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TW202214650A - 曲拉西利(trilaciclib)之型態形式及製造方法 - Google Patents

曲拉西利(trilaciclib)之型態形式及製造方法 Download PDF

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TW202214650A
TW202214650A TW110121769A TW110121769A TW202214650A TW 202214650 A TW202214650 A TW 202214650A TW 110121769 A TW110121769 A TW 110121769A TW 110121769 A TW110121769 A TW 110121769A TW 202214650 A TW202214650 A TW 202214650A
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TW
Taiwan
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compound
pattern
patient
pharmaceutical composition
cancer
Prior art date
Application number
TW110121769A
Other languages
English (en)
Inventor
史蒂芬 史奇奈德
亞力山德 史密斯
漢娜 Ｓ 懷特
傑 柯普蘭 斯壯姆
亞羅思洛 馬茲雷克
Original Assignee
美商G1治療公司
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Publication date
Priority claimed from US17/097,854 external-priority patent/US10988479B1/en
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/22—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains four or more hetero rings

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本發明係關於一種有利之分離型態形式之曲拉西利，其為2'-((5-(4-甲基哌𠯤-1-基)吡啶-2-基)胺基)-7',8'-二氫-6'H-螺[環己烷-1,9'-吡𠯤并[1',2':1,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶]-6'-酮，例如呈二鹽酸鹽或二鹽酸鹽二水合物之形式。

Description

曲拉西利(TRILACICLIB)之型態形式及製造方法
本發明提供有利之分離型態形式之曲拉西利(trilaciclib)，其為2'-((5-(4-甲基哌𠯤-1-基)吡啶-2-基)胺基)-7',8'-二氫-6'H-螺[環己烷-1,9'-吡𠯤并[1',2':1,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶]-6'-酮，例如呈游離鹼或其醫藥學上可接受之鹽之形式，例如呈二鹽酸鹽或二鹽酸鹽二水合物之形式。
讓渡給G1 Therapeutics, Inc.之美國專利第8,598,186號、第8,598,197號、第9,957,276號、第10,189,849號及第10,189,850號及對應WO 2012/061156號描述一類 N-(雜芳基)-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2-胺細胞週期素依賴性激酶抑制劑，包括2'-((5-(4-甲基哌𠯤-1-基)吡啶-2-基)胺基)-7',8'-二氫-6'H-螺[環己烷-1,9'-吡𠯤并[1',2':1,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶]-6'-酮(化合物 1)，其具有下式：
Figure 02_image014
。
製備化合物 1之合成程序描述於US 2019/135820及WO 2020/041770中，兩者皆讓渡給G1 Therapeutics, Inc.。化合物1二鹽酸鹽為COSELA TM中之活性成分，該COSELA TM由美國食品與藥物管理局(US Food and Drug Administration)在2021年2月12日批准用於商業銷售，以便當在用於擴散期小細胞肺癌的含鉑/依託泊苷(etoposide)之方案或含拓樸替康(topotecan)之方案之前投與時減少化學療法誘導之骨髓抑制。
化合物 1被稱為「G1T28」或「曲拉西利」。其使正常細胞暫時停滯以預防化學療法誘導之骨髓抑制且可改良抗腫瘤功效。其可例如用於正在接受拓樸替康化學療法之患有小細胞肺癌(SCLC)的患者，以及與依託泊苷及卡鉑組合用於SCLC。其亦可例如與卡鉑、依託泊苷及阿特珠單抗(atezolizumab) (PD-L1抑制劑)組合用於小細胞肺癌(SCLC)。基於患有SCLC之患者之骨髓保存資料，曲拉西利由美國食品與藥物管理局(FDA)授予突破性療法認定(Breakthrough Therapy Designation，BTD) (參見例如Weiss等人，「Myelopreservation with the CDK4/6 inhibitor trilaciclib in patients with small-cell lung cancer receiving first-line chemotherapy: a phase Ib/randomized phase II trial,」 Annals of Oncology 30:1613-1621 (2019)；Daniel等人, 「Trilaciclib decreases myelosuppression in extensive-stage small cell lung cancer (ES-SCLC) patients receiving first-line chemotherapy plus atezolizumab,」 ESMO 2019 Congress Poster Abstract #1742PD)。化合物 1亦正在進行人類臨床試驗，用於治療三陰性乳癌，與乳癌新輔助治療的標準護理相結合。
已發現，呈二鹽酸鹽形式之化合物 1(2'-((5-(4-甲基哌𠯤-1-基)吡啶-2-基)胺基)-7',8'-二氫-6'H-螺[環己烷-1,9'-吡𠯤并[1',2'1,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶]-6'-酮)可以高度純化、有利的型態形式製備。
Figure 02_image016
此高度純化、有利的型態形式已指示「圖案1」。圖案1為呈二鹽酸鹽形式之化合物 1之高度結晶形式。當與其他型態形式相比時，圖案1呈現優良穩定性。舉例而言，在競爭性漿料實驗(參見實例10)中，圖案1為呈二鹽酸鹽形式之化合物 1之主要成形型態結構。圖案1在製造呈二鹽酸鹽形式之化合物 1中亦具有有利特性。舉例而言，圖案1可經由化合物 1於加熱HCl溶液中之結晶而大規模製得。圖案1亦可經由再結晶由化合物 1之其他型態或非型態形式形成。
化合物 1圖案1可呈二鹽酸鹽二水合物之形式。圖案1通常最初形成二鹽酸鹽二水合物且甚至在乾燥之後可在暴露於空氣時最終恢復為二鹽酸鹽二水合物。不管水含量如何，圖案1均可維持其代表性XRPD峰，如下文更詳細地描述。舉例而言，若化合物 1之型態形式如本文所述製備以形成圖案1且隨後乾燥，則代表性XRPD峰將在乾燥之前及之後保持相同。
化合物 1為經批准藥物曲拉西利，其以品牌名稱COSELA TM銷售且在某些實施例中用作骨髓保存劑以在化學療法期間保護健康細胞，尤其造血細胞。其意欲藉由靜脈內注射投與以用於在即將投與化學療法之前快速獲取血流，通常亦藉由IV注射。然而，化合物 1游離鹼不可溶於水且亦幾乎不可溶於DMSO中。此外，隨著pH增大，其變得較不可溶。血液通常具有7.35至7.45之pH，其為輕度鹼性的。磷酸鹽緩衝鹽水通常具有7.2至7.4之pH。化合物 1游離鹼在此pH下並不極可溶，且因此可出現多種問題。最重要的是，需要大量化合物 1來實現治療作用。典型劑量為240 mg/m 2且對於正常成人可估計為約300 mg劑量。因為在水中不存在溶解度，所以將在大量流體中採用稀溶液以提供游離鹼化合物 1之此劑量，在與其應如何遞送的矛盾的情況下，該化合物 1將必須在長時間段內給予。化合物 1IV通常經約30分鐘(20至60分鐘)投與，此意謂藥物必須在IV流體中濃縮，而非稀釋。此外，當將游離鹼化合物 1注射至血液中時，由於血液為輕度鹼性之事實，存在其中之至少一些自溶液落出之真實可能性。此可在注射部位引起由藥物沈積及活性損失引起的問題。
已發現，用於注射至癌症患者以保留健康細胞或用於抗贅生用途之化合物 1之IV溶液可藉由將其呈二鹽酸鹽形式投與來實現。此實現預期治療作用，因為其可以濃縮形式直接快速遞送至血流中。在一個主要實施例中，IV溶液由包含化合物 1二鹽酸鹽、甘露糖醇及檸檬酸之冷凍乾燥粉末製備。
在某些實施例中，化合物 1之IV溶液係由固體醫藥組合物製備，該固體醫藥組合物視情況調配成用於冷凍乾燥之組合物且隨後乾燥。在某些實施例中，此組合物包括呈二鹽酸鹽形式之化合物 1，例如化合物 1二鹽酸鹽圖案1。組合物亦可包括一或多種適當賦形劑，例如增積劑、緩衝劑及/或一或多種pH調節劑。在某些實施例中，增積劑為適當糖，諸如甘露糖醇。在某些實施例中，緩衝劑為具有一或多個酸性或鹼性單元之適當弱酸或弱鹼。在某些實施例中，緩衝劑為具有兩個或更多個酸性單元之弱酸，例如檸檬酸。在某些實施例中，組合物包括作為pH調節劑(NaOH及/或HCl)之NaOH、HCl及/或NaCl或來自pH調節之殘餘鹽(NaCl)。
亦發現包含甘露糖醇及檸檬酸之冷凍乾燥化合物 1二鹽酸鹽組合物可製備為結晶的且容易藉由X射線粉末繞射(XRPD)表徵。在某些實施例中，冷凍乾燥化合物 1二鹽酸鹽組合物包含約250至350 mg、約275至325 mg或更特定言之約300 mg之化合物 1，其中300 mg之重量對應於游離鹼(亦即約349 mg之呈二鹽酸鹽形式之化合物 1)。在一個主要實施例中，冷凍乾燥組合物中之化合物 1為呈表徵為圖案1之形式的結晶二鹽酸鹽。在其他實施例中，冷凍乾燥組合物內之化合物 1呈不同醫藥學上可接受之鹽30%、40%或醫藥學上可接受之鹽的混合物之形式。在某些實施例中，冷凍乾燥組合物中之化合物 1呈不同圖案或圖案混合物之形式。在某些實施例中，冷凍乾燥化合物 1組合物相對於組合物中之化合物 1之其他形式包含至少約10%、20%、30%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%化合物 1二鹽酸鹽圖案1。在某些實施例中，冷凍乾燥化合物 1組合物包含相對於冷凍乾燥組合物之其他組分至少約20%、30%、40%、50%、55%、60%、65%、70%、75%或80%化合物 1二鹽酸鹽圖案1。
實例28中所述之冷凍乾燥化合物 1二鹽酸鹽組合物含有甘露糖醇及檸檬酸且其特徵在於圖100中所示之XRPD圖案。適當時可添加其他適當賦形劑或置換甘露糖醇及/或檸檬酸以實現所需作用。在某些實施例中，化合物 1二鹽酸鹽組合物經冷凍乾燥，在其他實施例中，其使用另一技術乾燥。在某些實施例中，化合物 1二鹽酸鹽組合物包含甘露糖醇，例如至少約200、210、220、230、240、250、260、270、280、290、300、310、320、330、340、350、360、370、380、390或400 mg之甘露糖醇，或約200至400 mg、225至375 mg、250至350 mg、275至325 mg或300 mg之甘露糖醇。在某些實施例中，化合物 1二鹽酸鹽組合物包含檸檬酸，例如至少約10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、105、110、115、120、125、130、135、140、145或150 mg之檸檬酸或約15至145 mg、30至130 mg、45至105 mg、60至90 mg或75 mg之檸檬酸。在某些實施例中，化合物 1二鹽酸鹽組合物包含一或多種由調節本體溶液之pH形成之額外鹽，該本體溶液經乾燥以形成組合物，例如氯化鈉及/或各種檸檬酸鈉鹽。
在一個具體實施例中，冷凍乾燥化合物 1二鹽酸鹽組合物包括約349 mg之化合物 1圖案1二鹽酸鹽(等效於約300 mg之曲拉西利游離鹼)、約50至100 mg、約60至80 mg或更特定言之約76 mg之檸檬酸單水合物及約280至320 mg，例如300 mg之甘露糖醇。
冷凍乾燥化合物 1組合物可在適當溶劑(例如水)中復原，該溶劑可包括其他賦形劑，例如氯化鈉或右旋糖。在某些實施例中，冷凍乾燥化合物 1組合物在至少約10、11、12、13、14、15、16、17、18.5、19、19.5、20、20.5、21、21.5、22、23、24、25、26、27、28、29或30 mL之至少約0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9或2%氯化鈉溶液，例如約0.9%氯化鈉溶液中復原。在某些實施例中，冷凍乾燥化合物 1組合物在約14至25、15至24、16至23、17至22、17.5至21.5、18至21、18.5至20.5、19至20或19.5 mL之約0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9或2%氯化鈉溶液，例如約0.9%氯化鈉溶液中復原。在某些實施例中，冷凍乾燥化合物 1組合物在至少約10、11、12、13、14、15、16、17、18.5、19、19.5、20、20.5、21、21.5、22、23、24、25、26、27、28、29或30 mL之至少約0.5、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.5、6、6.5、7、7.5、8、8.5、9、9.5、10%右旋糖溶液，例如約5%右旋糖溶液中復原。在某些實施例中，冷凍乾燥化合物 1組合物在約14至25、15至24、16至23、17至22、17.5至21.5、18至21、18.5至20.5、19至20或19.5 mL之約0.5、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.5、6、6.5、7、7.5、8、8.5、9、9.5、10%右旋糖溶液，例如約5%右旋糖溶液中復原。
在本發明之某些態樣中，經分離化合物 1圖案1用於製造冷凍乾燥形式，該冷凍乾燥形式隨後與諸如磷酸鹽緩衝鹽水之適合溶劑一起調配以例如藉由靜脈內遞送向患者投與。在另一個實施例中，其可調配成非經腸劑型。此劑型可用於例如皮下投與。
在某些實施例中，化合物 1圖案1為二鹽酸鹽型態形式。在某些實施例中，以二鹽酸鹽形式之化合物 1圖案1可用於治療響應於曲拉西利之任何病況，包括用於骨髓保存或作為抗贅生劑。
在某些實施例中，化合物 1圖案1為二鹽酸鹽二水合物型態形式。在某些實施例中，以二鹽酸鹽二水合物形式之化合物 1圖案1可用於治療響應於曲拉西利之任何病況，包括用於骨髓保存或作為抗贅生劑。
亦已鑑別以二鹽酸鹽形式之化合物 1之其他型態形式。圖案2及圖案3亦為呈二鹽酸鹽形式之化合物 1之高度結晶形式。圖案4為呈二鹽酸鹽形式之化合物 1與乙腈之結晶溶劑合物。圖案5為呈二鹽酸鹽形式之化合物 1之結晶形式。圖案6為呈二鹽酸鹽形式之化合物 1之亞穩定形式。圖案11為呈二鹽酸鹽半水合物形式之化合物 1之結晶形式。
亦已鑑別呈游離鹼形式之化合物 1之型態形式。圖案8及圖案10為呈游離鹼形式之化合物 1之結晶形式。圖案9為呈游離鹼形式之化合物 1之結晶形式，其可為溶劑合物或水合物。
在某些實施例中，圖案1為呈二鹽酸鹽形式之化合物 1之最穩定型態形式且藉由競爭性漿料實驗用圖案2或圖案3形成。
化合物 1通常以靜脈內調配物向患者投與。然而，曲拉西利之固體形式可為重要的，因為其可用於達成所需製造純度及/或效能，且在調配之前或在用於治療遞送之固體劑型中對於固態存放期亦可為重要的。
鑒於化合物 1(曲拉西利)對罹患增生性病症(諸如腫瘤或癌症)之患者的醫學治療的治療重要性，提供有助於化合物在製造、儲存、調配及/或投與期間之成功或效能的此有利固體形式係有益的。
相關申請之交叉引用
本申請案主張2020年6月15日提出申請之美國臨時申請案第63/039,372號，以及2021年4月27日提出申請之美國臨時申請案第63/180,578號的權益。該等申請案之整體內容在所有方面以引用方式併入本文中。
無法預先預測化合物是否以超過一種固體形式存在，或若一或多種確實存在，其藉由鹽或溶劑合物而存在或任何固體形式之各種特性可到什麼程度，或特性是否有利於治療劑型。作為一個實例，藥物利托那韋(ritonavir)在一種型態形式中為活性且在另一種形式中為惰性，且惰性形式為更穩定的。
化合物 1為經批准藥物曲拉西利，其以品牌名稱COSELA TM銷售且在某些實施例中用作骨髓保存劑以在化學療法期間保護健康細胞，尤其造血細胞。其意欲藉由靜脈內注射投與以用於在即將投與化學療法之前快速獲取血流，通常亦藉由IV注射。然而，化合物 1游離鹼不可溶於水且亦幾乎不可溶於DMSO中。此外，隨著pH增大，其變得較不可溶。血液通常具有7.35至7.45之pH，其為輕度鹼性的。磷酸鹽緩衝鹽水通常具有7.2至7.4之pH。化合物 1在此pH下並不極可溶，且因此可出現多種問題。最重要的是，需要大量化合物 1來實現治療作用。典型劑量為240 mg/m 2且對於正常成人可估計為約300 mg劑量。因為在水中不存在溶解度，所以將在大量流體中採用稀溶液以提供游離鹼化合物 1之此劑量，在與其應如何遞送的矛盾的情況下，該化合物 1將必須在長時間段內給予。化合物 1IV通常經約30分鐘(20至60分鐘)投與，此意謂藥物必須在IV流體中濃縮，而非稀釋。此外，當將游離鹼化合物 1注射至血液中時，由於血液為輕度鹼性之事實，存在其中之至少一些自溶液落出之真實可能性。此可在注射部位引起由藥物沈積及活性損失引起的問題。
已發現，用於注射至癌症患者以保留健康細胞或用於抗贅生之化合物 1之IV溶液可藉由將其呈二鹽酸鹽或二鹽酸鹽二水合物形式投與來實現。此實現預期治療作用，因為其可以濃縮形式直接快速遞送至血流中。在一個主要實施例中，IV溶液由包含化合物 1二鹽酸鹽、甘露糖醇及檸檬酸之冷凍乾燥粉末製備。
在某些實施例中，化合物 1之IV溶液係由固體醫藥組合物製備，其視情況藉由冷凍乾燥而乾燥。在某些實施例中，此組合物包括呈二鹽酸鹽形式之化合物 1，例如化合物 1二鹽酸鹽圖案1。組合物亦可包括適當賦形劑，例如增積劑、緩衝劑及/或一或多種pH調節劑。在某些實施例中，增積劑為適當糖，諸如甘露糖醇。在某些實施例中，緩衝劑為具有一或多個酸性或鹼性部位之適當弱酸或弱鹼。在某些實施例中，緩衝劑為具有兩個或更多個酸性部位之弱酸，例如檸檬酸。在某些實施例中，組合物包括作為pH調節劑(NaOH及/或HCl)之NaOH、HCl及/或NaCl或來自pH調節之殘餘鹽(NaCl)。
亦發現包含甘露糖醇及檸檬酸之冷凍乾燥化合物 1二鹽酸鹽組合物為結晶的且容易藉由X射線粉末繞射(XRPD)表徵。在某些實施例中，冷凍乾燥化合物 1二鹽酸鹽組合物包含約250至350 mg、約275至325 mg或更特定言之約300 mg之化合物 1，其中300 mg之重量對應於游離鹼。在一個主要實施例中，冷凍乾燥組合物中之化合物 1為在此呈表徵為圖案1之形式的結晶二鹽酸鹽。在其他實施例中，冷凍乾燥組合物內之化合物 1呈不同醫藥學上可接受之鹽或醫藥學上可接受之鹽的混合物之形式。在某些實施例中，冷凍乾燥組合物中之化合物 1呈不同圖案或圖案混合物之形式。在某些實施例中，冷凍乾燥化合物 1組合物相對於化合物 1之其他形式包含至少約10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%化合物 1二鹽酸鹽圖案1。在某些實施例中，冷凍乾燥化合物 1組合物包含相對於冷凍乾燥組合物之其他組分至少約20%、30%、40%、50%、55%、60%、65%、70%、75%或80%化合物 1二鹽酸鹽圖案1。
實例28中所述之冷凍乾燥化合物 1二鹽酸鹽組合物含有甘露糖醇及檸檬酸且其特徵在於圖100中所示之XRPD圖案。適當時可添加其他適當賦形劑或置換甘露糖醇及/或檸檬酸以實現所需作用。在某些實施例中，化合物 1二鹽酸鹽組合物經冷凍乾燥。在其他實施例中，使用另一技術將其乾燥。在某些實施例中，化合物 1二鹽酸鹽組合物包含甘露糖醇，例如至少約200、210、220、230、240、250、260、270、280、290、300、310、320、330、340、350、360、370、380、390或400 mg之甘露糖醇，或約200至400 mg、225至375 mg、250至350 mg、275至325 mg或300 mg之甘露糖醇，或至少約200、210、220、230、240、250、260、270、280、290、300、310、320、330、340、350、360、370、380、390或400 mg之甘露糖醇，或至多約200、210、220、230、240、250、260、270、280、290、300、310、320、330、340、350、360、370、380、390、或400 mg之甘露糖醇。在某些實施例中，化合物 1二鹽酸鹽組合物包含檸檬酸，例如約10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、105、110、115、120、125、130、135、140、145或150 mg之檸檬酸，或約15至145 mg、30至130 mg、45至105 mg、60至90 mg、75 mg之檸檬酸，或至少約10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、105、110、115、120、125、130、135、140、145或150 mg之檸檬酸，或至多約10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、105、110、115、120、125、130、135、140、145或150 mg之檸檬酸。在某些實施例中，化合物 1二鹽酸鹽組合物包含一或多種由調節本體溶液之pH形成之額外鹽，該本體溶液經乾燥以形成組合物，例如氯化鈉及/或各種檸檬酸鈉鹽。
在一個具體實施例中，冷凍乾燥化合物 1二鹽酸鹽組合物包括約349 mg之化合物 1圖案1二鹽酸鹽(等效於約300 mg之曲拉西利游離鹼)、約50至100 mg、約60至80 mg或更特定言之約76 mg之檸檬酸單水合物及約280至320 mg，例如300 mg之甘露糖醇。
冷凍乾燥化合物 1組合物可在適當溶劑(例如水)中復原，該溶劑可包括其他賦形劑，例如氯化鈉或右旋糖。在某些實施例中，冷凍乾燥化合物 1組合物在至少約10、11、12、13、14、15、16、17、18.5、19、19.5、20、20.5、21、21.5、22、23、24、25、26、27、28、29或30 mL之約0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9或2%氯化鈉溶液，例如約0.9%氯化鈉溶液中復原。在某些實施例中，冷凍乾燥化合物 1組合物在至少約14至25、15至24、16至23、17至22、17.5至21.5、18至21、18.5至20.5、19至20或19.5 mL之約0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9或2%氯化鈉溶液，例如約0.9%氯化鈉溶液中復原。在某些實施例中，冷凍乾燥化合物 1組合物在至少約10、11、12、13、14、15、16、17、18.5、19、19.5、20、20.5、21、21.5、22、23、24、25、26、27、28、29或30 mL之至少約0.5、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.5、6、6.5、7、7.5、8、8.5、9、9.5、10%右旋糖溶液，例如約5%右旋糖溶液中復原。在某些實施例中，冷凍乾燥化合物 1組合物在約14至25、15至24、16至23、17至22、17.5至21.5、18至21、18.5至20.5、19至20或19.5 mL之約0.5、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.5、6、6.5、7、7.5、8、8.5、9、9.5、10%右旋糖溶液，例如約5%右旋糖溶液中復原。
圖案1、圖案2及圖案3亦為呈二鹽酸鹽形式之化合物 1之高度結晶形式。圖案1為化合物1之適用二鹽酸鹽二水合物形式。圖案4為呈二鹽酸鹽形式之化合物 1與乙腈之結晶溶劑合物。圖案5為呈二鹽酸鹽形式之化合物 1之結晶形式。圖案6為呈二鹽酸鹽形式之化合物 1之亞穩定形式。圖案7為呈游離鹼形式之化合物 1之高度結晶形式。圖案8及圖案10為呈游離鹼形式之化合物 1之結晶形式。圖案9為呈游離鹼形式之化合物 1之結晶形式，其可為溶劑合物或水合物。圖案11為呈二鹽酸鹽半水合物形式之化合物 1之結晶形式。
在某些實施例中，圖案1二鹽酸鹽二水合物為呈二鹽酸鹽形式之化合物 1之最穩定型態形式且可以藉由競爭性漿料實驗用圖案2或圖案3形成。在某些實施例中，圖案1不管其含水量為呈二鹽酸鹽形式之化合物 1之最穩定型態形式且可以藉由競爭性漿料實驗用圖案2或圖案3形成。在某些實施例中，圖案7為呈游離鹼形式之化合物 1之最穩定型態形式。
相比於化合物 1之其他型態形式，圖案 1二鹽酸鹽二水合物具有多種治療優勢。舉例而言，圖案1二鹽酸鹽二水合物更容易用於靜脈內溶液中。另外，可在水及/或DMSO中實現圖案1二鹽酸鹽二水合物之較高濃度。
相比於化合物 1之其他型態形式，圖案1二鹽酸鹽二水合物具有多種製造優勢。舉例而言，與化合物 1之其他型態形式相比，圖案1二鹽酸鹽二水合物通常具有增加之存放穩定性、熱力學穩定性及/或水溶性。在其他實施例中，與化合物 1之其他型態形式相比，圖案1二鹽酸鹽二水合物之製造可再生產地更加可調整規模。
在本發明之某些態樣中，視情況呈二水合物形式之經分離圖案1用於製造冷凍乾燥形式，該冷凍乾燥形式隨後與諸如磷酸鹽緩衝鹽水之適合溶劑一起調配以例如藉由靜脈內遞送向患者投與。在一替代實施例中，其可調配成非經腸劑型。此劑型可用於例如皮下投與。
在本發明之某些態樣中，經分離圖案2用於製造冷凍乾燥形式，該冷凍乾燥形式隨後與諸如磷酸鹽緩衝鹽水之適合溶劑一起調配以例如藉由靜脈內遞送向患者投與。在一替代實施例中，其可調配成非經腸劑型。此劑型可用於例如皮下投與。
在本發明之某些態樣中，經分離圖案3用於製造冷凍乾燥形式，該冷凍乾燥形式隨後與諸如磷酸鹽緩衝鹽水之適合溶劑一起調配以例如藉由靜脈內遞送向患者投與。在一替代實施例中，其可調配成非經腸劑型。此劑型可用於例如皮下投與。
在本發明之某些態樣中，經分離圖案7用於製造冷凍乾燥形式，該冷凍乾燥形式隨後與諸如磷酸鹽緩衝鹽水之適合溶劑一起調配以例如藉由靜脈內遞送向患者投與。在一替代實施例中，其可調配成非經腸劑型。此劑型可用於例如皮下投與。
圖案1 本發明中提供呈二鹽酸鹽形式之已命名為圖案1之化合物 1之經分離型態形式。
化合物 1圖案1可呈二鹽酸鹽二水合物之形式。圖案1通常最初在形成之後呈二鹽酸鹽二水合物之形式且甚至在乾燥之後可在暴露於空氣時最終恢復為二鹽酸鹽二水合物。不管水含量如何，圖案1均可維持其代表性XRPD峰，如下文更詳細地描述。舉例而言，若化合物 1之型態形式如本文所述製備以形成圖案1且隨後乾燥，則代表性XRPD峰將在乾燥之前及之後保持相同。
出乎意料地發現圖案1可溶解於用於冷凍乾燥之組合物中且在乾燥之後重新形成圖案1。
在某些實施例中，化合物 1圖案1為二鹽酸鹽二水合物型態形式。在某些實施例中，本發明提供呈二鹽酸鹽二水合物形式之化合物 1之組合物。在某些實施例中，本發明提供呈二鹽酸鹽二水合物形式之化合物 1圖案1之組合物。
在某些實施例中，化合物 1圖案1二鹽酸鹽二水合物比化合物 1之其他水合物形式更穩定。在另一個實施例中，化合物 1圖案1二鹽酸鹽二水合物可比化合物 1之非水合物形式更穩定。呈二鹽酸鹽二水合物形式之化合物 1圖案1對於化合物 1圖案1之無水單水合物或甚至三水合物型式可為有利的。舉例而言，化合物 1圖案1二鹽酸鹽之二水合物型式與化合物 1圖案1之無水單水合物或甚至三水合物型式相比具有提高之存放穩定性、熱力學穩定性及/或水溶性。在其他實施例中，製造圖案1二鹽酸鹽二水合物比製造無水單水合物或甚至三水合物型式化合物 1圖案 1更便宜、更快及/或更可調整規模。
在某些實施例中，視情況呈二水合物形式之化合物 1圖案1之特徵在於實質上類似於圖1中所闡述之XRPD圖案的XRPD圖案。在一個實施例中，視情況呈二水合物形式之化合物 1圖案1的特徵在於XRPD圖案包含至少三個選自以下之2θ值：約9.6±0.2°、約21.3±0.2°、約19.8±0.2°、約12.2±0.2°、約24.0±0.2°、約26.1±0.2°、約19.3±0.2°、約17.6±0.2°及約28.6±0.2°。在一個實施例中，視情況呈二水合物形式之化合物 1圖案1的特徵在於XRPD圖案，其包含具有約9.6±0.2°之2θ值之峰。
在某些實施例中，視情況呈二水合物形式之化合物 1圖案1之特徵為在加熱樣品開始時具有6%±3%重量損失。在某些實施例中，視情況呈二水合物形式之化合物 1圖案1之特徵為在約200℃與約230℃之間具有7%±3%重量損失。在某些實施例中，化合物 1圖案1之特徵為在約300℃與約380℃之間具有第二7%±3%重量損失。
化合物 1圖案1可使用選擇性結晶製備。方法可藉由視情況在一或多種包含化合物 1圖案1之晶種存在下處理包含一或多種適合溶劑及呈二鹽酸鹽形式之化合物 1的溶液來進行來達到提供化合物 1圖案1之結晶的條件。若所用溶劑為水或含有水，則所得化合物 1圖案1通常為二鹽酸鹽二水合物。選擇性結晶可在任何適合之溶劑中進行。舉例而言，其可在非質子性溶劑或其混合物中進行。可使用之非質子性溶劑之實例包括四氫呋喃、二氯甲烷、硝基甲烷及二㗁烷。在另一個實施例中，化合物 1圖案1由質子溶劑製備。可使用之質子溶劑之實例包括水、甲醇及乙醇。在某些實施例中，化合物 1圖案1由非質子溶劑及質子溶劑之混合物(諸如乙腈及水之混合物)製備。
選擇性結晶可在例如約20℃至約65℃範圍內之溫度下進行。在另一個實施例中，選擇性結晶可在例如約35℃至約45℃範圍內之溫度下或在約40℃下進行。
在一個實施例中，視情況呈二水合物形式之化合物 1圖案1藉由在酸性溶液中結晶或再結晶產生。舉例而言，化合物 1圖案1可在鹽酸水溶液中產生。
在一個實施例中，化合物 1圖案1藉由加熱化合物 1至約80℃且攪拌至少30分鐘產生。將所得溶液過濾至預加熱至約80℃之反應器中，且將反應混合物冷卻至約70℃。添加經預加熱(約70℃)之純化水且在攪拌下使反應混合物冷卻至低於20℃。化合物 1圖案1可藉由過濾分離，用純化水及丙酮洗滌，且在真空下在高溫下乾燥。
在某些實施例中，視情況呈二水合物形式之化合物 1圖案1使用研磨機篩分。在某些實施例中，經篩分之化合物 1圖案1材料經調配用於非經腸投與至患者。
在某些實施例中，視情況呈二水合物形式之化合物 1圖案1之特徵在於XRPD圖案包含至少2個選自以下之峰：約9.6±0.2°、約12.2±0.2°、約19.8±0.2°、約21.2±0.2°、約23.9±0.2°及約26.1±0.2°。
在某些實施例中，視情況呈二水合物形式之化合物 1圖案1之特徵在於XRPD圖案包含至少3個選自以下之峰：約9.6±0.2°、約12.2±0.2°、約19.8±0.2°、約21.2±0.2°、約23.9±0.2°及約26.1±0.2°。
在某些實施例中，視情況呈二水合物形式之化合物 1圖案1之特徵在於XRPD圖案包含至少4個選自以下之峰：約9.6±0.2°、約12.2±0.2°、約19.8±0.2°、約21.2±0.2°、約23.9±0.2°及約26.1±0.2°。
在某些實施例中，視情況呈二水合物形式之化合物 1圖案1之特徵在於XRPD圖案包含至少5個選自以下之峰：約9.6±0.2°、約12.2±0.2°、約19.8±0.2°、約21.2±0.2°、約23.9±0.2°及約26.1±0.2°。
在某些實施例中，視情況呈二水合物形式之化合物 1圖案1之特徵在於XRPD圖案包含選自以下之2θ值：約9.6±0.2°、約12.2±0.2°、約19.8±0.2°、約21.2±0.2°、約23.9±0.2°及約26.1±0.2°。
在某些實施例中，視情況呈二水合物形式之化合物 1圖案1之特徵在於XRPD圖案，其包含選自以下的峰之±0.4°2θ內之全部或至少2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20°2θ值： a.  9.6、21.3、19.8、12.2、24.0、26.1、19.3、17.6、28.6、15.3、23.2、20.3、22.7、27.1、21.0、17.0、10.1、16.0、26.8、31.4、13.8、32.3、32.9、20.7、18.7及27.6°2θ；或 b.  9.6、21.3、19.8、12.2、24.0、26.1、19.3、17.6、28.6、15.3、23.2、20.3、22.7、27.1、21.0、17.0、10.1、16.0、26.8、31.4、13.8、32.3、32.9、20.7及18.7°2θ；或 c.  9.6、21.3、19.8、12.2、24.0、26.1、19.3、17.6、28.6、15.3、23.2、20.3、22.7、27.1、21.0、17.0、10.1、16.0、26.8、31.4、13.8、32.3、32.9及20.7°2θ；或 d.  9.6、21.3、19.8、12.2、24.0、26.1、19.3、17.6、28.6、15.3、23.2、20.3、22.7、27.1、21.0、17.0、10.1、16.0、26.8、31.4、13.8、32.3及32.9°2θ；或 e.  9.6、21.3、19.8、12.2、24.0、26.1、19.3、17.6、28.6、15.3、23.2、20.3、22.7、27.1、21.0、17.0、10.1、16.0、26.8、31.4、13.8及32.3°2θ；或 f.   9.6、21.3、19.8、12.2、24.0、26.1、19.3、17.6、28.6、15.3、23.2、20.3、22.7、27.1、21.0、17.0、10.1、16.0、26.8、31.4及13.8°2θ；或 g.  9.6、21.3、19.8、12.2、24.0、26.1、19.3、17.6、28.6、15.3、23.2、20.3、22.7、27.1、21.0、17.0、10.1、16.0、26.8及31.4°2θ；或 h.  9.6、21.3、19.8、12.2、24.0、26.1、19.3、17.6、28.6、15.3、23.2、20.3、22.7、27.1、21.0、17.0、10.1、16.0及26.8°2θ；或 i.   9.6、21.3、19.8、12.2、24.0、26.1、19.3、17.6、28.6、15.3、23.2、20.3、22.7、27.1、21.0、17.0、10.1及16.0°2θ；或 j.   9.6、21.3、19.8、12.2、24.0、26.1、19.3、17.6、28.6、15.3、23.2、20.3、22.7、27.1、21.0、17.0及10.1°2θ；或 k.  9.6、21.3、19.8、12.2、24.0、26.1、19.3、17.6、28.6、15.3、23.2、20.3、22.7、27.1、21.0及17.0°2θ；或 l.   9.6、21.3、19.8、12.2、24.0、26.1、19.3、17.6、28.6、15.3、23.2、20.3、22.7、27.1及21.0°2θ；或 m. 9.6、21.3、19.8、12.2、24.0、26.1、19.3、17.6、28.6、15.3、23.2、20.3、22.7及27.1°2θ；或 n.  9.6、21.3、19.8、12.2、24.0、26.1、19.3、17.6、28.6、15.3、23.2、20.3及22.7°2θ；或 o.  9.6、21.3、19.8、12.2、24.0、26.1、19.3、17.6、28.6、15.3、23.2及20.3°2θ；或 p.  9.6、21.3、19.8、12.2、24.0、26.1、19.3、17.6、28.6、15.3及23.2°2θ；或 q.  9.6、21.3、19.8、12.2、24.0、26.1、19.3、17.6、28.6及15.3°2θ；或 r.   9.6、21.3、19.8、12.2、24.0、26.1、19.3、17.6及28.6°2θ；或 s.  9.6、21.3、19.8、12.2、24.0、26.1、19.3及17.6°2θ；或 t.   9.6、21.3、19.8、12.2、24.0、26.1及19.3°2θ；或 u.  9.6、21.3、19.8、12.2、24.0及26.1°2θ； v.  其中°2θ為+0.1之以上峰清單中之任一者；或 w.  其中°2θ為+0.2之以上峰清單中之任一者；或 x.  其中°2θ為+0.3之以上峰清單中之任一者。
在一個實施例中，視情況呈二水合物形式之化合物 1圖案1之特徵在於上文所述之XRPD圖案且其特徵進一步在於在4與9°2θ之間不具有大於15%相對強度之峰。在一個實施例中，視情況呈二水合物形式之化合物 1圖案1之特徵在於上文所述之XRPD圖案且其特徵進一步在於在4與9°2θ之間不具有大於10%相對強度之峰。在一個實施例中，視情況呈二水合物形式之化合物 1圖案1之特徵在於上文所述之XRPD圖案且其特徵進一步在於在4與9°2θ之間不具有大於5%相對強度之峰。在一個實施例中，視情況呈二水合物形式之化合物 1圖案1之特徵在於上文所述之XRPD圖案且其特徵進一步在於在4與9°2θ之間不具有大於3%相對強度之峰。
在某些實施例中，視情況呈二水合物形式之化合物 1圖案1用於製備呈二鹽酸鹽形式之非晶形化合物 1。舉例而言，呈二鹽酸鹽形式之非晶形化合物 1可藉由冷凍乾燥或噴霧乾燥之化合物 1圖案1形成，視情況呈二水合物形式。此非晶形二鹽酸鹽可具有比其直接藉由已知合成方法製備之純度更高的純度。另外，首先製備視情況呈二水合物形式之化合物 1圖案1且隨後將其轉化為非型態材料之優點可為產物之總存放期因此提高。
在某些實施例中，視情況呈二水合物形式之化合物 1圖案1用於製備呈單HCl鹽形式之非晶形化合物 1。舉例而言，可藉由溶解化合物 1圖案1且調節溶液之pH隨後移除溶劑來形成呈單HCl鹽形式之非晶形化合物 1。此非晶形單HCl鹽可具有比其直接藉由已知合成方法製備之純度更高的純度。另外，首先製備視情況呈二水合物形式之化合物 1圖案1且隨後將其轉化為非型態材料之優點可為產物之總存放期提高。
在某些實施例中，視情況呈二水合物形式之化合物 1圖案1用於製備呈游離鹼形式之非晶形化合物 1。此非晶形游離鹼可具有比其直接藉由已知合成方法製備之純度更高的純度。另外，首先製備視情況呈二水合物形式之化合物 1圖案1且隨後將其轉化為非型態材料之優點可為產物之總存放期因此提高。
在某些實施例中，視情況呈二水合物之化合物 1圖案1用於製備適用於靜脈內投與化合物 1之液體溶液。化合物 1之此液體溶液可具有比其直接藉由已知合成方法製備之純度更高的純度。另外，首先製備視情況呈二水合物形式之化合物 1圖案1且隨後將其轉化為液體溶液之優點可為產物之總存放期因此提高。
在某些實施例中，視情況呈二水合物形式之化合物 1圖案1經冷凍乾燥。在此等實施例中，視情況呈二水合物形式之化合物 1圖案1可視情況在冷凍乾燥之前或之後與一或多種適當賦形劑混合。舉例而言，在某些實施例中，本發明提供一種固體冷凍乾燥組合物，其包含視情況呈二水合物形式之化合物 1圖案1。在某些實施例中，本發明提供固體冷凍乾燥組合物，其包含視情況呈二水合物之化合物 1圖案1、甘露糖醇及檸檬酸。在某些實施例中，本發明提供包含化合物 1圖案1二鹽酸鹽二水合物、甘露糖醇及檸檬酸之固體冷凍乾燥組合物。
本發明之非限制性實施例 1.   在某些實施例中，提供具有以下結構之結晶化合物：
Figure 02_image018
； 其為二鹽酸鹽，視情況呈二水合物形式。
其他非限制性實施例包括： 2.   如實施例1之結晶化合物，其特徵在於X射線粉末繞射(XRPD)圖案包含至少三個選自以下之2θ值：9.6±0.2°、21.3±0.2°、19.8±0.2°、12.2±0.2°、24.0±0.2°、26.1±0.2°、19.3±0.2°、17.6±0.2°及28.6±0.2°。 3.   如實施例2之結晶化合物，其中該XRPD圖案包含至少四個選自以下之2θ值：9.6±0.2°、21.3±0.2°、19.8±0.2°、12.2±0.2°、24.0±0.2°、26.1±0.2°、19.3±0.2°、17.6±0.2°及28.6±0.2°。 4.   如實施例2之結晶化合物，其中該XRPD圖案包含至少五個選自以下之2θ值：9.6±0.2°、21.3±0.2°、19.8±0.2°、12.2±0.2°、24.0±0.2°、26.1±0.2°、19.3±0.2°、17.6±0.2°及28.6±0.2°。 5.   如實施例2之結晶化合物，其中該XRPD圖案包含至少六個選自以下之2θ值：9.6±0.2°、21.3±0.2°、19.8±0.2°、12.2±0.2°、24.0±0.2°、26.1±0.2°、19.3±0.2°、17.6±0.2°及28.6±0.2°。 6.   如實施例2之結晶化合物，其中該XRPD圖案包含至少9.6±0.2°之該2θ值。 7.   如實施例2之結晶化合物，其中該XRPD圖案包含至少9.6±0.2°、19.8±0.2°及21.3±0.2°之該2θ值。 8.   在某些實施例中，提供一種由實施例1之結晶化合物製備之冷凍乾燥粉末。 9.   如實施例8之冷凍乾燥粉末，其中如實施例1之結晶化合物之特徵在於X射線粉末繞射(XRPD)圖案包含至少三個選自以下之2θ值：9.6±0.2°、21.3±0.2°、19.8±0.2°、12.2±0.2°、24.0±0.2°、26.1±0.2°、19.3±0.2°、17.6±0.2°及28.6±0.2°。 10.  如實施例9之冷凍乾燥粉末，其中如實施例1之結晶化合物之特徵在於XRPD圖案包含至少四個選自以下之2θ值：9.6±0.2°、21.3±0.2°、19.8±0.2°、12.2±0.2°、24.0±0.2°、26.1±0.2°、19.3±0.2°、17.6±0.2°及28.6±0.2°。 11.  如實施例9之冷凍乾燥粉末，其中如實施例1之結晶化合物之特徵在於XRPD圖案包含至少五個選自以下之2θ值：9.6±0.2°、21.3±0.2°、19.8±0.2°、12.2±0.2°、24.0±0.2°、26.1±0.2°、19.3±0.2°、17.6±0.2°及28.6±0.2°。 12.  如實施例9之冷凍乾燥粉末，其中如實施例1之結晶化合物之特徵在於XRPD圖案包含至少六個選自以下之2θ值：9.6±0.2°、21.3±0.2°、19.8±0.2°、12.2±0.2°、24.0±0.2°、26.1±0.2°、19.3±0.2°、17.6±0.2°及28.6±0.2°。 13.  如實施例9之冷凍乾燥粉末，其中如實施例1之結晶化合物之特徵在於XRPD圖案包含至少9.6±0.2°之該2θ值。 14.  如實施例9之冷凍乾燥粉末，其中如實施例1之結晶化合物之特徵在於XRPD圖案包含至少9.6±0.2°、19.8±0.2°及21.3±0.2°之該2θ值。 15.  在某些實施例中，提供包含如實施例1之結晶化合物及醫藥學上可接受之賦形劑的醫藥組合物。 16.  如實施例15之醫藥組合物，其中該醫藥組合物適用於靜脈內遞送。 17.  如實施例15之醫藥組合物，其包含約200毫克至約600毫克之如實施例1之結晶化合物。 18.  如實施例15之醫藥組合物，其包含約300毫克之如實施例1之結晶化合物。 19.  如實施例15之醫藥組合物，其包含約150 mg/m 2至約350 mg/m 2之劑量的如實施例1之結晶化合物。 20.  如實施例15之醫藥組合物，其進一步包含約300 mg之甘露糖醇及約76 mg之檸檬酸。 21.  如實施例15之醫藥組合物，其包含約240 mg/m 2之劑量的如實施例1之結晶化合物。 22.  在某些實施例中，提供如實施例8之冷凍乾燥粉末的醫藥學上可接受之復原溶液。 23.  如實施例23之醫藥溶液，其中該溶液為水溶液。 24.  如實施例23之醫藥溶液，其中該醫藥組合物適用於靜脈內遞送。 25.  如實施例23之醫藥溶液，其包含約200毫克至約600毫克之如實施例8之冷凍乾燥粉末。 26.  如實施例23之醫藥溶液，其包含約300毫克之如實施例8之冷凍乾燥粉末。 27.  如實施例23之醫藥溶液，其包含約150 mg/m 2至約350 mg/m 2之劑量的如實施例8之冷凍乾燥粉末。 28.  如實施例23之醫藥溶液，其進一步包含約300 mg之甘露糖醇及約76 mg之檸檬酸。 29.  如實施例23之醫藥溶液，其進一步包含氫氧化鈉或鹽酸。 30.  如實施例23之醫藥溶液，其包含約240 mg/m 2之劑量的如實施例8之冷凍乾燥粉末。 31.  一種冷凍乾燥粉末，其包含具有以下結構之化合物：
Figure 02_image020
； 其為二鹽酸鹽，其視情況包括水合物。 32.  如實施例31之冷凍乾燥粉末，其中該化合物之特徵在於X射線粉末繞射(XRPD)圖案包含至少三個選自以下之2θ值：9.6±0.2°、21.3±0.2°、19.8±0.2°、12.2±0.2°、24.0±0.2°、26.1±0.2°、19.3±0.2°、17.6±0.2°及28.6±0.2°。 34.  如實施例31之冷凍乾燥粉末，其中該化合物之特徵在於XRPD圖案包含至少四個選自以下之2θ值：9.6±0.2°、21.3±0.2°、19.8±0.2°、12.2±0.2°、24.0±0.2°、26.1±0.2°、19.3±0.2°、17.6±0.2°及28.6±0.2°。 35.  如實施例31之冷凍乾燥粉末，其中該化合物之特徵在於XRPD圖案包含至少五個選自以下之2θ值：9.6±0.2°、21.3±0.2°、19.8±0.2°、12.2±0.2°、24.0±0.2°、26.1±0.2°、19.3±0.2°、17.6±0.2°及28.6±0.2°。 36.  如實施例31之冷凍乾燥粉末，其中該化合物之特徵在於XRPD圖案包含至少六個選自以下之2θ值：9.6±0.2°、21.3±0.2°、19.8±0.2°、12.2±0.2°、24.0±0.2°、26.1±0.2°、19.3±0.2°、17.6±0.2°及28.6±0.2°。 37.  如實施例31之冷凍乾燥粉末，其中該化合物之特徵在於XRPD圖案包含至少9.6±0.2°之該2θ值。 38.  如實施例31之冷凍乾燥粉末，其中該化合物之特徵在於XRPD圖案包含至少9.6±0.2°、19.8±0.2°及21.3±0.2°之該2θ值。
額外實施例1.   在一個實施例中，提供一種具有以下結構之結晶化合物：
Figure 02_image022
； 其為二鹽酸鹽。 2.   如實施例1之結晶化合物，其特徵在於X射線粉末繞射(XRPD)圖案包含至少三個選自以下之2θ值：9.6±0.2°、21.3±0.2°、19.8±0.2°、12.2±0.2°、24.0±0.2°、26.1±0.2°、19.3±0.2°、17.6±0.2°及28.6±0.2°。 3.   如實施例2之結晶化合物，其中該XRPD圖案包含至少四個選自以下之2θ值：9.6±0.2°、21.3±0.2°、19.8±0.2°、12.2±0.2°、24.0±0.2°、26.1±0.2°、19.3±0.2°、17.6±0.2°及28.6±0.2°。 4.   如實施例2之結晶化合物，其中該XRPD圖案包含至少五個選自以下之2θ值：9.6±0.2°、21.3±0.2°、19.8±0.2°、12.2±0.2°、24.0±0.2°、26.1±0.2°、19.3±0.2°、17.6±0.2°及28.6±0.2°。 5.   如實施例2之結晶化合物，其中該XRPD圖案包含至少六個選自以下之2θ值：9.6±0.2°、21.3±0.2°、19.8±0.2°、12.2±0.2°、24.0±0.2°、26.1±0.2°、19.3±0.2°、17.6±0.2°及28.6±0.2°。 6.   如實施例2之結晶化合物，其中該XRPD圖案包含至少9.6±0.2°之該2θ值。 7.   如實施例2之結晶化合物，其中該XRPD圖案包含至少9.6±0.2°、19.8±0.2°及21.3±0.2°之該2θ值。 8.   一種組合物，其包含如實施例1至7中任一項之結晶化合物、甘露糖醇及檸檬酸。 9.   一種醫藥組合物，其包含如實施例1至7之結晶化合物及醫藥學上可接受之賦形劑。 10.  如實施例9之醫藥組合物，其中該醫藥學上可接受之賦形劑包含甘露糖醇。 11.  如實施例9之醫藥組合物，其中該醫藥學上可接受之賦形劑包含檸檬酸。 12.  如實施例9之醫藥組合物，其中該醫藥學上可接受之賦形劑包含甘露糖醇及檸檬酸。 13.  如實施例9之醫藥組合物，其包含約200至600毫克之該結晶化合物。 14.  如實施例9之醫藥組合物，其包含約300毫克之該結晶化合物。 15.  如實施例9之醫藥組合物，其包含約349毫克之該結晶化合物。 16.  如實施例10之醫藥組合物，其包含約250至350 mg之甘露糖醇。 17.  如實施例10之醫藥組合物，其包含約300 mg之甘露糖醇。 18.  如實施例11之醫藥組合物，其包含約50至100 mg之檸檬酸。 19.  如實施例11之醫藥組合物，其包含約76 mg之檸檬酸。 20.  如實施例12之醫藥組合物，其包含約250至350 mg之甘露糖醇。 21.  如實施例12之醫藥組合物，其包含約300 mg之甘露糖醇。 22.  如實施例12之醫藥組合物，其包含約50至100 mg之檸檬酸。 23.  如實施例12之醫藥組合物，其包含約76 mg之檸檬酸。 24.  如實施例12之醫藥組合物，其包含約300 mg之甘露糖醇及約76 mg之檸檬酸。 25.  如實施例24之醫藥組合物，其包含約300毫克之該結晶化合物。 26.  如實施例12之醫藥組合物，其包含約150 mg/m 2至約350 mg/m 2之劑量的該結晶化合物。 27.  如實施例12之醫藥組合物，其包含約240 mg/m 2之劑量的該結晶化合物。 28.  一種醫藥組合物，其藉由將如實施例1至27中任一項之醫藥組合物溶解於溶劑中來形成。 29.  如實施例28之醫藥組合物，其中該溶劑為水。 30.  如實施例28之醫藥組合物，其中該溶劑為氯化鈉水溶液。 31.  如實施例30之醫藥組合物，其中該氯化鈉濃度在約0.1%與2%之間。 32.  如實施例30之醫藥組合物，其中該氯化鈉濃度為約0.9%。 33.  如實施例28之醫藥組合物，其中該溶劑為右旋糖水溶液。 34.  如實施例33之醫藥組合物，其中該右旋糖濃度在約1%與10%之間。 35.  如實施例33之醫藥組合物，其中該右旋糖濃度為約5%。 36.  如實施例28至35中任一項之醫藥組合物，其中存在約10至30 mL之溶劑。 37.  如實施例28至35中任一項之醫藥組合物，其中存在約19.5 mL之溶劑。 39.  一種治療藉由CDK4或CDK6介導之病症之方法，其包含向有需要之患者投與有效量的如實施例1至37中任一項之醫藥組合物之化合物。 40.  一種治療癌症之方法，其包含向有需要之患者投與有效量的如實施例1至37中任一項之醫藥組合物之化合物。 41.  一種降低化學療法對正在接受癌症或異常細胞增殖治療之患者的健康細胞之影響的方法，該方法包含向該個體投與有效量之至少一種化學治療劑及有效量之如實施例1至37中任一項之醫藥組合物之化合物。 42.  如實施例40之方法，其中該等健康細胞為造血幹細胞或造血前驅細胞。 43.  如實施例40至41中任一項之方法，其中該化學治療劑為卡鉑。 44.  如實施例40至41中任一項之方法，其中該化學治療劑為順鉑。 45.  如實施例42至43中任一項之方法，其中該方法進一步包含投與依託泊苷。 46.  如實施例40至41中任一項之方法，其中該化學治療劑為拓樸替康。 47.  如實施例38至45中任一項之方法，其中該患者為人類。
化合物 1 圖案 1 之調配物在某些實施例中，提供調配物中呈二鹽酸鹽二水合物形式之化合物 1圖案1。在某些實施例中，調配物包含約300至400 mg、約350至400 mg、約360至380 mg或更特定言之約373 mg之化合物 1圖案1二鹽酸鹽二水合物，約50至100、約60至80或更特定言之約76 mg之檸檬酸單水合物，及約250至350 mg、約280至320 mg或更特定言之約300 mg之甘露糖醇，及視情況選用之以按需要調節pH之氫氧化鈉及/或鹽酸。特定言之，373 mg之二鹽酸鹽二水合物將提供300 mg之曲拉西利游離鹼。
在某些實施例中，調配物在呈二鹽酸鹽二水合物形式之化合物 1圖案1與檸檬酸及甘露糖醇混合之後經冷凍乾燥。在某些實施例中，調配物包含呈二鹽酸鹽二水合物形式之與檸檬酸及甘露糖醇混合之冷凍乾燥化合物 1圖案1，其中該檸檬酸及甘露糖醇在呈二鹽酸鹽二水合物形式之化合物 1圖案1經冷凍乾燥之後添加。
在某些實施例中，提供調配物中呈二鹽酸鹽形式之化合物 1圖案1。在某些實施例中，調配物包含約300至400 mg、約350至400 mg或約360至380 mg或更特定言之約373 mg之化合物 1圖案1二鹽酸鹽二水合物，約50至100、約60至80或更特定言之約76 mg之檸檬酸單水合物，及約250至350 mg、約280至320 mg或更特定言之約300 mg之甘露糖醇，及視情況選用之以按需要調節pH用於復原之氫氧化鈉及/或鹽酸。
在某些實施例中，此調配物為無菌的。
在某些實施例中，調配物在呈二鹽酸鹽二水合物形式之化合物 1圖案1與檸檬酸及甘露糖醇混合之後經冷凍乾燥。在某些實施例中，調配物包含呈二鹽酸鹽形式之與檸檬酸及甘露糖醇混合之冷凍乾燥化合物 1圖案1，其中該檸檬酸及甘露糖醇在呈二鹽酸鹽二水合物形式之化合物 1圖案1經冷凍乾燥之後添加。
在某些實施例中，提供一種調配物，其中該調配物藉由冷凍乾燥約300至400 mg、約350至400 mg或約360至380 mg或更特定言之約373 mg之化合物 1圖案1二鹽酸鹽二水合物，約50至100、約60至80或更特定言之約76 mg之檸檬酸單水合物，及約250至350 mg、約280至320 mg或更特定言之約300 mg之甘露糖醇，及視情況選用之以按需要調節pH之氫氧化鈉及/或鹽酸來製備。在另一個實施例中，調配物由在將化合物 1圖案1與約50至100 mg、約60至80 mg或更特定言之約76 mg之檸檬酸單水合物及約280至320 mg或更特定言之約300 mg之甘露糖醇混合之後冷凍乾燥化合物 1圖案1來產生。
上文所述之調配物中之任一者可用約5至100、5至50、10至30、約10至25或更特定言之約19.5 mL之無菌水、磷酸鹽緩衝鹽水、稀釋糖或另一生理食鹽水溶液復原。在一個非限制性實施例中，復原溶液為無菌氯化鈉溶液，例如包含約0.9% NaCl，或無菌糖溶液，例如約5%右旋糖溶液。所得復原溶液將具有預期目的所需之任何量的曲拉西利，諸如在約5至50 mg/mL、約10至25 mg/ml或甚至約15 mg/mL之間的曲拉西利。在某些實施例中，所得溶液隨後在非經腸投與，諸如靜脈內遞送之前稀釋。
典型品質標準及醫藥功能之非限制性實例提供於下表中。
組分 每小瓶之數量 a (mg) 醫藥功能 品質標準
化合物 1 b 300 活性劑 固有
甘露糖醇 300 增積劑 USP/Ph. Eur.
