)單-或二-C6-14芳基-胺甲醯基(如，苯基胺甲醯基)，(13)C1-6烷基磺醯基(如，甲基磺醯基)，(14)C3-10環烷基磺醯基(如，環丙基磺醯基)，(15)視需要經1至3個鹵原子(如，氯原子)取代的C6-14芳基磺醯基(如，苯基磺醯基)，(16)視需要經1至3個選自C1-6烷基(如，甲基)之取代基取代的雜環基-磺醯基(如，噻吩基磺醯基、吡唑基磺醯基、咪唑基磺醯基、吡啶基磺醯基、二氫
Figure 111101305-A0101-12-0035-32
烯基磺醯基)，(17)單-或二-C1-6烷基-胺磺醯基(如，二甲基胺磺醯基)或(18)C1-6烷基-羰基-羰基(如，甲基羰基羰基)。
本發明的另一個具體例中，R1較佳為醯基。
本發明的又另一個具體例中，R1較佳為視需要經一個羥基取代的C1-6烷基-羰基、C1-6烷氧基-羰基、C3-6環烷基-羰基或單-或二-C1-6烷基-胺甲醯基。
本發明的再另一個具體例中，R1較佳為氫原子。
本發明的另一個具體例中，R1較佳為(1)氫原子、(2)視需要經羥基取代的C1-6烷基-羰基、(3)環丙烷羰基、(4)C1-6烷氧基-羰基或(5)單-或二-C1-6烷基-胺甲醯基。
本發明的另一個具體例中，R1較佳為(1)視需要經羥 基取代的C1-6烷基-羰基、(2)C1-6烷氧基-羰基或(3)單-或二-C1-6烷基-胺甲醯基。
本發明的另一個具體例中，R1較佳為C1-6烷氧基-羰基(較佳為甲氧基羰基)。
本發明的另一個具體例中，R1較佳為視需要經羥基取代的C1-6烷基-羰基。
本發明的另一個具體例中，R1較佳為單-或二-C1-6烷基-胺甲醯基。
R2為視需要經取代的3-至6-員飽和環基。
作為R2之“視需要經取代的3-至6-員飽和環基”的“3-至6-員飽和環基”，可提及的為C3-6環烷基(如，環丁基、環戊基、環己基)或3-至6-員飽和單環非芳族雜環基(如，吡咯啶基、哌啶基、二氧雜環己烷基)。
作為R2之“視需要經取代的3-至6-員飽和環基”的取代基，可提及的為上述“取代基”，及較佳為(1)氘，(2)鹵原子(如，氟原子)，(3)羥基，(4)視需要經取代的C1-6烷基(如，甲基、異丙基)，(5)C3-10環烷基(如，環己基)，(6)視需要經取代的C1-6烷氧基(如，甲氧基)，(7)視需要經取代的C6-14芳基(如，苯基)，(8)C6-14芳氧基(如，苯氧基)，(9)三-C1-6烷基矽氧基(如，第三丁基(二甲基)矽氧基)，(10)視需要經取代的5-至14-員芳族雜環基(如，吡唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、喹唑啉基、苯并噻唑基、異喹啉基)或(11)視需要經取代的C6-14芳基-羰基(如，苯甲醯基)，更佳為(1)氘，(2)鹵原子(如，氟原子)，(3)羥基， (4)視需要經1至3個選自鹵原子(如，氟原子)及C6-14芳基(如，苯基)之取代基取代的C1-6烷基(如，甲基、異丙基)，(5)C3-10環烷基(如，環己基)，(6)視需要經C3-10環烷基(如，環丙基)取代的C1-6烷氧基(如，甲氧基)，(7)視需要經1至3個選自鹵原子(如，氟原子、氯原子)、氰基、視需要經1至3個鹵原子(如，氟原子)取代的C1-6烷基(如，甲基、乙基)、視需要經1至3個鹵原子(如，氟原子)取代的C1-6烷氧基(如，甲氧基)及羥基之取代基取代的C6-14芳基(如，苯基)，(8)C6-14芳氧基(如，苯氧基)，(9)三-C1-6烷基矽氧基(如，第三丁基(二甲基)矽氧基)，(10)視需要經1至3個選自鹵原子(如，氟原子、氯原子)、C1-6烷基(如，甲基)及C1-6烷氧基(如，甲氧基)之取代基取代的5-至14-員芳族雜環基(如，吡唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、喹唑啉基、苯并噻唑基、異喹啉基)或(11)C6-14芳基-羰基(如，苯甲醯基)。
本說明書中，當R2之“視需要經取代的3-至6-員飽和環基”在構成“3-至6-員飽和環基”的一個碳上具有2個取代基時，其具體例包含上述2個取代基彼此相鍵結而與“3-至6-員飽和環基”一起形成螺環系者(如，3H-螺[2-苯并呋喃-1,1'-環己烷]-4'-基、1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基)。
R2較佳為C3-6環烷基(如，環丁基、環戊基、環己基)或3-至6-員飽和單環非芳族雜環基(如，吡咯啶基、哌啶基、二氧雜環己烷基)，各視需要經1至3個選自下列 者之取代基取代：(1)氘，(2)鹵原子(如，氟原子)，(3)羥基，(4)視需要經取代的C1-6烷基(如，甲基、異丙基)，(5)C3-10環烷基(如，環己基)，(6)視需要經取代的C1-6烷氧基(如，甲氧基)，(7)視需要經取代的C6-14芳基(如，苯基)，(8)C6-14芳氧基(如，苯氧基)，(9)三-C1-6烷基矽氧基(如，第三丁基(二甲基)矽氧基)，(10)視需要經取代的5-至14-員芳族雜環基(如，吡唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、喹唑啉基、苯并噻唑基、異喹啉基)及(11)視需要經取代的C6-14芳基-羰基(如，苯甲醯基)，更佳為C3-6環烷基(如，環丁基、環戊基、環己基)或3-至6-員飽和單環非芳族雜環基(如，吡咯啶基、哌啶基、二氧雜環己烷基)，各視需要經1至3個選自下列者之取代基取代：(1)氘，(2)鹵原子(如，氟原子)，(3)羥基，(4)視需要經1至3個選自鹵原子(如，氟原子)及C6-14芳基(如，苯基)之取代基取代的C1-6烷基(如，甲基、異丙基)，(5)C3-10環烷基(如，環己基)，(6)視需要經C3-10環烷基(如，環丙基)取代的C1-6烷氧基(如，甲氧基)，(7)視需要經1至3個選自鹵原子(如，氟原子、氯原子)、氰基、視需要經1至3個鹵原子(如，氟原子)取代的C1-6烷基(如，甲基、乙基)、視需要經1至3個鹵原子(如，氟原子)取代的C1-6烷氧基(如，甲氧基)及羥基之取代基取代的C6-14芳基(如，苯基)，(9)三-C1-6烷基矽氧基(如，第三丁基(二甲基)矽氧基)，(10)視需要經1至3個選自鹵原子(如，氟原子、氯原子)、C1-6烷基(如，甲基)及C1-6烷氧基(如，甲氧基)之取代基取代的5-至14-員芳族雜 環基(如，吡唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、喹唑啉基、苯并噻唑基、異喹啉基)及(11)C6-14芳基-羰基(如，苯甲醯基)。
R2再更佳為，(A)視需要經1至3個選自下列者之取代基取代的C3-6環烷基(如，環丁基、環戊基、環己基)：(1)氘，(2)鹵原子(如，氟原子)，(3)羥基，(4)視需要經1至3個選自鹵原子(如，氟原子)及C6-14芳基(如，苯基)之取代基取代的C1-6烷基(如，甲基、異丙基)，(5)C3-10環烷基(如，環己基)，(6)視需要經C3-10環烷基(如，環丙基)取代的C1-6烷氧基(如，甲氧基)，(7)視需要經1至3個選自鹵原子(如，氟原子、氯原子)、氰基、視需要經1至3個鹵原子(如，氟原子)取代的C1-6烷基(如，甲基、乙基)、視需要經1至3個鹵原子(如，氟原子)取代的C1-6烷氧基(如，甲氧基)及羥基之取代基取代的C6-14芳基(如，苯基)，(9)三-C1-6烷基矽氧基(如，第三丁基(二甲基)矽氧基)，(10)視需要經1至3個選自鹵原子、C1-6烷基(如，甲基)及C1-6烷氧基(如，甲氧基)之取代基取代的5-至14-員芳族雜環基(如，吡唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、喹唑啉基、苯并噻唑基、異喹啉基)及(11)C6-14芳基-羰基(如，苯甲醯基)或(B)視需要經1至3個選自下列者之取代基取代的3-至6-員飽和單環非芳族雜環基(如，吡咯啶基、哌啶基、二氧雜環己烷基)：(1)鹵原子(如，氟原子)，(2)C1-6烷基(如，甲基)，(3)視需要經1至3個選自鹵原子(如，氟原子、氯原子)、視需要經1至3個鹵原子 (如，氟原子)取代的C1-6烷基(如，甲基)及C1-6烷氧基(如，甲氧基)之取代基取代的C6-14芳基(如，苯基)及(4)視需要經1至3個選自鹵原子(如，氟原子、氯原子)、C1-6烷基(如，甲基)及C1-6烷氧基(如，甲氧基)之取代基取代的5-至14-員芳族雜環基(如，噻唑基、吡啶基、嘧啶基、喹唑啉基、苯并噻唑基、異喹啉基)。
本發明的另一個具體例中，R2較佳為經1個視需要經取代的苯基取代的C3-6環烷基。
本發明的又另一個具體例中，R2較佳為經1個苯基取代的C3-6環烷基，而該苯基視需要經1至3個選自鹵原子、視需要經1至3個鹵原子取代的C1-6烷基及C1-6烷氧基之取代基取代。
本發明的再另一個具體例中，R2較佳為經1個嘧啶基取代的哌啶基。
本發明的另一個具體例中，R2較佳為各視需要經1至3個選自下列者之取代基取代的C3-6環烷基、吡咯啶基、哌啶基或二氧雜環己烷基：(1)氘，(2)鹵原子，(3)羥基，(4)視需要經1至3個選自鹵原子及C6-14芳基之取代基取代的C1-6烷基，(5)C3-10環烷基，(6)視需要經C3-10環烷基取代的C1-6烷氧基，(7)視需要經1至3個選自鹵原子、氰基、視需要經1至3個鹵原子取代的C1-6烷基、視需要經1至3個鹵原子取代的C1-6烷氧基及羥基之取代基取代的C6-14芳基，(8)C6-14芳氧基，(9)三-C1-6烷基矽氧基，(10)各視需要經1至3個選自鹵原子、C1-6烷基及C1-6烷 氧基之取代基取代的吡唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、喹唑啉基、苯并噻唑基或異喹啉基，及(11)C6-14芳基-羰基。
本發明的另一個具體例中，R2較佳為各視需要經1至3個選自下列者之取代基取代的環丁基、環戊基、環己基、吡咯啶基、哌啶基或二氧雜環己烷基：(1)氘，(2)鹵原子，(3)羥基，(4)視需要經1至3個選自鹵原子及苯基之取代基取代的C1-6烷基，(5)環己基，(6)視需要經環丙基取代的C1-6烷氧基，(7)視需要經1至3個選自鹵原子、氰基、視需要經1至3個鹵原子取代的C1-6烷基、視需要經1至3個鹵原子取代的C1-6烷氧基及羥基之取代基取代的苯基，(8)苯氧基，(9)三-C1-6烷基矽氧基，(10)各視需要經1至3個選自鹵原子、C1-6烷基及C1-6烷氧基之取代基取代的吡唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、喹唑啉基、苯并噻唑基或異喹啉基，及(11)苯甲醯基。
本發明的另一個具體例中，R2較佳為(A)視需要經1至3個選自下列者之取代基取代的環己基：(1)C1-6烷基及(2)視需要經1至3個選自鹵原子、視需要經1至3個鹵原子取代的C1-6烷基及C1-6烷氧基之取代基取代的苯基或(B)視需要經1至3個嘧啶基取代的哌啶基。
本發明的另一個具體例中，R2較佳為視需要經1至3個選自(1)C1-6烷基及(2)視需要經1至3個鹵原子取代的苯基之取代基取代的環己基。
本發明的另一個具體例中，R2較佳為視需要經苯基取 代的環己基。
本發明的另一個具體例中，R2較佳為視需要經苯基取代的環己基，而該苯基視需要經1至3個鹵原子取代。
本發明的另一個具體例中，R2較佳為視需要經C1-6烷基取代的環己基。
R3為視需要經取代的C1-6烷基、單-或二-C1-6烷胺基或C3-6環烷基；較佳為視需要經取代的C1-6烷基，或單-或二-C1-6烷胺基。
作為R3之“視需要經取代的C1-6烷基”的取代基，可提及的為上述“取代基”，及較佳為鹵原子(如，氟原子)或C6-14芳基(如，苯基)。
R3較佳為視需要經1至3個選自鹵原子(如，氟原子)及C6-14芳基(如，苯基)之取代基取代的C1-6烷基(如，甲基、乙基、丙基、異丙基、異丁基)，或單-或二-C1-6烷胺基(如，乙胺基、二甲胺基)，更佳為，C1-6烷基(如，甲基)，或單-或二-C1-6烷胺基(如，二甲胺基)。
本發明的另一個具體例中，R3較佳為視需要經取代的C1-6烷基。
本發明的另一個具體例中，R3較佳為C1-6烷基或二-C1-6烷胺基，更佳為C1-6烷基(較佳為甲基)。
本發明的較佳具體例中，化合物(I)係由式表示：
Figure 111101305-A0101-12-0043-104
其中R1、R2及R3如上文所定義。
化合物(I)之較佳具體例，可提及的為下列化合物。
[化合物I-1]
化合物(I)中，R1為(1)氫原子，(2)視需要經取代的C1-6烷基-羰基(如，甲基羰基、乙基羰基、丙基羰基、異丙基羰基、異丁基羰基、第三丁基羰基、新戊基羰基)，(3)視需要經取代的C3-10(較佳為C3-6)環烷基-羰基(如，環丙烷羰基、環丁烷羰基、環戊烷羰基、環己烷羰基)，(4)視需要經取代的C1-6烷氧基-羰基(如，甲氧基羰基、乙氧基羰基、異丙氧基羰基、第三丁氧基羰基)，(5)視需要經取代的C3-10環烷氧基-羰基(如，環丙氧基羰基)，(6)視需要經取代的C6-14芳基-羰基(如，苯基羰基)，(7)視需要經取代的C6-14芳氧基-羰基(如，苯氧基羰基)，(8)視需要經取代的5-至14-員芳族雜環基羰基(如，呋喃基羰基、噻吩基羰基、吡唑基羰基、異噁唑基羰基、吡啶基羰基)，(9)視需要經取代的3-至14-員非芳族雜環基羰基(如，氮雜環丁烷基羰基、氧雜環丁烷基羰基、吡咯啶基羰基、四氫呋喃基 羰基、四氫哌喃基羰基、嗎啉基羰基)，(10)視需要經取代的單-或二-C1-6烷基-胺甲醯基(如，甲基胺甲醯基、乙基胺甲醯基、丙基胺甲醯基、異丙基胺甲醯基、二甲基胺甲醯基)，(11)視需要經取代的單-或二-C3-10環烷基-胺甲醯基(如，環丙基胺甲醯基)，(12)視需要經取代的單-或二-C6-14芳基-胺甲醯基(如，苯基胺甲醯基)，(13)視需要經取代的C1-6烷基磺醯基(如，甲基磺醯基)，(14)視需要經取代的C3-10環烷基磺醯基(如，環丙基磺醯基)，(15)視需要經取代的C6-14芳基磺醯基(如，苯基磺醯基)，(16)視需要經取代的雜環基-磺醯基(如，噻吩基磺醯基、吡唑基磺醯基、咪唑基磺醯基、吡啶基磺醯基、二氫
Figure 111101305-A0101-12-0044-33
烯基磺醯基)，(17)視需要經取代的單-或二-C1-6烷基-胺磺醯基(如，二甲基胺磺醯基)或(18)視需要經取代的C1-6烷基-羰基-羰基(如，甲基羰基羰基)；
R2為C3-6環烷基(如，環丁基、環戊基、環己基)或3-至6-員飽和單環非芳族雜環基(如，吡咯啶基、哌啶基、二氧雜環己烷基)，其各視需要經1至3個選自下列者之取代基取代：(1)氘，(2)鹵原子(如，氟原子)，(3)羥基，(4)視需要經取代的C1-6烷基(如，甲基、異丙基)，(5)C3-10環烷基(如，環己基)，(6)視需要經取代的C1-6烷氧基(如，甲氧基)，(7)視需要經取代的C6-14芳基(如，苯基)，(8)C6-14芳氧基(如，苯氧基)，(9)三-C1-6烷矽基(如，第三丁基(二甲基)矽基)及(10)視需要經取代的5-至14-員芳族雜環基(如，吡唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、喹唑啉基、 苯并噻唑基、異喹啉基)；及
R3為視需要經1至3個選自鹵原子(如，氟原子)及C6-14芳基(如，苯基)之取代基取代的C1-6烷基(如，甲基、乙基、丙基、異丙基、異丁基)，或單-或二-C1-6烷胺基(如，乙胺基、二甲胺基)。
[化合物I-2]
化合物(I)中，R1為(1)氫原子，(2)視需要經1至7個選自下列者之取代基取代的C1-6烷基-羰基(如，甲基羰基、乙基羰基、丙基羰基、異丙基羰基、異丁基羰基、第三丁基羰基、新戊基羰基)：鹵原子(如，氟原子)、氰基、羥基、C3-10環烷基(如，環丙基)、C1-6烷氧基(如，甲氧基)、C6-14芳基(如，苯基)、C6-14芳氧基(如，苯氧基)、視需要經側氧基取代的5-至14-員芳族雜環基(如，吡唑基、噻唑基、嘧啶基、嗒
Figure 111101305-A0101-12-0045-35
基)、視需要經1至3個選自C1-6烷基(如，甲基)之取代基取代的5-至14-員芳族雜環基氧基(如，吡唑氧基)、C1-6烷基-羰基(如，甲基羰基)、C1-6烷氧基-羰基(如，甲氧基羰基)、C1-6烷基-羰基氧基(如，甲基羰基氧基)、C1-6烷基磺醯基(如，甲基磺醯基)、單-或二-C1-6烷胺基(如，二甲胺基)、C1-6烷基-羰基胺基(如，乙醯胺基)及(C1-6烷基)(C1-6烷基-羰基)胺基(如，N-乙醯基-N-甲基胺基)，(3)視需要經1至3個選自鹵原子(如，氟原子)、氰基、羥基、側氧基及C1-6烷基(如，甲基)之取代基取代的C3-10(較佳為C3-6)環烷基-羰基(如，環丙烷羰基、環丁烷羰基、環戊烷羰基、環己烷羰基)，(4)視需要經1至6個選自氘、鹵原子 (如，氟原子)及C6-14芳基(如，苯基)之取代基取代的C1-6烷氧基-羰基(如，甲氧基羰基、乙氧基羰基、異丙氧基羰基、第三丁氧基羰基)，(5)視需要經1至3個選自C1-6烷基(如，甲基)之取代基取代的C3-10環烷氧基-羰基(如，環丙氧基羰基)，(6)視需要經1至3個選自鹵原子(如，氟原子、氯原子)及C6-14芳基(如，苯基)之取代基取代的C6-14芳基-羰基(如，苯基羰基)，(7)C6-14芳氧基-羰基(如，苯氧基羰基)，(8)視需要經1至3個選自C1-6烷基(如，甲基)之取代基取代的5-至14-員芳族雜環基羰基(如，呋喃基羰基、噻吩基羰基、吡唑基羰基、異噁唑基羰基、吡啶基羰基)，(9)視需要經1至3個選自側氧基、C1-6烷基-羰基(如，甲基羰基)、C1-6烷氧基-羰基(如，第三丁氧基羰基)及C1-6烷基磺醯基(如，甲基磺醯基)之取代基取代的3-至14-員非芳族雜環基羰基(如，氮雜環丁烷基羰基、氧雜環丁烷基羰基、吡咯啶基羰基、四氫呋喃基羰基、四氫哌喃基羰基、嗎啉基羰基)，(10)視需要經1至3個選自鹵原子(如，氟原子)、氰基、羥基及C1-6烷氧基(如，甲氧基)之取代基取代的單-或二-C1-6烷基-胺甲醯基(如，甲基胺甲醯基、乙基胺甲醯基、丙基胺甲醯基、異丙基胺甲醯基、二甲基胺甲醯基)，(11)單-或二-C3-10環烷基-胺甲醯基(如，環丙基胺甲醯基)，(12)單-或二-C6-14芳基-胺甲醯基(如，苯基胺甲醯基)，(13)C1-6烷基磺醯基(如，甲基磺醯基)，(14)C3-10環烷基磺醯基(如，環丙基磺醯基)，(15)視需要經1至3個鹵原子(如，氯原子)取代的C6-14芳基磺醯基(如，苯 基磺醯基)，(16)視需要經1至3個選自C1-6烷基(如，甲基)之取代基取代的雜環基-磺醯基(如，噻吩基磺醯基、吡唑基磺醯基、咪唑基磺醯基、吡啶基磺醯基、二氫
Figure 111101305-A0101-12-0047-36
烯基磺醯基)，(17)單-或二-C1-6烷基-胺磺醯基(如，二甲基胺磺醯基)或(18)C1-6烷基-羰基-羰基(如，甲基羰基羰基)；
R2為C3-6環烷基(如，環丁基、環戊基、環己基)或3-至6-員飽和單環非芳族雜環基(如，吡咯啶基、哌啶基、二氧雜環己烷基)，其各視需要經1至3個選自下列者之取代基取代：(1)氘，(2)鹵原子(如，氟原子)，(3)羥基，(4)視需要經1至3個選自鹵原子(如，氟原子)及C6-14芳基(如，苯基)之取代基取代的C1-6烷基(如，甲基、異丙基)，(5)C3-10環烷基(如，環己基)，(6)視需要經C3-10環烷基(如，環丙基)取代的C1-6烷氧基(如，甲氧基)，(7)視需要經1至3個選自鹵原子(如，氟原子、氯原子)、氰基、視需要經1至3個鹵原子(如，氟原子)取代的C1-6烷基(如，甲基、乙基)及視需要經1至3個鹵原子(如，氟原子)取代的C1-6烷氧基(如，甲氧基)之取代基取代的C6-14芳基(如，苯基)，(8)C6-14芳氧基(如，苯氧基)，(9)三-C1-6烷矽基(如，第三丁基(二甲基)矽基)及(10)視需要經1至3個選自鹵原子(如，氟原子、氯原子)、C1-6烷基(如，甲基)及C1-6烷氧基(如，甲氧基)之取代基取代的5-至14-員芳族雜環基(如，吡唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、喹唑啉基、苯并噻唑基、異喹啉基)；及
R3為C1-6烷基(如，甲基)，或單-或二-C1-6烷胺基(如， 二甲胺基)。
[化合物I-3]
化合物(I)中，R1為(1)視需要經羥基取代的C1-6烷基-羰基(如，甲基羰基)，(2)C3-6環烷基-羰基(如，環丙烷羰基)，(3)C1-6烷氧基-羰基(如，甲氧基羰基、異丙基氧基羰基)或(4)單-或二-C1-6烷基-胺甲醯基(如，乙基胺甲醯基)；
R2為(A)視需要經1至3個選自下列者之取代基取代的C3-6環烷基(如，環己基)：(1)C1-6烷基(如，異丙基)及(2)視需要經1至3個選自鹵原子(如，氟原子)、視需要經1至3個鹵原子(如，氟原子)取代的C1-6烷基(如，甲基)及C1-6烷氧基(如，甲氧基)之取代基取代的C6-14芳基(如，苯基)或(B)視需要經1至3個選自5-至14-員芳族雜環基(如，嘧啶基)之取代基取代的3-至6-員飽和單環非芳族雜環基(如，哌啶基)；及
R3為C1-6烷基(如，甲基)或二-C1-6烷胺基(如，二甲胺基)。
[化合物I-4]
化合物(I)中，為上文提及的[7]之化合物。
[化合物I-5]
化合物(I)中，R1為
(1)氫原子，