檸檬酸單水合物 75.6 緩衝劑 USP/Ph. Eur.
氫氧化鈉 足量 pH調節劑 c NF/Ph. Eur.
鹽酸 足量 pH調節劑 c NF/Ph. Eur.
注射用水 d 足量 溶劑 USP/Ph. Eur.
氮氣 e N/A 製程輔助 NF
NF=美國國民處方集；USP=美國藥典；Ph. Eur.=歐洲藥典；N/A=不適用；q.s.=足量 a 在冷凍乾燥之前填充至小瓶中之溶液的目標重量為12.252 g (12 mL)。 b 相對於游離鹼(等效於373 mg之化合物 1圖案1二鹽酸鹽二水合物)的量。 c 必要時可使用以調節本體溶液pH。 d 用於溶解組分，隨後在冷凍乾燥期間移除。 e 在用於真空調節之冷凍乾燥製程結束時使用氮氣作為惰性氣體。
所得調配物可供應於任何適當容器中，例如20 mL(1型)透明玻璃小瓶中，用20 mm灰色氯丁基橡膠塞子密封且用具有塑膠易拉密封之20 mm鋁外封口固定。
在某些實施例中，固體調配物用至少約5至100、5至50、10至30、約10至25或更特定言之約19.5 mL之約0.9% NaCl或無菌糖溶液，例如約5%右旋糖溶液復原，添加氫氧化鈉及/或鹽酸以調節pH，且隨後稀釋復原溶液至適當劑量以便向有需要之人類投與，例如以約200至300 mg/m 2，例如240 mg/m 2的劑量。
化學描述及術語使用標準命名法描述化合物。除非另外定義，否則本文中所使用之所有技術及科學術語具有與熟習本發明所屬技術者通常所理解相同之含義。
術語「一(a及an)」不表示數量之限制，而是表示存在至少一個所提項。術語「或」意謂「及/或」。除非本文另外指示，否則值範圍之敍述僅意欲充當個別提及屬於該範圍內之各獨立值之速記方法，且各獨立值併入本說明書中，如同其在本文中個別敍述一般。所有範圍的端點均包括於該範圍內且可獨立地組合。
除非本文中另外指示或另外與上下文明顯矛盾，否則本文中所描述之所有方法可以任何適合之次序執行。除非另有主張，否則任何或所有實例或例示性語言(例如「諸如」)的使用僅旨在更好地說明且對本發明之範疇不構成限制。
「活性劑」為當單獨或與另一化合物、要素或混合物組合向患者投與時直接或間接對患者賦予生理作用的化合物(包括本文所揭示之化合物)、要素或混合物。間接生理作用可經由代謝物或其他間接機制發生。
「氘化(Deuteration及deuterated)」意謂氫由氘置換以使得氘以天然豐度存在且因此為「富集」。50%富集意謂在指定位置處，氘含量為50%，而非氫。出於明晰之目的，證實如本文所用之術語「富集」並不意謂高於天然豐度的富集百分比。在其他實施例中，在一或多個指定氘化位置處將存在至少80%、至少90%或至少95%之氘富集。在其他實施例中，在一或多個指定氘化位置處將存在至少96%、至少97%、至少98%或至少99%之氘富集。在無相反指示之情況下，本文所述之化合物之指定位置中氘之富集為至少90%。
「劑型」意謂活性劑之投與單位。劑型之非限制性實例包括錠劑、膠囊、注射劑、懸浮液、液體、靜脈注射液、乳液、乳膏、軟膏、栓劑、可吸入形式、經皮形式及其類似者。
「醫藥組合物」為包含至少一種活性劑(諸如本文所揭示之活性化合物中之一者的化合物或鹽)及至少一種其他物質(諸如載劑)之組合物。醫藥組合物視情況含有超過一種活性劑。「醫藥組合物」或「組合療法」係指投與至少兩種活性劑，且在一個實施例中，三種或四種或更多種活性劑，其可視情況使用與活性劑一起用於治療病症之說明書以單一劑型組合或以單獨劑型提供在一起。
「醫藥學上可接受之鹽」包括所揭示化合物之衍生物，其中母化合物藉由製備其無機及有機、適當無毒、酸或鹼加成鹽而經修飾。本發明化合物之鹽可藉由習知化學方法自含有鹼性或酸性部分之母化合物合成。一般而言，該等鹽可藉由使此等化合物之游離酸形式與化學計算量之適當鹼(諸如Na、Ca、Mg或K之氫氧化物、碳酸鹽、碳酸氫鹽或其類似物)反應，或藉由使此等化合物之游離鹼形式與化學計算量之適當酸反應來製備。該等反應通常在水中或有機溶劑中，或在兩者之混合物中進行。醫藥學上可接受之鹽可呈純晶體或單型態形式，或可以非結晶或非型態、玻璃狀或玻璃體形式或其混合物形式使用。在一個替代實施例中，活性化合物可以溶劑合物形式提供。
醫藥學上可接受之鹽的實例包括(但不限於)鹼性殘基(諸如胺)之無機或有機酸鹽；酸性殘基(諸如羧酸)之鹼鹽或有機鹽；及其類似鹽。醫藥學上可接受之鹽包括母化合物與例如無毒無機酸或有機酸形成之習知無毒鹽及四級銨鹽。舉例而言，習知的無毒酸鹽包括自無機酸(諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、胺磺酸、磷酸、硝酸及其類似酸)衍生的鹽；及由有機酸(諸如乙酸、丙酸、丁二酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、雙羥萘酸、順丁烯二酸、羥基順丁烯二酸、苯乙酸、麩胺酸、苯甲酸、水楊酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、對胺基苯磺酸、2-乙醯氧基苯甲酸、反丁烯二酸、甲苯磺酸、甲烷磺酸、乙烷二磺酸、草酸、羥乙基磺酸、HOOC-(CH 2)n-COOH，其中n為0至4，及其類似酸)製備的鹽。其他適合鹽之清單可見於例如Remington's Pharmaceutical Sciences,第17版, Mack Publishing公司, Easton, Pa.,第1418頁(1985)。
術語「載劑」意謂與活性化合物一起提供之稀釋劑、賦形劑或媒劑。
「醫藥學上可接受之賦形劑」意謂適用於製備醫藥組合物/組合的賦形劑，其一般而言安全、充分無毒，且既無生物學不當、亦無其他不當。如說明書中所使用之「醫藥學上可接受之賦形劑」包括一種該賦形劑及超過一種該賦形劑兩者。
「患者」或「宿主」為人類或非人類動物，包括(但不限於)需要醫學治療之猴、鳥、貓、犬、牛、馬或豬。醫學治療可包括治療現有病況，諸如疾病或病症，或防治性或診斷性治療。在一個特定實施例中，患者或宿主為人類患者。可治療諸如宿主之患者的響應於曲拉西利之任何病況，包括用於骨髓保存或作為抗贅生劑。
如本文所用之術語「分離」係指呈實質上純淨形式之材料。經分離化合物不具有實質上影響化合物之特性的另一組分。在特定實施例中，經分離形式為至少50%、60%、70%、80%、90%、95%、98%或99%純淨。
醫藥組合物及劑型在本發明之某些態樣中，提供一種調配物，其中該調配物藉由將圖案1化合物1與賦形劑混合來製備以用於冷凍乾燥。作為非限制性實例，300至400 mg、約350至400 mg或更特定言之約373 mg之化合物 1圖案1二鹽酸鹽二水合物(等效於約300 mg之曲拉西利游離鹼)與約50至100 mg、約60至80 mg或更特定言之約76 mg之檸檬酸單水合物，及約250至350 mg、約280至320 mg或更特定言之約300 mg之甘露糖醇，及視情況選用之以按需要調節pH之氫氧化鈉及/或鹽酸。在另一個實施例中，調配物由在與約50至100 mg、約60至80 mg或更特定言之約76 mg之檸檬酸單水合物及約250至350 mg、約280至320 mg或更特定言之約300 mg之甘露糖醇，及視情況選用之以按需要調節pH之氫氧化鈉及/或鹽酸混合之前冷凍乾燥化合物 1圖案1來產生。
此調配物可用無菌水，且在非限制性實施例中，用約10至30，或更特定言之約5至100、5至50、10至30、約10至25或更特定言之約19.5 mL之無菌水、磷酸鹽緩衝鹽水、稀釋糖或另一生理食鹽水溶液復原。在一個非限制性實施例中，復原溶液為無菌氯化鈉溶液，例如包含約0.9% NaCl，或無菌糖溶液，例如約5%右旋糖溶液。所得復原溶液將具有預期目的所需之任何量的曲拉西利，諸如在約5至50 mg/mL、約10至25 mg/ml或甚至約15 mg/mL之間的曲拉西利。在某些實施例中，所得溶液隨後在非經腸投與，諸如靜脈內遞送之前稀釋。
本文所述之經分離化合物 1圖案1或其替代鹽、同位素類似物或前藥可以有效量投與至宿主以使用實現所需治療結果之任何適合的方法治療本文所述病症中之任一者。當然，所投與之經分離化合物 1圖案1之量及時序將視所治療之宿主、監督醫療專家之指令、暴露時程、投與方式、特定活性化合物之藥物動力學特性及處方醫師之判斷而定。因此，歸因於宿主至宿主之可變性，以下給出之劑量為指導且醫師可滴定化合物之劑量以達成醫師認為適合於宿主之治療。在考慮所需治療程度時，醫師可平衡多種因素，諸如宿主之年齡及體重、先前存在之疾病之現況以及其他疾病之現況。
醫藥組合物可調配為任何醫藥學上適用之形式，且通常為非經腸調配物，諸如靜脈內、肌肉內、皮下或皮內調配物。其他替代調配物包括經口、經皮或鼻內調配物。舉例而言，醫藥組合物可呈醫療裝置內的靜脈內袋、注射用小瓶、丸劑、膠囊、錠劑、經皮貼片、皮下貼片、乾粉、吸入調配物，栓劑、經頰或舌下調配物形式。一些劑型(諸如錠劑及膠囊)細分成含有適量之活性組分(例如達成所要目的的有效量)的適當尺寸之單位劑量。
在某些實施例中，醫藥組合物呈含有至少約50 mg/m 2至約800 mg/m 2、約100 mg/m 2至約600 mg/m 2、約100 mg/m 2至約500 mg/m 2、約100 mg/m 2至約400 mg/m 2、約100 mg/m 2至約350 mg/m 2、約150 mg/m 2至約350 mg/m 2、約200 mg/m 2至約350 mg/m 2或約200 mg/m 2至約300 mg/m 2之劑型。在一個實施例中，醫藥組合物呈含有約240 mg/m 2之劑型。
本文所述之經分離化合物 1圖案1的治療有效劑量將藉由健康照護從業者根據患者之病況、身材及年齡以及遞送途徑來測定。在一個非限制性實施例中，約0.1至約200 mg/kg之劑量具有治療功效，其中基於活性化合物之重量計算所有重量。在一些實施例中，劑量可為提供高達約10 nM、50 nM、100 nM、200 nM、300 nM、400 nM、500 nM、600 nM、700 nM、800 nM、900 nM、1 μM、5 μM、10 μM、20 μM、30 μM或40 μM之活性化合物之血清濃度所需的經分離化合物 1圖案1之量。
在某些實施例中，醫藥組合物呈含有約0.1 mg至約2000 mg、約10 mg至約1000 mg、約100 mg至約800 mg或約200 mg至約600 mg之活性化合物及視情況選用之約0.1 mg至約2000 mg、約10 mg至約1000 mg、約100 mg至約800 mg或約200 mg至約600 mg，例如約300 mg至約400 mg之經分離化合物 1圖案1之劑型，其可替代地經量測為呈單位劑型之游離鹼或其鹽，例如用於非經腸遞送，諸如靜脈內包。實例為具有至少5、10、15、20、25、50、100、200、250、300、400、500、600、700或750 mg之活性化合物或其鹽之劑型。醫藥組合物亦可包括呈達成所需結果之比率之經分離化合物 1圖案1與額外活性劑之莫耳比。
本文所揭示或如本文所述使用之經分離化合物 1圖案1可以含有習知醫藥學上可接受之載劑的劑量單位調配物非經腸、自體內、經口、局部、藉由吸入或噴霧、舌下、經由植入(包括眼部植入)、經皮、經由經頰投與、經直腸、肌肉內、吸入、主動脈內、顱內、皮下、腹膜內、皮下、經鼻、舌下或經直腸或藉由其他方式投與。
根據本發明所揭示之方法，非經腸劑型可由化合物 1圖案1，例如化合物 1圖案1二鹽酸鹽二水合物來製備。此劑型可包括任何醫藥學上可接受之賦形劑，例如液體賦形劑。液體賦形劑之非限制性實例包括磷酸鹽緩衝鹽水、未緩衝或緩衝生理食鹽水(例如無緩衝劑之NaCl溶液)、糖溶液(例如右旋糖溶液，或按需要為其組合。當製備用於非經腸投與時，化合物 1圖案1(例如化合物 1圖案1二鹽酸鹽二水合物)可溶解於適當液體賦形劑之濃縮溶液中。隨後可用相同或不同液體賦形劑將此化合物 1之濃縮溶液稀釋至適當劑量以用於治療有需要之人類。在某些實施例中，用pH調節反應劑(例如HCl或NaOH)調節溶液之pH (在稀釋之前或之後)。在某些實施例中，在投與之前將額外治療劑或非治療劑添加至溶液中或以改良存放期。
根據本發明所揭示之方法，經口投與可呈任何所需形式，其中經分離化合物 1圖案1穩定呈固體狀。在某些實施例中，經分離化合物 1圖案1以固體微粒或奈米顆粒遞送。當經由吸入投與時，經分離化合物 1圖案1可呈具有任何所需粒度之複數個固體顆粒或液滴形式，且例如約0.01、0.1或0.5至約5、10、20或更大微米，且視情況約1至約2微米。如本發明中所揭示之經分離化合物 1圖案1具有良好之藥物動力學及藥效學特性，例如當藉由經口或靜脈內途徑投與時。
醫藥調配物可包含本文所述之經分離化合物 1圖案1或其替代的醫藥學上可接受之鹽於任何醫藥學上可接受之載劑中。
載劑包括賦形劑及稀釋劑，且必須具有足夠高純度及足夠低毒性以使其適於向正在治療之患者投與。載劑可呈惰性或其本身可具有醫藥效益。結合化合物使用的載劑之量足以根據單位劑量之化合物提供用於投與的實際量之材料。
載劑類別包括但不限於黏合劑、緩衝劑、著色劑、稀釋劑、崩解劑、乳化劑、調味劑、滑動劑、潤滑劑、保存劑、穩定劑、界面活性劑、製錠劑及濕潤劑。一些載劑可列入超過一種類別中，例如植物油可在一些調配物中用作潤滑劑且可在其他調配物中用作稀釋劑。例示性醫藥學上可接受之載劑包括糖、澱粉、纖維素、粉末狀黃蓍膠、麥芽、明膠；滑石及植物油。視情況存選用之活性劑可包括在醫藥組合物中，該等活性劑並未實質上干擾本發明之化合物之活性。
視投與之預期模式而定，醫藥組合物可呈其中經分離化合物 1圖案1穩定之固體或半固體劑型，諸如錠劑、栓劑、丸劑、膠囊、粉末或其類似形式，較佳地以適用於單次投與精確劑量之單位劑型。組合物將包括有效量之所選藥物與醫藥學上可接受之載劑之組合且另外可包括其他醫藥劑、佐劑、稀釋劑、緩衝劑及其類似物。
因此，本發明之組合物可作為醫藥調配物投與，其包括適用於經口(包括經頰及舌下)、經直腸、經鼻、局部、經肺、經陰道投與或呈適用於藉由吸入或吹入投與之形式的彼等醫藥調配物。較佳投與方式為使用可根據病痛程度而調節之便利日劑量方案經口投與。對於固體組合物，習知無毒性固體載劑包括(例如)醫藥級之甘露糖醇、乳糖、澱粉、硬脂酸鎂、糖精鈉、滑石、纖維素、葡萄糖、蔗糖、碳酸鎂及其類似物。
在又一實施例中，為使用包括聚合物之滲透增強賦形劑，該等聚合物諸如：聚陽離子(聚葡萄胺糖及其四級銨衍生物、聚-L-精胺酸、胺化明膠)；聚陰離子( N-羧基甲基聚葡萄胺糖、聚丙烯酸)；及硫醇化聚合物(羧甲基纖維素半胱胺酸、聚卡波非半胱胺酸、聚葡萄胺糖硫代丁基脒、聚葡萄胺糖硫代乙醇酸、聚葡萄胺糖麩胱甘肽結合物)。
對於經口投與，組合物通常將採用錠劑或膠囊形式。錠劑及膠囊為較佳之經口投與形式。用於經口使用之錠劑及膠囊可包括一或多種常用載劑，諸如乳糖及玉米澱粉。通常亦添加潤滑劑，諸如硬脂酸鎂。通常，本發明之組合物可與經口、無毒、醫藥學上可接受之惰性載劑，諸如乳糖、澱粉、蔗糖、葡萄糖、甲基纖維素、硬脂酸鎂、磷酸二鈣、硫酸鈣、甘露糖醇、山梨醇及類似物組合。此外，當需要或必要時，亦可將適合黏合劑、潤滑劑、崩解劑及著色劑併入混合物中。適合之黏合劑包括澱粉、明膠、天然糖(諸如葡萄糖或β-乳糖)、玉米甜味劑、天然及合成膠(諸如阿拉伯膠、黃蓍膠或海藻酸鈉)、羧甲基纖維素、聚乙二醇、蠟及其類似物。用於此等劑型中之潤滑劑包括油酸鈉、硬脂酸鈉、硬脂酸鎂、苯甲酸鈉、乙酸鈉、氯化鈉及其類似物。崩解劑包括但不限於澱粉、甲基纖維素、瓊脂、膨潤土、三仙膠及其類似物。
除活性化合物或其鹽以外，醫藥調配物可含有其他添加劑，諸如pH調節添加劑。特定言之，適用之pH調節劑包括酸，諸如鹽酸；鹼或緩衝劑，諸如乳酸鈉、乙酸鈉、磷酸鈉、檸檬酸鈉、硼酸鈉或葡糖酸鈉。此外，調配物可含有抗微生物防腐劑。適用之抗微生物防腐劑包括對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯及苄醇。當將調配物置於經設計用於多劑量使用之小瓶中時，通常採用抗微生物防腐劑。可使用本領域中熟習此項技術者熟知的技術將本文所述之醫藥化合物冷凍乾燥。
對於經口投與，醫藥組合物可呈錠劑、丸劑、膠囊、粉末及其類似者之形式。採用含有以下之錠劑：諸如檸檬酸鈉、碳酸鈣及磷酸鈣之各種賦形劑，以及諸如澱粉(例如馬鈴薯或樹薯澱粉)之各種崩解劑，及特定複合物矽酸鹽，以及諸如聚乙烯吡咯啶酮、蔗糖、明膠及阿拉伯膠之結合劑。另外，諸如硬脂酸鎂、月桂基硫酸鈉及滑石之潤滑劑通常適用於製錠目的。類似類型之固體組合物亦可作為填料以軟及硬填充明膠膠囊形式採用。
亦提供醫藥調配物，其提供本文中所述之化合物之控制釋放，包括經由使用如此項技術中已知之可降解聚合物。
如本文所用之術語「醫藥學上可接受之鹽」係指彼等鹽，其在合理醫學判斷之範疇內，適用於與宿主(例如人類宿主)接觸，而無異常毒性、刺激性、過敏反應及其類似反應，滿足合理之利益/風險比，且對其預定用途有效；以及本發明所揭示之宿主物質的兩性離子形式(若可能)。
在一個替代實施例中，化合物 1圖案1不為HCl鹽，但實際上為下文所述之鹽。
在一個實施例中，下文組合部分中所述之另一治療劑係以醫藥學上可接受之鹽，例如下文所述之鹽形式投與。
因此，術語「鹽」係指本發明所揭示之化合物之相對無毒的無機及有機酸加成鹽。此等鹽可在化合物之最終分離及純化期間製備，或藉由使呈其游離鹼形式之經純化化合物與適合的有機或無機酸單獨地反應，且分離因此形成之鹽而製備。鹼性化合物能夠與各種無機及有機酸一起形成各種不同鹽。鹼性化合物之酸加成鹽藉由以習知方式使游離鹼形式與足夠量之所需酸接觸以產生鹽來製備。游離鹼形式可藉由以習知方式使鹽形式與鹼接觸且分離游離鹼而再生。游離鹼形式可在某些物理特性，諸如在極性溶劑中之溶解度方面不同於其各別鹽形式。醫藥學上可接受之鹼加成鹽可由金屬或胺形成，諸如鹼金屬及鹼土金屬或有機胺。用作陽離子之金屬之實例包括但不限於鈉、鉀、鎂、鈣及其類似物。適合之胺之實例包括但不限於N,N'-二苯甲基乙二胺、氯普魯卡因(chloroprocaine)、膽鹼、二乙醇胺、乙二胺、N-甲基還原葡糖胺及普魯卡因(procaine)。酸性化合物之鹼加成鹽藉由以習知方式使游離酸形式與足夠量之所需鹼接觸以產生鹽來製備。游離酸形式可藉由以習知方式使鹽形式與酸接觸且分離游離酸來再生。游離酸形式可在某些物理特性，諸如在極性溶劑中之溶解度方面不同於其各別鹽形式。
鹽可由無機酸硫酸鹽、焦硫酸鹽、硫酸氫鹽、亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、單氫磷酸鹽、二氫磷酸鹽、偏磷酸鹽、焦磷酸鹽、氯化物、溴化物、碘化物，諸如鹽酸、硝酸、磷酸、硫酸、氫溴酸、氫碘酸、磷及其類似物製備。代表性鹽包括氫溴酸鹽、鹽酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、硝酸鹽、乙酸鹽、乙二酸鹽、戊酸鹽、油酸鹽、棕櫚酸鹽、硬脂酸鹽、月桂酸鹽、硼酸鹽、苯甲酸鹽、乳酸鹽、磷酸鹽、甲苯磺酸鹽、檸檬酸鹽、順丁烯二酸鹽、反丁烯二酸鹽、丁二酸鹽、酒石酸鹽、萘二甲酸鹽、甲磺酸鹽、葡庚糖酸鹽、乳糖酸鹽、月桂基磺酸鹽及羥乙磺酸鹽及其類似鹽。鹽亦可由有機酸，諸如脂族單羧酸及二羧酸、經苯基取代之烷酸、羥基烷酸、烷二酸、芳族酸、脂族磺酸及芳族磺酸等及其類似酸製備。代表性鹽包括乙酸鹽、丙酸鹽、辛酸鹽、異丁酸鹽、乙二酸鹽、丙二酸鹽、丁二酸鹽、辛二酸鹽、癸二酸鹽、反丁烯二酸鹽、順丁烯二酸鹽、杏仁酸鹽、苯甲酸鹽、氯苯甲酸鹽、甲基苯甲酸鹽、二硝基苯甲酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、苯磺酸鹽、甲苯磺酸鹽、苯基乙酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、順丁烯二酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽及其類似鹽。
醫藥學上可接受之鹽可包括基於以下之陽離子：鹼金屬及鹼土金屬，諸如鈉、鋰、鉀、鈣、鎂及其類似金屬；以及無毒銨、四級銨及胺，包括但不限於銨、四甲銨、四乙銨、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、乙胺及其類似物。亦涵蓋胺基酸之鹽，諸如精胺酸鹽、葡糖酸鹽、半乳糖醛酸鹽及其類似鹽。參見例如Berge等人, J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19，其以引用之方式併入本文中。
適用於直腸投與之調配物通常以單位劑量栓劑呈遞。此等物可藉由將活性經揭示化合物與一或多種習知固體載劑(例如可可脂)混合且隨後使所得混合物成形來製備。
適用於局部應用至皮膚之調配物較佳地呈軟膏、乳膏、洗劑、膏劑、凝膠、噴霧劑、氣溶膠或油之形式，其維持經分離化合物 1圖案1之穩定性。可使用的載劑包括石油膠、羊毛脂、聚乙二醇、醇、經皮增強劑，及其兩者或更多者之組合。
適用於經皮投與之醫藥組合物可以離散貼片形式呈遞，該等貼片經調適可與受者之表皮保持長時間之緊密接觸。適用於經皮投與之調配物亦可藉由離子導入療法遞送(參見例如Pharmaceutical Research 3 (6):318 (1986))及通常呈活性化合物之視情況存在之緩衝水溶液形式。在一個實施例中，提供用於遞送藥物跨越生物學組織(尤其皮膚)或遞送藥物至生物學組織中的微針貼片或裝置。微針貼片或裝置允許藥物以臨床上相關的速率遞送跨越皮膚或其他組織障壁或至皮膚或其他組織障壁中，而對組織的損傷、疼痛或刺激最小或無。
適用於投與肺的調配物可藉由廣泛範圍之被動式呼吸驅動及主動式電驅動單劑量/多劑量乾粉吸入器(DPI)來進行遞送。呼吸遞送最常用之裝置包括噴霧器、定劑量吸入器及乾粉吸入器。有若干類型的噴霧器可利用，包括噴射噴霧器、超音波噴霧器及振動式網狀噴霧器。選擇適合的肺遞送裝置視參數而定，諸如藥物及其調配物之性質、作用位點及肺病理生理學。
已發現，用於注射至癌症患者以保留健康細胞或用於抗贅生之化合物 1之IV溶液可藉由將其呈二鹽酸鹽或二鹽酸鹽二水合物形式投與來實現。此實現預期治療作用，因為其可以濃縮形式直接快速遞送至血流中。在一個主要實施例中，IV溶液由包含化合物 1二鹽酸鹽、甘露糖醇及檸檬酸之冷凍乾燥粉末製備。
在某些實施例中，化合物 1之IV溶液係由固體醫藥組合物製備，其視情況藉由冷凍乾燥而乾燥。在某些實施例中，此組合物包括呈二鹽酸鹽形式之化合物 1，例如化合物 1二鹽酸鹽圖案1。組合物亦可包括適當賦形劑，例如增積劑、緩衝劑及/或一或多種pH調節劑。在某些實施例中，增積劑為適當糖，諸如甘露糖醇。在某些實施例中，緩衝劑為具有一或多個酸性或鹼性部位之適當弱酸或弱鹼。在某些實施例中，緩衝劑為具有兩個或更多個酸性部位之弱酸，例如檸檬酸。在某些實施例中，組合物包括作為pH調節劑(NaOH及/或HCl)之NaOH、HCl及/或NaCl或來自pH調節之殘餘鹽(NaCl)。
亦發現包含甘露糖醇及檸檬酸之冷凍乾燥化合物 1二鹽酸鹽組合物可製備為結晶且容易藉由X射線粉末繞射(XRPD)表徵。在某些實施例中，冷凍乾燥化合物 1二鹽酸鹽組合物包含約250至350 mg、約275至325 mg或更特定言之約300 mg之化合物 1，其中300 mg之重量對應於游離鹼。在一個主要實施例中，冷凍乾燥組合物中之化合物 1為在此呈表徵為圖案1之形式的結晶二鹽酸鹽。在其他實施例中，冷凍乾燥組合物內之化合物 1呈不同醫藥學上可接受之鹽或醫藥學上可接受之鹽的混合物之形式。在某些實施例中，冷凍乾燥組合物中之化合物 1呈不同圖案或圖案混合物之形式。在某些實施例中，冷凍乾燥化合物 1組合物相對於化合物 1之其他形式包含至少約1%、5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%化合物 1二鹽酸鹽圖案1。
實例28中所述之冷凍乾燥化合物 1二鹽酸鹽組合物含有甘露糖醇及檸檬酸且其特徵在於圖100中所示之XRPD圖案。適當時可添加其他適當賦形劑或置換甘露糖醇及/或檸檬酸以實現所需作用。在某些實施例中，化合物 1二鹽酸鹽組合物經冷凍乾燥，在其他實施例中，其使用另一技術乾燥。在某些實施例中，化合物 1二鹽酸鹽組合物包含甘露糖醇，例如至少約200、210、220、230、240、250、260、270、280、290、300、310、320、330、340、350、360、370、380、390或400 mg之甘露糖醇，或約200至400 mg、225至375 mg、250至350 mg、275至325 mg或300 mg之甘露糖醇，或至少約200、210、220、230、240、250、260、270、280、290、300、310、320、330、340、350、360、370、380、390或400 mg之甘露糖醇，或至多約200、210、220、230、240、250、260、270、280、290、300、310、320、330、340、350、360、370、380、390、或400 mg之甘露糖醇。在某些實施例中，化合物 1二鹽酸鹽組合物包含檸檬酸，例如約10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、105、110、115、120、125、130、135、140、145或150 mg之檸檬酸，或約15至145 mg、30至130 mg、45至105 mg、60至90 mg、75 mg之檸檬酸，或至少約10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、105、110、115、120、125、130、135、140、145或150 mg之檸檬酸，或至多約10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、105、110、115、120、125、130、135、140、145或150 mg之檸檬酸。在某些實施例中，化合物 1二鹽酸鹽組合物包含一或多種由調節本體溶液之pH形成之額外鹽，該本體溶液經乾燥以形成組合物，例如氯化鈉及/或各種檸檬酸鈉鹽。
在一個具體實施例中，冷凍乾燥化合物 1二鹽酸鹽組合物包括約349 mg之化合物 1圖案1二鹽酸鹽(等效於約300 mg之曲拉西利游離鹼)、約50至100 mg、約60至80 mg或更特定言之約76 mg之檸檬酸單水合物及約280至320 mg，例如300 mg之甘露糖醇。
在本發明之某些態樣中，經分離化合物 1圖案1用於製造冷凍乾燥形式，該冷凍乾燥形式隨後與諸如磷酸鹽緩衝鹽水之適合溶劑一起調配以例如藉由靜脈內遞送向患者投與。在另一個實施例中，其可調配成非經腸劑型。此劑型可用於例如皮下投與。
用於有效療法之曲拉西利之有利醫藥形式在某些實施例中，化合物 1之型態形式(例如化合物1二鹽酸鹽二水合物)用於產生呈骨髓保存形式之靜脈內調配物，或替代地在連同化學療法一起提供以治療癌症時，視情況連同所治療的癌症之照護標準。治療特定癌症之照護標準包括使用由監管機構批准之療法用於所治療之癌症，例如美國食品與藥物管理局(FDA)、歐洲藥物管理局(EMA)或中國國家醫療產品管理局(NMPA)。在其他實施例中，選擇如本文中所述之醫藥調配物且由患者之護理醫師管理。
在某些實施例中，提供一種治療CDK4/6介導之病症，例如下文所述之病症或方法中之任一者的方法，其中向患者投與包含化合物 1、甘露糖醇及檸檬酸之IV溶液，其中該IV溶液藉由復原包含甘露糖醇及檸檬酸之冷凍乾燥化合物 1二鹽酸鹽組合物來形成。在某些實施例中，冷凍乾燥組合物包含化合物 1二鹽酸鹽圖案1。 (i)  骨髓保存
當用作骨髓保存劑時，其可例如如WO 2014/144326、WO 2016/040848、WO 2018/106729或PCT/US20/38557中所教示來投與。舉例而言，在某些實施例中，化合物 1圖案1二鹽酸鹽二水合物或由其製備之靜脈內溶液在投與化學療法之治療週期之每日投與。舉例而言，若化學療法在治療週期之第1天、第2天及/或第3天給予，則靜脈內溶液亦在治療週期之第1天、第2天及/或第3天投與(例如在治療週期之第1天或第1天及第2天)。在另一個實施例中，靜脈內溶液在21天治療週期之第1天及第8天投與，且作為非限制性實例，與吉西他濱(gemcitabine)、卡鉑或拓樸替康組合投與。
在某些實施例中，本發明之經分離化合物 1圖案1降低化學治療劑毒性對個體(通常人類)中之CDK4/6複製依賴性健康細胞，諸如造血幹細胞及造血前驅細胞(一起稱為HSPC)及/或腎上皮細胞之影響，該等個體將暴露於、正暴露於或已暴露於化學治療劑(通常為DNA-損傷劑)。
在一個實施例中，個體已暴露於化學治療劑，且使用本文所述之靜脈內溶液，將個體之CDK4/6複製依賴性健康細胞置放於暴露後G1停滯中以減輕例如DNA損傷。在一個實施例中，在化學治療劑暴露後至少½小時、至少1小時、至少2小時、至少3小時、至少4小時、至少5小時、至少6小時、至少7小時、至少8小時、至少10小時、至少12小時、至少14小時、至少16小時、至少18小時、至少20小時或更長時間，投與化合物。在一個替代實施例中，在化學治療劑暴露前至少½小時、至少1小時、至少2小時、至少3小時、至少4小時、至少5小時、至少6小時、至少7小時、至少8小時、至少10小時、至少12小時、至少14小時、至少16小時、至少18小時、至少20小時或更長時間，投與化合物 1圖案1二鹽酸鹽二水合物或由其製備之靜脈內溶液。在某些實施例中，在化學療法前約4小時投與化合物 1圖案1二鹽酸鹽二水合物或由其製備之靜脈內溶液。
在一個實施例中，由化合物 1圖案1二鹽酸鹽二水合物製備之靜脈內溶液與化學治療劑組合投與，該化學治療劑包括但不限於其中按以下時間投與化學治療劑的治療方案及相似類型之方案：每21天之第1至3天；每28天之第1至3天；每3週之第1天；每28天之第1天、第8天及第15天；每28天之第1天及第8天；每21天之第1天及第8天；每21天之第1至5天；一週1天持續6至8週；在第1天、第22天及第43天；每週之第1天及第2天；第1至4天及22至25天；第1至4天、第22至25天及第43至46天，其中CDK4/6複製依賴性細胞在化學治療劑期間在G1階段停滯。
在一個實施例中，經分離化合物 1圖案1可允許醫學相關化學療法中之劑量強化(例如可在固定時間段內給予更多療法)，其將轉變為較佳療效。因此，本發明所揭示之方法可產生毒性較小且更有效的化學療法方案。
在一些實施例中，本文所述之經分離化合物 1圖案1之使用可導致例如與除CDK4及/或CDK6以外之激酶(諸如CDK2)抑制相關之減少或實質上受限之脫靶效應。此外，在某些實施例中，本文所述之經分離化合物 1圖案1之使用不應誘導CDK4/6複製獨立性細胞中之細胞週期停滯。
在一些實施例中，本文所述之經分離化合物 1圖案1之使用降低非所需脫靶效應之風險，包括(但不限於)長期毒性、抗氧化效應及雌激素效應。抗氧化效應可藉由此項技術中已知之標準分析測定。舉例而言，不具有顯著抗氧化效果之化合物實現不顯著清除諸如氧自由基之自由基的化合物。化合物之抗氧化作用可相比於具有已知抗氧化活性之化合物，諸如金雀異黃酮。因此，不具有顯著抗氧化活性之化合物可為相對於金雀異黃酮具有小於約2、3、5、10、30或100倍抗氧化活性之化合物。雌激素活性亦可經由已知分析測定。舉例而言，非雌激素化合物為不顯著結合及活化雌激素受體之化合物。實質上受限雌激素效應之化合物可為相對於具有雌激素活性之化合物(例如，金雀異黃酮)具有小於約2、3、5、10、20或100倍雌激素活性之化合物。
化合物 1圖案1(例如化合物 1圖案1二鹽酸鹽二水合物)或由其產生之調配物可在投與免疫反應誘導之化學療法(諸如ICD誘導之化學療法)之前非經腸(例如靜脈內)向患者投與。在一些實施例中，在投與化學療法之前至多約24小時或更短時間，或至多約20、15、10、5或4小時或更短時間，例如約30至60分鐘或更短時間投與化合物 1。在一些實施例中，在投與化學療法之前大致約22至26小時投與化合物 1，且在投與化學療法之前約4小時或更短時間，例如約30至60分鐘或更短時間再次投與化合物 1。在一些實施例中，所投與之化合物 1之劑量在約180與約280 mg/m 2之間。舉例而言，劑量為至多約100、125、150、180、185、190、195、200、205、210、215、220、225、230、235、240、245、250、255、260、265、270、275或280 mg/m 2或如醫療保健從業者所需測定之此等數目之間的任何劑量。在一個特定實施例中，劑量為約240 mg/m 2。
通常，化合物 1圖案1，例如化合物 1圖案1二鹽酸鹽二水合物或由其產生之調配物在用化學治療劑治療之前向個體投與，使得其濃度在用化學治療劑治療之前或期間達到峰值血清水準，使得抑制免疫效應細胞增殖，因此保護其免受化學療法之有害作用影響。在一些實施例中，化合物 1圖案1，例如化合物 1圖案1二鹽酸鹽二水合物或自其產生之調配物與化學治療劑暴露同時或與其接近地投與。或者，必要時，本文所述之CDK4/6抑制劑可在暴露於化學治療劑之後投與，以緩解與化學治療劑暴露相關之免疫效應細胞損傷。在一個實施例中，向有需要之患者投與自化合物 1圖案1產生之水溶液。
在一些實施例中，在用化學治療劑治療之前小於約24小時、約20小時、約16小時、約12小時、約8小時、約4小時、約2.5小時、約2小時、約1小時、約½小時或更短時間向個體投與化合物 1圖案1，例如化合物 1圖案1二鹽酸鹽二水合物或自其產生之調配物。在一個特定實施例中，在投與化學治療劑之前約½小時投與化合物 1圖案1，例如化合物 1圖案1二鹽酸鹽二水合物或由其產生之調配物。
在一些實施例中，在投與化學療法之前向個體投與化合物 1圖案1，例如化合物 1圖案1二鹽酸鹽二水合物或由其產生之調配物兩次。舉例而言，在一些實施例中，在投與化學療法之前約18與28小時之間投與化合物 1圖案1，例如化合物 1圖案1二鹽酸鹽二水合物或由其產生之調配物，且隨後再次在用化學治療劑治療之前小於約4小時、約2.5小時、約2小時、約1小時、約½小時或更短時間投與化合物 1圖案1，例如化合物 1圖案1二鹽酸鹽二水合物或由其產生之調配物。在一個特定實施例中，在投與化學治療劑之前約22與26小時之間投與化合物 1圖案1，例如化合物 1圖案1二鹽酸鹽二水合物或由其產生之調配物，且再次在投與化學治療劑之前約½小時或更短時間投與化合物 1圖案1，例如化合物 1圖案1二鹽酸鹽二水合物或由其產生之調配物。
在某些實施例中，在投與化學治療劑之前或與其同時投與化合物 1圖案1，例如化合物 1圖案1二鹽酸鹽二水合物或由其製備之調配物，其中按以下時間投與該化學治療劑及相似類型之方案：每21天之第1至3天；每28天之第1至3天；每3週之第1天；每28天之第1天、第8天及第15天；每28天之第1天及第8天；每21天之第1天及第8天；每21天之第1至5天；一週1天持續6至8週；在第1天、第22天及第43天；每週之第1及第2天；第1至4天及22至25天；第1至4天、第22至25天及第43至46天。在一些實施例中，化合物 1圖案1，例如化合物 1圖案1二鹽酸鹽二水合物或由其產生之調配物在化學治療性治療方案期間，在化學治療劑之至少一次投與之前或同時投與。在一些實施例中，化合物 1圖案1，例如化合物 1圖案1二鹽酸鹽二水合物或由其產生之調配物在化學治療性治療方案期間，在化學治療劑之一或多次投與之前或同時投與。在一個實施例中，化合物 1圖案1，例如化合物 1圖案1二鹽酸鹽二水合物或由其產生之調配物在化學治療性治療方案期間，在化學治療劑之每一次投與之前或同時投與。
在一些實施例中，化合物 1圖案1，例如化合物 1圖案1二鹽酸鹽二水合物或由其產生之調配物例如在諸如21天週期之標準化學治療協定期間，在化學治療劑之每一次投與之前或同時投與。在停止標準化學治療協定之後，化合物 1圖案1，例如化合物 1圖案1二鹽酸鹽二水合物或由其產生之調配物可進一步以維持劑量單獨投與。在一些實施例中，化合物 1圖案1，例如化合物 1圖案1二鹽酸鹽二水合物或自其產生之調配物進一步一週投與一次持續至少3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、26、52、104週或更長。在一些實施例中，化合物 1圖案1，例如化合物 1圖案1二鹽酸鹽二水合物或由其產生之調配物在停止化學治療協定之後每21天投與一次。在一個實施例中，化合物 1圖案1，例如化合物 1圖案1二鹽酸鹽二水合物或由其產生之調配物為速效短半衰期CDK4/6抑制劑。
在一些實施例中，在停止標準化學治療協定之後，化合物 1圖案1，例如化合物 1圖案1二鹽酸鹽二水合物或由其產生之調配物在維持治療方案中與化學治療劑一起投與。維持療法可包含作為一線或前述方案之部分而給予的藥劑之延續(延續維持)或用新型藥劑治療(切換維持)。
在一些實施例中，化合物 1圖案1，例如化合物 1圖案1二鹽酸鹽二水合物或由其產生之調配物進一步以維持類型之治療方案投與，其中化合物 1圖案1，例如化合物 1圖案1二鹽酸鹽二水合物或由其產生之調配物以規律給藥間隔與減少的維持劑量之化學療法一起投與，該間隔包括但不限於初步化學療法治療完成之後一週一次、每兩週一次、每三週一次、每月一次、每六週一次、每兩月一次、每三月一次或每六月一次。在一些實施例中，化合物 1圖案1，例如化合物 1圖案1二鹽酸鹽二水合物或由其產生之調配物與先前化學療法治療階段中所用之相同藥劑一起投與。在一些實施例中，化合物 1圖案1，例如化合物 1圖案1二鹽酸鹽二水合物或由其產生之調配物與不同於先前化學療法治療階段中所用之化學療法藥劑一起投與。
標準癌症化學療法可以兩種主要方式促進腫瘤免疫：(i)誘導免疫原性細胞死亡作為其預期治療效果之部分；及(ii)破壞腫瘤用於逃避免疫反應之策略。大量資料表明，在其標準劑量及時程下之一些化學療法藥物至少部分藉由誘導免疫原性細胞死亡來介導其抗贅生作用(參見例如Emens等人, Chemotherapy: friend of foe to cancer vaccines?Curr Opin Mol Ther 2001;3:77-84；Vanmeerbeek等人, Trial Watch: Chemotherapy-Induced Immunogenic Cell Death in Immuni-Oncology.Oncoimmunology第9卷, 第1期2020:e1703449，兩者以引用之方式併入本文中)。
免疫原性細胞死亡(ICD)為一種類型之細胞死亡，其特徵在於例如鈣網蛋白(CRT)之細胞表面位移、ATP及高遷移率族蛋白1 (HMBG1)之胞外釋放及對I型干擾素(IFN)反應的刺激。癌細胞中之ICD可引發抗癌免疫反應。如由腫瘤浸潤淋巴細胞(TIL)、豐度及組合物之改變所指示，多種化學治療劑可誘導ICD。
回應於ICD誘導化學治療劑，腫瘤細胞在死亡之前將CRT暴露在細胞表面上，且在細胞凋亡期間釋放損傷相關分子模式(DAMP)分子，諸如ATP，或在繼發性壞死時釋放HMGB1。此等DAMP刺激將樹突狀細胞(DC)補充至腫瘤床層中，腫瘤抗原之攝取及加工及對T細胞的最佳抗原呈遞。以IL-1β及IL-17依賴性方式，由成熟的DC及γδ T細胞觸發CD8+ T細胞的交叉致敏。預致敏CTL隨後誘導細胞毒性反應以經由產生IFN-γ、穿孔蛋白-1及顆粒酶B來殺滅其餘的腫瘤細胞。在某些實施例中，化合物 1圖案1，例如化合物 1圖案1二鹽酸鹽二水合物或由其產生之調配物與ICD誘導化學療法組合用於骨髓保存。
用於本發明之ICD誘導化學療法包括烷基化劑，諸如環磷醯胺、曲貝替定(trabectedin)、替莫唑胺(temozolomide)、美法侖(melphalan)、達卡巴𠯤(dacarbazine)及奧沙利鉑(oxaliplatin)；抗代謝物，諸如甲胺喋呤(methotrexate)、米托蒽醌(mitroxantrone)、吉西他濱(gemcitabine)及5-氟尿嘧啶(5-FU)；細胞毒性抗生素，諸如博萊黴素(bleomycin)及蒽環類，包括小紅莓(doxorubicin)、道諾黴素(daunorubicin)、表柔比星(epirubicin)、伊達比星(idarubicin)及戊柔比星(valrubicin)；紫杉烷，諸如太平洋紫杉醇、卡巴他賽(cabazitaxel)及多西他賽(docetaxel)；拓樸異構酶抑制劑，諸如拓樸替康、伊立替康及依託泊苷；鉑化合物，諸如卡鉑及順鉑；抗微管長春花生物鹼藥劑，諸如長春鹼、長春新鹼、長春瑞濱(vinorelbine)及長春地辛(vindesine)。其他ICD誘導化學療法包括硼替佐米(bortezomib)、26S蛋白酶體次單元之抑制劑、甲基二(氯乙基)胺、地吖醌(diaziquone)、絲裂黴素C、氟達拉賓及胞嘧啶阿拉伯糖苷。在一些實施例中，ICD誘導化學療法選自伊達比星、表柔比星、小紅莓、米托蒽醌、奧沙利鉑、硼替佐米、吉西他濱及環磷醯胺及其組合。在一個替代實施例中，所投與之化學治療劑能夠誘導免疫反應可藉由不同於免疫原性細胞死亡之機制來調節腫瘤免疫。不同化學療法藥物可經由增強抗原呈遞，增強共刺激分子(包括B7.1 (CD80)及B7.2 (CD86))之表現，下調諸如計劃性死亡-配位體1 (PD-L1)之核查點分子或經由fas、穿孔蛋白或顆粒酶B路徑促進腫瘤細胞死亡來調節不同免疫細胞亞群之活性或腫瘤細胞之免疫表型調節腫瘤免疫之化學療法可藉由以下進行：消除骨髓源性抑制因子細胞(MDSC)活性，例如吉西他濱、5-氟尿嘧啶、順鉑及小紅莓；消除Treg活性，例如環磷醯胺、5-氟尿嘧啶；太平洋紫杉醇、順鉑及氟達拉濱；增強T細胞交叉致敏，例如吉西他濱及蒽環類，諸如小紅莓、道諾黴素、表柔比星、伐柔比星及伊達比星；增強樹突狀細胞活化，例如蒽環類、紫杉烷、環磷醯胺、長春花生物鹼、甲胺喋呤及絲裂黴素C；促進抗贅生CD4+ T細胞表現型，例如環磷醯胺及太平洋紫杉醇；及促進腫瘤細胞識別及裂解，例如環磷醯胺、5-氟尿嘧啶、太平洋紫杉醇、小紅莓、順鉑及胞嘧啶阿拉伯糖苷。
在一些實施例中，提供一種選擇用於癌症療法之患者或患者群的方法，其包括以增加患者或患者群之無進展存活率或總存活率的方式投與化合物 1圖案1，例如化合物 1圖案1二鹽酸鹽二水合物或由其產生之調配物與化學療法，該方法包含，測定該癌症是否具有有利於免疫調節，免疫原性上易受CDK4/6抑制劑治療影響或為免疫原性的周圍微環境，且若如此，則向該患者投與有效量之化合物 1圖案1，例如化合物 1圖案1二鹽酸鹽二水合物或由其產生之調配物以及有效量之以下各者：烷基化劑，諸如環磷醯胺、曲貝替定、替莫唑胺、美法侖、達卡巴𠯤及奧沙利鉑；抗代謝物，諸如甲胺喋呤、米托蒽醌、吉西他濱及5-氟尿嘧啶(5-FU)；細胞毒性抗生素，諸如博萊黴素及蒽環類，諸如小紅莓、道諾黴素、表柔比星、伊達比星及戊柔比星；紫杉烷，諸如太平洋紫杉醇、卡巴他賽及多西他賽；拓樸異構酶抑制劑，諸如拓樸替康、伊立替康及依託泊苷；鉑化合物，諸如卡鉑及順鉑；抗微管長春花生物鹼藥劑，諸如長春鹼、長春新鹼、長春瑞濱及長春地辛；硼替佐米；甲基二(氯乙基)胺；地吖醌；氟達拉賓；絲裂黴素C；及胞嘧啶阿拉伯糖苷。在一些實施例中，投與化合物 1圖案1，例如化合物 1圖案1二鹽酸鹽二水合物或由其產生之調配物與化學療法之組合不包括投與免疫檢查點抑制劑。在一些實施例中，患者患有分類為免疫原性之腫瘤。在一些實施例中，患者患有熱性免疫腫瘤。在一些實施例中，患者患有變異型-免疫抑制性免疫腫瘤。在一些實施例中，患者患有變異型-排斥性免疫腫瘤。在一些實施例中，患者患有冷性腫瘤。在一些實施例中，患者患有分類為C2「IFN-γ顯性」類癌症之腫瘤。在一些實施例中，患者患有分類為高「IFN-γ特徵」或高「擴增的免疫特徵」之腫瘤。在一些實施例中，患者患有呈PD-L1陽性之腫瘤。
在一些實施例中，提供一種選擇用於癌症療法之患者或患者群的方法，其包括以增加患者或患者群之無進展存活率或總存活率的方式投與化合物 1圖案1，例如化合物 1圖案1二鹽酸鹽二水合物或由其產生之調配物與化學療法，該方法包含，測定該癌症是否具有有利於免疫調節，免疫原性上易受CDK4/6抑制劑治療影響或為免疫原性的周圍微環境，且若如此，則向該患者投與有效量之化合物 1圖案1，例如化合物 1圖案1二鹽酸鹽二水合物或由其產生之調配物以及有效量之環磷醯胺。在一些實施例中，投與化合物 1圖案1，例如化合物 1圖案1二鹽酸鹽二水合物或由其產生之調配物與環磷醯胺之組合不包括投與免疫檢查點抑制劑。在一些實施例中，患者患有分類為免疫原性之腫瘤。在一些實施例中，患者患有熱性免疫腫瘤。在一些實施例中，患者患有變異型-免疫抑制性免疫腫瘤。在一些實施例中，患者患有變異型-排斥性免疫腫瘤。在一些實施例中，患者患有冷性腫瘤。在一些實施例中，患者患有分類為C2「IFN-γ顯性」類癌症之腫瘤。在一些實施例中，患者患有分類為高「IFN-γ特徵」或高「擴增的免疫特徵」之腫瘤。在一些實施例中，患者患有呈PD-L1陽性之腫瘤。
在一些實施例中，提供一種選擇用於癌症療法之患者或患者群的方法，其包括以增加患者或患者群之無進展存活率或總存活率的方式投與CDK 4/6抑制劑與化學療法，該方法包含，測定該癌症是否具有有利於免疫調節，免疫原性上易受CDK4/6抑制劑治療影響或為免疫原性的周圍微環境，且若如此，則向該患者投與有效量之化合物 1圖案1，例如化合物 1圖案1二鹽酸鹽二水合物或由其產生之調配物以及有效量之曲貝替定。在一些實施例中，投與化合物 1圖案1，例如化合物 1圖案1二鹽酸鹽二水合物或由其產生之調配物與曲貝替定之組合不包括投與免疫檢查點抑制劑。在一些實施例中，患者患有分類為免疫原性之腫瘤。在一些實施例中，患者患有熱性免疫腫瘤。在一些實施例中，患者患有變異型-免疫抑制性免疫腫瘤。在一些實施例中，患者患有變異型-排斥性免疫腫瘤。在一些實施例中，患者患有冷性腫瘤。在一些實施例中，患者患有分類為C2「IFN-γ顯性」類癌症之腫瘤。在一些實施例中，患者患有分類為高「IFN-γ特徵」或高「擴增的免疫特徵」之腫瘤。在一些實施例中，患者患有呈PD-L1陽性之腫瘤。
在一些實施例中，提供一種選擇用於癌症療法之患者或患者群的方法，其包括以增加患者或患者群之無進展存活率或總存活率的方式投與化合物 1圖案1，例如化合物 1圖案1二鹽酸鹽二水合物或由其產生之調配物與化學療法，該方法包含，測定該癌症是否具有有利於免疫調節，免疫原性上易受CDK4/6抑制劑治療影響或為免疫原性的周圍微環境，且若如此，則向該患者投與有效量之化合物 1圖案1，例如化合物 1圖案1二鹽酸鹽二水合物或由其產生之調配物以及有效量之替莫唑胺。在一些實施例中，投與化合物 1圖案1，例如化合物 1圖案1二鹽酸鹽二水合物或由其產生之調配物與替莫唑胺組合不包括投與免疫檢查點抑制劑。在一些實施例中，患者患有分類為免疫原性之腫瘤。在一些實施例中，患者患有熱性免疫腫瘤。在一些實施例中，患者患有變異型-免疫抑制性免疫腫瘤。在一些實施例中，患者患有變異型-排斥性免疫腫瘤。在一些實施例中，患者患有冷性腫瘤。在一些實施例中，患者患有分類為C2「IFN-γ顯性」類癌症之腫瘤。在一些實施例中，患者患有分類為高「IFN-γ特徵」或高「擴增的免疫特徵」之腫瘤。在一些實施例中，患者患有呈PD-L1陽性之腫瘤。
在一些實施例中，提供一種選擇用於癌症療法之患者或患者群的方法，其包括以增加患者或患者群之無進展存活率或總存活率的方式投與化合物 1圖案1，例如化合物 1圖案1二鹽酸鹽二水合物或由其產生之調配物與化學療法，該方法包含，測定該癌症是否具有有利於免疫調節，免疫原性上易受CDK4/6抑制劑治療影響或為免疫原性的周圍微環境，且若如此，則向該患者投與有效量之化合物 1圖案1，例如化合物 1圖案1二鹽酸鹽二水合物或由其產生之調配物以及有效量之美法侖。在一些實施例中，患者患有分類為免疫原性之腫瘤。在一些實施例中，患者患有熱性免疫腫瘤。在一些實施例中，患者患有變異型-免疫抑制性免疫腫瘤。在一些實施例中，患者患有變異型-排斥性免疫腫瘤。在一些實施例中，患者患有冷性腫瘤。在一些實施例中，患者患有分類為C2「IFN-γ顯性」類癌症之腫瘤。在一些實施例中，患者患有分類為高「IFN-γ特徵」或高「擴增的免疫特徵」之腫瘤。在一些實施例中，患者患有呈PD-L1陽性之腫瘤。
在一些實施例中，提供一種選擇用於癌症療法之患者或患者群的方法，其包括以增加患者或患者群之無進展存活率或總存活率的方式投與CDK 4/6抑制劑與化學療法，該方法包含，測定該癌症是否具有有利於免疫調節，免疫原性上易受CDK4/6抑制劑治療影響或為免疫原性的周圍微環境，且若如此，則向該患者投與有效量之化合物 1圖案1，例如化合物 1圖案1二鹽酸鹽二水合物或由其產生之調配物以及有效量之達卡巴𠯤。在一些實施例中，患者患有分類為免疫原性之腫瘤。在一些實施例中，患者患有熱性免疫腫瘤。在一些實施例中，患者患有變異型-免疫抑制性免疫腫瘤。在一些實施例中，患者患有變異型-排斥性免疫腫瘤。在一些實施例中，患者患有冷性腫瘤。在一些實施例中，患者患有分類為C2「IFN-γ顯性」類癌症之腫瘤。在一些實施例中，患者患有分類為高「IFN-γ特徵」或高「擴增的免疫特徵」之腫瘤。在一些實施例中，患者患有呈PD-L1陽性之腫瘤。
在一些實施例中，提供一種選擇用於癌症療法之患者或患者群的方法，其包括以增加患者或患者群之無進展存活率或總存活率的方式投與化合物 1圖案1，例如化合物 1圖案1二鹽酸鹽二水合物或由其產生之調配物與化學療法，該方法包含，測定該癌症是否具有有利於免疫調節，免疫原性上易受CDK4/6抑制劑治療影響或為免疫原性的周圍微環境，且若如此，則向該患者投與有效量之化合物 1圖案1，例如化合物 1圖案1二鹽酸鹽二水合物或由其產生之調配物以及有效量之奧沙利鉑。在一些實施例中，患者患有分類為免疫原性之腫瘤。在一些實施例中，患者患有熱性免疫腫瘤。在一些實施例中，患者患有變異型-免疫抑制性免疫腫瘤。在一些實施例中，患者患有變異型-排斥性免疫腫瘤。在一些實施例中，患者患有冷性腫瘤。在一些實施例中，患者患有分類為C2「IFN-γ顯性」類癌症之腫瘤。在一些實施例中，患者患有分類為高「IFN-γ特徵」或高「擴增的免疫特徵」之腫瘤。在一些實施例中，患者患有呈PD-L1陽性之腫瘤。
在一些實施例中，提供一種選擇用於癌症療法之患者或患者群的方法，其包括以增加患者或患者群之無進展存活率或總存活率的方式投與化合物 1圖案1，例如化合物 1圖案1二鹽酸鹽二水合物或由其產生之調配物與化學療法，該方法包含，測定該癌症是否具有有利於免疫調節，免疫原性上易受CDK4/6抑制劑治療影響或為免疫原性的周圍微環境，且若如此，則向該患者投與有效量之化合物 1圖案1，例如化合物 1圖案1二鹽酸鹽二水合物或由其產生之調配物以及有效量之甲胺喋呤。在一些實施例中，患者患有分類為免疫原性之腫瘤。在一些實施例中，患者患有熱性免疫腫瘤。在一些實施例中，患者患有變異型-免疫抑制性免疫腫瘤。在一些實施例中，患者患有變異型-排斥性免疫腫瘤。在一些實施例中，患者患有冷性腫瘤。在一些實施例中，患者患有分類為C2「IFN-γ顯性」類癌症之腫瘤。在一些實施例中，患者患有分類為高「IFN-γ特徵」或高「擴增的免疫特徵」之腫瘤。在一些實施例中，患者患有呈PD-L1陽性之腫瘤。
在一些實施例中，提供一種選擇用於癌症療法之患者或患者群的方法，其包括以增加患者或患者群之無進展存活率或總存活率的方式投與CDK 4/6抑制劑與化學療法，該方法包含，測定該癌症是否具有有利於免疫調節，免疫原性上易受CDK4/6抑制劑治療影響或為免疫原性的周圍微環境，且若如此，則向該患者投與有效量之化合物 1圖案1，例如化合物 1圖案1二鹽酸鹽二水合物或由其產生之調配物以及有效量之5-氟尿嘧啶(5-FU)。在一些實施例中，患者患有分類為免疫原性之腫瘤。在一些實施例中，患者患有熱性免疫腫瘤。在一些實施例中，患者患有變異型-免疫抑制性免疫腫瘤。在一些實施例中，患者患有變異型-排斥性免疫腫瘤。在一些實施例中，患者患有冷性腫瘤。在一些實施例中，患者患有分類為C2「IFN-γ顯性」類癌症之腫瘤。在一些實施例中，患者患有分類為高「IFN-γ特徵」或高「擴增的免疫特徵」之腫瘤。在一些實施例中，患者患有呈PD-L1陽性之腫瘤。
在一些實施例中，提供一種選擇用於癌症療法之患者或患者群的方法，其包括以增加患者或患者群之無進展存活率或總存活率的方式投與化合物 1圖案1，例如化合物 1圖案1二鹽酸鹽二水合物或由其產生之調配物與化學療法，該方法包含，測定該癌症是否具有有利於免疫調節，免疫原性上易受CDK4/6抑制劑治療影響或為免疫原性的周圍微環境，且若如此，則向該患者投與有效量之化合物 1圖案1，例如化合物 1圖案1二鹽酸鹽二水合物或由其產生之調配物以及有效量之吉西他濱。在一些實施例中，患者患有分類為免疫原性之腫瘤。在一些實施例中，患者患有熱性免疫腫瘤。在一些實施例中，患者患有變異型-免疫抑制性免疫腫瘤。在一些實施例中，患者患有變異型-排斥性免疫腫瘤。在一些實施例中，患者患有冷性腫瘤。在一些實施例中，患者患有分類為C2「IFN-γ顯性」類癌症之腫瘤。在一些實施例中，患者患有分類為高「IFN-γ特徵」或高「擴增的免疫特徵」之腫瘤。
在一些實施例中，提供一種選擇用於癌症療法之患者或患者群的方法，其包括以增加患者或患者群之無進展存活率或總存活率的方式投與化合物 1圖案1，例如化合物 1圖案1二鹽酸鹽二水合物或由其產生之調配物與化學療法，該方法包含，測定該癌症是否具有有利於免疫調節，免疫原性上易受CDK4/6抑制劑治療影響或為免疫原性的周圍微環境，且若如此，則向該患者投與有效量之化合物 1圖案1，例如化合物 1圖案1二鹽酸鹽二水合物或由其產生之調配物以及有效量之米托蒽醌。在一些實施例中，患者患有分類為免疫原性之腫瘤。在一些實施例中，患者患有熱性免疫腫瘤。在一些實施例中，患者患有變異型-免疫抑制性免疫腫瘤。在一些實施例中，患者患有變異型-排斥性免疫腫瘤。在一些實施例中，患者患有冷性腫瘤。在一些實施例中，患者患有分類為C2「IFN-γ顯性」類癌症之腫瘤。在一些實施例中，患者患有分類為高「IFN-γ特徵」或高「擴增的免疫特徵」之腫瘤。在一些實施例中，患者患有呈PD-L1陽性之腫瘤。
在一些實施例中，提供一種選擇用於癌症療法之患者或患者群的方法，其包括以增加患者或患者群之無進展存活率或總存活率的方式投與CDK 4/6抑制劑與化學療法，該方法包含，測定該癌症是否具有有利於免疫調節，免疫原性上易受CDK4/6抑制劑治療影響或為免疫原性的周圍微環境，且若如此，則向該患者投與有效量之化合物 1圖案1，例如化合物 1圖案1二鹽酸鹽二水合物或由其產生之調配物以及有效量之小紅莓。在一些實施例中，投與化合物 1圖案1，例如化合物 1圖案1二鹽酸鹽二水合物或由其產生之調配物與小紅莓之組合不包括投與免疫檢查點抑制劑。在一些實施例中，患者患有分類為免疫原性之腫瘤。在一些實施例中，患者患有熱性免疫腫瘤。在一些實施例中，患者患有變異型-免疫抑制性免疫腫瘤。在一些實施例中，患者患有變異型-排斥性免疫腫瘤。在一些實施例中，患者患有冷性腫瘤。在一些實施例中，患者患有分類為C2「IFN-γ顯性」類癌症之腫瘤。在一些實施例中，患者患有分類為高「IFN-γ特徵」或高「擴增的免疫特徵」之腫瘤。在一些實施例中，患者患有呈PD-L1陽性之腫瘤。
在一些實施例中，提供一種選擇用於癌症療法之患者或患者群的方法，其包括以增加患者或患者群之無進展存活率或總存活率的方式投與化合物 1圖案1，例如化合物 1圖案1二鹽酸鹽二水合物或由其產生之調配物與化學療法，該方法包含，測定該癌症是否具有有利於免疫調節，免疫原性上易受CDK4/6抑制劑治療影響或為免疫原性的周圍微環境，且若如此，則向該患者投與有效量之化合物 1圖案1，例如化合物 1圖案1二鹽酸鹽二水合物或由其產生之調配物以及有效量之道諾黴素。在一些實施例中，患者患有分類為免疫原性之腫瘤。在一些實施例中，患者患有熱性免疫腫瘤。在一些實施例中，患者患有變異型-免疫抑制性免疫腫瘤。在一些實施例中，患者患有變異型-排斥性免疫腫瘤。在一些實施例中，患者患有冷性腫瘤。在一些實施例中，患者患有分類為C2「IFN-γ顯性」類癌症之腫瘤。在一些實施例中，患者患有分類為高「IFN-γ特徵」或高「擴增的免疫特徵」之腫瘤。在一些實施例中，患者患有呈PD-L1陽性之腫瘤。
在一些實施例中，提供一種選擇用於癌症療法之患者或患者群的方法，其包括以增加患者或患者群之無進展存活率或總存活率的方式投與化合物 1圖案1，例如化合物 1圖案1二鹽酸鹽二水合物或由其產生之調配物與化學療法，該方法包含，測定該癌症是否具有有利於免疫調節，免疫原性上易受CDK4/6抑制劑治療影響或為免疫原性的周圍微環境，且若如此，則向該患者投與有效量之化合物 1圖案1，例如化合物 1圖案1二鹽酸鹽二水合物或由其產生之調配物以及有效量之伊達比星。在一些實施例中，患者患有分類為免疫原性之腫瘤。在一些實施例中，患者患有熱性免疫腫瘤。在一些實施例中，患者患有變異型-免疫抑制性免疫腫瘤。在一些實施例中，患者患有變異型-排斥性免疫腫瘤。在一些實施例中，患者患有冷性腫瘤。在一些實施例中，患者患有分類為C2「IFN-γ顯性」類癌症之腫瘤。在一些實施例中，患者患有分類為高「IFN-γ特徵」或高「擴增的免疫特徵」之腫瘤。在一些實施例中，患者患有呈PD-L1陽性之腫瘤。
在一些實施例中，提供一種選擇用於癌症療法之患者或患者群的方法，其包括以增加患者或患者群之無進展存活率或總存活率的方式投與化合物 1圖案1，例如化合物 1圖案1二鹽酸鹽二水合物或由其產生之調配物與化學療法，該方法包含，測定該癌症是否具有有利於免疫調節，免疫原性上易受CDK4/6抑制劑治療影響或為免疫原性的周圍微環境，且若如此，則向該患者投與有效量之化合物 1圖案1，例如化合物 1圖案1二鹽酸鹽二水合物或由其產生之調配物以及有效量之伐柔比星。在一些實施例中，患者患有分類為免疫原性之腫瘤。在一些實施例中，患者患有熱性免疫腫瘤。在一些實施例中，患者患有變異型-免疫抑制性免疫腫瘤。在一些實施例中，患者患有變異型-排斥性免疫腫瘤。在一些實施例中，患者患有冷性腫瘤。在一些實施例中，患者患有分類為C2「IFN-γ顯性」類癌症之腫瘤。在一些實施例中，患者患有分類為高「IFN-γ特徵」或高「擴增的免疫特徵」之腫瘤。在一些實施例中，患者患有呈PD-L1陽性之腫瘤。
在一些實施例中，提供一種選擇用於癌症療法之患者或患者群的方法，其包括以增加患者或患者群之無進展存活率或總存活率的方式投與CDK 4/6抑制劑與化學療法，該方法包含，測定該癌症是否具有有利於免疫調節，免疫原性上易受CDK4/6抑制劑治療影響或為免疫原性的周圍微環境，且若如此，則向該患者投與有效量之化合物 1圖案1，例如化合物 1圖案1二鹽酸鹽二水合物或由其產生之調配物以及有效量之表柔比星。在一些實施例中，患者患有分類為免疫原性之腫瘤。在一些實施例中，患者患有熱性免疫腫瘤。在一些實施例中，患者患有變異型-免疫抑制性免疫腫瘤。在一些實施例中，患者患有變異型-排斥性免疫腫瘤。在一些實施例中，患者患有冷性腫瘤。在一些實施例中，患者患有分類為C2「IFN-γ顯性」類癌症之腫瘤。在一些實施例中，患者患有分類為高「IFN-γ特徵」或高「擴增的免疫特徵」之腫瘤。在一些實施例中，患者患有呈PD-L1陽性之腫瘤。
在一些實施例中，提供一種選擇用於癌症療法之患者或患者群的方法，其包括以增加患者或患者群之無進展存活率或總存活率的方式投與化合物 1圖案1，例如化合物 1圖案1二鹽酸鹽二水合物或由其產生之調配物與化學療法，該方法包含，測定該癌症是否具有有利於免疫調節，免疫原性上易受CDK4/6抑制劑治療影響或為免疫原性的周圍微環境，且若如此，則向該患者投與有效量之化合物 1圖案1，例如化合物 1圖案1二鹽酸鹽二水合物或由其產生之調配物以及有效量之博萊黴素。在一些實施例中，投與化合物 1圖案1，例如化合物 1圖案1二鹽酸鹽二水合物或由其產生之調配物與博萊黴素之組合不包括投與免疫檢查點抑制劑。在一些實施例中，患者患有熱性免疫腫瘤。在一些實施例中，患者患有分類為免疫原性之腫瘤。在一些實施例中，患者患有熱性免疫腫瘤。在一些實施例中，患者患有變異型-免疫抑制性免疫腫瘤。在一些實施例中，患者患有變異型-排斥性免疫腫瘤。在一些實施例中，患者患有冷性腫瘤。在一些實施例中，患者患有分類為C2「IFN-γ顯性」類癌症之腫瘤。在一些實施例中，患者患有分類為高「IFN-γ特徵」或高「擴增的免疫特徵」之腫瘤。
在一些實施例中，提供一種選擇用於癌症療法之患者或患者群的方法，其包括以增加患者或患者群之無進展存活率或總存活率的方式投與化合物 1圖案1，例如化合物 1圖案1二鹽酸鹽二水合物或由其產生之調配物與化學療法，該方法包含，測定該癌症是否具有有利於免疫調節，免疫原性上易受CDK4/6抑制劑治療影響或為免疫原性的周圍微環境，且若如此，則向該患者投與有效量之化合物 1圖案1，例如化合物 1圖案1二鹽酸鹽二水合物或由其產生之調配物以及有效量之硼替佐米。在一些實施例中，投與化合物 1圖案1，例如化合物 1圖案1二鹽酸鹽二水合物或由其產生之調配物與硼替佐米之組合不包括投與免疫檢查點抑制劑。在一些實施例中，患者患有分類為免疫原性之腫瘤。在一些實施例中，患者患有熱性免疫腫瘤。在一些實施例中，患者患有變異型-免疫抑制性免疫腫瘤。在一些實施例中，患者患有變異型-排斥性免疫腫瘤。在一些實施例中，患者患有冷性腫瘤。在一些實施例中，患者患有分類為C2「IFN-γ顯性」類癌症之腫瘤。在一些實施例中，患者患有分類為高「IFN-γ特徵」或高「擴增的免疫特徵」之腫瘤。在一些實施例中，患者患有呈PD-L1陽性之腫瘤。
在一些實施例中，提供一種選擇用於癌症療法之患者或患者群的方法，其包括以增加患者或患者群之無進展存活率或總存活率的方式投與化合物 1圖案1，例如化合物 1圖案1二鹽酸鹽二水合物或由其產生之調配物與化學療法，該方法包含，測定該癌症是否具有有利於免疫調節，免疫原性上易受CDK4/6抑制劑治療影響或為免疫原性的周圍微環境，且若如此，則向該患者投與有效量之化合物 1圖案1，例如化合物 1圖案1二鹽酸鹽二水合物或由其產生之調配物以及有效量之太平洋紫杉醇。在一些實施例中，投與化合物 1圖案1，例如化合物 1圖案1二鹽酸鹽二水合物或由其產生之調配物與太平洋紫杉醇之組合不包括投與免疫檢查點抑制劑。在一些實施例中，患者患有分類為免疫原性之腫瘤。在一些實施例中，患者患有熱性免疫腫瘤。在一些實施例中，患者患有變異型-免疫抑制性免疫腫瘤。在一些實施例中，患者患有變異型-排斥性免疫腫瘤。在一些實施例中，患者患有冷性腫瘤。在一些實施例中，患者患有分類為C2「IFN-γ顯性」類癌症之腫瘤。在一些實施例中，患者患有分類為高「IFN-γ特徵」或高「擴增的免疫特徵」之腫瘤。在一些實施例中，患者患有呈PD-L1陽性之腫瘤。
在一些實施例中，提供一種選擇用於癌症療法之患者或患者群的方法，其包括以增加患者或患者群之無進展存活率或總存活率的方式投與化合物 1圖案1，例如化合物 1圖案1二鹽酸鹽二水合物或由其產生之調配物與化學療法，該方法包含，測定該癌症是否具有有利於免疫調節，免疫原性上易受CDK4/6抑制劑治療影響或為免疫原性的周圍微環境，且若如此，則向該患者投與有效量之化合物 1圖案1，例如化合物 1圖案1二鹽酸鹽二水合物或由其產生之調配物以及有效量之多西他賽。在一些實施例中，投與化合物 1圖案1，例如化合物 1圖案1二鹽酸鹽二水合物或由其產生之調配物與多西他賽之組合不包括投與免疫檢查點抑制劑。在一些實施例中，患者患有分類為免疫原性之腫瘤。在一些實施例中，患者患有熱性免疫腫瘤。在一些實施例中，患者患有變異型-免疫抑制性免疫腫瘤。在一些實施例中，患者患有變異型-排斥性免疫腫瘤。在一些實施例中，患者患有冷性腫瘤。在一些實施例中，患者患有分類為C2「IFN-γ顯性」類癌症之腫瘤。在一些實施例中，患者患有分類為高「IFN-γ特徵」或高「擴增的免疫特徵」之腫瘤。在一些實施例中，患者患有呈PD-L1陽性之腫瘤。
在一些實施例中，提供一種選擇用於癌症療法之患者或患者群的方法，其包括以增加患者或患者群之無進展存活率或總存活率的方式投與化合物 1圖案1，例如化合物 1圖案1二鹽酸鹽二水合物或由其產生之調配物與化學療法，該方法包含，測定該癌症是否具有有利於免疫調節，免疫原性上易受CDK4/6抑制劑治療影響或為免疫原性的周圍微環境，且若如此，則向該患者投與有效量之化合物 1圖案1，例如化合物 1圖案1二鹽酸鹽二水合物或由其產生之調配物以及有效量之卡巴他賽。在一些實施例中，投與化合物 1圖案1，例如化合物 1圖案1二鹽酸鹽二水合物或由其產生之調配物與卡巴他賽之組合不包括投與免疫檢查點抑制劑。在一些實施例中，患者患有分類為免疫原性之腫瘤。在一些實施例中，患者患有熱性免疫腫瘤。在一些實施例中，患者患有變異型-免疫抑制性免疫腫瘤。在一些實施例中，患者患有變異型-排斥性免疫腫瘤。在一些實施例中，患者患有冷性腫瘤。在一些實施例中，患者患有分類為C2「IFN-γ顯性」類癌症之腫瘤。在一些實施例中，患者患有分類為高「IFN-γ特徵」或高「擴增的免疫特徵」之腫瘤。在一些實施例中，患者患有呈PD-L1陽性之腫瘤。
在一些實施例中，提供一種選擇用於癌症療法之患者或患者群的方法，其包括以增加患者或患者群之無進展存活率或總存活率的方式投與CDK 4/6抑制劑與化學療法，該方法包含，測定該癌症是否具有有利於免疫調節，免疫原性上易受CDK4/6抑制劑治療影響或為免疫原性的周圍微環境，且若如此，則向該患者投與有效量之化合物 1圖案1，例如化合物 1圖案1二鹽酸鹽二水合物或由其產生之調配物以及有效量之拓樸替康。在一些實施例中，投與化合物 1圖案1，例如化合物 1圖案1二鹽酸鹽二水合物或由其產生之調配物與拓樸替康之組合不包括投與免疫檢查點抑制劑。在一些實施例中，患者患有分類為免疫原性之腫瘤。在一些實施例中，患者患有熱性免疫腫瘤。在一些實施例中，患者患有變異型-免疫抑制性免疫腫瘤。在一些實施例中，患者患有變異型-排斥性免疫腫瘤。在一些實施例中，患者患有冷性腫瘤。在一些實施例中，患者患有分類為C2「IFN-γ顯性」類癌症之腫瘤。在一些實施例中，患者患有分類為高「IFN-γ特徵」或高「擴增的免疫特徵」之腫瘤。在一些實施例中，患者患有呈PD-L1陽性之腫瘤。
在一些實施例中，提供一種選擇用於癌症療法之患者或患者群的方法，其包括以增加患者或患者群之無進展存活率或總存活率的方式投與化合物 1圖案1，例如化合物 1圖案1二鹽酸鹽二水合物或由其產生之調配物與化學療法，該方法包含，測定該癌症是否具有有利於免疫調節，免疫原性上易受CDK4/6抑制劑治療影響或為免疫原性的周圍微環境，且若如此，則向該患者投與有效量之化合物 1圖案1，例如化合物 1圖案1二鹽酸鹽二水合物或由其產生之調配物以及有效量之依託泊苷。在一些實施例中，投與化合物 1圖案1，例如化合物 1圖案1二鹽酸鹽二水合物或由其產生之調配物與依託泊苷之組合不包括投與免疫檢查點抑制劑。在一些實施例中，患者患有分類為免疫原性之腫瘤。在一些實施例中，患者患有熱性免疫腫瘤。在一些實施例中，患者患有變異型-免疫抑制性免疫腫瘤。在一些實施例中，患者患有變異型-排斥性免疫腫瘤。在一些實施例中，患者患有冷性腫瘤。在一些實施例中，患者患有分類為C2「IFN-γ顯性」類癌症之腫瘤。在一些實施例中，患者患有分類為高「IFN-γ特徵」或高「擴增的免疫特徵」之腫瘤。在一些實施例中，患者患有呈PD-L1陽性之腫瘤。
在一些實施例中，提供一種選擇用於癌症療法之患者或患者群的方法，其包括以增加患者或患者群之無進展存活率或總存活率的方式投與化合物 1圖案1，例如化合物 1圖案1二鹽酸鹽二水合物或由其產生之調配物與化學療法，該方法包含，測定該癌症是否具有有利於免疫調節，免疫原性上易受CDK4/6抑制劑治療影響或為免疫原性的周圍微環境，且若如此，則向該患者投與有效量之化合物 1圖案1，例如化合物 1圖案1二鹽酸鹽二水合物或由其產生之調配物以及有效量之伊立替康。在一些實施例中，投與化合物 1圖案1，例如化合物 1圖案1二鹽酸鹽二水合物或由其產生之調配物與伊立替康之組合不包括投與免疫檢查點抑制劑。在一些實施例中，患者患有分類為免疫原性之腫瘤。在一些實施例中，患者患有熱性免疫腫瘤。在一些實施例中，患者患有變異型-免疫抑制性免疫腫瘤。在一些實施例中，患者患有變異型-排斥性免疫腫瘤。在一些實施例中，患者患有冷性腫瘤。在一些實施例中，患者患有分類為C2「IFN-γ顯性」類癌症之腫瘤。在一些實施例中，患者患有分類為高「IFN-γ特徵」或高「擴增的免疫特徵」之腫瘤。在一些實施例中，患者患有呈PD-L1陽性之腫瘤。
在一些實施例中，提供一種選擇用於癌症療法之患者或患者群的方法，其包括以增加患者或患者群之無進展存活率或總存活率的方式投與化合物 1圖案1，例如化合物 1圖案1二鹽酸鹽二水合物或由其產生之調配物與化學療法，該方法包含，測定該癌症是否具有有利於免疫調節，免疫原性上易受CDK4/6抑制劑治療影響或為免疫原性的周圍微環境，且若如此，則向該患者投與有效量之化合物 1圖案1，例如化合物 1圖案1二鹽酸鹽二水合物或由其產生之調配物以及有效量之順鉑。在一些實施例中，投與化合物 1圖案1，例如化合物 1圖案1二鹽酸鹽二水合物或由其產生之調配物與順鉑之組合不包括投與免疫檢查點抑制劑。在一些實施例中，患者患有分類為免疫原性之腫瘤。在一些實施例中，患者患有熱性免疫腫瘤。在一些實施例中，患者患有變異型-免疫抑制性免疫腫瘤。在一些實施例中，患者患有變異型-排斥性免疫腫瘤。在一些實施例中，患者患有冷性腫瘤。在一些實施例中，患者患有分類為C2「IFN-γ顯性」類癌症之腫瘤。在一些實施例中，患者患有分類為高「IFN-γ特徵」或高「擴增的免疫特徵」之腫瘤。在一些實施例中，患者患有呈PD-L1陽性之腫瘤。
在一些實施例中，提供一種選擇用於癌症療法之患者或患者群的方法，其包括以增加患者或患者群之無進展存活率或總存活率的方式投與化合物 1圖案1，例如化合物 1圖案1二鹽酸鹽二水合物或由其產生之調配物與化學療法，該方法包含，測定該癌症是否具有有利於免疫調節，免疫原性上易受CDK4/6抑制劑治療影響或為免疫原性的周圍微環境，且若如此，則向該患者投與有效量之化合物 1圖案1，例如化合物 1圖案1二鹽酸鹽二水合物或由其產生之調配物以及有效量之卡鉑。在一些實施例中，投與化合物 1圖案1，例如化合物 1圖案1二鹽酸鹽二水合物或由其產生之調配物與卡鉑之組合不包括投與免疫檢查點抑制劑。在一些實施例中，患者患有分類為免疫原性之腫瘤。在一些實施例中，患者患有熱性免疫腫瘤。在一些實施例中，患者患有變異型-免疫抑制性免疫腫瘤。在一些實施例中，患者患有變異型-排斥性免疫腫瘤。在一些實施例中，患者患有冷性腫瘤。在一些實施例中，患者患有分類為C2「IFN-γ顯性」類癌症之腫瘤。在一些實施例中，患者患有分類為高「IFN-γ特徵」或高「擴增的免疫特徵」之腫瘤。在一些實施例中，患者患有呈PD-L1陽性之腫瘤。
在一些實施例中，提供一種選擇用於癌症療法之患者或患者群的方法，其包括以增加患者或患者群之無進展存活率或總存活率的方式投與化合物 1圖案1，例如化合物 1圖案1二鹽酸鹽二水合物或由其產生之調配物與化學療法，該方法包含，測定該癌症是否具有有利於免疫調節，免疫原性上易受CDK4/6抑制劑治療影響或為免疫原性的周圍微環境，且若如此，則向該患者投與有效量之化合物 1圖案1，例如化合物 1圖案1二鹽酸鹽二水合物或由其產生之調配物以及有效量之長春鹼。在一些實施例中，投與化合物 1圖案1，例如化合物 1圖案1二鹽酸鹽二水合物或由其產生之調配物與長春鹼之組合不包括投與免疫檢查點抑制劑。在一些實施例中，患者患有分類為免疫原性之腫瘤。在一些實施例中，患者患有熱性免疫腫瘤。在一些實施例中，患者患有變異型-免疫抑制性免疫腫瘤。在一些實施例中，患者患有變異型-排斥性免疫腫瘤。在一些實施例中，患者患有冷性腫瘤。在一些實施例中，患者患有分類為C2「IFN-γ顯性」類癌症之腫瘤。在一些實施例中，患者患有分類為高「IFN-γ特徵」或高「擴增的免疫特徵」之腫瘤。在一些實施例中，患者患有呈PD-L1陽性之腫瘤。
在一些實施例中，提供一種選擇用於癌症療法之患者或患者群的方法，其包括以增加患者或患者群之無進展存活率或總存活率的方式投與化合物 1圖案1，例如化合物 1圖案1二鹽酸鹽二水合物或由其產生之調配物與化學療法，該方法包含，測定該癌症是否具有有利於免疫調節，免疫原性上易受CDK4/6抑制劑治療影響或為免疫原性的周圍微環境，且若如此，則向該患者投與有效量之化合物 1圖案1，例如化合物 1圖案1二鹽酸鹽二水合物或由其產生之調配物以及有效量之長春新鹼。在一些實施例中，投與化合物 1圖案1，例如化合物 1圖案1二鹽酸鹽二水合物或由其產生之調配物與長春新鹼之組合不包括投與免疫檢查點抑制劑。在一些實施例中，患者患有分類為免疫原性之腫瘤。在一些實施例中，患者患有熱性免疫腫瘤。在一些實施例中，患者患有變異型-免疫抑制性免疫腫瘤。在一些實施例中，患者患有變異型-排斥性免疫腫瘤。在一些實施例中，患者患有冷性腫瘤。在一些實施例中，患者患有分類為C2「IFN-γ顯性」類癌症之腫瘤。在一些實施例中，患者患有分類為高「IFN-γ特徵」或高「擴增的免疫特徵」之腫瘤。在一些實施例中，患者患有呈PD-L1陽性之腫瘤。
在一些實施例中，提供一種選擇用於癌症療法之患者或患者群的方法，其包括以增加患者或患者群之無進展存活率或總存活率的方式投與化合物 1圖案1，例如化合物 1圖案1二鹽酸鹽二水合物或由其產生之調配物與化學療法，該方法包含，測定該癌症是否具有有利於免疫調節，免疫原性上易受CDK4/6抑制劑治療影響或為免疫原性的周圍微環境，且若如此，則向該患者投與有效量之化合物 1圖案1，例如化合物 1圖案1二鹽酸鹽二水合物或由其產生之調配物以及有效量之長春瑞濱。在一些實施例中，投與化合物 1圖案1，例如化合物 1圖案1二鹽酸鹽二水合物或由其產生之調配物與長春瑞濱之組合不包括投與免疫檢查點抑制劑。在一些實施例中，患者患有分類為免疫原性之腫瘤。在一些實施例中，患者患有熱性免疫腫瘤。在一些實施例中，患者患有變異型-免疫抑制性免疫腫瘤。在一些實施例中，患者患有變異型-排斥性免疫腫瘤。在一些實施例中，患者患有冷性腫瘤。在一些實施例中，患者患有分類為C2「IFN-γ顯性」類癌症之腫瘤。在一些實施例中，患者患有分類為高「IFN-γ特徵」或高「擴增的免疫特徵」之腫瘤。在一些實施例中，患者患有呈PD-L1陽性之腫瘤。
在一些實施例中，提供一種選擇用於癌症療法之患者或患者群的方法，其包括以增加患者或患者群之無進展存活率或總存活率的方式投與化合物 1圖案1，例如化合物 1圖案1二鹽酸鹽二水合物或由其產生之調配物與化學療法，該方法包含，測定該癌症是否具有有利於免疫調節，免疫原性上易受CDK4/6抑制劑治療影響或為免疫原性的周圍微環境，且若如此，則向該患者投與有效量之化合物 1圖案1，例如化合物 1圖案1二鹽酸鹽二水合物或由其產生之調配物以及有效量之長春地辛。在一些實施例中，投與化合物 1圖案1，例如化合物 1圖案1二鹽酸鹽二水合物或由其產生之調配物與長春地辛之組合不包括投與免疫檢查點抑制劑。在一些實施例中，患者患有分類為免疫原性之腫瘤。在一些實施例中，患者患有熱性免疫腫瘤。在一些實施例中，患者患有變異型-免疫抑制性免疫腫瘤。在一些實施例中，患者患有變異型-排斥性免疫腫瘤。在一些實施例中，患者患有冷性腫瘤。在一些實施例中，患者患有分類為C2「IFN-γ顯性」類癌症之腫瘤。在一些實施例中，患者患有分類為高「IFN-γ特徵」或高「擴增的免疫特徵」之腫瘤。在一些實施例中，患者患有呈PD-L1陽性之腫瘤。
在一些實施例中，提供一種選擇用於癌症療法之患者或患者群的方法，其包括以增加患者或患者群之無進展存活率或總存活率的方式投與化合物 1圖案1，例如化合物 1圖案1二鹽酸鹽二水合物或由其產生之調配物與化學療法，該方法包含，測定該癌症是否具有有利於免疫調節，免疫原性上易受CDK4/6抑制劑治療影響或為免疫原性的周圍微環境，且若如此，則向該患者投與有效量之化合物 1圖案1，例如化合物 1圖案1二鹽酸鹽二水合物或由其產生之調配物以及有效量之地吖醌。在一些實施例中，投與化合物 1圖案1，例如化合物 1圖案1二鹽酸鹽二水合物或由其產生之調配物與地吖醌之組合不包括投與免疫檢查點抑制劑。在一些實施例中，患者患有分類為免疫原性之腫瘤。在一些實施例中，患者患有熱性免疫腫瘤。在一些實施例中，患者患有變異型-免疫抑制性免疫腫瘤。在一些實施例中，患者患有變異型-排斥性免疫腫瘤。在一些實施例中，患者患有冷性腫瘤。在一些實施例中，患者患有分類為C2「IFN-γ顯性」類癌症之腫瘤。在一些實施例中，患者患有分類為高「IFN-γ特徵」或高「擴增的免疫特徵」之腫瘤。在一些實施例中，患者患有呈PD-L1陽性之腫瘤。
在一些實施例中，提供一種選擇用於癌症療法之患者或患者群的方法，其包括以增加患者或患者群之無進展存活率或總存活率的方式投與化合物 1圖案1，例如化合物 1圖案1二鹽酸鹽二水合物或由其產生之調配物與化學療法，該方法包含，測定該癌症是否具有有利於免疫調節，免疫原性上易受CDK4/6抑制劑治療影響或為免疫原性的周圍微環境，且若如此，則向該患者投與有效量之化合物 1圖案1，例如化合物 1圖案1二鹽酸鹽二水合物或由其產生之調配物以及有效量之甲基二(氯乙基)胺。在一些實施例中，投與化合物 1圖案1，例如化合物 1圖案1二鹽酸鹽二水合物或由其產生之調配物與甲基二(氯乙基)胺之組合不包括投與免疫檢查點抑制劑。在一些實施例中，患者患有分類為免疫原性之腫瘤。在一些實施例中，患者患有熱性免疫腫瘤。在一些實施例中，患者患有變異型-免疫抑制性免疫腫瘤。在一些實施例中，患者患有變異型-排斥性免疫腫瘤。在一些實施例中，患者患有冷性腫瘤。在一些實施例中，患者患有分類為C2「IFN-γ顯性」類癌症之腫瘤。在一些實施例中，患者患有分類為高「IFN-γ特徵」或高「擴增的免疫特徵」之腫瘤。在一些實施例中，患者患有呈PD-L1陽性之腫瘤。
在一些實施例中，提供一種選擇用於癌症療法之患者或患者群的方法，其包括以增加患者或患者群之無進展存活率或總存活率的方式投與化合物 1圖案1，例如化合物 1圖案1二鹽酸鹽二水合物或由其產生之調配物與化學療法，該方法包含，測定該癌症是否具有有利於免疫調節，免疫原性上易受CDK4/6抑制劑治療影響或為免疫原性的周圍微環境，且若如此，則向該患者投與有效量之化合物 1圖案1，例如化合物 1圖案1二鹽酸鹽二水合物或由其產生之調配物以及有效量之絲裂黴素C。在一些實施例中，投與化合物 1圖案1，例如化合物 1圖案1二鹽酸鹽二水合物或由其產生之調配物與絲裂黴素C之組合不包括投與免疫檢查點抑制劑。在一些實施例中，患者患有分類為免疫原性之腫瘤。在一些實施例中，患者患有熱性免疫腫瘤。在一些實施例中，患者患有變異型-免疫抑制性免疫腫瘤。在一些實施例中，患者患有變異型-排斥性免疫腫瘤。在一些實施例中，患者患有冷性腫瘤。在一些實施例中，患者患有分類為C2「IFN-γ顯性」類癌症之腫瘤。在一些實施例中，患者患有分類為高「IFN-γ特徵」或高「擴增的免疫特徵」之腫瘤。在一些實施例中，患者患有呈PD-L1陽性之腫瘤。
在一些實施例中，提供一種選擇用於癌症療法之患者或患者群的方法，其包括以增加患者或患者群之無進展存活率或總存活率的方式投與化合物 1圖案1，例如化合物 1圖案1二鹽酸鹽二水合物或由其產生之調配物與化學療法，該方法包含，測定該癌症是否具有有利於免疫調節，免疫原性上易受CDK4/6抑制劑治療影響或為免疫原性的周圍微環境，且若如此，則向該患者投與有效量之化合物 1圖案1，例如化合物 1圖案1二鹽酸鹽二水合物或由其產生之調配物以及有效量之氟達拉賓。在一些實施例中，投與化合物 1圖案1，例如化合物 1圖案1二鹽酸鹽二水合物或由其產生之調配物與氟達拉賓之組合不包括投與免疫檢查點抑制劑。在一些實施例中，患者患有分類為免疫原性之腫瘤。在一些實施例中，患者患有熱性免疫腫瘤。在一些實施例中，患者患有變異型-免疫抑制性免疫腫瘤。在一些實施例中，患者患有變異型-排斥性免疫腫瘤。在一些實施例中，患者患有冷性腫瘤。在一些實施例中，患者患有分類為C2「IFN-γ顯性」類癌症之腫瘤。在一些實施例中，患者患有分類為高「IFN-γ特徵」或高「擴增的免疫特徵」之腫瘤。在一些實施例中，患者患有呈PD-L1陽性之腫瘤。
在一些實施例中，提供一種選擇用於癌症療法之患者或患者群的方法，其包括以增加患者或患者群之無進展存活率或總存活率的方式投與化合物 1圖案1，例如化合物 1圖案1二鹽酸鹽二水合物或由其產生之調配物與化學療法，該方法包含，測定該癌症是否具有有利於免疫調節，免疫原性上易受CDK4/6抑制劑治療影響或為免疫原性的周圍微環境，且若如此，則向該患者投與有效量之化合物 1圖案1，例如化合物 1圖案1二鹽酸鹽二水合物或由其產生之調配物以及有效量之胞嘧啶阿拉伯糖苷。在一些實施例中，投與化合物 1圖案1，例如化合物 1圖案1二鹽酸鹽二水合物或由其產生之調配物與胞嘧啶阿拉伯糖苷之組合不包括投與免疫檢查點抑制劑。在一些實施例中，患者患有分類為免疫原性之腫瘤。在一些實施例中，患者患有熱性免疫腫瘤。在一些實施例中，患者患有變異型-免疫抑制性免疫腫瘤。在一些實施例中，患者患有變異型-排斥性免疫腫瘤。在一些實施例中，患者患有冷性腫瘤。在一些實施例中，患者患有分類為C2「IFN-γ顯性」類癌症之腫瘤。在一些實施例中，患者患有分類為高「IFN-γ特徵」或高「擴增的免疫特徵」之腫瘤。在一些實施例中，患者患有呈PD-L1陽性之腫瘤。
在以上實施例中之任一者中，已測定待治療之患者患有具有周圍微環境之癌症，其有利於免疫調節，為免疫原性的，或免疫原性上易受CDK 4/6抑制劑治療影響。因此，假設癌症符合如本文中所描述之類別，則患者可適合於所描述之治療。在一些實施例中，待治療之癌症係選自由以下組成之群：乳癌，其包括但不限於雌激素受體(ER)-陽性乳癌及三陰性乳癌；非小細胞肺癌；頭頸鱗狀細胞癌症；經典霍奇金氏淋巴瘤(classical Hodgkin lymphoma，cHL)；彌漫性大B細胞淋巴瘤；膀胱癌；原發性縱隔B細胞淋巴瘤(PBMCL)；尿道上皮癌；微衛星高不穩定性(MSI-H)固態腫瘤；誤配修補不足型(dMMR)實體腫瘤；胃或胃食道接合點(GEJ)腺癌瘤；食道之鱗狀細胞癌；宮頸癌；子宮內膜癌；膽管癌；肝細胞癌；梅克爾細胞癌(Merkel cell carcinoma)；腎細胞癌；卵巢癌；肛管癌；大腸直腸癌；皮膚皮質黑色素瘤及黑色素瘤。
在一些實施例中，不向患者投與檢查點抑制劑。
在一些實施例中，向患者投與檢查點抑制劑。 (i)   抗贅生療法
除用於產生用於骨髓保存之有利靜脈內溶液以外，化合物 1圖案1二鹽酸鹽二水合物亦可用於治療異常細胞增殖病症、發炎性病症、免疫病症或自體免疫病症。
在某些態樣中，提供治療宿主(包括人類)之增生性病症的方法，其包含視情況於醫藥學上可接受之載劑中投與經分離化合物 1圖案1，例如呈二鹽酸鹽二水合物形式。病症之非限制性實例包括腫瘤、癌症、與異常細胞增生有關之病症、發炎性病症、免疫病症及自體免疫病症。
在一個實施例中，化合物 1圖案1係非經腸投與。此投與可每日進行或藉由治療假期進行用於骨髓保存。
當以有效量向包括人類之宿主投與時，化合物 1圖案1適用作以劑型之治療劑以治療腫瘤、癌症(固體、非固體、彌漫性、血液等等)、異常細胞增殖、免疫病症、發炎性病症、血液病症、骨髓增生或淋巴增生病症(諸如B或T細胞淋巴瘤、多發性骨髓瘤)、乳癌、前列腺癌、AML、ALL、ACL、肺癌、胰臟癌、大腸癌、皮膚癌、黑色素瘤、瓦爾登斯特倫氏巨球蛋白血症(Waldenstrom's macroglobulinemia)、韋-奧二氏症候群(Wiskott-Aldrich syndrome)或移植後淋巴增生病症；自體免疫病症，例如狼瘡、克隆氏病(Crohn's Disease)、艾迪森氏病(Addison disease)、乳糜瀉、皮肌炎、葛瑞夫茲氏病(Graves' disease)、甲狀腺炎、多發性硬化、惡性貧血、反應性關節炎或I型糖尿病；心臟病性不正常之疾病，其包括高膽固醇血症；傳染病，其包括病毒及/或細菌感染；發炎性病況，其包括哮喘、長期胃潰瘍、肺結核、類風濕性關節炎、齒根骨膜炎、潰瘍性結腸炎或肝炎。
例示性增生性病症包括(但不限於)良性生長、贅瘤、腫瘤、癌症(Rb陽性或Rb陰性)、自體免疫病症、發炎性病症移植物抗宿主排斥反應及纖維化病症。
可以根據本發明治療之癌症之非限制性實例包括(但不限於)聽神經瘤、腺癌瘤、腎上腺癌、肛門癌、血管肉瘤(例如淋巴管肉瘤、淋巴內皮肉瘤、血管肉瘤)、闌尾癌、良性單株γ球蛋白病、膽癌(例如膽管癌)、膀胱癌、乳癌(例如乳房之腺癌瘤、乳房之乳頭狀癌、乳癌、乳房之髓性癌)、腦癌(例如脊膜瘤；神經膠瘤，例如星形細胞瘤、少突神經膠質瘤；神經管胚細胞瘤)、支氣管癌、類癌、宮頸癌(例如宮頸腺癌瘤)、絨毛膜癌、脊索瘤、顱咽管瘤、大腸直腸癌(例如大腸癌、直腸癌、結腸直腸腺癌瘤)、上皮癌、室管膜瘤、內皮肉瘤(例如卡堡氏肉瘤(Kaposi's sarcoma)、多發性特發性出血肉瘤)、子宮內膜癌(例如子宮癌、子宮肉瘤)、食道癌(例如食道之腺癌瘤、巴雷特氏腺癌(Barrett's adenocarinoma)、尤文氏肉瘤(Ewing's sarcoma)、眼癌(例如眼內黑色素瘤、視網膜母細胞瘤)、常見高嗜伊紅細胞增多、膽囊癌、胃癌(例如胃腺癌瘤)、胃腸基質瘤(GIST)、頭頸癌(例如頭頸部鱗狀細胞癌、口部癌(例如口部鱗狀細胞癌(OSCC)、咽喉癌(例如喉癌、咽部癌、鼻咽癌、口咽癌))、造血癌症(例如白血病，諸如急性淋巴球性白血病(ALL)，亦稱為急性淋巴母細胞白血病或急性淋巴白血病(例如B細胞ALL、T細胞ALL)、急性骨髓細胞性白血病(AML) (例如B細胞AML、T細胞AML)、慢性骨髓細胞性白血病(CML) (例如B細胞CML、T細胞CML)及慢性淋巴球性白血病(CLL) (例如B細胞CLL、T細胞CLL)；淋巴瘤，諸如霍奇金氏淋巴瘤(Hodgkin lymphoma，HL) (例如B細胞HL、T細胞HL)及非霍奇金氏淋巴瘤(non-Hodgkin lymphoma，NHL) (例如B細胞NHL，諸如彌漫性大細胞淋巴瘤(DLCL) (例如彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL))、濾泡性淋巴瘤、慢性淋巴球性白血病/小淋巴球性淋巴瘤(CLL/SLL)、套細胞淋巴瘤(MCL)、邊緣區B細胞淋巴瘤(例如黏膜相關淋巴組織(MALT)淋巴瘤、結邊緣區B細胞淋巴瘤、脾邊緣區B細胞淋巴瘤)、原發性縱隔B細胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤(Burkitt lymphoma)、淋巴漿細胞淋巴瘤(即，「瓦爾登斯特倫氏巨球蛋白血症」)、毛細胞白血病(HCL)、免疫母細胞大細胞淋巴瘤、前驅體B淋巴母細胞淋巴瘤及原發性中樞神經系統(CNS)淋巴瘤；及T細胞NHL，諸如前驅體T淋巴母細胞淋巴瘤/白血病、外周T細胞淋巴瘤(PTCL) (例如皮膚T細胞淋巴瘤(CTCL) (例如蕈樣真菌病、塞紮萊症候群(Sezary syndrome))、血管免疫母細胞T細胞淋巴瘤、結外天然殺手T細胞淋巴瘤、腸病型T細胞淋巴瘤、皮下脂層炎樣T細胞淋巴瘤、多形性大細胞淋巴瘤)；一或多種如上所述之白血病/淋巴瘤之混合物；及多發性骨髓瘤(MM))、重鏈病(例如α鏈病、γ鏈病、mu鏈病)、血管母細胞瘤、發炎性肌纖維母細胞瘤、免疫細胞澱粉樣變性、腎癌(例如腎母細胞瘤，亦稱為威爾姆斯氏腫瘤(Wilms' tumor)、腎細胞癌)、肝癌(例如肝細胞癌(HCC)、惡性肝癌)、肺癌(例如支氣管癌、小細胞肺癌(SCLC)、非小細胞肺癌(NSCLC)、肺之腺癌瘤)、平滑肌肉瘤(LMS)、肥大細胞增多症(例如全身肥大細胞增多症)、骨髓發育不良症候群(MDS)、間皮瘤、骨髓增生性病症(MPD) (例如真性多紅血球症(PV)、原發性血小板增多症(ET)、原因不明性骨髓細胞化生(AMM)，亦稱為骨髓纖維化(MF)、慢性特發性骨髓纖維化、慢性嗜中性球白血病(CNL)、嗜伊紅白血球增多症候群(HE))、神經母細胞瘤、神經纖維瘤(例如神經纖維瘤(NF)1型或2型、許旺細胞瘤病(schwannomatosis))、神經內分泌癌(例如胃腸胰臟神經內分泌腫瘤(GEP-NET)、類癌)、骨肉瘤、卵巢癌(例如囊腺癌、卵巢胚胎性癌、卵巢腺癌瘤)、乳頭狀腺癌、胰臟癌(例如胰臟腺癌、管內乳頭狀黏液性腫瘤(IPMN)、胰島細胞瘤)、陰莖癌(例如陽莖及陰囊之佩吉特氏病(Paget's disease)、松果體瘤、原始神經外胚層瘤(PNT)、前列腺癌(例如前列腺腺癌瘤)、橫紋肌肉瘤、唾液腺癌、皮膚癌(例如鱗狀細胞癌(SCC)、角化棘皮瘤(KA)、黑色素瘤、基底細胞癌(BCC))、小腸癌(例如闌尾癌)、軟組織肉瘤(例如惡性纖維組織細胞瘤(MFH)、脂肪肉瘤、惡性周邊神經鞘腫瘤(MPNST)、軟骨肉瘤、纖維肉瘤、黏液肉瘤)、皮脂腺癌瘤、汗腺癌瘤、滑膜瘤、睪丸癌(例如精原細胞瘤、睪丸胚胎性癌)、甲狀腺癌(例如甲狀腺之乳頭狀癌、乳頭狀甲狀腺癌(PTC)、髓甲狀腺癌)、尿道癌、陰道癌及外陰癌(例如外陰之佩吉特氏病)。
在某些態樣中，本發明包括視情況存在於醫藥組合物中之有效量之經分離化合物 1圖案1或其醫藥學上可接受之鹽、前藥或同位素變體的用途，其用於治療患有所選癌症、腫瘤、過度增殖病況或發炎性或免疫病症之宿主，通常為人類。化合物 1圖案1亦對T細胞增殖具有活性。鑒於針對T細胞癌症及異常增殖之極小量藥物，此類用途之鑑別代表此等疾病之醫學療法之實質性改善。
在另一個實施例中，病症為骨髓發育不良症候群(MDS)。
在某些實施例中，癌症為造血癌。在某些實施例中，造血癌為淋巴瘤。在某些實施例中，造血癌為白血病。在某些實施例中，白血病為急性骨髓細胞性白血病(AML)。
在某些實施例中，增生性病症為骨髓增生性腫瘤。在某些實施例中，骨髓增生性腫瘤(MPN)為原發性骨髓纖維化(PMF)。
在某些實施例中，癌症為實體腫瘤。如本文所用，實體腫瘤係指通常不含囊腫或液體區域之異常組織塊。不同類型之實體腫瘤係關於形成其之細胞類型而命名。如上文所述，實體腫瘤類別之實例包括但不限於肉瘤、癌瘤及淋巴瘤。實體腫瘤之額外實例包括但不限於鱗狀細胞癌、結腸癌、乳癌、前列腺癌、肺癌、肝癌、胰臟癌及黑素瘤。
在某些實施例中，用化合物 1圖案1治療之病況為與異常細胞增殖相關之病症。
異常細胞增殖，尤其過度增殖可由於各種因素，包括基因突變、感染、暴露於毒素、自體免疫病症及良性或惡性腫瘤誘發而出現。
存在多種與細胞過度增殖相關聯之皮膚病症。舉例而言，牛皮癬為良性人類皮膚病，其特徵一般為由增厚鱗屑覆蓋之斑。該疾病由未知原因之表皮細胞的增殖增加引起。慢性濕疹亦與表皮之顯著過度增殖相關聯。由皮膚細胞過度增殖引起之其他疾病包括異位性皮炎、扁平苔癬、疣、尋常性天疱瘡、光化性角化症、基底細胞癌及鱗狀細胞癌。
其他過度增殖細胞病症包括血管增殖病症、纖維化病症、自體免疫病症、移植物抗宿主排斥反應、腫瘤及癌症。
血管增生性病症包括血管生成及血小管生成病症。平滑肌細胞在血管組織中之斑塊的發展過程中之增殖引起例如再狹窄、視網膜病變及動脈粥樣硬化。細胞遷移及細胞增殖兩者在動脈粥樣硬化病變形成中起作用。
纖維化病症通常歸因於胞外基質之形成異常。纖維化病症之實例包括肝硬化及腎小球膜增生性細胞病症。肝硬化之特徵在於胞外基質組分增加，導致形成肝臟疤痕。肝硬化(hepatic cirrhosis)會引起疾病，諸如肝硬化(cirrhosis of the liver)。胞外基質增加導致肝臟疤痕亦可由諸如肝炎之病毒感染引起。脂細胞似乎在肝硬化中起主要作用。
腎小球膜病症由腎小球膜細胞之增殖異常引起。腎小球膜過度增殖性細胞病症包括各種人類腎病，諸如絲球體腎炎、糖尿病性腎病變、惡性腎硬化、血栓性微血管病變症候群、移植排斥反應及腎絲球病變。
具有增生性組分之另一種疾病為類風濕性關節炎。類風濕性關節炎一般被視為自體免疫疾病，其被認為與自體反應性T細胞之活性相關聯，且由針對膠原蛋白及IgE產生之自體抗體引起。
一般而言，可包括異常細胞增殖性組分之其他病症包括白塞氏症候群、急性呼吸窘迫症候群(ARDS)、缺血性心臟病、透析後症候群、白血病、後天性免疫不全症候群、血管炎、脂質組織細胞增多病、膿毒性休克及炎症。
在某些實施例中，本發明之化合物及其醫藥學上可接受之衍生物或含有此等化合物之醫藥學上可接受之調配物亦適用於預防及治療HBV感染及其他相關病況，諸如抗HBV抗體陽性及HBV陽性病況、由HBV、肝硬化、急性肝炎、爆發性肝炎、慢性持續性肝炎及疲勞引起之慢性肝炎。亦可預防性地使用此等化合物或調配物以預防或扼止抗HBV抗體或HBV-抗原陽性或已暴露於HBV之個體的臨床疾病之發展。
在某些實施例中，病況與免疫反應相關聯。
皮膚接觸超敏反應及哮喘恰好為可與相當大的發病率相關聯之免疫反應之兩個實例。其他疾病包括異位性皮炎、濕疹、休格倫氏症候群，包括繼發於休格倫氏症候群之乾性角膜結膜炎、斑禿、歸因於節肢動物叮咬反應之過敏反應、克羅恩氏病、口瘡潰瘍、虹膜炎、結膜炎、角膜結膜炎、潰瘍性結腸炎、皮膚紅斑狼瘡、硬皮病、陰道炎、直腸炎及藥疹。此等病況可導致以下症狀或病徵中之任一者或多者：發癢、腫脹、發紅、水皰、結痂、潰瘍、疼痛、起鱗屑、龜裂、脫髮、結疤或涉及皮膚、眼睛或黏膜之體液滲泌。
在異位性皮炎及濕疹中，一般而言，免疫介導之白血球浸潤(特定言之單核細胞、淋巴球、嗜中性球及嗜伊紅血球浸潤)至皮膚中對此等疾病之發病機制有重要意義。慢性濕疹亦與表皮之顯著過度增殖相關聯。免疫介導之白血球浸潤亦在除皮膚外之部位，諸如在哮喘之氣管中及在乾燥性角膜結膜炎之眼睛之淚腺中發生。
在一個非限制性實施例中，本發明之化合物用作治療接觸性皮炎、異位性皮炎、濕疹性皮炎、牛皮癬、休格倫氏症候群(包括繼發於休格倫氏症候群之乾燥性角膜結膜炎)、斑禿、歸因於節肢動物叮咬反應之過敏反應、克羅恩氏病、口瘡潰瘍、虹膜炎、結膜炎、角膜結膜炎、潰瘍性結腸炎、哮喘、過敏性哮喘、皮膚紅斑狼瘡、硬皮病、陰道炎、直腸炎及藥疹的局部藥劑。新穎方法亦可適用於在諸如蕈狀肉芽腫之疾病中減少惡性白血球浸潤皮膚。此等化合物亦可用於藉由向眼睛局部投與該化合物來治療罹患其之患者之缺水型乾眼狀態(諸如免疫介導之角膜結膜炎)。
在整個說明書中使用術語「贅瘤」或「癌症」以指導致癌性或惡性贅瘤之形成及生長的病理過程，亦即，藉由細胞增殖生長的異常組織(固體)或細胞(非固體)通常比正常更快速且在刺激引發新生長停止之後繼續生長。惡性贅瘤展示結構組織之部分或完全缺乏及與正常組織及大部分侵襲性周圍組織之功能性配位，可轉移至若干個部位，可能在嘗試移除之後復發且除非充分治療，否則可能導致患者死亡。如本文所用，術語贅瘤用於描述所有癌性疾病病況且包涵或涵蓋與惡性血質、腹水及實體腫瘤相關的病理過程。可藉由本發明所揭示之化合物單獨或與至少一種額外抗癌劑組合治療之例示性癌症包括鱗狀單元癌瘤、基底細胞癌、腺癌瘤、肝細胞癌瘤及腎細胞癌、膀胱癌、頭癌、腎臟癌及頸癌；白血病；良性及惡性淋巴瘤，特定言之伯基特氏淋巴瘤及非霍奇金氏淋巴瘤；良性及惡性黑色素瘤；骨髓增生疾病；肉瘤，包括尤文氏肉瘤、血管肉瘤、卡波西氏肉瘤(Kaposi's sarcoma)、脂肪肉瘤、血管肌肉瘤、周邊神經上皮瘤、滑膜肉瘤、神經膠質瘤、星形細胞瘤、寡樹突神經膠質瘤、室管膜瘤、膠質母細胞瘤、神經母細胞瘤、神經節細胞瘤、神經節神經膠質瘤、神經管胚細胞瘤、松果體細胞腫瘤、脊膜瘤、腦膜肉瘤、神經纖維瘤及神經鞘瘤；腸癌、乳癌、前列腺癌、宮頸癌、子宮癌、肺癌、卵巢癌、睪丸癌、甲狀腺癌、星形細胞瘤、食道癌、胰臟癌、胃癌、肝癌、大腸癌、癌肉瘤、霍奇金氏病、威爾姆斯氏腫瘤及畸胎癌。
可使用本劇本發明所揭示之化合物治療之額外癌症包括，例如急性顆粒球性白血病、急性淋巴球性白血病(ALL)、急性骨髓白血病(AML)、腺癌瘤、腺肉瘤、腎上腺癌、腎上腺皮質癌、肛門癌、多形性星形細胞瘤、血管肉瘤、闌尾癌、星形細胞瘤、基底細胞癌、B細胞淋巴瘤、膽管癌、膀胱癌、骨癌、骨髓癌、腸癌、腦癌、腦幹神經膠瘤、乳癌、參(雌激素、孕酮及HER-2)陰性乳癌、二陰性乳癌(雌激素、孕酮及HER-2中之二者為陰性)、單一陰性(雌激素、孕酮及HER-2中之一者為陰性)、雌激素-受體陽性、HER2-陰性乳癌、雌激素受體-陰性乳癌、雌激素受體陽性乳癌、轉移性乳癌、管腔A型乳癌、魯米那B型乳癌、Her2-陰性乳癌、HER2-陽性或陰性乳癌、孕酮受體-陰性乳癌、孕酮受體-陽性乳癌、再發性乳癌、類癌、宮頸癌、膽管癌、軟骨肉瘤、慢性淋巴球性白血病(CLL)、慢性骨髓性白血病(CML)、大腸癌、大腸直腸癌、顱咽管瘤、皮質淋巴瘤、皮膚黑色素瘤、彌漫性星形細胞瘤、乳腺管原位癌(DCIS)、子宮內膜癌、室管膜瘤、上皮樣肉瘤、食道癌、尤文氏肉瘤、肝外膽管癌、眼癌、輸卵管癌、纖維肉瘤、膽囊癌、胃癌、胃腸癌、腸胃類癌癌症、胃腸道基質腫瘤(GIST)、生殖細胞腫瘤多形性神經膠母細胞瘤(GBM)、神經膠瘤、毛細胞白血病、頭頸癌、血管內皮瘤、霍奇金氏淋巴瘤、下咽癌、浸潤導管癌(IDC)、浸潤小葉癌(ILC)、炎性乳癌(IBC)、腸癌、肝內膽管癌、創傷性/浸潤乳癌、胰島細胞癌、頜部癌、卡堡氏肉瘤、腎癌、喉癌、平滑肌肉瘤、軟腦膜轉移酶、白血病、唇癌、脂肪肉瘤、肝癌、小葉原位癌、低度星形細胞瘤、肺癌、淋巴結癌、淋巴瘤、男性乳癌、髓性癌、神經管胚細胞瘤、黑色素瘤、脊膜瘤、梅克爾細胞癌、間葉細胞軟骨肉瘤、間葉瘤、間皮瘤轉移性乳癌、轉移性黑色素瘤轉移性鱗狀頸癌、混合式神經膠質瘤、單胚層畸胎瘤、口腔癌、黏液性癌瘤、黏膜黑色素瘤、多發性骨髓瘤、蕈樣黴菌病、骨髓發育不良症候群、鼻腔癌、鼻咽癌、頸癌、神經母細胞瘤、神經內分泌腫瘤(NETs)、非霍奇金氏淋巴瘤、非小細胞肺癌(NSCLC)、燕麥細胞癌、眼部癌、眼部黑色素瘤、少突神經膠質瘤、口部癌、口腔癌、口咽癌、成骨性肉瘤、骨肉瘤、卵巢癌、卵巢上皮癌、卵巢生殖細胞腫瘤、卵巢原發性腹膜癌瘤、卵巢性索間質腫瘤、佩吉特氏病、胰臟癌、乳頭狀癌、鼻竇癌、副甲狀腺癌、骨盆癌、陰莖癌、周邊神經癌、腹膜癌、咽部癌、嗜鉻細胞瘤、毛細胞型星形細胞瘤、松果體區域腫瘤、成松果體細胞瘤、腦垂腺癌、原發性中樞神經系統(CNS)淋巴瘤、前列腺癌、直腸癌、腎細胞癌、腎盂癌、橫紋肌肉瘤、唾液腺癌、軟組織肉瘤、骨肉瘤、肉瘤、鼻竇癌、皮膚癌、小細胞肺癌(SCLC)、小腸癌、脊柱癌、脊柱癌、脊髓癌、鱗狀細胞癌、胃癌、滑膜肉瘤、T細胞淋巴瘤、睪丸癌、咽喉癌、胸腺瘤/胸腺癌、甲狀腺癌、舌癌、扁桃體癌、移行細胞癌、輸卵管癌、管狀癌、未診斷之癌症、輸尿管癌、尿道癌、子宮腺癌瘤、子宮癌、子宮肉瘤、陰道癌、外陰癌、T細胞譜系急性淋巴母細胞白血病(T-ALL)、T細胞譜系淋巴母細胞淋巴瘤(T-LL)、周邊T細胞淋巴瘤、成人型T細胞白血病、預B ALL、預B淋巴瘤、大B細胞淋巴瘤、伯基特氏淋巴瘤、B細胞ALL、費城染色體陽性ALL、費城染色體陽性CML、幼年型骨髓單核細胞性白血病(JMML)、急性前髓細胞性白血病(AML之次型)、大顆粒淋巴球性白血病、成人型T細胞慢性白血病、彌漫性大B細胞淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤；黏膜締合之淋巴組織淋巴瘤(MALT)、小細胞淋巴球性淋巴瘤、縱隔大型B細胞淋巴瘤、結邊緣區B細胞淋巴瘤(NMZL)；脾邊緣區淋巴瘤(SMZL)；血管內大B細胞淋巴瘤；原發性滲出性淋巴瘤；或類淋巴瘤肉芽腫；B細胞前淋巴球性白血病；脾淋巴瘤/白血病、不可分類之脾彌漫性紅髓小B細胞淋巴瘤；淋巴漿細胞淋巴瘤；重鏈病，例如α重鏈病、γ重鏈病、Mu重鏈病、漿細胞骨髓瘤、骨之孤立性漿細胞瘤；骨外漿細胞瘤；原發性皮質濾泡中心淋巴瘤、富含T細胞/組織細胞之大B細胞淋巴瘤、與慢性發炎相關之DLBCL；老年之埃-巴二氏病毒(EBV)+DLBCL；原發性縱隔(胸腺)大B細胞淋巴瘤、原發性皮質DLBCL、腿型、ALK+大B細胞淋巴瘤、漿母細胞淋巴瘤；HHV8締合之多中心卡斯特萊曼病中產生之大B細胞淋巴瘤；或B細胞淋巴瘤，不可分類，中間具有彌漫性大B細胞淋巴瘤與經典霍奇金氏淋巴瘤之間的特徵。
在另一個態樣中，提供一種增加BIM表現(例如BCLC2L11表現)之方法以在細胞中誘導細胞凋亡，該方法包含使本發明化合物或其醫藥學上可接受之組合物、鹽、同位素類似物或前藥與細胞接觸。在某些實施例中，該方法為活體外方法。在某些實施例中，該方法為活體內方法。BCL2L11表現在細胞中緊密調節。BCL2L11編碼促細胞凋亡蛋白質BIM。BCL2L11在許多癌症中下調且在許多癌症中抑制BIM，該等癌症包括慢性骨髓細胞性白血病(CML)及非小細胞肺癌(NSCLC)，且BCL2L11表現之抑制可賦予對酪胺酸激酶抑制劑之抗性。參見例如Ng等人, Nat. Med. (2012) 18:521-528。
在又一態樣中，提供一種治療與血管生成相關之病況之方法，諸如糖尿病病況(例如糖尿病性視網膜病變)、發炎性病況(例如類風濕性關節炎)、黃斑變性、肥胖症、動脈粥樣硬化或增生性病症，該方法包含向有需要之個體投與本發明之化合物或其醫藥學上可接受之組合物、鹽、同位素類似物或前藥。
在某些實施例中，與血管生成相關之病況為黃斑變性。在某些實施例中，提供一種治療黃斑變性之方法，其包含向有需要之個體投與本發明之化合物或其醫藥學上可接受之組合物、鹽、同位素類似物或前藥。
在某些實施例中，與血管生成相關之病況為肥胖症。如本文所用，如本文所用之「肥胖症」及「肥胖」係指如世界衛生組織所定義之I級肥胖症、II級肥胖症、III級肥胖症及預肥胖症(例如，「過重」)。在某些實施例中，提供一種治療肥胖症之方法，其包含向有需要之個體投與本發明之化合物或其醫藥學上可接受之組合物、鹽、同位素類似物或前藥。
在某些實施例中，與血管生成相關之病況為動脈粥樣硬化。在某些實施例中，提供一種治療動脈粥樣硬化之方法，其包含向有需要之個體投與本發明之化合物或其醫藥學上可接受之組合物、鹽、同位素類似物或前藥。
在某些實施例中，與血管生成相關之病況為增生性病症。在某些實施例中，提供一種治療增生性病症之方法，其包含向有需要之個體投與本發明之化合物或其醫藥學上可接受之組合物、鹽、同位素類似物或前藥。
在一個替代實施例中，化合物以約50 mg/m 2至約800 mg/m 2、約100 mg/m 2至約600 mg/m 2、約100 mg/m 2至約500 mg/m 2、約100 mg/m 2至約400 mg/m 2、約100 mg/m 2至約350 mg/m 2、約150 mg/m 2至約350 mg/m 2、約200 mg/m 2至約350 mg/m 2或約200 mg/m 2至約300 mg/m 2之劑量投與。
經分離化合物 1圖案1可以有效量單獨或與另一本發明之化合物或另一生物活性劑組合使用，以治療患有如本文所述病症之宿主，諸如人類。
本文所述之經分離化合物 1圖案1可以有效量單獨或與另一本發明之化合物或另一生物活性劑組合使用，以治療患有如本文所述病症之宿主，諸如人類。
術語「生物活性劑」用於描述除根據本發明之所選化合物以外的藥劑，其可與本發明之化合物組合或交替使用以達成所需之療法結果。在一個實施例中，本發明之化合物及生物活性劑係以其在重疊時間段期間在活體內具有活性，例如具有時間段重疊之Cmax、Tmax、AUC或另一藥物動力學參數的方式投與。在另一個實施例中，向有需要之宿主投與經分離化合物 1圖案1及生物活性劑，其並不具有重疊之藥物動力學參數，然而，一者對另一者之治療功效具有治療性影響。
在此實施例之某些態樣中，生物活性劑為免疫調節劑，其包括(但不限於)檢查點抑制劑，包括作為非限制性實例的PD-1抑制劑、PD-L1抑制劑、PD-L2抑制劑、CTLA-4抑制劑、LAG-3抑制劑、TIM-3抑制劑、T細胞活化V域Ig抑制因子(VISTA)抑制劑、小分子、肽、核苷酸或其他抑制劑。在某些態樣中，免疫調節劑為抗體，諸如單株抗體。
藉由結合至PD-1受體而阻斷PD-1及PD-L1之相互作用且轉而抑制免疫抑制的PD-1抑制劑包括例如納武單抗(nivolumab) (Opdivo)、派姆單抗(pembrolizumab) (Keytruda)、皮立珠單抗(pidilizumab)、AMP-224 (AstraZeneca及MedImmune)、PF-06801591 (Pfizer)、MEDI0680 (AstraZeneca)、PDR001 (Novartis)、REGN2810 (Regeneron)、SHR-12-1 (Jiangsu Hengrui Medicine Company及Incyte Corporation)、TSR-042 (Tesaro)及PD-L1/VISTA抑制劑CA-170 (Curis Inc.)。藉由結合至PD-L1受體而阻斷PD-1及PD-L1之相互作用且轉而抑制免疫抑制的PD-L1抑制劑包括例如阿特珠單抗(atezolizumab) (Tecentriq)、德瓦魯單抗(durvalumab) (AstraZeneca及MedImmune)、KN035 (Alphamab)及BMS-936559 (Bristol-Myers Squibb)。結合至CTLA-4且抑制免疫抑制之CTLA-4檢查點抑制劑包括(但不限於)伊匹單抗(ipilimumab)、曲美單抗(tremelimumab) (AstraZeneca及MedImmune)、AGEN1884及AGEN2041 (Agenus)。LAG-3核查點抑制劑包括(但不限於) BMS-986016(Bristol-Myers Squibb)、GSK2831781(GlaxoSmithKline)、IMP321(Prima BioMed)、LAG525(Novartis)及雙PD-1及LAG-3抑制劑MGD013(MacroGenics)、TIM-3抑制劑之一個實例為TSR-022 (Tesaro)。
在又一個實施例中，本文所述之經分離化合物 1圖案1可以有效量與有效量之雌激素抑制劑組合或交替投與以用於治療女性生殖系統之異常組織，諸如乳癌、卵巢癌、子宮內膜癌或子宮癌，該雌激素抑制劑包括(但不限於)選擇性雌激素受體調節劑(SERM)、選擇性雌激素受體降解劑(SERD)、完全雌激素受體降解劑或另一形式的部分或完全雌激素拮抗劑或促效劑。部分抗雌激素(如雷諾昔酚(raloxifene)及他莫昔芬(tamoxifen))保留一些雌激素類作用(包括子宮生長之雌激素類刺激)，亦及在一些情況下，在乳癌進展期間實際上刺激腫瘤生長之雌激素類活性。相比之下，完全抗雌激素之氟維司群(氟維司群)對子宮上雌激素類活性作用有限且有效於耐他莫昔芬腫瘤。抗雌激素化合物之非限制性實例提供於讓渡給Astra Zeneca之WO 2014/19176、WO2013/090921、WO 2014/203129、WO 2014/203132及讓渡給Olema Pharmaceuticals之US2013/0178445及美國專利第9,078,871號、第8,853,423號及第8,703,810號以及US 2015/0005286、WO 2014/205136及WO 2014/205138中。
抗雌激素化合物之額外非限制性實例包括：SERMS，諸如諾定素(anordrin)、巴多昔芬(bazedoxifene)、溴帕雌三醇(broparestriol)、氯三芳乙烯、克樂米芬檸檬酸鹽(clomiphene citrate)、環芬妮(cyclofenil)、拉索昔芬(lasofoxifene)、奧美昔芬(ormeloxifene)、拉洛昔芬(raloxifene)、他莫昔芬、托瑞米芬及氟維司群(fulvestrant)；芳香酶抑制劑，諸如胺麩精(aminoglutethimide)、睪內酯(testolactone)、阿那曲唑(anastrozole)、依西美坦、法屈唑、福美司坦及來曲唑(letrozole)；及抗促性腺激素(antigonadotropins)，諸如亮丙瑞林(leuprorelin)、西曲瑞克(cetrorelix)、烯丙雌醇(allylestrenol)、乙酸氯地孕酮(chloromadinone acetate)、乙酸環丙孕酮(cyproterone acetate)、乙酸地馬孕酮(delmadinone acetate)、地屈孕酮(dydrogesterone)、乙酸甲羥孕酮(medroxyprogesterone acetate)、乙酸甲地孕酮(megestrol acetate)、乙酸諾美孕酮(nomegestrol acetate)、乙酸煥諾酮(norethisterone acetate)、孕酮及螺內酯。可根據本發明使用之其他雌激素配位體描述於以下中：美國專利第4,418,068號；第5,478,847號；第5,393,763號；及第5,457,117號、WO2011/156518、美國專利第8,455,534號及第8,299,112號、美國專利第9,078,871號；第8,853,423號；第8,703,810號；US 2015/0005286；及WO 2014/205138、US2016/0175289、US2015/0258080、WO 2014/191726、WO 2012/084711；WO 2002/013802；WO 2002/004418；WO 2002/003992；WO 2002/003991；WO 2002/003990；WO 2002/003989；WO 2002/003988；WO 2002/003986；WO 2002/003977；WO 2002/003976；WO 2002/003975；WO 2006/078834；US 6821989；US 2002/0128276；US 6777424；US 2002/0016340；US 6326392；US 6756401；US 2002/0013327；US 6512002；US 6632834；US 2001/0056099；US 6583170；US 6479535；WO 1999/024027；US 6005102；EP 0802184；US 5998402；US 5780497、US 5880137、WO 2012/048058及WO 2007/087684。