(2)視需要經1至7個選自下列者之取代基取代的C1-6烷基-羰基：(i)鹵原子、(ii)氰基、(iii)羥基、(iv)C3-10環烷基、(v)C1-6烷氧基、(vi)C6-14芳基、(vii)C6-14芳氧基、 (viii)視需要經側氧基取代的5-至14-員芳族雜環基、(ix)視需要經1至3個C1-6烷基取代的5-至14-員芳族雜環基氧基、(x)C1-6烷基-羰基、(xi)C1-6烷氧基-羰基、(xii)C1-6烷基-羰氧基、(xiii)C1-6烷基磺醯基、(xiv)單-或二-C1-6烷胺基、(xv)C1-6烷基-羰基胺基及(xvi)(C1-6烷基)(C1-6烷基-羰基)胺基，
(3)視需要經1至3個選自鹵原子、氰基、羥基、側氧基及C1-6烷基之取代基取代的C3-10環烷基-羰基，
(4)視需要經1至6個選自氘、鹵原子及C6-14芳基之取代基取代的C1-6烷氧基-羰基，
(5)視需要經1至3個選自C1-6烷基之取代基取代的C3-10環烷氧基-羰基，
(6)視需要經1至3個選自鹵原子及C6-14芳基之取代基取代的C6-14芳基-羰基，
(7)C6-14芳氧基-羰基，
(8)視需要經1至3個選自C1-6烷基之取代基取代的5-至14-員芳族雜環基羰基，
(9)視需要經1至3個選自側氧基、C1-6烷基-羰基、C1-6烷氧基-羰基及C1-6烷基磺醯基之取代基取代的3-至14-員非芳族雜環基羰基，
(10)視需要經1至3個選自鹵原子、氰基、羥基及C1-6烷氧基之取代基取代的單-或二-C1-6烷基-胺甲醯基，
(11)單-或二-C3-10環烷基-胺甲醯基，
(12)單-或二-C6-14芳基-胺甲醯基，
(13)C1-6烷基磺醯基，
(14)C3-10環烷基磺醯基，
(15)視需要經1至3個鹵原子取代的C6-14芳基磺醯基，
(16)視需要經1至3個選自C1-6烷基之取代基取代的雜環基-磺醯基，
(17)單-或二-C1-6烷基-胺磺醯基，或
(18)C1-6烷基-羰基-羰基；
R2為C3-6環烷基或3-至6-員飽和單環非芳族雜環基，其各視需要經1至3個選自下列者之取代基取代：
(1)氘，
(2)鹵原子，
(3)羥基，
(4)視需要經1至3個選自鹵原子及C6-14芳基之取代基取代的C1-6烷基，
(5)C3-10環烷基，
(6)視需要經C3-10環烷基取代的C1-6烷氧基，
(7)視需要經1至3個選自鹵原子、氰基、視需要經1至3個鹵原子取代的C1-6烷基、視需要經1至3個鹵原子取代的C1-6烷氧基及羥基之取代基取代的C6-14芳基，
(8)C6-14芳氧基，
(9)三-C1-6烷基矽氧基，
(10)視需要經1至3個選自鹵原子、C1-6烷基及C1-6烷氧基之取代基取代的5-至14-員芳族雜環基，及
(11)C6-14芳基-羰基；及
R3為C1-6烷基，或單-或二-C1-6烷胺基。
[化合物I-6]
化合物(I)中，為上文提及的[8]之化合物。
[化合物I-7]
化合物(I)中，R1為
(1)氫原子，
(2)視需要經1至7個選自下列者之取代基取代的C1-6烷基-羰基：(i)鹵原子、(ii)氰基、(iii)羥基、(iv)環丙基、(v)C1-6烷氧基、(vi)苯基、(vii)苯氧基、(viii)各視需要經側氧基取代的吡唑基、噻唑基、嘧啶基或嗒
Figure 111101305-A0101-12-0051-37
基、(ix)視需要經1至3個選自C1-6烷基之取代基取代的吡唑氧基、(x)C1-6烷基-羰基、(xi)C1-6烷氧基-羰基、(xii)C1-6烷基-羰氧基、(xiii)C1-6烷基磺醯基、(xiv)單-或二-C1-6烷胺基、(xv)C1-6烷基-羰基胺基及(xvi)(C1-6烷基)(C1-6烷基-羰基)胺基，
(3)各視需要經1至3個選自鹵原子、氰基、羥基、側氧基及C1-6烷基之取代基取代的環丙烷羰基、環丁烷羰基、環戊烷羰基或環己烷羰基，
(4)視需要經1至6個選自氘、鹵原子及苯基之取代基取代的C1-6烷氧基-羰基，
(5)視需要經1至3個選自C1-6烷基之取代基取代的環丙氧基羰基，
(6)視需要經1至3個選自鹵原子及苯基之取代基取代的苯基羰基，
(7)苯氧基羰基，
(8)各視需要經1至3個C1-6烷基取代的呋喃基羰基、噻吩基羰基、吡唑基羰基、異噁唑基羰基或吡啶基羰基，
(9)各視需要經1至3個選自側氧基、C1-6烷基-羰基、C1-6烷氧基-羰基及C1-6烷基磺醯基之取代基取代的氮雜環丁烷基羰基、氧雜環丁烷基羰基、吡咯啶基羰基、四氫呋喃基羰基、四氫哌喃基羰基或嗎啉基羰基，
(10)視需要經1至3個選自鹵原子、氰基、羥基及C1-6烷氧基之取代基取代的單-或二-C1-6烷基-胺甲醯基，
(11)環丙基胺甲醯基，
(12)苯基胺甲醯基，
(13)C1-6烷基磺醯基，
(14)環丙基磺醯基，
(15)視需要經1至3個鹵原子取代的苯基磺醯基，
(16)各視需要經1至3個C1-6烷基取代的噻吩基磺醯基、吡唑基磺醯基、咪唑基磺醯基、吡啶基磺醯基或二氫
Figure 111101305-A0101-12-0052-38
烯基磺醯基，
(17)二甲基胺磺醯基，或
(18)C1-6烷基-羰基-羰基；
R2為各視需要經1至3個選自下列者之取代基取代的環丁基、環戊基、環己基、吡咯啶基、哌啶基或二氧雜環己烷基：
(1)氘，
(2)鹵原子，
(3)羥基，
(4)視需要經1至3個選自鹵原子及苯基之取代基取代的C1-6烷基，
(5)環己基，
(6)視需要經環丙基取代的C1-6烷氧基，
(7)視需要經1至3個選自鹵原子、氰基、視需要經1至3個鹵原子取代的C1-6烷基、視需要經1至3個鹵原子取代的C1-6烷氧基及羥基之取代基取代的苯基，
(8)苯氧基，
(9)三-C1-6烷基矽氧基，
(10)各視需要經1至3個選自鹵原子、C1-6烷基及C1-6烷氧基之取代基取代的吡唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、喹唑啉基、苯并噻唑基或異喹啉基，及
(11)苯甲醯基；及
R3為C1-6烷基，或單-或二-C1-6烷胺基。
[化合物I-8]
化合物(I)中，為上文提及的[9]之化合物。
[化合物I-9]
化合物(I)中，為上文提及的[10]之化合物。
[化合物I-10]
化合物(I)中，R1為C1-6烷氧基-羰基；
R2為視需要經苯基取代的環己基；及
R3為C1-6烷基。
[化合物I-11]
化合物(I)中，R1為視需要經羥基取代的C1-6烷基-羰基；
R2為視需要經苯基取代的環己基，而該苯基視需要經1至3個鹵原子取代；及
R3為C1-6烷基。
[化合物I-12]
化合物(I)中，R1為單-或二-C1-6烷基-胺甲醯基；
R2為視需要經C1-6烷基取代的環己基；及
R3為C1-6烷基。
化合物(I)的具體實例包含以下所述實施例1至372的化合物，其中較佳的為
(2R,3S)-N-乙基-2-(((順-4-異丙基環己基)氧基)甲基)-3-((甲基磺醯基)胺基)哌啶-1-甲醯胺(實施例2)、
N-((2R,3S)-1-乙醯基-2-(((順-4-苯基環己基)氧基)甲基)哌啶-3-基)甲烷磺醯胺(實施例4)、
(2R,3S)-3-((甲基磺醯基)胺基)-2-(((順-4-苯基環己基)氧基)甲基)哌啶-1-羧酸甲酯(實施例5)、
N-((2R,3S)-1-乙醯基-2-(((順-4-(3,5-二氟苯基)環己基)氧基)甲基)哌啶-3-基)甲烷磺醯胺(實施例8)、
(2R,3S)-2-(((順-4-(2,5-二氟苯基)環己基)氧基)甲基)-3-((甲基磺醯基)胺基)哌啶-1-羧酸甲酯(實施例11)、
N-((2R,3S)-1-乙醯基-2-(((順-4-(2,6-二氟苯基)環己基)氧基)甲基)哌啶-3-基)甲烷磺醯胺(實施例14)、
N-((2R,3S)-1-(環丙基羰基)-2-(((順-4-(3-氟苯基)環己 基)氧基)甲基)哌啶-3-基)甲烷磺醯胺(實施例16)、
N-((2R,3S)-1-乙醯基-2-(((順-4-(2,3-二氟苯基)環己基)氧基)甲基)哌啶-3-基)甲烷磺醯胺(實施例19)、
(2R,3S)-2-(((順-4-(2,3-二氟苯基)環己基)氧基)甲基)-3-((甲基磺醯基)胺基)哌啶-1-羧酸甲酯(實施例20)、
N-((2R,3S)-1-乙醯基-2-(((順-4-(2,3,6-三氟苯基)環己基)氧基)甲基)哌啶-3-基)甲烷磺醯胺(實施例22)、
N-((2R,3S)-1-乙醯基-2-(((順-4-(2-(三氟甲基)苯基)環己基)氧基)甲基)哌啶-3-基)甲烷磺醯胺(實施例24)、
N-((2R,3S)-2-(((順-4-(2,3-二氟苯基)環己基)氧基)甲基)-1-乙醇醯基哌啶-3-基)甲烷磺醯胺(實施例25)、
N-((2R,3S)-1-(環丙基羰基)-2-(((順-4-(2-甲氧基苯基)環己基)氧基)甲基)哌啶-3-基)甲烷磺醯胺(實施例28)、
(2R,3S)-3-((二甲基胺磺醯基)胺基)-2-(((1-(嘧啶-2-基)哌啶-4-基)氧基)甲基)哌啶-1-羧酸異丙酯(實施例29)、
(2R,3S)-N-乙基-3-((甲基磺醯基)胺基)-2-(((順-4-苯基環己基)氧基)甲基)哌啶-1-甲醯胺(實施例30)、
N-((2R,3S)-1-(環丙基羰基)-2-(((順-4-苯基環己基)氧基)甲基)哌啶-3-基)甲烷磺醯胺(實施例31)、
(2R,3S)-3-((甲基磺醯基)胺基)-2-(((順-4-(2-(三氟甲基)苯基)環己基)氧基)甲基)哌啶-1-羧酸甲酯(實施例32)、
N-((2R,3S)-2-(((順-4-(3,5-二氟苯基)環己基)氧基)甲基)哌啶-3-基)甲烷磺醯胺(實施例7)、
N-((2R,3S)-2-(((順-4-(2,6-二氟苯基)環己基)氧基)甲 基)哌啶-3-基)甲烷磺醯胺(實施例13)、
N-(2-(((順-4-(3-氟苯基)環己基)氧基)甲基)吡啶-3-基)甲烷磺醯胺(實施例15)，及
N-((2R,3S)-1-乙醇醯基-2-(((順-4-(2,3,6-三氟苯基)環己基)氧基)甲基)哌啶-3-基)甲烷磺醯胺(實施例340)。
式(I)表示之化合物的鹽，以藥理上可接受的鹽為較佳，此種鹽的實例包含與無機鹼所成之鹽、與有機鹼所成之鹽、與無機酸所成之鹽、與有機酸所成之鹽、與鹼性或酸性胺基酸所成之鹽等。
與無機鹼所成之鹽的較佳實例包含鹼金屬鹽類諸如鈉鹽、鉀鹽等；鹼土金屬鹽類諸如鈣鹽、鎂鹽等；鋁鹽；銨鹽等。
與有機鹼所成之鹽的較佳實例包含與三甲胺、三乙胺、吡啶、甲吡啶、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、胺丁三醇[三(羥甲基)甲胺]、第三丁胺、環己胺、苯甲胺、二環己胺、N,N-二苯甲基乙二胺等所成之鹽。
與無機酸所成之鹽的較佳實例包含與鹽酸、氫溴酸、硝酸、硫酸、磷酸等所成之鹽。
與有機酸所成之鹽的較佳實例包含與甲酸、乙酸、三氟乙酸、酞酸、反丁烯二酸、草酸、酒石酸、順丁烯二酸、檸檬酸、琥珀酸、蘋果酸、甲烷磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸等所成之鹽。
與鹼性胺基酸所成之鹽的較佳實例包含與精胺酸、離胺酸、鳥胺酸等所成之鹽。
與酸性胺基酸所成之鹽的較佳實例包含與天門冬胺酸、麩胺酸等所成之鹽。
化合物(I)可使用作為前藥。化合物(I)的前藥意指在生物體內的生理條件下因與酵素、胃酸等之反應而轉化成化合物(I)的化合物，即，取決於酵素的氧化、還原、水解等而轉化成化合物(I)的化合物；由胃酸等之水解等而轉化成化合物(I)的化合物。
化合物(I)的前藥可以是經由使化合物(I)中的胺基進行醯化、烷化或磷酸化而得到的化合物(如，使化合物(I)中的胺基進行二十醯化、丙胺醯化、戊基胺基羰基化、(5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲氧羰基化、四氫呋喃化、吡咯啶基甲基化、三甲基乙醯基氧基甲基化及第三丁基化等而得到的化合物)；使化合物(I)中的羥基進行醯化、烷化、磷酸化或硼酸化而得到的化合物(如，使化合物(I)中之羥基進行乙醯化、棕櫚醯化、丙醯化、三甲基乙醯化、琥珀醯化、反丁烯二醯化、丙胺醯化及二甲基胺基甲基羰基化等而得到的化合物)；使化合物(I)中的羧基進行酯化或醯胺化而得到的化合物(如，使化合物(I)中的羧基進行乙基酯化、苯基酯化、羧甲基酯化、二甲基胺基甲基酯化、三甲基乙醯基氧基甲基酯化、乙氧基羰氧基乙基酯化、酞基酯化、(5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲基酯化、環己氧基羰基乙基酯化及甲基醯胺化等而得到之化合、物)等。可根據本來已知的方法而從化合物(I)製造這些化合物的任一者。
化合物(I)之前藥亦可以是在諸如HIROKAWA SHOTEN(1990)出版的IYAKUHIN no KAIHATSU(Development of Pharmaceuticals),Vol.7,Design of Molecules,p.163-198中說明的生理條件下轉化成化合物(I)的化合物。
本說明書中，前藥可形成鹽，而此種鹽，可提及的為上述式(I)表示之化合物的鹽所例示者。
可以用同位素(如，3H、13C、14C、18F、35S、125I)等標記化合物(I)。
可使用同位素標記或經同位素取代的化合物(I)，例如，作為正子斷層掃描(PET)使用之示蹤劑(PET示蹤劑)，並適用於醫療診斷之領域等。
再者，化合物(I)可以是水合物或非水合物，或非溶劑合物(如，無水物)，或溶劑合物(如，水合物)。
化合物(I)亦包含氘轉化形式其中1H被轉化成2H(D)者。
再者，化合物(I)可以是藥學上可接受之共晶體或共晶體鹽。共晶體或共晶體鹽意指在室溫下由兩種或更多種特別固體所構成之晶體物質，各具有不同物理性質(如，結構、熔點、熔解熱、吸濕性、溶解性及穩定性)。可經由本來已知之共結晶方法製造共晶體或共晶體鹽。
化合物(I)或其前藥(下文中有時簡稱為本發明化合物)的毒性低可照原樣或混合藥理上可接受的載體等而以醫藥組成物(亦稱為藥物)的形式使用於哺乳動物 (如，人、小鼠、大鼠、兔、狗、貓、牛、馬、豬、猴)作為預防或治療以下所述各種疾病的藥劑。
可使用常用作為製劑材料的各種有機或無機載體作為藥理上可接受的載體。這些作為賦形劑、潤滑劑、黏合劑及崩解劑而用於固體製劑，作為溶劑、助溶劑、懸浮劑、等張劑、緩衝劑及舒緩劑而用於液體製劑；諸如此類；如需要可添加製劑添加物諸如防腐劑、抗氧化劑、著色劑、甜味劑等。
賦形劑的較佳實例包含乳糖、蔗糖、D-甘露醇、D-山梨醇、澱粉、糊化澱粉、糊精、結晶纖維素、低取代羥丙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、阿拉伯膠、普魯藍多醣、輕質無水矽酸、合成矽酸鋁及偏矽酸鋁鎂。
潤滑劑的較佳實例包含硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、滑石及矽溶膠。
黏合劑的較佳實例包含糊化澱粉、蔗糖、明膠、阿拉伯膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、結晶纖維素、蔗糖、D-甘露醇、海藻糖、糊精、普魯藍多醣、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素及聚乙烯吡咯啶酮。
崩解劑的較佳實例包含乳糖、蔗糖、澱粉、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈣、交聯羧甲基纖維素鈉、羧甲基澱粉鈉、輕質無水矽酸及低取代羥丙基纖維素。
溶劑的較佳實例包含注射用水、生理食鹽水、林格氏溶液、酒精、丙二醇、聚乙二醇、芝麻油、玉米油、橄欖油及棉仔油。
助溶劑的較佳實例包含聚乙二醇、丙二醇、D-甘露醇、海藻糖、苯甲酸苯甲酯、乙醇、三胺基甲烷、膽固醇、三乙醇胺、碳酸鈉、檸檬酸鈉、水楊酸鈉及乙酸鈉。
懸浮劑的較佳實例包含表面活性劑諸如硬脂三乙醇胺、十二烷基硫酸鈉、胺基丙酸十二烷基酯、卵磷脂、苯扎氯銨、氯化苯銨松寧、單硬脂酸甘油酯等；親水性聚合物諸如聚(乙烯醇)、聚乙烯吡咯啶酮、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素等，聚山梨醇酯；及聚氧伸乙基氫化蓖麻油。
等張劑的較佳實例包含氯化鈉、甘油、D-甘露醇、D-山梨醇及葡萄糖。
緩衝劑的較佳實例包含磷酸鹽、乙酸鹽、碳酸鹽、檸檬酸鹽等緩衝劑。
舒緩劑的較佳實例包含苯甲醇。
防腐劑的較佳實例包含對羥苯甲酸酯、氯丁醇、苯甲醇、苯乙醇、脫水乙酸及山梨酸。
抗氧化劑的較佳實例包含亞硫酸鹽及抗壞血酸鹽。
著色劑的較佳實例包含水溶性可食焦油色素(如，食用色素諸如食用色素紅色2號及3號、食用色素黃色4號及5號、食用色素藍色1號及2號等食用色素)、水不溶性色澱染料(如，前述水溶性可食焦油色素之鋁鹽)、天然染料(如，β-胡蘿蔔素、葉綠素、紅色氧化鐵)等。
甜味劑的較佳實例包含糖精鈉、甘草酸二鉀、阿斯巴甜及甜菊糖。
上述醫藥組成物之劑型實例包含口服製劑諸如錠劑(包含糖衣錠、膜衣錠、舌下錠、口腔崩解錠)、膠囊(包含軟膠囊、微膠囊)、顆粒劑、粉劑、口含錠、糖漿、乳狀液、懸浮液、膜(如，口腔崩解膜)等；及腸道外藥劑諸如注射劑(如，皮下注射、靜脈注射、肌肉內注射、腹膜內注射、點滴)、外用製劑(如，皮膚製劑、軟膏)、栓劑(如，直腸栓劑、陰道栓劑)、小粒劑、鼻製劑、肺製劑(吸入劑)、滴眼劑等，分別可安全地經由口服或腸外給予(如，局部、直腸、靜脈給藥)。
這些製劑可以是釋控製劑(如，緩釋微膠囊)諸如立即釋放製劑、緩釋製劑等。
可根據藥物調配領域常使用的方法製造醫藥組成物，例如，日本藥典中說明的方法等。
雖然本發明醫藥組成物中，本發明化合物的含量取決於劑型、本發明化合物劑量等而變化，但是，例如，約為0.1至100wt%。
製造口服製劑時，需要時採用包衣而作為味道掩蓋、腸溶性或持續性之目的。
使用於包衣之包衣基質的實例包含糖包衣基質、水溶性膜包衣基質、腸溶性膜包衣基質及緩釋膜包衣基質。
使用蔗糖作為糖包衣基質，亦可進一步從滑石、沉澱碳酸鈣、明膠、阿拉伯膠、普魯藍多醣、棕櫚蠟等選出一種或多種組合使用。
水溶性膜包衣基質的實例包含纖維素聚合物諸如羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、甲基羥乙基纖維素等；合成聚合物諸如聚乙烯縮醛二乙基胺基乙酸酯、胺基烷基甲基丙烯酸酯共聚物E[Eudragit E(商品名)]、聚乙烯吡咯啶酮等；及多醣類諸如普魯藍多醣等。
腸溶性膜包衣基質的實例包含纖維素聚合物諸如羥丙基甲基纖維素酞酸酯、乙酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯、羧甲基乙基纖維素、乙酸纖維素酞酸酯等；丙烯酸聚合物諸如甲基丙烯酸共聚物L[Eudragit L(商品名)]、甲基丙烯酸共聚物LD[Eudragit L-30D-55(商品名)]、甲基丙烯酸共聚物S[Eudragit S(商品名)]等；及天然生成物質諸如蟲膠等。
緩釋膜包衣基質的實例包含纖維素聚合物諸如乙基纖維素等；及丙烯酸聚合物諸如胺基烷基甲基丙烯酸酯共聚物RS[Eudragit RS(商品名)]、丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物懸浮液[Eudragit NE(商品名)]等。
可將2種或更多種上述包衣基質以適當比例混合使用。此外，例如，包衣亦可使用遮光劑諸如氧化鈦、紅色氧化鐵等。
因為本發明化合物顯示低毒性(如，急性毒性、慢性毒性、遺傳毒性、生殖毒性、心臟毒性、致癌性)及較少副作用，所以可使用作為哺乳動物(如，人、牛、馬、狗、貓、猴、小鼠、大鼠)之各種疾病的預防或治療劑，或診斷劑。
食慾激素2型受體已被認為涉及多種生物功能。表明這種受體在人類及其他物種的多種疾病中起重要作用。本發明化合物適用作為治療、防止或改善罹患與一種或多種食慾激素2型受體有關之下列各種神經及精神疾病之一種或多種症狀或疾病的風險。即，猝睡症、自發性嗜睡症、嗜睡症、睡眠呼吸中止症候群、伴隨類猝睡症症狀的猝睡症症候群、伴隨白天嗜睡的嗜睡症候群(如，Kleine Levin症候群、有嗜睡症的重度憂鬱症、路易體失智症、帕金森氏症、進行性核上眼神經麻痺症、Prader-Willi症候群、Mobius症候群、通氣量不足症候群、Niemann-Pick疾病C型、腦挫傷、大腦梗塞、腦瘤、肌肉營養不良症、多發性硬化症、急性播散性腦脊髓炎、Guillain-Barre症候群、Rasmussen氏腦炎、Wernicke氏腦炎、邊緣葉腦炎、Hashimoto氏腦病變)、昏迷、意識喪失、肥胖症(如，惡性肥大細胞增多症、外源性肥胖症、胰島功能亢進性肥胖症、原生質增生性肥胖症、垂体功能不全性肥胖症、原生質低減性肥胖症、甲狀腺機能減退肥胖症、下視丘性肥胖症、症狀性肥胖症、兒童肥胖症、上半身肥胖症、營養性肥胖症、性腺功能減退肥胖症、系統性肥大細胞增多症、單純性肥胖症、中心性肥胖症)、胰島素抗性症候群、阿滋海默症、意識障礙諸如昏迷等，由於下列者之副作用及併發症：麻醉、睡眠障礙、睡眠問題、失眠症、間歇性睡眠、夜間肌陣攣、REM睡眠中斷、時差、時差症候群、輪班工作者睡眠障礙、睡眠障礙、夜驚、憂鬱症、重度憂鬱症、夢遊 症、夜尿、睡眠障礙、阿茲海默日落症(Alzheimer’s dusk)、與晝夜節律相關的疾病、纖維肌痛、睡眠品質下降引起的病狀、飲食過量、強迫性飲食過量症、肥胖相關疾病、高血壓、糖尿病、升高血漿胰島素水平及胰島素抗性、高脂血症(hyperlipidemia)、高脂血症(hyperlipemia)、子宮內膜癌、乳癌、攝護腺癌、結腸直腸癌、癌症、骨關節炎、阻塞性睡眠呼吸中止、膽石病、膽結石、心臟病、心跳異常、心律不整、心肌梗塞、充血性心臟衰竭、心臟衰竭、冠狀動脈心臟病、心血管疾病、猝死、多囊性卵巢疾病、顱咽管瘤、Prader-Willi症候群、Froelich氏症候群、生長激素缺乏症、正常突變身材矮小症(normal mutant short stature)、Turner氏症候群、兒童急性淋巴細胞白血症、X症候群、生殖激素異常、生育率下降、不育、男性性腺功能減退、性和生殖功能障礙諸如女性男性多毛症、與孕婦肥胖相關的胎兒缺陷、胃腸蠕動障礙諸如肥胖相關胃食道逆流、肥胖通氣量不足症候群(Pickwick症候群)、呼吸性疾病諸如呼吸困難、炎症諸如血管系統的系統性炎症、動脈硬化症、高膽固醇血症、高尿酸血症、腰痛、膽囊疾病、痛風、腎癌、肥胖繼發結果的風險諸如降低左心室肥厚的風險、偏頭痛、頭痛、神經性疼痛、帕金森氏症、精神病、精神分裂症、面部潮紅、盜汗、泌尿生殖系統疾病、性功能或生育相關疾病、輕鬱症、燥鬱症、I型燥鬱症、II型燥鬱症、循環情感症、急性壓力障礙、廣場恐懼症、廣泛性焦慮症、強迫症、恐慌發作、恐慌症、創傷後壓力症候群、 分離焦慮症、社交恐懼症、焦慮症、急性神經性及精神性障礙諸如心臟繞道手術及移植後腦缺陷、中風、缺血性中風、腦缺血、脊柱創傷、頭創傷、周產期缺氧、心跳停止、低血糖性神經損傷、亨丁頓舞蹈症、肌萎縮性脊髓側索硬化症、多發性硬化症、眼損傷、視網膜病變、認知功能障礙、肌肉痙攣、顫抖症、癲癇症、與肌肉痙攣相關的疾病、譫妄、失憶症、年齡相關性知能減退、情感性精神分裂症、妄想症、藥物成癮、運動困難症、慢性疲勞症候群、疲勞、藥物誘導的帕金森症候群、Jill-do La Tourette氏症候群、舞蹈病、肌陣攣、抽搐、不寧腿症候群、肌張力障礙、運動困難症、注意力不足過動症(ADHD)、行為障礙、尿失禁、戒斷症狀、三叉神經痛、失聰、耳鳴、神經損傷、視網膜病變、黃斑部病變、嘔吐、腦水腫、疼痛、骨疼痛、關節痛、牙痛、昏倒及創傷性腦損傷(TBI)。