在另一個實施例中，本文所述之經分離化合物 1圖案1可以有效量與有效量之雄激素(諸如睪固酮)抑制劑組合或交替投與以用於治療男性生殖系統之異常組織，諸如前列腺癌或睪丸癌，該雄激素抑制劑包括(但不限於)選擇性雄激素受體調節劑、選擇性雄激素受體降解劑、完全雄激素受體降解劑或另一形式的部分或完全雄激素拮抗劑。在一個實施例中，前列腺或睪丸癌為耐雄激素的。抗雄激素化合物之非限制性實例提供於WO 2011/156518及美國專利第8,455,534號及第8,299,112號中。抗雄激素化合物之額外非限制性實例包括：恩雜魯胺(enzalutamide)、阿帕魯胺(apalutamide)、乙酸環丙孕酮、乙酸氯地孕酮(chlormadinone acetate)、螺內酯、坎利酮(canrenone)、屈螺酮(drospirenone)、酮康唑(ketoconazole)、托匹魯胺(topilutamide)、乙酸阿比特龍(abiraterone acetate)及西咪替丁(cimetidine)。
在一個實施例中，有效量之化合物 1圖案1與有效量之乙酸阿比特龍(Zytiga)組合投與，用於治療男性生殖系統之異常組織。
在一個實施例中，有效量之化合物 1圖案1與有效量之乙酸阿比特龍(Zytiga)組合投與，用於治療前列腺癌。
在一個實施例中，有效量之化合物 1圖案1與有效量之恩雜魯胺組合投與，用於治療前列腺癌。
在一個實施例中，生物活性劑為ALK抑制劑。ALK抑制劑之實例包括(但不限於)克唑替尼(Crizotinib)、阿來替尼(Alectinib)、塞利替尼(ceritinib)、TAE684 (NVP-TAE684)、GSK1838705A、AZD3463、ASP3026、PF-06463922、恩曲替尼(entrectinib) (RXDX-101)及AP26113。
在一個實施例中，生物活性劑為EGFR抑制劑。EGFR抑制劑之實例包括埃羅替尼(erlotinib) (Tarceva)、吉非替尼(gefitinib) (Iressa)、阿法替尼(afatinib) (Gilotrif)、羅西替尼(rociletinib) (CO-1686)、奧希替尼(osimertinib) (Tagrisso)、奧莫替尼(olmutinib) (Olita)、納闊替尼(naquotinib) (ASP8273)、那紮替尼(nazartinib) (EGF816)、PF-06747775 (Pfizer)、埃克替尼(icotinib) (BPI-2009)、來那替尼(neratinib) (HKI-272；PB272)、阿維替尼(avitinib) (AC0010)、EAI045、他索替尼(tarloxotinib) (TH-4000；PR-610)、PF-06459988 (Pfizer)、特伐替尼(tesevatinib) (XL647；EXEL-7647；KD-019)；崔斯替尼(transtinib)、WZ-3146、WZ8040、CNX-2006、達可替尼(dacomitinib) (PF-00299804；Pfizer)、布加替尼(brigatinib) (Alunbrig)、勞拉替尼(lorlatinib)及PF-06747775 (PF7775)。
在一個實施例中，有效量之化合物 1圖案1與有效量之阿法替尼二順丁烯二酸鹽(Gilotrif)組合投與，用於治療非小細胞肺癌。
在一個實施例中，有效量之化合物 1圖案1與有效量之阿來替尼(Alecensa)組合投與，用於治療非小細胞肺癌。
在一個實施例中，有效量之化合物 1圖案1與有效量之塞利替尼(Zykadia)組合投與，用於治療非小細胞肺癌。
在一個實施例中，有效量之化合物 1圖案1與有效量之克唑替尼(Xalkori)組合投與，用於治療非小細胞肺癌。
在一個實施例中，有效量之化合物 1圖案1與有效量之奧希替尼(Tagrisso)組合投與，用於治療非小細胞肺癌。
在一個實施例中，有效量之化合物 1圖案1與有效量之布加替尼(Alunbrig)組合投與，用於治療非小細胞肺癌。
在一個實施例中，有效量之化合物 1圖案1與有效量之勞拉替尼組合投與，用於治療非小細胞肺癌。
在一個實施例中，生物活性劑為HER-2抑制劑。HER-2抑制劑之實例包括曲妥珠單抗(trastuzumab)、拉帕替尼(lapatinib)、曲妥珠單抗-美坦新偶聯物(ado-trastuzumab emtansine)及帕妥珠單抗(pertuzumab)。
在一個實施例中，有效量之化合物 1圖案1與有效量之拉帕替尼二甲苯磺酸鹽組合投與，用於治療乳癌。
在一個實施例中，有效量之化合物 1圖案1與有效量之拉帕替尼二甲苯磺酸鹽組合投與，用於治療HER2+乳癌。
在一個實施例中，有效量之化合物 1圖案1與有效量之PF7775組合投與，用於治療非小細胞肺癌。
在一個實施例中，生物活性劑為CD20抑制劑。CD20抑制劑之實例包括奧濱尤妥珠單抗(obinutuzumab)、利妥昔單抗(rituximab)、法木單抗(fatumumab)、替伊莫單抗(ibritumomab)、托西莫單抗(tositumomab)及奧克珠單抗(ocrelizumab)。
在一個實施例中，生物活性劑為JAK3抑制劑。JAK3抑制劑之實例包括塔索替尼(tasocitinib)。
在一個實施例中，生物活性劑為BCL-2抑制劑。BCL-2抑制劑之實例包括維納妥拉(venetoclax)、ABT-199 (4-[4-[[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基]哌𠯤-l-基]-N-[[3-硝基-4-[[(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基]胺基]苯基]磺醯基]-2-[(lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基]苯甲醯胺)、ABT-737 (4-[4-[[2-(4-氯苯基)苯基]甲基]哌𠯤-1-基]-N-[4-[[(2R)-4-(二甲胺基)-1-苯基硫基丁-2-基]胺基]-3-硝基苯基]磺醯基苯甲醯胺) (納維克拉(navitoclax))、ABT-263 ((R)-4-(4-((4'-氯-4,4-二甲基-3,4,5,6-四氫-[l,l'-聯苯]-2-基)甲基)哌𠯤-1-基)-N-((4-((4-𠰌啉基-1-(苯硫基)丁-2-基)胺基)-3((三氟甲基)磺醯基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺)、GX15-070 (甲磺酸奧巴克拉(obatoclax mesylate)、(2Z)-2-[(5Z)-5-[(3,5-二甲基-lH-吡咯-2-基)亞甲基]-4-甲氧基吡咯-2-亞基]吲哚；甲磺酸)))、2-甲氧基-抗微素A3、YC137 (4-(4,9-二側氧基-4,9-二氫萘并[2,3-d]噻唑-2-基胺基)-苯酯)、棉籽酚(pogosin)、2-胺基-6-溴-4-(1-氰基-2-乙氧基-2-側氧基乙基)-4H-苯并哌喃-3-甲酸乙酯、尼羅替尼(Nilotinib)-d3、TW-37 (N-[4-[[2-(1,1-二甲基乙基)苯基]磺醯基]苯基]-2,3,4-三羥基-5-[[2-(1-甲基乙基)苯基]甲基]苯甲醯胺)、阿普棉酚酮(Apogossypolone) (ApoG2)、HA14-1、AT101、薩布妥克拉(sabutoclax)、藤黃酸(gambogic acid)或G3139 (奧利默森(Oblimersen))。
在某些態樣中，提供包含投與化合物 1圖案1與至少一種額外化學治療劑之組合的治療方案。本文所揭示之組合可經投與用於治療異常細胞增生性病症中之有益、附加或協同作用。
在具體實施例中，治療方案包括投與經分離化合物 1圖案1與至少一種激酶抑制劑之組合。在一個實施例中，至少一種激酶抑制劑選自磷酸肌醇3-激酶(PI3K)抑制劑、布魯東氏酪胺酸激酶(Bruton's tyrosine kinase，BTK)抑制劑或脾臟酪胺酸激酶(Syk)抑制劑或其組合。
可用於本發明之PI3k抑制劑為所熟知的。PI3激酶抑制劑之實例包括(但不限於)渥曼青黴素(Wortmannin)、去甲氧基綠膠黴素(demethoxyviridin)、哌立福新(perifosine)、艾德斯布(idelalisib)、皮克昔布(Pictilisib)、帕洛米德(Palomid) 529、ZSTK474、PWT33597、CUDC-907及AEZS-136、度維利司(duvelisib)、GS-9820、BKM120、GDC-0032 (他塞利司(Taselisib)) (2-[4-[2-(2-異丙基-5-甲基-1,2,4-三唑-3-基)-5,6-二氫咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮呯-9-基]吡唑-1-基]-2-甲基丙醯胺)、MLN-1117 ((S)-甲基膦酸氫(2R)-1-苯氧基-2-丁酯；或甲基(側氧基){[(2R)-1-苯氧基-2-丁基]氧基}鏻))、BYL-719 ((2S)-N1-[4-甲基-5-[2-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基乙基)-4-吡啶基]-2-噻唑基]-1,2-吡咯啶二甲醯胺)、GSK2126458 (2,4-二氟-N-{2-(甲氧基)-5-[4-(4-嗒𠯤基)-6-喹啉基]-3-吡啶基}苯磺醯胺) (奧帕利司(omipalisib))、TGX-221 ((±)-7-甲基-2-(𠰌啉-4-基)-9-(1-苯胺基乙基)-吡啶并[l,2-a]-嘧啶-4-酮)、GSK2636771 (2-甲基-1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯甲基)-6-𠰌啉基-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸二鹽酸鹽)、KIN-193 ((R)-2-((1-(7-甲基-2-𠰌啉基-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-9-基)乙基)胺基)苯甲酸)、TGR-1202/RP5264、GS-9820 ((S)-1-(4-((2-(2-胺基嘧啶-5-基)-7-甲基-4-單羥基丙-1-酮)、GS-1101 (5-氟-3-苯基-2-([S)]-1-[9H-嘌呤-6-基胺基]-丙基)-3H-喹唑啉-4-酮)、AMG-319、GSK-2269557、SAR245409 (N-(4-(N-(3-((3,5-二甲氧基苯基)胺基)喹喏啉-2-基)胺磺醯基)苯基)-3-甲氧基-4甲基苯甲醯胺)、BAY80-6946 (2-胺基-N-(7-甲氧基-8-(3-𠰌啉基丙氧基)-2,3-二氫咪唑并[l,2-c]喹唑(quinaz))、AS 252424 (5-[1-[5-(4-氟-2-羥基-苯基)-呋喃-2-基]-甲基-(Z)-亞基]-噻唑啶-2,4-二酮)、CZ 24832 (5-(2-胺基-8-氟-[l,2,4]三唑并[l,5-a]吡啶-6-基)-N-三級丁基吡啶-3-磺醯胺)、布帕利司(Buparlisib) (5-[2,6-二(4-𠰌啉基)-4-嘧啶基]-4-(三氟甲基)-2-吡啶胺)、GDC-0941 (2-(lH-吲唑-4-基)-6-[[4-(甲磺醯基)-1-哌𠯤基]甲基]-4-(4-𠰌啉基)噻吩并[3,2-d]嘧啶)、GDC-0980 ((S)-1-(4-((2-(2-胺基嘧啶-5-基)-7-甲基-4-N-𠰌啉基噻吩并[3,2-d]嘧啶-6基)甲基)𠯤-1-基)-2-羥基丙-1-酮(亦稱為RG7422))、SF1126 ((8S,14S,17S)-14-(羧甲基)-8-(3-胍基丙基)-17-(羥甲基)-3,6,9,12,15-五側氧基-1-(4-(4-側氧基-8-苯基-4H-苯并哌喃-2-基)𠰌啉基)-4-鎓)-2-氧雜-7,10,13,16-四氮雜十八烷-18-酸酯)、PF-05212384 (N-[4-[[4-(二甲胺基)-1-哌啶基]羰基]苯基]-N'-[4-(4,6-二-4-𠰌啉基-1,3,5-三𠯤-2-基)苯基]脲) (吉達利司(gedatolisib))、LY3023414、BEZ235 (2-甲基-2-{4-[3-甲基-2-側氧基-8-(喹啉-3-基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基]苯基}丙腈) (達托利司(dactolisib))、XL-765 (N-(3-(N-(3-(3,5-二甲氧基苯胺基)喹喏啉-2-基)胺磺醯基)苯基)-3-甲氧基-4-甲基苯甲醯胺)及GSK1059615 (5-[[4-(4-吡啶基)-6-喹啉基]亞甲基]-2,4-噻唑啶二酮)、PX886 ([(3aR,6E,9S,9aR,10R,11aS)-6-[[雙(丙-2-烯基)胺基]亞甲基]-5-羥基-9-(甲氧基甲基)-9a,11a-二甲基-1,4,7-三側氧基-2,3,3a,9,10,11-六氫茚并[4,5h]異苯并哌喃-10-基]乙酸酯(亦稱為索諾利司(sonolisib)))、LY294002、AZD8186、PF-4989216、皮拉利司(pilaralisib)、GNE-317、PI-3065、PI-103、NU7441 (KU-57788)、HS 173、VS-5584 (SB2343)、CZC24832、TG100-115、A66、YM201636、CAY10505、PIK-75、PIK-93、AS-605240、BGT226 (NVP-BGT226)、AZD6482、沃塔利司(voxtalisib)、阿培利司(alpelisib)、IC-87114、TGI100713、CH5132799、PKI-402、考泮利司(copanlisib) (BAY 80-6946)、XL 147、PIK-90、PIK-293、PIK-294、3-MA (3-甲基腺嘌呤)、AS-252424、AS-604850、阿托利司(apitolisib) (GDC-0980；RG7422)及WO2014/071109中所述之結構。在一個實施例中，經分離化合物 1圖案1以單一劑型與PIk3抑制劑組合。
在一個實施例中，有效量之化合物 1圖案1與有效量之阿培利司組合投與，用於治療實體腫瘤。
在一個實施例中，有效量之化合物 1圖案1與有效量之阿培利司組合投與，用於治療女性生殖系統之異常組織。
在一個實施例中，有效量之化合物 1圖案1與有效量之阿培利司組合投與，用於治療乳癌。
在一個實施例中，有效量之化合物 1圖案1與有效量之考班昔布鹽酸鹽(copanlisib hydrochloride) (Aliqopa)組合投與，用於治療淋巴瘤。
在一個實施例中，有效量之化合物 1圖案1與有效量之考班昔布鹽酸鹽(Aliqopa)組合投與，用於治療濾泡性淋巴瘤。
在一個實施例中，有效量之化合物 1圖案1與有效量之艾德斯布(Zydelig)組合投與，用於治療慢性淋巴球性白血病。
在一個實施例中，有效量之化合物 1圖案1與有效量之艾德斯布(Zydelig)組合投與，用於治療非霍奇金氏淋巴瘤，包括濾泡性B細胞非霍奇金氏淋巴瘤或小淋巴球性淋巴瘤。
用於本發明之BTK抑制劑為所熟知的。BTK抑制劑之實例包括依魯替尼(ibrutinib) (亦稱為PCI-32765) (Imbruvica™) (1-[(3R)-3-[4-胺基-3-(4-苯氧基-苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-基]丙-2-烯-1-酮)、基於二苯胺基嘧啶之抑制劑(諸如AVL-101及AVL-291/292 (N-(3-((5-氟-2-((4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)丙烯醯胺)) (Avila Therapeutics) (參見美國專利公開案第2011/0117073號，其以全文方式併入本文中)、達沙替尼(Dasatinib) ([N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-(6-(4-(2-羥乙基)哌𠯤-1-基)-2-甲基嘧啶-4-基胺基)噻唑-5-甲醯胺])、LFM-A13 (α-氰基-β-羥基-β-甲基-N-(2,5-二溴苯基)丙烯醯胺)、GDC-0834 ([R-N-(3-(6-(4-(1,4-二甲基-3-側氧基哌𠯤-2-基)苯胺基)-4-甲基-5-側氧基-4,5-二氫吡𠯤-2-基)-2-甲基苯基)-4,5,6,7-四氫苯并[b]噻吩-2-甲醯胺])、CGI-560 4-(三級丁基)-N-(3-(8-(苯胺基)咪唑并[1,2-a]吡𠯤-6-基)苯基)苯甲醯胺、CGI-1746 (4-(三級丁基)-N-(2-甲基-3-(4-甲基-6-((4-(𠰌啉-4-羰基)苯基)胺基)-5-側氧基-4,5-二氫吡𠯤-2-基)苯基)苯甲醯胺)、CNX-774 (4-(4-((4-((3-丙烯醯胺基苯基)胺基)-5-氟嘧啶-2-基)胺基)苯氧基)-N-甲基吡啶甲醯胺)、CTA056 (7-苯甲基-1-(3-(哌啶-1-基)丙基)-2-(4-(吡啶-4-基)苯基)-1H-咪唑并[4,5-g]喹喏啉-6(5H)-酮)、GDC-0834 ((R)-N-(3-(6-((4-(1,4-二甲基-3-側氧基哌𠯤-2-基)苯基)胺基)-4-甲基-5-側氧基-4,5-二氫吡𠯤-2-基)-2-甲基苯基)-4,5,6,7-四氫苯并[b]噻吩-2-甲醯胺)、GDC-0837 ((R)-N-(3-(6-((4-(1,4-二甲基-3-側氧基哌𠯤-2-基)苯基)胺基)-4-甲基-5-側氧基-4,5-二氫吡𠯤-2-基)-2-甲基苯基)-4,5,6,7-四氫苯并[b]噻吩-2-甲醯胺)、HM-71224、ACP-196、ONO-4059 (Ono Pharmaceuticals)、PRT062607 (4-((3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)胺基)-2-(((1R,2S)-2-胺基環己基)胺基)嘧啶-5-甲醯胺鹽酸鹽)、QL-47 (1-(1-丙烯醯基吲哚啉-6-基)-9-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯并[h][1,6]㖠啶-2(1H)-酮)及RN486 (6-環丙基-8-氟-2-(2-羥甲基-3-{1-甲基-5-[5-(4-甲基-哌𠯤-1-基)-吡啶-2-基胺基]-6-側氧基-1,6-二氫-吡啶-3-基}-苯基)-2H-異喹啉-1-酮)以及能夠抑制BTK活性之其他分子，例如揭示於Akinleye等人, Journal of Hematology & Oncology, 2013, 6:59 (其全部內容以引用的方式併入本文中)中之彼等BTK抑制劑。在一個實施例中，經分離化合物 1圖案1以單一劑型與BTK抑制劑組合。
在一個實施例中，有效量之化合物 1圖案1與有效量之依魯替尼(Imbruvica)組合投與，用於治療慢性淋巴球性白血病。
在一個實施例中，有效量之化合物 1圖案1與有效量之依魯替尼(Imbruvica)組合投與，用於治療淋巴瘤，包括小淋巴球性淋巴瘤、套細胞淋巴瘤、邊緣區淋巴瘤或瓦爾登斯特倫氏巨球蛋白血症。
用於本發明之Syk抑制劑為所熟知的，且包括例如賽度替尼(Cerdulatinib) (4-(環丙胺基)-2-((4-(4-(乙磺醯基)六氫吡𠯤-1-基)苯基)胺基)嘧啶-5-甲醯胺)、恩妥替尼(entospletinib) (6-(1H-吲唑-6-基)-N-(4-𠰌啉基苯基)咪唑并[1,2-a]吡𠯤-8-胺)、福他替尼(fostamatinib) ([6-({5-氟-2-[(3,4,5-三甲氧基苯基)胺基]-4-嘧啶基}胺基)-2,2-二甲基-3-側氧基-2,3-二氫-4H-吡啶并[3,2-b][1,4]㗁 𠯤-4-基]磷酸二氫甲酯)、福他替尼二鈉鹽((6-((5-氟基-2-((3,4,5-三甲氧基苯基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)-2,2-二甲基-3-側氧基-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]㗁 𠯤-4(3H)-基)甲基磷酸鈉)、BAY 61-3606 (2-(7-(3,4-二甲氧基苯基)-咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基胺基)-菸鹼醯胺HCl)、RO9021 (6-[(1R,2S)-2-胺基-環己胺基]-4-(5,6-二甲基-吡啶-2-基胺基)-嗒𠯤-3-甲酸醯胺)、伊馬替尼(Gleevac；4-[(4-甲基哌𠯤-1-基)甲基]-N-(4-甲基-3-{[4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基]胺基}苯基)苯甲醯胺)、星形孢菌素、GSK143 (2-(((3R,4R)-3-胺基四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)-4-(p-甲苯胺基)嘧啶-5-甲醯胺)、PP2 (1-(三級丁基)-3-(4-氯苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺)、PRT-060318 (2-(((1R,2S)-2-胺基環己基)胺基)-4-(m-甲苯胺基)嘧啶-5-甲醯胺)、PRT-062607 (4-((3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)胺基)-2-(((1R,2S)-2-胺基環己基)胺基)嘧啶-5-甲醯胺鹽酸鹽)、R112 (3,3'-((5-氟嘧啶-2,4-二基)雙(氮二基))二酚)、R348 (3-乙基-4-甲基吡啶)、R406 (6-((5-氟基-2-((3,4,5-三甲氧基苯基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)-2,2-二甲基-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]㗁 𠯤-3(4H)-酮)、白皮杉醇(3-羥基白藜蘆醇)、YM193306(參見Singh等人, Discovery and Development of Spleen Tyrosine Kinase (SYK) Inhibitors, J. Med. Chem. 2012, 55, 3614-3643)、7-氮雜吲哚、白皮杉醇、ER-27319 (參見Singh等人, Discovery and Development of Spleen Tyrosine Kinase (SYK) Inhibitors, J. Med. Chem. 2012, 55, 3614-3643，其以全文引用併入本文中)、化合物D (參見Singh等人, Discovery and Development of Spleen Tyrosine Kinase (SYK) Inhibitors, J. Med. Chem. 2012, 55, 3614-3643，其以全文引用併入本文中)、PRT060318 (參見Singh等人, Discovery and Development of Spleen Tyrosine Kinase (SYK) Inhibitors, J. Med. Chem. 2012, 55, 3614-3643，其以全文引用併入本文中)、木犀草素(參見Singh等人, Discovery and Development of Spleen Tyrosine Kinase (SYK) Inhibitors, J. Med. Chem. 2012, 55, 3614-3643，其以全文引用併入本文中)、芹菜素(參見Singh等人, Discovery and Development of Spleen Tyrosine Kinase (SYK) Inhibitors, J. Med. Chem. 2012, 55, 3614-3643，其以全文引用併入本文中)、槲皮素(參見Singh等人, Discovery and Development of Spleen Tyrosine Kinase (SYK) Inhibitors, J. Med. Chem. 2012, 55, 3614-3643，其以全文引用併入本文中)、黃櫨素(參見Singh等人, Discovery and Development of Spleen Tyrosine Kinase (SYK) Inhibitors, J. Med. Chem. 2012, 55, 3614-3643，其以全文引用併入本文中)、楊梅黃酮(參見Singh等人, Discovery and Development of Spleen Tyrosine Kinase (SYK) Inhibitors, J. Med. Chem. 2012, 55, 3614-3643，其以全文引用併入本文中)、桑色素(參見Singh等人, Discovery and Development of Spleen Tyrosine Kinase (SYK) Inhibitors, J. Med. Chem. 2012, 55, 3614-3643，其以全文引用併入本文中)。在一個實施例中，有效量之經分離化合物 1圖案1以單一劑型與Syk抑制劑組合。
在一個實施例中，至少一種額外化學治療劑為蛋白細胞-1 (PD-1)抑制劑。PD-1抑制劑為此項技術中已知的，且包括例如納武單抗(BMS)、派姆單抗(Merck)、皮立珠單抗(CureTech/Teva)、AMP-244 (Amplimmune/GSK)、BMS-936559 (BMS)及MEDI4736 (Roche/Genentech)。在一個實施例中，有效量之經分離化合物 1圖案1以單一劑型與PD-1抑制劑組合。
在一個實施例中，至少一種額外化學治療劑為B細胞淋巴瘤2 (Bcl-2)蛋白抑制劑。BCL-2抑制劑為此項技術中已知的，且包括例如，ABT-199 (4-[4-[[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基]哌𠯤-l-基]-N-[[3-硝基-4-[[(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基]胺基]苯基]磺醯基]-2-[(lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基]苯甲醯胺)、ABT-737 (4-[4-[[2-(4-氯苯基)苯基]甲基]哌𠯤-1-基]-N-[4-[[(2R)-4-(二甲基胺基)-1-苯硫烷基丁-2-基]胺基]-3-硝基苯基]磺醯基苯甲醯胺、ABT-263((R)-4-(4-((4'-氯-4,4-二甲基-3,4,5,6-四氫-[l,l'-聯苯]-2-基)甲基)哌𠯤-1-基)-N-((4-((4-𠰌啉基-1-(苯硫基)丁-2-基)胺基)-3((三氟甲基)磺醯基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺)、GX15-070(奧巴克拉甲磺酸酯(obatoclax mesylate),(2Z)-2-[(5Z)-5-[(3,5-二甲基-lH-吡咯-2-基)亞甲基]-4-甲氧基亞吡咯-2-基]吲哚;甲磺酸)))、2-甲氧基-抗微素A3、YC137(4-(4,9-二側氧基-4,9-二氫萘并[2,3-d]噻唑-2-基胺基)-苯基酯類)、波諾生(pogosin)、乙基2-胺基-6-溴基-4-(1-氰基-2-乙氧基-2-側氧基乙基)-4H-𠳭烯-3-甲酸酯、Nilotinib-d3、TW-37(N-[4-[[2-(1,1-二甲基乙基)苯基]磺醯基]苯基]-2,3,4-三羥基-5-[[2-(1-甲基乙基)苯基]甲基]苯甲醯胺)、Apogossypolone(ApoG2)或G3139(奧利默森(Oblimersen))。在一個實施例中，有效量之經分離化合物 1圖案1以單一劑型與至少一種BCL-2抑制劑組合。
在一個實施例中，本文所述之組合可進一步與另一種治療癌症之治療劑組合。第二療法可為免疫療法。如下文更詳細地論述，有效量之經分離化合物 1圖案1可結合至將化合物導向至患病或異常增殖細胞之抗體、放射性藥劑或其他靶向劑。在另一個實施例中，組合與另一醫藥或生物藥劑(例如抗體)組合使用以增加組合或協同方法的治療功效。在一個實施例中，組合可與T細胞疫苗接種一起使用，其通常涉及用未活化自體反應性T細胞免疫接種以消除如本文所述之癌細胞群。在另一個實施例中，組合與雙特異性T細胞接合子(BiTE)組合使用，該雙特異性T細胞接合子經設計以同時結合至如本文所述之內源T細胞及癌細胞上之特異性抗原、連接兩種類型之細胞的抗體。
在一個實施例中，生物活性劑為MEK抑制劑。MEK抑制劑為熟知的，且包括例如曲美替尼(trametinib)/GSKl120212 (N-(3-{3-環丙基-5-[(2-氟-4-碘苯基)胺基]-6,8-二甲基-2,4,7-三側氧基-3,4,6,7-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-1(2H-基}苯基)乙醯胺)、司美替尼(selumetinib) (6-(4-溴-2-氯苯胺基)-7-氟-N-(2-羥基乙氧基)-3-甲基苯并咪唑-5-甲醯胺)、派嗎色替(pimasertib)/AS703026/MSC 1935369 ((S)-N-(2,3-二羥基丙基)-3-((2-氟-4-碘苯基)胺基)異菸鹼醯胺)、XL-518/GDC-0973 (1-({3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)胺基]苯基}羰基)-3-[(2S)-哌啶-2-基]氮雜環丁-3-醇)、瑞法替尼(refametinib)/BAY869766/RDEAl 19 (N-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-6-甲氧苯基)-1-(2,3-二羥基丙基)環丙烷-1-磺醯胺)、PD-0325901 (N-[(2R)-2,3-二羥基丙氧基]-3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)胺基]-苯甲醯胺)、TAK733 ((R)-3-(2,3-二羥基丙基)-6-氟-5-(2-氟-4-碘苯胺基)-8-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-4,7(3H,8H)-二酮)、MEK162/ARRY438162 (5-[(4-溴-2-氟苯基)胺基]-4-氟-N-(2-羥基乙氧基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-6-羧醯胺)、R05126766 (3-[[3-氟-2-(甲基胺磺醯基胺基)-4-吡啶基]甲基]-4-甲基-7-嘧啶-2-基氧基𠳭烯-2-酮)、WX-554、R04987655/CH4987655 (3,4-二氟-2-((2-氟-4-碘苯基)胺基)-N-(2-羥基乙氧基)-5-((3-側氧基-1,2-氧氮雜環己-2基)甲基)苯甲醯胺)或AZD8330 (2-((2-氟-4-碘苯基)胺基)-N-(2羥基乙氧基)-1,5-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-羧醯胺)、U0126-EtOH、PD184352 (CI-1040)、GDC-0623、BI-847325、考比替尼(cobimetinib)、PD98059、BIX 02189、BIX 02188、貝美替尼(binimetinib)、SL-327、TAK-733、PD318088。
在一個實施例中，有效量之化合物 1圖案1與有效量之貝美替尼組合投與，用於治療黑色素瘤，包括BRAF突變型黑色素瘤及NRAS突變型黑色素瘤。
在一個實施例中，有效量之化合物 1圖案1與有效量之考比替尼(Cotellic)組合投與，用於治療黑色素瘤，包括BRAF突變型黑色素瘤及NRAS突變型黑色素瘤。
在一個實施例中，有效量之化合物 1圖案1與有效量之貝美替尼組合投與，用於治療卵巢癌。
在一個實施例中，有效量之化合物 1圖案1與有效量之司美替尼組合投與，用於治療非小細胞肺癌。
在一個實施例中，有效量之化合物 1圖案1與有效量之司美替尼組合投與，用於治療甲狀腺癌。
在一個實施例中，有效量之化合物 1圖案1與有效量之曲美替尼(Mekinist)組合投與，用於治療甲狀腺癌。
在一個實施例中，有效量之化合物 1圖案1與有效量之曲美替尼(Mekinist)組合投與，用於治療黑色素瘤。
在一個實施例中，有效量之化合物 1圖案1與有效量之曲美替尼(Mekinist)組合投與，用於治療非小細胞肺癌。
在一個實施例中，生物活性劑為Raf抑制劑。Raf抑制劑為已知的且包括例如維姆拉非尼(Vemurafinib) (N-[3-[[5-(4-氯苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]羰基]-2,4-二氟苯基]-1-丙磺醯胺)、甲苯磺酸索拉非尼(sorafenib tosylate) (4-甲基苯磺酸4-[4-[[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]胺甲醯基胺基]苯氧基]-N-甲基吡啶-2-甲醯胺)、AZ628 (3-(2-氰基丙-2-基)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基胺基)苯基)苯甲醯胺)、NVP-BHG712 (4-甲基-3-(1-甲基-6-(吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基胺基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)苯甲醯胺)、RAF-265 (1-甲基-5-[2-[5-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]吡啶-4-基]氧基-N-[4-(三氟甲基)苯基]苯并咪唑-2-胺)、2-溴阿爾迪辛(Bromoaldisine) (2-溴-6,7-二氫-1H,5H-吡咯并[2,3-c]氮呯-4,8-二酮)、Raf激酶抑制劑IV (2-氯-5-(2-苯基-5-(吡啶-4-基)-1H-咪唑-4-基)苯酚)、索拉非尼N-氧化物(Sorafenib N-Oxide) (4-[4-[[[[4-氯-3(三氟甲基)苯基]胺基]羰基]胺基]苯氧基]-N-甲基-2吡啶甲醯胺1-氧化物)、PLX-4720、達拉非尼(dabrafenib) (GSK2118436)、GDC-0879、RAF265、AZ 628、SB590885、ZM336372、GW5074、TAK-632、CEP-32496、LY3009120及GX818 (恩拉非尼(Encorafenib))。
在一個實施例中，有效量之化合物 1圖案1與有效量之達拉非尼(Tafinlar)組合投與，用於治療甲狀腺癌。
在一個實施例中，有效量之化合物 1圖案1與有效量之達拉非尼(Tafinlar)組合投與，用於治療黑色素瘤。
在一個實施例中，有效量之化合物 1圖案1與有效量之達拉非尼(Tafinlar)組合投與，用於治療非小細胞肺癌。
在一個實施例中，有效量之化合物 1圖案1與有效量之恩拉非尼組合投與，用於治療黑色素瘤，包括BRAF突變型黑色素瘤。
在一個實施例中，額外療法為單株抗體(MAb)。一些MAb刺激毀壞癌細胞之免疫反應。類似於由B細胞天然產生之抗體，此等MAb將「癌細胞表面」包覆，藉由免疫系統觸發其毀壞。舉例而言，貝伐單抗靶向促進腫瘤血管發展之血管內皮生長因子(VEGF)，該血管內皮生長因子為由腫瘤細胞及腫瘤微環境中之其他細胞分泌的蛋白質。當結合至貝伐單抗時，VEGF無法與其細胞受體相互作用，從而阻止引起新血管生長之信號傳導。類似地，西妥昔單抗(cetuximab)及帕尼單抗(panitumumab)靶向表皮生長因子受體(EGFR)，及曲妥珠單抗靶向人類表皮生長因子受體2(HER-2)。結合至細胞表面生長因子受體之MAb防止靶向受體發送其促進正常生長之信號。其亦可觸發細胞凋亡及活化免疫系統以破壞腫瘤細胞。
另一組癌症治療性MAb為免疫結合物。此等MAb有時稱為免疫毒素或抗體-藥物結合物，其由附接至細胞殺滅物質(諸如植物或細菌毒素)、化學治療藥物或放射性分子之抗體組成。抗體將其特異性抗原鎖存於癌細胞之表面上，且細胞殺滅物質由該細胞吸收。以此方式起作用之經FDA批准之結合MAb包括曲妥珠單抗-美坦新偶聯物，其靶向HER-2分子以將抑制細胞增殖之藥物DM1遞送至表現轉移性乳癌細胞之HER-2。
具有經工程改造以經由雙特異性抗體(bsAb)或嵌合抗原受體(CAR)識別癌細胞的T細胞之免疫療法為潛在地消除癌細胞之分裂及非/減速分離亞群的方法。
雙特異性抗體藉由同時識別免疫效應細胞表面上之目標抗原及活化受體來提供重新定向免疫效應細胞以殺死癌細胞的機會。其他方法為藉由將胞外抗體融合至胞內信號傳導域來產生嵌合抗原受體。經嵌合抗原受體工程改造之T細胞能夠以MHC非依賴性方式特異性殺死腫瘤細胞。
在一些實施例中，可將組合與其他化學治療劑進一步組合來向個體投與。若適宜，則本文所述之組合可與另一化學治療劑同時投與以便簡化治療方案。在一些實施例中，組合及其他化學治療劑可經提供於單一調配物中。在一個實施例中，本文所述之化合物之用途以治療方案形式與其他藥劑組合。此類藥劑可包括但不限於他莫昔芬、咪達唑侖(midazolam)、來曲唑、硼替佐米、阿那曲唑、戈舍瑞林、mTOR抑制劑、PI3激酶抑制劑、雙mTOR-PI3K抑制劑、MEK抑制劑、RAS抑制劑、ALK抑制劑、HSP抑制劑(例如HSP70及HSP 90抑制劑或其組合)、BCL-2抑制劑、細胞凋亡誘導之化合物、AKT抑制劑，包括但不限於MK-2206、GSK690693、哌立福新(Perifosine) (KRX-0401)、GDC-0068、曲西立濱(Triciribine)、AZD5363、和厚樸酚(Honokiol)、PF-04691502及帕他色替(ipatasertib)、米替福新(Miltefosine)；PD-1抑制劑包括但不限於納武單抗、CT-011、MK-3475、BMS936558及AMP-514或FLT-3抑制劑，包括但不限於P406、多韋替尼(Dovitinib)、奎紮替尼(Quizartinib) (AC220)、阿姆替尼(Amuvatinib) (MP-470)、坦度替尼(Tandutinib) (MLN518)、ENMD-2076及KW-2449或其組合。
在一個實施例中，有效量之化合物 1圖案1與有效量之帕他色替組合投與，用於治療乳癌，包括三陰性乳癌。
在一個實施例中，生物活性劑為mTOR抑制劑。mTOR抑制劑之實例包括(但不限於)維塞替布(vistusertib)及雷帕黴素(rapamycin)及其類似物、依維莫司(everolimus) (Afinitor)、坦羅莫司(temsirolimus)、地磷莫司(ridaforolimus)、西羅莫司(sirolimus)及德佛莫司(deforolimus)。MEK抑制劑之實例包括(但不限於)曲美替尼(tametinib)/GSKl120212 (N-(3-{3-環丙基-5-[(2-氟-4-碘苯基)胺基]-6,8-二甲基-2,4,7-三側氧基-3,4,6,7-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-l(2H-基}苯基)乙醯胺)、司美替尼(6-(4-溴基-2-氯苯胺基)-7-氟-N-(2-羥基乙氧基)-3-甲基苯并咪唑-5-甲醯胺)、皮馬瑟替(pimasertib)/AS703026/MSC1935369 ((S)-N-(2,3-二羥丙基)-3-((2-氟-4-碘苯基)胺基)異菸鹼醯胺)、XL-518/GDC-0973 (l-({3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)胺基]苯基}羰基)-3-[(2S)-哌啶-2-基]氮雜環丁-3-醇) (考比替尼)、瑞法美替尼/BAY869766/RDEAl19 (N-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基胺基)-6-甲氧基苯基)-1-(2,3-二羥丙基)環丙烷-1-磺胺)、PD-0325901 (N-[(2R)-2,3-二羥基丙氧基]-3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)胺基]-苯甲醯胺)、TAK733 ((R)-3-(2,3-二羥丙基)-6-氟-5-(2-氟-4-碘苯基胺基)-8-甲基吡啶并[2,3d]嘧啶-4,7(3H,8H)-二酮)、MEK162/ARRY438162 (5-[(4-溴-2-氟苯基)胺基]-4-氟-N-(2-羥基乙氧基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-6甲醯胺)、R05126766 (3-[[3-氟-2-(甲胺磺醯基胺基)-4-吡啶基]甲基]-4-甲基-7-嘧啶-2-基氧基𠳭烯-2-酮)、WX-554、R04987655/CH4987655 (3,4-二氟-2-((2-氟-4-碘苯基)胺基)-N-(2-羥基乙氧基)-5-((3-側氧基-l,2-氧氮雜環己烷-2基)甲基)苯甲醯胺)或AZD8330 (2-((2-氟-4-碘苯基)胺基)-N-(2-羥基乙氧基)-1,5-二甲基-6-側氧基-l,6-二氫吡啶-3-甲醯胺)。
在一個實施例中，生物活性劑為RAS抑制劑。RAS抑制劑之實例包括(但不限於)瑞賴森(Reolysin)及siG12D LODER。
在一個實施例中，生物活性劑為ALK抑制劑。ALK抑制劑之實例包括(但不限於)克卓替尼(Crizotinib)、AP26113及LDK378。
在一個實施例中，生物活性劑為HSP抑制劑。HSP抑制劑包括(但不限於)格爾德黴素(Geldanamycin)或17-N-烯丙基胺基-17-去甲氧基格爾德黴素(17AAG，17-N-Allylamino-17-demethoxygeldanamycin)及根赤殼菌素(Radicicol)。在特定實施例中，本文所述之化合物與來曲唑及/或他莫昔芬組合投與。可與本文所述之化合物組合使用之其他化學治療劑包括(但不限於)並未要求細胞週期活性用於其抗贅生性作用之化學治療劑。
額外生物活性化合物包括例如依維莫司、曲貝替定、TLK 286、AV-299、DN-101、帕佐泮尼、GSK690693、RTA 744、ON 0910.Na、AZD 6244 (ARRY-142886)、AMN-107、TKI-258、GSK461364、AZD 1152、恩紮妥林、凡德他尼、ARQ-197、MK-0457、MLN8054、PHA-739358、R-763、AT-9263、FLT-3抑制劑、VEGFR抑制劑、奧洛拉激酶抑制劑、PIK-1調節劑、HDAC抑制劑、c-MET抑制劑、PARP抑制劑、Cdk抑制劑、IGFR-TK抑制劑、抗HGF抗體、局部黏著斑激酶抑制劑、Map激酶(mek)抑制劑、VEGF截獲抗體、培美曲塞(pemetrexed)、帕尼單抗、胺柔比星(amrubicin)、奧戈伏單抗(oregovomab)、Lep-etu、諾拉曲特(nolatrexed)、azd2171、巴他布林(batabulin)、奧伐木單抗(ofatumumab)、紮木單抗(zanolimumab)、艾特咔林(edotecarin)、漢防己鹼(tetrandrine)、盧比替康(rubitecan)、替米利芬(tesmilifene)、奧利默森(oblimersen)、替西單抗(ticilimumab)、伊派利單抗(ipilimumab)、棉籽醇、Bio 111、131-I-TM-601、ALT-110、BIO 140、CC 8490、西侖吉肽(cilengitide)、吉馬替康(吉馬替康)、IL13-PE38QQR、INO 1001、IPdR 1KRX-0402、胺甲硫蒽酮、LY317615、紐拉迪布(neuradiab)、維特斯潘(vitespan)、Rta 744、Sdx 102、他侖帕奈(talampanel)、阿曲生坦(atrasentan)、Xr 311、羅米地辛(romidepsin)、ADS-100380、舒尼替尼(sunitinib)、5-氟尿嘧啶、伏立諾他(vorinostat)、依託泊苷、吉西他濱、小紅莓、脂質小紅莓、5'-去氧-5-氟尿苷、長春新鹼、替莫唑胺、ZK-304709、塞利希布(seliciclib)；PD0325901、AZD-6244、卡培他濱、L-麩胺酸、N-[4-[2-(2-胺基-4,7-二氫-4-側氧基-1H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲醯基]-、二鈉鹽、七水合物、喜樹鹼、PEG標記之伊立替康、他莫昔芬、托瑞米芬檸檬酸鹽、阿那曲唑、依西美坦、來曲唑、DES(己烯雌酚)、雌二醇、雌激素、結合雌激素、貝伐單抗、IMC-1C11、CHIR-258)；3-[5-(甲基磺醯基哌啶甲基)-吲哚基-喹啉酮、瓦他拉尼(vatalanib)、AG-013736、AVE-0005、乙酸戈舍瑞林、乙酸亮甲瑞林(leuprolide acetate)、雙羥萘酸曲普瑞林(triptorelin pamoate)、乙酸甲羥孕酮、己酸羥基孕酮、乙酸甲地孕酮、雷諾昔酚、比卡魯胺、氟他胺、尼魯胺、乙酸甲地孕酮、CP-724714；TAK-165、HKI-272、埃羅替尼(erlotinib)、拉帕替尼(lapatanib)、卡奈替尼(canertinib)、ABX-EGF抗體、艾必妥(erbitux)、EKB-569、PKI-166、GW-572016、愛納法尼(Ionafarnib)、BMS-214662、替吡法尼(tipifarnib)；阿米福汀(amifostine)、NVP-LAQ824、辛二醯苯胺異羥肟酸(suberoyl analide hydroxamic acid)、丙戊酸、曲古黴素A、FK-228、SU11248、索拉非尼、KRN951、胺麩精、阿那沙林(arnsacrine)、阿那格雷(anagrelide)、L-天冬醯胺酶、卡介苗(BCG)疫苗、阿德力黴素(adriamycin)、博萊黴素、布舍瑞林、白消安(busulfan)、卡鉑、卡莫司汀、苯丁酸氮芥、順鉑、克拉屈濱、氯屈膦酸鹽、環丙孕酮、阿糖胞苷、達卡巴𠯤、放線菌素、道諾黴素、己烯雌酚、表柔比星、氟達拉賓、氟可體松、氟甲睪酮、氟他胺、格列維克、吉西他濱、羥基尿素、伊達比星、異環磷醯胺、伊馬替尼、亮丙立德、左旋咪唑、洛莫司汀、甲基二(氯乙基)胺、美法侖、6-巰基嘌呤、美司鈉、甲胺喋呤、絲裂黴素、米托坦、米托蒽醌、尼魯胺、奧曲肽、奧沙利鉑、帕米膦酸鹽、噴司他丁、普卡黴素、卟吩姆、丙卡巴肼、雷替曲塞、利妥昔單抗、鏈脲菌素、替尼泊苷、睪固酮、撒利多胺、硫鳥嘌呤、噻替派、視網酸、長春地辛、13-順-視黃酸、苯丙胺酸氮芥、尿嘧啶氮芥、雌氮芥、六甲蜜胺、氟尿苷、5-去氧尿苷、胞嘧啶阿拉伯糖苷、6-巰基嘌呤、去氧助間型黴素、促鈣三醇、伐柔比星、光神黴素、長春鹼、長春瑞濱、拓樸替康、拉佐欣、馬立馬司他、COL-3、鯊癌靈、BMS-275291、角鯊胺、內皮生長抑素、SU5416、SU6668、EMD121974、介白素-12、IM862、血管生長抑素、維他欣、曲洛昔芬、idoxyfene、螺內酯、非那雄安、西米替丁、曲妥珠單抗、地尼白介素、吉非替尼、硼替佐米、太平洋紫杉醇、無十六醇聚氧乙烯醚之太平洋紫杉醇、多西他賽、埃博黴素B、BMS-247550、BMS-310705、曲洛昔芬、4-羥基他莫昔芬、哌噴昔芬(pipendoxifene)、ERA-923、阿佐昔芬(arzoxifene)、氟維司群、阿考比芬(acolbifene)、拉索昔芬、艾多昔芬(idoxifene)、TSE-424、HMR-3339、ZK186619、拓樸替康、PTK787/ZK 222584、VX-745、PD 184352、雷帕黴素、40-O-(2-羥基乙基)-雷帕黴素、坦羅莫司、AP-23573、RAD001、ABT-578、BC-210、LY294002、LY292223、LY292696、LY293684、LY293646、渥曼青黴素(wortmannin)、ZM336372、L-779、450、PEG-非格司亭(PEG-filgrastim)、達貝泊汀(darbepoetin)、紅血球生成素、顆粒球群落刺激因子、卓骨祂(zolendronate)、普賴松、西妥昔單抗、顆粒球巨噬細胞群落刺激因子、組胺瑞林(histrelin)、聚乙二醇化干擾素α-2a、干擾素α-2a、聚乙二醇化干擾素α-2b、干擾素α-2b、氮胞苷、PEG-L-天冬醯胺酶、來那度胺(lenalidomide)、吉妥單抗(gemtuzumab)、氫皮質酮(hydrocortisone)、介白素-11、右雷佐生(dexrazoxane)、阿侖單抗(alemtuzumab)、全反式視黃酸、酮康唑(ketoconazole)、介白素-2、甲地孕酮、免疫球蛋白、氮芥、甲基潑尼松龍、替伊莫單抗泰澤坦(ibritgumomab tiuxetan)、雄激素、地西他濱、六甲蜜胺、貝沙羅汀(bexarotene)、托西莫單抗(tositumomab)、三氧化二砷、可的松(cortisone)、羥基乙叉二膦酯(editronate)、米托坦(mitotane)、環孢靈(cyclosporine)、脂質道諾黴素、埃德溫娜天冬醯胺酶(Edwina-asparaginase)、鍶89、卡索匹坦(casopitant)、奈妥吡坦(netupitant)、NK-1受體拮抗劑、帕洛諾司瓊(palonosetron)、阿匹坦(aprepitant)、苯海拉明(diphenhydramine)、安泰樂(hydroxyzine)、甲氧氯普胺(metoclopramide)、勞拉西泮(lorazepam)、阿普唑侖(alprazolam)、氟哌啶醇(haloperidol)、氟哌啶(droperidol)、屈大麻酚(dronabinol)、地塞米松(dexamethasone)、甲基潑尼松龍(methylprednisolone)、丙氯拉𠯤(prochlorperazine)、格拉司瓊(granisetron)、昂丹司瓊(ondansetron)、多拉司瓊(dolasetron)、特比司瓊(tropisetron)、派非格司亭(pegfilgrastim)、紅血球生成素、血小板衍生之生長因子受體α(PDGFR-α)抗體、阿法依泊汀(epoetin alfa)、阿法達貝泊汀及其混合物。
在一個實施例中，有效量之本文所述之經分離化合物 1圖案1可與選自尼拉帕尼甲苯磺酸鹽單水合物(niraparib tosylate monohydrate) (Zejula)、奧拉帕尼(olaparib) (Lynparza)、盧卡帕尼樟腦磺酸鹽(rucaparib camsylate) (Rubraca)及拉唑帕尼(talazoparib)之PARP抑制劑組合。
在一個實施例中，有效量之化合物 1圖案1與有效量之尼拉帕尼甲苯磺酸鹽單水合物(Zejula)組合投與，用於治療女性生殖系統之異常組織，包括卵巢上皮癌或輸卵管癌。
在一個實施例中，有效量之化合物 1圖案1與有效量之尼拉帕尼甲苯磺酸鹽單水合物(Zejula)組合投與，用於治療腹膜癌。
在一個實施例中，有效量之化合物 1圖案1與有效量之奧拉帕尼(Lynparza)組合投與，用於治療女性生殖系統之異常組織，包括乳癌、卵巢癌、卵巢上皮癌或輸卵管癌。
在一個實施例中，有效量之化合物 1圖案1與有效量之奧拉帕尼(Lynparza)組合投與，用於治療BRAC1或BRAC2突變型乳癌。
在一個實施例中，有效量之化合物 1圖案1與有效量之奧拉帕尼(Lynparza)組合投與，用於治療HER2-乳癌。
在一個實施例中，有效量之化合物 1圖案1與有效量之奧拉帕尼(Lynparza)組合投與，用於治療腹膜癌。
在一個實施例中，有效量之化合物 1圖案1與有效量之盧卡帕尼樟腦磺酸鹽(Rubraca)組合投與，用於治療女性生殖系統之異常組織，包括乳癌、卵巢癌、卵巢上皮癌或輸卵管癌。
在一個實施例中，有效量之化合物 1圖案1與有效量之盧卡帕尼樟腦磺酸鹽(Rubraca)組合投與，用於治療腹膜癌。
在一個實施例中，有效量之化合物 1圖案1與有效量之拉唑帕尼組合投與，用於治療女性生殖系統之異常組織，包括乳癌、卵巢癌、卵巢上皮癌或輸卵管癌。
在一個實施例中，有效量之化合物 1圖案1與有效量之拉唑帕尼組合投與，用於治療BRAC1或BRAC2突變型乳癌。
在一個實施例中，有效量之化合物 1圖案1與有效量之奧拉單抗組合投與，用於治療軟組織肉瘤。
在一個實施例中，有效量之化合物 1圖案1與有效量之薩沃替尼組合投與，用於治療腺癌瘤。
在一個實施例中，有效量之化合物 1圖案1與有效量之薩沃替尼組合投與，用於治療非小細胞肺癌。
在一個實施例中，有效量之化合物 1圖案1與有效量之薩沃替尼組合投與，用於治療腎細胞癌。
在一個實施例中，有效量之化合物 1圖案1與有效量之維塞替布組合投與，用於治療晚期乳癌。
在一個實施例中，有效量之化合物 1圖案1與有效量之維塞替布組合投與，用於治療晚期乳癌。
在一個實施例中，有效量之本文所述之經分離化合物 1圖案1可與選自以下之化學治療劑組合，其包括但不限於甲磺酸伊馬替尼(Imatinib mesylate) (Gleevac®)、達沙替尼(Dasatinib) (Sprycel®)、尼羅替尼(Nilotinib) (Tasigna®)、伯舒替尼(Bosutinib) (Bosulif®)、曲妥珠單抗(Herceptin®)、帕妥珠單抗(PerjetaTM)、拉帕替尼Tykerb®)、吉非替尼(Gefitinib) (Iressa®)、埃羅替尼(Tarceva®)、西妥昔單抗(Erbitux®)、帕尼單抗(Vectibix®)、凡德他尼(Vandetanib) (Caprelsa®)、維羅非尼(Vemurafenib) (Zelboraf®)、伏立諾他(Vorinostat) (Zolinza®)、羅米地辛(Romidepsin) (Istodax®)、貝沙羅汀(Bexarotene) (Tagretin®)、亞利崔托寜(Alitretinoin) (Panretin®)、視網酸(Vesanoid®)、卡菲力左(Carfilizomib) (KyprolisTM)、普拉曲沙(Pralatrexate) (Folotyn®)、貝伐單抗(Avastin®)、塞維-阿柏西普(Ziv-aflibercept) (Zaltrap®)、索拉非尼(Sorafenib) (Nexavar®)、舒尼替尼(Sutent®)、帕佐泮尼(Votrient®)、瑞戈非尼(Stivarga®)及卡博替尼(Cometriq TM)。
在一個實施例中，有效量之本文所述之經分離化合物 1圖案1可與CD4/6抑制劑組合，包括阿貝西利(abemaciclib) (Versenio)、帕柏西利(palbociclib) (Ibrance)或曲拉西利。
在一個實施例中，有效量之化合物 1圖案1與有效量之阿貝西利(Versenio)組合投與，用於治療乳癌。
在一個實施例中，有效量之化合物 1圖案1與有效量之阿貝西利(Versenio)組合投與，用於治療HR+乳癌、HER2-乳癌。
在一個實施例中，有效量之化合物 1圖案1與有效量之帕柏西利(Ibrance)組合投與，用於治療乳癌。
在一個實施例中，有效量之化合物 1圖案1與有效量之帕柏西利(Ibrance)組合投與，用於治療HR+乳癌、HER2-乳癌。
在一個實施例中，有效量之化合物 1圖案1與有效量之帕柏西利(Ibrance)組合投與，用於治療乳癌。
在一個實施例中，有效量之化合物 1圖案1與有效量之帕柏西利(Ibrance)組合投與，用於治療轉移性三陰性乳癌。
在一個實施例中，有效量之化合物 1圖案1與有效量之帕柏西利(Ibrance)組合投與，用於治療小細胞肺癌。
在一個實施例中，有效量之化合物 1圖案1與有效量之卡博替尼S-蘋果酸鹽(Cometriq TM)組合投與，用於治療甲狀腺癌。
在一個實施例中，有效量之化合物 1圖案1與有效量之卡博替尼S-順丁烯二酸酯(Cometriq TM)組合投與，用於治療腎細胞癌。
在一個實施例中，有效量之化合物 1圖案1與有效量之達沙替尼(Sprycel)組合投與，用於治療白血病，包括急性淋巴母細胞白血病或慢性骨髓性白血病。
在一個實施例中，有效量之化合物 1圖案1與有效量之達沙替尼(Sprycel)組合投與，用於治療前列腺癌。
在一個實施例中，有效量之化合物 1圖案1與有效量之埃羅替尼(Tarceva®)組合投與，用於治療前列腺癌。
在一個實施例中，有效量之化合物 1圖案1與有效量之吉非替尼(Iressa®)組合投與，用於治療前列腺癌。
在一個實施例中，有效量之化合物 1圖案1與有效量之甲磺酸伊馬替尼(Gleevec)組合投與，用於治療白血病，包括急性淋巴母細胞白血病、慢性嗜伊紅血球性白血病、嗜伊紅白血球增多症候群或慢性骨髓性白血病。
在一個實施例中，有效量之化合物 1圖案1與有效量之曲妥珠單抗(Herceptin)組合投與，用於治療腺癌瘤。
在一個實施例中，有效量之化合物 1圖案1與有效量之曲妥珠單抗(Herceptin)組合投與，用於治療乳癌，包括HER2+乳癌。
在一個實施例中，有效量之化合物 1圖案1與有效量之甲磺酸伊馬替尼(Gleevec)組合投與，用於治療腫瘤，包括(但不限於)隆凸性皮膚纖維肉瘤及胃腸道基質瘤。
在一個實施例中，有效量之化合物 1圖案1與有效量之甲磺酸伊馬替尼(Gleevec)組合投與，用於治療骨髓發育不良/骨髓增生性腫瘤。
在一個實施例中，有效量之化合物 1圖案1與有效量之甲磺酸伊馬替尼(Gleevec)組合投與，用於治療全身性肥大細胞增多症。
在一個實施例中，有效量之化合物 1圖案1與有效量之尼羅替尼(Tasigna)組合投與，用於治療慢性骨髓性白血病，包括費城染色體陽性慢性骨髓白血病(Ph+CML)。
在一個實施例中，有效量之化合物 1圖案1與有效量之鹽酸帕唑帕尼(Votrient)組合投與，用於治療腎細胞癌。
在一個實施例中，有效量之化合物 1圖案1與有效量之鹽酸帕唑帕尼(Votrient)組合投與，用於治療軟組織肉瘤。
在一個實施例中，有效量之化合物 1圖案1與有效量之瑞戈非尼(Stivarga)組合投與，用於治療大腸直腸癌。
在一個實施例中，有效量之化合物 1圖案1與有效量之瑞戈非尼(Stivarga)組合投與，用於治療胃腸基質瘤。
在一個實施例中，有效量之化合物 1圖案1與有效量之瑞戈非尼(Stivarga)組合投與，用於治療肝細胞癌。
在一個實施例中，有效量之化合物 1圖案1與有效量之甲苯磺酸索拉非尼(Nexavar)組合投與，用於治療癌瘤，包括肝細胞癌或腎細胞癌。
在一個實施例中，有效量之化合物 1圖案1與有效量之蘋果酸舒尼替尼(Sutent)組合投與，用於治療胃腸基質瘤。
在一個實施例中，有效量之化合物 1圖案1與有效量之蘋果酸舒尼替尼(Sutent)組合投與，用於治療胰臟癌。
在一個實施例中，有效量之化合物 1圖案1與有效量之蘋果酸舒尼替尼(Sutent)組合投與，用於治療腎細胞癌。
在一個實施例中，有效量之化合物 1圖案1與有效量之維羅非尼(Zelboraf)組合投與，用於治療埃德海姆-切斯特病(Erdheim-Chester disease)。
在一個實施例中，有效量之化合物 1圖案1與有效量之維羅非尼(Zelboraf)組合投與，用於治療黑色素瘤。
在某些態樣中，額外治療劑為抗炎劑、化學治療劑、放射性治療額外治療劑或免疫抑制劑。
合適之化學治療劑包括(但不限於)亦被稱作細胞毒素或細胞毒素劑之放射性分子、毒素，其包括對細胞、藥劑及脂質體或含有化學治療化合物之其他囊泡之存活有害的任何藥劑。通用抗癌藥劑包括：長春新鹼(Oncovin®)或脂質長春新鹼(Marqibo®)、道諾黴素(柔紅黴素(daunomycin)或Cerubidine®)或小紅莓(Adriamycin®)、阿糖胞苷(胞嘧啶阿拉伯糖苷、ara-C或Cytosar®)、L-天冬醯胺酶(Elspar®)或PEG-L-天冬醯胺酶(培門冬酶(pegaspargase)或Oncaspar®)、依託泊苷(VP-16)、替尼泊苷(Teniposide) (Vumon®)、6-巰基嘌呤(6-MP或Purinethol®)、甲胺喋呤、環磷醯胺(Cytoxan®)、普賴松、地塞米松(Decadron)、伊馬替尼(imatinib) (Gleevec®)、達沙替尼(dasatinib) (Sprycel®)、尼羅替尼(Tasigna®)、伯舒替尼(Bosulif®)及普納替尼(Iclusig™)。額外適合之化學治療劑之實例包括(但不限於) 1-去氫睪固酮、5-氟尿嘧啶、達卡巴𠯤、6-巰基嘌呤、6-硫代鳥嘌呤、放線菌素D、阿德力黴素、阿地白介素(aldesleukin)、烷基化劑、安樂普利諾鈉(allopurinol sodium)、六甲蜜胺、阿米福汀(amifostine)、阿那曲唑、安麴黴素(anthramycin) (AMC)、抗有絲分裂劑、順式-二氯二胺鉑(II) (DDP) (順鉑)、二胺二氯鉑、蒽環黴素(anthracycline)、抗生素、抗代謝產物、天冬醯胺酶、注射用卡介苗(BCG live) (膀胱內)、倍他米松磷酸鈉(betamethasone sodium phosphate)及乙酸倍他米松、比卡魯胺、硫酸博萊黴素(bleomycin sulfate)、白消安、葉酸鈣(calcium leucouorin)、卡奇黴素(calicheamicin)、卡培他濱、卡鉑、洛莫司汀(CCNU)、卡莫司汀(BSNU)、苯丁酸氯芥、順鉑、克拉屈濱、秋水仙鹼(Colchicin)、結合雌激素、環磷醯胺、環硫磷醯胺(Cyclothosphamide)、阿糖胞苷、阿糖胞苷、細胞遲緩素B (cytochalasin B)、環磷氮介(Cytoxan)、達卡巴𠯤、放線菌素d、放線菌素d (以前為放線菌素(actinomycin))、柔紅黴素HCl (daunirubicin HCl)、檸檬酸道諾黴素(daunorucbicin citrate)、地尼白介素、右雷佐生、二溴甘露糖醇、二羥基炭疽菌素二酮(dihydroxy anthracin dione)、多西他賽、甲磺酸多拉司瓊、小紅莓HCl、屈大麻酚、大腸桿菌L-天冬醯胺酶(E. coli L-asparaginase)、吐根素(emetine)、依伯汀-α、歐文氏菌屬L-天冬醯胺酶(Erwinia L-asparaginase)、酯化雌激素、雌二醇、雌莫司汀磷酸鈉、溴化乙錠(ethidium bromide)、乙炔基雌二醇(ethinyl estradiol)、依替膦酸鹽(etidronate)、依託泊苷嗜橙菌因子(etoposide citrororum factor)、磷酸依託泊苷、非格司亭、氟尿苷、氟康唑、磷酸氟達拉濱、氟尿嘧啶、氟他胺、醛葉酸、吉西他濱HCl、糖皮質激素、乙酸戈舍瑞林、短桿菌素D (gramicidin D)、格拉司瓊HCl、羥基尿素、艾達黴素HCl、異環磷醯胺、干擾素α-2b、伊立替康HCl、來曲唑、甲醯四氫葉酸鈣(leucovorin calcium)、乙酸亮丙立德、左旋咪唑HCl、利多卡因(lidocaine)、洛莫司汀、類美登素(maytansinoid)、甲基二(氯乙基)胺HCl、乙酸甲羥孕酮、乙酸甲地孕酮、美法侖HCl、巰基嘌呤(mercaptipurine)、美司鈉、甲胺喋呤、甲基睪固酮(methyltestosterone)、光神黴素、絲裂黴素C (mitomycin C)、米托坦、米托蒽醌、尼魯米特、乙酸奧曲肽(octreotide acetate)、昂丹司瓊HCl、太平洋紫杉醇、帕米膦酸二鈉、噴司他丁、匹魯卡品HCl (pilocarpine HCl)、皮利黴素(plimycin)、具有卡莫司汀植入之聚苯丙生20 (polifeprosan 20 with carmustine implant)、卟吩姆鈉(porfimer sodium)、普魯卡因(procaine)、丙卡巴肼HCl、普萘洛爾(propranolol)、利妥昔單抗、沙格司亭(sargramostim)、鏈佐黴素(streptozotocin)、他莫昔芬、紫杉醇(taxol)、替尼泊苷、特諾波賽(tenoposide)、睪內酯、四卡因(tetracaine)、噻替派苯丁酸氮芥(thioepa chlorambucil)、硫鳥嘌呤、噻替派、拓樸替康HCl、檸檬酸托瑞米芬、曲妥珠單抗、維甲酸、戊柔比星(valrubicin)、硫酸長春鹼(vinblastine sulfate)、硫酸長春新鹼(vincristine sulfate)及酒石酸長春瑞賓(vinorelbine tartrate)。
在一個實施例中，有效量之化合物 1圖案1與有效量之伯舒替尼(Bosulif®)組合投與，用於治療慢性骨髓性白血病(CML)。
在一個實施例中，有效量之化合物 1圖案1與有效量之普納替尼鹽酸鹽(Iclusig)組合投與，用於治療白血病，包括急性淋巴母細胞白血病或慢性骨髓性白血病。
可與本文所揭示之化合物組合投與的另外治療劑可包括貝伐珠單抗、蘇替尼(sutinib)、索拉非尼、2-甲氧基雌二醇或2ME2、菲那舒那(finasunate)、瓦他拉尼、凡德他尼、阿柏西普(aflibercept)、沃洛昔單抗(volociximab)、埃達珠單抗(etaracizumab) (MEDI-522)、西侖吉肽、埃羅替尼、西妥昔單抗、帕尼單抗、吉非替尼、曲妥珠單抗、多韋替尼、非吉單抗(figitumumab)、阿塞西普(atacicept)、利妥昔單抗、阿侖單抗、阿地白介素(aldesleukine)、阿利珠單抗(atlizumab)、托西利單抗(tocilizumab)、坦羅莫司、依維莫司、魯卡木單抗(lucatumumab)、達西珠單抗(dacetuzumab)、HLL1、huN901-DM1、阿替莫德(atiprimod)、那他珠單抗(natalizumab)、硼替佐米、卡非佐米、馬瑞佐米(marizomib)、坦螺旋黴素(tanespimycin)、甲磺酸沙喹那韋(saquinavir mesylate)、利托那韋(ritonavir)、甲磺酸奈非那韋(nelfinavir mesylate)、硫酸茚地那韋(indinavir sulfate)、貝林司他(belinostat)、帕比司他(panobinostat)、馬帕木單抗(mapatumumab)、來沙木單抗(lexatumumab)、杜拉樂明(dulanermin)、ABT-737、奧利默森、普替德新(plitidepsin)、他匹莫德(talmapimod)、P276-00、恩紮妥林(enzastaurin)、替吡法尼、哌立福新、伊馬替尼、達沙替尼、來那度胺、沙立度胺、辛伐他汀(simvastatin)、塞內昔布(celecoxib)、巴多昔芬、AZD4547、里樂木單抗(rilotumumab)、奧沙利鉑(樂沙定(Eloxatin))、PD0332991、瑞博昔布(ribociclib) (LEE011)、玻瑪西林(amebaciclib) (LY2835219)、HDM201、氟維司群(芙仕得(Faslodex))、依西美坦(阿諾新(Aromasin))、PIM447、盧利替尼(ruxolitinib) (INC424)、BGJ398、奈妥木單抗(necitumumab)、培美曲塞(力比泰(Alimta))及雷莫蘆單抗(ramucirumab) (IMC-1121B)。
在一個實施例中，有效量之化合物 1圖案1與有效量之依維莫司(Afinitor)組合投與，用於治療乳癌。
在一個實施例中，有效量之化合物 1圖案1與有效量之依維莫司(Afinitor)組合投與，用於治療HR+乳癌、HER2-乳癌。
在一個實施例中，有效量之化合物 1圖案1與有效量之依維莫司(Afinitor)組合投與，用於治療胰臟癌。
在一個實施例中，有效量之化合物 1圖案1與有效量之依維莫司(Afinitor)組合投與，用於治療胃腸癌。
在一個實施例中，有效量之化合物 1圖案1與有效量之依維莫司(Afinitor)組合投與，用於治療肺癌。
在一個實施例中，有效量之化合物 1圖案1與有效量之依維莫司(Afinitor)組合投與，用於治療腎細胞癌。
在一個實施例中，有效量之化合物 1圖案1與有效量之依維莫司(Afinitor)組合投與，用於治療星形細胞瘤，包括室管膜下巨型細胞星形細胞瘤。
在一個實施例中，有效量之化合物 1圖案1與有效量之氟維司群(Faslodex)組合投與，用於治療乳癌。
在一個實施例中，有效量之化合物 1圖案1與有效量之氟維司群(Faslodex)組合投與，用於治療HR+乳癌、HER2-乳癌。
在一個實施例中，有效量之化合物 1圖案1與有效量之雷莫蘆單抗組合投與，用於治療腺癌瘤。
在一個實施例中，有效量之化合物 1圖案1與有效量之雷莫蘆單抗組合投與，用於治療非小細胞肺癌。
在一個實施例中，有效量之化合物 1圖案1與有效量之雷莫蘆單抗組合投與，用於治療大腸直腸癌。
在一個實施例中，有效量之化合物 1圖案1與有效量之利波西利(Kisqali)組合投與，用於治療乳癌。
在一個實施例中，有效量之化合物 1圖案1與有效量之利波西利(Kisqali)組合投與，用於治療HR+乳癌及HER2-乳癌。
在本發明之某些態樣中，本文所述之化合物可與至少一種IDH1或IDH2抑制劑組合。在一個實施例中，有效量之化合物 1圖案1與有效量之艾那尼布甲磺酸鹽(Idhifa)組合投與，用於治療急性骨髓白血病。
在本發明之某些態樣中，本文所述之化合物可與至少一種纖維母細胞生長因子受體(FGFR)酪胺酸激酶抑制劑組合。在一個實施例中，有效量之化合物 1圖案1與有效量之厄達替尼組合投與，用於治療尿道上皮癌，包括轉移性尿道上皮癌。
在本發明之某些態樣中，本文所述之化合物可與至少一種ERK抑制劑組合。
在一個實施例中，有效量之化合物 1圖案1與有效量之SCH772984組合投與，用於治療黑色素瘤，包括BRAF突變型黑色素瘤或NRAS突變型黑色素瘤。
在一個實施例中，有效量之化合物 1圖案1與有效量之優立替尼組合投與，用於治療黑色素瘤，包括葡萄膜黑色素瘤。
在一個實施例中，有效量之化合物 1圖案1與有效量之優立替尼組合投與，用於治療胰臟癌。
在本發明之某些態樣中，本文所述之化合物可與至少一種免疫抑制劑組合。免疫抑制劑可較佳地選自由以下組成之群：鈣調神經磷酸酶抑制劑，例如環孢素(cyclosporin)或子囊黴素(ascomycin)，例如環孢素A (NEORAL®)、FK506 (他克莫司(tacrolimus))、吡美莫司(pimecrolimus)；mTOR抑制劑，例如雷帕黴素或其衍生物(例如西羅莫司(RAPAMUNE®)、依維莫司(Certican®)、坦羅莫司、佐他莫司(zotarolimus)、百里莫司(biolimus)-7、百里莫司-9)、雷帕黴素類似物(rapalog) (例如地磷莫司、硫唑嘌呤、坎帕斯1H (campath 1H)；S1P受體調節劑，例如芬戈莫德(fingolimod)或其類似物、抗IL-8抗體、黴酚酸或其鹽(例如鈉鹽)或其前藥，例如黴酚酸嗎啉乙酯(Mycophenolate Mofetil) (CELLCEPT®)、OKT3 (ORTHOCLONE OKT3®)、普賴松、ATGAM®、THYMOGLOBULIN®、布喹那鈉(Brequinar Sodium)、OKT4、T10B9.A-3A、33B3.1、15-去氧斯匹胍素(deoxyspergualin)、曲培莫司(tresperimus)、來氟米特(Leflunomide) ARAVA®、CTLAI-Ig、抗CD25、抗IL2R、巴利昔單抗(Basiliximab) (SIMULECT®)、達利珠單抗(Daclizumab) (ZENAPAX®)、咪唑立賓(mizorbine)、甲胺喋呤、地塞米松、ISAtx-247、SDZ ASM 981 (吡美莫司，Elidel®)、CTLA4lg (阿巴西普(Abatacept))、貝拉西普(belatacept)、LFA3lg、依那西普(etanercept) (藉由Immunex以Enbrel®出售)、阿達木單抗(adalimumab) (Humira®)、英利昔單抗(infliximab) (Remicade®)、抗LFA-1抗體、那他珠單抗(natalizumab) (Antegren®)、恩莫單抗(Enlimomab)、加維莫單抗(gavilimomab)、抗胸腺細胞免疫球蛋白、西利珠單抗(siplizumab)、阿來西普(Alefacept)、依法珠單抗(efalizumab)、潘他沙(pentasa)、美沙拉嗪(mesalazine)、亞沙可(asacol)、磷酸可待因(codeine phosphate)、撲炎痛(benorylate)、芬布芬(fenbufen)、萘普生(naprosyn)、雙氯芬酸(diclofenac)、依託度酸(etodolac)及吲哚美辛(indomethacin)、阿司匹靈(aspirin)及布洛芬(ibuprofen)。
在某些實施例中，在經另一化學治療劑治療之前，在經另一化學治療劑治療期間，在投與另一化學治療劑之後，或其組合向該個體投與本文所述之化合物。
在一些實施例中，可向個體投與有效量之經分離化合物 1圖案1，使得可以較高劑量(增加之化學治療劑量強度)或更頻繁(增加之化學治療劑量密度)投與其他化學治療劑。劑量密集型化學療法係化學療法治療計劃，其中在治療之間以比標準化學療法治療計劃更少的時間給予藥物。化學療法劑量強度表示每單位時間投與之單位劑量的化學療法。可經由改變所投與劑量、投與時間間隔或兩者來增加或降低劑量強度。
在本發明之一個實施例中，本文所述之化合物可以協同方案與另一種藥劑(諸如非DNA-損傷靶向抗贅生劑或造血生長因子藥劑)一起投與。最近已報導，不合時宜地投與造血生長因子可能具有嚴重副作用。舉例而言，使用生長因子之EPO家族已與動脈高血壓、大腦痙攣、高血壓腦病、血栓栓塞、鐵缺乏、流感樣症候群及靜脈血栓相關。生長因子之G-CSF家族已與脾臟擴大及破裂、呼吸窘迫症候群、過敏性反應及鐮狀細胞併發症相關。因此，在一個實施例中，本文所述之化合物或方法與造血生長因子組合使用，該等造血生長因子包括(但不限於)粒細胞群落刺激因子(G-CSF，例如作為Neupogen (非格司亭(filgrastin))、Neulasta  (peg-非格司亭)或萊諾格拉斯丁(lenograstin)而出售的)、顆粒球巨噬細胞群落刺激因子(GM-CSF，例如作為莫拉司亭(molgramostim)及沙格司亭(sargramostim) (Leukine)而出售的)、M-CSF(巨噬細胞群落刺激因子)、血小板生成素(巨核細胞生長發展因子(MGDF)，例如作為Romiplostim及Eltrombopag出售的)、介白素(IL)-12、介白素-3、介白素-11 (脂肪生成抑制因子或奧普瑞白介素(oprelvekin))、SCF (幹細胞因子、鋼因子、套組-配位體或KL)及紅血球生成素(EPO)及其衍生物(例如依伯汀-α (epoetin-α)作為Darbopoetin、Epocept、Nanokine、Epofit、Epogin、Eprex及Procrit出售；依伯汀-β作為例如NeoRecormon、Recormon及Micera出售)、依伯汀-δ (作為例如Dynepo出售)、依伯汀-Ω (例如作為Epomax出售)、依伯汀ζ(例如作為Silapo及Reacrit出售)以及例如Epocept、EPOTrust、Erypro Safe、Repoeitin、Vintor、Epofit、Erykine、Wepox、Espogen、Relipoeitin、Shanpoietin、Zyrop及EPIAO)。在一個實施例中，在投與造血生長因子之前投與有效量之經分離化合物 1圖案1。在一個實施例中，造血生長因子投與係定時的，使得對HSPC之化合物效果已消散。在一個實施例中，在投與本文所述之化合物之後至少20小時投與生長因子。
必要時，可向個體投與多個劑量之本文所述之化合物。或者，可向個體給予單一劑量之本文所述之化合物。
在本發明之某些態樣中，本文所揭示之化合物可有利地與需要放射線療法、化學療法或其他治療劑之任何治療方案組合投與。在額外實施例中，本文所揭示之化合物可有利地與靶向自體免疫病症之治療劑組合投與。 實例 實例 1 . X 射線粉末繞射 (XRPD)
XRPD分析係在PANalytical X'pert pro上進行，在3與35° 2θ之間掃描樣品。溫和研磨材料以釋放任何聚結物且裝載於以Kapton或Mylar聚合物薄膜支撐樣品之多孔盤上。隨後，將多孔板置放於繞射儀中且使用40 kV/40 mA發生器設置，使用在透射模式(步長0.0130° 2θ)下運行之Cu K輻射(α1λ=1.54060 Å；α2=1.54443 Å；β=1.39225 Å；α1:α2比率=0.5)進行分析。使用以上技術以產生圖1、圖7、圖8至圖19、圖21至圖32、圖36、圖38，圖42、圖43、圖49至圖59、圖61、圖67至圖69與圖89中之影像。
下表1提供具有＞10%相對強度峰之圖案1之XRPD峰清單。對圖案1進行之XRPD展現尖峰，表明樣品由結晶材料構成。在圖案1上之XRPD中在約9.6±0.2°、約12.2±0.2°、約15.3±0.2°、約17.6±0.2°、約19.3±0.2°、約19.8±0.2°、約21.3±0.2°、約22.7±0.2°、約24.0±0.2°、約26.1±0.2°及約28.6±0.2°下觀測到顯著峰。 表1.圖案1之XRPD峰清單
位置[°2θ] 間距[Å] 相對強度[%]
9.57 9.24 100.0
10.12 8.74 16.80
12.20 7.26 57.10
13.82 6.41 14.30
15.33 5.78 27.70
15.99 5.54 16.60
17.00 5.22 17.80
17.56 5.05 31.70
18.71 4.74 11.50
19.28 4.60 35.70
19.84 4.47 65.40
20.30 4.37 23.30
20.71 4.29 11.80
20.98 4.23 17.90
21.27 4.18 89.10
22.71 3.91 20.90
23.19 3.84 24.70
23.97 3.71 53.30
26.06 3.42 37.00
26.76 3.33 16.40
27.09 3.29 18.20
27.56 3.24 11.30
28.61 3.12 30.20
31.38 2.85 14.90
32.30 2.77 13.60
32.87 2.72 13.00
在某些實施例中，型態形式為圖案1且其特徵在於XRPD圖案包含至少2個選自以下之峰：約9.6±0.2°、約12.2±0.2°、約15.3±0.2°、約17.6±0.2°、約19.3±0.2°、約19.8±0.2°、約21.2±0.2°、約22.7±0.2°、約23.9±0.2°、約26.1±0.2°及約28.6±0.2°。
在某些實施例中，型態形式為圖案1且其特徵在於XRPD圖案包含至少3個選自以下之峰：約9.6±0.2°、約12.2±0.2°、約15.3±0.2°、約17.6±0.2°、約19.3±0.2°、約19.8±0.2°、約21.2±0.2°、約22.7±0.2°、約23.9±0.2°、約26.1±0.2°及約28.6±0.2°。
在某些實施例中，型態形式為圖案1且其特徵在於XRPD圖案包含至少4個選自以下之峰：約9.6±0.2°、約12.2±0.2°、約15.3±0.2°、約17.6±0.2°、約19.3±0.2°、約19.8±0.2°、約21.2±0.2°、約22.7±0.2°、約23.9±0.2°、約26.1±0.2°及約28.6±0.2°。
在某些實施例中，型態形式為圖案1且其特徵在於XRPD圖案包含至少5個選自以下之峰：約9.6±0.2°、約12.2±0.2°、約15.3±0.2°、約17.6±0.2°、約19.3±0.2°、約19.8±0.2°、約21.2±0.2°、約22.7±0.2°、約23.9±0.2°、約26.1±0.2°及約28.6±0.2°。
在某些實施例中，型態形式為圖案1且其特徵在於XRPD圖案包含至少6個選自以下之峰：約9.6±0.2°、約12.2±0.2°、約15.3±0.2°、約17.6±0.2°、約19.3±0.2°、約19.8±0.2°、約21.2±0.2°、約22.7±0.2°、約23.9±0.2°、約26.1±0.2°及約28.6±0.2°。
在某些實施例中，型態形式為圖案1且其特徵在於XRPD圖案包含至少7個選自以下之峰：約9.6±0.2°、約12.2±0.2°、約15.3±0.2°、約17.6±0.2°、約19.3±0.2°、約19.8±0.2°、約21.2±0.2°、約22.7±0.2°、約23.9±0.2°、約26.1±0.2°及約28.6±0.2°。
在某些實施例中，型態形式為圖案1且其特徵在於XRPD圖案包含至少8個選自以下之峰：約9.6±0.2°、約12.2±0.2°、約15.3±0.2°、約17.6±0.2°、約19.3±0.2°、約19.8±0.2°、約21.2±0.2°、約22.7±0.2°、約23.9±0.2°、約26.1±0.2°及約28.6±0.2°。
在某些實施例中，型態形式為圖案1且其特徵在於XRPD圖案包含至少9個選自以下之峰：約9.6±0.2°、約12.2±0.2°、約15.3±0.2°、約17.6±0.2°、約19.3±0.2°、約19.8±0.2°、約21.2±0.2°、約22.7±0.2°、約23.9±0.2°、約26.1±0.2°及約28.6±0.2°。
在某些實施例中，型態形式為圖案1且其特徵在於XRPD圖案包含至少10個選自以下之峰：約9.6±0.2°、約12.2±0.2°、約15.3±0.2°、約17.6±0.2°、約19.3±0.2°、約19.8±0.2°、約21.2±0.2°、約22.7±0.2°、約23.9±0.2°、約26.1±0.2°及約28.6±0.2°。
在某些實施例中，型態形式為圖案1且其特徵在於XRPD圖案包含選自以下之2θ值：約9.6±0.2°、約12.2±0.2°、約15.3±0.2°、約17.6±0.2°、約19.3±0.2°、約19.8±0.2°、約21.2±0.2°、約22.7±0.2°、約23.9±0.2°、約26.1±0.2°及約28.6±0.2°。
下表2提供對圖案2進行之XRPD之結果。XRPD顯現尖峰，指示樣品由結晶材料構成。在圖案2上之XRPD中在6.7±0.2°、11.1±0.2°、16.3±0.2°、17.2±0.2°、18.2±0.2°、19.8±0.2°、20.4±0.2°、20.6±0.2°、26.4±0.2°及27.3±0.2°下觀測到顯著峰。 表2.圖案2之XRPD峰。
位置[°2θ] 間距[Å] 相對強度[%]
6.77 13.050 100
11.15 7.933 58.67
14.06 6.300 14.44
14.77 5.996 24.21
15.08 5.875 19.26
16.29 5.442 63.87
16.96 5.227 26.73
17.24 5.144 36.62
18.19 4.878 39.51
19.81 4.482 36.17
20.42 4.350 33.11
20.64 4.303 31.36
21.55 4.125 23.41
22.72 3.914 22.54
23.11 3.849 28.74
24.90 3.576 16.55
25.55 3.486 14.30
26.41 3.375 99.54
27.28 3.269 49.45
28.46 3.137 27.85
30.35 2.945 10.69
在某些實施例中，型態形式為圖案2且其特徵在於XRPD圖案包含至少2個選自以下之峰：6.7±0.2°、11.1±0.2°、16.3±0.2°、17.2±0.2°、18.2±0.2°、19.8±0.2°、20.4±0.2°、20.6±0.2°、26.4±0.2°及27.3±0.2°。
在某些實施例中，型態形式為圖案2且其特徵在於XRPD圖案包含至少3個選自以下之峰：6.7±0.2°、11.1±0.2°、16.3±0.2°、17.2±0.2°、18.2±0.2°、19.8±0.2°、20.4±0.2°、20.6±0.2°、26.4±0.2°及27.3±0.2°。
在某些實施例中，型態形式為圖案2且其特徵在於XRPD圖案包含至少4個選自以下之峰：6.7±0.2°、11.1±0.2°、16.3±0.2°、17.2±0.2°、18.2±0.2°、19.8±0.2°、20.4±0.2°、20.6±0.2°、26.4±0.2°及27.3±0.2°。
在某些實施例中，型態形式為圖案2且其特徵在於XRPD圖案包含至少5個選自以下之峰：6.7±0.2°、11.1±0.2°、16.3±0.2°、17.2±0.2°、18.2±0.2°、19.8±0.2°、20.4±0.2°、20.6±0.2°、26.4±0.2°及27.3±0.2°。
在某些實施例中，型態形式為圖案2且其特徵在於XRPD圖案包含至少6個選自以下之峰：6.7±0.2°、11.1±0.2°、16.3±0.2°、17.2±0.2°、18.2±0.2°、19.8±0.2°、20.4±0.2°、20.6±0.2°、26.4±0.2°及27.3±0.2°。
在某些實施例中，型態形式為圖案2且其特徵在於XRPD圖案包含至少7個選自以下之峰：6.7±0.2°、11.1±0.2°、16.3±0.2°、17.2±0.2°、18.2±0.2°、19.8±0.2°、20.4±0.2°、20.6±0.2°、26.4±0.2°及27.3±0.2°。
在某些實施例中，型態形式為圖案2且其特徵在於XRPD圖案包含至少8個選自以下之峰：6.7±0.2°、11.1±0.2°、16.3±0.2°、17.2±0.2°、18.2±0.2°、19.8±0.2°、20.4±0.2°、20.6±0.2°、26.4±0.2°及27.3±0.2°。
在某些實施例中，型態形式為圖案2且其特徵在於XRPD圖案包含至少9個選自以下之峰：6.7±0.2°、11.1±0.2°、16.3±0.2°、17.2±0.2°、18.2±0.2°、19.8±0.2°、20.4±0.2°、20.6±0.2°、26.4±0.2°及27.3±0.2°。
在某些實施例中，型態形式為圖案2且其特徵在於XRPD圖案包含選自以下之2θ值：6.7±0.2°、11.1±0.2°、16.3±0.2°、17.2±0.2°、18.2±0.2°、19.8±0.2°、20.4±0.2°、20.6±0.2°、26.4±0.2°及27.3±0.2°。
下表4提供對圖案5進行之XRPD之結果。在圖案5上之XRPD中在6.3±0.2°、6.8±0.2°、8.1±0.2°、11.2±0.2°、16.2±0.2°、26.5±0.2°、27.4±0.2°、27.8±0.2°及28.6±0.2°下觀測到顯著峰。
下表3提供對圖案3規模放大進行之XRPD之結果。XRPD顯現尖峰，指示樣品由結晶材料構成。在圖案3規模放大上之XRPD中在約8.1±0.2°、約14.8±0.2°、約16.5±0.2°、約18.2±0.2°、約19.7±0.2°、約24.8±0.2°、約25.6±0.2°及約27.7±0.2°下觀測到顯著峰。 表3.圖案3之XRPD峰。
位置[°2θ] 間距[Å] 相對強度[%]
8.12 10.885 100
16.50 5.371 59.88
24.84 3.584 40.08
14.80 5.986 37.36
18.16 4.884 33.40
27.72 3.218 31.65
25.56 3.485 28.53
19.74 4.497 27.61
17.13 5.177 27.38
12.99 6.817 26.27
15.98 5.548 25.23
22.20 4.005 21.04
26.76 3.331 19.56
24.30 3.662 19.00
31.30 2.858 18.31
5.13 17.212 17.64
29.87 2.992 13.67
33.15 2.703 11.17
29.06 3.073 10.28
在某些實施例中，型態形式為圖案3，其特徵在於XRPD圖案包含至少2個選自以下之峰：8.1±0.2°、14.8±0.2°、16.5±0.2°、18.1±0.2°、19.7±0.2°、24.84±0.2°及27.7±0.2°。
在某些實施例中，型態形式為圖案3，其特徵在於XRPD圖案包含至少3個選自以下之峰：8.1±0.2°、14.8±0.2°、16.5±0.2°、18.1±0.2°、19.7±0.2°、24.84±0.2°及27.7±0.2°。
在某些實施例中，型態形式為圖案3，其特徵在於XRPD圖案包含至少4個選自以下之峰：8.1±0.2°、14.8±0.2°、16.5±0.2°、18.1±0.2°、19.7±0.2°、24.84±0.2°及27.7±0.2°。
在某些實施例中，型態形式為圖案3，其特徵在於XRPD圖案包含至少5個選自以下之峰：8.1±0.2°、14.8±0.2°、16.5±0.2°、18.1±0.2°、19.7±0.2°、24.84±0.2°及27.7±0.2°。
在某些實施例中，型態形式為圖案3，其特徵在於XRPD圖案包含至少6個選自以下之峰：8.1±0.2°、14.8±0.2°、16.5±0.2°、18.1±0.2°、19.7±0.2°、24.84±0.2°及27.7±0.2°。
在某些實施例中，型態形式為圖案3，其特徵在於XRPD圖案包含選自以下之2θ值：8.1±0.2°、14.8±0.2°、16.5±0.2°、18.1±0.2°、19.7±0.2°、24.84±0.2°及27.7±0.2°。
下表4提供對圖案4進行之XRPD之結果。XRPD顯現尖峰，指示樣品由結晶材料構成。下表為圖案4之＞10%相對強度之峰。在圖案4上之XRPD中在約6.3±0.2°、6.8±0.2°、8.1±0.2°、11.2±0.2°、16.2±0.2°、26.5±0.2°、27.4±0.2°、27.8±0.2°及28.6±0.2°下觀測到顯著峰。 表4.圖案4之XRPD峰。
位置[°2θ] 間距[Å] 相對強度[%]
6.36 13.896 35.99
6.79 13.009 95.80
8.11 10.903 41.76
11.21 7.892 49.51
13.59 6.518 13.93
14.12 6.274 16.30
14.87 5.960 23.31
15.16 5.843 23.61
16.24 5.457 70.61
17.30 5.125 31.55
18.27 4.855 36.30
18.98 4.677 17.47
19.89 4.464 28.00
20.49 4.334 26.21
20.72 4.288 27.97
21.65 4.105 17.94
22.82 3.897 17.26
23.21 3.833 24.78
24.76 3.595 19.75
25.63 3.476 17.12
26.53 3.360 100
27.41 3.254 56.04
27.85 3.203 37.88
28.61 3.120 41.94
29.39 3.039 12.96
30.02 2.977 13.48
30.42 2.939 16.39
31.42 2.847 10.75
32.50 2.755 13.49
33.07 2.709 12.96
在某些實施例中，型態形式為圖案5且其特徵在於XRPD圖案包含至少2個選自以下之峰：6.3±0.2°、6.8±0.2°、8.1±0.2°、11.2±0.2°、16.2±0.2°、26.5±0.2°、27.4±0.2°、27.8±0.2°及28.6±0.2°。
在某些實施例中，型態形式為圖案5且其特徵在於XRPD圖案包含至少3個選自以下之峰：6.3±0.2°、6.8±0.2°、8.1±0.2°、11.2±0.2°、16.2±0.2°、26.5±0.2°、27.4±0.2°、27.8±0.2°及28.6±0.2°。
在某些實施例中，型態形式為圖案5且其特徵在於XRPD圖案包含至少4個選自以下之峰：6.3±0.2°、6.8±0.2°、8.1±0.2°、11.2±0.2°、16.2±0.2°、26.5±0.2°、27.4±0.2°、27.8±0.2°及28.6±0.2°。
在某些實施例中，型態形式為圖案5且其特徵在於XRPD圖案包含至少5個選自以下之峰：6.3±0.2°、6.8±0.2°、8.1±0.2°、11.2±0.2°、16.2±0.2°、26.5±0.2°、27.4±0.2°、27.8±0.2°及28.6±0.2°。
在某些實施例中，型態形式為圖案5且其特徵在於XRPD圖案包含至少6個選自以下之峰：6.3±0.2°、6.8±0.2°、8.1±0.2°、11.2±0.2°、16.2±0.2°、26.5±0.2°、27.4±0.2°、27.8±0.2°及28.6±0.2°。
在某些實施例中，型態形式為圖案5且其特徵在於XRPD圖案包含至少7個選自以下之峰：6.3±0.2°、6.8±0.2°、8.1±0.2°、11.2±0.2°、16.2±0.2°、26.5±0.2°、27.4±0.2°、27.8±0.2°及28.6±0.2°。
在某些實施例中，型態形式為圖案5且其特徵在於XRPD圖案包含至少8個選自以下之峰：6.3±0.2°、6.8±0.2°、8.1±0.2°、11.2±0.2°、16.2±0.2°、26.5±0.2°、27.4±0.2°、27.8±0.2°及28.6±0.2°。
在某些實施例中，型態形式為圖案5且其特徵在於XRPD圖案包含選自以下之2θ值：6.3±0.2°、6.8±0.2°、8.1±0.2°、11.2±0.2°、16.2±0.2°、26.5±0.2°、27.4±0.2°、27.8±0.2°及28.6±0.2°。
下表5提供對圖案6進行之XRPD之結果，其呈現急劇峰，表明樣品由結晶材料構成。下表峰挑選圖案6之＞10%相對強度。在圖案6上之XRPD中在約6.7±0.2°、11.1±0.2°、16.26±0.2°、26.3±0.2°及27.2±0.2°下觀測到顯著峰。 表5.圖案6規模放大XRPD峰。
位置[°2θ] 間距[Å] 相對強度[%]
6.77 13.051 100
9.54 9.273 15.73
11.15 7.938 55.43
14.74 6.012 12.56
16.26 5.452 55.44
16.94 5.234 21.60
17.23 5.146 32.11
18.16 4.885 33.45
19.78 4.490 33.56
20.39 4.355 24.11
20.62 4.308 23.52
21.20 4.192 18.54
21.51 4.131 14.66
22.68 3.920 14.28
23.08 3.853 27.52
23.91 3.721 12.10
24.85 3.582 11.69
26.02 3.424 20.04
26.36 3.381 83.70
27.26 3.271 42.92
28.43 3.140 27.55
在某些實施例中，型態形式為圖案6且其特徵在於XRPD圖案包含至少2個選自以下之峰：6.7±0.2°、11.1±0.2°、16.26±0.2°、26.3±0.2°及27.2±0.2°。
在某些實施例中，型態形式為圖案6且其特徵在於XRPD圖案包含至少3個選自以下之峰：6.7±0.2°、11.1±0.2°、16.26±0.2°、26.3±0.2°及27.2±0.2°。
在某些實施例中，型態形式為圖案6且其特徵在於XRPD圖案包含至少4個選自以下之峰：6.7±0.2°、11.1±0.2°、16.26±0.2°、26.3±0.2°及27.2±0.2°。
在某些實施例中，型態形式為圖案6且其特徵在於XRPD圖案包含選自以下之2θ值：6.7±0.2°、11.1±0.2°、16.26±0.2°、26.3±0.2°及27.2±0.2°。
實例 2. 使用重力蒸氣吸附 (GVS) 之一般技術將大致10至20 mg樣品置放於氣相吸附天平網狀盤中且裝載於Hiden Analytical的IGASorp水分吸附分析儀天平中。樣品以10%增量經受自40至90%相對濕度(RH)之緩慢升溫概況，在各步驟中，在25℃下保持樣品直至獲得穩定重量(98%步驟完成，最小步長30分鐘，最大步長60分鐘)。吸附循環完成後，使用相同程序將樣品乾燥至0% RH，且最後恢復至40% RH之起點。進行三個循環。對吸附/解吸附循環期間之重量變化作圖，從而測定樣品之吸濕性質。使用以上技術以產生圖40及圖41中之影像。
下表6提供圖案1之列表GVS資料，其展示吸附與解吸附等溫線之間的水蒸氣吸收之差異。對吸附/解吸附循環期間之重量變化作圖，從而測定樣品之吸濕性質。 表6.圖案1之列表GVS資料
   目標(RH(%) 質量變化(%)-ref
   吸附 解吸附
循環1 0    0.180
   10    2.320
   20    2.820
   30    3.110
   40 3.420 3.340
   50 3.560 3.580
   60 3.720 3.730
   70 3.800 3.820
   80 3.920 3.970
   90 4.160 4.160
           
循環2 0 0.180 0.000
   10 2.300 2.240
   20 2.770 2.680
   30 3.030 3.020
   40 3.290 3.260
   50 3.470 3.500
   60 3.660 3.670
   70 3.780 3.780
   80 3.900 3.890
   90 4.080 4.080
           
循環3 0.000 0.000   
   10.000 2.250   
   20.000 2.740   
   30.000 3.020   
   40.000 3.220   
在某些實施例中，樣品以10%增量經歷自40至90%相對濕度(RH)之緩慢升溫概況。
在某些實施例中，進行至少兩次吸附循環。
在某些實施例中，進行三次吸附循環。
下表7提供圖案2與圖案6之混合物的GVS資料之結果，展示吸附與解吸附等溫線之間的水蒸氣吸收之差異。對吸附/解吸附循環期間之重量變化作圖，從而測定樣品之吸濕性質。 表7.圖案2及圖案6混合物之GVS資料
   目標(RH(%) 質量變化(%)-ref
   吸附 解吸附
循環1 0    0.000
   10    3.118
   20    3.734
   30    4.148
   40 4.737 4.497
   50 5.420 4.806
   60 7.044 5.181
   70 6.346 5.653
   80 6.770 6.343
   90 7.898 7.898
           
循環2 0 0.000 0.059
   10 2.731 3.200
   20 3.470 3.820
   30 3.969 4.205
   40 4.353 4.512
   50 4.661 4.848
   60 4.999 5.157
   70 5.436 5.572
   80 5.976 6.181
   90 7.039 7.039
           
循環3 0 0.059   
   10 2.708   
   20 3.502   
   30 4.027   
   40 4.335   
在某些實施例中，樣品以10%增量經歷自40至90%相對濕度(RH)之緩慢升溫概況。
在某些實施例中，進行至少兩次吸附循環。
在某些實施例中，進行三次吸附循環。
實例 3 ： 動態蒸汽吸附 (DVS)將大致10至20 mg樣品置放於氣相吸附天平網狀盤中且藉由Surface Measurement Systems裝載於DVS Intrinsic動態氣相吸附天平中。樣品以10%增量經受自40至90%相對濕度(RH)之緩慢升溫概況，在各步驟中，在25℃下保持樣品直至獲得穩定重量(dm/dt 0.004%，最小步長30分鐘，最大步長500分鐘)。吸附循環完成後，使用相同程序將樣品乾燥至0% RH且隨後使用第二吸附循環恢復至40% RH。進行兩次循環。對吸附/解吸附循環期間之重量變化作圖，從而測定樣品之吸濕性質。隨後對所保留的任何固體進行XRPD分析。使用以上技術以產生圖5、圖6、圖47及圖48中之影像。 表8.提供圖案3規模放大列表DVS資料的結果。
   目標(RH(%) 質量變化(%)-ref
   吸附 解吸附 遲滯
循環1 0    0.000   
   10    0.863   
   20    1.274   
   30    1.818   
   40 2.516 2.223 -0.292
   50 2.780 2.491 -0.289
   60 2.970 2.727 -0.242
   70 3.115 2.940 -0.175
   80 3.288 3.171 -0.117
   90 3.555 3.555   
              
循環2 0 0.000 0.075   
   10 0.831 0.885 0.054
   20 1.198 1.290 0.091
   30 1.468 1.711 0.243
   40 1.853 1.977 0.124
   50 2.092 2.171 0.080
   60 2.271 2.337 0.066
   70 2.461 2.510 0.050
   80 2.700 2.717 0.018
   90 3.093 3.093   
              
循環3 0 0.075      
   10 0.861      
   20 1.198      
   30 1.443      
   40 1.757      
材料根據DVS呈現吸濕性，其中在90% RH下質量增加大約4%。在解吸附循環期間，材料損失質量，可能歸因於樣品中存在之表面水的損失及樣品中存在之非晶形成份的結晶。材料在40% RH下吸附2.5 wt%水分，在60%下吸附3.1 wt%水分且在90% RH下吸附3.5 wt%水分。
在某些實施例中，進行至少兩次吸附循環。在某些實施例中，進行三次吸附循環。
實例 4. 圖案 4 之 ＞5% 相對強度之列表峰挑選XRPD分析係在PANalytical X'pert pro上進行，在3與35° 2θ之間掃描樣品。溫和研磨材料以釋放任何聚結物且裝載於以Kapton或Mylar聚合物薄膜支撐樣品之多孔盤上。隨後，將多孔板置放於繞射儀中且使用40 kV/40 mA發生器設置，使用在透射模式(步長0.0130° 2θ)下運行之Cu K輻射(α1λ=1.54060 Å；α2=1.54443 Å；β=1.39225 Å；α1:α2比率=0.5)進行分析。使用以上技術以產生圖13、圖20及圖27中之影像。
下表9提供對圖案4進行之XRPD之結果，其呈現急劇峰，表明樣品由結晶材料構成。在圖案4上之XRPD中在6.1±0.2°、15.0±0.2°、27.5±0.2°及28.1±0.2°下觀測到顯著峰。 表9.圖案4之XRPD峰
位置 [°2θ] 間距 [Å] 相對強度 [%]
6.13 14.416 100
9.55 9.265 20.37
14.64 6.049 14.50
15.03 5.896 21.29
17.84 4.971 12.89
18.44 4.811 12.04
20.24 4.387 6.94
21.25 4.181 10.22
21.97 4.046 5.55
25.73 3.462 6.79
26.42 3.374 6.40
27.55 3.238 29.60
28.15 3.170 29.11
29.61 3.017 6.00
在某些實施例中，型態形式為圖案4且其特徵在於XRPD圖案包含至少2個選自以下之峰：6.1±0.2°、15.0±0.2°、27.5±0.2°及28.1±0.2°。
在某些實施例中，型態形式為圖案4且其特徵在於XRPD圖案包含至少3個選自以下之峰：6.1±0.2°、15.0±0.2°、27.5±0.2°及28.1±0.2°。
在某些實施例中，型態形式為圖案4且其特徵在於XRPD圖案包含選自以下之2θ值：6.1±0.2°、15.0±0.2°、27.5±0.2°及28.1±0.2°。
實例 5. PLM 成像在存在結晶度(雙折射率)之情況下進行PLM成像。使用配備有Motic相機及影像捕捉軟體(Motic Images Plus 2.0)之Olympus BX50偏光顯微鏡測定PLM成像。除非另外陳述，否則使用20×物鏡記錄所有影像。使用以上技術以產生圖2、圖37，圖44、圖62及圖74至圖86中之影像。
實例 6 ： 熱解重量分析 (TGA)稱取大致5 mg材料置於敞口鋁盤中且裝載於同步熱解重量/差熱分析儀(TG/DTA)中且保持在室溫下。隨後以10℃/分鐘之速率將樣品自20℃加熱至300℃，在該時間期間，記錄樣品重量變化及任何示差熱事件(DTA)。使用流動速率為300 cm 3/分鐘的氮氣作為吹掃氣體。使用以上技術以產生圖3、圖33、圖34、圖35、圖38，圖45、圖63、圖87及圖88中之影像。
實例 7 ： 差示掃描熱量測定 (DSC)稱取大致5 mg材料置於DSC鋁盤中且用刺穿型鋁蓋非氣密密封。隨後將樣品盤裝入Seiko DSC6200 (裝備有冷卻器)中，冷卻且保持在20℃下。一旦獲得穩定的熱流反應，則以10℃/分鐘的掃描速率加熱樣品及參考物至360℃且監測所產生的熱流反應。使用流動速率為50 cm 3/分鐘的氮氣作為吹掃氣體。使用以上技術以產生圖4、圖39、圖46、圖64，圖65及圖66中之影像。
實例 8. 結晶及競爭性漿料實驗使用大約10 mg圖案1進行競爭性漿料實驗。稱取圖案2/6混合物及圖案3且將其添加至1.5 mL玻璃瓶中。使用100 µL等分試樣之溶劑製備樣品直至形成流動漿料。在環境溫度下攪拌樣品48小時。在60℃下攪拌第二組樣品48小時。收集所有樣品，且分離固體且藉由XRPD分析。使用以上技術以產生圖50、圖51及圖55至圖59中之影像。 表10.競爭性漿料實驗之結果及觀測結果
樣品 輸入材料 溶劑 溶劑體積 (μL) 溫度 觀測結果 XRPD 形式
1 1 + 2 + 3 EtOH 1000 環境 黃色漿料 1
2 1 + 2 + 3 MEK 1000 環境 黃色漿料 1以及痕量2
3 1 + 2 + 3 2N HCl 1000 環境 黃色漿料 1
4 1 + 2 + 3 IPA 1000 環境 黃色漿料 1以及痕量2
5 1 + 2 + 3 MeCN/水(97:3 % v/v) 1000 環境 黃色漿料 1
6 1 + 2 + 3 丙酮/水(85:15 % v/v) 1000 環境 黃色漿料 1
7 1 + 2 + 3 EtOH 1000 60℃ 黃色漿料 1
8 1 + 2 + 3 MEK 1000 60℃ 黃色漿料 1、2及3之混合物
9 1 + 2 + 3 2N HCl 1000 60℃ 黃色漿料 1以及痕量2
10 1 + 2 + 3 IPA 1000 60℃ 黃色漿料 1以及痕量2
11 1 + 2 + 3 MeCN/水(97:3 % v/v) 1000 60℃ 黃色漿料 1
12 1 + 2 + 3 丙酮/水(85:15 % v/v) 1000 60℃ 黃色漿料 1
實例 9. DVS 實驗之後的 XRPD 分析XRPD分析係在PANalytical X'pert pro上進行，在3與35° 2θ之間掃描樣品。溫和研磨材料以釋放任何聚結物且裝載於以Kapton或Mylar聚合物薄膜支撐樣品之多孔盤上。隨後，將多孔板置放於繞射儀中且使用40 kV/40 mA發生器設置，使用在透射模式(步長0.0130° 2θ)下運行之Cu K輻射(α1λ=1.54060 Å；α2=1.54443 Å；β=1.39225 Å；α1:α2比率=0.5)進行分析。
藉由XRPD分析DVS後之樣品。在進行DVS之後，藉由XRPD分析樣品以確認材料之任何變化。使用以上技術以產生圖7、圖42及圖49中之影像。
實例 10. 1 週後之穩定性研究使用大約10 mg材料進行穩定性研究。針對XRPD及HPLC分析，一式兩份製備樣品。將一組樣品加蓋且儲存於環境光、環境溫度及環境濕度下。將一組樣品加蓋且儲存於80℃下之烘箱中。將一組樣品(75%)開封且在40℃下儲存於含有氯化鈉溶液之乾燥器中。7天後，收集樣品且藉由XRPD及HPLC分析。使用以上技術以產生圖52、圖53及圖54中之影像。