特別地，本發明化合物適用作為猝睡症、自發性嗜睡症、嗜睡症、睡眠呼吸中止症候群、伴隨類猝睡症症狀的猝睡症症候群、伴隨白天嗜睡的嗜睡症候群(如，帕金森氏症、Guillain-Barre症候群及Kleine Levin症候群)、阿滋海默症、肥胖症、胰島素抗性症候群、心臟衰竭、骨質流失相關疾病、敗血症、意識障礙諸如昏迷等、因麻醉引起的副作用及併發症等的治療或預防藥物，或麻醉拮抗劑。
雖然本發明化合物的劑量取決於給藥對象、給藥途徑、目標疾病、症狀等而變化，但是，例如， 將本發明化合物經口服或腸外給予成人患者時，其劑量為例如，每劑量約0.01至100mg/kg體重，較佳為每劑量0.1至50mg/kg體重及更佳為每劑量0.5至20mg/kg體重。此劑量最好每天分1至3次給藥。
本發明化合物可與其他藥物(下文中簡稱為合併用藥)組合而使用。
組合本發明化合物及合併用藥可達到優異效果，例如，
(1)與單一給藥本發明化合物或合併用藥比較，可降低劑量，
(2)可根據患者狀況(中度病例、重度病例等)而選擇與本發明化合物組合之藥物，
(3)可經由選擇具有與本發明化合物不同作用與機制之合併用藥而設定較長治療期間，
(4)可經由選擇具有與本發明化合物不同作用與機制之合併用藥而設計持續治療效果，
(5)可經由組合使用本發明化合物及合併用藥而提供加乘效果，等。
本說明書中，組合使用之本發明化合物及合併用藥稱為“本發明組合藥劑”。
使用本發明組合藥劑時，本發明化合物及合併用藥的給藥時間沒有限制，本發明化合物或其醫藥組成物，或合併用藥或其醫藥組成物可同時給予給藥對象，或可在不同時間給予。可根據臨床使用劑量而決定合併用藥劑量，及可取決於給藥對象、給藥途徑、疾病、組合等而適當地選 擇合併用藥劑量。
本發明組合藥劑及合併用藥的給藥模式沒有特別限制，只需要組合本發明化合物及合併用藥而給藥即可。這種給藥模式的實例包含下列方法：
(1)給藥經由同時處理本發明化合物及合併用藥而得到之單一製劑，(2)經相同給藥途徑，同時給藥經分別製造之本發明化合物及合併用藥的兩種製劑，(3)經相同給藥途徑，以交錯方式給藥經分別製造之本發明化合物及合併用藥的兩種製劑，(4)經不同給藥途徑，同時給藥經分別製造之本發明化合物及合併用藥的兩種製劑，(5)經不同給藥途徑，以交錯方式(如，以本發明化合物然後合併用藥之順序給藥，或以相反之順序給藥)給藥經分別製造之本發明化合物及合併用藥的兩種製劑等。
可根據臨床情況使用的劑量而適當地決定合併用藥劑量。可取決於給藥對象、給藥途徑、目標疾病、症狀、組合等而適當地決定本發明化合物與合併用藥劑量的混合比例。
例如，本發明組合藥劑中之本發明化合物的含量取決於製劑形式而不同，基於整個製劑，通常為約0.01至約100wt%，較佳為約0.1至約50wt%，再更佳為約0.5至約20wt%。
本發明組合藥劑中之合併用藥的含量取決於製劑形式而不同，基於整個製劑，通常為約0.01至約100wt%，較佳為約0.1至約50wt%，再更佳為約0.5至約20wt%。
本發明組合藥劑中之添加物諸如載體等的含量取決於製劑形式而不同，基於整個製劑，通常為約1至約99.99wt%，較佳為約10至約90wt%。
即使在本發明化合物及合併用藥分別調配成製劑時亦可採用類似的含量。
合併用藥的實例包含，但不限於，下列者：猝睡症治療劑(如，哌醋甲酯(methylphenidate)、安非他命(amphetamine)、匹莫林(pemoline)、苯乙肼(phenelzine)、普羅替林(protriptyline)、羥丁酸鈉(sodium oxybate)、莫達非尼(modafinil)、咖啡因)、減肥藥物(安非他命、苄非他明(benzfetamine)、溴隱亭(bromocriptine)、安非他酮(bupropion)、二乙胺苯酮(diethylpropion)、艾塞那肽(exenatide)、氟苯丙胺(fenfluramine)、三碘甲狀腺胺酸(liothyronine)、利拉魯肽(liraglutide)、氯苯咪吲哚(mazindol)、甲基安非他命(amphetamine)、奧曲肽(octreotide)、奧曲肽、羅氏鮮(orlistat)、苯二甲嗎啉(phendimetrazine)、苯二甲嗎啉、苯甲嗎啉(phenmetrazine)、芬特明(phentermine)、Qnexa(註冊商標)、苯丙醇胺(phenylpropanolamine)、普蘭林肽(pramlintide)、環己丙甲胺(propylhexedrine)、重組瘦素(recombinant leptin)、西布曲明(sibutramine)、托吡酯(topiramate)、苯吡烯胺(zimelidine)、唑尼沙胺(zonisamide)、氯卡色林(Lorcaserin)、甲福明(metformin))、乙醯膽鹼酯酶抑制劑(如，多奈呱齊(donepezil)、利斯的明(rivastigmine)、卡巴 拉汀(galanthamine)、蘭奈哌齊(zanapezil)、艾地苯醌(idebenone)、塔
Figure 111101305-A0101-12-0069-39
寧(tacrine))、抗癡呆劑(如，美金剛(memantine))、β類澱粉蛋白製造、分泌、集聚(accumulation)、凝聚(aggregation)及/或沉積的抑制劑、β分泌酶抑制劑(如，6-(4-聯苯基)甲氧基-2-[2-(N,N-二甲基胺基)乙基]四氫萘、6-(4-聯苯基)甲氧基-2-(N,N-二甲基胺基)甲基四氫萘、6-(4-聯苯基)甲氧基-2-(N,N-二丙基胺基)甲基四氫萘、2-(N,N-二甲基胺基)甲基-6-(4'-甲氧基聯苯基-4-基)甲氧基四氫萘、6-(4-聯苯基)甲氧基-2-[2-(N,N-二乙基胺基)乙基]四氫萘、2-[2-(N,N-二甲基胺基)乙基]-6-(4'-甲基聯苯基-4-基)甲氧基四氫萘、2-[2-(N,N-二甲基胺基)乙基]-6-(4'-甲氧基聯苯基-4-基)甲氧基四氫萘、6-(2',4'-二甲氧基聯苯基-4-基)甲氧基-2-[2-(N,N-二甲基胺基)乙基]四氫萘、6-[4-(1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)苯基]甲氧基-2-[2-(N,N-二甲基胺基)乙基]四氫萘、6-(3',4'-二甲氧基聯苯基-4-基)甲氧基-2-[2-(N,N-二甲基胺基)乙基]四氫萘，其光學活性形式，其鹽及其水合物，OM99-2(WO01/00663))、γ分泌酶抑制劑、β類澱粉蛋白凝聚抑制劑(如，PTI-00703、ALZHEMED(NC-531)、PPI-368(National Publication of International Patent Application No.11-514333)、PPI-558(National Publication of International Patent Application No.2001-500852)、SKF-74652(Biochem.J.(1999),340(1),283-289))、β類澱粉疫苗、β類澱粉降解酶等、腦功能增強劑(如，阿尼西坦(aniracetam)、尼麥角林(nicergoline))、帕 金森症治療藥物[(如，多巴胺受體致效劑(如，L-DOPA、溴隱亭、培高利特(pergolide)、他利
Figure 111101305-A0101-12-0070-40
索(talipexole)、普拉
Figure 111101305-A0101-12-0070-41
索(pramipexole)、卡麥角林(cabergoline)、阿曼他丁(amantadine))、單胺氧化酶(MAO)抑制劑(如，苯炔胺(deprenyl)、司來吉蘭(selegiline)、瑞馬西胺(remacemide)、利魯唑(riluzole))、抗膽鹼劑(如，耑和費定(trihexyphenidyl)、比哌立登(biperiden))、COMT抑制劑(如，恩他卡朋(entacapone))]、肌萎縮性側索硬化症治療藥物(如，利魯唑等、神經營養因子)、伴隨失智、遊蕩等進展之異常行為的治療藥物(如，鎮靜劑、抗焦慮藥物)、細胞凋亡抑制劑(如，CPI-1189、IDN-6556、CEP-1347)、神經元分化/再生啟動子(如，雷替普寧(leteprinim)、紮利羅登(xaliproden)(SR-57746-A)、SB-216763、Y-128、VX-853、前肽、5,6-二甲氧基-2-[2,2,4,6,7-五甲基-3-(4-甲基苯基)-2,3-二氫-1-苯并呋喃-5-基]異吲哚啉、5,6-二甲氧基-2-[3-(4-異丙基苯基)-2,2,4,6,7-五甲基-2,3-二氫-1-苯并呋喃-5-基]異吲哚啉、6-[3-(4-異丙基苯基)-2,2,4,6,7-五甲基-2,3-二氫-1-苯并呋喃-5-基]-6,7-二氫-5H-[1,3]二氧雜環戊烯并[4,5-f]異吲哚及其光學活性形式、鹽或水合物)、非類固醇類消炎劑(美洛昔康(meloxicam)、替諾昔康(tenoxicam)、吲哚美辛(indomethacin)、布洛芬(ibuprofen)、塞來昔布(celecoxib)、羅非昔布(rofecoxib)、阿司匹林(aspirin)、吲哚美辛等)、固醇藥物(地塞米松(dexamethasone)、己烷雌酚(hexestrol)、乙酸可體松(cortisone acetate)等)、疾病調節 性抗風濕藥物(DMARDs)、抗細胞激素藥物(如，TNF抑制劑、MAP激酶抑制劑)、失禁/頻尿治療藥物(如，黄酮哌酯(flavoxate)鹽酸鹽、奥昔布寧(oxybutynin)鹽酸鹽、丙哌維林(propiverine)鹽酸鹽)、磷酸二酯酶抑制劑(如，習多芬(sildenafil)檸檬酸鹽)、多巴胺致效劑(如，阿樸嗎啡(apomorphine))、抗心律不整藥(如，美西律(mexiletine)、性激素或其衍生物(如，黃體素、雌二醇、雌二醇苯甲酸酯)、骨質疏鬆治療劑(如，α-骨化醇(alfacalcidol)、骨化三醇(calcitriol)、依降鈣素(elcatonin)、鮭魚抑鈣素(calcitonin salmon)、雌三醇、依普黃酮(ipriflavone)、帕米膦酸二鈉(pamidronate disodium)、阿侖膦酸鈉水合物(alendronate sodium hydrate)、因卡膦酸二鈉(incadronate disodium))、副甲狀腺激素(PTH)、鈣受體拮抗劑、失眠症治療藥(如，苯并二氮平類藥物(benzodiazepines medicament)、非苯并二氮平類藥物(non-benzodiazepines medicament)、退黑激素(melatonin)致效劑、食慾激素受體拮抗劑)、精神分裂症治療藥(如，典型抗精神病藥物諸如氟哌啶醇(haloperidol)等；非典型抗精神病藥物諸如氯氮平(clozapine)、奧氮平(olanzapine)、利培酮(risperidone)、阿立哌唑(aripiprazole)等；作用於代謝型麩胺酸鹽受體或共軛離子通道型麩胺酸鹽受體的藥物；磷酸二酯酶抑制劑)、苯并二氮平類藥物(氯氮卓(chlordiazepoxide)、二氮平(diazepam)、安定羧酸鉀鹽(potassium clorazepate)、樂耐平(lorazepam)、氯硝西泮(clonazepam)、阿普唑侖(alprazolam)等)、L-型鈣通道抑制 劑(普瑞巴林(pregabalin)等)、三環或四環抗鬱劑(丙咪嗪(imipramine)鹽酸鹽、阿密替林(amitriptyline)鹽酸鹽、脫甲丙咪嗪(desipramine)鹽酸鹽、氯米帕明(clomipramine)鹽酸鹽等)、選擇性血清素再吸收抑制劑(氟伏沙明(fluvoxamine)馬來酸鹽、氟西汀(fluoxetine)鹽酸鹽、西酞普蘭(citalopram)溴酸鹽、舍曲林(sertraline)鹽酸鹽、帕羅西汀(paroxetine)鹽酸鹽、D-西酞普蘭(escitalopram)草酸鹽等)、血清素-正腎上腺再吸收抑制劑(文拉法辛(venlafaxine)鹽酸鹽、度洛西汀(duloxetine)鹽酸鹽、去甲文拉法辛(desvenlafaxine)鹽酸鹽等)、正腎上腺素再吸收抑制劑(瑞波西汀(reboxetine)甲磺酸鹽等)、米氮平(mirtazapine)、曲唑酮(trazodone)鹽酸鹽、奈法唑酮(nefazodone)鹽酸鹽、安非他酮(bupropion)鹽酸鹽、司普替林(setiptiline)馬來酸鹽、5-HT1A致效劑(丁螺環酮(buspirone)鹽酸鹽、坦度螺酮(tandospirone)檸檬酸鹽、奧莫佐坦(osemozotan)鹽酸鹽等)、5-HT2A拮抗劑、5-HT2A反向致效劑、5-HT3拮抗劑(氰美馬嗪(cyamemazine)等)、非心臟選擇性β阻斷劑(普萘洛爾(propranolol)鹽酸鹽、氧烯洛爾(oxprenolol)鹽酸鹽等)、組織胺H1拮抗劑(羥嗪(hydroxyzine)鹽酸鹽等)、CRF拮抗劑、其他抗焦慮藥物(美普魯巴寐(meprobamate)等)、速激肽拮抗劑(tachykinin antagonist)(MK-869、沙瑞度坦(saredutant)等)、作用於代謝性麩胺酸受體之藥物、CCK拮抗劑、β3腎上腺素拮抗劑(阿米貝隆(amibegron)鹽酸鹽等)、GAT-1抑制劑(加賓 (tiagabine)鹽酸鹽等)、N-型鈣通道抑制劑、碳酸酐酶II抑制劑、NMDA甘胺酸部分致效劑、NMDA拮抗劑(美金剛等)、外周苯并二氮平受體致效劑、血管增壓拮抗劑、血管增壓V1b拮抗劑、血管增壓V1a拮抗劑、磷酸二酯酶抑制劑、鴉片拮抗劑、鴉片致效劑、尿苷、菸鹼酸受體致效劑、甲狀腺素(T3、T4)、TSH、TRH、MAO抑制劑(苯乙肼硫酸鹽(phenelzine sulfate)、反苯環丙胺硫酸鹽(tranylcypromine sulfate)、嗎氯貝胺(moclobemide)等)、COMT抑制劑(恩他卡朋(entacapone)等)、雙極性障礙治療藥(碳酸鋰、丙戊酸鈉(sodium valproate)、拉莫三嗪(lamotrigine)、利魯唑(riluzole)、非氨酯(felbamate)等)、大麻素CB1拮抗劑(利莫那班(rimonabant)等)、FAAH抑制劑、鈉通道阻斷劑、抗-ADHD藥物(哌醋甲酯(methylphenidate)鹽酸鹽、甲基安非他命(methamphetamine)鹽酸鹽等)、酗酒治療藥物、自閉症治療藥物、慢性疲勞症候群治療藥物、痙攣治療藥物、纖維肌痛症候群治療藥物、頭痛治療藥物、戒煙治療藥物、重症肌無力症治療藥物、大腦梗塞治療藥物、躁狂治療藥物、嗜睡症治療藥物、疼痛治療藥物、輕鬱症治療藥物、自律神經失調治療藥物、男性及女性性功能障礙治療藥物、偏頭痛治療藥物、病理性賭博治療藥物、不寧腿症候群治療藥物、藥物成癮治療藥物、酒精相關症候群治療藥物、大腸躁鬱症治療藥物、ALS治療藥物(利魯唑(riluzole)等、神經營養因子(neurotrophic factor)等)、脂肪代謝異常治療藥物諸如降膽固醇藥物(他汀系列(普伐他汀鈉(pravastatin sodium)、阿托伐他汀(atrovastatin)、辛伐他汀(simvastatin)、瑞舒伐他汀(rosuvastatin)等)、貝特類(fibrate)(氯貝丁酯(clofibrate)等)、角鯊烯合成酶抑制劑(squalene synthetase inhibitor))、異常行為治療藥物或老年癡呆症引起之漂泊狂壓制劑(鎮靜劑、抗焦慮藥物等)、減肥藥物、糖尿病治療藥物、糖尿病併發症治療藥物、高血壓治療藥物、低血壓治療藥物、利尿劑、化療劑、免疫治療劑、抗血栓劑、抗癌劑等。
兩種或更多種上述合併用藥可以適當比例混合而使用。
對上述各疾病施用本發明化合物時，亦可與生物製劑組合使用(如，抗體藥物、核酸或核酸衍生物、核酸適體藥物、疫苗製劑)，或可與基因治療方法等組合而作為組合療法使用，或也可與不使用藥物的精神領域治療相組合而使用。
抗體及疫苗製劑的實例包含抗血管收縮素II疫苗製劑、抗CETP疫苗製劑、CETP抗體、抗TNFα抗體及其他細胞激素、β類澱粉疫苗製劑、1型糖尿病疫苗(如，Peptor的DIAPEP-277)、抗HIV抗體及HIV疫苗製劑，以及抗細胞激素、腎素-血管收縮素型酶及其製品的抗體或疫苗製劑、抗有關血脂代謝的酶或蛋白的抗體或疫苗製劑、有關血液凝固或纖維蛋白溶解系統的酶或蛋白的抗體或疫苗製劑、抗有關糖代謝及胰島素抗性的蛋白的抗體或疫苗製劑等。此外，可與有關生長因子諸如GH、IGF等的生物製劑 組合使用。
基因治療方法的實例包含使用有關細胞激素、腎素-血管收縮素型酶及其製品、G蛋白、G蛋白共軛受體及其磷酸化酶之基因的治療方法，使用DNA誘餌諸如NFκB誘餌等的治療方法，使用反義的治療方法，使用有關涉及血脂代謝的酶或蛋白之基因(如，有關膽固醇或三酸甘油酯或HDL-膽固醇或血液磷脂之代謝、排出及吸收之基因)的治療方法，使用有關涉及周邊血管阻塞之血管生成療法等的酶或蛋白之基因(如，生長因子諸如HGF、VEGF等)的治療方法，使用有關涉及葡萄糖代謝及胰島素抗性的蛋白之基因的治療方法，抗細胞激素諸如TNF等之反義，等。
不使用藥物的精神領域治療方法的實例包含改良電擊痙攣休克療法、腦深層刺激療法、重複性經顱磁刺激療法、包含認知行為治療的精神療法等。
亦可與各種器官再生方法諸如心臟再生、腎臟再生、胰臟再生、血管重建等採用骨髓細胞(骨隨衍生單核細胞、骨髓性幹細胞)的細胞移植療法，或採用組織工程學(如，人造血管、心肌細胞薄片)的人造器官組合使用。
本發明化合物可以適合各給藥途徑之含有藥學上可接受的常用無毒載體、輔劑及媒介物的適當單位劑型而口服給藥、腸外給藥(如，肌肉內、腹膜內、靜脈、動脈、腦室內、腦池內注射或輸注；皮下注射；或植入)，及經由局部途徑諸如吸入噴霧、氣管內、鼻、陰道、直腸、舌下、表皮下、經皮及眼滴注給藥。除了治療溫血動物諸 如小鼠、大鼠、馬、牛、綿羊、狗、貓、猴等之外，本發明化合物對使用於人類是有效的。
通常可以單位劑型給予給藥本發明化合物的醫藥組成物並可以製藥領域熟知的任何方法製備該醫藥組成物。所有方法包含混合活性成分與一種或多種構成輔助組分之載體的步驟。通常，經由均勻及完全的混合活性成分與液體載體或細碎的固體載體或兩者而製備醫藥組成物，然後依需要將產物模塑成想要的劑型。醫藥組成物中，包含足夠量而對疾病之進展及病狀產生理想作用的有興趣活性化合物。如本文中所使用，術語“組成物”意指包含包括指定量之指定成分的產物及所有產物是直接或間接從指定量之指定成分混合而得到。
可根據此領域有關製造醫藥組成物的任何已知方法製備口服用的醫藥組成物，而這種組成物可含有一種或多種選自甜味劑、調味劑、著色劑及防腐劑所構成之群組的藥劑而提供具有藥學上高品質及良好味道的製劑。錠劑含有活性成分且與適合於製造錠劑之藥學上可接受的無毒賦形劑混合。這些賦形劑可以是，例如，惰性稀釋劑諸如碳酸鈣、碳酸鈉、乳糖、磷酸鈣、磷酸鈉等；製粒劑及崩解劑諸如玉米澱粉、海藻酸等；黏合劑諸如澱粉、明膠、阿拉伯膠等；及潤滑劑諸如硬脂酸鎂、硬脂酸、滑石等。錠片可以不包衣或經由已知技術包衣而延遲在消化道的崩解及吸收，由此提供一段較長時間的持續作用。亦可提供口服用明膠硬膠囊的組成物其中活性成分與惰性固 體稀釋劑諸如碳酸鈣、磷酸鈣及高嶺土混合，或明膠軟膠囊其中活性成分與水或油介質諸如花生油、液態石蠟及橄欖油混合。水性懸浮液含有活性成分且與適合製造水性懸浮液的賦形劑混合。可在適當的油中懸浮活性成分而配製油性懸浮液。亦可採用水包油乳狀液。適合經由添加水而製備水性懸浮液的分散性粉劑及顆粒劑提供與分散劑或潤濕劑、懸浮劑及一種或多種防腐劑混合的活性成分。本化合物之醫藥組成物可以是無菌可注射水性或油性懸浮液之形式。本發明之化合物亦可以直腸給藥之栓劑形式給予。可採用含有本發明化合物的乳膏、軟膏、凍膠、溶液、懸浮液等供局部使用。亦可將本發明化合物調配成供吸入給藥。亦可根據這個領域已知的方法由經皮貼片給予本發明化合物。