實例 11. 各種溶劑溶解度系統使用如表11、12及13中所提供之各種溶劑進行溶劑溶解度實驗以測定固體形成。將已知體積等分試樣(通常5體積)之溶劑添加至大致10 mg呈二鹽酸鹽形式之非晶形化合物1中。在各次添加之間，針對溶解對混合物進行檢查且若無明顯溶解，則將混合物加熱至大約40℃並再次檢查。繼續此程序直至觀測到溶解或直至已添加100體積溶劑。分離所有觀測到之固體且藉由XRPD分析。
溶劑之實例包括但不限於1,4-二㗁烷、甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、丁酮、乙氧基乙醇、三氟乙醇、甲基-THF、丙酮、乙腈、苯甲醚、氯苯、DMSO、DMF、異丙苯、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙二醇、庚烷、乙酸異丙酯、硝基甲烷、n-甲基吡咯啶酮、MIBK、t-BME、四氫呋喃、甲苯、水及其混合物。使用以上技術以產生圖8、圖9、圖10、圖11、圖12、圖14中之影像。 表11.來自溶劑篩選之大致溶解度結果
樣品 溶劑 大致溶解度 (mg/mL)
1 1,4-二㗁烷 ＜5
2 1-丁醇 ＜5
3 2,2,2-三氟乙醇 ＞200
4 2-丁酮 ＜5
5 2-乙氧基乙醇 ＜5
6 2-甲基THF ＜5
7 2-丙醇 大約 5
8 丙酮 ＜5
9 乙腈 ＜5
10 乙腈/水(90:10 % v/v) ＜5
11 苯甲醚 ＜5
12 氯苯 ＜5
13 DMSO 大約 5
14 DMF ＜5
15 異丙苯 大約 5
16 二氯甲烷 ＜5
17 乙醇 大約 5
18 乙醇/水(85:15 % v/v) ＜5
19 乙酸乙酯 ＜5
20 乙二醇 50
21 庚烷 ＜5
22 乙酸異丙酯 ＜5
23 甲醇 大約5
24 甲醇/水(95:5 % v/v) 20
25 硝基甲烷 33
26 N-甲基吡咯啶酮 ＜5
27 甲基異丁基酮 ＜5
28 三級丁基甲基醚 ＜5
29 四氫呋喃 ＜5
30 四氫呋喃/水(99:1 % v/v) ＜5
31 甲苯 ＜5
32 去離子水 ＞200
表12.來自溶劑溶解度篩選之XRPD結果
樣品 溶劑 XRPD
1 1,4-二㗁烷 圖案1
2 1-丁醇 圖案2
3 2,2,2-三氟乙醇 圖案3
4 2-丁酮 圖案2
5 2-乙氧基乙醇 圖案2
6 2-甲基THF 圖案2
7 2-丙醇 圖案2
8 丙酮 圖案5
9 乙腈 圖案4
10 乙腈/水(90:10 % v/v) 圖案1
11 苯甲醚 圖案6
12 氯苯 非晶形
13 DMSO 非晶形
14 DMF 非晶形
15 異丙苯 圖案2
16 二氯甲烷 圖案1
17 乙醇 圖案1
18 乙醇/水(85:15 % v/v) 圖案1
19 乙酸乙酯 圖案2
20 乙二醇 無固體
21 庚烷 圖案3
22 乙酸異丙酯 圖案2
23 甲醇 圖案1
24 甲醇/水(95:5 % v/v) 圖案1
25 硝基甲烷 圖案1
26 N-甲基吡咯啶酮 圖案2
27 甲基異丁基酮 圖案2
28 三級丁基甲基醚 圖案5
29 四氫呋喃 圖案1
30 四氫呋喃/水(99:1 % v/v) 圖案1
31 甲苯 圖案2
32 水 無固體
在移除初始固體之後，將觀測到溶解之樣品開封且使其蒸發。此產生圖30及圖31中之繞射圖。 表13.來自蒸發實驗之觀測結果
樣品 溶劑系統 蒸發後之觀測結果
1 1,4-二㗁烷 無固體
2 丙酮/水(20:80 % v/v) 黃色固體
3 2,2,2-三氟乙醇 黃色固體
4 2-丁酮 無固體
5 2-丙醇 無固體
6 丙酮 無固體
7 乙腈 無固體
8 乙腈/水(90:10 % v/v) 無固體
9 二氯甲烷 無固體
10 乙醇 少量黃色固體
11 乙醇/水(85:15 % v/v) 少量黃色固體
12 乙酸乙酯 無固體
13 庚烷 無固體
14 乙酸異丙酯 無固體
15 甲醇 無固體
16 甲醇/水(95:5 % v/v) 少量黃色固體
17 2N HCl 無固體
18 甲基異丁基酮 無固體
19 三級丁基甲基醚 無固體
20 四氫呋喃 無固體
21 甲苯 無固體
實例 12. 反溶劑添加實驗反溶劑添加實驗使用在各樣品中分層於物質溶液上之所選反溶劑(例如t-BME)進行直至觀測到沈澱或添加1 mL反溶劑。樣品儲存於大約5℃之冰箱中以促進沈澱，且收集任何觀測到的固體且藉由XRPD分析，如表14及15中所提供。使用實例13中所列之溶劑系統製備材料溶液。使用以上技術以產生圖32中之影像。 表14.來自反溶劑添加實驗之觀測結果
樣品 溶劑系統 反溶劑 反溶劑體積 (μL) 添加 AS 後之觀測結果
1 1,4-二㗁烷 t-BME 1000 澄清無色溶液
2 丙酮/水(20:80 % v/v) t-BME 1000 澄清無色溶液
3 2,2,2-三氟乙醇 t-BME 500 黃色固體
4 2-丁酮 t-BME 1000 澄清無色溶液
5 2-乙氧基乙醇 t-BME 1000 澄清無色溶液
6 2-丙醇 t-BME 1000 澄清無色溶液
7 丙酮 t-BME 1000 澄清無色溶液
8 乙腈 t-BME 1000 澄清無色溶液
9 乙腈/水(90:10 % v/v) t-BME 1000 澄清無色溶液
10 苯甲醚 t-BME 1000 澄清無色溶液
11 異丙苯 t-BME 1000 澄清無色溶液
12 二氯甲烷 t-BME 1000 澄清無色溶液
13 乙醇 t-BME 1000 澄清無色溶液
14 乙醇/水(85:15 % v/v) t-BME 1000 澄清無色溶液
15 乙酸乙酯 t-BME 1000 澄清無色溶液
16 庚烷 t-BME 1000 澄清無色溶液
17 乙酸異丙酯 t-BME 1000 澄清無色溶液
18 甲醇 t-BME 1000 澄清無色溶液
19 甲醇/水(95:5 % v/v) t-BME 1000 澄清無色溶液
20 2N HCl t-BME 1000 澄清無色溶液
21 甲基異丁基酮 t-BME 1000 澄清無色溶液
22 三級丁基甲基醚 庚烷 1000 澄清無色溶液
23 四氫呋喃 t-BME 1000 澄清無色溶液
24 甲苯 t-BME 1000 澄清無色溶液
表15.來自反溶劑添加實驗之所觀測到之固體
樣品 溶劑系統 反溶劑 XRPD
1 1,4-二㗁烷 t-BME 無固體
2 丙酮/水(20:80 % v/v) t-BME 無固體
3 2,2,2-三氟乙醇 t-BME 圖案3
4 2-丁酮 t-BME 無固體
5 2-乙氧基乙醇 t-BME 無固體
6 2-丙醇 t-BME 無固體
7 丙酮 t-BME 無固體
8 乙腈 t-BME 無固體
9 乙腈/水(90:10 % v/v) t-BME 無固體
10 苯甲醚 t-BME 無固體
11 異丙苯 t-BME 無固體
12 二氯甲烷 t-BME 無固體
13 乙醇 t-BME 無固體
14 乙醇/水(85:15 % v/v) t-BME 無固體
15 乙酸乙酯 t-BME 無固體
16 庚烷 t-BME 無固體
17 乙酸異丙酯 t-BME 無固體
18 甲醇 t-BME 無固體
19 甲醇/水(95:5 % v/v) t-BME 無固體
20 2N HCl t-BME 無固體
21 甲基異丁基酮 t-BME 無固體
22 三級丁基甲基醚 庚烷 無固體
23 四氫呋喃 t-BME 無固體
24 甲苯 t-BME 無固體
實例 13. 圖案 2 、圖案 3 及圖案 5 之規模放大圖案2經由添加100 µL等分試樣之MEK而規模放大至呈二HCl鹽形式之大致500 mg非晶形化合物1，直至形成流動漿料為止。漿料隨後在環境溫度與40℃之間進行溫度循環大致72小時。收集樣品，且藉由XRPD分析漿料之等分試樣。隨後分離固體且在40℃下真空乾燥大致4小時。所得材料為圖案2與圖案6之混合物。
圖案3經由添加100 µL等分試樣之乙醇而規模放大至呈二HCl鹽形式之大致500 mg非晶形化合物1，直至形成流動漿料為止。漿料隨後在環境溫度與40℃之間進行溫度循環大致72小時。收集樣品，且藉由XRPD分析漿料之等分試樣。隨後分離固體且在40℃下真空乾燥大致4小時。
圖案5經由添加100 µL等分試樣之乙醇而規模放大至呈二HCl鹽形式之大致500 mg非晶形化合物1，直至形成流動漿料為止。漿料隨後在環境溫度與40℃之間進行溫度循環大致72小時。收集樣品，且藉由XRPD分析漿料之等分試樣。隨後分離固體且在40℃下真空乾燥大致4小時。隨後將此所得物質於10 mL甲基異丁基酮中再漿化二十四小時。藉由XRPD分析漿料之等分試樣。隨後分離固體且在40℃下真空乾燥大致四小時。藉由XRPD分析經乾燥之材料。
實例 14. pH 溶解度及 pH 溶劑系統在pH 2至pH 13下對圖案7固體進行pH溶解度實驗。總共12個小瓶含有圖案7(100 mg)及500 µL之66%DMSO:33%THF (% v/v)，為了製造漿料。各漿料之起始pH係使用pH測定計量測。使用乙酸或1 M氫氧化鈉溶液之等分試樣將各小瓶之pH調節至所需pH。若在所選pH下觀測到溶解，則添加額外圖案7固體至小瓶中，直至漿料保持或添加最多500 mg。隨後視需要再調節pH。測定經回收固體具有高純度(面積%)，其中大部分實驗傳回99.5及99.4%之值。純度值在pH值之間無顯著差異，但固體來自pH 4，其中面積純度%經測定為99.9%。經過濾母液之濃度分析顯示，隨著系統pH增大，濃度值通常降低(亦即降低溶解度)。在pH 4及pH 8下觀測到發黏、高度黏性漿料。使用以上技術以產生圖67、圖68及圖69中之繞射圖。
實例 15. 第 1 組之結晶用第1組對圖案7進行小規模結晶試驗，以測定改變如表16及表17中所提供之DMSO/THF溶劑系統中圖案7之起始濃度的效果。製備若干濃度之於DMSO/THF中之圖案7，分別具有100、150及200 mg/mL之起始濃度。在66% DMSO:33% THF(% v/v)之體積中製備樣品且以適當起始濃度添加圖案7 (200 mg)。在環境溫度下將乙酸(100 μL等分試樣)添加至各樣品中，直至實現溶解為止。在三種濃度中之每一者下，藉由使用a) 1:1當量比之乙酸與鹼(1 M氫氧化鈉溶液)，或b)使用1 M氫氧化鈉將最終pH調節至12，自溶液中使固體結晶。使用pH測定計量測溶液之pH且使用1 M氫氧化鈉溶液將其調節至pH 12。
在環境溫度下在經由電磁攪拌器板提供之攪拌下，攪拌樣品組大約18小時。在大約18小時後，停止攪拌且使用0.45 μm PVDF針頭過濾器及注射器過濾上清液。藉由HPLC分析上清液之濃度。將小瓶中之剩餘漿料分別轉移至0.22 μm耐綸過濾器離心管中且藉由離心分離固體，且為了純度藉由XRPD、PLM及HPLC分析所回收之固體。使用以上技術以產生圖70及圖71中之影像。 表16.第1組：pH為12
起始游離鹼質量(mg) 起始體積(DMSO:THF 66/33) mL) 起始濃度(mg/mL) 添加之乙酸(mL) 添加之1 M NaOH溶液(mL) 最終pH
200 2 100 2.4 39 12.26
200 1.3 150 1.8 33.5 12.13
200 1 200 1.2 23 12.31
表17.第1組：1:1酸與鹼比率
起始體積(DMSO:THF 66/33) mL 起始濃度(mg/mL) 添加之乙酸(mL) 乙酸當量 添加之1 M NaOH溶液(mL) 最終pH
2 100 2.4 94 42.1 12.42
1.3 150 1.8 70.5 31.6 12.22
1 200 1.2 47 21 12.02
實例 16. 結晶第 2 組在圖案7上進行小規模結晶試驗，其中第2組聚焦於圖案7之最適合pH範圍，如表18中所提供。第2組的結晶實驗之起始濃度降至44 mg/mL且最終pH亦自12降低至7，以便減小所需鹼的體積。
藉由添加圖案7 (200 mg)與DMSO (3 mL)及THF (1.6 mL)製備樣品(1及2)以便形成漿料。使用溫度控制塊將所得漿料加熱至70℃。添加乙酸直至實現溶解為止。將實驗保持在70℃下1小時。在1小時後，將樣品1添加於100 μL等分試樣中之1 M氫氧化鈉溶液，直至實驗達到pH 7為止。隨後以0.25℃/分鐘之速率將實驗自70℃冷卻至25℃。樣品2溶液以0.25℃/分鐘之速率自70℃冷卻至25℃。一旦此實驗達到25℃，將1 M氫氧化鈉溶液添加於100 μL等分試樣中直至實驗達到pH 7為止。在環境溫度下在經由電磁攪拌器板提供之攪拌下，攪拌樣品二者大約18小時。在大約18小時後，停止攪拌且使用0.45 μm PVDF針頭過濾器及注射器過濾上清液。藉由HPLC分析上清液之濃度。將各樣品中之剩餘漿料分別轉移至0.22 μM耐綸過濾器離心管中，且藉由離心分離固體。為了純度藉由XRPD、PLM及HPLC分析所回收之固體。使用以上技術以產生圖72中之第2及第3繞射圖。 表18.第2組
小瓶 實驗 FB 質量(mg) 起始體積 (DMSO:THF 66/33) 起始濃度 (mg/mL) 添加之乙酸(mL) 添加之1 M 氫氧化鈉溶液(mL) 最終 pH
1 添加1 M氫氧化鈉 200 4.57 44 2.85 mL 52.5 7.06
2 添加1 M氫氧化鈉 200 4.57 44 2.85 mL 52.5 7.38
實例 17. 結晶第 3 組用第3組(參見表19)在圖案7上進行小規模結晶試驗，以測定接種效果，藉此使用冷卻及等溫加工二者。藉由添加圖案7 (200 mg)及1 mL 66% DMSO:33% THF (% v/v)製備樣品(1及2)以便形成漿料。在環境溫度下將乙酸添加於100 μL等分試樣中直至注意到溶解。將氫氧化鈉溶液(1 M)添加於100 μL等分試樣中，直至pH達到pH 5。隨後用4 mg (2%)圖案7接種溶液且用1 M氫氧化鈉溶液進一步調節pH直至獲得pH 7為止。在環境溫度下在經由電磁攪拌器板提供之攪拌下，攪拌樣品1大約18小時。樣品2在5℃下以0.1℃/分鐘冷卻且攪拌大致18小時。在大約18小時後，停止攪拌且使用0.45 μm PVDF針頭過濾器及注射器過濾各樣品之上清液。藉由HPLC分析上清液之濃度。將來自各樣品之剩餘漿料分別轉移至0.22 μM耐綸過濾器離心管中，且藉由離心分離固體。為了純度藉由XRPD、PLM及HPLC分析所回收之固體。使用以上技術以產生圖72中之第3及第4繞射圖。 表19.第3組
小瓶 實驗 起始濃度 (mg/mL) 添加之乙酸(mL) 添加以達到pH 5 之1 M 氫氧化鈉溶液(mL)    pH 添加以達到pH 7 之1 M 氫氧化鈉溶液(mL) 最終 pH
1 環境攪拌 200 1.3 18 5.07 5.7 7.18
2 在攪拌下冷卻 200 1.3 18 5.09 5.5 7.04
實例 18. 結晶第 4 組使用較高濃度(5M及10M)之氫氧化鈉溶液用第4組(參見表20)在圖案7上進行小規模結晶，以便減小達到所需pH所要的體積。藉由添加圖案7 (200 mg)製備樣品且在環境溫度下添加1 mL之66% DMSO:33% THF (% v/v)以便形成漿料。在環境溫度下將乙酸添加於100 μL等分試樣中直至注意到溶解。隨後將氫氧化鈉溶液(5 M)添加於100 μL等分試樣中，直至系統之pH達到pH 5。隨後用圖案7(4 mg或2%)接種溶液且藉由添加氫氧化鈉溶液(NaOH)將樣品之pH調節至pH 7；其中小瓶1含有5 M NaOH且小瓶2含有10 M NaOH。在環境溫度下在經由電磁攪拌器板提供之攪拌下，攪拌樣品大約18小時。在大約18小時之後，停止攪拌且藉由真空過濾，使用Büchner漏斗及Whatman 1級濾紙分離任何固體之形成。為了純度藉由XRPD、PLM及HPLC分析所回收之固體，且藉由HPLC分析上清液之濃度。使用以上技術以產生圖73中之繞射圖。 表20.第4組
小瓶 實驗 起始濃度 (mg/mL) 添加之乙酸(mL) 添加以達到pH 5 之氫氧化鈉溶液(mL) pH 添加以達到pH 7 之氫氧化鈉溶液(mL) 最終pH
1 5 M氫氧化鈉 200 1.3 1.45 5 3.1 7.05
2 10 M氫氧化鈉 200 1.3 0.51 5 1.6 7.02
實例 19. 成熟實驗將100 μL等分試樣之所選溶劑添加至40 mg非晶圖案1中直至形成流動漿料，如表21及表22中所提供。漿料在環境溫度與40℃之間進行溫度循環72小時。隨後收集樣品，且分離所觀測到之固體且藉由XRPD分析。
隨後將樣品乾燥且藉由XRPD再分析。為了進行乾燥，將XRPD盤置放於40℃下之烘箱中且使其乾燥大約4小時，其後藉由XRPD分析經乾燥之樣品。使用以上技術以產生圖16、圖17、圖18、圖19、圖20、圖21、圖22、圖23、圖24、圖25、圖26，圖27、圖28及圖29中之繞射圖。 表21.成熟實驗之觀測結果
樣品 溶劑系統 溶劑體積 (μL) 初始觀測結果 成熟後之觀測結果
1 1,4-二㗁烷 1000 黃色漿料 淡黃色漿料
2 丙酮/水(20:80 % v/v) 500 黃色漿料 黃色漿料
3 2,2,2-三氟乙醇 200 黃色漿料 黃色溶液
4 2-丁酮 1000 黃色漿料 黃色漿料
5 2-乙氧基乙醇 1000 淡黃色漿料 黃色漿料
6 2-丙醇 1000 黃色漿料 淡黃色漿料
7 丙酮 1300 黃色漿料 淡黃色漿料
8 乙腈 1300 黃色漿料 淡黃色漿料
9 乙腈/水(90:10 % v/v) 1000 黃色漿料 黃色漿料
10 苯甲醚 1200 黃色漿料 黃色漿料
11 異丙苯 1200 黃色漿料 黃色漿料
12 二氯甲烷 700 黃色漿料 淡黃色漿料
13 乙醇 700 黃色漿料 黃色漿料
14 乙醇/水(85:15 % v/v) 1300 淡黃色漿料 黃色漿料
15 乙酸乙酯 1500 淡黃色漿料 黃色漿料
16 庚烷 1500 黃色漿料 黃色漿料
17 乙酸異丙酯 400 黃色漿料 黃色漿料
18 甲醇 300 淡黃色漿料 黃色漿料
19 甲醇/水(95:5 % v/v) 400 淡黃色漿料 黃色漿料
20 2N HCl 1500 淡黃色漿料 黃色漿料
21 甲基異丁基酮 1500 黃色漿料 黃色漿料
22 三級丁基甲基醚 1500 黃色漿料 黃色漿料
23 四氫呋喃 1500 黃色漿料 黃色漿料
24 甲苯 1500 黃色漿料 淡黃色漿料
表22.成熟實驗之後的XRPD結果
樣品 溶劑系統 成熟後之 XRPD 乾燥後之 XRPD
1 1,4-二㗁烷 轉換至2 轉換至2
2 丙酮/水(20:80 % v/v) 不充足固體 不充足固體
3 2,2,2-三氟乙醇 無固體 無固體
4 2-丁酮 圖案2 圖案2
5 2-乙氧基乙醇 圖案2 圖案2
6 2-丙醇 圖案3 圖案3
7 丙酮 圖案2 圖案2
8 乙腈 圖案4 圖案2
9 乙腈/水(90:10 % v/v) 圖案1 圖案1
10 苯甲醚 弱圖案 5，具有額外峰
11 異丙苯 弱圖案 5，具有額外峰
12 二氯甲烷 圖案2 圖案2
13 乙醇 圖案3 (非晶形鹵基) 圖案3
14 乙醇/水(85:15 % v/v) 圖案1 (高度結晶) 圖案1 (高度結晶)
15 乙酸乙酯 圖案2 (非晶形鹵基) 圖案5
16 庚烷 弱圖案 圖案3及圖案6
17 乙酸異丙酯 圖案2 圖案2
18 甲醇 圖案1 (高度結晶) 圖案1 (高度結晶)
19 甲醇/水(95:5 % v/v) 圖案1 圖案1
20 2N HCl 圖案1 圖案1
21 甲基異丁基酮 圖案5 圖案5
22 三級丁基甲基醚 弱圖案 弱圖案
23 四氫呋喃 圖案2 圖案2
24 甲苯 弱圖案 圖案5
實例 20. 熱力學溶解度在pH 4.2下，在水中對圖案1、圖案2/6混合物、圖案3、非晶形二HCl鹽及圖案7進行熱力學溶解度，如在表23中所提供。所有樣品均以30 mg/mL製備。得到初始觀測結果。在環境溫度下攪拌樣品大約24小時。收集樣品且得到觀測結果。經由離心分離所觀測到之固體。藉由HPLC分析來自經過濾樣品之母液。藉由在去離子水中將冰醋酸(11.6 mL)稀釋至100 mL，隨後添加乙酸鈉(1.07 g)及乙酸溶液(5.9 mL)來製備pH 4.3溶液，與去離子水一起製備高達500 mL，隨後將pH調節至4.2。使用以上技術以產生圖60中之影像。 表23.來自熱力學溶解度實驗之觀測結果及結果
樣品 形式 T=0 小時下之觀測結果 T=24 小時下之觀測結果
1 圖案1 黃色漿料 黃色溶液
2 圖案2/6 黃色溶液(在添加時溶解) 黃色溶液
3 圖案3 黃色溶液(在添加時溶解) 黃色溶液
4 非晶形二HCl 黃色溶液(在添加時溶解) 黃色溶液
5 圖案7 灰白色漿料 灰白色漿料
實例 21. 關於化合物 1 游離鹼材料之結晶實驗之概述來自實例17、18、19及20之實驗概述於下表24中。 表24：結晶條件之概述
組 實驗 起始濃度 所用鹼 用於沈澱之目標pH 實驗概述
1 1 100 1M 12 添加氫氧化鈉至pH 12
2 100 1M 12 酸與鹼之1:1比率
3 150 1M 12 添加氫氧化鈉至pH 12
4 150 1M 12 酸與鹼之1:1比率
5 200 1M 12 添加氫氧化鈉至pH 12
6 200 1M 12 酸與鹼之1:1比率
2 7 44 mg/mL 1M 7 在添加DMSO/THF之後，實驗加熱至70℃。 在冷卻至25℃之後添加鹼。
8 44 mg/mL 1M 7 在添加DMSO/THF之後，實驗加熱至70℃。 在冷卻至25℃之後添加鹼。
3 9 200 mg/mL 1M 7 實驗在pH 5 (2%)下接種。接種後環境攪拌。
10 200 mg/mL 1M 7 實驗在pH 5 (2%)下接種。接種後冷卻至5℃。
4 11 200 mg/mL 5M 7 實驗在pH 5 (2%)下接種。接種後環境攪拌。
12 200 mg/mL 10M 7 實驗在pH 5 (2%)下接種。接種後環境攪拌。
實例 22. 圖案 11 之形成在環境溫度下於N,N'-二甲基乙醯胺中製備化合物 1二HCl之飽和溶液，且溶液隨後以0.1℃/分鐘自60℃冷卻至25℃。使樣品保持在環境溫度下直至獲得較大晶體(大概兩週)。在試圖進行偏光顯微法期間，晶體在攪拌溶液後再溶解。將溶液置放於冰箱中一週以促進晶體生長，但未出現晶體。最後，添加大約10滴丙酮作為反溶劑且得到結晶。
實例 23. 圖案 11 之單晶 X 射線分析選擇圖案11之合適的晶體且使用paratone油安裝在環中。使用Bruker D8Venture繞射儀收集資料，該繞射儀配備有在具有Cu-Kα輻射(1.54178Å)之100(2)K下在關閉模式下操作之Photon III偵測器。在具有ShelXT(固有定相)結構解決方案程式之Olex2軟體包中溶解結構且使用最小平方最小化用ShelXL3改進包改進。收集、溶解及改進三斜晶空間群P-1中之資料。
所有非氫原子均位於傅立葉圖(Fourier map)中，且其位置有所改進，之後描述其所有非氫原子之各向異性熱移動。在該結構內，改進兩個完整的G1T28二鹽酸鹽式單元。所有完全佔據之氫原子均使用固定Uiso之騎乘模型以1.2倍(對於所有CH、CH 2及NH基團)及1.5倍(對於所有CH 3基團)置放於計算位置中。所有部分佔據之羥基氫原子位於傅立葉圖中且改進其位置及佔有率。
最高殘餘傅里葉峰值被認為是來自C(1)之大約0.54 e.Å -3，大約1.19 Å，及最深的傅立葉孔被認為是來自Cl(2)之-0.29 e.Å -3，大約0.63 Å。
晶體資料改進圖案11之晶體學參數描述於下表25中。C 24H 33Cl 2N 8O 1.5(M =528.48 g/mol)：三斜晶、空間群P-1 (第2號)，a=12.2824(2) Å，b=14.5593(3) Å，c=15.9459(3) Å，α=72.0580(10)°，β=85.7150(10)°，γ=74.6560(10)°，V=2616.05(9) Å3，Z=4，T=100.0 K，μ(CuKα)=2.523 mm-1，D計算=1.342 g/cm 3，量測之77718反射(6.598° ≤ 2Θ ≤ 149.518°), 10714獨特(R int=0.0685, R sigma=0.0357)，其用於所有計算中。最終R 1為0.0461 (I＞2σ(I))且wR 2為0.1363(所有資料)。 表25.改進圖案11之晶體學參數
圖案 11 ( 二 HCl 半水合物 )
經驗公式 C 24H 33Cl 2N 8O 1.5
式量 528.48
溫度/K 100
晶體系統 三斜晶
空間群 P-1
a/Å 12.2824(2)
b/Å 14.5593(3)
c/Å 15.9459(3)
α/° 72.0580(10)
β/° 85.7150(10)
γ/° 74.6560(10)
體積/Å 3 2616.05(9)
Z 4
ρcalcg/cm 3 1.342
μ/mm -1 2.523
F(000) 1116
晶體大小/mm 3 0.18×0.08×0.02
輻射 CuKα (λ = 1.54178)
資料收集之2Θ範圍/° 6.598至149.518
指標範圍 -15 ≤ h ≤ 15、-18 ≤ k ≤ 18、-19 ≤ l ≤ 19
收集之反射 77718
獨立反射 10714 [Rint = 0.0685，Rsigma = 0.0357]
資料/限定/參數 10714/0/633
F 2上之擬合優度 1.038
最終R指數[I＞=2σ (I)] R1 = 0.0461，wR2 = 0.1260
最終R指數[所有資料] R1 = 0.0613，wR2 = 0.1363
最大差分峰/孔/e Å -3 0.54/-0.29
實例 24. 圖案 11 之單晶測定結果發現呈二鹽酸鹽形式之化合物 1之半水合物極具結晶且具有如下單位晶胞尺寸：
三斜晶P-1   
a=12.2824(2) A a=72.0580(10) o
b=14.5593(3) A b=85.7150(10) o
c=15.9459(3) A a=74.6560(10) o
體積=2,616.05 (9) A 3   
Z= 4，Z' = 2   
此不對稱單元含有兩個完整化合物 1式單元及兩個氯離子。計算溶劑遮罩且在單位晶胞中之空隙中在341.0 ų之體積內發現91.1電子。此對應於每不對稱單元45.5電子及每G1T28式單元22.75電子。此與每個G1T28分子50%佔用之一種額外氯離子及水分子之存在一致，每個不對稱單元總計44個電子。移除溶劑遮罩以便測定在細胞來源處與單位晶胞相交之通道內發現之無序氯化物的位置。
最終改進參數如下： R 1[I ＞ 2σ(I)] = 4.61 % GooF (擬合優度) = 1.038 wR 2(所有資料) = 13.63 % R int= 6.85 %
結構內之封裝展示為高效的，由此注意到1.342 g/cm 3之中等密度。溶劑遮罩沿含有無序溶劑及相對離子之a軸應用至通道。
在不對稱單元中指出離散氫接合模體，如圖90中所示。質子化哌𠯤(H(29)或H29)')與氯相對離子(Cl(1)或Cl(2))之間及醯胺氫(H(3)或H(3)')與氯相對離子(Cl(1)或Cl(2))之間的氫鍵結締合，其中H(29)…Cl(1) / H(29)'…Cl(2)及Cl(1)…H(3)' /Cl(2)…H(3)分別量測為2.08(3) / 2.10(3)及2.40(3) / 2.36(3) Å。
除了注意到的離散籠狀氫鍵結締合之外，嘧啶及橋封胺似乎展示清晰締合。發現此相互作用具有適中強度，量測N(9)與H(19)之間的2.15(2) Å，形成R22(8)模體。不存在π-π相互作用之證據，對結晶之主要驅動係經由氫鍵形成，如上文所述。結構中之分子之間的剩餘相互作用由範德瓦耳斯相互作用(van de Waal's interaction)組成。已計算模擬XRPD繞射圖且與圖案11之實驗繞射圖比較(圖96，參見表26及27)。繞射圖彼此不一致。 表26.圖案11之XRPD模擬峰清單
編號 位置 [°2θ] 間距 [Å] 高度[cts] 相對強度 [%]
1 5.8209 15.17080 2075.83 20.53
2 6.5936 13.39452 10112.42 100
3 7.3734 11.97972 7190.89 71.11
4 9.2538 9.54913 52.20 0.52
5 10.0260 8.81529 3409.28 33.71
6 11.1511 7.92828 189.13 1.87
7 11.6573 7.58514 3732.39 36.91
8 12.7374 6.94428 1333.24 13.18
9 13.9012 6.36539 99.45 0.98
10 14.7220 6.01229 1164.27 11.51
11 15.0305 5.88958 2108.97 20.86
12 15.1432 5.84602 1602.37 15.85
13 15.9841 5.54030 3119.67 30.85
14 16.5233 5.36071 1270.96 12.57
15 16.7700 5.28239 445.67 4.41
16 17.5939 5.03682 326.19 3.23
17 17.8378 4.96850 2822.86 27.91
18 18.5352 4.78310 994.29 9.83
19 18.9219 4.68623 1632.15 16.14
20 19.0676 4.65074 3212.03 31.76
21 19.4254 4.56589 860.64 8.51
22 19.9606 4.44465 2694.80 26.65
23 20.5317 4.32229 179.94 1.78
24 20.8288 4.26130 750.55 7.42
25 21.4583 4.13769 905.33 8.95
26 21.6452 4.10237 471.94 4.67
27 22.0978 4.01937 297.14 2.94
28 22.4959 3.94913 6503.85 64.32
29 23.1964 3.83144 1588.05 15.70
30 23.9311 3.71545 236.96 2.34
31 24.1998 3.67479 1260.44 12.46
32 24.3822 3.64771 524.70 5.19
33 25.0249 3.55548 711.00 7.03
34 25.6050 3.47621 114.77 1.13
35 26.2507 3.39216 712.98 7.05
36 26.5654 3.35268 1069.11 10.57
37 27.1874 3.27737 990.66 9.80
38 27.3587 3.25725 428.86 4.24
39 28.0072 3.18327 272.76 2.70
40 28.3983 3.14033 132.18 1.31
41 28.6382 3.11455 569.96 5.64
42 28.7733 3.10024 600.54 5.94
43 29.3735 3.03825 603.26 5.97
44 30.1575 2.96103 250.17 2.47
45 30.6752 2.91221 206.57 2.04
46 30.8126 2.89955 297.80 2.94
47 31.0668 2.87640 306.34 3.03
48 31.5495 2.83348 181.12 1.79
49 31.7273 2.81801 153.60 1.52
50 32.3419 2.76584 316.57 3.13
51 32.6990 2.73645 406.20 4.02
52 32.9597 2.71539 220.82 2.18
53 33.2544 2.69201 443.02 4.38
54 33.5207 2.67123 254.44 2.52
55 34.0803 2.62863 397.79 3.93
56 34.2787 2.61387 121.68 1.20
57 34.6959 2.58339 141.94 1.40
58 34.9584 2.56459 81.57 0.81
表27.圖案11之最高強度模擬XRPD繞射圖峰
編號 位置 [°2θ] 間距 [Å] 高度[cts] 相對強度 [%]
1 5.8209 15.17080 2075.83 20.53
2 6.5936 13.39452 10112.42 100
3 7.3734 11.97972 7190.89 71.11
4 10.0260 8.81529 3409.28 33.71
5 11.6573 7.58514 3732.39 36.91
6 12.7374 6.94428 1333.24 13.18
7 14.7220 6.01229 1164.27 11.51
8 15.0305 5.88958 2108.97 20.86
9 15.1432 5.84602 1602.37 15.85
10 15.9841 5.54030 3119.67 30.85
11 16.5233 5.36071 1270.96 12.57
12 17.8378 4.96850 2822.86 27.91
13 18.5352 4.78310 994.29 9.83
14 18.9219 4.68623 1632.15 16.14
15 19.0676 4.65074 3212.03 31.76
16 19.9606 4.44465 2694.80 26.65
17 22.4959 3.94913 6503.85 64.32
18 23.1964 3.83144 1588.05 15.70
19 24.1998 3.67479 1260.44 12.46
20 26.5654 3.35268 1069.11 10.57
實例 24. 圖案 11 之單晶溶液圖案11之單晶溶液之座標及解析參數提供於下表28中： 表28.圖案11之原子座標
原子 x y z U(eq)
Cl1 5968.1(4) 7961.9(3) 4715.8(3) 27.07(11)
C1 1379.6(14) 3923.2(13) 3199.1(11) 19.8(3)
C2 1218.2(16) 3038.6(14) 3983.3(12) 26.1(4)
N3 774.0(15) 2331.4(13) 3714.7(12) 31.5(4)
O4 971.0(13) 1287.2(11) 2877.5(10) 34.9(3)
C4 1166.4(16) 2015.1(14) 3018.8(13) 27.5(4)
C5 1874.1(16) 2601.6(14) 2413.9(13) 26.2(4)
C6 2426.2(17) 2431.5(14) 1680.0(13) 26.9(4)
C7 2955.6(15) 3223.7(13) 1311.4(12) 22.5(4)
C8 3664.2(15) 3494.8(13) 608.8(12) 23.1(4)
N9 4016.6(12) 4321.3(11) 440.4(10) 21.1(3)
N29 4003.8(12) 9560.7(12) 3720.1(10) 21.3(3)
C10 3637.3(14) 4904.4(13) 979.8(11) 18.7(3)
N11 2977.4(12) 4724.2(11) 1682.7(10) 20.4(3)
C12 2670.0(14) 3867.6(13) 1847.7(12) 20.4(3)
N13 2042.9(13) 3467.9(11) 2543.4(10) 22.4(3)
C14 2044.9(15) 4496.8(14) 3537.7(12) 24.5(4)
C15 1312.3(17) 5098.3(15) 4115.2(13) 28.9(4)
C16 251.5(18) 5779.1(15) 3624.6(14) 34.5(5)
C17 -434.0(17) 5198.0(17) 3339.0(14) 34.7(5)
C18 273.0(16) 4603.2(15) 2759.6(13) 28.2(4)
N19 4016.4(13) 5755.4(11) 750.7(10) 21.2(3)
C20 3786.8(15) 6505.3(13) 1157.8(11) 19.8(3)
N21 4545.5(12) 7047.4(11) 996.8(10) 20.1(3)
C22 4444.0(15) 7740.1(12) 1413.9(11) 19.8(3)
C23 3596.1(14) 7936.8(12) 2007.6(12) 19.6(3)
C24 2757.8(15) 7413.6(14) 2111.0(13) 24.8(4)
C25 2842.4(15) 6706.2(14) 1684.8(13) 24.1(4)
N26 3518.6(12) 8641.4(11) 2473.3(10) 20.6(3)
C27 4464.3(17) 9099.2(15) 2348.5(13) 27.6(4)
C28 4219.2(19) 9942.0(15) 2762.0(13) 31.3(4)
C29 3811.0(17) 10355.8(15) 4159.4(15) 30.6(4)
C30 3039.5(16) 9086.1(15) 3850.9(14) 28.1(4)
C31 3300.8(16) 8258.1(14) 3421.1(12) 24.6(4)
Cl2 -741.1(4) 1809.4(4) 5414.3(3) 27.98(12)
N29 1143.4(13) 213.1(12) 6499.5(11) 24.6(3)
C1' 3792.0(14) 5843.2(13) 6922.0(11) 19.3(3)
C2' 4910.9(15) 6136.6(14) 6681.8(13) 24.4(4)
N3' 4798.2(14) 7190.1(13) 6583.2(11) 27.5(3)
O4' 4185.4(12) 8516.1(10) 7119.1(10) 31.8(3)
  C4' 4219.5(15) 7648.1(14) 7149.6(13) 24.5(4)
  C5' 3557.2(15) 7054.1(13) 7803.5(12) 22.6(4)
  C6' 2966.3(16) 7280.4(14) 8502.0(12) 24.5(4)
  C7' 2371.0(15) 6530.8(13) 8862.6(12) 21.6(4)
  C8' 1584.2(16) 6339.9(14) 9522.5(12) 23.2(4)
  N9' 1139.3(13 5562.6(11 9667.3(10) 22.0(3)
  C10' 1494.7(14 4960.0(13 9141.7(11) 18.9(3)
  N11' 2217.1(12 5071.8(11 8477.9(10) 19.3(3)
  C12' 2644.0(14 5861.3(13 8350.9(11) 19.2(3)
  N13' 3390.2(12 6168.8(11 7711.9(10) 19.8(3)
  C14' 2901.2(15 6362.3(13 6191.8(12) 22.5(4)
  C15' 3229.4(16 6008.9(14 5374.4(12) 26.4(4)
  C16' 3477.5(16 4872.2(14 5606.1(13) 27.0(4)
  C17' 4368.2(16 4352.5(14 6324.6(12) 25.1(4)
  C18' 4018.2(15 4703.1(13 7141.7(12) 23.5(4)
  N19' 1005.7(13 4170.4(11 9346.8(10) 21.2(3)
  C20' 1207.6(14 3410.0(13 8956.3(11) 19.2(3)
  N21' 342.1(12) 3005.5(11 8986.5(10) 21.6(3)
  C22' 455.3(15) 2284.2(13 8601.9(12) 21.2(3)
  C23' 1418.4(14 1932.0(13 8165.0(11) 19.8(3)
  C24' 2339.9(15 2319.0(13 8190.6(13) 23.3(4)
  C25' 2250.1(14 3050.6(13 8589.9(12) 22.2(4)
  N26' 1524.6(12 1195.2(11 7724.3(10) 20.4(3)
  C27' 1809.5(16 1545.0(14 6785.6(13) 25.9(4)
  C28' 2109.2(16 684.7(15) 6391.2(14) 27.4(4)
  C29' 1380.1(18 -613.6(16) 6098.7(16) 34.2(5)
  C30' 843.8(17) -116.7(14) 7447.6(13) 27.6(4)
  C31' 562.4(15) 759.4(13) 7821.8(12) 22.9(4)
表29.圖案11之非等向性位移參數(A 2x10 3)。非等向性位移因數指數呈以下形式：-2π 2[h 2a *2U 11+2hka*b*U 12+…]
原子 U11 U22 U33 U23 U13 U12
Cl1 25.4(2) 33.0(2) 23.3(2) -7.14(18) 3.64(1 -
C1 19.5(8) 25.8(9) 18.1(8) -10.7(7) 6.5(6) -9.4(7)
C2 27.7(9) 30.7(10) 22.5(9) -8.0(8) 4.1(7) -12.7(8)
N3 39.1(9) 33.2(9) 30.5(9) -12.5(7) 15.3(8) -23.6(8)
O4 47.7(8) 31.1(7) 35.6(8) -13.6(6) 13.9(7) -25.9(7)
C4 31.5(9) 25.7(9) 29.3(10) -8.5(8) 6.8(8) -15.9(8)
C5 30.5(9) 24.1(9) 29.0(10) -11.1(8) 8.6(8) -14.2(8)
C6 34.9(10) 22.6(9) 28.8(10) -12.0(8) 9.5(8) -14.1(8)
C7 27.4(9) 21.4(8) 22.6(9) -10.7(7) 5.6(7) -9.7(7)
C8 29.8(9) 22.5(8) 22.0(9) -12.2(7) 6.5(7) -10.3(7)
N9 25.9(7) 23.0(7) 19.7(7) -10.7(6) 6.3(6) -11.4(6)
N29 19.9(7) 26.2(8) 23.9(8) -14.1(6) 3.9(6) -9.1(6)
C10 21.3(8) 20.2(8) 17.7(8) -7.7(7) 3.2(6) -9.1(6)
N11 23.5(7) 24.1(7) 18.8(7) -10.1(6) 6.7(6) -12.2(6)
C12 21.6(8) 22.8(8) 19.8(8) -7.9(7) 5.3(7) -10.0(7)
N13 26.1(7) 23.7(7) 23.2(8) -11.7(6) 9.5(6) -13.1(6)
C14 23.0(8) 32.9(10) 21.9(9) -10.7(8) 4.2(7) -12.7(7)
C15 34.5(10) 34.7(10) 23.6(9) -14.1(8) 8.0(8) -14.8(8)
C16 41.6(11) 30.6(10) 28.1(10) -9.8(8) 10.7(9) -5.4(9)
C17 25.1(9) 41.3(12) 31.9(11) -11.0(9) 0.8(8) 1.2(8)
C18 23.7(9) 35.8(10) 23.6(9) -8.4(8) 0.5(7) -6.1(8)
N19 25.9(7) 22.4(7) 20.9(8) -11.2(6) 8.8(6) -12.8(6)
C20 23.2(8) 19.7(8) 18.4(8) -6.6(7) 1.1(7) -7.9(6)
N21 25.4(7) 20.8(7) 17.2(7) -7.2(6) 4.0(6) -10.4(6)
C22 23.8(8) 19.0(8) 19.5(8) -5.8(7) 2.3(7) -10.9(7)
C23 21.3(8) 16.4(8) 23.1(9) -7.6(7) -1.6(7) -5.7(6)
C24 18.4(8) 27.9(9) 33.6(10) -16.7(8) 6.5(7) -8.0(7)
C25 19.5(8) 25.9(9) 33.5(10) -15.9(8) 4.7(7) -10.0(7)
N26 22.2(7) 21.3(7) 23.0(8) -11.0(6) 3.3(6) -9.1(6)
C27 38.0(10) 34.2(10) 23.2(9) -16.2(8) 13.2(8) -24.8(9)
C28 47.0(12) 30.7(10) 25.4(10) -11.4(8) 6.1(9) -23.3(9)
C29 28.6(9) 33.6(10) 40.5(12) -25.3(9) 3.8(8) -10.2(8)
C30 23.2(9) 37.1(10) 36.1(11) -23.9(9) 11.8(8) -15.7(8)
C31 28.1(9) 27.4(9) 26.2(10) -15.4(8) 12.2(7) -15.0(7)
Cl2 22.4(2) 37.4(2) 24.8(2) -8.01(18) 4.76(1 -
N29' 21.3(7) 30.2(8) 29.1(9) -18.4(7) 4.1(6) -8.0(6)
C1' 19.7(8) 23.0(8) 17.2(8) -8.3(7) 5.1(6) -7.5(6)
C2' 19.5(8) 30.7(9) 26.3(9) -11.8(8) 5.0(7) -9.2(7)
N3' 29.1(8) 32.1(9) 26.8(8) -9.8(7) 9.6(7) -18.6(7)
O4' 35.6(7) 28.4(7) 36.3(8) -10.6(6) 8.4(6) -17.8(6)
C4' 24.0(8) 26.7(9) 26.0(9) -7.5(7) 2.1(7) -12.6(7)
C5' 23.8(8) 24.0(9) 24.3(9) -9.5(7) 3.8(7) -11.7(7)
C6' 29.4(9) 25.7(9) 24.5(9) -11.0(7) 5.3(7) -14.4(7)
C7' 25.7(8) 23.0(8) 20.9(9) -10.8(7) 3.5(7) -10.4(7)
C8' 29.4(9) 25.6(9) 22.2(9) -14.2(7) 7.0(7) -13.1(7)
N9' 26.2(7) 24.2(7) 20.9(8) -11.2(6) 7.5(6) -12.0(6)
C10' 20.4(8) 20.5(8) 18.1(8) -8.0(7) 2.0(6) -7.2(6)
N11' 20.0(7) 23.2(7) 18.5(7) -9.3(6) 3.5(6) -9.0(6)
C12' 17.8(7) 23.5(8) 18.6(8) -8.1(7) 2.8(6) -7.9(6)
N13' 21.0(7) 22.8(7) 19.6(7) -9.6(6) 5.3(6) -9.7(6)
C14' 21.7(8) 24.7(9) 23.1(9) -9.5(7) 2.6(7) -7.2(7)
C15' 30.3(9) 28.7(9) 20.1(9) -6.9(7) 1.2(7) -8.1(8)
C16' 29.4(9) 30.1(10) 25.7(10) -13.5(8) 8.3(8) -10.8(8)
C17' 28.1(9) 23.0(9) 25.5(9) -10.2(7) 11.0(7) -8.0(7)
C18' 25.7(9) 20.6(8) 22.4(9) -6.3(7) 5.9(7) -4.7(7)
N19' 23.2(7) 24.9(7) 22.2(8) -13.0(6) 9.7(6) -12.8(6)
C20' 22.4(8) 20.4(8) 17.1(8) -6.8(6) 3.3(6) -8.9(6)
N21' 24.6(7) 24.1(7) 21.1(7) -10.9(6) 8.0(6) -11.9(6)
C22' 24.7(8) 23.8(8) 20.7(9) -9.5(7) 5.6(7) -13.3(7)
C23' 23.2(8) 19.2(8) 19.3(8) -7.6(7) 2.0(7) -7.7(7)
C24' 18.5(8) 24.4(9) 29.3(10) -13.0(7) 4.3(7) -4.4(7)
C25' 19.2(8) 23.9(9) 28.2(9) -12.1(7) 1.9(7) -8.7(7)
N26' 21.8(7) 22.6(7) 21.7(8) -11.9(6) 3.8(6) -8.7(6)
C27' 29.5(9) 28.7(9) 26.4(10) -15.3(8) 11.6(7) -14.0(8)
C28' 24.4(9) 34.7(10) 32.7(10) -20.9(9) 9.1(8) -13.1(8)
C29' 31.5(10) 39.1(11) 47.3(13) -32.2(10) 6.9(9) -13.6(9)
C30' 32.9(10) 25.5(9) 30.7(10) -13.7(8) 5.3(8) -13.4(8)
C31' 26.5(9) 24.7(9) 24.1(9) -12.4(7) 5.8(7) -13.1(7)
N29' 21.3(7) 30.2(8) 29.1(9) -18.4(7) 4.1(6) -8.0(6)
C1' 19.7(8) 23.0(8) 17.2(8) -8.3(7) 5.1(6) -7.5(6)
C2' 19.5(8) 30.7(9) 26.3(9) -11.8(8) 5.0(7) -9.2(7)
N3' 29.1(8) 32.1(9) 26.8(8) -9.8(7) 9.6(7) -18.6(7)
O4' 35.6(7) 28.4(7) 36.3(8) -10.6(6) 8.4(6) -17.8(6)
C4' 24.0(8) 26.7(9) 26.0(9) -7.5(7) 2.1(7) -12.6(7)
C5' 23.8(8) 24.0(9) 24.3(9) -9.5(7) 3.8(7) -11.7(7)
C6' 29.4(9) 25.7(9) 24.5(9) -11.0(7) 5.3(7) -14.4(7)
C7' 25.7(8) 23.0(8) 20.9(9) -10.8(7) 3.5(7) -10.4(7)
C8' 29.4(9) 25.6(9) 22.2(9) -14.2(7) 7.0(7) -13.1(7)
N9' 26.2(7) 24.2(7) 20.9(8) -11.2(6) 7.5(6) -12.0(6)
C10' 20.4(8) 20.5(8) 18.1(8) -8.0(7) 2.0(6) -7.2(6)
N11' 20.0(7) 23.2(7) 18.5(7) -9.3(6) 3.5(6) -9.0(6)
C12' 17.8(7) 23.5(8) 18.6(8) -8.1(7) 2.8(6) -7.9(6)
N13' 21.0(7) 22.8(7) 19.6(7) -9.6(6) 5.3(6) -9.7(6)
C14' 21.7(8) 24.7(9) 23.1(9) -9.5(7) 2.6(7) -7.2(7)
C15' 30.3(9) 28.7(9) 20.1(9) -6.9(7) 1.2(7) -8.1(8)
C16' 29.4(9) 30.1(10) 25.7(10) -13.5(8) 8.3(8) -10.8(8)
C17' 28.1(9) 23.0(9) 25.5(9) -10.2(7) 11.0(7) -8.0(7)
C18' 25.7(9) 20.6(8) 22.4(9) -6.3(7) 5.9(7) -4.7(7)
N19' 23.2(7) 24.9(7) 22.2(8) -13.0(6) 9.7(6) -12.8(6)
C20' 22.4(8) 20.4(8) 17.1(8) -6.8(6) 3.3(6) -8.9(6)
N21' 24.6(7) 24.1(7) 21.1(7) -10.9(6) 8.0(6) -11.9(6)
C22' 24.7(8) 23.8(8) 20.7(9) -9.5(7) 5.6(7) -13.3(7)
C23' 23.2(8) 19.2(8) 19.3(8) -7.6(7) 2.0(7) -7.7(7)
C24' 18.5(8) 24.4(9) 29.3(10) -13.0(7) 4.3(7) -4.4(7)
C25' 19.2(8) 23.9(9) 28.2(9) -12.1(7) 1.9(7) -8.7(7)
N26' 21.8(7) 22.6(7) 21.7(8) -11.9(6) 3.8(6) -8.7(6)
C27' 29.5(9) 28.7(9) 26.4(10) -15.3(8) 11.6(7) -14.0(8)
C28' 24.4(9) 34.7(10) 32.7(10) -20.9(9) 9.1(8) -13.1(8)
C29' 31.5(10) 39.1(11) 47.3(13) -32.2(10) 6.9(9) -13.6(9)
C30' 32.9(10) 25.5(9) 30.7(10) -13.7(8) 5.3(8) -13.4(8)
C31' 26.5(9) 24.7(9) 24.1(9) -12.4(7) 5.8(7) -13.1(7)
表30.圖案11之鍵結長度
原子 原子 長度 /Å    原子 原子 長度 /Å
C1 C2 1.539(2) N29' C28' 1.495(2)
C1 N13 1.487(2) N29' C29' 1.484(2)
C1 C14 1.537(2) N29' C30' 1.488(2)
C1 C18 1.524(3) C1' C2' 1.533(2)
C2 N3 1.465(2) C1' N13' 1.485(2)
N3 C4 1.339(3) C1' C14' 1.528(2)
O4 C4 1.233(2) C1' C18' 1.539(2)
C4 C5 1.475(2) C2' N3' 1.463(2)
C5 C6 1.364(3) N3' C4' 1.338(2)
C5 N13 1.408(2) O4' C4' 1.239(2)
C6 C7 1.421(2) C4' C5' 1.479(2)
C7 C8 1.390(2) C5' C6' 1.362(3)
C7 C12 1.417(2) C5' N13' 1.409(2)
C8 N9 1.329(2) C6' C7' 1.424(2)
N9 C10 1.363(2) C7' C8' 1.389(2)
N29 C28 1.486(2) C7' C12' 1.416(2)
N29 C29 1.489(2) C8' N9' 1.334(2)
N29 C30 1.494(2) N9' C10' 1.363(2)
C10 N11 1.333(2) C10' N11' 1.328(2)
C10 N19 1.373(2) C10' N19' 1.376(2)
N11 C12 1.341(2) N11' C12' 1.340(2)
C12 N13 1.369(2) C12' N13' 1.369(2)
C14 C15 1.543(2) C14' C15' 1.533(2)
C15 C16 1.511(3) C15' C16' 1.530(3)
C16 C17 1.518(3) C16' C17' 1.516(3)
C17 C18 1.527(3) C17' C18' 1.534(2)
N19 C20 1.393(2) N19' C20' 1.390(2)
C20 N21 1.336(2) C20' N21' 1.336(2)
C20 C25 1.401(2) C20' C25' 1.406(2)
N21 C22 1.345(2) N21' C22' 1.344(2)
C22 C23 1.387(2) C22' C23' 1.387(2)
C23 C24 1.407(2) C23' C24' 1.399(2)
C23 N26 1.421(2) C23' N26' 1.428(2)
C24 C25 1.377(2) C24' C25' 1.377(2)
N26 C27 1.458(2) N26' C27' 1.473(2)
N26 C31 1.472(2) N26' C31' 1.460(2)
C27 C28 1.518(3) C27' C28' 1.519(2)
C30 C31 1.516(2) C30' C31' 1.519(2)
表31.圖案11之鍵結角度
原子 原子 原子 角度 /˚    原子 原子 原子 角度 /˚
N13 C1 C2 105.39(14) C29' N29' C28' 111.90(14)
N13 C1 C14 111.19(13) C29' N29' C30' 112.09(16)
N13 C1 C18 107.77(14) C30' N29' C28' 109.99(15)
C14 C1 C2 107.44(15) C2' C1' C18' 108.89(14)
C18 C1 C2 113.32(15) N13' C1' C2' 104.98(13)
C18 C1 C14 111.60(15) N13' C1' C14' 109.06(14)
N3 C2 C1 112.63(15) N13' C1' C18' 110.78(14)
C4 N3 C2 122.86(16) C14' C1' C2' 112.98(14)
N3 C4 C5 115.08(16) C14' C1' C18' 110.05(14)
O4 C4 N3 123.95(17) N3' C2' C1' 112.38(15)
O4 C4 C5 120.96(18) C4' N3' C2' 122.79(16)
C6 C5 C4 128.19(17) N3' C4' C5' 114.67(16)
C6 C5 N13 110.69(15) O4' C4' N3' 123.90(17)
N13 C5 C4 121.11(16) O4' C4' C5' 121.36(17)
C5 C6 C7 106.47(16) C6' C5' C4' 128.25(17)
C8 C7 C6 137.25(17) C6' C5' N13' 110.60(15)
C8 C7 C12 115.52(15) N13' C5' C4' 120.95(16)
C12 C7 C6 107.21(15) C5' C6' C7' 106.45(16)
N9 C8 C7 121.79(16) C8' C7' C6' 136.96(17)
C8 N9 C10 117.04(15) C8' C7' C12' 115.55(15)
C28 N29 C29 111.98(15) C12' C7' C6' 107.36(15)
C28 N29 C30 109.42(15) N9' C8' C7' 121.54(16)
C29 N29 C30 112.00(14) C8' N9' C10' 117.10(15)
N9 C10 N19 113.54(15) N9' C10' N19' 113.09(15)
N11 C10 N9 127.31(15) N11' C10' N9' 127.35(15)
N11 C10 N19 119.14(15) N11' C10' N19' 119.56(15)
C10 N11 C12 113.82(14) C10' N11' C12' 113.82(14)
N11 C12 C7 124.37(16) N11' C12' C7' 124.61(15)
N11 C12 N13 126.83(16) N11' C12' N13' 126.81(15)
N13 C12 C7 108.80(14) N13' C12' C7' 108.58(14)
C5 N13 C1 121.69(14) C5' N13' C1' 121.28(14)
C12 N13 C1 129.83(14) C12' N13' C1' 130.41(14)
C12 N13 C5 106.71(14) C12' N13' C5' 106.96(14)
C1 C14 C15 111.95(14) C1' C14' C15' 111.80(15)
表32.持續之圖案11之鍵結角度
原子 原子 原子 角度 /˚    原子 原子 原子 角度 /˚
C16 C15 C14 110.47(16) C16' C15' C14' 111.55(15)
C15 C16 C17 111.59(17) C17' C16' C15' 111.64(16)
C16 C17 C18 110.50(17) C16' C17' C18' 110.55(15)
C1 C18 C17 112.70(16) C17' C18' C1' 111.87(15)
C10 N19 C20 128.14(15) C10' N19' C20' 127.48(15)
N19 C20 C25 124.39(15) N19' C20' C25' 123.57(15)
N21 C20 N19 114.26(15) N21' C20' N19' 114.77(15)
N21 C20 C25 121.34(16) N21' C20' C25' 121.60(16)
C20 N21 C22 118.67(15) C20' N21' C22' 118.62(15)
N21 C22 C23 124.36(15) N21' C22' C23' 124.05(15)
C22 C23 C24 115.77(15) C22' C23' C24' 116.36(15)
C22 C23 N26 124.13(15) C22' C23' N26' 124.19(15)
C24 C23 N26 120.06(15) C24' C23' N26' 119.43(15)
C25 C24 C23 120.58(16) C25' C24' C23' 120.60(16)
C24 C25 C20 118.84(16) C24' C25' C20' 118.47(16)
C23 N26 C27 115.10(14) C23' N26' C27' 112.98(14)
C23 N26 C31 113.71(14) C23' N26' C31' 114.98(14)
C27 N26 C31 109.67(14) C31' N26' C27' 109.96(14)
N26 C27 C28 110.71(15) N26' C27' C28' 110.61(15)
N29 C28 C27 110.27(15) N29' C28' C27' 109.76(14)
N29 C30 C31 109.70(14) N29' C30' C31' 110.37(15)
N26 C31 C30 111.14(15) N26' C31' C30' 110.07(14)
表33.圖案11之氫位置
原子 x y z U(eq)    原子 x y Z U(eq)
H2 1952.82 2684.00 4287.21 31 H29 560(20) 692(18) 6199(16) 29
H2 692.24 3296.46 4408.15 31 H2' 5477.81 5719.97 7147.31 29
H3 290(20) 2055(18) 4088(17) 38 H2' 5189.48 5999.15 6122.69 29
H6 2451.78 1890.37 1458.87 32 H3' 5130(20 7539(18 6144(16) 33
H8 3903.14 3078.05 238.95 28 H6' 2953.53 7829.77 8708.09 29
H29 4630(19 9044(17) 3990(15) 26 H8' 1357.40 6772.85 9879.05 28
H14 2330.99 4958.46 3028.79 29 H14 2805.30 7092.82 6025.24 27
H14 2703.91 4017.82 3886.35 29 H14 2169.10 6223.95 6415.63 27
H15 1107.50 4633.61 4664.44 35 H15 2606.17 6321.08 4936.54 32
H15 1748.76 5501.07 4278.38 35 H15 3906.18 6227.17 5103.58 32
H16 458.50 6273.83 3098.44 41 H16 2773.98 4662.18 5805.18 32
H16 -214.76 6147.55 4009.52 41 H16 3740.12 4667.85 5072.76 32
H17 - 5666.28 3006.91 42 H17 5097.07 4500.45 6103.61 30
H17 -689.43 4736.56 3865.85 42 H17 4471.84 3621.32 6485.66 30
H18 -171.39 4192.92 2617.73 34 H18 4624.61 4376.30 7592.81 28
H18 440.12 5073.20 2198.81 34 H18 3327.54 4497.13 7393.07 28
H19 4530(20 5778(16) 399(15) 25 H19 410(20) 4234(16) 9628(15) 25
H22 4989.26 8119.89 1293.93 24 H22 -162.62 1997.61 8631.02 25
H24 2127.98 7549.40 2477.86 30 H24 3033.65 2074.81 7930.26 28
H25 2270.39 6360.61 1747.02 29 H25 2878.04 3306.40 8617.03 27
H27 4603.62 9362.95 1710.35 33 H27 2456.74 1846.14 6723.87 31
H27 5153.40 8588.81 2620.46 33 H27 1158.30 2064.81 6461.48 31
H28 4870.71 10241.40 2673.81 38 H28 2280.62 933.41 5757.37 33
H28 3550.90 10467.89 2471.64 38 H28 2788.87 182.57 6690.01 33
H29 3108.17 10859.93 3935.86 46 H29 2084.80 - 6345.00 51
H29 4443.11 10670.00 4033.98 46 H29 1453.35 -345.66 5459.06 51
H29 3754.81 10060.90 4797.45 46 H29 758.50 -940.55 6227.50 51
H30 2344.25 9593.22 3586.92 34 H30 1485.34 -641.08 7780.47 33
H30 2910.10 8809.41 4488.97 34 H30 185.78 -404.85 7512.32 33
H31 3971.22 7734.39 3710.35 30 H31 -101.53 1270.66 7507.69 27
H31 2655.36 7951.83 3502.74 30 H31 370.70 530.13 8453.40 27
實例 25. 用於圖案 1 之單晶 X 射線結晶實驗條件收集以其標準單晶組態之XRD1光束線(Lausi等人, 2015)的繞射資料。實驗設置存在於具有κ幾何結構之濕度測角計中，自遠端完全可控制。經由旋轉結晶法在100K下表徵樣品繞射特性(經由英國牛津之Oxford Cryosystems Ltd.的Oxford Cryostream 700)供應之氮氣流。
在Pilatus 6M混合像素面積偵測器(DECTRIS Ltd., Baden-Daettwil, Switzerland)上使用0.6199 Å之單色波長獲取資料。晶體浸漬於NHV油(Jena Bioscience, Jena, Germany)中，在室溫下安放在kapton環(MiTeGen, Ithaca, USA)上且在液氮中急驟冷凍。已評估15種不同晶體之繞射特性-所有晶體均以最長方向上小於50至80 mm之薄黃色針狀物呈現。大多數試樣繞射約0.9至1 Å，但其中之極少繞射至多約0.7至0.8 Å。已在最佳繞射一者上收集標準「Ω-掃描」XRD資料，直至輻射損壞開始顯著降低資料品質。已針對最佳布拉格峰間距(Bragg peaks separation)選擇0.5°之振盪範圍。已在來自所有供應之三個批次之結晶中發現相同結晶形式。
該結構使用直接方法藉由SHELX-2014/7 (Sheldrick, G. M., 2015a)解決且藉由使用SHELXL-2014/7 (Sheldrick, G. M., 2015b)之最小平方全矩陣改進來改進。除連接至N或O原子之彼等H原子以外，所有H原子均包括於幾何結構中。在最終改進循環中，在ClB原子附近發現大峰約2 e/Å3。此解釋為此原子之部分病症。改進揭示，病症可建立為約0.9及約0.1。此病症影響水分子(O1W)；因此，為保持模型，用AFIX卡(AFIX 1)及在相鄰O原子之150%下的熱量參數保持完整H1W1。
在室溫下使用Cu Kα1輻射(1.54056 Å)用鍺單色器在D8高級繞射儀上收集HR-XRPD資料。在2θ範圍為2至41.5°中收集繞射資料。使用每步驟0.016°，以5秒/步之掃描速度進行固態LynxEye偵測器上之偵測器掃描。在具有0.3 mm外徑之8 mm長玻璃毛細管中量測樣品。
藉由使用索引程式之LSI-指數(Coelho, 2003；Coelho及Kern, 2005)尋找單位晶胞參數來採用第一計算步驟。基於反射條件及化合物知識來選擇空間群。使用全粉末圖案分解方法(Whole Powder Pattern Decomposition method) (Pawley, 1981)來改進細胞參數、純度以及儀器參數。
對於雷特韋德計算(Rietveld calculation)，自室溫量測獲得細胞參數，而原子位置及其熱量參數在100K處自單晶量測文件(cif)獲得。在改進期間，改進以下參數： -  細胞常數； -  背景； -  儀器幾何結構； -  零移位； -  吸收。
在整個製程期間未改進原子位置或熱運動參數。使用以下擬合準則： •  Y o,m及Y c,m分別為資料點m處所觀測及計算之資料， •  M為資料點之數目， •  P參數之數目， •  w m為給定用於計數統計之資料點m的加權，由wm=1/σ(Y o,m) 2給出，其中σ(Y o,m)為Y o,m之誤差，
Figure 02_image024
；
Figure 02_image026
；
Figure 02_image028
Figure 02_image030
所得晶體結構顯示於圖97及圖98以及圖99中之模擬比較中，該模擬比較展示預測繞射圖與實驗繞射圖之間的密切一致。
實例 26. 圖案 1 單晶描述化合物 1二鹽酸鹽在單斜晶中心對稱空間群P21/c中結晶為黃色柱狀晶體。在不對稱單元中，發現一個二陽離子API2+、兩個氯離子及兩個水分子(總體比率1:2:2)。
如在圖97中可見，將分子裝填在鹼性胺N原子(N2)上以及在吡啶N原子(N10)上。分子採用擴展(展開)構形。
晶體藉由分子間H鍵相互作用保持(參見圖98)。氯離子(ClA)中之一者與帶正電荷之N原子(N2)直接相互作用。第二氯離子(ClB)充當兩個水分子之間的橋(參見圖97)。
然而，此ClB亦經由N鍵與另一胺N原子(N14)相互作用。在晶體中，所有水分子充當供體以及氫鍵受體，而N原子較佳地僅充當供體。H鍵之唯一受體為N16原子且在此情況下，此相互作用為分子內的。
分子間H鍵網絡在全部三維中擴展且因此其產生3D結構。對由G1治療劑傳遞之起始物質進行之HR-XRPD資料及雷特韋德分析允許在室溫下獲得細胞參數，且揭示主體材料由純淨形式組成而無任何可偵測的結晶雜質。圖案1在中心對稱空間群P21/c中結晶為與兩個氯離子相關之二陽離子。兩個水分子亦見於不對稱單元中。結果列於表34中。 表34.圖案1之單晶資料
圖案 1 單晶
經驗公式 [(C 24H 32N 8O)Cl 2•2H 2O]
式量 555.51
T [K] 100(2) K
λ [Å] 0.61993 Å
晶體系統 單斜晶
空間群 P21/c
單位晶胞尺寸
a [Å] 22.118(4) [22.2447(9)]
b [Å] 6.9060(14) [6.9472(4)]
c [Å] 18.431(4) [18.5906(8)]
β [°] 109.58(3) [109.407(2)]
V[Å 3] 2652.5(10) [2709.7(4)]
Z 4
Dc [g/cm 3] 1.391
[mm -1] 0.199
F(000) 1176
晶體大小[mm 3] 0.07×0.02×0.01
用於資料收集之θ範圍[°] 1.9至27.6.
收集之反射 45308
獨立反射 9184 [Rint = 0.1141]
至θ=25.242°之完整性[%] 99.8
吸收校正 無
最大及最小傳輸 0.992及0.978
數據/限定/參數 9183/0/367
F 2上之擬合優度 1.019
最終R指數[I＞2(I)] R1 = 0.0609， wR2 = 0.1271
R指數(所有數據) R1 = 0.1366， wR2 = 0.1603
絕對組態
消光係數 n/a
最大繞射峰及谷[e/Å 3] 0.355及-0.471
表35.來自圖案1單晶結構之氫鍵
D-H...A D-H [Å] H...A [Å] D...A [Å] D-H …A [°]
O(1W)-H(1W2)...ClA i 1.08 2.20 3.246(3) 162
O(1W)-H(1W1)...ClB 1.16(5) 1.92(6) 3.064(3) 168(4)
O(2W)-H(2W1)...O(1W) 0.86(2) 1.90(2) 2.752(4) 167(2)
O(2W)-H(2W2)...ClB ii 0.88(3) 2.20(3) 3.075(3) 170(2)
N(2)-H(2)...ClA 0.94(3) 2.13(3) 3.044(2) 163(3)
N(10)-H(10)...O(2W) 0.95(4) 2.08(4) 2.827(3) 135(3)
N(10)-H(10)...N(16) 0.95(4) 2.05(4) 2.713(3) 125(3)
N(14)-H(14)...ClB iii 0.78(2) 2.45(3) 3.218(2) 171(3)
N(23)-H(23)...O(22) IV 0.87(3) 1.95(3) 2.814(3) 176(2)
表36.圖案1之最終雷特韋德參數
2θ範圍( o) 2至41.5
R exp 1.94
R wp 3.05
R p 2.36
GOF 1.57
R Brag 1.29
雜質，其他形式[%] 低於偵測極限
實例 27. X 射線粉末繞射 (XRPD)XRPD分析係在PANalytical X'pert pro上進行，在3與35° 2θ之間掃描游離鹼樣品。溫和研磨材料以釋放任何聚結物且裝載於以Kapton或Mylar聚合物薄膜支撐樣品之多孔盤上。隨後，將多孔板置放於繞射儀中且使用40 kV/40 mA發生器設置，使用在透射模式(步長0.0130° 2θ)下運行之Cu K輻射(α1λ=1.54060 Å；α2=1.54443 Å；β=1.39225 Å；α1:α2比率=0.5)進行分析。
下表37提供具有＞10%相對強度峰之圖案7之XRPD峰清單。對圖案7進行之XRPD展現尖峰，表明樣品由結晶材料構成。在圖案7上之XRPD中在約5.8±0.2°、10.9±0.2°、11.8±0.2°、15.2±0.2°、15.6±0.2°、17.6±0.2°、18.1±0.2°、18.7±0.2°、19.3±0.2°、21.6±0.2°、22.7±0.2°、23.3±0.2°及24.6±0.2°下觀測到顯著峰。 表37.圖案7之XRPD峰清單。
位置[°2θ] 高度[cts] 保持之FWHM[°2θ] 間距[Å] 相對強度[%]
5.8473 7100.68 0.0768 15.11477 100.00
7.5415 466.35 0.0768 11.72267 6.57
10.8993 2345.84 0.1023 8.11763 33.04
11.7793 2076.64 0.1279 7.51310 29.25
14.3833 227.29 0.1023 6.15820 3.20
15.2147 884.88 0.0895 5.82352 12.46
15.6354 1009.60 0.0895 5.66775 14.22
15.9906 516.06 0.1151 5.54265 7.27
16.6298 252.87 0.1023 5.33102 3.56
17.5834 825.28 0.0895 5.04399 11.62
18.0629 1476.22 0.1279 4.91116 20.79
18.2780 645.99 0.0895 4.85384 9.10
18.6556 1724.82 0.1407 4.75644 24.29
19.2537 4278.41 0.1151 4.61001 60.25
19.9143 184.16 0.1279 4.45855 2.59
21.0463 515.45 0.0768 4.22124 7.26
21.6098 3110.68 0.1407 4.11243 43.81
22.1211 283.04 0.1023 4.01851 3.99
22.7282 1065.70 0.0895 3.91254 15.01
23.3148 2921.40 0.1407 3.81540 41.14
23.6006 520.09 0.0768 3.76984 7.32
24.0363 142.34 0.1535 3.70249 2.00
24.5873 908.96 0.1535 3.62075 12.80
24.8731 374.85 0.1279 3.57978 5.28
25.1286 307.79 0.1023 3.54397 4.33
27.1701 678.40 0.2047 3.28213 9.55
29.1007 332.84 0.1791 3.06864 4.69
29.6940 173.72 0.2558 3.00867 2.45
30.2169 163.05 0.1279 2.95779 2.30
31.4442 135.77 0.2558 2.84508 1.91
33.2805 241.46 0.1791 2.69218 3.40
33.9789 188.22 0.3070 2.63843 2.65
在某些實施例中，型態形式為圖案7且其特徵在於XRPD圖案包含至少2個選自以下之峰：5.8±0.2°、10.9±0.2°、11.8±0.2°、15.2±0.2°、15.6±0.2°、17.6±0.2°、18.1±0.2°、18.7±0.2°、19.3±0.2°、21.6±0.2°、22.7±0.2°、23.3±0.2°及24.6±0.2°。
在某些實施例中，型態形式為圖案7且其特徵在於XRPD圖案包含至少3個選自以下之峰：5.8±0.2°、10.9±0.2°、11.8±0.2°、15.2±0.2°、15.6±0.2°、17.6±0.2°、18.1±0.2°、18.7±0.2°、19.3±0.2°、21.6±0.2°、22.7±0.2°、23.3±0.2°及24.6±0.2°。
在某些實施例中，型態形式為圖案7且其特徵在於XRPD圖案包含至少4個選自以下之峰：5.8±0.2°、10.9±0.2°、11.8±0.2°、15.2±0.2°、15.6±0.2°、17.6±0.2°、18.1±0.2°、18.7±0.2°、19.3±0.2°、21.6±0.2°、22.7±0.2°、23.3±0.2°及24.6±0.2°。
在某些實施例中，型態形式為圖案7且其特徵在於XRPD圖案包含至少5個選自以下之峰：5.8±0.2°、10.9±0.2°、11.8±0.2°、15.2±0.2°、15.6±0.2°、17.6±0.2°、18.1±0.2°、18.7±0.2°、19.3±0.2°、21.6±0.2°、22.7±0.2°、23.3±0.2°及24.6±0.2°。
在某些實施例中，型態形式為圖案7且其特徵在於XRPD圖案包含至少6個選自以下之峰：5.8±0.2°、10.9±0.2°、11.8±0.2°、15.2±0.2°、15.6±0.2°、17.6±0.2°、18.1±0.2°、18.7±0.2°、19.3±0.2°、21.6±0.2°、22.7±0.2°、23.3±0.2°及24.6±0.2°。
在某些實施例中，型態形式為圖案7且其特徵在於XRPD圖案包含至少7個選自以下之峰：5.8±0.2°、10.9±0.2°、11.8±0.2°、15.2±0.2°、15.6±0.2°、17.6±0.2°、18.1±0.2°、18.7±0.2°、19.3±0.2°、21.6±0.2°、22.7±0.2°、23.3±0.2°及24.6±0.2°。
在某些實施例中，型態形式為圖案7且其特徵在於XRPD圖案包含至少8個選自以下之峰：5.8±0.2°、10.9±0.2°、11.8±0.2°、15.2±0.2°、15.6±0.2°、17.6±0.2°、18.1±0.2°、18.7±0.2°、19.3±0.2°、21.6±0.2°、22.7±0.2°、23.3±0.2°及24.6±0.2°。
在某些實施例中，型態形式為圖案7且其特徵在於XRPD圖案包含至少9個選自以下之峰：5.8±0.2°、10.9±0.2°、11.8±0.2°、15.2±0.2°、15.6±0.2°、17.6±0.2°、18.1±0.2°、18.7±0.2°、19.3±0.2°、21.6±0.2°、22.7±0.2°、23.3±0.2°及24.6±0.2°。
在某些實施例中，型態形式為圖案7且其特徵在於XRPD圖案包含至少10個選自以下之峰：5.8±0.2°、10.9±0.2°、11.8±0.2°、15.2±0.2°、15.6±0.2°、17.6±0.2°、18.1±0.2°、18.7±0.2°、19.3±0.2°、21.6±0.2°、22.7±0.2°、23.3±0.2°及24.6±0.2°。
在某些實施例中，型態形式為圖案7且其特徵在於XRPD圖案包含至少11個選自以下之峰：5.8±0.2°、10.9±0.2°、11.8±0.2°、15.2±0.2°、15.6±0.2°、17.6±0.2°、18.1±0.2°、18.7±0.2°、19.3±0.2°、21.6±0.2°、22.7±0.2°、23.3±0.2°及24.6±0.2°。
在某些實施例中，型態形式為圖案7且其特徵在於XRPD圖案包含至少12個選自以下之峰：5.8±0.2°、10.9±0.2°、11.8±0.2°、15.2±0.2°、15.6±0.2°、17.6±0.2°、18.1±0.2°、18.7±0.2°、19.3±0.2°、21.6±0.2°、22.7±0.2°、23.3±0.2°及24.6±0.2°。
在某些實施例中，型態形式為圖案7且其特徵在於XRPD圖案包含選自以下之2θ值：5.8±0.2°、10.9±0.2°、11.8±0.2°、18.1±0.2°、18.7±0.2°、19.3±0.2°、21.6±0.2°、23.3±0.2°及25.6±0.2°。
下表38提供具有＞10%相對強度峰之圖案8之XRPD峰清單。對圖案8進行之XRPD展現尖峰，表明樣品由結晶材料構成。在圖案8上之XRPD中在約4.0±0.2°、7.4±0.2°、10.8±0.2°、15.8±0.2°、16.4±0.2°、17.3±0.2°、18.5±0.2°、18.7±0.2°、19.3±0.2°、19.6±0.2°、20.0±0.2°、20.9±0.2°、21.6±0.2°、21.9±0.2°、23.0±0.2°、23.5±0.2°、23.8±0.2°、24.2±0.2°、25±0.2°及29.9±0.2°下觀測到顯著峰。 表38.圖案8之XRPD峰清單。
位置[°2θ] 高度[cts] 保持之FWHM[°2θ] 間距[Å] 相對強度[%]
4.0480 347.38 0.0768 21.82815 11.93
7.4108 547.85 0.0640 11.92907 18.82
8.1013 187.49 0.0512 10.91390 6.44
9.3731 222.58 0.0640 9.43567 7.65
10.7926 549.61 0.0768 8.19763 18.88
15.2279 177.64 0.1023 5.81849 6.10
15.7970 398.88 0.1279 5.61015 13.70
16.4382 1158.24 0.0895 5.39272 39.79
17.2971 593.58 0.1023 5.12682 20.39
18.4863 2910.63 0.1151 4.79963 100.00
18.7442 1043.18 0.1151 4.73417 35.84
19.3171 921.07 0.1407 4.59503 31.64
19.5765 482.48 0.1151 4.53473 16.58
20.0240 820.68 0.1023 4.43439 28.20
20.9059 353.65 0.1791 4.24928 12.15
21.6070 931.36 0.1023 4.11294 32.00
21.8743 671.04 0.1279 4.06328 23.05
23.0044 345.45 0.1023 3.86617 11.87
23.4827 2080.97 0.2047 3.78850 71.50
23.8209 1125.13 0.1151 3.73548 38.66
24.1806 1401.67 0.0640 3.68072 48.16
25.5457 846.89 0.1151 3.48704 29.10
26.3518 179.23 0.1279 3.38217 6.16
29.5376 209.55 0.2303 3.02424 7.20
29.9908 375.55 0.1791 2.97957 12.90
31.0626 118.34 0.1535 2.87915 4.07
32.4502 89.31 0.2047 2.75914 3.07
33.1940 118.10 0.1535 2.69900 4.06
33.9568 101.24 0.1535 2.64010 3.48
在某些實施例中，型態形式為圖案8且其特徵在於XRPD圖案包含至少2個選自以下之峰：4.0±0.2°、7.4±0.2°、10.8±0.2°、15.8±0.2°、16.4±0.2°、17.3±0.2°、18.5±0.2°、18.7±0.2°、19.3±0.2°、19.6±0.2°、20.0±0.2°、20.9±0.2°、21.6±0.2°、21.9±0.2°、23.0±0.2°、23.5±0.2°、23.8±0.2°、24.2±0.2°、25.±0.2°及29.9±0.2°。
在某些實施例中，型態形式為圖案8且其特徵在於XRPD圖案包含至少3個選自以下之峰：4.0±0.2°、7.4±0.2°、10.8±0.2°、15.8±0.2°、16.4±0.2°、17.3±0.2°、18.5±0.2°、18.7±0.2°、19.3±0.2°、19.6±0.2°、20.0±0.2°、20.9±0.2°、21.6±0.2°、21.9±0.2°、23.0±0.2°、23.5±0.2°、23.8±0.2°、24.2±0.2°、25.±0.2°及29.9±0.2°。
在某些實施例中，型態形式為圖案8且其特徵在於XRPD圖案包含至少5個選自以下之峰：4.0±0.2°、7.4±0.2°、10.8±0.2°、15.8±0.2°、16.4±0.2°、17.3±0.2°、18.5±0.2°、18.7±0.2°、19.3±0.2°、19.6±0.2°、20.0±0.2°、20.9±0.2°、21.6±0.2°、21.9±0.2°、23.0±0.2°、23.5±0.2°、23.8±0.2°、24.2±0.2°、25.±0.2°及29.9±0.2°。
在某些實施例中，型態形式為圖案8且其特徵在於XRPD圖案包含至少7個選自以下之峰：4.0±0.2°、7.4±0.2°、10.8±0.2°、15.8±0.2°、16.4±0.2°、17.3±0.2°、18.5±0.2°、18.7±0.2°、19.3±0.2°、19.6±0.2°、20.0±0.2°、20.9±0.2°、21.6±0.2°、21.9±0.2°、23.0±0.2°、23.5±0.2°、23.8±0.2°、24.2±0.2°、25.±0.2°及29.9±0.2°。
在某些實施例中，型態形式為圖案8且其特徵在於XRPD圖案包含至少9個選自以下之峰：4.0±0.2°、7.4±0.2°、10.8±0.2°、15.8±0.2°、16.4±0.2°、17.3±0.2°、18.5±0.2°、18.7±0.2°、19.3±0.2°、19.6±0.2°、20.0±0.2°、20.9±0.2°、21.6±0.2°、21.9±0.2°、23.0±0.2°、23.5±0.2°、23.8±0.2°、24.2±0.2°、25.±0.2°及29.9±0.2°。
在某些實施例中，型態形式為圖案8且其特徵在於XRPD圖案包含至少11個選自以下之峰：4.0±0.2°、7.4±0.2°、10.8±0.2°、15.8±0.2°、16.4±0.2°、17.3±0.2°、18.5±0.2°、18.7±0.2°、19.3±0.2°、19.6±0.2°、20.0±0.2°、20.9±0.2°、21.6±0.2°、21.9±0.2°、23.0±0.2°、23.5±0.2°、23.8±0.2°、24.2±0.2°、25.±0.2°及29.9±0.2°。
在某些實施例中，型態形式為圖案8且其特徵在於XRPD圖案包含至少13個選自以下之峰：4.0±0.2°、7.4±0.2°、10.8±0.2°、15.8±0.2°、16.4±0.2°、17.3±0.2°、18.5±0.2°、18.7±0.2°、19.3±0.2°、19.6±0.2°、20.0±0.2°、20.9±0.2°、21.6±0.2°、21.9±0.2°、23.0±0.2°、23.5±0.2°、23.8±0.2°、24.2±0.2°、25.±0.2°及29.9±0.2°。
在某些實施例中，型態形式為圖案8且其特徵在於XRPD圖案包含至少15個選自以下之峰：4.0±0.2°、7.4±0.2°、10.8±0.2°、15.8±0.2°、16.4±0.2°、17.3±0.2°、18.5±0.2°、18.7±0.2°、19.3±0.2°、19.6±0.2°、20.0±0.2°、20.9±0.2°、21.6±0.2°、21.9±0.2°、23.0±0.2°、23.5±0.2°、23.8±0.2°、24.2±0.2°、25.±0.2°及29.9±0.2°。
在某些實施例中，型態形式為圖案8且其特徵在於XRPD圖案包含至少17個選自以下之峰：4.0±0.2°、7.4±0.2°、10.8±0.2°、15.8±0.2°、16.4±0.2°、17.3±0.2°、18.5±0.2°、18.7±0.2°、19.3±0.2°、19.6±0.2°、20.0±0.2°、20.9±0.2°、21.6±0.2°、21.9±0.2°、23.0±0.2°、23.5±0.2°、23.8±0.2°、24.2±0.2°、25.±0.2°及29.9±0.2°。
在某些實施例中，型態形式為圖案8且其特徵在於XRPD圖案包含至少19個選自以下之峰：4.0±0.2°、7.4±0.2°、10.8±0.2°、15.8±0.2°、16.4±0.2°、17.3±0.2°、18.5±0.2°、18.7±0.2°、19.3±0.2°、19.6±0.2°、20.0±0.2°、20.9±0.2°、21.6±0.2°、21.9±0.2°、23.0±0.2°、23.5±0.2°、23.8±0.2°、24.2±0.2°、25.±0.2°及29.9±0.2°。
在某些實施例中，型態形式為圖案8且其特徵在於XRPD圖案包含選自以下之2θ值：4.0±0.2°、7.4±0.2°、10.8±0.2°、15.8±0.2°、16.4±0.2°、17.3±0.2°、18.5±0.2°、18.7±0.2°、19.3±0.2°、19.6±0.2°、20.0±0.2°、20.9±0.2°、21.6±0.2°、21.9±0.2°、23.0±0.2°、23.5±0.2°、23.8±0.2°、24.2±0.2°、25.±0.2°及29.9±0.2°。
下表39提供具有＞10%相對強度峰之圖案9之XRPD峰清單。對圖案9進行之XRPD展現尖峰，表明樣品由結晶材料構成。在圖案9上之XRPD中在約11.4±0.2°、11.5±0.2°、12.8±0.2°、16.3±0.2°、16.9±0.2°、19.0±0.2°、22.5±0.2°、24.0±0.2°、24.7±0.2°、25.0±0.2°、25.2±0.2°、25.6±0.2°、26.9±0.2°、28.2±0.2°、29.2±0.2°、29.6±0.2°、29.7±0.2°、29.8±0.2°、32.5±0.2°、32.6±0.2°及33.6 ±0.2°下觀測到顯著峰。 表39.圖案9之XRPD峰清單。
位置[°2θ] 高度[cts] 保持之FWHM[°2θ] 間距[Å] 相對強度[%]
3.3241 66.84 0.6140 26.58015 1.22
5.8249 435.60 0.0768 15.17296 7.95
10.8757 163.63 0.0768 8.13513 2.98
11.2250 455.75 0.0384 7.88278 8.31
11.3768 2582.29 0.0256 7.77792 47.10
11.4550 3239.65 0.0512 7.72505 59.09
11.7506 125.87 0.1023 7.53135 2.30
12.7555 911.61 0.0768 6.94019 16.63
16.2943 579.18 0.0640 5.44001 10.56
16.9724 5482.56 0.0640 5.22416 100.00
18.3347 317.87 0.0768 4.83897 5.80
19.0290 1955.36 0.0512 4.66393 35.67
21.6233 209.25 0.1023 4.10989 3.82
22.5372 3327.96 0.0640 3.94525 60.70
23.0204 228.23 0.0895 3.86352 4.16
23.3310 202.17 0.1023 3.81279 3.69
24.0081 1586.58 0.0768 3.70676 28.94
24.7459 1138.05 0.0512 3.59790 20.76
25.0321 671.51 0.0512 3.55741 12.25
25.1807 628.82 0.0384 3.53675 11.47
25.6410 589.48 0.0512 3.47430 10.75
26.8890 774.68 0.0384 3.31581 14.13
27.3292 336.97 0.1535 3.26339 6.15
28.1945 1400.08 0.0768 3.16518 25.54
29.2218 587.48 0.0768 3.05620 10.72
29.5880 578.30 0.0468 3.01670 10.55
29.6825 2105.96 0.0624 3.00731 38.41
29.7556 2789.47 0.0512 3.00258 50.88
30.8547 227.32 0.0768 2.89808 4.15
31.3680 103.61 0.1791 2.85182 1.89
32.5428 1281.07 0.0624 2.74922 23.37
32.6311 1246.75 0.0468 2.74880 22.74
33.0463 389.09 0.0468 2.70848 7.10
33.1273 426.22 0.0468 2.70204 7.77
33.6270 830.91 0.0624 2.66302 15.16
34.2293 196.40 0.1248 2.61753 3.58
34.4200 366.04 0.0468 2.60346 6.68
34.5206 224.05 0.0468 2.60256 4.09
在某些實施例中，型態形式為圖案9且其特徵在於XRPD圖案包含至少2個選自以下之峰：11.4±0.2°、11.5±0.2°、12.8±0.2°、16.3±0.2°、16.9±0.2°、19.0±0.2°、22.5±0.2°、24.0±0.2°、24.7±0.2°、25.0±0.2°、25.2±0.2°、25.6±0.2°、26.9±0.2°、28.2±0.2°、29.2±0.2°、29.6±0.2°、29.7±0.2°、29.8±0.2°、32.5±0.2°、32.6±0.2°及33.6 ±0.2°。
在某些實施例中，型態形式為圖案9且其特徵在於XRPD圖案包含至少3個選自以下之峰：11.4±0.2°、11.5±0.2°、12.8±0.2°、16.3±0.2°、16.9±0.2°、19.0±0.2°、22.5±0.2°、24.0±0.2°、24.7±0.2°、25.0±0.2°、25.2±0.2°、25.6±0.2°、26.9±0.2°、28.2±0.2°、29.2±0.2°、29.6±0.2°、29.7±0.2°、29.8±0.2°、32.5±0.2°、32.6±0.2°及33.6 ±0.2°。
在某些實施例中，型態形式為圖案9且其特徵在於XRPD圖案包含至少5個選自以下之峰：11.4±0.2°、11.5±0.2°、12.8±0.2°、16.3±0.2°、16.9±0.2°、19.0±0.2°、22.5±0.2°、24.0±0.2°、24.7±0.2°、25.0±0.2°、25.2±0.2°、25.6±0.2°、26.9±0.2°、28.2±0.2°、29.2±0.2°、29.6±0.2°、29.7±0.2°、29.8±0.2°、32.5±0.2°、32.6±0.2°及33.6 ±0.2°。
在某些實施例中，型態形式為圖案9且其特徵在於XRPD圖案包含至少7個選自以下之峰：11.4±0.2°、11.5±0.2°、12.8±0.2°、16.3±0.2°、16.9±0.2°、19.0±0.2°、22.5±0.2°、24.0±0.2°、24.7±0.2°、25.0±0.2°、25.2±0.2°、25.6±0.2°、26.9±0.2°、28.2±0.2°、29.2±0.2°、29.6±0.2°、29.7±0.2°、29.8±0.2°、32.5±0.2°、32.6±0.2°及33.6 ±0.2°。
在某些實施例中，型態形式為圖案9且其特徵在於XRPD圖案包含至少9個選自以下之峰：11.4±0.2°、11.5±0.2°、12.8±0.2°、16.3±0.2°、16.9±0.2°、19.0±0.2°、22.5±0.2°、24.0±0.2°、24.7±0.2°、25.0±0.2°、25.2±0.2°、25.6±0.2°、26.9±0.2°、28.2±0.2°、29.2±0.2°、29.6±0.2°、29.7±0.2°、29.8±0.2°、32.5±0.2°、32.6±0.2°及33.6 ±0.2°。
在某些實施例中，型態形式為圖案9且其特徵在於XRPD圖案包含至少11個選自以下之峰：11.4±0.2°、11.5±0.2°、12.8±0.2°、16.3±0.2°、16.9±0.2°、19.0±0.2°、22.5±0.2°、24.0±0.2°、24.7±0.2°、25.0±0.2°、25.2±0.2°、25.6±0.2°、26.9±0.2°、28.2±0.2°、29.2±0.2°、29.6±0.2°、29.7±0.2°、29.8±0.2°、32.5±0.2°、32.6±0.2°及33.6 ±0.2°。
在某些實施例中，型態形式為圖案9且其特徵在於XRPD圖案包含至少13個選自以下之峰：11.4±0.2°、11.5±0.2°、12.8±0.2°、16.3±0.2°、16.9±0.2°、19.0±0.2°、22.5±0.2°、24.0±0.2°、24.7±0.2°、25.0±0.2°、25.2±0.2°、25.6±0.2°、26.9±0.2°、28.2±0.2°、29.2±0.2°、29.6±0.2°、29.7±0.2°、29.8±0.2°、32.5±0.2°、32.6±0.2°及33.6 ±0.2°。
在某些實施例中，型態形式為圖案9且其特徵在於XRPD圖案包含至少15個選自以下之峰：11.4±0.2°、11.5±0.2°、12.8±0.2°、16.3±0.2°、16.9±0.2°、19.0±0.2°、22.5±0.2°、24.0±0.2°、24.7±0.2°、25.0±0.2°、25.2±0.2°、25.6±0.2°、26.9±0.2°、28.2±0.2°、29.2±0.2°、29.6±0.2°、29.7±0.2°、29.8±0.2°、32.5±0.2°、32.6±0.2°及33.6 ±0.2°。
在某些實施例中，型態形式為圖案9且其特徵在於XRPD圖案包含至少17個選自以下之峰：11.4±0.2°、11.5±0.2°、12.8±0.2°、16.3±0.2°、16.9±0.2°、19.0±0.2°、22.5±0.2°、24.0±0.2°、24.7±0.2°、25.0±0.2°、25.2±0.2°、25.6±0.2°、26.9±0.2°、28.2±0.2°、29.2±0.2°、29.6±0.2°、29.7±0.2°、29.8±0.2°、32.5±0.2°、32.6±0.2°及33.6 ±0.2°。
在某些實施例中，型態形式為圖案9且其特徵在於XRPD圖案包含至少19個選自以下之峰：11.4±0.2°、11.5±0.2°、12.8±0.2°、16.3±0.2°、16.9±0.2°、19.0±0.2°、22.5±0.2°、24.0±0.2°、24.7±0.2°、25.0±0.2°、25.2±0.2°、25.6±0.2°、26.9±0.2°、28.2±0.2°、29.2±0.2°、29.6±0.2°、29.7±0.2°、29.8±0.2°、32.5±0.2°、32.6±0.2°及33.6 ±0.2°。
在某些實施例中，型態形式為圖案9且其特徵在於XRPD圖案包含選自以下之2θ值：11.4±0.2°、11.5±0.2°、12.8±0.2°、16.3±0.2°、16.9±0.2°、19.0±0.2°、22.5±0.2°、24.0±0.2°、24.7±0.2°、25.0±0.2°、25.2±0.2°、25.6±0.2°、26.9±0.2°、28.2±0.2°、29.2±0.2°、29.6±0.2°、29.7±0.2°、29.8±0.2°、32.5±0.2°、32.6±0.2°及33.6 ±0.2°。
下表40提供具有＞10%相對強度峰之圖案10之XRPD峰清單。對圖案10進行之XRPD展現尖峰，表明樣品由結晶材料構成。在圖案10上之XRPD中在約8.6±0.2°、8.8±0.2°、18.8±0.2°、22.8±0.2°、28.4±0.2°、30.0±0.2°、30.6±0.2°、30.7±0.2°、31.1±0.2°、31.3±0.2°及33.4±0.2°下觀測到顯著峰。 表40.圖案10之XRPD峰清單。
位置[°2θ] 高度[cts] 保持之FWHM[°2θ] 間距[Å] 相對強度[%]
5.8105 111.76 0.1023 15.21055 3.02
8.4576 348.24 0.0512 10.45487 9.42
8.6052 938.19 0.0384 10.27586 25.37
8.8323 3698.48 0.0895 10.01221 100.00
10.8959 47.29 0.1535 8.12011 1.28
11.7796 49.97 0.2047 7.51285 1.35
17.7257 115.24 0.2047 5.00383 3.12
18.7729 461.23 0.0768 4.72700 12.47
19.2217 201.82 0.1279 4.61762 5.46
19.8311 260.56 0.1023 4.47708 7.04
21.6431 180.47 0.1279 4.10617 4.88
22.7827 1974.03 0.1023 3.90330 53.37
23.3096 166.09 0.1535 3.81624 4.49
24.3184 133.94 0.1279 3.66017 3.62
26.3881 331.12 0.1023 3.37760 8.95
26.7437 104.59 0.1535 3.33350 2.83
27.6105 180.69 0.1535 3.23079 4.89
28.3607 1012.39 0.0895 3.14701 27.37
30.0318 3097.78 0.1279 2.97559 83.76
30.4202 255.52 0.0768 2.93848 6.91
30.6379 1479.82 0.0468 2.91568 40.01
30.7217 2244.78 0.0512 2.91033 60.69
31.1380 428.31 0.0895 2.87236 11.58
31.3221 416.14 0.1279 2.85589 11.25
31.9484 263.81 0.0512 2.80132 7.13
32.4521 119.39 0.1279 2.75899 3.23
33.1508 177.25 0.0768 2.70241 4.79
33.4324 1032.02 0.1151 2.68030 27.90
34.3039 136.16 0.1535 2.61417 3.68
34.6150 319.87 0.2047 2.59138 8.65
在某些實施例中，型態形式為圖案10且其特徵在於XRPD圖案包含至少2個選自以下之峰：8.6±0.2°、8.8±0.2°、18.8±0.2°、22.8±0.2°、28.4±0.2°、30.0±0.2°、30.6±0.2°、30.7±0.2°、31.1±0.2°、31.3±0.2°及33.4±0.2°。
在某些實施例中，型態形式為圖案10且其特徵在於XRPD圖案包含至少3個選自以下之峰：8.6±0.2°、8.8±0.2°、18.8±0.2°、22.8±0.2°、28.4±0.2°、30.0±0.2°、30.6±0.2°、30.7±0.2°、31.1±0.2°、31.3±0.2°及33.4±0.2°。
在某些實施例中，型態形式為圖案10且其特徵在於XRPD圖案包含至少5個選自以下之峰：8.6±0.2°、8.8±0.2°、18.8±0.2°、22.8±0.2°、28.4±0.2°、30.0±0.2°、30.6±0.2°、30.7±0.2°、31.1±0.2°、31.3±0.2°及33.4±0.2°。
在某些實施例中，型態形式為圖案10且其特徵在於XRPD圖案包含至少7個選自以下之峰：8.6±0.2°、8.8±0.2°、18.8±0.2°、22.8±0.2°、28.4±0.2°、30.0±0.2°、30.6±0.2°、30.7±0.2°、31.1±0.2°、31.3±0.2°及33.4±0.2°。
在某些實施例中，型態形式為圖案10且其特徵在於XRPD圖案包含至少9個選自以下之峰：8.6±0.2°、8.8±0.2°、18.8±0.2°、22.8±0.2°、28.4±0.2°、30.0±0.2°、30.6±0.2°、30.7±0.2°、31.1±0.2°、31.3±0.2°及33.4±0.2°。
在某些實施例中，型態形式為圖案10且其特徵在於XRPD圖案包含選自以下之2θ值：8.6±0.2°、8.8±0.2°、18.8±0.2°、22.8±0.2°、28.4±0.2°、30.0±0.2°、30.6±0.2°、30.7±0.2°、31.1±0.2°、31.3±0.2°及33.4±0.2°。
實例 28. 冷凍乾燥粉末 X 射線粉末繞射 (XRPD)藉由X射線粉末繞射分析下表41中所述之冷凍乾燥組合物。 表41 冷凍乾燥組合物
組分 每小瓶之數量 a (mg) 醫藥功能 品質標準
化合物 1 b 300 活性劑 固有
甘露糖醇 300 增積劑 USP/Ph. Eur.