雖然認為有各種本發明化合物(I)或其鹽(下文中簡稱為化合物(I))的製造方法，下列方案1顯示其代表性的實例。在解釋以下的製造方法中，成為起始材料的化合物及其反應產物可能形成鹽，其對反應沒有不良影響。
化合物(I)是，例如，經由下列方案1中顯示的方法而製造。
(方案1)
Figure 111101305-A0101-12-0078-105
其中R5為經R3取代的羰基或磺醯基，其他符號如上文所說明。
作為起始材料的化合物(II)，例如，可使用市售化合物或本來已知的化合物或與其製造方法類似的方法所製造的化合物(如，Organic Letters 2008,V10(13),2701-2704)等)。
可經由本來已知的方法或與其類似的方法而進行步驟1。例如，可使用烷化反應(如，S.R.Sandler and W.Karo,Organic Functional Group Preparations I,2nd ed.,Academic Press,1983,Chapter 13)等)等。
於步驟2，例如，可使用本來已知的方法(如，Journal of Organic Chemistry,77(16),6908-6916；2012等)等。
步驟3顯示經由使化合物(IV)在鹼存在下與磺醯氯、醯氯或異氰酸酯反應而製造化合物(V)。
可使用有機鹼(如，三乙胺、吡啶、二乙基異丙胺、甲氧鈉、乙氧鈉等)、無機鹼(如，氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸銫、氫化鈉、金屬鈉等)等作為鹼。每1mol化合物(IV)，鹼的使用量通常為1至10mol，較佳為1至3mol。至於鹼的種類，有機鹼為較佳，而三乙胺、吡啶、二乙基異丙胺等，特別是吡啶，為較佳。
上述反應可在溶劑中有利地進行。可使用烴類(如，戊烷、己烷、環己烷、苯、甲苯等)、醚類(如，二乙醚、四氫呋喃、二氧雜環己烷等)、醯胺類(如，N,N-二甲基甲醯胺、六甲基磷酸三醯胺等)、鹵化烴類(如，二氯甲烷、氯仿等)、亞碸類(如，二甲基亞碸等)、脲類(如，1,3-二甲基-3,4,5,6-四氫-2(1H)-嘧啶)等作為溶劑。當上述有機鹼是液體時(如，三乙胺、吡啶、二乙基異丙胺等)，亦可使用作為溶劑。這些溶劑可單獨或以適當比例混合其中2種或更多種而使用。每1g化合物(IV)，溶劑的使用量通常為1至100ml，較佳為5至20ml。反應溫度通常為-20℃至該反應所使用溶劑的沸點，較佳為0℃至60℃。雖然反應時間取決於所使用之鹼的種類及量等而變化，其為10 min至3天，較佳為1hr至24hr。
可根據，例如，本來已知的方法(如，Organic Letters 2011,V13(10),2564-2567，等)而進行步驟4。
可根據，例如，本來已知的方法(如，WO 2011119541 A1等)而進行步驟5。
可根據，例如，本來已知的方法(如，S.R.Sandler and W.Karo,Organic Functional Group Preparations II,2nd ed.,Academic Press,1989,Chapter 6，等)而進行步驟6。
經由組合本來已知的化學反應亦可在所得到之化合物(VII)中將分子內官能基轉化成目標官能基。化學反應的實例包含氧化反應、還原反應、烷化反應、醯化反應、脲化反應、水解反應、胺化反應、酯化反應、芳基偶合反應、去保護反應等。
上述製造方法中，當起始化合物具有胺基、羧基、羥基、羰基或巰基(氫硫基)作為取代基時，可將通常肽化學上使用的保護基導入這些基團中，而可依需要在反應完成後去除保護基而得到目標化合物。
胺基保護基的實例包含甲醯基、C1-6烷基-羰基、C1-6烷氧基-羰基、苯甲醯基、C7-10芳烷基-羰基(如，苯甲基羰基)、C7-14芳烷氧基-羰基(如，苯甲氧基羰基、9-茀基甲氧羰基)、三苯甲基、酞醯基、N,N-二甲基胺基亞甲基、經取代矽基(如，三甲基矽基、三乙基矽基、二甲基苯基矽基、第三丁基二甲基矽基、第三丁基二乙基矽基)、C2-6烯基(如，1-烯丙基)等。這些基團可經1至3個選自鹵原 子、C1-6烷氧基及硝基之取代基取代。
羧基保護基的實例包含C1-6烷基、C7-10芳烷基(如，苯甲基)、苯基、三苯甲基、經取代矽基(如，三甲基矽基、三乙基矽基、二甲基苯基矽基、第三丁基二甲基矽基、第三丁基二乙基矽基)、C2-6烯基(如，1-烯丙基)等。這些基團可經1至3個選自鹵原子、C1-6烷氧基及硝基之取代基取代。
羥基保護基的實例包含C1-6烷基、苯基、三苯甲基、C7-10芳烷基(如，苯甲基)、甲醯基、C1-6烷基-羰基、苯甲醯基、C7-10芳烷基-羰基(如，苯甲基羰基)、2-四氫哌喃基、2-四氫呋喃基、經取代矽基(如，三甲基矽基、三乙基矽基、二甲基苯基矽基、第三丁基二甲基矽基、第三丁基二乙基矽基)、C2-6烯基(如，1-烯丙基)等。這些基團可經1至3個選自鹵原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基及硝基之取代基取代。
羰基保護基的實例包含環狀縮醛(如，1,3-二氧雜環己烷)、非環狀縮醛(如，二-C1-6烷基縮醛)等。
巰基保護基的實例包含C1-6烷基、苯基、三苯甲基、C7-10芳烷基(如，苯甲基)、C1-6烷基-羰基、苯甲醯基、C7-10芳烷基-羰基(如，苯甲基羰基)、C1-6烷氧基-羰基、C6-14芳氧基-羰基(如，苯氧基羰基)、C7-14芳烷氧基-羰基(如，苯甲氧基羰基、9-茀基甲氧羰基)、2-四氫哌喃基、C1-6烷基胺基-羰基(如，甲基胺基羰基、乙基胺基羰基)等。這些基團可經1至3個選自鹵原子、C1-6烷基、C1-6烷氧 基及硝基之取代基取代。
可用本來已知的去保護反應去除上述保護基。
可經由已知方法，諸如溶劑萃取、液體轉換、相轉移、結晶、再結晶、層析法等分離及純化由上述製造方法所得到的化合物(I)。
化合物(I)含有光學異構物、立體異構物、位置異構物及旋轉異構物時，這些化合物亦包含於化合物(I)中，而各可經由本來已知的合成方法或分離方法而得到單一產物。例如，當化合物(I)中存在光學異構物時，從該化合物中解析出的光學異構物亦包含於化合物(I)中。
此處，可經由本來已知的方法製造光學異構物。
化合物(I)可以是晶體。
可採用本來已知的結晶方法使化合物(I)結晶而製造化合物(I)的晶體(下文中有時簡稱為本發明晶體)。
本發明晶體在物化性質上(如，熔點、溶解性、穩定性)及生物性質上(如，藥物動力學(吸收、分配、代謝、排出)、效能表達)是優異的，而非常適用作為藥物。
[實施例]
以下將參照實施例、實驗例及調配例而詳細地說明本發明。然而這些實例不應限制本發明及在本發明之範疇內可變化之本發明。
下列實施例中，“室溫”通常意指約10℃至約35℃。除非另有說明，混合溶劑的比例為體積混合比，及除非另有說明，%意指wt%。
除非另有說明，經由TLC(薄層層析法)觀察下進行實施例中的管柱層析沖提。TLC觀察中，使用Merck製造的60 F254作為TLC板，使用在管柱層析中作為沖提溶劑的溶劑作為沖提液，使用UV偵測器來偵測。矽膠管柱層析中，NH的標示意指使用胺基丙基矽烷鍵合矽膠及Diol的指示意指使用結合3-(2,3-二羥基丙氧基)丙基矽烷矽膠。在製備型HPLC中(高效液相層析)，C18的標示意指使用十八烷基結合矽膠。除非另有說明，沖提溶劑的比例為體積混合比。
下列實施例中，使用以下簡稱。
THF：四氫呋喃，DMSO：二甲基亞碸，DME：1,2-二甲氧基乙烷，IPE：異丙醚，PdCl2(dppf)：1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)，NMP：1-甲基-2-吡咯啶酮，MPa：兆帕，psi：psi，CDCl3：氘氯仿，DMSO-d6：氘二甲基亞碸。
用傅氏(Fourier)轉換型NMR測量1H NMR。使用ACD/SpecManager(商標名)軟體等分析1H NMR。羥基、胺基等之非常微弱的質子波峰有時未加以描述。
用LC/MS(液相層析質譜儀)測量MS(質譜)。使用ESI(電噴灑離子化)方法或APCI(大氣壓化學離子化)方法作為離子化方法。數據指明為實際測量值。通常觀察到分子離子峰，有時觀察到碎片離子。在鹽之情況，通常觀察到游離形式之分子離子峰或碎片離子峰。實施例中經由粉末X-射線繞射之波峰意指使用以Cu Kα輻射作為輻射源的 Rigaku Ultima IV(Rigaku Corporation,Japan)於室溫所測量的波峰。測量的條件如下。
電壓/電流：40kV/50mA
掃描速度：6度/min
2θ(Theta)的掃描範圍：2至35度
用Hermans法計算實施例中經由粉末X-射線繞射的結晶度。
實施例1
N-(順-2-(((順-4-異丙基環己基)氧基)甲基)哌啶-3-基)甲烷磺醯胺
A)3-溴-2-(((順-4-異丙基環己基)氧基)甲基)吡啶
於室溫，在60%氫化鈉(7.00g)的THF(80ml)懸浮液中添加順-4-異丙基環己醇(19.91g)。於室溫將反應混合物攪拌過夜，將3-溴-2-(溴甲基)吡啶(17.56g)添加至反應混合物中，於室溫將混合物攪拌過夜。在混合物中添加飽和氯化銨水溶液，並用乙酸乙酯萃取混合物。用飽和鹽水洗滌有機層，用無水硫酸鈉乾燥，並在減壓下蒸發溶劑。用NH矽膠層析法(乙酸乙酯/己烷)純化殘留物而得到標題化合物(17.30g)。
MS，實測值：312.2,314.2.
B)N-(2-(((順-4-異丙基環己基)氧基)甲基)吡啶-3-基)甲烷磺醯胺
於120℃，將3-溴-2-(((順-4-異丙基環己基)氧基)甲基)吡啶(3.0g)、甲烷磺醯胺(1.097g)、二-第三丁基(2',4',6'- 三異丙基聯苯基-2-基)膦(0.408g)、三(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)(0.440g)、碳酸銫(4.70g)及THF(40ml)的混合物在微波輻射下加熱攪拌20min。通過矽藻土過濾反應混合物，並用乙酸乙酯萃取濾液。用水及飽和鹽水洗滌有機層，用無水硫酸鎂乾燥，並在減壓下蒸發溶劑。用矽膠層析法(乙酸乙酯/己烷)純化殘留物而得到標題化合物(2.310g)。
MS，實測值：327.3.
C)N-(順-2-(((順-4-異丙基環己基)氧基)甲基)哌啶-3-基)甲烷磺醯胺
於50℃、0.6MPa氫氛圍下，將N-(2-(((順-4-異丙基環己基)氧基)甲基)吡啶-3-基)甲烷磺醯胺(2.285g)、氧化鉑(0.079g)、甲醇(15ml)及乙酸(15ml)的混合物攪拌過夜。過濾混合物，並於0℃用飽和碳酸氫鈉水溶液中和濾液並用乙酸乙酯萃取。用水及飽和鹽水洗滌有機層，用無水硫酸鈉乾燥，並在減壓下蒸發溶劑。用NH矽膠層析法(乙酸乙酯/己烷)純化殘留物而得到標題化合物(1.630g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.78-0.90(6H,m),0.96-1.15(1H,m),1.20-1.48(8H,m),1.48-1.77(9H,m),1.79-1.90(2H,m),1.91-2.03(1H,m),2.67(1H,td,J=11.8,2.8Hz),2.86(1H,ddd,J=7.9,4.5,1.9Hz),3.04(1H,dt,J=11.4,2.4Hz),3.33(1H,dd,J=9.4,7.9Hz),3.46(2H,dd,J=9.4,4.5Hz),3.59(1H,brs),5.36(1H,d,J=8.3Hz).
實施例2
(2R,3S)-N-乙基-2-(((順-4-異丙基環己基)氧基)甲基)-3- ((甲基磺醯基)胺基)哌啶-1-甲醯胺
於室溫，在(2S,3S)-2,3-雙((4-甲基苯甲醯基)氧基)琥珀酸(579mg)的乙醇(4ml)溶液中添加N-(順-2-(((順-4-異丙基環己基)氧基)甲基)哌啶-3-基)甲烷磺醯胺(498mg)的乙醇(4ml)溶液，讓溶液靜置過夜。經過濾收集所得固體，並用乙腈洗滌而得到固體(270mg)。於0℃，在所得固體(100mg)及三乙胺(0.078ml)的THF(2ml)溶液中添加異氰酸乙酯(14.83mg)，並於室溫將混合物攪拌過夜。於反應混合物中添加水，並用乙酸乙酯萃取混合物。用飽和鹽水洗滌有機層，用無水硫酸鈉乾燥，並在減壓下蒸發溶劑。用矽膠層析法(乙酸乙酯/己烷)純化殘留物而得到標題化合物(54mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.86(6H,d,J=6.8Hz),1.20-1.25(1H,m),1.34-1.53(5H,m),1.56-1.71(8H,m),1.71-1.81(1H,m),1.89(2H,d,J=13.4Hz),2.82(1H,td,J=12.7,2.7Hz),3.00(3H,s),3.25(2H,qd,J=7.2,5.4Hz),3.48-3.61(3H,m),3.66-3.79(1H,m),3.87(1H,dd,J=9.3,7.8Hz),4.44-4.56(1H,m),4.66(1H,t,J=4.9Hz),5.73(1H,d,J=7.7Hz).
實施例3
N-((2R,3S)-2-(((順-4-苯基環己基)氧基)甲基)哌啶-3-基)甲烷磺醯胺
A)3-溴-2-(((順-4-苯基環己基)氧基)甲基)吡啶
於0℃，在順-4-苯基環己醇(50.8g)的THF(300ml)溶 液中添加60%氫化鈉(17.29g)，將混合物攪拌30min。於反應混合物中添加3-溴-2-(溴甲基)吡啶(72.3g)，並於室溫將混合物攪拌過夜。添加飽和氯化銨水溶液，並用乙酸乙酯萃取混合物。用飽和鹽水洗滌萃取液，用無水硫酸鎂乾燥並在減壓下蒸發溶劑。用矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化殘留物而得到標題化合物(84.43g)。
MS，實測值：346.0,348.0.
B)N-(2-(((順-4-苯基環己基)氧基)甲基)吡啶-3-基)甲烷磺醯胺
於室溫，在3-溴-2-(((順-4-苯基環己基)氧基)甲基)吡啶(38g)與DME(450ml)的混合物中添加二-第三丁基(2',4',6'-三異丙基聯苯基-2-基)膦(9.32g)、三(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)(10.05g)、碳酸銫(53.6g)及甲烷磺醯胺(12.53g)並於100℃、氮氛圍下將反應混合物攪拌5hr。於室溫將水添加至反應混合物中，並用乙酸乙酯萃取混合物。用飽和鹽水洗滌萃取液，用無水硫酸鎂乾燥並在減壓下蒸發溶劑。用矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化殘留物而得到淡橘色固體，用乙酸乙酯/己烷再結晶該淡橘色固體而得到標題化合物(17.19g)。
MS，實測值：361.2.
C)N-((2R,3S)-2-(((順-4-苯基環己基)氧基)甲基)哌啶-3-基)甲烷磺醯胺
於氫氛圍下，將N-(2-(((順-4-苯基環己基)氧基)甲基)吡啶-3-基)甲烷磺醯胺(6.48g)、5%銠/碳(7.40g)及乙醇/乙 酸(9：1)溶液(222.22ml)的混合物攪拌23.5hr。通過矽藻土過濾反應混合物，並在減壓下蒸發溶劑。用乙酸乙酯稀釋殘留物，依序用飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，並在減壓下蒸發溶劑。於60℃，在所得殘留物(6.80g)的乙酸乙酯(48ml)溶液中添加(+)-苯乙醇酸(2.82g)的乙酸乙酯(20ml)溶液，並於同溫將混合物攪拌1hr。於50℃將晶種添加至反應混合物中，使混合物慢慢冷卻至室溫並於室溫攪拌過夜。經過濾收集鹽，用乙酸乙酯/IPE(2：3)的混合溶劑洗滌。固體用乙酸乙酯/乙腈(1：1)混合溶劑再結晶。將所得晶體溶於乙酸乙酯-10%碳酸鉀水溶液，並用乙酸乙酯萃取混合物。用飽和鹽水洗滌萃取液，用無水硫酸鈉乾燥，並於減壓下蒸發溶劑而得到標題化合物(1.09g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 1.47-1.86(10H,m),1.92-2.08(3H,m),2.53(1H,tt,J=11.4,3.7Hz),2.69(1H,td,J=11.6,2.8Hz),2.86-2.94(1H,m),2.98(3H,s),3.02-3.12(1H,m),3.32-3.42(1H,m),3.51(1H,dd,J=9.3,4.4Hz),3.57-3.68(2H,m),5.38(1H,d,J=7.2Hz),7.13-7.37(5H,m).
實施例4
N-((2R,3S)-1-乙醯基-2-(((順-4-苯基環己基)氧基)甲基)哌啶-3-基)甲烷磺醯胺
於室溫，將N-((2R,3S)-2-(((順-4-苯基環己基)氧基)甲基)哌啶-3-基)甲烷磺醯胺(220mg)、吡啶(4ml)及乙酸酐(1ml)的反應混合物攪拌過夜。於減壓下濃縮反應混合物，用 NH矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化殘留物而得到標題化合物(249mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 1.48-2.65(15H,m),2.94-3.16(4H,m),3.43-5.20(7H,m),5.31-6.22(1H,m),7.13-7.36(5H,m).
實施例5
(2R,3S)-3-((甲基磺醯基)胺基)-2-(((順-4-苯基環己基)氧基)甲基)哌啶-1-羧酸甲酯
於室溫，在N-((2R,3S)-2-(((順-4-苯基環己基)氧基)甲基)哌啶-3-基)甲烷磺醯胺(58mg)、三乙胺(0.044ml)及THF(3ml)的反應混合物中添加氯甲酸甲酯(0.024ml)，並將混合物在氯化鈣管的乾燥氛圍下攪拌過夜。於反應混合物中添加水，並用乙酸乙酯萃取混合物。用飽和鹽水洗滌萃取液，用無水硫酸鈉乾燥，並在減壓下蒸發溶劑。用矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化殘留物而得到標題化合物(64mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.48-1.58(2H,m),1.59-1.67(2H,m),1.68-1.89(6H,m),2.01-2.12(3H,m),2.47-2.61(1H,m),2.73-2.88(1H,m),2.99(3H,s),3.53-3.63(2H,m),3.64-3.69(1H,m),3.70-3.77(3H,m),4.00-4.10(1H,m),4.48-4.73(1H,m),6.00(1H,brs),7.14-7.26(3H,m),7.27-7.35(2H,m).
實施例5A
(2R,3S)-3-((甲基磺醯基)胺基)-2-(((順-4-苯基環己基)氧 基)甲基)哌啶-1-羧酸甲酯
於室溫，在N-((2R,3S)-2-(((順-4-苯基環己基)氧基)甲基)哌啶-3-基)甲烷磺醯胺(1.09g)之THF(25ml)溶液中添加氯甲酸甲酯(337mg)及三乙胺(0.622ml)，並將混合物攪拌過周末。添加飽和氯化銨水溶液，並用乙酸乙酯萃取混合物。用飽和鹽水洗滌萃取液，用無水硫酸鈉乾燥並在減壓下蒸發溶劑。將殘留物溶於熱乙醇(3ml)，於室溫將溶液攪拌10min。晶體開始沉澱後，於溶液中添加水(3ml)然後攪拌過夜。經過濾收集晶體而得到標題化合物的晶體(1.023g)。
使用附有Cu Kα輻射的Ultima IV產生所得晶體的粉末X-射線繞射圖譜。
所得晶體顯示在繞射角(2θ)8.8°、11.0°、13.4°、15.3°、17.6°、19.2°、20.4°及23.4°具有特徵峰的粉末X-射線繞射圖譜。
實施例6
N-(順-2-(((順-4-(3,5-二氟苯基)環己基)氧基)甲基)哌啶-3-基)甲烷磺醯胺乙酸鹽
A)3-溴-2-(((順-4-(3,5-二氟苯基)環己基)氧基)甲基)吡啶
將順-4-(3,5-二氟苯基)環己醇(1.91g)之THF(40ml)溶液冷卻至0℃，添加60%氫化鈉(0.720g)，並於室溫將混合物在氯化鈣管的乾燥氛圍下攪拌2hr。於反應混合物中添加3-溴-2-(溴甲基)吡啶(2.416g)，並於室溫將混合物攪拌30min，於70℃攪拌3hr。於室溫在混合物中添加水， 並用乙酸乙酯萃取混合物。用水及飽和鹽水洗滌有機層，用無水硫酸鎂乾燥，並在減壓下蒸發溶劑。用矽膠層析法(乙酸乙酯/己烷)純化殘留物而得到標題化合物(3.33g)。
MS，實測值：382.0,384.0.
B)N-(2-(((順-4-(3,5-二氟苯基)環己基)氧基)甲基)吡啶-3-基)甲烷磺醯胺
將3-溴-2-(((順-4-(3,5-二氟苯基)環己基)氧基)甲基)吡啶(3.3g)、甲烷磺醯胺(0.985g)、第三丁基(2',4',6'-三異丙基聯苯基-2-基)膦(0.440g)、三(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)(0.395g)、碳酸銫(4.22g)及DME(40ml)的混合物在氮氛圍下，於95℃回流加熱6hr。於室溫，在反應混合物中添加水，並用乙酸乙酯萃取混合物。用飽和鹽水洗滌有機層，用無水硫酸鎂乾燥，並在減壓下蒸發溶劑。用矽膠層析法(乙酸乙酯/己烷)純化殘留物而得到標題化合物(3.20g)。
MS，實測值：397.2.
C)N-(順-2-(((順-4-(3,5-二氟苯基)環己基)氧基)甲基)哌啶-3-基)甲烷磺醯胺乙酸鹽
於室溫，將N-(2-(((順-4-(3,5-二氟苯基)環己基)氧基)甲基)吡啶-3-基)甲烷磺醯胺(1.95g)、5%銠/碳(2.025g)、乙醇(45ml)及乙酸(5.0ml)的混合物在氫氛圍下攪拌6hr。過濾混合物，將甲苯添加到濾液中，於減壓下濃縮混合物。用IPE洗滌殘留物而得到標題化合物(1.5045g)。
MS，實測值：403.2.
實施例7
N-((2R,3S)-2-(((順-4-(3,5-二氟苯基)環己基)氧基)甲基)哌啶-3-基)甲烷磺醯胺
將N-(順-2-(((順-4-(3,5-二氟苯基)環己基)氧基)甲基)哌啶-3-基)甲烷磺醯胺乙酸鹽(1.15g)溶於乙酸乙酯並用1mol/l氫氧化鈉水溶液鹼化該混合物。用飽和鹽水洗滌有機層，用無水硫酸鈉乾燥，並在減壓下蒸發溶劑。從殘留物(0.976g)用HPLC分離295.5mg(管柱：CHIRALPAK AD(LF001)，50mmID×500mmL,Daicel Corporation製造，移動相：己烷/2-丙醇/二乙胺=700/300/1)而得到具有較短滯留時間之區分的標題化合物(0.143g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.45-1.59(3H,m),1.60-1.77(6H,m),1.81-1.89(1H,m),1.89-2.04(2H,m),2.52(1H,tt,J=11.1,4.0Hz),2.64-2.76(1H,m),2.90(1H,ddd,J=8.1,4.4,1.9Hz),2.94-3.01(3H,m),3.07(1H,dt,J=11.5,2.4Hz),3.30-3.42(1H,m),3.46-3.55(1H,m),3.56-3.67(2H,m),3.71-3.79(1H,m),5.35(1H,d,J=8.0Hz),6.61(1H,tt,J=8.9,2.3Hz),6.69-6.79(2H,m).
實施例8
N-((2R,3S)-1-乙醯基-2-(((順-4-(3,5-二氟苯基)環己基)氧基)甲基)哌啶-3-基)甲烷磺醯胺
於室溫，在N-((2R,3S)-2-(((順-4-(3,5-二氟苯基)環己基)氧基)甲基)哌啶-3-基)甲烷磺醯胺(200mg)及三乙胺(0.138ml)的THF(5ml)溶液中添加乙醯氯(0.068ml)，並 將混合物在氯化鈣管的乾燥氛圍下攪拌30min。於室溫在混合物中添加水，並用乙酸乙酯萃取混合物。用飽和鹽水洗滌有機層，用無水硫酸鈉乾燥，並在減壓下蒸發溶劑。用矽膠層析法(乙酸乙酯/己烷)純化殘留物而得到標題化合物(218mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 1.52(1H,brs),1.58-1.88(7H,m),1.97-2.25(6H,m),2.44-2.66(1H,m),2.92-3.14(4H,m),3.39-3.75(4.5H,m),3.84-4.08(1H,m),4.38(0.5H,brs),5.11(1H,brs),5.24-6.18(1H,m),6.62(1H,tt,J=9.0,2.3Hz),6.76(2H,d,J=6.8Hz).
實施例9
N-(順-2-(((順-4-(2,5-二氟苯基)環己基)氧基)甲基)哌啶-3-基)甲烷磺醯胺
A)8-(2,5-二氟苯基)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸-7-烯
於室溫，在(2,5-二氟苯基)硼酸(4.11g)、1,4-二氧雜螺[4.5]癸-7-烯-8-基三氟甲烷磺酸鹽(5g)、碳酸鈉(7.35g)及氯化鋰(0.037g)的DME(60ml)-水(15.00ml)的混合溶液中添加四(三苯基膦)鈀(O)(1.002g)。將混合物在氮氛圍下，於100℃回流加熱過夜。於室溫在混合物中添加水，並用乙酸乙酯萃取混合物。用飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和鹽水洗滌有機層，用無水硫酸鎂乾燥，並在減壓下蒸發溶劑。用矽膠層析法(乙酸乙酯/己烷)純化殘留物而得到標題化合物(3.582g)。
MS，實測值：253.0.
B)8-(2,5-二氟苯基)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷
於室溫，在8-(2,5-二氟苯基)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸-7-烯(800mg)的乙醇(15ml)溶液中添加10%鈀/碳(337mg)。於室溫將混合物在氫氛圍下攪拌1hr。過濾混合物，並在減壓下蒸發溶劑。用矽膠層析法(乙酸乙酯/己烷)純化殘留物而得到標題化合物(754mg)。
MS，實測值：255.0.
C)4-(2,5-二氟苯基)環己酮
於室溫，在8-(2,5-二氟苯基)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷(4.15g)的丙酮(30ml)溶液中添加2mol/l鹽酸(30ml)。於60℃將混合物攪拌2hr。經由添加乙酸乙酯而分配反應混合物。用飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和鹽水洗滌有機層，用無水硫酸鈉乾燥，並在減壓下蒸發溶劑。用矽膠層析法(乙酸乙酯/己烷)純化殘留物而得到標題化合物(3.32g)。
MS，實測值：211.0.
D)順-4-(2,5-二氟苯基)環己醇
於-78℃，在4-(2,5-二氟苯基)環己酮(3.32g)的THF(150ml)溶液中添加三-(第三丁基)硼氫化鋰1mol/l THF溶液(46.0ml)。於0℃將混合物攪拌3hr。於0℃，在混合物中逐滴添加30%過氧化氫水，並將混合物攪拌5min。依序在反應混合物中添加丙酮(22ml)、水(52ml)及30%過氧化氫水(22ml)，並將混合物攪拌5min及用乙酸乙酯萃取。用水及飽和鹽水洗滌有機層，用無水硫酸鎂乾 燥，並在減壓下蒸發溶劑。用矽膠層析法(乙酸乙酯/己烷)純化殘留物而得到標題化合物(2.85g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 1.31(1H,d,J=2.3Hz),1.64-1.99(8H,m),2.75-2.98(1H,m),4.07-4.23(1H,m),6.74-7.06(3H,m).
E)3-溴-2-(((順-4-(2,5-二氟苯基)環己基)氧基)甲基)吡啶
將順-4-(2,5-二氟苯基)環己醇(2.85g)之THF(60ml)溶液冷卻至0℃，添加60%氫化鈉(1.074g)，並於室溫將混合物在氯化鈣管的乾燥氛圍下攪拌2hr。於反應混合物中添加3-溴-2-(氯甲基)吡啶(3.60g)，於室溫將混合物攪拌30min並於70℃攪拌3hr。於室溫在混合物中添加水，並用乙酸乙酯萃取混合物。用水及飽和鹽水洗滌有機層，用無水硫酸鈉乾燥，並在減壓下蒸發溶劑。用矽膠層析法(乙酸乙酯/己烷)純化殘留物而得到標題化合物(4.33g)。
MS，實測值：382.0,383.9.
F)N-(2-(((順-4-(2,5-二氟苯基)環己基)氧基)甲基)吡啶-3-基)甲烷磺醯胺
於室溫，在3-溴-2-(((順-4-(2,5-二氟苯基)環己基)氧基)甲基)吡啶(4.33g)、甲烷磺醯胺(1.293g)、二-第三丁基(2',4',6'-三異丙基聯苯基-2-基)膦(0.962g)及碳酸銫(5.54g)的DME(65ml)混合溶液中添加三(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)(1.037g)。將混合物在氮氛圍下，於100℃回流加熱6hr。將水添加至反應混合物中，並用乙酸乙酯萃取混合 物。用飽和鹽水洗滌有機層，用無水硫酸鎂乾燥，並在減壓下蒸發溶劑。用矽膠層析法(乙酸乙酯/己烷)純化殘留物而得到標題化合物(3.95g)。
MS，實測值：397.1.
G)N-(順-2-(((順-4-(2,5-二氟苯基)環己基)氧基)甲基)哌啶-3-基)甲烷磺醯胺
於室溫，在N-(2-(((順-4-(2,5-二氟苯基)環己基)氧基)甲基)吡啶-3-基)甲烷磺醯胺(3.76g)的乙醇(99ml)及乙酸(11.00ml)混合溶液中添加5%銠/碳(3.90g)。於室溫，將混合物在氫氛圍下攪拌11hr。過濾該混合溶液，並在減壓下蒸發溶劑。用IPE-甲醇洗滌後，將殘留物懸浮於飽和碳酸氫鈉水溶液，並用乙酸乙酯萃取懸浮液。用無水硫酸鎂乾燥有機層，並於減壓下蒸發溶劑而得到標題化合物(2.015g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 1.44-1.65(7H,m),1.69-1.82(3H,m),2.02(3H,d,J=13.3Hz),2.59-2.75(1H,m),2.80-2.94(2H,m),2.96-3.00(3H,m),3.08(1H,dt,J=11.5,2.4Hz),3.31-3.42(1H,m),3.51(1H,dd,J=9.3,4.4Hz),3.62(2H,d,J=2.7Hz),5.37(1H,d,J=6.1Hz),6.73-6.87(1H,m),6.89-7.02(2H,m).
實施例10
N-((2R,3S)-2-(((順-4-(2,5-二氟苯基)環己基)氧基)甲基)哌啶-3-基)甲烷磺醯胺
用HPLC(管柱：CHIRALPAK AD(LF001),50 mmID×500mmL,Daicel Corporation製造，移動相：己烷/2-丙醇/二乙胺=700/300/1)分離N-(順-2-(((順-4-(2,5-二氟苯基)環己基)氧基)甲基)哌啶-3-基)甲烷磺醯胺而得到具有較短滯留時間之區分的標題化合物(0.718g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 1.48-1.65(6H,m),1.70-1.83(4H,m),1.93-2.12(3H,m),2.70(1H,td,J=11.6,2.8Hz),2.80-2.95(2H,m),2.98(3H,s),3.09(1H,dt,J=11.5,2.2Hz),3.30-3.43(1H,m),3.48-3.55(1H,m),3.59-3.70(2H,m),5.30-5.60(1H,m),6.76-6.87(1H,m)6.88-7.04(2H,m).
實施例11
(2R,3S)-2-(((順-4-(2,5-二氟苯基)環己基)氧基)甲基)-3-((甲基磺醯基)胺基)哌啶-1-羧酸甲酯
於室溫，在N-((2R,3S)-2-(((順-4-(2,5-二氟苯基)環己基)氧基)甲基)哌啶-3-基)甲烷磺醯胺(300mg)及三乙胺(0.207ml)的THF(5ml)溶液中添加氯甲酸甲酯(0.115ml)，並將混合物攪拌1hr。於室溫在混合物中添加水，並用乙酸乙酯萃取混合物。用飽和鹽水洗滌有機層，用無水硫酸鈉乾燥，並在減壓下蒸發溶劑。用矽膠層析法(乙酸乙酯/己烷)純化殘留物而得到標題化合物(329mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.50-1.56(1H,m),1.59-1.91(8H,m),2.03(1H,brs),2.08(2H,brs),2.70-2.95(2H,m),3.01(3H,s),3.53-3.71(3H,m),3.73(3H,s),3.84-4.08(2H,m),4.63(1H,brs),5.96(1H,brs),6.77-6.88(1H,m),6.89- 7.06(2H,m).
實施例12
N-(順-2-(((順-4-(2,6-二氟苯基)環己基)氧基)甲基)哌啶-3-基)甲烷磺醯胺
A)順-4-(2,6-二氟苯基)環己醇
於-78℃，在4-(2,6-二氟苯基)環己酮(2.71g)的THF(120ml)溶液中添加三-(第三丁基)硼氫化鋰1mol/l THF溶液(37.0ml)。以3hr將混合物升溫至0℃。於0℃，在混合物中逐滴添加丙酮、水及30%過氧化氫水並將混合物攪拌5min及用乙酸乙酯萃取。用水及飽和鹽水洗滌有機層，用無水硫酸鎂乾燥，並在減壓下蒸發溶劑。用矽膠層析法(乙酸乙酯/己烷)純化殘留物而得到標題化合物(2.69g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.40(1H,d,J=4.5Hz),1.56-1.74(4H,m),1.84-2.01(2H,m),2.25(2H,d,J=14.0Hz),3.02(1H,tt,J=12.6,3.3Hz),4.13(1H,brs),6.73-6.92(2H,m),7.01-7.20(1H,m).
B)3-溴-2-(((順-4-(2,6-二氟苯基)環己基)氧基)甲基)吡啶
將順-4-(2,6-二氟苯基)環己醇(2.69g)之THF(60ml)溶液冷卻至0℃，添加60%氫化鈉(1.014g)，並將混合物在氯化鈣管的乾燥氛圍下攪拌2hr。於反應混合物中添加3-溴-2-(氯甲基)吡啶(3.40g)，並於室溫將混合物攪拌30min，於70℃攪拌過夜。於室溫，在混合物中添加水，並 用乙酸乙酯萃取混合物。用水及飽和鹽水洗滌有機層，用無水硫酸鎂乾燥，並在減壓下蒸發溶劑。用矽膠層析法(乙酸乙酯/己烷)純化殘留物而得到標題化合物(3.96g)。
MS，實測值：382.0,384.0.
C)N-(2-(((順-4-(2,6-二氟苯基)環己基)氧基)甲基)吡啶-3-基)甲烷磺醯胺
將3-溴-2-(((順-4-(2,6-二氟苯基)環己基)氧基)甲基)吡啶(3.96g)、甲烷磺醯胺(1.183g)、二-第三丁基(2',4',6'-三異丙基聯苯基-2-基)膦(0.880g)、三(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)(0.949g)、碳酸銫(5.06g)及DME(60ml)的混合物在氮氛圍下，於100℃回流加熱6hr。於室溫將水添加至反應混合物中，並用乙酸乙酯萃取混合物。用飽和鹽水洗滌有機層，用無水硫酸鎂乾燥，並在減壓下蒸發溶劑。用矽膠層析法(乙酸乙酯/己烷)純化殘留物而得到標題化合物(3.76g)。
MS，實測值：397.1.
D)N-(順-2-(((順-4-(2,6-二氟苯基)環己基)氧基)甲基)哌啶-3-基)甲烷磺醯胺
於室溫，將-(2-(((順-4-(2,6-二氟苯基)環己基)氧基)甲基)吡啶-3-基)甲烷磺醯胺(3.76g)、5%銠/碳(3.90g)、乙醇(99ml)及乙酸(11.0ml)的混合物在氫氛圍下攪拌9hr。過濾混合物，並在減壓下蒸發溶劑。用IPE洗滌殘留物。將所得固體溶於飽和碳酸氫鈉水溶液，然後加以中和，並用乙酸乙酯萃取。用無水硫酸鎂乾燥有機層，並在減壓下蒸 發溶劑。用NH矽膠層析法(乙酸乙酯/己烷)純化殘留物而得到標題化合物(1.84g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 1.40-1.80(8H,m),1.92-2.22(5H,m),2.71(1H,td,J=11.7,2.6Hz),2.89-3.13(6H,m),3.35-3.44(1H,m),3.45-3.53(1H,m),3.63(2H,brs),5.40(1H,brs),6.69-6.94(2H,m),7.01-7.22(1H,m).
實施例13
N-((2R,3S)-2-(((順-4-(2,6-二氟苯基)環己基)氧基)甲基)哌啶-3-基)甲烷磺醯胺
用HPLC(管柱：CHIRALPAK AD(LF001),50mmID×500mmL,Daiccl Corporation製造，移動相：己烷/2-丙醇/二乙胺=800/200/1)分離N-(順-2-(((順-4-(2,6-二氟苯基)環己基)氧基)甲基)哌啶-3-基)甲烷磺醯胺(1800mg)而得到具有較短滯留時間之區分的標題化合物化合物(593.2mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 1.51(4H,dd,J=9.8,4.2Hz),1.65-1.82(4H,m),1.93-2.28(5H,m),2.71(1H,td,J=11.6,2.8Hz),2.85-3.13(6H,m),3.31-3.44(1H,m),3.44-3.51(1H,m),3.63(2H,brs),5.40(1H,brs),6.70-6.94(2H,m),7.10(1H,tt,J=8.3,6.4Hz).
實施例14
N-((2R,3S)-1-乙醯基-2-(((順-4-(2,6-二氟苯基)環己基)氧基)甲基)哌啶-3-基)甲烷磺醯胺
於室溫，在N-((2R,3S)-2-(((順-4-(2,6-二氟苯基)環己 基)氧基)甲基)哌啶-3-基)甲烷磺醯胺(51.9mg)的吡啶(2.0ml)溶液中添加乙酸酐(0.036ml)，並將混合物在氯化鈣管的乾燥氛圍下攪拌30min。將甲苯添加到混合物中，並在減壓下蒸發溶劑。用矽膠層析法(乙酸乙酯/己烷)純化殘留物而得到標題化合物(53.1mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 1.56-1.65(3H,m),1.68-2.24(11H,m),2.60-3.35(5H,m),3.44-3.81(4H,m),3.82-3.95(1H,m),4.26-4.66(1H,m),4.98-5.47(1H,m),5.72(1H,d,J=8.3Hz),6.82(2H,t,J=8.5Hz),7.11(1H,tt,J=8.3,6.3Hz).
實施例15
N-(2-(((順-4-(3-氟苯基)環己基)氧基)甲基)吡啶-3-基)甲烷磺醯胺
A)8-(3-氟苯基)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸-7-烯
於室溫，在(3-氟苯基)硼酸(7.28g)、1,4-二氧雜螺[4.5]癸-7-烯-8-基三氟甲烷磺酸鹽(10g)、碳酸鈉(7.35g)及氯化鋰(0.147g)的DME(150ml)-水(30.0ml)混合溶液中添加四(三苯基膦)鈀(O)(2.005g)。將混合物在氮氛圍下，於100℃回流加熱3hr。於室溫在混合物中添加水，並用乙酸乙酯萃取混合物。用飽和鹽水洗滌有機層，用無水硫酸鈉乾燥，並在減壓下蒸發溶劑。用矽膠層析法(乙酸乙酯/己烷)純化殘留物而得到標題化合物(5.13g)。
MS，實測值：235.0.
B)8-(3-氟苯基)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷
於室溫，在8-(3-氟苯基)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸-7-烯 (2.40g)的乙醇(30ml)溶液中添加10%鈀/碳(1.090g)。於室溫將混合物在氫氛圍下攪拌2hr。過濾該混合溶液，並在減壓下蒸發溶劑。用矽膠層析法(乙酸乙酯/己烷)純化殘留物而得到標題化合物(1.900g)。
MS，實測值：237.0.
C)4-(3-氟苯基)環己酮
於室溫，在8-(3-氟苯基)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸-7-烯(3.96g)的(30ml)溶液中添加6mol/l鹽酸(3ml)。於室溫將反應混合物攪拌過夜。在減壓下蒸發溶劑。在混合物中添加飽和鹽水，並用乙酸乙酯萃取混合物。用無水硫酸鈉乾燥有機層，並在減壓下蒸發溶劑。用矽膠層析法(乙酸乙酯/己烷)純化殘留物而得到標題化合物(3.01g)。
MS，實測值：193.1.
D)順-4-(3-氟苯基)環己醇
於-78℃，在4-(3-氟苯基)環己酮(380mg)的THF(15ml)溶液中添加三-(第三丁基)硼氫化鋰1mol/lTHF溶液(3.95ml)。於0℃將混合物攪拌2hr。於反應混合物中添加飽和氯化銨水溶液，並用乙酸乙酯萃取混合物。用水及飽和鹽水洗滌有機層，用無水硫酸鈉乾燥，並在減壓下蒸發溶劑。用矽膠層析法(乙酸乙酯/己烷)純化殘留物而得到標題化合物(325mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.31(1H,s),1.60-1.76(4H,m),1.77-1.98(4H,m),2.45-2.62(1H,m),4.10-4.18(1H,m),6.82-6.97(2H,m),7.01(1H,d,J=7.6Hz),7.18-7.26 (1H,m).
E)3-溴-2-(((順-4-(3-氟苯基)環己基)氧基)甲基)吡啶
將順-4-(3-氟苯基)環己醇(1.0g)之THF(20ml)溶液冷卻至0℃，添加60%氫化鈉(0.412g)，並將混合物在氯化鈣管的乾燥氛圍下攪拌1hr。於反應混合物中添加3-溴-2-(氯甲基)吡啶(1.382g)，並於室溫將混合物攪拌2hr，於70℃攪拌2.5hr。於室溫在混合物中添加飽和氯化銨水溶液，並用乙酸乙酯萃取混合物。用飽和鹽水洗滌有機層，用無水硫酸鈉乾燥，並在減壓下蒸發溶劑。用矽膠層析法(乙酸乙酯/己烷)純化殘留物而得到標題化合物(1.580g)。
MS，實測值：363.9,365.9.
F)N-(2-(((順-4-(3-氟苯基)環己基)氧基)甲基)吡啶-3-基)甲烷磺醯胺
於室溫，在3-溴-2-(((順-4-(3-氟苯基)環己基)氧基)甲基)吡啶(1.15g)、甲烷磺醯胺(0.601g)、二-第三丁基(2',4',6'-三異丙基聯苯基-2-基)膦(0.134g)及碳酸銫(2.057g)的DME(20ml)溶液中添加三(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)(0.289g)。於120℃將混合物在微波輻射下攪拌2hr。通過矽藻土過濾反應混合物，並用飽和鹽水洗滌濾液，用無水硫酸鈉乾燥，在減壓下蒸發溶劑。用矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化殘留物而得到標題化合物(1.100g)。
MS，實測值：379.0.
G)N-((2R,3S)-2-(((順-4-(3-氟苯基)環己基) 氧基)甲基)哌啶-3-基)甲烷磺醯胺
於室溫，在N-(2-(((順-4-(3-氟苯基)環己基)氧基)甲基)吡啶-3-基)甲烷磺醯胺(2.82g)的乙醇(40ml)及乙酸(2.105ml)的混合溶液中添加5%銠/碳(3.07g)。於室溫將混合物在氫氛圍下攪拌過夜。過濾混合溶液，並在減壓下蒸發溶劑。將殘留物溶於飽和碳酸氫鈉水溶液，用乙酸乙酯萃取，並在減壓下蒸發溶劑。用HPLC(管柱：CHIRALPAK AD(AF003),50mmID×500mmL,Daicel Corporation製造，移動相：己烷/2-丙醇/二乙胺=650/350/1)分離殘留物而得到具有較短滯留時間之區分的標題化合物(1.040g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.50-1.76(10H,m),1.92-2.07(3H,m),2.54(1H,tt,J=11.4,4.0Hz),2.69(1H,td,J=11.7,2.7Hz),2.90(1H,ddd,J=8.0,4.3,2.1Hz),2.97(3H,s),3.07(1H,dt,J=11.5,2.4Hz),3.29-3.42(1H,m),3.49-3.54(1H,m),3.49-3.54(1H,m),3.56-3.66(2H,m),5.38(1H,d,J=7.6Hz),6.82-6.95(2H,m),6.99(1H,d,J=7.6Hz),7.18-7.26(1H,m).
實施例16
N-((2R,3S)-1-(環丙基羰基)-2-(((順-4-(3-氟苯基)環己基)氧基)甲基)哌啶-3-基)甲烷磺醯胺
於室溫，在N-((2R,3S)-2-(((順-4-(3-氟苯基)環己基)氧基)甲基)哌啶-3-基)甲烷磺醯胺(60mg)、三乙胺(0.043ml)的THF(4ml)溶液中添加環丙烷羰基氯(cyclopropane carbonyl chloride)(0.028ml)，並將混合物攪拌1hr。於室 溫在混合物中添加水，並用乙酸乙酯萃取混合物。用飽和鹽水洗滌有機層，用無水硫酸鈉乾燥，並在減壓下蒸發溶劑。用矽膠層析法(乙酸乙酯/己烷)純化殘留物而得到標題化合物(59.3mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 0.80(2H,dd,J=7.8,3.6Hz),0.92-1.05(2H,m),1.52(1H,d,J=2.3Hz),1.59-2.25(12H,m),2.54(1H,dt,J=15.0,7.7Hz),2.92-3.20(4H,m),3.43-3.73(3H,m),4.00(1H,t,J=9.1Hz),4.50(1H,brs),4.65-5.23(1H,m),5.42-6.37(1H,m),6.81-6.97(2H,m),7.01(1H,d,J=7.6Hz),7.19-7.26(1H,m).