檸檬酸單水合物 75 緩衝劑 USP/Ph. Eur.
氫氧化鈉 足量 pH調節劑 c NF/Ph. Eur.
鹽酸 足量 pH調節劑 c NF/Ph. Eur.
水 d 足量 溶劑 USP/Ph. Eur.
氮氣 e N/A 製程輔助 NF
NF=美國國民處方集；USP=美國藥典；Ph. Eur.=歐洲藥典；N/A=不適用；q.s.=足量 a 在冷凍乾燥之前填充至小瓶中之溶液的目標重量為12.252 g (12 mL)。 b 相對於游離鹼(等效於373 mg之化合物 1圖案1二鹽酸鹽二水合物)的量。 c 必要時可使用以調節本體溶液pH。 d 用於溶解組分，隨後在冷凍乾燥期間移除。 e 在用於真空調節之冷凍乾燥製程結束時使用氮氣作為惰性氣體。
表41中所述之冷凍乾燥組合物可藉由以表41中所述之質量比混合甘露糖醇及檸檬酸單水合物而製備。適當時，用鹽酸及氫氧化鈉調節溶液之pH以達成3.5與5之間的pH，通常達成4.1與4.3之間的pH。
提供自表41之冷凍乾燥組合物之代表性公斤規模製造： 將甘露糖醇(4 kg)緩慢添加至注射用水(WFI)之級別水(130 kg)槽中。用500 mL WFI沖洗甘露糖醇施配容器且將材料添加至槽中並混合直至甘露糖醇完全溶解。隨後將檸檬酸單水合物(1 kg)添加至槽中且用200 mL之WFI洗滌施配容器。混合所得溶液直至完全溶解。獲取溶液之樣品，且檢查pH (2.26)，且隨後藉由緩慢添加2800 mL之5N NaOH來調節。再次檢查pH (6.56)且添加額外100 mL之5N NaOH。再次檢查pH (7.2)，且隨後添加100 mL之1N HCl溶液，產生pH為6.98的溶液。添加額外100 mL之1 N HCl溶液，產生6.85之最終pH。隨後將化合物 1二鹽酸鹽二水合物(4.92 kg)緩慢添加至混合溶液中。用總共1 L之WFI洗滌化合物 1二鹽酸鹽二水合物施配容器三次且隨後混合30分鐘。獲取溶液之pH (4.44)，且隨後藉由連續添加1N HCl (總共890 mL)調節pH，最終pH為(4.30)。隨後添加額外WFI直至槽含有163.4 kg之材料。隨後將溶液混合額外20分鐘且在室溫下儲存隔夜。隨後經由過濾器將本體溶液抽吸至另一槽中，其中採集樣品用於分析目的。
隨後將經過濾溶液裝載至適當大小的小瓶中。接著將冷凍乾燥儀器之擱板預冷卻至5℃且接著將小瓶置放於擱板上。在以下溫度及真空循環下進行冷凍乾燥：
步驟編號 階段 溫度 壓力 時間 (hh:mm )
1 裝載 5℃ 大氣壓 N/A
2 冷凍 5℃ 大氣壓 00:10
3 -42℃ 大氣壓 00:47
4 -42℃ 大氣壓 05:00
5 -17℃ 大氣壓 00:25
6 -17℃ 大氣壓 05:00
7 -42℃ 大氣壓 00:25
8 -42℃ 大氣壓 05:00
9 抽空 -42℃ 150毫托 N/A
10 初次乾燥 -42℃ 150毫托 00:15
11 -14℃ 150毫托 00:28
12 -14℃ 150毫托 69:00
13 二次乾燥 36℃ 150毫托 00:50
14 36℃ 150毫托 06:00
15 20℃ 150毫托 00:15
16 預充氣(用N 2) 20℃ 11 psi N/A
17 加塞 20℃ 1000 psi N/A
全長 大約94小時
在循環完成之後，用經由0.22 μm無菌冷凍乾燥排出過濾器過濾之氮氣吹掃冷凍乾燥腔室。接著藉由XRPD分析此材料之冷凍乾燥樣品。
藉由將樣品置於塗佈有薄層石油膏之零背景固持器中心來在Bruker D8高級粉末X射線繞射系統進行XRPD分析，其後用載玻片使樣品平整。
使用以下儀器參數進行X射線繞射系統：
通用參數
掃描模式 持續PSD快速
每步驟時間 1秒(192秒有效
掃描範圍 2至40θ
步驟大小 0.05θ
樣品旋轉 15轉/分鐘
CuKalpha旋轉 40KV：40mA
掃描類型 耦合2θ/θ
初級光束光學件
發散狹縫/雙初級狹縫 0.6 mm
初級狹縫安裝件 無
初級索勒狹縫(primary soller slit) 2.5θ
次級光束光學件
次級索勒狹縫/偵測器光學件安裝件2 2.5θ
偵測器光學件安裝件1 隧穿
偵測器狹縫開口/次級狹縫安裝件 無
防散射狹縫/雙次級狹縫 3mm
刀口 存在
偵測器開口 2.940θ
XRPD影像展示於圖100中。
下表42提供包含上述甘露糖醇及檸檬酸之冷凍乾燥化合物 1二鹽酸鹽組合物的具有＞10%相對強度峰之峰之清單。對冷凍乾燥化合物 1二鹽酸鹽組合物進行之XRPD展現尖峰，表明樣品在冷凍乾燥之後仍為結晶的。在冷凍乾燥化合物 1二鹽酸鹽組合物上之XRPD中在約9.8±0.4°、18.9±0.4°、19.5±0.4°、20.5±0.4°、21.2±0.4°、22.2±0.4°、23.5±0.4°、24.7±0.4°、25.4±0.4°、31.8±0.4°及36.2±0.4°2θ下觀測到顯著峰。XRPD圖案展現數種化合物 1圖案1峰且顯展示在冷凍乾燥製程期間形成化合物 1圖案1。 表42.包含甘露糖醇及檸檬酸之冷凍乾燥化合物 1二鹽酸鹽組合物的具有＞10%相對強度之峰之XRPD清單
角度 相對強度[%]
9.753 100
18.858 15.2
19.507 13.0
20.458 86.6
21.159 32.1
22.158 29.2
23.459 11.8
24.710 30.0
25.410 27.7
31.763 44.0
36.165 19.5
在某些實施例中，冷凍乾燥化合物 1二鹽酸鹽組合物之特徵在於XRPD圖案包含至少2個選自以下之峰：9.8±0.4°、18.9±0.4°、19.5±0.4°、20.5±0.4°、21.2±0.4°、22.2±0.4°、23.5±0.4°、24.7±0.4°、25.4±0.4°、31.8±0.4°及36.2±0.4°2θ。
在某些實施例中，冷凍乾燥化合物 1二鹽酸鹽組合物之特徵在於XRPD圖案包含至少3個選自以下之峰：9.8±0.4°、18.9±0.4°、19.5±0.4°、20.5±0.4°、21.2±0.4°、22.2±0.4°、23.5±0.4°、24.7±0.4°、25.4±0.4°、31.8±0.4°及36.2±0.4°2θ。
在某些實施例中，冷凍乾燥化合物 1二鹽酸鹽組合物之特徵在於XRPD圖案包含至少4個選自以下之峰：9.8±0.4°、18.9±0.4°、19.5±0.4°、20.5±0.4°、21.2±0.4°、22.2±0.4°、23.5±0.4°、24.7±0.4°、25.4±0.4°、31.8±0.4°及36.2±0.4°2θ。
在某些實施例中，冷凍乾燥化合物 1二鹽酸鹽組合物之特徵在於XRPD圖案包含至少5個選自以下之峰：9.8±0.4°、18.9±0.4°、19.5±0.4°、20.5±0.4°、21.2±0.4°、22.2±0.4°、23.5±0.4°、24.7±0.4°、25.4±0.4°、31.8±0.4°及36.2±0.4°2θ。
在某些實施例中，冷凍乾燥化合物 1二鹽酸鹽組合物之特徵在於XRPD圖案包含至少6個選自以下之峰：9.8±0.4°、18.9±0.4°、19.5±0.4°、20.5±0.4°、21.2±0.4°、22.2±0.4°、23.5±0.4°、24.7±0.4°、25.4±0.4°、31.8±0.4°及36.2±0.4°2θ。
在某些實施例中，冷凍乾燥化合物 1二鹽酸鹽組合物之特徵在於XRPD圖案包含至少7個選自以下之峰：9.8±0.4°、18.9±0.4°、19.5±0.4°、20.5±0.4°、21.2±0.4°、22.2±0.4°、23.5±0.4°、24.7±0.4°、25.4±0.4°、31.8±0.4°及36.2±0.4°2θ。
在某些實施例中，冷凍乾燥化合物 1二鹽酸鹽組合物之特徵在於XRPD圖案包含至少8個選自以下之峰：9.8±0.4°、18.9±0.4°、19.5±0.4°、20.5±0.4°、21.2±0.4°、22.2±0.4°、23.5±0.4°、24.7±0.4°、25.4±0.4°、31.8±0.4°及36.2±0.4°2θ。
在某些實施例中，冷凍乾燥化合物 1二鹽酸鹽組合物之特徵在於XRPD圖案包含至少9個選自以下之峰：9.8±0.4°、18.9±0.4°、19.5±0.4°、20.5±0.4°、21.2±0.4°、22.2±0.4°、23.5±0.4°、24.7±0.4°、25.4±0.4°、31.8±0.4°及36.2±0.4°2θ。
在某些實施例中，冷凍乾燥化合物 1二鹽酸鹽組合物之特徵在於XRPD圖案包含至少10個選自以下之峰：9.8±0.4°、18.9±0.4°、19.5±0.4°、20.5±0.4°、21.2±0.4°、22.2±0.4°、23.5±0.4°、24.7±0.4°、25.4±0.4°、31.8±0.4°及36.2±0.4°2θ。
在某些實施例中，冷凍乾燥化合物 1二鹽酸鹽組合物之特徵在於XRPD圖案包含至少以下峰：9.8±0.4°、18.9±0.4°、19.5±0.4°、20.5±0.4°、21.2±0.4°、22.2±0.4°、23.5±0.4°、24.7±0.4°、25.4±0.4°、31.8±0.4°及36.2±0.4°2θ。
在某些實施例中，冷凍乾燥化合物 1二鹽酸鹽組合物之特徵在於XRPD圖案包含9.8±0.4°2θ處之峰。
在某些實施例中，冷凍乾燥化合物 1二鹽酸鹽組合物之特徵在於XRPD圖案包含20.5±0.4°2θ處之峰。
在某些實施例中，±0.4°2θ為±0.3°2θ或±0.2°2θ。
本說明書已參考本發明之實施例描述。然而，所屬領域的一般技術人員瞭解，可以在不脫離下文申請專利範圍中所闡述的本發明範疇的情況下進行各種修改及變化。因此，本說明書應以說明性而非限制性意義來看待，且所有此類修改意欲包括在本發明之範疇內。
圖1為結晶圖案1之XRPD繞射圖。晶體結構使用實例1中所述之方法獲得且峰示於表1中。x軸為以度為單位量測之2θ且y軸為以計數為單位量測之強度。 圖2為結晶圖案1之PLM成像。使用實例5中所述之方法獲得影像。圖案1材料在PLM成像下呈現高度結晶，其中非極化材料展示於左側，且極化材料展示於右側。 圖3為結晶圖案1之熱解重量/差熱(TG/DTA)熱分析圖。如實例6中所述獲得圖案1之TG/DTA熱分析圖。自加熱開始之大約6%之初始質量損失與表面水分損失相關。在218℃達到峰值之大約200℃及在343℃下達到峰值之300℃觀測到大約7%之兩種質量損失。 圖4為結晶圖案1之差示掃描熱量測定(DSC)熱分析圖。如實例7中所述獲得結晶圖案1之DSC熱分析圖。DSC分析展示在130℃下達到峰值之大約65℃及在277℃下達到峰值之245℃的2種廣泛吸熱。自在341℃下達到峰值之330℃開始觀測到急劇熔融吸熱。 圖5為展示圖案1之濕氣吸附實驗之結果的動態蒸氣吸附(DVS)分析。如實例3中所述獲得圖案1之DVS分析。發現材料穩定且在實驗結束時對經乾燥樣品之XRPD分析確認圖案1。圖案1在40% RH(相對濕度)下吸附3.00 wt%及在90% RH下吸附4.00 wt%。x軸為所量測為百分比之相對濕度，且y軸為量測為百分比之材料之水的重量。 圖6為圖案1之動態蒸氣吸附(DVS)動力學曲線。如實例3中所述獲得圖案1之DVS。樣品以10%增量經受自40至90%相對濕度(RH)之緩慢升溫概況，在各步驟中，在25℃下保持樣品直至獲得穩定重量(dm/dt 0.004%，最小步長30分鐘，最大步長500分鐘)。吸附循環完成後，使用相同程序將樣品乾燥至0% RH且隨後使用第二吸附循環恢復至40% RH。進行兩次循環。材料根據DVS呈現吸濕性，其中0%與90% RH之間質量增加為4%。在解吸附循環期間，材料脫水。 圖7為DVS後圖案1及圖案1之XRPD繞射圖的比較。如實例1中所述獲得圖案1之繞射圖；且如實例11中所述獲得DVS後圖案1。材料根據DVS呈現吸濕性，其中0%與90% RH之間質量增加為4%。在解吸附循環期間，材料脫水。DVS後XRPD分析展示圖案1無變化。x軸為以度為單位量測之2θ且y軸為以計數為單位量測之強度。 圖8為溶劑溶解度研究之前圖案1之XRPD繞射圖與由各種溶劑溶解度研究產生之圖案1材料的比較。如實例1中所述獲得繞射圖且如實例13中所述進行研究。x軸為以度為單位量測之2θ且y軸為以計數為單位量測之強度。 圖9為溶劑溶解度研究之前圖案1之XRPD繞射圖與由各種溶劑溶解度研究產生之圖案1材料的比較。如實例1中所述獲得繞射圖且如實例13中所述進行研究。x軸為以度為單位量測之2θ且y軸為以計數為單位量測之強度。 圖10為由各種溶劑溶解度研究產生之圖案2之XRPD繞射圖的比較。如實例1中所述獲得繞射圖且如實例13中所述進行研究。x軸為以度為單位量測之2θ且y軸為以計數為單位量測之強度。 圖11為由各種溶劑溶解度研究產生之圖案2之XRPD繞射圖的比較。如實例1中所述獲得繞射圖且如實例13中所述進行研究。x軸為以度為單位量測之2θ且y軸為以計數為單位量測之強度。 圖12為由各種溶劑溶解度研究產生之圖案3之XRPD繞射圖的比較。如實例1中所述獲得繞射圖且如實例13中所述進行研究。x軸為以度為單位量測之2θ且y軸為以計數為單位量測之強度。 圖13為由在MeCN中之溶解度研究產生之圖案1及圖案4之XRPD繞射圖的比較。如實例1及實例4中所述獲得繞射圖且如實例13中所述進行研究。x軸為以度為單位量測之2θ且y軸為以計數為單位量測之強度。 圖14為由多種溶劑系統產生之XRPD繞射圖圖案2與圖案5的比較。如實例1中所述獲得繞射圖且如實例13中所述進行研究。x軸為以度為單位量測之2θ且y軸為以計數為單位量測之強度。 圖15為由多種溶劑系統產生之XRPD繞射圖圖案2與圖案6的比較。如實例1中所述獲得繞射圖且如實例13中所述進行研究。x軸為以度為單位量測之2θ且y軸為以計數為單位量測之強度。 圖16為在各種溶劑系統中之成熟實驗之前及之後圖案1之XRPD繞射圖的比較。如實例1中所述獲得繞射圖且如實例21中所述進行研究。x軸為以度為單位量測之2θ且y軸為以計數為單位量測之強度。 圖17為在各種溶劑系統中之成熟實驗之前及之後圖案2之XRPD繞射圖的比較。如實例1中所述獲得繞射圖且如實例21中所述進行研究。x軸為以度為單位量測之2θ且y軸為以計數為單位量測之強度。 圖18為在各種溶劑系統中之成熟實驗之前及之後圖案2之XRPD繞射圖的比較。如實例1中所述獲得繞射圖且如實例21中所述進行研究。x軸為以度為單位量測之2θ且y軸為以計數為單位量測之強度。 圖19為在異丙醇及乙醇中之成熟實驗之前及之後圖案3之XRPD繞射圖的比較。如實例1中所述獲得繞射圖且如實例21中所述進行研究。x軸為以度為單位量測之2θ且y軸為以計數為單位量測之強度。 圖20為在乙腈中之成熟實驗之前及之後圖案4之XRPD繞射圖的比較。如實例4中所述獲得繞射圖且如實例21中所述進行研究。x軸為以度為單位量測之2θ且y軸為以計數為單位量測之強度。 圖21為在甲基異丁基酮中之成熟實驗之前及之後圖案5之XRPD繞射圖的比較。如實例1中所述獲得繞射圖且如實例21中所述進行研究。x軸為以度為單位量測之2θ且y軸為以計數為單位量測之強度。 圖22為由在各種溶劑系統中之成熟實驗產生之XRPD繞射圖的比較。如實例1中所述獲得繞射圖且如實例21中所述進行研究。x軸為以度為單位量測之2θ且y軸為以計數為單位量測之強度。 圖23為乾燥之後由在各種溶劑系統中之成熟實驗產生之XRPD圖案1繞射圖與繞射圖的比較。如實例1中所述獲得繞射圖且如實例21中所述進行研究。x軸為以度為單位量測之2θ且y軸為以計數為單位量測之強度。 圖24為乾燥之後由在各種溶劑系統中之成熟實驗產生之XRPD圖案1繞射圖與繞射圖的比較。如實例1中所述獲得繞射圖且如實例21中所述進行研究。x軸為以度為單位量測之2θ且y軸為以計數為單位量測之強度。 圖25為乾燥之後由在各種溶劑系統中之成熟實驗產生之XRPD圖案2繞射圖與繞射圖的比較。如實例1中所述獲得繞射圖且如實例21中所述進行研究。x軸為以度為單位量測之2θ且y軸為以計數為單位量測之強度。 圖26為乾燥之後由在各種溶劑系統中之成熟實驗產生之XRPD圖案3繞射圖與繞射圖的比較。如實例1中所述獲得繞射圖且如實例21中所述進行研究。x軸為以度為單位量測之2θ且y軸為以計數為單位量測之強度。 圖27為乾燥之後由在各種溶劑系統中之成熟實驗產生之XRPD圖案3繞射圖、圖案4繞射圖及繞射圖的比較。如實例1及實例4中所述獲得繞射圖且如實例21中所述進行研究。x軸為以度為單位量測之2θ且y軸為以計數為單位量測之強度。 圖28為乾燥之後由在庚烷中之成熟產生之XRPD圖案3繞射圖、圖案6繞射圖與繞射圖的比較。如實例1中所述獲得繞射圖且如實例21中所述進行研究。x軸為以度為單位量測之2θ且y軸為以計數為單位量測之強度。 圖29為乾燥之後由在各種溶劑中之成熟產生之XRPD圖案5與繞射圖的比較。如實例1中所述獲得繞射圖且如實例21中所述進行研究。x軸為以度為單位量測之2θ且y軸為以計數為單位量測之強度。 圖30為圖案1之XRPD繞射圖與蒸發實驗之後留下之固體的比較。如實例1中所述獲得繞射圖。如實例13中所述獲得固體。將樣品保持開封且置於箱中以允許蒸發。x軸為以度為單位量測之2θ且y軸為以計數為單位量測之強度。 圖31為圖案3之XRPD繞射圖與蒸發實驗之後留下之固體的比較。如實例1中所述獲得繞射圖。如實例13中所述獲得固體。將樣品保持開封且置於箱中以允許蒸發。x軸為以度為單位量測之2θ且y軸為以計數為單位量測之強度。 圖32為圖案3之XRPD繞射圖與由向2,2,2-三氟乙醇中添加三級丁基甲基醚(t-BME)產生之固體的比較。如實例1中所述獲得繞射圖。如實例13中所述獲得固體。x軸為以度為單位量測之2θ且y軸為以計數為單位量測之強度。 圖33為圖案2小規模材料之熱解重量/差熱(TG/DTA)熱分析圖。如實例6中所述獲得圖案2之TG/DTA熱分析圖。自加熱開始之大約3%之初始質量損失與表面水分損失相關。在239℃達到峰值之大約222℃、在340℃下達到峰值之318℃及在325℃下達到峰值之345℃觀測到大約7%之兩種質量損失。x軸以溫度為單位(℃)且y軸為TG(%)。 圖34為圖案3小規模材料之熱解重量/差熱(TG/DTA)熱分析圖。如實例6中所述獲得圖案3之TG/DTA熱分析圖。自加熱開始之大約2.6%之初始質量損失與表面水分損失相關。在229℃達到峰值之大約222℃、在317℃下達到峰值之311℃及在345℃下達到峰值之343℃觀測到大約6.6%之兩種質量損失。x軸以溫度為單位(℃)且y軸為TG(%)。 圖35為圖案5小規模材料之熱解重量/差熱(TG/DTA)熱分析圖。如實例6中所述獲得圖案5之TG/DTA熱分析圖。自加熱開始之大約3.4%之初始質量損失與表面水分損失相關。在216℃達到峰值之大約206℃、在321℃下達到峰值之284℃及在345℃下達到峰值之343℃觀測到大約7.3%之三種質量損失。x軸以溫度為單位(℃)且y軸為TG(%)。 圖36為圖案2及圖案6之小規模及規模放大的材料之XRPD圖案的比較。當圖案2合成調整規模時，其產生圖案6與圖案2之混合物，如XRPD繞射圖中所示。如實例1所述獲得繞射圖。x軸為以度為單位量測之2θ且y軸為以計數為單位量測之強度。 圖37為由規模放大嘗試產生之圖案2與圖案6之混合物的PLM影像。如實例5中所述獲得圖案2/6混合物之PLM成像。圖案2/6規模放大材料在PLM成像下呈現高度結晶，其中非偏振材料展示於左側，且偏振材料展示於右側。 圖38為由規模放大嘗試產生之圖案2與圖案6之混合物的熱解重量/差熱(TG/DTA)熱分析圖。自加熱開始之大約3.6%之初始質量損失與表面水分損失相關。在大約211℃及在321℃下達到峰值之310℃觀測到大約6.3%之兩種質量損失。x軸以溫度為單位(℃)且y軸為TG(%)。 圖39為由規模放大嘗試產生之圖案2與圖案6之混合物的差示掃描熱量測定(DSC)熱分析圖。如實例7中所述獲得圖案2/6混合物之DSC熱分析圖。DSC分析展示在131℃下達到峰值之大約55.9℃及在295℃下達到峰值之267℃的2種廣泛吸熱。自336℃開始觀測到急劇熔融吸熱。 圖40為由規模放大嘗試產生之圖案2與圖案6之混合物的重力蒸氣吸附(GVS)等溫曲線。如實例2中所述獲得圖案2/6混合物之GVS等溫曲線。圖案2與圖案6之混合物在40% RH (相對濕度)下吸附4.00 wt%且在90% RH下吸附7.00 wt%。x軸為所量測為百分比之相對濕度，且y軸為量測為百分比之材料之水的重量。 圖41為由規模放大嘗試產生之圖案2與圖案6之混合物的重力蒸氣吸附(GVS)動力學曲線。如實例2中所述獲得圖案2/6混合物之GVS等溫曲線。樣品以10%增量經受自40至90%相對濕度(RH)之緩慢升溫概況，在各步驟中，在25℃下保持樣品直至獲得穩定重量(dm/dt 0.004%，最小步長550分鐘，最大步長900分鐘)。吸附循環完成後，使用相同程序將樣品乾燥至0% RH且隨後使用第二吸附循環恢復至40% RH。進行兩次循環。材料根據DVS呈現吸濕性，其中0%與90% RH之間質量增加為8%。在解吸附循環期間，材料脫水。 圖42為圖案1、圖案2規模放大及圖案2 DVS後規模放大XRPD繞射圖的比較。如實例1中所述獲得繞射圖。x軸為以度為單位量測之2θ且y軸為以計數為單位量測之強度。 圖43為圖案3小規模及圖案3以乾燥及潮濕形式調整規模之XRPD繞射圖的比較。如實例1中所述獲得繞射圖。x軸為以度為單位量測之2θ且y軸為以計數為單位量測之強度。 圖44為圖案3規模放大材料之PLM影像。圖案3規模放大材料如實例5中所述在PLM成像下呈現高度結晶。非偏振材料展示於左側，且偏振材料展示於右側。 圖45為圖案3規模放大材料之TG/DTA熱分析圖。如實例6中所述獲得規模放大圖案3之TG/DTA熱分析圖。TG/DTA展示在199℃及345℃下之兩個峰。自加熱開始之大約8%之初始質量損失與表面水分損失相關。在大約199℃及在345℃下達到峰值之343℃觀測到大約7%之兩種質量損失。x軸以溫度為單位(℃)且y軸為TG(%)。 圖46為圖案3規模放大材料之差示掃描熱量測定(DSC)熱分析圖。如實例7中所述獲得圖案3之DSC熱分析圖。DSC分析展示在189℃下達到峰值之大約168℃、在264℃下達到峰值之251℃及在296℃下達到峰值之272℃的3種廣泛吸熱。自在343℃下達到峰值之337℃開始觀測到急劇熔融吸熱。 圖47為圖案3規模放大材料之DVS等溫曲線。如實例3中所述獲得圖案3之DVS等溫曲線。材料根據DVS呈現吸濕性，其中0%與90% RH之間質量增加為4%。在解吸附循環期間，材料脫水。 圖48為圖案3規模放大材料之DVS動力學曲線。如實例3中所述獲得圖案3之DVS動力學曲線。樣品以10%增量經受自40至90%相對濕度(RH)之緩慢升溫概況，在各步驟中，在25℃下保持樣品直至獲得穩定重量(質量變化0.004%，最小步長650分鐘，最大步長1050分鐘)。吸附循環完成後，使用相同程序將樣品乾燥至0% RH且隨後使用第二吸附循環恢復至40% RH。進行兩次循環。材料根據DVS呈現吸濕性，其中0%與90% RH之間質量增加為4%。在解吸附循環期間，材料脫水。 圖49為在DVS之前及之後圖案3規模放大材料之XRPD繞射圖的比較。如實例1中所述獲得繞射圖。x軸為以度為單位量測之2θ且y軸為以計數為單位量測之強度。 圖50為來自小規模及規模放大實驗之圖案5之XRPD繞射圖的比較。如實例1中所述獲得繞射圖。x軸為以度為單位量測之2θ且y軸為以計數為單位量測之強度。 圖51為在重複製程來自小規模及規模放大實驗之圖案5之XRPD繞射圖的比較。如實例1中所述獲得繞射圖。x軸為以度為單位量測之2θ且y軸為以計數為單位量測之強度。 圖52為在各種為期一週的穩定性研究中圖案2之XRPD繞射圖的比較。如實例1中所述獲得繞射圖。穩定性研究分別比較1週後在環境溫度下及在80℃下之圖案2與圖案2。x軸為以度為單位量測之2θ且y軸為以計數為單位量測之強度。重複規模放大。 圖53為在各種為期一週的穩定性研究中圖案2之XRPD繞射圖的比較。如實例1中所述獲得繞射圖。穩定性研究比較圖案2、圖案2規模放大及在40℃下之圖案2。x軸為以度為單位量測之2θ且y軸為以計數為單位量測之強度。重複規模放大。 圖54為在各種為期一週的穩定性研究中圖案3之XRPD繞射圖的比較。如實例1中所述獲得繞射圖。穩定性研究分別比較1週後在環境溫度40℃下及在80℃下之圖案3與圖案3。x軸為以度為單位量測之2θ且y軸為以計數為單位量測之強度。 圖55為由與圖案2及圖案3混合之圖案1之競爭性漿料實驗產生的XRPD繞射圖的比較。在實行程序形成實例11之後，如實例1中所述獲得繞射圖。x軸為以度為單位量測之2θ且y軸為以計數為單位量測之強度。 圖56為由與圖案2及圖案3混合之圖案1之競爭性漿料實驗產生的XRPD繞射圖的比較。在實行程序形成實例11之後，如實例1中所述獲得繞射圖。x軸為以度為單位量測之2θ且y軸為以計數為單位量測之強度。 圖57為由與圖案2及圖案3混合之圖案1之競爭性漿料實驗產生的XRPD繞射圖的比較。在實行程序形成實例11之後，如實例1中所述獲得繞射圖。x軸為以度為單位量測之2θ且y軸為以計數為單位量測之強度。 圖58為由與圖案2及圖案3混合之圖案1之競爭性漿料實驗產生的XRPD繞射圖的比較。在實行程序形成實例11之後，如實例1中所述獲得繞射圖。x軸為以度為單位量測之2θ且y軸為以計數為單位量測之強度。 圖59為由與圖案2及圖案3混合之圖案1之競爭性漿料實驗產生的XRPD繞射圖的比較。在實行程序形成實例11之後，如實例1中所述獲得繞射圖。x軸為以度為單位量測之2θ且y軸為以計數為單位量測之強度。 圖60為在熱力學溶解度實驗之前和之後圖案7之XRPD繞射圖的比較。熱力學溶解度實驗描述於實例22中。使用來自實例1之程序獲得繞射圖。x軸為以度為單位量測之2θ且y軸為以計數為單位量測之強度。 圖61為圖案7之XRPD繞射圖。如實例1中所述獲得圖案7之繞射圖。x軸為以度為單位量測之2θ，且y軸為以計數為單位量測之強度。 圖62為在200×放大率下圖案7之PLM影像。如實例5中所述獲得圖案7之PLM影像。在偏振光下之雙折射樣品展示在底部且樣品之非偏振光展示在頂部。 圖63為圖案7之TG/DTA熱分析圖。如實例6中所述獲得圖案7之TG/DTA熱分析圖。熱分析圖展示150與340℃之間的6.2%重量損失及高於350℃之樣品分解。熱分析圖亦展示在340℃下開始且在345℃下達到峰值之條件下熔融樣品。x軸為以攝氏度為單位量測之溫度且y軸為左側以DTAuV為單位及右側以TG%為單位量測之強度。 圖64為圖案7之DSC第一加熱熱分析圖。如實例7中所述獲得圖案7之DSC熱分析圖。熱分析圖展示在第一加熱期間，在335℃下之樣品熔融事件及在338℃下之峰(與TG/DTA資料一致)。x軸為以攝氏度為單位量測之溫度且y軸為以DSC mW為單位量測之強度。 圖65為圖案7之DSC第一冷卻熱分析圖。如實例7中所述獲得圖案7之DSC熱分析圖。熱分析圖在冷循環中不展示顯著熱事件。x軸為以攝氏度為單位量測之溫度且y軸為以DSC mW為單位量測之強度。 圖66為結晶圖案7之DSC第二加熱熱分析圖。如實例7中所述獲得圖案7之DSC熱分析圖。第二加熱含有在333℃下開始之熔融事件及在339℃下之峰。在初始熱循環期間可能會不完全熔融。x軸為以攝氏度為單位量測之溫度且y軸為以DSC mW為單位量測之強度。 圖67為來自圖案7在各種pH下之pH溶解度研究之XRPD繞射圖的比較。由pH 4產生之材料經鑑別為圖案8。如實例1中所述獲得繞射圖且pH實驗係如實例16中所述。x軸為以度為單位量測之2θ且y軸為以計數為單位量測之強度。 圖68為來自圖案7在各種pH下之pH溶解度研究之XRPD繞射圖的比較。如實例1及實例16中所述獲得圖案7之繞射圖。x軸為以度為單位量測之2θ且y軸為以計數為單位量測之強度。 圖69為來自圖案7在各種pH溶劑系統下之pH溶解度研究之XRPD繞射圖的比較。如實例1及實例16中所述獲得圖案7之繞射圖。x軸為以度為單位量測之2θ且y軸為以計數為單位量測之強度。 圖70為由結晶第1組產生之XRPD繞射圖的比較。如實例17中所述進行結晶。比較展示由各種pH溶劑系統中之各種濃度產生的圖案7及形式。x軸為以度為單位量測之2θ且y軸為以計數為單位量測之強度。 圖71為由結晶第2組及第3組產生之XRPD繞射圖的比較。如實例18及實例19中所述進行結晶。比較展示由各種pH溶劑系統中之各種濃度產生的圖案7及形式。x軸為以度為單位量測之2θ且y軸為以計數為單位量測之強度。 圖72為由結晶第2組及第3組產生之XRPD繞射圖的比較。如實例18及實例19中所述進行結晶。比較展示由各種pH溶劑系統中之各種濃度產生的圖案7及形式。x軸為以度為單位量測之2θ且y軸為以計數為單位量測之強度。 圖73為由結晶第4組產生之XRPD繞射圖的比較。如實例20中所述進行結晶。比較展示由各種pH溶劑系統中之各種濃度產生的圖案7及形式。x軸為以度為單位量測之2θ且y軸為以計數為單位量測之強度。 圖74為對應於自來自實例23之實驗1獲得之材料的PLM影像。偏振樣品展示於底部列中且非偏振光樣品展示於頂部列中。 圖75為對應於自來自實例23之實驗2獲得之材料的PLM影像。如實例5中所述獲得PLM影像。偏振樣品展示於右側且非偏振樣品展示於左側。 圖76為對應於自來自實例23之實驗3獲得之材料的PLM影像。如實例5中所述獲得PLM影像。偏振樣品展示於右側且非偏振樣品展示於左側。 圖77為對應於自來自實例23之實驗4獲得之材料的PLM影像。如實例5中所述獲得PLM影像。偏振樣品展示於底部列中且非偏振樣品展示於頂部列中。 圖78為對應於自來自實例23之實驗5獲得之材料的PLM影像。如實例5中所述獲得PLM影像。偏振樣品展示於底部列中且非偏振樣品展示於頂部列中。 圖79為對應於自來自實例23之實驗7獲得之材料的PLM影像。如實例5中所述獲得PLM影像。偏振樣品展示於右側且非偏振光樣品展示於左側。 圖80為對應於自來自實例23之實驗6獲得之材料的PLM影像。如實例5中所述獲得PLM影像。偏振樣品展示於底部列中且非偏振光樣品展示於頂部列中。 圖81為對應於自來自實例23之實驗8獲得之材料的PLM影像。偏振樣品展示於右側且非偏振光樣品展示於左側。 圖82為對應於自來自實例23之實驗9獲得之材料的PLM影像。如實例5中所述獲得PLM影像。偏振樣品展示於右側且非偏振光樣品展示於左側。 圖83為對應於自來自實例23之實驗10獲得之材料的PLM影像。偏振樣品展示於底部列中且非偏振光樣品展示於頂部列中。 圖84為對應於自來自實例23之實驗11獲得之材料的PLM影像。偏振樣品展示於右側且非偏振光樣品展示於左側。 圖85為對應於自來自實例23之實驗12獲得之材料的PLM影像。此材料經鑑別為圖案9。偏振樣品展示於底部列中且非偏振樣品展示於頂部列中。 圖86為在200×放大率下結晶圖案10之PLM影像。如實例5中所述獲得結晶圖案7之PLM影像。偏振樣品展示於底部列中且非偏振光樣品展示於頂部列中。 圖87為圖案9之TG/DTA熱分析圖。如實例6中所述獲得圖案9之TG/DTA熱分析圖。圖案9自加熱開始直至150℃展現24.3%之大量重量損失。圖案9在75℃與154℃之間展現15 wt.%之第二質量損失。DT跡線鑑別出與所示的在37℃下第一次開始並在66.2℃下達到峰值時的質量損失相關聯的兩個吸熱事件；在122℃下第二次開始並在128℃下達到峰值；且在326℃下開始並在330℃下達到峰值的情況下觀測到DT跡線中的第三次及最後吸熱事件(樣品熔融)。x軸為以攝氏度為單位量測之溫度且y軸為左側以DTAuV為單位及右側以TG%為單位量測之強度。 圖88為圖案10之TG/DTA熱分析圖。如實例6中所述獲得TG/DTA熱分析圖。熱分析圖展示自加熱開始在150℃與340℃之間的0.1%重量損失之最小重量損失。樣品展示高於320℃之降解。熱分析圖亦展示兩個峰值，其中第一次開始在199℃下且在206℃下達到峰值；且第二次開始在327℃下在331℃下達到峰值。x軸為以攝氏度為單位量測之溫度且y軸為左側以DTAuV為單位及右側以TG%為單位量測之強度。 圖89為結晶圖案8之XRPD繞射圖。使用實例1中所述之方法獲得晶體結構且峰值示於表1中。x軸為以度為單位量測之2θ且y軸為以計數為單位量測之強度。 圖90為圖案11之晶體結構。如實例25中所述溶解晶體結構。非氫原子展示為具有設定為50%概率水準之熱橢球形。 圖91為具有所描繪氫鍵結之圖案11的晶體結構。如實例25中所述溶解晶體結構。非氫原子展示為具有設定為50%概率水準之熱橢球形。 圖92為圖案11之晶體結構，其中視圖設定成單位晶胞a軸。如實例25中所述溶解晶體結構。非氫原子展示為具有設定為50%概率水準之熱橢球形。 圖93為圖案11之晶體結構，其中視圖設定為單位晶胞b軸。如實例25中所述溶解晶體結構。非氫原子展示為具有設定為50%概率水準之熱橢球形。 圖94為圖案11之晶體結構，其中視圖設定為單位晶胞c軸。如實例25中所述溶解晶體結構。非氫原子展示為具有設定為50%概率水準之熱橢球形。 圖95為圖案11之晶體結構，其中視圖設定為a軸之空隙視圖。如實例25中所述溶解晶體結構。非氫原子展示為具有設定為50%概率水準之熱橢球形。 圖96為圖案11之模擬XRPD圖案與圖案1之XRPD圖案的比較。x軸為以度為單位量測之2θ且y軸為以計數為單位量測之強度。 圖97為由實例27中論述之x射線結晶產生之圖案1的晶體結構。 圖98為由實例27中論述之x射線結晶產生之圖案1的晶體結構，其中氫鍵經明確地展示。 圖99為以實驗方式測定之圖案1之XRPD繞射圖與對應於圖97中所示之晶體結構的模擬繞射圖的重疊圖。此等兩個線之間的差異展示於底部線上。由於底部線接近扁平，因此模擬強有力地表明晶體結構對應於XRPD圖案。 圖100為包含甘露糖醇及檸檬酸之冷凍乾燥化合物 1二鹽酸鹽組合物之XRPD繞射圖。如實例28及表42中所述進行結晶。x軸為以度為單位量測之2θ且y軸為以計數為單位量測之強度。
Figure 110121769-A0101-11-0002-1

Claims (76)

  1. 一種結晶化合物，其具有以下結構：
    Figure 03_image012
    ； 其為二鹽酸鹽。
  2. 如請求項1之結晶化合物，其中X射線粉末繞射(XRPD)圖案包含至少三個選自以下之2θ值：9.6±0.2°、21.3±0.2°、19.8±0.2°、12.2±0.2°、24.0±0.2°、26.1±0.2°、19.3±0.2°、17.6±0.2°及28.6±0.2°。
  3. 如請求項2之結晶化合物，其中該XRPD圖案包含至少四個選自以下之2θ值：9.6±0.2°、21.3±0.2°、19.8±0.2°、12.2±0.2°、24.0±0.2°、26.1±0.2°、19.3±0.2°、17.6±0.2°及28.6±0.2°。
  4. 如請求項2之結晶化合物，其中該XRPD圖案包含至少五個選自以下之2θ值：9.6±0.2°、21.3±0.2°、19.8±0.2°、12.2±0.2°、24.0±0.2°、26.1±0.2°、19.3±0.2°、17.6±0.2°及28.6±0.2°。
  5. 如請求項2之結晶化合物，其中該XRPD圖案包含至少六個選自以下之2θ值：9.6±0.2°、21.3±0.2°、19.8±0.2°、12.2±0.2°、24.0±0.2°、26.1±0.2°、19.3±0.2°、17.6±0.2°及28.6±0.2°。
  6. 如請求項2之結晶化合物，其中該XRPD圖案包含至少9.6±0.2°之該2θ值。
  7. 如請求項2之結晶化合物，其中該XRPD圖案包含至少9.6±0.2°、19.8±0.2°及21.3±0.2°之該2θ值。
  8. 一種組合物，其包含如請求項1至7中任一項之結晶化合物、甘露糖醇及檸檬酸。
  9. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至7之結晶化合物及醫藥學上可接受之賦形劑。
  10. 如請求項9之醫藥組合物，其中該醫藥學上可接受之賦形劑包含甘露糖醇。
  11. 如請求項9之醫藥組合物，其中該醫藥學上可接受之賦形劑包含檸檬酸。
  12. 如請求項9之醫藥組合物，其中該醫藥學上可接受之賦形劑包含甘露糖醇及檸檬酸。
  13. 如請求項9之醫藥組合物，其包含約200至600毫克之該結晶化合物。
  14. 如請求項9之醫藥組合物，其包含約300毫克之該結晶化合物。
  15. 如請求項9之醫藥組合物，其包含約349毫克之該結晶化合物。
  16. 如請求項10之醫藥組合物，其包含約250至350 mg之甘露糖醇。
  17. 如請求項10之醫藥組合物，其包含約300 mg之甘露糖醇。
  18. 如請求項11之醫藥組合物，其包含約50至100 mg之檸檬酸。
  19. 如請求項11之醫藥組合物，其包含約76 mg之檸檬酸。
  20. 如請求項12之醫藥組合物，其包含約250至350 mg之甘露糖醇。
  21. 如請求項12之醫藥組合物，其包含約300 mg之甘露糖醇。
  22. 如請求項12之醫藥組合物，其包含約50至100 mg之檸檬酸。
  23. 如請求項12之醫藥組合物，其包含約76 mg之檸檬酸。
  24. 如請求項12之醫藥組合物，其包含約300 mg之甘露糖醇及約76 mg之檸檬酸。
  25. 如請求項24之醫藥組合物，其包含約300毫克之該結晶化合物。
  26. 如請求項12之醫藥組合物，其包含約150 mg/m 2至約350 mg/m 2之劑量之該結晶化合物。
  27. 如請求項12之醫藥組合物，其包含約240 mg/m 2之劑量之該結晶化合物。
  28. 一種醫藥組合物，其藉由將如請求項1至27中任一項之醫藥組合物溶解於溶劑中來形成。
  29. 如請求項28之醫藥組合物，其中該溶劑為水。
  30. 如請求項28之醫藥組合物，其中該溶劑為氯化鈉水溶液。
  31. 如請求項30之醫藥組合物，其中該氯化鈉濃度在約0.1%與2%之間。
  32. 如請求項30之醫藥組合物，其中該氯化鈉濃度為約0.9%。
  33. 如請求項28之醫藥組合物，其中該溶劑為右旋糖水溶液。
  34. 如請求項33之醫藥組合物，其中該右旋糖濃度在約1%與10%之間。
  35. 如請求項33之醫藥組合物，其中該右旋糖濃度為約5%。
  36. 如請求項28至35中任一項之醫藥組合物，其中存在約10至30 mL之溶劑。
  37. 如請求項28至35中任一項之醫藥組合物，其中存在約19.5 mL之溶劑。
  38. 一種治療藉由CDK4或CDK6介導之病症之方法，其包含向有需要之患者投與有效量的如請求項1至37中任一項之醫藥組合物之化合物。
  39. 一種治療癌症之方法，其包含向有需要之患者投與有效量的如請求項1至37中任一項之醫藥組合物之化合物。
  40. 一種降低化學療法對正在接受癌症或異常細胞增殖治療之患者的健康細胞之影響的方法，該方法包含向該個體投與有效量之至少一種化學治療劑及有效量之如請求項1至37中任一項之醫藥組合物之化合物。
  41. 如請求項40之方法，其中該等健康細胞為造血幹細胞或造血前驅細胞。
  42. 如請求項40至41中任一項之方法，其中該化學治療劑為卡鉑。
  43. 如請求項40至41中任一項之方法，其中該化學治療劑為順鉑。
  44. 如請求項42至43中任一項之方法，其中該方法進一步包含投與依託泊苷(etoposide)。
  45. 如請求項40至41中任一項之方法，其中該化學治療劑為拓樸替康(topotecan)。
  46. 如請求項38至45中任一項之方法，其中該患者為人類。
  47. 一種結晶化合物，其具有以下結構：
    Figure 03_image033
    其為二鹽酸鹽二水合物。
  48. 如請求項47之結晶化合物，其中X射線粉末繞射(XRPD)圖案包含至少三個選自以下之2θ值：9.6±0.2°、21.3±0.2°、19.8±0.2°、12.2±0.2°、24.0±0.2°、26.1±0.2°、19.3±0.2°、17.6±0.2°及28.6±0.2°。
  49. 如請求項48之結晶化合物，其中該XRPD圖案包含至少四個選自以下之2θ值：9.6±0.2°、21.3±0.2°、19.8±0.2°、12.2±0.2°、24.0±0.2°、26.1±0.2°、19.3±0.2°、17.6±0.2°及28.6±0.2°。
  50. 如請求項48之結晶化合物，其中該XRPD圖案包含至少五個選自以下之2θ值：9.6±0.2°、21.3±0.2°、19.8±0.2°、12.2±0.2°、24.0±0.2°、26.1±0.2°、19.3±0.2°、17.6±0.2°及28.6±0.2°。
  51. 如請求項48之結晶化合物，其中該XRPD圖案包含至少六個選自以下之2θ值：9.6±0.2°、21.3±0.2°、19.8±0.2°、12.2±0.2°、24.0±0.2°、26.1±0.2°、19.3±0.2°、17.6±0.2°及28.6±0.2°。
  52. 如請求項48之結晶化合物，其中該XRPD圖案包含至少9.6±0.2°之該2θ值。
  53. 如請求項48之結晶化合物，其中該XRPD圖案包含至少9.6±0.2°、19.8±0.2°及21.3±0.2°之該2θ值。
  54. 一種冷凍乾燥粉末，其包含具有以下結構之化合物：
    Figure 03_image035
    其為二鹽酸鹽，其視情況包括水合物。
  55. 如請求項54之冷凍乾燥粉末，其中該化合物之X射線粉末繞射(XRPD)圖案包含至少三個選自以下之2θ值：9.6±0.2°、21.3±0.2°、19.8±0.2°、12.2±0.2°、24.0±0.2°、26.1±0.2°、19.3±0.2°、17.6±0.2°及28.6±0.2°。
  56. 如請求項55之冷凍乾燥粉末，其中該化合物之XRPD圖案包含至少四個選自以下之2θ值：9.6±0.2°、21.3±0.2°、19.8±0.2°、12.2±0.2°、24.0±0.2°、26.1±0.2°、19.3±0.2°、17.6±0.2°及28.6±0.2°。
  57. 如請求項55之冷凍乾燥粉末，其中該化合物之XRPD圖案包含至少五個選自以下之2θ值：9.6±0.2°、21.3±0.2°、19.8±0.2°、12.2±0.2°、24.0±0.2°、26.1±0.2°、19.3±0.2°、17.6±0.2°及28.6±0.2°。
  58. 如請求項55之冷凍乾燥粉末，其中該化合物之XRPD圖案包含至少六個選自以下之2θ值：9.6±0.2°、21.3±0.2°、19.8±0.2°、12.2±0.2°、24.0±0.2°、26.1±0.2°、19.3±0.2°、17.6±0.2°及28.6±0.2°。
  59. 如請求項55之冷凍乾燥粉末，其中該化合物之XRPD圖案包含至少9.6±0.2°之該2θ值。
  60. 如請求項55之冷凍乾燥粉末，其中該化合物之XRPD圖案包含至少9.6±0.2°、19.8±0.2°及21.3±0.2°之該2θ值。
  61. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1之結晶化合物及醫藥學上可接受之賦形劑。
  62. 如請求項61之醫藥組合物，其中該醫藥組合物適用於靜脈內遞送。
  63. 如請求項61之醫藥組合物，其包含約200毫克至約600毫克之該結晶化合物。
  64. 如請求項61之醫藥組合物，其包含約300毫克之該結晶化合物。
  65. 如請求項61之醫藥組合物，其包含約150 mg/m 2至約350 mg/m 2之劑量之該結晶化合物。
  66. 如請求項61之醫藥組合物，其進一步包含約300 mg之甘露糖醇及約76 mg之檸檬酸。
  67. 如請求項61之醫藥組合物，其包含約240 mg/m 2之劑量之該結晶化合物。
  68. 一種如請求項54之冷凍乾燥粉末的醫藥學上可接受之復原溶液。
  69. 如請求項68之醫藥溶液，其中該溶液為水溶液。
  70. 如請求項69之醫藥溶液，其中該醫藥組合物適用於靜脈內遞送。
  71. 如請求項69之醫藥溶液，其包含約200毫克至約600毫克之該冷凍乾燥粉末。
  72. 如請求項69之醫藥溶液，其包含約300毫克之該冷凍乾燥粉末。
  73. 如請求項69之醫藥溶液，其包含約150 mg/m 2至約350 mg/m 2之劑量之該冷凍乾燥粉末。
  74. 如請求項69之醫藥溶液，其包含約240 mg/m 2之劑量之該冷凍乾燥粉末。
  75. 如請求項69之醫藥溶液，其進一步包含約300 mg之甘露糖醇及約76 mg之檸檬酸。
  76. 如請求項69之醫藥溶液，其進一步包含氫氧化鈉或鹽酸。
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