實施例17
N-(順-2-(((順-4-(2,3-二氟苯基)環己基)氧基)甲基)哌啶-3-基)甲烷磺醯胺
A)8-(2,3-二氟苯基)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸-7-烯
在1,4-二氧雜螺[4.5]癸-7-烯-8-基三氟甲烷磺酸鹽(20.0g)的DME/水(4：1)(250ml)溶液中添加2,3-二氟苯基硼酸(16.45g)、氯化鋰(1.0g)及碳酸鈉(29.8g)。添加四(三苯基膦)鈀(O)(6.42g)，並將反應混合物在回流下加熱攪拌16hr。用乙酸乙酯稀釋反應混合物並通過矽藻土過濾。依序用水及飽和鹽水洗滌濾液，用無水硫酸鈉乾燥，並在減壓下蒸發溶劑。用矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化殘留物而得到標題化合物(11.0g)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.80(2H,t,J=6.4Hz),2.38(2H,s),2.50(2H,brs),3.93(4H,s),5.88(1H,s),7.12-7.19 (1H,m),7.25-7.34(1H,m),7.41(1H,t,J=7.6Hz).
B)8-(2,3-二氟苯基)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷
用氬氣流將8-(2,3-二氟苯基)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸-7-烯(10.0g)的乙醇(500ml)溶液脫氣15min，添加10%鈀/碳(1g)。於室溫將反應混合物在常壓氫氛圍下攪拌2hr。通過矽藻土過濾反應混合物，並用乙醇洗滌殘留物。於減壓下蒸發濾液而得到標題化合物(8.0g)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.61-1.78(8H,m),2.90-2.93(1H,m),3.89(4H,s),7.11-7.18(1H,m),7.21(1H,m),7.40(1H,t,J=8.1Hz).
C)4-(2,3-二氟苯基)環己酮
於0℃，在8-(2,3-二氟苯基)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷(8.0g)的THF/水(1：1)(100ml)溶液中添加濃硫酸(6.4ml)，並於室溫將混合物攪拌16hr。於0℃在反應混合物中添加碳酸鈉水溶液，並用乙酸乙酯萃取混合物。依序用水及飽和鹽水洗滌萃取液，用無水硫酸鈉乾燥，並在減壓下蒸發溶劑。用矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化殘留物而得到標題化合物(6.0g)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.87-1.98(2H,m),2.03-2.07(2H,m),2.26-2.29(2H,m),2.59-2.67(2H,m),3.35-3.44(1H,m),7.14-7.22(1H,m),7.25-7.31(1H,m),7.41(1H,t,J=7.7Hz).
D)順-4-(2,3-二氟苯基)環己醇
於-78℃，在4-(2,3-二氟苯基)環己酮(3.0g)的THF(20ml)溶液中添加三-(第三丁基)硼氫化鋰1mol/l THF溶液(21.43ml)，並於同溫將混合物攪拌30min。將反應混合物慢慢升溫至0℃，並於0℃攪拌2hr。於0℃，在反應混合物中依序逐滴添加水及1mol/l氫氧化鈉水溶液，並用乙酸乙酯萃取混合物。依序用水及飽和鹽水洗滌萃取液，用無水硫酸鈉乾燥，並在減壓下蒸發溶劑。用矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化殘留物而得到標題化合物(1.3g)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 1.49-1.59(4H,m),1.73-1.77(2H,m),1.82-1.91(2H,m),2.80-2.86(1H,m),3.90-3.91(1H,m),4.38-4.39(1H,m),7.12-7.26(3H,m).
E)3-溴-2-(((順-4-(2,3-二氟苯基)環己基)氧基)甲基)吡啶
於0℃，在順-4-(2,3-二氟苯基)環己醇(1.3g)的THF(5ml)溶液中添加60%氫化鈉(610mg)，並將混合物在回流下加熱攪拌2hr。於室溫，在反應混合物中緩慢添加3-溴-2-(溴甲基)吡啶(2.31g)的THF(5ml)溶液，將反應混合物在回流下加熱攪拌4hr。於反應混合物中添加水，用1mol/l鹽酸中和混合物並用乙酸乙酯萃取。依序用水及飽和鹽水洗滌萃取液，用無水硫酸鈉乾燥，並在減壓下蒸發溶劑。用矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化殘留物而得到標題化合物(810mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 1.52-1.60(4H,m),1.75-1.85(2H,m),2.00-2.03(2H,m),2.86-2.92(1H,m),3.78 (1H,s),4.60(2H,s),7.10-7.20(2H,m),7.22-7.26(1H,m),7.32-7.35(1H,m),8.10(1H,dd,J=8.1,1.1Hz),8.55(1H,dd,J=4.5,1.2Hz).
F)N-(2-(((順-4-(2,3-二氟苯基)環己基)氧基)甲基)吡啶-3-基)甲烷磺醯胺
在3-溴-2-(((順-4-(2,3-二氟苯基)環己基)氧基)甲基)吡啶(800mg)的二氧雜環己烷(5ml)溶液中添加甲烷磺醯胺(345mg)及碳酸銫(1.02g)。用氬氣流將反應混合物通氣20min，添加二-第三丁基(2',4',6'-三異丙基聯苯基-2-基)膦(178mg)及三(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)(192mg)，密封混合物並於120℃、氬氛圍下攪拌4hr。通過矽藻土過濾反應混合物，並用乙酸乙酯洗滌殘留物。依序用水及飽和鹽水洗滌濾液，用無水硫酸鈉乾燥，並在減壓下蒸發溶劑。用矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化殘留物而得到標題化合物(620mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.53-1.61(4H,m),1.70-1.76(2H,m),1.99-2.05(2H,m),2.87-2.93(1H,m),3.10(3H,s),3.79(1H,brs),4.75(2H,s),7.10-7.15(2H,m),7.22-7.24(1H,m),7.37-7.41(1H,m),7.79(1H,d,J=8.0Hz),8.37-8.38(1H,m),9.11(1H,brs).
G)N-(順-2-(((順-4-(2,3-二氟苯基)環己基)氧基)甲基)哌啶-3-基)甲烷磺醯胺
在N-(2-(((順-4-(2,3-二氟苯基)環己基)氧基)甲基)吡啶-3-基)甲烷磺醯胺(600mg)的甲醇/乙酸(10：1)(66ml)溶 液中添加氧化鉑(60mg)。於室溫將反應混合物在40psi氫氛圍下攪拌16hr。通過矽藻土過濾反應混合物，並用甲醇洗滌殘留物。於減壓下蒸發濾液，將殘留物溶於乙酸乙酯並依序用飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和鹽水洗滌混合物，用無水硫酸鈉乾燥，並在減壓下蒸發溶劑。用NH矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化殘留物而得到標題化合物(400mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.35-1.38(1H,m),1.50-1.56(5H,m),1.68-1.98(7H,m),2.54-2.57(1H,m),2.84-2.90(3H,m),2.93(3H,s),3.36-3.40(2H,m),3.51(1H,brs),3.59(1H,brs),6.72(1H,brs),7.11-7.18(2H,m),7.19-7.26(1H,m).
實施例18
N-((2R,3S)-2-(((順-4-(2,3-二氟苯基)環己基)氧基)甲基)哌啶-3-基)甲烷磺醯胺
用HPLC(管柱：CHIRALPAK AD(LF001),50mmID×500mmL,Daicel Corporation製造，移動相：己烷/2-丙醇/二乙胺=700/100/1)分離N-(順-2-(((順-4-(2,3-二氟苯基)環己基)氧基)甲基)哌啶-3-基)甲烷磺醯胺(3.5g)，而得到具有較短滯留時間之區分的標題化合物化合物(1.57g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.48-1.64(6H,m),1.70-1.86(3H,m),2.69(1H,td,J=11.7,2.7Hz),2.85-1.96(2H,m),2.97-3.00(3H,m),3.07(1H,dt,J=11.5,2.4Hz),3.28-3.56 (3H,m),3.63(2H,d,J=2.7Hz),5.38(1H,dt,J=8.3Hz),6.90-7.06(3H,m).
實施例19
N-((2R,3S)-1-乙醯基-2-(((順-4-(2,3-二氟苯基)環己基)氧基)甲基)哌啶-3-基)甲烷磺醯胺
於室溫，在N-((2R,3S)-2-(((順-4-(2,3-二氟苯基)環己基)氧基)甲基)哌啶-3-基)甲烷磺醯胺(300mg)的THF(15ml)溶液中添加乙醯氯(0.079ml)及三乙胺(0.208ml)，並於同溫將混合物攪拌4hr。於反應混合物中添加飽和氯化銨水溶液，並用乙酸乙酯萃取混合物。依序用飽和氯化銨水溶液及飽和鹽水洗滌萃取液，用無水硫酸鈉乾燥，並在減壓下蒸發溶劑。用矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化殘留物而得到標題化合物(315mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.59-1.90(8H,m),1.95-2.24(6H,m),2.79-4.43(10H,m),4.48-6.25(2H,m),6.87-7.16(3H,m).
實施例20
(2R,3S)-2-(((順-4-(2,3-二氟苯基)環己基)氧基)甲基)-3-((甲基磺醯基)胺基)哌啶-1-羧酸甲酯
於室溫，在N-((2R,3S)-2-(((順-4-(2,3-二氟苯基)環己基)氧基)甲基)哌啶-3-基)甲烷磺醯胺(50mg)的THF(5ml)溶液中添加氯甲酸甲酯(18mg)及三乙胺(38mg)，並於同溫將混合物攪拌過夜。於反應混合物中添加飽和氯化銨水溶液，並用乙酸乙酯萃取混合物。用飽和鹽水洗滌萃取液， 用無水硫酸鈉乾燥，並在減壓下蒸發溶劑。用矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化殘留物而得到標題化合物(52mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.51-2.12(12H,m),2.74-2.86(1H,m),2.87-2.98(1H,m),3.00(3H,s),3.54-3.65(2H,m),3.68(1H,t,J=2.5Hz),3.72(3H,s),3.90-4.07(2H,m),4.64(1H,brs),6.02(1H,brs),6.86-7.16(3H,m).
實施例21
N-((2R,3S)-2-(((順-4-(2,3,6-三氟苯基)環己基)氧基)甲基)哌啶-3-基)甲烷磺醯胺
A)8-(2,3,6-三氟苯基)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸-7-烯
於室溫，在8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸-7-烯(1g)、2-溴-1,3,4-三氟苯(1.189g)及碳酸氫鈉(0.631g)的DME(15ml)-水(3.00ml)混合溶液中添加PdCl2(dppf)(0.275g)。將混合物在氮氛圍下，於100℃回流加熱過夜。通過矽藻土過濾混合物，並用乙酸乙酯萃取濾液。用飽和鹽水洗滌有機層，用無水硫酸鈉乾燥，並在減壓下蒸發溶劑。用矽膠層析法(乙酸乙酯/己烷)純化殘留物而得到標題化合物(0.970g)。
MS，實測值：271.0.
B)8-(2,3,6-三氟苯基)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷
於室溫，在8-(2,3,6-三氟苯基)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸-7-烯(6.94g)的乙醇(60ml)溶液中添加10%鈀/碳(2.73g)。 於室溫將混合物在氫氛圍下攪拌7hr。過濾該混合溶液，並在減壓下蒸發溶劑。用矽膠層析法(乙酸乙酯/己烷)純化殘留物而得到標題化合物(4.23g)。
MS，實測值：273.0.
C)4-(2,3,6-三氟苯基)環己酮
於室溫，在8-(2,3,6-三氟苯基)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷(6.49g)的丙酮(100ml)及水(20ml)的混合溶液中添加6mol/l鹽酸(7.95ml)。於70℃將混合物攪拌1hr。於減壓下蒸發溶劑，將飽和鹽水加至混合物中，並用乙酸乙酯萃取混合物。用無水硫酸鈉乾燥有機層，並在減壓下蒸發溶劑。用矽膠層析法(乙酸乙酯/己烷)純化殘留物而得到標題化合物(5.24g)。
MS，實測值：229.1.
D)順-4-(2,3,6-三氟苯基)環己醇
於-78℃，在4-(2,3,6-三氟苯基)環己酮(3.98g)的THF(50ml)溶液中添加三-(第三丁基)硼氫化鋰1mol/lTHF溶液(22.67ml)。於-78℃將混合物在氮氛圍下攪拌1hr。於-78℃，在混合物中逐滴添加30%過氧化氫水，將反應混合物升溫至室溫並攪拌5min。於反應混合物中添加水，並用乙酸乙酯萃取混合物。用飽和氯化銨水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鈉乾燥，並在減壓下蒸發溶劑。用矽膠層析法(乙酸乙酯/己烷)純化殘留物而得到標題化合物(3.66g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 1.39(1H,d,J=3.0Hz),1.54(1H,d,J=2.7Hz),1.58-1.74(3H,m),1.84-1.98(2H,m), 2.15-2.37(2H,m),3.02(1H,tt,J=12.6,3.3Hz),4.11-4.19(1H,m),6.76(1H,tdd,J=9.5,4.2,2.3Hz),6.95(1H,qd,J=9.1,4.9Hz).
E)3-溴-2-(((順-4-(2,3,6-三氟苯基)環己基)氧基)甲基)吡啶
將順-4-(2,3,6-三氟苯基)環己醇(3.66g)之THF(100ml)溶液冷卻至0℃，添加60%氫化鈉(1.272g)，並於室溫將混合物在氯化鈣管的乾燥氛圍下攪拌10min。於反應混合物中添加3-溴-2-(氯甲基)吡啶(4.92g)，並於70℃將混合物攪拌3hr。於室溫在混合物中添加水，並用乙酸乙酯萃取混合物。用飽和鹽水洗滌有機層，用無水硫酸鈉乾燥，並在減壓下蒸發溶劑。用矽膠層析法(乙酸乙酯/己烷)純化殘留物而得到標題化合物(3.73g)。
MS，實測值：401.0,403.0.
F)N-(2-(((順-4-(2,3,6-三氟苯基)環己基)氧基)甲基)吡啶-3-基)甲烷磺醯胺
於室溫，在3-溴-2-(((順-4-(2,3,6-三氟苯基)環己基)氧基)甲基)吡啶(4.0g)、甲烷磺醯胺(1.901g)、二-第三丁基(2',4',6'-三異丙基聯苯基-2-基)膦(0.424g)及碳酸銫(6.51g)的DME(100ml)混合溶液中添加三(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)(0.915g)。將混合物在氮氛圍下，於100℃回流加熱過夜。通過矽藻土過濾反應混合物，並用水及飽和鹽水洗滌濾液，用無水硫酸鈉乾燥，並在減壓下蒸發溶劑。用矽膠層析法(乙酸乙酯/己烷)純化殘留物而得到標題化合物 (3.97g)。
MS，實測值：415.2.
G)N-((2R,3S)-2-(((順-4-(2,3,6-三氟苯基)環己基)氧基)甲基)哌啶-3-基)甲烷磺醯胺
於室溫，在N-(2-(((順-4-(2,3,6-三氟苯基)環己基)氧基)甲基)吡啶-3-基)甲烷磺醯胺(3.95g)的乙醇(100ml)及乙酸(11.11ml)的混合溶液中添加5%銠/碳(3.92g)。於室溫將混合物在氫氛圍下攪拌6hr。過濾混合溶液，並在減壓下蒸發溶劑。將殘留物溶於乙酸乙酯-己烷，並經過濾收集所得沉澱物。將所得沉澱物溶於飽和碳酸氫鈉水溶液，並用乙酸乙酯萃取混合物。用飽和鹽水洗滌有機層，用無水硫酸鈉乾燥，並在減壓下蒸發溶劑。用HPLC(管柱：CHIRALPAK AD(AF003),50mmID×500mmL,Daicel Corporation製造，移動相：己烷/2-丙醇/二乙胺=700/300/1)分離殘留物，而得到具有較短滯留時間之區分的標題化合物(1.02g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.39-1.85(12H,m),1.89-2.04(2H,m),2.06-2.24(2H,m),2.70(1H,td,J=11.7,2.7Hz),2.92(1H,ddd,J=8.2,4.4,2.1Hz),3.00-3.14(2H,m),3.33-3.43(1H,m),3.45-3.55(1H,m),3.63(2H,d,J=2.3Hz),5.37(1H,brs),6.68-6.80(1H,m),6.94(1H,qd,J=9.1,4.9Hz).
實施例22
N-((2R,3S)-1-乙醯基-2-(((順-4-(2,3,6-三氟苯基)環己基)氧基)甲基)哌啶-3-基)甲烷磺醯胺
於室溫，在N-((2R,3S)-2-(((順-4-(2,3,6-三氟苯基)環己基)氧基)甲基)哌啶-3-基)甲烷磺醯胺(900mg)及三乙胺(0.893ml)的THF(15ml)溶液中添加乙醯氯(0.303ml)，並將混合物攪拌1hr。於室溫在混合物中添加水，並用乙酸乙酯萃取混合物。用飽和鹽水洗滌有機層，用無水硫酸鈉乾燥，並在減壓下蒸發溶劑。用矽膠層析法(乙酸乙酯/己烷)純化殘留物而得到標題化合物(920mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.45-1.57(3H,m),1.58-1.69(3H,m),1.74-2.10(6H,m),2.18(2H,s),2.97-3.06(4H,m),3.06-3.30(1H,m),3.51-3.79(4H,m),3.81-3.96(1H,m),4.24-4.64(1H,m),4.98-5.28(1H,m),5.67(1H,d,J=8.7Hz),6.68-6.82(1H,m),6.88-7.03(1H,m).
實施例23
N-((2R,3S)-2-(((順-4-(2-(三氟甲基)苯基)環己基)氧基)甲基)哌啶-3-基)甲烷磺醯胺
A)順-4-(2-(三氟甲基)苯基)環己醇
於-78℃，在4-(2-(三氟甲基)苯基)環己酮(2.56g)的THF(50ml)溶液中以4min逐滴添加三-(第三丁基)硼氫化鋰1mol/l THF溶液(13.74ml)。於-78℃將混合物攪拌2hr，並於0℃攪拌過夜。於0℃，在混合物中逐滴添加丙酮、水及30%過氧化氫水，並於室溫將混合物攪拌1hr，用乙酸乙酯萃取混合物。用水及飽和鹽水洗滌有機層，用無水硫酸鎂乾燥，並在減壓下蒸發溶劑。用矽膠層析法(乙酸乙酯/己烷)純化殘留物而得到標題化合物(2.13g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.31(1H,d,J=2.3Hz),1.58-1.79(4H,m),1.83-2.01(4H,m),2.95(1H,t,J=11.2Hz),4.14-4.25(1H,m),7.22-7.31(1H,m),7.46-7.65(3H,m).
B)3-溴-2-(((順-4-(2-(三氟甲基)苯基)環己基)氧基)甲基)吡啶
於0℃，在順-4-(2-(三氟甲基)苯基)環己醇(9.36g)的THF(150ml)溶液中添加六甲基二矽疊氮化鉀(potassium hexamethyl disilazide)1.0mol/l第三丁基甲基醚溶液(57.5ml)，並將混合物攪拌30min。於反應混合物中添加3-溴-2-(溴甲基)吡啶(19.26g)，並於60℃將混合物在氯化鈣管的乾燥氛圍下攪拌5hr，於室溫添加碳酸鉀(15.89g)及2-巰乙酸(5.32ml)，並將混合物攪拌過夜。於室溫在混合物中添加水，並用乙酸乙酯萃取混合物。用1mol/l氫氧化鈉水溶液及飽和鹽水洗滌有機層，用無水硫酸鎂乾燥，並在減壓下蒸發溶劑。用NH矽膠層析法及矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化殘留物而得到標題化合物(3.87g)。
MS，實測值：414.1,416.1.
C)N-(2-(((順-4-(2-(三氟甲基)苯基)環己基)氧基)甲基)吡啶-3-基)甲烷磺醯胺
於室溫，在3-溴-2-(((順-4-(2-(三氟甲基)苯基)環己基)氧基)甲基)吡啶(3.87g)的DME(25ml)溶液中添加甲烷磺醯胺(1.066g)、二-第三丁基(2',4',6'-三異丙基聯苯基-2-基)膦(0.159g)、三(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)(0.171g)及碳酸銫(4.57g)。於80℃將混合物在氮氛圍下攪拌過夜。於室 溫將水添加至反應混合物中，並用乙酸乙酯萃取混合物。用飽和鹽水洗滌有機層，用無水硫酸鎂乾燥，並在減壓下蒸發溶劑。用矽膠層析法(乙酸乙酯/己烷)純化殘留物而得到標題化合物(3.85g)。
MS，實測值：429.2.
D)N-((2R,3S)-2-(((順-4-(2-(三氟甲基)苯基)環己基)氧基)甲基)哌啶-3-基)甲烷磺醯胺
於室溫，將N-(2-(((順-4-(2-(三氟甲基)苯基)環己基)氧基)甲基)吡啶-3-基)甲烷磺醯胺(0.93g)、5%銠/碳(0.893g)、乙醇(27ml)及乙酸(3.00ml)的混合物在氫氛圍下攪拌11hr。過濾混合物，並在減壓下蒸發溶劑。將殘留物溶於乙酸乙酯，用1mol/l氫氧化鈉水溶液及飽和鹽水洗滌有機層，用無水硫酸鈉乾燥，並在減壓下蒸發溶劑。用IPE洗滌殘留物，並用乙醇/己烷再結晶而得到白色固體(361mg)。於減壓下濃縮母液。用NH矽膠層析法(乙酸乙酯/己烷)純化殘留物而得到白色固體(208mg)。合併所得白色固體(361mg及208mg)，用HPLC(管柱：CHIRALPAK AD(LF001),50mmID×500mmL,Daicel Corporation製造，移動相：己烷/2-丙醇/二乙胺=900/100/1)分離，而得到具有較短滯留時間之區分的標題化合物(0.257g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 1.51(2H,brs),1.57-1.88(8H,m),2.03(3H,d,J=13.0Hz),2.71(1H,td,J=12.0,2.8Hz),2.86-2.96(2H,m),2.99(3H,s),3.09(1H,d,J=11.0Hz),3.39(1H,dd,J=9.3,7.8Hz),3.54(1H,dd,J=9.5,4.5Hz), 3.60-3.69(2H,m),5.35(1H,d,J=7.6Hz),7.27-7.33(1H,m),7.43-7.54(2H,m),7.61(1H,s).
實施例24
N-((2R,3S)-1-乙醯基-2-(((順-4-(2-(三氟甲基)苯基)環己基)氧基)甲基)哌啶-3-基)甲烷磺醯胺
於室溫，在N-((2R,3S)-2-(((順-4-(2-(三氟甲基)苯基)環己基)氧基)甲基)哌啶-3-基)甲烷磺醯胺(97.2mg)及三乙胺(0.094ml)的THF(5ml)溶液中添加乙酸酐(0.042ml)，並將混合物在氯化鈣管的乾燥氛圍下攪拌過夜。於室溫在混合物中添加水，用乙酸乙酯萃取混合物。用水及飽和鹽水洗滌有機層，用無水硫酸鎂乾燥，並在減壓下蒸發溶劑。用矽膠層析法及NH矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化殘留物而得到標題化合物(87.8mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.48-2.31(14H,m),2.50-3.22(5H,m),3.31-3.79(3H,m),3.84-4.06(1H,m),4.30-4.65(1H,m),5.17(1H,dt,J=9.0,4.4Hz),5.63(1H,brs),6.31(1H,d,J=7.6Hz),7.20-7.29(1H,m),7.47-7.64(3H,m).
實施例25
N-((2R,3S)-2-(((順-4-(2,3-二氟苯基)環己基)氧基)甲基)-1-乙醇醯基哌啶-3-基)甲烷磺醯胺
於室溫，在N-((2R,3S)-2-(((順-4-(2,3-二氟苯基)環己基)氧基)甲基)哌啶-3-基)甲烷磺醯胺(100.2mg)的吡啶(2ml)溶液中添加2-氯-2-側氧基乙酸乙酯(51mg)。並於同溫將混合物在氯化鈣管的乾燥氛圍下攪拌過夜。於室溫在反 應混合物中添加1mol/l鹽酸，並用乙酸乙酯萃取混合物。依序用飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和鹽水洗滌萃取液，用無水硫酸鈉乾燥，並在減壓下蒸發溶劑。將殘留物溶於甲醇(2ml)，於0℃添加1mol/l氫氧化鈉水溶液(1.25ml)，並於室溫將混合物攪拌1hr。於室溫在反應混合物中添加水，並用乙酸乙酯萃取混合物。用飽和鹽水洗滌萃取液，用無水硫酸鈉乾燥，並在減壓下蒸發溶劑。用矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化殘留物而得到標題化合物(104mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.58-2.23(11H,m),2.70-3.00(2H,m),3.01(3H,s),3.05-3.37(1H,m),3.44-4.00(5H,m),4.01-4.62(3H,m),4.79-5.29(1H,m),5.89(1H,d,J=7.95Hz),6.81-7.15(3H,m).
實施例26
N-(順-2-(((順-4-(2-甲氧基苯基)環己基)氧基)甲基)哌啶-3-基)甲烷磺醯胺
A)8-(2-甲氧基苯基)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸-7-烯
在1,4-二氧雜螺[4.5]癸-7-烯-8-基三氟甲烷磺酸鹽(3.00g)、(2-甲氧基苯基)硼酸(2.37g)、碳酸鈉(4.41g)及氯化鋰(22mg)的DME(40ml)/水(10ml)混合溶液中添加四(三苯基膦)鈀(O)(601mg)，並於90℃將混合物在氮氛圍下攪拌2hr。於反應混合物中添加水，並用乙酸乙酯萃取混合物。依序用飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和鹽水洗滌所得有機層，用無水硫酸鎂乾燥並在減壓下蒸發溶劑。用矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化殘留物而得到標題化合物 (1.60g)。
MS，實測值：247.1.
B)4-(2-甲氧基苯基)環己酮
在8-(2-甲氧基苯基)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸-7-烯(1.60g)的乙醇(25ml)溶液中添加10%鈀/碳(346mg)，並於室溫將混合物在氫氛圍(常壓)下攪拌2hr。過濾反應溶液，於減壓下濃縮濾液。在殘留物的丙酮(15ml)溶液中添加2mol/l鹽酸(15ml)，並於60℃將混合物攪拌2hr。用乙酸乙酯萃取反應混合物。依序用飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和鹽水洗滌所得有機層，用無水硫酸鎂乾燥，並在減壓下蒸發溶劑。用矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化殘留物而得到標題化合物(1.02g)。
MS，實測值：205.1.
C)順-4-(2-甲氧基苯基)環己醇
在氮氛圍下，於0℃，在4-(2-甲氧基苯基)環己酮(1.00g)的THF(20ml)溶液中逐滴添加三-(第三丁基)硼氫化鋰1mol/lTHF溶液(6.4ml)，並於同溫將混合物攪拌1hr。於0℃在反應混合物中依序添加水及30%過氧化氫水，並於同溫將混合物攪拌5min及用乙酸乙酯萃取。用飽和鹽水洗滌所得有機層，用無水硫酸鎂乾燥，並在減壓下蒸發溶劑。用矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化殘留物而得到標題化合物(893mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 1.36-1.59(4H,m),1.66-1.87(4H,m),2.80-2.95(1H,m),3.76(3H,s),3.86-3.94 (1H,m),4.22-4.39(1H,m),6.76-7.00(2H,m),7.04-7.27(2H,m).
D)3-溴-2-(((順-4-(2-甲氧基苯基)環己基)氧基)甲基)吡啶
於0℃，在順-4-(2-甲氧基苯基)環己醇(889mg)的THF(20ml)溶液中添加60%氫化鈉(345mg)，並於室溫將混合物在氮氛圍下攪拌2hr。於反應混合物中添加3-溴-2-(氯甲基)吡啶(1.16g)，並於室溫將混合物攪拌2hr，於70℃攪拌3hr。在反應混合物中添加水，用乙酸乙酯萃取混合物。依序用水及飽和鹽水洗滌所得有機層，用無水硫酸鎂乾燥，並在減壓下蒸發溶劑。用矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化殘留物而得到標題化合物(743mg)。
MS，實測值：376.0,378.0.
E)N-(2-(((順-4-(2-甲氧基苯基)環己基)氧基)甲基)吡啶-3-基)甲烷磺醯胺
將3-溴-2-(((順-4-(2-甲氧基苯基)環己基)氧基)甲基)吡啶(740mg)、甲烷磺醯胺(224mg)、二-第三丁基(2',4',6'-三異丙基聯苯基-2-基)膦(100mg)、三(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)(90mg)、碳酸銫(961mg)及DME(10ml)的混合物在氮氛圍下，回流加熱6hr。於反應混合物中添加水，並用乙酸乙酯萃取混合物。用飽和鹽水洗滌所得有機層，用無水硫酸鎂乾燥，並在減壓下蒸發溶劑。用矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化殘留物而得到標題化合物(723mg)。
MS，實測值：391.2.
F)N-(順-2-(((順-4-(2-甲氧基苯基)環己基)氧基)甲基)哌啶-3-基)甲烷磺醯胺
在N-(2-(((順-4-(2-甲氧基苯基)環己基)氧基)甲基)吡啶-3-基)甲烷磺醯胺(669mg)的乙醇(9ml)/乙酸(1ml)的混合溶液中添加5%銠/碳(705mg)，並於室溫將混合物在氫氛圍(常壓)下攪拌20hr。濾除銠/碳，添加甲苯，並在減壓下蒸發溶劑。用二異丙醚洗滌殘留物，將所得固體溶於乙酸乙酯。添加飽和碳酸氫鈉水溶液，並用乙酸乙酯萃取水層。依序用水及飽和鹽水洗滌合併的有機層，用無水硫酸鎂乾燥，並在減壓下蒸發溶劑。用NH矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化殘留物而得到標題化合物(123mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.48-1.89(9H,m),1.94-2.11(4H,m),2.59-2.76(1H,m),2.84-3.15(6H,m),3.28-3.43(1H,m),3.45-3.54(1H,m),3.56-3.69(2H,m),3.82(3H,s),5.27-5.54(1H,m),6.81-6.88(1H,m),6.89-6.98(1H,m),7.09-7.24(2H,m).
實施例27
N-((2R,3S)-2-(((順-4-(2-甲氧基苯基)環己基)氧基)甲基)哌啶-3-基)甲烷磺醯胺
用HPLC(管柱：CHIRALPAK AD(AF003),50mmID×500mmL,Daicel Corporation製造，移動相：己烷/2-丙醇/二乙胺=700/300/1)分離N-(順-2-(((順-4-(2-甲氧基苯基)環己基)氧基)甲基)哌啶-3-基)甲烷磺醯胺(2.0g)，而得到具有較短滯留時間之區分的標題化合物(783mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 1.45-1.83(9H,m),1.90-2.10(4H,m),2.62-2.76(1H,m),2.86-3.13(6H,m),3.32-3.42(1H,m),3.46-3.55(1H,m),3.56-3.68(2H,m),3.82(3H,s),5.30-5.51(1H,m),6.82-6.88(1H,m),6.88-6.97(1H,m),7.10-7.24(2H,m).
實施例28
N-((2R,3S)-1-(環丙基羰基)-2-(((順-4-(2-甲氧基苯基)環己基)氧基)甲基)哌啶-3-基)甲烷磺醯胺
於室溫，在N-((2R,3S)-2-(((順-4-(2-甲氧基苯基)環己基)氧基)甲基)哌啶-3-基)甲烷磺醯胺(200mg)及三乙胺(102mg)的THF(5ml)溶液中添加環丙烷羰基氯(79mg)，並於同溫將混合物攪拌30min。於反應混合物中添加水，並用乙酸乙酯萃取混合物。用飽和鹽水洗滌萃取液，用無水硫酸鎂乾燥，並在減壓下蒸發溶劑。用矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化殘留物而得到標題化合物(227mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 0.57-0.87(4H,m),1.31-1.81(10H,m),1.83-2.07(3H,m),2.56-3.07(4H,m),3.10-3.88(8H,m),3.99-5.01(2H,m),6.80-7.39(5H,m).
實施例29
順-3-((二甲基胺磺醯基)胺基)-2-(((1-(嘧啶-2-基)哌啶-4-基)氧基)甲基)哌啶-1-羧酸異丙酯
A)4-((3-溴吡啶-2-基)甲氧基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
將4-羥基哌啶-1-羧酸第三丁酯(9.63g)之THF(100ml)溶液冷卻至0℃，添加60%氫化鈉(3.19g)，並將混合物攪 拌20min。於反應混合物中添加3-溴-2-(溴甲基)吡啶(10.00g)的THF(100ml)溶液，並於室溫將混合物在氬氛圍下攪拌過夜。於0℃在混合物中添加水，並用乙酸乙酯萃取混合物。用水及飽和鹽水洗滌有機層，用無水硫酸鎂乾燥，並在減壓下蒸發溶劑。用矽膠層析法(乙酸乙酯/己烷)純化殘留物而得到標題化合物(13.12g)。
MS，實測值：371.1,373.1.
B)4-((3-((二甲基胺磺醯基)胺基)吡啶-2-基)甲氧基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
於室溫，在4-((3-溴吡啶-2-基)甲氧基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(5g)、N,N-二甲基硫酸二醯胺(2.007g)、二-第三丁基(2',4',6'-三異丙基聯苯基-2-基)膦(0.686g)及碳酸銫(6.58g)的DME(50ml)混合溶液中添加三(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)(0.617g)。將混合物在氬氛圍下，於100℃回流加熱20hr。用1mol/l鹽酸中和反應混合物，及用乙酸乙酯萃取。用飽和鹽水洗滌有機層，並在減壓下蒸發溶劑。用矽膠層析法(乙酸乙酯/已烷，甲醇/乙酸乙酯)及NH矽膠層析法(乙酸乙酯/己烷)純化殘留物而得到標題化合物(4.10g)。
MS，實測值：415.2.
C)4-((順-3-((二甲基胺磺醯基)胺基)哌啶-2-基)甲氧基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
於室溫，在4-((3-((二甲基胺磺醯基)胺基)吡啶-2-基)甲氧基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(4.00g)的乙醇(100ml)及乙 酸(10.00ml)的混合溶液中添加5%銠/碳(3.97g)。於室溫將混合物在氫氛圍下攪拌過夜。過濾混合溶液，並在減壓下蒸發溶劑。於殘留物中添加乙酸乙酯及己烷並經過濾收集所得沉澱固體。將所得固體溶於飽和碳酸氫鈉水溶液，並用乙酸乙酯萃取混合物。用無水硫酸鈉乾燥有機層，並於減壓下蒸發溶劑而得到標題化合物(1.870g)。
MS，實測值：421.2.
D)順-2-(((1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基)氧基)甲基)-3-((二甲基胺磺醯基)胺基)哌啶-1-羧酸異丙酯
於室溫，在4-((順-3-((二甲基胺磺醯基)胺基)哌啶-2-基)甲氧基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(100mg)及N,N-二異丙基乙胺(0.164ml)的THF(3ml)溶液中添加氯甲酸異丙酯(29.1mg)，並將混合物攪拌2天。於室溫在混合物中添加水，並用乙酸乙酯萃取混合物。用飽和鹽水洗滌有機層，用無水硫酸鈉乾燥，並在減壓下蒸發溶劑。用矽膠層析法(乙酸乙酯/己烷)純化殘留物而得到標題化合物(120mg)。
MS，實測值：407.2.
E)順-3-((二甲基胺磺醯基)胺基)-2-((哌啶-4-基)甲基)哌啶-1-羧酸異丙酯鹽酸鹽
於室溫，在順-2-(((1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基)氧基)甲基)-3-((二甲基胺磺醯基)胺基)哌啶-1-羧酸異丙酯(120mg)中添加4mol/l HCl乙酸乙酯溶液(5ml)，並將混合物攪拌2hr。於減壓下蒸發混合物中的溶劑而得到標題化合物(106mg)。
MS，實測值：407.2.
F)順-3-((二甲基胺磺醯基)胺基)-2-(((1-(嘧啶-2-基)哌啶-4-基)氧基)甲基)哌啶-1-羧酸異丙酯
在順-3-((二甲基胺磺醯基)胺基)-2-((哌啶-4-基氧基)甲基)哌啶-1-羧酸異丙酯鹽酸鹽(106mg)及碳酸銫(235mg)的NMP(2ml)溶液中添加2-氯嘧啶(41.2mg)，於90℃將混合物攪拌2hr。於室溫在混合物中添加水，並用乙酸乙酯萃取混合物。用飽和鹽水洗滌有機層，用無水硫酸鈉乾燥，並在減壓下蒸發溶劑。用矽膠層析法(乙酸乙酯/己烷)純化殘留物而得到標題化合物(89mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 1.24(3H,s),1.26(3H,s),1.42-1.58(2H,m),1.60-1.66(1H,m),1.67-1.79(2H,m),1.88-2.00(2H,m),2.00-2.11(1H,m),2.69-2.78(1H,m),2.80(6H,s),3.35-3.54(3H,m),3.62(1H,tt,J=8.2,3.9Hz),3.70(1H,dd,J=9.7,4.4Hz),3.96(2H,dd,J=9.8,8.3Hz),4.26(2H,dt,J=13.3,5.1Hz),4.46-4.69(1H,m),4.93(1H,spt,J=6.2Hz),5.51(1H,d,J=8.0Hz),6.47(1H,t,J=4.7Hz),8.29(2H,d,J=4.5Hz).
實施例30
(2R,3S)-N-乙基-3-((甲基磺醯基)胺基)-2-(((順-4-苯基環己基)氧基)甲基)哌啶-1-甲醯胺
於0℃，在N-[順-2-(4-苯基-環己氧基甲基)-哌啶-3-基]-甲烷磺醯胺(280mg)、三乙胺(0.319ml)的THF(2ml)溶液中添加異氰酸乙酯(81mg)，並於室溫將混合物攪拌過 夜。於反應混合物中添加水，並用乙酸乙酯萃取混合物。用飽和鹽水洗滌萃取液，用無水硫酸鈉乾燥，並在減壓下蒸發溶劑。用矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化殘留物。用HPLC(管柱：CHIRALPAK IC(ME001),50mmID×500mmL,Daicel Corporation製造，移動相：己烷/2-丙醇=200/800)分離所得化合物，而得到具有較長滯留時間之區分的標題化合物(153mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.14(3H,t,J=7.2Hz),1.56-1.80(9H,m),1.98-2.10(3H,m),2.45-2.59(1H,m),2.84(1H,qd,J=12.7,2.8Hz),3.01(3H,s),3.26(2H,qd,J=7.2,5.3Hz),3.52-3.81(4H,m),3.93(1H,dd,J=9.2,7.7Hz),4.48-4.59(1H,m),4.70(1H,t,J=5.1Hz),5.74(1H,d,J=7.7Hz),7.14-7.35(5H,m).
實施例31
N-((2R,3S)-1-(環丙基羰基)-2-(((順-4-苯基環己基)氧基)甲基)哌啶-3-基)甲烷磺醯胺
於室溫，在N-((2R,3S)-2-(((順-4-苯基環己基)氧基)甲基)哌啶-3-基)甲烷磺醯胺(58mg)、三乙胺(0.044ml)的THF(3ml)溶液中添加環丙烷羰基氯(0.022ml)，並將混合物在氯化鈣管的乾燥氛圍下攪拌過夜。於反應混合物中添加水，並用乙酸乙酯萃取混合物。用飽和鹽水洗滌萃取液，用無水硫酸鈉乾燥，並在減壓下蒸發溶劑。用矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化殘留物而得到標題化合物(62mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.74-0.85(2H,m),0.94-1.05 (2H,m),1.58-1.88(10H,m),2.01-2.23(3H,m),2.45-2.63(1H,m),2.92-3.18(4H,m),3.41-3.77(3H,m),3.89-4.60(2H,m),4.69-5.23(1H,m),5.46-6.39(1H,m),7.13-7.25(3H,m),7.27-7.34(2H,m).
實施例32
(2R,3S)-3-((甲基磺醯基)胺基)-2-(((順-4-(2-(三氟甲基)苯基)環己基)氧基)甲基)哌啶-1-羧酸甲酯
於室溫，在N-((2R,3S)-2-(((順-4-(2-(三氟甲基)苯基)環己基)氧基)甲基)哌啶-3-基)甲烷磺醯胺(51.2mg)及三乙胺(0.049ml)的THF(2ml)溶液中添加氯甲酸甲酯(0.018ml)，並將混合物在氯化鈣管的乾燥氛圍下攪拌過夜。於室溫在混合物中添加水，並用乙酸乙酯萃取混合物。用水及飽和鹽水洗滌有機層，用無水硫酸鈉乾燥，並在減壓下蒸發溶劑。用矽膠層析法(乙酸乙酯/己烷)純化殘留物而得到標題化合物(56.3mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.55-1.89(9H,m),1.97-2.19(3H,m),2.80(1H,td,J=13.3,3.0Hz),2.88-3.10(4H,m),3.44-3.71(3H,m),3.72-3.78(3H,m),4.02(2H,t,J=9.1Hz),4.67(1H,brs),6.15(1H,brs),7.19-7.31(1H,m),7.47-7.67(3H,m).
實施例340
N-((2R,3S)-1-乙醇醯基-2-(((順-4-(2,3,6-三氟苯基)環己基)氧基)甲基)哌啶-3-基)甲烷磺醯胺
於室溫，在N-((2R,3S)-2-(((順-4-(2,3,6-三氟苯基)環 己基)氧基)甲基)哌啶-3-基)甲烷磺醯胺(100.8mg)及吡啶(2.0ml)的混合物中添加乙酸2-氯-2-側氧基乙基酯(49.1mg)。於室溫將混合物攪拌過夜。於室溫在混合物中添加1mol/l鹽酸，並用乙酸乙酯萃取混合物。分離有機層，用飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，並於減壓下濃縮。於0℃，在殘留物及甲醇(2.0ml)的混合物中添加1mol/l氫氧化鈉水溶液。於室溫將混合物攪拌1hr。於室溫在混合物中添加水，並用乙酸乙酯萃取混合物。分離有機層，用飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，並於減壓下濃縮。用矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化殘留物而得到標題化合物(108.1mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 1.48-1.68(6H,m),1.85-2.19(6H,m),2.75-3.12(4H,m),3.13-3.89(6H,m),3.93-4.66(3H,m),4.87-5.16(1H,m),5.40(1H,d,J=8.7Hz),6.66-6.83(1H,m),6.96(1H,qd,J=9.1,4.9Hz).
根據上述製造方法、實施例中所示的方法或與其類似的方法而製造實施例33至339及341至372的化合物。下列表中顯示所製造的實施例化合物。表中，MS顯示測量值。
[表1-1]
Figure 111101305-A0101-12-0130-11
[表1-2]
Figure 111101305-A0101-12-0131-12
[表1-3]
Figure 111101305-A0101-12-0132-13
[表1-4]
Figure 111101305-A0101-12-0133-14
[表1-5]
Figure 111101305-A0101-12-0134-15
[表1-6]
Figure 111101305-A0101-12-0135-16
[表1-7]
Figure 111101305-A0101-12-0136-17
[表1-8]
Figure 111101305-A0101-12-0137-18
[表1-9]
Figure 111101305-A0101-12-0138-19
[表1-10]
Figure 111101305-A0101-12-0139-20
[表1-11]
Figure 111101305-A0101-12-0140-21
[表1-12]
Figure 111101305-A0101-12-0141-22
[表1-13]
Figure 111101305-A0101-12-0142-23
[表1-14]
Figure 111101305-A0101-12-0143-24
[表1-15]
Figure 111101305-A0101-12-0144-25
[表1-16]
Figure 111101305-A0101-12-0145-26
[表1-17]
Figure 111101305-A0101-12-0146-93
[表1-18]
Figure 111101305-A0101-12-0147-28
[表1-19]
Figure 111101305-A0101-12-0148-29
[表1-20]
Figure 111101305-A0101-12-0149-30
[表1-21]
Figure 111101305-A0101-12-0150-31
[表1-22]
Figure 111101305-A0101-12-0151-32
[表1-23]
Figure 111101305-A0101-12-0152-33
[表1-24]
Figure 111101305-A0101-12-0153-34
[表1-25]
Figure 111101305-A0101-12-0154-35
[表1-26]
Figure 111101305-A0101-12-0155-36
[表1-27]
Figure 111101305-A0101-12-0156-37
[表1-28]
Figure 111101305-A0101-12-0157-38
[表1-29]
Figure 111101305-A0101-12-0158-39
[表1-30]
Figure 111101305-A0101-12-0159-40
[表1-31]
Figure 111101305-A0101-12-0160-41
[表1-32]
Figure 111101305-A0101-12-0161-42
[表1-33]
Figure 111101305-A0101-12-0162-43
[表1-34]
Figure 111101305-A0101-12-0163-44
[表1-35]
Figure 111101305-A0101-12-0164-45
[表1-36]
Figure 111101305-A0101-12-0165-46
[表1-37]
Figure 111101305-A0101-12-0166-47
[表1-38]
Figure 111101305-A0101-12-0167-48
[表1-39]
Figure 111101305-A0101-12-0168-49
[表1-40]
Figure 111101305-A0101-12-0169-50
[表1-41]
Figure 111101305-A0101-12-0170-51
[表1-42]
Figure 111101305-A0101-12-0171-52
[表1-43]
Figure 111101305-A0101-12-0172-94
[表1-44]
Figure 111101305-A0101-12-0173-55
[表1-45]
Figure 111101305-A0101-12-0174-56
[表1-46]
Figure 111101305-A0101-12-0175-58
[表1-47]
Figure 111101305-A0101-12-0176-59
[表1-48]
Figure 111101305-A0101-12-0177-60
[表1-49]
Figure 111101305-A0101-12-0178-61
[表1-50]
Figure 111101305-A0101-12-0179-62
[表1-51]
Figure 111101305-A0101-12-0180-63
[表1-52]
Figure 111101305-A0101-12-0181-64
[表1-53]
Figure 111101305-A0101-12-0182-95
[表1-54]
Figure 111101305-A0101-12-0183-66
[表1-55]
Figure 111101305-A0101-12-0184-67
[表1-56]
Figure 111101305-A0101-12-0185-68
[表1-57]
Figure 111101305-A0101-12-0186-69
[表1-58]
Figure 111101305-A0101-12-0187-70
[表1-59]
Figure 111101305-A0101-12-0188-71
[表1-60]
Figure 111101305-A0101-12-0189-72
[表1-61]
Figure 111101305-A0101-12-0190-73
[表1-62]
Figure 111101305-A0101-12-0191-74
實驗例1：獲得穩定表現人類食慾激素2型受體的細胞
為了得到穩定表現人類食慾激素2型受體的細胞純株，將人類食慾激素2型受體cDNA插入pcDNA3.1(+)質體載體(Invitrogen)，而選殖表現人類食慾激素2型受體的質體DNA(pcDNA3.1(+)/hOX2R)。用電穿孔法將質體DNA導入CHO-dhfr細胞，使用G418抗藥性作為篩選標記經由極限稀釋法得到表現人類食慾激素2型受體的選殖細胞。
實驗例2-1：測量食慾激素2型受體致效劑活性
將強力表現人類食慾激素2型受體(hOX2R)的中國倉鼠卵巢(CHO)dhfr-細胞以每孔10,000細胞接種於黑色透明底的孔盤中(384孔)(Becton,Dickinson and Company)，並在37℃、5% CO2的條件下，在含有100U/ml青黴素、100μg/ml鏈黴素、0.5g/ml G418(以上皆為Invitrogen)及10%胎牛血清(Thermo)的MEM-alpha(Nikken-Bio Co.,Ltd.)培養基中培養16hr。除掉培養基後，添加30μL檢測緩衝液1(0.1%牛血清白蛋白(Wako Pure Chemical Industries,Ltd.)、1.25mM丙磺舒、10% B2-淬滅劑、2.5μg/mL Fluo-4AM、10mM HEPES(DOJINDO))，並將細胞在37℃、5% CO2的條件下培養60min。用二甲基亞碸溶解測試化合物成10mM，然後用檢測緩衝液2(20mM HEPES、Hanks'平衡鹽溶液(Invitrogen)、0.1%牛血清白蛋白)稀釋。於反應，使用Fluorescent Imaging Plate Reader TETRA(FLIPR TETRA；Molecular Devices製造)並添加測試化合物溶液(10μL)，每秒測量各孔的螢光值(激發波長488nm，測量波長570nm)歷時1min，使用螢光值面積作為細胞內Ca2+濃度的指示而測定致效劑活性。假定只添加稀釋緩衝液之孔的螢光值為0%及添加10nM人類食慾激素B(PEPTIDE INSTITUTE,INC.)緩衝液之孔的螢光值為100%而計算測試化合物的致效劑活性。以下顯示各化合物之致效劑活性值EC50及Emax。如本文中所使用，Emax指明當食慾激素B轉化成完全致效劑(致效劑活性的最大值：100%)時，在30uM濃度之值。結果清楚顯示，本發明化合物顯示具有對hOX2R的致效劑活性。
[表2-1]
Figure 111101305-A0101-12-0194-75
[表2-2]
Figure 111101305-A0101-12-0195-76
[表2-3]
Figure 111101305-A0101-12-0196-77
實驗例2-2：測量食慾激素第2型受體致效劑活性
將強力表現人類OX2受體的CHO細胞以7,500細胞/孔接種於384孔黑色透明底孔盤之各孔中(BD Falcon)，並於37℃在5% CO2培養箱中培養1天。除掉細胞盤中的培養基後，每孔添加30μL含有鈣指示劑(HBSS(Life Technologies)、20mM HEPES(Life Technologies)、0.1% BSA(Wako Pure Chemical Industries,Ltd.)、2.5μg/mL Fluo-4 AM(DOJINDO Chemical)、0.08% Pluronic F127(DOJINDO Chemical)、1.25mM丙磺舒(DOJINDO Chemical))的檢測緩衝液A。讓孔盤靜置於37℃、5% CO2培養箱中30min，再靜置於室溫30min。在每孔添加10μL經檢測緩衝液B(HBSS、20mM HEPES、0.1% BSA)稀釋而製備的測試化合物，用FDSSμCELL(Hamamatsu Photonics K.K.)每秒測量螢光值歷時1min，然後每2秒測定，歷時1min 40sec。假定添加DMSO取代測試化合物時之螢光值變化為0%抑制，而添加最終濃度為10nM的OX-A時之螢光值變化為100%抑制，計算測試化合物的活性(%)。
[表2-4]
Figure 111101305-A0101-12-0198-78
實驗例3：測量小鼠的運動活性
增加的運動活性係連同覺醒時間的增加、體溫的增加、心血管系統參數的加強等是醒覺動作的指數之一。在這實驗例中，由測量小鼠的運動活性而評估對治療猝睡症有效的醒覺動作。使用雄性C57BL/6J小鼠(6至10週齡，Japan CLEA)測量運動活性(每組8隻)，從籠子上部照射紅外線，使用能夠定量小鼠通過照射光線次數的運動活性測量裝置(MDC system-Neurosciences Idea)。具體地，將小鼠置於裝置的籠中並馴化4小時或更久，並經腹膜內投藥測試化合物(劑量：30mg/kg體重)。投藥後2hr測量運動活性。在測試化合物組中，將溶解測試化合物於溶劑(組成：10% DMSO、10% Cremophor EL(商品名)、20%聚乙二醇400(20% PEG400，60% H20))而得到的溶液給予小鼠。另一方面，在對照組中，只將不含測試化合物的上述溶劑給予小鼠。
以下表3顯示其結果。
[表3]
Figure 111101305-A0101-12-0199-79
表3清楚顯示，本發明化合物加強小鼠的運動活性。
即，本發明化合物具有叫醒效能並顯示對治療猝睡症有效。
Figure 111101305-A0101-12-0199-80
將1)、2)、3)及4)混合並填充入明膠膠囊中。
Figure 111101305-A0101-12-0199-81
Figure 111101305-A0101-12-0200-82
將1)、2)、3)總量及30g的4)與水揉捏、真空乾燥並過篩。將過篩粉末與14g的4)及1g的5)混合，用壓錠機衝壓混合物。如此，得到每錠含有30mg實施例1之化合物的1000錠劑。
[工業應用性]
本發明化合物具有食慾激素2型受體致效劑活性，而適用作為猝睡症的預防或治療劑。
本申請案係以在日本提交之專利申請案No.2016-019834為基礎，將其全部內容包含於本文中。
Figure 111101305-A0101-11-0003-98

Claims (25)

  1. 一種藥物，係包含下述式(II)表示之化合物或其鹽，
    Figure 111101305-A0101-13-0001-83
    其中，
    R1為
    (1)氫原子，
    (2)視需要經1至7個選自下列者之取代基取代的C1-6烷基-羰基，
    (i)鹵原子、(ii)氰基、(iii)羥基、(iv)C3-10環烷基、(v)C1-6烷氧基、(vi)C6-14芳基、(vii)C6-14芳氧基、(viii)各視需要經側氧基取代之吡唑基、噻唑基、嘧啶基或嗒
    Figure 111101305-A0101-13-0001-87
    基、(ix)視需要經1至3個C1-6烷基取代的吡唑氧基、(x)C1-6烷基-羰基、(xi)C1-6烷氧基-羰基、(xii)C1-6烷基-羰氧基、(xiii)C1-6烷基磺醯基、(xiv)單-或二-C1-6烷胺基、(xv)C1-6烷基-羰基胺基及(xvi)(C1-6烷基)(C1-6烷基-羰基)胺基，
    (3)視需要經1至3個選自鹵原子、氰基、羥基、側氧基及C1-6烷基之取代基取代的C3-10環烷基-羰基，
    (4)視需要經1至6個選自氘、鹵原子及C6-14芳基之取 代基取代的C1-6烷氧基-羰基，
    (5)視需要經1至3個選自C1-6烷基之取代基取代的C3-10環烷氧基-羰基，
    (6)視需要經1至3個選自鹵原子及C6-14芳基之取代基取代的C6-14芳基-羰基，
    (7)C6-14芳氧基-羰基，
    (8)各視需要經1至3個選自C1-6烷基之取代基取代的呋喃基羰基、噻吩基羰基、吡唑基羰基、異噁唑基羰基或吡啶基羰基，
    (9)各視需要經1至3個選自側氧基、C1-6烷基-羰基、C1-6烷氧基-羰基及C1-6烷基磺醯基之取代基取代的氮雜環丁烷基羰基、氧雜環丁烷基羰基、吡咯啶基羰基、四氫呋喃基羰基、四氫哌喃基羰基或嗎啉基羰基，
    (10)視需要經1至3個選自鹵原子、氰基、羥基及C1-6烷氧基之取代基取代的單-或二-C1-6烷基-胺甲醯基，
    (11)單-或二-C3-10環烷基-胺甲醯基，
    (12)單-或二-C6-14芳基-胺甲醯基，
    (13)C1-6烷基磺醯基，
    (14)C3-10環烷基磺醯基，
    (15)視需要經1至3個鹵原子取代的C6-14芳基磺醯基，
    (16)各視需要經1至3個選自C1-6烷基之取代基取代的噻吩基磺醯基、吡唑基磺醯基、咪唑基磺醯基、吡啶基磺醯基或二氫
    Figure 111101305-A0101-13-0002-88
    烯基磺醯基，
    (17)單-或二-C1-6烷基-胺磺醯基，或
    (18)C1-6烷基-羰基-羰基；
    R2為各視需要經1至3個選自下列者之取代基取代的C3-6環烷基、吡咯啶基、哌啶基或二氧雜環己烷基，
    (1)氘，
    (2)鹵原子，
    (3)羥基，
    (4)視需要經1至3個選自鹵原子及C6-14芳基之取代基取代的C1-6烷基，
    (5)C3-10環烷基，
    (6)視需要經C3-10環烷基取代的C1-6烷氧基，
    (7)視需要經1至3個選自鹵原子、氰基、視需要經1至3個鹵原子取代的C1-6烷基、視需要經1至3個鹵原子取代的C1-6烷氧基及羥基之取代基取代的C6-14芳基，
    (8)C6-14芳氧基，
    (9)三-C1-6烷基矽氧基，
    (10)各視需要經1至3個選自鹵原子、C1-6烷基及C1-6烷氧基之取代基取代的吡唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、喹唑啉基、苯并噻唑基或異喹啉基，及
    (11)C6-14芳基-羰基；
    R3為C1-6烷基、或單-或二-C1-6烷胺基。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之藥物，其中，
    R1為
    (1)氫原子，
    (2)視需要經羥基取代的C1-6烷基-羰基，
    (3)環丙烷羰基，
    (4)C1-6烷氧基-羰基，或
    (5)單-或二-C1-6烷基-胺甲醯基；
    R2為
    (A)視需要經1至3個選自下列者之取代基取代的環己基，
    (1)C1-6烷基，及
    (2)視需要經1至3個選自鹵原子、視需要經1至3個鹵原子取代的C1-6烷基及C1-6烷氧基之取代基取代的苯基；或
    (B)視需要經1至3個嘧啶基取代的哌啶基；
    R3為C1-6烷基或二-C1-6烷胺基。
  3. 如申請專利範圍第1項所述之藥物，其中，
    R1為
    (1)視需要經羥基取代的C1-6烷基-羰基，
    (2)C1-6烷氧基-羰基，或
    (3)單-或二-C1-6烷基-胺甲醯基；
    R2為視需要經1至3個選自下列者之取代基取代的環己基，
    (1)C1-6烷基，及
    (2)視需要經1至3個鹵原子取代的苯基；
    R3為C1-6烷基。
  4. 如申請專利範圍第1項所述之藥物，其中，該化合物係(2R,3S)-3-((甲基磺醯基)胺基)-2-(((順-4-苯基環己基)氧 基)甲基)哌啶-1-羧酸甲酯。
  5. 如申請專利範圍第1至4項中任一項所述之藥物，係用於治療。
  6. 如申請專利範圍第5項所述之藥物，其中，前述治療係包括與食慾激素2型受體相關的疾病或病症的治療。
  7. 如申請專利範圍第6項所述之藥物，其中，前述疾病或病症係選自由猝睡症、自發性嗜睡症、嗜睡症、睡眠呼吸中止症候群、伴隨類猝睡症症狀的猝睡症症候群、伴隨白天嗜睡的嗜睡症候群、阿滋海默症、肥胖症、胰島素抗性症候群、心臟衰竭、骨質流失相關疾病、敗血症、意識障礙諸如昏迷等、及因麻醉所引起的副作用及併發症所構成之群組，或用作麻醉拮抗劑。
  8. 如申請專利範圍第6項所述之藥物，其中，前述疾病或病症係選自由猝睡症、自發性嗜睡症、嗜睡症或睡眠呼吸中止症候群所構成之群組。
  9. 如申請專利範圍第6項所述之藥物，其中，前述疾病或病症係猝睡症。
  10. 一種用於治療之下述式(II)表示之化合物或其鹽，
    Figure 111101305-A0101-13-0005-84
    其中，
    R1為
    (1)氫原子，
    (2)視需要經1至7個選自下列者之取代基取代的C1-6烷基-羰基，
    (i)鹵原子、(ii)氰基、(iii)羥基、(iv)C3-10環烷基、(v)C1-6烷氧基、(vi)C6-14芳基、(vii)C6-14芳氧基、(viii)各視需要經側氧基取代的吡唑基、噻唑基、嘧啶基或嗒
    Figure 111101305-A0101-13-0006-89
    基、(ix)視需要經1至3個C1-6烷基取代的吡唑氧基、(x)C1-6烷基-羰基、(xi)C1-6烷氧基-羰基、(xii)C1-6烷基-羰氧基、(xiii)C1-6烷基磺醯基、(xiv)單-或二-C1-6烷胺基、(xv)C1-6烷基-羰基胺基及(xvi)(C1-6烷基)(C1-6烷基-羰基)胺基，
    (3)視需要經1至3個選自鹵原子、氰基、羥基、側氧基及C1-6烷基之取代基取代的C3-10環烷基-羰基，
    (4)視需要經1至6個選自氘、鹵原子及C6-14芳基之取代基取代的C1-6烷氧基-羰基，
    (5)視需要經1至3個選自C1-6烷基之取代基取代的C3-10環烷氧基-羰基，
    (6)視需要經1至3個選自鹵原子及C6-14芳基之取代基取代的C6-14芳基-羰基，
    (7)C6-14芳氧基-羰基，
    (8)各視需要經1至3個選自C1-6烷基之取代基取代的呋喃基羰基、噻吩基羰基、吡唑基羰基、異噁唑基羰基 或吡啶基羰基，
    (9)各視需要經1至3個選自側氧基、C1-6烷基-羰基、C1-6烷氧基-羰基及C1-6烷基磺醯基之取代基取代的氮雜環丁烷基羰基、氧雜環丁烷基羰基、吡咯啶基羰基、四氫呋喃基羰基、四氫哌喃基羰基或嗎啉基羰基，
    (10)視需要經1至3個選自鹵原子、氰基、羥基及C1-6烷氧基之取代基取代的單-或二-C1-6烷基-胺甲醯基，
    (11)單-或二-C3-10環烷基-胺甲醯基，
    (12)單-或二-C6-14芳基-胺甲醯基，
    (13)C1-6烷基磺醯基，
    (14)C3-10環烷基磺醯基，
    (15)視需要經1至3個鹵原子取代的C6-14芳基磺醯基，
    (16)各視需要經1至3個選自C1-6烷基之取代基取代的噻吩基磺醯基、吡唑基磺醯基、咪唑基磺醯基、吡啶基磺醯基或二氫
    Figure 111101305-A0101-13-0007-90
    烯基磺醯基，
    (17)單-或二-C1-6烷基-胺磺醯基，或
    (18)C1-6烷基-羰基-羰基；
    R2為各視需要經1至3個選自下列者之取代基取代的C3-6環烷基、吡咯啶基、哌啶基或二氧雜環己烷基，
    (1)氘，
    (2)鹵原子，
    (3)羥基，
    (4)視需要經1至3個選自鹵原子及C6-14芳基之取代基取代的C1-6烷基，
    (5)C3-10環烷基，
    (6)視需要經C3-10環烷基取代的C1-6烷氧基，
    (7)視需要經1至3個選自鹵原子、氰基、視需要經1至3個鹵原子取代的C1-6烷基、視需要經1至3個鹵原子取代的C1-6烷氧基及羥基之取代基取代的C6-14芳基，
    (8)C6-14芳氧基，
    (9)三-C1-6烷基矽氧基，
    (10)各視需要經1至3個選自鹵原子、C1-6烷基及C1-6烷氧基之取代基取代的吡唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、喹唑啉基、苯并噻唑基或異喹啉基，及
    (11)C6-14芳基-羰基；
    R3為C1-6烷基、或單-或二-C1-6烷胺基。
  11. 如申請專利範圍第10項所述之化合物或其鹽，其中，
    R1為
    (1)氫原子，
    (2)視需要經羥基取代的C1-6烷基-羰基，
    (3)環丙烷羰基，
    (4)C1-6烷氧基-羰基，或
    (5)單-或二-C1-6烷基-胺甲醯基；
    R2為
    (A)視需要經1至3個選自下列者之取代基取代的環己基，
    (1)C1-6烷基，及
    (2)視需要經1至3個選自鹵原子、視需要經1至3個 鹵原子取代的C1-6烷基及C1-6烷氧基之取代基取代的苯基；或
    (B)視需要經1至3個嘧啶基取代的哌啶基；
    R3為C1-6烷基或二-C1-6烷胺基。
  12. 如申請專利範圍第10項所述之化合物或其鹽，其中，
    R1為
    (1)視需要經羥基取代的C1-6烷基-羰基，
    (2)C1-6烷氧基-羰基，或
    (3)單-或二-C1-6烷基-胺甲醯基；
    R2為視需要經1至3個選自下列者之取代基取代的環己基，
    (1)C1-6烷基，及
    (2)視需要經1至3個鹵原子取代的苯基；
    R3為C1-6烷基。
  13. 如申請專利範圍第10項所述之化合物或其鹽，其中，該化合物係(2R,3S)-3-((甲基磺醯基)胺基)-2-(((順-4-苯基環己基)氧基)甲基)哌啶-1-羧酸甲酯。
  14. 如申請專利範圍第10至13項中任一項所述之化合物或其鹽，其中，前述治療係包括與食慾激素2型受體相關的疾病或病症的治療。
  15. 如申請專利範圍第14項所述之化合物或其鹽，其中，前述疾病或病症係選自由猝睡症、自發性嗜睡症、嗜睡症、睡眠呼吸中止症候群、伴隨類猝睡症症狀的猝睡症症候群、伴隨白天嗜睡的嗜睡症候群、阿滋海默症、肥胖症、 胰島素抗性症候群、心臟衰竭、骨質流失相關疾病、敗血症、意識障礙諸如昏迷等、因麻醉所引起的副作用及併發症所構成之群組，及麻醉拮抗劑。
  16. 如申請專利範圍第14項所述之化合物或其鹽，其中，前述疾病或病症係選自由猝睡症、自發性嗜睡症、嗜睡症或睡眠呼吸中止症候群所構成之群組。
  17. 如申請專利範圍第14項所述之化合物或其鹽，其中，前述疾病或病症係猝睡症。
  18. 一種下述式(II)表示之化合物或其鹽的用途，係用於製造使用於與食慾激素2型受體相關的疾病或病症的治療之藥物，
    Figure 111101305-A0101-13-0010-85
    其中，
    R1為
    (1)氫原子，
    (2)視需要經1至7個選自下列者之取代基取代的C1-6烷基-羰基，
    (i)鹵原子、(ii)氰基、(iii)羥基、(iv)C3-10環烷基、(v)C1-6烷氧基、(vi)C6-14芳基、(vii)C6-14芳氧基、(viii)各 視需要經側氧基取代的吡唑基、噻唑基、嘧啶基或嗒
    Figure 111101305-A0101-13-0011-91
    基、(ix)視需要經1至3個C1-6烷基取代的吡唑氧基、(x)C1-6烷基-羰基、(xi)C1-6烷氧基-羰基、(xii)C1-6烷基-羰氧基、(xiii)C1-6烷基磺醯基、(xiv)單-或二-C1-6烷胺基、(xv)C1-6烷基-羰基胺基及(xvi)(C1-6烷基)(C1-6烷基-羰基)胺基，
    (3)視需要經1至3個選自鹵原子、氰基、羥基、側氧基及C1-6烷基之取代基取代的C3-10環烷基-羰基，
    (4)視需要經1至6個選自氘、鹵原子及C6-14芳基之取代基取代的C1-6烷氧基-羰基，
    (5)視需要經1至3個選自C1-6烷基之取代基取代的C3-10環烷氧基-羰基，
    (6)視需要經1至3個選自鹵原子及C6-14芳基之取代基取代的C6-14芳基-羰基，
    (7)C6-14芳氧基-羰基，
    (8)各視需要經1至3個選自C1-6烷基之取代基取代的呋喃基羰基、噻吩基羰基、吡唑基羰基、異噁唑基羰基或吡啶基羰基，
    (9)各視需要經1至3個選自側氧基、C1-6烷基-羰基、C1-6烷氧基-羰基及C1-6烷基磺醯基之取代基取代的氮雜環丁烷基羰基、氧雜環丁烷基羰基、吡咯啶基羰基、四氫呋喃基羰基、四氫哌喃基羰基或嗎啉基羰基，
    (10)視需要經1至3個選自鹵原子、氰基、羥基及C1-6烷氧基之取代基取代的單-或二-C1-6烷基-胺甲醯基，
    (11)單-或二-C3-10環烷基-胺甲醯基，
    (12)單-或二-C6-14芳基-胺甲醯基，
    (13)C1-6烷基磺醯基，
    (14)C3-10環烷基磺醯基，
    (15)視需要經1至3個鹵原子取代的C6-14芳基磺醯基，
    (16)各視需要經1至3個選自C1-6烷基之取代基取代的噻吩基磺醯基、吡唑基磺醯基、咪唑基磺醯基、吡啶基磺醯基或二氫
    Figure 111101305-A0101-13-0012-92
    烯基磺醯基，
    (17)單-或二-C1-6烷基-胺磺醯基，或
    (18)C1-6烷基-羰基-羰基；
    R2為各視需要經1至3個選自下列者之取代基取代的C3-6環烷基、吡咯啶基、哌啶基或二氧雜環己烷基，
    (1)氘，
    (2)鹵原子，
    (3)羥基，
    (4)視需要經1至3個選自鹵原子及C6-14芳基之取代基取代的C1-6烷基，
    (5)C3-10環烷基，
    (6)視需要經C3-10環烷基取代的C1-6烷氧基，
    (7)視需要經1至3個選自鹵原子、氰基、視需要經1至3個鹵原子取代的C1-6烷基、視需要經1至3個鹵原子取代的C1-6烷氧基及羥基之取代基取代的C6-14芳基，
    (8)C6-14芳氧基，
    (9)三-C1-6烷基矽氧基，
    (10)各視需要經1至3個選自鹵原子、C1-6烷基及C1-6烷氧基之取代基取代的吡唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、喹唑啉基、苯并噻唑基或異喹啉基，及
    (11)C6-14芳基-羰基；
    R3為C1-6烷基、或單-或二-C1-6烷胺基。
  19. 如申請專利範圍第18項所述之用途，其中，
    R1為
    (1)氫原子，
    (2)視需要經羥基取代的C1-6烷基-羰基，
    (3)環丙烷羰基，
    (4)C1-6烷氧基-羰基，或
    (5)單-或二-C1-6烷基-胺甲醯基；
    R2為
    (A)視需要經1至3個選自下列者之取代基取代的環己基，
    (1)C1-6烷基，及
    (2)視需要經1至3個選自鹵原子、視需要經1至3個鹵原子取代的C1-6烷基及C1-6烷氧基之取代基取代的苯基；或
    (B)視需要經1至3個嘧啶基取代的哌啶基；
    R3為C1-6烷基或二-C1-6烷胺基。
  20. 如申請專利範圍第18項所述之用途，其中，
    R1為
    (1)視需要經羥基取代的C1-6烷基-羰基，
    (2)C1-6烷氧基-羰基，或
    (3)單-或二-C1-6烷基-胺甲醯基；
    R2為視需要經1至3個選自下列者之取代基取代的環己基，
    (1)C1-6烷基，及
    (2)視需要經1至3個鹵原子取代的苯基；
    R3為C1-6烷基。
  21. 如申請專利範圍第18項所述之用途，其中，該化合物係(2R,3S)-3-((甲基磺醯基)胺基)-2-(((順-4-苯基環己基)氧基)甲基)哌啶-1-羧酸甲酯。
  22. 如申請專利範圍第18至21項中任一項所述之用途，其中，前述治療係包括與食慾激素2型受體相關的疾病或病症的治療。
  23. 如申請專利範圍第22項所述之用途，其中，前述疾病或病症係選自由猝睡症、自發性嗜睡症、嗜睡症、睡眠呼吸中止症候群、伴隨類猝睡症症狀的猝睡症症候群、伴隨白天嗜睡的嗜睡症候群、阿滋海默症、肥胖症、胰島素抗性症候群、心臟衰竭、骨質流失相關疾病、敗血症、意識障礙諸如昏迷等、因麻醉所引起的副作用及併發症所構成之群組，及麻醉拮抗劑。
  24. 如申請專利範圍第22項所述之用途，其中，前述疾病或病症係選自由猝睡症、自發性嗜睡症、嗜睡症、睡眠呼吸中止症候群、或因麻醉所引起的副作用及併發症所構成之群組。
  25. 如申請專利範圍第22項所述之用途，其中，前述疾病或病症係猝睡症。
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